CN101151244B - 组胺h3受体活性剂、制备和治疗用途 - Google Patents
组胺h3受体活性剂、制备和治疗用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开新颖的式I化合物
Description
本专利申请要求保护2005年4月1日提交的美国临时专利申请No.60/667,582的权益。
本发明涉及新颖的取代的芳基-甲烷酮-吡咯烷基-甲基-吡咯烷基化合物、这些化合物作为药物组合物的用途、包含这些化合物的药物组合物、采用这些化合物和组合物的治疗方法和制备这些化合物的中间体和方法。
组胺H3受体是有相对神经元特异性的,抑制包括组胺的一些单胺的释放。组胺H3受体是一种突触前自主受体和杂受体,位于中枢和外周神经系统。组胺H3受体调节组胺和其他神经递质例如血清素和乙酰胆碱的释放。这些是组胺H3受体介导的应答的实例。最近的证据提示,H3受体体外以及体内显示内在的组成型活性(也就是说,它在没有激动剂的存在下是有活性的)。充当反激动剂的化合物能够抑制这种活性。组胺H3受体拮抗剂或反激动剂将因此被预期增加脑中H3受体-调节的神经递质的释放。相反,组胺H3受体激动剂引起组胺生物合成的抑制和组胺与其他神经递质例如血清素和乙酰胆碱释放的抑制。这些发现提示,组胺H3受体激动剂、反激动剂和拮抗剂可能是神经元活动和其他可以表达这种受体的细胞的活动的重要介质。组胺H3受体的反激动作用或选择性拮抗作用升高组胺和其他单胺的脑中水平,抑制诸如食物消耗等活动,同时最小化非特异性外周后果。借助这种机理,它们诱导长期失眠,提高认知功能,减少食物摄取,和正常化前庭反射。因此,组胺H3受体是阿尔茨海默氏病、心境与注意力调节、认知缺陷、肥胖、头晕、精神分裂症、癫痫、睡眠障碍、发作性睡眠和运动病中新治疗剂的重要靶点。
组胺经由四种受体亚型介导它的活性,即H1R、H2R、H3R和一种新鉴别的受体,称为GPRv53[(Oda T.,等人,J.Biol.Chem.275(47):36781-6(2000)),这种受体又名PORT3或H4R。尽管已经为H1R、H2R和H3R开发了相对选择性配体,不过鲜有开发能够区分H3R与GPRv53的特异性配体。GPRv53是一种广泛分布的受体,在人白细胞中的水平较高。当靶向H3R受体的拮抗作用时,这种受体的活化或抑制可能导致不良的副作用。H4R受体的鉴别已经在基本上改变了组胺生物学,在组胺H3受体拮抗剂的开发中必须加以考虑。
有人创建了一些类似于组胺的组胺H3受体拮抗剂,一般在4(5)位取代有咪唑环(Ganellin等人,Ars Pharmaceutica,1995,36:3,455-468)。多份专利和专利申请涉及具有这类结构的拮抗剂和激动剂,包括EP 197840、EP 494010、WO 97/29092、WO 96/38141和WO 96/38142。这些含有咪唑的化合物的缺点是血脑屏障渗透性差、与细胞色素P-450蛋白发生相互作用和肝脏与眼睛毒性。最近已经描述了组胺H3受体的咪唑和非咪唑配体,例如在WO 2002/076925中的那些。本发明化合物在结构上不同于本领域所述化合物。
对于改进的治疗仍然存在需求,使用替代的或改进的药物成分充当组胺H3受体激动剂、反激动剂或拮抗剂,以调控H3受体活性,和治疗可能受益于H3受体调控的疾病。本发明基于如下的发现为本领域提供这样一种贡献,即,一类新颖的取代的芳基-甲烷酮-吡咯烷基-甲基-吡咯烷基化合物对组胺H3受体具有高亲和性、选择性和强大活性。本发明在确切的结构和它们的活性上是有特色的。
发明概述
本发明提供结构由式I代表的化合物:
或其药学上可接受的盐,其中:
Y独立地代表碳或氮;
X独立地代表碳或氮,其条件是至少一个Y或X是碳;
R1独立地是
-卤素、-CN、-NO2、-(C1-C7)烷基(任选地被1至3个卤素取代)、
-(C3-C8)环烷基、-(C1-C7)烷基-S(O)2-(C1-C3)烷基、
-(C1-C7)烷基-C(O)-O-R3、-(C1-C7)烷基-S(O)2-苯基(R2)(R2)(R2)、
-(C1-C7)烷基-S-(C1-C7)烷基、-(C1-C7)烷基-(C3-C8)环烷基、
-(C1-C7)烷基-苯基(R2)(R2)(R2)、-C(O)-苯基(R2)(R2)(R2)、
-C(O)-(C1-C7)烷基、-C(O)-(C3-C8)环烷基、
-(C1-C7)烷基-C(O)-苯基(R2)(R2)(R2)、-S-(C1-C7)烷基、
-S-(C1-C7)烷基-苯基(R2)(R2)(R2)、-S-(C3-C8)环烷基-(C1-C7)烷基、
-S-(C3-C8)环烷基、-S-(C2-C7)链烯基、-S-苯基(R2)(R2)(R2)、
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-(C3-C8)环烯基、-(C2-C7)链烯基-S(O)2-(C1-C3)烷基、
-(C2-C7)链烯基-C(O)-O-R3、-(C2-C7)链烯基-S(O)2-苯基(R2)(R2)(R2)、
-(C2-C7)链烯基-S-(C1-C7)烷基、-(C2-C7)链烯基-(C3-C8)环烷基,或者-(C2-C7)链烯基-苯基(R2)(R2)(R2);
R2在每次出现时独立地是
-H、-卤素、-(C1-C7)烷基(任选地被1至3个卤素取代)、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(O)(C3-C8)环烷基、-OCF3、-OR7、-SR7、-SO2R7、-SO2CF3或者-S(O)R7;
R3在每次出现时独立地是
-H或者-(C1-C3)烷基(任选地被1至3个卤素取代);
R4和R5在每次出现时独立地是
-H、-卤素、-(C1-C3)烷基(任选地被1至3个卤素取代)或者-OR3,其条件是若Y是氮,则R4或R5不与Y连接,并且其条件是若X是氮,则R4或R5不与X连接;
R6在每次出现时独立地是
-H、-卤素、-CF3、-(C1-C3)烷基(任选地被1至3个卤素取代)或者-OR3;且
R7在每次出现时独立地是
-H、-(C1-C7)烷基(任选地被1至3个卤素取代)或者-(C2-C7)链烯基。
本发明提供对组胺H3受体结合显示选择性与高亲和性的化合物,因而这些化合物可用作组胺H3受体拮抗剂或反激动剂。另一方面,本发明提供可用作组胺H3受体的选择性拮抗剂或反激动剂、但是微小或没有GPRv53结合亲和性的化合物。另外,本发明提供治疗神经系统障碍的方法,包含对有需求的患者施用有效量的式I化合物。本发明进一步提供治疗肥胖或认知障碍的方法,包括对有需求的患者施用有效量的式I化合物。另一方面,本发明提供包含组胺H3受体的拮抗剂或反激动剂的药物组合物。
发明详述
在一种实施方案中,本发明提供如上详细描述的式I化合物。尽管全部本发明化合物都是有用的,不过某些化合物是特别相关的和优选的。
在优选的实施方案中,本发明提供结构由式I代表的化合物或其药学上可接受的盐,其中:
Y独立地代表碳;X独立地代表碳;
R1独立地是
-卤素、-CN、-NO2、-(C1-C7)烷基(任选地被1至3个卤素取代)、
-(C3-C8)环烷基、-(C1-C7)烷基-S(O)2-(C1-C3)烷基、
-(C1-C7)烷基-C(O)-O-R3、-(C1-C7)烷基-S(O)2-苯基(R2)(R2)(R2)、
-(C1-C7)烷基-S-(C1-C7)烷基、-(C1-C7)烷基-(C3-C8)环烷基、
-(C1-C7)烷基-苯基(R2)(R2)(R2)、-C(O)-苯基(R2)(R2)(R2)、
-C(O)-(C1-C7)烷基、-C(O)-(C3-C8)环烷基、
-(C1-C7)烷基-C(O)-苯基(R2)(R2)(R2)、-S-(C1-C7)烷基、
-S-(C1-C7)烷基-苯基(R2)(R2)(R2)、-S-(C3-C8)环烷基-(C1-C7)烷基、
-S-(C3-C8)环烷基、-S-(C2-C7)链烯基、-S-苯基(R2)(R2)(R2)、
-SO2-苯基(R2)(R2)(R2)、-SO2R7、-S(O)R7、-(C2-C7)链烯基、
-(C3-C8)环烯基、-(C2-C7)链烯基-S(O)2-(C1-C3)烷基、
-(C2-C7)链烯基-C(O)-O-R3、-(C2-C7)链烯基-S(O)2-苯基(R2)(R2)(R2)、
-(C2-C7)链烯基-S-(C1-C7)烷基、-(C2-C7)链烯基-(C3-C8)环烷基或者
-(C2-C7)链烯基-苯基(R2)(R2)(R2);
R2在每次出现时独立地是
-H、-卤素、-(C1-C7)烷基(任选地被1至3个卤素取代)、
-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(O)(C3-C8)环烷基、-OCF3、-OR7、-SR7、
-SO2R7、-SO2CF3或者-S(O)R7;
R3在每次出现时独立地是
-H或者-(C1-C3)烷基(任选地被1至3个卤素取代);
R4和R5在每次出现时独立地是
-H、-卤素、-(C1-C3)烷基(任选地被1至3个卤素取代)或者-OR3,其条件是若Y是氮,则R4或R5不与Y连接,并且其条件是若X是氮,则R4或R5不与X连接;
R6在每次出现时独立地是
-H、-卤素、-CF3、-(C1-C3)烷基(任选地被1至3个卤素取代)或者-OR3;且
R7在每次出现时独立地是
-H、-(C1-C7)烷基(任选地被1至3个卤素取代)或者-(C2-C7)链烯基。
在优选的实施方案中,本发明提供结构由式I代表的化合物或其药学上可接受的盐,其中:
Y独立地代表氮;X独立地代表碳;
R1独立地是
-卤素、-CN、-NO2、-(C1-C7)烷基(任选地被1至3个卤素取代)、
-(C3-C8)环烷基、-(C1-C7)烷基-S(O)2-(C1-C3)烷基、
-(C1-C7)烷基-C(O)-O-R3、-(C1-C7)烷基-S(O)2-苯基(R2)(R2)(R2)、
-(C1-C7)烷基-S-(C1-C7)烷基、-(C1-C7)烷基-(C3-C8)环烷基、
-(C1-C7)烷基-苯基(R2)(R2)(R2)、-C(O)-苯基(R2)(R2)(R2)、
-C(O)-(C1-C7)烷基、-C(O)-(C3-C8)环烷基、
-(C1-C7)烷基-C(O)-苯基(R2)(R2)(R2)、-S-(C1-C7)烷基、
-S-(C1-C7)烷基-苯基(R2)(R2)(R2)、-S-(C3-C8)环烷基-(C1-C7)烷基、
-S-(C3-C8)环烷基、-S-(C2-C7)链烯基、-S-苯基(R2)(R2)(R2)、
-SO2-苯基(R2)(R2)(R2)、-SO2R7、-S(O)R7、-(C2-C7)链烯基、
-(C3-C8)环烯基、-(C2-C7)链烯基-S(O)2-(C1-C3)烷基、
-(C2-C7)链烯基-C(O)-O-R3、-(C2-C7)链烯基-S(O)2-苯基(R2)(R2)(R2)、
-(C2-C7)链烯基-S-(C1-C7)烷基、-(C2-C7)链烯基-(C3-C8)环烷基或者-(C2-C7)链烯基-苯基(R2)(R2)(R2);
R2在每次出现时独立地是
-H、-卤素、-(C1-C7)烷基(任选地被1至3个卤素取代)、
-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(O)(C3-C8)环烷基、-OCF3、-OR7、-SR7、-SO2R7、-SO2CF3或者-S(O)R7;
R3在每次出现时独立地是
-H或者-(C1-C3)烷基(任选地被1至3个卤素取代);
R4和R5在每次出现时独立地是
