JP5766278B2 - 置換されたn−アルキルおよびn−アシルテトラヒドロ−イソキノリン誘導体、それらの製造および治療上の使用 - Google Patents
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Description
nは、0または1であり;
mは、1または2であり:
pは、1または2であり;
Xは、OまたはHHであり;
Rは、CH3、エチルまたはプロピルであり;
R1は、H、CH3またはOCH3であり;かつ
R2は、非置換であるかまたは置換された(C1−C4)アルキル、シクロヘキシル、(C5−C8)シクロアルキルカルボニル、ベンジル、ベンゾイル、フェニルスルホニル、フランカルボニル、テトラヒドロピラニル、(C1−C4)アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、(C1−C4)アルキルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニルであり、ここで、該置換基は、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシおよび(C1−C4)アルコキシCO−からなる群より選択される]
の化合物が提供される。
本明細書に使用される用語は、以下の意味を有する:
本明細書に使用されるように、「(C1−C4)アルキル」の語句は、メチル及びエチル基、並びに直鎖又は分枝状プロピル及びブチル基を含む。具体的なアルキル基は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル及びtert−ブチルである。「(C1−C4)アルコキシ」、「(C1−C4)アルコキシ(C1−C4)アルキル」、又は「ヒドロキシ(C1−C4)アルキル」のような派生した語句は、それに応じて解釈すべきである。
(i)疾患、障害及び/又は状態にかかりやすいかもしれないが、かかったとまだ診断されていない患者において疾患、障害又は状態が生じるのを予防すること;
(ii)疾患、障害又は状態を抑制すること、すなわち、その進行を抑えること;
そして(iii)疾患、障害又は状態を軽減すること、すなわち、疾患、障害及び/又は状態の退縮させること。
nは、0または1であり;
mは、1または2であり:
pは、1または2であり;
Xは、OまたはHHであり;
Rは、CH3、エチルまたはプロピルであり;
R1は、H、CH3またはOCH3であり;かつ
R2は、非置換であるかまたは置換された(C1−C4)アルキル、シクロヘキシル、(C5−C8)シクロアルキルカルボニル、ベンジル、ベンゾイル、フェニルスルホニル、フランカルボニル、テトラヒドロピラニル、(C1−C4)アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、(C1−C4)アルキルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニルであり、ここで、該置換基は、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシおよび(C1−C4)アルコキシCO−からなる群より選択される]
の化合物が提供される。
nは0であり;
mおよびpは、1であり;
XはHHであり;
RはCH3であり;
R1は、水素またはメチルであり;かつ
R2は、非置換であるかまたは置換された(C1−C4)アルキル、シクロヘキシル、ベンジル、テトラヒドロピラニルであり、ここで該置換基は、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシおよび(C1−C4)アルコキシCO−からなる群より選択される。
nは、0または1であり;
mおよびpは、1であり;
XはHHであり;
RはCH3であり;
R1は、水素またはメチルであり;かつ
R2は、非置換であるかまたは置換された(C5−C8)シクロアルキルカルボニル、ベンゾイル、フェニルスルホニル、フランカルボニル、(C1−C4)アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、(C1−C4)アルキルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニルであり、ここで該置換基は、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシおよび(C1−C4)アルコキシCO−からなる群より選択される。
6−((2S,3’S)−2−メチル−[1,3’]ビピロリジニル−1’−イル)−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン;
[7−((2S,3’S)−2−メチル−[1,3’]ビピロリジニル−1’−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−メタノン;
4−[6−((2S,3’S)−2−メチル−[1,3’]ビピロリジニル−1’−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステル;
6−((2S,3’S)−2−メチル−[1,3’]ビピロリジニル−1’−イル)−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン;
4−[6−((2S,3’S)−2−メチル−[1,3’]ビピロリジニル−1’−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル;
3−[6−((2S,3’S)−2−メチル−[1,3’]ビピロリジニル−1’−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−ピロリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル;
2−シクロペンチルメチル−6−((2S,3’S)−2−メチル−[1,3’]ビピロリジニル−1’−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン;
2−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イルメチル)−6−((2S,3’S)−2−メチル−[1,3’]ビピロリジニル−1’−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン;
2−(4−フルオロ−ベンジル)−6−((2S,3’S)−2−メチル−[1,3’]ビピロリジニル−1’−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン;
2−イソプロピル−6−((2S,3’S)−2−メチル−[1,3’]ビピロリジニル−1’−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン;
{4−[6−((2S,3’S)−2−メチル−[1,3’]ビピロリジニル−1’−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−シクロヘキシル}−カルバミン酸 tert−ブチルエステル;
(4−メトキシ−フェニル)−[6−((2S,3’S)−2−メチル−[1,3’]ビピロリジニル−1’−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−メタノン;
1−[6−((2S,3’S)−2−メチル−[1,3’]ビピロリジニル−1’−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−2,2−ジフェニル−エタノン;
[6−((2S,3’S)−2−メチル−[1,3’]ビピロリジニル−1’−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−ピリジン−3−イル−メタノン;
