ES2374116T3 - N-fenil-bipirrolidina carboxamidas sustituidas y su uso terapéutico. - Google Patents

N-fenil-bipirrolidina carboxamidas sustituidas y su uso terapéutico. Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) : en el que R, R1, R2 y R3 son iguales o diferentes e independientemente uno de otro se seleccionan entre hidrógeno, alquilo (C1-C4) o CF3; R4 se selecciona del grupo que consiste en dimetilaminometilo, metanosulfonilmetilo, fenoximetilo, vinilbenceno, etinilbenceno, vinilpiridina, fenilo, benzofuranilo, dihidro-benzofuranilo, oxo-tetrahidro-benzofuranilo, benzodioxolilo, oxo-cromenilo, dihidrobenzo-dioxinilo, dioxo-tetrahidro-1H-benzo[e]diazepinilo, imidazopiridinilo, benzotriazolilo, benzoimidazolilo, oxo-dihidro-benzoimidazolilo, indolilo, indazolilo, naftiridinilo, quinolinilo, benzoimidazotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, triazolilo, tienilo, tiazolilo, tetrahidrofuranilo o pirrolidinilo; donde dicho R4 está opcionalmente sustituido una o más veces con un sustituyente seleccionado entre halógeno, hidroxi, metilo, etilo, isopropilo, propoxietilo, fenilo, benzoílo, metoxi, difluorometoxi, CF3, CN, acetilo, metanosulfonilo, sulfamoílo, dimetilamino, N-formil-metilamino, 2-hidroxietilamino, 2-metoxietilamido, benciloximetilo, carboxifenoxi, pirazolilo, 3,5-dimetil-pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, oxazolilo, piridinilo, oxo-dihidro-piridinilo, pirimidinil-metilamino, N-acetil-piperidinilo, morfolinilo, morfolinilmetilo o 2-oxo-pirrolidinilo; o una sal del mismo o un enantiómero o un diastereoisómero del mismo.

Description

N-fenil-bipirrolidina carboxamidas sustituidas y su uso terapeutico
ANTECEDENTES DE LA INVENCION
Campo de la Invencion
La presente invenci6n se refiere a una serie de N-fenil-bipirrolidina carboxamidas sustituidas. Los compuestos de esta invenci6n son moduladores de los receptores H3 y, por lo tanto, son utiles como agentes farmaceuticos, especialmente en el tratamiento y/o prevenci6n de una diversidad de enfermedades moduladas por los receptores H3, incluyendo enfermedades asociadas con el sistema nervioso central. Ademas, la presente invenci6n tambien se refiere a metodos para la preparaci6n de N-fenil-bipirrolidina carboxamidas sustituidas e intermedios para ello.
Descripcion de la tecnica
La histamina es una molecula mensajera ubicua liberada por los mastocitos, celulas de tipo enterocromafina y las neuronas. Las acciones fisiol6gicas de la histamina estan mediadas por cuatro receptores definidos farmacol6gicamente (H1, H2, H3 y H4). Todos los receptores de histamina presentan siete dominios transmembrana y son miembros de la superfamilia de receptores acoplados a proteina G (GPCR).
El receptor H1 fue el primer miembro de la familia de receptores de histamina en definirse farmacol6gicamente, con el desarrollo de antihistaminicos clasicos (antagonistas), tales como difenhidramina y fexofenadina. Si bien el antagonismo del receptor H1 del sistema inmunitario se usa comunmente para el tratamiento de reacciones alergicas, el receptor H1 tambien se expresa en diversos tejidos perifericos y en el sistema nervioso central (SNC). En el cerebro, el receptor H1 esta implicado en el control de la vigilia, el estado de animo, el apetito y la secreci6n hormonal.
El receptor H2 tambien se expresa en el SNC, donde puede modular varios procesos, incluyendo las funciones cognitivas. No obstante, los antagonistas del receptor H2 se han desarrollado principalmente para mejorar ulceras gastricas, inhibiendo la secreci6n de acido gastrico mediada por histamina por las celulas parietales. Los antagonistas clasicos de H2 incluyen cimetidina, ranitidina y famotidina.
Debe observarse tambien que la funci6n del receptor H4 sigue estando mal definida, pero puede implicar la regulaci6n inmunitaria y los procesos inflamatorios.
Los receptores H3 tambien se han identificado farmacol6gicamente en el SNC, coraz6n, pulm6n y est6mago. El receptor H3 difiere significativamente de otros receptores de histamina, presentando una baja homologia de secuencia (H1: 22%, H2: 21%, H4: 35%). El receptor H3 es un autorreceptor presinaptico en las neuronas histaminergicas del cerebro y un heterorreceptor presinaptico en las neuronas que no contienen histamina en ambos sistemas nerviosos central y periferico. Ademas de la histamina, el receptor H3 tambien modula la liberaci6n y/o sintesis de otros neurotransmisores, incluyendo acetilcolina, dopamina, norepinefrina y serotonina. Cabe destacar que la modulaci6n presinaptica de la liberaci6n de histamina por el receptor H3 permite una regulaci6n significativa de los receptores H1 y H2 en el cerebro. Modulando multiples rutas de senalizaci6n de neurotransmisores, el receptor H3 puede contribuir a una diversidad de procesos fisiol6gicos. En realidad, un amplio numero de datos preclinicos indican que el receptor H3 desempena un papel en las funciones cognitivas, el ciclo sueno-vigilia y la homeostasis de la energia.
Los moduladores de la funci6n de H3 pueden ser utiles en el tratamiento de la obesidad y de trastornos del sistema nervioso central (esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, deficit de la atenci6n/trastorno de hiperactividad, enfermedad de Parkinson, depresi6n y epilepsia), trastornos del sueno (narcolepsia e insomnio), trastornos cardiovasculares (infarto agudo de miocardio), trastornos respiratorios (asma) y trastornos gastrointestinales. Vease, en general, Hancock, Biochem. Pharmacol. 2006 Abr 14; 71(8):1103-13 y Esbenshade et al. Mol Interv. 2006 Abr; 6(2):77-88, 59.
Recientemente, se ha descrito que los compuestos que estan relacionados estructuralmente en cierta medida con los compuestos de la presente invenci6n son antagonistas del receptor de la hormona concentradora de melanina (MCH), vease especificamente la Patente de Estados Unidos 7.223.788. Se debe senalar, no obstante, que no se ha descrito la actividad de los compuestos descritos en ese documento en el sitio del receptor H3.
Por consiguiente, es un objeto de la presente invenci6n proveer una serie de carboxamidas N-fenil-bipirrolidina sustituidas como ligandos selectivos del receptor H3 para el tratamiento de trastornos del SNC regulados por el receptor H3.
Tambien es un objeto de esta invenci6n proporcionar procesos para la preparaci6n de las N-fenil-bipirrolidina carboxamidas sustituidas descritas en la presente memoria.
Otros objetos y un alcance mayor de la aplicaci6n de la presente invenci6n seran evidentes a partir de la descripci6n detallada que aparece a continuaci6n.
COMPENDIO DE LA INVENCION
Sorprendentemente, se ha descubierto ahora que los compuestos de f6rmula (I) son utiles como antagonistas y/o agonistas inversos del receptor H3. Los compuestos de f6rmula I no se describen especificamente, ni se ejemplifican, ni se sugiere su actividad como antagonistas/agonistas inversos del receptor H3, en la Patente de Estados Unidos 7.223.788 que se ha mencionado anteriormente en la presente memoria. Ademas, se ha descubierto ahora sorprendentemente que los compuestos de f6rmula (I) son activos selectivamente s6lo en los receptores H3 y exhiben baja actividad en el sitio receptor de MCH-1, aspecto que resulta incluso mas evidente a partir de la descripci6n detallada que sigue.
Por lo tanto, de acuerdo con la practica de esta invenci6n, se proporciona un compuesto de f6rmula (I):
en el que
R, R1, R2 y R3 son iguales o diferentes y se eligen, independientemente entre si, entre hidr6geno o alquilo (C1-C4) o CF3;
R4 se selecciona del grupo que consiste en dimetilaminometilo, metanosulfonilmetilo, fenoximetilo, vinilbenceno, etinilbenceno, vinilpiridina, fenilo, benzofuranilo, dihidro-benzofuranilo, oxo-tetrahidro-benzofuranilo, benzodioxolilo, oxo-cromenilo, dihidrobenzo-dioxinilo, dioxo-tetrahidro-1H-benzo[e]diazepinilo, imidazopiridinilo, benzotriazolilo, benzoimidazolilo, oxo-dihidro-benzoimidazolilo, indolilo, indazolilo, naftiridinilo, quinolinilo, benzoimidazotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, triazolilo, tienilo, tiazolilo, tetrahidrofuranilo o pirrolidinilo;
en donde dicho R4 esta opcionalmente sustituido una o mas veces con un sustituyente seleccionado entre hal6geno, hidroxi, metilo, etilo, isopropilo, propoxietilo, fenilo, benzoilo, metoxi, difluorometoxi, CF3, CN, acetilo, metanosulfonilo, sulfamoilo, dimetilamino, N-formil-metilamino, 2-hidroxietilamino, 2-metoxietilamido, benciloximetilo, carboxifenoxi, pirazolilo, 3,5-dimetil-pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, oxazolilo, piridinilo, oxo-dihidro-piridinilo, pirimidinil-metilamino, N-acetil-piperidinilo, morfolinilo, morfolinilmetilo o 2-oxo-pirrolidinilo.
Esta invenci6n incluye ademas diversas sales de los compuestos de f6rmula (I), incluyendo diversos enanti6meros o diastere6meros de los compuestos de f6rmula (I).
En otros aspectos de esta invenci6n, se proporcionan tambien diversas composiciones farmaceuticas que comprenden uno o mas compuestos de f6rmula (I), asi como tambien su uso terapeutico para aliviar diversas enfermedades mediadas total y/o parcialmente por los receptores H3.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
La terminologia, tal y como se emplea en la presente memoria, tiene los siguientes significados:
Como se usa en la presente memoria, la expresi6n "alquilo (C1-C6)" incluye grupos metilo y etilo, y grupos propilo, butilo, pentilo y hexilo de cadena lineal o ramificada. Son grupos alquilo particulares metilo, etilo, n-propilo, isopropilo y terc-butilo. Las expresiones derivadas tales como "alcoxi (C1-C4)", "tioalquilo (C1-C4)" "alcoxi (C1-C4)alquilo (C1-C4)", "hidroxialquilo (C1-C4)", "alquilcarbonilo (C1-C4)", "alcoxicarbonil (C1-C4)-alquilo (C1-C4)", "alcoxicarbonilo (C1-C4)", "aminoalquilo (C1-C4)", "alquilamino (C1-C4)", "alquilcarbamoil (C1-C4)-alquilo (C1-C4)", "dialquilcarbamoil (C1-C4)-alquilo (C1-C4)", "mono-o di-alquilamino (C1-C4)-alquilo (C1-C4)", "aminoalquilcarbonilo (C1-C4)", "difenilalquilo (C1-C4)", "fenilalquilo (C1-C4)", "fenilcarbonilalquilo (C1-C4)" y "fenoxialquilo (C1-C4)" deben interpretarse de acuerdo con lo anterior.
Tal como se emplea en esta memoria, la expresi6n cicloalquilo incluye todos los radicales ciclicos conocidos. Los ejemplos representativos de "cicloalquilo" incluyen, sin ninguna limitaci6n, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo y similares. Las expresiones derivadas, tales como cicloalcoxi, cicloalquilalquilo, cicloalquilarilo, cicloalquilcarbonilo deben interpretarse en consecuencia.
Como se usa en la presente memoria, la expresi6n "alquenilo (C2-C6)" incluye etenilo y grupos propenilo, butenilo, pentenilo y hexenilo de cadena lineal o ramificada. De forma analoga, la expresi6n "alquinilo (C2-C6)" incluye etinilo y propinilo, y grupos butinilo, pentinilo y hexinilo de cadena lineal o ramificada.
Como se usa en la presente memoria, la expresi6n "acilo (C1-C4)" tiene el mismo significado que "alcanoilo (C1-C6)", que tambien puede representarse estructuralmente como "R-CO-", donde R es un grupo alquilo (C1-C3) como se ha definido en la presente memoria. Ademas, la expresi6n "alquilcarbonilo (C1-C3)" significa lo mismo que acilo (C1-C4). Especificamente, "acilo (C1-C4)" se refiere a formilo, acetilo o etanoilo, propanoilo, n-butanoilo, etc. Las expresiones derivadas tales como "aciloxi (C1-C4)" y "aciloxialquilo (C1-C4)" deben interpretarse de acuerdo con lo anterior.
Como se usa en la presente memoria, la expresi6n "perfluoroalquilo C1-C6" significa que todos los atomos de hidr6geno de dicho grupo alquilo estan reemplazados por atomos de fluor. Los ejemplos ilustrativos incluyen grupos trifluorometilo y pentafluoroetilo y grupos heptafluoropropilo, nonafluorobutilo, undecafluoropentilo y tridecafluorohexilo de cadena lineal o ramificada. La expresi6n derivada "perfluoroalcoxilo C1-C6" debe interpretarse de acuerdo con lo anterior.
Como se usa en la presente memoria, la expresi6n "arilo (C6-C10)" se refiere a fenilo o naftilo sustituido o sin sustituir. Los ejemplos especifcos de fenilo o naftilo sustituido incluyen o-, p-, m-tolilo, 1,2-, 1,3-, 1,4-xililo, 1-metilnaftilo, 2-metilnaftilo, etc. "Fenilo sustituido" o "naftilo sustituido" tambien incluyen cualquiera de los posibles sustituyentes, como se describe a continuaci6n en la presente memoria o uno conocido en la tecnica. La expresi6n derivada, "aril (C6-C10)-sulfonilo", debe interpretarse de acuerdo con lo anterior.
Como se usa en la presente memoria, la expresi6n "aril (C6-C10)-alquilo (C1-C4)" se refiere a que el grupo arilo (C6-C10) como se ha definido en la presente memoria esta unido ademas a un grupo alquilo (C1-C4) como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos incluyen bencilo, feniletilo, 2-fenilpropilo, 1-naftilmetilo, 2-naftilmetilo y similares.
Tal y como se utiliza en la presente memoria, la expresi6n "heteroarilo" incluye todos los radicales aromaticos que contienen heteroatomos conocidos. Los radicales heteroarilo de 5 miembros representativos incluyen furanilo, tienilo
o tiofenilo, pirrolilo, isopirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo y similares. Los radicales heteroarilo de 6 miembros representativos incluyen radicales piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo y similares. Los ejemplos representativos de radicales heteroarilo biciclicos incluyen radicales benzofuranilo, benzotiofenilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolilo, benzoimidazolilo, indazolilo, piridofuranilo, piridotienilo y similares.
Como se usa en este documento, la expresi6n "heterociclo" incluye todos los radicales ciclicos conocidos que contienen heteroatomos reducidos. Los radicales heterociclo de 5 miembros representativos incluyen tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, pirrolidinilo, 2-tiazolinilo, tetrahidrotiazolilo, tetrahidrooxazolilo y similares. Los radicales heterociclo de 6 miembros representativos incluyen piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y similares. Otros radicales heterociclo diversos incluyen, sin limitaci6n, aziridinilo, azepanilo, diazepanilo, diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ilo y triazocanilo y similares.
"Hal6geno" significa cloro, fluor, bromo y yodo.
Tal y como se usa en esta memoria, "paciente" significa un animal de sangre caliente, tal como por ejemplo, ratas, ratones, perros, gatos, cobayas, y primates tales como los seres humanos.
Como se usa en la presente memoria, la expresi6n "vehiculo farmaceuticamente aceptable" significa un disolvente, dispersante, excipiente, adyuvante u otro material no t6xico, que se mezcla con el compuesto de la presente invenci6n, con el fin de permitir la formaci6n de una composici6n farmaceutica, es decir, una forma de dosificaci6n que se pueda administrar al paciente. Es un ejemplo de dicho vehiculo un aceite farmaceuticamente aceptable que se utiliza de forma tipica para la administraci6n parenteral.
El termino "sales farmaceuticamente aceptables", tal como se emplea en esta memoria, significa que las sales de los compuestos de la presente invenci6n pueden utilizarse en preparaciones medicinales. Sin embargo, pueden resultar utiles otras sales en la preparaci6n de los compuestos de acuerdo con la invenci6n o de sus sales farmaceuticamente aceptables. Las sales farmaceuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de esta invenci6n incluyen las sales de adici6n de acidos que se pueden formar, por ejemplo, mezclando una soluci6n del compuesto de acuerdo con la invenci6n con una soluci6n de un acido farmaceuticamente aceptable, tal como acido clorhidrico, acido bromhidrico, acido nitrico, acido sulfamico, acido sulfurico, acido metanosulf6nico, acido 2hidroxietanosulf6nico, acido p-toluenosulf6nico, acido fumarico, acido maleico, acido hidroximaleico, acido malico, acido asc6rbico, acido succinico, acido glutarico, acido acetico, acido propi6nico, acido salicilico, acido cinamico, acido 2-fenoxibenzoico, acido hidroxibenzoico, acido fenilacetico, acido benzoico, acido oxalico, acido citrico, acido tartarico, acido glic6lico, acido lactico, acido piruvico, acido mal6nico, acido carb6nico o acido fosf6rico. Tambien pueden formarse sales de metales acidas, tales como monohidrogeno-ortofosfato de sodio e hidrogenosulfato de potasio. Ademas, las sales formadas de esta manera pueden estar presentes como sales mono-o di-acidas, y pueden existir en forma sustancialmente anhidra o pueden estar hidratadas. Ademas, cuando los compuestos de la
invenci6n tienen un resto acido, sus sales farmaceuticamente aceptables adecuadas pueden incluir sales de metales alcalinos, por ejemplo sales de sodio o de potasio, sales de metales alcalinoterreos, por ejemplo sales de calcio o de magnesio, y sales formadas con ligandos organicos adecuados, por ejemplo sales de amonio cuaternario.
Como se emplea en esta memoria, el termino "profarmaco" tendra el significado generalmente aceptado en la tecnica. Dicha definici6n incluye un producto quimico farmacol6gicamente inactivo que cuando se metaboliza o transforma quimicamente por un sistema biol6gico tal como el sistema de un mamifero, se convierte en una sustancia farmacol6gicamente activa.
La expresi6n "estereois6meros" es un termino general utilizado para todos los is6meros de las moleculas individuales que se diferencian s6lo en la orientaci6n de sus atomos en el espacio. Incluye tipicamente los is6meros de imagen especular que habitualmente se forman debido a al menos un centro asimetrico (enanti6meros). Cuando los compuestos segun la invenci6n tienen dos o mas centros asimetricos, pueden existir adicionalmente como diastereois6meros, y tambien algunas moleculas individuales pueden existir como is6meros geometricos (cis/trans). De forma similar, ciertos compuestos de esta invenci6n pueden existir en una mezcla de dos o mas formas estructuralmente diferenciadas que estan en equilibrio rapido, que habitualmente se conocen como taut6meros. Los ejemplos representativos de taut6meros incluyen taut6meros ceto-enol, taut6meros fenol-ceto, taut6meros nitrosooxima, taut6meros imina-enamina, etc. Debe entenderse que todos estos is6meros y sus mezclas en cualquier proporci6n se incluyen dentro del alcance de la presente invenci6n.
Como se usan en la presente memoria, "R" y "S" son terminos usados comunmente en la quimica organica para denotar una configuraci6n especifica de un centro quiral. El termino "R" (rectus) se refiere a la configuraci6n de un centro quiral con una relaci6n de prioridades de grupos en la direcci6n de las agujas del reloj (de mayor al segundo menor) cuando se mira a lo largo del enlace hacia el grupo de menor prioridad. El termino "S" (sinister) se refiere a la configuraci6n de un centro quiral con una relaci6n de prioridades de grupos en direcci6n contraria de las agujas del reloj (de mayor al segundo menor) cuando se mira a lo largo del enlace hacia el grupo de menor prioridad. La prioridad de los grupos se basa en reglas de secuencia en las que la prioridad se basa en primer lugar en el numero at6mico (en orden de numero at6mico decreciente). Una lista y un analisis de las propiedades se incluye en Stereochemistry of Organic Compounds, Ernest L. Eliel, Samuel H. Wilen y Lewes N. Mander, editores, Wiley-Interscience, John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 1994.
Ademas del sistema (R)-(S), el sistema D-L mas antiguo tambien puede utilizarse en esta memoria para indicar la configuraci6n absoluta, en especial con respecto a los aminoacidos. En este sistema, una f6rmula en proyecci6n Fischer se orienta para que el carbono numero 1 de la cadena principal este arriba. El prefijo "D" se usa para representar la configuraci6n absoluta del is6mero en la que el grupo funcional (determinante) se encuentra en el lado derecho del carbono del centro quiral y "L", es el is6mero en el que se encuentra en el lado izquierdo.
El termino "solvato" como se emplea en esta memoria, significa un agregado que consiste en un i6n o molecula de soluto con una o mas moleculas de disolvente. Igualmente, un "hidrato" significa un i6n o molecula de soluto con una
o mas moleculas de agua.
En un sentido amplio, se contempla que el termino "sustituido" incluye todos los sustituyentes permitidos de los compuestos organicos. En algunas de las realizaciones especificas que se dan a conocer en la presente memoria, el termino "sustituido" significa sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, perfluoroalquilo C1-C6, fenilo, hidroxilo, -CO2H, un ester, una amida, alcoxilo C1-C6, tioalquilo C1-C6, perfluoroalcoxilo C1-C6, -NH2, Cl, Br, I, F, -NH-alquilo inferior y -N(alquilo inferior)2. Sin embargo, en estas realizaciones tambien se puede utilizar cualquier otro sustituyente adecuado conocido por los expertos en la materia.
Una "cantidad terapeuticamente eficaz" significa una cantidad del compuesto que es eficaz para tratar la enfermedad, trastorno o afecci6n mencionado.
El termino "tratar" se refiere a:
(i)
prevenir una enfermedad, trastorno o afecci6n para que no se produzca en un paciente que pueda estar predispuesto a la enfermedad, trastorno y/o afecci6n, pero que aun no se ha diagnosticado que lo padezca;
(ii)
inhibir la enfermedad, trastorno o afecci6n, es decir, detener su desarrollo; y
(iii) aliviar la enfermedad, trastorno o estado, es decir, provocar la regresi6n de la enfermedad, trastorno y/o estado.
