JP2003176273A - アミド化合物およびその医薬としての用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 優れた活性化リンパ球増殖抑制作用を示す、
各種自己免疫疾患の予防または治療に有用な薬物を提供
すること。 【解決手段】 本発明は、一般式 【化１】 （式中、Ｒ^１は置換アリール、ヘテロアリールなどを、
Ｒ^２、Ｒ^３は水素、アルキル、ハロゲン、水酸基、アル
コキシ、アミノなどを、ＱはＮ、ＣＨなどを、Ｗは水
素、アルキル、ヒドロキシカルボニルアルキルなどを、
Ｘはハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキル、ア
ルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニルなどを、
Ｘ’は水素、ハロゲン、シアノ、ニトロを、Ｙはアルキ
ル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシカルボニルアルキ
ル、アミノアルキル、水酸基、アルコキシ、ヒドロキシ
アルコキシ、ヒドロキシカルボニルアルコキシ、アミノ
アルコキシ、メルカプト、アルキルチオ、ヒドロキシア
ルキルチオ、ヒドロキシカルボニルアルキルチオ、アミ
ノアルキルチオ、環状アミンなどを示す）で表される化
合物またはその塩を有効成分とする医薬組成物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、医薬、特に自己免
疫疾患の予防または治療剤として有用なアミド化合物お
よびその医薬としての用途に関する。

【０００２】

【従来の技術】自己免疫疾患は、本来、自己には反応し
ないはずのリンパ球が、自己反応性を獲得したため、あ
るいは胸腺内などで自己反応性リンパ球が完全に除去さ
れなかったために誘発されると考えられている。なかで
も、慢性関節リウマチ（ＲＡ）は、自己の関節に多く存
在するＩＩ型コラーゲンに対して、リンパ球、特にＴ細
胞およびＢ細胞が免疫反応を示すことによって誘発され
ると考えられており、関節部位へのＴ細胞、Ｂ細胞の浸
潤、これらの細胞の関節部位での活性化および増殖に加
えて、症状が進行すると関節内の滑膜細胞が異常増殖
し、関節破壊に至る重篤な疾患である。また、ＲＡ患者
の関節組織内には多数の活性化リンパ球が浸潤している
ことから、活性化リンパ球がＲＡの病態の成立あるいは
進行に重要な役割を担っていると考えられている。

【０００３】通常、抗原によってリンパ球が活性化され
た場合には、リンパ球の中の１型ヘルパーＴ細胞（Ｔｈ
１細胞）がインターロイキン２（ＩＬ−２）、インター
フェロン−γ（ＩＦＮ−γ）などのサイトカインを産生
し、産生されたＩＬ−２およびＩＦＮ−γによって、リ
ンパ球、特にＴ細胞が増殖および分化することが知られ
ている。しかし、ＲＡ患者の関節組織内では活性化リン
パ球が多数存在するにもかかわらず、ＩＬ−２のレベル
は非常に低いことから、ＩＬ−２以外のリンパ球増殖因
子の存在が予想されていた〔非特許文献１〕。

【０００４】近年、リンパ球（ＴおよびＢ細胞）の増殖
および分化を促進する新しいサイトカインとして、イン
ターロイキン１５（ＩＬ−１５）がクローニングされた
〔非特許文献２〕。ＩＬ−１５受容体は、ＩＬ−１５に
特異的なα鎖と、ＩＬ−１５およびＩＬ−２に共通のβ
鎖、ならびにＩＬ−１５、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−
７、ＩＬ−９およびＩＬ−１３の受容体に共通のγ鎖か
ら構成されていることが明らかにされた〔非特許文献
３、非特許文献４〕。なお、β鎖、γ鎖の下流には、Ｊ
ＡＫ１、ＪＡＫ３に代表されるチロシンキナーゼ（ｔｙ
ｒｏｓｉｎ ｋｉｎａｓｅ）を介するシグナルトランス
ダクション経路が存在することも解明されている〔非特
許文献５〕。したがって、ＩＬ−１５とＩＬ−１５受容
体の結合によって誘導される薬理活性としては、ＩＬ−
２とＩＬ−２受容体の結合によるものと、ほぼ同質のリ
ンパ球の増殖促進作用であると予想される。また、ＩＬ
−２およびＩＬ−９の産生細胞はＴ細胞、特に抗原で活
性化されたヘルパーＴ細胞であるのに対して、ＩＬ−７
の産生細胞はストローマ細胞が主であり、一方、ＩＬ−
１５の産生細胞は、マクロファージ、樹状細胞、滑膜細
胞などであることが報告されている〔非特許文献２〕。
最近、ＲＡ患者の滑液中に著しく高い濃度のＩＬ−１５
が存在することが報告され、ＲＡにおける関節部位での
活性化リンパ球の増殖には、ＩＬ−１５が増殖因子とし
て重要な役割をしていることが示唆されている。また、
ＩＬ−１５は活性化リンパ球の増殖促進活性以外に、Ｔ
細胞の炎症部位への遊走の促進作用、メモリーＴ細胞の
活性化、腫瘍壊死因子（ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ
ｆａｃｔｏｒ；ＴＮＦ）−αなどの炎症性サイトカイ
ンの産生促進作用などの多くの活性を併せ持つことが報
告され〔非特許文献６〕、クローン病、全身性エリテマ
トーデスにおけるループス腎炎などの種々の自己免疫疾
患においても、発症および進行の過程で重要な役割を果
たしていることが明らかにされつつある。以上のことか
ら、ＲＡに代表される自己免疫疾患の症状の改善には、
特にＩＬ−１５依存性の活性化リンパ球の増殖を抑制す
ることが有効であると考えられる。

【０００５】従来、自己免疫疾患、特にＲＡの治療剤と
しては、金剤、ペニシラミン、ブシラミン、アザチオプ
リン、シクロフォスファミド、メトトレキセートなどの
薬剤が汎用されてきた。これらは、関節内の滑膜細胞の
増殖を抑制する効果を有するが、いずれも核酸の代謝拮
抗阻害作用を有することから、長期間の服用によって造
血障害、消化器障害などの副作用が高頻度に発現し、易
感染性などの問題も有しており、治療上満足すべきもの
ではなかった。また、これらの疾患には、副腎皮質ステ
ロイドが有効性を示すが、本剤の使用に伴って、ムーン
フェイス、副腎機能低下さらには大腿骨骨頭壊死など重
篤な副作用が発現する。また、米国において抗リウマチ
薬として承認されたレフルノマイドは、優れた治療効果
を示すものの、長い血中消失半減期を有し、消化器障
害、肝臓障害、皮疹などの副作用を有することが報告さ
れており〔非特許文献７〕、臨床上、さらに優れた治療
剤が望まれている。したがって、従来の薬剤と比べて優
れた治療効果を示し、かつ副作用の少ないＲＡなどの自
己免疫疾患治療剤のニーズは極めて高いと考えられる。

【０００６】前述の通り、関節組織における活性化リン
パ球の増殖がＲＡの関節炎の進行に大きく関与してお
り、また、この活性化リンパ球の増殖にはＩＬ−１５が
関与していることが示唆されていることから、ＩＬ−１
５受容体（ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９、
ＩＬ−１３およびＩＬ−１５に共通のγ鎖）からのチロ
シンキナーゼを介するシグナルトランスダクションを抑
制する化合物が、慢性関節リウマチなどの自己免疫疾患
の予防または治療に優れた効果を示すと考えられる。さ
らに、上述のような作用に加えて、ＩＬ−１５そのもの
の産生あるいはＩＬ−１５によって誘導されるＴＮＦ−
αなどの炎症性サイトカインの産生を抑制する化合物
は、慢性関節リウマチなどの自己免疫疾患の予防または
治療により優れた効果を示すと考えられる。しかしなが
ら、ＩＬ−１５に注目した活性化リンパ球増殖抑制作用
を有する化合物の自己免疫疾患治療剤あるいはＲＡ治療
剤としての研究については、今のところ報告されていな
い。

【０００７】非特許文献８には、免疫抑制剤として有用
なピラゾールカルボキサミド化合物が開示されている。
また、構造の類似するフェニルピラゾールカルボキサミ
ドとして、特許文献１には殺菌製剤としての化合物が、
特許文献２には病原遺伝子のｇｌｏｂａｌ ｒｅｇｕｌ
ａｔｏｒの阻害剤の治療有効量を哺乳動物に投与するこ
とからなる細菌感染を治療する化合物が開示されてい
る。また、非特許文献９には植物の成長を抑制する農薬
としての化合物が開示されている。しかしながら、これ
らの化合物のＩＬ−１５に注目した活性化リンパ球増殖
抑制作用については何ら開示されていない。

【０００８】

【特許文献１】特開昭５２−８７１６７号公報

【特許文献２】国際公開第ＷＯ９７／１１６９０号パン
フレット

【非特許文献１】「ジャーナル・オブ・エクスペリメン
タル・メディスン（Journal ofExperimental Medicin
e）」，１９８８年，第１６８巻，ｐ．１５７３

【非特許文献２】「サイエンス（Science）」，１９９
４年，第２６４巻，ｐ．９６５

【非特許文献３】「エンボ・ジャーナル（EMBO Journa
l）」，１９９４年，第１３巻，ｐ．２８２２

【非特許文献４】「エンボ・ジャーナル（EMBO Journa
l）」，１９９５年，第１４巻，ｐ．３６５４

【非特許文献５】「サイエンス（Science）」，１９９
４年，第２６６巻，ｐ．１７８２

【非特許文献６】「ネイチャー・メディスン（Nature m
edicine）」，１９９７年，第３巻，ｐ．１８９

【非特許文献７】「ザ・ランセット（The Lancet）」，
１９９９年，第３５３巻，ｐ．２５９−２６６頁

【非特許文献８】「バイオオーガニック・アンド・メデ
ィシナル・ケミストリー・レターズ（Bioorganic and M
edicinal Chemistry Letters）」，１９９８年，第８
巻，ｐ．２７８７−２７９２

【非特許文献９】「ベスチェスティバ（Veshchestv
a）」，１９９１年，第２３巻，ｐ．８２−８７

【０００９】

【発明が解決しようとする課題】本発明者等は上記の状
況を鑑み鋭意検討を行った結果、下記の一般式により表
されるアミド化合物またはその医薬上許容しうる塩が、
抗原あるいはマイトージェンの存在下あるいは非存在下
において、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９、
ＩＬ−１３、ＩＬ−１５などのサイトカインを添加した
場合のリンパ球（Ｔ細胞、Ｂ細胞）、マクロファージな
どの種々の免疫担当細胞の増殖、分化などを誘導するよ
うなサイトカイン応答性を抑制することを見出した。な
かでも、活性化されたリンパ球のＩＬ−１５依存性の増
殖を抑制し、ＩＬ−１５によって誘導される炎症性サイ
トカイン、すなわちＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−１２、
ＩＬ−１５、ＩＬ−１８、ＴＮＦ−αなどの産生を抑制
することを見出し、本発明を完成するに至った。

【００１０】

【課題を解決するための手段】すなわち、本発明は以下
の通りである。 ［１］ 一般式

【００１１】

【化９】

【００１２】（式中、Ｒ¹は置換アリール、アリールア
ルキル、置換基を有していてもよいヘテロアリール、ヘ
テロアリールアルキルまたはシクロアルキルを示す。Ｒ
²、Ｒ³は同一または異なって、それぞれ水素、アルキ
ル、ハロゲン、水酸基、アルコキシ、置換基を有してい
てもよいアミノまたはフェニルを示す。Ｑは窒素原子ま
たは基Ｃ−Ｒ⁴（基中、Ｒ⁴は水素、アルキル、ハロゲン
または置換基を有していてもよいアミノを示す。）を示
す。Ｗは水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アシル
オキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシカルボニ
ルアルキルまたはアルコキシカルボニルアルキルを示
す。Ｘはハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキ
ル、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、
カルバモイル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル
を示す。Ｘ’は水素、ハロゲン、シアノまたはニトロを
示す。Ｙはアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ
カルボニルアルキル、置換基を有していてもよいアミノ
アルキル、水酸基、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリ
ールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヒドロキシアルコ
キシ、ヒドロキシカルボニルアルコキシ、置換基を有し
ていてもよいアミノアルコキシ、メルカプト、アルキル
チオ、ヒドロキシアルキルチオ、ヒドロキシカルボニル
アルキルチオ、置換基を有していてもよいアミノアルキ
ルチオ、基Ｏ−Ｈｅｔ（基中、Ｈｅｔは置換基を有して
いてもよい酸素原子または窒素原子から選ばれる複素原
子を含有した飽和複素環を示す）または基Ｎ（Ｚ²）
（Ｚ³）（基中、Ｚ²、Ｚ³は同一または異なって、それ
ぞれ水素、アルキル、ヒドロキシアルキルまたはアミノ
アルキルを示すか、あるいはＺ²、Ｚ³が隣接する窒素原
子と一緒になって環内に酸素原子、硫黄原子、窒素原子
を１ないし２個含有していてもよい環状アミンを形成す
る基を示す。）を示す。）により表されるアミド化合物
またはその医薬上許容しうる塩。 ［２］ 一般式

【００１３】

【化１０】

【００１４】（式中、Ｒ¹は置換アリール、アリールア
ルキル、置換基を有していてもよいヘテロアリール、ヘ
テロアリールアルキルまたはシクロアルキルを示す。Ｒ
²、Ｒ³は同一または異なって、それぞれ水素、アルキ
ル、ハロゲン、水酸基、アルコキシ、置換基を有してい
てもよいアミノまたはフェニルを示す。Ｑは窒素原子ま
たは基Ｃ−Ｒ⁴（基中、Ｒ⁴は水素、アルキル、ハロゲン
または置換基を有していてもよいアミノを示す。）を示
す。Ｗは水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アシル
オキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシカルボニ
ルアルキルまたはアルコキシカルボニルアルキルを示
す。Ｘはハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキ
ル、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、
カルバモイル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル
を示す。Ｙはアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキ
シカルボニルアルキル、置換基を有していてもよいアミ
ノアルキル、水酸基、アルコキシ、ハロアルコキシ、ア
リールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヒドロキシアル
コキシ、ヒドロキシカルボニルアルコキシ、置換基を有
していてもよいアミノアルコキシ、メルカプト、アルキ
ルチオ、ヒドロキシアルキルチオ、ヒドロキシカルボニ
ルアルキルチオ、置換基を有していてもよいアミノアル
キルチオ、基Ｏ−Ｈｅｔ（基中、Ｈｅｔは置換基を有し
ていてもよい酸素原子または窒素原子から選ばれる複素
原子を含有した飽和複素環を示す）または基Ｎ（Ｚ²）
（Ｚ³）（基中、Ｚ²、Ｚ³は同一または異なって、それ
ぞれ水素、アルキル、ヒドロキシアルキルまたはアミノ
アルキルを示すか、あるいはＺ²、Ｚ³が隣接する窒素原
子と一緒になって環内に酸素原子、硫黄原子、窒素原子
を１ないし２個含有していてもよい環状アミンを形成す
る基を示す。）を示す。）により表される前記［１］に
記載のアミド化合物またはその医薬上許容しうる塩。 ［３］ 一般式

【００１５】

【化１１】

【００１６】（式中、Ｒ¹は置換アリール、アリールア
ルキル、置換基を有していてもよいヘテロアリール、ヘ
テロアリールアルキルまたはシクロアルキルを示す。Ｒ
²、Ｒ³は同一または異なって、それぞれ水素、アルキ
ル、ハロゲン、水酸基、アルコキシ、置換基を有してい
てもよいアミノまたはフェニルを示す。Ｑは窒素原子ま
たは基Ｃ−Ｒ⁴（基中、Ｒ⁴は水素、アルキル、ハロゲン
または置換基を有していてもよいアミノを示す。）を示
す。Ｗは水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アシル
オキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシカルボニ
ルアルキルまたはアルコキシカルボニルアルキルを示
す。Ｘはハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキ
ル、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、
カルバモイル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル
を示す。Ｙはアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキ
シカルボニルアルキル、置換基を有していてもよいアミ
ノアルキル、水酸基、アルコキシ、ハロアルコキシ、ア
リールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヒドロキシアル
コキシ、ヒドロキシカルボニルアルコキシ、置換基を有
していてもよいアミノアルコキシ、メルカプト、アルキ
ルチオ、ヒドロキシアルキルチオ、ヒドロキシカルボニ
ルアルキルチオ、置換基を有していてもよいアミノアル
キルチオ、基Ｏ−Ｈｅｔ（基中、Ｈｅｔは置換基を有し
ていてもよい酸素原子または窒素原子から選ばれる複素
原子を含有した飽和複素環を示す）または基Ｎ（Ｚ²）
（Ｚ³）（基中、Ｚ²、Ｚ³は同一または異なって、それ
ぞれ水素、アルキル、ヒドロキシアルキルまたはアミノ
アルキルを示すか、あるいはＺ²、Ｚ³が隣接する窒素原
子と一緒になって環内に酸素原子、硫黄原子、窒素原子
を１ないし２個含有していてもよい環状アミンを形成す
る基を示す。）を示す。）により表される前記［２］に
記載のアミド化合物またはその医薬上許容しうる塩。 ［４］ 一般式

【００１７】

【化１２】

【００１８】（式中、Ｒ¹は置換アリール、アリールア
ルキル、置換基を有していてもよいヘテロアリール、ヘ
テロアリールアルキルまたはシクロアルキルを示す。Ｒ
²、Ｒ³は同一または異なって、それぞれ水素、アルキ
ル、ハロゲン、水酸基、アルコキシ、置換基を有してい
てもよいアミノまたはフェニルを示す。Ｑは窒素原子ま
たは基Ｃ−Ｒ⁴（基中、Ｒ⁴は水素、アルキル、ハロゲン
または置換基を有していてもよいアミノを示す。）を示
す。Ｗは水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アシル
オキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシカルボニ
ルアルキルまたはアルコキシカルボニルアルキルを示
す。Ｘ¹はハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、ア
ルコキシカルボニルまたはアルキニルを示す。Ｙ¹はア
ルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、シクロア
ルキルオキシ、ヒドロキシアルコキシ、置換基を有して
いてもよいアミノアルコキシ、置換基を有していてもよ
いアミノアルキルチオ、基Ｏ−Ｈｅｔ（基中、Ｈｅｔは
置換基を有していてもよい酸素原子または窒素原子から
選ばれる複素原子を含有した飽和複素環を示す）または
基Ｎ（Ｚ²）（Ｚ³）（基中、Ｚ²、Ｚ³は同一または異な
って、それぞれ水素、アルキル、ヒドロキシアルキルま
たはアミノアルキルを示すか、あるいはＺ²、Ｚ³が隣接
する窒素原子と一緒になって環内に酸素原子、硫黄原
子、窒素原子を１ないし２個含有していてもよい環状ア
ミンを形成する基を示す。）を示す。）により表される
前記［３］に記載のアミド化合物またはその医薬上許容
しうる塩。 ［５］ 一般式

【００１９】

【化１３】

【００２０】（式中、Ｒ^1aは置換アリール、アリールア
ルキルまたは置換基を有していてもよいヘテロアリール
を示す。Ｒ^2a、Ｒ^3aは同一または異なって、それぞれ水
素またはアルキルを示す。Ｑ¹は窒素原子または基Ｃ−
Ｒ^4a（基中、Ｒ^4aは水素またはアルキルを示す。）を示
す。Ｗ¹は水素、アルキル、ヒドロキシカルボニルアル
キルまたはアルコキシカルボニルアルキルを示す。Ｙ²
はアルコキシ、置換基を有していてもよいアミノアルコ
キシ、置換基を有していてもよいアミノアルキルチオま
たは基Ｎ（Ｚ^2a）（Ｚ^3a）（基中、Ｚ^2a、Ｚ^3aは隣接す
る窒素原子と一緒になって環内に酸素原子、硫黄原子、
窒素原子を１ないし２個含有していてもよい環状アミン
を形成する基を示す。）を示す。）により表される前記
［４］に記載のアミド化合物またはその医薬上許容しう
る塩。

【００２１】［６］ （１）Ｎ−（３−シアノ−４−ネ
オペンチルオキシフェニル）−１−（４−フルオロフェ
ニル）−３−メチルピラゾール−４−カルボキサミド、
（２）Ｎ−（３−シアノ−４−ネオペンチルオキシフェ
ニル）−１−（４−フルオロフェニル）−５−メチルピ
ラゾール−４−カルボキサミド、（３）Ｎ−（３−シア
ノ−４−ネオペンチルオキシフェニル）−１−（４−フ
ルオロフェニル）−３，５−ジメチルピラゾール−４−
カルボキサミド、（４）Ｎ−（３−シアノ−４−ネオペ
ンチルオキシフェニル）−１−（４−フルオロフェニ
ル）−Ｎ，３−ジメチルピラゾール−４−カルボキサミ
ド、（５）Ｎ−（３−シアノ−４−ネオペンチルオキシ
フェニル）−５−クロロ−１−（４−フルオロフェニ
ル）ピラゾール−４−カルボキサミド、（６）Ｎ−（３
−シアノ−４−ネオペンチルオキシフェニル）−Ｎ−
［１−（４−フルオロフェニル）−３−メチルピラゾー
ル−４−イルカルボニル］グリシン、（７）４−［Ｎ−
（３−シアノ−４−ネオペンチルオキシフェニル）−Ｎ
−［１−（４−フルオロフェニル）−３−メチルピラゾ
ール−４−イルカルボニル］アミノ］酪酸、（８）Ｎ−
（３−シアノ−４−ピペリジノフェニル）−１−（４−
フルオロフェニル）−５−メチルピラゾール−４−カル
ボキサミド、（９）Ｎ−［３−シアノ−４−（４−ヒド
ロキシピペリジノ）フェニル］−１−（４−フルオロフ
ェニル）−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミ
ド、（１０）Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（２−ヒド
ロキシエチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−１
−（４−フルオロフェニル）ピラゾール−４−カルボキ
サミド、（１１）Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（２−
ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝
−１−（４−フルオロフェニル）−３−メチルピラゾー
ル−４−カルボキサミド、（１２）Ｎ−｛３−シアノ−
４−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−
イル］フェニル｝−１−（４−フルオロフェニル）−５
−メチルピラゾール−４−カルボキサミド、（１３）Ｎ
−｛３−シアノ−４−［４−（２−ヒドロキシエチル）
ピペラジン−１−イル］フェニル｝−１−（４−クロロ
フェニル）−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミ
ド、（１４）Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（２−ヒド
ロキシエチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−１
−（４−メチルフェニル）−５−メチルピラゾール−４
−カルボキサミド、（１５）Ｎ−｛３−シアノ−４−
［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イ
ル］フェニル｝−１−（４−フルオロフェニル）−３，
５−ジメチルピラゾール−４−カルボキサミド、（１
６）Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（２−ヒドロキシエ
チル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−１−（３−
トリフルオロメチルフェニル）−５−メチルピラゾール
−４−カルボキサミド、（１７）Ｎ−｛３−シアノ−４
−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イ
ル］フェニル｝−１−（２，４−ジフルオロフェニル）
−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド、（１
８）Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（２−ヒドロキシエ
チル）ホモピペラジン−１−イル］フェニル｝−１−
（４−フルオロフェニル）−５−メチルピラゾール−４
−カルボキサミド、（１９）Ｎ−｛３−シアノ−４−
［４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イ
ル］フェニル｝−１−（４−フルオロフェニル）−５−
メチルピラゾール−４−カルボキサミド、（２０）Ｎ−
｛３−シアノ−４−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピ
ペラジン−１−イル］フェニル｝−１−（４−フルオロ
フェニル）ピロール−３−カルボキサミド、

【００２２】（２１）１−（４−ブロモフェニル）−Ｎ
−｛３−シアノ−４−［４−（２−ヒドロキシエチル）
ピペラジン−１−イル］フェニル｝−５−メチルピラゾ
ール−４−カルボキサミド、（２２）Ｎ−｛３−シアノ
−４−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１
−イル］フェニル｝−１−（４−ヨードフェニル）−５
−メチルピラゾール−４−カルボキサミド、（２３）１
−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（３−シアノ−４−ピ
ペリジノフェニル）−５−メチルピラゾール−４−カル
ボキサミド、（２４）１−（４−クロロフェニル）−Ｎ
−［３−シアノ−４−（４−ヒドロキシピペリジン−１
−イル）フェニル］−５−メチルピラゾール−４−カル
ボキサミド、（２５）１−（４−クロロフェニル）−Ｎ
−［３−シアノ−４−（４−モルホリノピペリジン−１
−イル）フェニル］−５−メチルピラゾール−４−カル
ボキサミド、（２６）Ｎ−（４−｛４−［ビス（２−ヒ
ドロキシエチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−３
−シアノフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−５
−メチルピラゾール−４−カルボキサミド、（２７）１
−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［３−シアノ−
４−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）フェニ
ル］−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド、
（２８）Ｎ−［３−シアノ−４−（４−モルホリノピペ
リジン−１−イル）フェニル］−１−（３，４−ジフル
オロフェニル）−５−メチルピラゾール−４−カルボキ
サミド、（２９）１−（３−クロロ−４−フルオロフェ
ニル）−Ｎ−［３−シアノ−４−（４−モルホリノピペ
リジン−１−イル）フェニル］−５−メチルピラゾール
−４−カルボキサミド、（３０）Ｎ−｛３−シアノ−４
−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イ
ル］フェニル｝−１−（４−トリフルオロメチルフェニ
ル）−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド、
（３１）Ｎ−［３−シアノ−４−（４−モルホリノピペ
リジン−１−イル）フェニル］−１−（４−トリフルオ
ロメチルフェニル）−５−メチルピラゾール−４−カル
ボキサミド、（３２）Ｎ−｛４−［４−ビス（２−メト
キシエチル）アミノピペリジン−１−イル］−３−シア
ノフェニル｝−１−（４−クロロフェニル）−５−メチ
ルピラゾール−４−カルボキサミド、（３３）１−（４
−クロロフェニル）−Ｎ−［３−シアノ−（４−モルホ
リノピペリジン−１−イル）フェニル］ピロール−３−
カルボキサミド、（３４）Ｎ−［３−ブロモ−４−（４
−モルホリノピペリジン−１−イル）フェニル］−１−
（４−クロロフェニル）−５−メチルピラゾール−４−
カルボキサミド、（３５）Ｎ−［３−ブロモ−４−（４
−モルホリノピペリジン−１−イル）フェニル］−５−
メチル−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピラ
ゾール−４−カルボキサミド、（３６）１−（４−クロ
ロフェニル）−Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（３，
４，５，６−テトラハイドロ−２Ｈ−ピラン−４−イ
ル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−５−メチルピ
ラゾール−４−カルボキサミド、（３７）Ｎ−｛３−シ
アノ−４−［４−（３，４，５，６−テトラハイドロ−
２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル］フェ
ニル｝−５−メチル−１−（４−トリフルオロメチルフ
ェニル）ピラゾール−４−カルボキサミド、（３８）Ｎ
−｛３−シアノ−４−［４−（３，４，５，６−テトラ
ハイドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−
イル］フェニル｝−１−（４−フルオロフェニル）−５
−メチルピラゾール−４−カルボキサミド、（３９）Ｎ
−｛３−シアノ−４−［４−（３，４，５，６−テトラ
ハイドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−
イル］フェニル｝−１−（４−フルオロフェニル）ピロ
ール−３−カルボキサミド、（４０）１−（４−クロロ
フェニル）−Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（３，４，
５，６−テトラハイドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピ
ペラジン−１−イル］フェニル｝ピロール−３−カルボ
キサミド、

【００２３】（４１）１−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（３，４，５，６
−テトラハイドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジ
ン−１−イル］フェニル｝−５−メチルピラゾール−４
−カルボキサミド、（４２）１−（４−クロロフェニ
ル）−Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（３−ヒドロキシ
プロピル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−５−メ
チルピラゾール−４−カルボキサミド、（４３）１−
（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−｛３−シアノ−４
−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イ
ル］フェニル｝−５−メチルピラゾール−４−カルボキ
サミド、（４４）１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−
｛３−シアノ−４−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピ
ペリジン−１−イル］フェニル｝−５−メチルピラゾー
ル−４−カルボキサミド、（４５）１−（４−クロロフ
ェニル）−Ｎ−（３−シアノ−４−｛４−［２−（２−
ヒドロキシエトキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝
フェニル）−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミ
ド、（４６）１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３−
シアノ−４−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ
［４，５］デカ−８−イル）フェニル］−５−メチルピ
ラゾール−４−カルボキサミド、（４７）１−（４−ブ
ロモフェニル）−Ｎ−［３−シアノ−４−（４−モルホ
リノピペリジノ）フェニル］−５−メチルピラゾール−
４−カルボキサミド、（４８）Ｎ−［３−シアノ−４−
（４−モルホリノピペリジノ）フェニル］−１−（４−
フルオロフェニル）−５−メチルピラゾール−４−カル
ボキサミド、（４９）Ｎ−［３−シアノ−４−（４−モ
ルホリノピペリジノ）フェニル］−１−（４−フルオロ
フェニル）ピロール−３−カルボキサミド、（５０）Ｎ
−［３−シアノ−４−（４−モルホリノピペリジン−１
−イル）フェニル］−１−（４−メチルフェニル）−５
−メチルピラゾール−４−カルボキサミド、（５１）Ｎ
−［３−シアノ−４−（４−モルホリノピペリジン−１
−イル）フェニル］−１−（４−ヨードフェニル）−５
−メチルピラゾール−４−カルボキサミド、（５２）Ｎ
−［３−シアノ−４−（４−モルホリノピペリジン−１
−イル）フェニル］−１−（４−メトキシフェニル）−
５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド、（５３）
１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３−シアノ−４−
（４−チオモルホリノピペリジン−１−イル）フェニ
ル］−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド、
（５４）１−（４−クロロフェニル）−５−メチル−Ｎ
−［４−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）−３
−ニトロフェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド、
（５５）５−メチル−Ｎ−［４−（４−モルホリノピペ
リジン−１−イル）−３−ニトロフェニル］−１−（４
−トリフルオロメチルフェニル）ピラゾール−４−カル
ボキサミド、（５６）Ｎ−［３−クロロ−４−（４−モ
ルホリノピペリジン−１−イル）フェニル］−５−メチ
ル−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピラゾー
ル−４−カルボキサミド、（５７）１−（４−クロロフ
ェニル）−Ｎ−［３−エチニル−４−（４−モルホリノ
ピペリジン−１−イル）フェニル］−５−メチルピラゾ
ール−４−カルボキサミド、（５８）Ｎ−［３−シアノ
−４−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）フェニ
ル］−５−メチル−１−（２−フェニルエチル）ピラゾ
ール−４−カルボキサミド、（５９）１−（４−クロロ
フェニル）−Ｎ−［３−シアノ−４−（４−メトキシメ
トキシピペリジン−１−イル）フェニル］−５−メチル
ピラゾール−４−カルボキサミド、（６０）１−（４−
クロロフェニル）−Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（２
−メトキシエトキシ）ピペリジン−１−イル］フェニ
ル｝−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド、

【００２４】（６１）Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−
（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル］フェ
ニル｝−１−（４−フルオロフェニル）−５−メチルピ
ラゾール−４−カルボキサミド、（６２）Ｎ−［３−シ
アノ−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）フェニ
ル］−５−メチル−１−（４−ニトロフェニル）ピラゾ
ール−４−カルボキサミド、（６３）１−（４−ブロモ
フェニル）−Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（３，４，
５，６−テトラハイドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピ
ペラジン−１−イル］フェニル｝−５−メチルピラゾー
ル−４−カルボキサミド、（６４）Ｎ−｛３−シアノ−
４−［４−（３，４，５，６−テトラハイドロ−２Ｈ−
ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝
−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−メチルピ
ラゾール−４−カルボキサミド、（６５）１−（３−ク
ロロフェニル）−Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（３，
４，５，６−テトラハイドロ−２Ｈ−ピラン−４−イ
ル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−５−メチルピ
ラゾール−４−カルボキサミド、（６６）Ｎ−｛３−シ
アノ−４−［４−（３，４，５，６−テトラハイドロ−
２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル］フェ
ニル｝−５−メチル−１−（４−メチルフェニル）ピラ
ゾール−４−カルボキサミド、（６７）１−（３−クロ
ロフェニル）−Ｎ−［３−シアノ−４−（４−モルホリ
ノピペリジノ）フェニル］−５−メチルピラゾール−４
−カルボキサミド、（６８）１−（４−クロロフェニ
ル）−Ｎ−［３−クロロ−４−（４−モルホリノピペリ
ジン−１−イル）フェニル］−５−メチルピラゾール−
４−カルボキサミド、（６９）Ｎ−｛３−シアノ−４−
［４−（３，４，５，６−テトラハイドロ−２Ｈ−ピラ
ン−４−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−１
−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピロール−３−
カルボキサミド、（７０）Ｎ−［３−シアノ−４−（４
−モルホリノピペリジン−１−イル）フェニル］−１−
（４−トリフルオロメチルフェニル）ピロール−３−カ
ルボキサミド、（７１）Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−
（３，４，５，６−テトラハイドロ−２Ｈ−ピラン−４
−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−１−
（３，４−ジクロロフェニル）ピロール−３−カルボキ
サミド、（７２）Ｎ−［３−シアノ−４−（４−モルホ
リノピペリジン−１−イル）フェニル］−１−（３，４
−ジクロロフェニル）ピロール−３−カルボキサミド、
（７３）１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛３−エチ
ニル−４−［４−（３，４，５，６−テトラハイドロ−
２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル］フェ
ニル｝−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド、
（７４）１−（４−クロロフェニル）−５−メチル−Ｎ
−｛３−（１−プロピン）−４−［４−（３，４，５，
６−テトラハイドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラ
ジン−１−イル］フェニル｝ピラゾール−４−カルボキ
サミド、（７５）１−（４−クロロフェニル）−５−メ
チル−Ｎ−［３−（１−プロピン）−４−（４−モルホ
リノピペリジン−１−イル）フェニル］ピラゾール−４
−カルボキサミド、（７６）１−（４−クロロフェニ
ル）−Ｎ−｛３−エテニル−４−［４−（３，４，５，
６−テトラハイドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラ
ジン−１−イル］フェニル｝−５−メチルピラゾール−
４−カルボキサミド、（７７）１−（４−クロロフェニ
ル）−Ｎ−［３−エテニル−４−（４−モルホリノピペ
リジン−１−イル）フェニル］−５−メチルピラゾール
−４−カルボキサミド、（７８）１−（４−クロロフェ
ニル）−Ｎ−［３−ヨード−４−（４−モルホリノピペ
リジン−１−イル）フェニル］−５−メチルピラゾール
−４−カルボキサミド、（７９）Ｎ−｛３−ブロモ−４
−［４−（３，４，５，６−テトラハイドロ−２Ｈ−ピ
ラン−４−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−
１−（４−クロロフェニル）−５−メチルピラゾール−
４−カルボキサミド、（８０）Ｎ−｛３−クロロ−４−
［４−（３，４，５，６−テトラハイドロ−２Ｈ−ピラ
ン−４−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−１
−（４−クロロフェニル）−５−メチルピラゾール−４
−カルボキサミド、

【００２５】（８１）Ｎ−｛３−クロロ−４−［４−
（３，４，５，６−テトラハイドロ−２Ｈ−ピラン−４
−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−１−（４
−クロロフェニル）ピロール−３−カルボキサミド、
（８２）Ｎ−｛３−ブロモ−４−［４−（３，４，５，
６−テトラハイドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラ
ジン−１−イル］フェニル｝−１−（４−クロロフェニ
ル）ピロール−３−カルボキサミド、（８３）１−（４
−クロロフェニル）−Ｎ−［３−シアノ−４−（５−モ
ルホリノペンチルオキシ）フェニル］−５−メチルピラ
ゾール−４−カルボキサミド、（８４）１−（４−クロ
ロフェニル）−Ｎ−［３−シアノ−４−（５−モルホリ
ノペンチルオキシ）フェニル］ピロール−３−カルボキ
サミド、（８５）１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−
［３−シアノ−４−（５−モルホリノペンチルチオ）フ
ェニル］−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミ
ド、（８６）１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３−
シアノ−４−（５−モルホリノペンチルチオ）フェニ
ル］ピロール−３−カルボキサミド、（８７）Ｎ−［３
−シアノ−４−（４−モルホリノピペリジン−１−イ
ル）フェニル］−１−（３，４−メチレンジオキシフェ
ニル）−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド、
（８８）Ｎ−［３−シアノ−４−（４−モルホリノピペ
リジン−１−イル）フェニル］−１−（３，４−メチレ
ンジオキシフェニル）ピロール−３−カルボキサミド、
（８９）Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（３，４，５，
６−テトラハイドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラ
ジン−１−イル］フェニル｝−１−（３，４−メチレン
ジオキシフェニル）−５−メチルピラゾール−４−カル
ボキサミド、（９０）Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−
（３，４，５，６−テトラハイドロ−２Ｈ−ピラン−４
−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−１−
（３，４−メチレンジオキシフェニル）ピロール−３−
カルボキサミド、（９１）１−（４−クロロフェニル）
−Ｎ−［３−シアノ−４−（２，２−ジメチル−３−モ
ルホリノプロポキシ）フェニル］−５−メチルピラゾー
ル−４−カルボキサミド、（９２）１−（４−クロロフ
ェニル）−Ｎ−［３−シアノ−４−（２，２−ジメチル
−３−モルホリノプロポキシ）フェニル］ピロール−３
−カルボキサミド、（９３）Ｎ−［３−シアノ−４−
（２，２−ジメチル−３−モルホリノプロポキシ）フェ
ニル］−５−メチル−１−（３，４−メチレンジオキシ
フェニル）ピラゾール−４−カルボキサミド、（９４）
Ｎ−［３−シアノ−４−（２，２−ジメチル−３−モル
ホリノプロポキシ）フェニル］−２，５−ジメチル−１
−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ピロール−３
−カルボキサミド、（９５）Ｎ−［３−シアノ−４−
（４−モルホリノピペリジン−１−イル）フェニル］−
２，５−ジメチル−１−（３，４−メチレンジオキシフ
ェニル）ピロール−３−カルボキサミド、（９６）Ｎ−
［３−シアノ−４−（４−モルホリノピペリジン−１−
イル）フェニル］−５−メチル−１−（３，４−メチレ
ンジオキシフェニル）ピロール−３−カルボキサミド、
（９７）Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（３，４，５，
６−テトラハイドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラ
ジン−１−イル］フェニル｝−２，５−ジメチル−１−
（３，４−メチレンジオキシフェニル）ピロール−３−
カルボキサミド、（９８）Ｎ−［３−クロロ−４−（４
−モルホリノピペリジン−１−イル）フェニル］−２，
５−ジメチル−１−（３，４−メチレンジオキシフェニ
ル）ピロール−３−カルボキサミド、（９９）Ｎ−［３
−シアノ−４−（４−モルホリノピペリジン−１−イ
ル）フェニル］−１−（３，４−ジメトキシフェニル）
−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド、

【００２６】（１００）Ｎ−［３−シアノ−４−（４−
モルホリノピペリジン−１−イル）フェニル］−１−
（３，４−ジメトキシフェニル）ピロール−３−カルボ
キサミド、（１０１）Ｎ−［３−シアノ−４−（４−モ
ルホリノピペリジン−１−イル）フェニル］−１−
（３，４−ジメトキシフェニル）−２，５−ジメチルピ
ロール−３−カルボキサミド、（１０２）１−（４−ク
ロロフェニル）−Ｎ−［３−シアノ−４−（２，２−ジ
メチル−３−モルホリノプロポキシ）フェニル］−２，
５−ジメチルピロール−３−カルボキサミド、および
（１０３）１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３−シ
アノ−４−（４−モルホリノピペラジン−１−イル）フ
ェニル］−２，５−ジメチルピロール−３−カルボキサ
ミドから選ばれる前記［１］に記載のアミド化合物また
はその医薬上許容しうる塩。

【００２７】［７］ 前記［１］〜［６］に記載のアミ
ド化合物またはその医薬上許容しうる塩と医薬上許容し
うる担体からなる医薬組成物。 ［８］ 前記［１］〜［６］に記載のアミド化合物また
はその医薬上許容しうる塩からなる医薬。 ［９］ 一般式

【００２８】

【化１４】

【００２９】（式中、Ｒ⁵は水素、置換基を有していて
もよいアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキ
ル、置換基を有していてもよいアリール、アリールアル
キル、置換基を有していてもよいヘテロアリール、ヘテ
ロアリールアルキルまたはシクロアルキルを示す。
Ｒ⁶、Ｒ⁷は同一または異なって、それぞれ水素、アルキ
ル、ハロゲン、水酸基、アルコキシ、置換基を有してい
てもよいアミノまたはフェニルを示す。Ｑは窒素原子ま
たは基Ｃ−Ｒ⁸（基中、Ｒ⁸は水素、アルキル、ハロゲン
または置換基を有していてもよいアミノを示す。）を示
す。Ｗは水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アシル
オキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシカルボニ
ルアルキルまたはアルコキシカルボニルアルキルを示
す。Ｘはハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキ
ル、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、
カルバモイル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル
を示す。Ｘ’は水素、ハロゲン、シアノまたはニトロを
示す。Ｙはアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ
カルボニルアルキル、置換基を有していてもよいアミノ
アルキル、水酸基、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリ
ールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヒドロキシアルコ
キシ、ヒドロキシカルボニルアルコキシ、置換基を有し
ていてもよいアミノアルコキシ、メルカプト、アルキル
チオ、ヒドロキシアルキルチオ、ヒドロキシカルボニル
アルキルチオ、置換基を有していてもよいアミノアルキ
ルチオ、基Ｏ−Ｈｅｔ（基中、Ｈｅｔは置換基を有して
いてもよい酸素原子または窒素原子から選ばれる複素原
子を含有した飽和複素環を示す）または基Ｎ（Ｚ²）
（Ｚ³）（基中、Ｚ²、Ｚ³は同一または異なって、それ
ぞれ水素、アルキル、ヒドロキシアルキルまたはアミノ
アルキルを示すか、あるいはＺ²、Ｚ³が隣接する窒素原
子と一緒になって環内に酸素原子、硫黄原子、窒素原子
を１ないし２個含有していてもよい環状アミンを形成す
る基を示す。）を示す。）により表されるアミド化合物
またはその医薬上許容しうる塩を有効成分とする活性化
リンパ球増殖抑制剤。 ［１０］ 前記［１］〜［６］に記載のアミド化合物ま
たはその医薬上許容しうる塩を有効成分とする活性化リ
ンパ球増殖抑制剤。

【００３０】［１１］ ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−
７、ＩＬ−９、ＩＬ−１３またはＩＬ−１５依存性であ
る前記［９］または［１０］に記載の活性化リンパ球増
殖抑制剤。 ［１２］ 前記［１］〜［６］に記載のアミド化合物ま
たはその医薬上許容しうる塩を有効成分とする、ＩＬ−
１５およびＩＬ−２に共通の受容体サブユニットである
共通β鎖および／またはＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−
７、ＩＬ−９、ＩＬ−１３およびＩＬ−１５に共通の受
容体サブユニットである共通γ鎖の下流でのシグナルト
ランスダクションに関与するチロシンキナーゼのリン酸
化抑制剤。 ［１３］ 前記［１］〜［６］に記載のアミド化合物ま
たはその医薬上許容しうる塩を有効成分とするサイトカ
イン産生抑制剤。 ［１４］ 前記［１］〜［６］に記載のアミド化合物ま
たはその医薬上許容しうる塩を有効成分とするＩＬ−
２、ＩＬ−４、ＩＬ−１３またはＩＦＮ−γ産生抑制
剤。 ［１５］ 前記［１］〜［６］に記載のアミド化合物ま
たはその医薬上許容しうる塩を有効成分とするＩＬ−
１、ＩＬ−６、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１８ま
たはＴＮＦ−α産生抑制剤。 ［１６］ ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９、
ＩＬ−１３またはＩＬ−１５依存性である活性化リンパ
球増殖抑制作用を有する合成低分子化合物からなる薬
剤。 ［１７］ ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９、
ＩＬ−１３またはＩＬ−１５依存性である活性化リンパ
球増殖抑制作用を有する合成低分子化合物を有効成分と
するリンパ球の増殖に起因する疾患の予防または治療
剤。 ［１８］ 前記［１］〜［６］に記載のアミド化合物ま
たはその医薬上許容しうる塩を有効成分とするリンパ球
の増殖に起因する疾患の予防または治療剤。 ［１９］ ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９、
ＩＬ−１３またはＩＬ−１５依存性である活性化リンパ
球増殖抑制作用を有する合成低分子化合物を有効成分と
する自己免疫疾患の予防または治療剤。 ［２０］ 前記［１］〜［６］に記載のアミド化合物ま
たはその医薬上許容しうる塩を有効成分とする自己免疫
疾患の予防または治療剤。 ［２１］ 前記［１］〜［６］に記載のアミド化合物ま
たはその医薬上許容しうる塩を有効成分とする慢性関節
リウマチの予防または治療剤。

【００３１】［２２］ 一般式

【００３２】

【化１５】

【００３３】（式中、Ｒ¹は置換アリール、アリールア
ルキル、置換基を有していてもよいヘテロアリール、ヘ
テロアリールアルキルまたはシクロアルキルを示す。Ｒ
²、Ｒ³は同一または異なって、それぞれ水素、アルキ
ル、ハロゲン、水酸基、アルコキシ、置換基を有してい
てもよいアミノまたはフェニルを示す。Ｑは窒素原子ま
たは基Ｃ−Ｒ⁴（基中、Ｒ⁴は水素、アルキル、ハロゲン
または置換基を有していてもよいアミノを示す。）を示
す。Ｗは水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アシル
オキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシカルボニ
ルアルキルまたはアルコキシカルボニルアルキルを示
す。Ｘはハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキ
ル、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、
カルバモイル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル
を示す。Ｘ’は水素、ハロゲン、シアノまたはニトロを
示す。Ｙはアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ
カルボニルアルキル、置換基を有していてもよいアミノ
アルキル、水酸基、置換基を有していてもよいアルコキ
シ、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヒドロキ
シアルコキシ、ヒドロキシカルボニルアルコキシ、置換
基を有していてもよいアミノアルコキシ、メルカプト、
アルキルチオ、ヒドロキシアルキルチオ、ヒドロキシカ
ルボニルアルキルチオ、置換基を有していてもよいアミ
ノアルキルチオ、基Ｏ−Ｈｅｔ（基中、Ｈｅｔは置換基
を有していてもよい酸素原子または窒素原子から選ばれ
る複素原子を含有した飽和複素環を示す）または基Ｎ
（Ｚ²）（Ｚ³）（基中、Ｚ²、Ｚ³は同一または異なっ
て、それぞれ水素、アルキル、ヒドロキシアルキルまた
はアミノアルキルを示すか、あるいはＺ²、Ｚ³が隣接す
る窒素原子と一緒になって環内に酸素原子、硫黄原子、
窒素原子を１ないし２個含有していてもよい環状アミン
を形成する基を示す。）を示す。）により表されるアミ
ド化合物またはその医薬上許容しうる塩、および抗リウ
マチ剤、免疫抑制剤、ステロイド剤および非ステロイド
性抗炎症薬から選択される１ないし２以上の薬剤とから
なる併用組成物。 ［２３］ 抗リウマチ剤が金剤、ペニシラミン、ブシラ
ミン、ロベンザリット、アクタリットおよびサラゾスル
ファピリジンから選択される前記［２２］に記載の併用
組成物。 ［２４］ 免疫抑制剤がアザチオプリン、シクロフォス
ファミド、メトトレキセート、ブレキナールナトリウ
ム、デオキシスパーガリン、ミゾリビン、ミコフェノー
ル酸２−モルホリノエチルエステル、シクロスポリン、
ラパマイシン、タクロリムス水和物、レフルノマイド、
ＯＫＴ−３、抗ＴＮＦ−α抗体、抗ＩＬ−６抗体および
ＦＴＹ７２０から選択される前記［２２］に記載の併用
組成物。 ［２５］ ステロイド剤がプレドニゾロン、メチルプレ
ドニゾロン、デキサメサゾンおよびヒドロコルチゾンか
ら選択される前記［２２］に記載の併用組成物。［２
６］ 非ステロイド性抗炎症薬がアスピリン、インドメ
タシン、インドメタシンファルネシル、ジクロフェナッ
クナトリウム、アルクロフェナック、アンフェナックナ
トリウム、イブプロフェン、ケトプロフェン、ロキソプ
ロフェンナトリウム、ナプロキセン、プラノプロフェ
ン、ザルトプロフェン、メフェナム酸、フルフェナム
酸、トルフェナム酸、フェニルブタゾン、サトフェニル
ブタゾン、ピロキシカム、テノキシカムおよびアンピロ
キシカムから選択される前記［２２］に記載の併用組成
物。

【００３４】［２７］ 一般式

【００３５】

【化１６】

【００３６】（式中、Ｒ¹は置換アリール、アリールア
ルキル、置換基を有していてもよいヘテロアリール、ヘ
テロアリールアルキルまたはシクロアルキルを示す。Ｒ
²、Ｒ³は同一または異なって、それぞれ水素、アルキ
ル、ハロゲン、水酸基、アルコキシ、置換基を有してい
てもよいアミノまたはフェニルを示す。Ｑは窒素原子ま
たは基Ｃ−Ｒ⁴（基中、Ｒ⁴は水素、アルキル、ハロゲン
または置換基を有していてもよいアミノを示す。）を示
す。Ｗは水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アシル
オキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシカルボニ
ルアルキルまたはアルコキシカルボニルアルキルを示
す。Ｘはハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキ
ル、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、
カルバモイル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル
を示す。Ｘ’は水素、ハロゲン、シアノまたはニトロを
示す。Ｙはアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ
カルボニルアルキル、置換基を有していてもよいアミノ
アルキル、水酸基、置換基を有していてもよいアルコキ
シ、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヒドロキ
シアルコキシ、ヒドロキシカルボニルアルコキシ、置換
基を有していてもよいアミノアルコキシ、メルカプト、
アルキルチオ、ヒドロキシアルキルチオ、ヒドロキシカ
ルボニルアルキルチオ、置換基を有していてもよいアミ
ノアルキルチオ、基Ｏ−Ｈｅｔ（基中、Ｈｅｔは置換基
を有していてもよい酸素原子または窒素原子から選ばれ
る複素原子を含有した飽和複素環を示す）または基Ｎ
（Ｚ²）（Ｚ³）（基中、Ｚ²、Ｚ³は同一または異なっ
て、それぞれ水素、アルキル、ヒドロキシアルキルまた
はアミノアルキルを示すか、あるいはＺ²、Ｚ³が隣接す
る窒素原子と一緒になって環内に酸素原子、硫黄原子、
窒素原子を１ないし２個含有していてもよい環状アミン
を形成する基を示す。）を示す。）により表されるアミ
ド化合物またはその医薬上許容しうる塩を含む、抗リウ
マチ剤、免疫抑制剤、ステロイド剤および非ステロイド
性抗炎症薬から選択される１ないし２以上の薬剤の作用
増強剤。 ［２８］ 抗リウマチ剤が金剤、ペニシラミン、ブシラ
ミン、ロベンザリット、アクタリットおよびサラゾスル
ファピリジンから選択される前記［２７］に記載の作用
増強剤。 ［２９］ 免疫抑制剤がアザチオプリン、シクロフォス
ファミド、メトトレキセート、ブレキナールナトリウ
ム、デオキシスパーガリン、ミゾリビン、ミコフェノー
ル酸２−モルホリノエチルエステル、シクロスポリン、
ラパマイシン、タクロリムス水和物、レフルノマイド、
ＯＫＴ−３、抗ＴＮＦ−α抗体、抗ＩＬ−６抗体および
ＦＴＹ７２０から選択される前記［２７］に記載の作用
増強剤。 ［３０］ ステロイド剤がプレドニゾロン、メチルプレ
ドニゾロン、デキサメサゾンおよびヒドロコルチゾンか
ら選択される前記［２７］に記載の作用増強剤。 ［３１］ 非ステロイド性抗炎症薬がアスピリン、イン
ドメタシン、インドメタシンファルネシル、ジクロフェ
ナックナトリウム、アルクロフェナック、アンフェナッ
クナトリウム、イブプロフェン、ケトプロフェン、ロキ
ソプロフェンナトリウム、ナプロキセン、プラノプロフ
ェン、ザルトプロフェン、メフェナム酸、フルフェナム
酸、トルフェナム酸、フェニルブタゾン、サトフェニル
ブタゾン、ピロキシカム、テノキシカムおよびアンピロ
キシカムから選択される前記［２７］に記載の作用増強
剤。

【００３７】本発明は、ＩＬ−１５に着目した活性化リ
ンパ球増殖抑制作用を有する合成低分子化合物を提供す
ることを目的とする。ここで、ＩＬ−１５に着目した活
性化リンパ球増殖抑制作用とは、ＩＬ−１５依存性の活
性化リンパ球増殖抑制作用を意味し、ＩＬ−１５と関連
の深いサイトカインであるＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−
７、ＩＬ−９またはＩＬ−１３に依存性の活性化リンパ
球増殖抑制作用も包含するものである。さらに、本発明
においては、ＩＬ−１５受容体（ＩＬ−１５およびＩＬ
−２に共通のβ鎖、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、Ｉ
Ｌ−９、ＩＬ−１３およびＩＬ−１５に共通のγ鎖）か
らのシグナルトランスダクションを抑制すること、ま
た、該シグナルトランスダクションの過程でチロシンキ
ナーゼを介する経路を抑制すること、さらには、ＩＬ−
１５およびＩＬ−１５によって誘導される炎症性サイト
カイン（ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−１２、ＩＬ−１
５、ＩＬ−１８、ＴＮＦ−αなど）の産生を抑制する化
合物を提供することも目的とする。また、合成低分子化
合物とは、低分子量の有機化合物を有機合成化学の分野
における公知の方法を用いることによって製造可能な化
合物である。本発明において、好ましい化合物は化合物
（Ｉ）および化合物（Ｉ−ｅ）であり、より好ましくは
化合物（Ｉ−ａ）〜化合物（Ｉ−ｄ）である。なお、特
に好ましい化合物は以下の通りである。

【００３８】（１）Ｎ−（３−シアノ−４−ネオペンチ
ルオキシフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−
３−メチルピラゾール−４−カルボキサミド、（２）Ｎ
−（３−シアノ−４−ネオペンチルオキシフェニル）−
１−（４−フルオロフェニル）−５−メチルピラゾール
−４−カルボキサミド、（３）Ｎ−（３−シアノ−４−
ネオペンチルオキシフェニル）−１−（４−フルオロフ
ェニル）−３，５−ジメチルピラゾール−４−カルボキ
サミド、（４）Ｎ−（３−シアノ−４−ネオペンチルオ
キシフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ，
３−ジメチルピラゾール−４−カルボキサミド、（５）
Ｎ−（３−シアノ−４−ネオペンチルオキシフェニル）
−５−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）ピラゾー
ル−４−カルボキサミド、（６）Ｎ−（３−シアノ−４
−ネオペンチルオキシフェニル）−Ｎ−［１−（４−フ
ルオロフェニル）−３−メチルピラゾール−４−イルカ
ルボニル］グリシン、（７）４−［Ｎ−（３−シアノ−
４−ネオペンチルオキシフェニル）−Ｎ−［１−（４−
フルオロフェニル）−３−メチルピラゾール−４−イル
カルボニル］アミノ］酪酸、（８）Ｎ−（３−シアノ−
４−ピペリジノフェニル）−１−（４−フルオロフェニ
ル）−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド、
（９）Ｎ−［３−シアノ−４−（４−ヒドロキシピペリ
ジノ）フェニル］−１−（４−フルオロフェニル）−５
−メチルピラゾール−４−カルボキサミド、（１０）Ｎ
−｛３−シアノ−４−［４−（２−ヒドロキシエチル）
ピペラジン−１−イル］フェニル｝−１−（４−フルオ
ロフェニル）ピラゾール−４−カルボキサミド、（１
１）Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（２−ヒドロキシエ
チル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−１−（４−
フルオロフェニル）−３−メチルピラゾール−４−カル
ボキサミド、（１２）Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−
（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］フェ
ニル｝−１−（４−フルオロフェニル）−５−メチルピ
ラゾール−４−カルボキサミド、（１３）Ｎ−｛３−シ
アノ−４−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン
−１−イル］フェニル｝−１−（４−クロロフェニル）
−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド、（１
４）Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（２−ヒドロキシエ
チル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−１−（４−
メチルフェニル）−５−メチルピラゾール−４−カルボ
キサミド、（１５）Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（２
−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］フェニ
ル｝−１−（４−フルオロフェニル）−３，５−ジメチ
ルピラゾール−４−カルボキサミド、（１６）Ｎ−｛３
−シアノ−４−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラ
ジン−１−イル］フェニル｝−１−（３−トリフルオロ
メチルフェニル）−５−メチルピラゾール−４−カルボ
キサミド、（１７）Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（２
−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］フェニ
ル｝−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−メチ
ルピラゾール−４−カルボキサミド、（１８）Ｎ−｛３
−シアノ−４−［４−（２−ヒドロキシエチル）ホモピ
ペラジン−１−イル］フェニル｝−１−（４−フルオロ
フェニル）−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミ
ド、（１９）Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（３−ヒド
ロキシプロピル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−
１−（４−フルオロフェニル）−５−メチルピラゾール
−４−カルボキサミド、（２０）Ｎ−｛３−シアノ−４
−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イ
ル］フェニル｝−１−（４−フルオロフェニル）ピロー
ル−３−カルボキサミド、

【００３９】（２１）１−（４−ブロモフェニル）−Ｎ
−｛３−シアノ−４−［４−（２−ヒドロキシエチル）
ピペラジン−１−イル］フェニル｝−５−メチルピラゾ
ール−４−カルボキサミド、（２２）Ｎ−｛３−シアノ
−４−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１
−イル］フェニル｝−１−（４−ヨードフェニル）−５
−メチルピラゾール−４−カルボキサミド、（２３）１
−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（３−シアノ−４−ピ
ペリジノフェニル）−５−メチルピラゾール−４−カル
ボキサミド、（２４）１−（４−クロロフェニル）−Ｎ
−［３−シアノ−４−（４−ヒドロキシピペリジン−１
−イル）フェニル］−５−メチルピラゾール−４−カル
ボキサミド、（２５）１−（４−クロロフェニル）−Ｎ
−［３−シアノ−４−（４−モルホリノピペリジン−１
−イル）フェニル］−５−メチルピラゾール−４−カル
ボキサミド、（２６）Ｎ−（４−｛４−［ビス（２−ヒ
ドロキシエチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−３
−シアノフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−５
−メチルピラゾール−４−カルボキサミド、（２７）１
−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［３−シアノ−
４−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）フェニ
ル］−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド、
（２８）Ｎ−［３−シアノ−４−（４−モルホリノピペ
リジン−１−イル）フェニル］−１−（３，４−ジフル
オロフェニル）−５−メチルピラゾール−４−カルボキ
サミド、（２９）１−（３−クロロ−４−フルオロフェ
ニル）−Ｎ−［３−シアノ−４−（４−モルホリノピペ
リジン−１−イル）フェニル］−５−メチルピラゾール
−４−カルボキサミド、（３０）Ｎ−｛３−シアノ−４
−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イ
ル］フェニル｝−１−（４−トリフルオロメチルフェニ
ル）−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド、
（３１）Ｎ−［３−シアノ−４−（４−モルホリノピペ
リジン−１−イル）フェニル］−１−（４−トリフルオ
ロメチルフェニル）−５−メチルピラゾール−４−カル
ボキサミド、（３２）Ｎ−｛４−［４−ビス（２−メト
キシエチル）アミノピペリジン−１−イル］−３−シア
ノフェニル｝−１−（４−クロロフェニル）−５−メチ
ルピラゾール−４−カルボキサミド、（３３）１−（４
−クロロフェニル）−Ｎ−［３−シアノ−（４−モルホ
リノピペリジン−１−イル）フェニル］ピロール−３−
カルボキサミド、（３４）Ｎ−［３−ブロモ−４−（４
−モルホリノピペリジン−１−イル）フェニル］−１−
（４−クロロフェニル）−５−メチルピラゾール−４−
カルボキサミド、（３５）Ｎ−［３−ブロモ−４−（４
−モルホリノピペリジン−１−イル）フェニル］−５−
メチル−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピラ
ゾール−４−カルボキサミド、（３６）１−（４−クロ
ロフェニル）−Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（３，
４，５，６−テトラハイドロ−２Ｈ−ピラン−４−イ
ル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−５−メチルピ
ラゾール−４−カルボキサミド、（３７）Ｎ−｛３−シ
アノ−４−［４−（３，４，５，６−テトラハイドロ−
２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル］フェ
ニル｝−５−メチル−１−（４−トリフルオロメチルフ
ェニル）ピラゾール−４−カルボキサミド、（３８）Ｎ
−｛３−シアノ−４−［４−（３，４，５，６−テトラ
ハイドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−
イル］フェニル｝−１−（４−フルオロフェニル）−５
−メチルピラゾール−４−カルボキサミド、（３９）Ｎ
−｛３−シアノ−４−［４−（３，４，５，６−テトラ
ハイドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−
イル］フェニル｝−１−（４−フルオロフェニル）ピロ
ール−３−カルボキサミド、（４０）１−（４−クロロ
フェニル）−Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（３，４，
５，６−テトラハイドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピ
ペラジン−１−イル］フェニル｝ピロール−３−カルボ
キサミド、

【００４０】（４１）１−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（３，４，５，６
−テトラハイドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジ
ン−１−イル］フェニル｝−５−メチルピラゾール−４
−カルボキサミド、（４２）１−（４−クロロフェニ
ル）−Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（３−ヒドロキシ
プロピル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−５−メ
チルピラゾール−４−カルボキサミド、（４３）１−
（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−｛３−シアノ−４
−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イ
ル］フェニル｝−５−メチルピラゾール−４−カルボキ
サミド、（４４）１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−
｛３−シアノ−４−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピ
ペリジン−１−イル］フェニル｝−５−メチルピラゾー
ル−４−カルボキサミド、（４５）１−（４−クロロフ
ェニル）−Ｎ−（３−シアノ−４−｛４−［２−（２−
ヒドロキシエトキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝
フェニル）−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミ
ド、（４６）１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３−
シアノ−４−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ
［４，５］デカ−８−イル）フェニル］−５−メチルピ
ラゾール−４−カルボキサミド、（４７）１−（４−ブ
ロモフェニル）−Ｎ−［３−シアノ−４−（４−モルホ
リノピペリジノ）フェニル］−５−メチルピラゾール−
４−カルボキサミド、（４８）Ｎ−［３−シアノ−４−
（４−モルホリノピペリジノ）フェニル］−１−（４−
フルオロフェニル）−５−メチルピラゾール−４−カル
ボキサミド、（４９）Ｎ−［３−シアノ−４−（４−モ
ルホリノピペリジノ）フェニル］−１−（４−フルオロ
フェニル）ピロール−３−カルボキサミド、（５０）Ｎ
−［３−シアノ−４−（４−モルホリノピペリジン−１
−イル）フェニル］−１−（４−メチルフェニル）−５
−メチルピラゾール−４−カルボキサミド、（５１）Ｎ
−［３−シアノ−４−（４−モルホリノピペリジン−１
−イル）フェニル］−１−（４−ヨードフェニル）−５
−メチルピラゾール−４−カルボキサミド、（５２）Ｎ
−［３−シアノ−４−（４−モルホリノピペリジン−１
−イル）フェニル］−１−（４−メトキシフェニル）−
５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド、（５３）
１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３−シアノ−４−
（４−チオモルホリノピペリジン−１−イル）フェニ
ル］−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド、
（５４）１−（４−クロロフェニル）−５−メチル−Ｎ
−［４−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）−３
−ニトロフェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
（５５）５−メチル−Ｎ−［４−（４−モルホリノピペ
リジン−１−イル）−３−ニトロフェニル］−１−（４
−トリフルオロメチルフェニル）ピラゾール−４−カル
ボキサミド、（５６）Ｎ−［３−クロロ−４−（４−モ
ルホリノピペリジン−１−イル）フェニル］−５−メチ
ル−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピラゾー
ル−４−カルボキサミド、（５７）１−（４−クロロフ
ェニル）−Ｎ−［３−エチニル−４−（４−モルホリノ
ピペリジン−１−イル）フェニル］−５−メチルピラゾ
ール−４−カルボキサミド、（５８）Ｎ−［３−シアノ
−４−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）フェニ
ル］−５−メチル−１−（２−フェニルエチル）ピラゾ
ール−４−カルボキサミド、（５９）１−（４−クロロ
フェニル）−Ｎ−［３−シアノ−４−（４−メトキシメ
トキシピペリジン−１−イル）フェニル］−５−メチル
ピラゾール−４−カルボキサミド、（６０）１−（４−
クロロフェニル）−Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（２
−メトキシエトキシ）ピペリジン−１−イル］フェニ
ル｝−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド、

【００４１】（６１）Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−
（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル］フェ
ニル｝−１−（４−フルオロフェニル）−５−メチルピ
ラゾール−４−カルボキサミド、（６２）Ｎ−［３−シ
アノ−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）フェニ
ル］−５−メチル−１−（４−ニトロフェニル）ピラゾ
ール−４−カルボキサミド、（６３）１−（４−ブロモ
フェニル）−Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（３，４，
５，６−テトラハイドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピ
ペラジン−１−イル］フェニル｝−５−メチルピラゾー
ル−４−カルボキサミド、（６４）Ｎ−｛３−シアノ−
４−［４−（３，４，５，６−テトラハイドロ−２Ｈ−
ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝
−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−メチルピ
ラゾール−４−カルボキサミド、（６５）１−（３−ク
ロロフェニル）−Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（３，
４，５，６−テトラハイドロ−２Ｈ−ピラン−４−イ
ル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−５−メチルピ
ラゾール−４−カルボキサミド、（６６）Ｎ−｛３−シ
アノ−４−［４−（３，４，５，６−テトラハイドロ−
２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル］フェ
ニル｝−５−メチル−１−（４−メチルフェニル）ピラ
ゾール−４−カルボキサミド、（６７）１−（３−クロ
ロフェニル）−Ｎ−［３−シアノ−４−（４−モルホリ
ノピペリジノ）フェニル］−５−メチルピラゾール−４
−カルボキサミド、（６８）１−（４−クロロフェニ
ル）−Ｎ−［３−クロロ−４−（４−モルホリノピペリ
ジン−１−イル）フェニル］−５−メチルピラゾール−
４−カルボキサミド、（６９）Ｎ−｛３−シアノ−４−
［４−（３，４，５，６−テトラハイドロ−２Ｈ−ピラ
ン−４−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−１
−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピロール−３−
カルボキサミド、（７０）Ｎ−［３−シアノ−４−（４
−モルホリノピペリジン−１−イル）フェニル］−１−
（４−トリフルオロメチルフェニル）ピロール−３−カ
ルボキサミド、（７１）Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−
（３，４，５，６−テトラハイドロ−２Ｈ−ピラン−４
−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−１−
（３，４−ジクロロフェニル）ピロール−３−カルボキ
サミド、（７２）Ｎ−［３−シアノ−４−（４−モルホ
リノピペリジン−１−イル）フェニル］−１−（３，４
−ジクロロフェニル）ピロール−３−カルボキサミド、
（７３）１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛３−エチ
ニル−４−［４−（３，４，５，６−テトラハイドロ−
２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル］フェ
ニル｝−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド、
（７４）１−（４−クロロフェニル）−５−メチル−Ｎ
−｛３−（１−プロピン）−４−［４−（３，４，５，
６−テトラハイドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラ
ジン−１−イル］フェニル｝ピラゾール−４−カルボキ
サミド、（７５）１−（４−クロロフェニル）−５−メ
チル−Ｎ−［３−（１−プロピン）−４−（４−モルホ
リノピペリジン−１−イル）フェニル］ピラゾール−４
−カルボキサミド、（７６）１−（４−クロロフェニ
ル）−Ｎ−｛３−エテニル−４−［４−（３，４，５，
６−テトラハイドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラ
ジン−１−イル］フェニル｝−５−メチルピラゾール−
４−カルボキサミド、（７７）１−（４−クロロフェニ
ル）−Ｎ−［３−エテニル−４−（４−モルホリノピペ
リジン−１−イル）フェニル］−５−メチルピラゾール
−４−カルボキサミド、（７８）１−（４−クロロフェ
ニル）−Ｎ−［３−ヨード−４−（４−モルホリノピペ
リジン−１−イル）フェニル］−５−メチルピラゾール
−４−カルボキサミド、（７９）Ｎ−｛３−ブロモ−４
−［４−（３，４，５，６−テトラハイドロ−２Ｈ−ピ
ラン−４−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−
１−（４−クロロフェニル）−５−メチルピラゾール−
４−カルボキサミド、（８０）Ｎ−｛３−クロロ−４−
［４−（３，４，５，６−テトラハイドロ−２Ｈ−ピラ
ン−４−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−１
−（４−クロロフェニル）−５−メチルピラゾール−４
−カルボキサミド、

