CZ300293B6 - Nové amidové deriváty, zpusob jejich prípravy a farmaceutická kompozice, která je obsahuje - Google Patents

Nové amidové deriváty, zpusob jejich prípravy a farmaceutická kompozice, která je obsahuje Download PDF

Info

Publication number
CZ300293B6
CZ300293B6 CZ20013319A CZ20013319A CZ300293B6 CZ 300293 B6 CZ300293 B6 CZ 300293B6 CZ 20013319 A CZ20013319 A CZ 20013319A CZ 20013319 A CZ20013319 A CZ 20013319A CZ 300293 B6 CZ300293 B6 CZ 300293B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
carbon atoms
alkyl
group
moiety
alkyl moiety
Prior art date
Application number
CZ20013319A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20013319A3 (cs
Inventor
Sutherland Brown@Dearg
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9906279.6A external-priority patent/GB9906279D0/en
Priority claimed from GBGB9926667.8A external-priority patent/GB9926667D0/en
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of CZ20013319A3 publication Critical patent/CZ20013319A3/cs
Publication of CZ300293B6 publication Critical patent/CZ300293B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C07D239/91—Oxygen atoms with aryl or aralkyl radicals attached in position 2 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Amidové deriváty vzorce Ia, kde X je -NHCO- nebo -CONH-; m je 0 až 3; R.sup.1.n. je skupina jako hydroxy, halogen, trifluormethyl, kyanoskupina, merkaptoskupina, nitroskupina, aminoskupina, karboxyl a karbamoyl; n je 0 až 2; R.sup.2.n. je skupina, jako hydroxyl, halogen, trifluormethyl, kyanoskupina, merkaptoskupina, nitroskupina, aminoskupina a karboxyl; R.sup.3.n. je vodík, halogen C.sub.1-6.n.alkyl nebo C.sub.1-6.n.alkoxy; q je 0 až 4; a Q je skupina, jako aryl, aryloxy, arylC.sub.1-6.n.alkoxy, arylamino a N-C.sub.1-6.n.alkylarylamino; nebo jejich farmaceuticky prijatelné soli nebo in vivo štepitelné estery; zpusoby jejich prípravy; farmaceutické kompozice, které je obsahují a jejich použití pri lécení onemocnení nebo chorobných stavu zprostredkovaných cytokiny.

Description

Předkládaný vynález se týká určitých amidových derivátů, které jsou vhodné jako inhibitory onemocnění zprostředkovaných cytokinem. Vynález se také týká způsobů přípravy amidových derivátů podle předkládaného vynálezu, farmaceutických kompozic, které je obsahují a jejich io použití při způsobech léčby, například prostřednictvím inhibice onemocnění zprostředkovaných cytokinem.
Dosavadní stav techniky 15
Amidové deriváty podle předkládaného vynálezu jsou inhibitory produkce cytokinú. jako je nádorový nckrózní faktor (dále označovaný jako TNF). například TNFct a různých členů skupiny interleukinii (dále IF). například IF I, IL-ó a IL-8. Všechny sloučeniny podle předkládaného vynálezu budou ledy vhodné pro léčbu onemocnění nebo stavů, při kterých sc vyskytuje nadměrná produkce cytokinú, například nadměrná produkce TNFtx nebo II-I. Je známo, že cytokiny jsou produkovány širokým spektrem buněk, jako jsou monoeyty a makroiagy a žc vyvolávají různé fyziologické efekty, o kterých se předpokládá, že jsou důležité při onemocnění nebo stavech, jako jsou záněty a imunoregulacc. Například, Ί'ΝΙ'α a ll.-l jsou zahrnuty do buněčné signální kaskády, jako jsou záněty a alergická onemocnění a toxicita vyvolaná cytokiny.
Je známo, že v určitých buněčných systémech předchází a zprostředkuje produkce TNFct produkci jiných cytokinú, jako je IL-1.
Abnormální hladiny cytokinú jsou také zahrnuty například do produkce fyziologicky aktivních eikosanoidů. jako jsou prostaglandiny a leukotrieny, stimulace uvolňování proteolytickýcli en/y5o mil. jako je kolagenáza. aktivace imunitního systému, například stimulací pomocných buněk T. aktivace aktivity osteoklastů vedoucí k resorpci vápníku, stimulace uvolňování proteoglvkanů například z chrupavky, stimulace buněčné prolileraee a angiogeneze.
O cytokineeh se také předpokládá, že se účastní produkce a vývoje onemocnění, jako jsou zánětlivá a alergická onemocnění, například zánětů kloubů (zejména revmatoidní arthritida, osteoartritida a dna), zánětů gastrointestinálmho traktu (zejména zánětlivc střevní onemocnění. Lilcerativní kolítida. Crohnova nemoc a gastritida), onemocnění kůže (zejména psoriáza, ekzém a dermatilida) a respirační onemocněni (zejména astma, gronchítida. alergická rinitida. syndrom dýchacího stresu dospělých a chronické obstrukční plicní onemocnění) a produkce a vývoje různi ných kardiovaskulárních a eerebrovaskulárnícli onemocnění, jako jsou městnavé srdeční příhody, infarkt myokardu, vznik arterosklerotického plaku, vysoký krevní tlak, agregace krevních destiček. angína, mrtvice, Alzheimerova nemoc, reperfuzní příhoda, cévní příhody zahrnující restenózu a periferní vaskulámích onemocnění a například různých onemocnění metabolismu, jako je osteoporóza (včetně stařecké a postmenopauzální osteoporózy), Pagelova nemoc, metastázy kos45 tí. hyperkaleinemie, hyperparathyroid ismus, osteosklcróza. osteoporóza a periodonilida a abnormální změny metabolismu kostí, které mohou doprovázet revmatoidní artritidu a ostcoartritidu. Nadměrná produkce cytokinú je také zahrnuta do zprostředkování určitých komplikací bakteriálních. houbových a/nebo virových infekcí, jako je endotoxieký šok. septický šok a syndrom toxického šoku a do zprostředkování určitých komplikací po onemocnění CNS nebo příhodách, jako je neurolrauma a ischemická mrtvice. Nadměrná produkce cytokinú je také zahrnuta do zprostředkování nebo obnovení vývoje onemocnění zahrnujících resorpci chrupavky nebo svalu, plicní fibrózu, cirhózu, rcnální fibrózu, kachexii vyskytující se při určitých chronických onemocněních, jako jsou maligní onemocnění a syndrom získané ztráty imunity (AIDS), invazivnost nádorů a metastáze nádorů a mnohočetný skleróza.
Důkazem klíčové úlohy, kterou má TNFa v buněčné signální kaskádě, která vyvolává revmatoidní artritidu, je účinnost protilátek TNFa při klinických testech (The Lancet, 1994, 344. 1125 a British Journal of Revmatology. 1995. 34, 334).
ledy o eytokinech, jako je TNFa a IL-l, se předpokládá, že jsou důležitými mediátory širokého spektra onemocněni a chorobných stavů. Očekává se tedy, že inhibice produkce a/nebo efektů těchto eytokinů, bude výhodný pro profylaxi, kontrolu nebo léčbu těchto onemocnění a chorobných stavů.
io Aniž bychom chtěli naznačovat, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou farmaceuticky aktivní pouze na základě účinku na jediný biologický proces, sc předpokládá, že sloučeniny inhibují účinky eytokinů prostřednictvím inhibice enzymu p38 kinázy. p38 kináza, jinak známá jako vazebný protein potlačující cytokin (dále CSBP) a reaktivní kináza (dále RK) je členem skupiny kínáz s proteinem aktivovaným mitogenem (dále MAP), o kterých je známo, že se aktivuji fyziologickým stresem, jako je stres vyvolaný ionizačním zařízením, cytotoxickými činidly a toxiny. například endotoxiny, jako jsou lipopolysacharidy a různými činidly, jako jsou cytokiny. například TNFa a IL 1. Je známo, že p38 kináza fosforyluje určité intraeelulární proteiny, které jsou zahrnuty do kaskády enzymatických kroků, které vedou k biosyntéze a vylučování eytokinů, jako je TNFa a IL-I. Známé inhibitory p38 kinázy jsou shrnuty v G. J. I lanson. Fxpert Opinions
?.o on TherapeLitic Patents, 1997, 7, 729-733. O p38 kináze je známo, že existuje v isoformách označovaných jako p38a a ρ38β.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou inhibitory produkce eytokinů, jako je INF, zejména TNFa a různých interleukinů, zejména IL-l.