Por lo tanto, de acuerdo con la practica de esta invenci6n, se proporciona un compuesto de f6rmula I:
en el que
R, R1, R2 y R3 son iguales o diferentes y se eligen, independientemente entre si, entre hidr6geno o alquilo (C1-C4) o CF3;
R4 se selecciona del grupo que consiste en dimetilaminometilo, metanosulfonilmetilo, fenoximetilo, vinilbenceno, etinilbenceno, vinilpiridina, fenilo, benzofuranilo, dihidro-benzofuranilo, oxo-tetrahidro-benzofuranilo, benzodioxolilo, oxo-cromenilo, dihidrobenzo-dioxinilo, dioxo-tetrahidro-1H-benzo[e]diazepinilo, imidazopiridinilo, benzotriazolilo, benzoimidazolilo, oxo-dihidro-benzoimidazolilo, indolilo, indazolilo, naftiridinilo, quinolinilo, benzoimidazotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, triazolilo, tienilo, tiazolilo, tetrahidrofuranilo o pirrolidinilo;
en donde dicho R4 esta opcionalmente sustituido una o mas veces con un sustituyente seleccionado entre hal6geno, hidroxi, metilo, etilo, isopropilo, propoxietilo, fenilo, benzoilo, metoxi, difluorometoxi, CF3, CN, acetilo, metanosulfonilo, sulfamoilo, dimetilamino, N-formil-metilamino, 2-hidroxietilamino, 2-metoxietilamido, benciloximetilo, carboxifenoxi, pirazolilo, 3,5-dimetil-pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, oxazolilo, piridinilo, oxo-dihidro-piridinilo, pirimidinil-metilamino, N-acetil-piperidinilo, morfolinilo, morfolinilmetilo o 2-oxo-pirrolidinilo.
Esta invenci6n incluye ademas diversas sales de los compuestos de f6rmula (I), incluyendo diversos enanti6meros o diastere6meros de los compuestos de f6rmula (I). Como se ha indicado anteriormente en la presente memoria y por medio de ejemplos especificos que se expondran a continuaci6n, todas las sales que se puedan formar, incluyendo las sales farmaceuticamente aceptables, son parte de esta invenci6n. Como se ha indicado tambien anteriormente y se indicara a continuaci6n en la presente memoria, todas las formas enanti6meras y diastereois6meras concebibles de los compuestos de f6rmula (I) son parte de esta invenci6n.
En una de las realizaciones, se describen a continuaci6n a modo de ejemplos especificos, los compuestos de f6rmula (I) de la presente invenci6n, en la que R es metilo; R2 es metilo o CF3; y R1 y R3 son hidr6geno.
En otra realizaci6n, se describe el compuesto de f6rmula (I) en la que R es metilo; R1 es metilo o CF3; y R2 y R3 son hidr6geno.
Incluso en otra realizaci6n, se describen los compuestos de f6rmula (I) de la presente invenci6n en la que R4 es fenilo o fenilo sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre fluor, cloro, metilo, isopropilo, propoxietilo, CF3, CN, metoxi, difluorometoxi, metanosulfonilo, sulfamoilo, dimetilamino, N-formil-metilamino, carboxifenoxi, oxo-dihidro-piridinilo, pirimidinil-metilamino, pirazolilo, 3,5-dimetil-pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, oxazolilo, N-acetil-piperidinilo, morfolinilmetilo o 2-oxo-pirrolidinilo.
En otra realizaci6n de la presente invenci6n, se describen tambien los compuestos de f6rmula (I) en la que R4 se selecciona entre benzofuranilo, dihidro-benzofuranilo, oxo-tetrahidro-benzofuranilo, benzodioxolilo, dihidrobenzodioxinilo, dioxo-tetrahidro-1H-benzo[e]diazepinilo u oxo-cromenilo, donde dicho R4 esta opcionalmente sustituido una
o mas veces con cloro, metilo o metoxi.
Incluso en otra realizaci6n de la presente invenci6n, se describen los compuestos de f6rmula (I) en la que R4 se selecciona entre dimetilaminometilo, metanosulfonilmetilo, fenoximetilo, vinilbenceno, etinilbenceno o vinilpiridina, donde dicho R4 esta opcionalmente sustituido una o mas veces con fluor.
Incluso en otra realizaci6n de la presente invenci6n, se proveen los compuestos de f6rmula (I) en la que R4 es piridinilo o pirimidinilo, que esta opcionalmente sustituido una o mas veces con cloro, metilo, 2-hidroxietilamino, 2-metoxietilamido, benciloximetilo o morfolinilo.
En otra realizaci6n de la presente invenci6n, se proveen tambien compuestos de f6rmula (I) en los que R4 se selecciona entre imidazopiridinilo, benzotriazolilo, benzoimidazolilo, oxo-dihidro-benzoimidazolilo, indolilo, indazolilo, naftiridinilo, quinolinilo o benzoimidazotiazolilo, donde dicho R4 esta opcionalmente sustituido una o mas veces con fluor, cloro, hidroxi, metilo, isopropilo, metoxi o piridinilo.
En otra realizaci6n de la presente invenci6n se proveen los compuestos de f6rmula (I) en la que R4 se selecciona entre pirrolilo, triazolilo, tienilo o tiazolilo, en los que dicho R4 esta opcionalmente sustituido una o mas veces con metilo, fenilo, benzoilo o piridinilo.
En otra realizaci6n de la presente invenci6n se describen los compuestos de f6rmula (I) en la que R4 se selecciona entre tetrahidrofuranilo o pirrolidinilo, que esta opcionalmente sustituido una o mas veces con acetilo.
Se ha de observar que todos los compuestos anteriormente mencionados de las distintas realizaciones de la presente invenci6n pueden tambien incluir las correspondientes sales siempre que sea posible, incluyendo las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.
En otro aspecto de la presente invenci6n, el compuesto de la presente invenci6n puede representarse mediante una forma esteroisomerica especifica de f6rmula (II):
en la que R, R1, R2, R3 y R4 son como se han definido anteriormente en la presente memoria.
En un aspecto de la invenci6n, se enumeran algunos de los compuestos especificos abarcados por el alcance generico de la invenci6n sin limitaci6n, de la siguiente manera: N-[4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-2-fenoxi-acetamida; N-[2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-2-fenoxi-acetamida; N-[3-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-2-fenoxi-acetamida; N-[4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-2-trifluorometil-fenil]-2-fenoxi-acetamida; 2-dimetilamino-N-[4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-2-trifluorometil-fenil]-acetamida; 2-metanosulfonil-N-[4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-acetamida; 2-metanosulfonil-N-[2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-acetamida; 2-metanosulfonil-N-[3-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-acetamida; 2-metanosulfonil-N-[4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-2-trifluorometil-fenil]-acetamida; (E)-N-[4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-3-piridin-3-il-acrilamida; (E)-N-[2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-3-piridin-3-il-acrilamida; (E)-N-[3-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-3-piridin-3-il-acrilamida; (E)-N-[4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-2-trifluorometil-fenil]-3-piridin-3-il-acrilamida; (E)-3-(3-fluoro-fenil)-N-[4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-acrilamida; (E)-3-(3-fluoro-fenil)-N-[3-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-acrilamida; [3-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida de acido 3-fenil-propanoico; 2-fluoro-N-[4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-benzamida; 2-fluoro-N-[2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-benzamida; 2-fluoro-N-[2-metil-4-(2-(2R)-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-benzamida 2-fluoro-N-[3-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-benzamida; 2-fluoro-N-[4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-2-trifluorometil-fenil]-benzamida; 3-fluoro-N-[4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-benzamida; 3-fluoro-N-[2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-benzamida; 3-fluoro-N-[2-metil-4-(2-(S)-metil-[1,3' (S)]bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-benzamida; 3-fluoro-N-[3-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-benzamida; 3-fluoro-N-[4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-2-trifluorometil-fenil]-benzamida; 4-fluoro-N-[2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-benzamida;
5 4-fluoro-N-[2-metil-4-(2-(2R)-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-benzamida; 4-fluoro-N-[2-metil-4-(2(2S)-metil-[1,3'(3'S)]bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-benzamida; 5-fluoro-2-metil-N-[4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-benzamida; 5-fluoro-2-metil-N-[2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-benzamida; 5-fluoro-2-metil-N-[2-metil-4-(2-(2S)-metil-[1,3' (3'S)]bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-benzamida;
10 5-fluoro-2-metil-N-[2-metil-4-(2(2S)-metil-[1,3'(3'R)]bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-benzamida; 5-fluoro-2-metil-N-[2-metil-4-(2(2R)-metil-[1,3'(3'S)]bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-benzamida; 5-fluoro-2-metil-N-[2-metil-4-(2-(R)-metil-[1,3' (R)]bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-benzamida; 5-fluoro-2-metil-N-[3-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-benzamida; 5-fluoro-2-metil-N-[4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-2-trifluorometil-fenil]-benzamida;
15 4-cloro-N-[4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-benzamida; 4-cloro-N-[2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-benzamida; 4-cloro-N-[2-metil-4-(2-(S)-metil-[1,3' (S)]bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-benzamida; 4-cloro-N-[3-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-benzamida; 3,5-dicloro-N-[4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-benzamida;
20 3,5-dicloro-N-[2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-benzamida; 3,5-dicloro-N-[3-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-benzamida; 3,5-dicloro-N-[4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-2-trifluorometil-fenil]-benzamida; 2,4-dimetil-N-[4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-benzamida; 2,4-dimetil-N-[2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-benzamida;
25 2,4-dimetil-N-[3-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-benzamida; 2,4-dimetil-N-[4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-2-trifluorometil-fenil]-benzamida; 3-metanosulfonil-4-metil-N-[2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-benzamida; 4-metanosulfonil-N-[4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-2-trifluorometil-fenil]-benzamida; 4-isopropil-N-[2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-3-sulfamoil-benzamida;
30 N-[2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-4-(1-propoxi-etil)-benzamida; 3-metoxi-N-[4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-benzamida; 3-metoxi-N-[3-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-benzamida; 3-metoxi-N-[4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-2-trifluorometil-fenil]-benzamida; 4-metoxi-N-[4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-benzamida;
35 4-metoxi-N-[3-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-benzamida; 4-metoxi-N-[4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-2-trifluorometil-fenil]-benzamida;
N-[4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-3-trifluorometil-benzamida; N-[2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-3-trifluorometil-benzamida; N-[3-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-3-trifluorometil-benzamida; 4-difluorometoxi-N-[2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-benzamida;
5 4-metanosulfonil-N-[4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-benzamida; 4-metanosulfonil-N-[2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-benzamida; 4-metanosulfonil-N-[3-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-benzamida; 4-ciano-N-[2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-benzamida; 4-ciano-N-[3-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-benzamida;
10 4-ciano-N-[4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-2-trifluorometil-fenil]-benzamida; 2-dimetilamino-N-[4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-benzamida; 2-dimetilamino-N-[4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-2-trifluorometil-fenil]-benzamida; 3-dimetilamino-N-[4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-benzamida; 3-dimetilamino-N-[3-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-benzamida;
15 3-dimetilamino-N-[4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-2-trifluorometil-fenil]-benzamida; 4-dimetilamino-N-[4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-benzamida; 4-dimetilamino-N-[3-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-benzamida; 4-(formil-metil-amino)-N-[2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-benzamida; acido 4-{4-[2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilcarbamoil]-fenoxi}-benzoico;
20 4-imidazol-1-il-N-[2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-benzamida; N-[2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-4-(1H-pirazol-3-il)-benzamida; 4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-N-[2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-benzamida; N-[2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-4-oxazol-5-il-benzamida; N-[2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-4-[1,2,4]triazol-1-il-benzamida;
25 4-(4,6-dimetil-pirimidin-2-ilamino)-N-[2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-benzamida; 4-[(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-metil-amino]-N-[2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-benzamida; N-[2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-4-(6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-benzamida; 4-(1-acetil-piperidin-3-il)-N-[2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-benzamida; N-[2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-4-morfolin-4-ilmetil-benzamida;
30 N-[3-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-4-morfolin-4-ilmetil-benzamida; N-[2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-4-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-benzamida; [2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida de acido benzo[1,3]dioxol-5-carboxilico; [2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida de acido 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina-6-carboxilico; [2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida de acido benzofuran-5-carboxilico;
35 [2-metil-4-(2(S)-metil-[1,3'(S)]bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida de acido benzofuran-6-carboxilico; [2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida de acido 5-metoxi-benzofuran-2-carboxilico;
[2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida de acido 6-metoxi-benzofuran-2-carboxilico; [2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida de acido 2,3-dihidro-benzofuran-5-carboxilico; [2-metil-4-(2(2S)-metil-[1,3'(3'S)]bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida de acido 2,3-dihidro-benzofuran-5-carboxilico; [2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida de acido 4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-benzofuran-2-carboxilico; [2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida de acido 2,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[e][1,4]diazepina
8-carboxilico; [2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida de acido 1-isopropil-1H-benzotriazol-5-carboxilico; [2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida de acido 6-cloro-imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxilico; [4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida de acido imidazo[1,2-a]piridina-8-carboxilico; [3-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida de acido imidazo[1,2-a]piridina-8-carboxilico; [4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-2-trifluorometil-fenil]-amida de acido imidazo[1,2-a]piridina-8-carboxilico; [2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida de acido 2-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxilico; [2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida de acido 2-piridin-3-il-1H-benzoimidazol-5-carboxilico; [2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida de acido 2-piridin-2-il-1H-benzoimidazol-5-carboxilico; [2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida de acido 2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-carboxilico; [4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida de acido 1H-indol-2-carboxilico; [2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida de acido 1H-indol-2-carboxilico; [3-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida de acido 1H-indol-2-carboxilico; [2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida de acido 5-metoxi-1H-indol-2-carboxilico; [2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida de acido 1H-indol-5-carboxilico; [2-metil-4-(2(S)-metil-[1,3'(S)]-bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida de acido 1H-indol-5-carboxilico; [2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida de acido 1H-indol-6-carboxilico; [2-metil-4-(2(S)-metil-[1,3'(S)]-bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida de acido 1H-indol-6-carboxilico; [2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida de acido 6-metoxi-1H-indazol-3-carboxilico; [2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida de acido quinolina-3-carboxilico; [2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida de acido 6-fluoro-2-metil-quinolin-3-carboxilico; [2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida de acido [1,6]naftiridina-2-carboxilico; [2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida de acido 4-hidroxi-7-metil-[1,8]naftiridina-3-carboxilico; [2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida de acido 6-cloro-4-oxo-4H-cromeno-2-carboxilico; [2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida de acido 6-metil-4-oxo-4H-cromeno-2-carboxilico; [2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida de acido benzo[d]imidazo[2,1-b]tiazol-2-carboxilico; N-[4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-nicotinamida; N-[2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-nicotinamida; N-[3-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-nicotinamida; N-[4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-2-trifluorometil-fenil]-nicotinamida; [2-metil-4-(2(S)-metil-[1,3'(S)]bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida de acido 6-metil-piridina-2-carboxilico; 5-cloro-6-(2-hidroxi-etilamino)-N-[2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-nicotinamida;
6-benciloximetil-N-[2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-nicotinamida;
2-[(2-metoxi-etil)-amida] 5-{[2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida} de acido piridina-2,5-dicarboxilico;
N-[2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-6-morfolin-4-il-nicotinamida;
[2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida de acido 4-benzoil-1H-pirrol-2-carboxilico;
[4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida de acido tiofeno-2-carboxilico;
[2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida de acido tiofeno-2-carboxilico;
[3-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida de acido tiofeno-2-carboxilico;
[2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida de acido 2-piridin-3-il-tiazol-4-carboxilico;
[2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida de acido 2-piridin-4-il-tiazol-4-carboxilico;
[2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida de acido 5-metil-2-fenil-2H-[1,2,3]triazol-4-carboxilico;
[2-metil-4-(2(S)-metil-[1,3'(S)]bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida de acido tetrahidro-furan-2-carboxilico;
[4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida de acido 1-acetil-pirrolidina-2-carboxilico;
[3-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida de acido 1-acetil-pirrolidin-2-carboxilico; y
[2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida de acido 1-acetil-pirrolidina-2-carboxilico;
Nuevamente, todas las sales concebibles de los compuestos mencionados anteriormente, incluyendo las sales farmaceuticamente aceptables, son parte de la presente invenci6n.
Los compuestos de esta invenci6n pueden sintetizarse mediante cualquiera de los procedimientos conocidos por los expertos en la tecnica. De forma especifica, varios de los materiales de partida usados en la preparaci6n de los compuestos de esta invenci6n son conocidos o estan disponibles en el mercado. Los compuestos de esta invenci6n, y varios de los compuestos precursores, tambien pueden prepararse mediante metodos usados para preparar compuestos similares, como se resena en la bibliografia, y como se describe a continuaci6n en la presente memoria. Por ejemplo, como se ha indicado anteriormente en la presente memoria, se han descrito algunos compuestos estructuralmente similares en la Patente de Estados Unidos N° 7.223.788. Vease tambien R. C. Larock, "Comprehensive Organic Transformations", VCH editores, 1989.
Tambien es bien conocido que en diversas reacciones organicas puede ser necesario proteger los grupos funcionales reactivos, tales como, por ejemplo, los grupos amino, para evitar su participaci6n no deseada en las reacciones. Se pueden usar grupos protectores convencionales de acuerdo con la practica convencional y conocidos por el experto en la materia, por ejemplo, vease T. W. Greene y P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons, Inc., 1991. Por ejemplo, los grupos protectores de amino adecuados incluyen, sin limitaci6n, sulfonilo (por ejemplo, tosilo), acilo (por ejemplo, benciloxicarbonilo o terc-butoxicarbonilo) y arilalquilo (por ejemplo, bencilo), que se pueden retirar posteriormente por hidr6lisis o hidrogenaci6n, segun sea apropiado. Otros grupos protectores de amino adecuados incluyen trifluoroacetilo [-C(=O)CF3] que se puede retirar por hidr6lisis catalizada con una base, o una resina de fase s6lida unida a un grupo bencilo, como una resina de Merrifield unida a un grupo 2,6-dimetoxibencilo (enlazador de Ellman) o a un 2,6-dimetoxi-4-[2-(poliestirilmetoxi)etoxi]bencilo, que se puede retirar por hidr6lisis catalizada con un acido, por ejemplo, TFA.
Mas especificamente, los compuestos descritos en la presente memoria y los diversos precursores utilizados para ello pueden sintetizarse de acuerdo con los siguientes procedimientos de los Esquemas 1-4, en los que R, R1, R2, R3 y R4 son como se definieron para la F6rmula I, a menos que se indique lo contrario.
Por ejemplo, el Esquema 1 ilustra la preparaci6n del intermedio [1,3']-pirrolidinil-pirrolidina de f6rmula (4), en la que R es como se define en la presente memoria. Primero, en la etapa 1, Esquema 1, se condensa una pirrolidinona adecuadamente protegida (por ejemplo terc-butiloxicarbonilo (boc)) de f6rmula (1) con una pirrolidina sustituida deseada de f6rmula (2) mediante cualquiera de los procedimientos de aminaci6n reductora conocidos para formar un intermedio de f6rmula (3). Por ejemplo, dichas reacciones de condensaci6n en general se realizan en presencia de agentes reductores tales como triacetoxiborohidruro en una atm6sfera inerte, tal como una atm6sfera de nitr6geno. La reacci6n se puede realizar a temperaturas y presiones subambiente, ambiente o superambiente. Tipicamente, dichas reacciones se realizan a temperatura ambiente y a presi6n atmosferica de nitr6geno. La mezcla de reacci6n se trata luego usando procedimientos conocidos por el experto en la tecnica para aislar el intermedio de f6rmula (3).
En la etapa 2, Esquema 1, el intermedio (3) se desprotege luego para formar la [1,3']-pirrolidinil-pirrolidina deseada de f6rmula (4). Dichas reacciones de desprotecci6n en general se realizan en condiciones acidas, por ejemplo, en presencia de acido clorhidrico a temperaturas sub-ambiente a ambiente, por ejemplo en el intervalo de temperaturas de aproximadamente -10°C hasta la temperatura ambiente. No obstante, pueden tambien utilizarse otras temperaturas de reacci6n adecuadas, dependiendo de la naturaleza del intermedio de f6rmula (3).
5 El Esquema 2 ilustra la preparaci6n de is6meros enantiomericamente puros de la [1,3'] pirrolidinil-pirrolidina de f6rmula (9), donde R es como se define en el presente documento. En la etapa 1, Esquema 2, se trata alcohol de pirrolidina adecuadamente protegida (por ejemplo boc) de f6rmula (5) con cloruro de p-toluenosulfonilo para formar el intermedio de f6rmula (6). Esta reacci6n se puede realizar usando procedimientos conocidos por el experto en la materia, como por ejemplo en presencia de una base adecuada tal como trietilamina y DMAP en un disolvente
10 organico adecuado, preferiblemente un disolvente apr6tico tal como diclorometano en condiciones de temperatura sub-ambiente o ambiente.
En la etapa 2, Esquema 2, el intermedio de f6rmula (6) se condensa con una pirrolidina deseada de f6rmula (7). Nuevamente, dichas reacciones de condensaci6n se pueden realizar usando cualquiera de los procedimientos conocidos por el experto en la materia, con el fin de obtener el compuesto intermedio de f6rmula (8). Tipicamente,
15 dichas reacciones de condensaci6n se llevan a cabo en presencia de una base tal como carbonato de potasio en presencia de disolventes tales como acetonitrilo en condiciones de temperatura ambiente a super-ambiente.
En la etapa 3, Esquema 2, el intermedio de f6rmula (8) se hace luego reaccionar con un acido, como acido clorhidrico en un disolvente adecuado, tal como dioxano, para formar el is6mero estereoespecifico deseado del intermedio [1,3']-pirrolidinil-pirrolidina de f6rmula (9). Se ha descubierto ahora que los compuestos intermedios de
20 f6rmula (9) pueden formarse facilmente de acuerdo con el procedimiento de esta invenci6n con alta pureza enantiomerica, cuyos detalles especificos se proporcionan a continuaci6n mediante diversos ejemplos. En general, la pureza enantiomerica se puede determinar por HPLC quiral.
