KR20100082349A - 치환된 ｎ－페닐-비피롤리딘 우레아 및 이의 치료적 용도 - Google Patents

치환된 ｎ－페닐-비피롤리딘 우레아 및 이의 치료적 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20100082349A
KR20100082349A KR1020107010481A KR20107010481A KR20100082349A KR 20100082349 A KR20100082349 A KR 20100082349A KR 1020107010481 A KR1020107010481 A KR 1020107010481A KR 20107010481 A KR20107010481 A KR 20107010481A KR 20100082349 A KR20100082349 A KR 20100082349A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
methyl
phenyl
bipyrrolidinyl
carboxylic acid
urea
Prior art date
Application number
KR1020107010481A
Other languages
English (en)
Inventor
베른가르트 체크티즈키
중리 가오
윌리엄 제이. 허스트
로타르 슈빙크
지크프리트 스텐겔린
Original Assignee
사노피-아벤티스
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 사노피-아벤티스 filed Critical 사노피-아벤티스
Publication of KR20100082349A publication Critical patent/KR20100082349A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with radicals, containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 일련의 치환된 N-페닐-비피롤리딘 우레아를 기술하고 청구하고 있다.
화학식 I
Figure pct00089

상기 화학식 I에서, R, R1, R2, R3, R4 및 R5는 본원에 정의된 바와 같다.
더욱 상세하게는, 본 발명의 화합물은 H3 수용체의 조절자이며, 따라서, 특히 중추신경계와 관련된 질병을 포함하는 H3 수용체에 의해 조절되는 다양한 질병의 치료 및/또는 예방에서 약제로서 유용하다. 부가적으로, 본 발명은 또한 치환된 N-페닐-비피롤리딘 우레아 및 이에 대한 중간생성물을 제조하는 방법을 기술한다.

