CN102272135A - 唑并吡咯酮黑色素浓集激素受体-1拮抗剂 - Google Patents

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CN102272135A CN2009801489718A CN200980148971A CN102272135A CN 102272135 A CN102272135 A CN 102272135A CN 2009801489718 A CN2009801489718 A CN 2009801489718A CN 200980148971 A CN200980148971 A CN 200980148971A CN 102272135 A CN102272135 A CN 102272135A
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威廉.N.沃什伯恩
王维
安德烈斯.赫尔南德斯
赛利姆.阿迈德
赵国华
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Abstract

本发明提供了式(I)化合物(包括其所有可药用盐和立体异构体)，包括其所有立体异构体、溶剂化物、前药和可药用形式：其中A为单环芳基或单环杂芳基；W为直接键、-O-或-N(R6)-，条件是：如果W为直接键，D必须为环状胺基团，其通过所述环状胺基团的氮原子与A相连；D为直接键、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C3-C7环烷基、环烷基烷基或4-6元环状胺基团；B和E独立为N或CH，条件是二者不同时为CH。

Description

唑并吡咯酮黑色素浓集激素受体-1拮抗剂
技术领域
本发明涉及唑并吡咯酮(azolopyrrolone)黑色素浓集激素受体-1(MCHR1)拮抗剂、含有唑并吡咯酮MCHR1拮抗剂的药物组合物和使用该MCHR1拮抗剂治疗糖尿病、肥胖症和相关疾病的方法。
相关申请
本申请要求2008年10月8日提交的美国序列号61/103,660的优先权，在此将其公开内容作为整体通过引用的方式并入本文。
背景技术
几个系列的药理学证据和遗传学证据支持黑色素浓集激素受体-1(Melanin Concentrating Hormone Receptor-1)(下文称为“MCHR1”)作为食物摄取和体重调节剂的作用。对MCH进行中枢给药增加了大鼠和小鼠的食物摄取和体重。对MCH进行长期ICV输注在小鼠中引起了增加的食物摄取和最终的肥胖症，而对MCH肽拮抗剂进行输注在饮食诱导的肥胖小鼠中阻断了MCH诱导的食物摄取并导致了体重减轻和进食减少。
MCH肽和受体的表达都是由营养状况调节的。MCH mRNA在饮食过多的(hyperphagic)肥胖小鼠(ob/ob)和禁食的动物中都被上调。对MCH肽的基因进行靶向断裂导致了饮食过少(hypophagia)和贫弱(leanness)。MCHR1基因的断裂导致了贫弱、改变的代谢和轻度饮食过多所伴随的运动过多(hyperlocomotion)。相反地，MCH肽的过表达导致了饮食过多、肥胖症和糖尿病。在啮齿动物体重和进食模型中已显示小分子的MCHR1拮抗剂在口服给药和腹膜内给药后导致了体重减轻(Eur.J.Pharmacol.，438：129-135(2002)、Nat.Med.，8：825-830(2002)和Eur.J.Pharmacol.，497：41-47(2004))。
也已报导MCHR1在急性实验性结肠炎和可能的人类IBD(炎性肠病)的发病机制中具有关键作用。已显示免疫中和是针对TNBS诱导结肠炎的有效治疗。Kokkotou，E.等人，“Melanin-concentrating hormone as a mediator ofintestinal inflammation”，Proc.Natl.Acad.Sci.，105(30)：10613-10618(2008年7月29日)。
此外，也已报导MCH和MCHR1在对应激的内分泌和行为反应中发挥作用。用MCHR拮抗剂治疗大鼠和小鼠产生较强抗抑郁和抗焦虑效应。(JPETDOI：10.1124/jpet.108.143362)。
已经披露了多种非肽的MCHR1拮抗剂。每种类别的范围都反映了有关识别配体为MCHR1激动剂所需标准的共同认知。有关MCHR1专利披露的最近综述通过以下描述强调了这些结构的共性：“Ubiquitous throughout theMCH patent literature are molecules consisting of a central scaffold to whichlinkers to an aryl or heteroaryl group and a basic amino functionality areattached”(Kowalski，T.J.et al.，Exp.Opin.Invest.Drugs，13：1113-1122(2004))。这些类别的药效团模型一致地提出了拮抗剂配体的碱性胺中心和受体的天冬氨酸123之间假定的必要静电相互作用，认为所述作用大概模拟了MCH肽激动剂的精氨酸14与MCHR1受体的天冬氨酸123之间的强制性相互作用(Ulven，T.et al.，J.Med.Chem.，48：5684-5697(2005))。然而，在MCHR1拮抗剂中引入这种碱性胺基本增加了与非靶标离子通道(off-target ion-channel)和生物胺受体(biogenic amine receptor)结合的可能性。
2007年4月26日公开的美国公开2007/0093509A1披露一系列式A的新颖高亲和力选择性MCHR 1拮抗剂：
Figure GDA0000091079000000021
其中，
A是苯基或单环杂芳基；
D是CH2或直接键；
R1独立地选自氢、卤素、低级烷基、低级环烷基、CF3、OR6或SR6；
R2是氢或低级烷基；
R4是羟基或G-D2-Zn；
n是1至3的整数；
R5是氢、卤素、低级烷基、低级环烷基、CF3、SR6、低级烷氧基、低级环烷氧基、CN、CONR7R7、SOR6、SO2R6、NR7COR7、NR7CO2R7、CO2R6、杂芳基、NR7SO2R6或COR6；
G是O、S或CR7R7；
D2是直接键、低级烷基、低级环烷基或4至6元非碱性杂环基团；
Z是氢、羟基、低级烷氧基、低级环烷氧基、OCONR7R7、CN、CONR7R7、SOR6、SO2R6、NR7COR7、NR7CO2R7、CO2R6、杂芳基、NR6SO2R6或COR6；
R6独立地选自低级烷基或低级环烷基；且
R7独立地选自氢、低级烷基或低级环烷基，其中两个R7及其所连接的原子可任选形成4至7个原子的环。
目前在本领域中需要另外的MCHR1小分子拮抗剂。
发明内容
本发明涉及可用作MCHR1拮抗剂的化合物，其具有下式I：
包括其所有可药用盐和立体异构体：
其中
Figure GDA0000091079000000032
为单环芳基，优选为苯基，或单环杂芳基，优选为吡啶基或嘧啶基；
W为直接键、-O-或-N(R6)-；
D为直接键、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C3-C7环烷基、环烷基烷基或4-6元环状胺基团；
B和E独立为N或CH，条件是二者不同时为CH；
R1为取代或未取代的苯基(其中所述取代基优选为氯)或取代或未取代的吡啶基(其中所述取代基优选为氯)；
R2a、R2b和R2c独立选自氢、卤素、氰基、羟基、-NR5R5a、-OSO2R34、-NR5CO2R21、-NR5COR21、-CO2R35、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C3-C7环烷基、取代或未取代的4-6元环状胺基团，其中所述环状胺基团任选取代有-OH；羰基氨基、烷氧基羰基氨基；或者R2a、R2b和R2c为选自氨基酸酯基或磷酸酯基的前药部分，其中所述氨基酸酯基具有式-OC(O)CH(NH2)R31；或者R2a、R2b或R2c中的任何两个可一起形成环烷基或环状胺；条件是：如果D为直接键，R2a、R2b和R2c各自独立为H、烷基或环烷基；
R3和R3a各自独立选自氢、羟基、低级烷氧基、卤素、CN、取代或未取代的C1-C4烷基、全氟烷基、取代或未取代的C3-C7环烷基和环烷氧基；或者R3和D与它们连接的原子一起或R3a和D与它们连接的原子一起可任选形成5至7元环；
R5和R5a相同或不同以及独立选自氢、取代或未取代的烷基、羟基烷基、羟基烷基环烷基、取代或未取代的杂环烷基、酰基、烷氧基羰基、羧基烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基烷基和取代或未取代的环烷氧基烷基；或者R5和R5a基团和它们连接的N原子可形成环；
R31为H或C1-C4烷基；
R21和R34为烷基；
R35为H或烷基；以及
R6选自H、C1-C4烷基和C3-C7环烷基，
条件是
(1)当R1为B为CH，E为N，
Figure GDA0000091079000000042
为
Figure GDA0000091079000000043
R3为OCH3以及W为O时，则不为CH3；
(2)当R1为
Figure GDA0000091079000000045
B为N，E为CH，
Figure GDA0000091079000000046
为
Figure GDA0000091079000000047
R3为OCH3以及W为O时，则
Figure GDA0000091079000000048
不为-SO2CH3；或者
(3)当R1为
Figure GDA0000091079000000049
B为N，E为CH，为
Figure GDA00000910790000000411
R3为H以及W为O时，则
Figure GDA00000910790000000412
不为
根据本发明的一个实施方案，化合物具有上述的式I，其中：
W为直接键；
D为选自吡咯烷基、哌啶基和氮杂环丁烷基的环状胺基团；
R2a、R2b和R2c各自独立为H、-OH、卤素、-N(R5R5a)、-NR5CO2R21、-NR5COR21、卤素、吡咯烷基、氮杂环丁烷基或-OC(O)CH(NH2)CH(CH3)2；或者R2a和R2b一起形成任选取代有F、羟基烷基、-C(O)烷基或苄基的环状胺；以及
R5和R5a独立选自H、C1-C4烷基、羟基烷基和环烷氧基烷基。
根据本发明的一个实施方案，化合物具有上述的式I，其中：
W为O以及D为直接键、甲基、乙基或丙基以及R2a、R2b和R2c独立为H、-OH、-OC(O)CH(NH2)R31、羟基烷基、环丙基、吡咯烷基、-OSO2R34、-CO2H、-OP(O)(OH)(OH)，或者R2a和R2b一起形成取代有卤素或羟基的环烷基。
根据本发明的一个实施方案，化合物具有上述的式I，其中
Figure GDA0000091079000000051
为苯基、吡啶基或嘧啶基；R1为取代有Cl的苯基或吡啶基；R3和R3a为H、C1-C4烷基或甲氧基；W为O或键；D为键、C1-C4烷基、吡咯烷基、哌啶基或氮杂环丁烷基；以及R2a、R2b和R2c独立为H、OH、烷基、环烷基、-OSO2R34；-OC(O)CH(NH2)R31；-NR5R5a；NR5CO2R21；-NR5COR21；卤素；-OP(O)(OH)2，或者R2a、R2b和R2c中的任何两个一起形成环状胺或环烷基；R34为C1-C4烷基；R5和R5a为H或烷基，以及R21为烷基。
具体实施方式
本申请提供了式I化合物(包括其所有立体异构体、溶剂化物、前药和可药用形式)。另外，本申请提供了含有至少一种式I化合物和任选的至少一种另外的治疗剂的药物组合物。最后，本发明提供了通过给药治疗有效剂量的式I化合物治疗患有MCHR-1调节的疾病或障碍如肥胖症、糖尿病、炎性肠病、抑郁症或焦虑症的患者的方法。
因此，根据本发明，提供了具有式I的化合物，包括其所有立体异构体和可药用盐：
Figure GDA0000091079000000061
其中
选自单环芳基、单环杂芳基和二环杂芳基；
W选自直接键、-O-、-N(R6)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和-C(R7)(R8)-并且优选为直接键、-O-或-N(R6)-；W为直接键、-O-或-N(R6)-，条件是：如果W为直接键，D必须为环状胺基团，其通过所述环状胺基团的氮原子与A相连；
D选自直接键、低级烷基、环烷基和杂环基、S(O)2-和
Figure GDA0000091079000000063
其中n为1-3，D优选为直接键、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C3-C7环烷基、环烷基烷基或4-6元环状胺基团如吡咯烷基、哌啶基或氮杂环丁烷基，其中所述环状胺基团可取代有对胺定义的任何取代基，以及优选取代有H、-OH、卤素、-N(R5R5a)、-NR5CO2R21、-NR5COR21、卤素、吡咯烷基、氮杂环丁烷基或-OC(O)CH(NH2)R31；或者R2a和R2b一起形成任选取代有F、羟基烷基、-C(O)烷基或苄基的环状胺；
B选自CH或N，以及E选自CH或N，条件是：B和E不同时为CH；
R1选自芳基或杂芳基，并且优选为苯基或吡啶基，其优选取代有卤素如-Cl；
R2a、R2b和R2c独立选自氢、卤素、氰基、酰氨基(acylamino)、羟基、羟基烷基、低级烷基、环烷基、低级烷氧基、环烷氧基、杂环基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基、烷基磺酰基氧基、氧代(＝O)、烷氧基羰基氨基、羟基烷氧基羰基氨基、二烷基氨基杂环基、单烷基氨基杂环基、羟基(环烷基)烷基或NR5R5a；或者不存在；优选地，R2a、R2b和R2c独立为氢、卤素、氰基、羟基、-NR5R5a、-OSO2R34、-NR5CO2R21、-NR5COR21、-CO2R35、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C3-C7环烷基、取代或未取代的4-6元环状胺基团，其中所述环状胺基团任选取代有-OH；羰基氨基、烷氧基羰基氨基；或者R2a、R2b和R2c为选自氨基酸酯基或磷酸酯基的前药部分，其中所述氨基酸酯基具有式-OC(O)CH(NH2)R31；或者R2a、R2b或R2c中的任何两个可一起形成环烷基或环状胺；条件是：如果D为直接键，R2a、R2b和R2c各自独立为H、烷基或环烷基；
R3和R3a相同或不同以及独立选自氢、羟基、低级烷氧基、卤素、CN、低级烷基、全氟烷基、环烷基、环烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和氨基烷基，或者R3和/或R3a不存在，或者R3或R3a和D可任选与它们连接的原子一起形成5至7元杂环基的环；优选地，R3和R3a各自独立选自氢、羟基、低级烷氧基、卤素、CN、取代或未取代的C1-C4烷基、全氟烷基、取代或未取代的C3-C7环烷基和环烷氧基；或者R3和D与它们连接的原子一起或R3a和D与它们连接的原子一起可任选形成5至7元环；
R5和R5a相同或不同，以及独立选自氢、低级烷基、羟基烷基、羟基烷基环烷基、杂环烷基、酰基、烷氧基羰基、羧基烷基、环烷基和环烷基烷基，其中所述R5和R5a基团和它们连接的N原子可任选形成具有4-7个原子的杂环基的环；该杂环基的环可任选取代有小极性基团如OH、CN、NR5R5a或NR5COOR21；R5a或R5也可任选与所述杂环基的环稠合或形成螺环；或者R2a和R5可任选与它们连接的N原子一起形成4至7元环；
Rb选自H、低级烷基和环烷基；以及
R7和R8和R7a和R8a相同或不同，以及独立选自氢和烷基；以及
条件是
(1)当R1为B为CH，E为N，
Figure GDA0000091079000000072
为
Figure GDA0000091079000000073
R3为OCH3以及W为O时，则
Figure GDA0000091079000000074
不为CH3；
(2)当R1为
Figure GDA0000091079000000075
B为N，E为CH，
Figure GDA0000091079000000076
为
Figure GDA0000091079000000077
R3为OCH3以及W为O时，则
Figure GDA0000091079000000078
不为-SO2CH3；或者
(3)当R1为
Figure GDA0000091079000000079
B为N，E为CH，
Figure GDA00000910790000000710
为R3为H以及W为O时，则不为
Figure GDA00000910790000000713
在本发明式I化合物和本发明式ID化合物(下面列出)中的二环核心环
Figure GDA0000091079000000081
将优选包括
Figure GDA0000091079000000082
R1基团优选为苯基或杂芳基(优选为吡啶-2-基、吡啶-3-基或嘧啶-2-基)，其中所述芳基或杂芳基优选在对位和/或间位取代有1-3个R4取代基，以及其中R4取代基中的每个相同或不同以及独立选自H、低级烷基、低级烷氧基、卤素、环烷基和多氟烷基如4-OCH3、4-Cl、4-CF3、3-F和5-环丙基。
应理解的是，在D和/或W为直接键或对D和/或W定义的其它部分(moiety)的情况下，R2a、R2b和/或R2c基团将在可能的情况下根据可利用化合价的数目存在。
因此，本发明式I化合物包括下列亚属：
Figure GDA0000091079000000083
在本发明式I的一个实施方案中，提供了具有结构ID的化合物，
Figure GDA0000091079000000091
其中
R1、B、E、
Figure GDA0000091079000000092
R3和R3a如对式I所定义；
n为1、2或3；
R2a和R2b相同或不同，以及可与含氮环(azo ring)上的不同的碳(separatecarbons)相连，在这种情况中R2a和R2b相同或不同以及可独立和优选选自H、NR5R5a、OH、氧代(＝O)、卤素、氰基、酰氨基、烷氧基羰基氨基或羟基烷氧基羰基氨基，或者R2a和R2b和它们连接的碳任选形成二环杂环，该二环杂环可任选取代有1-3个取代基，该取代基可相同或不同以及独立和优选选自OH、CN或氧代(＝O)，或者
R2a和R2b相同或不同，以及可与单一碳原子相连，在这种情况中R2a和R2b可任选通过环连接以形成螺环，该螺环可任选取代有1-3个取代基，该取代基可相同或不同以及独立和优选选自OH、CN或氧代(＝O)。
优选的
Figure GDA0000091079000000093
基团的实例包括
Figure GDA0000091079000000094
Figure GDA0000091079000000095
Figure GDA0000091079000000101
杂环含氮环(heterocyclic azocycles)如
Figure GDA0000091079000000102
二环如或者
氨基甲酸酯如
Figure GDA0000091079000000104
或
Figure GDA0000091079000000105
在本发明式I化合物的一些实施方案中，R1为芳基，优选为苯基，其可为取代的或未取代的，并且优选在对位取代有卤素如Cl或多氟烷基如
CF3，包括
Figure GDA0000091079000000106
或者为杂芳基如
Figure GDA0000091079000000107
在本发明式I化合物的一些实施方案中，E为CH以及B为N或者E为N以及B为CH或者E为N以及B为N。
在本发明式I化合物的一些实施方案中，
Figure GDA0000091079000000111
为亚苯基，优选为
Figure GDA0000091079000000112
或者为杂芳基，该杂芳基为
Figure GDA0000091079000000113
在本发明式I化合物的一些实施方案中，R3为低级烷氧基，优选为-OCH3，或者为H、卤素或烷基，或者不存在，以及R3a为H或不存在。
在本发明式I化合物的一些实施方案中，W为O或直接键。
在本发明式I化合物的一些实施方案中，D为键或
Figure GDA0000091079000000114
Figure GDA0000091079000000115
在本发明式I化合物的一些实施方案中，R2a为低级烷基如CH3、羟基烷基如
Figure GDA0000091079000000116
环烷基如
Figure GDA0000091079000000117
环烷基烷基如
Figure GDA0000091079000000118
或杂环烷基如
Figure GDA0000091079000000119
杂环基如
Figure GDA00000910790000001110
Figure GDA00000910790000001111
(其中R21为低级烷基)、
Figure GDA00000910790000001112
Figure GDA00000910790000001113
单烷基氨基杂环基或二烷基氨基杂环基如
Figure GDA00000910790000001114
(其中烷基优选为CH3)、NR5R5a如
Figure GDA00000910790000001115
NH2、NHCH3或N(CH3)2或者杂芳基如或OSO2CH3。
在本发明式I化合物的一些实施方案中，R2b和R2c独立为H、环烷基如
Figure GDA00000910790000001117
或低级烷基如CH3，或者不存在。
在本发明式I化合物的一些实施方案中，
Figure GDA0000091079000000121
为-OCH3、
Figure GDA0000091079000000122
在本发明式I化合物的一些实施方案中，R1为芳基如
Figure GDA0000091079000000124
其中R20为低级烷基；
Figure GDA0000091079000000125
优选为
Figure GDA0000091079000000126
R3为H、低级烷基或烷氧基，优选为OCH3；
R3a为H；
D为低级烷基如CH2、CH2CH2或CH2CH2CH2或SO2、或键，优选为
R2a为杂环基如
Figure GDA00000910790000001210
NH2、取代的氨基如
Figure GDA00000910790000001211
Figure GDA0000091079000000131
NHCH3、杂芳基如
Figure GDA0000091079000000132
环烷基如
Figure GDA0000091079000000133
OH；
R2b和R2c各自为H；
W为O；
E为CH以及B为N，或者E为N以及B为CH，或者E为N以及B为N。
在本发明的一些实施方案中，提供了药物组合物，其包含至少一种上述式I化合物和至少一种可药用稀释剂或载体。
在本发明的一些实施方案中，提供了通过给药任选与其它治疗剂如下述的治疗剂组合的治疗有效剂量的式I化合物，治疗患有MCHR1调节的疾病或障碍如肥胖症、糖尿病、抑郁症、焦虑症或肠炎如炎性肠病、结肠炎或克罗恩病(Crohn's disease)的患者的方法。
定义
除非另有说明，本申请单独使用或作为另一个基团的部分使用的术语“低级烷基”包括含有1至8个碳的直链和支链烃，以及本申请单独使用或作为另一个基团的部分使用的术语“烷基”和“烷(alk)”包括在正链中含有1至20个碳优选1至10个碳更优选1至8个碳的直链和支链烃，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、异己基、庚基、4，4-二甲基戊基、辛基、2，2，4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、它们的各种支链异构体等以及包括1至4个取代基的上述基团，所述取代基如卤素(例如F、Br、Cl或I)或CF3、烷基、烷氧基、芳基、芳基氧基、芳基(芳基)或联芳基(diaryl)、芳基烷基、芳基烷基氧基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烷基烷基氧基、羟基、羟基烷基、酰基、烷酰基、杂芳基、杂芳基氧基、杂环烷基、芳基杂芳基、芳基烷氧基羰基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、芳基氧基烷基、芳基氧基芳基、烷基酰胺基团(alkylamido)、烷酰基氨基(alkanoylamino)、芳基羰基氨基、硝基、氰基、巯基、卤代烷基、三卤代烷基和/或烷基硫基。
术语“C1-C4烷基”包括具有1-4个碳原子的直链烷基，其可任选取代有选自以下的基团：烷基(以形成支链)或其它取代基如F、Br、Cl或I或CF3、烷基、烷氧基、芳基、芳基氧基、芳基(芳基)或联芳基、芳基烷基、芳基烷基氧基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烷基烷基氧基、羟基、羟基烷基、酰基、烷酰基、杂芳基、杂芳基氧基、环杂烷基、芳基杂芳基、芳基烷氧基羰基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、芳基氧基烷基、芳基氧基芳基、烷基酰胺基团、烷酰基氨基、芳基羰基氨基、硝基、氰基、巯基、卤代烷基、三卤代烷基和/或烷基硫基。
除非另有说明，本申请单独使用或作为另一个基团的部分使用的术语“环烷基”或“低级环烷基”包括含有1至3个环的饱和或部分不饱和(含有1或2个双键)的环烃基，所述1至3个环中的任何一个可任选为螺取代的环烷基(spiro substituted cycloalkyl)，所述环烃基包括单环烷基、二环烷基和三环烷基，其含有总共3至20个成环碳原子，优选3至10个成环碳原子，并且所述环烃基可与1或2个就芳基所述的芳族环稠合，所述环烃基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基、环十二烷基、环己烯基、
Figure GDA0000091079000000141
所述基团中的任何一个可任选被1至4个取代基取代，所述取代基如卤素、烷基、烷氧基、羟基、芳基、芳基氧基、芳基烷基、环烷基、烷基酰胺基团、烷酰基氨基、氧代、酰基、芳基羰基氨基、-CO2R(其中R为H或烷基)、硝基、氰基、巯基和/或烷基硫基和/或所述烷基取代基中的任何取代基。
除非另有说明，本申请单独使用或作为另一个基团的部分使用的术语“环烷氧基”或“低级环烷氧基”表示4-、5-或6-元的在环中含有氧的饱和环以及包括其可任选取代有1或2个对环烷基所述的任何取代基。
本申请单独使用或作为另一个基团的部分使用的术语“杂环基团(heterocyclo)”、“杂环基(heterocyclyl)”或“杂环(heterocyclic)”表示未取代或取代的稳定的4-至7-元单环环系，其可为饱和的或不饱和的，以及其由碳原子组成，并具有1-4个选自氮、氧或硫的杂原子，其中所述氮和硫杂原子可任选为氧化的，以及所述氮杂原子可任选为季铵化的。所述杂环的环可在形成稳定结构的任何杂原子或碳原子处连接。该杂环基团的实例包括但不限于哌啶基、哌嗪基、氧代哌嗪基、氧代哌啶基、氧代吡咯烷基、氧代氮杂
Figure GDA0000091079000000143
基、氮杂基、吡咯基、吡咯烷基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑基、噻唑烷基、异噻唑基、噻二唑基、四氢吡喃基、硫吗啉基、S-氧代硫吗啉基、S，S-二氧代硫吗啉基或噁二唑基或在下列文献中描述的其它杂环基团：Katritzky，A.R.et al.，eds.，Comprehensive Heterocyclic Chemistry.The Structure，Reactions，Synthesis andUses of Heterocyclic Compounds，Pergamon Press，New York，NY(1984)；和Katritzky，A.R.et al.，eds.，Comprehensive Heterocyclic Chemistry II：A Reviewof the Literature 1982-1995，Elsevier Science，Inc.，Tarrytown，NY(1996)；和其中的参考文献。所述杂环烷基可任选取代有下列基团中的至少一个：F、Br、Cl或I或CF3、烷基、烷氧基、芳基、芳基氧基、芳基(芳基)或联芳基、芳基烷基、芳基烷基氧基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烷基烷基氧基、羟基、羟基烷基、酰基、烷酰基、杂芳基、杂芳基氧基、环杂烷基、芳基杂芳基、芳基烷氧基羰基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、芳基氧基烷基、芳基氧基芳基、烷基酰胺基团、烷酰基氨基、芳基羰基氨基、硝基、氰基、巯基、卤代烷基、三卤代烷基和/或烷基硫基。
本申请单独使用或作为另一个基团的部分使用的术语“烷酰基”是指与羰基相连的烷基。
本申请单独使用或作为另一个基团的部分使用的术语“卤素”或“卤代”是指氯、溴、氟和碘，优选为氯或氟。
术语“金属离子”是指碱金属离子如钠、钾或锂和碱土金属离子如镁和钙、以及锌和铝。
本申请单独使用或作为另一个基团的部分使用的术语“芳基”是指单环或二环芳环，例如，苯基、取代的苯基等，以及稠合的基团，例如，萘基、菲基等。因此芳基含有至少一个具有至少6个原子的环，存在最多五个这样的环，其中含有最多22个原子，在相邻碳原子或适合的杂原子之间具有交替的(共振的)双键。芳基可任选取代有一个或多个基团，包括但不限于卤素、烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羧基、氨基甲酰基、烷基氧基羰基、硝基、烯基氧基、三氟甲基、氨基、环烷基、芳基、杂芳基、氰基、烷基S(O)m(m＝0、1、2)或巯基和/或本申请所述的任何烷基取代基。
除非另有说明，本申请单独使用或作为另一个基团的部分使用的术语“杂芳基”是指包含1、2、3或4个杂原子如氮、氧或硫的5-或6-元芳环。该环可与芳基、环烷基、杂芳基或杂环基稠合和包括可能的N-氧化物，如以下文献中所述：Katritzky，A.R.et al.，eds.Comprehensive HeterocyclicChemistry：The Structure，Reactions，Synthesis and Uses of HeterocyclicCompounds，Pergamon Press，New York，NY(1984)；和Katritzky，A.R.et al.，eds.，Comprehensive Heterocyclic Chemistry II：A Review of the Literature 1982-1995，Elsevier Science，Inc.，Tarrytown，NY(1996)；和其中的参考文献。而且，本申请定义的“杂芳基”可任选取代有一个或多个取代基，例如上面在“取代的烷基”和“取代的芳基”的定义中包含的取代基。杂芳基的实例包括下列：
Figure GDA0000091079000000161
等。
除非另有说明，本申请单独使用或作为另一个基团的部分使用的术语“低级烷氧基”、“烷氧基”、“芳基氧基”或“芳烷氧基”包括与氧原子相连的任何上述烷基、芳烷基或芳基。
除非另有说明，本申请单独使用或作为另一个基团的部分使用的术语“低级烷基硫基”、“烷基硫基”、“芳基硫基”或“芳烷基硫基”包括与硫原子相连的任何上述烷基、芳烷基或芳基。