-H、-卤素、-(C1-C3)烷基(任选地被1至3个卤素取代)或者-OR3,其条件是若Y是氮,则R4或R5不与Y连接,并且其条件是若X是氮,则R4或R5不与X连接;
R6在每次出现时独立地是
-H、-卤素、-CF3、-(C1-C3)烷基(任选地被1至3个卤素取代)或者-OR3;且
R7在每次出现时独立地是
-H、-(C1-C7)烷基(任选地被1至3个卤素取代)或者-(C2-C7)链烯基。
在优选的实施方案中,本发明提供结构由式I代表的化合物或其药学上可接受的盐,其中:
Y独立地代表碳;X独立地代表氮;
R1独立地是
-卤素、-CN、-NO2、-(C1-C7)烷基(任选地被1至3个卤素取代)、
-(C3-C8)环烷基、-(C1-C7)烷基-S(O)2-(C1-C3)烷基、
-(C1-C7)烷基-C(O)-O-R3、-(C1-C7)烷基-S(O)2-苯基(R2)(R2)(R2)、
-(C1-C7)烷基-S-(C1-C7)烷基、-(C1-C7)烷基-(C3-C8)环烷基、
-(C1-C7)烷基-苯基(R2)(R2)(R2)、-C(O)-苯基(R2)(R2)(R2)、
-C(O)-(C1-C7)烷基、-C(O)-(C3-C8)环烷基、
-(C1-C7)烷基-C(O)-苯基(R2)(R2)(R2)、-S-(C1-C7)烷基、
-S-(C1-C7)烷基-苯基(R2)(R2)(R2)、-S-(C3-C8)环烷基-(C1-C7)烷基、
-S-(C3-C8)环烷基、-S-(C2-C7)链烯基、-S-苯基(R2)(R2)(R2)、
-SO2-苯基(R2)(R2)(R2)、-SO2R7、-S(O)R7、-(C2-C7)链烯基、
-(C3-C8)环烯基、-(C2-C7)链烯基-S(O)2-(C1-C3)烷基、
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R2在每次出现时独立地是
-H、-卤素、-(C1-C7)烷基(任选地被1至3个卤素取代)、
-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(O)(C3-C8)环烷基、-OCF3、-OR7、-SR7、-SO2R7、-SO2CF3或者-S(O)R7;
R3在每次出现时独立地是
-H或者-(C1-C3)烷基(任选地被1至3个卤素取代);
R4和R5在每次出现时独立地是
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在优选的实施方案中,本发明提供结构由式I代表的化合物或其药学上可接受的盐,其中:
Y独立地代表碳或氮;X独立地代表碳或氮,其条件是至少一个Y或X是碳;
R1独立地是
-卤素、-CN、-NO2、-(C1-C7)烷基(任选地被1至3个卤素取代)、-(C3-C8)环烷基、-(C1-C7)烷基-S(O)2-(C1-C3)烷基、
-(C1-C7)烷基-苯基(R2)(R2)(R2)、-C(O)-苯基(R2)(R2)(R2)、
-C(O)-(C1-C7)烷基、-C(O)-(C3-C8)环烷基、
-(C1-C7)烷基-C(O)-苯基(R2)(R2)(R2)、-S-(C1-C7)烷基、
-S-(C1-C7)烷基-苯基(R2)(R2)(R2)、-S-(C3-C8)环烷基-(C1-C7)烷基、
-S-(C3-C8)环烷基、-S-苯基(R2)(R2)(R2)、-SO2-苯基(R2)(R2)(R2)、
-SO2R7或者-S(O)R7;
R2在每次出现时独立地是
-H、-卤素、-(C1-C3)烷基(任选地被1至3个卤素取代)、
-C(O)R7、-C(O)OR7、-OCF3、-OR7、-SR7、-SO2R7、-SO2CF3或者-S(O)R7;
R3在每次出现时独立地是
-H或者-(C1-C3)烷基(任选地被1至3个卤素取代);
R4是-H或-卤素;R5是-H或-卤素,
其条件是若Y是氮,则R4或R5不与Y连接,并且其条件是若X是氮,则R4或R5不与X连接;
R6在一次出现时是-H,R6在第二次出现时是-CH3;
R7在每次出现时独立地是
-H或者-(C1-C3)烷基(任选地被1至3个卤素取代)。
还提供其他发明实施方案,其中每个上述实施方案进一步限定为下列优选所述。具体而言,下列每个优选独立地与每个上述实施方案组合,特定的组合提供另一种实施方案,其中按照该优选限定该优选中所示变量。进而,本发明提供药物组合物,包含由上述实施方案与下列限定性优选组合所创建的新实施方案的化合物,和药学上可接受的载体。
优选地,Y是碳。优选地,Y是氮。优选地,X是碳。优选地X是氮。
优选地,R1是-卤素、-(C1-C7)烷基(任选地被1至3个卤素取代)、-(C3-C8)环烷基、-(C1-C7)烷基-S(O)2-(C1-C3)烷基、-(C1-C7)烷基-C(O)-O-R3、-(C1-C7)烷基-S-(C1-C7)烷基、-(C1-C7)烷基-(C3-C8)环烷基、-C(O)-(C1-C7)烷基、-S-(C1-C7)烷基、-S(O)R7、-C(O)-(C3-C8)环烷基、-S-(C3-C8)环烷基-(C1-C7)烷基或者-S-(C3-C8)环烷基。
优选地,R1是-(C1-C7)烷基-S(O)2-苯基(R2)(R2)(R2)、-(C1-C7)烷基-苯基(R2)(R2)(R2)、-C(O)-苯基(R2)(R2)(R2)、-(C1-C7)烷基-C(O)-苯基(R2)(R2)(R2)、-S-(C1-C7)烷基-苯基(R2)(R2)(R2)、-S-苯基(R2)(R2)(R2)、-SO2-苯基(R2)(R2)(R2)或者-SO2R7。
优选地,R1是-卤素。优选地,R1是-(C1-C7)烷基(任选地被1至3个卤素取代)、-(C3-C8)环烷基或者-(C1-C7)烷基-(C3-C8)环烷基。
优选地,R2在每次出现时独立地是-H、-卤素、-(C1-C7)烷基(任选地被1至3个卤素取代)、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OCF3、-OR7、-SR7、-SO2R7、-SO2CF3或者-S(O)R7。
优选地,R2在每次出现时独立地是-H、-卤素或者-(C1-C3)烷基(任选地被1至3个卤素取代)。优选地,R2在每次出现时独立地是-H。
优选地,R4和R5在每次出现时独立地是-H。优选地,R4和R5在每次出现时独立地是-H或-卤素。优选地,R4和R5在每次出现时独立地是-卤素或者-(C1-C3)烷基(任选地被1至3个卤素取代)。优选地,R4是氢,R5是-卤素。
优选地,R6在每次出现时独立地是-H。优选地,R6在每次出现时独立地是-H或-(C1-C3)烷基(任选地被1至3个卤素取代)。优选地,R6在每次出现时独立地是-H或者-CH3(任选地被1至3个卤素取代)。优选地,一次出现的R6是-H,第二次出现的R6是-CH3(任选地被1至3个卤素取代)。优选地,一次出现的R6是-H,第二次出现的R6是-CH3。
优选地,R7在每次出现时独立地是-H或者-(C1-C3)烷基(任选地被1至3个卤素取代)。
在另一种实施方案中,本发明是结构由式I代表的化合物:
或其药学上可接受的盐,其中:
Y独立地代表碳或氮,
X独立地代表碳或氮,其条件是至少一个Y或X是碳,
R1独立地是
-卤素、-CN、-NO2、-(C1-C7)烷基、-(C3-C8)环烷基、-(C1-C7)烷基-S(O)2-(C1-C3)烷基、-(C1-C7)烷基-C(O)-O-R3、-(C1-C7)烷基-S(O)2-苯基(R2)(R2)(R2)、-(C1-C7)烷基-S-(C1-C7)烷基、
-(C1-C7)烷基-(C3-C8)环烷基、-(C1-C7)烷基-苯基(R2)(R2)(R2)、-C(O)-苯基(R2)(R2)(R2)、-C(O)-(C1-C7)烷基、-C(O)-(C3-C8)环烷基、
-(C1-C7)烷基-C(O)-苯基(R2)(R2)(R2)、-S-(C1-C7)烷基、
-S-(C1-C7)烷基-苯基(R2)(R2)(R2)、-S-(C3-C8)环烷基-(C1-C7)烷基、
-S-(C3-C8)环烷基、-S-(C2-C7)链烯基、-S-苯基(R2)(R2)(R2)、
-SO2-苯基(R2)(R2)(R2)、-SO2R7、-S(O)R7、-(C2-C7)链烯基、
-(C3-C8)环烯基、-(C2-C7)链烯基-S(O)2-(C1-C3)烷基、
-(C2-C7)链烯基-C(O)-O-R3、-(C2-C7)链烯基-S(O)2-苯基(R2)(R2)(R2)、
-(C2-C7)链烯基-S-(C1-C7)烷基、-(C2-C7)链烯基-(C3-C8)环烷基或者-(C2-C7)链烯基-苯基(R2)(R2)(R2),
R2在每次出现时独立地是
-H、-卤素、-(C1-C7)烷基、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(O)(C3-C8)环烷基、-OCF3、-OR7、-SR7、-SO2R7、-SO2CF3或者-S(O)R7,
R3在每次出现时独立地是
-H或者-(C1-C3)烷基,
R4和R5在每次出现时独立地是
-H、-卤素、-(C1-C3)烷基或者-OR3,
其条件是若Y是氮,则R4或R5不与Y连接,并且其条件是若X是氮,则R4或R5不与X连接,
R6在每次出现时独立地是
-H、-卤素、-CF3、-(C1-C3)烷基或者-OR3,
R7在每次出现时独立地是
-H、-(C1-C7)烷基或者-(C2-C7)链烯基。
在一种实施方案中,本发明提供如上详细描述的式I化合物。尽管全部本发明化合物都是有用的,不过某些化合物是特别相关的和优选的。下列列表陈述若干组优选的化合物。将被理解到,每个列表可以与其他列表组合,创建其他组优选的实施方案。其他实施方案是
1.其中Y是碳,
2.其中Y是氮,
3.其中X是碳,
4.其中X是氮,
5.其中Y和X都是碳,
6.其中R1是-卤素、-CN、-NO2、-(C1-C7)烷基、-(C3-C8)环烷基、-(C1-C7)烷基-S(O)2-(C1-C3)烷基、-(C1-C7)烷基-C(O)-O-R3、-(C1-C7)烷基-S(O)2-苯基(R2)(R2)(R2)、-(C1-C7)烷基-S-(C1-C7)烷基、-(C1-C7)烷基-(C3-C8)环烷基、-(C1-C7)烷基-苯基(R2)(R2)(R2)、-C(O)-苯基(R2)(R2)(R2)、-C(O)-(C1-C7)烷基、-C(O)-(C3-C8)环烷基、-(C1-C7)烷基-C(O)-苯基(R2)(R2)(R2)、-S-(C1-C7)烷基、-S-(C1-C7)烷基-苯基(R2)(R2)(R2)、-S-(C3-C8)环烷基-(C1-C7)烷基、-S-(C3-C8)环烷基、-S-(C2-C7)链烯基、-S-苯基(R2)(R2)(R2)、-SO2-苯基(R2)(R2)(R2)、-SO2R7、-S(O)R7、-(C2-C7)链烯基、-(C3-C8)环烯基、-(C2-C7)链烯基-S(O)2-(C1-C3)烷基、-(C2-C7)链烯基-C(O)-O-R3、-(C2-C7)链烯基-S(O)2-苯基(R2)(R2)(R2)、-(C2-C7)链烯基-S-(C1-C7)烷基、-(C2-C7)链烯基-(C3-C8)环烷基或者-(C2-C7)链烯基-苯基(R2)(R2)(R2),