Určité deriváty 3-(5-benzamído-2-methyl fcnyl) 3,4-dihydrochinazolin-4 onu jsou popsány v Chemical Abstracts, díl 77, abstrakt 19599. Mezi popsané sloučeniny patří: 3-(5-benzainido-2-methylfěiiyl)-2-rnethyl-3,4-doliydroehinazolin-4-on. 3-[5-{4-mcthyIbenzamido)-2-methylfenyl]-2-methyl-j,4-diliydrochinazolin-4-on a .io 3-[5-(4-melhoxybenzamido)-2-melhylfenyl]-2-mcthy1-3.4 dihydiOehiiiazolm-4 on.
Podstata vynálezu .15 Podle jednoho aspektu předkládaný vynález, poskytuje sloučeninu obecného vzorce Ia
kde X je skupina -NHCO- nebo skupina CONII; m je 0, l. 2 nebo 3;
-to R1 je hydroxylová skupina, atom halogenu, trifluonnethylová skupina, kyanoskupina, merkaptoskupina, nitroskupína, aminoskupina, karboxylová skupina, karbamoylová skupina, formylová skupina, alkylová skupina obsahujíc I až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující I až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynyiová skupina obsahujíO
C7 300293 B6 cí 2 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující I až 6 atomů uhlíku, alkylthioskupina obsahující I až 6 atomů uhlíku, alkylsulfonylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části I až. 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části I až 6 atomů uhlíku, N-alkylkarbamoylová skupina obsahující valkylové části 1 až 6 atomů uhlíku. N.Ndi(alkyl)karbamoylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkanoyloxyskupina obsahující 2 až 6 atomů, alkanoyloxyskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkanoylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku. N alkylalkanoylaminoskupina obsahující v každé alky lové části I až 6 atomů uhlíku, ni N-alkylsulfamoylová skupina obsahující I až 6 atomů uhlíku, N,N-di(alkyl)sulfamoylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylalkansulfonylammoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části I až 6 atomů uhlíku, kyanoi? alkylová skupina obsahující valkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylatninoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, di(alkyl)aminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové částí 1 až 6 atomů uhlíku, karboxyalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylalkylová skupina obsahující v alkoxylové části I až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, karbamoylalkylová skupina obsahující v alkylové části I až 6 atomů uhlíku, N-alkylalkarbamovlalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku. N.N-di-(alkyl)karbamoy!alkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, halogenalkoxyskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku. Iiydroxyalkoxyskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkoxyalkoxyskupina obsahující v první alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v druhé alkoxylové části 2 až 6 atomů uhlíku, alkoxyalkoxyskupina obsahující v první alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v druhé alkoxylové části 2 až 6 atomů uhlíku, kyanoalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, karboxyalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylalkoxyskiipina obsahující v každé alkoxylové části I až. 6 atomů uhlíku, karbamoylalkoxyskupina obsahující v alkyoxy love části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylkarbamoylalkoxyskupina obsahující v alkylové části 1 až. 6 atomů uhlíku a v alkoxylové části 1 až 6 uhlíku, N,N-di(alkyl)karbamoylalkoxyskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, aminoalkoxyskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkylamino-alkoxyskupina obsahující valkylové části I až 6 atomů uhlíku a v alkoxylové části 2 až 6 atomů uhlíku, di(alkyl)aminoalkoxyskupina obsahujíc v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkoxylové části 2 až 6 atomů uhlíku, halogenalkylaminoskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, liydroxyalkylaminoskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkoxvalkylamino obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku, kyanoalkylaminoskupina obsahující v alkylové části I až 6 atomů uhlíku, karboxyalkylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku. alkoxykarbonylalkylaininoskLipina obsahující v alkoxylové části I až 6 atomů uhlíku
4o a alkylové části I až 6 atomů uhlíku, karbamoylalkylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku. N-alkylkarbamoylalkylamino skupina obsahující v každé alkylové části I až 6 atomů uhlíku. N.N-di(alkyl)karbamoy lalkylaminoskupina obsahující v alkylové části l až 6 atomů uhlíku, aminoalkylaminoskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoalkylaminoskupina obsahující v první alkylové části I až 6 atomů uhlíku a ve druhé alky lové části 2 až 6 atomů uhlíku. di(alkyl)aniinoalkylatninoskupina obsahující v prvních alkvlových částech vždy 1 až 6 atomů uhlíku a ve druhé alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku N-alky lhalogenalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku. N-alkylhydroxyalkylaminoskupina obsahující v první alkylové části I až 6 atomů uhlíku a ve druhé alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku, N alkylalkoxyalkylamitioskupina obsahující v první alkylové části I až 6 atomů uhlíku v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a ve druhé alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku, Nalkylkyanoalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až. 6 atomů uhlíku, N—alky Ikarboxyalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N alkylalkoxykarbonylalkylaminoskupina obsahující v každé alky lové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylkarbamoylalkyianiinoskupina obsahující v každé alkylové části I až 6 atomů uhlíku, N-alkyl-N-alkylkarbamoylalkylaminoskupina obsahující
- J C7. 300293 B6 v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkyl-N,N--di(alkyl)karbamoylalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku. N-alkylamínoalkylaminoskupina obsahující v první alkylové části I až 6 atomu uhlíku a ve druhé alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku N-alkylalkylaminoalkylaminoskupina obsahující v prvních dvou alkylových skupinách 1 až 6 atomů uhlíku a ve třetí alkylové skupině 2 až 6 atomů uhlíku, N-alkyldi(alkyl)aminoalkylaminoskupina obsahující v prvních třech alkylových částech 1 až 6 atomů uhlíku a ve čtvrté části 2 až 6 atomů uhlíku, halogenalkanoylaminoskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, hydroxyalkanoylaminoskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkoxyalkanoylaminoskupina obsahující valkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkatioylovc části 2 až 6 atomů uhlíku, io kyanoalkanoylaminoskupina obsahující v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, karboxyalkanoylaminoskupina obsahující v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylalkanoylaminoskupina obsahující v alkoxylové části I až 6 atomů uhlíku a v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, karbamoylalkanoylaminoskupina obsahující v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, N-alkylkarbamoylalkanoylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku i? a v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, N,N-di-(alkyl)karbamoy lalkanoy laminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, aminoalkanoylaminoskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkylamiiioalkanoylaminoskupitia obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku nebo di(alkyl)aminoalkanoylaminoskupina obsahující v každé alkylové části I až 6 atomů uhlíku a v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku nebo
R1 je arylová skupina, arylalkylová skupina obsahující valkylové části I až 6 atomů uhlíku, arylalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části I až 6 atomů uhlíku, ary loxyskupina, arylaminoskupina. N-alkylarylaminoskupina obsahující valkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, arylalkyl25 aminoskupina obsahující valkylové části 1 až. 6 atomů uhlíku, N-alkylarylalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, aroylaminoskupina, arylsulíonylaminoskupína, N arylsulfamoylová skupina, arylalkanoylaminoskupina obsahující v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina obsahující valkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heteroaryloxyskupina, heteroarylalkoxyskupina obsahující v alkoxylo50 vé části I až 6 atomů uhlíku, heteroarylaminoskupina, N-alkylheteroarylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heteroarylalkylamitioskupina obsahující v alkylové části I až 6 atomů uhlíku, N -alkylheteroary laiky lam inoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heteroary lkarbonylaininoskupina, heteroary Isulfony lam inoskupina, N- heteroary Isulfamoy lová skupina, heteroarylalkanoylaminoskupina obsahující v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, heteroarylalkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části I až 6 atomů uhlíku a v alkylové části I až 6 atomů uhlíku, hctcroarylalkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části I až 6 atomů uhlíku. N-alkylheteroarylalkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alky lové části I až 6 atomů uhlíku, heterocyklylová skupina, heteroeyklylalkylová skupina, obsahující v alky lové části I až 6 atomů uhlíku, hctcrocyklyloxyskupiny. heterocyklyl4ii alkoxyskupina obsahující v alkoxy lové části 1 až 6 atomů uhlíku, heterocyklylaminoskupina, Nalkylhcterocyklylaminoskupina obsahující valkylové části I až 6 atomů uhlíku, heteroeykly!alkylaminoskupina obsahující valkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N alkyIheteiOcyklylalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části I až 6 atomů uhlíku, hcterocyklylkarbonylaminoskupina, heteroeykly Isulfony {aminoskupina, N-heterocyklylsulfamoylová skupina, hetero4s eyklylalkanoylaminoskupina obsahující v alkanoylové části 2 až 6 atomu uhlíku, hctcrocyklylalkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části I až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heterocyklylalkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku nebo N -alkylheterocyklylalkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku,
