KR100757282B1 - 아미드 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 Ia의 아미드 유도체 또는 이의 약학적 허용염이나 생체내 분해가능한 에스테르, 이의 제조 방법, 이를 함유하는 약학 조성물 및 사이토카인이 매개하는 질환 또는 의학적 상태의 치료에 있어서 이들의 용도에 관한 것이다.
화학식 Ia
Figure 112006093970884-pct00030
상기 식에서, X는 -NHCO- 또는 -CONH-이고; m은 0∼3이며; R1은 히드록시, 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 머캅토, 니트로, 아미노, 카르복시 및 카르바모일 등의 기이고; n은 0∼2이며; R2는 히드록시, 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 머캅토, 니트로, 아미노 및 카르복시 등의 기이고; R3는 수소, 할로게노, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시이며; q는 0∼4이고; Q는 아릴, 아릴옥시, 아릴-(C1-C6)알콕시, 아릴아미노 및 N-(C1-C6)알킬-아릴아미노 등의 기이다.

Description

아미드 유도체{AMIDE DERIVATIVES}
본 발명은 사이토카인 매개 질환의 억제제로서 유용한 특정의 아미드 유도체에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 본 발명의 아미드 유도체의 제법, 이를 함유하는 약학 조성물, 및 예컨대 사이토카인 매개 질환의 억제에 의한 치료 방법에서의 이의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 개시된 아미드 유도체는 사이토카인, 예를 들면 TNFα 등의 종양 괴사 인자(이하, TNF로 칭함), 및 인터루킨(이하, IL로 칭함) 계열의 각종 구성원, 예컨대 IL-1, IL-6 및 IL-8의 생성 억제제이다. 따라서, 본 발명의 화합물은 사이토카인의 과도한 생산, 예를 들면 TNFα 또는 IL-1의 과도한 생산이 발생하는 질환 또는 의학적 상태를 치료하는데 있어서 유용하다. 사이토카인은 단핵 세포 및 대식 세포와 같은 각종 세포에 의해 생성되며, 이들은 염증 및 면역조절과 같은 질환 또는 의학적 상태에 있어서 중요한 것으로 판명된 각종의 생리학적 효과를 일으키는 것으로 밝혀졌다. 예를 들면, TNFα 또는 IL-1은 염증 및 알러지성 질환과 사이토카인으로 유발된 독성과 같은 질환 상태의 병리에 기여하는 것으로 간주되는 세포 신호 전달 다단계와 연루되어 있다. 또한, 어떤 세포계에서는 TNFα가 먼저 생성되어 IL-1과 같은 기타의 사이토카인의 생성을 매개하는 것으로 알려져있다.
사이토카인의 수준이 비정상적인 것은, 예를 들면 프로스타글란딘 및 류코트리엔과 같은 생리적으로 활성인 아이코사노이드의 생성, 콜라게나제와 같은 단백분해 효소의 방출 자극, 예컨대 T-헬퍼 세포의 자극에 의한 면역계의 활성화, 칼슘의 재흡수를 초래하는 골파괴 세포 활성의 활성화, 예컨대 연골로부터의 프로테오글리칸의 방출 자극, 세포 증식의 자극 및 혈관 형성과 연관되어 있다.
사이토카인은 또한 염증성 질환 및 알러지성 질환, 예를 들면, 관절부의 염증(특히, 류마티스성 관절염, 골관절염 및 통풍), 위장관의 염증(특히, 염증성 장 질환, 궤양성 대장염, 크론병 및 위염), 피부 질환(특히, 건선, 습진 및 피부염) 및 호흡기 질환(특히, 천식, 기관지염, 알러지성 비염, 성인성 호흡 곤란 증후군 및 만성 장애성 폐 질환)의 질병 상태의 발생 및 진행; 각종 심혈관 및 대뇌혈관 질환, 예컨대 울혈성 심부전, 심근경색, 아테롬성경화증 플라크의 형성, 고혈압, 혈소판 응집, 안지나, 졸중, 알츠하이머병, 재관류 손상, 재발협착증 및 말초혈관질환을 비롯한 혈관 손상, 그리고 예를 들면 각종 골 대사 질환, 예컨대 골다공증(노인성 골다공증 및 폐경기후 골다공증을 포함), 파제트병, 골 전이, 칼슘과잉혈증, 부갑상선기능항진증, 골경화증, 골화석증, 및 치근막염과, 류마티스성 관절염 및 골관절염을 수반할 수 있는 골 대사의 비정상적 변화 등의 발생 및 진행과 연관되어 있는 것으로 판명되었다. 또한, 과도한 사이토카인의 생성은 내독소 쇼크, 패혈성 쇼크 및 독성 쇼크 증후군과 같이 박테리아, 진균 및/또는 바이러스 감염의 특정 합병증을 매개하는데, 그리고 신경외상 및 허혈성 졸중과 같은 CNS 수술 또는 손상의 특정의 합병증을 매개하는데에 연관되어 있다. 또한, 과도한 사이토카인의 생성은, 연골 또는 근육 재흡수, 폐섬유증, 경변증, 신섬유증, 악성 질환 및 후천성 면역 결핍 증후군(AIDS)과 같은 일부 만성 질환에서 발견되는 악액질, 종양 침습 및 종양 전이와 다발성 경화증을 비롯한 질환의 진행을 매개하거나 또는 악화시키는 것과 연관되어 있다.
류마티스성 관절염을 일으키는 세포 신호전달 다단계에서 TNFα의 핵심적인 역활은 TNFα의 항체의 임상적 연구에서의 효능에 의해 입증된다[The Lancet, 1994, 344, 1125 및 British Journal of Rheumatology, 1995, 34, 334].
그래서, TNFα 및 IL-1과 같은 사이토카인은 상당한 범위의 질환 및 의학적 상태의 중요한 매개체가 되는 것으로 판명되었다. 따라서, 이러한 사이토카인의 생성 및/또는 효과를 억제하는 것이 이들 질환 및 의학적 상태를 예방, 조절 또는 치료하는데 있어서 유리할 것으로 예상된다.
본 발명에 개시된 화합물이 단일의 생물학적 과정에 대한 효과에 의해서만 약물학적 활성을 지닌다는 것을 의미하는 것이 아니라, 이러한 화합물은 효소 p38 키나아제의 억제에 의해 사이토카인의 효과를 억제하는 것으로 생각된다. 사이토카인 억제성 결합 단백질(이하, CSBP로 칭함) 및 재활성화 키나아제(이하, RK로 칭함)로도 알려진 p38 키나아제는 효소의 미토겐 활성화된 단백질(이하, MAP로 칭함) 키나아제 계열의 일원으로서, 박테리아 지다당류와 같은 내독소 등의 독소, 세포독성 제제, 이온화 방사에 의해 그리고 사이토카인, 예컨대 TNFα및 IL-1과 같은 각종 제제에 의해 유발되는 것과 같은 생리적 스트레스에 의해 활성화되는 것으로 알려져 있다. p38 키나아제는 TNFα 및 IL-1과 같은 사이토카인의 생합성 및 배출을 야기하는 일련의 효소 단계들에 연루된 특정의 세포내 단백질을 인산화시키는 것으로 알려져 있다. 기지의 p38 키나아제 억제제는 문헌[G.J.Hanson, Expert Opinions on Therapeutic Patents, 1997, 7, 729-733]에 보고되었다. p38 키나아제는 p38α 및 p38β로서 확인되는 이소형태로 존재하는 것으로 밝혀졌다.
본 발명에 개시된 화합물은 TNF, 특히 TNFα 및 각종의 인터루킨, 특히 IL-1과 같은 사이토카인의 생성 억제제이다.
특정의 3-(5-벤즈아미도-2-메틸페닐)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온 유도체는 참고 문헌[Chemical Abstracts, volume 77, abstract 19599]에 개시되어 있다. 개시된 화합물의 예로는
3-(5-벤즈아미도-2-메틸페닐)-2-메틸-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온,
3-[5-(4-메틸벤즈아미도)-2-메틸페닐]-2-메틸-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온 및
3-[5-(4-메톡시벤즈아미도)-2-메틸페닐]-2-메틸-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온 등이 있다.
본 발명의 한 측면에 따르면, 하기 화학식 Ia의 화합물, 이의 약학적 허용염 또는 이의 생체내 분해 가능한 에스테르가 제공되나,
단, 3-(5-벤즈아미도-2-메틸페닐)-2-메틸-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온,
3-[5-(4-메틸벤즈아미도)-2-메틸페닐]-2-메틸-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온, 및
3-[5-(4-메톡시벤즈아미도)-2-메틸페닐]-2-메틸-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온 은 제외된다.
Figure 112001023781994-pct00001
상기 식에서,
X는 -NHCO- 또는 -CONH-이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이며;
R1은 히드록시, 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 머캅토, 니트로, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 포르밀, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬설피닐, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알킬아미노, 디-[(C1-C6)알킬]아미노, (C1-C6)알콕시카르보닐, N-(C1-C6)알킬카르바모일, N,N-디-[(C1-C6)알킬]카르바모일, (C2-C6)알카노일, (C2-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알카노일아미노, N-(C1-C6)알킬-(C1-C6)알카노일아미노, N-(C1-C6)알킬설파모일, N,N-디-[(C1-C6)알킬]설파모일, (C1-C6)알칸설포닐아미노, N-(C1-C6)알킬-(C1-C6)알칸설포닐아미노, 할로게노-(C1-C6)알킬, 히드록시-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬, 시아노-(C1-C6)알킬, 아미노-(C1-C6)알킬, (C1-C 6)알킬아미노-(C1-C6)알킬, 디- [(C1-C6)알킬]아미노-(C1-C6)알킬, 카르복시-(C1-C 6)알킬, (C1-C6)알콕시카르보닐-(C1-C6)알킬, 카르바모일-(C1-C6)알킬, N-(C1-C6)알킬카르바모일-(C 1-C6)알킬, N,N-디-[(C1-C6)알킬]카르바모일-(C1-C6)알킬, 할로게노-(C2-C 6)알콕시, 히드록시-(C2-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시-(C2-C6)알콕시, 시아노-(C1-C 6)알콕시, 카르복시-(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카르보닐-(C1-C6)알콕시, 카르바모일-(C1 -C6)알콕시, N-(C1-C6)알킬카르바모일-(C1-C6)알콕시, N,N-디-[(C1-C6)알킬]카르바모일-(C 1-C6)알콕시, 아미노-(C2-C6)알콕시, (C1-C6)알킬아미노-(C2-C6)알콕시, 디-[(C 1-C6)알킬]아미노-(C2-C6)알콕시, 할로게노-(C2-C6)알킬아미노, 히드록시-(C2-C6)알킬아미노, (C1-C6)알콕시-(C2-C6)알킬아미노, 시아노-(C1-C6)알킬아미노, 카르복시-(C1-C6)알킬아미노, (C1-C6)알콕시카르보닐-(C1-C6)알킬아미노, 카르바모일-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬카르바모일 -(C1-C6)알킬아미노, N,N-디-[(C1-C6)알킬]카르바모일-(C 1-C6)알킬아미노, 아미노-(C2-C6)알킬아미노, (C1-C6)알킬아미노-(C2-C6 )알킬아미노, 디-[(C1-C6)알킬]아미노-(C2-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-할로게노-(C1 -C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-히드록시-(C2-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-(C1-C 6)알콕시-(C2-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-시아노-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-카르복시-(C 1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-(C1-C6)알콕시카르보닐-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-카르바모일-(C1-C6) 알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-N-(C1-C6)알킬카르바모일-(C 1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-N,N-디-[(C1-C6)알킬]카르바모일-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-아미노-(C2-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-(C1-C6)알킬아미노-(C 2-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-디-[(C1-C6)알킬]아미노-(C2-C6)알킬아미노, 할로게노-(C2 -C6)알카노일아미노, 히드록시-(C2-C6)알카노일아미노, (C1-C6)알콕시-(C2-C 6)알카노일아미노, 시아노-(C2-C6)알카노일아미노, 카르복시-(C2-C6)알카노일아미노, (C1-C6)알콕시카르보닐-(C 2-C6)알카노일아미노, 카르바모일-(C2-C6)알카노일아미노, N-(C1-C6 )알킬카르바모일-(C2-C6)알카노일아미노, N,N-디-[(C1-C6)알킬]카르바모일-(C2-C6 )알카노일아미노, 아미노-(C2-C6)알카노일아미노, (C1-C6)알킬아미노-(C2-C6)알카노일아미노 또는 디-[(C1-C6)알킬]아미노-(C2-C6)알카노일아미노이거나, 또는
R1은 아릴, 아릴-(C1-C6)알킬, 아릴-(C1-C6)알콕시, 아릴옥시, 아릴아미노, N-(C1-C6)알킬-아릴아미노, 아릴-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-아릴-(C1-C6)알킬아미노, 아로일아미노, 아릴설포닐아미노, N-아릴설파모일, 아릴-(C2-C6)알카노일아미노, 헤테로아릴, 헤테로아릴-(C1-C6)알킬, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴-(C1 -C6)알콕시, 헤테로아릴아미노, N-(C1-C6)알킬-헤테로아릴아미노, 헤테로아릴-(C1 -C6)알킬 아미노, N-(C1-C6)알킬-헤테로아릴-(C1-C6)알킬아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, 헤테로아릴설포닐아미노, N-헤테로아릴설파모일, 헤테로아릴-(C2-C6)알카노일아미노, 헤테로아릴-(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬, 헤테로아릴-(C 1-C6)알킬아미노-(C1-C6)알킬, N-(C1-C6)알킬-헤테로아릴-(C1-C6)알킬아미노-(C 1-C6)알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-(C1-C6)알킬, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴-(C1-C6)알콕시, 헤테로시클릴아미노, N-(C1-C6)알킬-헤테로시클릴아미노, 헤테로시클릴-(C1-C 6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-헤테로시클릴-(C1-C6)알킬아미노, 헤테로시클릴카르보닐아미노, 헤테로시클릴설포닐아미노, N-헤테로시클릴설파모일, 헤테로시클릴-(C2-C6)알카노일아미노, 헤테로시클릴-(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬, 헤테로시클릴-(C 1-C6)알킬아미노-(C1-C6)알킬 또는 N-(C1-C6)알킬-헤테로시클릴-(C1-C6 )알킬아미노-(C1-C6)알킬이거나 또는
(R1)m은 (C1-C3)알킬렌디옥시기이고, 그리고
2 개의 탄소 원자에 결합된 CH2기 또는 하나의 탄소 원자에 결합된 CH3기를 포함하는 전술한 바와 같은 임의의 R1 치환기는, 각각의 상기 CH2기 또는 CH3기 상에서 히드록시, 아미노, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬아미노, 디-[(C1-C6)알킬]아미노 및 헤테로시클릴로부터 선택된 치환기를 경우에 따라 보유할 수 있으며,
여기서 R1 치환기에서의 임의의 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴기는 히드록시, 할로게노, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 카르복시, (C1-C6)알콕시카르보닐, N-(C1-C6)알킬카르바모일, N,N-디-[(C1-C6)알킬]카르바모일, (C2-C6)알카노일, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, 디-[(C1-C6)알킬]아미노, 할로게노-(C 1-C6)알킬, 히드록시-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬, 시아노-(C1-C6)알킬, 아미노-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노-(C1-C6)알킬, 디-[(C1-C6 )알킬]아미노-(C1-C6)알킬, 아릴 및 아릴-(C1-C6)알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기를 경우에 따라 보유할 수 있고,
여기서, R1 치환기에서의 임의의 헤테로시클릴기는 1 또는 2 개의 옥소 또는 티옥소 치환기를 경우에 따라 보유할 수 있으며;
n은 0, 1 또는 2이고;
R2는 히드록시, 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 머캅토, 니트로, 아미노, 카르복시, (C1-C6)알콕시카르보닐, (C1-C6)알킬, (C2 -C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬아미노 또는 디-[(C1-C 6)알킬]아미노이며;
R3는 수소, 할로게노, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시이고;
q는 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
Q는 아릴, 아릴옥시, 아릴-(C1-C6)알콕시, 아릴아미노, N-(C1-C 6)알킬-아릴아 미노, 아릴-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-아릴-(C 1-C6)알킬아미노, 아로일아미노, 아릴설포닐아미노, N-아릴카르바모일, N-아릴설파모일, 아릴-(C2-C6)알카노일아미노, (C3-C7)시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴-(C1-C 6)알콕시, 헤테로아릴아미노, N-(C1-C6)알킬-헤테로아릴아미노, 헤테로아릴-(C1-C 6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-헤테로아릴-(C1-C6)알킬아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, 헤테로아릴설포닐아미노, N-헤테로아릴카르바모일, N-헤테로아릴설파모일, 헤테로아릴-(C2-C6)알카노일아미노, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴-(C1-C6)알콕시, 헤테로시클릴아미노, N-(C1-C6)알킬-헤테로시클릴아미노, 헤테로시클릴-(C1 -C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-헤테로시클릴-(C1-C6)알킬아미노, 헤테로시클릴카르보닐아미노, 헤테로시클릴설포닐아미노, N-헤테로시클릴카르바모일, N-헤테로시클릴설파모일 또는 헤테로시클릴-(C2-C6)알카노일아미노이고,
Q는 히드록시, 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 머캅토, 니트로, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 포르밀, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬설피닐, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알킬아미노, 디-[(C1-C6)알킬]아미노, (C1-C6)알콕시카르보닐, N-(C1-C6)알킬카르바모일, N,N-디-[(C1-C6)알킬]카르바모일, (C2-C6)알카노일, (C2-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알 카노일아미노, N-(C1-C6)알킬-(C1-C6)알카노일아미노, N-(C1-C6)알킬설파모일, N,N-디-[(C1-C6)알킬]설파모일, (C1-C6)알칸설포닐아미노, N-(C1-C6)알킬-(C1-C6)알칸설포닐아미노, 할로게노-(C1-C6)알킬, 히드록시-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬, 시아노-(C1-C6)알킬, 아미노-(C1-C6)알킬, (C1-C 6)알킬아미노-(C1-C6)알킬, 디-[(C1-C6)알킬]아미노-(C1-C6)알킬, 카르복시-(C1-C 6)알킬, (C1-C6)알콕시카르보닐-(C1-C6)알킬, 카르바모일-(C1-C6)알킬, N-(C1-C6)알킬카르바모일-(C 1-C6)알킬, N,N-디-[(C1-C6)알킬]카르바모일-(C1-C6)알킬, 할로게노-(C2-C 6)알콕시, 히드록시-(C2-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시-(C2-C6)알콕시, 시아노-(C1-C 6)알콕시, 카르복시-(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카르보닐-(C1-C6)알콕시, 카르바모일-(C1 -C6)알콕시, N-(C1-C6)알킬카르바모일-(C1-C6)알콕시, N,N-디-[(C1-C6)알킬]카르바모일-(C 1-C6)알콕시, 아미노-(C2-C6)알콕시, (C1-C6)알킬아미노-(C2-C6)알콕시, 디-[(C 1-C6)알킬]아미노-(C2-C6)알콕시, 할로게노-(C2-C6)알킬아미노, 히드록시-(C2-C6)알킬아미노, (C1-C6)알콕시-(C2-C6)알킬아미노, 시아노-(C1-C6)알킬아미노, 카르복시-(C1-C6)알킬아미노, (C1-C6)알콕시카르보닐-(C1-C6)알킬아미노, 카르바모일-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬카르바모일 -(C1-C6)알킬아미노, N,N-디-[(C1-C6)알킬]카르바모일-(C 1-C6)알킬아미노, 아미노-(C2-C6)알킬아미노, (C1-C6)알킬아미노-(C2-C6 )알킬아미노, 디-[(C1-C6)알킬]아미노- (C2-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-할로게노-(C1 -C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-히드록시-(C2-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-(C1-C 6)알콕시-(C2-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-시아노-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-카르복시-(C 1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-(C1-C6)알콕시카르보닐-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-카르바모일-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-N-(C1-C6)알킬카르바모일-(C 1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-N,N-디-[(C1-C6)알킬]카르바모일-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-아미노-(C2-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-(C1-C6)알킬아미노-(C 2-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-디-[(C1-C6)알킬]아미노-(C2-C6)알킬아미노, 할로게노-(C2 -C6)알카노일아미노, 히드록시-(C2-C6)알카노일아미노, (C1-C6)알콕시-(C2-C 6)알카노일아미노, 시아노-(C2-C6)알카노일아미노, 카르복시-(C2-C6)알카노일아미노, (C1-C6)알콕시카르보닐-(C 2-C6)알카노일아미노, 카르바모일-(C2-C6)알카노일아미노, N-(C1-C6 )알킬카르바모일-(C2-C6)알카노일아미노, N,N-디-[(C1-C6)알킬]카르바모일-(C2-C6 )알카노일아미노, 아미노-(C2-C6)알카노일아미노, (C1-C6)알킬아미노-(C2-C6)알카노일아미노, 디-[(C1-C6)알킬]아미노-(C2-C6)알카노일아미노, 아릴, 아릴-(C1-C6)알킬, 아릴-(C 1-C6)알콕시, 아릴옥시, 아릴아미노, N-(C1-C6)알킬-아릴아미노, 아릴-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬- 릴-(C1-C6)알킬아미노, 아로일아미노, 아릴설포닐아미노, N-아릴설파모일, 아릴- (C2-C6)알카노일아미노, 헤테로아릴, 헤테로아릴-(C1-C6)알킬, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴-(C1-C6)알콕시, 헤테로아릴아미노, N-(C1-C6)알킬-헤테로아릴아미노, 헤테로아릴-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-헤테로아릴-(C 1-C6)알킬아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, 헤테로아릴설포닐아미노, N-헤테로아릴설파모일, 헤테로아릴-(C2-C6 )알카노일아미노, 헤테로아릴-(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬, 헤테로아릴-(C 1-C6)알킬아미노-(C1-C6)알킬, N-(C1-C6)알킬-헤테로아릴-(C1 -C6)알킬아미노-(C1-C6)알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-(C1-C6)알킬, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴-(C1-C 6)알콕시, 헤테로시클릴아미노, N-(C1-C6)알킬-헤테로시클릴아미노, 헤테로시클릴-(C1 -C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-헤테로시클릴-(C1-C6)알킬아미노, 헤테로시클릴카르보닐아미노, 헤테로시클릴설포닐아미노, N-헤테로시클릴설파모일, 헤테로시클릴-(C2-C6)알카노일아미노, 헤테로시클릴-(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬, 헤테로시클릴-(C 1-C6)알킬아미노-(C1-C6)알킬 및 N-(C1-C6)알킬-헤테로시클릴-(C1 -C6)알킬아미노-(C1-C6)알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 경우에 따라 치환되거나, 또는
Q는 (C1-C3)알킬렌디옥시기로 치환되며,
여기서, 2 개의 탄소 원자에 결합된 CH2기 또는, 하나의 탄소 원자에 결합된 CH3기를 포함하는 전술한 바와 같은 Q상의 임의의 치환기는, 각각의 상기 CH2기 또는 CH3기 상에서 히드록시, 아미노, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬아미노, 디-[(C1-C6)알킬]아미노 및 헤테로시클릴로부터 선택된 치환기를 경우에 따라 보유할 수 있으며,
여기서, Q상의 치환기에서의 임의의 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴기는 히드록시, 할로게노, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 카르복시, (C1-C6)알콕시카르보닐, N-(C1-C6)알킬카르바모일, N,N-디-[(C1-C6 )알킬]카르바모일, (C2-C6)알카노일, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, 디-[(C1-C6)알킬]아미노, 할로게노-(C 1-C6)알킬, 히드록시 -(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬, 시아노-(C1-C6)알킬, 아미노-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노-(C1-C6)알킬, 디-[(C1-C6 )알킬]아미노-(C1-C6)알킬, 아릴 및 아릴-(C1-C6)알킬로부터 선택된 치환기를 경우에 따라 1개 또는 2개 보유할 수 있고,
Q가 헤테로시클릴기이거나 또는 헤테로시클릴기를 포함하거나 또는 Q상의 치환기에서 임의의 헤테로시클릴기를 포함하는 경우, Q는 1 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 치환기를 경우에 따라 보유할 수 있다.
본 발명의 추가의 측면에 따르면, 하기 화학식 Ib의 화합물, 이의 약학적 허용염 또는 이의 생체내 분해 가능한 염이 제공되나,
단, 3-(5-벤즈아미도-2-메틸페닐)-2-메틸-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온,
3-[5-(4-메틸벤즈아미도)-2-메틸페닐]-2-메틸-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온, 및
3-[5-(4-메톡시벤즈아미도)-2-메틸페닐]-2-메틸-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온 은 제외된다.
Figure 112001023781994-pct00002
상기 식에서,
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
R1은 히드록시, 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 머캅토, 니트로, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 포르밀, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬설피닐, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알킬아미노, 디-[(C1-C6)알킬]아미노, (C1-C6)알콕시카르보닐, N-(C1-C6)알킬카르바모일, N,N-디-[(C1-C6)알킬]카르바모일, (C2-C6)알카노일, (C2-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알카노일아미노, N-(C1-C6)알킬설파모일, N,N-디-[(C1-C 6)알킬]설파모일, (C1-C6)알칸설포닐아미노, N-(C1-C6)알킬-(C1-C6)알칸설포닐아미노, 할로게노-(C1-C6)알킬, 히드록시-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬, 시아노-(C1-C6)알킬, 아미노-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노-(C1-C6)알킬, 디-[(C1-C 6)알킬]아미노-(C1-C6)알킬, 카르복시-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카르보닐-(C1-C6 )알킬, 카르바모일-(C1-C6)알킬, N-(C1-C6) 알킬카르바모일-(C1-C6)알킬, N,N-디-[(C1-C6)알킬]카르바모일-(C 1-C6)알킬, 할로게노 -(C2-C6)알콕시, 히드록시-(C2-C6)알콕시, (C1-C 6)알콕시-(C2-C6)알콕시, 시아노-(C1-C6)알콕시, 카르복시-(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카르보닐-(C 1-C6)알콕시, 카르바모일-(C1-C6)알콕시, N-(C1-C6)알킬카르바모일-(C1 -C6)알콕시, N,N-디-[(C1-C6)알킬]카르바모일-(C1-C6)알콕시, 아미노-(C2-C6)알콕시, (C1-C 6)알킬아미노-(C2-C6)알콕시, 디-[(C1-C6)알킬]아미노-(C2-C6)알콕시, 할로게노-(C2 -C6)알킬아미노, 히드록시-(C2-C6)알킬아미노, (C1-C6)알콕시-(C2-C6)알킬아미노, 시아노-(C1-C6)알킬아미노, 카르복시-(C1-C6)알킬아미노, (C1-C6)알콕시카르보닐-(C1-C 6)알킬아미노, 카르바모일-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬카르바모일-(C1-C6 )알킬아미노, N,N-디-[(C1-C6)알킬]카르바모일-(C1-C6)알킬아미노, 아미노-(C2-C6)알킬아미노, (C 1-C6)알킬아미노-(C2-C6)알킬아미노, 디-[(C1-C6)알킬]아미노-(C2-C6)알킬아미노, N -(C1-C6)알킬-할로게노-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-히드록시-(C2 -C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-(C1-C6)알콕시-(C2-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-시아노-(C 1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-카르복시-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-(C1 -C6)알콕시카르보닐-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-카르바모일-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-N-(C1-C6)알킬카르바모일-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-N, N-디-[(C1-C6)알킬]카르바모일-(C1-C6) 알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-아미노-(C2-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-(C1-C6)알킬아미노-(C2-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-디-[(C1 -C6)알킬]아미노-(C2-C6)알킬아미노, 할로게노-(C2-C6)알카노일아미노, 히드록시-(C2-C6)알카노일아미노, (C1-C6)알콕시-(C2-C6)알카노일아미노, 시아노-(C2-C6)알카노일아미노, 카르복시-(C 2-C6)알카노일아미노, (C1-C6)알콕시카르보닐-(C2-C6)알카노일아미노, 카르바모일-(C 2-C6)알카노일아미노, N-(C1-C6)알킬카르바모일-(C2-C6)알카노일아미노, N,N-디-[(C1-C6)알킬]카르바모일-(C2-C6)알카노일아미노, 아미노-(C2-C6)알카노일아미노, (C1-C6)알킬아미노-(C2-C6)알카노일아미노 또는 디-[(C1-C6)알킬]아미노-(C2-C6 )알카노일아미노이거나, 또는
R1은 아릴, 아릴-(C1-C6)알킬, 아릴-(C1-C6)알콕시, 아릴옥시, 아릴아미노, N-(C1-C6)알킬-아릴아미노, 아릴-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-아릴-(C1-C6)알킬아미노, 아로일아미노, 아릴설포닐아미노, N-아릴설파모일, 아릴-(C2-C6)알카노일아미노, 헤테로아릴, 헤테로아릴-(C1-C6)알킬, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴-(C1 -C6)알콕시, 헤테로아릴아미노, N-(C1-C6)알킬-헤테로아릴아미노, 헤테로아릴-(C1 -C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-헤테로아릴-(C1-C6)알킬아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, 헤테로아릴설포닐아미노, N-헤테로아릴설파모일, 헤테로아릴-(C2-C6)알카노일아미 노, 헤테로아릴-(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬, 헤테로아릴-(C 1-C6)알킬아미노-(C1-C6)알킬, N-(C1-C6)알킬-헤테로아릴-(C1-C6)알킬아미노-(C 1-C6)알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-(C1-C6)알킬, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴-(C1-C6)알콕시, 헤테로시클릴아미노, N-(C1-C6)알킬-헤테로시클릴아미노, 헤테로시클릴-(C1-C 6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-헤테로시클릴-(C1-C6)알킬아미노, 헤테로시클릴카르보닐아미노, 헤테로시클릴설포닐아미노, N-헤테로시클릴설파모일, 헤테로시클릴-(C2-C6)알카노일아미노, 헤테로시클릴-(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬, 헤테로시클릴-(C 1-C6)알킬아미노-(C1-C6)알킬 또는 N-(C1-C6)알킬-헤테로시클릴-(C1-C6 )알킬아미노-(C1-C6)알킬이거나, 또는
(R1)m은 (C1-C3)알킬렌디옥시기이고,
여기서, 2 개의 탄소 원자에 결합된 CH2기 또는 하나의 탄소 원자에 결합된 CH3기를 포함하는 전술한 바와 같은 임의의 R1 치환기는, 각각의 상기 CH2기 또는 CH3기 상에, 히드록시, 아미노, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬아미노, 디-[(C1-C6)알킬]아미노 및 헤테로시클릴로부터 선택된 치환기를 경우에 따라 보유할 수 있고, 그리고
여기서 R1 치환기에서의 임의의 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴기는 히 드록시, 할로게노, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 카르복시, (C1-C6)알콕시카르보닐, N-(C1-C6)알킬카르바모일, N,N-디-[(C1-C6)알킬]카르바모일, (C2-C6)알카노일, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, 디-[(C1-C6)알킬]아미노, 할로게노-(C 1-C6)알킬, 히드록시-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬, 시아노-(C1-C6)알킬, 아미노-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노-(C1-C6)알킬, 디-[(C1-C6 )알킬]아미노-(C1-C6)알킬, 아릴 및 아릴-(C1-C6)알킬로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환기를 경우에 따라 보유할 수 있으며,
n은 0, 1 또는 2이고;
R2는 히드록시, 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 머캅토, 니트로, 아미노, 카르복시, (C1-C6)알콕시카르보닐, (C1-C6)알킬, (C2 -C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬아미노 또는 디-[(C1-C 6)알킬]아미노이며;
R3는 수소, 할로게노, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시이고;
q는 0, 1, 2, 3 또는 4이며; 그리고
Q는 아릴, 아릴옥시, 아릴-(C1-C6)알콕시, 아릴아미노, N-(C1-C6)알킬-아릴아미노, 아릴-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-아릴-(C1-C6)알킬아미노, 아로일아미노, 아릴설포닐아미노, N-아릴카르바모일, N-아릴설파모일, 아릴-(C2-C6)알카노일아미노, (C3-C7) 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴-(C1-C6)알콕시, 헤테로아릴아미노, N-(C1-C6)알킬-헤테로아릴아미노, 헤테로아릴-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-헤테로아릴-(C1-C6)알킬아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, 헤테로아릴설포닐아미노, N-헤테로아릴카르바모일, N-헤테로아릴설파모일, 헤테로아릴-(C2-C6)알카노일아미노, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴-(C1-C6)알콕시, 헤테로시클릴아미노, N-(C1-C6)알킬-헤테로시클릴아미노, 헤테로시클릴-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-헤테로시클릴-(C1-C6)알킬아미노, 헤테로시클릴카르보닐아미노, 헤테로시클릴설포닐아미노, N-헤테로시클릴카르바모일, N-헤테로시클릴설파모일 또는 헤테로시클릴-(C2-C6)알카노일아미노이며, 그리고
Q는 히드록시, 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 머캅토, 니트로, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 포르밀, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬설피닐, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알킬아미노, 디-[(C1-C6)알킬]아미노, (C1-C6)알콕시카르보닐, N-(C1-C6)알킬카르바모일, N,N-디-[(C1-C6)알킬]카르바모일, (C2-C6)알카노일, (C2-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알카노일아미노, N-(C1-C6)알킬설파모일, N,N-디-[(C1-C 6)알킬]설파모일, (C1-C6)알칸설포닐아미노, N-(C1-C6)알킬-(C1-C6)알칸설포닐아미노, 할로게노-(C1-C6)알킬, 히드록시-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬, 시아노-(C1-C6)알킬, 아미노-(C1-C6)알 킬, (C1-C6)알킬아미노-(C1-C6)알킬, 디-[(C1-C 6)알킬]아미노-(C1-C6)알킬, 카르복시-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카르보닐-(C1-C6 )알킬, 카르바모일-(C1-C6)알킬, N-(C1-C6)알킬카르바모일-(C1-C6)알킬, N,N-디-[(C1-C6)알킬]카르바모일-(C 1-C6)알킬, 할로게노 -(C2-C6)알콕시, 히드록시-(C2-C6)알콕시, (C1-C 6)알콕시-(C2-C6)알콕시, 시아노-(C1-C6)알콕시, 카르복시-(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카르보닐-(C 1-C6)알콕시, 카르바모일-(C1-C6)알콕시, N-(C1-C6)알킬카르바모일-(C1 -C6)알콕시, N,N-디-[(C1-C6)알킬]카르바모일-(C1-C6)알콕시, 아미노-(C2-C6)알콕시, (C1-C 6)알킬아미노-(C2-C6)알콕시, 디-[(C1-C6)알킬]아미노-(C2-C6)알콕시, 할로게노-(C2 -C6)알킬아미노, 히드록시-(C2-C6)알킬아미노, (C1-C6)알콕시-(C2-C6)알킬아미노, 시아노-(C1-C6)알킬아미노, 카르복시-(C1-C6)알킬아미노, (C1-C6)알콕시카르보닐-(C1-C 6)알킬아미노, 카르바모일-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬카르바모일-(C1-C6 )알킬아미노, N,N-디-[(C1-C6)알킬]카르바모일-(C1-C6)알킬아미노, 아미노-(C2-C6)알킬아미노, (C 1-C6)알킬아미노-(C2-C6)알킬아미노, 디-[(C1-C6)알킬]아미노-(C2-C6)알킬아미노, N -(C1-C6)알킬-할로게노-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-히드록시-(C2 -C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-(C1-C6)알콕시-(C2-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-시아노-(C 1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-카르복시-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-(C1 -C6)알콕시카르보닐-(C1-C6)알킬아 미노, N-(C1-C6)알킬-카르바모일-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-N-(C1-C6)알킬카르바모일-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-N, N-디-[(C1-C6)알킬]카르바모일-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-아미노-(C2-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-(C1-C6)알킬아미노-(C2-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-디-[(C1 -C6)알킬]아미노-(C2-C6)알킬아미노, 할로게노-(C2-C6)알카노일아미노, 히드록시-(C2-C6)알카노일아미노, (C1-C6)알콕시-(C2-C6)알카노일아미노, 시아노-(C2-C6)알카노일아미노, 카르복시-(C 2-C6)알카노일아미노, (C1-C6)알콕시카르보닐-(C2-C6)알카노일아미노, 카르바모일-(C 2-C6)알카노일아미노, N-(C1-C6)알킬카르바모일-(C2-C6)알카노일아미노, N,N-디-[(C1-C6)알킬]카르바모일-(C2-C6)알카노일아미노, 아미노-(C2-C6)알카노일아미노, (C1-C6)알킬아미노-(C2-C6)알카노일아미노, 디-[(C1-C6)알킬]아미노-(C2-C6)알카노일아미노, 아릴, 아릴-(C1-C6)알킬, 아릴-(C1-C6)알콕시, 아릴옥시, 아릴아미노, N-(C1-C6)알킬-아릴아미노, 아릴-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-아릴-(C 1-C6)알킬아미노, 아로일아미노, 아릴설포닐아미노, N-아릴설파모일, 아릴-(C2-C6)알카노일아미노, 헤테로아릴, 헤테로아릴-(C1-C6)알킬, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴-(C1-C6)알콕시, 헤테로아릴아미노, N-(C1-C6)알킬-헤테로아릴아미노, 헤테로아릴-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-헤테로아릴-(C1-C6)알킬아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, 헤테로아릴설포닐아미노, N - 헤테로아릴설파모일, 헤테로아릴-(C2-C6)알카노일아미노, 헤테로아릴-(C1-C 6)알콕시-(C1-C6)알킬, 헤테로아릴-(C1-C6)알킬아미노-(C1-C 6)알킬, N-(C1-C6)알킬-헤테로아릴-(C1-C6)알킬아미노-(C1-C6)알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-(C 1-C6)알킬, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴-(C1-C6)알콕시, 헤테로시클릴아미노, N-(C1-C 6)알킬-헤테로시클릴아미노, 헤테로시클릴-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6 )알킬-헤테로시클릴-(C1-C6)알킬아미노, 헤테로시클릴카르보닐아미노, 헤테로시클릴설포닐아미노, N-헤테로시클릴설파모일, 헤테로시클릴-(C2-C6)알카노일아미노, 헤테로시클릴-(C1-C 6)알콕시-(C1-C6)알킬, 헤테로시클릴-(C1-C6)알킬아미노-(C1-C 6)알킬 및 N-(C1-C6)알킬-헤테로시클릴-(C1-C6)알킬아미노-(C1-C6)알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 경우에 따라 치환되거나 또는,
Q는 (C1-C3)알킬렌디옥시기로 치환되며,
여기서, 2 개의 탄소 원자에 결합된 CH2기 또는 하나의 탄소 원자에 결합된 CH3기를 포함하는 전술한 바와 같은 Q상의 임의의 치환기는, 각각의 상기 CH2기 또는 CH3기 상에서 히드록시, 아미노, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬아미노, 디-[(C1-C6)알킬]아미노 및 헤테로시클릴로부터 선택된 치환기를 경우에 따라 보유할 수 있고,
여기서, Q상의 치환기에서 임의의 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴기는 히드록시, 할로게노, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 카르복시, (C1-C6)알콕시카르보닐, N-(C1-C6)알킬카르바모일, N,N-디-[(C1-C6 )알킬]카르바모일, (C2-C6)알카노일, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, 디-[(C1-C6)알킬]아미노, 할로게노-(C 1-C6)알킬, 히드록시-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-(C1-C6 )알킬, 시아노-(C1-C6)알킬, 아미노-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노-(C1-C6)알킬, 디-[(C 1-C6)알킬]아미노-(C1-C6)알킬, 아릴 및 아릴-(C1-C6)알킬로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환기를 경우에 따라 보유할 수 있다.
본 명세서에서, 용어 "(C1-C6)알킬"이라는 것은 직쇄형 알킬 및 분지쇄형 알킬기, 예컨대 프로필, 이소프로필 및 t-부틸을 포함하며, (C3-C6)시클로알킬기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다. 그러나, 각각의 알킬기, 예컨대 "프로필"은 직쇄형 프로필만을 특정하는 것이고, 각각의 분지쇄형 알킬기, 예컨대 "이소프로필"은 분지쇄형 프로필만을 지칭하는 것으로 하며, 각각의 시클로알킬기, 예컨대 "시클로펜틸"은 5원 고리만을 특정한다. 유사한 명명법을 기타의 용어에도 적용할 수 있는데, 예를 들면 (C1-C6)알콕시의 예로는 메톡시, 에톡시, 시클로프로필옥시 및 시클로펜틸옥시 등이 있으며, (C1-C6)알킬아미노의 예로는 메틸아미노, 에틸아미노, 시클로부틸아미노 및 시클로헥실아미노 등이 있으며, 디-((C1-C6)알킬)아미노의 예로는 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-시클로부틸- N-메 틸아미노 및 N-시클로헥실-N-에틸아미노 등이 있다.
상기에서 정의한 화학식 I의 특정의 화합물로서 부재 탄소 1 종 이상에 의한 광학적 활성 또는 라세미체가 존재할 수 있으며, 본 발명은 특히 TNF와 같은 사이토카인을 억제하는 특성을 갖는 임의의 특정의 광학 활성 또는 라세미체도 그 정의에 포함하는 것으로 이해한다. 광학 활성체의 합성은 예를 들면 광학 활성 출발 물질로부터의 합성법 또는 라세미체의 분해에 의한 것과 같이 당업계의 유기 화학의 표준 기법에 의해 수행될 수 있다. 유사하게, TNF에 대한 억제 활성은 이하의 표준의 실험실 기법을 사용하여 평가할 수도 있을 것이다.
상기와 관련하여 라디칼에 대한 특정예는 후술하는 바와 같다.
아릴인 경우의 R1 또는 Q, 아릴인 경우의 Q에서의 치환기 또는, R1 치환기 또는 Q기에서 또는 Q상에서의 치환기에서의 아릴기의 적절한 예는 페닐, 인데닐, 인다닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸 또는 플루오레닐, 바람직하게는 페닐이 된다.
헤테로아릴인 R1 또는 Q, R1 치환기 또는 Q기내에서의 헤테로아릴기, 헤테로아릴인 Q에서의 치환기 또는, Q상의 치환기에서의 헤테로아릴기의 적절한 예는 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 5개 이하의 고리 헤테로 원자를 갖는 방향족 5원 또는 6원 모노시클릭 고리 또는 9원 또는 l0원 비시클릭 고리 또는 13원 또는 14원 트리시클릭 고리이며, 예를 들면, 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 1,3,5-트리아 제닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 벤조티에닐, 벤족사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 벤조푸라자닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐, 나프티리디닐, 카르바졸릴, 디벤조푸라닐, 디벤조티오페닐, S,S-디옥소디벤조티오페닐, 크산테닐, 디벤조-1,4-디옥시닐, 펜옥사티이닐, 펜옥사지닐, 디벤조티이닐, 페노티아지닐, 티안트레닐, 벤조푸로피리딜, 피리도인돌릴, 아크리디닐 또는 펜안트리디닐, 바람직하게는 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 벤조티에닐, 벤족사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 벤조푸라자닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 카르바졸릴, 디벤조푸라닐, 디벤조티오페닐 또는 크산테닐, 더욱 바람직하게는 푸릴, 티에닐, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 벤조티에닐, 벤조푸라자닐, 퀴놀릴, 카르바졸릴, 디벤조푸라닐 또는 디벤조티오페닐 등이다.
헤테로시클릴인 R1 또는 Q, 헤테로시클릴인 Q상에서의 치환기 또는, R1 치환기 또는 Q에서 또는, Q상에서의 치환기에서의 헤테로시클릴기의 적절한 예로는 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 5개 이하의 헤테로 원자를 갖는 비-방향족 포화 또는 부분 포화된 3∼10원 모노시클릭 고리 또는 비시클릭 고리이며, 예를 들면 옥시라닐, 옥세타닐, 아제티디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 1,1-디옥시도이소티아졸리디닐, 모르폴리닐, 테트라히드로-1,4-티아지닐, 1,1-디옥소테트라히드로-1,4-티아지닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 디히드로피리디닐, 테트라히드로피리디닐, 디히드로피리미디닐 또는 테트라히드로피리미디닐 또는 이의 벤조 유도체, 예컨대 2,3-디히드로벤조푸라닐, 2,3-디히드로벤조티에닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 크로마닐 및 이소크로마닐, 바람직하게는 아제티딘-1-일, 3-피롤린-1-일, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일, 모르폴리노, 1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 호모피페리딘-1-일, 피페리디노, 피페라진-1-일 또는 호모피페라진-1-일 등이다. 이러한 1 또는 2 개의 옥소 또는 티옥소 치환기를 보유하는 기에 대한 적절한 예로는 2-옥소피롤리디닐, 2-티옥소피롤리디닐, 2-옥소이미다졸리디닐, 2-티옥소이미다졸리디닐, 2-옥소피페리디닐, 2,5-디옥소피롤리디닐, 2,5-디옥소이미다졸리디닐 또는 2,6-디옥소피페리디닐 등이 있다.
(C3-C7)시클로알킬인 경우의 Q의 적절한 예로는 비-방향족 모노시클릭 고리 또는 비시클릭 고리 3원 내지 7원 탄소환, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 비시클로[2.2.1]헵틸, 바람직하게는 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸, 더욱 바람직하게는 시클로헥실 등이 있다.
각종 R1, R2 또는 R3기 또는, Q상에서 또는, R1에서의 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴기에서 또는, Q상에서의 치환기에서의 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴기 상에서의 각종 치환기의 적절한 예는 하기와 같다.
할로게노의 경우: 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도;
(C1-C6)알킬의 경우: 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, t-부틸, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실;
(C2-C6)알케닐의 경우: 비닐 및 알릴;
(C2-C6)알키닐의 경우: 에티닐 및 2-프로피닐;
(C1-C6)알콕시의 경우: 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 시클로프로필옥시, 부톡시, 시클로부틸옥시 및 시클로펜틸옥시;
(C1-C6)알킬아미노의 경우: 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 시클로부틸아미노 및 시클로헥실아미노;
디-[(C1-C6)알킬]아미노의 경우: 디메틸아미노, 디에틸아미노 및 N-에틸-N -메틸아미노;
(C1-C6)알콕시카르보닐의 경우: 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐 및 t-부톡시카르보닐;
N-(C1-C6)알킬카르바모일의 경우: N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일 및 N-프로필카르바모일;
N,N-디-[(C1-C6)알킬]카르바모일의 경우: N,N-디메틸카르바모일, N-에틸-N-메틸카르바모일 및 N,N-디에틸카르바모일;
(C2-C6)알카노일의 경우: 아세틸 및 프로피오닐;
할로게노-(C1-C6)알킬의 경우: 플루오로메틸, 클로로메틸, 브로모메틸, 디플루오로메틸, 디클로로메틸, 디브로모메틸, 2-플루오로에틸, 2-클로로에틸 및 2-브로모에틸;
히드록시-(C1-C6)알킬의 경우: 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 1-히드록시에틸 및 3-히드록시프로필;
(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬의 경우: 메톡시메틸, 에톡시메틸, 1-메톡시에틸, 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸 및 3-메톡시프로필;
시아노-(C1-C6)알킬의 경우: 시아노메틸, 2-시아노에틸, 1-시아노에틸 및 3-시아노프로필;
아미노-(C1-C6)알킬의 경우: 아미노메틸, 2-아미노에틸, 1-아미노에틸 및 3-아미노프로필;
(C1-C6)알킬아미노-(C1-C6)알킬의 경우: 메틸아미노메틸, 에틸아미노메틸, 1-메틸아미노에틸, 2-메틸아미노에틸, 2-에틸아미노에틸 및 3-메틸아미노프로필;
디-[(C1-C6)알킬]아미노-C1-C6 알킬의 경우: 디메틸아미노메틸, 디에틸아미노메틸, 1-디메틸아미노에틸, 2-디메틸아미노에틸 및 3-디메틸아미노프로필.
R1 또는 Q에 대한 적절한 예, 그리고 R1 또는 Q 상에서의 치환기에 대한 적절한 예는 하기와 같다.
아릴-(C1-C6)알킬의 경우: 벤질, 2-페닐에틸, 2-페닐프로필 및 3-페닐프로필:
아릴-(C1-C6)알콕시의 경우: 벤질옥시 및 2-페닐에톡시;
아릴옥시의 경우: 펜옥시 및 2-나프틸옥시;
아릴아미노의 경우: 아닐리노;
N-(C1-C6)알킬아릴아미노의 경우: N-메틸아닐리노 및 N-에틸아닐리노;
아릴-(C1-C6)알킬-아미노의 경우: 벤질아미노, 2-펜에틸아미노, 2-페닐프로필아미노 및 3-페닐프로필아미노;
N-(C1-C6)알킬-아릴-(C1-C6)알킬아미노의 경우: N -벤질-N-메틸아미노;
아로일아미노의 경우: 벤즈아미도 및 2-나프토일아미노;
아릴설포닐아미노: 벤젠설포닐아미도;
N-아릴카르바모일의 경우: N-페닐카르바모일;
N-아릴설파모일의 경우: N-페닐설파모일;
아릴-(C2-C6)알카노일아미노의 경우: 페닐아세트아미도 및 3-페닐프로피온아미도;
헤테로아릴-(C1-C6)알킬의 경우: 헤테로아릴메틸, 2-헤테로아릴에틸, 2-헤테로아릴프로필 및 3-헤테로아릴프로필;
헤테로아릴-(C1-C6)알콕시의 경우: 헤테로아릴메톡시 및 2-헤테로아릴에톡 시;
N-(C1-C6)알킬-헤테로아릴아미노의 경우: N-메틸헤테로아릴아미노;
헤테로아릴-(C1-C6)알킬아미노의 경우: 헤테로아릴메틸아미노, 2-헤테로아릴에틸아미노 및 3-헤테로아릴프로필아미노;
N-(C1-C6)알킬-헤테로아릴-(C1-C6)알킬아미노의 경우: N-메틸헤테로아릴메틸아미노 및 N-메틸-2-헤테로아릴에틸아미노;
헤테로아릴-(C2-C6)알카노일아미노의 경우: 헤테로아릴아세트아미도 및 3-헤테로아릴프로피온아미도;
헤테로아릴-(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬의 경우: 헤테로아릴메톡시메틸, 2-헤테로아릴에톡시메틸 및 3-헤테로아릴프로폭시메틸;
헤테로아릴-(C1-C6)알킬아미노-(C1-C6)알킬의 경우: 헤테로아릴메틸아미노메틸, 2-헤테로아릴에틸아미노메틸 및 2-헤테로아릴프로필아미노메틸;
N-(C1-C6)알킬헤테로아릴-(C1-C6)알킬아미노-(C1 -C6)알킬의 경우: N-헤테로아릴메틸-N-메틸아미노메틸, N-(2-헤테로아릴에틸)-N-메틸아미노메틸 및 N-(3-헤테로아릴프로필)-N-메틸아미노메틸;
헤테로시클릴-(C1-C6)알킬의 경우: 헤테로시클릴메틸, 2-헤테로시클릴에틸, 2-헤테로시클릴프로필 및 3-헤테로시클릴프로필;
헤테로시클릴-(C1-C6)알콕시의 경우: 헤테로시클릴메톡시 및 2-헤테로시클릴 에톡시;
N-(C1-C6)알킬-헤테로시클릴아미노의 경우: N-메틸헤테로시클릴아미노;
헤테로시클릴-(C1-C6)알킬아미노의 경우: 헤테로시클릴메틸아미노, 2-헤테로시클릴에틸아미노 및 3-헤테로시클릴프로필아미노;
N-(C1-C6)알킬-헤테로시클릴-(C1-C6)알킬아미노의 경우: N-메틸헤테로시클릴메틸아미노 및 N-메틸-2-헤테로시클릴에틸아미노;
헤테로시클릴-(C2-C6)알카노일아미노의 경우: 헤테로시클릴아세트아미도 및 3-헤테로시클릴프로피온아미도;
헤테로시클릴-(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬의 경우: 헤테로시클릴메톡시메틸, 2-헤테로시클릴에톡시메틸 및 3-헤테로시클릴프로폭시메틸;
헤테로시클릴-(C1-C6)알킬아미노-(C1-C6)알킬의 경우: 헤테로시클릴메틸아미노메틸, 2-헤테로시클릴에틸아미노메틸 및 3-헤테로시클릴에틸아미노메틸;
N-(C1-C6)알킬-헤테로시클릴-(C1-C6)알킬아미노-(C1 -C6)알킬의 경우: N-헤테로시클릴메틸-N-메틸아미노메틸, N-(2-헤테로시클릴에틸)-N-메틸아미노메틸 및 N-(3-헤테로시클릴프로필)-N-메틸아미노메틸;
(C1-C3)알킬렌디옥시의 경우: 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 및 트리메틸렌디옥시;
(C1-C6)알킬티오의 경우: 메틸티오, 에틸티오 및 프로필티오;
(C1-C6)알킬설피닐의 경우: 메틸설피닐, 에틸설피닐 및 프로필설피닐;
(C1-C6)알킬설포닐의 경우: 메틸설포닐, 에틸설포닐 및 프로필설포닐;
(C2-C6)알카노일옥시의 경우: 아세톡시 및 프로피오닐옥시:
(C1-C6)알카노일아미노의 경우: 포름아미도, 아세트아미도 및 프로피온아미도;
N-(C1-C6)알킬-(C1-C6)알카노일아미노의 경우: N -메틸아세트아미도 및 N-메틸프로피온아미도;
N-(C1-C6)알킬설파모일의 경우: N-메틸설파모일 및 N-에틸설파모일;
N,N-디-[(C1-C6)알킬]설파모일의 경우: N,N-디메틸설파모일;
(C1-C6)알칸설포닐아미노의 경우: 메탄설포닐아미도 및 에탄설포닐아미도;
N-(C1-C6)알킬-(C1-C6)알칸설포닐아미노의 경우: N -메틸메탄설포닐아미노 및 N-메틸에탄설포닐아미노;
카르복시-(C1-C6)알킬의 경우: 카르복시메틸, 1-카르복시에틸, 2-카르복시에틸, 3-카르복시프로필 및 4-카르복시부틸;
(C1-C6)알콕시카르보닐-(C1-C6)알킬의 경우: 메톡시카르보닐메틸, 에톡시카르보닐메틸, t-부톡시카르보닐메틸, 1-메톡시카르보닐에틸, 1-에톡시카르보닐에틸, 2-메톡시카르보닐에틸, 2-에톡시카르보닐에틸, 3-메톡시카르보닐프로필 및 3-에톡 시카르보닐프로필;
카르바모일-(C1-C6)알킬의 경우: 카르바모일메틸, 1-카르바모일에틸, 2-카르바모일에틸 및 3-카르바모일프로필;
N-(C1-C6)알킬카르바모일-(C1-C6)알킬의 경우: N-메틸카르바모일메틸, N-에틸카르바모일메틸, N-프로필카르바모일메틸, 1-(N-메틸카르바모일)에틸, 1-(N-에틸카르바모일)에틸, 2-(N-메틸카르바모일)에틸, 2-(N-에틸카르바모일)에틸 및 3-(N-메틸카르바모일)프로필;
N,N-디-[(C1-C6)알킬]카르바모일-(C1-C6)알킬의 경우: N,N-디메틸카르바모일메틸, N-에틸-N-메틸카르바모일메틸, N,N-디에틸카르바모일메틸, 1-(N, N-디메틸카르바모일)에틸, 1-(N,N-디에틸카르바모일)에틸, 2-(N,N-디메틸카르바모일)에틸, 2-(N,N-디에틸카르바모일)에틸, 3-(N,N-디메틸카르바모일)프로필 및 4-(N, N-디메틸카르바모일)부틸;
할로게노-(C2-C6)알콕시의 경우: 2-클로로에톡시, 2-브로모에톡시, 3-클로로프로폭시, 1,1,2,2-테트라플루오로에톡시 및 2,2,2-트리플루오로에톡시;
히드록시-(C2-C6)알콕시의 경우: 2-히드록시에톡시, 3-히드록시프로폭시, 2-히드록시-1-메틸에톡시, 2-히드록시-2-프로폭시 및 4-히드록시부톡시;
(C1-C6)알콕시-(C2-C6)알콕시의 경우: 2-메톡시에톡시, 2-에톡시에톡시, 3-메톡시프로폭시, 2-메톡시-1-메틸에톡시 및 4-에톡시부톡시;
시아노-(C1-C6)알콕시의 경우: 시아노메톡시, 2-시아노에톡시 및 3-시아노프로폭시;
카르복시-(C1-C6)알콕시의 경우: 카르복시메톡시, 1-카르복시에톡시, 2-카르복시에톡시 및 3-카르복시프로폭시;
(C1-C6)알콕시카르보닐-(C1-C6)알콕시의 경우: 메톡시카르보닐메톡시, 에톡시카르보닐메톡시, t-부톡시카르보닐메톡시, 2-메톡시카르보닐에톡시 및 3-에톡시카르보닐프로폭시;
카르바모일-(C1-C6)알콕시의 경우: 카르바모일메톡시 및 2-카르바모일에톡시,
N-(C1-C6)알킬카르바모일-(C1-C6)알콕시의 경우: N -메틸카르바모일메톡시, 2-(N-에틸카르바모일)에톡시 및 3-(N-메틸카르바모일)프로폭시;
N,N-디-[(C1-C6)알킬]카르바모일-(C1-C6)알콕시의 경우: N,N-디메틸카르바모일메톡시, 2-(N,N-디메틸카르바모일)에톡시 및 3-(N,N-디에틸카르바모일)프로폭시;
아미노-(C2-C6)알콕시의 경우: 2-아미노에톡시, 2-아미노-1-메틸에톡시, 3-아미노프로폭시, 2-아미노-2-메틸프로폭시 및 4-아미노부톡시;
(C1-C6)알킬아미노-(C2-C6)알콕시의 경우: 2-메틸아미노에톡시, 2-메틸아미노-1-메틸에톡시 및 3-에틸아미노프로폭시;
디-[(C1-C6)알킬]아미노-(C2-C6)알콕시의 경우: 2-디메틸아미노에톡시, 2-디 에틸아미노에톡시, 2-디메틸아미노프로폭시, 2-디메틸아미노-2-메틸에톡시, 3-디메틸아미노프로폭시 및 4-디메틸아미노부톡시;
할로게노-(C2-C6)알킬아미노의 경우: 2-플루오로에틸아미노, 2-클로로에틸아미노, 2-브로모에틸아미노, 3-플루오로프로필아미노 및 3-클로로프로필아미노;
히드록시-(C2-C6)알킬아미노의 경우: 2-히드록시에틸아미노, 3-히드록시프로필아미노, 2-히드록시-2-메틸프로필아미노 및 4-히드록시부틸아미노;
(C1-C6)알콕시-(C2-C6)알킬아미노의 경우: 2-메톡시에틸아미노, 2-에톡시에틸아미노, 3-메톡시프로필아미노 및 3-에톡시프로필아미노;
시아노-(C1-C6)알킬아미노의 경우: 시아노메틸아미노, 2-시아노에틸아미노 및 3-시아노프로필아미노;
카르복시-(C1-C6)알킬아미노의 경우: 카르복시메틸아미노, 1-카르복시에틸아미노, 2-카르복시에틸아미노 및 3-카르복시프로필아미노;
(C1-C6)알콕시카르보닐-(C1-C6)알킬아미노의 경우: 메톡시카르보닐메틸아미노, 2-(에톡시카르보닐)에틸아미노 및 3-(t-부톡시카르보닐)프로필아미노;
카르바모일-(C1-C6)알킬아미노의 경우: 카르바모일메틸아미노 및 2-카르바모일에틸아미노;
N-(C1-C6)알킬카르바모일-(C1-C6)알킬아미노의 경우: N-메틸카르바모일메틸아미노, N-에틸카르바모일메틸아미노 및 2-(N-메틸카르바모일)에틸아미노;
N,N-디-[(C1-C6)알킬]카르바모일-(C1-C6)알킬아미노의 경우: N,N-디메틸카르바모일메틸아미노, N,N-디에틸카르바모일메틸아미노 및 2-(N,N-디메틸카르바모일)에틸아미노;
아미노-(C2-C6)알킬아미노의 경우: 2-아미노에틸아미노, 3-아미노프로필아미노, 2-아미노-2-메틸프로필아미노 및 4-아미노부틸아미노;
(C1-C6)알킬아미노-(C2-C6)알킬아미노의 경우: 2-메틸아미노에틸아미노, 2-에틸아미노에틸아미노, 2-프로필아미노에틸아미노, 3-메틸아미노프로필아미노, 3-에틸아미노프로필아미노, 2-메틸아미노-2-메틸프로필아미노 및 4-메틸아미노부틸아미노;
디-[(C1-C6)알킬]아미노-(C2-C6)알킬아미노의 경우: 2-디메틸아미노에틸아미노, 2-(N-에틸-N-메틸아미노)에틸아미노, 2-디에틸아미노에틸아미노, 2-디프로필아미노에틸아미노, 3-디메틸아미노프로필아미노, 3-디에틸아미노프로필아미노, 2-디메틸아미노-2-메틸프로필아미노 및 4-디메틸아미노부틸아미노;
N-(C1-C6)알킬-할로게노-(C2-C6)알킬아미노의 경우: N-(2-클로로에틸)-N-메틸아미노, N-(2-브로모에틸)-N-메틸아미노 및 N-(2-브로모에틸)-N-에틸아미노;
N-(C1-C6)알킬-히드록시-(C2-C6)알킬아미노의 경우: N-(2-히드록시에틸)-N-메틸아미노, N-(3-히드록시프로필)-N-메틸아미노 및 N-에틸-N-(2-히드록시에틸)아미노;
N-(C1-C6)알킬-(C1-C6)알콕시-(C2-C6 )알킬아미노의 경우: N-메틸-N-(2-메톡시에틸)아미노, N-메틸-N-(3-메톡시프로필)아미노 및 N-에틸-N-(2-메톡시에틸)아미노;
N-(C1-C6)알킬-시아노-(C1-C6)알킬아미노의 경우: N -(시아노메틸)-N-메틸아미노;
N-(C1-C6)알킬-카르복시-(C1-C6)알킬아미노의 경우: N-카르복시메틸-N-메틸아미노 및 N-(2-카르복시에틸)-N-메틸아미노;
N-(C1-C6)알킬-(C1-C6)알콕시카르보닐-(C1-C 6)알킬아미노의 경우: N-메톡시카르보닐메틸-N-메틸아미노, N-(2-에톡시카르보닐에틸)-N-에틸아미노 및 N-(2- t-부톡시카르보닐에틸)-N-메틸아미노;
N-(C1-C6)알킬-카르바모일-(C1-C6)알킬아미노의 경우: N-카르바모일메틸-N-메틸아미노 및 N-(2-카르바모일에틸)-N-메틸아미노;
N-(C1-C6)알킬-N-(C1-C6)알킬카르바모일-(C1 -C6)알킬아미노의 경우: N-(N-메틸카르바모일메틸)-N-메틸아미노, N-(N-에틸카르바모일메틸)-N-메틸아미노 및 N-[2-(N-메틸카르바모일)에틸]-N-메틸아미노;
N-(C1-C6)알킬-N,N-디-[(C1-C6)알킬]카르바모일-(C 1-C6)알킬아미노의 경우: N-(N,N-디메틸카르바모일메틸)-N-메틸아미노 및 N-[2-(N,N-디메틸카르바모일)에틸]-N-메틸아미노;
N-(C1-C6)알킬-아미노-(C2-C6)알킬아미노의 경우: N -(2-아미노에틸)-N-메틸아미노, N-(3-아미노프로필)-N-메틸아미노 및 N-(4-아미노부틸)-N-메틸아미노;
N-(C1-C6)알킬-(C1-C6)알킬아미노-(C2-C 6)알킬아미노의 경우: N-(2-메틸아미노에틸)-N-메틸아미노, N-(2-메틸아미노에틸)-N-메틸아미노, N-(3-메틸아미노프로필) -N-메틸아미노, N-(3-에틸아미노프로필)-N-에틸아미노 및 N-(4-메틸아미노부틸)- N-메틸아미노;
N-(C1-C6)알킬-디-[(C1-C6)알킬]아미노-(C2-C 6)알킬아미노의 경우: N-(2-디메틸아미노에틸)-N-메틸아미노, N-(2-디에틸아미노에틸)-N-메틸아미노, N-(3-디메틸아미노프로필)-N-메틸아미노 및 N-(4-디메틸아미노부틸)-N-메틸아미노;
할로게노-(C2-C6)알카노일아미노의 경우: 2-클로로아세트아미도 및 3-클로로프로피온아미도;
히드록시-(C2-C6)알카노일아미노의 경우: 2-히드록시아세트아미도 및 3-히드록시프로피온아미도;
(C1-C6)알콕시-(C2-C6)알카노일아미노의 경우: 2-메톡시아세트아미도 및 3-메톡시프로피온아미도;
시아노-(C2-C6)알카노일아미노의 경우: 2-시아노아세트아미도 및 3-시아노프로피온아미도;
카르복시-(C2-C6)알카노일아미노의 경우: 2-카르복시아세트아미도 및 3-카르 복시프로피온아미도;
(C1-C6)알콕시카르보닐-(C2-C6)알카노일아미노의 경우: 2-메톡시카르보닐아세트아미도, 2-(t-부톡시카르보닐)아세트아미도 및 3-메톡시카르보닐프로피온아미도;
카르바모일-(C2-C6)알카노일아미노의 경우: 2-카르바모일아세트아미도, 3-카르바모일프로피온아미도 및 4-카르바모일부티르아미도;
N-(C1-C6)알킬카르바모일-(C2-C6)알카노일아미노의 경우: 2-(N-메틸카르바모일)아세트아미도 및 3-(N-에틸카르바모일)프로피온아미도;
N,N-디-[(C1-C6)알킬]카르바모일-(C2-C6)알카노일아미노의 경우: 2-(N,N-디메틸카르바모일)아세트아미도, 2-(N,N-디에틸카르바모일)아세트아미도 및 3-(N,N-디메틸카르바모일)프로피온아미도;
아미노-(C2-C6)알카노일아미노의 경우: 2-아미노아세트아미도, 2-아미노프로피온아미도 및 3-아미노프로피온아미도;
(C1-C6)알킬아미노-(C2-C6)알카노일아미노의 경우: 2-메틸아미노아세트아미도, 2-에틸아미노아세트아미도, 2-메틸아미노프로피온아미도 및 3-메틸아미노프로피온아미도;
디-[(C1-C6)알킬]아미노-(C2-C6)알카노일아미노의 경우: 2-디메틸아미노아세트아미도, 2-디에틸아미노아세트아미도, 2-디메틸아미노프로피온아미도 및 3-디메틸아미노프로피온아미도.
전술한 바와 같이, 2 개의 탄소 원자에 결합된 CH2기 또는 1 개의 탄소 원자에 결합된 CH3기를 포함하는 Q 또는 R1상의 임의의 치환기는, 각각의 상기 CH2 또는 CH3기 상에서, 히드록시, 아미노, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬아미노, 디-[(C1-C6)알킬]아미노 및 헤테로시클릴로부터 선택된 치환기를 경우에 따라 보유할 수 있으며, 그리하여 형성된 치환기는 예를 들면 치환된 헤테로시클릴-(C1-C6)알콕시기, 예컨대 2-히드록시-3-피페리디노프로폭시 및 2-히드록시-3-모르폴리노프로폭시, 치환된 아미노-(C2-C6)알콕시기, 예컨대 3-아미노-2-히드록시프로폭시, 치환된 (C1-C6)알킬아미노-(C2-C6)알콕시기, 예컨대 2-히드록시-3-메틸아미노프로폭시, 치환된 디-[(C1-C6)알킬]아미노-(C2-C6)알콕시기, 예컨대 3-디메틸아미노-2-히드록시프로폭시, 3-[N-(3-디메틸아미노프로필)-N-메틸아미노]프로폭시 및 3-[N-(3-디메틸아미노프로필)-N-메틸아미노]-2-히드록시프로폭시, 치환된 헤테로시클릴-(C1-C6)알킬아미노기, 예컨대 2-히드록시-3-피페리디노프로필아미노 및 2-히드록시-3-모르폴리노프로필아미노, 치환된 아미노-(C2-C6)알킬아미노기, 예컨대 3-아미노-2-히드록시프로필아미노, 치환된 (C1-C6)알킬아미노-(C2-C6)알킬아미노기, 예컨대 2-히드록시-3-메틸아미노프로필아미노, 치환된 디-[(C1-C6)알킬]아미노-(C2-C6)알킬아미노기, 예컨대 3-디메틸아미노-2-히드록시프로필아미노, 3-[N-(3-디메틸아미노프로필)-N-메틸아미노]프로필아미노 및 3-[N-(3-디메틸아미노프로필)-N-메틸아미노]-2-히드록시프로필아미노, 치환된 (C1-C6)알킬아미노-(C1-C6)알킬기, 예컨대 2-디메틸아미노에틸아미노메틸, 3-디메틸아미노프로필아미노메틸, 3-디메틸아미노-2,2-디메틸프로필아미노메틸, 2-모르폴리노에틸아미노메틸, 2-피페라진-1-일에틸아미노메틸 및 3-모르폴리노프로필아미노에틸아미노메틸 등이 있다.
화학식 Ia 및 Ib의 화합물의 적절한 약학적 허용염의 예로는 충분한 염기성을 갖는 화학식 Ia 및 Ib의 화합물의 산 부가 염, 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 황산, 트리플루오로아세트산, 구연산 또는 말레산 등의 무기산 또는 유기산과의 산 부가염; 충분한 산성을 갖는 화학식 Ia 및 Ib의 화합물의 염, 예를 들면 칼슘염 또는 마그네슘염과 같은 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염, 또는 암모늄염, 또는 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 피페리딘, 모르폴린 또는 트리스-(2-히드록시에틸)아민과 같은 유기 염기와의 염 등이 있다.
각종 형태의 프로드럭은 당업계에 공지되어 있다. 이러한 프로드럭 유도체의 예는 하기를 참조할 수 있다.
a) 문헌[Design of Prodrugs, H. Bundgaard 편저, (엘즈비어, 1985) 및 Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, K. Widder, et al. 편저 (어캐더믹 프레스, 1985)];
b) 문헌[A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen 및 H.Bundgaard 편저, Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs", H. Bundgaard p. 113-191 (1991)];
c) 문헌[H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992)];
d) 문헌[H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77 285 (1988)];
e) 문헌[N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bul1. 32 692 (1984)].
이러한 프로드럭의 예는 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물의 생체내 분해가능한 에스테르를 형성하는데 사용될 수 있다. 카르복시기를 포함하는 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물의 생체내 분해가능한 에스테르는, 예를 들면 인체내 또는 동물의 체내에서 분해되어 모산(patent acid)을 생성하는 약학적 허용 에스테르이다. 카르복시에 대해 적절한 약학적 허용 에스테르의 예로는, (C1-C6)알콕시메틸 에스테르, 예컨대 메톡시메틸; (C1-C6)알카노일옥시메틸 에스테르, 예컨대 피발로일옥시메틸; 프탈리딜 에스테르; (C3-C8) 시클로알콕시카르보닐옥시 (C1-C6)알킬 에스테르, 예를 들면 1-시클로헥실카르보닐옥시에틸; 1,3-디옥솔란-2-일메틸 에스테르, 예를 들면 5-메틸-1,3-디옥솔란-2-일메틸; 및 (C1-C6)알콕시카르보닐옥시에틸 에스테르, 예를 들면 1-메톡시카르보닐옥시에틸 등이 있으며, 본 발명의 화합물에서의 임의의 카르복시기에서 형성될 수도 있다.
본 발명의 특정의 신규한 화합물은, 예컨대 화학식 Ia 또는 Ib의 아미드 유도체 또는 이의 약학적 허용염을 포함하는데, 여기서
(a) R3는 수소 또는 (C1-C6)알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필, 바람직하게는 R3는 메틸 및 에틸, 더욱 바람직하게는 수소 또는 메틸이고, X, R1, R2, Q, m, n 및 q는 본 발명의 특정 신규한 화합물과 관련하여 전술한 의미 또는 이 단락에서 정의한 의미 중 적당한 임의의 것이며;
(b) Q는 전술한 Q에 대한 치환기로부터 선택된 염기성 치환기를 포함하는, 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 5개 이하의 고리 헤테로 원자를 포함하는 헤테로방향족 5원 또는 6원 모노시클릭 고리, 또는 9원 또는 10원 비시클릭 고리 또는 페닐이며, X, R1, R2, R3, m, n 및 q는 본 발명의 특정 신규한 화합물과 관련하여 전술한 의미 또는 이 단락에서 정의한 의미 중 적당한 임의의 것이며;
(c) Q는 전술한 Q에 대한 치환기로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기를 보유하는, 페닐, 인데닐, 인다닐 또는 플루오레닐이고, X, R1, R2, R3, m, n 및 q는 본 발명의 특정 신규한 화합물과 관련하여 전술한 의미 또는 이 단락에서 정의한 의미 중 적당한 임의의 것이며;
(d) Q는 아미노, (C1-C6)알킬아미노, 디-[(C1-C6)알킬]아미노, 아미노-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노-(C1-C6)알킬, 디-[(C1-C 6)알킬]아미노-(C1-C6)알킬, 아미노-(C2-C6)알콕시, (C1-C6)알킬아미노-(C2-C6 )알콕시, 디-[(C1-C6)알킬]아미노-(C2-C6)알콕시, 아미노-(C2-C6)알킬아미노, (C1-C6)알킬아미노-(C2 -C6)알킬아미노, 디-((C1-C6)알킬)아미노-(C2-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬아미노-(C 2-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-(C1-C6)알킬아미노-(C2-C6)알킬아미노, N-(C1 -C6)알킬-디-[(C1-C6)알킬]아미노- (C2-C6)알킬아미노, 아미노-(C2-C6)알카노일아미노, (C1 -C6)알킬아미노-(C2-C6)알카노일아미노, 디-[(C1-C6)알킬]아미노-(C2-C6)알카노일아미노, 헤테로아릴, 헤테로아릴-(C1-C6)알킬, 헤테로아릴-(C1-C6)알콕시, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-(C 1-C6)알킬 및 헤테로시클릴-(C1-C6)알콕시로부터 선택된 염기성 치환기를 포함하는, 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 5개 이하의 고리 헤테로 원자를 포함하는 헤테로방향족 5원 또는 6원 모노시클릭 고리 또는 9원 또는 10원 비시클릭 고리, 또는 페닐이며, 여기서, Q상의 염기성 치환기에서의 임의의 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴기는 할로게노, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알카노일, 아미노, (C1-C 6)알킬아미노 및 디-[(C1-C6)알킬]아미노로부터 선택된 치환기를 경우에 따라 1 또는 2개 보유할 수 있으며, X, R1, R2, R3, m, n 및 q는 본 발명의 특정 신규한 화합물과 관련하여 전술한 의미 또는 이 단락에서 정의한 의미 중 적당한 임의의 것이며;
(e) Q는 히드록시, 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 아미노, 카르복시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6 )알킬아미노, 디-[(C1-C6)알킬]아미노, (C1-C6)알콕시카르보닐, (C2-C6)알카노일, 할로게노-(C1 -C6)알킬, (C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬, 아미노-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노-(C 1-C6)알킬, 디-(C1-C6)알킬]아미노-(C1-C6)알킬, 할로게노-(C2-C 6)알콕시, 히드록시-(C2-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시-(C2-C6)알콕시, 시아노-(C1-C 6)알콕시, 카르복시-(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카르보닐-(C1-C6)알콕시, 아미노-(C2-C 6)알콕시, (C1-C6)알킬아미노-(C2-C6)알콕시, 디-[(C1-C6)알킬]아미노-(C2-C6)알콕시, 피리딜, 이미다졸릴, 피리딜-(C1-C6)알킬, 이미다졸릴-(C1-C6)알킬, 피리딜-(C1-C 6)알콕시, 이미다졸릴-(C1-C6)알콕시, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 4-(C1-C6)알킬피페라지닐, 4-(C2-C6)알카노일피페라지닐, 피롤리디닐-(C1-C6)알킬, 피페리디닐-(C 1-C6)알킬, 모르폴리닐-(C1-C6)알킬, 피페라지닐-(C1-C6)알킬, 4-(C1 -C6)알킬피페라지닐-(C1-C6)알킬, 4-(C2-C6)알카노일피페라지닐-(C1-C6)알킬, 피롤리디닐옥시, 피페리디닐옥시, 1-(C1-C6)알킬피페리디닐옥시, 피롤리디닐-(C2-C6)알콕시, 피페리디닐-(C 2-C6)알콕시, 모르폴리닐-(C2-C6)알콕시, 피페라지닐-(C2-C6)알콕시, 4-(C 1-C6)알킬피페라지닐-(C2-C6)알콕시 및 4-(C2-C6)알카노일피페라지닐-(C2-C6)알콕시 중에서 선택된 치환기를 경우에 따라 1, 2 또는 3개 보유하는, 산소, 질소 및 황 중에서 선택된 5개 이하의 고리 헤테로 원자를 함유하는 헤테로 방향족의 5원 또는 6원 모노시클릭 고리 또는 9원 또는 10원 비시클릭 고리 또는 페닐이거나, 또는 Q는 (C1-C3)알킬렌디옥시 치환기이며, X, R1, R2, R3, m, n 및 q는 본 발명의 특정 신규한 화합물과 관련하여 전술한 의미 또는 이 단락에서 정의한 의미 중 적당한 임의의 것이며;
(f) Q는 히드록시, 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 아미노, 카르복시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6 )알킬아미노, 디-[(C1-C6)알킬]아미노, (C1-C6)알콕시카르보닐, (C2-C6)알카노일, (C1-C 6)알카노일아미노, N-(C1-C6)알킬-(C1-C6)알카노일아미노, (C1-C6)알칸설포닐아미노, N-(C1-C 6)알킬-(C1-C6)알칸설포닐아미노, 페닐, 푸릴, 티에닐, 아제티디닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 1,1-디옥시도이소티아졸리디닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 피롤리디닐-(C1-C6)알킬, 피페리디닐-(C1-C6)알킬, 모르폴리닐-(C 1-C6)알킬 및 피페라지닐-(C1-C6)알킬 중에서 선택된 치환기를 경우에 따라 1, 2 또는 3개 보유하는, 산소, 질소 및 황 중에서 선택된 3개 이하의 고리 헤테로 원자를 함유한 헤테로방향족의 5원 또는 6원의 모노시클릭 고리 또는 페닐, 인데닐, 인다닐, 플루오레닐이고, Q 상의 치환기 중의 임의의 페닐, 푸릴, 티에닐 또는 헤테로시클릴기는 경우에 따라 할로게노, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 및 (C2 -C6)알카노일 중에서 선택된 치환기를 1 또는 2개 가질 수 있으며, X, R1, R2, R3, m, n 및 q는 본 발명의 특정 신규한 화합물과 관련하여 전술한 의미 또는 이 단락에서 정의한 의미 중 적당한 임의의 것이며;
(g) Q는 상기 (b), (d) 또는 (e)에 정의한 것 중에서 선택된 치환기를 경우에 따라 1개 또는 2개 보유하는 페닐, 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 벤조티에닐, 벤족사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티 아졸릴, 인다졸릴, 벤조푸라자닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐 또는 나프티리디닐이고, X, R1, R2, R3, m, n 및 q는 본 발명의 특정 신규한 화합물과 관련하여 전술한 의미 또는 이 단락에서 정의한 의미 중 적당한 임의의 것이며;
(h) Q는 상기 (b), (d) 또는 (e)에서 정의한 것들 중에서 선택된 치환기를 경우에 따라 1개 또는 2개 보유하는 페닐, 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-티에닐, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소옥사졸릴, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 3- 또는 4-피라졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 3- 또는 4-피리다지닐, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐, 2-피라지닐, 2-, 3-, 5- 또는 6-벤조푸라닐, 2-, 3-, 5- 또는 6-인돌릴, 2-, 3-, 5- 또는 6-벤조티에닐, 2-, 5- 또는 6-벤족사졸릴, 2-, 5- 또는 6-벤즈이미다졸릴, 2-, 5-, 또는 6-벤조티아졸릴, 3-, 5- 또는 6-인다졸릴, 5-벤조푸라자닐, 2-, 3-, 6- 또는 7-퀴놀릴, 3-, 6- 또는 7-이소퀴놀릴, 2-, 6- 또는 7-퀴나졸리닐, 2-, 6- 또는 7-퀴녹살리닐 또는 1,8-나프티리딘-2-일 또는 1,8-나프티리딘-3-일이고, X, R1, R2, R3 , m, n 및 q는 본 발명의 특정 신규한 화합물과 관련하여 전술한 의미 또는 이 단락에서 정의한 의미 중 적당한 임의의 것이며;
(i) Q는 히드록시, 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 아미노, 카르복시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C3 )알킬렌디옥시, (C1-C6)알킬아미노, 디-[(C1-C6)알킬]아미노 및 (C1-C6)알콕시카르보닐 중에서 선택된 치환기를 경우에 따라 1, 2 또는 3개 보유하는 산소, 질소 및 황 중에서 선택된 고리 헤테로 원자를 5개 이하로 각각 함유하는 헤테로 방향족의 5원 또는 6원 모노시클릭 고리, 9원 또는 10원의 비시클릭 고리 또는 13원 또는 14원의 트리시클릭 고리이고, X, R1, R2, R3, m, n 및 q는 본 발명의 특정 신규한 화합물과 관련하여 전술한 의미 또는 이 단락에서 정의한 의미 중 적당한 임의의 것이며;
(j) Q는 히드록시, 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 아미노, 카르복시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C3 )알킬렌디옥시, (C1-C6)알킬아미노, 디-[(C1-C6)알킬]아미노 및 (C1-C6)알콕시카르보닐 중에서 선택된 치환기를 경우에 따라 1, 2 또는 3개 보유하는, 산소, 질소 및 황 중에서 선택된 고리 헤테로 원자를 5개 이하로 각각 함유하는 헤테로방향족의 13원 또는 14원 트리시클릭 고리이고, X, R1, R2, R3, m, n 및 q는 본 발명의 특정 신규한 화합물과 관련하여 전술한 의미 또는 이 단락에서 정의한 의미 중 적당한 임의의 것이며;
(k) Q는 상기 (i)에서 정의한 것들 중에서 선택된 치환기를 경우에 따라 1개 또는 2개 보유하는 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 벤조푸라자닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 카르바졸릴, 디벤조푸라닐, 디벤조티오페닐 또는 크산테닐이고, X, R1, R2, R3, m, n 및 q는 본 발명의 특정 신규한 화합물과 관련하여 전술한 의미 또는 이 단락에서 정의 한 의미 중 적당한 임의의 것이며;
(l) Q는 상기 (i)에서 정의한 것들 중에서 선택된 치환기를 경우에 따라 1개 또는 2개 보유하는 1-, 2- 또는 3-카르바졸릴, 1-, 2-, 3 또는 4-디벤조푸라닐 또는 1-, 2-, 3- 또는 4-디벤조티오페닐이고, X, R1, R2, R3, m, n 및 q는 본 발명의 특정 신규한 화합물과 관련하여 전술한 의미 또는 이 단락에서 정의한 의미 중 적당한 임의의 것이며;
(m) n은 0이고, X, R1, R3, Q, m 및 q는 본 발명의 특정 신규한 화합물과 관련하여 전술한 의미 또는 이 단락에서 정의한 의미 중 적당한 임의의 것이며;
(n) n은 1이고, R2는 할로게노 또는 (C1-C6)알킬이며, X, R1, R3, Q, m 및 q는 본 발명의 특정 신규한 화합물과 관련하여 전술한 의미 또는 이 단락에서 정의한 의미 중 적당한 임의의 것이며;
(o) q는 0이고, X, R1, R2, R3, Q, m 및 n은 본 발명의 특정 신규한 화합물과 관련하여 전술한 의미 또는 이 단락에서 정의한 의미 중 적당한 임의의 것이며;
(p) m은 1이고, R1은 아미노, (C1-C6)알킬아미노, 디-[(C1-C 6)알킬]아미노, 아미노-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노-(C1-C6 )알킬, 디-[(C1-C6)알킬]아미노-(C1-C6)알킬, 아미노-(C2-C6)알콕시, (C1-C6)알킬아미노-(C2-C 6)알콕시, 디-[(C1-C6)알킬]아미노-(C2-C6)알콕시, 아미노-(C2-C6)알킬아미노, (C1-C 6)알킬아미노-(C2-C6)알킬아미노, 디-[(C1-C6)알킬]아미노-(C2-C6)알킬아미노, N-(C1 -C6)알킬-아미노-(C2-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-(C1-C6)알킬아미노-(C2-C 6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-디-[(C1-C6)알킬]아미노-(C2-C6)알킬아미노, 헤테로아릴, 헤테로아릴-(C1-C6)알킬, 헤테로아릴-(C1-C6)알콕시, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-(C1-C6)알킬, 헤테로시클릴옥시 또는 헤테로시클릴-(C1-C6)알콕시이며, 여기서 R1 치환기 중의 임의의 헤테로아릴기 또는 헤테로시클릴기는 히드록시, 할로게노, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C2-C6)알카노일, 아미노, (C1-C6)알킬아미노 및 디-[(C1-C6)알킬]아미노 중에서 선택된 치환기를 경우에 따라 1개 또는 2개 보유할 수 있고, X, R2, R3, Q, n 및 q는 본 발명의 특정 신규한 화합물과 관련하여 전술한 의미 또는 이 단락에서 정의한 의미 중 적당한 임의의 것이며;
(q) m은 1이고, R1은 아미노, (C1-C6)알킬아미노, 디-[(C1-C 6)알킬]아미노, 아미노-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노-(C1-C6 )알킬, 디-[(C1-C6)알킬]아미노-(C1-C6)알킬, 아미노-(C2-C6)알콕시, (C1-C6)알킬아미노-(C2-C 6)알콕시, 디-[(C1-C6)알킬]아미노-(C2-C6)알콕시, 아미노-(C2-C6)알킬아미노, (C1-C 6)알킬아미노-(C2-C6)알킬아미노, 디-[(C1-C6)알킬]아미노-(C2-C6)알킬아미노, N-(C1 -C6)알킬-아미노-(C2-C6)알킬아미 노, N-(C1-C6)알킬-(C1-C6)알킬아미노-(C2-C 6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-디-[(C1-C6)알킬]아미노-(C2-C6)알킬아미노, 피리딜, 이미다졸릴, 피리딜-(C1-C6 )알킬, 이미다졸릴-(C1-C6)알킬, 피리딜-(C1-C6)알콕시, 이미다졸릴-(C1 -C6)알콕시, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 4-(C1-C6)알킬피페라지닐, 호모피페라지닐, 4-(C1-C6)알킬호모피페라지닐, 4-(C2-C6)알카노일피페라지닐, 피롤리디닐-(C1-C6)알킬, 피페리디닐-(C1-C6)알킬, 모르폴리닐-(C1-C6)알킬, 피페라지닐-(C 1-C6)알킬, 4-(C1-C6)알킬피페라지닐-(C1-C6)알킬, 4-(C2-C6)알카노일피페라지닐-(C 1-C6)알킬, 피롤리디닐옥시, 피페리디닐옥시, 1-(C1-C6)알킬피페리디닐옥시, 피롤리디닐-(C2-C 6)알콕시, 피페리디닐-(C2-C6)알콕시, 모르폴리닐-(C2-C6)알콕시, 피페라지닐-(C 2-C6)알콕시, 4-(C1-C6)알킬피페라지닐-(C2-C6)알콕시 또는 4-(C2-C 6)알카노일피페라지닐-(C2-C6)알콕시이며, X, R2, R3, Q, n 및 q는 본 발명의 특정 신규한 화합물과 관련하여 전술한 의미 또는 이 단락에서 정의한 의미 중 적당한 임의의 것이며;
(r) m은 1이고, R1은 히드록시, 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 머캅토, 니트로, 카르복시, (C1-C6)알콕시카르보닐, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시이며, X, R2, R3, Q, n 및 q는 본 발명의 특정 신규한 화합물과 관련하여 전술한 의미 또는 이 단락에서 정의한 의미 중 적당한 임의의 것이며;
(s) m은 2이고, 제1 R1 치환기는 상기 (q)에서 정의한 치환기 중에서 선택되고, 제2 R1 치환기는 상기 (r)에서 정의한 치환기 중에서 선택되며, X, R2, R3 , Q, n 및 q는 본 발명의 특정 신규한 화합물과 관련하여 전술한 의미 또는 이 단락에서 정의한 의미 중 적당한 임의의 것이며;
(t) X는 -NHCO-이고, R1, R2, R3, Q, m, n 및 q는 본 발명의 특정 신규한 화합물과 관련하여 전술한 의미 또는 이 단락에서 정의한 의미 중 적당한 임의의 것이다.
본 발명의 바람직한 화합물은
R3가 수소, 메틸 또는 에틸이고,
m이 0, 1 또는 2이며,