7.其中R1是-卤素、-CN、-NO2、-(C1-C7)烷基、-(C3-C8)环烷基、-(C1-C7)烷基-S(O)2-(C1-C3)烷基、-(C1-C7)烷基-C(O)-O-R3、-(C1-C7)烷基-S(O)2-苯基(R2)(R2)(R2)、-(C1-C7)烷基-S-(C1-C7)烷基、-(C1-C7)烷基-(C3-C8)环烷基、-(C1-C7)烷基-苯基(R2)(R2)(R2)、-C(O)-苯基(R2)(R2)(R2)、-C(O)-(C1-C7)烷基、-C(O)-(C3-C8)环烷基、-(C1-C7)烷基-C(O)-苯基(R2)(R2)(R2)、-S-(C1-C7)烷基、-S-(C1-C7)烷基-苯基(R2)(R2)(R2)、-S-(C3-C8)环烷基-(C1-C7)烷基、-S-(C3-C8)环烷基、-S-(C2-C7)链烯基、-S-苯基(R2)(R2)(R2)、-SO2-苯基(R2)(R2)(R2)、-SO2R7或者-S(O)R7,
8.其中R1是-卤素、-CN、-NO2、-(C1-C7)烷基、-(C3-C8)环烷基、-(C1-C7)烷基-S(O)2-(C1-C3)烷基、-(C1-C7)烷基-C(O)-O-R3、-(C1-C7)烷基-S(O)2-苯基(R2)(R2)(R2)、-(C1-C7)烷基-S-(C1-C7)烷基、-(C1-C7)烷基-(C3-C8)环烷基、-(C1-C7)烷基-苯基(R2)(R2)(R2)、-C(O)-苯基(R2)(R2)(R2)、-C(O)-(C1-C7)烷基、-C(O)-(C3-C8)环烷基或者-(C1-C7)烷基-C(O)-苯基(R2)(R2)(R2),
9.其中R1是-S-(C1-C7)烷基、-S-(C1-C7)烷基-苯基(R2)(R2)(R2)、-S-(C3-C8)环烷基-(C1-C7)烷基、-S-(C3-C8)环烷基、-S-(C2-C7)链烯基、-S-苯基(R2)(R2)(R2)、-SO2-苯基(R2)(R2)(R2)、-SO2R7或者-S(O)R7,
10.其中R1是-(C2-C7)链烯基、-(C3-C8)环烯基、-(C2-C7)链烯基-S(O)2-(C1-C3)烷基、-(C2-C7)链烯基-C(O)-O-R3、-(C2-C7)链烯基-S(O)2-苯基(R2)(R2)(R2)、-(C2-C7)链烯基-S-(C1-C7)烷基、-(C2-C7)链烯基-(C3-C8)环烷基或者-(C2-C7)链烯基-苯基(R2)(R2)(R2),
11.其中R2是-H、-卤素、-(C1-C7)烷基、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(O)(C3-C8)环烷基、-OCF3、-OR7、-SR7、-SO2R7、-SO2CF3或者-S(O)R7,
12.其中一次独立出现的R2是-H、-卤素、-(C1-C7)烷基、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(O)(C3-C8)环烷基、-OCF3、-OR7、-SR7、-SO2R7、-SO2CF3或者-S(O)R7,第二次独立出现的R2是-H、-卤素或者-(C1-C7)烷基,第三次独立出现的R2是-H或-卤素,
13.其中一次独立出现的R2是-SO2R7、-SO2CF3或者-S(O)R7,第二次独立出现的R2是-H、-卤素或者-(C1-C7)烷基,第三次独立出现的R2是-H或-卤素,
14.其中R3是-H或者-(C1-C3)烷基,
15.其中R3是-(C1-C3)烷基,
16.其中R4和R5独立地是H、-卤素、-(C1-C3)烷基或-OR3,其条件是若Y是氮,则R4或R5不与Y连接,并且其条件是若X是氮,则R4或R5不与X连接,
17.其中R4独立地是卤素,
18.其中R4独立地是卤素,R5是卤素,
19.其中R6在每次出现时独立地是-H、-卤素、-CF3、-(C1-C3)烷基或-OR3,
20.其中一次独立出现的R6是-(C1-C3)烷基,
21.其中一次独立出现的R6是-CH3,
22.其中R7在每次出现时独立地是-H、-(C1-C7)烷基或-(C2-C7)链烯基,
23.其中R7在每次出现时独立地是-(C1-C7)烷基。
由于它们与组胺H3受体的相互作用,本发明化合物可用于治疗广泛的病症和障碍,其中与组胺H3受体的相互作用是有益的。本发明也提供药物组合物,它包含式I化合物或其药物盐,和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。本发明进一步提供式I的拮抗剂或反激动剂,它以微小或没有组胺受体GPRv53结合亲和性为特征。本发明进一步提供式I的拮抗剂或反激动剂,它以比组胺H1R、H2R或H4R受体亲和性更大的组胺H3受体亲和性为特征。本发明的用途和方法涵盖式I化合物或者包含式I化合物或其药物盐的药物组合物的预防性和治疗性施用。另外,本发明的实施方案包括本文实施例的合成,方法包括在本文中并且以本领域已知的方法为补充,以创建正电子发射断层扫描(PET)配体,它与组胺H3受体结合,可用于PET成像。
因而,本发明提供用于预防、治疗和/或减轻疾病或病症的式I化合物或其药物盐或者包含式I化合物或其药物盐的药物组合物,例如中枢神经系统、外周神经系统、心血管系统、肺系统、胃肠系统和内分泌系统的疾病或病症,同时减少或消除一种或多种与当前治疗有关的不良的副作用。这类疾病或病症包括响应于组胺H3受体调控的那些,例如神经系统障碍,包括但不限于肥胖、进食障碍、认知障碍、注意涣散症、记忆过程、痴呆和认知障碍,例如阿尔茨海默氏病和注意涣散与多动症;双相性精神障碍、认知增强、精神病性精神障碍中的认知缺陷、记忆缺陷、学习缺陷、痴呆、轻微认知减退、偏头痛、心境与注意力改变、运动病、发作性睡眠、神经性炎症、强迫症、帕金森氏病、精神分裂症、抑郁、癫痫和癫痫发作或惊厥;睡眠障碍,例如发作性睡眠;前庭功能障碍,例如美尼尔氏病、偏头痛、运动病、疼痛、药物滥用、抑郁、癫痫、时差、失眠、图雷特氏综合征、眩晕等,以及心血管障碍,例如急性心肌梗塞;癌症,例如皮肤癌、髓性甲状腺癌和黑素瘤;呼吸障碍,例如哮喘;胃肠障碍、炎症、脓毒性休克、糖尿病、II型糖尿病、胰岛素抵抗综合征、代谢综合征、多囊性卵巢综合征、X综合征等。另外,式I化合物或其药物盐或者包含式I化合物或其药物盐的药物组合物可以用于治疗或预防其中组胺H3受体活性的调控具有有益效果的障碍或疾病。另一方面,本发明提供可用于治疗神经系统和其他与组胺H3受体有关的障碍的化合物、药物组合物和方法。
另外,本发明提供式I化合物或其药物盐或者包含式I化合物或其药物盐和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物;用于抑制组胺H3受体;用于在哺乳动物中抑制组胺H3受体介导的细胞应答;用于在哺乳动物脑中增加H3受体-介导的神经递质的释放;用于治疗由过量组胺H3受体活性引发的疾病。
本发明进一步涉及式I化合物或其药物盐或者包含式I化合物或其药物盐和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物;用于制造抑制组胺H3受体的药物;用于制造在哺乳动物中抑制组胺H3受体介导的细胞应答的药物;用于制造在哺乳动物脑中增加H3受体介导的神经递质的释放的药物;用于制造治疗由过量组胺H3受体活性引发的疾病的药物;用于制造在哺乳动物中治疗认知障碍的药物;用于制造在哺乳动物中治疗神经系统障碍的药物,包括但不限于肥胖、认知障碍、注意涣散症、记忆过程、痴呆和认知障碍,例如阿尔茨海默氏病和注意涣散与多动症;双相性精神障碍、认知增强、精神病性精神障碍中的认知缺陷、记忆缺陷、学习缺陷、痴呆、轻微认知减退、偏头痛、心境与注意力改变、运动病、发作性睡眠、神经性炎症、强迫症、帕金森氏病、精神分裂症、抑郁、癫痫和癫痫发作或惊厥;睡眠障碍,例如发作性睡眠;前庭功能障碍,例如美尼尔氏病、偏头痛、运动病、疼痛、药物滥用、抑郁、癫痫、时差、失眠、图雷特氏综合征和眩晕。
另外,本发明提供:在哺乳动物中治疗过量组胺H3受体活性所致病症的方法;在哺乳动物中抑制组胺H3受体活性的方法;在哺乳动物中抑制组胺H3受体介导的细胞应答的方法;在哺乳动物脑中增加H3受体-调节的神经递质的释放的方法;在哺乳动物中治疗认知障碍的方法;在哺乳动物中治疗神经系统障碍的方法,包括但不限于肥胖、认知障碍、注意涣散症、记忆过程、学习缺陷、痴呆、阿尔茨海默氏病、注意涣散与多动症、帕金森氏病、精神分裂症、抑郁、癫痫和癫痫发作或惊厥;包括对需要这类治疗的哺乳动物施用组胺H3受体-抑制量的式I化合物或其药学上可接受的盐或者包含式I化合物或其药物盐和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。
本发明进一步提供选择性增加细胞中组胺水平或者增加细胞释放组胺的方法,使细胞与组胺H3受体的拮抗剂或反激动剂接触,该拮抗剂或反激动剂是式I化合物或者包含式I化合物或其药物盐和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。本发明进一步提供在哺乳动物中治疗过量组胺H3受体活性所致病症的方法,包括对需要这类治疗的哺乳动物施用组胺H3受体抑制量的药物组合物,其中包含式I化合物或其药物盐和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。另外,式I化合物或者包含式I化合物或其药物盐的药物组合物可以用于治疗或预防其中组胺H3受体活性的调控具有有益效果的障碍或疾病。
用在本文所述化合物、组合物和方法中的一般术语拥有它们的通常含义。在本申请中,下列术语具有所示含义:
术语“GPRv53”表示最近鉴别的新颖的组胺受体,如Oda等所述,出处同上。这种受体又名PORT3或H4R。
术语“H3R”表示组胺H3受体,它抑制一些单胺、包括组胺的释放。
术语“H1R”表示组胺H1受体亚型。
术语“H2R”表示组胺H2受体亚型。
术语“H3R拮抗剂”被定义为具有阻滞福司扣林-刺激的响应于激动剂R-(-)α甲基组胺的cAMP产生的能力的化合物。术语“H3R反激动剂”被定义为具有抑制H3R的组成型活性的能力的化合物。“选择性H3R拮抗剂或反激动剂”表示具有比GPRv53组胺受体更大的H3组胺受体亲和性的本发明化合物。
在本文的通式中,通用化学术语具有它们的通常含义。例如:
术语“C1-C3烷基”和“C1-C7烷基”表示所示数量碳原子的烃链,例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基等,和其分支或异构的形式,并且正如本文所定义的任选地可以被至多四个卤素取代,例如三氟甲基等。
“(C3-C8)环烷基”表示所示数量碳原子的环,具有三至八个碳原子,例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基、环庚基等,并且正如本文所定义的任选地可以被至多四个卤素取代。
“(C2-C7)链烯基”表示所示数量碳原子的烃链,为直链或支链的构型,具有至少一个碳-碳双键,它可以存在于该链的任意点,例如乙烯基(ethenyl)、丙烯基、丁烯基、戊烯基、乙烯基(vinyl)、2-丁烯基等,并且可以任选地被至多四个卤素取代。
术语“(C3-C8)环烯基”表示部分饱和的碳环,含有一个或多个3至8个碳原子的环,例如环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基等,任选地被至多四个卤素取代。
取代基“-苯基(R2)(R2)(R2)”代表本身独立地被R2取代三次的苯基环,各自在该苯基环周围的任意开放位置,并且为任意顺序。
“Boc”或“BOC”表示叔丁基氨基甲酸酯。“HOBt”是1-羟基苯并三唑。“PS-Trisamine”是三-(2-氨基乙基)胺聚苯乙烯。“PS-碳二亚胺”或“PS-CDI”是N-环己基碳二亚胺-N’-丙氧基甲基聚苯乙烯。“PS-DIEA”是N,N-(二异丙基)氨基甲基聚苯乙烯(1%无机抗静电剂)。“PS-DMAP”是N-(甲基聚苯乙烯)-4-(甲基氨基)吡啶。
“卤素”或“卤代基”表示氟、氯、溴和碘。