El Esquema 3 ilustra la preparaci6n del intermedio de amino-fenil-pirrolidinil-pirrolidina de f6rmula (12), en la que R, 25 R1 y R2 son como se han definido anteriormente. En la etapa 1, Esquema 3, se condensa nitrobenceno adecuadamente sustituido de f6rmula (10), en el que X es un grupo saliente adecuado, tal como Cl, F, Br
o triflato (OTf), con la [1,3'] pirrolidinil-pirrolidina de f6rmula (4) con el fin de formar un intermedio de f6rmula (11). Dichas reacciones de condensaci6n pueden realizarse nuevamente usando cualquiera de los procedimientos conocidos por un experto en la materia. Por ejemplo, dicha reacci6n de condensaci6n se puede realizar en un
30 disolvente polar tal como DMSO en presencia de una base tal como carbonato potasico en condiciones de temperatura ambiente a super-ambiente.
En la etapa 2, Esquema 3, el intermedio de f6rmula (11) se reduce por hidrogenaci6n u otros metodos quimicos conocidos, tal como usando cloruro de estano en acido clorhidrico, para formar el intermedio clave (12).
El Esquema 4 ilustra la preparaci6n de los compuestos de f6rmula (I) de la presente invenci6n usando o bien el Metodo A o el Metodo B, dependiendo de la disponibilidad del acido carboxilico deseado de f6rmula R4-CO2H o bien en la forma del acido propiamente dicho o de su cloruro de acido, donde R, R1, R2 y R4 son como se describen en este documento y R3 es hidr6geno.
En el Metodo A, Esquema 4, el cloruro de acido de f6rmula (13) puede hacerse reaccionar con el intermedio (12) usando cualquiera de las condiciones conocidas por un experto en la tecnica. Tipicamente, estas condiciones incluyen, sin limitaci6n, reacci6n del cloruro de acido con el intermedio de f6rmula (12) en un disolvente organico adecuado tal como, por ejemplo, diclorometano en presencia de una base adecuada tal como piridina. Dichas reacciones en general se llevan a cabo bajo condiciones de temperatura sub-ambiente, por ejemplo, alrededor de 0°C, no obstante las condiciones de temperatura ambiente a super-ambiente tambien pueden ser adecuadas en determinadas situaciones, dependiendo de la naturaleza del cloruro de acido y del intermedio (12).
De forma analoga, en el Metodo B, Esquema 4, el acido carboxilico de f6rmula (14) puede hacerse reaccionar con el intermedio de f6rmula (12) en diversas condiciones de reacci6n conocidas por un experto en la tecnica. Por ejemplo, el acido de f6rmula (14) se hace reaccionar con el intermedio de f6rmula (12) bajo condiciones de temperatura subambiente en presencia de reactivos adecuados tales como, por ejemplo, una mezcla de N-metilmorfolina, 1hidroxibenzotriazol y EDC.
Como ya se observ6 anteriormente en la presente memoria, los compuestos de esta invenci6n se pueden convertir facilmente en sales. Mas particularmente los compuestos de la presente invenci6n son de caracter basico y, como tales, los compuestos de esta invenci6n son utiles en forma de la base libre o en forma de una sal de adici6n de acidos farmaceuticamente aceptable de los mismos. Las sales de adici6n de acidos pueden ser una forma de uso mas conveniente; y, en la practica, el uso de la forma de sal equivale intrinsecamente al uso de la forma de base libre. Los acidos que se pueden usar para preparar las sales de adici6n de acido incluyen preferiblemente aquellos que producen, cuando se combinan con la base libre, sales farmaceuticamente aceptables, es decir, sales cuyos aniones son at6xicos para el paciente en las dosis farmaceuticas de las sales, de forma que los efectos inhibitorios beneficiosos inherentes a la base libre no se invalidan por efectos secundarios atribuibles a los aniones. Aunque se prefieren las sales farmaceuticamente aceptables de dicho compuesto basico, las sales de adici6n de acidos son utiles como fuentes de la forma de base libre aunque la sal particular, de por si, se desee s6lo como un producto intermedio, por ejemplo, cuando la sal se forma s6lo con fines de purificaci6n e identificaci6n o cuando se usa como
producto intermedio en la preparaci6n de una sal farmaceuticamente aceptable por procedimientos de intercambio i6nico.
En otro aspecto de esta realizaci6n, una enfermedad especifica, un trastorno o una afecci6n que puede tratarse con el compuesto de esta invenci6n incluye, sin limitaci6n, los siguientes: trastornos del sueno (los ejemplos especificos incluyen, sin limitaci6n, narcolepsia, trastornos del sueno con alteraci6n del ritmo circadiano, apnea obstructiva del sueno, movimientos peri6dicos de las extremidades y sindrome de las piernas inquietas, somnolencia excesiva y sopor debido a efectos colaterales de una medicaci6n, etc.), trastornos neurol6gicos (los ejemplos especificos que se pueden enumerar incluyen, aunque sin limitarse a ellos, demencia, enfermedad de Alzheimer, esclerosis multiple, epilepsia y dolor neuropatico), trastornos neuropsicol6gicos y trastornos cognitivos (algunos de los ejemplos especificos incluyen, aunque sin limitaci6n, esquizofrenia, deficit de la atenci6n/trastorno de hiperactividad, enfermedad de Alzheimer, depresi6n, trastorno afectivo estacional y deterioro cognitivo).
Como se describe a continuaci6n en la presente memoria a modo de ejemplos especificos, los compuestos de f6rmula (I) se unen a los receptores H3 y demuestran agonismo inverso frente a la actividad funcional de H3. Por lo tanto, los compuestos de la presente invenci6n pueden tener utilidad en el tratamiento de enfermedades o afecciones mejoradas por ligandos del receptor H3. Mas especificamente, los compuestos de la presente invenci6n son ligandos del receptor H3 que modulan la funci6n del receptor H3 antagonizando la actividad del receptor. Ademas, los compuestos de esta invenci6n pueden ser agonistas inversos que inhiben la actividad basal del receptor o pueden ser antagonistas que bloquean completamente la acci6n de los agonistas activadores del receptor. Adicionalmente, los compuestos de esta invenci6n pueden ser tambien agonistas parciales que bloquean parcialmente o activan parcialmente el receptor H3, o pueden ser agonistas que activan el receptor. Por lo tanto, los compuestos de esta invenci6n pueden actuar de manera diferencial como antagonistas, agonistas inversos y/o agonistas parciales, dependiendo del resultado funcional, del tono de histamina y/o del contexto tisular. Por consiguiente, las actividades diferenciales de estos compuestos pueden permitir su utilidad para mejorar los multiples estados patol6gicos ya mencionados especificamente anteriormente.
Por lo tanto, en un aspecto de la presente invenci6n se proporciona un metodo para tratar una enfermedad en un paciente, seleccionandose dicha enfermedad entre el grupo que consiste en trastornos del sueno, demencia, enfermedad de Alzheimer, esclerosis multiple, trastorno cognitivo, deficit de atenci6n/trastorno de hiperactividad y depresi6n, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de f6rmula (I).
Un especialista en la tecnica apreciara con facilidad que las patologias y enfermedades indicadas expresamente en este documento no pretenden ser limitativas, sino ilustrar la eficacia de los compuestos de la presente invenci6n. Por lo tanto, se ha de entender que los compuestos de esta invenci6n pueden usarse para tratar cualquier enfermedad provocada por los efectos de los receptores H3. Es decir, como se ha indicado anteriormente, los compuestos de la presente invenci6n son moduladores de los receptores H3 y pueden administrarse de manera eficaz para mejorar cualquier estado patol6gico mediado en su totalidad o en parte por los receptores H3.
Todas las diversas realizaciones de los compuestos de esta invenci6n dadas a conocer en la presente memoria se pueden usar en el metodo para tratar diversos estados patol6gicos, como se describe en la presente memoria. Como se ha indicado en la presente memoria, los compuestos usados en el metodo de esta invenci6n son capaces de inhibir los efectos del receptor H3 y, con ello, aliviar los efectos y/o afecciones debidos a la actividad de los receptores H3.
En otra realizaci6n del metodo de esta invenci6n, los compuestos de esta invenci6n pueden administrarse mediante uno cualquiera de los metodos conocidos en la tecnica. De forma especifica, los compuestos de esta invenci6n pueden administrarse por via oral, intramuscular, subcutanea, rectal, intratraqueal, intranasal, intraperitoneal o t6pica.
Finalmente, en otra realizaci6n mas de esta invenci6n, se proporciona tambien una composici6n farmaceutica que comprende un vehiculo farmaceuticamente aceptable y un compuesto de f6rmula (I), incluyendo los enanti6meros, estereois6meros y taut6meros de dicho compuesto y las sales, solvatos o derivados farmaceuticamente aceptables de los mismos, teniendo dicho compuesto la estructura general mostrada en la f6rmula I descrita en la presente memoria.
Como se describe en la presente memoria, las composiciones farmaceuticas de esta invenci6n presentan actividad inhibidora de H3 y, por lo tanto, son utiles para tratar cualquier enfermedad, afecci6n o trastorno causado por los efectos de H3 en un paciente. De nuevo, como se ha descrito anteriormente, todas las realizaciones preferidas de los compuestos de esta invenci6n, como se describen en la presente memoria, se pueden utilizar para preparar las composiciones farmaceuticas descritas en la presente memoria.
Preferiblemente, las composiciones farmaceuticas de esta invenci6n se encuentran en formas de dosificaci6n unitaria, como comprimidos, pildoras, capsulas, polvos, granulos, disoluciones o suspensiones parenterales esteriles, pulverizados liquidos o en aerosoles dosificados, gotas, ampollas, dispositivos autoinyectores o supositorios, para la administraci6n oral, parenteral, intranasal, sublingual o rectal, o para la administraci6n por
inhalaci6n o insuflaci6n. Alternativamente, las composiciones pueden presentarse en una forma adecuada para la administraci6n una vez a la semana o una vez al mes; por ejemplo, una sal insoluble del compuesto activo, como la sal de decanoato, puede adaptarse para proporcionar una preparaci6n de liberaci6n prolongada para inyecci6n intramuscular. Se puede contemplar un polimero erosionable que contenga el principio activo. Para preparar composiciones s6lidas tales como comprimidos, se mezcla el principio activo principal con un vehiculo farmaceutico, por ejemplo ingredientes convencionales para formar comprimidos, tales como almid6n de maiz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, acido estearico, estearato de magnesio, fosfato de dicalcio o gomas, y otros diluyentes farmaceuticos, por ejemplo agua, formando una composici6n de preformulaci6n s6lida que contiene una mezcla homogenea de un compuesto de la presente invenci6n, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. Cuando se indica que estas composiciones de preformulaci6n son homogeneas, significa que el ingrediente activo esta disperso de modo uniforme por toda la composici6n, de forma que la composici6n puede subdividirse con facilidad en formas de dosificaci6n unitarias igualmente eficaces, como comprimidos, pildoras y capsulas. Despues, esta composici6n de preformulaci6n s6lida se subdivide para formar en formas de dosificaci6n unitarias del tipo descrito anteriormente, que contienen de 0,1 a aproximadamente 500 mg del principio activo de la presente invenci6n. Las formas de dosificaci6n unitaria aromatizadas contienen desde 1 a 100 mg, por ejemplo 1, 2, 5, 10, 25, 50 6 100 mg, del ingrediente activo. Los comprimidos o pildoras de la nueva composici6n pueden revestirse o componerse de otro modo para proporcionar una forma de dosificaci6n que permita la ventaja de una acci6n prolongada. Por ejemplo, el comprimido o pildora puede comprender un componente de dosificaci6n interno y uno de dosificaci6n externo, estando este ultimo en forma de una envuelta sobre el primero. Los dos componentes pueden estar separados por una capa enterica, que sirve para resistir a la disgregaci6n en el est6mago, y permite que el componente interno pase intacto hacia el duodeno, o que se retrase su liberaci6n. Puede utilizarse una diversidad de materiales para estas capas o revestimientos entericos, incluyendo dichos materiales una serie de acidos polimericos y mezclas de acidos polimeros con materiales tales como goma laca, alcohol cetilico y acetato de celulosa.
Las formas liquidas en las que las nuevas composiciones de la presente invenci6n pueden incorporarse para su administraci6n por via oral o mediante inyecci6n incluyen disoluciones acuosas, jarabes aromatizados de forma apropiada, suspensiones acuosas u oleosas, y emulsiones aromatizadas con aceites comestibles tales como aceite de semilla de algod6n, aceite de sesamo, aceite de coco o aceite de cacahuete, asi como elixires y vehiculos farmaceuticos similares. Los agentes dispersantes o de suspensi6n adecuados para las suspensiones acuosas incluyen gomas sinteticas y naturales como tragacanto, goma arabiga, alginato, dextrano, carboximetilcelulosa s6dica, metilcelulosa, polivinilpirrolidona o gelatina.
Las composiciones farmaceuticas de esta invenci6n pueden administrarse mediante uno cualquiera de los metodos conocidos en la tecnica. En general, las composiciones farmaceuticas de esta invenci6n pueden administrarse por via oral, intramuscular, subcutanea, rectal, intratraqueal, intranasal, intraperitoneal o t6pica. Las administraciones preferidas de la composici6n farmaceutica de esta invenci6n son por via oral e intranasal. Para administrar la composici6n de esta invenci6n se puede usar cualquiera de los metodos conocidos para administrar composiciones farmaceuticas mediante via oral o intranasal.
En el tratamiento de los diversos estados patol6gicos como se describe en este documento, un nivel de dosificaci6n adecuado es desde aproximadamente 0,01 a 250 mg/kg diarios, preferiblemente desde aproximadamente 0,05 a 100 mg/kg diarios, y en especial desde aproximadamente 0,05 a 20 mg/kg diarios. Los compuestos pueden administrarse en un regimen de 1 a 4 veces al dia.
Esta invenci6n se ilustra mas a fondo mediante los siguientes ejemplos, que se proporcionan con fines ilustrativos y no limitan, de ninguna manera, el alcance de la presente invenci6n.
Ejemplos (Generales)
Tal como se utilizan en los ejemplos y preparaciones que aparecen a continuaci6n, los terminos y expresiones que se emplean en estos tienen los significados indicados: 1"kg" se refiere a kilogramos, "g" se refiere a gramos, "mg" se refiere a miligramos, "lg" se refiere a microgramos, "pg" se refiere a picogramos, "lb" se refiere a libras, "oz" se refiere a onzas, "mol" se refiere a moles, "mmol" se refiere a milimoles, "lmol" se refiere a micromoles, "nmol" se refiere a nanomoles, "l" se refiere a litros, "ml" se refiere a mililitros, "ll" se refiere a microlitros, "gal" se refiere a galones, "°C" se refiere a grados Celsius, "Rf " se refiere a factor de retenci6n, "mp" o "m.p." se refiere a punto de fusi6n, "desc." se refiere a descomposici6n, "bp" o "b.p." se refiere a punto de ebullici6n, "mm de Hg" se refiere a presi6n en milimetros de mercurio, "cm" se refiere a centimetros, "nm" se refiere a nan6metros, "abs." se refiere a absoluto, "conc." se refiere a concentrado, "c" se refiere a concentraci6n en g/ml, "DMSO" se refiere a dimetilsulf6xido, "DMF" se refiere a N,N-dimetilformamida, "CDI" se refiere a 1,1'-carbonildiimidazol, "DCM" o "CH2Cl2" se refiere a diclorometano, "DCE" se refiere a 1,2-dicloroetano, "HCl" se refiere a acido clorhidrico, "EtOAc" se refiere a acetato de etilo, "PBS" se refiere a soluci6n tamponada con fosfato, "IBMX" se refiere a 3-isobutil-1metilxantina, "PEG" se refiere a polietilenglicol, "MeOH" se refiere a metanol, "MeNH2" se refiere a metilamina, "N2" se refiere a gas nitr6geno, "iPrOH" se refiere a alcohol isopropilico, "Et2O" se refiere a eter etilico, "LAH" se refiere a hidruro de litio y aluminio, "heptano" se refiere a n-heptano, resina "HMBA-AM" se refiere a resina aminometilica de acido 4-hidroximetilbenzoico, "PdCl2(dppf)2" se refiere a complejo de DCM y dicloruro de 1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (II), "HBTU" se refiere a hexafluorofosfato de 2-(1H-benzotriazol-1il)-1,1,3,3tetrametiluronio, "DIEA" se refiere a diisopropiletilamina, "CsF" se refiere a fluoruro de cesio, "MeI" se refiere a
yoduro de metilo, "AcN", "MeCN" o "CH3CN" se refiere a acetonitrilo, "TFA" se refiere a acido trifluoroacetico, "THF" se refiere a tetrahidrofurano, "NMP" se refiere a 1-metil-2-pirrolidinona, "H2O" se refiere a agua, "BOC" se refiere a t-butiloxicarbonilo, "salmuera" se refiere a una soluci6n saturada acuosa de cloruro de sodio, "M" se refiere a molar, "mM" se refiere a milimolar, "lM" se refiere a micromolar, "nM" se refiere a nanomolar, "N" se refiere a normal, "TLC" se refiere a cromatografia en capa fina, "HPLC" se refiere a cromatografia liquida de alto rendimiento, "HRMS" se refiere a espectro de masas de alta resoluci6n, "L.O.D." se refiere a perdida en el secado, "lCi" se refiere a microcurios, "i.p." se refiere a la via intraperitoneal, "i.v." se refiere a la via intravenosa, anhid. = anhidro; ac = acuoso; min = minuto/s; h = horas; d = dias; sat. = saturado; s = singlete; d = doblete; t = triplete; c = cuartete; m = multiplete; dd = doblete de dobletes; a = ancho; CL = cromatografia liquida; EM = espectrometria de masas; ESI/MS = ionizaci6n por electropulverizaci6n/espectrometria de masas; TR = tiempo de retenci6n; M = i6n molecular, "-" = aproximadamente.
Las reacciones se realizan, en general, en una atm6sfera de nitr6geno. Los disolventes se secan sobre sulfato de magnesio y se evaporan al vacio en un evaporador rotatorio. Los analisis de TLC se realizan en placas de gel de silice 60 F254 de EM Science, con observaci6n mediante irradiaci6n de UV. La cromatografia de resoluci6n rapida se realiza utilizando cartuchos de gel de silice precargados de Alltech. Los espectros de 1H RMN se realizan a 300 MHz en un espectr6metro Gemini 300 o Varian Mercury 300 con una sonda ASW de 5 mm, y habitualmente se registran a temperatura ambiente en un disolvente deuterado, tal como D2O, DMSO-D6oCDCl3, a menos que se indique lo contrario. Los valores de los desplazamientos quimicos ( 0) se indican en partes por mill6n (ppm) con respecto a tetrametilsilano (TMS) como patr6n interno.
Los experimentos de Cromatografia Liquida de Alta Presi6n -Espectrometria de Masas (LCMS) para determinar los tiempos de retenci6n (TR) e iones masicos asociadas se realizan usando uno de los siguientes metodos:
Los espectros de masas (EM) se registran usando un espectr6metro de masas Micromass. En general, el metodo utilizado fue ionizaci6n por electropulverizaci6n positiva, masa de exploraci6n m/z de 100 a 1000.
La cromatografia liquida se efectu6 en un Hewlett Packard 1100 Series Binary Pup.f. & Degasser; los detectores auxiliares utilizados fueron: detector UV Hewlett Packard Serie 1100,
longitud de onda = 220 nm y la temperatura del detector de dispersi6n de Luz por evaporaci6n (ELS) Sedere SEDEX 75 = 46°C, presi6n de nitr6geno = 4 bar.
LCT: Gradiente de (AcN+0,05% de TFA):(H2O+0,05% de TFA) = 5:95 (0 min) a 95:5 (2,5 min) a 95:5 (3 min). Columna: YMC Jsphere 33 x 2, 4 lM, 1 ml/min.
MUX: Columna: YMC Jsphere 33 x 2, 1 ml/min.
Gradiente de (AcN+0,05% de TFA):(H2O+0,05% de TFA) = 5:95 (0 min) a 95:5 (3,4 min) a 95:5 (4,4 min).
LCT2: YMC Jsphere 33 x 2 4 lM, (AcN+0,05% de TFA):(H2O+0,05% de TFA) = 5:95 (0 min) a 95:5 (3,4 min) a 95:5 (4,4 min).
QU: YMC Jsphere 33 x 2 1 ml/min, (AcN+acido f6rmico al 0,08% ):(H2O+acido f6rmico 0,1%) = 5:95 (0 min) a 95:5 (2,5 min) a 95:5 (3,0 min)
Los siguientes ejemplos describen los procedimientos utilizados para la preparaci6n de diversos materiales de partida empleados en la preparaci6n de los compuestos de esta invenci6n.
COMPUESTOS INTERMEDIOS
Compuesto intermedio (i)
Ester terc-butilico de acido 2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-carboxilico
A una soluci6n de N-BOC-3-pirrolidinona (4,22 g, 22,9 mmol) y 2-metilpirrolidina (1,95 g, 22,9 mmol) (la sal de HCl se prepar6 por adici6n de 22,9 mL de HCl 1 M en eter a la soluci6n en DCM de 2-metilpirrolina, luego se evapor6) en DCE (60 mL) se le anadi6 triacetoxiborohidruro de sodio lentamente en N2 a T.A. La soluci6n amarilla lechosa se agit6 a T.A. durante una noche. LC/MS - m/z 255 y 199 ([M+H]+ y[[M+H]-tBu]+).
La reacci6n se interrumpi6 con una soluci6n ac. de NaHCO3. Las dos capas se separaron y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con DCM (20 ml x 2). Los extractos de DCM combinados se lavaron con bicarbonato s6dico (10 ml) y salmuera (5 ml x 2), se secaron (carbonato potasico anhidro), se filtraron y se concentraron a vacio. El producto en bruto se purific6 en una columna de gel de silice, eluyendo con DCM y MeOH al 7,5% en DCM para obtener el compuesto del titulo en forma de un liquido, 5,50 g (rendimiento: 94%). MS: 255 (M+H)+; CCF: 0,5 (MeOH al 10% en DCM).
