JP2015096499A - 医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
【課題】本発明は新規なアミドピリジン誘導体の医薬用途に関する。より詳しくは、アミドピリジン誘導体若しくはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする、Ｔ細胞からのサイトカイン産生に基づいた疾患の予防・治療薬に有用な薬剤を提供するものである。
【解決手段】下記一般式（I）
［式中、各記号は明細書の記載と同義である。］
で表されるアミドピリジン誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩と製薬上許容される添加剤とからなる医薬組成物。
【選択図】なし
【解決手段】下記一般式（I）
［式中、各記号は明細書の記載と同義である。］
で表されるアミドピリジン誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩と製薬上許容される添加剤とからなる医薬組成物。
【選択図】なし
Description
本発明は新規なアミドピリジン誘導体の医薬用途に関する。より詳しくは、新規なアミドピリジン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分とする活性化リンパ球増殖抑制薬に関する。
本発明は、Ｔ細胞からのサイトカインの産生、特にインターロイキン１７（以下、「ＩＬ−１７」と称することもある。）の産生を抑制することによって、自己免疫疾患および炎症／アレルギー性疾患の予防および／または治療を可能にする有用なアミドピリジン化合物の医薬としての用途に関する。
本発明は、Ｔ細胞からのサイトカインの産生、特にインターロイキン１７（以下、「ＩＬ−１７」と称することもある。）の産生を抑制することによって、自己免疫疾患および炎症／アレルギー性疾患の予防および／または治療を可能にする有用なアミドピリジン化合物の医薬としての用途に関する。
自己免疫疾患は、胸腺内で自己反応性リンパ球が完全には除去されなかったために誘発されるものと考えられている。中でも、関節リウマチ（以下、「ＲＡ」と称することもある。）は、原因不明で関節の痛み・腫れ・炎症が全身に広がり、これらの症状が続くと関節の変形・破壊が進み、最終的には身体障害に至る進行性炎症疾患である。ＲＡの主な病因は滑膜であり、滑膜を構成する滑膜細胞が増殖し次第に周囲の軟骨・骨が侵され、関節の破壊と変形に至る。
ＲＡ患者の滑液中には、ＩＬ−１７、およびそれを誘導するＩＬ−１５が高濃度認められ、炎症、骨破壊への関与が示唆されている（非特許文献１）。また、ＩＩ型コラーゲン誘発関節炎モデルにおいて、ＩＬ−１７欠損マウスでは野生型マウスに比べて関節炎の発症率が有意に抑制されていること（非特許文献２）、抗マウスＩＬ−１７中和抗体をＩＩ型コラーゲン誘発マウス関節炎モデルに予防的あるいは治療的に投与すると、関節炎スコアが有意に抑制される（非特許文献３）などが報告されている。また、ＩＬ−１７は、滑膜細胞および軟骨細胞を活性化してＩＬ−１、ＴＮＦ−γおよび破骨細胞分化因子（ＲＡＮＫＬ）などのサイトカインやケモカインの産生を促進させる。さらに、ＩＬ−１７はまた、これらの細胞からのコラーゲン分解酵素の誘導にも関与して関節破壊を誘導すると考えられている（非特許文献４）。以上のことから、関節リウマチの発症と進行にＩＬ−１７が密接に関与していると考えられている。
関節リウマチの他、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、乾癬、炎症性腸疾患、移植拒絶反応、喘息などにおいてもＩＬ−１７の産生あるいは発現亢進が認められている（非特許文献５）。また、マウス実験的脳脊髄炎（ＥＡＥ）モデルにおいて、ＩＬ−１７欠損マウスでは野生型マウスに比べてＥＡＥの発症が有意に抑制されること（非特許文献６）、ＴＮＢＳ誘発マウス腸炎モデルにおいても、ＩＬ−１７Ｒ欠損マウスの腸の炎症が軽減されることが報告されている（非特許文献７）。さらに、トリニトロクロロベンゼン誘導接触型過敏症、メチル化ウシ血清アルブミン誘導遅延型過敏症、および卵白アルブミン誘導気道過敏症においても、ＩＬ−１７欠損マウスでは野生型マウスに比べて各反応が軽減されていた（非特許文献８）。これらのことから、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、乾癬、炎症性腸疾患などの自己免疫疾患および炎症／アレルギー性疾患においてもＩＬ−１７の関与が示唆された。
以上のように、Ｔ細胞からのＩＬ−１７の産生を制御することは、関節リウマチはもとより、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、乾癬、炎症性腸疾患などの自己免疫疾患および炎症／アレルギー性疾患の予防および／または治療薬として有用と考えられる。
前述の通り、Ｔ細胞より産生されるＩＬ−１７が関節リウマチを含む様々な自己免疫疾患および炎症／アレルギー性疾患に深く関与していることが示唆されている。したがって、Ｔ細胞からのＩＬ−１７の産生を制御する化合物が様々な自己免疫疾患および炎症／アレルギー性疾患の予防および／または治療に優れた効果を示すことが考えられる。
ＩＬ−１７の産生を制御する化合物としては、シクロスポリン（ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎ）が知られている（非特許文献９、１０）。シクロスポリンは、細胞内結合タンパクのシクロフィリンと複合体を形成することによってカルシニューリンの活性化を阻害する。その結果、ＩＬ−２などの転写因子ＮＦ−ＡＴの脱リン酸化による核内移行が阻害され、Ｔ細胞からのサイトカインの産生が抑制される。シクロスポリンについて、既に、自己免疫疾患治療薬としての効果も認められているが、腎障害などの副作用が問題視されており、特に長期投与を必要とするＲＡなどにおいては、更に優れた治療効果を示し、かつ副作用の少ない自己免疫疾患治療薬が求められている。
一方で、非特許文献１１及び特許文献１〜４にはリンパ球増殖抑制作用を有する特定のアミド誘導体に関する化合物が報告されているが、これらは本発明とは異なった構造を有している。また、特許文献５〜７には、リンパ球増殖抑制作用に関しては何ら言及されておらず、加えて本発明と異なった構造を有する化合物が報告されている。
J.Immunol.第164巻、第2832-2838頁、2000年
J.Immunol.第171巻、第6173-6177頁、2003年
Arithritis & Rheum．第50巻、第650-659頁、2004年
Current Opinion in Investigtional Drugs,第4巻、第572-577頁、2003年
Clinical and Experimental Immunol.第148巻、第32-46頁、2007年
J.Immunol.第177巻、第566-573頁、2006年
Inflamm. Bowel Dis.第12巻、第382−388頁、2006年
Immunity第17巻、第375-387頁、2002年
Immunol Lett. 第108巻、第88-96頁、2007年
Cytokine 第42巻、第345-352頁、2008年
Letters in Drug Design & Discovery、第5巻、第292-296頁、2008年
本発明は、ＩＬ−１７産生に関与する疾患の予防及び／又は治療に有用なアミドピリジン誘導体又はその薬理学的に許容される塩と製薬上許容される添加剤とからなる医薬組成物、及びＩＬ−１７産生抑制薬を提供するものである。
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究した結果、特定のアミドピリジン誘導体が、Ｔ細胞からのＩＬ−１７の産生を抑制し、且つｈＥＲＧ阻害活性や肝細胞毒性に代表されるような毒性を回避するなど、所望の目的を達成し得ることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち本発明は、下記のアミドピリジン誘導体又はその薬理学的に許容される塩の用途に関する。
本発明は、医薬、特にインターロイキン１７（ＩＬ−１７）の産生を制御または抑制することによって自己免疫疾患および炎症／アレルギー性疾患の予防および／または治療を可能にする有用なアミドピリジン誘導体又はその薬理学的に許容される塩の医薬としての用途に関する。
（１）下記一般式(I)
{式中、
Xは、N、又はCであり、
Yは、N、N-RY、S、又はC-RYであり
Zは、N、N-RZ、S、又はC-RZであり、
Wは、N、N-RW、S、又はC-RWであり、
ただし、X、Y、Z、Wの少なくとも１つは、N又はSであり、
RY、RZ及びRWは、それぞれ独立に選択される、水素原子、アルキル基、ハロアルキル基、又はシクロアルキル基であり、
R1は、ハロゲン原子、アルキル基、シアノ基、又はシクロアルキル基であり、
nは、0-2の整数を示し、
Hetは、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロサイクル基、又はヘテロアリール基であり、
R2、R3及びR4は、それぞれ独立に選択される、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、又はシクロアルキル基であり、
iは、0-3の整数を示し、
Dは、下記一般式で表されるいずれかの基であり、
R5及びR6は、それぞれ独立に選択される、水素原子、ヒドロキシ基、シアノ基、置換されていて良いアルキル基、置換されていて良いアルコキシ基、置換されていて良いシクロアルキル基、-L-NR7aR7b、-L-NR7a-CO-R7b、-L-CO-NR7aR7b、又は-L-O-CO-R7cであるか[式中、R7a及びR7bは、それぞれ独立に選択される、水素原子又はアルキル基を示し、R7cは、アルキル基又はフェニル基であり、Lは、結合、又は、-(CRARB)j-である（式中、jは1-4の整数であり、RA及びRBは、それぞれ独立に選択される、水素原子又はアルキル基を示す。）]、
又はR5及びR6は適宜、一緒になって、置換されていて良いシクロアルキル基、又は置換されていて良いヘテロサイクル基を形成する基を示す。}で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩と製薬上許容される添加剤とかなる医薬組成物。
{式中、
Xは、N、又はCであり、
Yは、N、N-RY、S、又はC-RYであり
Zは、N、N-RZ、S、又はC-RZであり、
Wは、N、N-RW、S、又はC-RWであり、
ただし、X、Y、Z、Wの少なくとも１つは、N又はSであり、
RY、RZ及びRWは、それぞれ独立に選択される、水素原子、アルキル基、ハロアルキル基、又はシクロアルキル基であり、
R1は、ハロゲン原子、アルキル基、シアノ基、又はシクロアルキル基であり、
nは、0-2の整数を示し、
Hetは、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロサイクル基、又はヘテロアリール基であり、
R2、R3及びR4は、それぞれ独立に選択される、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、又はシクロアルキル基であり、
iは、0-3の整数を示し、
Dは、下記一般式で表されるいずれかの基であり、
R5及びR6は、それぞれ独立に選択される、水素原子、ヒドロキシ基、シアノ基、置換されていて良いアルキル基、置換されていて良いアルコキシ基、置換されていて良いシクロアルキル基、-L-NR7aR7b、-L-NR7a-CO-R7b、-L-CO-NR7aR7b、又は-L-O-CO-R7cであるか[式中、R7a及びR7bは、それぞれ独立に選択される、水素原子又はアルキル基を示し、R7cは、アルキル基又はフェニル基であり、Lは、結合、又は、-(CRARB)j-である（式中、jは1-4の整数であり、RA及びRBは、それぞれ独立に選択される、水素原子又はアルキル基を示す。）]、
又はR5及びR6は適宜、一緒になって、置換されていて良いシクロアルキル基、又は置換されていて良いヘテロサイクル基を形成する基を示す。}で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩と製薬上許容される添加剤とかなる医薬組成物。
（２）Hetがアリール基又はヘテロアリール基である前記（１）に記載の医薬組成物。
（３）nが１である前記（１）又は前記（２）に記載の医薬組成物。
（４）Dが、下記一般式のいずれかで表される基である、前記（１）から前記（３）のいずれかに記載の医薬組成物。
（５）XがNである前記（１）から前記（４）のいずれかに記載の医薬組成物。
（６）R1がアルキル基又はシクロアルキル基である前記（１）から前記（５）のいずれかに記載の医薬組成物。
（７）下記一般式(I)a
{式中、
Yは、N又はC-RYであり、
RY及びRZは、それぞれ独立に選択される、水素原子、アルキル基、ハロアルキル基、又はシクロアルキル基であり、
R1は、ハロゲン原子、アルキル基、シアノ基、又はシクロアルキル基であり、
nは、0-2の整数を示し、
Hetは、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロサイクル基、又はヘテロアリール基であり、
R2、R3及びR4は、それぞれ独立に選択される、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、又はシクロアルキル基であり、
iは、0-3の整数を示し、
Dは、下記一般式で表されるいずれかの基であり、
R5及びR6は、それぞれ独立に選択される、水素原子、ヒドロキシ基、シアノ基、置換されていて良いアルキル基、置換されていて良いアルコキシ基、置換されていて良いシクロアルキル基、-L-NR7aR7b、-L-NR7a-CO-R7b、-L-CO-NR7aR7b、又は-L-O-CO-R7cであるか[式中、R7a及びR7bは、それぞれ独立に選択される、水素原子又はアルキル基を示し、R7cは、アルキル基又はフェニル基であり、Lは、結合、又は、-(CRARB)j-である（式中、jは1-4の整数であり、RA及びRBは、それぞれ独立に選択される、水素原子又はアルキル基を示す。）]、又は
R5及びR6は適宜、一緒になって、置換されていて良いシクロアルキル基、又は置換されていて良いヘテロサイクル基を形成する基を示す。
}で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩と製薬上許容される添加剤とからなる医薬組成物。
{式中、
Yは、N又はC-RYであり、
RY及びRZは、それぞれ独立に選択される、水素原子、アルキル基、ハロアルキル基、又はシクロアルキル基であり、
R1は、ハロゲン原子、アルキル基、シアノ基、又はシクロアルキル基であり、
nは、0-2の整数を示し、
Hetは、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロサイクル基、又はヘテロアリール基であり、
R2、R3及びR4は、それぞれ独立に選択される、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、又はシクロアルキル基であり、
iは、0-3の整数を示し、
Dは、下記一般式で表されるいずれかの基であり、
R5及びR6は、それぞれ独立に選択される、水素原子、ヒドロキシ基、シアノ基、置換されていて良いアルキル基、置換されていて良いアルコキシ基、置換されていて良いシクロアルキル基、-L-NR7aR7b、-L-NR7a-CO-R7b、-L-CO-NR7aR7b、又は-L-O-CO-R7cであるか[式中、R7a及びR7bは、それぞれ独立に選択される、水素原子又はアルキル基を示し、R7cは、アルキル基又はフェニル基であり、Lは、結合、又は、-(CRARB)j-である（式中、jは1-4の整数であり、RA及びRBは、それぞれ独立に選択される、水素原子又はアルキル基を示す。）]、又は
R5及びR6は適宜、一緒になって、置換されていて良いシクロアルキル基、又は置換されていて良いヘテロサイクル基を形成する基を示す。
}で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩と製薬上許容される添加剤とからなる医薬組成物。
（８）Hetがアリール基又はヘテロアリール基である前記（７）に記載の医薬組成物。
（９）nが１である前記（７）又は前記（８）に記載の医薬組成物。
（１０）Dが、下記一般式で表される基である、前記（７）から前記（９）のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（１１）R1がアルキル基又はシクロアルキル基である前記（７）から前記（１０）のいずれかに記載の医薬組成物。
（１２）下記群から選ばれる化合物又はその薬理学的に許容される塩と製薬上許容される添加剤とからなる医薬組成物。
Ｎ−［５−シクロプロピル−６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−[６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチルピリジン−３−イル]−５−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−[６−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−５−メチルピリジン−３−イル]−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−{５−シクロプロピル−６−[４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル]ピリジン−３−イル}−１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
酢酸（１−｛５−［１−（４−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド］−３−シアノピリジン−２−イル｝ピペリジン−４−イル）エステル；
１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［５−シアノ−６−（４−オキソピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛６−［４−（１−メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−５−メチルピリジン−３−イル｝−５−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−[５−クロロ−６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル]−１−（４−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−[５−シクロプロピル−６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル]−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
酢酸［２−（１−｛５−［１−（４−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド］−３−シアノピリジン−２−イル｝ピペリジン−４−イル）エチル］エステル；
１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−[６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチルピリジン−３−イル]−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［５−シアノ−６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［５−シアノ−６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−５−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−｛６−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピペリジン−１−イル］−５−メチルピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛５−シアノ−６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド。
Ｎ−［５−シクロプロピル−６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−[６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチルピリジン−３−イル]−５−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−[６−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−５−メチルピリジン−３−イル]−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−{５−シクロプロピル−６−[４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル]ピリジン−３−イル}−１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
酢酸（１−｛５−［１−（４−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド］−３−シアノピリジン−２−イル｝ピペリジン−４−イル）エステル；
１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［５−シアノ−６−（４−オキソピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛６−［４−（１−メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−５−メチルピリジン−３−イル｝−５−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−[５−クロロ−６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル]−１−（４−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−[５−シクロプロピル−６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル]−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
酢酸［２−（１−｛５−［１−（４−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド］−３−シアノピリジン−２−イル｝ピペリジン−４−イル）エチル］エステル；
１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−[６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチルピリジン−３−イル]−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［５−シアノ−６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［５−シアノ−６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−５−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−｛６−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピペリジン−１−イル］−５−メチルピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛５−シアノ−６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド。
（１３）ＩＬ−１７産生抑制薬である前記（１）から前記（１２）のいずれかに記載の医薬組成物。
（１４）自己免疫疾患の予防薬及び／又は治療薬である前記（１）から前記（１２）のいずれかに記載の医薬組成物。
（１５）関節リウマチの予防薬及び／又は治療薬である前記（１）から前記（１２）のいずれかに記載の医薬組成物。
本発明にかかる医薬組成物は、Ｔ細胞のサイトカイン産生抑制を示し、Ｔ細胞からのサイトカインの産生に関与する疾患の予防及び／又は治療に有効な医薬となりうる。
本発明にかかる医薬組成物は、例えばｈＥＲＧ阻害活性に代表される毒性を回避し、Ｔ細胞からのサイトカインの産生に関与する疾患の予防及び／又は治療に有効な医薬となりうる。
本発明にかかる医薬組成物は、例えばHepG2細胞で評価されるような肝細胞毒性を回避し、Ｔ細胞からのサイトカインの産生に関与する疾患の予防及び／又は治療に有効な医薬となりうる。
本発明にかかる医薬組成物は、例えばｈＥＲＧ阻害活性に代表される毒性を回避し、Ｔ細胞からのサイトカインの産生に関与する疾患の予防及び／又は治療に有効な医薬となりうる。
本発明にかかる医薬組成物は、例えばHepG2細胞で評価されるような肝細胞毒性を回避し、Ｔ細胞からのサイトカインの産生に関与する疾患の予防及び／又は治療に有効な医薬となりうる。
本明細書において、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子である。
本明細書において、「アルキル基」とは、好ましくは炭素数1〜10で、より好ましくは炭素数1〜6で、さらに好ましくは炭素数１〜３で、直鎖状又は分岐鎖状の炭化水素基であり、例えばメチル基、エチル基、ノルマルプロピル基、イソプロピル基、ノルマルブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ノルマルペンチル基、ノルマルヘキシル基等が挙げられる。
本明細書において、「ハロアルキル基」とは、好ましくは炭素数1〜6で、より好ましくは炭素数１〜３で、直鎖状又は分岐鎖状の炭化水素基であって、該基の水素原子がハロゲン原子で置換された炭化水素基であり、例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基、ヘプタフルオロイソプロピル基、クロロメチル基、ブロモメチル基等が挙げられる。
本明細書において、「アルキル基」とは、好ましくは炭素数1〜10で、より好ましくは炭素数1〜6で、さらに好ましくは炭素数１〜３で、直鎖状又は分岐鎖状の炭化水素基であり、例えばメチル基、エチル基、ノルマルプロピル基、イソプロピル基、ノルマルブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ノルマルペンチル基、ノルマルヘキシル基等が挙げられる。
本明細書において、「ハロアルキル基」とは、好ましくは炭素数1〜6で、より好ましくは炭素数１〜３で、直鎖状又は分岐鎖状の炭化水素基であって、該基の水素原子がハロゲン原子で置換された炭化水素基であり、例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基、ヘプタフルオロイソプロピル基、クロロメチル基、ブロモメチル基等が挙げられる。
本明細書において、「アルコキシ基」とは、アルコール類のヒドロキシル基の水素原子が失われて生じる一価の基であり、好ましくは炭素数1〜6で、より好ましくは炭素数１〜３で、直鎖状でも分岐鎖状でもよく、例えばメトキシ基、エトキシ基、ノルマルプロポキシ基、イソプロポキシ基、ノルマルブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ノルマルペンチルオキシ基、ノルマルヘキシルオキシ基等が挙げられる。
本明細書において、「アルコキシアルキル基」とは、本明細書で定義した「アルコキシ基」がアルキル基に酸素原子を介して結合した一価の基であり、好ましくは「アルコキシアルキル基」の炭素数は2〜10で、より好ましくは2〜6であり、各アルキル部は、好ましくは炭素数1〜4で直鎖状でも分岐鎖状でもよい。例えばメトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル基等が挙げられる。
本明細書において、「アルコキシアルキル基」とは、本明細書で定義した「アルコキシ基」がアルキル基に酸素原子を介して結合した一価の基であり、好ましくは「アルコキシアルキル基」の炭素数は2〜10で、より好ましくは2〜6であり、各アルキル部は、好ましくは炭素数1〜4で直鎖状でも分岐鎖状でもよい。例えばメトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル基等が挙げられる。
本明細書において、「ヒドロキシアルキル基」とは、本明細書で定義した「アルキル基」に水酸基が結合した一価の基であり、好ましくは炭素数1〜6、より好ましくは炭素数1〜3で、直鎖状でも分岐鎖状でもよく、例えばヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基等が挙げられる。
本明細書において、「シクロアルキル基」とは、全ての炭化水素が飽和構造の脂環式炭化水素環であり、単環式炭化水素環、縮合多環式炭化水素環、及び架橋式炭化水素環を含む。該基の炭素数は、特に限定されないが、一般には3〜11が好ましく、より好ましくは、3〜8であり、更に好ましくは炭素数が3〜６である。シクロアルキル基上の炭素原子は、オキソ基又はチオキソ基により一部置換されていても良い。シクロアルキル基の例として、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、パーヒドロナフチル基、アダマンチル基等が挙げられる。
本明細書において、「アリール基」とは、単環式芳香族炭化水素環又は多環式芳香族炭化水素環の一価基を意味し、例えばフェニル基、ビフェニル基、ナフチル基、アントラセニル基、フェナントリル基、インデニル基、フルオレニル基、アズレニル基等が挙げられる。また本明細書における「アリール基」とは、部分的に飽和化された芳香族炭化水素環の一価基も意味し、例えば１，２，３，４−テトラヒドロナフチル基、インダニル基等が挙げられる。
本明細書において、「ヘテロアリール基」とは、少なくも１個のヘテロ原子（例えば、窒素、酸素または硫黄）と炭素原子を有する芳香族性の環式化合物の一価基であり、5〜6員環の単環式化合物、又は他のヘテロサイクル、ヘテロアリール、シクロアルキル若しくはアリールと、縮合若しくは融合した8〜12員環の縮合環式化合物の一価基を含む。ヘテロアリール基を形成する環式化合物が縮合環式化合物である場合は、一部が飽和化されている環式化合物を含む。
ヘテロアリール基の例としては、チエニル基、ピロリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、フリル基、トリアジニル基、ピリミジニル基、ピリジル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、ピリダジニル基、インダゾリル基、イソインドリル基、インドリル基、インドリジニル基、ベンゾチオフェニル基、ジヒドロベンゾチオフェニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、キノリル基、キノリジニル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、キナキゾリニル基、シンノリニル基、カルバゾリル基、ジヒドロベンゾイミダゾリル基、インダゾリル基、ベンゾイソキサゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、キナゾリル基、イソキノリル基、キノキサリル基、ピロロピリミジニル基、ピロロピリジル基、イミダゾピリジル基、イミダゾピリミジル基等が挙げられる
本明細書において、「ヘテロサイクル基」とは、少なくも１個のヘテロ原子（例えば、窒素、酸素または硫黄）と炭素原子を有する、飽和構造、若しくは一部に不飽和構造を持つ3〜6員環の単環式化合物、又は他のヘテロサイクル、ヘテロアリール、シクロアルキル若しくはアリールと、縮合若しくは融合した8〜12員環の縮合環式化合物の一価基を含む。本明細書のヘテロサイクル基上の炭素原子又はヘテロ原子は、オキソ基又はチオキソ基により一部置換されていても良い。ヘテロサイクル基の例として、ピロリジニル基、イミダゾリニル基、オキサゾリニル基、イミダゾリジニル基、オキサゾリジニル基、ピラゾリジニル基、ピペリジル基、ピペラジル基、モルホリノ基、モルホリニル基、ジヒドロフリル基、テトラヒドロフリル基、ジヒドロピリル基、テトラヒドロピラニル基、オキセタニル基、オキシラニル基、アジリジニル基、ジヒドロピロリル基、１，３−ジオキソラニル基、２―オキソピロリジニル基、インデニル基、テトラヒドロキノリル基等が挙げられる。
nは、好ましくは1〜2の整数であり、より好ましくは1の整数である。
ｉは、好ましくは1〜2の整数であり、より好ましくは1の整数である。
ｉは、好ましくは1〜2の整数であり、より好ましくは1の整数である。
一般式（I）中の五員環で表される置換基：
は、好ましくは下記のいずれかの基である。
は、好ましくは下記のいずれかの基である。
一般式（I）中の五員環で表される置換基：
は、より好ましくは、下記一般式で表されるいずれかの基である。
は、より好ましくは、下記一般式で表されるいずれかの基である。
RY、RZ及びRWは、好ましくは、水素原子、又はC1-C6アルキル基であり、より好ましくは水素原子、又はC1-C3アルキル基である。
Hetは、好ましくは、アリール基又はヘテロアリール基であり、より好ましくは、フェニル基又はピリジル基である。
一般式（I）又は(I)a中、下記の式で表される置換基：
は、より好ましくは下記一般式で表されるいずれかの基である。
一般式（I）又は(I)a中、下記の式で表される置換基：
は、より好ましくは下記一般式で表されるいずれかの基である。
一般式（I）中、下記の式で表される置換基：
は、好ましくは下記一般式で表されるいずれかの基である。
は、好ましくは下記一般式で表されるいずれかの基である。
一般式（I）中、下記の式で表される置換基：
は、より好ましくは下記一般式で表されるいずれかの基である。
は、より好ましくは下記一般式で表されるいずれかの基である。
一般式(I)a中、下記の式で表される置換基：
は、好ましくは下記一般式で表されるいずれかの基である。
は、好ましくは下記一般式で表されるいずれかの基である。
一般式(I)a中、下記の式で表される置換基：
は、より好ましくは下記一般式で表されるいずれかの基である。
は、より好ましくは下記一般式で表されるいずれかの基である。
R2は、好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基、C1-C6アルコキシ基、又はC3-C6シクロアルキル基であり、より好ましくは水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、C1-C6アルキル基、C1-C3ハロアルキル基、C1-C3アルコキシ基、又はC3-C6シクロアルキル基である。
R3及びR4は、好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基、C1-C6アルコキシ基、又はC3-C6シクロアルキル基であり、より好ましくは水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、C1-C6アルキル基、C1-C3ハロアルキル基、C1-C3アルコキシ基、又はC3-C6シクロアルキル基であり、より好ましくは水素原子、ハロゲン原子である。
R3及びR4は、好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基、C1-C6アルコキシ基、又はC3-C6シクロアルキル基であり、より好ましくは水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、C1-C6アルキル基、C1-C3ハロアルキル基、C1-C3アルコキシ基、又はC3-C6シクロアルキル基であり、より好ましくは水素原子、ハロゲン原子である。
R5及びR6は、好ましくは、水素原子、ヒドロキシ基、シアノ基、置換されていて良いC1-C6アルキル基、置換されていて良いC1-C6アルコキシ基、置換されていて良いC3-C6シクロアルキル基、-L-NR7aR7b、-L-NR7a-CO-R7b、-L-CO-NR7aR7b、又は-L-O-CO-R7cであるか（式中、R7a、R7b、およびR7cは、前記と同義である。）、またはR5及びR6は適宜、一緒になって、置換されていて良いC3-C6シクロアルキル基、又は置換されていて良いヘテロサイクル基を形成する基である。
R5及びR6の「置換されていて良いアルキル基」の置換基として、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、アルキルアミノ基、シアノ基、C1-C6アルコキシ基、C3-C6シクロアルキル基等が挙げられる。好ましくは、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、C1-C3アルコキシ基である。
R5及びR6の「置換されていて良いアルコキシ基」の置換基として、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、アルキルアミノ基等が挙げられ、好ましくは、ヒドロキシ基、ハロゲン原子である。
R5及びR6の「置換されていて良いシクロアルキル基」の置換基として、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6ハロアルキル基、C1-C6アルコキシアルキル基、アミノ基、C1-C6アルキルアミノ基、C2-C6アルキルカルボニル基等が挙げられ、好ましくはハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-C6アルキル基である。
R5及びR6の「置換されていて良いアルコキシ基」の置換基として、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、アルキルアミノ基等が挙げられ、好ましくは、ヒドロキシ基、ハロゲン原子である。
R5及びR6の「置換されていて良いシクロアルキル基」の置換基として、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6ハロアルキル基、C1-C6アルコキシアルキル基、アミノ基、C1-C6アルキルアミノ基、C2-C6アルキルカルボニル基等が挙げられ、好ましくはハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-C6アルキル基である。
R5とR6が適宜、一緒になって形成する、「置換されていて良いシクロアルキル基」、又は「置換されていて良いヘテロサイクル基」の置換基として、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6ハロアルキル基、C1-C6アルコキシアルキル基、アミノ基、C1-C6アルキルアミノ基、C2-C6アルキルカルボニル基等が挙げられる。
R7a及びR7bは、好ましくは水素原子又はC1-C6アルキル基であり、より好ましくは、水素原子又はC1-C3アルキル基である。
R7cは、好ましくは、C1-C6アルキル基又はフェニル基である。
R7cは、好ましくは、C1-C6アルキル基又はフェニル基である。
Dは、好ましくは、下記一般式で表されるいずれかの基である。
Dは、より好ましくは、下記一般式で表される基である。
Lは、好ましくは、結合又はC1-C6アルキレン基であり、より好ましくは結合又はC1-C3アルキレン基である。
一般式(I)又は一般式(I)aで示される化合物またはその塩は、その基本骨格あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適応して合成することができる。以下に一般式(I)で示されるアミドピリジン誘導体の製造方法について説明するが、本発明はこの方法に何ら限定されるものではない。
なお、官能基の種類によっては、当該官能基を原料もしくは中間体の段階で適当な保護基、すなわち容易に当該官能基に変換可能な基に変えておくことが製造技術上効果的な場合があり、必要に応じて保護基を除去し、所望の化合物を得ることができる。
なお、一般式(I)中、XがNで、ZがN-RZで、WがCHである化合物群が一般式(I)aで表されており、以下に述べる方法によって本発明にかかる一般式(I)aで示される化合物も製造可能である。
なお、一般式(I)中、XがNで、ZがN-RZで、WがCHである化合物群が一般式(I)aで表されており、以下に述べる方法によって本発明にかかる一般式(I)aで示される化合物も製造可能である。
〔製造方法〕本発明にかかるアミドピリジン誘導体の合成方法
方法１：本発明にかかる化合物（Ｉ）は以下の方法により製造することができる。
（式中、各記号は前記と同義である。）
方法１：本発明にかかる化合物（Ｉ）は以下の方法により製造することができる。
（式中、各記号は前記と同義である。）
化合物（ＩＩ−ａ）と化合物（ＩＩＩ−ａ）の縮合反応は、以下の３つの方法のいずれかにより行うことができる。
（１）化合物（ＩＩ−ａ）からハロゲン化剤を用いた常法により対応する酸ハライドに変換した後、化合物（ＩＩＩ−ａ）と反応させることにより対応する一般式（Ｉ）で示される化合物が得られる。反応は塩基を用いて、適当な溶媒中通常−２０℃から溶媒の還流温度で進行する。反応時間は、使用する原料や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、３０分〜２４時間である。ハロゲン化剤としては例えば塩化チオニル、オキサリルクロリドなどが挙げられる。塩基としては例えばトリエチルアミン、ピリジンなどが挙げられる。溶媒としては例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、Ｎ−メチルピロリドン、ピリジン、トルエンなどが挙げられる。なお、本反応では用いる塩基を溶媒として使用することもできる。
（２）化合物（ＩＩ−ａ）と化合物（ＩＩＩ−ａ）を縮合剤の存在下に縮合させることによって対応する一般式（Ｉ）で示される化合物が得られる。その反応温度は、通常、０℃〜１００℃であり、反応時間は、使用する原料や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、３０分〜２４時間である。縮合剤としては１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、カルボニルジイミダゾール、４−（４，６−ジメトキシ[１．３．５]トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム クロリド ハイドレート（ＤＭＴ−ＭＭ））などが挙げられる。溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，４−ジオキサン、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブタノールなどが挙げられる。また、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）を添加することで反応が促進されることがある。化合物（ＩＩＩ−ａ）が酸と塩を形成している場合、塩基を添加して中和することで反応が進行する。あるいはこの反応の縮合剤としては例えばシアノリン酸ジエチル、アジ化ジフェニルホスホリルなどが挙げられる。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの適当な溶媒中、塩基（例えばトリエチルアミン、ピリジンなど）の存在下でこの反応は進行する。その反応温度は、通常、０℃〜１００℃であり、反応時間は、使用する原料や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、３０分〜２４時間である。
（３）化合物（ＩＩ−ａ）をクロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル、塩化イソブチルオキシカルボニル、塩化ピバロイルなどとの混合酸無水物に変換した後、化合物（ＩＩＩ−ａ）と溶媒中、塩基の存在下もしくは塩基を溶媒として反応させることにより一般式（Ｉ）で示される化合物が得られる。溶媒としては例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、エチレングリコール、テトラヒドロフラン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエンなどが挙げられる。塩基としては例えばトリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリンなどが挙げられる。その反応温度は、通常、０℃〜１００℃であり、反応時間は使用する原料や溶媒、反応温度等により異なるが、通常３０分〜２４時間である。
方法２：化合物（Ｉ）は、アミド化合物（ＩＩ−ｂ）と化合物（ＩＩＩ−ｂ）を用いて以下の方法により合成することができる。
（式中、Ｑａは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基又はｐ−トルエンスルホニルオキシ基を示し、他の記号は前記と同義である。）
（式中、Ｑａは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基又はｐ−トルエンスルホニルオキシ基を示し、他の記号は前記と同義である。）
化合物（ＩＩ−ａ）を用いて方法１−（１）に示す方法により酸ハライドとした後、アンモニア水にて処理することにより得られる化合物（ＩＩ−ｂ）と化合物（ＩＩＩ−ｂ）を適当な溶媒中、窒素雰囲気下、塩基、銅触媒および配位子の存在下で反応させることにより、対応する一般式（Ｉ）で示される化合物が得られる。本反応に用いられる溶媒としては例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、１，４−ジオキサン、Ｎ−メチルピロリドン、トルエン、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、キシレン、１，２−ジメトキシエタン、ｔｅｒｔ−ブタノールなどが挙げられる。塩基としては例えば炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸カリウム、リン酸三カリウム、ジイソプロピルエチルアミン、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどが挙げられる。銅触媒としてはヨウ化第１銅、臭化第１銅などが挙げられる。配位子としてはＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、トランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサンジアミン、トランス−１，２−シクロヘキサンジアミン１，１０−フェナントロリンなどが挙げられる。
また本反応は適当な溶媒中、窒素雰囲気下、パラジウム触媒、配位子及び塩基を用いて加熱することでも進行する。本反応に用いられる溶媒としては例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、１，４−ジオキサン、Ｎ−メチルピロリドン、トルエン、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、キシレン、１，２−ジメトキシエタン、ｔｅｒｔ−ブタノールなどが挙げられる。塩基としては例えば炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸カリウム、リン酸三カリウム、ジイソプロピルエチルアミン、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどが挙げられる。パラジウム触媒としては例えば酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）などが挙げられる。配位子としてはホスフィンリガンドが挙げられ、例えば４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン、２−ジシクロヘキシルホスフィノビフェニル、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノビフェニル、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）３，４，５，６−テトラメチル−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニルなどが挙げられる。
その反応温度は、通常室温〜溶媒の還流温度であり、反応時間は使用する原料や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１時間〜７２時間である。
その反応温度は、通常室温〜溶媒の還流温度であり、反応時間は使用する原料や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１時間〜７２時間である。
方法３：化合物（Ｉ）は、化合物（ＩＩ−ｃ）及び化合物（ＩＶ−ａ）を用いて以下に示す方法により合成することができる。
（式中、Ｑｂは臭素原子、塩素原子、ヨウ素原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基またはｐ−トルエンスルホニルオキシ基を示し、Ｑｃはホウ素原子を有する活性基を示し、例えばホウ素酸、ホウ素酸エステルなどが挙げられる。他の記号は前記と同義である。）
（式中、Ｑｂは臭素原子、塩素原子、ヨウ素原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基またはｐ−トルエンスルホニルオキシ基を示し、Ｑｃはホウ素原子を有する活性基を示し、例えばホウ素酸、ホウ素酸エステルなどが挙げられる。他の記号は前記と同義である。）
化合物(ＩＩ−ｃ)と化合物（ＩＶ−ａ）を鈴木反応によってカップリングさせることで対応する一般式（Ｉ）で示される化合物が得られる。その反応は窒素雰囲気下、パラジウム触媒、配位子及び塩基を用いて、適当な溶媒中、加熱することで進行する。本反応に用いられる溶媒としては例えばテトラヒドロフラン、トルエン、アセトニトリル、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ｔｅｒｔ−ブタノール、イソプロパノール、エタノール、メタノール又はこれら有機溶媒と水との混合溶媒などが挙げられる。塩基としては例えば炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、酢酸カリウム、リン酸三カリウム、ジイソプロピルエチルアミン、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどが挙げられる。パラジウム触媒としては例えば酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）などが挙げられる。配位子としてはホスフィンリガンドが挙げられ、例えば２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２，６−ジメトキシビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノビフェニル、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）３，４，５，６−ｔｅｔｒａメチル−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテンなどが挙げられる。パラジウム触媒とホスフィンリガンドが錯体を形成したものを用いても良く、例えば[１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体、ジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、ジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドなどが挙げられる。その反応温度は、通常室温〜溶媒の還流温度であり、反応時間は使用する原料や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１時間〜２４時間である。
方法４：Ｘが窒素原子である化合物（Ｉ）は、化合物（ＩＩ−ｄ）及び化合物（ＩＶ−ｂ）を用いて以下に示す方法により合成することができる。
（式中、Ｑｄはフッ素原子、臭素原子、塩素原子、ヨウ素原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ホウ酸またはホウ酸エステルを示す。他の記号は前記と同義である。）
（式中、Ｑｄはフッ素原子、臭素原子、塩素原子、ヨウ素原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ホウ酸またはホウ酸エステルを示す。他の記号は前記と同義である。）
（１）Ｑｄが臭素原子、塩素原子またはヨウ素原子の場合は、化合物（ＩＩ−ｄ）及び化合物（ＩＶ−ｂ）を窒素雰囲気下、塩基、銅触媒および配位子の存在下で反応させることにより、対応する一般式（Ｉ）で示される化合物が得られる。本反応に用いられる溶媒としては例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、１，４−ジオキサン、Ｎ−メチルピロリドン、トルエン、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、キシレン、１，２−ジメトキシエタン、ｔｅｒｔ−ブタノールなどが挙げられる。塩基としては例えば炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸カリウム、リン酸三カリウム、ジイソプロピルエチルアミン、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどが挙げられる。銅触媒としてはヨウ化第１銅、臭化第１銅などが挙げられる。配位子としてはＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、トランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサンジアミン、トランス−１，２−シクロヘキサンジアミン、１，１０−フェナントロリンなどが挙げられる。
（２）Ｑｄがトリフルオロメタンスルホニルオキシ基の場合は、化合物（ＩＩ−ｄ）及び化合物（ＩＶ−ｂ）を窒素雰囲気下、適当な溶媒中で塩基、パラジウム触媒および配位子の存在下で反応させることにより、対応する一般式（Ｉ）で示される化合物が得られる。本反応に用いられる溶媒としては例えばトルエン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびそれらの混合溶媒などが挙げられる。塩基としては例えば炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸三カリウムなどが挙げられる。パラジウム触媒としては例えばトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）などが挙げられる。配位子としては２，２’−ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニルなどが挙げられる。
（３）Ｑｄがホウ酸またはホウ酸エステルの場合は、化合物（ＩＩ−ｄ）及び化合物（ＩＶ−ｂ）を窒素雰囲気下、適当な溶媒中で塩基、パラジウム触媒および配位子の存在下で反応させることにより、対応する一般式（Ｉ）で示される化合物が得られる。本反応に用いられる溶媒としては例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、１，４−ジオキサン、Ｎ−メチルピロリドン、トルエン、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、キシレン、１，２−ジメトキシエタン、ｔｅｒｔ−ブタノールなどが挙げられる。塩基としては例えば炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸カリウム、リン酸三カリウム、ジイソプロピルエチルアミン、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどが挙げられる。パラジウム触媒としては例えば酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）などが挙げられる。配位子としてはホスフィンリガンドが挙げられ、例えば４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン、２−ジシクロヘキシルホスフィノビフェニル、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノビフェニル、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−３，４，５，６−テトラメチル−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニルなどが挙げられる。パラジウム触媒とホスフィンリガンドが錯体を形成したものを用いても良く、例えば[１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体、ジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、ジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドなどが挙げられる。
その反応温度は、通常室温〜溶媒の還流温度であり、反応時間は使用する原料や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１時間〜７２時間である。
その反応温度は、通常室温〜溶媒の還流温度であり、反応時間は使用する原料や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１時間〜７２時間である。
方法５：化合物（ＩＩ−ａ）において、Ｘが窒素原子、Ｙ、Ｚ及びＷが炭素原子、ＲＹ、ＲＺ及びＲＷが水素でかつピロールの３位がカルボキシル基で置換された化合物（ＩＩ−ａ−１）は、以下の方法により合成することができる。
（式中、各記号は前記と同義である。）
（式中、各記号は前記と同義である。）
（１）化合物（Ｖ−ａ）と化合物（ＩＶ−ｃ）を適当な溶媒（酢酸、水、メタノール又はその混合溶媒など）中、室温から溶媒の還流温度で１から２４時間反応させることにより化合物（ＶＩ−ａ）が得られる。化合物（ＶＩ−ａ）を塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、ピリジンなど）の存在下、酸化剤（二酸化マンガン、過マンガン酸カリウム、過酸化物（過酸化水素、メタクロロ過安息香酸など）など）にて酸化反応に付すことにより化合物（ＩＩ−ａ−１）が得られる。
（２）また、化合物（ＩＩ−ａ−１）は以下の方法によっても得られる。化合物（ＶＩ−ａ）を適当な溶媒（水、メタノール、エタノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン又はこれらの混合溶媒など）中、塩基（酢酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミンなど）存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩を作用させた後、酸無水物(無水酢酸、無水フタル酸など)を作用させることにより化合物（ＶＩ−ｂ）へと導いた後、適当な溶媒（エタノール、水、テトラヒドロフラン又はこれらの混合溶媒など）中、塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）などを加えて溶媒還流温度で反応することにより化合物（ＩＩ−ａ−１）が得られる。
方法６：化合物（ＩＩ−ａ−１）は、以下の方法によっても合成することができる。
（式中、各記号は前記と同義である。）
（式中、各記号は前記と同義である。）
化合物（Ｖ−ｂ）と化合物（ＩＶ−ｃ）を適当な溶媒（酢酸、水、メタノール又はその混合溶媒など）中、室温から溶媒の還流温度で１から２４時間反応させることにより化合物（ＶＩ−ｃ）が得られる。化合物（ＶＩ−ｃ）をビルスマイヤー（Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ）反応を利用して、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドあるいはＮ−メチルホルムアニリドの存在下、オキシ塩化リンと室温から１００℃で１から２４時間反応させることにより化合物（ＶＩ−ｄ）が得られる。化合物（ＶＩ−ｄ）を適当な溶媒（塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）中、トリフルオロメタンスルホン酸と室温から溶媒の還流温度で１から２４時間反応させることにより化合物（ＶＩ−ａ）を得ることができる。化合物（ＶＩ−ａ）を塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、ピリジンなど）の存在下、酸化剤（二酸化マンガン、過マンガン酸カリウム、過酸化物（過酸化水素、メタクロロ過安息香酸など）など）にて酸化反応に付すことにより化合物（ＩＩ−ａ−１）が得られる。
方法７：化合物（ＩＩ−ａ）において、Ｘが窒素原子、Ｙ、Ｚ及びＷが炭素でかつ３位がカルボキシル基で置換された化合物（ＩＩ−ａ−２）は、以下の方法により合成することができる。
（式中、Ｒはアルキル（例えばメチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル）を示す。各記号は前記と同義である。）