“组合物”表示药物组合物,打算涵盖包含式I或X1至X34活性成分和构成载体的惰性成分的药物产品。因此,本发明的药物组合物涵盖任何通过混合本发明化合物与药学上可接受的载体所制成的组合物。
术语“单位剂型”表示物理上离散的单位,适合作为人类和其他非人类动物的单位剂量,每个单位含有预定量的活性成分,经过计算产生所需的治疗效果,缔合有适合的药物载体。
本文所用的术语“治疗”包括它们的公认含义;也就是预防、抑制、限制、减轻、改善、延缓、终止或逆转本文所述病理条件的进展或严重性。
本发明也包括化合物的互变体、对映体和其他立体异构体。因而,正如本领域技术人员所知道的,某些芳基可以以互变形式存在。这类变化涵盖在本发明的范围内。将被理解到,本文所用的对于式I化合物的称谓也包括药物盐、它的对映体和其外消旋混合物。
本文所用的术语“立体异构体”表示由相同原子通过相同键键合所构成的化合物,但是具有不同的不可互换的三维结构。三维结构被称为构型。本文所用的术语“对映体”表示这样两种立体异构体,它们的分子是彼此的不可重叠镜像。术语“手性中心”表示连接四个不同基团的碳原子。本文所用的术语“非对映体”表示不是对映体的立体异构体。另外,在唯一一个手性中心上具有不同构型的两个非对映体在本文中被称为“差向异构体”。术语“外消旋物”、“外消旋混合物”或“外消旋变体”表示等份对映体的混合物。
本文所用的术语“对映体富集”表示一种对映体与另一种相比数量的增加。一种适宜的表示所达到的对映体富集的方法是对映体过量或“ee”的概念,利用下列方程计算:
其中E1是第一种对映体的量,E2是第二种对映体的量。因而,如果两种对映体的初始比例为50∶50,例如在外消旋混合物中,并且实现了足以产生最终70∶30比例的对映体富集,那么关于第一种对映体的ee为40%。不过,如果初始比例为90∶10,关于第一种对映体的ee为80%。大于90%的ee是优选的,大于95%的ee是最优选的,大于99%的ee是最尤其优选的。本领域普通技术人员利用标准技术和方法容易测定对映体富集,例如带有手性柱的气相色谱或高效液相色谱。进行对映体对分离所必需的适当的手性柱、洗脱剂和条件的选择完全在本领域普通技术人员的知识范围内。另外,本领域普通技术人员采用熟知的技术和方法可以制备式I化合物的具体立体异构体和对映体,例如由J.Jacques,等人,″Enantiomers, Racemates,and Resolutions,″John Wiley and Sons,Inc.,1981,和E.L.Eliel和S.H.Wilen,”Stereochemistry of Organic Compounds,”(Wiley-Interscience 1994)和1998年4月29日公布的欧洲专利申请No.EP-A-838448所公开的那些。拆分的实例包括重结晶技术或手性色谱。
有些本发明化合物具有一个或多个手性中心,可以存在多种立体异构的构型。作为这些手性中心的结果,本发明化合物存在外消旋物、对映体混合物和个别对映体,以及非对映体和非对映体混合物。所有这类外消旋物、对映体和非对映体都在本发明的范围内。
本文所用的术语“R”和“S”在有机化学中常用于表示手性中心的具体构型。术语“R”(右)表示当沿着键从手性碳向最低优先级基团观察时,手性中心的构型与基团优先级(最高到次低)呈顺时针关系。术语“S”(左)表示当沿着键从手性碳向最低优先级基团观察时,手性中心的构型与基团优先级(最高到次低)呈逆时针关系。基团的优先级基于它们的原子数(以原子数降低的顺序)。优先级的部分列表和立体化学的讨论参见″Nomenclature of Organic Compounds:Principles and Practice″,(J.H.Fletcher,等人,eds.,1974)第103-120页。
标记“”表示向页面平面外伸出的价键。标记“”表示向页面平面后伸出的价键。标记“”表示立体化学未被定义的价键。
一般而言,术语“药物”在用作形容词时表示基本上对活生物体无毒。例如,本文所用的术语“药物盐”表示式I化合物的盐,它们基本上对活生物体无毒。例如参见Berge,S.M,Bighley,L.D.,和Monkhouse,D.C.,“Pharmaceutical Salts,”J.Pharm.Sci.,66:1,1977。典型的药物盐包括式I化合物与无机或有机酸或碱反应所制备的那些盐。这类盐分别被称为酸加成盐或碱加成盐。这些药物盐经常具有比它们所衍生的化合物提高了的溶解性特征,因而经常更适合于配制成液体或乳液。
术语“酸加成盐”表示式I化合物与无机或有机酸反应所制备的式I化合物的盐。关于药物酸加成盐的示例,例如参见Berge,S.M,Bighley,L.D.,和Monkhouse,D.C.,J.Pharm.Sci.,66:1,1977。由于本发明化合物可能是碱性的,它们因此与任意数量的无机或有机酸反应生成药物酸加成盐。
本发明的药物酸加成盐通常通过使式I化合物与等摩尔或过量的酸反应而生成。反应剂一般被合并在互溶剂中,例如二乙醚、四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、苯等。盐在正常情况下在约一小时至约十天内从溶液中沉淀出来,可以借助过滤或其他常规方法分离。
常用于生成酸加成盐的酸是无机酸,例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸等,和有机酸,例如对-甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、对-溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸、乙酸等。这类药学上可接受的盐的实例是硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、β-羟基丁酸盐、羟乙酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、扁桃酸盐等。
术语“碱加成盐”表示式I化合物与无机或有机碱反应所制备的式I化合物的盐。关于药物碱加成盐的示例,例如参见Berge,S.M,Bighley,L.D.,和Monkhouse,D.C.,J.Pharm.Sci.,66:1,1977。本发明也涵盖式I化合物的药物碱加成盐。技术人员将领会到,有些式I化合物可以是酸性的,因此与任意数量的无机或有机碱反应生成药物碱加成盐。药物碱加成盐的实例有式I化合物的铵、锂、钾、钠、钙、镁、甲氨基、二乙氨基、乙二氨基、环己氨基和乙醇氨基盐等。
式I化合物当作为非对映体混合物存在时,可以分离为对映体的非对映体对,例如从适合的溶剂中分步结晶,例如甲醇或乙酸乙酯或其混合物。所得对映体对可以借助常规手段分离为个别的立体异构体,例如使用光学活性酸作为拆分剂。或者,式I化合物的任意对映体可以使用已知构型的光学纯的原料或试剂通过立体特异性合成或者通过对映体选择性合成得到。
本领域普通技术人员遵循多种方法可以制备式I化合物,有些阐述在下列方法和方案中。生产式I化合物所需步骤的特定顺序依赖于所合成的特定化合物、起始化合物和被取代片段的相对倾向。试剂或原料是本领域技术人员容易识别和获得的,即使不是商业上可获得的,本领域普通技术人员遵循本领域常用的标准方法以及下列各种方法和方案也容易合成之。
下列制备例、实施例仅供更好地阐明本发明的实施,不应当以任意方式被解释为限制其范围。本领域技术人员将认识到,可以进行各种修改,而不背离发明的精神和范围。在说明书中提到的所有出版物是本发明所属领域技术水平的指标。
用在制备例、实施例的术语和缩写具有它们的正常含义,另有指定除外。例如,本文所用的下列术语具有所示含义:“eq”表示当量;“N”表示正常或常态;“M”表示摩尔或摩尔浓度;“g”表示克或克数;“mg”表示毫克;“L”表示升;“mL”表示毫升;“μL”表示微升;“mol”表示摩尔;“mmol”表示毫摩尔;“psi”表示磅每平方英寸;“min”表示分钟;“h”或“hr”表示小时;“℃”表示摄氏度;“TLC”表示薄层色谱;“HPLC”表示高效液相色谱;“Rf”表示保留因子;“Rt”表示保留时间;“δ”表示从四甲基硅烷下移的百万分之份数;“MS”表示质谱;观测质量表示(M+1),另有指示除外;“MS(FD)”表示场解吸质谱,“MS(IS)”表示离子喷射质谱;“MS(FIA)”表示流动注射分析质谱;“MS(FAB)”表示快速原子轰击质谱;“MS(EI)”表示电子撞击质谱;“MS(ES)”表示电子喷射质谱;“UV”表示紫外光谱;“1H NMR”表示质子核磁共振光谱。另外,“IR”表示红外光谱,关于IR光谱所列举的最大吸收仅仅是有关的那些,不是所有所观测的最大值。“RT”表示室温。
通用制备:
方案A
在方案A中,Ra和Ra’各自独立地是但不限于F、Cl、CF3、烷基,可以包括二取代的化合物;Rb是H或者相应的羧酸盐;Rc和Rc’各自独立地是但不限于烷基、氨基、羟基,R1是但不限于卤素、氰基、砜、硝基、乙酰剂或者烷基、支链烷基、环烷基,它们被其他官能团取代,不限于砜、三氟甲基、卤代基、甲氧基、酯、酸、苯基等。在方案A中,利用一些文献已知的不同方法,步骤1的芳基羧酸或者该酸的锂、钠或钾盐(其中Rb可以是H、Li、Na或K)被转化为相应的酰胺。有些这些方法可以参见Klausner & Bodansky,Synthesis,1972,9,453-463中的肽合成偶联试剂的综述。
例如,将4-苯基苯甲酸或者相应的锂或钠盐悬浮在适合的有机溶剂例如二氯甲烷、DMF或其混合物中。在室温下加入适合的酰胺偶联剂,即EDC、DCC、TBTU、PS-碳二亚胺等,继之以HOBt、HATU等。向混合物加入二异丙基乙胺和在这种情况下适合的胺(S)(+)-1-(2-吡咯烷基甲基)吡咯烷。将混合物在室温下搅拌或振荡8-48小时。加入水淬灭反应。所得混合物可以按照本领域熟知的技术萃取、浓缩和纯化。
或者,使用亚硫酰氯或草酰氯和几滴DMF,可以从相应的酸或其盐生成相应的酰氯,再用适合的胺处理,得到所需的酰胺。例如,将4-溴-2-氟苯甲酸和草酰氯合并在适合的溶剂例如二氯甲烷、吡啶或其混合物中,加入2滴二甲基甲酰胺作为催化剂。将反应在室温下搅拌1-8小时。此后,在真空中浓缩反应物。假定完全转化为酰氯。
或者,使用烷基醇和一种偶联剂,例如DEAD、DIAD等,在适合的溶剂例如THF或CH2Cl2中,与三苯膦的Mitsunobu或相关反应可以生成醚。将反应用水淬灭,所得混合物可以按照本领域熟知的技术萃取、浓缩和纯化。
中间体1
4-(3-氧代-3-苯基-丙烯基)-苯甲酸
将氢氧化钠(128.0g,3.2mol)溶于水(1400mL)和乙醇(675mL)。将混合物冷却至20℃,加入苯乙酮(120g,0.5mol),同时机械搅拌。加入4-羧基苯甲醛(75g,0.5mol),将反应在室温下搅拌6h。将反应用浓HCl(300mL)酸化,用乙酸乙酯萃取(3x)。合并有机部分,用水、饱和盐水洗涤,干燥,在真空中蒸发。使产物从含有少量甲醇的异丙醇中重结晶,得到48g(38%)标题化合物。m.p.=197-200℃;C16H12O3分析理论值:C,76.18;H,4.79。实测值:C,76.03;H,5.05。
中间体2
4-(3-氧代-3-苯基-丙基)-苯甲酸
将4-(3-氧代-3-苯基-丙烯基)-苯甲酸(7.64g,30mmol)与阮内镍(2g)合并在乙醇(140mL)中。使混合物在室温50psi下氢化1.5h。将反应过滤,在真空中蒸发。使所得残留物从乙酸乙酯中重结晶,得到4.57g(59%)标题化合物。m.p.=145-147℃;C16H14O3分析理论值:C,75.58;H,5.55。实测值:C,75.60;H,5.32。