【００４２】（８１）Ｎ−｛３−クロロ−４−［４−
（３，４，５，６−テトラハイドロ−２Ｈ−ピラン−４
−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−１−（４
−クロロフェニル）ピロール−３−カルボキサミド、
（８２）Ｎ−｛３−ブロモ−４−［４−（３，４，５，
６−テトラハイドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラ
ジン−１−イル］フェニル｝−１−（４−クロロフェニ
ル）ピロール−３−カルボキサミド、（８３）１−（４
−クロロフェニル）−Ｎ−［３−シアノ−４−（５−モ
ルホリノペンチルオキシ）フェニル］−５−メチルピラ
ゾール−４−カルボキサミド、（８４）１−（４−クロ
ロフェニル）−Ｎ−［３−シアノ−４−（５−モルホリ
ノペンチルオキシ）フェニル］ピロール−３−カルボキ
サミド、（８５）１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−
［３−シアノ−４−（５−モルホリノペンチルチオ）フ
ェニル］−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミ
ド、（８６）１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３−
シアノ−４−（５−モルホリノペンチルチオ）フェニ
ル］ピロール−３−カルボキサミド、（８７）Ｎ−［３
−シアノ−４−（４−モルホリノピペリジン−１−イ
ル）フェニル］−１−（３，４−メチレンジオキシフェ
ニル）−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド、
（８８）Ｎ−［３−シアノ−４−（４−モルホリノピペ
リジン−１−イル）フェニル］−１−（３，４−メチレ
ンジオキシフェニル）ピロール−３−カルボキサミド、
（８９）Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（３，４，５，
６−テトラハイドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラ
ジン−１−イル］フェニル｝−１−（３，４−メチレン
ジオキシフェニル）−５−メチルピラゾール−４−カル
ボキサミド、（９０）Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−
（３，４，５，６−テトラハイドロ−２Ｈ−ピラン−４
−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−１−
（３，４−メチレンジオキシフェニル）ピロール−３−
カルボキサミド、（９１）１−（４−クロロフェニル）
−Ｎ−［３−シアノ−４−（２，２−ジメチル−３−モ
ルホリノプロポキシ）フェニル］−５−メチルピラゾー
ル−４−カルボキサミド、（９２）１−（４−クロロフ
ェニル）−Ｎ−［３−シアノ−４−（２，２−ジメチル
−３−モルホリノプロポキシ）フェニル］ピロール−３
−カルボキサミド、（９３）Ｎ−［３−シアノ−４−
（２，２−ジメチル−３−モルホリノプロポキシ）フェ
ニル］−５−メチル−１−（３，４−メチレンジオキシ
フェニル）ピラゾール−４−カルボキサミド、（９４）
Ｎ−［３−シアノ−４−（２，２−ジメチル−３−モル
ホリノプロポキシ）フェニル］−２，５−ジメチル−１
−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ピロール−３
−カルボキサミド、（９５）Ｎ−［３−シアノ−４−
（４−モルホリノピペリジン−１−イル）フェニル］−
２，５−ジメチル−１−（３，４−メチレンジオキシフ
ェニル）ピロール−３−カルボキサミド、（９６）Ｎ−
［３−シアノ−４−（４−モルホリノピペリジン−１−
イル）フェニル］−５−メチル−１−（３，４−メチレ
ンジオキシフェニル）ピロール−３−カルボキサミド、
（９７）Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（３，４，５，
６−テトラハイドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラ
ジン−１−イル］フェニル｝−２，５−ジメチル−１−
（３，４−メチレンジオキシフェニル）ピロール−３−
カルボキサミド、（９８）Ｎ−［３−クロロ−４−（４
−モルホリノピペリジン−１−イル）フェニル］−２，
５−ジメチル−１−（３，４−メチレンジオキシフェニ
ル）ピロール−３−カルボキサミド、（９９）Ｎ−［３
−シアノ−４−（４−モルホリノピペリジン−１−イ
ル）フェニル］−１−（３，４−ジメトキシフェニル）
−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド、（１０
０）Ｎ−［３−シアノ−４−（４−モルホリノピペリジ
ン−１−イル）フェニル］−１−（３，４−ジメトキシ
フェニル）ピロール−３−カルボキサミド、

【００４３】（１０１）Ｎ−［３−シアノ−４−（４−
モルホリノピペリジン−１−イル）フェニル］−１−
（３，４−ジメトキシフェニル）−２，５−ジメチルピ
ロール−３−カルボキサミド、（１０２）１−（４−ク
ロロフェニル）−Ｎ−［３−シアノ−４−（２，２−ジ
メチル−３−モルホリノプロポキシ）フェニル］−２，
５−ジメチルピロール−３−カルボキサミド、および
（１０３）１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３−シ
アノ−４−（４−モルホリノピペラジンー１−イル）フ
ェニル］−２，５−ジメチルピロール−３−カルボキサ
ミド。

【００４４】本明細書における各記号で表される置換基
について以下に説明する。Ｒ¹、Ｒ^1a、Ｒ⁵における置換
アリールにおけるアリールとは、フェニル、ナフチルな
どを示し、置換基としてハロゲン（フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素）、炭素数１から４個のアルキル（メチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルなど）、炭素
数１から４個のアルコキシ（メトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、イソプロポキシ、ブトキシなど）、シアノ、ニ
トロ、カルボキシ、炭素数１〜４個のアルキレンジオキ
シ（メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、プロピレン
ジオキシ、１，１−ジメチルメチレンジオキシなど）お
よび炭素数１から４個のハロアルキル（フルオロメチ
ル、クロロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−
トリフルオロエチルなど）から選ばれる基を１〜３個有
し、好ましい置換基としてはハロゲン、アルキル、アル
コキシ、ハロアルキル、アルキレンジオキシおよびニト
ロである。置換アリールの具体例としては、４−クロロ
フェニル、３−クロロフェニル、２−クロロフェニル、
３，４−ジクロロフェニル、４−フルオロフェニル、
２，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェ
ニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、４−ブロモ
フェニル、４−ヨードフェニル、４−メチルフェニル、
４−メトキシフェニル、４−エトキシフェニル、３，４
−ジメトキシフェニル、３，４−ジエトキシフェニル、
４−シアノフェニル、４−カルボキシフェニル、４−ト
リフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフ
ェニル、２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニ
ル、４−ニトロフェニル、３，４−メチレンジオキシフ
ェニル、３，４−エチレンジオキシフェニルなどがあげ
られる。

【００４５】Ｒ¹、Ｒ^1a、Ｒ⁵におけるアリールアルキル
とは、アリール（フェニル、ナフチルなど）が炭素数１
から４個のアルキルに置換したものであって、例えばフ
ェニルメチル、２−フェニルエチル、１−フェニルエチ
ル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチルなどが
あげられる。

【００４６】Ｒ¹、Ｒ^1a、Ｒ⁵における置換基を有してい
てもよいヘテロアリールにおけるヘテロアリールとは、
窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ
原子が１ないし２個置換した５または６員環のヘテロア
リールであって、置換基として炭素数１から４個のアル
キル、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素など）などが置換
していてもよく、例えばピリミジル、４，６−ジメチル
ピリミジル、ピリダジニル、６−クロロピリダジニル、
チエニル、５−メチルチエニル、５−クロロチエニル、
ピリジルなどがあげられる。

【００４７】Ｒ¹、Ｒ⁵におけるヘテロアリールアルキル
とは、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる
ヘテロ原子が１ないし２個置換した５または６員環のヘ
テロアリール（前記と同義）が炭素数１から４個のアル
キルに置換したものであって、例えば２−チエニルメチ
ル、２−（２−チエニル）エチル、３−（２−チエニ
ル）プロピル、２−ピリジルメチル、３−ピリジルメチ
ル、４−ピリジルメチルなどがあげられる。

【００４８】Ｒ¹、Ｒ⁵におけるシクロアルキルとは、炭
素数３から６個のシクロアルキルであって、例えばシク
ロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘ
キシルなどがあげられる。

【００４９】Ｒ²、Ｒ^2a、Ｒ³、Ｒ^3a、Ｒ^4a、Ｒ⁶、Ｒ⁷に
おけるアルキルとは、炭素数１から４個の直鎖または分
枝鎖状のアルキルであって、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第３級ブチル
などがあげられ、好ましくはメチルである。

【００５０】Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁶、Ｒ⁷におけるハロゲンと
は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を示す。

【００５１】Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁶、Ｒ⁷におけるアルコキシと
は、炭素数１から４個の直鎖または分枝鎖状のアルコキ
シであって、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプ
ロポキシ、ブトキシ、第３級ブトキシなどがあげられ
る。

【００５２】Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁶、Ｒ⁷における置換基を有し
ていてもよいアミノとは、置換基として炭素数１から４
個のアルキル（前記と同義）、炭素数１から４個のアシ
ル（ホルミル、アセチル、プロピオニルなど）およびベ
ンゾイルから選ばれる置換基によりモノまたはジ置換さ
れていてもよく、具体的にはアミノ、メチルアミノ、ジ
メチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、ホルミ
ルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ベン
ゾイルアミノがあげられる。

【００５３】Ｒ⁴、Ｒ⁸におけるアルキル、ハロゲンおよ
び置換基を有していてもよいアミノは、Ｒ²、Ｒ³、
Ｒ⁶、Ｒ⁷におけるアルキル、ハロゲンおよび置換基を有
していてもよいアミノと同義である。

【００５４】Ｒ⁵における置換基を有していてもよいア
ルキルにおけるアルキルとは，炭素数１から６個の直鎖
または分枝鎖状のアルキルを示し，例えば、メチル，エ
チル，プロピル，イソプロピル，ブチル，イソブチル，
第３級ブチル，ペンチル，イソペンチル，ネオペンチ
ル，ヘキシルなどがあげられる。さらに置換基としてハ
ロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、アルコキシ部
が炭素数１〜４個のアルコキシカルボニル（炭素数１〜
４個のアルコキシ部は前記と同義）、あるいはカルボキ
シル基があげられ、具体的にはフルオロメチル、クロロ
メチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２
−トリクロロエチル、メトキシカルボニルメチル、エト
キシカルボニルメチル、２−（メトキシカルボニル）エ
チル、カルボキシメチル、２−カルボキシエチルなどが
あげられる。

【００５５】Ｒ⁵におけるヒドロキシアルキルとは、炭
素数１から４個の直鎖または分枝鎖状のアルキル（前記
と同義）に水酸基が置換したものであって、例えば、ヒ
ドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキ
シプロピル、４−ヒドロキシブチルなどがあげられ、好
ましくは２−ヒドロキシエチルである。

【００５６】Ｒ⁵におけるアミノアルキルとは、炭素数
１から４個の直鎖または分枝鎖状のアルキル（前記と同
義）にアミノ基が置換したものであって、当該アミノ基
は炭素数１から４個のアルキル（前記と同義）、炭素数
１から４個のアシル（前記と同義）およびベンゾイルか
ら選ばれる置換基により置換されていてもよい。具体的
には、アミノメチル、２−アミノエチル、３−アミノプ
ロピル、４−アミノブチル、ジメチルアミノメチル、ジ
エチルアミノメチル、ジプロピルアミノメチル、ジブチ
ルアミノメチル、２−ジメチルアミノエチル、ホルミル
アミノメチル、２−ホルミルアミノエチル、アセチルア
ミノメチル、２−アセチルアミノエチル、ベンゾイルア
ミノメチル、２−ベンゾイルアミノエチルなどがあげら
れる。

【００５７】Ｗ、Ｗ¹におけるアルキルとは、炭素数１
から４個の直鎖または分枝鎖状のアルキルであって、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルなどを
示し、好ましくはメチル、エチルである。

【００５８】Ｗにおけるヒドロキシアルキルとは、炭素
数１から４個のアルキル（前記と同義）に水酸基が置換
したものであって、例えば、ヒドロキシメチル、２−ヒ
ドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、４−ヒドロ
キシブチルなどがあげられる。

【００５９】Ｗにおけるアシルオキシアルキルとは、炭
素数１から４個のアルキル（前記と同義）に炭素数１か
ら４個のアシルオキシ（ホルミルオキシ、アセチルオキ
シ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシなど）が置換
したものであって、具体的にはホルミルオキシメチル、
２−ホルミルオキシエチル、アセチルオキシメチル、２
−アセチルオキシエチル、３−アセチルオキシプロピ
ル、４−アセチルオキシブチル、プロピオニルオキシメ
チルなどがあげられ、好ましくは２−アセチルオキシエ
チルである。

【００６０】Ｗにおけるアミノアルキルとは、炭素数１
から４個のアルキル（前記と同義）にアミノ基が置換し
たものであって、例えばアミノメチル、アミノエチル、
ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチルなどがあ
げられる。

【００６１】Ｗ、Ｗ¹におけるヒドロキシカルボニルア
ルキルとは、炭素数１から４個のアルキル（前記と同
義）にヒドロキシカルボニルが置換したものであって、
例えば、ヒドロキシカルボニルメチル、２−ヒドロキシ
カルボニルエチル、３−ヒドロキシカルボニルプロピ
ル、４−ヒドロキシカルボニルブチルなどがあげられ、
好ましくはヒドロキシカルボニルメチル、３−ヒドロキ
シカルボニルプロピルである。

【００６２】Ｗ、Ｗ¹におけるアルコキシカルボニルア
ルキルとは、炭素数１から４個のアルキル（前記と同
義）にアルコキシ部が炭素数１〜４個のアルコキシカル
ボニル（前記と同義）が置換したものであって、例え
ば、メトキシカルボニルメチル、メトキシカルボニルエ
チル、メトキシカルボニルプロピル、メトキシカルボニ
ルブチル、エトキシカルボニルメチル、プロポキシカル
ボニルメチル、イソプロポキシカルボニルメチル、ブト
キシカルボニルメチルなどがあげられ、好ましくはエト
キシカルボニルメチルである。

【００６３】Ｘ、Ｘ¹におけるハロゲンとは、フッ素、
塩素、臭素、ヨウ素を示し、好ましくは塩素、臭素であ
る。

【００６４】Ｘにおけるアルキルとは、炭素数１から６
個の直鎖または分枝鎖状のアルキルを示し、例えば、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、第３級ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオ
ペンチル、ヘキシルなどがあげられ、炭素数１〜３個の
アルキルが好ましく、特にメチルが好ましい。

【００６５】Ｘにおけるアルコキシとは、炭素数１から
６個の直鎖または分枝鎖状のアルコキシを示し、例えば
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブ
トキシ、イソブトキシ、第３級ブトキシ、ペンチルオキ
シ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシ
ルオキシなどがあげられ、なかでも炭素数１〜３個のア
ルコキシが好ましい。

【００６６】Ｘにおけるアルケニルとは、炭素数２〜４
個の直鎖または分枝鎖状のアルケニルであって、例えば
エテニル、１−プロぺニル、１−ブテニルなどがあげら
れ、特にエテニルが好ましい。

【００６７】Ｘにおけるハロアルキルとは、炭素数１〜
４個の直鎖または分枝鎖状のハロアルキルであって、例
えばフルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ト
リフルオロメチル、２−フルオロエチル、２−クロロメ
チル、２，２，２−トリフルオロエチルなどがあげら
れ、特にトリフルオロメチルが好ましい。

【００６８】Ｘ、Ｘ¹におけるアルコキシカルボニルと
は、アルコキシ部が炭素数１から４個のアルコキシカル
ボニル（前記と同義）を示し、メトキシカルボニル、エ
トキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポ
キシカルボニル、ブトキシカルボニル、第３級ブトキシ
カルボニルなどがあげられる。

【００６９】Ｘ、Ｘ¹におけるアルキニルとは、炭素数
１〜４個の直鎖または分枝鎖状のアルキニルであって、
例えばエチニル、１−プロピニル、１−ブチニルなどが
あげられ、特にエチニルが好ましい。

【００７０】Ｘ’におけるハロゲンとは、フッ素、塩
素、臭素、ヨウ素を示し、好ましくは塩素である。

【００７１】Ｙにおけるアルキルとは、炭素数１から６
個の直鎖または分枝鎖状のアルキルであって、例えば、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イ
ソブチル、第３級ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネ
オペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ネオヘキシルな
どがあげられ、なかでも炭素数４〜６個のアルキルが好
ましい。

【００７２】Ｙにおけるヒドロキシアルキルとは、炭素
数１から４個の直鎖または分枝鎖状のアルキル（前記と
同義）に水酸基が置換したものであって、例えば、ヒド
ロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシ
プロピル、４−ヒドロキシブチルなどがあげられる。

【００７３】Ｙにおけるヒドロキシカルボニルアルキル
とは、炭素数１から４個のアルキル（前記と同義）にヒ
ドロキシカルボニルが置換したものであって、例えば、
ヒドロキシカルボニルメチル、２−ヒドロキシカルボニ
ルエチル、３−ヒドロキシカルボニルプロピル、４−ヒ
ドロキシカルボニルブチルなどがあげられる。

【００７４】Ｙにおける置換基を有していてもよいアミ
ノアルキルとは、炭素数１から４個のアルキル（前記と
同義）にアミノ基が置換したものであって、該アミノ基
は置換基として炭素数１から４個のアルキル（前記と同
義）、炭素数１から４個のアシル（前記と同義）および
ベンゾイルなどでモノまたはジ置換されていてもよく、
具体的にはアミノメチル、２−アミノエチル、ジメチル
アミノメチル、２−ジエチルアミノメチル、ホルミルア
ミノメチル、アセチルアミノメチル、２−ホルミルアミ
ノエチル、２−アセチルアミノエチル、ベンゾイルアミ
ノメチルなどがあげられる。また、該アミノ基は環内に
酸素原子、硫黄原子、窒素原子を１ないし２個含有して
いてもよい環状アミンを形成してもよく、例えばピロリ
ジン、置換基を有していてもよいピペリジン、ホモピペ
リジン、置換基を有していてもよいピペラジン、置換基
を有していてもよいホモピペラジン、モルホリンおよび
チオモルホリンなどがあげられる。具体的には、ピペリ
ジノメチル、２−ピペリジノエチル、モルホリノメチ
ル、２−モルホリノエチル、チオモルホリノメチル、ピ
ペラジノメチル、（４−モルホリノピペリジン−１−イ
ル）メチルなどがあげられる。

【００７５】Ｙ、Ｙ¹、Ｙ²におけるアルコキシとは、炭
素数１から６個の直鎖または分枝鎖状のアルコキシであ
り、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロ
ポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第３級ブトキシ、ペ
ンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキ
シ、ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ、ネオヘキシ
ルオキシなどがあげられ、なかでも炭素数４〜６個のア
ルコキシが好ましい。

【００７６】Ｙ、Ｙ¹におけるハロアルコキシとは、炭
素数１〜４個のアルコキシ（前記と同義）にハロゲン
（前記と同義）が置換したものであって、例えばフルオ
ロメトキシ、クロロメトキシ、２−フルオロエトキシ、
２，２，２−トリフルオロエトキシなどがあげられ、好
ましくは２，２，２−トリフルオロエトキシである。

【００７７】Ｙ、Ｙ¹におけるアリールオキシとは、フ
ェニルオキシ、ナフチルオキシなどがあげられ、フェニ
ルオキシが好ましい。

【００７８】Ｙ、Ｙ¹におけるシクロアルキルオキシと
は、炭素数３から６個のシクロアルキルオキシであっ
て、例えばシクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキ
シなどがあげられ、シクロヘキシルオキシが好ましい。

【００７９】Ｙ、Ｙ¹におけるヒドロキシアルコキシと
は、炭素数３から６個の直鎖または分枝鎖状のアルコキ
シにヒドロキシが置換したものであって、例えば３−ヒ
ドロキシプロポキシ、１−メチル−１−ヒドロキシエト
キシ、４−ヒドロキシブトキシ、５−ヒドロキシペンチ
ルオキシ、６−ヒドロキシヘキシルオキシがあげられ
る。

【００８０】Ｙにおけるヒドロキシカルボニルアルコキ
シとは、炭素数１から４個の直鎖または分枝鎖状のアル
コキシにヒドロキシカルボニルが置換したものであっ
て、例えばヒドロキシカルボニルメトキシ、２−ヒドロ
キシカルボニルエトキシ、３−ヒドロキシカルボニルプ
ロポキシ、４−ヒドロキシカルボニルブトキシがあげら
れる。

【００８１】Ｙ、Ｙ¹、Ｙ²における置換基を有していて
もよいアミノアルコキシとは、炭素数１から６個の直鎖
または分枝鎖状のアルコキシ（前記と同義）にアミノが
置換したものであり、該アミノ基には置換基として炭素
数１から４個のアルキル（前記と同義）、炭素数１から
４個のアシル（前記と同義）およびベンゾイルを有して
いてもよい。また、該アミノ基は環内に酸素原子、硫黄
原子、窒素原子を１ないし２個含有していてもよい環状
アミンを形成してもよく、例えば、ピロリジン、置換基
を有してもよいピペリジン、ホモピペリジン、置換基を
有していてもよいピペラジン、置換基を有していてもよ
いホモピペラジン、モルホリンおよびチオモルホリンな
どがあげられる。具体的にはアミノメトキシ、アミノエ
トキシ、アミノプロポキシ、メチルアミノメトキシ、ジ
メチルアミノメトキシ、２−ジメチルアミノエトキシ、
ホルミルアミノメトキシ、アセチルアミノメトキシ、プ
ロピオニルアミノメトキシ、ベンゾイルアミノメトキ
シ、モルホリノメトキシ、２−モルホリノエトキシ、３
−モルホリノプロポキシ、２，２−ジメチル−３−モル
ホリノプロポキシ、４−モルホリノブトキシ、５−モル
ホリノペンチルオキシ、６−モルホリノヘキシルオキ
シ、チオモルホリノメトキシ、２−チオモルホリノエト
キシ、３−チオモルホリノプロポキシ、２，２−ジメチ
ル−３−チオモルホリノプロポキシ、４−チオモルホリ
ノブトキシ、５−チオモルホリノペンチルオキシ、６−
チオモルホリノヘキシルオキシ、ピペリジノメトキシ、
２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、
２，２−ジメチル−３−ピペリジノプロポキシ、４−ピ
ペリジノブトキシ、５−ピペリジノペンチルオキシ、６
−ピペリジノヘキシルオキシ、ピペラジノメトキシ、２
−ピペラジノエトキシ、３−ピペラジノプロポキシ、
２，２−ジメチル−３−ピペラジノプロポキシ、４−ピ
ペラジノブトキシ、５−ピペラジノペンチルオキシ、６
−ピペラジノヘキシルオキシ、２−ピロリジノエトキ
シ、３−ピロリジノプロポキシなどがあげられる。なか
でも、２−ジメチルアミノエトキシ、４−モルホリノブ
トキシ、３−モルホリノプロポキシ、２−モルホリノエ
トキシ、モルホリノメトキシ、２，２−ジメチル−３−
モルホリノプロポキシが好ましい。

【００８２】Ｙにおけるアルキルチオとは、アルキル部
が炭素数１から６個であって、例えばメチルチオ、エチ
ルチオ、プロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ペンチルチ
オ、ネオペンチルチオ、ヘキシルチオなどがあげられ
る。

【００８３】Ｙにおけるヒドロキシアルキルチオとは、
アルキル部が炭素数１から６個であって、例えばヒドロ
キシメチルチオ、２−ヒドロキシエチルチオ、３−ヒド
ロキシプロピルチオ、４−ヒドロキシブチルチオ、５−
ヒドロキシペンチルチオ、６−ヒドロキシヘキシルチオ
があげられる。

【００８４】Ｙにおけるヒドロキシカルボニルアルキル
チオとは、アルキル部が炭素数１から４個であって、例
えばヒドロキシカルボニルメチルチオ、２−ヒドロキシ
カルボニルエチルチオ、３−ヒドロキシカルボニルプロ
ピルチオ、４−ヒドロキシカルボニルブチルチオがあげ
られる。

【００８５】Ｙ、Ｙ¹、Ｙ²における置換基を有していて
もよいアミノアルキルチオとは、アルキル部が炭素数１
から６個の直鎖または分枝鎖状のアルキル（前記と同
義）であり、該アミノ基に置換基として炭素数１から４
個のアルキル（前記と同義）、炭素数１から４個のアシ
ル（前記と同義）およびベンゾイルが置換していてもよ
い。また、該アミノ基は環内に酸素原子、硫黄原子、窒
素原子を１ないし２個含有していてもよい環状アミンを
形成してもよく、例えば、ピロリジン、置換基を有して
もよいピペリジン、ホモピペリジン、置換基を有してい
てもよいピペラジン、置換基を有していてもよいホモピ
ペラジン、モルホリンおよびチオモルホリンなどがあげ
られる。具体的にはアミノメチルチオ、２−アミノエチ
ルチオ、３−アミノプロピルチオ、４−アミノブチルチ
オ、ジメチルアミノメチルチオ、ジエチルアミノメチル
チオ、２−ジメチルアミノエチルチオ、３−ジメチルア
ミノプロピルチオ、４−ジメチルアミノブチルチオな
ど、ホルミルアミノメチルチオ、２−ホルミルアミノエ
チルチオ、アセチルアミノメチルチオ、２−アセチルア
ミノエチルチオ、ベンゾイルアミノメチルチオ、２−ベ
ンゾイルアミノエチルチオ、モルホリノメチルチオ、２
−モルホリノエチルチオ、３−モルホリノプロピルチ
オ、４−モルホリノブチルチオ、５−モルホリノペンチ
ルチオ、６−モルホリノヘキシルチオ、チオモルホリノ
メチルチオ、２−チオモルホリノエチルチオ、３−チオ
モルホリノプロピルチオ、４−チオモルホリノブチルチ
オ、５−チオモルホリノペンチルチオ、６−チオモルホ
リノヘキシルチオ、ピペリジノメチルチオ、２−ピペリ
ジノエチルチオ、３−ピペリジノプロピルチオ、４−ピ
ペリジノブチルチオ、５−ピペリジノペンチルチオ、６
−ピペリジノヘキシルチオ、ピペラジノメチルチオ、２
−ピペラジノエチルチオ、３−ピペラジノプロピルチ
オ、４−ピペラジノブチルチオ、５−ピペラジノペンチ
ルチオ、６−ピペラジノヘキシルチオ、２−ピロリジノ
エチルチオ、３−ピロリジノプロピルチオがあげられ
る。

【００８６】Ｚ²、Ｚ³におけるアルキルとは、炭素数１
から４個のアルキル（前記と同義）であって、例えば、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イ
ソブチル、第３級ブチルなどがあげられ、好ましくはエ
チルである。

【００８７】Ｚ²、Ｚ³におけるヒドロキシアルキルと
は、炭素数１から４個のアルキル（前記と同義）に水酸
基が置換したものであって、例えば、ヒドロキシメチ
ル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、
４−ヒドロキシブチルなどがあげられ、好ましくは２−
ヒドロキシエチルである。

【００８８】Ｚ²、Ｚ³におけるアミノアルキルとは、炭
素数１から４個のアルキル（前記と同義）にアミノ基が
置換したものであって、該アミノ基は炭素数１から４個
のアルキル（前記と同義）、炭素数１から４個のアシル
（前記と同義）およびベンゾイルにより置換されていて
もよく、具体的にはアミノメチル、アミノエチル、ジメ
チルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、ホルミルア
ミノメチル、２−ホルミルアミノエチル、アセチルアミ
ノメチル、２−アセチルアミノエチル、ベンゾイルアミ
ノメチルなどがあげられる。

【００８９】Ｚ²、Ｚ³、Ｚ^2a、Ｚ^3aにおける隣接する窒
素原子と一緒になって環内に酸素原子、硫黄原子、窒素
原子を１ないし２個含有していてもよい環状アミンを形
成する基とは、ピロリジン、置換基を有してもよいピペ
リジン、ホモピペリジン、置換基を有していてもよいピ
ペラジン、置換基を有していてもよいホモピペラジン、
モルホリンおよびチオモルホリンから選ばれる環状アミ
ンを意味する。

【００９０】前述の置換基を有していてもよいピペリジ
ンにおける置換基とは、ヒドロキシ；カルボキシ；アル
コキシ部が炭素数１から４個のアルコキシカルボニル
（前記と同義）；炭素数１〜４個のヒドロキシアルキル
（前記と同義）；アルコキシ部が炭素数１〜４個のアル
コキシアルコキシ（メトキシメトキシ、エトキシメトキ
シ、プロポキシメトキシ、ブトキシメトキシ、２−メト
キシエトキシ、３−メトキシプロポキシ、４−メトキシ
ブトキシなど）；アルキル部が炭素数１から４個のカル
ボキシアルキルカルボニルオキシ（カルボキシメチルカ
ルボニルオキシ、２−カルボキシエチルカルボニルオキ
シなど）；炭素数１から４個のアシルオキシ（前記と同
義）；ベンゾイルオキシ；フェニル；炭素数１から４個
のアルキレンジオキシ（メチレンジオキシ、エチレンジ
オキシなど）；オキソ；炭素数１から４個のアルキル
（前記と同義）、アルコキシ部ならびにアルキル部がそ
れぞれ炭素数１〜４個のアルコキシアルキル（メトキシ
メチル、エトキシメチル、２−メトキシエチル、２−エ
トキシエチルなど）または炭素数１から４個のヒドロキ
シアルキル（前記と同義）でモノまたはジ置換していて
もよいアミノ；置換基（ヒドロキシ、炭素数１〜４個の
アルコキシ、オキソなど）を有していてもよいピペリジ
ン、モルホリン、チオモルホリン、置換基（炭素数１〜
４個のアルキル、炭素数１〜４個のアシルなど）を有し
ていてもよいピペラジンなどから選ばれる環状アミン
（当該環状アミンはＮ−オキサイドであってもよい）；
モルホリノメチルなどがあげられる。具体的にはピペリ
ジン−１−イル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イ
ル、４−カルボキシピペリジン−１−イル、４−メトキ
シカルボニルピペリジン−１−イル、４−エトキシカル
ボニルピペリジン−１−イル、４−（（２−カルボキシ
エチル）カルボニルオキシ）ピペリジン−１−イル、４
−ベンゾイルオキシピペリジン−１−イル、４−ピペリ
ジノピペリジン−１−イル、４−モルホリノピペリジン
−１−イル、４−チオモルホリノピペリジン−１−イ
ル、４−（Ｎ−オキシドモルホリノ）ピペリジン−１−
イル、４，４−エチレンジオキシピペリジン−１−イ
ル、４−オキソピペリジン−１−イル、４−アミノピペ
リジン−１−イル、４−ジメチルアミノピペリジン−１
−イル、４−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ）
ピペリジン−１−イル、４−（Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒド
ロキシエチル）アミノ）ピペリジン−１−イル、４−
（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ）
ピペリジン−１−イル、４−（４−メチルピペラジン−
１−イル）ピペリジン−１−イル、４−（Ｎ−（２−ヒ
ドロキシエチル）アミノ）ピペリジン−１−イル、４−
（ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル、４−
（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ピペリジ
ン）−１−イル、４−フェニルピペリジン−１−イル、
４−（Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ）ピペリジン
−１−イル、４−（Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−
メチルアミノ）ピペリジン−１−イル、４−（Ｎ，Ｎ−
ビス（２−メトキシエチル）アミノ）ピペリジン−１−
イル、４−メトキシメトキシピペリジン−１−イル、４
−（２−メトキシエチル）オキシピペリジン−１−イ
ル、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イ
ル、４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピペ
リジン−１−イル、４−（４−モルホリノメチル）ピペ
リジン−１−イル、４−（４−メトキシピペリジン−１
−イル）ピペリジン−１−イル、４−（４−オキソピペ
リジン−１−イル）ピペリジン−１−イルなどがあげら
れる。

【００９１】前述の置換基を有していてもよいピペラジ
ンにおける置換基とは、炭素数１から４個のアルキル
（前記と同義）；アルキル部が炭素数１〜４個のカルボ
キシアルキル（カルボキシルメチル、カルボキシエチル
など）；炭素数１から４個のヒドロキシアルキル（前記
と同義）；アルキル部およびアルコキシ部が炭素数１〜
４個のアルコキシアルキル（前記と同義）；アルコキシ
部およびアルキル部がそれぞれ炭素数１から４個のヒド
ロキシアルコキシアルキル（ヒドロキシメトキシメチ
ル、ヒドロキシエトキシエチルなど）；カルボキシ；ア
ルコキシ部が炭素数１から４個のアルコキシカルボニル
（前記と同義）；アルコキシ部およびアルキル部がそれ
ぞれ炭素数１から４個のアルコキシカルボニルアルキル
（前記と同義）；炭素数１から４個のアシル（前記と同
義）；アシル部およびアルキル部が炭素数１から４個の
アシルオキシアルキル（前記と同義）；置換基を有して
いてもよい炭素数１から４個のアミノアルキル（前記と
同義）；アルキル部が炭素数１から４個のカルボキシア
ルキルカルボニルオキシ（カルボキシメチルカルボニル
オキシ、（２−カルボキシエチル）カルボニルオキシな
ど）；ヘテロアラルキル（炭素数１から４個のアルキル
にピリジル、チエニル、フリルなどのヘテロアリールが
置換したもの）；ハロゲン（前記と同義）、炭素数１〜
４個のアルキル（前記と同義）および炭素数１〜４個の
アルコキシ（前記と同義）から選ばれる置換基で置換さ
れたフェニル；３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−
ピラン−４−イル；３，４，５，６−テトラヒドロ−２
Ｈ−チオピラン−４−イル；５−メチルイソキサゾール
−４−イルカルボニル；２−シアノ−３−ヒドロキシク
ロトノイルなどがあげられる。具体的にはピペラジン−
１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−エチ
ルピペラジン−１−イル、４−ヒドロキシメチルピペラ
ジン−１−イル、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラ
ジン−１−イル、４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペ
ラジン−１−イル、４−（第３級ブトキシカルボニル）
ピペラジン−１−イル、４−（エトキシカルボニルメチ
ル）ピペラジン−１−イル、４−（２−エトキシカルボ
ニルエチル）ピペラジン−１−イル、４−（３−エトキ
シカルボニルプロピル）ピペラジン−１−イル、４−
（カルボキシメチル）ピペラジン−１−イル、４−（２
−カルボキシエチル）ピペラジン−１−イル、４−（３
−カルボキシプロピル）ピペラジン−１−イル、４−
（（２−カルボキシエチル）カルボニルオキシ）ピペラ
ジン−１−イル、４−（５−メチルイソキサゾール−４
−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル、４−（２−
シアノ−３−ヒドロキシクロトノイル）ピペラジン−１
−イル、４−（ジメチルアミノメチル）ピペラジン−１
−イル、４−（２−ジメチルアミノエチル）ピペラジン
−１−イル、３，５−ジメチル−４−エトキシカルボニ
ルメチルピペラジン−１−イル、３，５−ジメチル−４
−カルボキシメチルピペラジン−１−イル、４−（３−
（３−ピリジル）プロピル）ピペラジン−１−イル、４
−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル）ピペラジ
ン−１−イル、４−（２−アセチルオキシエチル）ピペ
ラジン−１−イル、４−（３，４，５，６−テトラヒド
ロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル、
４−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラ
ン−４−イル）ピペラジン−１−イル、４−（４−クロ
ロフェニル）ピペラジン−１−イル、４−（４−フルオ
ロフェニル）ピペラジン−１−イル、４−（４−メチル
フェニル）ピペラジン−１−イル、４−（４−メトキシ
フェニル）ピペラジン−１−イル、４−メトキシメチル
ピペラジン−１−イル、４−（２−メトキシエチル）ピ
ペラジン−１−イル、４−（３−メトキシプロピル）ピ
ペラジン−１−イルなどがあげられる。

【００９２】前述の置換基を有していてもよいホモピペ
ラジンとは、置換基として炭素数１〜４個のアルキル
（前記と同義）、炭素数１〜４個のヒドロキシアルキル
（前記と同義）が置換していてもよく、具体的にはホモ
ピペラジン、４−（ヒドロキシメチル）ホモピペラジン
−１−イル、４−（２−ヒドロキシエチル）ホモピペラ
ジン−１−イル、４−メチルホモピペラジン−１−イル
などがあげられる。

【００９３】Ｈｅｔにおける置換基を有していてもよい
酸素原子または窒素原子から選ばれる複素原子を含有し
た飽和複素環とは、５または６員環であり、置換基とし
ては炭素数１〜４個のアルキル（前記と同義）、アリー
ルアルキル（前記と同義）などがあげられる。具体的に
は、ピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−４
−イル、１−エチルピペリジン−４−イル、１−ベンジ
ルピペリジン−４−イル、ピロリジン−３−イル、１−
メチルピロリジン−３−イル、１−エチルピロリジン−
３−イル、１−ベンジルピロリジン−３−イル、３，
４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、
２，３，４，５−テトラヒドロフラン−３−イルなどが
あげられる。

【００９４】本発明化合物の医薬上許容される塩として
は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩
などの無機酸との塩、または酢酸塩、プロピオン酸塩、
コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、安息香酸塩、
クエン酸塩、リンゴ酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼ
ンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などの有機
酸との塩、あるいはカルボキシル基を含む場合は、ナト
リウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム
塩、マグネシウム塩などの金属塩、トリエチルアミンな
どのアミンとの塩またはリジンなどの二塩基性アミノ酸
との塩があげられる。また、本発明化合物は水和物（１
水和物、１／２水和物、３／４水和物、１／４水和物な
ど）、溶媒和物なども包含される。さらに、本発明化合
物はＮ−オキサイド化合物も包含される。

【００９５】本発明化合物に幾何異性体が存在する場
合、本発明はシス体、トランス体さらにはそれらの混合
物をも包含するものである。さらに、本発明にその分子
内に１個またはそれ以上の不斉中心が存在する場合、そ
れらより各種の光学異性体が存在する。本発明は光学異
性体、ラセミ体さらにはジアステレオ異性体、およびそ
れらの混合物をも包含するものである。

【００９６】本発明化合物は以下の方法によって製造す
ることができる。 方法１：本発明の化合物（Ｉ）は以下の方法により製造
することができる。

【００９７】

【化１７】

【００９８】（式中、各記号は前記と同義である。）

【００９９】化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）の縮合
反応は、以下の３つの方法により行うことができる。

【０１００】（１）化合物（ＩＩ）を塩化チオニルなど
のハロゲン化剤を用いて常法により酸ハライドに変換し
た後、適当な溶媒（ジクロロメタン、ジクロロエタン、
クロロホルムなど）中、塩基（トリエチルアミン、ピリ
ジン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、酢酸ナトリウムな
ど）の存在下、−２０℃から溶媒の還流温度で化合物
（ＩＩＩ）と３０分から１２時間縮合させることにより
化合物（Ｉ）が得られる。なお、本反応では用いる塩基
を溶媒として使用することもできる。

【０１０１】（２）化合物（ＩＩ）を必要に応じて適当
な溶媒（ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコー
ル、ブタノールなど）中、縮合剤（１，３−ジシクロヘ
キシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）カルボジイミド、カルボニルジイミ
ダゾールなど）の存在下で化合物（ＩＩＩ）と縮合させ
るか、あるいは適当な溶媒（ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシドなど）中、シアノリン酸ジエチルな
どのリン酸エステルおよび塩基（トリエチルアミン、ピ
リジンなど）の存在下で化合物（ＩＩＩ）と縮合させる
ことにより化合物（Ｉ）を製造することができる。反応
温度は通常０℃から１００℃であり、反応時間は通常３
０分から２４時間である。なお、縮合剤を用いる反応に
おいては、必要に応じて１−ヒドロキシベンズトリアゾ
ールなどの存在下で行うこともできる。

【０１０２】（３）化合物（ＩＩ）を低級アルコールエ
ステル（メチルエステル、エチルエステルなど）、また
は炭酸エステル（クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル
などとの混合酸無水物）に変換した後、適当な溶媒（メ
タノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブタ
ノール、エチレングリコール、テトラヒドロフラン、ト
ルエン、ニトロベンゼンあるいはこれらの混合溶媒な
ど）中または無溶媒で、塩基（トリエチルアミン、ピリ
ジン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）の存在下、室
温から溶媒の還流温度で１から２４時間、化合物（ＩＩ
Ｉ）と縮合させることにより化合物（Ｉ）を得ることが
できる。

【０１０３】なお、本反応において、化合物（ＩＩＩ）
のＷが水素である場合、有機合成化学の分野において通
常用いられる保護基、例えば第３級ブトキシカルボニル
基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基、ベンジル
オキシカルボニル基などを使用して反応を行うこともで
きる。

【０１０４】方法２：化合物（Ｉ）において、Ｗがヒド
ロキシアルキル、アルキル、アシルオキシアルキル、ア
ミノアルキル、ヒドロキシカルボニルアルキルまたはア
ルコキシカルボニルアルキルである化合物（Ｉ−２）は
以下の方法により製造することができる。

【０１０５】

【化１８】

【０１０６】（式中、Ｗ^aはアルキル、ヒドロキシアル
キル、アシルオキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロ
キシカルボニルアルキルまたはアルコキシカルボニルア
ルキルを示し、Ｈａｌは塩素、臭素、ヨウ素などのハロ
ゲンを示し、他の記号は前記と同義である。）

【０１０７】化合物（Ｉ−１）を適当な溶媒（ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ベンゼン、トル
エン、キシレン、ヘキサン、テトラヒドロフラン、ジエ
チルエーテル、メタノール、エタノール、イソプロピル
アルコール、第３級ブチルアルコールなど）中、塩基
（水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ナトリウムメトキ
シド、ナトリウムエトキシド、トリエチルアミンなど）
の存在下、化合物（ＩＶ）と−２０℃から１００℃で３
０分から２４時間反応させることにより化合物（Ｉ−
２）を得ることができる。

【０１０８】方法３：化合物（Ｉ）において、Ｒ¹がア
リールアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはシクロ
アルキルである化合物（Ｉ−４）は、以下の方法により
製造することができる。

【０１０９】

【化１９】

【０１１０】（式中、Ｒ^1bはアリールアルキル（Ｒ¹に
おけるアリールアルキルと同義）、ヘテロアリールアル
キル（Ｒ¹におけるヘテロアリールアルキルと同義）ま
たはシクロアルキル（Ｒ¹におけるシクロアルキルと同
義）を示し、他の記号は前記と同義である。）

【０１１１】化合物（Ｉ−３）を適当な溶媒（ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ベンゼン、トル
エン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテ
ル、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコー
ル、第３級ブチルアルコールなど）中、塩基（水素化ナ
トリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カ
リウム、炭酸ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナト
リウムエトキシド、トリエチルアミンなど）の存在下、
化合物（Ｖ）と−２０℃から１００℃で３０分から２４
時間反応させることにより化合物（Ｉ−４）を得ること
ができる。

【０１１２】方法４：化合物（Ｉ）において、Ｙが置換
基を有していてもよいアルコキシ、アリールオキシ、シ
クロアルキルオキシ、ヒドロキシアルコキシ、ヒドロキ
シカルボニルアルコキシ、置換基を有していてもよいア
ミノアルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキルチ
オ、ヒドロキシカルボニルアルキルチオ、置換基を有し
ていてもよいアミノアルキルチオまたは基Ｎ（Ｚ²）
（Ｚ³）である化合物（Ｉ−６）は、以下の方法により
製造することができる。

【０１１３】

【化２０】

【０１１４】（式中、Ｙ^aは置換基を有していてもよい
アルコキシ、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、
ヒドロキシアルコキシ、ヒドロキシカルボニルアルコキ
シ、置換基を有していてもよいアミノアルコキシ、アル
キルチオ、ヒドロキシアルキルチオ、ヒドロキシカルボ
ニルアルキルチオ、置換基を有していてもよいアミノア
ルキルチオまたは基Ｎ（Ｚ²）（Ｚ³）（基中、Ｚ²、Ｚ³
は同一または異なって、それぞれ水素、アルキル、ヒド
ロキシアルキルまたはアミノアルキルを示すか、あるい
は隣接する窒素原子と一緒になって環状アミンを形成す
る基を示す。）を示し、他の記号は前記と同義であ
る。）

【０１１５】化合物（Ｉ−５）は、化合物（ＩＩ）と化
合物（ＩＩＩ−ａ）を方法１と同様に反応・処理するこ
とにより得ることができる。

【０１１６】化合物（Ｉ−５）を適当な溶媒（ジメチル
スルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタ
ン、クロロホルムなど）中、塩基（トリエチルアミン、
ピリジンなど）の存在下で、Ｈ−Ｙ^aと０℃から用いる
溶媒の還流温度で３０分から２４時間縮合させることに
より化合物（Ｉ−６）を製造することができる。なお、
塩基の代わりにＨ−Ｙ^aを過剰量用いて反応に付すこと
もできる。

【０１１７】方法５：化合物（Ｉ）において、Ｘがアル
ケニル、アルキニルである化合物（Ｉ−８）は、以下の
方法により製造することもできる。

【０１１８】

【化２１】

【０１１９】（式中、Ｐ¹はトリメチルシリルなどの三
重結合の保護基を、Ｘ^aはアセチレンなどのアルキニル
を、Ｍはスズなどの金属またはホウ素を、Ｘ^bはビニル
などのアルケニルを、ｎは３または４の整数を、Ｘ^cは
アセチレンなどのアルキニルまたはビニルなどのアルケ
ニルを示し、他の記号は前記と同義である。）

【０１２０】化合物（Ｉ−７）をパラジウム触媒（ビス
トリフェニルホスフィンパラジウムジクロリドまたはテ
トラキストリフェニルホスフィンパラジウムなど）の存
在下で、トリメチルシリルアセチレンなどのアルキンを
用いるソノガシラカップリング反応（Sonogashiracoupl
ing Reaction）、アルケニルボラン（ビニルボランな
ど）を用いるスズキカップリング反応（Suzuki couplin
g Reaction）またはアルケニルスズ（テトラビニルスズ
など）を用いるスティルカップリング反応（Stillecoup
ling Reaction）に付すことにより化合物（Ｉ−８）を
製造することができる。なお、ソノガシラカップリング
反応では、化合物（Ｉ−７）と化合物Ｐ¹−Ｘ^aを触媒と
してテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムある
いはビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロリド
およびヨウ化第一銅の存在下で反応させることができ、
用いられる溶媒としては、トリエチルアミン、ジエチル
アミンあるいはピペリジンなどがあげられる。反応温度
は通常室温から溶媒の還流温度であり、反応時間は通常
１から２４時間である。ソノガシラカップリング反応
後、温和なアルカリ条件下、例えば、炭酸カリウムある
いは水酸化ナトリウムなどを用いてメタノールなどのア
ルコール溶媒中、室温から溶媒の還流温度で１から２４
時間反応させることにより、化合物（Ｉ−８）における
Ｘ^cがアルキニル基（アセチレンなど）の化合物を得る
ことができる。

【０１２１】スティルカップリング反応では、化合物
（Ｉ−７）をアルケニルスズ（テトラビニルスズなど）
と触媒としてテトラキストリフェニルホスフィンパラジ
ウムなどを用いて反応させることにより化合物（Ｉ−
８）においてＸ^cがアルケニル基（ビニルなど）の化合
物を得ることができる。用いられる溶媒としてベンゼ
ン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムア
ミド、Ｎ−メチルピロリドンなどがあげられる。必要に
応じて塩化リチウムなどの添加物あるいはトリエチルア
ミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基が用いら
れる。反応温度は通常室温から溶媒の還流温度であり、
反応時間は通常１から２４時間である。

【０１２２】方法６：化合物（Ｉ）において、Ｗが水素
である化合物（Ｉ−１）は以下の方法により製造するこ
ともできる。

【０１２３】

【化２２】

【０１２４】（式中、各記号は前記と同義である。）

【０１２５】化合物（ＶＩ）および化合物（ＶＩＩ）を
適当な溶媒（テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、
エチレングリコールジメチルエーテル、ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシド、塩化メチレン、クロロ
ホルム、ジクロロエタン、アセトニトリル、ニトロメタ
ン、二硫化炭素など）中または必要に応じて無溶媒で、
酸触媒（塩化アルミニウム、臭化アルミニウム、四塩化
チタンなど）の存在下、−２０℃から１００℃で３０分
から２４時間、フリーデル・クラフツ（Ｆｒｉｅｄｅｌ
−Ｃｒａｆｔ）反応に付すことにより化合物（ＶＩＩ
Ｉ）を得ることができる。化合物（ＶＩＩＩ）を適当な
溶媒（ベンゼン、トルエン、キシレンなど、好ましくは
ベンゼン）中、強酸（硫酸、トリフルオロ酢酸など）お
よびアジ化ナトリウムと−２０℃から溶媒の還流温度で
１から２４時間、シュミット（Ｓｃｈｍｉｄｔ）反応に
付すことにより化合物（Ｉ−１）を得ることができる。

【０１２６】方法７：化合物（Ｉ−１）は以下の方法に
より製造することもできる。

【０１２７】

【化２３】

【０１２８】（式中、Ｌｖは水素またはベンゼンスルホ
ニルなどのアリールスルホニル基を示し、他の記号は前
記と同義である。）

【０１２９】化合物（ＩＸ）を適当な溶媒（水、メタノ
ール、エタノールまたはそれらの混合溶媒など）中、塩
基（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、酢酸ナトリウム、トリエチルアミ
ンなど）の存在下、化合物（Ｘ）と−２０℃から１００
℃で１から２４時間反応させることにより化合物（Ｘ
Ｉ）を得ることができる。化合物（ＸＩ）を適当な溶媒
（水、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、
ベンゼン、トルエン、キシレンまたはその混合溶媒な
ど）中、室温から溶媒の還流温度で１から２４時間、ベ
ックマン（Ｂｅｃｋｍａｎｎ）転位反応に付すことによ
り化合物（Ｉ−１）を得ることができる。

【０１３０】方法８：本発明の化合物が水酸基を有する
場合、カルボン酸化合物、酸ハライド化合物または酸無
水物化合物と有機合成化学の分野において通常用いられ
る縮合反応に付すことにより対応するエステル化合物を
製造することができる。また、本発明化合物がカルボン
酸基を有する場合、アルコール化合物またはフェノール
化合物と有機合成化学の分野において通常用いられる縮
合反応に付すことにより対応するエステル化合物を製造
することができる。さらに、本発明化合物がエステル基
を有する場合、酸（塩酸、硫酸など）または塩基（水酸
化ナトリウム、水酸化カリウムなど）と常法により加水
分解することによって対応するカルボン酸化合物を製造
することができる。また、本発明化合物が、アミノ基を
有する場合、塩基（トリエチルアミン、ピリジンなど）
存在下でアルキルハライドまたはアシルハライドを用い
て常法によりＮ−アルキル化またはＮ−アシル化するこ
とができる。また、本発明化合物が水酸基を有する場
合、クロム酸−硫酸、酸化クロム（ＶＩ）−硫酸−アセ
トン（ジョーンズ（Jones）試薬）、酸化クロム（Ｖ
Ｉ）−ピリジン錯体（コリンズ（Collins）試薬）、二
クロム酸塩（二クロム酸ナトリウム、二クロム酸カリウ
ムなど）−硫酸、クロロクロム酸ピリジニウム（PC
C）、二酸化マンガン、ジメチルスルホキシド−親電子
活性化試薬（ジシクロヘキシルカルボジイミド、無水酢
酸、五酸化リン、三酸化硫黄−ピリジン錯体、無水トリ
フルオロ酢酸、塩化オキサリル、ハロゲン）、次亜塩素
酸ナトリウム、次亜塩素酸カリウム、亜臭素酸ナトリウ
ムなどの有機合成化学の分野における公知の酸化反応に
付すことにより、カルボニル基またはアルデヒド基に変
換することができる。

【０１３１】方法９：化合物（ＩＩ）において、Ｑが窒
素原子であるピラゾール環を有し、かつその３位にアル
キル基が、５位に水素またはアルキル基が、４位にカル
ボキシル基が置換した化合物（ＩＩ−１）は、以下の方
法により製造することができる。

【０１３２】

【化２４】

【０１３３】（式中、Ｒ^aは水素または炭素数１〜４個
のアルキルを示し、Ｒ^b、Ｒ^cはそれぞれ炭素数１〜４個
のアルキルを示し、他の記号は前記と同義である。）

【０１３４】化合物（ＸＩＩ）と化合物（ＸＩＩＩ）を
適当な溶媒（水、メタノール、エタノール、イソプロピ
ルアルコール、ブタノール、エチレングリコールまたは
これらの混合溶媒）中、室温から溶媒の還流温度で１か
ら２４時間反応させることにより化合物（ＸＩＶ）を得
ることができる。

【０１３５】化合物（ＸＩＶ）を適当な溶媒（水、メタ
ノール、エタノールまたはその混合溶媒）中、酸（塩
酸、硫酸など）またはアルカリ（水酸化ナトリウム、水
酸化カリウムなど）を用いて室温から溶媒の還流温度で
１から１２時間反応させることにより化合物（ＩＩ−
１）を得ることができる。

【０１３６】なお、化合物（ＸＩＩ）は、ジャーナル・
オブ・ケミカル・ソサエティー・パーキントランスＩ
（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ
Ｉ）、１８７５頁（１９８８年）に準じて製造すること
ができる。

【０１３７】方法１０：化合物（ＩＩ）において、Ｑが
窒素原子であるピラゾール環を有し、かつその３位に水
素またはアルキル基が、４位にカルボキシル基が、５位
にアミノ基が置換した化合物（ＩＩ−３）は、以下の方
法により製造することができる。

【０１３８】

【化２５】

【０１３９】（式中、各記号は前記と同義である。）

【０１４０】化合物（ＸＶ）と化合物（ＸＩＩＩ）との
反応および化合物（ＸＶＩ）の加水分解反応は、方法９
と同様の反応条件により行うことができる。

【０１４１】方法１１：化合物（ＩＩ）において、Ｑが
窒素原子であるピラゾール環を有し、かつその３位にア
ルキル基が、４位にカルボキシル基が、５位にアミノ基
が置換した化合物（ＩＩ−２）は、以下の方法により製
造することができる。

【０１４２】

【化２６】

【０１４３】（式中、各記号は前記と同義である。）

【０１４４】化合物（ＸＶＩＩ）と化合物（ＸＩＩＩ）
の反応および化合物（ＸＶＩＩＩ）の加水分解反応は、
方法９と同様の反応条件により行うことができる。

【０１４５】方法１２：化合物（ＩＩ）において、Ｑが
窒素原子であるピラゾール環を有し、かつその３位に水
素またはアルキル基が、４位にカルボキシル基が、５位
に水酸基が置換した化合物（ＩＩ−４）は、以下の方法
により製造することができる。

【０１４６】

【化２７】

【０１４７】（式中、Ｒ^dは炭素数１から４個のアルキ
ルを示し、他の記号は前記と同義である。）

【０１４８】化合物（ＸＩＸ）と化合物（ＸＩＩＩ）と
の反応および化合物（ＸＸ）の加水分解反応は、方法９
と同様の反応条件により行うことができる。

【０１４９】方法１３：化合物（ＩＩ）において、Ｑが
窒素原子であるピラゾール環を有し、かつその３位に水
素またはアルキル基が、５位にアルキル基が、４位にカ
ルボキシル基が置換した化合物（ＩＩ−５）は、以下の
方法により製造することができる。

【０１５０】

【化２８】

【０１５１】（式中、各記号は前記と同義である。）

【０１５２】化合物（ＸＸＩ）と化合物（ＸＩＩＩ）と
の反応および化合物（ＸＸＩＩ）の加水分解反応は、方
法９と同様の反応条件により行うことができる。

【０１５３】方法１４：化合物（ＩＩ）において、Ｑが
窒素原子であるピラゾール環を有し、かつその３位に水
素またはアルキル基が、４位にカルボキシル基が、５位
にアミノ基が置換した化合物（ＩＩ−２’）は、以下の
方法により製造することができる。

【０１５４】

【化２９】

【０１５５】（式中、各記号は前記と同義である。）

【０１５６】化合物（ＸＸＩＩＩ）と化合物（ＸＩＩ
Ｉ）を適当な溶媒（水、メタノール、エタノール、プロ
パノール、ブタノール、エチレングリコールまたはそれ
らの混合溶媒）中、室温から溶媒の還流温度で１から２
４時間反応させることにより化合物（ＸＸＩＶ）を得る
ことができる。化合物（ＸＸＩＶ）を適当な溶媒（水、
メタノール、エタノールまたはそれらの混合溶媒）中、
酸（塩酸、硫酸など）またはアルカリ（水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウムなど）と常法により処理することに
より化合物（ＩＩ−２’）を得ることができる。

【０１５７】方法１５：化合物（ＩＩ）において、置換
されたアミノ基を有する化合物は、化合物（ＩＩ−２）
のカルボキシル基を適当な保護基で保護した後、塩基
（トリエチルアミン、ピリジンなど）の存在下、ハロゲ
ン化アルキルと反応させるか、あるいは有機酸（好まし
くはギ酸）中でアルキルアルデヒドと還元的Ｎ−アルキ
ル化反応に付した後、保護基を除去することにより、モ
ノまたはジ置換されたアミノ基を有する化合物を得るこ
とができる。また、化合物（ＩＩ−２）は化合物（ＸＸ
ＩＶ）を上記Ｎ−アルキル化反応に付した後、加水分解
することにより得ることもできる。

【０１５８】方法１６：化合物（ＩＩ）において、Ｑが
窒素原子であるピラゾール環を有し、かつその５位に塩
素が、３位に水素またはアルキル基が、４位にカルボキ
シル基が置換した化合物（ＩＩ−６）は、以下の方法に
より製造することができる。

【０１５９】

【化３０】

【０１６０】（式中、各記号は前記と同義である。）

【０１６１】化合物（ＸＸＶ）を適当な溶媒（トルエ
ン、ベンゼン、ｎ−ヘキサンまたはそれらの混合溶媒）
中、クロル化剤（塩化スルフリルなど）と室温から溶媒
の還流温度で１から２４時間反応させることにより化合
物（ＸＸＶＩ）を得ることができる。化合物（ＸＸＶ
Ｉ）を酸（塩酸、硫酸など）またはアルカリ（水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウムなど）を用いて常法により加
水分解反応を行うことにより化合物（ＩＩ−６）を得る
ことができる。

【０１６２】方法１７：化合物（ＩＩ）において、Ｒ¹
がアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはシ
クロアルキルである化合物（ＩＩ−７）は、以下の方法
により製造することができる。

【０１６３】

【化３１】

【０１６４】（式中、Ｌｖ’は塩素、臭素、ヨウ素など
のハロゲン、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンス
ルホニルオキシなどの脱離基を示し、他の記号は前記と
同義である。）

【０１６５】化合物（ＸＸＶＩＩ）と化合物（ＸＸＶＩ
ＩＩ）を適当な溶媒（ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド、ベンゼン、トルエン、キシレン、塩化メ
チレン、クロロホルムなど）中、必要に応じて金属触媒
（銅粉、塩化銅、硫酸銅、炭酸銀、硝酸銀など）の存在
下、塩基（炭酸カリウム、炭酸バリウム、水素化ナトリ
ウムなど）中で−２０から１００℃で１から２４時間反
応させることにより化合物（ＸＸＩＸ）を得ることがで
きる。化合物（ＸＸＩＸ）は酸（塩酸、硫酸など）また
はアルカリ（水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）
を用いて常法により加水分解反応に付すことにより化合
物（ＩＩ−７）を得ることができる。

【０１６６】方法１８：化合物（ＩＩ−１）は以下の方
法により製造することもできる。

【０１６７】

【化３２】

【０１６８】（式中、各記号は前記と同義である。）

【０１６９】化合物（ＸＸＸ）をＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミドあるいはＮ−メチルホルムアニリドの存在下、
オキシ塩化リンを用いて、室温から１００℃で１から２
４時間ビルスマイヤー（Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ）反応に付
すことにより化合物（ＸＸＸＩ）が得られる。化合物
（ＸＸＸＩ）を適当な溶媒（水、ジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン、アセトン、第３級ブチ
ルアルコール、塩化メチレン、クロロホルム、ヘキサ
ン、ベンゼン、トルエンまたはそれらの混合溶媒）中、
酸化剤（二酸化マンガン、過マンガン酸カリウム、過酸
化物（過酸化水素、メタクロロ過安息香酸など）など）
にて酸化することにより化合物（ＩＩ−１）が得られ
る。なお、化合物（ＸＸＸ）はブレチン・デ・ラ・ソシ
エテ・シミ・デ・フランス（Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉ
ｍ．Ｆｒａｎｃｅ）１３４６頁（１９７０年）に記載の
方法に準じて得ることができる。

【０１７０】方法１９：化合物（ＩＩ−１）は、以下の
方法により製造することもできる。

【０１７１】

【化３３】

【０１７２】（式中、各記号は前記と同義である。）

【０１７３】化合物（ＸＸＸ）とオキサリルクロリドを
室温から還流温度で１から２４時間反応させることによ
り、化合物（ＸＸＸＩＩ）が得られる。化合物（ＸＸＸ
ＩＩ）を水溶液中で１から２４時間反応させることによ
り化合物（ＩＩ−１）が得られる。

【０１７４】方法２０：化合物（ＩＩ）において、Ｑが
Ｃ−Ｒ⁴であり、Ｒ⁴が水素であるピロール環を有し、か
つその３位にカルボキシル基が置換し、２位および４位
が無置換である化合物（ＩＩ−８）は、以下の方法によ
り製造することができる。

【０１７５】

【化３４】

【０１７６】（式中、各記号は前記と同義である。）

【０１７７】化合物（ＸＸＸＩＩＩ）と化合物（ＸＸＸ
ＩＶ）を適当な溶媒（ジエチルエーテル、ジメチルエー
テル、ｎ−ヘキサンまたはそれらの混合溶媒）中、室温
から溶媒の還流温度で１から２４時間反応させることに
より化合物（ＸＸＸＶ）が得られる。化合物（ＸＸＸ
Ｖ）を塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリ
エチルアミン、ピリジンなど）の存在下、酸化剤（二酸
化マンガン、過マンガン酸カリウム、過酸化物（過酸化
水素、メタクロロ過安息香酸など）など）にて酸化反応
に付すことにより化合物（ＩＩ−８）が得られる。

【０１７８】なお、化合物（ＸＸＸＩＩＩ）はシンセテ
ィック・コミュニケーションズ（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ
Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ）１３巻、９号、７４１
〜７４４頁（１９８３年）に記載の方法に準じて得るこ
ともできる。また、化合物（ＸＸＸＶ）はシンセティッ
ク・コミュニケーションズ（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏ
ｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ）２４巻、１３号、１８５５
頁（１９９４年）に記載の方法に準じて得ることもでき
る。

【０１７９】方法２１：化合物（ＸＸＸＶ）は、以下の
方法により製造することもできる。

【０１８０】

【化３５】

【０１８１】（式中、各記号は前記と同義である。）

【０１８２】化合物（ＸＸＸＶＩ）を適当な溶媒（塩化
メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、ベンゼン、
トルエン、キシレンなど）中、トリフルオロメタンスル
ホン酸と室温から溶媒の還流温度で１から２４時間反応
させることにより化合物（ＸＸＸＶ）を得ることができ
る。

【０１８３】方法２２：化合物（ＸＸＸＶＩ）は、以下
の方法により製造することができる。

【０１８４】

【化３６】

【０１８５】（式中、各記号は前記と同義である。）

【０１８６】化合物（ＸＸＸＶＩＩ）と化合物（ＸＸＸ
ＩＶ）を適当な溶媒（ジエチルエーテル、ジメチルエー
テル、ｎ−ヘキサンまたはそれらの混合溶媒）中、室温
から溶媒の還流温度で１から２４時間反応させることに
より化合物（ＸＸＸＶＩＩＩ）が得られる。化合物（Ｘ
ＸＸＶＩＩＩ）をビルスマイヤー（Ｖｉｌｓｍｅｉｅ
ｒ）反応を利用して、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドあ
るいはＮ−メチルホルムアニリドの存在下、オキシ塩化
リンと室温から１００℃で１から２４時間反応させるこ
とにより化合物（ＸＸＸＶＩ）が得られる。

【０１８７】方法２３：化合物（ＩＩ）において、Ｑが
Ｃ−Ｒ⁴であるピロール環を有し、かつその２位および
５位が共にアルキル基であり、３位がカルボキシル基で
あり、４位は無置換である化合物（ＩＩ−９）は、以下
の方法により製造することができる。

【０１８８】

【化３７】

【０１８９】（式中、Ｒ^h、Ｒⁱはそれぞれ炭素数１から
４個のアルキルを示し、他の記号は前記と同義であ
る。）

【０１９０】パール・クノール（Ｐａａｌ−Ｋｎｏｒ
ｒ）のピロール合成法を利用して、化合物（ＸＸＸＶＩ
Ｉ）と化合物（ＸＸＸＩＶ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド中あるいは無溶媒で、必要に応じて酸触媒（塩
酸、硫酸など）の存在下で−２０℃から１００℃で１か
ら２４時間縮合させることにより化合物（ＸＸＸＶＩＩ
Ｉ）が得られる。化合物（ＸＸＸＶＩＩＩ）のホルミル
化および化合物（ＸＸＸＩＸ）の酸化反応は方法２０と
同様の反応条件により行うことができる。

【０１９１】方法２４：化合物（ＩＩ−９）は、以下の
方法により製造することもできる。

【０１９２】

【化３８】

【０１９３】（式中、各記号は前記と同義である。）

【０１９４】化合物（ＸＬ）を適当な溶媒（テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジクロロメ
タン、ジクロロエタン、クロロホルム、エチレングリコ
ールジメチルエーテル、アセトニトリル、ニトロメタ
ン、二硫化炭素またはそれらの混合物）中または無溶媒
で、酸触媒（塩化アルミニウム、臭化アルミニウム、塩
化チタンなど）存在下、−２０〜１００℃で３０分から
２４時間でフリーデル・クラフツ（Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃ
ｒａｆｔｓ）反応を行うことにより化合物（ＸＬＩ）を
得ることができる。化合物（ＸＬＩ）をハロホルム反応
を利用して、適当な溶媒（水、メタノール、エタノー
ル、１−プロパノール、２−プロパノール、第３級ブチ
ルアルコール、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたは
それらの混合物など）中、−２０〜１００℃で３０分か
ら２４時間、アルカリ（水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウムなど）およびハロゲン化剤（臭素、塩素、次亜塩素
酸ナトリウム（カリウム）、次亜臭素酸ナトリウム（カ
リウム）など）と処理することにより化合物（ＩＩ−
９）を得ることができる。

【０１９５】方法２５：化合物（ＩＩＩ）において、Ｗ
が水素である化合物（ＩＩＩ−１）は以下の方法により
製造することができる。

【０１９６】

【化３９】

【０１９７】（式中、各記号は前記と同義である。）

【０１９８】化合物（ＸＬＩＩ）を有機合成化学の分野
において通常用いられる還元法、例えば適当な溶媒
（水、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノ
ール、エチレングリコールまたはそれらの混合溶媒な
ど）中、鉄粉あるいは塩化スズを触媒として希塩酸ある
いは触媒量の塩化アンモニウムと処理する方法、触媒量
の塩化鉄とヒドラジンを用いて処理する方法、あるいは
ニッケル、パラジウム、白金などの触媒の存在下、水素
添加を行う接触還元法、液体アンモニア中、ナトリウム
やリチウムなどのアルカリ金属を用いたバーチ（Ｂｉｒ
ｃｈ）還元法などによって化合物（ＩＩＩ−１）が得ら
れる。反応温度は通常室温から溶媒の還流温度であり、
反応時間は通常１から２４時間である。

【０１９９】方法２６：化合物（ＩＩＩ−１）は以下の
方法により製造することもできる。

【０２００】

【化４０】

【０２０１】（式中、各記号は前記と同義である。）

【０２０２】化合物（ＸＬＩＩＩ）をシュミット（Ｓｃ
ｈｍｉｄｔ）反応を利用して、適当な溶媒（水、メタノ
ール、エタノール、プロパノール、ブタノール、第３級
ブチルアルコール、エチレングリコール、ベンゼン、ト
ルエン、キシレン、好ましくはベンゼン）中、アジ化ナ
トリウムおよび強酸（硫酸、トリフルオロ酢酸など）と
室温から溶媒の還流温度で１から２４時間処理するか、
または適当な溶媒（メタノール、エタノール、イソプロ
ピルアルコール、ブタノール、第３級ブタノール、好ま
しくは第３級ブタノール）中、トリエチルアミンおよび
ジフェニルホスホニルアジドと室温から溶媒の還流温度
で１から２４時間反応させた後、酸（塩酸、硫酸など）
にて処理することにより、化合物（ＩＩＩ−１）が得ら
れる。

【０２０３】方法２７：化合物（ＸＬＩＩ）において、
Ｘ’が水素であり、Ｘが３位に置換したハロゲン、Ｙが
４位に置換したアルコキシである場合、以下の方法によ
り製造することができる。

【０２０４】

【化４１】

【０２０５】（式中、Ｒは炭素数１から６個のアルキル
を示し、他の記号は前記と同義である。）

【０２０６】４−ニトロフェノールを適当な溶媒（水、
ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、トルエ
ン、メタノール、エタノール、テトラヒドロフランまた
はそれらの混合溶媒など）中、塩基（水酸化ナトリウ
ム、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリ
ウムエトキシド、ブチルリチウム、ブチルマグネシウム
クロリドなど）の存在下、ハロアルキルと−２０℃から
溶媒の還流温度で１から２４時間反応させることにより
化合物（ＸＬＩＶ）を得ることができる。化合物（ＸＬ
ＩＶ）をハロゲン（塩素、臭素など）と−２０℃から室
温で１から２４時間反応させることにより化合物（ＸＬ
ＩＩ−１）を得ることができる。また、上記反応条件に
より、４−ニトロフェノールをハロゲン化させた後、ア
ルキル化することによって化合物（ＸＬＩＩ−１）を得
ることもできる。

