JP2013529198A

JP2013529198A - 置換されたｎ−ヘテロシクロアルキルビピロリジニルフェニルアミド誘導体、その製造及び治療上の使用

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Publication number: JP2013529198A
Application number: JP2013510225A
Authority: JP
Inventors: ジョンリー・ガオ
Original assignee: Sanofi SA
Current assignee: Sanofi SA
Priority date: 2010-05-11
Filing date: 2011-05-10
Publication date: 2013-07-18
Also published as: TW201206910A; AR081382A1; US8754095B2; EP2569297A1; WO2011143161A1; US20130059891A1

Abstract

本発明は、式（Ｉ）：
【化１】

の一連の置換されたＮ−ヘテロアリールビピロリジニルフェニルアミド誘導体を開示しており、そして請求する。式中、Ｒ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｘ、ｍ、ｎ及びｐは、本明細書に記載された通りである。より詳しくは、本発明の化合物は、Ｈ３受容体のモジュレーターであり、従って、特に中枢神経系に関連する疾患を含むＨ３受容体によって調節されるさまざまな疾患の治療及び／又は予防における薬剤として有用である。さらに、また、本発明は、式（Ｉ）の置換されたＮ−ヘテロアリールビピロリジニルフェニルアミド誘導体の製造方法及びそのための中間体を開示する。

Description

本発明は、一連の置換されたＮ−ヘテロシクロアルキルビピロリジニルフェニルアミド誘導体に関する。本発明の化合物は、Ｈ３受容体のモジュレーターであり、そのため、特に中枢神経系に関連する疾患を含むＨ３受容体によって調節されるさまざまな疾患の治療及び／又は予防における薬剤として有用である。さらに、また、本発明は、Ｎ−ヘテロシクロアルキルビピロリジニルフェニルアミド誘導体の製造方法及びそのための中間体に関する。

ヒスタミンは、マスト細胞、腸クロム親和様細胞及びニューロンから放出される偏在性のメッセンジャー分子である。ヒスタミンの生理作用には、薬理学的に定義された４つの受容体（Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３及びＨ４）が介在している。すべてのヒスタミン受容体は、７つの膜貫通ドメインを示し、そしてＧタンパク質共役受容体スーパーファミリー（ＧＰＣＲｓ）のメンバーである。

Ｈ１受容体は、ジフェンヒドラミン及びフェキソフェナジンのような典型的抗ヒスタミン剤（アンタゴニスト）の開発により薬理学的に定義されたヒスタミン受容体ファミリーの第１のメンバーであった。免疫系のＨ１受容体の拮抗作用はアレルギー反応の治療に一般的に使用されるが、Ｈ１受容体は、種々の末梢組織及び中枢神経系（ＣＮＳ）においても発現される。脳内では、Ｈ１は覚醒状態、気分、食欲及びホルモン分泌の制御に関与している。

また、Ｈ２受容体はＣＮＳで発現され、そこでは、認知を含むいくつかのプロセスを調節することができる。しかし、Ｈ２受容体アンタゴニストは、主にヒスタミンが介在する壁細胞による胃酸分泌を阻害することによって胃潰瘍を改善するために開発されてきた。代表的なＨ２アンタゴニストとしては、シメチジン、ラニチジン、及びファモチジンが含まれる。

Ｈ４受容体機能は十分に定義されていないが、免疫調節及び炎症プロセスに関与している可能性があることにさらに留意すべきである。

一方、Ｈ３受容体は、ＣＮＳ、心臓、肺及び胃においても薬理学的に確認されている。Ｈ３受容体は、他のヒスタミン受容体とはかなり異なり、低い配列相同性を示す（Ｈ１：３０％、Ｈ２：２８％、Ｈ４：５１％）。Ｈ３は、脳内におけるヒスタミンニューロンのシナプス前自己受容体並びに中枢及び末梢神経系の両方におけるヒスタミンを含まないニューロン（nonhistamine-containing neurons）中のシナプス前ヘテロ受容体である。ヒスタミンに加えて、Ｈ３は、アセチルコリン、ドーパミン、ノルエピネフェリン及びセロトニンを含む他の神経伝達物質の放出及び／又は合成も調節する。特に注目されるのは、Ｈ３によるヒスタミン放出のシナプス前調節により、脳内のＨ１及びＨ２受容体の有意な調節が可能であるということである。Ｈ３は、複数の神経伝達物質のシグナル伝達経路を調節し、多様な生理学的プロセスに寄与することができる。実際に、広範な前臨床エビデンスは、Ｈ３が認知、睡眠覚醒サイクル及びエネルギー恒常性において役割を果たしていることを示している。

Ｈ３機能のモジュレーターは、中枢神経系障害、例えば統合失調症に関連する認知障害（ＣＩＡＳ）、アルツハイマー型認知症（ＤＡＴ）、統合失調症、アルツハイマー病、注意欠如多動性障害、パーキンソン病、うつ病及びてんかん、睡眠障害（ナルコレプシー及び不眠症）、心臓血管障害（急性心筋梗塞）、呼吸器障害（喘息）、肥満及び消化管障害の治療に有用でありうる。一般に非特許文献１及び非特許文献２を参照のこと。

特許文献１は、メラニン濃縮ホルモン（ＭＣＨ）受容体アンタゴニストを有する、置換されたビス−ピロリジンを含む一連の化合物を記載している。しかし、そこに記載された化合物がＨ３受容体部位で活性であることは報告さていない。

従って、本発明の一態様は、Ｈ３受容体調節性ＣＮＳ障害を治療するための選択的Ｈ３受容体リガンドとして一連の置換されたＮ−ヘテロシクロアルキルビピロリジニルフェニルアミドを提供することである。

本発明の別の態様は、本明細書に開示された置換されたＮ−ヘテロシクロアルキルビピロリジニルフェニルアミドの製造方法を提供することである。

別の態様及び本発明のさらなる適用性の範囲は、以下の詳細な説明から明らかになる。

米国特許第７,２２３,７８８号

Hancock. Biochem. Pharmacol. 2006 Apr 14;71(8):1103-13 Esbenshade et al. Mol Interv. 2006 Apr;6(2):77-88, 59

さて、式（Ｉ）の化合物は、Ｈ３受容体アンタゴニスト及び／又は逆アゴニストとして有用であることが見出された。従って、本発明の実施によれば、式（Ｉ）：

（式中、
ｎは、０又は１であり；
ｍは、１又は２であり；
ｐは、１又は２であり；
Ｘは、Ｏ又はＨＨであり；
Ａｒは、フェニル又はナフチルであり；
Ｒ₁は、Ｈ又はＣＨ₃であり；
Ｒ₂は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、ＣＦ₃、又はＯＣＦ₃であり；そして
Ｒ₃及びＲ₄は、同じか又は異なり、そして互いに独立して水素、テトラヒドロピラニル、非置換の又は置換されたピペリジンからなる群より選ばれ、ここにおいて置換基は、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシカルボニル及び（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルからなる群より選ばれるか；又は
Ｒ₃及びＲ₄は、それらが結合している窒素原子と一緒になってピペリジンを形成し、それは場合により（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル−ＮＨ−ＣＯで置換される）
の化合物が提供される。

本発明は、式（Ｉ）の化合物の種々のエナンチオマー又はジアステレオマーを含む式（Ｉ）の化合物の種々の塩をさらに含む。

また、本発明の別の態様において、１つ又はそれ以上の式（Ｉ）の化合物を含む種々の薬学的組成物並びにＨ３受容体が部分的に及び／又は完全に介在する種々の疾患の緩和におけるその治療上の使用を提供する。

発明の詳述
本明細書に使用される用語は、以下の意味を有する：
本明細書に使用されるように、「（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル」の語句は、メチル及びエチル基、並びに直鎖又は分枝状プロピル、及びブチル基を含む。具体的なアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル及びｔｅｒｔ−ブチルである。「（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ」、「（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル」、又は「ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル」のような派生した語句は、それに応じて解釈すべきである。

本明細書に使用されるように、「（Ｃ₁−Ｃ₆）ペルフルオロアルキル」の語句は、前記アルキル基中の水素原子の全てがフッ素原子で置き換えられることを意味する。具体例としては、トリフルオロメチル及びペンタフルオロエチル、並びに直鎖又は分枝状ヘプタフルオロプロピル、ノナフルオロブチル、ウンデカフルオロペンチル及びトリデカフルオロヘキシル基が含まれる。派生した語句、「（Ｃ₁−Ｃ₆）ペルフルオロアルコキシ」は、それに応じて解釈すべきである。

「ハロゲン」又は「ハロ」は、クロロ、フルオロ、ブロモ、及びヨードを意味する。

本明細書に使用されるように、「患者」は、例えばラット、マウス、イヌ、ネコ、モルモットのような温血動物、及びヒトのような霊長類を意味する。

本明細書に使用されるように、「薬学的に許容しうる担体」の語句は、非毒性溶媒、分散剤、賦形剤、佐剤、又は薬学的組成物、すなわち、患者に投与できる剤形の形成を可能にするために本発明の化合物と混合される他の物質を意味する。このような担体の一例は、非経口投与に典型的に用いられる薬学的に許容しうる油である。

本明細書に用いられる「薬学的に許容しうる塩」の用語は、本発明の化合物の塩が、薬の製造に用いることができることを意味する。しかしながら、他の塩は、本発明による化合物又はその薬学的に許容しうる塩の製造に有用でありうる。本発明の化合物の適切な薬学的に許容しうる塩としては、例えば、本発明による化合物の溶液を、塩酸、臭化水素酸、硝酸、スルファミン酸、硫酸、メタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、グルタル酸、酢酸、プロピオン酸、サリチル酸、ケイ皮酸、２−フェノキシ安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、炭酸又はリン酸のような薬学的に許容しうる酸の溶液と混合することによって形成することができる酸付加塩が含まれる。また、オルトリン酸一水素ナトリウム及び硫酸水素カリウムのような酸金属塩を形成することもできる。また、このように形成された塩は、一又は二酸塩として存在してもよく、そして実質的に無水で存在することができ、又は水和することができる。さらにまた、本発明の化合物が酸性部分を担持する場合、その適した薬学的に許容しうる塩としては、アルカリ金属塩、例えばナトリウム又はカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム又はマグネシウム塩、及び適した有機リガンドと形成された塩、例えば第四級アンモニウム塩が含まれうる。

「立体異性体」の語句は、空間におけるそれらの原子の配向性のみが異なる個別分子のすべての異性体に用いられる一般的な用語である。典型的に、通常、少なくとも１つの不斉中心のため形成される鏡像異性体（エナンチオマー）が含まれる。本発明による化合物が２つ又はそれ以上の不斉中心を有する場合、さらにジアステレオ異性体として存在してもよく、また、ある種の個別分子は、幾何異性体（シス／トランス）として存在してもよい。同様に、本発明のある種の化合物は、一般に互変異性体として知られている、迅速平衡にある２つ又はそれ以上の構造的に異なる形態の混合物で存在してもよい。互変異性体の代表例としては、ケト−エノール互変異性体、フェノール−ケト互変異性体、ニトロソ−オキシム互変異性体、イミン−エナミン互変異性体などが含まれる。すべてのこのような異性体及び任意の比率におけるそれらの混合物が本発明の範囲内に包含されることは理解すべきである。

本明細書に用いられるように、『Ｒ』及び『Ｓ』は、キラル中心の特異的な配置を表すために有機化学で一般に使用される用語として用いられる。『Ｒ』（レクタス）という用語は、最も低い優先順位の基に向かって結合に沿って見たときに、基の優先順位（最も高いものから二番目に低いものに対して）が時計回りの関係であるキラル中心の配置のことである。『Ｓ』（シニスター）という用語は、最も低い優先順位の基に向かって結合に沿って見たときに、基の優先順位（最も高いものから二番目に低いものに対して）が反時計回りの関係であるキラル中心の配置のことである。基の優先順位は、順位規則に基づいており、その際、優先順位は第１に原子番号に基づく（原子番号が減少する順序）。優先順位のリスト及び議論は、Stereochemistry of Organic Compounds, Ernest L. Eliel, Samuel H. Wilen and Lewis N. Mander, 編集者, Wiley-Interscience, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994に含まれる。