フラン−3−イル−[6−((2S,3’S)−2−メチル−[1,3’]ビピロリジニル−1’−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−メタノン;
[6−((2S,3’S)−2−メチル−[1,3’]ビピロリジニル−1’−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−フェニル−メタノン;
(4−フルオロ−フェニル)−[6−((2S,3’S)−2−メチル−[1,3’]ビピロリジニル−1’−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−メタノン;
シクロヘキシル−[6−((2S,3’S)−2−メチル−[1,3’]ビピロリジニル−1’−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−メタノン;
[6−((2S,3’S)−2−メチル−[1,3’]ビピロリジニル−1’−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−メタノン;
[6−((2S,3’S)−2−メチル−[1,3’]ビピロリジニル−1’−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−[4−(2−トリメチルシラニルメトキシ−エチル)−4H−チエノ[3,2−b]ピロール−2−イル]−メタノン;
シクロペンチル−[6−((2S,3’S)−2−メチル−[1,3’]ビピロリジニル−1’−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−メタノン;
2−(3−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−6−((2S,3’S)−2−メチル−[1,3’]ビピロリジニル−1’−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン;
6−((2S,3’S)−2−メチル−[1,3’]ビピロリジニル−1’−イル)−2−(トルエン−4−スルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン;
6−((2S,3’S)−2−メチル−[1,3’]ビピロリジニル−1’−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸(3−メトキシ−フェニル)−アミド;
6−((2S,3’S)−2−メチル−[1,3’]ビピロリジニル−1’−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸エチルエステル;および
6−((2S,3’S)−2−メチル−[1,3’]ビピロリジニル−1’−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸ビフェニル−4−イルアミド。
以下の実施例及び製造に使用したように、その中に使用される用語は、記載された意味を有する:「kg」は、キログラムのことであり、「g」は、グラムのことであり、「mg」は、ミリグラムのことであり、「μg」は、マイクログラムのことであり、「mol」は、モルのことであり、「mmol」は、ミリモルのことであり、「μmole」は、マイクロモルのことであり、「nmole」は、ナノモルのことであり、「L」は、リットルのことであり、「mL」又は「ml」は、ミリリットルのことであり、「μL」は、マイクロリットルのことであり、「gal」は、ガロンのことであり、「℃」は、摂氏の温度差のことであり、「Rf」は、保持因子のことであり、「mp」又は「m.p.」は、融点のことであり、「dec」は、分解のことであり、「bp」又は「b.p.」は、沸点のことであり、「mmHg」は、水銀のミリメートルにおける圧力のことであり、「cm」は、センチメートルのことであり、「nm」は、ナノメートルのことであり、「abs.」は、無水のことであり、「conc.」は、濃縮されたもののことであり、「c」は、g/mLにおける濃度のことであり、「DMSO」は、ジメチルスルホキシドのことであり、「DMF」は、N,N−ジメチルホルムアミドのことであり、「CDI」は、1,1’−カルボニルジイミダゾールのことであり、「DCM」又は「CH2Cl2」は、ジクロロメタンのことであり、「DCE」は、1,2−ジクロロエタンのことであり、「HCl」は、塩酸のことであり、「EtOAc」は、酢酸エチルのことであり、「PBS」は、リン酸緩衝食塩水のことであり、「PEG」は、ポリエチレングリコールのことであり、「MeOH」は、メタノールのことであり、「MeNH2」は、メチルアミンのことであり、「N2」は、窒素ガスのことであり、「iPrOH」は、イソプロピルアルコールのことであり、「Et2O」は、エチルエーテルのことであり、「LAH」は、水素化アルミニウムリチウムのことであり、「ヘプタン」は、n−ヘプタンのことであり、「PdCl2(dppf)2」は、1,1(−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリドDCM錯体のことであり、「HBTU」は、2−(1H−ベンゾトリアゾール−1イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートのことであり、「CASxxx−xx−x」は、Chemical Abstract Service 登録番号のことであり、「BINAP」は、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ−1,1’−ビナフチルのことであり、「LDA」は、リチウムジイソプロピルアミドのことであり、「DABCO」は、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンのことであり、「DIBALまたはDIBAL−H」は、ジイソブチルアルミニウム水素化物のことであり、「DIEA」は、N,N−ジイソプロピルエチルアミンのことであり、「DMAP」は、4−ジメチルアミノピリジンのことであり、「eq.またはequiv.」は、当量のことであり、「Et3N」は、トリエチルアミンのことであり、「HOBTまたは「HOBt」は、1−ヒドロキシベンゾトリアゾールのことであり、「EDC」は、エチル−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−カルボジイミドのことであり、「TPTU」は、[ジメチルアミノ−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イルオキシ)−メチレン]−ジメチル−アンモニウムテトラフルオロホウ素のことであり、「HATU」は、2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスヘートメタナミニウムのことであり、「HMPA」は、ヘキサメチルホスホロアミドのことであり、「HOAc」は、酢酸のことであり、「Pd2(dba)3」は、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウムのことであり、「Pd(PPh3)4」は、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)のことであり、「SM」は、出発物質のことであり、「TBAF」は、フッ化テトラブチルアンモニウムのことであり、「CsF」は、フッ化セシウムのことであり、「MeI」は、ヨウ化メチルのことであり、「AcN」、「MeCN」又は「CH3CN」は、アセトニトリルのことであり、「TFA」は、トリフルオロ酢酸のことであり、「THF」は、テトラヒドロフランのことであり、「NMP」は、1−メチル−2−ピロリジノンのことであり、「H2O」は、水のことであり、「BOC」は、t−ブチルオキシカルボニルのことであり、「ブライン」は、飽和塩化ナトリウム水溶液のことであり、「M」は、モルのことであり、「mM」は、ミリモルのことであり、「μM」は、マイクロモルのことであり、「nM」は、ナノモルのことであり、「N」は、正常のことであり、「TLC」は、薄層クロマトグラフィのことであり、「HPLC」は、高性能液体クロマトグラフィのことであり、「HRMS」は、高分解能質量スペクトルのことであり、「μCi」は、マイクロキュリーのことであり、「i.p.」は、腹腔内のことであり、「i.v.」は、静脈内のことであり、anhyd=無水;aq=水性;min=分;hr=時間;d=日;sat.=飽和;s=一重線、d=二重線;t=三重線;q=四重線;m=多重線;dd=二重線の二重線;br=ブロード;LC=液体クロマトグラフィ;MS=質量分析器;ESI/MS=エレクトロスプレーイオン化/質量分析器;RT=保持時間;M=分子イオン、約「〜」=約。