Description

치환된 Ｎ－페닐-비피롤리딘 우레아 및 이의 치료적 용도{Substituted N-phenyl-bipyrrolidine ureas and therapeutic use thereof}
본 발명은 일련의 치환된 N-페닐-비피롤리딘 우레아에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 H3 수용체의 조절자이며, 따라서, 특히 중추신경계와 관련된 질환을 포함하는 H3 수용체에 의해 조절되는 다양한 질병의 치료 및/또는 예방에서 약제로서 유용하다. 부가적으로, 본 발명은 또한 치환된 N-페닐-비피롤리딘 우레아 및 이에 대한 중간생성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
히스타민은 비만 세포, 장크롬친화성 세포 및 신경 세포로부터 방출되는 보편적 메신저 분자이다. 히스타민의 생리학적 작용은 4가지의 약리학적으로 규정되는 수용체 (H1, H2, H3 및 H4)에 의해 중개된다. 모든 히스타민 수용체는 7개의 막횡단 영역을 나타내며, G-단백질 커플링된 수용체 상과 (GPCRs)의 구성요소이다.
H1 수용체는 디페닐히드라민 및 펙소페나딘과 같은 고전적 항히스타민약 (길항물질)의 개발에 의해 약리학적으로 규정되게 되는 히스타민 수용체 과의 제 1 구성요소이었다. 면역계의 H1 수용체의 길항작용이 알레르기 반응의 치료를 위해 공통적으로 사용되지만, H1 수용체는 또한 다양한 말초 조직 및 중추신경계 (CNS)에서 발현된다. 뇌에서, H1은 불면, 기분, 식욕 및 호르몬 분비의 조절에 수반된다.
H2 수용체는 또한 CNS에서 발현되며, 여기에서 이는 인식을 포함하는 몇가지 과정을 조절할 수 있다. 그러나, H2 수용체 길항물질은 본래 벽세포에 의해 히스타민 중개 위산 분비를 억제함으로써 위궤양을 개선시키기 위해 개발되었다. 고전적 H2 길항물질은 시메티딘, 라니티딘 및 파모티딘을 포함한다.
H4 수용체 작용이 여전히 양호하게 규정되어 있지 않지만 면역 조절 및 염증 과정을 수반할 수 있음이 추가로 유의되어야 한다.
H3 수용체는 또한 CNS, 심장, 폐 및 위에서 약리학적으로 확인되었다. H3 수용체는 낮은 서열 상동성 (H1: 22%, H2: 21%, H4: 35%)을 나타내는 다른 히스타민 수용체와는 현저히 상이하다. H3는 뇌에서의 히스타민 신경 세포에 대한 시냅스전자가 수용체 및 중추 및 말초 신경계 둘 모두에서의 비-히스타민 함유 신경 세포 중의 시냅스전 이종 수용체이다. 히스타민 이외에, H3는 또한 아세틸콜린, 도파민, 노레피네프린 및 세로토닌을 포함하는 다른 신경전달물질의 방출 및/또는 합성을 조절한다. H3에 의한 히스타민 방출의 시냅스전 조절이 뇌에서 H1 및 H2 수용체의 상당한 조절을 가능하게 함이 특히 주목된다. 다발성 신경전달물질 신호경로를 조절하는 데에 있어서, H3는 변동되는 생리학적 과정에 기여할 수 있다. 사실상, 광범위한 임상전 징후는 H3가 인식, 수면-불면 주기 및 에너지 항상성에서 역할을 함을 나타낸다.
H3 작용의 조절자는 비만 및 중추신경계 장애 (정신분열증, 알츠하이머병, 주의력결핍과잉행동장애, 파킨슨병, 우울증 및 간질), 수면 장애 (발작성 수면 및 불면증), 심혈관계 장애 (급성 심근경색), 호흡기 장애 (천식) 및 위장병의 치료에 유용할 수 있다. 문헌[Hancock. Biochem. Pharmacol. 2006 Apr 14;71(8):1103-13 and Esbenshade et al. Mol Interv. 2006 Apr;6(2):77-88, 59]이 일반적으로 참조된다.
최근에, 본 발명의 화합물과 어느 정도 구조적으로 관련된 화합물이 멜라닌 농축 호르몬 (MCH) 수용체 길항물질인 것으로 발표되어 있으며, 특히 미국 특허 제7,223,788호가 참조된다. 그러나, H3 수용체 자리에서 상기 특허에 기술된 화합물의 활성에 대해서는 발표되어 있지 않음이 지적되어야 한다.
본원에 기재된 문헌은 모두 그 전체 내용이 본원에 참고문헌으로 인용되어 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 H3 수용체 조절 CNS 장애의 치료를 위한 선택적 H3 수용체 리간드로서 일련의 치환된 N-페닐-비피롤리딘 우레아를 제공하는 데에 있다.
본 발명의 목적은 또한 본원에 기술된 바와 같이 치환된 N-페닐-비피롤리딘 우레아의 제조 방법을 제공하는 데에 있다.
본 발명의 다른 목적 및 응용성의 추가 범위는 하기의 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다.
발명의 요약
놀랍게도, 현재 하기 화학식 I의 화합물이 H3 수용체 길항물질 및/또는 역효능제로서 유용함이 밝혀졌다. 화학식 I의 화합물은 상기 언급된 바의 미국 특허 제7,223,788호에서 특별히 발표되지도 않았고, 예시되지도 않았으며, H3 수용체 길항물질/역효능제로서의 이들의 활성이 제시되지도 않았다. 더욱이, 예기치 않게, 화학식 I의 화합물은 단지 H3 수용체에서 선택적으로 활성이고 MCH-1 수용체 자리에서 낮은 활성을 나타냄이 밝혀졌으며, 이러한 일면은 하기의 상세한 설명으로부터 훨씬 더 명백해질 것이다.
이와 같이 본 발명의 실시에 따라, 하기 화학식 I의 화합물이 제공된다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 화학식 I에서,
R, R1, R2 및 R3는 동일하거나 상이하며, 서로 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬 또는 CF3로부터 선택되고;
R4 및 R5는 동일하거나 상이하며, 서로 독립적으로 수소, n-헥실, 페닐, 벤질, 시클로헥실, 시클로헥실메틸 및 티오펜-2-일메틸로 구성된 군으로부터 선택되며; 여기에서 상기 R4 및 R5는 임의적으로 할로겐 또는 CN으로부터 선택되는 치환기로 1회 이상으로 치환되며; 단, R4 및 R5는 둘 모두 동시에 수소가 아니거나;
R4 및 R5는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린 및 1,3-디히드로-이소인돌릴로 구성된 군으로부터 선택되는 헤테로고리를 생성시키며, 여기에서 상기 헤테로고리는 임의적으로 메틸, 에틸, 페닐, N-아세틸 및 N-아세틸-메틸아미노로 구성된 군으로부터 선택되는 치환기로 1회 이상 치환된다.
본 발명은 추가로 화학식 I의 화합물의 다양한 에난티오머 또는 부분입체 이성질체를 포함하는 화학식 I의 화합물의 다양한 염을 포함한다.
본 발명의 다른 일면에서는, 화학식 I의 하나 이상의 화합물을 포함하는 다양한 약제 조성물, 및 H3 수용체에 의해 부분적으로 및/또는 완전히 중개되는 다양한 질병을 완화시키는 데에 있어서의 이들의 치료적 용도가 또한 제공된다.
발명의 상세한 설명
본원에 사용되는 바와 같은 용어는 하기의 의미를 갖는다:
본원에 사용되는 바와 같이, 표현 "(C1-C6)알킬"은 메틸 및 에틸기, 및 직쇄 또는 분지쇄 프로필, 부틸, 펜틸 및 헥실기를 포함한다. 특정 알킬기는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 및 3급 부틸이다. 따라서, "(C1-C4)알콕시", (C1-C4)티오알킬", "(C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬", "히드록시(C1-C4)알킬", "(C1-C4)알킬카르보닐", "(C1-C4)알콕시카르보닐(C1-C4)알킬", "(C1-C4)알콕시카르보닐", "아미노(C1-C4)알킬", "(C1-C4)알킬아미노", "(C1-C4)알킬카르바모일(C1-C4)알킬", "(C1-C4)디알킬카르바모일(C1-C4)알킬", "모노- 또는 디-(C1-C4)알킬아미노(C1-C4)알킬", "아미노(C1-C4)알킬카르보닐", "디페닐(C1-C4)알킬", "페닐(C1-C4)알킬", "페닐카르보닐(C1-C4)알킬" 및 "페녹시(C1-C4)알킬"과 같은 유도된 표현이 고려되어야 한다.
본원에 사용되는 바와 같이, 표현 "시클로알킬"은 공지된 고리형 라디칼을 모두 포함한다. "시클로알킬"의 대표적 예는 비제한적으로 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 등을 포함한다. 따라서, "시클로알콕시", "시클로알킬알킬", "시클로알킬아릴", "시클로알킬카르보닐"과 같은 유도된 표현이 고려되어야 한다.
본원에 사용되는 바와 같이, 표현 "(C2-C6)알케닐"은 에테닐 및 직쇄 또는 분지쇄 프로페닐, 부테닐, 펜테닐 및 헥세닐기를 포함한다. 유사하게, 표현 "(C2-C6)알키닐"은 에티닐 및 프로피닐, 및 직쇄 또는 분지쇄 부티닐, 펜티닐 및 헥시닐기를 포함한다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "(C1-C4)아실"은 R이 본원에서 정의된 바와 같은 (C1-C3)알킬인 "R-CO-"로서 구조적으로 또한 나타낼 수 있는 "(C1-C6)알카노일"과 동일한 의미를 갖는다. 부가적으로, "(C1-C3)알킬카르보닐"은 (C1-C4)아실과 동일한 의미를 갖는다. 특히, "(C1-C4)아실"은 포르밀, 아세틸 또는 에타노일, 프로파노일, n-부타노일 등을 의미한다. 따라서, "(C1-C4)아실옥시" 및 "(C1-C4)아실옥시알킬"과 같은 유도된 표현이 고려되어야 한다.
본원에 사용되는 바와 같이, 표현 "(C1-C6)퍼플루오로알킬"은 상기 알킬기 중의 수소원자가 모두 불소원자로 치환됨을 의미한다. 예시적 예는 트리플루오로메틸 및 펜타플루오로에틸, 및 직쇄 또는 분지쇄 헵타플루오로프로필, 노나플루오로부틸, 운데카플루오로펜틸 및 트리데카플루오로헥실기를 포함한다. 따라서, 유도된 표현 "(C1-C6)퍼플루오로알콕시"가 고려되어야 한다.
본원에 사용되는 바와 같이, 표현 "(C6-C10)아릴"은 치환 또는 비치환 페닐 또는 나프틸을 의미한다. 치환된 페닐 또는 나프틸의 특정 예는 o-, p-, m-톨릴, 1,2-, 1,3-, 1,4-크실릴, 1-메틸나프틸, 2-메틸나프틸 등을 포함한다. "치환된 페닐" 또는 "치환된 나프틸"은 또한 본원에서 추가로 규정되는 바와 같은 가능한 치환기 또는 당분야에 공지된 것 중 어느 것이라도 포함한다. 따라서, 유도된 표현 "(C6-C10)아릴술포닐"이 고려되어야 한다.
본원에 사용되는 바와 같이, 표현 "(C6-C10)아릴(C1-C4)알킬"은 본원에서 규정되는 바와 같은 (C6-C10)아릴이 본원에 규정되는 바와 같은 (C1-C4)알킬에 추가로 결합됨을 의미한다. 대표적 예는 벤질, 페닐에틸, 2-페닐프로필, 1-나프틸메틸, 2-나프틸메틸 등을 포함한다.
본원에 사용되는 바와 같이, 표현 "헤테로아릴"은 공지된 헤테로 원자 함유 방향족 라디칼을 모두 포함한다. 대표적인 5-원 헤테로아릴 라디칼은 푸라닐, 티에닐 또는 티오페닐, 피롤릴, 이소피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴 등을 포함한다. 대표적인 6-원 헤테로아릴 라디칼은 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐 등의 라디칼을 포함한다. 이중 고리 헤테로아릴 라디칼의 대표적 예는 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀릴, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 피리도푸라닐, 피리도티에닐 등의 라디칼을 포함한다.
본원에 사용되는 바와 같이, 표현 "헤테로고리"는 공지된 환원된 헤테로 원자 함유 고리형 라디칼을 모두 포함한다. 대표적 5-원 헤테로 고리 라디칼은 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐, 피롤리디닐, 2-티아졸리닐, 테트라히드로티아졸릴, 테트라히드로옥사졸릴 등을 포함한다. 대표적 6-원 헤테로 고리 라디칼은 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 등을 포함한다. 다양한 다른 헤테로고리 라디칼은 비제한적으로 아지리디닐, 아제파닐, 디아제파닐, 디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일 및 트리아조카닐 등을 포함한다.
"할로겐" 또는 "할로"는 클로로, 플루오로, 브로모 및 요오도를 의미한다.
본원에 사용되는 바와 같이, "환자"는 예를 들어 쥐, 마우스, 개, 고양이, 기니아 피그와 같은 온혈동물, 및 사람과 같은 영장류를 의미한다.
본원에 사용되는 바와 같이, 표현 "약제학적으로 허용될 수 있는 담체"는 비독성 용매, 분산매, 부형제, 보조제, 또는 약제 조성물, 즉 환자에게 투여할 수 있는 투여 형태의 생성이 가능해지도록 본 발명의 화합물과 혼합되는 다른 물질을 의미한다. 이러한 담체의 일례는 비경구적 투여를 위해 대표적으로 사용되는 약제학적으로 허용될 수 있는 오일이다.
본원에 사용되는 바와 같은 용어 "약제학적으로 허용될 수 있는 염"은 본 발명의 화합물의 염이 의약품에 사용될 수 있음을 의미한다. 그러나, 본 발명에 따르는 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용될 수 있는 염의 제조에 다른 염이 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물의 적합한 약제학적으로 허용될 수 있는 염은 예를 들어 본 발명에 따르는 화합물의 용액을 염산, 브롬화수소산, 질산, 술팜산, 황산, 메탄술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 푸마르산, 말레산, 히드록시말레산, 말산, 아스코르브산, 숙신산, 글루타르산, 아세트산, 프로피온산, 살리실산, 신남산, 2-페녹시벤조산, 히드록시벤조산, 페닐아세트산, 벤조산, 옥살산, 시트르산, 타르타르산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 탄산 또는 인산과 같은 약제학적으로 허용될 수 있는 산의 용액과 혼합시킴으로써 생성될 수 있는 산부가염을 포함한다. 오르토인산일수소나트륨 및 황산수소칼륨과 같은 산 금속염이 또한 생성될 수 있다. 또한, 이렇게 생성된 염은 모노- 또는 디- 산염으로서 형성될 수 있으며, 실질적으로 무수물로 존재하거나 수화될 수 있다. 더욱더, 본 발명의 화합물이 산성 부분으로 치환되는 경우, 이들의 적합한 약제학적으로 허용될 수 있는 염은 알칼리 금속염, 예를 들어 나트륨염 또는 칼륨염; 알칼리토 금속염, 예를 들어 칼슘염 또는 마그네슘염, 및 적합한 유기 리간드에 의해 생성되는 염, 예를 들어 4급 암모늄염을 포함할 수 있다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "전구약제"는 당분야에서 일반적으로 허용되는 의미를 갖는다. 하나의 이러한 정의는 포유동물계와 같은 생물계에 의해 대사되거나 화학적으로 변환되는 경우에 약리학적 활성 성분으로 전환되는 약리학적 비활성 화학적 실체를 포함한다.
표현 "입체이성질체"는 단지 공간에서 원자들의 배향이 상이한 개별 분자의 모든 이성질체에 대해 사용되는 일반적 용어이다. 대표적으로, 이는 일반적으로 하나 이상의 비대칭 중심으로 인해 생성되는 거울상 이성질체 (에난티오머)를 포함한다. 본 발명에 따르는 화합물이 2개 이상의 비대칭 중심을 갖는 경우, 이들은 부가적으로 부분입체 이성질체로서 존재하며, 또한 특정 개별 분자가 기하 이성질체 (시스/트랜스)로서 존재할 수 있다. 유사하게, 본 발명의 특정 화합물은 빠른 평형에서 공통적으로 토오토머로서 공지된 2개 이상의 구조적으로 독특한 형태의 혼합물로 존재할 수 있다. 토오토머의 대표적 예는 케토-에놀 토오토머, 페놀-케토 토오토머, 니트로소-옥심 토오토머, 이민-에나민 토오토머 등을 포함한다. 모든 이러한 이성질체 및 임의의 비율의 이들의 혼합물이 본 발명의 범위 내에 포함됨이 이해되어야 한다.
본원에 사용되는 바와 같이, 'R' 및 'S'는 키랄 중심의 특정 배열을 나타내기 위해 유기화학에서 공통적으로 사용되는 용어이다. 용어 'R' (오른쪽)은 가장 낮은 우선순위 기를 향해 결합을 따라 보았을 때 기 우선순위 (가장 높은 순위로부터 두번 째 가장 낮은 순위)의 시계방향 관계에 있는 키랄 중심의 배열을 의미한다. 용어 'S' (왼쪽)은 가장 낮은 우선순위 기를 향해 결합을 따라 보았을 때 기 우선순위 (가장 높은 순위로부터 두번 째 가장 낮은 순위)의 반시계방향 관계에 있는 키랄 중심의 배열을 의미한다. 기의 우선순위는 서열 규칙에 근거하며, 우선순위화는 첫 번째로 원자수에 근거한다 (원자수가 감소하는 순서로). 우선순위의 목록 및 논의는 문헌[Stereochemistry of Organic Compounds, Ernest L. Eliel, Samuel H. Wilen and Lewis N. Mander, editors, Wiley-Interscience, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994]에 포함되어 있다.
(R)-(S) 시스템 이외에, 특히 아미노산과 관련하여 절대배열을 나타내기 위해 더 오래된 D-L 시스템이 또한 본원에 사용될 수 있다. 이 시스템에서는, 주사슬의 첫 번째 탄소가 상부에 위치하도록 피셔 투영식이 배향된다. 접두사 'D'는 작용(결정)기가 키랄 중심에서 탄소의 우측에 위치하는 이성질체의 절대배열을 나타내기 위해 사용되고, 'L'은 이러한 기가 탄소의 좌측에 위치하는 이성질체의 절대 배열을 나타내기 위해 사용된다.
본원에 사용되는 바와 같은 용어 "용매화물"은 하나 이상의 용매 분자와 함께 용질 이온 또는 분자로 구성되는 응집물을 의미한다. 유사하게, "수화물"은 하나 이상의 물 분자와 함께 용질 이온 또는 분자로 구성되는 응집물을 의미한다.
넓은 의미에서, 용어 "치환된"은 유기 화합물의 모든 허용할 수 있는 치환기를 포함하는 것으로 고려된다. 본원에 기술된 바와 같은 특정 구현 중 소수에서, 용어 "치환된"은 (C1 -6)알킬, (C2 -C6)알케닐, (C1 -C6)퍼플루오로알킬, 페닐, 히드록시, -CO2H, 에스테르, 아미드, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)티오알킬, (C1-C6)퍼플루오로알콕시, -NH2, Cl, Br, I, F, -NH-저급 알킬 및 -N(저급 알킬)2로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨을 의미한다. 그러나, 당업자에게 공지된 나머지 적합한 치환기 중 어느 것이라도 이들 구현에 또한 사용될 수 있다.
"치료적 유효량"은 이른바 질병, 장애 또는 질환을 치료하는 데에 효과적인 화합물의 양을 의미한다.
용어 "신경변성 질병"은 알츠하이머병, 파킨슨병 및 헌팅톤병을 포함한다.
용어 "신경성 발작"은 신경조직에 대한 임의의 손상 및 이로부터 결과되는 임의의 폐질 또는 사망을 의미한다. 신경성 발작의 원인은 대사성, 독성, 신경독성, 의인성, 열적 또는 화학적일 수 있으며, 비제한적으로 국소빈혈, 저산소증, 뇌혈관사고, 외상, 수술, 압력, 질량 효과, 출혈, 방사선, 혈관경련, 신경변성 질병, 감염, 파킨슨병, 근위축성 측삭경화증 (ALS), 수초형성/탈수초 과정, 간질, 인지 장애, 글루탐산염 이상성 및 이들의 이차 효과를 포함한다.
용어 "신경보호"는 신경성 발작을 감소, 중지 또는 개선시키고 신경성 발작에 걸린 신경조직을 보호, 소생 또는 재생시키는 효과를 의미한다.
용어 "신경변성을 예방하는 것"은 신경변성 질병으로 진단된 환자 또는 신경변성 질병이 발달한 위험이 있는 환자의 신경변성을 예방하는 능력을 포함한다. 이 용어는 또한 신경변성 질환에 이미 걸리거나 증상을 갖는 환자에게서 추가의 신경변성을 예방하는 것을 포함한다.
용어 "치료하는 것"은
(i) 질병, 장애 및/또는 질환에 잘 걸릴 수 있지만 아직 이들에 걸린 것으로 진단되지 않은 환자에게서 질병, 장애 및/또는 질환이 발생하는 것을 예방하는 것;
(ii) 질병, 장애 또는 질환을 억제하는 것, 즉 이의 진행을 중지시키는 것; 및
(iii) 질병, 장애 또는 질환을 경감시키는 것, 즉 질병, 장애 및/또는 질환의 퇴행을 유발시키는 것을 의미한다.
이와 같이 본 발명의 실시에 따라, 하기 화학식 I의 화합물이 제공된다:
화학식 I
Figure pct00002
상기 화학식 I에서,
R, R1, R2 및 R3는 동일하거나 상이하며, 서로 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬 또는 CF3로부터 선택되고;
R4 및 R5는 동일하거나 상이하며, 서로 독립적으로 수소, n-헥실, 페닐, 벤질, 시클로헥실, 시클로헥실메틸 및 티오펜-2-일메틸로 구성된 군으로부터 선택되며; 여기에서 상기 R4 및 R5는 임의적으로 할로겐 또는 CN으로부터 선택되는 치환기로 1회 이상으로 치환되며; 단, R4 및 R5는 둘 모두 동시에 수소가 아니거나;
R4 및 R5는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린 및 1,3-디히드로-이소인돌릴로 구성된 군으로부터 선택되는 헤테로고리를 생성시키며, 여기에서 상기 헤테로고리는 임의적으로 메틸, 에틸, 페닐, N-아세틸 및 N-아세틸-메틸아미노로 구성된 군으로부터 선택되는 치환기로 1회 이상 치환된다.
본 발명은 추가로 화학식 I의 화합물의 다양한 에난티오머 또는 부분입체 이성질체를 포함하는 화학식 I의 화합물의 다양한 염을 포함한다. 상기 기술된 바와 같이 그리고 하기의 특정 실시예에 의해, 약제학적으로 허용될 수 있는 염을 포함하여 생성될 수 있는 염은 모두 본 발명의 일부이다. 또한 상기 및 하기에 기술되는 바와 같이, 화학식 I의 화합물의 가능한 에난티오머 및 부분입체 이성질체 형태는 모두 본 발명의 일부이다.
구현 중 하나에서, R 및 R2가 메틸이고; R1이 메틸 또는 수소이고, R3가 수소인 본 발명의 화학식 I의 화합물이 기술된다.
본 발명의 또 다른 구현에서는, R4가 수소이고, R5가 페닐 또는 벤질이며, 여기에서 페닐 또는 벤질이 임의적으로 염소 또는 CN으로부터 선택되는 하나 이상의 그룹으로 1회 이상 치환되는, 화학식 I의 화합물이 기술되어 있다.
본 발명의 또 다른 구현에서는, R4가 수소이고, R5가 n-헥실, 시클로헥실, 시클로헥실메틸 또는 티오펜-2-일메틸로부터 선택되는 화학식 I의 화합물이 기술된다.
본 발명의 또 다른 구현에서는, R4 및 R5가 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 임의적으로 N-아세틸-메틸아미노로 1회 치환되는 피롤리딘을 생성시키는 화학식 I의 화합물이 기술된다.
또 다른 구현에서는, R4 및 R5가 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 임의적으로 메틸, 에틸, 페닐 또는 아세틸로 1회 이상 치환되는 피페리딘, 피페라진 또는 모르폴린을 생성시키는, 화학식 I의 화합물이 기술된다.
본 발명의 또 다른 구현에서는, R4 및 R5가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 1,3-디히드로-이소인돌릴을 생성시키는 화학식 I의 화합물이 기술된다.
본 발명의 추가의 일면에서는, 어떠한 제한도 없이 본 발명의 범위에 포함되는 하기의 화합물이 열거될 수 있다:
1-(3-시아노-페닐)-3-[4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-우레아;
1-(3-시아노-페닐)-3-[3-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-우레아;
1-(3,5-디클로로-페닐)-3-[4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-우레아;
1-(3,5-디클로로-페닐)-3-[2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-우레아;
1-(3,5-디클로로-페닐)-3-[3-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-우레아;
1-(3,5-디클로로-벤질)-3-[3-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-우레아;
1-(3,5-디클로로-벤질)-3-[4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-우레아;
1-헥실-3-[2-메틸-4-(2(2S)-메틸-[1,3'(3'R)]비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-우레아;
1-시클로헥실-3-[4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-우레아;
1-시클로헥실-3-[3-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-우레아;
1-시클로헥실-3-[2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-우레아;
1-시클로헥실메틸-3-[2-메틸-4-(2(2S)-메틸-[1,3'(3'S)]비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-우레아;
1-시클로헥실메틸-3-[2-메틸-4-(2(2S)-메틸-[1,3'(3'R)]비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-우레아;
1-[4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-3-티오펜-2-일메틸-우레아;
1-[3-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-3-티오펜-2-일메틸-우레아;
3-(아세틸-메틸-아미노)-피롤리딘-1-카르복실산[3-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드;
3-(아세틸-메틸-아미노)-피롤리딘-1-카르복실산[4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드;
피페리딘-1-카르복실산[4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드;
피페리딘-1-카르복실산[3-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드;
4-메틸-피페라진-1-카르복실산[4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드;
4-메틸-피페라진-1-카르복실산[2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드;
4-메틸-피페라진-1-카르복실산[3-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드;
4-페닐-피페라진-1-카르복실산[4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드;
4-아세틸-피페라진-1-카르복실산[4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드;
4-아세틸-피페라진-1-카르복실산[3-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드;
4-에틸-피페라진-1-카르복실산[2-메틸-4-(2(2S)-메틸-[1,3'(3'R)]비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드;
모르폴린-4-카르복실산[2-메틸-4-(2(2S)-메틸-[1,3'(3'S)]비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드;
모르폴린-4-카르복실산[2-메틸-4-(2(2S)-메틸-[1,3'(3'R)]비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드;
1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산[4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드;
1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산[2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드; 및
1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산[3-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드.
상기 화합물은 모두 또한 이들의 약제학적으로 허용될 수 있는 염을 포함하는 것이 가능하다면 상응하는 염을 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 일면에서는, 제한 없이 본 발명의 화학식 I의 화합물에 포함되는 하기의 화합물이 열거될 수 있다:
1-(3-시아노-페닐)-3-[4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-우레아;
1-(3-시아노-페닐)-3-[3-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-우레아;
1-(3,5-디클로로-페닐)-3-[4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-우레아;
1-(3,5-디클로로-페닐)-3-[2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-우레아;
1-(3,5-디클로로-페닐)-3-[3-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-우레아;
1-(3,5-디클로로-벤질)-3-[3-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-우레아;
1-(3,5-디클로로-벤질)-3-[4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-우레아;
1-헥실-3-[2-메틸-4-(2(2S)-메틸-[1,3'(3'R)]비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-우레아;
1-시클로헥실-3-[4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-우레아;
1-시클로헥실-3-[3-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-우레아;
1-시클로헥실-3-[2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-우레아;
1-시클로헥실메틸-3-[2-메틸-4-(2(2S)-메틸-[1,3'(3'S)]비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-우레아;
1-시클로헥실메틸-3-[2-메틸-4-(2(2S)-메틸-[1,3'(3'R)]비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-우레아;
1-[4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-3-티오펜-2-일메틸-우레아; 및
1-[3-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-3-티오펜-2-일메틸-우레아.
또한, 약제학적으로 허용될 수 있는 염을 포함하는 상기 기술된 화합물의 가능한 염 모두가 본 발명의 일부이다.
본 발명의 추가의 일면에서는, 본 발명의 범위 내에서 하기의 화합물이 열거될 수 있다:
3-(아세틸-메틸-아미노)-피롤리딘-1-카르복실산[3-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드;
3-(아세틸-메틸-아미노)-피롤리딘-1-카르복실산[4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드;
피페리딘-1-카르복실산[4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드;
피페리딘-1-카르복실산[3-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드;
4-메틸-피페라진-1-카르복실산[4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드;
4-메틸-피페라진-1-카르복실산[2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드;
4-메틸-피페라진-1-카르복실산[3-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드;
4-페닐-피페라진-1-카르복실산[4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드;
4-아세틸-피페라진-1-카르복실산[4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드;
4-아세틸-피페라진-1-카르복실산[3-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드;
4-에틸-피페라진-1-카르복실산[2-메틸-4-(2(2S)-메틸-[1,3'(3'R)]비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드;
모르폴린-4-카르복실산[2-메틸-4-(2(2S)-메틸-[1,3'(3'S)]비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드;
모르폴린-4-카르복실산[2-메틸-4-(2(2S)-메틸-[1,3'(3'R)]비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드;
1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산[4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드;
1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산[2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드; 및
1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산[3-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드.
또한, 약제학적으로 허용될 수 있는 염을 포함하는 상기 기술된 화합물의 가능한 염 모두가 본 발명의 일부이다.
본 발명의 또 다른 일면에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 II의 특정 입체이성질체 형태에 의해 표현될 수 있다:
[화학식 II]
Figure pct00003
상기 화학식 II에서, R, R1, R2, R3, R4 및 R5는 본원에 정의된 바와 같다.
본 발명의 화합물은 당업자에게 공지된 임의의 공정에 의해 합성될 수 있다. 특히, 본 발명의 화합물의 제조에 사용되는 출발물질 중 몇가지는 공지되어 있거나 그 자체로 시판 중이다. 본 발명의 화합물 및 전구 화합물 중 몇가지는 또한 관련문헌에 보고되고 본원에 추가로 기술되는 바와 같이 유사한 화합물을 제조하기 위해 사용되는 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 상기 정의된 바와 같이, 구조적으로 유사한 화합물 중 몇가지가 미국 특허 제7,223,788호에 기술되어 있다. 또한, 문헌[R. C. Larock, "Comprehensive Organic Transformations", VCH publishers, 1989]가 참조된다.
다양한 유기 반응에서, 예를 들어 아미노기와 같은 반응성 작용기를 보호하여 반응 중에 이들의 원치않는 침전을 방지하는 것이 필요할 수 있음이 또한 널리 공지되어 있다. 통상적인 보호기가 표준 실시에 따라 사용될 수 있으며, 당업자에게 공지되어 있다 [참조예: T. W. Greene and P. G. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons, Inc., 1991]. 예를 들어, 적합한 아민 보호기는 어떠한 제한도 없이 술포닐 (예를 들어, 토실), 아실 (예를 들어, 벤질옥시카르보닐 또는 t-부톡시카르보닐) 및 아릴알킬 (예를 들어, 벤질)을 포함하며, 이들은 적절하게 가수분해 또는 수소화에 의해 후속적으로 제거될 수 있다. 다른 적합한 아민 보호기는 염기 촉매화 가수분해에 의해 제거될 수 있는 트리플루오로아세틸 [-C(=O)CF3], 메리필드 수지 결합된 2,6-디메톡시벤질기 (엘만(Ellman) 링커)와 같은 고체상 수지 결합된 벤질기, 또는 예를 들어 TFA에 의한 산 촉매 가수분해에 의해 제거될 수 있는 2,6-디메톡시-4-[2-(폴리스티릴메톡시)에톡시]벤질을 포함한다.
더욱 상세하게는, 본원에 기술된 화합물 및 이를 위해 사용되는 다양한 전구물질은 하기 반응식 1-4의 공정에 따라 합성될 수 있으며, 여기에서 R, R1, R2, R3 및 R4는 다르게 제시하지 않는 한은 상기 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다.
예를 들어, 반응식 1은 R이 본원에 정의된 바와 같은 화학식(4)의 중간생성물 [1,3']-피롤리디닐-피롤리딘의 제조를 예시하고 있다. 첫 번째로, 반응식 1의 단계 1에서, 화학식 I의 적합하게 보호된 (예를 들어, 3급-부틸옥시카르보닐 (boc)) 피롤리디논은 임의의 공지된 환원성 아민화 공정에 의해 화학식(2)의 바람직한 치환된 피롤리딘과 축합되어 화학식(3)의 중간생성물을 생성킨다. 예를 들어, 이러한 축합 반응은 일반적으로 질소 분위기와 같은 비활성 분위기 중에서 트리아세톡시보로하이드라이드와 같은 환원제의 존재하에 수행된다. 반응은 주변 미만, 주변 또는 주변 초과 온도 및 압력에서 수행될 수 있다. 대표적으로, 이러한 반응은 질소의 대기압에서 실온에서 수행된다. 반응 혼합물은 당업자에게 공지된 공정을 사용하여 마무리되어 화학식(3)의 중간생성물을 단리시킨다.
반응식 1의 단계 2에서, 중간생성물(3)은 탈보호되어 화학식(4)의 바람직한 [1, 3']-피롤리디닐-피롤리딘을 생성시킨다. 이러한 탈보호 반응은 일반적으로 예를 들어 약 -10℃ 내지 실온의 온도 범위에서, 예를 들어 주변 미만 내지 주변 온도에서 염산의 존재하에 산성 조건하에 수행된다. 그러나, 다른 적합한 반응 온도가 또한 화학식(3)의 중간생성물의 특성에 의존하여 사용될 수 있다.
반응식 1
Figure pct00004
반응식 2는 화학식(9)의 [1,3']피롤리디닐-피롤리딘의 거울상으로 순수한 이성질체의 제조를 예시하고 있으며, 여기에서 R이 본원에 정의된 바와 같다. 반응식 2, 단계 1에서, 화학식(5)의 적합하게 보호된 (예를 들어 boc) 피롤리딘 알코올이 p-톨루엔 술포닐 염화물로 처리되어 화학식(6)의 중간생성물을 생성시킨다. 이 반응은 예를 들어 주변 미만 또는 주변 온도 조건에서 적합한 유기 용매, 바람직하게는 디클로로메탄과 같은 비양자성 유기 용매 중에서 트리에틸아민 및 DMAP와 같은 적합한 염기의 존재하에 반응을 수행하는 것과 같이 당업자에게 공지된 임의의 공정에 의해 수행될 수 있다.
반응식 2, 단계 2에서, 화학식(6)의 중간생성물은 화학식(7)의 바람직한 피롤리딘과 축합된다. 또한, 이러한 축합 반응은 화학식(8)의 중간생성물을 얻기 위해 당업자에게 공지된 임의의 공정을 사용하여 수행될 수 있다. 대표적으로, 이러한 축합 반응은 주변 내지 주변 초과 온도 조건에서 아세토니트릴과 같은 용매의 존재하에 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하에 수행된다.
반응식 2, 단계 3에서, 화학식(8)의 중간생성물은 디옥산과 같은 적합한 용매 중에서 염산과 같은 산과 반응하여 화학식(9)의 [1,3']피롤리디닐-피롤리딘 중간생성물의 바람직한 입체특이성 이성질체를 생성시킨다. 화학식(9)의 중간생성물은 높은 거울상 이성질체 순도로 본 발명의 방법에 따라 쉽게 생성될 수 있는 것으로 밝혀졌으며, 이의 특정 상세는 다양한 실시예에 의해 하기에 제공된다. 일반적으로 거울상 이성질체 순도는 키랄 HPLC에 의해 결정될 수 있다.
반응식 2
Figure pct00005
반응식 3은 화학식(12)의 아미노-페닐-피롤리디닐-피롤리딘 중간생성물의 제조를 예시하고 있으며, 여기에서 R, R1 및 R2는 본원에 정의된 바와 같다. 반응식 3, 단계 1에서, X가 Cl, F, Br 또는 트리플레이트 (OTf)와 같은 적합한 이탈기인 화학식(10)의 적합하게 치환된 니트로벤젠은 화학식(11)의 중간생성물을 생성시키기 위해 화학식(4)의 [1,3'] 피롤리디닐-피롤리딘과 축합된다. 이러한 축합 반응은 또한 당업자에게 공지된 임의의 공정을 사용하여 수행될 수 있다. 예를 들어, 이러한 축합 반응은 주변 내지 주변 초과 온도 조건에서 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하에 DMSO와 같은 극성 용매 중에서 수행될 수 있다.
반응식 3, 단계 2에서, 화학식(11)의 중간생성물은 수소화 또는 염산 중의 이염화주석을 사용하는 것과 같은 다른 공지된 화학적 방법에 의해 환원되어 주요 중간생성물(12)를 생성시킨다.
반응식 3
Figure pct00006
반응식 4는 본 발명의 화학식 I의 화합물의 제조를 예시한다. 방법 A에서, 중간생성물(12)는 적합한 용매의 존재하에 예를 들어 카르보닐 디이미자졸과 같은 적합한 카르보닐 함유 커플링제의 존재하에 화학식(13)의 아민과 반응한다. 또한, 이러한 반응은 당업자에게 공지된 임의의 공정을 사용하여 수행될 수 있다. 예를 들어, 이러한 커플링 반응은 주변 내지 주변 초과 온도에서 DMF와 같은 극성 용매 중에서 수행될 수 있다. 일반적으로, 이러한 반응은 약 60℃ 내지 120℃의 온도 범위에서 수행된다.
반응식 4
Figure pct00007
대안적으로, 화학식 I의 화합물은 반응식 4, 방법 B에 따라 제조될 수 있다. 이러한 시도에서, 화학식(12)의 중간생성물은 p-(클로로카르보닐옥시)-니트로-벤젠의 존재하에 화학식(13)의 아민과 반응한다. 이 반응은 또한 당업자에게 공지된 임의의 방법을 사용하여 수행될 수 있다. 일반적으로 이러한 반응은 주변 미만 내지 주변 온도 조건에서 적합한 용매 중에서 수행된다. 그러나, 사용되는 화학식(12) 및 (13)의 중간생성물의 특성에 의존하여 특정 상황 하에 주변 초과 온도가 또한 사용될 수 있다.
상기에 이미 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 염으로 쉽게 전환될 수 있다. 더욱 상세하게는, 본 발명의 화합물은 염기성이며, 그 자체로, 본 발명의 화합물은 유리 염기의 형태로 또는 이의 약제학적으로 허용될 수 있는 산부가염의 형태로 유용하다. 산부가염은 사용하기게 더욱 편리한 형태일 수 있으며, 실시상, 염 형태의 사용은 본질적으로 유리 염기 형태의 사용이다. 산부가염을 제조하기 위해 사용될 수 있는 산은 바람직하게는 유리 염기와 결합될 경우에 약제학적으로 허용될 수 있는 염, 즉 음이온이 염의 약제학적 투여량에서 환자에게 비독성인 염을 생성시키는 산을 포함하여, 유리 염기 중에서 본질적인 유익한 억제 효과가 음이온에 기인하는 부작용에 의해 손상되지 않게 된다. 상기 염기성 화합물의 약제학적으로 허용될 수 있는 염이 바람직하지만, 모든 산부가염은 예를 들어 특정 염이 단지 정제 및 확인을 위해 생성될 때 또는 이것이 이온 교환 공정에 의해 약제학적으로 허용될 수 있는 염을 제조하는 데에 있어서 중간생성물로서 사용될 때와 같이 특정 염 자체가 단지 중간생성물로서 바람직한 경우에도 유리 염기 형태의 공급원으로서 유용하다.
상기 구현의 또 다른 일면에서, 본 발명의 화합물로 치료될 수 있는 특정 질병, 장애 또는 질환은 비제한적으로 하기 질병, 장애 또는 질환을 포함한다: 수면 관련 장애 (특정 예는 비제한적으로 기면증, 생리기능 주기 수면장애, 폐쇄성 수면 무호흡, 주기적 사지 운동 및 하지 불안 증후군, 약물 부작용으로 인한 과도한 수면 및 졸음 등을 포함함), 신경 장애 (열거될 수 있는 특정 예는 치매, 알츠하이머병, 다발성 경화증, 간질 및 신경장애성 동통을 포함하지만 이들로 제한되지는 않음), 신경 심리 및 인지 장애 (특정 예 중 몇가지는 비제한적으로 정신분열증, 주의력 결핍/과잉행동 장애, 알츠하이머병, 우울증, 계절성 정서 장애 및 인지장애를 포함함).
특정 실시예에 의해 하기에 기술되는 바와 같이, 화학식 I의 화합물은 H3 수용체에 결합하고, H3 기능 활성에 대한 역효능을 나타낸다. 따라서, 본 발명의 화합물은 H3 수용체 리간드에 의해 개선되는 질병 또는 질환의 치료에 유용할 수 있다. 더욱 상세하게는, 본 발명의 화합물은 수용체의 활성에 길항작용을 함으로써 H3 수용체의 기능을 조절하는 H3 수용체 리간드이다. 추가로, 본 발명의 화합물은 수용체의 기저 활성을 억제하는 역효능제이거나, 수용체-활성화 효능제의 작용을 완전히 차단하는 길항물질일 수 있다. 부가적으로, 본 발명의 화합물은 또한 H3 수용체를 부분적으로 차단하거나 부분적으로 활성화시키는 부분 효능제일 수 있거나, 수용체를 활성화시키는 효능제일 수 있다. 이와 같이, 본 발명의 화합물은 기능적 아웃풋, 히스타민 토운 및 조직 관계에 의존하여 길항물질, 역효능제 및/또는 부분 효능제로서 차등적으로 작용할 수 있다. 따라서, 이들 화합물의 차등적 활성은 상기에 상세히 열거된 바와 같은 다발성 질병 상태를 개선시키기 위한 유용성을 허용할 수 있다.
이와 같이, 본 발명의 한 일면에서, 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하여 수면 관련 장애, 치매, 알츠하이머병, 다발성 경화증, 인지장애, 주의력 결핍/과잉활동 장애 및 우울증으로 구성된 군으로부터 선택되는 환자의 질병을 치료하는 방법이 제공된다.
당업자는 본원에서 특별히 규정되는 병리 및 질병 상태가 제한을 위해 의도되지 않고 오히려 본 발명의 화합물의 효능을 예시하기 위한 것임을 쉽게 인지한다. 이와 같이, 본 발명의 화합물은 H3 수용체의 작용에 의해 유발되는 임의의 질병을 치료하기 위해 사용될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 즉, 상기 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 H3 수용체의 조절자이며, H3 수용체에 의해 전부 또는 부분적으로 중개되는 임의의 질병 상태를 개선시키기 위해 효과적으로 투여될 수 있다.
본원에 기술된 바와 같이 본 발명의 화합물의 다양한 구현은 모두 본원에 기술된 바와 같이 다양한 질병 상태를 치료하는 방법에 사용될 수 있다. 본원에 규정되는 바와 같이, 본 발명의 방법에 사용되는 화합물은 H3 수용체의 작용을 억제하여 H3의 활성으로 인해 유발되는 효과 및/또는 상태를 완화시킬 수 있다.
본 발명의 방법의 또 다른 구현에서, 본 발명의 화합물은 당분야에 공지된 임의의 방법에 의해 투여될 수 있다. 특히, 본 발명의 화합물은 경구적, 근내, 피하, 직장, 기관내, 비내, 복강내 또는 국소적 경로에 의해 투여될 수 있다.
최종적으로, 본 발명의 또 다른 구현에서는, 약제학적으로 허용될 수 있는 담체, 및 에난티오머, 입체이성질체 및 토오토머를 포함하는 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용될 수 있는 염, 용매화물 또는 유도체를 포함하는 약제 조성물이 또한 제공되며, 상기 화합물은 본원에 기술된 바와 같이 화학식 I로 나타낸 일반 구조를 갖는다.
본원에 기술되는 바와 같이, 본 발명의 약제 조성물은 H3 억제 활성을 특징으로 하며, 따라서 환자의 H3의 작용으로 인해 유발되는 임의의 질병, 질환 또는 장애를 치료하는 데에 유용한다. 또한, 상기 기술된 바와 같이, 본원에 기재되는 바와 같은 본 발명의 화합물의 바람직한 구현은 모두 본원에 기술되는 바와 같은 약제 조성물을 제조하는 데에 사용될 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 약제 조성물은 경구, 비경구, 비내, 설하 또는 직장 투여를 위해 또는 흡입 또는 주입에 의한 투여를 위해, 정제, 환제, 캡슐, 분말, 과립, 무균 비경구용 용액 또는 현탁액, 계량 에어로졸 또는 액체 스프레이, 드롭, 앰풀, 자동 주사 장치 또는 좌제와 같은 단위 투여 형태로 존재한다. 대안적으로, 조성물은 1주일에 1회 또는 1개월에 1회 투여를 위해 적합한 형태로 존재할 수 있으며; 예를 들어, 데카노산염과 같은 활성 화합물의 불용성 염이 근내 주사를 위한 데포 제제를 제공하도록 조정될 수 있다. 활성 성분을 함유하는 침식성 중합체가 구상될 수 있다. 정제와 같은 고형 조성물을 제조하기 위해, 주요 활성 성분은 약제학적 담체, 예를 들어 옥수수 전분, 락토오스, 슈크로오스, 소르비톨, 탈크, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 인산이칼슘 또는 검과 같은 통상적인 정제화 성분, 및 다른 약제학적 희석제, 예를 들어 물과 혼합되어 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용될 수 있는 염의 균일 혼합물을 함유하는 고형 예비 제형 조성물을 생성시킨다. 균일한 것으로 이들 예비 제형 조성물을 언급하는 경우에, 이는 활성 성분이 조성물 전체에 걸쳐 골고루 분산되어, 조성물이 정제, 환약 및 캡슐과 같은 동등하게 효과적인 단위 투여 형태로 쉽게 세분될 수 있음을 의미한다. 상기 고형 예비 제형 조성물은 0.1 내지 약 500 mg의 본 발명의 활성 성분을 함유하는 상기 기술된 유형의 단위 투여 형태로 세분된다. 가미 단위 투여 형태는 1 내지 100 mg, 예를 들어 1, 2, 5, 10, 25, 50 또는 100 mg의 활성 성분을 함유한다. 신규 조성물의 정제 또는 환제는 피복되거나 다른식으로 배합되어 연장된 작용의 장점을 제공하는 투여 형태를 제공할 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 환제는 내부 투여 및 외부 투여 성분을 포함할 수 있으며, 외부 투여 성분은 내부 투여 형태에 대한 외피의 형태로 존재한다. 2가지 성분은 위 내에서의 붕괴를 막는 역할을 하고 내부 성분을 십이지장 내로 온전하게 통과시키고 방출이 지연되도록 하는 장층에 의해 분리될 수 있다. 이러한 장층 또는 피복제용으로 다양한 재료가 사용될 수 있으며, 이러한 재료는 많은 중합체 산, 및 중합체 산과 셀락, 세틸 알코올 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 재료의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 신규 조성물이 경구적으로 또는 주사에 의해 투여를 위해 혼입될 수 있는 액체 형태는 수용액, 적합하게 가미 시럽, 수성 또는 유성 현탁액, 및 목화씨유, 참깨유, 코코넛유 또는 땅콩유과 같은 식용유에 의해 가미된 에멀션, 및 엘릭서 및 유사한 약제학적 부형제를 포함한다. 수성 현탁액에 대한 적합한 분산제 또는 현탁제는 트라가칸트, 아카시아, 알기네이트, 덱스트란, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐-피롤리돈 또는 젤라틴과 같은 합성 및 천연 검을 포함한다.
본 발명의 약제 조성물은 당분야에 공지된 임의의 방법에 의해 투여될 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 약제 조성물은 경구, 근내, 피하, 직장, 기관내, 비내, 복강내 또는 국소적 경로에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 약제 조성물의 바람직한 투여는 경구 및 비내 경로에 의한 것이다. 경구 또는 비내 경로에 의해 약제 조성물을 투여하기 위한 임의의 공지된 방법이 본 발명의 조성물을 투여하기 위해 사용될 수 있다.
본원에 기술되는 바와 같은 다양한 질병 상태의 치료에서, 적합한 투여 수준은 일당 약 0.01 내지 250 mg/kg, 바람직하게는 일당 약 0.05 내지 100 mg/kg, 특히 일당 약 0.05 내지 20 mg/kg이다. 화합물은 일당 1 내지 4회의 섭생법으로 투여될 수 있다.
본 발명은 본 발명의 범위를 제한하지 않으면서 예시를 목적으로 제공되는 하기의 실시예에 의해 추가로 예시된다.
하기의 실시예 및 제조에 사용되는 사용되는 바와 같이, 여기에 사용되는 용어는 하기에 제시된 의미를 갖는다: "kg"는 킬로그램을 의미하고, "g"은 그램을 의미하고, "mg"은 밀리그램을 의미하고, "㎍"은 마이크로그램을 의미하고, "pg"는 피코그램을 의미하고, "lb"는 파운드를 의미하고, "oz"는 온스를 의미하고, "mol"은 몰을 의미하고, "mmol"은 밀리몰을 의미하고, "μmole"은 마이크로몰을 의미하고, "nmole"은 나노몰을 의미하고, "L"은 리터를 의미하고, "mL" 또는 "ml"은 밀리리터를 의미하고, "μL"는 마이크로리터를 의미하고, "gal"은 갈론을 의미하고, "℃"는 섭씨 온도를 의미하고, "Rf"는 체류인자를 의미하고, "mp" 또는 "m.p."는 융점을 의미하고, "dec"는 분해를 의미하고, "bp" 또는 "b.p."는 비점을 의미하고, "mmHg"는 수은의 밀리미터에서의 압력을 의미하고, "cm"는 센티미터를 의미하고, "nm"는 나노미터를 의미하고, "abs."는 절대를 의미하고, "conc."는 농축됨을 의미하고, "c"는 g/mL 단위의 농도를 의미하고, "DMSO"는 디메틸 설폭사이드를 의미하고, "DMF"는 N,N-디메틸포름아미드를 의미하고, "CDI"는 1,1'-카르보닐디이미다졸을 의미하고, "DCM" 또는 "CH2Cl2"는 디클로로메탄을 의미하고, "DCE"는 1,2-디클로로에탄을 의미하고, "HCl"은 염산을 의미하고, "EtOAc"는 에틸 아세테이트를 의미하고, "PBS"는 인산염 완충 식염을 의미하고, "IBMX"는 3-이소부틸-1-메틸크산틴을 의미하고, "PEG"는 폴리에틸렌 글리콜을 의미하고, "MeOH"는 메탄올을 의미하고, "MeNH2"는 메틸 아민을 의미하고, "N2"는 질소 기체를 의미하고, "iPrOH"는 이소프로필 알코올을 의미하고, "Et2O"는 에틸 에테르를 의미하고, "LAH"는 리튬 알루미늄 수소화물을 의미하고, "헵탄"은 n-헵탄을 의미하고, "HMBA-AM"은 4-히드록시메틸벤조산 아미노 메틸 수지를 의미하고, "PdCl2(dppf)2"는 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 이염화물 DCM 착물을 의미하고, "HBTU"는 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트를 의미하고, "DIEA"는 디이소프로필에틸아민을 의미하고, "CsF"는 플루오르화세슘을 의미하고, "MeI"는 요오드화메틸을 의미하고, "AcN", "MeCN" 또는 "CH3CN"은 아세토니트릴을 의미하고, "TFA"는 트리플루오로아세트산을 의미하고, "THF"는 테트라히드로푸란을 의미하고, "NMP"는 1-메틸-2-피롤리디논을 의미하고, "H2O"는 물을 의미하고, "BOC"는 t-부틸옥시카르보닐을 의미하고, "염수"는 포화된 염화나트륨 수용액을 의미하고, "M"은 몰을 의미하고, "mM"은 밀리몰을 의미하고, "μM"은 마이크로몰을 의미하고, "nM"은 나노몰을 의미하고, "N"은 노르말을 의미하고, "TLC"는 박층 크로마토그래피를 의미하고, "HPLC"는 고성능 액체 크로마토그래피를 의미하고, "HRMS"는 고분해능 질량 스펙트럼을 의미하고, "L.O.D."는 건조 감량을 의미하고, "μCi"는 마이크로큐리를 의미하고, "i.p."는 복강내를 의미하고, "i.v."는 정맥내를 의미하고, anhyd = 무수; aq = 수성; min = 분; hr = 시간; d = 일; sat. = 포화된; s = 단일선, d = 이중선; t = 삼중선; q = 사중선; m = 다중선; dd = 이중선의 이중선; br = 넓은; LC = 액체 크로마토그래피; MS = 질량분석기; ESI/MS = 전기분무 이온화/질량분석기; RT = 체류 시간; M = 분자 이온, "∼"= 약.
반응을 일반적으로 질소 분위기하에 수행하였다. 용매를 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 회전 증발기에서 진공하에 증발시켰다. TLC 분석을 UV 조사에 의해 가시화되는 EM 사이언스 실리카겔 60 F254 플레이트를 사용하여 수행하였다. 속성 크로마토크래피를 알테크(Alltech) 예비포장 실리카겔 카트리지를 사용하여 수행하였다. 1H NMR 스펙트럼을 ASW 5 mm 탐침을 갖는 게미니(Gemini) 300 또는 바리안 머큐리(Varian Mercury) 300 분광계에서 300 MHz에서 수행하고, 일반적으로 다른식으로 기재하지 않는 한은 D2O, DMSO-D6 또는 CDCl3와 같은 중수소화 용매 중에서 주변 온도에서 기록하였다. 화학적 이동 값 (δ)을 내부 표준으로서 테트라메틸실란(TMS)을 기준으로 백만부당 부(ppm)으로 나타내었다.
체류 시간 (RT) 및 관련된 매스 이온을 결정하기 위한 고압 액체 크로마토그래피-질량 분광(LCMS) 실험을 하기의 방법 중 하나를 사용하여 수행하였다:
질량 스펙트럼(MS)을 마이크로매스 질량 분광계를 사용하여 기록하였다. 일반적으로, 사용한 방법은 100 내지 1000의 질량 m/z을 주사하는 양성 전기분무 이온화이었다. 액체 크로마토그래피를 휴렛 패커드 1100 시리즈 바이너리 펌프 앤드 데가서 (Hewlett Packard 1100 Series Binary Pump & Degasser)에서 수행하였으며; 사용한 보조 검출기는 다음과 같다: 휴렛 패커드 1100 시리즈 UV 검출기, 파장 = 220 nm 및 세데어 SEDEX 75 (Sedere SEDEX 75) 증발성 광 산란 (ELS) 검출기, 온도 = 46℃, N2 압력 = 4 바아.
LCT: 기울기 (AcN+0.05% TFA):(H2O+0.05% TFA) = 5:95 (0 분) 내지 95:5 (2.5 분) 내지 95:5 (3 분). 칼럼: YMC 제이스피어(Jsphere) 33x2 4 μM, 1 ml/분
MUX: 칼럼: YMC 제이스피어 33x2, 1 ml/분
기울기 (AcN+0.05% TFA):(H2O+0.05% TFA) = 5:95 (0 분) 내지 95:5 (3.4 분) 내지 95:5 (4.4 분).
LCT2: YMC 제이스피어 33x2 4 μM, (AcN+0.05%TFA):(H2O+0.05%TFA) = 5:95 (0 분) 내지 95:5 (3.4 분) 내지 95:5 (4.4 분)
QU: YMC 제이스피어 33x2 1ml/분, (AcN+0.08% 포름산):(H2O+0.1% 포름산) = 5:95 (0 분) 내지 95:5 (2.5 분) 내지 95:5 (3.0 분)
하기의 실시예는 본 발명의 화합물의 제조에 사용되는 다양한 출발물질의 제조를 위해 사용되는 방법을 기술한다.
중간생성물
중간생성물(i)
2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-카르복실산 3급-부틸 에스테르
Figure pct00008
DCE (60 mL) 중의 N-BOC-3-피롤리디논 (4.22g, 22.9 mmol) 및 2-메틸피롤린 (1.95 g, 22.9 mmol)의 용액(HCl 염을 에테르 중의 1 M HCl 22.9 mL 를 2-메틸피롤린의 DCM 용액 내로 첨가함으로써 제조한 후, 증발시켰다)에, 분말 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드를 실온에서 N2 하에 서서히 첨가하였다. 황색의 유백 용액을 밤새 실온에서 교반시켰다. LC/MS - m/z 255 및 199 (기준 및 M-tBu).
반응물을 NaHCO3 수용액으로 켄칭시켰다. 2개의 층을 분리시키고, 수성 층을 DCM (20 mLx2)으로 추출하였다. 모아진 DCM 추출물을 중탄산나트륨 (10 mL) 및 염수 (5 mLx2)로 세척하고, 건조시키고 (무수 탄산칼륨), 여과시키고, 진공하에 농축시켰다. 조생성물을 DCM 및 DCM 중의 7.5% MeOH로 용리시키는 실리카겔 칼럼 상에서 정제하여 액체로서 표제 화합물을 수득하였다. 5.50 g (수율: 94%). MS: 255 (M+H+); TLC: 0.5 (DCM 중의 10% MeOH).
중간생성물(ii)
2-메틸-[1,3']비피롤리디닐 염산염
Figure pct00009
2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-카르복실산 3급-부틸 에스테르 (상기에서 수득한 중간생성물(i), 5.50 g, 21.62 mmol)를 0℃에서 디옥산 중의 4 M HC l20 mL 로 처리하였다. 용액을 밤새 실온에서 질소 하에 교반시켰다. TLC (DCM 중의 10% MeOH)는 출발물질을 검출하지 않았다. N2를 용액을 통해 통과시키면서 교반시켰다. 방출물(outlet)을 30분 동안 KOH 용액을 통해 통과시켜서 HCl을 흡수하였다. 용매를 건조시까지 증발에 의해 제거하여, 흡습성 고무상 물질로서 표제 화합물을 수득하였다. 5.3 g (~100 %). 이 물질을 하기에 예시되는 바와 같이 후속 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다. LCMS: RT = 0.35 분, MS: 155 (M+H).
Figure pct00010