（Ｒ）−（Ｓ）系に加えて、特にアミノ酸に関して絶対配置を表すためにより古いＤ−Ｌ系も本明細書において用いることができる。この系では、主鎖の番号１の炭素が最上部になるようにフィッシャー投影式の向きを合わせる。接頭辞『Ｄ』は、官能（決定）基がキラル中心において炭素の右側にある異性体の絶対配置を表すために用いられ、そして『Ｌ』は、それが左にある異性体のそれを表わすために用いられる。

広い意味で、「置換された」という用語は、有機化合物のすべての許容されうる置換基を含むものとする。本明細書に開示された特定の実施態様のいくつかにおいて、「置換された」という用語は、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、（Ｃ₁−Ｃ₆）ペルフルオロアルキル、フェニル、ヒドロキシ、−ＣＯ₂Ｈ、エステル、アミド、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）チオアルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）ペルフルオロアルコキシ、−ＮＨ₂、Ｃｌ、Ｂｒ、I、Ｆ、−ＮＨ−低級アルキル、及び−Ｎ（低級アルキル）₂からなる群より独立して選ばれる１つ又はそれ以上の置換基で置換されたことを意味する。しかしながら、また、当業者に知られている他の適切な置換基はいずれもこれらの実施態様に用いることができる。

「治療上有効量」は、列記された疾患、障害又は状態の治療に有効である化合物の量を意味する。

「治療」という用語は、以下のことである：
（ｉ）疾患、障害及び／又は状態にかかりやすいかもしれないが、かかったとまだ診断されていない患者において疾患、障害又は状態が生じるのを予防すること；
（ｉｉ）疾患、障害又は状態を抑制すること、すなわち、その進行を抑えること；そして
（ｉｉｉ）疾患、障害又は状態を軽減すること、すなわち、疾患、障害及び／又は状態を退縮させること。

従って、本発明の実施によれば、式Ｉ：

（式中、
ｎは、０又は１であり；
ｍは、１又は２であり；
ｐは、１又は２であり；
Ｘは、Ｏ又はＨＨであり；
Ａｒは、フェニル又はナフチルであり；
Ｒ₁は、Ｈ又はＣＨ₃であり；
Ｒ₂は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、ＣＦ₃又はＯＣＦ₃であり；そして
Ｒ₃及びＲ₄は、同じか又は異なり、そして互いに独立して水素、テトラヒドロピラニル、非置換の又は置換されたピペリジンからなる群より選ばれ、ここにおいて置換基は、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシカルボニル及び（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルからなる群より選ばれるが；但し、Ｒ₃及びＲ₄の一方は、水素とは異なり；又は
Ｒ₃及びＲ₄は、それらが結合している窒素原子と一緒になってピペリジンを形成し、それは場合により（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル−ＮＨ−ＣＯで置換される）
の化合物が提供される。

本発明は、式（Ｉ）の化合物の種々のエナンチオマー又はジアステレオマーを含む式（Ｉ）の化合物の種々の塩をさらに含む。上に、そして下に具体例として示すように、薬学的に許容しうる塩を含む形成することができる全ての塩は、本発明の一部である。また、上に、そして下に示すように、式（Ｉ）の化合物の考えられる全てのエナンチオマー及びジアステレオマー形態は、本発明の一部である。

一実施態様において、
ｎが０であり；
ｍ及びｐが１であり；
ＸがＯであり；
Ａｒがフェニルであり；
Ｒ₁がＨ又はＣＨ₃であり；
Ｒ₂がＨ、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、ＣＦ₃又はＯＣＦ₃であり；そして
Ｒ₃及びＲ₄が同じか又は異なり、そして互いに独立して水素、テトラヒドロピラニル、非置換の又は置換されたピペリジンからなる群より選ばれ、ここにおいて置換基が（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシカルボニル及び（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルからなる群より選ばれる、
式（Ｉ）の化合物が提供される。

また、本発明の別の実施態様において、
ｎが０又は１であり；
ｍ及びｐが１であり；
ＸがＯであり；
Ａｒがナフチルであり；
Ｒ₁がＨ又はＣＨ₃であり；
Ｒ₂がＨ、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、ＣＦ₃又はＯＣＦ₃であり；そして
Ｒ₃及びＲ₄が、それらが結合している窒素原子と一緒になってピペリジンを形成し、それは場合により（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル−ＮＨ−ＣＯで置換される、
式（Ｉ）の化合物が提供される。

また、上の実施態様のいずれにおいても、化合物は、可能かどうかにかかわらず、その薬学的に許容しうる塩を含む対応する塩を含む。

本発明の別の実施態様において、本発明の化合物は、式（ＩＩ）：

（式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｘ、ｍ、ｎ及びｐは、上に定義された通りである）を有する。

本発明のさらなる態様において、本発明の範囲によって包含される以下の化合物が列挙されうるが、なんら制限されるわけではない：
２−［４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセトアミド；
６−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−ナフタレン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド；
４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンズアミド；
２−メチル−４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンズアミド；
４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−ベンズアミド；
４−｛２−［４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
２−［４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−Ｎ−ピペリジン−４−イル−アセトアミド；
４−｛２−［４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル；
Ｎ−（１−シクロペンチルメチル−ピペリジン−４−イル）−２−［４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−アセトアミド；及び
１−［４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸メチルアミド；塩酸塩。

また、上の全ての化合物は、可能かどうかにかかわらず、その薬学的に許容しうる塩を含む対応する塩を含みうる。

本発明の化合物は、当業者に知られている方法のいずれかによって合成することができる。具体的に、本発明の化合物の製造に用いられる出発物質のいくつかは、知られているか又はそれ自体商業的に入手可能である。また、本発明の化合物及び前駆体化合物のいくつかは、文献に報告された類似化合物を製造するために用いられる方法によって、そして本明細書にさらに記載されたように製造することができる。例えば、R. C. Larock, “Comprehensive Organic Transformations,” VCH publishers, 1989を参照のこと。

また、種々の有機反応において、反応における望ましくない参入を回避するため、例えばアミノ基のような反応性官能基を保護する必要がありうることはよく知られている。慣用の保護基は、標準的な実施方法に従って用いることができ、そして当業者に知られており、例えば、T. W. Greene and P. G. M. Wuts in “Protective Groups in Organic Chemistry” John Wiley and Sons, Inc., 1991を参照のこと。例えば、適したアミン保護基としては、なんら制限されるわけではなく、スルホニル（例えば、トシル）、アシル（例えば、ベンジルオキシカルボニル又はｔ−ブトキシカルボニル）及びアリールアルキル（例えば、ベンジル）が含まれ、それらは、必要に応じて加水分解又は水素化によって後で除去することができる。他の適したアミン保護基としては、塩基触媒による加水分解によって除去することができるトリフルオロアセチル［−Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ₃］、又は固相樹脂に結合したベンジル基、例えばメリフィールド樹脂に結合した２,６−ジメトキシベンジル基（エルマンリンカー）又は酸接触加水分解によって、例えばＴＦＡを用いて除去することができる２,６−ジメトキシ−４−［２−（ポリスチリルメトキシ）エトキシ］ベンジルが含まれる。

より具体的には、本明細書に開示された化合物及びそのために用いられる種々の前駆体は、スキーム１〜４の以下の方法に従って合成することができ、ここにおいて、ｎ、ｍ、ｐ、Ｘ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄は、特に明記しない限り、式Ｉに定義された通りである。

スキーム１は、式（５）（式中、Ｒ₁は本明細書に定義された通りである）の［１,３'］ピロリジニル−ピロリジンのエナンチオマー的に純粋な異性体の製造を説明する。

スキーム１

スキーム１、工程１では、式（１）の適切に保護された（例えばｂｏｃ）ピロリジンアルコールをｐ−トルエンスルホニルクロリド（ＴｓＣｌ）で処理して式（２）の中間体を形成する。この反応は、例えば適した有機溶媒中、トリエチルアミン及びＤＭＡＰのような適した塩基の存在下で反応を実施するような、当業者に知られた方法のいずれかを用いて実施することができる。適した溶媒には、ジクロロメタンのような非プロトン性溶媒が含まれる。一般に、反応は、周囲より低い（sub-ambient）又は周囲温度条件で実施されるが、しかし、特定の状況では周囲より高い（super-ambient）温度条件を用いてもよい。

スキーム１、工程２では、式（２）の中間体を式（３）の所望のピロリジンと縮合させる。また、式（４）の中間体を得るために、このような縮合反応は、当業者に知られた方法のいずれかを用いて実施することができる。典型的に、このような縮合反応は、アセトニトリル又はブタノンのような溶媒の存在下、炭酸カリウム又は炭酸セシウムのような塩基の存在下で周囲温度から周囲より高い温度条件で実施される。しかし、この反応工程では、なんらかの他の塩基又は場合により酸又はこのような縮合反応をもたらす別の試薬を用いることもできることに留意すべきである。

スキーム１、工程３では、次いで、式（４）の中間体をジオキサンのような適した溶媒中で塩酸のような酸と反応させて式（５）の中間体の所望の立体特異的異性体を形成する。ここで、式（５）の中間体は、高エナンチオマー純度で本発明の方法に従って容易に形成できることが見出され、その具体的な詳細は、さまざまな例として下に提供する。一般に、エナンチオマー純度は、キラルＨＰＬＣによって測定することができる。

スキーム２は、本発明の式（Ｉ）の化合物の製造方法を説明する。しかし、また、このスキーム２は、説明のためにのみ提供するのであって、そして当業者によって容易に認められるように、さまざまな改変及び／又はこのような方法の変法を用いることができる。

より詳しくは、スキーム２、工程１において、酸それ自体又はその酸塩化物の形態のいずれかにおいて式（７）の所望のカルボン酸の入手可能性に応じて方法Ａ又は方法Ｂを用いて式（７）の酸又は酸塩化物を式（６）のアミンとカップリングさせる。

スキーム２

スキーム２、工程１、方法Ａでは、当業者に知られた条件のいずれかを用いて式（７）の酸塩化物を式（６）のアミンと反応させる。典型的に、このような条件には、例えばジクロロメタンのような適した有機溶媒中、ピリジンのような適した塩基の存在下での酸塩化物と式（６）のアミンとの反応が含まれるが、なんら制限されるわけではない。このような反応は、一般に周囲より低い温度条件、例えば約０℃で実施されるが、酸塩化物及びアミン（６）の性質に応じて特定の状況では周囲温度から周囲より高い温度条件も、適していることがありうる。

同様に、スキーム２、工程１、方法Ｂでは、当業者に知られたさまざまな反応条件の下で式（７）のカルボン酸を式（６）のアミンで反応させる。例えば、周囲より低い温度条件で、例えばＮ−メチルモルホリン、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール及びＥＤＣの混合物のような適した試薬の存在下、式（７）の酸を式（６）のアミンと反応させる。

スキーム２、工程２では、文献（例えば：D. W. Old, J.P. Wolfe, S. L. Buchwald, J. Am. Chem. Soc., 1998, 120, 9722-9723; J. P. Wolfe, H. Tomori, J. P. Sadighi, J. Yin, and S. L. Buchwald, J. Org. Chem., 2000, 65, 1158-1174及びその中の引用文献）から改良された反応条件を用いて式（８）の中間体を式（５）の塩基と縮合させて、式（Ｉ）の所望の化合物を形成し、それを以下に具体例として説明する。

スキーム３は、本発明の式（Ｉ）の所望の化合物を製造するための別法を説明する。式（９）の中間化合物は、当分野で知られた方法のいずれかを用いて式（８）の中間化合物を適切に保護して製造することができる。