質量スペクトル(MS)は、Micromass質量分析器を用いて記録した。一般に、使用した方法は、陽電子スプレーイオン化であり、100から1000まで質量m/zを走査した。液体クロマトグラフィは、Hewlett Packard 1100 Series Binary Pump & Degasserにおいて実施した;使用した補助検出器は、以下の通りである:Hewlett Packard 1100 SeriesUV検出器、波長=220nm、そしてSedere SEDEX 75 Evaporative Light Scattering(ELS)検出器 温度=46℃N2圧力=4bar
LCT:勾配(AcN+0.05%TFA):(H2O+0.05%TFA)=5:95(0分)〜95:5(2.5分)〜95:5(3分)。カラム:YMC Jsphere 33×2 4μM,1ml/分
MUX:カラム:YMC Jsphere 33×2,1ml/分 勾配(AcN+0.05%TFA):(H2O+0.05%TFA)=5:95(0分)〜95:5(3.4分)〜95:5(4.4分)
LCT2:YMC Jsphere 33×2 4μM、(AcN+0.05%TFA):(H2O+0.05%TFA)=5:95(0分)〜95:5(3.4分)〜95:5(4.4分)
QU:YMC Jsphere 33×2 1ml/分,(AcN+0.08%ギ酸):(H2O+0.1%ギ酸)=5:95(0分)〜95:5(2.5分)〜95:5(3.0分)
中間体(i)
(R)−3−(トルエン−4−スルホニルオキシ)−ピロリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
MS:363(M+Na+);TLC(DCM)Rf=0.3
1H NMR(CDCl3,300MHz),δ(ppm):7.80(d,9.0Hz,2H),7.35(d,7.8Hz,2H),5.04
(bs,1H),3.45(m,4H),2.46(bs,3H),2.05(m,2H),1.43(s,9H)
(2S,3’S)−2−メチル−[1,3’]ビピロリジニル−1’−カルボン酸 tert−ブチルエステル
mmol,2.4当量)を、機械的攪拌機および還流冷却器を備えた2L丸底フラスコに加えた。得られた懸濁液を、75℃で20時間攪拌した。加熱ブロックを88℃に設定した。LC/MSは、m/z363で少量の出発物質を示した。反応混合物を真空で濃縮した。残留物を水200mlとDCM400mlとの間で分派押した。水層をDCM50mLで2回洗浄した。有機抽出物を合わせ、そして飽和NaHCO3溶液150mL、ブライン150mLで洗浄し、そしてK2CO3で乾燥させた。粗物質をシリカゲルカラムによって精製し、DCM中の5〜10%MeOHで溶離した。生成物は、254nm及び280nmで弱いUV吸収をなお有した。淡黄色の油を得た。収量:24.5g(64%)
LCMS:RT=1.27分,MS:255(M+H).
1H NMR(300 MHz,CDCl3),δ(ppm):3.15(m,2H),3.3(m,3H),2.97(m,1H),2.71(m,1H),2.47(m,1H),1.98(m,2H),1.96−1.67(m,4H),1.46(s,9H),1.06(d,6.2Hz,3H)
(2S,3’S)−2−メチル−[1,3’]ビピロリジニル二塩酸塩
LCMS:RT−0.37分、MS:155(M+H)
1H NMR:(D2O,300 MHz),δ(ppm):11.6(bs,1H),9.1(bs,1H) 4.12(m,1H) 3.5,(m,2H),3.3−3.1(m,3H),2.4−2.1(m,4H),2.4(m,2H),1.6(m,1H),1.4(d,6.0Hz,3H)。
N−[2−(3−ブロモ−フェニル)−エチル]−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド
TLC(DCM):0.7Rf.
LCMS:RT=3.72分,MS:356(M+H)。
6−ブロモ−2−(トルエン−4−スルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン
MS:366/368;
1H NMR(300Hz)(CDCl3):7.69(d,8.4Hz,2H),7.35(m,1H),7.30(d,8.4Hz,2H),7.18(m,1H),7.02(m,1H),4.35(t,6.6Hz,2H),3.23(t,6.9Hz,2H),2.76(t,6.9Hz,2H),2.44(s,3H)。
6−((2S,3’S)−2−メチル−[1,3’]ビピロリジニル−1’−イル)−2−(トルエン−4−スルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン
LCMS:RT=2.49分; MS:440
7.73(d,8.7Hz,2H),7.32(d,8.7Hz,2H),6.89(d,8.7Hz,1H),6.40(dd,8.4Hz,2.4Hz,1H),6.22(d,2.4Hz,1H),4.46(d,1H),4.25−4.20(m,1H),4.10(d,1H),3.81(s,3H),3.73−2.89(m,10H),2.44−1.89(m,7H),1.54(d,3H)
6−((2S,3’S)−2−メチル−[1,3’]ビピロリジニル−1’−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン
LCMS:RT=2.08分; MS:286
4−クロロ−2−メチル−N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンズアミド
4−クロロ−2−(2−ヒドロキシ−エチル)−N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンズアミド
6−クロロ−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン
N−[2−(4−ブロモ−フェニル)−エチル]−ホルムアミド
MS:230(M+H+).
7−ブロモ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルバルデヒド
反応混合物を室温まで冷却し、エーテル(100mL)および水(10mL)で希釈した。二層を分離し、水層をエーテル(25mL)で抽出した。合わせたエーテル溶液を水(25mL)、飽和炭酸水素ナトリウム(25mL)およびブライン(20mL)で順番に洗浄した。次いで、このエーテル溶液を無水顆粒炭酸カリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。静置後、粗生成物である固体をシリカゲルカラム上で精製し、DCM中の0〜2%のMeOHで溶離して固体として、表題化合物2.38g(100%)を得た。
TLC:Rf=0.3(DCM 中2% MeOH);MS:242。
(7−ブロモ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−メタノン
LC/MS:RT=3.409 min; MS:326.