중간생성물(iii)
2-메틸-1'-(3-메틸-4-니트로-페닐)-[1,3']비피롤리디닐
Figure pct00011
2-메틸-[1,3']비피롤리디닐 염산염 (상기에서 수득한 중간생성물(ii), 5.3 g, 21.6 mmol, 1.12 당량)을 무수 DMSO (30 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액에, 5-플루오로-2-니트로톨루엔 (3.00 g, 18.78 mmol, 1 당량)을 첨가한 후, 분말 탄산칼륨 (8.9 g, 65 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 TLC (DCM 중의 5% MeOH) 및 LC/MS에 의해 결정되는 바와 같이 출발물질이 소모되는 4시간 동안 오일욕 상에서 85℃ 까지 가열하였다. 현탁액에, 20 mL의 물 및 50 mL의 DCM을 첨가하였다. 2개의 층을 분리시키고, 수성 층을 DCM (20 mLx2)으로 추출하였다. 모아진 DCM 추출물을 중탄산나트륨 (20 mL) 및 염수 (15 mLx2)로 세척하고, 건조시키고 (무수 탄산칼륨), 여과시키고, 진공하에 농축시켰다. 조생성물을 DCM 중의 5% MeOH로 용리시키는 실리카겔 칼럼 상에서 정제하여 건조 후에 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 5.47 g (100%). MS: 290 (M+H+).
Figure pct00012

