CN1178932C - 酰胺衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(Ia)的酰胺衍生物或其药学上可接受的盐或体内可裂解的酯，其中X为-NHCO-或-CONH-；m为0-3；R1为基团例如羟基、卤素、三氟甲基、氰基、巯基、硝基、氨基、羧基和氨基甲酰基；n为0-2；R2为基团例如羟基、卤素、三氟甲基、氰基、巯基、硝基、氨基和羧基；R3为氢、卤素、(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基；q为0-4；且Q为基团例如芳基、芳氧基、芳基-(1-6C)烷氧基、芳基氨基和N-(1-6C)烷基-芳基氨基，涉及它们的制备方法、包含它们的药用组合物和它们在治疗细胞因子介导的疾病或医学症状中的用途。

Description

酰胺衍生物
本发明涉及用作介导疾病的细胞因子抑制剂的一些酰胺衍生物。本发明也涉及制备本发明的酰胺衍生物的方法、包含它们的药用组合物和它们在治疗方法中的用途，例如通过抑制介导疾病的细胞因子。
在本发明中公开的酰胺衍生物为细胞因子例如肿瘤坏死因子(在下文TNF)，如TNFα和白细胞介素(在下文IL)家族的多种成员，例如IL-1、IL-6和IL-8产生的抑制剂。因而，本发明化合物在治疗疾病或医学症状中是有用的，其中发生细胞因子的过量生成，例如过量生成TNFα或IL-1。已知细胞因子由许多种的细胞例如单核细胞和巨噬细胞产生且它们引起多种生理作用，在疾病或医学症状例如炎症和免疫调节中这些作用被认为是重要的。例如，TNFα和IL-1涉及细胞信号级联放大，其被认为是疾病状态如炎性和变应性疾病和细胞因子诱导的毒性的病因。人们也已知在某些细胞系统中，TNFα优先生成并介导其它的细胞因子例如IL-1的产生。
异常水平的细胞因子也涉及，例如，生成生理活性的类二十烷酸如前列腺素和白三烯，刺激蛋白水解酶如胶原酶的释放，活化免疫系统，例如通过刺激T-辅助细胞，活化破骨细胞的活性导致钙吸收，刺激蛋白聚糖自例如软骨的释放，刺激细胞增殖且导致血管发生。
人们也认为细胞因子涉及疾病状态例如炎性和变应性疾病如关节的炎症(尤其是类风湿性关节炎、骨关节炎和痛风)、胃肠道的炎症(尤其是炎性肠疾病、溃疡性结肠炎、局限性回肠炎和胃炎)、皮肤疾病(尤其是牛皮癣、湿疹和皮炎)和呼吸疾病(特别是哮喘、支气管炎、变应性鼻炎、成人呼吸窘迫综合征和慢性阻塞性肺疾病)的发生和发展，并且涉及多种心血管和脑血管疾病例如充血性心力衰竭、心肌梗塞、动脉粥样硬化斑的形成、高血压、血小板聚集、心绞痛、中风、阿尔茨海默氏病、再灌注损伤、包括再狭窄和外周血管疾病在内的血管损伤和例如多种骨代谢疾病如骨质疏松症(包括老年性和经绝后的骨质疏松症)、佩吉特氏病、骨转移、高钙血症、甲状旁腺功能亢进、骨硬化、骨质疏松症和牙周炎以及骨代谢中的异常变化，其可伴有类风湿性关节炎和骨关节炎的发生和发展。过量的细胞因子生成也涉及介导一些细菌、真菌和/或病毒感染例如内毒素性休克、脓毒性休克和中毒性休克综合征的并发症且涉及一些中枢神经系统手术或损伤例如神经外伤和局部缺血性中风的并发症。过量的细胞因子生成也涉及介导或加重包括软骨或肌肉吸收、肺纤维化、肝硬变、肾纤维化、在某些慢性病例如恶性疾病和获得性免疫缺陷综合征(AIDS)中发现的恶病质、肿瘤侵袭和肿瘤转移以及多发性硬化在内的疾病的发展。
通过在TNFα抗体的临床研究中的效力提供在导致类风湿性关节炎的细胞信号级联放大中TNFα所起的主要作用的证据( The Lancet，1994， 344，1125和 British Journal of Rheumatology，1995， 34，334)。
因此，相信细胞因子例如TNFα和IL-1是相当大的范围内的疾病和医学症状的重要介质。因此，期待抑制这些细胞因子的产生和/或作用将有利于预防、控制或治疗这样的疾病和医学症状。
人们不希望暗示在本发明中公开的化合物具有仅借助对单一生物过程的作用的药理活性，认为所述化合物借助抑制酶p38激酶来抑制细胞因子的作用。p38激酶，另外称作细胞因子抑制结合蛋白(在下文CSBP)和再活化激酶(在下文RK)，是促分裂原活化蛋白(在下文MAP)激酶的酶家族中一员，已知它经生理应激活化，例如经电离辐射、毒害细胞的药物和毒素例如内毒素如细菌的脂多糖且经多种药物例如细胞因子如TNFα和IL-1诱导活化。已知p38激酶使涉及酶促步骤级联的某些细胞内蛋白质磷酸化，这导致细胞因子如TNFα和IL-1的生物合成和分泌。G J Hanson在 Expert Opinions on Therapeutic Patents，1997， 7，729-733中已综述已知的p38激酶抑制剂。已知p38激酶以鉴定为p38α和p38β的同种型存在。
在本发明中公开的化合物为细胞因子例如TNF特别是TNFα和多种白细胞介素特别是IL-1生成的抑制剂。
在化学文摘，第77卷，摘要19599中公开了某些3-(5-苯甲酰氨基-2-甲基苯基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮衍生物。所公开的化合物包括：3-(5-苯甲酰氨基-2-甲基苯基)-2-甲基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮、3-[5-(4-甲基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-2-甲基-3，4二氢喹唑啉-4-酮和3-[5-(4-甲氧基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-2-甲基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮。
本发明一方面提供式Ia化合物或其药学上可接受的盐或体内可裂解的酯
其中X为-NHCO-或-CONH-；
m为0、1、2或3；
R1为羟基、卤素、三氟甲基、氰基、巯基、硝基、氨基、羧基、氨基甲酰基、甲酰基、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)链炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚硫酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、 N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、 N， N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)链烷酰基、(2-6C)链烷酰氧基、(1-6C)链烷酰氨基、 N-(1-6C)烷基-(1-6C)链烷酰氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰、 N， N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰、(1-6C)链烷磺酰基氨基、 N-(1-6C)烷基-(1-6C)链烷磺酰基氨基、卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、羧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基、氨基甲酰基-(1-6C)烷基、 N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基、 N， N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷基、卤代-(2-6C)烷氧基、羟基-(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷氧基、氰基-(1-6C)烷氧基、羧基-(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷氧基、氨基甲酰基-(1-6C)烷氧基、 N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷氧基、 N， N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷氧基、氨基-(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷氧基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷氧基、卤代-(2-6C)烷基氨基、羟基-(2-6C)烷基氨基、(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷基氨基、氰基-(1-6C)烷基氨基、羧基-(1-6C)烷基氨基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基氨基、氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基、 N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基、 N， N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基、氨基-(2-6C)烷基氨基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷基氨基、 N-(1-6C)烷基-卤代-(1-6C)烷基氨基、 N-(1-6C)烷基-羟基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷基氨基、 N-(1-6C)烷基-氰基-(1-6C)烷基氨基、 N-(1-6C)烷基-羧基-(1-6C)烷基氨基、 N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基氨基、 N-(1-6C)烷基-氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基、 N-(1-6C)烷基- N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基、 N-(1-6C)烷基- N， N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基、 N-(1-6C)烷基-氨基-(2-6C)烷基氨基、 N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷基氨基、 N-(1-6C)烷基-二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷基氨基、卤代-(2-6C)链烷酰氨基、羟基-(2-6C)链烷酰氨基、(1-6C)烷氧基-(2-6C)链烷酰氨基、氰基-(2-6C)链烷酰氨基、羧基-(2-6C)链烷酰氨基、(1-6C)烷氧基羰基-(2-6C)链烷酰氨基、氨基甲酰基-(2-6C)链烷酰氨基、 N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(2-6C)链烷酰氨基、 N， N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(2-6C)链烷酰氨基、氨基-(2-6C)链烷酰氨基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)链烷酰氨基或二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)链烷酰氨基，或者R1为芳基、芳基-(1-6C)烷基、芳基-(1-6C)烷氧基、芳氧基、芳基氨基、 N-(1-6C)烷基-芳基氨基、芳基-(1-6C)烷基氨基、 N-(1-6C)烷基-芳基-(1-6C)烷基氨基、芳酰基氨基、芳基磺酰基氨基、 N-芳基氨磺酰、芳基-(2-6C)链烷酰氨基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂芳氧基、杂芳基-(1-6C)烷氧基、杂芳基氨基、 N-(1-6C)烷基-杂芳基氨基、杂芳基-(1-6C)烷基氨基、 N-(1-6C)烷基-杂芳基-(1-6C)烷基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳基磺酰基氨基、 N-杂芳基氨磺酰、杂芳基-(2-6C)链烷酰氨基、杂芳基-(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、杂芳基-(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、 N-(1-6C)烷基-杂芳基-(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、杂环基、杂环基-(1-6C)烷基、杂环氧基、杂环基-(1-6C)烷氧基、杂环基氨基、 N-(1-6C)烷基-杂环基氨基、杂环基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-杂环基-(1-6C)烷基氨基、杂环基羰基氨基、杂环基磺酰基氨基、 N-杂环基氨磺酰、杂环基-(2-6C)链烷酰氨基、杂环基-(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、杂环基-(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基或 N-(1-6C)烷基-杂环基-(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基，
或者(R1)m为(1-3C)亚烷二氧基，
且其中在上文中定义的任何R1取代基，其包含连接于两个碳原子的CH2基团或连接于一个碳原子的CH3基团，可在每一个所述CH2或CH3基团上任选带有选自羟基、氨基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基和杂环基的取代基，
且其中在R1取代基中的任何芳基、杂芳基或杂环基可任选带有1或2个选自以下的取代基，包括：羟基、卤素、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、羧基、(1-6C)烷氧基羰基、 N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、 N， N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)链烷酰基、氨基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、芳基和芳基-(1-6C)烷基，且其中在R1取代基中的任何杂环基可任选带有1或2个氧代或硫代取代基；
n为0、1或2；
R2为羟基、卤素、三氟甲基、氰基、巯基、硝基、氨基、羧基、(1-6C)烷氧基羰基、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)链炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基或二-[(1-6C)烷基]氨基；
R3为氢、卤素、(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基；
q为0、1、2、3或4；和
Q为芳基、芳氧基、芳基-(1-6C)烷氧基、芳基氨基、 N-(1-6C)烷基-芳基氨基、芳基-(1-6C)烷基氨基、 N-(1-6C)烷基-芳基-(1-6C)烷基氨基、芳酰基氨基、芳基磺酰基氨基、 N-芳基氨基甲酰基、 N-芳基氨磺酰、芳基-(2-6C)链烷酰氨基、(3-7C)环烷基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基-(1-6C)烷氧基、杂芳基氨基、 N-(1-6C)烷基-杂芳基氨基、杂芳基-(1-6C)烷基氨基、 N-(1-6C)烷基-杂芳基-(1-6C)烷基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳基磺酰基氨基、 N-杂芳基氨基甲酰基、 N-杂芳基氨磺酰、杂芳基-(2-6C)链烷酰氨基、杂环基、杂环氧基、杂环基-(1-6C)烷氧基、杂环基氨基、 N-(1-6C)烷基-杂环基氨基、杂环基-(1-6C)烷基氨基、 N-(1-6C)烷基-杂环基-(1-6C)烷基氨基、杂环基羰基氨基、杂环基磺酰基氨基、 N-杂环基氨基甲酰基、 N-杂环基氨磺酰或杂环基-(2-6C)链烷酰氨基，
且Q用选自以下的1、2或3个取代基任选取代，包括：羟基、卤素、三氟甲基、氰基、巯基、硝基、氨基、羧基、氨基甲酰基、甲酰基、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)链炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚硫酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、 N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N， N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)链烷酰基、(2-6C)链烷酰氧基、(1-6C)链烷酰氨基、 N-(1-6C)烷基-(1-6C)链烷酰氨基、 N-(1-6C)烷基氨磺酰、 N， N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰、(1-6C)链烷磺酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)链烷磺酰基氨基、卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、羧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基、氨基甲酰基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基、 N， N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷基、卤代-(2-6C)烷氧基、羟基-(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷氧基、氰基-(1-6C)烷氧基、羧基-(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷氧基、氨基甲酰基-(1-6C)烷氧基、 N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷氧基、 N， N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷氧基、氨基-(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷氧基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷氧基、卤代-(2-6C)烷基氨基、羟基-(2-6C)烷基氨基、(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷基氨基、氰基-(1-6C)烷基氨基、羧基-(1-6C)烷基氨基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基氨基、氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基、 N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基、 N， N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基、氨基-(2-6C)烷基氨基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷基氨基、 N-(1-6C)烷基-卤代-(1-6C)烷基氨基、 N-(1-6C)烷基-羟基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷基氨基、 N-(1-6C)烷基-氰基-(1-6C)烷基氨基、 N-(1-6C)烷基-羧基-(1-6C)烷基氨基、 N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基氨基、 N-(1-6C)烷基-氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基、 N-(1-6C)烷基- N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基、 N-(1-6C)烷基- N， N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基、 N-(1-6C)烷基-氨基-(2-6C)烷基氨基、 N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷基氨基、 N-(1-6C)烷基-二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷基氨基、卤代-(2-6C)链烷酰氨基、羟基-(2-6C)链烷酰氨基、(1-6C)烷氧基-(2-6C)链烷酰氨基、氰基-(2-6C)链烷酰氨基、羧基-(2-6C)链烷酰氨基、(1-6C)烷氧基羰基-(2-6C)链烷酰氨基、氨基甲酰基-(2-6C)链烷酰氨基、 N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(2-6C)链烷酰氨基、 N， N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(2-6C)链烷酰氨基、氨基-(2-6C)链烷酰氨基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)链烷酰氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)链烷酰氨基、芳基、芳基-(1-6C)烷基、芳基-(1-6C)烷氧基、芳氧基、芳基氨基、 N-(1-6C)烷基-芳基氨基、芳基-(1-6C)烷基氨基、 N-(1-6C)烷基-芳基-(1-6C)烷基氨基、芳酰基氨基、芳基磺酰基氨基、 N-芳基氨磺酰、芳基-(2-6C)链烷酰氨基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂芳氧基、杂芳基-(1-6C)烷氧基、杂芳基氨基、 N-(1-6C)烷基-杂芳基氨基、杂芳基-(1-6C)烷基氨基、 N-(1-6C)烷基-杂芳基-(1-6C)烷基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳基磺酰基氨基、 N-杂芳基氨磺酰、杂芳基-(2-6C)链烷酰氨基、杂芳基-(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、杂芳基-(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、 N-(1-6C)烷基-杂芳基-(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、杂环基、杂环基-(1-6C)烷基、杂环氧基、杂环基-(1-6C)烷氧基、杂环基氨基、N-(1-6C)烷基-杂环基氨基、杂环基-(1-6C)烷基氨基、 N-(1-6C)烷基-杂环基-(1-6C)烷基氨基、杂环基羰基氨基、杂环基磺酰基氨基、 N-杂环基氨磺酰、杂环基-(2-6C)链烷酰氨基、杂环基-(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、杂环基-(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基和 N-(1-6C)烷基-杂环基-(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基，
或者Q用(1-3C)亚烷二氧基取代，和
其中在Q上于上文中定义的任何取代基，其包含连接于两个碳原子的CH2基团或连接于一个碳原子的CH3基团，可在每一个所述CH2或CH3基团上任选带有选自羟基、氨基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基和杂环基的取代基，
且其中在Q上的取代基中的任何芳基、杂芳基或杂环基可任选带有1或2个选自以下的取代基，包括：羟基、卤素、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、羧基、(1-6C)烷氧基羰基、 N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、 N， N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)链烷酰基、氨基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、芳基和芳基-(1-6C)烷基，且其中当Q为杂环基或它含有杂环基或在Q上的取代基中的任何杂环基团时，Q可任选带有1或2个氧代或硫代取代基；
不包括3-(5-苯甲酰氨基-2-甲基苯基)-2-甲基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮、3-[5-(4-甲基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-2-甲基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮和3-[5-(4-甲氧基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-2-甲基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮。
本发明另一方面提供式Ib化合物或其药学上可接受的盐或体内可裂解的酯
其中m为0、1、2或3；
R1为羟基、卤素、三氟甲基、氰基、巯基、硝基、氨基、羧基、氨基甲酰基、甲酰基、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)链炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚硫酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、 N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、 N， N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)链烷酰基、(2-6C)链烷酰氧基、(1-6C)链烷酰氨基、 N-(1-6C)烷基氨磺酰、 N， N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰、(1-6C)链烷磺酰基氨基、 N-(1-6C)烷基-(1-6C)链烷磺酰基氨基、卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、羧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基、氨基甲酰基-(1-6C)烷基、 N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基、 N， N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷基、卤代-(2-6C)烷氧基、羟基-(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷氧基、氰基-(1-6C)烷氧基、羧基-(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷氧基、氨基甲酰基-(1-6C)烷氧基、 N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷氧基、 N， N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷氧基、氨基-(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷氧基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷氧基、卤代-(2-6C)烷基氨基、羟基-(2-6C)烷基氨基、(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷基氨基、氰基-(1-6C)烷基氨基、羧基-(1-6C)烷基氨基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基氨基、氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基、 N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基、 N， N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基、氨基-(2-6C)烷基氨基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷基氨基、 N-(1-6C)烷基-卤代-(1-6C)烷基氨基、 N-(1-6C)烷基-羟基-(2-6C)烷基氨基、 N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷基氨基、 N-(1-6C)烷基-氰基-(1-6C)烷基氨基、 N-(1-6C)烷基-羧基-(1-6C)烷基氨基、 N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基氨基、 N-(1-6C)烷基-氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基、 N-(1-6C)烷基-N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基、 N-(1-6C)烷基- N， N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基、 N-(1-6C)烷基-氨基-(2-6C)烷基氨基、 N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷基氨基、 N-(1-6C)烷基-二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷基氨基、卤代-(2-6C)链烷酰氨基、羟基-(2-6C)链烷酰氨基、(1-6C)烷氧基-(2-6C)链烷酰氨基、氰基-(2-6C)链烷酰氨基、羧基-(2-6C)链烷酰氨基、(1-6C)烷氧基羰基-(2-6C)链烷酰氨基、氨基甲酰基-(2-6C)链烷酰氨基、 N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(2-6C)链烷酰氨基、 N， N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(2-6C)链烷酰氨基、氨基-(2-6C)链烷酰氨基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)链烷酰氨基或二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)链烷酰氨基，
或者R1为芳基、芳基-(1-6C)烷基、芳基-(1-6C)烷氧基、芳氧基、芳基氨基、 N-(1-6C)烷基-芳基氨基、芳基-(1-6C)烷基氨基、 N-(1-6C)烷基-芳基-(1-6C)烷基氨基、芳酰基氨基、芳基磺酰基氨基、 N-芳基氨磺酰、芳基-(2-6C)链烷酰氨基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂芳氧基、杂芳基-(1-6C)烷氧基、杂芳基氨基、 N-(1-6C)烷基-杂芳基氨基、杂芳基-(1-6C)烷基氨基、 N-(1-6C)烷基-杂芳基-(1-6C)烷基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳基磺酰基氨基、 N-杂芳基氨磺酰、杂芳基-(2-6C)链烷酰氨基、杂芳基-(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、杂芳基-(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、 N-(1-6C)烷基-杂芳基-(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、杂环基、杂环基-(1-6C)烷基、杂环氧基、杂环基-(1-6C)烷氧基、杂环基氨基、 N-(1-6C)烷基-杂环基氨基、杂环基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-杂环基-(1-6C)烷基氨基、杂环基羰基氨基、杂环基磺酰基氨基、 N-杂环基氨磺酰、杂环基-(2-6C)链烷酰氨基、杂环基-(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、杂环基-(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基或 N-(1-6C)烷基-杂环基-(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基，
或者(R1)m为(1-3C)亚烷二氧基，
且其中在上文中定义的任何R1取代基，其包含连接于两个碳原子的CH2基团或连接于一个碳原子的CH3基团，可在每一个所述CH2或CH3基团上任选带有选自羟基、氨基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基和杂环基的取代基，
且其中在R1取代基中的任何芳基、杂芳基或杂环基可任选带有1或2个选自以下的取代基，包括：羟基、卤素、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、羧基、(1-6C)烷氧基羰基、 N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、 N， N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)链烷酰基、氨基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、芳基和芳基-(1-6C)烷基，
n为0、1或2；
R2为羟基、卤素、三氟甲基、氰基、巯基、硝基、氨基、羧基、(1-6C)烷氧基羰基、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)链炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基或二-[(1-6C)烷基]氨基；
R3为氢、卤素、(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基；
q为0、1、2、3或4；和
Q为芳基、芳氧基、芳基-(1-6C)烷氧基、芳基氨基、 N-(1-6C)烷基-芳基氨基、芳基-(1-6C)烷基氨基、 N-(1-6C)烷基-芳基-(1-6C)烷基氨基、芳酰基氨基、芳基磺酰基氨基、 N-芳基氨基甲酰基、 N-芳基氨磺酰、芳基-(2-6C)链烷酰氨基、(3-7C)环烷基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基-(1-6C)烷氧基、杂芳基氨基、 N-(1-6C)烷基-杂芳基氨基、杂芳基-(1-6C)烷基氨基、 N-(1-6C)烷基-杂芳基-(1-6C)烷基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳基磺酰基氨基、 N-杂芳基氨基甲酰基、 N-杂芳基氨磺酰、杂芳基-(2-6C)链烷酰氨基、杂环基、杂环基氧基、杂环基-(1-6C)烷氧基、杂环基氨基、 N-(1-6C)烷基-杂环基氨基、杂环基-(1-6C)烷基氨基、 N-(1-6C)烷基-杂环基-(1-6C)烷基氨基、杂环基羰基氨基、杂环基磺酰基氨基、 N-杂环基氨基甲酰基、 N-杂环基氨磺酰或杂环基-(2-6C)链烷酰氨基，
且Q用选自以下的1、2或3个取代基任选取代，包括：羟基、卤素、三氟甲基、氰基、巯基、硝基、氨基、羧基、氨基甲酰基、甲酰基、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)链炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚硫酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、 N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N， N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)链烷酰基、(2-6C)链烷酰氧基、(1-6C)链烷酰氨基、 N-(1-6C)烷基氨磺酰、 N， N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰、(1-6C)链烷磺酰基氨基、 N-(1-6C)烷基-(1-6C)链烷磺酰基氨基、卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、羧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基、氨基甲酰基-(1-6C)烷基、 N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基、 N， N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷基、卤代-(2-6C)烷氧基、羟基-(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷氧基、氰基-(1-6C)烷氧基、羧基-(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷氧基、氨基甲酰基-(1-6C)烷氧基、 N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷氧基、 N， N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷氧基、氨基-(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷氧基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷氧基、卤代-(2-6C)烷基氨基、羟基-(2-6C)烷基氨基、(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷基氨基、氰基-(1-6C)烷基氨基、羧基-(1-6C)烷基氨基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基氨基、氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基、 N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基、 N， N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基、氨基-(2-6C)烷基氨基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷基氨基、 N-(1-6C)烷基-卤代-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-羟基-(2-6C)烷基氨基、 N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷基氨基、 N-(1-6C)烷基-氰基-(1-6C)烷基氨基、 N-(1-6C)烷基-羧基-(1-6C)烷基氨基、 N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基、 N-(1-6C)烷基- N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基、 N-(1-6C)烷基- N， N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基、 N-(1-6C)烷基-氨基-(2-6C)烷基氨基、 N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷基氨基、 N-(1-6C)烷基-二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷基氨基、卤代-(2-6C)链烷酰氨基、羟基-(2-6C)链烷酰氨基、(1-6C)烷氧基-(2-6C)链烷酰氨基、氰基-(2-6C)链烷酰氨基、羧基-(2-6C)链烷酰氨基、(1-6C)烷氧基羰基-(2-6C)链烷酰氨基、氨基甲酰基-(2-6C)链烷酰氨基、 N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(2-6C)链烷酰氨基、 N， N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(2-6C)链烷酰氨基、氨基-(2-6C)链烷酰氨基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)链烷酰氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)链烷酰氨基、芳基、芳基-(1-6C)烷基、芳基-(1-6C)烷氧基、芳氧基、芳基氨基、 N-(1-6C)烷基-芳基氨基、芳基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-芳基-(1-6C)烷基氨基、芳酰基氨基、芳基磺酰基氨基、N-芳基氨磺酰、芳基-(2-6C)链烷酰氨基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂芳氧基、杂芳基-(1-6C)烷氧基、杂芳基氨基、 N-(1-6C)烷基-杂芳基氨基、杂芳基-(1-6C)烷基氨基、 N-(1-6C)烷基-杂芳基-(1-6C)烷基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳基磺酰基氨基、 N-杂芳基氨磺酰、杂芳基-(2-6C)链烷酰氨基、杂芳基-(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、杂芳基-(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、 N-(1-6C)烷基-杂芳基-(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、杂环基、杂环基-(1-6C)烷基、杂环基氧基、杂环基-(1-6C)烷氧基、杂环基氨基、 N-(1-6C)烷基-杂环基氨基、杂环基-(1-6C)烷基氨基、 N-(1-6C)烷基-杂环基-(1-6C)烷基氨基、杂环基羰基氨基、杂环基磺酰基氨基、 N-杂环基氨磺酰、杂环基-(2-6C)链烷酰氨基、杂环基-(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、杂环基-(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基和 N-(1-6C)烷基-杂环基-(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基，
或者Q用(1-3C)亚烷二氧基取代，
并且其中在Q上于上文中定义的任何取代基，其包含连接于两个碳原子的CH2基团或连接于一个碳原子的CH3基团，可在每一个所述CH2或CH3基团上任选带有选自羟基、氨基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基和杂环基的取代基，
且其中在Q上的取代基中的任何芳基、杂芳基或杂环基可任选带有1或2个选自以下的取代基，包括：羟基、卤素、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、羧基、(1-6C)烷氧基羰基、 N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、 N， N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)链烷酰基、氨基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、芳基和芳基-(1-6C)烷基；