Compuesto intermedio (ii)
Hidrocloruro de 2-metil-[1,3']bipirrolidinilo
Se trat6 ester terc-butilico del acido 2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-carboxilico (Intermedio (i) obtenido anteriormente, 5,50 g, 21,62 mmol) con 20 ml de HCl 4 M en dioxano a 0°C. La soluci6n se agit6 en una atm6sfera de nitr6geno a ta durante una noche. El analisis por TLC (MeOH al 10% en DCM) no detect6 el material de partida. Se pas6 N2 por la soluci6n con agitaci6n. La descarga se pas6 por una soluci6n de KOH para absorber el HCl durante 30 min. Los disolventes se retiraron por evaporaci6n a sequedad para obtener el compuesto del titulo en forma de un material gomoso higrosc6pico, 5,3 g (-100%). Este material se us6 sin purificaci6n adicional en las etapas subsiguientes, como se ilustra a continuaci6n. LCMS: TR = 0,35 minutos, MS: 155 (M+H)+ .
1H RMN (D2O, 300 MHz): 4,30 (m), 3,85 (m), 3,76 (s), 3,5 (m), 3,46 (m), 3,32 (m), 2,66 (m), 2,28 (m), 2,10 (m), 1,46 (bs).
Compuesto intermedio (iii)
2-Metil-1'-(3-metil-4-nitro-fenil)-[1,3']bipirrolidinilo
El hidrocloruro de 2-metil-[1,3']bipirrolidinilo (Intermedio (ii) obtenido anteriormente, 5,3 g, 21,6 mmol, 1,12 equiv.) se disolvi6 en DMSO anhidro (30 ml). A esta soluci6n se le anadi6 5-fluoro-2-nitrotolueno (3,00 g, 18,78 mmol, 1 equiv.), seguido de carbonato potasico en polvo (8,9 g, 65 mmol). La suspensi6n se calent6 en un bano de aceite hasta 85°C durante 4 h, momento en que se consumi6 el material de partida segun se determin6 mediante analisis por TLC (MeOH al 5% en DCM) y LC/MS. A la suspensi6n se le anadieron 20 ml de agua y 50 ml de DCM. Las dos capas se separaron y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con DCM (20 ml x 2). Se lavaron los extractos de DCM combinados con bicarbonato de sodio (20 ml) y salmuera (15 ml x 2), se secaron (carbonato de potasio anhidro), se filtraron y se concentraron a vacio. El producto bruto se purific6 en columna de gel de silice, eluyendo con MeOH al 5% en DCM para obtener el compuesto del titulo en forma de un s6lido de color amarillo despues del secado, 5,47 g (100%). MS: 290 (M+H+).
1H RMN (300 MHz, CDCl3): 8,10 (d, 9 Hz, 1H), 6,36 (d. ancho, 9 Hz, 1H), 6,28 (s a, 1H), 3,4-3,2 (m, 5H), 3,00-2,78 (m, 2H), 2,64 (s, 3H), 1,7-2,2 (m, 6H), 1,5 (m, 1H), 1,06 (m, 3H).
Compuesto intermedio (iv) 4-(2-Metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina
Se desaire6 una soluci6n de 2-metil-1'-(3-metil-4-nitro-fenil)-[1,3']bipirrolidinilo (Intermedio (iii) obtenido anteriormente, 2,23 g, 7,7 mmol) en MeOH y se introdujo nitr6geno. A esta soluci6n se le anadi6 Pd-C (al 10%). Esta mezcla se agit6 en una atm6sfera de H2 a ta durante 8 h. Los analisis por TLC (MeOH al 10% en DCM) y LC/MS mostraron que la reacci6n se habia completado. La mezcla se pas6 por un lecho corto de Celite y se aclar6 con metanol. El filtrado se concentr6 a sequedad y se sec6 adicionalmente a alto vacio para proporcionar un liquido de color pardo-rojizo despues del secado a alto vacio para obtener el compuesto del titulo en forma de un liquido de color negro gomoso, 1,73 g (86%). Este material se us6 en la siguiente etapa sin purificaci6n adicional y se almacen6. MS: 260 (M+H+).
Compuesto intermedio (v)
Hidrocloruro de 2-(2R)-metil-[1,3']bipirrolidinilo
A una soluci6n de N-BOC-3-pirrolidinona (1,26 g, 6,83 mmol) y 2-(R)-metilpirrolina (0,83 g, 6,83 mmol) en DCE (20 mL) se le anadi6 triacetoxiborohidruro de sodio en polvo lentamente bajo N2 a t.a. La soluci6n lechosa amarillenta se agit6 a t.a. durante una noche. El analisis por LC/MS mostr6 m/z 255 y 199 (pico base y pico de M-tBu).
La reacci6n se interrumpi6 con una soluci6n acuosa de NaHCO3. Las dos capas se separaron y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con DCM (10 ml x 2). Los extractos de DCM combinados se lavaron con bicarbonato s6dico (10 ml) y salmuera (5 ml x 2), se secaron (carbonato potasico anhidro), se filtraron y se concentraron a vacio. El producto en bruto se purific6 en una columna de gel de silice, eluyendo con DCM y MeOH al 7,5% en DCM para obtener un liquido, 1,29 g (rendimiento: 74%). Este liquido espeso que se habia obtenido anteriormente (1,29 g, 5,08 mmol) se trat6 con 16 ml de HCl 4 M en dioxano a 0°C. La soluci6n se agit6 en una atm6sfera de nitr6geno a ta durante una noche. El analisis por TLC (MeOH al 10% en DCM) no detect6 el material de partida.
Se pas6 N2 por la soluci6n con agitaci6n. La descarga se pas6 por una soluci6n de KOH para absorber el HCl durante 30 min. Los disolventes se eliminaron por evaporaci6n hasta sequedad para obtener una goma higrosc6pica (sal HCl e hidrato, composici6n exacta desconocida), 1,32 g (-100%). Este material se us6 sin purificaci6n adicional en etapas posteriores como se describe a continuaci6n. LCMS: TR = 0,35 minutos, MS: 155 (M+H).
Compuesto intermedio (vi)
2-(2R)-Metil-1'-(3-metil-4-nitro-fenil)-[1,3']bipirrolidinilo
Se disolvi6 5-fluoro-2-nitrotolueno (1,55 g, 10 mmol) en DMSO anhidro. A esta soluci6n se le anadi6 hidrocloruro de 2-(2R)-metil-[1,3']bipirrolidinilo (2,30 g, 15 mmol), seguido de carbonato potasico en polvo. La suspensi6n se calent6
en un bano de aceite hasta 85°C durante 3 h, momento en que se consumi6 el material de partida segun se determin6 mediante analisis por TLC (MeOH al 5% en DCM) y LC/MS. A la suspensi6n se le anadieron 20 ml de agua y 50 ml de DCM. Las dos capas se separaron y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con DCM (20 ml x 2). Se lavaron los extractos de DCM combinados con bicarbonato de sodio (20 ml) y salmuera (15 ml x 2), se secaron
5 (carbonato de potasio anhidro), se filtraron y se concentraron a vacio. El producto bruto se purific6 en columna de gel de silice, se eluy6 con MeOH al 5% en DCM para obtener el compuesto del titulo en forma de un s6lido amarillo tras el secado, 2,70 g (93%). MS: 290 (M+1).
1H RMN (CDCl3, 300 MHz): 8,10 (d, 9 Hz,), 6,36 (d a, 9 Hz), 6,28 (s a), 3,4-3,2 (m), 3,00-2,78 (m), 2,64 (s), 1,7-2,2 (m)1,5 (m), 1,06 (d, 6,6 Hz), 1,14 (d, 6,6 Hz).
10 Compuesto intermedio (vii)
2-Metil-4-(2-(2R)-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina
Se desaire6 una soluci6n de 2-(2R)-metil-1'-(3-metil-4-nitro-fenil)-[1,3']bipirrolidinilo (2 g, 6,9 mmol) en MeOH (15 ml) y se introdujo nitr6geno. A esta soluci6n se le anadi6 Pd-C (al 10%, 0,20 g). El nitr6geno se reemplaz6 por hidr6geno
15 y la mezcla se agit6 en una atm6sfera de H2 a t.a. durante una noche. Los analisis por TLC (MeOH al 10% en DCM) y LC/MS mostraron que la reacci6n se habia completado. La mezcla se pas6 por una almohadilla de Celite y se aclar6 con metanol. Se concentr6 el filtrado hasta sequedad y se sec6 adicionalmente en alto vacio para proveer el compuesto del titulo en forma de un liquido de color pardo rojizo tras el secado en alto vacio, 2,02 g (100% rendimiento). Este material se usa en la siguiente etapa sin purificaci6n adicional. MS: 260 (M+H+).
20 Compuesto intermedio (viii)
Hidrocloruro de 2-(2S)-metil-[1,3']bipirrolidinilo
El compuesto del titulo se prepar6 sustancialmente de la misma manera que el intermedio (v) por condensaci6n de N-BOC-3-pirrolidinona (1,26 g, 6,83 mmol) y 2-(S)-metilpirrolina, seguido de desprotecci6n con hidrocloruro en
25 dioxano.
LCMS: TR = 0,36 minutos, EM: 155 (M+H).
1H RMN (CDCl3, 300 MHz): 4,16 (m), 3,77 (m), 3,61 (m), 3,13, (m) 3,31 (m), 2,53 (m), 2,41 (m) 1,98 (m), 1,67 (m), 1,31 (m).
Compuesto intermedio (ix) 30 Ester terc-butilico del acido 3-(3R)-(tolueno-4-sulfoniloxi)-pirrolidin-1-carboxilico
Un matraz de fondo redondo se carg6 con cloruro de p-toluenosulfonilo (16,01 g, 83,98 mmol, 1,5 equiv.) y 150 ml de DCM anhidro. Se enfri6 la disoluci6n en un bano de agua con hielo, se someti6 a vacio y se purg6 con nitr6geno. A esta soluci6n se le anadi6 una soluci6n de (3R)-(-)-N-BOC-3-hidroxipirrolidina (adquirida en Aldrich) (10,47 g, 55,99 mmol) en 50 ml de DCM, seguido de DMAP (0,66 g) y trietilamina (16,2 ml). La soluci6n se agit6 en nitr6geno durante una noche entre 0°C y TA. El analisis por TLC (MeOH al 5% en DCM) mostr6 que la reacci6n se habia completado. La reacci6n se interrumpi6 mediante la adici6n de amina soportada con polimero (8 g), se agit6 durante 30 min y se anadieron 100 ml de DCM. La capa organica se lav6 con H3PO4 (1 M, 2 x 50 ml), seguido de NaHCO3 (50 ml) y salmuera (50 ml), se sec6 (K2CO3), se filtr6 a traves de un lecho corto de gel de silice y se concentr6 para obtener el compuesto del titulo en forma de un liquido, 15,82 g (82,8%).
MS: 363 (M+Na+); TLC (DCM) Fr = 0,3.
1H RMN (CDCl3, 300 MHz): 7,80 (d, 9,0 Hz, 2H), 7,35 (d, 7,8 Hz, 2H), 5,04 (s ancho, 1H), 3,45 (m, 4H), 2,46 (s ancho, 3H), 2,05 (m, 2H), 1,43 (s, 9H).
Compuesto intermedio (x)
Ester terc-butilico del acido 2-(2S)-metil-[1,3'(3'S)]bipirrolidinil-1'-carboxilico
Se disolvieron ester terc-butilico del acido 3-(3R)-(tolueno-4-sulfoniloxi)-pirrolidina-1-carboxilico (Intermedio (ix) obtenido anteriormente, 15,82 g, 46,4 mmol, 1 equiv.) y S-(+)-2-metil-piperidina (obtenida en Advanced Asymmetrics), (7,88 g, 92,79 mmol, 2 equiv.) en CH3CN anhidro (150 ml). A esta soluci6n incolora se le anadi6 K2CO3 en polvo (polvo, malla 325, 98+%, 14,11 g, 102,08 mmol, 2,2 equiv.) a t.a. La suspensi6n se calent6 en un bano de aceite mantenido a 80°C durante 24 h. El analisis por TLC (MeOH al 3% en DCM para el material de partida (MP) y MeOH al 7,5% en DCM para el producto) mostr6 que el material de partida se habia consumido casi por completo. El analisis por LC/MS mostr6 una cantidad muy pequena de MP a m/z 363, y el producto a 255.
La suspensi6n se concentr6 a sequedad. El residuo se recogi6 en agua (25 ml) y DCM (80 ml). Las dos capas se separaron y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con DCM (20 ml x 2). Los extractos de DCM combinados se lavaron con bicarbonato s6dico (25 ml) y salmuera (25 ml), se secaron (carbonato potasico anhidro), se filtraron y se concentraron a vacio. El producto en bruto se purific6 en una columna de gel de silice, eluyendo con MeOH en DCM (de 0 al 7,5%) para obtener el compuesto del titulo en forma de un material gomoso, 7,91 g (67%). LCMS: TR = 1,27 minutos, EM: 255 (M+H).
1H RMN (300 MHz, CDCl3): 3,15 (m, 2H), 3,3 (m, 3H), 2,97 (m, 1H), 2,71 (m, 1H), 2,47 (m, 1H), 1,98 (m, 2H), 1,961,67 (m, 4H), 1,46 (s, 9H), 1,06 (d, 6,2 Hz, 3H).
Compuesto intermedio (xi)
Ester terc-butilico del acido 2-(2R)-metil-[1,3'(3'S)]bipirrolidinil-1'-carboxilico
El compuesto del titulo se prepar6 en un modo practicamente igual al intermedio (x), condensando ester terc-butilico de acido 3-(3R)-(tolueno-4-sulfoniloxi)-pirrolidina-1-carboxilico (Intermedio (ix) obtenido anteriormente y R-(-)-2metilpiperindina (obtenida de Advanced Asymmetrics). LCMS: TR = 1,05 minutos, EM: 255 (M+H).
1H RMN (300 MHz, CDCl3): 3,30 (m, 1H), 3,14 (s. ancho, 2H), 2,91 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 2,51 (m, 1H), 2,07-1,69 (m, 6H), 1,46 (s, 9H), 1,10 (d, 6,0 Hz, 3H).
Compuesto intermedio (xii) Ester terc-butilico del acido 3-(3S)-(tolueno-4-sulfoniloxi)-pirrolidin-1-carboxilico
Un matraz de fondo redondo se carg6 con 80 ml de DCM anhidro. El disolvente se evacu6 y se purg6 con nitr6geno. A este disolvente se le anadieron (3S)-1-BOC-3-pirrolidinol (obtenido de Astatech), (16,32 g, 33,8 mmol) y DMAP (0,4 g). La soluci6n se enfri6 con un bano de agua con hielo. A esta soluci6n se le anadi6 una soluci6n de cloruro de p-tolueno-sulfonilo (9,67 g, 50,87 mmol, 1,5 equiv.) en 20 ml de DCM. El bano de agua con hielo se retir6 y la soluci6n se agit6 en una atm6sfera de nitr6geno durante una noche. El analisis por TLC (MeOH en DCM al 5% para el material de partida, visualizaci6n con I2; DCM para producto, UV) mostr6 que la reacci6n se habia completado. La reacci6n se inactiv6 por adici6n de amina soportada por polimero (4,5 g), se agit6 durante 30 min, se anadieron 50 ml de DCM y se filtr6. La almohadilla de filtraci6n se lav6 con DCM. La capa organica se lav6 con H3PO4 (1 M, 2 x 50 ml), seguido de NaHCO3 (50 ml) y salmuera (50 ml), se sec6 (K2CO3), se filtr6 y se concentr6 para dar un liquido. Esto se purific6 en una columna de gel de silice de 110 g en Analogix, usando MeOH al 0-2% en DCM para obtener el producto puro, 8,82 g (77% de rendimiento).
TLC (DCM) Fr = 0,3. CL: TR = 3,55 min, 100% puro en base al i6n total, MS: 363 (M+Na); 342, 327, 286 (base).
1H RMN (300 MHz, CDCl3): 7,81 (d, 8,7 Hz, 2H), 7,37 (d, 8,7 Hz, 2H), 5,04 (s. ancho, 1H), 3,45 (m, 4H), 2,46 (s, 3H), 1,44 (s, 9H).
Compuesto intermedio (xiii)
Ester terc-butilico del acido 2-(2S)-metil-[1,3'(3'R)]bipirrolidinil-1'-carboxilico
Se disolvieron ester terc-butilico del acido 3-(3S)-(tolueno-4-sulfoniloxi)-pirrolidina-1-carboxilico (Intermedio (xii) obtenido anteriormente) (6,82 g, 19,97 mmol, 1 equiv. ) y S-(+)-2-metil-piperidina (obtenida en Advanced Asymmetrics), (3,40 g, 40 mmol, 2 equiv.) en CH3CN anhidro (65 ml). A esta soluci6n incolora se le anadi6 K2CO3 en polvo (polvo, malla 325, 98+%, 6,10 g, 44,2 mmol, 2,2 equiv.) a ta. La suspensi6n se calent6 con agitaci6n en una atm6sfera de nitr6geno en un bano de aceite mantenido a 80°C durante 24 h. El analisis por TLC (MeOH al 3% en DCM para material de partida, MeOH al 7,5% en DCM para producto) mostr6 que el material de partida se habia consumido casi por completo. El analisis por LC/MS mostr6 una cantidad muy pequena de material de partida a m/z
363.
La suspensi6n se concentr6 a sequedad. El residuo se recogi6 en agua (25 ml) y DCM (80 ml). Las dos capas se separaron y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con DCM (20 ml x 2). Los extractos de DCM combinados se lavaron con bicarbonato s6dico (25 ml) y salmuera (25 ml), se secaron (carbonato potasico anhidro), se filtraron y se concentraron a vacio. El producto bruto se purific6 en una columna de gel de silice (70 g) en Analogix, eluyendo con MeOH en DCM (0 a 7,5%) para obtener 4,08 g (80,3%) del compuesto del titulo en forma de un material gomoso. LCMS: TR = 1,14 minutos, MS: 255 (M+H).
1H RMN (300 MHz, CDCl3): 3,30 (m, 1H), 3,14 (s. ancho, 2H), 2,91 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 2,51 (m, 1H), 2,07-1,69 (m, 6H), 1,46 (s, 9H), 1,10 (d, 6,0 Hz, 3H).
Compuesto intermedio (xiv) ester terc-butilico del acido 2-(2R)-metil-[1,3'(3'R)]bipirrolidinil-1'-carboxilico
El compuesto del titulo se prepar6 en un modo practicamente igual al intermedio (xiiii), condensando ester terc5 butilico de acido 3-(3R)-(tolueno-4-sulfoniloxi)-pirrolidina-1-carboxilico (Intermedio (xiii) obtenido anteriormente) y R(-)-2-metilpiperindina (obtenida de Advanced Asymmetrics). LCMS: TR = 1,09 minutos, EM: 255 (M+H).
1H RMN (300 MHz, CDCl3): 3,15 (m, 2H), 3,3 (m, 3H), 2,97 (m, 1H), 2,71 (m, 1H), 2,47 (m, 1H), 1,98 (m, 2H), 1,961,67 (m, 4H), 1,46 (s, 9H), 1,06 (d, 6,2 Hz, 3H).
Compuesto intermedio (xv) 10 Preparacion de 2(2S)-metil-[1,3'(3'R)]bipirrolidinilo
Se trat6 ester terc-butilico del acido 2-(2S)-metil-[1,3'(3'R)]bipirrolidinil-1'-carboxilico (7,91 g, 31,14 mmol) con 28,8 ml de HCl en dioxano a 0°C. La soluci6n se agit6 en una atm6sfera de nitr6geno a ta durante una noche. Los analisis por TLC (MeOH al 10% en DCM) y LC/MS no detectaron el material de partida. La reacci6n se consider6 completa.
15 Se pas6 N2 por la soluci6n con agitaci6n. La descarga se pas6 por una soluci6n de KOH para absorber el HCl durante 1 h. El disolvente se elimin6 por evaporaci6n hasta sequedad para obtener el compuesto del titulo en la forma de una goma muy espesa (sal de 2HCl hidratada cuya composici6n exacta se desconoce), 8,07 g (-100%). MS: 155 (M+H).
1H RMN: (D2O, 300 MHz): 11,6 (s. ancho, 1H), 9,1 (s. ancho, 1H), 4,12 (m, 1H), 3,5 (m, 2H), 3,3-3,1 (m, 3H), 2,4-2,1 20 (m, 4H), 2,4 (m, 2H), 1,6 (m, 1H), 1,4 (d, 6,0 Hz, 3H).
Compuesto intermedio (xvi)
2(2S)-Metil-[1,3'(3'S)]bipirrolidinilo
El compuesto del titulo se prepar6 sustancialmente de la misma manera que el intermedio (xv) por hidr6lisis acida de 25 ester terc-butilico del acido 2-(2S)-metil-[1,3'(3'S)]bipirrolidinil-1'-carboxilico (Intermedio (x) obtenido anteriormente).
LCMS: TR = 0,37 minutos, EM: 155 (M+H).
1H RMN: (D2O, 300 MHz): 11,6 (s ancho, 1H), 9,1 (s ancho, 1H) 4,12 (m, 1H) 3,5, (m, 2H), 3,3-3,1 (m, 3H), 2,4-2,1 (m, 4H), 2,4 (m, 2H), 1,6 (m, 1H), 1,4 (d, 6,0 Hz,3H)
Compuesto intermedio (xvii) Preparacion de 2(2R)-metil-[1,3'(3'S)]bipirrolidinilo
El compuesto del titulo se prepar6 sustancialmente de la misma manera que el intermedio (xv) por hidr6lisis acida de 5 ester terc-butilico del acido 2-(2R)-metil-[1,3'(3'S)]bipirrolidinil-1'-carboxilico (Intermedio (xi) obtenido anteriormente).
Compuesto intermedio (xviii) 2(2R)-Metil-[1,3'(3'R)]bipirrolidinilo
El compuesto del titulo se prepar6 sustancialmente de la misma manera que el intermedio (xv) por hidr6lisis acida de
10 ester terc-butilico del acido 2-(2R)-metil-[1,3'(3'R)]bipirrolidinil-1'-carboxilico (Intermedio (xiv) obtenido anteriormente). MS: 155 (M+H).