本申请使用的术语“多卤代烷基”是指含有2-9个，优选为2-5个卤素取代基(例如F或Cl，优选为F)的上面定义的“烷基”基团，例如CF3CH2、CF3或CF3CF2CH2。
本申请使用的术语“多卤代烷基氧基”是指含有2-9个，优选为2-5个卤素取代基(例如F或Cl，优选为F)的上面定义的“烷氧基”或“烷基氧基”基团，例如CF3CH2O、CF3O或CF3CF2CH2O。
本申请单独使用或作为另一个基团的部分使用的术语“酰基”是指与羰基(C＝O)相连的基团，该基团可为例如低级烷基、芳基、杂环基团、杂芳基、环烷基、低级烷氧基或氨基。
药物组合物
根据本发明的一些实施方案，提供药物组合物，其包含至少一种本申请所述的具有式I的化合物和至少一种可药用稀释剂或载体。本发明药物组合物可任选包含至少一种选自以下的额外治疗药剂：抗肥胖症药、抗糖尿病药、食欲抑制剂、胆固醇/脂质降低药和HDL升高药，如本申请所定义。
本发明也涉及药物组合，其包含至少一种具有式I的化合物和至少一种额外治疗药剂，所述额外治疗药剂选自抗肥胖症药；抗糖尿病药、食欲抑制剂；胆固醇/脂质降低药和HDL升高药，如本申请所定义。
根据本发明的一个实施方案，所述抗糖尿病药选自：促胰岛素分泌剂、胰岛素敏化剂、葡糖激酶抑制剂、糖皮质激素拮抗剂、果糖1，6-二磷酸酶抑制剂、AMP激酶活化剂、肠降血糖素调节剂、葡糖苷酶抑制剂、醛糖还原酶抑制剂、PPARγ激动剂、PPARα激动剂、PPARδ拮抗剂或激动剂、PPARα/γ双重激动剂、11-β-HSD-1抑制剂、二肽基肽酶IV(DP4)抑制剂、SGLT2抑制剂、胰岛素、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)、GLP-1激动剂和PTP-1B抑制剂。
根据本发明的一个实施方案，所述额外治疗药剂为选自以下的抗肥胖症：黑皮质素受体(MC4R)激动剂、大麻素受体调节剂、生长激素促分泌素受体(GHSR)拮抗剂、甘丙肽(galanin)受体调节剂、食欲肽(orexin)拮抗剂、CCK激动剂、GLP-1激动剂、前高血糖素原衍生的肽(Pre-proglucagon-derivedpeptides)；NPYl或NPY5拮抗剂；NPY2和NPY4调节剂；促肾上腺皮质素释放因子激动剂(orticotropin releasing factor agonists)、组胺受体-3(H3)调节剂、aP2抑制剂、PPARγ调节剂、PPARδ调节剂、乙酰-CoA羧化酶(ACC)抑制剂、11-β-HSD-1抑制剂、脂联素受体调节剂(adinopectin receptormodulators)；β3肾上腺素能激动剂、甲状腺受体β调节剂、脂酶抑制剂、5-羟色胺受体激动剂、单胺再摄取抑制剂或释放剂、厌食药、CNTF、BDNF、DGAT抑制剂、瘦蛋白(leptin)、瘦蛋白受体调节剂和大麻素-1受体反激动剂/中性拮抗剂。
使用方法
根据本发明的一个实施方案，提供在需要治疗的患者中治疗肥胖症的方法，其包括以下步骤：单独给予或与一种或多种额外抗肥胖症药组合给予治疗有效量的至少一种式I化合物，其中该肥胖症药剂选自本申请所述的那些。
根据本发明的一个实施方案，提供在需要治疗的患者中治疗糖尿病、尤其II型糖尿病的方法，其包括以下步骤：单独给予或与一种或多种额外抗糖尿病药组合给予治疗有效量的至少一种式I化合物，其中该糖尿病药剂如本申请所述。
根据本发明的一个实施方案，提供在患者中治疗抑郁症的方法，其包括以下步骤：给予治疗有效量的至少一种式I化合物。
根据本发明的一个实施方案，提供在需要治疗的患者中治疗焦虑症的方法，其包括以下步骤：给予治疗有效量的式I化合物。
根据本发明的另一个实施方案，提供在需要治疗的患者中治疗肠炎病症如炎性肠病(IBD)、结肠炎和克罗恩病(CD)的方法，其包括以下步骤：给予治疗有效量的式I化合物。
本发明式I化合物在治疗肠炎如上述炎性肠病、结肠炎和/或克罗恩病导致的肠炎中的活性评价可通过以下文献中披露的各种测定进行：Kokkotou，E.et al.，“Melanin-concentrating hormone as a mediator of intestinalinflammation”，Proc.Natl.Acad.Sci.，105(30)：10613-10618(July 29，2008)。
用途
可将本发明化合物给予哺乳动物(优选人类)以治疗各种病症和障碍，包括(但不限于)代谢和进食障碍以及与代谢障碍有关的病症(例如肥胖症、糖尿病、动脉硬化、高血压、多囊卵巢病、心血管疾病、骨关节炎、皮肤病、葡萄糖稳态受损、胰岛素抵抗、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、胆结石(choletithiasis)、血脂障碍病症(dislipidemic conditions)、神经性贪食和强迫性进食障碍)；睡眠障碍；和精神障碍，例如抑郁症、焦虑症、精神分裂症、精神性药物滥用(substance abuse)、认知增强和帕金森病(Parkinson′s disease)；和炎性疾病如炎性肠病、结肠炎和/或克罗恩病。
本发明描述的化合物可用于增强认知增强药的作用，这些认知增强药如乙酰胆碱酯酶抑制剂(例如他克林)、毒蕈碱受体-1激动剂(例如米拉美林(milameline))、烟碱性激动剂、谷氨酸受体(AMPA和NMDA)调节剂和亲神经性药物(neurotropic agent)(例如吡拉西坦(piracetam)、左乙拉西坦(levetiracetam))。用于与本发明化合物组合来治疗阿尔兹海默病和认知障碍的合适疗法的实例包括多奈哌齐、他克林、利凡斯的明(revastigraine)、5HT6、γ分泌酶抑制剂、β分泌酶抑制剂、SK通道阻断剂、Maxi-K阻断剂和KCNQ阻断剂。
本发明描述的化合物可用于增强用于治疗帕金森病的药物的作用。用于治疗帕金森病的药物的实例包括含有或不含有COMT抑制剂的左旋多巴、抗谷氨酸能药(antiglutamatergic drug)(金刚烷胺、利鲁唑(riluzole))、α-2肾上腺素能拮抗剂(如咪唑克生(idazoxan))、阿片拮抗剂(如纳曲酮(naltrexone))、其它多巴胺激动剂或运载体调节剂(transporter modulator)(如罗匹尼罗(ropinirole)或普拉克索(pramipexole))或神经营养因子(neurotrophic factor)(如神经胶质细胞衍生的神经营养因子(glial derived neurotrophicfactor(GDNF)))。
剂型
本发明化合物可按口服剂型来给药。用于所述药物组合物的剂型包括这样的口服剂型，如颗粒剂、粉末剂、片剂、胶囊剂、糖浆剂、乳剂、混悬剂等，以及用于所述药物组合物的剂型包括这样的非口服剂型，如注射剂(例如皮下注射剂、静脉内注射剂、肌内注射剂或腹膜内注射剂)、点滴输注剂(drip infusion)、外用形式(例如鼻喷雾制剂、透皮制剂、软膏剂等)以及栓剂(例如直肠栓剂和阴道栓剂)。
这些剂型可通过药学操作中常规使用的本身已知的技术来制备。具体的制备操作如下。
为了制备口服剂型，例如将赋形剂(例如乳糖、蔗糖、淀粉、甘露醇等)、崩解剂(例如碳酸钙、羧甲基纤维素钙等)、粘合剂(例如α-淀粉、阿拉伯胶、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素等)和润滑剂(例如滑石、硬脂酸镁、聚乙二醇6000等)加到一种或多种活性组分中，然后对得到的组合物进行压制。当需要时，通过本身已知的技术对经压制的产物进行包衣，用于掩味或肠溶或持续释放。可使用的包衣材料包括例如乙基纤维素、羟甲基纤维素、聚乙二醇、乙酸邻苯二甲酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素和丙烯酸树脂(Eudragit)
Figure GDA0000091079000000191
(Rohm&Haas，Germany)(甲基丙烯酸(酯)-丙烯酸(酯)共聚物)。
注射剂通常可经由以下操作来制备。将一种或多种活性组分与以下物质一起溶解、混悬或乳化于水性媒介物(例如蒸馏水、生理盐水、林格溶液(Ringer’s solution)等)或油性媒介物(例如植物油(如橄榄油、芝麻油、棉籽油、玉米油等)或丙二醇)中，所述物质为分散剂(例如吐温80(Atlas Powder，U.S.A.)、HCO 60(Nikko Chemicals)、聚乙二醇、羧甲基纤维素、海藻酸钠等)、防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苄醇、三氯叔丁醇、苯酚等)、等渗剂(例如氯化钠、甘油、山梨醇、葡萄糖、转化糖(inverted sugar)等)和其它添加剂。当期望时，也可加入增溶剂(例如水杨酸钠、乙酸钠等)、稳定剂(例如人血清白蛋白)、无痛剂(soothing agent)(例如苯扎氯铵、盐酸普鲁卡因等)和其它添加剂。
用于外用的剂型可如下制备：将一种或多种活性组分加工成固体、半固体或液体组合物。为了制备固体组合物，例如将一种或多种活性组分按原样或与以下物质在一起的混合物的形式加工成粉末剂，所述物质为赋形剂(例如乳糖、甘露醇、淀粉、微晶纤维素、蔗糖等)、增稠剂(例如天然胶、纤维素衍生物、丙烯酸(酯)聚合物等)等。液体组合物可按与上文提及的注射剂基本相同的方式来制备。半固体组合物优选按水性或油性凝胶剂形式或软膏剂形式提供。这些组合物可任选含有pH控制剂(例如碳酸、磷酸、枸橼酸、盐酸、氢氧化钠等)和防腐剂(例如对羟基苯甲酸酯、三氯叔丁醇、苯扎氯铵等)以及其它添加剂。
栓剂可如下制备：将一种或多种活性组分加工成油性或水性组合物，所述组合物为固体、半固体或液体。可使用的油性基质包括例如高级脂肪酸甘油酯[例如可可脂、Witepsols(Dinamit-Nobel)等]、中链脂肪酸[例如Migriols(Dinamit-Nobel)等]、植物油(例如芝麻油、大豆油、棉籽油等)等。水溶性基质包括例如聚乙二醇、丙二醇等。亲水性基质包括例如天然胶、纤维素衍生物、乙烯基聚合物(vinyl polymer)和丙烯酸(酯)聚合物等。
剂量
本发明药物组合物的剂量可参考各活性组分的推荐剂量来适当地确定，并可根据以下因素来适当地选择：接受者、接受者的年龄和体重、目前的临床状态、给药时间、剂型、给药方法和活性组分的组合以及其它因素。例如，胰岛素敏感度增强剂的成人剂量可选自以下剂量：0.01至10mg/kg体重(优选0.05至10mg/kg体重和更优选0.05至5mg/kg体重)的临床口服剂量范围或0.005至10mg/kg体重(优选0.01至10mg/kg体重和更优选0.01至1mg/kg体重)的临床肠胃外剂量范围。联用的具有不同作用模式的其它一种或多种活性组分也可按通过参考各推荐临床剂量范围而选择的剂量范围来使用。
本发明药物组合物中活性组分的比例可根据接受者、接受者的年龄和体重、目前的临床状态、给药时间、剂型、给药方法和活性组分的组合以及其它因素来适当地选择。
药物联用
本发明在其范围内包括药物组合物，所述药物组合物含有单独的或与药物载体或稀释剂组合的作为活性成分的治疗有效量的至少一种本发明式I化合物。任选地，本发明化合物可单独使用，或与可用于治疗上述病症的其它合适的治疗药物联用，所述其它合适的治疗药物包括抗肥胖症药、抗糖尿病药、食欲抑制剂、胆固醇/脂质降低药、HDL升高药、认知增强药、用于治疗神经变性的药物、用于治疗呼吸系统病症的药物、用于治疗肠病的药物、抗炎药、抗焦虑药、抗抑郁药、抗高血压药、强心苷(cardiac glycoside)和抗肿瘤药。
可通过将各活性组分一起或独立地与生理上可接受的载体、赋形剂、粘合剂、稀释剂等混合来组合或分开配制本发明药物组合。当独立配制活性组分时，可使用稀释剂等将各制剂临时混合并给予，或可在同时或在交错时间将其彼此独立地给予相同个体。因此，可在给予本发明黑色素浓集激素受体(MCHR)吉抗剂之前、同时、或之后给予所述其它一种或多种治疗药剂。
与本申请化合物联用的合适抗肥胖症药的实例包括：黑皮质素受体(MC4R)激动剂，大麻素受体调节剂，生长激素促分泌素受体(GHSR)拮抗剂，甘丙肽受体调节剂，食欲肽拮抗剂，CCK激动剂，GLP-1激动剂以及其它前胰高血糖素原衍生的肽，NPY1或NPY5拮抗剂，NPY2和NPY4调节剂，促肾上腺皮质激素释放因子激动剂，组胺受体-3(H3)调节剂，aP2抑制剂，PPARγ调节剂，PPARδ调节剂，乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂，11-β-HSD-1抑制剂，脂联素受体调节剂，β3肾上腺素能激动剂，如AJ9677(Takeda/Dainippon)、L750355(Merck)或CP331648(Pfizer)或在美国专利5,541,204、5,770,615、5,491,134、5,776,983和5,488,064中披露的其它已知β3激动剂，甲状腺受体β调节剂，如在WO97/21993(U.Cal SF)、WO99/00353(KaroBio)和WO 00/039077(KaroBio)中披露的甲状腺受体配体，脂酶抑制剂，如奥利司他或ATL-962(Alizyme)，5-羟色胺受体激动剂(例如BVT-933(Biovitrum))，单胺再摄取抑制剂或释放剂，如芬氟拉明、右芬氟拉明、氟伏沙明、氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、对氯苯丁胺、氯福雷司、氯特胺、匹西雷司、西布曲明、右旋苯丙胺、芬特明、苯丙醇胺或马吲哚，厌食药，如托吡酯(topiramate)(Johnson&Johnson)，CNTF(睫状体神经营养因子)/
Figure GDA0000091079000000221
(Regeneron)，BDNF(脑源性神经营养因子)，瘦蛋白和瘦蛋白受体调节剂，大麻素-1受体反激动剂/中性拮抗剂，如SR-141716(Sanofi)或SLV-319(Solvay)和DGAT抑制剂如在WO 2006/134317(A1)(Astra Zeneca)、WO 2006/044775(A2)(Bayer)、WO 2006/06019020(A1)(Sankyo)、WO2006/082010(A1)(Roche)、WO 2004/047755(A2)(Japan Tobacco，Tularik)和WO2005/0727401(A2)(Amgen，Japan Tobacco)中所述的那些。
与本发明化合物联用的合适抗糖尿病药的实例包括促胰岛素分泌剂或胰岛素敏化剂，其可包括双胍类、磺脲类、葡萄糖苷酶抑制剂、醛糖还原酶抑制剂、PPARγ激动剂(如噻唑烷二酮类)、PPARα激动剂(如苯乙酸衍生物(fibric acid derivative))、PPARδ拮抗剂或激动剂、PPARα/γ双重激动剂、11-β-HSD-1抑制剂、二肽基肽酶IV(DP4)抑制剂(包括saxagliptin、维格列汀(vildagliptin)和西他立叮(sitagliptin))、SGLT2抑制剂(包括dapaglifiozin和serglifozin)、糖原磷酸化酶抑制剂和/或氯茴苯酸类以及胰岛素和/或胰高血糖素样肽-1(GLP-1)、GLP-1激动剂和/或PTP-1B抑制剂(蛋白质酪氨酸磷酸酶-1B抑制剂)。
所述抗糖尿病药可以是口服抗高血糖症药物，优选为双胍类如二甲双胍或苯乙双胍或它们的盐，优选为盐酸二甲双胍。当所述抗糖尿病药为双胍类时，所使用的本发明化合物与双胍类的重量比可在约0.001∶1至约10∶1优选约0.01∶1至约5∶1的范围内。
所述抗糖尿病药还可优选为磺脲类如格列本脲(glyburide)(也称为格列本脲(glibenclamide))、格列美脲(披露于美国专利4,379,785中)、格列吡嗪、格列齐特、氯磺丙脲、其它已知的磺脲类或作用于β细胞中ATP依赖性通道的其它抗高血糖药物，其中格列本脲和格列吡嗪是优选的，其可按同一口服剂型或分开口服剂型的形式给药。口服抗糖尿病药也可以是葡萄糖苷酶抑制剂如阿卡波糖(披露于美国专利4,904,769中)或米格列醇(披露于美国专利4,639,436中)，其可按同一口服剂型或分开口服剂型的形式给药。
本发明化合物可与PPARγ激动剂联用，所述PPARγ激动剂如噻唑烷二酮类口服抗糖尿病药或其它胰岛素敏化剂(其在NIDDM患者中具有胰岛素敏感度作用)，如罗格列酮(SKB)、吡格列酮(Takeda)、Mitsubishi的MCC-555(披露于美国专利5,594,016中)、Glaxo-Wellcome的GL-262570、恩格列酮(CP-68722，Pfizer)、达格列酮(CP-86325，Pfizer)、伊格列酮(isaglitazone)(MIT/J&J)、JTT-501(JPNT/P&U)、L-895645(Merck)、R-119702(Sankyo/WL)、NN-2344(Dr.Reddy/NN)或YM-440(Yamanouchi)，优选为罗格列酮和吡格列酮。
本发明化合物可与PPARα/γ双重激动剂联用，所述PPARα/γ双重激动剂如MK-767/KRP-297(Merck/Kyorin)(如在K.Yajima，et al.，Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab.，284：E966-E971(2003)中所述)、AZ-242(tesaglitazar；Astra-Zeneca)(如在B.Ljung，et al.，J.Lipid Res.，43：1855-1863(2002)中所述)、莫格他唑(muraglitazar)或美国专利6,414,002中披露的化合物。
本申请化合物可与抗高脂血症药物(anti-hyperlipidemia agent)或用于治疗动脉硬化的药物联用。降血脂药(hypolipidemic agent)的实例可以是HMGCoA还原酶抑制剂，其包括但不限于在美国专利3,983,140中披露的美伐他汀和相关化合物、在美国专利4,231,938中披露的洛伐他汀(美维诺林(mevinolin))和相关化合物、在美国专利4,346,227中披露的普伐他汀和相关化合物以及在美国专利4,448,784和4,450,171中披露的辛伐他汀和相关化合物。本申请可使用的其它HMG CoA还原酶抑制剂包括但不限于在美国专利5,354,772中披露的氟伐他汀、在美国专利5,006,530和5,177,080中披露的西立伐他汀(cerivastatin)、在美国专利4,681,893、5,273,995、5,385,929和5,686,104中披露的阿托伐他汀、在美国专利5,011,930中披露的匹伐他汀(pitavastatin)(Nissan/Sankyo的尼伐他汀(nisvastatin)(NK-104)或伊伐他汀)、在美国专利5,260,440中披露的Shionogi-Astra/Zeneca的罗苏伐他汀(维沙他汀(ZD-4522))以及在美国专利5,753,675中披露的相关他汀类化合物、在美国专利4,613,610中披露的甲羟戊酸内酯衍生物的吡唑类似物、在PCT申请WO86/03488中披露的甲羟戊酸内酯衍生物的茚类似物、在美国专利4,647,576中披露的6-[2-(取代的吡咯-1-基)-烷基)吡喃-2-酮及其衍生物、Searle的SC-45355(3-取代的戊二酸衍生物)二氯乙酸酯、在PCT申请WO 86/07054中披露的甲羟戊酸内酯的咪唑类似物、在法国专利2,596,393中披露的3-羧基-2-羟基-丙烷-膦酸衍生物、在欧洲专利申请0221025中披露的2，3-二取代的吡咯衍生物、2，3-二取代的呋喃衍生物和2，3-二取代的噻吩衍生物、在美国专利4,686,237中披露的甲羟戊酸内酯的萘基类似物、在美国专利4,499,289中披露的八氢萘类、在欧洲专利申请0142146A2中披露的美维诺林(洛伐他汀)的酮基类似物以及在美国专利5,506,219和5,691,322中披露的喹啉衍生物和吡啶衍生物。此外，适用于本申请的可用于抑制HMG CoA还原酶的膦酸化合物披露于GB 2205837中。
适于在本申请中使用的角鲨烯合成酶抑制剂包括但不限于在美国专利5,712,396中披露的α-膦酰基-磺酸酯类、Biller et al.，J.Med.Chem.，31，1869-1871(1998)所披露的物质(包括类异戊二烯(膦基-甲基)膦酸酯)以及其它已知的角鲨烯合成酶抑制剂(例如在美国专利4,871,721和4,924,024以及Biller，S.A.et al.，Current Pharmaceutical Design，2：1-40(1996)中披露的物质)。
此外，适于在本申请中使用的其它角鲨烯合成酶抑制剂包括Ortiz deMontellano，P.et al.，J.Med.Chem.，20：243-249(1977)所披露的萜类焦磷酸酯、Corey et al.，J.Am.Chem.Soc.，98：1291-1293(1976)所披露的法尼基二磷酸酯类似物A和前角鲨烯焦磷酸酯(PSQ-PP)类似物、McClard，R.W.et al.，J.Am.Chem.Soc.，109：5544(1987)所报道的膦基磷酸酯和Capson，T.L.，Ph.D.dissertation，June，1987，Dept.Med.Chem.，U.of Utah，Abstract，Table ofContents，pp.16，17，40-43，48-51，Summary所报道的环丙烷类。
适于在本申请中使用的其它降血脂药包括但不限于苯乙酸衍生物，如非诺贝特、吉非贝齐、氯贝丁酯、苯扎贝特、环丙贝特、克利贝特等、在美国专利3,674,836中披露的普罗布考和相关化合物(优选为普罗布考和吉非贝齐)、胆汁酸多价螯合剂(例如考来烯胺、考来替泊和DEAE-
Figure GDA0000091079000000241
Policexide)和考来胶(Sankyo/Geltex))以及
Figure GDA0000091079000000242
(Rhone-Poulenc)、
Figure GDA0000091079000000243
E-5050(N-取代的乙醇胺衍生物)、伊马昔尔(HOE-402)、四氢抑脂素(tetrahydrolipstatin)(THL)、istigmastanylphosphorylcholine(SPC，Roche)、氨基环糊精(Tanabe Seiyoku)、Ajinomoto AJ-814(薁衍生物)、甲亚油酰胺(Sumitomo)、Sandoz 58-035、American Cyanamid CL-277，082和CL-283，546(二取代的脲衍生物)、烟酸、阿昔莫司、阿昔呋喃、新霉素、对氨基水杨酸、阿司匹林、在美国专利4,759,923中披露的聚(二烯丙基甲基胺)衍生物、季胺聚(二烯丙基二甲基氯化铵)和在美国专利4,027,009中披露的紫罗烯类以及其它已知的血清胆固醇降低药物。
其它降血脂药可以是如在以下文献中披露的ACAT抑制剂(其也具有抗动脉粥样硬化活性)或TS-962(Taisho Pharmaceutical Co.Ltd)以及F-1394、CS-505、F-12511、HL-004、K-10085和YIC-C8-434：Drugs of the Future，24：9-15(1999)(Avasimibe(阿伐麦布))；Nicolosi et al.，“The ACAT inhibitor，Cl-1011is effective in the prevention and regression of aortic fatty streak area inhamsters”，Atherosclerosis(Shannon，Irel.)，137(1)：77-85(1998)；Ghiselli，G.，“The pharmacological profile of FCE 27677：a novel ACAT inhibitor with potenthypolipidemic activity mediated by selective suppression of the hepatic secretionof ApoB100-containing lipoprotein”，Cardiovasc.Drug Rev.，16(1)：16-30(1998)；Smith，C.et al.，“RP 73163：a bioavailable alkylsulfinyl-diphenylimidazoleACAT inhibitor”，Bioorg.Med.Chem.Lett.，6(1)：47-50(1996)；Krause，B.R.etal.，Chapter 6：“ACAT Inhibitors：Physiologic Mechanisms for Hypolipidemicand Anti-Atherosclerotic Activities in Experimental Animals”，Inflammation：Mediators and Pathways，CRC Press，Inc.，publ.，Ruffolo，Jr.，R.R.et al.，eds.，pp.173-198(1995)；Sliskovic et al.，“ACAT inhibitors：potential anti-atheroscleroticagents”，Curr.Med.Chem.，1(3)：204-225(1994)；和Stout et al.，“Inhibitors ofacyl-CoA：cholesterol O-acyl transferase(ACAT)as hypocholesterolemic agents.6.The first water-soluble ACAT inhibitor with lipid-regulating activity.Inhibitors ofacyl-CoA：cholesterol acyltransferase(ACAT).7.Development of a series ofsubstituted N-phenyl-N-[(1-phenylcyclopentyl)-methyl]ureas with enhancedhypocholesterolemic activity”，Chemtracts：Org.Chem.，8(6)：359-362(1995)。
降血脂药可以是LDL受体活性的上调剂，例如MD-700(TaishoPharmaceutical Co.Ltd)和LY295427(Eli Lilly)。降血脂药可以是胆固醇吸收抑制剂，优选为Schering-Plough的SCH48461(依泽替米贝(ezetimibe))以及在Atherosclerosis，115：45-63(1995)和J.Med.Chem.，41：973(1998)中披露的物质。
其它脂质药物或脂质调节药物可以是胆固醇基转移蛋白(cholesteryltransfer protein)抑制剂(CETP)，如Pfizer的CP-529，414以及WO00/38722以及EP 818448(Bayer)和EP 992496中披露的物质和Pharmacia的SC-744和SC-795以及CETi-1和JTT-705。
降血脂药可以是回肠Na+/胆汁酸协同转运蛋白抑制剂，如Drugs of theFuture，24：425-430(1999)中披露的物质。可与本发明联用的ATP枸橼酸裂解酶(ATP citrate lyase)抑制剂可包括例如美国专利5,447,954中披露的物质。
其它脂质药物还包括植物雌激素化合物，如WO 00/30665中披露的物质，包括经分离的大豆蛋白、浓缩大豆蛋白(soy protein concentrate)或大豆粉(soy flour)，以及异黄酮，如染料木黄酮(genistein)、黄豆苷元(daidzein)、大豆黄素(glycitein)或牛尿酚(equol)，或WO 2000/015201中披露的植物甾醇(phytosterol)、植物甾烷醇(phytostanol)或生育三烯酚(tocotrienol)，如EP675714中披露的β-内酰胺胆固醇吸收抑制剂，HDL上调剂，如LXR激动剂、PPARα激动剂和/或FXR激动剂，如EP 1022272中披露的LDL分解代谢促进剂，如DE 19622222中披露的钠-质子交换抑制剂，如美国专利5,698,527和GB 2304106中披露的LDL受体诱导剂或甾体糖苷(steroidal glycoside)，抗氧化剂，如WO 94/15592中披露的β-胡萝卜素、抗坏血酸、α-生育酚或视黄醇(retinol)，以及维生素C，和抗高半胱氨酸药(antihomocysteine agent)，如叶酸、叶酸盐(酯)、维生素B6、维生素B12和维生素E，WO 97/35576中披露的异烟肼，WO 97/48701中披露的胆固醇吸收抑制剂、HMG-CoA合成酶抑制剂或羊毛甾醇脱甲基酶抑制剂(lanosterol demethylase inhibitor)，用于治疗血脂障碍的PPARδ激动剂，或WO 2000/050574中披露的固醇调节元件结合蛋白-1(sterol regulating element binding protein-1)(SREBP-1)，例如鞘脂，如神经酰胺，或中性鞘磷脂酶(neutral sphingomyelenase，N-SMase)或其碎片。优选的降血脂药是普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀、罗苏伐他汀和依泽替米贝以及烟酸和/或考来胶。
本发明化合物还可与抗高血压药联用。与本发明化合物联用的合适抗高血压药的实例包括β肾上腺素能阻断剂、钙通道阻断剂(L-型和/或T-型)(例如地尔硫
Figure GDA0000091079000000261
维拉帕米、硝苯地平、氨氯地平和mybefradil)、利尿剂(例如氯噻嗪、氢氯噻嗪、氟甲噻嗪、氢氟噻嗪、苄氟噻嗪、甲基氯噻嗪、三氯噻嗪、泊利噻嗪、苄噻嗪、依他尼酸、替尼酸、氯噻酮、呋塞米、musolimine、布美他尼、triamtrenene、阿米洛利、螺内酯)、肾素抑制剂、ACE抑制剂(例如卡托普利、佐芬普利、福辛普利、依那普利、ceranopril、西拉普利(cilazopril)、地拉普利、喷托普利、喹那普利、雷米普利、赖诺普利)、AT-1受体拮抗剂(例如氯沙坦、厄贝沙坦和缬沙坦)、ET受体拮抗剂(例如西他生坦(sitaxsentan)、阿曲生坦(atrsentan)和在美国专利5,612,359和6,043,265中披露的化合物)、双重ET/AII拮抗剂(例如在WO 00/01389中披露的化合物)、中性肽链内切酶(NEP)抑制剂、血管肽酶(vasopepsidase)抑制剂(双重NEP-ACE抑制剂)(例如奥马曲拉和gemopatrilat)以及硝酸脂。
MCHR1拮抗剂可用于治疗与肥胖症相关的其它疾病，包括睡眠障碍。因此，本发明描述的化合物可与治疗睡眠障碍的疗法联用。与本发明化合物联用的用于治疗睡眠障碍的合适疗法的实例包括褪黑激素类似物(melatoninanalog)、褪黑激素受体拮抗剂、ML1B激动剂、GABA受体调节剂、NMDA受体调节剂、组胺-3(H3)受体调节剂、多巴胺激动剂和食欲肽受体调节剂。
MCHR1拮抗剂可减少或缓解精神性药物滥用或成瘾性病症(addictivedisorder)。因此，大麻素受体调节剂与用于治疗成瘾性病症的药物的组合可降低剂量需要或改善目前成瘾性病症疗法的功效。用于治疗精神性药物滥用或成瘾性病症的药物的实例为选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)、美沙酮、丁丙诺啡(buprenorphine)、尼古丁和丁氨苯丙酮(bupropion)。