不包括3-(5-苯甲酰氨基-2-甲基苯基)-2-甲基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮、3-[5-(4-甲基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-2-甲基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮和3-[5-(4-甲氧基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-2-甲基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮。
在本说明书中，术语(1-6C)烷基包括直链和支链的烷基例如丙基、异丙基和叔丁基，和(3-6C)环烷基例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。然而对各烷基例如“丙基”而言仅特指直链形式，对各支链烷基例如“异丙基”而言仅特指支链形式且对各环烷基例如“环戊基”而言仅特指5-元环形式。类似常规用于其它的通用术语，例如(1-6C)烷氧基包括甲氧基、乙氧基、环丙氧基和环戊氧基，(1-6C)烷基氨基包括甲基氨基、乙基氨基、环丁基氨基和环己基氨基，且二-[(1-6C)烷基]氨基包括二甲基氨基、二乙基氨基、 N-环丁基- N-甲基氨基和 N-环己基- N-乙基氨基。
人们应理解，就以上定义的某些式I化合物借助一或多个不对称碳原子可以以光学活性或外消旋形式存在而言，本发明在它的定义中包括任何这样的光学活性或外消旋形式，其具有抑制细胞因子，特别是TNF的性质。通过本领域熟知的有机化学的标准技术，例如通过由光学活性原料合成或经外消旋形式的拆分，可进行光学活性形式的合成。相似使用在下文中提到的标准实验室技术，可评价抗TNF的抑制性质。
以上提到的通用基团的适宜的涵义包括以下提出的涵义。
对于R1或Q当它是芳基时合适的涵义，对Q上的取代基当它是芳基时或对R1取代基或Q基团中或Q上的取代基中的芳基是例如苯基、茚基、2，3-二氢化茚基、萘基、四氢萘基或芴基，优选为苯基。
对于R1或Q当它是杂芳基时合适的涵义，对R1或取代基Q基团中的杂芳基，对Q上的取代基当它是杂芳基时或对Q上的取代基中的杂芳基是例如芳族5-或6-元单环、9-或10-元双环或13-或14-元三环，每一个具有最多可达5个选自氧、氮和硫的环杂原子，例如呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，3，5-三氮烯基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并呋咱基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、二氮萘基、咔唑基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、 S， S-二氧代二苯并噻吩基、呫吨基、二苯并-1，4-二氧芑基、phenoxathiinyl、吩噁嗪基、dibenzothiinyl、吩噻嗪基、噻蒽基、苯并呋喃并吡啶基、吡啶并吲哚基、吖啶基或菲啶基，优选呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并呋咱基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、二氮萘基、咔唑基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基或呫吨基，更优选为呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、吡啶基、苯并噻吩基、苯并呋咱基、喹啉基、咔唑基、二苯并呋喃基或二苯并噻吩基。
对于R1或Q当它是杂环基时合适的涵义，对Q上的取代基当它是杂环基或对R1取代基或Q基团中或Q上的取代基中的杂环基是例如非芳族饱和或部分饱和的具有最多可达5个选自氧、氮和硫的杂原子的3-至10-元单环或双环，例如环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、1，1-二氧异噻唑烷基、吗啉基、四氢-1，4-噻嗪基、1，1-二氧代四氢-1，4-噻嗪基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、二氢嘧啶基或四氢嘧啶基或它们的苯并衍生物，例如2，3-二氢苯并呋喃基、2，3-二氢苯并噻吩基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、苯并二氢吡喃基和异苯并二氢吡喃基，优选氮杂环丁烷-1-基、3-吡咯啉-1-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、1，1-二氧异噻唑烷-2-基、吗啉代、1，1-二氧代四氢-4H-1，4-噻嗪-4-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、高哌啶-1-基、哌啶基、哌嗪-1-基或高哌嗪-1-基。对于带有1或2个氧代或硫代取代基的这样的基团的合适的涵义是例如2-氧代吡咯烷基、2-硫代吡咯烷基、2-氧代咪唑烷基、2-硫代咪唑烷基、2-氧代哌啶基、2，5-二氧代吡咯烷基、2，5-二氧代咪唑烷基或2，6-二氧代哌啶基。
对于Q当它是(3-7C)环烷基时合适的涵义是例如非芳族单-或双环的3-至7-元碳环例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或双环[2.2.1]庚基，优选环丁基、环戊基、环己基或环庚基，更优选环己基。
对于多种R1、R2或R3基团或对多种在Q上的取代基或在R1中的芳基、杂芳基或杂环基或在Q上的取代基上的芳基、杂芳基或杂环基的合适的涵义包括：
对于卤素：                    氟、氯、溴和碘；
对于(1-6C)烷基：              甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、
                              环丁基、环戊基和环己基；
对于(2-6C)链烯基：            乙烯基和烯丙基；
对于(2-6C)链炔基：            乙炔基和2-丙炔基；
对于(1-6C)烷氧基：            甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、
                              环丙氧基、丁氧基、环丁氧基和环戊
                              氧基；
对于(1-6C)烷基氨基：          甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、环
                              丁基氨基和环己基氨基；
对于二-[(1-6C)烷基]氨基：     二甲基氨基、二乙基氨基和 N-乙基- N-
                              甲基氨基；
对于(1-6C)烷氧基羰基：        甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰
                              基和叔丁氧基羰基；
对于 N-(1-6C)烷基氨基甲      N-甲基氨基甲酰基、 N-乙基氨基甲酰
酰基：                        基和 N-丙基氨基甲酰基；
对于 N， N-二-[(1-6C)烷基]  N， N-二甲基氨基甲酰基、 N-乙基- N-甲
氨基甲酰基：                  基氨基甲酰基和 N， N-二乙基氨基甲酰
                              基；
对于(2-6C)链烷酰基：          乙酰基和丙酰基；
对于卤代-(1-6C)烷基：         氟代甲基、氯代甲基、溴代甲基、二
                              氟代甲基、二氯代甲基、二溴代甲基、
                              2-氟代乙基、2-氯代乙基和2-溴代乙
                                    基；
对于羟基-(1-6C)烷基：               羟基甲基、2-羟基乙基、1-羟基乙基
                                    和3-羟基丙基；
对于(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷           甲氧基甲基、乙氧基甲基、1-甲氧基
基：                                乙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基
                                    和3-甲氧基丙基；
对于氰基-(1-6C)烷基：               氰基甲基、2-氰基乙基、1-氰基乙基
                                    和3-氰基丙基；
对于氨基-(1-6C)烷基：               氨基甲基、2-氨基乙基、1-氨基乙基
                                    和3-氨基丙基；
对于(1-6C)烷基氨基-(1-6C)           甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、1-甲
烷基：                              基氨基乙基、2-甲基氨基乙基、2-乙
                                    基氨基乙基和3-甲基氨基丙基；
对于二-[(1-6C)烷基]氨基-            二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、1-
(1-6C)烷基：                        二甲基氨基乙基、2-二甲基氨基乙基
                                    和3-二甲基氨基丙基。
对于R1或Q的合适的涵义和对R1或Q上的取代基的合适的涵义包括：
对于芳基-(1-6C)烷基：                苄基、2-苯基乙基、2-苯基丙基和3-
                                     苯基丙基；
对于芳基-(1-6C)烷氧基：              苄氧基和2-苯基乙氧基；
对于芳氧基：                         苯氧基和2-萘氧基；
对于芳基氨基：                       苯胺基；
对于 N-(1-6C)烷基-芳基氨            N-甲基苯胺基和 N-乙基苯胺基；
基：
对于芳基-(1-6C)烷基氨                苄基氨基、2-苯乙基氨基、2-苯基丙
基：                                 基氨基和3-苯基丙基氨基；
对于 N-(1-6C)烷基-芳基-(1- N-苄基- N-甲基氨基；
6C)烷基氨基：
对于芳酰基氨基：                       苯甲酰氨基和2-萘甲酰氨基；
对于芳基磺酰基氨基：                   苯磺酰氨基；
对于 N-芳基氨基甲酰基：               N-苯基氨基甲酰基；
对于 N-芳基氨磺酰：                   N-苯基氨磺酰；
对于芳基-(2-6C)链烷酰氨                苯基乙酰氨基和3-苯基丙酰胺基；
基：
对于杂芳基-(1-6C)烷基：                杂芳基甲基、2-杂芳基乙基、2-杂芳
                                       基丙基和3-杂芳基丙基；
对于杂芳基-(1-6C)烷氧                  杂芳基甲氧基和2-杂芳基乙氧基；
基：
对于 N-(1-6C)烷基-杂芳基              N-甲基杂芳基氨基；
氨基：
对于杂芳基-(1-6C)烷基氨                杂芳基甲基氨基、2-杂芳基乙基氨基
基：                                   和3-杂芳基丙基氨基；
对于 N-(1-6C)烷基-杂芳基-             N-甲基杂芳基甲基氨基和 N-甲基-2-杂
(1-6C)烷基氨基：                       芳基乙基氨基；
对于杂芳基-(2-6C)链烷酰                杂芳基乙酰氨基和3-杂芳基丙酰胺
氨基：                                 基；
对于杂芳基-(1-6C)烷氧基-               杂芳基甲氧基甲基、2-杂芳基乙氧基
(1-6C)烷基：                           甲基和3-杂芳基丙氧基甲基；
对于杂芳基-(1-6C)烷基氨                杂芳基甲基氨基甲基、2-杂芳基乙基
基-(1-6C)烷基：                        氨基甲基和3-杂芳基丙基氨基甲基；
对于 N-(1-6C)烷基-杂芳基-             N-杂芳基甲基- N-甲基氨基甲基、 N-(2-
(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷                杂芳基乙基)- N-甲基氨基甲基和 N-(3-
基：                                   杂芳基丙基)- N-甲基氨基甲基；
对于杂环基-(1-6C)烷基：                杂环基甲基、2-杂环基乙基、2-杂环
                                       基丙基和3-杂环基丙基；
对于杂环基-(1-6C)烷氧                      杂环基甲氧基和2-杂环基乙氧基；
基：
对于 N-(1-6C)烷基-杂环基                  N-甲基杂环基氨基；
氨基：
对于杂环基-(1-6C)烷基氨                    杂环基甲基氨基、2-杂环基乙基氨基
基：                                       和3-杂环基丙基氨基；
对于 N-(1-6C)烷基-杂环基-                 N-甲基杂环基甲基氨基和 N-甲基-2-杂
(1-6C)烷基氨基：                           环基乙基氨基；
对于杂环基-(2-6C)链烷酰                    杂环基乙酰氨基和3-杂环基丙酰胺
氨基：                                     基；
对于杂环基-(1-6C)烷氧基-                   杂环基甲氧基甲基、2-杂环基乙氧基
(1-6C)烷基：                               甲基和3-杂环基丙氧基甲基；
对于杂环基-(1-6C)烷基氨                    杂环基甲基氨基甲基、2-杂环基乙基
基-(1-6C)烷基：                            氨基甲基和3-杂环基乙基氨基甲基；
对于 N-(1-6C)烷基-杂环基-                 N-杂环基甲基- N-甲基氨基甲基、 N-(2-
(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷                    杂环基乙基)- N-甲基氨基甲基和 N-(3-
基：                                       杂环基丙基)- N-甲基氨基甲基；
对于(1-3C)亚烷二氧基：                     亚甲二氧基、亚乙二氧基和三亚甲基
                                           二氧基；
对于(1-6C)烷硫基：                         甲硫基、乙硫基和丙硫基；
对于(1-6C)烷基亚硫酰基：                   甲基亚硫酰基、乙基亚硫酰基和丙基
                                           亚硫酰基；
对于(1-6C)烷基磺酰基：                     甲基磺酰基、乙基磺酰基和丙基磺酰
                                           基；
对于(2-6C)链烷酰氧基：                     乙酰氧基和丙酰氧基；
对于(1-6C)链烷酰氨基：                     甲酰胺基、乙酰氨基和丙酰胺基；
对于 N-(1-6C)烷基-(1-6C)                  N-甲基乙酰氨基和 N-甲基丙酰胺基；
链烷酰氨基：
对于 N-(1-6C)烷基氨磺酰：                   N-甲基氨磺酰和 N-乙基氨磺酰；
对于 N， N-二-[(1-6C)烷基]                 N， N-二甲基氨磺酰；
氨磺酰：
对于(1-6C)链烷磺酰胺基：                     甲磺酰胺基和乙磺酰胺基；
对于 N-(1-6C)烷基-(1-6C)                    N-甲基甲磺酰胺基和 N-甲基乙磺酰胺
链烷磺酰胺基：                               基
对于羧基-(1-6C)烷基：                        羧基甲基、1-羧基乙基、2-羧基乙基、
                                             3-羧基丙基和4-羧基丁基；
对于(1-6C)烷氧基羰基-(1-                     甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、
6C)烷基：                                    叔丁氧基羰基甲基、1-甲氧基羰基乙
                                             基、1-乙氧基羰基乙基、2-甲氧基羰
                                             基乙基、2-乙氧基羰基乙基、3-甲氧
                                             基羰基丙基和3-乙氧基羰基丙基；
对于氨基甲酰基-(1-6C)烷                      氨基甲酰基甲基、1-氨基甲酰基乙基、
基：                                         2-氨基甲酰基乙基和3-氨基甲酰基丙
                                             基；
对于 N-(1-6C)烷基氨基甲                     N-甲基氨基甲酰基甲基、 N-乙基氨基
酰基-(1-6C)烷基：                            甲酰基甲基、 N-丙基氨基甲酰基甲基、
                                             1-( N-甲基氨基甲酰基)乙基、1-( N-乙
                                             基氨基甲酰基)乙基、2-( N-甲基氨基甲
                                             酰基)乙基、2-( N-乙基氨基甲酰基)乙
                                             基和3-( N-甲基氨基甲酰基)丙基；
对于 N， N-二-[(1-6C)烷基]                 N， N-二甲基氨基甲酰基甲基、 N-乙基-
氨基甲酰基-(1-6C)烷基：                      N-甲基氨基甲酰基甲基、 N， N-二乙基
                                             氨基甲酰基甲基、1-( N， N-二甲基氨基
                                             甲酰基)乙基、1-( N， N-二乙基氨基甲酰
                                             基)乙基、2-( N， N-二甲基氨基甲酰基)
                                             乙基、2-( N， N-二乙基氨基甲酰基)乙
                                         基、3-( N， N-二甲基氨基甲酰基)丙基和
                                         4-( N， N-二甲基氨基甲酰基)丁基；
对于卤代-(2-6C)烷氧基：                  2-氯乙氧基、2-溴乙氧基、3-氯丙氧基、
                                         1，1，2，2-四氟乙氧基和2，2，2-三氟乙氧
                                         基；
对于羟基-(2-6C)烷氧基：                  2-羟基乙氧基、3-羟基丙氧基、2-羟基
                                         -1-甲基乙氧基、2-羟基-2-丙氧基和4-
                                         羟基丁氧基；
对于(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷                2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、3-
氧基：                                   甲氧基丙氧基、2-甲氧基-1-甲基乙氧
                                         基和4-乙氧基丁氧基；
对于氰基-(1-6C)烷氧基：                  氰基甲氧基、2-氰基乙氧基和3-氰基
                                         丙氧基；
对于羧基-(1-6C)烷氧基：                  羧基甲氧基、1-羧基乙氧基、2-羧基
                                         乙氧基和3-羧基丙氧基；
对于(1-6C)烷氧基羰基-(1-                 甲氧基羰基甲氧基、乙氧基羰基甲氧
6C)烷氧基：                              基、叔丁氧基羰基甲氧基、2-甲氧基
                                         羰基乙氧基和3-乙氧基羰基丙氧基；
对于氨基甲酰基-(1-6C)烷                  氨基甲酰基甲氧基和2-氨基甲酰基乙
氧基：                                   氧基；
对于 N-(1-6C)烷基氨基甲                 N-甲基氨基甲酰基甲氧基、2-( N-乙基
酰基-(1-6C)烷氧基：                      氨基甲酰基)乙氧基和3-( N-甲基氨基
                                         甲酰基)丙氧基；
对于 N， N-二-[(1-6C)烷基]             N， N-二甲基氨基甲酰基甲氧基、2-
氨基甲酰基-(1-6C)烷氧                    ( N， N-二甲基氨基甲酰基)乙氧基和3-
基：                                     ( N， N-二乙基氨基甲酰基)丙氧基；
对于氨基-(2-6C)烷氧基：                  2-氨基乙氧基、2-氨基-1-甲基乙氧基、
                                         3-氨基丙氧基、2-氨基-2-甲基丙氧基
                                              和4-氨基丁氧基；
对于(1-6C)烷基氨基-(2-6C)                     2-甲基氨基乙氧基、2-甲基氨基-1-甲
烷氧基：                                      基乙氧基和3-乙基氨基丙氧基；
对于二-[(1-6C)烷基]氨基-                      2-二甲基氨基乙氧基、2-二基氨基
(2-6C)烷氧基：                                乙氧基、2-甲基氨基丙氧基、2-二
                                              甲基氨基-2-甲基乙氧基、3-二甲基氨
                                              基丙氧基和4-二甲基氨基丁氧基；
对于卤代-(2-6C)烷基氨                         2-氟乙基氨基、2-氯乙基氨基、2-溴乙
基：                                          基氨基、3-氟丙基氨基和3-氯丙基氨
                                              基；
对于羟基-(2-6C)烷基氨                         2-羟基乙基氨基、3-羟基丙基氨基、2-
基：                                          羟基-2-甲基丙基氨基和4-羟基丁基氨
                                              基；
对于(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷                     2-甲氧基乙基氨基、2-乙氧基乙基氨
基氨基：                                      基、3-甲氧基丙基氨基和3-乙氧基丙
                                              基氨基；
对于氰基-(1-6C)烷基氨                         氰基甲基氨基、2-氰基乙基氨基和3-
基：                                          氰基丙基氨基；
对于羧基-(1-6C)烷基氨                         羧基甲基氨基、1-羧基乙基氨基、2-
基：                                          羧基乙基氨基和3-羧基丙基氨基；
对于(1-6C)烷氧基羰基-(1-                      甲氧基羰基甲基氨基、2-(乙氧基羰基)
6C)烷基氨基：                                 乙基氨基和3-(叔丁氧基羰基)丙基氨
                                              基；
对于氨基甲酰基-(1-6C)烷                       氨基甲酰基甲基氨基和2-氨基甲酰基
基氨基：                                      乙基氨基；
对于 N-(1-6C)烷基氨基甲                       N-甲基氨基甲酰基甲基氨基、 N-乙基
酰基-(1-6C)烷基氨基：                         氨基甲酰基甲基氨基和2-( N-甲基氨基
                                              甲酰基)乙基氨基；
对于 N， N-二-[(1-6C)烷基]                     N， N-二甲基氨基甲酰基甲基氨基、 N， N-
氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨                          二乙基氨基甲酰基甲基氨基和2-( N， N-
基：                                             二甲基氨基甲酰基)乙基氨基；
对于氨基-(2-6C)烷基氨                            2-氨基乙基氨基、3-氨基丙基氨基、2-
基：                                             氨基-2-甲基丙基氨基和4-氨基丁基氨
                                                 基；
对于(1-6C)烷基氨基-(2-6C)                        2-甲基氨基乙基氨基、2-乙基氨基乙
烷基氨基：                                       基氨基、2-丙基氨基乙基氨基、3-甲
                                                 基氨基丙基氨基、3-乙基氨基丙基氨
                                                 基、2-甲基氨基-2-甲基丙基氨基和4-
                                                 甲基氨基丁基氨基；
对于二-[(1-6C)烷基]氨基-                         2-二甲基氨基乙基氨基、2-( N-乙基- N-
(2-6C)烷基氨基：                                 甲基氨基)乙基氨基、2-二乙基氨基乙
                                                 基氨基、2-二丙基氨基乙基氨基、3-
                                                 二甲基氨基丙基氨基、3-二乙基氨基
                                                 丙基氨基、2-二甲基氨基-2-甲基丙基
                                                 氨基和4-二甲基氨基丁基氨基；
对于 N-(1-6C)烷基-卤代-(2-                      N-(2-氯乙基)- N-甲基氨基、 N-(2-溴乙
6C)烷基氨基：                                    基)- N-甲基氨基和 N-(2-溴乙基)- N-乙
                                                 基氨基；
对于 N-(1-6C)烷基-羟基-(2-                      N-(2-羟基乙基)- N-甲基氨基、 N-(3-羟
6C)-烷基氨基：                                   基丙基)- N-甲基氨基和 N-乙基- N-(2-
                                                 羟基乙基)氨基；
对于 N-(1-6C)烷基-(1-6C)                        N-甲基- N-(2-甲氧基乙基)氨基、 N-甲
烷氧基-(2-6C)烷基氨基：                          基- N-(3-甲氧基丙基)氨基和 N-乙基-
                                                 N-(2-甲氧基乙基)氨基；
对于 N-(1-6C)烷基-氰基-(1-                      N-(氰基甲基)- N-甲基氨基；
6C)烷基氨基：
对于 N-(1-6C)烷基-羧基-(1-                      N-羧基甲基- N-甲基氨基和 N-(2-羧基
6C)烷基氨基：                                    乙基)- N-甲基氨基；
对于 N-(1-6C)烷基-(1-6C)                        N-甲氧基羰基甲基- N-甲基氨基、 N-(2-
烷氧基羰基-(1-6C)烷基氨                          乙氧基羰基乙基)- N-乙基氨基和 N-(2-
基：                                             叔丁氧基羰基乙基)- N-甲基氨基；
对于 N-(1-6C)烷基-氨基甲                        N-氨基甲酰基甲基- N-甲基氨基和 N-
酰基-(1-6C)烷基氨基：                            (2-氨基甲酰基乙基)- N-甲基氨基；
对于 N-(1-6C)烷基- N-(1-                         N-( N-甲基氨基甲酰基甲基)- N-甲基氨
6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)                         基、 N-( N-乙基氨基甲酰基甲基)- N-甲
烷基氨基：                                       基氨基和 N-[2-( N-甲基氨基甲酰基)乙
                                                 基]- N-甲基氨基；
对于 N-(1-6C)烷基- N， N-二-                  N-( N， N-二甲基氨基甲酰基甲基)- N-甲
[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-                       基氨基和 N-[2-( N， N-二甲基氨基甲酰
6C)烷基氨基：                                    基)乙基]- N-甲基氨基；
对于 N-(1-6C)烷基-氨基-(2-                      N-(2-氨基乙基)- N-甲基氨基、 N-(3-氨
6C)烷基氨基：                                    基丙基)- N-甲基氨基和 N-(4-氨基丁
                                                 基)- N-甲基氨基；
对于 N-(1-6C)烷基-(1-6C)                        N-(2-甲基氨基乙基)- N-甲基氨基、 N-
烷基氨基-(2-6C)烷基氨                            (2-甲基氨基乙基)- N-甲基氨基、 N-(3-
基：                                             甲基氨基丙基)- N-甲基氨基、 N-(3-乙
                                                 基氨基丙基)- N-乙基氨基和 N-(4-甲基
                                                 氨基丁基)- N-甲基氨基；
对于 N-(1-6C)烷基-二-[(1-                       N-(2-二甲基氨基乙基)- N-甲基氨基、
6C)烷基]氨基-(2-6C)烷基氨                        N-(2-二乙基氨基乙基)- N-甲基氨基、
基：                                             N-(3-二甲基氨基丙基)- N-甲基氨基和
                                                 N-(4-二甲基氨基丁基)- N-甲基氨基；
对于卤代-(2-6C)链烷酰氨                          2-氯乙酰氨基和3-氯丙酰胺基；
基：
对于羟基-(2-6C)链烷酰氨                           2-羟基乙酰氨基和3-羟基丙酰胺基；
基：
对于(1-6C)烷氧基-(2-6C)链                         2-甲氧基乙酰氨基和3-甲氧基丙酰胺
烷酰氨基：                                        基；
对于氰基-(2-6C)链烷酰氨                           2-氰基乙酰氨基和3-氰基丙酰胺基；
基：
对于羧基-(2-6C)链烷酰氨                           2-羧基乙酰氨基和3-羧基丙酰胺基；
基：
对于(1-6C)烷氧基羰基-(2-                          2-甲氧基羰基乙酰氨基、2-(叔丁氧基
6C)链烷酰氨基：                                   羰基)乙酰氨基和3-甲氧基羰基丙酰胺
                                                  基；
对于氨基甲酰基-(2-6C)链                           2-氨基甲酰基乙酰氨基、3-氨基甲酰
烷酰氨基：                                        基丙酰胺基和4-氨基甲酰基丁酰胺
                                                  基；
对于 N-(1-6C)烷基氨基甲                          2-( N-甲基氨基甲酰基)乙酰氨基和3-
酰基-(2-6C)链烷酰氨基：                           ( N-乙基氨基甲酰基)丙酰胺基；
对于 N， N-二-[(1-6C)烷基]                      2-( N， N-二甲基氨基甲酰基)乙酰氨基、
氨基甲酰基-(2-6C)链烷酰                           2-( N， N-二乙基氨基甲酰基)乙酰氨基和
氨基：                                            3-( N， N-二甲基氨基甲酰基)丙酰胺基；
对于氨基-(2-6C)链烷酰氨                           2-氨基乙酰氨基、2-氨基丙酰胺基和3-
基：                                              氨基丙酰胺基；
对于(1-6C)烷基氨基-(2-6C)                         2-甲基氨基乙酰氨基、2-乙基氨基乙
链烷酰氨基：                                      酰氨基、2-甲基氨基丙酰胺基和3-甲
                                                  基氨基丙酰胺基；
对于二-[(1-6C)烷基]氨基-                          2-二甲基氨基乙酰氨基、2-二乙基氨
(2-6C)链烷酰氨基：                                基乙酰氨基、2-二甲基氨基丙酰胺基
                                                  和3-二甲基氨基丙酰胺基。
如在上文中定义的那样，当包含连接于两个碳原子的CH2基团或连接于一个碳原子的CH3基团的R1或Q上的任何取代基，可在每一个所述CH2或CH3基团上任选带有选自羟基、氨基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基和杂环基的取代基时，如此形成的适宜的取代基包括例如取代的杂环基-(1-6C)烷氧基如2-羟基-3-哌啶子基丙氧基和2-羟基-3-吗啉代丙氧基、取代的氨基-(2-6C)烷氧基如3-氨基-2-羟基丙氧基、取代的(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷氧基如2-羟基-3-甲基氨基丙氧基、取代的二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷氧基如3-二甲基氨基-2-羟基丙氧基、3-[ N-(3-二甲基氨基丙基)- N-甲基氨基]丙氧基和3-[ N-(3-二甲基氨基丙基)- N-甲基氨基]-2-羟基丙氧基、取代的杂环基-(1-6C)烷基氨基如2-羟基-3-哌啶子基丙基氨基和2-羟基-3-吗啉代丙基氨基、取代的氨基-(2-6C)烷基氨基如3-氨基-2-羟基丙基氨基、取代的(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷基氨基如2-羟基-3-甲基氨基丙基氨基、取代的二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷基氨基如3-二甲基氨基-2-羟基丙基氨基、3-[ N-(3-二甲基氨基丙基)- N-甲基氨基]丙基氨基和3-[ N-(3-二甲基氨基丙基)- N-甲基氨基]-2-羟基丙基氨基和取代的(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基如2-二甲基氨基乙基氨基甲基、3-二甲基氨基丙基氨基甲基、3-二甲基氨基-2，2-二甲基丙基氨基甲基、2-吗啉基乙基氨基甲基、2-哌嗪-1-基乙基氨基甲基和3-吗啉基丙基氨基甲基。
式Ia或Ib化合物的适宜的药学上可接受的盐为例如其为足够碱性的式Ia或Ib化合物的酸加成盐，例如与以下无机酸或有机酸形成的酸加成盐，包括：例如盐酸、氢溴酸、硫酸、三氟乙酸、枸橼酸或马来酸；或为例如其为足够酸性的式Ia或Ib化合物的盐，例如碱金属或碱土金属盐如钙或镁盐、或铵盐、或与有机碱如甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟基乙基)胺形成的盐。
多种形式的前药为本领域已知的。对于这类前药衍生物的实例，参见：
a)前药设计，H.Bundgaard编辑(Elsevier，1985)和 酶学方法，第42卷，第309-396页，K.Widder等编辑(Academic Press，1985)；
b)药物设计和进展教科书，Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard编辑，第五章“前药设计与应用”，H.Bundgaard编辑，第113-191页(1991)；
c)H.Bundgaard， Advanced Drug Delivery Reviews， 8，1-38(1992)；
d)H.Bundgaard等， Journal of Pharmaceutical Sciences， 77，285(1988)；和
e)N.Kakeya等， Chem Pharm.Bull.， 32，692(1984)。
这类前药的实例可用于形成式Ia或Ib化合物体内可裂解的酯。包含羧基的式Ia或Ib化合物体内可裂解的酯为例如药学上可接受的酯，其在人或动物体内裂解产生母体酸。对于羧基的药学上可接受的适宜的酯包括(1-6C)烷氧基甲基酯例如甲氧基甲基酯；(1-6C)链烷酰氧基甲基酯例如新戊酰氧基甲基酯；2-苯并[c]呋喃酮基酯、(3-8C)环烷氧基羰基氧基(1-6C)烷基酯例如1-环己基羰基氧基乙基酯；1，3-二氧戊环-2-基甲基酯例如5-甲基-1，3-二氧戊环-2-基甲基酯和(1-6C)烷氧基羰基氧基乙基酯例如1-甲氧基羰基氧基乙基酯，且可在本发明化合物的任何羧基上形成。
本发明具体的新化合物包括例如合适的式Ia或Ib的酰胺衍生物或它们的药学上可接受的盐，其中：
(a)R3为氢或(1-6C)烷基如甲基、乙基、丙基和异丙基，R3优选为氢、甲基或乙基，R3更优选为氢或甲基；且如果合适X、R1、R2、Q、m、n和q具有任何在上文中定义的含义或在涉及本发明具体的新化合物的部分中定义的含义；
(b)Q为苯基或具有最多可达5个选自氧、氮和硫的环杂原子的杂芳族5-或6-元单环或9-或10-元双环，其带有在上文中定义的选自对于Q的取代基的碱性取代基；且如果合适X、R1、R2、R3、m、n和q具有任何在上文中定义的含义或在涉及本发明具体的新化合物的部分中定义的含义；
(c)Q为苯基、茚基、2，3-二氢化茚基或芴基，其任选带有在上文中定义的选自对于Q的取代基的1、2或3个取代基；且如果合适X、R1、R2、R3、m、n和q具有任何在上文中定义的含义或在涉及本发明具体的新化合物的部分中定义的含义；
(d)Q为苯基或具有最多可达5个选自氧、氮和硫的环杂原子的杂芳族5-或6-元单环或9-或10-元双环，其带有选自以下的碱性取代基，包括：氨基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、氨基-(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷氧基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷氧基、氨基-(2-6C)烷基氨基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷基氨基、 N-(1-6C)烷基-氨基-(2-6C)烷基氨基、 N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷基氨基、 N-(1-6C)烷基-二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷基氨基、氨基-(2-6C)链烷酰氨基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)链烷酰氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)链烷酰氨基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂芳基-(1-6C)烷氧基、杂环基、杂环基-(1-6C)烷基和杂环基-(1-6C)烷氧基，且其中Q上的碱性取代基中的任何杂芳基或杂环基可任选带有1或2个选自以下的取代基，包括：卤素、(1-6C)烷基、(2-6C)链烷酰基、氨基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基；且如果合适X、R1、R2、R3、m、n和q具有任何在上文中定义的含义或在涉及本发明具体的新化合物的部分中定义的含义；