1H RMN: (D2O, 300 MHz): 11,6 (s ancho, 1H), 9,1 (s ancho, 1H) 4,12 (m, 1H) 3,5, (m, 2H), 3,3-3,1 (m, 3H), 2,4-2,1 (m, 4H), 2,4 (m, 2H), 1,6 (m, 1H), 1,4 (d, 6,0 Hz,3H)
Compuesto intermedio (xix) 15 2-(2S)-Metil-1'-(3-metil-4-nitro-fenil)-[1,3'(3'R)]bipirrolidinilo
Se disolvi6 2(2S)-metil-[1,3'(3'R)]bipirrolidinilo (0,23 g, 1,2 mmol) en DMSO anhidro (5 ml) en un matraz. A esta soluci6n se le anadi6 5-fluoro-2-nitrotolueno (223 mg, 1,44 mmol), seguido de carbonato potasico en polvo anhidro (662 mg, 4,8 mmol). La suspensi6n se calent6 en un bano de aceite hasta 85°C durante 4 h, momento en que se
20 consumi6 el material de partida segun se mostr6 mediante analisis por TLC (MeOH al 5% en DCM) y LC/MS. MS: 290 (pico base).
A la suspensi6n se le anadieron 2 ml de agua y 5 ml de DCM. Las dos capas se separaron y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con DCM (10 ml x 2). Los extractos de DCM combinados se lavaron con bicarbonato s6dico (5 ml) y salmuera (5 ml x 2), se secaron (carbonato potasico anhidro), se filtraron y se concentraron al vacio. El
25 producto bruto se purific6 en columna de gel de silice, eluyendo con MeOH al 5% en DCM para obtener el compuesto del titulo en forma de un s6lido de color amarillo despues del secado, 5,47 g (100%). LCMS: TR = 1,38 minutos, MS: 290 (M+H).
1H RMN (300 MHz, CDCl3): 8,10 (d, 9,1 Hz, 1H), 6,36 (dd, 9,2, 2,5 Hz, 1H), 6,28 (d, 2,4 Hz, 1H), 3,654(m, 2H), 3,37 (m, 3H), 2,99 (dt, 3,7 Hz, 8,8 Hz, 1H), 2,84 (sextuplete, 6,6 Hz, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,56 (c, 8,1 Hz, 1H), 2,31 (m, 2H),
30 2,11 (m, 2H), 1,87 (m, 1H), 1,08 (d, 6,2 Hz, 3H). Condiciones de HPLC quiral analitica: Isocratico 100% isopropanol con IPAmina al 0,5% 5ml/min presi6n de salida 150 bar, 200 nM;
Resultados: TR = 10,92 min; 100% de ee
Compuesto intermedio (xx) 2-(2S)-Metil-1'-(3-metil-4-nitro-fenil)-[1,3'(3'S)]bipirrolidinilo
El compuesto del titulo se prepar6 sustancialmente de la misma manera que el intermedio (xix) por condensaci6n de 5 2(2S)-metil-[1,3'(3S)]bipirrolidinilo y 5-fluoro-2-nitrotolueno. LCMS: TR = 1,43 minutos, MS: 290 (M+H).
1H RMN (300 MHz, CDCl3): 8,10 (d, 9,2 Hz, 1H), 6,36 (dd, 9,2, 2,8 Hz, 1H), 6,28 (d, 2,2 Hz, 1H), 3,6 (m, 2H), 3,3 (m, 3H), 3,00-2,78 (dt, 3,5 Hz, 8,8 Hz, 2H), 2,79 (m, 1H), 2,64 (s, 3H), 2,56 (m, 1H), 2,03 (m, 2H), 1,98 (m, 2H), 1,45 (m, 1H), 1,08 (d, 6,2 Hz, 3H).
Condiciones de HPLC quiral analitica: Isocratico 100% isopropanol con IPAmina al 0,5% 5ml/min presi6n de salida 10 150 bar, 200 nM;
Resultados: TR = 8,16 min; 100% de ee
Compuesto intermedio (xxi)
2-(2R)-Metil-1'-(3-metil-4-nitro-fenil)-[1,3'(3'S)]bipirrolidinilo
15 El compuesto del titulo se prepar6 sustancialmente de la misma manera que el intermedio (xix) por condensaci6n de 2(2R)-metil-[1,3'(3'S)]bipirrolidinilo y 5-fluoro-2-nitrotolueno. LCMS: TR = 1,41 minutos, MS: 290 (M+H).
1H RMN (300 MHz, CDCl3): 8,10 (d, 9,1 Hz, 1H), 6,36 (dd, 9,2, 2,5 Hz, 1H), 6,28 (d, 2,4 Hz, 1H), 3,654(m, 2H), 3,37 (m, 3H), 2,99 (dt, 3,7 Hz, 8,8 Hz,1H), 2,84 (sextuplete, 6,6 Hz, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,56 (c, 8,1 Hz, 1H), 2,31 (m, 2H), 2,11 (m, 2H) 1,87 (m,1H), 1,08 (d, 6,2 Hz, 3H). Condiciones de HPLC quiral analitica: Isocratico 100% isopropanol
20 con IPAmina al 0,5% 5ml/min presi6n de salida 150 bar, 200 nM;
Resultados: TR = 11,93 min; 100% de ee
Compuesto intermedio (xxii)
2-(2R)-Metil-1'-(3-metil-4-nitro-fenil)-[1,3'(3'R)]bipirrolidinilo
25 El compuesto del titulo se prepar6 de una manera sustancialmente igual a la del intermedio (xix) por condensaci6n de 2(2R)-metil-[1,3'(3'R)]bipirrolidinilo y 5-fluoro-2-nitrotolueno. LCMS: TR = 1,43 minutos, MS: 290 (M+H).
1H RMN (300 MHz, CDCl3): 8,10 (d, 9,2 Hz, 1H), 6,36 (dd, 9,2, 2,8 Hz, 1H), 6,28 (d, 2,2 Hz, 1H), 3,6 (m, 2H), 3,3 (m, 3H), 3,00-2,78 (dt, 3,5 Hz, 8,8 Hz, 2H), 2,79 (m, 1H), 2,64 (s, 3H), 2,56 (m, 1H), 2,03 (m, 2H), 1,98 (m, 2H), 1,45 (m, 1H), 1,08 (d, 6,2 Hz, 3H).
30 Condiciones de HPLC quiral analitica: Isocratico 100% isopropanol con IPAmina al 0,5% 5ml/min presi6n de salida 150 bar, 200 nM;
Resultados: TR = 8,95 min; 100% de ee
Compuesto intermedio (xxiii) 2-Metil-4-(2-(2S)-metil-[1,3'(3'R)]bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina
Se desgasific6 una soluci6n de 2-(2S)-metil-1'-(3-metil-4-nitro-fenil)-[1,3'(3'R)]bipirrolidinilo (2,02 g, 6,98 mmol) en
5 MeOH (40 ml) y se introdujo nitr6geno. A esta soluci6n se le anadi6 Pd-C (al 10%, 0,2 g). Esta mezcla se agit6 en una atm6sfera de H2 a ta durante 4 h. Los analisis por TLC (MeOH al 10% en DCM) y LC/MS mostraron que la reacci6n se habia completado y se detect6 el producto por MS a 261. La mezcla se pas6 por un lecho corto de Celite y se aclar6 con metanol. Se concentr6 el filtrado hasta sequedad y se sec6 adicionalmente para producir el compuesto del titulo en forma de un liquido de color pardo rojizo tras el secado en alto vacio, 1,81 g (100%). LC/MS:
10 260, TLC (MeOH al 10% en DCM): 0,3 Fr.
Este material se us6 inmediatamente sin conservaci6n y/o purificaci6n adicional.
Compuesto intermedio (xxiv)
2-Metil-4-(2-(2S)-metil-[1,3'(3'S)]bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina
15 El compuesto del titulo se prepar6 de una manera sustancialmente igual a la del intermedio (xxiii) por hidrogenaci6n de 2-(2S)Metil-1'-(3-metil-4-nitro-fenil)-[1,3'(3'S)]bipirrolidinilo. LC/MS: 260, TLC (MeOH al 10% en DCM): 0,3 Fr.
Compuesto intermedio (xxv) 2-Metil-4-(2-(2R)-metil-[1,3'(3'S)]bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina
20 El compuesto del titulo se prepar6 de una manera sustancialmente igual a la del intermedio (xxiii) por hidrogenaci6n de 2-(2R)-metil-1'-(3-metil-4-nitro-fenil)-[1,3'(3'S)]bipirrolidinilo. LC/MS: 260, TLC (MeOH al 10% en DCM): 0,3 Fr.
Compuesto intermedio (xxvi) 2-Metil-4-(2(2R)-metil-[1,3'(3'R)]bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina
25 El compuesto del titulo se prepar6 de una manera sustancialmente igual a la del intermedio (xxiii) por hidrogenaci6n de 2-(2R)-metil-1'-(3-metil-4-nitro-fenil)-[1,3'(3'R)]bipirrolidinilo. LC/MS: 260, TLC (MeOH al 10% en DCM): 0,3 Fr.
Ejemplo 1 4-Fluoro-N-[2-metil-4-(2(2S)-metil-[1,3'(3'S)]bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-benzamida
Se disolvi6 2-metil-4-(2(2S)-metil-[1,3'(3'S)]bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina (200mg, 0,77 mmol) en DCM (10 mL). A esta
5 soluci6n se transfiri6 una soluci6n de cloruro de 4-fluoro-benzoilo (de Alfa Aesar, 222 mg, 1,4 mmol) en DCM (2 mL), seguida de piridina (1 mL) a 0°C. La soluci6n se agit6 a 0° C durante 30 min. Se elimin6 el bano de agua con hielo y la reacci6n se agit6 a t.a. durante 1,5h, momento en que la TLC (MeOH al 10% en DCM) y la LC/MS demostraron que la reacci6n se habia completado y se detect6 el pico de producto (396). La reacci6n se inactiv6 con dietilentriamina unida a polimero (4 mmol/g, 0,25g), agitando a t.a. durante 30 min, luego se filtr6 y se enjuag6 con
10 DCM. El disolvente se evapor6 hasta sequedad, se redisolvi6 en DCM y se lav6 con soluci6n de bicarbonato de sodio acuosa. Las dos capas se separaron y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con DCM (5 ml x 2). Los extractos DCM combinados se lavaron nuevamente con soluci6n de bicarbonato de sodio (5 mL) y salmuera (5 mLx2), se secaron (carbonato de potasio anhidro), se filtraron y se concentraron a vacio. El producto bruto se purific6 en una columna de gel de silice, se eluy6 sucesivamente con MeOH al 2%, 7,5% y 10% en DCM para
15 obtener el compuesto del titulo como un s6lido tostado de color amarillo en la forma de una base libre. Este material se disolvi6 en DCM y eter (1:1 v/v, 5 mL), se trat6 con HCl 1N (1 mL) a 0°C. El disolvente se evapor6 y se sec6 en alto vacio para obtener el compuesto del titulo como un s6lido tostado.
LCMS: TR = 2,26 minutos, MS: 382 (M+H).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), 0 (ppm): 8,06 (m, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,06 (m, 1H), 6,43-6,46
20 (m, 2H), 3,56 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,07 (m, 1H), 2,78 (m, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,21 (m, 2H), 2,05 1,80(m, 3H), 1,65 (m, 1H), 1,29 (d, 6,3Hz, 3H).
Ejemplo 2
5-Fluoro-2-metil-N-[3-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-benzamida trifluoro-acetato
25 El compuesto del titulo se prepar6 en un modo practicamente igual al Ejemplo 1, acoplando 2-metil-4-(3-metil[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con cloruro de 5-fluoro-2-metilbenzoilo (de Alfa Aesar). MS: 396,3 (M+H).
Ejemplo 3 5-Fluoro-2-metil-N-[2-metil-4-(2(2S)-metil-[1,3'(3'R)]bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-benzamida
30 Se disolvi6 2-metil-4-(2(2S)-metil-[1,3'(3'R)]bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina (200mg, 0,77 mmol) en DCM (10 mL). A esta soluci6n se le anadi6 una soluci6n de cloruro de 5-fluoro-2-metilbenzoilo (de Alfa Aesar, 242 mg, 1,4 mmol) en DCM (2 mL), seguida de piridina (1 mL) a 0° C. La soluci6n se agit6 a 0° C durante 30 min. Se elimin6 el bano de agua
con hielo y la reacci6n se agit6 a t.a. durante 1,5h, momento en que la TLC (MeOH al 10% en DCM) y la LC/MS demostraron que la reacci6n se habia completado y se detect6 el pico de producto (396). La reacci6n se inactiv6 con dietilentriamina unida a polimero (4 mmol/g, 0,25g), agitando a t.a. durante 30 min, luego se filtr6 y se enjuag6 con DCM. El disolvente se evapor6 hasta sequedad, se redisolvi6 en DCM y soluci6n de bicarbonato de sodio acuosa. Las dos capas se separaron y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con DCM (5 ml x 2). Los extractos de DCM combinados se lavaron con bicarbonato s6dico (5 ml) y salmuera (5 ml x 2), se secaron (carbonato potasico anhidro), se filtraron y se concentraron al vacio. El producto bruto se purific6 en una columna de gel de silice, se eluy6 sucesivamente con MeOH al 2%, 7,5% y 10% en DCM para obtener el compuesto del titulo como un s6lido tostado de color amarillo en la forma de una base libre. Este material se disolvi6 en DCM y eter (1:1 v/v, 5 mL), se trat6 con HCl 1N (1 mL) a 0°C. El disolvente se evapor6 y se sec6 en alto vacio para obtener el compuesto del titulo como un s6lido tostado.
LCMS: TR = 1,61 minutos, MS: 396 (M+H).
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz), 0 (ppm): 10,8 (bs, 1H), 9,59 (bs, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,14 (m, 1H), 7,17(m, 2H), 6,51(m, 2H), 4,15 (m, 1H), 3,56 (m, 4H), 3,48 (m, 1H), 3,39 (m, 1H), 3,23 (m, 2H), 2,5-2,4(m, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,95 (m, 2H), 1,66 (m, 1H), 1,45 (d, 6,4Hz, 3H).
Ejemplo 4
trifluoroacetato deN-[4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-3-trifluorometil-benzamida;
El compuesto del titulo se prepar6 en un modo practicamente igual al Ejemplo 1, acoplando 4-(2-metil[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con cloruro de 3-trifluorometil-benzoilo. MS: 418,2 (M+H).
Ejemplo 5 5-Fluoro-2-metil-N-[2-metil-4-(2(2R)-metil-[1,3'(3'S)]bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-benzamida
Se disolvi6 2-metil-4-(2(2R)-metil-[1,3'(3'S)]bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina (200mg, 0,77 mmol) en DCM (10 mL). A esta soluci6n se le anadi6 una soluci6n de cloruro de 5-fluoro-2-metilbenzoilo (de Alfa Aesar, 242 mg, 1,4 mmol) en DCM (2 mL), seguida de piridina (1 mL) a 0° C. La soluci6n se agit6 a 0° C durante 30 min. Se elimin6 el bano de agua con hielo y la reacci6n se agit6 a t.a. durante 1,5h, momento en que la TLC (MeOH al 10% en DCM) y la LC/MS demostraron que la reacci6n se habia completado y se detect6 el pico de producto (396). La reacci6n se inactiv6 con dietilentriamina unida a polimero (4 mmol/g, 0,25g), agitando a t.a. durante 30 min, luego se filtr6 y se enjuag6 con DCM. El disolvente se evapor6 hasta sequedad, se disolvi6 de nuevo en DCM y soluci6n acuosa de NaHCO3. Las dos capas se separaron y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con DCM (5 ml x 2). Los extractos de DCM combinados se lavaron con bicarbonato s6dico (5 ml) y salmuera (5 ml x 2), se secaron (carbonato potasico anhidro), se filtraron y se concentraron al vacio. El producto bruto se purific6 en una columna de gel de silice, eluyendo sucesivamente con MeOH al 2%, 7,5% y 10% en DCM para obtener el compuesto del titulo como un s6lido tostado de color amarillo en la forma de una base libre. Este material se disolvi6 en DCM y eter (1:1 v/v, 5 mL), se trat6 con HCl 1N (1 mL) a 0°C. El disolvente se evapor6 y se sec6 en alto vacio para obtener el compuesto del titulo como un s6lido tostado. LCMS: TR = 1,59 minutos, MS: 396 (M+H).
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz), 0 (ppm): 10,8 (bs, 1H), 9,59 (bs, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,14 (m, 1H), 7,17(m, 2H), 6,51(m, 2H), 4,15 (m, 1H), 3,56 (m, 4H), 3,48 (m, 1H), 3,39 (m, 1H), 3,23 (m, 2H), 2,5-2,4(m, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,95 (m, 2H), 1,66 (m, 1H), 1,45 (d, 6,4Hz, 3H).
Ejemplo 6 2-Fluoro-N-[2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-benzamida
Se disolvi6 2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina (1,52 g, 5,84 mmol) en DCM (30 mL). A esta soluci6n
5 se transfiri6 una soluci6n de cloruro de 2-fluorobenzoilo en DCM (2 mL), seguido de piridina (7,5 mL). La soluci6n se agit6 a t.a. durante 2h cuando la TLC (MeOH al 10% en DCM) y la LC/MS demostraron que la reacci6n se habia completado. La reacci6n se inactiv6 con dietilentriamina unida a polimero (4 mmol/g, 1,5g) y la suspensi6n se agit6 durante 30 min. Luego se anadieron 10 mL de DCM a la suspensi6n y la suspensi6n se filtr6 a traves de una almohadilla Celite, se enjuag6 con DCM y MeOH al 10% en DCM. El producto bruto se purific6 en columna de gel de
10 silice, se eluy6 con MeOH al 2% y 7,5% en DCM para obtener el compuesto del titulo en forma de un s6lido amarillo, 1,79 g (80%). LCMS: TR = 1,53 minutos, MS: 382 (M+H).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), 0 (ppm): Se observaron dos conjuntos de senales en aproximadamente una relaci6n
1:1.2 y los espectros practicamente se superpusieron. Los desplazamientos quimicos observados son los siguientes:
8,26 (m), 7,78 (m), 7,65 (m), 7,5 (m), 7,3 (m), 7,15 (m), 6,4 (m), 3,5-3,2 (m), 3,00 (m), 2,80 (m), 2,55 (m), 2,3 (m), 15 2,10-1,6 (m), 2,45 (m), 1,08 (d).
Ejemplo 7
4-Fluoro-N-[2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-benzamida
El compuesto del titulo se prepar6 en un modo practicamente igual al Ejemplo 1, acoplando 2-metil-4-(2-metil20 [1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con cloruro de 4-fluorobenzoilo. LCMS: TR = 1,54 minutos, MS: 382 (M+H).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), 0 (ppm): Se observaron dos conjuntos de senales y los espectros practicamente se superpusieron. Los desplazamientos quimicos observados son los siguientes: 1,86 (m), 7,48, 7,13 (m), 7,11 (m), 6,41(m), 3,53-3,34 (m), 2,29 (m), 2,89 (m), 2,62 (m), 2,60-1,77 (m), 1,57 (m), 1,21 (d, 6,1Hz), 1,20 (d, 5,8Hz).
Ejemplo 8 25 2-fluoro-N-[2-metil-4-(2-(2R)-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-benzamida
El compuesto del titulo se prepar6 en un modo practicamente igual al Ejemplo 1, acoplando 2-metil-4-(2-(R)-metil[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con cloruro de 2-fluorobenzoilo. LCMS: TR = 1,70 minutos, MS: 382 (M+H).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), 0 (ppm): Se observaron dos conjuntos de senales en aproximadamente una relaci6n
30 1:1.2 y los espectros practicamente se superpusieron. Los desplazamientos quimicos observados son los siguientes: 12,5 (bs), 8,26 (m), 8,00 (m), 7,78 (m), 7,60 (m), 7,3 (m), 6,55(m), 4,2 (bs), 3,98 (bs), 3,68-3,34 (m), 2,29 (m), 2,89 (m), 2,62 (m), 1,90 (m), 1,6 (m).
Ejemplo 9 4-Fluoro-N-[2-metil-4-(2-(2R)-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-benzamida
El compuesto del titulo se prepar6 en un modo practicamente igual al Ejemplo 1, acoplando 2-metil-4-(2-(R)-metil5 [1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con cloruro de 4-fluorobenzoilo. LCMS: TR = 1,57 minutos, MS: 382 (M+H).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), 0 (ppm): Se observaron dos conjuntos de senales en aproximadamente una relaci6n 1:3 y los espectros practicamente se superpusieron. Los desplazamientos quimicos observados son los siguientes: 12,8 (bs), 7,86(m), 7,48, 7,13-6,95 (m), 6,45(m), 4,2 , 3,9 , 3,85-3,10 (m), 2,6-2,0 (m), 2,62 (m), 2,0-1,57 (m).
Ejemplo 10 10 5-Fluoro-2-metil-N-[2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-benzamida
El compuesto del titulo se prepar6 en un modo practicamente igual al Ejemplo 1, acoplando 2-metil-4-(2-metil[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con cloruro de 5-fluoro-2-metil-benzoilo (de Alfa Aesar). LCMS: TR = 1,56 minutos, MS: 396 (M+H).
15 1H NMR (CDCl3, 300MHz), 0 (ppm): 7,48 (d, 7,4Hz, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,04 (m, 1H), 6,42 (m, 2H), 3,53 -3,05 (m, 6H), 2,81 (m, 1H), 2,54 (m, 1H), 2,49 (bs, 3H), 2,28 (bs, 3H), 2,2-1,95 (m, 3H), 1,70 (m, 4H), 1,15 (d, 6,0Hz, 3H).
Ejemplo 11 5-Fluoro-2-metil-N-[2-metil-4-(2-(2S)-metil-[1,3' (3'S)]bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-benzamida
20 El compuesto del titulo se prepar6 en un modo practicamente igual al Ejemplo 1, acoplando 2-metil-4-(2-(S)-metil[1,3' (S)]bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con cloruro de 5-fluoro-2-metil-benzoilo (de Alfa Aesar).
LCMS: TR = 2,14 minutos, MS: 396 (M+H).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), 0 (ppm): 7,48 (d, 7,4Hz, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,04 (m, 2H), 6,42 (m, 2H), 3,53 (m, 1H), 3,403,27 (m, 4H), 3,05 (m, 1H), 2,81 (m, 1H), 2,54 (m, 1H), 2,49 (bs, 3H), 2,28 (bs, 3H), 2,2-1,95 (m, 3H), 1,70 (m, 4H), 25 1,15 (d, 6,0Hz, 3H).