R1은 히드록시, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 시아노, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 메틸아미노메틸, 에틸아미노메틸, 디메틸아미노메틸, 디에틸아미노메틸, 2-아미노에톡시, 3-아미노프로폭시, 2-메틸아미노에톡시, 2-에틸아미노에톡시, 3-메틸아미노프로폭시, 3-에틸아미노프로폭시, 2-디메틸아미노에톡시, 2-디에틸아미노에톡시, 3-디메틸아미노프로폭시, 3-디에틸아미노프로폭시, 2-아미노에틸아미노, 3-아미노프로필아미노, 2-메틸아미노에틸아미노, 2-에틸아미노에틸아미노, 3-메틸아미노프로필아미노, 3-에틸아미노프로필아미노, 2-디메틸아미노에틸아미노, 2-디에틸아미노에틸아미노, 3-디메틸아미노프로필아미노, 3-디에틸아미노프로필아미노, N-(2-아미노에틸)-N-메틸아미노, N-(3-아미노프로필)-N-메틸아미노, N-(2-메틸아미노에틸)-N-메틸아미노, N-(2-에틸아미노에틸)-N-메틸아미노, N-(3-메틸아미노프로필)-N-메틸아미노, N-(3-에틸아미노프로필)-N-메틸아미노, N-(2-디메틸아미노에틸) -N-메틸아미노, N-(2-디에틸아미노에틸)-N-메틸아미노, N-(3-디메틸아미노프로필)-N-메틸아미노, N-(3-디에틸아미노프로필)-N-메틸아미노, 피리딜, 피리딜메틸, 피리딜메톡시, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 4-메틸피페라지닐, 호모피페라지닐, 4-메틸호모피페라지닐, 4-아세틸피페라지닐, 피롤리디닐메틸, 피페리디닐메틸, 모르폴리닐메틸, 피페라지닐메틸, 4-메틸피페라지닐메틸, 4-아세틸피페라지닐메틸, 피롤리디닐옥시, 1-메틸피롤리디닐옥시, 피페리디닐옥시, 1-메틸피페리디닐옥시, 2-(피롤리디닐)에톡시, 3-(피롤리디닐)프로폭시, 2-(피페리디닐)에톡시, 3-(피페리디닐)프로폭시, 2-(모르폴리닐)에톡시, 3-(모르폴리닐)프로폭시, 2-(피페라지닐)에톡시, 3-(피페라지닐)프로폭시, 2-(4-메틸피페라지닐)에톡시, 3-(4-메틸피페라지닐)프로폭시, 2-(4-아세틸피페라지닐)에톡시 또는 3-(4-아세틸피페라지닐)프로폭시이고,
n은 0 또는 1이며,
R2는 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸 또는 에틸이고,
q는 0이며,
Q는 히드록시, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아미노, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 메틸렌디옥시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 아미노메틸, 메틸아미노메틸, 에틸아미노메틸, 디메틸아미노메틸, 디에틸아미노메틸, 2-히드록시에톡시, 3-히드록시프로폭시, 2-메톡시에톡시, 2-에톡시에톡시, 3-메톡시프로폭시, 3-에톡시프로폭시, 2-아미노에톡시, 3-아미노프로폭시, 2-메틸아미노에톡시, 2-에틸아미노에톡시, 3-메틸아미노프로폭시, 3-에틸아미노프로폭시, 2-디메틸아미노에톡시, 2-디에틸아미노에톡시, 3-디메틸아미노프로폭시, 3-디에틸아미노프로폭시, 피리딜, 피리딜메틸, 피리딜메톡시, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 4-메틸피페라지닐, 호모피페라지닐, 4-메틸호모피페라지닐, 4-아세틸피페라지닐, 피롤리디닐메틸, 피페리디닐메틸, 모르폴리닐메틸, 피페라지닐메틸, 4-메틸피페라지닐메틸, 4-아세틸피페라지닐메틸, 피롤리디닐옥시, 1-메틸피롤리디닐옥시, 피페리디닐옥시, 1-메틸피페리디닐옥시, 2-(피롤리디닐)에톡시, 3-(피롤리디닐)프로폭시, 2-(피페리디닐)에톡시, 3-(피페리디닐)프로폭시, 2-(모르폴리닐)에톡시, 3-(모르폴리닐)프로폭시, 2-(피페라지닐)에톡시, 3-(피페라지닐)프로폭시, 2-(4-메틸피페라지닐)에톡시, 3-(4-메틸피페라지닐)프로폭시, 2-(4-아세틸피페라지닐)에톡시 및 3-(4-아세틸피페라지닐)프로폭시 중에서 선택된 치환기를 경우에 따라 1개 또는 2개 보유하는 페닐, 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 벤조티에닐, 벤족사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 벤조푸라자닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리 닐, 퀴녹살리닐 또는 나프티리디닐인 화학식 Ib의 아미드 유도체 또는 그 약학적 허용염이다.
본 발명의 또다른 바람직한 화합물은
X가 -NHCO- 또는 -CONH-이고,
R3은 수소, 메틸 또는 에틸이며,
m은 0, 1 또는 2이고,
R1은 히드록시, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 시아노, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 메틸아미노메틸, 에틸아미노메틸, 디메틸아미노메틸, 디에틸아미노메틸, 2-아미노에톡시, 3-아미노프로폭시, 2-메틸아미노에톡시, 2-에틸아미노에톡시, 3-메틸아미노프로폭시, 3-에틸아미노프로폭시, 2-디메틸아미노에톡시, 2-디에틸아미노에톡시, 3-디메틸아미노프로폭시, 3-디에틸아미노프로폭시, 2-아미노에틸아미노, 3-아미노프로필아미노, 2-메틸아미노에틸아미노, 2-에틸아미노에틸아미노, 3-메틸아미노프로필아미노, 3-에틸아미노프로필아미노, 2-디메틸아미노에틸아미노, 2-디에틸아미노에틸아미노, 3-디메틸아미노프로필아미노, 3-디에틸아미노프로필아미노, N-(2-아미노에틸)-N-메틸아미노, N-(3-아미노프로필)-N-메틸아미노, N-(2-메틸아미노에틸)-N-메틸아미노, N-(2-에틸아미노에틸)-N-메틸아미노, N-(3-메틸아미노프로필)-N-메틸아미노, N-(3-에틸아미노프로필)-N-메틸아미노, N-(2-디메틸아미노에틸)-N-메틸아미노, N-(2-디에틸아미노에틸)-N-메틸아미노, N- (3-디메틸아미노프로필)-N-메틸아미노, N-(3-디에틸아미노프로필)-N-메틸아미노, 피리딜, 피리딜메틸, 피리딜메톡시, 3-피롤리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 4-메틸피페라지닐, 4-에틸피페라지닐, 호모피페라지닐, 4-메틸호모피페라지닐, 4-아세틸피페라지닐, 피롤리디닐메틸, 피페리디닐메틸, 모르폴리닐메틸, 피페라지닐메틸, 4-메틸피페라지닐메틸, 호모피페라지닐메틸, 4-메틸호모피페라지닐메틸, 4-아세틸피페라지닐메틸, 피롤리디닐옥시, 1-메틸피롤리디닐옥시, 피페리디닐옥시, 1-메틸피페리디닐옥시, 호모피페리디닐옥시, 1-메틸호모피페리디닐옥시, 2-(피롤리디닐)에톡시, 3-(피롤리디닐)프로폭시, 2-(피페리디닐)에톡시, 3-(피페리디닐)프로폭시, 2-(모르폴리닐)에톡시, 3-(모르폴리닐)프로폭시, 2-(피페라지닐)에톡시, 3-(피페라지닐)프로폭시, 2-(4-메틸피페라지닐)에톡시, 3-(4-메틸피페라지닐)프로폭시, 2-(4-아세틸피페라지닐)에톡시, 3-(4-아세틸피페라지닐)프로폭시, 3-디메틸아미노프로필아미노메틸, 3-디메틸아미노-2,2-디메틸프로필아미노메틸, 2-(1-메틸피롤리디닐에틸)아미노메틸, 3-피롤리디닐프로필아미노메틸, 2-모르폴리닐에틸아미노메틸, 3-모르폴리닐프로필아미노메틸, 2-피페라지닐에틸아미노메틸, 3-(4-메틸피페라지닐프로필)아미노메틸, 피리딜메톡시, 이미다졸릴메톡시, 티아졸릴메톡시 및 2-메틸티아졸릴메톡시이고,
n은 0 또는 1이며,
R2는 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸 또는 에틸이고,
q는 0이며,
Q는 히드록시, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아미노, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 시클로펜틸옥시, 메틸렌디옥시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 아세트아미도, 프로피온아미도, N-메틸아세트아미도, 메탄설폰아미도, N-메틸메탄설폰아미도, 아미노메틸, 메틸아미노메틸, 에틸아미노메틸, 디메틸아미노메틸, 디에틸아미노메틸, 2-히드록시에톡시, 3-히드록시프로폭시, 2-메톡시에톡시, 2-에톡시에톡시, 3-메톡시프로폭시, 3-에톡시프로폭시, 2-아미노에톡시, 3-아미노프로폭시, 2-메틸아미노에톡시, 2-에틸아미노에톡시, 3-메틸아미노프로폭시, 3-에틸아미노프로폭시, 2-디메틸아미노에톡시, 2-디에틸아미노에톡시, 3-디메틸아미노프로폭시, 3-디에틸아미노프로폭시, 페닐, 푸릴, 티에닐, 피리딜, 피리딜메틸, 피리딜메톡시, 아제티디닐, 3-피롤리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 4-메틸피페라지닐, 호모피페라지닐, 4-메틸호모피페라지닐, 4-아세틸피페라지닐, 피롤리디닐메틸, 피페리디닐메틸, 모르폴리닐메틸, 피페라지닐메틸, 4-메틸피페라지닐메틸, 4-아세틸피페라지닐메틸, 피롤리디닐옥시, 1-메틸피롤리디닐옥시, 피페리디닐옥시, 1-메틸피페리디닐옥시, 2-(피롤리디닐)에톡시, 3-(피롤리디닐)프로폭시, 2-(피페리디닐)에톡시, 3-(피페리디닐)프로폭시, 2-(모르폴리닐)에톡시, 3-(모르폴리닐)프로폭시, 2-(피페라지닐)에톡시, 3-(피페라지닐)프로폭시, 2-(4-메틸피페라지닐)에톡시, 3-(4-메틸피페라지닐)프로폭시, 2-(4-아세틸피페라지닐)에톡시 및 3-(4-아세틸피페라지닐)프로폭시 중에서 선택된 치환기를 경우에 따라 1개 또는 2개 보유하는 페닐, 인데닐, 인다닐, 테트라히드로나프틸, 플루오레닐, 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 벤조티에닐, 벤족사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 벤조푸라자닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 카르바졸릴, 디벤조푸라닐, 디벤조티오페닐 또는 크산테닐이고, Q 상의 치환기 중 임의의 페닐, 푸릴, 티에닐, 피리딜 또는 헤테로시클릴기는 경우에 따라 플루오로, 클로로, 메틸 및 메톡시 중에서 선택된 치환기를 1개 또는 2개 보유할 수 있는 것인 화학식 Ia의 아미드 유도체 또는 이것의 약학적 허용염이다.
본 발명의 또다른 바람직한 화합물은
R3가 수소 또는 메틸이고,
m은 0, 1 또는 2이며,
R1은 히드록시, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 시아노, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 메틸아미노메틸, 에틸아미노메틸, 디메틸아미노메틸, 디에틸아미노메틸, 2-아미노에톡시, 3-아미노프로폭시, 2-메틸아미노에톡시, 2-에틸아미노에톡시, 3-메틸아미노프로폭시, 3-에틸아미노프로폭시, 2-디메틸아미노에톡시, 2-디에틸아미노에톡시, 3-디메틸아미노프로폭시, 3-디에틸아미노프로폭시, 2-아미노에틸아미노, 3-아미노프로필아미노, 2-메틸아미노에틸아미노, 2-에틸아미노에틸아미노, 3-메틸아미노프로필아미노, 3-에틸아미노프로필아미노, 2-디메틸아미노에틸아미노, 2-디에틸아미노에틸아미노, 3-디메틸아미노프로필아미노, 3-디에틸아미노프로필아미노, N-(2-아미노에틸)-N-메틸아미노, N-(3-아미노프로필)-N-메틸아미노, N-(2-메틸아미노에틸)-N-메틸아미노, N-(2-에틸아미노에틸)-N-메틸아미노, N-(3-메틸아미노프로필)-N-메틸아미노, N-(3-에틸아미노프로필)-N-메틸아미노, N-(2-디메틸아미노에틸) -N-메틸아미노, N-(2-디에틸아미노에틸)-N-메틸아미노, N-(3-디메틸아미노프로필)-N-메틸아미노, N-(3-디에틸아미노프로필)-N-메틸아미노, 2-피리딜메틸, 3-피리딜메틸, 4-피리딜메틸, 2-피리딜메톡시, 3-피리딜메톡시, 4-피리딜메톡시, 피롤리딘-1-일, 피페리디노, 모르폴리노, 피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 호모피페라진-1-일, 4-메틸호모피페라진-1-일, 4-아세틸피페라진-1-일, 피롤리딘-1-일메틸, 피페리디노메틸, 모르폴리노메틸, 피페라진-1-일메틸, 4-메틸피페라진-1-일메틸, 4-아세틸피페라진-1-일메틸, 피롤리딘-3-일옥시, 1-메틸피롤리딘-3-일옥시, 피페리딘-4-일옥시, 1-메틸피페리딘-4-일옥시, 2-(피롤리딘-1-일)에톡시, 3-(피롤리딘-1-일)프로폭시, 2-피페리디노에톡시, 3-피페리디노프로폭시, 2-모르폴리노에톡시, 3-모르폴리노프로폭시, 2-피페라진-1-일에톡시, 3-피페라진-1-일프로폭시, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시, 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시, 2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시 또는 3-(4-아세틸피페라진-1-일)프로폭시이고,
n은 0 또는 1이며,
R2는 플루오로, 클로로 또는 메틸이고,
q는 0이며,
Q는 히드록시, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아미노, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 메틸렌디옥시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디 에틸아미노, 아미노메틸, 메틸아미노메틸, 에틸아미노메틸, 디메틸아미노메틸, 디에틸아미노메틸, 2-히드록시에톡시, 3-히드록시프로폭시, 2-메톡시에톡시, 2-에톡시에톡시, 3-메톡시프로폭시, 3-에톡시프로폭시, 2-아미노에톡시, 3-아미노프로폭시, 2-메틸아미노에톡시, 2-에틸아미노에톡시, 3-메틸아미노프로폭시, 3-에틸아미노프로폭시, 2-디메틸아미노에톡시, 2-디에틸아미노에톡시, 3-디메틸아미노프로폭시, 3-디에틸아미노프로폭시, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리딜메틸, 3-피리딜메틸, 4-피리딜메틸, 2-피리딜메톡시, 3-피리딜메톡시, 4-피리딜메톡시, 피롤리딘-1-일, 피페리디노, 모르폴리노, 피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 호모피페라진-1-일, 4-메틸호모피페라진-1-일, 4-아세틸피페라진-1-일, 피롤리딘-1-일메틸, 피페리디노메틸, 모르폴리노메틸, 피페라진-1-일메틸, 4-메틸피페라진-1-일메틸, 4-아세틸피페라진-1-일메틸, 피롤리딘-3-일옥시, 1-메틸피롤리딘-3-일옥시, 피페리딘-4-일옥시, 1-메틸피페리딘-4-일옥시, 2-피롤리딘-1-일에톡시, 3-피롤리딘-1-일프로폭시, 2-피페리디노에톡시, 3-피페리디노프로폭시, 2-모르폴리노에톡시, 3-모르폴리노프로폭시, 2-피페라진-1-일에톡시, 3-피페라진-1-일프로폭시, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시, 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시, 2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시 및 3-(4-아세틸피페라진-1-일)프로폭시 중에서 선택된 치환기를 경우에 따라 1개 또는 2개 보유하는 페닐, 2-푸릴, 2-티에닐, 4-옥사졸릴, 5-이소옥사졸릴, 4-티아졸릴, 5-이소티아졸릴, 2-피리딜, 3-피리딜,4-피리딜, 2-벤조푸라닐, 2-인돌릴, 5-벤조티에닐, 2-벤족사졸릴, 2-벤즈이미다졸릴, 2-벤조티아졸릴, 4-벤조푸라자닐, 2-퀴놀릴, 6-퀴놀릴, 7-퀴놀릴, 3-이소퀴놀릴, 6-퀴나졸리닐, 7-퀴나 졸리닐, 6-퀴녹살리닐 또는 7-퀴녹살리닐인 것인 화학식 Ib의 아미드 유도체 또는 그 약학적 허용염이다.
본 발명의 또다른 바람직한 화합물은
R3이 수소 또는 메틸이고,
m이 0, 1 또는 2이고,
R1은 히드록시, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 시아노, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 메틸아미노메틸, 에틸아미노메틸, 디메틸아미노메틸, 디에틸아미노메틸, 2-아미노에톡시, 3-아미노프로폭시, 2-메틸아미노에톡시, 2-에틸아미노에톡시, 3-메틸아미노프로폭시, 3-에틸아미노프로폭시, 2-디메틸아미노에톡시, 2-디에틸아미노에톡시, 3-디메틸아미노프로폭시, 3-디에틸아미노프로폭시, 2-아미노에틸아미노, 3-아미노프로필아미노, 2-메틸아미노에틸아미노, 2-에틸아미노에틸아미노, 3-메틸아미노프로필아미노, 3-에틸아미노프로필아미노, 2-디메틸아미노에틸아미노, 2-디에틸아미노에틸아미노, 3-디메틸아미노프로필아미노, 3-디에틸아미노프로필아미노, N-(2-아미노에틸)-N-메틸아미노, N-(3-아미노프로필)-N-메틸아미노, N-(2-메틸아미노에틸)-N-메틸아미노, N-(2-에틸아미노에틸)-N-메틸아미노, N-(3-메틸아미노프로필)-N-메틸아미노, N-(3-에틸아미노프로필)-N-메틸아미노, N-(2-디메틸아미노에틸) -N-메틸아미노, N-(2-디에틸아미노에틸)-N-메틸아미노, N-(3-디메틸아미노프로필)-N-메틸아미노, N-(3-디에틸아미노프로필)-N-메틸아미노, 2-피리딜메틸, 3-피리딜메 틸, 4-피리딜메틸, 2-피리딜메톡시, 3-피리딜메톡시, 4-피리딜메톡시, 피롤리딘-1-일, 피페리디노, 모르폴리노, 피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 호모피페라진-1-일, 4-메틸호모피페라진-1-일, 4-아세틸피페라진-1-일, 피롤리딘-1-일메틸, 피페리디노메틸, 모르폴리노메틸, 피페라진-1-일메틸, 4-메틸피페라진-1-일메틸, 4-아세틸피페라진-1-일메틸, 피롤리딘-3-일옥시, 1-메틸피롤리딘-3-일옥시, 피페리딘-4-일옥시, 1-메틸피페리딘-4-일옥시, 2-(피롤리딘-1-일)에톡시, 3-(피롤리딘-1-일)프로폭시, 2-피페리디노에톡시, 3-피페리디노프로폭시, 2-모르폴리노에톡시, 3-모르폴리노프로폭시, 2-피페라진-1-일에톡시, 3-피페라진-1-일프로폭시, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시, 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시, 2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시 또는 3-(4-아세틸피페라진-1-일)프로폭시이고,
n은 0 또는 1이며,
R2는 플루오로, 클로로 또는 메틸이고,
q는 0이며,
Q는 히드록시, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아미노, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 메틸렌디옥시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 아미노메틸, 메틸아미노메틸, 에틸아미노메틸, 디메틸아미노메틸, 디에틸아미노메틸, 2-히드록시에톡시, 3-히드록시프로폭시, 2-메톡시에톡시, 2-에톡시에톡시, 3-메톡시프로폭시, 3-에톡시프로폭시, 2-아미노에톡시, 3-아미노프로폭시, 2-메틸아미노에톡시, 2-에틸아미노에톡시, 3-메틸아미노프로폭시, 3-에틸아미노프로폭시, 2-디메틸아미노에톡시, 2-디에틸아미노에톡시, 3-디메틸아미노프로폭시, 3-디에틸아미노프로폭시, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리딜메틸, 3-피리딜메틸, 4-피리딜메틸, 2-피리딜메톡시, 3-피리딜메톡시, 4-피리딜메톡시, 피롤리딘-1-일, 피페리디노, 모르폴리노, 피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 호모피페라진-1-일, 4-메틸호모피페라진-1-일, 4-아세틸피페라진-1-일, 피롤리딘-1-일메틸, 피페리디노메틸, 모르폴리노메틸, 피페라진-1-일메틸, 4-메틸피페라진-1-일메틸, 4-아세틸피페라진-1-일메틸, 피롤리딘-3-일옥시, 1-메틸피롤리딘-3-일옥시, 피페리딘-4-일옥시, 1-메틸피페리딘-4-일옥시, 2-피롤리딘-1-일에톡시, 3-피롤리딘-1-일프로폭시, 2-피페리디노에톡시, 3-피페리디노프로폭시, 2-모르폴리노에톡시, 3-모르폴리노프로폭시, 2-피페라진-1-일에톡시, 3-피페라진-1-일프로폭시, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시, 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시, 2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시 및 3-(4-아세틸피페라진-1-일)프로폭시 중에서 선택된 치환기를 경우에 따라 1개 또는 2개 보유하는 페닐, 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜인 화학식 Ib의 아미드 유도체 또는 그 약학적 허용염이다.
본 발명의 또다른 바람직한 화합물은
R3은 수소 또는 메틸이고,
m이 1 또는 2이고,
R1은 히드록시, 플루오로, 클로로, 메틸, 메톡시, 디메틸아미노메틸, 디에틸아미노메틸, 2-디메틸아미노에톡시, 2-디에틸아미노에톡시, 3-디메틸아미노프로폭시, 3-디에틸아미노프로폭시, 3-디메틸아미노-2-히드록시프로폭시, 3-디에틸아미노 -2-히드록시프로폭시, 2-아미노에틸아미노, 3-아미노프로필아미노, 4-아미노부틸아 미노, 3-메틸아미노프로필아미노, 2-디메틸아미노에틸아미노, 2-디에틸아미노에틸아미노, 3-디메틸아미노프로필아미노, 4-디메틸아미노부틸아미노, 3-아미노-2-히드록시프로필아미노, 3-디메틸아미노-2-히드록시프로필아미노, N-(2-디메틸아미노에틸)-N-메틸아미노, N-(3-디메틸아미노프로필)-N-메틸아미노, 피롤리딘-1-일, 모르폴리노, 피페리디노, 피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 4-에틸피페라진-1-일, 4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일, 호모피페라진-1-일, 4-메틸호모피페라진-1-일, 피페라진-1-일메틸, 4-메틸피페라진-1-일메틸, 호모피페라진-1-일메틸, 4-메틸호모피페라진-1-일메틸, 모르폴리노메틸, 3-아미노피롤리딘-1일메틸, 3-히드록시피롤리딘-1-일메틸, 4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일메틸, 피롤리딘-3-일옥시, 1-메틸피롤리딘-3-일옥시, 피페리딘-4-일옥시, 1-메틸피페리딘-4-일옥시, 1-벤질피페리딘-4-일옥시, 2-피롤리딘-1-일에톡시, 3-피롤리딘-1-일프로폭시, 2-피페리디노에톡시, 3-피페리디노프로폭시, 2-모르폴리노에톡시, 3-모르폴리노프로폭시, 2-피페라진-1-일에톡시, 3-피페라진-1-일프로폭시, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시, 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시, 2-히드록시-3-피롤리딘-1-일프로폭시, 2-히드록시-3-피페리디노프로폭시, 2-히드록시-3-모르폴리노프로폭시, 피페리딘-4-일아미노, 1-메틸피페리딘-4-일아미노, 1-벤질피페리딘-4-일아미노, 2-피롤리딘-1-일에틸아미노, 3-피롤리딘-1-일프로필아미노, 2-모르폴리노에틸아미노, 3-모르폴리노프로필아미노, 2-피페리디노에틸아미노, 3-피페리디노프로필아미노, 2-피페라진-1-일에틸아미노, 3-피페라진-1-일프로필아미노, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸아미노, 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필아미노, 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸아미노, 3-(1-메틸피롤리딘-2- 일)프로필아미노, 2-디메틸아미노에틸아미노메틸, 3-디메틸아미노프로필아미노메틸, 3-디메틸아미노-2,2-디메틸프로필아미노메틸, 2-(1-메틸피롤리딘-2-일에틸)아미노메틸, 3-피롤리딘-1-일프로필아미노메틸, 2-모르폴리노에틸아미노메틸, 3-모르폴리노프로필아미노메틸, 2-피페라진-1-일에틸아미노메틸, 3-(4-메틸피페라진-1-일프로필)아미노메틸 또는 2-피리딜메톡시이며,
n은 0 또는 1이고,
R2는 클로로 또는 메틸이며,
q는 0이고,
Q는 피롤리딘-1-일, 3-히드록시피롤리딘-1-일, 2-히드록시메틸피롤리딘-1-일, 모르폴리노, 피페리디노, 4-히드록시피페리딘-1-일, 피페라진-1-일 및 4-메틸피페라진-1-일 중에서 선택된 치환기를 보유하는 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜인 것인 화학식 Ib의 아미드 유도체 또는 그 약학적 허용염이다.
본 발명의 특히 바람직한 화합물은,
R3가 수소 또는 메틸이고.
m은 1이며,
R1은 디에틸아미노메틸, N-(3-디메틸아미노프로필)-N-메틸아미노, 피롤리딘-1-일, 모르폴리노, 피페리디노, 피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 4-에틸피페라진-1-일, 호모피페라진-1-일, 4-메틸호모피페라진-1-일, 피페라진-1-일메틸, 4-메틸피페라진-1-일메틸, 4-메틸호모피페라진-1-일메틸, 모르폴리노메틸, 3-아미노 피롤리딘-1-일메틸, 3-히드록시피롤리딘-1-일메틸, 피롤리딘-3-일옥시, 피페리딘-4-일옥시, 2-피롤리딘-1-일에톡시, 2-피페리디노에톡시, 2-모르폴리노에톡시, 3-디메틸아미노프로필아미노메틸, 3-디메틸아미노-2,2-디메틸프로필아미노메틸, 2-(1-메틸피롤리딘-2-일에틸)아미노메틸, 3-피롤리딘-1-일프로필아미노메틸, 2-모르폴리노에틸아미노메틸, 3-모르폴리노프로필아미노메틸, 2-피페라진-1-일에틸아미노메틸, 3-(4-메틸피페라진-1-일프로필)아미노메틸 및 2-피리딜메톡시 중에서 선택되며,
n은 0 또는 1이고,
R2는 메틸이며,
q는 0이고,
Q는 피롤리딘-1-일, 모르폴리노, 피페리디노, 피페라진-1-일 및 4-메틸피페라진-1-일 중에서 선택된 치환기를 보유하는 3-피리딜 또는 4-피리딜인 화학식 Ib의 아미드 유도체 또는 그 약학적 허용염이다.
본 발명의 특히 바람직한 또 다른 화합물은
R3가 수소 또는 메틸이고,
m은 1이며,
R1은 디에틸아미노메틸, N-(3-디메틸아미노프로필)-N-메틸아미노, 3-피롤린-1-일, 피롤리딘-1-일, 모르폴리노, 피페리디노, 호모피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 4-에틸피페라진-1-일, 호모피페라진-1-일, 4-메틸호모피 페라진-1-일, 피페라진-1-일메틸, 4-메틸피페라진-1-일메틸, 호모피페라진-1-일메틸, 4-메틸호모피페라진-1-일메틸, 모르폴리노메틸, 3-아미노피롤리딘-1-일메틸, 3-히드록시피롤리딘-1-일메틸, 피롤리딘-3-일옥시, N-메틸피롤리딘-3-일옥시, 피페리딘-4-일옥시, N-메틸피페리딘-4-일옥시, 호모피페리딘-4-일옥시, N-메틸호모피페리딘-4-일옥시, 2-피롤리딘-1-일에톡시, 2-피페리디노에톡시, 2-모르폴리노에톡시, 3-디메틸아미노프로필아미노메틸, 3-디메틸아미노-2,2-디메틸프로필아미노메틸, 2-(1-메틸피롤리딘-2-일에틸)아미노메틸, 3-피롤리딘-1-일프로필아미노메틸, 2-모르폴리노에틸아미노메틸, 3-모르폴리노프로필아미노메틸, 2-피페라진-1-일에틸아미노메틸, 3-(4-메틸피페라진-1-일프로필)아미노메틸, 2-피리딜메톡시, 4-티아졸릴메톡시 및 2-메틸티아졸-4-일메톡시 중에서 선택되며,
n은 0 또는 1이고,
R2는 메틸이며,
q는 0이고,
Q는 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 메톡시, 시클로펜틸옥시, 아세트아미도, N-메틸메탄설폰아미도, 2-푸릴, 아제티딘-1-일, 3-피롤린-1-일, 피롤리딘-1-일, 모르폴리노, 피페리디노, 호모피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 호모피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일 및 4-메틸호모피페라진-1-일 중에서 선택된 치환기를 1개 또는 2개 보유하는 페닐이거나, 또는 Q는 1-플루오레닐 또는 4-디벤조푸라닐이거나, 또는 Q는 아제티딘-1-일, 3-피롤린-1-일, 피롤리딘-1-일, 모르폴리노, 피페리디노, 호모피페리디노, 피페라진-1-일, 호모피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일 및 4-메틸호모피페라진-1-일 중에서 선택된 치환기를 보유하는 3-피리딜 또는 4-피리딜인 화학식 Ib의 아미드 유도체 또는 그 약학적 허용염이다.
본 발명의 또다른 특히 바람직한 화합물은
R3가 수소 또는 메틸이고,
m은 1이며,
R1은 4-메틸피페라진-1-일 또는 N-(3-디메틸아미노프로필)-N-메틸아미노이고,
n은 0 또는 1이며,
R2는 6-메틸이고,
q는 0이며,
Q는 2-모르폴리노피리드-4-일인 화학식 Ib의 아미드 유도체 또는 그 약학적 허용염이다.
본 발명의 또다른 특히 바람직한 화합물은
R3가 수소 또는 메틸이고,
m은 1이며,
R1은 4-메틸피페라진-1-일, 4-메틸호모피페라진-1-일 또는 N-(3-디메틸아미노프로필)-N-메틸아미노이고,
n은 0 또는 1이며,
R2는 6-메틸이고,
q는 0이며,
Q는 2-피롤리딘-1-일피리드-4-일, 2-(3-피롤린-1-일)피리드-4-일, 2-피페리디노피리드-4-일, 2-모르폴리노피리드-4-일, 1-플루오레닐, 디벤조푸란-4-일, 3-아세트아미도페닐 또는 3-(2-푸릴)페닐인 화학식 Ib의 아미드 유도체 또는 그 약학적 허용염이다.
본 발명의 또다른 특히 바람직한 화합물은
R3가 수소이고,
m은 1이며,
R1이 피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 4-메틸호모피페라진-1-일 또는 N-(3-디메틸아미노프로필)-N-메틸아미노이고,
n은 0 또는 1이며,
R2는 6-메틸 또는 6-플루오로이고,
q는 0이며,
Q는 2-아제티딘-1-일피리드-4-일, 2-피롤리딘-1-일피리드-4-일, 2-(3-피롤린-1-일)피리드-4-일, 2-피페리디노피리드-4-일, 2-모르폴리노피리드-4-일, 1-플루오레닐, 디벤조푸란-4-일, 5-(4-클로로페닐)푸란-2-일, 4-(4-클로로페닐)티엔-2-일, 2-메톡시페닐, 3-에톡시페닐, 3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페 닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 3-아세트아미도페닐, 3-(4-플루오로페닐)페닐, 3-(2-푸릴)페닐, 3-플루오로-5-피롤리딘-1-일페닐, 3-플루오로-5-피페리디노페닐, 3-플루오로-5-모르폴리노페닐 또는 3-모르폴리노-5-트리플루오로메틸페닐인 화학식 Ib의 아미드 유도체 또는 그 약학적 허용염이다.
본 발명의 특히 바람직한 화합물은, 예를 들어
6-[N-(3-디메틸아미노프로필)-N-메틸아미노]-3-[2-메틸-5-(2-모르폴리노피리드-4-일카르보닐아미노)페닐]-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온,
6-[N-(3-디메틸아미노프로필)-N-메틸아미노]-2-메틸-3-[2-메틸-5-(2-모르폴리노피리드-4-일카르보닐아미노)페닐]-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온,
6-[N-(3-디메틸아미노프로필)-N-메틸아미노]-3-[5-(2-모르폴리노피리드-4-일카르보닐아미노)페닐]-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온,
6-(4-메틸피페라진-1-일)-3-[2-메틸-5-(2-모르폴리노피리드-4-일카르보닐아미노)페닐]-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온 또는
8-[N-(3-디메틸아미노프로필)-N-메틸아미노]-3-[2-메틸-5-(2-모르폴리노피리드-4-일카르보닐아미노)페닐]-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온
또는 이들의 약학적 허용염이다.
본 발명의 특히 바람직한 또다른 화합물은, 예를 들어
3-[2-메틸-5-(2-피롤리딘-1-일피리드-4-일카르보닐아미노)페닐]-6-(4-메틸피페라진-1-일)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온,
3-[2-메틸-5-(2-피페리디노피리드-4-일카르보닐아미노)페닐]-6-(4-메틸피페 라진-1-일)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온,
3-{2-메틸-5-[2-(3-피롤린-1-일)피리드-4-일카르보닐아미노]페닐}-6-(4-메틸피페라진-1-일)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온,
3-[5-디벤조푸란-4-일카르보닐아미노-2-메틸페닐]-6-(4-메틸피페라진-1-일)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온,
3-{5-[3-(2-푸릴)벤즈아미도]-2-메틸페닐}-6-(4-메틸피페라진-1-일)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온, 또는
3-[5-(3-아세트아미도벤즈아미도]-2-메틸페닐}-6-(4-메틸피페라진-1-일)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온,
또는 이들의 약학적 허용염이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 아미드 유도체 또는 이의 약학적 허용염 또는 생체내에서 분해가능한 에스테르는, 화학적으로 관련된 화합물의 제조에 적용할 수 있는 임의의 공지된 기법을 이용하여 제조할 수 있다. 화학식 Ia 또는 Ib의 신규한 아미드 유도체의 제조를 위해 이러한 방법을 사용하는 경우, 이러한 방법은 본 발명의 추가의 특징이며, 후술하는 대표적인 변법에 의해 예시되는데, 이때 다른 특별한 언급이 없는 경우, X, R1, R2, R3, m, n, q 및 Q는 상기 정의한 의미 중 임의의 의미이다. 필요한 출발 물질은 유기 화학 분야의 표준 방법으로 얻을 수 있다. 이러한 출발 물질의 제법은 후술하는 대표적인 변법 및 첨부한 실시예와 함께 기술되어 있다. 또는, 필요한 출발 물질은 유기 화학 분야의 당업자에게 예시된 것과 유사한 절차로 얻을 수 있다.
(a) 화학식 Ia의 화합물, 이의 약학적 허용염 또는 생체내에서 분해가능한 에스테르는 하기 화학식 II의 N-페닐-2-아미노벤즈아미드와 하기 화학식 III의 카르복실산 또는 이의 반응성 유도체를 반응시키고, 필요하다면
(i) 임의의 보호기를 제거하고,
(ii) 경우에 따라 약학적 허용염 또는 생체내에서 분해가능한 에스테르를 형성하는 방법으로 제조할 수 있다:
Figure 112001023781994-pct00003
Figure 112001023781994-pct00004
상기 식에서, 가변의 기는 상기 정의한 것과 동일한 의미이며, 임의의 작용기는 필요에 따라 보호된다.
화학식 III의 카르복실산의 적합한 반응성 유도체는, 예를 들어 아실 할라이드, 예컨대 산과 무기산 클로라이드의 반응에 의해 형성된 아실 클로라이드(예, 티오닐 클로라이드); 혼합 무수물, 예를 들어 산과 클로로포르메이트(예, 이소부틸 클로로포르메이트)의 반응에 의해 형성된 무수물; 활성 에스테르, 예를 들어 산과 페놀(예, 펜타플루오로페놀), 에스테르(예, 펜타플루오로페닐 트리플루오로아세테이트) 또는 알콜(예, N-히드록시벤조트리아졸)의 반응에 의해 형성된 에스테르; 아실 아지드, 예를 들어 산과 아지드(예, 디페닐포스포릴 아지드)의 반응에 의해 형성된 아지드; 아실 시아나이드, 예를 들어 산과 시아나이드(예, 디에틸포스포릴 시아나이드)의 반응에 의해 형성된 시아나이드; 또는 산과 카르보디이미드(예, 디시클로헥실카르보디이미드)의 반응 생성물이다. 화학식 III의 카르복실산의 바람직한 반응성 유도체는 예를 들어, 화학식 III의 카르복실산의 상응하는 오르토 산의 에스테르(예, 트리메틸 에스테르 또는 트리에틸 에스테르 같은 트리알킬 에스테르)이다. R3이 수소인 화학식 III의 카르복실산에서, 적합한 오르토 산 에스테르는 티에닐 오르토포르메이트이고, R3이 메틸인 화학식 III의 카르복실산에서, 적합한 오르토 산 에스테르는 트리에틸 오르토아세테이트이다.
상기 반응은, 예를 들어 알칼리 또는 알칼리 토금속 카르보네이트, 알콕시드, 히드록시드 또는 하이드리드와 같은 적합한 염기, 예를 들어 탄산나트륨, 탄산칼륨, 나트륨 에톡시드, 칼륨 부톡시드, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수소화나트륨 또는 수소화칼륨, 또는 알킬-리튬과 같은 유기금속성 염기, 예를 들어 n-부틸-리튬, 또는 디알킬아미노-리튬, 예를 들어 리튬 디-이소프로필아미드, 또는 예를 들어 유기 아민 염기, 예를 들어 피리딘, 2,6-루티딘, 콜리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, 모르폴린 또는 디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔의 존재 하에 편리하게 수행할 수 있다.
또한, 상기 반응은 적합한 산, 예를 들어 무기산 또는 유기산(예, 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산 또는 말레산)의 존재 하에 편리하게 수행할 수 있다.
또한, 상기 반응은 적합한 불활성 용매 또는 희석제, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 메틸렌 클로라이드, 1,2-디메톡시에탄, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리딘-2-온, 디메틸설폭시드 또는 아세톤의 존재하에, 일정 범위의 온도, 예를 들어 0 내지 150℃, 편리하게는 75℃ 또는 그 부근의 온도에서 수행하는 것이 바람직하다.
일반적으로 보호기는 당업자에게 공지되거나, 또는 관련 문헌에 소정의 기를 보호하기 위해 적합한 것으로 기재된 기 중에서 선택할 수 있으며, 종래의 방법으로 도입할 수 있다. 보호기는 문헌 또는 당업자에게 소정의 보호기를 제거하는데 적합한 것으로 알려진 임의의 편리한 방법으로 제거할 수 있는데, 그러한 방법은 분자내 다른 위치에 있는 기의 장애를 최소화하면서 보호기의 제거를 실시할 수 있도록 선택된다.
보호기의 특정 예는 편의상 기술한 것이며, 예를 들어 저급 알길에서 사용한 "저급"이란 용어는 1 내지 4개의 탄소 원자를 보유하는 기를 의미한다. 이들 예는 비제한적인 것으로 이해되어야 한다. 보호기를 제거하기 위한 방법의 특정 예가 후술되는데, 이 역시 비제한적인 예이다. 본원에 특별히 언급하지 않은 보호기의 사용 및 탈보호 방법은 본원의 범위 내에 포함되는 것이다.
카르복시 보호기는 에스테르 형성 지방족 또는 아릴지방족 알콜의 잔기 또는 에스테르 형성 실라놀의 잔기이다(상기 알콜 또는 실라놀은 1 내지 20개의 탄소원 자를 보유하는 것이 바람직하다). 카르복시 보호기의 예로는 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C12)알킬기(예, 이소프로필, t-부틸); 저급 알콕시 저급 알킬기(예, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 이소부톡시메틸); 저급 지방족 아실옥시 저급 알킬기(예, 아세톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 부티릴옥시메틸, 피발로일옥시메틸); 저급 알콕시카르보닐옥시 저급 알킬기(예, 1-메톡시카르보닐옥시에틸, 1-에톡시카르보닐옥시에틸); 아릴 저급 알킬기(예, 벤질, p-메톡시벤질, o-니트로벤질, p-니트로벤질, 벤즈히드릴 및 프탈리딜); 트리(저급 알킬)실릴기(예, 트리메틸실릴 및 t-부틸디메틸실릴); 트리(저급 알킬)실릴 저급 아릴기(예, 트리메틸실릴에틸); 및 (C2-C6)알케닐기(예, 알릴 및 비닐에틸) 등이 있다. 카르복실 보호기의 제거를 위해 특히 적합한 방법의 예로는 산 촉매된 가수분해, 염기 촉매된 가수분해, 금속 촉매된 가수분해 또는 효소 촉매된 가수분해를 들 수 있다.
히드록시 보호기의 예로는 저급 알킬기(예, t-부틸); 저급 알케닐기(예, 알릴); 저급 알카노일기(예, 아세틸); 저급 알콕시카르보닐기(예, t-부톡시카르보닐); 저급 알케닐옥시카르보닐기(예, 알릴옥시카르보닐); 아릴 저급 알콕시카르보닐기(예, 벤조일옥시카르보닐, p-메톡시벤질옥시카르보닐, o-니트로벤질옥시카르보닐, p-니트로벤질옥시카르보닐); 트리 저급 알킬실릴(예, 트리메틸실릴, t-부틸디메틸실릴); 및 아릴 저급 알킬(예, 벤질)기를 들 수 있다.
아미노 보호기의 예로는 포르밀, 아르알킬기(예, 벤질 및 치환된 벤질, p-메톡시벤질, 니트로벤질 및 2,4-디메톡시벤질 및 트리페닐메틸); 디-p-아니실메틸 및 푸릴메틸기; 저급 알콕시카르보닐(예, t-부톡시카르보닐); 저급 알케닐옥시카르보닐(예, 알릴옥시카르보닐); 아릴 저급 알콕시카르보닐기(예, 벤질옥시카르보닐, p-메톡시벤질옥시카르보닐, o-니트로벤질옥시카르보닐, p-니트로벤질옥시카르보닐; 트리알킬실릴(예, 트리메틸실릴 및 t-부틸디메틸실릴); 알킬리덴(예, 메틸리덴); 벤질리덴 및 치한된 벤질리덴기를 들 수 있다.
히드록시 및 아미노 보호기를 제거하는 적합한 방법으로는 예를 들어, p-니트로벤질옥시카르보닐과 같은 기를 위한 산 촉매된 가수분해, 염기 촉매된 가수분해, 금속 촉매된 가수분해 또는 효소 촉매된 가수분해, 벤질과 같은 기를 위한 수소화 및 o-니트로벤질옥시카르보닐과 같은 기를 위한 광분해를 들 수 있다.
반응 조건 및 시약에 관한 일반적인 지침은 문헌[참조: Jerry March, Advanced Organic Chemistry(4th Ed.), John Wiley & Son (1992)]에 기재되어 있다. 또한, 보호기에 대한 일반적인 지침은 문헌[참조: Green 등, Protective Groups in Organic Synthesis(2nd Ed.), John Wiley & Son]에 기재되어 있다.
화학식 II의 N-페닐-2-아미노벤즈아미드는 하기 화학식 IV의 상응하는 니트로 화합물의 환원에 의해 제조할 수 있다.
Figure 112001023781994-pct00005
전형적인 반응 조건은 촉매, 예를 들어 탄소상 팔라듐과 같은 금속 촉매의 존재 하에 암모늄 포르메이트 또는 수소 기체의 사용을 포함한다. 또는, 용해 금속 환원은 예를 들어 산(예, 무기산 또는 유기산, 예를 들어 염화수소산, 브롬화수소산, 황산 또는 아세트산)의 존재 하에 철을 이용하여 수행할 수 있다. 상기 반응은 유기 용매(바람직하게는 극성 양성자성 용매)의 존재 하에, 바람직하게는 예를 들어 약 60℃로 가열하면서 수행하는 것이 편리하다. 임의의 작용기는 필요에 따라 보호 및 탈보호된다.
X가 -NHCO-인 화학식 IV의 니트로벤젠은 하기 화학식 V의 아닐린과 하기 화학식 VI의 카르복실산 또는 상기한 바와 같은 이의 반응성 유도체를 표준 아미드 결합 형성 조건하에서 반응시켜 제조할 수 있다:
Figure 112001023781994-pct00006
HO2C-(CH2)q-Q
상기 식에서, 가변기는 이미 정의한 것과 동일한 의미이며, 임의의 작용기는 필요에 따라 보호된다.
일반적인 조건은 예를 들어, 할로 시약(예, 옥살릴 클로라이드)을 이용한 처리에 의해 화학식 VI의 화합물의 카르복시기를 활성화시켜 상온에서 유기 용매 중에 아실 할라이드를 형성하고, 이어서 상기 활성화된 화합물과 화학식 V의 아닐린을 반응시키는 것을 포함한다. 임의의 작용기는 필요에 따라 보호 및 탈보호된다. 카르보디이미드 커플링제는 극한이 아닌 온도, 예를 들어 -10 내지 40℃, 전형적으로 약 20℃의 상온에서 유기 용매(바람직하게는, 무수 극성 양성자성 유기 용매)의 존재 하에 사용하는 것이 편리하다.
화학식 V의 아닐린은, 하기 화학식 VII의 벤조산 또는 상기한 바와 같은 이의 활성화된 유도체와 하기 화학식 VIII의 아닐린을 상기한 바와 같은 적합한 아미드 결합 형성 조건 하에서 반응시켜 제조할 수 있다:
Figure 112001023781994-pct00007
Figure 112001023781994-pct00008
또한, X가 -NHCO-인 화학식 IV의 니트로벤젠은 화학식 VII의 벤조산 또는 상기한 바와 같은 이의 활성화된 유도체와 하기 화학식 IX의 아닐린을 상기한 바와 같은 적합한 아미드 결합 형성 조건 하에서 반응시켜 제조할 수 있다:
Figure 112001023781994-pct00009
실시예에 예시된 바와 같은 상응하는 반응을 이용하여 X가 -CONH-인 화학식 IV의 니트로벤젠을 제조한다.
(b) X가 -NHCO-인 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약학적 허용염 또는 생체내에서 분해가능한 에스테르는, 상기한 바와 같은 표준 아미드 결합 형성 조건 하에서 하기 화학식 X의 아닐린과 하기 화학식 VI의 카르복실산 또는 상기한 바와 같은 이의 반응성 유도체를 반응시키고, 필요하다면
(i) 임의의 보호기를 제거하고,
(ii) 필요에 따라 약학적 허용염 또는 생체 내에서 분해가능한 에스테르를 형성하는 방법으로 제조할 수 있다:
Figure 112001023781994-pct00010
화학식 VI
HO2C-(CH2)q-Q
상기 식에서, 가변의 기는 이미 정의한 것과 동일한 의미이며, 임의의 작용 기는 필요에 따라 보호된다.
상기 반응은 상기한 바와 같은 적합한 염기의 존재 하에 수행하는 것이 바람직하다. 상기 반응은 적합한 불활성 용매 또는 희석제, 예를 들어 테트라히드로푸란, 메틸렌 클로라이드, 1,2-디메톡시에탄, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리딘-2-온, 디메틸설폭시드 또는 아세톤의 존재 하에서, 일정 범위의 온도, 예를 들어 -78 내지 150℃, 편리하게는 상온 또는 그 부근의 온도에서 수행하는 것이 바람직하다.
일반적으로, 카르보디이미드 커플링제는 극한이 아닌 온도, 예를 들어 -10 내지 40℃, 전형적으로 약 20℃의 상온에서 유기 용매(바람직하게는 무수 극성 양성자성 유기 용매)의 존재 하에 사용한다.
화학식 X의 아닐린은 상기한 바와 같은 표준 조건 하에서 하기 화학식 XI의 상응하는 니트로 화합물을 환원시켜 제조할 수 있다:
Figure 112001023781994-pct00011
화학식 XI의 니트로 화합물은 하기 화학식 XII의 N-페닐-2-아미노벤즈아미드와 화학식 III의 카르복실산 또는 이의 반응성 유도체를 반응시켜 제조할 수 있다:
Figure 112001023781994-pct00012
화학식 III
Figure 112001023781994-pct00013
상기 식에서, 가변의 기는 이미 정의한 것과 동일한 의미이며, 임의의 작용기는 필요에 따라 보호된다.
(c) R1 또는 Q 상의 치환기가 (C1-C6)알콕시 또는 치환된 (C1-C 6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬아미노, 디-[(C1-C6)알킬]아미노 또는 치환된 (C1-C6)알킬아미노인 화학식 Ia의 화합물은 편리하게는 상기한 바와 같은 적합한 염기의 존재 하에서, R1 또는 Q 상의 치환기가 적절히 히드록시, 머캅토 또는 아미노인 화학식 Ia의 아미드 유도체를 알킬화시켜 제조할 수 있다.
상기 반응은 적합한 불활성 용매 또는 희석제, 예를 들어 할로겐화된 용매(예, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 또는 사염화탄소), 에테르(예, 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산), 방향족 용매(예, 톨루엔) 또는 양쪽성 비양성자성 용매(예, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리딘-2-온 또는 디메틸설폭시드)의 존재 하에 수행하는 것이 바람직하다. 상기 반응은 일정 범위의 온도, 예를 들어 10 내지 150℃, 바람직하게는 20 내지 80℃의 온도에서 수행하는 것이 편리하다.
적합한 알킬화제는 상기한 바와 같은 적합한 염기의 존재 하에, 상기한 바와 같은 적합한 불활성 용매 또는 희석제의 존재 하에서, 그리고 일정 범위의 온도, 예를 들어 10 내지 140℃, 편리하게는 상온 또는 그 부근의 온도에서 예를 들어, 히드록시에서 알콕시 또는 치환된 알콕시로의 알킬화, 또는 머캅토에서 알킬티오로의 알킬화, 또는 아미노에서 알킬아미노 또는 치환된 알킬아미노, 예를 들어 알킬 또는 치환된 알킬 할라이드(예, (C1-C6)알킬 클로라이드, 브로마이드 또는 요오다이드 또는 치환된 (C1-C6)알킬 클로라이드, 브로마이드 또는 요오다이드)로의 알킬화를 위해 당업계에 공지된 임의의 제제이다.
(d) Q 상의 치환기가 아미노, (C1-C6)알킬아미노, 디-[(C1-C6)알킬]아미노, 치환된 (C1-C6)알킬아미노, 치환된 N-(C1-C6)알킬-(C2-C6)알킬아미노 또는 N-결합된 헤테로시클릴기인 화학식 Ia의 화합물은, 편리하게는 상기한 바와 같은 적합한 염기의 존재 하에 Q 상의 치환기가 적합한 이탈기인 화학식 Ia의 아미드 유도체와 적합한 아민을 반응시켜 제조할 수 있다.
적합한 이탈기는, 예를 들어 할로게노기(예, 플루오로, 클로로 또는 브로모), 메탄설포닐옥시와 같은 (C1-C6)알칸설포닐옥시기 또는 4-톨루엔설포닐옥시와 같은 아릴설포닐옥시기이다.
상기 반응은 상기한 바와 같은 적합한 불활성 희석제 또는 담체의 존재 하에, 일정 범위의 온도, 예를 들어 20 내지 200℃, 편리하게는 75 내지 150℃에서 수행하는 것이 편리하다.
(e) R1 또는 Q 상의 치환기가 (C1-C6)알카노일아미노 또는 치환된 (C2 -C6)알카노일아미노인 화학식 Ia의 화합물은 R1 또는 Q 상의 치환기가 아미노인 화학식 Ia의 화합물을 아실화시켜 제조할 수 있다.
적합한 아실화제는 아미노를 아실아미노로 아실화시키는 것으로 공지된 임의의 제제, 예를 들어 편리하게는 상기 정의된 바와 같은 적절한 염기의 존재하에, 아실 할라이드(예, (C1-C6)알카노일 클로라이드 또는 브로마이드), 알칸산 무수물 또는 혼합형 무수물, 예를 들어 아세트산 무수물과 같은 (C1-C6)알카노산 무수물 또는 전술한 바와 같은 적절한 염기의 존재하에 알칸산과 (C1-C6)알콕시카르보닐 할라이드(예, (C1-C6)알콕시카르보닐 클로라이드)의 반응으로 형성된 혼합형 무수물이 있다. 일반적으로, 상기 아실화는 상기한 바와 같은 적합한 불활성 용매 또는 희석제의 존재 하에서, 일정 범위의 온도, 예를 들어 -30 내지 120℃, 편리하게는 상온 또는 상온 부근의 온도에서 수행한다.
(f) R1 또는 Q 상의 치환기가 (C1-C6)알칸설포닐아미노인 화학식 Ia의 화합물은 R1 또는 Q 상의 치환기가 아미노인 화학식 Ia의 화합물과 (C1-C6)알칸설폰산 또는 이의 활성화된 유도체를 반응시켜 제조할 수 있다.
(C1-C6)알칸설폰산의 적합한 활성화된 유도체는, 예를 들어 알칸설포닐 할라이드(예, 티오닐 클로라이드와 같이 무기산 클로라이드와 설폰산의 반응에 의해 형성된 알칸설포닐 클로라이드)이다. 상기 반응은 상기한 바와 같은 적합한 염기, 특히 피리딘의 존재 하에, 상기한 바와 같은 적합한 불활성 용매 또는 희석제, 특히 메틸렌 클로라이드 내에서 수행하는 것이 바람직하다.
(g) R1 또는 Q 상의 치환기가 카르복시, 카르복시-(C1-C6)알킬, 카르복시-(C1-C6)알콕시, 카르복시-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1 -C6)알킬-카르복시-(C1-C6)알킬아미노 또는 카르복시-(C2-C6)알카노일아미노인 화학식 Ia의 화합물은 R1 또는 Q 상의 치환기가 적절히 (C1-C6)알콕시카르보닐, (C1-C6)알콕시카르보닐-(C 1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카르보닐-(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카르보닐-(C 1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-(C1-C6)알콕시카르보닐-(C1-C6)알킬아미노 또는 (C1-C6)알콕시카르보닐-(C2-C6)알카노일아미노인 화학식 Ia의 화합물을 분해시켜 제조할 수 있다.
상기 분해 반응은 이러한 변형을 위해 당업계에 공지된 다수의 방법중 임의의 방법으로 수행하는 것이 편리하다. 상기 반응은, 예를 들어 산성 또는 염기성 조건하의 가수분해에 의해 수행될 수 있다. 적합한 염기는, 예를 들어 알카리 금속, 알카리 토금속 또는 암모늄의 탄산염 또는 수산화물, 예를 들어 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화암모늄이다. 상기 반응은 물 및 적합한 용매 또는 희석제, 예를 들어 메탄올 또는 에탄올의 존재 하에 수행하는 것이 바람직하다. 상기 반응은 10 내지 150℃ 범위의 온도, 바람직하게는 상온 또는 상온 부근의 온도에서 수행하는 것이 편리하다.
(h) R1이 아미노-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노-(C1-C6)알킬, 디-[(C1-C6)알킬]아미노-(C1-C6)알킬 또는 헤테로시클릴-(C1-C6)알킬기인 화학식 Ia의 화합물은, 편리하게는 상기한 바와 같은 적합한 염기의 존재 하에 하기 화학식 XIII의 화합물과 적합한 아민 또는 헤테로환을 반응시켜 제조할 수 있다:
Figure 112001023781994-pct00014
상기 식에서, X, R2, R3, n, q 및 Q는 이미 정의한 의미중 임의의 의미이며, Z는 적합한 이탈기이다.
적합한 이탈기 Z는, 예를 들어 할로게노기(예, 플루오로, 클로로 또는 브로모), 메탄설포닐옥시와 같은 (C1-C6)알칸설포닐옥시기 또는 4-톨루엔설포닐옥시와 같은 아릴설포닐옥시기이다.
상기 반응은 상기한 바와 같은 적합한 불활성 희석제 또는 담체의 존재 하에 서, 예를 들어 20 내지 200℃, 편리하게는 50 내지 150℃ 범위의 온도에서 수행하는 것이 편리하다.
후술하는 생물학적 분석 및 실시예는 본 발명을 예시하기 위해 기술한 것이다.
생물학적 분석
후술하는 분석은 본 발명의 화합물의 p38 키나아제-억제 효과, TNF-억제 효과 및 항관절염 효과를 측정하기 위해 사용할 수 있다:
시험관내 효소 분석
본 발명의 화합물의 효소 p38 카니제 억제력을 평가하였다. 효소의 p38α 및 p38β이소형태 각각에 대한 테스트 화합물의 활성을 측정하였다.
인간 재조합 MKK6(GenBank 승인 번호 G1209672)을 이미지 클론 45578(Genomics, 1996, 33, 151)로부터 분리하고, 이를 사용하여 문헌[J. Han et al., Journal of Biological Chemistry, 1996, 271, 2886-2891]에 개시된 것과 유사한 절차를 사용하여 pGEX 벡터 중의 GST 융합 단백질의 형태로 단백질을 생성하였다. p38α(GenBank 승인 번호 G529039) 및 p38β(GenBank 승인 번호 G1469305)는, 문헌[J. Han et al., Biochimica et Biophysica Acta, 1995, 1265, 224-227] 및 문헌[Y. Jiang et al., Journal of Biological Chemistry, 1996, 271, 17920-17926]에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 인간의 p38α 및 p38β유전자의 5' 및 3' 말단에 대해 디자인된 올리고뉴클레오티드를 사용하여 인간의 림프아구형 cDNA(GenBank 승인 번호 GM1416) 및 인간의 태아 뇌 cDNA[Gibco 슈퍼스크립 cDNA 합성 키트를 사용하여 mRNA(Clontech, 카탈로그 번호 6525-1)로부터 합성함] 각각의 PCR 증폭에 의해 분리하였다.
p38 단백질 이소형태는 모두 PET 벡터로 E. 콜리에서 발현하였다. 인간의 재조합 p38α 및 p38β 이소형태는 5'c-myc, 6His 태그된 단백질로서 생성되었다. MKK6 및 p38 단백질은 모두 표준의 프로토콜을 사용하여 정제하였다. GST MKK6은 글루타티온 세파로즈 컬럼을 사용하여 정제하였으며, p38 단백질은 니켈 킬레이트 컬럼을 사용하여 정제하였다.
p38 효소는 3 시간 동안 30℃에서 MKK6과 함께 항온배양하여 사용전에 활성화시켰다. 미활성화된 콜리-발현된 MKK6은 p38의 이소형태 모두를 완전히 활성화시키기에 충분한 활성을 보유하였다. 활성화 항온배양물은 MKK6(1 ㎎/㎖, 10 ㎕), '키나아제 완충액'[100 ㎕; 트리스(50 mM), EGTA(0.1 mM), 오르토바나듐산나트륨(0.1 mM) 및 β-머캅토에탄올(0.1%)를 포함하는 pH 7.4 완충액] 및 MgATP(50 mM Mg(OCOCH3)2 및 0.5 mM ATP, 30 ㎕)와 함께 p38α(10 ㎎/㎖, 10 ㎕) 또는 p38β(5 ㎎/㎖, 10 ㎕)를 포함한다. 이는 3개의 미량역가 평판에서 충분히 활성화된 p38 효소를 생성하였다.
테스트 화합물을 DMSO 중에 가용화시키고, '키나아제 완충액' 중의 1:10 희석 샘플 10 ㎕를 미량역가 평판 중의 웰에 첨가하였다. 단일의 투여 테스트의 경우, 화합물을 10 μM에서 테스트하였다. '키나아제 분석 혼합물'[30 ㎕; 미엘린 염기성 단백질(Gibco BRL 카타로그 번호 1322B-010; 물 중의 3.33 ㎎/㎖ 용액 1 ㎖), 활성화된 p38 효소(50 ㎕) 및 '키나아제 완충액'(2 ㎖)을 포함함]를 첨가한 후, '표지화된 ATP'[10 ㎕; 50 μM ATP, 0.1 μCi33P ATP(애머샴 인터내셔날 카타로그 번호 BF1000) 및 50 mM Mg(OCOCH3)2를 포함함]를 첨가하였다. 평판을 약하게 교반하면서 실온에서 항온배양하였다. p38α을 포함하는 평판을 90 분간 항온배양하고, p38β를 포함하는 평판을 45 분간 항온배양하였다. 20%의 트리클로로아세트산(TCA) 50 ㎕를 첨가하여 항온배양을 중단하였다. 침전된 단백질을 p38 키나아제로 인산화 처리하고, 테스트 화합물을 이러한 인산화 반응 억제능에 대해 평가하였다. 평판을 Canberra Packard Unifilter를 사용하여 여과하고, 2% TCA로 세정하고, 밤새 건조시킨 후, Top Count 섬광 계수기로 계수하였다.
테스트 화합물을 단일 투여량으로 초기에 테스트하고, 활성 화합물을 다시 테스트하여 IC50 값을 측정하였다.
시험관내 세포계 분석
(i) PBMC
본 발명의 화합물이 TNFα 생성을 억제하는 능력은 리포다당을 사용하여 자극시 TNFα를 합성 및 분비하는 인간의 말초 혈액 단핵 세포를 사용하여 평가하였다.
헤파린 처리된(10 단위/㎖ 헤파린) 인간의 혈액으로부터 밀도 원심분리(LymphoprepTM; 나이코메드)에 의해 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)를 분리하였다. 단핵세포를 배양 배지[50 단위/㎖ 페니실린, 50 ㎍/㎖ 스트렙토마이신, 2 mM 글루타민 및 1% 열-불활성화된 인간 AB 혈청(Sigma H-1513)이 보충된 RPMI 1640 배 지(Gibco)]에 재현탁시켰다. 화합물을 배양 배지 중에 1:100으로 희석된 50 mM의 농도로 DMSO 중에 가용화시키고, 그후 1%의 DMSO를 함유하는 배양 배지 중에서 일련의 희석을 수행하였다. PBMC(배양 배지 160 ㎕ 중에 2.4×105 세포)를 가습(5% CO2/95% 공기) 항온배양기(Falcon 3072; 96 웰 평편 바닥 조직 배양 평판) 중에서 37℃에서 30 분간 1% DMSO를 함유하는 배양 배지 20 ㎕(대조용 웰) 또는 다양한 농도의 테스트 화합물 20 ㎕(3중 배양)를 사용하여 항온배양하였다. 배양 배지에 가용화된 20 ㎕ 리포다당[LPS E. 콜리 0111:B4(시그마 L-4130), 최종 농도 10 ㎍/㎖]을 적절한 웰에 첨가하였다. 배양 배지 20 ㎕를 "배지 단독"의 대조용 웰에 첨가하였다. 6 개의 "LPS 단독" 및 4 개의 "배지 단독"의 대조군을 각각의 96 웰 평판상에 포함시켰다. 각종 농도의 공지의 TNFα 억제제, 즉 PDE형 IV 효소 억제제[예를 들면 Semmler, J. Wachtel. H 및 Endres, S., Int. J. Immunopharmac. (1993), 15(3), 409-413] 또는 프로TNFα전환효소의 억제제[예, McGeehan G.M. et al. Nature (1994) 370, 558-561]를 각각의 테스트에 포함시켰다. 평판을 7 시간 동안 37℃(가습 항온배양기)에서 항온배양시킨 후, 상청액 100 ㎕를 각각의 웰로부터 꺼내어 이를 -70℃에서 보관하였다(96 웰 둥근 바닥 평판; 코닝 25850). 인간 TNFα ELISA를 사용하여 각 샘플에서 TNFα수준을 측정하였다. 참고 문헌[WO92/10190 및 Current Protocols in Molecular Biology, Vol. 2, Frederick M. Ausbel et al., 존 윌리 앤 썬즈 인코포레이티드].
Figure 112001023781994-pct00015
(ii) 인간 전혈
본 발명의 화합물의 TNFα 생성에 대한 억제능을 인간 전혈 분석에서 평가하였다. 인간의 전혈은 LPS로 자극시에 TNFα를 분비한다. 이러한 혈액의 특성은 PBMC 테스트에서 활성으로 분류되는 화합물에 대한 2차 테스트로서 사용되는 분석의 기초를 형성하게 된다.
헤파린 처리된(10 단위/㎖) 인간 혈액을 지원자로부터 채혈하였다. 전혈 160 ㎕를 96 웰 둥근 바닥 평판(코닝 25850)에 첨가하였다. 화합물을 가용화시키고, 연이어서 전술한 바와 같이 50 단위/㎖ 페니실린, 50 ㎍/㎖ 스트렙토마이신 및 2 mM 글루타민이 보충된 RPMI 1640 배지(Gibco)에서 희석하였다. 각 테스트 농도 20 ㎕를 해당 웰에 첨가하였다(3중 배양). 항생제 및 글루타민이 보충된 RPMI 1640 배지 20 ㎕를 대조용 웰에 첨가하였다. 평판을 30 분간 37℃(가습 항온배양기)에서 항온배양한 후, LPS(최종 농도 10 ㎍/㎖) 20 ㎕를 첨가하였다. RPMI 1640 배지를 대조용 웰에 첨가하였다. 6 개의 "LPS 단독" 및 4 개의 "배지 단독" 대조군을 각각의 평판상에 포함시켰다. 공지의 TNFα 합성/분비 억제제를 각각의 테스트에 포함시켰다. 평판을 6 시간 동안 37℃(가습 항온배양기)에서 항온배양하였다. 평판을 원심 분리하고(10 분간 2,000 rpm), 혈장 100 ㎕를 제거하고, -70℃에서 보관하였다(코닝 25850 평판). TNFα농도를 ELISA를 사용하여 측정하였다. 참고 문헌[WO92/10190 및 Current Protocols in Molecular Biology, Vol. 2, Frederick M. Ausbel et al., 존 윌리 앤 썬즈 인코포레이티드]. ELISA에 사용된 항체쌍은 R&D 시스템으로부터 입수하였다(카타로그 번호 MAB610 항-인간 TNFα코팅 항체, BAF210, 비오티닐화 항-인간 TNFα 검출 항체).
생체외/생체내 평가
본 발명 화합물의 생체외 TNFα 억제제로서의 능력을 래트 또는 마우스에서 평가하였다. 간략하게, Wistar Alderley Park(AP) 래트 수컷(180∼210 g)의 그룹에게 화합물(6 마리 래트) 또는 약물 부형제(10 마리 래트)를 적절한 경로, 예를 들면 경구(p.o.), 복강내(i.p.) 또는 피하(s.c.)로 투여하였다. 90 분 경과후, CO2 농도를 증가시켜 래트를 죽이고, 후대정맥을 통해 5 단위의 나트륨 헤파린/㎖ 혈액으로 채혈하였다. 혈액 샘플을 즉시 얼음상에 두고, 10 분간 4℃에서 2,000 rpm에서 원심분리하고, 차후의 LPS-자극된 인간 혈액에 의한 TNFα 생성에 대한 효능의 분석에 사용하기 위해 수거한 혈장을 -20℃에서 냉각시켰다. 래트 혈장 샘플을 해동시키고, 각 샘플 175 ㎕를 96 웰 둥근 바닥 평판(코닝 25850)에서 세트 포맷 패턴에 첨가하였다. 헤파린 처리된 인간 혈액 50 ㎕을 각각의 웰에 첨가하고, 이를 혼합한 후, 평판을 30 분 동안 37℃(가습 항온배양기)에서 항온배양하였다. LPS(25 ㎕; 최종 농도 10 ㎍/㎖)를 웰에 첨가하고, 추가의 5.5 시간 동안 항온배양을 지속하였다. 대조용 웰을 25 ㎕의 배지 단독과 함께 항온배양하였다. 그후 평판을 10 분간 2,000 rpm에서 원심분리하고, 200 ㎕의 상청액을 96 웰 평판에 옮긴 후, 이를 추후의 ELISA에 의한 TNF 농도 분석을 위해 -20℃에서 냉동시켰다.
각 화합물/투여량에 대한 제시된 소프트웨어 연산에 의한 데이타 분석:
TNFα의 억제율(%)=
[TNFα평균치(대조군)-TNFα평균치(처리군)]×100/TNFα평균치(대조군)
또는, 상기한 방법으로 래트 대신에 마우스를 사용할 수도 있다.
항관절염 제제로서의 테스트
항관절염 제제로서의 화합물의 활성을 하기와 같이 테스트하였다. 산성 가용성 천연형 II 콜라겐은 래트에서 관절염 유발성을 지니는 것으로 Trentham 등의 문헌[1]에 나타나 있으며, 이는 프로인트 불완전 아쥬번트 중에서 투여시 다발성 관절염을 일으킨다. 이는 콜라겐 유발 관절염(CIA)으로 공지되어 있으며, 유사한 증상이 마우스 및 영장류에게서도 유발될 수 있다. 최근의 연구에 의하면, 항-TNF 단일클론 항체[2] 및 TNF 수용체-IgG 융합 단백질[3]이 형성된 CIA를 호전시키는 것으로 밝혀졌는데, 이는 TNF가 CIA의 병리에 있어서 중요한 역할을 함을 제시하는 것이다. 또한, 최근의 류마티스성 관절염의 임상 실험에서 항-TNF 단일클론 항체에 대해 보고된 현저한 효능은, TNF가 이러한 만성 감염 질환에 있어서 지대한 역할을 함을 입증한다. 그래서, 하기 참고 문헌 2 및 3에 기재된 바와 같이 DBA/l 마우스에서의 CIA는 제3기의 모델로서, 이는 화합물의 항관절염 활성을 예시하는데 사용할 수 있다. 또한, 참고 문헌 4도 참조한다.
1. Trentham, D.E. et al, (1977) J. Exp. Med., 146, 857.
2. Williams, R.O. et al, (1992) Proc. Natl. Acad. Sci., 89, 9784.
3. Willlams, R.O. et al., (1995) Immunology, 84, 433.
4. Badger, M. B. et al., (1996) The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 279, 1453-1461.
화학식 Ia의 화합물의 약리학적 특성은 예상한 바와 같이 구조 변화에 따라 달라지지만, 일반적으로 화학식 Ia의 화합물은 10 μM 이하의 농도에서 p38α및/또는 p38β를 30% 이상 억제하는 효과를 나타낸다. 테스트한 본 발명의 화합물에 대한 유효 투여량에서 생리적으로 허용되지 않는 독성은 관찰되지 않았다.
예를 들어,
(i) 6-[N-(3-디메틸아미노프로필)-N-메틸아미노]-3-[2-메틸-5-(2-모르폴리노피리드-4-일카르보닐아미노)페닐]-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온의 p38α에 대한 IC50은 약 0.2 μM이고, 인간 전혈 테스트에서의 IC50은 약 2 μM이다.
(ii)6-[N-(3-디메틸아미노프로필)-N-메틸아미노]-3-[5-(2-모르폴리노피리드-4-일카르보닐아미노)페닐]-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온의 p38α에 대한 IC50은 약 0.05 μM이고, 인간 전혈 테스트에서의 IC50은 약 5 μM이다.
(iii) 8-[N-(3-디메틸아미노프로필)-N-메틸아미노]-3-[2-메틸-5-(2-모르폴리노피리드-4-일카르보닐아미노)페닐]-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온의 p38α에 대한 IC50은 약 0.1 μM이고, 인간 전혈 테스트에서의 IC50은 약 7 μM이다.
본 발명의 추가의 측면에 따라, 상기한 바와 같은 화학식 Ia 또는 Ib의 아미드 유도체, 또는 이의 약학적 허용염 또는 생체내에서 분해가능한 에스테르 또는 3-(5-벤즈아미도-2-메틸페닐)-2-메틸-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온, 3-[5-(4-메틸벤즈아미도)-2-메틸페닐]-2-메틸-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온 및 3-[5-(4-메톡시벤즈아미도)-2-메틸페닐]-2-메틸-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온으로부터 선택되는 아미드 유도체와 함께 약학적 허용 희석제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 조성물은 경구 투여용으로 적합한 형태(예, 정제, 로렌즈, 경질 캡슐 또는 연질 캡슐, 수성 또는 유성 현탁액, 에멀젼, 분산가능한 산제 또는 과립, 시럽 또는 엘릭시르), 국소 투여용으로 적합한 형태(예, 크림, 연고, 겔, 또는 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액), 흡입 투여용으로 적합한 형태(예, 미분 산제 또는 에어러졸), 취입 투여용으로 적합한 형태(예, 미분 산제) 또는 비경구 투여용으로 적합한 형태(예, 정맥내 투여, 피하투여 또는 근육내 투여용 멸균 수성 또는 유성 용액 또는 직장 투여용 좌약)일 수 있다.
본 발명의 조성물은 당업계에 공지된 종래의 약학적 부형제를 이용하는 종래의 방법에 의해 얻을 수 있다. 따라서, 경구 투여용으로 의도한 조성물은, 예를 들어 하나 이상의 착색제, 감미제, 향료 및/또는 보존제를 함유할 수 있다.
단일 투여 형태를 제조하기 위해 하나 이상의 부형제와 혼합되는 활성 성분의 양은 실질적으로 치료하려는 숙주 및 특정 투여 경로에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 인간에 대한 경구 투여용으로 의도된 제제는 일반적으로, 예를 들어 활성 성분 0.5 mg 내지 0.5 g과 총 조성물의 약 5 내지 약 98 중량%의 범위일 수 있는 적절하고 편리한 양의 부형제를 함유할 수 있다.
화학식 Ia의 화합물의 치료적 용도 또는 예방적 용도를 위한 투여량은 널리 알려진 의학 원칙에 따라 증상의 특성과 경중, 동물 또는 환자의 연령과 성별 및 투여 경로에 따라 자연적으로 달라질 것이다.
치료 또는 예방적 목적으로 화학식 Ia의 화합물을 이용하는 경우, 일일 투여량 범위가 일반적으로 예를 들어 0.5 mg/kg 체중 내지 75 mg/kg 체중이 되도록 투 여될 것이며, 필요에 따라 분할 투여할 수도 있다. 일반적으로, 비경구 투여 경로를 이용하는 경우, 투여량은 더 낮아진다. 따라서, 예를 들어, 정맥내 투여하는 경우의 투여량 범위는 0.5 mg/kg 체중 내지 30 mg/kg 체중일 것이다. 유사하게, 흡입에 의한 투여의 경우, 투여량 범위는 예를 들어, 0.5 mg/kg 체중 내지 25 mg/kg 체중일 것이다. 그러나, 경구 투여가 바람직하며, 특히 정제로 투여하는 것이 바람직하다. 전형적으로, 단위 투여 형태는 본 발명의 화합물 약 1 mg 내지 500 mg을 함유할 것이다.
본 발명의 추가의 측면에 따라, 치료법에 의해 인간 또는 동물의 치료 방법에 사용하기 위한 상기한 바와 같은 화학식 Ia의 아미드 유도체, 또는 이의 약학적 허용염 또는 생체 내에서 분해가능한 에스테르가 제공된다.
본 발명의 추가의 측면에 따라, 사이토카인에 의해 매개되는 질환 또는 의학적 상태의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서 상기한 바와 같은 화학식 Ia 또는 Ib의 아미드 유도체, 또는 이의 약학적 허용염 또는 생체 내에서 분해가능한 에스테르 또는 3-(5-벤즈아미도-2-메틸페닐)-2-메틸-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온, 3-[5-(4-메틸벤즈아미도)-2-메틸페닐]-2-메틸-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온 및 3-[5-(4-메톡시벤즈아미도)-2-메틸페닐]-2-메틸-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온으로부터 선택된 아미드 유도체를 사용하는 용도가 제공된다.
본 발명의 추가의 측면에서, 상기한 바와 같은 화학식 Ia 또는 Ib의 아미드 유도체, 또는 이의 약학적 허용염 또는 생체 내에서 분해가능한 에스테르 또는 3-(5-벤즈아미도-2-메틸페닐)-2-메틸-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온, 3-[5-(4-메틸벤즈아미도)-2-메틸페닐]-2-메틸-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온 및 3-[5-(4-메톡시벤즈아미도)-2-메틸페닐]-2-메틸-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온으로부터 선택된 아미드 유도체의 유효량을 온혈동물에게 투여하는 단계를 포함하여, 사이토카인에 의해 매개되는 질환 또는 의학적 질환을 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 추가의 측면에서, TNF, IL-1, IL-6 또는 IL-8에 의해 매개되는 질환 또는 의학적 상태의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서 상기한 바와 같은 화학식 Ia의 아미드 유도체, 또는 이의 약학적 허용염 또는 생체 내에서 분해가능한 에스테르 또는 3-(5-벤즈아미도-2-메틸페닐)-2-메틸-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온, 3-[5-(4-메틸벤즈아미도)-2-메틸페닐]-2-메틸-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온 및 3-[5-(4-메톡시벤즈아미도)-2-메틸페닐]-2-메틸-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온으로부터 선택된 아미드 유도체를 사용하는 용도가 제공된다.
본 발명의 추가의 측면에서, 상기한 바와 같은 화학식 Ia 또는 Ib의 아미드 유도체, 또는 이의 약학적 허용염 또는 생체 내에서 분해가능한 에스테르 또는 3-(5-벤즈아미도-2-메틸페닐)-2-메틸-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온, 3-[5-(4-메틸벤즈아미도)-2-메틸페닐]-2-메틸-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온 및 3-[5-(4-메톡시벤즈아미도)-2-메틸페닐]-2-메틸-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온으로부터 선택된 아미드 유도체의 유효량을 온혈동물에게 투여하는 단계를 포함하여, TNF, IL-1, IL-6 또는 IL-8에 의해 매개되는 질환 또는 의학적 질환을 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 추가의 측면에 따라, TNF에 의해 매개되는 질환 또는 의학적 상태의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서 상기한 바와 같은 화학식 Ia의 아 미드 유도체, 또는 이의 약학적 허용염 또는 생체 내에서 분해가능한 에스테르 또는 3-(5-벤즈아미도-2-메틸페닐)-2-메틸-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온, 3-[5-(4-메틸벤즈아미도)-2-메틸페닐]-2-메틸-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온 및 3-[5-(4-메톡시벤즈아미도)-2-메틸페닐]-2-메틸-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온으로부터 선택된 아미드 유도체를 사용하는 용도가 제공된다.
본 발명의 추가의 측면에 따라, 상기한 바와 같은 화학식 Ia의 아미드 유도체, 또는 이의 약학적 허용염 또는 생체 내에서 분해가능한 에스테르 또는 3-(5-벤즈아미도-2-메틸페닐)-2-메틸-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온, 3-[5-(4-메틸벤즈아미도)-2-메틸페닐]-2-메틸-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온 및 3-[5-(4-메톡시벤즈아미도)-2-메틸페닐]-2-메틸-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온으로부터 선택된 아미드 유도체의 유효량을 온혈동물에게 투여하는 단계를 포함하여, TNF에 의해 매개되는 질환 또는 의학적 질환을 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 추가의 측면에 따라, TNF, IL-1, IL-6 또는 IL-8을 억제하는데 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서 상기한 바와 같은 화학식 Ia의 아미드 유도체, 또는 이의 약학적 허용염 또는 생체 내에서 분해가능한 에스테르 또는 3-(5-벤즈아미도-2-메틸페닐)-2-메틸-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온, 3-[5-(4-메틸벤즈아미도)-2-메틸페닐]-2-메틸-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온, 및 3-[5-(4-메톡시벤즈아미도)-2-메틸페닐]-2-메틸-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온으로부터 선택된 아미드 유도체를 사용하는 용도가 제공된다.
본 발명의 추가의 측면에 따라, 상기한 바와 같은 화학식 Ia의 아미드 유도 체, 또는 이의 약학적 허용염 또는 생체 내에서 분해가능한 에스테르 또는 3-(5-벤즈아미도-2-메틸페닐)-2-메틸-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온, 3-[5-(4-메틸벤즈아미도)-2-메틸페닐]-2-메틸-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온, 및 3-[5-(4-메톡시벤즈아미도)-2-메틸페닐]-2-메틸-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온으로부터 선택된 아미드 유도체의 유효량을 온혈동물에게 투여하는 단계를 포함하여, TNF, IL-1, IL-6 또는 IL-8을 억제하는 방법이 제공된다.
본 발명의 추가의 측면에 따라, TNF를 억제하는데 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서 상기한 바와 같은 화학식 Ia의 아미드 유도체, 또는 이의 약학적 허용염 또는 생체 내에서 분해가능한 이의 에스테르 또는 3-(5-벤즈아미도-2-메틸페닐)-2-메틸-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온, 3-[5-(4-메틸벤즈아미도)-2-메틸페닐]-2-메틸-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온 및 3-[5-(4-메톡시벤즈아미도)-2-메틸페닐]-2-메틸-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온으로부터 선택된 아미드 유도체를 사용하는 용도가 제공된다.
본 발명의 추가의 측면에 따라, 상기한 바와 같은 화학식 Ia의 아미드 유도체, 또는 이의 약학적 허용염 또는 생체 내에서 분해가능한 이의 에스테르 또는 3-(5-벤즈아미도-2-메틸페닐)-2-메틸-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온, 3-[5-(4-메틸벤즈아미도)-2-메틸페닐]-2-메틸-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온 및 3-[5-(4-메톡시벤즈아미도)-2-메틸페닐]-2-메틸-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온으로부터 선택된 아미드 유도체의 유효량을 온혈동물에게 투여하는 단계를 포함하여 TNF를 억제하는 방법이 제공된다.
본 발명의 추가의 측면에 따라, p38 키나아제에 의해 매개되는 질환 또는 의학적 상태의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서 상기한 바와 같은 화학식 Ia의 아미드 유도체, 또는 이의 약학적 허용염 또는 생체 내에서 분해가능한 에스테르 또는 3-(5-벤즈아미도-2-메틸페닐)-2-메틸-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온, 3-[5-(4-메틸벤즈아미도)-2-메틸페닐]-2-메틸-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온 및 3-[5-(4-메톡시벤즈아미도)-2-메틸페닐]-2-메틸-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온으로부터 선택된 아미드 유도체를 사용하는 용도가 제공된다.
본 발명의 추가의 측면에 따라, 상기한 바와 같은 화학식 Ia의 아미드 유도체, 또는 이의 약학적 허용염 또는 생체 내에서 분해가능한 에스테르 또는 3-(5-벤즈아미도-2-메틸페닐)-2-메틸-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온, 3-[5-(4-메틸벤즈아미도)-2-메틸페닐]-2-메틸-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온, 및 3-[5-(4-메톡시벤즈아미도)-2-메틸페닐]-2-메틸-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온으로부터 선택된 아미드 유도체의 유효량을 온혈동물에게 투여하는 단계를 포함하여 p38 키나아제에 의해 매개되는 질환 또는 의학적 질환을 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 추가의 측면에 따라, p38 키나아제 억제 효과를 생성시키는데 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서 상기한 바와 같은 화학식 Ia의 아미드 유도체, 또는 이의 약학적 허용염 또는 생체 내에서 분해가능한 에스테르 또는 3-(5-벤즈아미도-2-메틸페닐)-2-메틸-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온, 3-[5-(4-메틸벤즈아미도)-2-메틸페닐]-2-메틸-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온 및 3-[5-(4-메톡시벤즈아미도)-2-메틸페닐]-2-메틸-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온으로부터 선택된 아미드 유도체를 사용하는 용도가 제공된다.
본 발명의 추가의 측면에 따라, 상기한 바와 같은 화학식 Ia의 아미드 유도체, 또는 이의 약학적 허용염 또는 생체 내에서 분해가능한 에스테르 또는 3-(5-벤즈아미도-2-메틸페닐)-2-메틸-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온, 3-[5-(4-메틸벤즈아미도)-2-메틸페닐]-2-메틸-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온, 및 3-[5-(4-메톡시벤즈아미도)-2-메틸페닐]-2-메틸-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온으로부터 선택된 아미드 유도체의 유효량을 온혈동물에게 투여하는 단계를 포함하여 p38 키나아제 억제 효과를 제공하는 방법이 제공된다.
본 발명의 추가의 측면에 따라, 류마티스성 관절염, 천식, 과민성 장 질환, 다발성 경화증, AIDS, 패혈성 쇼크, 허혈성 심장병 또는 건선의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서 상기한 바와 같은 화학식 Ia의 아미드 유도체, 또는 이의 약학적 허용염 또는 생체 내에서 분해가능한 에스테르 또는 3-(5-벤즈아미도-2-메틸페닐)-2-메틸-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온, 3-[5-(4-메틸벤즈아미도)-2-메틸페닐]-2-메틸-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온 및 3-[5-(4-메톡시벤즈아미도)-2-메틸페닐]-2-메틸-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온으로부터 선택된 아미드 유도체를 사용하는 용도가 제공된다.
본 발명의 추가의 측면에 따라, 상기한 바와 같은 화학식 Ia의 아미드 유도체, 또는 이의 약학적 허용염 또는 생체 내에서 분해가능한 에스테르 또는 3-(5-벤즈아미도-2-메틸페닐)-2-메틸-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온, 3-[5-(4-메틸벤즈아미도)-2-메틸페닐]-2-메틸-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온 및 3-[5-(4-메톡시벤즈아미도)-2-메틸페닐]-2-메틸-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온으로부터 선택된 아미드 유도체의 유효량을 온혈동물에게 투여하는 단계를 포함하여 류마티스성 관절염, 천식, 과민성 장 질환, 다발성 경화증, AIDS, 패혈성 쇼크, 허혈성 심장병 또는 건선을 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 화합물은 사이토카인, 특히 TNF 및 IL-1의 억제가 이로운 질환 상태의 치료에 사용된 다른 약물 및 치료법과 병용할 수 있다. 예를 들어, 화학식 Ia의 화합물은, 류마티스성 관절염, 천식, 과민성 장 질환, 다발성 경화증, AIDS, 패혈성 쇼크, 허혈성 심장병, 건선 및 본원에 이미 기술한 다른 질환 상태의 치료에 사용되는 약물 및 치료법과 병용할 수 있다.
예를 들어, 사이토카인을 억제하는 능력으로 인해, 화학식 Ia의 화합물은 인도메타신, 케토로락, 아세틸살리실산, 이부프로펜, 술린닥, 톨메틴 및 피록시캄과 같은 시클로옥시게나제-억제성 비스테로이드성 소염제(NSAID)를 이용하여 현재 치료되는 특정 염증성 및 비염증성 질환의 치료에 유용하다. 화학식 Ia의 화합물과 NSAID의 동시 투여는 치료 효과를 생성하기 위해 요구되는 NSAID의 양을 감소시킬 수 있다. 따라서, 위장관에서의 효과와 같은 NSAID에 기인하는 유해한 부작용을 감소시킬 수 있을 것으로 보인다. 따라서, 본 발명의 추가의 특징에 따라, 시클로옥시게나제 억제성 비스테로이드성 소염제와 함께, 또는 상기 소염제와의 혼합물로 화학식 Ia의 아미드 유도체 또는 이의 약학적 허용염 또는 생체 내에서 분해가능한 에스테르와 약학적 허용 희석제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
또한, 본 발명의 화합물은 효소 5-리폭시게나제의 억제제와 같은 소염제와 함께 사용할 수 있다.
또한, 화학식 Ia의 화합물은 금, 메토트렉세이트, 스테로이드 및 페니실린아민과 같은 항관절염 제제와 함께 류마티스성 관절염과 같은 증상의 치료에, 그리고 스테로이드와 함께 골관절염과 같은 증상의 치료에 이용할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 연골보호성 제제, 항퇴행성 제제 및/또는 수복제, 예를 들어 디아세르헤인, 하이알루론산 제제(예, 하이알란, 루말론 아르테파론) 및 글루코사민 염(예, 안트릴)과 함께 골관절염과 같은 퇴행성 질환에 투여할 수 있다.
화학식 Ia의 화합물은 항천식제제, 예를 들어 기관지확장제 및 루코트리엔 길항물질과 함께 천식 치료에 사용할 수 있다.
고정 투여량 제제로 제형화되는 경우, 이러한 조합 생성물은 본원에 기술한 투여량 범위의 본 발명의 화합물 및 승인된 투여량 범위의 기타 약학적 활성제를 이용한다. 연합 제제가 적합하지 않은 경우에는 연속적인 이용을 고려할 수 있다.
화학식 Ia의 화합물은 주로 온혈동물(인간을 포함함)에서 사용하기 위한 치료제로서 유용하지만, 이들은 또한 사이토카인의 효과를 억제하는 것이 요구되는 경우라면 유용하다. 따라서, 이들은 새로운 생물학적 테스트의 개발 및 새로운 약리학적 제제의 조사에 유용하다.
본 발명은 하기의 비제한적인 실시예에 의해 예시될 것이다. 별도의 언급이 없는 경우에는 다음과 같다.
(i) 조작은 특별한 언급이 없는 한, 상온, 즉 17 내지 25℃의 온도 및 아르 곤과 같은 불활성 기체의 대기 하에서 수행하였다.
(ii) 증발은 진공 하에 회전 증발로 수행되며, 워크업(work-up) 절차는 잔류 고체를 여과시켜 제거한 후에 수행하였다.
(iii) 컬럼 크로마토그래피(플래시 절차에 의함) 및 중압 액체 크로마토그래피(MPLC)는 독일 다름슈타트 소재의 이. 머크에서 시판되는 머크 키젤겔 실리카(Art. 9385) 또는 머크 리크로프렙 RP-18(Art. 9303) 역상 실리카에서 수행하거나, 또는 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)는 C18 역상 컬럼, 예를 들어 다이나맥스 C-18 60Å 예비용 역상 컬럼에서 수행하였다.
(iv) 수율은 단지 예시를 위해 기재한 것이며, 반드시 얻을 수 있는 최고 수율을 의미하는 것은 아니다.
(v) 일반적으로, 화학식 Ia의 최종 생성물은 만족스러운 미량분석치를 보유하며, 그들의 구조는 핵자기공명(NMR) 및/또는 질량 분광법으로 확인하였다. 고속 원자 충돌(FAB) 질량 스펙트럼 데이타는 플랫폼 분광계를 이용하여 얻었으며, 필요에 따라 양이온 데이타 또는 음이온 데이타를 수집하였다. NMR 화학 이동 값은 델타 스케일에서 측정하였다[양성자 자기 공명 스펙트럼은 전장 세기 300 MHz에서 작동되는 바리안 제미니 2000 분광계를 이용하거나, 전장 세기 250 MHz에서 작동되는 브룩커 AM250을 이용하여 측정함]; 다음 약어를 사용하였다: s, 단일선; d, 이중선; t, 삼중선; m, 다중선; br, 넓음.
(vi) 중간체는 일반적으로 그 특성이 완전히 규명되지 않았으며, 순도는 박층 크로마토그래피, HPLC, 적외선(IR) 및/또는 NMR 분석으로 평가하였다.
(vii) 융점은 보정하지 않았으며, Mettler SP62 자동 융점 장치 또는 유조 장치를 이용하여 측정하였다. 화학식 Ia의 최종 생성물의 융점은 종래의 유기 용매, 예를 들어 에탄올, 메탄올, 아세톤, 에테르 또는 헥산 단독 또는 이들의 혼합물로부터 결정화한 후 측정하였다.
(viii) 하기 약어를 사용하였다:
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸설폭시드
실시예 1
3-(5-벤즈아미도-2-클로로페닐)-7-메톡시-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온
N-(5-벤즈아미도-2-클로로페닐)-2-아미노-4-메톡시벤즈아미드(0.15 g), 에탄올(10 ㎖) 및 빙초산(0.22 ㎖)의 교반된 혼합물에 트리에틸 오르토포르메이트(0.189 ㎖)를 첨가하고, 형성된 혼합물을 70℃로 16 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 증발시켰다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드와 중탄산나트륨 포화 수용액 사이에 분배시켰다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 증발시킨 다음, 잔류물을 에틸 아세테이트와 디에틸 에테르의 혼합물로 분쇄하였다. 이렇게 얻은 물질은, 용출제(eluent)로서 처음에는 메탄올을, 나중에는 메탄올과 수산화암모늄 포화 수용액의 99:1 혼합물을 사용하여 이온 교환 컬럼(이소루트(isolute) SCX 컬럼, 영국 미드-글라모간 헨고이드에 소재하는 인터네이셔날 소르벤드 테크놀러지 리미티드 제품) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 더 정제하였다. 이로써, 표제 화합물(0.054 g)을 얻었다. NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 3.92(s, 3H), 7.12-7.22(m, 2H), 7.48-7.6(m, 3H), 7.68(d, 1H), 7.88-8.0(m, 3H), 8.04-8.12(m, 2H), 8.28(m, 1H), 10.06(s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 406 및 408.
출발 물질로서 사용된 N-(5-벤즈아미도-2-클로로페닐)-2-아미노-4-메톡시벤즈아미드를 다음과 같이 제조하였다.
0℃로 냉각시켜 놓은, 2,4-디아미노클로로벤젠(6.42 g), 트리에틸아민(12.5 ㎖) 및 메틸렌 클로라이드(100 ㎖)의 교반된 혼합물에 벤조일 클로라이드(5.2 ㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 상온로 가온시키고, 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 중탄산나트륨 포화 수용액으로 분쇄하였다. 형성된 고체를 분리하고, 물과 이소헥산의 순서로 세정한 다음, 55℃에서 진공 하에 건조시켰다. 이로써, N-(3-아미노-4-클로로페닐)벤즈아미드를 고체(10.38 g)로서 얻었다. NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 5.32(s, 2H), 6.9(m, 1H), 7.1(d, 1H), 7.37(d, 1H), 7.52(m, 3H), 7.9(d, 2H), 10.05(s, 1H).
0℃로 냉각시켜 놓은, 4-메톡시-2-니트로벤조산(1.6 g), DMF(몇 방울) 및 메틸렌 클로라이드(30 ㎖)의 교반된 혼합물에 옥살릴 클로라이드(0.781 ㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 상온로 가온시키고, 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시켰다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드(10 ㎖)에 용해시키고, N-(3-아미노-4-클로로페닐)벤즈아미드(2.0 g), 트리에틸아민(2.49 ㎖) 및 메틸렌 클로라이드(30 ㎖)의 교반된 혼합물에 적가하였다. 형성된 혼합물을 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. 침전물 을 분리하고, 1N 염산 수용액과 메탄올로 세정한 다음, 40℃에서 진공 하에 건조시켰다. 이로써, N-(5-벤즈아미도-2-클로로페닐)-4-메톡시-2-니트로벤즈아미드(2.49 g)를 얻었다. NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 3.9(s, 3H), 7.39(d, 1H), 7.47-7.62(m, 5H), 7.72(d, 1H), 7.78(d, 1H), 7.97(d, 2H), 8.14(s, 1H), 10.28(s, 1H), 10.46(s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 426 및 428.
에탄올(100 ㎖), 물(20 ㎖) 및 아세트산(4 ㎖)의 혼합물 중의 상기한 바와 같이 얻어진 물질의 일부(2.13 g)의 교반된 현탁액에 철 분말(2.79 g)을 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 가열하여 6 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 상온로 냉각시켰다. 물(50 ㎖)을 첨가하고, 형성된 혼합물을 탄산나트륨의 첨가에 의해 염기성으로 만들었다. 혼합물을 여과시키고, 여과물을 증발시켰다. 잔류물을 물로 분쇄하였다. 형성된 고체를 분리하고, 40℃에서 진공 하에 건조시켰다. NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 3.72(s, 3H), 6.09(d, 1H), 6.27(s, 1H), 6.62(s, 2H), 7.45-7.61(m, 4H), 7.66-7.72(m, 2H), 7.95(d, 2H), 8.07(s, 1H), 9.52(s, 1H), 10.37(s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 396 및 398.
실시예 2
3-(5-벤즈아미도-2-클로로페닐)-7-메톡시-2-메틸-3,4-디히드퀴나졸린-4-온
실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, 트리에틸 오르토아세테이트를 N-(5-벤즈아미도-2-클로로페닐)-2-아미노-4-메톡시벤즈아미드와 반응시켰다. 이렇게 얻은 물질은 용출제로서 처음에는 메탄올을, 나중에는 메탄올과 수산화암모늄 포화 수용액의 99:1 혼합물을 사용하여 이소루트 SCX 이온 교환 컬럼 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이로써, 표제 화합물을 27% 수율로 얻었다. NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 2.15(s, 3H), 3.91(s, 3H), 7.09-7.14(m, 2H), 7.46-7.6(m, 3H), 7.7l(d, 1H), 7.87-8.06(m, 5H), 10.57(s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 420 및 422.
실시예 3
실시예 1 또는 실시예 2에 기재된 것과 유사한 절차를 적절히 이용하여, 적당한 2-아미노벤즈아미드를 트리에틸 오르토포르메이트 또는 트리오르토아세테이트와 반응시켜 하기 표 I에 기재된 화합물을 얻었다.
Figure 112001023781994-pct00016
화합물 번호 (R1)m (R2)n R3 주
1 6-[N-(3-디메틸아미노프로필)-N-메틸아미노] 6-메틸 수소 a
2 6-[N-(3-디메틸아미노프로필)-N-메틸아미노] 6-메틸 메틸 b
3 6-[N-(3-디메틸아미노프로필)-N-메틸아미노] 수소 수소 c
4 6-[N-(3-디메틸아미노프로필)-N-메틸아미노] 수소 메틸 d
5 6-(4-메틸피페라진-1-일) 6-메틸 수소 e
6 6-(4-메틸피페라진-1-일) 6-메틸 메틸 f
7 6-(4-메틸피페라진-1-일) 수소 수소 g
8 6-(4-메틸피페라진-1-일) 수소 메틸 h
9 8-[N-(3-디메틸아미노프로필)-N-메틸아미노] 6-메틸 수소 i
10 6-[N-(3-메틸아미노프로필)-N-메틸아미노] 6-메틸 수소 j