5l) nebo (R1 )m je alkylcndioxyskupina obsahující I až 3 atomy uhlíku, a kde jakýkoli z R1 substituentů definovaných výše. který' obsahuje skupinu CH2, která je vázána ke 2 uhlíkům nebo skupinu Clfi, která je vázána k atomu uhlíku, může popřípadě nést na každé jmenované skupině Cil· nebo Ol· substituent vybraný ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová
-4CZ 300293 B6 skupina, aminoskupina. alkoxyskupina obsahuj ící I až 6 atomů uhlíku, alkylaminoskupina obsahující I až 6 atomů uhlíku. di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a helerocyklvlová skupina, a kde jakákoli arylová skupina, heteroarylová skupina nebo heterocyklylová skupina v substituentu R1 může popřípadě nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, atom halogenu, alkylová skupina 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina obsahující valkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylkarbamoylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů in uhlíku, N,N-di(alkyT)karbainoylová skupina obsahující v každé alkylové části I až 6 atomů uhlíku, alkanovlová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku aminoskupina. alkylaminoskupina obsahující I až 6 atomů uhlíku. di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části I až 6 atomů uhlíku, halogenalkylová skupina obsahujíc 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxy alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyalkylová skupina obsahující valkoxylové části I až 6 atomů i? uhlíku a v alkylové části I až 6 atomů uhlíku, kyanoalkýlová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alky laminoalkvlová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomu uhlíku, di(alky l)aminoalkylová skupina obsahující v každé alky lové části I až 6 atomů uhlíku, arylová skupina a arylalkylová skupina obsahující v alky lové části 1 až 6 atomů uhlíku a kde jakákoli helerocyklvlová skupina substituentu
2o R1 může popřípadě nést 1 nebo 2 oxo nebo thioxosubstitucnly; n je 0, 1 nebo 2;
R je hydroxylová skupina, atom halogenu, tri fluormethy lová skupina, kyanoskupina. merkap25 toskupina, nitroskupína. aminoskupina, karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylová skupina obsahující I až 6 atomů uhlíku, alkeny lová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo di(alkyl)aminoskupina obsahující l až 6 atomů uhlíku nebo di(alkyl)amino50 skupina obsahující v každé alkylové části I až 6 atomů uhlíku;
R’ je atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina obsahující I až 6 atomu uhlíku nebo alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku:
q je 0, 1.2,3 nebo 4; a
O jc arylová skupina, aryloxyskupina, arylalkoxyskupina obsahující valkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, ary laminoskupina. N-alkylarylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, arylalkylaminoskupina obsahující v alkylové části I až 6 atomu uhlíku, N alkyl40 arylalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části I až 6 atomů uhlíku, aroylaminoskupina, arylsulfonylaminoskupina. N-arylkarbamoylová skupina, N-ary Isulíamoylová skupina, arylalkanoylaminoskupina obsahující v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalky lová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, heteroarylová skupina, heteroaryloxyskupina, heteroary lalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heteroarylaminoskupina, N-alkyl15 heteroarylaminoskupina obsahující v alkylové části I až 6 atomů uhlíku, heteroarylalkylaminoskupína obsahující v alky lové části I až 6 atomů uhlíku, N-alkylhcteroarylalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heteroarylkarbonylaminoskupina. heteroary Isulfony laminoskupina, N-heteroarylkarbamoylová skupina, N heleroarylsulfamoylová skupina, heteroary lalkanoylaminoskupina obsahující v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku.
heterocyklylová skupina, helerocyklyloxyskupina. heterocyklylalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části 1 až. 6 atomů uhlíku, heterocyklylaminoskupina, N alkylheterocyklylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heterocykly laiky laminoskupina obsahující v alkylové části I až 6 atomů uhlíku, N-alkylheterocyklylalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové Části I až 6 atomů uhlíku, lieterocyklylkarbonylaminoskupina. hetero55 cykly Isulfony laminoskupina, N-hetcrocyklylkarbamoylová skupina. N -lieterocyklylsulfamoy lo- 5 CZ 3(H)293 Bó vá skupina nebo heterocyklylalkanoylaminoskupina obsahující v alkanoylovc části 2 až 6 atomů uhlíku a Q je popřípadě substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, atom halogenu, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, karbamoylová skupina, formy lová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku alkoxyskupina obsahující I až 6 atomů uhlíku, alkylthioskupina obsahující I až 6 atomů uhlíku, alkylsulfinylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfonylová skupina obsahující I až 6 atomů uhlíku, alkylsufonylová skupina κι obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoskupina obsahující I až 6 atomů uhlíku, di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alky lové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku N-alkylkarbamoylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku. N,N-di(alky 1)karbamoylová obsahující v alkylovč části I až 6 atomů uhlíku, alkanoylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkanoyloxyskupina obsa15 hující 2 až 6 atomů uhlíku, alkanoylaminoskupina obsahující I až 6 atomů uhlíku N alkylalkanoylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkyIsulfamoykivá skupina obsahující I až 6 atomů uhlíku. N,N di(alkyl)sulfamoylová skupina v každé alkylové části I až 6 atomů uhlíku, alkansulfonylaminoskupina obsahující 1 až 6 alomů uhlíku N-alky ialkansulfonylaminoskupina obsahující v každé alkylové části I až 6 atomů uhlíku,
2o halogenalky lová skupina obsahující I až 6 atomů uhlíku, alkoxalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, kyanoalkylová skupina obsahující v alkylové části I až 6 atomů uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující I až 6 atomů uhlíku, alkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové časti I až 6 atomů uhlíku, di(alkyl)aminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části I až 6 atomů uhlíku, karboxyalkylová skupina obsahující v alkylové části I až 6 atomů
2? uhlíku, alkoxy karbony laiky lová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části I až 6 atomů uhlíku, karbamoylal kýlová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku. N-alkylkarbamoylalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až. 6 atomů uhlíku. N,N-di-(alkyl)karbamoylalkylová skupina obsahující v alkylové části I až 6 atomů uhlíku, halogenalkoxyskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, hydroxyalkoxyskupina obsahující
5d 2 až 6 atomů uhlíku, alkoxyalkoxyskupina obsahující v první alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a ve druhé alkoxy lové části 2 až 6 atomů uhlíku, kyanoalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, karboxyalkoxvskupina obsahující v alkoxy lové části I až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylalkoxyskupína obsahující v každé alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, karbamoylalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku. N-alkylkarbainoyl55 alkoxyskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N.N-di(alkyl)-karbamoylalkoxyskiipíiia obsahující v každé alkylové části I až 6 atomů uhlíku a v alkoxylové části I až 6 atomů uhlíku, aminoalkoxyskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkoxylové části 2 až 6 atomů uhlíku. di(alkyl)ainiiioalkoxyskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkoxyalkylamínoskupina obsahující v alkoxylové části I až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku, kyanoalkylaniinoskupina obsahující v alkylové části I až 6 atomů uhlíku, karboxyalkylaminoskupina obsahující v alky lové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylalkylaminoskupina obsahující valkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, karbamoylalkylaminoskupina obsahující v alkylové části I až 6 atomů uhlíku, N -alkylkarbamoylalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové částí
1 až 6 atomů uhlíku, N,N-di(alkyl)karbamoylalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části I až 6 atomů uhlíku, amínoalkylaminoskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoalkylaminoskupina obsahující v první alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a ve druhé alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku, di(alkyl)ammoalkylamínoskupina obsahující v prvních dvou alkylo vých částech I až 6 atomů uhlíku a ve třetí alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku, N-alkylhalogen50 alkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části I až 6 atomů uhlíku, N-alkylhydroxyalkylaminoskupina obsahující v první alkylové části I až 6 atomů uhlíku a ve druhé alkylové částí 2 až 6 atomů uhlíku, N-alkylalkoxyalkylaminoskupina obsahující v první alkylové části I až 6 atomů uhlíku v alkoxylové části I až 6 atomů uhlíku a ve druhé alky lové části 2 až 6 atomů uhlíku, N-alkylkyanoalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku.