スキーム３、工程１では、スキーム２、工程２に記載された条件によって式（９）の中間体を式（５）のアミンと縮合させて中間体（１０）を形成する。スキーム３、工程２では、保護基の性質及び使用する当分野で認められた脱保護反応条件に応じて適した条件によって保護基（Ｐ）を除去する。例えば、Ｐがｔ−ブチルである場合、保護基の除去は、式（１０）の中間体を酸で処理することによって達成することができる。Ｐがベンジルである場合、保護基の除去は、式（１０）の中間体を水素化条件下で処理して式（１１）で酸を形成することによって実施することができる。

スキーム３

最後に、スキーム３、工程３において、スキーム２、工程１に記載された条件によって式（１１）の酸を式（６）のアミンとカップリングさせてＸ＝Ｏである式（Ｉ）の所望の化合物を形成する。

スキーム４

スキーム４は、Ｘ＝Ｈ，Ｈである式（Ｉ）の所望の化合物の製造を説明する。式（１２）の中間化合物は、商業的に入手可能であるか、又は当分野で知られた方法のいずれかを用いて式（７）の中間化合物を使用して容易に製造することができる。

スキーム４、工程１では、知られている還元的アミノ化方法のいずれかによって式（１２）のアルデヒドを式（６）の望ましいアミンと縮合させて式（１３）の中間体を形成する。例えば、このような縮合反応は、一般に窒素雰囲気のような不活性雰囲気中、塩酸又は酢酸又はトリフルオロ酢酸のような酸によって触媒作用を及ぼされたトリアセトキシボロヒドリドのような還元剤の存在下で実施される。反応は、周囲より低い、周囲の又は周囲より高い反応温度及び圧力のいずれかで実施することができる。典型的に、このような反応は、窒素の大気圧で、室温で実施される。次いで、当業者に知られた方法を用いて反応混合物を処理して式（１３）の中間体を単離する。次いで、スキーム２、工程２に記載された条件によって式（１３）の中間体を式（５）のアミンと縮合させてＸ＝Ｈ，Ｈである式（Ｉ）の所望の化合物を形成する。

すでに上に記載したように、本発明の化合物は、容易に塩に変換することができる。より詳しくは、本発明の化合物は、塩基性であり、そして本発明のこのような化合物は、遊離塩基の形態で又はその薬学的に許容しうる酸付加塩の形態で有用である。酸付加塩は、使用にとってより都合のよい形態をとることができ；そして実際には、塩形態の使用は、遊離塩基形態の使用と本質的に等しい。酸付加塩の製造に用いることができる酸としては、好ましくは、遊離塩基に固有の有益な阻害作用がアニオンに起因する副作用によってそこなわれないように、遊離塩基と合わせたときに、薬学的に許容しうる塩、すなわちアニオンが塩の薬学的用量で患者に非毒性である塩を生じるものが含まれる。前記塩基性化合物の薬学的に許容しうる塩は好ましいが、例えば、塩が精製及び同定のためにだけ形成されるとき、又はそれがイオン交換法によって薬学的に許容しうる塩を製造する際に中間体として用いられるときのように、特定の塩がそれ自体で中間生成物としてしか望まれない場合であっても、すべての酸付加塩は、遊離塩基形態の供給源として有用である。

この実施態様の別の態様において、本発明の化合物で予防及び／又は治療することができる特定の疾患、障害又は状態としては、以下：睡眠関連障害（具体例としてナルコレプシー、注意欠陥、概日リズム睡眠障害、閉塞性睡眠時無呼吸、周期性四肢運動及びレストレスレッグス症候群、過眠症及び薬物副作用に起因する傾眠症、などが含まれるが、なんら制限されるわけではない）、神経障害（列挙されうる具体例としては、認知症、アルツハイマー病、多発性硬化症、てんかん及び神経因性疼痛が含まれるが、なんら制限されるわけではない）、神経心理学的及び認知障害（いくつかの具体例としては、統合失調症、注意欠陥多動性障害、アルツハイマー病、うつ病、季節性感情障害及び認知障害が含まれるが、なんら制限されるわけではない）が含まれるが、なんら制限されるわけではない。また、特定の障害としては、統合失調症に関連する認知障害（ＣＩＡＳ）、不安障害、例えば全般性不安、パニック障害及び心的外傷後ストレス障害、並びに大うつ病性障害が含まれる。他の障害としては、アルツハイマー型認知症（ＤＡＴ）、神経系疾患に関連する認知障害、例えばアルツハイマー、パーキンソン、ハンチントン、加齢性認知障害、軽度認知障害、血管性認知症、レビー小体型認知症及び他のあらゆる認知障害に関連する認識疾患が含まれる。

具体例として以下に記載するように、式（Ｉ）の化合物は、Ｈ３受容体と結合し、そしてＨ３機能活性に対して逆アゴニズムを示す。従って、本発明の化合物は、Ｈ３受容体リガンドにより改善される疾患又は状態の治療において有用性を有することができる。より詳しくは、本発明の化合物は、受容体の活性に拮抗することによってＨ３受容体の機能を調節するＨ３受容体リガンドである。さらに、本発明の化合物は、受容体の基礎活性を阻害する逆アゴニストであってもよいし、又は受容体活性化アゴニストの作用を完全に阻止するアンタゴニストであってもよい。また、さらに、本発明の化合物は、Ｈ３受容体を部分的に阻止する又は部分的に活性化する部分アゴニストであってもよいし、又は受容体を活性化するアゴニストであってもよい。従って、本発明の化合物は、機能出力（functional output）、ヒスタミン状態（histamine tone）及び又は組織状況（tissue context）に応じてアンタゴニスト、逆アゴニスト及び／又は部分アゴニストとして特異的に作用することができる。従って、これらの化合物の特異的な活性により、上に具体的に列挙された複数の疾患状態を改善する有用性を得ることができる。

従って、本発明の一態様において、式（Ｉ）の化合物の治療上有効量を患者に投与することを含む、患者における疾患の治療方法であって、前記疾患が睡眠関連障害、認知症、アルツハイマー病、多発性硬化症、認知障害、注意欠如多動性障害及びうつ病からなる群より選ばれる前記方法が提供される。

本明細書に特別に記載された病理及び疾患状態は、制限するためではなく、むしろ本発明の化合物の有効性を説明するためであることは、当業者によって容易に理解される。従って、本発明の化合物は、Ｈ３受容体の効果によって生じたあらゆる疾患の治療に使用されうることを理解すべきである。すなわち、上記のように、本発明の化合物は、Ｈ３受容体のモジュレーターであり、そしてＨ３受容体がすべてに又は部分的に介在するあらゆる疾患状態を改善するために効果的に投与されうる。

本明細書に記載された本発明の化合物の種々の実施態様の全ては、本明細書に記載された種々の疾患状態の治療方法に用いることができる。本明細書に記載されたように、本発明の方法に使用される化合物は、Ｈ３受容体の効果を阻害し、それによって、Ｈ３の活性のために生じた効果及び／又は状態を緩和することができる。

本発明の方法の別の実施態様において、本発明の化合物は、当分野で知られている方法のいずれかによって投与することができる。具体的には、本発明の化合物は、経口、筋肉内、皮下、直腸、気管内、鼻腔内、腹腔内又は局所経路によって投与することができる。

本発明の別の実施態様において、本発明の式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー、若しくはジアステレオマーは、Ｈ３受容体の効果を阻害及び／又は調節し、それによってＨ３の活性のために生じる効果及び／又は疾患及び／又は状態の緩和に用いることができる薬剤及び／又は薬学的組成物の製造に用いることができる。特定の疾患及び／又は状態は、本明細書に具体的に列挙されたものである。従って、本発明の式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物から製造された薬剤は、Ｈ３受容体の上記の効果のために生じたと考えられる疾患のいずれかにかかっている患者を治療するのに用いることができる。さらにより具体的には、本発明の式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物は、本明細書に列挙されたさまざまな疾患状態を治療するために用いることができる。

また、最終的に、本発明のさらに別の実施態様において、薬学的に許容しうる担体及び式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー、立体異性体、及び互変異性体並びにその医薬上許容しうる塩、溶媒和物又は誘導体を含む式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物が提供され、前記化合物は本明細書に記載された式Ｉに示された一般構造を有する。

本明細書に記載されたように、本発明の薬学的組成物は、Ｈ３阻害活性を特徴としており、従って、患者においてＨ３の効果のために生じたあらゆる疾患、状態又は障害の治療に有用である。また、上記のように、本明細書に開示された本発明の化合物の好ましい実施態様の全ては、本明細書に記載された薬学的組成物の製造に使用することができる。

好ましくは、本発明の薬学的組成物は、経口、非経口、鼻腔内、舌下又は直腸投与のための、又は吸入若しくは通気による投与のための、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、無菌非経口液剤又は懸濁剤、定量エアゾール剤又は液体スプレー剤、点滴剤、アンプル、自動注入装置又は坐剤といったような単位剤形中にある。別法として、組成物は、週１回又は月１回の投与に適した形態であってもよい；例えば、デカン酸塩のような活性化合物の不溶性塩を適応させて筋肉内投与のためのデポー製剤を提供することができる。活性成分を含む浸食性ポリマーを想定してもよい。錠剤のような固形組成物を製造するには、主要活性成分を薬学的担体、例えば慣用の錠剤化成分、例えばコーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム又はゴム、及び他の薬学的希釈剤、例えば水と混合して本発明の化合物又はその薬学的に許容しうる塩の均一な混合物を含む固形予備処方組成物を形成する。これらの予備処方組成物を均一と称する場合、組成物が錠剤、丸剤及びカプセル剤のような等しく有効な単位剤形に容易に細分することができるように、活性成分が組成物の全体を通じて均一に分散されたことを意味する。次いで、この固形予備処方組成物を本発明の活性成分０.１〜約５００ｍｇを含む、上記タイプの単位剤形に細分する。風味付けされた単位剤形は、活性成分１〜１００ｍｇ、例えば１、２、５、１０、２５、５０又は１００ｍｇを含む。新規組成物の錠剤又は丸剤は、コーティングするか又は別途、調合して持続作用の利点を有する剤形を提供することができる。例えば、錠剤又は丸剤は、内側投薬成分及び外側投薬成分を含むことができ、後者は前者をおおう外皮の形態にある。２つの成分は、胃中での崩壊を阻止するのに役立つ腸溶層によって分割することができ、そして内側成分は損傷を受けることなく十二指腸に入ることができ、すなわち放出を遅延することができる。このような腸溶層又はコーティングには、さまざまな物質を用いることができ、このような物質には、多くのポリマー酸並びにポリマー酸とセラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースのような物質との混合物が含まれる。

本発明の新規組成物を経口的に又は注射によって投与するために組み込むことができる液体形態としては、水性液剤、適切に風味付けされたシロップ剤、水性又は油懸濁剤、及び綿実油、ゴマ油、ヤシ油又は落花生油のような食用油で風味付けされた乳剤、並びにエリキシル剤及び同様の薬学的ビヒクル（vehicle）が含まれる。水性懸濁剤に適した分散又は懸濁化剤としては、合成及び天然ゴム、例えばトラガカント、アカシア、アルギナート、デキストラン、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン又はゼラチンが含まれる。

本発明の薬学的組成物は、当分野で知られている方法のいずれかによって投与することができる。一般に、本発明の薬学的組成物は、経口、筋肉内、皮下、直腸、気管内、鼻腔内、腹腔内又は局所経路によって投与することができる。本発明の薬学的組成物の好ましい投与は、経口及び鼻腔内経路による。経口又は鼻腔内経路によって薬学的組成物を投与するための知られている方法はいずれも本発明の組成物の投与に使用することができる。

本明細書に記載された種々の疾患状態の治療において、適した投薬レベルは、１日当たり約０.０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１日当たり約０.０５〜１００ｍｇ／ｋｇ、そして特に１日当たり約０.０５〜２０ｍｇ／ｋｇである。化合物は、１日当たり１〜４回のレジメンで投与することができる。