6−((2S,3’S)−2−メチル−[1,3’]ビピロリジニル−1’−イル)−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン
LCMS:RT=1.05分,MS:384(M+H).
1H NMR(300 MHz,CDCl3),δ(ppm):7.97(d,8.4Hz,1H),6.46(dd,8.4Hz,2.0 Hz,1H),6.20(bs,1H),4.26(t,5.7Hz,2H),4.00(m,3H),3.59−3.20(m,7H),3.01(dt,3.9,8.4 Hz,1H),2.88(t,5.7Hz,1H),2.80(sixtet,6.9Hz,1H),2.54(q,8.4Hz,1H),2.20−1.65(m,10H),1.48(m,1H),1.14(d,6.3Hz,3H).
[7−((2S,3’S)−2−メチル−[1,3’]ビピロリジニル−1’−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−メタノン
LCMS:RT=1.68分,MS:398(M+H).
1H NMR(300 MHz,CDCl3),δ(ppm):7.2(m,1H),6.68(m,2H),4.18(m,1H),4.00(m,2H),3.8−3.4(m,10H),3.26(m,2H),3.05(m,1H),2.80(m,3H),2.61(m,1H),2.28(m,2H),2.11(m,2H),2.66(m,5H),1.42(d,6.6Hz,3H)。
4−[6−((2S,3’S)−2−メチル−[1,3’]ビピロリジニル−1’−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステル
LCMS:RT=2.491分,MS:440(M+H).
LCMS:RT=1.51分,MS:440(M+H).
1H NMR(300 MHz,CDCl3),δ(ppm):6.89(d,8.4Hz,1H),6.39(d,8.4Hz,1H),6.26(s,1H),4.16(q,7.2Hz,2H),3.70(d,11.7Hz,2H),3.51(t,7.2Hz,1H),3.26(m,4H),3.01(m,1H),2.82(m,4H),2.52(m,3H),2.28−1.34(m,15H),1.26(t,7.2Hz,3H),1.14(d,6.3Hz,3H)。
6−((2S,3’S)−2−メチル−[1,3’]ビピロリジニル−1’−イル)−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン塩酸塩
LCMS:RT=2.51分,MS:370(M+H).
1H NMR(300 MHz,CDCl3),δ(ppm):12.5(broad),7.97(d,8.4Hz,1H),6.51(m 1H),6.36(bs,1H),4.11(m,4H),3.81−3.18(m,7H),3.01−2.88(m,2H),2.64−1.84(m,6H),1.59(d,6.3Hz,3H)。
4−[6−((2S,3’S)−2−メチル−[1,3’]ビピロリジニル−1’−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
LCMS:RT=1.51分,MS:440(M+H).
1H NMR(300 MHz,CDCl3),δ(ppm):6.89(d,8.4Hz,1H),6.39(d,8.4Hz,1H),6.26(s,1H),4.16(q,7.2Hz,2H),3.70(d,11.7Hz,2H),3.51(t,7.2Hz,1H),3.26(m,4H),3.01(m,1H),2.82(m,4H),2.52(m,3H),2.28−1.34(m,15H),1.26(t,7.2Hz,3H),1.14(d,6.3Hz,3H)。
3−[6−((2S,3’S)−2−メチル−[1,3’]ビピロリジニル−1’−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−ピロリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
LCMS:RT=2.08分,MS:455(M+H)。
2−シクロペンチルメチル−6−((2S,3’S)−2−メチル−[1,3’]ビピロリジニル−1’−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン
LCMS:RT=1.47分,MS:368(M+H)。
2−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イルメチル)−6−((2S,3’S)−2−メチル−[1,3’]ビピロリジニル−1’−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン
LCMS:RT=2.04分,MS:434(M+H)。
2−(4−フルオロ−ベンジル)−6−((2S,3’S)−2−メチル−[1,3’]ビピロリジニル−1’−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン
LCMS:RT=2.45分,MS:394(M+H)。
2−イソプロピル−6−((2S,3’S)−2−メチル−[1,3’]ビピロリジニル−1’−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン
LCMS:RT=2.65分,MS:328(M+H)。
{4−[6−((2S,3’S)−2−メチル−[1,3’]ビピロリジニル−1’−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−シクロヘキシル}−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
LCMS:RT=2.25分,MS:483(M+H)。
(4−メトキシ−フェニル)−[6−((2S,3’S)−2−メチル−[1,3’]ビピロリジニル−1’−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−メタノン
LCMS:RT=2.4分,MS:420(M+H).
1H NMR(300 MHz,CDCl3),δ(ppm):7.42(d,2H),6.91(d,2H),6.89−6.87(m,1H),6.46−6.42(m,1H),6.32(s,1H),3.84(s,3H),3.50(t,1H),3.37−3.20(m,4H),3.06−2.78(m,5H),2.53(q,2H),2.15−1.73(m 8H),1.51−1.49(m,2H),1.15(d,3H)。
1−[6−((2S,3’S)−2−メチル−[1,3’]ビピロリジニル−1’−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−2,2−ジフェニル−エタノン
LCMS:RT=2.80分,MS:480(M+H).
1H NMR(300 MHz,CDCl3),δ(ppm):7.33−7.19(m,10H),7.00(d,1H),6.30−6.23(m,3H),5.29(d,1H),4.71(s,1H),4.52(s,1H),3.86(q,1H),3.65(t,1H),3.48(t,1H),3.35−3.20(m,3H),3.2−3.01(m,1H),2.83−2.78(m,2H),2.61−2.52(m,2H),2.16−1.74(m,5H),1.56−1.41(m,1H),1.14(d,3H)。
[6−((2S,3’S)−2−メチル−[1,3’]ビピロリジニル−1’−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−ピリジン−3−イル−メタノン
LCMS:RT=2.11分,MS:391(M+H).