주
(a) 생성물은 다음과 같은 데이타를 제공하였다. NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.73-1.83(m, 2H), 1.88(s, 3H), 2.23(s, 6H), 2.26-2.34(m, 2H), 3.07(s, 3H), 3.44-3.55(m, 6H), 3.67-3.71(m, 4H), 7.0(d, 1H), 7.09(s, 1H), 7.19(d, 1H), 7.31(d, 1H), 7.43(s, 1H), 7.54(s, 1H), 7.66(d, 1H), 7.75(d, 2H), 8.23(d, 1H), 8.69(s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 556.
출발 물질로서 사용된 N-[2-메틸-5-(2-모르폴리노피리드-4-일카르보닐아미노)페닐]-2-아미노-5-[N-(3-디메틸아미노프로필)-N-메틸아미노]벤즈아미드를 다음과 같이 제조하였다.
4-메틸-3-니트로아닐린(15.8 g), 2-클로로피리딘-4-카르보닐 클로라이드(20 g) 및 메틸렌 클로라이드(1 리터)의 교반된 혼합물에 트리에틸아민(31.8 ㎖)을 첨가하고, 형성된 혼합물을 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. 침전물을 분리하고, 중탄산나트륨 포화 수용액과 메틸렌 클로라이드로 세정한 다음, 40℃에서 진공 하에 건조시켰다. 이로써, 2-클로로-N-(4-메틸-3-니트로페닐)피리딘-4-카르복사미드 (10.2 g)를 얻었다. 유기 여과물을 중탄산나트륨 포화 수용액으로 세정하고, MgSO4로 건조시킨 다음, 증발시켰다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드로 분쇄하고, 형성된 고체를 분리한 다음, 40℃에서 진공 하에 건조시켰다. 이로써, 2-클로로-N-(4-메틸-3-니트로페닐)피리딘-4-카르복사미드의 제2 생성물(8.13 g)을 얻었다. NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 2.48(s, 3H), 7.51(d, 1H), 7.86(m, 1H), 7 96(m, 2H), 8.49(m, 1H), 8.64(m, 1H), 10.85(s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 292 및 294
이렇게 생성된 피리딘-4-카르복사미드와 모르폴린(250 ㎖)의 혼합물을 교반하고, 100℃로 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(250 ㎖)에 부어 넣고, 10 분 동안 교반하였다. 메틸렌 클로라이드(30 ㎖)를 첨가하고, 형성된 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 형성된 고체를 분리하고, 메틸렌 클로라이드로 세정한 다음, 40℃에서 진공 오븐 하에 18 시간 동안 건조시켰다. 이로써, N-(4-메틸-3-니트로페닐)-2-모르폴리노피리딘-4-카르복사미드(17.34 g)를 얻었다. NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 2.48(s, 3H), 3.52(m, 4H), 3.71(m, 4H), 7.1(d, 1H), 7.25(s, 1H), 7.49(d, 1H), 7.97(m, 1H), 8.29(m, 1H), 8.49(m, 1H), 10.62(s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 343.
이렇게 얻은 물질의 일부(8.5 g), 5% 탄소상 팔라듐 촉매(0.85 g) 및 메탄올(600 ㎖)의 혼합물을 수소 기체의 대기 하에 18 시간 동안 교반하였다. 메틸렌 클로라이드(400 ㎖)를 첨가하고, 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과시켰다. 여과물을 증발시켜 N-(3-아미노-4-메틸페닐)-2-모르폴리노피리딘-4-카르복사미드(6.
41 g)를 얻었다. NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 2.01(s, 3H), 3.52(m, 4H), 3.73(m, 4H), 4.83(s, 2H), 6.78(d, 1H), 6.84(d, 1H), 7.04-7.08(m, 2H), 7.2(s, 1H), 8.24(d, 1H), 9.95(s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 313.
0℃로 냉각시켜 놓은, 5-클로로-2-니트로벤조산(0.726 g), DMF(몇 방울) 및 메틸렌 클로라이드(25 ㎖)의 교반된 혼합물에 옥살릴 클로라이드(0.55 g)를 적가하였다. 혼합물을 상온로 가온시키고, 5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시켰다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드(10 ㎖)에 용해시키고, N-(3-아미노-4-메틸페닐)-2-모르폴리노피리딘-4-카르복사미드(0.933 g), 트리에틸아민(1.12 ㎖) 및 메틸렌 클로라이드(25 ㎖)의 교반된 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. 형성된 침전물을 분리하고, 물, 메틸렌 클로라이드 및 디에틸 에테르의 순서로 세정한 다음, 40℃에서 진공 하에 건조시켰다. 이로써, N-[2-메틸-5-(2-모르폴리노피리드-4-일카르보닐아미노)페닐]-5-클로로-2-니트로벤즈아미드(1.12 g)를 얻었다. NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 2.23(s, 3H), 3.5-3.54(m, 4H), 3.69-3.73(m, 4H), 7.12(d, 1H), 7.2-7.25(m, 2H), 7.58(d, 1H), 7.81(d, 1H), 7.87-7.9(m, 2H), 8.15(d, 1H), 8.26(d, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 496 및 498.
이렇게 얻은 물질의 일부(0.2 g)와 N-(3-디메틸아미노프로필)-N-메틸아민(1.
5 ㎖)의 혼합물을 교반하고, 100℃로 16 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물에 부어 넣었다. 형성된 침전물을 분리하고, 물과 디에틸 에테르의 순서로 세정한 다음, 40℃에서 진공 하에 건조시켰다. 이로써, N-[2-메틸-5-(2-모르폴리노피리드-4-일카르보닐아미노)페닐]-5-[N-(3-디메틸아미노프로필)-N-메틸아미노]-2-니트로벤즈아미드(0.223 g)를 얻었다. NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.62-1.74(m, 2H), 2.12(s, 6H), 2.18-2.26(m, 5H), 3.08(s, 3H), 3.50-3.54(m, 6H), 3.69-3.71(m, 4H), 6.75(s, 1H), 6.84(s, 1H), 7.12(d, 1H), 7.2(d, 1H), 7.26(s, 1H), 7.68(d, 1H), 7.9(s, 1H), 8.04(d, 1H), 8.26(d, 1H), 9.82(s, 1H), 10.04(s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 576.
이렇게 얻은 물질, 10% 탄소상 팔라듐(0.02 g) 및 메탄올(15 ㎖)의 혼합물을 수소 기체의 대기 하에 교반하였다. 수소 흡입을 중단한 후, 촉매는 규조토를 통한 여과에 의해 제거하고, 여과물을 증발시켰다. 이로써, 소정의 출발 물질(0.15 g)을 얻었다. 질량 스펙트럼: M+H+ 546.
(a) 생성물은 다음과 같은 데이타를 제공하였다. NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.58- 1.7(m, 2H), 1.97(s, 3H), 2.06(s, 2H), 2.l2(s, 6H), 2.23(t, 2H), 2.96(s, 3H), 3.39-3.48(m, 2H), 3.48-3.52(m, 4H), 3.68-3.71(m, 4H), 7.08(d, 1H), 7.15(s, 1H), 7.22(s, 1H), 7.32(m, 1H), 7.42(d, 1H), 7.51(d, 1H), 7.67(s, 1H), 7.74(d, 1H), 8.26(d, 1H), 10.42(s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 570.
(b) 생성물은 다음과 같은 데이타를 제공하였다. NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.66(m, 2H), 2.12(s, 6H), 2.22(m, 2H), 2.99(s, 3H), 3.51(m, 6H), 3.71(t, 4H), 7.1(d, 1H), 7.24(m, 3H), 7.35(m, 1H), 7.55(m, 2H), 7.85(m, 2H), 8.05(s, 1H), 8.27(d, 1H), 10.51(br s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 542.
출발 물질로서 사용된 N-[3-(2-모르폴리노피리드-4-일카르보닐아미노)페닐]-2-아미노-5-[N-(3-디메틸아미노프로필)-N-메틸아미노]벤즈아미드를 다음과 같이 제조하였다.
3-니트로아닐린(3 g), 2-클로로피리딘-4-카르보닐 클로라이드(4.6 g) 및 메틸렌 클로라이드(50 ㎖)의 교반된 혼합물에 트리에틸아민(6.7 ㎖)을 첨가하고, 형성된 혼합물을 상온에서 40 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 물로 분쇄하였다. 이렇게 얻은 고체를 분리하고, 중탄산나트륨 포화 수용액으로 세정한 다음, 55℃에서 진공 하에 건조시켰다. 이로써, 2-클로로-N-(3-니트로페닐)피리딘-4-카르복사미드(6.03 g)를 얻었다. NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 7.68(t, 1H), 7.88(t, 1H), 7.99(m, 2H), 8.16(d, 1H), 8.63(d, 1H), 8.73(t, 1H), 10.95(br s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 278.
이렇게 생성된 피리딘-4-카르복사미드와 모르폴린(100 ㎖)의 혼합물을 교반하고, 130℃로 3.5 시간 동안, 그리고 150℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물(240 ㎖)에 부어 넣고, 10 분 동안 교반하였다. 형성된 고체를 분리하고, 물과 이소핵산의 순서로 세정한 다음, 55℃에서 진공 하에 건조시켰다. 이로써, N-(3-니트로페닐)-2-모르폴리노피리딘-4-카르복사미드(6.8 g)를 얻었다. NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 3.52(t, 4H), 3 71(t, 4H), 7.12(d, 1H), 7.25(s, 1H), 7.66(t, 1H), 7.97(d, 1H), 8.15(d, 1H), 8.29(d, 1H), 8.73(t, 1H), 10.72(br s, 1H), 질량 스펙트럼: M+H+ 329.
이렇게 얻은 물질, 10% 탄소상 팔라듐 촉매(0.68 g), 암모늄 포르메이트(13 g) 및 메탄올(150 ㎖)의 혼합물을 교반하고, 가열하여 2 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과시켰다. 여과물을 증발시키고, 잔류물을 물로 분쇄하였다. 형성된 고체를 분리하고, 물과 이소헥산의 순서로 세정한 다음, 55℃에서 진공 하에 건조시켰다. 이로써, N-(3-아미노페닐)-2-모르폴리노피리딘-4-카르복사미드(5.38 g)를 얻었다. NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 3.51(t, 4H), 3.71(t, 4H), 5.07(br s, 2H), 6.33(d, 1H), 6.81(d, 1H), 6.95(t, 1H), 7.05(m, 2H), 7.2(s, 1H), 8.24(d, 1H), 9.96(brs, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 299.
5-클로로-2-니트로벤조산(1.22 g), DNF(몇 방울) 및 메틸렌 클로라이드(20 ㎖)의 교반된 혼합물에 옥살릴 클로라이드(0.66 ㎖)를 적가하였다. 혼합물을 상온에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시켰다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드(10 ㎖)에 용해시키고, N-(3-아미노페닐)-2-모르폴리노피리딘-4-카르복사미드 (1.5 g), 트리에틸아민(1.7 ㎖) 및 메틸렌 클로라이드(20 ㎖)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 물로 분쇄하였다. 이렇게 얻은 고체를 분리하고, 2N 수산화나트륨 수용액과 디에틸 에테르의 순서로 세정하였다. 이렇게 얻은 물질은 용출제로서 처음에는 메탄올을, 나중에는 메탄올과 수산화암모늄 수용액의 99:1 혼합물을 사용하여 SCX 이소루트 이온 교환 컬럼 상에서 정제하였다. 이로써, N-[3-(2-모르폴리노피리드-4-일카르보닐아미노)페닐]-5-클로로-2-니트로벤즈아미드(1.96 g)를 얻었다. NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 3.51(t, 4H), 3.7l(t, 4H), 7.1(d, 1H), 7.23(s, 1H), 7.36(m, 2H), 7.51(d, 1H), 7.82(d, 1H), 7.93(s, 1H), 8.18(m, 2H), 8.26(d, 1H), 10.37(br s, 1H), 10.73(br s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 482.
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이렇게 얻은 물질의 일부(0.384 g)와 N-(3-디메틸아미노프로필)-N-메틸아민
(4 ㎖)의 혼합물을 교반하고, 120℃로 4 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 얼음과 물의 혼합물에 부어 넣었다. 형성된 침전물을 분리하고, 이소헥산으로 세정한 다음, 55℃에서 진공 하에 건조시켰다. 이로써, N-[3-(2-모르폴리노피리드-4-일카르보닐아미노)페닐]-5-[N-(3-디메틸아미노프로필)-N-메틸아미노]-2-니트로벤즈아미드(0.376 g)를 얻었다. NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.67(m, 2H), 2.11(s, 6H), 2.2(t, 2H), 3.07(s, 3H), 3.51(m, 6H), 3.71(t, 4H), 6.77(d, 1H), 6.84(m, 1H), 7.1(d, 1H), 7.24(s, 1H), 7.31(m, 2H), 7.48(d, 1H), 8.04(d, 1H), 8.17(s, 1H), 8.26(d, 1H), 10.34(br s, 1H), 10.42(br s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 562.
이렇게 얻은 물질, 10% 탄소상 팔라듐(0.036 g), 암모늄 포르메이트(0.4 g) 및 메탄올(4 ㎖)의 혼합물을 교반하고, 가열하여 2 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과시켰다. 여과물을 증발시키고, 잔류물은 C18 역상 실리카와 용출제로서 점차 감소하는 물과 메탄올의 극성 혼합물을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.59(m, 2H), 2.14(s, 6H), 2.26(t, 2H), 2.77(s, 3H), 3.18(t, 2H), 3.52(t, 4H), 3.71(t, 4H), 6.67(d, 1H), 6.82(m, 1H), 6.93(d, 1H), 7.11(d, 1H), 7.29(m, 2H), 7.39(d, 1H), 7.46(d, 1H), 8.17(s, 1H), 8.26(d, 1H), 10.05(br s, 1H), 10.31(br s, 1H); 질량 스펙트럼:M+H+ 532.
(c) 생성물은 다음과 같은 데이타를 제공하였다. NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.64(m, 2H), 2.11(s, 9H), 2.21(m, 2H), 2.96(s, 3H), 3.43(t, 2H), 3.51(m, 4H), 3.7(m, 4H), 7.09(d, 1H), 7.15(m, 2H), 7.23(s, 1H), 7.33(m, 1H), 7.48(m, 2H), 7.73(s, 1H), 7.83(d, 1H), 8.27(d, 1H), 10.49(br s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 556.
(d) 생성물은 다음과 같은 데이타를 제공하였다. 질량 스펙트럼: M+H+ 540.
출발 물질로서 사용된 N-[2-메틸-5-(2-모르폴리노피리드-4-일카르보닐아미노)페닐]-2-아미노-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드를 다음과 같이 제조하였다.
출발 물질의 제조와 관련하여 주 (a) 부분의 제 5 단락에 기재된 것과 유사한 절차로, N-[2-메틸-5-(2-모르폴리노피리드-4-일카르보닐아미노)페닐]-5-클로로-2-니트로벤즈아미드를 1-메틸피페라진과 반응시켜 N-[2-메틸-5-(2-모르폴리노피리드-4-일카르보닐아미노)페닐]-5-(4-메틸피페라진-1-일)-2-니트로벤즈아미드를 얻었다. NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 2.21(s, 3H), 2.24(s, 3H), 2.41-2.47(m, 4H), 2.63-2.69(m, 2H), 3.46-3.53(m, 8H), 3.69-3.72(m, 4H), 7.0(s, 1H), 7.04-7.12(m, 2H), 7.19(d, 1H), 7.25(s, 1H), 7.57(d, 1H), 7.88(s, 1H), 8.04(d, 1H), 8.26(d, 1H), 9.83(s, 1H), 10.33(s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 560.
출발 물질의 제조와 관련하여 주 a) 부분의 제 6 단락에 기재된 것과 유사한 절차로, N-[2-메틸-5-(2-모르폴리노피리드-4-일카르보닐아미노)페닐]-5-(4-메틸피페라진-1-일)-2-니트로벤즈아미드를 환원시켜 소정의 출발 물질을 얻었다. 질량 스펙트럼: M+H+ 530.
(e) 생성물은 다음과 같은 데이타를 제공하였다. 질량 스펙트럼: M+H+ 554.
(f) 생성물은 다음과 같은 데이타를 제공하였다. NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 2.22(s, 3H), 2.4(m, 4H), 3.3(m, 4H), 3.51(t, 4H), 3.71(t, 4H), 7.1(d, 1H), 7.25(m, 2H), 7.47(s, 1H), 7.54(t, 1H), 7.6(s, 2H), 7.87(m, 2H), 8.14(s, 1H), 8.28(d, 1H), 10.52(br s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 526.
출발 물질로서 사용된 N-[3-(2-모르폴리노피리드-4-일카르보닐아미노)페닐]-2-아미노-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드를 다음과 같이 제조하였다.
출발 물질의 제조와 관련하여 주 (a) 부분의 제 5 단락에 기재된 것과 유사한 절차로, N-[3-(2-모르폴리노피리드-4-일카르보닐아미노)페닐]--5-클로로-2-니트로벤즈아미드를 1-메틸피페라진과 반응시켜 N-[3-(2-모르폴리노피리드-4-일카르보닐아미노)페닐]-5-(4-메틸피페라진-1-일)-2-니트로벤즈아미드를 89% 수율로 얻었다. NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 2.2(s, 3H), 2.41(m, 4H), 3.5(m, 8H), 3.71(t, 4H), 7.07(m, 3H), 7.31(m, 3H), 7.48(d, 1H), 8.03(d, 1H), 8.l6(s, 1H), 8.26(d, 1H), 10.35(br s, 1H), 10.44(br s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 546.
출발 물질의 제조와 관련하여 주 (c) 부분의 제 6 단락에 기재된 것과 유사 한 절차로, N-[3-(2-모르폴리노피리드-4-일카르보닐아미노)페닐]-5-(4-메틸피페라진-1-일)-2-니트로벤즈아미드를 환원시켰다. 이렇게 얻은 물질은 용출제로서 처음에는 메탄올을, 나중에는 메탄올과 수산화암모늄 포화 수용액의 99:1 혼합물을 사용하여 이소루트 SCX 이온 교환 컬럼 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이로써, 소정의 출발 물질을 50% 수율로 얻었다. NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 2.2(s, 3H), 2.4(m, 4H), 3.0(t, 4H), 3.52(t, 4H), 3.71(t, 4H), 6.68(d, 1H), 6.96(d, 1H), 7.1(m, 2H), 7.25(m, 2H), 7.4(m, 2H), 8.15(s, 1H), 8.26(d, 1H), 10.01(br s, 1H), 10.31(br s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 516.
(g) 생성물은 다음과 같은 데이타를 제공하였다. NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 2.12(s, 3H), 2.21(s, 3H), 2.5(m, 4H), 3.22(m, 4H), 3.51(m, 4H), 3.7(m, 4H), 7.09(d, 1H), 7.18(m, 2H), 7.37(s, 1H), 7.54(m, 3H), 7.74(s, 1H), 7.83(d, 1H), 8.27(d, 1H), 10.5(br s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 540.
(h) 생성물은 다음과 같은 데이타를 제공하였다. 질량 스펙트럼: M+H+ 556.
출발 물질로서 사용된 N-[2-메틸-5-(2-모르폴리노피리드-4-일카르보닐아미노)페닐]-2-아미노-3-[N-(3-디메틸아미노프로필)-N-메틸아미노]벤즈아미드를 다음과 같이 제조하였다.
출발 물질의 제조와 관련하여 주 (a) 부분의 제 5 단락에 기재된 것과 유사한 절차로, 3-클로로-2-니트로벤조일 클로라이드(3-클로로-2-니트로벤조산과 옥살릴 클로라이드와의 반응에 의해 얻어짐)를 N-(3-아미노-4-메틸페닐)-2-모르폴리노피리딘-4-카르복사미드와 반응시켜 N-[2-메틸-5-(2-모르폴리노피리드-4-일카르보닐아미노)페닐]-3-클로로-2-니트로벤즈아미드를 얻었다. NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 2.2(s, 3H), 3.49-3.53(m, 4H) 3.69-3.73(m, 4H), 7.1(d, 1H), 7.18-7.24(m, 2H), 7.58(d, 1H), 7.68-7.78(m, 2H), 7.58(d, 1H), 7.68-7.78(m, 2H), 7.84-8.0(m, 2H), 8.25(d, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 496 및 498.
출발 물질과 관련하여 주 (a) 부분의 제 5 단락에 기재된 것과 같은 유사한 절차로, N-[2-메틸-5-(2-모르폴리노피리드-4-일카르보닐아미노)페닐]-3-클로로-2-니트로벤즈아미드를 N-(3-디메틸아미노프로필)-N-3-메틸아민과 반응시켜 N-[2-메틸-5-(2-모르폴리노피리드-4-일카르보닐아미노)페닐]-3-[N-(3-디메틸아미노프로필)-N-메틸아미노]-2-니트로벤즈아미드를 얻었다. NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.44-1.58(m, 2H), 2.06(s, 6H), 2.15(t, 2H), 2.21(s, 3H), 2.69(s, 3H), 3.02(t, 2H), 3.48-3.53(m, 4H), 3.69-3.73(m, 4H), 7.1(d, 1H), 7.19-7.25(m, 2H), 7.44-7.62(m, 3H), 7.74-7.64(m, 1H), 7.94(d, 1H), 8.26(d, 1H), 10.13(s, 1H), 10.32(s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 576.
출발 물질의 제조와 관련하여 주 (a) 부분의 제6 단락에 기재된 것과 유사한 절차로, N-[2-메틸-5-(2-모르폴리노피리드-4-일카르보닐아미노)페닐]-3-[N-(3-디메틸아미노프로필)-N-메틸아미노]-2-니트로벤즈아미드를 촉매로 환원시켜 소정의 출 발 물질을 얻었다. 질량 스펙트럼: M+H+ 546.
(i) 생성물은 다음과 같은 데이타를 제공하였다. NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.6-1.75(m, 2H), 2.05(s, 3H), 2.28(s, 3H), 2.47-2.52(m, 2H), 2.99(s, 3H), 3.49-3.53(m, 6H), 3.69-3.73(m, 4H), 7.08(d, 1H), 7.22(s, 2H), 7.34-7.24(m, 2H), 7.6(d, 1H), 7.75-7.8(m, 2H), 7.97(s, 1H), 8.28(d, 1H), 10.42(s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 542.
출발 물질로서 사용된 N-[2-메틸-5-(2-모르폴리노피리드-4-일카르보닐아미노)페닐]-2-아미노-5-[N-(3-메틸아미노프로필)-N-메틸아미노]벤즈아미드를 다음과 같이 제조하였다.
출발 물질의 제조와 관련하여 주 (a) 부분의 제5 단락에 기재된 것과 유사한 절차로, N-[2-메틸-5-(2-모르폴리노피리드-4-일카르보닐아미노)페닐]-5-클로로-2-미트로벤즈아미드를 N-(3-메틸아미노프로필)-N-메틸아민과 반응시켜 N-[2-메틸-5-(2-모르폴리노피리드-4-일카르보닐아미노)페닐]-5-[N-(3-메틸아미노프로필)-N-메틸아미노]-2-니트로벤즈아미드를 얻었다. NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.61-1.74(m, 2H), 2.35(s, 3H), 2.26(m, 3H), 2.38-2.44(m, 2H), 3.09(s, 3H), 3.5-3.55(m, 6H), 3.7-3.74(m, 4H), 6.78(s, 1H), 6.84(d, 1H), 7.14(d, 1H), 7.21(d, 1H), 7.27(s, 1H), 7.6(d, 1H), 7.9(s, 1H), 8.04(d, 1H), 8.27(d, 1H), 9.83(s, 1H), 10.55(s, 1H); 질량 스펙트럼:. M+H+ 562.
출발 물질의 제조와 관련하여 주 (a) 부분의 제 6 단락에 기재된 것과 유사한 절차로, N-[2-메틸-5-(2-모르폴리노피리드-4-일카르보닐아미노)페닐]-3-[N-(3-메틸아미노프로필)-N-메틸아미노]-2-니트로벤즈아미드를 촉매로 환원시켜 소정의 출발 물질을 얻었다. NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.57-1.62(m, 2H), 2.2(s, 3H), 2.25(s, 3H), 2.47-2.5(m, 2H). 2.77(s, 3H), 3.19-3.23(m, 2H), 3.5-3.54(m, 4H), 3.69-3.73(m, 4H), 5.6(s, 2H), 6.68(d, 1H), 6.82(d, 1H), 7.04(s, 1H), 7.1(d, 1H), 7.2-7.23(m, 2H), 7.54(d, 1H), 7.83(d, 1H), 8.26(d, 1H), 9.75(s, 1H), 10.28(s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 532.
실시예 4
실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, 적당한 2-아미노벤즈아미드를 트리에틸 또는 트리메틸 오르토포르메이트와 반응시켜 하기 표 II에 기재된 화합물을 얻었다.
Figure 112001023781994-pct00017
화합물 번호 (R1)m (R)p 주
1 6-(4-메틸피페라진-1-일) 3-모르폴리노-5-트리플루오로메틸 a
2 6-[N-(3-디메틸아미노프로필)-N-메틸아미노] 3-모르폴리노-5-트리플루오로메틸 b
3 8-[N-(3-디메틸아미노프로필)-N-메틸아미노] 3-모르폴리노-5-트리플루오로메틸 c
4 6-메톡시 3-플루오로-5-모르폴리노 d
주
(a) 트리메틸 오르토포르메이트를 반응물로서 사용하였고, 생성물은 다음과 같은 데이타를 제공하였다. NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 2.05(s, 3H), 2.23(s, 3H), 2.5(m, 4H), 3.3(m, 8H), 3.76(t, 4H), 7.44(m, 3H), 7.72(m, 6H), 8.1(s, 1H), 10.52(br s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 607.
출발 물질로서 사용된 N-[2-메틸-5-(3-모르폴리노-5-트리플루오로메틸벤즈아미도)페닐]-2-아미노-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드를 다음과 같이 제조하였다.
에틸 3-모르폴리노-5-트리플루오로벤조에이트는 문헌[브라운 등, Tetrahedron Lett., 1999, 40, 1219]에 기재된 방법에 의해 에틸 3-플루오로-5-트리플루오로메벤조에이트로부터 제조하였다. 이렇게 얻은 물질은 다음과 같은 데이타를 제공하였다. NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.36(t, 3H), 3.19(t, 4H), 3.81(t, 4H), 4.34(m, 2H), 7.22(d, 1H), 7.72(d, 1H), 7.76(s, 1H).
에틸 3-모르폴리노-5-트리플루오로메틸벤조에이트(0.67 g), 1N 수산화나트륨 포화 수용액(3.3 ㎖) 및 에탄올(6 ㎖)의 혼합물을 교반하고, 가열하여 15 분 동안 환류시킨 후, 16 시간 동안 방치하였다. 에탄올을 증발시키고, 잔류물을 물(6 ㎖)에 용해시켰다. 염산(1M, 3.3 ㎖)을 첨가하고, 형성된 고체를 분리한 다음, 물로 세정하고 건조시켰다. 이로써, 3-모르폴리노-5-트리플루오로메틸벤조산을 고체(0.464 g)로서 얻었다. NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 3.25(t, 4H), 3.73(t, 4H), 7.4(s, 1H), 7.53(s, 1H), 7.65(s, 1H), 13.3(s, 1H).
메틸렌 클로라이드(200 ㎖) 중의 3-모르폴리노-5-트리플루오로메틸벤조일클로라이드(11.43 g, 통상의 절차를 이용하여 벤조산과 옥살릴 클로라이드와 반응시켜 얻음)의 용액을 4-메틸-3-니트로아닐린(5.47 g), 트리에틸아민(10 ㎖) 및 메틸렌 클로라이드(200 ㎖)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 형성된 혼합물을 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 중탄산나트륨 포화 수용액으로 세정하고, MgSO4로 건조시킨 다음, 증발시켰다. 형성된 고체를 디에틸 에테르(300 ㎖)로 16 시간 동안 교반하였다. 형성된 고체를 수집하고, 디에틸 에테르로 세정한 다음, 건조시켰다. 이로써, N-(4-메틸-3-니트로페닐)-3-모르폴리노-5-플루오로벤즈아미드를 고체(10.4 g)로서 얻었다. NMR 스펙트럼: (CDCl3) 2.58(s, 3H), 3.22(t, 4H), 3.83(t, 4H), 7.21(s, 2H), 7.32(d, 1H), 7.41(s, 1H), 7.58(s, 1H), 7.82(m, 1H), 8.02(s, 1H), 8.23(d, 1H).
이렇게 얻은 화합물을 에틸 아세테이트(500 ㎖)에 용해시키고, 10% 탄소상 팔라듐 촉매(1.1 g)로 수소 기체의 3 기압 하에 수소 흡입이 증단될 때까지 수소화하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 분쇄하여 N-(3-아미노-4-메틸페닐)-3-모르폴리노-5-트리플루오로메틸벤즈아미드(8.1 g)를 얻었다. NMR 스펙트럼: (CDCl3) 2.01(s, 3H), 3.23(t, 4H), 3.75(t, 4H), 4.81(s, 2H), 6.77(m, 1H), 6.83(d, 1H), 7.02(d, 1H), 7.25(s, 1H), 7.58(s, 1H), 7.63(s, 1H), 9.9(s, 1H).
N-(3-아미노-4-메틸페닐)-3-모르폴리노-5-트리플루오로메틸벤즈아미드(1 g), 5-클로로-2-니트로벤조산(0.584 g), 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(V)(1.2 g) 및 DMF(6 ㎖)의 혼합물에 디이소프로필에틸아민(0.918 ㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물과 얼음의 혼합물에 부어 넣고, 형성된 침전물을 분리한 다음, 메탄올과 이소헥산의 순서로 세정하고, 55℃에서 진공 하에 건조시켰다. 이로써, N-[2-메틸-5-(3-모르폴리노-5-트리플루오로메틸벤즈아미도)페닐]-5-클로로-2-니트로벤즈아미드(0.965 g)를 얻었다. NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 2.24(s, 3H), 3.3(m, 4H), 3.76(m, 4H), 7.23(d, 1H), 7.36(s, 1H), 7.6(d, 1H), 7.65(s, 1H), 7.72(s, 1H), 7.82(d, 1H), 7.90(m, 2H), 8.17(d, 1H), 10.17(s, 1H), 10.38(s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 563.
이렇게 얻은 물질의 일부(0.45 g)와 N-메틸피페라진(2 ㎖)의 혼합물을 교반하고, 120℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 얼음과 물의 혼합물에 부어 넣었다. 형성된 고체를 분리하고, 물로 세정한 다음, 55℃에서 진공 하에 건조시켰다. 이렇게 얻은 고체는 용출제로서 처음에는 메탄올을, 나중에는 메탄올과 1% 수산화암모늄 포화 수용액의 혼합물을 사용하여 이온 교환 컬럼(이소루트 SCX 컬럼) 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 이로써, N-[2-메틸-5-(3-모르폴리노-5-트리플루오로메틸벤즈아미도)페닐]-5-(4-메틸피페라진-1-일)-2-니트로벤즈아미드(0.29 g)를 얻었다. NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 2.21(s, 3H), 2.24(s, 3H), 2.5-3.3(m, 8H), 3.48(m, 4H), 3.76(m, 4H), 7.0(d, 1H), 7.07(d, 1H), 7.2(d, 1H), 7.36(s, 1H), 7.6(m, 3H), 7.88(s, 1H), 8.04(d, 1H), 9.84(s, 1H), 10.37(s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 627.
이렇게 얻은 물질, 암모늄 포르메이트(0.146 g), 10% 탄소상 팔라듐 촉매(0.029 g) 및 메탄올(5 ㎖)의 혼합물을 교반하고, 65℃로 2 시간 동안 가열하였다. 형성된 혼합물을 여과시키고, 여과물을 증발시켰다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드로 분쇄하고, 여과시켰다. 여과물을 증발시켜 N-[2-메틸-5-(3-모르폴리노-5-트리플루오로메틸벤즈아미도)페닐]-2-아미노-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드를 얻었고, 이것은 추가 정제 없이 사용하였다.
(b) 트리메틸 오르토포르메이트를 반웅물로서 사용하였고, 생성물은 다음과 같은 데이타를 제공하였다. NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.67(m, 2H), 2.05(s, 3H), 2.13(s, 6H), 2.27(m, 2H), 3.01(s, 1H), 3.3(m, 4H), 3.47(m, 2H), 3.76(br s, 4H), 7.25(d, 1H), 7.39(m, 3H), 7.62(m, 3H), 7.73(d, 1H), 7.81(d, 1H), 8.0(s, 1H), 10.51(br s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 623.
출발 물질로서 사용된 N-[2-메틸-5-(3-모르폴리노-5-트리플루오로메틸벤즈아미도)페닐]-2-아미노-5-[N-(3-디메틸아미노프로필)-N-메틸아미노)벤즈아미드를 다음과 같이 제조하였다.
N-[2-메틸-5-(3-모르폴리노-5-트리플루오로메틸벤즈아미도)페닐]-5-클로로-2-니트로벤즈아미드(0.45 g), N-(3-디메틸아미노프로필)-N-메틸아민(2 ㎖) 및 DMSO(1 ㎖)의 혼합물을 교반하고, 120℃로 16 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 얼음과 물의 혼합물에 부어 넣었다. 형성된 고체를 분리하고, 물로 세정한 다음, 55℃에서 진공 하에 건조시켰다. 이로써, N-[2-메틸-5-(3-모르폴리노-5-트리플루오로메틸벤즈아미도)페닐]-5-[N-(3-디메틸아미노프로필)-N-메틸아미노]-2-니트로벤즈아미드(0.51 g)를 얻었다. NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.69(m, 2H), 2.12(s, 6H), 2.24(m, 5H), 3.08(s, 3H), 3.3(m, 4H), 3.52(t, 2H), 3.76(m, 4H), 6.76(s, 1H), 6.83(d, 1H), 7.2(d, 1H), 7.36(s, 1H), 7.66(m, 3H), 7.89(s, 1H), 8.04(d, 1H), 9.82(s, 1H), 10.37(s, 1H).
이렇게 얻은 물질, 암모늄 포르메이트(0.24 g), 10% 탄소상 팔라듐 촉매(0.05 g) 및 메탄올(10 ㎖)의 혼합물을 교반하고, 60℃로 7 시간 동안 가열하였다. 형성된 혼합물을 여과시키고, 여과물을 증발시켰다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드로 분쇄하고, 여과시켰다. 여과물을 증발시켜 N-[2-메틸-5-(3-모르폴리노-5-트리플루오로메틸벤즈아미도)페닐]-2-아미노-5-[N-(3-디메틸아미노프로필)-N-메틸아미노]벤즈아미드를 얻었고, 이것은 추가 정제 없이 사용하였다.
(c) 트리메틸 오르토포르메이트를 반웅물로서 사용하였고, 생성물은 다음과 같은 데이타를 제공하였다. NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.72(m, 2H), 2.06(m, 9H), 2.19(t, 2H), 2.94(s, 3H), 3.3(m, 4H), 3.49(t, 2H), 3.76(br s, 4H), 7.26(d, 1H), 7.42(m, 3H), 7.68(m, 3H), 7.8(m, 2H), 8.21(s, 1H), 10.49(br s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 623.
출발 물질로서 사용된 N-[2-메틸-5-(3-모르폴리노-5-트리플루오로메틸벤즈아미도)페닐]-2-아미노-3-[N-(3-디메틸아미노프로필)-N-메틸아미노]벤즈아미드를 다음과 같이 제조하였다.
N-(3-아미노-4-메틸페닐)-3-모르폴리노-5-트리플루오로메틸벤즈아미드(0.5 g), 3-클로로-2-니트로벤조산(0.292 g), 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(V)(0.6 g) 및 DMF(3 ㎖)의 혼합물에 디이소프로필에틸아민(0.46 ㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음과 물의 혼합물에 부어 넣고, 형성된 침전물을 분리한 다음, 메탄올과 이소헥산올의 순서로 세정하고, 55℃에서 진공 하에 건조시켰다. 이로써, N-[2-메틸-5-(3-모르폴리노-5-트리플루오로메틸벤즈아미도)페닐]-3-클로로-2-니트로벤즈아미드(0.45 g)를 얻었다. NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 2.22(s, 3H), 3.3(m, 4H), 3.76(m, 4H), 7.25(d, 1H), 7.37(s, 1H), 7.71(m, 5H), 7.96(d, 2H), 10.36(br s, 1H), 10.38(br s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 563.
이렇게 얻은 물질, N-(3-디메틸아미노프로필)-N-메틸아민(2 ㎖) 및 DMSO(1 ㎖)의 혼합물을 교반하고, 120℃로 16 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 얼음과 물의 혼합물에 부어 넣었다. 형성된 고체를 분리하고, 물로 세정한 다음, 55℃에서 진공 하에 건조시켰다. 이로써, N-[2-메틸-5-(3-모르폴리노-5-트리플루오로메틸벤즈아미도)페닐]-3-[N-(3-디메틸아미노프로필)-N-메틸아미노]-2-니트로벤즈아미드(0.51 g)를 얻었다. NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.52(m, 2H), 2.06(s, 6H), 2 15(m, 2H), 2.22(s, 3H), 2.69(s, 3H), 3.03(t, 2H), 3.3(m, 4H), 3.76(m, 4H), 7.22(d, 1H), 7.36(m, 2H), 7.53(m, 4H), 7.73(d, 2H), 10.14(br s, 1H), 10.35(br s, 1H).
이렇게 얻은 물질, 암모늄 포르메이트(0.24 g), 10% 탄소상 팔라듐 촉매(0.05 g) 및 메탄올(10 ㎖)의 혼합물을 교반하고 65℃로 7 시간 동안 가열하였다. 형성된 혼합물을 여과시키고, 여과물을 증발시켰다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드로 분쇄하고, 여과시켰다. 여과물을 증발시켜 N-[2-메틸-5-(3-모르폴리노-5-트리플루오로메틸벤즈아미도)페닐]-2-아미노-3-[N-(3-디메틸아미노프로필)-N-메틸아미노]벤즈아미드를 얻었고, 이것은 추가 정제 없이 사용하였다.
(d) 트리메틸 오르토포르메이트를 반응물로서 사용하였고, 생성물은 다음과 같은 데이타를 제공하였다. NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 2.06(s, 3H), 3.21(m, 4H), 3.73(m, 4H), 3.89(s, 3H), 6.97(d, 1H), 7.11(d, 1H), 7.29(s, 1H), 7.42(d, 1H), 7.49(d, 1H), 7.58(d, 1H), 7.72(d, 1H), 7.78(m, 2H), 8.17(s, 1H), 10.33(s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 489.
출발 물질로서 사용된 N-[2-메틸-5-(3-플루오로-5-모르폴리노벤즈아미도)페닐]-2-아미노-5-메톡시벤즈아미드를 다음과 같이 제조하였다.
메틸렌 클로라이드(20 ㎖) 중의 3,5-디플루오로벤조일 클로라이드(2.82 g)의 용액을 4-메틸-3-니트로아닐린(2.28 g), 트리에틸아민(4.35 ㎖) 및 메틸렌 클로라이드(80 ㎖)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 형성된 혼합물을 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. 침전물을 분리하고, 메틸렌 클로라이드로 세정한 다음, 건조시켰 다. 이로써, N-(4-메틸-3-니트로페닐)-3,5-디플루오로벤즈아미드를 얻었다. NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 2.43(s, 3H), 7.43(m, 2H), 7.63(m, 2H), 7.95(m, 2H), 8.43(d, 1H), l0.42(s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 293.
이렇게 얻은 물질의 일부(1 g)와 모르폴린(5 ㎖)의 혼합물을 교반하고, 100℃로 48 시간 동안, 그리고 120℃로 24 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물(100 ㎖)에 부어 넣었다. 형성된 고체를 분리하고, 물로 세정한 다음, 건조시켰다. 이렇게 얻은 물질은 용출제로서 이소헥산과 에틸 아세테이트의 1:1 혼합물을 사용하여 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이로써, N-(4-메틸-3-니트로페닐)-3-플루오로-5-모르폴리노벤즈아미드를 고체(0.53 g)로서 얻었다. NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 2.46(s, 3H), 3.22(t, 4H), 3.75(t, 4H), 6.98(m, 1H), 7.12(d, 1H), 7.27(s, 1H), 7 46(d, 1H), 7 96(m, 1H), 8.43(d, 1H), 10.48(s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 360.
이렇게 얻은 화합물의 일부(0.483 g)를 에틸 아세테이트(40 ㎖)에 용해시키고, 10% 탄소상 팔라듐 촉매(0.6 g)로 수소 기체의 대기 하에 수소의 흡입이 중단될 때까지 수소화시켰다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르(25 ㎖)로 분쇄하였다. 형성된 고체를 수집하고, 디에틸 에테르로 세정한 다음, 건조시켰다. 이로써, N-(3-아미노-4-메틸페닐)-3-플루오로-5-모르폴리노벤즈아미드(0.341 g)를 얻었다. NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.99(s, 3H), 3.19(t, 4H), 3. 76(t, 4H), 4.8(s, 2H), 6.75(d, 1H), 6.82(d, 1H), 6.9(d, 1H), 7.02(s, 1H), 7.04(d, 1H), 7.23(s, 1H), 9.81(s, 1H).
5-메톡시-2-니트로벤조산(0.99 g), DMF(몇 방울) 및 메틸렌 클로라이드(30 ㎖)의 교반된 혼합물에 옥살릴 클로라이드(0.523 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 상온에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드(30 ㎖)에 용해시킨 다음, N-(3-아미노-4-메틸페닐)-3-플루오로-5-모르폴리노벤즈아미드(1.65 g)와 트리에틸아민(0.697 ㎖)을 순서대로 첨가하였다. 형성된 혼합물을 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 물로 분쇄하였다. 형성된 고체를 분리하고, 중탄산나트륨 포화 수용액, 물 및 디에틸 에테르의 순서로 세정한 다음, 55℃에서 진공 하에 건조시켰다. 이로써, N-[2-메틸-5-(3-플루오로-5-모르폴리노벤즈아미도)페닐]-5-메톡시-2-니트로벤즈아미드(2.29 g)를 얻었다. NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 2.24(s, 3H), 3.23(m, 4H), 3.75(m, 4H), 3.95(s, 3H), 6.96(d, 1H), 7.17(m, 4H), 7.32(s, 1H), 7.58(d, 1H), 7.89(s, 1H) ,8.18(d, 1H), 10.0(s, 1H), 10.22(s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 509.
이렇게 얻은 물질의 일부(1.28 g), 10% 탄소상 팔라듐 촉매(0.128 g) 및 메탄올(60 ㎖)의 혼합물을 수소 기체의 대기 하에 20 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(30 ㎖)를 첨가하고, 반응 혼합물을 수소 기체의 대기 하에 2 시간 동안 더 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 여과물을 증발시켰다. 잔류물을 최소량의 에틸 아세테이트에 용해시키고, 고체를 디에틸 에테르의 첨가에 의해 침전시켰 다. 고체를 분리하고, 55℃에서 진공 하에 건조시켰다. 이로써, N-[2-메틸-5-(3-플루오로-5-모르폴리노벤즈아미도)페닐]-2-아미노-5-메톡시벤즈아미드(0.98 g)를 얻었다. NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 2.2(s, 3H), 3.22(m, 4H), 3.74(m,7H), 5.93(br s, 2H), 6.72(d, 1H), 6.92(m, 2H), 7.12(d, 1H), 7.22(d, 1H), 7.27(m, 2H), 7.54(d, 1H), 7.77(s, 1H), 9.69(s, 1H), 10.14(s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 479.
실시예 5
3-[5-(2-클로로피리드-4-일카르보닐아미노)-2-메틸페닐]-6-(4-메틸피페라진-1-일)-3,4-디히드로퀴나졸린-1-온
3-(5-아미노-2-메틸페닐)-6-(4-메틸피페라진-1-일)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(1 g), 트리에틸아민(1 g) 및 메틸렌 클로라이드(15 ㎖)의 교반된 혼합물에 2-클로로피리딘-4-카르보닐 클로라이드(0.61 g)를 첨가하고, 형성된 혼합물을 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 중탄산나트륨 포화 수용액으로 세정하고, 유기상을 증발시켰다. 이로써, 표제 화합물(1.28 g)을 얻었다. NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 2.05(s, 3H), 2.22(s, 3H), 2.46-2.5(m, 4H), 3.25-3.28(m, 4H), 7.42-7.47(m, 2H), 7.62(s, 1H), 7.76-7.79(m, 2H), 7.85(d, 1H), 7.98(s, 1H), 8.07(s, 1H), 8.61(d, 1H), 10.65(s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 489 및 491.
출발 물질로서 사용된 3-(5-아미노-2-메틸페닐)-6-(4-메틸페페라진-1-일)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온을 다음과 같이 제조하였다.
0℃로 냉각시켜 놓은, 메틸렌 클로라이드(200 ㎖)와 DMF(몇 방울)의 혼합물 중의 5-클로로-2-니트로벤조산(15.1 g)의 교반된 용액에 옥살릴 클로라이드(8.5 ㎖)를 적가하였다. 혼합물을 상온로 가온시키고, 4 시간 동안 더 교반하였다. 용매를 증발시켰다.. 잔류물을 메틸렌 클로라이드(300 ㎖)에 용해시키고, 2-메틸-5-니트로아닐린(10.6 g), 트리에틸아민(17.2 ㎖) 및 메틸렌 클로라이트(300 ㎖)의 교반된 혼합물에 적가하였다. 형성된 혼합물을 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. 침전물을 분리하고, 물과 디에틸 에테르의 순서로 세정한 다음, 40℃에서 진공 하에 건조시켰다. 이로써, N-(2-메틸-5-니트로페닐)-5-클로로-2-니트로벤즈아미드(24.9 g)를 얻었다. NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 2.34(s, 3H), 7.46(d, 1H), 7.75(s, 1H), 7.88(d, 1H), 8.03-8 16(m, 2H), 8 56(s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 335.
이렇게 얻은 물질의 일부(15 g)와 N-메틸피페라진(24.8 ㎖)의 혼합물을 교반하고, 100℃로 16 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 상온로 냉각시키고, 물에 부어 넣었다. 형성된 침전물을 분리하고, 물로 세정한 다음, 40℃에서 진공 하에 건조시켰다. 이로써, N-(2-메틸-5-니트로페닐)-5-(4-메틸피페라진-1-일)-2-니트로벤즈아미드(14.8 g)를 얻었다. NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 2.22(s, 3H), 2.38(s, 3H), 2.41-2.45(m, 4H), 3.48-3.53(m, 4H), 7.08(d, 1H), 7.17(s, 1H), 7.53(d, 1H), 7.98(d, 1H), 8.07(d, 1H), 8.53(s, 1H), 10 15(s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 400.
이렇게 얻은 물질, 10% 탄소상 팔라듐 촉매(1.48 g) 및 메탄올(500 ㎖)의 혼합물을 수소 기체의 대기 하에 수소 흡입이 중단될 때까지 교반하였다. 촉매를 여과하여 제거하고, 여과물을 증발시켰다. 이로써, N-(5-아미노-2-메틸페닐)-2-아미노-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드(10.11 g)를 얻었다. NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 2.02(s, 3H), 2.2(s, 3H), 2.4-2.45(m, 4H), 2.97-3.0(m, 4H), 4.84(s, 2H), 5.82(s, 2H), 6.36(d, 1H), 6.57(s, 1H), 6.66(d, 1H), 6.85(d, 1H), 6.92(d, 1H), 7.18(s, 1H), 9 4(s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 340.
이렇게 얻은 물질의 일부(8.27 g), 트리에틸 오르토포르메이트(8.27 ㎖), 빙초산(0.7 ㎖) 및 에탄올(150 ㎖)의 혼합물을 교반하고, 70℃로 16 시간 동안 가열하였다. 1N 염산 수용액(24 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 형성된 혼합물을 증발시켰다. 잔류물을 물에 용해시키고, 중탄산나트륨의 첨가에 의해 염기성으로 만든 다음, 메틸렌 클로라이드로 추출시켰다. 유기 추출물을 증발시켜 3-(5-아미노-2-메틸페닐)-6-(4-메틸피페라진-1-일)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(8.29 g)을 얻었다. NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.86(s, 3H), 2.22(s, 3H), 2.42-2.45(m, 4H), 3.24-3.28(m, 4H), 5.14(s, 2H), 6.47(s, 1H), 6.61(d, 1H), 7.02(d, 1H), 7.45(s, 1H), 7.59(s, 1H), 7.96(s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 350.
실시예 6
3-[2-메틸-5-(2-피롤리딘-1-일피리드-4-일카르보닐아미노)페닐]-6-(4-메틸피페라진-1-일)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온
3-[5-(2-클로로피리드-4-일카르보닐아미노)-2-메틸페닐]-6-(4-메틸피페라진-1-일)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(0.18 g)과 피롤리딘(2 ㎖)의 혼합물을 교반하고, 100℃로 16 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 상온로 냉각시키고, 물에 부어 넣었 다. 형성된 고체를 분리하고, 물로 세정한 다음, 40℃에서 진공 하에 건조시켰다. 이로써, 표제 화합물(0.11 g)을 얻었다. NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.94-1.97(m, 4H), 2.04(s, 3H), 2.22(s, 3H), 2.45-2.49(m, 4H), 3.25-3.28(m, 4H), 3.4-3.45(m, 4H), 6.85(s, 1H), 6.96(d, 1H), 7.42(d, 1H), 7.42(d, 1H), 7 44(s, 1H), 7.62(s, 2H), 7.77-7.79(m, 2H), 8.07(s, 1H), 8.2(s, 1H), 10.42(s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 524.
실시예 7
실시예 6에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, 적당한 6-치환된 3-[5-(2-클로로피리드-4-일카르보닐아미노)-2-메틸페닐]-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온을 적당한 아민과 반응시켜 하기 표 III에 기재된 화합물을 얻었다.
Figure 112001023781994-pct00018
화합물 번호 (R1)m R 주
1 6-(4-메틸피페라진-1-일) 피페리디노 a
2 6-(4-메틸피페라진-1-일) 3-피롤린-1-일 b
3 6-(4-메틸피페라진-1-일) 호모피페리딘-1-일 c
4 6-(4-메틸피페라진-1-일) 아제티딘-1-일 d
5 6-(4-메틸호모피페라진-1-일) 피페라디노 e
6 6-(4-메틸호모피페라진-1-일) 피롤리딘-1-일 f
7 6-(4-메틸호모피페라진-1-일) 모르폴리노 g
주
(a) 생성물은 다음과 같은 데이타를 제공하였다. NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.5-1.64(m, 6H), 2.04(s, 3H), 2.2(s, 3H), 2.45-2.49(m, 4H), 3.26-3.29(m, 4H), 3.55-3.59(m, 4H), 6.98(d, 1H), 7.19(s, 1H), 7.42(d, 1H), 7.47(s, 1H), 7.62(s, 2H), 7.76-7 78(m, 2H), 8.07(s, 1H), 8.21(s, 1H), 10.42(s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 538.
(b) 생성물은 다음과 같은 데이타를 제공하였다. NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 2. 04(s, 3H), 2.22(s,31H), 2.47-2.5(m, 4H), 3.25-3.31(m, 4H), 4.23(s, 4H), 6.3(s, 2H), 6.87(s, 1H), 7.01(d, 1H), 7 42(d, 1H), 7.47(s, 2H), 7.62(d, 2H), 7.76-7 8l(m, 2H), 8.07(s, 1H), 8.23(d, 1H), 10.45(s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 522.
(c) 생성물은 다음과 같은 데이타를 제공하였다. NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1. 45-1.47(m, 4H), 1.54-1.56(m, 4H), 2.04(s, 3H), 2.22(s, 3H), 2.45-2.5(m, 4H), 3.25-3.27(m, 4H), 3.62-3.64(m, 4H), 6.91(d, 1H), 6.96(s, 1H), 7.02(d, 1H), 7.42(d, 1H), 747(s, 1H), 7.62(s, 2H), 7.76-7.81(m, 2H), 8.07(s, 1H), 8.18(d, 1H), 10.42(s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 552.
(d) 생성물은 다음과 같은 데이타를 제공하였다. 질량 스펙트럼: M+H+ 510.
(e) 생성물은 다음과 같은 데이타를 제공하였다. NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.42-1.46(m, 6H), 1.78(s, 3H), 1.92-2.04(m, 2H), 2.48(s, 3H), 2.48-2.56(m, 2H), 2.64-2.72(m, 2H), 3.44-3.58(m, 6H), 3.6-3.64(m, 2H), 6.78(d, 1H), 7.01(s, 1H), 7.15-7.2(m, 2H), 7.38(s, 1H), 7.5(s, 1H), 7.58-7.68(m, 3H), 8.l2(d, 1H), 8.4(s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 552.
(f) 생성물은 다음과 같은 데이타를 제공하였다. NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.84-2.04(m, 9H), 2.32(s, 3H), 2.48-2.58(m, 2H), 2.64-2.7(m, 2H), 3.32-3.44(m, 4H), 3.5-3.58(m, 2H), 3.6-3.64(m, 2H), 6.72-679(m, 2H), 7.14-7.2(m, 2H), 7.38(s, 1H), 7.52-7.62(m, 3H), 7.64(s, 1H), 8.12(d, 1H), 8.44(s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 538.
(g) 생성물은 다음과 같은 데이타를 제공하였다. NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.98(s, 3H), 2.02-2.12(m, 2H), 2.39(s, 3H), 2.58-2.62(m, 2H), 2.74-2.8(m, 2H), 3.5-3.58(m, 4H), 3.6-3.66(m, 2H), 3.66-3.78(m, 6H), 6.98(d, 1H), 7.08(s, 1H), 7.2-7.26(m, 2H), 7.44(s, 1H), 7.58(s, 1H), 7.64(d, 1H), 7.72-7.78(m, 2H), 8.24(d, 1H), 8.44(s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 554.
실시예 8
3-[5-(3,5-디플루오로벤즈아미도)-2-메틸페닐]-6-(4-메틸피페라진-1-일)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온
3-(5-아미노-2-메틸페닐)-6-(4-메틸피페라진-1-일)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(1.5 g), 트리에틸아민(1.04 g) 및 메틸렌 클로라이드(50 ㎖)의 교반된 혼합물에 3,5-디플루오로벤조일 클로라이드(0.91 g)를 첨가하고, 형성된 혼합물을 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 중탄산나트륨 포화 수용액으로 세정하고, 유기 상을 증발시켰다. 이로써, 표제 화합물(2.04 g)을 얻었다. NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 2.05(s, 3H), 2.22(s, 3H), 2.45-2.5(m, 4H), 3.24-3.3(m, 4H), 7.41-7.56(m, 3H), 7.61-7.68(m, 4H), 7.75-7.79(m, 2H), 8.06(s, 1H), 10.5(s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 490.
실시에 9
실시예 6에 기재된 것과 유시한 절차를 이용하여, 3-[5-(3,5-디히드로플루오로벤즈아미도)-2-메틸페닐]-6-(4-메틸페페라진-1-일)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온, 3-[5-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸벤즈아미도)-2-메틸페닐]-6-(4-메틸피페라진-1-일)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온 또는 3-[5-(3,5-디플루오로벤즈아미도)-2-메틸페닐]-6-(4-메틸호모피페라진-1-일)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온을 적당한 아민과 적절히 반응시켜 하기 표 IV에 기재된 화합물을 얻었다.
Figure 112001023781994-pct00019
화합물 번호 (R1)m (R)p 주
1 6-(4-메틸피페라진-1-일) 3-플루오로-5-피롤리딘-1-일 a
2 6-(4-메틸피페라진-1-일) 3-플루오로-5-피페리디노 b
3 6-(4-메틸피페라진-1-일) 3-아제티딘-1-일-5-플루오로 c
4 6-(4-메틸피페라진-1-일) 3-플루오로-5-(3-피롤린-1-일) d
5 6-(4-메틸피페라진-1-일) 3-플루오로-3-모르폴리노 e
6 6-(4-메틸피페라진-1-일) 3-모르폴리노-5-트리플루오로메틸 f
7 6-(4-메틸호모피페라진-1-일) 3-플루오로-5-피롤리딘-1-일 g
8 6-(4-메틸호모피페라진-1-일) 3-플루오로-5-피페리디노 h