本発明を以下の実施例によってさらに説明するが、それらは説明のために提供するのであって、本発明の範囲をなんら制限することはない。

実施例（全般）
以下の実施例及び製造に使用したように、その中に使用される用語は、記載された意味を有する：「ｋｇ」は、キログラムのことであり、「ｇ」は、グラムのことであり、「ｍｇ」は、ミリグラムのことであり、「μｇ」は、マイクログラムのことであり、「ｍｏｌ」は、モルのことであり、「ｍｍｏｌ」は、ミリモルのことであり、「μｍｏｌｅ」は、マイクロモルのことであり、「ｎｍｏｌｅ」は、ナノモルのことであり、「Ｌ」は、リットルのことであり、「ｍＬ」又は「ｍｌ」は、ミリリットルのことであり、「μＬ」は、マイクロリットルのことであり、「ｇａｌ」は、ガロンのことであり、「℃」は、摂氏の温度差のことであり、「Ｒｆ」は、保持係数のことであり、「ｍｐ」又は「ｍ.ｐ.」は、融点のことであり、「ｄｅｃ」は、分解のことであり、「ｂｐ」又は「ｂ.ｐ.」は、沸点のことであり、「ｍｍＨｇ」は、水銀のミリメートルにおける圧力のことであり、「ｃｍ」は、センチメートルのことであり、「ｎｍ」は、ナノメートルのことであり、「ａｂｓ.」は、無水のことであり、「ｃｏｎｃ.」は、濃縮されたもののことであり、「ｃ」は、ｇ／ｍＬにおける濃度のことであり、「ＤＭＳＯ」は、ジメチルスルホキシドのことであり、「ＤＭＦ」は、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドのことであり、「ＣＤＩ」は、１,１'−カルボニルジイミダゾールのことであり、「ＤＣＭ」又は「ＣＨ₂Ｃｌ₂」は、ジクロロメタンのことであり、「ＤＣＥ」は、１,２−ジクロロエタンのことであり、「ＨＣｌ」は、塩酸のことであり、「ＥｔＯＡｃ」は、酢酸エチルのことであり、「ＰＢＳ」は、リン酸緩衝食塩水のことであり、「ＰＥＧ」は、ポリエチレングリコールのことであり、「ＭｅＯＨ」は、メタノールのことであり、「ＭｅＮＨ₂」は、メチルアミンのことであり、「Ｎ₂」は、窒素ガスのことであり、「ｉＰｒＯＨ」は、イソプロピルアルコールのことであり、「Ｅｔ₂Ｏ」は、エチルエーテルのことであり、「ＬＡＨ」は、水素化アルミニウムリチウムのことであり、「ヘプタン」は、ｎ−ヘプタンのことであり、「ＰｄＣｌ₂（ｄｐｐｆ）₂」は、１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドＤＣＭ錯体のことであり、「ＨＢＴＵ」は、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１イル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートのことであり、「ＣＡＳｘｘｘ−ｘｘ−ｘ」は、Chemical Abstract Service登録番号のことであり；「ＢＩＮＡＰ」は、２,２'−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１,１'−ビナフチルのことであり；「ＬＤＡ」は、リチウムジイソプロピルアミドのことであり；「ＤＡＢＣＯ」は、１,４−ジアザビシクロ［２,２,２］オクタンのことであり；「ＮａＢＨ（ＯＡｃ）₃」は、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドのことであり；「ＤＣＥ」は、１,２−ジクロロエタンのことであり；「ＤＩＢＡＬ又はＤＩＢＡＬ−Ｈ」は、ジイソブチルアルミニウムヒドリドのことであり；「ＤＩＥＡ」は、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのことであり；「ＤＭＡＰ」は、４−ジメチルアミノピリジンのことであり；「ｅｑ．又はｅｑｕｉｖ．」は、当量のことであり；「Ｅｔ₃Ｎ」は、トリエチルアミンのことであり；「ＨＯＢＴ又はＨＯＢｔ」は、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールのことであり；「ＥＤＣ」は、エチル−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミドのことであり；「ＴＰＴＵ」は、［ジメチルアミノ−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルオキシ）−メチレン］−ジメチルアンモニウムテトラフルオロボレートのことであり；「ＨＡＴＵ」は、２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタナミニウムのことであり；「ＨＭＰＡ」は、ヘキサメチルホスホルアミドのことであり；「ＨＯＡｃ」は、酢酸のことであり；「Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃」は、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムのことであり；「Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄」は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のことであり；「ＳＭ」は、出発物質のことであり；「ＴＢＡＦ」は、テトラブチルアンモニウムフルオリドのことであり；「ＣｓＦ」は、フッ化セシウムのことであり、「ＭｅＩ」は、ヨウ化メチルのことであり、「ＡｃＮ」、「ＭｅＣＮ」又は「ＣＨ₃ＣＮ」は、アセトニトリルのことであり、「ＴＦＡ」は、トリフルオロ酢酸のことであり、「ＴＨＦ」は、テトラヒドロフランのことであり、「ＮＭＰ」は、１−メチル−２−ピロリジノンのことであり、「Ｈ₂Ｏ」は、水のことであり、「ＢＯＣ」は、ｔ−ブチルオキシカルボニルのことであり、「ブライン」は、飽和塩化ナトリウム水溶液のことであり、「Ｍ」は、モルのことであり、「ｍＭ」は、ミリモルのことであり、「μＭ」は、マイクロモルのことであり、「ｎＭ」は、ナノモルのことであり、「Ｎ」は、正常のことであり、「ＴＬＣ」は、薄層クロマトグラフィーのことであり、「ＨＰＬＣ」は、高性能液体クロマトグラフィーのことであり、「ＨＲＭＳ」は、高分解能質量スペクトルのことであり、「μＣｉ」は、マイクロキュリーのことであり、「ｉ.ｐ.」は、腹腔内のことであり、「ｉ.ｖ.」は、静脈内のことであり、ａｎｈｙｄ＝無水；ａｑ＝水性；ｍｉｎ＝分；ｈｒ＝時間；ｄ＝日；ｓａｔ.＝飽和；ｓ＝一重線、ｄ＝二重線；ｔ＝三重線；ｑ＝四重線；ｍ＝多重線；ｄｄ＝二重線の二重線；ｂｒ＝ブロード；ＬＣ＝液体クロマトグラフィー；ＭＳ＝質量分析器；ＥＳＩ／ＭＳ＝エレクトロスプレーイオン化／質量分析器；ＲＴ＝保持時間；Ｍ＝分子イオン、約「〜」＝約。

反応は、一般に窒素雰囲気下で実施した。溶媒を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして回転蒸発器において真空下で蒸発させた。ＴＬＣ分析は、EM Scienceシリカゲル６０Ｆ２５４プレートを用いてＵＶ照射により可視化して実施した。フラッシュクロマトグラフィーは、Alltechパック詰めのシリカゲルカートリッジを用いて実施した。¹ＨＮＭＲスペクトルは、ＡＳＷ５ｍｍプローブを備えたGemini 300又はVarian Mercury 300分光計において３００ＭＨｚで実施し、そして特に明記しない限り、通常、Ｄ₂Ｏ、ＤＭＳＯ−Ｄ₆又はＣＤＣｌ₃のような重水素化溶媒中、周囲温度で記録した。化学シフト値（）は、内部標準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を基準にして１００万分率（ｐｐｍ）で示した。

保持時間（Ｒ_T）及び関連する質量イオンを測定するための高圧液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣＭＳ）実験は、以下の方法の１つを用いて実施した：
質量スペクトル（ＭＳ）は、Micromass質量分析器を用いて記録した。一般に、使用した方法は、陽電子スプレーイオン化であり、１００から１０００まで質量ｍ／ｚを走査した。液体クロマトグラフィーは、Hewlett Packard 1100 Series Binary Pump & Degasserにおいて実施した；使用した補助検出器は、以下の通りである：Hewlett Packard 1100 SeriesＵＶ検出器、波長＝２２０ｎｍ、そしてSedere SEDEX 75 Evaporative Light Scattering (ELS)検出器温度＝４６℃、Ｎ₂圧＝４ｂａｒ。
ＬＣＴ：勾配（ＡｃＮ＋０.０５％ＴＦＡ）：（Ｈ₂Ｏ＋０.０５％ＴＦＡ）＝５：９５（０分）〜９５：５（２.５分）〜９５：５（３分）。カラム：YMC Jsphere ３３×２４μＭ，１ｍｌ／分
ＭＵＸ：カラム：YMC Jsphere ３３×２，１ｍｌ／分
勾配（ＡｃＮ＋０.０５％ＴＦＡ）：（Ｈ₂Ｏ＋０.０５％ＴＦＡ）＝５：９５（０分）〜９５：５（３.４分）〜９５：５（４.４分）
ＬＣＴ２：YMC Jsphere ３３×２４μＭ，（ＡｃＮ＋０.０５％ＴＦＡ）：（Ｈ₂Ｏ＋０.０５％ＴＦＡ）＝５：９５（０分）〜９５：５（３.４分）〜９５：５（４.４分）
ＱＵ：YMC Jsphere ３３×２１ｍｌ／分，（ＡｃＮ＋０.０８％ギ酸）：（Ｈ₂Ｏ＋０.１％ギ酸）＝５：９５（０分）〜９５：５（２.５分）〜９５：５（３.０分）

以下の実施例は、本発明の化合物の製造に用いる種々の出発物質の製造に使用した方法を記載する。

中間体
中間体（ｉ）
（Ｒ）−３−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

機械的撹拌ロッド及び２５０ｍＬ滴下ロートを備えた２Ｌ丸底フラスコにｐ−トシルクロリド（５８ｇ，３０５ｍｍｏｌ，１．５当量）及び無水ＤＣＭ６００ｍＬを加えた。溶液を氷水浴で冷却した。Ｅｔ₃Ｎ（６５ｍｌ）及びＤＭＡＰ（２．６５ｇ）を加えた。ＤＣＭ２００ｍＬ中の（３Ｒ）−（−）−Ｎ−Ｂｏｃヒドロキシピロリジン（３８ｇ，２０３ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液をゆっくり加えた。反応混合物を室温で一夜を撹拌するにまかせた。ＴＬＣは反応完了を示した。生成物は、ＤＣＭ中でＲ_f値０．３を有した。反応物を氷水浴によって冷却した。ポリマー担持されたトリスアミン（３２ｇ）を加え、そして３０分間撹拌した。トリスアミンビーズを濾過し、そしてＤＣＭ３００〜４００ｍｌですすいだ。有機溶液をＨ₃ＰＯ₄（１Ｍ）溶液２００ｍＬで２回、続いて飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（２００ｍＬ）及びブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。有機相をＫ₂ＣＯ₃で乾燥した。濃縮した後、粗生成物を７５０ｇシリカゲルカートリッジ（ＤＣＭ〜ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）によって精製して淡褐色油として表題化合物５２ｇ（収率７５％）を得た。ＭＳ：３６３（Ｍ＋Ｎａ⁺）；ＴＬＣ（ＤＣＭ）Ｒｆ＝０．３
¹H NMR (CDCl₃, 300MHz), δ (ppm): 7.80 (d, 9.0Hz, 2H), 7.35 (d, 7.8Hz, 2H), 5.04
(bs, 1H), 3.45 (m, 4H), 2.46 (bs, 3H), 2.05 (m, 2H), 1.43 (s, 9H).