（式中、Ｒはアルキル（例えばメチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル）を示す。各記号は前記と同義である。）
化合物（Ｖ−ｃ）及び化合物（ＩＶ−ｃ）を適当な溶媒（メタノール、エタノール、水又はこれらの混合溶媒など）中、酸(塩酸、硫酸、硝酸、酢酸など)の存在又は非存在下、室温から１００℃で１時間から２４時間反応させることにより化合物（ＩＩ−ａ−２’）へと誘導し、定法に従い加水分解を行うことにより化合物（ＩＩ−ａ−２）を得ることができる。
方法８：化合物（ＩＩ−ａ）において、Ｘが窒素原子でかつピロールの３位がカルボキシル基で置換された化合物（ＩＩ−ａ−３）は、以下の方法においても合成することができる。
（式中、Ｑｄは臭素原子、塩素原子、ヨウ素原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基またはホウ酸もしくはホウ酸エステルを示し、他の各記号は前記と同義である。）
（式中、Ｑｄは臭素原子、塩素原子、ヨウ素原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基またはホウ酸もしくはホウ酸エステルを示し、他の各記号は前記と同義である。）
アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｖ−ｄ）とｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニド（Ｖ−ｅ）を適切な溶媒中、塩基存在下に反応させることで化合物（ＶＩ−ｅ）を得られる。本反応に用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどが挙げられる。塩基としては、例えば、水素化ナトリウムなどが挙げられる。その反応温度は、通常、室温〜８０℃であり、反応時間は使用する原料や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、３０分〜１２時間である。
第二工程は化合物（ＶＩ−ｅ）と化合物（ＩＶ−ｂ）との反応により化合物（ＩＩ−ａ−３’）を得る工程である。
（１）Ｑｄが臭素原子、塩素原子またはヨウ素原子である化合物の場合は化合物（ＶＩ−ｅ）と化合物（ＩＶ−ｂ）を窒素雰囲気下、塩基、銅触媒および配位子の存在下で反応させることにより、対応する化合物（ＩＩ−ａ−３’）が得られる。この反応は方法４−（１）と同様に実施することにより進行する。
（２）Ｑｄがトリフルオロメタンスルホニルオキシ基である化合物の場合は化合物（ＶＩ−ｅ）と化合物（ＩＶ−ｂ）を窒素雰囲気下、適当な溶媒中で塩基、パラジウム触媒および配位子の存在下で反応させることにより、対応する化合物（ＩＩ−ａ−３’）が得られる。この反応は方法４−（２）と同様に実施することにより進行する。
（３）Ｑｄがホウ酸またはホウ酸エステルである化合物の場合は化合物（ＶＩ−ｅ）と化合物（ＩＶ−ｂ）を窒素雰囲気下、適当な溶媒中で塩基、パラジウム触媒および配位子の存在下で反応させることにより、対応する化合物（ＩＩ−ａ−３’）が得られる。この反応は方法４−（３）と同様に実施することにより進行する。
得られた化合物（ＩＩ−ａ−３’）を定法に従い加水分解を行うことにより、化合物（ＩＩ−ａ−３）を得ることができる。
（１）Ｑｄが臭素原子、塩素原子またはヨウ素原子である化合物の場合は化合物（ＶＩ−ｅ）と化合物（ＩＶ−ｂ）を窒素雰囲気下、塩基、銅触媒および配位子の存在下で反応させることにより、対応する化合物（ＩＩ−ａ−３’）が得られる。この反応は方法４−（１）と同様に実施することにより進行する。
（２）Ｑｄがトリフルオロメタンスルホニルオキシ基である化合物の場合は化合物（ＶＩ−ｅ）と化合物（ＩＶ−ｂ）を窒素雰囲気下、適当な溶媒中で塩基、パラジウム触媒および配位子の存在下で反応させることにより、対応する化合物（ＩＩ−ａ−３’）が得られる。この反応は方法４−（２）と同様に実施することにより進行する。
（３）Ｑｄがホウ酸またはホウ酸エステルである化合物の場合は化合物（ＶＩ−ｅ）と化合物（ＩＶ−ｂ）を窒素雰囲気下、適当な溶媒中で塩基、パラジウム触媒および配位子の存在下で反応させることにより、対応する化合物（ＩＩ−ａ−３’）が得られる。この反応は方法４−（３）と同様に実施することにより進行する。
得られた化合物（ＩＩ−ａ−３’）を定法に従い加水分解を行うことにより、化合物（ＩＩ−ａ−３）を得ることができる。
方法９：化合物（ＩＩ−ａ）において、Ｘが窒素原子である化合物（ＩＩ−ａ−４）は、以下の方法により合成することができる。
（式中、Ｑｅはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基またはホウ酸もしくはホウ酸エステルを示す。他の各記号は前記と同義である。）
（式中、Ｑｅはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基またはホウ酸もしくはホウ酸エステルを示す。他の各記号は前記と同義である。）
（１）Ｑｅがフッ素原子、塩素原子または臭素原子の場合、適当な溶媒中、塩基の存在下に化合物（ＶＩ−ｅ）を作用させた後に化合物（ＩＶ−ｄ）と反応させることにより化合物（ＩＩ−ａ−４’）が得られる。その後定法に従い加水分解を行うことにより化合物（ＩＩ−ａ−４）を得ることができる。溶媒としては例えばテトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどが挙げられる。塩基としては例えば水素化ナトリウム、炭酸カリウム、ジイソプロピルエチルアミン、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどが挙げられる。その反応温度は、通常０℃〜溶媒の還流温度であり、反応時間は、使用する原料や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１時間〜２４時間である。
（２）Ｑｅが塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子の場合は化合物（ＶＩ−ｅ）と化合物（ＩＶ−ｄ）を窒素雰囲気下、塩基、銅触媒および配位子の存在下で反応させることにより、対応する化合物（ＩＩ−ａ−４’）が得られる。この反応は方法４−（１）と同様に実施することにより進行する。
（３）Ｑｅがトリフルオロメタンスルホニルオキシ基の場合は化合物（ＶＩ−ｅ）と化合物（ＩＶ−ｄ）を窒素雰囲気下、適当な溶媒中で塩基、パラジウム触媒および配位子の存在下で反応させることにより、対応する化合物（ＩＩ−ａ−４’）が得られる。この反応は方法４−（２）と同様に実施することにより進行する。
（４）Ｑｅがホウ酸またはホウ酸エステルの場合、化合物（ＶＩ−ｅ）と化合物（ＩＶ−ｄ）を窒素雰囲気下、適当な溶媒中で塩基、パラジウム触媒および配位子の存在下で反応させることにより、対応する化合物（ＩＩ−ａ−４’）が得られる。この反応は方法４−（３）と同様に実施することにより進行する。
得られた化合物（ＩＩ−ａ−４’）を定法に従い加水分解を行うことにより、化合物（ＩＩ−ａ−４）を得ることができる。
得られた化合物（ＩＩ−ａ−４’）を定法に従い加水分解を行うことにより、化合物（ＩＩ−ａ−４）を得ることができる。
方法１０：化合物（ＩＩ−ａ）は化合物（ＶＩ−ｆ）と化合物（ＩＶ−ａ）とのカップリングによって得られる化合物（ＩＩ−ａ’）を定法に従い加水分解を行うことにより得ることができる。
（式中、各記号は前記と同義である。）
（式中、各記号は前記と同義である。）
化合物（ＶＩ−ｆ）と化合物（ＩＶ−ａ）を鈴木反応によってカップリングさせることで対応する化合物（ＩＩ−ａ’）が得られる。この反応は方法３と同様に実施することにより進行する。得られた化合物（ＩＩ−ａ’）を定法に従い加水分解を行うことにより、化合物（ＩＩ−ａ）を得ることができる。
方法１１：化合物（ＩＩ−ａ）において、Ｘ及びＹが窒素原子で、Ｗ及びＺが炭素原子、４位がカルボキシル基で置換された化合物（ＩＩ−ａ−５）は、以下の方法により合成することができる。
（式中、各記号は前記と同義である。）
（式中、各記号は前記と同義である。）
化合物（Ｖ−ｆ）と化合物（ＩＶ−ｅ）を適当な溶媒（水、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、エチレングリコール、酢酸又はこれらの混合溶媒など）中、室温から溶媒の還流温度で１から２４時間反応させることにより化合物（ＩＩ−ａ−５’）を得ることができる。化合物（ＩＩ−ａ−４’）を適当な溶媒（水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン又はその混合溶媒など）中、酸（塩酸、硫酸など）又は塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）を用いて室温から溶媒の還流温度で１から２４時間反応させることにより化合物（ＩＩ−ａ−５）を得ることができる。
方法１２：化合物（ＩＩ−ａ）において、Ｘ及びＹが窒素原子で、Ｗ及びＺが炭素原子、ピラゾールの４位がカルボキシル基で置換された化合物（ＩＩ−ａ−７）は、以下の方法により合成することができる。
（式中、各記号は前記と同義である。）
（式中、各記号は前記と同義である。）
化合物（Ｖ−ｇ）と化合物（ＩＶ−ｅ）を適当な溶媒（水、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、エチレングリコール、酢酸又はこれらの混合溶媒など）中、室温から溶媒の還流温度で１から２４時間反応させることにより化合物（ＩＩ−ａ−６’）を得ることができる。
化合物（ＩＩ−ａ−６’）を適当な溶媒（水、酢酸、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、エチレングリコール、テトラヒドロフラン又はこれらの混合溶媒など）中、次亜リン酸水溶液存在下および非存在下、亜硝酸イソアミル等を加えて０℃から５℃で１時間から３時間反応させて、次いで室温で４時間から１２時間反応させることにより化合物（ＩＩ−ａ−７’）を得ることができる。化合物（ＩＩ−ａ−７’）を適当な溶媒（水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン又はその混合溶媒など）中、酸（塩酸、硫酸など）又はアルカリ（水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）を用いて室温から溶媒の還流温度で１から２４時間反応させることにより化合物（ＩＩ−ａ−７）を得ることができる。
方法１３：化合物（ＩＩ−ａ）において、Ｘ及びＹが窒素原子で、Ｗ及びＺが炭素原子、４位にカルボキシル基が置換した化合物（ＩＩ−ａ−５）は、以下の方法によっても製造することができる。
（式中、各記号は前記と同義である。）
（式中、各記号は前記と同義である。）
化合物（Ｖ−ｈ）と化合物（ＩＶ−ｅ）を適当な溶媒（水、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、エチレングリコール、酢酸又はこれらの混合溶媒など）中、−２０℃から溶媒の還流温度で１から２４時間反応させることにより化合物（ＩＩ−ａ−８’）を得ることができる。化合物（ＩＩ−ａ−８’）を適当な溶媒（水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン又はその混合溶媒など）中、酸（塩酸、硫酸など）又はアルカリ（水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）を用いて室温から溶媒の還流温度で１〜２４時間反応させることにより化合物（ＩＩ−ａ−８）を得ることができる。
方法１４：化合物（ＩＩＩ−ａ）は、以下の方法により合成できる。
（式中、各記号は前記と同義である。）
（式中、各記号は前記と同義である。）
化合物（ＩＩＩ−ｃ）から化合物（ＩＩＩ−ａ）を得ることができる有機合成化学の分野において通常用いられる還元法であれば限定されないが、例えば適当な溶媒（水、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、エチレングリコール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン又はそれらの混合溶媒など）中、鉄粉を触媒として希塩酸あるいは触媒量の塩化アンモニウムと処理する方法、あるいはニッケル、パラジウム、白金等の触媒の存在下、水素添加を行う接触還元法が挙げられる。反応条件としては、反応温度は通常室温から溶媒の還流温度であり、反応時間は通常１〜２４時間が挙げられる。
方法１５：化合物（ＩＩＩ−ａ）は、以下の方法により合成することもできる。
（式中、各記号は前記と同義である。）
（式中、各記号は前記と同義である。）
化合物（ＩＩＩ−ｄ）をＣｕｒｔｉｕｓ転位やＳｃｈｍｉｄｔ転位を利用して、適当な溶媒（水、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、第３級ブチルアルコール、エチレングリコール、ベンゼン、トルエン、キシレン、好ましくはベンゼン）中、アジ化ナトリウム及び強酸（硫酸、トリフルオロ酢酸など）と室温から溶媒の還流温度で１から２４時間処理するか、又は適当な溶媒（メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、第３級ブタノール、好ましくはｔｅｒｔ−ブタノール）中、トリエチルアミン及びジフェニルリン酸アジドと室温から溶媒の還流温度で１から２４時間反応させた後、酸（塩酸、硫酸など）にて処理することにより、化合物（ＩＩＩ−ａ）が得られる。
方法１６：化合物（ＩＩＩ−ａ）は、以下の方法により合成することもできる。
（式中、各記号は前記と同義である。）
（式中、各記号は前記と同義である。）
（１）化合物（ＩＩＩ−ｂ）を適当な溶媒（トルエン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなど）中、触媒（ジベンジリデンアセトンパラジウム、酢酸パラジウムなど）、配位子（トリフェニルホスフィン、トリス（第三級ブチル）ホスフィンなど）及びリチウムビス（トリメチルシリル）アミド存在下、−２０℃から溶媒の還流温度で反応を行い、次いでトリブチルアンモニウムフロリド、フッ化カリウム等で処理することにより、化合物（ＩＩＩ−ａ）が得られる。
また、化合物（ＩＩＩ−ｂ）を適当な溶媒（トルエン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなど）中、触媒（トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、酢酸パラジウムなど）、配位子（２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニルトリフェニルホスフィンなど）、ベンゾフェノンイミン、および塩基（ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リン酸三カリウムなど）を用いた条件で、室温から溶媒の還流温度で１から２４時間反応させた後、適切な溶媒（例えば、トルエン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランなど）中、次いで１Ｎ塩酸水溶液などの酸を加えて処理することによっても、化合物（ＩＩＩ−ａ）が得られる。
また、化合物（ＩＩＩ−ｂ）を適当な溶媒（トルエン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなど）中、触媒（トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、酢酸パラジウムなど）、配位子（２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニルトリフェニルホスフィンなど）、ベンゾフェノンイミン、および塩基（ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リン酸三カリウムなど）を用いた条件で、室温から溶媒の還流温度で１から２４時間反応させた後、適切な溶媒（例えば、トルエン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランなど）中、次いで１Ｎ塩酸水溶液などの酸を加えて処理することによっても、化合物（ＩＩＩ−ａ）が得られる。
（２）また、化合物（ＩＩＩ−ｂ）を適当な溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）中、触媒（ビス（アセチルアセトネート）銅（ＩＩ）など）、アセチルアセトン、アンモニア水および塩基として炭酸セシウム存在下、封管して６０℃から１５０℃で３時間〜６０時間反応を行うことによっても、化合物（ＩＩＩ−ａ）を得ることができる。
方法１７：化合物（ＩＩＩ−ｃ）は以下の方法により合成することができる。
（式中、Ｑｈは臭素原子、塩素原子、フッ素原子またはヨウ素原子を示し、他の各記号は前記と同義である。）
（式中、Ｑｈは臭素原子、塩素原子、フッ素原子またはヨウ素原子を示し、他の各記号は前記と同義である。）
化合物（ＶＩＩＩ−ａ）と化合物（ＶＩＩ−ａ）を反応させて化合物（ＩＩＩ−ｃ）へと変換する反応である。反応は、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等の極性溶媒、若しくはエタノール等のアルコール系溶媒中、炭酸セシウムや炭酸カリウム、トリエチルアミンやジイソプロピルエチルアミン等の塩基として用いることによって反応を行うことができる。反応条件としては、室温〜還流温度で３０分〜２４時間程度が例示される。反応後は、通常の方法により精製等を行い、目的物を得ることができる。また、化合物（ＶＩＩ−ａ）を塩基としても使用し反応を行うこともできる。
方法１８：方法１７の化合物（ＶＩＩＩ−ａ）の代わりに化合物（ＶＩＩＩ−ｂ）を使用することで化合物（ＩＩＩ−ｂ）を合成することができる。
（式中、各記号は前記と同義である。）
（式中、各記号は前記と同義である。）
ＱａとＱｈに適切な組み合わせを用いることで、方法１７と同様の条件により化合物（ＩＩＩ−ｂ）を得ることができる
方法１９：化合物（ＩＩＩ−ｃ）において、Ｒ１がアルキル基、シアノ基又はシクロアルキル基で置換された化合物（ＩＩＩ−ｃ−１）は以下の方法においても合成することができる。
（式中、Ｑｉは臭素原子または塩素原子を示し、Ｒ１ａはアルキル基、シアノ基又はシクロアルキル基を示す。他の各記号は前記と同義である。）
（式中、Ｑｉは臭素原子または塩素原子を示し、Ｒ１ａはアルキル基、シアノ基又はシクロアルキル基を示す。他の各記号は前記と同義である。）
第一工程は化合物（ＶＩＩＩ−ｃ）と化合物（ＶＩＩ−ａ）を反応させて化合物（ＩＩＩ−ｃ−２）へと変換する反応であり、方法１７と同様の反応試薬、反応条件を挙げることができる。
中間体（ＩＩＩ−ｃ−２）を化合物（ＩＩＩ−ｃ−１）へと変換する反応としては、Ｒ１ａがアルキル基又はシクロアルキル基の場合、ホウ素酸やホウ素酸エステルとの鈴木カップリングが挙げられる。具体的には１，２−ジメトキシエタンやテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒やトルエン等の炭化水素溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の高極性溶媒中、炭酸セシウム、リン酸三カリウム等の塩基及びビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド等のパラジウム触媒の存在下、反応を行うことができる。また、テトラヒドロフランと水、１，２−ジメトキシエタンと水のような含水系若しくは二層系の溶媒中、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム等の塩基及びパラジウム触媒の存在下、反応を行うこともできる。さらに、場合に応じて２−ジシクロへキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニルや２−（ジｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニルといった反応補助剤を加えることができる。反応条件としては、室温〜還流温度で３０分〜２４時間程度が例示される。
Ｒ１ａがシアノ基の場合、シアノ亜鉛とテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムやトリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム等のパラジウム触媒を用いた条件が挙げられる。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等の極性溶媒中、８０℃〜還流下にて２時間〜４８時間程度が例示される。さらに、場合に応じて１，１’−ビス（ビフェニルホスフィノ）フェロセンや９，９−ジメチル４，５−ビス（ビフェニルホスフィノ）キサンテンといった反応補助剤を加えることができる。また、ヨウ化銅とシアン化ナトリウムやシアン化カリウムによって変換することも可能である。
方法２０：化合物（ＩＩＩ−ｂ）のうち、Ｄがカルボニル基で置換された化合物（ＩＩＩ−ｂ−２）およびＲ５が水酸基、Ｒ６が水素原子である化合物（ＩＩＩ−ｂ−１）は以下の方法において合成することができる。
（式中、各記号は前記と同義である。）
（式中、各記号は前記と同義である。）
化合物（ＩＩＩ−ｂ−３）を酸と反応させることで化合物（ＩＩＩ−ｂ−２）を得ることができる。本反応に用いられる酸としてはトリフルオロ酢酸、トリフルオロ酢酸−水、塩酸水溶液などが挙げられる。必要ならば溶媒として例えばテトラヒドロフランなどを加えてもよい。必要ならば通常のワークアップ手順を行う。その反応温度は、通常０℃〜溶媒の還流温度であり、反応時間は使用する原料や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１時間〜２４時間である。
次いで化合物（ＩＩＩ−ｂ−２）を適切な溶媒中、還元剤を加えることで反応が進行し化合物（ＩＩＩ−ｂ−１）を得ることができる。本反応に用いられる溶媒としては例えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフランなどが挙げられる。還元剤としては例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化アルミニウムリチウムなどが挙げられる。その反応温度は、通常−７８℃〜溶媒の還流温度であり、反応時間は使用する原料や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１０分〜２４時間である。
方法２１：化合物（ＩＩＩ−ｂ）のうち、Ｒ５がアミノ基、Ｒ６が水素原子である化合物（ＩＩＩ−ｂ−４）は以下の方法において合成することができる。
（式中、他の各記号は前記と同義である。）
（式中、他の各記号は前記と同義である。）
化合物（ＩＩＩ−ｂ−２）を適切な溶媒中、対応するアミンを用いて還元的アミノ化を行うことで化合物（ＩＩＩ−ｂ−４）を得ることができる。本反応に用いられる溶媒として例えばジクロロメタン、トルエン、テトラヒドロフランなどが挙げられる。還元剤としては例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどが挙げられる。その反応温度は、通常０℃から〜溶媒の還流温度であり、反応時間は使用する原料や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１時間〜４８時間である。
方法２２：化合物（ＩＩＩ−ｂ）のうち、Ｒ５が水酸基で置換された化合物（ＩＩＩ−ｂ−５）は以下の方法において合成することができる。
（式中、−Ａ−Ｃ（ＯＨ）（Ｒ８）（Ｒ９）はＲ５示す。Ａは結合またはアルキレン基を示す。Ｒ８は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基を示す。Ｒ９は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基を示す。他の各記号は前記と同義である。）
（式中、−Ａ−Ｃ（ＯＨ）（Ｒ８）（Ｒ９）はＲ５示す。Ａは結合またはアルキレン基を示す。Ｒ８は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基を示す。Ｒ９は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基を示す。他の各記号は前記と同義である。）
化合物（ＩＩＩ−ｂ−６）にＲ９ＭｇＢｒや、Ｒ９Ｌｉのような金属有機試薬を反応させることで化合物（ＩＩＩ−ｂ−５）を得ることができる。前者はＧｒｉｇｎａｒｄ反応として知られており、化合物（ＩＩＩ−ｂ−６）を適当な溶媒（テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン等）中、対応するマグネシウムハライドと−７８℃〜還流温度で３０分〜２４時間反応させることで、化合物（ＩＩＩ−ｂ−５）が得られる。金属マグネシウムと対応するハライドから、反応系内でマグネシウムハライド試薬を生じさせることも可能である。Ｒ９Ｌｉを用いる場合は化合物（ＩＩＩ−ｂ−６）を適当な溶媒（テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン等）中、対応するリチウム試薬と−７８℃〜還流温度で３０分〜２４時間反応させることで、化合物（ＩＩＩ−ｂ−５）が得られる。
また、Ｒ９が水素の場合は、適切な溶媒中、還元剤を加えることで反応が進行し化合物（ＩＩＩ−ｂ−５）を得ることができる。本反応に用いられる溶媒としては例えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフランなどが挙げられる。還元剤としては例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化アルミニウムリチウムなどが挙げられる。その反応温度は、通常−７８℃〜溶媒の還流温度であり、反応時間は使用する原料や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１０分〜２４時間である。
方法２３：化合物（ＩＩＩ−ｂ−５）のうち、Ｒ８及びＲ９が水素原子の化合物（ＩＩＩ−ｂ−７）は以下の方法でも合成することができる。
（式中、−Ａ−ＣＨ２−ＯＨはＲ５を示す。Ｒ１０は水素原子、水酸基又はアルコキシル基を示す。他の各記号は前記と同義である。）
（式中、−Ａ−ＣＨ２−ＯＨはＲ５を示す。Ｒ１０は水素原子、水酸基又はアルコキシル基を示す。他の各記号は前記と同義である。）
化合物（ＩＩＩ−ｂ−８）に適切な溶媒中、還元剤を加えることで反応が進行し化合物（ＩＩＩ−ｂ−７）を得ることができる。本反応に用いられる溶媒としては例えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフランなどが挙げられる。還元剤としては例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化アルミニウムリチウムなどが挙げられる。その反応温度は、通常−７８℃〜溶媒の還流温度であり、反応時間は使用する原料や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１０分〜２４時間である。
方法２４：化合物（ＩＩＩ−ｂ−７）のうち、Ｒ５中の水酸基がアルコキシル基である化合物（ＩＩＩ−ｂ−９）は以下の方法において合成することができる。
（式中、−Ａ−ＯＲ１１はＲ５を示し、ＯＲ１１は置換されていてもよいアルコキシル基を示す。他の各記号は前記と同義である。）
（式中、−Ａ−ＯＲ１１はＲ５を示し、ＯＲ１１は置換されていてもよいアルコキシル基を示す。他の各記号は前記と同義である。）
化合物（ＩＩＩ−ｂ−７’）に適切な溶媒中、塩基とＲ１１−Ｘ（Ｘはハロゲン原子又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基等の脱離基を示す）を加えることで反応が進行し化合物（ＩＩＩ−ｂ−９）を得ることができる。塩基としては水酸化ナトリウムや炭酸カリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。反応条件としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒やテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、エタノール等のアルコール系溶媒中、氷冷下〜還流温度で３０分〜１２時間程度が挙げられる。また、トリフェニルホスフィン等のホスフィン化合物とアゾジカルボン酸ジイソプロピルエステル等のアゾジカルボン酸誘導体を用いた光延反応も用いることができる。反応条件としては、通常この反応に用いられる条件であれば限定されないが、例えばテトラヒドロフラン、トルエン、ジクロロメタン等を溶媒中、対応するアルコールやカルボン酸を加え、氷冷下〜還流℃で３０分〜１２時間程度が挙げられる。
方法２５：化合物（ＩＩＩ−ｂ）のうち、Ｒ５がフッ素原子で置換された化合物（ＩＩＩ−ｂ−１０）は以下の方法において合成することができる。
（式中、−Ａ−ＣＦ（Ｒ８）（Ｒ９）はＲ５を示す。各記号は前記と同義である。）
（式中、−Ａ−ＣＦ（Ｒ８）（Ｒ９）はＲ５を示す。各記号は前記と同義である。）
化合物（ＩＩＩ−ｂ−５）の水酸基をフッ素化することによって、フッ化物体（ＩＩＩ−ｂ−１０）を得ることができる。フッ素化に使われる試薬としては三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）や２，２−ジフルオロ−１，３−ジメチルイミダゾリジン（ＤＦＩ）等を挙げることができる。本工程は塩化メチレン等のハロゲン系溶媒、又はヘキサン等の炭化水素溶媒中で反応を行うことができる。反応条件としては、−７８℃〜室温で３０分〜１２時間程度が挙げられる。反応後は、通常の方法により精製等を行い、目的物を得ることができる。
また本工程は、水酸基を対応するスルホナート体に変換後、フッ化物イオンを作用させる方法によっても行うことができる。例えばｐ−トルエンスルホニルフルオリドとテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）を用いる場合、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒中、室温〜８０℃で１時間〜２４時間程度反応させる。この反応にはモレキュラーシーブス等の脱水剤を加えることができる。反応後は、通常の方法により精製等を行い、目的物を得ることができる。
また本工程は、水酸基を対応するスルホナート体に変換後、フッ化物イオンを作用させる方法によっても行うことができる。例えばｐ−トルエンスルホニルフルオリドとテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）を用いる場合、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒中、室温〜８０℃で１時間〜２４時間程度反応させる。この反応にはモレキュラーシーブス等の脱水剤を加えることができる。反応後は、通常の方法により精製等を行い、目的物を得ることができる。
方法２６：方法２０から方法２５に記載の化合物（ＩＩＩ−ｂ）のＱａがアミノ基（又はその前駆体。例えば保護体）である化合物（ＩＩＩ−ａ）、Ｑａがニトロ基である化合物（ＩＩＩ−ｃ）、Ｑａがヒドロキシカルボニル基（又はその前駆体。例えばエステル体）である化合物（ＩＩＩ−ｄ）は、それぞれ対応する化合物から合成することができる。また、Ｑａが構造（ＩＩ）である化合物を用いて合成することも可能である。
方法２７：化合物（ＩＩ−ａ）において、Ｙ及びＺが窒素原子で、Ｘ及びＷが炭素原子、イミダゾールの４位がカルボキシル基で置換された化合物（ＩＩ−ａ−８）は、以下の方法でも合成することができる。
（式中、各記号は前記と同義である。）
（式中、各記号は前記と同義である。）
化合物（Ｖ−ｉ）及び化合物（ＩＶ−ｆ）を適当な溶媒（メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒、ジフェニルエーテル等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン等の炭化水素系溶媒又はこれらの混合溶媒など）中、還流下で１時間〜４８時間反応させることにより化合物（ＩＩ−ａ−８’）へと誘導し、定法に従い加水分解を行うことにより化合物（ＩＩ−ａ−８）を得ることができる。また、トリエチルアミン等の有機塩基、炭酸カリウムなどの無機塩基と室温から還流下１時間から２４時間反応させることによっても化合物（ＩＩ−ａ−８’）を得ることができる。
方法２８：化合物（ＩＩ−ａ）において、Ｘ、Ｙ及びＷが窒素原子でＺが炭素原子、トリアゾールの４位がカルボキシル基で置換された化合物（ＩＩ−ａ−９）は、以下の方法により合成することができる。
（式中、他の記号は前記と同義である。）
（式中、他の記号は前記と同義である。）
化合物（Ｖ−ｊ）及び化合物（ＩＶ−ｇ）を適当な溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドやジメチルスルホキシド、エタノール等）中、炭酸カリウム、ナトリウムエトキシド等の無機塩基、トリエチルアミン等の有機塩基を加え、室温〜還流下で１〜４８時間反応させることにより化合物（ＩＩ−ａ−９’）へと誘導し、定法に従い加水分解を行うことにより化合物（ＩＩ−ａ−９）を得ることができる。
化合物（Ｖ−ｊ）の代わりに化合物（Ｖ−ｋ）を用い、方法２７と同様の条件で反応させることにより化合物（ＩＩ−ａ−９’）を得ることもできる。また、ヨウ化銅や酢酸銅などの銅試薬とトリエチルアミン等の有機塩基を用いて反応を行うことでも化合物（ＩＩ−ａ−９’）を得ることができる。
方法２９：化合物（ＩＩ−ａ）において、Ｘ、Ｙ及びＺが窒素原子でＷが炭素原子、トリアゾールの４位がカルボキシル基で置換された化合物（ＩＩ−ａ−１０）は、以下の方法により合成することができる。
（式中、他の記号は前記と同義である。）
（式中、他の記号は前記と同義である。）
化合物（Ｖ−ｌ）及び化合物（ＩＶ−ｅ）を適当な溶媒（水、エタノール等又はそれらの混合溶媒）中、酢酸を加え、室温〜還流下で１〜２４時間反応させることにより化合物（ＶＩ−ｇ）を得ることができる。
化合物（ＶＩ−ｇ）は過マンガン酸カリウムを加え水中にて還流下１時間〜１２時間反応させることにより化合物（ＩＩ−ａ−１０）を得ることができる。
化合物（ＶＩ−ｇ）は過マンガン酸カリウムを加え水中にて還流下１時間〜１２時間反応させることにより化合物（ＩＩ−ａ−１０）を得ることができる。
方法３０：化合物（ＩＩ−ａ）において、Ｚが窒素原子で、Ｘ及びＹが炭素原子、Ｗが硫黄原子でチアゾールの２位がカルボキシル基で置換された化合物（ＩＩ−ａ−１１）は、以下の方法により合成することができる。
（式中、他の記号は前記と同義である。）
化合物（Ｖ−ｍ）及び化合物（ＩＶ−ｈ）を適当な溶媒（エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等又はそれらの混合溶媒）中、室温から還流下で１時間から２４時間反応させることにより化合物（ＩＩ−ａ−１１’）へと誘導し、定法に従い加水分解を行うことにより化合物（ＩＩ−ａ−１１）を得ることができる。
（式中、他の記号は前記と同義である。）
化合物（Ｖ−ｍ）及び化合物（ＩＶ−ｈ）を適当な溶媒（エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等又はそれらの混合溶媒）中、室温から還流下で１時間から２４時間反応させることにより化合物（ＩＩ−ａ−１１’）へと誘導し、定法に従い加水分解を行うことにより化合物（ＩＩ−ａ−１１）を得ることができる。
方法３１：化合物（ＩＩ−ａ）において、Ｚが窒素原子で、Ｘ及びＷが炭素原子、Ｙが硫黄原子でチアゾールの４位がカルボキシル基で置換された化合物（ＩＩ−ａ−１２）は、以下の方法でも合成することができる。
（式中、他の記号は前記と同義である。）
化合物（Ｖ−ｎ）及び化合物（ＩＶ−ｉ）を適当な溶媒（エタノール、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、水等又はそれらの混合溶媒）中、室温から還流下で１〜２４時間反応させることにより化合物（ＩＩ−ａ−１２）を得ることができる。
（式中、他の記号は前記と同義である。）
化合物（Ｖ−ｎ）及び化合物（ＩＶ−ｉ）を適当な溶媒（エタノール、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、水等又はそれらの混合溶媒）中、室温から還流下で１〜２４時間反応させることにより化合物（ＩＩ−ａ−１２）を得ることができる。
方法３２：化合物（ＩＩ−ａ）において、Ｚが窒素原子で、Ｘ及びＹが炭素原子、Ｗが硫黄原子でチアゾールの２位がカルボキシル基で置換された化合物（ＩＩ−ａ−１３）は、以下の方法で合成することができる。
（式中、他の記号は前記と同義である。）
（式中、他の記号は前記と同義である。）
（１）化合物（Ｖ−ｏ）及び化合物（ＩＶ−ｊ）をトリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルメチルアミン等の有機塩基又は炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基と適当な溶媒（例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水等又はそれらの混合溶媒）中、０℃〜還流下で１〜１２時間反応させることにより化合物（ＶＩ−ｈ）を得ることができる。
（２）化合物（ＶＩ−ｈ）を適当な溶媒（例えば１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、トルエン、メタノール又はそれらの混合溶媒など）中、硫黄導入剤と０℃〜還流下で１〜２４時間反応させることにより化合物（ＩＩ−ａ−１３’）が得られる。硫黄導入剤としては、例えばＬａｗｅｓｓｏｎ’ｓ（ローソン）試薬や五硫化二リン等が挙げられる。化合物（ＩＩ−ａ−１３’）は定法に従い加水分解を行うことにより化合物（ＩＩ−ａ−１３）を得ることができる。
なお、一般式(I)中、ＸがＮで、ＺがＮ−ＲＺで、ＷがＣＨである化合物群が一般式(I)aで表されており、以上に述べた方法に従い一般式(I)aで表される化合物群も製造可能である。
なお、一般式(I)中、ＸがＮで、ＺがＮ−ＲＺで、ＷがＣＨである化合物群が一般式(I)aで表されており、以上に述べた方法に従い一般式(I)aで表される化合物群も製造可能である。
以上に述べた方法においては、必要に応じて置換基の保護、脱保護の工程が任意の段階で行われることがある。
本発明にかかる化合物又はその薬理学的に許容される塩は、それらの溶媒和物を含むものであり、溶媒和物には水和物を含むものである。本発明にかかる化合物は、必要に応じて適当な溶媒中、無機酸、又は有機酸と常法により処理することで酸付加塩とすることができ、無機塩基又は有機塩基と常法により処理することで塩基付加塩とすることができる。また、アルカリ金属塩やアルカリ土類金属塩等と常法により処理することで対応する金属塩とすることができる。さらに、水や含水溶媒又はその他の溶媒と常法により処理することで水和物又は溶媒和物とすることができる。また、過酸化水素、メタクロロ過安息香酸などの酸化剤と常法により処理することでＮ−オキサイド化合物に変換することができる。
以上のようにして得られた化合物及び各中間体は、抽出、結晶化、再結晶、各種クロマトグラフィー法などの有機合成化学分野における通常の化学操作や公知の方法により単離精製される。
前記、本発明にかかる一般式（I）又は一般式(I)aの化合物の薬理学的に許容される塩としては、酸付加塩又は塩基付加塩を用いることができるが、医薬として許容されるものであれば塩の種類は特に限定されることはない。
前記、本発明にかかる一般式（I）又は一般式(I)aの化合物の薬理学的に許容される塩としては、酸付加塩又は塩基付加塩を用いることができるが、医薬として許容されるものであれば塩の種類は特に限定されることはない。
一般式（I）又は一般式(I)aの化合物、又はそれらの薬理学的に許容される塩がラセミ体である場合や光学活性体を含んでいる場合には、通常の光学分割手段により個々の光学異性体に分離することができる。たとえば、光学活性な酸又は塩基との塩形成による分別結晶法により、又は光学活性な担体を充填したカラムを通すことにより、所望の光学活性体に分割することができる。あるいは、光学的に純粋な出発原料又は立体配置が既知の化合物を用いて光学活性体を合成しても良い。
本発明にかかる化合物又はその薬理学的に許容される塩はそのまま患者に投与してもよいが、好ましくは、薬理学的及び製剤学的に許容しうる添加剤又は製薬上許容される添加剤を加え、当業者に周知な形態の製剤として提供されうる。
本発明にかかる化合物又はその薬理学的に許容される塩は、Ｔ細胞からのサイトカインの産生（例えば、ＩＬ−１７や他の炎症性サイトカイン（ＩＦＮ−γ等）などの産生）を抑制することから、自己免疫疾患又は炎症／アレルギー性疾患の予防又は治療に有用である。本明細書において、自己免疫疾患には、関節リウマチ、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、乾癬、炎症性腸疾患、移植拒絶反応などが含まれ、炎症／アレルギー性疾患には喘息などが含まれる。また、本発明において、「予防」とは病気や疾患や症状を発症していない個体に対して本発明にかかる化合物又はこれを含有する医薬組成物を投与する行為を意味している。また、「治療」とは既に病気や疾患や症状を発症した個体に対して本発明にかかる化合物又はこれを含有する医薬組成物を投与する行為を意味している。従って、既に病気や疾患や症状を発症した個体に対し、症状等の悪化防止や発作防止や再発防止のために投与する行為は「治療」の一態様である。
本発明にかかる化合物又はその薬理学的に許容される塩は、Ｔ細胞からのサイトカインの産生（例えば、ＩＬ−１７や他の炎症性サイトカイン（ＩＦＮ−γ等）などの産生）を抑制することから、自己免疫疾患又は炎症／アレルギー性疾患の予防又は治療に有用である。本明細書において、自己免疫疾患には、関節リウマチ、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、乾癬、炎症性腸疾患、移植拒絶反応などが含まれ、炎症／アレルギー性疾患には喘息などが含まれる。また、本発明において、「予防」とは病気や疾患や症状を発症していない個体に対して本発明にかかる化合物又はこれを含有する医薬組成物を投与する行為を意味している。また、「治療」とは既に病気や疾患や症状を発症した個体に対して本発明にかかる化合物又はこれを含有する医薬組成物を投与する行為を意味している。従って、既に病気や疾患や症状を発症した個体に対し、症状等の悪化防止や発作防止や再発防止のために投与する行為は「治療」の一態様である。
本発明にかかる医薬組成物は、場合によっては、他の免疫抑制剤、ステロイド剤、抗アレルギー剤などと組み合わせて用いることができる。
本発明にかかる医薬組成物と併用又は組み合わせて用いる薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。さらに、本発明にかかる医薬組成物と併用又は組み合わせて用いる薬剤とは、それぞれの活性成分を含む２種類の製剤としてもよいし、両方の活性成分を含む単一の製剤としてもよい。
本発明にかかる医薬組成物と併用又は組み合わせて用いる薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。さらに、本発明にかかる医薬組成物と併用又は組み合わせて用いる薬剤とは、それぞれの活性成分を含む２種類の製剤としてもよいし、両方の活性成分を含む単一の製剤としてもよい。
本発明にかかる医薬組成物及び併用又は組み合わせて用いる薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明にかかる医薬組成物と併用又は組み合わせて用いる薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明にかかる化合物１重量部に対し、併用又は組み合わせて用いる薬剤を０．０１〜１００重量％用いればよい。
本発明にかかる医薬組成物は、通常用いられる適当な希釈剤や他の添加剤とともに適当な投与形態（粉末剤、注射剤、錠剤、カプセル剤又は局所外用剤など）に調製した後、その投与形態に応じた適当な投与方法（例えば静脈内投与、経口投与、経皮投与又は局所投与など）によって、ヒト又は動物に投与することができる。
本発明にかかる医薬組成物は、通常用いられる適当な希釈剤や他の添加剤とともに適当な投与形態（粉末剤、注射剤、錠剤、カプセル剤又は局所外用剤など）に調製した後、その投与形態に応じた適当な投与方法（例えば静脈内投与、経口投与、経皮投与又は局所投与など）によって、ヒト又は動物に投与することができる。
薬理学的及び製剤学的に許容しうる添加剤又は製薬上許容される添加剤としては、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、色素、希釈剤、基剤、及び等張化剤等を用いることができる。
経口投与に適する製剤の例としては、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、液剤、又はシロップ剤等を挙げることができ、非経口投与に適する製剤としては、注射剤、点滴剤、又は坐剤等を挙げることができる。
経口投与に適する製剤には、添加物として、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤又は基剤等を用いることができる。
経口投与に適する製剤には、添加物として、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤又は基剤等を用いることができる。
本発明にかかる医薬の投与経路は特に限定されず、経口的又は非経口的に投与することができる。投与量は年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間、投与方法、排泄速度、薬物の組合せ、患者のその時に治療を行っている病状の程度に応じ、それらあるいはその他の要因を考慮して決められる。本発明にかかる化合物又はその薬理学的に許容される塩は、低毒性で安全に使用することができ、その１日の投与量は、患者の状態や体重、化合物の種類、投与経路などによって異なるが、たとえば非経口的には皮下、静脈内、筋肉内または直腸内に、約０．１〜１０００ｍｇ／人／日、好ましくは１〜５００ｍｇ／人／日投与され、また経口的には約０．１〜１０００ｍｇ／人／日、好ましくは１〜５００ｍｇ／人／日投与されることが望ましい。
以下、本発明の実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはない。
以下の実施例中の「室温」は１０〜３０℃を示す。また、混合溶媒を用いる場合の溶媒比は容積比を示す。
マススペクトルにはＬＣＭＳ（液体クロマトグラフ質量分析計）を用いて以下の（１）、（２）または（３）の機器、および条件で測定した。ＭＳの測定モードにはＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）法、又はＡＰＣＩ法（大気圧化学イオン法）を用いて測定した。特に指定がない限り、各化合物はＥＳＩ法にて測定した。特に指定がない限り、各化合物はＥＳＩ法にて測定した。
以下の実施例中の「室温」は１０〜３０℃を示す。また、混合溶媒を用いる場合の溶媒比は容積比を示す。
マススペクトルにはＬＣＭＳ（液体クロマトグラフ質量分析計）を用いて以下の（１）、（２）または（３）の機器、および条件で測定した。ＭＳの測定モードにはＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）法、又はＡＰＣＩ法（大気圧化学イオン法）を用いて測定した。特に指定がない限り、各化合物はＥＳＩ法にて測定した。特に指定がない限り、各化合物はＥＳＩ法にて測定した。
（１）機器は、ＬＣ−２０１０（島津製作所製）、カラムは、Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ ＳｐｅｅｄＲＯＤ ＲＰ−１８ｅ（４．６ｍｍφ×５０ｍｍ）（メルク社製）を用いた。測定条件として、流速は２．０ｍｌ／分、溶媒にはＡ液（０．０５％トリフルオロ酢酸／水）とＢ液（０．０５％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル）の混合溶媒を用い、Ａ液：Ｂ液＝９５：５からＡ液：Ｂ液＝０：１００になるように４分間でグラジエント溶出を行った；
（２）機器は、Ａｃｑｕｉｔｙ／ＺＱ（Ｗａｔｅｒｓ社製）もしくはＳＱＤ、カラムはＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８（２．１ｍｍφ×５０ｍｍ）（Ｗａｔｅｒｓ社製）を用いた。測定条件として、流速は０．６ｍｌ／分、溶媒にはＡ液（０．０５％トリフルオロ酢酸／水）とＢ液（０．０５％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル）の混合溶媒又はＡ液（０．０５％ギ酸／水）とＢ液（０．０５％ギ酸／アセトニトリル）の混合溶媒を用い、Ａ液：Ｂ液＝９５：５からＡ液：Ｂ液＝２：９８になるように１分間でグラジエント溶出を行った。
（３）機器は、ＬＸＱ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製）を用い、測定条件として、流速は０．２ｍｌ／分、溶媒には８０％メタノール／水の混合溶媒を用い、カラム分離は行わず、ＬＣの装置を使用してフローインジェクション法でサンプルをインジェクションした。
（２）機器は、Ａｃｑｕｉｔｙ／ＺＱ（Ｗａｔｅｒｓ社製）もしくはＳＱＤ、カラムはＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８（２．１ｍｍφ×５０ｍｍ）（Ｗａｔｅｒｓ社製）を用いた。測定条件として、流速は０．６ｍｌ／分、溶媒にはＡ液（０．０５％トリフルオロ酢酸／水）とＢ液（０．０５％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル）の混合溶媒又はＡ液（０．０５％ギ酸／水）とＢ液（０．０５％ギ酸／アセトニトリル）の混合溶媒を用い、Ａ液：Ｂ液＝９５：５からＡ液：Ｂ液＝２：９８になるように１分間でグラジエント溶出を行った。
（３）機器は、ＬＸＱ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製）を用い、測定条件として、流速は０．２ｍｌ／分、溶媒には８０％メタノール／水の混合溶媒を用い、カラム分離は行わず、ＬＣの装置を使用してフローインジェクション法でサンプルをインジェクションした。
１Ｈ−ＮＭＲ（プロトン核磁気共鳴スペクトル）は４００ＭＨｚ、または３００ＭＨｚで測定を行った。１Ｈ−ＮＭＲのケミカルシフトは、内部標準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を用い、相対的なデルタ（δ）値をｐｐｍで表した。sは単一線、dが二重線、tが三重線、qが四重線、mが多重線、broadが幅広い吸収ピークを意味し、brsが幅広い単一の吸収ピーク（broad singlet）を示す。
なお本文中で用いられているその他の略号は下記の意味を示す。
CDCl3： 重クロロホルム
DMSO-d6： 重ジメチルスルホキシド
なお、化合物の命名については、置換基としてベンゾイミダゾールを有する場合等の場合、互変異性体が存在し得ることから、そのような場合は置換位置を例えば、「−５（６）−イル」のような形で表記した。
CDCl3： 重クロロホルム
DMSO-d6： 重ジメチルスルホキシド
なお、化合物の命名については、置換基としてベンゾイミダゾールを有する場合等の場合、互変異性体が存在し得ることから、そのような場合は置換位置を例えば、「−５（６）−イル」のような形で表記した。
参考例１：５−メチル−１−[５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル]−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸クロリド
（１）２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（２５ｇ），包水ヒドラジン（１００％）（１００ｍｌ）をエタノール（６０ｍｌ）に加え、１００℃で３時間攪拌した後、減圧下反応液を濃縮し残渣にクロロホルム、水を加え有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣に４Ｎ塩酸−エタノール溶液を加えることにより、５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルヒドラジン塩酸塩（１５．４ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
（２）次に、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティ・パーキントランスＩ（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ ｔｒａｎｓ．Ｉ），１８７５頁（１９８８年）に記載の方法に準じて合成した２−エトキシメチレンアセト酢酸エチル（６．１ｇ）および前述の５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルヒドラジン塩酸塩（７．０ｇ）を水（４０ｍｌ）、エタノール（４０ｍｌ）の混合溶媒に加え、還流温度で３時間攪拌の後、反応液に水酸化ナトリウム（２．６ｇ）を加え、更に１時間攪拌した。反応液を１Ｎ塩酸水溶液にて処理し、析出した固体を酢酸エチル−ｎ−ヘキサン混合溶媒で精製することにより５−メチル−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（６．５ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（３）５−メチル−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（４０．０ｇ）のトルエン（１４７ｍｌ）溶液に、室温にてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（触媒量）及び塩化チオニル（５２．６ｇ）を加え、８０℃にて４．５時間攪拌した。反応終了後、溶媒ならびに過剰の塩化チオニルを留去し、トルエンで２回共沸を行った後減圧乾燥を行い、標記化合物を薄黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：３．００（３Ｈ、ｓ）、８．０８−８．１６（２Ｈ、ｍ）、８．２０（１Ｈ、ｓ）、８．７９（１Ｈ、ｓ）。
（１）２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（２５ｇ），包水ヒドラジン（１００％）（１００ｍｌ）をエタノール（６０ｍｌ）に加え、１００℃で３時間攪拌した後、減圧下反応液を濃縮し残渣にクロロホルム、水を加え有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣に４Ｎ塩酸−エタノール溶液を加えることにより、５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルヒドラジン塩酸塩（１５．４ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
（２）次に、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティ・パーキントランスＩ（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ ｔｒａｎｓ．Ｉ），１８７５頁（１９８８年）に記載の方法に準じて合成した２−エトキシメチレンアセト酢酸エチル（６．１ｇ）および前述の５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルヒドラジン塩酸塩（７．０ｇ）を水（４０ｍｌ）、エタノール（４０ｍｌ）の混合溶媒に加え、還流温度で３時間攪拌の後、反応液に水酸化ナトリウム（２．６ｇ）を加え、更に１時間攪拌した。反応液を１Ｎ塩酸水溶液にて処理し、析出した固体を酢酸エチル−ｎ−ヘキサン混合溶媒で精製することにより５−メチル−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（６．５ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（３）５−メチル−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（４０．０ｇ）のトルエン（１４７ｍｌ）溶液に、室温にてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（触媒量）及び塩化チオニル（５２．６ｇ）を加え、８０℃にて４．５時間攪拌した。反応終了後、溶媒ならびに過剰の塩化チオニルを留去し、トルエンで２回共沸を行った後減圧乾燥を行い、標記化合物を薄黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：３．００（３Ｈ、ｓ）、８．０８−８．１６（２Ｈ、ｍ）、８．２０（１Ｈ、ｓ）、８．７９（１Ｈ、ｓ）。
参考例２：１−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
参考例１において、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンの代わりに２，５−ジクロロピリジンを用いて、（１）および（２）と同様の反応・処理をすることにより標記化合物を得た．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
参考例１において、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンの代わりに２，５−ジクロロピリジンを用いて、（１）および（２）と同様の反応・処理をすることにより標記化合物を得た．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
参考例３：１−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（１）２，３，５−トリクロロピリジン（２５ｇ），ヒドラジン一水和物（１０９．８ｇ）をエタノール（２０ｍｌ）に加え、１００℃で攪拌した後、室温まで放冷した。生じた固体を濾取することにより、３，５−ジクロロピリジン−２−イルヒドラジン（２４．０７ｇ）を得た。
（２）次に、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティ・パーキントランスＩ（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ ｔｒａｎｓ．Ｉ），１８７５頁（１９８８年）に記載の方法に準じて合成した２−エトキシメチレンアセト酢酸エチル（２５．１ｇ）に１Ｎ塩酸水溶液（１３５ｍｌ）と前述の３，５−ジクロロピリジン−２−イルヒドラジン（２４．０２ｇ）のエタノール（１３５ｍｌ）溶液を加え、還流温度で３時間攪拌の後室温まで放冷した。反応液に水を加え、生じた固体を濾取、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン混合溶媒より精製することにより１−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルを得た。
（３）１−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１．０ｇ）に４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）、水（１０ｍｌ）を加え、８０℃にて２．５時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで洗浄後、水層に１Ｎ塩酸水溶液を０℃にて加えた。析出した固体を濾取、水にて洗浄することにより、標記化合物（６８０ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（１）２，３，５−トリクロロピリジン（２５ｇ），ヒドラジン一水和物（１０９．８ｇ）をエタノール（２０ｍｌ）に加え、１００℃で攪拌した後、室温まで放冷した。生じた固体を濾取することにより、３，５−ジクロロピリジン−２−イルヒドラジン（２４．０７ｇ）を得た。
（２）次に、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティ・パーキントランスＩ（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ ｔｒａｎｓ．Ｉ），１８７５頁（１９８８年）に記載の方法に準じて合成した２−エトキシメチレンアセト酢酸エチル（２５．１ｇ）に１Ｎ塩酸水溶液（１３５ｍｌ）と前述の３，５−ジクロロピリジン−２−イルヒドラジン（２４．０２ｇ）のエタノール（１３５ｍｌ）溶液を加え、還流温度で３時間攪拌の後室温まで放冷した。反応液に水を加え、生じた固体を濾取、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン混合溶媒より精製することにより１−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルを得た。
（３）１−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１．０ｇ）に４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）、水（１０ｍｌ）を加え、８０℃にて２．５時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで洗浄後、水層に１Ｎ塩酸水溶液を０℃にて加えた。析出した固体を濾取、水にて洗浄することにより、標記化合物（６８０ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