1H NMR(300 MHz,CDCl3),δ(ppm):8.63−8.58(m,2H),7.71(d,1H),7.30−7.28(m,1H),6.98(s,1H),6.39−6.25(m,2H),4.72(s,1H),4.42(s,1H),3.87(m,1H),3.61−3.11(m,6H),2.96−2.68(m,4H),2.45(q,1H),2.08−2.02(m,1H),1.99−1.84(m,2H),1.75−1.63(m,2H),1.43−1.36(m,1H),1.06(d,3H)。
フラン−3−イル−[6−((2S,3’S)−2−メチル−[1,3’]ビピロリジニル−1’−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−メタノン
LCMS:RT=2.52分,MS:380(M+H).
1H NMR(300 MHz,CDCl3),δ(ppm):7.66(t,1H),7.36(t,1H),7.00−6.80(m,1H),6.54(t,1H),6.35(d,1H),6.24(d,1H),4.63(s,2H),3.76(s,2H),3.42(t,1H),3.29−3.10(m,4H),2.94(dt,1H),2.80(t,2H),2.70(q,1H),2.45(q,1H),2.08−2.04(m,1H),1.95−1.87(m,2H),1.75−1.66(m,2H),1.46−1.33(m,1H),1.06(d,3H)。
[6−((2S,3’S)−2−メチル−[1,3’]ビピロリジニル−1’−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−フェニル−メタノン
LCMS:RT=2.59分,MS:390(M+H).
1H NMR(300 MHz,CDCl3),δ(ppm):7.42(m,5H),7.05(m,1H),6.50−6.31(m,2H),4.79(s,1H),4.48(s,1H),3.94(m,1H),3.59(m,1H),3.50(t,1H),3.39−3.19(m,4H),3.02(dt,1H),2.99−2.76(m,3H),2.53(q,1H),2.14−2.10(m,1H),2.04−1.92(m,2H),1.84−1.71(m,2H),1.52−1.46(m,1H),1.14(d,3H)。
(4−フルオロ−フェニル)−[6−((2S,3’S)−2−メチル−[1,3’]ビピロリジニル−1’−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−メタノン
LCMS:RT=2.64分,MS:408(M+H).
1H NMR(300 MHz,CDCl3),δ(ppm):7.42(m,5H),7.05(m,1H),6.50−6.31(m,2H),4.79(s,1H),4.48(s,1H),3.94(m,1H),3.59(m,1H),3.50(t,1H),3.39−3.19(m,4H),3.02(dt,1H),2.99−2.76(m,3H),2.53(q,1H),2.14−2.10(m,1H),2.04−1.92(m,2H),1.84−1.71(m,2H),1.52−1.46(m,1H),1.14(d,3H)。
シクロヘキシル−[6−((2S,3’S)−2−メチル−[1,3’]ビピロリジニル−1’−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−メタノン
LCMS:RT=2.77分,MS:396(M+H).
1H NMR(300 MHz,CDCl3),δ(ppm):6.98(t,1H),6.43(dd,1H),6.31(s,1H),4.58(d,2H),3.79−3.66(m,1H),3.50(t,1H),3.37(t,1H),3.30−3.20(m,4H),3.04(dt,1H),2.87−2.76(m,3H),2.55(q,2H),2.15−2.12(m,1H),2.05−1.96(m,2H),1.85−1.72(m,7H),1.57−1.46(m,3H),1.32−1.25(m,3H),1.15(d,3H)。
[6−((2S,3’S)−2−メチル−[1,3’]ビピロリジニル−1’−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−メタノン
LCMS:RT=2.27分,MS:398(M+H).
1H NMR(300 MHz,CDCl3),δ(ppm):6.98(t,1H),6.43(dd,1H),6.31(s,1H),4.58(d,2H),3.79−3.66(m,1H),3.50(t,1H),3.37(t,1H),3.30−3.20(m,4H),3.04(dt,1H),2.87−2.76(m,3H),2.55(q,2H),2.15−2.12(m,1H),2.05−1.96(m,2H),1.85−1.72(m,7H),1.57−1.46(m,3H),1.32−1.25(m,3H),1.15(d,3H)。
[6−((2S,3’S)−2−メチル−[1,3’]ビピロリジニル−1’−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−[4−(2−トリメチルシラニルメトキシ−エチル)−4H−チエノ[3,2−b]ピロール−2−イル]−メタノン
LCMS:RT=3.20分,MS:565(M+H).
1H NMR(300 MHz,CDCl3),δ(ppm):7.44(s,1H),7.09(d,1H),7.00(d,1H),6.48−6.44(m,2H),6.36(s,1H),5.45−5.39(m,3H),4.87(s,2H),4.01(s,3H),3.84(t,1H),3.75−3.25(m,4H),3.11(q,1H),2.95(s,3H),2.34−1.99(m,3H),1.85−1.76(m,1H),1.42(d,2H),1.30(s,3H),0.93(t,3H),0.00(s,9H)。
シクロペンチル−[6−((2S,3’S)−2−メチル−[1,3’]ビピロリジニル−1’−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−メタノン
LCMS:RT=2.67分,MS:382(M+H).
1H NMR(300 MHz,CDCl3),δ(ppm):7.44(s,1H),7.09(d,1H),7.00(d,1H),6.48−6.44(m,2H),6.36(s,1H),5.45−5.39(m,3H),4.87(s,2H),4.01(s,3H),3.84(t,1H),3.75−3.25(m,4H),3.11(q,1H),2.95(s,3H),2.34−1.99(m,3H),1.85−1.76(m,1H),1.42(d,2H),1.30(s,3H),0.93(t,3H),0.00(s,9H)。
2−(3−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−6−((2S,3’S)−2−メチル−[1,3’]ビピロリジニル−1’−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン;トリフルオロ酢酸を有する化合物
LCMS:RT=2.8分,MS:456(M+H).