中間体（ｉｉ）
（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

中間体（ｉ）に記載された方法に従って製造された（Ｒ）−３−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５２ｇ，０．１５ｍｏｌ，１．０当量）、（２Ｓ）−２−メチルピロリジン（２５．２ｇ，０．３ｍｏｌ，２．０当量）、無水ＣＨ₃ＣＮ（５００ｍｌ）、及び乾燥Ｋ₂ＣＯ₃粉末（５０ｇ，３６ｍｍｏｌ，２．４当量）を機械的撹拌機及び還流冷却器を備えた２Ｌ丸底フラスコに加えた。生成した懸濁液を７５℃で２０時間撹拌した。加熱ブロックを８８℃に設定した。ＬＣ／ＭＳは、ｍ／ｚ３６３で微量の出発物質を示した。反応混合物を真空で濃縮した。残留物を水２００ｍＬとＤＣＭ４００ｍＬとの間で分配した。水層をＤＣＭ５０ｍＬで２回洗浄した。有機抽出物を合わせ、そして飽和ＮａＨＣＯ₃溶液１５０ｍＬ、ブライン１５０ｍＬで洗浄し、そしてＫ₂ＣＯ₃で乾燥した。粗物質をシリカゲルカラムによって精製し、ＤＣＭ中の５〜１０％ＭｅＯＨで溶離した。生成物は、２５４ｎｍ及び２８０ｎｍでなお弱いＵＶ吸収を有した。淡黄色油を得た、収量：２４．５ｇ（６４％）。
ＬＣＭＳ：Ｒ_T＝１．２７分，ＭＳ：２５５（Ｍ＋Ｈ）
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃), δ (ppm): 3.15 (m, 2H), 3.3 (m, 3H), 2.97 (m, 1H), 2.71
(m, 1H), 2.47 (m, 1H), 1.98 (m, 2H), 1.96-1.67 (m, 4H), 1.46 (s, 9H), 1.06 (d, 6.2Hz, 3H).

中間体（ｉｉｉ）
（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル二塩酸塩

中間体（ｉｉ）で得た（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２４．５ｇ）を乾燥１,４−ジオキサン３０ｍｌ中に溶解した。ＨＣｌ溶液（８５ｍｌ，ジオキサン中４Ｍ）を０℃で加え、そして室温で撹拌するにまかせた。約２０分後、茶色のゴムが現れた。４時間後、反応は完了した。撹拌しながらＮ₂をフラスコに１時間通過させた。排出口をＫＯＨ水溶液に通過させてＨＣｌを吸収した。溶媒を真空で除去して吸湿性の淡褐色ゴム２９ｇを得た。
ＬＣＭＳ：Ｒ_T＝０．３７分，ＭＳ：１５５（Ｍ＋Ｈ）
¹H NMR: (D₂O, 300 MHz), δ (ppm): 11.6 (bs, 1H), 9.1 (bs, 1H) 4.12 ( m, 1H) 3.5,
(m, 2H), 3.3-3.1 (m, 3H), 2.4-2.1 (m, 4H), 2.4(m, 2H), 1.6 (m, 1H), 1.4(d, 6.0 Hz,3H)

中間体（ｉｖ）
６−ブロモ−ナフタレン−２−カルボン酸性（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド

ブロモ−ナフタレン−２−カルボン酸（０．６３ｇ，２．５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）及びＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解し、そして溶液を氷水浴で冷却した。この溶液に、ＤＣＭ１ｍＬ中のテトラヒドロピラン−４−イルアミン（０．２６ｇ，２．５ｍｍｏｌ，１当量）の溶液、続いてＮ−メチルモルホリン（０．５７５ｇ，０．８ｍＬ，７．５ｍｍｏｌ，３当量）、１−ヒドロキシルベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）（０．４４ｇ，３．２５ｍｍｏｌ，１．３当量）を順に、そして最後にＥＤＣ．ＨＣｌ（０．６２５ｇ，３．２５ｍｍｏｌ，１．３当量）を加えた。生成した透明な薄茶色の溶液を室温で一夜撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ）及びＬＣ／ＭＳは、保持時間３．６０８分でＭＳ３３４／３３６を有する生成物ピークを検出した。反応物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）及びＤＣＭ１０ｍＬでクエンチした。二層を分離し、そして水層をＤＣＭ（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物は、炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（無水炭酸カリウム）し、濾過し、そして真空で濃縮して表題化合物０．８５ｇ（収率１００％）を得た。
ＴＬＣ（ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ）Ｒｆ＝０．７
ＬＣＭＳ：Ｒ_T＝２．８５分，ＭＳ：３３５（Ｍ＋Ｈ⁺）
¹H NMR (CDCl₃, 300MHz), δ (ppm): 8.24 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.82 (m, 3H), 7.62
(m, 1H), 6.13 (m, 1H), 4.03 (m, 2H), 3.56 (dt, 2.2Hz, 11.7Hz, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.62 (m, 1H).

中間体（ｖ）
２−（４−ブロモ−フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセトアミド

中間体（ｉｖ）と実質的に同じやり方でテトラヒドロピラン−４−イルアミンを（４−ブロモ−フェニル）−酢酸とカップリングさせることによって表題化合物を製造し、濃厚な油として０．６５ｇ（収率１００％）を得、それを放置すると凝固した。
ＴＬＣ（ＤＣＭ中５％のＭｅＯＨ）Ｒｆ＝０．６
Ｒ_T＝２．５７分，ＭＳ：２９９（Ｍ＋Ｈ⁺）
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz), δ(ppm): 7.49 (d, 6.0 Hz, 2H), 7.13 (d, 6.0 Hz, 2H), 5.24 (bs, 1H), 3.99 (m, 3H), 3.49 (s, 2H), 3.48 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.38 (m, 2H).

中間体（ｖｉ）
４−ブロモ−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンズアミド

中間体（ｉｖ）と実質的に同じやり方でテトラヒドロピラン−４−イルアミンを４−ブロモ安息香酸とカップリングさせることによって表題化合物を製造し、白色固形物として０．６５ｇ（収率１００％）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒ_T＝２．５７分，ＭＳ：２８５（Ｍ＋Ｈ⁺）

中間体（ｖｉｉ）
４−ブロモ−２−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンズアミド

中間体（ｉｖ）と実質的に同じやり方でテトラヒドロピラン−４−イルアミンを４−ブロモ−2-メチル安息香酸とカップリングさせることによって表題化合物を製造し、濃厚な油として０．６５ｇ（収率１００％）を得、それを放置すると凝固した。
ＴＬＣ（ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ）Ｒｆ＝０．６
ＬＣ／ＭＳ：Ｒ_T＝２．６０分，ＭＳ：２９９（Ｍ＋Ｈ⁺）
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz), δ (ppm): 7.31 (m, 3H), 5.60 (bs, 1H), 4.1 (m, 1H), 4.01 (, m 2H), 3.53 (dt, 11.8Hz, 2.1Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.00 (m, 2H), 1.55 (m 2H).

実施例１
２−［４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセトアミド

（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル二塩酸塩（０．６ｇ，１．１ｍｍｏｌ）を超音波処理の補助によりＤＣＭ（３０ｍＬ）中に溶解した。粉末状ＫＯＨ０．３ｇ、続いてＭｅＯＨ１ｍＬを加えた。懸濁液を室温で１時間撹拌し、次いで濾過し、ＤＣＭですすいだ。濾液を濃縮し、無水トルエン１６ｍＬ中に再溶解した。

丸底フラスコ（１００ｍＬ）に２−（４−ブロモ−フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセトアミド（０．５７ｇ，１．９１ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．２８ｇ，２．９ｍｍｏｌ，１．４５当量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム−（０）（１８．４ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ，０．０１当量）、及びＢＩＮＡＰ（３７．２ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ，０．０３当量）を入れた。このフラスコに、窒素下で調製されたアミン溶液を移した。ＴＬＣ分析によって出発物質が完全に消費されたと判断されるまで（１５時間）、フラスコを撹拌しながら８５℃（外部から）に加熱した。混合物を室温に冷却するにまかせ、酢酸エチル（２０．０ｍＬ）、及び水性炭酸水素ナトリウム（１５ｍＬ）で希釈した。二層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、そして乾燥（Ｋ₂ＣＯ₃）し、濾過し、そして濃縮した。次いで、粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ＤＣＭ中の０〜５％７ＮＮＨ₃／ＭｅＯＨで溶離して白色固形物として表題化合物５１０ｍｇ（収率７２％）を得た。これをＤＣＭ（１ｍＬ）中に溶解し、そして撹拌しながらＭＴＢＥ（１５ｍＬ）中に濾過した。溶液にゆっくりＮ₂を通過させると結晶化を開始した。形成された結晶を濾過によって集め、冷ＭＴＢＥですすぎ、空気乾燥し、さらに高真空下で乾燥して無色の結晶性物質として表題化合物４６０ｍｇを得た。
元素分析：理論組成＝Ｃ７１．１２％Ｈ８．９５％Ｎ１１．３１％Ｏ８．６１％；実測値＝Ｃ７１．２６％Ｈ８．９５％Ｎ１１．３７％（KARL FISCHER＝０．２２）
融点１５５〜１５７℃
Ｒ_T＝２．２３分，ＭＳ：３７２（Ｍ＋Ｈ⁺）
¹H NMR (CDCl₃, 300MHz), δ (ppm): 7.08 (d, 8.4Hz, 2H), 6.54 (d, 8.4Hz, 2H), 5.3 (bs, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.85 (m, 2H), 3.45 (m, 6H), 3.26 (m, 3H), 3.02 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.55 (q, 8.7 Hz, 1H), 2.21-1.71 (m, 7H), 1.48 (m, 1H), 1.31 (m, 2H), 1.14 (d, 6.6Hz, 3H).

実施例２
６−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−ナフタレン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド

（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル二塩酸塩（０．６ｇ，１．１ｍｍｏｌ）を、超音波処理の補助によりＤＣＭ（３０ｍＬ）中に溶解した。粉末ＫＯＨ０．３ｇ、続いてＭｅＯＨ１ｍＬを加えた。懸濁液を室温で１時間撹拌し、次いで濾過し、ＤＣＭですすいだ。濾液を濃縮し、無水トルエン１６ｍＬ中に溶解した。丸底フラスコ（１００ｍＬ）に６−ブロモ−ナフタレン−２−カルボン酸性（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド（０．５７ｇ，１．９１ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．２８ｇ，２．９ｍｍｏｌ，１．４５当量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム−（０）（１８．４ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（３７．２ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）を入れた。このフラスコに、窒素下で、上で調製されたアミン溶液（１６ｍＬ）を移した。ＴＬＣ分析によって出発物質が完全に消費されたと判断されるまで（１５時間）、フラスコを撹拌しながら８５℃（外部から）に加熱した。混合物を室温に冷却するにまかせ、酢酸エチル（２０ｍＬ）、及び水性炭酸水素ナトリウム（１５ｍＬ）で希釈した。二層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、そして乾燥（Ｋ₂ＣＯ₃）し、濾過し、そして濃縮した。次いで、粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ＤＣＭ中の０〜５％７ＮＮＨ₃／ＭｅＯＨで溶離して白色固形物として粗生成物１ｇを得た。この物質をＤＣＭ（１ｍＬ）中に溶解し、これにＭＴＢＥ（５ｍＬ）を加えた。溶液にＮ₂をゆっくり通過させて結晶化を開始した。しかしながら、ゼリー様沈殿が形成された。これを集め、乾燥し、微粉末として表題化合物０．５ｇ（収率６４％）を得た。
Ｒ_T＝１．８８分，ＭＳ：４０８（Ｍ＋Ｈ⁺）
¹H NMR (CDCl₃, 300MHz), δ (ppm): 8.12 (s, 1H), 7.78-7.64 (m, 3H), 7.02 (m, 1H),
6.72 (m, 1H), 6.07 (1H), 4.3 (m, 1H), 4.04 (m, 2H), 3.60-3.34 (m, 7H), 3.05 (m,
1H), 2.83 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.2 - 1.41 (m, 10H), 1.16 (d, 6.2Hz, 3H).

実施例３
４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンズアミド

実施例１と実質的に同じやり方で表題化合物を製造して固形物として１ｇ（収率６７％）を得た。ＭＴＢＥ及びＤＣＭから再結晶させて無色の結晶性物質（融点１８０℃）を得た。
元素分析：理論組成＝Ｃ７０．５５％；Ｈ８．７４％；Ｎ１１．７５％；
実測値＝Ｃ７０．３０％Ｈ８．９０％Ｎ１１．６３％
ＬＣ／ＭＳ：Ｒ_T＝１．３５分，ＭＳ：３５８（Ｍ＋Ｈ⁺）
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz), δ (ppm): 7.62 (d, 8.7 Hz, 2H), 6.50 (d, 8.7 Hz, 2H), 5.81 (d, 7.8 Hz, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.99 (m, 2H), 3.66-3.20 (m, 7H), 3.02 (m, 1H), 2.79 (m, 1H), 2.54 (q, 8.4 Hz, 1H), 2.22-1.43 (m, 10H), 1.14 (d, 6.3 Hz, 3H).