(e)Q为苯基或具有最多可达5个选自氧、氮和硫的环杂原子的杂芳族5-或6-元单环或9-或10-元双环，其任选带有1、2或3个选自以下的取代基，包括：羟基、卤素、三氟甲基、氰基、硝基、氨基、羧基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、(2-6C)链烷酰基、卤代-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、卤代-(2-6C)烷氧基、羟基-(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷氧基、氰基-(1-6C)烷氧基、羧基-(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷氧基、氨基-(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷氧基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷氧基、吡啶基、咪唑基、吡啶基-(1-6C)烷基、咪唑基-(1-6C)烷基、吡啶基-(1-6C)烷氧基、咪唑基-(1-6C)烷氧基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、4-(1-6C)烷基哌嗪基、4-(2-6C)链烷酰基哌嗪基、吡咯烷基-(1-6C)烷基、哌啶基-(1-6C)烷基、吗啉基-(1-6C)烷基、哌嗪基-(1-6C)烷基、4-(1-6C)烷基哌嗪基-(1-6C)烷基、4-(2-6C)链烷酰基哌嗪基-(1-6C)烷基、吡咯烷氧基、哌啶氧基、1-(1-6C)烷基哌啶氧基、吡咯烷基-(2-6C)烷氧基、哌啶基-(2-6C)烷氧基、吗啉基-(2-6C)烷氧基、哌嗪基-(2-6C)烷氧基、4-(1-6C)烷基哌嗪基-(2-6C)烷氧基和4-(2-6C)链烷酰基哌嗪基-(2-6C)烷氧基或Q带有(1-3C)亚烷二氧基取代基；且如果合适X、R1、R2、R3、m、n和q具有任何在上文中定义的含义或在涉及本发明具体的新化合物的部分中定义的含义；
(f)Q为苯基、茚基、2，3-二氢化茚基、芴基或具有最多可达3个选自氧、氮和硫的环杂原子的杂芳族5-或6-元单环，其任选带有1、2或3个选自以下的取代基，包括：羟基、卤素、三氟甲基、氰基、硝基、氨基、羧基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、(2-6C)链烷酰基、(1-6C)链烷酰氨基、 N-(1-6C)烷基-(1-6C)链烷酰氨基、(1-6C)链烷磺酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)链烷磺酰基氨基、苯基、呋喃基、噻吩基、氮杂环丁烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、1，1-二氧异噻唑烷基、哌啶基、高哌啶基、吗啉基、哌嗪基、高哌嗪基、吡咯烷基-(1-6C)烷基、哌啶基-(1-6C)烷基、吗啉基-(1-6C)烷基和哌嗪基-(1-6C)烷基，且其中Q上的取代基中的任何苯基、呋喃基、噻吩基或杂环基可任选带有1或2个选自以下的取代基，包括：卤素、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基和(2-6C)链烷酰基；且如果合适X、R1、R2、R3、m、n和q具有任何在上文中定义的含义或在涉及本发明具体的新化合物的部分中定义的含义；
(g)Q为苯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并呋咱基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基或二氮萘基，其可任选带有1或2个选自那些在上文段落(b)、(d)或(e)中定义的取代基；且如果合适X、R1、R2、R3、m、n和q具有任何在上文中定义的含义或在涉及本发明具体的新化合物的部分中定义的含义；
(h)Q为苯基、2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、2-、4-或5-噁唑基、3-、4-或5-异噁唑基、2-、4-或5-咪唑基、3-或4-吡唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-异噻唑基、2-、3-或4-吡啶基、3-或4-哒嗪基、2-、4-或5-嘧啶基、2-吡嗪基、2-、3-、5-或6-苯并呋喃基、2-、3-、5-或6-吲哚基、2-、3-、5-或6-苯并噻吩基、2-、5-或6-苯并噁唑基、2-、5-或6-苯并咪唑基、2-、5-或6-苯并噻唑基、3-、5-或6-吲唑基、5-苯并呋咱基、2-、3-、6-或7-喹啉基、3-、6-或7-异喹啉基、2-、6-或7-喹唑啉基、2-、6-或7-喹喔啉基或1，8-二氮萘-2-基或1，8-二氮萘-3-基，其可任选带有1或2个选自那些在上文段落(b)、(d)或(e)中定义的取代基；且如果合适X、R1、R2、R3、m、n和q具有任何在上文中定义的含义或在涉及本发明具体的新化合物的部分中定义的含义；
(i)Q为每一个具有最多可达5个选自氧、氮和硫的环杂原子的杂芳族5-或6-元单环、9-或10-元双环或13-或14-元三环，其任选带有1、2或3个选自以下的取代基，包括：羟基、卤素、三氟甲基、氰基、硝基、氨基、羧基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-3C)亚烷二氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基和(1-6C)烷氧基羰基，且如果合适X、R1、R2、R3、m、n和q具有任何在上文中定义的含义或在涉及本发明具体的新化合物的部分中定义的含义；
(j)Q为每一个具有最多可达5个选自氧、氮和硫的环杂原子的杂芳族13-或14-元三环，其任选带有1、2或3个选自以下的取代基，包括：羟基、卤素、三氟甲基、氰基、硝基、氨基、羧基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-3C)亚烷二氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基和(1-6C)烷氧基羰基，且如果合适X、R1、R2、R3、m、n和q具有任何在上文中定义的含义或在涉及本发明具体的新化合物的部分中定义的含义；
(k)Q为呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并呋咱基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、二氮萘基、咔唑基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基或呫吨基，其可任选带有1或2个选自那些在上文段落(i)中定义的取代基；且如果合适，X、R1、R2、R3、m、n和q具有任何在上文中定义的含义或在涉及本发明具体新化合物的本部分中定义的含义；
(1)Q为1-、2-或3-咔唑基、1-、2-、3-或4-二苯并呋喃基或1-、2-、3-或4-二苯并噻吩基，其可任选带有1或2个选自那些在上文段落(i)中定义的取代基；且如果合适，X、R1、R2、R3、m、n和q具有任何在上文中定义的含义或在涉及本发明具体新化合物的本部分中定义的含义；
(m)n为0；且如果合适，X、R1、R3、Q、m和q具有任何在上文中定义的含义或在涉及本发明具体新化合物的本部分中定义的含义；
(n)n为1且R2为卤素或(1-6C)烷基；且如果合适X、R1、R3、Q、m和q具有任何在上文中定义的含义或在涉及本发明具体新化合物的本部分中定义的含义；
(o)q为0且如果合适X、R1、R2、R3、Q、m和n具有任何在上文中定义的含义或在涉及本发明具体新化合物的本部分中定义的含义；
(p)m为1且R1为氨基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、氨基-(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷氧基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷氧基、氨基-(2-6C)烷基氨基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷基氨基、 N-(1-6C)烷基-氨基-(2-6C)烷基氨基、 N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷基氨基、 N-(1-6C)烷基-二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷基氨基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂芳基-(1-6C)烷氧基、杂环基、杂环基-(1-6C)烷基、杂环氧基或杂环基-(1-6C)烷氧基，且其中在R1取代基中的任何杂芳基或杂环基可任选带有选自以下的1或2个取代基，包括：羟基、卤素、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)链烷酰基、氨基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基；且如果合适X、R2、R3、Q、n和q具有任何在上文中定义的含义或在涉及本发明具体新化合物的本部分中定义的含义；
(q)m为1且R1为氨基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、氨基-(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷氧基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷氧基、氨基-(2-6C)烷基氨基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷基氨基、 N-(1-6C)烷基-氨基-(2-6C)烷基氨基、 N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷基氨基、 N-(1-6C)烷基-二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷基氨基、吡啶基、咪唑基、吡啶基-(1-6C)烷基、咪唑基-(1-6C)烷基、吡啶基-(1-6C)烷氧基、咪唑基-(1-6C)烷氧基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、4-(1-6C)烷基哌嗪基、高哌嗪基、4-(1-6C)烷基高哌嗪基、4-(2-6C)链烷酰基哌嗪基、吡咯烷基-(1-6C)烷基、哌啶基-(1-6C)烷基、吗啉基-(1-6C)烷基、哌嗪基-(1-6C)烷基、4-(1-6C)烷基哌嗪基-(1-6C)烷基、4-(2-6C)链烷酰基哌嗪基-(1-6C)烷基、吡咯烷氧基、哌啶氧基、1-(1-6C)烷基哌啶氧基、吡咯烷基-(2-6C)烷氧基、哌啶基-(2-6C)烷氧基、吗啉基-(2-6C)烷氧基、哌嗪基-(2-6C)烷氧基、4-(1-6C)烷基哌嗪基-(2-6C)烷氧基或4-(2-6C)链烷酰基哌嗪基-(2-6C)烷氧基，且如果合适X、R2、R3、Q、n和q具有任何在上文中定义的含义或在涉及本发明具体新化合物的本部分中定义的含义；
(r)m为1且R1为羟基、卤素、三氟甲基、氰基、巯基、硝基、羧基、(1-6C)烷氧基羰基、(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基，且如果合适X、R2、R3、Q、n和q具有任何在上文中定义的含义或在涉及本发明具体新化合物的本部分中定义的含义；
(s)m为2且第一个R1取代基选自在上文的段落(q)中指定的取代基且第二个R1取代基选自在上文的段落(r)中指定的取代基；且如果合适X、R2、R3、Q、n和q具有任何在上文中定义的含义或在涉及本发明具体新化合物的本部分中定义的含义；和
(t)X为-NHCO-；且如果合适R1、R2、R3、Q、m、n和q具有任何在上文中定义的含义或在涉及本发明具体新化合物的本部分中定义的含义。
本发明优选的化合物为式Ib的酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，其中R3为氢、甲基或乙基；
m为0、1或2；
R1为羟基、氟、氯、溴、三氟甲基、氰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、2-氨基乙氧基、3-氨基丙氧基、2-甲基氨基乙氧基、2-乙基氨基乙氧基、3-甲基氨基丙氧基、3-乙基氨基丙氧基、2-二甲基氨基乙氧基、2-二乙基氨基乙氧基、3-二甲基氨基丙氧基、3-二乙基氨基丙氧基、2-氨基乙基氨基、3-氨基丙基氨基、2-甲基氨基乙基氨基、2-乙基氨基乙基氨基、3-甲基氨基丙基氨基、3-乙基氨基丙基氨基、2-二甲基氨基乙基氨基、2-二乙基氨基乙基氨基、3-二甲基氨基丙基氨基、3-二乙基氨基丙基氨基、 N-(2-氨基乙基)- N-甲基氨基、 N-(3-氨基丙基)-N-甲基氨基、 N-(2-甲基氨基乙基)- N-甲基氨基、 N-(2-乙基氨基乙基)-N-甲基氨基、 N-(3-甲基氨基丙基)- N-甲基氨基、 N-(3-乙基氨基丙基)-N-甲基氨基、 N-(2-二甲基氨基乙基)- N-甲基氨基、 N-(2-二乙基氨基乙基)- N-甲基氨基、 N-(3-二甲基氨基丙基)- N-甲基氨基、 N-(3-二乙基氨基丙基)- N-甲基氨基、吡啶基、吡啶基甲基、吡啶基甲氧基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、高哌嗪基、4-甲基高哌嗪基、4-乙酰基哌嗪基、吡咯烷基甲基、哌啶基甲基、吗啉基甲基、哌嗪基甲基、4-甲基哌嗪基甲基、4-乙酰基哌嗪基甲基、吡咯烷氧基、1-甲基吡咯烷氧基、哌啶氧基、1-甲基哌啶氧基、2-(吡咯烷基)乙氧基、3-(吡咯烷基)丙氧基、2-(哌啶基)乙氧基、3-(哌啶基)丙氧基、2-(吗啉基)乙氧基、3-(吗啉基)丙氧基、2-(哌嗪基)乙氧基、3-(哌嗪基)丙氧基、2-(4-甲基哌嗪基)乙氧基、3-(4-甲基哌嗪基)丙氧基、2-(4-乙酰基哌嗪基)乙氧基或3-(4-乙酰基哌嗪基)丙氧基；
n为0或1；
R2为氟、氯、溴、甲基或乙基；
q为0；和
Q为苯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并呋咱基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基或二氮萘基，其任选带有1或2个选自以下的取代基，包括：羟基、氟、氯、三氟甲基、氰基、氨基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、亚甲二氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、氨基甲基、甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、2-羟基乙氧基、3-羟基丙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、3-乙氧基丙氧基、2-氨基乙氧基、3-氨基丙氧基、2-甲基氨基乙氧基、2-乙基氨基乙氧基、3-甲基氨基丙氧基、3-乙基氨基丙氧基、2-二甲基氨基乙氧基、2-二乙基氨基乙氧基、3-二甲基氨基丙氧基、3-二乙基氨基丙氧基、吡啶基、吡啶基甲基、吡啶基甲氧基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、高哌嗪基、4-甲基高哌嗪基、4-乙酰基哌嗪基、吡咯烷基甲基、哌啶基甲基、吗啉基甲基、哌嗪基甲基、4-甲基哌嗪基甲基、4-乙酰基哌嗪基甲基、吡咯烷氧基、1-甲基吡咯烷氧基、哌啶氧基、1-甲基哌啶氧基、2-(吡咯烷基)乙氧基、3-(吡咯烷基)丙氧基、2-(哌啶基)乙氧基、3-(哌啶基)丙氧基、2-(吗啉基)乙氧基、3-(吗啉基)丙氧基、2-(哌嗪基)乙氧基、3-(哌嗪基)丙氧基、2-(4-甲基哌嗪基)乙氧基、3-(4-甲基哌嗪基)丙氧基、2-(4-乙酰基哌嗪基)乙氧基和3-(4-乙酰基哌嗪基)丙氧基。
本发明另一种优选的化合物为式Ia的酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，其中X为-NHCO-或-CONH-；
R3为氢、甲基或乙基；
m为0、1或2；
R1为羟基、氟、氯、溴、三氟甲基、氰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、2-氨基乙氧基、3-氨基丙氧基、2-甲基氨基乙氧基、2-乙基氨基乙氧基、3-甲基氨基丙氧基、3-乙基氨基丙氧基、2-二甲基氨基乙氧基、2-二乙基氨基乙氧基、3-甲基氨基丙氧基、3-二乙基氨基丙氧基、2-氨基乙基氨基、3-氨基丙基氨基、2-甲基氨基乙基氨基、2-乙基氨基乙基氨基、3-甲基氨基丙基氨基、3-乙基氨基丙基氨基、2-二甲基氨基乙基氨基、2-二乙基氨基乙基氨基、3-二甲基氨基丙基氨基、3-二乙基氨基丙基氨基、 N-(2-氨基乙基)- N-甲基氨基、 N-(3-氨基丙基)-N-甲基氨基、 N-(2-甲基氨基乙基)- N-甲基氨基、 N-(2-乙基氨基乙基)-N-甲基氨基、 N-(3-甲基氨基丙基)- N-甲基氨基、 N-(3-乙基氨基丙基)-N-甲基氨基、 N-(2-二甲基氨基乙基)- N-甲基氨基、 N-(2-二乙基氨基乙基)- N-甲基氨基、 N-(3-二甲基氨基丙基)- N-甲基氨基、 N-(3-二乙基氨基丙基)- N-甲基氨基、吡啶基、吡啶基甲基、吡啶基甲氧基、3-吡咯啉基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、吗啉基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、4-乙基哌嗪基、高哌嗪基、4-甲基高哌嗪基、4-乙酰基哌嗪基、吡咯烷基甲基、哌啶基甲基、吗啉基甲基、哌嗪基甲基、4-甲基哌嗪基甲基、高哌嗪基甲基、4-甲基高哌嗪基甲基、4-乙酰基哌嗪基甲基、吡咯烷氧基、1-甲基吡咯烷氧基、哌啶氧基、1-甲基哌啶氧基、高哌啶氧基、1-甲基高哌啶氧基、2-(吡咯烷基)乙氧基、3-(吡咯烷基)丙氧基、2-(哌啶基)乙氧基、3-(哌啶基)丙氧基、2-(吗啉基)乙氧基、3-(吗啉基)丙氧基、2-(哌嗪基)乙氧基、3-(哌嗪基)丙氧基、2-(4-甲基哌嗪基)乙氧基、3-(4-甲基哌嗪基)丙氧基、2-(4-乙酰基哌嗪基)乙氧基、3-(4-乙酰基哌嗪基)丙氧基、3-二甲基氨基丙基氨基甲基、3-二甲基氨基-2，2-二甲基丙基氨基甲基、2-(1-甲基吡咯烷基乙基)氨基甲基、3-吡咯烷基丙基氨基甲基、2-吗啉基乙基氨基甲基、3-吗啉基丙基氨基甲基、2-哌嗪基乙基氨基甲基、3-(4-甲基哌嗪基丙基)氨基甲基、吡啶基甲氧基、咪唑基甲氧基、噻唑基甲氧基和2-甲基噻唑基甲氧基；
n为0或1；
R2为氟、氯、溴、甲基或乙基；
q为0；和
Q为苯基、茚基、2，3-二氢化茚基、四氢萘基、芴基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并呋咱基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、二氮萘基、咔唑基、二苯并呋喃基二苯并噻吩基或呫吨基，其任选带有1或2个选自以下的取代基，包括：羟基、氟、氯、三氟甲基、氰基、氨基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环戊氧基、亚甲二氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、乙酰氨基、丙酰胺基、 N-甲基乙酰氨基、甲磺酰胺基、 N-甲基甲磺酰胺基、氨基甲基、甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、2-羟基乙氧基、3-羟基丙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、3-乙氧基丙氧基、2-氨基乙氧基、3-氨基丙氧基、2-甲基氨基乙氧基、2-乙基氨基乙氧基、3-甲基氨基丙氧基、3-乙基氨基丙氧基、2-二甲基氨基乙氧基、2-二乙基氨基乙氧基、3-二甲基氨基丙氧基、3-二乙基氨基丙氧基、苯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡啶基甲基、吡啶基甲氧基、氮杂环丁烷基、3-吡咯啉基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、吗啉基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、高哌嗪基、4-甲基高哌嗪基、4-乙酰基哌嗪基、吡咯烷基甲基、哌啶基甲基、吗啉基甲基、哌嗪基甲基、4-甲基哌嗪基甲基、4-乙酰基哌嗪基甲基、吡咯烷氧基、1-甲基吡咯烷氧基、哌啶氧基、1-甲基哌啶氧基、2-(吡咯烷基)乙氧基、3-(吡咯烷基)丙氧基、2-(哌啶基)乙氧基、3-(哌啶基)丙氧基、2-(吗啉基)乙氧基、3-(吗啉基)丙氧基、2-(哌嗪基)乙氧基、3-(哌嗪基)丙氧基、2-(4-甲基哌嗪基)乙氧基、3-(4-甲基哌嗪基)丙氧基、2-(4-乙酰基哌嗪基)乙氧基和3-(4-乙酰基哌嗪基)丙氧基，且其中Q上的取代基中的任何苯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基或杂环基可任选带有1或2个选自以下的取代基，包括：氟、氯、甲基和甲氧基。
本发明另一种优选的化合物为式Ib的酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，其中R3为氢或甲基；
m为0、1或2；
R1为羟基、氟、氯、溴、三氟甲基、氰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、2-氨基乙氧基、3-氨基丙氧基、2-甲基氨基乙氧基、2-乙基氨基乙氧基、3-甲基氨基丙氧基、3-乙基氨基丙氧基、2-二甲基氨基乙氧基、2-二乙基氨基乙氧基、3-二甲基氨基丙氧基、3-二乙基氨基丙氧基、2-氨基乙基氨基、3-氨基丙基氨基、2-甲基氨基乙基氨基、2-乙基氨基乙基氨基、3-甲基氨基丙基氨基、3-乙基氨基丙基氨基、2-二甲基氨基乙基氨基、2-二乙基氨基乙基氨基、3-二甲基氨基丙基氨基、3-二乙基氨基丙基氨基、 N-(2-氨基乙基)- N-甲基氨基、 N-(3-氨基丙基)-N-甲基氨基、 N-(2-甲基氨基乙基)- N-甲基氨基、 N-(2-乙基氨基乙基)-N-甲基氨基、 N-(3-甲基氨基丙基)- N-甲基氨基、 N-(3-乙基氨基丙基)-N-甲基氨基、 N-(2-二甲基氨基乙基)- N-甲基氨基、 N-(2-二乙基氨基乙基)- N-甲基氨基、 N-(3-二甲基氨基丙基)- N-甲基氨基、 N-(3-二乙基氨基丙基)- N-甲基氨基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-吡啶基甲氧基、3-吡啶基甲氧基、4-吡啶基甲氧基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、4-甲基高哌嗪-1-基、4-乙酰基哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基甲基、哌啶子基甲基、吗啉代甲基、哌嗪-1-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基甲基、4-乙酰基哌嗪-1-基甲基、吡咯烷-3-基氧基、1-甲基吡咯烷-3-基氧基、哌啶-4-基氧基、1-甲基哌啶-4-基氧基、2-(吡咯烷-1-基)乙氧基、3-(吡咯烷-1-基)丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、2-吗啉代乙氧基、3-吗啉代丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基或3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基；
n为0或1；
R2为氟、氯或甲基；
q为0；和
Q为苯基、2-呋喃基、2-噻吩基、4-噁唑基、5-异噁唑基、4-噻唑基、5-异噻唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-苯并呋喃基、2-吲哚基、2-苯并噻吩基、2-苯并噁唑基、2-苯并咪唑基、2-苯并噻唑基、4-苯并呋喃基、2-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、3-异喹啉基、6-喹唑啉基、7-喹唑啉基、6-喹喔啉基或7-喹喔啉基，其任选带有1或2个选自以下的取代基，包括：羟基、氟、氯、三氟甲基、氰基、氨基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、亚甲二氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、氨基甲基、甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、2-羟基乙氧基、3-羟基丙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、3-乙氧基丙氧基、2-氨基乙氧基、3-氨基丙氧基、2-甲基氨基乙氧基、2-乙基氨基乙氧基、3-甲基氨基丙氧基、3-乙基氨基丙氧基、2-二甲基氨基乙氧基、2-二乙基氨基乙氧基、3-二甲基氨基丙氧基、3-二乙基氨基丙氧基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-吡啶基甲氧基、3-吡啶基甲氧基、4-吡啶基甲氧基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、4-甲基高哌嗪-1-基、4-乙酰基哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基甲基、哌啶子基甲基、吗啉代甲基、哌嗪-1-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基甲基、4-乙酰基哌嗪-1-基甲基、吡咯烷-3-基氧基、1-甲基吡咯烷-3-基氧基、哌啶-4-基氧基、1-甲基哌啶-4-基氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、2-吗啉代乙氧基、3-吗啉代丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基和3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基。
本发明另一优选的化合物为式Ib的酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，其中R3为氢或甲基；
m为0、1或2；
R1为羟基、氟、氯、溴、三氟甲基、氰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、2-氨基乙氧基、3-氨基丙氧基、2-甲基氨基乙氧基、2-乙基氨基乙氧基、3-甲基氨基丙氧基、3-乙基氨基丙氧基、2-二甲基氨基乙氧基、2-二乙基氨基乙氧基、3-二甲基氨基丙氧基、3-二乙基氨基丙氧基、2-氨基乙基氨基、3-氨基丙基氨基、2-甲基氨基乙基氨基、2-乙基氨基乙基氨基、3-甲基氨基丙基氨基、3-乙基氨基丙基氨基、2-二甲基氨基乙基氨基、2-二乙基氨基乙基氨基、3-二甲基氨基丙基氨基、3-二乙基氨基丙基氨基、 N-(2-氨基乙基)- N-甲基氨基、 N-(3-氨基丙基)-N-甲基氨基、 N-(2-甲基氨基乙基)- N-甲基氨基、 N-(2-乙基氨基乙基)-N-甲基氨基、 N-(3-甲基氨基丙基)- N-甲基氨基、 N-(3-乙基氨基丙基)-N-甲基氨基、 N-(2-二甲基氨基乙基)- N-甲基氨基、 N-(2-二乙基氨基乙基)- N-甲基氨基、 N-(3-二甲基氨基丙基)- N-甲基氨基、 N-(3-二乙基氨基丙基)- N-甲基氨基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-吡啶基甲氧基、3-吡啶基甲氧基、4-吡啶基甲氧基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、4-甲基高哌嗪-1-基、4-乙酰基哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基甲基、哌啶子基甲基、吗啉代甲基、哌嗪-1-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基甲基、4-乙酰基哌嗪-1-基甲基、吡咯烷-3-基氧基、1-甲基吡咯烷-3-基氧基、哌啶-4-基氧基、1-甲基哌啶-4-基氧基、2-(吡咯烷-1-基)乙氧基、3-(吡咯烷-1-基)丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、2-吗啉代乙氧基、3-吗啉代丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基或3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基；
n为0或1；
R2为氟、氯或甲基；
q为0；和
Q为苯基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，其任选带有1或2个选自以下的取代基，包括：羟基、氟、氯、三氟甲基、氰基、氨基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、亚甲二氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、氨基甲基、甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、2-羟基乙氧基、3-羟基丙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、3-乙氧基丙氧基、2-氨基乙氧基、3-氨基丙氧基、2-甲基氨基乙氧基、2-乙基氨基乙氧基、3-甲基氨基丙氧基、3-乙基氨基丙氧基、2-二甲基氨基乙氧基、2-二乙基氨基乙氧基、3-二甲基氨基丙氧基、3-二乙基氨基丙氧基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-吡啶基甲氧基、3-吡啶基甲氧基、4-吡啶基甲氧基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、4-甲基高哌嗪-1-基、4-乙酰基哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基甲基、哌啶子基甲基、吗啉代甲基、哌嗪-1-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基甲基、4-乙酰基哌嗪-1-基甲基、吡咯烷-3-基氧基、1-甲基吡咯烷-3-基氧基、哌啶-4-基氧基、1-甲基哌啶-4-基氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、2-吗啉基代乙氧基、3-吗啉代丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基和3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基。
本发明另一优选的化合物为式Ib的酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，其中R3为氢或甲基；
m为1或2；
R1为羟基、氟、氯、甲基、甲氧基、二甲基氨基甲基、二乙基氨基
甲基、2-二甲基氨基乙氧基、2-二乙基氨基乙氧基、3-二甲基氨基丙氧基、3-二乙基氨基丙氧基、3-二甲基氨基-2-羟基丙氧基、3-二乙基氨基-2-羟基丙氧基、2-氨基乙基氨基、3-氨基丙基氨基、4-氨基丁基氨基、3-甲基氨基丙基氨基、2-二甲基氨基乙基氨基、2-二乙基氨基乙基氨基、3-二甲基氨基丙基氨基、4-二甲基氨基丁基氨基、3-氨基-2-羟基丙基氨基、3-二甲基氨基-2-羟基丙基氨基、 N-(2-二甲基氨基乙基)- N-甲基氨基、 N-(3-二甲基氨基丙基)- N-甲基氨基、吡咯烷-1-基、吗啉代、哌啶子基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-乙基哌嗪-1-基、4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、4-甲基高哌嗪-1-基、哌嗪-1-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基甲基、高哌嗪-1-基甲基、4-甲基高哌嗪-1-基甲基、吗啉代甲基、3-氨基吡咯烷-1-基甲基、3-羟基吡咯烷-1-基甲基、4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基甲基、吡咯烷-3-基氧基、1-甲基吡咯烷-3-基氧基、哌啶-4-基氧基、1-甲基哌啶-4-基氧基、1-苄基哌啶-4-基氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、2-吗啉代乙氧基、3-吗啉代丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、2-羟基-3-吡咯烷-1-基丙氧基、2-羟基-3-哌啶子基丙氧基、2-羟基-3-吗啉代丙氧基、哌啶-4-基氨基、1-甲基哌啶-4-基氨基、1-苄基哌啶-4-基氨基、2-吡咯烷-1-基乙基氨基、3-吡咯烷-1-基丙基氨基、2-吗啉代乙基氨基、3-吗啉代丙基氨基、2-哌啶子基乙基氨基、3-哌啶子基丙基氨基、2-哌嗪-1-基乙基氨基、3-哌嗪-1-基丙基氨基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基氨基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基氨基、2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基氨基、3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙基氨基、2-二甲基氨基乙基氨基甲基、3-二甲基氨基丙基氨基甲基、3-二甲基氨基-2，2-二甲基丙基氨基甲基、2-(1-甲基吡咯烷-2-基乙基)氨基甲基、3-吡咯烷-1-基丙基氨基甲基、2-吗啉代乙基氨基甲基、3-吗啉代丙基氨基甲基、2-哌嗪-1-基乙基氨基甲基、3-(4-甲基哌嗪-1-基丙基)氨基甲基或2-吡啶基甲氧基；
n为0或1；
R2为氯或甲基；
q为0；和
Q为2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，其带有1个选自以下的取代基，包括：吡咯烷-1-基、3-羟基吡咯烷-1-基、2-羟基甲基吡咯烷-1-基、吗啉代、哌啶子基、4-羟基哌啶-1-基、哌嗪-1-基和4-甲基哌嗪-1-基。
本发明的一种特别优选的化合物为式Ib的酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，其中R3为氢或甲基；
m为1且R1选自二乙基氨基甲基、 N-(3-二甲基氨基丙基)- N-甲基氨基、吡咯烷-1-基、吗啉代、哌啶子基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-乙基哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、4-甲基高哌嗪-1-基、哌嗪-1-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基甲基、4-甲基高哌嗪-1-基甲基、吗啉代甲基、3-氨基吡咯烷-1-基甲基、3-羟基吡咯烷-1-基甲基、吡咯烷-3-基氧基、哌啶-4-基氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、2-哌啶子基乙氧基、2-吗啉代乙氧基、3-二甲基氨基丙基氨基甲基、3-二甲基氨基-2，2-二甲基丙基氨基甲基、2-(1-甲基吡咯烷-2-基乙基)氨基甲基、3-吡咯烷-1-基丙基氨基甲基、2-吗啉代乙基氨基甲基、3-吗啉代丙基氨基甲基、2-哌嗪-1-基乙基氨基甲基、3-(4-甲基哌嗪-1-基丙基)氨基甲基和2-吡啶基甲氧基；
n为0或1；
R2为甲基；
q为0；和
Q为3-吡啶基或4-吡啶基，其任选带有1个选自以下的取代基，包括：吡咯烷-1-基、吗啉代、哌啶子基、哌嗪-1-基和4-甲基哌嗪-1-基。
本发明另一特别优选的化合物为式Ib的酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，其中R3为氢或甲基；
m为1且R1选自二乙基氨基甲基、 N-(3-二甲基氨基丙基)- N-甲基氨基、3-吡咯啉-1-基、吡咯烷-1-基、吗啉代、哌啶子基、高哌啶-1-基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-乙基哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、4-甲基高哌嗪-1-基、哌嗪-1-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基甲基、高哌嗪-1-基甲基、4-甲基高哌嗪-1-基甲基、吗啉代甲基、3-氨基吡咯烷-1-基甲基、3-羟基吡咯烷-1-基甲基、吡咯烷-3-基氧基、 N-甲基吡咯烷-3-基氧基、哌啶-4-基氧基、 N-甲基哌啶-4-基氧基、高哌啶-4-基氧基、 N-甲基高哌啶-4-基氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、2-哌啶子基乙氧基、2-吗啉代乙氧基、3-二甲基氨基丙基氨基甲基、3-二甲基氨基-2，2-二甲基丙基氨基甲基、2-(1-甲基吡咯烷-2-基乙基)氨基甲基、3-吡咯烷-1-基丙基氨基甲基、2-吗啉基乙基氨基甲基、3-吗啉代丙基氨基甲基、2-哌嗪-1-基乙基氨基甲基、3-(4-甲基哌嗪-1-基丙基)氨基甲基、2-吡啶基甲氧基、4-噻唑基甲氧基和2-甲基噻唑-4-基甲氧基；
n为0或1；
R2为甲基；
q为0；和
Q为苯基，其带有1或2个选自以下的取代基，包括：氟、氯、三氟甲基、甲氧基、环戊氧基、乙酰氨基、 N-甲基甲磺酰胺基、2-呋喃基、氮杂环丁烷-1-基、3-吡咯啉-1-基、吡咯烷-1-基、吗啉代、哌啶子基、高哌啶-1-基、哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基和4-甲基高哌嗪-1-基，或者Q为1-芴基或4-二苯并呋喃基，或Q为3-吡啶基或4-吡啶基，其带有1个选自以下的取代基，包括：氮杂环丁烷-1-基、3-吡咯啉-1-基、吡咯烷-1-基、吗啉代、哌啶子基、高哌啶子基、哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基和4-甲基高哌嗪-1-基。
本发明另一特别优选的化合物为式Ib的酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，其中R3为氢或甲基；
m为1且R1为4-甲基哌嗪-1-基或 N-(3-二甲基氨基丙基)- N-甲基氨基；
n为0或1；
R2为6-甲基；
q为0；和
Q为2-吗啉代吡啶-4-基。
本发明另一特别优选的化合物为式Ib的酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，其中R3为氢或甲基；
m为1且R1为4-甲基哌嗪-1-基、4-甲基高哌嗪-1-基或 N-(3-二甲基氨基丙基)- N-甲基氨基；
n为0或1；
R2为6-甲基；
q为0；和
Q为2-吡咯烷-1-基吡啶-4-基、2-(3-吡咯啉-1-基)吡啶-4-基、2-哌啶子基吡啶-4-基、2-吗啉代吡啶-4-基、1-芴基、二苯并呋喃-4-基、3-乙酰氨基苯基或3-(2-呋喃基)苯基。
本发明另一特别优选的化合物为式Ib的酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，其中R3为氢；
m为1且R1为哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-甲基高哌嗪-1-基或 N-(3-二甲基氨基丙基)- N-甲基氨基；
n为0或1；
R2为6-甲基或6-氟；
q为0；和
Q为2-氮杂环丁烷-1-基吡啶-4-基、2-吡咯烷-1-基吡啶-4-基、2-(3-吡咯啉-1-基)吡啶-4-基、2-哌啶子基吡啶-4-基、2-吗啉代吡啶-4-基、1-芴基、二苯并呋喃-4-基、5-(4-氯苯基)呋喃-2-基、4-(4-氯苯基)噻吩-2-基、2-甲氧基苯基、3-乙氧基苯基、3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基、3，4-亚甲二氧基苯基、3-乙酰氨基苯基、3-(4-氟苯基)苯基、3-(2-呋喃基)苯基、3-氟-5-吡咯烷-1-基苯基、3-氟-5-哌啶子基苯基、3-氟-5-吗啉代苯基或3-吗啉代-5-三氟甲基苯基。
本发明一种特别优选的化合物为例如：
6-[ N-(3-二甲基氨基丙基)- N-甲基氨基]-3-[2-甲基-5-(2-吗啉代吡啶-4-基羰基氨基)苯基]-3，4-二氢喹唑啉-4-酮，
6-[ N-(3-二甲基氨基丙基)- N-甲基氨基]-2-甲基-3-[2-甲基-5-(2-吗啉代吡啶-4-基羰基氨基)苯基]-3，4-二氢喹唑啉-4-酮，
6-[ N-(3-二甲基氨基丙基)- N-甲基氨基]-3-[5-(2-吗啉代吡啶-4-基羰基氨基)苯基]-3，4-二氢喹唑啉-4-酮，
6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-[2-甲基-5-(2-吗啉代吡啶-4-基羰基氨基)苯基]-3，4-二氢喹唑啉-4-酮或
8-[ N-(3-二甲基氨基丙基)- N-甲基氨基]-3-[2-甲基-5-(2-吗啉代吡啶-4-基羰基氨基)苯基]-3，4-二氢喹唑啉-4-酮或其药学上可接受的盐。
本发明另一特别优选的化合物为例如：
3-[2-甲基-5-(2-吡咯烷-1-基吡啶-4-基羰基氨基)苯基]-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮，
3-[2-甲基-5-(2-哌啶子基吡啶-4-基羰基氨基)苯基]-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮，
3-{2-甲基-5-[2-(3-吡咯烷-1-基)吡啶-4-基羰基氨基]苯基}-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮，
3-[5-二苯并呋喃-4-基羰基氨基-2-甲基苯基]-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮，
3-{5-[3-(2-呋喃基)苯甲酰氨基]-2-甲基苯基}-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮或
3-[5-(3-乙酰氨基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮或其药学上可接受的盐。
通过任何已知可应用于制备化学相关化合物的方法，可制备式Ia或Ib的酰胺衍生物或其药学上可接受的盐或其体内可裂解的酯。当用于制备新的式Ia或Ib的酰胺衍生物时，这样的方法作为本发明的另一特征被提供且经以下代表性方法的衍生方法来阐明，其中，除非另外指明，X、R1、R2、R3、m、n、q和Q具有任何在上文中定义的含义。通过有机化学的标准方法，可得到必需的起始原料。在与以下代表性方法的衍生方法的结合中和伴随的实施例中，描述这样的起始原料的制备。或者，通过与那些阐明的类似方法，可得到必需的起始原料，它们处于有机化学家的普通技术范围内。
(a)通过使式II的 N-苯基-2-氨基苯甲酰胺与式III的羧酸或其反应性衍生物反应，其中可变化的基团如上文中定义且其中必要时保护任何官能团，可制备式Ia化合物或其药学上可接受的盐或体内可裂解的酯，
Figure C0080749600631
和：
(i)除去任何保护基团；和
(ii)任选形成药学上可接受的盐或体内可裂解的酯。