【０２０７】方法２８：化合物（ＸＬＩＩ）において、
Ｘ’が水素であり、Ｘが３位に置換したシアノ、Ｙが４
位に置換したハロゲンである場合、以下の方法により製
造することができる。

【０２０８】

【化４２】

【０２０９】（式中、各記号は前記と同義である。）

【０２１０】化合物（ＸＬＶ）をハロゲン化剤（塩化チ
オニルなど）と処理して酸ハライドに変換した後、アン
モニア水と−２０℃から室温で３０分から２４時間反応
させることにより化合物（ＸＬＶＩ）が得られる。化合
物（ＸＬＶＩ）をピリジン−ジメチルホルムアミド混合
溶媒中、トルエンスルホン酸クロリドと室温から１００
℃で１から２４時間反応させることにより化合物（ＸＬ
ＩＩ−２）が得られる。

【０２１１】なお、化合物（ＸＬＶ）を五塩化リンおよ
びトルエンスルホンアミド存在下、室温から２００℃で
３０分から１２時間反応させた後、ピリジンなどの塩基
を加えて０から４０℃で１から２４時間処理することに
より化合物（ＸＬＩＩ−２）を製造することもできる。

【０２１２】方法２９：化合物（ＸＬＩＩ）において、
Ｙがアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、ヒドロキシカ
ルボニルアルコキシ、置換基を有していてもよいアミノ
アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキルチオ、
ヒドロキシカルボニルアルキルチオ、置換基を有してい
てもよいアミノアルキルチオまたは基Ｎ（Ｚ²）（Ｚ³）
である場合、以下の方法により製造することができる。

【０２１３】

【化４３】

【０２１４】（式中、Ｙ^aはアルコキシ、ヒドロキシア
ルコキシ、ヒドロキシカルボニルアルコキシ、置換基を
有していてもよいアミノアルコキシ、アルキルチオ、ヒ
ドロキシアルキルチオ、ヒドロキシカルボニルアルキル
チオ、置換基を有していてもよいアミノアルキルチオま
たは基Ｎ（Ｚ²）（Ｚ³）を示し、他の記号は前記と同義
である。）

【０２１５】化合物（ＸＬＩＩ−３）を適当な溶媒（ク
ロロホルム、アセトニトリル、水、メタノール、エタノ
ール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはそれらの
混合溶媒など）中または無溶媒で、塩基（水酸化ナトリ
ウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、
水素化ナトリウム、ブチルリチウムなど）の存在下、化
合物（ＸＬＶＩＩ）と−２０℃から１００℃で１から２
４時間反応させることにより化合物（ＸＬＩＩ−４）が
得られる。

【０２１６】また、本手法によって得られた化合物（Ｘ
ＬＩＩ−４）におけるＹ^aがヒドロキシアルコキシある
いはヒドロキシアルキルチオである化合物は、そのヒド
ロキシル基を塩化チオニルなどのハロゲン化剤、メタン
スルホニルクロリドあるいはパラトルエンスルホニルク
ロリドなどと処理して対応するハロゲン化合物またはス
ルホニル化合物とした後、ＨＮ（Ｚ²）（Ｚ³）と上記方
法と同様に反応・処理することにより、化合物（ＸＬＩ
Ｉ−４）におけるＹ^aがアミノアルコキシあるいはアミ
ノアルキルチオである化合物に変換することもできる。

【０２１７】方法３０：化合物（ＸＬＩＩ）または化合
物（ＸＬＩＩＩ）において、Ｘがシアノである化合物は
以下の方法により製造することができる。

【０２１８】

【化４４】

【０２１９】（式中、Ｇはニトロまたはカルボキシを示
し、他の記号は前記と同義である。）

【０２２０】化合物（ＸＬＶＩＩＩ）を適当な溶媒
（水、メタノール、エタノール、プロパノール、エチレ
ングリコール、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルム
アミドまたはその混合溶媒など）中、シアノ化剤（シア
ン化ナトリウム、シアン化カリウム、シアン化第一銅な
ど）と室温から１００℃で１から２４時間反応させるこ
とにより化合物（ＸＬＩＸ）を得ることができる。ま
た、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム触媒
を用い青酸亜鉛などのシアノ化剤を用いることによって
も化合物（ＸＬＩＸ）を得ることができる。

【０２２１】方法３１：化合物（ＩＩＩ）において、Ｗ
がアルキル、ヒドロキシアルキル、アシルオキシアルキ
ル、アミノアルキル、ヒドロキシカルボニルアルキルま
たはアルコキシカルボニルアルキルである化合物（ＩＩ
Ｉ−２）は、以下の方法により製造することができる。

【０２２２】

【化４５】

【０２２３】（式中、各記号は前記と同義である。）

【０２２４】化合物（ＩＩＩ−１）を酢酸ナトリウムの
存在下、無溶媒あるいは適当な溶媒（テトラヒドロフラ
ン、ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシドなど）中、化合物（ＩＶ）と室温から６
０℃で１から２４時間反応させることにより化合物（Ｉ
ＩＩ−２）を得ることができる。

【０２２５】また、化合物（ＩＩＩ−１）をアミノ基の
保護基として通常用いられる第３級ブトキシカルボニル
基などで常法により保護した後、金属ナトリウム、水素
化ナトリウムあるいはナトリウムアミドなどの存在下、
化合物（ＩＶ）と反応させ、常法により脱保護すること
により化合物（ＩＩＩ−２）を得ることもできる。

【０２２６】方法３２：化合物（Ｉ−ｃ）は、前記方法
１から方法３１に準じて製造することができる。なお、
化合物（Ｉ−ｃ）の製造における原料化合物である一般
式

【０２２７】

【化４６】

【０２２８】（式中、各記号は前記と同義である。）に
より表される化合物において、Ｑが窒素原子であるピラ
ゾール環を示し、かつそのカルボキシル基が３位または
５位である化合物は、以下の方法により製造することが
できる。

【０２２９】

【化４７】

【０２３０】（式中、Ｒ^fは炭素数１から４個のアルキ
ルを示し、Ｒ^gは水素または炭素数１〜４個のアルキル
を示し、他の記号は前記と同義である。）

【０２３１】化合物（Ｌ）と化合物（ＸＩＩＩ）との反
応および化合物（ＬＩ−１）、（ＬＩ−２）の加水分解
反応は、方法９と同様の反応条件により行うことができ
る。

【０２３２】また、ＱがＣ−Ｒ⁴であり、Ｒ⁴が水素であ
るピロール環を示し、かつそのカルボキシル基が２位で
ある化合物は、以下の方法により製造することができ
る。

【０２３３】

【化４８】

【０２３４】（式中、各記号は前記と同義である。）

【０２３５】化合物（ＬＩＩ）の酸化反応は方法２０と
同様の反応条件により行うことができる。

【０２３６】本発明の化合物は、必要に応じて適当な溶
媒（水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソ
プロピルアルコール、ジエチルエーテル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサンなど）中、酸（塩酸、臭化水素酸、
硫酸、リン酸、硝酸などの無機酸、または酢酸、プロピ
オン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、
クエン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスル
ホン酸などの有機酸）と処理することにより酸付加塩と
することができる。得られた化合物がカルボキシル基を
含む場合は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸
化カルシウム、水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウ
ム、ナトリウムアルコラートなどと処理することにより
対応する金属塩とすることができ、また、必要に応じて
適当な溶媒中、トリエチルアミンなどのアミン、あるい
はリジンなどの二塩基性アミノ酸と処理することにより
対応する塩とすることができる。また、本発明化合物の
結晶が無水物である場合、水、含水溶媒またはその他の
溶媒と処理することにより、水和物（１水和物、１／２
水和物、３／４水和物、１／４水和物など）、溶媒和物
とすることができる。さらに、本発明化合物を過酸化水
素、メタクロロ過安息香酸などの酸化剤と常法により処
理することによりＮ−オキサイド化合物に変換すること
ができる。

【０２３７】このようにして得られる本発明化合物は再
結晶法、カラムクロマト法などの有機合成化学の分野に
おける公知の方法により単離精製することができる。得
られる生成物がラセミ体である場合、たとえば光学活性
な酸または塩基との塩による分別結晶法により、もしく
は光学活性な担体を充填したカラムを通すことにより、
所望の光学活性体に分割することができる。これらは光
学活性な原料化合物などを用いることによっても製造す
ることができる。

【０２３８】本発明化合物またはその医薬上許容しうる
塩は、優れた活性化リンパ球増殖抑制作用、特にＩＬ−
２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ−１３または
ＩＬ−１５依存性のリンパ球増殖抑制作用を示し、ＩＬ
−１５およびＩＬ−１５により誘導される炎症性サイト
カイン（ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−１２、ＩＬ−１
５、ＩＬ−１８、ＴＮＦ−αなど）の産生をも抑制する
こと、さらにはＩＬ−１５により誘導されるリンパ球の
増殖に関与するシグナルトランスダクション経路に存在
するＪＡＫ１、ＪＡＫ３などに代表されるチロシンキナ
ーゼのリン酸化を抑制することも判明したことから、各
種自己免疫疾患の予防または治療に使用することができ
る。さらに詳細には、本発明化合物またはその医薬上許
容しうる塩は、リンパ球の増殖に起因する疾患、特に自
己免疫疾患、たとえば、慢性関節リウマチ、全身性紅斑
性狼瘡、ネフローゼ症候群狼瘡、橋本甲状腺腫、多発性
硬化症、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型成人発症型
糖尿病、ブドウ膜炎、ネフローゼ症候群、ステロイド依
存性およびステロイド抵抗性ネフローゼ、手掌足底膿疱
症、アレルギー性脳脊髄炎、糸球体腎炎など、ならびに
病原体微生物による感染症の治療および予防に使用でき
る。また、炎症性、増殖性および超増殖性皮膚疾患、な
らびに免疫媒介疾患の皮膚における発症、たとえば乾
癬、乾癬様関節炎、アトピー性湿疹（アトピー性皮膚
炎）、接触性皮膚炎、さらには湿疹皮膚炎、脂漏性皮膚
炎、偏平苔癬、天疱瘡、水泡性類天疱瘡、表皮水泡症、
じんま疹、脈管浮腫、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加
症、ざ瘡、円形脱毛症、好酸球性筋膜炎および粥状硬化
症の治療にも使用できる。本発明化合物は、より特定的
には脱毛を予防し、毛芽を形成し、および／または毛髪
を発生させ、かつ成長させることによって、女性型もし
くは男性型脱毛症または老年性脱毛症の治療のような毛
髪の回復を行うのに使用できる。

【０２３９】本発明の化合物は呼吸器疾患、たとえばサ
ルコイドーシス、肺繊維症、特発性間質性肺炎ならびに
可逆的閉塞性気道疾患、たとえば気管支喘息、小児喘
息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息および
塵埃性喘息、特に慢性もしくは難治性喘息（たとえば遅
発性喘息および気道過敏）、気管支炎などを含む喘息の
ような症状の治療にも適用可能である。本発明化合物は
虚血に関連した肝障害の治療にも使用できる。さらに、
特定の眼疾患、たとえば結膜炎、角結膜炎、角膜炎、春
季カタル、ベーチェット病に関連したブドウ膜炎、ヘル
ペス性角膜炎、円錐角膜、角膜上皮変性症、角膜白斑、
眼天疱瘡、モーレン潰瘍、強膜炎、グレイブス眼病、重
症眼内炎症などにも有効である。

【０２４０】本発明化合物は、また、粘膜もしくは血管
の炎症〔たとえば、ロイコトリエンＢ４媒介疾患、胃潰
瘍、虚血性疾患および血栓病に起因する血管損傷、虚血
性腸疾患、炎症性腸疾患（たとえば、クローン病および
潰瘍性大腸炎）、壊死性大腸炎〕、熱性熱傷に関連した
腸損傷の予防または治療にも使用できる。本発明組成物
は間質性腎炎、グッドパスチャー症候群、溶血性尿毒性
症候群および糖尿病性ネフロパシーのような腎疾患；多
発性筋炎、ギランバレー症候群、メニエール病および神
経根症から選択される神経病；甲状腺機能亢進症および
バセドウ氏病のような内分泌疾患；純粋赤血球無形成
症、無形成貧血、再生不良性貧血、特発性血小板減少性
紫斑病、自己免疫溶血性貧血、顆粒球減少症および赤血
球生成欠如のような血液の病気；骨粗鬆症のような骨の
病気；サルコイドーシス、肺繊維症および特発性間質性
肺炎のような呼吸器疾患；皮膚筋炎、尋常性白斑、尋常
性魚鱗癬、光アレルギー性敏感症および皮膚Ｔ細胞リン
パ腫のような皮膚病；動脈硬化、大動脈炎、結節性多発
動脈炎および心筋症のような循環器疾患；強皮症、ペグ
ネル肉芽腫およびシェーグレン症候群のような膠原病；
脂肪症；好酸性筋膜炎；歯周疾患；ネフローゼ症候群；
溶血性尿毒性症候群；ならびに筋ジストロフィーの治療
または予防でも使用できる。

【０２４１】本発明化合物は腸の炎症／アレルギー、た
とえばＣｏｅｌｉａｃ病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥
満細胞症、クローン病および潰瘍性大腸炎；ならびに食
品に関連したアレルギー性疾患であって、胃腸管には直
接関係のない症状を示すもの、たとえば偏頭痛、鼻炎お
よび湿疹の予防または治療にも適している。さらに、肝
臓再生活性および／または肝細胞の肥大および過形成を
促進する活性を有することから、本発明化合物は免疫原
性疾患（たとえば、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬
変および硬化性胆管炎を含む慢性自己免疫性肝疾患）、
部分的肝臓切除、急性肝臓壊死（たとえば、毒素、ウィ
ルス性肝炎、ショックまたは酸素欠乏による壊死）、Ｂ
型ウィルス性肝炎、非Ａ型／非Ｂ型肝炎および肝硬変の
ような肝疾患の治療および予防に使用できる。

【０２４２】本発明化合物は、また、悪性関節リウマ
チ、アミロイドーシス、劇症肝炎、シャイ・ドレーガー
症候群、膿疱性乾癬、ベーチェット病、全身性エリテマ
トーデス、内分泌性眼障害、進行性全身性硬化症、混合
性結合組織病、大動脈炎症候群、ウェゲナー肉芽腫、活
動性慢性肝炎、エバンス症候群、花粉症、特発性副甲状
腺機能低下症、アジソン病（自己免疫性副腎炎）、自己
免疫性睾丸炎、自己免疫性卵巣炎、寒冷血球凝集素症、
発作性寒冷血色素尿症、悪性貧血、成人性Ｔ細胞白血
病、自己免疫性萎縮性胃炎、ルポイド肝炎、尿細管間質
性腎炎、膜性腎炎、筋萎縮性側索硬化症、リウマチ熱、
心筋梗塞後症候群、交感性眼炎の予防または治療に使用
することができる。

【０２４３】本発明の化合物またはその医薬上許容しう
る塩は、場合によっては他の抗リウマチ剤（金剤、ペニ
シラミン、ブシラミン、ロベンザリット、アクタリッ
ト、サラゾスルファピリジンなど）、免疫抑制剤、ステ
ロイド剤（プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デ
キサメサゾン、ヒドロコルチゾンなど）または非ステロ
イド性抗炎症薬などと一緒に使用することができる。な
お、免疫抑制剤として特に好ましいものは、アザチオプ
リン、シクロフォスファミド，メトトレキセート、ブレ
キナールナトリウム、デオキシスパーガリン、ミゾリビ
ン、ミコフェノール酸２−モルホリノエチルエステル、
シクロスポリン、ラパマイシン、タクロリムス水和物、
レフルノマイド、ＯＫＴ−３、抗ＴＮＦ−α抗体、抗Ｉ
Ｌ−６抗体およびＦＴＹ７２０（ＥＰ６２７４０６−Ｂ
１）から選択される。非ステロイド性抗炎症薬として
は、アスピリン、インドメタシン、インドメタシンファ
ルネシル、ジクロフェナックナトリウム、アルクロフェ
ナック、アンフェナックナトリウム、イブプロフェン、
ケトプロフェン、ロキソプロフェンナトリウム、ナプロ
キセン、プラノプロフェン、ザルトプロフェン、メフェ
ナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、フェニルブ
タゾン、サトフェニルブタゾン、ピロキシカム、テノキ
シカム、アンピロキシカムなどがあげられる。

【０２４４】前述のように、本発明化合物またはその医
薬上許容しうる塩は新規作用機序を有し、各種自己免疫
疾患の治療に使用される既存の抗リウマチ剤、免疫抑制
剤、ステロイド剤あるいは非ステロイド性抗炎症薬など
とは異なる作用機序を有することから、既存の前記薬剤
と併用した場合において相乗作用を示すことが期待でき
る。

【０２４５】本発明の化合物またはその医薬上許容しう
る塩を医薬として用いる場合、本発明化合物を製薬上許
容しうる担体（賦形剤、結合剤、崩壊剤、矯味剤、矯臭
剤、乳化剤、希釈剤、溶解補助剤など）と混合して得ら
れる医薬組成物あるいは製剤（錠剤、ピル剤、カプセル
剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、エマルジョン剤、エリ
キシル剤、懸濁剤、溶液剤、注射剤、点滴用剤、点眼
剤、眼軟膏剤、坐剤、軟膏剤あるいはローション剤な
ど）の形態で経口的または非経口的に投与することがで
きる。

【０２４６】医薬組成物は通常の方法にしたがって製剤
化することができる。本明細書において非経口とは、皮
下注射、静脈内注射、筋肉内注射、腹腔内注射、点滴法
あるいは点眼法などを含むものである。注射用調剤、た
とえば無菌注射用水性懸濁物あるいは油性懸濁物は、適
当な分散化剤または湿化剤および懸濁化剤を用いて当該
分野で知られた方法で調製することができる。その無菌
注射用調剤は、たとえば水溶液などの非毒性の、非経口
投与することのできる希釈剤あるいは溶剤中の無菌の注
射できる溶液または懸濁液であってもよい。使用するこ
とのできるベーヒクルあるいは溶剤として許されるもの
としては、水、リンゲル液、等張食塩液などがあげられ
る。さらに、通常溶剤または懸濁化溶媒として無菌の不
揮発性油を用いることができる。このためには、いかな
る不揮発性油も脂肪酸も使用でき、天然、合成あるいは
半合成の脂肪性油または脂肪酸、そして天然、合成ある
いは半合成のモノ、ジあるいはトリグリセリド類も包含
される。注射剤とする場合は、必要により適当な懸濁化
剤、非イオン性界面活性剤、溶解補助剤などを併用して
もよい。直腸投与用の坐剤は、その薬物と適当な非刺激
性の補形剤、たとえば、ココアバターやポリエチレング
リコール類といった常温では固体であるが、腸管内の温
度では液体で、直腸内で融解し、薬物を放出するものな
どと混合して製造することができる。経口投与用の固形
投与剤型としては、粉剤、顆粒剤、錠剤、ピル剤、カプ
セル剤などの上記したものがあげられる。そのような剤
型において、活性成分化合物は少なくとも１つの添加
物、たとえばショ糖、乳糖、セルロース糖、マンニトー
ル、マルチトール、デキストラン、デンプン類、寒天、
アルギネート類、キチン類、キトサン類、ペクチン類、
トラガントガム類、アラビアゴム類、ゼラチン類、コラ
ーゲン類、カゼイン、アルブミン、合成または半合成の
ポリマー類、またはグリセリド類と混合することができ
る。そのような剤型物は、通常のように、さらなる添加
物を含むことができ、たとえば不活性希釈剤、マグネシ
ウムステアレートなどの滑沢剤、パラベン類、ソルビン
類などの保存剤、アスコルビン酸、α−トコフェロー
ル、システインなどの抗酸化剤、崩壊剤、結合剤、増粘
剤、緩衝剤、甘味付与剤、フレーバー付与剤、パーフュ
ーム剤などがあげられる。錠剤およびピル剤は、さらに
エンテリックコーティングされて製造することもでき
る。経口投与用の液剤は、医薬として許容されるエマル
ジョン剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁剤、溶液剤
などがあげられ、それらは当該分野において通常用いら
れる不活性希釈剤、たとえば水などを含んでもよい。点
眼剤とする場合は、水性液剤または水溶液が用いられ、
特に無菌の注射用水溶液があげられる。この点眼用液剤
には緩衝剤、等張化剤、溶解補助剤、保存剤、粘稠剤、
キレート剤、ｐＨ調整剤、芳香剤のような各種添加剤を
適宜添加してもよい。軟膏剤とする場合は、油脂性基
剤、乳剤性基剤、水溶性基剤、懸濁性基剤などが用いら
れ、溶解・吸収促進剤を適宜配合することもできる。ロ
ーション剤とする場合は、液体媒体に分散または一部溶
解させ、乳化剤、溶解・吸収促進剤、粘稠化剤および安
定化剤を適宜配合することができる。

【０２４７】また、本発明の一般式（Ｉ）により表され
る化合物またはその医薬上許容しうる塩は、抗リウマチ
剤、免疫抑制剤、ステロイド剤および非ステロイド性抗
炎症薬から選ばれる１ないし２以上の薬剤と併用するこ
とにより優れた治療上の効果を期待することができる。
ここで、「併用」とは、本発明化合物またはその医薬上
許容しうる塩と抗リウマチ剤、免疫抑制剤、ステロイド
剤および非ステロイド性抗炎症薬から選ばれる１ないし
２以上の薬剤との併用組成物、および本発明化合物また
はその医薬上許容しうる塩を含む抗リウマチ剤、免疫抑
制剤、ステロイド剤および非ステロイド性抗炎症薬から
選ばれる１ないし２以上の薬剤の作用増強剤としての使
用を意味し、２以上の活性成分化合物を混合し、または
混合せずに、同時に用いる場合あるいは時間差を設けて
用いる場合の両方を含み、組み合わせての使用および併
用を含むものである。上記一般式（Ｉ）により表される
化合物またはその医薬上許容しうる塩および抗リウマチ
剤、免疫抑制剤、ステロイド剤および非ステロイド性抗
炎症薬から選ばれる１ないし２以上の薬剤とを併用する
ことを特徴とする本発明の医薬は、本発明一般式（Ｉ）
により表される化合物またはその医薬上許容しうる塩
と、抗リウマチ剤、免疫抑制剤、ステロイド剤および非
ステロイド性抗炎症薬から選ばれる１ないし２以上の薬
剤とを組み合わせて用いる限り、その使用形態は特に限
定されない。たとえば、（Ａ）一般式（Ｉ）で表される
化合物またはその医薬上許容しうる塩、および（Ｂ）抗
リウマチ剤、免疫抑制剤、ステロイド剤および非ステロ
イド性抗炎症薬から選ばれる１ないし２以上の薬剤とを
それぞれ通常投与されるような製剤として配していても
よいし、それらを予め合わせた組成物であってもよい。
本発明の併用医薬としては、例えば、一般式（Ｉ）によ
り表される化合物またはその医薬上許容しうる塩と、抗
リウマチ剤、免疫抑制剤、ステロイド剤および非ステロ
イド性抗炎症薬から選ばれる１ないし２以上の薬剤と
を、公知の製剤学的製造法に準じ、所望により薬学的に
許容され得る希釈剤、賦形剤などを用い、混合して一剤
とするか、それぞれを別途、所望により薬学的に許容さ
れ得る希釈剤、賦形剤などを用い各製剤とするか、また
はそれぞれを別途製剤化したものを一つの容器に梱包し
た組み合わせ製剤（セット、キット、パック）としても
よい。例えば、本発明の併用医薬は、（１）一般式
（Ｉ）により表される化合物またはその医薬上許容しう
る塩を含有する製剤と、抗リウマチ剤、免疫抑制剤、ス
テロイド剤および非ステロイド性抗炎症薬から選ばれる
１ないし２以上の薬剤の同一または別々の製剤が梱包さ
れた組み合わせ製剤、または（２）一般式（Ｉ）により
表される化合物またはその医薬上許容しうる塩と、抗リ
ウマチ剤、免疫抑制剤、ステロイド剤および非ステロイ
ド性抗炎症薬から選ばれる１ないし２以上の薬剤とを含
有する組成物として用いることができる。

【０２４８】本発明の併用医薬の投与経路としては、上
記した本発明化合物の医薬の投与経路と同じように、経
口投与、非経口投与のいずれであってもよく、具体的に
は、対象とする疾患の部位などを考慮して決められる。
本発明化合物またはその医薬上許容しうる塩と抗リウマ
チ剤、免疫抑制剤、ステロイド剤および非ステロイド性
抗炎症薬から選ばれる１ないし２以上の薬剤とを別途製
剤化した場合、これらは別々に、同時に、または時間差
をおいて、同一対象に対して同一経路または異なった経
路で投与してもよい。本発明の併用医薬を投与するに際
し、本発明の化合物またはその医薬上許容しうる塩、抗
リウマチ剤、免疫抑制剤、ステロイド剤および非ステロ
イド性抗炎症薬から選ばれる１ないし２以上の薬剤は、
それぞれ上記と同じような常法によって、調製された剤
形で投与できる。

【０２４９】本発明の化合物またはその医薬上許容しう
る塩を医薬または併用医薬として用いる場合、その投与
量は、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投
与時間、投与方法、排泄速度、薬物の組み合わせ、患者
のその時に治療を行っている病状の程度に応じ、あるい
は、その他の要因を考慮して決められる。

【０２５０】本発明化合物またはその医薬上許容しうる
塩は低毒性で安全に使用することができ、当該化合物ま
たはその医薬上許容しうる塩を単独で使用する場合、そ
の１日の投与量は、患者の状態や体重、化合物の種類、
投与経路などによって異なるが、たとえば非経口的に
は、皮下、静脈内、筋肉内または直腸内に、約０．０１
から１００ｍｇ／人／日、好ましくは０．０１から５０
ｍｇ／人／日投与され、また、経口的には約０．０１か
ら１０００ｍｇ／人／日、好ましくは０．０１から５０
０ｍｇ／人／日投与されることが好ましい。

【０２５１】本発明化合物またはその医薬上許容しうる
塩を併用医薬として用いる場合、その１日の投与量は、
患者の状態や体重、化合物の種類、投与経路などによっ
て異なるが、たとえば非経口的には、皮下、静脈内、筋
肉内または直腸内に、約０．０１から１００ｍｇ／人／
日、好ましくは０．０１から１０ｍｇ／人／日投与さ
れ、また、経口的には約０．０１から１０００ｍｇ／人
／日、好ましくは０．０１から１００ｍｇ／人／日投与
されることが好ましい。また、抗リウマチ剤、免疫抑制
剤、ステロイド剤または非ステロイド性抗炎症薬を併用
医薬として用いる場合、その１日の投与量は、患者の状
態や体重、化合物の種類、投与経路などによって異なる
が、たとえば非経口的には、皮下、静脈内、筋肉内また
は直腸内に、約０．００１から５００ｍｇ／人／日、好
ましくは０．００１から５０ｍｇ／人／日投与され、ま
た、経口的には約０．００１から５０００ｍｇ／人／
日、好ましくは０．００１から５００ｍｇ／人／日投与
されることが好ましい。

【０２５２】

【実施例】以下、本発明を原料合成例、実施例、製剤処
方例および実験例により詳細に説明するが、本発明はこ
れらにより何ら限定されるものではない。なお、実施例
中、Ｍｅはメチルを、Ｅｔはエチルを、ｉＰｒはイソプ
ロピルを、ｔＢｕは第３級ブチルを、ＴＢＤＭＳは第３
級ブチルジメチルシリル基を、ＤＭＦはジメチルホルム
アミドを意味する。

【０２５３】原料合成例１：１−（４−フルオロフェニ
ル）−５−メチルピラゾール−４−カルボン酸

【０２５４】

【化４９】

【０２５５】４−フルオロフェニルヒドラジン１５．５
ｇとジャーナル・オブ・ケミカル・ソサエティー・パー
キントランスＩ（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ
ｔｒａｎｓ．Ｉ），１８７５頁（１９８８年）に記載
の方法に準じて合成した２−エトキシメチレンアセト酢
酸エチル２２．９ｇをエタノール２００ｍｌ中、還流温
度で２時間攪拌した。溶媒を留去した後、残渣を酢酸エ
チル−ｎ−ヘキサンの混合溶媒から再結晶することによ
り１−（４−フルオロフェニル）−５−メチルピラゾー
ル−４−カルボン酸エチル１７．７ｇを得た。融点：４
８〜４９℃次に、エタノール８０ｍｌ−水８０ｍｌの混
合溶媒に１−（４−フルオロフェニル）−５−メチルピ
ラゾール−４−カルボン酸エチル１７．７ｇと水酸化ナ
トリウム３．５ｇを加え、還流温度で２時間攪拌した。
反応後、エタノールを留去し、希塩酸を加えた後、酢酸
エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムに
て乾燥後、溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルから再結
晶することにより標記化合物１２．３ｇを得た。融点：
１６５〜１６６℃

【０２５６】原料合成例２：１−フェニル−５−メチル
ピラゾール−４−カルボン酸

【０２５７】

【化５０】

【０２５８】原料合成例１において、４−フルオロフェ
ニルヒドラジンの代わりにフェニルヒドラジンを用いて
同様に反応・処理することにより標記化合物を得た。融
点：１１８℃

【０２５９】原料合成例３：１−（４−メチルフェニ
ル）−５−メチルピラゾール−４−カルボン酸

【０２６０】

【化５１】

【０２６１】原料合成例１において、４−フルオロフェ
ニルヒドラジンの代わりに４−メチルフェニルヒドラジ
ンを用いて同様に反応・処理することにより標記化合物
を得た。融点：２０３℃

【０２６２】原料合成例４：１−（２，４−ジフルオロ
フェニル）−５−メチルピラゾール−４−カルボン酸

【０２６３】

【化５２】

【０２６４】原料合成例１において、４−フルオロフェ
ニルヒドラジンの代わりに２，４−ジフルオロフェニル
ヒドラジンを用いて同様に反応・処理することにより標
記化合物を得た。融点：１８３〜１８４℃

【０２６５】原料合成例５：１−（２−クロロ−５−ト
リフルオロメチルフェニル）−５−メチルピラゾール−
４−カルボン酸

【０２６６】

【化５３】

【０２６７】原料合成例１において、４−フルオロフェ
ニルヒドラジンの代わりに２−クロロ−５−トリフルオ
ロメチルフェニルヒドラジンを用いて同様に反応・処理
することにより標記化合物を得た。融点：１２４〜１２
５℃

【０２６８】原料合成例６：１−（４−メトキシフェニ
ル）−５−メチルピラゾール−４−カルボン酸

【０２６９】

【化５４】

【０２７０】原料合成例１において、４−フルオロフェ
ニルヒドラジンの代わりに４−メトキシフェニルヒドラ
ジンを用いて同様に反応・処理することにより標記化合
物を得た。融点：２１３〜２１４℃

【０２７１】原料合成例７：１−（３−トリフルオロメ
チルフェニル）−５−メチルピラゾール−４−カルボン
酸

【０２７２】

【化５５】

【０２７３】原料合成例１において、４−フルオロフェ
ニルヒドラジンの代わりに３−トリフルオロメチルフェ
ニルヒドラジンを用いて同様に反応・処理することによ
り標記化合物を得た。融点：１５３〜１５４℃

【０２７４】原料合成例８：１−（４−クロロフェニ
ル）−５−メチルピラゾール−４−カルボン酸

【０２７５】

【化５６】

【０２７６】原料合成例１において、４−フルオロフェ
ニルヒドラジンの代わりに４−クロロフェニルヒドラジ
ンを用いて同様に反応・処理することにより標記化合物
を得た。融点：１９９〜２００℃

【０２７７】原料合成例９：１，５−ジメチルピラゾー
ル−４−カルボン酸

【０２７８】

【化５７】

【０２７９】原料合成例１において、４−フルオロフェ
ニルヒドラジンの代わりにメチルヒドラジンを用いて同
様に反応・処理することにより標記化合物を得た。融
点：２３０℃（分解）

【０２８０】原料合成例１０：５−メチルピラゾール−
４−カルボン酸

【０２８１】

【化５８】

【０２８２】原料合成例１において、４−フルオロフェ
ニルヒドラジンの代わりにヒドラジンを用いて同様に反
応・処理することにより標記化合物を得た。融点：２２
３℃

【０２８３】原料合成例１１：１−シクロヘキシル−５
−メチルピラゾール−４−カルボン酸

【０２８４】

【化５９】

【０２８５】原料合成例１において、４−フルオロフェ
ニルヒドラジンの代わりにシクロヘキシルヒドラジンを
用いて同様に反応・処理することにより標記化合物を得
た。融点：１５３〜１５４℃

【０２８６】原料合成例１２：１−第３級ブチル−５−
メチルピラゾール−４−カルボン酸

【０２８７】

【化６０】

【０２８８】原料合成例１において、４−フルオロフェ
ニルヒドラジンの代わりに第３級ブチルヒドラジンを用
いて同様に反応・処理することにより標記化合物を得
た。融点：２１３〜２１４℃

【０２８９】原料合成例１３：１−（２−ヒドロキシエ
チル）−５−メチルピラゾール−４−カルボン酸

【０２９０】

【化６１】

【０２９１】原料合成例１において、４−フルオロフェ
ニルヒドラジンの代わりに２−ヒドロキシエチルヒドラ
ジンを用いて同様に反応・処理することにより標記化合
物を得た。融点：２０３℃

【０２９２】原料合成例１４：１−（２，２，２−トリ
フルオロエチル）−５−メチルピラゾール−４−カルボ
ン酸

【０２９３】

【化６２】

【０２９４】原料合成例１において、４−フルオロフェ
ニルヒドラジンの代わりに（２，２，２−トリフルオロ
エチル）ヒドラジンを用いて同様に反応・処理すること
により標記化合物を得た。融点：１８８〜１９０℃

【０２９５】原料合成例１５：１−（４−フルオロフェ
ニル）−３−メチルピラゾール−４−カルボン酸

【０２９６】（１）５−アミノ−１−（４−フルオロフ
ェニル）−３−メチルピラゾール−４−カルボン酸エチ
ル

【０２９７】

【化６３】

【０２９８】４−フルオロフェニルヒドラジン２５ｇと
２−シアノ−３−エトキシ−３−メチルアクリル酸エチ
ル３２ｇをエタノール１３０ｍｌ中、還流温度で３時間
攪拌した。溶媒を留去した後、残渣にジイソプロピルエ
ーテルを加え結晶化させ、酢酸エチル−ｎ−ヘキサンの
混合溶媒から再結晶することにより標記化合物１０．７
ｇを得た。融点：１２９〜１３１℃

【０２９９】（２）１−（４−フルオロフェニル）−３
−メチルピラゾール−４−カルボン酸エチル

【０３００】

【化６４】

【０３０１】５−アミノ−１−（４−フルオロフェニ
ル）−３−メチルピラゾール−４−カルボン酸エチル１
０．５ｇを含む５０ｍｌのテトラヒドロフラン溶液に亜
硝酸イソアミル１４ｇを加え、還流温度で２時間攪拌し
た。炭酸カリウム水溶液にて処理し、酢酸エチルにて抽
出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減
圧下溶媒を留去した。得られた残渣にｎ−ヘキサンを加
えて結晶化させ、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン混合溶媒か
ら再結晶することにより標記化合物７．８ｇを得た。融
点：１０３〜１０４℃

【０３０２】（３）１−（４−フルオロフェニル）−３
−メチルピラゾール−４−カルボン酸

【０３０３】

【化６５】

【０３０４】エタノール４０ｍｌおよび水４０ｍｌの混
合溶媒に１−（４−フルオロフェニル）−３−メチルピ
ラゾール−４−カルボン酸エチル８．５ｇ、水酸化ナト
リウム１．６６ｇを加え、還流温度で２時間攪拌した。
反応後、エタノールを留去し、希塩酸を加え、得られた
固体をメタノール水溶液から再結晶することにより標記
化合物を得た。融点：１９４−１９５℃

【０３０５】原料合成例１６：１−フェニル−３−メチ
ルピラゾール−４−カルボン酸

【０３０６】

【化６６】

【０３０７】原料合成例１５において、４−フルオロフ
ェニルヒドラジンの代わりにフェニルヒドラジンを用い
て同様に反応・処理することにより標記化合物を得た。
融点：１９４〜１９５℃

【０３０８】原料合成例１７：１−（２，４−ジフルオ
ロフェニル）−３−メチルピラゾール−４−カルボン酸

【０３０９】

【化６７】

【０３１０】原料合成例１５において、４−フルオロフ
ェニルヒドラジンの代わりに２，４−ジフルオロフェニ
ルヒドラジンを用いて同様に反応・処理することにより
標記化合物を得た。融点：２４５〜２４７℃

【０３１１】原料合成例１８：１−（４−メトキシフェ
ニル）−３−メチルピラゾール−４−カルボン酸

【０３１２】

【化６８】

【０３１３】原料合成例１５において、４−フルオロフ
ェニルヒドラジンの代わりに４−メトキシフェニルヒド
ラジンを用いて同様に反応・処理することにより標記化
合物を得た。融点：１７６〜１７８℃

【０３１４】原料合成例１９：１−（２−クロロ−５−
トリフルオロメチルフェニル）−３−メチルピラゾール
−４−カルボン酸

【０３１５】

【化６９】

【０３１６】原料合成例１５において、４−フルオロフ
ェニルヒドラジンの代わりに２−クロロ−５−トリフル
オロメチルフェニルヒドラジンを用いて同様に反応・処
理することにより標記化合物を得た。融点：２０６〜２
０８℃

【０３１７】原料合成例２０：１−（３−トリフルオロ
メチルフェニル）−３−メチルピラゾール−４−カルボ
ン酸

【０３１８】

【化７０】

【０３１９】原料合成例１５において、４−フルオロフ
ェニルヒドラジンの代わりに３−トリフルオロメチルフ
ェニルヒドラジンを用いて同様に反応・処理することに
より標記化合物を得た。融点：１６６〜１６８℃

【０３２０】原料合成例２１：１，３−ジメチルピラゾ
ール−４−カルボン酸

【０３２１】

【化７１】

【０３２２】原料合成例１５において、４−フルオロフ
ェニルヒドラジンの代わりにメチルヒドラジンを用いて
同様に反応・処理することにより標記化合物を得た。融
点：１９１〜１９２℃

【０３２３】原料合成例２２：１−（４−フルオロフェ
ニル）ピラゾール−４−カルボン酸

【０３２４】（１）５−アミノ−１−（４−フルオロフ
ェニル）ピラゾール−４−カルボン酸エチル

【０３２５】

【化７２】

【０３２６】４−フルオロフェニルヒドラジン２０ｇお
よび２−シアノ−３−エトキシアクリル酸エチル２６．
７ｇをエタノール２００ｍｌ中に加え、還流温度で１時
間攪拌した。冷却後、析出した結晶をエタノール水溶液
から再結晶することにより標記化合物３８．９ｇを得
た。融点：１５４〜１５５℃

【０３２７】（２）１−（４−フルオロフェニル）ピラ
ゾール−４−カルボン酸エチル

【０３２８】

【化７３】

【０３２９】５−アミノ−１−（４−フルオロフェニ
ル）ピラゾール−４−カルボン酸エチル１５ｇをテトラ
ヒドロフラン１５０ｍｌに溶解し、亜硝酸イソアミル２
１．２ｇを加えて還流温度で２時間攪拌した。冷却後、
析出した結晶を酢酸エチル−ｎ−ヘキサン混合溶媒から
再結晶を行うことにより標記化合物１０．６ｇを得た。
¹H-NMR(270MHz,CDCl₃)δ(ppm)：1.37(3H,dd, J=6.6, 7.
3Hz), 4.33(2H, dd, J=6.6, 7.3Hz),7.14-7.19(2H, m),
7.63-7.70(2H,m), 8.01(1H, s), 8.34(1H, s)

【０３３０】（３）１−（４−フルオロフェニル）ピラ
ゾール−４−カルボン酸

【０３３１】

【化７４】

【０３３２】１−（４−フルオロフェニル）ピラゾール
−４−カルボン酸エチル１０．６ｇをエタノール８０ｍ
ｌ、水８０ｍｌの混合溶媒に溶解し、水酸化ナトリウム
２．２ｇを加えて還流温度で３０分間攪拌した。エタノ
ールを留去した後、希塩酸を加え、得られた固体をメタ
ノール水溶液から再結晶することにより標記化合物８．
９ｇを得た。融点：２４４−２４７℃

【０３３３】原料合成例２３：１−（２，２，２−トリ
フルオロエチル）ピラゾール−４−カルボン酸

【０３３４】

【化７５】

【０３３５】原料合成例２２において、４−フルオロフ
ェニルヒドラジンの代わりに２，２，２−トリフルオロ
エチルヒドラジンを用いて同様に反応・処理することに
より標記化合物を得た。融点：１６０〜１６２℃

【０３３６】原料合成例２４：ピラゾール−４−カルボ
ン酸

【０３３７】

【化７６】

【０３３８】原料合成例２２において、４−フルオロフ
ェニルヒドラジンの代わりにヒドラジンを用いて同様に
反応・処理することにより標記化合物を得た。融点：２
２７〜２２８℃

【０３３９】原料合成例２５：５−クロロ−１−（４−
フルオロフェニル）ピラゾール−４−カルボン酸

【０３４０】

【化７７】

【０３４１】５−アミノ−１−（４−フルオロフェニ
ル）ピラゾール−４−カルボン酸エチル５．４ｇを１２
Ｎ塩酸に溶解させ、氷冷下これに亜硝酸ナトリウム４．
５ｇを含む水溶液１０ｍｌを滴下した後、２時間攪拌し
た。さらに、塩化第一銅１０．７ｇを含む水溶液１０ｍ
ｌを加えて３０分間攪拌した後、室温に昇温後さらに２
時間攪拌した。セライトを用いて固形物を濾過し、濾液
に酢酸エチルを加え、有機層を分取した。有機層を飽和
食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、
減圧下溶媒を留去した。得られた残渣にｎ−ヘキサンを
加えて結晶化させ、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン混合溶媒
から再結晶することにより５−クロロ−１−（４−フル
オロフェニル）ピラゾール−４−カルボン酸エチルを
３．５ｇ得た。融点：７０〜７２℃

【０３４２】次に、５−クロロ−１−（４−フルオロフ
ェニル）ピラゾール−４−カルボン酸エチル３．５ｇを
エタノール３０ｍｌおよび水３０ｍｌの混合溶媒に溶解
し、水酸化ナトリウム０．６２ｇを加えて還流温度で３
０分間攪拌した。エタノールを留去し、希塩酸を加え、
得られた固体をメタノール水溶液から再結晶することに
より標記化合物を２．９ｇ得た。融点：２３０−２３１
℃

【０３４３】原料合成例２６：１−（４−フルオロフェ
ニル）−５−ヒドロキシピラゾール−４−カルボン酸エ
チル

【０３４４】

【化７８】

【０３４５】４−フルオロフェニルヒドラジン７．７５
ｇとエトキシメチレンマロン酸エチル２．５ｇをエタノ
ール３０ｍｌに加え、３時間還流した。減圧下溶媒を留
去し、残渣にジイソプロピルエーテルを加えて結晶化さ
せた後、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテル混合溶媒
から再結晶することにより標記化合物を２．５ｇ得た。
融点：１２７−１２８℃

【０３４６】原料合成例２７：１−（４−フルオロフェ
ニル）−３，５−ジメチルピラゾール−４−カルボン酸

【０３４７】

【化７９】

【０３４８】４−フルオロフェニルヒドラジン７．７５
ｇとジアセト酢酸エチル１０．６ｇをエタノール３０ｍ
ｌに加えて３時間還流した。減圧下溶媒を留去し、得ら
れた残渣にジイソプロピルエーテルを加えて結晶化させ
た後、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテル混合溶媒か
ら再結晶することにより１−（４−フルオロフェニル）
−３，５−ジメチルピラゾール−４−カルボン酸エチル
１５．５ｇを得た。融点：５９−６０℃

【０３４９】次に、１−（４−フルオロフェニル）−
３，５−ジメチルピラゾール−４−カルボン酸エチル１
５．５ｇをエタノール３０ｍｌおよび水３０ｍｌの混合
溶媒に溶解し、水酸化ナトリウム２．７５ｇを加えて還
流温度で３０分間攪拌した。エタノールを留去し、希塩
酸を加えて得られた固体をメタノール水溶液から再結晶
することにより標記化合物を１１．５ｇ得た。融点：２
１９−２２０℃

【０３５０】原料合成例２８：１−（４−フルオロフェ
ニル）−３−メチルピラゾール−５−カルボン酸エチル
および１−（４−フルオロフェニル）−５−メチルピラ
ゾール−３−カルボン酸エチル

【０３５１】

【化８０】

【０３５２】４−フルオロフェニルヒドラジン５ｇと
２，４−ジオキソ吉草酸エチル１０．６ｇをエタノール
３０ｍｌに加え、３時間還流した。減圧下溶媒を留去
し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（移動相：クロロホルム）にて精製することにより１
−（４−フルオロフェニル）−３−メチルピラゾール−
５−カルボン酸エチル２ｇおよび１−（４−フルオロフ
ェニル）−５−メチルピラゾール−３−カルボン酸エチ
ル３ｇを得た。 １−（４−フルオロフェニル）−３−メチルピラゾール
−５−カルボン酸エチル：¹ H-NMR(270MHz,CDCl₃)δ(ppm)：1.37(3H,t,J=7.3Hz),
2.34(3H,s), 4.22(2H, q,J=7.3Hz), 6.80(1H, s), 7.08
-7.14(2H, m), 7.35-7.40(2H, m) １−（４−フルオロフェニル）−５−メチルピラゾール
−３−カルボン酸エチル：¹ H-NMR(270MHz,CDCl₃)δ(ppm)：1.39(3H, dd, J=6.6,
7.3Hz),2.30(3H, s), 4.41(2H, dd, J=6.6, 7.3Hz), 6.
73(1H, s), 7.13-7.19(2H, m),7.41-7.46(2H, m)

【０３５３】原料合成例２９：１−（４−フルオロフェ
ニル）−３−メチルピラゾール−５−カルボン酸

【０３５４】

【化８１】

【０３５５】１−（４−フルオロフェニル）−３−メチ
ルピラゾール−５−カルボン酸エチル２ｇをエタノール
１０ｍｌおよび水１０ｍｌの混合溶媒に溶解し、水酸化
ナトリウム０．４ｇを加えて還流温度で３０分間攪拌し
た。エタノールを留去し、希塩酸を加え、得られた固体
をメタノール水溶液から再結晶することにより標記化合
物を１．４ｇ得た。融点：１８８℃

【０３５６】原料合成例３０：１−（４−フルオロフェ
ニル）−５−メチルピラゾール−３−カルボン酸

【０３５７】

【化８２】

【０３５８】１−（４−フルオロフェニル）−５−メチ
ルピラゾール−３−カルボン酸エチル３ｇをエタノール
１５ｍｌおよび水１５ｍｌの混合溶媒に溶解し、水酸化
ナトリウム０．６ｇを加えて還流温度で３０分間攪拌し
た。エタノールを留去し、希塩酸を加え、得られた固体
をメタノール水溶液から再結晶することにより標記化合
物を２．１ｇ得た。融点：１７７℃

【０３５９】原料合成例３１：１−メチル−３−フェニ
ルピラゾール−５−カルボン酸メチルおよび１−メチル
−５−フェニルピラゾール−３−カルボン酸メチル

【０３６０】

【化８３】

【０３６１】アセトフェノンとシュウ酸ジメチルを原料
として得られた４−フェニル−２，４−ジオキソブタン
酸メチル１０ｇとメチルヒドラジンをエタノール６０ｍ
ｌ中、還流温度で１時間反応させた。溶媒を減圧下留去
し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（移動相：ジクロロメタン）により精製することによ
り、１−メチル−３−フェニルピラゾール−５−カルボ
ン酸メチル３．０ｇおよび１−メチル−５−フェニルピ
ラゾール−３−カルボン酸メチル３．６ｇを得た。 １−メチル−３−フェニルピラゾール−５−カルボン酸
メチル： 融点：５４〜５６℃ １−メチル−５−フェニルピラゾール−３−カルボン酸
メチル：¹ H-NMR(270MHz,CDCl₃)δ(ppm)：3.93(3H, s), 3.94(3H,
s),6.84(1H, s), 7.33-7.48(5H, m)

【０３６２】原料合成例３２：１−メチル−３−フェニ
ルピラゾール−５−カルボン酸

【０３６３】

【化８４】

【０３６４】１−メチル−３−フェニルピラゾール−５
−カルボン酸メチル３ｇをエタノール２０ｍｌおよび水
２０ｍｌの混合溶媒に溶解し、水酸化ナトリウム０．７
ｇを加えて還流温度で３０分間攪拌した。エタノールを
留去し、希塩酸を加え、得られた固体をメタノール水溶
液から再結晶することにより標記化合物を０．８ｇ得
た。融点：１８９℃

【０３６５】原料化合物３３：１−メチル−５−フェニ
ルピラゾール−３−カルボン酸

【０３６６】

【化８５】

【０３６７】１−メチル−５−フェニルピラゾール−３
−カルボン酸メチル３．６ｇをエタノール２０ｍｌおよ
び水２０ｍｌの混合溶媒に溶解し、水酸化ナトリウム
０．８ｇを加え、還流温度で３０分間攪拌した。エタノ
ールを留去し、希塩酸を加え、得られた固体をメタノー
ル水溶液から再結晶することにより標記化合物を２．２
ｇ得た。融点：１４９−１５０℃

【０３６８】原料合成例３４：１−（４−フルオロフェ
ニル）ピロール−２−カルボン酸および１−（４−フル
オロフェニル）ピロール−３−カルボン酸

【０３６９】

【化８６】

【０３７０】（１）４−フルオロアニリン１００ｇ、
２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン１２４．９ｇを
酢酸５００ｍｌに加え、還流温度で１時間攪拌した。室
温まで冷却した後、反応液を２．５リットルの水に加
え、更に３０分間攪拌した。析出した結晶をメタノール
−アセトン（比率＝２：１）混合溶媒から再結晶するこ
とにより１−（４−フルオロフェニル）ピロール１５６
ｇを得た．融点：５７〜５８℃

【０３７１】（２）１−（４−フルオロフェニル）ピロ
ール１０１ｇを含むジメチルホルムアミド６００ｍｌに
氷冷下、オキシ塩化リン９６．５ｇを１時間かけて滴下
し、その後２時間攪拌した後、更に室温で１昼夜攪拌し
た。反応液を炭酸カリウム１３０ｇを含む３リットルの
水溶液に加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和
食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、
減圧下溶媒を留去した。残渣にジイソプロピルエーテル
を加えて結晶化し、トルエン−ジイソプロピルエーテル
（比率＝１：１０）混合溶媒から再結晶することにより
１−（４−フルオロフェニル）−２−ホルミルピロール
４３ｇを得た。融点：８２〜８３℃

【０３７２】（３）ジメチルホルムアミド３８０ｍｌ、
ピリジン３００ｍｌからなる溶液に過マンガン酸カリウ
ム３０．１ｇおよび水酸化ナトリウム１５．３ｇを加
え、更に氷冷下攪拌しながら１−（４−フルオロフェニ
ル）−２−ホルミルピロール３０ｇを添加し、室温まで
昇温した後、更に３時間攪拌した。反応液を濾過し、濾
液を塩酸にて中和した後、析出した結晶を含水エタノー
ルから再結晶することにより１−（４−フルオロフェニ
ル）ピロール−２−カルボン酸２０ｇを得た。融点１９
５〜１９６℃

【０３７３】（４）１−（４−フルオロフェニル）−２
−ホルミルピロール６８ｇを含むジクロロエタン溶液６
８０ｍｌに室温にてトリフルオロメタンスルホン酸１２
７ｍｌを滴下した後、還流温度で５時間攪拌した。室温
まで冷却後、反応液を炭酸カリウム水溶液に注ぎ、クロ
ロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄
し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留
去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（移
動相：塩化メチレン）にて精製することにより１−（４
−フルオロフェニル）−３−ホルミルピロール１３ｇを
得た。

【０３７４】（５）ジメチルホルムアミド１５０ｍｌ、
ピリジン１３０ｍｌから成る溶液に過マンガン酸カリウ
ム１３ｇ、水酸化ナトリウム６．６ｇを加え、更に氷冷
下攪拌しながら１−（４−フルオロフェニル）−３−ホ
ルミルピロール３０ｇを添加し、室温まで昇温した後、
更に３時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を塩酸にて
中和した後、析出した結晶を含水エタノールから再結晶
することにより１−（４−フルオロフェニル）ピロール
−３−カルボン酸９．２ｇを得た。融点２０４〜２０５
℃

【０３７５】原料合成例３５：２−クロロ−５−ニトロ
ベンゾニトリル

【０３７６】

【化８７】

【０３７７】２−クロロ−５−ニトロ安息香酸５００ｇ
をジメチルホルムアミド５００ｍｌおよびトルエン１．
５リットルの混合溶媒に加え、室温にて攪拌しながら塩
化チオニル２１７ｍｌを加えた後、還流温度で３時間攪
拌した。その後、反応液を氷冷し、２８％アンモニア水
７５０ｍｌに滴下して更に１時間攪拌した。析出した結
晶を濾取し、含水エタノールから再結晶を行うことによ
り２−クロロ−５−ニトロベンズアミド３４６ｇを得
た。融点：１７７〜１７９℃

【０３７８】さらに、２−クロロ−５−ニトロベンズア
ミド１００ｇをジメチルホルムアミド２４０ｍｌおよび
ピリジン１００ｍｌに加え、室温で攪拌しながらベンゼ
ンスルホニルクロリドを滴下し、１４５℃で３時間攪拌
した。反応液を氷冷し、水２４０ｍｌを加えて析出した
結晶を含水エタノールから再結晶することにより２−ク
ロロ−５−ニトロベンゾニトリル８１．３ｇを得た。融
点：１０８−１１０℃

【０３７９】原料合成例３６：５−アミノ−２−ネオペ
ンチルオキシベンゾニトリル

【０３８０】

【化８８】

【０３８１】２−クロロ−５−ニトロベンゾニトリル９
１ｇ、ネオペンチルアルコール５２ｇを含むジメチルホ
ルムアミド溶液３６４ｍｌに、氷冷下６０％含有水素化
ナトリウム２７．８ｇを添加し、１時間攪拌した。反応
液を水に加え、トルエンにて抽出した。有機層を飽和食
塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減
圧下溶媒を留去した。残渣にジイソプロピルエーテルを
加えて結晶化させ、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン混合溶媒
から再結晶を行うことにより５−ニトロ−２−ネオペン
チルオキシベンゾニトリル１０５ｇを得た。融点：９０
〜９１℃

【０３８２】続いて、塩化アンモニウム１０ｇおよび鉄
粉７５ｇを水２８６ｍｌおよびエタノール７５３ｍｌの
混合溶媒に加え、６５℃に加熱した後、５−ニトロ−２
−ネオペンチルオキシベンゾニトリル８０．５ｇを２０
分かけて段階的に加え、還流温度で３０分間攪拌した。
反応液を氷冷した後、濾過し、減圧下溶媒を留去した。
水酸化ナトリウム水溶液を加え、トルエンにて抽出し
た。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣にジイソプ
ロピルエーテルを加えて結晶化させ、酢酸エチル−ｎ−
ヘキサン混合溶媒から再結晶を行うことにより標記化合
物７０ｇを得た。融点：５５〜５６℃

【０３８３】原料合成例３７：３−ブロモ−４−ネオペ
ンチルオキシアニリン

【０３８４】

【化８９】

【０３８５】４−クロロニトロベンゼン１５．７ｇおよ
びネオペンチルアルコール１０．６ｇを含むジメチルホ
ルムアミド溶液７８ｍｌに氷冷下６０％含有水素化ナト
リウム４．８ｇを３０分かけて分割して加え、氷冷下１
時間、室温まで昇温後、更に１時間攪拌した。反応液を
水に注ぎ、トルエンにて抽出した。有機層を飽和食塩水
にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下
溶媒を留去した。得られた油状物質を減圧下蒸留するこ
とにより４−ネオペンチルオキシニトロベンゼン６９ｇ
を得た。沸点：１２０〜１２５℃／０．１ｍｍＨｇ。

【０３８６】続いて、４−ネオペンチルオキシニトロベ
ンゼン６９ｇに触媒量のヨウ化カリウムを加え、これに
６０℃で臭素６６ｇを滴下し、更に５時間攪拌した。反
応液を水に注ぎ、トルエンにて抽出した。有機層を亜硫
酸ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸マグネシウム
にて乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をｎ−ヘキサ
ンから再結晶することにより３−ブロモ−４−ネオペン
チルオキシニトロベンゼン８０ｇを得た。融点：８６〜
８８℃

【０３８７】さらに、塩化アンモニウム１０ｇ、鉄粉７
５ｇを水２８６ｍｌ、エタノール７５３ｍｌの混合溶媒
に加え、６５℃に加熱した後、３−ブロモ−４−ネオペ
ンチルオキシニトロベンゼン８０ｇを２０分かけて段階
的に加え、還流温度で３０分間攪拌した。氷冷下反応液
を濾過し、減圧下溶媒を留去した。水酸化ナトリウム水
溶液を加え、トルエンにて抽出した。有機層を飽和食塩
水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下
溶媒を留去した。残渣にジイソプロピルエーテルを加え
て結晶化させた後、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン混合溶媒
から再結晶することにより標記化合物７０ｇを得た。融
点：４５℃

【０３８８】原料合成例３８：Ｎ−（３−シアノ−４−
ネオペンチルオキシフェニル）グリシンエチル

【０３８９】

【化９０】

【０３９０】５−アミノ−２−ネオペンチルオキシベン
ゾニトリル３０ｇ、トリエチルアミン１７．７ｇを含む
テトラヒドロフラン溶液９０ｍｌに氷冷下第３級ブトキ
シカルボン酸無水物３５．２ｇを加えて３０分間攪拌
し、室温に昇温後、さらに４時間攪拌した。反応液を炭
酸カリウム水溶液に注ぎ、クロロホルムにて抽出した。
有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムに
て乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣にｎ−ヘキサン
を加えて結晶化させ、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン混合溶
媒から再結晶することによりＮ−（３−シアノ−４−ネ
オペンチルオキシフェニル）第３級ブトキシカルボキサ
ミド２４．５ｇを得た。融点：１６９−１７０℃

【０３９１】Ｎ−（３−シアノ−４−ネオペンチルオキ
シフェニル）第３級ブトキシカルボキサミド２４．５ｇ
を含むジメチルホルムアミド溶液２４０ｍｌに、氷冷下
６０％含有水素化ナトリウム１．１５ｇを加えて３０分
間攪拌し、室温へ昇温後さらに１時間攪拌した。その
後、反応液を氷冷し、ブロモ酢酸エチル２４．５ｇを加
え、１時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルに
て抽出した。有機層を０．１規定塩酸および飽和食塩水
にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下
溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（移動相：クロロホルム）にて精製することによ
り油状物質としてＮ−第３級ブトキシカルボニル−Ｎ−
（３−シアノ−４−ネオペンチルオキシフェニル）グリ
シンエチル３６．５ｇを得た。得られたＮ−第３級ブト
キシカルボニル−Ｎ−（３−シアノ−４−ネオペンチル
オキシフェニル）グリシンエチル８．２ｇをトリフルオ
ロ酢酸２４ｍｌに室温下で加え、１時間攪拌した。反応
液を炭酸カリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルにて抽出し
た。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムにて乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（移動相：クロロホルム）にて精
製することにより標記化合物５．９ｇを得た。融点：７
８℃

【０３９２】原料合成例３９：４−（３−シアノ−４−
ネオペンチルオキシフェニル）アミノ酪酸エチル

【０３９３】

【化９１】

【０３９４】Ｎ−（３−シアノ−４−ネオペンチルオキ
シフェニル）第３級ブトキシカルボキサミド５ｇのジメ
チルホルムアミド溶液５０ｍｌに、氷冷下６０％含有水
素化ナトリウム０．７９ｇを加え、氷冷下で３０分間攪
拌し、室温へ昇温後さらに１時間攪拌した。その後、反
応液を氷冷し、ブロモ酪酸エチル４．１７ｇを加え、１
時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出
した。有機層を０．１規定塩酸および飽和食塩水にて洗
浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下溶媒を
留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（移動相：クロロホルム）にて精製することにより４−
［Ｎ−第３級ブトキシカルボニル−Ｎ−（３−シアノ−
４−ネオペンチルオキシフェニル）］酪酸エチル７．２
ｇを油状物質として得た。得られた４−［Ｎ−第３級ブ
トキシカルボニル−Ｎ−（３−シアノ−４−ネオペンチ
ルオキシフェニル）］酪酸エチル７．２ｇをトリフルオ
ロ酢酸２４ｍｌに室温下で加え、１時間攪拌した。反応
液を炭酸カリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルにて抽出し
た。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムにて乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（移動相：クロロホルム）にて精
製することにより標記化合物５．７ｇを得た。融点：８
８℃

【０３９５】原料合成例４０：５−アミノ−２−ピペリ
ジノベンゾニトリル

【０３９６】

【化９２】

【０３９７】２−クロロ−５−ニトロベンゾニトリル２
０ｇ、ピペリジン９．３４ｇをエタノール１００ｍｌに
加え、還流温度で１時間攪拌した。減圧下溶媒を留去
し、残渣にジイソプロピルエーテルを加えて結晶化させ
た後、含水エタノールから再結晶することにより５−ニ
トロ−２−ピペリジノベンゾニトリル１７ｇを得た。融
点７５℃

【０３９８】塩化アンモニウム１．６ｇおよび鉄粉８．
４ｇを水４０ｍｌ、エタノール１２０ｍｌの混合溶媒に
加え、６５℃に加熱した。その後、５−ニトロ−２−ピ
ペリジノベンゾニトリル１０ｇを２０分かけて段階的に
加え、還流温度で３０分間攪拌した。反応後、氷冷した
後、反応液を濾過した。減圧下溶媒を留去し、水酸化ナ
トリウム水溶液を加え、トルエンにて抽出した。有機層
を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥
後、減圧下溶媒を留去した。残渣にジイソプロピルエー
テルを加えて結晶化させ、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン混
合溶媒から再結晶することにより標記化合物８．３ｇを
得た。融点：１４８〜１４９℃

【０３９９】原料合成例４１：５−アミノ−２−（４−
ヒドロキシピペリジン−１−イル）ベンゾニトリル

【０４００】

【化９３】

【０４０１】２−クロロ−５−ニトロベンゾニトリル３
６ｇ、４−ヒドロキシピペリジン５０ｇをエタノール３
００ｍｌに加え、還流温度で１時間攪拌した。減圧下溶
媒を留去し、残渣にジイソプロピルエーテルを加えて結
晶化させた後、含水エタノールから再結晶することによ
り５−ニトロ−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−
イル）ベンゾニトリル３７．４ｇを得た。融点１１４〜
１１５℃

【０４０２】塩化アンモニウム１．２ｇおよび鉄粉６．
３ｇを水１６ｍｌ、エタノール４８ｍｌの混合溶媒に加
え、６５℃に加熱した。その後、５−ニトロ−２−（４
−ヒドロキシピペリジノ）ベンゾニトリル１０ｇを２０
分かけて段階的に加え、還流温度で３０分間攪拌した。
反応液を氷冷した後、濾過した。減圧下溶媒を留去し、
水酸化ナトリウム水溶液を加え、トルエンにて抽出し
た。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣にジイソプ
ロピルエーテルを加えて結晶化させ、酢酸エチル−ｎ−
ヘキサン混合溶媒から再結晶することにより標記化合物
４．５ｇを得た。融点：１４４〜１４５℃

【０４０３】原料合成例４２：５−アミノ−２−［４−
（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］ベン
ゾニトリル

【０４０４】

【化９４】

【０４０５】２−クロロ−５−ニトロベンゾニトリル１
５ｇ、ピペラジノエタノール１６ｇをエタノール１００
ｍｌに加え、還流温度で１時間攪拌した。減圧下溶媒を
留去し、水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム
にて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫
酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣
にジイソプロピルエーテルを加えて結晶化させた後、含
水エタノールから再結晶することにより５−ニトロ−２
−（２−ヒドロキシエチルピペラジン−１−イル）ベン
ゾニトリル１８．７ｇを得た。融点１００〜１０２℃

【０４０６】塩化アンモニウム１．５ｇおよび鉄粉１
３．８ｇを水５１ｍｌ、エタノール１７０ｍｌの混合溶
媒に加え、６５℃に加熱した。その後、５−ニトロ−２
−（２−ヒドロキシエチルピペラジン−１−イル）ベン
ゾニトリル１７ｇを２０分かけて段階的に加え、還流温
度で３０分間攪拌した。反応液を氷冷した後、濾過し
た。減圧下溶媒を留去し、水酸化ナトリウム水溶液を加
え、トルエンにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗
浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留
去した。残渣にジイソプロピルエーテルを加えて結晶化
させ、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン混合溶媒から再結晶す
ることにより標記化合物１３ｇを得た。融点：１３７〜
１３８℃

【０４０７】原料合成例４３：５−アミノ−２−モルホ
リノベンゾニトリル

【０４０８】

【化９５】

【０４０９】２−クロロ−５−ニトロベンゾニトリル１
６．７ｇ、モルホリン１６ｇをエタノール３００ｍｌに
加え、還流温度で１時間攪拌した。減圧下溶媒を留去
し、残渣にジイソプロピルエーテルを加えて結晶化させ
た後、含水エタノールから再結晶することにより５−ニ
トロ−２−モルホリノベンゾニトリル１９．７ｇを得
た。融点：１３８〜１４０℃

【０４１０】塩化アンモニウム２ｇおよび鉄粉１８．９
ｇを水６５ｍｌ、エタノール１９７ｍｌの混合溶媒に加
え、６５℃に加熱した。その後、５−ニトロ−２−モル
ホリノベンゾニトリル１９．７ｇを２０分かけて段階的
に加え、還流温度で３０分間攪拌した。反応液を氷冷し
た後、濾過した。減圧下溶媒を留去し、水酸化ナトリウ
ム水溶液を加え、トルエンにて抽出した。有機層を飽和
食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減
圧下溶媒を留去した。残渣にジイソプロピルエーテルを
加えて結晶化させ、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン混合溶媒
から再結晶することにより標記化合物１２．９ｇを得
た。融点：１４７〜１４８℃

【０４１１】原料合成例４４：５−アミノ−２−ジエチ
ルアミノベンゾニトリル

【０４１２】

【化９６】

【０４１３】２−クロロ−５−ニトロベンゾニトリル１
５ｇ、ジエチルアミン１５ｇをエタノール１００ｍｌに
加え、還流温度で１時間攪拌した。減圧下溶媒を留去
し、残渣にジイソプロピルエーテルを加えて結晶化させ
た後、含水エタノールから再結晶することにより５−ニ
トロ−２−ジエチルアミノベンゾニトリル１５．６ｇを
得た。融点：９８℃

【０４１４】塩化アンモニウム１．５ｇおよび鉄粉１
５．９ｇを水５０ｍｌ、エタノール１５０ｍｌの混合溶
媒に加え、６５℃に加熱した。その後、５−ニトロ−２
−ジエチルアミノベンゾニトリル１５．６ｇを２０分か
けて段階的に加え、還流温度で３０分間攪拌した。反応
液を氷冷した後、濾過した。減圧下溶媒を留去し、水酸
化ナトリウム水溶液を加え、トルエンにて抽出した。有
機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて
乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣にジイソプロピル
エーテルを加えて結晶化させ、酢酸エチル−ｎ−ヘキサ
ン混合溶媒から再結晶することにより標記化合物１２．
１ｇを得た。融点：６３〜６６℃

【０４１５】原料合成例４５：５−アミノ−２−（４−
メチルピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル

【０４１６】

【化９７】

【０４１７】２−クロロ−５−ニトロベンゾニトリル１
５ｇ、メチルピペラジン９．８ｇをエタノール１００ｍ
ｌに加え、還流温度で１時間攪拌した。減圧下溶媒を留
去し、残渣にジイソプロピルエーテルを加えて結晶化さ
せた後、含水エタノールから再結晶することにより５−
ニトロ−２−ジエチルアミノベンゾニトリル１２．７ｇ
を得た。融点：８３〜８５℃

【０４１８】塩化アンモニウム１．３ｇおよび鉄粉１
１．６ｇを水４３ｍｌ、エタノール１３０ｍｌの混合溶
媒に加え、６５℃に加熱した。その後、５−ニトロ−２
−ジエチルアミノベンゾニトリル１２．７ｇを２０分か
けて段階的に加え、還流温度で３０分間攪拌した。反応
液を氷冷した後、濾過した。減圧下溶媒を留去し、水酸
化ナトリウム水溶液を加え、トルエンにて抽出した。有
機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて
乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣にジイソプロピル
エーテルを加えて結晶化させ、酢酸エチル−ｎ−ヘキサ
ン混合溶媒から再結晶することにより標記化合物８．１
ｇを得た。融点：４５〜４６℃