実施例４
２−メチル−４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンズアミド

実施例１と実質的に同じやり方で表題化合物を製造して固形物として１ｇ（収率６７％）を得た。ＭＴＢＥ及びＤＣＭから再結晶させて無色の結晶性物質（融点１４７℃）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒ_T＝１．４１分，ＭＳ：３７２（Ｍ＋Ｈ⁺）
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz), δ (ppm): ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz), δ (ppm): 7.3 (m, 2H), 6.33 (m, 1H), 5.81 (d, 7.8 Hz, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.99 (m, 2H), 3.66-3.20 (m, 7H), 3.02 (m, 1H), 2.79 (m, 1H), 2.54 (q, 8.4 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.22-1.43 (m, 10H), 1.14 (d, 6.3 Hz, 3H).

実施例５
４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−ベンズアミド

工程１
４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル二塩酸塩（１．１ｇ，４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のＮａＯｔ−ブチル（１．１ｇ，２当量）で処理し、濾過し、そして濃縮した。このフラスコに、アルゴン下でｔｅｒｔ−ブチル−４−ブロモ−ベンゾエート（１ｇ，３．８９ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド５３８ｍｇ，５．６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−（０）（３５ｍｇ，０．０３９ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（７２ｍｇ，０．１１６ｍｍｏｌ）及びトルエン（４０ｍＬ）を入れた。ＴＬＣ分析によって出発物質が完全に消費されたと判断されるまで、反応フラスコを撹拌しながら８０℃（外部）に２４時間加熱した。混合物を室温に冷却するにまかせ、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中に溶解し、濾過し、そして濃縮した。次いで、粗生成物を、シリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィーによってさらに精製し、ＤＣＭ中の０〜５％７ＮＮＨ₃／ＭｅＯＨで溶離して黄色油として表題化合物１．０２ｇ（８０％）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒ_T＝２．２３分，ＭＳ：３３１（Ｍ＋Ｈ⁺）
¹H NMR (CDCl₃, 300MHz), δ (ppm): 7.87 (d, 8.7 Hz, 2H), 6.49 (d, 8.7 Hz, 2H), 3.6-3.23 (m, 5H), 3.01 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.55 (q, 8.4 Hz, 1H), 2.22-1.43 (m, 13H), 1.14 (d, 6.3 Hz, 3H).

工程２
４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−安息香酸

４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２８ｇ，０．８ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中の４Ｎ
ＨＣｌ５ｍＬにより室温で一夜処理した。空気の吹き込み（air blowing）によってＨＣｌを除去し、そしてＮａＯＨ水溶液に吸収させた。溶媒を蒸発乾固し、そして高真空下でさらに乾燥して白色粉末として表題化合物０．３７ｇ（ＨＣｌ塩、約１００％）を得た。
ＴＬＣ（ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ）Ｒｆ＝０．６

工程３
４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−安息香酸（０．１７ｇ，０．６２５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）及びＤＭＦ（２ｍＬ）中に溶解し、そして溶液を氷水浴で冷却した。この溶液にＤＣＭ１ｍＬ中のテトラヒドロピラン−４−イルアミン（０．１ｇ，０．８６ｍｍｏｌ，１当量）の溶液、続いてＮ−メチルモルホリン（０．２ｍＬ，３当量）、１−ヒドロキシルベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）（０．１１ｇ，１．３当量）を順に、そして最後にＥＤＣ．ＨＣｌ（０．１０４ｇ，１．３当量）を加えた。生成した透明な薄茶色の溶液を室温で一夜撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ）及びＬＣ／ＭＳは、保持時間２．１５２分でＭＳ３７２．３５を有する生成物ピークを検出した。反応物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）及びＤＣＭ１０ｍＬでクエンチした。二層を分離し、そして水層をＤＣＭ（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（無水炭酸カリウム）し、濾過し、そして真空で濃縮して固形物として表題化合物０．１７ｇ（７４％）を得た。
ＬＣＭＳＲ_T＝１．４３分，ＭＳ：３７２（Ｍ＋Ｈ⁺）
¹H NMR (CDCl₃, 300MHz), δ (ppm): 7.68 (d, 8.7 Hz, 2H), 6.52 (d, 8.7 Hz, 2H), 6.08 (s, 1H), 3.98 (m, 2H), 3.66-3.20 (m, 7H), 3.02 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.54 (q, 8.4 Hz, 1H), 2.22-1.43 (m, 10H), 1.54-1.30 (m, 3H), 1.14 (d, 6.3 Hz, 3H).

実施例６
４−｛２−［４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

工程１
４−［２−（４−ブロモ−フェニル）−アセチルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

（４−ブロモ−フェニル）−酢酸（２．８４ｇ，１３．２ｍｍｏｌ，１．１当量）をＤＣＭ（６０ｍＬ）及びＤＭＦ（１５ｍＬ）中に溶解し、懸濁液を形成し、そして氷水浴で冷却した。これに、４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．４ｇ，１２ｍｍｏｌ，１．０当量）、続いてＮ−メチルモルホリン（４ｍＬ，３．６８ｇ，３当量）、１−ヒドロキシルベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）（２２．１２ｇ，１５．７ｍｍｏｌ，１．３当量）を順に加えた。それは、なお懸濁液であった。さらにＤＭＦ（１０ｍＬ）を加えたが、溶解しなかった。ＥＤＣ．ＨＣｌ（３．１３ｇ，１６．３ｍｍｏｌ，１．３当量）を０℃で加えた。懸濁液は、薄黄色の透明な溶液にゆっくり（１５分）変わった。生成した透明な薄黄色の溶液を室温で１時間撹拌すると、再び混濁した。混合物を一夜撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ）及びＬＣ／ＭＳは、保持時間３．６０８分でＭＳ３３４／３３６を有する生成物ピークを検出した。反応物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）及びＤＣＭ１０ｍＬでクエンチした。懸濁液を室温で１時間撹拌し、次いで、濾過し、多量の水ですすいだ。白色粉末を吸引下で一夜空気乾燥して極めて白色の結晶性物質として表題化合物４．６２ｇ（収率９６．９％）を得た。
Ｒ_T＝３．０１分，ＭＳ：３９８（Ｍ＋Ｈ⁺）
¹H NMR (CDCl₃, 300MHz), δ (ppm): 7.49 (d, 8.4Hz, 2H), 7.15 (d, 8.4Hz, 2H), 5.20
(m, 1H), 3.94 (m, 3H), 3.49 (s, 2H), 2.83 (bt, 12.6 Hz, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.44
(s, 9H), 1.20 (m, 2H).

工程２
（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル二塩酸塩（２．１ｇ，７．８３ｍｍｏｌ，１．１当量）を、超音波処理の補助によりＤＣＭ（６０ｍＬ）及びメタノール（５ｍＬ）中に溶解した。粉末ＫＯＨ１．１４ｇを加えた。懸濁液を室温で１時間撹拌し、次いで濾過し、ＤＣＭですすいだ。濾液を濃縮し、無水トルエン６０ｍＬ中に溶解した。

丸底フラスコ（２００ｍＬ）に、ブロミド４−［２−（４−ブロモ−フェニル）−アセチルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．８２ｇ，７．１ｍｍｏｌ，１．０当量）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．９９ｇ，１０．３０ｍｍｏｌ，１．４５当量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム−（０）（６４ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ，０．０１当量）、及びＢＩＮＡＰ（１３１ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ，０．０３当量）を入れた。このフラスコに窒素下で調製されたアミン溶液（６０ｍＬ）を移した。ＴＬＣ分析によって出発物質が完全に消費されたと判断されるまで（６時間）、フラスコを撹拌しながら８５℃（外部から）に加熱した。ＬＣ／ＭＳから２．９４８でＭＳ４７１．３５を有する主要ピークを得た。混合物を室温に冷却するにまかせ、酢酸エチル（２０ｍＬ）及び水性炭酸水素ナトリウム（１５ｍＬ）で希釈した。二層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、そして乾燥（Ｋ₂ＣＯ₃）し、濾過し、そして濃縮した。次いで、粗生成物を５０ｇシリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ＤＣＭ中の０〜５％７ＮＮＨ₃／ＭｅＯＨで溶離して褐色がかった結晶性固形物として表題化合物３．１４ｇ（収率９４％）を得た。
Ｒ_T＝２．２０分，ＭＳ：４７１（Ｍ＋Ｈ⁺）
¹H NMR (CDCl₃, 300MHz), δ (ppm): 7.07 (d, 8.4Hz, 2H), 6.53 (d, 8.4Hz, 2H), 5.26
(m, 1H), 3.91 (m, 3H), 3.56 -3.35 (m, 7H), 3.02 (m, 1H), 2.81 (m, 3H), 2.53 (q,
8.4 Hz, 1H), 2.1 (m, 3H), 1.81 (m, 4H), 1.53-1.43 (m, 10H),1.3-1.06 (m, 5H).

実施例７
２−［４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−Ｎ−ピペリジン−４−イルアセトアミド塩酸塩

４−｛２−［４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．９２ｇ，６．２ｍｍｏｌ）をジオキサン５ｍＬ中に溶解した。この溶液に、ＰｈＳＨ１．０ｇを加え、続いてジオキサン中の４ＮＨＣｌ（６．２ｍＬ，２４．８ｍｍｏｌ，４当量）を加えた。溶液を室温で一夜撹拌した。溶液にＮ₂を通過させることによってＨＣｌを除去し、それをＮａＯＨ水溶液に吸収させた。溶媒を減圧蒸留によって除去した。残留物を高真空下でさらに乾燥して粉末として表題化合物２．７ｇ（１００％）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒ_T＝２．１１分，ＭＳ：３７１（Ｍ＋Ｈ⁺）
¹H NMR (CDCl₃, 300MHz), δ (ppm): 11.2 (bs, 1H), 9.0 (bs, 1H), 8.2 (m, 1H), 7.12
(d, 8.7Hz, 2H), 6.57 (d, 8.7Hz, 2H), 3.8-3.38 (m, 7H), 3.21 (m, 3H), 2.91 (m, 3H), 2.4-2.13 (m, 5H), 1.99-1.55 (m, 8H), 1.46 (d, 6.6Hz, 3H).

実施例８
４−｛２−［４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル

２−［４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−Ｎ−ピペリジン−４−イル−アセトアミド塩酸塩（０．５１ｇ，１．３８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中に溶解して透明な溶液を形成した。この溶液にクロロギ酸エチル０．３０ｇ（３ｍｍｏｌ，２当量）、続いてＫ₂ＣＯ₃（０．７６ｇ，５．５２ｍｍｏｌ，４当量）を加えた。透明な溶液を室温で一夜撹拌した。
ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中の５％７ＮＮＨ₃）は、ＳＭが完全に消費されたことを示した。ＬＣＭＳ：２．５５９でＭＳ４４３を有する単一ピークが検出された。二層を分離し、そして水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｋ₂ＣＯ₃）し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を２５ｇシリカゲルカラム上で精製して褐色固形物として表題化合物０．４２ｇ（６９％）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒ_T＝１．８８分，ＭＳ：４４３（Ｍ＋Ｈ⁺）
¹H NMR (CDCl₃, 300MHz), δ (ppm): 7.06 (d, 8.7Hz, 2H), 6.53 (d, 8.7Hz, 2H), 5.28
(m, 1H), 4.09 (q, 7.2Hz, 2H), 3.94 -3.52 (m, 4H), 3.40 (s, 2H), 3.44-3.18 (m, 6H), 3.03 (m, 1H), 2.88 (m, 2H), 2.78 (m, 1H), 2.54 (d, 8.4Hz, 1H), 2.21-1.69 (m, 8H), 1.49 (m, 1H), 1.23 (t, 7.2Hz, 3H), 1.14 (d, 6.2Hz, 3H).