参考例４：１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティ・パーキントランスＩ（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ ｔｒａｎｓ．Ｉ），１８７５頁（１９８８年）に記載の方法に準じて合成した２−エトキシメチレンアセト酢酸エチル（２８．６３ｇ）のエタノール（７５ｍｌ）溶液に４−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩（２５ｇ）の１Ｎ塩酸水溶液（７５ｍｌ）溶液を加え、還流温度で３時間攪拌した。エタノールを留去した後、残渣に水酸化ナトリウム（１２ｇ）を加え、還流温度で３時間攪拌した。反応後、溶媒を留去し、希塩酸を加えた後、生じた固体を酢酸エチルで洗浄することにより標記化合物（１６．０８ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティ・パーキントランスＩ（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ ｔｒａｎｓ．Ｉ），１８７５頁（１９８８年）に記載の方法に準じて合成した２−エトキシメチレンアセト酢酸エチル（２８．６３ｇ）のエタノール（７５ｍｌ）溶液に４−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩（２５ｇ）の１Ｎ塩酸水溶液（７５ｍｌ）溶液を加え、還流温度で３時間攪拌した。エタノールを留去した後、残渣に水酸化ナトリウム（１２ｇ）を加え、還流温度で３時間攪拌した。反応後、溶媒を留去し、希塩酸を加えた後、生じた固体を酢酸エチルで洗浄することにより標記化合物（１６．０８ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
参考例５：５−メチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティ・パーキントランスＩ（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ ｔｒａｎｓ．Ｉ），１８７５頁（１９８８年）に記載の方法に準じて合成した２−エトキシメチレンアセト酢酸エチル（１６．６７ｇ）のエタノール（７０ｍｌ）、水（７０ｍｌ）溶液に４−メチルフェニルヒドラジン塩酸塩（１４．２ｇ）を加え、還流温度で７．５時間攪拌した後、水酸化ナトリウム（８．５ｇ）を加え、更に還流温度で１時間攪拌した。反応後溶媒を留去し、希塩酸を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去した。残渣をｎ−ヘキサンで洗浄することにより標記化合物（１１．１７ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティ・パーキントランスＩ（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ ｔｒａｎｓ．Ｉ），１８７５頁（１９８８年）に記載の方法に準じて合成した２−エトキシメチレンアセト酢酸エチル（１６．６７ｇ）のエタノール（７０ｍｌ）、水（７０ｍｌ）溶液に４−メチルフェニルヒドラジン塩酸塩（１４．２ｇ）を加え、還流温度で７．５時間攪拌した後、水酸化ナトリウム（８．５ｇ）を加え、更に還流温度で１時間攪拌した。反応後溶媒を留去し、希塩酸を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去した。残渣をｎ−ヘキサンで洗浄することにより標記化合物（１１．１７ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
参考例６：１−（４−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
参考例４において、４−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩の代わりに４−クロロフェニルヒドラジン硫酸塩を用いて同様に反応・処理することにより標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３７（Ｍ＋Ｈ）＋．
参考例４において、４−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩の代わりに４−クロロフェニルヒドラジン硫酸塩を用いて同様に反応・処理することにより標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３７（Ｍ＋Ｈ）＋．
参考例７：１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
参考例４において、４−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩の代わりに２，４−ジクロロフェニルヒドラジン塩酸塩を用いて同様に反応・処理することにより標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
参考例４において、４−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩の代わりに２，４−ジクロロフェニルヒドラジン塩酸塩を用いて同様に反応・処理することにより標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
参考例８：１−（４−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
参考例４において、２−エトキシメチレンアセト酢酸エチルの代わりに、エトキシメチレン−３−オキソ−４，４，４−トリフルオロ酪酸エチルエステルを用い、４−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩の代わりに４−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩を用いて同様に反応・処理することにより標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
参考例４において、２−エトキシメチレンアセト酢酸エチルの代わりに、エトキシメチレン−３−オキソ−４，４，４−トリフルオロ酪酸エチルエステルを用い、４−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩の代わりに４−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩を用いて同様に反応・処理することにより標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
参考例９：１−（３−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
参考例４において、４−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩の代わりに３−ジクロロフェニルヒドラジンを用いて同様に反応・処理することにより標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
参考例４において、４−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩の代わりに３−ジクロロフェニルヒドラジンを用いて同様に反応・処理することにより標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
参考例１０：５−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
参考例４において、４−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩の代わりに４−（トリフルオロメチル）フェニルヒドラジンを用いて同様に反応・処理することにより標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
参考例４において、４−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩の代わりに４−（トリフルオロメチル）フェニルヒドラジンを用いて同様に反応・処理することにより標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
参考例１１：１−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
参考例４において、４−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩の代わりに４−メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩を用いて同様に反応・処理することにより標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
参考例４において、４−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩の代わりに４−メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩を用いて同様に反応・処理することにより標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
参考例１２：１−（４−クロロフェニル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（１）３−シクロプロピル−３−オキソプロパン酸メチルエステル（４．９ｇ）の酢酸エチル（５０ｍｌ）溶液に室温にてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（４．３１ｇ）を加え７５℃にて３時間攪拌した。次いで室温まで冷却した後、４−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩（７．５２ｇ）およびトリエチルアミン（７．０ｍｌ）を加え、７５℃にて４時間攪拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルにて抽出し、水で２回洗浄した。有機層を乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）にて精製し、混合物（７．７ｇ）を得た。
（２）得られた混合物（７．７ｇ）のメタノール（４５ｍｌ）溶液に室温にて４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（８．４ｍｌ）を加え、１時間還流下攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、水（１００ｍｌ）および活性炭（１ｇ）を加えた後、室温にて０．２５時間攪拌した。反応終了後、ろ過を行い、得られた水層へ１Ｎ塩酸水溶液を加え（約ｐＨ３になるまで）、酢酸エチルにて２回抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒をある程度留去した。得られた溶液にｎ−ヘキサンを加え、０℃にて攪拌後、ろ過を行うことにより、標記化合物（５．８ｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
（１）３−シクロプロピル−３−オキソプロパン酸メチルエステル（４．９ｇ）の酢酸エチル（５０ｍｌ）溶液に室温にてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（４．３１ｇ）を加え７５℃にて３時間攪拌した。次いで室温まで冷却した後、４−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩（７．５２ｇ）およびトリエチルアミン（７．０ｍｌ）を加え、７５℃にて４時間攪拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルにて抽出し、水で２回洗浄した。有機層を乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）にて精製し、混合物（７．７ｇ）を得た。
（２）得られた混合物（７．７ｇ）のメタノール（４５ｍｌ）溶液に室温にて４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（８．４ｍｌ）を加え、１時間還流下攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、水（１００ｍｌ）および活性炭（１ｇ）を加えた後、室温にて０．２５時間攪拌した。反応終了後、ろ過を行い、得られた水層へ１Ｎ塩酸水溶液を加え（約ｐＨ３になるまで）、酢酸エチルにて２回抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒をある程度留去した。得られた溶液にｎ−ヘキサンを加え、０℃にて攪拌後、ろ過を行うことにより、標記化合物（５．８ｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
参考例１３：１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティ・パーキントランスＩ（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ ｔｒａｎｓ．Ｉ），１８７５頁（１９８８年）に記載の方法に準じて合成した２−エトキシメチレンアセト酢酸エチル（１３．９２ｇ）のエタノール（４５ｍｌ）溶液に４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルヒドラジン塩酸塩（１５．０ｇ）の水溶液（４５ｍｌ）を加え、還流温度で４時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、減圧下溶媒を留去した。残渣に水酸化ナトリウム（５．９ｇ）、水（４５ｍｌ）、エタノール（４５ｍｌ）を加え、還流温度で２時間攪拌した。反応後、溶媒を留去し、トルエンで洗浄、水層に希塩酸を加え酸性にした後、酢酸エチルにて抽出し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去した。析出した固体を酢酸エチル／ｎ−ヘキサン溶媒にて再精製することにより標記化合物（４．５０ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティ・パーキントランスＩ（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ ｔｒａｎｓ．Ｉ），１８７５頁（１９８８年）に記載の方法に準じて合成した２−エトキシメチレンアセト酢酸エチル（１３．９２ｇ）のエタノール（４５ｍｌ）溶液に４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルヒドラジン塩酸塩（１５．０ｇ）の水溶液（４５ｍｌ）を加え、還流温度で４時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、減圧下溶媒を留去した。残渣に水酸化ナトリウム（５．９ｇ）、水（４５ｍｌ）、エタノール（４５ｍｌ）を加え、還流温度で２時間攪拌した。反応後、溶媒を留去し、トルエンで洗浄、水層に希塩酸を加え酸性にした後、酢酸エチルにて抽出し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去した。析出した固体を酢酸エチル／ｎ−ヘキサン溶媒にて再精製することにより標記化合物（４．５０ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
参考例１４：１−（５−シアノピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
（１）水素化ナトリウム（６．１４ｇ）の テトラヒドロフラン懸濁液（２５０ｍｌ）に７０℃にてアクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６．４ｇ）および４−トルエンスルホニルメチルイソシアニド（２５．０ｇ）の テトラヒドロフラン溶液（２５０ｍＬ）を０．５時間かけて滴下した後、同温にて２時間攪拌した。反応終了後、溶媒を留去し，水を加えて酢酸エチルにて３回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン:酢酸エチル)にて精製後、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン混合溶媒にて再結晶を行うことにより１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０．６ｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：１１２（Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ）+。
（２）１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２１ｇ）の Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１４ｍｌ）に室温にて水素化ナトリウム（３４６ｍｇ）を加え、同温にて０．５時間攪拌した。次いで、２−クロロ−５−シアノピリジン（１．０ｇ）を加え、同温にて１時間攪拌した。反応終了後、水を加えた後、析出した固体をろ取した。
（３）得られた固体のジクロロメタン（１４．０ｍｌ）溶液に室温にてトリフルオロ酢酸（７．０ｍｌ）を加え、室温にて１時間攪拌した。反応終了後、水を加えた後、析出した固体をろ取し、エタノールにて懸濁洗浄を行うことにより標記化合物（１．４２ｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：２１４（Ｍ＋Ｈ）+。
（１）水素化ナトリウム（６．１４ｇ）の テトラヒドロフラン懸濁液（２５０ｍｌ）に７０℃にてアクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６．４ｇ）および４−トルエンスルホニルメチルイソシアニド（２５．０ｇ）の テトラヒドロフラン溶液（２５０ｍＬ）を０．５時間かけて滴下した後、同温にて２時間攪拌した。反応終了後、溶媒を留去し，水を加えて酢酸エチルにて３回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン:酢酸エチル)にて精製後、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン混合溶媒にて再結晶を行うことにより１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０．６ｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：１１２（Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ）+。
（２）１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２１ｇ）の Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１４ｍｌ）に室温にて水素化ナトリウム（３４６ｍｇ）を加え、同温にて０．５時間攪拌した。次いで、２−クロロ−５−シアノピリジン（１．０ｇ）を加え、同温にて１時間攪拌した。反応終了後、水を加えた後、析出した固体をろ取した。
（３）得られた固体のジクロロメタン（１４．０ｍｌ）溶液に室温にてトリフルオロ酢酸（７．０ｍｌ）を加え、室温にて１時間攪拌した。反応終了後、水を加えた後、析出した固体をろ取し、エタノールにて懸濁洗浄を行うことにより標記化合物（１．４２ｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：２１４（Ｍ＋Ｈ）+。
参考例１５：１−（５−シクロプロピルピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（１）５−ブロモ−２−フルオロピリジン（２５.１２ｇ），包水ヒドラジン（１００％）（９１ｇ）をエタノール（７５ｍｌ）に加え、還流下で４時間攪拌した後、水を加え、得られた固体を水で洗浄することにより、５−ブロモピリジン−２−イルヒドラジン（２５．３ｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８８、１９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（２）５−ブロモピリジン−２−イルヒドラジン（２５．３ｇ）とジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティ・パーキントランスＩ（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ ｔｒａｎｓ．Ｉ），１８７５頁（１９８８年）に記載の方法に準じて合成した２−エトキシメチレンアセト酢酸エチル（２６．３ｇ）を１Ｎ塩酸水溶液（３２０ｍｌ）、エタノール（３７０ｍｌ）の混合溶媒に加え、還流温度で４．５時間攪拌した後、減圧下溶媒を留去した。残渣に水を加え、得られた固体を水で洗浄後、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン混合溶媒にて再結晶を行うことで１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（３０．６ｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１０、３１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（３）１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１８ｇ），シクロプロピルボロン酸（９．９６ｇ），ジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２．１４ｇ），リン酸三カリウム（４９．２ｇ）の１，４−ジオキサン（１２０ｍｌ）懸濁液を１１０℃で３時間攪拌した。反応終了後、放冷しクロロホルムを加えてセライト濾過後、その濾液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより１−（５−シクロプロピルピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１４ｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（４）１−（５−シクロプロピルピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１４ｇ）のメタノール（７０ｍｌ）、テトラヒドロフラン（７０ｍｌ）溶液に４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（７０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応終了後、有機溶媒を減圧留去した後に水、ジエチルエーテルを加えて水層を分取した。その水層を氷冷下に濃塩酸を加えてｐＨ５に調整し、析出した固体を濾取し６０℃で通風加熱乾燥することにより、標記化合物（１２．４ｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
（１）５−ブロモ−２−フルオロピリジン（２５.１２ｇ），包水ヒドラジン（１００％）（９１ｇ）をエタノール（７５ｍｌ）に加え、還流下で４時間攪拌した後、水を加え、得られた固体を水で洗浄することにより、５−ブロモピリジン−２−イルヒドラジン（２５．３ｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８８、１９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（２）５−ブロモピリジン−２−イルヒドラジン（２５．３ｇ）とジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティ・パーキントランスＩ（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ ｔｒａｎｓ．Ｉ），１８７５頁（１９８８年）に記載の方法に準じて合成した２−エトキシメチレンアセト酢酸エチル（２６．３ｇ）を１Ｎ塩酸水溶液（３２０ｍｌ）、エタノール（３７０ｍｌ）の混合溶媒に加え、還流温度で４．５時間攪拌した後、減圧下溶媒を留去した。残渣に水を加え、得られた固体を水で洗浄後、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン混合溶媒にて再結晶を行うことで１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（３０．６ｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１０、３１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（３）１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１８ｇ），シクロプロピルボロン酸（９．９６ｇ），ジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２．１４ｇ），リン酸三カリウム（４９．２ｇ）の１，４−ジオキサン（１２０ｍｌ）懸濁液を１１０℃で３時間攪拌した。反応終了後、放冷しクロロホルムを加えてセライト濾過後、その濾液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより１−（５−シクロプロピルピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１４ｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（４）１−（５−シクロプロピルピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１４ｇ）のメタノール（７０ｍｌ）、テトラヒドロフラン（７０ｍｌ）溶液に４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（７０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応終了後、有機溶媒を減圧留去した後に水、ジエチルエーテルを加えて水層を分取した。その水層を氷冷下に濃塩酸を加えてｐＨ５に調整し、析出した固体を濾取し６０℃で通風加熱乾燥することにより、標記化合物（１２．４ｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
参考例１から参考例１５までの構造を以下に示す。
参考例１６：１−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
参考例４において、４−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩の代わりに３，４−ジフルオロフェニルヒドラジンを用いて同様に反応・処理することにより標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
参考例４において、４−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩の代わりに３，４−ジフルオロフェニルヒドラジンを用いて同様に反応・処理することにより標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
参考例１７：５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
参考例４において、４−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩の代わりにフェニルヒドラジンを用いて同様に反応・処理することにより標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
参考例４において、４−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩の代わりにフェニルヒドラジンを用いて同様に反応・処理することにより標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
参考例１８：５−メチル−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
参考例１５に記載されている１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（３０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）溶液に室温にて１０％パラジウム炭素（約５０％水分含有）（１０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下同温にて３０分攪拌した。反応終了後、反応液をセライトで濾過後減圧下溶媒を留去し、トルエン溶液にて共沸濃縮を行うことにより標記化合物（２３ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
参考例１５に記載されている１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（３０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）溶液に室温にて１０％パラジウム炭素（約５０％水分含有）（１０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下同温にて３０分攪拌した。反応終了後、反応液をセライトで濾過後減圧下溶媒を留去し、トルエン溶液にて共沸濃縮を行うことにより標記化合物（２３ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
参考例１９：１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
参考例１において、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンの代わりに２，５−ジフルオロピリジンを用いて、（１）および（２）と同様に反応・処理することにより標記化合物を得た．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
参考例１において、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンの代わりに２，５−ジフルオロピリジンを用いて、（１）および（２）と同様に反応・処理することにより標記化合物を得た．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
参考例２０：５−メチル−１−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（１）参考例１５（２）の１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（４ｇ），メチルボロン酸（１．５４ｇ），１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン（３０６ｍｇ），酢酸パラジウム（１４５ｍｇ），リン酸三カリウム（１１ｇ）の１，４−ジオキサン（３０ｍｌ）懸濁液を還流しながら攪拌した。反応終了後、放冷し氷水と飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより５−メチル−１−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（２．８１ｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
（２）参考例１５（４）において１−（５−シクロプロピルピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの代わりに５−メチル−１−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（２．８１ｇ）を用いて同様に反応・処理することにより標記化合物（２．１９ｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
（１）参考例１５（２）の１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（４ｇ），メチルボロン酸（１．５４ｇ），１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン（３０６ｍｇ），酢酸パラジウム（１４５ｍｇ），リン酸三カリウム（１１ｇ）の１，４−ジオキサン（３０ｍｌ）懸濁液を還流しながら攪拌した。反応終了後、放冷し氷水と飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより５−メチル−１−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（２．８１ｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
（２）参考例１５（４）において１−（５−シクロプロピルピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの代わりに５−メチル−１−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（２．８１ｇ）を用いて同様に反応・処理することにより標記化合物（２．１９ｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
参考例２１：５−メチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド
参考例５の５−メチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５．４１ｇ）のジクロロエタン（３５ｍｌ）溶液に室温にて塩化チオニル（３．５７ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（触媒量）を加え、７０℃にて攪拌した後、溶媒ならびに過剰の塩化チオニルを留去した。氷冷下にて得られた反応混合物に７Ｎアンモニアのメタノール溶液（３０ｍｌ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応終了後、溶媒ならびに過剰のアンモニアを留去することにより標記化合物（３．５３ｇ）を固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．３８（３Ｈ，ｓ），２．４７（３Ｈ，ｓ），７．００（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３３−７．３９（４Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０６（１Ｈ，ｓ）。
参考例５の５−メチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５．４１ｇ）のジクロロエタン（３５ｍｌ）溶液に室温にて塩化チオニル（３．５７ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（触媒量）を加え、７０℃にて攪拌した後、溶媒ならびに過剰の塩化チオニルを留去した。氷冷下にて得られた反応混合物に７Ｎアンモニアのメタノール溶液（３０ｍｌ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応終了後、溶媒ならびに過剰のアンモニアを留去することにより標記化合物（３．５３ｇ）を固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．３８（３Ｈ，ｓ），２．４７（３Ｈ，ｓ），７．００（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３３−７．３９（４Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０６（１Ｈ，ｓ）。
参考例２２：１−（４−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド
参考例２１の５−メチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の代わりに参考例６の１−（４−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を用いて同様に反応・処理することにより標記化合物を固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．５１（３Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｂｒｓ），７．５４−７．７６（５Ｈ，ｍ），８．１１（１Ｈ，ｓ）。
参考例２１の５−メチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の代わりに参考例６の１−（４−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を用いて同様に反応・処理することにより標記化合物を固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．５１（３Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｂｒｓ），７．５４−７．７６（５Ｈ，ｍ），８．１１（１Ｈ，ｓ）。
参考例２３：１−（４−フルオロフェニル）ピロール−３−カルボン酸
（１）４−フルオロアニリン（１１７ｇ）、２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン（１３９ｇ）を酢酸（１２０ｍｌ）に加え、還流温度で１時間攪拌した後、反応液を氷水（１ｌ）に加えた。析出した固体を濾取し、メタノールに溶解させ、水を加えた。再度、析出した固体を濾取することにより１−（４−フルオロフェニル）ピロール（１２２．７ｇ）を得た。
（２）１−（４−フルオロフェニル）ピロール（１３６．５ｇ）を含むＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５０ｍｌ）に氷冷下、オキシ塩化リン（１３６．３ｇ）を反応液の温度が５０℃を超えないようゆっくり滴下した後、室温で一昼夜攪拌した。反応液を氷冷中炭酸カリウム水溶液に加えアルカリ性にした後、酢酸エチルで抽出、水、飽和食塩水にて洗浄し、溶媒を減圧留去した。残渣にｎ−ヘキサンを加え、析出した固体を濾取することにより、１−（４−フルオロフェニル）−２−ホルミルピロール（１５２ｇ）を得た。
（３）１−（４−フルオロフェニル）−２−ホルミルピロール（５０．４ｇ）を含むジクロロエタン溶液（６８０ｍｌ）に室温にてトリフルオロメタンスルホン酸（１００ｇ）を滴下した後、還流温度で１３時間攪拌した。反応液を氷水に加えた後、炭酸カリウムを加えアルカリ性にした。クロロホルムで抽出、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより、１−（４−フルオロフェニル）−３−ホルミルピロール（３４．５ｇ）を得た。
（４）過マンガン酸カリウム（２８．７ｇ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３００ｍｌ）、水（１００ｍｌ）を加え、氷冷下１−（４−フルオロフェニル）−３−ホルミルピロール（３４．４ｇ）を添加した後、更に過マンガン酸カリウム（１４．４ｇ）を加え、室温まで昇温し２時間攪拌した。反応液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３００ｍｌ）を加え室温にて０．５時間攪拌した後、酢酸エチルで洗浄、塩酸にて中和し、酢酸エチルで抽出後溶媒を減圧留去した。残渣にイソプロピルエーテルを加え、析出した固体を濾取することにより、標記化合物（１５．２ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
（１）４−フルオロアニリン（１１７ｇ）、２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン（１３９ｇ）を酢酸（１２０ｍｌ）に加え、還流温度で１時間攪拌した後、反応液を氷水（１ｌ）に加えた。析出した固体を濾取し、メタノールに溶解させ、水を加えた。再度、析出した固体を濾取することにより１−（４−フルオロフェニル）ピロール（１２２．７ｇ）を得た。
（２）１−（４−フルオロフェニル）ピロール（１３６．５ｇ）を含むＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５０ｍｌ）に氷冷下、オキシ塩化リン（１３６．３ｇ）を反応液の温度が５０℃を超えないようゆっくり滴下した後、室温で一昼夜攪拌した。反応液を氷冷中炭酸カリウム水溶液に加えアルカリ性にした後、酢酸エチルで抽出、水、飽和食塩水にて洗浄し、溶媒を減圧留去した。残渣にｎ−ヘキサンを加え、析出した固体を濾取することにより、１−（４−フルオロフェニル）−２−ホルミルピロール（１５２ｇ）を得た。
（３）１−（４−フルオロフェニル）−２−ホルミルピロール（５０．４ｇ）を含むジクロロエタン溶液（６８０ｍｌ）に室温にてトリフルオロメタンスルホン酸（１００ｇ）を滴下した後、還流温度で１３時間攪拌した。反応液を氷水に加えた後、炭酸カリウムを加えアルカリ性にした。クロロホルムで抽出、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより、１−（４−フルオロフェニル）−３−ホルミルピロール（３４．５ｇ）を得た。
（４）過マンガン酸カリウム（２８．７ｇ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３００ｍｌ）、水（１００ｍｌ）を加え、氷冷下１−（４−フルオロフェニル）−３−ホルミルピロール（３４．４ｇ）を添加した後、更に過マンガン酸カリウム（１４．４ｇ）を加え、室温まで昇温し２時間攪拌した。反応液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３００ｍｌ）を加え室温にて０．５時間攪拌した後、酢酸エチルで洗浄、塩酸にて中和し、酢酸エチルで抽出後溶媒を減圧留去した。残渣にイソプロピルエーテルを加え、析出した固体を濾取することにより、標記化合物（１５．２ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
参考例２４：２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
（１）４−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１０ｇ）のエタノール（１００ｍｌ）溶液に５０％ヒドロキシルアミン水溶液（１１．６ｇ）を加え、８０℃で終夜攪拌した。反応終了後、溶媒を留去し水を加えた。不溶物をろ取した後乾燥させ、Ｎ−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミジン（１２．６ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
（２）Ｎ−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミジン（３．０ｇ）のエタノール（３０ｍｌ）溶液にアセチレンカルボン酸エチル（１．４４ｇ）を加え、８０℃で２６時間攪拌した。溶媒を留去した後ジフェニルエーテル（１５ｍｌ）を加え、さらに１８０℃で５．５時間攪拌した。反応終了後室温まで放冷し、ｎ−ヘキサンを加えた。不溶物をろ取し、ｎ−ヘキサンで洗浄した後乾燥させ、２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１．８４ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
（３）２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル（３００ｍｇ）のメタノール（４ｍｌ）溶液に、室温にて１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４ｍｌ）を加え、８０℃で６．５時間攪拌した。反応終了後、１Ｎ塩酸水溶液（４ｍｌ）を加え、溶媒を留去した。得られた残渣を水で洗い、減圧乾燥後、標記化合物（１４１ｍｇ）を薄褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
（１）４−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１０ｇ）のエタノール（１００ｍｌ）溶液に５０％ヒドロキシルアミン水溶液（１１．６ｇ）を加え、８０℃で終夜攪拌した。反応終了後、溶媒を留去し水を加えた。不溶物をろ取した後乾燥させ、Ｎ−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミジン（１２．６ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
（２）Ｎ−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミジン（３．０ｇ）のエタノール（３０ｍｌ）溶液にアセチレンカルボン酸エチル（１．４４ｇ）を加え、８０℃で２６時間攪拌した。溶媒を留去した後ジフェニルエーテル（１５ｍｌ）を加え、さらに１８０℃で５．５時間攪拌した。反応終了後室温まで放冷し、ｎ−ヘキサンを加えた。不溶物をろ取し、ｎ−ヘキサンで洗浄した後乾燥させ、２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１．８４ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
（３）２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル（３００ｍｇ）のメタノール（４ｍｌ）溶液に、室温にて１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４ｍｌ）を加え、８０℃で６．５時間攪拌した。反応終了後、１Ｎ塩酸水溶液（４ｍｌ）を加え、溶媒を留去した。得られた残渣を水で洗い、減圧乾燥後、標記化合物（１４１ｍｇ）を薄褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
参考例２５：３−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
（１）２−ブロモ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（８００ｍｇ）に４−（トリフルオロメチル）ベンゼンボロン酸（１．０４ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４２２ｍｇ）及び溶媒としてテトラヒドロフラン（９ｍｌ）、飽和炭酸ナトリウム水（３ｍｌ）、水（１．５ｍｌ）を加え、マイクロウェーブ照射下１２０℃で３０分間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル）にて精製後、３−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（９８０ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
（２）３−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（９６２ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に、室温にて１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加え、８０℃で１．５時間攪拌した。反応終了後、１Ｎ塩酸水溶液（１０ｍｌ）を加え、溶媒を留去した。得られた残渣を水で洗い、減圧乾燥後標記化合物（７８８ｍｇ）を灰色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（１）２−ブロモ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（８００ｍｇ）に４−（トリフルオロメチル）ベンゼンボロン酸（１．０４ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４２２ｍｇ）及び溶媒としてテトラヒドロフラン（９ｍｌ）、飽和炭酸ナトリウム水（３ｍｌ）、水（１．５ｍｌ）を加え、マイクロウェーブ照射下１２０℃で３０分間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル）にて精製後、３−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（９８０ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
（２）３−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（９６２ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に、室温にて１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加え、８０℃で１．５時間攪拌した。反応終了後、１Ｎ塩酸水溶液（１０ｍｌ）を加え、溶媒を留去した。得られた残渣を水で洗い、減圧乾燥後標記化合物（７８８ｍｇ）を灰色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
参考例２６：５−メチル−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸
（１）２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（３．０ｇ）のジメチルスルホキシド（８０ｍｌ）溶液に、室温にてアジ化ナトリウム（１．６１ｇ）を加え、７０℃で８．５時間攪拌した。反応終了後、反応液に酢酸エチルを加え、水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去することにより黄色固体（２．２２ｇ）を得た。
（２）得られた固体（１．０９ｇ）のエタノール（１５ｍｌ）溶液に、室温にて３−オキソブタン酸エチルエステル（７５４ｍｇ）及びナトリウムエトキシド（１．１８ｇ）を加え、７０℃で４０分攪拌した。反応終了後、反応液に酢酸エチルを加え、水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製後、５−メチル−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（６９２ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（３）５−メチル−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（６８１ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に、室温にて１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加え、８０℃で９時間攪拌した。反応終了後、１Ｎ塩酸水溶液（１０ｍｌ）を加え、溶媒を留去した。得られた残渣を水で洗い、減圧乾燥後標記化合物（３９６ｍｇ）を褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
（１）２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（３．０ｇ）のジメチルスルホキシド（８０ｍｌ）溶液に、室温にてアジ化ナトリウム（１．６１ｇ）を加え、７０℃で８．５時間攪拌した。反応終了後、反応液に酢酸エチルを加え、水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去することにより黄色固体（２．２２ｇ）を得た。
（２）得られた固体（１．０９ｇ）のエタノール（１５ｍｌ）溶液に、室温にて３−オキソブタン酸エチルエステル（７５４ｍｇ）及びナトリウムエトキシド（１．１８ｇ）を加え、７０℃で４０分攪拌した。反応終了後、反応液に酢酸エチルを加え、水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製後、５−メチル−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（６９２ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（３）５−メチル−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（６８１ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に、室温にて１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加え、８０℃で９時間攪拌した。反応終了後、１Ｎ塩酸水溶液（１０ｍｌ）を加え、溶媒を留去した。得られた残渣を水で洗い、減圧乾燥後標記化合物（３９６ｍｇ）を褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
参考例２７：２−（４−クロロフェニル）チオフェン−４−カルボン酸
４−クロロフェニルボロン酸（１．０９ｇ）、２−ブロモチオフェン−４−カルボン酸（１．０４ｇ）、１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド−ジクロロメタン錯体（２０４ｍｇ）及び炭酸セシウム（２．２８ｇ）の１，２−ジメトキシエタン（７．５ｍｌ）及びエタノール（７．５ｍｌ）溶液を、加熱還流下で１１時間攪拌した。反応終了後、反応液を濃縮し、１Ｎ塩酸水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、ジエチルエーテルで懸濁洗浄を行うことで固体（０．７４ｇ）を得た。得られた固体を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に溶解させ、酢酸エチルで洗浄した。水層を１Ｎ塩酸水溶液にて酸性とし、析出してきた固体をろ取し、水で洗浄後乾燥することで、標記化合物（０．５４ｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３７（Ｍ−Ｈ）−。
４−クロロフェニルボロン酸（１．０９ｇ）、２−ブロモチオフェン−４−カルボン酸（１．０４ｇ）、１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド−ジクロロメタン錯体（２０４ｍｇ）及び炭酸セシウム（２．２８ｇ）の１，２−ジメトキシエタン（７．５ｍｌ）及びエタノール（７．５ｍｌ）溶液を、加熱還流下で１１時間攪拌した。反応終了後、反応液を濃縮し、１Ｎ塩酸水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、ジエチルエーテルで懸濁洗浄を行うことで固体（０．７４ｇ）を得た。得られた固体を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に溶解させ、酢酸エチルで洗浄した。水層を１Ｎ塩酸水溶液にて酸性とし、析出してきた固体をろ取し、水で洗浄後乾燥することで、標記化合物（０．５４ｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３７（Ｍ−Ｈ）−。
参考例２８：２−（４−クロロフェニル）チアゾール−５−カルボン酸
（１）４−クロロフェニルボロン酸（４．１７ｇ）、２−ブロモチアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（４．９３ｇ）及びリン酸三カリウム・一水和物（１７．７ｇ）の１，２−ジメトキシエタン（１４０ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下で１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド−ジクロロメタン錯体（１．７９ｇ）を加え、加熱還流下で７時間攪拌した。反応終了後、反応液をセライトろ過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル）にて精製後、白色固体（２．９５ｇ）を得た。
（２）得られた白色固体（２．６９ｇ）の１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３２ｍｌ）及びメタノール（１０６ｍｌ）溶液を、過熱還流下で１．５時間攪拌した。反応終了後、反応液のメタノールを減圧下留去し、１Ｎ塩酸水溶液を加えて酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮することで、標記化合物（２．５２ｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（１）４−クロロフェニルボロン酸（４．１７ｇ）、２−ブロモチアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（４．９３ｇ）及びリン酸三カリウム・一水和物（１７．７ｇ）の１，２−ジメトキシエタン（１４０ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下で１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド−ジクロロメタン錯体（１．７９ｇ）を加え、加熱還流下で７時間攪拌した。反応終了後、反応液をセライトろ過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル）にて精製後、白色固体（２．９５ｇ）を得た。
（２）得られた白色固体（２．６９ｇ）の１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３２ｍｌ）及びメタノール（１０６ｍｌ）溶液を、過熱還流下で１．５時間攪拌した。反応終了後、反応液のメタノールを減圧下留去し、１Ｎ塩酸水溶液を加えて酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮することで、標記化合物（２．５２ｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
参考例２９：２−（４−クロロフェニル）チアゾール−４−カルボン酸
３−ブロモピルビン酸（５．０７ｇ）と４−クロロチオベンズアミド（５．２１ｇ）の１，４−ジオキサン（１５０ｍｌ）溶液を、加熱還流下で２時間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮し氷水を加え、析出してきた固体をろ取した。得られた固体を水で洗い、減圧乾燥することで標記化合物（７．２ｇ）を淡褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
３−ブロモピルビン酸（５．０７ｇ）と４−クロロチオベンズアミド（５．２１ｇ）の１，４−ジオキサン（１５０ｍｌ）溶液を、加熱還流下で２時間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮し氷水を加え、析出してきた固体をろ取した。得られた固体を水で洗い、減圧乾燥することで標記化合物（７．２ｇ）を淡褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
参考例３０：４−（４−クロロフェニル）チアゾール−２−カルボン酸
（１）４−クロロフェナシルブロミド（８．９１ｇ）及びチオオキサム酸エチル（５．０８ｇ）のエタノール（６０ｍｌ）溶液を、加熱還流下で０．５時間攪拌した。反応終了後反応液を氷冷し、析出してきた固体をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄することで白色固体（６．５８ｇ）を得た。
（２）得られた白色固体（５．３５ｇ）の１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（６０ｍｌ）及びエタノール（２００ｍｌ）溶液を、加熱還流下で０．５時間攪拌した。反応終了後、反応液のエタノールを減圧下留去し、水を加えた。さらに塩酸水溶液を加えて酸性とし、析出してきた固体をろ取し、水で洗浄した。得られた固体を減圧乾燥することで、標記化合物（４．７２ｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（１）４−クロロフェナシルブロミド（８．９１ｇ）及びチオオキサム酸エチル（５．０８ｇ）のエタノール（６０ｍｌ）溶液を、加熱還流下で０．５時間攪拌した。反応終了後反応液を氷冷し、析出してきた固体をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄することで白色固体（６．５８ｇ）を得た。
（２）得られた白色固体（５．３５ｇ）の１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（６０ｍｌ）及びエタノール（２００ｍｌ）溶液を、加熱還流下で０．５時間攪拌した。反応終了後、反応液のエタノールを減圧下留去し、水を加えた。さらに塩酸水溶液を加えて酸性とし、析出してきた固体をろ取し、水で洗浄した。得られた固体を減圧乾燥することで、標記化合物（４．７２ｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