중간생성물 (iv)
4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민
Figure pct00013
MeOH 중의 2-메틸-1'-(3-메틸-4-니트로-페닐)-[1,3']비피롤리디닐 (상기에서 수득한 중간생성물(iii), 2.23 g, 7.7 mmol)의 용액을 탈기시키고 질소를 도입시켰다. 이 용액에 Pd-C (10%)를 첨가하였다. 이 혼합물을 8시간 동안 실온에서 H2 분위기하에 교반시켰다. TLC (DCM 중의 10% MeOH) 및 LC/MS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 통과시키고, 메탄올로 세정하였다. 여과물을 건조시 까지 농축시키고, 고진공 하에 추가로 건조시켜서 고진공 하에 건조 후에 적갈색 액체를 수득하여 고무상 흑색 액체로서 표제 화합물을 수득하였다. 1.73 g (86%). 이 물질을 다음 단계에서 추가의 정제 및 저장 없이 사용하였다. MS: 260 (M+H+).
중간생성물 (v)
3-(3R)-(톨루엔-4-설포닐옥시)-피롤리딘-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르
Figure pct00014
둥근 바닥 플라스크를 p-톨루엔설포닐 염화물 (16.01 g, 83.98 mmol, 1.5 당량) 및 150 ml의 무수 DCM으로 채웠다. 용액을 빙수욕으로 냉각시키고, 배기시키고, 질소로 정화시켰다. 이 용액에, 50 mL의 DCM 중의 (3R)-(-)-N-BOC-3-히드록시피롤리딘 (알드리치(Aldrich)로부터 구입함, 10.47 g, 55.99 mmol))의 용액을 첨가한 후, DMAP (0.66 g) 및 트리에틸아민 (16.2 mL)를 첨가하였다. 용액을 0℃ 내지 실온에서 밤새 질소 하에 교반시켰다. TLC (SM에 대해 DCM 중의 5% MeOH 및 생성물에 대해 DCM)는 반응의 완결을 나타내었다. 반응물을 중합체 지지 아민 (8 g)의 첨가에 의해 켄칭시키고, 30분 동안 교반시키고, 100 mL의 DCM을 첨가하였다. 유기 층을 H3PO4 (1M, 2 x 50mL)로 세척한 후, NaHCO3 (50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조시키고 (K2CO3), 실리카 겔 패드를 통해 여과시키고 농축시켜서 액체로서 표제 화합물을 수득하였다. 15.82 g (82.8 %). MS: 363 (M+Na+); TLC (DCM) Rf = 0.3.
Figure pct00015

중간생성물 (vi)
2-(2S)-메틸-[1,3'(3'S)]비피롤리디닐-1'-카르복실산 3급-부틸 에스테르
Figure pct00016
3-(3R)-(톨루엔-4-설포닐옥시)-피롤리딘-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르 (상기에서 수득한 중간생성물(v), 15.82 g, 46.4 mmol, 1 당량) 및 S-(+)-2-메틸-피페린딘 (어드밴스드 어심메트릭스(Advanced Asymmetrics)로부터 구입함, 7.88 g, 92.79 mmol, 2 당량))을 무수 CH3CN (150 mL) 중에 용해시켰다. 이 무색 용액에, 실온에서 분말 K2CO3 (325 메쉬, 98+%, 14.11g, 102.08 mmol, 2.2 당량)을 첨가하였다. 현탁액을 24시간 동안 80℃로 유지시킨 오일욕 중에서 가열하였다. TLC (SM에 대해 DCM 중의 3% MeOH 및 생성물에 대해 DCM 중의 7.5% MeOH)는 SM이 거의 완전히 소모되었음을 나타내었다. LC/MS는 m/z 363에서 매우 소량의 SM 및 255에서 생성물을 나타내었다.
현탁액을 건조시 까지 농축시켰다. 잔류물을 물 (25 mL) 및 DCM (80 mL) 중에 넣고, 2개의 층을 분리시키고, 수성 층을 DCM (20 mLx2)으로 추출하였다. 모아진 DCM 추출물을 중탄산나트륨 (25 mL) 및 염수 (25 mL)로 연속적으로 세척하고, 건조시키고 (무수 탄산칼륨), 여과시키고, 진공하에 농축시켰다. 조생성물을 DCM 중의 MeOH (0 내지 7.5%)로 용리시키는 실리카겔 칼럼 상에서 정제하여 고무상 생성물로서 표제 화합물을 수득하였다. 7.91 g (67%). LCMS: RT = 1.27 분, MS: 255 (M+H).
Figure pct00017