MCHR1拮抗剂可减少焦虑或抑郁，因此本发明描述的化合物可与抗焦虑药或抗抑郁药联用。与本发明化合物联用的合适抗焦虑药的实例包括苯并二氮杂
Figure GDA0000091079000000271
类(benzodiazepine)(例如地西泮、劳拉西泮、奥沙西泮、阿普唑仑、氯氮
Figure GDA0000091079000000272
氯硝西泮、氯氮
Figure GDA0000091079000000273
盐(酯)(chlorazepate)、哈拉西泮和普拉西泮)、5HT1A受体激动剂(例如丁螺环酮、氟辛克生(flesinoxan)、吉哌隆和伊沙匹隆)以及促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)拮抗剂。
与本发明化合物联用的合适类别的抗抑郁药的实例包括去甲肾上腺素再摄取抑制剂(叔胺三环和仲胺三环)、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)(氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀和舍曲林)、单胺氧化酶抑制剂(MAOI)(异卡波肼、苯乙肼、反苯环丙胺、司来吉兰)、单胺氧化酶的可逆性抑制剂(RIMA)(吗氯贝胺(moclobemide))、5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)(文拉法辛)、促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)受体拮抗剂、α-肾上腺素受体拮抗剂和非典型抗抑郁药(丁氨苯丙酮、锂剂、奈法唑酮、曲唑酮和维洛沙嗪)。
常规抗精神病药与MCHR1拮抗剂的组合也可在治疗精神病或躁狂症中使症状降低作用得以增强。此外，这样的组合能引起快速的症状降低作用，这减少了对用抗精神病药进行长期治疗的需要。这样的组合也可降低对有效抗精神病剂量的需要，这使发展成通常由长期抗精神病治疗引起的运动功能障碍的可能性得以降低。
与本发明化合物联用的合适抗精神病药的实例包括以下类别的抗精神病药：吩噻嗪类(氯丙嗪、美索达嗪、硫利达嗪、醋奋乃静、氟奋乃静、奋乃静和三氟拉嗪)、硫代黄嘌呤类(thioxanthine)(氯普噻吨、替沃噻吨(thiothixene))、杂环二苯并氮杂类(氯氮平、奥氮平和阿立哌唑)、丁酰苯类(氟哌啶醇)、二苯基丁基哌啶类(匹莫齐特)和吲哚酮类(molindolone)。与本发明化合物组合的具有潜在治疗价值的其它抗精神病药包括洛沙平、舒必利和利培酮。
本发明化合物与常规抗精神病药的组合就治疗如以上就躁狂症所述的精神分裂性障碍而言也可提供增强的治疗作用。本发明使用的精神分裂性障碍包括偏执型精神分裂症(paranoid schizophrenia)、错乱型精神分裂症(disorganized schizophrenia)、紧张型精神分裂症(catatonic schizophrenia)、混合型精神分裂症(undifferentiated schizophrenia)、残留型精神分裂症(residualschizophrenia)、精神分裂症样精神障碍(schizophreniform disorder)、情感分裂性精神障碍(schizoaffective disorder)、妄想性精神障碍(delusional disorder)、短时精神障碍和未指明的精神障碍(psychotic disorder not specified)。与本申请化合物组合的合适抗精神病药的实例包括上文提及的抗精神病药以及多巴胺受体拮抗剂、毒蕈碱性受体激动剂、5HT2A受体拮抗剂和5HT2A/多巴胺受体拮抗剂或部分激动剂(例如奥氮平、阿立哌唑、利培酮、齐拉西酮)。
制备方法
本领域技术人员应理解的是，本发明化合物可通过有机合成领域技术人员公知的许多途径，使用下述方法和合成有机化学领域中的已知合成方法或其变型制备。优选的方法包括但不限于下述的那些。在此将本申请引用的所有参考文献作为整体通过引用的方式并入本文。
新的式I化合物可通过该部分中所述的反应和技术制备。所述反应在适于所用试剂和材料的溶剂中进行和适于实施的转化。此外，在下述合成方法的描述中，应理解的是，经选择，所有提出的反应条件(包括溶剂、反应气压(reaction atmosphere)、反应温度、实验持续时间和处理操作(workupprocedures))为反应的标准条件，其应为本领域技术人员容易认识到的。有机合成领域技术人员理解的是，在公告分子的各个部分上存在的官能团必须与提出的试剂和反应相容。并非落入给定类别的所有式I化合物均可与所述的一些方法中所需要的一些反应条件相容。这种对取代基的限制(所述取代基可与反应条件相容)对于本领域技术人员而言是显而易见的以及必须使用备选方法。
本发明式I的唑并吡咯酮可通过遵循下面示出的方案制备。
本发明式IA的5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-4(2H)-酮可遵循方案1制备。吡唑-二酯可通过氯代腙3(从可商购的芳基肼和容易获得的2-氯代乙酰乙酸酯的缩合制备)和可商购的氨基丙烯酸酯4的缩合来制备。还原二酯5的R14酯(其中R14为苄基、乙基或甲基)，接着水解R15酯(其中R15为乙基、甲基或苄基)，得到酸7。使酸7在标准偶联条件下与胺8偶联，然后使用MsCl或TsCl将所得伯醇转化成离去基团，以得到中间体9。在碱的存在下环化中间体9，可得到期望的5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-4(2H)-酮(IA)。
伯胺6的制备实例在方案8A和8B中示出。在将化合物8定义为8a(M，Q＝CR3)的情况中，化合物8a通过以下方法制备：使适当的酚43与烷基卤化物或适当取代的环氧化物反应，以得到硝基衍生物46。可选择地，当M，Q＝CR3或N时，中间体46可在碱的存在下通过芳基卤化物如47与适当的醇或胺48的SNAr取代来制备。使用文献中常用的方法如H2/Pd-C或Sn/HCl还原中间体46，可提供胺8a。
在将胺8定义为8a的情况中，使适当取代的环状胺50与卤代芳烃或卤代杂芳烃49反应，以提供化合物51，其在如上所述还原后可得到胺52。
4，5-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-6(2H)-酮(IB)可通过遵循方案2中所示的顺序来制备。将二酯5的R14酯水解成酸11，接着通过与胺8偶联形成酰胺键，得到酰胺12。还原酰胺12的R15酯，然后遵循与方案1中所示的顺序相似的顺序，可提供期望的4，5-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-6(2H)-酮(IB)。
方案3描述了获得本发明IB型化合物的备选方法。吡唑醛17可通过文献中已知的操作(参见例如Sridhar，R.，Bioorg.Med.Chem.Lett.(2004))制备。使酯17与受保护的胺如4-甲氧基苄胺或与氨等价物(ammonia equivalent)还原胺化，接着水解酯，可获得胺-酸19。使用标准偶联条件环化，接着如果需要的话，将胺保护基团(P)脱保护，得到游离内酰胺21。然后可使内酰胺21与适合的溴化物使用Buchwald-型条件偶联或与硼酸使用Chan-Lam条件偶联，以得到期望的本发明化合物(IB)。
获得IB的第三可选方案在方案4中示出。使17与胺8还原胺化，接着如上所述酯水解和环化，得到期望的4，5-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-6(2H)-酮(IB)。
方案5描述了合成由IC表示的那种类型的5，6-二氢吡咯并[3，4-d][1，2，3]三唑-4(2H)-酮亚类的方法。可使可商购的4-溴-2-甲氧基-溴代苯酚(26)与苄基溴化物反应和在CuI/碱的存在下与可商购的4-甲氧基-1H-吡咯-2(5H)-酮(28)反应，以得到芳基内酰胺29。将29转化成肟31，接着与适合的肼反应，得到中间体31，其在用脱水剂如PCI5处理后可得到5，6-二氢吡咯并[3，4-d][1，2，3]三唑-4(2H)-酮33。除去苄基，得到游离的酚34，可使游离的酚34与适合的烷基化剂(35)偶联，以提供期望的5，6-二氢吡咯并[3，4-d][1，2，3]三唑-4(2H)-酮(36)。
在方案6中的IC型化合物，其中
Figure GDA0000091079000000301
与氮取代基(例如，取代的吡咯烷)直接相连，可通过以下方法制备：首先以通常的方式(如上文所述)制备相应的溴化物40，接着与适当的胺进行Buchwald-型偶联。
方案7描述了制备IB型化合物的可选途径。酸-胺偶联可在酸-醇41上实施和如方案2中所述进行，以提供化合物IB。
在R2a和/或R2b为羟基的情况下，可如本申请中所例示来制备前药酯如磷酸酯和氨基酸酯。
Figure GDA0000091079000000311
方案1
Figure GDA0000091079000000321
方案2
方案3
方案4
Figure GDA0000091079000000351
方案5
Figure GDA0000091079000000361
方案6
Figure GDA0000091079000000371
方案7
Figure GDA0000091079000000381
方案8A
Figure GDA0000091079000000382
方案8B
前药、盐、立体异构体和同位素
术语“前药”包括术语“前药酯”和术语“前药醚”。本申请使用的术语“前药酯”包括通过以下方法形成的酯和碳酸酯：使用本领域技术人员已知的操作，使式I化合物的一个或多个羟基与烷基、烷氧基或芳基取代的酰化剂或磷酸化剂反应，生成乙酸酯、新戊酸酯、甲基碳酸酯、苯甲酸酯、氨基酸酯、磷酸酯等。优选的前药包括具有式-OC(O)CH(NH2)R31，
的氨基酸酯，其中R31为H或C1-C4烷基，和具有式
Figure GDA0000091079000000384
的磷酸酯，其中Ra为H。
本发明的前药部分的另外的实例包括
术语“前药醚”包括磷酸酯缩醛和O-葡糖苷。该前药醚的代表性实例包括
在上式中，R为烷基或H，以及Ra为H、烷基或苄基。
下面列出本发明式I化合物的具体前药(包括式IA、IB和IC化合物的前药)的实例。
Figure GDA0000091079000000393
式I化合物可作为盐存在，所述盐也在本发明范围内。优选为可药用(即无毒性，生理上可接受)盐。如果式I化合物具有例如至少一个碱性中心，则其可形成酸加成盐。所述酸加成盐例如用无机强酸来形成，例如矿物酸，例如硫酸、磷酸或氢卤酸；用有机羧酸来形成，例如具有1至4个碳原子的烷羧酸，例如乙酸，其未经取代或经例如卤素取代为氯乙酸，例如饱和或不饱和二羧酸(例如草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、邻苯二甲酸或对苯二甲酸)，例如羟基羧酸(例如抗坏血酸、羟基乙酸、乳酸、苹果酸、酒石酸或柠檬酸)，例如氨基酸(例如天冬氨酸或谷氨酸或赖氨酸或精氨酸)、或苯甲酸；或用有机磺酸来形成，例如未经取代或经例如卤素取代的(C1-C4)烷基或芳基磺酸，例如甲基磺酸或对甲苯磺酸。如果希望，也可形成存在另一碱性中心的相应酸加成盐。具有至少一个酸性基团(例如COOH)的式I化合物也可与碱形成盐。与碱形成的适合的盐例如为金属盐，例如碱金属盐或碱土金属盐，例如钠、钾或镁盐；或与氨或有机胺形成的盐，例如吗啉、硫吗啉、哌啶、吡咯烷、单低级烷基胺、二低级烷基胺或三低级烷基胺，例如乙胺、叔丁胺、二乙胺、二异丙胺、三乙胺、三丁胺或二甲基丙胺，或单羟基低级烷基胺、二羟基低级烷基胺或三羟基低级烷基胺，例如单乙醇胺、二乙醇胺或三乙醇胺。此外可形成相应内盐。本发明也包括不适于药物用途但可用于例如游离式I化合物或其可药用盐的分离或纯化的盐。
含有碱性基团的式I化合物的优选的盐包括单盐酸盐、硫酸氢盐、甲烷磺酸盐、磷酸盐、硝酸盐或乙酸盐。
含有酸性基团的式I化合物的优选的盐包括钠盐、钾盐和镁盐以及可药用有机胺。
本发明涵盖本申请化合物的所有立体异构体，其呈混合物形式或呈纯或基本纯的形式。本申请化合物可在包括任何R取代基在内的任何碳原子处具有不对称中心。因此，式I化合物可按对映异构或非对映异构形式或按其混合物存在。制备方法可采用外消旋体、对映异构体或非对映异构体作为起始原料。在制备非对映异构或对映异构产物时，可通过常规方法将其分离，例如色谱法或分级结晶。
本发明意在包括在本发明化合物中出现的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子数，但是具有不同质量数的那些原子。作为一般实例和非限定性地，氢的同位素包括氘和氚。碳的同位素包括13C和14C。本发明的同位素标记的化合物一般可通过本领域技术人员已知的常规技术，或者通过与本申请所述方法相似的方法，使用适当同位素标记的试剂代替否则所使用的非标记的试剂来制备。
缩写
本申请使用下列缩写：
Ph＝苯基
Bn＝苄基
t-Bu＝叔丁基
Me＝甲基
Et＝乙基
TMS＝三甲基甲硅烷基
TBS＝叔丁基二甲基甲硅烷基
THF＝四氢呋喃
Et2O＝乙醚
EtOAc＝乙酸乙酯
DMF＝二甲基甲酰胺
MeOH＝甲醇
BOP＝苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐
EDC＝1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺HCl
MsCl＝甲烷磺酰氯
TsCl＝甲苯磺酰氯
EtOH＝乙醇
i-PrOH＝异丙醇
HOAc或AcOH＝乙酸
TFA＝三氟乙酸
i-Pr2NEt＝二异丙基乙胺
Et3N＝三乙胺
DMAP＝4-二甲氨基吡啶
NaBH4＝硼氢化钠
n-BuLi＝正丁基锂
Pd/C＝钯/碳
KOH＝氢氧化钾
NaOH＝氢氧化钠
LiOH＝氢氧化锂
K2CO3＝碳酸钾
NaHCO3＝碳酸氢钠
Ar＝氩气
N2＝氮气
min＝分钟
h或hr＝小时
L＝升
mL＝毫升
μL＝微升
g＝克
mg＝毫克
mol＝摩尔
mmol＝毫摩尔
meq＝毫当量
RT＝室温
sat或sat'd＝饱和的
aq.＝含水的
TLC＝薄层色谱法
HPLC＝高效液相色谱法
LC/MS＝高效液相色谱法/质谱法
MS或Mass Spec＝质谱法
NMR＝核磁共振
mp＝熔点
HPLC-1：Sunfire C18(4.6x150mm)3.5微米，梯度10-100％B：A，历时12min，然后在100％B保持3min。
流动相A：0.05％TFA/水：CH3CN(95∶5)
流动相B：0.05％TFA/CH3CN：水(95∶5)
TFA缓冲液pH＝2.5；流速：1mL/min；波长：254nm，220nm。
HPLC-2：XBridge Phenyl(4.6x150mm)3.5微米，梯度10-100％B：A，历时12min，然后在100％B保持3min。
流动相A：0.05％TFA/水：CH3CN(95∶5)
流动相B：0.05％TFA/CH3CN：水(95∶5)
TFA缓冲液pH＝2.5；流速：1mL/min；波长：254nm，220nm。
实施例
下列实施例用于更好地说明(但非限制)本发明的一些优选实施方案。
实施例1
(R)-2-(4-氯苯基)-5-(4-(2-环丙基-2-羟基乙氧基)-3-甲氧基苯基)-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-4(2H)-酮
Figure GDA0000091079000000431
实施例1A.2-氯-3-氧代丁酸苄酯
Figure GDA0000091079000000432
在20min内，在0℃向3-氧代丁酸苄酯(15g，78mmol)在氯仿(150mL)中的溶液添加磺酰氯(6.35mL，78mmol)。除去冰浴，将反应混合物温热至室温并搅拌4h。蒸发溶剂并用EtOAc(250mL)稀释粗产物。将有机层用H2O(100mL)洗涤，分离，用MgSO4干燥并浓缩，得到目标产物，其为淡黄色油状物(17.6g，99％收率)。1H NMR(CDCl3)δ2.31(s，3H)，4.80(s，1H)，5.25(s，2H)，7.30-7.42(m，5H)。LCMS，[M-H]+＝225.4。
实施例1B.(Z)-2-氯-2-(2-(4-氯苯基)亚联氨基)乙酸苄酯
Figure GDA0000091079000000433
在0℃，向4-氯苯胺(9.28g，72.7mmol)和12N盐酸(30.00mL，987mmol)、H2O(30mL)的混合物缓慢添加亚硝酸钠(12.5g，181mmol)。将混合物在0℃搅拌30min，此时它变为粘性溶液(重氮盐溶液)。在室温向2-氯-3-氧代丁酸苄酯(17.5g，77mmol)在MeOH/H2O(473mL/203mL)中的溶液添加乙酸钠(15g，183mmol)。将混合物在0℃搅拌5min。将上面制备的重氮盐溶液在5min内逐滴加入。在0℃搅拌10min后，将黄色混合物温热至室温并搅拌，历经周末。过滤混合物，得到固体，将固体进一步用H2O(100mL)洗涤，真空干燥，得到实施例1B，其为稍带绿色的粉末(21.8g，87％收率)。1H NMR(CDCl3)δ5.48(s，2H)，7.12-7.18(m，2H)，7.26-7.32(m，2H)，7.34-7.50(m，5H)，8.35(s，1H)。LCMS，[M-H]+＝321.6.
实施例1C.1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3，4-二甲酸·3-苄酯·4-乙酯
Figure GDA0000091079000000441
向(Z)-2-氯-2-(2-(4-氯苯基)亚联氨基)乙酸苄酯(实施例1B，21.8g，67.5mmol)、(E)-3-(二甲氨基)丙烯酸乙酯(10.38g，72.5mmol)在i-PrOH(388mL)中的预热至55℃的混合物滴加三乙胺(10.11mL，72.5mmol)。然后将混合物加热至80℃并在此温度保持2h。蒸发溶剂，将粗产物用H2O(150mL)稀释并用EtOAc(300mL)萃取。将有机层分离，用MgSO4干燥并浓缩，得到粗产物，该粗产物进一步经ISCO自动色谱法(330g，己烷/EtOAc，100∶0-70∶30的梯度)纯化，得到实施例1C，其为米色固体(11.9g，46％收率)。1HNMR(CDCl3)δ1.28(t，J＝7.2Hz，3H)，4.29(q，J＝7.2Hz，2H)，5.43(s，2H)，7.12-7.18(m，2H)，7.30-7.50(m，5H)，7.65-7.70(m，2H)，8.34(s，1H)。LCMS，[M+H]+＝385.1.
实施例1D.1-(4-氯苯基)-3-(羟基甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
Figure GDA0000091079000000442
向1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3，4-二甲酸·3-苄酯·4-乙酯(实施例1C，3.57g，9.28mmol)在THF(100mL)中的溶液添加LiBH4溶液(7.89mL，15.77mmol，2M，在THF中)。将反应混合物在室温搅拌5h。用饱和NH4Cl水溶液(10mL)淬灭所得混合物。蒸发溶剂，将粗产物用H2O(30mL)稀释，用EtOAc(150mL)萃取。将有机层分离，用MgSO4干燥并浓缩，得到粗产物，该粗产物进一步经ISCO自动色谱法(42g，己烷/EtOAc，100∶0-60∶40梯度)纯化，得到产物，其为白色固体(1.5g，58％收率)。1H NMR(CDCl3)δ1.40(t，J＝7.2Hz，3H)，4.38(q，J＝7.2Hz，2H)，3.98(t，J＝7.1Hz，1H)。4.88(d，J＝7.1Hz，2H)，7.40-7.48(m，2H)，7.60-7.67(m，2H)，8.32(s，1H)。LC-MS，[M+H]+＝281.0.
实施例1E.1-(4-氯苯基)-3-(羟基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸
Figure GDA0000091079000000451
将1-(4-氯苯基)-3-(羟基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(实施例1D，1.5g，5.34mmol)、氢氧化钠(0.388g，9.70mmol)和H2O(50mL)的混合物在回流下加热2h。在冷却至室温后，用浓HCl将反应混合物酸化至pH约5。将固体通过过滤收集，真空干燥，得到目标产物，其为白色固体(1.22g，90％收率)。1H NMR(DMSO-d6)δ4.68(s，2H)，7.54-7.59(m，2H)，7.92-7.94(m，2H)，8.95(s，1H)。
实施例1F.(R)-叔丁基(1-环丙基-2-(2-甲氧基-4-硝基苯氧基)乙氧基)二甲基甲硅烷
Figure GDA0000091079000000452
在0℃，向(R)-1-环丙基-2-(2-甲氧基-4-硝基苯氧基)乙醇(348mg，1.374mmol)在CH2Cl2(7.5mL)中的溶液添加三氟甲烷磺酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯(545mg，2.061mmol)和2，6-卢剔啶(2，6-lutidine)(0.320mL，2.75mmol)。将所得混合物在0℃搅拌10min，然后在室温搅拌1/2h。添加NaHCO3水溶液(1mL)。蒸发有机溶剂，将粗产物用H2O(8mL)稀释并用EtOAc(30mL)萃取。将有机层分离，用MgSO4干燥并浓缩，得到粗产物，该粗产物进一步经硅胶色谱法(己烷/EtOAc，75∶25)纯化，得到实施例1F，其为淡黄色固体(480mg，95％收率)。1H NMR(CDCl3)δ0.00(s，3H)，0.08(s，3H)，0.28-0.35(m，2H)，0.40-0.50(m，2H)，0.81(s，9H)，0.85-0.99(m，1H)，3.58-3.62(m，1H)，3.86(s，3H)，4.00-4.10(m，2H)6.88(d，J＝8.2Hz，1H)，7.69(d，J＝2.0Hz，1H)，7.83.(dd，J＝8.2Hz，2.0Hz，1H)。
实施例1G.(R)-4-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-环丙基乙氧基)-3-甲氧基苯胺
Figure GDA0000091079000000453
将(R)-叔丁基(1-环丙基-2-(2-甲氧基-4-硝基苯氧基)乙氧基)二甲基甲硅烷(实施例1F，480mg，1.306mmol)、10％钯/活性碳(48mg，0.045mmol)在EtOH(18mL)中的混合物氢化(1个大气压)4h。通过硅藻土垫过滤除去催化剂。将滤液收集并浓缩，得到实施例1G，其为淡棕色粘性油状物(430mg，98％收率)，不经进一步纯化就用于后续步骤。LC-MS，[M+H]+＝338.2.
实施例1H.(R)-N-(4-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-环丙基乙氧基)-3-甲氢基苯基)-1-(4-氯苯基)-3-(羟基甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure GDA0000091079000000461
向1-(4-氯苯基)-3-(羟基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(实施例1E，91mg，0.361mmol)和实施例1G(122mg，0.361mmol)在CH2Cl2(10mL)中的混合物添加HOBt(66.4mg，0.434mmol)和EDC(83mg，0.434mmol)。将所得混合物在室温搅拌过夜。蒸发溶剂，将粗产物溶解在最小量的CH2Cl2中并实施硅胶色谱法(己烷/EtOAc，75∶25)，得到实施例1H，其为白色固体(141mg，68％收率)。1H NMR(CDCl3)δ-0.05(s，3H)，0.00(s，3H)，0.25-0.28(m，2H)，0.34-0.40(m，2H)，0.78(s，9H)，0.85-0.92(m，1H)，3.5-3.60(m，1H)，3.75(s，3H)，3.79-3.90(m，3H)4.84(d，J＝5.8Hz)，2H)，6.70-6.74(m，1H)，6.82-6.88(m，1H)，7.30-7.50(m，5H)，8.30(s，1H)，9.45(s，1H)。LC-MS，[M+H]+＝572.3.
实施例1I.(R)-N-(4-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-环丙基乙氧基)-3-甲氧基苯基)-3-(氯甲基)-1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure GDA0000091079000000462
在室温和在氩气下，向(R)-N-(4-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-环丙基乙氧基)-3-甲氧基苯基)-1-(4-氯苯基)-3-(羟基甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(实施例1H，141mg，0.246mmol)在CH2Cl2(8mL)中的混合物添加甲烷磺酰氯(0.029mL，0.370mmol)和二异丙基乙胺(0.129mL，0.739mmol)。将所得混合物在室温搅拌过夜。LC-MS显示，其为氯化物和甲磺酸酯的混合物。蒸发溶剂，将残留物用EtOAc(20mL)稀释并用0.5N HCl水溶液(3mL)洗涤。将有机层分离，用MgSO4干燥并浓缩，得到粗产物，该粗产物进一步经硅胶色谱法纯化，得到实施例1I，其为白色固体(122mg，氯化物{LC-MS，[M+H]+＝590.1}和甲磺酸酯{LC-MS，[M+H]+＝650.1}的混合物)。
实施例1J.(R)-5-(4-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-环丙基乙氧基)-3-甲氧基苯基)-2-(4-氯苯基)-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-4(2H)-酮
Figure GDA0000091079000000471
将实施例1I(122mg，0.207mmol)和碳酸钾(107mg，0.774mmol)在DMF(1.5mL)中的混合物在95℃加热3.5h。将混合物用EtOAc(25mL)稀释并用H2O(9mL)洗涤。将有机层分离并浓缩，得到粗产物，该粗产物进一步经硅胶色谱法(己烷/EtOAc，75∶25-50∶50)纯化，得到实施例1J，其为白色固体(80mg，70％收率)。1H NMR(CDCl3)δ-0.03(s，3H)，0.00(s，3H)，0.20-0.28(m，2H)，0.30-0.41(m，2H)，0.78(s，9H)，0.85-0.95(m，1H)，3.5-3.60(m，1H)，3.78(s，3H)，3.85-3.95(m，3H)，4.73(s，2H)，6.80(d，J＝8.8Hz，1H)，6.85(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.32-7.38(m，2H)，7.48(d，J＝2.2Hz，1H)，7.54-7.57(m，2H)，8.04(s，1H)。
实施例1K.(R)-2-(4-氯苯基)-5-(4-(2-环丙基-2-羟基乙氧基)-3-甲氧基苯基)-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-4(2H)-酮
Figure GDA0000091079000000472
向实施例1J(80mg，0.144mmol)在THF(5mL)中的溶液添加四丁基氟化铵(0.476mL，0.476mmol，在THF中的1M溶液)和乙酸(9.09μL，0.159mmol)。将所得混合物在室温搅拌1.5h。将混合物在63℃加热1.5h。蒸发溶剂，得到粗产物，该粗产物进一步经硅胶色谱法纯化，得到实施例1K，其为白色固体。将该产物用Et20(10mL)洗涤并过滤，得到更纯的产物，其为白色固体(实施例1K，20.3mg，31％收率)。1H NMR(CDCl3)δ0.18-0.25(m，1H)，0.35-0.41(m，1H)，0.42-0.60(m，2H)，0.83-0.92(m，1H)，2.78(d，J＝2.2Hz，1H)，3.19-3.30(m，1H)，3.82(s，3H)，3.92(dd，J＝9.8，8.2Hz，1H)，4.12(dd，J＝9.8，2.7Hz，1H)，4.78(s，2H)，6.85-6.93(m，2H)，7.40-7.44(m，2H)，7.56-7.62(m，3H)，8.09(s，1H)。LC-MS，[M+H]+＝440.2.
实施例2
2-(4-氯苯基)-5-(4-(2-羟基丙氧基)-3-甲氧基苯基)-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-4(2H)-酮
Figure GDA0000091079000000481
实施例2A.3-甲氧基-4-(2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)丙氧基)苯胺
参见实施例6B。
实施例2B.1-(4-氯苯基)-3-(羟基甲基)-N-(3-甲氧基-4-(2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)丙氧基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
向1-(4-氯苯基)-3-(羟基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(实施例1E，50mg，0.198mmol)在CH2Cl2(6mL)中的混合物添加实施例2A(78mg，0.237mmol)、HOBt(36.4mg，0.237mmol)和EDC(45.5mg，0.237mmol)。在室温搅拌所得混合物。蒸发溶剂，将粗产物溶解在最小量的CH2Cl2中并实施ISCO自动色谱法(12g，己烷/EtOAc，100∶0-60∶40梯度)，得到实施例2B，其为白色固体(80mg，72％收率)。LCMS，[M-H]+＝560.2.
实施例2C.3-(氯甲基)-1-(4-氯苯基)-N-(3-甲氧基-4-(2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)丙氧基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure GDA0000091079000000484
在室温和在氩气下，向实施例2B(80mg，0.142mmol)在CH2Cl2(2mL)中的混合物添加甲烷磺酰氯(0.017mL，0.213mmol)和三乙胺(0.060mL，0.427mmol)。在室温搅拌所得溶液，历经周末。蒸发溶剂，将残留物用EtOAc(10mL)稀释并用0.5N HCl水溶液(1mL)洗涤。将有机层分离，用MgSO4干燥并浓缩，得到粗产物，该粗产物进一步经硅胶色谱法(己烷/EtOAc，50∶50)纯化，得到实施例2C，其为泡沫状固体(43mg，52％收率)。LCMS，[M-H]+＝578.2.