参考例３１：５−（４−クロロフェニル）チアゾール−２−カルボン酸
（１）２−アミノ−４’−クロロアセトフェノン塩酸塩（１．１９ｇ）及びトリエチルアミン（１．７ｍｌ）の塩化メチレン（１２ｍｌ）溶液に、氷冷下エチルオキサリルクロリド（０．８ｇ）を加え、氷冷下で１時間攪拌した。反応終了後、反応液を塩化メチレンで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）にて精製後、固体（１．４２ｇ）を得た。
（２）得られた固体（１．４２ｇ）の１，４−ジオキサン（３０ｍｌ）溶液に、ローソン試薬（２．１３ｇ）を加え、加熱還流下で２時間攪拌した。反応終了後、反応液に氷水を加え、さらに飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え中和した。酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル）にて精製後、白色固体（１．１４ｇ）を得た。
（３）得られた白色固体（１．１０ｇ）の１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１７ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（２９ｍｌ）溶液を、室温下で０．５時間攪拌した。反応終了後、反応液に１Ｎ塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮することで、標記化合物（０．９８ｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（１）２−アミノ−４’−クロロアセトフェノン塩酸塩（１．１９ｇ）及びトリエチルアミン（１．７ｍｌ）の塩化メチレン（１２ｍｌ）溶液に、氷冷下エチルオキサリルクロリド（０．８ｇ）を加え、氷冷下で１時間攪拌した。反応終了後、反応液を塩化メチレンで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）にて精製後、固体（１．４２ｇ）を得た。
（２）得られた固体（１．４２ｇ）の１，４−ジオキサン（３０ｍｌ）溶液に、ローソン試薬（２．１３ｇ）を加え、加熱還流下で２時間攪拌した。反応終了後、反応液に氷水を加え、さらに飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え中和した。酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル）にて精製後、白色固体（１．１４ｇ）を得た。
（３）得られた白色固体（１．１０ｇ）の１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１７ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（２９ｍｌ）溶液を、室温下で０．５時間攪拌した。反応終了後、反応液に１Ｎ塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮することで、標記化合物（０．９８ｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
参考例３２：２−（４−クロロフェニル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸
（１）４−クロロフェニルヒドラジン（２４．５ｇ）及びＤ−グルコース（３０．９２ｇ）の水（２１５ｍｌ）及び酢酸（８．６ｍｌ）溶液を、室温下で終夜攪拌した。反応終了後、不溶物をろ取した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮することで固体を得た。得られた固体と先にろ取して得られた不溶物を混合し、メタノールで洗浄することで固体（３．９ｇ）を得た。
（２）得られた固体（３．９ｇ）に水（５０ｍｌ）を加え、加熱還流下、過マンガン酸カリウム（８．４ｇ）を少量ずつ加えた。反応終了後、反応液をセライトろ過し、ろ液に１N塩酸水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮することで、標記化合物（０．１ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２２（Ｍ−Ｈ）−。
（１）４−クロロフェニルヒドラジン（２４．５ｇ）及びＤ−グルコース（３０．９２ｇ）の水（２１５ｍｌ）及び酢酸（８．６ｍｌ）溶液を、室温下で終夜攪拌した。反応終了後、不溶物をろ取した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮することで固体を得た。得られた固体と先にろ取して得られた不溶物を混合し、メタノールで洗浄することで固体（３．９ｇ）を得た。
（２）得られた固体（３．９ｇ）に水（５０ｍｌ）を加え、加熱還流下、過マンガン酸カリウム（８．４ｇ）を少量ずつ加えた。反応終了後、反応液をセライトろ過し、ろ液に１N塩酸水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮することで、標記化合物（０．１ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２２（Ｍ−Ｈ）−。
参考例１６から参考例３２の構造を以下に示す。
実施例１：Ｎ−［５−シクロプロピル−６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−５−メチル−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
（１）２，３−ジクロロ−５−ニトロピリジン（１．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．１ｍｌ）溶液に室温にて４−ヒドロキシピペリジン（１．０５ｇ）を加え、５０℃にて０．５時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、水を加えた後、析出した固体をろ取した。得られた固体をエタノールにて懸濁洗浄することにより１−（３−クロロ−５−ニトロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−オール（９０５ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：２５８（Ｍ＋Ｈ）+。
（２）１−（３−クロロ−５−ニトロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−オール（９０５ｍｇ）のピリジン（７．０ｍｌ）溶液に氷冷下にて塩化ベンゾイル（０．４９ｍｌ）を加え、室温にて１．５時間攪拌した。反応終了後、水を加えた後、析出した固体をろ取した。得られた固体をｎ−ヘキサン／酢酸エチルの混合溶媒にて再結晶した。続いて、得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル）にて精製後、得られた固体を酢酸エチルにて溶解させ、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液および水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去することにより安息香酸［１−（３−クロロ−５−ニトロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］エステル（１．１３ｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：３６２（Ｍ＋Ｈ）+。
（３）安息香酸［１−（３−クロロ−５−ニトロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］エステル（１．１３ｇ），シクロプロピルボロン酸（３５０ｍｇ），ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１１６ｍｇ）およびりん酸三カリウム（２．３３ｇ）のトルエン（１２ｍｌ）溶液に水（１．０ｍｌ）を加え、１００℃にて１時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル）にて精製することで安息香酸［１−（３−シクロプロピル−５−ニトロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］エステル（１．０４ｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：３６８（Ｍ＋Ｈ）+。
（４）安息香酸［１−（３−シクロプロピル−５−ニトロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］エステル（１．０４ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）およびメタノール（１０ｍｌ）溶液に１０％パラジウム炭素（２０９ｍｇ）を加え、水素ガス気流下、室温にて４時間攪拌した。反応終了後、セライトろ過を行った後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル）にて精製することにより安息香酸［１−（５−アミノ−３−シクロプロピルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］エステル（０．９４ｇ）を茶色粘体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：３３８（Ｍ＋Ｈ）+。
（５）安息香酸［１−（５−アミノ−３−シクロプロピルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］エステル（１５０ｍｇ）のピリジン（４．０ｍｌ）溶液に室温にて参考例１の５−メチル−１−[５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル]−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸クロリド（１５２ｍｇ）を加え、４０℃にて１時間攪拌した後、６０℃にて０．５時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をエタノール／酢酸エチル混合溶媒にて再結晶することで安息香酸［１−（３−シクロプロピル−５−｛５−メチル−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド｝ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］エステル（１５５ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：５９１（Ｍ＋Ｈ）+。
（６）安息香酸［１−（３−シクロプロピル−５−｛５−メチル−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド｝ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］エステル（１５５ｍｇ）のエタノール（３．０ｍｌ）および１，４−ジオキサン（３．０ｍｌ）溶液に室温にて１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．３ｍｌ）を加え、９０℃にて２時間攪拌した。反応終了後、氷冷下にて水を加えた後、析出した固体をろ取することにより標記化合物（１０７ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：４８７（Ｍ＋Ｈ）+。
（２）１−（３−クロロ−５−ニトロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−オール（９０５ｍｇ）のピリジン（７．０ｍｌ）溶液に氷冷下にて塩化ベンゾイル（０．４９ｍｌ）を加え、室温にて１．５時間攪拌した。反応終了後、水を加えた後、析出した固体をろ取した。得られた固体をｎ−ヘキサン／酢酸エチルの混合溶媒にて再結晶した。続いて、得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル）にて精製後、得られた固体を酢酸エチルにて溶解させ、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液および水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去することにより安息香酸［１−（３−クロロ−５−ニトロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］エステル（１．１３ｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：３６２（Ｍ＋Ｈ）+。
（３）安息香酸［１−（３−クロロ−５−ニトロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］エステル（１．１３ｇ），シクロプロピルボロン酸（３５０ｍｇ），ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１１６ｍｇ）およびりん酸三カリウム（２．３３ｇ）のトルエン（１２ｍｌ）溶液に水（１．０ｍｌ）を加え、１００℃にて１時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル）にて精製することで安息香酸［１−（３−シクロプロピル−５−ニトロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］エステル（１．０４ｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：３６８（Ｍ＋Ｈ）+。
（４）安息香酸［１−（３−シクロプロピル−５−ニトロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］エステル（１．０４ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）およびメタノール（１０ｍｌ）溶液に１０％パラジウム炭素（２０９ｍｇ）を加え、水素ガス気流下、室温にて４時間攪拌した。反応終了後、セライトろ過を行った後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル）にて精製することにより安息香酸［１−（５−アミノ−３−シクロプロピルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］エステル（０．９４ｇ）を茶色粘体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：３３８（Ｍ＋Ｈ）+。
（５）安息香酸［１−（５−アミノ−３−シクロプロピルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］エステル（１５０ｍｇ）のピリジン（４．０ｍｌ）溶液に室温にて参考例１の５−メチル−１−[５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル]−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸クロリド（１５２ｍｇ）を加え、４０℃にて１時間攪拌した後、６０℃にて０．５時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をエタノール／酢酸エチル混合溶媒にて再結晶することで安息香酸［１−（３−シクロプロピル−５−｛５−メチル−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド｝ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］エステル（１５５ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：５９１（Ｍ＋Ｈ）+。
（６）安息香酸［１−（３−シクロプロピル−５−｛５−メチル−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド｝ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］エステル（１５５ｍｇ）のエタノール（３．０ｍｌ）および１，４−ジオキサン（３．０ｍｌ）溶液に室温にて１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．３ｍｌ）を加え、９０℃にて２時間攪拌した。反応終了後、氷冷下にて水を加えた後、析出した固体をろ取することにより標記化合物（１０７ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：４８７（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例２：１−（３−クロロフェニル）−Ｎ−[６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチルピリジン−３−イル]−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
（１）２−クロロ−３−メチル−５−ニトロピリジン（２．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）溶液に、４−ピペリジノール（１．４２ｇ）及び炭酸カリウム（２．０７ｇ）を加え、０℃から６５℃へ昇温しつつ２時間攪拌した。反応溶液に水を加え、析出してきた黄色固体（２．７７ｇ）をろ取した。
（２）得られた黄色固体（２．７５ｇ）のピリジン（１２ｍｌ）溶液に、氷冷下塩化ベンゾイル（１．８０ｇ）を加え、氷冷下から室温へ徐々に昇温しつつ、終夜攪拌した。反応溶液に水を加え、析出してきた固体（４．０ｇ）をろ取した。
（３）得られた固体（３．９６ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）及びメタノール（１５ｍｌ）溶液に、１０％パラジウム炭素（４００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で２時間攪拌した。反応溶液をセライトろ過し、濃縮した後カラムクロマトグラフィーを行い、粘体（３．６ｇ）を得た。
（４）得られた粘体（３７４ｍｇ）のピリジン（６ｍｌ）溶液に、参考例９に記載されている１−（３−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸から、参考例１（３）に記載されている方法と同様の方法で調製した酸クロリド（３３７ｍｇ）を氷冷下にて加え、同温にて１５分攪拌した。反応液にトリエチルアミン（１．２等量）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後濃縮した。得られた残渣にエタノール（８ｍｌ）及び１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｌ）を加え、７０℃で１時間攪拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）にて精製後、標記化合物（３５１ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
（１）２−クロロ−３−メチル−５−ニトロピリジン（２．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）溶液に、４−ピペリジノール（１．４２ｇ）及び炭酸カリウム（２．０７ｇ）を加え、０℃から６５℃へ昇温しつつ２時間攪拌した。反応溶液に水を加え、析出してきた黄色固体（２．７７ｇ）をろ取した。
（２）得られた黄色固体（２．７５ｇ）のピリジン（１２ｍｌ）溶液に、氷冷下塩化ベンゾイル（１．８０ｇ）を加え、氷冷下から室温へ徐々に昇温しつつ、終夜攪拌した。反応溶液に水を加え、析出してきた固体（４．０ｇ）をろ取した。
（３）得られた固体（３．９６ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）及びメタノール（１５ｍｌ）溶液に、１０％パラジウム炭素（４００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で２時間攪拌した。反応溶液をセライトろ過し、濃縮した後カラムクロマトグラフィーを行い、粘体（３．６ｇ）を得た。
（４）得られた粘体（３７４ｍｇ）のピリジン（６ｍｌ）溶液に、参考例９に記載されている１−（３−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸から、参考例１（３）に記載されている方法と同様の方法で調製した酸クロリド（３３７ｍｇ）を氷冷下にて加え、同温にて１５分攪拌した。反応液にトリエチルアミン（１．２等量）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後濃縮した。得られた残渣にエタノール（８ｍｌ）及び１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｌ）を加え、７０℃で１時間攪拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）にて精製後、標記化合物（３５１ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３：１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−｛６−［４−（２−メトキシエチル）ピペリジン−１−イル］−５−メチルピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
（１）２−クロロ−３−メチル−５−ニトロピリジン（５．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２９ｍｌ）溶液に室温にて４−ピペリジンエタノール（３．７４ｇ）および炭酸カリウム（８．０１ｇ）を加え、８０℃にて８時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、水を加えた後、析出した固体をろ取することにより２−［１−（３−メチル−５−ニトロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］エタノール（７．１ｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：２６６（Ｍ＋Ｈ）+。
（２）２−［１−（３−メチル−５−ニトロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］エタノール（２．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）溶液に室温にて水素化ナトリウム（３６２ｍｇ）を加え、同温にて０．５時間攪拌した。次いで、ヨウ化メチル（１．４１ｍｌ）を加え、８０℃にて１時間攪拌した後、さらにヨウ化メチル（１．４１ｍｌ）を加え、８０℃にて３時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。
（３）得られた固体（２．１１ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液に室温にて酢酸パラジウム（ＩＩ）（１６９ｍｇ）およびフッ化カリウム（１．７５ｇ）の水溶液（７．５ｍｌ）を加え、ポリ（メチルヒドロシロキサン）（１．８ｍｌ）をゆっくりと滴下した後，同温にて１時間攪拌した。反応終了後、ジエチルエーテル（３０ｍｌ）を加え、セライトろ過を行った後、溶媒を留去した。得られた残渣に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）にて精製することにより茶色粘体（１．２２ｇ）を得た。
（４）参考例２の１−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（４７６ｍｇ）のトルエン（１０ｍｌ）溶液に室温にて塩化チオニル（７１６ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（触媒量）を加え、８０℃にて１時間攪拌した後、溶媒ならびに過剰の塩化チオニルを留去した。得られた反応混合物にピリジン（５．０ｍｌ）を加え、次いで、（３）で得られた粘体（５００ｍｇ）のピリジン（５．０ｍｌ）溶液を加え、５０℃にて１時間攪拌した。反応終了後、トリエチルアミン（２．０ｍｌ）および水を加え、析出した固体をろ取した。得られた固体をエタノールにて懸濁洗浄することにより標記化合物（４６３ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
（１）２−クロロ−３−メチル−５−ニトロピリジン（５．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２９ｍｌ）溶液に室温にて４−ピペリジンエタノール（３．７４ｇ）および炭酸カリウム（８．０１ｇ）を加え、８０℃にて８時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、水を加えた後、析出した固体をろ取することにより２−［１−（３−メチル−５−ニトロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］エタノール（７．１ｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：２６６（Ｍ＋Ｈ）+。
（２）２−［１−（３−メチル−５−ニトロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］エタノール（２．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）溶液に室温にて水素化ナトリウム（３６２ｍｇ）を加え、同温にて０．５時間攪拌した。次いで、ヨウ化メチル（１．４１ｍｌ）を加え、８０℃にて１時間攪拌した後、さらにヨウ化メチル（１．４１ｍｌ）を加え、８０℃にて３時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。
（３）得られた固体（２．１１ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液に室温にて酢酸パラジウム（ＩＩ）（１６９ｍｇ）およびフッ化カリウム（１．７５ｇ）の水溶液（７．５ｍｌ）を加え、ポリ（メチルヒドロシロキサン）（１．８ｍｌ）をゆっくりと滴下した後，同温にて１時間攪拌した。反応終了後、ジエチルエーテル（３０ｍｌ）を加え、セライトろ過を行った後、溶媒を留去した。得られた残渣に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）にて精製することにより茶色粘体（１．２２ｇ）を得た。
（４）参考例２の１−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（４７６ｍｇ）のトルエン（１０ｍｌ）溶液に室温にて塩化チオニル（７１６ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（触媒量）を加え、８０℃にて１時間攪拌した後、溶媒ならびに過剰の塩化チオニルを留去した。得られた反応混合物にピリジン（５．０ｍｌ）を加え、次いで、（３）で得られた粘体（５００ｍｇ）のピリジン（５．０ｍｌ）溶液を加え、５０℃にて１時間攪拌した。反応終了後、トリエチルアミン（２．０ｍｌ）および水を加え、析出した固体をろ取した。得られた固体をエタノールにて懸濁洗浄することにより標記化合物（４６３ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４：１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−｛６−［４−（１−ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］−５−メチルピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
（１）２−クロロ−３−メチル−５−ニトロピリジン（７．４９ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４３ｍｌ）溶液に室温にて４−ピペリジンメタノール（５．０ｇ）および炭酸カリウム（１２ｇ）を加え、８０℃にて３時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、水を加えた後、析出した固体をろ取することにより黄色固体（１０．２ｇ）を得た。
（２）得られた固体（７．０ｇ）のピリジン（２８ｍｌ）溶液に室温にて無水酢酸（１４ｍｌ）を加え、同温にて３時間攪拌した。反応終了後、水を加えた後、析出した固体をろ取した。
（３）得られた固体（７．８３ｇ）のテトラヒドロフラン（１１０ｍｌ）溶液に室温にて酢酸パラジウム（ＩＩ）（５９９ｍｇ）およびフッ化カリウム（６．２ｇ）の水溶液（２７ｍｌ）を加え、ポリ（メチルヒドロシロキサン）（６．３８ｍｌ）をゆっくりと滴下した後，同温にて１時間攪拌した。反応終了後、ジエチルエーテル（１１０ｍｌ）を加え、セライトろ過を行った後、溶媒を留去した。得られた残渣に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）にて精製することにより茶色固体（６．３９ｇ）を得た。
（４）参考例２の１−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２２６ｍｇ）のトルエン（５ｍｌ）溶液に室温にて塩化チオニル（３３９ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（触媒量）を加え、８０℃にて１時間攪拌した後、溶媒ならびに過剰の塩化チオニルを留去した。得られた反応混合物にピリジン（５．０ｍｌ）を加え、次いで、（３）で得られた固体（２５０ｍｇ）のピリジン（５．０ｍｌ）溶液を加え、５０℃にて１時間攪拌した。反応終了後、トリエチルアミン（２．０ｍｌ）および水を加え、析出した固体をろ取した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）にて精製することにより酢酸［（１−｛５−［１−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド］−３−メチルピリジン−２−イル｝ピペリジン−４−イル）メチル］エステル（３３７ｍｇ）を淡赤色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
（５）酢酸［（１−｛５−［１−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド］−３−メチルピリジン−２−イル｝ピペリジン−４−イル）メチル］エステル（２９０ｍｇ）のエタノール（６．０ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（３．０ｍｌ）溶液に室温にて１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．８ｍｌ）を加え、５０℃にて０．５時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、水を加えた後、析出した固体をろ取することにより標記化合物（２３１ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：４４１（Ｍ＋Ｈ）+。
（１）２−クロロ−３−メチル−５−ニトロピリジン（７．４９ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４３ｍｌ）溶液に室温にて４−ピペリジンメタノール（５．０ｇ）および炭酸カリウム（１２ｇ）を加え、８０℃にて３時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、水を加えた後、析出した固体をろ取することにより黄色固体（１０．２ｇ）を得た。
（２）得られた固体（７．０ｇ）のピリジン（２８ｍｌ）溶液に室温にて無水酢酸（１４ｍｌ）を加え、同温にて３時間攪拌した。反応終了後、水を加えた後、析出した固体をろ取した。
（３）得られた固体（７．８３ｇ）のテトラヒドロフラン（１１０ｍｌ）溶液に室温にて酢酸パラジウム（ＩＩ）（５９９ｍｇ）およびフッ化カリウム（６．２ｇ）の水溶液（２７ｍｌ）を加え、ポリ（メチルヒドロシロキサン）（６．３８ｍｌ）をゆっくりと滴下した後，同温にて１時間攪拌した。反応終了後、ジエチルエーテル（１１０ｍｌ）を加え、セライトろ過を行った後、溶媒を留去した。得られた残渣に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）にて精製することにより茶色固体（６．３９ｇ）を得た。
（４）参考例２の１−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２２６ｍｇ）のトルエン（５ｍｌ）溶液に室温にて塩化チオニル（３３９ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（触媒量）を加え、８０℃にて１時間攪拌した後、溶媒ならびに過剰の塩化チオニルを留去した。得られた反応混合物にピリジン（５．０ｍｌ）を加え、次いで、（３）で得られた固体（２５０ｍｇ）のピリジン（５．０ｍｌ）溶液を加え、５０℃にて１時間攪拌した。反応終了後、トリエチルアミン（２．０ｍｌ）および水を加え、析出した固体をろ取した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）にて精製することにより酢酸［（１−｛５−［１−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド］−３−メチルピリジン−２−イル｝ピペリジン−４−イル）メチル］エステル（３３７ｍｇ）を淡赤色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
（５）酢酸［（１−｛５−［１−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド］−３−メチルピリジン−２−イル｝ピペリジン−４−イル）メチル］エステル（２９０ｍｇ）のエタノール（６．０ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（３．０ｍｌ）溶液に室温にて１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．８ｍｌ）を加え、５０℃にて０．５時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、水を加えた後、析出した固体をろ取することにより標記化合物（２３１ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：４４１（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例５：Ｎ−［５−シアノ−６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−１−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
（１）２−クロロ−３−シアノピリジン（１２０ｇ）に３Ｎ塩酸水溶液（１．７４ｌ）を加え、１０時間還流した。反応終了後、氷冷下にて１時間攪拌した後、水を加え、固体をろ取した。
（２）得られた固体に濃硫酸（９００ｍｌ）を加えた後、氷冷下にて濃硝酸（９５．４ｇ）を加え、室温にて２５時間攪拌した。反応終了後、反応溶液を氷水に加え、固体をろ取し、水で洗浄した後、乾燥することにより固体（８０．３５ｇ）を得た。
（３）得られた固体（１５ｇ）に二塩化フェニルホスホン酸（６０ｍｌ）を加え、１７０℃にて４時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、反応溶液を０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（６００ｍｌ）に加え、室温にて０．５時間攪拌し、固体をろ取した。得られた固体に水（３０ｍｌ）および飽和重曹水（３０ｍｌ）を加え、室温にて０．２５時間攪拌し、固体をろ取した後、乾燥することにより固体（１０．５７ｇ）を得た。
（４）得られた固体（１．８４ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液に室温にて４−ヒドロキシピペリジン（２．４３ｇ）を加え、５０℃にて１時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルの混合溶媒にて懸濁洗浄することにより１−（３−シアノ−５−ニトロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−オール（１．９ｇ）を黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．５３−１．４６（２Ｈ，ｍ），１．８６−１．８９（２Ｈ，ｍ），３．６３−３．６８（２Ｈ，ｍ），３．７１−３．８５（１Ｈ，ｍ），４．２０−４．２７（２Ｈ，ｍ），４．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），９．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）。
（５）１−（３−シアノ−５−ニトロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−オール（３．２５ｇ）のピリジン（１６ｍｌ）溶液に氷冷下にて塩化ベンゾイル（２．０２ｇ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応終了後、水を加えた後、析出した固体をろ取することにより黄色固体（４．６５ｇ）を得た。
（６）得られた固体（４．６１ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）およびメタノール（１０ｍｌ）の溶液に１０％パラジウム炭素（２００ｍｇ）を加え、水素ガス気流下、室温にて２時間攪拌した。反応終了後、セライトろ過を行った後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル）にて精製することにより固体（４．０ｇ）を得た。
（７）参考例１（３）において、５−メチル−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の代わりに参考例１１の１−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を用いて同様の反応・処理をすることにより得られた反応混合物（２７６ｍｇ）を氷冷下にて（６）で得られた固体（３２３ｍｇ）のピリジン溶液に加え、同温にて０．２５時間攪拌した後、トリエチルアミン（１２２ｍｇ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応終了後、後処理を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより固体（５００ｍｇ）を得た。
（８）得られた固体（５００ｍｇ）のエタノール（８．０ｍｌ）溶液に室温にて１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．０ｍｌ）を加え、５５℃にて１．５時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、水を加えた後、析出した固体をろ取した。得られた固体をエタノールにて懸濁洗浄することにより標記化合物（３５２ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：４３３（Ｍ＋Ｈ）+。
（１）２−クロロ−３−シアノピリジン（１２０ｇ）に３Ｎ塩酸水溶液（１．７４ｌ）を加え、１０時間還流した。反応終了後、氷冷下にて１時間攪拌した後、水を加え、固体をろ取した。
（２）得られた固体に濃硫酸（９００ｍｌ）を加えた後、氷冷下にて濃硝酸（９５．４ｇ）を加え、室温にて２５時間攪拌した。反応終了後、反応溶液を氷水に加え、固体をろ取し、水で洗浄した後、乾燥することにより固体（８０．３５ｇ）を得た。
（３）得られた固体（１５ｇ）に二塩化フェニルホスホン酸（６０ｍｌ）を加え、１７０℃にて４時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、反応溶液を０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（６００ｍｌ）に加え、室温にて０．５時間攪拌し、固体をろ取した。得られた固体に水（３０ｍｌ）および飽和重曹水（３０ｍｌ）を加え、室温にて０．２５時間攪拌し、固体をろ取した後、乾燥することにより固体（１０．５７ｇ）を得た。
（４）得られた固体（１．８４ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液に室温にて４−ヒドロキシピペリジン（２．４３ｇ）を加え、５０℃にて１時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルの混合溶媒にて懸濁洗浄することにより１−（３−シアノ−５−ニトロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−オール（１．９ｇ）を黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．５３−１．４６（２Ｈ，ｍ），１．８６−１．８９（２Ｈ，ｍ），３．６３−３．６８（２Ｈ，ｍ），３．７１−３．８５（１Ｈ，ｍ），４．２０−４．２７（２Ｈ，ｍ），４．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），９．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）。
（５）１−（３−シアノ−５−ニトロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−オール（３．２５ｇ）のピリジン（１６ｍｌ）溶液に氷冷下にて塩化ベンゾイル（２．０２ｇ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応終了後、水を加えた後、析出した固体をろ取することにより黄色固体（４．６５ｇ）を得た。
（６）得られた固体（４．６１ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）およびメタノール（１０ｍｌ）の溶液に１０％パラジウム炭素（２００ｍｇ）を加え、水素ガス気流下、室温にて２時間攪拌した。反応終了後、セライトろ過を行った後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル）にて精製することにより固体（４．０ｇ）を得た。
（７）参考例１（３）において、５−メチル−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の代わりに参考例１１の１−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を用いて同様の反応・処理をすることにより得られた反応混合物（２７６ｍｇ）を氷冷下にて（６）で得られた固体（３２３ｍｇ）のピリジン溶液に加え、同温にて０．２５時間攪拌した後、トリエチルアミン（１２２ｍｇ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応終了後、後処理を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより固体（５００ｍｇ）を得た。
（８）得られた固体（５００ｍｇ）のエタノール（８．０ｍｌ）溶液に室温にて１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．０ｍｌ）を加え、５５℃にて１．５時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、水を加えた後、析出した固体をろ取した。得られた固体をエタノールにて懸濁洗浄することにより標記化合物（３５２ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：４３３（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例６：酢酸[（１−｛３−メチル−５−［５−メチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−４−イル）メチル]エステル
実施例４（４）において、１−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の代わりに参考例５の５−メチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２０５ｍｇ）を用いて、同様の反応・処理をすることにより標記化合物（２４１ｍｇ）を淡赤色として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４（４）において、１−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の代わりに参考例５の５−メチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２０５ｍｇ）を用いて、同様の反応・処理をすることにより標記化合物（２４１ｍｇ）を淡赤色として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７：１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［５−シアノ−６−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル）ピリジン−３−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
（１）５−ブロモ−２−クロロニコチン酸ニトリル（６．５２ｇ）のＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）溶液に室温にて１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（５．０ｇ）および炭酸カリウム（４．８３ｇ）を加え、８０℃にて１．５時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、水を加えた後、ろ取することにより固体（９．６５ｇ）を得た。
（２）参考例２２の１−（４−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド（３８９ｍｇ）、（１）で得られた固体（４８７ｍｇ）、ヨウ化銅（２２ｍｇ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（２０ｍｇ）、炭酸カリウム（４１５ｍｇ）の１，４−ジオキサン（２．０ｍｌ）溶液に１１０℃にて７時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、水を加え、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）にて精製し、得られた固体をエタノールにて懸濁洗浄を行うことにより標記化合物（１９７ｍｇ）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
（１）５−ブロモ−２−クロロニコチン酸ニトリル（６．５２ｇ）のＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）溶液に室温にて１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（５．０ｇ）および炭酸カリウム（４．８３ｇ）を加え、８０℃にて１．５時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、水を加えた後、ろ取することにより固体（９．６５ｇ）を得た。
（２）参考例２２の１−（４−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド（３８９ｍｇ）、（１）で得られた固体（４８７ｍｇ）、ヨウ化銅（２２ｍｇ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（２０ｍｇ）、炭酸カリウム（４１５ｍｇ）の１，４−ジオキサン（２．０ｍｌ）溶液に１１０℃にて７時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、水を加え、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）にて精製し、得られた固体をエタノールにて懸濁洗浄を行うことにより標記化合物（１９７ｍｇ）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８：Ｎ−［５−シアノ−６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−５−メチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
（１）５−ブロモ−２−クロロニコチン酸ニトリル（６．５２ｇ）のＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）溶液に室温にて４−ピペリジノール（３．６４ｇ）および炭酸カリウム（４．１４ｇ）を加え、７０℃にて２時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去することで油状物を得た。
（２）参考例２１の５−メチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド（２３７ｍｇ）、（１）で得られた油状物（２８３ｍｇ）、ヨウ化銅（１０ｍｇ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（９ｍｇ）、炭酸カリウム（２７７ｍｇ）の１，４−ジオキサン（１．５ｍｌ）溶液に１１０℃にて８時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、析出した固体をろ取した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）にて精製し、得られた固体をエタノールにて懸濁洗浄を行うことにより標記化合物（２５６ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
（１）５−ブロモ−２−クロロニコチン酸ニトリル（６．５２ｇ）のＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）溶液に室温にて４−ピペリジノール（３．６４ｇ）および炭酸カリウム（４．１４ｇ）を加え、７０℃にて２時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去することで油状物を得た。
（２）参考例２１の５−メチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド（２３７ｍｇ）、（１）で得られた油状物（２８３ｍｇ）、ヨウ化銅（１０ｍｇ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（９ｍｇ）、炭酸カリウム（２７７ｍｇ）の１，４−ジオキサン（１．５ｍｌ）溶液に１１０℃にて８時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、析出した固体をろ取した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）にて精製し、得られた固体をエタノールにて懸濁洗浄を行うことにより標記化合物（２５６ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９：Ｎ−［５−シクロプロピル−６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
参考例７の１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１８１ｍｇ）のトルエン（５ｍｌ）溶液に室温にて塩化チオニル（１８５ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（触媒量）を加え、８０℃にて１時間攪拌した後、溶媒ならびに過剰の塩化チオニルを留去した。得られた反応混合物にピリジン（２．５ｍｌ）を加え、次いで、実施例１（４）で得られた安息香酸［１−（５−アミノ−３−シクロプロピルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］エステル（１５０ｍｇ）のピリジン（２．５ｍｌ）溶液を加え、６０℃にて０．５時間攪拌した。反応終了後、トリエチルアミン（５．０ｍｌ）および水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル）にて精製した。得られた固体のエタノール（１０ｍｌ）および１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）溶液に室温にて１Ｎ水酸化ナトリウムを加え、９０℃にて１時間攪拌した。反応終了後、水を加えた後、析出した固体をろ取した。得られた固体はエタノール／水で再結晶を行うことにより標記化合物（４５ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
参考例７の１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１８１ｍｇ）のトルエン（５ｍｌ）溶液に室温にて塩化チオニル（１８５ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（触媒量）を加え、８０℃にて１時間攪拌した後、溶媒ならびに過剰の塩化チオニルを留去した。得られた反応混合物にピリジン（２．５ｍｌ）を加え、次いで、実施例１（４）で得られた安息香酸［１−（５−アミノ−３−シクロプロピルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］エステル（１５０ｍｇ）のピリジン（２．５ｍｌ）溶液を加え、６０℃にて０．５時間攪拌した。反応終了後、トリエチルアミン（５．０ｍｌ）および水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル）にて精製した。得られた固体のエタノール（１０ｍｌ）および１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）溶液に室温にて１Ｎ水酸化ナトリウムを加え、９０℃にて１時間攪拌した。反応終了後、水を加えた後、析出した固体をろ取した。得られた固体はエタノール／水で再結晶を行うことにより標記化合物（４５ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０：１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［５−シアノ−６−（４−シアノピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
（１）４−シアノピペリジン塩酸塩（５８７ｍｇ）および炭酸カリウム（１．１ｇ）のＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミド懸濁液に氷冷下にて２−クロロ−５−ニトロニコチン酸ニトリル（６０９ｍｇ）を加え、６０℃にて攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、水を加えた後、析出した固体をろ取した。
（２）得られた固体のテトラヒドロフラン（１４ｍｌ）およびメタノール（７．０ｍｌ）溶液に１０％パラジウム炭素を加え、水素ガス気流下、室温にて１．５時間攪拌した。反応終了後、セライトろ過を行った後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより１−（５−アミノ−３−シアノピリジン−２−イル）−４−シアノピペリジン（７１０ｍｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．８１−１．８４（２Ｈ，ｍ），１．９５−１．９９（２Ｈ，ｍ），３．０５−３．１０（３Ｈ，ｍ），３．１１−３．３３（２Ｈ，ｍ），５．３０（２Ｈ，ｂｒｓ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）。
（３）参考例１（３）において、５−メチル−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の代わりに参考例６の１−（４−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を用いて同様の反応・処理をすることにより得られた反応混合物（２８１ｍｇ）を氷冷下にて１−（５−アミノ−３−シアノピリジン−２−イル）−４−シアノピペリジン（２２８ｍｇ）のピリジン溶液に加え、同温にて０．２５時間攪拌した後、トリエチルアミンを加え、室温にて２時間攪拌した。反応終了後、水を加え、析出した固体をろ取した後、懸濁洗浄することにより標記化合物（４２５ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
（１）４−シアノピペリジン塩酸塩（５８７ｍｇ）および炭酸カリウム（１．１ｇ）のＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミド懸濁液に氷冷下にて２−クロロ−５−ニトロニコチン酸ニトリル（６０９ｍｇ）を加え、６０℃にて攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、水を加えた後、析出した固体をろ取した。
（２）得られた固体のテトラヒドロフラン（１４ｍｌ）およびメタノール（７．０ｍｌ）溶液に１０％パラジウム炭素を加え、水素ガス気流下、室温にて１．５時間攪拌した。反応終了後、セライトろ過を行った後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより１−（５−アミノ−３−シアノピリジン−２−イル）−４−シアノピペリジン（７１０ｍｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．８１−１．８４（２Ｈ，ｍ），１．９５−１．９９（２Ｈ，ｍ），３．０５−３．１０（３Ｈ，ｍ），３．１１−３．３３（２Ｈ，ｍ），５．３０（２Ｈ，ｂｒｓ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）。
（３）参考例１（３）において、５−メチル−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の代わりに参考例６の１−（４−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を用いて同様の反応・処理をすることにより得られた反応混合物（２８１ｍｇ）を氷冷下にて１−（５−アミノ−３−シアノピリジン−２−イル）−４−シアノピペリジン（２２８ｍｇ）のピリジン溶液に加え、同温にて０．２５時間攪拌した後、トリエチルアミンを加え、室温にて２時間攪拌した。反応終了後、水を加え、析出した固体をろ取した後、懸濁洗浄することにより標記化合物（４２５ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１１：酢酸［２−（１−｛５−［１−（４−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド］−３−シアノピリジン−２−イル｝ピペリジン−４−イル）エチル］エステル
（１）４−ピペリジンエタノール（３．１ｇ）および炭酸カリウム（３．３ｇ）のＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液に氷冷下にて２−クロロ−５−ニトロニコチン酸ニトリル（３．７ｇ）を加え、５５℃にて１．５時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、水を加えた後、析出した固体をろ取した。
（２）得られた固体のピリジン（３０ｍｌ）溶液に室温にて無水酢酸（１．６３ｍｌ）を加え、同温にて攪拌した。反応終了後、水を加えた後、析出した固体をろ取した。
（３）得られた固体の１，４−ジオキサン（３０ｍｌ）およびメタノール（２０ｍｌ）溶液に室温にて１０％パラジウム炭素を加え、水素ガス気流下、室温にて２時間攪拌した。反応終了後、セライトろ過を行い、溶媒を留去した後、メタノールにて懸濁洗浄することにより固体（４．９１ｇ）を得た。
（４）参考例１（３）において、５−メチル−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の代わりに参考例８の１−（４−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を用いて同様の反応・処理をすることにより得られた反応混合物（４０８ｍｇ）を氷冷下にて（３）で得られた固体（３４６ｍｇ）のピリジン（６．０ｍｌ）溶液に加え、同温にて０．２５時間攪拌した後、トリエチルアミンを加え、室温にて２時間攪拌した。反応終了後、水を加え、析出した固体をろ取した後、懸濁洗浄することにより標記化合物（４８９ｍｇ）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（１）４−ピペリジンエタノール（３．１ｇ）および炭酸カリウム（３．３ｇ）のＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液に氷冷下にて２−クロロ−５−ニトロニコチン酸ニトリル（３．７ｇ）を加え、５５℃にて１．５時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、水を加えた後、析出した固体をろ取した。