中间体3
4-(5-氧代-5-苯基-戊-1,3-二烯基)-苯甲酸
将氢氧化钠(128.0g,3.2mol)溶于水(1400mL)和乙醇(675mL)中。加入肉桂醛(66.1g,0.5mol)和4-乙酰基苯甲酸(82.1g,0.5mol),将混合物搅拌约5min。生成浓稠的沉淀,将该浓稠的混合物用水(750mL)和乙醇(750mL)稀释。在室温下搅拌18h。将反应冷却,用浓HCl(270mL)酸化。混合物用乙酸乙酯萃取(3x)。合并有机部分,用水洗涤(2x),用Na2SO4干燥,过滤,蒸发。使所得固体从2-甲氧基乙醇中重结晶,用二乙醚洗涤,得到36.1g(26%)黄色晶体。m.p.=210-214℃;C18H14O3分析理论值:C,77.68;H,5.07。实测值:C,77.47;H,5.09。
中间体4
4-(5-苯基-戊基)-苯甲酸
将4-(5-氧代-5-苯基-戊-1,3-二烯基)-苯甲酸(13.9g,50mmol)溶于乙醇(280mL)。加入浓H2SO4(1mL)和5%披钯碳(2.8g),使混合物在50℃和60psi下氢化4h。将反应过滤,用水(1000mL)稀释,用二乙醚萃取若干次。合并有机萃取液,用2N NaOH洗涤。将水性部分用浓盐酸酸化,用二乙醚萃取。将醚萃取液用水洗涤,用Na2SO4干燥,蒸发,得到固体。使该固体从己烷中重结晶,得到7.2g(54%)白色晶体。m.p.=80-80.5℃;C18H20O2分析理论值:C,80.56;H,7.51。实测值:C,80.75;H,7.34。
中间体5
2-(R)-甲基-1-(2-(S)-吡咯烷基甲基)吡咯烷
使等摩尔量的(S)BOC脯氨酸(CAS15761-39-4)和2-(R)-甲基-吡咯烷盐酸盐(CAS 135324-85-5)以基本上类似于方法D的方式在二氯甲烷中偶联,得到2(S)-(2(R)-甲基-吡咯烷-1-羰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。如下去保护,在5-10℃的二氯甲烷中搅拌,同时加入三氟乙酸(10eq.),然后在室温下搅拌18h。将反应浓缩,溶于H2O,用K2CO3调节pH至8-9。混合物用CH2Cl2萃取若干次。合并萃取液,干燥(Na2SO4),过滤,在真空中浓缩,得到(2(R)-甲基-吡咯烷-1-基)-吡咯烷-2-基-甲烷酮。将1M氢化铝锂/THF溶液(3eq.)用等体积THF稀释,在N2下搅拌,同时滴加(2(R)-甲基-吡咯烷-1-基)-吡咯烷-2-基-甲烷酮的THF溶液,使反应温和地放热。将反应混合物在40℃下搅拌45min,然后在室温下搅拌18h。将混合物在冰浴中冷却,用H2O(3eq.)、4N NaOH(3eq.)然后H2O(9eq.)淬灭,同时保持反应温度低于15℃。将混合物搅拌过夜,过滤,将沉淀用THF洗涤三次。合并滤液和洗液,浓缩,得到2-(R)-甲基-1-(2-(S)-吡咯烷基甲基)吡咯烷。MS(ES+)169.3(M+H)+。标题化合物原样使用或者经过SCX色谱或蒸馏纯化。
中间体6
4-溴-2-氟苯甲酰氯
将4-溴-2-氟苯甲酸(1.0mmol)和草酰氯(2.0mmol)合并在二氯甲烷中(0.10M),加入2滴二甲基甲酰胺作为催化剂。将反应在室温下搅拌3h。此后,在真空中浓缩反应物。假定完全转化为酰氯。
中间体7
6-(4-三氟甲氧基-苯硫基)-烟酸甲酯
方法:向搅拌着的甲基-6-氯烟酸酯(200mg,1.17mmol)与碳酸钾(483mg,3.5mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(6mL)溶液加入4-三氟甲氧基-苯硫酚(340mg,1.75mmol),加热至100℃达两小时。此后,除去热源,用水洗涤反应物,同时用二氯甲烷萃取。用硫酸钠干燥有机层,过滤,在真空中浓缩。经由径向色谱纯化,用乙酸乙酯和己烷洗脱。
MS(m/e):330.1(M+1)。
中间体8
6-(4-三氟甲氧基-苯硫基)-烟酸钠盐
方法:向搅拌着的6-(4-三氟甲氧基-苯硫基)-烟酸甲酯(参见中间体7)(52mg,0.158mmol)的甲醇/四氢呋喃(1∶1)溶液(0.15M)加入2N氢氧化钠(0.08mL,0.161mmol),加热至回流达一小时。此后,除去热源,在真空中浓缩。MS(m/e):316.0(M+1)。
实施例1
(S)-(4-戊基-苯基)-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲烷酮
方法A:将4-戊基苯甲酸(62mg,0.32mmol)和PS-碳二亚胺(mmol/g=1.32,484mg,0.64mmol)合并在5.0mL 5%DMF的二氯甲烷溶液中,在小瓶中充分混合。向这种混合物加入(S)(+)-1-(2-吡咯烷基甲基)吡咯烷(50mg),用特富龙帽盖住小瓶。将小瓶在室温下振荡过夜。将混合物过滤,树脂用二氯甲烷洗涤。在N2气下浓缩滤液,经过硅胶柱色谱处理(CH2Cl2继之以CH2Cl2∶2M NH3的MeOH溶液=45∶1),得到产物。观测质量:329(M+1)。
实施例2
(S)-(4-甲硫基-苯基)-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲烷酮
以基本上与方法A相似的方式,从4-(甲硫基)苯甲酸制备(S)-(4-甲硫基-苯基)-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲烷酮。观测质量305。
实施例3
(S)-[4-(4-甲基-环己基硫基)-苯基]-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲烷酮
以基本上与方法A相似的方式,从4-(4-甲基-环己硫基)-苯甲酸制备(S)-[4-(4-甲基-环己硫基)-苯基]-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲烷酮。观测质量387。
实施例4
(S)-(4-甲磺酰基-苯基)-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲烷酮
以基本上与方法A相似的方式,从4-甲磺酰基苯甲酸制备(S)-(4-甲磺酰基-苯基)-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲烷酮。观测质量337。
实施例5
(S)-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-对-甲苯基-甲烷酮
以基本上与方法A相似的方式,从对-甲苯甲酸制备标题化合物。观测质量273。
实施例6
(S)-(4-乙基-苯基)-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲烷酮
以基本上与方法A相似的方式,从4-乙基苯甲酸制备标题化合物。观测质量287。
实施例7
(S)-(4-丙基-苯基)-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲烷酮
以基本上与方法A相似的方式,从4-N-丙基苯甲酸制备标题化合物。观测质量301。
实施例8
(S)-(4-丁基-苯基)-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲烷酮
以基本上与方法A相似的方式,从4-N-丁基苯甲酸制备标题化合物。观测质量315。
实施例9
(S)-(4-苄基-苯基)-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲烷酮
以基本上与方法A相似的方式,从二苯基甲烷-4-甲酸制备标题化合物。观测质量349。
实施例10
(S)-(3,4-二甲基-苯基)-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲烷酮
以基本上与方法A相似的方式,从3,4-二甲基苯甲酸制备标题化合物。观测质量287。
实施例11
(S)-(4-叔丁基-苯基)-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲烷酮
以基本上与方法A相似的方式,从4-叔丁基苯甲酸制备标题化合物。观测质量315。
实施例12
(S)-(4-苯甲酰基-苯基)-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲烷酮
以基本上与方法A相似的方式,从4-苯甲酰基苯甲酸制备标题化合物。观测质量363。
实施例13
(S)-(4-环己基-苯基)-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲烷酮
以基本上与方法A相似的方式,从4-环己基苯甲酸制备标题化合物。观测质量341。
实施例14
1-苯基-3-[4-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-苯基]-丙烷-1-酮
以基本上与方法A相似的方式,从4-(3-氧代-3-苯基-丙基)-苯甲酸(中间体2)制备标题化合物。观测质量391。
实施例15
[4-(5-苯基-戊基)-苯基]-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲烷酮
以基本上与方法A相似的方式,从4-(5-苯基-戊基)-苯甲酸(中间体4)制备标题化合物。观测质量405。
实施例16
(S)-[4-(2-氯-乙基)-苯基]-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲烷酮
将亚硫酰氯(6mL)加入到4-(2-氯乙基)苯甲酸(1.00g,5.4mmol)中,在50℃下搅拌30min。在真空中除去过量亚硫酰氯,将残留物溶于二氯甲烷(2mL)。在0℃下,将这种酰氯溶液加入到三乙胺(656mg,6.5mmol)与(S)(+)-1-(2-吡咯烷基甲基)吡咯烷(1.00g,6.5mmol)在二氯甲烷(30mL)中的混合物中,在室温下搅拌2h。稀释反应混合物,用盐水洗涤,用硫酸钠干燥,除去溶剂。粗产物经过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷∶2M氨的甲醇溶液=40∶1),得到标题化合物。1.35g(80%)。观测质量321。
实施例17
(4-溴-2-氟-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-基)甲烷酮
向搅拌着的(S)-(+)-1-(2-吡咯烷基甲基)吡咯烷(1.0mmol)与N-甲基吗啉(1.0mmol)的二氯甲烷溶液(0.10M)缓慢加入到4-溴-2-氟苯甲酰氯(1.0mmol)的二氯甲烷溶液中。将反应在室温下搅拌一小时。此后,用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤反应,同时用二氯甲烷萃取。用硫酸钠干燥有机层,过滤,在真空中浓缩,得到标题化合物。MS(m/e):355.1/357.1(M+1)。
实施例18
(4-氟-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲烷酮