- 6 C.7. 300293 B6
N—alkylkarboxvalkylaiTiinoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, Nalkylalkoxykarbonylalkylaminoskupina obsahující v každé alky lové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkoxylové části I až 6 atomů uhlíku, N-alkylkarbamoylalkykuninoskiipina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku. N-alkyl-N-alkylkarbamoylalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku N-a1kyl-N,N--di(alkyl)karbamoylalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylatnino alkylaminoskupina obsahující v první alkylové části I až 6 atomů uhlíku a ve druhé alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku. N-alkylalky laminoalkylaminoskupina obsahující v prvních dvou alkylových částech 1 až 6 atomů uhlíku a vc třetí alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku. N-a!kvldi(alkyIjaminoalkylaminoskupina obsahující v prvních třech alkylových částech I až 6 atomů uhlíku a ve čtvrté alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku, halogenalkanoylamino skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, hydroxyalkanoylaminoskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkoxyaikanoylaminoskupina obsahující v alkoxylové části I až 6 atomů uhlíku a v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, kyanoalkaiioylatninoskupina obsahující v alkanovlové části 2 až 6 atomů uhlíku, karboxyalkanoylantinoskupina obsahující v alkanovlové části 2 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylalkanoy laminoskupina obsahující v alkoxy lové čásli 1 až 6 atomů uhlíku a v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, karbamoylalkanoylaminoskupina obsahující v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku. N-alkylkarbainoylalkanoylaminoskupina obsahující v alkylové části I až 6 atomů uhlíku a v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku N,N-di(alkyl)karbainoyla!kanoylaminoskupina obsahující v každé alky lové části I až 6 atomů uhlíku a v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, aminoalkanoylaininoskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkyhiminoalkanoylaminoskupina obsahující v alkylové části I až 6 atomů uhlíku a v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku. di(alkyl)aminoalkanoylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina, arvlalkylová skupina obsahující v alkylové čásli 1 až 6 atomů uhlíku, arvlalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, aryloxyskupina. arylaminoskupina. N-alkylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až. 6 atomů uhlíku, arylalkylaminoskupina obsahující v alky lové častí 1 až 6 atomů uhlíku, N alkylarylalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části I až 6 atomů uhlíku, aroylaminoskupina, arylsulfonylaminoskupina, N-arylsulfamoylová skupina, arylalkanoylaminoskupiiia obsahující v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina obsahující v alkylové části I až 6 atomů uhlíku, heteroary loxy skupina. heteroarylalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heteroarylaminoskupina, N-alkylheteroarylaminoskupina obsahující v alkylové části I až 6 atomů uhlíku, heteroarylalkylaminoskupina obsahující v alky lové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylheteroaryl alkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heteroarylkarboiiylamiiioskiipina. heteroarylsulfony laminoskupina, N-heteroaryIsulfamoylová skupina. heteiOarylalkanoylaminoskupina obsahující v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, heteroarylalkoxyalky lová skupina obsahující v alkoxy lové části I až 6 atomů uhlíku a v alkylové části I až 6 atomů uhlíku, heteroarylalkylaininoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části I až 6 atomů uhlíku, N-alkylheteroaryl-alkylaininoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části ! až 6 atomu uhlíku, heteroeyklylová skupina, heterocyklylalkylová skupina obsahující v alky lové části 1 až 6 atomů uhlíku, heteroeyklyloxyskupina, heterocyklylalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části I až 6 atomů uhlíku heterocyklylaminoskupina N-alkylheteroeyklylaminoskupina obsahující v alkylové části I až 6 atomů uhlíku, heterocyklallky laminoskupina obsahující v alkylové čásli 1 až 6 atomů uhlíku. N-alkylheterocyklylalkylamiiioskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heterocyklylkarbonylaminoskupina, heterocyklylsulfonylaminoskupina, N-heteroeyklylsulfamoylová skupina, heteroeyklylalkanoylaminoskupina obsahující v alkanoy lové části 2 až 6 atomů uhlíku, heleroeyklylalkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části I až 6 atomů uhlíku a v alkylové části I až 6 atomů uhlíku, heteroeyklylalkylamiiioalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a N-alkylheterocyklylalkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, nebo je Q substituovaná alkylendioxyskupinou obsahující I až 3 atomy uhlíku, a kde jakýkoli ze substituentň ne Q definovaných výše, který obsahuje skupinu ÍTl·. která je vázána ke 2 atomům uhlíku nebo skupinu CH;. která je vázána k atomu uhlíku, může popřípadě
-7CZ 300293 Bó nést na každé jmenované skupině CIT nebo CH; substituent vybraný ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, aminoskupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alky lam inoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a heterocyklylová skupina, a kde jakákoli arylová skupina, heteroarylová skupina nebo heterocyklylová skupina v substituentu na Q může popřípadě nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, atom halogenu, alkylová skupina obsahující I až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující I až 6 atomů uhlíku, karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina obsahující io v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylkarbamoylová skupina obsahující v alkylové části až 6 atomů uhlíku, N,N-di(alkyl)karbamoylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až atomů uhlíku, alkanoylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku aminoskupina, alkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující I až 6 atomů uhlíku, hydroxyalkylová i? skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části I až. 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, kyanoalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující v alkylové části I až 6 atomů uhlíku, alkylaminoalkvlová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, dí(alkyl)aminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až, 6 atomů uhlíku, arylová skupina a arylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a kde Q. pokud je to heterocyklylová skupina nebo obsahuje hetcrocyklylovou skupinu nebo jakákoli heterocyklylová skupina v substituentu na Q může popřípadě nést 1 nebo 2 oxo nebo thioxosubstituenty: nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli a in vivo štěpitelné estery, kromě
3-{5 benzamido-2-methylfcnyl)-2--methyl· -3.4-dihydroeliinazolin-4-onu, [5-(4-metliylbenzamido)-2 -methylfenyl]-2-methy 1-3,4-diltydroehinazolin—4—onu a 3-[5-{4-niethoxybenzamido) 2 methylfenylj-2-inetliyl-3.4- diliydrochinazoliiwl-oiiu.
Podle dalšího aspektu se předkládaný vynález týká sloučeniny obecného vzorce Ib
Ib, kde m je 0. 1,2 nebo 3;
3í R je hydroxylová skupina, atom halogenu, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, merkaptoskupina, nitroskupina, aminoskupina. karboxylová skupina, karbamoy lová skupina, formylová skupina, alkylová skupina obsahující I až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylthioskupina obsahující I až 6 atomů uhlíku, alkylsulfinylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfony lová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoskupina obsahující I až 6 atomů uhlíku, di(alkyljaininoskupina obsahující v každé alkylové části I až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbony lová skupina obsahující v alkoxy lové částí I až 6 atomů uhlíku, N-alkylkarbamoylová skupina obsahující v alkylové Části I až 6 atomů uhlíku, N,Ndi(alkyl jkarbamoylová skupina obsahující v každé alkylové části I až 6 atomů uhlíku, alkanoylo- 8 CZ 300293 Bó vá skupina obsahující 2 až 6 atomu uhlíku, alkanoyloxyskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkanoylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku N-alkylsulfamoy!ová skupina obsahující I až 6 atomů uhlíku. N.N-di(alkyIjsulfamoylová skupina obsahující v každé alkylové části l až 6 atomů uhlíku, alkansullonylaminoskupina obsahující I až 6 atomů uhlíku. N-alkylalkansulfonylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyal kýlová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxvalkylová skupina obsahující v alkoxylové části I až 6 atomů uhlíku a valkylové části I až 6 atomů uhlíku, kyanoaJkylová skupina obsahující v alkylové části I až 6 atomů uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, di(alkyl)aminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, karboxyalkylová skupina obsahující v alkylové částí I až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonvlalkýlová skupina obsahující v alkoxylové části I až 6 atomů uhlíku a valkylové části I až 6 atomů uhlíku, N-alkylkarbamoylalkylová skupina obsahující v každé alkylové částí I až 6 atomů