适宜的式III羧酸的反应性衍生物为例如酰卤，如通过所述酸和无机酰氯例如亚硫酰氯反应形成的酰氯；混合酸酐，例如通过所述酸和氯甲酸酯如氯甲酸异丁基酯反应形成的酸酐；活性酯，例如通过所述酸与苯酚如五氟苯酚反应、与酯如三氟乙酸五氟苯基酯反应或与醇如 N-羟基苯并三唑反应形成的酯；酰基叠氮化物；例如通过所述酸与叠氮化物如二苯基膦酰基叠氮化物反应形成的叠氮化物；酰腈例如通过酸与腈化物如二乙基膦酰基腈化物反应形成的腈化物；或所述酸与碳二亚胺如二环己基碳二亚胺反应形成的产物。优选式III羧酸的反应性衍生物为例如式III羧酸的相应原酸的酯，例如三烷基酯如三甲基或三乙基酯。对其中R3为氢的式III羧酸，适宜的原酸酯为原甲酸三乙酯，且对其中R3为甲基的式III羧酸而言，适宜的原酸酯为原乙酸三乙酯。
在以下适宜的碱存在下，包括：例如碱金属或碱土金属碳酸盐、醇盐、氢氧化物或氢化物，例如碳酸钠、碳酸钾、乙醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠或氢化钾，或有机金属碱，例如烷基锂如正丁基锂或二烷基氨基锂如二异丙基氨基锂、或例如有机胺碱，如吡啶、2，6-二甲基吡啶、可力丁、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、吗啉或二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯存在下，可便利地进行所述反应。
也可在适宜的酸例如无机或有机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸、枸橼酸或马来酸存在下，便利地进行所述反应。
也优选在适宜的惰性溶剂或稀释剂中，例如甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、1，2-二甲氧基乙烷、 N， N-二甲基甲酰胺、 N， N-二甲基乙酰胺、 N-甲基吡咯烷-2-酮、二甲基亚砜或丙酮中，且在例如0至150℃范围内，便利在或接近75℃的温度下，进行所述反应。
从在文献中描述的或从熟练化学家已知的任何基团中，一般可选择适合作为所要保护的基团的保护基团且经常规方法引入。通过如在文献中描述的或熟练化学家已知的适合于除去所述保护基团的任何便利的方法，可除去保护基团，选择这样的方法以便完成除去保护基团而使分子中其它位置的基团受到的干扰最小。
以下给出保护基团的具体实例以用于便利查找，其中“低级”，就好象是例如低级烷基，指的是其优选适用于具有1-4个碳原子的基团。人们应理解这些实例并未包罗无遗。以下给出用于除去保护基团方法的具体实例，同样并未包罗无遗。未具体指明的保护基团的用途和脱除保护基团的方法当然处于本发明范围内。
羧基保护基团可为形成酯的脂肪醇或芳基脂肪醇的残基或形成酯的硅烷醇的残基(所述醇或硅烷醇优选含有1-20个碳原子)。羧基保护基团的实例包括直链或支链(1-12C)烷基(例如异丙基、叔丁基)、低级烷氧基低级烷基(例如甲氧基甲基、乙氧基甲基、异丁氧基甲基)、低级脂肪酰氧基低级烷基(例如乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基)、低级烷氧基羰基氧基低级烷基(例如1-甲氧基羰基氧基乙基、1-乙氧基羰基氧基乙基)、芳基低级烷基(例如苄基、对-甲氧基苄基、邻-硝基苄基、对-硝基苄基、二苯甲基和2-苯并[c]呋喃酮基)、三(低级烷基)甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基)、三(低级烷基)甲硅烷基低级烷基(例如三甲基甲硅烷基乙基)和(2-6C)链烯基(例如烯丙基和乙烯基乙基)。特别适于除去羧基保护基团的方法包括例如酸-、碱-、金属-或酶-催化水解。
羟基保护基团的实例包括低级烷基(例如叔丁基)、低级链烯基(例如烯丙基)、低级链烷酰基(例如乙酰基)、低级烷氧基羰基(例如叔丁氧基羰基)、低级链烯氧基羰基(例如烯丙氧基羰基)、芳基低级烷氧基羰基(例如苄氧基羰基、对-甲氧基苄氧基羰基、邻-硝基苄氧基羰基、对-硝基苄氧基羰基)、三低级烷基甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基)和芳基低级烷基(例如苄基)。
氨基保护基团的实例包括甲酰基、芳烷基(例如苄基和取代的苄基、对-甲氧基苄基、硝基苄基和2，4-二甲氧基苄基和三苯基甲基)、二-对-茴香基甲基和呋喃基甲基、低级烷氧基羰基(例如叔丁氧基羰基)、低级链烯氧基羰基(例如烯丙氧基羰基)、芳基低级烷氧基羰基(例如苄氧基羰基、对-甲氧基苄氧基羰基、邻-硝基苄氧基羰基、对-硝基苄氧基羰基、三烷基甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基)、亚烷基(例如亚甲基)、亚苄基和取代的亚苄基。
适于除去羟基和氨基保护基团的方法包括例如对于基团如对-硝基苄氧基羰基的酸-、碱-、金属-或酶-催化水解，对于基团例如苄基的氢解和对于基团例如邻-硝基苄氧基羰基的光解。
读者可参照Jerry March编著的Advanced Organic Chemistry，第4版，John Wiley & Sons出版(1992)，作为反应条件和试剂的一般指南。读者可参照Green等编著的Protective Groups in OrganicSynthesis，第2版，John Wiley & Sons出版，作为保护基团的一般指南。
通过还原式IV的硝基化合物，可制备式II的 N-苯基-2-氨基苯甲酰胺
一般反应条件包括使用甲酸铵或在催化剂例如金属催化剂如披钯碳存在下使用氢气。或者例如在酸如无机酸或有机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸或乙酸存在下使用铁可进行溶解金属还原。优选伴随加热，例如加热至大约60℃，在有机溶剂(优选为极性质子溶剂)存在下便利地进行所述反应。保护任何官能团且必要时脱除保护。
在标准酰胺键形成条件下，其中可变化基团如上文定义且其中如果必要保护任何官能团，通过使式V的苯胺与式VI的羧酸或其如上文定义的反应性衍生物反应，可制备其中X为-NHCO-的式IV的硝基苯。
Figure C0080749600662
           HO2C-(CH2)q-Q                   VI
一般条件包括使式VI化合物的羧基活化，例如通过在环境温度下于有机溶剂中用卤代试剂(例如草酰氯)处理以形成酰卤，然后使活化的化合物与式V的苯胺反应。保护任何官能团且必要时脱除保护。在非极限温度下，例如在-10至40℃的温度区间内，一般在大约20℃的环境温度下，在有机溶剂(优选为无水极性非质子有机溶剂)存在下，便利地使用碳二亚胺偶合试剂。
在如上文定义的适宜形成酰胺键的条件下，通过使式VII的苯甲酸或如上文定义的其活化衍生物与式VIII的苯胺反应，可制备式V的苯胺。
在如上文定义的适宜形成酰胺键的条件下，通过使式VII的苯甲酸或如上文定义的其活化衍生物与式IX的苯胺反应，也可制备其中X为-NHCO-的式IV的硝基苯。
Figure C0080749600672
如在实施例中阐明的相应的反应用于制备其中X为-CONH-的式IV的硝基苯。
(b)在如上文定义的标准形成酰胺键的条件下，其中可变化的基团如上文中定义且其中必要时保护任何官能团，通过使式X的苯胺与式VI的羧酸或其如上文定义的反应性衍生物反应，可制备其中X为-CONH-的式Ia化合物或其药学上可接受的盐或其体内可裂解的酯，
Figure C0080749600681
            HO2C-(CH2)q-Q                 VI
和：
(i)除去任何保护基团；和
(ii)任选形成药学上可接受的盐或体内可裂解的酯。
优选在如上文定义的适宜的碱存在下，进行所述反应。在适宜的惰性溶剂或稀释剂中，例如四氢呋喃、二氯甲烷、1，2-二甲氧基乙烷、 N， N-二甲基甲酰胺、 N， N-二甲基乙酰胺、 N-甲基吡咯烷-2-酮、二甲基亚砜或丙酮中，且在例如-78至150℃范围内，便利在或接近环境温度的温度下，进行所述反应。
一般在有机溶剂(优选为无水极性非质子有机溶剂)存在下，在非极限温度下，例如在-10至40℃的温度区间内，一般在大约20℃的环境温度下，使用碳二亚胺偶合试剂。
通过在如上文定义的标准条件下相应的式XI硝基化合物，可制备式X的苯胺。
Figure C0080749600682
通过使式XII的 N-苯基-2-氨基苯甲酰胺与式III的羧酸或其反应性衍生物反应，可制备式XI的硝基化合物，其中可变化基团如上文定义且其中如果必要保护任何官能团。
(c)便利地在如上文定义的适当的碱存在下，使式Ia酰胺衍生物烷基化，其中如果适宜R1或Q上的取代基为羟基、巯基或氨基，可制备式Ia化合物，其中R1或在Q上的取代基为(1-6C)烷氧基或取代的(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基或取代的(1-6C)烷基氨基。
优选在适宜的惰性溶剂或稀释剂中，例如卤代溶剂如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳，醚如四氢呋喃或1，4-二噁烷，芳族溶剂如甲苯，或偶极非质子溶剂如 N， N-二甲基甲酰胺、 N， N-二甲基乙酰胺、 N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲基亚砜中，进行所述反应。在例如10至150℃范围内，优选在20至80℃范围内的温度下，便利地进行所述反应。
适宜的烷基化试剂为例如本领域已知的用于以下反应的任何试剂，包括用于羟基烷基化为烷氧基或取代的烷氧基、或用于巯基烷基化为烷硫基、或用于氨基烷基化为烷基氨基或取代的烷基氨基的试剂，例如烷基或取代的烷基卤化物，例如(1-6C)烷基氯化物、溴化物或碘化物或取代的(1-6C)烷基氯化物、溴化物或碘化物，在如上文定义的适宜的碱存在下，在如上文定义的适宜的惰性溶剂或稀释剂中且在例如10至140℃范围内，便利在或接近环境温度的温度下进行。
(d)通过便利在如上文定义的适当的碱存在下，使式Ia的酰胺衍生物与适当的胺反应，其中Q上的取代基为适宜的离去基团，可制备式Ia化合物，其中Q上的取代基为氨基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、取代的(1-6C)烷基氨基、取代的 N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷基氨基或 N-连接的杂环基。
适宜的离去基团为例如卤代基团如氟、氯或溴、(1-6C)烷磺酰氧基如甲磺酰氧基或芳基磺酰氧基如4-甲苯磺酰氧基。
在如上文定义的适宜的惰性稀释剂或载体中且在例如20至200℃范围内，便利在75至150℃范围内的温度下，便利地进行所述反应。
(e)通过使其中R1或Q上的取代基为氨基的式Ia化合物酰基化，可制备式Ia化合物，其中R1或Q上的取代基为(1-6C)链烷酰氨基或取代的(2-6C)链烷酰氨基。
适宜的酰化剂为例如本领域已知的用于把氨基酰化为酰氨基的任何试剂，包括：例如便利在如上定义的适宜的碱存在下的酰卤，例如(1-6C)链烷酰氯或链烷酰溴，在如上定义的适宜的碱存在下的链烷酸酐或混合酸酐，例如(1-6C)链烷酸酐如乙酸酐或链烷酸反应形成的混合酸酐和(1-6C)烷氧基羰基卤，例如(1-6C)烷氧基羰基氯。一般在如上定义的适宜的惰性溶剂或稀释剂中且在例如-30至120℃范围内，便利在或接近环境温度的温度下，进行所述酰化反应。
(f)通过使其中R1或Q上的取代基为氨基的式Ia化合物与(1-6C)链烷磺酸或其活化衍生物反应，可制备式Ia化合物，其中R1或Q上的取代基为(1-6C)链烷磺酰胺基。
适宜的(1-6C)链烷磺酸活化衍生物为例如链烷磺酰卤，例如磺酸和无机酰氯如亚硫酰氯反应形成的链烷磺酰氯。在如上文定义的适宜的碱特别是吡啶存在下，且优选在如上文定义的适宜的惰性溶剂或稀释剂特别是二氯甲烷中，进行所述反应。
(g)通过裂解式Ia化合物，其中适宜的话，R1或Q上的取代基为(1-6C)烷氧基羰基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基氨基、 N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基氨基或(1-6C)烷氧基羰基-(2-6C)链烷酰氨基，可制备式Ia化合物，其中R1或在Q上的取代基为羧基、羧基-(1-6C)烷基、羧基-(1-6C)烷氧基、羧基-(1-6C)烷基氨基、 N-(1-6C)烷基-羧基-(1-6C)烷基氨基或羧基-(2-6C)链烷酰氨基。
按照本领域已知的多种这样的转化方法中的任何一种，可便利地进行裂解反应。通过在酸性或碱性条件下水解，可进行所述反应。适宜的碱为例如碱金属、碱土金属或铵的碳酸盐或氢氧化物，例如碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化铵。反应优选在水和适宜的溶剂或稀释剂例如甲醇或乙醇存在下进行。反应便利在10至150℃范围内的温度下，优选在或接近环境温度下进行。
(h)便利地在如上定义的适宜的碱存在下，通过使式XIII化合物与适宜的胺或杂环反应，其中X、R2、R3、n、q和Q具有任何在上文中定义的含义且Z为适宜的离去基团，可制备式Ia化合物，其中R1为氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基或杂环基-(1-6C)烷基。
Figure C0080749600711
适宜的离去基团Z为例如卤代基团如氟、氯或溴、(1-6C)链烷磺酰氧基如甲磺酰氧基或芳基磺酰氧基如4-甲苯磺酰氧基。
在如上文定义的适宜的惰性稀释剂或载体存在下且在例如20至200℃范围内，便利在50至150℃范围内的温度下，便利地进行所述反应。
以下生物试验和实施例用于阐明本发明。
生物试验
以下试验能够用于测量本发明化合物的p38激酶抑制作用、TNF抑制作用和抗关节炎作用。
体外酶试验
评价本发明化合物抑制酶p38激酶的能力。测定受试化合物抗所述酶的p38α和p38β中每个同种型的活性。
使用与由J.Han等， Journal of Biological Chemistry，1996， 271，2886-2891公开的那些方法的类似方法，从Image克隆45578( Genomics，1996， 33，151)分离人重组MKK6(GenBank Accession NumberG1209672)且用于产生以pGEX载体中的GST融合蛋白形式存在的蛋白质。使用与由J.Han等， Biochimica et Biophysica Acta，1995， 1265，224-227和Y.Jiang等， Journal of Biological Chemistry，1996， 271，17920-17926描述的那些方法的类似方法，应用设计用于人p38α和p38β基因的5’和3’端的寡核苷酸，分别经PCR扩增人类淋巴母细胞cDNA(GenBank Accession Number GM1416)和人胎儿脑cDNA[使用Gibco superscript cDNA合成试剂盒，从mRNA(Clontech，目录6525-1号)合成]，分离p38α(GenBank Accession Number G529039)和p38β(GenBank Accession Number G1469305)。
在PET载体中的大肠杆菌上表达两种p38蛋白同种型。人重组p38α和p38β同种型作为5’c-myc，6His标记的蛋白产生。使用标准方案纯化MKK6和p38蛋白：使用谷胱甘肽琼脂糖凝胶柱纯化GSTMKK6且使用镍螯合物柱纯化p38蛋白。
使用前在30℃下经与MKK6温育3小时使p38酶活化。未活化的表达MKK6的大肠杆菌保留足够的活性以充分活化p38的两种同种型。活化温育液包含与MKK6(10μl，1mg/ml)、“激酶缓冲液”[100μl；pH 74缓冲液，包含Tris(50mM)、EGTA(0.1mM)、原钒酸钠(0.1mM)和β-巯基乙醇(0.1％)]和MgATP(30μl的50mM Mg(OCOCH3)2和0.5mM ATP)一起的p38α(10μl，10mg/ml)或p38β(10μl，5mg/ml)。这产生足以用于3个微量滴定板的活化的p38酶。
将受试化合物溶解于DMSO中并把10μl在“激酶缓冲液”中的1∶10稀释的样品加入到微量滴定板上的一个孔中。对于单一给药试验，在10μM下试验化合物。然后加入“激酶试验混合液”[30μl；包含髓鞘碱性蛋白(Gibco BRL目录号1322B-010；1ml的3.33mg/ml在水中的溶液)、活化的p38酶(50μl)和“激酶缓冲液”(2ml)]，随后加入“标记的ATP”[10μl；包含50μM ATP、0.1μCi33PATP(Amersham国际目录号BF1000)和50mM Mg(OCOCH3)2]。伴随温和搅拌，在室温下温育板。将包含p38α的板温育90分钟且将包含p38β的板温育45分钟。通过加入50μl的20％三氯乙酸(TCA)终止温育。经p38激酶使沉淀的蛋白磷酸化且评价受试化合物抑制该磷酸化的能力。使用Canberra Packard Unifilter过滤所述板并用2％TCA洗涤，过夜干燥并于Top Count闪烁计数器上计数。
最初在单一剂量下试验受试化合物且再次试验活性化合物以便测定IC50值。
体外基于细胞的试验
(i) PBMC
经使用人外周血单核细胞，当用脂多糖刺激时该单核细胞合成和分泌TNFα，评价本发明化合物抑制TNFα生成的能力。
从经密度离心(LymphoprepTM；Nycomed)的肝素化(10单位/ml肝素)人血中分离外周血单核细胞(PBMC)。将单核细胞重悬浮于培养基[用50单位/ml青霉素、50μg/ml链霉素、2mM谷氨酰胺和1％热去活化的人AB血清(Sigma H-1513)补充的RPMI 1640培养基(Gibco)]中。在50mM浓度下将化合物溶解于DMSO中，在培养基中按1∶100稀释且随后在含有1％DMSO的培养基中连续稀释。于37℃下，在湿润(5％CO2/95％空气)温育器(Falcon 3072；96孔平底组织培养板)中，与20μl变化浓度的受试化合物(三份培养物)或含有1％DMSO的20μl培养基(对照孔)一起将PBMCs(在160μl培养基中2.4×105细胞)温育30分钟。将20μl溶解于培养基中的脂多糖[LPS大肠杆菌0111：B4(Sigma L-4130)，最终浓度10μg/ml]加入到合适的孔中。把20μl培养基加入到“单独培养基”的对照孔中。在每一个96孔板上包括六个“单独LPS”和四个“单独培养基”对照。在每一试验中包括变化浓度的已知TNFα抑制剂，即PDE IV型酶抑制剂(例如，参见Semmler，J.Wachtel.H和Endres，S.， Int.J.Immunopharmac.(1993)， 15(3)，409-413)或前TNFα转化酶抑制剂(例如，参见McGeehan，G.M.等 Nature(1994)， 370，558-561)。于37℃(湿润温育器)下，将板温育7小时，之后从每孔中移出100μl上清液且在-70℃下贮存(96孔圆底板；Corning 25850)。使用人TNFα ELISA(参见WO 92/10190和Frederick M.Ausbel等， Current Protocols in Molecular Biology，第2卷，John Wiley and Sons公司)，在每一样品中测定TNFα水平。
Figure C0080749600741
(ii)人全血
在人全血试验中，也评价本发明化合物抑制TNFα生成的能力。当用LPS刺激时，人全血分泌TNFα。该血的性质形成用作化合物次级试验的测试的基础，所述化合物在PBMC试验中显示活性。
从志愿者得到肝素化(10单位/ml)人血。将160μl全血加入到96孔圆底板(Corning 25850)中。将化合物溶解且在以上详细描述的用50单位/ml青霉素、50μg/ml链霉素和2mM谷氨酰胺补充的RPMI 1640培养基(Gibco)中连续稀释。将20μl每一试验浓度加入到合适的孔(三份培养物)中。将20μl用抗生素和谷氨酰胺补充的RPMI 1640培养基加入到对照孔中。于37℃(湿润温育器)下，将板温育30分钟，然后加入20μl LPS(最终浓度10μg/ml)。向对照孔中加入RPMI1640培养基。在每一个板上包括六个“单独LPS”和四个“单独培养基”对照。在每一试验中包括已知的TNFα合成/分泌抑制剂。于37℃(湿润温育器)下，将板温育6小时。把板离心(2000rpm下离心10分钟)且移去100μl血浆并在-70℃下贮存(Corning 25850板)。经ELISA测量TNFα水平(参见WO 92/10190和Frederick M.Ausbel等，Current Protocols in Molecular Biology，第2卷，John Wiley and Sons公司)。从R & D系统(目录号MAB610抗人TNFα包被抗体、BAF210生物素化抗人TNFα检测抗体)得到在ELISA中使用的成对抗体。
体内/体外评价
在大鼠或小鼠上评价本发明化合物作为体内TNFα抑制剂的能力。简言之，经适当的途径例如经口服(p.o.)、腹膜内(i.p.)或皮下(s.c.)将化合物(6只大鼠)或药物溶媒(10只大鼠)给予多组雄性WistarAlderley Park(AP)大鼠(180-210g)。90分钟后使用升高浓度的CO2处死大鼠且借助将后腔静脉将血放出到5单位肝素钠/ml血中。立即将血样置于冰上且于4℃下在2000rpm下离心10min，并在-20℃下把收集的血浆冷冻以用于随后它们对经LPS刺激人血TNFα产生的作用的试验。融化大鼠血浆样品并把175μl的每一种样品加入到96孔圆底板(Corning 25850)的一组格式孔中。然后将50μl肝素化人血加入到每孔中，混合且在37℃下把板温育30min(湿润温育器)。将LPS(25μl；最终浓度10μl/ml)加入到这些孔中并继续温育另外5.5小时。用25μl培养基单独温育对照孔。然后在2000rpm下将这些板离心10min且把200μl上清液转移至96孔板上并在-20℃下冷冻以用于随后经ELISA分析TNF浓度。
经所指明的软件的数据分析对每一个化合物/剂量计算：
或者，在以上方法中用小鼠代替大鼠。
作为抗关节炎药物的试验
如下试验化合物作为抗关节炎药物的活性。Trentham等[1]显示酸溶性天然II型胶原在大鼠上是致关节炎的；当给予Freunds氏未完全佐剂时，引起多关节炎。这目前称作胶原诱导的关节炎(CIA)且在小鼠和灵长类动物上能够诱导相似的症状。最近研究已显示抗TNF单克隆抗体[2]和TNF受体-IgG融合蛋白[3]改善已建立的CIA，表明TNF在CIA病理生理学中起重要作用。此外，在最近的类风湿性关节炎临床试验中报道的抗TNF单克隆抗体的显著效力表明TNF在慢性炎性疾病中起主要作用。因此，如在参考文献2和3中描述的在DBA/1小鼠上的CIA为第三种模型，其能够用于证实化合物的抗关节炎活性。也参照文献4。
1.Trentham，D.E.等，(1977) J.Exp.Med.， 146，857。
2.Williams，R.O.等，(1992) Proc.Natl.Acad.Sci.， 89，9784。
3.Williams，R.O.等，(1995) Immunology， 84，433。
4.Badger，M.B.等，(1996) The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics， 279，1453-1461。
尽管如所期待的那样，式Ia化合物的药理性质随结构变化而变化，在最高可达10μM的浓度下，一般式Ia化合物对p38α和/或p38β给出大于30％的抑制率。在本发明受试化合物的有效剂量下，未观察到生理学上不可接受的毒性。
借助实施例：
(i)6-[ N-(3-二甲基氨基丙基)- N-甲基氨基]-3-[2-甲基-5-(2-吗啉基吡啶-4-基羰基氨基)苯基]-3，4-二氢喹唑啉-4-酮对p38α具有大约0.2μM的IC50且对人全血试验具有大约2μM的IC50；
(ii)6-[ N-(3-二甲基氨基丙基)- N-甲基氨基]-3-[5-(2-吗啉基吡啶-4-基羰基氨基)苯基]-3，4-二氢喹唑啉-4-酮对p38α具有大约0.05μM的IC50且对人全血试验具有大约5μM的IC50；和
(iii)8-[ N-(3-二甲基氨基丙基)- N-甲基氨基]-3-[2-甲基-5-(2-吗啉基吡啶-4-基羰基氨基)苯基]-3，4-二氢喹唑啉-4-酮对p38α具有大约0.1μM的IC50且对人全血试验具有大约7μM的IC50。
本发明另一方面提供药用组合物，其包含与药学上可接受的稀释剂或载体结合的如在上文中定义的式Ia或Ib酰胺衍生物或其药学上可接受的盐或体内可裂解的酯或者选自以下的酰胺衍生物，包括：3-(5-苯甲酰氨基-2-甲基苯基)-2-甲基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮、3-[5-(4-甲基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-2-甲基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮和3-[5-(4-甲氧基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-2-甲基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮。
本发明组合物可以以适宜于口服用途(例如作为片剂、锭剂、硬或软胶囊剂、水或油混悬剂、乳剂、可分散粉剂或颗粒剂、糖浆剂或酏剂)、局部用途(例如作为霜剂、软膏剂、凝胶剂、或水或油溶液剂或混悬剂)、吸入给药(例如作为粉剂或液体气溶胶)、吹入给药(例如作为粉剂)或非肠道给药(例如作为用于静脉、皮下或肌内给药的灭菌水或油溶液剂或作为直肠给药的栓剂)的形式存在。
使用本领域熟知的常规药用赋形剂，根据常规方法可得到本发明的组合物。因此，打算口服用途的组合物可包含例如一或多种着色剂、甜味剂、矫味剂和/或防腐剂。
与一或多种产生单一剂型的赋形剂混合的活性成分的量将必须依所治疗的宿主和具体的给药途径而变化。例如，打算用于口服给予人的制剂一般包含例如0.5mg至0.5g的活性药物，并与适当的且便利量的赋形剂一起配制，赋形剂可在占总组合物的大约5至大约98％(重量)范围内变化。
按照熟知的医疗原则，用于治疗或预防目的的式Ia化合物的剂量的大小将自然随疾病的性质和严重性、动物或患者的年龄和性别和给药途径而变化。
在使用用于治疗或预防目的的式Ia化合物中，一般给予使人们接受在例如每kg体重0.5mg至75mg范围内的每天剂量，如果需要以分开的剂量给予。当使用非肠道途径时通常给予较低的剂量。因此，例如对于静脉给药，通常使用在例如每kg体重0.5mg至30mg范围内的剂量。同样对于吸入给药，使用在例如每kg体重0.5mg至25mg范围内的剂量。然而口服给药为优选，特别是以片剂形式给药。一般单位剂型将包含大约1mg至500mg的本发明化合物。
本发明另一方面提供如在上文中定义的用于经医疗方法治疗人或动物的方法的式Ia酰胺衍生物或其药学上可接受的盐或体内可裂解的酯。
本发明另一方面，提供如在上文中定义的式Ia或Ib酰胺衍生物或其药学上可接受的盐或体内可裂解的酯或者选自以下的酰胺衍生物在制备用于治疗经细胞因子介导的疾病或医学症状的药物中的用途，包括：3-(5-苯甲酰氨基-2-甲基苯基)-2-甲基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮、3-[5-(4-甲基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-2-甲基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮和3-[5-(4-甲氧基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-2-甲基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮。
在本发明另一方面，提供治疗经细胞因子介导的疾病或医学症状的方法，该方法包括：给予温血动物有效量的如在上文中定义的式Ia或Ib酰胺衍生物或其药学上可接受的盐或体内可裂解的酯或者选自以下的酰胺衍生物，包括：3-(5-苯甲酰氨基-2-甲基苯基)-2-甲基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮、3-[5-(4-甲基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-2-甲基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮和3-[5-(4-甲氧基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-2-甲基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮。
在本发明另一方面，提供如在上文中定义的式Ia酰胺衍生物或其药学上可接受的盐或体内可裂解的酯或者选自以下的酰胺衍生物在制备用于治疗经TNF、IL-1、IL-6或IL-8介导的疾病或医学症状的药物中的用途，包括：3-(5-苯甲酰氨基-2-甲基苯基)-2-甲基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮、3-[5-(4-甲基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-2-甲基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮和3-[5-(4-甲氧基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-2-甲基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮。
在本发明另一方面，提供治疗经TNF、IL-1、IL-6、IL-8介导的疾病或医学症状的方法，该方法包括：给予温血动物有效量的如在上文中定义的式Ia或Ib酰胺衍生物或其药学上可接受的盐或体内可裂解的酯或者选自以下的酰胺衍生物，包括：3-(5-苯甲酰氨基-2-甲基苯基)-2-甲基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮、3-[5-(4-甲基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-2-甲基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮和3-[5-(4-甲氧基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-2-甲基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮。
在本发明另一方面，提供如在上文中定义的式Ia酰胺衍生物或其药学上可接受的盐或体内可裂解的酯或者选自以下的酰胺衍生物在制备用于治疗经TNF介导的疾病或医学症状的药物中的用途，包括：3-(5-苯甲酰氨基-2-甲基苯基)-2-甲基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮、3-[5-(4-甲基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-2-甲基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮和3-[5-(4-甲氧基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-2-甲基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮。
在本发明另一方面，提供治疗经TNF介导的疾病或医学症状的方法，该方法包括：给予温血动物有效量的如在上文中定义的式Ia酰胺衍生物或其药学上可接受的盐或体内可裂解的酯或者选自以下的酰胺衍生物，包括：3-(5-苯甲酰氨基-2-甲基苯基)-2-甲基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮、3-[5-(4-甲基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-2-甲基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮和3-[5-(4-甲氧基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-2-甲基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮。
在本发明另一方面中提供如在上文中定义的式Ia酰胺衍生物或其药学上可接受的盐或体内可裂解的酯或者选自以下的酰胺衍生物在制备用于抑制TNF、IL-1、IL-6或IL-8的药物中的用途，包括：3-(5-苯甲酰氨基-2-甲基苯基)-2-甲基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮、3-[5-(4-甲基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-2-甲基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮和3-[5-(4-甲氧基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-2-甲基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮。
在本发明另一方面，提供抑制TNF、IL-1、IL-6或IL-8的方法，该方法包括：给予温血动物有效量的如在上文中定义的式Ia酰胺衍生物或其药学上可接受的盐或体内可裂解的酯或者选自以下的酰胺衍生物，包括：3-(5-苯甲酰氨基-2-甲基苯基)-2-甲基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮、3-[5-(4-甲基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-2-甲基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮和3-[5-(4-甲氧基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-2-甲基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮。
在本发明另一方面，提供如在上文中定义的式Ia酰胺衍生物或其药学上可接受的盐或体内可裂解的酯或者选自以下的酰胺衍生物在制备用于抑制TNF的药物中的用途，包括：3-(5-苯甲酰氨基-2-甲基苯基)-2-甲基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮、3-[5-(4-甲基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-2-甲基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮和3-[5-(4-甲氧基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-2-甲基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮。
在本发明另一方面，提供抑制TNF的方法，该方法包括：给予温血动物有效量的如在上文中定义的式Ia酰胺衍生物或其药学上可接受的盐或体内可裂解的酯或者选自以下的酰胺衍生物，包括：3-(5-苯甲酰氨基-2-甲基苯基)-2-甲基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮、3-[5-(4-甲基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-2-甲基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮和3-[5-(4-甲氧基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-2-甲基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮。
在本发明另一方面，提供如在上文中定义的式Ia酰胺衍生物或其药学上可接受的盐或体内可裂解的酯或者选自以下的酰胺衍生物在制备用于治疗经p38激酶介导的疾病或医学症状的药物中的用途，包括：3-(5-苯甲酰氨基-2-甲基苯基)-2-甲基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮、3-[5-(4-甲基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-2-甲基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮和3-[5-(4-甲氧基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-2-甲基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮。
在本发明另一方面，提供治疗经p38激酶介导的疾病或医学症状的方法，该方法包括：给予温血动物有效量的如在上文中定义的式Ia酰胺衍生物或其药学上可接受的盐或体内可裂解的酯或者选自以下的酰胺衍生物，包括：3-(5-苯甲酰氨基-2-甲基苯基)-2-甲基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮、3-[5-(4-甲基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-2-甲基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮和3-[5-(4-甲氧基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-2-甲基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮。
在本发明另一方面，提供式Ia酰胺衍生物或其药学上可接受的盐或体内可裂解的酯或者选自以下的酰胺衍生物在制备用于产生p38激酶抑制作用的药物中的用途，包括：3-(5-苯甲酰氨基-2-甲基苯基)-2-甲基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮、3-[5-(4-甲基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-2-甲基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮和3-[5-(4-甲氧基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-2-甲基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮。
在本发明另一方面，提供给出p38激酶抑制作用的方法，该方法包括：给予温血动物有效量的如在上文中定义的式Ia酰胺衍生物或其药学上可接受的盐或体内可裂解的酯或者选自以下的酰胺衍生物，包括：3-(5-苯甲酰氨基-2-甲基苯基)-2-甲基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮、3-[5-(4-甲基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-2-甲基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮和3-[5-(4-甲氧基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-2-甲基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮。
在本发明另一方面，提供如在上文中定义的式Ia酰胺衍生物或其药学上可接受的盐或体内可裂解的酯或者选自以下的酰胺衍生物在制备用于治疗类风湿性关节炎、哮喘、应激性肠疾病、多发性硬化、AIDS、脓毒性休克、局部缺血性心脏病或牛皮癣的药物中的用途，包括：3-(5-苯甲酰氨基-2-甲基苯基)-2-甲基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮、3-[5-(4-甲基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-2-甲基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮和3-[5-(4-甲氧基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-2-甲基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮。
在本发明另一方面，提供治疗类风湿性关节炎、哮喘、应激性肠疾病、多发性硬化、AIDS、脓毒性休克、局部缺血性心脏病或牛皮癣的方法，该方法包括：给予温血动物有效量的如在上文中定义的式Ia酰胺衍生物或其药学上可接受的盐或体内可裂解的酯或者选自以下的酰胺衍生物，包括：3-(5-苯甲酰氨基-2-甲基苯基)-2-甲基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮、3-[5-(4-甲基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-2-甲基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮和3-[5-(4-甲氧基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-2-甲基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮。
本发明化合物可与其它药物和用于治疗从抑制细胞因子特别是TNF和IL-1中受益的疾病状态的疗法联合使用。例如，式Ia化合物能够与在治疗类风湿性关节炎、哮喘、应激性肠疾病、多发性硬化、AIDS、脓毒性休克、局部缺血性心脏病、牛皮癣和在本说明书中早先提及的其它的疾病状态中所使用的药物和疗法联合使用。
例如，借助它们的抑制细胞因子的能力，式Ia化合物在治疗某些炎性和非炎性疾病中是有价值的，这些疾病目前用抑制环加氧酶的非甾体抗炎药物(NSAID)例如吲哚美辛、酮咯酸、乙酰水杨酸、布洛芬、舒林酸、托美丁和吡罗昔康治疗。式I化合物与NSAID联合给药能够导致减少后一药物产生治疗作用所需要的量。因而减少来自NSAID的可能的不良副作用例如胃肠道作用。因此本发明另一方面提供药用组合物，该组合物包含与环加氧酶抑制性非甾体抗炎药结合或混合的式Ia酰胺衍生物或其药学上可接受的盐或体内可裂解的酯和药学上可接受的稀释剂或载体。
本发明化合物也可与抗炎药物例如酶5-脂氧化酶抑制剂一起使用。
式Ia化合物也可与抗关节炎药物例如金、甲氨蝶呤、甾族化合物和青霉胺(penicillinamine)联合用于治疗症状例如类风湿性关节炎。
本发明化合物也可与软骨保护、抗降解和/或修复药物例如Diacerhein、透明质酸制剂例如Hyalan、Rumalon、Arteparon和葡糖胺盐例如Antril一起给予降解疾病例如骨关节炎。
式Ia化合物可与抗哮喘药物例如支气管舒张剂和白三烯拮抗剂联合用于治疗哮喘。
如果作为固定剂量配制时，这样的联合产物使用在此描述的剂量范围内的本发明化合物和在批准剂量范围内的其它的药学活性药物。当联合制剂不适宜时，可以顺序使用。
尽管式Ia化合物主要是作为用于温血动物(包括人)的治疗药物起作用，当需要其抑制细胞因子的作用时，它们也是有用的。因此，它们用作开发新的生物试验和寻找新的药物的药理标准。
在以下非限制性实施例中阐明本发明，其中，除非另外指明：
(i)在环境温度下进行操作，即在17至25℃的范围内且在惰性气体例如氩气的气氛中，除非另外指明；
(ii)通过真空旋转蒸发进行蒸发且经过滤除去残余的固体后进行操作步骤；
(iii)在从E.Merck，Darmstadt，德国得到的Merck Kiesegel硅胶(Art.9385)或Merck Lichroprep RP-18(Art.9303)反相硅胶进行柱层析(通过快速方法)和中压液相层析(MPLC)，或者在C18反相硅胶，例如Dynamax C-1860制备型反相柱上进行高压液相层析(HPLC)；
(iv)收率仅作为说明而给出且不必为可得到的最大值；
(v)通常式Ia的最终产物具有满意的微量分析结果且经核磁共振(NMR)谱和/或质谱技术确证它们的结构；使用Plateform分光计，得到快速原子轰击(FAB)质谱数据，且适当时，收集正离子数据或负离子数据；在δ标度下，测量NMR化学位移值[使用在300MHz场强度下操作的Varian Cemini 2000分光计或使用在250MHz场强度下操作的Bruker AM 250分光计，测定质子核磁共振谱]；以下缩写已被使用：s，单峰；d，双峰；t，三重峰；m，多重峰；br，宽峰；
(vi)中间体一般未充分鉴定且经薄层层析法、HPLC、红外(IR)和/或NMR分析评价纯度；
(vii)熔点未校正且使用Mettler SP 62自动熔点仪或油浴装置测定；从常规有机溶剂例如单独或混合的乙醇、甲醇、丙酮、乙醚或己烷中结晶后，测定式Ia的最终产物的熔点；和
(viii)以下缩写已被使用：
DMF                              N，N-二甲基甲酰胺
DMSO                             二甲基亚砜
实施例1
3-(5-苯甲酰氨基-2-氯代苯基)-7-甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮
将原甲酸三乙酯(0.189ml)加入到搅拌着的 N-(5-苯甲酰氨基-2-氯代苯基)-2-氨基-4-甲氧基苯甲酰胺(0.15g)、乙醇(10ml)和冰乙酸(0.022ml)的混合物中并把生成的混合物加热至70℃反应16小时。蒸发混合物。在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配残余物。干燥(MgSO4)有机相且蒸发，并在乙酸乙酯和乙醚的混合物中研磨残余物。在离子交换柱(isolute SCX柱来自International Sorbent TechnologyLimited，Hengoed，Mid-Glamorgan，UK)上经柱层析法进一步纯化如此得到的物质，最初使用甲醇，然后使用甲醇和饱和氢氧化铵水溶液的99∶1混合物作为洗脱液。因此得到标题化合物(0.054g)；NMR谱：(DMSOd6)3.92(s，3H)，7.12-7.22(m，2H)，7.48-7.6(m，3H)，7.68(d，1H)，7.88-8.0(m，3H)，8.04-8.12(m，2H)，8.28(m，1H)，10.06(s，1H)；质谱：M+H+406和408。
如下制备用作原料的 N-(5-苯甲酰氨基-2-氯代苯基)-2-氨基-4-甲氧基苯甲酰胺：
将苯甲酰氯(5.2ml)加入到已冷却至0℃的搅拌着的2，4-二氨基氯代苯(6.42g)、三乙胺(12.5ml)和二氯甲烷(100ml)的混合物中。使混合物温热至环境温度并搅拌16小时。蒸发混合物并在饱和碳酸氢钠水溶液中研磨残余物。分离生成的固体，用水和异己烷依次洗涤并于55℃下真空干燥。因此得到为固体的 N-(3-氨基-4-氯代苯基)苯甲酰胺(10.38g)；NMR谱：(DMSOd6)5.32(s，2H)，6.9(m，1H)，7.1(d，1H)，7.37(d，1H)，7.52(m，3H)，7.9(d，2H)，10.05(s，1H)。
将草酰氯(0.781ml)滴加入到已冷却至0℃的搅拌着的4-甲氧基-2-硝基苯甲酸(1.6g)、DMF(几滴)和二氯甲烷(30ml)的混合物中。使混合物温热至环境温度并搅拌4小时。蒸发混合物。将残余物溶于二氯甲烷(10ml)中并滴加入到搅拌着的 N-(3-氨基-4-氯代苯基)苯甲酰胺(2.0g)、三乙胺(2.49ml)和二氯甲烷(30ml)的混合物中。在环境温度下，把生成的混合物搅拌16小时。分离沉淀，用1N盐酸水溶液和用甲醇洗涤并在40℃下真空干燥。因此得到 N-(5-苯甲酰氨基-2-氯代苯基)-4-甲氧基-2-硝基苯甲酰胺(2.49g)；NMR谱：(DMSOd6)3.9(s，3H)，7.39(d，1H)，7.47-7.62(m，5H)，7.72(d，1H)，7.78(d，1H)，7.97(d，2H)，8.14(s，1H)，10.28(s，1H)，10.46(s，1H)；质谱：M+H+426和428。
将铁粉(2.79g)加入到搅拌着的一份(2.13g)如此得到物质在乙醇(100ml)、水(20ml)和乙酸(4ml)的混合物中的悬浮液中。搅拌该混合物并加热至回流6小时。将混合物冷却至环境温度。加入水(50ml)并通过加入碳酸钠使生成的混合物碱化。过滤混合物并蒸发滤液。在水中研磨残余物。分离生成的固体并在40℃下真空干燥。因此得到所要求的物质(0.911g)；NMR谱：(DMSOd6)3.72(s，3H)，6.09(d，1H)，6.27(s，1H)，6.62(s，2H)，7.45-7.61(m，4H)，7.66-7.72(m，2H)，7.95(d，2H)，8.07(s，1H)，9.52(s，1H)，10.37(s，1H)；质谱：M+H+396和398。
实施例2
3-(5-苯甲酰氨基-2-氯代苯基)-7-甲氧基-2-甲基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮
使用与在实施例1中描述的类似方法，使原乙酸三乙酯与 N-(5-苯甲酰氨基-2-氯代苯基)-2-氨基-4-甲氧基苯甲酰胺反应。将如此得到的物质经isolute SCX离子交换柱上的柱层析法纯化，最初使用甲醇，然后使用甲醇和饱和氢氧化铵水溶液的99∶1混合物作为洗脱液。因此以27％收率得到标题化合物；NMR谱：(DMSOd6)2.15(s，3H)，3.91(s，3H)，7.09-7.14(m，2H)，7.46-7.6(m，3H)，7.71(d，1H)，7.87-8.06(m，5H)，10.57(s，1H)；质谱：M+H+420和422。
实施例3
适当的话使用与在实施例1或实施例2中描述的类似方法，使合适的2-氨基苯甲酰胺与原甲酸三乙酯或原乙酸三乙酯反应，得到在表1中描述的化合物。
                          表1
Figure C0080749600861
编号                     (R1)m  (R2)n R3   备注
    1  6-[ N-(3-二甲基氨基丙基)- N-甲基氨基] 6-甲基 氢     a
    2  6-[ N-(3-二甲基氨基丙基)- N-甲基氨基] 6-甲基 甲基     b
    3  6-[ N-(3-二甲基氨基丙基)- N-甲基氨基] 氢 氢     c
    4  6-[ N-(3-二甲基氨基丙基)- N-甲基氨基] 氢 甲基     d
    5  6-(4-甲基哌嗪-1-基) 6-甲基 氢     e
    6  6-(4-甲基哌嗪-1-基) 6-甲基 甲基     f
    7  6-(4-甲基哌嗪-1-基) 氢 氢     g
    8  6-(4-甲基哌嗪-1-基) 氢 甲基     h
    9  8-[ N-(3-二甲基氨基丙基)- N-甲基氨基] 6-甲基 氢     i
   10  6-[ N-(3-甲基氨基丙基)- N-甲基氨基] 6-甲基 氢     j
备注
a)产物给出以下数据：NMR谱：(DMSOd6)1.73-1.83(m，2H)，1.88(s，3H)，2.23(s，6H)，2.26-2.34(m，2H)，3.07(s，3H)，3.44-3.55(m，6H)，3.67-3.71(m，4H)，7.0(d，1H)，7.09(s，1H)，7.19(d，1H)，7.31(d，1H)，7.43(s，1H)，7.54(s，1H)，7.66(d，1H)，7.75(d，2H)，8.23(d，1H)，8.69(s，1H)；质谱：M+H+556。
如下制备用作原料的 N-[2-甲基-5-(2-吗啉基吡啶-4-基羰基氨基)苯基]-2-氨基-5-[ N-(3-二甲基氨基丙基)- N-甲基氨基]苯甲酰胺：
将三乙胺(31.8ml)加入到搅拌着的4-甲基-3-硝基苯胺(15.8g)、2-氯代吡啶-4-碳酰氯(20g)和二氯甲烷(1升)的混合物中并在环境温度下把生成的混合物搅拌16小时。分离沉淀，用饱和碳酸氢钠水溶液和用二氯甲烷洗涤并于40℃下真空干燥。因此得到2-氯- N-(4-甲基-3-硝基苯基)吡啶-4-甲酰胺(10.2g)。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机滤液，干燥(MgSO4)并蒸发。在二氯甲烷中研磨残余物并分离生成的固体且于40℃下真空干燥。因此得到2-氯- N-(4-甲基-3-硝基苯基)吡啶-4-甲酰胺的第二批产物(8.13g)；NMR谱：(DMSOd6)2.48(s，3H)，7.51(d，1H)，7.86(m，1H)，7.96(m，2H)，8.49(m，1H)，8.64(m，1H)，10.85(s，1H)；质谱：M+H+292和294。
将如此产生的吡啶-4-甲酰胺和吗啉(250ml)的混合物搅拌且加热至100℃反应18小时。把混合物倾入到水(250ml)中并搅拌10分钟。加入二氯甲烷(30ml)并把生成的混合物搅拌30分钟。分离生成的固体，用二氯甲烷洗涤并于40℃下在真空烘箱中干燥18小时。因此得到 N-(4-甲基-3-硝基苯基)-2-吗啉基吡啶-4-甲酰胺(17.34g)；NMR谱：(DMSOd6)2.48(s，3H)，3.52(m，4H)，3.71(m，4H)，7.1(d，1H)，7.25(s，1H)，7.49(d，1H)，7.97(m，1H)，8.29(m，1H)，8.49(m，1H)，10.62(s，1H)；质谱：M+H+343。
在一个大气压的氢气下，将一份如此得到的物质(8.5g)、5％披钯碳催化剂(0.85g)和甲醇(600ml)的混合物搅拌18小时。加入二氯甲烷(400ml)并经硅藻土过滤反应混合物。蒸发滤液，得到 N-(3-氨基-4-甲基苯基)-2-吗啉基吡啶-4-甲酰胺(6.41g)；NMR谱：(DMSOd6)2.01(s，3H)，3.52(m，4H)，3.73(m，4H)，4.83(s，2H)，6.78(d，1H)，6.84(d，1H)，7.04-7.08(m，2H)，7.2(s，1H)，8.24(d，1H)，9.95(s，1H)；质谱：M+H+313。
将草酰氯(0.55g)滴加入到已冷却至0℃的搅拌着的5-氯-2-硝基苯甲酸(0.726g)、DMF(几滴)和二氯甲烷(25ml)的混合物中。使混合物温热至环境温度并搅拌5小时。蒸发混合物。将残余物溶于二氯甲烷(10ml)中并滴加入到搅拌着的 N-(3-氨基-4-甲基苯基)-2-吗啉基吡啶-4-甲酰胺(0.933g)、三乙胺(1.12ml)和二氯甲烷(25ml)的混合物中。在环境温度下，把混合物搅拌16小时。分离生成的沉淀，依次用水、二氯甲烷和乙醚洗涤并于40℃下真空干燥。因此得到 N-[2-甲基-5-(2-吗啉基吡啶-4-基羰基氨基)苯基]-5-氯-2-硝基苯甲酰胺(1.12g)；NMR谱：(DMSOd6)2.23(s，3H)，3.5-3.54(m，4H)，3.69-3.73(m，4H)，7.12(d，1H)，7.2-7.25(m，2H)，7.58(d，1H)，7.81(d，1H)，7.87-7.9(m，2H)，8.15(d，1H)，8.26(d，1H)；质谱：M+H+496和498。
将一份如此得到的物质(0.2g)和 N-(3-二甲基氨基丙基)- N-甲基胺(1.5ml)的混合物搅拌并加热至100℃反应16小时。把混合物冷却并倾入到水中。分离生成的沉淀，依次用水和乙醚洗涤并于40℃下真空干燥。因此得到 N-[2-甲基-5-(2-吗啉基吡啶-4-基羰基氨基)苯基]-5-[ N-(3-二甲基氨基丙基)- N-甲基氨基]-2-硝基苯甲酰胺(0.223g)；NMR谱：(DMSOd6)1.62-1.74(m，2H)，2.12(s，6H)，2.18-2.26(m，5H)，3.08(s，3H)，3.50-3.54(m，6H)，3.69-3.71(m，4H)，6.75(s，1H)，6.84(s，1H)，7.12(d，1H)，7.2(d，1H)，7.26(s，1H)，7.68(d，1H)，7.9(s，1H)，8.04(d，1H)，8.26(d，1H)，9.82(s，1H)，10.04(s，1H)；质谱：M+H+576。
在一个大气压的氢气下，搅拌如此得到的物质、10％披钯碳(0.02g)和甲醇(15ml)的混合物。在吸氢停止后，经硅藻土过滤除去催化剂并蒸发滤液。因此得到所要求的原料(0.15g)；质谱：M+H+546。
a)产物给出以下数据：NMR谱：(DMSOd6)1.58-1.7(m，2H)，1.97(s，3H)，2.06(s，3H)，2.12(s，6H)，2.23(t，2H)，2.96(s，3H)，3.39-3.48(m，2H)，3.48-3.52(m，4H)，3.68-3.71(m，4H)，7.08(d，1H)，7.15(s，1H)，7.22(s，1H)，7.32(m，1H)，7.42(d，1H)，7.51(d，1H)，7.67(s，1H)，7.74(d，1H)，8.26(d，1H)，10.42(s，1H)；质谱：M+H+570。
b)产物给出以下数据：NMR谱；(DMSOd6)1.66(m，2H)，2.12(s，6H)，2.22(m，2H)，2.99(s，3H)，3.51(m，6H)，3.71(t，4H)，7.1(d，1H)，7.24(m，3H)，7.35(m，1H)，7.55(m，2H)，7.85(m，2H)，8.05(s，1H)，8.27(d，1H)，10.51(宽s，1H)；质谱：M+H+542。
如下制备用作原料的 N-[3-(2-吗啉基吡啶-4-基羰基氨基)苯基]-2-氨基-5-[ N-(3-二甲基氨基丙基)- N-甲基氨基]苯甲酰胺：
将三乙胺(6.7ml)加入到搅拌着的3-硝基苯胺(3g)、2-氯代吡啶-4-碳酰氯(4.6g)和二氯甲烷(50ml)的混合物中并在环境温度下把生成的混合物搅拌40小时。蒸发混合物并在水中研磨残余物。分离如此得到的固体，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤并于55℃下真空干燥。因此得到2-氯- N-(3-硝基苯基)吡啶-4-甲酰胺(6.03g)；NMR谱：(DMSOd6)7.68(t，1H)，7.88(t，1H)，7.99(m，2H)，8.16(d，1H)，8.63(d，1H)，8.73(t，1H)，10.95(宽s，1H)；质谱：M+H+278。
将如此产生的吡啶-4-甲酰胺和吗啉(100ml)的混合物搅拌并加热至130℃反应3.5小时并加热至150℃反应2小时。把混合物倾入到水(250ml)中并搅拌10分钟。分离生成的固体，依次用水并用异己烷洗涤且于55℃下真空干燥。因此得到 N-(3-硝基苯基)-2-吗啉基吡啶-4-甲酰胺(6.8g)；NMR谱：(DMSOd6)3.52(t，4H)，3.71(t，4H)，7.12(d，1H)，7.25(s，1H)，7.66(t，1H)，7.97(d，1H)，8.15(d，1H)，8.29(d，1H)，8.73(t，1H)，10.72(宽s，1H)；质谱：M+H+329。
将如此得到的物质、10％披钯碳催化剂(0.68g)、甲酸铵(13g)和甲醇(150ml)的混合物搅拌并加热至回流2小时。经硅藻土过滤反应混合物。蒸发滤液并在水中研磨残余物。分离生成的固体，依次用水并用异己烷洗涤且于55℃下真空干燥。因此得到 N-(3-氨基苯基)-2-吗啉基吡啶-4-甲酰胺(5.38g)；NMR谱：(DMSOd6)3.51(t，4H)，3.71(t，4H)，5.07(宽s，2H)，6.33(d，1H)，6.8 1(d，1H)，6.95(t，1H)，7.05(m，2H)，7.2(s，1H)，8.24(d，1H)，9.96(宽s，1H)；质谱：M+H+299。
将草酰氯(0.66ml)滴加入到搅拌着的5-氯-2-硝基苯甲酸(1.22g)、DMF(几滴)和二氯甲烷(25ml)的混合物中。在环境温度下，搅拌混合物4小时。蒸发混合物。将残余物溶于二氯甲烷(10ml)中并加入到搅拌着的 N-(3-氨基苯基)-2-吗啉基吡啶-4-甲酰胺(1.5g)、三乙胺(1.75ml)和二氯甲烷(20ml)的混合物中。在环境温度下，搅拌该混合物16小时。蒸发混合物并在水中研磨残余物。分离如此得到的固体，依次用2N氢氧化钠水溶液和用乙醚洗涤。将如此得到的物质在SCXisolute离子交换柱上纯化，最初使用甲醇，然后使用甲醇和饱和氢氧化铵水溶液的99∶1混合物作为洗脱液。因此得到 N-[3-(2-吗啉基吡啶-4-基羰基氨基)苯基]-5-氯-2-硝基苯甲酰胺(1.96g)；NMR谱：(DMSOd6)3.51(t，4H)，3.71(t，4H)，7.1(d，1H)，7.23(s，1H)，7.36(m，2H)，7.51(d，1H)，7.82(d，1H)，7.93(s，1H)，8.18(m，2H)，8.26(d，1H)，10.37(宽s，1H)，10.73(宽s，1H)；质谱：M+H+482。
将一份如此得到的物质(0.384g)和 N-(3-二甲基氨基丙基)- N-甲基胺(4ml)的混合物搅拌并加热至120℃反应4小时。把混合物冷却并倾入到冰和水的混合物中。分离生成的沉淀，用异己烷洗涤并于55℃下真空干燥。因此得到 N-[3-(2-吗啉基吡啶-4-基羰基氨基)苯基]-5-[ N-(3-二甲基氨基丙基)- N-甲基氨基]-2-硝基苯甲酰胺(0.376g)；NMR谱：(DMSOd6)1.67(m，2H)，2.11(s，6H)，2.2(t，2H)，3.07(s，3H)，3.51(m，6H)，3.71(t，4H)，6.77(d，1H)，6.84(m，1H)，7.1(d，1H)，7.24(s，1H)，7.31(m，2H)，7.48(d，1H)，8.04(d，1H)，8.17(s，1H)，8.26(d，1H)，10.34(宽s，1H)，10.42(宽s，1H)；质谱：M+H+562。
将如此得到的物质、10％披钯碳(0.036g)、甲酸铵(0.4g)和甲醇(4ml)的混合物搅拌并加热至回流2小时。经硅藻土过滤反应混合物。蒸发滤液且经柱层析法纯化残余物，使用C18反相硅胶以及水和甲醇的渐减极性的混合物作为洗脱液。因此得到所要求的原料(0.256g)；NMR谱：(DMSOd6)1.59(m，2H)，2.14(s，6H)，2.26(t，2H)，2.77(s，3H)，3.18(t，2H)，3.52(t，4H)，3.71(t，4H)，6.67(d，1H)，6.82(m，1H)，6.93(d，1H)，7.11(d，1H)，7.29(m，2H)，7.39(d，1H)，7.46(d，1H)，8.17(s，1H)，8.26(d，1H)，10.05(宽s，1H)，10.31(宽s，1H)；质谱：M+H+532。
c)产物给出以下数据：NMR谱：(DMSOd6)1.64(m，2H)，2.11(s，9H)，2.21(m，2H)，2.96(s，3H)，3.43(t，2H)，3.51(m，4H)，3.7(m，4H)，7.09(d，1H)，7.15(m，2H)，7.23(s，1H)，7.33(m，1H)，7.48(m，2H)，7.73(s，1H)，7.83(d，1H)，8.27(d，1H)，10.49(宽s，1H)；质谱：M+H+556。
d)产物给出以下数据：质谱：M+H+540。
如下制备用作原料的 N-[2-甲基-5-(2-吗啉基吡啶-4-基羰基氨基)苯基]-2-氨基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺：
以与在备注a)部分的第5段中描述的涉及制备原料的类似方法，使 N-[2-甲基-5-(2-吗啉基吡啶-4-基羰基氨基)苯基]-5-氯-2-硝基苯甲酰胺与1-甲基哌嗪反应，得到 N-[2-甲基-5-(2-吗啉基吡啶-4-基羰基氨基)苯基]-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-硝基苯甲酰胺；NMR谱：(DMSOd6)2.21(s，3H)，2.24(s，3H)，2.41-2.47(m，4H)，2.63-2.69(m，2H)，3.46-3.53(m，8H)，3.69-3.72(m，4H)，7.0(s，1H)，7.04-7.12(m，2H)，7.19(d，1H)，7.25(s，1H)，7.57(d，1H)，7.88(s，1H)，8.04(d，1H)，8.26(d，1H)，9.83(s，1H)，10.33(s，1H)；质谱：M+H+560。
以与在备注a)部分的第6段中描述的涉及制备原料的类似方法，将 N-[2-甲基-5-(2-吗啉基吡啶-4-基羰基氨基)苯基]-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-硝基苯甲酰胺还原，得到所要求的原料；质谱：M+H+530。
e)产物给出以下数据：质谱：M+H+554。
f)产物给出以下数据：NMR谱：(DMSOd6)2.22(s，3H)，2.4(m，4H)，3.3(m，4H)，3.51(t，4H)，3.71(t，4H)，7.1(d，1H)，7.25(m，2H)，7.47(s，1H)，7.54(t，1H)，7.6(s，2H)，7.87(m，2H)，8.14(s，1H)，8.28(d，1H)，10.52(宽s，1H)；质谱：M+H+526。
如下制备用作原料的 N-[3-(2-吗啉基吡啶-4-基羰基氨基)苯基]-2-氨基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺：
以与在备注c)部分的第5段中描述的涉及制备原料的类似方法，使 N-[3-(2-吗啉基吡啶-4-基羰基氨基)苯基]-5-氯-2-硝基苯甲酰胺与1-甲基哌嗪反应，以89％的收率得到 N-[3-(2-吗啉基吡啶-4-基羰基氨基)苯基]-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-硝基苯甲酰胺；NMR谱：(DMSOd6)2.2(s，3H)，2.41(m，4H)，3.5(m，8H)，3.71(t，4H)，7.07(m，3H)，7.31(m，3H)，7.48(d，1H)，8.03(d，1H)，8.16(s，1H)，8.26(d，1H)，10.35(宽s，1H)，10.44(宽s，1H)；质谱：M+H+546。
以与在备注c)部分的第6段中描述的涉及制备原料的类似方法，将 N-[3-(2-吗啉基吡啶-4-基羰基氨基)苯基]-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-硝基苯甲酰胺还原。将如此得到的物质经isolute SCX离子交换柱上的柱层析法纯化，最初使用甲醇，然后使用甲醇和饱和氢氧化铵水溶液的99∶1混合物作为洗脱液。因此以50％收率得到所要求的原料；NMR谱：(DMSOd6)2.2(s，3H)，2.4(m，4H)，3.0(t，4H)，3.52(t，4H)，3.71(t，4H)，6.68(d，1H)，6.96(d，1H)，7.1(m，2H)，7.25(m，2H)，7.4(m，2H)，8.15(s，1H)，8.26(d，1H)，10.01(宽s，1H)，10.31(宽s，1H)；质谱：M+H+516。
g)产物给出以下数据：NMR谱：(DMSOd6)2.12(s，3H)，2.21(s，3H)，2.5(m，4H)，3.22(m，4H)，3.51(m，4H)，3.7(m，4H)，7.09(d，1H)，7.18(m，2H)，7.37(s，1H)，7.54(m，3H)，7.74(s，1H)，7.83(d，1H)，8.27(d，1H)，10.5(宽s，1H)；质谱：M+H+540。
h)产物给出以下数据：质谱：M+H+556。
如下制备用作原料的N-[2-甲基-5-(2-吗啉基吡啶-4-基羰基氨基)苯基]-2-氨基-3-[N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基]苯甲酰胺：
以与在备注a)部分的第4段中描述的涉及制备原料的类似方法，使3-氯-2-硝基苯甲酰氯(经3-氯-2-硝基苯甲酸与草酰氯反应得到)与N-(3-氨基-4-甲基苯基)-2-吗啉基吡啶-4-甲酰胺反应，得到 N-[2-甲基-5-(2-吗啉基吡啶-4-基羰基氨基)苯基]-3-氯-2-硝基苯甲酰胺；NMR谱：(DMSOd6)2.2(s，3H)，3.49-3.53(m，4H)，3.69-3.73(m，4H)，7.1(d，1H)，7.18-7.24(m，2H)，7.58(d，1H)，7.68-7.78(m，2H)，7.58(d，1H)，7.68-7.78(m，2H)，7.84-8.0(m，2H)，8.25(d，1H)；质谱：M+H+496和498。
以与在备注a)部分的第5段中描述的涉及制备原料的类似方法，使 N-[2-甲基-5-(2-吗啉基吡啶-4-基羰基氨基)苯基]-3-氯-2-硝基苯甲酰胺与 N-(3-二甲基氨基丙基)- N-甲基胺反应，得到 N-[2-甲基-5-(2-吗啉基吡啶-4-基羰基氨基)苯基]-3-[ N-(3-二甲基氨基丙基)- N-甲基氨基]-2-硝基苯甲酰胺；NMR谱：(DMSOd6)1.44-1.58(m，2H)，2.06(s，6H)，2.15(t，2H)，2.21(s，3H)，2.69(s，3H)，3.02(t，2H)，3.48-3.53(m，4H)，3.69-3.73(m，4H)，7.1(d，1H)，7.19-7.25(m，2H)，7.44-7.62(m，3H)，7.74-7.64(m，1H)，7.94(d，1H)，8.26(d，1H)，10.13(s，1H)，10.32(s，1H)；质谱：M+H+576。
以与在备注a)部分的第6段中描述的涉及制备原料的类似方法，将 N-[2-甲基-5-(2-吗啉基吡啶-4-基羰基氨基)苯基]-3-[ N-(3-二甲基氨基丙基)- N-甲基氨基]-2-硝基苯甲酰胺催化还原，得到所要求的原料；质谱：M+H+546。
i)产物给出以下数据：NMR谱：(DMSOd6)1.6-1.75(m，2H)，2.05(s，3H)，2.28(s，3H)，2.47-2.52(m，2H)，2.99(s，3H)，3.49-3.53(m，6H)，3.69-3.73(m，4H)，7.08(d，1H)，7.22(s，2H)，7.34-7.24(m，2H)，7.6(d，1H)，7.75-7.8(m，2H)，7.97(s，1H)，8.28(d，1H)，10.42(s，1H)；质谱：M+H+542。
如下制备用作原料的 N-[2-甲基-5-(2-吗啉基吡啶-4-基羰基氨基)苯基]-2-氨基-5-[ N-(3-甲基氨基丙基)- N-甲基氨基]苯甲酰胺：
以与在备注a)部分的第5段中描述的涉及制备原料的类似方法，使 N-[2-甲基-5-(2-吗啉基吡啶-4-基羰基氨基)苯基]-5-氯-2-硝基苯甲酰胺与 N-(3-甲基氨基丙基)- N-甲基胺反应，得到 N-[2-甲基-5-(2-吗啉基吡啶-4-基羰基氨基)苯基]-5-[ N-(3-甲基氨基丙基)- N-甲基氨基]-2-硝基苯甲酰胺；NMR谱：(DMSOd6)1.61-1.74(m，2H)，2.35(s，3H)，2.26(m，3H)，2.38-2.44(m，2H)，3.09(s，3H)，3.5-3.55(m，6H)，3.7-3.74(m，4H)，6.78(s，1H)，6.84(d，1H)，7.14(d，1H)，7.21(d，1H)，7.27(s，1H)，7.6(d，1H)，7.9(s，1H)，8.04(d，1H)，8.27(d，1H)，9.83(s，1H)，10.55(s，1H)；质谱：M+H+562。
以与在备注a)部分的第6段中描述的涉及制备原料的类似方法，将 N-[2-甲基-5-(2-吗啉基吡啶-4-基羰基氨基)苯基]-3-[ N-(3-甲基氨基丙基)- N-甲基氨基]-2-硝基苯甲酰胺催化还原，得到所要求的原料；
NMR谱：(DMSOd6)1.57-1.62(m，2H)，2.2(s，3H)，2.25(s，3H)，2.47-2.5(m，2H)，2.77(s，3H)，3.19-3.23(m，2H)，3.5-3.54(m，4H)，3.69-3.73(m，4H)，5.6(s，2H)，6.68(d，1H)，6.82(d，1H)，7.04(s，1H)，7.1(d，1H)，7.2-7.23(m，2H)，7.54(d，1H)，7.83(d，1H)，8.26(d，1H)，9.75(s，1H)，10.28(s，1H)；质谱：M+H+532。
实施例4
使用与实施例1中描述的类似方法，使适当的2-氨基苯甲酰胺与原甲酸三乙酯或原甲酸三甲酯反应，得到表II中描述的化合物。
                            表II
Figure C0080749600941
 编号                    (R1)m           (R)p  备注
    1  6-(4-甲基哌嗪-1-基) 3-吗啉基-5-三氟甲基   a
    2  6-[ N-(3-二甲基氨基丙基)- N-甲基氨基] 3-吗啉基-5-三氟甲基   b
    3  8-[ N-(3-二甲基氨基丙基)- N-甲基氨基] 3-吗啉基-5-三氟甲基   c
    4  6-甲氧基 3-氟-5-吗啉基   d
备注
a)原甲酸三甲酯用作反应剂且产物给出以下数据：NMR谱：(DMSOd6)2.05(s，3H)，2.23(s，3H)，2.5(m，4H)，3.3(m，8H)，3.76(t，4H)，7.44(m，3H)，7.72(m，6H)，8.1(s，1H)，10.52(br s，1H)；质谱：M+H+607。
如下制备用作原料的 N-[2-甲基-5-(3-吗啉基-5-三氟甲基苯甲酰氨基)苯基]-2-氨基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺：
通过由Brown等， Tetrahedron Lett.，1999， 40，1219描述的方法，从3-氟-5-三氟甲基苯甲酸乙酯制备3-吗啉基-5-三氟甲基苯甲酸乙酯。如此得到的物质给出以下数据：NMR谱：(CDCl3)1.36(t，3H)，3.19(t，4H)，3.81(t，4H)，4.34(m，2H)，7.22(d，1H)，7.72(d，1H)，7.76(s，1H)。
将3-吗啉基-5-三氟甲基苯甲酸乙酯(0.67g)、1N氢氧化钠水溶液(3.3ml)和乙醇(6ml)的混合物搅拌并加热至回流15分钟，然后将其放置16小时。蒸发乙醇并把残余物溶于水(6ml)中。加入盐酸(1M，3.3ml)并分离生成的固体，用水洗涤并干燥。因此得到为固体的3-吗啉基-5-三氟甲基苯甲酸(0.464g)；NMR谱：(DMSOd6)3.25(t，4H)，3.73(t，4H)，7.4(s，1H)，7.53(s，1H)，7.65(s，1H)，13.3(s，1H)。
将3-吗啉基-5-三氟甲基苯甲酰氯(11.43g；通过使用常规方法，使苯甲酸与草酰氯反应得到)在二氯甲烷(200ml)中的溶液加入到搅拌着的4-甲基-3-硝基苯胺(5.47g)、三乙胺(10ml)和二氯甲烷(200ml)的混合物中。在环境温度下，把生成的混合物搅拌18小时。用水和用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤反应混合物，干燥(MgSO4)并蒸发。用乙醚(300ml)把生成的固体搅拌16小时。收集生成的固体，用乙醚洗涤并干燥。因此得到为固体的 N-(4-甲基-3-硝基苯基)-3-吗啉基-5-氟苯甲酰胺(10.4g)；NMR谱：(CDCl3)2.58(s，3H)，3.22(t，4H)，3.83(t，4H)，7.21(s，2H)，7.32(d，1H)，7.41(s，1H)，7.58(s，1H)，7.82(m，1H)，8.02(s，1H)，8.23(d，1H)。
将如此得到的化合物溶于乙酸乙酯(500ml)中并在3个大气压的氢气下经10％披钯碳催化剂(1.1g)催化氢化，直到吸氢停止。经过滤除去催化剂并蒸发滤液。在乙酸乙酯中研磨残余物，得到 N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-吗啉基-5-三氟甲基苯甲酰胺(8.1g)；NMR谱：(CDCl3)2.01(s，3H)，3.23(t，4H)，3.75(t，4H)，4.81(s，2H)，6.77(m，1H)，6.83(d，1H)，7.02(d，1H)，7.25(s，1H)，7.58(s，1H)，7.63(s，1H)，9.9(s，1H)。
将二异丙基乙基胺(0.918ml)加入到 N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-吗啉基-5-三氟甲基苯甲酰胺(1g)、5-氯-2-硝基苯甲酸(0.584g)、2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(V)(1.2g)和DMF(6ml)的混合物中并在环境温度下，把反应混合物搅拌16小时。将混合物倾入到冰和水的混合物中并分离生成的沉淀，依次用甲醇和异己烷洗涤并于55℃下真空干燥。因此得到 N-[2-甲基-5-(3-吗啉基-5-三氟甲基苯甲酰氨基)苯基]-5-氯-2-硝基苯甲酰胺(0.965g)；NMR谱：(DMSOd6)2.24(s，3H)，3.3(m，4H)，3.76(m，4H)，7.23(d，1H)，7.36(s，1H)，7.6(d，1H)，7.65(s，1H)，7.72(s，1H)，7.82(d，1H)，7.90(m，2H)，8.17(d，1H)，10.17(s，1H)，10.38(s，1H)；质谱：M+H+563。
将一份如此得到的物质(0.45g)和 N-甲基哌嗪(2ml)的混合物搅拌并加热至120℃反应16小时。把该反应混合物倾入到冰和水的混合物中。分离生成的固体，用水洗涤并于55℃下真空干燥。将如此得到的固体经离子交换柱(isolute SCX柱)层析法纯化，最初使用甲醇，然后使用甲醇和1％氢氧化铵水溶液的混合物作为洗脱液。因此得到N-[2-甲基-5-(3-吗啉基-5-三氟甲基苯甲酰氨基)苯基]-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-硝基苯甲酰胺(0.29g)；NMR谱：(DMSOd6)2.21(s，3H)，2.24(s，3H)，2.5-3.3(m，8H)，3.48(m，4H)，3.76(m，4H)，7.0(d，1H)，7.07(d，1H)，7.2(d，1H)，7.36(s，1H)，7.6(m，3H)，7.88(s，1H)，8.04(d，1H)，9.84(s，1H)，10.37(s，1H)；质谱：M+H+627。
将如此得到的物质、甲酸铵(0.146g)、10％披钯碳催化剂(0.029g)和甲醇(5ml)的混合物搅拌并加热至65℃反应2小时。过滤生成的混合物并蒸发滤液。在二氯甲烷中研磨残余物并过滤。蒸发滤液，得到 N-[2-甲基-5-(3-吗啉基-5-三氟甲基苯甲酰氨基)苯基]-2-氨基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺，其无须进一步纯化即可使用。
b)原甲酸三甲酯用作反应剂并且产物给出以下数据：NMR谱：
(DMSOd6)1.67(m，2H)，2.05(s，3H)，2.13(s，6H)，2.27(m，2H)，3.0(s，1H)，3.3(m，4H)，3.47(m，2H)，3.76(br s，4H)，7.25(d，1H)，7.39(m，3H)，7.62(m，3H)，7.73(d，1H)，7.81(d，1H)，8.0(s，1H)，10.51(br s，1H)；质谱：M+H+623。
如下制备用作原料的 N-[2-甲基-5-(3-吗啉基-5-三氟甲基苯甲酰氨基)苯基]-2-氨基-5-[ N-(3-二甲基氨基丙基)- N-甲基氨基]苯甲酰胺：
将 N-[2-甲基-5-(3-吗啉基-5-三氟甲基苯甲酰氨基)苯基]-5-氯-2-硝基苯甲酰胺(0.45g)、 N-(3-二甲基氨基丙基)- N-甲基胺(2ml)和DMSO(1ml)的混合物搅拌并加热至120℃反应16小时。把该反应混合物倾入到冰和水的混合物中。分离生成的固体，用水洗涤并于55℃下真空干燥。因此得到 N-[2-甲基-5-(3-吗啉基-5-三氟甲基苯甲酰氨基)苯基]-5-[ N-(3-二甲基氨基丙基)- N-甲基氨基]-2-硝基苯甲酰胺(0.51g)；NMR谱：(DMSOd6)1.69(m，2H)，2.12(s，6H)，2.24(m，5H)，3.08(s，3H)，3.3(m，4H)，3.52(t，2H)，3.76(m，4H)，6.76(s，1H)，6.83(d，1H)，7.2(d，1H)，7.36(s，1H)，7.66(m，3H)，7.89(s，1H)，8.04(d，1H)，9.82(s，1H)，10.37(s，1H)。
将如此得到的物质、甲酸铵(0.24g)、10％披钯碳催化剂(0.05g)和甲醇(10ml)的混合物搅拌并加热至65℃反应7小时。过滤生成的混合物并蒸发滤液。在二氯甲烷中研磨残余物并过滤。蒸发滤液，得到 N-[2-甲基-5-(3-吗啉基-5-三氟甲基苯甲酰氨基)苯基]-2-氨基-5-[ N-(3-二甲基氨基丙基)- N-甲基氨基]苯甲酰胺，其无须进一步纯化即可使用。
c)原甲酸三甲酯用作反应剂并且产物给出以下数据：NMR谱：
(DMSOd6)1.72(m，2H)，2.06(m，9H)，2.19(t，2H)，2.94(s，3H)，3.3(m，4H)，3.49(t，2H)，3.76(br s，4H)，7.26(d，1H)，7.42(m，3H)，7.68(m，3H)，7.8(m，2H)，8.21(s，1H)，10.49(br s，1H)；质谱：M+H+623。
如下制备用作原料的 N-[2-甲基-5-(3-吗啉基-5-三氟甲基苯甲酰氨基)苯基]-2-氨基-3-[ N-(3-二甲基氨基丙基)- N-甲基氨基]苯甲酰胺：
将二异丙基乙基胺(0.46ml)加入到 N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-吗啉基-5-三氟甲基苯甲酰胺(0.5g)、3-氯-2-硝基苯甲酸(0.292g)、2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(V)(0.6g)和DMF(3ml)的混合物中并在环境温度下，把反应混合物搅拌16小时。将混合物倾入到冰和水的混合物中并分离生成的沉淀，依次用甲醇和异己烷洗涤并于55℃下真空干燥。因此得到 N-[2-甲基-5-(3-吗啉基-5-三氟甲基苯甲酰氨基)苯基]-3-氯-2-硝基苯甲酰胺(0.45g)；NMR谱：
(DMSOd6)2.22(s，3H)，3.3(m，4H)，3.76(m，4H)，7.25(d，1H)，7.37(s，1H)，7.71(m，5H)，7.96(d，2H)，10.36(br s，1H)，10.38(br s，1H)；质谱：M+H+563。
将如此得到的物质、 N-(3-二甲基氨基丙基)- N-甲基胺(2ml)和DMDO(1ml)的混合物搅拌并加热至120℃反应16小时。把反应混合物倾入到冰和水的混合物中。分离生成的固体，用水洗涤并于55℃下真空干燥。因此得到 N-[2-甲基-5-(3-吗啉基-5-三氟甲基苯甲酰氨基)苯基]-3-[ N-(3-二甲基氨基丙基)- N-甲基氨基]-2-硝基苯甲酰胺(0.51g)；NMR谱：(DMSOd6)1.52(m，2H)，2.06(s，6H)，2.15(m，2H)，2.22(s，3H)，2.69(s，3H)，3.03(t，2H)，3.3(m，4H)，3.76(m，4H)，7.22(d，1H)，7.36(m，2H)，7.53(m，4H)，7.73(d，2H)，10.14(br s，1H)，10.35(br s，1H)。
将如此得到的物质、甲酸铵(0.24g)、10％披钯碳催化剂(0.05g)和甲醇(10ml)的混合物搅拌并加热至65℃反应7小时。过滤生成的混合物并蒸发滤液。在二氯甲烷中研磨残余物并过滤。蒸发滤液，得到 N-[2-甲基-5-(3-吗啉基-5-三氟甲基苯甲酰氨基)苯基]-2-氨基-3-[ N-(3-二甲基氨基丙基)- N-甲基氨基]苯甲酰胺，其无须进一步纯化即可使用。
d)原甲酸三甲酯用作反应剂并且产物给出以下数据：NMR谱：
(DMSOd6)2.06(s，3H)，3.21(m，4H)，3.73(m，4H)，3.89(s，3H)，6.97(d，1H)，7.11(d，1H)，7.29(s，1H)，7.42(d，1H)，7.49(d，1H)，7.58(d，1H)，7.72(d，1H)，7.78(m，2H)，8.17(s，1H)，10.33(s，1H)；质谱：M+H+489。
如下制备用作原料的 N-[2-甲基-5-(3-氟-5-吗啉基苯甲酰氨基)苯基]-2-氨基-5-甲氧基苯甲酰胺：
将3，5-二氟苯甲酰氯(2.82g)在二氯甲烷(20ml)中的溶液加入到搅拌着的4-甲基-3-硝基苯胺(2.28g)、三乙胺(4.35ml)和二氯甲烷(80ml)的混合物中。在环境温度下，把生成的混合物搅拌16小时。分离沉淀，用二氯甲烷洗涤并干燥。因此得到 N-(4-甲基-3-硝基苯基)-3，5-二氟苯甲酰胺；NMR谱：(DMSOd6)2.43(s，3H)，7.43(m，2H)，7.63(m，2H)，7.95(m，2H)，8.43(d，1H)，10.42(s，1H)；质谱：M+H+293。
将一份如此得到的物质(1g)和吗啉(5ml)的混合物搅拌并加热至100℃反应48小时，然后加热至120℃反应24小时。把反应混合物冷却并倾入到水(100ml)中。分离生成的固体，用水洗涤并干燥。经硅胶的柱层析法纯化如此得到的物质，使用异己烷和乙酸乙酯的1∶1混合物作为洗脱液。因此得到为固体的 N-(4-甲基-3-硝基苯基)-3-氟-5-吗啉基苯甲酰胺(0.53g)；NMR谱：(DMSOd6)2.46(s，3H)，3.22(t，4H)，3.75(t，4H)，6.98(m，1H)，7.12(d，1H)，7.27(s，1H)，7.46(d，1H)，7.96(m，1H)，8.43(d，1H)，10.48(s，1H)；质谱：M+H+360。
将一份如此得到的化合物(0.483g)溶于乙酸乙酯(40ml)中并在1个大气压的氢气下经10％披钯碳催化剂(0.6g)氢化，直到吸氢停止。经过滤除去催化剂并蒸发滤液。在乙醚(25ml)中研磨残余物。收集生成的固体，用乙醚洗涤并干燥。因此得到 N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-氟-5-吗啉基苯甲酰胺(0.341g)；NMR谱：(DMSOd6)1.99(s，3H)，3.19(t，4H)，3.76(t，4H)，4.8(s，2H)，6.75(d，1H)，6.82(d，1H)，6.9(d，1H)，7.02(s，1H)，7.04(d，1H)，7.23(s，1H)，9.81(s，1H)。
将草酰氯(0.523ml)加入到搅拌着的5-甲氧基-2-硝基苯甲酸(0.99g)、DMF(几滴)和二氯甲烷(30ml)的混合物中并在环境温度下把混合物搅拌3.5小时。蒸发混合物并将残余物溶于二氯甲烷(30ml)中且依次加入 N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-氟-5-吗啉基苯甲酰胺(1.65g)和三乙胺(0.697ml)。在环境温度下，把生成的混合物搅拌2小时。蒸发混合物并在水中研磨残余物。分离生成的固体，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、水和乙醚洗涤并于55℃下真空干燥。因此得到 N-[2-甲基-5-(3-氟-5-吗啉基苯甲酰氨基)苯基]-5-甲氧基-2-硝基苯甲酰胺(2.29g)；NMR谱：(DMSOd6)2.24(s，3H)，3.23(m，4H)，3.75(m，4H)，3.95(s，3H)，6.96(d，1H)，7.17(m，4H)，7.32(s，1H)，7.58(d，1H)，7.89(s，1H)，8.18(d，1H)，10.0(s，1H)，10.22(s，1H)；质谱：M+H+509。
在1个大气压的氢气下，将一份如此得到的物质(1.28g)、10％披钯碳催化剂(0.128g)和甲醇(60ml)的混合物搅拌20小时。加入乙酸乙酯(30ml)并在氢气氛下把反应混合物搅拌另外2小时。过滤反应混合物并蒸发滤液。将残余物溶于最小量的乙酸乙酯中并经加入乙醚沉淀固体。分离固体并于55℃下真空干燥。因此得到 N-[2-甲基-5-(3-氟-5-吗啉基苯甲酰氨基)苯基]-2-氨基-5-甲氧基苯甲酰胺(0.98g)；NMR谱：(DMSOd6)2.2(s，3H)，3.22(m，4H)，3.74(m，7H)，5.93(br s，2H)，6.72(d，1H)，6.92(m，2H)，7.12(d，1H)，7.22(d，1H)，7.27(m，2H)，7.54(d，1H)，7.77(s，1H)，9.69(s，1H)，10.14(s，1H)；质谱：M+H+479。
实施例5
3-[5-(2-氯代吡啶-4-基羰基氨基)-2-甲基苯基]-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮
将2-氯代吡啶-4-碳酰氯(0.61g)加入到搅拌着的3-(5-氨基-2-甲基苯基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(1g)、三乙胺(1g)和二氯甲烷(15ml)的混合物中并在环境温度下把生成的混合物搅拌18小时。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤混合物并蒸发有机相。因此得到标题化合物(1.28g)；NMR谱：(DMSOd6)2.05(s，3H)，2.22(s，3H)，2.46-2.5(m，4H)，3.25-3.28(m，4H)，7.42-7.47(m，2H)，7.62(s，1H)，7.76-7.79(m，2H)，7.85(d，1H)，7.98(s，1H)，8.07(s，1H)，8.61(d，1H)，10.65(s，1H)；质谱：M+H+489和491。
如下制备用作原料的3-(5-氨基-2-甲基苯基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮：
将草酰氯(8.5ml)滴加入到已经冷却至0℃的搅拌着的5-氯-2-硝基苯甲酸(15.1g)在二氯甲烷(200ml)和DMF(几滴)的混合物中的溶液中。使混合物温热至环境温度并搅拌另外4小时。蒸发溶剂。将残余物溶于二氯甲烷(300ml)中并滴加入到搅拌着的2-甲基-5-硝基苯胺(10.6g)、三乙胺(27.2ml)和二氯甲烷(300ml)的混合物中。在环境温度下，把生成的混合物搅拌16小时。分离沉淀，依次用水和乙醚洗涤并于40℃下真空干燥。因此得到 N-(2-甲基-5-硝基苯基)-5-氯-2-硝基苯甲酰胺(24.9g)；NMR谱：(DMSOd6)2.34(s，3H)，7.46(d，1H)，7.75(s，1H)，7.88(d，1H)，8.03-8.16(m，2H)，8.56(s，1H)；质谱：M+H+335。
将一份如此得到的物质(15g)和 N-甲基哌嗪(24.8ml)的混合物搅拌并加热至100℃反应16小时。将反应混合物冷却至环境温度并倾入到水中。分离生成的沉淀，用水洗涤并于40℃下真空干燥。因此得到 N-(2-甲基-5-硝基苯基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-硝基苯甲酰胺(14.8g)；NMR谱：(DMSOd6)2.22(s，3H)，2.38(s，3H)，2.41-2.45(m，4H)，3.48-3.53(m，4H)，7.08(d，1H)，7.17(s，1H)，7.53(d，1H)，7.98(d，1H)，8.07(d，1H)，8.53(s，1H)，10.15(s，1H)；质谱：M+H+400。
在一个大气压的氢气下，搅拌如此得到的物质、10％披钯碳催化剂(1.48g)和甲醇(500ml)的混合物，直到吸氢停止。滤除催化剂并蒸发滤液。因此得到 N-(5-氨基-2-甲基苯基)-2-氨基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(10.11g)；NMR谱：(DMSOd6)2.02(s，3H)，2.2(s，3H)，2.4-2.45(m，4H)，2.97-3.0(m，4H)，4.84(s，2H)，5.82(s，2H)，6.36(d，1H)，6.57(s，1H)，6.66(d，1H)，6.85(d，1H)，6.92(d，1H)，7.18(s，1H)，9.4(s，1H)；质谱：M+H+340。