Ejemplo 12 Hidrocloruro de 5-fluoro-2-metil-N-[2-metil-4-(2-(R)-metil-[1,3' (R)]bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-benzamida
El compuesto del titulo se prepar6 en un modo practicamente igual al Ejemplo 1, acoplando 2-metil-4-(2-metil-(R)5 [1,3' (R)]bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con cloruro de 5-fluoro-2-metil-benzoilo (de Alfa Aesar).
LCMS: TR = 1,61 minutos, MS: 396 (M+H).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), 0 (ppm): 7,48 (d, 7,4Hz, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,04 (m, 2H), 6,42 (m, 2H), 3,53 (m, 1H), 3,403,27 (m, 4H), 3,05 (m, 1H), 2,81 (m, 1H), 2,54 (m, 1H), 2,49 (bs, 3H), 2,28 (bs, 3H), 2,2-1,95 (m, 3H), 1,70 (m, 4H), 1,15 (d, 6,0Hz, 3H).
10 Ejemplo 13 3-Fluoro-N-[2-metil-4-(2-(S)-metil-[1,3' (S)]bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-benzamida
El compuesto del titulo se prepar6 en un modo practicamente igual al Ejemplo 1, acoplando 2-metil-4-(2-(S)-metil[1,3' (S)]bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con acido 3-fluorobenzoico. LCMS: TR = 2,26 minutos, MS: 382 (M+H).
15 1H NMR (CDCl3, 300MHz), 0 (ppm): 7,65 (m, 2H), 7,47 (m, 2H), 7,23 (m, 1H), 6,45-6,42 (m, 2H), 3,54 (t, 7,5Hz, 1H), 3,39 (m, 3H), 3,31 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 2,88 (m, 1H), 2,60 (q, 8,4Hz, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,23-1,71 (m, 5H), 1,53 (m, 1H), 1,19 (d, 6,3Hz, 3H).
Ejemplo 14
4-Cloro-N-[2-metil-4-(2-(S)-metil-[1,3' (S)]bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-benzamida
El compuesto del titulo se prepar6 en un modo practicamente igual al Ejemplo 1, acoplando 2-metil-4-(2-(S)-metil[1,3' (S)]bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con cloruro de 4-cloro-benzoilo. LCMS: TR = 3,96 minutos, MS: 398 (M+H).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), 0 (ppm): 8,19 (m, 1H), 7,94 (m, 1H), 7,46 (d, 7,2Hz, 1H), 7,23 (m, 1H), 6,43-6,46 (m, 2H), 3,56 (m, 2H), 3,53 (m, 1H), 3,40-3,24 (m, 3H), 3,1 (m, 1H), 2,78-2,50 (m, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,21 (m, 2H), 2,05 25 1,80(m, 3H), 1,75 (m, 1H), 1,50 (m, 1H), 1,17 (d, 6,3Hz, 3H).
Ejemplo 15 5-Fluoro-2-metil-N-[2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-benzamida
El compuesto del titulo se prepar6 en un modo practicamente igual al Ejemplo 1, acoplando 2-metil-4-(2-(S)-metil5 [1,3' (S)]bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con cloruro de 5-fluoro-2-trifluorometil-benzoilo. LCMS: TR = 2,53 minutos, MS: 450 (M+H).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), 0 (ppm): 7,78 (dd, 5,1Hz, 8,4Hz, 1H), 7,49 (d, 8,4Hz, 1H), 7,74 (dd, 2,7Hz, 8,4Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,46-6,42 (m, 2H), 3,55 (m, 1H), 3,43 (m, 2H), 3,31 (m, 2H), 2,92 (m, 1H), 2,64 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,24-1,51 (m, 7H), 1,22 (d, 6,6Hz, 3H).
10 Ejemplo 16
[2-metil-4-(2(2S)-metil-[1,3'(3'S)]bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida de acido 2,3-dihidro-benzofuran-5-carboxilico, acido trifluoro-acetico
El compuesto del titulo se prepar6 en un modo practicamente igual al ejemplo 1, acoplando 2-metil-4-(2(2S)-metil15 [1,3'(3'S)]bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con cloruro de 2,3-dihidro-benzofuran-5-carbonilo. LCMS: TR = 1,19 minutos, MS: 406,2 (M+H).
Ejemplo 17 Trifluoroacetato de 4-metanosulfonil-N-[3-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-benzamida
20 El compuesto del titulo se prepar6 en un modo practicamente igual al Ejemplo 1, acoplando 3-metil-4-(2-metil[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con cloruro de 4-metanosulfonil-benzoilo. MS: 442,2 (M+H).
Ejemplo 18
Trifluoroacetato de 2-fluoro-N-[4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-2-trifluorometil-fenil]-benzamida
El compuesto del titulo se prepar6 en un modo practicamente igual al ejemplo 1, acoplando 4-(2-metil[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-2-trifluorometil-fenilamina con cloruro de 2-fluoro-benzoilo. MS: 436,2 (M+H).
Ejemplo 19 4-Difluorometoxi-N-[2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-benzamida
El compuesto del titulo se prepar6 en un modo practicamente igual al Ejemplo 1, acoplando 2-metil-4-(2-metil[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con cloruro de 4-difluorometoxi-benzoilo. MS: 430,2 (M+H).
Ejemplo 20 Trifluoroacetato de 3-fluoro-N-[4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-benzamida
El compuesto del titulo se prepar6 en un modo practicamente igual al Ejemplo 1, acoplando 4-(2-metil[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con cloruro de 3-fluoro-benzoilo. MS: 368,2 (M+H).
Ejemplo 21 Trifluoroacetato de (E)-N-[4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-3-piridin-3-il-acrilamida
El compuesto del titulo se prepar6 en un modo practicamente igual al ejemplo 1, acoplando 4-(2-metil[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con cloruro de 3-piridin-3-il-acriloilo. MS: 377,3 (M+H).
Ejemplo 22
[2-Metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida de acido 2,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H20 benzo[e][1,4]diazepina-8-carboxilico
El compuesto del titulo se prepar6 en un modo practicamente igual al ejemplo 1, acoplando 2-metil-4-(2-metil[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con acido 2,5-Dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[e][1,4]diazepina-8-carboxilico. MS: 462,3 (M+H).
Ejemplo 23 Trifluoroacetato de 4-ciano-N-[2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-benzamida
El compuesto del titulo se prepar6 en un modo practicamente igual al Ejemplo 1, acoplando 2-metil-4-(2-metil[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con cloruro de 4-ciano-benzoilo. MS: 389,2 (M+H).
Ejemplo 24 10 Trifluoroacetato de 3-fluoro-N-[3-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-benzamida
El compuesto del titulo se prepar6 en un modo practicamente igual al Ejemplo 1, acoplando 3-metil-4-(2-metil[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con cloruro de 3-fluoro-benzoilo. MS: 382,2 (M+H).
Ejemplo 25
15 Trifluoroacetato de [2-metil-4-(2(S)-metil-[1,3'(S)]bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida de acido tetrahidro-furan-2carboxilico
El compuesto del titulo se prepar6 de una manera sustancialmente igual a la del ejemplo 1 por acoplamiento de 2metil-4-(2(S)-metil-[1,3'(S)]bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con acido tetrahidrofuran-2-carboxilico. MS: 358,2 (M+H).
20 Ejemplo 26 [2-Metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida de acido 6-cloro-imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxilico
El compuesto del titulo se prepar6 en un modo practicamente igual al ejemplo 1, acoplando 2-metil-4-(2-metil[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con acido 6-Cloro-imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxilico. MS: 438,4 (M+H).
Ejemplo 27 Trifluoroacetato de N-[2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-3-trifluorometil-benzamida
El compuesto del titulo se prepar6 en un modo practicamente igual al Ejemplo 1, acoplando 2-metil-4-(2-metil[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con cloruro de 3-trifluorometil-benzoilo. MS: 432,2 (M+H).
Ejemplo 28 Trifluoroacetato de [2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida de acido tiofeno-2-carboxilico
El compuesto del titulo se prepar6 en un modo practicamente igual al Ejemplo 1, acoplando 2-metil-4-(2-metil[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con acido tiofeno-2-carboxilico. MS: 370,2 (M+H).
Ejemplo 29
15 [2-Metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida de acido 4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-benzofuran-2carboxilico
El compuesto del titulo se prepar6 en un modo practicamente igual al ejemplo 1, acoplando 2-metil-4-(2-metil[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con acido 4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-benzofuran-2-carboxilico. MS: 422,4 (M+H).
20 Ejemplo 30 4-Isopropil-N-[2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-3-sulfamoil-benzamida
El compuesto del titulo se prepar6 en un modo practicamente igual al ejemplo 1, acoplando 2-metil-4-(2-metil[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con acido 4-isopropil-3-sulfamoil-benzoico. MS: 485,3 (M+H).
Ejemplo 31 N-[2-Metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-4-(1H-pirazol-3-il)-benzamida
El compuesto del titulo se prepar6 en un modo practicamente igual al ejemplo 1, acoplando 2-metil-4-(2-metil[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con acido 4-(1H-pirazol-3-il)-benzoico. MS: 430,3 (M+H).
El compuesto del titulo se prepar6 en un modo practicamente igual al Ejemplo 1, acoplando 2-metil-4-(2-metil[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con acido benzofuran-5-carboxilico. MS: 404,4 (M+H).
Ejemplo 33 [2-Metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida de acido 6-metoxi-benzofuran-2-carboxilico
El compuesto del titulo se prepar6 en un modo practicamente igual al Ejemplo 1, acoplando 2-metil-4-(2-metil[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con acido 6-metoxi-benzofuran-2-carboxilico. MS: 434,2 (M+H).
Ejemplo 34 [2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida de acido 2-piridin-3-il-1H-benzoimidazol-5-carboxilico
El compuesto del titulo se prepar6 en un modo practicamente igual al ejemplo 1, acoplando 2-metil-4-(2-metil[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con acido 2-piridin-3-il-1H-benzoimidazol-5-carboxilico. MS: 481,3 (M+H).
Ejemplo 35 [2-Metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida de acido 6-cloro-4-oxo-4H-cromeno-2-carboxilico
El compuesto del titulo se prepar6 en un modo practicamente igual al ejemplo 1, acoplando 2-metil-4-(2-metil[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con acido 6-cloro-4-oxo-4H-cromeno-2-carboxilico. MS: 466,2 (M+H).
Ejemplo 36 Trifluoroacetato de N-[2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-nicotinamida
El compuesto del titulo se prepar6 en un modo practicamente igual al Ejemplo 1, acoplando 2-metil-4-(2-metil[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con acido piridina-3-carboxilico. MS: 365,22 (M+H).
Ejemplo 37 trifluoroacetato de[4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida de acido 1H-indol-2-carboxilico;
El compuesto del titulo se prepar6 en un modo practicamente igual al Ejemplo 1, acoplando 4-(2-metil[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con acido 1H-Indol-2-carboxilico. MS: 389,22 (M+H).
Ejemplo 38 5-Cloro-6-(2-hidroxi-etilamino)-N-[2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-nicotinamida
El compuesto del titulo se prepar6 en un modo practicamente igual al ejemplo 1, acoplando 2-metil-4-(2-metil[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con acido 5-cloro-6-(2-hidroxi-etilamino)-nicotinico. MS: 458,4 (M+H).
Ejemplo 39 6-Benciloximetil-N-[2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-nicotinamida
El compuesto del titulo se prepar6 en un modo practicamente igual al Ejemplo 1, acoplando 2-metil-4-(2-metil[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con acido 6-benciloxi-metil-nicotinico. MS: 485,5 (M+H).
Ejemplo 40 [2-Metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida de acido 2-piridin-4-il-tiazol-4-carboxilico
El compuesto del titulo se prepar6 en un modo practicamente igual al Ejemplo 1, acoplando 2-metil-4-(2-metil10 [1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con acido 2-piridin-4-il-tiazol-carboxilico. MS: 448,2 (M+H).
Ejemplo 41
Trifluoroacetato de [3-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida de acido tiofeno-2-carboxilico
El compuesto del titulo se prepara en un modo practicamente igual al Ejemplo 1, acoplando 3-metil-4-(2-metil15 [1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con acido tiofeno-2-carboxilico. MS: 370,2 (M+H).
Ejemplo 42 4-(4,6-Dimetil-pirimidin-2-ilamino)-N-[2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-benzamida
El compuesto del titulo se prepar6 en un modo practicamente igual al ejemplo 1, acoplando 2-metil-4-(2-metil20 [1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con acido 4-(4,6-dimetil-pirimidina-2-ilamino)-benzoico. MS: 485,3 (M+H).
Ejemplo 43 Trifluoroacetato de [4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida de acido 1-acetil-pirrolidina-2-carboxilico
El compuesto del titulo se prepar6 en un modo practicamente igual al Ejemplo 1, acoplando 4-(2-metil5 [1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con acido 1-acetil-pirrolidina-2-carboxilico. MS: 385,3 (M+H).
Ejemplo 44
Trifluoroacetato de 5-fluoro-2-metil-N-[4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-benzamida
El compuesto del titulo se prepar6 en un modo practicamente igual al ejemplo 1, acoplando 4-(2-metil10 [1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con acido 5-fluoro-2-metil benzoico. MS: 382,3 (M+H).
Ejemplo 45
Trifluoroacetato de [3-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida de acido 1H-indol-2-carboxilico
El compuesto del titulo se prepar6 en un modo practicamente igual al Ejemplo 1, acoplando 3-metil-4-(2-metil15 [1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con acido 1H-indol-2-carboxilico. MS: 403,3 (M+H).
Ejemplo 46
Trifluoroacetato de 3-dimetilamino-N-[3-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-benzamida
El compuesto del titulo se prepar6 en un modo practicamente igual al ejemplo 1, acoplando 3-metil-4-(2-metil20 [1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con acido 3-dimetilamino-benzoico. MS: 407,3 (M+H).
Ejemplo 47 Trifluoroacetato de N-[2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-2-fenoxi-acetamida
El compuesto del titulo se prepar6 en un modo practicamente igual al Ejemplo 1, acoplando 2-metil-4-(2-metil[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con acido 2-fenoxi-acetico. MS: 394,2 (M+H).
Ejemplo 48 Trifluoroacetato de 4-metanosulfonil-N-[2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-benzamida
El compuesto del titulo se prepar6 en un modo practicamente igual al ejemplo 1, acoplando 2-metil-4-(2-metil10 [1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con acido 4-metanosulfonilbenzoico. MS: 442,2 (M+H).
Ejemplo49
[2-Metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida de acido 5-metoxi-benzofuran-2-carboxilico
El compuesto del titulo se prepar6 en un modo practicamente igual al Ejemplo 1, acoplando 2-metil-4-(2-metil15 [1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con acido 5-metoxi-benzofuran-2-carboxilico. MS: 434,2 (M+H).
Ejemplo 50
[2-Metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida de acido 4-hidroxi-7-metil-[1,8]naftiridina-3-carboxilico
El compuesto del titulo se prepar6 en un modo practicamente igual al ejemplo 1, acoplando 2-metil-4-(2-metil20 [1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con acido 4-hidroxi-7-metil-[1,8]naftiridina-3-carboxilico. MS: 446,5 (M+H).
Ejemplo 51 [2-Metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida de acido 2-piridin-2-il-1H-benzoimidazol-5-carboxilico
El compuesto del titulo se prepar6 en un modo practicamente igual al ejemplo 1, acoplando 2-metil-4-(2-metil[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con acido 2-piridin-2-il-1H-benzoimidazol-5-carboxilico. MS: 481,3 (M+H).
Ejemplo 52
Trifluoroacetato de [2-metil-4-(2(S)-metil-[1,3'(S)]-bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida de acido 1H-indol-5carboxilico
10 El compuesto del titulo se prepar6 en un modo practicamente igual al Ejemplo 1, acoplando 2-metil-4-(2(S)-metil[1,3'(S)]bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con acido 1H-indol-5-carboxilico. MS: 403,4 (M+H).
Ejemplo 53
[2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida de acido benzo[1,3]dioxol-5-carboxilico
15 El compuesto del titulo se prepar6 en un modo practicamente igual al Ejemplo 1, acoplando 2-metil-4-(2-metil[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con acido benzo[1,3]-dioxol-5-carboxilico. MS: 408,4 (M+H).
Ejemplo 54 4-(Formil-metil-amino)-N-[2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-benzamida
20 El compuesto del titulo se prepar6 en un modo practicamente igual al ejemplo 1, acoplando 2-metil-4-(2-metil[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con acido 4-(formil-metil-amino)-benzoico. MS: 421,3 (M+H).
Ejemplo 55 4-(1-Acetil-piperidin-3-il)-N-[2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-benzamida
El compuesto del titulo se prepar6 en un modo practicamente igual al ejemplo 1, acoplando 2-metil-4-(2-metil5 [1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con acido 4-(1-acetil-piperidin-3-il)-benzoico. MS: 489,3 (M+H).
Ejemplo 56
Trifluoroacetato de 2-fluoro-N-[4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-benzamida
El compuesto del titulo se prepar6 en un modo practicamente igual al Ejemplo 1, acoplando 4-(2-metil10 [1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con acido 2-fluoro-benzoico. MS: 368,2 (M+H).
Ejemplo 57 N-[2-Metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-4-(6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-benzamida
El compuesto del titulo se prepar6 en un modo practicamente igual al ejemplo 1, acoplando 2-metil-4-(2-metil15 [1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con acido 4-(6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-benzoico. MS: 457,3 (M+H).
Ejemplo 58
Trifluoroacetato de N-[2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-4-morfolin-4-ilmetil-benzamida
El compuesto del titulo se prepar6 en un modo practicamente igual al ejemplo 1, acoplando 2-metil-4-(2-metil20 [1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con acido 4-morfolin-4-ilmetil-benzoico. MS: 463,4 (M+H).
Ejemplo 59 Trifluoroacetato de (E)-3-(3-Fluoro-fenil)-N-[4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-acrilamida
El compuesto del titulo se prepar6 en un modo practicamente igual al ejemplo 1, acoplando 4-(2-metil[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con acido (E)-3-(3-fluoro-fenil)-acrilico. MS: 394,2 (M+H).
Ejemplo 60 Trifluoroacetato de (E)-N-[4-(2-Metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-2-trifluorometil-fenil]-3-piridin-3-il-acrilamida
El compuesto del titulo se prepar6 en un modo practicamente igual al ejemplo 1, acoplando 4-(2-metil10 [1,3']bipirrolidinil-1'-il)-2-trifluorometil-fenilamina con acido (E)-3-piridin-3-il-acrilico. MS: 445,2 (M+H).
Ejemplo 61
Trifluoroacetato de [3-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida de acido 1-acetil-pirrolidin-2carboxilico
15 El compuesto del titulo se prepar6 en un modo practicamente igual al Ejemplo 1, acoplando 3-metil-4-(2-metil[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con acido 1-acetil-pirrolidina-2-carboxilico. MS: 399,2 (M+H).
Ejemplo 62
2-[(2-metoxi-etil)-amida] 5-{[2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida} de acido piridina-2,5dicarboxilico
El compuesto del titulo se prepar6 en un modo practicamente igual al ejemplo 1, acoplando 2-metil-4-(2-metil[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con 2-[(2-metoxi-etil)-amida]de acido piridina-2,5-dicarboxilico. MS: 466,3 (M+H).
Ejemplo 63 2,4-Dimetil-N-[4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-2-trifluorometil-fenil]-benzamida
El compuesto del titulo se prepar6 en un modo practicamente igual al ejemplo 1, acoplando 4-(2-metil5 [1,3']bipirrolidinil-1'-il)-2-trifluorometil-fenilamina con cloruro de 2,4-dimetil-benzoilo. MS: 446,2 (M+H).
Ejemplo 64 4-(3,5-Dimetil-1H-pirazol-4-il)-N-[2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-benzamida
El compuesto del titulo se prepar6 en un modo practicamente igual al ejemplo 1, acoplando 2-metil-4-(2-metil10 [1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con acido 4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-benzoico. MS: 458,3 (M+H).
Ejemplo 65 N-[2-Metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-4-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-benzamida
El compuesto del titulo se prepar6 en un modo practicamente igual al ejemplo 1, acoplando 2-metil-4-(2-metil15 [1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con acido 4-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-benzoico. MS: 447,5 (M+H).
Ejemplo 66
Trifluoroacetato de [2-metil-4-(2(S)-metil-[1,3'(S)]-bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida de acido 1H-indol-6carboxilico
20 El compuesto del titulo se prepar6 en un modo practicamente igual al Ejemplo 1, acoplando 2-metil-4-(2(S)-metil[1,3'(S)]bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con acido 1H-indol-6-carboxilico. MS: 403,4 (M+H).
Ejemplo 67
Trifluoroacetato de [4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida de acido imidazo[1,2-a]piridina-8carboxilico
El compuesto del titulo se prepar6 en un modo practicamente igual al Ejemplo 1, acoplando 4-metil-(2-metil[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con acido imidazo-[1,2-a]piridina-8-carboxilico. MS: 390,3 (M+H).
Ejemplo 68 Trifluoroacetato de 4-ciano-N-[3-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-benzamida
10 El compuesto del titulo se prepar6 en un modo practicamente igual al ejemplo 1, acoplando 3-metil-4-(2-metil[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con acido 4-ciano-benzoico. MS: 389,2 (M+H).
Ejemplo 69
Trifluoroacetato de [3-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida de acido imidazo[1,2-a]piridina-8carboxilico
El compuesto del titulo se prepar6 en un modo practicamente igual al ejemplo 1, acoplando 3-metil-4-(2-metil[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con acido imidazo-[1,2-a]piridina-8-carboxilico. MS: 404,3 (M+H).
Ejemplo 70 Trifluoroacetato de [2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida de acido 1H-indol-2-carboxilico
El compuesto del titulo se prepar6 en un modo practicamente igual al Ejemplo 1, acoplando 2-metil-4-(2-metil[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con acido 1H-indol-2-carboxilico. MS: 403,2 (M+H).
Ejemplo 71 Trifluoroacetato de 2-metanosulfonil-N-[2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-acetamida
El compuesto del titulo se prepar6 en un modo practicamente igual al Ejemplo 1, acoplando 2-metil-4-(2-metil[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con acido 2-metanosulfonil-acetico. MS: 380,2 (M+H).
Ejemplo 72 [2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida de acido 6-fluoro-2-metil-quinolina-3-carboxilico
El compuesto del titulo se prepar6 en un modo practicamente igual al Ejemplo 1, acoplando 2-metil-4-(2-metil10 [1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con acido 6-fluoro-2-metil-quinolina-3-carboxilico. MS: 447,4 (M+H).