uhlíku, N,N-di-(alkyl)-karbamoylalkylová obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, halogenalkoxyskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, hydroxyalkoxyskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkoxyalkoxyskupina obsahující v první alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v druhé alkoxylové části 2 až 6 atomů uhlíku, kyanoalkoxyskupinu obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, karboxyalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylalkoxyskupina obsahující v každé alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, karbamoylalkoxyskupina obsahující v alkyoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku. N-alkylkarbamoylalkoxyskupina obsahující valkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N,N-di(alkyl)karbamoylalkoxyskupina obsahující v každé alkylové části I až 6 atomů uhlíku a v alkoxylové části I až 6 atomů uhlíku, aniinoalkoxyskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoalkoxyskupina obsahující v alkylové části I až 6 atomů uhlíku a v alkoxylové části 2 až 6 atomů uhlíku, di(alkyl)aminoalkoxyskupina obsahuj ící v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkoxylové části 2 až 6 atomů uhlíku, halogcnalkylaniinoskupina obsahující 2 až. 6 atomů uhlíku, hydroxyalkylaminoskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkoxyalkylamino obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku, kyanoalkylaniinoskupina obsahující v alkylové části I až 6 atomů uhlíku, karboxyalkylaminoskupina obsahující valkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylalkylaminoskupÍna obsahující v alkoxylové Části I až 6 atomů uhlíku a alkylové části I až 6 atomů uhlíku, karbamoy laiky lam inoskupina obsahující v alkylové části 1 až. 6 atomu uhlíku, N-alkylkarbamoylalkylamino skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomu uhlíku, N,N-di(alkyl)karbaiiioylalkylammoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, aminoalkylaminoskupína obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoalkylaminoskupina obsahující v první alkylové části I až 6 atomů uhlíku a ve druhé alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku, di(alkyí)aminoa!kylaminoskupina obsahující v prvních alkylových částech vždy I až 6 atomů uhlíku a ve druhé alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku. N-alkyllialogenalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylhydroxyalkylaminoskupina obsahující v první alkylové části I až 6 atomů uhlíku a ve druhé alkylové části 2 až. 6 atomů uhlíku, N-alkylalkylalkoxyalkylaminoskiipina obsahující v první alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a ve druhé alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku, N-alkylkyanoalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části I až 6 atomů uhlíku. N-alkylkarboxyalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylalkoxykarbonylalkylaniinoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, a v alkoxylové části i až 6 atomů uhlíku, N-alkylkarbamoylalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku. N-alkyl-N-alkylkarbamoylalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N—alkyI N,N di(alkyl)karbamoylalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylaminoalkylaminoskupina obsahující v první alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a ve druhé alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku. N-alkylalkylaniinoalkylaminoskupina obsahující v prvních dvou alkylových skupinách 1 až 6 atomů uhlíku a vc třetí alkylové skupině 2 až 6 atomů uhlíku, N-alkyldi(alkyl)aminoalkylaminoskupina obsahující v prvních třech alkylových částech 1 až 6 atomů uhlíku a ve čtvrté části 2 až 6 atomů uhlíku, halogenalkanoylaminoskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, hydroxyalkanoylaminoskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkoxyalkanoyl- 9 C7. 300293 B6 aminoskupina obsahující v alkoxylové části I až 6 atomů uhlíku a valkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, kyanoalkanoylammoskupina obsahující valkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, karboxyalkanoylaminoskupina obsahující valkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylalkanoylaminoskupina obsahující v alkoxylové části I až 6 atomů uhlíku a v alkanovlo5 vé části 2 až 6 atomů uhlíku, karbamoylalkanoylaminoskupina obsahující v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku. N-alkylkarbamoylalkanoylaminoskupina obsahující v alkylové části I až 6 atomů uhlíku a v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, N,N-di(alkyl)karbamoylalkaiioylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, aminoalkanoylaminoskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoalkanoylKi aminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkanoy lové části 2 až 6 atomů uhlíku nebo di(alkyl)ainiiioakanoylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkanoy lové části 2 až 6 atomů uhlíku nebo
R1 je arylová skupina, arylalkylová skupina obsahující v alkylové části I až 6 atomů uhlíku, i? arylalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, aryloxyskupina. arylaminoskupina. N-alkylarylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, arylalkylaminoskupina obsahující v alky lové části I až 6 atomů uhlíku, N-alkylary lalkylaiiiinoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, aroylaminoskupina, arylsulfbnylaniinoskupina, N aryIsulfamoylová skupina, arylalkanoylaminoskupina obsahující valkanoylové části
2i) 2 až 6 atomů uhlíku, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, hetcroaryloxyskupina, heteroarylalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části I až 6 uhlíku, heteroarylatninoskiipina, N-alkylhetcroarylainiiioskupina obsahující v alkylové části I až 6 atomů uhlíku, heteroarylalkylam inoskupina obsahující v alkylové části I až 6 atomů uhlíku N-alkylheteroarylalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až. 6 atomů uhlíku, hctcroarylkarboiiylaminoskupina, heteroarylsulfoiiyfaminoskupina, N heteroarylsulfamoylová skupina, heteroarylalkanoylaminoskupina obsahující valkanoylové části 2 až. 6 atomů uhlíku, hctcroarylalkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části I až 6 atomů uhlíku, heteroarylalkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylhetcroarylaikylaminoalkylová skupina obsa50 hující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heterocyklylová skupina, heterocyklylalkylová skupina obsahující v alkylové části I až 6 atomů uhlíku, heterocyklyloxyskupina. hctcrocyklylalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heteroeyklylaminoskupiiia, Nalkylheterocyklylaminoskupina obsahující v alkylové části I až 6 atomů uhlíku, heterocyklylatkylaminoskupina obsahující v alkylové části I až 6 atomů uhlíku N-alkylheterocyklylalkyl55 aminoskupina obsahující v každé alkylové části I až 6 atomů uhlíku, heterocyklylkarbonvlaniinoskupina, heterocy kly Isulfony lamí noskupina, N-heterocyklylsulfainoylová skupina, heterocyklylalkanoylaminoskupina obsahující valkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, heterocyklylalkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části I až 6 atomů uhlíku, heterocyklylalkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části i až 6
4o atomů uhlíku nebo N-alkyIheteroeyklylalkylainiiioalkylová skupina obsahující v každé alkylové části I až 6 atomů uhlíku, nebo (R')in je alkylendioxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku.
is a kde jakýkoli z R1 substituentů definovaných výše. který' obsahuje skupinu CH> která je vázána ke 2 uhlíkům nebo skupinu CH„ která je vázána k atomu uhlíku, muže popřípadě nést na každé jmenované skupině CH2 nebo CTfi substituent vybraný ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, aminoskupina. alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylaininoskupina obsahující I až 6 atomů uhlíku. di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alky lové části I až 6 atomů ?(i uhlíku a heterocyklylová skupina, a kde jakákoli arylová skupina, heteroarylová skupina nebo heterocyklylová skupina v subslituentu R1 může popřípadě nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, atom halogenu, alkylová obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující I až 6 atomů uhlíku, karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina obsahující
- 10C.7. 300293 B6 v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku. N-alkylkarbamoylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku. N,N-di(alkyl)karbamoylová skupina obsahující v každé alkylovc části 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, aminoskupina, alkylaminoskupina obsahující I až 6 atomu uhlíku, di(alkyIjaminoskupina obsahující v každé alkylovc části
1 až 6 atomů uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku. Iiydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyalkvlová skupina obsahující v alkoxylové části I až 6 atomů uhlíku a v alkylové části I až 6 atomů uhlíku, kyanoalkylová skupina obsahující v alkylové části I až 6 atomů uhlíku, di(alkyl)aminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části I až 6 atomů uhlíku, ary lová skupina a arylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až.