중간생성물 (vii)
2-(2R)-메틸-[1,3'(3'S)]비피롤리디닐-1'-카르복실산 3급-부틸 에스테르
Figure pct00018
표제 화합물을 3-(3R)-(톨루엔-4-설포닐옥시)-피롤리딘-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르 (상기에서 수득한 중간생성물(v))와 R-(-)-2-메틸피페린딘 (어드밴스드 어심메트릭스로부터 구입함)을 축합시킴으로써 중간생성물(vi)과 실질적으로 동일한 방식으로 제조하였다. LCMS: RT = 1.05 분, MS: 255 (M+H).
Figure pct00019

중간생성물 (viii)
3-(3S)-(톨루엔-4-설포닐옥시)-피롤리딘-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르
Figure pct00020
둥근 바닥 플라스크를 80 ml의 무수 DCM으로 채웠다. 용매를 배기시키고, 질소로 정화시켰다. 이 용액에, (3S)-1-BOC-3-피롤리디놀 (아스타테크(Astatech)로부터 구입함, 16.32 g, 33.8 mmol)) 및 DMAP (0.4g)을 첨가하였다. 용액을 빙수욕으로 냉각시켰다. 이 냉각 용액에 20 mL의 DCM 중의 p-톨루엔-설포닐 염화물 (9.67 g, 50.87 mmol, 1.5 당량)의 용액을 옮겼다. 빙수욕을 제거하고, 용액을 밤새 질소 하에 교반시켰다. TLC (SM에 대해 DCM 중의5% MeOH, I2 가시화; 생성물에 대해 DCM, UV)는 반응의 완결을 나타내었다. 반응물을 중합체 지지 아민(4.5 g)의 첨가에 의해 켄칭시키고, 30분 동안 교반시켰다. 50 mL의 DCM을 첨가하고 여과시켰다. 여과 패드를 DCM으로 세척하였다. 유기 층을 H3PO4 (1M, 2 x 50mL)로 세척한 후, NaHCO3 (50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조시키고 (K2CO3), 여과시키고 액체로 농축시켰다. 이를 DCM 중의 0-2% MeOH를 사용하여 아날로긱스(Analogix) 상의 110 g 실리카겔 칼럼 상에서 정제하여 순수 생성물을 수득하였다. 8.82 g (77% 수율).
TLC (DCM) Rf = 0.3. LC: Rt = 3.55 분, 전체 이온을 기준으로 100% 순수, MS: 363 (M+Na); 342, 327, 286 (기준).
Figure pct00021

중간생성물 (ix)
2-(2S)-메틸-[1,3'(3'R)]비피롤리디닐-1'-카르복실산 3급-부틸 에스테르
Figure pct00022
3-(3S)-(톨루엔-4-설포닐옥시)-피롤리딘-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르 (상기에서 수득한 중간생성물(viii)) (6.82 g, 19.97 mmol, 1 당량) 및 S-(+)-2-메틸-피페린딘 (어드밴스드 어심메트릭스로부터 구입함, 3.40 g, 40 mmol, 2 당량))을 무수 CH3CN (65 mL) 중에 용해시켰다. 이 무색 용액에, 실온에서 분말 K2CO3 (325 메쉬, 98+%, 6.10 g, 44.2 mmol, 2.2 당량)을 첨가하였다. 현탁액을 24시간 동안 80℃로 유지시킨 오일욕 상에서 질소 하에 교반시키면서 가열하였다. TLC (SM에 대해 DCM 중의 3% MeOH 및 생성물에 대해 DCM 중의 7.5% MeOH)는 SM이 거의 완전히 소모되었음을 나타내었다. LC/MS는 m/z 363에서 매우 소량의 SM을 나타내었다. 현탁액을 건조시까지 농축시켰다. 잔류물을 물 (25 mL) 및 DCM (80 mL) 중에 넣고, 2개의 층을 분리시키고, 수성 층을 DCM (20 mLx2)으로 추출하였다. 모아진 DCM 추출물을 중탄산나트륨 (25 mL) 및 염수 (25 mL)로 연속적으로 세척하고, 건조시키고 (무수 탄산칼륨), 여과시키고, 진공하에 농축시켰다. 조생성물을 DCM 중의 MeOH (0 내지 7.5%)로 용리시키는 아날로긱스 상의 실리카겔 칼럼 (70 g)상에서 정제하여 고무상 물질로서 표제 화합물 4.08g (80.3%)을 수득하였다. LCMS: RT = 1.14 분, MS: 255 (M+H).
Figure pct00023

중간생성물 (x)
2-(2R)-메틸-[1,3'(3'R)]비피롤리디닐-1'-카르복실산 3급-부틸 에스테르
Figure pct00024
표제 화합물을 3-(3S)-(톨루엔-4-설포닐옥시)-피롤리딘-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르 (상기에서 수득한 중간생성물 (viii))과 R-(-)-2-메틸피페린딘 (어드밴스드 어심메트릭스로부터 구입함)을 축합시킴으로써 중간생성물(ix)와 실질적으로 동일한 방식으로 제조하였다. LCMS: RT = 1.09 분, MS: 255 (M+H).
Figure pct00025

중간생성물 (xi)
2(2S)-메틸-[1,3'(3'R)]비피롤리디닐
Figure pct00026
2-(2S)-메틸-[1,3'(3'R)]비피롤리디닐-1'-카르복실산 3급-부틸 에스테르 (7.91 g, 31.14 mmol)을 0℃에서 디옥산 중의 28.8 mL의 HCl로 처리하였다. 용액을 밤새 실온에서 질소하에 교반시켰다. TLC (DCM 중의 10% MeOH) 및 LC/MS는 둘 모두 출발물질을 검출하지 않았다. 질소를 용액을 통해 정화시키면서 교반시켰다. 방출물을 1시간 동안 KOH 용액을 통해 통과시켜서 HCl을 흡수하였다. 용매를 건조시 까지 증발에 의해 제거하여, 흡습성의 두꺼운 고무 생성물 (2HCl 염, 수화됨 - 정확한 조성은 비공지)로서 표제 화합물을 수득하였다. 8.07 g (~100 %). MS: 155 (M+H).
Figure pct00027

중간생성물 (xii)
2(2S)-메틸-[1,3'(3'S)]비피롤리디닐
Figure pct00028
표제 화합물을 2-(2S)-메틸-[1,3'(3'S)]비피롤리디닐-1'-카르복실산 3급-부틸 에스테르 (상기에서 수득한 중간생성물(vi))의 산 가수분해에 의해 중간생성물(xi)과 실질적으로 동일한 방식으로 제조하였다.
LCMS: RT = 0.37 분, MS: 155 (M+H).
Figure pct00029

중간생성물 (xiii)
2(2R)-메틸-[1,3'(3'S)]비피롤리디닐
Figure pct00030
표제 화합물을 2-(2R)-메틸-[1,3'(3'S)]비피롤리디닐-1'-카르복실산 3급-부틸 에스테르 (상기에서 수득한 중간생성물(vii))의 산 가수분해에 의해 중간생성물(xi)과 실질적으로 동일한 방식으로 제조하였다.
중간생성물 (xiv)
2(2R)-메틸-[1,3'(3'R)]비피롤리디닐
Figure pct00031
표제 화합물을 2-(2R)-메틸-[1,3'(3'R)]비피롤리디닐-1'-카르복실산 3급-부틸 에스테르 (상기에서 수득한 중간생성물(x))의 산 가수분해에 의해 중간생성물 (xi)과 실질적으로 동일한 방식으로 제조하였다. MS: 155
Figure pct00032

중간생성물 (xv)
2-(2S)-메틸-1'-(3-메틸-4-니트로-페닐)-[1,3'(3'R)]비피롤리디닐
Figure pct00033
2(2S)-메틸-[1,3'(3'R)]비피롤리디닐 (0.23 g, 1.2 mmol)을 플라스크 내에 넣은 무수 DMSO (5 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액에, 5-플루오로-2-니트로톨루엔 (223 mg, 1.44 mmol)을 첨가한 후, 분말 무수 탄산칼륨 (662 mg, 4.8 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 TLC (5% MeOH/DCM) 및 LC/MS에 의해 확인되는 바와 같이 출발물질이 소모되는 4시간 동안 오일욕 상에서85℃ (욕 온도)까지 가열하였다. MS는 290을 나타내었다 (기준 피크).
현탁액에, 2 mL의 물 및 5 mL의 DCM을 첨가하였다. 2개의 층을 분리시키고, 수성 층을 DCM (10 mLx2)으로 추출하였다. 모아진 DCM 추출물을 중탄산나트륨 (5 mL) 및 염수 (5 mLx2)로 세척하고, 건조시키고 (무수 탄산칼륨), 여과시키고, 진공하에 농축시켰다. 조생성물을 DCM 중의 5% MeOH로 용리시키는 실리카겔 칼럼 상에서 정제하여 건조 후에 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. LCMS: RT = 1.38 분, MS: 290 (M+H).
Figure pct00034
사용한 분석용 키랄 HPLC 조건은 하기와 같다: 0.5% IP아민을 갖는 등용매 100% 이소프로판올 5ml/분 배출 압력(outlet pressure) 150 bar, 200 nM. 얻어진 결과는 하기와 같다: RT = 10.92 분; ee 100%.
중간생성물 (xvi)
2-(2S)-메틸-1'-(3-메틸-4-니트로-페닐)-[1,3'(3'S)]비피롤리디닐
Figure pct00035
표제 화합물을 2(2S)-메틸-[1,3'(3S)]비피롤리디닐과 5-플루오로-2-니트로톨루엔을 축합시킴으로써 중간생성물(xv)와 실질적으로 동일한 방식으로 제조하였다. LCMS: RT = 1.43 분, MS: 290 (M+H).
Figure pct00036
사용한 분석용 키랄 HPLC 조건은 하기와 같다: 0.5% IP아민을 갖는 등용매 100% 이소프로판올 5ml/분 배출 압력 150 bar, 200 nM. 얻어진 결과는 하기와 같다: RT = 8.16 분; ee 100%.
중간생성물 (xvii)
2-(2R)-메틸-1'-(3-메틸-4-니트로-페닐)-[1,3'(3'S)]비피롤리디닐
Figure pct00037
표제 화합물을 2(2R)-메틸-[1,3'(3'S)]비피롤리디닐과 5-플루오로-2-니트로톨루엔을 축합시킴으로써 중간생성물 (xv)와 실질적으로 동일한 방식으로 제조하였다. LCMS: RT = 1.41 분, MS: 290 (M+H).
Figure pct00038
사용한 분석용 키랄 HPLC 조건은 하기와 같다: 0.5% IP아민을 갖는 등용매 100% 이소프로판올 5ml/분 배출 압력 150 bar, 200 nM. 얻어진 결과는 하기와 같다: RT = 11.93 분; ee 100%.
중간생성물 (xviii)
2-(2R)-메틸-1'-(3-메틸-4-니트로-페닐)-[1,3'(3'R)]비피롤리디닐
Figure pct00039
표제 화합물을 2(2R)-메틸-[1,3'(3'R)]비피롤리디닐과 5-플루오로-2-니트로톨루엔을 축합시킴으로써 중간생성물(xv)와 실질적으로 동일한 방식으로 제조하였다. LCMS: RT = 1.43 분, MS: 290 (M+H).
Figure pct00040
사용한 분석용 키랄 HPLC 조건은 하기와 같다: 0.5% IP아민을 갖는 등용매 100% 이소프로판올 5ml/분 배출 압력 150 bar, 200 nM. 얻어진 결과는 하기와 같다: RT = 8.95 분; ee 100%.
중간생성물 (xix)
2-메틸-4-(2-(2S)-메틸-[1,3'(3'R)]비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민
Figure pct00041
MeOH (40 mL) 중의 2-(2S)-메틸-1'-(3-메틸-4-니트로-페닐)-[1,3'(3'R)]비피롤리디닐 (2.02 g, 6.98 mmol)의 용액을 탈기시키고 질소를 도입하였다. 이 용액에 Pd-C (10%, 0.2 g)를 첨가하였다. 이 혼합물을 4시간 동안 실온에서 H2 분위기하에 교반시켰으며, 이 때에, TLC (DCM 중의 10% MeOH) 및 LC/MS는 반응이 완결되었음을 나타내었고, 생성물을 261에서 MS에 의해 검출하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 통과시키고, 메탄올로 세정하였다. 여과물을 건조시 까지 농축시키고, 추가로 건조시켜서 고진공 하에 건조 후에 적갈색 액체로서 표제 화합물을 수득하였다. 1.81 g (100%). LC/MS: 260, TLC (10% MeOH/DCM): 0.3 Rf.
상기 물질을 저장 및 추가의 정제 없이 즉시 사용하였다.
중간생성물 (xx)
2-메틸-4-(2-(2S)-메틸-[1,3'(3'S)]비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민
Figure pct00042
표제 화합물을 2-(2S)메틸-1'-(3-메틸-4-니트로-페닐)-[1,3'(3'S)]비피롤리디닐의 수소화에 의해 중간생성물(xx)과 실질적으로 동일한 방식으로 제조하였다. LC/MS: 260, TLC (10% MeOH/DCM): 0.3 Rf.
중간생성물 (xxi)
2-메틸-4-(2-(2R)-메틸-[1,3'(3'S)]비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민
Figure pct00043
표제 화합물을 2-(2R)-메틸-1'-(3-메틸-4-니트로-페닐)-[1,3'(3'S)]비피롤리디닐의 수소화에 의해 중간생성물(xx)과 실질적으로 동일한 방식으로 제조하였다. LC/MS: 260, TLC (10% MeOH/DCM): 0.3 Rf.
중간생성물 (xxii)
2-메틸-4-(2(2R)-메틸-[1,3'(3'R)]비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민
Figure pct00044
표제 화합물을 2-(2R)-메틸-1'-(3-메틸-4-니트로-페닐)-[1,3'(3'R)]비피롤리디닐의 수소화에 의해 중간생성물(xx)과 실질적으로 동일한 방식으로 제조하였다. LC/MS: 260, TLC (10% MeOH/DCM): 0.3 Rf.
실시예 1
피페리딘-1-카르복실산 [4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00045
3 ml의 DMF 중의 4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민 (34 mg, 0.13 mmol, 부분입체이성질체 혼합물), 피페리딘 (12 mg, 0.14 mmol) 및 카르보닐 디이미다졸 (26 mg, 0.16 mmol)의 혼합물을 14시간 동안 80℃로 가열하고, 여과시키고 증발시켰다. RP-HPLC는 표제 화합물 10 mg (16%)를 제공하였다.
LCMS: RT = 1.05 분, MS: 357.3 (M+H).
실시예 2
3-(아세틸-메틸-아미노)-피롤리딘-1-카르복실산 [3-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00046
표제 화합물을 3-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민과 3-(아세틸-메틸-아미노)-피롤리딘 및 카르보닐 디이미다졸을 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조하였다. MS: 428.3 (M+H).
실시예 3
1-시클로헥실-3-[4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-우레아 트리플루오로아세테이트
Figure pct00047
표제 화합물을 4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민과 시클로헥실아민 및 카르보닐 디이미다졸을 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조하였다. MS: 371.3 (M+H).
실시예 4
4-페닐-피페라진-1-카르복실산[4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00048
표제 화합물을 4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민과 4-페닐-피페라진 및 카르보닐 디이미다졸을 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조하였다. MS: 434.3 (M+H).
실시예 5
4-메틸-피페라진-1-카르복실산 [4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00049
표제 화합물을 4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민과 4-메틸-피페라진 및 카르보닐 디이미다졸을 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조하였다. MS: 372.3 (M+H).
실시예 6
1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 [4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00050
표제 화합물을 4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민과 1,3-디히드로-이소인돌 및 카르보닐 디이미다졸을 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조하였다. MS: 391.3 (M+H).
실시예 7
1-(3-시아노-페닐)-3-[4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-우레아 트리플루오로아세테이트
Figure pct00051
표제 화합물을 4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민과 3-시아노-아닐린 및 카르보닐 디이미다졸을 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조하였다. MS: 390.2 (M+H).
실시예 8
1-[4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-3-티오펜-2-일메틸-우레아 트리플루오로아세테이트
Figure pct00052
표제 화합물을 4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민과 티오펜-2-일메틸 아민 및 카르보닐 디이미다졸을 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조하였다. MS: 385.2 (M+H).
실시예 9
1-(3,5-디클로로-벤질)-3-[3-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-우레아 트리플루오로아세테이트
Figure pct00053
표제 화합물을 3-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민과 3,5-디클로로-벤질 아민 및 카르보닐 디이미다졸을 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조하였다. MS: 461.2 (M+H).
실시예 10
1-시클로헥실-3-[3-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-우레아 트리플루오로아세테이트
Figure pct00054
표제 화합물을 3-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민과 시클로헥실 아민 및 카르보닐 디이미다졸을 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조하였다. MS: 385.3 (M+H).
실시예 11
1-[3-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-3-티오펜-2-일메틸-우레아 트리플루오로아세테이트
Figure pct00055
표제 화합물을 3-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민과 티오펜-2-일메틸아민 및 카르보닐 디이미다졸을 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조하였다. MS: 399.2 (M+H).
실시예 12
1-(3,5-디클로로-페닐)-3-[4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-우레아 트리플루오로아세테이트
Figure pct00056
표제 화합물을 4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민과 3,5-디클로로-페닐 아민 및 카르보닐 디이미다졸을 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조하였다. MS: 433.2 (M+H).
실시예 13
4-아세틸-피페라진-1-카르복실산 [4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00057
표제 화합물을 4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민과 1-피페라진-1-일-에타논 및 카르보닐 디이미다졸을 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조하였다. MS: 400.3 (M+H).
실시예 14
3-(아세틸-메틸-아미노)-피롤리딘-1-카르복실산 [4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00058
표제 화합물을 4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민과 3-(아세틸-메틸-아미노)-피롤리딘 및 카르보닐 디이미다졸을 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조하였다. MS: 414.3 (M+H).
실시예 15
1-(3,5-디클로로-페닐)-3-[2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-우레아 트리플루오로아세테이트
Figure pct00059
표제 화합물을 2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민과 3,5-디클로로-페닐 아민 및 카르보닐 디이미다졸을 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조하였다. MS: 447.2 (M+H).
실시예 16
1-시클로헥실-3-[2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-우레아 트리플루오로아세테이트
Figure pct00060
표제 화합물을 2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민과 시클로헥실 아민 및 카르보닐 디이미다졸을 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조하였다. MS: 385.3 (M+H).
실시예 17
4-메틸-피페라진-1-카르복실산 [2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00061
표제 화합물을 2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민과 N-메틸-피페라진 및 카르보닐 디이미다졸을 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조하였다. MS: 386.3 (M+H).
실시예 18
1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 [2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00062
표제 화합물을 2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민과 1,3-디히드로-이소인돌 및 카르보닐 디이미다졸을 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조하였다. MS: 405.3 (M+H).
실시예 19
1-(3,5-디클로로-페닐)-3-[3-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-우레아 트리플루오로아세테이트
Figure pct00063
표제 화합물을 3-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민과 3,5-디클로로-페닐아민 및 카르보닐 디이미다졸을 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조하였다. MS: 447.2 (M+H).
실시예 20
4-메틸-피페라진-1-카르복실산[3-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00064
표제 화합물을 3-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민과 N-메틸-피페라진 및 카르보닐 디이미다졸을 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조하였다. MS: 386.3 (M+H).
실시예 21
1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산[3-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00065
표제 화합물을 3-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민과 1,3-디히드로-이소인돌 및 카르보닐 디이미다졸을 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조하였다. MS: 405.3 (M+H).
실시예 22
4-아세틸-피페라진-1-카르복실산[3-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00066
표제 화합물을 3-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민과 1-피페라진-1-일-에타논 및 카르보닐 디이미다졸을 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조하였다. MS: 414.3 (M+H).
실시예 23
1-(3-시아노-페닐)-3-[3-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-우레아 트리플루오로아세테이트
Figure pct00067
표제 화합물을 3-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민과 3-시아노-페닐아민 및 카르보닐 디이미다졸을 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조하였다. MS: 404.3 (M+H).
실시예 24
피페리딘-1-카르복실산[3-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00068
표제 화합물을 3-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민과 피페리딘 및 카르보닐 디이미다졸을 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조하였다. MS: 371.3 (M+H).
실시예 25
1-(3,5-디클로로-벤질)-3-[4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-우레아 트리플루오로아세테이트
Figure pct00069
표제 화합물을 (2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-2-트리플루오로메틸-페닐아민과 3,5-디클로로-벤질아민 및 카르보닐 디이미다졸을 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조하였다. MS: 371.3 (M+H).
실시예 26
모르폴린-4-카르복실산[2-메틸-4-(2(2S)-메틸-[1,3' (3'S)]비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드
Figure pct00070
단계 1: 2-메틸-4-(2-(2S)메틸-[1,3']-(3'S)비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민 (50 mg, 0.2 mmol)을 DCM (5 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 빙수욕으로 냉각시켰다. 이 냉각 용액에, 1 mL의 DCM 중의 니트로-페닐 클로로포르메이트 (68 mg, 0.34 mmol, 1.8 당량)의 용액을 첨가한 후, 0.5 mL의 피리딘을 첨가하였다. 용액을 30분 동안 0℃에서, 그 다음 1.5시간 동안 실온에서 질소 하에 교반시켰다. 중간생성물은 TLC (DCM 중의 10% 메탄올)에서 Rf 0.75; LC/MS: 체류 시간: 3.172 분, MS: 425.2를 나타내었다. 용액 중의 이 중간생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 2: 상기 반응 혼합물에, 실온에서 200 mg의 모르폴린을 첨가하였다. 맑은 갈색 용액을 밤새 실온에서 교반시켰다. TLC (DCM 중의 10% 메탄올)은 중간생성물 카르바메이트의 소실, 및 Rf 0.55. MS: 373.3에서 생성물을 나타내었다. 반응물을 3 mL의 포화 중탄산나트륨 용액 및 3 mL의 DCM의 첨가에 의해 켄칭시켰다. 2개의 층을 분리시키고, 수성 층을 DCM (20 mLx2)으로 추출하였다. 모아진 DCM 추출물을 중탄산나트륨 (2 mL) 및 염수 (2 mLx2)로 연속적으로 세척하고, 건조시키고 (무수 탄산칼륨), 여과시키고, 진공하에 농축시켰다. 조생성물을 DCM 중의 0-10% MeOH로 용리시키는 실리카겔 칼럼 상에서 정제하여 건조 후에 고체로서 표제 화합물 29.6 mg (32% 수율)을 수득하였다. LC/MS: 체류 시간: TR = 1.32 분, MS = 373.3.
Figure pct00071