实施例2D.2-(4-氯苯基)-5-(3-甲氧基-4-(2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)丙氧基)苯基)-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-4(2H)-酮
Figure GDA0000091079000000491
将实施例2C(44mg，0.076mmol)和碳酸钾(50mg，0.362mmol)在DMF(0.6mL)中的混合物在95℃加热2h。将混合物用EtOAc(15mL)稀释，用H2O(5mL)洗涤。将有机层分离并浓缩，得到粗产物，该粗产物进一步经硅胶色谱法(己烷/EtOAc，75∶25)纯化，得到实施例2D，其为白色固体(28mg，68％收率)。
实施例2.2-(4-氯苯基)-5-(4-(2-羟基丙氧基)-3-甲氧基苯基)-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-4(2H)-酮
在0℃向实施例2D(28mg，0.051mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液添加三氟乙酸(60μL，0.779mmol)。将所得混合物在0℃搅拌2.5h。蒸发溶剂，得到粗产物，该粗产物进一步经硅胶色谱法(己烷/EtOAc，50∶50-0∶100)纯化，得到实施例2，其为白色固体。用Et2O进一步洗涤产物，得到更纯的产物，其为白色固体(13.9mg，62％收率)。LC-MS，[M+H]+＝414.0. 1HNMR(CDCl3)δ1.25(d，J＝6.5Hz，3H)，3.80(dd，J＝9.9，8.8Hz，1H)，3.93(s，3H)，4.03(dd，J＝9.9，3.3Hz，1H)，4.15-4.23(m，1H)，4.86(s，2H)，6.97(s，2H)，7.47-7.52(m，2H)，7.64-7.69(m，3H)，8.16(s，1H)。
实施例3
2-(4-氯苯基)-5-(4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-3-甲氧基苯基)-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-4(2H)-酮
Figure GDA0000091079000000493
实施例3A.(2-((1-(2-甲氧基-4-硝基苯氧基)-2-甲基丙-2-基氧基)甲氧基)乙基)三甲基甲硅烷
Figure GDA0000091079000000501
在0℃和在氩气下，向1-(2-甲氧基-4-硝基苯氧基)-2-甲基丙-2-醇(338mg，1.401mmol)在CH2Cl2(0.7mL)中的溶液添加SEM-Cl(0.497mL，2.80mmol)和二异丙基乙胺(0.979mL，5.60mmol)。将所得混合物在室温搅拌过夜。将粗产物用H2O(8mL)稀释并用EtOAc(30mL)萃取。将有机层分离，用MgSO4干燥并浓缩，得到粗产物，该粗产物进一步经硅胶色谱法(己烷/EtOAc，75∶25)纯化，得到实施例3A，其为淡黄色固体(456mg，88％收率)。LC-MS，[M+Na]+＝394.1.
实施例3B.3-甲氧基-4-(2-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)丙氧基)苯胺
Figure GDA0000091079000000502
将(2-((1-(2-甲氧基-4-硝基苯氧基)-2-甲基丙-2-基氧基)甲氧基)乙基)三甲基甲硅烷(456mg，1.227mmol)、10％钯/活性碳(45mg，0.046mmol)在EtOH(10mL)中的混合物氢化(1atm)4h。通过硅藻土垫过滤除去催化剂。浓缩滤液，得到实施例3B，其为淡棕色粘性油状物(369mg，88％收率)，不经进一步纯化就用于后续步骤。
实施例3C.1-(4-氯苯基)-3-(羟基甲基)-N-(3-甲氧基-4-(2-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)丙氧基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure GDA0000091079000000503
向1-(4-氯苯基)-3-(羟基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(实施例1E，84mg，0.331mmol)和实施例3B(113mg，0.331mmol)在CH2Cl2(10mL)中的混合物添加HOBt(60.8mg，0.397mmol)和EDC(76mg，0.397mmol)。将所得混合物在室温搅拌过夜。蒸发溶剂，将粗产物溶解在最小量的CH2Cl2中并通过硅胶色谱法(己烷/EtOAc，75∶25)纯化，得到实施例3C，其为白色固体(116mg，61％收率)。LC-MS，[M+H]+＝574.2.
实施例3D.3-(氯甲基)-1-(4-氯苯基)-N-(3-甲氧基-4-(2-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)丙氧基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure GDA0000091079000000511
在室温和在氩气下，向实施例3C(116mg，0.201mmol)在CH2Cl2(6mL)中的混合物添加甲烷磺酰氯(0.028mL，0.362mmol)和二异丙胺(0.105mL，0.604mmol)。将所得溶液在室温搅拌过夜。蒸发溶剂，将残留物用EtOAc(20mL)稀释并用0.5N HCl水溶液(3mL)洗涤。将有机层分离，用MgSO4干燥并浓缩，得到粗产物，该粗产物进一步经硅胶色谱法纯化，得到实施例3D，其为泡沫状固体(91mg，76％收率)。LC-MS，[M+H]+＝592.4.
实施例3E.2-(4-氯苯基)-5-(3-甲氧基-4-(2-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)丙氧基)苯基)-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-4(2H)-酮
Figure GDA0000091079000000512
将实施例3D(91mg，0.153mmol)和碳酸钾(80mg，0.581mmol)在DMF(1.5mL)中的混合物在95℃加热3.5h。将混合物用EtOAc(25mL)稀释并用H2O(9mL)洗涤。将有机层分离并浓缩，得到粗产物，该粗产物进一步经硅胶色谱法(己烷/EtOAc，75∶25-66∶33)纯化，得到实施例3E，其为白色固体(41mg，48％)。
实施例3.2-(4-氯苯基)-5-(4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-3-甲氧基苯基)-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-4(2H)-酮
Figure GDA0000091079000000513
在0℃向实施例3E(41mg，0.073mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液添加三氟乙酸(60μL，0.779mmol)。将所得混合物在0℃搅拌45min。蒸发溶剂，得到粗产物，该粗产物进一步经硅胶色谱法(己烷/EtOAc，50∶50-0∶100)纯化，得到实施例3，其为白色固体(10.2mg，32％收率)。LC-MS，[M+H]+＝428.4.1H NMR(CDCl3)δ1.28(s，6H)，3.77(s，2H)，3.84(s，3H)，4.78(s，2H)，6.80-6.92(m，2H)，7.38-7.43(m，2H)，7.55-7.57(m，1H)，7.57-7.62(m，2H)，8.09(s，1H)。
实施例4
甲烷磺酸1-(4-(2-(4-氯苯基)-4-氧代吡咯并[3，4-c]吡唑-5(2H，4H，6H)-基)-2-甲氧基苯氧基)丙-2-基酯
Figure GDA0000091079000000521
实施例4A.1-(4-氯苯基)-3-(羟基甲基)-N-(4-(2-羟基丙氧基)-3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure GDA0000091079000000522
向1-(4-氯苯基)-3-(羟基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(实施例1E，56mg，0.222mmol)、1-(4-氨基-2-甲氧基苯氧基)丙-2-醇(52.5mg，0.266mmol)在CH2Cl2(8mL)中的混合物添加HOBT(40.7mg，0.266mmol)和EDC(51.0mg，0.266mmol)。将所得混合物在室温搅拌24h。蒸发溶剂，将粗产物溶解在最小量的CH2Cl2中并实施ISCO自动色谱法(12g，己烷/EtOAc，100∶0-0∶100梯度)，得到实施例4A，其为白色固体(72mg，75％收率)。LC-MS，[M+H]+＝432.0.
实施例4B.甲烷磺酸1-(4-(1-(4-氯苯基)-3-((甲基磺酰基氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酰氨基)-2-甲氧基苯氧基)丙-2-基酯
Figure GDA0000091079000000523
在室温和在氩气下，向1-(4-氯苯基)-3-(羟基甲基)-N-(4-(2-羟基丙氧基)-3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(实施例4A，15mg，0.035mmol)在CH2Cl2(0.5mL)中的混合物添加甲烷磺酰氯(0.014mL，0.174mmol)和三乙胺(0.034mL，0.243mmol)。将所得溶液在室温搅拌1/2h。将粗产物用H2O(5mL)稀释并用EtOAc(15mL)萃取。将有机层分离，用MgSO4干燥并浓缩，得到粗产物，该粗产物进一步经色谱法(己烷/EtOAc，50∶50)纯化，得到实施例4B，其为白色固体(10mg，49％).LC-MS，[M+H]+＝588.1.
实施例4.甲烷磺酸1-(4-(2-(4-氯苯基)-4-氧代吡咯并[3，4-c]吡唑-5(2H，4H，6H)-基)-2-甲氧基苯氧基)丙-2-基酯
Figure GDA0000091079000000531
将甲烷磺酸1-(4-(1-(4-氯苯基)-3-((甲基磺酰基氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酰氨基)-2-甲氧基苯氧基)丙-2-基酯(实施例4B，10mg，0.017mmol)和碳酸钾(15mg，0.109mmol)在DMF(0.5mL)中的混合物在85℃加热30min。将粗产物用H2O(8mL)稀释并用EtOAc(25mL)萃取。将有机层分离，用MgSO4干燥并浓缩，得到粗产物，该粗产物进一步经制备性HPLC(
Figure GDA0000091079000000532
Luna Axia柱，40-100％，在10min梯度内)纯化。将期望的级份收集并在下浓缩，得到实施例5，其为白色固体(2.85mg，32％).LC-MS，[M+H]+＝492.0.1H NMR(CDCl3)δ1.52(d，J＝6.6Hz，3H)，3.19(s，3H)，3.88(s，3H)，3.92(dd，J＝9.8，8.2Hz，1H)，4.12(dd，J＝9.8，2.7Hz，1H)，4.78(s，2H)，5.10-5.17(m，1H)，6.90(d，J＝8.8Hz，1H)，6.96(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，7.44-7.52(m，2H)，7.60(d，J＝2.2Hz，1H)，7.63-7.70(m，2H)，8.20(s，1H)。
实施例5
甲烷磺酸1-(4-(2-(4-氯苯基)-6-氧代吡咯并[3，4-c]吡唑-5(2H，4H，6H)-基)-2-甲氧基苯氧基)丙-2-基酯
Figure GDA0000091079000000534
实施例5A.1-(4-氯苯基)-4-(乙氧基羰基)-1H-吡唑-3-甲酸
Figure GDA0000091079000000535
向实施例1C[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3，4-二甲酸·3-苄酯·4-乙酯，6.2g，16.11mmol]在乙酸乙酯(65mL)中的混合物添加10％Pd/C(618mg，5.81mmol)并在室温使用H2气球将混合物氢化5h。LC(5h)：69∶8∶4(DP∶SM∶脱氯副产物)。将反应混合物通过硅藻土过滤，相继用EtOAc、MeOH和DCM(～500mL)洗涤，并蒸发，得到实施例5A(2.223g，7.54mmol，46.8％收率)，其为淡棕色固体。
实施例5B.1-(4-氯苯基)-3-(4-(2-羟基丙氧基)-3-甲氧基苯基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
Figure GDA0000091079000000541
向实施例5A(6.5mg，0.022mmol)、1-(4-氨基-2-甲氧基苯氧基)丙-2-醇(5.6mg，0.028mmol)和BOP(14mg，0.032mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液添加DIEA(15μL，0.086mmol)，并将混合物搅拌1小时。然后将混合物用DCM(10mL)稀释并用1N HCl、盐水洗涤，干燥(Na2S04)，过滤并蒸发，得到10mg粗棕色固体，其在快速色谱法(4g硅胶，0％-100％EtOAc-己烷)后得到实施例5B(3mg，6.33μmol，28.7％收率)，其为白色固体。LC-MS：[M+H]+＝474.1.
实施例5C.1-(4-氯苯基)-4-(羟基甲基)-N-(4-(2-羟基丙氧基)-3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure GDA0000091079000000542
向实施例5B(34mg，0.072mmol)在THF(5mL)中的溶液滴加2MLiBH4/THF(100μL，0.200mmol)并将所得混合物搅拌4.5h，用饱和NaHCO3水溶液淬灭，萃取到EtOAc中，并将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发，得到34mg粗的所需的醇，其按原样用于后续步骤。LC-MS：[M+H]+＝432.1.
实施例5D.甲烷磺酸1-(4-(4-(氯甲基)-1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-甲酰氨基)-2-甲氧基苯氧基)丙-2-基酯
Figure GDA0000091079000000543
向实施例5C(34mg，0.079mmol)在DCM(1mL)中的溶液添加TEA(0.072mL，0.514mmol)，接着添加甲烷磺酰氯(0.015mL，0.192mmol)在0.5mL DCM中的溶液。将混合物在室温搅拌过夜。将混合物蒸发并通过快速色谱法(12g硅胶，0％-100％EtOAc-己烷)纯化，得到实施例5D(12mg，0.023mmol，29％收率)和实施例5E(5mg，0.011mmol，14％收率)，其为白色固体。
实施例5D：LC-MS，[M+H]+＝528.0. 1H NMR(CDCl3，400MHz)：与下面的结构一致：
Figure GDA0000091079000000551
实施例5E：1H NMR(CDCl3，400MHz)：与下面的结构一致。LC-MS，[M+H]+＝450.0.
Figure GDA0000091079000000552
实施例5E.4-(氯甲基)-1-(4-氯苯基)-N-(4-(2-羟基丙氧基)-3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
实施例5.甲烷磺酸1-(4-(2-(4-氯苯基)-6-氧代吡咯并[3，4-c]吡唑-5(2H，4H，6H)-基)-2-甲氧基苯氧基)丙-2-基酯
Figure GDA0000091079000000553
将实施例5D(10mg，0.019mmol)、K2CO3(20mg，0.145mmol)和DMF(1mL)的混合物在室温搅拌过夜(O.N.)。然后将混合物用EtOAc(10mL)稀释，用H2O、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下蒸发，得到白色固体，将其在醚中研磨并过滤，得到实施例5(6mg，0.012mmol，64.4％收率)。LC-MS，[M+H]+＝492.0.HPLC-1：Rt 8.621min，纯度＞99％。HPLC-2：Rt 9.083min，纯度＞99％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.52(d，J＝6.6Hz，3H)，3.18(s，3H)，3.89(s，3H)，4.02-4.16(m，2H)，4.79(s，2H)，5.07-5.17(m，1H)，6.88(d，J＝8.8Hz，1H)，6.97(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)，7.46(m，3H)，7.73(d，J＝8.8Hz，2H)，7.89(s，1H)。
实施例6
2-(4-氯苯基)-5-(4-(2-羟基丙氧基)-3-甲氧基苯基)-4，5-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-6(2H)-酮
Figure GDA0000091079000000561
实施例6A.(2-((1-(2-甲氧基-4-硝基苯氧基)丙-2-基氧基)甲氧基)乙基)三甲基甲硅烷
Figure GDA0000091079000000562
在N2下逐滴向1-(2-甲氧基-4-硝基苯氧基)丙-2-醇(1.537g，6.76mmol)在DCM(20mL)中的溶液添加SEM-Cl(2.4mL，13.5mmol)，接着添加DIPEA(4.7mL，27.1mmol)。将混合物在室温搅拌过夜，用DCM(20mL)稀释，用1N HCl、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下蒸发，得到黄色油状物(3.79g)，其经快速色谱法(40g硅胶，0％-100％EtOAc-己烷)纯化，得到实施例6A(2.03g，5.68mmol，84％收率)，其为黄色油状物。
实施例6B.3-甲氧基-4-(2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)丙氧基)苯胺
Figure GDA0000091079000000563
在室温使用H2气球将实施例6A(2.0g，5.59mmol)和10％Pd-C(100mg，0.094mmol)在MeOH(12mL)中的混合物氢化过夜。LC-MS(过夜)：M+Na+＝350.1。将反应混合物过滤并蒸发，得到实施例6B(1.811g，5.53mmol，99％收率)，其为橙-粉红色油状物。
实施例6C.1-(4-氯苯基)-3-(3-甲氧基-4-(2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)丙氧基)苯基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
Figure GDA0000091079000000564
在室温向实施例6A(173mg，0.587mmol)、实施例6B(247mg，0.754mmol)和BOP(Advanced ChemTech)(395mg，0.893mmol)在DCM(20mL)中的溶液滴加DIPEA(0.31mL，1.775mmol)。LC和LCMS{[M+H]+＝604.1}在2h后显示反应完成。将反应混合物总共搅拌4.5h并蒸发，得到作为暗棕色油状物的粗产物，其经快速色谱法(40g硅胶，0％-100％EtOAc-己烷)纯化，得到实施例6C(380mg，0.629mmol，107％收率，根据1H NMR，含有一些杂质)。按原样用于后续步骤。
实施例6D.1-(4-氯苯基)-4-(羟基甲基)-N-(3-甲氧基-4-(2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)丙氧基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure GDA0000091079000000571
向实施例6C(355mg，0.587mmol)在THF(10mL)中的溶液滴加2MLiBH4/THF(1mL，2.0mmol)，并将所得混合物搅拌2h。将混合物用饱和NaHCO3水溶液淬灭，萃取到EtOAc中，并将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发，得到粗醇，其经快速色谱法(40g硅胶，0％-100％EtOAc-己烷)纯化，得到实施例6D(270mg，0.480mmol，82％收率)，其为无色油状物(部分固化)。收率＝82％，两步。
实施例6E.4-(氯甲基)-1-(4-氯苯基)-N-(3-甲氧基-4-(2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)丙氧基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure GDA0000091079000000572
在室温向实施例6D(270mg，0.480mmol)和DIPEA(250μL，1.431mmol)在DCM(10mL)中的溶液滴加甲烷磺酰氯(55μL，0.706mmol)，并将混合物搅拌过夜。蒸发，接着经快速色谱法(40g硅胶，0％-100％EtOAc-己烷)纯化，得到实施例6E(197mg，0.339mmol，71％收率)，其为无色油状物。
实施例6F.2-(4-氯苯基)-5-(3-甲氧基-4-(2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)丙氧基)苯基)-4，5-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-6(2H)-酮
Figure GDA0000091079000000573
向实施例6E(72mg，0.124mmol)在DMF(1mL)中的溶液添加K2CO3(77mg，0.557mmol)，并将混合物在室温搅拌过夜。在过夜搅拌后，将混合物用1N HCl(10mL)处理并用EtOAc(50mL)萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发，得到作为白色固体的粗产物，其经快速色谱法(12g硅胶，0％-100％EtOAc-己烷)纯化，得到实施例6F(28mg，0.051mmol，42％收率)，其为白色固体。LC-MS，[M+H]+＝544.2.
实施例6.2-(4-氯苯基)-5-(4-(2-羟基丙氧基)-3-甲氧基苯基)-4，5-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-6(2H)-酮
Figure GDA0000091079000000581
在0℃向实施例6F(28mg，0.051mmol)在DCM(2mL)中的溶液滴加TFA(50μL，0.649mmol)。将混合物蒸发并通过快速色谱法(12g硅胶，0％-100％EtOAc-己烷)纯化，得到实施例6(12.5mg，0.029mmol，56％收率)和回收的起始原料(实施例6F，白色固体，6mg，21％)。LC-MS，[M+H]+＝414.1.HPLC-1：Rt 7.43min，纯度＝95％。HPLC-2：Rt 7.88min，纯度＝94％。1H NMR(CDCl3，400MHz)：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.30(d，J＝6.2Hz，3H)，3.62-3.68(m，1H)，3.88(s，3H)，4.06-4.14(m，2H)，4.75(s，2H)，6.97(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，6.89(d，J＝8.8Hz，1H)，7.44(d，J＝8.8Hz，3H)，7.65(dd，J＝16，2.2Hz，1H)，7.70(d，J＝8.8Hz，2H)，7.86(s，1H)。
实施例7
2-(4-氯苯基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，5-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-6(2H)-酮
Figure GDA0000091079000000582
实施例7以类似于上面的实施例6的方式制备，不同的是用3，4-二甲氧基苯胺替代实施例6B。LC-MS，[M+H]+＝370.0.HPLC-1：Rt 8.04min，纯度＝96％。HPLC-2：Rt 8.68min，纯度＝96％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.89(s，3H)，3.94(s，3H)，4.78(s，2H)，6.87(d，J＝8.8Hz，1H)，7.0(dd，J＝8.6，2.4Hz，1H)，7.45(d，J＝8.8Hz，3H)，7.66(d，J＝2.2Hz，1H)，7.72(d，J＝8.8Hz，2H)，7.88(s，1H)。
实施例8
2-(4-氯苯基)-5-(4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-3-甲氧基苯基)-4，5-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-6(2H)-酮
Figure GDA0000091079000000591
实施例8以类似于上面的实施例6的方式制备，不同的是用实施例3B替代实施例6B。
Figure GDA0000091079000000592
买施例3B
LC-MS，[M+H]+＝428.0.HPLC-1：Rt 7.76min，纯度＞99％。HPLC-2：Rt 8.33min，纯度＞99％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.35(s，6H)，3.83(s，2H)，3.91(s，3H)，4.77(s，2H)，6.96(m，2H)，7.27(s，1H)，7.45(宽二重峰，J＝7.5Hz，2H)，7.67(宽单峰，1H)，7.72(宽二重峰，J＝7.5Hz，2H)，7.8(宽单峰，1H)。
实施例9
(R)-2-(4-氯苯基)-5-(4-(2-环丙基-2-羟基乙氧基)-3-甲氧基苯基)-4，5-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-6(2H)-酮
Figure GDA0000091079000000593
实施例9以类似于上面的实施例6的方式制备，不同的是用实施例1G[(R)-4-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-环丙基乙氧基)-3-甲氧基苯胺]替代实施例6B。
Figure GDA0000091079000000594
实施例1G
LC-MS，[M+H]+＝440.0.HPLC-1：Rt 7.97min，纯度＞96％。HPLC-2：Rt 8.49min，纯度＞97％。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ0.23-0.35(m，1H)，0.4-0.5(m，1H)，0.5-0.66(m，2H)，0.9-1.03(m，1H)，2.90(s，1H)，3.32(t，J＝7.5Hz，1H)，3.92(s，3H)，3.99(t，J＝9.2Hz，1H)，4.18(dd，J＝9.7，2.2Hz，1H)，4.77(s，2H)，6.92-7.05(m，1H)，7.45(d，J＝8.4Hz，2H)，7.68(s，1H)，7.72(d，J＝8.8Hz，2H)，7.88(s，1H)。
实施例10
(S)-2-氨基-3-甲基丁酸((R)-2-(4-(2-(4-氯苯基)-6-氧代吡咯并[3，4-c]吡唑-5(2H，4H，6H)-基)-2-甲氧基苯氧基)-1-环丙基乙基)酯TFA盐
Figure GDA0000091079000000601
实施例10A.(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸((R)-2-(4-(2-(4-氯苯基)-6-氧代吡咯并[3，4-c]吡唑-5(2H，4H，6H)-基)-2-甲氧基苯氧基)-1-环丙基乙基)酯
Figure GDA0000091079000000602
在室温向实施例9(61mg，0.139mmol)、DMAP(6mg，0.049mmol)和(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸(40mg，0.184mmol)在DCM(6mL)中的溶液添加DIC(30μL，0.193mmol)，并将混合物在室温搅拌3h。蒸发，接着通过快速色谱法(12g硅胶，0％-100％EtOAc-己烷)纯化，得到实施例10A(103mg，0.161mmol，116％收率)，其为白色固体(1H NMR显示存在一些杂质)。
实施例10.(S)-2-氨基-3-甲基丁酸((R)-2-(4-(2-(4-氯苯基)-6-氧代吡咯并[3，4-c]吡唑-5(2H，4H，6H)-基)-2-甲氧基苯氧基)-1-环丙基乙基)酯TFA盐
Figure GDA0000091079000000603
向实施例10A(89mg，0.139mmol)在DCM(5mL)中的溶液滴加TFA(1.5mL，19.47mmol)，并将混合物在室温搅拌40min。蒸发，接着通过制备性HPLC(
Figure GDA0000091079000000604
Luna Axia 5μC1830x100mm；10min梯度，从30％A：70％B至0％A：100％B(A＝90％H2O/10％MeOH+0.1％TFA)；(B＝90％MeOH/10％H2O+0.1％TFA)；在220nm检测)纯化，得到实施例12，TFA盐(68mg，0.104mmol，75％收率)，其为白色固体。LC-MS，[M+H]+＝539.1.HPLC-1：Rt 7.61min，纯度＞99.6％。HPLC-2：Rt 6.42min，纯度＞99.4％。1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ0.45-0.58(m，2H)，0.6-0.75(m，2H)，1.12(d，J＝7.5Hz，3H)，1.14(d，J＝7.0Hz，3H)，1.2-1.34(m，1H)，2.28-2.42(m，1H)，3.87(s，3H)，3.95(d，J＝4.4Hz，1H)，4.29(d，J＝5.3Hz，2H)，4.66-4.74(m，1H)，4.87(s，2H)，7.02(d，J＝8.8Hz，1H)，7.14(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)，7.52(d，J＝8.8Hz，2H)，7.58(d，J＝2.6Hz，1H)，7.85(d，J＝8.8Hz，2H)，8.31(s，1H)。
实施例11
(R)-2-(4-氯苯基)-5-(6-(3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-4，5-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-6(2H)-酮
Figure GDA0000091079000000611
实施例11A.1-(5-溴-吡啶-2-基)-吡咯烷-3-醇
Figure GDA0000091079000000612
向(R)-吡咯烷-3-醇(0.3g，3.4mmol)和2-氟-5-溴吡啶(0.6g，3.4mmol)在THF(4mL)中的溶液滴加三乙胺(0.41g，4.1mmol)。将所得溶液在微波反应器中于120℃辐射30min。在真空除去THF后，添加水并用乙酸乙酯萃取混合物。将有机层用硫酸钠干燥，然后过滤，蒸发并通过从DCM重结晶纯化，得到实施例11A(0.36g，43％收率)，其为白色固体。LC-MS，[M+H]+＝243.1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.10(d，J＝2.0Hz，1H)，7.62(dd，J＝2.56，9.00Hz，1H)，6.42(d，J＝8.96Hz，1H)，4.96(s，1H)，4.37(s，1H)，3.45(m，3H)，3.26(m，1H)，2.02(m，1H)，1.89(m，1H)。
实施例11B.(Z)-2-(2-(4-氯苯基)亚联氨基)丙酸乙酯
Figure GDA0000091079000000613
向4-氯苯基肼盐酸盐(20g，111mmol)在水(5mL)中的溶液添加乙酸钠(18.2g，222mmol)，接着添加丙酮酸乙酯(13g，111mmol)，并将所得混合物搅拌30min，此时黄色固体从溶液中沉淀出来。将该黄色固体过滤并干燥，得到实施例11B(21.1g，80％收率)。LC-MS，[M+H]+＝241.1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ9.93(s，1H)，7.33(m，2H)，7.28(m，2H)，4.21(q，J＝7.1Hz，2H)，2.04(s，3H)，1.28(t，J＝7.1Hz，3H)。
实施例11C.1-(4-氯苯基)-4-甲酰基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
Figure GDA0000091079000000621
在0℃向无水DMF(13mL)滴加POCl3(40g，263mmol)，并将混合物搅拌30min。在0℃将溶解在无水DMF中的实施例11B(21.1g，87mmol)添加至亚胺鎓盐(iminium salt)溶液并在氮气下于室温搅拌16h。将反应混合物用碎冰(500g)和碳酸氢钠混合物(10％水溶液，100mL)淬灭和中和，沉淀出淡黄色固体，然后将该淡黄色固体过滤，用水(150mL)洗涤，并干燥，得到实施例11C(16g，66％收率)。LC-MS，[M+H]+＝279.1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ10.27(s，1H)，9.27(s，1H)，8.02(d，J＝8.8Hz，2H)，7.65(d，J＝8.8Hz，2H)，4.44(q，J＝7.1Hz，2H)，1.37(t，J＝7.1Hz，3H)。
实施例11D.1-(4-氯苯基)-4-((4-甲氧基苄基氨基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
Figure GDA0000091079000000622
向实施例11C(16g，57mmol)在二氯甲烷(150mL)中的溶液添加4-甲氧基苄基胺(7.8g，57mmol)，接着添加2滴乙酸。将所得反应混合物在室温搅拌30min。然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(18.2g，86mmol)，并将混合物搅拌1小时。将反应混合物用10％NaHCO3淬灭并用二氯甲烷(300mL)萃取。将有机层用水(250mL)、盐水(100mL)洗涤并用Na2SO4干燥。过滤并浓缩有机层，得到实施例11D(20g，88％)，其为淡棕色固体，该淡棕色固体按原样用于后续步骤。LC-MS，[M+H]+＝400.1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ8.55(s，1H)，7.92(d，J＝8.8Hz，2H)，7.61(d，J＝8.8Hz，2H)，7.28(d，J＝8.6Hz，2H)，6.88(d，J＝8.7Hz，2H)，4.32(q，J＝6.96Hz，2H)，3.78(s，2H)，3.74(s，1H)，3.71(s，3H)，3.67(s，2H)，1.30(t，J＝6.96Hz，3H)。
实施例11E.1-(4-氯苯基)-4-((4-甲氧基苄基氨基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酸
Figure GDA0000091079000000631
向实施例11D(20g，50mmol)在乙醇(200mL)中的溶液添加THF(100mL)，接着添加2N NaOH(55mL 110mmol)，并将混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物浓缩除去THF和乙醇，用1.5N HCl(10mL)中和，过滤并干燥，得到实施例11E(14g，75％)。LC-MS，[M+H]+＝372.1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.60(s，1H)，7.87(d，J＝8.8Hz，2H)，7.62(d，J＝8.8Hz，2H)，7.41(d，J＝8.4Hz，2H)，7.00(d，J＝8.8Hz，2H)，4.07(m，4H)，3.73(s，3H)。
实施例11F.2-(4-氯苯基)-5-(4-甲氧基苄基)-4，5-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-6(2H)-酮
将实施例11E(14g，37mmol)在二氯甲烷(200mL)中的溶液冷却至5℃。然后依次向其添加EDCI HCl(14.3g，75mmol)、HOBT(4.7g，37mmol)和三乙胺(7.6g，75mmo1)。将所得混合物在室温搅拌过夜，然后用200mL 10％碳酸氢钠溶液淬灭。用乙酸乙酯萃取混合物，并浓缩有机层，得到残留物，该残留物经快速色谱法(0-40％乙酸乙酯：石油醚(pet ether))纯化，得到实施例11F(8g，60％收率)。LC-MS，[M+H]+＝354。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.52(s，1H)，7.92(d，J＝8.92Hz，2H)，7.61(d，J＝8.92Hz，2H)，7.23(d，J＝8.52Hz，2H)，6.92(d，J＝8.6Hz，2H)，4.61(s，2H)，4.28(s，2H)，3.72(s，3H)。
实施例11G.2-(4-氯苯基)-4，5-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-6(2H)-酮
Figure GDA0000091079000000633
向实施例11F(6g，17mmol)在乙腈∶水(60mL∶20mL)中的溶液添加亚硝酸铈铵(ceric ammonium nitrite)(37g，67mmol)，并将混合物在室温搅拌3h。在真空下除去乙腈，然后用乙酸乙酯(5X30mL)萃取反应混合物。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩，得到粗产物，将该粗产物从甲醇重结晶，得到实施例11G(2g，50％收率)，其为黄色固体。LC-MS，[M+H]+＝234.1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.56(s，1H)，7.94(d，J＝8.4Hz，2H)，7.63(d，J＝8.8Hz，2H)，4.31(s，2H)。
实施例11.(R)-2-(4-氯苯基)-5-(6-(3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-4，5-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-6(2H)-酮
Figure GDA0000091079000000641
将实施例11G(60mg，0.26mmol)、实施例11A(75mg，0.31mmol)、N1，N2-二甲基乙烷-1，2-二胺(70mg，0.78mmol)、磷酸三钾(160mg，0.78mmol)和碘化亚铜(I)(50mg，0.26mmol)在二噁烷(5.0mL)中的混合物在115℃搅拌过夜。过滤沉淀物并在减压下浓缩滤液。粗产物经快速色谱法(0-0.5％甲醇/DCM)纯化，得到实施例14(10mg，10％收率)，其为淡黄色固体。LC-MS，[M+H]+＝396.1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.65(s，1H)，8.35(s，1H)，7.96(d，J＝8.36Hz，2H)，7.91(d，J＝8.76Hz，1H)，7.63(d，J＝8.3Hz，2H)，6.50(d，J＝9.0Hz，1H)，4.96(s，1H)，4.86(s，2H)，4.39(s，1H)，3.49(m，4H)，2.03(m，1H)，1.90(m，1H)。HPLC-1：Rt 5.9min，纯度＝96％。HPLC-2：Rt 7.1min，纯度＝95％
实施例12
2-(4-氯苯基)-5-(3-甲氧基-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-5，6-二氢吡咯并[3，4-d][1，2，3]三唑-4(2H)-酮
Figure GDA0000091079000000642
实施例12A.1-(苄基氧基)-4-溴-2-甲氧基苯
Figure GDA0000091079000000643
在室温向4-溴愈创木酚(1.51g，7.29mmol)和碳酸钾(3.00g，21.71mmol)在MeCN(30mL)中的搅拌着的悬浮液滴加苄基溴(1.0mL，8.24mmol)。在添加结束后，在70℃继续搅拌13.5h，将混合物用CH2Cl2(100mL)稀释并用水(30mL)洗涤。用CH2Cl2(2×30mL)反萃取水洗涤液，然后将合并的有机层干燥(Na2SO4)并蒸发。对粗产物实施色谱法(SiO2 230-400目，9/1己烷/EtOAc)，得到实施例12A(2.16g，定量)，其为白色固体。LC-MS，[M+Na]+＝315，317.