io 6 atomů uhlíku;
n je 0. I nebo 2;
R je hydroxylová skupina, atom halogenu, triflormethylová skupina, kyanoskupina. merkaptob skupina, nitroskupina, aminoskupina, karboxy lová skupina, alkoxykarbonvlová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až, 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až. 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoskupina obsahující I až 6 atomů uhlíku nebo di(alky Daminoskupina obsahující v každé alky lové části I až 6 atomů uhlíku;
R' je atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina obsahující I až. 6 atomů uhlíku nebo alkoxy skupina obsahující I až 6 atomů uhlíku;
q je 0, 1. 2. 3 nebo 4; a
Q je arylová skupina, ary loxy skupina, arylalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, arylaminoskupina, N-alkylary laminoskupina obsahující v alky lové části I až 6 atomů uhlíku. N-alky larylalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části I až 6 atomů το uhlík, aroylaminoskupina, arylsulťonylaminoskupina, N-arylkarbamoylová skupina, N-arylsulfamovlová skupina, arylalkanovlaminoskupina obsahující v alkanovlové části 2 až 6 atomů uhlíku, cykl oalkylová skupina obsahující 3 až. 7 atomů uhlíku, heteroarylová skupina, heleroaryloxyskupina, hctcioarylalkoxyskupina obsahující v alkoxy lové části I až 6 atomů uhlíku, heteroarylaminoskupina. N-alky Iheleroarylaminoskupma obsahující v alkylové části I až 6 atomů uhlíku,
5? heteroary laiky lani inoskupina obsahující v alkylovc části I až. 6 atomu uhlíku, N-alkylhetcroarylalky laminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heteroarylkarbony lam inoskupina. heteroary Isulfony laminoskupina, N-heteroarylkarbamoy lová skupina, N-heteroarylsulfamoylová skupina, heteroarylalkanoylaminoskupina obsahující v alkanovlové části 2 až 6 atomů uhlíku, heterocyklylová skupina, heterocyklyloxyskupina. hetcrocyklylalkoxyskupina
4u obsahující v alkoxylové části 1 až. 6 atomů uhlíku, heterocyklylaminoskupina, N-alkylheterocyklylaminoskupina obsahující v alkylové části I až. 6 atomů uhlíku, hcterocyklylalkylaminoskupina obsahující v alkylové části I až. 6 atomů uhlíku, N-alkylheterocy kly lalky laminoskupina obsahující v každé alkylovc části I až 6 atomů uhlíku, hclcrocyklylkarbonylaminoskupina, heteroey klylsulfony laminoskupina, N-heteroeykly Ikarbamoylová skupina, N-heterocyklylsulfa45 moylová skupina nebo licterocyklylkarbanoylaminoskupina obsahující v alkanovlové části 2 až 6 atomů uhlíku a Q je popřípadě substituovaná I, 2 nebo 3 substituenty vybranými zc skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, atom halogenu, tri fluormethy lová skupina, kyanoskupina. merkaptosku50 pina, nitroskupina, aminoskupina, karboxylová skupina, karbamoylová skupina, formy lová skupina, alkylová skupina obsahující I až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomu uhlíku, alkyny lová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující I až 6 atomů uhlíku, alkylthioskupina obsahující I až 6 atomů uhlíku, aIkylsulfínylová skupina obsahující I až 6 atomů uhlíku, alkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, di(alkyl)amino55 skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxy karbonylové skupina obsahující v alkoxylové části I až 6 atom uhlíku, N-alkylkarbamoylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N,N-di(alkyl)karbamoyIová obsahující v alkylové části I až 6 atomů uhlíku, alkanoylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku alkanoyloxyskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, aíkanoylaminoskupina obsahující I až 6 atomů uhlíku, N-alkyl5 aíkanoylaminoskupina obsahující v každé alkylové částí I až 6 atomů uhlíku, N-alkyIsulťamoylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N,N-di(alkyl)sullámoylová skupina obsahující v každé alkylové části I až 6 atomů uhlíku, alkansulfonylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylalkansulfonylaminoskupina obsahující v každé alkylové části I až 6 atomů uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující I až 6 atomů uhlíku, hydroxvalkylová skupina obsaio hující I až. 6 atomů uhlíku, alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části I až 6 atomů uhlíku, kvanoalkylová skupina obsahující v alkylové části I až 6 atomů uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části I až 6 atomů uhlíku, di(alkvl)aminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, karboxyalkylová skupina obsahující v alkylové části I až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části I až 6 atomů uhlíku, karbamoylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylkarbamoylalkylová skupina obsahující v každé alkylové části I až 6 atomů uhlíku, N,N-di(alkyl)karbamoylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, halogenalkoxyskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, to hvdroxyalkoxyskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alko.xyalko.xyskupina obsahující v první alkoxylové části I až 6 atomů uhlíku ave druhé alkoxylové části 2 až. 6 atomů uhlíku, kyanoalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, karboxyalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části I až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylalko.xyskupina obsahující v každé alkoxylové části I až 6 atomů uhlíku, karbamoylalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části I až
6 atomů uhlíku. N-alkylkarbamnoylalkoxyskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkoxylové části I až 6 atomů uhlíku, N.N di(alkyl)karbamoylalkoxyskupina obsahující v každé alkylovc části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, aininoalkoxyskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoalkoxyskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkoxylové části 2 až 6 atomů uhlíku. di(alkyl)amino2(i alkoxyskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkoxylové části 2 až 6 atomů uhlíku, halogenalkylaminoskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, hyd roxyal kyl aminoskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkoxyalkylaminoskupina obsahující v alkoxylové části I až 6 atomu uhlíku a v alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku, kyanoalkylaminoskupina obsahující v alkylové části I až 6 atomů uhlíku, karboxyalkylaminoskupina obsahující v alkylové části I až
6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylalkylaminoskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, karbamoylalkylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomu uhlíku, N-alkylkarbamoylalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části I až 6 atomů uhlíku. N,N-di(alkyl)karbamoylalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, aminoalkylaniinoskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkylamino4o aikylaminoskupina obsahující v první alkylové části I až. 6 atomů uhlíku a ve druhé alkylové části 2 až. 6 atomů uhlíku, di(alkyl)aiiiitioalkyjaminoskupína obsahující v prvních dvou alkylových částech 1 až 6 atomů uhlíku a ve třetí alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku, N-alkylhalogenalkylaminoskupina obsahující v každé alky lové části 1 až 6 atomů uhlíku, Nalkylhydroxyalkylaminoskupina obsahující v první alkylové části I až 6 atomů uhlíku a ve druhé alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku, N-alkylalkoxyalkylaininoskupína obsahující v první alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a ve druhé alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku, N alkylkyanoalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části I až 6 atomů uhlíku, N-alkylkarboxyalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylalkoxykarbonylalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku.
N-alkyl-N-alkylkarbamoylalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkyl-N,N-di(alkyl)karbamoylalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku. N-alkyl-N,N-di(alkyl)karbamoylalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části I až 6 atomů uhlíku, N-alkylaminoalkylaminoskupina obsahující v první alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a ve druhé alkylové části 2 až 6 atomu uhlíku, N-alkylalkylaminoalkyl55 aminoskupina obsahující v prvních dvou alkylových částech 1 až 6 atomu uhlíku a ve třetí s
alky love části 2 až 6 atomů uhlíku, N- alkyldi(a!kyl)aminoalkylamitioskupiiia části 2 až 6 atomů uhlíku. N-alkyldi(alkyl)aminoalkylaminoskupina obsahující v prvních třech alkylových částech I až 6 atomů uhlíku a ve čtvrté alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku, halogenalkanoylamino skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, hydroxyalkanoylaminoskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkoxyalkanoylaminoskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, kyanoalkanoylaminoskupina obsahující v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, karboxyalkanoylarninoskupina obsahující v alkanoylové Části 2 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylalkanoylaminoskupina obsahující v alkoxylové části ! až 6 atomů uhlíku a v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, karbamoylalkanoylamínoskupina obsahující v alkanoylové io části 2 až 6 atomů uhlíku, N-alkylkarbamoylalkanoylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, N,N-di(alkyl)karbamoylalkanoylaminoskupina obsahující v každé alkylové části I až 6 atomů uhlíku a v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, aminoalkanoylaminoskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, aminoalkanoylaminoskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkylaniÍnoalkanoylaminoskupina obsa15 lilijicí v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, di(alkyl)aminoalkanoylaminoskupina obsahující v každé alkylové části I až 6 atomu uhlíku a v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, ary lová skupina, arylalkylová skupina obsahující v alkylové části I až 6 atomů uhlíku, arylalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části I až 6 atomů uhlíku, arylalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, aryloxyskupina. arylamino20 skupina, N -alkykuy laminoskupina obsahující valkylové části I až 6 atomů uhlíku, arylalkylaminoskupina obsahující valkylové části I až 6 atomů uhlíku, N aJkylarylalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části I až 6 atomů uhlíku, aroylaminoskupina. arylsitllbnylaminoskupina, N-arylsulfamoylová skupina, arylalkanoylaminoskupina obsahující v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina obsahující valkylové části I až 6 atomů uhlíku, heteroaryloxyskupina, heteroarylalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, hcteroarylaminoskupina, N-alkylhcieroarylaniinoskiipina obsahující valkylové části I až 6 atomů uhlíku, heteroarylalkylaininoskupina obsahující valkylové části 1 až 6 atomů uhlíku. N-alkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heteroarylkarbonylaminoskupina, beteroarylsulfony laminoskupina, N-hetcroaryísulfamoylová šo skupina, heteroarylalkanoylaminQskupina obsahující v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, heteroarylalkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části I až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až ή atomů uhlíku, heleroarylalkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části I až 6 atomů uhlíku, N-alkyIheteroaryl-alkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heterocyklylová skupina, hcterocyklylalkvlová skupina
5? obsahující valkylové části I až 6 atomů uhlíku, heterocyklyloxyskupina, heteroeyklylalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části I až 6 atomů uhlíku, heteroeyklylaminoskupina, N-alkylheterocyklylaminoskupina obsahující valkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heterocy ktv laiky taminoskupína obsahující valkylové části I až 6 atomů uhlíku. N-alkylheterocyklylalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heteroeyklylkarbonylaminosku4íi pina, heterocyklylsulfonylaminoskiipina. N-heteroeyklylsulfamoylová skupina, heterocyklylalkanovlaminoskupina obsahující v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, heterocyklylalkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heterocyklylaikylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až. 6 atomů uhlíku a N-alkylheterocyklylalkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uliliku, nebo je Q substituovaná alkylendioxy.skupinou obsahující 1 až. 3 atomy uhlíku.
a kde jakýkoli ze substituentů na Q definovaných výše, který obsahuje skupinu CH2, která je sr vázána ke 2 atomům uhlíku nebo skupinu Cfl·, která je vázaná k atomu uhlíku, může popřípadě nést na každé jmenované skupině Chl· nebo Clh substiluent vybraný ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, aminoskupina, alkoxyskupina obsahující l až 6 atomů uhlíku, alkylaminoskupina obsahující I až 6 atomů uhlíku, alkvlaminoskupina obsahující I až 6 atomů uhlíku, di(alkyl)aininoskupina obsahující v každé alkylové části I až 6 atomů uhlíku a heterocyklylová skupina.