方法B:将(S)(+)-1-(2-吡咯烷基甲基)吡咯烷(1.07g,6.93mmol)和三乙胺(763mg,7.56mmol)溶于二氯甲烷(20mL),冷却至0℃。在0℃下向混合物中加入4-氟苯甲酰氯(1.00g,6.3mmol)的二氯甲烷(2.0mL)溶液,在室温下搅拌3h。将反应混合物用盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤,蒸发。残留物利用硅胶柱色谱纯化(CH2Cl2∶2M NH3的MeOH溶液=40∶1),得到1.45g(83%)标题化合物。观测质量:277(M+1)。
实施例19
(4-溴-2-氟-苯基)-[2-(S)-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-甲烷酮
以基本上类似于方法C的方式(参见实施例32),从4-溴-2-氟-苯甲酸(CAS 112704-79-7)和2-(R)-甲基-1-(2-(S)-吡咯烷基甲基)吡咯烷制备标题化合物。MS(FIA)369/371(MH+)。
实施例20
(S)-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-(4-三氟甲基-苯基)-甲烷酮
标题化合物以基本上与方法A相似的方式,从4-三氟甲基苯甲酸制备标题化合物。观测质量327。
实施例21
(4-溴-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-基)甲烷酮
向搅拌着的4-溴苯甲酸-2,5-二氧代-吡咯烷-1-基酯(3.5g,11.7mmol)(它可以从4-溴苯甲酸和N-羟基琥珀酰胺制备,通过方法C.Mitsos,ChemPharm Bull 48(2),211-214(2000),或者从Ambinter,CAS# 80586-82-9购买)的四氢呋喃溶液(0.15M)加入(S)-(+)-1-(2-吡咯烷基甲基)吡咯烷,加热至回流达4h。此后,除去热源,用水洗涤反应物,同时用10%异丙醇/二氯甲烷萃取。用硫酸钠干燥有机部分,过滤,在真空中浓缩。在硅胶柱上纯化所得残留物,用2M氨的甲醇溶液和二氯甲烷洗脱,得到(4-溴-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-基)甲烷酮(93%收率,80%纯度)。MS(m/e):337.1(M+1)。
实施例22
(S)-(4-氯-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲烷酮
以基本上与方法A相似的方式,从4-氯苯甲酸制备标题化合物。观测质量293。
实施例23
4-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-苄腈
以基本上与方法A相似的方式,从4-氰基苯甲酸制备标题化合物。观测质量391。
实施例24
(4-硝基-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲烷酮
以基本上与方法A相似的方式,从4-硝基苯甲酸制备标题化合物。观测质量:304(M+1)。
实施例25
(4-溴-2-三氟甲基-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲烷酮
方法D:将4-溴-2-三氟甲基苯甲酸(CAS 320-31-0)(0.46g,1.7mmol)溶于二甲基甲酰胺(5ml),同时在室温下搅拌。加入TBTU(0.558g,1.8mmol)、三乙胺(1ml)和(S)(+)-1-(2-吡咯烷基甲基)吡咯烷(0.26g,1.7mmol),将这种混合物在室温下搅拌过夜。向混合物加入水和乙酸乙酯。水层用乙酸乙酯萃取若干次。合并有机层,用MgSO4干燥,蒸发。粗产物经过硅胶柱色谱纯化(梯度:100%CH2Cl2至8%2M NH3的MeOH/CH2Cl2溶液),得到标题化合物。MS(FIA)405/407(MH+)。
实施例26
(4-溴-2,6-二氟-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲烷酮
以基本上类似于方法D的方式,从2,6-二氟-4-溴苯甲酸(CAS183065-68-1)制备标题化合物。MS(FIA)405/407(MH+)。
实施例27
1-[4-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-苯基]-乙烷酮盐酸盐
方法E:将4-乙酰基苯甲酸(Aldrich)(CAS# 586-89-0)(295mg,1.8mmol)悬浮在二氯甲烷(9mL)和DMF(1mL)中。在室温下按顺序加入EDC(344mg,1.8mmol)和HOBt(243mg,1.8mmol)。向混合物加入DIEA(0.63mL,3.6mmol)和(S)(+)-1-(2-吡咯烷基甲基)吡咯烷(185mg,1.2mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。向混合物加入盐水。水层用二氯甲烷萃取(2x),合并有机层,用aq.NaHCO3、然后盐水洗涤(3x),用Na2SO4干燥,蒸发。粗产物经过SCX柱纯化(MeOH洗涤,然后用2M NH3的MeOH溶液洗脱)。产物然后进一步经过硅胶柱色谱纯化(梯度:100%CH2Cl2至10%2M NH3的MeOH/CH2Cl2溶液),得到游离碱。将游离碱(312mg,1.04mmol)在无水MeOH(5mL)中搅拌,加入1N HCl/Et2O(1.22mL,1.22mmol),搅拌10分钟,蒸发,溶于无水MeOH,蒸发,将产物在Et2O中研制,过滤,在真空中干燥,得到HCl盐,为白色固体(350mg,87%收率)。MS(ES+)301.2(游离碱)。
实施例28
(4-环丙烷羰基-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲烷酮盐酸盐
以基本上类似于方法E的方式制备标题化合物,始于4-环丙烷羰基-苯甲酸(CAS#303021-37-6;Dorwald,F等人WO 2000063208)和(S)(+)-1-(2-吡咯烷基甲基)吡咯烷。MS(ES+)327.2(M+H)+。
实施例29
(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-[6-(4-三氟甲氧基-苯硫基)-吡啶-3-基]-甲烷酮二盐酸盐
在0℃冰浴中,向搅拌着的6-(4-三氟甲氧基-苯硫基)-烟酸钠盐(54mg,0.158mmol)(参见中间体8)与正-甲基吗啉(0.02mL,0.158mmol)的二氯甲烷(2.0mL)溶液加入2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(28mg,0.158mmol)。除去冰浴,搅拌45分钟。此后,加入(S)-(+)-1-(2-吡咯烷基甲基)吡咯烷(24mg,0.158mmol),在室温下搅拌2小时。此后,用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤反应物,同时用10%异丙醇/二氯甲烷萃取。用硫酸钠干燥有机层,过滤,在真空中浓缩。经由色谱纯化,用2M氨的甲醇溶液和二氯甲烷洗脱。将经过纯化的游离碱溶于少量二氯甲烷,加入略微过量的1M HCl的醚溶液,继之以己烷。在真空中浓缩,得到标题化合物。MS(m/e):452.2(M+1)。
实施例30
(4-苯磺酰基-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲烷酮
以基本上类似于中间体6和实施例17的方法制备标题化合物,使用4-(苯基磺酰基)-苯甲酸[CAS#5361-54-6]和(S)-(+)-1-(2-吡咯烷基甲基)吡咯烷。
MS(m/e):399.2(M+1)。
实施例31
(5-苄硫基-吡啶-2-基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲烷酮:双-三氟乙酸盐
向搅拌着的5-苄硫基-吡啶-2-甲酸(0.045g,0.183mmol)(它可以从丁基6-甲基-3-吡啶基亚砜制备,方法按照N.Finch,J.Med Chem.,21(12),1269-1274,1978.)的DMF(2ml)溶液中加入EDC(0.036g,0.188mmol)、(S)(+)-1-(2-吡咯烷基甲基)吡咯烷(0.028g,0.183mmol),将混合物在室温下搅拌15小时。将混合物用乙酸乙酯稀释,连续用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。分离有机层,用无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩成粗残留物。残留物经过熟知的反相技术纯化,使用TFA/水作为移动相。浓缩所需级分,得到纯的标题化合物。MS(m/e):382.2 M+1(游离碱)。
实施例32
(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-(-4-溴-3-氟-苯基-4-基)-甲烷酮
方法C:将4-溴-3-氟苯甲酸(CAS 153556-42-4)(0.5g,2.28mmol)溶于含有二甲基甲酰胺(200μl)的二氯甲烷(25ml),同时在室温下搅拌。加入草酰氯(0.5ml,5.7mmol),将反应搅拌过夜。在减压下除去溶剂,将残留物溶于二氯甲烷(15ml),滴加到三乙胺(1mL)与(S)(+)-1-(2-吡咯烷基甲基)吡咯烷(0.36g,2.3mmol)的溶液中,将这种混合物在室温下搅拌两小时。向混合物加入氢氧化钠水溶液,收集有机层,用MgSO4干燥,蒸发,得到产物。MS(FIA)354/356(MH+)。
实施例33
(4-溴-苯基)-[2-(S)-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-甲烷酮
以基本上类似于方法C的方式制备标题化合物,使用商业上可获得的4-溴苯甲酸、2-(R)-甲基-1-(2-(S)-吡咯烷基甲基)吡咯烷和亚硫酰氯代替草酰氯。MS(ES+)352.3(M+H)+。
实施例34
(4-溴-2,6-二氟-苯基)-(2-(R)-甲基-1-(2-(S)-吡咯烷基甲基)吡咯烷-1-基)-甲烷酮
以基本上类似于方法D的方式,从2,6-二氟-4-溴苯甲酸(CAS183065-68-1)和2-(R)-甲基-1-(2-(S)-吡咯烷基甲基)吡咯烷制备标题化合物。MS(FIA)387/389(MH+)。
进一步的本发明实施方案包括式X1至X34化合物。进一步的本发明实施方案是本文所述任意新颖中间体的制备,它们可用于制备式I或X1至X34的组胺H3受体拮抗剂或反激动剂。
表1:
本发明的药物盐通常通过使式I化合物与等摩尔或过量酸或碱反应而生成。反应剂一般被合并在互溶剂中,例如二乙醚、四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、苯等,用于酸加成盐,或者水、醇或一种氯化溶剂,例如二氯甲烷,用于碱加成盐。盐在正常情况下在约一小时至约十天内从溶液中沉淀出来,可以借助过滤或其他常规方法分离。
常用于生成药物酸加成盐的酸是无机酸,例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸等,和有机酸,例如对-甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、草酸、对-溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸、乙酸等。优选的药物酸加成盐是与无机酸例如盐酸、氢溴酸和硫酸生成的那些,和与有机酸例如马来酸、酒石酸和甲磺酸生成的那些。