（２）得られた固体のピリジン（３０ｍｌ）溶液に室温にて無水酢酸（１．６３ｍｌ）を加え、同温にて攪拌した。反応終了後、水を加えた後、析出した固体をろ取した。
（３）得られた固体の１，４−ジオキサン（３０ｍｌ）およびメタノール（２０ｍｌ）溶液に室温にて１０％パラジウム炭素を加え、水素ガス気流下、室温にて２時間攪拌した。反応終了後、セライトろ過を行い、溶媒を留去した後、メタノールにて懸濁洗浄することにより固体（４．９１ｇ）を得た。
（４）参考例１（３）において、５−メチル−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の代わりに参考例８の１−（４−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を用いて同様の反応・処理をすることにより得られた反応混合物（４０８ｍｇ）を氷冷下にて（３）で得られた固体（３４６ｍｇ）のピリジン（６．０ｍｌ）溶液に加え、同温にて０．２５時間攪拌した後、トリエチルアミンを加え、室温にて２時間攪拌した。反応終了後、水を加え、析出した固体をろ取した後、懸濁洗浄することにより標記化合物（４８９ｍｇ）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２：１−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）−Ｎ−｛６−［４−（１−メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−５−メチルピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
（１）２−クロロ−３−メチル−５−ニトロピリジン（７．４９ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４３ｍｌ）溶液に室温にて４−ピペリジンメタノール（５．０ｇ）および炭酸カリウム（１２ｇ）を加え、８０℃にて３時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、水を加えた後、析出した固体をろ取することにより黄色固体（１０．２ｇ）を得た。
（２）得られた固体（４．１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１６ｍｌ）溶液に室温にて水素化ナトリウム（７８３ｍｇ）を加え、同温にて０．５時間攪拌した。次いで、ヨウ化メチル（３．１ｍｌ）を加え、８０℃にて１時間攪拌した後、さらにヨウ化メチル（３．１ｍｌ）を加え、８０℃にて３時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却した後、水を加え、ろ取することにより固体（４．３３ｇ）を得た。
（３）得られた固体（４．３３ｇ）のテトラヒドロフラン（６５ｍｌ）溶液に室温にて酢酸パラジウム（ＩＩ）（３６６ｍｇ）およびフッ化カリウム（３．７９ｇ）の水溶液（１６ｍｌ）を加え、ポリ（メチルヒドロシロキサン）（３．９ｍｌ）をゆっくりと滴下した後，同温にて１時間攪拌した。反応終了後、ジエチルエーテル（６５ｍｌ）を加え、セライトろ過を行った後、溶媒を留去した。得られた残渣に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）にて精製することにより茶色粘体（２．２７ｇ）を得た。
（４）参考例３の１−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２５６ｍｇ）のトルエン（５．０ｍｌ）溶液に室温にて塩化チオニル（３３６ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（触媒量）を加え、８０℃にて１時間攪拌した後、溶媒ならびに過剰の塩化チオニルを留去した。得られた反応混合物にピリジン（５．０ｍｌ）を加え、次いで、（３）で得られた粘体（２５０ｍｇ）のピリジン（５．０ｍｌ）溶液を加え、５０℃にて１時間攪拌した。反応終了後、トリエチルアミン（２．０ｍｌ）および水を加え、次いでクロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）にて精製することにより標記化合物（３９４ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
（１）２−クロロ−３−メチル−５−ニトロピリジン（７．４９ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４３ｍｌ）溶液に室温にて４−ピペリジンメタノール（５．０ｇ）および炭酸カリウム（１２ｇ）を加え、８０℃にて３時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、水を加えた後、析出した固体をろ取することにより黄色固体（１０．２ｇ）を得た。
（２）得られた固体（４．１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１６ｍｌ）溶液に室温にて水素化ナトリウム（７８３ｍｇ）を加え、同温にて０．５時間攪拌した。次いで、ヨウ化メチル（３．１ｍｌ）を加え、８０℃にて１時間攪拌した後、さらにヨウ化メチル（３．１ｍｌ）を加え、８０℃にて３時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却した後、水を加え、ろ取することにより固体（４．３３ｇ）を得た。
（３）得られた固体（４．３３ｇ）のテトラヒドロフラン（６５ｍｌ）溶液に室温にて酢酸パラジウム（ＩＩ）（３６６ｍｇ）およびフッ化カリウム（３．７９ｇ）の水溶液（１６ｍｌ）を加え、ポリ（メチルヒドロシロキサン）（３．９ｍｌ）をゆっくりと滴下した後，同温にて１時間攪拌した。反応終了後、ジエチルエーテル（６５ｍｌ）を加え、セライトろ過を行った後、溶媒を留去した。得られた残渣に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）にて精製することにより茶色粘体（２．２７ｇ）を得た。
（４）参考例３の１−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２５６ｍｇ）のトルエン（５．０ｍｌ）溶液に室温にて塩化チオニル（３３６ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（触媒量）を加え、８０℃にて１時間攪拌した後、溶媒ならびに過剰の塩化チオニルを留去した。得られた反応混合物にピリジン（５．０ｍｌ）を加え、次いで、（３）で得られた粘体（２５０ｍｇ）のピリジン（５．０ｍｌ）溶液を加え、５０℃にて１時間攪拌した。反応終了後、トリエチルアミン（２．０ｍｌ）および水を加え、次いでクロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）にて精製することにより標記化合物（３９４ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１３：Ｎ−［５−シアノ−６−（４−シアノピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−５−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
実施例１０において、１−（４−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の代わりに参考例１０の５−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を用いて、同様の反応・処理をすることにより標記化合物を固体として得た．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０において、１−（４−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の代わりに参考例１０の５−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を用いて、同様の反応・処理をすることにより標記化合物を固体として得た．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１４：Ｎ−｛６−［４−（１−メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−５−メチルピリジン−３−イル｝−５−メチル−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
実施例１２において、１−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の代わりに参考例１（２）の５−メチル−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２５５ｍｇ）を用いて、同様の反応・処理をすることにより標記化合物（３９１ｍｇ）を白色固体として得た．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２において、１−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の代わりに参考例１（２）の５−メチル−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２５５ｍｇ）を用いて、同様の反応・処理をすることにより標記化合物（３９１ｍｇ）を白色固体として得た．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１５：Ｎ−[６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチルピリジン−３−イル]−５−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
実施例２（３）で得られた粘体（４１０ｍｇ）のピリジン（６ｍｌ）溶液に、参考例１０に記載されている５−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸から、参考例１（３）に記載されている方法と同様の方法で調製した酸クロリド（４１８ｍｇ）を氷冷下にて加え、同温にて１５分攪拌した。反応液にトリエチルアミン（１．２当量）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応液に水を加え、析出してきた固体をろ取し、エタノールで洗浄した。得られた固体にエタノール（８ｍｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．６ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（４ｍｌ）を加え、６０℃で１．５時間攪拌した。減圧下、反応液のエタノールとテトラヒドロフランを留去し、酢酸エチルで抽出した後、有機層を濃縮した。得られた残渣をエタノールで洗浄することで標記化合物（４４４ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２（３）で得られた粘体（４１０ｍｇ）のピリジン（６ｍｌ）溶液に、参考例１０に記載されている５−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸から、参考例１（３）に記載されている方法と同様の方法で調製した酸クロリド（４１８ｍｇ）を氷冷下にて加え、同温にて１５分攪拌した。反応液にトリエチルアミン（１．２当量）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応液に水を加え、析出してきた固体をろ取し、エタノールで洗浄した。得られた固体にエタノール（８ｍｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．６ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（４ｍｌ）を加え、６０℃で１．５時間攪拌した。減圧下、反応液のエタノールとテトラヒドロフランを留去し、酢酸エチルで抽出した後、有機層を濃縮した。得られた残渣をエタノールで洗浄することで標記化合物（４４４ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１６：１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−[６−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−５−メチルピリジン−３−イル]−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
（１）２−ブロモ−３−メチル−５−ニトロピリジン（１０ｇ）、４−ヒドロキシピペリジン（５．６ｇ）および炭酸カリウム（６．４ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍl）に加え、７０℃で３時間撹拌した後、反応液を水にて処理し、有機層を酢酸エチルにて抽出し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去することにより、１−（３−メチル−５−ニトロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−オール（１．１０ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
（２）１−（３−メチル−５−ニトロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−オール（１．１０ｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に加えて溶液とし、３０％水素化カリウム（０．６２ｇ）を加え、３０分撹拌した後、氷冷下にてヨウ化メチル（０．７９ｇ）を加え同温にて１時間撹拌した。反応液を水にて処理し、有機層を酢酸エチルにて抽出し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン）にて分離精製することにより、２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−３−メチル−５−ニトロピリジン（１９０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（３）２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−３−メチル−５−ニトロピリジン（１９０ｍｇ）、塩化鉄（ＩＩＩ）（１００ｍｇ）、活性炭（３００ｍｇ）をメタノール（５ｍｌ）に加え、溶媒還流下８０％含水ヒドラジン（１００ｍｇ）を加え、３時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮し、残渣を含水メタノールより再結晶することにより褐色固体（１００ｍｇ）を得た。
（４）参考例６の１−（４−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１０７ｍｇ）をトルエン（２ｍｌ）に加え、更に塩化チオニル（１００ｍｇ）を加えて、６０℃で２時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去し、残渣に（３）で得られた褐色固体（１００ｍｇ）のピリジン溶液（１０ｍｌ）を加えて、４０℃で２時間撹拌した。反応液をトリエチルアミンおよび水にて処理し、有機層を酢酸エチルにて抽出し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）にて分離精製することのより標記化合物（９０ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（１）２−ブロモ−３−メチル−５−ニトロピリジン（１０ｇ）、４−ヒドロキシピペリジン（５．６ｇ）および炭酸カリウム（６．４ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍl）に加え、７０℃で３時間撹拌した後、反応液を水にて処理し、有機層を酢酸エチルにて抽出し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去することにより、１−（３−メチル−５−ニトロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−オール（１．１０ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
（２）１−（３−メチル−５−ニトロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−オール（１．１０ｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に加えて溶液とし、３０％水素化カリウム（０．６２ｇ）を加え、３０分撹拌した後、氷冷下にてヨウ化メチル（０．７９ｇ）を加え同温にて１時間撹拌した。反応液を水にて処理し、有機層を酢酸エチルにて抽出し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン）にて分離精製することにより、２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−３−メチル−５−ニトロピリジン（１９０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（３）２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−３−メチル−５−ニトロピリジン（１９０ｍｇ）、塩化鉄（ＩＩＩ）（１００ｍｇ）、活性炭（３００ｍｇ）をメタノール（５ｍｌ）に加え、溶媒還流下８０％含水ヒドラジン（１００ｍｇ）を加え、３時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮し、残渣を含水メタノールより再結晶することにより褐色固体（１００ｍｇ）を得た。
（４）参考例６の１−（４−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１０７ｍｇ）をトルエン（２ｍｌ）に加え、更に塩化チオニル（１００ｍｇ）を加えて、６０℃で２時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去し、残渣に（３）で得られた褐色固体（１００ｍｇ）のピリジン溶液（１０ｍｌ）を加えて、４０℃で２時間撹拌した。反応液をトリエチルアミンおよび水にて処理し、有機層を酢酸エチルにて抽出し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）にて分離精製することのより標記化合物（９０ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１７：酢酸｛[１−（３−メチル−５−｛５−メチル−１−[５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド｝ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝エステル
実施例４（４）において、１−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の代わりに参考例１（２）の５−メチル−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２５７ｍｇ）を用いて、同様の反応・処理をすることにより標記化合物（４３０ｍｇ）を白色固体として得た．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４（４）において、１−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の代わりに参考例１（２）の５−メチル−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２５７ｍｇ）を用いて、同様の反応・処理をすることにより標記化合物（４３０ｍｇ）を白色固体として得た．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１８：Ｎ−{５−シクロプロピル−６−[４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル]ピリジン−３−イル}−１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
（１）３−ブロモ−２−クロロ−５−ニトロピリジン（４．７５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）溶液に、４−ピペリジンエタノール（３．１ｇ）及び炭酸カリウム（３．３ｇ）を加え、０℃から６０℃へ昇温しつつ攪拌した。反応溶液に水を加え、析出してきた固体（６．７ｇ）をろ取した。
（２）得られた固体（６．６ｇ）の塩化メチレン（５０ｍｌ）及びトリエチルアミン（２．４３ｇ）溶液に、氷冷下塩化ベンゾイル（３．０９ｇ）を加え、氷冷下で２時間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、水を加え、固体をろ取した。エタノール（３０ｍｌ）を加え、加熱下懸濁洗浄を行い、固体（８．２ｇ）を得た。
（３）得られた固体（４．３５ｇ）の水（３ｍｌ）及びトルエン（３６ｍｌ）溶液に、シクロプロピルボロン酸（１．１２ｇ）、リン酸三カリウム（７．４３ｇ）及びジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（３６９ｍｇ）を加え、９８℃で３時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、固体（３．２９ｇ）を得た。
（４）得られた固体（３．２５ｇ）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）及びメタノール（１５ｍｌ）溶液に、１０％パラジウム炭素（５００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で３時間攪拌した。反応溶液をセライトろ過し、濃縮した後カラムクロマトグラフィーを行い、粘体（２．８５ｇ）を得た。
（５）得られた粘体（４００ｍｇ）のピリジン（６ｍｌ）溶液に、参考例４に記載されている１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸から、参考例１（３）に記載されている方法と同様の方法で調製した酸クロリド（２８６ｍｇ）を氷冷下にて加え、同温にて１５分攪拌した。反応液にトリエチルアミン（１．２等量）を加え、０℃から室温へ徐々に昇温しつつ２時間攪拌した。反応液に水を加え、析出してきた固体をろ取し、エタノールで洗浄した。得られた残渣にエタノール（８ｍｌ）及び１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｌ）を加え、６５℃で1時間攪拌した。反応液に水を加え、析出してきた固体をろ取した。得られた固体を、エタノールから再結晶を行い、標記化合物（２４６ｍｇ）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
（１）３−ブロモ−２−クロロ−５−ニトロピリジン（４．７５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）溶液に、４−ピペリジンエタノール（３．１ｇ）及び炭酸カリウム（３．３ｇ）を加え、０℃から６０℃へ昇温しつつ攪拌した。反応溶液に水を加え、析出してきた固体（６．７ｇ）をろ取した。
（２）得られた固体（６．６ｇ）の塩化メチレン（５０ｍｌ）及びトリエチルアミン（２．４３ｇ）溶液に、氷冷下塩化ベンゾイル（３．０９ｇ）を加え、氷冷下で２時間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、水を加え、固体をろ取した。エタノール（３０ｍｌ）を加え、加熱下懸濁洗浄を行い、固体（８．２ｇ）を得た。
（３）得られた固体（４．３５ｇ）の水（３ｍｌ）及びトルエン（３６ｍｌ）溶液に、シクロプロピルボロン酸（１．１２ｇ）、リン酸三カリウム（７．４３ｇ）及びジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（３６９ｍｇ）を加え、９８℃で３時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、固体（３．２９ｇ）を得た。
（４）得られた固体（３．２５ｇ）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）及びメタノール（１５ｍｌ）溶液に、１０％パラジウム炭素（５００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で３時間攪拌した。反応溶液をセライトろ過し、濃縮した後カラムクロマトグラフィーを行い、粘体（２．８５ｇ）を得た。
（５）得られた粘体（４００ｍｇ）のピリジン（６ｍｌ）溶液に、参考例４に記載されている１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸から、参考例１（３）に記載されている方法と同様の方法で調製した酸クロリド（２８６ｍｇ）を氷冷下にて加え、同温にて１５分攪拌した。反応液にトリエチルアミン（１．２等量）を加え、０℃から室温へ徐々に昇温しつつ２時間攪拌した。反応液に水を加え、析出してきた固体をろ取し、エタノールで洗浄した。得られた残渣にエタノール（８ｍｌ）及び１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｌ）を加え、６５℃で1時間攪拌した。反応液に水を加え、析出してきた固体をろ取した。得られた固体を、エタノールから再結晶を行い、標記化合物（２４６ｍｇ）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１９：酢酸（１−｛５−［１−（４−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド］−３−シアノピリジン−２−イル｝ピペリジン−４−イル）エステル
（１）４−ピペリジノール（２．４３ｇ）のＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液に氷冷下にて２−クロロ−５−ニトロニコチン酸ニトリル（１．８４ｇ）を加え、５０℃にて１時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルの混合溶媒にて懸濁洗浄を行うことにより淡黄色固体（１．９ｇ）を得た。
（２）得られた固体（１．９ｇ）のジクロロメタン（３０ｍｌ）溶液に氷冷下にてトリエチルアミン（１．２２ｍｌ）、無水酢酸（０．６６ｍｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（触媒量）を加え、室温にて一晩攪拌した。次いで、トリエチルアミン（１．２２ｍｌ）、無水酢酸（０．６６ｍｌ）を加え、同温にて４時間攪拌した。反応終了後、水を加えた後、クロロホルムにて抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）にて精製することにより黄色固体（１．４８ｇ）を得た。
（３）得られた固体（１．４ｇ）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）およびエタノール（５．０ｍｌ）溶液に室温にて１０％パラジウム炭素（１５０ｍｇ）を加え、水素ガス気流下、室温にて２時間攪拌した。反応終了後、セライトろ過を行った後、溶媒を留去した。
（４）参考例１（３）において、５−メチル−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の代わりに参考例６の１−（４−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を用いて同様の反応・処理をすることにより得られた反応混合物（５６１ｍｇ）を氷冷下にて（３）で得られた残渣のジクロロメタン（１５ｍｌ）溶液に加え、同温にて０．２５時間攪拌した後、トリエチルアミンを加え、室温にて２時間攪拌した。反応終了後、水を加え、析出した固体をろ取した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）にて精製した後、エタノールにて懸濁洗浄することにより標記化合物（８７６ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
（１）４−ピペリジノール（２．４３ｇ）のＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液に氷冷下にて２−クロロ−５−ニトロニコチン酸ニトリル（１．８４ｇ）を加え、５０℃にて１時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルの混合溶媒にて懸濁洗浄を行うことにより淡黄色固体（１．９ｇ）を得た。
（２）得られた固体（１．９ｇ）のジクロロメタン（３０ｍｌ）溶液に氷冷下にてトリエチルアミン（１．２２ｍｌ）、無水酢酸（０．６６ｍｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（触媒量）を加え、室温にて一晩攪拌した。次いで、トリエチルアミン（１．２２ｍｌ）、無水酢酸（０．６６ｍｌ）を加え、同温にて４時間攪拌した。反応終了後、水を加えた後、クロロホルムにて抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）にて精製することにより黄色固体（１．４８ｇ）を得た。
（３）得られた固体（１．４ｇ）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）およびエタノール（５．０ｍｌ）溶液に室温にて１０％パラジウム炭素（１５０ｍｇ）を加え、水素ガス気流下、室温にて２時間攪拌した。反応終了後、セライトろ過を行った後、溶媒を留去した。
（４）参考例１（３）において、５−メチル−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の代わりに参考例６の１−（４−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を用いて同様の反応・処理をすることにより得られた反応混合物（５６１ｍｇ）を氷冷下にて（３）で得られた残渣のジクロロメタン（１５ｍｌ）溶液に加え、同温にて０．２５時間攪拌した後、トリエチルアミンを加え、室温にて２時間攪拌した。反応終了後、水を加え、析出した固体をろ取した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）にて精製した後、エタノールにて懸濁洗浄することにより標記化合物（８７６ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２０：１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛５−シアノ−６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
実施例４（５）において、酢酸［（１−｛５−［１−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド］−３−メチルピリジン−２−イル｝ピペリジン−４−イル）メチル］エステルの代わりに実施例１１の酢酸［２−（１−｛５−［１−（４−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド］−３−シアノピリジン−２−イル｝ピペリジン−４−イル）エチル］エステル（４５０ｍｇ）を用いて、同様の反応・処理をすることにより標記化合物（４１６ｍｇ）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４（５）において、酢酸［（１−｛５−［１−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド］−３−メチルピリジン−２−イル｝ピペリジン−４−イル）メチル］エステルの代わりに実施例１１の酢酸［２−（１−｛５−［１−（４−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド］−３−シアノピリジン−２−イル｝ピペリジン−４−イル）エチル］エステル（４５０ｍｇ）を用いて、同様の反応・処理をすることにより標記化合物（４１６ｍｇ）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２１：１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛６−［４−（１−メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−５−メチルピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
実施例１２において、１−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の代わりに参考例６の１−（４−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２２３ｍｇ）を用いて、同様の反応・処理をすることにより標記化合物（３８６ｍｇ）を白色固体として得た．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２において、１−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の代わりに参考例６の１−（４−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２２３ｍｇ）を用いて、同様の反応・処理をすることにより標記化合物（３８６ｍｇ）を白色固体として得た．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２２：１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛５−シアノ−６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
実施例１１（４）において１−（４−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の代わりに参考例１２の１−（４−クロロフェニル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（３０９ｍｇ）を用いて、実施例１１（４）および実施例２０と同様の反応・処理をすることにより標記化合物（４４０ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１１（４）において１−（４−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の代わりに参考例１２の１−（４−クロロフェニル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（３０９ｍｇ）を用いて、実施例１１（４）および実施例２０と同様の反応・処理をすることにより標記化合物（４４０ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２３：１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−［５−シアノ−６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
実施例５の１−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の代わりに参考例１３の１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（３７７ｍｇ）を用いて、同様の反応・処理をすることにより標記化合物（４２９ｍｇ）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５の１−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の代わりに参考例１３の１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（３７７ｍｇ）を用いて、同様の反応・処理をすることにより標記化合物（４２９ｍｇ）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２４：１−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−｛６−［４−（１−フルオロ−１−メチルエチル）ピペリジン−１−イル］−５−メチルピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
（１）２−クロロ−３−メチル−５−ニトロピリジン（６．０２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３５ｍｌ）溶液に室温にて２−（４−ピペリジニル）−２−プロパノール（５．０ｇ）および炭酸カリウム（９．６５ｇ）を加え、８０℃にて６時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、水を加えた後、析出した固体をろ取することにより黄色固体（９．０９ｇ）を得た。
（２）得られた固体（５．４６ｇ）のジクロロメタン（４０ｍｌ）溶液に氷冷下にてジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（３．４７ｇ）を滴下し、同温にて０．５時間攪拌した。反応終了後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液をゆっくりと滴下した後、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣のテトラヒドロフラン（８０ｍｌ）溶液に室温にて酢酸パラジウム（ＩＩ）（４３９ｍｇ）およびフッ化カリウム（４．５４ｇ）の水溶液（２０ｍｌ）を加え、ポリ（メチルヒドロシロキサン）（４．７ｍｌ）をゆっくりと滴下した後，同温にて２時間攪拌した。反応終了後、ジエチルエーテル（８０ｍｌ）を加え、セライトろ過を行った後、溶媒を留去した。得られた残渣に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）にて精製することにより白色固体（３．４２ｇ）を得た。
（３）参考例１４の１−（５−シアノピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２００ｍｇ）のトルエン（５ｍｌ）溶液に室温にて塩化チオニル（３３５ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（触媒量）を加え、８０℃にて１時間攪拌した後、溶媒ならびに過剰の塩化チオニルを留去した。得られた反応混合物にピリジン（５．０ｍｌ）を加え、次いで、（２）で得られた固体（２３６ｍｇ）のピリジン（５．０ｍｌ）溶液を加え、５０℃にて１時間攪拌した。反応終了後、トリエチルアミン（２．０ｍｌ）および水を加え、析出した固体をろ取した。得られた固体をエタノールにて懸濁洗浄することにより標記化合物（２８９ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
（１）２−クロロ−３−メチル−５−ニトロピリジン（６．０２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３５ｍｌ）溶液に室温にて２−（４−ピペリジニル）−２−プロパノール（５．０ｇ）および炭酸カリウム（９．６５ｇ）を加え、８０℃にて６時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、水を加えた後、析出した固体をろ取することにより黄色固体（９．０９ｇ）を得た。
（２）得られた固体（５．４６ｇ）のジクロロメタン（４０ｍｌ）溶液に氷冷下にてジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（３．４７ｇ）を滴下し、同温にて０．５時間攪拌した。反応終了後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液をゆっくりと滴下した後、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣のテトラヒドロフラン（８０ｍｌ）溶液に室温にて酢酸パラジウム（ＩＩ）（４３９ｍｇ）およびフッ化カリウム（４．５４ｇ）の水溶液（２０ｍｌ）を加え、ポリ（メチルヒドロシロキサン）（４．７ｍｌ）をゆっくりと滴下した後，同温にて２時間攪拌した。反応終了後、ジエチルエーテル（８０ｍｌ）を加え、セライトろ過を行った後、溶媒を留去した。得られた残渣に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）にて精製することにより白色固体（３．４２ｇ）を得た。
（３）参考例１４の１−（５−シアノピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２００ｍｇ）のトルエン（５ｍｌ）溶液に室温にて塩化チオニル（３３５ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（触媒量）を加え、８０℃にて１時間攪拌した後、溶媒ならびに過剰の塩化チオニルを留去した。得られた反応混合物にピリジン（５．０ｍｌ）を加え、次いで、（２）で得られた固体（２３６ｍｇ）のピリジン（５．０ｍｌ）溶液を加え、５０℃にて１時間攪拌した。反応終了後、トリエチルアミン（２．０ｍｌ）および水を加え、析出した固体をろ取した。得られた固体をエタノールにて懸濁洗浄することにより標記化合物（２８９ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２５：酢酸［２−（１−｛３−シアノ−５−［１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−４−イル）エチル］エステル
実施例１１（４）において、１−（４−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の代わりに参考例４の１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（３１５ｍｇ）を用いて、同様の反応・処理をすることにより標記化合物（５４４ｍｇ）を固体として得た．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１１（４）において、１−（４−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の代わりに参考例４の１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（３１５ｍｇ）を用いて、同様の反応・処理をすることにより標記化合物（５４４ｍｇ）を固体として得た．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２６：Ｎ−｛６−［４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−１−イル］−５−メチルピリジン−３−イル｝−５−メチル−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
（１）２−ブロモ−３−メチル−５−ニトロピリジン（３．１７ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）溶液に室温にて４−ピペリジン酢酸エチル（２．５ｇ）および炭酸カリウム（４．０４ｇ）を加え、８０℃にて６時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、水を加えた後、析出した固体をろ取することにより黄色固体（３．３１ｇ）を得た。
（２）得られた固体（３．３１ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液に室温にて酢酸パラジウム（ＩＩ）（４８４ｍｇ）およびフッ化カリウム（２．５ｇ）の水溶液（２０ｍｌ）を加え、ポリ（メチルヒドロシロキサン）（２．６ｍｌ）をゆっくりと滴下した後，同温にて１時間攪拌した。反応終了後、ジエチルエーテル（５０ｍｌ）を加え、セライトろ過を行った後、溶媒を留去した。得られた残渣に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）にて精製し、粘体を得た。
（３）得られた粘体のピリジン（１０ｍｌ）溶液に室温にて無水酢酸（５．０ｍｌ）を加え、同温にて３時間攪拌した。反応終了後、水を加えた後、析出した固体をろ取した。得られた固体のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に８０℃にて１．０６Ｍメチルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液（４１ｍｌ）を滴下し、同温にて３時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。
（４）得られた残渣のメタノール（１６５ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（５５ｍｌ）溶液に室温にて水（１１０ｍｌ）および水酸化リチウム（４５．２ｇ）を加え、９０℃にて５時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、溶媒を留去した後、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）にて精製することにより１−［１−（５−アミノ−３−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−２−メチルプロパン−２−オールを白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
（５）参考例１８の５−メチル−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１５０ｍｇ）のトルエン（７．５ｍｌ）溶液に室温にて塩化チオニル（２３９ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（触媒量）を加え、８０℃にて１時間攪拌した後、溶媒ならびに過剰の塩化チオニルを留去した。得られた反応混合物にピリジン（３．５ｍｌ）を加え、次いで、１−［１−（５−アミノ−３−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−２−メチルプロパン−２−オール（１７７ｍｇ）のピリジン（４．０ｍｌ）溶液を加え、５０℃にて１時間攪拌した。反応終了後、トリエチルアミン（２．０ｍｌ）および水を加え、析出した固体をろ取した。得られたシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）にて精製することにより標記化合物（２２４ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
（１）２−ブロモ−３−メチル−５−ニトロピリジン（３．１７ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）溶液に室温にて４−ピペリジン酢酸エチル（２．５ｇ）および炭酸カリウム（４．０４ｇ）を加え、８０℃にて６時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、水を加えた後、析出した固体をろ取することにより黄色固体（３．３１ｇ）を得た。
（２）得られた固体（３．３１ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液に室温にて酢酸パラジウム（ＩＩ）（４８４ｍｇ）およびフッ化カリウム（２．５ｇ）の水溶液（２０ｍｌ）を加え、ポリ（メチルヒドロシロキサン）（２．６ｍｌ）をゆっくりと滴下した後，同温にて１時間攪拌した。反応終了後、ジエチルエーテル（５０ｍｌ）を加え、セライトろ過を行った後、溶媒を留去した。得られた残渣に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）にて精製し、粘体を得た。
（３）得られた粘体のピリジン（１０ｍｌ）溶液に室温にて無水酢酸（５．０ｍｌ）を加え、同温にて３時間攪拌した。反応終了後、水を加えた後、析出した固体をろ取した。得られた固体のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に８０℃にて１．０６Ｍメチルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液（４１ｍｌ）を滴下し、同温にて３時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。
（４）得られた残渣のメタノール（１６５ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（５５ｍｌ）溶液に室温にて水（１１０ｍｌ）および水酸化リチウム（４５．２ｇ）を加え、９０℃にて５時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、溶媒を留去した後、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）にて精製することにより１−［１−（５−アミノ−３−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−２−メチルプロパン−２−オールを白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
（５）参考例１８の５−メチル−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１５０ｍｇ）のトルエン（７．５ｍｌ）溶液に室温にて塩化チオニル（２３９ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（触媒量）を加え、８０℃にて１時間攪拌した後、溶媒ならびに過剰の塩化チオニルを留去した。得られた反応混合物にピリジン（３．５ｍｌ）を加え、次いで、１−［１−（５−アミノ−３−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−２−メチルプロパン−２−オール（１７７ｍｇ）のピリジン（４．０ｍｌ）溶液を加え、５０℃にて１時間攪拌した。反応終了後、トリエチルアミン（２．０ｍｌ）および水を加え、析出した固体をろ取した。得られたシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）にて精製することにより標記化合物（２２４ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２７：１−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−｛６−［４−（１−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル］−５−メチルピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
（１）１−Ｂｏｃ−４−ピペリジンアルデヒド（１．８７ｇ）のテトラヒドロフラン（１８ｍｌ）溶液に−７８℃にて１．０６Ｍメチルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液（９．６ｍｌ）を滴下し、室温にて０．５時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣の酢酸エチル（１８ｍｌ）溶液に室温にて４Ｎ塩酸／酢酸エチル溶液（１８ｍｌ）を加え、同温にて４時間攪拌した。反応終了後、過剰な塩酸および溶媒を留去した。さらに得られた残渣のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９．０ｍｌ）溶液に室温にて２−ブロモ−３−メチル−５−ニトロピリジン（１．９ｇ）および炭酸カリウム（１．９４ｇ）を加え、８０℃にて４時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。
（２）得られた残渣のピリジン（１１．２ｍｌ）溶液に室温にて無水酢酸（５．６ｍｌ）を加え、同温にて１時間攪拌した後、５０℃にて２時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。次いで、得られた残渣のテトラヒドロフラン（２８ｍｌ）溶液に室温にて酢酸パラジウム（ＩＩ）（１２４ｍｇ）およびフッ化カリウム（６４０ｍｇ）の水溶液（５．４ｍｌ）を加え、ポリ（メチルヒドロシロキサン）（０．７ｍｌ）をゆっくりと滴下した後，同温にて１時間攪拌した。反応終了後、ジエチルエーテル（２８ｍｌ）を加え、セライトろ過を行った後、溶媒を留去した。得られた残渣に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）にて精製することにより茶色粘体を得た。
（３）参考例１６の１−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１７０ｍｇ）のトルエン（７．０ｍｌ）溶液に室温にて塩化チオニル（２３１ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（触媒量）を加え、８０℃にて１時間攪拌した後、溶媒ならびに過剰の塩化チオニルを留去した。得られた反応混合物にピリジン（３．５ｍｌ）を加え、次いで、（２）で得られた粘体（１８０ｍｇ）のピリジン（３．５ｍｌ）溶液を加え、５０℃にて１時間攪拌した。反応終了後、トリエチルアミン（２．０ｍｌ）および水を加え、析出した固体をろ取した。
（４）得られた固体のエタノール（６．５ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（６．５ｍｌ）溶液に室温にて１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１３ｍｌ）を加え、５０℃にて１時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、水を加えた後、析出した固体をろ取した。得られた固体を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル）にて精製することにより標記化合物（１３７ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
（１）１−Ｂｏｃ−４−ピペリジンアルデヒド（１．８７ｇ）のテトラヒドロフラン（１８ｍｌ）溶液に−７８℃にて１．０６Ｍメチルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液（９．６ｍｌ）を滴下し、室温にて０．５時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣の酢酸エチル（１８ｍｌ）溶液に室温にて４Ｎ塩酸／酢酸エチル溶液（１８ｍｌ）を加え、同温にて４時間攪拌した。反応終了後、過剰な塩酸および溶媒を留去した。さらに得られた残渣のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９．０ｍｌ）溶液に室温にて２−ブロモ−３−メチル−５−ニトロピリジン（１．９ｇ）および炭酸カリウム（１．９４ｇ）を加え、８０℃にて４時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。
（２）得られた残渣のピリジン（１１．２ｍｌ）溶液に室温にて無水酢酸（５．６ｍｌ）を加え、同温にて１時間攪拌した後、５０℃にて２時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。次いで、得られた残渣のテトラヒドロフラン（２８ｍｌ）溶液に室温にて酢酸パラジウム（ＩＩ）（１２４ｍｇ）およびフッ化カリウム（６４０ｍｇ）の水溶液（５．４ｍｌ）を加え、ポリ（メチルヒドロシロキサン）（０．７ｍｌ）をゆっくりと滴下した後，同温にて１時間攪拌した。反応終了後、ジエチルエーテル（２８ｍｌ）を加え、セライトろ過を行った後、溶媒を留去した。得られた残渣に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）にて精製することにより茶色粘体を得た。
（３）参考例１６の１−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１７０ｍｇ）のトルエン（７．０ｍｌ）溶液に室温にて塩化チオニル（２３１ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（触媒量）を加え、８０℃にて１時間攪拌した後、溶媒ならびに過剰の塩化チオニルを留去した。得られた反応混合物にピリジン（３．５ｍｌ）を加え、次いで、（２）で得られた粘体（１８０ｍｇ）のピリジン（３．５ｍｌ）溶液を加え、５０℃にて１時間攪拌した。反応終了後、トリエチルアミン（２．０ｍｌ）および水を加え、析出した固体をろ取した。
（４）得られた固体のエタノール（６．５ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（６．５ｍｌ）溶液に室温にて１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１３ｍｌ）を加え、５０℃にて１時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、水を加えた後、析出した固体をろ取した。得られた固体を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル）にて精製することにより標記化合物（１３７ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２８：１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−｛６−［４−（１−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル］−５−メチルピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
実施例２７において、１−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の代わりに参考例４の１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１６６ｍｇ）を用いて、同様の反応・処理をすることにより標記化合物（１０９ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２７において、１−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の代わりに参考例４の１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１６６ｍｇ）を用いて、同様の反応・処理をすることにより標記化合物（１０９ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２９：１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［５−シアノ−６−（４−オキソピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
実施例７の１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［５−シアノ−６−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル）ピリジン−３−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（４００ｍｇ）に室温にて酢酸（６．０ｍｌ）および１Ｎ塩酸水溶液（１．５ｍｌ）を加え、７５℃にて１時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、１Ｎ水酸化ナトリウムおよび水を加え、析出した固体をろ取した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）にて精製した後、酢酸エチルにて懸濁洗浄することにより標記化合物（２６８ｍｇ）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７の１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［５−シアノ−６−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル）ピリジン−３−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（４００ｍｇ）に室温にて酢酸（６．０ｍｌ）および１Ｎ塩酸水溶液（１．５ｍｌ）を加え、７５℃にて１時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、１Ｎ水酸化ナトリウムおよび水を加え、析出した固体をろ取した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）にて精製した後、酢酸エチルにて懸濁洗浄することにより標記化合物（２６８ｍｇ）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３０：Ｎ−｛５−シアノ−６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