实施例12B.1-(4-(苄基氧基)-3-甲氧基苯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-2(5H)-酮
将含有实施例12A(1.09g，3.72mmol)、4-甲氧基-3-吡咯啉-2-酮(517mg，4.57mmol)、碳酸钾(粉末，～325目，1.03g，7.45mmol)和碘化亚铜(I)(46mg，0.242mmol)的烧瓶抽真空并用氩气回填。在氩气下添加甲苯(4.0mL)和N，N′-二甲基乙二胺(50uL，0.465mmol)，并将混合物在105℃搅拌18h。将反应混合物通过SiO2(230-400目)短垫过滤，用3/2CH2Cl2/EtOAc(100mL)洗脱。蒸发滤液，并将残留物色谱纯化(SiO2 230-400目，7/3-3/2CH2Cl2/EtOAc)，得到实施例12B(914mg，76％收率)，其为白色固体。LC-MS，[M+H]+＝326.
实施例12C.1-(4-(苄基氧基)-3-甲氧基苯基)吡咯烷-2，4-二酮
向实施例12B(310mg，0.953mmol)在二噁烷(4.2mL)中的搅拌着的悬浮液添加5M盐酸(0.8mL，4.00mmol)，并将所得溶液在38℃搅拌24h。将混合物冷却至室温并在CH2Cl2(50mL)和水(3mL)之间分配。用CH2Cl2(2×15mL)萃取水层，将合并的有机层干燥(Na2SO4)并蒸发。进一步在真空下干燥，提供实施例12C(300mg，94％收率)，为稍带红色的固体。LC-MS，[M+H]+＝312.
实施例12D.5-(4-(苄基氧基)-3-甲氧基苯基)-2-(4-氯苯基)-5，6-二氢吡咯并[3，4-d][1，2，3]三唑-4(2H)-酮
Figure GDA0000091079000000653
在0℃向1.5M硫酸水溶液(0.83mL，1.245mmol)滴加实施例12C(299mg，0.884mmol)、亚硝酸钠(95.0mg，1.336mmol)和1.0M氢氧化钠水溶液(0.96mL，0.960mmol)在THF(7.0mL)中的溶液。将混合物在0℃搅拌30min，然后倒入5％NaHCO3水溶液(15mL)中。将含水混合物与CH2Cl2(50mL)混合并过滤。将所得的两相溶液分离，并用CH2Cl2(2×30mL)萃取水层。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并蒸发，得到棕色固体(299mg)。向该固体在THF(7.5mL)中的溶液添加4-氯苯基肼盐酸盐(158mg，0.884mmol)在水(2.4mL)中的溶液，并将混合物在室温搅拌12h。此时，添加水(10mL)，并将所得多相混合物过滤。将收集的固体用水洗涤并吸收在CH2Cl2中。将CH2Cl2溶液干燥(Na2SO4)并蒸发，得到棕色固体(289mg)。向最后的固体在无水DME(2.0mL)中的0℃溶液分份添加五氯化磷(154mg，0.725mmol)，历时15min。在添加结束后，将混合物在室温搅拌3h，然后冷却至0℃。将反应混合物倒入冷的5％NaHCO3水溶液(20mL)中，并用CH2Cl2(4×30mL)萃取含水混合物。将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)并浓缩。将残留物色谱纯化(SiO2230-400目，95/5CH2Cl2/醚)，得到实施例12D(80mg，0.179mmol，20％收率)，其为稍带黄色的固体。LC-MS，[M+H]+＝447.
实施例12E.2-(4-氯苯基)-5-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-5，6-二氢吡咯并[3，4-d][1，2，3]三唑-4(2H)-酮
Figure GDA0000091079000000661
在室温向实施例12D(57.4mg，0.128mmol)、苯甲硫醚(0.16mL，1.349mmol)和二氯甲烷(0.5mL)的混合物添加三氟乙酸(2.0mL，26.9mmol)，并将所得溶液在室温搅拌17h。蒸发溶液，并将过量的TFA通过与CH2Cl2(6mL)、MeOH(8mL)和CH2Cl2(6mL)一起蒸发来除去。将残留物吸收在MeOH中并超声处理。将形成的固体通过过滤收集并用MeOH和醚淋洗。真空干燥，得到实施例12E(35mg，76％收率)，其为稍带黄色的固体。LC-MS，[M+H]+＝357.
实施例12.2-(4-氯苯基)-5-(3-甲氧基-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-5，6-二氢吡咯并[3，4-d][1，2，3]三唑-4(2H)-酮
Figure GDA0000091079000000662
向实施例12E(15.3mg，0.043mmol)和碳酸铯(69.9mg，0.214mmol)在MeCN(1.0mL)中的在78℃加热的搅拌着的悬浮液添加1-(2-氯乙基)吡咯烷盐酸盐(7.44mg，0.043mmol)。在78℃继续搅拌12h，然后用CH2Cl2(20mL)稀释混合物。用水(8.0mL)洗涤混合物，并用CH2Cl2(2×10mL)萃取水层。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。对粗产物实施色谱法(SiO2 230-400目，9/1 CH2Cl2/MeOH至90/10/0.2 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)，得到实施例12(12.1mg，61.5％收率)，其为黄色固体。LC-MS，[M+H]+＝454.1H NMR(CD2Cl2，400MHz)：δ8.04(d，J＝8.8Hz，2H)，7.48(d，J＝2.6Hz，1H)7.45(d，J＝8.8Hz，2H)，6.97(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)，6.89(d，J＝8.8Hz，1H)，4.87(s，2H)，4.15(t，J＝5.3Hz，2H)，3.82(s，3H)，2.99(t，J＝5.3Hz，2H)，2.77(m，4H)，1.81(m，4H)。HPLC-3：Rt 5.68min，纯度＝99％。
实施例13
2-(4-氯苯基)-5-(4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-3-甲氧基苯基)-5，6-二氢吡咯并[3，4-d][1，2，3]三唑-4(2H)-酮
Figure GDA0000091079000000671
将实施例12E(6.5mg，0.018mmol)、MeCN(1.0mL)、水(0.1mL)、碳酸钾(11mg，0.080mmol)和2，2-二甲基环氧乙烷(40μL，0.437mmol)的混合物在微波反应器中于120℃加热1.5h。在冷却至室温后，使混合物在CH2Cl2(30mL)和水(5mL)之间分配。用CH2Cl2(2×10mL)萃取水层，并将合并的有机层干燥(Na2SO4)并蒸发。对粗产物实施色谱法(SiO2 230-400目，95/5CHCl3/MeOH)，得到实施例13(5.3mg，67.2％收率)，其为黄色固体。LC-MS，[M+H]+＝429.1H NMR(CD2Cl2，400MHz)：δ8.12(d，J＝8.8Hz，2H)，7.55(d，J＝2.6Hz，1H)7.53(d，J＝8.8Hz，2H)，7.06(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)，6.96(d，J＝8.8Hz，1H)，4.95(s，2H)，3.90(s，3H)，3.83(s，2H)，1.32(2，6H)。HPLC-3：Rt 7.48min，纯度＝99％。
实施例14
2-(4-氯苯基)-5-(4-(2-环丙基-2-羟基乙氧基)-3-甲氧基苯基)-5，6-二氢吡咯并[3，4-d][1，2，3]三唑-4(2H)-酮
Figure GDA0000091079000000681
实施例14A.4-甲基苯磺酸2-环丙基-2-氧代乙酯
Figure GDA0000091079000000682
实施例14A遵循Tetrahedron Lett.，33：7647(1992)中报告的操作制备。
实施例14B.2-(4-氯苯基)-5-(4-(2-环丙基-2-氧代乙氧基)-3-甲氧基苯基)-5，6-二氢吡咯并[3，4-d][1，2，3]三唑-4(2H)-酮
Figure GDA0000091079000000683
向实施例12E(13.2mg，0.037mmol)和碳酸铯(37mg，0.114mmol)在MeCN(1.4mL)中的搅拌着的悬浮液添加实施例14A(16mg，0.063mmol)，并将混合物在80℃加热3.5h。此时，添加另外的量的实施例14A(7.0mg，0.027mmol)，并在80℃继续搅拌1.5h。在冷却至室温后，将混合物用CH2Cl2(50mL)稀释并用2％NaHCO3水溶液(10mL)洗涤。用CH2Cl2(2×10mL)反萃取含水洗涤液，然后将合并的有机层干燥(Na2SO4)并蒸发。对粗产物实施色谱法(SiO2 230-400目，9/1 CH2Cl2/醚)，得到实施例14B(12.8mg，77％收率)，其为稍带黄色的固体。LC-MS，[M+H]+＝439。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.11(d，J＝8.8Hz，2H)，7.70(d，J＝2.6Hz，1H)7.50(d，J＝8.8Hz，2H)，6.95(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)，6.82(d，J＝8.8Hz，1H)，4.95(s，2H)，4.77(s，2H)，3.96(s，3H)，2.32(m，2H)，1.16(m，2H)，0.99(m，2H)。HPLC-3：Rt 7.40min，纯度＝98％。
实施例14.2-(4-氯苯基)-5-(4-(2-环丙基-2-羟基乙氧基)-3-甲氧基苯基)-5，6-二氢吡咯并[3，4-d][1，2，3]三唑-4(2H)-酮
Figure GDA0000091079000000684
在室温向实施例14B(11.7mg，0.027mmol)在MeOH(2.0mL)和THF(0.75mL)中的搅拌着的悬浮液添加硼氢化钠(1.1mg，0.029mmol)，并将混合物在室温搅拌12h。在冷却至0℃后，添加磷酸盐缓冲液(8mL，0.5M KH2PO4+H3PO4至pH 3)，并将含水混合物在室温搅拌5h。用CH2Cl2(3x30mL)萃取混合物，并将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)并浓缩。对粗产物实施色谱法(SiO2 230-400目，95/5 CHCl3/MeOH)，得到实施例14(10.2mg，0.023mmol，86％收率)，其为黄色固体：LC-MS，[M+H]+＝441。1H NMR(CD2Cl2，500MHz)：δ8.08(d，J＝8.8Hz，2H)，7.53(d，J＝2.2Hz，1H)7.49(d，J＝8.8Hz，2H)，7.03(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，6.96(d，J＝8.8Hz，1H)，4.92(s，2H)，4.13(dd，J＝9.9，2.8Hz，1H)，3.94(dd，J＝9.9，8.3Hz，1H)，3.87(s，3H)，3.27(dt，J＝8.3，2.8Hz，1H)，0.92(m，1H)，0.52(m，2H)，0.37(m，1H)0.28(m，1H)。HPLC-3：Rt 7.55min，纯度＝99％。
实施例15
2-(4-氯苯基)-5-(3-甲氧基-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-4，5-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-6(2H)-酮，TFA
Figure GDA0000091079000000691
实施例15A.(2-((2-甲氧基-4-硝基苯氧基)甲氧基)乙基)三甲基甲硅烷
在0℃向2-甲氧基-4-硝基苯酚(2g，11.82mmol)在CH2Cl2(5mL)中的混合物添加SEM-Cl(2.73mL，15.37mmo1)和二异丙基乙胺(3.10mL，17.74mmol)。将所得混合物在此温度搅拌10min，然后温热至室温。在室温搅拌3.5h后，蒸发溶剂。将粗残留物用EtOAc(200mL)稀释并用H2O(30mL)洗涤。将有机层分离，用MgSO4干燥并浓缩，得到粗产物，该粗产物进一步经ISCO自动色谱法(110g，己烷/EtOAc，100∶0-50∶50梯度)纯化，得到实施例15A(2.9g，82％收率)，其为淡黄色油状物。
实施例15B.3-甲氧基-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯胺
将(2-((2-甲氧基-4-硝基苯氧基)甲氧基)乙基)三甲基甲硅烷(2.9g，9.69mmol)、10％钯/活性碳(290mg，0.273mmol)在EtOH(30mL)中的混合物氢化(1个大气压)4h。通过硅藻土垫过滤除去催化剂。将滤液收集并浓缩，得到实施例15B(2.45g，94％收率)，其为淡棕色粘性油状物，不经进一步纯化就用于后续步骤。LCMS(ES)：m/z 270.5[M+H]+.
实施例15C.1-(4-氯苯基)-3-(3-甲氧基-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
Figure GDA0000091079000000701
向1-(4-氯苯基)-4-(乙氧基羰基)-1H-吡唑-3-甲酸(1.5g，5.09mmol)在CH2Cl2(60mL)中的混合物添加BOP试剂(3.38g，7.64mmol)和二异丙基乙胺(2.67mL，15.27mmol)。将所得混合物在室温搅拌过夜。蒸发溶剂并通过ISCO自动色谱法(110g，己烷/EtOAc，100∶0-0∶100梯度)纯化粗产物，得到产物，其为淡粉红色固体。将该产物用CH2Cl2(200mL)稀释，用H2O(100mL)萃取，用MgSO4干燥并浓缩，得到实施例15C(3.17g，部分纯)，其为淡粉红色固体。LCMS(ES)：m/z 546.5[M+H]+.
实施例15D.1-(4-氯苯基)-4-(羟基甲基)-N-(3-甲氧基-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure GDA0000091079000000702
在室温向1-(4-氯苯基)-3-(3-甲氧基-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(3.17g，5.80mmol)在THF(100mL)中的溶液滴加LiBH4溶液(8.13mL，16.25mmol，2M，在THF中)。将所得混合物在室温搅拌2.5h。用饱和NaHCO3水溶液(2.5mL)小心淬灭混合物。通过过滤除去固体残留物。浓缩滤液，得到粗产物，该粗产物进一步经ISCO自动色谱法(40g规格，己烷/EtOAc，100∶0-0∶100梯度)纯化，得到实施例15D(2.11g，72％收率)，其为黄色泡沫状固体。
实施例15E.4-(氯甲基)-1-(4-氯苯基)-N-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure GDA0000091079000000711
在室温和在氩气下，向1-(4-氯苯基)-4-(羟基甲基)-N-(3-甲氧基-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(2.11g，4.19mmol)在CH2Cl2(40mL)中的混合物添加甲烷磺酰氯(0.424mL，5.44mmol)和三乙胺(1.20mL，8.61mmol)。将所得溶液在室温搅拌1.5h。蒸发溶剂。将粗产物用EtOAc(150mL)稀释，用H2O(30mL)洗涤。将有机层分离，用MgSO4干燥并浓缩，得到粗产物，该粗产物进一步经ISCO自动色谱法(110g，己烷/EtOAc，100∶0-50∶50梯度)纯化，得到产物，其为米色固体(0.721g，44％收率)。将SEM基团在此过程中脱保护。LCMS(ES)：m/z 392.0[M+H]+.
实施例15F.2-(4-氯苯基)-5-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-4，5-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-6(2H)-酮
将4-(氯甲基)-1-(4-氯苯基)-N-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(29.9mg，0.076mmol)和碳酸钾(42mg，0.304mmol)在DMF(0.5mL)中的混合物在室温搅拌过夜。用H2O(4.5mL)稀释混合物。将所得混合物的pH通过添加1N HCl水溶液调节至8。通过过滤收集固体，得到产物，其为粉红色固体(15mg，56％收率)。产物不经进一步纯化就用于后续步骤。LCMS(ES)：m/z 356.4[M+H]+.
实施例15.2-(4-氯苯基)-5-(3-甲氧基-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-4，5-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-6(2H)-酮，TFA
Figure GDA0000091079000000713
将2-(4-氯苯基)-5-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-4，5-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-6(2H)-酮(15mg，0.042mmol)、1-(2-氯乙基)吡咯烷·HCl(17.93mg，0.105mmol)和碳酸铯(54.9mg，0.169mmol)在乙腈(3mL)中的搅拌着的混合物在80℃加热5h。取出上清液。将固体残留物用H2O(1.5mL)稀释，用EtOAc(3X8mL)萃取。将有机层与上清液合并，然后浓缩，得到粗产物，通过制备性HPLC纯化该粗产物。将期望的级份收集并在
Figure GDA0000091079000000714
下浓缩，得到实施例15(2.5mg，11％收率)，其为白色固体。LCMS(ES)：m/z 453.5[M+H]+。1HNMR(CDCl3)δ2.05-2.22(m，4H)，3.01-3.15(m，2H)，3.52-3.60(m，2H)，3.90(s，3H)，3.90-4.00(m，2H)，4.35-4.43(m，2H)，4.80(s，2H)，6.90(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)，6.94(d，J＝8.8Hz，1H)，7.43-7.50(m，2H)，7.72-7.76(m，2H)，7.84(d，J＝2.7Hz，1H)，7.89(s，1H)。
实施例16
2-(4-氯苯基)-5-(6-(3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-4，5-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-6(2H)-酮，2TFA
Figure GDA0000091079000000721
实施例16A.N-甲基-1-(5-硝基吡啶-2-基)吡咯烷-3-胺
Figure GDA0000091079000000722
将N-甲基吡咯烷-3-胺(0.395g，3.94mmol)缓慢添加至2-溴-5-硝基吡啶(0.8g，3.94mmol)(警告：剧烈放热！！！)。将所得混合物在110℃加热2h。在冷却至室温后，将所得的黑色固体产物(实施例16A，0.87g，99％)不经进一步纯化就用于后续步骤。LCMS(ES)：m/z 233.4[M+H]+.
实施例16B.甲基(1-(5-硝基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure GDA0000091079000000723
向N-甲基-1-(5-硝基吡啶-2-基)吡咯烷-3-胺(0.87g，3.91mmol)在THF(50mL)和H2O(20mL)中的混合物添加NaHCO3(0.987g，11.74mmol)和二碳酸二叔丁酯(1.182mL，5.09mmol)。将所得混合物在室温搅拌3h。蒸发溶剂。将残留物用H2O(20mL)稀释，用EtOAc(80mL)萃取。将有机层分离，用MgSO4干燥并浓缩，得到粗产物，该粗产物进一步经ISCO自动色谱法(40g，己烷/EtOAc，100∶0-50∶50梯度)纯化，得到实施例16B(0.95g，75％)，其为亮黄色固体。LCMS(ES)：m/z 323.4[M+H]+.
实施例16C.1-(5-氨基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
Figure GDA0000091079000000724
将甲基(1-(5-硝基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(0.91g，2.82mmol)、10％钯/活性碳(91mg，0.086mmol)在EtOH(30mL)中的混合物氢化(1个大气压)10min。添加MeOH(15mL)。将所得混合物氢化(1个大气压)4h。通过硅藻土垫过滤除去催化剂。将滤液收集并浓缩，得到实施例16C(0.79g，96％)，其为暗棕色泡沫状固体，不经进一步纯化就用于后续步骤。LCMS(ES)：m/z 293.5[M+H]+.
实施例16D.3-(6-(3-(叔丁氧羰基(甲基)氨基)吡咯烷-1-基)吡啶-3-基氨基甲酰基)-1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
Figure GDA0000091079000000731
向1-(4-氯苯基)-4-(乙氧基羰基)-1H-吡唑-3-甲酸(120mg，0.407mmol)在CH2Cl2(15mL)中的混合物添加HOBt(74.8mg，0.489mmol)和EDC(94mg，0.489mmol)。在室温搅拌所得混合物，历经周末。蒸发溶剂。将粗产物用H2O(10mL)稀释，用EtOAc(30mL)萃取。将有机层分离，用MgSO4干燥并浓缩，得到产物，该产物进一步经ISCO自动色谱法(12g，己烷/EtOAc，100∶0-0∶100梯度)纯化，得到实施例16D(218mg，94％)，其为淡棕色泡沫状固体。LCMS(ES)：m/z 569.5[M+H]+.
实施例16E.1-(5-(1-(4-氯苯基)-4-(羟基甲基)-1H-吡唑-3-甲酰氨基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
Figure GDA0000091079000000732
向3-(6-(3-(叔丁氧羰基(甲基)氨基)吡咯烷-1-基)吡啶-3-基氨基甲酰基)-1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(218mg，0.383mmol)在THF(8mL)中的溶液添加LiBH4溶液(0.536mL，1.073mmol，2M，在THF中)。将所得混合物在室温搅拌3h。用饱和NaHCO3溶液(0.5mL)淬灭混合物。通过过滤除去固体残留物。浓缩滤液，得到粗产物，该粗产物进一步经硅胶色谱法(己烷/EtOAc，100∶0-0∶100梯度)纯化，得到实施例16E(130mg，64％)，其为黄色固体。LCMS(ES)：m/z 527.1[M+H]+.
实施例16F.1-(5-(4-(氯甲基)-1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-甲酰氨基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
Figure GDA0000091079000000741
在室温和在氩气下，向1-(5-(1-(4-氯苯基)-4-(羟基甲基)-1H-吡唑-3-甲酰氨基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(130mg，0.247mmol)在CH2Cl2(2.5mL)中的混合物添加甲烷磺酰氯(0.031mL，0.395mmol)和二异丙基乙胺(0.086mL，0.493mmol)。将所得溶液在室温搅拌过夜。蒸发溶剂。将残留物用H2O(3mL)稀释，用EtOAc(15mL)萃取。将有机层分离，用MgSO4干燥并浓缩，得到粗产物，该粗产物进一步经ISCO自动色谱法(12g，己烷/EtOAc，100∶0-30∶70梯度)纯化，得到实施例16F(126mg，94％)，其为淡棕色泡沫状固体。LCMS(ES)：m/z 545.5[M+H]+.
实施例16G.1-(5-(2-(4-氯苯基)-6-氧代吡咯并[3，4-c]吡唑-5(2H，4H，6H)-基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
Figure GDA0000091079000000742
将1-(5-(4-(氯甲基)-1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-甲酰氨基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(126mg，0.231mmol)和碳酸钾(89mg，0.647mmol)在DMF(3mL)中的混合物在室温搅拌40h。将所得混合物用H2O(10mL)稀释，搅拌5min并过滤。将固体进一步用H2O(30mL)洗涤，真空干燥，得到实施例16G(71mg，57％收率)，其为米色固体。LCMS(ES)：m/z 509.5[M+H]+.1H NMR(CDCl3)δ1.51(s，9H)，2.10-2.28(m，2H)，2.84(s，3H)，3.35-3.50(m，2H)，3.65-3.72(m，2H)，4.78(s，2H)，4.85-5.05(bs，1H)，6.45(d，J＝8.8Hz，1H)，7.45-7.50(m，2H)，7.73-7.79(m，2H)，7.90(s，1H)，8.09(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)，8.29(d，J＝2.7Hz，1H)。
实施例16.2-(4-氯苯基)-5-(6-(3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-4，5-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-6(2H)-酮，2TFA
Figure GDA0000091079000000743
在室温向1-(5-(2-(4-氯苯基)-6-氧代吡咯并[3，4-c]吡唑-5(2H，4H，6H)-基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(51.4mg，0.101mmol)在CH2Cl2(3.5mL)中的溶液添加TFA(1.50mL)。将所得混合物在室温搅拌1.5h。蒸发溶剂，得到固体产物。用冷的CH2Cl2(10mL)洗涤产物，得到实施例16(64mg，98％)，其为米色固体。LCMS(ES)：m/z 409.5[M+H]+.1HNMR(DMSO-d6)δ2.12-2.23(m，1H)，2.30-2.42(m，1H)，2.65(t，J＝5.5Hz，3H)，3.42-3.50(m，1H)，3.55-3.56(m，1H)，3.71-3.78(m，2H)，3.85-3.94(m，1H)，4.90(s，2H)，6.70(d，J＝9.4Hz，1H)，7.60-7.66(m，2H)，7.93-7.98(m，2H)，8.03(dd，J＝9.4，2.8Hz，1H)，8.46(d，J＝2.8Hz，1H)，8.68(s，1H)，8.75(m，2H)。
还使用与上面对实施例11所示的顺序相似的顺序制备了实施例16，不同的是用1-(5-溴吡啶-2-基)-N-甲基吡咯烷-3-胺替代实施例11A。
实施例17
(S)-2-(4-氯苯基)-5-(6-(3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-4，5-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-6(2H)-酮，2HCl
实施例17A.1-(4-氯苯基)-4-(羟基甲基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
Figure GDA0000091079000000752
在0℃向1-(4-氯苯基)-4-甲酰基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(实施例11C，1.63g，5.85mmol)在THF(60mL)中的溶液添加硼氢化钠(0.111g，2.92mmol)。将所得溶液在此温度搅拌2h，然后用0℃的饱和NaHCO3溶液(4mL)淬灭。取出上清液。蒸发溶剂，得到固体残留物，将该固体残留物用EtOAc(150mL)稀释，并用H2O(30mL)洗涤。将有机层分离，用MgSO4干燥并浓缩，得到产物。通过从EtOAc重结晶进一步纯化该产物，得到实施例17A(1.27g，77％)，其为白色固体。1H NMR(CDCl3)δ1.48(t，J＝7.1Hz，3H)，3.59(t，J＝7.1Hz，1H)，4.52(q，J＝7.1Hz，2H)，4.79(d，J＝6.6Hz，2H)，7.45-7.50(m，2H)，7.66-7.71(m，2H)，7.89(s，1H)。
实施例17B.1-(4-氯苯基)-4-(羟基甲基)-1H-吡唑-3-甲酸
Figure GDA0000091079000000761
将1-(4-氯苯基)-4-(羟基甲基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(1.27g，4.52mmol)、氢氧化钠(0.59g，14.75mmol)和水(70mL)的混合物在回流下加热2h。在冷却至室温后，分离上清液。用浓HCl酸化上清液。将混合物在冰箱中冷却2h，然后过滤，得到产物，进一步真空干燥该产物，得到实施例17B(1.04g，91％)，其为白色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ4.64(s，2H)，5.15(bs，1H)，7.35-7.60(m，2H)，7.88-7.92(m，2H)，8.46(s，1H)；
实施例17C.N-(6-溴吡啶-3-基)-1-(4-氯苯基)-4-(羟基甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure GDA0000091079000000762
在室温向1-(4-氯苯基)-4-(羟基甲基)-1H-吡唑-3-甲酸(350mg，1.39mmol)和6-溴吡啶-3-胺(288mg，1.66mmol)在CH2Cl2(35mL)中的混合物添加HOBT(255mg，1.66mmol)和EDC(319mg，1.66mmol)。将所得混合物在室温搅拌过夜。蒸发溶剂。将固体残留物用水(30mL)稀释，搅拌10min，然后过滤。将固体进一步用冷MeOH(20mL)洗涤并溶解在CH2Cl2(60mL)中。将有机层用H2O(20mL)洗涤并浓缩，得到固体产物。进一步真空干燥固体，得到实施例17C(330mg，58％)，其为米色固体。1H NMR(CDCl3)δ4.77(s，2H)，7.45-7.57(m，2H)，7.60-7.70(m.2H)，7.89(s，1H)，8.20-8.26(s，2H)，8.56(s，1H)，8.89(s，1H)。LCMS，[M+H]+＝409.2.