将一份如此得到的物质(8.27g)、原甲酸三乙酯(8.27ml)、冰乙酸(0.7ml)和乙醇(150ml)的混合物搅拌并加热至70℃反应16小时。加入1N盐酸水溶液(24ml)并在60℃下搅拌该混合物1小时。蒸发生成的混合物。将残余物溶于水中，通过加入碳酸氢钠碱化并用二氯甲烷提取。蒸发有机提取液，得到3-(5-氨基-2-甲基苯基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(8.29g)；NMR谱：(DMSOd6)1.86(s，3H)，2.22(s，3H)，2.42-2.45(m，4H)，3.24-3.28(m，4H)，5.14(s，2H)，6.47(s，1H)，6.61(d，1H)，7.02(d，1H)，7.45(s，1H)，7.59(s，1H)，7.96(s，1H)；质谱：M+H+350。
实施例6
3-[2-甲基-5-(2-吡咯烷-1-基吡啶-4-基羰基氨基)苯基]-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮
将3-[5-(2-氯代吡啶-4-基羰基氨基)-2-甲基苯基]-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(0.18g)和吡咯烷(2ml)的混合物搅拌并加热至100℃反应16小时。把混合物冷却至环境温度并倾入到水中。分离生成的固体，用水洗涤并于40℃下真空干燥。因此得到标题化合物(0.11g)；NMR谱：(DMSOd6)1.94-1.97(m，4H)，2.04(s，3H)，2.22(s，3H)，2.45-2.49(m，4H)，3.25-3.28(m，4H)，3.4-3.45(m，4H)，6.85(s，1H)，6.96(d，1H)，7.42(d，1H)，7.42(d，1H)，7.44(s，1H)，7.62(s，2H)，7.77-7.79(m，2H)，8.07(s，1H)，8.2(s，1H)，10.42(s，1H)；质谱：M+H+524。
实施例7
使用与实施例6中描述的类似方法，使适当的6-取代的3-[5-(2-氯代吡啶-4-基羰基氨基)-2-甲基苯基]-3，4-二氢喹唑啉-4-酮与合适的胺反应，得到表III中描述的化合物。
                         表III
Figure C0080749601021
 编号            (R1)m            R  备注
    1  6-(4-甲基哌嗪-1-基) 哌啶子基     a
    2  6-(4-甲基哌嗪-1-基) 3-吡咯啉-1-基     b
    3  6-(4-甲基哌嗪-1-基) 高哌啶-1-基     c
    4  6-(4-甲基哌嗪-1-基) 氮杂环丁烷-1-基     d
    5  6-(4-甲基高哌嗪-1-基) 哌啶子基     e
    6  6-(4-甲基高哌嗪-1-基) 吡咯烷-1-基     f
    7  6-(4-甲基高哌嗪-1-基) 吗啉代     g
备注
a)产物给出以下数据：NMR谱：(DMSOd6)1.5-1.64(m，6H)，2.04(s，3H)，2.2(s，3H)，2.45-2.49(m，4H)，3.26-3.29(m，4H)，3.55-3.59(m，4H)，6.98(d，1H)，7.19(s，1H)，7.42(d，1H)，7.47(s，1H)，7.62(s，2H)，7.76-7.78(m，2H)，8.07(s，1H)，8.21(s，1H)，10.42(s，1H)；质谱：M+H+538。
b)产物给出以下数据：NMR谱：(DMSOd6)2.04(s，3H)，2.22(s，3H)，2.47-2.5(m，4H)，3.25-3.31(m，4H)，4.23(s，4H)，6.03(s，2H)，6.87(s，1H)，7.01(d，1H)，7.42(d，1H)，7.47(s，2H)，7.62(d，2H)，7.76-7.81(m，2H)，8.07(s，1H)，8.23(d，1H)，10.45(s，1H)；质谱：M+H+522。
c)产物给出以下数据：NMR谱：(DMSOd6)1.45-1.47(m，4H)，1.54-1.56(m，4H)，2.04(s，3H)，2.22(s，3H)，2.45-2.5(m，4H)，3.25-3.27(m，4H)，3.62-3.64(m，4H)，6.91(d，1H)，6.96(s，1H)，7.02(d，1H)，7.42(d，1H)，7.47(s，1H)，7.62(s，2H)，7.76-7.81(m，2H)，8.07(s，1H)，8.18(d，1H)，10.42(s，1H)；质谱：M+H+552。
d)产物给出以下数据：质谱：M+H+510。
e)产物给出以下数据：NMR谱：(CDCl3)1.42-1.46(m，6H)，1.78(s，3H)，1.92-2.04(m，2H)，2.48(s，3H)，2.48-2.56(m，2H)，2.64-2.72(m，2H)，3.44-3.58(m，6H)，3.6-3.64(m，2H)，6.78(d，1H)，7.01(s，1H)，7.15-7.2(m，2H)，7.38(s，1H)，7.5(s，1H)，7.58-7.68(m，3H)，8.12(d，1H)，8.4(s，1H)；质谱：M+H+552。
f)产物给出以下数据：NMR谱：(CDCl3)1.84-2.04(m，9H)，2.32(s，3H)，2.48-2.58(m，2H)，2.64-2.7(m，2H)，3.32-3.44(m，4H)，3.5-3.58(m，2H)，3.6-3.64(m，2H)，6.72-6.79(m，2H)，7.14-7.2(m，2H)，7.38(s，1H)，7.52-7.62(m，3H)，7.64(s，1H)，8.12(d，1H)，8.44(s，1H)；质谱：M+H+538。
g)产物给出以下数据：NMR谱：(CDCl3)1.98(s，3H)，2.02-2.12(m，2H)，2.39(s，3H)，2.58-2.62(m，2H)，2.74-2.8(m，2H)，3.5-3.58(m，4H)，3.6-3.66(m，2H)，3.66-3.78(m，6H)，6.98(d，1H)，7.08(s，1H)，7.2-7.26(m，2H)，7.44(s，1H)，7.58(s，1H)，7.64(d，1H)，7.72-7.78(m，2H)，8.24(d，1H)，8.44(s，1H)；质谱：M+H+554。
实施例8
3-[5-(3，5-二氟苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮
将3，5-二氟苯甲酰氯(0.91g)加入到搅拌着的3-(5-氨基-2-甲基苯基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(1.5g)、三乙胺(1.04g)和二氯甲烷(50ml)的混合物中并在环境温度下把生成的混合物搅拌18小时。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤混合物且蒸发有机相。因此得到标题化合物(2.04g)；NMR谱：(DMSOd6)2.05(s，3H)，2.22(s，3H)，2.45-2.5(m，4H)，3.24-3.3(m，4H)，7.41-7.56(m，3H)，7.61-7.68(m，4H)，7.75-7.79(m，2H)，8.06(s，1H)，10.5(s，1H)；质谱：M+H+490。
实施例9
使用与实施例6中描述的类似方法，适当时，使3-[5-(3，5-二氟苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮、3-[5-(3-氟-4-三氟甲基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮或3-[5-(3，5-二氟苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-6-(4-甲基高哌嗪-1-基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮与合适的胺反应，得到表IV中描述的化合物。
                            表IV
Figure C0080749601041
  编号            (R1)m              (R)p  备注
    1  6-(4-甲基哌嗪-1-基) 3-氟-5-吡咯烷-1-基     a
    2  6-(4-甲基哌嗪-1-基) 3-氟-5-哌啶子基     b
    3  6-(4-甲基哌嗪-1-基) 3-氮杂环丁烷-1-基-5-氟     c
    4  6-(4-甲基哌嗪-1-基) 3-氟-5-(3-吡咯啉-1-基)     d
    5  6-(4-甲基哌嗪-1-基) 3-氟-3-吗啉代     e
    6  6-(4-甲基哌嗪-1-基) 3-吗啉代-5-三氟甲基     f
    7  6-(4-甲基高哌嗪-1-基) 3-氟-5-吡咯烷-1-基     g
    8  6-(4-甲基高哌嗪-1-基) 3-氟-5-哌啶子基     h
备注
a)产物给出以下数据：NMR谱：(DMSOd6)1.95-2.0(m，4H)，2.04(s，3H)，2.18(s，3H)，2.0-2.23(m，4H)，247-2.5(m，4H)，3.25-3.3(m，4H)，6.84-6.89(m，2H)，7.22(d，1H)，7.4(d，1H)，7.47(s，1H)，7.6-7.62(m，2H)，7.76-7.82(m，2H)，8.07(s，1H)，10.27(s，1H)；质谱：M+H+541。
b)产物给出以下数据：NMR谱：(DMSOd6)1.22-1.58(m，6H)，2.04(s，3H)，2.2(s，3H)，2.45-2.5(m，4H)，3.25-3.29(m，4H)，6.91(d，1H)，7.02(d，1H)，7.26(s，1H)，7.4(d，1H)，7.47(s，1H)，7.62(s，2H)，7.76-7.81(m，2H)，8.06(s，1H)，10.3(s，1H)；质谱：M+H+555。
c)产物给出以下数据：质谱：M+H+527。
d)产物给出以下数据：质谱：M+H+539。
e)产物给出以下数据：质谱：M+H+557。
f)在130℃下，将3-[5-(3-氟-4-三氟甲基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮和吗啉一起加热4天。产物给出以下数据：NMR谱：(DMSOd6)2.05(s，3H)，2.22(s，3H)，2.4-2.6(m，4H)，2.86-2.96(m，4H)，3.22-3.32(m，4H)，3.64-3.74(m，4H)，7.4-7.48(m，2H)，7.62(s，2H)，7.76-7.86(m，4H)，8.06(d，2H)，10.53(s，1H)；质谱：M+H+607。
g)在95℃下，将3-[5-(3，5-二氟苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-6-(4-甲基高哌嗪-1-基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮和吡咯烷一起加热16小时并在105℃下一起加热4小时。产物给出以下数据：NMR谱：(CDCl3)1.98-2.1(m，9H)，2.19(s，3H)，2.58-2.62(m，2H)，2.72-2.8(m，2H)，3.24-3.32(m，4H)，3.58-3.62(m，2H)，3.68-3.72(m，2H)，6.32(d，1H)，6.76(d，1H)，6.82(s，1H)，7.2-7.3(m，2H)，7.44(s，1H)，7.6-7.68(m，3H)，7.78(s，1H)，8.19(s，1H)；质谱：M+H+555。
h)产物给出以下数据：NMR谱：(CDCl3)1.52-1.74(m，6H)，2.02-2.1(m，5H)，2.4(s，3H)，2.58-2.6(m，2H)，2.76-2.8(m，2H)，3.18-3.28(m，4H)，3.58-3.62(m，2H)，3.68-3.72(m，2H)，6.68(d，1H)，6.88(d，1H)，7.18(s，1H)，7.2-7.32(m，2H)，7.44(s，1H)，7.6-7.68(m，3H)，7.78(s，1H)，8.17(s，1H)；质谱：M+H+569。
实施例10
3-[5-二苯并呋喃-4-基羰基氨基-2-甲基苯基]-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮
将3-(5-氨基-2-甲基苯基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(0.165g)在DMF(0.5ml)中的溶液加入到搅拌着的二苯并呋喃-4-羧酸(0.1g)、二异丙基乙基胺(0.164ml)、2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(V)(0.214g)和DMF(0.5ml)的混合物中并在环境温度下把反应混合物搅拌16小时。用水稀释混合物并分离生成的固体，依次用水和乙醚洗涤并于55℃下真空干燥。因此得到标题化合物(0.228g)；NMR谱：(DMSOd6)2.07(s，3H)，2.25(s，3H)，2.5-3.3(m，8H)，7.55(m，7H)，7.83(m，4H)，8.12(s，1H)，8.21(d，1H)，8.34(d，1H)，10.59(s，1H)；质谱：M+H+544。
实施例11
使用与实施例10中描述的类似方法，使3-(5-氨基-2-甲基苯基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮、3-(5-氨基-2-甲基苯基)-6-(4-甲基高哌嗪-1-基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮或3-(5-氨基-2-甲基苯基)-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮与适当的羧酸反应，得到表V中描述的化合物。
                                   表V
  编号           (R1)m              (R)p   备注
    1  6-(4-甲基哌嗪-1-基) 2-甲氧基-3-苯基     a
    2  6-(4-甲基哌嗪-1-基) 3-(4-氟苯基)     b
    3  6-(4-甲基哌嗪-1-基) 3-(2-呋喃基)     c
    4  6-(4-甲基哌嗪-1-基) 3-环戊氧基     d
    5  6-(4-甲基哌嗪-1-基) 3-环戊氧基-4-甲氧基     e
    6  6-(4-甲基哌嗪-1-基) 3-乙酰氨基     f
    7  6-(4-甲基哌嗪-1-基) 3-( N-甲基甲磺酰胺基)     g
    8  6-(4-甲基哌嗪-1-基) 3-(1，1-二氧异噻唑烷-2-基)     h
    9  6-(4-甲基哌嗪-1-基) 3-吗啉代     i
    10  6-(4-甲基哌嗪-1-基) 3-氟-4-三氟甲基     j
    11  6-(4-甲基哌嗪-1-基) 3-四氢呋喃氧基     k
    12  6-(4-甲基哌嗪-1-基) 2-甲氧基     l
    13  6-(4-甲基哌嗪-1-基) 3-乙氧基     m
    14  6-(4-甲基哌嗪-1-基) 3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)     n
    15  6-(4-甲基高哌嗪-1-基) 3-吗啉代     o
    16  6-(4-甲基高哌嗪-1-基) 3-氟-5-吗啉代     p
    17  6-(4-甲基高哌嗪-1-基) 3-吗啉基-5-三氟甲基     q
    18  6-(4-甲基高哌嗪-1-基) 3-(2-呋喃基)     r
    19  8-(4-甲基哌嗪-1-基) 3-吗啉代     s
    20  8-(4-甲基哌嗪-1-基) 3-氟-5-吗啉代     t
    21  8-(4-甲基哌嗪-1-基) 3-吗啉代-5-三氟甲基     u
    22  8-(4-甲基哌嗪-1-基) 3-(2-呋喃基)     v
    23  8-(4-甲基哌嗪-1-基) 3-(4-氟苯基)     w
备注
a)经反相硅胶的柱层析法纯化反应产物，最初使用水，然后使用甲醇和水的渐减极性的混合物作为洗脱液。因此以33％收率得到所要求的产物；NMR谱：(DMSOd6)2.04(s，3H)，2.27(s，3H)，2.5-3.3(m，8H)，3.42(s，3H)，7.54(m，13H)，7.72(d，1H)，8.09(s，1H)，10.52(s，1H)；质谱：M+H+560。
如下制备用作原料的2-甲氧基-3-苯基苯甲酸：
将碘甲烷(0.409ml)加入到搅拌着的2-羟基-3-苯基苯甲酸甲酯(0.5g)、碳酸钾(0.606g)和丙酮(5ml)的混合物中且在55℃下把反应混合物搅拌2.5小时。蒸发混合物并在乙酸乙酯和水之间分配残余物。干燥(MgSO4)有机相且蒸发，得到原料和2-甲氧基-3-苯基苯甲酸甲酯的混合物。将该混合物溶于DMF(1ml)中并加入碳酸钾(0.606g)和硫酸二甲酯(0.207ml)并在80℃下把生成的反应混合物搅拌16小时。在乙酸乙酯和水之间分配混合物。干燥(MgSO4)有机相且蒸发，得到为油的2-甲氧基-3-苯基苯甲酸甲酯(0.458g)；NMR谱：(DMSOd6)3.48(s，3H)，3.94(s，3H)，7.21(m，1H)，7.4(m，6H)，7.73(d，1H)。
在环境温度下，将如此得到的物质、2N氢氧化钠水溶液(5ml)、甲醇(10ml)和THF(3ml)的混合物搅拌16小时。蒸发有机溶剂并通过加入2N盐酸水溶液酸化反应混合物水溶液。分离沉淀，用水洗涤并于55℃下真空干燥。因此得到2-甲氧基-3-苯基苯甲酸(0.395g)；NMR谱：(DMSOd6)3.4(s，3H)，7.25(t，1H)，7.4(m，6H)，7.62(d，1H)，12.92(br s，1H)。
b)原料3-(4-氟苯基)苯甲酸在 Tetrahedron，1997， 53，14437-14450中被描述。产物给出以下数据：NMR谱：(DMSOd6)2.02(s，3H)，2.32(s，3H)，2.42-2.49(m，4H)，3.25-3.29(m，4H)，7.28-7.38(m，2H)，7.41-7.48(m，2H)，7.57-7.84(m，3H)，7.84-7.88(m，5H)，7.92(d，1H)，8.06(s，1H)，8.19(s，1H)；质谱：M+H+548。
c)原料3-(2-呋喃基)苯甲酸在 Tetrahedron Letters，1998， 39，4175-4178中被描述。经isolute SCX离子交换柱上的柱层析法纯化产物，最初使用甲醇，然后使用甲醇和饱和氢氧化铵水溶液的99∶1混合物作为洗脱液且给出以下数据：NMR谱：(DMSOd6)2.05(s，3H)，2.23(s，3H)，2.45-2.5(m，4H)，3.2-3.35(m，4H)，6.62(s，1H)，7.06(s，1H)，7.42(d，1H)，7.48(s，1H)，7.57-7.63(m，3H)，7.78-7.84(m，4H)，7.9(d，1H)，8.08(s，1H)，8.24(s，1H)，10.49(s，1H)；质谱：M+H+520。
d)产物给出以下数据：NMR谱：(DMSOd6)1.69-1.8(m，6H)，1.84-1.98(m，2H)，2.04(s，3H)，2.24(s，3H)，2.45-2.5(m，4H)，3.25-3.29(m，4H)，4.86-4.92(m，1H)，7.05(d，1H)，7.37-7.48(m，5H)，7.63(s，2H)，7.79(d，2H)，8.07(s，1H)，10.32(s，1H)；质谱：M+H+538。
如下制备用作原料的3-环戊氧基苯甲酸：
将1，1’-偶氮二羰基二哌啶(6.64g)加入到搅拌着的环戊醇(1.59ml)、3-羟基苯甲酸乙酯(4.37g)、三丁基膦(6.48ml)和THF(100ml)的混合物中并在环境温度下把生成的混合物搅拌16小时。过滤混合物并蒸发滤液。经硅胶柱层析法纯化残余物，使用异己烷作为洗脱液。因此得到3-环戊氧基苯甲酸乙酯(4.3g)；质谱：M+H+235。
在环境温度下，将一份如此得到的物质(1g)、2N氢氧化钠水溶液(4.27ml)、甲醇(20ml)和水(5ml)的混合物搅拌4小时。蒸发混合物并在二氯甲烷和水之间分配残余物。通过加入1N盐酸水溶液酸化水相并用二氯甲烷提取。蒸发有机提取液。因此得到3-环戊氧基苯甲酸(0.864g)；NMR谱：(DMSOd6)1.51-1.75(m，6H)，1.8-2.0(m，2H)，4.8-4.86(m，1H)，7.12(d，1H)，7.34-7.49(m，2H)，7.46-7.49(m，1H)，12.89(s，1H)。
e)经反相硅胶柱层析法纯化反应产物，最初使用水，然后使用甲醇和水的渐减极性的混合物作为洗脱液。纯化的产物给出以下数据：
NMR谱：(DMSOd6)1.48-1.62(m，2H)，1.64-1.78(m，4H)，1.8-1.95(m，2H)，2.04(s，3H)，2.23(s，3H)，2.45-2.5(m，4H)，3.2-3.35(m，4H)，3.81(s，3H)，7.06(d，1H)，7.39(d，1H)，7.48(d，2H)，7.57-7.63(m，3H)，7.77-7.82(m，2H)，8.07(s，1H)，10.17(s，1H)；质谱：M+H+568。
用作原料的3-环戊氧基-4-甲氧基苯甲酸可从MaybridgeInternational，Tintagel，Cornwall，United Kingdom市售得到或可使用与在以上备注d)中描述的用于制备3-环戊氧基苯甲酸的类似方法，从3-羟基-4-甲氧基苯甲酸乙酯制备。
f)经反相硅胶柱层析法纯化反应产物，最初使用水，然后使用甲醇和水的渐减极性的混合物作为洗脱液。纯化的产物给出以下数据：
NMR谱：(DMSOd6)2.04(s，3H)，2.05(s，3H)，2.22(s，3H)，2.45-2.5(m，4H)，3.2-3.35(m，4H)，7.38-7.47(m，3H)，7.58-7.62(m，3H)，7.75-7.81(m，3H)，8.05-8.08(m，2H)，10.39(s，1H)；质谱：M+H+511。
g)经反相硅胶柱层析法纯化反应产物，最初使用水，然后使用甲醇和水的渐减极性的混合物作为洗脱液。纯化的产物给出以下数据：
NMR谱：(DMSOd6)2.02(s，3H)，2.22(s，3H)，2.43-2.5(m，4H)，2.98(s，3H)，3.21-3.3(m，4H)，7.4-7.48(m，2H)，7.52-7.62(m，4H)，7.78-7.82(m，2H)，7.88(d，1H)，7.92(s，1H)，8.06(s，1H)，10.55(s，1H)；质谱：M+H+561。
如下制备用作原料的3-( N-甲基甲磺酰胺基)苯甲酸：
将甲磺酰氯(12.1ml)加入到搅拌着的3-氨基苯甲酸乙酯(24.55g)、吡啶(14.42ml)和二氯甲烷(300ml)的混合物中并在环境温度下把反应混合物搅拌18小时。依次用水、1N盐酸水溶液和水洗涤混合物。干燥(MgSO4)有机相且蒸发。因此得到3-甲磺酰胺基苯甲酸乙酯(35.2g)；NMR谱：(DMSOd6)1.3(t，3H)，3.0(s，3H)，4.3(m，2H)，7.46(m，2H)，7.66(m，1H)，7.8(m，1H)，9.95(s，1H)，质谱：(M-H)-242。
将碘甲烷(4.23ml)加入到搅拌着的3-甲磺酰胺基苯甲酸乙酯(15g)、碳酸铯(22.12g)和DMF(60ml)的混合物中并在环境温度下把反应混合物搅拌18小时。在乙酸乙酯和水之间分配混合物。用水洗涤有机相，干燥(MgSO4)并蒸发。因此得到3-( N-甲基甲磺酰胺基)苯甲酸乙酯(14.87g)；NMR谱：(DMSOd6)1.32(t，3H)，2.95(s，3H)，3.26(s，3H)，4.32(m，2H)，7.55(t，1H)，7.68(m，1H)，7.87(m，1H)，7.92(m，1H)，质谱：(M+H)+258。
在环境温度下，将如此得到的物质、10N氢氧化钠水溶液(11.5ml)、乙醇(150ml)和水(30ml)的混合物搅拌4小时。蒸发混合物并向残余物中加入1N盐酸水溶液(125ml)，导致形成白色沉淀，将其分离，依次用水和乙醚洗涤且于60℃下真空干燥。因此得到3-( N-甲基甲磺酰胺基)苯甲酸(9.72g)；NMR谱：(DMSOd6)2.94(s，3H)，3.26(s，3H)，7.52(t，1H)，7.65(m，1H)，7.84(m，1H)，7.91(m，1H)，质谱：(M-H)-228。
h)经反相硅胶柱层析法纯化反应产物，最初使用水，然后使用甲醇和水的渐减极性的混合物作为洗脱液。纯化的产物给出以下数据：
NMR谱：(DMSOd6)2.04(s，3H)，2.23(s，3H)，2.4-2.5(m，6H)，3.25-3.29(m，4H)，3.53(t，2H)，3.81(t，2H)，7.39-7.58(m，4H)，7.61(s，1H)，7.67-7.68(m，2H)，7.78-7.79(m，2H)，8.07(s，1H)，10.43(s，1H)；质谱：M+H+573。
如下制备用作原料的3-(1，1-二氧异噻唑烷-2-基)苯甲酸：
将3-氯代丙磺酰氯(5.1g)滴加到搅拌着的3-氨基苯甲酸乙酯(4.5g)、吡啶(2.423ml)、4-二甲基氨基吡啶(0.03g)和二氯甲烷(100ml)的混合物中并在环境温度下把反应混合物搅拌48小时。用2N盐酸水溶液洗涤混合物并干燥(MgSO4)有机相且蒸发。因此得到3-(3-氯丙磺酰胺基)苯甲酸乙酯(8.19g)；NMR谱：(DMSOd6)1.29(t，3H)，2.19(m，2H)，3.24(t，2H)，3.72(t，2H)，4.31(m，2H)，7.47(m，2H)，7.68(m，1H)，7.83(m，1H)，10.12(s，1H)；质谱：(M-H)-303和305。
将如此得到的物质、三乙胺(7.3ml)和乙醇(120ml)的混合物搅拌并加热至回流6小时。蒸发混合物。在二氯甲烷和水之间分配残余物。干燥(MgSO4)有机相且蒸发。因此得到3-(1，1-二氧异噻唑烷-2-基)苯甲酸乙酯(6.99g)；NMR谱：(DMSOd6)1.3(t，3H)，2.42(m，2H)，3.53(t，2H)，3.78(t，2H)，4.32(m，2H)，7.43(m，1H)，7.52(t，1H)，7.66(m，1H)，7.78(m，1H)，质谱：(M+H)+269。
在环境温度下，将一份如此得到的物质(6.87g)、10N氢氧化钠水溶液(5.1ml、乙醇(80ml)和水(14ml)的混合物搅拌18小时。蒸发混合物并向残余物中加入1N盐酸水溶液(160ml)，导致形成白色沉淀，将其分离，依次用水和乙醚洗涤并于60℃下真空干燥。因此得到3-(1，1-二氧异噻唑烷-2-基)苯甲酸(5.45g)；NMR谱：(DMSOd6)2.43(m，2H)，3.5(t，2H)，3.78(t，2H)，7.39(m，1H)，7.48(t，1H)，7.66(m，1H)，7.78(m，1H)，13.06(s，1H)，质谱：(M-H)-239。
i)产物给出以下数据：NMR谱：(DMSOd6)2.04(s，3H)，2.48(s，3H)，2.78-2.88(m，4H)，3.15-3.19(m，4H)，3.28-3.42(m，4H)，3.73-3.77(m，4H)，7.1-7.18(m，1H)，7.35-7.42(m，4H)，7.51(s，1H)，7.65(s，2H)，7.77-7.8(m，2H)，8.1(s，1H)，10.29(s，1H)；质谱：M+H+539。
如下制备用作原料的3-吗啉基苯甲酸：
在氩气下，将3-溴代苯甲酸乙酯(1.92ml)、吗啉(1.25ml)、2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘(0.336g)、叔丁醇钠(1.615g)和三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(0.33g)和甲苯(25ml)的混合物搅拌并加热至90℃反应18小时。使反应混合物冷却至环境温度并用1N盐酸水溶液提取。用浓氢氧化钠溶液碱化水相且用乙酸乙酯提取。干燥(MgSO4)有机相并蒸发。经硅胶柱层析法纯化残余的油，使用二氯甲烷和甲醇的47∶3的混合物作为洗脱液。因此得到 N-(3-吗啉基苯甲酰基)吗啉(0.45g)。
将如此得到的物质、5M氢氧化钠溶液(2.5ml)和丁醇(2ml)的混合物搅拌并加热至115℃反应18小时。蒸发混合物并加1N盐酸水溶液(12.5ml)使残余物酸化。分离生成的沉淀，用水洗涤并干燥，得到3-吗啉基苯甲酸(0.15g)；NMR谱：(DMSOd6)3.1(t，4H)，3.73(t，4H)，7.19(d，1H)，7.32(d，1H)，7.38(t，1H)，7.42(s，1H)。
j)产物给出以下数据：NMR谱：(DMSOd6)2.05(s，3H)，2.26(s，3H)，2.47-2.53(m，4H)，3.2-3.3(m，4H)，7.42-7.48(m，2H)，7.62(s，2H)，7.76-7.8(m，2H)，7.93-8.07(m，4H)，7.93-8.07(m，4H)，10.64(s，1H)；质谱：M+H+540。
k)产物给出以下数据：NMR谱：(DMSOd6)1.97(s，3H)，2.18-2.28(m，2H)，2.38(s，3H)，2.62-2.78(m，4H)，3.2-3.41(m，4H)，3.7-3.92(m，4H)，5.04-5.14(m，1H)，7.14(d，1H)，7.39-7.57(m，5H)，7.64(s，2H)，7.77-7.82(m，2H)，8.08(s，1H)，10.35(s，1H)；质谱：M+H+540。
除使用3-羟基四氢呋喃替代环戊醇以外，使用与在以上备注(d中描述的类似方法，制备用作原料的3-四氢呋喃基氧基苯甲酸。
l)产物给出以下数据：NMR谱：(DMSOd6)2.05(s，3H)，2.25(s，3H)，2.5(m，4H)，3.28(m，4H)，3.88(s，3H)，7.06(t，1H)，7.18(d，1H)，7.4(d，1H)，7.5(m，2H)，7.62(m，3H)，7.74-7.81(m，2H)，8.1(s，1H)，10.29(s，1H)；质谱：M+H+484。
m)产物给出以下数据：NMR谱：(DMSOd6)1.34(t，3H)，2.05(s，3H)，2.25(s，3H)，2.5(m，4H)，3.25(m，4H)，4.08(q，2H)，7.14(m，1H)，7.39-7.55(m，5H)，7.64(m，2H)，7.8(m，2H)，8.1(s，1H)，10.36(s，1H)；质谱：M+H+498。
n)产物给出以下数据：NMR谱：(DMSOd6)2.05(s，3H)，2.25(s，3H)，2.5-3.3(m，8H)，6.85(m，1H)，7.40-7.55(m，3H)，7.65(m，3H)，7.8(m，3H)，7.98(m，1H)，8.1(s，1H)，10.55(s，1H)；质谱：M+H+570。
o)产物给出以下数据：NMR谱：(DMSOd6)1.86-1.98(m，2H)，2.04(s，3H)，2.25(s，3H)，2.42-2.5(m，2H)，2.62-2.66(m，2H)，3.15-3.19(m，4H)，3.53(t，2H)，3.58-3.64(m，2H)，3.72-3.76(m，4H)，7.1-7.18(m，1H)，7.24(s，1H)，7.34-7.44(m，5H)，7.58(d，1H)，7.76-7.82(m，2H)，7.96(s，1H)，10.29(s，1H)；质谱：M+H+553。
p)产物给出以下数据：NMR谱：(DMSOd6)1.86-1.98(m，2H)，2.04(s，3H)，2.25(s，3H)，242-2.5(m，2H)，2.62-2.66(m，2H)，3.19-3.23(m，4H)，3.53(t，2H)，3.58-3.64(m，2H)，3.71-3.75(m，4H)，6.98(d，1H)，7.12(d，1H)，7.24(s，1H)，7.28(s，1H)，7.32-7.44(m，2H)，7.58(d，1H)，7.74-7.82(m，2H)，7.96(s，1H)，10.32(s，1H)；质谱：M+H+571。
如下制备用作原料的3-氟-5-吗啉基苯甲酸：
在环境温度下，将3-氟-5-吗啉基苯甲酸乙酯( Tetrahedron，1999， 55，13285-13300；6.7g)、10M氢氧化钠溶液(13.6ml)、水(13.6ml)和乙醇(67ml)的混合物搅拌20小时。通过蒸发浓缩混合物且加入浓盐酸使残余物酸化。分离生成的沉淀，用水洗涤并干燥，得到3-氟-5-吗啉基苯甲酸(5.7g)；NMR谱：(DMSOd6)3.16(t，4H)，3.71(t，4H)，7.01(m，2H)，7.27(s，1H)。
q)产物给出以下数据：NMR谱：(DMSOd6)1.86-1.98(m，2H)，2.05(s，3H)，2.25(s，3H)，2.42-2.5(m，2H)，2.62-2.66(m，2H)，3.24-3.34(m，4H)，3.53(t，2H)，3.58-3.64(m，2H)，3.73-3.77(m，4H)，7.24(s，1H)，7.32-7.43(m，3H)，7.58(d，1H)，7.63(s，1H)，7.7(s，1H)，7.74(s，1H)，7.8(d，1H)，7.97(s，1H)，10.45(s，1H)；质谱：M+H+621。
r)产物给出以下数据：NMR谱：(DMSOd6)1.86-1.98(m，2H)，2.05(s，3H)，2.25(s，3H)，2.42-2.5(m，2H)，2.62-2.66(m，2H)，3.53(t，2H)，3.58-3.64(m，2H)，6.61(s，1H)，7.04(s，1H)，7.24(s，1H)，7.38(d，1H)，7.42(d，1H)，7.52-7.6(m，2H)，7.78-7.92(m，5H)，7.98(s，1H)，8.24(s，1H)，10.49(s，1H)；质谱：M+H+534。
s)将反应残余物经SCX isolute离子交换柱上柱层析法纯化，最初使用甲醇，然后使用甲醇和饱和氢氧化铵水溶液的99∶1混合物作为洗脱液。将如此得到的物质溶于丙酮中并通过加入异己烷沉淀。如此得到的产物给出以下数据：NMR谱：(DMSOd6)2.05(s，3H)，2.25(s，3H)，3.3-3.4(m，4H)，3.7-3.8(m，4H)，7.1-7.2(m，1H)，7.3-7.5(m，7H)，7.75-7.85(m，3H)，8.25(s，1H)，10.3(s，1H)；
质谱：M+H+539。
如下制备用作原料的3-(5-氨基-2-甲基苯基)-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮：
将草酰氯(8.5ml)滴加入到已经冷却至0℃的搅拌着的3-氯-2-硝基苯甲酸(15.1g)在二氯甲烷(200ml)和DMF(几滴)的混合物中的溶液中。使混合物温热至环境温度并搅拌另外16小时。蒸发溶剂。将残余物溶于二氯甲烷(300ml)中并滴加入到搅拌着的2-甲基-5-硝基苯胺(10.6g)、三乙胺(27.2ml)和二氯甲烷(300ml)的混合物中。在环境温度下，把生成的混合物搅拌16小时。分离沉淀，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和乙醚洗涤并于40℃下真空干燥。因此得到 N-(2-甲基-5-硝基苯基)-3-氯-2-硝基苯甲酰胺(14.2g)；NMR谱：(DMSOd6)2.37(s，3H)，7.57(d，1H)，7.8-7.85(m，1H)，7.95-8.05(m，3H)，8.35(m，1H)；质谱：M+H+335。
将如此得到的物质和 N-甲基哌嗪(24.5ml)的混合物搅拌并加热至100℃反应16小时。将反应混合物冷却至环境温度并倾入到水中。分离生成的沉淀，用水洗涤并于40℃下真空干燥。因此得到 N-(2-甲基-5-硝基苯基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-硝基苯甲酰胺(11.8g)；NMR谱：(DMSOd6)2.2(s，3H)，2.35-2.45(m，7H)，2.9-3.0(m，4H)，7.5-7.7(m，4H)，8.0-8.05(m，1H)，8.3(s，1H)；质谱：M+H+400。
在一个大气压的氢气下，搅拌如此得到的物质、10％披钯碳催化剂(1.2g)和甲醇(600ml)的混合物，直到吸氢停止。滤除催化剂并蒸发滤液。将如此得到的物质经硅胶柱层析法纯化，使用二氯甲烷和甲醇的4∶1混合物作为洗脱液。因此得到 N-(5-氨基-2-甲基苯基)-2-氨基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(7.36g)；NMR谱：(DMSOd6)2.0(s，3H)，2.2(s，3H)，2.75-2.85(m，4H)，4.85(s，2H)，6.0(s，2H)，6.35-6.4(m，1H)，6.57(m，2H)，6.85(d，1H)，7.07(d，1H)，7.45(d，1H)，9.35(s，1H)；质谱：M+H+340。
将一份如此得到的物质(4g)、原甲酸三乙酯(3.92ml)、冰乙酸(0.34ml)和乙醇(72ml)的混合物搅拌并加热至80℃反应2天。把反应混合物冷却并蒸发。将残余物溶于水中，通过加入碳酸氢钠碱化并用二氯甲烷提取。蒸发有机提取液，并经硅胶柱层析法纯化残余物，使用二氯甲烷和甲醇的20∶1混合物作为洗脱液。因此得到3-(5-氨基-2-甲基苯基)-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(4.1g)；NMR谱：(DMSOd6)1.85(s，3H)，2.2(s，3H)，2.5-2.6(m，4H)，5.15(s，2H)，6.5(d，1H)，6.6-6.65(m，1H)，7.0(d，1H)，7.3(d，1H)，7.42(t，1H)，7.75(d，1H)，8.15(s，1H)；质谱：M+H+350。
t)产物给出以下数据：NMR谱：(DMSOd6)2.05(s，3H)，2.25(s，3H)，3.2-3.25(m，4H)，3.7-3.8(m，4H)，6.95-7.0(m，1H)，7.1-7.15(m，1H)，7.3-7.4(m，2H)，7.4-7.5(m，2H)，7.75-7.8(m，3H)，8.25(s，1H)，10.33(s，1H)；质谱：M+H+557。
u)产物给出以下数据：NMR谱：(DMSOd6)2.05(s，3H)，2.25(s，3H)，3.7-3.8(m，4H)，7.3-7.5(m，4H)，7.6-7.85(m，5H)，8.25(s，1H)，10.48(s，1H)；质谱：M+H+607。
v)产物给出以下数据：NMR谱：(DMSOd6)2.05(s，3H)，2.25(s，3H)，6.6-6.65(m，1H)，7.05(m，1H)，7.3-7.35(m，1H)，7.4-7.5(m，2H)，7.5-7.6(m，1H)，7.75-7.95(m，6H)，8.25-8.3(m，2H)，10.5(s，1H)；质谱：M+H+520。
w)产物给出以下数据：NMR谱：(DMSOd6)2.05(s，3H)，2.25(s，3H)，7.3-7.4(m，3H)，7.4-7.5(m，2H)，7.55-7.65(m，1H)，7.75-7.95(m，7H)，8.18(s，1H)，8.3(s，1H)，10.48(s，1H)；质谱：M+H+548。
实施例12
适当时，使用与实施例1或实施例2中描述的类似方法，使适当的2-氨基苯甲酰胺与原甲酸三乙酯或原乙酸三乙酯反应，得到表VI中描述的化合物。
                          表VI
  编号    (R1)m   (R2)n   R3                (R)p  备注
    1  8-吗啉基 4-甲基   H  3-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基   a
    2  8-吗啉基 4-甲基   甲基  3-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基   b
备注
a)将反应混合物加热至70℃反应48小时。产物给出以下数据：NMR谱：(DMSOd6)2.1(s，3H)，2.2-2.45(m，11H)，3.5(s，2H)，3.7-3.8(m，4H)，7.3-7.35(m，2H)，7.4-7.55(m，4H)，7.55-7.6(m，1H)，7.8(d，1H)，7.8-7.9(m，2H)，8.3(s，1H)，10.0(s，1H)；质谱：M+H+553。
如下制备用作原料的 N-{3-[3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰氨基]-4-甲基苯基}-2-氨基-3-吗啉基苯甲酰胺：
将3-氯代甲基苯甲酰氯(24.8ml)加入到搅拌着的2-甲基-5-硝基苯胺(26.6g)、三乙胺(49ml)和二氯甲烷(800ml)的混合物中并在环境温度下把混合物搅拌16小时。分离沉淀，用1N盐酸水溶液和乙醚洗涤并于40℃下真空干燥。因此得到3-氯代甲基- N-(2-甲基-5-硝基苯基)苯甲酰胺(43.5g)；NMR谱：(DMSOd6)2.38(s，3H)，2.85(s，2H)，7.53-7.58(m，2H)，7.67(d，1H)，7.95(d，1H)，8.01-8.04(m，2H)，8.32(s，1H)，10.19(s，1H)；质谱：M+H+305。
将1-甲基哌嗪(8.03ml)加入到搅拌着的一份如此得到的物质(20g)、碳酸钾(18.2g)和丙酮(750ml)的混合物中并把混合物加热至54℃且搅拌16小时。蒸发生成的溶液并把残余物溶于二氯甲烷中。用水洗涤有机溶液且蒸发。因此得到 N-(2-甲基-5-硝基苯基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰胺(26.4g)；NMR谱：(DMSOd6)2.06(s，3H)，2.12(s，3H)，2.31-2.37(m，8H)，3.52(s，2H)，7.48-7.57(m，3H)，7.87(d，2H)，8.01(m，1H)，8.33(s，1H)；质谱：M+H+369。
将铁粉加入到搅拌着的一份如此得到的物质(18.0g)、乙醇(500ml)、水(50ml)和乙酸(10ml)的混合物中。搅拌生成的混合物并加热至回流5小时。加入水(50ml)并通过加入碳酸钠使混合物碱化。过滤混合物且蒸发滤液至干。在水中研磨残余物并分离生成的固体且于40℃下真空干燥。因此得到 N-(5-氨基-2-甲基苯基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰胺(11.1g)；NMR谱：(DMSOd6)2.03(s，3H)，2.13(s，3H)，2.24-2.4(m，8H)，3.5(s，2H)，4.86(s，2H)，6.35(d，1H)，6.57(s，1H)，6.86(d，1H)，7.40-7.48(m，2H)，7.78-7.83(m，2H)，9.57(s，1H)；质谱：M+H+339。
将草酰氯(0.83ml)加入到已经冷却至0℃的3-氯-2-硝基苯甲酸(1.45g)、二氯甲烷(30ml)和几滴DMF的混合物中。在环境温度下，将反应混合物搅拌4小时。蒸发混合物。将残余物溶于二氯甲烷(10ml)中且将一份(5ml)该溶液加入到 N-(5-氨基-2-甲基苯基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰胺(1.01g)、三乙胺(1ml)和二氯甲烷(20ml)的混合物中。在环境温度下，把生成的混合物搅拌16小时。蒸发混合物并在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配残余物。干燥(MgSO4)有机相并蒸发。因此得到 N-{3-[3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰氨基]-4-甲基苯基}-3-氯-2-硝基苯甲酰胺(1.69g)；NMR谱：(DMSOd6)2.15(s，3H)，2.2(s，3H)，2.2-2.4(m，8H)，3.5(s，2H)，7.2-7.3(m，1H)，7.4-7.5(m，3H)，7.7-7.95(m，6H)，9.9(s，1H)，10.78(s，1H)；质谱：M+H+522。
将如此得到的物质和吗啉(2.71ml)的混合物搅拌并加热至105℃反应16小时。将混合物冷却至环境温度并倾入到水中。分离沉淀，用水洗涤并在饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷之间分配。干燥(MgSO4)有机相并蒸发。因此得到 N-{3-[3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰氨基]-4-甲基苯基}-2-硝基-3-吗啉基苯甲酰胺(1.47g)；NMR谱：(DMSOd6)2.15(s，3H)，2.2(s，3H)，2.2-2.45(m，8H)，2.85-2.95(m，4H)，3.5(s，2H)，3.6-3.7(m，4H)，7.2(d，1H)，7.4-7.5(m，3H)，7.5-7.6(m，1H)，7.6-7.7(m，2H)，7.75(s，1H)，7.8-7.9(m，2H)，9.9(s，1H)，10.62(s，1H)；质谱：M+H+573。
将如此得到的物质、铁粉(1.435g)、乙醇(25.7ml)、水(2.57ml)和冰乙酸(0.52ml)的混合物搅拌并加热至95℃反应8小时。将生成的混合物冷却至环境温度并通过加入碳酸氢钠碱化至pH9。过滤混合物并蒸发滤液。在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配残余物。干燥(MgSO4)有机相且蒸发。将如此得到的物质溶于乙酸乙酯中并通过加入异己烷沉淀。分离固体。因此得到 N-{3-[3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰氨基]-4-甲基苯基}-2-氨基-3-吗啉基苯甲酰胺(0.95g)；