실시예 27
1-시클로헥실메틸-3-[2-메틸-4-(2(2S)-메틸-[1,3'(3'S)]비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-우레아
Figure pct00072
표제 화합물을 2-메틸-4-(2(2S)-메틸-[1,3'(3'S)]비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민과 시클로헥실-메틸아민을 커플링시킴으로써 실시예 26과 실질적으로 동일한 방식으로 52% 수율로 제조하였다. LCMS: RT = 2.93 분, MS: 399.31 (M+H).
Figure pct00073

실시예 28
모르폴린-4-카르복실산[2-메틸-4-(2(2S)-메틸-[1,3'(3'R)]비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드
Figure pct00074
표제 화합물을 2-메틸-4-(2(2S)-메틸-[1,3'(3'R)]비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민과 모르폴린을 커플링시킴으로써 실시예 26과 실질적으로 동일한 방식으로 81% 수율로 제조하였다. LC/MS: 체류 시간: TR = 1.27 분, MS = 373.3.
Figure pct00075

실시예 29
1-시클로헥실메틸-3-[2-메틸-4-(2(2S)-메틸-[1,3'(3'R)]비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-우레아
Figure pct00076
표제 화합물을 2-메틸-4-(2(2S)-메틸-[1,3'(3'R)]비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민과 시클로헥실-메틸아민을 커플링시킴으로써 실시예 26과 실질적으로 동일한 방식으로 71% 수율로 제조하였다. LCMS: RT = 3.04 분, MS: 399.31 (M+H).
Figure pct00077

실시예 30
4-에틸-피페라진-1-카르복실산 [2-메틸-4-(2(2S)-메틸-[1,3'(3'R)]비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드
Figure pct00078
표제 화합물을 2-메틸-4-(2(2S)-메틸-[1,3'(3'R)]비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민과 N-1-에틸-피페라진을 커플링시킴으로써 실시예 26과 실질적으로 동일한 방식으로 76% 수율로 제조하였다. LCMS: RT = 2.15 분, MS: 400.30 (M+H).
Figure pct00079

실시예 31
1-헥실-3-[2-메틸-4-(2(2S)-메틸-[1,3'(3'R)]비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-우레아
Figure pct00080
표제 화합물을 2-메틸-4-(2(2S)-메틸-[1,3'(3'R)]비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민과 헥실아민을 커플링시킴으로써 실시예 26과 실질적으로 동일한 방식으로 79% 수율로 제조하였다. LCMS: RT = 3.09 분, MS: 387.32 (M+H).
Figure pct00081

생물학적 실시예
실시예 32
본 실시예는 H3 수용체 리간드로서의 본 발명의 화합물의 효능을 입증한다. 본 발명의 화합물은 붉은털원숭이(마카카 물라타(Macacca Mulatta)) H3 수용체를 발현시키는 포유동물 세포막에 결합하는 [3H]-메틸히스타민 방사성 리간드를 나타내는 것으로 입증되었다. 이들 화합물은 1 μM 내지 <1 nM범위의 붉은털원숭이 H3 친화상수 (Ki)를 나타낸다. 부가적으로, 본 발명의 화합물은 GTPγS 방사성 리간드 결합 검정에 의해, 세포막에서 붉은털원숭이 H3 구조적 작용활성을 억제하는 것으로 입증되었다. 기저 붉은털원숭이 H3-중개 GTPγS 방사성 리간드 결합의 이러한 억제는 본 발명의 화합물이 역효능제로서 이용성이 밝혀졌음을 입증한다. 이들 화합물은 붉은털원숭이 H3 GTPγS 방사성 리간드 결합을 기저 수준의 0-40% 미만으로 감소시켰다.
붉은털원숭이 H3 막을 붉은털원숭이 (마카카 물레타) 445 아미노산 H3 수용체를 함유하는 pcDNA5/FRT/TO (인비트로겐)으로 안정하게 형질 감염된 Flp-In T-REx 293 세포계 (인비트로겐)으로부터 준비하였다. (진뱅크(Genbank) #AY231164). 안정하게 형질 감염된 배양물을 표준 조직 배양 방법에 의해 조직 배양 플라스크에서 증폭시키고, 24시간 동안 500 ng/ml 테트라시클린 (셀그로(Cellgro))에 대한 노출에 의해 붉은털원숭이 H3를 발현시키도록 유도하였다. 유도 후에, 세포를 셀 스트립퍼 (셀그로)를 이용하여 플라스크로부터 해리시켰다. 세포를 원심분리시키고 (1K x g, 5 분), 펠릿을 에탄올-드라이아이스욕 내에서 동결시켜서 세포막을 파괴시켰다. 동결된 세포 펠릿을 10ml/1000 cm2의 수확된 세포에서 5 mM HEPES (pH 7.4, 인비트로겐) 중에 재현탁시켰다. 세포 현탁액을 18 게이지 니들 (2-3x) 및 후속적으로 23 게이지 니들 (2-3x)을 통해 빼내어서 세포막을 추가로 파괴시켰다. 세포 현탁액을 원심분리시켰다 (40K x g, 30 분). 세포막 펠릿을 10 mg/ml의 최종 단백질 농도로 5 mM HEPES (pH 7.4, 인비트로겐) 중에 재현탁시켰다. 붉은털원숭이 H3 막을 [3H]-메틸히스타민 및 GTPγS 방사성 리간드 결합 검정에 사용하기 전에 액체 질소 하에 저장하였다.
붉은털원숭이 H3 방사성 리간드 결합 검정을 붉은털원숭이 H3 수용체 막 (상기 기술된 바와 같이 준비함), [3H]-메틸히스타민 (퍼킨 엘머(Perkin Elmer)) 및 WGA SPA (밀 배아 아글루티닌 섬광 근접 검정) 비드 (아머샴(Amersham))을 사용하여 수행하였다. 검정을 96-웰 옵티-플레이트(Opti-Plates) (패커드) 에서 수행하였다. 각각의 반응은 50μl의 붉은털원숭이 H3 막 (20-30μg 총단백질), 50μl의 WGA SPA 비드 (0.1 μg) 및 50μl의 83Ci/mmol [3H]-메틸히스타민 (최종 농도 2 nM) 및 50μl의 시험 화합물을 함유하였다. 본 발명의 화합물 및/또는 부형제를 10 mM DMSO 원료로부터 결합 완충제로 희석시켰다. 검정 플레이트를 탑실(TopSeal) (퍼킨 엘머)으로 밀폐시키고, 진탕기에서 혼합시켰다 (25℃, 1 시간). 검정 플레이트를 탑카운트(TopCount) 섬광 카운터 (패커드)에서 판독하였다. 결과를 힐 변환 (Hill transformation)에 의해 분석하고, Ki 값을 쳉-프러스오프 (Cheng-Prusoff) 방정식에 의해 결정하였다. 결과를 표 1에 기재하였다.
Figure pct00082
Figure pct00083