【０４１９】原料合成例４６：１−（４−アミノ−２−
シアノフェニル）ピペリジン−４−イルカルボン酸エチ
ル

【０４２０】

【化９８】

【０４２１】２−クロロ−５−ニトロベンゾニトリル１
０ｇ、イソニペコチン酸エチル６０ｇおよび硝酸銀１
１．１ｇを１２０℃で３時間攪拌した。反応液を室温ま
で冷却した後、固形物を濾過し、濾液に希塩酸を加え、
酢酸エチルにて抽出した。有機層を希塩酸および飽和食
塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減
圧下溶媒を留去した。残渣にジイソプロピルエーテルを
加えて結晶化させた後、含水ジイソプロピルエーテルか
ら再結晶することにより１−（４−ニトロ−２−シアノ
フェニル）ピペリジン−４−イルカルボン酸エチル１
７．１ｇを得た。¹H-NMR(270MHz,CDCl₃)δ(ppm)：1.28
(3H, dd, J=6.6, 7.3Hz),1.94-2.15(4H, m), 2.55-2.62
(1H, m), 3.21(2H, ddd, J=2.6, 4.3, 10.6Hz), 3.88(2
H, ddd, J=2.6, 4.3, 10.6Hz), 4.15(2H, dd, J=6.6,
7.3Hz ), 6.98(1H, d, J=10.2Hz),8.25(1H, dd, J=2.6,
10.2Hz), 8.41(1H, d, J=2.6 Hz)

【０４２２】塩化アンモニウム２．１ｇおよび鉄粉１
１．１ｇを水１１０ｍｌ、エタノール３０ｍｌの混合溶
媒に加え、６５℃に加熱した。その後、１−（４−ニト
ロ−２−シアノフェニル）ピペリジン−４−イルカルボ
ン酸エチル１７．１ｇを２０分かけて段階的に加え、還
流温度で３０分間攪拌した。反応液を氷冷した後、濾過
した。減圧下溶媒を留去し、水酸化ナトリウム水溶液を
加え、トルエンにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて
洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下溶媒を
留去した。残渣にジイソプロピルエーテルを加えて結晶
化させ、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン混合溶媒から再結晶
することにより標記化合物１２ｇを得た。融点：９８℃

【０４２３】原料合成例４７：５−アミノ−２−［４−
（第３級ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］
ベンゾニトリル

【０４２４】

【化９９】

【０４２５】２−クロロ−５−ニトロベンゾニトリル３
１．４ｇ、ピペラジン４４．５ｇをアセトニトリル２５
０ｍｌに加え、室温で１時間攪拌した。反応液を水に加
え、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水に
て洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下溶媒
を留去した。残渣をジイソプロピルエーテルから再結晶
することにより５−ニトロ−２−ピペラジンベンゾニト
リル４８．８ｇを得た。次いで、５−ニトロ−２−ピペ
ラジンベンゾニトリル４８．８ｇおよびトリエチルアミ
ン２５ｇを含むテトラヒドロフラン１５０ｍｌに氷冷下
第３級ブトキシカルボン酸無水物９１．５ｇを加え、３
０分間攪拌した後、室温にて１時間攪拌し、析出した結
晶を濾取することにより５−ニトロ−２−（４−第３級
ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）ベンゾニト
リル６２．１ｇを得た。融点：１４１〜１４２℃

【０４２６】塩化アンモニウム７．０ｇおよび鉄粉３
６．６ｇを水１８０ｍｌ、エタノール５４０ｍｌの混合
溶媒に加え、６５℃に加熱した。その後、５−ニトロ−
２−（４−第３級ブトキシカルボニルピペラジン−１−
イル）ベンゾニトリル６２．１ｇを４０分かけて段階的
に加え、還流温度で１時間攪拌した。反応液を氷冷した
後、濾過した。減圧下溶媒を留去し、水酸化ナトリウム
水溶液を加え、トルエンにて抽出した。有機層を飽和食
塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧
下溶媒を留去した。残渣にジイソプロピルエーテルを加
えて結晶化させ、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン混合溶媒か
ら再結晶することにより標記化合物５０．７ｇを得た。
融点：１４５℃

【０４２７】原料合成例４８：５−アミノ−２−［４−
（第３級ブトキシカルボニル）ホモピペラジン−１−イ
ル］ベンゾニトリル

【０４２８】

【化１００】

【０４２９】２−クロロ−５−ニトロベンゾニトリル３
０．３ｇ、ホモピペラジン５０ｇをアセトニトリル２５
０ｍｌに加え、氷冷下１時間攪拌した。反応液を水に加
え、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水に
て洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下溶媒
を留去した。残渣をジイソプロピルエーテルから再結晶
することにより５−ニトロ−２−ホモピペラジンベンゾ
ニトリル３２．４ｇを得た。融点：１０１℃

【０４３０】次いで、５−ニトロ−２−ホモピペラジン
ベンゾニトリル３２．４ｇおよびトリエチルアミン２１
ｇを含むテトラヒドロフラン１５０ｍｌに氷冷下第３級
ブトキシカルボン酸無水物７０ｇを加え、３０分間攪拌
した後、室温にて１時間攪拌し、析出した結晶を濾取す
ることにより５−ニトロ−２−（４−第３級ブトキシカ
ルボニルホモピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル５
６ｇを得た。融点：９８℃

【０４３１】塩化アンモニウム５．９ｇおよび鉄粉３２
ｇを水１６０ｍｌ、エタノール４７０ｍｌの混合溶媒に
加え、６５℃に加熱した。その後、５−ニトロ−２−
（４−第３級ブトキシカルボニルホモピペラジン−１−
イル）ベンゾニトリル５６ｇを３０分かけて段階的に加
え、還流温度で１時間攪拌した。反応液を氷冷した後、
濾過した。減圧下溶媒を留去し、水酸化ナトリウム水溶
液を加え、トルエンにて抽出した。有機層を飽和食塩水
にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下溶
媒を留去した。残渣にジイソプロピルエーテルを加えて
結晶化させ、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン混合溶媒から再
結晶することにより標記化合物３２ｇを得た。融点：３
８℃

【０４３２】原料合成例４９：シス−４−（４−アミノ
−２−シアノフェニル）−２，６−ジメチルピペラジン
−１−イル酢酸エチル

【０４３３】

【化１０１】

【０４３４】２−クロロ−５−ニトロベンゾニトリル１
３．３ｇ、シス−２，６−ジメチルピペラジン２５ｇを
アセトニトリル２５ｍｌに加え、室温で１時間攪拌し
た。反応液を水に加え、クロロホルムにて抽出した。有
機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて
乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をジイソプロピル
エーテルから再結晶することによりシス−２−（３，５
−ジメチルピペラジン−１−イル）−５−ニトロベンゾ
ニトリル１４．３ｇを得た。融点：１０９〜１１０℃

【０４３５】次いで、シス−２−（３，５−ジメチルピ
ペラジン−１−イル）−５−ニトロベンゾニトリル１
４．３ｇ、炭酸カリウム４．９ｇおよびブロモ酢酸エチ
ル６ｇをジメチルホルムアミド３５ｍｌに加え、６０℃
で１時間攪拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルにて
抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：クロロホ
ルム）にて精製することにより、シス−４−（４−ニト
ロ−２−シアノフェニル）−２，６−ジメチルピペラジ
ン−１−イル酢酸エチル１０．８ｇを油状物質として得
た。¹H-NMR(270MHz,CDCl₃)δ(ppm)：1.17(3H, s), 1.19
(3H, s),1.27(3H, t, J=7.3Hz), 2.88(1H, d, J=3.3H
z), 2.96(1H, d, J=3.3Hz), 3.23(2H, ddd,J=2.6, 3.3,
4.0Hz), 3.61(2H, s), 3.83(2H, dd, J = 2.6, 4.0Hz),
4.17(2H, q,J=7.3Hz),6.95 (1H, d, J=9.2 Hz), 8.21
(1H, dd, J=2.5, 9.2Hz), 8.39(1H, d, J=2.5Hz)

【０４３６】塩化アンモニウム１．２ｇおよび鉄粉６．
１ｇを水９０ｍｌ、エタノール２７０ｍｌの混合溶媒に
加え、６５℃に加熱した。その後、シス−４−（４−ニ
トロ−２−シアノフェニル）−２，６−ジメチルピペラ
ジン−１−イル酢酸エチル１０．８ｇを含むエタノール
溶液２０ｍｌを２０分かけて滴下し、還流温度で１時間
攪拌した。反応液を氷冷した後、濾過した。減圧下溶媒
を留去し、水酸化ナトリウム水溶液を加え、トルエンに
て抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸
ナトリウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣に
ｎ−ヘキサンを加えて結晶化させた後、ジイソプロピル
エーテル−ｎ−ヘキサン混合溶媒から再結晶することに
より標記化合物９．５ｇを得た。融点：４５℃

【０４３７】原料合成例５０：５−アミノ−２−イソブ
トキシベンゾニトリル

【０４３８】

【化１０２】

【０４３９】４−ニトロフェノール１７７ｇ、炭酸カリ
ウム１７７ｇおよび臭化イソブチル１９０ｇをジメチル
ホルムアミド５００ｍｌに加え、９０℃で４時間攪拌し
た。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機
層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて
乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた油状物質を減
圧下蒸留することにより４−イソブトキシニトロベンゼ
ン２０３ｇを得た。沸点：１２５℃／０．１５ｍｍＨｇ

【０４４０】次いで、４−イソブトキシニトロベンゼン
２０３ｇに触媒量のヨウ化カリウムを加え、６０℃に加
熱した。その後、臭素１８３ｇを３時間かけて滴下し、
さらに１時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、トルエンに
て抽出した。有機層を亜硫酸ナトリウム水溶液にて洗浄
し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留
去した。得られた油状物質を減圧下蒸留することにより
２−イソブトキシ−５−ニトロブロモベンセン２４８ｇ
を得た。沸点：１３５〜１４０℃／０．２５ｍｍＨｇ

【０４４１】２−イソブトキシ−５−ニトロブロモベン
セン１９３ｇおよびシアン化第一銅７２ｇをジメチルホ
ルムアミド４１９ｍｌ中、１４０℃で４時間反応させ
た。反応液を室温まで冷却した後、固形物を濾過した。
濾液に水を加え、トルエンにて抽出した。有機層を飽和
食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、
減圧下溶媒を留去した。残渣をジイソプロピルエーテル
から再結晶することにより２−イソブチル−５−ニトロ
ベンゾニトリル２０ｇを得た。融点：７３℃

【０４４２】塩化アンモニウム５．６ｇおよび鉄粉２１
ｇを水８０ｍｌ、エタノール２４０ｍｌの混合溶媒に加
え、６５℃に加熱した。その後、２−イソブチル−５−
ニトロベンゾニトリル２０ｇを２０分かけて段階的に加
え、還流温度で３０分間攪拌した。反応液を氷冷した
後、濾過した。減圧下溶媒を留去し、水酸化ナトリウム
水溶液を加え、トルエンにて抽出した。有機層を飽和食
塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧
下溶媒を留去した。残渣にジイソプロピルエーテルを加
えて結晶化させ、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン混合溶媒か
ら再結晶することにより標記化合物１７ｇを得た。融
点：８８〜９３℃

【０４４３】原料合成例５１：５−アミノ−２−イソブ
チルベンゾニトリル

【０４４４】

【化１０３】

【０４４５】４９％硫酸１リットルに４'−イソブチル
アセトフェノン２１５ｇを加え、氷冷下臭素酸カリウム
２６８ｇを１．５時間かけて添加した。室温まで昇温
し、さらに１時間攪拌した後、トルエンにて抽出した。
有機層を水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥
後、減圧下溶媒を留去した。残った油状物質を高減圧下
蒸留することにより３'−ブロモ−４'−イソブチルアセ
トフェノン１８２ｇを得た。沸点：１３０〜１４０℃／
０．１５ｍｍＨｇ

【０４４６】３'−ブロモ−４'−イソブチルアセトフェ
ノン１８２ｇおよびシアン化第一銅９５．７ｇをジメチ
ルホルムアミド５２０ｍｌ中、１４０℃で７時間攪拌し
た。反応液を室温まで冷却した後、固形物を濾過し、濾
液に水を加えてトルエンにて抽出した。有機層を飽和食
塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減
圧下溶媒を留去した。残渣をｎ−ヘキサンから再結晶す
ることにより３'−シアノ−４'−イソブチルアセトフェ
ノン７０ｇを得た。融点：７１〜７２℃

【０４４７】次いで、水酸化ナトリウム８ｇおよびメタ
ノール５ｍｌを含む１０％次亜塩素酸ナトリウム水溶液
３７０ｍｌを６０℃に加熱し、これに３'−シアノ−４'
−イソブチルアセトフェノン２０ｇを分割して加え、１
時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、希塩酸を加え
てクロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて
洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下溶媒
を留去した。残渣にｎ−ヘキサンを加えて結晶化し、酢
酸エチル−ｎ−ヘキサン混合溶媒から再結晶することに
より３−シアノ−４−イソブチル安息香酸８．５ｇを得
た。融点：１１８℃

【０４４８】３−シアノ−４−イソブチル安息香酸８．
５ｇ、トリエチルアミン４．２ｇを含む第３級ブチルア
ルコールに、室温でジフェニルホスホニルアジド１１．
５ｇを加え、還流温度で１時間攪拌した。減圧下溶媒を
留去し、これに炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチル
にて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫
酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣
に６規定塩酸１０ｍｌおよびメタノール１００ｍｌを加
え、還流温度で１時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、
残渣に水酸化ナトリウム水溶液を加え、トルエンにて抽
出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナト
リウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣にｎ−
ヘキサンを加えて結晶化させた後、ジイソプロピルエー
テル−ｎ−ヘキサン混合溶媒から再結晶することにより
標記化合物６．０ｇを得た。融点：６８℃

【０４４９】原料合成例５２：５−アミノ−２−ヘキシ
ルオキシベンゾニトリル

【０４５０】

【化１０４】

【０４５１】２−クロロ−５−ニトロベンゾニトリル１
８．２ｇ、ｎ−ヘキサノール１１．２ｇを含むジメチル
ホルムアミド溶液９１ｍｌに、氷冷下６０％含有水素化
ナトリウム４．８ｇを添加し、１時間攪拌した。反応液
を水に加え、トルエンにて抽出した。有機層を飽和食塩
水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧
下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（移動相：クロロホルム）にて精製することに
より２−ｎ−ヘキシルオキシ−５−ニトロベンゾニトリ
ル１６．２ｇを得た。続いて、塩化アンモニウム０．２
ｇおよび鉄粉１．６ｇを水６．３ｍｌ、エタノール１７
ｍｌの混合溶媒に加え、６５℃に加熱した。その後、得
られた５−ニトロ−２−ｎ−ヘキシルオキシベンゾニト
リル１６．２ｇを含むエタノール溶液４ｍｌを滴下し、
還流温度で３０分間攪拌した。反応液を氷冷した後、濾
過した。減圧下溶媒を留去し、水酸化ナトリウム水溶液
を加え、トルエンにて抽出した。有機層を飽和食塩水に
て洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下溶媒
を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（移動相：クロロホルム）にて精製することにより標
記化合物６．０ｇを得た。¹ H-NMR(270MHz,CDCl₃)δ(ppm)：0.87-0.93(3H, m),1.30
-1.37(4H, m), 1.43-1.51(2H, m), 1.78(2H, dt, J=6.
6, 7.3Hz), 4.03(2H, t,J=7.3 Hz), 6.90(1H, d,J=9.2
Hz), 7.66(1H, dd, J=2.6, 9.2Hz), 7.76(1H, d, J=2.6
Hz)

【０４５２】原料合成例５３：５−アミノ−２−（２−
（２−ジメチルアミノ）エトキシ）ベンゾニトリル

【０４５３】

【化１０５】

【０４５４】２−クロロ−５−ニトロベンゾニトリル２
０ｇ、２−ジメチルアミノエタノール１０．７ｇを含む
ジメチルホルムアミド溶液３０ｍｌに、氷冷下６０％含
有水素化ナトリウム４．９ｇを添加し、１時間攪拌し
た。反応液を水に加え、トルエンにて抽出した。有機層
を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥
後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（移動相：クロロホルム）にて精製す
ることにより２−（２−（２−ジメチルアミノ）エトキ
シ）−５−ニトロベンゾニトリル３４．８ｇを得た。続
いて、塩化アンモニウム９．３ｇおよび鉄粉３５ｇを水
１３０ｍｌ、エタノール４００ｍｌの混合溶媒に加え、
６５℃に加熱した。その後、２−（２−（２−ジメチル
アミノ）エトキシ）−５−ニトロベンゾニトリル３４．
８ｇを含むエタノール溶液２０ｍｌを２０分かけて滴下
し、還流温度で３０分間攪拌した。反応液を氷冷した
後、濾過した。減圧下溶媒を留去し、水酸化ナトリウム
水溶液を加え、トルエンにて抽出した。有機層を飽和食
塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧
下溶媒を留去した。残渣にジイソプロピルエーテルを加
えて結晶化させ、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン混合溶媒か
ら再結晶することにより標記化合物２０．１ｇを得た。
融点：１９２〜１９３℃

【０４５５】原料合成例５４：５−アミノ−２−フェノ
キシベンゾニトリル

【０４５６】

【化１０６】

【０４５７】２−クロロ−５−ニトロベンゾニトリル１
０ｇ、フェノール５．７ｇを含むジメチルホルムアミド
溶液３０ｍｌに、氷冷下６０％含有水素化ナトリウム
２．６３ｇを添加し、１時間攪拌した。反応液を水に加
え、トルエンにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗
浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留
去した。残渣をジイソプロピルエーテルから再結晶する
ことにより５−ニトロ−２−フェノキシベンゾニトリル
１０．８ｇを得た。融点：１２６℃

【０４５８】続いて、塩化アンモニウム２．９ｇおよび
鉄粉８．８ｇを水１３０ｍｌ、エタノール１２０ｍｌの
混合溶媒に加え、６５℃に加熱した。その後、５−ニト
ロ−２−フェノキシベンゾニトリル１０．８ｇを含むエ
タノール溶液２０ｍｌを２０分かけて滴下し、還流温度
で３０分間攪拌した。反応液を氷冷した後、濾過した。
減圧下溶媒を留去し、水酸化ナトリウム水溶液を加え、
トルエンにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄
し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去
した。残渣にジイソプロピルエーテルを加えて結晶化さ
せ、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン混合溶媒から再結晶する
ことにより標記化合物３ｇを得た。融点：８９℃

【０４５９】原料合成例５５：５−アミノ−２−シクロ
ヘキシルオキシベンゾニトリル

【０４６０】

【化１０７】

【０４６１】２−クロロ−５−ニトロベンゾニトリル１
４．１ｇ、シクロヘキサノール８．５ｇを含むジメチル
ホルムアミド溶液３５ｍｌに、氷冷下６０％含有水素化
ナトリウム３．７ｇを添加し、１時間攪拌した。反応液
を水に加え、トルエンにて抽出した。有機層を飽和食塩
水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下
溶媒を留去した。残渣をジイソプロピルエーテルから再
結晶することにより２−シクロヘキシルオキシ−５−ニ
トロベンゾニトリル１１．６ｇを得た。融点：９７〜９
８℃

【０４６２】続いて、塩化アンモニウム１．８ｇおよび
鉄粉９．２ｇを水３２ｍｌ、エタノール１３０ｍｌの混
合溶媒に加え、６５℃に加熱した。その後、２−シクロ
ヘキシルオキシ−５−ニトロベンゾニトリル１１．６ｇ
を含むエタノール溶液４ｍｌを２０分かけて滴下し、還
流温度で３０分間攪拌した。反応液を氷冷した後、濾過
した。減圧下溶媒を留去し、水酸化ナトリウム水溶液を
加え、トルエンにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて
洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下溶媒を
留去した。残渣にｎ−ヘキサンを加えて結晶化させた
後、ジイソプロピルエーテル−ｎ−ヘキサン混合溶媒か
ら再結晶することにより標記化合物９．５ｇを得た．融
点：５９℃

【０４６３】原料合成例５６：５−アミノ−２−［ビス
（２−ヒドロキシエチル）アミノ］ベンゾニトリル

【０４６４】

【化１０８】

【０４６５】２−クロロ−５−ニトロベンゾニトリル２
５．５ｇおよび硝酸銀２８．５ｇをジエタノールアミン
１０２ｇに加え、１００℃で１時間攪拌した。反応液を
室温まで冷却した後、固形物を濾過し、濾液に水を加
え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて
洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下溶媒を
留去した。残渣にジイソプロピルエーテルを加えて結晶
化させ、含水メタノールから再結晶することにより２−
ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ−５−ニトロベン
ゾニトリル２１．２ｇを得た。¹ H-NMR(270MHz,CDCl₃)δ(ppm)：3.69(4H, q, J = 5.3 H
z), 3.84(4H, q, J = 5.3 Hz), 4.95 (2H, t, J = 5.3
Hz), 7.15 (1H, d, J = 9.4 Hz), 8.12(1H, dd,J = 2.
6, 9.4 Hz), 8.36 (1H, d, J = 2.6 Hz)

【０４６６】続いて、塩化アンモニウム０．９ｇおよび
鉄粉４．５ｇを水１０ｍｌ、エタノール３０ｍｌの混合
溶媒に加え、６５℃に加熱した。その後、２−ビス（２
−ヒドロキシエチル）アミノ−５−ニトロベンゾニトリ
ル１１ｇを２０分かけて段階的に加え、還流温度で３０
分間攪拌した。反応液を氷冷した後、濾過した。減圧下
溶媒を留去し、水酸化ナトリウム水溶液を加え、トルエ
ンにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水
硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残
渣にｎ−ヘキサンを加えて結晶化させた後、ジイソプロ
ピルエーテル−ｎ−ヘキサン混合溶媒から再結晶するこ
とにより標記化合物８ｇを得た．融点：３８℃

【０４６７】原料合成例５７：５−アミノ−２−（２，
２，２，−トリフルオロエトキシ）ベンゾニトリル

【０４６８】

【化１０９】

【０４６９】２−クロロ−５−ニトロベンゾニトリル１
０ｇ、２，２，２−トリフルオロエタノール６ｇを含む
ジメチルホルムアミド溶液３０ｍｌに、氷冷下６０％含
有水素化ナトリウム２．６５ｇを添加し、１時間攪拌し
た。反応液を水に加え、トルエンにて抽出した。有機層
を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾
燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣にジイソプロピルエ
ーテルを加えて結晶化させ、トルエン−ジイソプロピル
エーテル混合溶媒から再結晶することにより５−ニトロ
−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾニ
トリル９．４ｇを得た。融点：９４℃

【０４７０】続いて、塩化アンモニウム０．５ｇおよび
鉄粉２．５ｇを水４０ｍｌ、エタノール１２０ｍｌの混
合溶媒に加え、６５℃に加熱した。その後、５−ニトロ
−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾニ
トリル８０．５ｇを２０分かけて段階的に加え、還流温
度で３０分間攪拌した。反応液を氷冷した後、濾過し
た。減圧下溶媒を留去し、水酸化ナトリウム水溶液を加
え、トルエンにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗
浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留
去した。残渣にジイソプロピルエーテルを加えて結晶化
させ、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン混合溶媒から再結晶す
ることにより標記化合物７０ｇを得た。融点：９８〜１
００℃

【０４７１】原料合成例５８：５−アミノ−２−（４−
第３級ブチルジメチルシリルオキシピペリジノ）ベンゾ
ニトリル

【０４７２】

【化１１０】

【０４７３】５−アミノ−２−（４−ヒドロキシピペリ
ジノ）ベンゾニトリル４．０ｇ、塩化第３級ブチルジエ
チルシリル３．０ｇおよびイミダゾール１．６ｇをジメ
チルホルムアミド２０ｍｌ中、室温で１時間攪拌した。
反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液にて処理し、酢酸エ
チルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無
水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去し
た。残渣をｎ−ヘキサンから再結晶することにより標記
化合物４．２ｇを得た。融点：８８〜９０℃

【０４７４】原料合成例５９：酢酸 ２−［Ｎ−（３−
シアノ−４−ネオペンチルオキシフェニル）アミノ］エ
チル

【０４７５】

【化１１１】

【０４７６】Ｎ−（３−シアノ−４−ネオペンチルオキ
シフェニル）第３級ブトキシカルボキサミド５ｇを含む
ジメチルホルムアミド溶液５０ｍｌに、氷冷下６０％含
有水素化ナトリウム０．８ｇを加え、氷冷下３０分間攪
拌し、室温へ昇温後さらに１時間攪拌した。その後、再
度氷冷し、酢酸２−ブロモエチル２．６ｇを加え、１時
間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出し
た。０．１規定塩酸および飽和食塩水にて洗浄し、無水
硫酸マグネシウムにて洗浄後、減圧下溶媒を留去した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：
塩化メチレン）にて精製することにより酢酸 ２−［Ｎ
−第３級ブトキシカルボニル−Ｎ−（３−シアノ−４−
ネオペンチルオキシフェニル）］アミノエチル３．５ｇ
を油状物質として得た。これを室温下でトリフルオロ酢
酸７ｍｌに加え、１時間攪拌した。反応液を炭酸カリウ
ム水溶液に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽
和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し
た。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（移動相：クロロホルム）にて精製す
ることにより標記化合物２．１ｇを油状物質として得
た。¹ H-NMR(270MHz,CDCl₃)δ(ppm)：1.09(9H, s), 2.00(3H,
s),3.69(2H, s), 3.81(2H, t, J=5.2Hz), 4.20(2H, t,
J=5.2Hz), 6.99(1H, d, J=9.2Hz),7.35-7.42(2H, m)

【０４７７】原料合成例６０：５−アミノ−２−（４−
ピペリジノピペリジン−１−イル）ベンゾニトリル

【０４７８】

【化１１２】

【０４７９】２−クロロ−５−ニトロベンゾニトリル
３．９ｇ、ピペリジノピペリジン７．２ｇをエタノール
４０ｍｌに加え、７８℃で３時間攪拌した。減圧下溶媒
を留去し、炭酸水素ナトリウム水にて処理し、酢酸エチ
ルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水
硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去した。
残渣にジイソプロピルエーテルを加えて結晶化させ、エ
タノールから再結晶することにより５−ニトロ−２−
（４−ピペリジノピペリジン−１−イル）ベンゾニトリ
ル６．２ｇを得た。融点：１３４〜１３５℃

【０４８０】続いて、塩化アンモニウム０．７ｇおよび
鉄粉３．８ｇを水３０ｍｌ、エタノール１２０ｍｌの混
合溶媒に加え、６５℃に加熱した。その後、５−ニトロ
−２−（４−ピペリジノピペリジン−１−イル）ベンゾ
ニトリル６．２ｇを２０分かけて段階的に加え、還流温
度で３０分間攪拌した。反応液を氷冷した後、濾過し
た。減圧下溶媒を留去し、水酸化ナトリウム水溶液を加
え、トルエンにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗
浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留
去した。残渣にジイソプロピルエーテルを加えて結晶化
させ、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン混合溶媒から再結晶す
ることにより標記化合物４．８ｇを得た。融点：１１０
〜１１２℃

【０４８１】原料合成例６１：１−（４−アミノ−２−
シアノフェニル）−４−ピペリジニル安息香酸エステル

【０４８２】

【化１１３】

【０４８３】５−ニトロ−２−（４−ヒドロキシピペリ
ジン−１−イル）ベンゾニトリル２０ｇをピリジン１０
０ｍｌに溶解し、これに氷冷下ベンゾイルクロリド１
２．８ｇを含むトルエン溶液５０ｍｌを滴下し、室温で
３時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、得られた結晶を酢
酸エチル−ｎ−ヘキサン混合溶媒から再結晶することに
より１−（２−シアノ−４−ニトロフェニル）−４−ピ
ペリジニル 安息香酸エステル３２．３ｇを得た。融
点：１４３〜１４５℃

【０４８４】続いて、塩化アンモニウム３．４ｇおよび
鉄粉１８ｇを水８０ｍｌ、エタノール２４０ｍｌの混合
溶媒に加え、６５℃に加熱した。その後、１−（２−シ
アノ−４−ニトロフェニル）−４−ピペリジニル 安息
香酸エステル３２．３ｇを２０分かけて段階的に加え、
還流温度で３０分間攪拌した。反応液を氷冷した後、濾
過し、減圧下溶媒を留去した。残渣に水酸化ナトリウム
水溶液を加えて処理し、トルエンにて抽出した。有機層
を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥
後、減圧下溶媒を留去した。残渣にジイソプロピルエー
テルを加えて結晶化させ、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン混
合溶媒から再結晶することにより標記化合物２５．３ｇ
を得た。融点：１５４〜１５５℃

【０４８５】原料合成例６２：１−（４−ブロモフェニ
ル）−５−メチルピラゾール−４−カルボン酸

【０４８６】

【化１１４】

【０４８７】原料合成例１において、４−フルオロフェ
ニルヒドラジンの代わりに４−ブロモフェニルヒドラジ
ンを用いて同様に反応・処理することにより標記化合物
を得た。融点：２１３℃

【０４８８】原料合成例６３：１−（４−ヨードフェニ
ル）−５−メチルピラゾール−４−カルボン酸

【０４８９】

【化１１５】

【０４９０】原料合成例１において、４−フルオロフェ
ニルヒドラジンの代わりに４−ヨードフェニルヒドラジ
ンを用いて同様に反応・処理することにより標記化合物
を得た。融点：２２５℃

【０４９１】原料合成例６４：１−（４−クロロフェニ
ル）−３−メチルピラゾール−４−カルボン酸

【０４９２】

【化１１６】

【０４９３】原料合成例１５において、４−フルオロフ
ェニルヒドラジンの代わりに４−クロロフェニルヒドラ
ジンを用いて同様に反応・処理することにより標記化合
物を得た。融点：２１７℃

【０４９４】原料合成例６５：１−（４−ブロモフェニ
ル）−３−メチルピラゾール−４−カルボン酸

【０４９５】

【化１１７】

【０４９６】原料合成例１５において、４−フルオロフ
ェニルヒドラジンの代わりに４−ブロモフェニルヒドラ
ジンを用いて同様に反応・処理することにより標記化合
物を得た。融点：２２６℃

【０４９７】原料合成例６６：１−（４−クロロフェニ
ル）ピロール−３−カルボン酸

【０４９８】

【化１１８】

【０４９９】原料合成例３４において、４−フルオロア
ニリンの代わりに４−クロロアニリンを用いて同様に反
応・処理することにより標記化合物を得た。融点：２２
２〜２２４℃

【０５００】原料合成例６７：１−（３−クロロフェニ
ル）−５−メチルピラゾール−４−カルボン酸

【０５０１】

【化１１９】

【０５０２】原料合成例１において、４−フルオロフェ
ニルヒドラジンの代わりに３−クロロフェニルヒドラジ
ンを用いて同様に反応・処理することにより標記化合物
を得た。融点：１４５℃

【０５０３】原料合成例６８：１−（３，４−ジクロロ
フェニル）−５−メチルピラゾール−４−カルボン酸

【０５０４】

【化１２０】

【０５０５】原料合成例１において、４−フルオロフェ
ニルヒドラジンの代わりに３，４−ジクロロフェニルヒ
ドラジンを用いて同様に反応・処理することにより標記
化合物を得た。融点：１８８℃

【０５０６】原料合成例６９：１−（３，４−ジフルオ
ロフェニル）−５−メチルピラゾール−４−カルボン酸

【０５０７】

【化１２１】

【０５０８】原料合成例１において、４−フルオロフェ
ニルヒドラジンの代わりに３，４−ジフルオロフェニル
ヒドラジンを用いて同様に反応・処理することにより標
記化合物を得た。融点：１４８℃

【０５０９】原料合成例７０：１−（３−クロロ−４−
フルオロフェニル）−５−メチルピラゾール−４−カル
ボン酸

【０５１０】

【化１２２】

【０５１１】原料合成例１において、４−フルオロフェ
ニルヒドラジンの代わりに３−クロロ−４−フルオロフ
ェニルヒドラジンを用いて同様に反応・処理することに
より標記化合物を得た。融点：１８７℃

【０５１２】原料合成例７１：１−（４−トリフルオロ
メチルフェニル）−５−メチルピラゾール−４−カルボ
ン酸

【０５１３】

【化１２３】

【０５１４】原料合成例１において、４−フルオロフェ
ニルヒドラジンの代わりに４―トリフルオロメチルフェ
ニルヒドラジンを用いて同様に反応・処理することによ
り標記化合物を得た。融点：１８１℃

【０５１５】原料合成例７２：５−アミノ−２−（４−
モルホリノピペリジン−１−イル）ベンゾニトリル

【０５１６】

【化１２４】

【０５１７】原料合成例４０において、ピペリジンの代
わりにテトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）３８
巻、３号、４１３頁（１９８２年）に準じて合成した４
−モルホリノピペリジンを用いて同様に反応・処理する
ことにより標記化合物を得た。融点：８４−８６℃

【０５１８】原料合成例７３：５−アミノ−２−［４−
（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−
イル］ベンゾニトリル

【０５１９】

【化１２５】

【０５２０】原料合成例４０において、ピペリジンの代
わりにテトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）３８
巻、３号、４１３頁（１９８２年）に準じて合成した４
−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジンを用
いて同様に反応・処理することにより標記化合物を得
た。融点：１７４℃

【０５２１】原料合成例７４：５−アミノ−２−｛４−
［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］ピペリジン−
１−イル｝ベンゾニトリル

【０５２２】

【化１２６】

【０５２３】原料合成例４０において、ピペリジンの代
わりにテトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）３８
巻、３号、４１３頁（１９８２年）に準じて合成した４
−［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］ピペリジン
を用いて同様に反応・処理することにより標記化合物を
得た。融点：４５−４７℃

【０５２４】原料合成例７５：５−アミノ−２−［４−
（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］ベンゾニト
リル

【０５２５】

【化１２７】

【０５２６】原料合成例４０において、ピペリジンの代
わりに４−ジメチルアミノピペリジンを用いて同様に反
応・処理することにより標記化合物を得た。¹ H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm)：1.75 (2H, dd, J =
3.3,11.9 Hz), 1.90 (2H, d, J = 12.5 Hz), 2.21 -
2.43 (1H, m), 2.31 (6H, s), 2.64 -2.77 (2H,d, J =
11.9 Hz), 3.62 (2H, d, J = 7.9 Hz), 6.81 - 6.95 (3
H, m).

【０５２７】原料合成例７６：５−アミノ−２−ピロリ
ジノベンゾニトリル

【０５２８】

【化１２８】

【０５２９】原料合成例４０において、ピペリジンの代
わりにピロリジンを用いて同様に反応・処理することに
より標記化合物を得た。融点：１１３℃

【０５３０】原料合成例７７：５−アミノ−２−ホモピ
ペリジノベンゾニトリル

【０５３１】

【化１２９】

【０５３２】原料合成例４０において、ピペリジンの代
わりにホモピペリジンを用いて同様に反応・処理するこ
とにより標記化合物を得た。¹ H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm)：1.55 - 1.70 (4H,
m), 1.75 - 1.90 (4H, m), 3.20 (2H, brs), 3.39 (4H,
t, J = 5.9 Hz), 6.7 - 6.9(3H, m)

【０５３３】原料合成例７８：１−（２−クロロフェニ
ル）−５−メチルピラゾール−４−カルボン酸

【０５３４】

【化１３０】

【０５３５】原料合成例１において、４−フルオロフェ
ニルヒドラジンの代わりに２−クロロフェニルヒドラジ
ンを用いて同様に反応・処理することにより標記化合物
を得た。融点：１１４℃

【０５３６】原料合成例７９：５−アミノ−２−｛４−
［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］ピペラジン
−１−イル｝ベンゾニトリル

【０５３７】

【化１３１】

【０５３８】原料合成例４０において、ピペリジンの代
わりに４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］
ピペラジンを用いて同様に反応・処理することにより標
記化合物を得た。¹ H-NMR (270MHz, CDCl₃)δ(ppm)：2.66 (2H, d, J = 5.
3 Hz),2.74 (2H, d, J=4.6 Hz), 3.09 (4H, dd, J = 4.
6, 5.3 Hz), 3.62 - 3.71 (8H, m), 4.2 - 4.8 (2H, b
r), 6.80 - 6.92 (3H, m)

【０５３９】原料合成例８０：５−アミノ−２−（１，
４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカ−８−イ
ル）ベンゾニトリル

【０５４０】

【化１３２】

【０５４１】原料合成例４０において、ピペリジンの代
わりに１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デ
カンを用いて同様に反応・処理することにより標記化合
物を得た。融点：９８℃

【０５４２】原料合成例８１：５−アミノ−２−（１−
ベンジルピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル

【０５４３】

【化１３３】

【０５４４】原料合成例３６において，ネオペンチルア
ルコールの代わりに１−ベンジル−４−ヒドロキシピペ
リジンを用いて同様に反応・処理することにより油状の
標記化合物を得た。¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃)δ(ppm)：1.80-1.98 (5H, m),
2.33(2H, m), 2.70-2.85 (2H, m), 3.52 (2H, s), 3.5
9 (2H, brs), 4.29 (1H, m),6.81-6.83(7H, m)

【０５４５】原料合成例８２：５−アミノ−２−（４−
フェニルピペリジン−１−イル）ベンゾニトリル

【０５４６】

【化１３４】

【０５４７】原料合成例４０において、ピペリジンの代
わりに４−フェニルピペリジンを用いて同様に反応・処
理することにより標記化合物を得た。融点：１５８〜１
６２℃

【０５４８】原料合成例８３：５−アミノ−２−［４−
（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］ベンゾ
ニトリル

【０５４９】

【化１３５】

【０５５０】原料合成例４０において、ピペリジンの代
わりに４−（４−クロロフェニル）ピペラジンを用いて
同様に反応・処理することにより油状の標記化合物を得
た。 ¹ H-NMR(400 MHz, DMSO-d₆)δ(ppm)：3.05 (4H, brs),
3.28 (4H, brs), 5.25 (2H,brs), 6.84 (2H, m), 7.01
(1H, brs), 7.01 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.25 (2H, d,
J = 7.8 Hz)

【０５５１】原料合成例８４：５−アミノ−２−（４−
チオモルホリノピペリジン−１−イル）ベンゾニトリル

【０５５２】

【化１３６】

【０５５３】５−ニトロ−２−（４−オキソピペリジン
−１−イル）ベンゾニトリルとチオモルホリンを用い
て、ジャーナル オブ オーガニック ケミストリー
（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）５５巻、２５５２頁（１９
９０年）に準じて還元的アミノ化を行い、次いで原料合
成例４０と同様にニトロ基の還元反応に付すことによ
り、標記化合物を得た。融点：１３８℃

【０５５４】原料合成例８５：５−アミノ−２−［４−
［Ｎ−第３級ブトキシカルボニル−Ｎ−（２−ヒドロキ
シエチル）アミノ］ピペリジン−１−イル］ベンゾニト
リル

【０５５５】

【化１３７】

【０５５６】（１）５−ニトロ−２−（４−オキソピペ
リジン−１−イル）ベンゾニトリル２−クロロ−５−ニ
トロベンゾニトリル１５ｇ、４−ピペリドン塩酸塩１水
和物１３．９ｇおよびトリエチルアミン２５ｍｌをアセ
トニトリル１００ｍｌに加え、還流温度で１．５時間攪
拌した。反応液に０．５Ｎ塩酸水溶液２００ｍｌ加え、
結晶化させ標記化合物１６．１ｇを得た。融点：１０９
℃

【０５５７】（２）２−［４−（２−ヒドロキシエチル
アミノ）ピペリジン−１−イル］−５−ニトロベンゾニ
トリル５−ニトロ−２−（４−オキソピペリジン−１−
イル）ベンゾニトリル５．０ｇ、２−ヒドロキシエチル
アミン１．５ｇおよび水素化シアノホウ素ナトリウム
１．３ｇをメタノール１００ｍｌとテトラヒドロフラン
５０ｍｌの混合溶媒に加え、室温１時間攪拌した。反応
液が酸性を保つように塩酸水溶液を加えた。反応液を減
圧下溶媒を留去し、水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢
酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄
し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去
した。残渣にジイソプロピルエーテルを加えて沈殿化さ
せることにより標記化合物３．６ｇを得た。融点：１１
５℃

【０５５８】（３）２−［４−［Ｎ−第３級ブトキシカ
ルボニル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチルアミノ）］ピペ
リジン−１−イル］−５−ニトロベンゾニトリル原料合
成例４８において、５−ニトロ−２−ホモピペラジンベ
ンゾニトリルの代わりに２−［４−（２−ヒドロキシエ
チルアミノ）ピペリジン−１−イル］−５−ニトロベン
ゾニトリルを用いて同様に反応・処理することにより標
記化合物を得た。融点：８８℃

【０５５９】（４）５−アミノ−２−［４−［Ｎ−第３
級ブトキシカルボニル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）
アミノ］ピペリジン−１−イル］ベンゾニトリル２−
［４−［Ｎ−第３級ブトキシカルボニル−Ｎ−（２−ヒ
ドロキシエチルアミノ）］ピペリジン−１−イル］−５
−ニトロベンゾニトリルを用いて原料合成例４０に準じ
て還元反応を行うことにより標記化合物を得た。¹ H-NMR (400MHz, DMSO-d₆)δ(ppm)：1.41 (9H, s), 1.5
- 1.7(2H, m), 1.7 - 2.0 (2H, m), 2.6 - 2.8 (2H,
m), 3.0 - 3.5 (7H, m), 4.68 (1H,brs), 5.19 (2H,
s), 6.7 - 6.9 (2H, m), 6.96 (1H, d, J = 9.8 Hz)

【０５６０】原料合成例８６：５−アミノ−２−［４−
（３，４，５，６−テトラハイドロ−２Ｈ−ピラン−４
−イル）ピペラジン−１−イル］ベンゾニトリル

【０５６１】

【化１３８】

【０５６２】原料合成例４７で合成した５−ニトロ−２
−ピペラジンベンゾニトリルおよび２，３，５，６−テ
トラハイドロピラン−４−オンを用いてテトラヘドロン
（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）３８巻、３号、４１３頁
（１９８２年）に準じ還元的アミノ化反応を行った後，
原料合成例４０と同様に還元反応を行うことにより標記
化合物を得た．融点：１６２℃¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ(ppm)：1.39 - 1.43 (2H,
m), 1.71(2H, d, J = 11.7 Hz), 2.38 - 2.50 (1H,
m), 2.52 - 2.63 (4H, brs), 2.86 - 2.97(4H, brs),
3.28 (2H, dd, J = 11.2, 11.7 Hz), 3.88 (2H, d, J =
9.7 Hz), 5.19(2H,brs), 6.81 (2H, brs), 6.92 - 6.9
4 (1H, m)

【０５６３】原料合成例８７：５−アミノ−２−［４−
（３，４，５，６−テトラハイドロ−２Ｈ−チオピラン
−４−イル）ピペラジン−１−イル］ベンゾニトリル

【０５６４】

【化１３９】

【０５６５】原料合成例４７で合成した５−ニトロ−２
−ピペラジンベンゾニトリルおよび２，３，５，６−テ
トラハイドロチオピラン−４−オンを用いて、テトラヘ
ドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）３８巻、３号、４１
３頁（１９８２年）に準じ還元的アミノ化反応を行った
後，原料合成例４０に準じて還元反応を行うことにより
標記化合物を得た。融点：１０９℃¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ(ppm)：1.60 - 1.76 (2H,
m), 2.14(2H, d, J = 10.7 Hz), 2.34 - 2.40 (1H,
m), 2.64 - 2.73 (2H, m), 2.73 - 2.75 (4H,m), 3.03
(4H, m), 3.61 (2H, brs), 6.79 - 6.88 (3H, m)

【０５６６】原料合成例８８：１−（４−クロロフェニ
ル）−５−メチルピラゾール−４−カルボン酸クロリド

【０５６７】

【化１４０】

【０５６８】原料合成例８で合成した１−（４−クロロ
フェニル）−５−メチルピラゾール−４−カルボン酸５
０ｇ、塩化チオニル１７ｍｌ、トルエン２００ｍｌおよ
びジメチルホルムアミド０．１ｍｌの懸濁液を３時間加
熱還流した。反応後、溶媒を留去し標記化合物５４ｇを
得た。融点：１０５−１０７℃

【０５６９】原料合成例８９：５−アミノ−２−［４−
（Ｎ−２−ヒドロキシエチル−Ｎ−メチルアミノ）ピペ
リジン−１−イル］ベンゾニトリル

【０５７０】

【化１４１】

【０５７１】５−ニトロ−２−（４−オキソピペリジ
ノ）ベンゾニトリルおよびＮ−メチルエタノ−ルアミン
を用いて、テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）
３８巻、３号、４１３頁（１９８２年）に準じて２−
［４−（Ｎ−２−ヒドロキシエチル−Ｎ−メチルアミ
ノ）ピペリジン−１−イル］−５−ニトロベンゾニトリ
ルを合成し、続いて原料合成例４０に準じて還元反応を
行うことにより標記化合物を得た。¹ H-NMR (400MHz, DMSO-d₆)δ(ppm)：1.5-1.55 (2H, m),
1.7-1.85(2H, m), 2.22(3H, s), 2.35-2.5 (1H, m),
2.55-2.65 (2H, m), 3.15-3.25 (2H, m),3.35-3.5 (4H,
m), 4.30 (1H, brs), 5.16 (2H, brs), 6.7-6.9 (2H,
m), 6.93 (1H, d,J = 9.3 Hz)

【０５７２】原料合成例９０：１−（４−トリフルオロ
メチルフェニル）−５−メチルピラゾール−４−カルボ
ン酸

【０５７３】

【化１４２】

【０５７４】４−トリフルオロメチルフェニルヒドラジ
ン１２．８ｇおよび２−エトキシメチレンアセト酢酸エ
チル１２．３ｇを用いて原料合成例１と同様に反応・処
理することにより、標記化合物１２．３ｇを得た。融
点：１８１℃

【０５７５】原料合成例９１：５−アミノ−２−［４−
（４−第３級ブトキシカルボニルピペラジン−１−イ
ル）ピペリジン−１−イル］ベンゾニトリル

【０５７６】

【化１４３】

【０５７７】原料合成例８４において、チオモルホリン
の代わりに１−第３級ブトキシカルボニルピペラジンを
用いて同様に反応・処理することにより標記化合物を得
た。融点：１７２℃

【０５７８】原料合成例９２：１−ベンジル−３−メチ
ルピラゾール−４−カルボン酸および１−ベンジル−５
−メチルピラゾール−４−カルボン酸

【０５７９】

【化１４４】

【０５８０】ベンジルヒドラジン２塩酸塩８．０ｇおよ
び２−エトキシメチレンアセト酢酸エチル７．６ｇを用
いて原料合成例１と同様に反応・処理し、残渣を酢酸エ
チルから再結晶を行うことにより１−ベンジル−３−メ
チルピラゾール−４−カルボン酸２．４５ｇを得た。¹ H-NMR (400MHz, DMSO-d₆)δ(ppm)：2.29 (3H, s), 5.2
6 (2H,s), 7.2-7.4 (5H,m), 8.26 (1H, s), 12.15 (1H,
brs)

【０５８１】また、その母液を濃縮し、酢酸エチル−ジ
イソプロピルエーテル混合溶媒から２回再結晶すること
により１−ベンジル−５−メチルピラゾール−４−カル
ボン酸０．８ｇを得た。¹ H-NMR (400MHz, DMSO-d₆)δ(ppm)：2.45 (3H, s), 5.3
6 (2H,s), 7.13 (2H, d,J = 7.3 Hz), 7.2-7.4 (3H,
m), 7.78 (1H, s), 12.23 (1H, brs)

【０５８２】原料合成例９３：３−メチル−１−フェネ
チルピラゾール−４−カルボン酸および５−メチル−１
−フェネチルピラゾール−４−カルボン酸

【０５８３】

【化１４５】

【０５８４】フェネルジン１５ｇおよび２−エトキシメ
チレンアセト酢酸エチル１２ｇを用いて原料合成例１と
同様に反応・処理し、残渣を酢酸エチル−ジイソプロピ
ルエーテル混合溶媒から再結晶することにより３−メチ
ル−１−フェネチルピラゾール−４−カルボン酸５．５
ｇを得た。¹ H-NMR (400MHz, DMSO-d₆)δ(ppm)：2.31 (3H, s), 3.0
8 (2H, d,J = 6.8 Hz),4.27 (2H, d, J = 6.8 Hz), 7.1
5-7.3 (5H, m), 7.99 (1H, s), 12.07 (1H, brs)

【０５８５】また、その母液を濃縮し、ヘキサンを加え
不溶物を濾過し、濾液から結晶として５−メチル−１−
フェネチルピラゾール−４−カルボン酸０．９ｇを得
た。¹ H-NMR (400MHz, DMSO-d₆)δ(ppm)：2.15 (3H, s), 3.0
4 (2H, d,J = 6.8 Hz),4.27 (2H, d, J = 6.8 Hz), 7.0
8 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.15-7.3 (3H, m), 7.75 (1H,
s), 12.13 (1H, brs)

【０５８６】原料合成例９４：５−アミノ−２−［４−
［Ｎ−第３級ブトキシカルボニル−Ｎ−（２−メトキシ
エチル）アミノ］ピペリジン−１−イル］ベンゾニトリ
ル

【０５８７】

【化１４６】

【０５８８】５−ニトロ−２−（４−オキソピペリジ
ノ）ベンゾニトリルおよび２−メトキシエチルアミンを
用いて原料合成例８５（２）、（３）および（４）に準
じて同様に反応・処理することにより標記化合物を得
た。¹ H-NMR (400MHz, DMSO-d₆)δ(ppm)：1.41 (9H, s), 1.5
5-1.75(2H, m), 1.75-2.0 (2H, m), 2.6-2.75 (2H, m),
3.15-3.45 (7H, m), 3.26 (3H, s),5.19 (2H,s), 6.75
-6.85 (2H, m), 6.92 (1H, d, J = 9.2 Hz)

【０５８９】原料合成例９５：５−アミノ−２−［４−
［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ］ピ
ペリジン−１−イル］ベンゾニトリル

【０５９０】

【化１４７】

【０５９１】原料合成例８４において、チオモルホリン
の代わりに２−メトキシエチルメチルアミンを用いて同
様に反応・処理することにより標記化合物を得た。融
点：８８℃

【０５９２】原料合成例９６：５−アミノ−２−［４−
ビス（２−メトキシエチル）アミノピペリジン−１−イ
ル］ベンゾニトリル

【０５９３】

【化１４８】

【０５９４】原料合成例８４において、チオモルホリン
の代わりにビス（２−メトキシエチル）アミンを用いて
同様に反応・処理することにより標記化合物を得た。¹ H-NMR (400MHz, DMSO-d₆)δ(ppm)：1.45-1.6 (2H, m),
1.7-1.8(2H, m), 2.5-2.65 (3H, m), 2.65 (4H, t, J
= 6.3 Hz), 3.15-3.25 (2H, m), 3.24(6H, s),3.33 (4
H, t, J = 6.3 Hz), 5.17 (2H, s), 6.75-6.8 (2H, m),
6.93 (1H, d, J= 9.7Hz)

【０５９５】原料合成例９７：５−メチル−１−（２−
ピリジル）ピラゾール−４−カルボン酸

【０５９６】

【化１４９】

【０５９７】２−ピリジルヒドラジン８．０ｇおよび２
−エトキシメチレンアセト酢酸エチル１３．７ｇを用い
て原料合成例１と同様に反応・処理することにより、標
記化合物９．４ｇを得た。融点：１６５℃

【０５９８】原料合成例９８：５−アミノ−２−［４−
（４−ヒドロキシピペリジノ）ピペリジン−１−イル］
ベンゾニトリル

【０５９９】

【化１５０】

【０６００】５−ニトロ−２−（４−オキソピペリジン
−１−イル）ベンゾニトリルおよび４−ヒドロキシピペ
ラジンを用いてテトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏ
ｎ）３８巻、３号、４１３頁（１９８２年）に準じ還元
的アミノ化反応を行った後、原料合成例４０に準じて還
元反応を行うことにより標記化合物を得た。融点：１７
５℃

【０６０１】原料合成例９９：５−アミノ−２−［４−
（４−モルホリノメチルピペリジノ）］ベンゾニトリル

【０６０２】

【化１５１】

【０６０３】２−クロロ−５−ニトロベンゾニトリルお
よび４−モルホリノメチルピペリジン用いて原料合成例
４０同様に反応・処理することにより、標記化合物を得
た。 ¹ H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ(ppm)：1.15-1.3 (2H, m),
1.55-1.65 (1H, m),1.75-1.85 (2H, m), 2.17 (2H, d,
J = 7.3 Hz), 2.25-2.4 (4H, m), 2.55-2.65 (2H,m),
3.1-3.2 (2H, m), 3.57 (4H, t, J = 4.4 Hz), 5.16 (2
H, s), 6.75-6.85(2H, m),6.93 (1H, d, J = 9.3 Hz)

【０６０４】原料合成例１００：１−（４−ニトロフェ
ニル）−５−メチルピラゾール−４−カルボン酸

【０６０５】

【化１５２】

【０６０６】４−ニトロフェニルヒドラジンおよび２−
エトキシメチレンアセト酢酸エチルを用いて原料合成例
１と同様に反応・処理することにより、標記化合物を得
た。融点：２０２℃

【０６０７】原料合成例１０１：３−ブロモ−４−（４
−モルホリノピペリジン−１−イル）アニリン

【０６０８】

【化１５３】

【０６０９】３−ブロモ−４−クロロニトロベンゼンお
よび４−モルホリノピペリジンを用い原料合成例４０と
同様に反応・処理することにより標記化合物を得た。融
点：２１５〜２１７℃

【０６１０】原料合成例１０２：２−アミノ−５−（４
−モルホリノピペリジン−１−イル）ベンゾニトリル

【０６１１】

【化１５４】

【０６１２】５−クロロ−２−ニトロベンゾニトリルお
よび４−モルホリノピペリジンを用い原料合成例４０と
同様に反応・処理することにより標記化合物を得た。融
点：１７８〜１８０℃

【０６１３】原料合成例１０３：Ｎ−（４−クロロ−３
−ニトロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−５
−メチルピラゾール−４−カルボキサミド

【０６１４】

【化１５５】

【０６１５】４−クロロ−３−ニトロアニリン１ｇのピ
リジン溶液中に１−（４−クロロフェニル）−５−メチ
ルピラゾール−４−カルボン酸クロリド１．７ｇを加
え、室温にて２時間撹拌した。反応後、水を加え析出し
た固体を濾取し、標記化合物２．１ｇを得た。融点：２
２１〜２２５℃

【０６１６】原料合成例１０４：Ｎ−（４−クロロ−３
−ニトロフェニル）−５−メチル−１−（４−トリフル
オロメチルフェニル）ピラゾール−４−カルボキサミド

【０６１７】

【化１５６】

【０６１８】原料合成例９０で得られた１−（４−トリ
フルオロメチルフェニル）−５−メチルピラゾール−４
−カルボン酸を原料合成例８８に準じて酸クロリドと
し、原料合成例１０３と同様に反応・処理することによ
り標記化合物を得た。融点：２０６〜２０８℃

【０６１９】原料合成例１０５：３−メチル−４−（４
−モルホリノピペリジン−１−イル）アニリン

【０６２０】

【化１５７】

【０６２１】４−クロロ−３−メチルニトロベンゼンお
よび４−モルホリノピペリジンを用い原料合成例４０と
同様に反応・処理することにより標記化合物を得た。融
点：１９９〜２００℃

【０６２２】原料合成例１０６：３−クロロ−４−（４
−モルホリノピペリジン−１−イル）アニリン

【０６２３】

【化１５８】

【０６２４】３，４−ジクロロニトロベンゼンおよび４
−モルホリノピペリジンを用いて原料合成例４０と同様
に反応・処理することにより標記化合物を得た。融点：
２２０〜２２３℃

【０６２５】原料合成例１０７：４−（４−モルホリノ
ピペリジン−１−イル）−３−トリフルオロメチルアニ
リン

【０６２６】

【化１５９】

【０６２７】４−クロロ−３−トリフルオロメチルニト
ロベンゼンおよび４−モルホリノピペリジンを用いて原
料合成例４０と同様に反応・処理することにより標記化
合物を得た。融点：１１８〜１２０℃

【０６２８】原料合成例１０８：５−アミノ−２−（４
−メトキシメトキシピペリジン−１−イル）ベンゾニト
リル

【０６２９】

【化１６０】

【０６３０】Ｎ−（第３級ブトキシカルボニル）−４−
ヒドロキシピペリジン、水素化ナトリウムおよびメトキ
シメチルクロリドを用い原料合成例５９と同様に反応・
処理することにより、Ｎ−（第３級ブトキシカルボニ
ル）−４−メトキシメトキシピペリジンを得た。これを
トリフルオロ酢酸−クロロホルムで処理し、得られた４
−メトキシメトキシピペリジンおよび４倍当量のトリエ
チルアミンを用いて原料合成例４０と同様に反応・処理
することにより標記化合物を得た。¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ(ppm)：1.6 - 1.7 (2H,
m), 1.9 -2.0 (2H, m), 2.7 - 2.8 (2H, m), 3.0 - 3.1
(2H, m), 3.27 (3H, s), 3.6 - 3.7 (1H,m), 4.65 (2
H, s), 5.18 (2H, s, NH₂), 6.7 - 6.8 (2H, m), 6.96
(1H, d, J = 9.3Hz).

【０６３１】原料合成例１０９：５−アミノ−２−［４
−（２−メトキシエトキシ）ピペリジン−１−イル］ベ
ンゾニトリル

【０６３２】

【化１６１】

【０６３３】Ｎ−（第３級ブトキシカルボニル）−４−
ヒドロキシピペリジンを用いて原料合成例１０８と同様
に反応・処理することにより標記化合物を得た。¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ(ppm)：1.5 - 1.65 (2H,
m), 1.9 -2.0 (2H, m),2.65 - 2.75 (2H, m), 3.0 - 3.
1 (2H, m), 3.26 (3H, s), 3.4 - 3.5 (3H, m),3.5 -3.
6 (2H, m), 5.18 (2H, s, NH₂), 6.75 - 6.85 (2H, m),
6.95 (1H, d,J = 9.3 Hz).

【０６３４】原料合成例１１０：３，５−ジクロロ−４
−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）アニリン

【０６３５】

【化１６２】

【０６３６】３，４，５−トリクロロニトロベンゼンお
よび４−モルホリノピペリジンを用いて原料合成例４０
と同様に反応・処理することにより標記化合物を得た。
融点：１４４〜１４６℃

【０６３７】原料合成例１１１：５−アミノ−２−｛４
−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル｝ベ
ンゾニトリル

【０６３８】

【化１６３】

【０６３９】原料合成例４０において、ピペリジンの代
わりに４−ピペリジンエタノールを用いて同様に反応・
処理することにより標記化合物を得た。融点：６０〜６
３℃

【０６４０】原料合成例１１２：５−アミノ−２−［４
−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］ベン
ゾニトリル

【０６４１】

【化１６４】

【０６４２】原料合成例４０において、ピペリジンの代
わりに１−（２−メトキシエチル）ピペラジンを用いて
同様に反応・処理することにより標記化合物を得た。¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ(ppm)：2.45 - 2.6 (6H,
m), 2.85 - 2.95 (4H, m), 3.24 (3H, s), 3.45 (2H,
t, J = 5.9 Hz), 5.20 (2H, s), 6.75 - 6.85 (2H, m),
6.95 (1H, d, J = 9.3 Hz).

【０６４３】原料合成例１１３：５−アミノ−２−［４
−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピペリジン−
１−イル］ベンゾニトリル

【０６４４】

【化１６５】

【０６４５】原料合成例８４において、チオモルホリン
の代わりに４−メトキシピペリジンを用いて同様に反応
・処理することにより標記化合物を得た。融点：１２５
〜１３０℃

【０６４６】原料合成例１１４：５−アミノ−２−（３
−モルホリノプロポキシ）ベンゾニトリル

【０６４７】

【化１６６】

【０６４８】１−（３−ヒドロキシプロピル）モルホリ
ンおよび２−クロロ−５−ニトロベンゾニトリルを用い
て原料合成例３６と同様に反応・処理することにより標
記化合物を得た。¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ(ppm)：1.8 - 1.9 (2H,
m), 2.3 - 2.5 (6H, m),3.5 - 3.6 (4H, m), 3.95 - 4.
05 (2H, m), 5.06 (2H, s), 6.78 (1H, d, J = 2.9 H
z), 6.84 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 6.96 (1H, d, J
= 8.8 Hz)

【０６４９】原料合成例１１５：５−アミノ−２−（２
−モルホリノエトキシ）ベンゾニトリル

【０６５０】

【化１６７】

【０６５１】１−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン
および２−クロロ−５−ニトロベンゾニトリルを用いて
原料合成例３６と同様に反応・処理することにより標記
化合物を得た。¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ(ppm)：2.4 - 2.5 (4H,
m), 2.6 - 2.7 (2H, m),3.5 - 3.6 (4H, m), 4.08 (2H,
d, J = 5.9 Hz), 5.08 (2H, s), 6.78(1H, d, J= 2.5
Hz), 6.84 (1H, dd, J = 8.8, 2.5 Hz), 6.98 (1H, d,
J = 8.8 Hz).

【０６５２】原料合成例１１６：５−アミノ−２−（４
−モルホリノピペリジン−１−イルメチル）ベンゾニト
リル

【０６５３】

【化１６８】

【０６５４】２−メチル−５−ニトロベンゾニトリル２
４ｇ、Ｎ−ブロモコハク酸イミド２６．４ｇおよび２，
２'−アゾビス（イソブチロニトリル）０．８ｇを含む
四塩化炭素４００ｍｌの懸濁液を還流温度で４時間撹拌
した。室温下、反応液を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液
に加え、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた２−ブロ
モメチル−５−ニトロベンゾニトリル５ｇ、４−モルホ
リノピペリジン５．３ｇおよびジイソプロピルエチルア
ミン８．０ｇのアセトニトリル５０ｍｌ溶液を還流温度
で１時間撹拌した。氷冷下、４Ｎ塩酸を加えて溶液のｐ
Ｈを２とし、クロロホルムで洗浄した。３０％炭酸カリ
ウム水溶液で溶液のｐＨを１０とし、クロロホルムにて
抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：クロロホルム
−メタノール）にて精製することにより、２−（４−モ
ルホリノピペリジン−１−イルメチル）−５−ニトロベ
ンゾニトリル１．７ｇを得た。これを原料合成例４０に
準じて還元反応を行うことにより標記化合物を得た。融
点：１６２〜１６５℃

【０６５５】原料合成例１１７：５−アミノ−２−（３
−ヒドロキシプロピルチオ）ベンゾニトリル

【０６５６】

【化１６９】

【０６５７】原料合成例４０において、ピペリジンの代
わりに３−メルカプト−１−プロパノールを用いて同様
に反応・処理することにより標記化合物を得た。¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ(ppm)：1.5 - 1.7 (2H,
m), 2.84(2H, t, J = 6.8Hz), 3.45 (2H, q apparent,
J = 5.3 Hz), 4.50 (1H, t, J = 5.3Hz), 5.77(2H, s),
7.60 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 6.89 (1H, d, J =
2.4 Hz), 7.32(1H, d, J = 8.8 Hz).