주
(a) 생성물은 다음과 같은 데이타를 제공하였다. NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.95-2.0(m, 4H), 2.04(s, 3H), 2.18(s, 3H), 2.0-2.23(m, 4H), 2.47-2.5(m, 4H), 3.25-3.3(m, 4H), 6.84-6.89(m, 2H), 7.22(d, 1H), 7.4(d, 1H), 7.47(s, 1H), 7.6-7.62(m, 2H). 7.76-7.82(m, 2H), 8.07(s, 1H), 10.27(s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 541.
(b) 생성물은 다음과 같은 데이타를 제공하였다. NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.22-1.58(m, 6H), 2.04(s, 3H), 2.2(s, 3H), 2,45-2.5(m, 4H), 3.25-3.29(m, 4H), 6.91(d, 1H), 7.02(d, 1H), 7.26(s, 1H), 7.4(d, 1H), 7.47(s, 1H), 7.62(s, 2H), 7.76-7.81(m, 2H), 8 06(s, 1H), 10.3(s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 555.
(c) 생성물은 다음과 같은 데이타를 제공하였다. 질량 스펙트럼: M+H+ 527.
(d) 생성물은 다음과 같은 데이타를 제공하였다. 질량 스펙트럼: M+H+ 539.
(e) 생성물은 다음과 같은 데이타를 제공하였다. 질량 스펙트럼: M+H+ 557.
(f) 3-[5-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸벤즈아미도)-2-메틸페닐]-6-(4-메틸피페라진-1-일)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온과 모르폴린을 함께 130℃에서 4 일 동안 가열하였다. 생성물은 다음과 같은 데이타를 제공하였다. NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 2.05(s, 3H), 2.22(s, 3H), 2.4-2.6(m, 4H), 2.86-2.96(m, 4H), 3.22-3.32(m, 4H), 3.64-3.74(m, 4H), 7.4-7.48(m, 2H), 7.62(s, 2H), 7.76-7.86(m, 4H), 8.06(d, 2H), l0.53(s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 607.
(g) 3-[5-(3,5-디플루오로벤즈아미도)-2-메틸페닐]-6-(4-메틸호모피페라진-1-일)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온과 피롤리딘을 함께 95℃에서 16 시간 동안, 그리고 105℃에서 4 시간 동안 가열하였다. NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.98-2.1(m, 9H), 2.19(s, 3H), 2.58-2.62(m, 2H), 2.72-2.8(m, 2H), 3.24-3.32(m, 4H), 3.58-3.62(m, 2H), 3.68-3.72(m, 2H), 6.32(d, 1H), 6.76(d, 1H), 6.82(s, 1H), 7.2-7.3(m, 2H), 7.44(s, 1H), 7.6-7.68(m, 3H), 7.78(s, 1H), 8.19(s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 555.
(h) 생성물은 다음과 같은 데이타를 제공하였다. NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.52-1.74(m, 6H), 2.02-2.1(m, 5H), 2.4(s, 3H), 2.58-2.6(m, 2H), 2.76-2.8(m, 2H), 3.l8-3.28(m, 4H), 3.58-3.62(m, 2H), 3.68-3.72(m, 2H), 6.68(d, 1H), 6.88(d, 1H), 7.18(s, 1H), 7.2-7.32(m, 2H), 7.44(s, 1H), 7.6-7.68(m, 3H), 7.78(s, 1H), 8.17(s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 569.
실시예 10
3-[5-디벤조푸란-4-일카르보닐아미노-2-메틸페닐]-6-(4-메틸피페라진-1-일)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온
DMF(0.5 ㎖) 중의 3-(5-아미노-2-메틸페닐)-6-(4-메틸피페라진-1-일)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(0.165 g)의 용액을 디벤조푸란-4-카르복실산(0.1 g), 디이소프로필에틸아민(0.164 ㎖), 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(V)(0.214 g)와 DMF(0.5 ㎖)의 교반된 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석시키고, 형성된 고체를 분리한 다음, 물과 디에틸 에테르의 순서로 세정하고, 55℃에서 진 공 하에 건조시켰다. 이로써, 표제 화합물(0.228 g)을 얻었다. NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 2.07(s, 3H), 2.25(s, 3H), 2.5-3.3(m, 8H), 7.55(m,7H), 7.83(m, 4H), 8.12(s, 1H), 8.21(d, 1H), 8.34(d, 1H), 10.59(s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 544.
실시에 11
실시예 10에 기재된 것과 유시한 절차를 이용하여, 3-(5-아미노-2-메틸페닐)-6-(4-메틸피페라진-1-일)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온, 3- (5-아미노-2-메틸페닐)-6-(4-메틸호모피페라진-1-일)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온 또는 3-(5-아미노-2-메틸페닐)-8-(4-메틸피페라진-1-일)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온을 적당한 카르복실산과 반응시켜 하기 표 V에 기재된 화합물을 얻었다.
Figure 112001023781994-pct00020
화합물 번호 (R1)m (R)p
1 6-(4-메틸피페라진-1-일) 2-메톡시-3-페닐 a
2 6-(4-메틸피페라진-1-일) 3-(4-플루오로페닐) b
3 6-(4-메틸피페라진-1-일) 3-(2-푸릴) c
4 6-(4-메틸피페라진-1-일) 3-시클로펜틸옥시 d
5 6-(4-메틸피레라진-1-일) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시 e
6 6-(4-메틸피페라진-1-일) 3-아세트아미도 f
7 6-(4-메틸피페라진-1-일) 3-(N-메틸메탄설폰아미도) g
8 6-(4-메틸피페라진-1-일) 3-(1,1-디옥시도(dioxido)이소티아졸리딘-2-일) h
9 6-(4-메틸피페라진-1-일) 3-모르폴리노 i
10 6-(4-메틸피페라진-1-일) 3-플루오로-4-트리플루오로메틸 j
11 6-(4-메틸피페라진-1-일) 3-테트라히드로푸라닐옥시 k
12 6-(4-메틸피페라진-1-일) 2-메톡시 l
13 6-(4-메틸피페라진-1-일) 3-에톡시 m
14 6-(4-메틸피페라진-1-일) 3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시) n
15 6-(4-메틸호모피페라진-1-일) 3-모르폴리노 o
16 6-(4-메틸호모피페라진-1-일) 3-플루오로-5-모르폴리노 p
17 6-(4-메틸호모피페라진-1-일) 3-모르폴리노-5-트리플루오로메틸 q
18 6-(4-메틸호모피페라진-1-일) 3-(2-푸릴) r
19 8-(4-메틸피페라진-1-일) 3-모르폴리노 s
20 8-(4-메틸피페라진-1-일) 3-플루오로-5-모르폴리노 t
21 8-(4-메틸피페라진-1-일) 3-모르폴리노-5-트리플루오로메틸 u
22 8-(4-메틸피페라진-1-일) 3-(2-푸릴) v
23 8-(4-메틸피페라진-1-일) 3-(4-플루오로페닐) w