1H NMR(300 MHz,CDCl3),δ(ppm):7.45−7.26(m,3H),7.18−7.08(m,2H),6.99−6.94(m,1H),6.88(d,1H),4.46(d,1H),4.25−4.20(m,1H),4.10(d,1H),3.81(s,3H),3.73−2.89(m,10H),2.44−1.89(m,7H),1.54(d,3H)。
6−((2S,3’S)−2−メチル−[1,3’]ビピロリジニル−1’−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸(3−メトキシ−フェニル)−アミド
LCMS:RT=2.7分,MS:435(M+H).
1H NMR(300 MHz,CDCl3),δ(ppm):7.26−7.12(m,3H),6.94−6.83(m,3H),6.57(dd,1H),4.73(d,1H),4.55(d,1H),3.78(s,3H),3.70(t,2H),3.47−3.34(m,3H),3.26−3.17(m,3H),2.94(t,3H),2.17−1.97(m,4H),1.88−1.76(m,2H),1.55−1.51(m,2H),1.18(d,3H)。
6−((2S,3’S)−2−メチル−[1,3’]ビピロリジニル−1’−イル)−2−(トルエン−4−スルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン
LCMS:RT=2.49分,MS:(M+H).
1H NMR(300 MHz,CDCl3),δ(ppm):7.73(d,8.1Hz,2H),7.32(d,8.1 Hz,2H),6.89(d,6.0 Hz,1H),6.40(dd,2.3,8.7 Hz,1H),6.22(d,2.3 Hz,1H),4.16(s,2H),3.34(t,7.8Hz,1H),3.37−3.12(m,6H),3.00(m,1H),2.87(t,6.0 Hz,2H),,2.75(m,1H),2.51(q,8.4Hz,1H),2.41(s,3H),2.17−1.66(m,5H),1.47(m,1H),1.13(d,6.3 Hz,3H)。
6−((2S,3’S)−2−メチル−[1,3’]ビピロリジニル−1’−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸エチルエステル
LCMS:RT=2.39分,MS:358(M+H).
1H NMR(300 MHz,CDCl3),δ(ppm):6.96(d,1H),6.43(dd,1H),6.31(d,1H),4.52(s,1H),4.17(d,2H),3.66(s,2H),3.50(t,1H),3.36(dt,1H),3.28−3.17(m,3H),3.03−2.98(m,1H),2.81−2.75(m,3H),2.53(q,1H),2.12−1.67(m,6H),1.59−1.50(m,1H),1.28(t,3H),1.14(d,3H)。
6−((2S,3’S)−2−メチル−[1,3’]ビピロリジニル−1’−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸ビフェニル−4−イルアミド
LCMS:RT=3.2分,MS:481(M+H).
1H NMR(300 MHz,CDCl3),δ(ppm):7.58−7.51(m,4H),7.43−7.26(m,4H),7.16(t,1H),6.86(dd,2H),6.74(d,1H),4.77(d,1H),4.56(d,1H),3.72(t,2H),3.40−3.32(m,2H),3.28−3.16(m,4H),2.95(t,2H),2.90−2.80(m,1H),2.70−2.62(m,1H),2.10−1.98(m,4H),1.84−1.76(m,2H),1.58−1.41(m,1H),1.16(d,3H)。
実施例27
本実施例は、H3受容体リガンドとして本発明の化合物の有効性を示す。本発明の化合物は、アカゲザル(Macacca Mulatta)H3受容体を発現する哺乳動物細胞膜に結合する[3H]−メチルヒスタミン放射性リガンドと置き換わることが示された。これらの化合物は、1μM〜<1nMの範囲のアカゲザルH3親和定数(Ki)を示す。さらに、本発明の化合物は、GTPγS放射性リガンド結合アッセイによって細胞膜中のアカゲザルH3構成的機能活性を阻害することがわかった。基礎アカゲザルH3介在GTPγS放射性リガンド結合のこの阻害は、本発明の化合物がインバースアゴニストとして有用性を見出されることを示している。これらの化合物は、アカゲザルH3 GTPγS放射性リガンド結合を基礎レベルよりも0〜40%ほど低下させる。
本実施例は、動物モデルの覚醒状態の増強における本発明の化合物の有効性の研究を説明する。
雄Sprague Dawleyラット(Charles River,France)体重250±10gをZOLETILR50(60mg/kg ip)で麻酔し、そして定位固定装置に取り付けた。皮質電極(直径0.9mmの小さなステンレス鋼ネジ式電極)を感覚運動皮質(縫合線の中央に対して側方1.5mm、そして冠状縫合線の後方1.5mm)、視覚による皮質(縫合線の中央に対して側方1.5mm、そして頭頂後頭縫合線の前方1.5mm)上、そして小脳(参照電極)上で骨にねじ込んだ。皮質電極をコネクター(Winchester,7リード線)に取り付け、そして歯科用のセメントで頭蓋に固定した。
・低電位の速い皮質電気(ECoG)活性を特徴とする覚醒状態(W);
・皮質電気活性における増加;睡眠紡錘波のいくつかのバーストで高振幅徐波の出現を特徴とするNREM睡眠(非急速眼球運動又は徐波睡眠:SWS);
・視覚野におけるシータ律動の過同期化(hypersynchronization)を特徴とするREM睡眠(急速眼球運動又は逆説睡眠:PS)。
成体ラットにおけるストレス誘発性の超音波啼鳴試験(Stress−induced ultrasonic vocalizations test)
本実施例は、動物モデルにおける抗うつ剤として本発明の化合物の有効性の研究を説明する。
使用した方法は、Van Der Poel A.M,Noach E.J.K,Miczek K.A(1989) Temporal patterning of ultrasonic distress calls in the adult rat:effects of morphine and benzodiazepines. Psychopharmacology 97:147−8によって記載された技術を応用した。訓練セッションのため、ステンレス鋼の格子床を有するケージ(MED Associates,Inc.,St.Albans,VT)中にラットを入れた。4回の電気ショック(0.8mA、3秒)を7秒毎に送り、続いて、超音波啼鳴(UV,22kHz)をUltravoxシステム(Noldus,Wageningen,The Netherlands)により2分間記録した。マイクロホンに接続した改良された超音波検出器(Mini−3 batモデル)を用いて超音波を可聴音に変換した。次いで、シグナルをフィルタリングしてコンピュータに送り、そこでUltravoxソフトウェアにより10ミリ秒を超えて持続したUVの各発作(bout)を記録した。UV持続時間(>40秒)に基づいてラットを選択し、そして訓練の4時間後に、試験にかけた。試験では、訓練に用いたものと同じケージ中にラットを入れた。1回の電気ショック(0.8mA、3秒)を送り、続いてUltravoxシステムによりUV(持続時間及び周波数)を2分間記録した。試験60分前に、本発明の化合物を経口投与した。
ラットにおける強制水泳試験
この実施例は、動物モデルにおける抗うつ剤として本発明の化合物の有効性の研究をさらに説明する。
方法は、Porsolt et al.(1977) Depression:a new animal model sensitive to antidepressant treatments. Nature 266:730−2によって記載されたのを改良したものである。高さ15cmまで水(22〜25℃)が入った個別のガラス円筒(高さ40cm、直径18cm)にラットを入れた。2回の水泳セッションを行った(訓練セッション15分、続いて24時間後、試験6分)。各水泳セッション後、ラットを加熱灯の下に置いて低体温を回避した。6分の試験中に無動持続時間(duration of immobility)を測定した。本発明の実施例1は、0.1、1、および10mg/kgの3つの異なる用量で2回(15分のプレ試験後に最初の注射、5分試験の24時間前)。この化合物は、これらの3つの用量レベル全てで活性である。