【０６５８】実施例１：Ｎ−（３−シアノ−４−ネオペ
ンチルオキシフェニル）−１，５−ジメチルピラゾール
−４−カルボキサミド

【０６５９】

【化１７０】

【０６６０】１，５−ジメチルピラゾール−４−カルボ
ン酸１０ｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１１．
６ｇおよび１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプ
ロピル）カルボジイミド１６．３ｇをジメチルホルムア
ミド２００ｍｌに加え、室温で１．５時間攪拌した。反
応液を炭酸カリウム水溶液にて処理し、有機層を酢酸エ
チルにて抽出し、飽和食塩水にて洗浄した。無水硫酸マ
グネシウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣にジ
イソプロピルエーテルを加え結晶化させた後、酢酸エチ
ルにて再結晶することにより、１，５−ジメチルピラゾ
ール−４−カルボン酸・１−ベンゾトリアゾールエステ
ル１１．８ｇを得た。融点１６７〜１６８℃

【０６６１】１，５−ジメチルピラゾール−４−カルボ
ン酸・１−ベンゾトリアゾールエステル３ｇおよび５−
アミノ−２−ネオペンチルオキシベンゾニトリル２．４
ｇをエタノール３０ｍｌに加え、７８℃で３時間攪拌し
た。溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（移動相：クロロホルム：メタノール＝５
０：１）にて精製することにより、標記化合物２．５６
ｇを得た。融点：１８７〜１８８℃

【０６６２】実施例２：Ｎ−（３−シアノ−４−イソブ
トキシフェニル）−１，５−ジメチルピラゾール−４−
カルボキサミド

【０６６３】

【化１７１】

【０６６４】１，５−ジメチルピラゾール−４−カルボ
ン酸・１−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル２ｇ
および５−アミノ−２−イソブトキシベンゾニトリル
１．９ｇをエタノール２５ｍｌに加え、７８℃で３時間
攪拌した。溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（移動相：クロロホルム：メタノー
ル＝５０：１）にて精製することにより、標記化合物
０．８ｇを得た。融点：１６０〜１６２℃

【０６６５】実施例３：Ｎ−（３−シアノ−４−ピペリ
ジノフェニル）−１，５−ジメチルピラゾール−４−カ
ルボキサミド

【０６６６】

【化１７２】

【０６６７】１，５−ジメチルピラゾール−４−カルボ
ン酸・１−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル１．
２ｇおよび５−アミノ−２−ピペリジノベンゾニトリル
０．９ｇをエタノール２０ｍｌに加え、７８℃で３時間
攪拌した。溶媒を留去した後、残渣に炭酸カリウム水溶
液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩
水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧
下溶媒を留去した。残渣にｎ−ヘキサンを加えて結晶化
させ、含水エタノールから再結晶を行うことにより、標
記化合物０．７ｇを得た。融点：２１７〜２１８℃

【０６６８】実施例４：Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−
（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］フェ
ニル｝−１，５−ジメチルピラゾール−４−カルボキサ
ミド

【０６６９】

【化１７３】

【０６７０】１，５−ジメチルピラゾール−４−カルボ
ン酸・１−ベンゾトリアゾールエステル３ｇおよび５−
アミノ−２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジ
ン−１−イル］ベンゾニトリル２．９ｇをエタノール２
５ｍｌに加え、７８℃で３時間攪拌した。溶媒を留去し
た後、残渣に炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチルに
て抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸
マグネシウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣
にｎ−ヘキサンを加えて結晶化させ、含水エタノールか
ら再結晶を行うことにより、標記化合物０．６５ｇを得
た。融点：２２８〜２３０℃

【０６７１】実施例５：Ｎ−［３−シアノ−（４−ヒド
ロキシピペリジン−１−イル）フェニル］−１，５−ジ
メチルピラゾール−４−カルボキサミド

【０６７２】

【化１７４】

【０６７３】１，５−ジメチルピラゾール−４−カルボ
ン酸・１−ベンゾトリアゾールエステル３ｇおよび５−
アミノ−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）
ベンゾニトリル２．５ｇをエタノール３５ｍｌに加え、
７８℃で３時間攪拌した。溶媒を留去した後、残渣に炭
酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有
機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムに
て乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣にｎ−ヘキサン
を加えて結晶化させ、含水エタノールから再結晶を行う
ことにより、標記化合物０．９ｇを得た。融点：２６１
〜２６２℃

【０６７４】実施例６：４−（１−［２−シアノ−４−
（１，５−ジメチル−４−ピラゾールカルボキサミド）
フェニル］ピペリジン−４−イルオキシ）−４−オキソ
酪酸

【０６７５】

【化１７５】

【０６７６】Ｎ−［３−シアノ−（４−ヒドロキシピペ
リジン−１−イル）フェニル］−１，５−ジメチルピラ
ゾール−４−カルボキサミド０．７ｇ、無水コハク酸
０．２ｇおよび触媒量のｐ−トルエンスルホン酸１水和
物をニトロベンゼン５ｍｌに加え、１２０℃で３時間反
応を行った。室温まで冷却した後、ジイソプロピルエー
テルを加え、析出した結晶を含水ジメチルホルムアミド
から再結晶することにより、標記化合物０．５ｇを得
た。融点：２１１〜２１２℃

【０６７７】実施例７：Ｎ−（３−シアノ−４−ｎ−ヘ
キシルオキシフェニル）−１，５−ジメチルピラゾール
−４−カルボキサミド

【０６７８】

【化１７６】

【０６７９】１，５−ジメチルピラゾール−４−カルボ
ン酸・１−ベンゾトリアゾールエステル１ｇおよび５−
アミノ−２−ｎ−ヘキシルオキシベンゾニトリル０．８
ｇをエタノール１０ｍｌに加え、７８℃で３時間攪拌し
た。溶媒を留去した後、残渣に炭酸カリウム水溶液を加
えて酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて
洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下溶媒
を留去した。残渣にｎ−ヘキサンを加えて結晶化させ、
含水エタノールから再結晶を行うことにより、標記化合
物０．７ｇを得た。融点：１５０〜１５１℃

【０６８０】実施例８：Ｎ−（３−シアノ−４−ネオペ
ンチルオキシフェニル）−１，３−ジメチルピラゾール
−４−カルボキサミド

【０６８１】

【化１７７】

【０６８２】１，３−ジメチルピラゾール−４−カルボ
ン酸０．６ｇ、５−アミノ−２−ネオペンチルオキシベ
ンゾニトリル０．９ｇ、トリエチルアミン１．０ｇおよ
びシアノリン酸ジエチル１．０ｇをジメチルホルムアミ
ド１０ｍｌに加え、室温で１時間攪拌した。反応液を水
に加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水
にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下
溶媒を留去した。残渣にｎ−ヘキサンを加え結晶化させ
た後、含水メタノールから再結晶を行うことにより標記
化合物０．５ｇを得た。融点：１９３〜１９４℃

【０６８３】実施例９：Ｎ−（３−シアノ−４−ネオペ
ンチルオキシフェニル）−１−（４−フルオロフェニ
ル）−３−メチルピラゾール−４−カルボキサミド

【０６８４】

【化１７８】

【０６８５】１−（４−フルオロフェニル）−３−メチ
ルピラゾール−４−カルボン酸１．２ｇ、５−アミノ−
２−ネオペンチルオキシベンゾニトリル１．３ｇ、トリ
エチルアミン１．７ｇおよびシアノリン酸ジエチル１．
３ｇをジメチルホルムアミド１０ｍｌに加え、室温で１
時間攪拌した。反応液を水に加え酢酸エチルにて抽出し
た。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣にｎ−ヘ
キサンを加え結晶化させた後、酢酸エチル−ｎ−ヘキサ
ン混合溶媒から再結晶を行うことにより標記化合物０．
４ｇを得た。融点：１８１〜１８２℃

【０６８６】実施例１０：Ｎ−（３−シアノ−４−ネオ
ペンチルオキシフェニル）−１−（４−フルオロフェニ
ル）−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド １
／２水和物

【０６８７】

【化１７９】

【０６８８】１−（４−フルオロフェニル）−５−メチ
ルピラゾール−４−カルボン酸２．１ｇ、５−アミノ−
２−ネオペンチルオキシベンゾニトリル１．３ｇ、トリ
エチルアミン１．７ｇおよびシアノリン酸ジエチル１．
３ｇをジメチルホルムアミド１０ｍｌに加え、室温で１
時間攪拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルにて抽出
した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣にｎ−
ヘキサンを加え結晶化させた後、含水エタノールから再
結晶を行うことにより標記化合物０．２ｇを得た。融
点：１２６〜１２７℃

【０６８９】実施例１１：Ｎ−（３−シアノ−４−イソ
ブトキシフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−
３−メチルピラゾール−４−カルボキサミド

【０６９０】

【化１８０】

【０６９１】１−（４−フルオロフェニル）−３−メチ
ルピラゾール−４−カルボン酸０．６ｇ、５−アミノ−
２−イソブトキシベンゾニトリル０．５ｇ、トリエチル
アミン０．８ｇおよびシアノリン酸ジエチル０．７ｇを
ジメチルホルムアミド８ｍｌに加え、室温で１時間攪拌
した。反応液を水に加え、酢酸エチルにて抽出した。有
機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムに
て乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣にｎ−ヘキサン
を加え結晶化させた後、含水エタノールから再結晶を行
うことにより標記化合物０．２ｇを得た。融点：１７９
〜１８０℃

【０６９２】実施例１２：Ｎ−（３−シアノ−４−ネオ
ペンチルオキシフェニル）−１−（４−フルオロフェニ
ル）−３，５−ジメチルピラゾール−４−カルボキサミ
ド

【０６９３】

【化１８１】

【０６９４】１−（４−フルオロフェニル）−３，５−
ジメチルピラゾール−４−カルボン酸２ｇ、５−アミノ
−２−ネオペンチルオキシベンゾニトリル１．７ｇ、ト
リエチルアミン１．７ｇおよびシアノリン酸ジエチル
１．４ｇをジメチルホルムアミド２０ｍｌに加え、室温
で１時間攪拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルにて
抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣に
ｎ−ヘキサンを加え結晶化させた後、含水メタノールか
ら再結晶を行うことにより標記化合物０．６ｇを得た。
融点：１７４〜１７５℃

【０６９５】実施例１３：Ｎ−（３−シアノ−４−ネオ
ペンチルオキシフェニル）−１−（４−フルオロフェニ
ル）ピラゾール−４−カルボキサミド

【０６９６】

【化１８２】

【０６９７】１−（４−フルオロフェニル）ピラゾール
−４−カルボン酸２ｇ、５−アミノ−２−ネオペンチル
オキシベンゾニトリル２．２ｇ、トリエチルアミン２ｇ
およびシアノリン酸ジエチル１．６ｇをジメチルホルム
アミド２０ｍｌに加え、室温で１時間攪拌した。反応液
を水に加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食
塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減
圧下溶媒を留去した。残渣にｎ−ヘキサンを加え結晶化
させた後、含水メタノールから再結晶を行うことにより
標記化合物１．２ｇを得た。融点：１９６〜１９７℃

【０６９８】実施例１４：Ｎ−（３−シアノ−４−ネオ
ペンチルオキシフェニル）−１−（３−トリフルオロメ
チルフェニル）−５−メチルピラゾール−４−カルボキ
サミド

【０６９９】

【化１８３】

【０７００】１−（３−トリフルオロメチルフェニル）
−５−メチルピラゾール−４−カルボン酸２ｇ、５−ア
ミノ−２−ネオペンチルオキシベンゾニトリル１．８
ｇ、トリエチルアミン１．６ｇおよびシアノリン酸ジエ
チル１．４ｇをジメチルホルムアミド２０ｍｌに加え、
室温で１時間攪拌した。反応液を水に加え酢酸エチルに
て抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸
マグネシウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣
にｎ−ヘキサンを加え結晶化させた後、含水エタノール
から再結晶を行うことにより標記化合物１．４ｇを得
た。融点：１１６〜１１８℃

【０７０１】実施例１５：Ｎ−（３−シアノ−４−ネオ
ペンチルオキシフェニル）−１−（４−フルオロフェニ
ル）ピロール−３−カルボキサミド

【０７０２】

【化１８４】

【０７０３】１−（４−フルオロフェニル）ピロール−
３−カルボン酸２ｇ、５−アミノ−２−ネオペンチルオ
キシベンゾニトリル１．８ｇ、トリエチルアミン１．７
ｇおよびシアノリン酸ジエチル１．６ｇをジメチルホル
ムアミド２０ｍｌに加え、室温で１時間攪拌した。反応
液を水に加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和
食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、
減圧下溶媒を留去した。残渣にｎ−ヘキサンを加え結晶
化させた後、含水メタノールから再結晶を行うことによ
り標記化合物０．７ｇを得た。融点：１６７〜１６９℃

【０７０４】実施例１６：Ｎ−（３−シアノ−４−イソ
ブトキシフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−
５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド

【０７０５】

【化１８５】

【０７０６】１−（４−フルオロフェニル）−５−メチ
ルピラゾール−４−カルボン酸２ｇ、５−アミノ−２−
イソブトキシベンゾニトリル１．７ｇ、トリエチルアミ
ン２．７ｇおよびシアノリン酸ジエチル２．２ｇをジメ
チルホルムアミド２０ｍｌに加え、室温で１時間攪拌し
た。反応液を水に加え、酢酸エチルにて抽出した。有機
層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて
乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣にジイソプロピル
エーテルを加え結晶化させた後、酢酸エチル−ｎ−ヘキ
サン混合溶媒から再結晶を行うことにより標記化合物
１．２ｇを得た。融点：１７７〜１７８℃

【０７０７】実施例１７：Ｎ−（３−シアノ−４−イソ
ブトキシフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−
５−ヒドロキシピラゾール−４−カルボキサミド

【０７０８】

【化１８６】

【０７０９】１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒド
ロキシピラゾール−４−カルボン酸エチル１ｇ、５−ア
ミノ−２−イソブトキシベンゾニトリル０．８ｇをピリ
ジン１０ｍｌに加え、１２０℃で４時間攪拌した。減圧
下溶媒を留去した後、残渣に塩酸を加え、クロロホルム
にて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫
酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残
渣にジイソプロピルエーテルを加え結晶化させた後、エ
タノール−ジイソプロピルエーテル混合溶媒から再結晶
を行うことにより標記化合物０．２ｇを得た。融点：２
０７〜２０８℃

【０７１０】実施例１８：Ｎ−（３−シアノ−４−ネオ
ペンチルオキシフェニル）−１−（４−フルオロフェニ
ル）−Ｎ，３−ジメチルピラゾール−４−カルボキサミ
ド １／２水和物

【０７１１】

【化１８７】

【０７１２】Ｎ−（３−シアノ−４−ネオペンチルオキ
シフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−メ
チルピラゾール−４−カルボキサミド１．５ｇを含むジ
メチルホルムアミド５ｍｌの溶液に氷冷下６０％含有水
素化ナトリウム０．２ｇを加え、１時間攪拌した後、ヨ
ウ化メチル０．６ｇを含むジメチルホルムアミド溶液１
ｍｌを加え、氷冷下１時間、室温まで昇温後さらに１時
間攪拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルにて抽出し
た。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：酢酸エチル：
ｎ−ヘキサン＝５：１）にて精製することにより、標記
化合物０．５ｇを得た。融点：６５〜６９℃

【０７１３】実施例１９：Ｎ−（３−シアノ−４−ネオ
ペンチルオキシフェニル）−Ｎ−［１−（４−フルオロ
フェニル）−３−メチルピラゾール−４−イルカルボニ
ル］グリシン

【０７１４】

【化１８８】

【０７１５】１−（４−フルオロフェニル）−３−メチ
ルピラゾール−４−カルボン酸８．１ｇおよび塩化チオ
ニル５．３ｇを含むジクロロエタン溶液４５ｍｌを８３
℃で３０分間攪拌して酸クロリドとした。これをＮ−
（３−シアノ−４−ネオペンチルオキシフェニル）グリ
シンエチル５．３ｇを含むピリジン溶液８０ｍｌに氷冷
下加え、１時間攪拌した。反応液を水に加え、酢酸エチ
ルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、減圧
下溶媒を留去した。残渣に水酸化ナトリウム１．８ｇ、
水４０ｍｌおよびエタノール４０ｍｌを加え、更に１時
間還流温度で攪拌した。減圧下溶媒を留去し、希塩酸を
加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水に
て洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下溶
媒を留去した。残渣にｎ−ヘキサンを加え結晶化させ、
トルエン−ｎ−ヘキサン混合溶媒から再結晶することに
より、標記化合物４．７ｇを得た。融点：１５６．７℃

【０７１６】実施例２０：Ｎ−（３−シアノ−４−ネオ
ペンチルオキシフェニル）−１−フェニル−３−メチル
ピラゾール−４−カルボキサミド

【０７１７】

【化１８９】

【０７１８】１−フェニル−３−メチルピラゾール−４
−カルボン酸２．２ｇ、５−アミノ−２−ネオペンチル
オキシベンゾニトリル２．２ｇ、トリエチルアミン３．
３ｇおよびシアノリン酸ジエチル２．７ｇをジメチルホ
ルムアミド２０ｍｌに加え、室温で１時間攪拌した。反
応液を水に加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽
和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥
後、減圧下溶媒を留去した。残渣にｎ−ヘキサンを加え
結晶化させた後、含水メタノールから再結晶を行うこと
により標記化合物２．４ｇを得た。融点：１５５〜１５
６℃

【０７１９】実施例２１：Ｎ−（３−シアノ−４−ネオ
ペンチルオキシフェニル）−１−メチル−３−フェニル
ピラゾール−５−カルボキサミド

【０７２０】

【化１９０】

【０７２１】１−メチル−３−フェニルピラゾール−５
−カルボン酸０．８ｇ、５−アミノ−２−ネオペンチル
オキシベンゾニトリル０．８ｇ、トリエチルアミン１．
２ｇおよびシアノリン酸ジエチル１．０ｇをジメチルホ
ルムアミド１０ｍｌに加え、室温で１時間攪拌した。反
応液を水に加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽
和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥
後、減圧下溶媒を留去した。残渣にｎ−ヘキサンを加え
結晶化させた後、含水メタノールから再結晶を行うこと
により標記化合物０．３ｇを得た。融点：２２３〜２２
４℃

【０７２２】実施例２２：Ｎ−（３−シアノ−４−ネオ
ペンチルオキシフェニル）−１−メチル−５−フェニル
ピラゾール−３−カルボキサミド

【０７２３】

【化１９１】

【０７２４】１−メチル−５−フェニルメピラゾール−
３−カルボン酸２．１ｇ、５−アミノ−２−ネオペンチ
ルオキシベンゾニトリル２．２ｇ、トリエチルアミン
３．４ｇおよびシアノリン酸ジエチル２．７ｇをジメチ
ルホルムアミド２５ｍｌに加え、室温で１時間攪拌し
た。反応液を水に加え、酢酸エチルにて抽出した。有機
層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて
乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣にｎ−ヘキサンを
加え結晶化させた後、含水ジメチルホルムアミドから再
結晶を行うことにより標記化合物３．１ｇを得た。融
点：１５６〜１５７℃

【０７２５】実施例２３：Ｎ−（３−ブロモ−４−ネオ
ペンチルオキシフェニル）−１−（４−フルオロフェニ
ル）−３−メチルピラゾール−４−カルボキサミド

【０７２６】

【化１９２】

【０７２７】１−（４−フルオロフェニル）−３−メチ
ルピラゾール−４−カルボン酸１．７ｇ、３−ブロモ−
４−ネオペンチルオキシアニリン２ｇ、トリエチルアミ
ン２．３ｇおよびシアノリン酸ジエチル１．９ｇをジメ
チルホルムアミド２０ｍｌに加え、室温で１時間攪拌し
た。反応液を水に加え、酢酸エチルにて抽出した。有機
層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて
乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣にｎ−ヘキサンを
加え結晶化させた後、含水ジメチルホルムアミドから再
結晶を行うことにより標記化合物１．４ｇを得た。融
点：１９３〜１９４℃

【０７２８】実施例２４：Ｎ−（３−シアノ−４−ｎ−
ヘキシルオキシフェニル）−１−（４−フルオロフェニ
ル）−３−メチルピラゾール−４−カルボキサミド

【０７２９】

【化１９３】

【０７３０】１−（４−フルオロフェニル）−３−メチ
ルピラゾール−４−カルボン酸１．０ｇ、５−アミノ−
２−ｎ−ヘキシルオキシベンゾニトリル１．０ｇ、トリ
エチルアミン１．４ｇおよびシアノリン酸ジエチル１．
２ｇをジメチルホルムアミド２０ｍｌに加え、室温で１
時間攪拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルにて抽出
した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣にｎ−
ヘキサンを加え結晶化させた後、酢酸エチルから再結晶
を行うことにより標記化合物０．５ｇを得た。融点：１
６０〜１６１℃

【０７３１】実施例２５：５−クロロ−Ｎ−（３−シア
ノ−４−ネオペンチルオキシフェニル）−１−（４−フ
ルオロフェニル）ピラゾール−４−カルボキサミド

【０７３２】

【化１９４】

【０７３３】５−クロロ−１−（４−フルオロフェニ
ル）−３−ピラゾール−４−カルボン酸１．０ｇ、５−
アミノ−２−ネオペンチルオキシベンゾニトリル０．９
ｇ、トリエチルアミン１．３ｇおよびシアノリン酸ジエ
チル１．０ｇをジメチルホルムアミド１０ｍｌに加え、
室温で１時間攪拌した。反応液を水に加え、酢酸エチル
にて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫
酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残
渣にｎ−ヘキサンを加え結晶化させた後、含水メタノー
ルから再結晶を行うことにより標記化合物０．６ｇを得
た。融点：１４９〜１５０℃

【０７３４】実施例２６：Ｎ−（３−シアノ−４−ネオ
ペンチルオキシフェニル）−１−（２，２，２−トリフ
ルオロエチル）ピラゾール−４−カルボキサミド

【０７３５】

【化１９５】

【０７３６】１−（２，２，２−トリフルオロエチル）
ピラゾール−４−カルボン酸２．２ｇ、５−アミノ−２
−ネオペンチルオキシベンゾニトリル２．５ｇ、１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール１．８ｇおよび１−エチル
−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミ
ド２．６ｇをジメチルホルムアミド２０ｍｌに加え、室
温で１．５時間攪拌した。反応液を炭酸カリウム水溶液
にて処理し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食
塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減
圧下溶媒を留去した。残渣にジイソプロピルエーテルを
加え結晶化させた後、酢酸エチルから再結晶することに
より標記化合物１．８ｇを得た。融点１５９〜１６０℃

【０７３７】実施例２７：Ｎ−（３−シアノ−４−ネオ
ペンチルオキシフェニル）−１−（４−フルオロフェニ
ル）−５−メチルピラゾール−３−カルボキサミド

【０７３８】

【化１９６】

【０７３９】１−（４−フルオロフェニル）−５−メチ
ルピラゾール−３−カルボン酸２．１ｇ、５−アミノ−
２−ネオペンチルオキシベンゾニトリル２．０ｇ、トリ
エチルアミン２．９ｇおよびシアノリン酸ジエチル２．
３ｇをジメチルホルムアミド２５ｍｌに加え、室温で１
時間攪拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルにて抽出
した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣にメタ
ノールを加え結晶化させた後、含水メタノールから再結
晶を行うことにより標記化合物１．９ｇを得た。融点：
１４６〜１４７℃

【０７４０】実施例２８：Ｎ−（３−シアノ−４−ネオ
ペンチルオキシフェニル）−１−（４−フルオロフェニ
ル）−３−メチルピラゾール−５−カルボキサミド

【０７４１】

【化１９７】

【０７４２】１−（４−フルオロフェニル）−３−メチ
ルピラゾール−５−カルボン酸１．４ｇ、５−アミノ−
２−ネオペンチルオキシベンゾニトリル１．３ｇ、トリ
エチルアミン１．９ｇおよびシアノリン酸ジエチル１．
６ｇをジメチルホルムアミド２０ｍｌに加え、室温で１
時間攪拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルにて抽出
した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣にメタ
ノールを加え結晶化させた後、含水メタノールから再結
晶を行うことにより標記化合物０．３ｇを得た。融点：
１６５℃

【０７４３】実施例２９：Ｎ−（３−シアノ−４−イソ
ブチルフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−３
−メチルピラゾール−４−カルボキサミド

【０７４４】

【化１９８】

【０７４５】１−（４−フルオロフェニル）−３−メチ
ルピラゾール−４−カルボン酸１．５ｇ、５−アミノ−
２−イソブチルベンゾニトリル１．２ｇ、トリエチルア
ミン２．０ｇおよびシアノリン酸ジエチル１．２ｇをジ
メチルホルムアミド１５ｍｌに加え、室温で１時間攪拌
した。反応液を水に加え、酢酸エチルにて抽出した。有
機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムに
て乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣に酢酸エチル−
ｎ−ヘキサン混合溶媒を加え結晶化させた後、含水ジメ
チルホルムアミドから再結晶を行うことにより標記化合
物０．９ｇを得た。融点：１７８〜１７９℃

【０７４６】実施例３０：１−第３級ブチル−Ｎ−（３
−シアノ−４−ネオペンチルオキシフェニル）−５−メ
チルピラゾール−４−カルボキサミド

【０７４７】

【化１９９】

【０７４８】１−第３級ブチル−５−メチルピラゾール
−４−カルボン酸２ｇ、５−アミノ−２−ネオペンチル
オキシベンゾニトリル２．２ｇ、トリエチルアミン３．
３ｇおよびシアノリン酸ジエチル２．７ｇをジメチルホ
ルムアミド２０ｍｌに加え、室温で１時間攪拌した。反
応液を水に加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽
和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥
後、減圧下溶媒を留去した。残渣にメタノールを加え結
晶化させた後、含水ジメチルホルムアミドから再結晶を
行うことにより標記化合物２．２ｇを得た。融点：１４
３〜１４４℃

【０７４９】実施例３１：Ｎ−｛３−シアノ−４−［２
−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−１−（４
−フルオロフェニル）−５−メチルピラゾール−４−カ
ルボキサミド 塩酸塩 １／４水和物

【０７５０】

【化２００】

【０７５１】１−（４−フルオロフェニル）−５−ジメ
チルピラゾール−４−カルボン酸３５ｇ、１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール２５．５ｇおよび１−エチル−３
−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド３
６ｇをジメチルホルムアミド３６０ｍｌに加え、室温で
１．５時間攪拌した。反応液を炭酸カリウム水溶液にて
処理し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水
にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下
溶媒を留去した。残渣にジイソプロピルエーテルを加え
結晶化させた後、酢酸エチルから再結晶することによ
り、１−（４−フルオロフェニル）−５−ジメチルピラ
ゾール−４−カルボン酸・１−ベンゾトリアゾールエス
テル６２ｇを得た。融点１６６〜１６８℃

【０７５２】１−（４−フルオロフェニル）−５−ジメ
チルピラゾール−４−カルボン酸・１−ベンゾトリアゾ
ールエステル３ｇおよび５−アミノ−２−［２−（ジメ
チルアミノ）エトキシ］ベンゾニトリル２．３ｇをエタ
ノール３０ｍｌに加え、７８℃で３時間攪拌した。溶媒
を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（移動相：クロロホルム：メタノール＝５０：１）
にて精製し、得られた油状物質に１０％塩化水素−イソ
プロパノール溶液を加え結晶化させ、メタノール−酢酸
エチル混合溶媒から再結晶を行うことにより、標記化合
物０．４ｇを得た。融点：２５８℃

【０７５３】実施例３２：Ｎ−（３−シアノ−４−ネオ
ペンチルオキシフェニル）−１−シクロヘキシル−５−
メチルピラゾール−４−カルボキサミド １水和物

【０７５４】

【化２０１】

【０７５５】１−シクロヘキシル−５−メチルピラゾー
ル−４−カルボン酸１．２ｇ、５−アミノ−２−ネオペ
ンチルオキシベンゾニトリル１．１ｇ、トリエチルアミ
ン１．７ｇおよびシアノリン酸ジエチル１．４ｇをジメ
チルホルムアミド１５ｍｌに加え、室温で１時間攪拌し
た。反応液を水に加え、酢酸エチルにて抽出した。有機
層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて
乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣にメタノールを加
え結晶化させた後、含水ジメチルホルムアミドから再結
晶を行うことにより標記化合物１．２ｇを得た。融点：
１２６〜１２８℃

【０７５６】実施例３３：Ｎ−［３−シアノ−４−フェ
ノキシフェニル］−１−（４−フルオロフェニル）−５
−メチルピラゾール−４−カルボキサミド

【０７５７】

【化２０２】

【０７５８】１−（４−フルオロフェニル）−５−メチ
ルピラゾール−４−カルボン酸・１−ベンゾトリアゾー
ルエステル１．６ｇおよび５−アミノ−２−フェノキシ
ベンゾニトリル１ｇをエタノール１２ｍｌに加え、７８
℃で３時間攪拌した。溶媒を留去した後、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：クロロホル
ム：メタノール＝５０：１）にて精製し、酢酸エチルか
ら再結晶を行うことにより標記化合物０．７ｇを得た。
融点：１８２〜１８３℃

【０７５９】実施例３４：Ｎ−［３−シアノー４−
（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１
−（４−フルオロフェニル）ピロール−３−カルボキサ
ミド

【０７６０】

【化２０３】

【０７６１】１−（４−フルオロフェニル）ピロール−
３−カルボン酸１ｇおよび塩化チオニル０．７ｇを含む
ジクロロエタン溶液１０ｍｌを８３℃で３０分間攪拌し
て酸クロリドとした。これに５−アミノ−２−（２，
２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾニトリル１．１
ｇを含むピリジン溶液１０ｍｌに氷冷下加え、１時間攪
拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルにて抽出した。
有機層を飽和食塩水にて洗浄後、減圧下溶媒を留去し
た。残渣にジイソプロピルエーテルを加え結晶化させた
後、トルエン−アセトニトリル混合溶媒から再結晶する
ことにより標記化合物０．４ｇを得た。融点：２２７〜
２２８℃

【０７６２】実施例３５：Ｎ−（３−シアノ−４−ネオ
ペンチルオキシフェニル）−Ｎ−［１−（４−フルオロ
フェニル）ピロール−３−イルカルボニル］グリシン

【０７６３】

【化２０４】

【０７６４】Ｎ−（３−シアノ−４−ネオペンチルオキ
シフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）ピロール
−３−カルボキサミド２．２ｇを含むジメチルホルムア
ミド２４ｍｌの溶液に氷冷下６０％含有水素化ナトリウ
ム０．３ｇを加えて１時間攪拌した後、ブロモ酢酸エチ
ル１．２ｇを含むジメチルホルムアミド溶液１ｍｌを加
え、氷冷下１時間、室温まで昇温後さらに１時間攪拌し
た。反応液を水に加え、酢酸エチルにて抽出した。有機
層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて
乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（移動相：酢酸エチル：ｎ−ヘキ
サン＝５：１）にて精製し、油状物質としてＮ−（３−
シアノ−４−ネオペンチルオキシフェニル）−Ｎ−［１
−（４−フルオロフェニル）ピロール−３−イルカルボ
ニル］グリシンエチルを得た。これをエタノール１０ｍ
ｌに加えて、さらに１０％水酸化ナトリウム水溶液１０
ｍｌを加え、還流温度で３０分攪拌した。減圧下溶媒を
留去し、希塩酸を加えて得られた結晶を含水ジメチルホ
ルムアミドから再結晶することにより標記化合物０．８
ｇを得た。融点：２４８〜２４９℃

【０７６５】実施例３６：Ｎ−（３−シアノ−４−シク
ロヘキシルオキシフェニル）−１−（４−フルオロフェ
ニル）ピロール−３−カルボキサミド

【０７６６】

【化２０５】

【０７６７】１−（４−フルオロフェニル）ピロール−
３−カルボン酸１．５ｇおよび塩化チオニル１．０ｇを
ジクロロエタン１０ｍｌ中、１１０℃で３０分間反応さ
せて酸クロリドとした。減圧下溶媒を留去し、これに５
−アミノ−２−シクロヘキシルオキシベンゾニトリル
１．６ｇおよびピリジン１０ｍｌを加え、室温で１時間
攪拌した。反応液を希塩酸にて処理し、酢酸エチルにて
抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウムおよび飽和食塩
水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧
下溶媒を留去した。残渣に含水メタノールを加え結晶化
させた後、更に含水メタノールから再結晶することによ
り標記化合物１．９ｇを得た。融点：１１１〜１１３℃

【０７６８】実施例３７：Ｎ−（３−シアノ−４−ピペ
リジノフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−５
−メチルピラゾール−４−カルボキサミド

【０７６９】

【化２０６】

【０７７０】１−（４−フルオロフェニル）−５−メチ
ルピラゾール−４−カルボン酸・１−ベンゾトリアゾー
ルエステル２ｇおよび５−アミノ−２−ピペリジノベン
ゾニトリル１．１ｇをエタノール２０ｍｌ中、７８℃で
３時間反応させた。溶媒を留去した後、残渣に炭酸カリ
ウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を
希塩酸および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムにて乾燥後、溶媒を留去した。残渣に酢酸エチル−ｎ
−ヘキサン混合溶媒を加えて結晶化させた後、酢酸エチ
ルから再結晶することにより標記化合物１．２ｇを得
た。融点：１９６〜１９７℃

【０７７１】実施例３８：Ｎ−（３−シアノー４−ネオ
ペンチルオキシフェニル）−Ｎ−［１−（４−フルオロ
フェニル）−５−メチルピラゾール−４−イルカルボニ
ル］グリシン

【０７７２】

【化２０７】

【０７７３】Ｎ−（３−シアノ−４−ネオペンチルオキ
シフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−５−メ
チルピラゾール−４−カルボキサミド１．８ｇおよび６
０％含有水素化ナトリウム０．２ｇをジメチルホルムア
ミド２４ｍｌ中で氷冷下１時間反応させた。続いて、ブ
ロモ酢酸エチル０．８ｇを含むジメチルホルムアミド溶
液１ｍｌを加え、氷冷下１時間、室温まで昇温後さらに
１時間攪拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルにて抽
出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：酢酸エチ
ル：ｎ−ヘキサン＝５：１）にて精製することにより、
油状物質としてＮ−（３−シアノ−４−ネオペンチルオ
キシフェニル）−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）
−５−メチルピラゾール−４−イルカルボニル］グリシ
ンエチルを得た。これをエタノール１０ｍｌに加え、さ
らに１０％水酸化ナトリウム水溶液１０ｍｌを加え、還
流温度で３０分攪拌した。減圧下溶媒を留去し、希塩酸
を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。飽和食塩水にて
洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下溶媒
を留去した。残渣にトルエン−ｎ−ヘキサン混合溶媒を
加えて結晶化させた後、トルエン−ｎ−ヘキサン混合溶
媒から再結晶することにより標記化合物０．７ｇを得
た。融点：１０５〜１１０℃

【０７７４】実施例３９：Ｎ−（３−シアノ−４−ネオ
ペンチルオキシフェニル）−１−（４−フルオロフェニ
ル）−５−メトキシピラゾール−４−カルボキサミド

【０７７５】

【化２０８】

【０７７６】金属ナトリウム０．０６５ｇを含む２０ｍ
ｌメタノール溶液に、５−クロロ−Ｎ−（３−シアノ−
４−ネオペンチルオキシフェニル）−１−（４−フルオ
ロフェニル）ピラゾール−４−カルボキサミド１ｇおよ
び触媒量のヨウ化カリウムを加え、６５℃で５時間攪拌
した。溶媒を留去し、残渣に水を加えて結晶化させ、含
水メタノールから再結晶を行うことにより標記化合物
０．３ｇを得た。融点：１２０〜１２３℃

【０７７７】実施例４０：Ｎ−（３−シアノ−４−モル
ホリノフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−５
−メチルピラゾール−４−カルボキサミド

【０７７８】

【化２０９】

【０７７９】１−（４−フルオロフェニル）−５−メチ
ルピラゾール−４−カルボン酸２．２ｇおよび塩化チオ
ニル１．５ｇを含むジクロロエタン溶液２０ｍｌを８３
℃で３０分間攪拌して酸クロリドとした。これに５−ア
ミノ−２−モルホリノベンゾニトリル２．０ｇを含むピ
リジン溶液１０ｍｌを氷冷下加え、１時間攪拌した。反
応液を水に加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽
和食塩水にて洗浄後、減圧下溶媒を留去した。残渣にジ
イソプロピルエーテルを加え結晶化させた後、含水エタ
ノールから再結晶することにより標記化合物２．１ｇを
得た。融点：２０１〜２０２℃

【０７８０】実施例４１：Ｎ−（３−シアノ−４−ジエ
チルアミノフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）
−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド

【０７８１】

【化２１０】

【０７８２】１−（４−フルオロフェニル）−５−メチ
ルピラゾール−４−カルボン酸２．２ｇおよび塩化チオ
ニル１．５ｇを含むジクロロエタン溶液２０ｍｌを８３
℃で３０分間攪拌して酸クロリドとした。これに５−ア
ミノ−２−ジエチルアミノベンゾニトリル１．９ｇを含
むピリジン溶液１０ｍｌを氷冷下加え、１時間攪拌し
た。反応液を水に加え、酢酸エチルにて抽出した。有機
層を飽和食塩水にて洗浄後、減圧下溶媒を留去した。残
渣にジイソプロピルエーテルを加え結晶化させた後、含
水メタノールから再結晶することにより標記化合物２．
１ｇを得た。融点：１３５〜１３６℃

【０７８３】実施例４２：Ｎ−［３−シアノ−４−（４
−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−１−（４
−フルオロフェニル）−５−メチルピラゾール−４−カ
ルボキサミド

【０７８４】

【化２１１】

【０７８５】１−（４−フルオロフェニル）−５−メチ
ルピラゾール−４−カルボン酸２．２ｇおよび塩化チオ
ニル１．５ｇを含むジクロロエタン溶液２０ｍｌを８３
℃で３０分間攪拌して酸クロリドとした。これに５−ア
ミノ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾ
ニトリル１．９ｇを含むピリジン溶液１０ｍｌを氷冷下
加え、１時間攪拌した。反応液を水酸化ナトリウム水溶
液にて処理し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和
食塩水にて洗浄後、減圧下溶媒を留去した。残渣にジイ
ソプロピルエーテルを加え結晶化させた後、エタノール
から再結晶することにより標記化合物１．６ｇを得た。
融点：２０５〜２０７℃

【０７８６】実施例４３：Ｎ−（３−シアノ−４−ピペ
リジノフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）ピロ
ール−２−カルボキサミド

【０７８７】

【化２１２】

【０７８８】１−（４−フルオロフェニル）ピロール−
２−カルボン酸２ｇおよび塩化チオニル１．４ｇを含む
ジクロロエタン溶液２０ｍｌを８３℃で３０分間攪拌し
て酸クロリドとした。これに５−アミノ−２−ピペリジ
ノベンゾニトリル２．０ｇを含むピリジン溶液２０ｍｌ
を氷冷下加え、１時間攪拌した。反応液を水酸化ナトリ
ウム水溶液にて処理し、酢酸エチルにて抽出した。有機
層を飽和食塩水にて洗浄後、減圧下溶媒を留去した。残
渣にジイソプロピルエーテルを加え結晶化させた後、酢
酸エチル−トルエン混合溶媒から再結晶することにより
標記化合物０．７ｇを得た。融点：１５８〜１５９℃

【０７８９】実施例４４：Ｎ−（３−シアノ−４−ネオ
ペンチルオキシフェニル）−５−メチルピラゾール−４
−カルボキサミド

【０７９０】

【化２１３】

【０７９１】５−メチルピラゾール−４−カルボン酸２
ｇ、５−アミノ−２−ネオペンチルオキシベンゾニトリ
ル３．２ｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール２．５
ｇおよび１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロ
ピル）カルボジイミド３．６ｇをジメチルホルムアミド
１１０ｍｌに加え、室温で５時間攪拌した。反応液を炭
酸カリウム水溶液にて処理し、酢酸エチルにて抽出し
た。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：クロロホル
ム：メタノール＝１００：１）にて精製し、得られた油
状物質をトルエン−ｎ−ヘキサン混合溶媒から再結晶す
ることにより標記化合物０．８ｇを得た。融点：１３３
〜１３４℃

【０７９２】実施例４５：Ｎ−［３−シアノ−４−（４
−ヒドロキシピペリジン−１−イル）フェニル］−１−
（４−フルオロフェニル）−５−メチルピラゾール−４
−カルボキサミド

【０７９３】

【化２１４】

【０７９４】１−（４−フルオロフェニル）−５−メチ
ルピラゾール−４−カルボン酸・１−ベンゾトリアゾー
ルエステル２ｇおよび５−アミノ−２−（４−ヒドロキ
シピペリジノ）ベンゾニトリル１．０ｇをエタノール２
０ｍｌ中、７８℃で３時間反応させた。溶媒を留去した
後、残渣に炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて
抽出した。有機層を希塩酸および飽和食塩水にて洗浄
し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。
残渣にジイソプロパノールを加えて結晶化させた後、酢
酸エチル−トルエン混合溶媒から再結晶することにより
標記化合物０．７ｇを得た。融点：２１５〜２１６℃

【０７９５】実施例４６：Ｎ−（３−シアノ−４−ネオ
ペンチルオキシフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチ
ル）−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド

【０７９６】

【化２１５】

【０７９７】１−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチ
ルピラゾール−４−カルボン酸１．７ｇ、５−アミノ−
２−ネオペンチルオキシベンゾニトリル２．１ｇ、１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール１．６ｇおよび１−エチ
ル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイ
ミド２．３ｇをジメチルホルムアミド２０ｍｌに加え、
室温で５時間攪拌した。反応液を炭酸カリウム水溶液に
て処理し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩
水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧
下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（移動相：クロロホルム：メタノール＝１０
０：１）にて精製し、得られた油状物質にジイソプロピ
ルエーテルを加えて結晶化させた後、酢酸エチル−ジイ
ソプロピルエーテル混合溶媒から再結晶することにより
標記化合物１．１ｇを得た。融点：９８〜１００℃

【０７９８】実施例４７：Ｎ−（３−シアノ−４−ピペ
リジノフェニル）−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニ
ル）ピロール−２−イルカルボニル］グリシンエチル

【０７９９】

【化２１６】

【０８００】Ｎ−（３−シアノ−４−ピペリジノフェニ
ル）−１−（４−フルオロフェニル）ピロール−２−イ
ルカルボキサミド１．１ｇおよび６０％含有水素化ナト
リウム０．２ｇをジメチルホルムアミド２４ｍｌ中で氷
冷下１時間反応させた。続いて、ブロモ酢酸エチル０．
８ｇを含むジメチルホルムアミド溶液１ｍｌを加え、氷
冷下１時間、室温まで昇温後さらに１時間攪拌した。反
応液を水に加え酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和
食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、
減圧下溶媒を留去した。残渣にトルエン−ジイソプロピ
ルエーテル混合溶媒を加えて結晶させた後、酢酸エチル
−ｎ−ヘキサン混合溶媒から再結晶することにより標記
化合物１．３ｇを得た。融点：１３８〜１３９℃

【０８０１】実施例４８：Ｎ−（３−シアノ−４−ピペ
リジノフェニル）−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニ
ル）ピロール−２−イルカルボニル］グリシン １水和
物

【０８０２】

【化２１７】

【０８０３】Ｎ−（３−シアノ−４−ピペリジノフェニ
ル）−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）ピロール−
２−イルカルボニル］グリシンエチル１．０ｇをエタノ
ール１０ｍｌに加え、さらに１０％水酸化ナトリウム水
溶液１０ｍｌを加え、還流温度で３０分攪拌した。減圧
下溶媒を留去し、希塩酸を加えて酢酸エチルにて抽出し
た。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣にトルエ
ン−ジイソプロピルエーテル混合溶媒を加えて結晶化さ
せた後、含水メタノールから再結晶することにより標記
化合物０．５ｇを得た。融点：１１７〜１２０℃

【０８０４】実施例４９：Ｎ−（３−シアノ−４−ピペ
リジノフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）ピロ
ール−３−カルボキサミド

【０８０５】

【化２１８】

【０８０６】１−（４−フルオロフェニル）ピロール−
３−カルボン酸２ｇおよび塩化チオニル１．４ｇを含む
ジクロロエタン溶液２０ｍｌを８３℃で３０分間攪拌し
て酸クロリドとした。これに５−アミノ−２−ピペリジ
ノベンゾニトリル２．０ｇを含むピリジン溶液２０ｍｌ
を氷冷下加え、１時間攪拌した。反応液を水酸化ナトリ
ウム水溶液にて処理し、酢酸エチルにて抽出した。有機
層を飽和食塩水にて洗浄後、減圧下溶媒を留去し、残渣
にジイソプロピルエーテルを加えて結晶化させた後、酢
酸エチル−ｎ−ヘキサン混合溶媒から再結晶することに
より標記化合物０．７ｇを得た。融点：１９５〜１９６
℃

【０８０７】実施例５０：Ｎ−［３−シアノ−４−ネオ
ペンチルオキシフェニル］−１−（４−フルオロフェニ
ル）ピロール−２−カルボキサミド

【０８０８】

【化２１９】

【０８０９】１−（４−フルオロフェニル）ピロール−
２−カルボン酸５ｇおよび塩化チオニル３．５ｇを含む
ジクロロエタン溶液５０ｍｌを８３℃で１時間攪拌して
酸クロリドとした。これに５−アミノ−２−ネオペンチ
ルオキシベンゾニトリル５ｇを含むピリジン溶液５０ｍ
ｌを氷冷下加え、１時間攪拌した。反応液を水酸化ナト
リウム水溶液にて処理し、酢酸エチルにて抽出した。有
機層を飽和食塩水にて洗浄後、減圧下溶媒を留去した。
残渣にジイソプロピルエーテルを加えて結晶化させた
後、トルエン−酢酸エチル混合溶媒から再結晶すること
により標記化合物７．９ｇを得た。融点：１８１〜１８
２℃

【０８１０】実施例５１：４−［Ｎ−（３−シアノ−４
−ネオペンチルオキシフェニル）カルバモイル］−３−
メチルピラゾール−１−イル酢酸エチル

【０８１１】

【化２２０】

【０８１２】Ｎ−（３−シアノ−４−ネオペンチルオキ
シフェニル）−５−メチルピラゾール−４−カルボキサ
ミド２．４ｇ、炭酸カリウム１．１ｇ、ヨウ化カリウム
１．４ｇおよびブロモ酢酸エチル１．４ｇをジメチルホ
ルムアミド２４ｍｌおよびトルエン２４ｍｌの混合溶媒
に加え、６０℃で４時間攪拌した。反応液を水に加え、
希塩酸および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：クロロホル
ム）にて精製し、得られた油状物質に塩化メチレンを加
えて結晶化させた後、塩化メチレン−ｎ−ヘキサン混合
溶媒から再結晶することにより標記化合物０．７ｇを得
た。融点：２４０℃

【０８１３】実施例５２：４−［Ｎ−（３−シアノ−４
−ネオペンチルオキシフェニル）カルバモイル］−３−
メチルピラゾール−１−イル酢酸

【０８１４】

【化２２１】

【０８１５】４−［Ｎ−（３−シアノ−４−ネオペンチ
ルオキシフェニル）カルバモイル］−３−メチルピラゾ
ール−１−イル酢酸エチル０．７ｇをエタノール５ｍｌ
に加えさらに１０％水酸化ナトリウム水溶液５ｍｌを加
え、還流温度で３０分攪拌した。減圧下溶媒を留去し、
希塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和
食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、
減圧下溶媒を留去した。残渣にジイソプロピルエーテル
を加えて結晶化させた後、酢酸エチル−ジイソプロピル
エーテル混合溶媒から再結晶することにより標記化合物
０．２ｇを得た。融点：２３４〜２４５℃

【０８１６】実施例５３：Ｎ−（３−シアノ−４−ネオ
ペンチルオキシフェニル）−Ｎ−［１−（４−フルオロ
フェニル）ピロール−２−イルカルボニル］グリシン
１／２水和物

【０８１７】

【化２２２】

【０８１８】Ｎ−［３−シアノ−４−ネオペンチルオキ
シフェニル］−１−（４−フルオロフェニル）ピロール
−２−カルボキサミド４．０ｇおよび６０％含有水素化
ナトリウム０．６ｇをジメチルホルムアミド４０ｍｌ中
で氷冷下１時間反応させた。続いて、ブロモ酢酸エチル
３．４ｇを含むジメチルホルムアミド溶液３ｍｌを加
え、氷冷下１時間、室温まで昇温後さらに１時間攪拌し
た。反応液を水に加え、酢酸エチルにて抽出した。有機
層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて
乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣にエタノール４０
ｍｌを加え、さらに１０％水酸化ナトリウム水溶液５０
ｍｌを加え、還流温度で３０分攪拌した。減圧下溶媒を
留去し、希塩酸を加えて酢酸エチルにて抽出した。有機
層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて
乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣にクロロホルム−
ｎ−ヘキサン混合溶媒を加えて結晶化させた後、含水エ
タノールから再結晶することにより標記化合物３．０ｇ
を得た。融点：１４０〜１４３℃

【０８１９】実施例５４：Ｎ−［３−シアノ−４−（４
−ヒドロキシピペリジン−１−イル）フェニル）−１−
（４−フルオロフェニル）−３−メチルピラゾール−４
−カルボキサミド

【０８２０】

【化２２３】

【０８２１】１−（４−フルオロフェニル）−３−メチ
ルピラゾール−４−カルボン酸１．０ｇ、５−アミノ−
２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ベンゾニ
トリル１．０ｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
０．７ｇおよび１−エチル−３−（３’−ジメチルアミ
ノプロピル）カルボジイミド１．０ｇをジメチルホルム
アミド２０ｍｌに加え、室温で５時間攪拌した。反応液
を炭酸カリウム水溶液にて処理し、酢酸エチルにて抽出
した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：クロロホル
ム：メタノール＝１００：１）にて精製し、得られた油
状物質にジイソプロピルエーテルを加えて結晶化させた
後、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテル混合溶媒から
再結晶することにより標記化合物０．７ｇを得た。融
点：２２４〜２２５℃

【０８２２】実施例５５：Ｎ−（３−シアノ−４−（４
−第３級ブチルジメチルシリルオキシピペリジン−１−
イル）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−５
−メチルピラゾール−４−カルボキサミド

【０８２３】

【化２２４】

【０８２４】１−（４−フルオロフェニル）−５−メチ
ルピラゾール−４−カルボン酸２．４ｇおよび塩化チオ
ニル１．６ｇを含むジクロロエタン溶液２０ｍｌを８３
℃で３０分間攪拌して酸クロリドとした。これに５−ア
ミノ−２−（４−第３級ブチルジメチルシリルオキシピ
ペリジン−１−イル）ベンゾニトリル３．６ｇおよびピ
リジン４０ｍｌを加え、室温で１時間攪拌した。反応液
を水酸化ナトリウム水溶液にて処理し、酢酸エチルにて
抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、減圧下溶媒
を留去した。残渣にジイソプロピルエーテルを加えて結
晶化させた後、酢酸エチルから再結晶することにより標
記化合物５．１ｇを得た。融点：１９５〜１９７℃

【０８２５】実施例５６：Ｎ−［３−シアノ−４−（４
−ヒドロキシピペリジン−１−イル）フェニル］−１−
（４−フルオロフェニル）−Ｎ，５−ジメチルピラゾー
ル−４−カルボキサミド

【０８２６】

【化２２５】

【０８２７】Ｎ−［３−シアノ−４−（４−第３級ブチ
ルジメチルシリルオキシピペリジン−１−イル）フェニ
ル］−１−（４−フルオロフェニル）−５−メチルピラ
ゾール−４−カルボキサミド１．５ｇおよび６０％含有
水素化ナトリウム０．２ｇをジメチルホルムアミド１０
ｍｌ中で氷冷下１時間反応させた。続いて、ヨウ化メチ
ル０．６ｇを含むジメチルホルムアミド溶液１ｍｌを加
え、氷冷下１時間、室温まで昇温後さらに１時間攪拌し
た。反応液を水に加え、酢酸エチルにて抽出した。有機
層を希塩酸および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣にフ
ッ化テトラブチルアンモニウム１．４ｇ、テトラヒドロ
フラン１０ｍｌおよびアセトニトリル１０ｍｌを加え、
８０℃で２時間攪拌した。反応液を水に加え、酢酸エチ
ルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水
硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去した。
残渣に酢酸エチル−ｎ−ヘキサン混合溶媒を加えて結晶
化させた後、酢酸エチル−エタノール混合溶媒から再結
晶することにより標記化合物０．８ｇを得た。融点：２
１１〜２１２℃

【０８２８】実施例５７：Ｎ−［３−シアノ−４−（４
−ヒドロキシピペリジン−１−イル）フェニル］−Ｎ−
［１−（４−フルオロフェニル）−５−メチルピラゾー
ル−４−イルカルボニル］グリシン １／２イソプロパ
ノール

【０８２９】

【化２２６】

【０８３０】Ｎ−［３−シアノ−４−（４−第３級ブチ
ルジメチルシリルオキシピペリジン−１−イル）フェニ
ル］−１−（４−フルオロフェニル）−５−メチルピラ
ゾール−４−カルボキサミド３．３ｇおよび６０％含有
水素化ナトリウム０．３ｇをジメチルホルムアミド３０
ｍｌ中で氷冷下１時間反応させた。続いて、ブロモ酢酸
エチル１．４ｇを含むジメチルホルムアミド溶液１０ｍ
ｌを加え、氷冷下１時間、室温まで昇温後さらに１時間
攪拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルにて抽出し
た。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣にフッ化
テトラブチルアンモニウム３．０ｇ、テトラヒドロフラ
ン２０ｍｌおよびアセトニトリル２０ｍｌを加え、８０
℃で１時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、希塩酸を加
えて酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて
洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下溶媒
を留去した。残渣にトルエン−酢酸エチル混合溶媒を加
えて結晶化させた後、含水イソプロパノールから再結晶
することにより標記化合物０．３ｇを得た。融点：１５
５〜１５８℃

【０８３１】実施例５８：Ｎ−（３−シアノ−４−ネオ
ペンチルオキシフェニル）−Ｎ−［１−（４−フルオロ
フェニル）ピラゾール−４−イルカルボニル］グリシン
エチル

【０８３２】

【化２２７】

【０８３３】１−（４−フルオロフェニル）ピラゾール
−４−カルボン酸１．２ｇおよび塩化チオニル０．７ｇ
を含むジクロロエタン溶液１５ｍｌを８３℃で１時間攪
拌して酸クロリドとした。これにＮ−（３−シアノ−４
−ネオペンチルオキシフェニル）グリシンエチル１．５
ｇを含むピリジン溶液１５ｍｌを氷冷下で加え、１時間
攪拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルにて抽出し
た。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、減圧下溶媒を留去
した。残渣にトルエン−ｎ−ヘキサン混合溶媒を加えて
結晶化させ、含水エタノールから再結晶することにより
標記化合物１．７ｇを得た。融点：１５３〜１５５℃

【０８３４】実施例５９：Ｎ−（３−シアノ−４−ネオ
ペンチルオキシフェニル）−Ｎ−［１−（４−フルオロ
フェニル）ピラゾール−４−イルカルボニル］グリシン

【０８３５】

【化２２８】

【０８３６】Ｎ−（３−シアノ−４−ネオペンチルオキ
シフェニル）−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）ピ
ラゾール−４−イルカルボニル］グリシンエチル１．５
ｇをエタノール１５ｍｌに加え、さらに１０％水酸化ナ
トリウム水溶液１０ｍｌを加え、還流温度で３０分攪拌
した。減圧下溶媒を留去し、希塩酸を加えて酢酸エチル
にて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫
酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残
渣にクロロホルム−ｎ−ヘキサン混合溶媒を加えて結晶
化させた後、含水酢酸から再結晶することにより標記化
合物０．９ｇを得た。融点：２７４〜２７５℃／分解

【０８３７】実施例６０：Ｎ−｛３−シアノ−４−［４
−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］フ
ェニル｝−１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル
ピラゾール−４−カルボキサミド

【０８３８】

【化２２９】

【０８３９】１−（４−フルオロフェニル）−５−メチ
ルピラゾール−４−カルボン酸・１−ベンゾトリアゾー
ルエステル３０ｇおよび５−アミノ−２−［４−（２−
ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］ベンゾニト
リル２１．９ｇをエタノール１００ｍｌ中、７８℃で３
時間反応させた。溶媒を留去した後、残渣に炭酸カリウ
ム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽
和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、
溶媒を留去した。残渣に酢酸エチルを加えて結晶化させ
た後、酢酸エチルから再結晶することにより標記化合物
２５ｇを得た。融点：１７９〜１８０℃

【０８４０】実施例６１：４−（１−｛２−シアノ−４
−［１−（４−フルオロフェニル）−５−メチルピラゾ
ール−４−カルボキサミド］フェニル｝ピペリジン−４
−イルオキシ）−４−オキソ酪酸

【０８４１】

【化２３０】

【０８４２】Ｎ−［３−シアノ−４−（４−ヒドロキシ
ピペリジノ）フェニル］−１−（４−フルオロフェニ
ル）−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド１．
９ｇ、無水コハク酸０．５ｇおよび触媒量のｐ−トルエ
ンスルホン酸１水和物をニトロベンゼン４０ｍｌに加
え、１１０℃で６時間攪拌した。反応液を氷冷下まで冷
却した後、ジイソプロピルエーテルを加えた。析出した
結晶を濾取し、含水エタノールから再結晶することによ
り標記化合物１．２ｇを得た。融点：２１９〜２２０℃

【０８４３】実施例６２：Ｎ−［３−シアノ−４−ネオ
ペンチルオキシフェニル］−Ｎ−［１−（３−トリフル
オロメチルフェニル）−３−メチルピラゾール−４−イ
ルカルボニル］グリシンエチル

【０８４４】

【化２３１】

【０８４５】１−（３−トリフルオロメチルフェニル）
−３−メチルピラゾール−４−カルボン酸１．６ｇおよ
び塩化チオニル０．８ｇを含むジクロロエタン溶液２０
ｍｌを８３℃で１時間攪拌して酸クロリドとした。これ
にＮ−（３−シアノ−４−ネオペンチルオキシフェニ
ル）グリシンエチル１．４ｇを含むピリジン溶液１５ｍ
ｌを氷冷下加え、１時間攪拌した。反応液を水に加え、
酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄
後、減圧下溶媒を留去し、残渣をエタノールから再結晶
することにより標記化合物１．７ｇを得た。融点：１５
６〜１５８℃

【０８４６】実施例６３：Ｎ−（３−シアノ−４−ネオ
ペンチルオキシフェニル）−Ｎ−［１−（３−トリフル
オロメチルフェニル）−３−メチルピラゾール−４−イ
ルカルボニル］グリシン

【０８４７】

【化２３２】

【０８４８】Ｎ−（３−シアノ−４−ネオペンチルオキ
シフェニル）−Ｎ−［１−（３−トリフルオロメチルフ
ェニル）−３−メチルピラゾール−４−イルカルボニ
ル］グリシンエチル１．５ｇをエタノール１５ｍｌに加
え、さらに１０％水酸化ナトリウム水溶液１０ｍｌを加
えて還流温度で３０分攪拌した。減圧下溶媒を留去し、
希塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和
食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、
減圧下溶媒を留去した。残渣にクロロホルム−ｎ−ヘキ
サン混合溶媒を加えて結晶化させた後、含水酢酸から再
結晶することにより標記化合物０．９ｇを得た。融点：
１１０〜１１２℃

【０８４９】実施例６４：Ｎ−｛３−シアノ−４−［４
−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］フ
ェニル｝−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−
メチルピラゾール−４−カルボキサミド １／４イソプ
ロパノール

【０８５０】

【化２３３】

【０８５１】１−（２，４−ジフルオロフェニル）−５
−メチルピラゾール−４−カルボン酸２．３ｇおよび塩
化チオニル１．４ｇを含むジクロロエタン溶液２０ｍｌ
を８３℃で３０分間攪拌して酸クロリドとした。これに
５−アミノ−２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペ
ラジン−１−イル］ベンゾニトリル２．８ｇを含むピリ
ジン溶液２０ｍｌに氷冷下加え、１時間攪拌した。反応
液を水酸化ナトリウム水溶液にて処理し、酢酸エチルに
て抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、減圧下溶
媒を留去した。残渣に酢酸エチルを加えて結晶化させた
後、酢酸エチル−イソプロパノール混合溶媒から再結晶
することにより標記化合物３．１ｇを得た。融点：１４
９〜１５１℃

【０８５２】実施例６５：Ｎ−（３−シアノ−４−ネオ
ペンチルオキシフェニル）−Ｎ−［１−（４−メトキシ
フェニル）−３−メチルピラゾール−４−イルカルボニ
ル］グリシンエチル

【０８５３】

【化２３４】

【０８５４】１−（４−メトキシフェニル）−３−メチ
ルピラゾール−４−カルボン酸１．４ｇおよび塩化チオ
ニル０．８ｇを含むジクロロエタン溶液２０ｍｌを８３
℃で１時間攪拌して酸クロリドとした。これにＮ−（３
−シアノ−４−ネオペンチルオキシフェニル）グリシン
エチル１．４ｇを含むピリジン溶液１５ｍｌを氷冷下加
え、１時間攪拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルに
て抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、減圧下溶
媒を留去し、エタノールから再結晶することにより標記
化合物１．８ｇを得た。融点：１１３〜１１４℃

【０８５５】実施例６６：Ｎ−（３−シアノ−４−ネオ
ペンチルオキシフェニル）−Ｎ−［１−（４−メトキシ
フェニル）−３−メチルピラゾール−４−イルカルボニ
ル］グリシン

【０８５６】

【化２３５】

【０８５７】Ｎ−（３−シアノ−４−ネオペンチルオキ
シフェニル）−Ｎ−［１−（４−メトキシフェニル）−
３−メチルピラゾール−４−イルカルボニル］グリシン
エチル１．８ｇをエタノール２０ｍｌに加え、さらに１
０％水酸化ナトリウム水溶液２０ｍｌを加えて還流温度
で３０分攪拌した。減圧下溶媒を留去し、希塩酸を加え
て酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗
浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下溶媒を
留去した。残渣にクロロホルム−ｎ−ヘキサン混合溶媒
を加えて結晶化させた後、含水酢酸から再結晶すること
により標記化合物１．６ｇを得た。融点：９８〜１０１
℃

【０８５８】実施例６７：Ｎ−［１−（２−クロロ−５
−トリフルオロメチルフェニル）−３−メチルピラゾー
ル−４−イルカルボニル］ −Ｎ−［３−シアノ−４−
ネオペンチルオキシフェニル］グリシンエチル

【０８５９】

【化２３６】

【０８６０】１−（２−クロロ−５−トリフルオロメチ
ルフェニル）−３−メチルピラゾール−４−カルボン酸
１．８ｇおよび塩化チオニル０．８ｇを含むジクロロエ
タン溶液１５ｍｌを８３℃で１時間攪拌して酸クロリド
とした。これにＮ−（３−シアノ−４−ネオペンチルオ
キシフェニル）グリシンエチル１．４ｇを含むピリジン
溶液１５ｍｌを氷冷下加えて１時間攪拌した。反応液を
水に加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩
水にて洗浄後、減圧下溶媒を留去した。残渣にジイソプ
ロピルエーテルを加えて結晶化させ、エタノールから再
結晶することにより標記化合物１．８ｇを得た。融点：
１３４〜１３５℃

【０８６１】実施例６８：Ｎ−［１−（２−クロロ−５
−トリフルオロメチルフェニル）−３−メチルピラゾー
ル−４−イルカルボニル］ −Ｎ−（３−シアノ−４−
ネオペンチルオキシフェニル）グリシン

【０８６２】

【化２３７】

【０８６３】Ｎ−［１−（２−クロロ−５−トリフルオ
ロメチルフェニル）−３−メチルピラゾール−４−イル
カルボニル］−Ｎ−（３−シアノ−４−ネオペンチルオ
キシフェニル）グリシンエチル１．８ｇをエタノール１
５ｍｌに加え、さらに１０％水酸化ナトリウム水溶液１
５ｍｌを加えて還流温度で３０分攪拌した。減圧下溶媒
を留去し、希塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出した。有
機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムに
て乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣にクロロホルム
−ｎ−ヘキサン混合溶媒を加えて結晶化させた後、ジイ
ソプロピルエーテル−ｎ−ヘキサン混合溶媒から再結晶
することにより標記化合物１．２ｇを得た。融点：１８
９〜１９０℃

【０８６４】実施例６９：２−｛Ｎ−（３−シアノ−４
−ネオペンチルオキシフェニル）−Ｎ−［１−（４−フ
ルオロフェニル）−３−メチルピラゾール−４−イルカ
ルボニル］アミノ｝エチルアセテート

【０８６５】

【化２３８】

【０８６６】１−（４−フルオロフェニル）−３−メチ
ルピラゾール−４−カルボン酸１．８ｇおよび塩化チオ
ニル１．２ｇを含むジクロロエタン溶液２０ｍｌを８３
℃で１時間攪拌して酸クロリドとした。これに２−［Ｎ
−（３−シアノ−４−ネオペンチルオキシフェニル）ア
ミノ］エチルアセテート２．４ｇを含むピリジン溶液２
０ｍｌを氷冷下加えて１時間攪拌した。反応液を水に加
え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて
洗浄後、減圧下溶媒を留去した。残渣にジイソプロピル
エーテルを加えて結晶化させ、含水エタノールから再結
晶することにより標記化合物１．７ｇを得た。融点：１
１２〜１１３℃

【０８６７】実施例７０：４−［Ｎ−（３−シアノ−４
−ネオペンチルオキシフェニル）−Ｎ−［１−（４−フ
ルオロフェニル）−３−メチルピラゾール−４−イルカ
ルボニル］アミノ］酪酸

【０８６８】

【化２３９】

【０８６９】１−（４−フルオロフェニル）−３−メチ
ルピラゾール−４−カルボン酸２．０ｇおよび塩化チオ
ニル１．３ｇを含むジクロロエタン溶液２０ｍｌを８３
℃で１時間攪拌して酸クロリドとした。これに４−［Ｎ
−（３−シアノ−４−ネオペンチルオキシフェニル）ア
ミノ］酪酸エチル２．６ｇを含むピリジン溶液２０ｍｌ
を氷冷下加えて１時間攪拌した。反応液を水に加え、酢
酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄
後、減圧下溶媒を留去した。残渣に１０％水酸化ナトリ
ウム水溶液３０ｍｌおよびエタノール３０ｍｌを加えて
７８℃で１時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した
後、希塩酸にて処理し、酢酸エチルにて抽出した。有機
層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて
乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣にトルエンを加え
て結晶化させ、酢酸エチル−トルエン混合溶媒から再結
晶することにより標記化合物２．２ｇを得た。融点：１
７８〜１８０℃

【０８７０】実施例７１：Ｎ−［３−シアノ−４−（４
−第３級ブチルジメチルシリルオキシピペリジン−１−
イル）フェニル］−１−（４−フルオロフェニル）−３
−メチルピラゾール−４−カルボキサミド

【０８７１】

【化２４０】

【０８７２】１−（４−フルオロフェニル）−３−メチ
ルピラゾール−４−カルボン酸３．０ｇおよび塩化チオ
ニル１．９ｇを含むジクロロエタン溶液３０ｍｌを８３
℃で３０分間攪拌して酸クロリドとした。これに５−ア
ミノ−２−（４−第３級ブチルジメチルシリルオキシピ
ペリジン−１−イル）ベンゾニトリル４．５ｇおよびピ
リジン３０ｍｌを加え、室温で１時間攪拌した。反応液
を水酸化ナトリウム水溶液にて処理し、酢酸エチルにて
抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、減圧下溶媒
を留去した。残渣にジイソプロピルエーテルを加えて結
晶化させた後、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン混合溶媒から
再結晶することにより標記化合物５．５ｇを得た。融
点：１９０〜１９１℃

【０８７３】実施例７２：Ｎ−［３−シアノ−４−（４
−ヒドロキシピペリジン−１−イル）フェニル］−Ｎ−
［１−（４−フルオロフェニル）−３−メチルピラゾー
ル−４−イルカルボニル］グリシン １／２水和物

【０８７４】

【化２４１】

【０８７５】Ｎ−［３−シアノ−４−（４−第３級ブチ
ルジメチルシリルオキシピペリジン−１−イル）フェニ
ル］−１−（４−フルオロフェニル）−３−メチルピラ
ゾール−４−カルボキサミド２．１ｇおよび６０％含有
水素化ナトリウム０．２ｇをジメチルホルムアミド３０
ｍｌ中、氷冷下１時間反応させた。続いて、ブロモ酢酸
エチル１．０ｇを含むジメチルホルムアミド溶液１０ｍ
ｌを加え、氷冷下１時間、室温まで昇温後さらに１時間
攪拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルにて抽出し
た。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣にフッ化
テトラブチルアンモニウム２．０ｇ、テトラヒドロフラ
ン２０ｍｌおよびアセトニトリル２０ｍｌを加えて８０
℃で１時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、希塩酸を加
え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて
洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下溶媒
を留去した。残渣にトルエン−酢酸エチル混合溶媒を加
えて結晶化させた後、含水イソプロパノールから再結晶
することにより標記化合物０．２ｇを得た。融点：１２
４〜１２５℃

【０８７６】実施例７３：Ｎ−｛３−シアノ−４−［ビ
ス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］フェニル｝−１−
（４−フルオロフェニル）−５−メチルピラゾール−４
−カルボキサミド

【０８７７】

【化２４２】

【０８７８】１−（４−フルオロフェニル）−５−メチ
ルピラゾール−４−カルボン酸２．０ｇ、５−アミノ−
２−［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］ベンゾニ
トリル２．０ｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
１．５ｇおよび１−エチル−３−（３’−ジメチルアミ
ノプロピル）カルボジイミド２．０ｇをジメチルホルム
アミド２５ｍｌに加え、室温で５時間攪拌した。反応液
を炭酸カリウム水溶液にて処理し、酢酸エチルにて抽出
した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：クロロホル
ム：メタノール＝１００：１）にて精製し、得られた油
状物質にジイソプロピルエーテルを加えて結晶化させた
後、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテル混合溶媒から
再結晶することにより標記化合物０．９ｇを得た。融
点：１５８〜１５９℃

【０８７９】実施例７４：Ｎ−［３−シアノ−４−ネオ
ペンチルオキシフェニル］−Ｎ−［１−（２，４−ジフ
ルオロフェニル）−３−メチルピラゾール−４−イルカ
ルボニル］グリシンエチル

【０８８０】

【化２４３】

【０８８１】１−（２，４−ジフルオロフェニル）−３
−メチルピラゾール−４−カルボン酸１．０ｇおよび塩
化チオニル０．６ｇを含むジクロロエタン溶液１５ｍｌ
を８３℃で１時間攪拌して酸クロリドとした。これにＮ
−（３−シアノ−４−ネオペンチルオキシフェニル）グ
リシンエチル１．４ｇを含むピリジン溶液１５ｍｌに氷
冷下加えて１時間攪拌した。反応液を水に加え、酢酸エ
チルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、減
圧下溶媒を留去し、残渣にジイソプロピルエーテルを加
えて結晶化させ、エタノールから再結晶することにより
標記化合物０．９ｇを得た。融点：１１０℃

【０８８２】実施例７５：Ｎ−［３−シアノ−４−ネオ
ペンチルオキシフェニル］−Ｎ−［１−（２，４−ジフ
ルオロフェニル）−３−メチルピラゾール−４−イルカ
ルボニル］グリシン

【０８８３】

【化２４４】

【０８８４】Ｎ−［３−シアノ−４−ネオペンチルオキ
シフェニル］−Ｎ−［１−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−３−メチルピラゾール−４−イルカルボニル］グ
リシンエチル０．９ｇをエタノール１５ｍｌに加え、さ
らに１０％水酸化ナトリウム水溶液１５ｍｌを加えて還
流温度で３０分攪拌した。減圧下溶媒を留去し、希塩酸
を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水
にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下
溶媒を留去した。残渣にクロロホルム−ｎ−ヘキサン混
合溶媒を加えて結晶化させた後、トルエンから再結晶す
ることにより標記化合物０．６ｇを得た。融点：１５７
〜１５８℃

【０８８５】実施例７６：Ｎ−｛３−シアノ−４−［４
−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］フ
ェニル｝−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−
メチルピラゾール−４−カルボキサミド

【０８８６】

【化２４５】

【０８８７】１−（２，４−ジフルオロフェニル）−５
−メチルピラゾール−４−カルボン酸２．４ｇ、５−ア
ミノ−２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン
−１−イル］ベンゾニトリル２．４ｇ、１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール１．６ｇおよび１−エチル−３−
（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド２．
３ｇをジメチルホルムアミド２５ｍｌに加え、室温で５
時間攪拌した。反応液を炭酸カリウム水溶液にて処理
し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて
洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下溶媒
を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（移動相：クロロホルム：メタノール＝１００：１）
にて精製し、得られた油状物質にジイソプロピルエーテ
ルを加えて結晶化させた後、イソプロピルアルコールか
ら再結晶することにより標記化合物２．４ｇを得た。融
点：１９３〜１９４℃

【０８８８】実施例７７：１−｛２−シアノ−４−［１
−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４−ピラゾ
ールカルボキサミド］フェニル｝ピペリジン−４−カル
ボン酸エチル

【０８８９】

【化２４６】

【０８９０】１−（４−フルオロフェニル）−５−メチ
ルピラゾール−４−カルボン酸３．３ｇおよび塩化チオ
ニル２．１ｇを含むジクロロエタン溶液３０ｍｌを８３
℃で１時間攪拌して酸クロリドとした。これに１−（４
−アミノ−２−シアノフェニル）ピペリジン−４−イル
カルボン酸エチル４．１ｇを含むピリジン溶液３０ｍｌ
を氷冷下で加え、１時間攪拌した。反応液を水酸化ナト
リウム水溶液にて処理し、酢酸エチルにて抽出した。有
機層を飽和食塩水にて洗浄後、減圧下溶媒を留去した。
残渣にトルエン−ジイソプロピルエーテル混合溶媒を加
え結晶化させた後、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテ
ル混合溶媒から再結晶することにより標記化合物４．８
ｇを得た。融点：１８６〜１８８℃

【０８９１】実施例７８：１−｛２−シアノ−４−［１
−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４−ピラゾ
ールカルボキサミド］フェニル｝ピペリジン−４−カル
ボン酸