실시예 33
본 실시예는 H3 수용체에서 본 발명의 화합물의 선택적 친화성을 예시하고, MCH-1 수용체 자리에서 낮은 활성을 나타낸다.
본 발명의 화합물의 H3 친화성을 실시예 32에 기재된 공정에 따라 측정하였다.
존재한다면, MCH-1 수용체 자리에서 본 발명의 화합물의 활성을 하기에 기재되는 공정에 의해 측정하였다.
시험 화합물: 본 발명의 화합물을 96-웰 마이크로타이터 플레이트 (1μL, 10 mM, 100% DMSO)에서 저장하였다. 시험 샘플을 각각 249μl의 100% DMSO로 희석시켰다 (희석 1:250). 시험 화합물을 검정 동안 1:4 (0.1% DMSO)로 추가로 희석하여, 본 발명의 시험 화합물의 최종 농도를 10μM이 되게 하였다.
네거티브 대조군: 0.4% DMSO를 갖는 검정 완충제 중의 40μM의 MCH-1를 대조군에 대한 희석 마이크로타이터 플레이트로 옮겨서 최종 농도를 10μM이 되게 하였다.
블랭크: 0.4% DMSO를 함유하는 검정 완충제를 블랭크에 대한 희석 마이크로타이터 플레이트로 옮겼다.
검정 공정: 250 mL의 0.5% PEI-용액/웰을 갖는 필터 플레이트를 실온에서 2시간 동안 인큐베이팅시켰다. PEI를 피페팅 직전에 진공 여과에 의해 제거하였다 (유니백 폴리필트로닉(Univac Polyfiltronic)/와트만(Whatman)). 상기 제조한 바와 같은 화합물의 용액 (50μL), 또는 MCH-1 (네거티브 대조군) 또는 퍼퍼(Puffer)/DMSO (포지티브 대조군)을 96-웰 둥근 바닥 마이크로타이터 플레이트에 첨가하였다. 50μl의 [125J]-리간드 용액을 첨가한 후, 100 μl의 막 현탁액을 첨가하였다. 플레이트를 뚜껑으로 밀폐시키고, 25℃에서 60분 동안 인큐베이팅시켰다. 샘플을 GF/B 필터 플레이트로 옮겼다. 반응 혼합물을 진공 여과에 의해 제거하고, 300 μl 얼음 냉각 세척 완충제로 4회 세척하고, 세척 용액을 진공 여과에 의해 제거하였다. 그 다음, 플레이트의 바닥에서 고무층을 제거하고, 필터를 실온에서 밤새 건조시켰다. 25 μl의 섬광 칵테일을 첨가하고, 플레이트를 밀봉시키고, 플레이트 프레임을 첨가하고 실온에서 1시간 동안 인큐베이팅시켰다. 그 다음, 방사능을 측정하여 125J 표준을 30 초/웰로 세팅하였다. 이로부터, 리간드 결합의 억제율을 측정하였다.
결과: 일반적으로, 본 발명의 화합물은 약 90 nM 내지 10 nM 미만 범위의 붉은털원숭이 H3 결합 ki 값을 나타내었으며, 반면에 MCH-1 수용체에서 리간드 결합의 억제율은 10 μM 농도에서 50% 미만이었다. 이 비교 실시예는 본 발명의 화합물이 MCH-1 수용체 자리보다 H3 수용체 자리에서 수천배 더 선택성일 수 있음을 입증하는 것이다.
실시예 34
본 실시예는 동물 모델에서 불면 상태를 증가시키는 데에 있어서의 본 발명의 화합물의 효능의 연구를 예시한다.
체중이 250±10 g인 스프라그 돌리 숫쥐 (찰스 리버(Charles River), 프랑스)를 졸레틸(Zoletil)R 50 (60 mg/kg ip)로 마취시키고, 정위장치 상에 놓았다. 피질 전극 (직경이 0.9 mm인 작은 스테인레스강 스크류 전극)을 감각운동 피질 (가운데 세로홈에 대해 1.5 mm 측면 및 전두두정 봉합의 1.5 mm 후면), 시각 피질 (가운데 세로홈에 대해 1.5 mm 측면 및 두정 유두 봉합의 전방 1.5 mm) 및 소뇌 (기준 전극) 상에 뼈 내로 나사로 고정시켰다. 피질 전극을 컨넥터 (윈체스터(Winchester), 7-리드)에 부착하고, 치과용 접착제로 두개골에 고정시켰다.
수술후 회복 3주 후에, 동물을 식품 및 물에 자유 접근하게 하는 플렉시글라스 실린더 (60 cm 직경) 내에 넣었다. 실내 온도를 일정하게 유지시키고 (21±1℃), 광을 7 a.m. 내지 7 p.m. 동안 제공하였다. 쥐를 연속 3일, 즉 대조군 투여일 (D1), 약제 투여일 (D2) 및 약제 투여후 일 (D3) 동안 10 a.m. 내지 4 p.m.에서 기록하였다. 부형제 (D1 및 D3) 또는 약제 (D2)를 기록 15분 전에 투여하였다.
감각운동 및 시각 피질에서의 활성을 소뇌 피질 상에 위치한 기준 전극과 비교함으로써 기록하였다. 이들 단계를 구별하였다:
- 저전압 신속 전기피질 (ECoG) 활성을 특징으로 하는 불면 상태 (W);
- 전기피질 활성의 증가; 수면방추의 일부가 파열되는 고증폭 느린파의 발달을 특징으로 하는 NREM 수면 (빠르지 않은 눈 운동 또는 느린파 수면: SWS);
- 가시 영역에서 세타 리듬의 초동을 특징으로 하는 REM 수면 (빠른 눈 운동 또는 역설수면: PS).
ECoG 신호의 분석을 10초 주기의 순차적 스펙트럼 분석을 사용하여 다양한 수면 단계 사이를 판별하는 전산화 시스템 (델타메드 소프트웨어 "코헤렌스"(Deltamed's software "Coherence")에 의해 자동적으로 수행하였다.
본 발명의 화합물을 0.6% MTC 트윈 중에 용해시키고, 경구 경로 (po)에 의해 투여하였다. 주입 용량은 0.5ml/100g 체중이었다.
수면-불면 변수에 대한 본 발명의 화합물의 효과를 정량화시키기 위해 2가지 유형의 분석을 사용하였다: 1시간 주기 분석 및 6시간 주기 분석.
결과를 분으로 (1시간 주기 분석) 또는 대조군 값의 비율 (100%)로서 표현하였다. 데이터의 통계적 분석을 쌍 값에 대한 학생 시험을 사용하여 수행하여 대조군 값으로부터 현저한 변동을 결정하였다.
실시예 35
어른 쥐에서 스트레스 유도 초음파 발성 시험
본 실시예는 동물 모델에서 항우울제로서의 본 발명의 화합물의 효능의 연구를 예시한다.
사용한 공정을 문헌[Van Der Poel A.M, Noach E.J.K, Miczek K.A (1989) Temporal patterning of ultrasonic distress calls in the adult rat: effects of morphine and benzodiazepines. Psychopharmacology 97:147-8]에 기술된 기술로부터 조절하였다. 쥐를 훈련 기간 동안 스테인레스강 격자 바닥을 갖는 우리 (버몬트, 세인트앨번스의 MED 어소시엣스, 인코포레이티드(MED Associates, Inc.)) 내에 넣었다. 4회의 전기 충격 (0.8 mA, 3s)을 매 7초마다 전달하고, 후속적으로 초음파 발성 (UV, 22KHz)를 2분 동안 울트라복스 시스템 (네덜란드, 바게닝겐의 놀더스(Noldus))으로 기록하였다. 마이크로폰에 연결된 변형된 초음파 검출기 (미니-3 박쥐 모델)을 사용하여 초음파를 가청음으로 변환시켰다. 그 다음, 신호를 여과시키고 컴퓨터에 전송하여, 울트라복스 소트트웨어가 10 ms 넘게 지속되는 UV의 각각의 바우트를 기록하도록 하였다. 쥐를 이들의 UV 지속기간 (>40s)을 기준으로 선택하고, 훈련 4시간 후에 시험하였다. 시험을 위해, 쥐들은 훈련에 사용된 것과 같은 우리에 넣었다. 1회의 전기 충격 (0.8 mA, 3s)을 전달하고, 후속적으로 UV (지속기간 및 주파수)를 2분 동안 울트라복스 시스템으로 기록하였다. 본 발명의 화합물을 시험 60분 전에 투여하였다 (p.o.).
실시예 36
쥐에서의 강제 수영 시험
본 실시예는 동물 모델에서 항우울제로서의 본 발명의 화합물의 효능의 연구를 예시한다.
공정은 문헌[Porsolt et al. (1977) Depression: a new animal model sensitive to antidepressant treatments. Nature 266:730-2]에 의해 기술된 공정의 변형이다. 쥐를 30 cm의 높이까지 물 (21℃)을 함유하는 개별적 유리 실린더 (40 cm 높이, 17 cm 직경) 내에 넣었다. 2회의 수영 기간을 수행하였다 (15분 훈련 기간 후, 24시간 후 6분 시험). 각각의 수영 기간 후에, 쥐를 가열 램프 아래에 위치시켜서 체온 저하를 방지하였다. 부동성의 지속기간을 6분 시험 동안 측정하였다. 본 발명의 화합물을 2회 (훈련 기간 후 15분 및 시험 전 60분) 투여하였다 (p.o.).
본 발명이 상기 실시예에 의해 확실하게 예시되었지만, 이에 의해 제한되는 것으로 해석되지 않아야 하고; 오히려, 본 발명은 상기 기술된 바와 같은 포괄적 영역을 포함한다. 발명의 사상 및 범위로부터 벗어나지 않으면서 다양한 변형 및 구현이 이루어질 수 있다.

Claims (25)

  1. 화학식 I의 화합물, 이의 약제학적으로 허용될 수 있는 염 또는 이의 에난티오머 또는 부분입체이성질제:
    화학식 I
    Figure pct00084

    상기 화학식 I에서,
    R, R1, R2 및 R3은 동일하거나 상이하며, 서로 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬 또는 CF3으로부터 선택되고;
    R4 및 R5는 동일하거나 상이하며, 서로 독립적으로 수소, n-헥실, 페닐, 벤질, 시클로헥실, 시클로헥실메틸 및 티오펜-2-일메틸로 구성된 군으로부터 선택되며; 여기에서 상기 R4 및 R5는 임의적으로 할로겐 또는 CN으로부터 선택되는 치환기로 1회 이상으로 치환되며; 단, R4 및 R5는 둘 모두 동시에 수소가 아니거나;
    R4 및 R5는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린 및 1,3-디히드로-이소인돌릴로 구성된 군으로부터 선택되는 헤테로고리를 생성시키며, 여기에서 상기 헤테로고리는 임의적으로 메틸, 에틸, 페닐, N-아세틸 및 N-아세틸-메틸아미노로 구성된 군으로부터 선택되는 치환기로 1회 이상 치환된다.
  2. 제1항에 있어서, R 및 R2가 메틸이고; R1이 메틸 또는 수소이고, R3이 수소인, 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R4가 수소이고, R5가 페닐 또는 벤질이며, 여기에서 페닐 또는 벤질이 임의적으로 염소 또는 CN으로부터 선택되는 하나 이상의 그룹으로 치환되는, 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R4가 수소이고, R5가 n-헥실, 시클로헥실, 시클로헥실메틸 또는 티오펜-2-일메틸로부터 선택된, 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R4 및 R5가 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 임의적으로 N-아세틸-메틸아미노로 1회 치환되는 피롤리딘을 생성시키는, 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R4 및 R5가 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 임의적으로 메틸, 에틸, 페닐 또는 아세틸로 1회 이상 치환되는 피페리딘, 피페라진 또는 모르폴린을 생성시키는, 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R4 및 R5가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 1,3-디히드로-이소인돌릴을 생성시키는, 화합물.
  8. 제1항에 있어서, 하기 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용될 수 있는 염으로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물:
    1-(3-시아노-페닐)-3-[4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-우레아;
    1-(3-시아노-페닐)-3-[3-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-우레아;
    1-(3,5-디클로로-페닐)-3-[4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-우레아;
    1-(3,5-디클로로-페닐)-3-[2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-우레아;
    1-(3,5-디클로로-페닐)-3-[3-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-우레아;
    1-(3,5-디클로로-벤질)-3-[3-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-우레아;
    1-(3,5-디클로로-벤질)-3-[4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-우레아;
    1-헥실-3-[2-메틸-4-(2(2S)-메틸-[1,3'(3'R)]비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-우레아;
    1-시클로헥실-3-[4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-우레아;
    1-시클로헥실-3-[3-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-우레아;
    1-시클로헥실-3-[2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-우레아;
    1-시클로헥실메틸-3-[2-메틸-4-(2(2S)-메틸-[1,3'(3'S)]비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-우레아;
    1-시클로헥실메틸-3-[2-메틸-4-(2(2S)-메틸-[1,3'(3'R)]비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-우레아;
    1-[4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-3-티오펜-2-일메틸-우레아;
    1-[3-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-3-티오펜-2-일메틸-우레아;
    3-(아세틸-메틸-아미노)-피롤리딘-1-카르복실산[3-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드;
    3-(아세틸-메틸-아미노)-피롤리딘-1-카르복실산[4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드;
    피페리딘-1-카르복실산[4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드;
    피페리딘-1-카르복실산[3-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드;
    4-메틸-피페라진-1-카르복실산[4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드;
    4-메틸-피페라진-1-카르복실산[2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드;
    4-메틸-피페라진-1-카르복실산[3-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드;
    4-페닐-피페라진-1-카르복실산[4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드;
    4-아세틸-피페라진-1-카르복실산[4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드;
    4-아세틸-피페라진-1-카르복실산[3-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드;
    4-에틸-피페라진-1-카르복실산[2-메틸-4-(2(2S)-메틸-[1,3'(3'R)]비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드;
    모르폴린-4-카르복실산[2-메틸-4-(2(2S)-메틸-[1,3'(3'S)]비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드;
    모르폴린-4-카르복실산[2-메틸-4-(2(2S)-메틸-[1,3'(3'R)]비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드;
    1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산[4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드;
    1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산[2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드; 및
    1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산[3-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드.
  9. 제1항에 있어서, 하기 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용될 수 있는 염으로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물:
    1-(3-시아노-페닐)-3-[4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-우레아;
    1-(3-시아노-페닐)-3-[3-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-우레아;
    1-(3,5-디클로로-페닐)-3-[4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-우레아;
    1-(3,5-디클로로-페닐)-3-[2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-우레아;
    1-(3,5-디클로로-페닐)-3-[3-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-우레아;
    1-(3,5-디클로로-벤질)-3-[3-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-우레아;
    1-(3,5-디클로로-벤질)-3-[4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-우레아;
    1-헥실-3-[2-메틸-4-(2(2S)-메틸-[1,3'(3'R)]비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-우레아;
    1-시클로헥실-3-[4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-우레아;
    1-시클로헥실-3-[3-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-우레아;
    1-시클로헥실-3-[2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-우레아;
    1-시클로헥실메틸-3-[2-메틸-4-(2(2S)-메틸-[1,3'(3'S)]비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-우레아;
    1-시클로헥실메틸-3-[2-메틸-4-(2(2S)-메틸-[1,3'(3'R)]비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-우레아;
    1-[4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-3-티오펜-2-일메틸-우레아; 및
    1-[3-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-3-티오펜-2-일메틸-우레아.
  10. 제1항에 있어서, 하기 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용될 수 있는 염으로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물:
    3-(아세틸-메틸-아미노)-피롤리딘-1-카르복실산[3-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드;
    3-(아세틸-메틸-아미노)-피롤리딘-1-카르복실산[4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드;
    피페리딘-1-카르복실산[4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드;
    피페리딘-1-카르복실산[3-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드;
    4-메틸-피페라진-1-카르복실산[4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드;
    4-메틸-피페라진-1-카르복실산[2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드;
    4-메틸-피페라진-1-카르복실산[3-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드;
    4-페닐-피페라진-1-카르복실산[4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드;
    4-아세틸-피페라진-1-카르복실산[4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드;
    4-아세틸-피페라진-1-카르복실산[3-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드;
    4-에틸-피페라진-1-카르복실산[2-메틸-4-(2(2S)-메틸-[1,3'(3'R)]비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드;
    모르폴린-4-카르복실산[2-메틸-4-(2(2S)-메틸-[1,3'(3'S)]비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드;
    모르폴린-4-카르복실산[2-메틸-4-(2(2S)-메틸-[1,3'(3'R)]비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드;
    1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산[4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드;
    1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산[2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드; 및
    1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산[3-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드.
  11. 제1항에 있어서, 하기 화학식 II를 갖는, 화합물:
    화학식 II
    Figure pct00085

    상기 화학식 II에서, R, R1, R2, R3, R4 및 R5는 제1항에 정의된 바와 같다.
  12. 하나 이상의 약제학적으로 허용될 수 있는 부형제, 희석제 또는 담체와 배합된 하기 화학식 I의 화합물, 이의 약제학적으로 허용될 수 있는 염 또는 이의 에난티오머 또는 부분입체이성질제를 포함하는 약제 조성물:
    화학식 I
    Figure pct00086