実施例４（５）において、酢酸［（１−｛５−［１−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド］−３−メチルピリジン−２−イル｝ピペリジン−４−イル）メチル］エステルの代わりに実施例２５の酢酸［２−（１−｛３−シアノ−５−［１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−４−イル）エチル］エステル（４９１ｍｇ）を用いて、同様の反応・処理をすることにより標記化合物（３９５ｍｇ）を固体として得た．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４（５）において、酢酸［（１−｛５−［１−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド］−３−メチルピリジン−２−イル｝ピペリジン−４−イル）メチル］エステルの代わりに実施例２５の酢酸［２−（１−｛３−シアノ−５−［１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−４−イル）エチル］エステル（４９１ｍｇ）を用いて、同様の反応・処理をすることにより標記化合物（３９５ｍｇ）を固体として得た．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３１：Ｎ−｛６−［４−（２−メトキシエチル）ピペリジン−１−イル］−５−メチルピリジン−３−イル｝−５−メチル−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
実施例３において、１−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の代わりに参考例１（２）の５−メチル−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５４４ｍｇ）を用いて、同様の反応・処理をすることにより標記化合物（５０７ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３において、１−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の代わりに参考例１（２）の５−メチル−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５４４ｍｇ）を用いて、同様の反応・処理をすることにより標記化合物（５０７ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３２：Ｎ−｛６−［４−（１−フルオロ−１−メチルエチル）ピペリジン−１−イル］−５−メチルピリジン−３−イル｝−５−メチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
実施例２４において、１−（５−シアノピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸の代わりに参考例５の５−メチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１７２ｍｇ）を用いて、同様の反応・処理をすることにより標記化合物（３１５ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２４において、１−（５−シアノピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸の代わりに参考例５の５−メチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１７２ｍｇ）を用いて、同様の反応・処理をすることにより標記化合物（３１５ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３３：Ｎ−｛６−［４−（１−メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−５−メチルピリジン−３−イル｝−５−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
実施例１２において、１−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の代わりに参考例１０の５−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２５５ｍｇ）を用いて、同様の反応・処理をすることにより標記化合物（４２３ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２において、１−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の代わりに参考例１０の５−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２５５ｍｇ）を用いて、同様の反応・処理をすることにより標記化合物（４２３ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３４：Ｎ−｛６−［４−（１−フルオロ−１−メチルエチル）ピペリジン−１−イル］−５−メチルピリジン−３−イル｝−１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
実施例２４において、１−（５−シアノピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸の代わりに参考例４の１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１７５ｍｇ）を用いて、同様の反応・処理をすることにより標記化合物（３１６ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２４において、１−（５−シアノピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸の代わりに参考例４の１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１７５ｍｇ）を用いて、同様の反応・処理をすることにより標記化合物（３１６ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３５：Ｎ−｛６−［４−（１−フルオロ−１−メチルエチル）ピペリジン−１−イル］−５−メチルピリジン−３−イル｝−１−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
実施例２４において、１−（５−シアノピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸の代わりに参考例１１の１−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１８５ｍｇ）を用いて、同様の反応・処理をすることにより標記化合物（２９５ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２４において、１−（５−シアノピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸の代わりに参考例１１の１−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１８５ｍｇ）を用いて、同様の反応・処理をすることにより標記化合物（２９５ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３６：Ｎ−[５−クロロ−６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル]−１−（４−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
（１）２，３−ジクロロピリジン（１．４８ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に４−ピペリジノール（２．２３ｇ）を加え、８０℃〜９０℃で３時間攪拌した。反応溶液に水及び酢酸エチルを加え、有機層を水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、粘体（１．７６ｇ）を得た。
（２）得られた粘体（１．７５ｇ）の酢酸（６ｍｌ）溶液に、室温下ピリジニウムブロミドペルブロミド（３．１６ｇ）を加え、室温で０．５時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル）を行い、１−（５−ブロモ−３−クロロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−オール（１．４ｇ）を粘体として得た。
（３）１−（５−ブロモ−３−クロロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−オール（３２１ｍｇ）の１，４−ジオキサン（１．５ｍｌ）溶液に、参考例２２に記載されている１−（４−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド（２８６ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１６ｍｇ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（１５ｍｇ）及び炭酸カリウム（３０４ｍｇ）を加え、１１０℃で７時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え塩化メチレンで抽出し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製後、得られた固体をエタノールで懸濁洗浄を行い、標記化合物（３００ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
（１）２，３−ジクロロピリジン（１．４８ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に４−ピペリジノール（２．２３ｇ）を加え、８０℃〜９０℃で３時間攪拌した。反応溶液に水及び酢酸エチルを加え、有機層を水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、粘体（１．７６ｇ）を得た。
（２）得られた粘体（１．７５ｇ）の酢酸（６ｍｌ）溶液に、室温下ピリジニウムブロミドペルブロミド（３．１６ｇ）を加え、室温で０．５時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル）を行い、１−（５−ブロモ−３−クロロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−オール（１．４ｇ）を粘体として得た。
（３）１−（５−ブロモ−３−クロロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−オール（３２１ｍｇ）の１，４−ジオキサン（１．５ｍｌ）溶液に、参考例２２に記載されている１−（４−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド（２８６ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１６ｍｇ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（１５ｍｇ）及び炭酸カリウム（３０４ｍｇ）を加え、１１０℃で７時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え塩化メチレンで抽出し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製後、得られた固体をエタノールで懸濁洗浄を行い、標記化合物（３００ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３７：Ｎ−｛５−シアノ−６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例１１（４）において、１−（４−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の代わりに参考例２３の１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（４３７ｍｇ）を用いて、実施例１１（４）および実施例３０と同様の反応・処理をすることにより標記化合物（６１２ｍｇ）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１１（４）において、１−（４−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の代わりに参考例２３の１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（４３７ｍｇ）を用いて、実施例１１（４）および実施例３０と同様の反応・処理をすることにより標記化合物（６１２ｍｇ）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３８：１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−｛６−［４−（１−フルオロ−１−メチルエチル）ピペリジン−１−イル］−５−メチルピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
実施例２４において、１−（５−シアノピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸の代わりに参考例２の１−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１８９ｍｇ）を用いて、同様の反応・処理をすることにより標記化合物（２７６ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２４において、１−（５−シアノピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸の代わりに参考例２の１−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１８９ｍｇ）を用いて、同様の反応・処理をすることにより標記化合物（２７６ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３９：１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−[５−シクロプロピル−６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル]−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
（１）３−ブロモ−２−クロロ−５−ニトロピリジン（２．３８ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に、４−ピペリジノール（２．２３ｇ）を加え、６０℃で０．５時間攪拌した。反応溶液に水を加え、析出してきた固体をろ取し、黄色固体（２．８３ｇ）を得た。
（２）得られた黄色固体（２．８ｇ）のピリジン（１４ｍｌ）溶液に、氷冷下塩化ベンゾイル（１．３８ｇ）を加え、０℃から室温へ徐々に昇温しつつ３時間攪拌した。反応溶液にさらにピリジン（１０ｍｌ）を加え、氷冷下塩化ベンゾイル（２５０ｍｇ）を追加し、０℃から室温へ徐々に昇温しつつ３時間攪拌した。反応溶液に水を加え、析出してきた固体をろ取し、黄色固体（３．１ｇ）を得た。
（３）得られた黄色固体（１．２２ｇ）の水（１ｍｌ）及びトルエン（１２ｍｌ）溶液に、シクロプロピルボロン酸（３３５ｍｇ）、リン酸三カリウム（２．２３ｇ）及びジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１１１ｍｇ）を加え、１００℃で２．５時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、黄色固体（９８０ｍｇ）を得た。
（４）得られた黄色固体（９４０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）及びメタノール（１０ｍｌ）溶液に、１０％パラジウム炭素（１５０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で２時間攪拌した。反応溶液をセライトろ過し、濃縮した後カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル）を行い、精製物（７３０ｍｇ）を得た。
（５）上記の操作で得られた精製物（７１５ｍｇ）のピリジン（１０ｍｌ）溶液に、参考例６に記載されている１−（４−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸から、参考例１（３）に記載されている方法と同様の方法で調製した酸クロリド（５４３ｍｇ）を氷冷下にて加え、氷冷下から室温へ徐々に昇温させながら０．５時間攪拌した。反応液にトリエチルアミン（１．２等量）を加え、室温でさらに１時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出を行い、有機層を濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで懸濁洗浄し、白色固体（１．０８ｇ）を得た。得られた固体（７００ｍｇ）にエタノール（１０ｍｌ）及び１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍｌ）を加え、９０℃で1．５時間攪拌した。反応液に水を加え、析出してきた固体をろ取することで、標記化合物（５２１ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（１）３−ブロモ−２−クロロ−５−ニトロピリジン（２．３８ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に、４−ピペリジノール（２．２３ｇ）を加え、６０℃で０．５時間攪拌した。反応溶液に水を加え、析出してきた固体をろ取し、黄色固体（２．８３ｇ）を得た。
（２）得られた黄色固体（２．８ｇ）のピリジン（１４ｍｌ）溶液に、氷冷下塩化ベンゾイル（１．３８ｇ）を加え、０℃から室温へ徐々に昇温しつつ３時間攪拌した。反応溶液にさらにピリジン（１０ｍｌ）を加え、氷冷下塩化ベンゾイル（２５０ｍｇ）を追加し、０℃から室温へ徐々に昇温しつつ３時間攪拌した。反応溶液に水を加え、析出してきた固体をろ取し、黄色固体（３．１ｇ）を得た。
（３）得られた黄色固体（１．２２ｇ）の水（１ｍｌ）及びトルエン（１２ｍｌ）溶液に、シクロプロピルボロン酸（３３５ｍｇ）、リン酸三カリウム（２．２３ｇ）及びジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１１１ｍｇ）を加え、１００℃で２．５時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、黄色固体（９８０ｍｇ）を得た。
（４）得られた黄色固体（９４０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）及びメタノール（１０ｍｌ）溶液に、１０％パラジウム炭素（１５０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で２時間攪拌した。反応溶液をセライトろ過し、濃縮した後カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル）を行い、精製物（７３０ｍｇ）を得た。
（５）上記の操作で得られた精製物（７１５ｍｇ）のピリジン（１０ｍｌ）溶液に、参考例６に記載されている１−（４−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸から、参考例１（３）に記載されている方法と同様の方法で調製した酸クロリド（５４３ｍｇ）を氷冷下にて加え、氷冷下から室温へ徐々に昇温させながら０．５時間攪拌した。反応液にトリエチルアミン（１．２等量）を加え、室温でさらに１時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出を行い、有機層を濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで懸濁洗浄し、白色固体（１．０８ｇ）を得た。得られた固体（７００ｍｇ）にエタノール（１０ｍｌ）及び１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍｌ）を加え、９０℃で1．５時間攪拌した。反応液に水を加え、析出してきた固体をろ取することで、標記化合物（５２１ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４０：酢酸［２−（１−｛５−［１−（４−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド］−３−シアノピリジン−２−イル｝ピペリジン−４−イル）エチル］エステル
参考例１（３）において、５−メチル−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の代わりに参考例６の１−（４−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を用いて同様の反応・処理をすることにより得られた反応混合物（３３７ｍｇ）を氷冷下にて実施例１１（３）で得られた固体（３４６ｍｇ）のピリジン（６．０ｍｌ）溶液に加え、同温にて０．２５時間攪拌した後、トリエチルアミンを加え、室温にて一晩攪拌した。反応終了後、水を加え、析出した固体をろ取した後、エタノールにて懸濁洗浄することにより標記化合物（５９０ｍｇ）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
参考例１（３）において、５−メチル−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の代わりに参考例６の１−（４−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を用いて同様の反応・処理をすることにより得られた反応混合物（３３７ｍｇ）を氷冷下にて実施例１１（３）で得られた固体（３４６ｍｇ）のピリジン（６．０ｍｌ）溶液に加え、同温にて０．２５時間攪拌した後、トリエチルアミンを加え、室温にて一晩攪拌した。反応終了後、水を加え、析出した固体をろ取した後、エタノールにて懸濁洗浄することにより標記化合物（５９０ｍｇ）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４１：１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛６−［４−（１−フルオロ−１−メチルエチル）ピペリジン−１−イル］−５−メチルピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
実施例２４において、１−（５−シアノピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸の代わりに参考例６の１−（４−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１８８ｍｇ）を用いて、同様の反応・処理をすることにより標記化合物（３５５ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２４において、１−（５−シアノピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸の代わりに参考例６の１−（４−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１８８ｍｇ）を用いて、同様の反応・処理をすることにより標記化合物（３５５ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４２：１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−{５−シクロプロピル−６−[４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル]ピリジン−３−イル}−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
実施例１８（４）で得られた粘体（４００ｍｇ）のピリジン（６ｍｌ）溶液に、参考例６に記載されている１−（４−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸から、参考例１（３）に記載されている方法と同様の方法で酸クロリドを調製し、氷冷下にてその酸クロリド（３０７ｍｇ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液に水を加え、析出した固体をろ取し、エタノールで懸濁洗浄を行った。得られた固体にエタノール（８ｍｌ）及び１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍｌ）を加え、６５℃で1時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、析出してきた固体をろ取した。得られた固体にエタノール（２ｍｌ）を加え、加熱下で懸濁洗浄を行うことで、標記化合物（３８４ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１８（４）で得られた粘体（４００ｍｇ）のピリジン（６ｍｌ）溶液に、参考例６に記載されている１−（４−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸から、参考例１（３）に記載されている方法と同様の方法で酸クロリドを調製し、氷冷下にてその酸クロリド（３０７ｍｇ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液に水を加え、析出した固体をろ取し、エタノールで懸濁洗浄を行った。得られた固体にエタノール（８ｍｌ）及び１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍｌ）を加え、６５℃で1時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、析出してきた固体をろ取した。得られた固体にエタノール（２ｍｌ）を加え、加熱下で懸濁洗浄を行うことで、標記化合物（３８４ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４３：１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−[６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチルピリジン−３−イル]−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
実施例２（３）で得られた粘体（４０５ｍｇ）のピリジン（６ｍｌ）溶液に、参考例６に記載されている１−（４−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸から、参考例１（３）に記載されている方法と同様の方法で調製した、酸クロリド（３６５ｍｇ）を氷冷下にて加え、同温にて１５分攪拌した。反応液にトリエチルアミン（１．２等量）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応液に水を加え、析出してきた固体をろ取した。得られた固体にエタノール（８ｍｌ）及び１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．６ｍｌ）を加え、６５℃で１５分攪拌した。反応液にテトラヒドロフラン（４ｍｌ）を加え、さらに６５℃で１時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、濃縮した。得られた残渣をエタノールにて懸濁洗浄を行うことで、標記化合物（４１４ｍｇ）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２（３）で得られた粘体（４０５ｍｇ）のピリジン（６ｍｌ）溶液に、参考例６に記載されている１−（４−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸から、参考例１（３）に記載されている方法と同様の方法で調製した、酸クロリド（３６５ｍｇ）を氷冷下にて加え、同温にて１５分攪拌した。反応液にトリエチルアミン（１．２等量）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応液に水を加え、析出してきた固体をろ取した。得られた固体にエタノール（８ｍｌ）及び１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．６ｍｌ）を加え、６５℃で１５分攪拌した。反応液にテトラヒドロフラン（４ｍｌ）を加え、さらに６５℃で１時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、濃縮した。得られた残渣をエタノールにて懸濁洗浄を行うことで、標記化合物（４１４ｍｇ）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４４：１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［５−シアノ−６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
実施例１９の酢酸（１−｛５−［１−（４−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド］−３−シアノピリジン−２−イル｝ピペリジン−４−イル）エステル（５１０ｍｇ）のエタノール（８．０ｍｌ）溶液に室温にて１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．３ｍｌ）を加え、４５℃にて０．５時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、水を加えた後、析出した固体をろ取することにより標記化合物（４１０ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：４３７（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例１９の酢酸（１−｛５−［１−（４−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド］−３−シアノピリジン−２−イル｝ピペリジン−４−イル）エステル（５１０ｍｇ）のエタノール（８．０ｍｌ）溶液に室温にて１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．３ｍｌ）を加え、４５℃にて０．５時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、水を加えた後、析出した固体をろ取することにより標記化合物（４１０ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：４３７（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例４５：Ｎ−［５−シアノ−６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−５−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
（１）参考例１０の５−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５５０ｍｇ）のジクロロエタン（８．０ｍｌ）溶液に塩化チオニル（３６７ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（触媒量）を加え、８０℃にて１時間攪拌した後、溶媒ならびに過剰の塩化チオニルを留去した。得られた反応混合物のテトラヒドロフラン（３．０ｍｌ）溶液に実施例５（６）で得られた固体（５７３ｍｇ）のピリジン（１０ｍｌ）溶液を加え、同温にて１時間攪拌した。反応終了後、水を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）にて精製することにより［１−（３−シアノ−５−｛５−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド｝ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］酢酸エステル（５０４ｍｇ）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
（２）［１−（３−シアノ−５−｛５−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド｝ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］酢酸エステル（４５０ｍｇ）のエタノール（８．０ｍｌ）溶液に室温にて１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．２ｍｌ）を加え、室温にて１．５時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、１Ｎ塩酸水溶液および水を加えた後、析出した固体をろ取した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製した後、エタノールにて懸濁洗浄することにより標記化合物（３６５ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：４７１（Ｍ＋Ｈ）+。
（１）参考例１０の５−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５５０ｍｇ）のジクロロエタン（８．０ｍｌ）溶液に塩化チオニル（３６７ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（触媒量）を加え、８０℃にて１時間攪拌した後、溶媒ならびに過剰の塩化チオニルを留去した。得られた反応混合物のテトラヒドロフラン（３．０ｍｌ）溶液に実施例５（６）で得られた固体（５７３ｍｇ）のピリジン（１０ｍｌ）溶液を加え、同温にて１時間攪拌した。反応終了後、水を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）にて精製することにより［１−（３−シアノ−５−｛５−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド｝ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］酢酸エステル（５０４ｍｇ）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
（２）［１−（３−シアノ−５−｛５−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド｝ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］酢酸エステル（４５０ｍｇ）のエタノール（８．０ｍｌ）溶液に室温にて１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．２ｍｌ）を加え、室温にて１．５時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、１Ｎ塩酸水溶液および水を加えた後、析出した固体をろ取した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製した後、エタノールにて懸濁洗浄することにより標記化合物（３６５ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：４７１（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例４６：１−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−｛６−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピペリジン−１−イル］−５−メチルピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
（１）２−ブロモ−３−メチル−５−ニトロピリジン（１２．７ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２０ｍｌ）溶液に室温にて２−（４−ピペリジニル）−２−プロパノール（８．３５ｇ）および炭酸カリウム（１６．２ｇ）を加え、８０℃にて４時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、水を加えた後、析出した固体をろ取することにより黄色固体を得た。
（２）得られた固体のテトラヒドロフラン（２４０ｍｌ）溶液に室温にて酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．３１ｇ）およびフッ化カリウム（１３．５ｇ）の水溶液（６０ｍｌ）を加え、ポリ（メチルヒドロシロキサン）（１４ｍｌ）をゆっくりと滴下した後，同温にて１時間攪拌した。反応終了後、ジエチルエーテル（２４０ｍｌ）を加え、セライトろ過を行った後、溶媒を留去した。得られた残渣に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル）にて精製することにより１−［１−（５−アミノ−３−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１−メチルエチル−１−オール（９．１６ｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（３）参考例１４の１−（５−シアノピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２００ｍｇ）のトルエン（５．０ｍｌ）溶液に室温にて塩化チオニル（３３５ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（触媒量）を加え、８０℃にて１時間攪拌した後、溶媒ならびに過剰の塩化チオニルを留去した。得られた反応混合物にピリジン（５．０ｍｌ）を加え、次いで、１−［１−（５−アミノ−３−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１−メチルエチル−１−オール（２３４ｍｇ）のピリジン（５．０ｍｌ）溶液を加え、５０℃にて１時間攪拌した。反応終了後、トリエチルアミン（２．０ｍｌ）および水を加え、析出した固体をろ取した。得られた固体をエタノールにて懸濁洗浄することにより標記化合物（２９２ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
（１）２−ブロモ−３−メチル−５−ニトロピリジン（１２．７ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２０ｍｌ）溶液に室温にて２−（４−ピペリジニル）−２−プロパノール（８．３５ｇ）および炭酸カリウム（１６．２ｇ）を加え、８０℃にて４時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、水を加えた後、析出した固体をろ取することにより黄色固体を得た。
（２）得られた固体のテトラヒドロフラン（２４０ｍｌ）溶液に室温にて酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．３１ｇ）およびフッ化カリウム（１３．５ｇ）の水溶液（６０ｍｌ）を加え、ポリ（メチルヒドロシロキサン）（１４ｍｌ）をゆっくりと滴下した後，同温にて１時間攪拌した。反応終了後、ジエチルエーテル（２４０ｍｌ）を加え、セライトろ過を行った後、溶媒を留去した。得られた残渣に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル）にて精製することにより１−［１−（５−アミノ−３−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１−メチルエチル−１−オール（９．１６ｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（３）参考例１４の１−（５−シアノピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２００ｍｇ）のトルエン（５．０ｍｌ）溶液に室温にて塩化チオニル（３３５ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（触媒量）を加え、８０℃にて１時間攪拌した後、溶媒ならびに過剰の塩化チオニルを留去した。得られた反応混合物にピリジン（５．０ｍｌ）を加え、次いで、１−［１−（５−アミノ−３−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１−メチルエチル−１−オール（２３４ｍｇ）のピリジン（５．０ｍｌ）溶液を加え、５０℃にて１時間攪拌した。反応終了後、トリエチルアミン（２．０ｍｌ）および水を加え、析出した固体をろ取した。得られた固体をエタノールにて懸濁洗浄することにより標記化合物（２９２ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４７：Ｎ−｛６−［４−（１−フルオロ−１−メチルエチル）ピペリジン−１−イル］−５−メチルピリジン−３−イル｝−５−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
実施例２４において、１−（５−シアノピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸の代わりに参考例１０の５−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２２０ｍｇ）を用いて、同様の反応・処理をすることにより標記化合物（３８１ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２４において、１−（５−シアノピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸の代わりに参考例１０の５−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２２０ｍｇ）を用いて、同様の反応・処理をすることにより標記化合物（３８１ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４８：１−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）−Ｎ−｛６−［４−（１−フルオロ−１−メチルエチル）ピペリジン−１−イル］−５−メチルピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
実施例２４において、１−（５−シアノピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸の代わりに参考例３の１−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２７１ｍｇ）を用いて、同様の反応・処理をすることにより標記化合物（３４７ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２４において、１−（５−シアノピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸の代わりに参考例３の１−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２７１ｍｇ）を用いて、同様の反応・処理をすることにより標記化合物（３４７ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４９：Ｎ−｛６−［４−（１−フルオロ−１−メチルエチル）ピペリジン−１−イル］−５−メチルピリジン−３−イル｝−５−メチル−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
実施例２４において、１−（５−シアノピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸の代わりに参考例１（２）の５−メチル−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１６２ｍｇ）を用いて、同様の反応・処理をすることにより標記化合物（２３６ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２４において、１−（５−シアノピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸の代わりに参考例１（２）の５−メチル−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１６２ｍｇ）を用いて、同様の反応・処理をすることにより標記化合物（２３６ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５０：Ｎ−｛６−［４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−１−イル］−５−メチルピリジン−３−イル｝−５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
実施例２６（５）において、５−メチル−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の代わりに参考例１７の５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１５０ｍｇ）を用いて、同様の反応・処理をすることにより標記化合物（２３４ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２６（５）において、５−メチル−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の代わりに参考例１７の５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１５０ｍｇ）を用いて、同様の反応・処理をすることにより標記化合物（２３４ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５１：１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛５−シアノ−６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
実施例４０の［２−（１−｛５−［１−（４−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド］−３−シアノピリジン−２−イル｝ピペリジン−４−イル）エチル］酢酸エステル（５２０ｍｇ）にエタノール（８．０ｍｌ）溶液に室温にて１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．０ｍｌ）を加え、５０℃にて１時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、水を加えた後、析出した固体をろ取した。得られた固体をエタノールにて懸濁洗浄することにより標記化合物（４２６ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：４６５（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例４０の［２−（１−｛５−［１−（４−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド］−３−シアノピリジン−２−イル｝ピペリジン−４−イル）エチル］酢酸エステル（５２０ｍｇ）にエタノール（８．０ｍｌ）溶液に室温にて１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．０ｍｌ）を加え、５０℃にて１時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、水を加えた後、析出した固体をろ取した。得られた固体をエタノールにて懸濁洗浄することにより標記化合物（４２６ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：４６５（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例５２：酢酸｛１−[１−（３−メチル−５−｛５−メチル−１−[５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド｝ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］エチル｝エステル
（１）１−Ｂｏｃ−４−ピペリジンアルデヒド（１．８７ｇ）のテトラヒドロフラン（１８ｍｌ）溶液に−７８℃にて１．０６Ｍメチルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液（９．６ｍｌ）を滴下し、室温にて０．５時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣の酢酸エチル（１８ｍｌ）溶液に室温にて４Ｎ塩酸／酢酸エチル溶液（１８ｍｌ）を加え、同温にて４時間攪拌した。反応終了後、過剰な塩酸および溶媒を留去した。さらに得られた残渣のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９．０ｍｌ）溶液に室温にて２−ブロモ−３−メチル−５−ニトロピリジン（１．９ｇ）および炭酸カリウム（１．９４ｇ）を加え、８０℃にて４時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。
（２）得られた残渣のピリジン（１１．２ｍｌ）溶液に室温にて無水酢酸（５．６ｍｌ）を加え、同温にて１時間攪拌した後、５０℃にて２時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。次いで、得られた残渣のテトラヒドロフラン（２８ｍｌ）溶液に室温にて酢酸パラジウム（ＩＩ）（１２４ｍｇ）およびフッ化カリウム（６４０ｍｇ）の水溶液（５．４ｍｌ）を加え、ポリ（メチルヒドロシロキサン）（０．７ｍｌ）をゆっくりと滴下した後，同温にて１時間攪拌した。反応終了後、ジエチルエーテル（２８ｍｌ）を加え、セライトろ過を行った後、溶媒を留去した。得られた残渣に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）にて精製することにより茶色粘体を得た。
（３）参考例１（２）の５−メチル−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（４２１ｍｇ）のトルエン（７．５ｍｌ）溶液に室温にて塩化チオニル（５５４ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（触媒量）を加え、８０℃にて１時間攪拌した後、溶媒ならびに過剰の塩化チオニルを留去した。得られた反応混合物にピリジン（７．５ｍｌ）を加え、次いで、（２）で得られた粘体（４３０ｍｇ）のピリジン（７．５ｍｌ）溶液を加え、５０℃にて１時間攪拌した。反応終了後、トリエチルアミン（２．０ｍｌ）および水を加え、析出した固体をろ取した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）にて精製することにより標記化合物（７１８ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（１）１−Ｂｏｃ−４−ピペリジンアルデヒド（１．８７ｇ）のテトラヒドロフラン（１８ｍｌ）溶液に−７８℃にて１．０６Ｍメチルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液（９．６ｍｌ）を滴下し、室温にて０．５時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣の酢酸エチル（１８ｍｌ）溶液に室温にて４Ｎ塩酸／酢酸エチル溶液（１８ｍｌ）を加え、同温にて４時間攪拌した。反応終了後、過剰な塩酸および溶媒を留去した。さらに得られた残渣のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９．０ｍｌ）溶液に室温にて２−ブロモ−３−メチル−５−ニトロピリジン（１．９ｇ）および炭酸カリウム（１．９４ｇ）を加え、８０℃にて４時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。
（２）得られた残渣のピリジン（１１．２ｍｌ）溶液に室温にて無水酢酸（５．６ｍｌ）を加え、同温にて１時間攪拌した後、５０℃にて２時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。次いで、得られた残渣のテトラヒドロフラン（２８ｍｌ）溶液に室温にて酢酸パラジウム（ＩＩ）（１２４ｍｇ）およびフッ化カリウム（６４０ｍｇ）の水溶液（５．４ｍｌ）を加え、ポリ（メチルヒドロシロキサン）（０．７ｍｌ）をゆっくりと滴下した後，同温にて１時間攪拌した。反応終了後、ジエチルエーテル（２８ｍｌ）を加え、セライトろ過を行った後、溶媒を留去した。得られた残渣に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）にて精製することにより茶色粘体を得た。
（３）参考例１（２）の５−メチル−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（４２１ｍｇ）のトルエン（７．５ｍｌ）溶液に室温にて塩化チオニル（５５４ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（触媒量）を加え、８０℃にて１時間攪拌した後、溶媒ならびに過剰の塩化チオニルを留去した。得られた反応混合物にピリジン（７．５ｍｌ）を加え、次いで、（２）で得られた粘体（４３０ｍｇ）のピリジン（７．５ｍｌ）溶液を加え、５０℃にて１時間攪拌した。反応終了後、トリエチルアミン（２．０ｍｌ）および水を加え、析出した固体をろ取した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）にて精製することにより標記化合物（７１８ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５３：Ｎ−｛６−［４−（１−メトキシエチル）ピペリジン−１−イル］−５−メチルピリジン−３−イル｝−５−メチル−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
（１）１−Ｂｏｃ−４−ピペリジンアルデヒド（１．５０ｇ）のテトラヒドロフラン（１４ｍｌ）溶液に−７８℃にて１．０６Ｍメチルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液（７．３ｍｌ）を滴下し、室温にて０．５時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣の酢酸エチル（２８ｍｌ）溶液に室温にて４Ｎ塩酸／酢酸エチル溶液（１４ｍｌ）を加え、同温にて４時間攪拌した。反応終了後、過剰な塩酸および溶媒を留去した。さらに得られた残渣のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１４ｍｌ）溶液に室温にて２−ブロモ−３−メチル−５−ニトロピリジン（１．５３ｇ）および炭酸カリウム（１．９４ｇ）を加え、８０℃にて４時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。
（２）得られた残渣のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に室温にて水素化ナトリウム（９９ｍｇ）を加え、同温にて０．５時間攪拌した。次いで、ヨウ化メチル（０．４ｍｌ）を加え、同温にて２時間攪拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル）にて精製することにより４−（１−メトキシエチル）−１−（３−メチル−５−ニトロピリジン−２−イル）ピペリジン（４７８ｍｇ）を黄色粘体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（３）４−（１−メトキシエチル）−１−（３−メチル−５−ニトロピリジン−２−イル）ピペリジン（４７８ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１７ｍｌ）溶液に室温にて酢酸パラジウム（ＩＩ）（７７ｍｇ）およびフッ化カリウム（３９８ｍｇ）の水溶液（７．０ｍｌ）を加え、ポリ（メチルヒドロシロキサン）（０．４ｍｌ）をゆっくりと滴下した後，同温にて１時間攪拌した。反応終了後、ジエチルエーテル（１７ｍｌ）を加え、セライトろ過を行った後、溶媒を留去した。得られた残渣に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）にて精製することにより茶色粘体（４２７ｍｇ）を得た。
（４）参考例１（２）の５−メチル−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（４６４ｍｇ）のトルエン（８．５ｍｌ）溶液に室温にて塩化チオニル（６１１ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（触媒量）を加え、８０℃にて１時間攪拌した後、溶媒ならびに過剰の塩化チオニルを留去した。得られた反応混合物にピリジン（８．５ｍｌ）を加え、次いで、（３）で得られた粘体（４２７ｍｇ）のピリジン（８．５ｍｌ）溶液を加え、５０℃にて１時間攪拌した。反応終了後、トリエチルアミン（２．０ｍｌ）および水を加え、析出した固体をろ取した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）にて精製することにより標記化合物（１０２ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
（１）１−Ｂｏｃ−４−ピペリジンアルデヒド（１．５０ｇ）のテトラヒドロフラン（１４ｍｌ）溶液に−７８℃にて１．０６Ｍメチルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液（７．３ｍｌ）を滴下し、室温にて０．５時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣の酢酸エチル（２８ｍｌ）溶液に室温にて４Ｎ塩酸／酢酸エチル溶液（１４ｍｌ）を加え、同温にて４時間攪拌した。反応終了後、過剰な塩酸および溶媒を留去した。さらに得られた残渣のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１４ｍｌ）溶液に室温にて２−ブロモ−３−メチル−５−ニトロピリジン（１．５３ｇ）および炭酸カリウム（１．９４ｇ）を加え、８０℃にて４時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。
（２）得られた残渣のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に室温にて水素化ナトリウム（９９ｍｇ）を加え、同温にて０．５時間攪拌した。次いで、ヨウ化メチル（０．４ｍｌ）を加え、同温にて２時間攪拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル）にて精製することにより４−（１−メトキシエチル）−１−（３−メチル−５−ニトロピリジン−２−イル）ピペリジン（４７８ｍｇ）を黄色粘体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（３）４−（１−メトキシエチル）−１−（３−メチル−５−ニトロピリジン−２−イル）ピペリジン（４７８ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１７ｍｌ）溶液に室温にて酢酸パラジウム（ＩＩ）（７７ｍｇ）およびフッ化カリウム（３９８ｍｇ）の水溶液（７．０ｍｌ）を加え、ポリ（メチルヒドロシロキサン）（０．４ｍｌ）をゆっくりと滴下した後，同温にて１時間攪拌した。反応終了後、ジエチルエーテル（１７ｍｌ）を加え、セライトろ過を行った後、溶媒を留去した。得られた残渣に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）にて精製することにより茶色粘体（４２７ｍｇ）を得た。