【０８９２】

【化２４７】

【０８９３】１−｛２−シアノ−４−［１−（４−フル
オロフェニル）−５−メチル−４−ピラゾールカルボキ
サミド］フェニル｝ピペリジン−４−カルボン酸エチル
２．５ｇをエタノール２０ｍｌに加え、１０％水酸化ナ
トリウム水溶液を２０ｍｌを加えて還流温度で３０分攪
拌した。減圧下溶媒を留去し、希塩酸を加えて酢酸エチ
ルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水
硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去した。
残渣にクロロホルム−ｎ−ヘキサン混合溶媒を加えて結
晶化させた後、含水ジメチルホルムアミドから再結晶す
ることにより標記化合物１．４ｇを得た。融点：２６０
〜２６１℃／分解

【０８９４】実施例７９：Ｎ−｛３−シアノ−４−［４
−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］フ
ェニル｝−１−（４−フルオロフェニル）ピロール−３
−カルボキサミド

【０８９５】

【化２４８】

【０８９６】１−（４−フルオロフェニル）ピロール−
３−カルボン酸１ｇおよび塩化チオニル０．７ｇを含む
ジクロロエタン溶液３０ｍｌを８３℃で１時間攪拌して
酸クロリドとした。減圧下溶媒を留去し、５−アミノ−
２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−
イル］ベンゾニトリル１．４ｇを含むピリジン溶液１０
ｍｌを氷冷下加え、１時間攪拌した。反応液を水酸化ナ
トリウム水溶液にて処理し、酢酸エチルにて抽出した。
有機層を飽和食塩水にて洗浄後、減圧下溶媒を留去し
た。残渣に酢酸エチルを加えて結晶化させた後、酢酸エ
チル−ジイソプロピルエーテル混合溶媒から再結晶する
ことにより標記化合物０．６ｇを得た。融点：１３８〜
１４０℃

【０８９７】実施例８０：Ｎ−［３−シアノ−４−（４
−ピペリジノピペリジン−１−イル）フェニル］−１−
（４−フルオロフェニル）−５−メチルピラゾール−４
−カルボキサミド

【０８９８】

【化２４９】

【０８９９】１−（４−フルオロフェニル）−５−メチ
ルピラゾール−４−カルボン酸・１−ベンゾトリアゾー
ルエステル１．６ｇおよび５−アミノ−２−（４−ピペ
リジノピペリジン−１−イル）ベンゾニトリル１．４ｇ
をエタノール１５ｍｌ中、７８℃で３時間反応させた。
溶媒を留去した後、残渣に炭酸カリウム水溶液を加え、
酢酸エチルにて抽出した。有機層を希塩酸、飽和食塩水
にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留
去した。残渣にジイソプロパノールを加えて結晶化させ
た後、含水エタノールから再結晶することにより標記化
合物０．３ｇを得た。融点：２３７〜２３８℃

【０９００】実施例８１：Ｎ−｛３−シアノ−４−［４
−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］フ
ェニル｝−１−（４−フルオロフェニル）−３−メチル
ピラゾール−４−カルボキサミド １水和物

【０９０１】

【化２５０】

【０９０２】１−（４−フルオロフェニル）−３−メチ
ルピラゾール−４−カルボン酸３ｇおよび塩化チオニル
１．９ｇを含むジクロロエタン溶液３０ｍｌを８３℃で
１時間攪拌して酸クロリドとした。減圧下溶媒を留去
し、これに５−アミノ−２−［４−（２−ヒドロキシエ
チル）ピペラジン−１−イル］ベンゾニトリル５ｇを含
むピリジン溶液４０ｍｌを氷冷下加え、１時間攪拌し
た。反応液を水酸化ナトリウム水溶液にて処理し、酢酸
エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、
減圧下溶媒を留去した。残渣に酢酸エチルを加えて結晶
化させた後、含水エタノールから再結晶することにより
標記化合物２．６ｇを得た。融点：１２０〜１２１℃

【０９０３】実施例８２：Ｎ−｛３−シアノ−４−［４
−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］フ
ェニル｝−１−（４−フルオロフェニル）−３，５−ジ
メチルピラゾール−４−カルボキサミド

【０９０４】

【化２５１】

【０９０５】１−（４−フルオロフェニル）−３，５−
ジメチルピラゾール−４−カルボン酸２．３ｇおよび塩
化チオニル１．４ｇを含むジクロロエタン溶液２５ｍｌ
を８３℃で１時間攪拌して酸クロリドとした。減圧下溶
媒を留去し、これに５−アミノ−２−［４−（２−ヒド
ロキシエチル）ピペラジン−１−イル］ベンゾニトリル
２．９ｇを含むピリジン溶液４０ｍｌを氷冷下加え、１
時間攪拌した。反応液を水酸化ナトリウム水溶液にて処
理し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水に
て洗浄後、減圧下溶媒を留去した。残渣に酢酸エチルを
加えて結晶化させた後、含水ジメチルホルムアミドから
再結晶することにより標記化合物２．４ｇを得た。融
点：２０３〜２０４℃

【０９０６】実施例８３：Ｎ−｛３−シアノ−４−［４
−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］フ
ェニル｝−１−（４−フルオロフェニル）ピラゾール−
４−カルボキサミド

【０９０７】

【化２５２】

【０９０８】１−（４−フルオロフェニル）ピラゾール
−４−カルボン酸２．２ｇおよび塩化チオニル１．６ｇ
を含むジクロロエタン溶液２５ｍｌを８３℃で１時間攪
拌して酸クロリドとした。減圧下溶媒を留去し、これに
５−アミノ−２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペ
ラジン−１−イル］ベンゾニトリル３．２ｇを含むピリ
ジン溶液２５ｍｌを氷冷下加え、１時間攪拌した。反応
液を水酸化ナトリウム水溶液にて処理し、酢酸エチルに
て抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、減圧下溶
媒を留去した。残渣に酢酸エチルを加えて結晶化させた
後、含水エタノールから再結晶することにより標記化合
物２．１ｇを得た。融点：２０５〜２０６℃

【０９０９】実施例８４：Ｎ−｛３−シアノ−４−［４
−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］フ
ェニル｝−１−（４−フルオロフェニル）ピロール−２
−カルボキサミド

【０９１０】

【化２５３】

【０９１１】１−（４−フルオロフェニル）ピロール−
２−カルボン酸２ｇ、５−アミノ−２−［４−（２−ヒ
ドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］ベンゾニトリ
ル２．４ｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１．８
ｇおよび１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロ
ピル）カルボジイミド２．２ｇをジメチルホルムアミド
２５ｍｌに加え、室温で５時間攪拌した。反応液を炭酸
カリウム水溶液にて処理し、酢酸エチルにて抽出した。
有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウム
にて乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（移動相：クロロホルム：メ
タノール＝１００：１）にて精製し、得られた油状物質
をトルエン−ｎ−ヘキサン混合溶媒から再結晶すること
により標記化合物１．５ｇを得た。融点：１７０〜１７
１℃

【０９１２】実施例８５：４−｛２−シアノ−４−［１
−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４−ピラゾ
ールカルボキサミド］フェニル｝ピペラジン−１−イル
カルボン酸 第３級ブチルエステル

【０９１３】

【化２５４】

【０９１４】１−（４−フルオロフェニル）−５−メチ
ルピラゾール−４−カルボン酸３．９ｇおよび塩化チオ
ニル２．５ｇを含むジクロロエタン溶液４０ｍｌを８３
℃で１時間攪拌して酸クロリドとした。減圧下溶媒を留
去し、これに５−アミノ−２−［４−（第３級ブトキシ
カルボニル）ピペラジン−１−イル］ベンゾニトリル
５．４ｇを含むピリジン溶液４０ｍｌを氷冷下加え、１
時間攪拌した。反応液を水酸化ナトリウム水溶液にて処
理し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水に
て洗浄後、減圧下溶媒を留去した。残渣にジイソプロピ
ルエーテルを加えて結晶化させた後、酢酸エチル−ｎ−
ヘキサン混合溶媒から再結晶することにより標記化合物
５．５ｇを得た。融点：２２３〜２２４℃

【０９１５】実施例８６：Ｎ−［３−シアノ−４−（ピ
ペラジン−１−イル）フェニル］−１−（４−フルオロ
フェニル）−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミ
ド

【０９１６】

【化２５５】

【０９１７】４−｛２−シアノ−４−［１−（４−フル
オロフェニル）−５−メチル−４−ピラゾールカルボキ
サミド］フェニル｝ピペラジン−１−イルカルボン酸
第３級ブチルエステル５．０ｇを氷冷下トリフルオロ酢
酸３０ｍｌに加え、１時間攪拌した。反応液を水酸化ナ
トリウム水溶液にて処理し、クロロホルムにて抽出し
た。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣にジイソプ
ロピルエーテルを加えて結晶化させた後、含水エタノー
ルから再結晶を行うことにより標記化合物３．６ｇを得
た。融点：２１８〜２１９℃

【０９１８】実施例８７：Ｎ−｛３−シアノ−４−［４
−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル］
フェニル｝−１−（４−フルオロフェニル）−５−メチ
ルピラゾール−４−カルボキサミド 塩酸塩

【０９１９】

【化２５６】

【０９２０】Ｎ−［３−シアノ−４−（ピペラジン−１
−イル）フェニル］−１−（４−フルオロフェニル）−
５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド２ｇ、炭酸
カリウム０．８ｇおよび３−ブロモプロパノール０．８
ｇをジメチルホルムアミド２０ｍｌ中に加え、６０℃で
３時間攪拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルにて抽
出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナト
リウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：クロロホル
ム：メタノール＝５０：１）にて精製し、得られた油状
物質に塩化水素−イソプロピルアルコール溶液を加えて
塩酸塩とした後、含水エタノールから再結晶を行うこと
により標記化合物０．５ｇを得た。融点：２８０℃以上

【０９２１】実施例８８：４−（４−｛２−シアノ−４
−［１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４−
ピラゾールカルボキサミド］フェニル｝ピペラジン−１
−イル）酪酸エチル

【０９２２】

【化２５７】

【０９２３】Ｎ−［３−シアノ−４−（ピペラジン−１
−イル）フェニル］−１−（４−フルオロフェニル）−
５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド４ｇ、炭酸
カリウム１．６ｇおよび４−ブロモ酪酸エチル２．３ｇ
をジメチルホルムアミド２０ｍｌ中に加え、６０℃で３
時間攪拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルにて抽出
した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣にジイソ
プロピルエーテルを加えて結晶化させた後、酢酸エチル
−ｎ−ヘキサン混合溶媒から再結晶を行うことにより標
記化合物３．８ｇを得た。融点：１４９〜１５０℃

【０９２４】実施例８９：Ｎ−｛３−シアノ−４−［４
−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］フ
ェニル｝−５−メチル−１−フェニルピラゾール−４−
カルボキサミド

【０９２５】

【化２５８】

【０９２６】５−メチル−１−フェニルピラゾール−４
−カルボン酸１．３ｇおよび塩化チオニル０．９ｇを含
むジクロロエタン溶液１５ｍｌを８３℃で１時間攪拌し
て酸クロリドとした。減圧下溶媒を留去し、これに５−
アミノ−２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジ
ン−１−イル］ベンゾニトリル１．９ｇを含むピリジン
溶液１５ｍｌを氷冷下加え、１時間攪拌した。反応液を
水酸化ナトリウム水溶液にて処理し、酢酸エチルにて抽
出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、減圧下溶媒を
留去した。残渣に酢酸エチルを加えて結晶化させた後、
含水エタノールから再結晶することにより標記化合物
０．９ｇを得た。融点：２１４〜２１５℃

【０９２７】実施例９０：１−（２−クロロ−５−トリ
フルオロメチルフェニル）−Ｎ−｛３−シアノ−４−
［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イ
ル］フェニル｝−５−メチルピラゾール−４−カルボキ
サミド

【０９２８】

【化２５９】

【０９２９】１−（２−クロロ−５−トリフルオロメチ
ルフェニル）−５−メチルピラゾール−４−カルボン酸
２ｇおよび塩化チオニル０．９ｇを含むジクロロエタン
溶液１５ｍｌを８３℃で１時間攪拌して酸クロリドとし
た。減圧下溶媒を留去し、これに５−アミノ−２−［４
−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］ベ
ンゾニトリル１．９ｇを含むピリジン溶液１５ｍｌを氷
冷下加え、１時間攪拌した。反応液を水酸化ナトリウム
水溶液にて処理し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を
飽和食塩水にて洗浄後、減圧下溶媒を留去した。残渣に
酢酸エチルを加えて結晶化させた後、酢酸エチル−ジイ
ソプロピルエーテル混合溶媒から再結晶することにより
標記化合物１．５ｇを得た。融点：２０８〜２０９℃

【０９３０】実施例９１：シス−４−｛２−シアノ−４
−［１−（４−フルオロフェニル）−５−メチルピラゾ
ール−４−カルボキサミド］フェニル｝−２，６−ジメ
チルピペラジン−１−イル酢酸エチル

【０９３１】

【化２６０】

【０９３２】１−（４−フルオロフェニル）−５−メチ
ルピラゾール−４−カルボン酸２．２ｇおよび塩化チオ
ニル１．４ｇを含むジクロロエタン溶液１５ｍｌを８３
℃で１時間攪拌して酸クロリドとした。減圧下溶媒を留
去し、これにシス−４−（４−アミノ−２−シアノフェ
ニル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル酢酸エ
チル３．２ｇを含むピリジン溶液２０ｍｌを氷冷下加
え、１時間攪拌した。反応液を水酸化ナトリウム水溶液
にて処理し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食
塩水にて洗浄後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：クロロホル
ム：メタノール＝５０：１）にて精製し、得られた油状
物質に塩化水素−イソプロピルアルコール溶液を加えて
結晶化させた後、含水メタノールから再結晶を行うこと
により標記化合物４．５ｇを得た。融点：２３１〜２３
３℃

【０９３３】実施例９２：シス−４−｛２−シアノ−４
−［１−（４−フルオロフェニル）−５−メチルピラゾ
ール−４−カルボキサミド］フェニル｝−２，６−ジメ
チルピペラジン−１−イル酢酸 １水和物

【０９３４】

【化２６１】

【０９３５】シス−４−｛２−シアノ−４−［１−（４
−フルオロフェニル）−５−メチルピラゾール−４−カ
ルボキサミド］フェニル｝−２，６−ジメチルピペラジ
ン−１−イル酢酸エチル３．５ｇ、１０％水酸化ナトリ
ウム水溶液４０ｍｌをエタノール４０ｍｌに加え、７８
℃で１時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、希塩酸を加
えて析出した結晶を含水エタノールから再結晶すること
により標記化合物１．２ｇを得た。融点２３９〜２４０
℃

【０９３６】実施例９３：１−（４−クロロフェニル）
−Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（２−ヒドロキシエチ
ル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−５−メチルピ
ラゾール−４−カルボキサミド

【０９３７】

【化２６２】

【０９３８】１−（４−クロロフェニル）−５−メチル
ピラゾール−４−カルボン酸２ｇおよび塩化チオニル
１．２ｇを含むジクロロエタン溶液２０ｍｌを８３℃で
１時間攪拌して酸クロリドとした。減圧下溶媒を留去
し、これに５−アミノ−２−［４−（２−ヒドロキシエ
チル）ピペラジン−１−イル］ベンゾニトリル２．５ｇ
を含むピリジン溶液２０ｍｌを氷冷下加え、１時間攪拌
した。反応液を水酸化ナトリウム水溶液にて処理し、酢
酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄
後、減圧下溶媒を留去した。残渣に酢酸エチルを加えて
結晶化させた後、含水ジメチルホルムアミドから再結晶
することにより標記化合物２．８ｇを得た。融点：２２
０〜２２１℃

【０９３９】実施例９４：Ｎ−｛３−シアノ−４−［４
−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］フ
ェニル｝−１−（４−メチルフェニル）−５−メチルピ
ラゾール−４−カルボキサミド

【０９４０】

【化２６３】

【０９４１】１−（４−メチルフェニル）−５−メチル
ピラゾール−４−カルボン酸２ｇおよび塩化チオニル
１．４ｇを含むジクロロエタン溶液２０ｍｌを８３℃で
１時間攪拌して酸クロリドとした。減圧下溶媒を留去
し、これに５−アミノ−２−［４−（２−ヒドロキシエ
チル）ピペラジン−１−イル］ベンゾニトリル２．９ｇ
を含むピリジン溶液２０ｍｌを氷冷下加え、１時間攪拌
した。反応液を水酸化ナトリウム水溶液にて処理し、酢
酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄
後、減圧下溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルから再結
晶することにより標記化合物１．２ｇを得た。融点：１
８３〜１８４℃

【０９４２】実施例９５：Ｎ−｛３−シアノ−４−［４
−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］フ
ェニル｝−１−（４−メトキシフェニル）−５−メチル
ピラゾール−４−カルボキサミド

【０９４３】

【化２６４】

【０９４４】１−（４−メトキシフェニル）−５−メチ
ルピラゾール−４−カルボン酸２ｇおよび塩化チオニル
１．２ｇを含むジクロロエタン溶液２０ｍｌを８３℃で
１時間攪拌して酸クロリドとした。減圧下溶媒を留去
し、これに５−アミノ−２−［４−（２−ヒドロキシエ
チル）ピペラジン−１−イル］ベンゾニトリル２．５ｇ
を含むピリジン溶液２０ｍｌを氷冷下加え、１時間攪拌
した。反応液を水酸化ナトリウム水溶液にて処理し、酢
酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄
後、減圧下溶媒を留去した。残渣に酢酸エチルを加えて
結晶化させた後、含水ジメチルホルムアミドから再結晶
することにより標記化合物２．８ｇを得た。融点：２１
０〜２１１℃

【０９４５】実施例９６：４−（４−｛２−シアノ−４
−［１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４−
ピラゾールカルボキサミド］フェニル｝ピペラジン−１
−イル）酪酸 １塩酸塩 １／２水和物

【０９４６】

【化２６５】

【０９４７】４−（４−｛２−シアノ−４−［１−（４
−フルオロフェニル）−５−メチル−４−ピラゾールカ
ルボキサミド］フェニル｝ピペラジン−１−イル）酪酸
エチル２．０ｇおよび水酸化ナトリウム０．２ｇをエタ
ノール２０ｍｌおよび水２０ｍｌの混合溶媒に加え、還
流温度で１時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、希塩酸
を加え、得られた結晶を含水ジメチルホルムアミドから
再結晶することにより標記化合物１．３０ｇを得た。融
点：２３３℃

【０９４８】実施例９７：１−（４−ブロモフェニル）
−Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（２−ヒドロキシエチ
ル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−５−メチルピ
ラゾール−４−カルボキサミド １水和物

【０９４９】

【化２６６】

【０９５０】１−（４−ブロモフェニル）−５−メチル
ピラゾール−４−カルボン酸１．５ｇおよび塩化チオニ
ル０．７６ｇを含むジクロロエタン溶液２０ｍｌを８３
℃で１時間攪拌して酸クロリドとした。減圧下溶媒を留
去し、これに５−アミノ−２−［４−（２−ヒドロキシ
エチル）ピペラジン−１−イル］ベンゾニトリル１．５
７ｇを含むピリジン溶液２０ｍｌを氷冷下加え、１時間
攪拌した。反応液を水酸化ナトリウム水溶液にて処理
し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて
洗浄後、減圧下溶媒を留去した。残渣に酢酸エチルを加
えて結晶化させた後、含水ジメチルホルムアミドから再
結晶することにより標記化合物２．０７ｇを得た。融
点：２３２℃

【０９５１】実施例９８：Ｎ−｛３−シアノ−４−［４
−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］フ
ェニル｝−１−（４−ヨードフェニル）−５−メチルピ
ラゾール−４−カルボキサミド １水和物

【０９５２】

【化２６７】

【０９５３】１−（４−ヨードフェニル）−５−メチル
ピラゾール−４−カルボン酸２ｇおよび塩化チオニル
０．８ｇを含むジクロロエタン溶液２０ｍｌを８３℃で
１時間攪拌して酸クロリドとした。減圧下溶媒を留去
し、これに５−アミノ−２−［４−（２−ヒドロキシエ
チル）ピペラジン−１−イル］ベンゾニトリル１．８ｇ
を含むピリジン溶液２０ｍｌを氷冷下加え、１時間攪拌
した。反応液を水酸化ナトリウム水溶液にて処理し、酢
酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄
後、減圧下溶媒を留去した。残渣に酢酸エチルを加えて
結晶化させた後、含水ジメチルホルムアミドから再結晶
することにより標記化合物２．５ｇを得た。融点：２４
０℃

【０９５４】実施例９９：Ｎ−｛３−シアノ−４−［４
−（５−メチルイソキサゾール−４−イルカルボニル）
ピペラジン−１−イル］フェニル｝−１−（４−フルオ
ロフェニル）−５−メチルピラゾール−４−カルボキサ
ミド

【０９５５】

【化２６８】

【０９５６】ジャーナル オブ ケミカル ソサエティ
ー パーキン トランスアクションＩ（Ｊ．Ｃｈｅｍ．
Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．Ｉ）１９８８年
１８７５〜１８７９頁記載の方法に従って合成した５−
メチルイソキサゾール−４−カルボニルクロリド１．４
ｇをＮ−［３−シアノ−４−（ピペラジン−１−イル）
フェニル］−１−（４−フルオロフェニル）−５−メチ
ルピラゾール−４−カルボキサミド４ｇを含むピリジン
溶液２０ｍｌに氷冷下加え、１時間攪拌した。反応液を
水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を希塩酸お
よび飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて
乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣にジイソ
プロピルエーテルを加えて結晶化させた後、含水ジメチ
ルホルムアミドから再結晶することにより標記化合物
２．９ｇを得た。融点：２０８℃

【０９５７】実施例１００：Ｎ−｛３−シアノ−４−
［４−（２−シアノ−３−ヒドロキシクロトノイル）ピ
ペラジン−１−イル］フェニル｝−１−（４−フルオロ
フェニル）−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミ
ド

【０９５８】

【化２６９】

【０９５９】Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（５−メチ
ルイソキサゾール−４−イルカルボニル）ピペラジン−
１−イル］フェニル｝−１−（４−フルオロフェニル）
−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド０．９５
ｇおよび水酸化ナトリウム０．１ｇを含むエタノール１
０ｍｌおよび水１０ｍｌの混合溶媒を還流温度で２時間
攪拌した。減圧下溶媒を留去し、希塩酸を加えて得られ
た結晶を含水ジメチルホルムアミドから再結晶すること
により標記化合物０．４５ｇを得た。融点：２１０℃

【０９６０】実施例１０１：Ｎ−［３−シアノ−４−
（１−ホモピペラジニル）フェニル］−１−（４−フル
オロフェニル）−５−メチルピラゾール−４−カルボキ
サミド

【０９６１】

【化２７０】

【０９６２】１−（４−フルオロフェニル）−５−メチ
ルピラゾール−４−カルボン酸３．０ｇおよび塩化チオ
ニル２．０ｇを含むジクロロエタン溶液４０ｍｌを８３
℃で１時間攪拌して酸クロリドとした。減圧下溶媒を留
去し、これに５−アミノ−２−［４−（第３級ブトキシ
カルボニル）ホモピペラジン−１−イル］ベンゾニトリ
ル４．８ｇを含むピリジン溶液３０ｍｌを氷冷下加え、
１時間攪拌した。反応液を水酸化ナトリウム水溶液にて
処理し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水
にて洗浄後、減圧下溶媒を留去した。残渣に氷冷下トリ
フルオロ酢酸２５ｍｌに加え、１時間攪拌した。反応液
を水酸化ナトリウム水溶液にて処理し、クロロホルムに
て抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸
ナトリウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣に
ジイソプロピルエーテルを加えて結晶化させた後、含水
エタノールから再結晶することにより標記化合物１．６
ｇを得た。融点：１５８℃

【０９６３】実施例１０２：Ｎ−｛３−シアノー４−
［４−（２−ヒドロキシエチル）ホモピペラジン−１−
イル］フェニル｝−１−（４−フルオロフェニル）−５
−メチルピラゾール−４−カルボキサミド １／２水和
物

【０９６４】

【化２７１】

【０９６５】Ｎ−［３−シアノ−４−（ホモピペラジン
−１−イル）フェニル］−１−（４−フルオロフェニ
ル）−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド１．
５ｇ、炭酸カリウム０．６ｇおよび酢酸２−ブロモエチ
ル０．７ｇをジメチルホルムアミド２０ｍｌに加え、６
０℃で１時間攪拌した。反応液を水に加え、酢酸エチル
にて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、減圧下
溶媒を留去した。残渣に２規定水酸化ナトリウム水溶液
１０ｍｌおよびエタノール２０ｍｌを加え、還流温度で
１時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、希塩酸を加え
た。得られた結晶を含水エタノールから再結晶すること
により標記化合物１．１ｇを得た。融点：１２４℃

【０９６６】実施例１０３：Ｎ−｛４−［４−（２−ジ
メチルアミノエチル）ピペラジン−１−イル］−３−シ
アノフェニル｝−１−（４−フルオロフェニル）−５−
メチルピラゾール−４−カルボキサミド ３／４水和物

【０９６７】

【化２７２】

【０９６８】Ｎ−［３−シアノ−４−（ピペラジン−１
−イル）フェニル］−１−（４−フルオロフェニル）−
５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド２ｇ、２−
ジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩０．８５ｇおよび
炭酸カリウム０．８ｇをジメチルホルムアミド２０ｍｌ
に加え、６０℃で３時間攪拌した。反応液を水に加え、
酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄
後、溶媒を留去した。残渣にエタノールを加えて結晶化
させた後、含水エタノールから再結晶することにより標
記化合物０．３ｇを得た。融点：１８５℃

【０９６９】実施例１０４：１−（４−クロロフェニ
ル）−Ｎ−（３−シアノ−４−ピペリジノフェニル）−
５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド

【０９７０】

【化２７３】

【０９７１】１−（４−クロロフェニル）−５−メチル
ピラゾール−４−カルボン酸１．５ｇおよび塩化チオニ
ル０．９ｇを含むジクロロエタン溶液２０ｍｌを８３℃
で１時間攪拌して酸クロリドとした。減圧下溶媒を留去
し、これに５−アミノ−２−ピペリジノベンゾニトリル
１．４ｇを含むピリジン溶液２０ｍｌを加えた後、室温
にて１時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、得られた結晶
を含水ジメチルホルムアミドから再結晶することにより
標記化合物２．０ｇを得た。融点：１９２℃

【０９７２】実施例１０５：４−｛４−［１−（４−ク
ロロフェニル）−５−メチル−４−ピラゾールカルボキ
サミド］−２−シアノフェニル｝ピペラジン−１−イル
カルボン酸第３級ブチルエステル

【０９７３】

【化２７４】

【０９７４】１−（４−クロロフェニル）−５−メチル
ピラゾール−４−カルボン酸３．９ｇおよび塩化チオニ
ル２．４ｇを含むジクロロエタン溶液４０ｍｌを８３℃
で１時間攪拌して酸クロリドとした。減圧下溶媒を留去
し、これに５−アミノ−２−［４−（第３級ブトキシカ
ルボニル）ピペラジン−１−イル］ベンゾニトリル５．
１ｇを含むピリジン溶液４０ｍｌを氷冷下で加えて１時
間攪拌した。反応液を水酸化ナトリウム水溶液にて処理
し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて
洗浄後、減圧下溶媒を留去した。残渣にジイソプロピル
エーテルを加えて結晶化させた後、酢酸エチル−ｎ−ヘ
キサン混合溶媒から再結晶することにより標記化合物
５．５ｇを得た。融点：２５１〜２５２℃

【０９７５】実施例１０６：１−（４−クロロフェニ
ル）−Ｎ−［３−シアノ−４−（ピペラジン−１−イ
ル）フェニル］−５−メチルピラゾール−４−カルボキ
サミド

【０９７６】

【化２７５】

【０９７７】４−｛４−［１−（４−クロロフェニル）
−５−メチル−４−ピラゾールカルボキサミド］−２−
シアノフェニル｝ピペラジン−１−イルカルボン酸第３
級ブチルエステル９．９２ｇを氷冷下トリフルオロ酢酸
５０ｍｌに加え、１時間攪拌した。反応液を水酸化ナト
リウム水溶液にて処理し、クロロホルムにて抽出した。
有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムに
て乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣にジイソプロピ
ルエーテルを加えて結晶化させた後、含水エタノールか
ら再結晶することにより標記化合物４．７ｇを得た。融
点：１８４℃

【０９７８】実施例１０７：１−（４−クロロフェニ
ル）−Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（３−ヒドロキシ
プロピル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−５−メ
チルピラゾール−４−カルボキサミド １水和物

【０９７９】

【化２７６】

【０９８０】１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３−
シアノ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］−５
−メチルピラゾール−４−カルボキサミド４．０ｇ、３
−ブロモプロパノール１．６ｇおよび炭酸カリウム１．
６ｇをジメチルホルムアミド２５ｍｌに加え、６０℃で
３時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、得られた結晶を含
水ジメチルホルムアミドから再結晶することにより標記
化合物２．５ｇを得た。融点：２１３℃

【０９８１】実施例１０８：１−｛４−［１−（４−ク
ロロフェニル）−５−メチルピラゾール−４−カルボキ
サミド］−２−シアノフェニル｝−４−ピペリジニル安
息香酸エステル

【０９８２】

【化２７７】

【０９８３】１−（４−クロロフェニル）−５−メチル
ピラゾール−４−カルボン酸４ｇおよび塩化チオニル
２．４ｇを含むジクロロエタン溶液４０ｍｌを８３℃で
１時間攪拌して酸クロリドとした。減圧下溶媒を留去
し、これに１−（４−アミノ−２−シアノフェニル）−
４−ピペリジニル安息香酸エステル５．４ｇを含むピリ
ジン溶液４０ｍｌを氷冷下で加え、１時間攪拌した。反
応液を水に注ぎ、得られた結晶を含水ジメチルホルムア
ミドから再結晶することにより標記化合物８．８ｇを得
た。融点：２２７℃

【０９８４】実施例１０９：１−（４−クロロフェニ
ル）−Ｎ−［３−シアノ−４−（４−ヒドロキシピペリ
ジン−１−イル）フェニル］−５−メチルピラゾール−
４−カルボキサミド ３／４水和物

【０９８５】

【化２７８】

【０９８６】１−｛４−［１−（４−クロロフェニル）
−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド］−２−
シアノフェニル｝ピペリジン−４−イル安息香酸エステ
ル８．２ｇ、１０％水酸化ナトリウム水溶液９０ｍｌを
エタノール９０ｍｌに加え、７８℃で１時間攪拌した。
析出した結晶を濾取し、含水ジメチルホルムアミドから
再結晶することにより標記化合物４．７ｇを得た。融
点：２４７℃

【０９８７】実施例１１０：４−（１−｛４−［１−
（４−クロロフェニル）−５−メチルピラゾール−４−
カルボキサミド］−２−シアノフェニル｝ピペリジン−
４−イルオキシ）−４−オキソ酪酸

【０９８８】

【化２７９】

【０９８９】１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３−
シアノ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）フェニル］
−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド２．０
ｇ、無水コハク酸０．５ｇおよび触媒量のｐ−トルエン
スルホン酸１水和物をニトロベンゼン４０ｍｌに加え、
１１０℃で６時間攪拌した。反応液を氷冷した後、ジイ
ソプロピルエーテルを加え、析出した結晶を濾過し、含
水エタノールから再結晶することにより標記化合物１．
２ｇを得た。融点：２４６〜２４８℃

【０９９０】実施例１１１：Ｎ−［１−（４−クロロフ
ェニル）−３−メチルピラゾール−４−イルカルボニ
ル］−Ｎ−（３−シアノ−４−ネオペンチルオキシフェ
ニル）グリシン

【０９９１】

【化２８０】

【０９９２】１−（４−クロロフェニル）−３−メチル
ピラゾール−４−カルボン酸２．０ｇおよび塩化チオニ
ル１．２ｇを含むジクロロエタン溶液４５ｍｌを８３℃
で３０分間攪拌して酸クロリドとした。これを氷冷下、
Ｎ−（３−シアノ−４−ネオペンチルオキシフェニル）
グリシンエチル２．５ｇを含むピリジン溶液８０ｍｌに
加え、１時間攪拌した。反応液を水に加え、酢酸エチル
にて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、減圧下
溶媒を留去した。残渣に水酸化ナトリウム１．８ｇ、水
４０ｍｌおよびエタノール４０ｍｌを加え、更に１時間
還流温度で攪拌した。減圧下溶媒を留去し、希塩酸を加
え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて
洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下溶媒
を留去した。残渣にｎ−ヘキサンを加え結晶化させ、ト
ルエン−ｎ−ヘキサン混合溶媒から再結晶することによ
り、標記化合物１．７ｇを得た。融点：１８６〜１８９
℃

【０９９３】実施例１１２：Ｎ−［１−（４−ブロモフ
ェニル）−３−メチルピラゾール−４−イルカルボニ
ル］−Ｎ−（３−シアノ−４−ネオペンチルオキシフェ
ニル）グリシン １／４イソプロピルエーテル

【０９９４】

【化２８１】

【０９９５】１−（４−ブロモフェニル）−３−メチル
ピラゾール−４−カルボン酸１．２ｇおよび塩化チオニ
ル０．６ｇを含むジクロロエタン溶液１２ｍｌを８３℃
で３０分間攪拌して酸クロリドとした。これを氷冷下、
Ｎ−（３−シアノ−４−ネオペンチルオキシフェニル）
グリシンエチル１．２ｇを含むピリジン溶液２０ｍｌに
加え、１時間攪拌した。反応液を水に加え、酢酸エチル
にて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、減圧下
溶媒を留去した。残渣に水酸化ナトリウム０．３ｇ、水
１０ｍｌおよびエタノール１０ｍｌを加え、更に１時間
還流温度で攪拌した。減圧下溶媒を留去し、希塩酸を加
え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて
洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下溶媒
を留去した。残渣にｎ−ヘキサンを加え結晶化させ、ト
ルエン−イソプロピルエーテル混合溶媒から再結晶する
ことにより、標記化合物０．７ｇを得た。融点：１６９
〜１７０℃

【０９９６】実施例１１３：１−（４−クロロフェニ
ル）−Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（２−ヒドロキシ
エチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝ピロール−
３−カルボキサミド

【０９９７】

【化２８２】

【０９９８】１−（４−クロロフェニル）ピロール−３
−カルボン酸２ｇおよび５−アミノ−２−［４−（２−
ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］ベンゾニト
リル２．６７ｇを用いて実施例６４と同様に反応・処理
することにより、標記化合物１．１ｇを得た。融点：１
９６℃

【０９９９】実施例１１４：１−（３−クロロフェニ
ル）−Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（２−ヒドロキシ
エチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−５−メチ
ルピラゾール−４−カルボキサミド

【１０００】

【化２８３】

【１００１】１−（３−クロロフェニル）−５−メチル
ピラゾール−４−カルボン酸２ｇおよび５−アミノ−２
−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イ
ル］ベンゾニトリル２．５ｇを用いて実施例６４と同様
に反応・処理することにより、標記化合物０．５ｇを得
た。融点：１７６〜１７７℃

【１００２】実施例１１５：１−（３，４−ジクロロフ
ェニル）−Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（２−ヒドロ
キシエチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−５−
メチルピラゾール−４−カルボキサミド

【１００３】

【化２８４】

【１００４】１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−
メチルピラゾール−４−カルボン酸２ｇおよび５−アミ
ノ−２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−
１−イル］ベンゾニトリル２．６７ｇを用いて実施例６
４と同様に反応・処理することにより、標記化合物１．
２ｇを得た。融点：１９５〜１９７℃

【１００５】実施例１１６：１−（４−クロロフェニ
ル）−Ｎ−［３−シアノ−４−（４−モルホリノピペリ
ジン−１−イル）フェニル］−５−メチルピラゾール−
４−カルボキサミド 塩酸塩

【１００６】

【化２８５】

【１００７】１−（４−クロロフェニル）−５−メチル
ピラゾール−４−カルボン酸２ｇおよび５−アミノ−２
−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）ベンゾニト
リル２．２ｇを用いて実施例６４と同様に反応・処理す
ることにより、１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３
−シアノ−４−（４−モルホリノピペリジン−１−イ
ル）フェニル］−５−メチルピラゾール−４−カルボキ
サミド１．３ｇを得た。融点：２４９〜２５０℃¹ H-NMR (270 MHz, DMSO-d₆)δ(ppm)：1.57 (2H, dd, J
= 2.6, 11.9 Hz),1.90 (2H, d, J = 11.2 Hz), 2.25-2.
28 (1H, m), 2.47-2.51(4H, m), 2.55 (3H, s),2.75 (2
H, t, J=11.2 Hz), 3.45 (2H, d, J=11.9 Hz), 3.58 (4
H, dd, J=4.0, 4.6 Hz),7.16 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.5-
7.7(4H, m), 7.84 (1H, dd, J = 2.6, 8.6 Hz),8.06(1
H, d, J = 2.6 Hz), 8.30 (1H, s), 9.97 (1H, br).

【１００８】上記化合物を１Ｎ塩化水素−エタノール溶
液にて処理することにより、１−（４−クロロフェニ
ル）−Ｎ−［３−シアノ−４−（４−モルホリノピペリ
ジン−１−イル）フェニル］−５−メチルピラゾール−
４−カルボキサミド 塩酸塩を得た。融点：２８６℃
（分解）

【１００９】実施例１１７：Ｎ−（１−（４−（１−
（４−クロロフェニル）−５−メチル−４−ピラゾール
カルボキサミド）−２−シアノフェニル）ピペリジン−
４−イル）モルホリン Ｎ−オキサイド

【１０１０】

【化２８６】

【１０１１】１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３−
シアノ−４−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）
フェニル］−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミ
ド１ｇおよびメタクロロ過安息香酸０．４ｇをジクロロ
メタン１０ｍｌ中、室温で８時間攪拌した。反応液に炭
酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層をクロロホルム
にて抽出し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒
を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム：メタノール＝１：１）にて精製するこ
とにより標記化合物０．３ｇを得た。融点：２００〜２
０１℃

【１０１２】実施例１１８：１−（２−クロロフェニ
ル）−Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（２−ヒドロキシ
エチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−５−メチ
ルピラゾール−４−カルボキサミド 塩酸塩

【１０１３】

【化２８７】

【１０１４】１−（２−クロロフェニル）−５−メチル
ピラゾール−４−カルボン酸２ｇおよび塩化チオニル
１．４ｇを含むジクロロエタン溶液２０ｍｌを８３℃で
３０分間攪拌して酸クロリドとした。これに５−アミノ
−２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１
−イル］ベンゾニトリル２．５ｇを含むピリジン溶液２
０ｍｌを氷冷下で加え、１時間攪拌した。反応液を水酸
化ナトリウム水溶液にて処理し、酢酸エチルにて抽出し
た。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、減圧下溶媒を留去
した。残渣に１Ｎ塩化水素−エタノール溶液を加え結晶
化させた後、含水エタノールから再結晶することにより
標記化合物０．８ｇを得た。融点：２８０℃以上¹ H-NMR（270 MHz, CDCl₃）δ(ppm)：2.33(3H, s), 3.21
- 3.32(6H,m), 3.55 (2H, d, J = 10.9 Hz), 3.66 (2
H, d, J = 10.9 Hz), 3.84(2H, dd, J = 4.4,5.2Hz),
5.3 -5.5 (1H, br), 7.28 (1H, d, J = 11.2 Hz), 7.57
- 7.68 (3H, m),7.74(1H, d, J = 9.2 Hz), 7.99 (1H,
dd, J = 2.6, 9.2 Hz), 8.20 （1H, d,J = 2.6 Hz),
8.46 (1H, s), 10.26 (1H, s), 10.65 - 10.83 (1H, b
r)

【１０１５】実施例１１９：１−（４−クロロフェニ
ル）−Ｎ−（３−シアノ−４−｛４−［３−（３−ピリ
ジル）プロピル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）−
５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド １水和物

【１０１６】

【化２８８】

【１０１７】３−（３−ピリジル）プロパノール０．２
ｇおよび塩化チオニル０．２ｇを５ｍｌのジクロロエタ
ン中に加え、還流温度で１時間攪拌した。溶媒を留去し
た後、１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３−シアノ
−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］−５−メチ
ルピラゾール−４−カルボキサミド０．６ｇ、炭酸カリ
ウム０．１ｇおよびジメチルホルムアミド５ｍｌを加
え、６０℃で１時間攪拌した。反応液を水にて処理し、
有機層を酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水
にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下溶
媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）にて精製
することにより標記化合物０．１ｇを得た。融点：２０
１〜２０３℃

【１０１８】実施例１２０：１−（４−クロロフェニ
ル）−Ｎ−（３−シアノ−４−｛４−［２−（２−ヒド
ロキシエトキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝フェ
ニル］−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド
１／４水和物

【１０１９】

【化２８９】

【１０２０】１−（４−クロロフェニル）−５−メチル
ピラゾール−４−カルボン酸２ｇおよび５−アミノ−２
−｛４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］ピ
ペラジン−１−イル｝ベンゾニトリル４．２ｇを用いて
実施例６４と同様に反応・処理することにより、標記化
合物２．８ｇを得た。融点：１９６℃

【１０２１】実施例１２１：１−（４−クロロフェニ
ル）−Ｎ−［３−シアノ−４−（１，４−ジオキサ−８
−アザスピロ［４，５］デカ−８−イル）フェニル］−
５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド

【１０２２】

【化２９０】

【１０２３】１−（４−クロロフェニル）−５−メチル
ピラゾール−４−カルボン酸４．２ｇおよび５−アミノ
−２−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］
デカ−８−イル）ベンゾニトリル４．６ｇを用いて実施
例６４と同様に反応・処理することにより、標記化合物
５．４ｇを得た。融点：２４１℃

【１０２４】実施例１２２：１−（４−クロロフェニ
ル）−Ｎ−［３−シアノ−４−（４−オキソピペリジン
−１−イル）フェニル］−５−メチルピラゾール−４−
カルボキサミド

【１０２５】

【化２９１】

【１０２６】１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３−
シアノ−４−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ
［４，５］デカ−８−イル）フェニル］−５−メチルピ
ラゾール−４−カルボキサミド５．３ｇおよび０．１Ｎ
塩酸６ｍｌをテトラヒドロフラン６０ｍｌに加え、還流
温度で３時間攪拌した。有機層を酢酸エチルにて抽出
し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留
去した。残渣にジイソプロピルエーテルを加え結晶化さ
せた後、酢酸エチル−ｎ−ヘキサンから再結晶すること
により標記化合物４．５ｇを得た。融点：２３８℃

【１０２７】実施例１２３：１−｛４−［１−（４−ク
ロロフェニル）−５−メチル−４−ピラゾールカルボキ
サミド］−２−シアノフェニル｝ピペリジン−４−カル
ボン酸エチル

【１０２８】

【化２９２】

【１０２９】実施例７７において、１−（４−フルオロ
フェニル）−５−メチルピラゾール−４−カルボン酸の
代わりに１−（４−クロロフェニル）−５−メチルピラ
ゾール−４−カルボン酸を用いて同様に反応・処理する
ことにより標記化合物を得た。融点：１９３℃

【１０３０】実施例１２４：１−｛４−［１−（４−ク
ロロフェニル）−５−メチル−４−ピラゾールカルボキ
サミド］−２−シアノフェニル｝ピペリジン−４−カル
ボン酸１水和物

【１０３１】

【化２９３】

【１０３２】実施例７８において、１−｛２−シアノ−
４−［１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４
−ピラゾールカルボキサミド］フェニル｝ピペリジン−
４−カルボン酸エチルの代わりに１−｛４−［１−（４
−クロロフェニル）−５−メチル−４−ピラゾールカル
ボキサミド］−２−シアノフェニル｝ピペリジン−４−
カルボン酸エチルを用いて同様に反応・処理することに
より標記化合物を得た。融点：２６０℃以上¹ H-NMR（270 MHz, CDCl₃）δ(ppm)：1.80 (2H, dd, J =
3.2, 9.9Hz), 1.95 (2H, dd, J = 3.2, 9.9 Hz), 2.40
(1H, ddd, J = 3.2, 9.2, 11.2 Hz), 2.55(3H,s), 2.8
3 (2H, dd, J = 9.2, 11.2 Hz), 3.2 -3.5 (2H, br),
7.18 (1H, d, J =8.6 Hz), 7.61 (4H, m), 7.85 (1H, d
d, J = 2.6, 8.6 Hz), 8.08 (1H, d, J= 2.6 Hz), 8.32
(1H, s), 10.01 (1H, s)

【１０３３】実施例１２５：酢酸 ２−（４−｛４−
［１−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４−ピラ
ゾールカルボキサミド］−２−シアノフェニル｝ピペラ
ジン−１−イル）エチルエステル

【１０３４】

【化２９４】

【１０３５】１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛３−
シアノ−４−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジ
ン−１−イル］フェニル−５−メチルピラゾールカルボ
キサミド１ｇをピリジン１０ｍｌに溶解し、これに氷冷
下、塩化アセチル０．１７ｇを加え１時間攪拌した。反
応液を炭酸カリウム水溶液にて処理し、有機層を酢酸エ
チルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄し、無
水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去した。
残渣にｎ−ヘキサンを加え結晶化させた後、酢酸エチル
−ｎ−ヘキサン混合溶媒から再結晶することにより標記
化合物０．６ｇを得た。融点：１７５℃

【１０３６】実施例１２６：１−（４−クロロフェニ
ル）−Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミノ）ピペリジン−１−イル］フェニル｝−５−メ
チルピラゾール−４−カルボキサミド

【１０３７】

【化２９５】

【１０３８】１−（４−クロロフェニル）−５−メチル
ピラゾール−４−カルボン酸３．３ｇおよび５−アミノ
−２−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピペリジン−
１−イル］ベンゾニトリル２．９ｇを用いて実施例６４
と同様に反応・処理することにより、標記化合物１．７
ｇを得た。融点：２１０〜２１３℃

【１０３９】実施例１２７：Ｎ−（４−｛４−［Ｎ，Ｎ
−ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］ピペリジン−
１−イル｝−３−シアノフェニル）−１−（４−クロロ
フェニル）−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミ
ド

【１０４０】

【化２９６】

【１０４１】１−（４−クロロフェニル）−５−メチル
ピラゾール−４−カルボン酸１．０ｇおよび５−アミノ
−２−｛４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）
アミノ］ピペリジン−１−イル｝ベンゾニトリル１．２
ｇを用いて実施例６４と同様に反応・処理することによ
り、標記化合物０．２ｇを得た。融点：２３０〜２３３
℃

【１０４２】実施例１２８：Ｎ−｛３−シアノ−４−
［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イ
ル］フェニル｝−１−（３，４−ジフルオロフェニル）
−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド

【１０４３】

【化２９７】

【１０４４】１−（３，４−ジフルオロフェニル）−５
−メチルピラゾール−４−カルボン酸３ｇおよび５−ア
ミノ−２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン
−１−イル］ベンゾニトリル３．７ｇを用いて実施例６
４と同様に反応・処理することにより、標記化合物１．
９ｇを得た。融点：１６４〜１６５℃

【１０４５】実施例１２９：１−（４−クロロフェニ
ル）−Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（４−メチルピペ
ラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝
−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド １／４
水和物

【１０４６】

【化２９８】

【１０４７】１−（４−クロロフェニル）−５−メチル
ピラゾール−４−カルボン酸１．７ｇおよび５−アミノ
−２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペ
リジン−１−イル］ベンゾニトリル２．０ｇを用いて実
施例６４と同様に反応・処理することにより、標記化合
物０．６ｇを得た。融点：２４０℃（分解）

【１０４８】実施例１３０：１−（３−クロロ−４−フ
ルオロフェニル）−Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（２
−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］フェニ
ル｝−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド

【１０４９】

【化２９９】

【１０５０】１−（３−クロロ−４−フルオロフェニ
ル）−５−メチルピラゾール−４−カルボン酸３．５ｇ
および５−アミノ−２−［４−（２−ヒドロキシエチ
ル）ピペラジン−１−イル］ベンゾニトリル３．７ｇを
用いて実施例６４と同様に反応・処理することにより、
標記化合物１．０ｇを得た。融点：１９１℃

【１０５１】実施例１３１：１−（３，４−ジクロロフ
ェニル）−Ｎ−［３−シアノ−４−（４−モルホリノピ
ペリジン−１−イル）フェニル］−５−メチルピラゾー
ル−４−カルボキサミド １／２水和物

【１０５２】

【化３００】

【１０５３】１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−
メチルピラゾール−４−カルボン酸１．５ｇおよび５−
アミノ−２−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）
ベンゾニトリル１．７ｇを用いて実施例６４と同様に反
応・処理することにより、標記化合物１．２ｇを得た。
融点：２４２℃

【１０５４】実施例１３２：Ｎ−［３−シアノ−４−
（４−モルホリノピペリジン−１−イル）フェニル］−
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−メチルピラ
ゾール−４−カルボキサミド １／２水和物

【１０５５】

【化３０１】

【１０５６】１−（３，４−ジフルオロフェニル）−５
−メチルピラゾール−４−カルボン酸１．５ｇおよび５
−アミノ−２−（４−モルホリノピペリジン−１−イ
ル）ベンゾニトリル２．０ｇを用いて実施例６４と同様
に反応・処理することにより、標記化合物０．８ｇを得
た。融点：２４３℃

【１０５７】実施例１３３：１−（３−クロロ−４−フ
ルオロフェニル）−Ｎ−［３−シアノ−４−（４−モル
ホリノピペリジン−１−イル）フェニル］−５−メチル
ピラゾール−４−カルボキサミド

【１０５８】

【化３０２】

【１０５９】１−（３−クロロ−４−フルオロフェニ
ル）−５−メチルピラゾール−４−カルボン酸１．５ｇ
および５−アミノ−２−（４−モルホリノピペリジン−
１−イル）ベンゾニトリル１．９ｇを用いて実施例６４
と同様に反応・処理することにより、標記化合物１．３
ｇを得た。融点：２６６℃

【１０６０】実施例１３４：１−（４−ブロモフェニ
ル）−Ｎ−［３−シアノ−４−（４−モルホリノピペリ
ジン−１−イル）フェニル］−５−メチルピラゾール−
４−カルボキサミド

【１０６１】

【化３０３】

【１０６２】１−（４−ブロモフェニル）−５−メチル
ピラゾール−４−カルボン酸０．６ｇおよび５−アミノ
−２−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）ベンゾ
ニトリル０．６ｇを用いて実施例６４と同様に反応・処
理することにより、標記化合物０．５ｇを得た。融点：
２５０〜２５２℃

【１０６３】実施例１３５：Ｎ−［３−シアノ−４−
（４−モルホリノピペリジン−１−イル）フェニル］−
１−フェニル−５−メチルピラゾール−４−カルボキサ
ミド

【１０６４】

【化３０４】

【１０６５】１−フェニル−５−メチルピラゾール−４
−カルボン酸０．６ｇおよび５−アミノ−２−（４−モ
ルホリノピペリジン−１−イル）ベンゾニトリル０．６
ｇを用いて実施例６４と同様に反応・処理することによ
り、標記化合物０．２ｇを得た。融点：２２３℃

【１０６６】実施例１３６：Ｎ−｛３−シアノ−４−
［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イ
ル］フェニル｝−１−（４−トリフルオロメチルフェニ
ル）−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド １
水和物

【１０６７】

【化３０５】

【１０６８】１−（４−トリフルオロメチルフェニル）
−５−メチルピラゾール−４−カルボン酸１．０ｇおよ
び５−アミノ−２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピ
ペラジン−１−イル］ベンゾニトリル０．６ｇを用いて
実施例６４と同様に反応・処理することにより、標記化
合物０．４ｇを得た。融点：２１８℃

【１０６９】実施例１３７：Ｎ−［３−シアノ−４−
（４−モルホリノピペリジン−１−イル）フェニル］−
１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５−メチル
ピラゾール−４−カルボキサミド １／２水和物

【１０７０】

【化３０６】

【１０７１】１−（４−トリフルオロメチルフェニル）
−５−メチルピラゾール−４−カルボン酸０．７ｇおよ
び５−アミノ−２−（４−モルホリノピペリジン−１−
イル）ベンゾニトリル０．６ｇを用いて実施例６４と同
様に反応・処理することにより、標記化合物０．１ｇを
得た。融点：２５７℃（分解）

【１０７２】実施例１３８：Ｎ−［３−シアノ−４−
（４−モルホリノピペリジン−１−イル）フェニル］−
１−（４−フルオロフェニル）−５−メチルピラゾール
−４−カルボキサミド １／２水和物

【１０７３】

【化３０７】

【１０７４】１−（４−フルオロフェニル）−５−メチ
ルピラゾール−４−カルボン酸０．８ｇおよび５−アミ
ノ−２−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）ベン
ゾニトリル０．６ｇを用いて実施例６４と同様に反応・
処理することにより、標記化合物０．３ｇを得た。融
点：２２６℃（分解）

【１０７５】実施例１３９：Ｎ−（３−シアノ−４−ピ
ロリジノフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−
５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド

【１０７６】

【化３０８】

【１０７７】１−（４−フルオロフェニル）−５−メチ
ルピラゾール−４−カルボン酸１．２ｇおよび５−アミ
ノ−２−ピロリジノベンゾニトリル０．８ｇを用いて実
施例６４と同様に反応・処理することにより、標記化合
物０．８ｇを得た。融点：１８５℃

【１０７８】実施例１４０：１−（４−クロロフェニ
ル）−Ｎ−（３−シアノ−４−ピロリジノフェニル）−
５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド

【１０７９】

【化３０９】

【１０８０】１−（４−クロロフェニル）−５−メチル
ピラゾール−４−カルボン酸１．３ｇおよび５−アミノ
−２−ピロリジノベンゾニトリル０．８ｇを用いて実施
例６４と同様に反応・処理することにより、標記化合物
０．４ｇを得た。融点：２０５℃

【１０８１】実施例１４１：Ｎ−（３−シアノ−４−ホ
モピペリジノフェニル）−１−（４−フルオロフェニ
ル）−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド

【１０８２】

【化３１０】

【１０８３】１−（４−フルオロフェニル）−５−メチ
ルピラゾール−４−カルボン酸１．１ｇおよび５−アミ
ノ−２−ホモピペリジノベンゾニトリル０．８ｇを用い
て実施例６４と同様に反応・処理することにより、標記
化合物０．６ｇを得た。融点：１３８℃

【１０８４】実施例１４２：１−（４−クロロフェニ
ル）−Ｎ−（３−シアノ−４−ホモピペリジノフェニ
ル）−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド

【１０８５】

【化３１１】

【１０８６】１−（４−クロロフェニル）−５−メチル
ピラゾール−４−カルボン酸１．１ｇおよび５−アミノ
−２−ホモピペリジノベンゾニトリル０．８ｇを用いて
実施例６４と同様に反応・処理することにより、標記化
合物０．５ｇを得た。融点：１３１℃

【１０８７】実施例１４３：Ｎ−［３−シアノ−４−
（４−モルホリノピペリジン−１−イル）フェニル］−
１−（４−フルオロフェニル）ピロール−３−カルボキ
サミド

【１０８８】

【化３１２】

【１０８９】１−（４−フルオロフェニル）ピロール−
３−カルボン酸０．５ｇおよび５−アミノ−２−（４−
モルホリノピペリジン−１−イル）ベンゾニトリル０．
７ｇを用いて実施例６４と同様に反応・処理することに
より、標記化合物０．４ｇを得た。融点：１８２〜１８
３℃

【１０９０】実施例１４４：１−（３−クロロフェニ
ル）−Ｎ−［３−シアノ−４−（４−モルホリノピペリ
ジン−１−イル）フェニル］−５−メチルピラゾール−
４−カルボキサミド

【１０９１】

【化３１３】

【１０９２】１−（３−クロロフェニル）−５−メチル
ピラゾール−４−カルボン酸２．０ｇおよび５−アミノ
−２−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）ベンゾ
ニトリル２．４ｇを用いて実施例６４と同様に反応・処
理することにより、標記化合物１．０ｇを得た。融点：
２１０℃

【１０９３】実施例１４５：Ｎ−［３−シアノ−４−
（４−モルホリノピペリジン−１−イル）フェニル］−
１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５−メチル
ピラゾール−４−カルボキサミド

【１０９４】

【化３１４】

【１０９５】１−（３−トリフルオロメチルフェニル）
−５−メチルピラゾール−４−カルボン酸２．０ｇおよ
び５−アミノ−２−（４−モルホリノピペリジン−１−
イル）ベンゾニトリル２．４ｇを用いて実施例６４と同
様に反応・処理することにより、標記化合物１．０ｇを
得た。融点：２１５〜２１６℃¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ(ppm): 1.55 - 1.61 (2H,
m),1.91 (2H, d, J = 11.2 Hz), 2.28 - 2.31 (1H,
m), 2.48 - 2.60 (4H, m), 2.60 (3H,s), 2.77 (2H, t,
J = 11.2 Hz), 3.47 (2H, d, J = 11.8 Hz), 3.50 -
3.59 (4H, m),7.19 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.80 - 7.95
(5H, m), 8.08 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.35(1H, s), 1
0.02 (1H, s).

【１０９６】実施例１４６：１−（２−クロロフェニ
ル）−Ｎ−［３−シアノ−４−（４−モルホリノピペリ
ジン−１−イル）フェニル］−５−メチルピラゾール−
４−カルボキサミド

【１０９７】

【化３１５】

【１０９８】１−（２−クロロフェニル）−５−メチル
ピラゾール−４−カルボン酸１．０ｇおよび５−アミノ
−２−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）ベンゾ
ニトリル１．２ｇを用いて実施例６４と同様に反応・処
理することにより、標記化合物０・７９ｇを得た。融
点：２１８℃¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ(ppm): 1.57 (2H, ddd, J
= 3.0,11.2, 11.7 Hz),1.90 (2H, d, J = 11.7 Hz),
2.25 - 2.30 (1H, m), 2.33 (3H, s),2.47 - 2.51 (4H,
m), 2.77 (2H, t, J = 11.7 Hz), 3.47 (2H, d, J = 1
1.7 Hz), 3.58- 3.60 (4H, m), 7.19 (1H, d, J = 9.3
Hz), 7.53 - 7.66 (3H, m), 7.75 (1H,d, J = 9.8 Hz),
7.85 (1H, dd, J = 2.4, 9.3 Hz), 8.77 (1H, d, J =
2.4 Hz), 8.32(1H, s), 10.00 (1H, s).

【１０９９】実施例１４７：Ｎ−［３−シアノ−４−
（４−モルホリノピペリジン−１−イル）フェニル］−
１−（４−ヨードフェニル）−５−メチルピラゾール−
４−カルボキサミド

【１１００】

【化３１６】

【１１０１】１−（４−ヨードフェニル）−５−メチル
ピラゾール−４−カルボン酸１．２ｇおよび５−アミノ
−２−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）ベンゾ
ニトリル１ｇを用いて実施例６４と同様に反応・処理す
ることにより、標記化合物１．０ｇを得た。融点：２８
０℃¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ(ppm): 1.57 (2H, dd, J
= 11.2,11.7 Hz), 1.91(2H, d, J = 10.5 Hz), 2.26 -
2.34 (1H, m), 2.49 - 2.54 (4H, m), 2.55 (3H, s),2.
77 (2H, dd, J = 10.5, 11.7 Hz), 3.47 (2H, d, J = 1
1.7 Hz), 3.57- 3.60 (4H, m), 9.19 (1H, d, J = 9.3
Hz), 7.37 (2H, dd, J = 2.0, 6.8 Hz), 7.86(1H, dd,
J = 2.4, 9.3 Hz), 7.91 (2H, dd, J = 2.0, 6.8 Hz),
8.06 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.30 (1H, s), 9.98 (1H,
s).

【１１０２】実施例１４８：Ｎ−［３−シアノ−４−
（４−モルホリノピペリジン−１−イル）フェニル］−
１−（４−メチルフェニル）−５−メチルピラゾール−
４−カルボキサミド

【１１０３】

【化３１７】

【１１０４】１−（４−メチルフェニル）−５−メチル
ピラゾール−４−カルボン酸１．０ｇおよび５−アミノ
−２−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）ベンゾ
ニトリル１．４ｇを用いて実施例６４と同様に反応・処
理することにより、標記化合物０．９４ｇを得た。融
点：２４３℃¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ(ppm): 1.53 - 1.60 (2H,
m),1.91 (2H, d, J = 11.7 Hz), 2.27 - 2.31 (1H,
m), 2.40 (3H, s), 2.50 - 2.52 (4H,m), 2.77 (2H, d
d, J = 10.2, 11.7 Hz), 3.33 - 3.37 (4H, m), 3.38
(3H, s), 3.46(2H,d, J = 11.7 Hz), 3.56 - 3.60 (4H,
m), 7.19 (1H, d, J = 11.2 Hz), 7.36 (2H, d, J= 8.
6 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.84 (1H, dd, J =
2.7, 11.2Hz), 8.06 (1H,d, J = 2.7 Hz), 8.27 (1H,
s), 9.96 (1H, s).

【１１０５】実施例１４９：Ｎ−［３−シアノ−４−
（４−モルホリノピペリジン−１−イル）フェニル］−
１−（４−メトキシフェニル）−５−メチルピラゾール
−４−カルボキサミド

【１１０６】

【化３１８】

【１１０７】１−（４−メトキシフェニル）−５−メチ
ルピラゾール−４−カルボン酸１．０ｇおよび５−アミ
ノ−２−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）ベン
ゾニトリル１．２ｇを用いて実施例６４と同様に反応・
処理することにより、標記化合物１．３ｇを得た。融
点：２３８℃¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ(ppm): 1.52 - 1.62 (2H,
m),1.90 (2H, d, J =11.8 Hz), 2.25 - 2.32 (1H, m),
2.48 - 2.50 (4H, m), 2.49 (3H, s), 2.76 (2H, t,J
= 11.2 Hz), 3.46 (2H, d, J = 11.8 Hz), 3.57 - 3.59
(4H, m), 3.83(3H, s),7.09 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.
17 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.44 (2H, d, J = 8.3 Hz),
7.84 (1H, dd, J = 2.5, 8.8 Hz), 8.07 (1H, d, J =
2.5 Hz),8.25 (1H, s), 9.94(1H, s).

【１１０８】実施例１５０：１−（４−クロロフェニ
ル）−Ｎ−［３−シアノ−４−（４−チオモルホリノピ
ペリジン−１−イル）フェニル］−５−メチルピラゾー
ル−４−カルボキサミド

【１１０９】

【化３１９】

【１１１０】１−（４−クロロフェニル）−５−メチル
ピラゾール−４−カルボン酸クロリド０．６７ｇおよび
５−アミノ−２−（４−チオモルホリノピペリジン−１
−イル）ベンゾニトリル０．８ｇをピリジン１０ｍｌに
加え、室温下１時間反応を行った。反応液に炭酸カリウ
ム水溶液を加え、析出した結晶を含水ジメチルホルムア
ミドから再結晶することにより標記化合物０．５２ｇを
得た。融点：２５６℃／分解

【１１１１】実施例１５１：１−（４−クロロフェニ
ル）−Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（Ｎ−（２−ヒド
ロキシエチル）アミノ）ピペリジン−１−イル］フェニ
ル｝−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド

【１１１２】

【化３２０】

【１１１３】１−（４−クロロフェニル）−５−メチル
ピラゾール−４−カルボン酸クロリド１．１９ｇおよび
５−アミノ−２−［４−（Ｎ−第３級ブトキシカルボニ
ル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ピペリジン
−１−イル］ベンゾニトリルを用いて実施例１５０と同
様に反応・処理し、さらに氷冷下トリフルオロ酢酸１０
ｍｌ中で１時間攪拌した。反応液を水酸化ナトリウム水
溶液にて処理し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽
和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、
減圧下溶媒を留去した。残渣をエタノールから再結晶を
行うことにより標記化合物０．２９ｇを得た。融点：１
８１℃

【１１１４】実施例１５２：１−（４−クロロフェニ
ル）−Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（Ｎ−（２−ヒド
ロキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ）ピペリジン−１−
イル］フェニル｝−５−メチルピラゾール−４−カルボ
キサミド

【１１１５】

【化３２１】

【１１１６】１−（４−クロロフェニル）−５−メチル
ピラゾール−４−カルボン酸クロリド０．７３ｇおよび
５−アミノ−２−［４−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチ
ル）−Ｎ−メチルアミノ］ピペリジン−１−イル］ベン
ゾニトリル０．６５ｇを用いて実施例１５０と同様に反
応・処理することにより、標記化合物０．２ｇを得た。
融点：１８６℃

【１１１７】実施例１５３：Ｎ−｛３−シアノ−４−
［４−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ピペリ
ジン−１−イル］フェニル｝−１−（４−トリフルオロ
メチルフェニル）−５−メチルピラゾール−４−カルボ
キサミド

【１１１８】

【化３２２】

【１１１９】１−（４−トリフルオロメチルフェニル）
−５−メチルピラゾール−４−カルボン酸１．９４ｇお
よび５−アミノ−２−［４−（Ｎ−第３級ブトキシカル
ボニル−２−ヒドロキシエチルアミノ）ピペリジン−１
−イル］ベンゾニトリル２．５９ｇを用いて実施例６４
と同様に反応・処理し、さらに氷冷下トリフルオロ酢酸
１０ｍｌ中で１時間攪拌した。反応液を水酸化ナトリウ
ム水溶液にて処理し、酢酸エチルにて抽出した。有機層
を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥
後、減圧下溶媒を留去した。残渣をジメチルホルムアミ
ド−水の混合溶媒から再結晶を行うことにより標記化合
物０．３４ｇを得た。融点：２０２℃

【１１２０】実施例１５４：１−（４−クロロフェニ
ル）−Ｎ−［３−シアノ−４−（４−ピペリジノピペリ
ジン−１−イル）フェニル］−５−メチルピラゾール−
４−カルボキサミド

【１１２１】

【化３２３】

【１１２２】１−（４−クロロフェニル）−５−メチル
ピラゾール−４−カルボン酸クロリド０．８６ｇおよび
５−アミノ−２−（４−ピペリジノピペリジン−１−イ
ル）ベンゾニトリル０．８ｇを用いて実施例１５０と同
様に反応・処理することにより、標記化合物０．７８ｇ
を得た。融点：２５２℃／分解

【１１２３】実施例１５５：Ｎ−［３−カルバモイル−
４−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）フェニ
ル］−１−（４−クロロフェニル）−５−メチルピラゾ
ール−４−カルボキサミド ５／２水和物

【１１２４】

【化３２４】

【１１２５】１−（４−クロロフェニル）−５−メチル
ピラゾール−４−カルボン酸２．０ｇおよび５−アミノ
−２−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）ベンズ
アミド２．５ｇを用いて実施例６４と同様に反応・処理
することにより、標記化合物０．９４ｇを得た。融点：
２７０℃¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ(ppm): 1.53 - 1.59 (2H,
m),1.93 (2H, d, J = 12.2 Hz), 2.21 - 2.29 (1H,
m), 2.45 - 2.57 (4H, m), 2.56 (3H,s), 2.70 (2H, d,
J = 11.3 Hz), 3.11 (2H, d, J = 11.3 Hz), 3.55 -
3.62 (4H, m),7.23 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.24 (1H, b
rs), 7.58 - 7.64 (4H, m), 7.80 - 7.82 (1H,m), 8.09
- 8.14 (1H, m), 8.36 (1H, s), 8.96 (1H, s), 9.92
(1H, s).

【１１２６】実施例１５６：１−（４−クロロフェニ
ル）−Ｎ−［３−シアノ−４−（４−ピペラジノピペリ
ジン−１−イル）フェニル］−５−メチルピラゾール−
４−カルボキサミド １／２水和物

【１１２７】

【化３２５】

【１１２８】１−（４−クロロフェニル）−５−メチル
ピラゾール−４−カルボン酸クロリド０．６６ｇおよび
５−アミノ−２−［４−（４−第３級ブトキシカルボニ
ルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベン
ゾニトリル１．０ｇを用いて実施例１５１と同様に反応
・処理することにより、標記化合物０．５４ｇを得た。
融点：２２６℃

【１１２９】実施例１５７：Ｎ−｛４−［４−（４−ア
セチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］
−３−シアノフェニル｝−１−（４−クロロフェニル）
−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド １／２
水和物

【１１３０】

【化３２６】

【１１３１】１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３−
シアノ−４−（４−ピペラジノピペリジン−１−イル）
フェニル］−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミ
ド０．１８ｇを用いて実施例１２５と同様に反応・処理
することにより、標記化合物０．１６ｇを得た。融点：
２４７℃

【１１３２】実施例１５８：Ｎ−［３−ブロモ−４−
（４−モルホリノピペリジン−１−イル）フェニル］−
１−（４−クロロフェニル）−５−メチルピラゾール−
４−カルボキサミド １／２水和物

【１１３３】

【化３２７】

【１１３４】１−（４−クロロフェニル）−５−メチル
ピラゾール−４−カルボン酸クロリド４．８ｇおよび３
−ブロモ−４−（４−モルホリノピペリジン−１−イ
ル）アニリン５ｇを用いて実施例１５０と同様に反応・
処理することにより、標記化合物４．５ｇを得た。融
点：２０５〜２１０℃¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ(ppm) : 1.5 - 1.7 (2H,
m), 1.8- 1.9 (2H, m),2.2 - 2.3 (1H, m), 2.5 - 2.5
5 (4H, m), 2.55 (3H, s), 2.55 - 2.65(2H, m), 3.2 -
3.4 (2H, m), 3.55 - 3.65 (4H, m), 7.15 (1H, d, J
= 8.8 Hz), 7.5-7.7 (5H, m), 8.06 (1H, d, J = 2.5 H
z), 8.31 (1H, s), 9.88 (1H, s, NH)

【１１３５】実施例１５９：Ｎ−［３−ブロモ−４−
（４−モルホリノピペリジン−１−イル）フェニル］−
５−メチル−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）
ピラゾール−４−カルボキサミド １／２水和物

【１１３６】

【化３２８】

【１１３７】５−メチル−１−（４−トリフルオロメチ
ルフェニル）ピラゾール−４−カルボン酸クロリド１．
７ｇおよび３−ブロモ−４−（４−モルホリノピペリジ
ン−１−イル）アニリン２．０ｇを用いて実施例１５０
と同様に反応・処理することにより、標記化合物２．１
ｇを得た。融点：２２０〜２３０℃¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ(ppm) : 1.5 - 1.6 (2H,
m), 1.8- 1.9 (2H, m),2.25 - 2.35 (1H, m), 2.45 -
2.55 (4H, m), 2.62 (3H, s), 2.55 -2.65 (2H,m), 3.2
- 3.3 (2H, m), 3.55 - 3.65 (4H, m), 7.15 (1H, d,
J = 8.8 Hz),7.67 (1H, dd, J = 1.9, 8.8 Hz), 7.83
(2H, d, J = 8.3 Hz), 7.95 (2H, d, J= 8.3Hz), 8.06
(1H, d, J = 1.9 Hz), 8.36 (1H, s), 9.92 (1H, s).