Claims (8)
- 式(I):
nは、0または1であり;
mは、1または2であり:
pは、1または2であり;
Xは、OまたはHHであり;
Rは、CH3、エチルまたはプロピルであり;
R1は、H、CH3またはOCH3であり;かつ
R2は、非置換であるかまたは置換された(C1−C4)アルキル、シクロヘキシル、(C5−C8)シクロアルキルカルボニル、ベンジル、ベンゾイル、フェニルスルホニル、フランカルボニル、テトラヒドロピラニル、(C1−C4)アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、(C1−C4)アルキルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニルであり、ここで、該置換基は、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシおよび(C1−C4)アルコキシCO−からなる群より選択される]
の化合物、またはその塩、またはそのエナンチオマーもしくはジアステレオマー。 - nは0であり;
mおよびpは、1であり;
XはHHであり;
RはCH3であり;
R1は、水素またはメチルであり;かつ
R2は、非置換であるかまたは置換された(C1−C4)アルキル、シクロヘキシル、ベンジル、テトラヒドロピラニルであり、ここで該置換基は、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシおよび(C1−C4)アルコキシCO−からなる群より選択される、
請求項1に記載の化合物、
またはその塩、またはそのエナンチオマーもしくはジアステレオマー。 - nは、0または1であり;
mおよびpは、1であり;
XはHHであり;
RはCH3であり;
R1は、水素またはメチルであり;かつ
R2は、非置換であるかまたは置換された(C5−C8)シクロアルキルカルボニル、ベンゾイル、フェニルスルホニル、フランカルボニル、(C1−C4)アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、(C1−C4)アルキルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニルであり、ここで該置換基は、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシおよび(C1−C4)アルコキシCO−からなる群より選択される、
請求項1に記載の化合物、
またはその塩、またはそのエナンチオマーもしくはジアステレオマー。 - 6−((2S,3’S)−2−メチル−[1,3’]ビピロリジニル−1’−イル)−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン;
[7−((2S,3’S)−2−メチル−[1,3’]ビピロリジニル−1’−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−メタノン;
4−[6−((2S,3’S)−2−メチル−[1,3’]ビピロリジニル−1’−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステル;
6−((2S,3’S)−2−メチル−[1,3’]ビピロリジニル−1’−イル)−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン;
4−[6−((2S,3’S)−2−メチル−[1,3’]ビピロリジニル−1’−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル;
3−[6−((2S,3’S)−2−メチル−[1,3’]ビピロリジニル−1’−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−ピロリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル;
2−シクロペンチルメチル−6−((2S,3’S)−2−メチル−[1,3’]ビピロリジニル−1’−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン;
2−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イルメチル)−6−((2S,3’S)−2−メチル−[1,3’]ビピロリジニル−1’−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン;
2−(4−フルオロ−ベンジル)−6−((2S,3’S)−2−メチル−[1,3’]ビピロリジニル−1’−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン;
2−イソプロピル−6−((2S,3’S)−2−メチル−[1,3’]ビピロリジニル−1’−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン;
{4−[6−((2S,3’S)−2−メチル−[1,3’]ビピロリジニル−1’−
イル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−シクロヘキシル}−カルバミン酸 tert−ブチルエステル;
(4−メトキシ−フェニル)−[6−((2S,3’S)−2−メチル−[1,3’]ビピロリジニル−1’−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−メタノン;
1−[6−((2S,3’S)−2−メチル−[1,3’]ビピロリジニル−1’−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−2,2−ジフェニル−エタノン;
[6−((2S,3’S)−2−メチル−[1,3’]ビピロリジニル−1’−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−ピリジン−3−イル−メタノン;
フラン−3−イル−[6−((2S,3’S)−2−メチル−[1,3’]ビピロリジニル−1’−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−メタノン;
[6−((2S,3’S)−2−メチル−[1,3’]ビピロリジニル−1’−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−フェニル−メタノン;
(4−フルオロ−フェニル)−[6−((2S,3’S)−2−メチル−[1,3’]ビピロリジニル−1’−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−メタノン;
シクロヘキシル−[6−((2S,3’S)−2−メチル−[1,3’]ビピロリジニル−1’−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−メタノン;
[6−((2S,3’S)−2−メチル−[1,3’]ビピロリジニル−1’−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−メタノン;
[6−((2S,3’S)−2−メチル−[1,3’]ビピロリジニル−1’−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−[4−(2−トリメチルシラニルメトキシ−エチル)−4H−チエノ[3,2−b]ピロール−2−イル]−メタノン;
シクロペンチル−[6−((2S,3’S)−2−メチル−[1,3’]ビピロリジニル−1’−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−メタノン;
2−(3−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−6−((2S,3’S)−2−メチル−[1,3’]ビピロリジニル−1’−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン;
6−((2S,3’S)−2−メチル−[1,3’]ビピロリジニル−1’−イル)−2−(トルエン−4−スルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン;
6−((2S,3’S)−2−メチル−[1,3’]ビピロリジニル−1’−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸(3−メトキシ−フェニル)−アミド;