주
(a) 반응 생성물은 용출제로서 처음에는 물을, 나중에는 점차 감소하는 메탄올과 물의 극성 혼합물을 사용하여 역상 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이로써, 소정의 생성물을 33% 수율로 얻었다. NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 2.04(s, 3H), 2.27(s, 3H), 2.5-3.3(m, 8H), 3.42(s, 3H), 7.54(m,13H), 7.72(d, 1H), 8 09(s, 1H), 10.52(s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 560.
출발 물질로서 사용된 2-메톡시-3-페닐벤조산을 다음과 같이 제조하였다.
메틸 2-히드록시-3-페닐벤조에이트(0.5 g), 탄산칼륨(0.606 g) 및 아세톤(5 ㎖)의 교반된 혼합물에 메틸 요오다이드(0.409 ㎖)를 첨가하고, 반응 혼합물을 55℃에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 증발시켜 출발 물질과 메틸 2-메톡시-3-페닐벤조에이트의 혼합물을 얻었다. 이 혼합물을 DMF(1 ㎖)에 용해시키고, 탄산칼륨(0.0606 g)과 디메틸 설페이트(0.207 ㎖)를 첨가한 다음, 형성된 반응 혼합물을 80℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 증발시켜 메틸 2-메톡시-3-페닐벤조에이트(0.458 g)를 오일로서 얻었다. NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 3.48(s, 3H), 3 94(s, 3H), 7.21(m, 1H), 7.4(m, 6H), 7.73(d, 1H).
이렇게 얻은 물질, 2N 수산화나트륨 포화 수용액(5 ㎖), 메탄올(10 ㎖) 및 THF(3 ㎖)의 혼합물을 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 증발시키고, 수성 반응 혼합물을 2N 염산 수용액의 첨가에 의해 산성으로 만들었다. 침전물 을 분리하고, 물로 세정한 다음, 55℃에서 진공 하에 건조시켰다. 이로써, 2-메톡시-3-페닐벤조산(0.395 g)을 얻었다. NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 3.04(s, 3H), 7.25(t, 1H), 7.7(m, 6H), 7.62(d, 1H), 12.92(br s, 1H).
(b) 출발 물질 3-(4-f플루오로페닐)벤조산은 문헌[Tetrahedron, 1997, 53, 14437-14450]에 기재되어 있다. 생성물은 다음과 같은 데이타를 제공하였다. NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 2.02(s, 3H), 2.32(s, 3H), 2.42-2.49(m, 4H), 3.25-3.29(m, 4H), 7.28-7.38(m, 2H), 7.41-7.48(m, 2H), 7.57-7.84(m, 3H), 7.84-7.88(m, 5H), 7.92(d, 1H), 8.06(s, 1H), 8.19(s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 548.
(c) 출발 물질은 문헌[Tetrahedron Letters, 1998, 39, 4175-4178]에 기재되어 있다. 생성물은 용출제로서 처음에는 메탄올을, 나중에는 메탄올과 수산화암모늄 포화 수용액의 99:1 혼합물을 사용하여 이소루트 SCX 이온 교환 컬럼 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였고, 다음과 같은 데이타를 얻었다. NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 2.05(s, 3H), 2.23(s, 3H), 2.45-2.5(m, 4H), 3.2-3.35(m, 4H), 6.62(s, 1H), 7.06(s, 1H), 7.42(d, 1H), 7.48(s, 1H), 7.57-7.63(m, 3H), 7.78-7.84(m, 4H), 7.9(d, 1H), 8.08(s, 1H), 8.24(s, 1H), 10.49(s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 520.
(d) 생성물은 다음과 같은 데이타를 제공하였다. NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.69-1.8(m, 6H), 1.84-1.98(m, 2H), 2.04(s, 3H), 2.24(s, 3H), 2.45-2.5(m, 4H), 3.25-3.29(m, 4H), 4.86-4.92(m, 1H), 7.05(d, 1H), 7.37-7.48(m, 5H), 7.63(s, 2H), 7.79(d, 2H), 8.07(s, 1H), 10.32(s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 538.
출발 물질로서 사용된 3-시클로펜틸옥시벤조산을 다음과 같이 제조하였다.
시클로펜탄올(1.59 ㎖), 에틸 3-히드록시벤조에이트(4.37 g), 트리부틸포스핀(6.48 ㎖) 및 THF(100 ㎖)의 교반된 혼합물에 1,1'-아조디카르보닐디피페리딘(6.64 g)을 첨가하고, 형성된 혼합물을 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과시키고, 여과물을 증발시켰다. 잔류물을 용출제로서 이소헥산을 사용하여 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이로써, 에틸 3-시아노펜틸옥시벤조에이트(4.3 g)를 얻었다. 질량 스펙트럼: M+H+ 235.
이렇게 얻은 물질의 일부(1 g), 2N 수산화나트륨 포화 수용액(4.27 ㎖), 메탄올(20 ㎖) 및 물(5 ㎖)의 혼합물을 상온에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드와 물 사이에 분배시켰다. 수상을 1N 염산 수용액의 첨가에 의해 산성으로 만들고, 메틸렌 클로라이드로 추출시켰다. 유기 추출물을 증발시켰다. 이로써, 3-시클로펜틸옥시벤조산(0.864 g)을 얻었다. NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.51-1.75(m, 6H), 1.8-2.0(m, 2H), 4.8-4.86(m, 1H), 7.12(d, 1H), 7.34-7.49(m, 2H), 7.46-7.49(m, 1H), 12.89(s, 1H).
(e) 반응 생성물은 용출제로서 처음에는 물을, 나중에는 점차 감소하는 물과 메탄올의 극성 혼합물을 사용하여 역상 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제 하였다. 정제된 생성물은 다음과 같은 데이타를 제공하였다. NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.48-1.62(m, 2H), 1.64-1.78(m, 4H), 1.8-1.95(m, 2H), 2.04(s, 3H), 2.23(s, 3H), 2.45-2.5(m, 4H), 3.2-3.35(m, 4H), 3.81(s, 3H), 7.06(d, 1H), 7.39(d, 1H), 7.48(d, 2H), 7.57-7.63(m, 3H), 7.77-7.82(m, 2H), 8.07(s, 1H), 10.17(s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 568.
출발 물질로서 사용된 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시벤조산은 영국 콘웰 틴타겔에 소재하는 메이브리지 인터네이셔날로부터 시판 중인 것을 구입하거나, 또는 3-시클로펜틸옥시벤조산의 제조를 위한 상기 주 (d)에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 에틸 3-히드록시-4-메톡시벤조에이트로부터 제조하였다.
(f) 반응 생성물은 용출제로서 처음에는 물을, 나중에는 점차 감소하는 메탄올과 물의 극성 혼합물을 사용하여 역상 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 정제된 생성물은 다음과 같은 데이타를 제공하였다. NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 2.04(s, 3H), 2.05(s, 3H), 2.22(s, 3H), 2.45-2.5(m, 4H), 3.2-3.35(m, 4H), 7.38-7.47(m, 3H), 7.58-7.62(m, 3H), 7.75-7.81(m, 3H), 8.05-8.08(m, 2H), 10.39(s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 511.
(g) 반응 생성물은 용출제로서 처음에는 물을, 나중에는 점차 감소하는 메탄올과 물의 극성 혼합물을 사용하여 역상 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 2.02(s, 3H), 2.22(s, 3H), 2.43-2.5(m, 4H), 2.98(s, 3H), 3.21-3.3(m, 4H), 7.4-7.48(m, 2H), 7.52-7.62(m, 4H), 7.78-7.82(m, 2H), 7.88(d, 1H), 7.92(s, 1H), 8.06(s, 1H), 10.55(s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 561.
출발 물질로서 사용된 3-(N-메틸메탄설폰아미도)벤조산을 다음과 같이 제조하였다.
에틸 3-아미노벤조에이트(24.55 g), 피리딘(14.42 ㎖) 및 메틸렌 클로라이드(300 ㎖)의 교반된 혼합물에 메탄설포닐 클로라이드(12.1 ㎖)를 첨가하고, 반응 혼합물을 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물, 1N 염산 수용액 및 물의 순서로 세정하였다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 증발시켰다. 이로써, 에틸 3-메탄설폰아미도벤조에이트(35.2 g)를 얻었다. NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.3(t, 3H), 3.0(s, 3H), 4.3(m, 2H), 7.46(m, 2H), 7.66(m, 1H), 7.8(m, 1H), 9.95(s, 1H); 질량 스펙트럼(M-H)- 242.
에틸 3-메탄설폰아미도벤조에이트(15 g), 탄산세슘(22.12 g) 및 DMF(60 ㎖)의 교반된 혼합물에 메틸 요오다이드(4.23 ㎖)를 첨가하고, 반응 혼합물을 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기상을 물로 세정하고, MgSO4로 건조시킨 다음, 증발시켰다. 이로써, 에틸 3-(N-메틸메탄설폰아미도)벤조에이트(14.87 g)를 얻었다. NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.32(t, 3H), 2.95(s, 3H), 3.26(s, 3H), 4.32(m, 2H), 7.55(t, 1H), 7.68(m, 1H), 7.87(m, 1H), 7.92(m, 1H); 질량 스펙트럼:(M+H)+ 258.
이렇게 얻은 물질, 10N 수산화나트륨 포화 수용액(11.5 ㎖), 에탄올(150 ㎖) 및 물(30 ㎖)의 혼합물을 상온에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물에 1N 염산 포화 수용액(125 ㎖) 첨가하여 백샘 침전물을 형성시킨 다음, 이것을 분리하고, 물과 디에틸 에테르의 순서로 세정한 후, 60℃에서 진공 하에 건조시켰다. 이로써, 3-(N-메틸메탄설폰아미도)벤조산(9.72 g)을 얻었다. NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 2.94(s, 3H), 3.26(s, 3H), 7.52(t, 1H), 7.65(m, 1H), 7.84(m, 1H), 7.91(m, 1H); 질량 스펙트럼: (M-H)_ 228.
(h) 반응 생성물은 용출제로서 처음에는 물을, 이후에는 점차 감소하는 메탄올과 물의 극성 혼합물을 사용하여 역상 실리카 상에서 컬러 크로마토그래피로 정제하였다. 정제된 생성물은 다음과 같은 데이타를 제공하였다. NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 2.04(s, 3H), 2.23(s, 3H), 2.4-2.5(m, 6H), 3.25-3.29(m, 4H), 3.53(t, 2H), 3.81(t, 2H), 7.39-7.58(m, 4H), 7.61(s, 1H), 7.67-7.68(m, 2H), 7.78-7.79(m, 2H), 8. 07(s, 1H), 10 43(s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 573.
출발 물질로서 사용된 3-(1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일)벤조산을 다음과 같이 제조하였다.
에틸 3-아미노벤조에이트(4.5 g), 피리딘(2.423 ㎖), 4-디메틸아미노피리딘 (0.03 g) 및 메틸렌 클로라이드(100 ㎖)의 교반된 혼합물에 3-클로로프로판설포닐 클로라이드(5.1 g)를 적가하고, 반응 혼합물을 상온에서 48 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 2N 염산 수용액으로 세정하고, 유기상을 MgSO4로 건조시킨 다음, 증발시켰다. 이로써, 에틸 3-(3-클로로프로판설폰아미도)벤조에이트(8.19 g)를 얻었다. NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.29(t, 3H), 2.19(m, 2H), 3.24(t, 2H), 3.72(t, 2H), 4.31(m, 2H), 7.47(m, 2H), 7.68(m, 1H), 7.83(m, 1H), 10.12(s, 1H); 질량 스펙트럼:(M-H)_ 303 및 305.
이렇게 얻은 물질, 트리에틸아민(7.3 ㎖) 및 에탄올(120 ㎖)의 혼합물을 교반하고, 가열하여 6 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 증발시켰다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드와 물 사이에 분배시켰다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 증발시켰다. 이로써, 에틸 3-(1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일)벤조에이트(6.99 g)를 얻었다. NMR 스펙트럼: (DMSOd6) l.3(t, 3H), 2.42(m, 2H), 3.53(t, 2H), 3.78(t, 2H), 4.32(m, 2H), 7.43(m, 1H), 7.52(t, 1H), 7 66(m, 1H), 7.78(m, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 269.
이렇게 얻어진 물질의 일부(6.87 g), 10N 수산화나트륨 수용액(5.1 ㎖), 에탄올(80 ㎖) 및 물(14 ㎖)의 혼합물을 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물에 1N 염산 수용액(160 ㎖)을 첨가하여 백색 침전물을 형성시킨 다음, 이것을 분리하고, 물과 디에틸 에테르의 순서로 세정한 후, 60℃에서 진공 하에 건조시켰다. 이로써, 3-(1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일)벤조산(5.45 g)을 얻었다. NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 2.43(m, 2H), 3.5(t, 2H), 3.78(t, 2H), 7.39(m, 1H), 7.48(t, 1H), 7.66(m, 1H), 7.78(m, 1H), 13.06(s, 1H); 질량 스펙트럼: (M-H)_ 239.
(i) 생성물은 다음과 같은 데이타를 제공하였다. NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 2.04(s, 3H), 2.48(s, 3H), 2.78-2.88(m, 4H), 3.15-3.19(m, 4H), 3.28-3.42(m, 4H), 3.73-3.77(m, 4H), 7.1-7.18(m, 1H), 7.35-7.42(m, 4H), 7.51(s, 1H), 7.65(s, 2H), 7.77-7.8(m, 2H), 8.1(s, 1H), 10.29(s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 539.
출발 물질로서 사용된 3-모르폴리노벤조산을 다음과 같이 제조하였다.
에틸 3-브로모벤조에이트(1.92 ㎖), 모르폴린(1.25 ㎖), 2.2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(0.336 g), 나트륨 t-부톡시드(1.615 g) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(0.33 g) 및 톨루엔(25 ㎖)의 혼합물을 교반하고, 90℃로 18 시간 동안 아르곤 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 상온로 냉각시키고, 1N 수성 염산으로 추출시켰다. 수상을 진한 수산화나트륨 용액에 의해 염기성으로 만들고, 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 증발시켰다. 잔류 오일은 용출제로서 메틸렌 클로라이드와 메탄올의 47:3 혼합물을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이로써, N-(3-모르폴리노벤조일)모르폴린(0.45 g)을 얻었다.
이렇게 얻은 물질, 5M 수산화나트륨 용액(2.5 ㎖) 및 부탄올(2 ㎖)의 혼합물을 교반하고, 115℃로 18 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 1N 염산 수용액(12.5 ㎖)의 첨가에 의해 산성으로 만들었다. 형성된 침전물을 분리하고, 물로 세정한 다음, 건조시켜 3-모르폴리노벤조산(0.15 g)을 얻었다. NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 3.1(t, 4H), 3.73(t, 4H), 7.19(d, 1H), 7.32(d, 1H), 7.38(t, 1H), 7.42(s, 1H).
(j) 생성물은 다음과 같은 데이타를 제공하였다. NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 2.05(s, 3H), 2.26(s, 3H), 2.47-2.53(m, 4H), 3.2-3.3(m, 4H), 7.42-7.48(m, 2H), 7.62(s, 2H), 7.76-7.8(m, 2H), 7.93-8.07(m, 4H), 7.93-8.07(m, 4H), 10.64(s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 540.
(k) 생성물은 다음과 같은 데이타를 제공하였다. NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.97(s, 3H), 2.18-2.28(m, 2H), 2.38(s, 3H), 2.62-2.78(m, 4H), 3.2-3.41(m, 4H), 3. 7-3.92(m, 4H), 5.04-5.14(m, 1H), 7.14(d, 1H), 7.39-7.57(m, 5H), 7.64(s, 2H), 7.77-7.82(m, 2H), 8.08(s, 1H), 10.35(s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 540.
출발 물질로서 사용된 3-테트라히드로푸라닐옥시벤조산은, 시클로펜탄올 대신에 3-히드록시테트라히드로푸란을 사용했다는 점을 제외하고는, 상기 주 (d)에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다.
(l) 생성물은 다음과 같은 데이타를 제공하였다. NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 2,05(s, 3H), 2.25(s, 3H), 2.5(m, 4H), 3.28(m, 4H), 3.88(s, 3H), 7.06(t, 1H), 7 .18(d, 1H), 7.4(d, 1H), 7.5(m, 2H), 7.62(m, 3H), 7.74-7.81(m, 2H), 8.1(s, 1H), 10.29(s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 484.
(m) 생성물은 다음과 같은 데이타를 제공하였다. NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.34(t, 3H), 2.05(s, 3H), 2.25(s, 3H), 2.5(m, 4H), 3.25(m, 4H), 4.08(q, 2H), 7 14(m, 1H), 7.39-7.55(m, 5H), 7.64(m, 2H), 7.8(m, 2H), 8.1(s, 1H), 10.36(s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 498.
(n) 생성물은 다음과 같은 데이타를 제공하였다. NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 2.05(s, 3H), 2.25(s, 3H), 2.5-3.3(m, 8H), 6.85(m, 1H), 7.40-7.55(m, 3H), 7.65(m, 3H), 7.8(m, 3H), 7.98(m, 1H), 8.1(s, 1H), 10.55(s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 570.
(o) 생성물은 다음과 같은 데이타를 제공하였다. NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.86-1.98(m, 2H), 2.04(s, 3H), 2.25(s, 3H), 2.42-2.5(m, 2H), 2.62-2.66(m, 2H), 3.15-3.19(m, 4H), 3.53(t, 2H), 3.58-3.64(m, 2H), 3.72-3.76(m, 4H), 7.1-7.18(m, 1H), 7.24(s, 1H), 7.34-7.44(m, 5H), 7.58(d, 1H), 7.76-7.82(m, 2H), 7.96(s, 1H), 10.29(s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 553.
(p) 생성물은 다음과 같은 데이타를 제공하였다. NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.86-1.98(m, 2H), 2.04(s, 3H), 2.25(s, 3H), 2.42-2.5(m, 2H), 2.62-2.66(m, 2H), 3.19-3.23(m, 4H), 3.53(t, 2H), 3.58-3.64(m, 2H), 3.71-3.75(m, 4H), 6.98(d, 1H), 7.12(d, 1H), 7.24(s, 1H), 7.28(s, 1H), 7.32-744(m, 2H), 7.58(d, 1H), 7.74-7.82(m, 2H), 7.96(s, 1H), 10.32(s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 571.
출발 물질로서 사용된 3-플루오로-5-모르폴리노벤조산을 다음과 같이 제조하였다.
에틸 3-플루오로-5-모르폴리노벤조에이트(Tetrahedron, 1999, 55, 13285-13300, 6,7 g), 10M 수산화나트륨 용액(13.6 ㎖), 물(13.6 ㎖) 및 에탄올(67 ㎖)의 혼합물을 상온에서 20 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발에 의해 농축시키고, 잔류물을 진한 염산의 첨가에 의해 산성으로 만들었다.
생성 침전물을 분리하고, 물로 세정한 다음, 건조하여 3-플루오로-5-모르폴리노벤조산(5.7 g)을 얻었다. NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 3.16(t, 4H), 3.71(t, 4H), 7.01(m, 2H), 7.27(s, 1H).
q) 생성물은 다음과 같은 데이타를 제공하였다. NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.86-1.98(m, 2H), 2.05(s, 3H), 2.25(s, 3H), 2.42-2.5(m,2H), 2.62-2.66(m, 2H), 3.24-3.34(m, 4H), 3.53(t, 2H), 3.58-3.64(m, 2H), 3.73-3.77(m, 4H), 7.24(s, 1H), 7.32-7.43(m, 3H), 7.58(d, 1H), 7.63(s, 1H), 7.7(s, 1H), 7.74(s, 1H), 7.8(d, 1H), 7.97(s, 1H), 10.45(s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 621.
r) 생성물은 다음과 같은 데이타를 제공하였다. NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.86-1.98(m, 2H), 2.05(s, 3H), 2.25(s, 3H), 2.42-2.5(m, 2H), 2.62-2.66 (m, 2H), 3.53(t, 2H), 3.58-3.64(m, 2H), 6.61(s. 1H), 7.04(s, 1H), 7.24(s, 1H), 7.38(d, 1H), 7.42(d, 1H), 7.52-7.6(m, 2H), 7.78-7.92(m, 5H), 7.98(s, 1H), 8.24(s, 1H), 10.49(s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 534.
s) 처음에는 메탄올을, 그 다음에는 메탄올과 포화된 수산화암모늄 수용액의 99:1 혼합물을 용출제로서 사용하여 SCX 이소루트 이온 교환 컬럼 상에서 컬럼 크로마토그래피하여 반응 잔류물을 정제하였다. 그렇게 하여 얻은 물질을 아세톤에 용해시키고, 이소헥산을 첨가하여 침전시켰다. 따라서 얻은 생성물은 다음과 같은 데이타를 제공하였다. NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 2.05(s, 3H), 2.25(s, 3H), 3.3-3.4(m, 4H), 3.7-3.8(m, 4H), 7.1-7.2(m, 1H), 7.3-7.5(m, 7H), 7.75-7.85(m, 3H), 8.25(s, 1H), 10.3(s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 539.
출발물질로서 사용된 3-(5-아미노-2-메틸페닐)-8-(4-메틸피페라진-1-일)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온은 다음과 같이 제조하였다:
옥살릴 클로라이드(8.5 ㎖)를, 0℃로 냉각된 메틸렌 클로라이드(200 ㎖) 및 DMF(몇 방울)의 혼합물 중 3-클로로-2-니트로벤조산(15.1 g)의 교반 용액에 적하하였다. 혼합물을 상온으로 가온하고, 추가의 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증발 시켰다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드(300 ㎖) 중에 용해시키고, 2-메틸-5-니트로아닐린(10.6 g), 트리에틸아민(27.2 ㎖) 및 메틸렌 클로라이드(300 ㎖)의 교반된 혼합물에 적하하였다. 생성된 혼합물을 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. 침전물을 분리하고, 포화된 중탄산나트륨 수용액과 디에틸 에테르로 차례로 세정하고, 40℃에서 진공하에 건조시켰다. 따라서 N-(2-메틸-5-니트로페닐)-3-클로로-2-니트로벤즈아미드(l4.2 g)를 얻었다; NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 2.37(s, 3H), 7.57(d, 1H), 7.8-7.85(m, 1H), 7.95-8.05(m, 3H), 8.35(m, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 335
따라서 얻은 물질과 N-메틸피페라진(24.5 ㎖)의 혼합물을 교반하고 16 시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각하고 물에 부었다. 생성된 침전물을 분리하고, 물로 세정한 다음 40℃에서 진공하에 건조시켰다. 따라서 N-(2-메틸-5-니트로페닐)-3-(4-메틸피페라진-1-일)-2-니트로벤젠아미드(11.8 g)를 얻었다. NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 2.2(s, 3H), 2.35-2.45(m, 7H), 2.9-3.0(m, 4H), 7.5-7.7(m, 4H), 8.0-8.05(m, 1H), 8.3(s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 400.
따라서 얻은 물질, 탄소상 10% 팔라듐 촉매(1.2 g) 및 메탄올(600 ㎖)의 혼합물을, 수소 흡수가 멈출때까지 수소 기체의 대기하에서 교반하였다. 촉매를 여과하고, 여과물을 증발시켰다. 따라서 얻은 물질은 메틸렌 클로라이드 및 메탄올의 4:1 혼합물을 용출제로서 사용하여 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 따라서 N-(5-아미노-2-메틸페닐)-2-아미노-3-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드 (7.36 g)를 얻었다. NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 2.0(s, 3H), 2.2(s, 3H), 2.75-2.85(m, 4H), 4.85(s, 2H), 6.0(s, 2H), 6.35-6.4(m, 1H), 6.57(m, 2H), 6.85(d, 1H), 7.07(d, 1H), 7.45(d, 1H), 9.35(s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 340.
따라서 얻은 물질의 일부(4 g)와 트리에틸 오르토포르메이트(3.92 ㎖), 빙초산(0.34 ㎖) 및 에탄올(72 ㎖)의 혼합물을 교반하고, 2일 동안 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 증발시켰다. 잔류물을 물에 용해시키고, 중탄산나트륨을 첨가하여 염기화한 다음, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기 추출물을 증발시키고, 메틸렌 클로라이드 및 메탄올의 20:1 혼합물을 용출제로 사용하여 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하였다. 따라서, 3-(5-아미노-2-메틸페닐)-8-(4-메틸피페라진-1-일)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(4.l g)을 얻었다. NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.85(s, 3H), 2.2(s, 3H), 2.5-2.6(m, 4H), 5.15(s, 2H), 6.5(d, 1H), 6.6-6.65(m, 1H), 7.0(d, 1H), 7.3(d, 1H), 7.42(t, 1H), 7.75(d, 1H), 8.15(s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 350.
t) 생성물은 다음과 같은 데이타를 제공하였다. NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 2.05(s, 3H), 2.25(s, 3H), 3.2-3.25(m, 4H), 3.7-3.8(m, 4H), 6.95-7.0(m, 1H), 7.1-7.15(m, 1H), 7.3-7.4(m, 2H), 7.4-7.5(m, 2H), 7.75-7.8(m, 3H), 8.25(s, 1H), 10.33(s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 557.
u) 생성물은 다음과 같은 데이타를 제공하였다. NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 2.05(s, 3H), 2.25(s. 3H), 3.7-3.8(m, 4H), 7.3-7.5(m, 4H), 7.6-7.85(m, 5H), 8.25(s, 1H), 10.48(s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 607.
v) 생성물은 다음과 같은 데이타를 제공하였다. NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 2.05(s, 3H), 2.25(s, 3H), 6.6-6.65(m, 1H), 7.05(m, 1H), 7.3-7.35(m, 1H), 7.4-7.5(m, 2H), 7.5-7.6(m. 1H), 7.75-7.95(m, 6H), 8.25-8.3(m, 2H), 10.5(s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 520.
w) 생성물은 다음과 같은 데이타를 제공하였다. NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 2.05(s, 3H), 2.25(s, 3H), 7.3-74(m, 3H), 7.4-7.5(m, 2H), 7.55-7.65(m, 1H), 7.75-7.95(m, 7H), 8.18(s, 1H), 8.3(s, 1H), 10.48(s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 548
실시예 12
적절하게 실시예 1 또는 실시예 2에 개시된 것과 유사한 절차를 사용하여, 적당한 2-아미노벤즈아미드를 트리에틸 오르토포르메이트 또는 트리에틸 오르토아세테이트와 반응시켜 표 VI에 개시된 화합물을 제공하였다.
Figure 112001023781994-pct00021
번호 (R1)m (R2)n R3 (R)p 주
1 8-모르폴리노 4-메틸 H 3-(4-메틸피페라진-1-일)메틸 a
2 8-모르폴리노 4-메틸 메틸 3-(4-메틸피페라진-1-일)메틸 b