実施例９
Ｎ−（１−シクロペンチルメチル−ピペリジン−４−イル）−２−［４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−アセトアミド

Ｎ₂下、室温でＤＣＥ（１０ｍＬ）中のシクロペンタン−カルボキシアルデヒド（１３８ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）及び２−［４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−Ｎ−ピペリジン−４−イルアセトアミド塩酸塩（０．５２ｇ，１．１８ｍｍｏｌ）の溶液に粉末ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドをゆっくり加えた。黄色がかった乳白色の溶液を室温で一夜撹拌した。ＬＣ／ＭＳは、２．３００分でＭＳ４５３を有する主要ピークを示した。反応物を水性ＮａＨＣＯ₃（１５ｍＬ）及びＮａＯＨ（１Ｎ，５ｍＬ）でクエンチした。二層を分離し、そして水層をＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥（無水炭酸カリウム）し、濾過し、そして真空で濃縮して褐色固形物として表題化合物０．３０ｇ（５６％）を得た。
Ｒ_T＝１．３４分，ＭＳ：４５３（Ｍ＋Ｈ⁺）
¹H NMR (CDCl₃, 300MHz), δ (ppm): 7.06 (d, 8.7Hz, 2H), 6.52 (d, 8.7Hz, 2H), 5.24
(m, 1H), 3.75 (m, 1H),3.52 (m, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.38-3.20 (m, 3H) 3.03 (m, 1H), 2.74 (m, 2H), 2.56 (d, 8.4Hz, 1H), 2.21-1.93 (m, 8H), 1.86-1.43 (m, 14H), 1.27 (m, 2H), 1.14 (d, 6.3Hz, 3H).

実施例１０
１−［４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸メチルアミド；塩酸塩

工程１
１−（４−ブロモ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸メチルアミド

Ｎ₂下、室温でＤＣＥ（６０ｍＬ）中の４−ブロモ−ベンズアルデヒド（３．８８ｇ，２１ｍｍｏｌ，１．０５当量）の溶液にピペリジン−４−カルボン酸メチルエステル（２．８６ｇ，２０ｍｍｏｌ）、続いて４ＮＨＣｌ（６ｍＬ，２４ｍｍｏｌ，１．２当量）及び粉末ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドをゆっくり加えた。黄色がかった乳白色の溶液を室温で一夜撹拌した。反応混合物のＬＣ／ＭＳ：ｔ＝２．４３３，ＭＳ３１４／３１２（７７％），２．７２６で不純物、ＭＳ４２３／４２５（２３％）を含む。

反応物をＮａＨＣＯ₃水溶液でクエンチした。二層を分離し、そして水層をＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥（無水炭酸カリウム）し、濾過し、そして真空で濃縮して液体としてエステル５．７１ｇ（収率：９２％）を得た。

エステル（０．５ｇ，上のようにして得た粗物質，約１．６ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）中に溶解した。この溶液に水性ＭｅＮＨ₂（４０％ｗ／ｗ，２．５ｍＬ，過剰）を加えた。無色透明な溶液を、油浴を５０℃（浴）で加熱しながら一夜撹拌した。ＬＣ／ＭＳは、ＳＭを検出しなかったが、ｔ＝２．１８９の生成物，ＭＳ３１１／３１３、ｔ＝２．３３２の不純物、ＭＳ４２２／４２４を含む（４２３／４２５は、ＳＭ中の不純物である）。

溶媒を減圧蒸留により除去した。残留物を、ＤＣＭ５ｍＬ及び水性ＮａＨＣＯ３５ｍＬ中に溶解した。二層を分離した。水層をＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、そして乾燥（Ｋ₂ＣＯ₃）し、濾過し、そして濃縮した。次いで、粗生成物を２５ｇシリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ＤＣＭ中の０〜２．５％７ＮＮＨ₃／ＭｅＯＨで溶離して白色粉末として表題化合物０．２３ｇ（収率４６％）を得た。
Ｒ_T＝１．４１分，ＭＳ：３１２（Ｍ＋Ｈ⁺）
¹H NMR (CDCl₃, 300MHz), δ (ppm): 7.44 (d, 8.4Hz, 2H), 7.20 (d, 8.4Hz, 2H), 5.45
(bs, 1H), 3.43 (s, 2H), 2.89 (m, 2H), 2.82 (d, 4.8Hz, 3H), 2.13-1.92 (m, 3H), 1.84-1.70 (m, 4H).

工程２
丸底フラスコ（１００ｍＬ）に１−（４−ブロモ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸メチルアミド（２３０ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ，１当量），ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１０２ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ，１．４５当量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム−（０）及びＢＩＮＡＰを入れた。このフラスコに、窒素下で、トルエン中のアミン（０．２５Ｍ，（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル二塩酸塩、３．７ｍＬ，０．９２５ｍｍｏｌ，１．２当量から予め調製した）の溶液を移した。ＴＬＣ分析によって出発物質が完全に消費されたと判断されるまで（６時間）、フラスコを撹拌しながら８５℃（外部から）に加熱した。
ＬＣ／ＭＳ：ｔ＝１．７０３分；ＭＳ３８５．３０。

混合物を室温に冷却するにまかせ、酢酸エチル（２０ｍＬ）及び水性炭酸水素ナトリウム（１５ｍＬ）で希釈した。二層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、そして乾燥（Ｋ₂ＣＯ₃）し、濾過し、そして濃縮した。次いで、粗生成物を２５ｇシリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ＤＣＭ中の０〜２．５％７ＮＮＨ３／ＭｅＯＨで溶離して油として表題化合物１５０ｍｇ（収率５３％）を得た。これをＤＣＭ１ｍＬ中に溶解し、エーテル中の１ＮＨＣｌ０．５ｍＬを加えた。形成された白色沈殿を集め、そしてさらに乾燥してＨＣｌ塩として表題化合物１５５ｍｇを得た。
ＬＣＭＳ：Ｒ_T＝１．７７分，ＭＳ：３８５（Ｍ＋Ｈ⁺）
¹H NMR (DMSO, 300MHz), δ (ppm): 7.89 (m, 1H), 7.44 (d, 8.4Hz, 2H), 7.20 (d, 8.4Hz, 2H), 4.2-3.89 (m, 3H ), 3.76-3.17 (m, 5H), 3.43 (s, 2H), 2.89 (m, 2H), 2.56 (d, 5.1Hz, 3H), 2.13-1.92 (m, 6H), 1.84-1.70 (m, 7H), 1.46 (d, 6.6Hz, 3H).

生物学的実施例
実施例１１
本実施例は、Ｈ３受容体リガンドとして本発明の化合物の有効性を示す。本発明の化合物は、アカゲザル（Macacca Mulatta）Ｈ３受容体を発現する哺乳動物細胞膜に結合する［³Ｈ］−メチルヒスタミン放射性リガンドと置き換わることが示された。これらの化合物は、１μＭ〜＜１ｎＭの範囲のアカゲザルＨ３親和定数（Ｋｉ）を示す。さらに、また、本発明の化合物は、細胞膜中のアカゲザルＨ３構成的機能活性を阻害するＧＴＰγＳ放射性リガンド結合アッセイによって試験することができる。基礎アカゲザルＨ３介在ＧＴＰγＳ放射性リガンド結合のこの阻害は、本発明の化合物が逆アゴニストとして有用性を見出されることを示していることになる。これらの化合物は、アカゲザルＨ３ＧＴＰγＳ放射性リガンド結合を基礎レベルよりも０〜４０％ほど低下させると考えられる。

アカゲザルＨ３膜は、アカゲザル（Macacca Mulatta）４４５アミノ酸Ｈ３受容体（Genbank #AY231164）を含むpcDNA5/FRT/TO（Invitrogen）で安定にトランスフェクションされたFlp-In T-REx 293細胞株（Invitrogen）から調製した。安定にトランスフェクションされた培養物を標準組織培養法によって組織培養フラスコ中で増幅（amplify）し、そして５００ｎｇ／ｍｌのテトラサイクリン（Cellgro）に２４時間暴露することによってアカゲザルＨ３の発現を誘発した。誘発後、Cell Stripper（Cellgro）を用いて細胞をフラスコから分離した。細胞を遠心分離し（１Ｋ×ｇ、５分間）、そして沈殿物をエタノール乾燥氷浴中で凍結して細胞膜を粉砕した。凍結した細胞沈殿物を収穫細胞１０ｍｌ／１０００ｃｍ²で５ｍＭＨＥＰＥＳ（ｐＨ７.４，Invitrogen）中に再懸濁した。細胞懸濁液を、１８ゲージ針（２〜３ｘ）、続いて２３ゲージ針（２〜３ｘ）を通して抜き取り、さらに細胞膜を粉砕した。細胞懸濁液を遠心分離（４０Ｋ×ｇ、３０分間）した。細胞膜沈殿物を１０ｍｇ／ｍｌの最終タンパク質濃度で５ｍＭＨＥＰＥＳ（ｐＨ７.４，Invitrogen）中に再懸濁した。アカゲザルＨ３膜を液体窒素下で貯蔵した後、［３Ｈ］−メチルヒスタミン及びＧＴＰγＳ放射性リガンド結合アッセイに使用した。

アカゲザルＨ３放射性リガンド結合アッセイは、アカゲザルＨ３受容体膜（上記のように調製した）、［３Ｈ］−メチルヒスタミン（Perkin Elmer）及びWGA SPAビーズ（コムギ胚芽凝集素シンチレーション近接アッセイ）ビーズ（Amersham）を用いて実施した。アッセイは、９６ウェルOpti-Plates（Packard）で実施した。各反応は、アカゲザルＨ３膜（総タンパク質２０〜３０ｍｇ）５０μｌ、WGA SPAビーズ（０.１μｇ）５０μｌ及び８３Ｃｉ／ｍｍｏｌ［³Ｈ］−メチルヒスタミン（最終濃度２ｎＭ）５０μｌ並びに試験化合物５０μｌを含む。本発明の化合物及び／又はビヒクルを、１０ｍＭＤＭＳＯ保存液からの結合緩衝液で希釈した。アッセイプレートをTopSeal（Perkin Elmer）で密閉し、そして振盪機上で混合した（２５℃、１時間）。TopCountシンチレーションカウンター（Packard）上でアッセイプレートを読み取った。結果をヒル変換によって分析し、そしてCheng-Prusoff式によってＫｉ値を決定した。類似の方法を用いてラット及びマウスの結合データを測定した。本発明の化合物について観察された結合データを表１にまとめた。

実施例１２
本実施例は、動物モデルの覚醒状態の増強における本発明の化合物の有効性の研究方法を説明する。
体重２５０±１０ｇの雄Sprague Dawleyラット（Charles River, France）をZOLETIL^R 50（６０ｍｇ／ｋｇｉｐ）で麻酔し、そして定位固定装置に取り付けた。皮質電極（直径０.９ｍｍの小さなステンレス鋼ネジ式電極）を感覚運動皮質（縫合線の中央に対して側方１.５ｍｍ、そして冠状縫合線の後方１.５ｍｍ）、視覚による皮質（縫合線の中央に対して側方１.５ｍｍ、そして頭頂後頭縫合線の前方１.５ｍｍ）上、そして小脳（参照電極）上で骨にねじ込んだ。皮質電極をコネクター（Winchester，７リード線）に取り付け、そして歯科用のセメントで頭蓋に固定した。

手術後回復３週間後、動物をプレキシグラス円筒（直径６０ｃｍ）中に置き、食物及び水を自由に摂取させた。室の温度を一定（２１±１℃）に保ち、そして午前７時から午後７時まで明かりをつけた。連続した３日：対照日（Ｄ１）、投薬日（Ｄ２）薬物及び投薬後の日（Ｄ３）の間、午前１０時から午後４時までラットの記録をとった。記録の１５分前に、ビヒクル（Ｄ１及びＤ３）又は薬物（Ｄ２）を投与した。