NMR谱：(DMSOd6)2.1(s，3H)，2.2(s，3H)，2.2-2.4(m，8H)，2.75-2.8(m，4H)，3.5(s，2H)，3.7-3.8(m，4H)，6.05(s，2H)，6.6(t，1H)，7.1(d，1H)，7.2(d，1H)，7.4-7.5(m，4H)，7.8(d，1H)，7.8-7.9(m，2H)，9.85(s，1H)，9.95(s，1H)；质谱：M+H+543。
b)将反应混合物加热至70℃反应48小时。产物给出以下数据：NMR谱：(DMSOd6)2.1(s，3H)，2.2(s，3H)，2.2-2.4(m，11H)，3.5(s，2H)，3.7-3.85(m，4H)，7.2-7.3(m，2H)，7.3-7.5(m，5H)，7.65(d，1H)，7.8-7.9(m，2H)，10.0(s，1H)；质谱：M+H+567。
实施例13
适当时，使用与实施例1或实施例2中描述的类似方法，使适当的2-氨基苯甲酰胺与原甲酸三乙酯或原乙酸三乙酯反应，得到表VII中描述的化合物。在每一种情况中，经isolute SCX离子交换柱上柱层析法纯化反应产物，最初使用甲醇，然后使用甲醇和饱和氢氧化铵水溶液的99∶1混合物作为洗脱液。
                          表VII
  编号                         (R1)m   R3          (R)p  备注
    1  6-(4-甲基哌嗪-1-基) 甲基 3-氟-5-吗啉基     a
    2  6-(4-甲基哌嗪-1-基) H 3-氟-5-吗啉基     b
    3  6-[ N-(3-二甲基氨基丙基)- N-甲基氨基] 甲基 3-氟-5-吗啉基     c
    4  6-[ N-(3-二甲基氨基丙基)- N-甲基氨基] H 3-氟-5-吗啉基     d
    5  6-(3-二甲基氨基丙基氨基) 甲基 3-氟-5-吗啉基     e
    6  6-(3-二甲基氨基丙基氨基) H 3-氟-5-吗啉基     f
    7  6-[ N-(3-甲基氨基丙基)- N-甲基氨基] 甲基 3-氟-5-吗啉基     g
    8  6-[ N-(3-甲基氨基丙基)- N-甲基氨基] H 3-氟-5-吗啉基     h
备注
a)产物给出以下数据：质谱：M+H+591。
如下制备用作原料的3-[2-氨基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰氨基]-4-氯- N-(3-氟-5-吗啉基苯基)苯甲酰胺：
将3，5-二氟硝基苯(31.1g)和吗啉(85.2g)混合物搅拌并在100℃下加热66小时。蒸发混合物且经硅胶柱层析法纯化残余物，使用异己烷和乙酸乙酯的4∶1混合物作为洗脱液。因此得到3-氟-5-吗啉基硝基苯(33.3g)；NMR谱：(DMSOd6)3.2-3.3(m，4H)，3.6-3.8(m，4H)，7.25(m，1H)，7.37(m，1H)，7.5(m，1H)。
在一个大气压的氢气下，将如此得到的物质、10％披钯碳(3.3g)和乙醇(1400ml)的混合物搅拌16小时。过滤混合物并蒸发滤液，得到3-氟-5-吗啉基苯胺(27.5g)；NMR谱：(DMSOd6)2.9-3.05(m，4H)，3.6-3.7(m，4H)，5.15(s，2H)，5.75-5.9(m，3H)。
将4-氯-3-硝基苯甲酰氯(41.2g)在二氯甲烷(120ml)中的溶液加入到已在冰浴中冷却的3-氟-5-吗啉基苯胺(27g)、三乙胺(52.6ml)和二氯甲烷(600ml)的混合物中。在环境温度下，把生成的混合物搅拌16小时。蒸发混合物。加入二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液并分离生成的沉淀，并乙醚洗涤并真空干燥。因此得到4-氯-3-硝基- N-(3-氟-5-吗啉基苯基)苯甲酰胺(36.1g)；NMR谱：(DMSOd6)3.05-3.15(m，4H)，3.7-3.75(m，4H)，6.5-6.6(m，1H)，7.1-7.2(m，2H)，7.95(d，1H)，8.2-8.3(m，1H)，8.6(s，1H)。
将如此得到的物质、铁粉(50.6g)、冰乙酸(19ml)、水(95ml)和乙醇(600ml)的混合物搅拌并加热至回流6小时。将混合物冷却至环境温度并加入水。通过加入饱和碳酸氢钠水溶液将混合物小心碱化至pH9并用乙酸乙酯提取。经硫酸镁干燥有机相并蒸发，得到3-氨基-4-氯- N-(3-氟-5-吗啉基苯基)苯甲酰胺(24.3g)；NMR谱：(DMSOd6)3.0-3.1(m，4H)，3.7-3.75(m，4H)，5.6(s，1H)，6.45-6.55(m，1H)，7.0-7.2(m，3H)，7.3-7.35(m，2H)，10.09(br s，1H)；质谱：M+H+350。。
将草酰氯(1.05ml)滴加入到已经冷却至0℃的搅拌着的5-氯-2-硝基苯甲酸(2.08g)、二氯甲烷(100ml)和DMF(几滴)的混合物中。使混合物温热至环境温度并搅拌4小时。蒸发混合物并将残余物溶于二氯甲烷(10ml)中且滴加到搅拌着的3-氨基-4-氯- N-(3-氟-5-吗啉基苯基)苯甲酰胺(3.0g)和吡啶(40ml)的混合物中。在80℃下，把生成的混合物加热16小时。蒸发溶剂并将残余物溶于二氯甲烷(50ml)和水(50ml)中且搅拌1小时。过滤生成的固体，用水和乙醚洗涤并于40℃下真空干燥。因此得到4-氯-3-(5-氯-2-硝基苯甲酰氨基)- N-(3-氟-5-吗啉基苯基)苯甲酰胺(1.07g)；NMR谱：(DMSOd6)3.09-3.14(m，4H)，3.69-3.74(m，4H)，6.58(d，1H)，7.15-7.2(m，2H)，7.71(d，1H)，7.82-7.92(m，3H)，8.2(d，1H)，8.29(s，1H)，10.37(s，1H)，10.61(s，1H)；质谱：M+H+533和535。
将一份如此得到的物质(0.8g)溶于1-甲基哌嗪(3ml)中并把混合物搅拌且加热至100℃反应16小时。把混合物冷却并倾入到水中。分离生成的固体，依次用水和乙醚洗涤并于40℃下真空干燥。因此得到4-氯- N-(3-氟-5-吗啉基苯基)-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-硝基苯甲酰氨基]苯甲酰胺(0.803g)；NMR谱：(DMSOd6)2.21(s，3H)，2.4-2.45(m，4H)，3.08-3.13(m，4H)，3.46-3.5(m，4H)，3.69-3.74(m，4H)，6.58(d，1H)，6.84(s，1H)，7.0-7.2(m，4H)，7.68(d，1H)，7.80(d，1H)，8.04(d，1H)，8.36(s，1H)；质谱：M+H+597。
将铁粉(0.726g)加入到搅拌着的4-氯- N-(3-氟-5-吗啉基苯基)-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-硝基苯甲酰氨基]苯甲酰胺(0.76g)、水(2ml)、乙酸(0.5ml)和乙醇(15ml)的悬浮液中并把生成的混合物搅拌且加热至回流1小时。将混合物冷却至环境温度。加入水(80ml)并通过加入碳酸钠使混合物碱化。通过硅藻土过滤生成的混合物并依次用二氯甲烷和甲醇洗涤分离的固体。蒸发合并的滤液并在乙酸乙酯中研磨残余物。过滤混合物并蒸发滤液，得到3-[2-氨基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰氨基]-4-氯- N-(3-氟-5-吗啉基苯基)苯甲酰胺(0.385g)；质谱：M+H+567。
b)产物给出以下数据：质谱：M+H+577。
c)产物给出以下数据：NMR谱：(DMSOd6)1.6-1.7(m，2H)，2.09(s，3H)，2.11(s，6H)，2.21(t，2H)，2.96(s，3H)，3.06-3.14(m，4H)，3.37-3.43(m，2H)，3.69-3.8(m，4H)，6.56(d，1H)，7.09(s，1H)，7.15-7.19(m，2H)，7.32-7.38(m，1H)，7.53(d，1H)，7.9(d，1H)，8.09(d，1H)，8.16(s，1H)，10.31(s，1H)；质谱：M+H+607。
如下制备用作原料的3-{2-氨基-5-[ N-(3-二甲基氨基丙基)- N-甲基氨基]苯甲酰氨基]-4-氯- N-(3-氟-5-吗啉基苯基)苯甲酰胺：
将4-氯-3-(5-氯-2-硝基苯甲酰氨基)- N-(3-氟-5-吗啉基苯基)苯甲酰胺(0.8g)和 N-(3-二甲基氨基丙基)- N-甲基胺(3ml)的混合物搅拌并加热至100℃反应16小时。冷却混合物并倾入到水中。分离生成的固体，依次用水和乙醚洗涤并于40℃下真空干燥。因此得到4-氯-3-{5-[ N-(3-二甲基氨基丙基)- N-甲基氨基]-2-硝基苯甲酰氨基}- N-(3-氟-5-吗啉基苯基)苯甲酰胺；NMR谱：(DMSOd6)1.62-1.74(m，2H)，2.12(s，6H)，2.21(t，2H)，3.08(s，3H)，3.1-3.13(m，4H)，3.52(t，2H)，3.71-3.74(m，4H)，6.68(d，1H)，6.78(s，1H)，6.84(d，1H)，7.16-7.20(m，2H)，7.68(d，1H)，7.82(d，1H)，8.04(d，1H)，8.31(s，1H)；质谱：M+H+613和615。
使用与在以上紧接着的备注a)部分的最后一段中描述的涉及原料制备的类似方法，将4-氯-3-{5-[ N-(3-二甲基氨基丙基)- N-甲基氨基]-2-硝基苯甲酰氨基}- N-(3-氟-5-吗啉基苯基)-苯甲酰胺还原，得到3-{2-氨基-5-[ N-(3-二甲基氨基丙基)- N-甲基氨基]苯甲酰氨基]-4-氯- N-(3-氟-5-吗啉基苯基)苯甲酰胺；NMR谱：(DMSOd6)1.54-1.62(m，2H)，2.1(s，6H)，2.18-2.22(m，2H)，2.77(s，3H)，3.09-3.16(m，4H)，3.18-3.22(m，2H)，3.7-3.74(m，4H)，6.57(d，1H)，6.7(d，1H)，6.84(d，1H)，7.08-7.24(m，3H)，7.7(d，1H)，7.8(d，1H)，8.27(s，1H)；质谱：M+H+583。
d)产物给出以下数据：质谱：M+H+593。
e)产物给出以下数据：质谱：M+H+593。
如下制备用作原料的3-[2-氨基-5-(3-二甲基氨基丙基氨基)苯甲酰氨基]-4-氯- N-(3-氟-5-吗啉基苯基)苯甲酰胺：
使用与在以上紧接着的备注a)部分的第6段中描述的涉及制备原料的类似方法，使4-氯-3-(5-氯-2-硝基苯甲酰氨基)- N-(3-氟-5-吗啉基苯基)苯甲酰胺与3-二甲基氨基丙基胺反应，以76％收率得到4-氯-3-[5-(3-二甲基氨基丙基氨基)-2-硝基苯甲酰氨基]- N-(3-氟-5-吗啉基苯基)苯甲酰胺；NMR谱：(DMSOd6)1.62-1.74(m，2H)，2.12(s，6H)，2.27(t，2H)，3.08-3.13(m，4H)，3.18-3.22(m，2H)，3.69-3.74(m，4H)，6.58(d，1H)，6.67(m，2H)，7.15-7.2(m，2H)，7.42(t，1H)，7.69(d，1H)，7.68(d，1H)，7.82(d，1H)，8.04(d，1H)，8.26(s，1H)，10.32(s，1H)；质谱：M+H+599。
使用与在以上紧接着的备注a)部分的最后一段中描述的涉及制备原料的类似方法，将4-氯-3-[5-(3-二甲基氨基丙基氨基)-2-硝基苯甲酰氨基]- N-(3-氟-5-吗啉基苯基)苯甲酰胺还原，得到所要求的原料；NMR谱：(DMSOd6)1.62-1.78(m，2H)，2.15(s，6H)，2.33(t，2H)，2.99(t，2H)，3.09-3.13(m，4H)，3.69-3.74(m，4H)，6.56(d，1H)，6.66(s，2H)，6.94(s，1H)，7.15-7.22(m，3H)，7.68(d，1H)，7.78(d，1H)，8.32(s，1H)，10.29(s，1H)；质谱：M+H+569。
f)产物给出以下数据：质谱：M+H+579。
g)产物给出以下数据：质谱：M+H+593。
如下制备用作原料的3-{2-氨基-5-[ N-(3-甲基氨基丙基)- N-甲基氨基]苯甲酰氨基]-4-氯- N-(3-氟-5-吗啉基苯基)苯甲酰胺：
使用与在以上紧接着的备注a)部分的第6段中描述的涉及制备原料的类似方法，使4-氯-3-(5-氯-2-硝基苯甲酰氨基)- N-(3-氟-5-吗啉基苯基)苯甲酰胺与 N-(3-甲基氨基丙基)- N-甲基胺反应，得到4-氯-3-(5-氯-2-硝基苯甲酰氨基)- N-(3-氟-5-吗啉基苯基)苯甲酰胺；NMR谱：(DMSOd6)1.62-1.74(m，2H)，2.25(s，3H)，2.46-2.49(m，2H)，3.07(s，3H)，3.12(t，2H)，3.55(t，2H)，3.69-3.74(m，4H)，6.58(d，1H)，6.79(s，1H)，6.86(d，1H)，7.16-7.2(m，2H)，7.69(d，1H)，7.82(d，1H)，8.12(s，1H)；质谱：M+H+599。
使用与在以上紧接着的备注a)部分的最后一段中描述的涉及制备原料的类似方法，将4-氯- N-(3-氟-5-吗啉基苯基)-3-{5-[ N-(3-甲基氨基丙基)- N-甲基氨基]-2-硝基苯甲酰氨基}苯甲酰胺还原，得到3-{2-氨基-5-[ N-(3-甲基氨基丙基)- N-甲基氨基]苯甲酰氨基}-4-氯- N-(3-氟-5-吗啉基苯基)苯甲酰胺；质谱：M+H+569和571。
h)产物给出以下数据：质谱：M+H+579。
实施例14
3-{3-[ N-(3-氟-5-吗啉基苯基)氨基甲酰基]苯基}-8-[ N-(3-二甲基氨基丙基)- N-甲基氨基]-3，4-二氢喹唑啉-4-酮
使用与在以上实施例1中描述的类似方法，使3-{2-氨基-3-[ N-(3-二甲基氨基丙基)- N-甲基氨基]苯甲酰氨基}- N-(3-氟-5-吗啉基苯基)苯甲酰胺与原甲酸三乙酯反应。经isolute SCX离子交换柱上柱层析法纯化反应产物，最初使用甲醇，然后使用甲醇和饱和氢氧化铵水溶液的99∶1混合物作为洗脱液。因此得到标题化合物；质谱：M+H+559。
如下制备用作原料的3-{2-氨基-3-[ N-(3-二甲基氨基丙基)- N-甲基氨基]苯甲酰氨基]- N-(3-氟-5-吗啉基苯基)苯甲酰胺：
将草酰氯(0.51g)滴加到已冷却至0℃的搅拌着的3-氯-2-硝基苯甲酸(0.694g)、二氯甲烷(50ml)和DMF(几滴)的混合物中。使混合物温热至环境温度并搅拌4小时。蒸发混合物并将残余物溶于二氯甲烷(10ml)中且滴加到搅拌着的3-氨基-4-氯- N-(3-氟-5-吗啉基苯基)苯甲酰胺(1.0g)和吡啶(20ml)的混合物中。在80℃下，把生成的混合物加热16小时。蒸发溶剂并将残余物溶于二氯甲烷(50ml)和水(50ml)中且搅拌1小时。过滤生成的固体，用水和乙醚洗涤并于40℃下真空干燥。因此得到4-氯-3-(3-氯-2-硝基苯甲酰氨基)- N-(3-氟-5-吗啉基苯基)苯甲酰胺(1.07g)；NMR谱：(DMSOd6)3.09-3.13(m，4H)，3.5-3.74(m，4H)，6.48(d，1H)，7.14-7.21(m，2H)，7.63(d，1H)，7.7-7.77(m，2H)，7.89(d，1H)，8.04(d，1H)，8.14(s，1H)，10.27(s，1H)，10.8(s，1H)；质谱：M+H+533和535。
将4-氯-3-(3-氯-2-硝基苯甲酰氨基)- N-(3-氟-5-吗啉基苯基)苯甲酰胺(0.51g)和 N-(3-二甲基氨基丙基)- N-甲胺(2ml)的混合物搅拌并加热至100℃反应16小时。冷却混合物并倾入到水中。分离生成的固体，依次用水和乙醚洗涤并于40℃下真空干燥。因此得到4-氯-3-{3-[ N-(3-二甲基氨基丙基)- N-甲基氨基]-2-硝基苯甲酰氨基}- N-(3-氟-5-吗啉基苯基)苯甲酰胺(0.45g)；NMR谱：(DMSOd6)1.48-1.58(m，2H)，2.07(s，6H)，2.15(t，2H)，2.69(s，3H)，3.03(t，2H)，3.08-3.15(m，4H)，3.7-3.75(m，4H)，6.74(d，1H)，7.15-7.2(m，2H)，7.44(d，1H)，7.52-7.64(d，2H)，7.7(d，1H)，7.82(d，1H)，8.08(s，1H)，10.32(s，1H)；质谱：M+H+613和615。
在一个大气压的氢气下，搅拌一份如此得到的物质(0.25g)、10％披钯碳(0.025g)和甲醇(25ml)的混合物。在吸氢停止后，经硅藻土过滤除去催化剂且蒸发滤液。经isolute SCX离子交换柱上柱层析法纯化反应产物，最初使用甲醇，然后使用甲醇和饱和氢氧化铵水溶液的99∶1混合物作为洗脱液。因此得到3-{2-氨基-3-[ N-(3-二甲基氨基丙基)- N-甲基氨基]苯甲酰氨基}- N-(3-氟-5-吗啉基苯基)苯甲酰胺(0.102g)；NMR谱：(DMSOd6)1.58-1.62(m，2H)，2.09(s，6H)，2.25(t，2H)，2.56(s，3H)，2.77(t，2H)，3.09-3.13(m，6H)，3.7-3.73(m，4H)，6.39(s，1H)，6.48-6.64(m，3H)，7.08-7.24(m，4H)，7.4-7.5(m，1H)，7.62(d，1H)，7.92(d，1H)，8.26(s，1H)，10.14(s，1H)，10.22(s，1H)；质谱M+H+549。
实施例15
3-[5-(2-氯代吡啶-4-基羰基氨基)-2-甲基苯基]-6-(4-甲基高哌嗪-1-基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮
使用与实施例5中描述的类似方法，使3-(5-氨基-2-甲基苯基)-6-(4-甲基高哌嗪-1-基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮与2-氯代吡啶-4-碳酰氯反应，得到标题化合物；NMR谱：(DMSOd6)1.84-1.96(m，2H)，2.06(s，3H)，2.29(s，3H)，2.42-2.49(m，2H)，2.62-2.68(m，2H)，3.53(t，2H)，3.58-3.64(m，2H)，7.22(d，1H)，7.34(m，1H)，7.44(m，1H)，7.58(d，1H)，7.73-7.78(m，2H)，7.82-7.86(m，1H)，7.96-7.98(m，2H)，8.50-8.62(m，1H)，10.68(s，1H)；质谱M+H+503和505。
如下制备用作原料的3-(5-氨基-2-甲基苯基)-6-(4-甲基高哌嗪-1-基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮：
将 N-(2-甲基-5-硝基苯基)-5-氯-2-硝基苯甲酰胺(5g)、 N-甲基高哌嗪(9.28ml)和DMSO(4ml)的混合物搅拌并加热至80℃反应4小时。将反应混合物冷却至环境温度并倾入到水中。分离生成的沉淀，用水和乙醚洗涤并于40℃下真空干燥。因此得到 N-(2-甲基-5-硝基苯基)-5-(4-甲基高哌嗪-1-基)-2-硝基苯甲酰胺(5.42g)；NMR谱：(DMSOd6)1.82-1.96(m，2H)，2.26(s，3H)，2.38(s，3H)，2.42-2.52(m，2H)，2.61-2.65(m，2H)，3.59-3.63(m，2H)，3.67-3.71(m，2H)，6.84-6.93(m，2H)，7.52(d，1H)，7.98(d，1H)，8.05(d，1H)，8.55(s，1H)，10.13(s，1H)；质谱：M+H+414。
在一个大气压的氢气下，搅拌如此得到的物质、10％披钯碳催化剂(0.54g)和甲醇(150ml)的混合物直到吸氢停止。滤除催化剂并蒸发滤液。因此得到 N-(5-氨基-2-甲基苯基)-2-氨基-5-(4-甲基高哌嗪-1-基)苯甲酰胺(3.64g)；NMR谱：(DMSOd6)1.8-1.92(m，2H)，2.04(s，3H)，2.25(s，3H)，2.42-2.48(m，2H)，2.57-2.60(m，2H)，3.34-3.39(m，2H)，3.4-3.45(m，2H)，4.85(s，2H)，5.46(s，2H)，6.37(d，1H)，6.62-6.74(m，3H)，6.84(d，1H)，6.94(s，1H)，9.46(d，1H)；质谱：M+H+354。
将如此得到的物质、原甲酸三乙酯(3.41ml)、冰乙酸(0.3ml)和乙醇(75ml)的混合物搅拌并加热至70℃反应16小时。加入1N盐酸水溶液(20.6ml)并在60℃把混合物搅拌3小时。蒸发生成的混合物。将残余物溶于水中，通过加入碳酸氢钠碱化并用二氯甲烷提取。蒸发有机提取液，得到3-(5-氨基-2-甲基苯基)-6-(4-甲基高哌嗪-1-基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(3.78g)；NMR谱：(DMSOd6)1.86(s，3H)，1.89-1.92(m，2H)，2.24(s，3H)，2.44-2.49(m，2H)，2.6-2.63(m，2H)，3.49-3.53(m，2H)，3.58-3.62(m，2H)，5.14(s，2H)，6.46(s，1H)，6.6(d，1H)，7.01(d，1H)，7.22(s，1H)，7.32(d，1H)，7.55(d，1H)，7.86(s，1H)；质谱：M+H+364。
实施例16
3-[5-(3，5-二氟苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-6-(4-甲基高哌嗪-1-基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮
使用与在实施例5中描述的类似方法，使3-(5-氨基-2-甲基苯基)-6-(4-甲基高哌嗪-1-基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮与3，5-二氟苯甲酰氯反应，得到标题化合物；NMR谱：(DMSOd6)1.84-1.96(m，2H)，2.05(s，3H)，2.25(s，3H)，2.42-2.5(m，2H)，2.62-2.64(m，2H)，3.53(t，2H)，3.58-3.64(m，2H)，7.24(d，1H)，7.38(m，1H)，7.40-7.44(m，1H)，7.48-7.54(m，1H)，7.58(d，1H)，7.64-7.67(m，2H)，7.75-7.78(m，2H)，7.96(s，1H)，10.49(s，1H)；质谱M+H+504。
实施例17
使用与实施例10中描述的类似方法，使适当的3-(5-氨基-2-甲基苯基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮与适当的羧酸反应，得到表VIII中描述的化合物。
                         表VIII
Figure C0080749601271
  编号             (R1)m                   Q   备注
    1  6-(4-甲基哌嗪-1-基) 1-芴基     a
    2  6-(4-甲基哌嗪-1-基) 3，4-亚甲二氧基苯基     b
    3  6-(4-甲基哌嗪-1-基) 3，4-三亚甲二氧基苯基     c
    4  6-(4-甲基哌嗪-1-基) 2，3-二氢苯并呋喃-7-基     d
    5  6-(4-甲基哌嗪-1-基) 2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基     e
    6  6-(4-甲基哌嗪-1-基) 2，2-二甲基苯并二氢吡喃-6-基     f
    7  6-(4-甲基高哌嗪-1-基) 二苯并呋喃-4-基     g
    8  6-(4-甲基高哌嗪-1-基) 1-芴基     h
    9  6-(4-甲基哌嗪-1-基) 5-(3-氯代苯基)呋喃-2-基 i
    10  6-(4-甲基哌嗪-1-基) 5-(4-氯代苯基)呋喃-2-基     j
    11  6-(4-甲基哌嗪-1-基) 5-(4-氯代苯基)噻吩-2-基     k
    12  6-(4-甲基哌嗪-1-基) 4-(4-氯代苯基)噻吩-2-基     l
    13  6-(4-甲基哌嗪-1-基) 4-(4-甲氧基苯基)噻吩-2-基     m
    14  6-(4-甲基哌嗪-1-基) 3-苯基异噻唑-5-基     n
    15  8-(4-甲基哌嗪-1-基) 二苯并呋喃-4-基     o
    16  8-(4-甲基哌嗪-1-基) 1-芴基     p
    17  6-哌嗪-1-基 1-芴基     q
    18  6-哌嗪-1-基 二苯并呋喃-4-基     r
备注
a)产物给出以下数据：NMR谱：(DMSOd6)2.05(s，3H)，2.23(s，3H)，2.47-2.5(m，4H)，3.2-3.3(m，4H)，4.18(s，2H)，7.3-7.48(m，4H)，7.5-7.63(m，4H)，7.75(d，1H)，7.8(d，1H)，7.87(s，1H)，7.95(d，1H)，8.08-8.11(m，2H)，10.49(s，1H)；质谱：M+H+542。
b)产物给出以下数据：NMR谱：(DMSOd6)2.05(s，3H)，2.25(s，3H)，2.50(m，4H)，3.26(m，4H)，6.12(s，2H)，7.06(d，1H)，7.41(d，1H)，7.49(d，2H)，7.58(m，1H)，7.65(d，2H)，7.88(m，2H)，8.08(s，1H)，10.23(s，1H)；质谱：M+H+498。
c)产物给出以下数据：NMR谱：(DMSOd6)2.05(s，3H)，2.15(m，2H)，2.25(s，3H)，2.5-3.35(m，8H)，4.2(m，4H)，7.6(d，1H)，7.4(d，1H)，7.48(s，1H)，7.55-7.65(m，4H)，7.76-7.85(m，2H)，8.1(s，1H)，10.26(s，1H)；质谱：M+H+526。
d)产物给出以下数据：NMR谱：(DMSOd6)2.05(s，3H)，2.3(s，3H)，2.55(m，4H)，3.25(m，2H)，3.3(m，4H)，4.75(t，2H)，6.98(m，1H)，7.39-7.49(m，3H)，7.58-7.65(m，3H)，7.8(m，2H)，8.1(s，1H)，9.9(s，1H)；质谱：M+H+496。
e)如在 Monatschefte fur Chemie，1990， 121，883-891中描述的那样，得到用作原料的2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-羧酸。产物给出以下数据：NMR谱：(DMSOd6)1.50(m，3H)，2.05(s，3H)，2.25(s，3H)，2.55(m，4H)，3.28(m，4H)，3.39(m，2H)，5.12(m，1H)，6.98(s，1H)，7.41(d，2H)，7.49(s，1H)，7.61(m，3H)，7.8(m，2H)，8.1(s，1H)，9.87(s，1H)；质谱：M+H+510。
f)如在 Tetrahedron，1982， 38，3673-3677中描述的那样，得到用作原料的2，2-二甲基苯并二氢吡喃-6-羧酸。产物给出以下数据：NMR谱：(DMSOd6)1.30(m，6H)，1.79(m，2H)，2.05(s，3H)，2.25(s，3H)，2.5(m，4H)，2.8(m，2H)，3.3(m，4H)，6.8(d，1H)，7.38(m，1H)，7.46(m，1H)，7.62(m，2H)，7.69-7.98(m，4H)，8.09(s，1H)，10.18(s，1H)；质谱：M+H+538。
g)产物给出以下数据：NMR谱：(DMSOd6)1.84-1.94(m，2H)，2.07(s，3H)，2.25(s，3H)，2.42-2.5(m，2H)，2.62-2.66(m，2H)，3.53(t，2H)，3.58-3.64(m，2H)，7.26(s，1H)，7.38(d，1H)，7.4-7.5(m，2H)，7.5 1-7.61(m，3H)，7.78-7.86(m，4H)，8.01(s，1H)，7.92-7.99(m，2H)，8.22(d，1H)，8.38(d，1H)，10.59(s，1H)；质谱：M+H+558。
h)产物给出以下数据：NMR谱：(DMSOd6)1.86-1.98(m，2H)，2.06(s，3H)，2.25(s，3H)，2.42-2.5(m，2H)，2.62-2.66(m，2H)，3.53(t，2H)，3.58-3.64(m，2H)，4.12(s，2H)，7.24(s，1H)，7.32-7.43(m，4H)，7.52-7.61(m，3H)，7.72(d，1H)，7.8(d，1H)，7.85(s，1H)，7.92-7.99(m，2H)，8.18(d，1H)，10.49(s，1H)；质谱：M+H+556。
i)如在 Chem.Pharm.Bull.，1981， 29，2420-2430中描述的那样，得到用作原料的5-(3-氯代苯基)呋喃-2-羧酸。产物给出以下数据：NMR谱：(DMSOd6)2.05(s，3H)，2.22(s，3H)，2.47-2.5(m，4H)，3.25-3.35(m，4H)，7.28(d，1H)，7.38-7.48(m，5H)，7.62(s，2H)，7.76(s，1H)，7.84(m，1H)，7.9(d，1H)，8.08(s，2H)，10.38(s，1H)；质谱：M+H+554和556。
j)使用与在 Chem.Pharm.Bull.，1981， 29，2420-2430中描述的类似方法，得到用作原料的5-(4-氯代苯基)呋喃-2-羧酸。产物给出以下数据：NMR谱：(DMSOd6)2.05(s，3H)，2.22(s，3H)，2.47-2.5(m，4H)，3.2-3.3(m，4H)，7.2(d，1H)，7.39-7.48(m，3H)，7.54(d，2H)，7.63(s，2H)，7.75(s，1H)，7.84(m，1H)，7.98(m，2H)，8.08(s，1H)，10.34(s，1H)；质谱：M+H+554和556。
k)产物给出以下数据：NMR谱：(DMSOd6)2.04(s，3H)，2.46(s，3H)，2.47-2.5(m，4H)，3.2-3.3(m，4H)，7.41(d，1H)，7.48-7.51(m，3H)，7.6-7.65(m，3H)，7.73-7.8(m，4H)，8.01(d，1H)，8.07(s，1H)，10.5(s，1H)；质谱：M+H+570和572。
l)产物给出以下数据：NMR谱：(DMSOd6)2.05(s，3H)，2.22(s，3H)，2.47-2.5(m，4H)，3.2-3.3(m，4H)，7.38-7.53(m，4H)，7.61-7.65(m，2H)，7.72-7.8(m，4H)，8.08(s，1H)，8.22(s，1H)，8.47(s，1H)，10.5(s，1H)；质谱：M+H+570和572。
m)产物给出以下数据：NMR谱：(DMSOd6)2.05(s，3H)，2.23(s，3H)，2.47-2.5(m，4H)，3.2-3.3(m，4H)，3.7(s，3H)，7.01(d，2H)，7.43(d，1H)，7.48(s，1H)，7.6-7.66(m，4H)，7.74-7.8(m，2H)，8.02(s，1H)，8.08(s，1H)，8.4(s，1H)，10.41(s，1H)；质谱：M+H+566。
n)如在 Helv.Chim.Acta，1966， 49，2466-2469中描述的那样，得到用作原料的3-苯基异噻唑-5-羧酸。产物给出以下数据：NMR谱：
(DMSOd6)2.03(s，3H)，2.22(s，3H)，2.47-2.5(m，4H)，3.25-3.35(m，4H)，7.35(d，1H)，7.44-7.52(m，5H)，7.62(s，1H)，7.64-7.73(m，2H)，7.98(d，2H)，8.06(s，1H)，8.4(s，1H)，10.38(s，1H)；质谱：M+H+537。
o)产物给出以下数据：NMR谱：(DMSOd6)2.05(s，3H)，2.2(s，4H)，7.3-7.35(m，1H)，7.4-7.6(m，5H)，7.75-7.9(m，5H)，8.2(d，1H)，8.3-8.4(m，2H)，10.6(s，1H)；质谱：M+H+544。
p)产物给出以下数据：NMR谱：(DMSOd6)2.05(s，3H)，2.3(s，3H)，2.5-2.65(m，4H)，4.18(s，2H)，7.3-7.65(m，7H)，7.7-7.8(m，3H)，7.9(s，1H)，7.95(d，1H)，8.1(d，1H)，8.3(s，1H)，10.5(s，1H)；质谱：M+H+542。
q)3-(5-氨基-2-甲基苯基)-6-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮用作原料。最初的反应产物为3-[5-芴-1-基羰基氨基-2-甲基苯基]-6-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮，用在乙醇中的饱和氯化氢溶液将其处理，以裂解叔丁氧基羰基保护基团。生成的产物给出以下数据：NMR谱：(DMSOd6)2.07(s，3H)，3.26(m，4H)，3.5(m，4H)，4.18(s，2H)，7.32-7.5(m，4H)，7.55-7.63(m，3H)，7.69-7.81(m，4H)，7.91-8.0(m，3H)，8.11(s，1H)，8.87(s，1H)；质谱：M+H+528。
如下制备用作原料的3-(5-氨基-2-甲基苯基)-6-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮：
将 N-(2-甲基-5-硝基苯基)-5-氯-2-硝基苯甲酰胺(5.02g)、哌嗪(5.13g)和DMSO(15ml)的混合物搅拌并加热至100℃反应2小时。把混合物冷却至环境温度并倾入到水中。分离生成的固体，依次用水和乙醚洗涤并于55℃下真空干燥。因此得到 N-(2-甲基-5-硝基苯基)-2-硝基-5-哌嗪-1-基苯甲酰胺(4.88g)；NMR谱：(DMSOd6)2.38(s，3H)，2.8(m，4H)，3.43(m，4H)，7.04(m，1H)，7.14(d，1H)，7.52(d，1H)，8.01(m，1H)，8.06(d，1H)，8.53(d，1H)，10.14(s，1H)；质谱：M+H+386。
将2-(叔丁氧基羰基氧基亚氨基)苯基乙腈(2.55g)加入到 N-(2-甲基-5-硝基苯基)-2-硝基-5-哌嗪-1-基苯甲酰胺(2.5g)、三乙胺(1.7ml)、水(30ml)和1，4-二氧六环(30ml)的混合物中并在环境温度下将反应混合物搅拌16小时。用水稀释混合物并分离生成的固体且依次用水和乙醚洗涤。因此得到 N-(2-甲基-5-硝基苯基)-5-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)-2-硝基苯甲酰胺(2.85g)；NMR谱：(CDCl3)1.48(s，9H)，2.37(s，3H)，3.48(m，4H)，3.61(m，4H)，6.77(m，1H)，6.87(m，1H)，7.33(d，1H)，7.56(s，1H)，7.95(m，1H)，8.04(d，1H)，8.68(s，1H)；质谱：M+H+484。
使用与实施例5部分的第3段中描述的涉及制备原料的类似方法，在10％披钯碳催化剂存在下，把如此得到的物质氢化。因此以96％收率得到 N-(5-氨基-2-甲基苯基)-2-氨基-5-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；NMR谱：(CDCl3)1.5(s，9H)，2.21(s，3H)，3.0(m，4H)，3.6(m，4H)，3.65(s，2H)，4.98(s，2H)，6.47(m，1H)，6.73(d，1H)，7.01(m，2H)，7.11(d，1H)，7.41(d，1H)，7.8(s，1H)；质谱：M+H+426。
将如此得到的物质(2.12g)、原甲酸三乙酯(1.7ml)、冰乙酸(0.07ml)和乙醇(50ml)的混合物搅拌并加热至70℃反应16小时。加入氢氧化钠溶液(1M，5.0ml)并搅拌混合物且加热至60℃反应16小时。加入另外一份氢氧化钠溶液(1M，2.5ml)并把混合物再次加热至60℃反应16小时。将生成的混合物冷却至环境温度并蒸发。将残余物溶于水中并用二氯甲烷提取。干燥并蒸发有机相。经硅胶柱层析法纯化如此得到的物质，使用二氯甲烷和甲醇的20∶1混合物洗脱。因此得到3-(5-氨基-2-甲基苯基)-6-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(1.51g)；NMR谱：(CDCl3)1.5(s，9H)，2.06(s，3H)，3.27(m，4H)，3.62(m，4H)，3.72(s，2H)，6.58(d，1H)，6.74(m，1H)，7.15(d，1H)，7.44(m，1H)，7.68(m，2H)，7.86(s，1H)；质谱：M+H+436。
r)3-(5-氨基-2-甲基苯基)-6-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮用作原料。最初的反应产物为3-[5-二苯并呋喃-4-基羰基氨基-2-甲基苯基]-6-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮，用在乙醇中的饱和氯化氢溶液将其处理，以裂解叔丁氧基羰基保护基团。生成的产物给出以下数据：NMR谱：(DMSOd6)2.07(s，3H)，3.29(m，4H)，3.5(m，4H)，7.42-7.6(m，6H)，7.67(m，1H)，7.8-7.9(m，4H)，7.95(s，1H)，8.20-8.27(m，2H)，8.36(d，1H)，8.85(s，1H)；质谱：M+H+530。
实施例18
3-[2-氟-5-(3-氟-5-吗啉基苯甲酰氨基)苯基]-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮
将原甲酸三乙酯(0.123ml)加入到搅拌着的 N-[2-氟-5-(3-氟-5-吗啉基苯甲酰氨基)苯基]-2-氨基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(0.31g)、冰乙酸(0.016ml)和乙醇(4ml)的混合物中并把生成的混合物加热至76℃反应18小时。蒸发混合物并在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配残余物。用水和用饱和氯化钠水溶液洗涤有机溶液，干燥(MgSO4)并蒸发。经硅胶柱层析法纯化残余物，使用二氯甲烷和甲醇的渐增极性的混合物作为洗脱液。因此得到标题化合物(0.119g)；NMR谱：(DMSOd6)2.23(s，3H)，3.22(m，4H)，3.72(m，4H)，6.99(d，1H)，7.12(d，1H)，7.29(s，1H)，7.47(m，2H)，7.63(s，1H)，7.89(m，1H)，7.97(m，1H)，8.18(s，1H)，10.44(s，1H)；质谱：M+H+561。
如下制备用作原料的 N-[2-氟-5-(3-氟-5-吗啉基苯甲酰氨基)苯基]-2-氨基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺：
将草酰氯(0.55g)滴加入到已冷却至0℃的搅拌着的3-氟-5-吗啉基苯甲酸(6.36g)、DMF(几滴)和二氯甲烷(200ml)的混合物中。使混合物温热至环境温度并搅拌4小时。蒸发混合物。将残余物溶于二氯甲烷(100ml)中且滴加入到搅拌着的4-氟-3-硝基苯胺(4.05g)、三乙胺(12.0ml)和二氯甲烷(100ml)的混合物中。在环境温度下，把生成的混合物搅拌20小时。蒸发混合物并在二氯甲烷和水之间分配残余物。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，干燥(MgSO4)且蒸发。因此得到 N-(4-氟-3-硝基苯基)-3-氟-5-吗啉基苯甲酰胺(7.06g)；NMR谱：(DMSOd6)3.24(m，4H)，3.73(m，4H)，7.0(m，1H)，7.13(d，1H)，7.3(s，1H)，7.58(t，1H)，8.11(m，1H)，8.63(m，1H)，10.56(s，1H)；质谱：(M-H)-362。
在一个大气压的氢气下，搅拌一份如此得到的物质(4.34g)、30％披钯碳(0.68g)和甲醇(500ml)的混合物。在吸氢停止后，经过滤除去催化剂并蒸发滤液。因此得到 N-(3-氨基-4-氟苯基)-3-氟-5-吗啉基苯甲酰胺(3.49g)；NMR谱：(DMSOd6)3.22(m，4H)，3.75(m，4H)，5.12(s，2H)，6.81(m，1H)，6.89-6.96(m，2H)，7.08(d，1H)，7.24(m，2H)，9.92(s，1H)；质谱M+H+334。
将二异丙基胺(3.13ml)加入到 N-(5-氨基-4-氟苯基)-3-氟-5-吗啉基苯甲酰胺(1.99g)、5-氯-2-硝基苯甲酸(1.45g)、2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(V)(2.74g)在DMF(12ml)中的混合物中并在环境温度下，把反应混合物搅拌18小时。将该混合物倾入到水中并分离生成的沉淀，用水洗涤并于55℃下真空干燥。因此得到 N-[2-氟-5-(3-氟-5-吗啉基苯甲酰氨基)苯基]-5-氯-2-硝基苯甲酰胺(1.64g)；NMR谱：(DMSOd6)3.22(m，4H)，3.74(m，4H)，6.97(d，1H)，7.15(d，1H)，7.25-7.32(m，2H)，7.66(m，1H)，7.82(m，2H)，7.88(s，1H)，8.18(d，1H)，8.34(m，1H)，10.32(s，1H)，10.58(s，1H)；质谱：M+H+517和519。
将一份如此得到的物质(0.55g)和 N-甲基哌嗪(2ml)的混合物搅拌并加热至80℃反应18小时。把反应混合物冷却至环境温度并倾入到水中。分离生成的沉淀，用水洗涤并于55℃下真空干燥。因此得到N-[2-氟-5-(3-氟-5-吗啉基苯甲酰氨基)苯基]-5-(4-甲基哌嗪-1-基-2-硝基苯甲酰胺(0.55g)；NMR谱：(DMSOd6)2.2(s，3H)，2.41(m，3H)，3.22(m，4H)，3.48(m，4H)，3.72(m，4H)，6.93(m，2H)，7.07(m，1H)，7.16(d，1H)，7.25(t，1H)，7.32(s，1H)，7.63(m，1H)，8.14(d，1H)，8.36(m，1H)，10.26(s，1H)，10.3(s，1H)；质谱：M+H+581。
在一个大气压的氢气下，搅拌如此得到的物质、30％披钯碳(0.075g)和乙醇(500ml)的混合物。在吸氢停止后，经过滤除去催化剂并蒸发滤液。因此得到 N-[2-氟-5-(3-氟-5-吗啉基苯甲酰氨基)苯基]-2-氨基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(0.52g)；NMR谱：(DMSOd6)2.22(s，3H)，2.44(m，4H)，2.98(m，4H)，3.21(m，4H)，3.72(m，4H)，5.93(br s，1H)，6.69(d，1H)，6.94-7.01(m，2H)，7.12(d，1H)，7.2-7.3(m，3H)，7.59(m，1H)，7.97(m，1H)，10.24(s，1H)；质谱M+H+551。
实施例19
3-[2-氟-5-(3-氟-5-吗啉基苯甲酰氨基)苯基]-6-(4-甲基高哌嗪-1-基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮
使用与实施例18中描述的类似方法，使 N-[2-氟-5-(3-氟-5-吗啉基苯甲酰氨基)苯基]-2-氨基-5-(4-甲基高哌嗪-1-基)苯甲酰胺与原甲酸三乙酯反应，以63％的收率得到标题化合物；NMR谱：(DMSOd6)1.92(m，2H)，2.25(s，3H)，2.46(m，2H)，2.64(m，2H)，3.21(t，4H)，3.53(t，2H)，3.6(m，2H)，3.72(t，4H)，6.99(d，1H)，7.12(d，1H)，7.23(m，1H)，7.3(s，1H)，7.36(m，1H)，7.48(t，1H)，7.58(d，1H)，7.87(m，1H)，7.96(m，1H)，8.06(s，1H)，10.43(s，1H)；质谱：M+H+575。
如下制备用作原料的 N-[2-氟-5-(3-氟-5-吗啉基苯甲酰氨基)苯基]-2-氨基-5-(4-甲基高哌嗪-1-基)苯甲酰胺：
将 N-[2-氟-5-(3-氟-5-吗啉基苯甲酰氨基)苯基]-5-氯-2-硝基苯甲酰胺(0.55g)和 N-甲基高哌嗪(2ml)的混合物搅拌并加热至80℃反应18小时。把反应混合物冷却至环境温度并倾入到水中。分离生成的沉淀，用水洗涤并于55℃下真空干燥。因此得到 N-[2-氟-5-(3-氟-5-吗啉基苯甲酰氨基)苯基]-5-(4-甲基高哌嗪-1-基-2-硝基苯甲酰胺(0.58g)；NMR谱：(DMSOd6)1.89(m，2H)，2.25(s，3H)，2.44(m，2H)，2.63(m，2H)，3.22(t，4H)，3.59(t，2H)，3.66(m，2H)，3.74(t，4H)，6.72(d，1H)，6.87(m，1H)，6.97(d，1H)，7.16(d，1H)，7.23(t，1H)，7.31(s，1H)，7.63(m，1H)，8.02(d，1H)，8.34(m，1H)，10.3(s，1H)；质谱：M+H+595。
在一个大气压的氢气下，搅拌如此得到的物质、30％披钯碳(0.08g)和乙醇(500ml)的混合物。在吸氢停止后，经过滤除去催化剂并蒸发滤液。因此得到 N-[2-氟-5-(3-氟-5-吗啉基苯甲酰氨基)苯基]-2-氨基-5-(4-甲基高哌嗪-1-基)苯甲酰胺(0.48g)；NMR谱：(DMSOd6)1.86(m，2H)，2.24(s，3H)，2.44(m，2H)，2.59(m，2H)，3.22(t，4H)，3.38(t，2H)，3.43(m，2H)，3.72(t，4H)，6.68(d，1H)，6.76(m，1H)，6.98(m，2H)，7.12(m，1H)，7.22-7.31(m，2H)，7.58(m，1H)，8.08(m，1H)，10.25(br s，1H)；质谱M+H+565。