【１１３８】実施例１６０：１−（４−クロロフェニ
ル）−Ｎ−［２−シアノ−４−（４−モルホリノピペリ
ジン−１−イル）フェニル］−５−メチルピラゾール−
４−カルボキサミド

【１１３９】

【化３２９】

【１１４０】１−（４−クロロフェニル）−５−メチル
ピラゾール−４−カルボン酸クロリド０．８１ｇおよび
２−アミノ−５−（４−モルホリノピペリジン−１−イ
ル）ベンゾニトリル０．９ｇを用いて実施例１５０と同
様に反応・処理することにより、標記化合物０．２９ｇ
を得た。融点：２１２〜２１３℃¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ(ppm) : 1.4 -1.5 (2H,
m), 1.8- 1.9 (2H, m),2.3 - 2.4 (1H, m), 2.5 - 2.55
(4H, m), 2.54 (3H, s), 2.7 - 2.8 (2H, m),3.5 - 3.
6 (4H, m), 3.75 - 3.85 (2H, m), 7.3 - 7.35 (3H,
m), 7.61 (2H, d,J =8.8 Hz), 7.64 (2H, d, J = 8.8 H
z), 8.29 (1H, s), 9.98 (1H, s).

【１１４１】実施例１６１：Ｎ−［２−シアノ−４−
（４−モルホリノピペリジン−１−イル）フェニル］−
５−メチル−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）
ピラゾール−４−カルボキサミド １水和物

【１１４２】

【化３３０】

【１１４３】５−メチル−１−（４−トリフルオロメチ
ルフェニル）ピラゾール−４−カルボン酸クロリド０．
９ｇおよび２−アミノ−５−（４−モルホリノピペリジ
ン−１−イル）ベンゾニトリル０．９ｇを用いて実施例
１５０と同様に反応・処理することにより、標記化合物
０．６７ｇを得た。融点：２１０〜２１２℃¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ(ppm) : 1.4 - 1.5 (2H,
m), 1.8- 1.9 (2H, m),2.3 - 2.35 (1H, m), 2.4 - 2.
55 (4H, m), 2.61 (3H, s), 2.7 - 2.8(2H, m),3.55 -
3.65 (4H, m), 3.8 - 3.85 (2H, m), 7.3 - 7.35 (3H,
m), 7.84 (2H,d, J = 8.3 Hz), 7.95 (2H, d, J = 8.3
Hz), 8.34 (1H, s), 10.02 (1H, s).

【１１４４】実施例１６２：１−（４−クロロフェニ
ル）−５−メチル−Ｎ−［４−（４−モルホリノピペリ
ジン−１−イル）−３−ニトロフェニル］ピラゾール−
４−カルボキサミド

【１１４５】

【化３３１】

【１１４６】１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−
クロロ−３−ニトロフェニル）−５−メチルピラゾール
−４−カルボキサミド１．６ｇおよび４−モルホリノピ
ペリジン２．４ｇをジメチルスルホキシド２０ｍｌに加
え、還流温度で１．５時間撹拌した。室温に冷却後、水
を加えて析出した固体を濾取し、クロロホルムにて抽出
した。有機層を３０％炭酸カリウムおよび飽和食塩水に
て洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下溶媒
を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（移
動相：クロロホルム／メタノール）にて精製し、含水ジ
メチルホルムアミドから再結晶することにより標記化合
物０．７ｇを得た。融点：１９５〜２００℃¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ(ppm) : 1.45 - 1.55 (2
H, m),1.8 - 1.9 (2H, m), 2.25 - 2.35 (1H, m), 2.5
- 2.55 (4H, m), 2.56 (3H, s), 2.7 -2.8 (2H,m), 3.1
5 - 3.2 (2H, m), 3.55 - 3.60 (4H, m), 7.35 (1H, d,
J = 9.3 Hz),7.60 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.64 (2H,
d, J = 8.8 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 1.9, 9.3Hz), 8.3
0 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.33 (1H, s), 10.09 (1H,
s).

【１１４７】実施例１６３：５−メチル−Ｎ−［４−
（４−モルホリノピペリジン−１−イル）−３−ニトロ
フェニル］−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）
ピラゾール−４−カルボキサミド

【１１４８】

【化３３２】

【１１４９】Ｎ−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）
−５−メチル−１−（４−トリフルオロメチルフェニ
ル）ピラゾール−４−カルボキサミド１．０ｇおよび４
−モルホリノピペリジン１．４ｇを用いて実施例１６２
と同様に反応・処理することにより、標記化合物０．１
２ｇを得た。融点：２２５〜２３０℃¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ(ppm) : 1.5 - 1.6 (2H,
m), 1.8- 1.9 (2H, m),2.25 - 2.35 (1H, m), 2.5 -
2.6 (4H, m), 2.63 (3H, s), 2.75 -2.85 (2H,m), 3.15
- 3.25 (2H, m), 3.55 - 3.60 (4H, m), 7.36 (1H, d,
J = 8.8 Hz),7.84 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.88 (1H, d
d, J = 2.4, 8.8 Hz), 7.95 (2H, d, J= 8.8Hz), 8.30
(1H, d, J = 2.4 Hz), 8.38 (1H, s), 10.12 (1H, s).

【１１５０】実施例１６４：１−（４−クロロフェニ
ル）−５−メチル−Ｎ−［３−メチル−４−（４−モル
ホリノピペリジン−１−イル）フェニル］ピラゾール−
４−カルボキサミド １／２水和物

【１１５１】

【化３３３】

【１１５２】１−（４−クロロフェニル）−５−メチル
ピラゾール−４−カルボン酸クロリド１．０ｇおよび３
−メチル−４−（４−モルホリノピペリジン−１−イ
ル）アニリン１．０７ｇを用いて実施例１５０と同様に
反応・処理することにより、標記化合物１．０ｇを得
た。融点：２３５〜２４５℃¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ(ppm) : 1.5 - 1.6 (2H,
m), 1.8- 1.9 (2H, m),2.24 (3H, s), 2.4 - 2.6 (7H,
m), 2.55 (3H, s), 3.0 - 3.1 (2H,m), 3.5 -3.6 (4H,
m), 6.98 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.4 - 7.5 (2H, m),
7.59 (2H, d,J = 8.8 Hz), 7.63 (2H, d, J = 8.8 Hz),
8.31 (1H, s), 9.68 (1H, s).

【１１５３】実施例１６５：５−メチル−Ｎ−［３−メ
チル−４−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）フ
ェニル］−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピ
ラゾール−４−カルボキサミド １水和物

【１１５４】

【化３３４】

【１１５５】５−メチル−１−（４−トリフルオロメチ
ルフェニル）ピラゾール−４−カルボン酸クロリド１．
０ｇおよび３−メチル−４−（４−モルホリノピペリジ
ン−１−イル）アニリン０．９５ｇを用いて実施例１５
０と同様に反応・処理することにより、標記化合物１．
１ｇを得た。融点：２５２〜２５５℃¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ(ppm) : 1.5 - 1.6 (2H,
m), 1.8- 1.9 (2H, m),2.2 - 2.3 (1H, m), 2.24 (3H,
s), 2.45 - 2.55 (4H, m), 2.55 -2.65 (2H,m), 2.62
(3H, s), 3.0 - 3.1 (2H, m), 3.5 - 3.6 (4H, m), 6.9
9 (1H, d, J =8.7Hz), 7.4 - 7.5 (2H, m), 7.83 (2H,
d, J = 8.3 Hz), 7.95 (2H, d, J =8.3 Hz), 8.36 (1H,
s), 9.73 (1H, s).

【１１５６】実施例１６６：１−（４−クロロフェニ
ル）−Ｎ−［３−クロロ−４−（４−モルホリノピペリ
ジン−１−イル）フェニル］−５−メチルピラゾール−
４−カルボキサミド

【１１５７】

【化３３５】

【１１５８】１−（４−クロロフェニル）−５−メチル
ピラゾール−４−カルボン酸クロリド０．６ｇおよび３
−クロロ−４−（４−モルホリノピペリジン−１−イ
ル）アニリン０．７ｇを用いて実施例１５０と同様に反
応・処理することにより、標記化合物０．５１ｇを得
た。融点：２３８〜２４０℃¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ(ppm) : 1.5 - 1.6 (2H,
m),1.85 - 1.95 (2H, m), 2.2 - 2.3 (1H, m), 2.5 -
2.55 (4H, m), 2.55 (3H, s), 2.6 -2.7 (2H, m), 3.2
- 3.4 (2H, m), 3.55 - 3.65 (4H, m), 7.14 (1H, d, J
= 8.7 Hz),7.55- 7.65 (5H, m), 7.88 (1H, s), 8.31
(1H, s), 9.89 (1H, s).

【１１５９】実施例１６７：Ｎ−［３−クロロ−４−
（４−モルホリノピペリジン−１−イル）フェニル］−
５−メチル−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）
ピラゾール−４−カルボキサミド ジメチルホルムアミ
ド

【１１６０】

【化３３６】

【１１６１】５−メチル−１−（４−トリフルオロメチ
ルフェニル）ピラゾール−４−カルボン酸クロリド０．
６ｇおよび３−クロロ−４−（４−モルホリノピペリジ
ン−１−イル）アニリン０．６１ｇを用いて実施例１５
０と同様に反応・処理することにより、標記化合物０．
７９ｇを得た。融点：２５２〜２５６℃¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ(ppm) : 1.5 - 1.6 (2H,
m), 1.8- 1.9 (2H, m),2.2 - 2.3 (1H, m), 2.5 - 2.6
5 (6H, m), 2.62 (3H, s), 3.3 - 3.4(2H, m),3.4 - 3.
6 (4H, m), 7.15 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.59 (1H, d,
J = 8.8 Hz),7.8 - 7.95 (5H, m), 8.36 (1H, s), 9.93
(1H, s).

【１１６２】実施例１６８：１−（４−クロロフェニ
ル）−Ｎ−［３−シアノ−４−（４−フェニルピペリジ
ン−１−イル）フェニル］−５−メチルピラゾール−４
−カルボキサミド

【１１６３】

【化３３７】

【１１６４】１−（４−クロロフェニル）−５−メチル
ピラゾール−４−カルボン酸クロリド０．６ｇおよび５
−アミノ−２−（４−フェニルピペリジン−１−イル）
ベンゾニトリル０．６５ｇを用いて実施例１５０と同様
に反応・処理することにより、標記化合物０．７ｇを得
た。融点：１８６〜１８８℃¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ(ppm) : 1.8 - 1.95 (4
H, m),2.56 (3H, s), 2.7- 2.75 (1H, m), 2.85 - 2.95
(2H, m), 3.55 - 3.6 (2H, m), 7.25(1H, d, J= 9.3 H
z), 7.3 - 7.4 (5H, m), 7.61 (2H, d, J = 8.8 Hz),
7.65 (2H, d,J= 8.8 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 2.4, 9.3
Hz), 8.10 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.52 (1H,s), 10.01
(1H, s).

【１１６５】実施例１６９：Ｎ−［４−（１−ベンジル
ピペリジン−４−イルオキシ）−３−シアノフェニル］
−１−（４−クロロフェニル）−５−メチルピラゾール
−４−カルボキサミド

【１１６６】

【化３３８】

【１１６７】１−（４−クロロフェニル）−５−メチル
ピラゾール−４−カルボン酸１．０ｇおよび５−アミノ
−２−（１−ベンジルピペリジン−４−イルオキシ）ベ
ンゾニトリル１．２ｇを用いて用いて実施例６４と同様
に反応・処理することにより、標記化合物０．６ｇを得
た。融点：１９４℃

【１１６８】実施例１７０：１−（４−クロロフェニ
ル）−Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（３，４，５，６
−テトラハイドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジ
ン−１−イル］フェニル｝−５−メチルピラゾール−４
−カルボキサミド

【１１６９】

【化３３９】

【１１７０】１−（４−クロロフェニル）−５−メチル
ピラゾール−４−カルボン酸１ｇおよび ５−アミノ−
２−［４−（３，４，５，６−テトラハイドロ−２Ｈ−
ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル］ベンゾニト
リル１．１ｇを用いて実施例６４と同様に反応・処理す
ることにより、標記化合物０．９ｇを得た。融点：２７
６℃¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ(ppm): d: 1.44 (2H, dd
d, J =4.0, 11.7, 12.2 Hz), 1.75 (2H, d, J = 12.2 H
z), 2.41 - 2.49 (1H, m), 2.56 (3H,s), 2.66 -2.69
(4H, m), 3.07 - 3.12 (4H, m), 3.27 - 3.36 (2H, m),
3.90 (2H, d,J= 10.7 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.8 H
z), 7.59 - 7.65 (4H, m), 7.86 (1H, dd,J =2.5, 8.8
Hz), 8.08 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.31 (1H, s), 10.00
(1H, s).

【１１７１】実施例１７１：１−（４−クロロフェニ
ル）−Ｎ−［３−エチニル−４−（４−モルホリノピペ
リジン−１−イル）フェニル］−５−メチルピラゾール
−４−カルボキサミド １／２水和物

【１１７２】

【化３４０】

【１１７３】Ｎ−［３−ブロモ−４−（４−モルホリノ
ピペリジン−１−イル）フェニル］−１−（４−クロロ
フェニル）−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミ
ド１ｇ、ビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロ
リド０．３８ｇ、ヨウ化第一銅０．０６ｇ、トリメチル
シリルアセチレン０．５３ｇおよびピペリジン５０ｍｌ
の懸濁液を加熱還流１５時間行った。溶媒を留去し、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：酢酸エチ
ル／ヘキサン）にて精製した。得られた残渣をメタノー
ル１０ｍｌに溶解し、炭酸カリウム１７０ｍｇを加えて
室温にて１時間撹拌した。反応後、炭酸カリウムを濾去
し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ク
ロロホルム／メタノール）にて精製し、クロロホルム−
ジイソプロピルエーテル混合溶媒から再結晶することに
より標記化合物２７ｍｇを得た。融点：２０３〜２０５
℃¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ(ppm) : 1.5 - 1.6 (2H,
m), 1.8- 1.9 (2H, m),2.2 - 2.3 (1H, m), 2.50 - 2.
55 (4H, m), 2.55 (3H, s), 2.5 - 2.6(2H, m),3.5 -
3.6 (6H, m), 4.37 (1H, s), 6.98 (1H, d, J = 8.8 H
z), 7.5 - 7.65(5H, m), 7.81 (1H, d, J = 2.5 Hz),
8.30 (1H, s), 9.78 (1H, s).

【１１７４】実施例１７２：Ｎ−｛３−シアノ−４−
［４−（３，４，５，６−テトラハイドロ−２Ｈ−ピラ
ン−４−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−５
−メチル−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピ
ラゾール−４−カルボキサミド

【１１７５】

【化３４１】

【１１７６】５−メチル−１−（４−トリフルオロメチ
ルフェニル）ピラゾール−４−カルボン酸１．１ｇおよ
び５−アミノ−２−［４−（３，４，５，６−テトラハ
イドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イ
ル］ベンゾニトリル１．１ｇを用いて実施例６４と同様
に反応・処理することにより、標記化合物１．０ｇを得
た。融点：２７４℃¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ(ppm)：1.43 (2H, dq, J
= 3.6,11.7 Hz), 1.74 (2H, d, J = 11.7 Hz), 2.41 -
2.50 (1H, m), 2.62 (3H, s), 2.50 -2.63 (4H,m), 3.0
9 - 3.15 (4H, m), 3.26 - 3.34 (2H, m), 3.90 (2H,
d, J = 11.7Hz),7.18 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.83 (2H,
d, J = 8.3 Hz), 7.86 (1H, dd, J =2.4, 8.8 Hz), 7.
95 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.08 (1H, d, J = 2.4 Hz),
8.35 (1H, s),10.03 (1H, s).

【１１７７】実施例１７３：１−（４−クロロフェニ
ル）−Ｎ−｛４−［４−（４−クロロフェニル）ピペラ
ジン−１−イル］−３−シアノフェニル｝−５−メチル
ピラゾール−４−カルボキサミド

【１１７８】

【化３４２】

【１１７９】１−（４−クロロフェニル）−５−メチル
ピラゾール−４−カルボン酸０．５ｇおよび５−アミノ
−２−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−
イル］ベンゾニトリル０．６ｇを用いて実施例６４と同
様に反応・処理することにより、標記化合物０．５ｇを
得た。融点：２６５℃

【１１８０】実施例１７４：１−ベンジル−Ｎ−［３−
シアノ−４−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）
フェニル］−３−メチルピラゾール−４−カルボキサミ
ド １／３水和物

【１１８１】

【化３４３】

【１１８２】１−ベンジル−３−メチルピラゾール−４
−カルボン酸０．６ｇおよび５−アミノ−２−（４−モ
ルホリノピペリジン−１−イル）ベンゾニトリル０．８
ｇを用いて実施例６４と同様に反応・処理することによ
り、標記化合物０．６３ｇを得た。融点：１９３℃

【１１８３】実施例１７５：Ｎ−［３−シアノ−４−
（４−モルホリノピペリジン−１−イル）フェニル］−
３−メチル−１−（２−フェニルエチル）ピラゾール−
４−カルボキサミド

【１１８４】

【化３４４】

【１１８５】３−メチル−１−（２−フェニルエチル）
ピラゾール−４−カルボン酸０．６４ｇおよび５−アミ
ノ−２−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）ベン
ゾニトリル０．８ｇを用いて実施例６４と同様に反応・
処理することにより、標記化合物０．８ｇを得た。融
点：１８８℃

【１１８６】実施例１７６：１−（４−クロロフェニ
ル）−Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（２−メトキシエ
チルアミノ）ピペリジン−１−イル］フェニル｝−５−
メチルピラゾール−４−カルボキサミド

【１１８７】

【化３４５】 １−（４−クロロフェニル）−５−メチルピラゾール−
４−カルボン酸クロリド０．６ｇおよび５−アミノ−２
−［４−［Ｎ−第３級ブトキシカルボニル−Ｎ−（２−
メトキシエチル）アミノ］ピペリジン−１−イル］ベン
ゾニトリル０．９ｇを用いて実施例１５１と同様に反応
・処理することにより、標記化合物０．６ｇを得た。融
点：１９４℃

【１１８８】実施例１７７：１−（４−クロロフェニ
ル）−Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−［Ｎ−（２−メト
キシエチル）−Ｎ−メチルアミノ］ピペリジン−１−イ
ル］フェニル｝−５−メチルピラゾール−４−カルボキ
サミド

【１１８９】

【化３４６】

【１１９０】１−（４−クロロフェニル）−５−メチル
ピラゾール−４−カルボン酸クロリド０．５３ｇおよび
５−アミノ−２−［４−［Ｎ−（２−メトキシエチル）
−Ｎ−メチルアミノ］ピペリジン−１−イル］ベンゾニ
トリル０．６ｇを用いて実施例１５０と同様に反応・処
理することにより、標記化合物０．６６ｇを得た。融
点：１８７℃

【１１９１】実施例１７８：１−（４−クロロフェニ
ル）−５−メチル−Ｎ−［４−（４−モルホリノピペリ
ジン−１−イル）−３−トリフルオロメチルフェニル］
ピラゾール−４−カルボキサミド

【１１９２】

【化３４７】

【１１９３】１−（４−クロロフェニル）−５−メチル
ピラゾール−４−カルボン酸クロリド０．７７ｇおよび
４−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）−３−ト
リフルオロメチルアニリン１ｇを用いて実施例１５０と
同様に反応・処理することにより、標記化合物１．１ｇ
を得た。融点：１９３〜１９４℃¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ(ppm) : 1.5 - 1.6 (2H,
m), 1.8- 1.9 (2H, m),2.2 - 2.3 (1H, m), 2.5 - 2.6
(4H, m), 2.56 (3H, s), 2.7 - 2.8(2H, m),2.9 - 3.0
(2H, m), 3.5 - 3.6 (4H, m), 7.51 (1H, d, J = 8.8
Hz), 7.55 - 7.7 (4H,m), 7.98 (1H, dd, J = 2.5, 8.8
Hz), 8.09 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.34 (1H, s),10.06
(1H, s).

【１１９４】実施例１７９：Ｎ−｛４−［４−ビス（２
−メトキシエチル）アミノピペリジン−１−イル］−３
−シアノフェニル｝−１−（４−クロロフェニル）−５
−メチルピラゾール−４−カルボキサミド １／４水和
物

【１１９５】

【化３４８】

【１１９６】１−（４−クロロフェニル）−５−メチル
ピラゾール−４−カルボン酸クロリド０．８３ｇおよび
５−アミノ−２−［４−ビス（２−メトキシエチル）ア
ミノピペリジン−１−イル］ベンゾニトリル０．９ｇを
用いて実施例１５０と同様に反応・処理することによ
り、標記化合物０．５２ｇを得た。融点：１５２℃

【１１９７】実施例１８０：Ｎ−［３−シアノ−４−
（４−モルホリノピペリジン−１−イル）フェニル］−
５−メチル−１−（２−ピリジル）ピラゾール−４−カ
ルボキサミド

【１１９８】

【化３４９】

【１１９９】５−メチル−１−（２−ピリジル）ピラゾ
ール−４−カルボン酸２．０ｇおよび５−アミノ−２−
（４−モルホリノピペリジン−１−イル）ベンゾニトリ
ル１．８８ｇを用いて実施例６４と同様に反応・処理す
ることにより、標記化合物１．５２ｇを得た。融点：２
５１℃

【１２００】実施例１８１：Ｎ−［３−シアノ−４−
（４−モルホリノピペリジン−１−イル）フェニル］−
５−メチル−１−（２−フェニルエチル）ピラゾール−
４−カルボキサミド

【１２０１】

【化３５０】

【１２０２】５−メチル−１−（２−フェニルエチル）
ピラゾール−４−カルボン酸０．６ｇおよび５−アミノ
−２−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）ベンゾ
ニトリル０．７５ｇを用いて実施例６４と同様に反応・
処理し、酢酸エチルから再結晶することにより、標記化
合物０．４ｇを得た。融点：１９５℃

【１２０３】実施例１８２：１−ベンジル−Ｎ−［３−
シアノ−４−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）
フェニル］−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミ
ド １／３水和物

【１２０４】

【化３５１】

【１２０５】１−ベンジル−５−メチルピラゾール−４
−カルボン酸０．７ｇおよび５−アミノ−２−（４−モ
ルホリノピペリジン−１−イル）ベンゾニトリル０．９
３ｇを用いて実施例６４と同様に反応・処理し、酢酸エ
チル−ジイソプロピルエーテル混合溶媒から再結晶する
ことにより、標記化合物０．３６ｇを得た。融点：１５
５℃

【１２０６】実施例１８３：１−（４−クロロフェニ
ル）−Ｎ−［３−シアノ−４−（４−メトキシメトキシ
ピペリジン−１−イル）フェニル］−５−メチルピラゾ
ール−４−カルボキサミド

【１２０７】

【化３５２】

【１２０８】１−（４−クロロフェニル）−５−メチル
ピラゾール−４−カルボン酸クロリド０．６２ｇおよび
５−アミノ−２−（４−メトキシメトキシピペリジン−
１−イル）ベンゾニトリル０．６３ｇを用いて実施例１
５０と同様に反応・処理することにより、標記化合物
０．３３ｇを得た。融点：１８６〜１８８℃¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ(ppm) : 1.6 - 1.7 (2H,
m), 1.9- 2.0 (2H, m),2.56 (3H, s), 2.9 - 3.0 (2H,
m), 3.29 (3H, s), 3.3 - 3.4 (2H,m), 3.65- 3.75 (1
H, m), 4.67 (2H, s), 7.21 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.6
0 (2H, d, J =8.8Hz), 7.64 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.8
5 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.07 (1H,s), 8.31 (1H, s),
10.00 (1H, s).

【１２０９】実施例１８４：１−（４−クロロフェニ
ル）−Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（２−メトキシエ
トキシ）ピペリジン−１−イル］フェニル｝−５−メチ
ルピラゾール−４−カルボキサミド

【１２１０】

【化３５３】

【１２１１】１−（４−クロロフェニル）−５−メチル
ピラゾール−４−カルボン酸クロリド０．１３ｇおよび
５−アミノ−２−［４−（２−メトキシエトキシ）ピペ
リジン−１−イル］ベンゾニトリル０．１４ｇを用いて
実施例１５０と同様に反応・処理することにより、標記
化合物０．０５ｇを得た。融点：１８０〜１８２℃¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ(ppm) : 1.6 - 1.7 (2H,
m), 1.9- 2.0 (2H, m),2.50 (3H, s), 2.85 - 2.95 (2
H, m), 3.27 (3H, s), 3.2 - 3.3 (2H,m), 3.4- 3.5 (3
H, m), 3.5 - 3.6 (2H, m), 7.20 (1H, d, J = 8.8 H
z), 7.60 (2H,d,J = 9.3 Hz), 7.64 (2H, d, J = 9.3 H
z), 7.85 (1H, dd, J = 8.8, 2.5 Hz), 8.07(1H, d, J
= 2.5 Hz), 8.31 (1H, s), 10.00 (1H, s).

【１２１２】実施例１８５：１−（４−クロロフェニ
ル）−Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（４−モルホリノ
ピペリジン−１−イル）フェニル］−５−メチルピラゾ
ール−４−カルボキサミド １／４水和物

【１２１３】

【化３５４】

【１２１４】１−（４−クロロフェニル）−５−メチル
ピラゾール−４−カルボン酸クロリド０．７７ｇおよび
３，５−ジクロロ−４−（４−モルホリノピペリジン−
１−イル）アニリン１．０ｇを用いて実施例１５０と同
様に反応・処理することにより、標記化合物１．０ｇを
得た。融点：２４６〜２４８℃¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ(ppm) : 1.5 -1.6 (2H,
m), 1.8- 1.85 (2H, m),2.25 - 2.35 (1H, m), 2.5 -
2.55 (4H, m), 2.55 (3H, s), 2.95 -3.00 (2H,m), 3.2
- 3.3 (2H, m), 3.55 - 3.65 (4H, m), 7.60 (2H, d,
J = 9.3 Hz),7.64 (2H, d, J = 9.3 Hz), 7.80 (1H,
s), 7.88 (1H, s), 8.31 (1H, s), 10.02 (1H,s).

【１２１５】実施例１８６：Ｎ−［３，５−ジクロロ−
４−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）フェニ
ル］−５−メチル−１−（４−トリフルオロメチルフェ
ニル）ピラゾール−４−カルボキサミド １／２水和物

【１２１６】

【化３５５】

【１２１７】５−メチル−１−（４−トリフルオロメチ
ルフェニル）ピラゾール−４−カルボン酸クロリド０．
８７ｇおよび３，５−ジクロロ−４−（４−モルホリノ
ピペリジン−１−イル）アニリン１．０ｇを用いて実施
例１５０と同様に反応・処理することにより、標記化合
物１．２ｇを得た。融点：２５２〜２５４℃¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ(ppm) : 1.5 - 1.6 (2H,
m),1.75 - 1.85 (2H, m), 2.25 - 2.35 (1H, m), 2.5
- 2.55 (4H, m), 2.61 (3H, s),2.95 - 3.0 (2H,m), 3.
2 - 3.3 (2H, m), 3.55 - 3.65 (4H, m), 7.8 - 8.00
(6H, m),8.36 (1H, s), 10.07 (1H, s).

【１２１８】実施例１８７：Ｎ−［３−シアノ−４−
（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）フェニル］−
５−メチル−１−フェニルピラゾール−４−カルボキサ
ミド

【１２１９】

【化３５６】

【１２２０】５−メチル−１−フェニルピラゾール−４
−カルボン酸０．４ｇおよび５−アミノ−２−（４−ヒ
ドロキシピペリジン−１−イル）ベンゾニトリル０．４
ｇを用いて実施例６４と同様に反応・処理することによ
り、標記化合物０．３ｇを得た。融点：１８２℃

【１２２１】実施例１８８：Ｎ−｛３−シアノ−４−
［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イ
ル］フェニル｝−１−（４−フルオロフェニル）−５−
メチルピラゾール−４−カルボキサミド １／４水和物

【１２２２】

【化３５７】

【１２２３】１−（４−フルオロフェニル）−５−メチ
ルピラゾール−４−カルボン酸１ｇおよび５−アミノ−
２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−
イル］ベンゾニトリル１．６ｇを用いて実施例６４と同
様に反応・処理することにより、標記化合物０．２ｇを
得た。融点：１８６℃

【１２２４】実施例１８９：１−（４−クロロフェニ
ル）−Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（４−ヒドロキシ
ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フェニ
ル｝−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド １
水和物

【１２２５】

【化３５８】

【１２２６】１−（４−クロロフェニル）−５−メチル
ピラゾール−４−カルボン酸クロリド０．６ｇおよび５
−アミノ−２−［４−（４−ヒドロキシピペリジン−１
−イル）ピペリジン−１−イル］ベンゾニトリル０．６
ｇを用いて実施例１５０と同様に反応・処理することに
より、標記化合物０．２ｇを得た。融点：２１３℃

【１２２７】実施例１９０：１−（４−クロロフェニ
ル）−Ｎ−［３−シアノ−（４−モルホリノピペリジン
−１−イル）フェニル］ピロール−３−カルボキサミド
１／４水和物

【１２２８】

【化３５９】

【１２２９】１−（４−クロロフェニル）ピロール−３
−カルボン酸０．６ｇおよび５−アミノ−２−（４−モ
ルホリノピペリジン−１−イル）ベンゾニトリル０．７
ｇを用いて実施例６４と同様に反応・処理することによ
り、標記化合物０．４９ｇを得た。融点：２２０℃

【１２３０】実施例１９１：１−（４−クロロフェニ
ル）−Ｎ−［３−シアノ−（４−モルホリノメチルピペ
リジン−１−イル）フェニル］−５−メチルピラゾール
−４−カルボキサミド

【１２３１】

【化３６０】

【１２３２】１−（４−クロロフェニル）−５−メチル
ピラゾール−４−カルボン酸クロリド１．１７ｇおよび
５−アミノ−２−［４−（４−モルホリノメチルピペリ
ジン−１−イル）フェニル］ベンゾニトリル１．２５ｇ
を用いて実施例１５０と同様に反応・処理することによ
り、標記化合物０．９４ｇを得た。融点：２３５℃

【１２３３】実施例１９２：Ｎ−［３−シアノ−（４−
モルホリノピペリジン−１−イル）フェニル］−５−メ
チル−１−（４−ニトロフェニル）ピラゾール−４−カ
ルボキサミド

【１２３４】

【化３６１】

【１２３５】５−メチル−１−（４−ニトロフェニル）
ピラゾール−４−カルボン酸１．６ｇおよび５−アミノ
−２−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）ベンゾ
ニトリル１．８ｇを用いて実施例１５０と同様に反応・
処理することにより標記化合物０．８ｇを得た。融点：
２６５℃／分解

【１２３６】実施例１９３：Ｎ−｛３−シアノ−４−
［４−（３，４，５，６−テトラハイドロ−２Ｈ−ピラ
ン−４−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−１
−（４−フルオロフェニル）−５−メチルピラゾール−
４−カルボキサミド

【１２３７】

【化３６２】

【１２３８】１−（４−フルオロフェニル）−５−メチ
ルピラゾール−４−カルボン酸０．６ｇおよび５−アミ
ノ−２−［４−（３，４，５，６−テトラハイドロ−２
Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル］ベンゾ
ニトリル０．８ｇを用いて実施例６４と同様に反応・処
理することにより、標記化合物０．６ｇを得た。融点：
２４０℃¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ(ppm)：1.43 (2H, dq, J
= 3.4,11.7 Hz), 1.75 (2H, d, J = 12.2 Hz), 2.40 -
2.50 (1H, m), 2.50 (3H, s), 2.67(4H, m), 3.10 (4H,
m), 3.31 (2H, d, J = 13.6 Hz), 3.90 (2H, d, J = 1
3.6Hz),7.19 (1H,d, J = 8.8 Hz), 7.41 (2H, t, J =
8.8 Hz), 7.60 (2H, dd, J = 4.8, 8.8Hz), 7.87 (1H,
dd, J = 2.4, 8.8 Hz), 8.09 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.
29 (1H,s),10.00 (1H, s).

【１２３９】実施例１９４：Ｎ−｛３−シアノ−４−
［４−（３，４，５，６−テトラハイドロ−２Ｈ−ピラ
ン−４−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−１
−（４−フルオロフェニル）ピロール−３−カルボキサ
ミド １／４水和物

【１２４０】

【化３６３】

【１２４１】１−（４−フルオロフェニル）ピロール−
３−カルボン酸０．３ｇおよび５−アミノ−２−［４−
（３，４，５，６−テトラハイドロ−２Ｈ−ピラン−４
−イル）ピペラジン−１−イル］ベンゾニトリル０．５
ｇを用いて実施例６４と同様に反応・処理することによ
り、標記化合物０．４ｇを得た。融点：２４０℃¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ(ppm)：1.43 (2H, dq, J
= 4.0,12.2 Hz), 1.74 (2H, d, J = 12.2 Hz), 2.41 -
2.50 (1H, m), 2.67 (4H, m), 3.10(4H, m), 3.27 (2H,
d, J = 11.2 Hz), 3.89 (2H, d, J = 11.8 Hz), 6.85
(1H, d, J =9.3 Hz), 7.19 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.37
(2H, t, J = 8.8 Hz), 7.43 (1H, s),7.70 (2H, dd, J
= 4.4, 8.8 Hz), 7.89 (1H, dd, J = 2.4, 9.3 Hz),
8.05(1H,s),8.10 (1H, d, J = 2.4 Hz), 9.82 (1H, s).

【１２４２】実施例１９５：１−（４−クロロフェニ
ル）−Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（３，４，５，６
−テトラハイドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジ
ン−１−イル］フェニル｝ピロール−３−カルボキサミ
ド ２／５水和物

【１２４３】

【化３６４】

【１２４４】１−（４−クロロフェニル）ピロール−３
−カルボン酸０．５ｇおよび５−アミノ−２−［４−
（３，４，５，６−テトラハイドロ−２Ｈ−ピラン−４
−イル）ピペラジン−１−イル］ベンゾニトリル０．７
ｇを用いて実施例６４と同様に反応・処理することによ
り、標記化合物０．４ｇを得た。融点：２２４℃¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ(ppm)：1.38 - 1.73 (2H,
m),1.74(2H, d, J = 12.2 Hz), 2.41 - 2.50 (1H, m),
2.67 (4H, m), 3.10 (4H, m), 3.27(2H, d, J= 11.7 H
z), 3.89 (2H, d, J = 11.7 Hz), 6.86 (1H, m), 7.19
(1H, d, J = 9.3 Hz),7.49 (1H, m), 7.67 (2H, d, J =
9.2 Hz), 7.70 (2H, d, J = 9.2 Hz),7.88 (1H, dd,J
= 2.4, 9.3 Hz), 8.09 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.11 (1
H, s), 9.84 (1H, s).

【１２４５】実施例１９６：１−（３，４−ジクロロフ
ェニル）−Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（３，４，
５，６−テトラハイドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピ
ペラジン−１−イル］フェニル｝−５−メチルピラゾー
ル−４−カルボキサミド １水和物

【１２４６】

【化３６５】

【１２４７】１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−
メチルピラゾール−４−カルボン酸１．０ｇおよび５−
アミノ−２−［４−（３，４，５，６−テトラハイドロ
−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル］ベ
ンゾニトリル１．１ｇを用いて実施例６４と同様に反応
・処理することにより、標記化合物０．６ｇを得た。融
点：２４２℃¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ(ppm)：1.43 (2H, dq, J
= 3.5,11.8 Hz), 1.73 (2H, d, J = 11.8 Hz), 2.41 -
2.50 (1H, m), 2.51 (3H, s), 2.67(4H, m), 3.10 (3H,
m), 3.27 (2H, d, J = 11.7 Hz), 3.91 (2H, d, J = 1
0.2 Hz),7.18 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.60 (1H, dd, J
= 2.5, 8.8 Hz), 7.85 (1H, dd, J =2.5,8.8 Hz), 7.92
(1H, d, J = 2.5 Hz), 8.08 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.
33 (1H, s),10.01 (1H, s)

【１２４８】実施例１９７：１−（４−ブロモフェニ
ル）−Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（３，４，５，６
−テトラハイドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジ
ン−１−イル］フェニル｝−５−メチルピラゾール−４
−カルボキサミド

【１２４９】

【化３６６】

【１２５０】１−（４−ブロモフェニル）−５−メチル
ピラゾール−４−カルボン酸１．０ｇおよび５−アミノ
−２−［４−（３，４，５，６−テトラハイドロ−２Ｈ
−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル］ベンゾニ
トリル１．０ｇを用いて実施例６４と同様に反応・処理
することにより、標記化合物０．７ｇを得た。融点：２
８８℃¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ(ppm)：1.43 (2H, ddd, J
= 2.9,11.5, 12.2 Hz),1.75 (2H, d, J = 12.2 Hz),
2.42 - 2.51 (1H, m), 2.56 (3H, s),2.67 (4H,m), 3.1
0 (4H, m), 3.28 (2H, d, J = 11.5 Hz), 3.90 (2H, d,
J = 7.8Hz),7.19 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.53(2H, d,
J = 8.8 Hz), 7.77 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.86 (1H, d
d, J = 2.4, 8.3 Hz), 8.08 (1H, d, J =2.4 Hz), 8.31
(1H,s),10.00 (1H, s).

【１２５１】実施例１９８：Ｎ−｛３−シアノ−４−
［４−（３，４，５，６−テトラハイドロ−２Ｈ−ピラ
ン−４−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−１
−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−メチルピラゾ
ール−４−カルボキサミド １／４水和物

【１２５２】

【化３６７】

【１２５３】１−（３，４−ジフルオロフェニル）−５
−メチルピラゾール−４−カルボン酸０．７ｇおよび５
−アミノ−２−［４−（３，４，５，６−テトラハイド
ロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル］
ベンゾニトリル１．０ｇを用いて実施例６４と同様に反
応・処理することにより、標記化合物０．８ｇを得た。
融点：２３５℃¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ(ppm)：1.42 (2H, ddd, J
= 4.9,11.2, 11.7 Hz),1.73 (2H, d, J = 12.2 Hz),
2.41 - 2.50 (1H, m), 2.56 (3H, s),2.66 (4H,m), 3.1
0 (4H, m), 3.27 (2H, d, J = 11.7 Hz), 3.90 (2H, d,
J = 10.3Hz), 7.17 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.19 (1H,
m), 7.63 (1H, m), 7.78 (1H, m), 7.86(1H, d, J = 8.
8 Hz), 8.09 (1H, s), 8.31 (1H, s), 10.00 (1H, s).

【１２５４】実施例１９９：Ｎ−｛３−シアノ−４−
［４−（３，４，５，６−テトラハイドロ−２Ｈ−ピラ
ン−４−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−５
−メチル−１−フェニルピラゾール−４−カルボキサミ
ド ２／３水和物

【１２５５】

【化３６８】

【１２５６】５−メチル−１−フェニルピラゾール−４
−カルボン酸０．５ｇおよび５−アミノ−２−［４−
（３，４，５，６−テトラハイドロ−２Ｈ−ピラン−４
−イル）ピペラジン−１−イル］ベンゾニトリル０．７
ｇを用いて実施例６４と同様に反応・処理することによ
り、標記化合物０．８ｇを得た。融点：２２７℃¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ(ppm)： 1.43 (2H, dq, J
= 3.5,11.7 Hz), 1.75(2H, d, J = 13.7 Hz), 2.45 -
2.50 (1H, m), 2.55 (3H, s), 2.67 (4H, m), 3.11 (4
H,m), 3.29 (2H, d, J = 11.7 Hz), 3.90 (2H, d, J =
7.8 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.8Hz), 7.39 - 7.70 (5H,
m), 7.85 (1H, dd, J = 2.5, 8.8 Hz), 8.09 (1H, d,
J = 2.5Hz), 8.29 (1H, s), 9.99 (1H, s).

【１２５７】実施例２００：１−（３−クロロフェニ
ル）−Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（３，４，５，６
−テトラハイドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジ
ン−１−イル］フェニル｝−５−メチルピラゾール−４
−カルボキサミド

【１２５８】

【化３６９】

【１２５９】１−（３−クロロフェニル）−５−メチル
ピラゾール−４−カルボン酸０．８ｇおよび５−アミノ
−２−［４−（３，４，５，６−テトラハイドロ−２Ｈ
−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル］ベンゾニ
トリル１．０ｇを用いて実施例６４と同様に反応・処理
することにより、標記化合物０．７ｇを得た。融点：２
３０℃¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ(ppm)：1.43 (2H, ddd, J
= 3.9,11.2, 11.7 Hz),1.75 (2H, d, J = 13.7 Hz),
2.42 - 2.45 (1H, m), 2.50 (3H, s),2.67 (4H,m), 3.1
0 (4H, m), 3.28 (2H, d, J = 11.7 Hz), 3.90 (2H, d,
J = 11.2Hz), 7.19 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.55 - 7.5
8 (3H, m), 7.59 (1H, s), 7.86 (1H,d, J = 2.4, 9.2
Hz), 8.09 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.32 (1H, s), 10.01
(1H,s).

【１２６０】実施例２０１：Ｎ−｛３−シアノ−４−
［４−（３，４，５，６−テトラハイドロ−２Ｈ−ピラ
ン−４−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−５
−メチル−１−（４−メチルフェニル）ピラゾール−４
−カルボキサミド

【１２６１】

【化３７０】

【１２６２】１−（４−クロロフェニル）−５−メチル
ピラゾール−４−カルボン酸０．７ｇおよび５−アミノ
−２−［４−（３，４，５，６−テトラハイドロ−２Ｈ
−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル］ベンゾニ
トリル０．９ｇを用いて実施例６４と同様に反応・処理
することにより、標記化合物０．７ｇを得た。融点：２
５８℃¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ(ppm)： 1.43 (2H, dq, J
= 3.9,12.2 Hz), 1.75(2H, d, J = 12.2 Hz), 2.40 (3
H, s), 2.40 - 2.55 (1H, m), 2.55 (3H, s), 2.67(4H,
m), 3.10 (4H, m), 3.27 (2H, d, J = 11.7 Hz), 3.90
(2H, d, J = 7.8 Hz),7.18 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.3
6 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.41 (2H, d, J= 8.3 Hz),7.8
6 (1H, dd, J = 2.4, 9.3 Hz), 8.09 (1H, d, J = 2.4
Hz),8.27 (1H, s), 9.97 (1H, s).

【１２６３】実施例２０２：１−（４−クロロフェニ
ル）−Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（３，４，５，６
−テトラハイドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）ピペ
ラジン−１−イル］フェニル｝−５−メチルピラゾール
−４−カルボキサミド

【１２６４】

【化３７１】

【１２６５】１−（４−クロロフェニル）−５−メチル
ピラゾール−４−カルボン酸１．３ｇおよび５−アミノ
−２−［４−（３，４，５，６−テトラハイドロ−２Ｈ
−チオピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル］ベン
ゾニトリル１．１ｇを用いて実施例６４と同様に反応・
処理することにより、標記化合物１．１ｇを得た。融
点：２８１℃¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ(ppm)：1.58 - 1.68 (2H,
m), 2.07(2H, d, J = 12.2 Hz), 2.41 - 2.50 (1H,
m), 2.56 (3H, s), 2.65 (2H, d, J = 11.7Hz), 2.68
(4H, m), 3.09 (4H, m), 3.33 (2H, m), 7.18 (1H, d,
J = 8.8 Hz), 7.60(2H, d, J = 8.8 Hz), 7.64 (2H, d,
J = 8.8 Hz), 7.85 (1H, dd, J = 2.4, 8.8 Hz),8.08
(1H, d, J = 2.4 Hz), 8.31 (1H, s), 10.00 (1H, s).

【１２６６】実施例２０３：１−（４−クロロフェニ
ル）−Ｎ−［３−シアノ−４−［４−（２−メトキシエ
チル）ピペラジン−１−イル］フェニル］−５−メチル
ピラゾール−４−カルボキサミド

【１２６７】

【化３７２】

【１２６８】１−（４−クロロフェニル）−５−メチル
ピラゾール−４−カルボン酸クロリド０．８ｇおよび５
−アミノ−２−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジ
ン−１−イル］ベンゾニトリル０．８ｇを用いて実施例
１５０と同様に反応・処理することにより、標記化合物
０．７ｇを得た。融点：２０７℃

【１２６９】実施例２０４：１−（４−クロロフェニ
ル）−Ｎ−［３−シアノ−４−［４−（４−メトキシピ
ペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フェニ
ル］−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド １
／４水和物

【１２７０】

【化３７３】

【１２７１】１−（４−クロロフェニル）−５−メチル
ピラゾール−４−カルボン酸クロリド０．４ｇおよび５
−アミノ−２−［４−（４−メトキシピペリジン−１−
イル）ピペリジン−１−イル］ベンゾニトリル０．５ｇ
を用いて実施例１５０と同様に反応・処理することによ
り、標記化合物０．２ｇを得た。融点：２４５℃分解

【１２７２】実施例２０５：１−（４−クロロフェニ
ル）−Ｎ−［３−シアノ−４−［４−（４−オキソピペ
リジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル］
−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド １／４
水和物

【１２７３】

【化３７４】

【１２７４】オキサリルクロリド０．１ｍｌとジメチル
スルホキシド０．２ｍｌを含む塩化メチレン３０ｍｌの
溶液に、氷冷下、実施例１８９で合成した１−（４−ク
ロロフェニル）−Ｎ−［３−シアノ−４−［４−（４−
ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イ
ル］フェニル］−５−メチルピラゾール−４−カルボキ
サミドおよびトリエチルアミン０．９ｍｌを加え、同温
で１時間攪拌した。反応液に水酸化ナトリウム水溶液を
加えた後、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：クロロホ
ルム：メタノール＝２０：１）にて精製することにより
標記化合物０．２ｇを得た。融点：２１３℃

【１２７５】実施例２０６：１−（４−クロロフェニ
ル）−Ｎ−［３−シアノ−４−（３−モルホリノプロポ
キシ）フェニル］−５−メチルピラゾール−４−カルボ
キサミド

【１２７６】

【化３７５】

【１２７７】１−（４−クロロフェニル）−５−メチル
ピラゾール−４−カルボン酸クロリド０．７４ｇおよび
５−アミノ−２−（３−モルホリノプロポキシ）ベンゾ
ニトリル０．７６ｇを用いて実施例１５０と同様に反応
・処理することにより、標記化合物０．３５ｇを得た。
融点：１５５〜１５７℃¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ(ppm) : 1.9 - 1.95 (2
H, m),2.3 - 2.4 (4H, m), 2.4 - 2.5 (2H, m), 2.56
(3H, s), 3.55 - 3.6 (4H, m), 4.17(2H, t, J =6.3 H
z), 7.28 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.60 (2H, d, J = 8.8
Hz), 7.64 (2H, d, J =8.8 Hz), 7.90 (1H, dd, J =
2.4, 9.2 Hz), 8.07 (1H, d, J = 2.4 Hz),8.31 (1H,
s), 10.00 (1H, s)

【１２７８】実施例２０７：Ｎ−［３−シアノ−４−
（３−モルホリノプロポキシ）フェニル］−５−メチル
−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピラゾール
−４−カルボキサミド

【１２７９】

【化３７６】

【１２８０】原料合成例８８に準じて合成した５−メチ
ル−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピラゾー
ル−４−カルボン酸クロリド１．０ｇおよび５−アミノ
−２−（３−モルホリノプロポキシ）ベンゾニトリル
０．９ｇを用いて実施例１５０と同様に反応・処理する
ことにより、標記化合物０．７５ｇを得た。融点：１７
２〜１７４℃¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ(ppm) : 1.9 - 1.95 (2
H, m),2.3 - 2.4 (4H, m), 2.4 - 2.5 (2H, m), 2.63
(3H, s), 3.55 - 3.6 (4H, m), 4.17(2H, t, J =6.3 H
z), 7.29 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.84 (2H, d, J = 8.3
Hz), 7.90 (1H, dd, J =2.5, 9.3 Hz), 7.95 (2H, d,
J = 8.3 Hz), 8.07 (1H, d, J = 2.5 Hz),8.36 (1H,
s),10.04 (1H, s)

【１２８１】実施例２０８：１−（４−クロロフェニ
ル）−Ｎ−［３−シアノ−４−（２−モルホリノエトキ
シ）フェニル］−５−メチルピラゾール−４−カルボキ
サミド

【１２８２】

【化３７７】

【１２８３】１−（４−クロロフェニル）−５−メチル
ピラゾール−４−カルボン酸クロリド０．６５ｇおよび
５−アミノ−２−（２−モルホリノエトキシ）ベンゾニ
トリル０．９５ｇを用いて実施例１５０と同様に反応・
処理することにより、標記化合物１．０２ｇを得た。融
点：１８７〜１８９℃¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ(p
pm) : 2.5 - 2.6 (4H, m),2.56 (3H, s), 2.7- 2.8 (2
H, m), 3.5 - 3.6 (4H, m), 4.25 (2H, t, J = 5.4 H
z), 7.30 (1H, d,J =9.2 Hz), 7.60 (2H, d, J = 8.8 H
z), 7.64 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.90 (1H, dd, J =2.
4, 9.2 Hz), 8.07 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.31 (1H,
s), 10.00(1H, s)

【１２８４】実施例２０９：Ｎ−［３−シアノ−４−
（２−モルホリノエトキシ）フェニル］−５−メチル−
１−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピラゾール−
４−カルボキサミド

【１２８５】

【化３７８】

【１２８６】原料合成例８８に準じて合成した５−メチ
ル−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピラゾー
ル−４−カルボン酸クロリド０．７４ｇおよび５−アミ
ノ−２−（２−モルホリノエトキシ）ベンゾニトリル
０．９５ｇを用いて実施例１５０と同様に反応・処理す
ることにより、標記化合物０．７８ｇを得た。融点：１
９１〜１９３℃¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ(ppm) : 2.5 - 2.6 (4H,
m),2.73 (3H, s), 2.7- 2.8(2H, m), 3.5 - 3.6 (4H,
m), 4.25 (2H, t, J = 5.3 Hz), 7.31 (1H, d,J = 9.3
Hz), 7.84 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.90 (1H, dd, J =
2.9, 9.3 Hz), 7.95(2H, d, J = 8.3 Hz), 8.07 (1H,
d, J = 2.9 Hz), 8.36 (1H, s), 10.05 (1H, s)

【１２８７】実施例２１０：１−（４−クロロフェニ
ル）−Ｎ−［３−シアノ−４−（（４−モルホリノピペ
リジン−１−イル）メチル）フェニル］−５−メチルピ
ラゾール−４−カルボキサミド

【１２８８】

【化３７９】

【１２８９】１−（４−クロロフェニル）−５−メチル
ピラゾール−４−カルボン酸クロリド０．２６ｇおよび
５−アミノ−２−（（４−モルホリノピペリジン−１−
イル）メチル）ベンゾニトリル０．３ｇを用いて実施例
１５０と同様に反応・処理することにより、標記化合物
０．１６ｇを得た。融点：１６７〜１６８℃¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ(ppm) : 1.3 - 1.4 (2H,
m), 1.7- 1.8 (2H, m),1.95 - 2.05 (2H, m), 2.1 -
2.2 (1H, m), 2.4 - 2.5 (4H, m), 2.57(3H, s),2.8 -
2.9 (2H, m), 3.5 - 3.6 (6H, m), 7.53 (1H, d, J =
8.8 Hz), 7.61(2H, d, J = 8.8 Hz), 7.65 (2H, d, J =
8.8 Hz), 7.93 (1H, d, J = 8.8 Hz),8.18 (1H, s),
8.34 (1H, s), 10.14 (1H, s)

【１２９０】実施例２１１：１−（４−クロロフェニ
ル）−Ｎ−［３−シアノ−４−（３−ヒドロキシプロピ
ルチオ）フェニル］−５−メチルピラゾール−４−カル
ボキサミド １／４水和物

【１２９１】

【化３８０】

【１２９２】１−（４−クロロフェニル）−５−メチル
ピラゾール−４−カルボン酸クロリド３．９ｇおよび５
−アミノ−２−（３−ヒドロキシプロピルチオ）ベンゾ
ニトリル２．９ｇを用いて実施例１５０と同様に反応・
処理することにより、標記化合物１．５ｇを得た。融
点：１６５℃

【１２９３】実施例２１２：１−（４−クロロフェニ
ル）−Ｎ−［３−シアノ−４−（３−モルホリノプロピ
ルチオ）フェニル］−５−メチルピラゾール−４−カル
ボキサミド

【１２９４】

【化３８１】

【１２９５】１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３−
シアノ−４−（３−ヒドロキシプロピルチオ）フェニ
ル］−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド１．
８ｇおよびメタンスルホニルクロリド０．５ｍｌを含む
ピリジン２０ｍｌの溶液を一夜攪拌した。反応液に塩酸
水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食
塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧
下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（移動相：クロロホルム：メタノール＝５０：
１）にて精製することにより、１−（４−クロロフェニ
ル）−Ｎ−［３−シアノ−４−（３−メタンスルホニル
オキシプロピルチオ）フェニル］−５−メチルピラゾー
ル−４−カルボキサミド１．２ｇを得た。上記化合物
０．６ｇおよびモルホリン０．５ｇをジメチルホルムア
ミド２０ｍｌ中、室温で２時間攪拌した。反応液に水酸
化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有
機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて
乾燥、減圧下溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルで溶解
し、塩酸−エタノールで酸性にすると結晶が析出した。
それを再度酢酸エチルと水酸化ナトリウム水溶液に加
え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗
浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留
去した。残渣を酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒から再
結晶することにより標記化合物０．２ｇを得た。融点：
１０５−１１０℃（分解）

【１２９６】実施例２１３：１−（４−クロロフェニ
ル）−Ｎ−［３−シアノ−４−（３−ピペリジノプロピ
ルチオ）フェニル］−５−メチルピラゾール−４−カル
ボキサミド １／４水和物

【１２９７】

【化３８２】

【１２９８】実施例２１２において、モルホリンの代わ
りにピペリジンを用い、同様に反応・処理することによ
り、標記化合物を得た。融点：１４２℃

【１２９９】上記原料合成例、実施例と同様にして、以
下の化合物を製造することができる。

【１３００】実施例２１４：１−（４−クロロフェニ
ル）−Ｎ−［３−シアノ−４−（モルホリノメトキシ）
フェニル］−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミ
ド 実施例２１５：１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−
［３−シアノ−４−（モルホリノメトキシ）フェニル］
−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド 実施例２１６：１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−
［３−シアノ−４−（２−モルホリノエトキシ）フェニ
ル］−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド 実施例２１７：１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−
［３−シアノ−４−（３−モルホリノプロポキシ）フェ
ニル］−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド 実施例２１８：１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−
［３−シアノ−４−（４−モルホリノブトキシ）フェニ
ル］−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド 実施例２１９：１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３
−シアノ−４−（４−モルホリノブトキシ）フェニル］
−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド 実施例２２０：１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−
［３−シアノ−４−（モルホリノメチルチオ）フェニ
ル］−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド 実施例２２１：１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−
［３−シアノ−４−（２−モルホリノエチルチオ）フェ
ニル］−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド 実施例２２２：１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−
［３−シアノ−４−（３−モルホリノプロピルチオ）フ
ェニル］−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド 実施例２２３：１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−
［３−シアノ−４−（４−モルホリノブチルチオ）フェ
ニル］−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド

【１３０１】実施例２２４：１−（４−クロロフェニ
ル）−Ｎ−［３−シアノ−４−（モルホリノメチルチ
オ）フェニル］−５−メチルピラゾール−４−カルボキ
サミド 実施例２２５：１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３
−シアノ−４−（２−モルホリノエチルチオ）フェニ
ル］−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド 実施例２２６：１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３
−シアノ−４−（３−モルホリノプロピルチオ）フェニ
ル］−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド 実施例２２７：１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３
−シアノ−４−（４−モルホリノブチルチオ）フェニ
ル］−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド 実施例２２８：１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３
−シアノ−４−（２−（４−モルホリノピペリジン−１
−イル）エチル）フェニル］−５−メチルピラゾール−
４−カルボキサミド 実施例２２９：１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３
−シアノ−４−（３−（４−モルホリノピペリジン−１
−イル）プロピル）フェニル］−５−メチルピラゾール
−４−カルボキサミド 実施例２３０：１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３
−シアノ−４−（４−（４−モルホリノピペリジン−１
−イル）ブチル）フェニル］−５−メチルピラゾール−
４−カルボキサミド 実施例２３１：１−（４−トリフルオロメチルフェニ
ル）−Ｎ−［３−シアノ−４−（モルホリノメトキシ）
フェニル］−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミ
ド 実施例２３２：１−（４−トリフルオロメチルフェニ
ル）−Ｎ−［３−シアノ−４−（２−モルホリノエトキ
シ）フェニル］−５−メチルピラゾール−４−カルボキ
サミド 実施例２３３：１−（４−トリフルオロメチルフェニ
ル）−Ｎ−［３−シアノ−４−（３−モルホリノプロポ
キシ）フェニル］−５−メチルピラゾール−４−カルボ
キサミド

【１３０２】実施例２３４：１−（４−トリフルオロメ
チルフェニル）−Ｎ−［３−シアノ−４−（４−モルホ
リノブトキシ）フェニル］−５−メチルピラゾール−４
−カルボキサミド 実施例２３５：１−（４−トリフルオロメチルフェニ
ル）−Ｎ−［３−シアノ−４−（モルホリノメチルチ
オ）フェニル］−５−メチルピラゾール−４−カルボキ
サミド 実施例２３６：１−（４−トリフルオロメチルフェニ
ル）−Ｎ−［３−シアノ−４−（２−モルホリノエチル
チオ）フェニル］−５−メチルピラゾール−４−カルボ
キサミド 実施例２３７：１−（４−トリフルオロメチルフェニ
ル）−Ｎ−［３−シアノ−４−（３−モルホリノプロピ
ルチオ）フェニル］−５−メチルピラゾール−４−カル
ボキサミド 実施例２３８：１−（４−トリフルオロメチルフェニ
ル）−Ｎ−［３−シアノ−４−（４−モルホリノブチル
チオ）フェニル］−５−メチルピラゾール−４−カルボ
キサミド 実施例２３９：Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（３，
４，５，６−テトラハイドロ−２Ｈ−ピラン−４−イ
ル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−１−（４−ト
リフルオロメチルフェニル）ピロール−３−カルボキサ
ミド 実施例２４０：Ｎ−［３−シアノ−４−（４−モルホリ
ノピペリジン−１−イル）フェニル］−１−（４−トリ
フルオロメチルフェニル）ピロール−３−カルボキサミ
ド 実施例２４１：Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（３，
４，５，６−テトラハイドロ−２Ｈ−ピラン−４−イ
ル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−１−（３，４
−ジクロロフェニル）ピロール−３−カルボキサミド 実施例２４２：Ｎ−［３−シアノ−４−（４−モルホリ
ノピペリジン−１−イル）フェニル］−１−（３，４−
ジクロロフェニル）ピロール−３−カルボキサミド 実施例２４３：１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛３
−エチニル−４−［４−（３，４，５，６−テトラハイ
ドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イ
ル］フェニル｝−５−メチルピラゾール−４−カルボキ
サミド

【１３０３】実施例２４４：１−（４−クロロフェニ
ル）−５−メチル−Ｎ−｛３−（１−プロピン）−４−
［４−（３，４，５，６−テトラハイドロ−２Ｈ−ピラ
ン−４−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝ピラ
ゾール−４−カルボキサミド 実施例２４５：１−（４−クロロフェニル）−５−メチ
ル−Ｎ−［３−（１−プロピン）−４−（４−モルホリ
ノピペリジン−１−イル）フェニル］ピラゾール−４−
カルボキサミド 実施例２４６：１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛３
−エテニル−４−［４−（３，４，５，６−テトラハイ
ドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イ
ル］フェニル｝−５−メチルピラゾール−４−カルボキ
サミド 実施例２４７：１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３
−エテニル−４−（４−モルホリノピペリジン−１−イ
ル）フェニル］−５−メチルピラゾール−４−カルボキ
サミド 実施例２４８：１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３
−ヨ−ド−４−（４−モルホリノピペリジン−１−イ
ル）フェニル］−５−メチルピラゾール−４−カルボキ
サミド 実施例２４９：Ｎ−｛３−ブロモ−４−［４−（３，
４，５，６−テトラハイドロ−２Ｈ−ピラン−４−イ
ル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−１−（４−ク
ロロフェニル）−５−メチルピラゾール−４−カルボキ
サミド 実施例２５０：Ｎ−｛３−クロロ−４−［４−（３，
４，５，６−テトラハイドロ−２Ｈ−ピラン−４−イ
ル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−１−（４−ク
ロロフェニル）−５−メチルピラゾール−４−カルボキ
サミド 実施例２５１：Ｎ−｛３−クロロ−４−［４−（３，
４，５，６−テトラハイドロ−２Ｈ−ピラン−４−イ
ル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−１−（４−ク
ロロフェニル）ピロール−３−カルボキサミド 実施例２５２：Ｎ−｛３−ブロモ−４−［４−（３，
４，５，６−テトラハイドロ−２Ｈ−ピラン−４−イ
ル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−１−（４−ク
ロロフェニル）ピロール−３−カルボキサミド 実施例２５３：１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３
−シアノ−４−（５−モルホリノペンチルオキシ）フェ
ニル］−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド

【１３０４】実施例２５４：１−（４−クロロフェニ
ル）−Ｎ−［３−シアノ−４−（５−モルホリノペンチ
ルオキシ）フェニル］ピロール−３−カルボキサミド 実施例２５５：１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３
−シアノ−４−（５−モルホリノペンチルチオ）フェニ
ル］−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド 実施例２５６：１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３
−シアノ−４−（５−モルホリノペンチルチオ）フェニ
ル］ピロール−３−カルボキサミド 実施例２５７：Ｎ−［３−シアノ−４−（４−モルホリ
ノピペリジン−１−イル）フェニル］−１−（３，４−
メチレンジオキシフェニル）−５−メチルピラゾール−
４−カルボキサミド 実施例２５８：Ｎ−［３−シアノ−４−（４−モルホリ
ノピペリジン−１−イル）フェニル］−１−（３，４−
メチレンジオキシフェニル）ピロール−３−カルボキサ
ミド 実施例２５９：Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（３，
４，５，６−テトラハイドロ−２Ｈ−ピラン−４−イ
ル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−１−（３，４
−メチレンジオキシフェニル）−５−メチルピラゾール
−４−カルボキサミド 実施例２６０：Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（３，
４，５，６−テトラハイドロ−２Ｈ−ピラン−４−イ
ル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−１−（３，４
−メチレンジオキシフェニル）ピロール−３−カルボキ
サミド 実施例２６１：１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３
−シアノ−４−（２，２−ジメチル−３−モルホリノプ
ロポキシ）フェニル］−５−メチルピラゾール−４−カ
ルボキサミド 実施例２６２：１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３
−シアノ−４−（２，２−ジメチル−３−モルホリノプ
ロポキシ）フェニル］ピロール−３−カルボキサミド 実施例２６３：Ｎ−［３−シアノ−４−（２，２−ジメ
チル−３−モルホリノプロポキシ）フェニル］−５−メ
チル−１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ピラ
ゾール−４−カルボキサミド

【１３０５】実施例２６４：Ｎ−［３−シアノ−４−
（２，２−ジメチル−３−モルホリノプロポキシ）フェ
ニル］−２，５−ジメチル−１−（３，４−メチレンジ
オキシフェニル）ピロール−３−カルボキサミド 実施例２６５：Ｎ−［３−シアノ−４−（４−モルホリ
ノピペリジン−１−イル）フェニル］−２，５−ジメチ
ル−１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ピロー
ル−３−カルボキサミド 実施例２６６：Ｎ−［３−シアノ−４−（４−モルホリ
ノピペリジン−１−イル）フェニル］−５−メチル−１
−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ピロール−３
−カルボキサミド 実施例２６７：Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（３，
４，５，６−テトラハイドロ−２Ｈ−ピラン−４−イ
ル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−２，５−ジメ
チル−１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ピロ
ール−３−カルボキサミド 実施例２６８：Ｎ−［３−クロロ−４−（４−モルホリ
ノピペリジン−１−イル）フェニル］−２，５−ジメチ
ル−１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ピロー
ル−３−カルボキサミド 実施例２６９：Ｎ−［３−シアノ−４−（４−モルホリ
ノピペリジン−１−イル）フェニル］−１−（３，４−
ジメトキシフェニル）−５−メチルピラゾール−４−カ
ルボキサミド 実施例２７０：Ｎ−［３−シアノ−４−（４−モルホリ
ノピペリジン−１−イル）フェニル］−１−（３，４−
ジメトキシフェニル）ピロール−３−カルボキサミド 実施例２７１：Ｎ−［３−シアノ−４−（４−モルホリ
ノピペリジン−１−イル）フェニル］−１−（３，４−
ジメトキシフェニル）−２，５−ジメチルピロール−３
−カルボキサミド 実施例２７２：１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３
−シアノ−４−（２，２−ジメチル−３−モルホリノプ
ロポキシ）フェニル］−２，５−ジメチルピロール−３
−カルボキサミド 実施例２７３：１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３
−シアノ−４−（４−モルホリノピペラジンー１−イ
ル）フェニル］−２，５−ジメチルピロール−３−カル
ボキサミド

【１３０６】実施例２７４：Ｎ−｛３−シアノ−４−
［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イ
ル］フェニル｝−１−（３−トリフルオロメチルフェニ
ル）−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド 実施例２７５：１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛３
−シアノ−４−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリ
ジン−１−イル］フェニル｝−５−メチルピラゾール−
４−カルボキサミド 実施例２７６：Ｎ−［４−（ピペリジン−４−イルオキ
シ）−３−シアノフェニル］−１−（４−クロロフェニ
ル）−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド 実施例２７７：Ｎ−［４−（１−メチルピペリジン−４
−イルオキシ）−３−シアノフェニル］−１−（４−ク
ロロフェニル）−５−メチルピラゾール−４−カルボキ
サミド 実施例２７８：Ｎ−［４−（１−ベンジルピロリジン−
３−イルオキシ）−３−シアノフェニル］−１−（４−
クロロフェニル）−５−メチルピラゾール−４−カルボ
キサミド 実施例２７９：Ｎ−［４−（３，４，５，６−テトラヒ
ドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−３−シアノフ
ェニル］−１−（４−クロロフェニル）−５−メチルピ
ラゾール−４−カルボキサミド 実施例２８０：Ｎ−［４−（２，３，４，５−テトラヒ
ドロフラン−３−イルオキシ）−３−シアノフェニル］
−１−（４−クロロフェニル）−５−メチルピラゾール
−４−カルボキサミド 実施例２８１：Ｎ−［４−（ピペリジン−４−イルオキ
シ）−３−シアノフェニル］−１−（４−クロロフェニ
ル）ピロール−３−カルボキサミド 実施例２８２：Ｎ−［４−（１−メチルピペリジン−４
−イルオキシ）−３−シアノフェニル］−１−（４−ク
ロロフェニル）ピロール−３−カルボキサミド 実施例２８３：Ｎ−［４−（１−ベンジルピロリジン−
３−イルオキシ）−３−シアノフェニル］−１−（４−
クロロフェニル）ピロール−３−カルボキサミド

【１３０７】実施例２８４：Ｎ−［４−（３，４，５，
６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−
３−シアノフェニル］−１−（４−クロロフェニル）ピ
ロール−３−カルボキサミド 実施例２８５：Ｎ−［４−（２，３，４，５−テトラヒ
ドロフラン−３−イルオキシ）−３−シアノフェニル］
−１−（４−クロロフェニル）ピロール−３−カルボキ
サミド