实施例17D.N-(6-溴吡啶-3-基)-4-(氯甲基)-1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure GDA0000091079000000763
在室温向N-(6-溴吡啶-3-基)-1-(4-氯苯基)-4-(羟基甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(330mg，0.810mmol)在CH2Cl2(15mL)中的混合物添加甲烷磺酰氯(0.101mL，1.295mmol)和DIEA(0.283mL，1.619mmol)。在室温搅拌所得混合物，历经周末。将反应混合物用H2O稀释，搅拌5min并过滤。将收集的固体真空干燥，得到实施例17D(340mg，(99％)，其为米色固体。1H NMR(CDCl3)δ4.98(s，2H)，7.44-7.53(m，2H)，7.61-7.72(m.2H)，8.06(s，1H)，8.20-8.28(s，2H)，8.53(s，1H)，8.79(s，1H)。LCMS，[M+H]+＝426.9.
实施例17E.5-(6-溴吡啶-3-基)-2-(4-氯苯基)-4，5-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-6(2H)-酮
Figure GDA0000091079000000771
将N-(6-溴吡啶-3-基)-4-(氯甲基)-1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(340mg，0.798mmol)和碳酸钾(309mg，2.23mmol)在DMF(5mL)中的混合物在室温搅拌40h。将所得混合物用H2O(10mL)稀释，搅拌5min并过滤。将固体进一步用H2O(30mL)洗涤，真空干燥，得到实施例17E(220mg，71％收率)，其为米色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ5.01(s，2H)，7.62-7.65(m，2H)，7.73(d，J＝8.7Hz，1H)，7.94-8.00(m.2H)，8.31(dd，J＝8.7，2.7Hz，1H)，8.73(s，1H)，8.86(d，J＝2.7Hz，1H)。LCMS，[M+H]+＝391.3.
实施例17.(S)-2-(4-氯苯基)-5-(6-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-4，5-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-6(2H)-酮，2HCl
Figure GDA0000091079000000772
向5-(6-溴吡啶-3-基)-2-(4-氯苯基)-4，5-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-6(2H)-酮(50mg，0.128mmol)在DMSO(1.5mL)中的混合物添加(S)-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺(480mg，4.20mmol)。将所得混合物在微波反应器中于120℃辐射30min。将密封的管在120℃加热2h，并冷却至室温。过滤反应混合物。将收集的固体进一步用MeOH(5mL)洗涤并真空干燥，得到游离碱产物(33.5mg)，其为淡黄色固体。将固体产物与4M HCl/二噁烷(1mL)一起搅拌15min。添加MeOH(1mL)。将混合物搅拌15min，超声处理2min。蒸发溶剂，得到产物，其为淡黄色粉末。将产物溶解在H2O(8mL)中并冻干，得到实施例17(39.4mg，100％)，其为黄色粉末。1H NMR(D2O)δ2.20-2.35(m，1H)，2.60-2.70(m，1H)，2.86(s，6H)，3.40-3.70(m，3H)，3.86-3.95(m，1H)，4.02-4.14(m，1H)，4.30-4.40(m，2H)，6.60-6.68(m，1H)，7.13-7.20(m，2H)，7.26-7.35(m，2H)，7.78-7.85(m，1H)，7.92-7.99(m，2H)。LCMS，[M+H]+＝423.3.
实施例18
(R)-2-(4-氯苯基)-5-(6-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-4，5-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-6(2H)-酮，2HCl
向5-(6-溴吡啶-3-基)-2-(4-氯苯基)-4，5-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-6(2H)-酮(50mg，0.128mmol)在DMSO(1.5mL)中的混合物添加(R)-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺(430mg，3.77mmol)。将所得混合物在微波反应器中于120℃辐射30min。将密封管在120℃加热2h并冷却至室温。过滤反应混合物。将收集的固体进一步用MeOH(5mL)洗涤。真空干燥产物，得到游离碱产物(33.0mg)，其为淡黄色固体。将固体产物在二噁烷(1mL)中与4M HCl一起搅拌15min。添加MeOH(1mL)，将混合物搅拌15min，并超声处理2min。蒸发溶剂，得到产物，其为淡黄色粉末。将产物溶解在H2O(8mL)中并冻干，得到实施例18(41mg，106％)，其为黄色粉末。1H NMR(D2O)δ2.20-2.35(m，1H)，2.58-2.71(m，1H)，2.84(s，6H)，3.40-3.75(m，3H)，3.87-3.96(m，1H)，4.05-4.15(m，1H)，4.25-4.43(m，2H)，6.60-6.68(m，1H)，7.10-7.22(m，2H)，7.25-7.31(m，2H)，7.75-7.86(m，1H)，7.90-7.99(m，2H)。LCMS，[M+H]+＝423.3.
实施例19
(R)-2-(4-氯苯基)-5-(6-(3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-4，5-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-6(2H)-酮，2HCl
实施例19A.(R)-1-(5-(2-(4-氯苯基)-6-氧代吡咯并[3，4-c]吡唑-5(2H，4H，6H)-基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
Figure GDA0000091079000000783
遵循与实施例16中所述的操作相似的操作，通过使用可商购的(R)-N-甲基吡咯烷-3-胺作为原料获得实施例19A。LCMS(ES)：[M+H]+＝509.5. 1HNMR(CDCl3)δ1.49(s，9H)，2.10-2.28(m，2H)，2.83(s，3H)，3.35-3.50(m，2H)，3.65-3.72(m，2H)，4.77(s，2H)，4.85-5.05(bs，1H)，6.44(d，J＝8.8Hz，1H)，7.44-7.50(m，2H)，7.72-7.77(m，2H)，7.89(s，1H)，8.08(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，8.28(d，J＝2.2Hz，1H)。
实施例19.(R)-2-(4-氯苯基)-5-(6-(3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-4，5-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-6(2H)-酮，2HCl
Figure GDA0000091079000000791
将(R)-1-(5-(2-(4-氯苯基)-6-氧代吡咯并[3，4-c]吡唑-5(2H，4H，6H)-基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(186mg，0.365mmol)和4M HCl在二噁烷(10mL，40.0mmol)中的混合物在室温搅拌2h。添加MeOH(0.6mL)，将所得混合物超声处理3min并在室温搅拌0.5h。蒸发溶剂，得到产物，其为白色粉末，将该白色粉末溶解在H2O(15mL)中并冻干，得到实施例19(188mg，101％)，其为淡黄色粉末。1H NMR(D2O)δ2.35-2.48(m，1H)，2.65-2.76(m，1H)，2.86(s，3H)，3.63-3.83(m，3H)，3.95-4.05(m，1H)，4.11-4.20(m，1H)，4.65(s，2H)，6.85-6.92(m，1H)，7.37-7.44(m，2H)，7.52-7.60(m，2H)，8.02-8.24(m，3H)。LCMS(ES)：[M+H]+＝409.2.
实施例20
(S)-2-(4-氯苯基)-5-(6-(3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-4，5-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-6(2H)-酮，2HCl
Figure GDA0000091079000000792
实施例20A.(S)-1-(5-(2-(4-氯苯基)-6-氧代吡咯并[3，4-c]吡唑-5(2H，4H，6H)-基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
Figure GDA0000091079000000793
遵循与实施例16中所述的操作相似的操作，通过使用可商购(S)-N-甲基吡咯烷-3-胺作为原料获得实施例20A。LCMS(ES)：[M+H]+＝509.5.1HNMR(CDCl3)δ1.49(s，9H)，2.10-2.28(m，2H)，2.83(s，3H)，3.35-3.50(m，2H)，3.63-3.72(m，2H)，4.78(s，2H)，4.85-5.05(bs，1H)，6.43(d，J＝8.8Hz，1H)，7.45-7.50(m，2H)，7.73-7.75(m，2H)，7.89(s，1H)，8.07(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)，8.28(d，J＝2.7Hz，1H)。
实施例20.(S)-2-(4-氯苯基)-5-(6-(3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-4，5-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-6(2H)-酮，2HCl
Figure GDA0000091079000000801
将(S)-1-(5-(2-(4-氯苯基)-6-氧代吡咯并[3，4-c]吡唑-5(2H，4H，6H)-基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(15mg，0.029mmol)和4M HCl在二噁烷(0.9mL)中的混合物在室温搅拌2h。添加MeOH(0.6mL)。将所得混合物超声处理3min并在室温搅拌0.5h。蒸发溶剂，得到产物，其为白色粉末。将产物溶解在H2O(3mL)中并冻干，得到实施例20(13.4mg，90％)，其为淡黄色粉末。1H NMR(D2O)δ2.20-2.30(m，1H)，2.45-2.58(m，1H)，2.70(s，3H)，3.40-3.60(m，3H)，3.72-3.80(m，1H)，3.90-4.0(m，1H)，4.40(s，2H)，6.52-6.60(m，1H)，7.15-7.24(m，2H)，7.28-7.35(m，2H)，7.75-8.00(m，3H)。LCMS(ES)：[M+H]+＝409.2.
实施例21-32
下表中所示的实施例21-32通过以下方法制备：使用与上面制备实施例11使用的操作相似的操作，不同的是用相应的溴代吡啶(类似于实施例11A合成)替代实施例11A。在几种情况中，通过用适当的胺替代下示的甲磺酸酯A制备所述溴代吡啶中间体。
Figure GDA0000091079000000811
Figure GDA0000091079000000821
Figure GDA0000091079000000831
实施例34
5-(5-(2-(4-氯苯基)-6-氧代吡咯并[3，4-c]吡唑-5(2H，4H，6H)-基)吡啶-2-基)六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯
Figure GDA0000091079000000841
实施例34A.2-(4-氯苯基)-5-(6-氟吡啶-3-基)-4，5-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-6(2H)-酮
Figure GDA0000091079000000842
实施例34A以类似于实施例17E的方式制备，不同的是用6-氟吡啶-3-胺替代6-溴吡啶-3-胺。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ5.01(s，2H)，7.28-7.32(m，1H)，7.60-7.67(m，2H)，7.92-8.00(m.2H)，8.45-8.53(m，1H)，8.66(s，1H)，8.73(s，J＝2.7Hz，1H)。LCMS，[M+H]+＝329.2.
实施例34.5-(5-(2-(4-氯苯基)-6-氧代吡咯并[3，4-c]吡唑-5(2H，4H，6H)-基)吡啶-2-基)六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯
Figure GDA0000091079000000843
向实施例34A(20mg，0.061mmol)在DMSO(0.8mL)中的混合物添加六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(63mg，0.297mmol)。将所得混合物在微波反应器中于140℃辐射30min。将密封管在140℃加热3h并冷却至室温。过滤反应混合物。将收集的固体进一步用MeOH(5mL)洗涤并真空干燥，得到产物(19.5mg)，其为淡黄色固体。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.60(s，9H)，2.90-3.05(m，2H)，3.20-3.50(m，4H)，3.60-3.80(m，4H)，4.77(s，2H)，6.42(d，J＝8.8Hz，1H)，7.43-7.50(m，2H)，7.72-7.76(m，2H)，7.89(s，1H)，8.07(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)，8.28(d，J＝2.7Hz，1H)。LCMS，[M+H]+＝521.4.
实施例35
2-(4-氯苯基)-5-(6-(六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)吡啶-3-基)-4，5-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-6(2H)酮，2TFA
Figure GDA0000091079000000844
在室温向实施例34(17mg，0.033mmol)在CH2Cl2(1.6mL)中的溶液添加TFA(0.4mL)。将所得混合物在室温搅拌2h。蒸发溶剂，得到固体产物。用冷CH2Cl2(10mL)洗涤产物，得到实施例35(22.3mg，99％)，其为白色固体。LCMS(ES)：m/z 421.3[M+H]+.1H NMR(CD3OD，400MHz)δ3.25-3.90(m，10H)，4.93(s，2H)，7.02(d，J＝9.0Hz，1H)，7.50-7.60(m，2H)，7.85-7.92(m，2H)，8.25-8.36(m，1H)，8.40(s，1H)，8.63(s，1H)。
实施例36
5-(6-(5-乙酰基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)吡啶-3-基)-2-(4-氯苯基)-4，5-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-6(2H)-酮，2TFA
Figure GDA0000091079000000851
在室温向实施例35，2TFA(10mg，0.015mmol)在CH2Cl2(1.6mL)中的溶液添加乙酸酐(250μL，2.65mmol)和吡啶(250μL，3.09mmol)。将所得混合物在室温搅拌2h。蒸发溶剂，得到粗产物，该粗产物进一步经制备性HPLC(Luna Axia 5μC18 30x100mm；10min梯度，从60％A：40％B至0％A：100％B(A＝90％H2O/10％MeOH+0.1％TFA)；(B＝90％MeOH/10％H2O+0.1％TFA)；在220nm检测)纯化。将期望的级份收集并在
Figure GDA0000091079000000853
下浓缩，得到实施例36，其为淡黄色固体(5.5mg，49％)。LCMS(ES)：m/z 463.4[M+H]+.1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.10(s，3H)，3.15-4.15(m，10H)，4.85(s，2H)，6.79(d，J＝8.8Hz，1H)，7.45-7.50(m，2H)，7.72-7.77(m，2H)，7.92(s，1H)，8.57(d，J＝2.7Hz，1H)，9.13(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)。
实施例37
5-(6-(5-苄基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)吡啶-3-基)-2-(4-氯苯基)-4，5-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-6(2H)-酮，2TFA
Figure GDA0000091079000000854
向实施例34A(20mg，0.061mmol)在DMSO(0.8mL)中的混合物添加2-苄基八氢吡咯并[3，4-c]吡咯(58mg，0.287mmol)。将所得混合物在微波反应器中于120℃辐射30min。将密封管在120℃加热3h并冷却至室温。过滤反应混合物。将收集的固体进一步用MeOH(8mL)洗涤并真空干燥，得到产物(16mg)。将所得产物用CH2Cl2(0.8mL)和TFA(0.2ml)稀释。将所得混合物在室温搅拌15min。蒸发溶剂，得到粗产物，该粗产物进一步经制备性HPLC(
Figure GDA0000091079000000861
Luna Axia 5μC18 30x100mm；10min梯度，从70％A：30％B至0％A：100％B(A＝90％H2O/10％MeOH+0.1％TFA)；(B＝90％MeOH/10％H2O+0.1％TFA)；在220nm检测)纯化。将期望的级份收集并在
Figure GDA0000091079000000862
下浓缩，得到实施例37，其为白色固体(9.2mg，38％)。1HNMR(CD3OD，400MHz)δ3.02-3.90(m，10H)，4.47(s，2H)，4.94(s，2H)，7.09(d，J＝8.8Hz，1H)，7.40-7.53(m，7H)，7.60-7.80(m，2H)，8.25-8.30(m，1H)，8.39(s，1H)，8.60(s，1H)。LCMS，[M+H]+＝511.4.
实施例38
(R)-5-(6-(3-氨基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-2-(4-氯苯基)-4，5-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-6(2H)-酮，2TFA
Figure GDA0000091079000000863
实施例38A.(R)-1-(5-(2-(4-氯苯基)-6-氧代吡咯并[3，4-c]吡唑-5(2H，4H，6H)-基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯
Figure GDA0000091079000000864
向实施例34A(20mg，0.061mmol)在DMSO(0.9mL)中的混合物添加(R)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(88mg，0.472mmol)。将所得混合物在微波反应器中于120℃辐射30min。将密封管在140℃加热3h并冷却至室温。过滤反应混合物。将收集的固体进一步用MeOH(8mL)洗涤并真空干燥，得到产物(19.5mg)，其为黄色固体。
实施例38.(R)-5-(6-(3-氨基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-2-(4-氯苯基)-4，5-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-6(2H)-酮，2TFA
Figure GDA0000091079000000865
在室温向实施例38A(19.5mg，0.039mmol)在CH2Cl2(1.5mL)中的溶液添加TFA(0.5mL)。将所得混合物在室温搅拌2h。蒸发溶剂，得到固体产物。用冷Et2O(10mL)洗涤产物，得到实施例38(24.2mg，96％)，其为白色固体。LCMS(ES)：m/z 395.3[M+H]+.1H NMR(CD3OD，400MHz)δ2.25-2.30(m，1H)，2.50-2.60(m，1H)，3.65-3.82(m，3H)，3.85-3.90(m，1H)，4.15-4.21(m，1H)，4.96(s，2H)，7.10(d，J＝8.8Hz，1H)，7.50-7.60(m，2H)，7.85-7.92(m，2H)，8.28(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，8.39(s，1H)，8.61(d，J＝2.0Hz，1H)。
实施例39
(S)-5-(6-(3-氨基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-2-(4-氯苯基)-4，5-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-6(2H)-酮，2TFA
Figure GDA0000091079000000871
实施例39以类似于实施例38的方式制备，不同的是用(S)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯替代(R)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯。LCMS(ES)：m/z 395.0[M+H]+.1H NMR(CD3OD，400MHz)δ2.25-2.32(m，1H)，2.50-2.62(m，1H)，3.65-3.80(m，3H)，3.90-3.98(m，1H)，4.10-4.18(m，1H)，4.94(s，2H)，7.09(d，J＝8.8Hz，1H)，7.50-7.58(m，2H)，7.85-7.90(m，2H)，8.30(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，8.35(s，1H)，8.55(d，J＝8.8Hz，1H)。
实施例40
(S)-2-(4-氯苯基)-5-(5-甲基-6-(3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-4，5-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-6(2H)-酮，2TFA
Figure GDA0000091079000000872
实施例40A.(S)-1-(5-(1-(4-氯苯基)-4-(羟基甲基)-1H-吡唑-3-甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
Figure GDA0000091079000000873
在室温向实施例17B(49.5mg，0.196mmol)、(S)-1-(5-氨基-3-甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(以与Bioorg.Med.Chem.Lett.，15：3701(2005)中所述的方式相似的方式制备)(60mg，0.196mmol)在DCM(6mL)中的溶液添加HOBT(36.0mg，0.235mmol)和EDC(45.0mg，0.235mmol)。将反应混合物总共搅拌4h。用H2O(10mL)和DCM(10mL)稀释粗产物。将有机层分离，用MgSO4干燥并浓缩，得到产物，该产物进一步经ISCO自动色谱法(12g，己烷/EtOAc，100∶0-0∶100梯度)纯化，得到实施例40A(102mg，96％)，其为棕色泡沫状物。
实施例40B.(S)-1-(5-(4-(氯甲基)-1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
Figure GDA0000091079000000881
在室温向实施例40B(102mg，0.189mmol)和DIPEA(0.033mL，0.189mmol)在DCM(2.5mL)中的溶液滴加甲烷磺酰氯(0.025mL，0.320mmol)，并将混合物搅拌过夜。蒸发，接着通过快速色谱法(12g硅胶，0％-70％EtOAc-己烷)纯化，得到实施例40B(63mg，60％收率)，其为棕色泡沫状物。LCMS(ES)：m/z 559.3[M+H]+.
实施例40C.(S)-1-(5-(2-(4-氯苯基)-6-氧代吡咯并[3，4-c]吡唑-5(2H，4H，6H)-基)-3-甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
Figure GDA0000091079000000882
向实施例40B(63mg，0.113mmol)在DMF(1.5mL)中的溶液添加K2CO3(43.6mg，0.315mmol)，并将混合物在室温搅拌过夜。在过夜搅拌后，用H2O(5mL)处理混合物。过滤混合物。将固体进一步用水(10mL)洗涤，真空干燥，得到实施例40C(46.3mg，79％收率)，其为白色固体。LCMS(ES)：m/z523.4[M+H]+.1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.49(s，9H)，1.98-2.20(m，2H)，2.37(s，1H)，2.88(s，3H)，3.46-3.60(m，4H)，4.78(s，2H)，6.45(d，J＝8.8Hz，1H)，7.45-7.50(m，2H)，7.73-7.79(m，2H)，7.89(s，1H)，8.01(d，J＝2.1Hz，1H)，8.17(d，J＝2.1Hz，1H)。
实施例40.(S)-2-(4-氯苯基)-5-(5-甲基-6-(3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-4，5-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-6(2H)-酮，2TFA
Figure GDA0000091079000000891
在室温向实施例40C(16.33mg，0.031mmol)在CH2Cl2(1.0mL)中的溶液添加TFA(0.5mL)。将所得混合物在室温搅拌1.5h。蒸发溶剂，得到固体产物。用Et2O(3mL)洗涤该产物，得到实施例40(22.3mg)，其为白色固体。LCMS(ES)：m/z 423.3[M+H]+.1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.01-2.10(m，1H)，2.22-2.32(m，1H)，2.35(s，3H)，2.65(t，J＝5.5Hz，3H)，3.42-3.52(m，1H)，3.52-3.75(m，3H)，3.76-3.88(m，1H)，4.91(s，2H)，7.60-7.66(m，2H)，7.93(d，J＝2.0Hz，1H)，7.94-7.98(m，2H)，8.41(d，J＝2.0Hz，1H)，8.68(s，1H)，8.65-8.75(bs，1H)。
实施例41
(S)-1-(4-(2-(4-氯苯基)-6-氧代吡咯并[3，4-c]吡唑-5(2H，4H，6H)-基)-2-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
Figure GDA0000091079000000892
实施例41A.(S)-1-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-N-甲基吡咯烷-3-胺
Figure GDA0000091079000000893
将1-氯-2-甲氧基-4-硝基苯(200mg，1.066mmol)和(S)-N-甲基吡咯烷-3-胺(153mg，1.528mmol)的混合物在密封管中于130℃加热5h。在冷却至室温后，所得黑色固体产物(实施例41A)不经进一步纯化就用于后续步骤。LCMS(ES)：m/z 252.3[M+H]+.
实施例41.(S)-1-(4-(2-(4-氯苯基)-6-氧代吡咯并[3，4-c]吡唑-5(2H，4H，6H)-基)-2-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
Figure GDA0000091079000000894
实施例41以类似于上面实施例40的方式制备，不同的是用衍生自实施例41A的(S)-1-(4-氨基-2-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯替代(S)-1-(5-氨基-3-甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯。LC-MS，[M+H]+＝538.4. 1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.48(s，9H)，1.90-2.02(m，1H)，2.15-2.25(m，1H)，2.89(s，3H)，3.20-3.50(m，4H)，3.90(s，3H)，4.80(s，2H)，4.80-5.00(bs，1H)，6.78(d，J＝8.8Hz，1H)，6.97(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)7.44-7.48(m，2H)，7.64(d，J＝2.1Hz，1H)，7.72-7.77(m，2H)，7.89(s，1H)。
实施例42
(S)-2-(4-氯苯基)-5-(3-甲氧基-4-(3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基)苯基)-4，5-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-6(2H)-酮，2TFA
Figure GDA0000091079000000901
在室温向实施例41(25.8mg，0.048mmol)在CH2Cl2(1.5mL)中的溶液添加TFA(0.5mL)。将所得混合物在室温搅拌3h。蒸发溶剂，得到固体产物，该固体产物进一步经制备性HPLC(
Figure GDA0000091079000000902
Luna Axia 5μC18 30x100mm；10min梯度，从50％A：50％B至0％A：100％B(A＝90％H2O/10％MeOH+0.1％TFA)；(B＝90％MeOH/10％H2O+0.1％TFA)；在220nm检测)纯化。将期望的级份收集并在
Figure GDA0000091079000000903
下浓缩，得到实施例42，其为淡黄色固体(18mg，81％)。LCMS(ES)：m/z 438.3[M+H]+.1HNMR(CD3OD，400MHz)δ2.02-2.15(m，1H)，2.38-2.45(m，1H)，2.75(s，3H)，3.05-3.30(m，2H)，3.50-3.90(m，3H)，3.93(s，3H)，4.90(s，2H)，6.80-6.95(m，1H)，7.10-7.20(m，1H)，7.45-7.60(m，2H)，7.63(s，1H)，7.80-7.90(m，2H)，8.37(s，1H)。
实施例43
2-(4-氯苯基)-5-(4-(3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基)苯基)-4，5-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-6(2H)-酮，2HCl
Figure GDA0000091079000000904
实施例43A.N-甲基-1-(4-硝基苯基)吡咯烷-3-胺
Figure GDA0000091079000000905
将N-甲基吡咯烷-3-胺(0.788g，7.87mmol)缓慢添加至1-氟-4-硝基苯(1.11g，7.87mmol)(警告：剧烈放热！！！)。将所得混合物在110℃加热10min。在冷却至室温后，将另一部分胺(0.156g)添加至反应混合物。将所得混合物在110℃加热1h。在冷却至室温后，所得黑色固体产物(实施例43A)不经进一步纯化就用于后续步骤。LCMS(ES)：m/z 252.3[M+H]+.