- 13 CZ 300293 Bó a kde jakákoli arylová skupina, heteroarylová skupina nebo heterocyklylová skupina v substituentu na Q může popřípadě nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoři hydroxylová skupina, atom halogenu, alkylová skupina obsahující I až 6 atomů uhlíku, alkoxy5 karbonvlová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylkarbanioylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N.N di(alkyl)karbamoylová skupina obsahující v každc alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, aminoskupina, alkylaniinoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, halogenalkylová skupina obsaio hující I až 6 atomů uhlíku, hydroxyalkvlová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části I až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, kyanoalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující v alkylovč části I až 6 atomů uhlíku, alkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, di(alkyl)amínoalkylová skupina obsahující iš v každé alkylové části I až 6 atomů uhlíku, arylová skupina a arylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku;
nebo jejich farmaceuticky při jatelné soli a iu vivo štěpitelné estery, kromě 3 (5-benzamido-2-methylfcny])-2-methyl 3.4 dihydrochinazolin-4-onu,
2o 3-[5-(4-methylbenzaniido)-2 methylfenyl]-2-Hiethyl-.>,4-dihydrochinazolin-4 onu a 3-[5-(4-methoxybenzamido) 2- methylfenyl]—2—methyl—3.4—díliydrochinaz.olin 4 onu.
V popise předkládaného vynálezu zahrnuje termín alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu, jako je propylová skupina, Ísopropylová skupina a terc-butylová skupina a termín cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku skupiny, jako je cyklopropylová skupina, eyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina a cyklohexylová skupina. Pokud je však uveden odkaz na jednotlivé alkylové skupiny, jako je „propylová skupina“, jedná se pouze o konkrétní verzi s přímým řetězcem; odkazy na konkrétní alkylové skupiny s rozvětveným řetězcem, jako je „ísopropylová skupina” jsou specifické pouze pro verze tn s rozvětveným řetězcem a odkazy na jednotlivé cykloalkylové skupiny, jako je „cyklopentylová skupina” jsou specifické pouze pro pčtičlenný kruh. Analogická pravidla platí pro další obecné terminy, například alkoxyskupinou obsahující I až 6 atomů uhlíku je například methoxyskupina, ethoxyskupina, cyklopropyloxyskupina a cyklopentyloxyskupina, alkylaniinoskupinou obsahující I až 6 atomů uhlíku je například metliylaininoskupina. ethylaminoskupina, cyklobutylaminosku35 pina a cyklohexylaminoskupina a di(alkyl)aminoskupinou obsahující v každé alkylové části I až 6 atomů uhlíku je dimethylaminoskupina. diethylaminoskupina, N-eyklobutyl N methylaminoskupina a N-cyklohexyl N-ethylaminoskupina.
Rozumí se, žc pokud určité sloučeniny obecného vzorce I definované výše mohou existovat uo v opticky aktivní nebo racemické lormě z důvodu přítomnosti jednoho nebo více asymetrických atomu uhlíku, vynález zahrnuje v jejich definici všechny tyto opticky aktivní nebo racemické formy, které mají vlastnosti inhibice eytokinň. zejména TNF. Syntéza opticky aktivních forem se může provádět pomocí standardních postupů, které jsou v organické chemii běžné, například pomocí sy ntézy z opticky aktivních výchozích látek nebo pomocí rozštěpení racemické formy.
Podobně se mohou inhibiční vlastnosti proti I NF· hodnotit za použití standardních laboratorních postupů uvedených dále.
Výhodné významy obecných skupin vztahující se k definicím výše, jsou uvedeny dále.
Vhodným významem R1 nebo Q, pokud jc to arylová skupina, pro substituent na Q, pokud je lo arylová skupina nebo pro arylovou skupinu v substituentu R1 nebo skupině Q nebo substituentu
5u na O je například fenylová skupina, indenylová skupina, indenylová skupina, naftylová skupina, tetrahydronaftylová skupina nebo fluorenylová skupina, s výhodou fenylová skupina.
- 14 CZ 300293 B6
Vhodným významem pro R1 nebo Q, pokud je to heteroarylová skupina, pro heteroarylovou skupinu v subslituentu R1 nebo skupinu Q, pro substituent na Q, pokud se jedná o heteroary lovou skupinu, nebo pro heteroarylovou skupinu v substituentu na Q, je například aromatický pětičlenný nebo šestičlenný monocyklieký kruh, devitičlenný nebo desetičlenný bicyklický kruh s nebo třináctičlenný nebo čtrnáctičlenný tricyklický kruh, kdy každý obsahuje až pět kruhových heteroatomu vybraných z kyslíku, dusíku a síry. například furylová skupina, pyrrolylová skupina, thienylová skupina, oxazolylová skupina, isoxazolylová skupina, imidazoly lová skupina, pyrazolylová skupina, thiazolylová skupina, isothiazolylová skupina, oxadiazolylová skupina, thiadiazolylová skupina, triazolylová skupina, tetrazolylová skupina, pyridylová skupina, pyridazinylová io skupina, pyrimidinylová skupina, pyrazinylová skupina 1,3,5-triazenylová skupina, benzoťuranylová skupina, indolylová skupina, benzothienylová skupina, benzoxazolvlová skupina, benzimidazoly lová skupina, benzothiazolylová skupina, indazolylová skupina, benzofurazanylová skupina, chinolylová skupina, isochinolylová skupina, chinazolinylová skupina, chinoxalinylová skupina, cinnolinylová skupina, naftvridiny lová skupina, karbazolylová skupina, dibenzofuranyi? lová skupina, dibenzothiofenylová skupina, S.S dioxodibenzothiofenylová skupina, xanthcnylová skupina, dibcnzo-1.4-dioxinylová skupina, fenoxathinylová skupina, fenoxazinylová skupina, dibenzothiinylová skupina, fenothiazinylová skupina, thianthrenylová skupina, benzofuropyridylová skupina, pyridoindolylová skupina, akridinylová skupina nebo fenantridinylová skupina, s výhodou furylová skupina, thienylová skupina, oxazolylová skupina, isoxazolylová skupina, zo imidazolylová skupina, pyrazoly lová skupina, thiazolylová skupina, isothiazolylová skupina, pyridylová skupina, pyridazinylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyrazinylová skupina, benzofuranylová skupina, indolylová skupina, benzothienylová skupina, benzoxazolvlová skupina, bcnzimidazolylová skupina, benzothiazolylová skupina, indazolylová skupina, benzofurazanylová skupina, chinolylová skupina, isochinolylová skupina, chinazolinylová skupina, chinoxa2? linylová skupina, naftyridinylová skupina, karbazolylová skupina, dibcnzofuranylová skupina, dibenzothiofenylová skupina nebo xanthenylová skupina, výhodněji furylová skupina, thienylová skupina, isoxazolylová skupina, thiazolylová skupina, pyridylová skupina, benzothienylová skupina. benzofurazanylová skupina, chinolylová skupina, karbazolylová skupina, dibcnzofuranylová skupina nebo dibenzothiofenylová skupina.