주
a) 반응 혼합물을 48시간 동안 70℃로 가열하였다. 생성물은 다음과 같은 데이타를 제공하였다. NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 2.1(s, 3H), 2.2-2.45(m, 11H), 3.5(s, 2H), 3.7-3.8(m, 4H), 7.3-7.35(m, 2H), 7.4-7.55(m, 4H), 7.55-7.6(m, 1H), 7.8(d, 1H), 7.8-7.9(m, 2H), 8.3(s, 1H), 10.0(s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 553.
출발물질로서 사용된 N-{3-[3-(4-메틸피페라진-1-일메틸)벤즈아미도]-4-메틸페닐}-2-아미노-3-모르폴리노벤즈아미드는 다음과 같이 제조하였다:
3-클로로메틸벤조일 클로라이드(24.8 ㎖)를 2-메틸-5-니트로아닐린(26.6 g), 트리에틸아민(49 ㎖) 및 메틸렌 클로라이드(800 ㎖)의 교반된 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 16 시간 동안 상온에서 교반하였다. 침전물을 분리하고, 1N 염산 수용액과 디에틸 에테르로 세정하고, 40℃에서 진공하에 건조시켰다. 따라서 3-클로로메틸-5-N-(2-메틸-5-니트로페닐)벤즈아미드(43.5 g)를 얻었다. NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 2.38(s, 3H), 2.85(s, 2H), 7.53-7 58(m, 2H), 7.67(d, 1H), 7.95(d, 1H), 8.01-8.04(m, 2H), 8.32 (s, 1H), 10.19(s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 305
1-메틸피페라진(8.03 ㎖)을 얻어진 물질의 일부(20 g), 탄산칼륨(18.2 g) 및 아세톤(750 ㎖)의 교반된 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 54℃로 가열하고 16 시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 증발시키고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드에 용해시켰다. 유기 용액을 물로 세정하고 증발시켰다. 따라서, N-(2-메틸-5-니트로페닐)-3-(4-메틸피페라진-1-일메틸)벤즈아미드(26.4 g)를 얻었다. NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 2.06(s, 3H), 2.12(s, 3H), 2.31-2.37(m, 8H), 3.52(s, 2H), 7.48-7.57(m, 3H), 7.87(d, 2H), 8.01(m, 1H), 8.33(s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 369.
얻은 물질의 일부(18.0 g), 에탄올(500 ㎖), 물(50 ㎖) 및 아세트산(10 ㎖) 의 교반된 혼합물에 철 분말을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 교반하고 5 시간 동안 가열 환류시켰다. 물(50 ㎖)을 첨가하고 탄산나트륨을 첨가하여 염기화시켰다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 증발시켜 건조하였다. 잔류물은 물에서 분쇄하고, 생성 교체를 분리한 다음 40℃에서 진공하에 건조시켰다. 따라서, N-(5-아미노-2-메틸페닐)-3-(4-메틸피페라진-1-일메틸)벤즈아미드(11.1 g)를 얻었다.
NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 2.03(s, 3H), 2.13(s, 3H), 2.24-2.4(m, 8H), 3.5(s, 2H), 4.86(s, 2H), 6.35(d, 1H), 6.57(s, 1H), 6.86(d, 1H), 7.40-7.48(m, 2H), 7.78-7.83(m, 2H), 9.57(s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 339,
옥살릴 클로라이드(0.83 ㎖)를 0℃로 냉각된 3-클로로-2-니트로벤조산(1.45 g), 메틸렌 클로라이드(30 ㎖) 및 DMF 수 방울의 혼합물에 첨가하였다. 생성 혼합물을 상온에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시켰다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드(10 ㎖)에 용해시키고 이 용액의 일부(5 ㎖)를 N-(5-아미노-2-메틸페닐)-3-(4-메틸피페라진-1-일메틸)벤즈아미드(1.01 g), 트리에틸아민(1 ㎖) 및 메틸렌 클로라이드(20 ㎖)의 혼합물에 첨가하였다. 생성 혼합물은 16 시간 동안 상온에서 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물은 메틸렌 클로라이드와 포화 중탄산나트륨 수용액 사이에 분배시켰다. 유기상을 건조(MgSO4)시키고 증발시켰다. 따라서, N-{3-[3-(4-메틸피페라진-1-일메틸)벤즈아미도]-4-메틸페닐}-3-클로로-2-니트로벤즈아미드(1.69 g)를 얻었다. NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 2.15(s, 3H), 2.2(s, 3H), 2.2-2.4(m, 8H), 3.5(s, 2H), 7.2-7.3(m, 1H), 7.4-7.5(m, 3H), 7.7-7.95(m, 6H), 9.9(s, 1H), 10.78 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 522.
얻어진 물질과 모르폴린(2.71 ㎖)의 혼합물을 교반하고 16 시간 동안 105℃로 가열하였다. 혼합물을 상온으로 냉각하고, 물에 부었다. 침전물을 분리하고, 물로 세정한 다음, 포화 중탄산나트륨 수용액과 메틸렌 클로라이드 간에 분배시켰다. 유기상을 건조(MgSO4)하고, 증발시켰다. 따라서, N-{3-[3-(4-메틸피페라진-1-일메틸)벤즈아미도-4-메틸페닐}-2-니트로-3-모르폴리노벤즈아미드(1.47 g)를 얻었다. NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 2.15(s, 3H), 2.2(s, 3H), 2.2-2.45(m, 8H), 2.85-2.95(m, 4H), 3.5(s, 2H), 3.6-3.7(m, 4H), 7.2(d, 1H), 7.4-7.5(m, 3H), 7.5-7.6(m, 1H), 7.6-7.7(m, 2H), 7.75(s, 1H), 7.8-7.9(m, 2H), 9.9(s, 1H), 10.62(s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 573.
따라서 얻어진 물질, 철 분말(1.435 g), 에탄올(25.7 ㎖), 물(2.57 ㎖) 및 빙초산(0.52 ㎖)의 혼합물을 교반하고 8 시간 동안 95℃로 가열하였다. 생성된 혼합물을 상온으로 냉각하고, 중탄산나트륨을 첨가하여 pH9로 염기화하였다. 잔류물은 에틸 아세테이트와 포화된 중탄산나트륨 수용액 사이에서 분배시켰다. 유기상을 건조(MgSO4)시키고, 증발시켰다. 얻어진 물질을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 이소헥산을 첨가하여 침전시켰다. 고체를 분리하였다. 따라서, N-{3-[3-(4-메틸피페라진-1-일메틸)벤즈아미도]-4-메틸페닐}-2-아미노-3-모르폴리노벤즈아미드(0.95 g)를 얻었다. NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 2.1(s, 3H), 2.2(s, 3H), 2.2-2.4(m, 8H), 2.75-2.8(m, 4H), 3.5(s, 2H), 3.7-3.8(m, 4H), 6.05(s, 2H), 6.6(t, 1H), 7.1(d, 1H), 7.2(d, 1H), 7.4-7.5(m, 4H), 7.8(d, 1H), 7.8-7.9(m, 2H), 9.85(s, 1H), 9.95(s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 543.
b) 상기 반응 혼합물을 48 시간 동안 70℃로 가열하였다. 하기 데이타를 갖는 생성물을 얻었다. NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 2.1(s, 3H), 2.2(s, 3H), 2.2-2.4(m, 11H), 3.5(s, 2H), 3.7-3.85(m, 4H), 7.2-7.3(m, 2H), 7.3-7.5(m, 5H), 7.65(d, H), 7.8-7.9(m, 2H), 10.0(s, 1H) ; 질량 스펙트럼: M+H+ 567.
실시예 13
실시예 1 또는 실시예 2에 기재된 것과 유사한 방법을 적당히 사용하여, 적합한 2-아미노벤즈아미드를 트리에틸 오르토포르메이트 또는 트리에틸 오르토아세테이트와 반응시켜 표 VII에 기재된 화합물들을 얻었다. 각각의 경우 반응 생성물은, 처음에는 메탄올을 사용하고 이후에 메탄올 및 수산화암모늄 포화 수용액의 99:1 혼합물을 용출제로서 사용하는 이소루트 SCX 이온 교환 컬럼상에서 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 정제하였다.
Figure 112001023781994-pct00022
번호 (R1)m R3 (R)p 주
1 6-(4-메틸피페라진-1-일) 메틸 3-플루오로-5-모르폴리노 a
2 6-(4-메틸피페라진-1-일) H 3-플루오로-5-모르폴리노 b
3 6-[N-(3-디메틸아미노프로필)-N-메틸아미노] 메틸 3-플루오로-5-모르폴리노 c
4 6-[N-(3-디메틸아미노프로필)-N-메틸아미노] H 3-플루오로-5-모르폴리노 d
5 6-(3-디메틸아미노프로필아미노) 메틸 3-플루오로-5-모르폴리노 e
6 6-(3-디메틸아미노프로필아미노) H 3-플루오로-5-모르폴리노 f
7 6-[N-(3-메틸아미노프로필)-N-메틸아미노] 메틸 3-플루오로-5-모르폴리노 g
8 6-[N-(3-메틸아미노프로필)-N-메틸아미노] H 3-플루오로-5-모르폴리노 h