实施例43B 1-(4-(2-(4-氯苯基)-6-氧代吡咯并[3，4-c]吡唑-5(2H，4H，6H)-基)苯基)吡咯烷-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
Figure GDA0000091079000000911
实施例43B以类似于上面实施例40的方式制备，不同的是用衍生自实施例43A的1-(4-氨基苯基)吡咯烷-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯替代(S)-1-(5-氨基-3-甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯。LC-MS，[M+H]+＝508.3.1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.48(s，9H)，2.05-2.28(m，2H)，2.81(s，3H)，3.20-3.32(m，2H)，3.40-3.52(m，2H)，4.75(s，2H)，4.80-4.95(bs，1H)，6.56-6.64(m，2H)，7.43-7.48(m，2H)，7.53-7.60(m，2H)，7.72-7.77(m，2H)，7.87(s，1H)。
实施例43.2-(4-氯苯基)-5-(4-(3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基)苯基)-4，5-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-6(2H)-酮，2HCl
Figure GDA0000091079000000912
将实施例43B(38mg，0.075mmol)和4M HCl在二噁烷(2mL)中的混合物在室温搅拌2h。添加MeOH(0.6mL)。将所得混合物超声处理3min并在室温搅拌0.5h。蒸发溶剂，得到产物，其为白色粉末。将产物溶解在H2O(10mL)中并冻干，得到实施例43(37mg)，其为黄色粉末。LC-MS，[M+H]+＝408.3.1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.10-2.40(m，2H)，2.60(t，J＝5.5Hz，3H)，3.20-3.58(m，4H)，3.85-3.94(m，1H)，4.87(s，2H)，6.62-6.68(m，2H)，7.60-7.68(m，4H)，7.93-7.98(m，2H)，8.66(s，1H)，9.12(bs，1H)。
实施例44
(S)-1-(5-(2-(4-氯苯基)-6-氧代吡咯并[3，4-c]吡唑-5(2H，4H，6H)-基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基(甲基)氨基甲酸甲酯，TFA
向实施例20，2TFA(21mg，0.038mmol)在THF(2.5ml)和H2O(0.2mL)中的混合物添加饱和NaHCO3水溶液(0.2ml)并添加氯甲酸甲酯(methylcarbonochloridate)(80μL，1.035mmol)。将所得混合物在室温搅拌2h。蒸发有机溶剂。过滤混合物并用MeOH(5mL)洗涤固体产物，得到期望的产物(17mg)，其为白色固体。用CH2Cl2(2mL)稀释产物并添加TFA(0.5mL)。将所得混合物在室温搅拌5min。蒸发溶剂，得到产物，其为白色固体。将产物进一步真空干燥，得到产物，其为白色固体(22.5mg)。LCMS(ES)：m/z 467.3[M+H]+.1H NMR(CD3OD，400MHz)δ2.30-2.40(m，2H)，2.94(s，3H)，3.55-3.66(m，2H)，3.73(s，3H)，3.79-3.85(m，2H)，4.94(s，2H)，7.19(d，J＝8.8Hz，1H)，7.52-7.58(m，2H)，7.85-7.92(m，2H)，8.35-8.42(m，2H)，8.68(d，J＝2.2Hz，1H)。
实施例45
(S)-1-(4-(2-(4-氯苯基)-6-氧代吡咯并[3，4-c]吡唑-5(2H，4H，6H)-基)-2-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基(甲基)氨基甲酸甲酯
Figure GDA0000091079000000922
向实施例42，2HCl(34.5mg，0.062mmol)在THF(4.2ml)和H2O(0.33mL)中的混合物添加饱和NaHC03水溶液(0.33ml)，然后添加氯甲酸甲酯(130μL，1.682mmol)。将所得混合物在室温搅拌2h。蒸发有机溶剂。过滤混合物并用H2O(5mL)和MeOH(3mL)洗涤固体产物，得到期望的产物(30mg)，其为黄色固体。LCMS(ES)：m/z 496.4[M+H]+.1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.90-2.05(m，1H)，2.15-2.26(m，1H)，2.93(s，3H)，3.18-3.50(m，4H)，3.72(s，3H)，3.90(s，3H)，4.79(s，2H)，4.90-5.02(bs，1H)，6.75(d，J＝8.8Hz，1H)，6.97(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，7.43-7.49(m，2H)，7.64(d，J＝2.2Hz，1H)，7.72-7.76(m，2H)，7.88(s，1H)。
实施例46
(S)-N-(1-(5-(2-(4-氯苯基)-6-氧代吡咯并[3，4-c]吡唑-5(2H，4H，6H)-基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)-N-甲基乙酰胺，TFA
Figure GDA0000091079000000931
在室温向实施例20(13.9mg，0.030mmol)在CH2Cl2(1.0mL)中的混合物添加乙酸酐(42μL，0.445mmol)和吡啶(48μL，0.593mmol)。将所得混合物在室温搅拌0.5h。添加另一部分乙酸酐(200μL)和吡啶(200μL)。将混合物加热至回流并保持回流5min，然后在室温搅拌18h。蒸发溶剂，得到粗产物。将产物用冷MeOH(3mL)稀释，搅拌2min并过滤，得到实施例46，其为淡米色固体(8.6mg)。LCMS(ES)：m/z 451.3[M+H]+.1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.05-2.62(m，2H)，2.14(s，2H)，2.22(s，1H)，2.91(s，1H)，2.95(s，2H)，3.35-3.52(m，2H)，3.65-3.75(m，2H)，4.62(m，0.33H)，4.77(s，2H)，5.44(m，0.66H)，6.44(d，J＝8.8Hz，0.66H)，6.46(d，J＝8.8Hz，0.33H)，7.44-7.48(m，2H)，7.71-7.76(m，2H)，7.89(s，1H)，8.08(dd，J＝8.8，2.2Hz，0.66H)，8.12(dd，J＝8.8，2.2Hz，0.33H)，8.28(d，J＝2.2Hz，0.66H)，8.29(d，J＝2.2Hz，0.33H)。
实施例47
(S)-2-(4-氯苯基)-5-(2-(3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)-4，5-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-6(2H)-酮
Figure GDA0000091079000000932
实施例47A.(S)-N-甲基-1-(5-硝基嘧啶-2-基)吡咯烷-3-胺
Figure GDA0000091079000000933
将(S)-N-甲基吡咯烷-3-胺(286mg，2.86mmol)缓慢添加至2-氯-5-硝基嘧啶(415mg，2.60mmol)(警告：剧烈放热！！！)。所得混合物在110℃加热10min。在冷却至室温后，将另一部分胺(0.100g)添加至反应混合物。将所得混合物在110℃加热10min。在冷却至室温后，所得黑色固体产物(实施例47A)不经进一步纯化就用于后续步骤。LCMS(ES)：m/z 252.3[M+H]+.
实施例47.(S)-2-(4-氯苯基)-5-(2-(3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)-4，5-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-6(2H)-酮，TFA
Figure GDA0000091079000000941
实施例47以类似于上面实施例40的方式制备，不同的是用衍生自实施例47A的(S)-1-(5-氨基嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯替代(S)-1-(5-氨基-3-甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯。LC-MS，[M+H]+＝409.9.1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.10-2.20(m，1H)，2.28-2.40(m，1H)，2.65(bt，3H)，3.30-3.90(m，5H)，4.90(s，2H)，7.62-7.66(m，2H)，7.93-7.99(m，2H)，8.69(s，1H)，8.76(s，2H)，8.60-8.80(bs，1H)。
实施例48
2-(4-氯苯基)-5-(4-((3，3-二氟-1-羟基环丁基)甲氧基)-3-甲氧基苯基)-4，5-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-6(2H)-酮
实施例48A.3，3-二氟-N，N-二甲基环丁烷甲酰胺
Figure GDA0000091079000000943
在0℃将草酰氯(21.74mL，248mmol)滴加至3，3-二氟环丁烷甲酸(26g，191mmol；如以下文献中所述制备：Elend，D.et al.，Syn.Comm.，35：657(2005))在CH2Cl2(500mL)和DMF(0.5mL)中的搅拌着的溶液。使反应混合物达到室温并在室温搅拌1h，然后使用旋转蒸发器以约50mm Hg真空在室温浓缩。将THF(300mL)添加至所得残留物，然后将搅拌着的溶液冷却至0℃，然后添加Me2NH在THF中的2M溶液(478mL，955mmol)。将反应混合物在室温搅拌0.5h，然后使混合物在醚和5％Na2CO3水溶液之间分配。将有机层用MgSO4干燥并在室温真空浓缩。在CH2Cl2和水之间分配残留物，然后将有机层用MgSO4干燥并在室温真空浓缩，得到3，3-二氟-N，N-二甲基环丁烷甲酰胺(24g，147mmol，77％收率)，其为棕色半固体，在后续步骤中按原样使用。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.82-3.13(9H，m)，2.62-2.79(2H，m).
实施例48B.1-(3，3-二氟环丁基)-N，N-二甲基甲胺
Figure GDA0000091079000000951
在0℃将在部分A中制备的3，3-二氟-N，N-二甲基环丁烷甲酰胺(24g，147mmol)在THF(500mL)中的溶液添加至氢化铝锂(7.5g，198mmol)在500mL THF中的搅拌着的悬浮液。使混合物达到室温。将反应混合物在室温搅拌18h后，通过在搅拌下在5℃缓慢添加10mL 6N NaOH和5mL水淬灭混合物。将混合物在室温搅拌0.5h，用Na2SO4干燥并过滤。通过使用Vigreux柱小心地蒸馏大部分THF，将滤液浓缩至约30mL。在轻微减压下(约100-200mm Hg)蒸馏剩余物质；级份(20mL，bp 70-90℃)含有混杂有THF的标题化合物。用缓和的氮气流小心吹洗残留THF，得到1-(3，3-二氟环丁基)-N，N-二甲基甲胺(12g，80mmol，54.7％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.46-2.94(2H，m)，2.38(2H，d，J＝6.55Hz)，2.16-2.28(9H，m).
实施例48C.1-(3，3-二氟环丁基)-N，N-二甲基甲胺氧化物水合物
Figure GDA0000091079000000952
Ref.Cope，A.C.et al.，Org.Syn.Coll.，IV：612-615；Doering et al.，J.Am.Chem.Soc.，89(17)：4534(1967).
在5-22℃，历时2h，将30％H2O2水溶液(18mL)滴加至在部分B中制备的1-(3，3-二氟环丁基)-N，N-二甲基甲胺(12g，80mmol)在甲醇(100mL)中的搅拌着的溶液。在室温搅拌20h，然后添加另外的30％H2O2(18mL)。在3h后，将在水(3mL)中的Pd黑浆液(150mg)分小份添加至搅拌着的反应混合物，使得能够用冷却浴将温度维持在5-25℃。将反应混合物在室温搅拌1h，直到O2停止逸出。在过滤后，真空浓缩滤液，得到1-(3，3-二氟环丁基)-N，N-二甲基甲胺氧化物水合物，其为粘稠无色油状物(15g，半固体)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 3.47(2H，d，J＝5.29Hz)，3.16(6H，s)，2.75-2.92(3H，m)，2.42-2.58(2H，m).
实施例48D.1，1-二氟-3-亚甲基环丁烷
Figure GDA0000091079000000953
为了从样品除去大部分水，使用具有冷却至-78℃的接收烧瓶的蒸馏装置，在真空下(10mm)于100℃加热在部分C中制备的1-(3，3-二氟环丁基)-N，N-二甲基甲胺氧化物水合物(15g，91mmol)。一旦除去了水，温度逐渐升至165℃。在约1h后，多数原料热解(少量暗棕色物质留在蒸馏烧瓶中)。然后将接收烧瓶的内容物相继用5％HCl水溶液(3x3mL)和饱和NaHCO3(5mL)洗涤。通过Na2SO4过滤有机层(烯烃)，得到1，1-二氟-3-亚甲基环丁烷(5.5g，52.8mmol，58.2％收率)，其为无色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)
Figure GDA0000091079000000961
ppm5.10(2H，quin，J＝2.52Hz)，2.77-3.57(4H，m).
实施例48E.5，5-二氟-1-氧杂螺[2.3]己烷
在室温将间氯过氧苯甲酸(74.6g，303mmol)分小份添加至在部分D中制备的1，1-二氟-3-亚甲基环丁烷(21.0g，202mmol)在CH2Cl2(600mL)中的搅拌着的溶液。在添加期间用水浴冷却反应混合物。在约1h后开始轻微放热，促使进一步使用冰-水混合物冷却。历时3h，使反应混合物达到室温。在室温搅拌16h后，添加另外的间氯过氧苯甲酸(10g)。将反应混合物在室温搅拌24h，然后在冰箱中于4℃贮存过夜，沉淀出一些酸。在过滤后，用10％Na2CO3洗涤滤液。将有机层干燥(Na2SO4)，使用Vigreux柱浓缩至约170mL。在约10mm将该物质快速蒸馏至-78℃阱(使用串联的两个阱以将损失最小化)。使用Vigreux柱将蒸馏液浓缩至约50mL的体积，得到CH2Cl2：5，5-二氟-1-氧杂螺[2.3]己烷(80g，200mmol，99％收率)的3∶1混合物(通过NMR确定)。该物质不经进一步纯化就用于后续步骤。1H NMR(400MHz，CDCl3δppm 2.91-3.16(4H，m)，2.88(2H，s).
实施例48F.3，3-二氟-1-((2-甲氧基-4-硝基苯氧基)甲基)环丁醇
Figure GDA0000091079000000963
将在部分E中制备的5，5-二氟-1-氧杂螺[2.3]己烷+3当量CH2Cl2(22.52g，0.06mol)、2-甲氧基-4-硝基苯酚钾(12.43g，0.060mol)和NaH2PO4·H2O(7.45g，0.054mol)在50mL MeCN-水(85∶15)中的混合物在钢弹反应器(steel bomb)中于130℃加热3.5h。将反应混合物用EtOAc稀释，用5％Na2CO3洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。从约150mL MTBE重结晶粗产物，得到3，3-二氟-1-((2-甲氧基-4-硝基苯氧基)甲基)环丁醇(11.2g，0.039mol，64.5％收率)，其为淡黄色固体。将母液浓缩至约50mL，得到另外的1.2g稍微不纯的期望的产物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.89(1H，dd，J＝8.94，2.64Hz)，7.76(1H，d，J＝2.77Hz)，6.95(1H，d，J＝9.06Hz)，4.16(2H，s)，3.94(3H，s)，3.36(1H，s)，2.73-2.92(4H，m).
实施例48G.1-((4-氨基-2-甲氧基苯氧基)甲基)-3，3-二氟环丁醇
Figure GDA0000091079000000971
将在部分F中制备的3，3-二氟-1-((2-甲氧基-4-硝基苯氧基)甲基)环丁醇(32.0g，111mmol)和10％Pd/C(2.0g，1.879mmol)在700mL MeOH中的混合物在H2下于50psi搅拌1.5h。在过滤后，浓缩滤液，得到1-((4-氨基-2-甲氧基苯氧基)甲基)-3，3-二氟环丁醇(28.9g，111mmol，定量收率)，其为淡紫色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 6.68(1H，d，J＝8.56Hz)，6.35(1H，d，J＝2.52Hz)，6.16(1H，dd，J＝8.31，2.52Hz)，4.77(3H，br.s.)，3.78(2H，s)，3.68(3H，s)，2.68-2.82(2H，m)，2.38-2.56(2H，m).
实施例48H.1-(4-氯苯基)-3-(4-((3，3-二氟-1-羟基环丁基)甲氧基)-3-甲氧基苯基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
Figure GDA0000091079000000972
在室温向实施例5A(0.15g，0.509mmol)、1-((4-氨基-2-甲氧基苯氧基)甲基)-3，3-二氟环丁醇(实施例48G，0.132g，0.509mmol)在DCM(17mL)中的溶液添加HOBT(0.101g，0.662mmol)和EDC(0.127g，0.662mmol)。将反应混合物总共搅拌6h。用H2O(10mL)和DCM(10mL)稀释粗产物。将有机层分离，用MgSO4干燥并浓缩，得到产物，该产物进一步经ISCO自动色谱法(12g，己烷/EtOAc，100∶0-0∶100梯度)纯化，得到实施例48H(206mg，76％)，其为白色固体。LCMS(ES)：m/z 536.0[M+H]+.
实施例48I.1-(4-氯苯基)-3-(4-((3，3-二氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)环丁基)甲氧基)-3-甲氧基苯基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
Figure GDA0000091079000000981
在0℃向实施例48H(206mg，0.384mmol)在CH2Cl2(1.5mL)中的混合物添加SEM-Cl(0.102mL，0.577mmol)和二异丙基乙胺(0.134mL，0.769mmol)。将所得混合物在此温度搅拌10min，然后温热至室温并在室温保持0.5h。添加另一部分的SEM-Cl(0.102mL，0.577mmol)和二异丙基乙胺(0.134mL，0.769mmol)。在室温搅拌过夜，然后蒸发溶剂。将粗残留物用EtOAc(30mL)稀释并用H2O(8mL)洗涤。将有机层分离，用MgSO4干燥并浓缩，得到粗产物，该粗产物进一步经ISCO自动色谱法(12g，己烷/EtOAc，100∶0-66∶33梯度)纯化，得到实施例48I(202mg，79％收率)，其为白色固体。
实施例48J.1-(4-氯苯基)-N-(4-((3，3-二氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)环丁基)甲氧基)-3-甲氧基苯基)-4-(羟基甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure GDA0000091079000000982
向实施例48I(202mg，0.303mmol)在THF(10mL)中的溶液滴加2MLiBH4/THF(0.394mL，0.788mmol)，并将所得混合物搅拌4h。将混合物用饱和NaHCO3水溶液淬灭，萃取到EtOAc中，并将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发，得到粗醇，该粗醇经快速色谱法(12g硅胶，0％-100％EtOAc-己烷)纯化，得到实施例48J(170mg，90％收率)，其为黄色泡沫状物。LCMS(ES)：m/z  624.6[M+H]+.1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.00(s，9H)，0.85-0.93(m，2H)，2.83-2.93(m，4H)，3.65-3.72(m，2H)，3.88(s，3H)，4.15(s，2H)，4.73-4.78(m，2H)，4.88(s，2H)，6.92(d，J＝8.8Hz，1H)，7.02(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，7.45-7.49(m，3H)，7.59(d，J＝2.0Hz，1H)，7.67-7.71(m，2H)，7.85(s，1H)，8.80(s，1H)。
实施例48K.4-(氯甲基)-1-(4-氯苯基)-N-(4-((3，3-二氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)环丁基)甲氧基)-3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure GDA0000091079000000991
在室温向实施例48J(170mg，0.272mmol)和DIPEA(0.085mL，0.487mmol)在DCM(8mL)中的溶液滴加甲烷磺酰氯(34μL，0.436mmol)，并将混合物搅拌过夜。蒸发，接着通过快速色谱法(12g硅胶，0％-40％EtOAc-己烷)纯化，得到实施例48K(131mg，75％收率)，其为白色泡沫状物。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ0.00(s，9H)，0.85-0.93(m，2H)，2.83-2.93(m，4H)，3.66-3.72(m，2H)，3.88(s，3H)，4.12(s，2H)，4.88(s，2H)，5.01(s，2H)，6.90(d，J＝8.8Hz，1H)，7.04(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，7.45-7.53(m，2H)，7.62(d，J＝2.0Hz，1H)，7.65-7.70(m，2H)，8.03(s，1H)，8.68(s，1H)。
实施例48L.2-(4-氯苯基)-5-(4-((3，3-二氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)环丁基)甲氧基)-3-甲氧基苯基)-4，5-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-6(2H)-酮
Figure GDA0000091079000000992
向实施例48K(131mg，0.204mmol)在DMF(2.5mL)中的溶液添加K2CO3(7mg，0.57mmol)并将混合物在室温搅拌过夜。在过夜搅拌后，用H2O(6mL)处理混合物。过滤混合物。将固体进一步用水(20mL)洗涤，真空干燥，得到实施例48L(111mg，90％收率)，其为白色固体。LC-MS，[M+H]+＝606.0.1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.00(s，9H)，0.87-0.92(m，2H)，2.85-2.93(m，4H)，3.65-3.72(m，2H)，3.89(s，3H)，4.15(s，2H)，4.80(s，2H)，4.88(s，2H)，6.90-7.03(m，2H)，7.44-7.49(m，2H)，7.68-7.76(m，3H)，7.89(s，1H)。
实施例48.2-(4-氯苯基)-5-(4-((3，3-二氟-1-羟基环丁基)甲氧基)-3-甲氧基苯基)-4，5-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-6(2H)-酮
Figure GDA0000091079000001001
在0℃向实施例48L(111mg，0.183mmol)在DCM(5mL)中的溶液滴加TFA(125μL)。将混合物在室温搅拌过夜。蒸发溶剂并通过快速色谱法(12g硅胶，0％-100％EtOAc-己烷)纯化粗产物，得到实施例48(55mg，60％收率)，其为白色固体。LC-MS，[M+H]+＝475.9.1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.70-2.83(m，4H)，3.73(s，1H)，3.92(s，3H)，4.07(s，2H)，4.80(s，2H)，6.99(s，2H)，7.45-7.50(m，2H)，7.70-7.76(m，2H)，7.78(s，1H)，7.89(s，1H)。
实施例49
2-氨基乙酸1-((4-(2-(4-氯苯基)-6-氧代吡咯并[3，4-c]吡唑-5(2H，4H，6H)-基)-2-甲氧基苯氧基)甲基)-3，3-二氟环丁基酯，HCl盐
Figure GDA0000091079000001002
实施例49A.2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酸1-((4-(2-(4-氯苯基)-6-氧代吡咯并[3，4-c]吡唑-5(2H，4H，6H)-基)-2-甲氧基苯氧基)甲基)-3，3-二氟环丁基酯
Figure GDA0000091079000001003
在室温向实施例48(50mg，0.105mmol)和2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酸(92mg，0.525mmol)在DCM(1.5mL)中的溶液添加4-(吡咯烷-1-基)吡啶(78mg，0.525mmol)和EDC(0.101g，0.525mmol)。将所得混合物加热至回流并保持回流15min。蒸发溶剂。将粗残留物用EtOAc(30mL)稀释并用0.5N HCl(3mL)和H2O(3mL)洗涤。将有机层分离，用MgSO4干燥并浓缩，得到粗产物，该粗产物进一步经ISCO自动色谱法(12g硅胶，0％-60％EtOAc-己烷)纯化，得到实施例49A(46mg，69％收率)，其为白色固体。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.44(s，9H)，2.88-3.01(m，2H)，3.10-3.20(m，2H)，3.85(d，J＝5.5Hz，2H)，3.90(s，3H)，4.37(s，2H)，4.80(s，2H)，4.95-5.01(bt，1H)，6.93-6.98(m，2H)，7.44-7.49(m，2H)，7.70-7.78(m，3H)，7.89(s，1H)。
实施例49.2-氨基乙酸1-((4-(2-(4-氯苯基)-6-氧代吡咯并[3，4-c]吡唑-5(2H，4H，6H)-基)-2-甲氧基苯氧基)甲基)-3，3-二氟环丁基酯，HCl
Figure GDA0000091079000001011
将实施例49A(46mg，0.073mmol)在4N HCl/二噁烷(1.5mL)中的混合物在室温搅拌1h。蒸发大部分溶剂。用Et2O(20mL)稀释所得浆液。将混合物搅拌5min并过滤。将固体用Et2O(2x10ml)洗涤，真空干燥，得到实施例49，其为白色固体(32mg，73％)。LC-MS，[M+H]+＝539.1.1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ3.00-3.25(m，4H)，3.81(s，3H)，4.33(s，2H)，4.95(s，2H)，7.06(d，J＝8.8Hz，1H)，7.27(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，7.59(d，J＝2.0Hz，1H)，7.62-7.66(m，2H)，7.94-7.98(m，2H)，8.10-8.20(bs，2H)，8.69(s，1H)。
实施例50
二氢磷酸1-((4-(2-(4-氯苯基)-6-氧代吡咯并[3，4-c]吡唑-5(2H，4H，6H)-基)-2-甲氧基苯氧基)甲基)-3，3-二氟环丁基酯
Figure GDA0000091079000001012
实施例50A.磷酸二苄基·1-((4-(2-(4-氯苯基)-6-氧代吡咯并[3，4-c]吡唑-5(2H，4H，6H)-基)-2-甲氧基苯氧基)甲基)-3，3-二氟环丁基酯
Figure GDA0000091079000001013
将实施例48(33mg，0.069mmol)、二异丙基氨基亚磷酸二苄基酯(dibenzyl diisopropylphosphoramidite)(71.9mg，0.208mmol)和1H-1，2，4-三唑(14.37mg，0.208mmol)在DCE(1mL)中的混合物在回流温度加热1h。使上面的混合物达到室温，添加过氧化氢(0.07mL，0.685mmol，30％wt)并在室温搅拌15分钟。将混合物用CH2Cl2(10mL)稀释，相继用水、5％硫代硫酸钠水溶液和水洗涤。将有机层用MgSO4干燥并浓缩，得到粗产物，该粗产物进一步经ISCO自动色谱法(12g，己烷/EtOAc，100∶0-0∶100梯度)纯化，得到实施例50A(47mg，92％收率)，其为白色固体。LC-MS，[M+H]+＝736.5.1HNMR(CDCl3，400MHz)δ3.01-3.20(m，4H)，3.80(s，3H)，4.28(s，2H)，4.75(s，2H)，5.06(d，J＝12.5Hz，1H)，5.08(d，J＝12.5Hz，1H)，6.85-6.92(m，2H)，7.28-7.3(m，10H)，7.44-7.50(m，2H)，7.70-7.78(m，3H)，7.89(s，1H)。
实施例50.二氢磷酸1-((4-(2-(4-氯苯基)-6-氧代吡咯并[3，4-c]吡唑-5(2H，4H，6H)-基)-2-甲氧基苯氧基)甲基)-3，3-二氟环丁基酯
Figure GDA0000091079000001021
向实施例50A固体(39mg，0.053mmol)添加TFA(0.7mL)。将所得黄色混合物在室温搅拌3h。蒸发溶剂。将粗产物溶解在MeOH(2mL)中并通过制备性HPLC(
Figure GDA0000091079000001022
Luna Axia 5μC1830x 100mm；10min梯度，从70％A：30％B至0％A：100％B(A＝90％H2O/10％ACN+0.1％TFA)；(B＝90％ACN/10％H2O+0.1％TFA)；在220nm检测)纯化，得到实施例50(20mg，65％收率)，其为白色固体。LC-MS，[M+H]+＝556.4.1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ2.93-3.25(m，4H)，3.28-3.40(bs，2H)，3.81(s，3H)，4.19(s，2H)，4.94(s，2H)，7.06(d，J＝8.8Hz，1H)，7.27(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，7.59(d，J＝2.0Hz，1H)，7.60-7.65(m，2H)，7.93-7.98(m，2H)，8.68(s，1H)。
实施例51
2-氨基乙酸1-(4-(2-(4-氯苯基)-6-氧代吡咯并[3，4-c]吡唑-5(2H，4H，6H)-基)-2-甲氧基苯氧基)-2-甲基丙-2-基酯，HCl
实施例51A.2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酸1-(4-(2-(4-氯苯基)-6-氧代吡咯并[3，4-c]吡唑-5(2H，4H，6H)-基)-2-甲氧基苯氧基)-2-甲基丙-2-基酯
Figure GDA0000091079000001031
实施例51A以类似于上面实施例40的方式制备，不同的是用2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酸1-(4-氨基-2-甲氧基苯氧基)-2-甲基丙-2-基酯替代(S)-1-(5-氨基-3-甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯。LC-MS，[M+H]+＝603.4.1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.44(s，9H)，1.61(s，3H)，1.62(s，3H)，3.81(d，J＝5.2Hz，2H)，3.90(s，3H)，4.16(s，2H)，4.79(s，2H)，4.99(bt，1H)，6.92(d，J＝8.8Hz，1H)，6.99(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，7.43-7.50(m，2H)，7.67(d，J＝2.0Hz，1H)，7.72-7.75(m，2H)，7.88(s，1H)。
实施例51.2-氨基乙酸1-(4-(2-(4-氯苯基)-6-氧代吡咯并[3，4-c]吡唑-5(2H，4H，6H)-基)-2-甲氧基苯氧基)-2-甲基丙-2-基酯
Figure GDA0000091079000001032
将实施例51A(2.23g，3.81mmol)在4N HCl/二噁烷(180mL)中的混.合物在室温搅拌2.5h。蒸发大部分溶剂。用Et2O(200ml)稀释所得浆液。将混合物搅拌5min并过滤。将固体用Et2O(2x100ml)洗涤，真空干燥，得到实施例51，其为白色固体(2.38g)。LC-MS，[M+H]+＝485.0.1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ1.64(s，6H)，3.74(s，2H)，3.89(s，3H)，4.23(s，2H)，4.93(s，2H)，7.03(d，J＝8.8Hz，1H)，7.15(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，7.52-7.57(m，2H)，7.58(d，J＝2.0Hz，1H)，7.85-7.90(m，2H)，8.34(s，1H)。
实施例52
2-(4-氯苯基)-5-(4-((3S，4S)-3，4-二羟基吡咯烷-1-基)-3-甲氧基苯基)-4，5-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-6(2H)-酮，TFA
Figure GDA0000091079000001033
实施例52A.(3S，4S)-1-(2-甲氧基-4-硝基苯基)吡咯烷-3，4-二醇
Figure GDA0000091079000001041
将1-氯-2-甲氧基-4-硝基苯(488mg，2.60mmol)和(3S，4S)-吡咯烷-3，4-二醇(268mg，2.60mmol)和DIEA(0.454ml，2.60mmol)在乙腈(1mL)中的混合物在密封管中于110℃加热4h。在冷却至室温后，所得粗产物进一步经ISCO自动色谱法(12g，CH2Cl2/MeOH，100∶0-92∶8梯度)纯化，得到实施例52A(250mg，38％)，其为固体黄色泡沫状物。LCMS(ES)：m/z 255.3[M+H]+.
实施例52B.(3S，4S)-1-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-3，4-二((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)吡咯烷
在0℃向实施例52A(250mg，0.983mmol)在CH2Cl2(1mL)中的混合物添加SEM-Cl(0.523mL，2.95mmol)和二异丙基乙胺(0.687mL，3.93mmol)。将所得混合物在此温度搅拌10min，然后温热至室温并在室温保持0.5h。在室温搅拌过夜，然后添加另一部分SEM-Cl(0.2mL)和二异丙基乙胺(0.3mL)。将所得混合物在室温搅拌2天。蒸发溶剂。将粗残留物用EtOAc(30mL)稀释并用H2O(8mL)洗涤。将有机层分离，用MgSO4干燥并浓缩，得到粗产物，该粗产物进一步经ISCO自动色谱法(40g，己烷/EtOAc，100∶0-60∶40梯度)纯化，得到实施例52B(248mg，49％收率)，其为黄色油状物。LCMS(ES)：m/z 515.5[M+H]+.
实施例52.(2-(4-氯苯基)-5-(4-((3S，4S)-3，4-二羟基吡咯烷-1-基)-3-甲氧基苯基)-4，5-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-6(2H)-酮，TFA
Figure GDA0000091079000001043
实施例52以类似于上面实施例40的方式制备，不同的是用衍生自实施例52B的4-((3S，4S)-3，4-二((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)吡咯烷-1-基)-3-甲氧基苯胺替代(S)-1-(5-氨基-3-甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯。LCMS(ES)：m/z 441.5[M+H]+.1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ3.03-3.09(m，2H)，3.55-3.62(m，2H)，3.76(s，3H)，3.93-3.96(m，2H)，4.89(s，2H)，4.90(bs，2H)，6.60(d，J＝8.8Hz，1H)，7.15(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，7.44(d，J＝2.0Hz，1H)，7.60-7.65(m，2H)，7.94-7.99(m，2H)，8.65(s，1H)。
实施例53
(R)-2-(4-氯苯基)-5-(4-(3-羟基吡咯烷-1-基)-3-甲氧基苯基)-4，5-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-6(2H)-酮，TFA
Figure GDA0000091079000001051
实施例53A.(R)-1-(2-甲氧基-4-硝基苯基)吡咯烷-3-醇
Figure GDA0000091079000001052
将1-氯-2-甲氧基-4-硝基苯(500mg，2.67mmol)和(R)-吡咯烷-3-醇(325mg，3.73mmol)和DIEA(0.454ml，2.60mmol)在乙腈(1mL)中的混合物在密封管中于130℃加热3h。在冷却至室温后，所得粗产物进一步经ISCO自动色谱法(12g，CH2Cl2/MeOH，100∶0-92∶8梯度)纯化，得到实施例52A(236mg，37.2％)，其为橙色泡沫状物。LCMS(ES)：m/z 239.4[M+H]+.