6−((2S,3’S)−2−メチル−[1,3’]ビピロリジニル−1’−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸エチルエステル;および
6−((2S,3’S)−2−メチル−[1,3’]ビピロリジニル−1’−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸ビフェニル−4−イルアミド;からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物、またはその塩。 - 式(I):
nは、0または1であり;
mは、1または2であり:
pは、1または2であり;
Xは、OまたはHHであり;
Rは、CH3、エチルまたはプロピルであり;
R1は、H、CH3またはOCH3であり;かつ
R2は、非置換であるかまたは置換された(C1−C4)アルキル、シクロヘキシル、(C5−C8)シクロアルキルカルボニル、ベンジル、ベンゾイル、フェニルスルホニル、フランカルボニル、ピラニル、(C1−C4)アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、(C1−C4)アルキルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニルであり、ここで、該置換基は、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシおよび(C1−C4)アルコキシCO−からなる群より選択される]
の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、またはそのエナンチオマーもしくはジアステレオマーを、少なくとも1つの薬学的に許容し得る賦形剤、希釈剤または担体と組み合わせて含む、医薬組成物。 - 化合物が、
6−((2S,3’S)−2−メチル−[1,3’]ビピロリジニル−1’−イル)−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン;
[7−((2S,3’S)−2−メチル−[1,3’]ビピロリジニル−1’−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−メタノン;
4−[6−((2S,3’S)−2−メチル−[1,3’]ビピロリジニル−1’−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステル;
6−((2S,3’S)−2−メチル−[1,3’]ビピロリジニル−1’−イル)−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン;
4−[6−((2S,3’S)−2−メチル−[1,3’]ビピロリジニル−1’−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル;
3−[6−((2S,3’S)−2−メチル−[1,3’]ビピロリジニル−1’−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−ピロリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル;
2−シクロペンチルメチル−6−((2S,3’S)−2−メチル−[1,3’]ビピロリジニル−1’−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン;
2−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イルメチル)−6−((2S,3’S)−2−メチル−[1,3’]ビピロリジニル−1’−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン;
2−(4−フルオロ−ベンジル)−6−((2S,3’S)−2−メチル−[1,3’]ビピロリジニル−1’−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン;
2−イソプロピル−6−((2S,3’S)−2−メチル−[1,3’]ビピロリジニル−1’−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン;
{4−[6−((2S,3’S)−2−メチル−[1,3’]ビピロリジニル−1’−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−シクロヘキシル}−カルバミン酸 tert−ブチルエステル;
(4−メトキシ−フェニル)−[6−((2S,3’S)−2−メチル−[1,3’]ビピロリジニル−1’−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−メタノン;
1−[6−((2S,3’S)−2−メチル−[1,3’]ビピロリジニル−1’−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−2,2−ジフェニル−エタノン;
[6−((2S,3’S)−2−メチル−[1,3’]ビピロリジニル−1’−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−ピリジン−3−イル−メタノン;
フラン−3−イル−[6−((2S,3’S)−2−メチル−[1,3’]ビピロリジニル−1’−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−メタノン;
[6−((2S,3’S)−2−メチル−[1,3’]ビピロリジニル−1’−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−フェニル−メタノン;
(4−フルオロ−フェニル)−[6−((2S,3’S)−2−メチル−[1,3’]ビピロリジニル−1’−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−メタノン;
シクロヘキシル−[6−((2S,3’S)−2−メチル−[1,3’]ビピロリジニル−1’−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−メタノン;
[6−((2S,3’S)−2−メチル−[1,3’]ビピロリジニル−1’−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−メタノン;
[6−((2S,3’S)−2−メチル−[1,3’]ビピロリジニル−1’−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−[4−(2−トリメチルシラニルメトキシ−エチル)−4H−チエノ[3,2−b]ピロール−2−イル]−メタノン;
シクロペンチル−[6−((2S,3’S)−2−メチル−[1,3’]ビピロリジニル−1’−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−メタノン;
2−(3−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−6−((2S,3’S)−2−メチル−[1,3’]ビピロリジニル−1’−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン;
6−((2S,3’S)−2−メチル−[1,3’]ビピロリジニル−1’−イル)−2−(トルエン−4−スルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン;
6−((2S,3’S)−2−メチル−[1,3’]ビピロリジニル−1’−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸(3−メトキシ−フェニル)−アミド;
6−((2S,3’S)−2−メチル−[1,3’]ビピロリジニル−1’−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸エチルエステル;および
6−((2S,3’S)−2−メチル−[1,3’]ビピロリジニル−1’−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸ビフェニル−4−イルアミド、またはその薬学的に許容し得る塩
からなる群より選択される、請求項6に記載の組成物。
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