小脳皮質上に配置した参照電極との比較により感覚運動及び視覚皮質における活性を記録した。３つの段階に区別された：
・低電位の速い皮質電気（ＥＣｏＧ）活性を特徴とする覚醒状態（Ｗ）；
・皮質電気活性における増加；睡眠紡錘波のいくつかのバーストを伴う高振幅徐波の出現を特徴とするＮＲＥＭ睡眠（非急速眼球運動又は徐波睡眠：ＳＷＳ）；
・視覚野におけるシータ律動の過同期化（hypersynchronization）を特徴とするＲＥＭ睡眠（急速眼球運動又は逆説睡眠：ＰＳ）。

ＥＣｏＧシグナルの分析は、１０秒周期の逐次分光分析を用いて種々の睡眠相を判別するコンピュータ化されたシステム（Deltamedのソフトウェア「Coherence」）によって自動的に実施した。

本発明の化合物は０.６％ＭＴＣトゥイーン中に溶解し、そして経口経路（ｐｏ）によって投与することができる。注射体積は、通常、約０.５ｍｌ／体重１００ｇであった。

２タイプの分析：１時間周期及び６時間周期分析を用いて睡眠−覚醒状態の変数における本発明の化合物の効果を定量化することができる。

結果は、分（１時間周期分析）で又は対照値（１００％）のパーセンテージとして表わした。対照値からの有意な変動を測定するため、対応のある値（paired values）についてのスチューデントｔ検定を用いてデータの統計分析を実施することができる。

実施例１３
成体ラットにおけるストレス誘発性の超音波啼鳴試験（Stress-induced ultrasonic vocalizations test）
本実施例は、動物モデルにおける抗うつ剤として本発明の化合物の有効性の研究方法を説明する。
使用した方法は、Van Der Poel A.M, Noach E.J.K, Miczek K.A (1989) Temporal patterning of ultrasonic distress calls in the adult rat: effects of morphine and benzodiazepines. Psychopharmacology 97:147-8によって記載された技術を応用することができる。訓練セッションのため、ステンレス鋼の格子床を有するケージ（MED Associates, Inc., St. Albans, VT）中にラットを入れた。４回の電気ショック（０.８ｍＡ、３秒）を７秒毎に送り、続いて、超音波啼鳴（ＵＶ，２２ｋＨｚ）をUltravoxシステム（Noldus, Wageningen, The Netherlands）により２分間記録した。マイクロホンに接続した改良された超音波検出器（Mini-3 batモデル）を用いて超音波を可聴音に変換した。次いで、シグナルをフィルタリングしてコンピューターに送り、そこでUltravoxソフトウェアにより１０ミリ秒よりも長く持続したＵＶの各発作（bout）を記録した。ＵＶ持続時間（＞４０秒）に基づいてラットを選択し、そして訓練の４時間後、試験にかけた。試験では、訓練に用いたものと同じケージ中にラットを入れた。１回の電気ショック（０.８ｍＡ、３秒）を送り、続いてUltravoxシステムによりＵＶ（持続時間及び周波数）を２分間記録した。試験６０分前に、本発明の化合物を経口投与した。

実施例１４
ラットにおける強制水泳試験
この実施例は、動物モデルにおける抗うつ剤として本発明の化合物の有効性の研究をさらに説明する。
方法は、Porsolt et al. (1977) Depression: a new animal model sensitive to antidepressant treatments. Nature 266:730-2によって記載されたのを改良したものである。高さ１５ｃｍまで水（２２〜２５℃）が入った個別のガラス円筒（高さ４０ｃｍ、直径１８ｃｍ）にラットを入れた。２回の水泳セッションを行った（訓練セッション１５分、続いて２４時間後、試験５分）。各水泳セッション後、ラットを加熱灯の下に置いて低体温を回避した。５分の試験中に無動持続時間（duration of immobility）を測定した。
本発明の実施例１を１０ｍｇ／ｋｇの用量で２回（１５分間の予備試験の後、５分間の試験の２４時間前に最初の注射）経口投与した。化合物は、活性であることがわかった。
本発明の実施例２を０．１、１、及び１０ｍｇ／ｋｇの用量レベルで２回（１５分間の予備試験の後、５分間の試験の２４時間前に最初の注射）経口投与した。
化合物は、活性であることがわかった。

本発明を特定の前記実施例によって説明してきたが、それによって本発明が制限されると解釈すべきではなく；むしろ、本発明は、上記の一般的な範囲を包含する。種々の改変及び実施態様は、本発明の精神及び範囲を逸脱することなく実施することができる。

Claims

式Ｉ：

（式中、
ｎは、０又は１であり；
ｍは、１又は２であり；
ｐは、１又は２であり；
Ｘは、Ｏ又はＨＨであり；
Ａｒは、フェニル又はナフチルであり；
Ｒ₁は、Ｈ又はＣＨ₃であり；
Ｒ₂は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、ＣＦ₃又はＯ
ＣＦ₃であり；そして
Ｒ₃及びＲ₄は、同じか又は異なり、そして互いに独立して水素、テトラヒドロピラニル、非置換の又は置換されたピペリジンからなる群より選ばれ、ここにおいて置換基は、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシカルボニル及び（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルからなる群より選ばれるか；又は
Ｒ₃及びＲ₄は、それらが結合している窒素原子と一緒になってピペリジンを形成し、それは場合により（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル−ＮＨ−ＣＯで置換される）
の化合物又はその塩又はそのエナンチオマー若しくはジアステレオマー。
ｎが０であり；
ｍ及びｐが１であり；
ＸがＯであり；
Ａｒがフェニルであり；
Ｒ₁がＣＨ₃であり；
Ｒ₂がＨ、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、ＣＦ₃又はＯＣＦ₃であり；
Ｒ₃及びＲ₄が同じか又は異なり、そして互いに独立して水素、テトラヒドロピラニル、非置換の又は置換されたピペリジンからなる群より選ばれ、ここにおいて置換基が（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシカルボニル及び（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルからなる群より選ばれる、
請求項１に記載の化合物又はその塩又はそのエナンチオマー若しくはジアステレオマー。
ｎが０又は１であり；
ｍ及びｐが１であり；
ＸがＯであり；
Ａｒがナフチルであり；
Ｒ₁がＣＨ₃であり；
Ｒ₂がＨ、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、ＣＦ₃又はＯＣ
Ｆ₃であり；そして
Ｒ₃及びＲ₄が、それらが結合している窒素原子と一緒になってピペリジンを形成し、それは場合により（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル−ＮＨ−ＣＯで置換される、
請求項１に記載の化合物又はその塩又はそのエナンチオマー若しくはジアステレオマー。
２−［４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセトアミド；
６−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−ナフタレン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド；
４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンズアミド；
２−メチル−４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンズアミド；
４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−ベンズアミド；
４−｛２−［４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
２−［４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−Ｎ−ピペリジン−４−イル−アセトアミド；
４−｛２−［４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル；
Ｎ−（１−シクロペンチルメチル−ピペリジン−４−イル）−２−［４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−アセトアミド；及び
１−［４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸メチルアミド；
からなる群より選ばれる請求項１に記載の化合物又はその塩。
式（ＩＩ）：

（式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｘ、ｍ、ｎ及びｐは、請求項１に定義された通りである）を有する、請求項１に記載の化合物。
式Ｉ：

（式中、
ｎは、０又は１であり；
ｍは、１又は２であり；
ｐは、１又は２であり；
Ｘは、Ｏ又はＨＨであり；
Ａｒは、フェニル又はナフチルであり；
Ｒ₁は、Ｈ又はＣＨ₃であり；
Ｒ₂は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、ＣＦ₃又はＯＣＦ₃であり；そして
Ｒ₃及びＲ₄は、同じか又は異なり、そして互いに独立して水素、テトラヒドロピラニル、非置換の又は置換されたピペリジンからなる群より選ばれ、ここにおいて置換基は、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシカルボニル及び（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルからなる群より選ばれるか；又は
Ｒ₃及びＲ₄は、それらが結合している窒素原子と一緒になってピペリジンを形成し、それは場合により（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル−ＮＨ−ＣＯで置換される）
の化合物又はその薬学的に許容しうる塩又はそのエナンチオマー若しくはジアステレオマーを少なくとも１つの薬学的に許容しうる添加剤、賦形剤又は担体と組み合わせて含む薬学的組成物。
化合物が、
２−［４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセトアミド；
６−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−ナフタレン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド；
４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンズアミド；
２−メチル−４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンズアミド；
４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−ベンズアミド；
４−｛２−［４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
２−［４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−Ｎ−ピペリジン−４−イル−アセトアミド；
４−｛２−［４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル；
Ｎ−（１−シクロペンチルメチル−ピペリジン−４−イル）−２−［４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−アセトアミ
ド；及び
１−［４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸メチルアミド；
からなる群より選ばれるか又はその薬学的に許容しうる塩である、請求項６に記載の組成物。
式（ＩＩ）：

（式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｘ、ｍ、ｎ及びｐは、請求項６に定義された通りである）を有する、請求項６に記載の組成物。
患者における疾患の治療方法であって、該疾患が統合失調症に関連する認知障害（ＣＩＡＳ）、全般性不安、パニック障害及び心的外傷後ストレス障害のような不安障害、大うつ病性障害、アルツハイマー型認知症（ＤＡＴ）、アルツハイマー、パーキンソン又はハンチントンから選ばれる神経系疾患に関連する認知障害、加齢性認知障害、軽度認知障害、血管性認知症、レビー小体型認知症、認知障害に関連する認識疾患、睡眠関連障害、注意欠如多動性障害及びうつ病、並びに肥満からなる群より選ばれ、治療上有効量の式Ｉ：

（式中、
ｎは、０又は１であり；
ｍは、１又は２であり；
ｐは、１又は２であり；
Ｘは、Ｏ又はＨＨであり；
Ａｒは、フェニル又はナフチルであり；
Ｒ₁は、Ｈ又はＣＨ₃であり；
Ｒ₂は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、ＣＦ₃又はＯＣＦ₃であり；そして
Ｒ₃及びＲ₄は、同じか又は異なり、そして互いに独立して水素、テトラヒドロピラニル、非置換の又は置換されたピペリジンからなる群より選ばれ、ここにおいて置換基は、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシカルボニル及び（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルからなる群より選ばれるか；又は
Ｒ₃及びＲ₄は、それらが結合している窒素原子と一緒になってピペリジンを形成し、それは場合により（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル−ＮＨ−ＣＯで置換される）
の化合物又はその薬学的に許容しうる塩又はそのエナンチオマー若しくはジアステレオマーを場合により１つ又はそれ以上の薬学的に許容しうる添加剤、賦形剤又は担体と組み合わせて上記患者に投与することを含む、上記方法。
睡眠障害がナルコレプシー、概日リズム睡眠障害、閉塞性睡眠時無呼吸、周期性四肢運動及びレストレスレッグス症候群、薬物副作用に起因する過眠症及び傾眠症からなる群より選ばれる、請求項９に記載の方法。
睡眠障害がナルコレプシーである、請求項１０に記載の方法。
疾患が統合失調症に関連する認知障害（ＣＩＡＳ）である、請求項９に記載の方法。
疾患がアルツハイマー型認知症（ＤＡＴ）である、請求項９に記載の方法。
化合物が、
２−［４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセトアミド；
６−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−ナフタレン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド；
４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンズアミド；
２−メチル−４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンズアミド；
４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−ベンズアミド；
４−｛２−［４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
２−［４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−Ｎ−ピペリジン−４−イル−アセトアミド；
４−｛２−［４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル；
Ｎ−（１−シクロペンチルメチル−ピペリジン−４−イル）−２−［４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−アセトアミド；及び
１−［４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸メチルアミド；
からなる群より選ばれるか又はその薬学的に許容しうる塩である、請求項９に記載の方法。
式（ＩＩ）：

（式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｘ、ｍ、ｎ及びｐは、請求項９に定義された通りである）を有する、請求項９に記載の方法。