常用于生成药物碱加成盐的碱是无机碱,例如铵或者碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等。这类可用于制备本发明盐的碱因而包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钙、碳酸钙等。钾和钠盐形式是特别优选的。
经由常规色谱技术监测反应的进程,可以确定方案、制备例、实施例和方法的反应的最佳时间。此外,优选在惰性气氛下进行本发明的反应,例如氩,或者特别是氮。溶剂的选择一般不是关键,只要所采用的溶剂惰性于进行中的反应,并且足以使反应剂溶解以进行所需反应。优选地在用于随后的反应之前分离和纯化化合物。有些化合物可以在它们的生成期间从反应溶液中结晶出来,然后过滤收集,或者可以萃取、蒸发或滗析除去反应溶剂。中间体和式I终产物可以进一步纯化,如果需要的话借助普通技术,例如重结晶或者固体载体色谱,例如硅胶或氧化铝。
技术人员将领会到,不是所有的取代基都与所有反应条件相容。借助本领域熟知的方法可以在合成中的适宜阶段保护或修饰这些化合物。
式I化合物优选地在施用之前被配制在单位剂型中。因此,本发明的另外一种实施方案是药物组合物,其包含式I化合物和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂,并且可以借助多种途径施用。这类药物组合物和制备过程是本领域熟知的。例如参见REMININGTON:THE SCIENCEAND PRACTICE OF PHARMACY(A.Gennaro,等人,eds.,19th ed.,MackPublishing Co.,1995)。
优选地,组合物是口服施用的。优选地,药物制剂是单位剂型。在这类形式中,制剂被细分为适合大小的单位剂量,含有适量的活性组分,例如达到所需目的的有效量。
本发明活性组合物在单位剂量制剂中的含量根据特定的应用一般可以从约0.01毫克至约1,000毫克变化或调整,优选约0.01至约950毫克,更优选约0.01至约500毫克,通常约1至约250毫克。所采用的实际剂量可以因患者的年龄、性别、体重和所治疗的病症的严重性而异。这类技术是本领域技术人员熟知的。一般而言,含有活性成分的人用口服剂型可以每天施用1或2次。
式I化合物是有效的组胺H3受体的拮抗剂或反激动剂,因而抑制H3受体的活性。更确切地,这些化合物是组胺H3受体的选择性拮抗剂或反激动剂。作为选择性拮抗剂或反激动剂,式I化合物可用于治疗响应于组胺H3受体失活的疾病、障碍或病症,包括但不限于肥胖和其他进食相关障碍,和认知障碍。H3R的选择性拮抗剂或反激动剂被理解为升高脑组胺水平,和可能的其他单胺水平,导致食物消耗的抑制,同时最小化外周后果。尽管本领域已知有一些H3R拮抗剂,不过没有一个已被证实是令人满意的肥胖或认知药物。越来越多的证据表明,组胺在能量内环境稳定中起着重要作用。组胺充当下丘脑中的神经递质,抑制食欲。组胺是一种几乎无所不在的胺,见于很多细胞类型,它与G蛋白-偶联受体(GPCR)家族结合。这种家族提供组胺能够引起不同的基于受体分布的细胞应答的机理。H1R和H2R都是广泛分布的。H3R主要在脑中被表达,尤其在丘脑和尾状核中。高密度的H3R表达见于脑的进食中枢。最近已经鉴别了新颖的组胺受体GPRv53。GRPv53以高水平见于外周白细胞;有些研究人员在脑中仅鉴别到低水平,而其他人不能在脑中检测到。不过,任何为H3R所进行的药物发现努力必须考虑GPRv53以及其他亚型。
利用基于H3R结合测定法的竞争性抑制作用闪烁近似测定法(SPA)能够容易地评价本发明化合物,使用[3H]α甲基组胺作为配体。稳定的细胞系、包括但不限于HEK可以用编码H3R的cDNA转染,以制备用于结合测定法的膜。下面阐述关于组胺受体亚型的技术(组胺受体亚型膜的制备)。
在[35S]GTPχS功能测定法中使用如(组胺受体亚型膜的制备)所述分离的膜。[35S]GTPχS与膜的结合表明激动剂活性。测试本发明式I或式II化合物在激动剂的存在下抑制结合的能力。或者,使用相同转染的细胞系进行cAMP测定,其中H3R激动剂抑制福司扣林-活化的cAMP合成。测试本发明式I或式II化合物在激动剂的存在下允许福司扣林-刺激的cAMP合成的能力。
组胺受体亚型膜的制备
A.H1R膜的制备
将人组胺1受体(H1R)的cDNA克隆到含有CMV启动子的哺乳动物表达载体(pcDNA3.1(+),Invitogen)中,利用FuGENE转染试剂(RocheDiagnostics Corporation)转染到HEK293细胞中。利用G418(500μ/ml)选择经过转染的细胞。幸存于选择的集落生长下来,利用闪烁近似测定法(SPA)类放射性配体结合测定法测试组胺与在96孔平皿中生长的细胞的结合。简而言之,用25,000个细胞接种小孔,生长48小时(37℃,5%CO2),使代表各自选择的集落的细胞在96孔平皿(Costar Clear Bottom Plates,#3632)中生成成融合的单层。除去生长培养基,用PBS(减去Ca2+或Mg2+)冲洗小孔两次。关于总的结合,在SPA反应中测定细胞,其中含有50mMTris-HCl(测定缓冲液),pH 7.6、1mg麦胚凝集素SPA珠粒(AmershamPharmacia Biotech,#RPNQ0001)和0.8nM 3H-吡拉明(Net-594,NEN)(每孔总体积=200μl)。向适当的小孔加入Astemizole(10μM,Sigma#A6424),以测定非特异性结合。用FasCal覆盖平板,在室温下温育120分钟。温育后,使平板在室温下以1,000rpm(~800g)离心10分钟。在Wallac Trilux1450 Microbeta闪烁计数器中计数平板。选择若干克隆体作为结合阳性,使用单一的克隆体(H1R40)制备用于结合研究的膜。将约10克的细胞沉淀再悬浮在30mL测定缓冲液中,涡旋混合,离心(40,000g,4℃)10分钟。沉淀再悬浮、涡旋和离心再重复2次。将最终的细胞沉淀再悬浮在30mL中,用Polytron组织匀化器匀浆化。利用Coomassie Plus蛋白质测定试剂(Pierce)进行蛋白质测定。在SPA受体-结合测定法中使用五微克蛋白质每孔。
B.H2R膜的制备
如上所述克隆人组胺2受体的cDNA、表达和转染到HEK 293细胞中。借助上述SPA测定组胺与细胞的结合。关于总的结合,在SPA反应中测定细胞,其中含有50mM Tris-HCl(测定缓冲液),pH 7.6、1mg麦胚凝集素SPA珠粒(Amersham Pharmacia Biotech,#RPNQ0001)和6.2nM3H-tiotidine(Net-688,NEN)(每孔总体积=200μl)。向适当的小孔加入西咪替丁(10μM,Sigma#C4522),以测定非特异性结合。
选择若干克隆体作为结合阳性,使用单一的克隆体(H2R10)制备用于结合研究的膜。在SPA受体-结合测定法中使用五微克蛋白质每孔。
C.H3R膜的制备
如(A.H1R膜的制备)所述和表达克隆人组胺3受体的cDNA。使用G418(500μ/ml)选择经过转染的细胞,生长,借助上述SPA测定组胺与细胞的结合。关于总的结合,在SPA反应中测定细胞,其中含有50mMTris-HCl(测定缓冲液),pH 7.6、1mg麦胚凝集素SPA珠粒(AmershamPharmacia Biotech,#RPNQ0001)和1nM(3H)-n-α-甲基组胺(NEN,NET1027)(每孔总体积=200μl)。加入thioperimide,以测定非特异性结合。选择若干克隆体作为结合阳性,使用单一的克隆体(H3R8)制备用于结合研究的膜。在SPA受体-结合测定法中使用五微克蛋白质每孔。
实施例所述全部化合物都表现大于1μM的H3受体亲和性。优选的本发明化合物表现大于200nM的H3受体亲和性。最优选的本发明化合物表现大于20nM的H3受体亲和性。
D.GPRv53膜的制备
如上(A.H1R膜的制备)所述克隆和表达人GRPv53受体的cDNA。选择经过转染的细胞,测试组胺结合,选择。使HEK293 GPRv53 50细胞在DMEM/F12(Gibco)中生长至融合,其中补充有5%FBS和500μg/mlG418,用Delbecco’s PBS(Gibco)洗涤,刮取。利用Polytron tissuemizer在结合缓冲液50mM Tris pH 7.5中使全部细胞匀浆化。在室温下,在96孔平皿中温育细胞匀浆50μg和3nM(3H)组胺和化合物的结合缓冲溶液达2小时。利用Tomtec细胞收获器,使溶解产物通过玻璃纤维滤器(PerkinElmer)过滤。在Wallac Trilux 1450 Microbeta闪烁计数器中,利用melt-on闪烁体片(Perkin Elmer)计数滤器达5分钟。
药理结果
cAMP ELISA
将如上所述制备的HEK293 H3R8细胞以50,000细胞/孔的密度接种在补充有5%FBS和500μg/mL G418的DMEM/F12(Gibco)中,生长过夜。第二天,除去组织培养基,用含有4mM 3-异丁基-1-甲基黄嘌呤(Sigma)的50μl细胞培养基代替,在室温下温育20分钟。在50μl细胞培养基中加入拮抗剂,在室温下温育20分钟。然后在50μl细胞培养基中向小孔加入激动剂R(-)α甲基组胺(RBI),剂量应答从1×10-10至1×10-5M,在室温下温育5分钟。然后向每孔加入含有20μM福司扣林(Sigma)的50μl细胞培养基,在室温下温育20分钟。除去组织培养基,在0.1M HCl中溶解细胞,借助ELISA测量cAMP(Assay Designs,Inc.)。
[35S]GTPγ[S]结合测定法
测试所选择的化合物的拮抗剂活性,在激动剂的存在下抑制[35S]GTPγ[S]与H3R膜的结合。如下进行测定,在室温下,在20mM HEPES、100mM NaCl、5mM MgCl2和10μM GDP,pH 7.4中,最终体积200μl,在96孔Costar平板中。在体积50μl的测定缓冲液中向每孔加入从表达H3R8的HEK293细胞系分离的膜(20μg/孔)和GDP。然后在体积50μl的测定缓冲液中向小孔加入拮抗剂,在室温下温育15分钟。然后在体积50μl的测定缓冲液中向小孔加入激动剂R(-)α甲基组胺(RBI),剂量应答从1×10-10至1×10-5M或者固定的100nM浓度,在室温下温育5分钟。在体积50μl的测定缓冲液中向每孔加入GTPγ[35S],最终浓度200pM,继之以加入50μl 20mg/ml WGA涂覆的SPA珠粒(Amersham)。在Wallac Trilux 1450Microbeta闪烁计数器中计数平板达1分钟。将抑制50%以上放射性配体与受体特异性结合的化合物系列稀释,以测定K[i](nM)。下面给出所示化合物的结果。
表2:
从上述说明本领域技术人员能够确定本发明的必要特征,在不背离其精神和范围的前提下,能够对发明作出各种变化和修改,以适应各种用途和条件。因而,其他实施方案也在权利要求书的范围内。
Claims (13)
1.结构由式I代表的化合物
或其药学上可接受的盐,其中:
X代表碳;
R1独立地是
-卤素、-CN、-NO2、任选地被1至3个卤素取代的-(C1-C7)烷基、
-(C3-C8)环烷基、-(C1-C7)烷基-S(O)2-(C1-C3)烷基、
-(C1-C7)烷基-C(O)-O-R3、
-(C1-C7)烷基-S(O)2-苯基(R2)(R2)(R2)、
-(C1-C7)烷基-S-(C1-C7)烷基、-(C1-C7)烷基-(C3-C8)环烷基、