（４）参考例１（２）の５−メチル−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（４６４ｍｇ）のトルエン（８．５ｍｌ）溶液に室温にて塩化チオニル（６１１ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（触媒量）を加え、８０℃にて１時間攪拌した後、溶媒ならびに過剰の塩化チオニルを留去した。得られた反応混合物にピリジン（８．５ｍｌ）を加え、次いで、（３）で得られた粘体（４２７ｍｇ）のピリジン（８．５ｍｌ）溶液を加え、５０℃にて１時間攪拌した。反応終了後、トリエチルアミン（２．０ｍｌ）および水を加え、析出した固体をろ取した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）にて精製することにより標記化合物（１０２ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５４：１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−｛６−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピペリジン−１−イル］−５−メチルピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
実施例４６（３）において、１−（５−シアノピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸の代わりに参考例４の１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２２１ｍｇ）を用いて、同様の反応・処理をすることにより標記化合物（４１６ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４６（３）において、１−（５−シアノピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸の代わりに参考例４の１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２２１ｍｇ）を用いて、同様の反応・処理をすることにより標記化合物（４１６ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５５：Ｎ−｛６−［４−（１−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル］−５−メチルピリジン−３−イル｝−５−メチル−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
実施例２７において、１−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の代わりに参考例１（２）の５−メチル−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（４２１ｍｇ）を用いて、同様の反応・処理をすることにより標記化合物（５０８ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２７において、１−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の代わりに参考例１（２）の５−メチル−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（４２１ｍｇ）を用いて、同様の反応・処理をすることにより標記化合物（５０８ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５６：Ｎ−｛６−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピペリジン−１−イル］−５−メチルピリジン−３−イル｝−５−メチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
実施例４６（３）において、１−（５−シアノピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸の代わりに参考例５の５−メチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２１７ｍｇ）を用いて、同様の反応・処理をすることにより標記化合物（３２４ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４６（３）において、１−（５−シアノピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸の代わりに参考例５の５−メチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２１７ｍｇ）を用いて、同様の反応・処理をすることにより標記化合物（３２４ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５７：Ｎ−｛６−［４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−１−イル］−５−メチルピリジン−３−イル｝−５−メチル−１−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
実施例２６（５）において、５−メチル−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の代わりに参考例２０の５−メチル−１−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１５０ｍｇ）を用いて、同様の反応・処理をすることにより標記化合物（２４１ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２６（５）において、５−メチル−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の代わりに参考例２０の５−メチル−１−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１５０ｍｇ）を用いて、同様の反応・処理をすることにより標記化合物（２４１ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５８：１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−｛６−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピペリジン−１−イル］−５−メチルピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
実施例４６（３）において、１−（５−シアノピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸の代わりに参考例２の１−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２３８ｍｇ）を用いて、同様の反応・処理をすることにより標記化合物（３１７ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４６（３）において、１−（５−シアノピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸の代わりに参考例２の１−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２３８ｍｇ）を用いて、同様の反応・処理をすることにより標記化合物（３１７ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５９：１−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）−Ｎ−｛６−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピペリジン−１−イル］−５−メチルピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
実施例４６（３）において、１−（５−シアノピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸の代わりに参考例３の１−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２２０ｍｇ）を用いて、同様の反応・処理をすることにより標記化合物（２３８ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４６（３）において、１−（５−シアノピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸の代わりに参考例３の１−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２２０ｍｇ）を用いて、同様の反応・処理をすることにより標記化合物（２３８ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６０：１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−｛６−［４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−１−イル］−５−メチルピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
実施例２６（５）において、５−メチル−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の代わりに参考例１９の１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１５０ｍｇ）を用いて、同様の反応・処理をすることにより標記化合物（２４４ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２６（５）において、５−メチル−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の代わりに参考例１９の１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１５０ｍｇ）を用いて、同様の反応・処理をすることにより標記化合物（２４４ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６１：Ｎ−｛６−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピペリジン−１−イル］−５−メチルピリジン−３−イル｝−５−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
実施例４６（３）において、１−（５−シアノピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸の代わりに参考例１０の５−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２００ｍｇ）を用いて、同様の反応・処理をすることにより標記化合物（３１０ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４６（３）において、１−（５−シアノピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸の代わりに参考例１０の５−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２００ｍｇ）を用いて、同様の反応・処理をすることにより標記化合物（３１０ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６２：Ｎ−｛６−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピペリジン−１−イル］−５−メチルピリジン−３−イル｝−５−メチル−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
実施例４６（３）において、１−（５−シアノピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸の代わりに参考例１（２）の５−メチル−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１６３ｍｇ）を用いて、同様の反応・処理をすることにより標記化合物（２３１ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４６（３）において、１−（５−シアノピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸の代わりに参考例１（２）の５−メチル−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１６３ｍｇ）を用いて、同様の反応・処理をすることにより標記化合物（２３１ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６３：１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛６−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピペリジン−１−イル］−５−メチルピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
実施例４６（３）において、１−（５−シアノピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸の代わりに参考例６の１−（４−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２３７ｍｇ）を用いて、同様の反応・処理をすることにより標記化合物（３９８ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４６（３）において、１−（５−シアノピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸の代わりに参考例６の１−（４−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２３７ｍｇ）を用いて、同様の反応・処理をすることにより標記化合物（３９８ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６４：１−（５−シクロプロピルピリジン−２−イル）−Ｎ−｛６−［４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−１−イル］−５−メチルピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
実施例２６（５）において、５−メチル−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の代わりに参考例１５の１−（５−シクロプロピルピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２９６ｍｇ）を用いて、同様の反応・処理をすることにより標記化合物（４２５ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２６（５）において、５−メチル−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の代わりに参考例１５の１−（５−シクロプロピルピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２９６ｍｇ）を用いて、同様の反応・処理をすることにより標記化合物（４２５ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６５：Ｎ−｛６−［４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−１−イル］−５−メチルピリジン−３−イル｝−５−メチル−１−[５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル]−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
実施例２６（５）において、５−メチル−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の代わりに参考例１（２）の５−メチル−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（３０９ｍｇ）を用いて、同様の反応・処理をすることにより標記化合物（４３１ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２６（５）において、５−メチル−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の代わりに参考例１（２）の５−メチル−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（３０９ｍｇ）を用いて、同様の反応・処理をすることにより標記化合物（４３１ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６６：Ｎ−［５−クロロ−６−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−１−（４−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
（１）２，３−ジクロロ−５−ニトロピリジン（１．９ｇ）、アセトニトリル（２０ｍｌ）、トリエチルアミン（２．８ｍｌ）の溶液に、４−メトキシピペリジン（１．２１ｇ）を加え７０℃〜８０℃にて１時間攪拌した後、水を加え、析出した固体を濾取、水にて洗浄することにより、３−クロロ−２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−５−ニトロピリジンを黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（２）得られた黄色固体に、鉄粉（１．６７ｇ）、２−プロパノール（１０ｍｌ）、テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）、水（１０ｍｌ）、酢酸（１．１４ｍｌ）を加え、９０℃にて１時間攪拌した後、炭酸カリウム（４．４ｇ）の水溶液（３０ｍｌ）を加え、室温にて攪拌した。反応液にセライトを加え、攪拌した後、セライトで濾過、酢酸エチル、水で洗浄後、酢酸エチルで抽出、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン）で精製することにより、５−アミノ−３−クロロ−２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリジンを赤色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（３）参考例６に記載の４−クロロフェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（７．１ｇ）にトルエン（７１ｍｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）の混合液に塩化チオニル（５．０ｍｌ）を加え８０℃にて１時間半攪拌した後、溶媒を減圧下留去することにより、４−クロロフェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸クロリドを淡黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：２．５６（３Ｈ、ｓ）、７．２７−７．３９（２Ｈ、ｍ）、７．５０−７．５３（２Ｈ、ｍ）８．１６（１Ｈ、ｓ）。
（４）５−アミノ−３−クロロ−２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリジン（２４２ｍｇ）のピリジン（３．３ｍｌ）溶液に４−クロロフェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸クロリド（３３０ｍｇ）を加えて１．５時間攪拌した後、トリエチルアミン（４２０μｌ）と水、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えた。析出した固体を濾取した後、塩基性シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン）で精製することにより、標記化合物（２４２ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（１）２，３−ジクロロ−５−ニトロピリジン（１．９ｇ）、アセトニトリル（２０ｍｌ）、トリエチルアミン（２．８ｍｌ）の溶液に、４−メトキシピペリジン（１．２１ｇ）を加え７０℃〜８０℃にて１時間攪拌した後、水を加え、析出した固体を濾取、水にて洗浄することにより、３−クロロ−２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−５−ニトロピリジンを黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（２）得られた黄色固体に、鉄粉（１．６７ｇ）、２−プロパノール（１０ｍｌ）、テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）、水（１０ｍｌ）、酢酸（１．１４ｍｌ）を加え、９０℃にて１時間攪拌した後、炭酸カリウム（４．４ｇ）の水溶液（３０ｍｌ）を加え、室温にて攪拌した。反応液にセライトを加え、攪拌した後、セライトで濾過、酢酸エチル、水で洗浄後、酢酸エチルで抽出、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン）で精製することにより、５−アミノ−３−クロロ−２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリジンを赤色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（３）参考例６に記載の４−クロロフェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（７．１ｇ）にトルエン（７１ｍｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）の混合液に塩化チオニル（５．０ｍｌ）を加え８０℃にて１時間半攪拌した後、溶媒を減圧下留去することにより、４−クロロフェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸クロリドを淡黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：２．５６（３Ｈ、ｓ）、７．２７−７．３９（２Ｈ、ｍ）、７．５０−７．５３（２Ｈ、ｍ）８．１６（１Ｈ、ｓ）。
（４）５−アミノ−３−クロロ−２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリジン（２４２ｍｇ）のピリジン（３．３ｍｌ）溶液に４−クロロフェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸クロリド（３３０ｍｇ）を加えて１．５時間攪拌した後、トリエチルアミン（４２０μｌ）と水、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えた。析出した固体を濾取した後、塩基性シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン）で精製することにより、標記化合物（２４２ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６７：Ｎ−［５−クロロ−６−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピリジン−３−イル］−１−（４−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
（１）２，３−ジクロロ−５−ニトロピリジン（１．９ｇ）、アセトニトリル（２０ｍｌ）、トリエチルアミン（２．８ｍｌ）の溶液に、１、４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（１．５０ｇ）を加え７０℃〜８０℃にて１時間攪拌した後、水を加え、析出した固体を濾取、水にて洗浄することにより、８−（３−クロロ−５−ニトロピリジン−２−イル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（２．８９ｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３００（Ｍ＋Ｈ）＋。
（２）８−（３−クロロ−５−ニトロピリジン−２−イル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（１．５ｇ）に、鉄粉（８３８ｍｇ）、塩化アンモニウム（１．３３ｇ）、エタノール（３０ｍｌ）、水（１５ｍｌ）を加え、８０℃にて３時間攪拌した後、炭酸カリウム（２．２ｇ）の水溶液（１５ｍｌ）を加え、室温にて攪拌した。反応液にセライトを加え、攪拌した後、セライトで濾過、エタノールで洗浄後、減圧下溶媒を留去した。残渣に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン）で精製することにより、５−クロロ−６−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピリジン−３−アミン（６８０ｍｇ）を黒色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（３）５−クロロ−６−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピリジン−３−アミン（６８０ｍｇ）のピリジン（８．５ｍｌ）溶液に実施例６６（３）に記載の４−クロロフェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸クロリド（８３６ｍｇ）を加えて一昼夜攪拌した後、水、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えた。析出した固体を濾取した後、塩基性シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン）で精製することにより、標記化合物（１．０９ｇ）を淡赤色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
（１）２，３−ジクロロ−５−ニトロピリジン（１．９ｇ）、アセトニトリル（２０ｍｌ）、トリエチルアミン（２．８ｍｌ）の溶液に、１、４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（１．５０ｇ）を加え７０℃〜８０℃にて１時間攪拌した後、水を加え、析出した固体を濾取、水にて洗浄することにより、８−（３−クロロ−５−ニトロピリジン−２−イル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（２．８９ｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３００（Ｍ＋Ｈ）＋。
（２）８−（３−クロロ−５−ニトロピリジン−２−イル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（１．５ｇ）に、鉄粉（８３８ｍｇ）、塩化アンモニウム（１．３３ｇ）、エタノール（３０ｍｌ）、水（１５ｍｌ）を加え、８０℃にて３時間攪拌した後、炭酸カリウム（２．２ｇ）の水溶液（１５ｍｌ）を加え、室温にて攪拌した。反応液にセライトを加え、攪拌した後、セライトで濾過、エタノールで洗浄後、減圧下溶媒を留去した。残渣に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン）で精製することにより、５−クロロ−６−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピリジン−３−アミン（６８０ｍｇ）を黒色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（３）５−クロロ−６−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピリジン−３−アミン（６８０ｍｇ）のピリジン（８．５ｍｌ）溶液に実施例６６（３）に記載の４−クロロフェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸クロリド（８３６ｍｇ）を加えて一昼夜攪拌した後、水、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えた。析出した固体を濾取した後、塩基性シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン）で精製することにより、標記化合物（１．０９ｇ）を淡赤色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６８：Ｎ−［５−クロロ−６−（ピペリジン−４−オン−１−イル）ピリジン−３−イル］−１−（４−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
実施例６７の（４−クロロフェニル）−Ｎ−［５−クロロ−６−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピリジン−３−イル］−１−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（６５０ｍｇ）の酢酸（１０ｍｌ）溶液、１Ｎ塩酸水溶液（２．５ｍｌ）を加え、７０℃にて２時間攪拌した後、水、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えた。析出した固体を濾取した後、シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）で精製し、得られた固体を酢酸エチル、メタノールで洗浄することにより、標記化合物（７８ｍｇ）を淡赤色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６７の（４−クロロフェニル）−Ｎ−［５−クロロ−６−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピリジン−３−イル］−１−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（６５０ｍｇ）の酢酸（１０ｍｌ）溶液、１Ｎ塩酸水溶液（２．５ｍｌ）を加え、７０℃にて２時間攪拌した後、水、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えた。析出した固体を濾取した後、シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）で精製し、得られた固体を酢酸エチル、メタノールで洗浄することにより、標記化合物（７８ｍｇ）を淡赤色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６９：１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［５−シクロプロピル−６−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピリジン−３−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
（１）実施例６７（１）に記載の８−（３−クロロ−５−ニトロピリジン−２−イル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（１．３９ｇ）にビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１７０ｍｇ）、シクロプロピルボロン酸（５１４ｍｇ）、リン酸三カリウム（３．４ｇ）にトルエン（１８ｍｌ）、水（２ｍｌ）を加え、１２０℃で３時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣に鉄粉（７７０ｍｇ）、塩化アンモニウム（１．２３ｇ）、エタノール（３０ｍｌ）、水（１５ｍｌ）を加え、８０℃にて２．５時間攪拌した後、炭酸カリウム（２．０ｇ）の水溶液（１５ｍｌ）を加え、室温にて攪拌した。反応液にセライトを加え、攪拌した後、セライトで濾過、エタノールで洗浄後、減圧下溶媒を留去した。残渣に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン）で精製することにより、５−シクロプロピル−６−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピリジン−３−アミン（６７０ｍｇ）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
（２）５−シクロプロピル−６−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピリジン−３−アミン（６７０ｍｇ）のピリジン（８．０ｍｌ）溶液に実施例６６（３）に記載の４−クロロフェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸クロリド（７９６ｍｇ）を加えて１時間攪拌した後、トリエチルアミン（１ｍｌ）と水、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えた。析出した固体を濾取した後、塩基性シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン）で精製することにより、標記化合物（５２０ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
（１）実施例６７（１）に記載の８−（３−クロロ−５−ニトロピリジン−２−イル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（１．３９ｇ）にビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１７０ｍｇ）、シクロプロピルボロン酸（５１４ｍｇ）、リン酸三カリウム（３．４ｇ）にトルエン（１８ｍｌ）、水（２ｍｌ）を加え、１２０℃で３時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣に鉄粉（７７０ｍｇ）、塩化アンモニウム（１．２３ｇ）、エタノール（３０ｍｌ）、水（１５ｍｌ）を加え、８０℃にて２．５時間攪拌した後、炭酸カリウム（２．０ｇ）の水溶液（１５ｍｌ）を加え、室温にて攪拌した。反応液にセライトを加え、攪拌した後、セライトで濾過、エタノールで洗浄後、減圧下溶媒を留去した。残渣に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン）で精製することにより、５−シクロプロピル−６−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピリジン−３−アミン（６７０ｍｇ）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
（２）５−シクロプロピル−６−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピリジン−３−アミン（６７０ｍｇ）のピリジン（８．０ｍｌ）溶液に実施例６６（３）に記載の４−クロロフェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸クロリド（７９６ｍｇ）を加えて１時間攪拌した後、トリエチルアミン（１ｍｌ）と水、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えた。析出した固体を濾取した後、塩基性シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン）で精製することにより、標記化合物（５２０ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７０：１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［５−シクロプロピル−６−（ピペリジン−４−オン−１−イル）ピリジン−３−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
実施例６９に記載の１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［５−シクロプロピル−６−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピリジン−３−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（４４０ｍｇ）の酢酸（８ｍｌ）溶液、１Ｎ塩酸水溶液（２ｍｌ）を加え、７０℃にて１時間攪拌した後、水、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えた。析出した固体を濾取した後、シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）で精製することにより、標記化合物（３００ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６９に記載の１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［５−シクロプロピル−６−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピリジン−３−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（４４０ｍｇ）の酢酸（８ｍｌ）溶液、１Ｎ塩酸水溶液（２ｍｌ）を加え、７０℃にて１時間攪拌した後、水、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えた。析出した固体を濾取した後、シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）で精製することにより、標記化合物（３００ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７１：１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［５−シクロプロピル−６−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
（１）実施例６６（２）に記載の（５−アミノ−３−クロロ−２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリジン（１．５ｇ）にビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２３０ｍｇ）、シクロプロピルボロン酸（６９３ｍｇ）、リン酸三カリウム（４．６ｇ）にトルエン（２０ｍｌ）、水（２ｍｌ）を加え、１２０℃で２．５時間攪拌した。反応液にセライトを加え、セライト濾過後、エタノール、クロロホルムで洗浄し、濾液の溶媒を減圧留去した。得られた残渣を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン）で精製することにより、５−アミノ−３−シクロプロピル−２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリジン（１５０ｍｇ）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
（２）５−アミノ−３−シクロプロピル−２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリジン（１５０ｍｇ）のピリジン（２．１ｍｌ）溶液に実施例６６（３）に記載の４−クロロフェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸クロリド（２０５ｍｇ）を加えて１時間攪拌した後、トリエチルアミン（２６０μｌ）と水、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えた。析出した固体を濾取した後、シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）で精製することにより、標記化合物（２４３ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
（１）実施例６６（２）に記載の（５−アミノ−３−クロロ−２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリジン（１．５ｇ）にビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２３０ｍｇ）、シクロプロピルボロン酸（６９３ｍｇ）、リン酸三カリウム（４．６ｇ）にトルエン（２０ｍｌ）、水（２ｍｌ）を加え、１２０℃で２．５時間攪拌した。反応液にセライトを加え、セライト濾過後、エタノール、クロロホルムで洗浄し、濾液の溶媒を減圧留去した。得られた残渣を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン）で精製することにより、５−アミノ−３−シクロプロピル−２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリジン（１５０ｍｇ）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
（２）５−アミノ−３−シクロプロピル−２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリジン（１５０ｍｇ）のピリジン（２．１ｍｌ）溶液に実施例６６（３）に記載の４−クロロフェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸クロリド（２０５ｍｇ）を加えて１時間攪拌した後、トリエチルアミン（２６０μｌ）と水、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えた。析出した固体を濾取した後、シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）で精製することにより、標記化合物（２４３ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７２：酢酸（１−｛３−クロロ−５−［１−（４−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−４−イル）エステル
実施例３６に記載されているＮ−［５−クロロ−６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−１−（４−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（８８ｍｇ）のピリジン（３ｍｌ）溶液に室温下で４−ジメチルアミノピリジン（４．８ｍｇ）、無水酢酸（０．０５ｍｌ）を加え、同温にて攪拌した。反応終了後、溶媒を留去して得られた残渣を水で希釈し酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）にて精製し、得られた固体をエタノールで懸濁洗浄後、６０℃にて減圧加熱乾燥し、標記化合物（６５ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３６に記載されているＮ−［５−クロロ−６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−１−（４−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（８８ｍｇ）のピリジン（３ｍｌ）溶液に室温下で４−ジメチルアミノピリジン（４．８ｍｇ）、無水酢酸（０．０５ｍｌ）を加え、同温にて攪拌した。反応終了後、溶媒を留去して得られた残渣を水で希釈し酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）にて精製し、得られた固体をエタノールで懸濁洗浄後、６０℃にて減圧加熱乾燥し、標記化合物（６５ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７３：酢酸（１−｛５−［１−（４−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド］−３−シクロプロピルピリジン−２−イル｝ピペリジン−４−イル）エステル
実施例７２において、Ｎ−［５−クロロ−６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−１−（４−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの代わりに実施例３９の１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［５−シクロプロピル−６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（９１ｍｇ）を用いて、同様の反応・処理をすることにより標記化合物（７４ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７２において、Ｎ−［５−クロロ−６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−１−（４−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの代わりに実施例３９の１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［５−シクロプロピル−６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（９１ｍｇ）を用いて、同様の反応・処理をすることにより標記化合物（７４ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７４：Ｎ−｛５−クロロ−６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−１−（４−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
（１）２，３−ジクロロ−５−ニトロピリジン（６００ｍｇ）のアセトニトリル（５ｍｌ）溶液に室温にて４−ピペリジンエタノール（４４２ｍｇ）およびトリエチルアミン（６２９ｍｇ）を加え、８０℃にて１時間攪拌した。反応溶液を室温にまで放冷後、溶媒を留去して得られた残渣に水を加えて希釈し酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去することにより１−（３−クロロ−５−ニトロピリジン−２−イル）−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン（８８０ｍｇ）を黄色粘体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：２８６（Ｍ＋Ｈ）+。
（２）１−（３−クロロ−５−ニトロピリジン−２−イル）−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン（８８０ｍｇ）のメタノール溶液（５０ｍｌ）に室温にて塩化鉄（ＩＩＩ）（５０ｍｇ）、活性炭（２．０ｇ）、ヒドラジン１水和物（１．５ｍｌ）を加えて２時間還流した。反応液を室温まで放冷し、セライト濾過し溶媒を留去した。得られた残渣に水を加えて希釈しクロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去することにより１−（５−アミノ−３−クロロピリジン−２−イル）−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン（８５０ｍｇ）を紫色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：２５６（Ｍ＋Ｈ）+。
（３）参考例６の１−（４−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１００ｍｇ）のジクロロメタン（１５ｍｌ）溶液に室温にてオキサリルクロリド（０．１３２ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（触媒量）を加え、室温にて３時間攪拌した後、溶媒ならびに過剰のオキサリルクロリドを留去した。得られた残渣にトルエン（５．０ｍｌ）を加え、次いで、１−（５−アミノ−３−クロロピリジン−２−イル）−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン（９８．２ｍｇ）のピリジン（１５ｍｌ）溶液を加え、室温で３時間攪拌した。反応終了後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）にて精製し、得られた固体をエタノールにて洗浄し６０℃にて減圧加熱乾燥し、標記化合物（１０２ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
（１）２，３−ジクロロ−５−ニトロピリジン（６００ｍｇ）のアセトニトリル（５ｍｌ）溶液に室温にて４−ピペリジンエタノール（４４２ｍｇ）およびトリエチルアミン（６２９ｍｇ）を加え、８０℃にて１時間攪拌した。反応溶液を室温にまで放冷後、溶媒を留去して得られた残渣に水を加えて希釈し酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去することにより１−（３−クロロ−５−ニトロピリジン−２−イル）−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン（８８０ｍｇ）を黄色粘体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：２８６（Ｍ＋Ｈ）+。
（２）１−（３−クロロ−５−ニトロピリジン−２−イル）−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン（８８０ｍｇ）のメタノール溶液（５０ｍｌ）に室温にて塩化鉄（ＩＩＩ）（５０ｍｇ）、活性炭（２．０ｇ）、ヒドラジン１水和物（１．５ｍｌ）を加えて２時間還流した。反応液を室温まで放冷し、セライト濾過し溶媒を留去した。得られた残渣に水を加えて希釈しクロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去することにより１−（５−アミノ−３−クロロピリジン−２−イル）−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン（８５０ｍｇ）を紫色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：２５６（Ｍ＋Ｈ）+。
（３）参考例６の１−（４−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１００ｍｇ）のジクロロメタン（１５ｍｌ）溶液に室温にてオキサリルクロリド（０．１３２ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（触媒量）を加え、室温にて３時間攪拌した後、溶媒ならびに過剰のオキサリルクロリドを留去した。得られた残渣にトルエン（５．０ｍｌ）を加え、次いで、１−（５−アミノ−３−クロロピリジン−２−イル）−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン（９８．２ｍｇ）のピリジン（１５ｍｌ）溶液を加え、室温で３時間攪拌した。反応終了後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）にて精製し、得られた固体をエタノールにて洗浄し６０℃にて減圧加熱乾燥し、標記化合物（１０２ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７５：Ｎ−｛６−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピペリジン−１−イル］−５−メチルピリジン−３−イル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
実施例４６（２）に記載の１−［１−（５−アミノ−３−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１−メチルエチル−１−オール（０．２０ｇ）、参考例２４に記載の２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（０．２１ｇ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１７ｇ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．６ｍｌ）溶液を、室温下で２時間攪拌した。反応終了後、反応液に水（４ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）にて精製後、標記化合物（０．３２ｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４６（２）に記載の１−［１−（５−アミノ−３−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１−メチルエチル−１−オール（０．２０ｇ）、参考例２４に記載の２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（０．２１ｇ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１７ｇ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．６ｍｌ）溶液を、室温下で２時間攪拌した。反応終了後、反応液に水（４ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）にて精製後、標記化合物（０．３２ｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７６：Ｎ−｛６−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピペリジン−１−イル］−５−メチルピリジン−３−イル｝−３−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
実施例７５において、２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりに参考例２５の３−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（０．２３ｇ）を用いて、同様の反応・処理をすることにより標記化合物（０．２６ｇ）を淡褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７５において、２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりに参考例２５の３−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（０．２３ｇ）を用いて、同様の反応・処理をすることにより標記化合物（０．２６ｇ）を淡褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７７：Ｎ−｛６−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピペリジン−１−イル］−５−メチルピリジン−３−イル｝−５−メチル−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボキサミド
実施例７５において、２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりに参考例２６の５−メチル−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸（０．２３ｇ）を用いて、同様の反応・処理をすることにより標記化合物（０．３０ｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７５において、２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりに参考例２６の５−メチル−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸（０．２３ｇ）を用いて、同様の反応・処理をすることにより標記化合物（０．３０ｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７８：５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛６−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピペリジン−１−イル］−５−メチルピリジン−３−イル｝チオフェン−２−カルボキサミド
実施例７５において、２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりに５−（４−クロロフェニル）チオフェン−２−カルボン酸（０．１１ｇ）を用いて、同様の反応・処理をすることにより標記化合物（０．１９ｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７５において、２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりに５−（４−クロロフェニル）チオフェン−２−カルボン酸（０．１１ｇ）を用いて、同様の反応・処理をすることにより標記化合物（０．１９ｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７９：２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛６−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピペリジン−１−イル］−５−メチルピリジン−３−イル｝チオフェン−４−カルボキサミド
実施例７５において、２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりに参考例２７の２−（４−クロロフェニル）チオフェン−４−カルボン酸（０．２０ｇ）を用いて、同様の反応・処理をすることにより標記化合物（０．１７ｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７５において、２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりに参考例２７の２−（４−クロロフェニル）チオフェン−４−カルボン酸（０．２０ｇ）を用いて、同様の反応・処理をすることにより標記化合物（０．１７ｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８０：４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛６−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピペリジン−１−イル］−５−メチルピリジン−３−イル｝チオフェン−２−カルボキサミド
実施例７５において、２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりに４−（４−クロロフェニル）チオフェン−２−カルボン酸（０．０９９ｇ）を用いて、同様の反応・処理をすることにより標記化合物（０．１５ｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７５において、２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりに４−（４−クロロフェニル）チオフェン−２−カルボン酸（０．０９９ｇ）を用いて、同様の反応・処理をすることにより標記化合物（０．１５ｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８１：２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛６−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピペリジン−１−イル］−５−メチルピリジン−３−イル｝チアゾール−５−カルボキサミド
実施例７５において、２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりに参考例２８の２−（４−クロロフェニル）チアゾール−５−カルボン酸（０．２０ｇ）を用いて、同様の反応・処理をすることにより標記化合物（０．２７ｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７５において、２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりに参考例２８の２−（４−クロロフェニル）チアゾール−５−カルボン酸（０．２０ｇ）を用いて、同様の反応・処理をすることにより標記化合物（０．２７ｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８２：２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛６−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピペリジン−１−イル］−５−メチルピリジン−３−イル｝チアゾール−４−カルボキサミド