【１３０８】 本発明の化合物３０ｇ、乳糖３２８．８ｇおよび微結晶
セルロース８２．２ｇを混合する。混合物をローラーコ
ンパクターを用いて圧縮成形し、フレーク状圧縮物を得
る。ハンマーミルを用い、フレーク状圧縮物を粉砕し、
粉砕品を２０メッシュ篩を用いて篩過する。篩過品に軽
質無水ケイ酸４．５ｇおよびステアリン酸マグネシウム
４．５ｇを加え、混合した。混合品を直径７．５ｍｍの
臼杵を用いて打錠し、一錠重量１５０ｍｇの錠剤３００
０錠を得る。本発明の化合物またはその医薬上許容しう
る塩の薬理活性は、インビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）に
おける抗原あるいはマイトージェンで活性化されたマウ
ス、ラット、イヌ、サルあるいはヒトのリンパ球の増殖
反応、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ
−１３あるいはＩＬ−１５などのサイトカインに依存性
のリンパ球増殖反応、あるいはＩＬ−１５、リポポリサ
ッカライドなどの添加によってリンパ球、マクロファー
ジ、樹状細胞などから誘発されるＴＮＦ−α、ＩＬ−
１、ＩＬ−６、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１８な
どの炎症性サイトカインの産生試験などを用いることに
よって、その抑制作用を評価することができる。本発明
の化合物またはその医薬上許容しうる塩は、上記インビ
トロ試験において、０．００１〜１００μＭの濃度で、
化合物非添加の対照群に比べて有意な抑制作用を示す。

【１３０９】また、本発明の化合物またはその医薬上許
容しうる塩のインビボ（ｉｎ ｖｉｖｏ）における薬理
作用については、マウス、ラット、イヌあるいはサル
に、ウシまたは適当な哺乳類由来のＩＩ型コラーゲンを
フロイントの完全アジュバントとともに免疫することに
よって誘発されるＩＩ型コラーゲン誘発関節炎を用い、
本発明の化合物またはその医薬上許容しうる塩を、静脈
内、腹腔内、皮下、あるいは経口投与することによっ
て、その抑制作用を評価することができる。また、上記
試験以外に、ラットあるいはマウスにおけるアジュバン
ト関節炎、実験的脳脊髄炎などの自己免疫疾患モデルに
おいても、同様の評価が可能である。さらに、ヒトにお
ける全身性エリテマトーデスに類似した自己免疫疾患を
自然発症するＭＲＬ／ＭｐＪ−ｌｐｒ／ｌｐｒマウス、
（ＮＺＢ×ＮＺＷ）Ｆ１マウス、あるいはＢＸＳＢマウ
スを用いることによって、ループス腎炎に伴うタンパク
尿の発現、抗ＤＮＡ抗体、リウマトイド因子、抗赤血球
抗体、抗ＩＩ型コラーゲン抗体などの抗自己抗体の産生
量、炎症部位への活性化リンパ球の浸潤および増殖、生
存日数などを指標として、本発明の化合物またはその医
薬上許容しうる塩の自己免疫疾患に対する治療効果を評
価することができる。本発明の化合物またはその医薬上
許容しうる塩は、上記インビボ薬理試験において、０．
１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重を静脈内、腹腔内、皮下ある
いは経口投与した場合、媒体のみを投与した対照群に比
べて有意な抑制作用あるいは治療効果を示す。以下に実
験例をあげて説明する。

【１３１０】実験例１：フォルボール−１２−ミリステ
イト−１３−アセテート（ＰＭＡ）およびカルシウムイ
オノフォアＡ２３１８７で刺激されたラットリンパ球の
増殖に対する作用 培地としては、ＲＰＭＩ１６４０培地（シグマ社製）を
用い、硫酸カナマイシン６０μｇ／ｍｌおよびペニシリ
ンＧカリウム１００単位／ｍｌを添加し、さらに、５６
℃で３０分間の非働化処理をした牛胎児血清（ＦＣＳ、
ギブコ社製）を１０％加えて試験に使用した。また、本
発明の化合物またはその医薬上許容しうる塩は、ジメチ
ルスルホキシドに溶解させた後、１０％ＦＣＳ含有ＲＰ
ＭＩ１６４０培地で目的の濃度に希釈して試験に使用し
た。６週齢の雄性Ｆ３４４ラットまたはＬＥＷラット
（日本チャールズリバー株式会社）から脾臓を無菌的に
摘出して、ＲＰＭＩ１６４０培地中で、ピンセットを用
いてほぐした後、脾細胞の単一細胞浮遊液を調製した。
０．８３％の塩化アンモニウム水溶液とｐＨ７．６５の
Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液を９対１で混合した溶液を用い
て、低張処理することによって溶血させた後、ナイロン
ウールカラムを通過させることによって得られたナイロ
ン非付着性のＴ細胞濃縮分画を使用した。１０％ＦＣＳ
含有ＲＰＭＩ１６４０培地を使用して調製した細胞浮遊
液を５×１０⁵細胞／ウエルで、平底の９６ウエルマイ
クロテストプレートに添加した。さらに、０．０００１
〜１００μＭの濃度の本発明の化合物またはその医薬上
許容しうる塩、１０ｎｇ／ｍｌのＰＭＡおよび１００ｎ
ｇ／ｍｌのＡ２３１８７を添加し、３７℃、５％二酸化
炭素、９５％空気の条件下で４４時間培養した。培養終
了後、トリチウムチミジン（比活性：１８５ＧＢｑ／ｍ
ｍｏｌ，アマシャムファルマシアバイオテク社製）を１
８．５ｋＢｑ／ウエル添加し、３７℃、５％二酸化炭
素、９５％空気の条件下でさらに４時間培養した。その
後、セルハーベスターを使用して細胞をグラスファイバ
ーフィルターに回収し、プレート用シンチレーションカ
ウンター（マイクロベータ １４６０）を使用して、細
胞内に取り込まれた放射活性を測定し、ＰＭＡおよびＡ
２３１８７の刺激によって誘導されたラットリンパ球の
増殖を測定した。すなわち、各種濃度の本発明の化合物
を添加したウエルのリンパ球へのトリチウムチミジンの
取り込み量（ｃｐｍ）の平均値から、下記の式を用いて
抑制率を算出した。

【１３１１】

【数１】

【１３１２】また、トリチウムチミジンの取り込み量
（ｃｐｍ）の平均値または抑制率を縦軸に濃度を横軸に
プロットすることによって得られた用量反応曲線をもと
に、非線形回帰によって対照群の５０％の値に抑制する
化合物の濃度（IC₅₀）を求めた。

【１３１３】本発明の化合物またはその医薬上許容しう
る塩は、上記インビトロ試験において、化合物非添加の
対照群に比べて、有意でかつ濃度依存的な抑制作用を示
した。

【１３１４】実験例２：ＩＬ−２依存性のマウスＣＴＬ
Ｌ−２細胞、Ｄ１０．Ｇ４．１細胞あるいはＨＴ２細胞
のＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ−１
３あるいはＩＬ−１５依存性の増殖に対する作用 培地としては、ＲＰＭＩ１６４０培地（シグマ社製）を
用い、硫酸カナマイシン６０μｇ／ｍｌおよびペニシリ
ンＧカリウム１００単位／ｍｌを添加し、さらに、５６
℃で３０分間の非働化処理をした牛胎児血清（ＦＣＳ、
ギブコ社製）を１０％加えて試験に使用した。また、本
発明の化合物またはその医薬上許容しうる塩は、ジメチ
ルスルホキシドに溶解させた後、１０％ＦＣＳ含有ＲＰ
ＭＩ１６４０培地で目的の濃度に希釈して試験に使用し
た。ＩＬ−２依存性のマウスＣＴＬＬ−２細胞、Ｄ１
０．Ｇ４．１細胞あるいはＨＴ２細胞（アメリカンタイ
プカルチャーコレクションから購入）を使用して、ＩＬ
−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ−１３ある
いはＩＬ−１５依存性の増殖を、細胞内へのトリチウム
チミジンの取り込み量を指標として測定した。ＣＴＬＬ
−２細胞、Ｄ１０．Ｇ４．１細胞あるいはＨＴ２細胞を
１０％ＦＣＳおよび５×１０^-5Ｍの２−メルカプトエタ
ノールを含有するＲＰＭＩ１６４０培地で１０⁵細胞／
ｍｌの濃度に調製し、９６ウエルマイクロテストプレー
トを用いて１０⁴細胞／ウエルになるように添加した。
さらに０．０１〜１０ｎｇ／ｍｌのリコンビナントヒ
ト、サルあるいはマウスＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−
７、ＩＬ−９、ＩＬ−１３あるいはＩＬ−１５（ゲンザ
イム／テクネ社製）と０．０００１〜１００μＭの濃度
の本発明の化合物またはその医薬上許容しうる塩を添加
し、３７℃、５％二酸化炭素、９５％空気の条件下で２
０〜９２時間培養した。培養終了後、トリチウムチミジ
ン（比活性：１８５ＧＢｑ／ｍｍｏｌ，アマシャムファ
ルマシアバイオテク社製）を１８．５ｋＢｑ／ウエル添
加し、３７℃、５％二酸化炭素、９５％空気の条件下で
さらに４時間培養した。その後、セルハーベスターを使
用して細胞をグラスファイバーフィルターに回収し、プ
レート用シンチレーションカウンター（マイクロベータ
１４６０）を使用して、細胞内に取り込まれた放射活
性を測定し、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−
９、ＩＬ−１３あるいはＩＬ−１５依存性Ｔ細胞増殖を
測定した。すなわち、各種濃度の本発明の化合物を添加
したウエルのリンパ球へのトリチウムチミジンの取り込
み量（ｃｐｍ）の平均値から、下記の式を用いて抑制率
を算出した。

【１３１５】

【数２】

【１３１６】また、トリチウムチミジンの取り込み量
（ｃｐｍ）の平均値または抑制率を縦軸に濃度を横軸に
プロットすることによって得られた用量反応曲線をもと
に、非線形回帰によって対照群の５０％の値に抑制する
化合物の濃度（IC₅₀）を求めた。

【１３１７】本発明の化合物またはその医薬上許容しう
る塩は、上記インビトロ試験において、化合物非添加の
対照群に比べて、有意でかつ濃度依存的な抑制作用を示
した。

【１３１８】実験例３：マウスマクロファージあるいは
マクロファージ様細胞株Ｊ７７４Ａ．１細胞からのＩＬ
−１、ＩＬ−６、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１
８、ＴＮＦ−αの産生に対する作用 培地としては、ＲＰＭＩ１６４０培地（シグマ社製）を
用い、硫酸カナマイシン６０μｇ／ｍｌおよびペニシリ
ンＧカリウム１００単位／ｍｌを添加し、さらに、５６
℃で３０分間の非働化処理をした牛胎児血清（ＦＣＳ、
ギブコ社製）を１０％加えて試験に使用した。また、本
発明の化合物またはその医薬上許容しうる塩は、ジメチ
ルスルホキシドに溶解させた後、１０％ＦＣＳ含有ＲＰ
ＭＩ１６４０培地で目的の濃度に希釈して試験に使用し
た。７週齢の雄性Ｃ５７ＢＬ／６マウス（日本チャール
スリバー株式会社）に１０％プロテオスペプトン（ディ
フコ社製）溶液を腹腔内投与し、その４日後に腹腔内浸
出細胞を回収し、２４ウエルプレートで１時間インキュ
ベートした後、浮遊細胞を除去してマクロファージとし
て使用した。上述の操作によって得られたマクロファー
ジあるいはマウスマクロファージ様細胞株のＪ７７４
Ａ．１（アメリカンタイプカルチャーコレクションから
購入）の単一細胞層（モノレイヤー）に、０．１〜１０
μｇ／ｍｌのリポポリサッカライド（ディフコ社製）あ
るいは０．０１〜１０ｎｇ／ｍｌのリコンビナントヒ
ト、サルあるいはマウスＩＬ−１５（ゲンザイム社製）
と０．０００１〜１００μＭの濃度の本発明の化合物ま
たはその医薬上許容しうる塩を添加し、３７℃、５％二
酸化炭素、９５％空気の条件下で１２〜９６時間培養し
た。培養終了後、培養上清を回収し、酵素抗体法（ＥＬ
ＩＳＡ）によって、上清中に産生されたＩＬ−１、ＩＬ
―６、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１８、ＴＮＦ−
αを定量することによって、サイトカイン産生抑制作用
を評価した。また、上清中に産生されたＩＬ−１、ＩＬ
―６、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１８、ＴＮＦ−
αの活性については、依存性細胞株を用いたバイオアッ
セイでも評価した。さらに、細胞中の総ＲＮＡを回収
し、リバーストランスクリプターゼ−ポリメラーゼチェ
ーンリアクション（ＲＴ−ＰＣＲ）法によって、当該サ
イトカインのｍＲＮＡを増幅させた。各種サイトカイン
ｍＲＮＡの発現量は、ヒポキサンチン−グアニンフォス
フォリボシルトランスフェラーゼを対照のｍＲＮＡとし
て、半定量し、サイトカイン産生の指標とした。各種濃
度の本発明の化合物を添加した場合のサイトカイン産生
量あるいはｍＲＮＡ発現量の平均値から、下記の式を用
いて抑制率を算出した。

【１３１９】

【数３】

【１３２０】また、サイトカイン産生量の平均値または
抑制率を縦軸に濃度を横軸にプロットすることによって
得られた用量反応曲線をもとに、非線形回帰によって対
照群の５０％の値に抑制する化合物の濃度（IC₅₀）を求
めた。

【１３２１】本発明の化合物またはその医薬上許容しう
る塩は、上記インビトロ試験において、化合物非添加の
対照群に比べて、有意でかつ濃度依存的な抑制作用を示
した。

【１３２２】実験例４：ＪＡＫリン酸化に対する作用 マウスＴ細胞株であるＣＴＬＬ−２細胞、Ｄ１０．Ｇ
４．１細胞あるいはＨＴ−２細胞を、リコンビナントサ
ルＩＬ−１５あるいはリコンビナントマウスＩＬ−２の
存在下で２４時間培養した。その後、リシス用の緩衝液
の添加によって得られた細胞のリセートを、抗ＪＡＫ３
抗体（ＵＢＩ社製）あるいは抗ＪＡＫ１抗体（サンタク
ルーズ社製）およびプロティンアガロースを使用して４
℃で２時間混合することによって免疫沈降させた。免疫
沈降させたタンパクを７．５％ＳＤＳポリアクリルアミ
ドゲル電気泳動した後、ＰＶＤＦメンブレンフィルター
に転写しウエスタンブロッティングを行った。すなわ
ち、スキムミルクでブロッキングした後，抗リン酸化チ
ロシン抗体（４Ｇ１０、ＵＢＩ社製）でブロットして、
さらにペルオキシダーゼ標識抗イムノグロブリン抗体を
添加し、基質を加えて発色させてバンドを検出した。本
発明の化合物またはその医薬上許容しうる塩は、上記イ
ンビトロ試験において、ＪＡＫ１あるいはＪＡＫ３のリ
ン酸化を濃度依存的に抑制することが判明した。

【１３２３】実験例５：ＤＢＡ／１ＪマウスにおけるＩ
Ｉ型コラーゲン誘発関節炎に対する作用 ウシＩＩ型コラーゲン（コラーゲン技術研修会から購
入）１００〜２００μｇを、結核死菌Ｈ３７Ｒａを含む
フロイントの完全アジュバント（シグマ社製）と混合し
て作製したエマルジョンを、６〜７週齢の雄性ＤＢＡ／
１Ｊマウス（日本チャールスリバー株式会社）の尾根部
皮下に、３週間間隔で２回免疫することによって関節炎
を発症させた。本発明の化合物またはその医薬上許容し
うる塩は、０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロー
スに懸濁または溶解させて、０．０１〜１００ｍｇ／ｋ
ｇ体重の用量で、経口ゾンデを用いて、初回免疫日から
６週間反復経口投与した。本モデルにおいて、四肢の関
節炎の症状については、それぞれ、以下の判定基準に基
づいて０から４のスコアで評価した。なお、それぞれの
マウスの関節炎のスコアは、四肢のスコアの合計で表し
（最大：１６点）、総合スコアが１点以上の場合に、関
節炎を発症したと判定した。

【１３２４】

【表１】

【１３２５】また、マウスの四肢の厚さを、それぞれノ
ギスを使用して測定し、四肢の厚さの合計を求めて、関
節炎の指標とした。さらに、軟Ｘ線撮影装置ソフテック
ス（オーミック社製）を使用して、四肢のレントゲン写
真を撮影し、関節破壊の程度を評価した。関節炎のスコ
ア、四肢の厚さの合計および関節破壊スコアについて
は，各群（ｎ＝５〜１０）ごとに平均値および標準誤差
で表し、媒体のみを投与した群を対照として、ノンパラ
メトリックあるいはパラメトリックダネット法で統計解
析し、ｐ値が０．０５以下の場合、有意であると判定し
た。本発明の化合物またはその医薬上許容しうる塩は、
上記インビボ試験において、０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ
体重の反復経口投与で、発症した関節炎の重篤度、四肢
の腫脹および関節破壊を、媒体のみを投与した対照群に
比べて、有意でかつ用量依存的に改善し、関節炎の発症
および進行を著明に抑制することが明らかとなった。こ
れに対し、バイオオーガニック・アンド・メディシナル
・ケミストリー・レターズ（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａ
ｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅ
ｔｔｅｒｓ）、第８巻、２７８７〜２７９２頁（１９９
８年）に記載された１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ
−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５−メチルピ
ラゾール−４−カルボキサミドは、１０ｍｇ／ｋｇ体重
の反復経口投与で、発症した関節炎の重篤度、四肢の腫
脹および関節破壊を改善せず、３０ｍｇ／ｋｇ体重の反
復経口投与で死亡例が確認された。

【１３２６】実験例６：全身性エリテマトーデス自然発
症モデルＭＲＬ／ＭｐＪ−ｌｐｒ／ｌｐｒマウスのルー
プス腎炎に対する作用および延命効果 雄性の生後８〜１６週齢のＭＲＬ／ＭｐＪ−ｌｐｒ／ｌ
ｐｒマウス（日本チャールスリバー株式会社）に、本発
明の化合物またはその医薬上許容しうる塩を、０．５％
ヒドロキシプロピルメチルセルロースに懸濁または溶解
させて、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重の用量で、経
口ゾンデを用いて、毎日反復経口投与した。投与期間中
の生存率を記録するとともに、経時的に採血および採尿
して血漿中の抗核抗体価、リウマチ因子および尿中のタ
ンパク量を測定した。本発明の化合物またはその医薬上
許容しうる塩は、上記インビボ試験において、０．１〜
１００ｍｇ／ｋｇ体重の反復経口投与で、タンパク尿の
発現率および尿中のタンパク濃度が著明に低下し、ＭＲ
Ｌ／ＭｐＪ−ｌｐｒ／ｌｐｒマウスのループス腎炎の発
症の抑制および症状の改善を認めた。また、本発明の化
合物またはその医薬上許容しうる塩は、ＭＲＬ／ＭｐＪ
−ｌｐｒ／ｌｐｒマウスに長期間投与することによって
延命効果を示すことも確認された。

【１３２７】実験例７：卵白アルブミン誘発マウス二相
性耳浮腫に対する作用 卵白アルブミン１０μｇ（シグマ社製）および１ｍｇの
水酸化アルミニウムゲルをふくむ生理食塩水０．５ｍｌ
を６〜７週齢の雄性ＢＡＬＢ／ｃマウス（日本チャール
スリバー株式会社）の腹腔内に、２週間間隔で２回免疫
した。その１週間後に、卵白アルブミン１０μｇをマウ
スの耳介部に皮下注射してチャレンジすることによっ
て、チャレンジの１時間後および２４時間後に二相性の
浮腫を伴う二相性耳浮腫を誘発させた。本発明の化合物
またはその医薬上許容しうる塩は、０．５％ヒドロキシ
プロピルメチルセルロースに懸濁または溶解させて、
０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重の用量で、経口ゾンデ
を用いて、初回免疫日から３週間反復経口投与した。本
モデルにおいて、マウスの耳介の厚さを、ダイアル式ゲ
ージを使用して測定し、耳浮腫の指標とした。耳介の厚
さについては，各群（ｎ＝５〜１０）ごとに平均値およ
び標準誤差で表し、媒体のみを投与した群を対照とし
て、ダネット法で統計解析し、ｐ値が０．０５以下の場
合、有意であると判定した。本発明の化合物またはその
医薬上許容しうる塩は、上記インビボ試験において、
０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重の反復経口投与で、チャ
レンジの１時間後の即時相および２４時間後の遅発相の
双方の浮腫の誘導を、媒体のみを投与した対照群に比べ
て、有意かつ用量依存的に抑制し、２型ヘルパーＴ細胞
が関与するアレルギー反応を抑制することが示唆され
た。

【１３２８】実験例８：ラット実験的自己免疫性脳脊髄
炎に対する抑制作用 ミエリン塩基性タンパク（シグマ社製）１００μｇと結
核死菌Ｈ３７Ｒａを含むフロイントの完全アジュバント
（シグマ社製）と混合して作製したエマルジョン０．１
ｍｌを、６週齢の雌性ＬＥＷラットの右後肢足蹠皮内に
免疫し、免疫後の身体症状の経時的変化を以下の６段階
の基準に従って評価した。

【１３２９】

【表２】

【１３３０】本発明の化合物またはその医薬上許容しう
る塩は、上記インビボ試験において、０．１〜１００ｍ
ｇ／ｋｇ体重の２０日間反復経口投与で、自己免疫性脳
脊髄炎の発症および進行を顕著に抑制することが確認さ
れた。

【１３３１】実験例９：併用効果試験 ケーハンなど（B. D. Kahan et al.）の方法〔トランス
プランテーション（Transplantation）第５５巻、８４
９〜９００頁（１９９３年）〕に準じて、試験化合物
（２剤以上）をそれぞれの単独投与した時の用量反応曲
線に基づいて併用群の効力を計算し、コンビネイション
・インデックスの値を求める。コンビネイション・イン
デックスの値が１の時は相加作用を、コンビネイション
・インデックスの値が１より小さい時は相乗作用を、コ
ンビネイション・インデックスの値が１より大きい時に
は拮抗作用を示すものと定義する。本発明の化合物また
はその医薬上許容しうる塩は、上記併用効果試験におい
て、抗リウマチ剤、免疫抑制剤、ステロイド剤または非
ステロイド性抗炎症薬から選択される１ないし２以上の
薬剤と併用した場合、コンビネーションインデックスの
値が１より小さいことから、相乗作用を示すことが確認
された。

【１３３２】実験例１０：毒性試験 単回投与毒性試験では、雌雄SD系ラット（３匹／群）お
よびビーグル犬（１匹／群）に被験化合物を投与して死
亡例の有無、一般状態および体重を指標とし、単回投与
における毒性を評価する。また、反復投与毒性試験で
は、雌雄のSD系ラット（６匹／群）および雌雄ビーグル
犬（２匹／群）に被験化合物を２週間反復投与して、一
般状態、体重、摂餌量、血液学的検査、血液生化学的検
査、臓器重量および剖検（病理組織検査を含む）を指標
とし、反復投与における被験化合物の毒性を評価する。

【１３３３】実験例１１：ラットにおけるバイオアベイ
ラビリティーの評価 SD系雄性ラット（１群４匹）に被験化合物を静脈内投与
および経口投与した後、経時的に採血し、血漿中薬物濃
度を高速液体クロマトグラフを用いて測定する。次式に
よりバイオアベイラビリティー（BA）を算出する。

【１３３４】

【数４】

【１３３５】

【発明の効果】上記薬理試験、毒性試験などから明らか
なように、本発明の化合物またはその医薬上許容しうる
塩は、優れた活性化リンパ球増殖抑制作用、特にＩＬ−
２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ−１３または
ＩＬ−１５依存性のリンパ球増殖抑制作用を示し、か
つ、ＩＬ−１５およびＩＬ−１５により誘導される炎症
性サイトカインの産生をも抑制すること、さらに関節炎
モデル、自己免疫疾患モデルにおいても優れた効果を示
すことから、各種自己免疫性疾患の予防または治療剤と
して有用である。

【１３３６】本出願は日本で出願された平成１１年特許
願第３３３６７号および平成１１年特許願第１９８４７
３号を基礎としており、その内容は本明細書に全て包含
されるものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/405 Ａ６１Ｋ 31/405 ４Ｃ２０６ 31/415 31/415 31/4152 31/4152 31/4155 31/4155 31/43 31/43 31/438 31/438 31/454 31/454 31/496 31/496 31/519 31/519 31/52 31/52 31/5377 31/5377 31/541 31/541 31/5415 31/5415 31/55 31/55 31/5513 31/5513 31/573 31/573 31/616 31/616 31/635 31/635 31/664 31/664 33/24 33/24 45/00 45/00 Ａ６１Ｐ 19/02 Ａ６１Ｐ 19/02 29/00 １０１ 29/00 １０１ 37/06 37/06 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 207/34 Ｃ０７Ｄ 207/34 231/14 231/14 401/12 401/12 401/14 401/14 403/12 403/12 405/04 405/04 409/12 409/12 413/12 413/12 491/113 491/113 (72)発明者 内藤 洋一郎 福岡県築上郡吉富町大字小祝955番地 ウ ェルファイド株式会社開発研究所内 (72)発明者 杉山 直樹 埼玉県入間市小谷田三丁目７番25号 ウェ ルファイド株式会社創薬研究所内 (72)発明者 川口 貴史 埼玉県入間市小谷田三丁目７番25号 ウェ ルファイド株式会社創薬研究所内 (72)発明者 千葉 健治 埼玉県入間市小谷田三丁目７番25号 ウェ ルファイド株式会社創薬研究所内 (72)発明者 大槻 真希夫 埼玉県入間市小谷田三丁目７番25号 ウェ ルファイド株式会社創薬研究所内 (72)発明者 中 洋一 大阪府枚方市招提大谷二丁目25番１号 ウ ェルファイド株式会社創薬研究所内 Ｆターム(参考） 4C050 AA04 BB07 CC17 EE01 FF01 GG01 HH04 4C063 AA01 AA03 BB02 BB09 CC22 CC36 CC51 CC54 CC81 CC95 DD10 DD12 DD22 EE01 4C069 AC06 4C084 AA16 NA14 ZA96 ZB05 ZB08 ZB15 ZC20 4C086 AA01 AA02 AA03 BC05 BC15 BC21 BC36 BC50 BC56 BC73 BC88 BC90 CB07 CB09 CB22 DA08 DA10 DA35 GA04 GA07 GA08 MA01 NA14 ZA96 ZB05 ZB15 ZC20 4C206 AA01 AA02 AA03 DA24 DA25 FA32 FA33

Claims (27)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式 【化１】 （式中、Ｒ^１は置換アリール、アリールアルキル、置換
   基を有していてもよいヘテロアリール、ヘテロアリール
   アルキルまたはシクロアルキルを示す。Ｒ^２、Ｒ ^３は同
   一または異なって、それぞれ水素、アルキル、ハロゲ
   ン、水酸基、アルコキシ、置換基を有していてもよいア
   ミノまたはフェニルを示す。Ｑは窒素原子または基Ｃ−
   Ｒ^４（基中、Ｒ^４は水素、アルキル、ハロゲンまたは置
   換基を有していてもよいアミノを示す。）を示す。Ｗは
   水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アシルオキシア
   ルキル、アミノアルキル、ヒドロキシカルボニルアルキ
   ルまたはアルコキシカルボニルアルキルを示す。Ｘはハ
   ロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキル、アルコキ
   シ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイ
   ル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキルを示す。
   Ｘ’は水素、ハロゲン、シアノまたはニトロを示す。Ｙ
   はアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシカルボニ
   ルアルキル、置換基を有していてもよいアミノアルキ
   ル、水酸基、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオ
   キシ、シクロアルキルオキシ、ヒドロキシアルコキシ、
   ヒドロキシカルボニルアルコキシ、置換基を有していて
   もよいアミノアルコキシ、メルカプト、アルキルチオ、
   ヒドロキシアルキルチオ、ヒドロキシカルボニルアルキ
   ルチオ、置換基を有していてもよいアミノアルキルチ
   オ、基Ｏ−Ｈｅｔ（基中、Ｈｅｔは置換基を有していて
   もよい酸素原子または窒素原子から選ばれる複素原子を
   含有した飽和複素環を示す）または基Ｎ（Ｚ^２）
   （Ｚ^３）（基中、Ｚ^２、Ｚ^３は同一または異なって、そ
   れぞれ水素、アルキル、ヒドロキシアルキルまたはアミ
   ノアルキルを示すか、あるいはＺ^２、Ｚ^３が隣接する窒
   素原子と一緒になって環内に酸素原子、硫黄原子、窒素
   原子を１ないし２個含有していてもよい環状アミンを形
   成する基を示す。）を示す。）により表されるアミド化
   合物またはその医薬上許容しうる塩を有効成分とする医
   薬組成物。
2. 【請求項２】 アミド化合物が一般式 【化２】 （式中、Ｒ^１は置換アリール、アリールアルキル、置換
   基を有していてもよいヘテロアリール、ヘテロアリール
   アルキルまたはシクロアルキルを示す。Ｒ^２、Ｒ ^３は同
   一または異なって、それぞれ水素、アルキル、ハロゲ
   ン、水酸基、アルコキシ、置換基を有していてもよいア
   ミノまたはフェニルを示す。Ｑは窒素原子または基Ｃ−
   Ｒ^４（基中、Ｒ^４は水素、アルキル、ハロゲンまたは置
   換基を有していてもよいアミノを示す。）を示す。Ｗは
   水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アシルオキシア
   ルキル、アミノアルキル、ヒドロキシカルボニルアルキ
   ルまたはアルコキシカルボニルアルキルを示す。Ｘはハ
   ロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキル、アルコキ
   シ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイ
   ル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキルを示す。Ｙ
   はアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシカルボニ
   ルアルキル、置換基を有していてもよいアミノアルキ
   ル、水酸基、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオ
   キシ、シクロアルキルオキシ、ヒドロキシアルコキシ、
   ヒドロキシカルボニルアルコキシ、置換基を有していて
   もよいアミノアルコキシ、メルカプト、アルキルチオ、
   ヒドロキシアルキルチオ、ヒドロキシカルボニルアルキ
   ルチオ、置換基を有していてもよいアミノアルキルチ
   オ、基Ｏ−Ｈｅｔ（基中、Ｈｅｔは置換基を有していて
   もよい酸素原子または窒素原子から選ばれる複素原子を
   含有した飽和複素環を示す）または基Ｎ（Ｚ^２）
   （Ｚ^３）（基中、Ｚ^２、Ｚ^３は同一または異なって、そ
   れぞれ水素、アルキル、ヒドロキシアルキルまたはアミ
   ノアルキルを示すか、あるいはＺ^２、Ｚ^３が隣接する窒
   素原子と一緒になって環内に酸素原子、硫黄原子、窒素
   原子を１ないし２個含有していてもよい環状アミンを形
   成する基を示す。）を示す。）により表される、請求項
   １に記載の医薬組成物。
3. 【請求項３】 アミド化合物が一般式 【化３】 （式中、Ｒ^１は置換アリール、アリールアルキル、置換
   基を有していてもよいヘテロアリール、ヘテロアリール
   アルキルまたはシクロアルキルを示す。Ｒ^２、Ｒ ^３は同
   一または異なって、それぞれ水素、アルキル、ハロゲ
   ン、水酸基、アルコキシ、置換基を有していてもよいア
   ミノまたはフェニルを示す。Ｑは窒素原子または基Ｃ−
   Ｒ^４（基中、Ｒ^４は水素、アルキル、ハロゲンまたは置
   換基を有していてもよいアミノを示す。）を示す。Ｗは
   水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アシルオキシア
   ルキル、アミノアルキル、ヒドロキシカルボニルアルキ
   ルまたはアルコキシカルボニルアルキルを示す。Ｘはハ
   ロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキル、アルコキ
   シ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイ
   ル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキルを示す。Ｙ
   はアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシカルボニ
   ルアルキル、置換基を有していてもよいアミノアルキ
   ル、水酸基、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオ
   キシ、シクロアルキルオキシ、ヒドロキシアルコキシ、
   ヒドロキシカルボニルアルコキシ、置換基を有していて
   もよいアミノアルコキシ、メルカプト、アルキルチオ、
   ヒドロキシアルキルチオ、ヒドロキシカルボニルアルキ
   ルチオ、置換基を有していてもよいアミノアルキルチ
   オ、基Ｏ−Ｈｅｔ（基中、Ｈｅｔは置換基を有していて
   もよい酸素原子または窒素原子から選ばれる複素原子を
   含有した飽和複素環を示す）または基Ｎ（Ｚ^２）
   （Ｚ^３）（基中、Ｚ^２、Ｚ^３は同一または異なって、そ
   れぞれ水素、アルキル、ヒドロキシアルキルまたはアミ
   ノアルキルを示すか、あるいはＺ^２、Ｚ^３が隣接する窒
   素原子と一緒になって環内に酸素原子、硫黄原子、窒素
   原子を１ないし２個含有していてもよい環状アミンを形
   成する基を示す。）を示す。）により表される、請求項
   ２に記載の医薬組成物。
4. 【請求項４】 アミド化合物が一般式 【化４】 （式中、Ｒ^１は置換アリール、アリールアルキル、置換
   基を有していてもよいヘテロアリール、ヘテロアリール
   アルキルまたはシクロアルキルを示す。Ｒ^２、Ｒ ^３は同
   一または異なって、それぞれ水素、アルキル、ハロゲ
   ン、水酸基、アルコキシ、置換基を有していてもよいア
   ミノまたはフェニルを示す。Ｑは窒素原子または基Ｃ−
   Ｒ^４（基中、Ｒ^４は水素、アルキル、ハロゲンまたは置
   換基を有していてもよいアミノを示す。）を示す。Ｗは
   水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アシルオキシア
   ルキル、アミノアルキル、ヒドロキシカルボニルアルキ
   ルまたはアルコキシカルボニルアルキルを示す。Ｘ^１は
   ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカ
   ルボニルまたはアルキニルを示す。Ｙ^１はアルコキシ、
   ハロアルコキシ、アリールオキシ、シクロアルキルオキ
   シ、ヒドロキシアルコキシ、置換基を有していてもよい
   アミノアルコキシ、置換基を有していてもよいアミノア
   ルキルチオ、基Ｏ−Ｈｅｔ（基中、Ｈｅｔは置換基を有
   していてもよい酸素原子または窒素原子から選ばれる複
   素原子を含有した飽和複素環を示す）または基Ｎ
   （Ｚ^２）（Ｚ^３）（基中、Ｚ^２、Ｚ^３は同一または異な
   って、それぞれ水素、アルキル、ヒドロキシアルキルま
   たはアミノアルキルを示すか、あるいはＺ ^２、Ｚ^３が隣
   接する窒素原子と一緒になって環内に酸素原子、硫黄原
   子、窒素原子を１ないし２個含有していてもよい環状ア
   ミンを形成する基を示す。）を示す。）により表され
   る、請求項３に記載の医薬組成物。
5. 【請求項５】 アミド化合物が一般式 【化５】 （式中、Ｒ^１ａは置換アリール、アリールアルキルまた
   は置換基を有していてもよいヘテロアリールを示す。Ｒ
   ^２ａ、Ｒ^３ａは同一または異なって、それぞれ水素また
   はアルキルを示す。Ｑ^１は窒素原子または基Ｃ−Ｒ^４ａ
   （基中、Ｒ^４ａは水素またはアルキルを示す。）を示
   す。Ｗ^１は水素、アルキル、ヒドロキシカルボニルアル
   キルまたはアルコキシカルボニルアルキルを示す。Ｙ^２
   はアルコキシ、置換基を有していてもよいアミノアルコ
   キシ、置換基を有していてもよいアミノアルキルチオま
   たは基Ｎ（Ｚ^２ａ）（Ｚ^３ａ）（基中、Ｚ^２ａ、Ｚ^３ａ
   は隣接する窒素原子と一緒になって環内に酸素原子、硫
   黄原子、窒素原子を１ないし２個含有していてもよい環
   状アミンを形成する基を示す。）を示す。）により表さ
   れる、請求項４に記載の医薬組成物。
6. 【請求項６】 アミド化合物が（１）Ｎ−（３−シアノ
   −４−ネオペンチルオキシフェニル）−１−（４−フル
   オロフェニル）−３−メチルピラゾール−４−カルボキ
   サミド、（２）Ｎ−（３−シアノ−４−ネオペンチルオ
   キシフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−５−
   メチルピラゾール−４−カルボキサミド、（３）Ｎ−
   （３−シアノ−４−ネオペンチルオキシフェニル）−１
   −（４−フルオロフェニル）−３，５−ジメチルピラゾ
   ール−４−カルボキサミド、（４）Ｎ−（３−シアノ−
   ４−ネオペンチルオキシフェニル）−１−（４−フルオ
   ロフェニル）−Ｎ，３−ジメチルピラゾール−４−カル
   ボキサミド、（５）Ｎ−（３−シアノ−４−ネオペンチ
   ルオキシフェニル）−５−クロロ−１−（４−フルオロ
   フェニル）ピラゾール−４−カルボキサミド、（６）Ｎ
   −（３−シアノ−４−ネオペンチルオキシフェニル）−
   Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）−３−メチルピラ
   ゾール−４−イルカルボニル］グリシン、（７）４−
   ［Ｎ−（３−シアノ−４−ネオペンチルオキシフェニ
   ル）−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）−３−メチ
   ルピラゾール−４−イルカルボニル］アミノ］酪酸、
   （８）Ｎ−（３−シアノ−４−ピペリジノフェニル）−
   １−（４−フルオロフェニル）−５−メチルピラゾール
   −４−カルボキサミド、（９）Ｎ−［３−シアノ−４−
   （４−ヒドロキシピペリジノ）フェニル］−１−（４−
   フルオロフェニル）−５−メチルピラゾール−４−カル
   ボキサミド、（１０）Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−
   （２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］フェ
   ニル｝−１−（４−フルオロフェニル）ピラゾール−４
   −カルボキサミド、（１１）Ｎ−｛３−シアノ−４−
   ［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イ
   ル］フェニル｝−１−（４−フルオロフェニル）−３−
   メチルピラゾール−４−カルボキサミド、（１２）Ｎ−
   ｛３−シアノ−４−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピ
   ペラジン−１−イル］フェニル｝−１−（４−フルオロ
   フェニル）−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミ
   ド、（１３）Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（２−ヒド
   ロキシエチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−１
   −（４−クロロフェニル）−５−メチルピラゾール−４
   −カルボキサミド、（１４）Ｎ−｛３−シアノ−４−
   ［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イ
   ル］フェニル｝−１−（４−メチルフェニル）−５−メ
   チルピラゾール−４−カルボキサミド、（１５）Ｎ−
   ｛３−シアノ−４−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピ
   ペラジン−１−イル］フェニル｝−１−（４−フルオロ
   フェニル）−３，５−ジメチルピラゾール−４−カルボ
   キサミド、（１６）Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（２
   −ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］フェニ
   ル｝−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５−
   メチルピラゾール−４−カルボキサミド、（１７）Ｎ−
   ｛３−シアノ−４−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピ
   ペラジン−１−イル］フェニル｝−１−（２，４−ジフ
   ルオロフェニル）−５−メチルピラゾール−４−カルボ
   キサミド、（１８）Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（２
   −ヒドロキシエチル）ホモピペラジン−１−イル］フェ
   ニル｝−１−（４−フルオロフェニル）−５−メチルピ
   ラゾール−４−カルボキサミド、（１９）Ｎ−｛３−シ
   アノ−４−［４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジ
   ン−１−イル］フェニル｝−１−（４−フルオロフェニ
   ル）−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド、
   （２０）Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（２−ヒドロキ
   シエチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−１−
   （４−フルオロフェニル）ピロール−３−カルボキサミ
   ド、（２１）１−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−｛３−
   シアノ−４−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジ
   ン−１−イル］フェニル｝−５−メチルピラゾール−４
   −カルボキサミド、（２２）Ｎ−｛３−シアノ−４−
   ［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イ
   ル］フェニル｝−１−（４−ヨードフェニル）−５−メ
   チルピラゾール−４−カルボキサミド、（２３）１−
   （４−クロロフェニル）−Ｎ−（３−シアノ−４−ピペ
   リジノフェニル）−５−メチルピラゾール−４−カルボ
   キサミド、（２４）１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−
   ［３−シアノ−４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−
   イル）フェニル］−５−メチルピラゾール−４−カルボ
   キサミド、（２５）１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−
   ［３−シアノ−４−（４−モルホリノピペリジン−１−
   イル）フェニル］−５−メチルピラゾール−４−カルボ
   キサミド、（２６）Ｎ−（４−｛４−［ビス（２−ヒド
   ロキシエチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−３−
   シアノフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−５−
   メチルピラゾール−４−カルボキサミド、（２７）１−
   （３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［３−シアノ−４
   −（４−モルホリノピペリジン−１−イル）フェニル］
   −５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド、（２
   ８）Ｎ−［３−シアノ−４−（４−モルホリノピペリジ
   ン−１−イル）フェニル］−１−（３，４−ジフルオロ
   フェニル）−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミ
   ド、（２９）１−（３−クロロ−４−フルオロフェニ
   ル）−Ｎ−［３−シアノ−４−（４−モルホリノピペリ
   ジン−１−イル）フェニル］−５−メチルピラゾール−
   ４−カルボキサミド、（３０）Ｎ−｛３−シアノ−４−
   ［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イ
   ル］フェニル｝−１−（４−トリフルオロメチルフェニ
   ル）−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド、
   （３１）Ｎ−［３−シアノ−４−（４−モルホリノピペ
   リジン−１−イル）フェニル］−１−（４−トリフルオ
   ロメチルフェニル）−５−メチルピラゾール−４−カル
   ボキサミド、（３２）Ｎ−｛４−［４−ビス（２−メト
   キシエチル）アミノピペリジン−１−イル］−３−シア
   ノフェニル｝−１−（４−クロロフェニル）−５−メチ
   ルピラゾール−４−カルボキサミド、（３３）１−（４
   −クロロフェニル）−Ｎ−［３−シアノ−（４−モルホ
   リノピペリジン−１−イル）フェニル］ピロール−３−
   カルボキサミド、（３４）Ｎ−［３−ブロモ−４−（４
   −モルホリノピペリジン−１−イル）フェニル］−１−
   （４−クロロフェニル）−５−メチルピラゾール−４−
   カルボキサミド、（３５）Ｎ−［３−ブロモ−４−（４
   −モルホリノピペリジン−１−イル）フェニル］−５−
   メチル−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピラ
   ゾール−４−カルボキサミド、（３６）１−（４−クロ
   ロフェニル）−Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（３，
   ４，５，６−テトラハイドロ−２Ｈ−ピラン−４−イ
   ル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−５−メチルピ
   ラゾール−４−カルボキサミド、（３７）Ｎ−｛３−シ
   アノ−４−［４−（３，４，５，６−テトラハイドロ−
   ２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル］フェ
   ニル｝−５−メチル−１−（４−トリフルオロメチルフ
   ェニル）ピラゾール−４−カルボキサミド、（３８）Ｎ
   −｛３−シアノ−４−［４−（３，４，５，６−テトラ
   ハイドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−
   イル］フェニル｝−１−（４−フルオロフェニル）−５
   −メチルピラゾール−４−カルボキサミド、（３９）Ｎ
   −｛３−シアノ−４−［４−（３，４，５，６−テトラ
   ハイドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−
   イル］フェニル｝−１−（４−フルオロフェニル）ピロ
   ール−３−カルボキサミド、（４０）１−（４−クロロ
   フェニル）−Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（３，４，
   ５，６−テトラハイドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピ
   ペラジン−１−イル］フェニル｝ピロール−３−カルボ
   キサミド、（４１）１−（３，４−ジクロロフェニル）
   −Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（３，４，５，６−テ
   トラハイドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−
   １−イル］フェニル｝−５−メチルピラゾール−４−カ
   ルボキサミド、（４２）１−（４−クロロフェニル）−
   Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（３−ヒドロキシプロピ
   ル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−５−メチルピ
   ラゾール−４−カルボキサミド、（４３）１−（３，４
   −ジクロロフェニル）−Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−
   （２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］フェ
   ニル｝−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド、
   （４４）１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛３−シア
   ノ−４−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−
   １−イル］フェニル｝−５−メチルピラゾール−４−カ
   ルボキサミド、（４５）１−（４−クロロフェニル）−
   Ｎ−（３−シアノ−４−｛４−［２−（２−ヒドロキシ
   エトキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）
   −５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド、（４
   ６）１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３−シアノ−
   ４−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デ
   カ−８−イル）フェニル］−５−メチルピラゾール−４
   −カルボキサミド、（４７）１−（４−ブロモフェニ
   ル）−Ｎ−［３−シアノ−４−（４−モルホリノピペリ
   ジノ）フェニル］−５−メチルピラゾール−４−カルボ
   キサミド、（４８）Ｎ−［３−シアノ−４−（４−モル
   ホリノピペリジノ）フェニル］−１−（４−フルオロフ
   ェニル）−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミ
   ド、（４９）Ｎ−［３−シアノ−４−（４−モルホリノ
   ピペリジノ）フェニル］−１−（４−フルオロフェニ
   ル）ピロール−３−カルボキサミド、（５０）Ｎ−［３
   −シアノ−４−（４−モルホリノピペリジン−１−イ
   ル）フェニル］−１−（４−メチルフェニル）−５−メ
   チルピラゾール−４−カルボキサミド、（５１）Ｎ−
   ［３−シアノ−４−（４−モルホリノピペリジン−１−
   イル）フェニル］−１−（４−ヨードフェニル）−５−
   メチルピラゾール−４−カルボキサミド、（５２）Ｎ−
   ［３−シアノ−４−（４−モルホリノピペリジン−１−
   イル）フェニル］−１−（４−メトキシフェニル）−５
   −メチルピラゾール−４−カルボキサミド、（５３）１
   −（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３−シアノ−４−
   （４−チオモルホリノピペリジン−１−イル）フェニ
   ル］−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド、
   （５４）１−（４−クロロフェニル）−５−メチル−Ｎ
   −［４−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）−３
   −ニトロフェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド、
   （５５）５−メチル−Ｎ−［４−（４−モルホリノピペ
   リジン−１−イル）−３−ニトロフェニル］−１−（４
   −トリフルオロメチルフェニル）ピラゾール−４−カル
   ボキサミド、（５６）Ｎ−［３−クロロ−４−（４−モ
   ルホリノピペリジン−１−イル）フェニル］−５−メチ
   ル−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピラゾー
   ル−４−カルボキサミド、（５７）１−（４−クロロフ
   ェニル）−Ｎ−［３−エチニル−４−（４−モルホリノ
   ピペリジン−１−イル）フェニル］−５−メチルピラゾ
   ール−４−カルボキサミド、（５８）Ｎ−［３−シアノ
   −４−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）フェニ
   ル］−５−メチル−１−（２−フェニルエチル）ピラゾ
   ール−４−カルボキサミド、（５９）１−（４−クロロ
   フェニル）−Ｎ−［３−シアノ−４−（４−メトキシメ
   トキシピペリジン−１−イル）フェニル］−５−メチル
   ピラゾール−４−カルボキサミド、（６０）１−（４−
   クロロフェニル）−Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（２
   −メトキシエトキシ）ピペリジン−１−イル］フェニ
   ル｝−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド、
   （６１）Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（２−ヒドロキ
   シエチル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝−１−
   （４−フルオロフェニル）−５−メチルピラゾール−４
   −カルボキサミド、（６２）Ｎ−［３−シアノ−（４−
   モルホリノピペリジン−１−イル）フェニル］−５−メ
   チル−１−（４−ニトロフェニル）ピラゾール−４−カ
   ルボキサミド、（６３）１−（４−ブロモフェニル）−
   Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（３，４，５，６−テト
   ラハイドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１
   −イル］フェニル｝−５−メチルピラゾール−４−カル
   ボキサミド、（６４）Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−
   （３，４，５，６−テトラハイドロ−２Ｈ−ピラン−４
   −イル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−１−
   （３，４−ジフルオロフェニル）−５−メチルピラゾー
   ル−４−カルボキサミド、（６５）１−（３−クロロフ
   ェニル）−Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（３，４，
   ５，６−テトラハイドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピ
   ペラジン−１−イル］フェニル｝−５−メチルピラゾー
   ル−４−カルボキサミド、（６６）Ｎ−｛３−シアノ−
   ４−［４−（３，４，５，６−テトラハイドロ−２Ｈ−
   ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝
   −５−メチル−１−（４−メチルフェニル）ピラゾール
   −４−カルボキサミド、（６７）１−（３−クロロフェ
   ニル）−Ｎ−［３−シアノ−４−（４−モルホリノピペ
   リジノ）フェニル］−５−メチルピラゾール−４−カル
   ボキサミド、（６８）１−（４−クロロフェニル）−Ｎ
   −［３−クロロ−４−（４−モルホリノピペリジン−１
   −イル）フェニル］−５−メチルピラゾール−４−カル
   ボキサミド、（６９）Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−
   （３，４，５，６−テトラハイドロ−２Ｈ−ピラン−４
   −イル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−１−（４
   −トリフルオロメチルフェニル）ピロール−３−カルボ
   キサミド、（７０）Ｎ−［３−シアノ−４−（４−モル
   ホリノピペリジン−１−イル）フェニル］−１−（４−
   トリフルオロメチルフェニル）ピロール−３−カルボキ
   サミド、（７１）Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（３，
   ４，５，６−テトラハイドロ−２Ｈ−ピラン−４−イ
   ル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−１−（３，４
   −ジクロロフェニル）ピロール−３−カルボキサミド、
   （７２）Ｎ−［３−シアノ−４−（４−モルホリノピペ
   リジン−１−イル）フェニル］−１−（３，４−ジクロ
   ロフェニル）ピロール−３−カルボキサミド、（７３）
   １−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛３−エチニル−４
   −［４−（３，４，５，６−テトラハイドロ−２Ｈ−ピ
   ラン−４−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−
   ５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド、（７４）
   １−（４−クロロフェニル）−５−メチル−Ｎ−｛３−
   （１−プロピン）−４−［４−（３，４，５，６−テト
   ラハイドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１
   −イル］フェニル｝ピラゾール−４−カルボキサミド、
   （７５）１−（４−クロロフェニル）−５−メチル−Ｎ
   −［３−（１−プロピン）−４−（４−モルホリノピペ
   リジン−１−イル）フェニル］ピラゾール−４−カルボ
   キサミド、（７６）１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−
   ｛３−エテニル−４−［４−（３，４，５，６−テトラ
   ハイドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−
   イル］フェニル｝−５−メチルピラゾール−４−カルボ
   キサミド、（７７）１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−
   ［３−エテニル−４−（４−モルホリノピペリジン−１
   −イル）フェニル］−５−メチルピラゾール−４−カル
   ボキサミド、（７８）１−（４−クロロフェニル）−Ｎ
   −［３−ヨード−４−（４−モルホリノピペリジン−１
   −イル）フェニル］−５−メチルピラゾール−４−カル
   ボキサミド、（７９）Ｎ−｛３−ブロモ−４−［４−
   （３，４，５，６−テトラハイドロ−２Ｈ−ピラン−４
   −イル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−１−（４
   −クロロフェニル）−５−メチルピラゾール−４−カル
   ボキサミド、（８０）Ｎ−｛３−クロロ−４−［４−
   （３，４，５，６−テトラハイドロ−２Ｈ−ピラン−４
   −イル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−１−（４
   −クロロフェニル）−５−メチルピラゾール−４−カル
   ボキサミド、（８１）Ｎ−｛３−クロロ−４−［４−
   （３，４，５，６−テトラハイドロ−２Ｈ−ピラン−４
   −イル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−１−（４
   −クロロフェニル）ピロール−３−カルボキサミド、
   （８２）Ｎ−｛３−ブロモ−４−［４−（３，４，５，
   ６−テトラハイドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラ
   ジン−１−イル］フェニル｝−１−（４−クロロフェニ
   ル）ピロール−３−カルボキサミド、（８３）１−（４
   −クロロフェニル）−Ｎ−［３−シアノ−４−（５−モ
   ルホリノペンチルオキシ）フェニル］−５−メチルピラ
   ゾール−４−カルボキサミド、（８４）１−（４−クロ
   ロフェニル）−Ｎ−［３−シアノ−４−（５−モルホリ
   ノペンチルオキシ）フェニル］ピロール−３−カルボキ
   サミド、（８５）１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−
   ［３−シアノ−４−（５−モルホリノペンチルチオ）フ
   ェニル］−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミ
   ド、（８６）１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３−
   シアノ−４−（５−モルホリノペンチルチオ）フェニ
   ル］ピロール−３−カルボキサミド、（８７）Ｎ−［３
   −シアノ−４−（４−モルホリノピペリジン−１−イ
   ル）フェニル］−１−（３，４−メチレンジオキシフェ
   ニル）−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド、
   （８８）Ｎ−［３−シアノ−４−（４−モルホリノピペ
   リジン−１−イル）フェニル］−１−（３，４−メチレ
   ンジオキシフェニル）ピロール−３−カルボキサミド、
   （８９）Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（３，４，５，
   ６−テトラハイドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラ
   ジン−１−イル］フェニル｝−１−（３，４−メチレン
   ジオキシフェニル）−５−メチルピラゾール−４−カル
   ボキサミド、（９０）Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−
   （３，４，５，６−テトラハイドロ−２Ｈ−ピラン−４
   −イル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−１−
   （３，４−メチレンジオキシフェニル）ピロール−３−
   カルボキサミド、（９１）１−（４−クロロフェニル）
   −Ｎ−［３−シアノ−４−（２，２−ジメチル−３−モ
   ルホリノプロポキシ）フェニル］−５−メチルピラゾー
   ル−４−カルボキサミド、（９２）１−（４−クロロフ
   ェニル）−Ｎ−［３−シアノ−４−（２，２−ジメチル
   −３−モルホリノプロポキシ）フェニル］ピロール−３
   −カルボキサミド、（９３）Ｎ−［３−シアノ−４−
   （２，２−ジメチル−３−モルホリノプロポキシ）フェ
   ニル］−５−メチル−１−（３，４−メチレンジオキシ
   フェニル）ピラゾール−４−カルボキサミド、（９４）
   Ｎ−［３−シアノ−４−（２，２−ジメチル−３−モル
   ホリノプロポキシ）フェニル］−２，５−ジメチル−１
   −（３，４−メチレンジオキシフェニル）ピロール−３
   −カルボキサミド、（９５）Ｎ−［３−シアノ−４−
   （４−モルホリノピペリジン−１−イル）フェニル］−
   ２，５−ジメチル−１−（３，４−メチレンジオキシフ
   ェニル）ピロール−３−カルボキサミド、（９６）Ｎ−
   ［３−シアノ−４−（４−モルホリノピペリジン−１−
   イル）フェニル］−５−メチル−１−（３，４−メチレ
   ンジオキシフェニル）ピロール−３−カルボキサミド、
   （９７）Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（３，４，５，
   ６−テトラハイドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラ
   ジン−１−イル］フェニル｝−２，５−ジメチル−１−
   （３，４−メチレンジオキシフェニル）ピロール−３−
   カルボキサミド、（９８）Ｎ−［３−クロロ−４−（４
   −モルホリノピペリジン−１−イル）フェニル］−２，
   ５−ジメチル−１−（３，４−メチレンジオキシフェニ
   ル）ピロール−３−カルボキサミド、（９９）Ｎ−［３
   −シアノ−４−（４−モルホリノピペリジン−１−イ
   ル）フェニル］−１−（３，４−ジメトキシフェニル）
   −５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド、（１０
   ０）Ｎ−［３−シアノ−４−（４−モルホリノピペリジ
   ン−１−イル）フェニル］−１−（３，４−ジメトキシ
   フェニル）ピロール−３−カルボキサミド、（１０１）
   Ｎ−［３−シアノ−４−（４−モルホリノピペリジン−
   １−イル）フェニル］−１−（３，４−ジメトキシフェ
   ニル）−２，５−ジメチルピロール−３−カルボキサミ
   ド、（１０２）１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３
   −シアノ−４−（２，２−ジメチル−３−モルホリノプ
   ロポキシ）フェニル］−２，５−ジメチルピロール−３
   −カルボキサミド、および（１０３）１−（４−クロロ
   フェニル）−Ｎ−［３−シアノ−４−（４−モルホリノ
   ピペラジン−１−イル）フェニル］−２，５−ジメチル
   ピロール−３−カルボキサミドから選ばれる、請求項１
   に記載の医薬組成物。
7. 【請求項７】 一般式 【化６】 （式中、Ｒ^５は水素、置換基を有していてもよいアルキ
   ル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、置換基を有
   していてもよいアリール、アリールアルキル、置換基を
   有していてもよいヘテロアリール、ヘテロアリールアル
   キルまたはシクロアルキルを示す。Ｒ^６、Ｒ^７は同一ま
   たは異なって、それぞれ水素、アルキル、ハロゲン、水
   酸基、アルコキシ、置換基を有していてもよいアミノま
   たはフェニルを示す。Ｑは窒素原子または基Ｃ−Ｒ
   ^８（基中、Ｒ^８は水素、アルキル、ハロゲンまたは置換
   基を有していてもよいアミノを示す。）を示す。Ｗは水
   素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アシルオキシアル
   キル、アミノアルキル、ヒドロキシカルボニルアルキル
   またはアルコキシカルボニルアルキルを示す。Ｘはハロ
   ゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキル、アルコキ
   シ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイ
   ル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキルを示す。
   Ｘ’は水素、ハロゲン、シアノまたはニトロを示す。Ｙ
   はアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシカルボニ
   ルアルキル、置換基を有していてもよいアミノアルキ
   ル、水酸基、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオ
   キシ、シクロアルキルオキシ、ヒドロキシアルコキシ、
   ヒドロキシカルボニルアルコキシ、置換基を有していて
   もよいアミノアルコキシ、メルカプト、アルキルチオ、
   ヒドロキシアルキルチオ、ヒドロキシカルボニルアルキ
   ルチオ、置換基を有していてもよいアミノアルキルチ
   オ、基Ｏ−Ｈｅｔ（基中、Ｈｅｔは置換基を有していて
   もよい酸素原子または窒素原子から選ばれる複素原子を
   含有した飽和複素環を示す）または基Ｎ（Ｚ^２）
   （Ｚ^３）（基中、Ｚ^２、Ｚ^３は同一または異なって、そ
   れぞれ水素、アルキル、ヒドロキシアルキルまたはアミ
   ノアルキルを示すか、あるいはＺ^２、Ｚ^３が隣接する窒
   素原子と一緒になって環内に酸素原子、硫黄原子、窒素
   原子を１ないし２個含有していてもよい環状アミンを形
   成する基を示す。）を示す。）により表されるアミド化
   合物またはその医薬上許容しうる塩を有効成分とする活
   性化リンパ球増殖抑制剤。
8. 【請求項８】 ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−
   ９、ＩＬ−１３またはＩＬ−１５依存性である請求項７
   に記載の活性化リンパ球増殖抑制剤。
9. 【請求項９】 請求項１〜６に記載のアミド化合物のい
   ずれかまたはその医薬上許容しうる塩を有効成分とする
   活性化リンパ球増殖抑制剤。
10. 【請求項１０】 ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ
    −９、ＩＬ−１３またはＩＬ−１５依存性である請求項
    ９に記載の活性化リンパ球増殖抑制剤。
11. 【請求項１１】 請求項１〜６に記載のアミド化合物の
    いずれかまたはその医薬上許容しうる塩を有効成分とす
    る、ＩＬ−１５およびＩＬ−２に共通の受容体サブユニ
    ットである共通β鎖および／またはＩＬ−２、ＩＬ−
    ４、ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ−１３およびＩＬ−１５
    に共通の受容体サブユニットである共通γ鎖の下流での
    シグナルトランスダクションに関与するチロシンキナー
    ゼのリン酸化抑制剤。
12. 【請求項１２】 請求項１〜６に記載のアミド化合物の
    いずれかまたはその医薬上許容しうる塩を有効成分とす
    るサイトカイン産生抑制剤。
13. 【請求項１３】 請求項１〜６に記載のアミド化合物の
    いずれかまたはその医薬上許容しうる塩を有効成分とす
    るＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−１３またはＩＦＮ−γ産
    生抑制剤。
14. 【請求項１４】 請求項１〜６に記載のアミド化合物の
    いずれかまたはその医薬上許容しうる塩を有効成分とす
    るＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ
    −１８またはＴＮＦ−α産生抑制剤。
15. 【請求項１５】 請求項１〜６に記載のアミド化合物の
    いずれかまたはその医薬上許容しうる塩を有効成分とす
    るリンパ球の増殖に起因する疾患の予防または治療剤。
16. 【請求項１６】 請求項１〜６に記載のアミド化合物の
    いずれかまたはその医薬上許容しうる塩を有効成分とす
    る自己免疫疾患の予防または治療剤。
17. 【請求項１７】 請求項１〜６に記載のアミド化合物の
    いずれかまたはその医薬上許容しうる塩を有効成分とす
    る慢性関節リウマチの予防または治療剤。
18. 【請求項１８】 一般式 【化７】 （式中、Ｒ^１は置換アリール、アリールアルキル、置換
    基を有していてもよいヘテロアリール、ヘテロアリール
    アルキルまたはシクロアルキルを示す。Ｒ^２、Ｒ ^３は同
    一または異なって、それぞれ水素、アルキル、ハロゲ
    ン、水酸基、アルコキシ、置換基を有していてもよいア
    ミノまたはフェニルを示す。Ｑは窒素原子または基Ｃ−
    Ｒ^４（基中、Ｒ^４は水素、アルキル、ハロゲンまたは置
    換基を有していてもよいアミノを示す。）を示す。Ｗは
    水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アシルオキシア
    ルキル、アミノアルキル、ヒドロキシカルボニルアルキ
    ルまたはアルコキシカルボニルアルキルを示す。Ｘはハ
    ロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキル、アルコキ
    シ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイ
    ル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキルを示す。
    Ｘ’は水素、ハロゲン、シアノまたはニトロを示す。Ｙ
    はアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシカルボニ
    ルアルキル、置換基を有していてもよいアミノアルキ
    ル、水酸基、置換基を有していてもよいアルコキシ、ア
    リールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヒドロキシアル
    コキシ、ヒドロキシカルボニルアルコキシ、置換基を有
    していてもよいアミノアルコキシ、メルカプト、アルキ
    ルチオ、ヒドロキシアルキルチオ、ヒドロキシカルボニ
    ルアルキルチオ、置換基を有していてもよいアミノアル
    キルチオ、基Ｏ−Ｈｅｔ（基中、Ｈｅｔは置換基を有し
    ていてもよい酸素原子または窒素原子から選ばれる複素
    原子を含有した飽和複素環を示す）または基Ｎ（Ｚ^２）
    （Ｚ ^３）（基中、Ｚ^２、Ｚ^３は同一または異なって、そ
    れぞれ水素、アルキル、ヒドロキシアルキルまたはアミ
    ノアルキルを示すか、あるいはＺ^２、Ｚ^３が隣接する窒
    素原子と一緒になって環内に酸素原子、硫黄原子、窒素
    原子を１ないし２個含有していてもよい環状アミンを形
    成する基を示す。）を示す。）により表されるアミド化
    合物またはその医薬上許容しうる塩、および抗リウマチ
    剤、免疫抑制剤、ステロイド剤および非ステロイド性抗
    炎症薬から選択される１ないし２以上の薬剤とからなる
    併用組成物。
19. 【請求項１９】 抗リウマチ剤が金剤、ペニシラミン、
    ブシラミン、ロベンザリット、アクタリットおよびサラ
    ゾスルファピリジンから選択される請求項１８に記載の
    併用組成物。
20. 【請求項２０】 免疫抑制剤がアザチオプリン、シクロ
    フォスファミド、メトトレキセート、ブレキナールナト
    リウム、デオキシスパーガリン、ミゾリビン、ミコフェ
    ノール酸２−モルホリノエチルエステル、シクロスポリ
    ン、ラパマイシン、タクロリムス水和物、レフルノマイ
    ド、ＯＫＴ−３、抗ＴＮＦ−α抗体、抗ＩＬ−６抗体お
    よびＦＴＹ７２０から選択される請求項１８に記載の併
    用組成物。
21. 【請求項２１】 ステロイド剤がプレドニゾロン、メチ
    ルプレドニゾロン、デキサメサゾンおよびヒドロコルチ
    ゾンから選択される請求項１８に記載の併用組成物。
22. 【請求項２２】 非ステロイド性抗炎症薬がアスピリ
    ン、インドメタシン、インドメタシンファルネシル、ジ
    クロフェナックナトリウム、アルクロフェナック、アン
    フェナックナトリウム、イブプロフェン、ケトプロフェ
    ン、ロキソプロフェンナトリウム、ナプロキセン、プラ
    ノプロフェン、ザルトプロフェン、メフェナム酸、フル
    フェナム酸、トルフェナム酸、フェニルブタゾン、サト
    フェニルブタゾン、ピロキシカム、テノキシカムおよび
    アンピロキシカムから選択される請求項１８に記載の併
    用組成物。
23. 【請求項２３】 一般式 【化８】 （式中、Ｒ^１は置換アリール、アリールアルキル、置換
    基を有していてもよいヘテロアリール、ヘテロアリール
    アルキルまたはシクロアルキルを示す。Ｒ^２、Ｒ ^３は同
    一または異なって、それぞれ水素、アルキル、ハロゲ
    ン、水酸基、アルコキシ、置換基を有していてもよいア
    ミノまたはフェニルを示す。Ｑは窒素原子または基Ｃ−
    Ｒ^４（基中、Ｒ^４は水素、アルキル、ハロゲンまたは置
    換基を有していてもよいアミノを示す。）を示す。Ｗは
    水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アシルオキシア
    ルキル、アミノアルキル、ヒドロキシカルボニルアルキ
    ルまたはアルコキシカルボニルアルキルを示す。Ｘはハ
    ロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキル、アルコキ
    シ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイ
    ル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキルを示す。
    Ｘ’は水素、ハロゲン、シアノまたはニトロを示す。Ｙ
    はアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシカルボニ
    ルアルキル、置換基を有していてもよいアミノアルキ
    ル、水酸基、置換基を有していてもよいアルコキシ、ア
    リールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヒドロキシアル
    コキシ、ヒドロキシカルボニルアルコキシ、置換基を有
    していてもよいアミノアルコキシ、メルカプト、アルキ
    ルチオ、ヒドロキシアルキルチオ、ヒドロキシカルボニ
    ルアルキルチオ、置換基を有していてもよいアミノアル
    キルチオ、基Ｏ−Ｈｅｔ（基中、Ｈｅｔは置換基を有し
    ていてもよい酸素原子または窒素原子から選ばれる複素
    原子を含有した飽和複素環を示す）または基Ｎ（Ｚ^２）
    （Ｚ ^３）（基中、Ｚ^２、Ｚ^３は同一または異なって、そ
    れぞれ水素、アルキル、ヒドロキシアルキルまたはアミ
    ノアルキルを示すか、あるいはＺ^２、Ｚ^３が隣接する窒
    素原子と一緒になって環内に酸素原子、硫黄原子、窒素
    原子を１ないし２個含有していてもよい環状アミンを形
    成する基を示す。）を示す。）により表されるアミド化
    合物またはその医薬上許容しうる塩を含む、抗リウマチ
    剤、免疫抑制剤、ステロイド剤および非ステロイド性抗
    炎症薬から選択される１ないし２以上の薬剤の作用増強
    剤。
24. 【請求項２４】 抗リウマチ剤が金剤、ペニシラミン、
    ブシラミン、ロベンザリット、アクタリットおよびサラ
    ゾスルファピリジンから選択される請求項２３に記載の
    作用増強剤。
25. 【請求項２５】 免疫抑制剤がアザチオプリン、シクロ
    フォスファミド、メトトレキセート、ブレキナールナト
    リウム、デオキシスパーガリン、ミゾリビン、ミコフェ
    ノール酸２−モルホリノエチルエステル、シクロスポリ
    ン、ラパマイシン、タクロリムス水和物、レフルノマイ
    ド、ＯＫＴ−３、抗ＴＮＦ−α抗体、抗ＩＬ−６抗体お
    よびＦＴＹ７２０から選択される請求項２３に記載の作
    用増強剤。
26. 【請求項２６】 ステロイド剤がプレドニゾロン、メチ
    ルプレドニゾロン、デキサメサゾンおよびヒドロコルチ
    ゾンから選択される請求項２３に記載の作用増強剤。
27. 【請求項２７】 非ステロイド性抗炎症薬がアスピリ
    ン、インドメタシン、インドメタシンファルネシル、ジ
    クロフェナックナトリウム、アルクロフェナック、アン
    フェナックナトリウム、イブプロフェン、ケトプロフェ
    ン、ロキソプロフェンナトリウム、ナプロキセン、プラ
    ノプロフェン、ザルトプロフェン、メフェナム酸、フル
    フェナム酸、トルフェナム酸、フェニルブタゾン、サト
    フェニルブタゾン、ピロキシカム、テノキシカムおよび
    アンピロキシカムから選択される請求項２３に記載の作
    用増強剤。