-(C1-C7)烷基-苯基(R2)(R2)(R2)、-C(O)-苯基(R2)(R2)(R2)、
-C(O)-(C1-C7)烷基、-C(O)-(C3-C8)环烷基、
-(C1-C7)烷基-C(O)-苯基(R2)(R2)(R2)、-S-(C1-C7)烷基、
-S-(C1-C7)烷基-苯基(R2)(R2)(R2)、-S-(C3-C8)环烷基-(C1-C7)烷基、
-S-(C3-C8)环烷基、-S-(C2-C7)链烯基、-S-苯基(R2)(R2)(R2)、
-SO2-苯基(R2)(R2)(R2)、-SO2R7、-S(O)R7、-(C2-C7)链烯基、
-(C3-C8)环烯基、-(C2-C7)链烯基-S(O)2-(C1-C3)烷基、
-(C2-C7)链烯基-C(O)-O-R3、
-(C2-C7)链烯基-S(O)2-苯基(R2)(R2)(R2)、
-(C2-C7)链烯基-S-(C1-C7)烷基、-(C2-C7)链烯基-(C3-C8)环烷基或者
-(C2-C7)链烯基-苯基(R2)(R2)(R2);
R2在每次出现时独立地是
-H、-卤素、任选地被1至3个卤素取代的-(C1-C7)烷基、
-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(O)(C3-C8)环烷基、-OCF3、-OR7、-SR7、
-SO2R7、-SO2CF3或者-S(O)R7;
R3在每次出现时独立地是
-H或者任选地被1至3个卤素取代的-(C1-C3)烷基;
R4和R5在每次出现时独立地是
-H、-卤素、任选地被1至3个卤素取代的-(C1-C3)烷基、或者
-OR3;
R6在每次出现时独立地是
-H、-卤素、-CF3、任选地被1至3个卤素取代的-(C1-C3)烷基、
或者-OR3;且
R7在每次出现时独立地是
-H、任选地被1至3个卤素取代的-(C1-C7)烷基、或者
-(C2-C7)链烯基。
2.结构由式I代表的化合物
或其药学上可接受的盐,其中:
X代表氮;
R1是
-S-(C1-C7)烷基-苯基(R2)(R2)(R2);
R2是
-H;
R4和R5在每次出现时独立地是
-H,其条件是R4或R5不与X连接;
R6在每次出现时独立地是
-H。
3.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐,其中R1是
-卤素、-CN、-NO2、
-(C1-C7)烷基、-(C3-C8)环烷基、-(C1-C7)烷基-S(O)2-(C1-C3)烷基、
-(C1-C7)烷基-C(O)-O-R3、-(C1-C7)烷基-S(O)2-苯基(R2)(R2)(R2)、
-(C1-C7)烷基-S-(C1-C7)烷基、-(C1-C7)烷基-(C3-C8)环烷基、
-(C1-C7)烷基-苯基(R2)(R2)(R2)、-C(O)-苯基(R2)(R2)(R2)、
-C(O)-(C1-C7)烷基、-C(O)-(C3-C8)环烷基、
-(C1-C7)烷基-C(O)-苯基(R2)(R2)(R2)、-S-(C1-C7)烷基、
-S-(C1-C7)烷基-苯基(R2)(R2)(R2)、-S-(C3-C8)环烷基-(C1-C7)烷基、
-S-(C3-C8)环烷基、-S-(C2-C7)链烯基、-S-苯基(R2)(R2)(R2)、
-SO2-苯基(R2)(R2)(R2)、-SO2R7或者-S(O)R7。
4.权利要求3的化合物或其药学上可接受的盐,其中R1是
-卤素、-CN、-NO2、
-(C1-C7)烷基、-(C3-C8)环烷基、-(C1-C7)烷基-S(O)2-(C1-C3)烷基、
-(C1-C7)烷基-C(O)-O-R3、-(C1-C7)烷基-S(O)2-苯基(R2)(R2)(R2)、
-(C1-C7)烷基-S-(C1-C7)烷基、-(C1-C7)烷基-(C3-C8)环烷基、
-(C1-C7)烷基-苯基(R2)(R2)(R2)、-C(O)-苯基(R2)(R2)(R2)、
-C(O)-(C1-C7)烷基、-C(O)-(C3-C8)环烷基或者
-(C1-C7)烷基-C(O)-苯基(R2)(R2)(R2)。
5.权利要求3的化合物或其药学上可接受的盐,其中R1是
-S-(C1-C7)烷基、
-S-(C1-C7)烷基-苯基(R2)(R2)(R2)、-S-(C3-C8)环烷基-(C1-C7)烷基、
-S-(C3-C8)环烷基、-S-(C2-C7)链烯基、-S-苯基(R2)(R2)(R2)、
-SO2-苯基(R2)(R2)(R2)、-SO2R7或者-S(O)R7。
6.权利要求3的化合物或其药学上可接受的盐,其中一次独立出现的R2是-H、-卤素、-(C1-C7)烷基、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(O)(C3-C8)环烷基、-OCF3、-OR7、-SR7、-SO2R7、-SO2CF3或者-S(O)R7,第二次独立出现的R2是-H、-卤素或者-(C1-C7)烷基,第三次独立出现的R2是-H或-卤素。
7.权利要求6的化合物或其药学上可接受的盐,其中一次独立出现的R2是SO2R7、-SO2CF3或者-S(O)R7,第二次独立出现的R2是-H、卤素或者-(C1-C7)烷基,第三次独立出现的R2是-H或卤素。
8.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐,其中R4是-卤素。
9.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐,其中一次独立出现的R6是-CH3,第二次独立出现的R6是-H。
10.化合物,选自式X1至X28、X30至X34:
或者其药学上可接受的盐。
11.化合物,选自:
(S)-(4-戊基-苯基)-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲烷酮,
(S)-(4-甲硫基-苯基)-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲烷酮,
(S)-[4-(4-甲基-环己硫基)-苯基]-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲烷酮,
(S)-(4-甲磺酰基-苯基)-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲烷酮,
(S)-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-对-甲苯基-甲烷酮,
(S)-(4-乙基-苯基)-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲烷酮,
(S)-(4-丙基-苯基)-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲烷酮,
(S)-(4-丁基-苯基)-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲烷酮,
(S)-(4-苄基-苯基)-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲烷酮,
(S)-(3,4-二甲基-苯基)-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲烷酮,
(S)-(4-叔丁基-苯基)-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲烷酮,
(S)-(4-苯甲酰基-苯基)-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲烷酮,
(S)-(4-环己基-苯基)-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲烷酮,
1-苯基-3-[4-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-苯基]-丙烷-1-酮,
[4-(5-苯基-戊基)-苯基]-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲烷酮,
(S)-[4-(2-氯-乙基)-苯基]-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲烷酮,
(4-溴-2-氟-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)甲烷酮,
(4-氟-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲烷酮,
(4-溴-2-氟-苯基)-[2-(S)-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-甲烷酮,
(S)-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-(4-三氟甲基-苯基)-甲烷酮,
(4-溴-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)甲烷酮,
(S)-(4-氯-苯基)-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲烷酮,
4-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-苄腈,
(4-硝基-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲烷酮,
(4-溴-2-三氟甲基-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲烷酮,
(4-溴-2,6-二氟-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲烷酮,
1-[4-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-苯基]-乙烷酮,
(4-环丙烷羰基-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲烷酮,
(4-苯磺酰基-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲烷酮,
(5-苄硫基-吡啶-2-基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲烷酮,
(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-(-4-溴-3-氟-苯基-4-基)-甲烷酮,
(4-溴-苯基)-[2-(S)-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-甲烷酮,和
(4-溴-2,6-二氟-苯基)-(2-(R)-甲基-1-(2-(S)-吡咯烷基甲基)吡咯烷-1-基)-甲烷酮,
或其药学上可接受的盐。
12.药物组合物,其包含权利要求1-11中任意一项的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
13.如权利要求1-11中任意一项中所述的化合物或其药学上可接受的盐用于制造预防或治疗肥胖的药物的用途。
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