实施例20
药用组合物
以下阐明如在此定义(活性成分称作“化合物X”)的用于人的治疗或预防的本发明代表性药用剂型：
(a)  片剂I                                                    mg/片
     化合物X.............................................     100
     乳糖Ph.Eur..........................................     182.75
     交联羧甲基纤维素钠..................................     12.0
     玉米淀粉糊(5％w/v糊)................................     2.25
     硬脂酸镁............................................     3.0
(b)  片剂II                                                   mg/片
     化合物X.............................................     50
     乳糖Ph.Eur..........................................     223.75
     交联羧甲基纤维素钠..................................     6.0
     玉米淀粉糊..........................................     15.0
     聚乙烯吡咯烷酮(5％w/v糊)............................     2.25
     硬脂酸镁............................................     3.0
(c)  片剂III                                                  mg/片
     化合物X.............................................     1.0
     乳糖Ph.Eur..........................................     93.25
     交联羧甲基纤维素钠..................................     4.0
     玉米淀粉糊(5％w/v糊)................................     0.75
     硬脂酸镁............................................     1.0
(d)  胶囊剂                                                    mg/胶囊
     化合物X..............................................     10
     乳糖Ph.Eur...........................................     488.5
     镁...................................................     1.5
(e)  注射剂I                                                   (50mg/ml)
     化合物X..............................................     5.0％w/v
     1M氢氧化钠溶液.......................................     15.0％v/v
     0.1M盐酸(调节pH至7.6)
     聚乙二醇400..........................................     4.5％w/v
     注射用水加至100％
(f)  注射剂II                                                  (10mg/ml)
     化合物X..............................................     1.0％w/v
     磷酸钠BP.............................................     3.6％w/v
     0.1M氢氧化钠溶液.....................................     15.0％v/v
     注射用水加至100％
(g)  注射剂III                                                 (1mg/ml，缓冲至pH6)
     化合物X..............................................     0.1％w/v
     磷酸钠BP.............................................     2.26％w/v
     枸橼酸...............................................     0.38％w/v
     聚乙二醇400..........................................     3.5％w/v
     注射用水加至100％
(h)  气溶胶I                                                   mg/ml
     化合物X...............................................    10.0
     脱水山梨醇三油酸酯....................................    13.5
     三氯氟甲烷............................................    910.0
     二氯二氟甲烷..........................................    490.0
(i)  气溶胶II                                                      mg/ml
     化合物X...................................................    0.2
     脱水山梨醇三油酸酯........................................    0.27
     三氯氟甲烷................................................    70.0
     二氯二氟甲烷..............................................    280.0
     二氯四氟乙烷..............................................    1094.0
(j)  气溶胶III                                                     mg/ml
     化合物X...................................................    2.5
     脱水山梨醇三油酸酯........................................    3.38
     三氯氟甲烷................................................    67.5
     二氯二氟甲烷..............................................    1086.0
     二氯四氟乙烷..............................................    191.6
(k)  气溶胶IV                                                      mg/ml
     化合物X...................................................    2.5
     大豆卵磷脂................................................    2.7
     三氯氟甲烷................................................    67.5
     二氯二氟甲烷..............................................    1086.0
     二氯四氟乙烷..............................................    191.6
(l)  软膏                                                          ml
     化合物X...................................................    40mg
     乙醇......................................................    300μl
     水........................................................    300μl
     1-十二烷基氮杂环庚烷-2-酮.................................    50μl
     丙二醇....................................................    加至1ml
备注
通过药学领域中已知的常规方法，可得到以上制剂。通过常规方法，例如提供纤维素乙酸邻苯二甲酸酯的包衣物，可将片剂(a)-(c)包肠溶衣。气溶胶(h)-(k)可与标准的、计量剂量的气溶胶分散剂结合使用，且悬浮剂脱水山梨醇三油酸酯和大豆卵磷脂可由另外的悬浮剂例如脱水山梨醇单油酸酯、脱水山梨醇倍半油酸酯、多乙氧基醚、聚甘油油酸酯或油酸替代。

Claims (11)

1.一种式Ia的酰胺衍生物或其药学上可接受的盐或体内可裂解的酯：
Figure C008074960002C1
其中X为-NHCO-或-CONH-；
m为0、1或2；
R1为(1-6C)烷氧基或 N-(1-6C)烷基-二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷基氨基，
或者R1为杂环基、杂环基-(1-6C)烷基、杂环氧基、杂环基-(1-6C)烷氧基、杂环基氨基、 N-(1-6C)烷基-杂环基氨基、杂环基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-杂环基-(1-6C)烷基氨基、杂环基羰基氨基、杂环基磺酰基氨基、 N-杂环基氨磺酰、杂环基-(2-6C)链烷酰氨基、杂环基-(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、杂环基-(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基或 N-(1-6C)烷基-杂环基-(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基，
且其中在R1取代基中的任何杂环基可任选带有1或2个选自以下的取代基：卤素、(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基，且其中在R1取代基中的任何杂环基可任选带有1或2个氧代或硫代取代基；
n为0或1；
R2为卤素或(1-6C)烷基；
R3为氢、卤素、(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基；
q为0、1、2、3或4；和
Q为芳基、芳氧基、芳基-(1-6C)烷氧基、芳基氨基、 N-(1-6C)烷基-芳基氨基、芳基-(1-6C)烷基氨基、 N-(1-6C)烷基-芳基-(1-6C)烷基氨基、(3-7C)环烷基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基-(1-6C)烷氧基、杂芳基氨基、N-(1-6C)烷基-杂芳基氨基、杂芳基-(1-6C)烷基氨基、 N-(1-6C)烷基-杂芳基-(1-6C)烷基氨基、杂环基、杂环氧基、杂环基-(1-6C)烷氧基、杂环基氨基、 N-(1-6C)烷基-杂环基氨基、杂环基-(1-6C)烷基氨基、 N-(1-6C)烷基-杂环基-(1-6C)烷基氨基，且Q用选自以下的1、2或3个取代基任选取代：羟基、卤素、三氟甲基、氰基、巯基、硝基、氨基、羧基、氨基甲酰基、甲酰基、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)链炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚硫酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、 N， N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)链烷酰基、(2-6C)链烷酰氧基、(1-6C)链烷酰氨基、 N-(1-6C)烷基-(1-6C)链烷酰氨基、 N-(1-6C)烷基氨磺酰、 N， N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰、(1-6C)链烷磺酰基氨基、 N-(1-6C)烷基-(1-6C)链烷磺酰基氨基、卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、羧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基、氨基甲酰基-(1-6C)烷基、 N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基、 N， N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷基、卤代-(2-6C)烷氧基、羟基-(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷氧基、氰基-(1-6C)烷氧基、羧基-(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷氧基、氨基甲酰基-(1-6C)烷氧基、 N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷氧基、 N， N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷氧基、氨基-(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷氧基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷氧基、卤代-(2-6C)烷基氨基、羟基-(2-6C)烷基氨基、(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷基氨基、氰基-(1-6C)烷基氨基、羧基-(1-6C)烷基氨基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基氨基、氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基、 N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基、 N， N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基、氨基-(2-6C)烷基氨基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷基氨基、 N-(1-6C)烷基-卤代-(1-6C)烷基氨基、 N-(1-6C)烷基-羟基-(2-6C)烷基氨基、 N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷基氨基、 N-(1-6C)烷基-氰基-(1-6C)烷基氨基、 N-(1-6C)烷基-羧基-(1-6C)烷基氨基、 N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基氨基、 N-(1-6C)烷基-氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基、 N-(1-6C)烷基- N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基、 N-(1-6C)烷基-N， N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基、 N-(1-6C)烷基-氨基-(2-6C)烷基氨基、 N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷基氨基、 N-(1-6C)烷基-二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷基氨基、卤代-(2-6C)链烷酰氨基、羟基-(2-6C)链烷酰氨基、(1-6C)烷氧基-(2-6C)链烷酰氨基、氰基-(2-6C)链烷酰氨基、羧基-(2-6C)链烷酰氨基、(1-6C)烷氧基羰基-(2-6C)链烷酰氨基、氨基甲酰基-(2-6C)链烷酰氨基、 N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(2-6C)链烷酰氨基、 N， N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(2-6C)链烷酰氨基、氨基-(2-6C)链烷酰氨基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)链烷酰氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)链烷酰氨基、芳基、芳基-(1-6C)烷基、芳基-(1-6C)烷氧基、芳氧基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂芳氧基、杂芳基-(1-6C)烷氧基、杂环基、杂环基-(1-6C)烷基、杂环氧基和杂环基-(1-6C)烷氧基，或者Q用(1-3C)亚烷二氧基取代，和其中在Q上的取代基中的任何芳基、杂芳基或杂环基可任选带有1或2个选自以下的取代基：羟基、卤素、(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基，且其中当Q为杂环基或它含有杂环基或在Q上的取代基中的任何杂环基团时，Q可任选带有1或2个氧代或硫代取代基；
且其中Q当为芳基时，Q上的取代基当为芳基时，Q基团中或Q上的取代基中的芳基，所述芳基为苯基、茚基、2，3-二氢化茚基、萘基、四氢萘基或芴基，
其中Q当为杂芳基时，Q基团中的杂芳基，Q上的取代基当它为杂芳基时，在Q上的取代基中的杂芳基，所述杂芳基为芳族5-或6-元单环、9-或10-元双环或13-或14-元三环，各种环上最多可含有5个选自氧、氮和硫的环杂原子，
其中R1或Q当为杂环基时，Q上的取代基当为杂环基时，Q基团中或在Q上的取代基中的杂环基，所述杂环基为非芳族、饱和或部分饱和的3-至10-元单环或双环，各种环上最多可含有5个选自氧、氮和硫的环杂原子；不包括3-(5-苯甲酰氨基-2-甲基苯基)-2-甲基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮、3-[5-(4-甲基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-2-甲基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮和3-[5-(4-甲氧基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-2-甲基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮。
2.一种权利要求1所定义的式Ib的酰胺衍生物或其药学上可接受的盐或体内可裂解的酯
其中m为0、1、2或3；
R1为(1-6C)烷氧基或 N-(1-6C)烷基-二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷基氨基，
或者R1为杂环基、杂环基-(1-6C)烷基、杂环氧基、杂环基-(1-6C)烷氧基、杂环基氨基、 N-(1-6C)烷基-杂环基氨基、杂环基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-杂环基-(1-6C)烷基氨基、杂环基羰基氨基、杂环基磺酰基氨基、 N-杂环基氨磺酰、杂环基-(2-6C)链烷酰氨基、杂环基-(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、杂环基-(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基或 N-(1-6C)烷基-杂环基-(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基，
且其中在R1取代基中的任何杂环基可任选带有1或2个选自以下的取代基：卤素、(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基；
n为0或1；
R2为卤素或(1-6C)烷基；
R3为氢、卤素、(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基；
q为0、1、2、3或4；和
Q为芳基、芳氧基、芳基-(1-6C)烷氧基、芳基氨基、N-(1-6C)烷基-芳基氨基、芳基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-芳基-(1-6C)烷基氨基、(3-7C)环烷基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基-(1-6C)烷氧基、杂芳基氨基、N-(1-6C)烷基-杂芳基氨基、杂芳基-(1-6C)烷基氨基、 N-(1-6C)烷基-杂芳基-(1-6C)烷基氨基、杂环基、杂环氧基、杂环基-(1-6C)烷氧基、杂环基氨基、 N-(1-6C)烷基-杂环基氨基、杂环基-(1-6C)烷基氨基或 N-(1-6C)烷基-杂环基-(1-6C)烷基氨基，
且Q用选自以下的1、2或3个取代基任选取代：羟基、卤素、三氟甲基、氰基、巯基、硝基、氨基、羧基、氨基甲酰基、甲酰基、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)链炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚硫酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、 N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、 N， N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)链烷酰基、(2-6C)链烷酰氧基、(1-6C)链烷酰氨基、 N-(1-6C)烷基氨磺酰、 N， N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰、(1-6C)链烷磺酰基氨基、 N-(1-6C)烷基-(1-6C)链烷磺酰基氨基、卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、羧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基、氨基甲酰基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基、 N， N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷基、卤代-(2-6C)烷氧基、羟基-(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷氧基、氰基-(1-6C)烷氧基、羧基-(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷氧基、氨基甲酰基-(1-6C)烷氧基、 N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷氧基、 N， N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷氧基、氨基-(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷氧基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷氧基、卤代-(2-6C)烷基氨基、羟基-(2-6C)烷基氨基、(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷基氨基、氰基-(1-6C)烷基氨基、羧基-(1-6C)烷基氨基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基氨基、氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基、 N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基、 N， N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基、氨基-(2-6C)烷基氨基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷基氨基、 N-(1-6C)烷基-卤代-(1-6C)烷基氨基、 N-(1-6C)烷基-羟基-(2-6C)烷基氨基、 N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷基氨基、 N-(1-6C)烷基-氰基-(1-6C)烷基氨基、 N-(1-6C)烷基-羧基-(1-6C)烷基氨基、 N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基氨基、 N-(1-6C)烷基-氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基、 N-(1-6C)烷基- N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基、 N-(1-6C)烷基-N， N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基、 N-(1-6C)烷基-氨基-(2-6C)烷基氨基、 N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷基氨基、 N-(1-6C)烷基-二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷基氨基、卤代-(2-6C)链烷酰氨基、羟基-(2-6C)链烷酰氨基、(1-6C)烷氧基-(2-6C)链烷酰氨基、氰基-(2-6C)链烷酰氨基、羧基-(2-6C)链烷酰氨基、(1-6C)烷氧基羰基-(2-6C)链烷酰氨基、氨基甲酰基-(2-6C)链烷酰氨基、 N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(2-6C)链烷酰氨基、 N， N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(2-6C)链烷酰氨基、氨基-(2-6C)链烷酰氨基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)链烷酰氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)链烷酰氨基、芳基、芳基-(1-6C)烷基、芳基-(1-6C)烷氧基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂芳氧基、杂环基、杂环基-(1-6C)烷基和杂环氧基，或者Q用(1-3C)亚烷二氧基取代，和其中在Q上的取代基中的任何芳基、杂芳基或杂环基可任选带有1或2个选自以下的取代基：羟基、卤素、(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基；不包括3-(5-苯甲酰氨基-2-甲基苯基)-2-甲基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮、3-[5-(4-甲基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-2-甲基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮和3-[5-(4-甲氧基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-2-甲基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮。
3.一种权利要求1的式Ia的酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，其中X为-NHCO-或-CONH-；
R3为氢、甲基或乙基；
m为0、1或2；
R1为甲氧基、乙氧基、 N-(2-二甲基氨基乙基)- N-甲基氨基、 N-(2-二乙基氨基乙基)- N-甲基氨基、 N-(3-二甲基氨基丙基)- N-甲基氨基、 N-(3-二乙基氨基丙基)- N-甲基氨基、3-吡咯啉基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、吗啉基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、4-乙基哌嗪基、高哌嗪基、4-甲基高哌嗪基、4-乙酰基哌嗪基、吡咯烷基甲基、哌啶基甲基、吗啉基甲基、哌嗪基甲基、4-甲基哌嗪基甲基、高哌嗪基甲基、4-甲基高哌嗪基甲基、4-乙酰基哌嗪基甲基、吡咯烷氧基、1-甲基吡咯烷氧基、哌啶氧基、1-甲基哌啶氧基、高哌啶氧基、1-甲基高哌啶氧基、2-(吡咯烷基)乙氧基、3-(吡咯烷基)丙氧基、2-(哌啶基)乙氧基、3-(哌啶基)丙氧基、2-(吗啉基)乙氧基、3-(吗啉基)丙氧基、2-(哌嗪基)乙氧基、3-(哌嗪基)丙氧基、2-(4-甲基哌嗪基)乙氧基、3-(4-甲基哌嗪基)丙氧基、2-(4-乙酰基哌嗪基)乙氧基、3-(4-乙酰基哌嗪基)丙氧基、3-二甲基氨基丙基氨基甲基、3-二甲基氨基-2，2-二甲基丙基氨基甲基、2-(1-甲基吡咯烷基乙基)氨基甲基、3-吡咯烷基丙基氨基甲基、2-吗啉基乙基氨基甲基、3-吗啉基丙基氨基甲基、2-哌嗪基乙基氨基甲基、3-(4-甲基哌嗪基丙基)氨基甲基、吡啶基甲氧基、咪唑基甲氧基、噻唑基甲氧基和2-甲基噻唑基甲氧基；
n为0或1；
R2为氟、氯、溴、甲基或乙基；
q为0；和
Q为苯基、茚基、2，3-二氢化茚基、四氢萘基、芴基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并呋咱基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、二氮杂萘基、咔唑基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基或呫吨基，其任选带有1或2个选自以下的取代基：羟基、氟、氯、三氟甲基、氰基、氨基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环戊氧基、亚甲二氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、乙酰氨基、丙酰胺基、 N-甲基乙酰氨基、甲磺酰胺基、 N-甲基甲磺酰胺基、氨基甲基、甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、2-羟基乙氧基、3-羟基丙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、3-乙氧基丙氧基、2-氨基乙氧基、3-氨基丙氧基、2-甲基氨基乙氧基、2-乙基氨基乙氧基、3-甲基氨基丙氧基、3-乙基氨基丙氧基、2-二甲基氨基乙氧基、2-二乙基氨基乙氧基、3-二甲基氨基丙氧基、3-二乙基氨基丙氧基、苯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡啶基甲基、吡啶基甲氧基、氮杂环丁烷基、3-吡咯啉基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、吗啉基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、高哌嗪基、4-甲基高哌嗪基、4-乙酰基哌嗪基、吡咯烷基甲基、哌啶基甲基、吗啉基甲基、哌嗪基甲基、4-甲基哌嗪基甲基、4-乙酰基哌嗪基甲基、吡咯烷氧基、1-甲基吡咯烷氧基、哌啶氧基、1-甲基哌啶氧基、2-(吡咯烷基)乙氧基、3-(吡咯烷基)丙氧基、2-(哌啶基)乙氧基、3-(哌啶基)丙氧基、2-(吗啉基)乙氧基、3-(吗啉基)丙氧基、2-(哌嗪基)乙氧基、3-(哌嗪基)丙氧基、2-(4-甲基哌嗪基)乙氧基、3-(4-甲基哌嗪基)丙氧基、2-(4-乙酰基哌嗪基)乙氧基和3-(4-乙酰基哌嗪基)丙氧基，且其中Q上的取代基中的任何苯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基或杂环基可任选带有1或2个选自以下的取代基：氟、氯、甲基和甲氧基。
4.一种权利要求2的式Ib的酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，其中R3为氢或甲基；
m为1且R1选自吡咯烷-1-基、吗啉代、哌啶子基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-乙基哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、4-甲基高哌嗪-1-基、哌嗪-1-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基甲基、4-甲基高哌嗪-1-基甲基、吗啉代甲基、3-氨基吡咯烷-1-基甲基、3-羟基吡咯烷-1-基甲基、吡咯烷-3-基氧基、哌啶-4-基氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、2-哌啶子基乙氧基、2-吗啉基乙氧基、3-二甲基氨基丙基氨基甲基、3-二甲基氨基-2，2-二甲基丙基氨基甲基、2-(1-甲基吡咯烷-2-基乙基)氨基甲基、3-吡咯烷-1-基丙基氨基甲基、2-吗啉代乙基氨基甲基、3-吗啉代丙基氨基甲基、2-哌嗪-1-基乙基氨基甲基、3-(4-甲基哌嗪-1-基丙基)氨基甲基和2-吡啶基甲氧基；
n为0或1；
R2为甲基；
q为0；和
Q为3-吡啶基或4-吡啶基，其带有1个选自以下的取代基：吡咯烷-1-基、吗啉代、哌啶子基、哌嗪-1-基和4-甲基哌嗪-1-基。
5.一种权利要求2的式Ib的酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，其中R3为氢或甲基；
m为1且R1选自3-吡咯啉-1-基、吡咯烷-1-基、吗啉代、哌啶子基、高哌啶-1-基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-乙基哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、4-甲基高哌嗪-1-基、哌嗪-1-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基甲基、高哌嗪-1-基甲基、4-甲基高哌嗪-1-基甲基、吗啉代甲基、3-氨基吡咯烷-1-基甲基、3-羟基吡咯烷-1-基甲基、吡咯烷-3-基氧基、 N-甲基吡咯烷-3-基氧基、哌啶-4-基氧基、 N-甲基哌啶-4-基氧基、高哌啶-4-基氧基、N-甲基高哌啶-4-基氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、2-哌啶子基乙氧基、2-吗啉代乙氧基、3-二甲基氨基丙基氨基甲基、3-二甲基氨基-2，2-二甲基丙基氨基甲基、2-(1-甲基吡咯烷-2-基乙基)氨基甲基、3-吡咯烷-1-基丙基氨基甲基、2-吗啉代乙基氨基甲基、3-吗啉代丙基氨基甲基、2-哌嗪-1-基乙基氨基甲基、3-(4-甲基哌嗪-1-基丙基)氨基甲基、2-吡啶基甲氧基、4-噻唑基甲氧基和2-甲基噻唑-4-基甲氧基；
n为0或1；
R2为甲基；
q为0；和
Q为苯基，其带有1或2个选自以下的取代基：氟、氯、三氟甲基、甲氧基、环戊氧基、乙酰氨基、 N-甲基甲磺酰胺基、2-呋喃基、氮杂环丁烷-1-基、3-吡咯啉-1-基、吡咯烷-1-基、吗啉代、哌啶子基、高哌啶-1-基、哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基和4-甲基高哌嗪-1-基，或者Q为1-芴基或4-二苯并呋喃基，或Q为3-吡啶基或4-吡啶基，其带有1个选自以下的取代基：氮杂环丁烷-1-基、3-吡咯啉-1-基、吡咯烷-1-基、吗啉代、哌啶子基、高哌啶子基、哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基和4-甲基高哌嗪-1-基。
6.一种权利要求2的式Ib的酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，其中R3为氢或甲基；
m为1且R1为4-甲基哌嗪-1-基、4-甲基高哌嗪-1-基或 N-(3-二甲基氨基丙基)- N-甲基氨基；
n为0或1；
R2为6-甲基；
q为0；和
Q为2-吡咯烷-1-基吡啶-4-基、2-(3-吡咯啉-1-基)吡啶-4-基、2-哌啶子基吡啶-4-基、2-吗啉代吡啶-4-基、1-芴基、二苯并呋喃-4-基、3-乙酰氨基苯基或3-(2-呋喃基)苯基。
7.一种权利要求2的式Ib的酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，其中R3为氢；
m为1且R1为哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-甲基高哌嗪-1-基或 N-(3-二甲基氨基丙基)- N-甲基氨基；
n为0或1；
R2为6-甲基或6-氟；
q为0；和
Q为2-氮杂环丁烷-1-基吡啶-4-基、2-吡咯烷-1-基吡啶-4-基、2-(3-吡咯啉-1-基)吡啶-4-基、2-哌啶子基吡啶-4-基、2-吗啉代吡啶-4-基、1-芴基、二苯并呋喃-4-基、5-(4-氯苯基)呋喃-2-基、4-(4-氯苯基)噻吩-2-基、2-甲氧基苯基、3-乙氧基苯基、3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基、3，4-亚甲二氧基苯基、3-乙酰氨基苯基、3-(4-氟苯基)苯基、3-(2-呋喃基)苯基、3-氟-5-吡咯烷-1-基苯基、3-氟-5-哌啶基苯基、3-氟-5-吗啉基苯基或3-吗啉基-5-三氟甲基苯基。
8.一种权利要求1的式Ia的酰胺衍生物，选自：
6-[ N-(3-二甲基氨基丙基)- N-甲基氨基]-3-[2-甲基-5-(2-吗啉代吡啶-4-基羰基氨基)苯基]-3，4-二氢喹唑啉-4-酮，
6-[ N-(3-二甲基氨基丙基)- N-甲基氨基]-2-甲基-3-[2-甲基-5-(2-吗啉代基吡啶-4-基羰基氨基)苯基]-3，4-二氢喹唑啉-4-酮，
6-[ N-(3-二甲基氨基丙基)- N-甲基氨基]-3-[5-(2-吗啉代吡啶-4-基羰基氨基)苯基]-3，4-二氢喹唑啉-4-酮，
6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-[2-甲基-5-(2-吗啉代吡啶-4-基羰基氨基)苯基]-3，4-二氢喹唑啉-4-酮，
8-[ N-(3-二甲基氨基丙基)- N-甲基氨基]-3-[2-甲基-5-(2-吗啉代吡啶-4-基羰基氨基)苯基]-3，4-二氢喹唑啉-4-酮，
3-[2-甲基-5-(2-吡咯烷-1-基吡啶-4-基羰基氨基)苯基]-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮，
3-[2-甲基-5-(2-哌啶子基吡啶-4-基羰基氨基)苯基]-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮，
3-{2-甲基-5-[2-(3-吡咯啉-1-基)吡啶-4-基羰基氨基]苯基}-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮，
3-[5-二苯并呋喃-4-基羰基氨基-2-甲基苯基]-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮，
3-{5-[3-(2-呋喃基)苯甲酰氨基]-2-甲基苯基}-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮和
3-[5-(3-乙酰氨基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮
或其药学上可接受的盐。
9.一种制备权利要求1或权利要求2的式Ia或Ib酰胺衍生物或其药学上可接受的盐或体内可裂解的酯的方法，该方法包括：
(a)使式II的 N-苯基-2-氨基苯甲酰胺与式III的羧酸或其反应性衍生物反应，其中X、R1、R2、R3、Q、m、n和q基团如权利要求1中定义且其中必要时保护任何官能团，
和：
(i)除去任何保护基团；和
(ii)任选形成药学上可接受的盐或体内可裂解的酯；
(b)在标准酰胺键形成条件下，使式X的苯胺与式VI的羧酸或其反应性衍生物反应，其中X、R1、R2、R3、Q、m、n和q基团如在权利要求1中定义且其中必要时保护任何官能团，
Figure C008074960013C2
HO2C——(CH2)q——Q     VI
和：
(i)除去任何保护基团；和
(ii)任选形成药学上可接受的盐或体内可裂解的酯；
(c)对于式Ia的酰胺衍生物的制备而言，其中Q上的取代基为(1-6C)烷氧基或如权利要求1中定义的取代的(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基或如权利要求1中定义的取代的(1-6C)烷基氨基，在合适的碱存在下，将式Ia的酰胺衍生物方便地烷基化，其中Q上的取代基合适为羟基，巯基或氨基；
(d)对于式Ia的酰胺衍生物的制备而言，其中Q上的取代基为氨基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、如权利要求1中定义的取代的(1-6C)烷基氨基、如权利要求1中定义的取代的 N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷基氨基或 N-连接的杂环基，在适当的碱存在下，使式Ia酰胺衍生物与合适的胺方便地反应，其中Q上的取代基为合适的离去基团；
(e)对于式Ia的酰胺衍生物的制备而言，其中Q上的取代基为(1-6C)链烷酰氨基或如权利要求1中定义的取代的(2-6C)链烷酰氨基，将其中Q上的取代基为氨基的式Ia化合物酰化；
(f)对于式Ia的酰胺衍生物的制备而言，其中在Q上的取代基为(1-6C)链烷磺酰胺基，使其中Q上的取代基为氨基的式Ia化合物与(1-6C)链烷磺酸或其反应性衍生物反应；
(g)对于式Ia的酰胺衍生物的制备而言，其中R1或Q上的取代基为羧基、羧基-(1-6C)烷基、羧基-(1-6C)烷氧基、羧基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-羧基-(1-6C)烷基氨基或羧基-(2-6C)链烷酰氨基，裂解式Ia化合物，其中R1或Q上的取代基合适为(1-6C)烷氧基羰基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基氨基、 N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基氨基或(1-6C)烷氧基羰基-(2-6C)链烷酰氨基；或
(h)对于式Ia酰胺衍生物的制备而言，其中R1为氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基或杂环基-(1-6C)烷基，在合适的碱存在下，使式XIII化合物与合适的胺或杂环方便地反应，
其中X、R2、R3、n、q和Q具有任何在权利要求1中定义的含义且Z为合适的离去基团。
10.一种药用组合物，所述组合物包含与药学上可接受的稀释剂或载体结合的权利要求1或权利要求2的式Ia或Ib的酰胺衍生物或其药学上可接受的盐或体内可裂解的酯。
11.权利要求1或权利要求2的式Ia或Ib的酰胺衍生物或其药学上可接受的盐或体内可裂解的酯在制备用于治疗经细胞因子介导的疾病或医学症状的药物中的用途。
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