Ejemplo 73
Trifluoroacetato de [2-metil-4-(2(S)-metil-[1,3'(S)]bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida de acido benzofuran-6carboxilico
15 El compuesto del titulo se prepar6 en un modo practicamente igual al Ejemplo 1, acoplando 2-metil-4-(2(S)-metil[1,3'(S)]bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con acido benzofuran-6-carboxilico. MS: 404,2 (M+H).
Ejemplo 74
Trifluoroacetato de (E)-3-(3-fluoro-fenil)-N-[3-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-acrilamida
20 El compuesto del titulo se prepar6 en un modo practicamente igual al ejemplo 1, acoplando 3-metil-4-(2-metil[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con acido (E)-3-(3-fluoro-fenil)-acrilico. MS: 408,2 (M+H).
Ejemplo 75 Trifluoroacetato de 2-metanosulfonil-N-[3-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-acetamida
El compuesto del titulo se prepar6 en un modo practicamente igual al Ejemplo 1, acoplando 3-metil-4-(2-metil[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con acido 2-metanosulfonil-acetico. MS: 380,2 (M+H).
Ejemplo 76
Trifluoroacetato de [2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida de acido 1-acetil-pirrolidina-2carboxilico
10 El compuesto del titulo se prepar6 en un modo practicamente igual al Ejemplo 1, acoplando 2-metil-4-(2-metil[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con acido 1-acetil-pirrolidina-2-carboxilico. MS: 399,3 (M+H).
Ejemplo 77
Trifluoroacetato de 4-cloro-N-[3-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-benzamida
15 El compuesto del titulo se prepar6 en un modo practicamente igual al Ejemplo 1, acoplando 3-metil-4-(2-metil[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con cloruro de 4-cloro-benzoilo. MS: 398,2 (M+H).
Ejemplo 78
[2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida de acido 1H-indol-5-carboxilico
20 El compuesto del titulo se prepar6 en un modo practicamente igual al Ejemplo 1, acoplando 2-metil-4-(2-metil[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con acido 1H-indol-5-carboxilico. MS: 403,3 (M+H).
Ejemplo 79 N-[2-Metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-4-oxazol-5-il-benzamida
El compuesto del titulo se prepar6 en un modo practicamente igual al Ejemplo 1, acoplando 2-metil-4-(2-metil[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con cloruro de 4-oxazol-5-il-benzoilo. MS: 431,3 (M+H).
Ejemplo 80 Trifluoroacetato de 3-metoxi-N-[4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-2-trifluorometil-fenil]-benzamida
El compuesto del titulo se prepar6 en un modo practicamente igual al ejemplo 1, acoplando 4-(2-metil10 [1,3']bipirrolidinil-1'-il)-2-trifluorometil-fenilamina con cloruro de 3-metoxi-benzoilo. MS: 448,2 (M+H).
Ejemplo 81
Trifluoroacetato de 4-cloro-N-[2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-benzamida
El compuesto del titulo se prepar6 en un modo practicamente igual al Ejemplo 1, acoplando 2-metil-4-(2-metil15 [1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con cloruro de 4-cloro-benzoilo. MS: 398,2 (M+H).
Ejemplo 82
Trifluoroacetato de 4-dimetilamino-N-[4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-benzamida
El compuesto del titulo se prepar6 en un modo practicamente igual al Ejemplo 1, acoplando 4-(2-metil20 [1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con acido 4-dimetilamino-benzoico. MS: 393,2 (M+H).
Ejemplo 83 [2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida de acido 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina-6-carboxilico
El compuesto del titulo se prepar6 en un modo practicamente igual al Ejemplo 1, acoplando 2-metil-4-(2-metil[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con acido 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina-6-carboxilico. MS: 422,4 (M+H).
Ejemplo 84 Trifluoroacetato de 5-fluoro-2-metil-N-[4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-2-trifluorometil-fenil]-benzamida
El compuesto del titulo se prepar6 en un modo practicamente igual al ejemplo 1, acoplando 4-(2-metil10 [1,3']bipirrolidinil-1'-il)-2-trifluorometil-fenilamina con cloruro de5-fluoro-2-metil benzoilo. MS: 450,2 (M+H).
Ejemplo 85
Trifluoroacetato de 3-dimetilamino-N-[4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-benzamida
El compuesto del titulo se prepar6 en un modo practicamente igual al Ejemplo 1, acoplando 4-(2-metil15 [1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con acido 3-dimetilamino-benzoico. MS: 393,3 (M+H).
Ejemplo 86
Trifluoroacetato de [2-metil-4-(2(S)-metil-[1,3'(S)]bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida de acido 6-metil-piridina-2carboxilico
20 El compuesto del titulo se prepar6 de una manera sustancialmente igual a la del Ejemplo 1 por acoplamiento de 2metil-4-(2(S)-metil-[1,3'(S)]bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con acido 6-metilpiridin-2-carboxilico. MS: 379,2 (M+H).
Ejemplo 87 Trifluoroacetato de 4-metoxi-N-[3-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-benzamida
El compuesto del titulo se prepar6 en un modo practicamente igual al Ejemplo 1, acoplando 3-metil-4-(2-metil[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con cloruro de 4-metoxi-benzoilo. MS: 394,2 (M+H).
Ejemplo 88 [2-Metil-3-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida de acido 2-piridin-4-il-tiazol-4-carboxilico
El compuesto del titulo se prepar6 en un modo practicamente igual al Ejemplo 1, acoplando 2-metil-4-(2-metil10 [1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con acido 2-piridin-3-il-tiazol-carboxilico. MS: 448,2 (M+H).
Ejemplo 89
Trifluoroacetato de 3,5-dicloro-N-[4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-2-trifluorometil-fenil]-benzamida
El compuesto del titulo se prepar6 en un modo practicamente igual al ejemplo 1, acoplando 4-(2-metil15 [1,3']bipirrolidinil-1'-il)-2-trifluorometil-fenilamina con cloruro de 3,5-dicloro-benzoilo. MS: 486,1 (M+H).
Ejemplo 90
[2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida de acido 2-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxilico
El compuesto del titulo se prepar6 en un modo practicamente igual al Ejemplo 1, acoplando 2-metil-4-(2-metil20 [1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con acido 2-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxilico. MS: 418,3 (M+H).
Ejemplo 91 Trifluoroacetato de 3,5-dicloro-N-[4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-benzamida
El compuesto del titulo se prepar6 en un modo practicamente igual al Ejemplo 1, acoplando 4-(2-metil[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con cloruro de 3,5-dicloro-benzoilo. MS: 418,1 (M+H).
Ejemplo 92 Trifluoroacetato de N-[3-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-3-trifluorometil-benzamida
El compuesto del titulo se prepar6 en un modo practicamente igual al Ejemplo 1, acoplando 3-metil-4-(2-metil10 [1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con cloruro de 3-trifluorometil-benzoilo. MS: 432,2 (M+H).
Ejemplo 93
Trifluoroacetato de 2-fluoro-N-[3-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-benzamida
El compuesto del titulo se prepar6 en un modo practicamente igual al Ejemplo 1, acoplando 3-metil-4-(2-metil15 [1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con cloruro de 2-fluoro-benzoilo. MS: 382,2 (M+H).
Ejemplo 94
Trifluoroacetato de [3-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida de acido 3-fenil-propanoico
El compuesto del titulo se prepar6 en un modo practicamente igual al Ejemplo 1, acoplando 3-metil-4-(2-metil20 [1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con acido 3-fenil-propi6nico. MS: 388,2 (M+H).
Ejemplo 95 [2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida de acido 6-metil-4-oxo-4H-cromeno-2-carboxilico
El compuesto del titulo se prepar6 en un modo practicamente igual al ejemplo 1, acoplando 2-metil-4-(2-metil[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con acido 6-metil-4-oxo-4H-cromeno-2-carboxilico. MS: 446,4 (M+H).
Ejemplo 96 [2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida de acido [1,6]naftiridina-2-carboxilico
El compuesto del titulo se prepar6 en un modo practicamente igual al Ejemplo 1, acoplando 2-metil-4-(2-metil10 [1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con acido [1,6]-naftiridina-2-carboxilico. MS: 416,4 (M+H).
Ejemplo 97 3-metanosulfonil-4-metil-N-[2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-benzamida
El compuesto del titulo se prepar6 en un modo practicamente igual al ejemplo 1, acoplando 2-metil-4-(2-metil15 [1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con cloruro de 3-metano-sulfonil-4-metil-benzoilo. MS: 456,2 (M+H).
Ejemplo 98
Acido 4-{4-[2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilcarbamoil]-fenoxi}-benzoico
El compuesto del titulo se prepar6 en un modo practicamente igual al Ejemplo 1, acoplando 2-metil-4-(2-metil20 [1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con cloruro eter 4,4'-biscarboxidifenilico. MS: 500,3 (M+H).
Ejemplo 99 Trifluoroacetato de 2-dimetilamino-N-[4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-2-trifluorometil-fenil]-benzamida
El compuesto del titulo se prepar6 en un modo practicamente igual al ejemplo 1, acoplando 4-(2-metil[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-2-trifluorometil-fenilamina con acido 2-dimetilamino-benzoico. MS: 461,3 (M+H).
Ejemplo 100 N-[2-Metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-6-morfolin-4-il-nicotinamida
El compuesto del titulo se prepar6 en un modo practicamente igual al ejemplo 1, acoplando 2-metil-4-(2-metil10 [1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con acido 6-morfolin-4-il-nicotinico. MS: 450,5 (M+H).
Ejemplo 101
[2-Metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida de acido 5-metil-2-fenil-2H-[1,2,3]triazol-4-carboxilico
El compuesto del titulo se prepar6 en un modo practicamente igual al ejemplo 1, acoplando 2-metil-4-(2-metil15 [1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con acido 5-metil-2-fenil-2H-[1,2,3]triazol-4-carboxilico. MS: 445,4 (M+H).
Ejemplo 102
[2-Metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida de acido 2,3-dihidro-benzofuran-5-carboxilico
El compuesto del titulo se prepar6 en un modo practicamente igual al Ejemplo 1, acoplando 2-metil-4-(2-metil20 [1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con acido 2,3-dihidro-benzofuran-5-carboxilico. MS: 406,4 (M+H).
Ejemplo 103
Trifluoroacetato de [4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida de acido tiofeno-2-carboxilico
El compuesto del titulo se prepar6 en un modo practicamente igual al Ejemplo 1, acoplando 4-(2-metil[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con acido tiofeno-2-carboxilico. MS: 356,2 (M+H).
Ejemplo 104 Trifluoroacetato de 4-metanosulfonil-N-[4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-benzamida
El compuesto del titulo se prepar6 en un modo practicamente igual al Ejemplo 1, acoplando 4-(2-metil[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con cloruro de 4-metanosulfonil-benzoilo. MS: 428,2 (M+H).
Ejemplo 105 [2-Metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida de acido 4-benzoil-1H-pirrol-2-carboxilico
El compuesto del titulo se prepar6 en un modo practicamente igual al Ejemplo 1, acoplando 2-metil-4-(2-metil[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con acido 4-benzoil-1H-pirrol-2-carboxilico. MS: 457,4 (M+H).
Ejemplo 106 [2-Metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida de acido 1-isopropil-1H-benzotriazol-5-carboxilico
El compuesto del titulo se prepar6 en un modo practicamente igual al Ejemplo 1, acoplando 2-metil-4-(2-metil[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con acido 1-isopropil-1H-benzotriazol-5-carboxilico. MS: 447,3 (M+H).
Ejemplo 107 Trifluoroacetato de 2-metanosulfonil-N-[4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-2-trifluorometil-fenil]-acetamida
El compuesto del titulo se prepar6 en un modo practicamente igual al ejemplo 1, acoplando 4-(2-metil[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-2-trifluorometil-fenilamina con acido 2-metanosulfonilacetico. MS: 434,1 (M+H).
Ejemplo 108 Trifluoroacetato de 2-dimetilamino-N-[4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-benzamida
El compuesto del titulo se prepar6 en un modo practicamente igual al Ejemplo 1, acoplando 4-(2-metil[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con acido 2-dimetilamino-benzoico. MS: 393,3 (M+H).
Ejemplo 109 Trifluoroacetato de 3-fluoro-N-[4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-2-trifluorometil-fenil]-benzamida
El compuesto del titulo se prepar6 en un modo practicamente igual al ejemplo 1, acoplando 4-(2-metil10 [1,3']bipirrolidinil-1'-il)-2-trifluorometil-fenilamina con cloruro de 3-fluoro-benzoilo. MS: 436,2 (M+H).
Ejemplo 110
Trifluoroacetato de 4-cloro-N-[4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-benzamida
El compuesto del titulo se prepar6 en un modo practicamente igual al Ejemplo 1, acoplando 4-(2-metil15 [1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con cloruro de 4-cloro-benzoilo. MS: 384,2 (M+H).
Ejemplo 111
[2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida de acido quinolina-3-carboxilico
El compuesto del titulo se prepar6 en un modo practicamente igual al Ejemplo 1, acoplando 2-metil-4-(2-metil20 [1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con acido quinolina-3-carboxilico. MS: 415,3 (M+H).
Ejemplo 112 4-Imidazol-1-il-N-[2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-benzamida
El compuesto del titulo se prepar6 en un modo practicamente igual al ejemplo 1, acoplando 2-metil-4-(2-metil[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con acido 4-imidazol-1-il-benzoico. MS: 430,5 (M+H).
Ejemplo 113 [2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida de acido 1H-indol-6-carboxilico
El compuesto del titulo se prepar6 en un modo practicamente igual al Ejemplo 1, acoplando 2-metil-4-(2-metil[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con acido 1H-indol-6-carboxilico. MS: 403,3 (M+H).
Ejemplo 114 [2-Metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida de acido 6-metoxi-1H-indazol-3-carboxilico
El compuesto del titulo se prepar6 en un modo practicamente igual al Ejemplo 1, acoplando 2-metil-4-(2-metil[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con acido 6-metoxi-1H-indazol-3-carboxilico. MS: 434,3 (M+H).
Ejemplo 115 Trifluoroacetato de 2-metanosulfonil-N-[4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-acetamida
El compuesto del titulo se prepar6 en un modo practicamente igual al Ejemplo 1, acoplando 4-(2-metil[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con acido 2-metanosulfonilacetico. MS: 366,2 (M+H).
Ejemplo 116 Trifluoroacetato de 2-dimetilamino-N-[4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-2-trifluorometil-fenil]-acetamida
El compuesto del titulo se prepar6 en un modo practicamente igual al ejemplo 1, acoplando 4-(2-metil[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-2-trifluorometil-fenilamina con acido 2-dimetilamino acetico. MS: 399,3 (M+H).
Ejemplo 117 Trifluoroacetato de 4-ciano-N-[4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-2-trifluorometil-fenil]-benzamida
El compuesto del titulo se prepar6 en un modo practicamente igual al ejemplo 1, acoplando 4-(2-metil[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-2-trifluorometil-fenilamina con cloruro de 4-ciano-benzoilo. MS: 443,2 (M+H).
Ejemplo 118 Trifluoroacetato de N-[4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-nicotinamida
El compuesto del titulo se prepar6 en un modo practicamente igual al Ejemplo 1, acoplando 4-(2-metil10 [1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con acido nicotinico. MS: 351,2 (M+H).
Ejemplo 119
Trifluoroacetato de [4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-2-trifluorometil-fenil]-amida de acido imidazo[1,2a]piridina-8-carboxilico
15 El compuesto del titulo se prepar6 en un modo practicamente igual al ejemplo 1, acoplando 4-(2-metil[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-2-trifluorometil-fenilamina con acido imidazo[1,2-a]piridina-8-carboxilico. MS: 458,2 (M+H).
Ejemplo 120
Trifluoroacetato de N-[4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-2-fenoxi-acetamida
20 El compuesto del titulo se prepar6 en un modo practicamente igual al Ejemplo 1, acoplando 4-(2-metil[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con acido fenoxi-acetico. MS: 380,2 (M+H).
Ejemplo 121 Trifluoroacetato de 4-metoxi-N-[4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-benzamida
El compuesto del titulo se prepar6 en un modo practicamente igual al Ejemplo 1, acoplando 4-(2-metil[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con cloruro de 4-metoxi-benzoilo. MS: 380,2 (M+H).
Ejemplo 122
[2-Metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida de acido 2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5carboxilico
10 El compuesto del titulo se prepar6 en un modo practicamente igual al ejemplo 1, acoplando 2-metil-4-(2-metil[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con acido 2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-carboxilico. MS: 420,3 (M+H).
Ejemplo 123
Trifluoroacetato de N-[3-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-4-morfolin-4-ilmetil-benzamida
15 El compuesto del titulo se prepar6 en un modo practicamente igual al ejemplo 1, acoplando 3-metil-4-(2-metil[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con cloruro de 4-morfolin-4-ilmetil-benzoilo. MS: 463,3 (M+H).
Ejemplo 124 N-[2-Metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-4-(1-propoxi-etil)-benzamida
20 El compuesto del titulo se prepar6 en un modo practicamente igual al ejemplo 1, acoplando 2-metil-4-(2-metil[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con acido 4-(1-propoxi-etil)-benzoico. MS: 463,3 (M+H).
Ejemplo 125 Trifluoroacetato de N-[4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-2-trifluorometil-fenil]-nicotinamida
El compuesto del titulo se prepar6 en un modo practicamente igual al Ejemplo 1, acoplando 4-(2-metil[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-2-trifluorometil-fenilamina con acido nicotinico. MS: 419,2 (M+H).
Ejemplo 126 4-[(4,6-Dimetil-pirimidin-2-il)-metil-amino]-N-[2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-benzamida
El compuesto del titulo se prepar6 en un modo practicamente igual al ejemplo 1, acoplando 2-metil-4-(2-metil10 [1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con acido 4-[(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-metil-amino]-benzoico. MS: 499,5 (M+H).
Ejemplo 127
Trifluoroacetato de 3,5-dicloro-N-[3-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-benzamida
El compuesto del titulo se prepar6 en un modo practicamente igual al ejemplo 1, acoplando 3-metil-4-(2-metil15 [1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con acido 3,5-dicloro-benzoico. MS: 432,2 (M+H).
Ejemplo 128
Trifluoroacetato de 3-dimetilamino-N-[4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-2-trifluorometil-fenil]-benzamida
El compuesto del titulo se prepar6 en un modo practicamente igual al ejemplo 1, acoplando 4-(2-metil20 [1,3']bipirrolidinil-1'-il)-2-trifluorometil-fenilamina con acido 3-dimetilamino-benzoico. MS: 461,3 (M+H).
Ejemplo 129 Trifluoroacetato de 3-metoxi-N-[3-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-benzamida
El compuesto del titulo se prepar6 en un modo practicamente igual al ejemplo 1, acoplando 3-metil-4-(2-metil[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con acido 3-metoxi-benzoico. MS: 394,2 (M+H).
Ejemplo 130 Trifluoroacetato de 4-dimetilamino-N-[3-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-benzamida
El compuesto del titulo se prepar6 en un modo practicamente igual al ejemplo 1, acoplando 3-metil-4-(2-metil10 [1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con acido 4-dimetilamino-benzoico. MS: 407,3 (M+H).
Ejemplo 131
Trifluoroacetato de 2,4-dimetil-N-[4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-benzamida
El compuesto del titulo se prepar6 en un modo practicamente igual al Ejemplo 1, acoplando 4-(2-metil15 [1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con cloruro de 2,4-dimetil-benzoilo. MS: 378,2 (M+H).
Ejemplo 132
Trifluoroacetato de 4-metanosulfonil-N-[4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-2-trifluorometil-fenil]-benzamida
El compuesto del titulo se prepar6 en un modo practicamente igual al ejemplo 1, acoplando 4-(2-metil20 [1,3']bipirrolidinil-1'-il)-2-trifluorometil-fenilamina con acido 4-metanosulfonil-benzoico. MS: 496,2 (M+H).
Ejemplo 133 Trifluoroacetato de N-[4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-2-trifluorometil-fenil]-2-fenoxi-acetamida
El compuesto del titulo se prepar6 en un modo practicamente igual al ejemplo 1, acoplando 4-(2-metil5 [1,3']bipirrolidinil-1'-il)-2-trifluorometil-fenilamina con acido fenoxi-acetico. MS: 448,2 (M+H).
Ejemplo 134
Trifluoroacetato de 2,4-dimetil-N-[2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-benzamida
El compuesto del titulo se prepar6 en un modo practicamente igual al Ejemplo 1, acoplando 2-metil-4-(2-metil10 [1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con cloruro de 2,4-dimetil-benzoilo. MS: 392,2 (M+H).
Ejemplo 135
[2-Metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida de acido benzo[d]imidazo[2,1-b]tiazol-2-carboxilico
El compuesto del titulo se prepar6 en un modo practicamente igual al ejemplo 1, acoplando 2-metil-4-(2-metil15 [1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con acido benzo[d]imidazo[2,1-b]tiazol-2-carboxilico. MS: 460,4 (M+H).
Ejemplo 136
Trifluoroacetato de 4-metoxi-N-[4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-2-trifluorometil-fenil]-benzamida
El compuesto del titulo se prepar6 en un modo practicamente igual al ejemplo 1, acoplando 4-(2-metil20 [1,3']bipirrolidinil-1'-il)-2-trifluorometil-fenilamina con acido 4-metoxi-benzoico. MS: 448,2 (M+H).
Ejemplo 137 Trifluoroacetato de N-[3-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-2-fenoxi-acetamida
El compuesto del titulo se prepar6 en un modo practicamente igual al Ejemplo 1, acoplando 3-metil-4-(2-metil[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con acido fenoxi-acetico. MS: 394,3 (M+H).
Ejemplo 138 Trifluoroacetato de 3-metoxi-N-[4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-benzamida
El compuesto del titulo se prepar6 en un modo practicamente igual al Ejemplo 1, acoplando 4-(2-metil10 [1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con acido 3-metoxi-benzoico. MS: 380,2 (M+H).
Ejemplo 139
Trifluoroacetato de (E)-N-[3-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-3-piridin-3-il-acrilamida
El compuesto del titulo se prepar6 en un modo practicamente igual al ejemplo 1, acoplando 3-metil-4-(2-metil15 [1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con acido 3-piridin-3-il-acrilico. MS: 391,3 (M+H).