주
a) 생성물은 다음의 데이타를 갖는다 : 질량 스펙트럼: M+H+ 591.
출발물질로서 사용된 3-[2-아미노-5-(4-메틸피레라진-1-일)벤즈아미도]-4-클로로-N-(3-플루오로-5-모르폴리노페닐)벤즈아미드는 다음과 같이 제조하였다.
3,5-디플루오로니트로벤젠(31.1 g) 및 모르폴린(85.2 g)의 혼합물을 교반하고, 66시간 동안 100℃로 가열하였다. 상기 혼합물을 증발시킨후 용출제로서 이소헥산 및 에틸 아세테이트의 4:1 혼합물을 사용하는 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피하여 잔류물을 정제하였다. 이로써 3-플루오로-5-모르폴리노니트로벤젠(33.3 g)을 얻었다. NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 3.2-3.3(m, 4H), 3.6-3.8(m, 4H), 7.25(m, 1H), 7.37(m, 1H), 7.5(m, 1H).
이와 같이 얻은 물질, 10% 탄소상 팔라듐(3.3 g) 및 에탄올(1400 ㎖)의 혼합물을 수소 기체의 대기압하에서 16 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 여과한후 여과물을 증발시켜 3-플루오로-5-모르폴리노아닐린(27.5 g)을 얻었다. NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 2.9-3.05(m, 4H), 3.6-3.7(m, 4H), 5.15(s, 2H), 5.75-5.9(m, 3H).
메틸렌 클로라이드(120 ㎖)중 4-클로로-3-니트로벤조일 클로라이드(41.2 g) 용액을 얼음조에서 냉각시킨 3-플루오로-5-모르폴리노아닐린(27 g), 트리에틸아민(52.6 ㎖) 및 메틸렌 클로라이드(600 ㎖)의 혼합물에 첨가하였다. 결과로 생성된 혼합물을 16 시간 동안 상온에서 교반하였다. 상기 혼합물을 증발시켰다. 메틸렌 클로라이드 및 중탄산나트륨의 포화 용액을 첨가하고 결과로 생성된 침전물을 분리한후, 이를 디에틸 에테르로 세정하고 진공하에서 건조시켰다. 이로써 4-클로로-3-니트로-N-(3-플루오로-5-모르폴리노페닐)벤즈아미드(36.1 g)를 얻었다. NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 3.05-3.15(m, 4H), 3.7-3.75(m, 4H), 6.5-6.6(m, 1H), 7.1-7.2(m, 2H), 7.95(d, 1H), 8.2-8.3(m, 1H), 8.6(s, 1H).
이렇게 얻은 물질, 철 분말(50.6 g), 빙초산(19 ㎖), 물(95 ㎖) 및 에탄올(600 ㎖)의 혼합물을 6시간 동안 교반하고 환류 가열시켰다. 상기 혼합물을 상온으로 냉각시키고 물을 첨가하였다. 상기 혼합물에 중탄산나트륨의 포화 수용액을 첨가하여 조심스럽게 pH 9로 염기화시킨후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 황산마그네슘으로 유기상을 건조시킨후 증발시켜 3-아미노-4-클로로-N-(3-플루오로-5-모르폴리노페닐)벤즈아미드(24.3 g)를 얻었다. NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 3.0-3.1(m, 4H), 3.7-3.75(m, 4H), 5.6(s, 1H), 6.45-6.55(m, 1H), 7.0-7.2(m, 3H), 7.3-7.35(m, 2H), 10.09(br s, 1H) ; 질량 스펙트럼: M+H+ 350.
0℃로 냉각시킨 5-클로로-2-니트로벤조산(2.08 g), 메틸렌 클로라이드(100 ㎖) 및 DMF(수방울)의 교반된 혼합물에 옥살릴 클로라이드(1.05 ㎖)를 적가하였다. 상기 혼합물을 상온으로 가온시킨후 4시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 증발시킨 후 잔류물을 메틸렌 클로라이드(10 ㎖)중에 용해시키고 이를 3-아미노-4-클로로-N-(3-플루오로-5-모르폴리노페닐)벤즈아미드(3.0 g) 및 피리딘(40 ㎖)의 교반된 혼합물에 적가하였다. 결과로 생성된 혼합물을 16 시간 동안 80℃에서 가열하였다. 용매를 증발시킨 후 잔류물을 메틸렌 클로라이드(50 ㎖) 및 물(50 ㎖)에 용해시키고, 1시간 동안 교반하였다. 결과로 생성된 고형물을 여과 하고, 물과 디에틸 에테르로 세정한후 40℃의 진공하에서 건조시켰다. 이로써 4-클로로-3-(5-클로로-2-니트로벤즈아미도)-N-(3-플루오로-5-모르폴리노페닐)벤즈아미드(1.07 g)를 얻었다. NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 3.09-3.14(m, 4H), 3.69-3.74(m, 4H), 6.58(d, 1H), 7.15-7.2(m, 2H), 7.71(d, 1H), 7.82-7.92(m, 3H), 8.2(d, 1H), 8.29(s, 1H), 10.37(s, 1H), 10.61(s, 1H) ; 질량 스펙트럼: M+H+ 533 및 535.
이렇게 얻어진 물질의 일부(0.8 g)를 1-메틸피페라진(3 ㎖)에 용해시키고 상기 혼합물을 교반하여 16 시간 동안 100℃로 가열하였다. 상기 혼합물을 냉각시킨후 물에 부었다. 결과로 생성된 고형물을 분리하고, 물과 디에틸에테르로 차례로 세정한후 40℃의 진공하에서 건조시켰다. 이로써 4-클로로-N-(3-플루오로-5-모르폴리노페닐)-3-[5-(4-메틸피페라진-1-일)-2-니트로벤즈아미도]벤즈아미드(0.803 g)를 얻었다. NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 2.21(s, 3H), 2.4-2.45(m, 4H), 3.08-3.13(m, 4H), 3.46-3.5(m, 4H), 3.69-3.74(m, 4H), 6.58(d, 1H), 6.84(s, 1H), 7.0-7.2(m, 4H), 7.68(d, 1H), 7.80(d, 1H), 8.04(d, 1H), 8.36(s, 1H) ; 질량 스펙트럼: M+H+ 597.
철 분말(0.726 g)을 4-클로로-N-(3-플루오로-5-모르폴리노페닐)-3-[5-(4-메틸피페라진-1-일)-2-니트로벤즈아미도]벤즈아미드(0.76 g), 물(2 ㎖), 아세트산(0.5 ㎖) 및 에탄올(15 ㎖)의 교반된 현탁액에 첨가하고 결과로 생성된 혼합물을 교반한 후 1시간 동안 환류 가열시켰다. 상기 혼합물을 상온으로 냉각시켰다. 물(80 ㎖)을 첨가하고 여기에 탄산나트륨을 첨가하여 상기 혼합물을 염기화시켰다. 결과로 생성된 혼합물을 규조토로 여과시키고 분리된 고형물을 메틸렌 클로 라이드 및 메탄올로 차례로 세정하였다. 상기 혼합한 여과물을 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트하에서 분쇄하였다. 상기 혼합물을 여과하고 여과물을 증발시켜 3-[2-아미노-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미도]-4-클로로-N-(3-플루오로-5-모르폴리노페닐)벤즈아미드(0.385 g)를 얻었다. 질량 스펙트럼: M+H+ 567.
b) 하기 데이타를 갖는 생성물을 얻었다. 질량 스펙트럼: M+H+ 577.
c) 하기 데이타를 갖는 생성물을 얻었다. NMR 스펙트럼:(DMSOd6) 1.6-1.7(m, 2H), 2.09(s. 3H), 2.11(s, 6H), 2.21(t, 2H), 2.96(s, 3H), 3.06-3.14(m, 4H), 3.37-3.43(m, 2H), 3.69-3.8(m, 4H), 6.56(d, 1H), 7.09(s, 1H), 7.15-7.19(m, 2H) 7.32-7.38(m, 1H), 7.53(d, 1H), 7.9(d, 1H), 8.09(d, 1H), 8.16(s, 1H), 10.31(s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 607.
출발 물질로서 사용된 3-{2-아미노-5-[N-(3-디메틸아미노프로필)-N-메틸아미노]벤즈아미도]-4-클로로-N-(3-플루오로-5-모르폴리노페닐)벤즈아미드는 다음과 같이 제조하였다.
4-클로로-3-(5-클로로-2-니트로벤즈아미도)-N-(3-플루오로-5-모르폴리노페닐)벤즈아미드(0.8 g) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N-메틸아민(3 ㎖)의 혼합물을 교반한 후 16 시간 동안 100℃로 가열하였다. 상기 혼합물을 냉각시키고 이를 물에 부었다. 결과로 생성된 고형물을 분리하고, 물과 디에틸 에테르로 차례로 세정한후 40℃의 진공하에서 건조시켰다. 이로써 4-클로로-3-{5-[N-(3-디메틸아미노프로필)- N-메틸아미노]-2-니트로벤즈아미도}-N-(3-플루오로-5-모르폴리노페닐)벤즈아미드를 얻었다. NMR 스펙트럼:(DMSOd6) 1.62-1.74(m, 2H), 2.12(s, 6H), 2.21(t, 2H), 3.08(s, 3H), 3.1-3.13(m, 4H), 3.52(t, 2H), 3.71-3.74(m, 4H), 6.68(d, 1H), 6.78(s, 1H), 6.84(d, 1H), 7.16-7.20(m, 2H), 7.68(d, 1H), 7.82(d, 1H), 8.04(d, 1H), 8.31(s, 1H) ; 질량 스펙트럼: M+H+ 613 및 615.
출발 물질 제조와 관련하여 바로 앞의 주 a)의 일부분인 마지막 단락에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여, 4-클로로-3-{5-[N-(3-디메틸아미노프로필)-N-메틸아미노]-2-니트로벤즈아미도}-N-(3-플루오로-5-모르폴리노페닐)-벤즈아미드를 환원시켜 3-{2-아미노-5-[N-(3-디메틸아미노프로필)-N-메틸아미노]벤즈아미도]-4-클로로-N-(3-플루오로-5-모르폴리노페닐)벤즈아미드를 얻었다. NMR 스펙트럼:(DMSOd6) 1.54-1.62(m, 2H), 2.1(s, 6H), 2.18-2.22(m, 2H), 2.77(s, 3H), 3.09-3.16(m, 4H), 3.18-3.22(m, 2H), 3.7-3.74( m, 4H), 6.57(d. 1H), 6.7(d, 1H), 6.84(d, 1H), 7.08-7.24(m, 3H), 7.7(d, 1H), 7.8(d, 1H), 8.27(s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 583
d) 생성물 데이타는 다음과 같았다. 질량 스펙트럼: M+H+ 593.
e) 생성물 데이타는 다음과 같았다. 질량 스펙트럼: M+H+ 593.
출발 물질로서 사용된 3-[2-아미노-5-(3-디메틸아미노프로필아미노)벤즈아미도]-4-클로로-N-(3-플루오로-5-모르폴리노페닐)벤즈아미드를 다음과 같이 제조하였 다.
출발 물질 제조와 관련하여 바로 앞의 주 a)의 일부분인 여섯번째 단락에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, 4-클로로-3-(5-클로로-2-니트로벤즈아미도)-N-(3-플루오로-5-모르폴리노페닐)벤즈아미드를 3-디메틸아미노프로필아민과 반응시켜 4-클로로-3-[5-(3-디메틸아미노프로필아미노)-2-니트로벤즈아미도]-N-(3-플루오로-5-모르폴리노페닐)벤즈아미드를 76%의 수율로 얻었다. NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.62-1.74(m, 2H), 2.12(s, 6H), 2.27(t, 2H), 3.08-3.13(m, 4H), 3.18-3.22(m, 2H), 3.69-3.74(m, 4H), 6.58(d, 1H), 6.67(m, 2H), 7.15-7.2(m, 2H), 7.42(t, 1H), 7.69(d, 1H), 7.68(d, 1H), 7.82(d, 1H), 8.04(d, 1H), 8.26(s, 1H), 10.32(s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+599.
출발 물질 제조와 관련된 상기 주 a)의 일부분인 마지막 단락에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, 4-클로로-3-[5-(3-디메틸아미노프로필아미노)-2-니트로벤즈아미도]-N-(3-플루오로-5-모르폴리노페닐)벤즈아미드를 환원시켜 필요한 출발 물질을 얻었다. NMR 스펙트럼:(DMSOd6) 1.62-1.78(m, 2H), 2.15(s, 6H), 2.33(t, 2H), 2.99(t, 2H), 3.09-3.13(m, 4H), 3.69-3.74(m, 4H), 6.56(d, 1H), 6.66(s, 2H), 6 94(s, 1H), 7.15-7.22(m, 3H), 7.68(d, 1H), 7.78(d, 1H), 8.32(s, 1H), 10.29(s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 569.
f) 생성물 데이타는 다음과 같았다. 질량 스펙트럼 : M+H+ 579.
g) 생성물 데이타는 다음과 같았다. 질량 스펙트럼 : M+H+ 593.
출발 물질로서 사용된 3-{2-아미노-5-[N-(3-메틸아미노프로필)-N-메틸아미노]벤즈아미도]-4-클로로-N-(3-플루오로-5-모르폴리노페닐)벤즈아미드는 다음과 같이 제조하였다.
출발 물질 제조와 관련하여 바로 앞의 주 a)의 일부분인 여섯번째 단락에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, 4-클로로-3-(5-클로로-2-니트로벤즈아미도)-N-(3-플루오로-5-모르폴리노페닐)벤즈아미드를 N-(3-메틸아미노프로필)-N-메틸아민과 반응시켜 4-클로로-3-(5-클로로-2-니트로벤즈아미도)-N-(3-플루오로-5-모르폴리노페닐)벤즈아미드를 얻었다. NMR 스펙트럼:(DMSOd6) 1.62-1.74(m, 2H), 2.25(s, 3H), 2.46-2.49(m, 2H), 3.07(s, 3H), 3.12(t, 2H), 3.55(t, 2H), 3.69-3.74(m, 4H), 6.58(d, 1H), 6.79(s, 1H), 6.86(d, 1H), 7.16-7.2(m, 2H), 7.69(d, 1H), 7.82(d, 1H), 8.12(s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 599.
출발 물질 제조와 관련하여 바로 앞의 주 a)의 일부분인 마지막 단락에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, 4-클로로-N-(3-플루오로-5-모르폴리노페닐)-3-{5-[N-(3-메틸아미노프로필)-N-메틸아미노]-2-니트로벤즈아미도}벤즈아미드를 환원시켜 3-{2-아미노-5-[N-(3-메틸아미노프로필)-N-메틸아미노]벤즈아미도]-4-클로로-N-(3-플루오로-5-모르폴리노페닐)벤즈아미드를 얻었다. 질량 스펙트럼: M+H+ 569 및 571.
h) 생성물 데이타는 다음과 같았다. 질량 스펙트럼 : M+H+ 579.
실시예 14
3-{3-[ N -(3-플루오로-5-모르폴리노페닐)카바모일]페닐}-8-[ N -(3-디메틸아미노프로필)- N -메틸아미노]-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온
실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, 3-{2-아미노-3-[N-(3-디메틸아미노프로필)-N-메틸아미노]벤즈아미도]-N-(3-플루오로-5-모르폴리노페닐)벤즈아미드를 트리에틸 오르토포르메이트와 반응시켰다. 반응 생성물은, 처음에는 메탄올을 사용하고 계속해서 메탄올 및 수산화암모늄 포화 수용액의 99:1의 혼합물을 용출제로서 사용하는 이소루트 SCX 이온 교환 컬럼상에서 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 정제하였다. 이로써 표제 화합물을 얻었다. 질량 스펙트럼: M+H+ 559.
출발 물질로서 사용된 3-{2-아미노-3-[N-(3-디메틸아미노프로필)-N-메틸아미노]벤즈아미도]-N-(3-플루오로-5-모르폴리노페닐)벤즈아미드를 다음과 같이 제조하였다.
0℃로 냉각시킨 3-클로로-2-니트로벤조산(0.694 g), 메틸렌 클로라이드(50 ㎖) 및 DMF(수방울)의 교반된 혼합물에 옥살릴 클로라이드(0.51 g)를 적가하였다. 상기 혼합물을 상온으로 가온시킨 후 이를 4 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드(10 ㎖)에 용해시킨 후 3-아미노-4-클로로-N-(3-플루오로-5-모르폴리노페닐)벤즈아미드(1.0 g) 및 피리딘(20 ㎖)의 교반된 혼합물에 적가하였다. 결과로 생성된 혼합물을 16 시간 동 안 80℃에서 가열하였다. 이후 용매를 증발시키고 잔류물을 메틸렌 클로라이드(50 ㎖) 및 물(50 ㎖)에 용해시킨후 1 시간 동안 교반하였다. 결과로 생성된 고형물을 여과하고, 이를 물 및 디에틸에테르로 세정하고 40℃의 진공하에서 건조시켰다. 이로써 4-클로로-3-(3-클로로-2-니트로벤즈아미도)-N-(3-플루오로-5-모르폴리노페닐)벤즈아미드(1.07 g)를 얻었다. NMR 스펙트럼:(DMSOd6) 3.09-3.13(m, 4H), 3.5-3.74(m, 4H), 6.48(d, 1H), 7.14-7.21(m, 2H), 7.63(d, 1H), 7.7-7.77(m, 2H), 7.89(d, 1H), 8.04(d, 1H), 8.14(s, 1H), 10.27(s, 1H), 10.8(s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 533 및 535.
4-클로로-3-(3-클로로-2-니트로벤즈아미도)-N-(3-플루오로-5-모르폴리노페닐)벤즈아미드(0.51 g) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N-메틸아민(2 ㎖)의 혼합물을 교반한 후 16 시간 동안 100℃로 가열하였다. 상기 혼합물을 냉각시키고 이를 물에 부었다. 결과로 생성된 고형물을 분리하고 물 및 디에틸 에테르로 차례로 세정한후 40℃의 진공하에서 건조시켰다. 이로써 4-클로로-3-{3-[N-(3-디메틸아미노프로필)-N-메틸아미노]-2-니트로벤즈아미도}-N-(3-플루오로-5-모르폴리노페닐)벤즈아미드(0.45 g)를 얻었다. NMR 스펙트럼:(DMSOd6) 1.48-1.58(m, 2H), 2.07(s, 6H), 2.15(t, 2H), 2.69(s, 3H), 3.03(t, 2H), 3.08-3.15(m, 4H), 3.7-3.75(m, 4H), 6.74(d, 1H), 7.15-7.2(m, 2H), 7.44(d, 1H), 7.52-7.64(d, 2H), 7.7(d, 1H), 7.82(d, 1H), 8.08(s, 1H), 10.32(s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 613 및 615.
이렇게 얻은 물질의 일부(0.25 g), 10%의 탄소상 팔라듐(0.025 g) 및 메탄올(25 ㎖)의 혼합물을 수소 기체의 대기하에서 교반하였다. 수소 흡수가 정지된 후, 규조토로 여과시켜 촉매를 제거하였으며 여과물을 증발시켰다. 반응 생성물은, 처음에는 메탄올을 사용하고 계속해서 메탄올 및 수산화암모늄의 포화 수용액의 99:1의 혼합물을 용출제로서 사용하는 이소루트 SCX 이온 교환 컬럼상에서 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 정제하였다. 이로써 3-{2-아미노-3-[N-(3-디메틸아미노프로필)-N-메틸아미노]-N-(3-플루오로-5-모르폴리노페닐)벤즈아미드(0.102 g)를 얻었다. NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.58-1.62(m, 2H), 2.09(s, 6H), 2.25(t, 2H), 2.56(s, 3H), 2.77(t, 2H), 3.09-3.13(m, 6H), 3.7-3.73(m, 4H), 6.39(s, 1H), 6.48-6.64(m, 3H), 7.08-7.24(m, 4H), 7.4-7.5(m, 1H), 7.62(d, 1H), 7.92(d.1H) 8.26(s, 1H), 10.14(s, 1H), 10.22(s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 549.
실시예 15
3-[5-(2-클로로피리드-4-일카르보닐아미노)-2-메틸페닐]-6-(4-메틸호모피페라진-1-일)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온
실시예 5에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, 3-(5-아미노-2-메틸페닐)-6-(4-메틸호모피페라진-1-일)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온을 2-클로로피리딘-4-카르보닐 클로라이드와 반응시켜 표제 화합물을 얻었다. NMR 스펙트럼:(DMSOd6) 1.84-1.96(m, 2H), 2.06(s, 3H), 2.29(s, 3H), 2.42-2.49(m, 2H), 2.62-2.68(m, 2H), 3.53(t, 2H), 3.58-3.64(m, 2H), 7.22(d, 1H), 7.34(m, 1H), 7.44(m, 1H), 7.58(d, 1H), 7.73-7.78(m, 2H), 7.82-7.86(m, 1H), 7.96-7.98(m, 2H), 8.50-8.62(m, 1H), 10.68(s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 503 & 505.
출발 물질로서 사용된 3-(5-아미노-2-메틸페닐)-6-(4-메틸호모피페라진-1-일)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온은 다음과 같이 제조하였다.
N-(2-메틸-5-니트로페닐)-5-클로로-2-니트로벤즈아미드(5 g), N-메틸호모피페라진(9.28 ㎖) 및 DMSO(4 ㎖)의 혼합물을 교반하고 4시간 동안 80℃로 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 상온으로 냉각시킨후 물에 부었다. 결과로 생성된 침전물을 분리하고, 물과 디에틸에테르로 세정한후 40℃의 진공하에서 건조시켰다. 이로써 N-(2-메틸-5-니트로페닐)-5-(4-메틸호모피페라진-1-일)-2-니트로벤즈아미드 (5.42 g)를 얻었다. NMR 스펙트럼:(DMSOd6) 1.82-1.96(m, 2H), 2.26(s, 3H), 2.38(s, 3H), 2.42-2.52(m, 2H), 2.61-2.65(m, 2H), 3.59-3.63(m, 2H), 3.67-3.71(m, 2H), 6.84-6.93(m, 2H), 7.52(d, 1H), 7.98(d, 1H), 8.05(d, 1H), 8.55(s, 1H), 10.13(s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 414.
이렇게 얻은 물질, 10%의 탄소상 팔라듐 촉매(0.54 g) 및 메탄올(150 ㎖)의 혼합물을 수소 흡수가 정지될 때까지 수소 기체의 대기하에서 교반하였다. 상기 촉매를 여과로 걸러내고 여과물을 증발시켰다. 이로써 N-(5-아미노-2-메틸페닐)-2-아미노-5-(4-메틸호모피페라진-1-일)벤즈아미드(3.64 g)를 얻었다. NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.8-1.92(m, 2H), 2.04(s, 3H), 2.25(s, 3H), 2.42-2.48(m, 2H), 2.57-2.60(m, 2H), 3.34-3.39(m, 2H), 3.4-3.45(m, 2H), 4.85(s, 2H), 5.46(s, 2H), 6.37(d, 1H), 6.62-6.74(m, 3H), 6.84(d, 1H), 6.94(s, 1H), 9.46(d, 1H); 질량 스 펙트럼: M+H+ 354.
이렇게 얻은 물질, 트리에틸 오르토포르메이트(3.41 ㎖), 빙초산(0.3 ㎖) 및 에탄올(75 ㎖)의 혼합물을 교반한 후 16 시간 동안 70℃로 가열하였다. 1N 염산 수용액(20.6 ㎖)을 첨가한후 혼합물을 3 시간 동안 60℃에서 교반하였다. 결과로 생성된 혼합물을 증발시켰다. 잔류물을 물에 용해시키고 중탄산나트륨을 첨가하여 염기화시킨후 메틸렌 클로라이드으로 추출하였다. 유기 추출물을 증발시켜 3-(5-아미노-2-메틸페닐)-6-(4-메틸호모피페라진-1-일)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(3.78 g)을 얻었다. NMR 스펙트럼:(DMSOd6) 1.86(s, 3H), 1.89-1.92(m, 5 2H), 2.24(s, 3H), 2.44-2.49(m, 2H), 2.6-2.63(m, 2H), 3.49-3.53(m, 2H), 3.58-3.62(m, 2H), 5.14(s, 2H), 6.46(s, 1H), 6.6(d, 1H), 7.01(d, 1H), 7.22(s, 1H), 7.32(d, 1H), 7.55(d, 1H), 7.86(s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 364.
실시예 16
3-[5-(3,5-디플루오로벤즈아미도)-2-메틸페닐]-6-(4-메틸호모피페라진-1-일)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온
실시예 5에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, 3-(5-아미노-2-메틸페닐)-6-(4-메틸호모피페라진-1-일)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온을 3,5-디플루오로벤조일 클로라이드와 반응시켜 표제 화합물을 얻었다. NMR 스펙트럼:(DMSOd6) 1.84-1.96(m, 2H), 2.05(s, 3H), 2.25(s, 3H), 2.42-2.5(m, 2H), 2.62-2.64(m, 2H), 3.53(t, 2H), 3.58-3.64(m, 2H), 7.24(d, 1H), 7.38(m, 1H), 7.40-7.44(m, 1H), 7.48- 7.54(m, 1H), 7.58(d, 1H), 7.64-7.67(m, 2H), 7.75-7.78(m, 2Fl), 7.96(s, 1H), 10.49(s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 504.
실시예 17
실시예 10에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, 적절한 3-(5-아미노-2-메틸페닐)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온을 적당한 카르복실산과 반응시켜 표 VIII에 개시된 화합물을 얻었다.
Figure 112001023781994-pct00023
번호 (R1)m Q 주
1 6-(4-메틸피페라진-1-일) 1-플루오레닐 a
2 6-(4-메틸피페라진-1-일) 3,4-메틸렌디옥시페닐 b
3 6-(4-메틸피페라진-1-일) 3,4-트리메틸렌디옥시페닐 c
4 6-(4-메틸피페라진-1-일) 2,3-디히드로벤조푸란-7-일 d
5 6-(4-메틸피페라진-1-일) 2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일 e
6 6-(4-메틸피페라진-1-일) 2,2-디메틸크로만-6-일 f
7 6-(4-메틸호모피페라진-1-일) 디벤조푸란-4-일 g
8 6-(4-메틸호모피페라진-1-일) 1-플루오레닐 h
9 6-(4-메틸피페라진-1-일) 5-(3-클로로페닐)푸란-2-일 i
10 6-(4-메틸피페라진-1-일) 5-(4-클로로페닐)푸란-2-일 j
11 6-(4-메틸피페라진-1-일) 5-(4-클로로페닐)티엔-2-일 k
12 6-(4-메틸피페라진-1-일) 4-(4-클로로페닐)티엔-2-일 l
13 6-(4-메틸피페라진-1-일) 4-(4-메톡시페닐)티엔-2-일 m
14 6-(4-메틸피페라진-1-일) 3-페닐이소티아졸-5-일 n
15 8-(4-메틸피페라진-1-일) 디벤조푸란-4-일 o
16 8-(4-메틸피페라진-1-일) 1-플루오레닐 p
17 6-피페라진-1-일 1-플루오레닐 q
18 6-피페라진-1-일 디벤조푸란-4-일 r

주
a) 하기 데이타를 갖는 생성물을 얻었다. NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 2.05(s, 3H). 2.23(s, 3H), 2.47-2.5(m, 4H), 3.2-3.3(m, 4H), 4.18(s, 2H), 7.3-7.48(m, 4H), 7.5-7.63(m, 4H), 7.75(d, 1H), 7.8(d, 1H), 7.87(s, 1H), 7.95(d, 1H), 8.08-8.11(m, 2H), 10.49(s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 542.
b) 하기 데이타를 갖는 생성물을 얻었다. NMR 스펙트럼:(DMSOd6) 2.05(s, 3H), 2.25(s, 3H), 2.50(m, 4H), 3.26(m, 4H), 6.12(s, 2H), 7.06(d, 1H), 7.41(d, 1H), 7.49(d, 2H), 7.58(m, 1H), 7.65(d, 2H), 7.88(m, 2H), 8.08(s, 1H), 10.23(s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 498.
c) 하기 데이타를 갖는 생성물을 얻었다. NMR 스펙트럼:(DMSOd6) 2.05(s, 3H), 2.15(m, 2H), 2.25(s, 3H), 2.5-3.35(m, 8H), 4.2(m, 4H), 7.6(d, 1H), 7.4(d, 1H), 7.48(s, 1H), 7.55-7.65(m, 4H), 7.76-7.85(m, 2H), 8.1(s, 1H), 10.26(s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 526
d) 하기 데이타를 갖는 생성물을 얻었다. NMR 스펙트럼:(DMSOd6) 2.05(s, 3H), 2.3(s, 3H), 2.55(m, 4H), 3.25(m, 2H), 3.3(m, 4H), 4.75(t, 2H), 6.98(m, 1H), 7.39-7.49(m, 3H), 7.58-7.65(m, 3H), 7.8(m, 2H), 8.1(s, 1H), 9.9(s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 496.
e) 출발 물질로서 사용된, 2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-카르복실산을 Monatschefte fur Chemie, 1990, 121, 833-891에 기술된 바와 같이 얻었다. 하기 데이타를 갖는 생성물을 얻었다. NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.50(m, 3H), 2.05(s, 3H), 2.25(s, 3H), 2.55(m, 4H), 3.28(m, 4H), 3.39(m, 2H), 5.12(m, 1H), 6.98(s, 1H), 7.41(d, 2H), 7.49(s, 1H), 7.61(m, 3H), 7.8(m, 2H), 8.1(s, 1H), 9.87(s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 510.
f) 출발 물질로서 사용된 2,2-디메틸크로만-6-카르복실산을 Tetrahedron, 1982, 38, 3673-3677에 기술된 바와 같이 얻었다. 하기 데이타를 갖는 생성물을 얻었다. NMR 스펙트럼:(DMSOd6) 1.30(m, 6H), 1.79(m, 2H), 2.05(s, 3H), 2.25(s, 3H), 2.5(m, 4H), 2.8(m, 2H), 3.3(m, 4H), 6.8(d, 1H), 7.38(m, 1H), 7.46(m, 1H), 7.62(m, 2H), 7.69-7.98(m, 4H), 8.09(s, 1H), 10.18(s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 538.
g) 하기 데이타를 갖는 생성물을 얻었다. NMR 스펙트럼:(DMSOd6) 1.84-1.94(m, 2H), 2.07(s, 3H), 2.25(s, 3H), 2.42-2.5(m, 2H), 2.62-2.66(m, 2H), 3.53(t, 2H), 3.58-3.64(m, 2H), 7.26(s, 1H), 7.38(d, 1H), 7.4-7.5(m, 2H), 7.51-7.61(m, 3H), 7.78-7.86(m, 4H).8.01(s, 1H), 7.92-7.99(m, 2H), 8.22(d, 1H), 8.38(d, 1H), 10.59(s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 558.
h) 하기 데이타를 갖는 생성물을 얻었다. NMR 스펙트럼:(DMSOd6) 1.86-1.98(m, 2H), 2.06(s, 3), 2.25(s, 3H), 2.42-2.5(m, 2H), 2.62-2.66(m, 2H), 3.53(t, 2H), 3.58-3.64(m, 2H), 4.12(s, 2H), 7.24(s, 1H), 7.32-7.43(m, 4H), 7.52-7.61(m, 3H), 7.72(d, 1H), 7.8(d, 1H), 7.85(s, 1H), 7.92-7.99(m, 2H), 8.18(d, 1H), 10.49(s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 556.
i) 출발 물질로서 사용된 5-(3-클로로페닐)푸란-2-카르복실산을 Chem. Pharm. Bull., 1981, 29, 2420-2430에 기술된 바와 같이 얻었다. 하기 데이타를 갖는 생성물을 얻었다. NMR 스펙트럼:(DMSOd6) 2.05(s, 3H), 2.22(s, 3H), 2.47-2.5(m, 4H), 3.25-3 35(m, 4H), 7.28(d, 1H), 7.38-7.48(m, 5H), 7.62(s, 2H), 7.76(s, 1H), 7.84(m, 1H), 7.9(d, 1H), 8.08(s, 2H), 10.38(s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 554 & 556.
j) 출발 물질로서 사용된 5-(4-클로로페닐)푸란-2-카르복실산을 Chem. Pharm. Bull., 1981, 29, 2420-2430에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 얻었다. 하기 데이타를 갖는 생성물을 얻었다. NMR 스펙트럼:(DMSOd6) 2.05(s, 3H), 2.22(s, 3H), 2.47-2.5(m, 4H), 3.2-3.3(m, 4H), 7.2(d, 1H), 7.39-7.48(m, 3H), 7.54(d, 2H), 7.63(s, 2H), 7.75(s, 1H), 7.84(m, 1H), 7.98(m, 2H), 8.08(s, 1H), 10.34(s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 554 & 556.
k) 하기 데이타를 갖는 생성물을 얻었다. NMR 스펙트럼:(DMSOd6) 2.04(s, 3H), 2.46(s, 3H), 2.47-2.5(m, 4H), 3.2-3.3(m, 4H), 7.41(d, 1H), 7.48-7.51(m.3H), 7.6-7.65(m, 3H), 7.73-7.8(m, 4H), 8.01(d, 1H), 8.07(s, 1H), 10.5(s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 570 & 572.
l) 하기 데이타를 갖는 생성물을 얻었다. NMR 스펙트럼:(DMSOd6) 2.05(s, 3H), 2.22(s, 3H), 2.47-2.5(m, 4H), 3.2-3.3(m, 4H), 7.38-7.53(m, 4H), 7.61-7.65(m, 2H), 7.72-7.8(m, 4H), 8.08(s, 1H), 8.22(s, 1H), 8.47(s, 1H), 10.5(s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 570 & 572.
m) 하기 데이타를 갖는 생성물을 얻었다. NMR 스펙트럼:(DMSOd6) 2.05(s, 3H), 2.23(s, 3H), 2.47-2.5(m, 4H), 3.2-3.3(m, 4H), 3.7(s, 3H), 7.01(d, 2H), 7.43(d, 1H), 7.48(s, 1H), 7.6-7.66(m, 4H), 7.74-7.8(m, 2H), 8.02(s, 1H), 8.08(s, 1H), 8.4(s, 1H), 10.41(s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 566.
n) 출발 물질로서 사용된 3-페닐-이소티아졸-5-카르복실산을 Helv. Chim. Acta, 1966, 49, 2466-2469에 기술된 바와 같이 얻었다. 하기 데이타를 갖는 생성물을 얻었다. NMR 스펙트럼:(DMSOd6) 2.03(s, 3H), 2.22(s, 3H), 2.47-2.5(m, 4H), 3.25-3.35(m, 5 4H), 7.35(d, 1H), 7.44-7.52(m, 5H), 7.62(s, 1H), 7.64-7.73(m, 2H), 7.98(d, 2H), 8.06(s, 1H), 8.4(s, 1H), 10.38(s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 537.
o) 하기 데이타를 갖는 생성물을 얻었다. NMR 스펙트럼:(DMSOd6) 2.05(s, 3H), 2.2(s, 4H), 7.3-7.35(m, 1H), 7.4-7.6(m, 5H), 7.75-7.9(m, 5H), 8.2(d, 1H), 8.3-8.4(m, 2H). 10.6(s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 544.
p) 하기 데이타를 갖는 생성물을 얻었다. NMR 스펙트럼:(DMSOd6) 2.05(s, 3H). 2.3(s, 3H), 2.5-2.65(m, 4H), 4.18(s, 2H), 7.3-7.65(m, 7H), 7.7-7.8(m, 3H), 7.9(s, 1H), 7.95(d, 1H). 8.1(d, 1H), 8 3(s, 1H), 10.5(s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 542.
q) 3-(5-아미노-2-메틸페닐)-6-(4-tert-부톡시카르보닐피페라진-1-일)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온을 출발 물질로서 사용하였다. 초기 반응 생성물은 3-[5-플루오렌-1-일카르보닐아미노-2-메틸페닐]-6-(4-tert-부톡시카르보닐피페라진-1-일)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온으로서, 에탄올중 염화수소의 포화 용액으로 처리하여 tert-부톡시카르보닐 보호기를 절단하였다. 결과로 하기 데이타를 갖는 생성물을 얻었다. NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 2.07(s, 3H), 3.26(m, 4H), 3.5(m, 4H), 4.18(s, 2H), 7.32-7.5(m, 4H), 7.55-7.63(m. 3H), 7.69-7.81(m, 4H). 7.91-8.0(m, 3H), 8.11(s, 1H), 8.87(s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 528.
출발 물질로서 사용된 3-(5-아미노-2-메틸페닐)-6-(4-t-부톡시카르보닐피페라진-1-일)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온은 다음과 같이 제조하였다.
N-(2-메틸-5-니트로페닐)-5-클로로-2-니트로벤즈아미드(5.02 g), 피페라진(5.13 g) 및 DMSO(15 ㎖)의 혼합물을 교반하고 2시간 동안 100℃로 가열하였다. 상기 혼합물을 상온으로 냉각시키고 이를 물에 부었다. 결과로 생성된 고형 물을 분리한후, 물과 디에틸에테르로 차례로 세정하고 55℃의 진공하에서 건조시켰다. 이로써 N-(2-메틸-5-니트로페닐)-2-니트로-5-피페라진-1-일벤즈아미드(4.88 g)를 얻었다. NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 2.38(s, 3H), 2.8(m, 4H), 3.43(m, 4H), 7.04(m, 1H), 7.14(d, 1H), 7.52(d, 1H), 8.01(m, 1H), 8.06(d, 1H), 8.53(d, 1H), 10.14(s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 386.
2-(t-부톡시카르보닐옥시이미노)페닐아세토니트릴(2.55 g)을 N-(2-메틸-5-니트로페닐)-2-니트로-5-피페라진-1-일벤즈아미드(2.5 g), 트리에틸아민(1.7.㎖), 물(30 ㎖) 및 1,4-디옥산(30 ㎖)의 혼합물에 첨가하고 반응 혼합물을 16 시간 동안 상온에서 교반하였다. 상기 혼합물을 물로 희석하고 결과로 생성된 고형물을 분리하여 물과 디에틸 에테르로 차례로 세정하였다. 이로써 N-(2-메틸-5-니트로페닐)-5-(4-tert-부톡시카르보닐피페라진-1-일)-2-니트로벤즈아미드(2.85 g)를 얻었다. NMR 스펙트럼:(CDCl3) 1.48(s, 9H), 2.37(s, 3H), 3.48(m, 4H), 3.61(m, 4H), 6.77(m, 1H), 6.87(m, 1H), 7.33(d, 1H), 7.56(s, 1H), 7.95(m, 1H), 8.04(d, 1H), 8.68(s. 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 484.
이렇게 얻어진 물질은, 출발 물질 제조에 관한 실시예 5 중 세번째 단락에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 10%의 탄소상 팔라듐 촉매의 존재 하에서 수소화시켰다. 이로써 N-(5-아미노-2-메틸페닐)-2-아미노-5-(4-tert-부톡시카르보닐피페라진-1-일)벤즈아미드를 96%의 수율로 얻었다. NMR 스펙트럼:(CDCl3) 1.5(s, 9H), 2.21(s, 3H), 3.0(m, 4H), 3.6(m, 4H), 3.65(s, 2H), 4.98(s, 2H), 6.47(m, 1H), 6.73(d, 1H), 7.01(m, 2H), 7.11(d, 1H), 7.41(d, 1H), 7.8(s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 426.
이렇게 하여 얻은 물질(2.12 g), 트리에틸 오르토포르메이트(1.7 ㎖), 빙초산(0.07 ㎖) 및 에탄올(50 ㎖)의 혼합물을 교반하고 16시간 동안 70℃로 가열하였다. 수산화나트륨 용액(1M, 5.0 ㎖)을 첨가한후 혼합물을 교반하고 16 시간 동안 60℃로 가열하였다. 수산화나트륨 용액의 일부(1M, 2.5 ㎖)를 추가로 첨가한 후 혼합물을 다시 16 시간 동안 60℃로 가열하였다. 결과로 생성된 혼합물을 상온으로 냉각시킨후 증발시켰다. 잔류물을 물에 용해시키고 메틸렌 클로라이드으로 추출하였다. 이후 유기상을 건조시킨후 증발시켰다. 이렇게 얻어진 물질은, 메틸렌 클로라이드 및 메탄올의 20:1의 혼합물을 사용하는 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 정제하였다. 이로써 3-(5-아미노-2-메틸페닐)-6-(4-tert-부톡시카르보닐피페라진-1-일)-3,4-디히드로퀴놀린-4-온(1.51 g)을 얻었다. NMR 스펙트럼:(CDCl3) 1.5(s, 9H), 2.06(s, 3H), 3.27(m, 4H), 3.62(m, 4H), 3.72(s, 2H), 6.58(d, 1H), 6.74(m, 1H), 7.15(d, 1H), 7.44(m, 1H), 7.68(m, 2H), 7.86(s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 436.
r) 3-(5-아미노-2-메틸페닐)-6-(4-tert-부톡시카르보닐피페라진-1-일)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온을 출발 물질로서 사용하였다. 초기 반응 생성물은 3-[5-디벤조푸란-4-일카르보닐아미노-2-메틸페닐]-6-(4-tert-부톡시카르보닐피페라진-1- 일)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온으로서, 에탄올중 염화수소의 포화 용액으로 처리하여 tert-부톡시카르보닐 보호기를 절단하였다. 결과로 하기 데이타를 갖는 생성물을 얻었다. NMR 스펙트럼:(DMSOd6) 2.07(s, 3H), 3.29(m, 4H), 3.5(m, 4H), 7.42-7.6(m, 6H), 7.67(m, 1H), 7.8-7.9(m, 4H), 7.95(s, 1H), 8.20-8.27(m, 2H), 8.36(d, 1H), 8.85(s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 530.
실시예 18
3-[2-플루오로-5-(3-플루오로-5-모르폴리노벤즈아미도)페닐]-6-(4-메틸피페라진-1-일)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온
트리에틸 오르토포르메이트(0.123 ㎖)를 N-[2-플루오로-5-(3-플루오로-5-모르폴리노벤즈아미도)페닐]-2-아미노-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드(0.31 g), 빙초산(0.016 ㎖) 및 에탄올(4 ㎖)의 교반된 혼합물에 첨가한후 결과로 생성된 혼합물을 18 시간 동안 76℃로 가열하였다. 상기 혼합물을 증발시키고 잔류물을 메틸렌 클로라이드 및 중탄산나트륨 포화 수용액 사이에 분배시켰다. 이후 유기 용액을 물과 염화나트륨의 포화 수용액으로 세정하고, 이를 건조(MgSO4) 및 증발시켰다. 잔류물은, 극성이 점진적으로 증가하는 메틸렌 클로라이드 및 메탄올의 혼합물을 용출제로서 사용하는 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하였다. 이로써 표제 화합물(0.119 g)을 얻었다. NMR 스펙트럼:(DMSOd6) 2.23(s, 3H), 3.22(m, 4H), 3.72(m, 4H), 6.99(d, 1H), 7.12(d, 1H), 7.29(s, 1H), 7.47(m, 2H), 7.63(s, 1H), 7.89(m, 1H), 7.97(m, 1H), 8.18(s, 1H), 10.44(s, 1 H); 질량 스펙트럼: M+H+ 561.
출발 물질로서 사용된 N-[2-플루오로-5-(3-플루오로-5-모르폴리노벤즈아미도)페닐]-2-아미노-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드는 다음과 같이 제조하였다.
옥살릴 클로라이드(0.55 g)를 0℃로 냉각시킨 3-플루오로-5-모르폴리노벤조산(6.36 g), DMF(수방울) 및 메틸렌 클로라이드(200 ㎖)의 교반된 혼합물에 적가하였다. 상기 혼합물을 상온으로 가온시키고 4시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 증발시켰다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드(100 ㎖)에 용해시키고 4-플루오로-3-니트로아닐린(4.05 g), 트리에틸아민(12.0 ㎖) 및 메틸렌 클로라이드(100 ㎖)의 교반된 혼합물에 적가하였다. 결과로 생성된 혼합물을 20 시간 동안 상온에서 교반하였다. 이후 상기 혼합물을 증발시킨후 잔류물을 메틸렌 클로라이드 및 물 사이에 분배시켰다. 유기상을 염화나트륨의 포화 수용액으로 세정하고, 건조(MgSO4) 및 증발시켰다. 이로써 N-(4-플루오로-3-니트로페닐)-3-플루오로-5-모르폴리노벤즈아미드(7.06 g)를 얻었다. NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 3.24(m, 4H), 3.73(m, 4H), 7.0(m, 1H), 7.13(d, 1H), 7.3(s, 1H), 7.58(t, 1H), 8 11(m, 1H), 8.63(m, 1H), 10.56(s, 1H); 질량 스펙트럼: (M-H)- 362.
수소 기체의 대기하에서 이렇게 얻은 물질의 일부(4.34 g), 30%의 탄소상 팔라듐(0.68 g) 및 메탄올(500 ㎖)의 혼합물을 교반하였다. 수소 흡수가 정지된 후, 상기 촉매를 여과에 의하여 제거하고 상기 여과물을 증발시켰다. 이로써 N-(3-아미 노-4-플루오로페닐)-3-플루오로-5-모르폴리노벤즈아미드(3.49 g)를 얻었다. NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 3.22(m, 4H), 3.75(m, 4H), 5.12(s, 2H), 6.81(m, 1H), 6.89-6.96(m, 2H), 7.08(d, 1H), 7.24(m, 2H), 9.92(s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 334.
DMF(12 ㎖)중 N-(3-아미노-4-플루오로페닐)-3-플루오로-5-모르폴리노벤즈아미드(1.99 g), 5-클로로-2-니트로벤조산(1.45 g), 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(Ⅴ)(2.74 g)의 혼합물에 디이소프로필아민(3.13 ㎖)을 첨가하고 상기 반응 혼합물을 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물에 붓고, 결과로 생성된 침전물을 분리한 후, 물로 세정하였으며 이를 55℃의 진공하에서 건조시켰다. 이로써 N-[2-플루오로-5-(3-플루오로-5-모르폴리노벤즈아미도)페닐]-5-클로로-2-니트로벤즈아미드(1.64 g)를 얻었다. NMR 스펙트럼:(DMSOd6) 3.22(m, 4H), 3.74(m, 4H), 6.97(d, 1H), 7.15(d, 1H), 7.25-7.32(m, 2H), 7.66(m, 1H), 7.82(m, 2H), 7.88(s, 1H), 8.18(d, 1H), 8.34(m, 1H), 10.32(s, 1H), 10.58(s, 1H); 질량 스펙트럼:. M+H+ 517 및 519.
이렇게 얻은 물질의 일부(0.55 g) 및 N-메틸피페라진(2 ㎖)의 혼합물을 교반하고 18 시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고 이를 물에 부었다. 결과로 생성된 침전물을 분리하고, 물로 세정한후 55℃의 진공하에서 건조시켰다. 이로써 N-[2-플루오로-5-(3-플루오로-5-모르폴리노벤즈아미도)페닐]-5-(4-메틸피페라진-1-일-2-니트로벤즈아미드(0.55 g)를 얻었다. NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 2.2(s, 3H), 2.41(m, 3H), 3.22(m, 4H), 3.48(m, 4H), 3.72(m, 4H), 6.93(m, 2H), 7.07(m, 1H), 7.16(d, 1H), 7.25(t, 1H), 7.32(s, 1H), 7.63(m, 1H), 8.14(d, 1H), 8.36(m, 1H), 10.26(s, 1H), 10.3(s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 581.
이렇게 얻은 물질, 30%의 탄소상 팔라듐(0.075 g) 및 에탄올(500 ㎖)의 혼합물을 수소 기체의 대기하에서 교반하였다. 수소 흡수가 정지된 후, 촉매를 여과에 의하여 제거하고 여과물을 증발시켰다. 이로써 N-[2-플루오로-5-(3-플루오로-5-모르폴리노벤즈아미도)페닐]-2-아미노-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드(0.52 g)를 얻었다. NMR 스펙트럼:(DMSOd6) 2.22(s, 3H), 2.44(m, 4H), 2.98(m, 4H), 3.21(m, 4H), 3.72(m, 4H), 5.93(br s, 1H), 6.69(d, 1H) 6.94-7.01(m, 2H), 7.12(d, 1H), 7.2-7.3(m, 3H), 7.59(m, 1H), 7.97(m, 1H), 10.24(s, 1H); 질량 스펙트럼:M+H+ 551.
실시예 19
3-[2-플루오로-5-(3-플루오로-5-모르폴리노벤즈아미도)페닐]-6-(4-메틸호모피페라진-1-일)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온
실시예 18에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, N-[2-플루오로-5-(3-플루오로-5-모르폴리노벤즈아미도)페닐]-2-아미노-5-(4-메틸호모피페라진-1-일)벤즈아미드를 트리에틸 오르토포르메이트와 반응시켜 표제 화합물을 63%의 수율로 얻었다. NMR 스펙트럼:(DMSOd6) 1.92(m, 2H), 2.25(s, 3H), 2.46(m, 2H), 2.64(m, 2H), 3.21(t, 4H), 3.53(t, 2H), 3.6(m, 2H), 3.72(t, 4H), 6.99(d, 1H), 7.12(d, 1H), 7.23(m, 1H), 7.3(s, 1H), 7.36(m, 1H), 7.48(t, 1H), 7.58(d, 1H), 7.87(m, 1H), 7.96(m, 1H), 8.06(s, 1H), 10.43(s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 575.
출발 물질로서 사용된 N-[2-플루오로-5-(3-플루오로-5-모르폴리노벤즈아미도)페닐]-2-아미노-5-(4-메틸호모피페라진-1-일)벤즈아미드는 다음과 같이 제조하였다.
N-[2-플루오로-5-(3-플루오로-5-모르폴리노벤즈아미도)페닐]-5-클로로-2-니트로벤즈아미드(0.55 g) 및 N-메틸호모피페라진(2 ㎖)의 혼합물을 교반하고 18 시간 동안 80℃로 가열하였다. 상기 혼합물을 상온으로 냉각시키고 이를 물에 부었다. 결과로 생성된 침전물을 분리한후, 물로 세정하고 55℃의 진공하에서 건조시켰다. 이로써 N-[2-플루오로-5-(3-플루오로-5-모르폴리노벤즈아미도)페닐]-5-(4-메틸호모피페라진-1-일-2-니트로벤즈아미드(0.58 g)를 얻었다. NMR 스펙트럼:(DMSOd6) 1.89(m, 2H), 2.25(s, 3H), 2.44(m, 2H), 2.63(m, 2H), 3.22(t, 4H), 3.59(t, 2H), 3.66(m, 2H), 3.74(t, 4H), 6.72(d, 1H), 6.87,(m, 1H), 6.97(d, 1H), 7.16(d, 1H), 7.23(t, 1H), 7.31(s, 1H), 7.63(m, 1H), 8.02(d, 1H), 8.34(m, 1H), 10.3(s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 595.
이렇게 얻은 물질, 30%의 탄소상 팔라듐(0.08 g) 및 에탄올(500 ㎖)의 혼합물을 수소 기체의 대기하에서 교반하였다. 수소 흡수가 정지된 후, 촉매를 여과에 의하여 제거하고 여과물을 증발시켰다. 이로써 N-[2-플루오로-5-(3-플루오로-5-모 르폴리노벤즈아미도)페닐]-2-아미노-5-(4-메틸호모피페라진-1-일)벤즈아미드(0.48 g)를 얻었다. NMR 스펙트럼:(DMSOd6) 1.86(m, 2H), 2.24(s, 3H), 2.44(m, 2H), 2.59(m, 2H), 3.22(t, 4H), 3.38(t, 2H), 3.43(m, 2H), 3.72(t, 4H), 6.68(d, 1H), 6.76(m, 1H), 6.98(m, 2H), 7.12(m, 1H), 7.22-7.31(m, 2H), 7.58(m, 1H), 8.08(m, 1H), 10.25(br s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 565.
실시예 20
약학 조성물
이하는 인간에 있어서의 치료 또는 예방을 위한 본 명세서에서 개시된 대표적인 의약 투여 제형을 예시한다(활성 성분을 "화합물 X"로 칭함).
(a) 정제 I ㎎/정제
화합물 X 100
락토스 Ph. Eur. 182.75
크로스카르멜로스 나트륨 12.0
옥수수 전분 페이스트(5% w/v 페이스트) 2.25
스테아르산마그네슘 3.0

(b) 정제 II ㎎/정제
화합물 X 50
락토스 Ph. Eur. 223.75
크로스카르멜로스 나트륨 6.0
옥수수 전분 15.0
폴리비닐피롤리돈(5% w/v 페이스트) 2.25
스테아르산마그네슘 3.0
(c) 정제 III ㎎/정제
화합물 X 1.0
락토스 Ph. Eur. 93.25
크로스카르멜로스 나트륨 4.0
옥수수 전분 페이스트(5% w/v 페이스트) 0.75
스테아르산마그네슘 1.0

(d) 캡슐 ㎎/캡슐
화합물 X 10
락토스 Ph. Eur. 488.5
마그네슘 1.5

(e) 주사제 I 50 ㎎/㎖
화합물 X 5.0% w/v
1 M 수산화나트륨 액제 0.1 M 염산(pH를 7.6까지 조정) 15.0% v/v
폴리에틸렌 글리콜 400 4.5% w/v
주사용수 100%까지

(f) 주사제 II 10 ㎎/㎖
화합물 X 1.0% w/v
인산나트륨 BP 3.6% w/v
0.1 M 수산화나트륨 액제 15.0% v/v
주사용수 100%까지

(g) 주사제 III 1 ㎎/㎖ pH 6으로 완충
화합물 X 0.1% w/v
인산나트륨 BP 2.26% w/v
구연산 0.38% w/v
폴리에틸렌 글리콜 400 3.5% w/v
주사용수 100%까지
(h) 에어로졸 I ㎎/㎖
화합물 X 10.0
소르비탄 트리올레이트 13.5
트리클로로플루오로메탄 910.0
디클로로디플루오로메탄 490.0

(i) 에어로졸 II ㎎/㎖
화합물 X 0.2
소르비탄 트리올레이트 0.27
트리클로로플루오로메탄 70.0
디클로로디플루오로메탄 280.0
디클로로테트라플루오로에탄 1094.0

(j) 에어로졸 III ㎎/㎖
화합물 X 2.5
소르비탄 트리올레이트 3.38
트리클로로플루오로메탄 67.5
디클로로디플루오로메탄 1086.0
디클로로테트라플루오로에탄 191.6

(k) 에어로졸 IV ㎎/㎖
화합물 X 2.5
대두 레시틴 2.7
트리클로로플루오로메탄 67.5
디클로로디플루오로메탄 1086.0
디클로로테트라플루오로에탄 191.6

(l) 연고 ㎖
화합물 X 40 ㎎
에탄올 300 ㎕
물 300 ㎕
1-도데실아자시클로헵탄-2-온 50 ㎕
프로필렌 글리콜 1 ㎖까지
주
상기한 제제는 약학 분야에 널리 주지되어 있는 통상의 기법에 의해 얻을 수 있다. 정제(a)∼(c)는 예를 들면 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트의 코팅을 제공하기 위해 통상의 방법에 의해 장용 코팅시킬 수 있다. 에어로졸 제제(h)∼(k)는 표준의 계측 투여의 에어로졸 디스펜서와 함께 사용할 수 있으며, 현탁제 소르비탄 트리올레이트 및 대두 레시틴 대신에 소르비탄 모노올레이트, 소르비탄 세스퀴올레이트, 폴리소르베이트 80, 폴리글리세롤 올레이트 또는 올레산 등의 대체 현탁제를 사용할 수도 있다.