実施例７５において、２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりに参考例２９の２−（４−クロロフェニル）チアゾール−４−カルボン酸（０．２０ｇ）を用いて、同様の反応・処理をすることにより標記化合物（０．３０ｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７５において、２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりに参考例２９の２−（４−クロロフェニル）チアゾール−４−カルボン酸（０．２０ｇ）を用いて、同様の反応・処理をすることにより標記化合物（０．３０ｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８３：４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛６−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピペリジン−１−イル］−５−メチルピリジン−３−イル｝チアゾール−２−カルボキサミド
実施例７５において、２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりに参考例３０の４−（４−クロロフェニル）チアゾール−２−カルボン酸（０．２０ｇ）を用いて、同様の反応・処理をすることにより標記化合物（０．３０ｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７５において、２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりに参考例３０の４−（４−クロロフェニル）チアゾール−２−カルボン酸（０．２０ｇ）を用いて、同様の反応・処理をすることにより標記化合物（０．３０ｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８４：５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛６−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピペリジン−１−イル］−５−メチルピリジン−３−イル｝チアゾール−２−カルボキサミド
実施例７５において、２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりに参考例３１の４−（４−クロロフェニル）チアゾール−２−カルボン酸（０．２０ｇ）を用いて、同様の反応・処理をすることにより標記化合物（０．１７ｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７５において、２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりに参考例３１の４−（４−クロロフェニル）チアゾール−２−カルボン酸（０．２０ｇ）を用いて、同様の反応・処理をすることにより標記化合物（０．１７ｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８５：２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛６−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピペリジン−１−イル］−５−メチルピリジン−３−イル｝−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボキサミド
実施例７５において、２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりに参考例３２の２−（４−クロロフェニル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸（０．１０ｇ）を用いて、同様の反応・処理をすることにより標記化合物（０．０６９ｇ）を淡褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７５において、２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりに参考例３２の２−（４−クロロフェニル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸（０．１０ｇ）を用いて、同様の反応・処理をすることにより標記化合物（０．０６９ｇ）を淡褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
試験例１：マウス脾細胞をリコンビナントマウスインターロイキン−２３（ｒｍ−ＩＬ−２３）で刺激した際に誘導されるＩＬ−１７産生に対する作用
培地としては、ＲＰＭＩ１６４０培地（シグマ−アルドリッチ社製）を用い、５０単位／ｍＬ ペニシリンＧカリウム／５０μｇ／ｍＬ ストレプトマイシン（ギブコ社製）及び５０μｍｏｌ／Ｌ ２−メルカプトエタノール（シグマ-アルドリッチ社製）を添加し、さらに、５６℃で３０分間の非働化処理をしたウシ胎児血清（ＦＣＳ、セルカルチャーテクノロジー社製）を１０％加えて試験に使用した。また、被験化合物はジメチルスルホキシドに溶解させた後、１０％ＦＣＳ含有ＲＰＭＩ１６４０培地で目的の濃度に希釈して使用した。６〜７週齢の雄性ＤＢＡ／１Ｊマウス（日本チャールス・リバー株式会社）から脾臓を無菌的に摘出して、脾細胞の単一細胞浮遊溶液を調製した。０．８３％の塩化アンモニウム水溶液とｐＨ７．６５のＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液を９対１で混合した溶液を用いて、低張処理によって溶血させた。１０％ＦＣＳ含有ＲＰＭＩ１６４０培地を使用して調製した細胞浮遊液を、２×１０５細胞／ウェルで、平底の９６ウェルマイクロテストプレート（コースター社製）に添加した。さらに、最終濃度が１〜１０００ｎｍｏｌ／Ｌになるように培地で希釈した被験化合物、および最終濃度が１ｎｍｏｌ／Ｌになるように培地で希釈したｒｍ−ＩＬ−２３（Ｒ＆Ｄシステムズ社）を添加し、３７℃、５％二酸化炭素、９５％空気の条件下で７２時間培養した。培養終了後、培養上清を採取し、上清中のＩＬ−１７産生量をＥＬＩＳＡ法にて測定した。上清を採取した後、ＷＳＴ−８（生化学工業）を１０μＬ／ウェル添加し、３７℃、５％二酸化炭素、９５％空気の条件下で４時間培養した後に、マイクロプレートリーダーで４５０ｎｍの吸光度（Ｏ．Ｄ．値）を測定し、細胞の生存性の指標とした。各種濃度の被験化合物を添加したウェルのＩＬ−１７産生量及びＯ．Ｄ．値の平均値から下記の式により抑制率を算出した。
抑制率（％）＝（１−（被験化合物添加時の平均値）／（被験化合物非添加時の平均値））×１００
また、抑制率を縦軸に濃度を横軸にプロットすることによって得られた用量反応曲線をもとに、直線回帰によって被験化合物非添加時の５０％の値に抑制する化合物の濃度（ＩＣ５０）（ｎｍｏｌ／Ｌ）を求めた。結果については、下表に示した。
培地としては、ＲＰＭＩ１６４０培地（シグマ−アルドリッチ社製）を用い、５０単位／ｍＬ ペニシリンＧカリウム／５０μｇ／ｍＬ ストレプトマイシン（ギブコ社製）及び５０μｍｏｌ／Ｌ ２−メルカプトエタノール（シグマ-アルドリッチ社製）を添加し、さらに、５６℃で３０分間の非働化処理をしたウシ胎児血清（ＦＣＳ、セルカルチャーテクノロジー社製）を１０％加えて試験に使用した。また、被験化合物はジメチルスルホキシドに溶解させた後、１０％ＦＣＳ含有ＲＰＭＩ１６４０培地で目的の濃度に希釈して使用した。６〜７週齢の雄性ＤＢＡ／１Ｊマウス（日本チャールス・リバー株式会社）から脾臓を無菌的に摘出して、脾細胞の単一細胞浮遊溶液を調製した。０．８３％の塩化アンモニウム水溶液とｐＨ７．６５のＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液を９対１で混合した溶液を用いて、低張処理によって溶血させた。１０％ＦＣＳ含有ＲＰＭＩ１６４０培地を使用して調製した細胞浮遊液を、２×１０５細胞／ウェルで、平底の９６ウェルマイクロテストプレート（コースター社製）に添加した。さらに、最終濃度が１〜１０００ｎｍｏｌ／Ｌになるように培地で希釈した被験化合物、および最終濃度が１ｎｍｏｌ／Ｌになるように培地で希釈したｒｍ−ＩＬ−２３（Ｒ＆Ｄシステムズ社）を添加し、３７℃、５％二酸化炭素、９５％空気の条件下で７２時間培養した。培養終了後、培養上清を採取し、上清中のＩＬ−１７産生量をＥＬＩＳＡ法にて測定した。上清を採取した後、ＷＳＴ−８（生化学工業）を１０μＬ／ウェル添加し、３７℃、５％二酸化炭素、９５％空気の条件下で４時間培養した後に、マイクロプレートリーダーで４５０ｎｍの吸光度（Ｏ．Ｄ．値）を測定し、細胞の生存性の指標とした。各種濃度の被験化合物を添加したウェルのＩＬ−１７産生量及びＯ．Ｄ．値の平均値から下記の式により抑制率を算出した。
抑制率（％）＝（１−（被験化合物添加時の平均値）／（被験化合物非添加時の平均値））×１００
また、抑制率を縦軸に濃度を横軸にプロットすることによって得られた用量反応曲線をもとに、直線回帰によって被験化合物非添加時の５０％の値に抑制する化合物の濃度（ＩＣ５０）（ｎｍｏｌ／Ｌ）を求めた。結果については、下表に示した。
試験例２：ｈＥＲＧ電流に及ぼす影響
媒体はジメチルスルホキシドを使用し、試験細胞はｈＥＲＧ導入ＨＥＫ２９３（Ｃｙｔｏｍｙｘ社）で一旦培養し小分けして液体窒素内にて凍結保存した。本試験では融解し継代培養している細胞で継代数３０代までのものを使用した。細胞培養においては炭酸ガス培養器 ＢＮＰ−１１０Ｍ（タバイエスペック株式会社）を使用し、温度３７±１℃，炭酸ガス濃度５．０±０．５％、培養液の組成は１０％牛胎児血清（非働化済み）、１ｍｍｏｌ／Ｌピルビン酸ナトリウム、０．１ｍｍｏｌ／Ｌ非必須アミノ酸およびペニシリン（１００Ｕ／ｍＬ）／ストレプトマイシン（１００μｇ／ｍＬ）を含むＭＥＭ（Ｍｉｎｉｍｕｍ Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ Ｍｅｄｉｕｍ）を基本とし、これに遺伝子発現細胞を選別するためのＧ４１８ Ｓｕｌｐｈａｔｅ（インビトロジェン）を４００μｇ／ｍＬの濃度になるよう加えたものを使用した。測定用に作製するディッシュ内には、上記培養液にＧ４１８ Ｓｕｌｐｈａｔｅ（インビトロジェン）を加えないものを使用した。培養液の試薬製造元はインビトロジェン株式会社である。
測定用細胞の播種については、継代培養している細胞でコンフルエントになったものを１ ｍｍｏｌ／Ｌ ＥＤＴＡを含む０．２５％（ｗ／ｗ）トリプシン溶液（インビトロジェン社）にて処理し、細胞を剥離後、滅菌済みのコラーゲンコートカバーガラス（ＩＷＡＫＩ、ＡＧＣ テクノグラス）を敷いたディッシュに播種した。培地交換は測定当日を含め適宜行った。
適用経路は灌流法で行った。所定の濃度になるよう被験物質を溶解させた細胞外液（組成：塩化ナトリウム：１３７ｍｍｏｌ／Ｌ、塩化カリウム：４ｍｍｏｌ／Ｌ、ＨＥＰＥＳ：１０ｍｍｏｌ／Ｌ、塩化カルシウム：１．８ｍｍｏｌ／Ｌ、塩化マグネシウム：１ｍｍｏｌ／Ｌ、グルコース：１０ｍｍｏｌ／Ｌ、水酸化ナトリウム溶液にてｐＨ７．４±０．１に調整）で細胞を灌流（流速：約４ｍＬ／ｍｉｎ）することにより行った。灌流時間については被験物質適用液に切り替え後４分経過した時点で作用が認められなければ、次の濃度を灌流した。作用が認められた場合は、その最大反応が得られるまで灌流した。ただし、作用が認められた場合でも、低濃度の最長灌流時間は１０分間とした。適用例数は１例以上とし、細胞播種後、炭酸ガス培養器内で静置させ、カバーガラスに接着したものを使用した。
測定方法はホールセルクランプ法にて行った。細胞は，細胞外液（組成：塩化ナトリウム：１３７ｍｍｏｌ／Ｌ、塩化カリウム：４ｍｍｏｌ／Ｌ、ＨＥＰＥＳ：１０ｍｍｏｌ／Ｌ、塩化カルシウム：１．８ｍｍｏｌ／Ｌ、塩化マグネシウム：１ｍｍｏｌ／Ｌ、グルコース：１０ｍｍｏｌ／Ｌ、水酸化ナトリウム溶液にてｐＨ７．４±０．１に調整）にて灌流した（灌流速度：約４ｍＬ／ｍｉｎ）。ガラス電極は抵抗値２〜６ＭΩのものを用い、電極内には、電極内液（組成：塩化カリウム：１３０ｍｍｏｌ／Ｌ、塩化マグネシウム：１ｍｍｏｌ／Ｌ、ＥＧＴＡ：５ｍｍｏｌ／Ｌ、ＨＥＰＥＳ：１０ｍｍｏｌ／Ｌ、ＡＴＰ：５ｍｍｏｌ／Ｌ、水酸化カリウム溶液にてｐＨ７．２±０．１に調整）を充填した。細胞は，電極下のパッチ膜を破ったのち，パッチクランプ用ソフト（ｐＣＬＡＭＰ９（Ａｘｏｎ ＣＮＳ）、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を介してパッチクランプ用アンプ（ＥＰＣ８、ＨＥＫＡ）により−８０ｍＶに膜電位を固定した。下図のように＋２０ｍＶ、持続時間１．５秒および、−４０ｍＶ、持続時間１．５秒の試験パルスを１５秒に１回持続的に与えた。テール電流のピーク値が５００ｐＡ以上の安定した電流が得られたのち１分以上経過してから、被験物質を適用した。細胞および細胞を播種したカバーガラスは，適用毎に取り替えた。灌流槽内の灌流液温度は２４±２℃とした。
媒体はジメチルスルホキシドを使用し、試験細胞はｈＥＲＧ導入ＨＥＫ２９３（Ｃｙｔｏｍｙｘ社）で一旦培養し小分けして液体窒素内にて凍結保存した。本試験では融解し継代培養している細胞で継代数３０代までのものを使用した。細胞培養においては炭酸ガス培養器 ＢＮＰ−１１０Ｍ（タバイエスペック株式会社）を使用し、温度３７±１℃，炭酸ガス濃度５．０±０．５％、培養液の組成は１０％牛胎児血清（非働化済み）、１ｍｍｏｌ／Ｌピルビン酸ナトリウム、０．１ｍｍｏｌ／Ｌ非必須アミノ酸およびペニシリン（１００Ｕ／ｍＬ）／ストレプトマイシン（１００μｇ／ｍＬ）を含むＭＥＭ（Ｍｉｎｉｍｕｍ Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ Ｍｅｄｉｕｍ）を基本とし、これに遺伝子発現細胞を選別するためのＧ４１８ Ｓｕｌｐｈａｔｅ（インビトロジェン）を４００μｇ／ｍＬの濃度になるよう加えたものを使用した。測定用に作製するディッシュ内には、上記培養液にＧ４１８ Ｓｕｌｐｈａｔｅ（インビトロジェン）を加えないものを使用した。培養液の試薬製造元はインビトロジェン株式会社である。
測定用細胞の播種については、継代培養している細胞でコンフルエントになったものを１ ｍｍｏｌ／Ｌ ＥＤＴＡを含む０．２５％（ｗ／ｗ）トリプシン溶液（インビトロジェン社）にて処理し、細胞を剥離後、滅菌済みのコラーゲンコートカバーガラス（ＩＷＡＫＩ、ＡＧＣ テクノグラス）を敷いたディッシュに播種した。培地交換は測定当日を含め適宜行った。
適用経路は灌流法で行った。所定の濃度になるよう被験物質を溶解させた細胞外液（組成：塩化ナトリウム：１３７ｍｍｏｌ／Ｌ、塩化カリウム：４ｍｍｏｌ／Ｌ、ＨＥＰＥＳ：１０ｍｍｏｌ／Ｌ、塩化カルシウム：１．８ｍｍｏｌ／Ｌ、塩化マグネシウム：１ｍｍｏｌ／Ｌ、グルコース：１０ｍｍｏｌ／Ｌ、水酸化ナトリウム溶液にてｐＨ７．４±０．１に調整）で細胞を灌流（流速：約４ｍＬ／ｍｉｎ）することにより行った。灌流時間については被験物質適用液に切り替え後４分経過した時点で作用が認められなければ、次の濃度を灌流した。作用が認められた場合は、その最大反応が得られるまで灌流した。ただし、作用が認められた場合でも、低濃度の最長灌流時間は１０分間とした。適用例数は１例以上とし、細胞播種後、炭酸ガス培養器内で静置させ、カバーガラスに接着したものを使用した。
測定方法はホールセルクランプ法にて行った。細胞は，細胞外液（組成：塩化ナトリウム：１３７ｍｍｏｌ／Ｌ、塩化カリウム：４ｍｍｏｌ／Ｌ、ＨＥＰＥＳ：１０ｍｍｏｌ／Ｌ、塩化カルシウム：１．８ｍｍｏｌ／Ｌ、塩化マグネシウム：１ｍｍｏｌ／Ｌ、グルコース：１０ｍｍｏｌ／Ｌ、水酸化ナトリウム溶液にてｐＨ７．４±０．１に調整）にて灌流した（灌流速度：約４ｍＬ／ｍｉｎ）。ガラス電極は抵抗値２〜６ＭΩのものを用い、電極内には、電極内液（組成：塩化カリウム：１３０ｍｍｏｌ／Ｌ、塩化マグネシウム：１ｍｍｏｌ／Ｌ、ＥＧＴＡ：５ｍｍｏｌ／Ｌ、ＨＥＰＥＳ：１０ｍｍｏｌ／Ｌ、ＡＴＰ：５ｍｍｏｌ／Ｌ、水酸化カリウム溶液にてｐＨ７．２±０．１に調整）を充填した。細胞は，電極下のパッチ膜を破ったのち，パッチクランプ用ソフト（ｐＣＬＡＭＰ９（Ａｘｏｎ ＣＮＳ）、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を介してパッチクランプ用アンプ（ＥＰＣ８、ＨＥＫＡ）により−８０ｍＶに膜電位を固定した。下図のように＋２０ｍＶ、持続時間１．５秒および、−４０ｍＶ、持続時間１．５秒の試験パルスを１５秒に１回持続的に与えた。テール電流のピーク値が５００ｐＡ以上の安定した電流が得られたのち１分以上経過してから、被験物質を適用した。細胞および細胞を播種したカバーガラスは，適用毎に取り替えた。灌流槽内の灌流液温度は２４±２℃とした。
＜試験パルス＞
得られた電流はパッチクランプ用アンプを介してパッチクランプ用ソフトにてコンピュータ上に記録した。評価項目はテールピーク電流とした。
テールピーク電流の解析は解析ソフト（Clampfit 9 ［Axon CNS］，MolecularDevices）を用いて行った。適用直前および各濃度の被験物質適用液による暴露終了時のそれぞれ２波形について解析を行い、テール電流のピーク値を求めた。いずれのデータも以下の式に従い抑制率を求めた。
抑制率（％）＝１００−［適用後の電流値/適用前の電流値］×１００
濃度が１μＭにおける各被験物質の抑制率を下表に示す。
テールピーク電流の解析は解析ソフト（Clampfit 9 ［Axon CNS］，MolecularDevices）を用いて行った。適用直前および各濃度の被験物質適用液による暴露終了時のそれぞれ２波形について解析を行い、テール電流のピーク値を求めた。いずれのデータも以下の式に従い抑制率を求めた。
抑制率（％）＝１００−［適用後の電流値/適用前の電流値］×１００
濃度が１μＭにおける各被験物質の抑制率を下表に示す。
試験例３：ＤＢＡ／１ＪマウスにおけるII型コラーゲン誘発関節炎に対する作用
ウシII型コラーゲン（コラーゲン技術研修会から購入）２００μｇを結核死菌Ｈ３７Ｒａを含むフロイントの完全アジュバント（シグマ−アルドリッチ社製）と混合して作製したエマルジョンを、６〜７週齢の雄性ＤＢＡ／１Ｊマウス（日本チャールス・リバー株式会社）の尾根部皮下に免疫し、初回免疫の3週間後に、同様に調製した同量のエマルジョンを追加免疫することによって関節炎を発症させた。被験化合物を、０.５％カルボキシメチルセルロース（シグマ−アルドリッチ社製）に懸濁または溶解させて、１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で、経口ゾンデを用いて、追加免疫の当日から３週間、１日１回反復経口投与した。本モデルにおいて、四肢の関節炎の症状について、それぞれ以下の判断基準に基づいて０から４のスコアで評価した：０、変化なし；１、１つの関節のみの浮腫；２、２つ以上の関節の浮腫、あるいは足全体の軽度の浮腫；３、足全体の重度の浮腫；４、足全体の重度の浮腫と関節の強直、不動化。なお、それぞれのマウスの関節炎のスコアは、四肢のスコアの合計で表した（最大：１６点）。最終投与の翌日に、軟Ｘ線撮影装置（株式会社オーミック）を使用してマウスの四肢の軟Ｘ線写真を撮影し、顕微鏡下での観察によって関節破壊を評価した。四肢のそれぞれの指において、関節破壊を認めない場合を０点、１ヵ所以上の関節破壊を認めた場合を１点として判定し、各マウスの関節破壊スコアを、四肢のそれぞれの指のスコアの合計（最大：２０点）で表した。関節炎スコアおよび関節破壊スコアについて、各群（ｎ＝６〜９）ごとに平均値および標準誤差で表し、媒体のみを投与した群を対照として、ダネット多重比較法で統計解析し、ｐ値が０.０５以下の場合、有意であると判定した。代表的な化合物は下表に示した用量で有意な関節炎抑制作用を示した。
ウシII型コラーゲン（コラーゲン技術研修会から購入）２００μｇを結核死菌Ｈ３７Ｒａを含むフロイントの完全アジュバント（シグマ−アルドリッチ社製）と混合して作製したエマルジョンを、６〜７週齢の雄性ＤＢＡ／１Ｊマウス（日本チャールス・リバー株式会社）の尾根部皮下に免疫し、初回免疫の3週間後に、同様に調製した同量のエマルジョンを追加免疫することによって関節炎を発症させた。被験化合物を、０.５％カルボキシメチルセルロース（シグマ−アルドリッチ社製）に懸濁または溶解させて、１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で、経口ゾンデを用いて、追加免疫の当日から３週間、１日１回反復経口投与した。本モデルにおいて、四肢の関節炎の症状について、それぞれ以下の判断基準に基づいて０から４のスコアで評価した：０、変化なし；１、１つの関節のみの浮腫；２、２つ以上の関節の浮腫、あるいは足全体の軽度の浮腫；３、足全体の重度の浮腫；４、足全体の重度の浮腫と関節の強直、不動化。なお、それぞれのマウスの関節炎のスコアは、四肢のスコアの合計で表した（最大：１６点）。最終投与の翌日に、軟Ｘ線撮影装置（株式会社オーミック）を使用してマウスの四肢の軟Ｘ線写真を撮影し、顕微鏡下での観察によって関節破壊を評価した。四肢のそれぞれの指において、関節破壊を認めない場合を０点、１ヵ所以上の関節破壊を認めた場合を１点として判定し、各マウスの関節破壊スコアを、四肢のそれぞれの指のスコアの合計（最大：２０点）で表した。関節炎スコアおよび関節破壊スコアについて、各群（ｎ＝６〜９）ごとに平均値および標準誤差で表し、媒体のみを投与した群を対照として、ダネット多重比較法で統計解析し、ｐ値が０.０５以下の場合、有意であると判定した。代表的な化合物は下表に示した用量で有意な関節炎抑制作用を示した。
試験例４：HepG2細胞を用いた肝細胞毒性評価
培養液はイーグルＭＥＭ培地 （Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，１１８７５−０９３）に１０％ Ｆｅｔａｌ Ｂｏｖｉｎｅ Ｓｅｒｕｍ（ＦＢＳ：５６℃，３０分間非働化済みＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，１００８２−１４７），０．１ｍＭ Ｎｏｎ−Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄｓ（ＮＥＡＡ：Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，１１１４０−０５０），１ｍＭピルビン酸ナトリウム （ＰｙＮａ：Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，１１３６０−０７０）を添加して調製し、使用前に３７℃に加温して用いた。
細胞は対数増殖期のヒト肝癌由来のHepG2細胞株（ＤＳ Ｐｈａｒｍａ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ）を用いた。継代時の細胞数は，７５ｃｍ２培養フラスコで１〜５×１０６ｃｅｌｌ／１５ｍＬとし、細胞の状態に応じて約１週間毎に継代した。継代は，細胞をＤ−ＰＢＳ（−）（ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，１４１９０−１４４）１０ｍＬでリンス後，０．２５％Ｔｒｙｐｓｉｎ−１ｍＭ ＥＤＴＡ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，２５２００−０５６）１ｍＬを添加し，１０分間処理（３７℃，５％ＣＯ２）した後，培養液９ｍＬを添加して回収，遠心分離（１０００ｒｐｍ×５分間，４℃）した。０．４％トリパンブルー溶液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，１５２５０−０６１）の染色により細胞数を計測後，培養液で所定の細胞数に希釈し，３７℃，５％ＣＯ２の条件下で培養した。
培養液はイーグルＭＥＭ培地 （Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，１１８７５−０９３）に１０％ Ｆｅｔａｌ Ｂｏｖｉｎｅ Ｓｅｒｕｍ（ＦＢＳ：５６℃，３０分間非働化済みＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，１００８２−１４７），０．１ｍＭ Ｎｏｎ−Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄｓ（ＮＥＡＡ：Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，１１１４０−０５０），１ｍＭピルビン酸ナトリウム （ＰｙＮａ：Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，１１３６０−０７０）を添加して調製し、使用前に３７℃に加温して用いた。
細胞は対数増殖期のヒト肝癌由来のHepG2細胞株（ＤＳ Ｐｈａｒｍａ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ）を用いた。継代時の細胞数は，７５ｃｍ２培養フラスコで１〜５×１０６ｃｅｌｌ／１５ｍＬとし、細胞の状態に応じて約１週間毎に継代した。継代は，細胞をＤ−ＰＢＳ（−）（ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，１４１９０−１４４）１０ｍＬでリンス後，０．２５％Ｔｒｙｐｓｉｎ−１ｍＭ ＥＤＴＡ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，２５２００−０５６）１ｍＬを添加し，１０分間処理（３７℃，５％ＣＯ２）した後，培養液９ｍＬを添加して回収，遠心分離（１０００ｒｐｍ×５分間，４℃）した。０．４％トリパンブルー溶液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，１５２５０−０６１）の染色により細胞数を計測後，培養液で所定の細胞数に希釈し，３７℃，５％ＣＯ２の条件下で培養した。
細胞播種については、７５ｃｍ２フラスコで培養したＨｅｐＧ２細胞をＤ−ＰＢＳ（−）１０ｍＬでリンス後，０．２５％Ｔｒｙｐｓｉｎ−１ｍＭ ＥＤＴＡ（１ｍＬ）を添加し，１０分間処理した（３７℃，５％ＣＯ２）。新しい培養液９ｍＬを添加して５０ｍＬ遠心管に回収し，遠心分離した（１０００ｒｐｍ×５分間，４℃）。上清を捨て，新しい培養液で懸濁し，ピペッティングにより充分に単細胞化した。０．４％トリパンブルー染色後，血球計算盤を用いて細胞数を計測し，所定の細胞密度に細胞浮遊液を調製した（２４時間暴露の場合：１×１０５，４８時間暴露の場合：５×１０４ｃｅｌｌｓ／ｍＬ）。９６ウェルＣｌｅａｒ ｂｏｔｔｏｍ ｂｌａｃｋ ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ（Ｃｏｒｎｉｎｇ，３６０３）に細胞浮遊液を１ウェルあたり１００μＬずつ添加した（ｎ＝３，２４時間:：１×１０４，４８時間：５×１０３ｃｅｌｌｓ／１００μＬ／ｗｅｌｌ）のち約２４時間，３７℃，５％ＣＯ２の条件下で前培養した。
被験物質ストック原液は，目的とする最大濃度の２００倍液を調製し，適宜，超音波処理を行い，均一化した。このストック原液は−２０℃で保存した。使用直前にストック原液を融解し、ＤＭＳＯで希釈して濃度を２０ｍＭ〜２０μＭ（公比３，計７濃度）とし，その後，培養液で１００倍希釈し２倍濃度被験物質含有培養液を調整した。したがって，培養液中へのＤＭＳＯ最終添加濃度の上限は，原則として０．５％（ｖ／ｖ）である。
溶媒対照群，陽性対照群を測定プレートごとに設定した。陽性対照物質としてクロルプロマジン（和光純薬工業、０３３−１０５８１）を用いた（最終濃度 ２４時間：２０μＭ，４８時間：１５μＭ）。２０ｍＭストック溶液を融解後，培養液で希釈し，２倍濃度クロルプロマジン含有培養液を調製した。
被験物質ストック原液は，目的とする最大濃度の２００倍液を調製し，適宜，超音波処理を行い，均一化した。このストック原液は−２０℃で保存した。使用直前にストック原液を融解し、ＤＭＳＯで希釈して濃度を２０ｍＭ〜２０μＭ（公比３，計７濃度）とし，その後，培養液で１００倍希釈し２倍濃度被験物質含有培養液を調整した。したがって，培養液中へのＤＭＳＯ最終添加濃度の上限は，原則として０．５％（ｖ／ｖ）である。
溶媒対照群，陽性対照群を測定プレートごとに設定した。陽性対照物質としてクロルプロマジン（和光純薬工業、０３３−１０５８１）を用いた（最終濃度 ２４時間：２０μＭ，４８時間：１５μＭ）。２０ｍＭストック溶液を融解後，培養液で希釈し，２倍濃度クロルプロマジン含有培養液を調製した。
被験物質処理については，被験物質または陽性対照物質含有培養液１００μＬおよび溶媒含有培養液１００μＬを指定のウェルに添加した。また，培養液２００μＬをＢｌａｎｋ（細胞なし）ウェルに添加した。したがって各ウェルの培養液総量は２００μＬで，被験物質の最終添加濃度は１００μＭ〜０．１μＭ（公比３，計７濃度）である。
３７℃，５％ＣＯ２の条件下で２４または４８時間培養した。培養後、培地中の被験物質の析出の有無を倒立型顕微鏡（ニコン，ＴＭＳ）で観察した。
所定時間培養後，マルチピペットを用いて培養液１００μＬ／ウェルを抜き取り廃棄した。プレートを約３０分間室温で静置した後，ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−ＧｌｏＴＭ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｈ７５７１）１００μＬを各ウェルに加え、室温，遮光下で２分間攪拌した。次いでそのプレートを室温、遮光下で約１０分間静置した。発光強度はマイクロプレートリーダー（ＰａｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，ＡＲＶＯ ＳＸ１４２０ ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌｃｏｕｎｔｅｒ）で測定した。
細胞生存率は下記の式から計算し、ＩＣ５０値はＳＯＦＴｍａｘ Ｐｒｏ４．０（４-Ｐａｒａｍｅｔｅｒ ｃｕｒｖｅ ｆｉｔ，ＭＤＳ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を用いて算出した。
細胞生存率：％Ｃｅｌｌ ｖｉａｂｉｌｉｔｙ＝［ｌｕｍｉｎｅｓｅｎｃｅ（被験物質）−ｌｕｍｉｎｅｓｅｎｃｅ（ブランク）］÷［ｌｕｍｉｎｅｓｅｎｃｅ（コントロール）−ｌｕｍｉｎｅｓｅｎｃｅ（ブランク）］×１００
各実施例の1μmol/Lにおける細胞生存率を、下表に示した。なお、実施例３９の10μmol/Lにおける細胞生存率は、６５．８％であった。
３７℃，５％ＣＯ２の条件下で２４または４８時間培養した。培養後、培地中の被験物質の析出の有無を倒立型顕微鏡（ニコン，ＴＭＳ）で観察した。
所定時間培養後，マルチピペットを用いて培養液１００μＬ／ウェルを抜き取り廃棄した。プレートを約３０分間室温で静置した後，ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−ＧｌｏＴＭ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｈ７５７１）１００μＬを各ウェルに加え、室温，遮光下で２分間攪拌した。次いでそのプレートを室温、遮光下で約１０分間静置した。発光強度はマイクロプレートリーダー（ＰａｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，ＡＲＶＯ ＳＸ１４２０ ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌｃｏｕｎｔｅｒ）で測定した。
細胞生存率は下記の式から計算し、ＩＣ５０値はＳＯＦＴｍａｘ Ｐｒｏ４．０（４-Ｐａｒａｍｅｔｅｒ ｃｕｒｖｅ ｆｉｔ，ＭＤＳ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を用いて算出した。
細胞生存率：％Ｃｅｌｌ ｖｉａｂｉｌｉｔｙ＝［ｌｕｍｉｎｅｓｅｎｃｅ（被験物質）−ｌｕｍｉｎｅｓｅｎｃｅ（ブランク）］÷［ｌｕｍｉｎｅｓｅｎｃｅ（コントロール）−ｌｕｍｉｎｅｓｅｎｃｅ（ブランク）］×１００
各実施例の1μmol/Lにおける細胞生存率を、下表に示した。なお、実施例３９の10μmol/Lにおける細胞生存率は、６５．８％であった。
試験例５：ＤＮＡ修復酵素ｒｅｃＮレポーター遺伝子を導入したネズミチフス菌ＴＡ１０４株を用いた遺伝毒性試験（Ｖｉｔｏｔｏｘ試験）
（１）ストック菌株作成用試薬，前培養用培地，試験用培地およびＥｎｈａｎｃｅｒ Ｒｅａｇｅｎｔ（ＣａＣｌ２水溶液）の調製：
ストック菌株作成用の試薬を調製するために、Ａｍｐ溶液（５０ｍｇ／ｍＬ）およびＴｅｔ溶液（１０ｍｇ／ｍＬ）を調製後、ＬＢ−寒天平板培地（３５ｍｇ／ｍＬ＋Ａｍｐ（１００μｇ／ｍＬ）＋Ｔｅｔ（２０μｇ／ｍＬ））を作成し、また、ＬＢ培地（２０ｍｇ／ｍＬ＋Ａｍｐ（１００μｇ／ｍＬ）＋Ｔｅｔ（２０μｇ／ｍＬ））を調製した。次に、前培養ＬＢ培地（１０ ｍｇ／ｍＬ）、試験用ＬＢ培地（４ｍｇ／ｍＬ）、Ｅｎｈａｎｃｅｒ Ｒｅａｇｅｎｔ（５０ｍｇ（ＣａＣｌ２・Ｈ２Ｏ）／ｍＬ）を調製した。
（２）ＧｅｎｏｘおよびＣｙｔｏｘのストック菌株作製：
菌の凍結ストックを融解し，ＬＢ−寒天平板培地にストリークして，インキュベータ（ＴＩＴＥＣ，ＢＩＯ−ＳＨＡＫＥＲ ＢＲ−１５）内にて３７℃で一晩培養した。シングルコロニーをかきとり，ストック菌株用のＬＢ培地に接種して，インキュベータ（ＴＩＴＥＣ，ＢＩＯ−ＳＨＡＫＥＲ ＢＲ−１５）内にて３７℃および１６０ｒｐｍで培養した。ＯＤ５９０＝約０．４−０．８の菌液にＤＭＳＯを混合し，冷凍保存（−８０℃）した。
（３）ＧｅｎｏｘおよびＣｙｔｏｘの前培養：
前培養用培地（−Ｅｎｈａｎｃｅｒ Ｒｅａｇｅｎｔ）で各菌液を希釈後、前培養用培地（＋Ｅｎｈａｎｃｅｒ Ｒｅａｇｅｎｔ）に希釈した菌液を植菌した。インキュベータ（ＴＩＴＥＣ，ＢＩＯ−ＳＨＡＫＥＲ ＢＲ−１５）内にて３７℃および１６０ｒｐｍにて培養した。
（４）Ｖｉｔｏｔｏｘ試験：
分光光度計（ＧＥヘルスバイオサイエンス，ＮｏｖａＳｐｅｃ Ｐｌｕｓ）にて前培養菌液のＯＤ５９０を確認した。このときＯＤ５９０が０．４−０．８を満たした場合は培養を終了し，使用するまで氷冷下で保存した。ＯＤ５９０が０．４−０．８に満たない場合は再培養した。ＯＤ５９０が０．８を超えた場合は試験に使用しなかった。
陽性対照調製液を以下の通り調製した。４−Ｎｉｔｒｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅ Ｎ−ｏｘｉｄｅ（４ＮＱＯ）：０．０４，０．０２，０．０１，０．００５，０．００２５μｇ／ｍＬ（最終濃度：４，２，１，０．５，０．２５ｎｇ／ｍＬ）。Ｂｅｎｚｏ［ａ］ｐｙｒｅｎｅ（Ｂ［ａ］Ｐ）：０．０４，０．０２，０．０１，０．００５，０．００２５ｍｇ／ｍＬ（最終濃度：４，２，１，０．５，０．２５μｇ／ｍＬ）。次に被験物質調製液を調製した。被験物質調製液の析出の有無を確認し、調製液が溶液の場合は調製した最高濃度を最高用量とし，析出があった場合はピペッティング可能な均一懸濁液を最高用量とした。
蛍光および発光光度計（Ｔｈｅｒｍｏ Ｌａｂｓｙｓｔｅｍ，Ｆｌｕｏｒｏｓｋａｎ Ａｓｃｅｎｔ ＦＬ），プレートおよび試験用培地を準備した後に、以下のとおりＧｅｎｏｘおよびＣｙｔｏｘ反応液の調製を行った。各菌液についてＯＤ５９０が約０．０３となる様に希釈係数ならびに試験用培地，前培養菌液，Ｅｎｈａｎｃｅｒ ＲｅａｇｅｎｔおよびＳ９ ｍｉｘの必要量を算出した。Ｅｎｈａｎｃｅｒ Ｒｅａｇｅｎｔは試験用培地と前培養菌液の全量１０ｍＬに対して４０ｕＬ、Ｓ９ ｍｉｘは試験用培地と前培養菌液の全量９ ｍＬに対して１ｍＬを必要とする。必要量の試験用培地，前培養菌液およびＥｎｈａｎｃｅｒ Ｒｅａｇｅｎｔを混合した。必要量のＳ９ ｍｉｘを加えたＧｅｎｏｘおよびＣｙｔｏｘ反応液（＋Ｓ９），並びに加えないＧｅｎｏｘおよびＣｙｔｏｘ反応液（−Ｓ９）を調製した。
コントロール群、被験物質群、陽性対照群に分けてウェルプレートを配置し、それぞれのウェルに溶媒対照液，被験物質調製液および陽性対照調製液を分注した。
蛍光および発光光度計内の温度が３０℃であることを確認し、自動分注機（バイオテック，Ｍｕｌｔｉｄｉｓｐｅｎｓｅｒ ＥＤＲ−３８４ＳＩＩ）または３８４ １２ｃｈ ピペットにてＧｅｎｏｘおよびＣｙｔｏｘ反応液を加えた。蛍光および発光光度計に上記のウェルプレートをセットし，各ウェルの発光量（Ｒｅｌａｔｉｖｅ Ｌｉｇｈｔ Ｕｎｉｔ，以下ＲＬＵ）測定を開始した。なお，発光量は１５分毎に１７ポイント測定をした。
（１）ストック菌株作成用試薬，前培養用培地，試験用培地およびＥｎｈａｎｃｅｒ Ｒｅａｇｅｎｔ（ＣａＣｌ２水溶液）の調製：
ストック菌株作成用の試薬を調製するために、Ａｍｐ溶液（５０ｍｇ／ｍＬ）およびＴｅｔ溶液（１０ｍｇ／ｍＬ）を調製後、ＬＢ−寒天平板培地（３５ｍｇ／ｍＬ＋Ａｍｐ（１００μｇ／ｍＬ）＋Ｔｅｔ（２０μｇ／ｍＬ））を作成し、また、ＬＢ培地（２０ｍｇ／ｍＬ＋Ａｍｐ（１００μｇ／ｍＬ）＋Ｔｅｔ（２０μｇ／ｍＬ））を調製した。次に、前培養ＬＢ培地（１０ ｍｇ／ｍＬ）、試験用ＬＢ培地（４ｍｇ／ｍＬ）、Ｅｎｈａｎｃｅｒ Ｒｅａｇｅｎｔ（５０ｍｇ（ＣａＣｌ２・Ｈ２Ｏ）／ｍＬ）を調製した。
（２）ＧｅｎｏｘおよびＣｙｔｏｘのストック菌株作製：
菌の凍結ストックを融解し，ＬＢ−寒天平板培地にストリークして，インキュベータ（ＴＩＴＥＣ，ＢＩＯ−ＳＨＡＫＥＲ ＢＲ−１５）内にて３７℃で一晩培養した。シングルコロニーをかきとり，ストック菌株用のＬＢ培地に接種して，インキュベータ（ＴＩＴＥＣ，ＢＩＯ−ＳＨＡＫＥＲ ＢＲ−１５）内にて３７℃および１６０ｒｐｍで培養した。ＯＤ５９０＝約０．４−０．８の菌液にＤＭＳＯを混合し，冷凍保存（−８０℃）した。
（３）ＧｅｎｏｘおよびＣｙｔｏｘの前培養：
前培養用培地（−Ｅｎｈａｎｃｅｒ Ｒｅａｇｅｎｔ）で各菌液を希釈後、前培養用培地（＋Ｅｎｈａｎｃｅｒ Ｒｅａｇｅｎｔ）に希釈した菌液を植菌した。インキュベータ（ＴＩＴＥＣ，ＢＩＯ−ＳＨＡＫＥＲ ＢＲ−１５）内にて３７℃および１６０ｒｐｍにて培養した。
（４）Ｖｉｔｏｔｏｘ試験：
分光光度計（ＧＥヘルスバイオサイエンス，ＮｏｖａＳｐｅｃ Ｐｌｕｓ）にて前培養菌液のＯＤ５９０を確認した。このときＯＤ５９０が０．４−０．８を満たした場合は培養を終了し，使用するまで氷冷下で保存した。ＯＤ５９０が０．４−０．８に満たない場合は再培養した。ＯＤ５９０が０．８を超えた場合は試験に使用しなかった。
陽性対照調製液を以下の通り調製した。４−Ｎｉｔｒｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅ Ｎ−ｏｘｉｄｅ（４ＮＱＯ）：０．０４，０．０２，０．０１，０．００５，０．００２５μｇ／ｍＬ（最終濃度：４，２，１，０．５，０．２５ｎｇ／ｍＬ）。Ｂｅｎｚｏ［ａ］ｐｙｒｅｎｅ（Ｂ［ａ］Ｐ）：０．０４，０．０２，０．０１，０．００５，０．００２５ｍｇ／ｍＬ（最終濃度：４，２，１，０．５，０．２５μｇ／ｍＬ）。次に被験物質調製液を調製した。被験物質調製液の析出の有無を確認し、調製液が溶液の場合は調製した最高濃度を最高用量とし，析出があった場合はピペッティング可能な均一懸濁液を最高用量とした。
蛍光および発光光度計（Ｔｈｅｒｍｏ Ｌａｂｓｙｓｔｅｍ，Ｆｌｕｏｒｏｓｋａｎ Ａｓｃｅｎｔ ＦＬ），プレートおよび試験用培地を準備した後に、以下のとおりＧｅｎｏｘおよびＣｙｔｏｘ反応液の調製を行った。各菌液についてＯＤ５９０が約０．０３となる様に希釈係数ならびに試験用培地，前培養菌液，Ｅｎｈａｎｃｅｒ ＲｅａｇｅｎｔおよびＳ９ ｍｉｘの必要量を算出した。Ｅｎｈａｎｃｅｒ Ｒｅａｇｅｎｔは試験用培地と前培養菌液の全量１０ｍＬに対して４０ｕＬ、Ｓ９ ｍｉｘは試験用培地と前培養菌液の全量９ ｍＬに対して１ｍＬを必要とする。必要量の試験用培地，前培養菌液およびＥｎｈａｎｃｅｒ Ｒｅａｇｅｎｔを混合した。必要量のＳ９ ｍｉｘを加えたＧｅｎｏｘおよびＣｙｔｏｘ反応液（＋Ｓ９），並びに加えないＧｅｎｏｘおよびＣｙｔｏｘ反応液（−Ｓ９）を調製した。
コントロール群、被験物質群、陽性対照群に分けてウェルプレートを配置し、それぞれのウェルに溶媒対照液，被験物質調製液および陽性対照調製液を分注した。
蛍光および発光光度計内の温度が３０℃であることを確認し、自動分注機（バイオテック，Ｍｕｌｔｉｄｉｓｐｅｎｓｅｒ ＥＤＲ−３８４ＳＩＩ）または３８４ １２ｃｈ ピペットにてＧｅｎｏｘおよびＣｙｔｏｘ反応液を加えた。蛍光および発光光度計に上記のウェルプレートをセットし，各ウェルの発光量（Ｒｅｌａｔｉｖｅ Ｌｉｇｈｔ Ｕｎｉｔ，以下ＲＬＵ）測定を開始した。なお，発光量は１５分毎に１７ポイント測定をした。
（５）各パラメータの算出方法
以下の通り各パラメータを算出した。
４ＮＱＯおよびＢ［ａ］Ｐの各用量における，ＧｅｎｏｘおよびＣｙｔｏｘのＭａｘ Ｓ／Ｎ ｒａｔｉｏと，Ｇｅｎｏｘ／Ｃｙｔｏｘ ｒａｔｉｏを算出した。溶媒対照の，ＧｅｎｏｘおよびＣｙｔｏｘのＭａｘ ＲＬＵを算出した。被験物質の各用量における，ＧｅｎｏｘおよびＣｙｔｏｘのＭａｘ Ｓ／Ｎ ｒａｔｉｏとＧｅｎｏｘ／Ｃｙｔｏｘ ｒａｔｉｏ を算出した。
Ｓ／Ｎ ｒａｔｉｏ：各ポイントの各用量 ＲＬＵ／Ｖｅｈｉｃｌｅ ＲＬＵ
Ｇｅｎｏｘ／Ｃｙｔｏｘ ｒａｔｉｏ：Ｇｅｎｏｘ Ｍａｘ Ｓ／Ｎ ｒａｔｉｏ／Ｃｙｔｏｘ Ｍａｘ Ｓ／Ｎ ｒａｔｉｏ
（６）試験成立基準および判定基準：
陽性対照：４ＮＱＯ（４ｎｇ／ｍＬ）およびＢ［ａ］Ｐ（４μｇ／ｍＬ）でＧｅｎｏｘ／Ｃｙｔｏｘ ｒａｔｉｏが１．５以上で、溶媒対照のＧｅｎｏｘおよびＣｙｔｏｘのＭａｘ ＲＬＵが基準値以上（背景データを基に設定）であれば試験成立とした。
以下の通り各パラメータを算出した。
４ＮＱＯおよびＢ［ａ］Ｐの各用量における，ＧｅｎｏｘおよびＣｙｔｏｘのＭａｘ Ｓ／Ｎ ｒａｔｉｏと，Ｇｅｎｏｘ／Ｃｙｔｏｘ ｒａｔｉｏを算出した。溶媒対照の，ＧｅｎｏｘおよびＣｙｔｏｘのＭａｘ ＲＬＵを算出した。被験物質の各用量における，ＧｅｎｏｘおよびＣｙｔｏｘのＭａｘ Ｓ／Ｎ ｒａｔｉｏとＧｅｎｏｘ／Ｃｙｔｏｘ ｒａｔｉｏ を算出した。
Ｓ／Ｎ ｒａｔｉｏ：各ポイントの各用量 ＲＬＵ／Ｖｅｈｉｃｌｅ ＲＬＵ
Ｇｅｎｏｘ／Ｃｙｔｏｘ ｒａｔｉｏ：Ｇｅｎｏｘ Ｍａｘ Ｓ／Ｎ ｒａｔｉｏ／Ｃｙｔｏｘ Ｍａｘ Ｓ／Ｎ ｒａｔｉｏ
（６）試験成立基準および判定基準：
陽性対照：４ＮＱＯ（４ｎｇ／ｍＬ）およびＢ［ａ］Ｐ（４μｇ／ｍＬ）でＧｅｎｏｘ／Ｃｙｔｏｘ ｒａｔｉｏが１．５以上で、溶媒対照のＧｅｎｏｘおよびＣｙｔｏｘのＭａｘ ＲＬＵが基準値以上（背景データを基に設定）であれば試験成立とした。
以下のＡ〜Ｃの条件より総合的に判断し，ＤＮＡ障害性ありと判定する場合を陽性とした。
Ａ． ＤＮＡ障害性
・Ｇｅｎｏｘ／Ｃｙｔｏｘ ｒａｔｉｏが１．５以上で，少なくとも３以上の用量で用量依存的に増加している場合，ＤＮＡ障害性ありとする。
・Ｇｅｎｏｘ／Ｃｙｔｏｘ ｒａｔｉｏが１．５以上となった場合でも，ＧｅｎｏｘとＣｙｔｏｘの両方で高い値が得られている場合は評価の対象としない
・Ｇｅｎｏｘ／Ｃｙｔｏｘ ｒａｔｉｏが１．５以上となった場合でも，ＧｅｎｏｘのＭａｘ Ｓ／Ｎ ｒａｔｉｏが１前後の場合は評価の対象としない
Ｂ． 細胞毒性
・Ｓ／Ｎ ｒａｔｉｏが０．８以下に減少している場合，細胞毒性があるとして評価の対象としない。ただし、全てのデータに対してＲＬＵを確認し，明らかにアーティファクトであることを確認した場合は再試験を実施する。
Ｃ． 再試験実施基準
・１用量のみでＧｅｎｏｘ／Ｃｙｔｏｘ ｒａｔｉｏが１．５を超えた場合は用量の幅を狭めて再試験
・ＧｅｎｏｘおよびＣｙｔｏｘのどちらかでＳ／Ｎ ｒａｔｉｏ＞０．８の用量を４用量以上確保できない場合は用量を下げて再試験
・低用量でＧｅｎｏｘのＳ／Ｎ ｒａｔｉｏに微増が認められ，用量と逆相関が認められるときは用量を下げて再試験
・ＧｅｎｏｘとＣｙｔｏｘの両方で高いＳ／Ｎ ｒａｔｉｏが得られた場合は用量を下げて再試験
上記試験方法に従い、実施例３９の代謝物である１−（５−アミノ−３−シクロプロピルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−オールの遺伝毒性を評価したところ、陰性の結果を得た。
Ａ． ＤＮＡ障害性
・Ｇｅｎｏｘ／Ｃｙｔｏｘ ｒａｔｉｏが１．５以上で，少なくとも３以上の用量で用量依存的に増加している場合，ＤＮＡ障害性ありとする。
・Ｇｅｎｏｘ／Ｃｙｔｏｘ ｒａｔｉｏが１．５以上となった場合でも，ＧｅｎｏｘとＣｙｔｏｘの両方で高い値が得られている場合は評価の対象としない
・Ｇｅｎｏｘ／Ｃｙｔｏｘ ｒａｔｉｏが１．５以上となった場合でも，ＧｅｎｏｘのＭａｘ Ｓ／Ｎ ｒａｔｉｏが１前後の場合は評価の対象としない
Ｂ． 細胞毒性
・Ｓ／Ｎ ｒａｔｉｏが０．８以下に減少している場合，細胞毒性があるとして評価の対象としない。ただし、全てのデータに対してＲＬＵを確認し，明らかにアーティファクトであることを確認した場合は再試験を実施する。
Ｃ． 再試験実施基準
・１用量のみでＧｅｎｏｘ／Ｃｙｔｏｘ ｒａｔｉｏが１．５を超えた場合は用量の幅を狭めて再試験
・ＧｅｎｏｘおよびＣｙｔｏｘのどちらかでＳ／Ｎ ｒａｔｉｏ＞０．８の用量を４用量以上確保できない場合は用量を下げて再試験
・低用量でＧｅｎｏｘのＳ／Ｎ ｒａｔｉｏに微増が認められ，用量と逆相関が認められるときは用量を下げて再試験
・ＧｅｎｏｘとＣｙｔｏｘの両方で高いＳ／Ｎ ｒａｔｉｏが得られた場合は用量を下げて再試験
上記試験方法に従い、実施例３９の代謝物である１−（５−アミノ−３−シクロプロピルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−オールの遺伝毒性を評価したところ、陰性の結果を得た。
試験例７ イヌ単回投与毒性試験
イヌ，ＴＯＹＯビーグル（北山ラベス株式会社、本郷ファーム）の雄雌各４匹で試験を実施した。入荷時月齢は５ヵ月齢で、投与開始時月齢は１０ヵ月齢であった。飼料は３００ｇ／ｄａｙ，ＤＳ−Ａ（オリエンタル酵母工業），飲用水は水道水とした。群分けは一般状態および臨床検査結果が良好と判断された雌雄各々について検疫番号順に動物番号を割付し群分けを行った。
投与液は、媒体として０．５ｗ／ｖ％ ＨＰＭＣ水溶液を用い、必要量の被験物質を用量群毎に事前に秤量し，投与当日に乳鉢法により所定濃度に調製した。投与容量は、５ｍＬ／ｋｇ（投与日に測定した体重に基づき算出）とした。投与方法は５０ｍＬのディスポーザブルシリンジ（テルモ）に先端がカプセル型をした特注カテーテル（夏目製作所）を装着して、単回強制経口投与した。
群構成は下記の通りとした。
イヌ，ＴＯＹＯビーグル（北山ラベス株式会社、本郷ファーム）の雄雌各４匹で試験を実施した。入荷時月齢は５ヵ月齢で、投与開始時月齢は１０ヵ月齢であった。飼料は３００ｇ／ｄａｙ，ＤＳ−Ａ（オリエンタル酵母工業），飲用水は水道水とした。群分けは一般状態および臨床検査結果が良好と判断された雌雄各々について検疫番号順に動物番号を割付し群分けを行った。
投与液は、媒体として０．５ｗ／ｖ％ ＨＰＭＣ水溶液を用い、必要量の被験物質を用量群毎に事前に秤量し，投与当日に乳鉢法により所定濃度に調製した。投与容量は、５ｍＬ／ｋｇ（投与日に測定した体重に基づき算出）とした。投与方法は５０ｍＬのディスポーザブルシリンジ（テルモ）に先端がカプセル型をした特注カテーテル（夏目製作所）を装着して、単回強制経口投与した。
群構成は下記の通りとした。
＊媒体：０．５ｗ／ｖ％ ＨＰＭＣ水溶液
用量設定についてはマウスにおけるＣＩＡモデルでの有効用量に対して用量ベースで概ね３〜１０倍を低用量とし，公比約３で中・高用量を設定した。
観察・測定項目としては、下記の通りとした。
一般状態の観察は、投与日については投与前およびＴＫ採血時に観察し，投与日以外は午前中１回／１日とした。体重測定は投与前期間（第−５日，第−１日），投与日および投与翌日に実施した。
給餌は毎日行い、摂餌量は給餌翌朝の残餌量から摂餌量ｇ／ｄａｙを算出した。投与日の給餌は投与後４時間の採血終了後に行った。血液学的検査および血液化学的検査実施の前日（第−５日，第１〜３日）については，夕方（１７：００〜１９：００）残存している飼料を回収した。
血液学的検査は全動物について，投与４日前および投与後２４時間（投与前期間中はそれに相当する時間帯）に橈側皮静脈よりＥＤＴＡ−２Ｋ加採血管（ベノジェクトＩＩ真空採血管，テルモ）を用いて約１ｍＬ採取した血液を用いて下記項目を測定した。
測定項目：赤血球数（ＲＢＣ），ヘモグロビン濃度（Ｈｂ），ヘマトクリット値（Ｈｔ），平均赤血球容積（ＭＣＶ），平均赤血球血色素量（ＭＣＨ），平均赤血球血色素濃度（ＭＣＨＣ），網赤血球率，網赤血球数，血小板数（ＰＬＴ），白血球数（ＷＢＣ），白血球型別百分率，白血球型別数。
血液化学的検査は全動物について，投与４日前，投与後２４時間，投与後４８時間および投与後７２時間（投与前期間中はそれに相当する時間帯）に橈側皮静脈より血清分離剤入り採血管（ベノジェクトＩＩ真空採血管，テルモ）を用いて血液約３ｍＬ採取し，遠心分離（３，０００ｒｐｍ，約４℃，１０分間）して得られた血清を用いて下記項目を測定した。
ＡＳＴ（ＧＯＴ），ＡＬＴ（ＧＰＴ），アルカリ性ホスファターゼ（ＡＬＰ），総ビリルビン（ＴＢｉｌ），総蛋白（Ｄ＿ＴＰ），アルブミン（Ｄ＿Ａｌｂ），アルブミン／グロブリン比（Ａ／Ｇ：計算値），尿素窒素（ＵＮ），クレアチニン（ＣＲＥ），血糖（Ｇｌｕ），総コレステロール（ＴＣ），リン脂質（ＰＬ），トリグリセライド（ＴＧ），カルシウム（Ｃａ），無機リン（ＩＰ），ナトリウム（Ｎａ），カリウム（Ｋ），クロール（Ｃｌ）
ＴＫ測定は全動物について投与後１，２，４，８，２４，４８および７２時間に橈側皮静脈からＥＤＴＡ−２Ｋ加採血管（ベノジェクトＩＩ真空採血管，テルモ）を用いて血液約１ｍＬ採取した。投与の期間に得られた血漿について血漿中の被験化合物濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法で測定した。また，Ｃｍａｘ，ＡＵＣ０−２４，ＡＵＣ０−ｉｎｆｉｎｉｔｙおよびＴｍａｘを算出した。
上記方法に従い、実施例３９の評価を行ったが，いずれの用量においてもＡＬＴ，ＡＳＴ，ＴＢｉｌ等肝障害に関わる血液化学検査値をはじめとして，一般状態，体重，摂餌，血液学および血液化学検査で投薬起因の変化は認められなかった。
観察・測定項目としては、下記の通りとした。
一般状態の観察は、投与日については投与前およびＴＫ採血時に観察し，投与日以外は午前中１回／１日とした。体重測定は投与前期間（第−５日，第−１日），投与日および投与翌日に実施した。
給餌は毎日行い、摂餌量は給餌翌朝の残餌量から摂餌量ｇ／ｄａｙを算出した。投与日の給餌は投与後４時間の採血終了後に行った。血液学的検査および血液化学的検査実施の前日（第−５日，第１〜３日）については，夕方（１７：００〜１９：００）残存している飼料を回収した。
血液学的検査は全動物について，投与４日前および投与後２４時間（投与前期間中はそれに相当する時間帯）に橈側皮静脈よりＥＤＴＡ−２Ｋ加採血管（ベノジェクトＩＩ真空採血管，テルモ）を用いて約１ｍＬ採取した血液を用いて下記項目を測定した。
測定項目：赤血球数（ＲＢＣ），ヘモグロビン濃度（Ｈｂ），ヘマトクリット値（Ｈｔ），平均赤血球容積（ＭＣＶ），平均赤血球血色素量（ＭＣＨ），平均赤血球血色素濃度（ＭＣＨＣ），網赤血球率，網赤血球数，血小板数（ＰＬＴ），白血球数（ＷＢＣ），白血球型別百分率，白血球型別数。
血液化学的検査は全動物について，投与４日前，投与後２４時間，投与後４８時間および投与後７２時間（投与前期間中はそれに相当する時間帯）に橈側皮静脈より血清分離剤入り採血管（ベノジェクトＩＩ真空採血管，テルモ）を用いて血液約３ｍＬ採取し，遠心分離（３，０００ｒｐｍ，約４℃，１０分間）して得られた血清を用いて下記項目を測定した。
ＡＳＴ（ＧＯＴ），ＡＬＴ（ＧＰＴ），アルカリ性ホスファターゼ（ＡＬＰ），総ビリルビン（ＴＢｉｌ），総蛋白（Ｄ＿ＴＰ），アルブミン（Ｄ＿Ａｌｂ），アルブミン／グロブリン比（Ａ／Ｇ：計算値），尿素窒素（ＵＮ），クレアチニン（ＣＲＥ），血糖（Ｇｌｕ），総コレステロール（ＴＣ），リン脂質（ＰＬ），トリグリセライド（ＴＧ），カルシウム（Ｃａ），無機リン（ＩＰ），ナトリウム（Ｎａ），カリウム（Ｋ），クロール（Ｃｌ）
ＴＫ測定は全動物について投与後１，２，４，８，２４，４８および７２時間に橈側皮静脈からＥＤＴＡ−２Ｋ加採血管（ベノジェクトＩＩ真空採血管，テルモ）を用いて血液約１ｍＬ採取した。投与の期間に得られた血漿について血漿中の被験化合物濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法で測定した。また，Ｃｍａｘ，ＡＵＣ０−２４，ＡＵＣ０−ｉｎｆｉｎｉｔｙおよびＴｍａｘを算出した。
上記方法に従い、実施例３９の評価を行ったが，いずれの用量においてもＡＬＴ，ＡＳＴ，ＴＢｉｌ等肝障害に関わる血液化学検査値をはじめとして，一般状態，体重，摂餌，血液学および血液化学検査で投薬起因の変化は認められなかった。
本発明の式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩と製薬上許容される添加剤とからなる医薬組成物は、Ｔ細胞からのサイトカインの産生に対して優れた抑制作用を有するものであり、種々の疾患、特に関節リウマチや自己免疫疾患、炎症及びアレルギー性疾患の治療薬として有用な医薬となりうる。
Claims (15)
- 下記一般式(I)
{式中、
Xは、N、又はCであり、
Yは、N、N-RY、S、又はC-RYであり
Zは、N、N-RZ、S、又はC-RZであり、
Wは、N、N-RW、S、又はC-RWであり、
ただし、X、Y、Z、Wの少なくとも１つは、N又はSであり、
RY、RZ及びRWは、それぞれ独立に選択される、水素原子、アルキル基、ハロアルキル基、又はシクロアルキル基であり、
R1は、ハロゲン原子、アルキル基、シアノ基、又はシクロアルキル基であり、
nは、0-2の整数を示し、
Hetは、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロサイクル基、又はヘテロアリール基であり、
R2、R3及びR4は、それぞれ独立に選択される、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、又はシクロアルキル基であり、
iは、0-3の整数を示し、
Dは、下記一般式で表されるいずれかの基であり、
R5及びR6は、それぞれ独立に選択される、水素原子、ヒドロキシ基、シアノ基、置換されていて良いアルキル基、置換されていて良いアルコキシ基、置換されていて良いシクロアルキル基、-L-NR7aR7b、-L-NR7a-CO-R7b、-L-CO-NR7aR7b、又は-L-O-CO-R7cであるか[式中、R7a及びR7bは、それぞれ独立に選択される、水素原子又はアルキル基を示し、R7cは、アルキル基又はフェニル基であり、Lは、結合、又は、-(CRARB)j-である（式中、jは1-4の整数であり、RA及びRBは、それぞれ独立に選択される、水素原子又はアルキル基を示す。）]、又は
R5及びR6は適宜、一緒になって、置換されていて良いシクロアルキル基、又は置換されていて良いヘテロサイクル基を形成する基を示す。}で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩と製薬上許容される添加剤とからなる医薬組成物。 - Hetがアリール基又はヘテロアリール基である請求項１に記載の医薬組成物。
- nが１である請求項１又は２に記載の医薬組成物。
- Dが、下記一般式のいずれかで表される基である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
- XがNである請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
- R1がアルキル基又はシクロアルキル基である請求項１〜５のいずれかに記載の医薬組成物。
- 下記一般式(I)a
{式中、
Yは、N又はC-RYであり、
RY及びRZは、それぞれ独立に選択される、水素原子、アルキル基、ハロアルキル基、又はシクロアルキル基であり、
R1は、ハロゲン原子、アルキル基、シアノ基、又はシクロアルキル基であり、
nは、0-2の整数を示し、
Hetは、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロサイクル基、又はヘテロアリール基であり、
R2、R3及びR4は、それぞれ独立に選択される、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、又はシクロアルキル基であり、
iは、0-3の整数を示し、
Dは、下記一般式で表されるいずれかの基であり、
R5及びR6は、それぞれ独立に選択される、水素原子、ヒドロキシ基、シアノ基、置換されていて良いアルキル基、置換されていて良いアルコキシ基、置換されていて良いシクロアルキル基、-L-NR7aR7b、-L-NR7a-CO-R7b、-L-CO-NR7aR7b、又は-L-O-CO-R7cであるか[式中、R7a及びR7bは、それぞれ独立に選択される、水素原子又はアルキル基を示し、R7cは、アルキル基又はフェニル基であり、Lは、結合、又は、-(CRARB)j-である（式中、jは1-4の整数であり、RA及びRBは、それぞれ独立に選択される、水素原子又はアルキル基を示す。）]、又は
R5及びR6は適宜、一緒になって、置換されていて良いシクロアルキル基、又は置換されていて良いヘテロサイクル基を形成する基を示す。
}で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩と製薬上許容される添加剤とからなる医薬組成物。 - Hetがアリール基又はヘテロアリール基である請求項７に記載の医薬組成物。
- nが１である請求項７又は８に記載の医薬組成物。
- Dが、下記一般式で表される基である、請求項７〜９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
- R1がアルキル基又はシクロアルキル基である請求項７〜１０のいずれかに記載の医薬組成物。
- 下記群から選ばれる化合物又はその薬理学的に許容される塩と製薬上許容される添加剤とからなる医薬組成物。
Ｎ−［５−シクロプロピル−６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−[６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチルピリジン−３−イル]−５−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−[６−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−５−メチルピリジン−３−イル]−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−{５−シクロプロピル−６−[４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル]ピリジン−３−イル}−１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
酢酸（１−｛５−［１−（４−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド］−３−シアノピリジン−２−イル｝ピペリジン−４−イル）エステル；
１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［５−シアノ−６−（４−オキソピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛６−［４−（１−メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−５−メチルピリジン−３−イル｝−５−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−[５−クロロ−６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル]−１−（４−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−[５−シクロプロピル−６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル]−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
酢酸［２−（１−｛５−［１−（４−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド］−３−シアノピリジン−２−イル｝ピペリジン−４−イル）エチル］エステル；
１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−[６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチルピリジン−３−イル]−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［５−シアノ−６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［５−シアノ−６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−５−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−｛６−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピペリジン−１−イル］−５−メチルピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛５−シアノ−６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド。 - ＩＬ−１７産生抑制薬である請求項１〜１２のいずれかに記載の医薬組成物。
- 自己免疫疾患の予防薬及び／又は治療薬である請求項１〜１２のいずれかに記載の医薬組成物。
- 関節リウマチの予防薬及び／又は治療薬である請求項１〜１２のいずれかに記載の医薬組成物。
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