Ejemplo 140
Trifluoroacetato de (E)-N-[2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-3-piridin-3-il-acrilamida
El compuesto del titulo se prepar6 en un modo practicamente igual al ejemplo 1, acoplando 2-metil-4-(2-metil20 [1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con acido 3-piridin-3-il-acrilico. MS: 391,3 (M+H).
Ejemplo 141 Trifluoroacetato de 2,4-dimetil-N-[3-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-benzamida
El compuesto del titulo se prepar6 en un modo practicamente igual al Ejemplo 1, acoplando 3-metil-4-(2-metil[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con cloruro de 2,4-dimetil-benzoilo. MS: 392,3 (M+H).
Ejemplo 142 N-[2-Metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-4-[1,2,4]triazol-1-il-benzamida
El compuesto del titulo se prepar6 en un modo practicamente igual al ejemplo 1, acoplando 2-metil-4-(2-metil10 [1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con acido 4-[1,2,4]triazol-1-il-benzoico. MS: 431,3 (M+H).
Ejemplo 143
Trifluoroacetato de 3-fluoro-N-[2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-benzamida
El compuesto del titulo se prepar6 en un modo practicamente igual al Ejemplo 1, acoplando 2-metil-4-(2-metil15 [1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con cloruro de 3-fluoro-benzoilo. MS: 382,2 (M+H).
Ejemplo 144
Trifluoroacetato de 3,5-dicloro-N-[2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-benzamida
El compuesto del titulo se prepar6 en un modo practicamente igual al Ejemplo 1, acoplando 2-metil-4-(2-metil20 [1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con cloruro de 3,5-dicloro-benzoilo. MS: 432,2 (M+H).
Ejemplo 145 Trifluoroacetato de N-[3-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-nicotinamida
El compuesto del titulo se prepar6 en un modo practicamente igual al Ejemplo 1, acoplando 3-metil-4-(2-metil[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con acido nicotinico. MS: 365,2 (M+H).
Ejemplo 146 [2-Metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida de acido 5-metoxi-1H-indol-2-carboxilico
El compuesto del titulo se prepar6 en un modo practicamente igual al Ejemplo 1, acoplando 2-metil-4-(2-metil[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con acido 5-metoxi-1H-indol-2-carboxilico. MS: 433,2 (M+H).
Ejemplo 147 N-[2-Metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-6-pirazol-1-il-nicotinamida
El compuesto del titulo se prepar6 en un modo practicamente igual al ejemplo 1, acoplando 2-metil-4-(2-metil[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con acido 6-pirazol-1-il-nicotinico. MS: 431,4 (M+H).
Ejemplos biologicos
Ejemplo 148
Este Ejemplo demuestra la eficacia de los compuestos de la presente invenci6n como ligandos del receptor H3. Se ha demostrado que los compuestos de esta invenci6n desplazan la uni6n del radioligando [3H]-metilhistamina a las membranas celulares de mamiferos que expresan el receptor H3 de rhesus (Macacca mu/atta). Estos compuestos presentan constantes de afinidad (Ki) de H3 rhesus en el intervalo de 1 lM a <1 nM. Adicionalmente, se ha demostrado que los compuestos de esta invenci6n, mediante el ensayo de uni6n de radioligando GTPyS, inhiben la actividad funcional constitutiva de los H3 de rhesus en membranas celulares. Esta inhibici6n de la uni6n basal del radioligando GTPyS mediada por H3 de rhesus demuestra que los compuestos de esta invenci6n son utiles como agonistas inversos. Estos compuestos reducian la uni6n del radioligando GTPyS de H3 de rhesus un 0-40% por debajo de los niveles basales.
Se prepararon membranas de H3 de rhesus a partir de la estirpe celular Flp-In T-REx 293 (Invitrogen) transfectada establemente con pcDNA5/FRT/TO (Invitrogen) que contenia el receptor H3 de 445 aminoacidos del mono rhesus (Macacca mu/atta) (N° Genbank AY231164). Se amplificaron los cultivos transfectados establemente en matraces de cultivo de tejido mediante metodos de cultivo de tejido convencionales, y se indujeron a expresar H3 de rhesus por exposici6n a 500 ng/ml de tetraciclina (Cellgro) durante 24 horas. Despues de la inducci6n, se disociaron las celulas de los matraces utilizando Cell Stripper (Cellgro). Se centrifugaron las celulas (1K x g, 5 min) y se congel6 el sedimento en un bano de hielo seco y etanol para desestabilizar las membranas celulares. Se resuspendi6 el sedimento celular congelado en HEPES 5 mM (pH 7,4, Invitrogen) a 10 ml/1000 cm2 de celulas recogidas. La suspensi6n celular se retir6 con una aguja de calibre 18 (2-3x) seguida de otra de calibre 23 (2-3x) para
desestabilizar adicionalmente las membranas celulares. La suspensi6n celular se centrifug6 (40K x g, 30 min). El sedimento de membranas celulares se resuspendi6 en HEPES 5 mM (pH 7,4, Invitrogen) a una concentraci6n final de proteina de 10 mg/ml. Las membranas de H3 de rhesus se conservaron en nitr6geno liquido antes del uso en ensayos de uni6n de los radioligandos [3H]-Metilhistamina y GTPyS.
Se efectu6 el ensayo de uni6n del radioligando de H3 de rhesus usando membranas de receptor H3 de rhesus (preparadas como se ha descrito anteriormente), [3H]-metilhistamina (Perkin Elmer) y perlas WGA SPA (ensayo de centelleo por proximidad con aglutinina de germen de trigo) (Amersham). Se efectu6 el ensayo en placas Opti-Plates de 96 pocillos (Packard). Cada reacci6n contenia 50 ll de membranas de H3 de rhesus (20-30 lg de proteina total), 50 ll de perlas WGA SPA (0,1 lg) y 50 ll de [3H]-metilhistamina 83 Ci/mmol (concentraci6n final 2 nM) y 50 ll de compuesto de ensayo. Se diluyeron los compuestos de esta invenci6n y/o el vehiculo con tamp6n de uni6n a partir de soluciones madre de DMSO 10 mM. Se sellaron las placas de ensayo con TopSeal (Perkin Elmer) y se mezclaron en un agitador (25 °C, 1 hora). Se leyeron las placas de ensayo en un contador de centelleo TopCount (Packard). Se analizaron los resultados mediante la transformaci6n de Hill y se determinaron los valores de Ki mediante la ecuaci6n de Cheng-Prusoff. Los datos de uni6n observados para algunos de los compuestos representativos de esta invenci6n se resumen en la Tabla 1.
Tabla 1
Ejemplo N°
Afinidad: ki en membrana H3 de Rhesus (nM) Agonismo inverso: % inhibici6n de uni6n basal de GTPyS en H3 de Rhesus
7
2,06 -31
52
0,77 -17
73
0,78 -15
86
1,42 -18
Ejemplo 149
Este Ejemplo ilustra que la estereoquimica de los compuestos de la presente invenci6n tiene un efecto sobre la actividad biol6gica. Algunos de los compuestos representativos de la presente invenci6n se utilizaron en este ejemplo para demostrar esta diferencia en actividad biol6gica basada en la forma estereoisomerica. Se ensay6 la actividad de ligando del receptor H3 de todos los compuestos de acuerdo con los procedimientos expuestos en el Ejemplo 148. Los resultados se muestran en la Tabla 2.
Tabla 2
Ejemplo N°
Afinidad: ki en membrana H3 de Rhesus (nM)
3
7,3
5
120,8
11
2,5
12
147,2
Ejemplo 150
Este Ejemplo ilustra la afinidad selectiva de los compuestos de la presente invenci6n en los receptores H3 y presentan baja actividad en el sitio receptor de MCH-1.
La afinidad de H3 de los compuestos de la presente invenci6n se midi6 de acuerdo con los procedimientos expuestos en el Ejemplo 148.
La actividad de los compuestos de la presente invenci6n en el sitio del receptor MCH-1, si es que hay alguna, se midi6 mediante los procedimientos expuestos a continuaci6n.
Compuestos de ensayo: Los compuestos de esta invenci6n se almacenaron en placas de microtitulaci6n de 96 pocillos (1 ll, 10 mM, DMSO al 100%). Cada una de las muestras de ensayo se diluy6 con 249 lL de disoluci6n de DMSO al 100% (diluci6n 1:250). Los compuestos de ensayo se diluyeron adicionalmente 1:4 (DMSO al 0,1%) durante el ensayo, dando como resultado una concentraci6n final de compuestos de ensayo de esta invenci6n de 10 lM. Control negativo: Se transfirieron 40 lM de MCH-1 en tamp6n de ensayo con DMSO al 0,4% a las placas de microtitulaci6n de diluci6n para control, lo cual dio como resultado una concentraci6n final de 10 lM.
Blanco: Se transfiri6 tamp6n de ensayo que contenia DMSO al 0,4% a las placas de microtitulaci6n de diluci6n para los blancos.
Procedimiento de ensayo: Las placas de filtro con 250 ml de soluci6n de PEI al 0,5%/pocillo se incubaron durante 2 horas a temperatura ambiente. El PEI se retir6 por filtraci6n al vacio justo antes del pipeteo (Univac Polyfiltronic/Whatman). Se anadi6 la soluci6n del compuesto preparada anteriormente (50 lL), o MCH-1 (control negativo) o Tamp6n/DMSO (control positivo) a una placa de microtitulaci6n de 96 pocillos con fondo redondo. Despues, se anadieron 50 ll de soluci6n de [125J]-ligando seguido de 100 ll de suspensi6n de membrana. Las placas se cerraron con las tapas y se incubaron durante 60 min a 25°C. Las muestras se transfirieron a una placa de filtro GF/B. La mezcla de reacci6n se retir6 por filtraci6n al vacio, se lav6 4 veces con 300 ll de tamp6n de lavado enfriado con hielo y la soluci6n de lavado se retir6 por filtraci6n al vacio. Despues, la capa de goma del fondo de la placa se retir6 y los filtros se secaron durante una noche a temperatura ambiente. Se anadieron 25 ll de c6ctel de escintilaci6n y las placas se cerraron hermeticamente, se anadieron soportes de placa y se incubaron durante 1 hora a temperatura ambiente. Despues, se midi6 la radiactividad, configuraciones de patr6n de 125J, 30 s/pocillo. A partir de esto, se midi6 el porcentaje de inhibici6n de uni6n del ligando.
Resultados: En general, los compuestos de la presente invenci6n exhibieron un valor ki de uni6n de H3 de rhesus en el intervalo de aproximadamente 400 nM a menos de 1 nM, mientras que el porcentaje de inhibici6n de la uni6n del ligando en el receptor MCH-1 fue inferior a 40% en la concentraci6n de 10 lM. Este Ejemplo comparativo demuestra que los compuestos de la presente invenci6n pueden ser mas de mil veces mas selectivos en el sitio del receptor H3 que en el sitio receptor de MCH-1.
Ejemplo 151
Este Ejemplo ilustra el estudio de eficacia de los compuestos de la presente invenci6n para mejorar la vigilia en modelos animales.
Ratas Sprague Dawley macho (Charles River, Francia), que pesaban 250 ± 10 g, se anestesiaron con ZoletilR 50 (60 mg/kg ip) y se colocaron en un aparato estereotaxico. Se atornillaron electrodos corticales (pequenos electrodos de rosca de acero inoxidable de 0,9 mm de diametro) en el hueso sobre la corteza sensitivomotora (1,5 mm lateral a la sutura media y 1,5 mm por detras de la sutura fronto-parietal), la corteza visual (1,5 mm lateral a la sutura media y 1,5 mm por delante de la sutura parieto-occipital) y sobre el cerebelo (electrodo de referencia). Los electrodos corticales se conectaron a un conector (Winchester, 7 derivaciones) y se fijaron con cemento dental al craneo.
Despues de tres semanas de recuperaci6n post-operatoria, los animales se introdujeron en cilindros de plexiglass (60 cm de diametro) con libre acceso a agua y alimento. La temperatura del ambiente se mantuvo constante (21 ± 1 °C) y las luces encendidas entre 7 a.m. y 7 p.m. Las ratas se registraron de 10 a.m. a 4 p.m. durante tres dias consecutivos: el dia de control (D1), el dia del farmaco (D2) y el dia posterior al farmaco (D3). Se administr6 vehiculo (D1 y D3) o farmaco (D2) 15 min antes de los registros.
Se registr6 la actividad de las cortezas sensitivomotora y visual por comparaci6n con el electrodo de referencia dispuesto sobre la corteza cerebelar. Se diferenciaron tres etapas:
•
vigilia (W) caracterizada por actividad electrocortical rapida de bajo voltaje (ECoG);
•
sueno NREM (sin movimiento ocular rapido o sueno de ondas lentas: SWS) caracterizado por un incremento de la actividad electrocortical; desarrollo de ondas lentas de gran amplitud con algunas rafagas de husos de sueno;
•
sueno REM (movimiento ocular rapido o sueno parad6jico: PS) caracterizado por hipersincronizaci6n del ritmo teta en el area visual.
El analisis de la senal de ECoG se realiz6 automaticamente mediante un sistema computarizado que discrimina entre las diversas fases del sueno usando analisis espectral secuencial de periodos de diez segundos (programa informatico de Deltamed &quot;Coherence&quot;).
Los compuestos de la presente invenci6n se disolvieron en MTC tween la 0,6% y se administraron por via oral (po). El volumen de inyecci6n fue 0,5 ml/100 g de peso corporal.
Se usaron dos tipos de analisis para cuantificar los efectos de los compuestos de la presente invenci6n sobre las variables de sueno-vigilia: el analisis de un periodo de una hora y de un periodo de seis horas.
Los resultados se expresan en minutos (analisis del periodo de una hora) o como porcentaje de los valores de control (100%). El analisis estadistico de los datos se llev6 a cabo usando la prueba t de Student para valores emparejados a fin de determinar las variaciones significativas de los valores de control.
Ejemplo 152
Prueba de vocalizaciones ultrasonicas inducidas por estres en ratas adultas
Este Ejemplo ilustra el estudio de eficacia de los compuestos de la presente invenci6n como agentes antidepresivos en modelos animales.
El procedimiento utilizado se adapt6 a partir de la tecnica descrita por Van Der Poel A.M, Noach E.J.K, Miczek K.A (1989) Temporal patterning of ultrasonic distress calls in the adult rat: effects of morphine and benzodiazepines&quot;. Psychopharmacology 97: 147-8. Se dispusieron las ratas para una sesi6n de entrenamiento en una jaula con suelo enrejado de acero inoxidable (MED Associates, Inc., St. Albans, VT). Se suministraron cuatro choques electricos (0,8 mA, 3 s) cada 7 s y posteriormente se registraron las vocalizaciones ultras6nicas (UV, 22 KHz) con el sistema Ultravox (Noldus, Wageningen, Paises Bajos) durante 2 min. Se us6 un detector de ultrasonido modificado (modelo Mini-3 bat) conectado a un micr6fono para transformar el sonido ultras6nico en sonido audible. Despues, la senal se filtr6 y se envi6 a un ordenador en el que el programa informatico Ultravox registr6 cada tanda de UV que duraba mas de 10 ms. Las ratas se seleccionaron en base a la duraci6n de su UV (>40 s) y se sometieron a la prueba 4 h despues del entrenamiento. Para la prueba, las ratas se dispusieron en la misma jaula que se utiliz6 para el entrenamiento. Se suministr6 un choque electrico (0,8 mA, 3s) y posteriormente se registr6 UV (duraci6n y frecuencia) con el sistema Ultravox durante 2 min. Los compuestos de la presente invenci6n se administraron por via oral 60 min antes de la prueba.
Ejemplo 153
Ensayo de nado forzado en ratas
Este Ejemplo ilustra tambien el estudio de eficacia de los compuestos de la presente invenci6n como agentes antidepresivos en modelos animales.
El procedimiento era una modificaci6n del descrito por Porsolt et a/. (1977) &quot;Depression: a new animal model sensitive to antidepressant treatments&quot;. Nature 266: 730-2. Las ratas se introdujeron en cilindros de vidrio individuales (40 cm de alto, 17 cm de diametro) que contenian agua (21°C) hasta una altura de 30 cm. Se realizaron dos sesiones de nado (una sesi6n de entrenamiento de 15 minutos seguida de una prueba de 6 minutos 24 h despues). Despues de cada sesi6n de nado, las ratas se colocaron bajo una lampara de calor para evitar la hipotermia. Se midi6 la duraci6n de la inmovilidad durante la prueba de 6 min. Los compuestos de esta invenci6n se administraron por via oral dos veces (15 min despues de la sesi6n de entrenamiento y 60 min antes de la prueba).

Claims (10)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de f6rmula (I) :
    en el que
    R, R1, R2 y R3 son iguales o diferentes e independientemente uno de otro se seleccionan entre hidr6geno, alquilo (C1-C4) o CF3;
    R4 se selecciona del grupo que consiste en dimetilaminometilo, metanosulfonilmetilo, fenoximetilo, vinilbenceno, etinilbenceno, vinilpiridina, fenilo, benzofuranilo, dihidro-benzofuranilo, oxo-tetrahidro-benzofuranilo, benzodioxolilo, oxo-cromenilo, dihidrobenzo-dioxinilo, dioxo-tetrahidro-1H-benzo[e]diazepinilo, imidazopiridinilo, benzotriazolilo, benzoimidazolilo, oxo-dihidro-benzoimidazolilo, indolilo, indazolilo, naftiridinilo, quinolinilo, benzoimidazotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, triazolilo, tienilo, tiazolilo, tetrahidrofuranilo o pirrolidinilo; donde dicho R4 esta opcionalmente sustituido una o mas veces con un sustituyente seleccionado entre hal6geno, hidroxi, metilo, etilo, isopropilo, propoxietilo, fenilo, benzoilo, metoxi, difluorometoxi, CF3, CN, acetilo, metanosulfonilo, sulfamoilo, dimetilamino, N-formil-metilamino, 2-hidroxietilamino, 2-metoxietilamido, benciloximetilo, carboxifenoxi, pirazolilo, 3,5-dimetil-pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, oxazolilo, piridinilo, oxo-dihidro-piridinilo, pirimidinil-metilamino, N-acetil-piperidinilo, morfolinilo, morfolinilmetilo o 2-oxo-pirrolidinilo; o una sal del mismo o un enanti6mero o un diastereois6mero del mismo.
  2. 2. El compuesto segun la reivindicaci6n 1, en el que
    R es metilo;
    R1 y R2, independientemente uno de otro, son hidr6geno, metilo o CF3;
    R3 es hidr6geno; y
    R4 es fenilo o fenilo sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre fluor, cloro, metilo, isopropilo, propoxietilo, CF3, CN, metoxi, difluorometoxi, metanosulfonilo, sulfamoilo, dimetilamino, N-formil-metilamino, carboxifenoxi, oxo-dihidro-piridinilo, pirimidinil-metilamino, pirazolilo, 3,5-dimetil-pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, oxazolilo, N-acetil-piperidinilo, morfolinilmetilo o 2-oxo-pirrolidinilo; o
    R4 se selecciona entre benzofuranilo, dihidro-benzofuranilo, oxo-tetrahidro-benzofuranilo, benzodioxolilo, dihidrobenzo-dioxinilo, dioxo-tetrahidro1H-benzo[e]diazepinilo u oxo-cromenilo, que esta opcionalmente sustituido una o mas veces con cloro, metilo o metoxi; o
    R4 se selecciona entre dimetilaminometilo, metanosulfonilmetilo, fenoximetilo, vinilbenceno, etinilbenceno o vinilpiridina, que esta sustituido opcionalmente una o mas veces con fluor; o
    R4 es piridinilo o pirimidinilo, que esta sustituido opcionalmente una o mas veces con cloro, metilo, 2-hidroxietilamino, 2-metoxietilamido, benciloximetil o morfolinilo; o
    R4 se selecciona entre imidazopiridinilo, benzotriazolilo, benzoimidazolilo, oxo-dihidro-benzoimidazolilo, indolilo, indazolilo, naftiridinilo, quinolinilo o benzoimidazotiazolilo, que esta opcionalmente sustituido una o mas veces con fluor, cloro, hidroxi, metilo, isopropilo, metoxi o piridinilo; o
    R4 se selecciona entre pirrolilo, triazolilo, tienilo o tiazolilo, que esta opcionalmente sustituido una o mas veces con metilo, fenilo, benzoilo o piridinilo; o
    R4 se selecciona entre tetrahidrofuranilo o pirrolidinilo, que esta opcionalmente sustituido una o mas veces con acetilo.
  3. 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicaci6n 1, que tiene la f6rmula (II):
    en la que R, R1, R2, R3 y R4 son como se han definido en la reivindicaci6n 1.
  4. 4. Una composici6n farmaceutica que comprende un compuesto de f6rmula (I), segun una cualquiera de las
    5 reivindicaciones 1 a 3, o su sal farmaceuticamente aceptable o su enanti6mero o diaestere6mero en combinaci6n con al menos un vehiculo, diluyente o excipiente farmaceuticamente aceptable.
  5. 5. Uso de un compuesto de f6rmula (I) segun la una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, opcionalmente en combinaci6n con un vehiculo farmaceuticamente aceptable, para la preparaci6n de una composici6n farmaceutica para el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en un trastorno del sueno, demencia,
    10 enfermedad de Alzheimer, esclerosis multiple, trastorno cognitivo, trastorno de hiperactividad con deficit de la atenci6n y depresi6n.
  6. 6. El uso de acuerdo con la reivindicaci6n 5, en el que el trastorno del sueno se selecciona del grupo que consiste en narcolepsia, trastorno del sueno con alteraci6n del ritmo circadiano, apnea obstructiva del sueno, movimientos peri6dicos de las extremidades y sindrome de las piernas inquietas, somnolencia excesiva y sopor debido a efectos
    15 colaterales de una medicaci6n.
  7. 7.
    El uso de acuerdo con la reivindicaci6n 5, en el que la enfermedad es el trastorno cognitivo.
  8. 8.
    El uso de acuerdo con la reivindicaci6n 5, en el que la enfermedad es la enfermedad de Alzheimer.
  9. 9.
    El uso de acuerdo con la reivindicaci6n 5, en el que la enfermedad es la depresi6n.
  10. 10.
    El uso de acuerdo con la reivindicaci6n 5, en el que la enfermedad es la demencia.
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