    상기 화학식 I에서,
    R, R1, R2 및 R3은 동일하거나 상이하며, 서로 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬 또는 CF3로부터 선택되고;
    R4 및 R5는 동일하거나 상이하며, 서로 독립적으로 수소, n-헥실, 페닐, 벤질, 시클로헥실, 시클로헥실메틸 및 티오펜-2-일메틸로 구성된 군으로부터 선택되며; 여기에서 상기 R4 및 R5는 임의적으로 할로겐 또는 CN으로부터 선택되는 치환기로 1회 이상으로 치환되며; 단, R4 및 R5는 둘 모두 동시에 수소가 아니거나;
    R4 및 R5는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린 및 1,3-디히드로-이소인돌릴로 구성된 군으로부터 선택되는 헤테로고리를 생성시키며, 여기에서 상기 헤테로고리는 임의적으로 메틸, 에틸, 페닐, N-아세틸 및 N-아세틸-메틸아미노로 구성된 군으로부터 선택되는 치환기로 1회 이상 치환된다.
  13. 제12항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 하기 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용될 수 있는 염으로 구성된 군으로부터 선택되는, 조성물:
    1-(3-시아노-페닐)-3-[4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-우레아;
    1-(3-시아노-페닐)-3-[3-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-우레아;
    1-(3,5-디클로로-페닐)-3-[4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-우레아;
    1-(3,5-디클로로-페닐)-3-[2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-우레아;
    1-(3,5-디클로로-페닐)-3-[3-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-우레아;
    1-(3,5-디클로로-벤질)-3-[3-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-우레아;
    1-(3,5-디클로로-벤질)-3-[4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-우레아;
    1-헥실-3-[2-메틸-4-(2(2S)-메틸-[1,3'(3'R)]비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-우레아;
    1-시클로헥실-3-[4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-우레아;
    1-시클로헥실-3-[3-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-우레아;
    1-시클로헥실-3-[2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-우레아;
    1-시클로헥실메틸-3-[2-메틸-4-(2(2S)-메틸-[1,3'(3'S)]비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-우레아;
    1-시클로헥실메틸-3-[2-메틸-4-(2(2S)-메틸-[1,3'(3'R)]비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-우레아;
    1-[4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-3-티오펜-2-일메틸-우레아;
    1-[3-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-3-티오펜-2-일메틸-우레아;
    3-(아세틸-메틸-아미노)-피롤리딘-1-카르복실산[3-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드;
    3-(아세틸-메틸-아미노)-피롤리딘-1-카르복실산[4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드;
    피페리딘-1-카르복실산[4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드;
    피페리딘-1-카르복실산[3-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드;
    4-메틸-피페라진-1-카르복실산[4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드;
    4-메틸-피페라진-1-카르복실산[2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드;
    4-메틸-피페라진-1-카르복실산[3-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드;
    4-페닐-피페라진-1-카르복실산[4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드;
    4-아세틸-피페라진-1-카르복실산[4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드;
    4-아세틸-피페라진-1-카르복실산[3-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드;
    4-에틸-피페라진-1-카르복실산[2-메틸-4-(2(2S)-메틸-[1,3'(3'R)]비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드;
    모르폴린-4-카르복실산[2-메틸-4-(2(2S)-메틸-[1,3'(3'S)]비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드;
    모르폴린-4-카르복실산[2-메틸-4-(2(2S)-메틸-[1,3'(3'R)]비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드;
    1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산[4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드;
    1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산[2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드; 및
    1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산[3-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드.
  14. 제12항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 하기 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용될 수 있는 염으로 구성된 군으로부터 선택되는, 조성물:
    1-(3-시아노-페닐)-3-[4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-우레아;
    1-(3-시아노-페닐)-3-[3-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-우레아;
    1-(3,5-디클로로-페닐)-3-[4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-우레아;
    1-(3,5-디클로로-페닐)-3-[2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-우레아;
    1-(3,5-디클로로-페닐)-3-[3-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-우레아;
    1-(3,5-디클로로-벤질)-3-[3-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-우레아;
    1-(3,5-디클로로-벤질)-3-[4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-우레아;
    1-헥실-3-[2-메틸-4-(2(2S)-메틸-[1,3'(3'R)]비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-우레아;
    1-시클로헥실-3-[4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-우레아;
    1-시클로헥실-3-[3-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-우레아;
    1-시클로헥실-3-[2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-우레아;
    1-시클로헥실메틸-3-[2-메틸-4-(2(2S)-메틸-[1,3'(3'S)]비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-우레아;
    1-시클로헥실메틸-3-[2-메틸-4-(2(2S)-메틸-[1,3'(3'R)]비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-우레아;
    1-[4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-3-티오펜-2-일메틸-우레아; 및
    1-[3-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-3-티오펜-2-일메틸-우레아.
  15. 제12항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 하기 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용될 수 있는 염으로 구성된 군으로부터 선택되는, 조성물:
    3-(아세틸-메틸-아미노)-피롤리딘-1-카르복실산[3-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드;
    3-(아세틸-메틸-아미노)-피롤리딘-1-카르복실산[4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드;
    피페리딘-1-카르복실산[4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드;
    피페리딘-1-카르복실산[3-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드;
    4-메틸-피페라진-1-카르복실산[4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드;
    4-메틸-피페라진-1-카르복실산[2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드;
    4-메틸-피페라진-1-카르복실산[3-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드;
    4-페닐-피페라진-1-카르복실산[4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드;
    4-아세틸-피페라진-1-카르복실산[4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드;
    4-아세틸-피페라진-1-카르복실산[3-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드;
    4-에틸-피페라진-1-카르복실산[2-메틸-4-(2(2S)-메틸-[1,3'(3'R)]비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드;
    모르폴린-4-카르복실산[2-메틸-4-(2(2S)-메틸-[1,3'(3'S)]비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드;
    모르폴린-4-카르복실산[2-메틸-4-(2(2S)-메틸-[1,3'(3'R)]비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드;
    1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산[4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드;
    1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산[2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드; 및
    1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산[3-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드.
  16. 제12항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식 II를 갖는, 조성물:
    화학식 II
    Figure pct00087

    상기 화학식 II에서, R, R1, R2, R3, R4 및 R5는 제12항에 정의된 바와 같다.
  17. 수면 관련 장애, 치매, 알츠하이머병, 다발성 경화증, 인지 장애, 주의력 결핍/과잉행동 장애 및 우울증으로 구성된 군으로부터 선택되는 질병의 치료를 위한 약제 조성물의 제조를 위한, 임의적으로 약제학적으로 허용될 수 있는 담체와 배합된 제1항에 따르는 화학식 I의 화합물의 용도.
  18. 제17항에 있어서, 상기 수면 장애가 기면증, 생리기능 주기 수면장애, 폐쇄성 수면 무호흡, 주기적 사지 운동 및 하지 불안 증후군, 약물 부작용으로 인한 과도한 수면 및 졸음으로 구성된 군으로부터 선택되는, 용도.
  19. 제17항에 있어서, 상기 수면 장애가 기면증인, 용도.
  20. 제17항에 있어서, 상기 질병이 인지 장애인, 용도.
  21. 제17항에 있어서, 상기 질병이 알츠하이머병인, 용도.
  22. 제17항에 있어서, 상기 질병이 우울증인, 용도.
  23. 제17항에 있어서, 상기 질병이 치매인, 용도.
  24. 제17항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용될 수 있는 염으로 구성된 군으로부터 선택되는, 용도:
    1-(3-시아노-페닐)-3-[4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-우레아;
    1-(3-시아노-페닐)-3-[3-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-우레아;
    1-(3,5-디클로로-페닐)-3-[4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-우레아;
    1-(3,5-디클로로-페닐)-3-[2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-우레아;
    1-(3,5-디클로로-페닐)-3-[3-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-우레아;
    1-(3,5-디클로로-벤질)-3-[3-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-우레아;
    1-(3,5-디클로로-벤질)-3-[4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-우레아;
    1-헥실-3-[2-메틸-4-(2(2S)-메틸-[1,3'(3'R)]비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-우레아;
    1-시클로헥실-3-[4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-우레아;
    1-시클로헥실-3-[3-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-우레아;
    1-시클로헥실-3-[2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-우레아;
    1-시클로헥실메틸-3-[2-메틸-4-(2(2S)-메틸-[1,3'(3'S)]비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-우레아;
    1-시클로헥실메틸-3-[2-메틸-4-(2(2S)-메틸-[1,3'(3'R)]비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-우레아;
    1-[4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-3-티오펜-2-일메틸-우레아;
    1-[3-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-3-티오펜-2-일메틸-우레아;
    3-(아세틸-메틸-아미노)-피롤리딘-1-카르복실산[3-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드;
    3-(아세틸-메틸-아미노)-피롤리딘-1-카르복실산[4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드;
    피페리딘-1-카르복실산[4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드;
    피페리딘-1-카르복실산[3-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드;
    4-메틸-피페라진-1-카르복실산[4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드;
    4-메틸-피페라진-1-카르복실산[2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드;
    4-메틸-피페라진-1-카르복실산[3-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드;
    4-페닐-피페라진-1-카르복실산[4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드;
    4-아세틸-피페라진-1-카르복실산[4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드;
    4-아세틸-피페라진-1-카르복실산[3-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드;
    4-에틸-피페라진-1-카르복실산[2-메틸-4-(2(2S)-메틸-[1,3'(3'R)]비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드;
    모르폴린-4-카르복실산[2-메틸-4-(2(2S)-메틸-[1,3'(3'S)]비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드;
    모르폴린-4-카르복실산[2-메틸-4-(2(2S)-메틸-[1,3'(3'R)]비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드;
    1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산[4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드;
    1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산[2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드; 및
    1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산[3-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드.
  25. 제17항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식 II를 갖는, 용도:
    화학식 II
    Figure pct00088

    상기 화학식 II에서, R, R1, R2, R3, R4 및 R5는 제1항에 정의된 바와 같다.
KR1020107010481A 2007-10-17 2008-10-14 치환된 ｎ－페닐-비피롤리딘 우레아 및 이의 치료적 용도 KR20100082349A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US98060607P 2007-10-17 2007-10-17
US60/980,606 2007-10-17

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20100082349A true KR20100082349A (ko) 2010-07-16

Family

ID=40248052

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020107010481A KR20100082349A (ko) 2007-10-17 2008-10-14 치환된 ｎ－페닐-비피롤리딘 우레아 및 이의 치료적 용도

Country Status (25)

Country Link
US (1) US8222290B2 (ko)
EP (1) EP2215058B1 (ko)
JP (1) JP5380455B2 (ko)
KR (1) KR20100082349A (ko)
CN (1) CN101903341B (ko)
AT (1) ATE534625T1 (ko)
AU (1) AU2008312641A1 (ko)
CA (1) CA2702933C (ko)
CY (1) CY1112391T1 (ko)
DK (1) DK2215058T3 (ko)
ES (1) ES2378011T3 (ko)
HK (1) HK1146056A1 (ko)
HR (1) HRP20120166T1 (ko)
IL (1) IL205002A0 (ko)
MA (1) MA31889B1 (ko)
MX (1) MX2010003948A (ko)
MY (1) MY148807A (ko)
NZ (1) NZ584692A (ko)
PL (1) PL2215058T3 (ko)
PT (1) PT2215058E (ko)
RS (1) RS52221B (ko)
RU (1) RU2478094C2 (ko)
SI (1) SI2215058T1 (ko)
WO (1) WO2009052068A1 (ko)
ZA (1) ZA201002114B (ko)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT2205558E (pt) 2007-10-17 2012-11-02 Sanofi Sa Amidas de n-fenil-pirrolidinilmetilpirrolidina substituídas e sua utilização terapêutica como moduladores do receptor h3 da histamina
MX2010003949A (es) 2007-10-17 2010-04-30 Sanofi Aventis N-fenil-bipirrolidina carboxamidas sustituidas y uso terapeutico de las mismas.
RU2477719C2 (ru) * 2007-10-17 2013-03-20 Санофи-Авентис Замещенные n-фенилбипирролидинкарбоксамиды и их терапевтическое применение
US10412788B2 (en) 2008-06-13 2019-09-10 Lg Chem, Ltd. Heating element and manufacturing method thereof
JP5021842B2 (ja) * 2008-06-13 2012-09-12 エルジー・ケム・リミテッド 発熱体およびその製造方法
KR20090129927A (ko) 2008-06-13 2009-12-17 주식회사 엘지화학 발열체 및 이의 제조방법
TW201206444A (en) 2010-05-11 2012-02-16 Sanofi Aventis Substituted N-heteroaryl tetrahydro-isoquinoline derivatives, preparation and therapeutic use thereof
WO2011143148A1 (en) 2010-05-11 2011-11-17 Sanofi Substituted n-heteroaryl spirolactam bipyrrolidines, preparation and therapeutic use thereof
EP2569296A1 (en) * 2010-05-11 2013-03-20 Sanofi Substituted n-phenyl spirolactam bipyrrolidines, preparation and therapeutic use thereof
TW201206889A (en) 2010-05-11 2012-02-16 Sanofi Aventis Substituted N-alkyl and N-acyl tetrahydro-isoquinoline derivatives, preparation and therapeutic use thereof
JP5968307B2 (ja) 2010-05-11 2016-08-10 サノフイ 置換フェニルシクロアルキルピロリジン（ピペリジン）スピロラクタム類及びアミド類、それらの製造及び治療的使用
AR081383A1 (es) 2010-05-11 2012-08-29 Sanofi Aventis N-heteroaril bipirrolidin carboxamidas sustituidas, composiciones farmaceuticas que las contienen y uso de las mismas para el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central.
JP2013529198A (ja) * 2010-05-11 2013-07-18 サノフイ 置換されたｎ−ヘテロシクロアルキルビピロリジニルフェニルアミド誘導体、その製造及び治療上の使用
MX2013005454A (es) 2010-11-15 2013-06-24 Abbvie Inc Inhibidores de nampt y rock.
CN103443093B (zh) * 2011-02-23 2015-02-25 苏文生命科学有限公司 作为组胺h3受体配体的化合物

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20020507A1 (es) * 2000-10-17 2002-06-25 Schering Corp Compuestos no-imidazoles como antagonistas del receptor histamina h3
AU2003287206A1 (en) * 2002-10-23 2004-05-13 Janssen Pharmaceutica, N.V. Phenylpiperidines and phenylpyrrolidines as histamine h3 receptor modulators
DE10306250A1 (de) * 2003-02-14 2004-09-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte N-Arylheterozyklen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US7223788B2 (en) * 2003-02-14 2007-05-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted N-aryl heterocycles, process for their preparation and their use as medicaments
US7951826B2 (en) 2005-03-17 2011-05-31 Eli Lilly And Company Pyrrolidine derivatives as histamine H3 receptor antagonists
EP1868991B1 (en) * 2005-04-01 2014-07-30 Eli Lilly And Company Histamine h3 receptor agents, preparation and therapeutic uses
CN101263112B (zh) * 2005-07-01 2012-10-10 伊莱利利公司 组胺h3受体药物、其制备和治疗用途
AU2006308167A1 (en) * 2005-10-27 2007-05-03 Ucb Pharma, S.A. Compounds comprising a lactam or a lactam derivative moiety, processes for making them, and their uses
PT2205558E (pt) 2007-10-17 2012-11-02 Sanofi Sa Amidas de n-fenil-pirrolidinilmetilpirrolidina substituídas e sua utilização terapêutica como moduladores do receptor h3 da histamina
MX2010003949A (es) 2007-10-17 2010-04-30 Sanofi Aventis N-fenil-bipirrolidina carboxamidas sustituidas y uso terapeutico de las mismas.
RU2477719C2 (ru) 2007-10-17 2013-03-20 Санофи-Авентис Замещенные n-фенилбипирролидинкарбоксамиды и их терапевтическое применение

Also Published As

Publication number Publication date
CY1112391T1 (el) 2015-12-09
ATE534625T1 (de) 2011-12-15
MY148807A (en) 2013-05-31
CA2702933A1 (en) 2009-04-23
RU2478094C2 (ru) 2013-03-27
JP2011500697A (ja) 2011-01-06
EP2215058B1 (en) 2011-11-23
IL205002A0 (en) 2010-11-30
CN101903341A (zh) 2010-12-01
US8222290B2 (en) 2012-07-17
RU2010119554A (ru) 2011-11-27
HRP20120166T1 (hr) 2012-03-31
MA31889B1 (fr) 2010-12-01
CA2702933C (en) 2012-12-18
RS52221B (en) 2012-10-31
PL2215058T3 (pl) 2012-04-30
MX2010003948A (es) 2010-04-30
ZA201002114B (en) 2010-12-29
PT2215058E (pt) 2012-03-06
NZ584692A (en) 2011-12-22
WO2009052068A1 (en) 2009-04-23
SI2215058T1 (sl) 2012-03-30
DK2215058T3 (da) 2012-03-12
US20100173908A1 (en) 2010-07-08
ES2378011T3 (es) 2012-04-04
HK1146056A1 (en) 2011-05-13
AU2008312641A1 (en) 2009-04-23
JP5380455B2 (ja) 2014-01-08
EP2215058A1 (en) 2010-08-11
CN101903341B (zh) 2012-10-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8222290B2 (en) Substituted N-phenyl-bipyrrolidine ureas and therapeutic use thereof
JP5377503B2 (ja) 置換されたｎ−フェニル−ビピロリジンカルボキサミド及びその治療上の使用
US8618159B2 (en) Substituted N-phenyl-bipyrrolidine carboxamides and therapeutic use thereof
US8227504B2 (en) Substituted N-phenyl-pyrrolidinylmethylpyrrolidine amides and therapeutic use thereof
US8383814B2 (en) Substituted tetrahydropyran spiro pyrrolidinone and piperidinone, preparation and therapeutic use thereof
US8871788B2 (en) Substituted N-alkyl and N-acyl tetrahydro-isoquinoline derivatives, preparation and therapeutic use thereof
US8859588B2 (en) Substituted N-heteroaryl bipyrrolidine carboxamides, preparation and therapeutic use thereof

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application