Claims (12)

  1. 하기 화학식 Ia의 아미드 유도체, 또는 이의 약학적 허용염으로서,
    단, 3-(5-벤즈아미도-2-메틸페닐)-2-메틸-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온,
    3-[5-(4-메틸벤즈아미도)-2-메틸페닐]-2-메틸-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온, 및
    3-[5-(4-메톡시벤즈아미도)-2-메틸페닐]-2-메틸-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온을 제외한 화학식 Ia의 아미드 유도체, 또는 이의 약학적 허용염:
    화학식 Ia
    Figure 112006093970884-pct00024
    상기 식에서,
    X는 -NHCO- 또는 -CONH-이고;
    m은 0, 1, 2 또는 3이며;
    R1은 히드록시, 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 머캅토, 니트로, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 포르밀, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬설피닐, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알킬아미노, 디-[(C1-C6)알킬]아미노, (C1-C6)알콕시카르보닐, N-(C1-C6)알킬카르바모일, N,N-디-[(C1-C6)알킬]카르바모일, (C2-C6)알카노일, (C2-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알카노일아미노, N-(C1-C6)알킬-(C1-C6)알카노일아미노, N-(C1-C6)알킬설파모일, N,N-디-[(C1-C6)알킬]설파모일, (C1-C6)알칸설포닐아미노, N-(C1-C6)알킬-(C1-C6)알칸설포닐아미노, 할로게노-(C1-C6)알킬, 히드록시-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬, 시아노-(C1-C6)알킬, 아미노-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노-(C1-C6)알킬, 디-[(C1-C6)알킬]아미노-(C1-C6)알킬, 카르복시-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카르보닐-(C1-C6)알킬, 카르바모일-(C1-C6)알킬, N-(C1-C6)알킬카르바모일-(C1-C6)알킬, N,N-디-[(C1-C6)알킬]카르바모일-(C1-C6)알킬, 할로게노-(C2-C6)알콕시, 히드록시-(C2-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시-(C2-C6)알콕시, 시아노-(C1-C6)알콕시, 카르복시-(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카르보닐-(C1-C6)알콕시, 카르바모일-(C1-C6)알콕시, N-(C1-C6)알킬카르바모일-(C1-C6)알콕시, N,N-디-[(C1-C6)알킬]카르바모일-(C1-C6)알콕시, 아미노-(C2-C6)알콕시, (C1-C6)알킬아미노-(C2-C6)알콕시, 디-[(C1-C6)알킬]아미노-(C2-C6)알콕시, 할로게노-(C2-C6)알킬아미노, 히드록시-(C2-C6)알킬아미노, (C1-C6)알콕시-(C2-C6)알킬아미노, 시아노-(C1-C6)알킬아미노, 카르복시-(C1-C6)알킬아미노, (C1-C6)알콕시카르보닐-(C1-C6)알킬아미노, 카르바모일-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬카르바모일-(C1-C6)알킬아미노, N,N-디-[(C1-C6)알킬]카르바모일-(C1-C6)알킬아미노, 아미노-(C2-C6)알킬아미노, (C1-C6)알킬아미노-(C2-C6)알킬아미노, 디-[(C1-C6)알킬]아미노-(C2-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-할로게노-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-히드록시-(C2-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-(C1-C6)알콕시-(C2-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-시아노-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-카르복시-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-(C1-C6)알콕시카르보닐-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-카르바모일-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-N-(C1-C6)알킬카르바모일-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-N,N-디-[(C1-C6)알킬]카르바모일-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-아미노-(C2-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-(C1-C6)알킬아미노-(C2-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-디-[(C1-C6)알킬]아미노-(C2-C6)알킬아미노, 할로게노-(C2-C6)알카노일아미노, 히드록시-(C2-C6)알카노일아미노, (C1-C6)알콕시-(C2-C6)알카노일아미노, 시아노-(C2-C6)알카노일아미노, 카르복시-(C2-C6)알카노일아미노, (C1-C6)알콕시카르보닐-(C2-C6)알카노일아미노, 카르바모일-(C2-C6)알카노일아미노, N-(C1-C6)알킬카르바모일-(C2-C6)알카노일아미노, N,N-디-[(C1-C6)알킬]카르바모일-(C2-C6)알카노일아미노, 아미노-(C2-C6)알카노일아미노, (C1-C6)알킬아미노-(C2-C6)알카노일아미노 또는 디-[(C1-C6)알킬]아미노-(C2-C6)알카노일아미노이거나, 또는
    R1은 아릴, 아릴-(C1-C6)알킬, 아릴-(C1-C6)알콕시, 아릴옥시, 아릴아미노, N-(C1-C6)알킬-아릴아미노, 아릴-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-아릴-(C1-C6)알킬아미노, 아릴설포닐아미노, N-아릴설파모일, 아릴-(C2-C6)알카노일아미노, 헤테로아릴, 헤테로아릴-(C1-C6)알킬, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴-(C1-C6)알콕시, 헤테로아릴아미노, N-(C1-C6)알킬-헤테로아릴아미노, 헤테로아릴-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-헤테로아릴-(C1-C6)알킬아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, 헤테로아릴설포닐아미노, N-헤테로아릴설파모일, 헤테로아릴-(C2-C6)알카노일아미노, 헤테로아릴-(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬, 헤테로아릴-(C1-C6)알킬아미노-(C1-C6)알킬, N-(C1-C6)알킬-헤테로아릴-(C1-C6)알킬아미노-(C1-C6)알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-(C1-C6)알킬, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴-(C1-C6)알콕시, 헤테로시클릴아미노, N-(C1-C6)알킬-헤테로시클릴아미노, 헤테로시클릴-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-헤테로시클릴-(C1-C6)알킬아미노, 헤테로시클릴카르보닐아미노, 헤테로시클릴설포닐아미노, N-헤테로시클릴설파모일, 헤테로시클릴-(C2-C6)알카노일아미노, 헤테로시클릴-(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬, 헤테로시클릴-(C1-C6)알킬아미노-(C1-C6)알킬 또는 N-(C1-C6)알킬-헤테로시클릴-(C1-C6)알킬아미노-(C1-C6)알킬이거나, 또는
    (R1)m은 (C1-C3)알킬렌디옥시기이고, 그리고
    2개의 탄소 원자에 결합된 CH2기 또는 1개의 탄소 원자에 결합된 CH3기를 포함하는 전술한 바와 같은 R1 치환기는, 각각의 상기 CH2기 또는 CH3기 상에서 히드록시, 아미노, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬아미노, 디-[(C1-C6)알킬]아미노 및 헤테로시클릴로부터 선택된 치환기를 경우에 따라 보유할 수 있으며,
    R1 치환기에서의 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴기는 히드록시, 할로게노, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 카르복시, (C1-C6)알콕시카르보닐, N-(C1-C6)알킬카르바모일, N,N-디-[(C1-C6)알킬]카르바모일, (C2-C6)알카노일, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, 디-[(C1-C6)알킬]아미노, 할로게노-(C1-C6)알킬, 히드록시-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬, 시아노-(C1-C6)알킬, 아미노-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노-(C1-C6)알킬, 디-[(C1-C6)알킬]아미노-(C1-C6)알킬, 아릴 및 아릴-(C1-C6)알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기를 경우에 따라 보유할 수 있고,
    R1 치환기에서의 헤테로시클릴기는 1 또는 2 개의 옥소 또는 티옥소 치환기를 경우에 따라 보유할 수 있으며;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    R2는 히드록시, 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 머캅토, 니트로, 아미노, 카르복시, (C1-C6)알콕시카르보닐, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬아미노 또는 디-[(C1-C6)알킬]아미노이며;
    R3는 수소, 할로게노, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시이고;
    q는 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
    Q는 아릴, 아릴옥시, 아릴-(C1-C6)알콕시, 아릴아미노, N-(C1-C6)알킬-아릴아미노, 아릴-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-아릴-(C1-C6)알킬아미노, 아릴설포닐아미노, N-아릴카르바모일, N-아릴설파모일, 아릴-(C2-C6)알카노일아미노, (C3-C7)시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴-(C1-C6)알콕시, 헤테로아릴아미노, N-(C1-C6)알킬-헤테로아릴아미노, 헤테로아릴-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-헤테로아릴-(C1-C6)알킬아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, 헤테로아릴설포닐아미노, N-헤테로아릴카르바모일, N-헤테로아릴설파모일, 헤테로아릴-(C2-C6)알카노일아미노, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴-(C1-C6)알콕시, 헤테로시클릴아미노, N-(C1-C6)알킬-헤테로시클릴아미노, 헤테로시클릴-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-헤테로시클릴-(C1-C6)알킬아미노, 헤테로시클릴카르보닐아미노, 헤테로시클릴설포닐아미노, N-헤테로시클릴카르바모일, N-헤테로시클릴설파모일 또는 헤테로시클릴-(C2-C6)알카노일아미노이고,
    Q는 히드록시, 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 머캅토, 니트로, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 포르밀, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬설피닐, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알킬아미노, 디-[(C1-C6)알킬]아미노, (C1-C6)알콕시카르보닐, N-(C1-C6)알킬카르바모일, N,N-디-[(C1-C6)알킬]카르바모일, (C2-C6)알카노일, (C2-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알카노일아미노, N-(C1-C6)알킬-(C1-C6)알카노일아미노, N-(C1-C6)알킬설파모일, N,N-디-[(C1-C6)알킬]설파모일, (C1-C6)알칸설포닐아미노, N-(C1-C6)알킬-(C1-C6)알칸설포닐아미노, 할로게노-(C1-C6)알킬, 히드록시-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬, 시아노-(C1-C6)알킬, 아미노-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노-(C1-C6)알킬, 디-[(C1-C6)알킬]아미노-(C1-C6)알킬, 카르복시-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카르보닐-(C1-C6)알킬, 카르바모일-(C1-C6)알킬, N-(C1-C6)알킬카르바모일-(C1-C6)알킬, N,N-디-[(C1-C6)알킬]카르바모일-(C1-C6)알킬, 할로게노-(C2-C6)알콕시, 히드록시-(C2-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시-(C2-C6)알콕시, 시아노-(C1-C6)알콕시, 카르복시-(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카르보닐-(C1-C6)알콕시, 카르바모일-(C1-C6)알콕시, N-(C1-C6)알킬카르바모일-(C1-C6)알콕시, N,N-디-[(C1-C6)알킬]카르바모일-(C1-C6)알콕시, 아미노-(C2-C6)알콕시, (C1-C6)알킬아미노-(C2-C6)알콕시, 디-[(C1-C6)알킬]아미노-(C2-C6)알콕시, 할로게노-(C2-C6)알킬아미노, 히드록시-(C2-C6)알킬아미노, (C1-C6)알콕시-(C2-C6)알킬아미노, 시아노-(C1-C6)알킬아미노, 카르복시-(C1-C6)알킬아미노, (C1-C6)알콕시카르보닐-(C1-C6)알킬아미노, 카르바모일-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬카르바모일-(C1-C6)알킬아미노, N,N-디-[(C1-C6)알킬]카르바모일-(C1-C6)알킬아미노, 아미노-(C2-C6)알킬아미노, (C1-C6)알킬아미노-(C2-C6)알킬아미노, 디-[(C1-C6)알킬]아미노-(C2-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-할로게노-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-히드록시-(C2-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-(C1-C6)알콕시-(C2-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-시아노-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-카르복시-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-(C1-C6)알콕시카르보닐-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-카르바모일-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-N-(C1-C6)알킬카르바모일-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-N,N-디-[(C1-C6)알킬]카르바모일-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-아미노-(C2-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-(C1-C6)알킬아미노-(C2-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-디-[(C1-C6)알킬]아미노-(C2-C6)알킬아미노, 할로게노-(C2-C6)알카노일아미노, 히드록시-(C2-C6)알카노일아미노, (C1-C6)알콕시-(C2-C6)알카노일아미노, 시아노-(C2-C6)알카노일아미노, 카르복시-(C2-C6)알카노일아미노, (C1-C6)알콕시카르보닐-(C2-C6)알카노일아미노, 카르바모일-(C2-C6)알카노일아미노, N-(C1-C6)알킬카르바모일-(C2-C6)알카노일아미노, N,N-디-[(C1-C6)알킬]카르바모일-(C2-C6)알카노일아미노, 아미노-(C2-C6)알카노일아미노, (C1-C6)알킬아미노-(C2-C6)알카노일아미노, 디-[(C1-C6)알킬]아미노-(C2-C6)알카노일아미노, 아릴, 아릴-(C1-C6)알킬, 아릴-(C1-C6)알콕시, 아릴옥시, 아릴아미노, N-(C1-C6)알킬-아릴아미노, 아릴-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-아릴-(C1-C6)알킬아미노, 아릴설포닐아미노, N-아릴설파모일, 아릴-(C2-C6)알카노일아미노, 헤테로아릴, 헤테로아릴-(C1-C6)알킬, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴-(C1-C6)알콕시, 헤테로아릴아미노, N-(C1-C6)알킬-헤테로아릴아미노, 헤테로아릴-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-헤테로아릴-(C1-C6)알킬아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, 헤테로아릴설포닐아미노, N-헤테로아릴설파모일, 헤테로아릴-(C2-C6)알카노일아미노, 헤테로아릴-(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬, 헤테로아릴-(C1-C6)알킬아미노-(C1-C6)알킬, N-(C1-C6)알킬-헤테로아릴-(C1-C6)알킬아미노-(C1-C6)알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-(C1-C6)알킬, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴-(C1-C6)알콕시, 헤테로시클릴아미노, N-(C1-C6)알킬-헤테로시클릴아미노, 헤테로시클릴-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-헤테로시클릴-(C1-C6)알킬아미노, 헤테로시클릴카르보닐아미노, 헤테로시클릴설포닐아미노, N-헤테로시클릴설파모일, 헤테로시클릴-(C2-C6)알카노일아미노, 헤테로시클릴-(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬, 헤테로시클릴-(C1-C6)알킬아미노-(C1-C6)알킬 및 N-(C1-C6)알킬-헤테로시클릴-(C1-C6)알킬아미노-(C1-C6)알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 경우에 따라 치환되거나, 또는
    Q는 (C1-C3)알킬렌디옥시기로 치환되며,
    2개 탄소 원자에 결합된 CH2기 또는 1개의 탄소 원자에 결합된 CH3기를 포함하는 전술한 바와 같은 Q상의 치환기는, 각각의 상기 CH2기 또는 CH3기 상에서 히드록시, 아미노, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬아미노, 디-[(C1-C6)알킬]아미노 및 헤테로시클릴로부터 선택된 치환기를 경우에 따라 보유할 수 있으며,
    Q상의 치환기에서의 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴기는 히드록시, 할로게노, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 카르복시, (C1-C6)알콕시카르보닐, N-(C1-C6)알킬카르바모일, N,N-디-[(C1-C6)알킬]카르바모일, (C2-C6)알카노일, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, 디-[(C1-C6)알킬]아미노, 할로게노-(C1-C6)알킬, 히드록시-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬, 시아노-(C1-C6)알킬, 아미노-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노-(C1-C6)알킬, 디-[(C1-C6)알킬]아미노-(C1-C6)알킬, 아릴 및 아릴-(C1-C6)알킬로부터 선택된 치환기를 경우에 따라 1개 또는 2개 보유할 수 있고,
    Q가 헤테로시클릴기이거나 또는 헤테로시클릴기를 포함하거나 또는 Q상의 치환기에서의 헤테로시클릴기를 포함하는 경우, Q는 1 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 치환기를 경우에 따라 보유할 수 있으며;
    아릴인 R1 또는 Q, 아릴인 Q에서의 치환기 또는, R1 치환기 또는 Q기에서 또는 Q상에서의 치환기에서의 아릴기는 페닐, 인데닐, 인다닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸 또는 플루오레닐이고;
    헤테로아릴인 R1 또는 Q, R1 치환기 또는 Q기내에서의 헤테로아릴기, 헤테로아릴인 Q에서의 치환기 또는, Q상의 치환기에서의 헤테로아릴기는 각각 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 5개 이하의 고리 헤테로 원자를 갖는 방향족 5원 또는 6원 모노시클릭 고리 또는 9원 또는 l0원 비시클릭 고리 또는 13원 또는 14원 트리시클릭 고리이며;
    헤테로시클릴인 R1 또는 Q, 헤테로시클릴인 Q상에서의 치환기 또는, R1 치환기 또는 Q기에서 또는, Q상에서의 치환기에서의 헤테로시클릴기는 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 5개 이하의 헤테로 원자를 갖는 비-방향족 포화 또는 부분 포화된 3∼10원 모노시클릭 고리 또는 비시클릭 고리이다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ib로 표시되는 아미드 유도체 또는 이의 약학적 허용염:
    화학식 Ib
    Figure 112006093970884-pct00025
    상기 식에서,
    m은 0, 1, 2 또는 3이고;
    R1은 히드록시, 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 머캅토, 니트로, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 포르밀, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬설피닐, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알킬아미노, 디-[(C1-C6)알킬]아미노, (C1-C6)알콕시카르보닐, N-(C1-C6)알킬카르바모일, N,N-디-[(C1-C6)알킬]카르바모일, (C2-C6)알카노일, (C2-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알카노일아미노, N-(C1-C6)알킬설파모일, N,N-디-[(C1-C6)알킬]설파모일, (C1-C6)알칸설포닐아미노, N-(C1-C6)알킬-(C1-C6)알칸설포닐아미노, 할로게노-(C1-C6)알킬, 히드록시-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬, 시아노-(C1-C6)알킬, 아미노-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노-(C1-C6)알킬, 디-[(C1-C6)알킬]아미노-(C1-C6)알킬, 카르복시-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카르보닐-(C1-C6)알킬, 카르바모일-(C1-C6)알킬, N-(C1-C6)알킬카르바모일-(C1-C6)알킬, N,N-디-[(C1-C6)알킬]카르바모일-(C1-C6)알킬, 할로게노-(C2-C6)알콕시, 히드록시-(C2-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시-(C2-C6)알콕시, 시아노-(C1-C6)알콕시, 카르복시-(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카르보닐-(C1-C6)알콕시, 카르바모일-(C1-C6)알콕시, N-(C1-C6)알킬카르바모일-(C1-C6)알콕시, N,N-디-[(C1-C6)알킬]카르바모일-(C1-C6)알콕시, 아미노-(C2-C6)알콕시, (C1-C6)알킬아미노-(C2-C6)알콕시, 디-[(C1-C6)알킬]아미노-(C2-C6)알콕시, 할로게노-(C2-C6)알킬아미노, 히드록시-(C2-C6)알킬아미노, (C1-C6)알콕시-(C2-C6)알킬아미노, 시아노-(C1-C6)알킬아미노, 카르복시-(C1-C6)알킬아미노, (C1-C6)알콕시카르보닐-(C1-C6)알킬아미노, 카르바모일-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬카르바모일-(C1-C6)알킬아미노, N,N-디-[(C1-C6)알킬]카르바모일-(C1-C6)알킬아미노, 아미노-(C2-C6)알킬아미노, (C1-C6)알킬아미노-(C2-C6)알킬아미노, 디-[(C1-C6)알킬]아미노-(C2-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-할로게노-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-히드록시-(C2-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-(C1-C6)알콕시-(C2-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-시아노-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-카르복시-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-(C1-C6)알콕시카르보닐-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-카르바모일-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-N-(C1-C6)알킬카르바모일-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-N,N-디-[(C1-C6)알킬]카르바모일-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-아미노-(C2-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-(C1-C6)알킬아미노-(C2-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-디-[(C1-C6)알킬]아미노-(C2-C6)알킬아미노, 할로게노-(C2-C6)알카노일아미노, 히드록시-(C2-C6)알카노일아미노, (C1-C6)알콕시-(C2-C6)알카노일아미노, 시아노-(C2-C6)알카노일아미노, 카르복시-(C2-C6)알카노일아미노, (C1-C6)알콕시카르보닐-(C2-C6)알카노일아미노, 카르바모일-(C2-C6)알카노일아미노, N-(C1-C6)알킬카르바모일-(C2-C6)알카노일아미노, N,N-디-[(C1-C6)알킬]카르바모일-(C2-C6)알카노일아미노, 아미노-(C2-C6)알카노일아미노, (C1-C6)알킬아미노-(C2-C6)알카노일아미노 또는 디-[(C1-C6)알킬]아미노-(C2-C6)알카노일아미노이거나, 또는
    R1은 아릴, 아릴-(C1-C6)알킬, 아릴-(C1-C6)알콕시, 아릴옥시, 아릴아미노, N-(C1-C6)알킬-아릴아미노, 아릴-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-아릴-(C1-C6)알킬아미노, 아릴설포닐아미노, N-아릴설파모일, 아릴-(C2-C6)알카노일아미노, 헤테로아릴, 헤테로아릴-(C1-C6)알킬, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴-(C1-C6)알콕시, 헤테로아릴아미노, N-(C1-C6)알킬-헤테로아릴아미노, 헤테로아릴-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-헤테로아릴-(C1-C6)알킬아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, 헤테로아릴설포닐아미노, N-헤테로아릴설파모일, 헤테로아릴-(C2-C6)알카노일아미노, 헤테로아릴-(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬, 헤테로아릴-(C1-C6)알킬아미노-(C1-C6)알킬, N-(C1-C6)알킬-헤테로아릴-(C1-C6)알킬아미노-(C1-C6)알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-(C1-C6)알킬, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴-(C1-C6)알콕시, 헤테로시클릴아미노, N-(C1-C6)알킬-헤테로시클릴아미노, 헤테로시클릴-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-헤테로시클릴-(C1-C6)알킬아미노, 헤테로시클릴카르보닐아미노, 헤테로시클릴설포닐아미노, N-헤테로시클릴설파모일, 헤테로시클릴-(C2-C6)알카노일아미노, 헤테로시클릴-(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬, 헤테로시클릴-(C1-C6)알킬아미노-(C1-C6)알킬 또는 N-(C1-C6)알킬-헤테로시클릴-(C1-C6)알킬아미노-(C1-C6)알킬이거나, 또는
    (R1)m은 (C1-C3)알킬렌디옥시기이고,
    2개의 탄소 원자에 결합된 CH2기 또는 1개의 탄소 원자에 결합된 CH3기를 포함하는 전술한 R1 치환기는, 각각의 상기 CH2기 또는 CH3기 상에서 히드록시, 아미노, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬아미노, 디-[(C1-C6)알킬]아미노 및 헤테로시클릴로부터 선택된 치환기를 경우에 따라 보유할 수 있고,
    R1 치환기에서의 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴기는 히드록시, 할로게노, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 카르복시, (C1-C6)알콕시카르보닐, N-(C1-C6)알킬카르바모일, N,N-디-[(C1-C6)알킬]카르바모일, (C2-C6)알카노일, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, 디-[(C1-C6)알킬]아미노, 할로게노-(C1-C6)알킬, 히드록시-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬, 시아노-(C1-C6)알킬, 아미노-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노-(C1-C6)알킬, 디-[(C1-C6)알킬]아미노-(C1-C6)알킬, 아릴 및 아릴-(C1-C6)알킬로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환기를 경우에 따라 보유할 수 있으며,
    n은 0, 1 또는 2이고;
    R2는 히드록시, 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 머캅토, 니트로, 아미노, 카르복시, (C1-C6)알콕시카르보닐, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬아미노 또는 디-[(C1-C6)알킬]아미노이며;
    R3는 수소, 할로게노, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시이고;
    q는 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
    Q는 아릴, 아릴옥시, 아릴-(C1-C6)알콕시, 아릴아미노, N-(C1-C6)알킬-아릴아미노, 아릴-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-아릴-(C1-C6)알킬아미노, 아릴설포닐아미노, N-아릴카르바모일, N-아릴설파모일, 아릴-(C2-C6)알카노일아미노, (C3-C7)시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴-(C1-C6)알콕시, 헤테로아릴아미노, N-(C1-C6)알킬-헤테로아릴아미노, 헤테로아릴-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-헤테로아릴-(C1-C6)알킬아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, 헤테로아릴설포닐아미노, N-헤테로아릴카르바모일, N-헤테로아릴설파모일, 헤테로아릴-(C2-C6)알카노일아미노, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴-(C1-C6)알콕시, 헤테로시클릴아미노, N-(C1-C6)알킬-헤테로시클릴아미노, 헤테로시클릴-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-헤테로시클릴-(C1-C6)알킬아미노, 헤테로시클릴카르보닐아미노, 헤테로시클릴설포닐아미노, N-헤테로시클릴카르바모일, N-헤테로시클릴설파모일 또는 헤테로시클릴-(C2-C6)알카노일아미노이며,
    Q는 히드록시, 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 머캅토, 니트로, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 포르밀, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬설피닐, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알킬아미노, 디-[(C1-C6)알킬]아미노, (C1-C6)알콕시카르보닐, N-(C1-C6)알킬카르바모일, N,N-디-[(C1-C6)알킬]카르바모일, (C2-C6)알카노일, (C2-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알카노일아미노, N-(C1-C6)알킬설파모일, N,N-디-[(C1-C6)알킬]설파모일, (C1-C6)알칸설포닐아미노, N-(C1-C6)알킬-(C1-C6)알칸설포닐아미노, 할로게노-(C1-C6)알킬, 히드록시-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬, 시아노-(C1-C6)알킬, 아미노-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노-(C1-C6)알킬, 디-[(C1-C6)알킬]아미노-(C1-C6)알킬, 카르복시-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카르보닐-(C1-C6)알킬, 카르바모일-(C1-C6)알킬, N-(C1-C6)알킬카르바모일-(C1-C6)알킬, N,N-디-[(C1-C6)알킬]카르바모일-(C1-C6)알킬, 할로게노-(C2-C6)알콕시, 히드록시-(C2-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시-(C2-C6)알콕시, 시아노-(C1-C6)알콕시, 카르복시-(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카르보닐-(C1-C6)알콕시, 카르바모일-(C1-C6)알콕시, N-(C1-C6)알킬카르바모일-(C1-C6)알콕시, N,N-디-[(C1-C6)알킬]카르바모일-(C1-C6)알콕시, 아미노-(C2-C6)알콕시, (C1-C6)알킬아미노-(C2-C6)알콕시, 디-[(C1-C6)알킬]아미노-(C2-C6)알콕시, 할로게노-(C2-C6)알킬아미노, 히드록시-(C2-C6)알킬아미노, (C1-C6)알콕시-(C2-C6)알킬아미노, 시아노-(C1-C6)알킬아미노, 카르복시-(C1-C6)알킬아미노, (C1-C6)알콕시카르보닐-(C1-C6)알킬아미노, 카르바모일-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬카르바모일-(C1-C6)알킬아미노, N,N-디-[(C1-C6)알킬]카르바모일-(C1-C6)알킬아미노, 아미노-(C2-C6)알킬아미노, (C1-C6)알킬아미노-(C2-C6)알킬아미노, 디-[(C1-C6)알킬]아미노-(C2-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-할로게노-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-히드록시-(C2-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-(C1-C6)알콕시-(C2-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-시아노-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-카르복시-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-(C1-C6)알콕시카르보닐-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-카르바모일-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-N-(C1-C6)알킬카르바모일-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-N,N-디-[(C1-C6)알킬]카르바모일-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-아미노-(C2-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-(C1-C6)알킬아미노-(C2-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-디-[(C1-C6)알킬]아미노-(C2-C6)알킬아미노, 할로게노-(C2-C6)알카노일아미노, 히드록시-(C2-C6)알카노일아미노, (C1-C6)알콕시-(C2-C6)알카노일아미노, 시아노-(C2-C6)알카노일아미노, 카르복시-(C2-C6)알카노일아미노, (C1-C6)알콕시카르보닐-(C2-C6)알카노일아미노, 카르바모일-(C2-C6)알카노일아미노, N-(C1-C6)알킬카르바모일-(C2-C6)알카노일아미노, N,N-디-[(C1-C6)알킬]카르바모일-(C2-C6)알카노일아미노, 아미노-(C2-C6)알카노일아미노, (C1-C6)알킬아미노-(C2-C6)알카노일아미노, 디-[(C1-C6)알킬]아미노-(C2-C6)알카노일아미노, 아릴, 아릴-(C1-C6)알킬, 아릴-(C1-C6)알콕시, 아릴옥시, 아릴아미노, N-(C1-C6)알킬-아릴아미노, 아릴-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-아릴-(C1-C6)알킬아미노, 아릴설포닐아미노, N-아릴설파모일, 아릴-(C2-C6)알카노일아미노, 헤테로아릴, 헤테로아릴-(C1-C6)알킬, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴-(C1-C6)알콕시, 헤테로아릴아미노, N-(C1-C6)알킬-헤테로아릴아미노, 헤테로아릴-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-헤테로아릴-(C1-C6)알킬아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, 헤테로아릴설포닐아미노, N-헤테로아릴설파모일, 헤테로아릴-(C2-C6)알카노일아미노, 헤테로아릴-(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬, 헤테로아릴-(C1-C6)알킬아미노-(C1-C6)알킬, N-(C1-C6)알킬-헤테로아릴-(C1-C6)알킬아미노-(C1-C6)알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-(C1-C6)알킬, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴-(C1-C6)알콕시, 헤테로시클릴아미노, N-(C1-C6)알킬-헤테로시클릴아미노, 헤테로시클릴-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-헤테로시클릴-(C1-C6)알킬아미노, 헤테로시클릴카르보닐아미노, 헤테로시클릴설포닐아미노, N-헤테로시클릴설파모일, 헤테로시클릴-(C2-C6)알카노일아미노, 헤테로시클릴-(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬, 헤테로시클릴-(C1-C6)알킬아미노-(C1-C6)알킬 및 N-(C1-C6)알킬-헤테로시클릴-(C1-C6)알킬아미노-(C1-C6)알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 경우에 따라 치환되거나 또는,
    Q는 (C1-C3)알킬렌디옥시기로 치환되며,
    2개 탄소 원자에 결합된 CH2기 또는 1개의 탄소 원자에 결합된 CH3기를 포함하는 전술한 Q상의 치환기는, 각각의 상기 CH2기 또는 CH3기 상에서 히드록시, 아미노, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬아미노, 디-[(C1-C6)알킬]아미노 및 헤테로시클릴로부터 선택된 치환기를 경우에 따라 보유할 수 있고,
    Q상의 치환기에서의 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴기는 히드록시, 할로게노, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 카르복시, (C1-C6)알콕시카르보닐, N-(C1-C6)알킬카르바모일, N,N-디-[(C1-C6)알킬]카르바모일, (C2-C6)알카노일, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, 디-[(C1-C6)알킬]아미노, 할로게노-(C1-C6)알킬, 히드록시-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬, 시아노-(C1-C6)알킬, 아미노-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노-(C1-C6)알킬, 디-[(C1-C6)알킬]아미노-(C1-C6)알킬, 아릴 및 아릴-(C1-C6)알킬로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환기를 경우에 따라 보유할 수 있다.
  3. 제1항에 있어서,
    X가 -NHCO- 또는 -CONH-이고,
    R3은 수소, 메틸 또는 에틸이며,
    m은 0, 1 또는 2이고,
    R1은 히드록시, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 시아노, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 메틸아미노메틸, 에틸아미노메틸, 디메틸아미노메틸, 디에틸아미노메틸, 2-아미노에톡시, 3-아미노프로폭시, 2-메틸아미노에톡시, 2-에틸아미노에톡시, 3-메틸아미노프로폭시, 3-에틸아미노프로폭시, 2-디메틸아미노에톡시, 2-디에틸아미노에톡시, 3-디메틸아미노프로폭시, 3-디에틸아미노프로폭시, 2-아미노에틸아미노, 3-아미노프로필아미노, 2-메틸아미노에틸아미노, 2-에틸아미노에틸아미노, 3-메틸아미노프로필아미노, 3-에틸아미노프로필아미노, 2-디메틸아미노에틸아미노, 2-디에틸아미노에틸아미노, 3-디메틸아미노프로필아미노, 3-디에틸아미노프로필아미노, N-(2-아미노에틸)-N-메틸아미노, N-(3-아미노프로필)-N-메틸아미노, N-(2-메틸아미노에틸)-N-메틸아미노, N-(2-에틸아미노에틸)-N-메틸아미노, N-(3-메틸아미노프로필)-N-메틸아미노, N-(3-에틸아미노프로필)-N-메틸아미노, N-(2-디메틸아미노에틸)-N-메틸아미노, N-(2-디에틸아미노에틸)-N-메틸아미노, N-(3-디메틸아미노프로필)-N-메틸아미노, N-(3-디에틸아미노프로필)-N-메틸아미노, 피리딜, 피리딜메틸, 피리딜메톡시, 3-피롤리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 4-메틸피페라지닐, 4-에틸피페라지닐, 호모피페라지닐, 4-메틸호모피페라지닐, 4-아세틸피페라지닐, 피롤리디닐메틸, 피페리디닐메틸, 모르폴리닐메틸, 피페라지닐메틸, 4-메틸피페라지닐메틸, 호모피페라지닐메틸, 4-메틸호모피페라지닐메틸, 4-아세틸피페라지닐메틸, 피롤리디닐옥시, 1-메틸피롤리디닐옥시, 피페리디닐옥시, 1-메틸피페리디닐옥시, 호모피페리디닐옥시, 1-메틸호모피페리디닐옥시, 2-(피롤리디닐)에톡시, 3-(피롤리디닐)프로폭시, 2-(피페리디닐)에톡시, 3-(피페리디닐)프로폭시, 2-(모르폴리닐)에톡시, 3-(모르폴리닐)프로폭시, 2-(피페라지닐)에톡시, 3-(피페라지닐)프로폭시, 2-(4-메틸피페라지닐)에톡시, 3-(4-메틸피페라지닐)프로폭시, 2-(4-아세틸피페라지닐)에톡시, 3-(4-아세틸피페라지닐)프로폭시, 3-디메틸아미노프로필아미노메틸, 3-디메틸아미노-2,2-디메틸프로필아미노메틸, 2-(1-메틸피롤리디닐에틸)아미노메틸, 3-피롤리디닐프로필아미노메틸, 2-모르폴리닐에틸아미노메틸, 3-모르폴리닐프로필아미노메틸, 2-피페라지닐에틸아미노메틸, 3-(4-메틸피페라지닐프로필)아미노메틸, 피리딜메톡시, 이미다졸릴메톡시, 티아졸릴메톡시 및 2-메틸티아졸릴메톡시이고,
    n은 0 또는 1이며,
    R2는 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸 또는 에틸이고,
    q는 0이며,
    Q는 히드록시, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아미노, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 시클로펜틸옥시, 메틸렌디옥시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 아세트아미도, 프로피온아미도, N-메틸아세트아미도, 메탄설폰아미도, N-메틸메탄설폰아미도, 아미노메틸, 메틸아미노메틸, 에틸아미노메틸, 디메틸아미노메틸, 디에틸아미노메틸, 2-히드록시에톡시, 3-히드록시프로폭시, 2-메톡시에톡시, 2-에톡시에톡시, 3-메톡시프로폭시, 3-에톡시프로폭시, 2-아미노에톡시, 3-아미노프로폭시, 2-메틸아미노에톡시, 2-에틸아미노에톡시, 3-메틸아미노프로폭시, 3-에틸아미노프로폭시, 2-디메틸아미노에톡시, 2-디에틸아미노에톡시, 3-디메틸아미노프로폭시, 3-디에틸아미노프로폭시, 페닐, 푸릴, 티에닐, 피리딜, 피리딜메틸, 피리딜메톡시, 아제티디닐, 3-피롤리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 4-메틸피페라지닐, 호모피페라지닐, 4-메틸호모피페라지닐, 4-아세틸피페라지닐, 피롤리디닐메틸, 피페리디닐메틸, 모르폴리닐메틸, 피페라지닐메틸, 4-메틸피페라지닐메틸, 4-아세틸피페라지닐메틸, 피롤리디닐옥시, 1-메틸피롤리디닐옥시, 피페리디닐옥시, 1-메틸피페리디닐옥시, 2-(피롤리디닐)에톡시, 3-(피롤리디닐)프로폭시, 2-(피페리디닐)에톡시, 3-(피페리디닐)프로폭시, 2-(모르폴리닐)에톡시, 3-(모르폴리닐)프로폭시, 2-(피페라지닐)에톡시, 3-(피페라지닐)프로폭시, 2-(4-메틸피페라지닐)에톡시, 3-(4-메틸피페라지닐)프로폭시, 2-(4-아세틸피페라지닐)에톡시 및 3-(4-아세틸피페라지닐)프로폭시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기를 경우에 따라 보유하는, 페닐, 인데닐, 인다닐, 테트라히드로나프틸, 플루오레닐, 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 벤조티에닐, 벤족사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 벤조푸라자닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 카르바졸릴, 디벤조푸라닐, 디벤조티오페닐 또는 크산테닐이고,
    Q 상의 치환기에서의 페닐, 푸릴, 티에닐, 피리딜 또는 헤테로시클릴기는 플루오로, 클로로, 메틸 및 메톡시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기를 경우에 따라 보유할 수 있는 것인 화학식 Ia의 아미드 유도체, 또는 이의 약학적 허용염.
  4. 제2항에 있어서,
    R3가 수소 또는 메틸이고.
    m은 1이며,
    R1은 디에틸아미노메틸, N-(3-디메틸아미노프로필)-N-메틸아미노, 피롤리딘-1-일, 모르폴리노, 피페리디노, 피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 4-에틸피페라진-1-일, 호모피페라진-1-일, 4-메틸호모피페라진-1-일, 피페라진-1-일메틸, 4-메틸피페라진-1-일메틸, 4-메틸호모피페라진-1-일메틸, 모르폴리노메틸, 3-아미노피롤리딘-1-일메틸, 3-히드록시피롤리딘-1-일메틸, 피롤리딘-3-일옥시, 피페리딘-4-일옥시, 2-피롤리딘-1-일에톡시, 2-피페리디노에톡시, 2-모르폴리노에톡시, 3-디메틸아미노프로필아미노메틸, 3-디메틸아미노-2,2-디메틸프로필아미노메틸, 2-(1-메틸피롤리딘-2-일에틸)아미노메틸, 3-피롤리딘-1-일프로필아미노메틸, 2-모르폴리노에틸아미노메틸, 3-모르폴리노프로필아미노메틸, 2-피페라진-1-일에틸아미노메틸, 3-(4-메틸피페라진-1-일프로필)아미노메틸 및 2-피리딜메톡시로부터 선택되며,
    n은 0 또는 1이고,
    R2는 메틸이며,
    q는 0이고,
    Q는 피롤리딘-1-일, 모르폴리노, 피페리디노, 피페라진-1-일 및 4-메틸피페라진-1-일로부터 선택된 치환기를 보유하는 3-피리딜 또는 4-피리딜인 화학식 Ib의 아미드 유도체, 또는 이의 약학적 허용염.
  5. 제2항에 있어서,
    R3가 수소 또는 메틸이고,
    m은 1이며,
    R1은 디에틸아미노메틸, N-(3-디메틸아미노프로필)-N-메틸아미노, 3-피롤린-1-일, 피롤리딘-1-일, 모르폴리노, 피페리디노, 호모피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 4-에틸피페라진-1-일, 호모피페라진-1-일, 4-메틸호모피페라진-1-일, 피페라진-1-일메틸, 4-메틸피페라진-1-일메틸, 호모피페라진-1-일메틸, 4-메틸호모피페라진-1-일메틸, 모르폴리노메틸, 3-아미노피롤리딘-1-일메틸, 3-히드록시피롤리딘-1-일메틸, 피롤리딘-3-일옥시, N-메틸피롤리딘-3-일옥시, 피페리딘-4-일옥시, N-메틸피페리딘-4-일옥시, 호모피페리딘-4-일옥시, N-메틸호모피페리딘-4-일옥시, 2-피롤리딘-1-일에톡시, 2-피페리디노에톡시, 2-모르폴리노에톡시, 3-디메틸아미노프로필아미노메틸, 3-디메틸아미노-2,2-디메틸프로필아미노메틸, 2-(1-메틸피롤리딘-2-일에틸)아미노메틸, 3-피롤리딘-1-일프로필아미노메틸, 2-모르폴리노에틸아미노메틸, 3-모르폴리노프로필아미노메틸, 2-피페라진-1-일에틸아미노메틸, 3-(4-메틸피페라진-1-일프로필)아미노메틸, 2-피리딜메톡시, 4-티아졸릴메톡시 및 2-메틸티아졸-4-일메톡시로부터 선택되며,
    n은 0 또는 1이고,
    R2는 메틸이며,
    q는 0이고,
    Q는 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 메톡시, 시클로펜틸옥시, 아세트아미도, N-메틸메탄설폰아미도, 2-푸릴, 아제티딘-1-일, 3-피롤린-1-일, 피롤리딘-1-일, 모르폴리노, 피페리디노, 호모피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 호모피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일 및 4-메틸호모피페라진-1-일로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기를 보유하는 페닐이거나, 또는 Q는 1-플루오레닐 또는 4-디벤조푸라닐이거나, 또는 Q는 아제티딘-1-일, 3-피롤린-1-일, 피롤리딘-1-일, 모르폴리노, 피페리디노, 호모피페리디노, 피페라진-1-일, 호모피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일 및 4-메틸호모피페라진-1-일로부터 선택된 치환기를 보유하는 3-피리딜 또는 4-피리딜인 화학식 Ib의 아미드 유도체, 또는 이의 약학적 허용염.
  6. 제2항에 있어서,
    R3가 수소 또는 메틸이고,
    m은 1이며,
    R1은 4-메틸피페라진-1-일, 4-메틸호모피페라진-1-일 또는 N-(3-디메틸아미노프로필)-N-메틸아미노이고,
    n은 0 또는 1이며,
    R2는 6-메틸이고,
    q는 0이며,
    Q는 2-피롤리딘-1-일피리드-4-일, 2-(3-피롤린-1-일)피리드-4-일, 2-피페리디노피리드-4-일, 2-모르폴리노피리드-4-일, 1-플루오레닐, 디벤조푸란-4-일, 3-아세트아미도페닐 또는 3-(2-푸릴)페닐인 화학식 Ib의 아미드 유도체, 또는 이의 약학적 허용염.
  7. 제2항에 있어서,
    R3가 수소이고,
    m은 1이며,
    R1이 피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 4-메틸호모피페라진-1-일 또는 N-(3-디메틸아미노프로필)-N-메틸아미노이고,
    n은 0 또는 1이며,
    R2는 6-메틸 또는 6-플루오로이고,
    q는 0이며,
    Q는 2-아제티딘-1-일피리드-4-일, 2-피롤리딘-1-일피리드-4-일, 2-(3-피롤린-1-일)피리드-4-일, 2-피페리디노피리드-4-일, 2-모르폴리노피리드-4-일, 1-플루오레닐, 디벤조푸란-4-일, 5-(4-클로로페닐)푸란-2-일, 4-(4-클로로페닐)티엔-2-일, 2-메톡시페닐, 3-에톡시페닐, 3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 3-아세트아미도페닐, 3-(4-플루오로페닐)페닐, 3-(2-푸릴)페닐, 3-플루오로-5-피롤리딘-1-일페닐, 3-플루오로-5-피페리디노페닐, 3-플루오로-5-모르폴리노페닐 또는 3-모르폴리노-5-트리플루오로메틸페닐인 화학식 Ib의 아미드 유도체, 또는 이의 약학적 허용염.
  8. 제1항에 있어서,
    6-[N-(3-디메틸아미노프로필)-N-메틸아미노]-3-[2-메틸-5-(2-모르폴리노피리드-4-일카르보닐아미노)페닐]-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온,
    6-[N-(3-디메틸아미노프로필)-N-메틸아미노]-2-메틸-3-[2-메틸-5-(2-모르폴리노피리드-4-일카르보닐아미노)페닐]-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온,
    6-[N-(3-디메틸아미노프로필)-N-메틸아미노]-3-[5-(2-모르폴리노피리드-4-일카르보닐아미노)페닐]-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온,
    6-(4-메틸피페라진-1-일)-3-[2-메틸-5-(2-모르폴리노피리드-4-일카르보닐아미노)페닐]-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온,
    8-[N-(3-디메틸아미노프로필)-N-메틸아미노]-3-[2-메틸-5-(2-모르폴리노피리드-4-일카르보닐아미노)페닐]-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온,
    3-[2-메틸-5-(2-피롤리딘-1-일피리드-4-일카르보닐아미노)페닐]-6-(4-메틸피페라진-1-일)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온,
    3-[2-메틸-5-(2-피페리디노피리드-4-일카르보닐아미노)페닐]-6-(4-메틸피페라진-1-일)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온,
    3-{2-메틸-5-[2-(3-피롤린-1-일)피리드-4-일카르보닐아미노]페닐}-6-(4-메틸피페라진-1-일)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온,
    3-[5-디벤조푸란-4-일카르보닐아미노-2-메틸페닐]-6-(4-메틸피페라진-1-일)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온,
    3-{5-[3-(2-푸릴)벤즈아미도]-2-메틸페닐}-6-(4-메틸피페라진-1-일)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온, 및
    3-[5-(3-아세트아미도벤즈아미도]-2-메틸페닐}-6-(4-메틸피페라진-1-일)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온으로부터 선택된 화학식 Ia의 아미드 유도체, 또는 이의 약학적 허용염.
  9. 제1항 또는 제2항에 기재된 화학식 Ia 또는 Ib의 아미드 유도체, 또는 이의 약학적 허용염을 제조하는 방법으로서,
    (a) 하기 화학식 II의 N-페닐-2-아미노벤즈아미드와 하기 화학식 III의 카르복실산 또는 이의 반응성 유도체를 반응시키고,
    (i) 임의의 보호기를 제거하고,
    (ii) 경우에 따라 약학적 허용염을 형성하는 공정;
    (b) 표준 아미드 결합 형성 조건하에서, 하기 화학식 X의 아닐린과 하기 화학식 VI의 카르복실산 또는 이의 반응성 유도체를 반응시키고,
    (i) 임의의 보호기를 제거하고,
    (ii) 경우에 따라 약학적 허용염을 형성하는 공정;
    (c) R1 또는 Q 상의 치환기가 (C1-C6)알콕시 또는 치환된 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬아미노, 디-[(C1-C6)알킬]아미노 또는 치환된 (C1-C6)알킬아미노인 화학식 Ia의 아미드 유도체 제조의 경우, 편리하게는 적합한 염기의 존재 하에, R1 또는 Q 상의 치환기가 적절히 히드록시, 머캅토 또는 아미노인 화학식 Ia의 아미드 유도체를 알킬화시키는 공정;
    (d) Q 상의 치환기가 아미노, (C1-C6)알킬아미노, 디-[(C1-C6)알킬]아미노, 치환된 (C1-C6)알킬아미노, 치환된 N-(C1-C6)알킬-(C2-C6)알킬아미노 또는 N-결합된 헤테로시클릴기인 화학식 Ia의 아미드 유도체 제조의 경우, 편리하게는 적합한 염기의 존재 하에, Q 상의 치환기가 적합한 이탈기인 화학식 Ia의 아미드 유도체를 적당한 아민과 반응시키는 공정;
    (e) R1 또는 Q 상의 치환기가 (C1-C6)알카노일아미노 또는 치환된 (C2-C6)알카노일아미노인 화학식 Ia의 아미드 유도체 제조의 경우, R1 또는 Q 상의 치환기가 아미노인 화학식 Ia의 화합물을 아실화시키는 공정;
    (f) R1 또는 Q 상의 치환기가 (C1-C6)알칸설포닐아미노인 화학식 Ia의 아미드 유도체 제조의 경우, R1 또는 Q 상의 치환기가 아미노인 화학식 Ia의 화합물을 (C1-C6)알칸설폰산 또는 이의 활성화된 유도체와 반응시키는 공정;
    (g) R1 또는 Q 상의 치환기가 카르복시, 카르복시-(C1-C6)알킬, 카르복시-(C1-C6)알콕시, 카르복시-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-카르복시-(C1-C6)알킬아미노 또는 카르복시-(C2-C6)알카노일아미노인 화학식 Ia의 아미드 유도체 제조의 경우, R1 또는 Q 상의 치환기가 적절히 (C1-C6)알콕시카르보닐, (C1-C6)알콕시카르보닐-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카르보닐-(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카르보닐-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-(C1-C6)알콕시카르보닐-(C1-C6)알킬아미노 또는 (C1-C6)알콕시카르보닐-(C2-C6)알카노일아미노인 화학식 Ia의 화합물을 분해시키는 공정;
    (h) R1이 아미노-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노-(C1-C6)알킬, 디-[(C1-C6)알킬]아미노-(C1-C6)알킬 또는 헤테로시클릴-(C1-C6)알킬기인 화학식 Ia의 아미드 유도체 제조의 경우, 편리하게는 적합한 염기의 존재 하에 하기 화학식 XIII의 화합물을 적합한 아민 또는 헤테로환과 반응시키는 공정
    을 포함하는 방법:
    화학식 II
    Figure 112006054655588-pct00031
    화학식 III
    Figure 112006054655588-pct00032
    화학식 X
    Figure 112006054655588-pct00033
    화학식 VI
    HO2C-(CH2)q-Q
    (상기 식들에서, 가변기는 제1항에서 정의한 바와 같고, 임의의 작용기는 필요에 따라 보호된다)
    화학식 XIII
    Figure 112006054655588-pct00029
    (상기 식에서, X, R2, R3, n, q 및 Q는 제1항에 정의된 임의의 의미이며, Z는 적절한 이탈기이다).
  10. 제1항 또는 제2항에서 정의된 바와 같은 화학식 Ia 또는 Ib의 아미드 유도체, 또는 이의 약학적 허용염, 또는
    3-(5-벤즈아미도-2-메틸페닐)-2-메틸-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온,
    3-[5-(4-메틸벤즈아미도)-2-메틸페닐]-2-메틸-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온, 및
    3-[5-(4-메톡시벤즈아미도)-2-메틸페닐]-2-메틸-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온으로부터 선택된 아미드 유도체를, 약학적 허용 희석제 또는 담체와 함께 포함하는, 류마티스성 관절염, 골관절염 및 통풍, 염증성 장 질환, 궤양성 대장염, 크론병 및 위염, 건선, 습진 및 피부염, 천식, 기관지염, 알러지성 비염, 성인성 호흡 곤란 증후군 및 만성 장애성 폐 질환, 울혈성 심부전, 심근 경색, 아테롬성 경화증 플라크의 형성, 고혈압, 혈소판 응집, 안지나, 졸중, 알츠하이머병, 재관류 손상, 재발협착증 및 말초 혈관 질환, 골다공증, 파제트병, 골전이, 칼슘과잉혈증, 부갑상선기능항진증, 골경화증, 골화석증, 및 치근막염과, 골 대사의 비정상적 변화, 내독소 쇼크, 패혈성 쇼크 및 독성 쇼크 증후군, 신경외상 및 허혈성 졸중, 연골 또는 근육 재흡수, 폐섬유증, 경변증, 신섬유증, 후천성 면역 결핍 증후군(AIDS) 및 악성 질환에서 발견되는 악액질, 종양 침습 및 종양 전이와 다발성 경화증으로 이루어진 군에서 선택된 질병 치료용 약학 조성물.
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