实施例53：(R)-2-(4-氯苯基)-5-(4-(3-羟基吡咯烷-1-基)-3-甲氧基苯基)-4，5-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-6(2H)-酮，TFA
Figure GDA0000091079000001053
实施例53以类似于上面实施例40的方式制备，不同的是用衍生自实施例53A的(R)-3-甲氧基-4-(3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)吡咯烷-1-基)苯胺替代(S)-1-(5-氨基-3-甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯。LCMS(ES)：m/z 425.4[M+H]+.1H NMR(CD3OD，400MHz)δ2.00-2.15(m，1H)，2.25-2.38(m，1H)，3.35-3.65(m，2H)，3.70-3.85(m，2H)，3.98(s，3H)，4.55-4.60(m，1H)，4.94(s，2H)，7.27(s，2H)，7.52-7.57(m，2H)，7.86(s，1H)，7.87-7.99(m，2H)，8.35(s，1H)。
实施例54
2-(4-氯苯基)-5-(6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基)-4，5-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-6(2H)-酮
Figure GDA0000091079000001061
将实施例34A(20mg，0.061mmol)和3-羟基氮杂环丁烷HCl盐(27mg，0.47mmol)在DMSO(1mL)中的混合物在微波反应器中于140℃辐射30min。将混合物用水(50mL)稀释，在冰箱中冷却过夜，过滤，用水、MeOH和醚洗涤，得到47mg淡棕色固体。将混合物用4N HCl/二噁烷处理，超声处理5min并蒸发，得到HCl盐。将残留物溶解在最少量的DMSO-甲醇-DMF混合物中并通过制备性HPLC(
Figure GDA0000091079000001062
Luna Axia 5μC18 30x100mm；10min梯度，从40％A：60％B至0％A：100％B(A＝90％H20/10％MeOH+0.1％TFA)；(B＝90％MeOH/10％H2O+0.1％TFA)；在220nm检测)纯化，得到实施例1，TFA(1.6mg，3.19μmol，5.3％收率)，其为白色固体。LC-MS，[M+H]+＝382.2.1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ8.53(d，J＝2.6Hz，1H)，8.39(s，1H)，8.31(dd，J＝9.5，2.0Hz，1H)，7.88(d，J＝9.2Hz，2H)，7.55(d，J＝9.2Hz，2H)，7.55(d，J＝9.2Hz，2H)，6.93(d，J＝9.7Hz，1H)，4.86(s，1H)，4.77-4.84(m，1H)，4.52(m，2H)，4.1(dd，J＝9.9，4.2Hz，2H)。HPLC-1：Rt＝5.85min，纯度＞99％。HPLC-2：Rt＝4.82min，纯度＞99％。
实施例55
(S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-5-(6-(3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-4，5-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-6(2H)-酮
Figure GDA0000091079000001063
实施例55A.(E)-2-(2-氨基甲酰基亚联氨基)丙酸乙酯
Figure GDA0000091079000001064
向氨基脲盐酸盐(2.0g，17.9mmol)在水(15mL)中的溶液添加丙酮酸乙酯(2.1g，17.9mmol)和乙酸钠(2.9g，35.9mmol)。将所得混合物在室温搅拌过夜，此时白色固体从溶液沉淀出来。将固体过滤，用200ml水洗涤并干燥，得到实施例55A(2.8g，90％收率)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ9.85(s，1H)，6.47(br.s，2H)，4.18(q，J＝7.1Hz，2H)，1.99(s，3H)，1.25(t，J＝7.1Hz，3H)。
实施例55B.4-甲酰基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
Figure GDA0000091079000001071
在氩气下，在0℃向无水DMF(15mL)滴加三氯氧磷(14.6g，95mmo1)，并将混合物在0℃搅拌30min。在0℃分份添加实施例55A(2.8g，16mmol)。将所得橙色溶液温热至室温并在60℃搅拌4小时。在冷却至室温后，将混合物倒在碎冰上。添加3N NaOH，以将pH调节至～6。将混合物在60℃加热5min，并冷却至室温。在室温放置过夜，然后过滤收集固体，得到实施例55B(1.5g，55％收率)。LC-MS，[M+H]+＝169.1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ14.19(br.s，1H)，10.26(s，1H)，8.43(br.s，1H)，4.37(q，J＝7.2Hz，2H)，1.34(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例55C.1-(5-氯吡啶-2-基)-4-甲酰基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
Figure GDA0000091079000001072
向实施例55B(0.96g，5.7mmol)在DMF(4mL)中的溶液添加碳酸钾(2.10g，16.0mmol)，接着添加2-溴-5-氯吡啶(1.00g，5.2mmol)。将混合物在100℃搅拌2h。在冷却至室温后，添加300mL CH2Cl2。过滤固体。浓缩滤液，得到残留物，该残留物经快速色谱法(0-20％乙酸乙酯：己烷)纯化，得到实施例55C(1.3g，90％收率)。LC-MS，[M+H]+＝280.1H NMR(CDCl3，400MHz)δ10.46(s，1H)，9.09(s，1H)，8.44(d，J＝2.5Hz，1H)，8.12(d，J＝8.8Hz，1H)，7.87(dd，J＝8.8，2.5Hz，1H)，4.53(q，J＝7.2Hz，2H)，1.48(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例55D.1-(5-氯吡啶-2-基)-4-(羟基甲基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
Figure GDA0000091079000001073
在0℃向实施例55C(290mg，0.76mmol)在THF(15mL)中的溶液添加NaBH4(14mg，0.38mmol)。将混合物在0℃搅拌1.5h。将反应混合物用5ml饱和NaHCO3水溶液淬灭并过滤。用EtOAc萃取滤液。将有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并浓缩。残留物经快速色谱法(5-50％乙酸乙酯：己烷)纯化，得到实施例55D(150mg，70％收率)。LC-MS，[M-H2O+H]+＝264.1HNMR(CDCl3，400MHz)δ8.51(s，1H)，8.38(d，J＝2.5Hz，1H)，8.06(d，J＝8.6Hz，1H)，7.81(dd，J＝8.6，2.5Hz，1H)，4.77(d，J＝6.9Hz，2H)，4.49(q，J＝7.2Hz，2H)，3.48(t，J＝6.9Hz，1H)，1.47(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例55E.1-(5-氯吡啶-2-基)-4-(羟基甲基)-1H-吡唑-3-甲酸
Figure GDA0000091079000001081
将实施例55D(150mg，0.50mmol)和NaOH(2mL，2.00mmol，1N溶液)在MeOH(10mL)中的混合物在室温搅拌2h。在浓缩后，将混合物酸化至pH4-5。过滤固体，得到实施例55E(135mg，100％收率)。LC-MS，[M-H2O+H]+＝236.1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.60(d，J＝2.5Hz，1H)，8.51(s，1H)，8.16(dd，J＝8.8，2.5Hz，1H)，7.98(d，J＝8.8Hz，1H)，4.67(s，2H)。
实施例55F.(S)-1-(5-(1-(5-氯吡啶-2-基)-4-(羟基甲基)-1H-吡唑-3-甲酰氨基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
Figure GDA0000091079000001082
向实施例55E(50mg，0.20mmol)和(S)-1-(5-氨基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(58mg，0.20mmol)在二氯甲烷(10mL)中的混合物添加HOBT(36mg，0.24mmol)和EDC(45mg，0.24mmol)。将所得混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物用CH2Cl2(30ml)稀释并用水(10mL)洗涤，接着用盐水洗涤。将有机溶液用无水Na2SO4干燥并浓缩，得到实施例55F(104mg，100％收率)，其不经进一步纯化就用于后续步骤。LC-MS，[M+H]+＝528.
实施例55G.(S)-1-(5-(4-(氯甲基)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰氨基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
Figure GDA0000091079000001083
在氩气下，在室温向实施例55F(104mg，0.20mmol)在DCM(5mL)中的溶液添加N，N-二异丙基乙胺(76mg，0.60mmol)和甲烷磺酰氯(34mg，0.30mmol)。将所得溶液在室温搅拌4h。将混合物用DCM稀释，用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并浓缩。残留物经快速色谱法(5-100％乙酸乙酯：己烷)纯化，得到实施例55G(58mg，54％收率)。LC-MS，[M+H]+＝546.
实施例55H.(S)-1-(5-(2-(5-氯吡啶-2-基)-6-氧代吡咯并[3，4-c]吡唑-5(2H，4H，6H)-基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
Figure GDA0000091079000001091
向实施例55G(58mg，0.11mmol)在DMF(1mL)中的溶液添加碳酸钾(70mg，0.51mmol)，并在95℃搅拌2h。在冷却至室温后，添加10mL水。将固体过滤并干燥，得到实施例55H(55mg，100％收率)。LC-MS，[M+H]+＝510.
实施例55.(S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-5-(6-(3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-4，5-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-6(2H)-酮
Figure GDA0000091079000001092
向实施例55H(50mg，0.10mmol)在DCM(2mL)中的混合物添加TFA(296mg，2.60mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。浓缩混合物。残留物经制备性HPLC(20～100％MeOH：H2O，含有0.1％TFA，柱：
Figure GDA0000091079000001093
Luna Axia 5μ30×100)纯化，得到实施例55(37mg，57％收率)。LC-MS，[M+H]+＝410.1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.75(s，1H)，8.63(d，J＝2.5Hz，1H)，8.49(d，J＝2.5Hz，1H)，8.19(dd，J＝8.8，2.5Hz，1H)，8.09(dd，J＝9.2，2.5Hz，1H)，8.05(d，J＝8.8Hz，1H)，6.77(d，J＝9.2Hz，1H)，4.93(s，2H)，3.86-4.00(m，1H)，3.73-3.85(m，1H)，3.56-3.72(m，2H)，3.44-3.57(m，1H)，2.68(t，J＝5.1Hz，3H)，2.41(m，1H)，2.16-2.30(m，1H)。HPLC-1：Rt 4.6min，纯度＝98％；HPLC-2：Rt 4.1min，纯度＝98％。
实施例56
2-(5-氯吡啶-2-基)-5-(4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-3-甲氧基苯基)-4，5-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-6(2H)-酮
Figure GDA0000091079000001101
实施例56使用类似于实施例55的操作制备，不同的是用3-甲氧基-4-(2-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)丙氧基)苯胺替代(S)-1-(5-氨基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯。LC-MS，[M+H]+＝429.1HNMR(CDCl3，400MHz)δ8.55(s，1H)，8.39(d，J＝2.5Hz，1H)，8.11(d，J＝8.8Hz，1H)，7.83(dd，J＝8.8，2.5Hz，1H)，7.67(d，J＝2.5Hz，1H)，7.03(dd，J＝8.6，2.5Hz，1H)，6.94(d，J＝8.6Hz，1H)，4.81(s，2H)，3.92(s，3H)，3.84(s，2H)，2.76(s，1H)，1.35(s，6H)。HPLC-1：Rt 7.4min，纯度＝98％；HPLC-2：Rt 8.5min，纯度＝98％。
实施例57
(R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-5-(4-(2-环丙基-2-羟基乙氧基)-3-甲氧基苯基)-4，5-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-6(2H)-酮
Figure GDA0000091079000001102
实施例57使用类似于实施例55的操作制备，不同的是用(R)-4-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-环丙基乙氧基)-3-甲氧基苯胺替代(S)-1-(5-氨基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯。LC-MS，[M+H]+＝441.1HNMR(CDCl3，400MHz)δ8.55(s，1H)，8.39(d，J＝2.5Hz，1H)，8.12(d，J＝8.8Hz，1H)，7.84(dd，J＝8.8，2.5Hz，1H)，7.69(d，J＝2.3Hz，1H)，7.04(dd，J＝8.6，2.3Hz，1H)，6.98(d，J＝8.6Hz，1H)，4.81(s，2H)，4.19(dd，J＝9.9，2.8Hz，1H)，3.99(dd，J＝9.9，8.3Hz，1H)，3.92(s，3H)，3.33(td，J＝8.3，2.8Hz，1H)，0.92-1.00(m，1H)，0.50-0.65(m，2H)，0.41-0.49(m，1H)，0.26-0.34(m，1H)。HPLC-1：Rt 7.6min，纯度＝100％；HPLC-2：Rt 8.7min，纯度＝100％。
实施例58
2-(4-氯苯基)-5-(6-((3R，4R)-3-羟基-4-(甲基氨基)吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-4，5-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-6(2H)-酮
Figure GDA0000091079000001111
实施例58A.6-氧杂-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸苄基酯
Figure GDA0000091079000001112
将2，5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸苄基酯(2g，9.8mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液冷却至0℃并历时20min添加间氯过氧苯甲酸(2.7g，11.8mmol)。将反应混合物在室温搅拌2天，此时固体从溶液沉淀出来。过滤固体，将滤液相继用饱和NaHSO3水溶液、5％K2CO3水溶液和盐水洗涤，用无水Na2S04干燥，然后真空浓缩。残留物经快速色谱法(5-60％乙酸乙酯：己烷)纯化，得到实施例58A(1.5g，70％收率)。LC-MS，[M+H]+＝220.1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.28-7.41(m，5H)，5.12(2d，J＝3.5Hz，2H)，3.81-3.93(m，2H)，3.66-3.71(m，2H)，3.39(m，2H)。
实施例58B.(3R，4R)-3-羟基-4-(甲基氨基)吡咯烷-1-甲酸苄基酯
将实施例58A(1.5g，6.8mmol)和40％w/w甲胺(13.5g，174mmol)/水溶液的混合物在室温搅拌过夜。蒸发溶剂，得到实施例58B，其为油状物(1.7g，100％收率)，不经进一步纯化就用于后续步骤。LC-MS，[M+H]+＝251.
实施例58C.(3R，4R)-3-(叔丁氧羰基(甲基)氨基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸苄基酯
Figure GDA0000091079000001114
在0℃将二碳酸二叔丁酯(2.2g，10.2mmol)添加至实施例58B(1.7g，6.8mmol)在甲醇(30mL)中的溶液并将反应混合物在室温搅拌过夜。在除去溶剂后，残留物经快速色谱法(5-50％乙酸乙酯：己烷)纯化，得到实施例58C(2.4g，100％收率)。LC-MS，[M+H]+＝351.1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.30-7.43(m，5H)，5.14(s，2H)，4.26-4.47(m，2H)，3.66-3.86(m，2H)，3.23-3.51(m，2H)，2.79(s，3H)，1.64(br.s，1H)，1.47(s，9H)。
实施例58D.(3R，4R)-4-羟基吡咯烷-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
Figure GDA0000091079000001121
将实施例58C(2.36g，6.73mmol)和Pd/C(0.36g，0.34mmol)在甲醇(20mL)中的混合物用N2吹洗，然后与H2气球相连。将反应混合物在室温搅拌2h。通过硅藻土过滤混合物并浓缩滤液，得到实施例58D(1.46g，100％收率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ4.23-4.29(m，1H)，4.15(td，J＝7.7，4.0Hz，1H)，3.29(dd，J＝12.0，8.2Hz，1H)，3.13(dd，J＝12.0，6.2Hz，1H)，2.84-2.94(m，2H)，2.83(s，3H)，1.47(s，9H)。
实施例58E.(3R，4R)-4-羟基-1-(5-硝基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
将含有在2-丙醇(6mL)中的实施例58D(400mg，1.8mmol)和2-氯-5-硝基吡啶(293mg，1.8mmol)的微波小瓶在微波反应器中于150℃加热30min。在除去溶剂后，残留物经快速色谱法(5-60％乙酸乙酯：己烷)纯化，得到实施例58E(393mg，63％收率)。LC-MS，[M+H]+＝339.1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.07(d，J＝2.5Hz，1H)，8.24(dd，J＝9.3，2.5Hz，1H)，6.35(d，J＝9.3Hz，1H)，4.46-4.60(m，2H)，3.95(br.s，2H)，3.63(br.s，1H)，3.49(br.s，1H)，2.84(s，3H)，1.48(s，9H)。
实施例58F.(3R，4R)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(5-硝基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
Figure GDA0000091079000001123
在0C向实施例58E(370mg，1.09mmol)在DCM(15mL)中的溶液添加2，6-卢剔啶(234mg，2.19mmol)和三氟甲烷磺酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯(434mg，1.64mmol)。将所得混合物在此温度搅拌10min，然后在室温搅拌1/2h。用饱和NaHCO3水溶液淬灭反应。将有机层分离并用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并浓缩。残留物经快速色谱法(0-20％乙酸乙酯：己烷)纯化，得到实施例58F(295mg，60％收率)。LC-MS，[M+H]+＝453.
实施例58G.(3R，4R)-1-(5-氨基吡啶-2-基)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)吡咯烷-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
Figure GDA0000091079000001131
将实施例58F(295mg，0.65mmol)和Pd/C(35mg，0.03mmol)在MeOH(10mL)和乙酸乙酯(15mL)中的混合物用N2吹洗，然后与H2气球相连。将反应混合物在室温搅拌2h。通过硅藻土过滤混合物并浓缩滤液，得到实施例58G(275mg，100％收率)。LC-MS，[M+H]+＝423.
实施例58.2-(4-氯苯基)-5-(6-((3R，4R)-3-羟基-4-(甲基氨基)吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-4，5-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-6(2H)-酮
Figure GDA0000091079000001132
实施例58使用类似于实施例55的操作制备，不同的是用1-(4-氯苯基)-4-(羟基甲基)-1H-吡唑-3-甲酸替代实施例55E，以及用实施例58G替代(S)-1-(5-氨基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯。LC-MS，[M+H]+＝425.1H NMR(CD30D，400MHz)δ8.56(d，J＝2.5Hz，1H)，8.36(s，1H)，8.17(dd，J＝9.3，2.5Hz，1H)，7.87(d，J＝8.8Hz，2H)，7.55(d，J＝8.8Hz，2H)，6.89(d，J＝9.3Hz，1H)，4.92(s，2H)，4.63(br.s，1H)，4.07(dd，J＝10.9，6.1Hz，1H)，3.98(dd，J＝10.9，6.3Hz，1H)，3.72-3.82(m，2H)，3.49(dd，J＝10.9，4.9Hz，1H)，2.88(s，3H)。HPLC-1：Rt 4.9min，纯度＝98％；HPLC-2：Rt 4.3min，纯度＝98％。
实施例59
4-(2-((1-(5-(2-(4-氯苯基)-6-氧代吡咯并[3，4-c]吡唑-5(2H，4H，6H)-基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酸，2TFA
Figure GDA0000091079000001141
实施例59A.4-(2-((1-(5-溴吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酸叔丁酯
Figure GDA0000091079000001142
实施例59A使用改自WO 2004/043958的操作制备。
实施例59.4-(2-((1-(5-(2-(4-氯苯基)-6-氧代吡咯并[3，4-c]吡唑-5(2H，4H，6H)-基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酸，2TFA
Figure GDA0000091079000001143
实施例59使用与上面用于制备实施例11的操作相似的操作制备，不同的是用实施例59A替代实施例11A，以及偶联产物在TFA的存在下脱保护，得到实施例59。LC-MS，[M+H]+＝565.1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.52(d，J＝2.51Hz，1H)，8.05-8.41(m，2H)，7.73(d，J＝8.78Hz，2H)，7.41(d，J＝8.78Hz，2H)，7.00(d，J＝9.79Hz，1H)，4.79(s，2H)，4.11-4.48(m，J＝7.65，7.65，7.53，7.28Hz，1H)，4.03(dd，J＝10.92，7.65Hz，H)，3.66-3.93(m，4H)，3.51-3.66(m，1H)，3.34-3.51(m，2H)，3.15-3.29(m，2H)，2.90(s，3H)，2.45-2.76(m，1H)，2.36(dq，J＝13.02，8.79Hz，1H)，1.61-2.20(m，3H)，0.97-1.80(m，2H)。
实施例60
1-(2-((1-(5-(2-(4-氯苯基)-6-氧代吡咯并[3，4-c]吡唑-5(2H，4H，6H)-基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)乙基)环己烷甲酸，2HCl
Figure GDA0000091079000001151
实施例60A.1-(2-((1-(5-溴吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)乙基)环己烷甲酸叔丁酯
Figure GDA0000091079000001152
实施例60A使用改自J.Org.Chem.，72(25)：9648-9655(2007)的操作制备。
实施例60.1-(2-((1-(5-(2-(4-氯苯基)-6-氧代吡咯并[3，4-c]吡唑-5(2H，4H，6H)-基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)乙基)环己烷甲酸，2HCl
Figure GDA0000091079000001153
实施例60使用与上面用于制备实施例11的操作相似的操作制备，不同的是用实施例60A替代实施例11A，以及偶联产物在TFA的存在下脱保护，得到粗TFA盐。将该TFA盐重新溶解在二氯甲烷中，并向其中添加1N HCl/醚(1mL)。将沉淀出的固体通过过滤分离并真空干燥，得到棕色固体，将该棕色固体用MeOH研磨，然后用EtOH研磨，得到实施例60，HCl盐，其为灰白色固体。LC-MS，[M+H]+＝563.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.85(br.s.，1H)，8.71(s，1H)，8.50(d，J＝2.51Hz，1H)，8.13(d，J＝8.03Hz，1H)，7.98(d，J＝9.04Hz，2H)，7.65(d，J＝9.03Hz，2H)，6.84(br.s.，1H)，4.94(s，2H)，4.14(dd，J＝15.43，7.65Hz，2H)，3.53-3.83(m，2H)，3.25-3.61(m，1H)，2.92-3.29(m，2H)，2.81(dd，J＝7.40，4.64Hz，3H)，2.30-2.56(m，2H)，1.68-2.17(m，4H)，1.43-1.77(m，3H)，1.12-1.43(m，5H)。
生物学评估
用于评价MCHR1活性的放射性配体结合测定
来自稳定转染的表达突变(E4Q，A5T)hMCHR1受体的HEK-293细胞的膜通过杜恩斯匀浆化(dounce homogenization)和差速离心来制备。结合实验用0.5-1.0μg膜蛋白进行，所述膜蛋白以0.2ml的总体积在25mM HEPES(pH7.4)(其含有10mM MgCl2、2mM EGTA和0.1％BSA)(结合缓冲液)中孵育90分钟。为了进行竞争性结合测定，在0.06-0.1nM[Phe13，[125I]Tyr19]-MCH和浓度增加的未标记的测试分子的存在下进行反应。反应如下终止：用96孔
Figure GDA0000091079000001161
Figure GDA0000091079000001162
板(其预涂覆有含有1％BSA的0.075ml结合缓冲液，并用含有0.01％TX-100的0.4ml磷酸缓冲盐水(pH 7.4)洗涤3次)进行快速真空过滤。对滤器进行干燥，将0.05ml microscint 20加到每个孔中，随后通过在
Figure GDA0000091079000001163
微量板闪烁计数器(Packard)上进行闪烁计数来对放射性活性进行定量。抑制常数通过使用四参数逻辑方程(four parameter logistic equation)的非线性最小二乘法分析来确定。
Figure GDA0000091079000001164
Figure GDA0000091079000001171
应理解的是，尽管本文以详细阐述的具体实施方案的方式描述了本申请，但是这些实施方案通过说明本申请的一般原则来提出，以及本申请未必限于这些实施方案。在任何给出的物质、方法步骤或化学式中的某些修饰和改变对于本领域技术人员而言是显而易见的，而不脱离本申请的实际主旨和范围，以及应将所有这些修饰和改变视为在所附权利要求的范围内。

Claims (13)

1.式I化合物，
Figure FDA0000066807570000011
包括其所有可药用盐和立体异构体，
其中
Figure FDA0000066807570000012
为单环芳基或单环杂芳基；
W为直接键、-O-或-N(R6)-，条件是：如果W为直接键，D必须为环状胺基团，其通过所述环状胺基团的氮原子与A相连；
D为直接键、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C3-C7环烷基、环烷基烷基或4-6元环状胺基团；
B和E独立为N或CH，条件是二者不同时为CH；
R1为取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡啶基或取代或未取代的噻吩基；
R2a、R2b和R2c独立选自氢、卤素、氰基、羟基、-NR5R5a、-OSO2R34、-NR5CO2R21、-NR5COR21、-CO2R35、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C3-C7环烷基、取代或未取代的4-6元环状胺基团，其中所述环状胺基团任选取代有-OH；羰基氨基、烷氧基羰基氨基；或者R2a、R2b和R2c为选自氨基酸酯基或磷酸酯基的前药部分，其中所述氨基酸酯基具有式-OC(O)CH(NH2)R31；或者R2a、R2b或R2c中的任何两个可一起形成环烷基或环状胺；条件是：如果D为直接键，则R2a、R2b和R2c各自独立为H、烷基或环烷基；
R3和R3a各自独立选自氢、羟基、低级烷氧基、卤素、CN、取代或未取代的C1-C4烷基、全氟烷基、取代或未取代的C3-C7环烷基和环烷氧基；或者R3和D与它们连接的原子一起或R3a和D与它们连接的原子一起可任选形成5至7元环；
R5和R5a相同或不同以及独立选自氢、取代或未取代的低级烷基、羟基烷基、羟基烷基环烷基、取代或未取代的杂环烷基、酰基、烷氧基羰基、羧基烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基烷基和取代或未取代的环烷氧基烷基，其中所述R5和R5a基团和它们连接的N原子可形成环；
R31为H或C1-C4烷基；
R21和R34为烷基；
R35为H或烷基；以及
R6选自H、C1-C4烷基和C3-C7环烷基，
条件是
(1)当R1为
Figure FDA0000066807570000021
B为CH，E为N，
Figure FDA0000066807570000022
为
Figure FDA0000066807570000023
R3为OCH3以及W为O时，则不为CH3；
(2)当R1为
Figure FDA0000066807570000025
B为N，E为CH，
Figure FDA0000066807570000026
为
Figure FDA0000066807570000027
R3为OCH3以及W为O时，则
Figure FDA0000066807570000028
不为-SO2CH3；或者
(3)当R1为
Figure FDA0000066807570000029
B为N，E为CH，
Figure FDA00000668075700000210
为
Figure FDA00000668075700000211
R3为H以及W为O时，则
Figure FDA00000668075700000212
不为
Figure FDA00000668075700000213
2.权利要求1的化合物，其中
W为直接键；
D为选自吡咯烷基、哌啶基和氮杂环丁烷基的环状胺基团；以及
R2a、R2b和R2c各自独立为H、-OH、卤素、-N(R5R5a)、-NR5CO2R21、-NR5COR21、卤素、吡咯烷基、氮杂环丁烷基或-OC(O)CH(NH2)R31，或者R2a和R2b一起形成任选取代有F、羟基烷基、-C(O)烷基或苄基的环状胺；以及
R5和R5a独立选自H、C1-C4烷基、羟基烷基和环烷氧基烷基。
3.权利要求1的化合物，其中W为O以及D为甲基、乙基或丙基以及R2a、R2b和R2c独立为H、-OH、-OC(O)CH(NH2)R31、羟基烷基、环丙基、吡咯烷基、-OSO2R34、-CO2H或-OP(O)(OH)(OH)，或者R2a和R2b一起形成取代有卤素或羟基的环烷基；或者D为直接键以及R2a、R2b和R2c各自为H、烷基或环烷基。
4.权利要求1的化合物，其中为苯基、吡啶基或嘧啶基。
5.权利要求1的化合物，其中
Figure FDA0000066807570000032
为苯基、吡啶基或嘧啶基；R1为取代有Cl的苯基或吡啶基；R3和R3a为H或C1-C4烷基或甲氧基；W为O或键；D为键、C1-C4烷基、吡咯烷基、哌啶基或氮杂环丁烷基；以及R2a、R2b和R2c独立为H、OH、烷基、环烷基、-OSO2R34，其中R34为烷基；-OC(O)CH(NH2)R31；-NR5R5a；-NR5CO2R21；-NR5COR21；卤素；或-OP(O)(OH)2，或者R2a、R2b和R2c中的任何两个一起形成环状胺或环烷基。
6.权利要求1的化合物，其选自下列化合物，包括其所有立体异构体和可药用盐：
Figure FDA0000066807570000033
Figure FDA0000066807570000041
Figure FDA0000066807570000051
Figure FDA0000066807570000061
Figure FDA0000066807570000071
Figure FDA0000066807570000081
7.药物组合物，其包含至少一种权利要求1的化合物和可药用载体。
8.权利要求7的药物组合物，其包含至少一种另外的抗肥胖症药。
9.权利要求7的药物组合物，其包含至少一种另外的抗糖尿病药。
10.治疗肥胖症的方法，其包括向需要该治疗的患者给药治疗有效量的权利要求1的化合物。
11.治疗糖尿病的方法，其包括向需要该治疗的患者给药治疗有效量的权利要求1的化合物。
12.权利要求1的化合物在制备用于治疗肥胖症的药物中的用途。
13.权利要求1的化合物在制备用于治疗糖尿病的药物中的用途。
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