5(1
Vhodnými významy pro R1 nebo Q, pokud se jedná o hcteroeyklylovou skupinu, pro substituent na Q. pokud je to heterocyklylová skupina nebo pro heteroeyklylovou skupinu v R1 substituentu nebo skupině Q nebo v substituentu na Q. je například nearomatický nasycený nebo částečně nasycený tříčlenný až desetičlenný monocyklieký nebo bicyklický kruh až spětí heteroatomy vybranými z kyslíku, dusíku a síry. například oxiranylová skupina, oxelanylová skupina, azetidinylová skupina, tetrahydrofuranylová skupina, tetrahydropyranylová skupina, pyrrolinylová skupina, pyrrolidinylová skupina, imidazolinylová skupina, iniidazolidinylová skupina, pyrazolinylová skupina, pyrazilidÍnylová skupina. 1,1 -dioxidoisothiazolidinylová skupina, inorfolinylová skupina, tetrahydro—1,4—thiazinylová skupina. 1,1-dioxotetrahydro 1,4 thiazinylová skupina, piperidinylová skupina, homopiperid iny lová skupina, piperazinylová skupina, homopiperaziny lová skupina, dihydropyridylová skupina, tetrahydropyridylová skupina, dihydropyrimidínylová skupina nebo jako je 2.3 -dihydrobenzofuranylová skupina, 2.3-dihydrobenzothienylová skupina, indolinylová skupina, isoindolinylová skupina, chromanylová skupina a isochromanylová skupina, výhodou azetidin 1 ylová skupina, 3-pyrrolín 1-ylová skupina, pvrrolidin 1 —ylová skupina, pyrrolidin-2-ylová skupina, 1.1 dioxidoisothiazolidin 2-ylová. pyrrolidm-2-ylová skupina,
1,1-dioxidoisothiazolidin—2-ylová skupina, morfolinoskupina, 1.1 dioxotetrahydro—411-1,4thiazin-4-ylová skupina, piperid-3-ylová skupina, piperidin—4-ylová skupina, homopiperid-1ylová skupina, piperidinoskupina. piperazin-l-ylová skupina nebo homopipcrazin-l-ylová skupina. Vhodným významem pro ty skupiny, které nesou 1 nebo 2 oxo nebo thioxosubstituenty jsou například 2-oxopyrrolidinylová skupina, 2 -thioxopyrrolidinylová skupina. 2-oxoimidazolidinylová skupina, 2-thioxoimidazolidinylová skupina. 2 oxopiperidylová skupina, 2.5-dioxopyrrolidiny lová skupina. 2.5-dioxoimidazolidinylová skupina nebo 2.6 -dioxopiperidy lová skupina.
Vhodným významem pro Q. kdy je to cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, je například nearomatický mono- nebo bicyklický tříčlenný až sedmičlenný uhlíkatý kruh. jako je
- 15 CZ 300293 B6 cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, cyklohcptylová skupina nebo bieyklo[2.2.1 Jheptylová skupina, s výhodou cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina nebo cykloheptylová skupina, výhodněji cyklohexylová skupina,
Mezi vhodné významy pro různé skupiny R1, R nebo R nebo pro různé substituenty na O nebo na arylové skupině, heteroarylové skupině nebo heterocyklylové skupině v R1 nebo na arylové skupině, heteroary lové skupině nebo heterocyklylové skupině na substituenty Q patří: pro atom halogenu: atom fluoru, atom chloru, atom bromu a atom jodu:
io pro alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku: methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropy lová skupina, terč-buly lová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina a cyklohexylová skupina;
pro alkenylovou obsahující 2 až 6 atomů uhlíku: vinylová skupina a allylová skupina:
pro alkynylovou obsahující 2 až 6 atomů uhlíku; etliynylová skupina a 2-propynylová skupina;
i? pro alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku: methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, isopropoxyskupina, cyklopropyloxyskupina, butoxyskupina. cyklobutyloxyskupina a cyklopentyloxyskupina:
pro alkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku: methylaminoskupina, ethylamínoskupina, propylaminoskupína. cyklobutylaminoskupinu a eyklohexylainínoskupina:
pro di(alkyl)aminoskupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku: dimcthylaminoskupina, diethylaminoskupina a N-ethyl-N-methylaminoskiipina:
alkoxykarbonylovou skupinu obsahující v aikoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku: methoxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina, propoxykarbonylová skupina a terč butoxykarbonylová skupina;
2? pro N-alkylkarbamoylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku: N-methylkarbamoylová skupina. N-ethylkarbamoylová skupina a N-propvlkarbamo\lová skupina;
pro N,N-di(alkyl)karbamoylovou skupinu obsahující v každé alkylové části I až 6 atomů uhlíku; N.N-dimethylkarbamoylová skupina. N-ethyl-N-niethylkarbamoylová skupina a N,N-diethylkarbainoylová skupina;
rn pro alkanoylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku; acelylová skupina a propionylová skupina;
pro halogenalkylovou skupinu obsahující I až 6 atomů uhlíku: fluormethylová skupina, chlormethylová skupina, brornmelhylová skupina, ditluormethylová skupina, dichlormethylová skupina. dibrommethylová skupina, 2-tluorethylová skupina, 2-chlorethylová skupina a 2 broniethy?5 lová skupina;
pro hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku: hydroxymethylová skupina, 2-hydroxyclhylová skupina. 1-hydroxyethylová skupina a 3-hydroxypropylová skupina;
pro alkoxyalkylovou skupinu obsahuj ící v aikoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části I až 6 atomů uhlíku: methoxyniethylová skupina, ethoxymcthylová skupina, 1-methoxycthylová jn skupina, 2-metho.xyethylová skupina, 2-ethoxyethlová skupina a 3-melhoxypropylová skupina:
pro kyanoalkýlovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku: kyanomelhylová skupina. 2 kyanoethylová skupina, l-kyanoethylová skupina a 3 kyanopropylová skupina;
pro aminoalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku: aminomethylová skupina, 2-aminoethylová skupina, 1-amínoethylová skupina a 3-aminopropylová skupina:
pro alkylaminoalkylovou skupinu obsahující v každé alkylové části I až 6 atomů uhlíku: methylaminomethylová skupina, ethy lam inomelhy lová skupina, I-methy laminoethy lová skupina.
- 16 CZ 300293 B6 methyiaminoclhylová skupina, 2—etliylaminoethylová skupina a 3—inclhylaminopropylová skupina;
pro di(alkyl)aminoalkylovou skupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku: diinethylarninomethylová skupina, dicthylaminomcthylová skupina, l-dimethylaminoethylová ? skupina. 2 dimcthylamínoethylová skupina a 3-dimethylaminopropylová skupina.
Vhodnými významy pro R1 nebo O a vhodnými významy pro substituční na R1 nebo Q jsou:
pro arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části I až 6 atomů uhlíku: benzylová skupina, 2-fenylethylová skupina, 2-fenylpropylová skupina a 3 - fenylpropylová skupina;
io pro arylalkoxyskupinu obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku: benzyloxyskupina a 2-fenylcthoxyskiipina;
pro aryloxyskupinu: fenoxyskupina a 2-naftyloxyskupina; pro arylaminoskupinii: anilinoskupina;
pro N-alkylarylaminoskupimi obsahující v alkylové části I až 6 atomů uliliku: N-inethylanili15 noskupina a N-ethvlanilinoskupina;
pro arylalkylaminoskupiiui obsahující v alkylové části I až 6 atomů uhlíku: bcnzylaminoskupina.
2- féncthylaminoskupina. 2-fenylpropylaminoskupina a 3 fenylpropylaniínoskupina;
pro N-alkylarylalkylaminoskiipinu obsahující v každé alkylové části I až 6 atomů uhlíku:
N-benzyl-N-metliylaminoskupina;
pro aroylaminoskupinu: benzamidoskupiiia a 2-naftoylaminoskupina; pro arylsulfonylaminoskupinu: benzcnsulfonylamidoskupina; pro N-a ryl karhamoyl o vou skupinu: N-íenylkarbamoylová skupina; pro N-arylsulfamoylovou skupinu: N-Icnylsulfarnoylová skupina;
pro arylalkanoylaminoskupinu obsahující v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku: fenylacet25 amidoskupina a 3-fcnylpropionamidoskupína:
pro lieteroarylalkylovixi skupinu obsahující v alkylové části I až 6 atomů uhlíku: hctcroarylmethylová skupina. 2-heteroarylethylová skupina. 2-heteroaryIpropylová skupina a 3-heteroary 1 p ropy lo vá sk u pi n a;
pro heteroarylalkoxyskupinu obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku: heteroarylín inelhoxyskupina a 2-heteroaryletlioxyskupina;
pro N alkylheteroarylaminoskupinu obsahující v alkylové části I až 6 atomů uhlíku: N-methylheteroarylaminoskupina;
pro lietciOarylalkvIaminoskupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku: heteroarylmethylaniiiioskupina, 2-heteroary tet hylaminoskupina a 3-hctcroary lpiOpy lam inoskupina;
vs pro N alkyllieteroarvlalkylaminoskiipinu obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku: N-methylheteroarylmethylaniinoskupina a N-methyl 2-heteroarylethylaminoskupina:
pro heteroarylalkanoylaniinoskupinu obsahující v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku; heleroarylacetamidoskupina a 3-heteroarylpropionamidoskupina;
pro heteroarylalkoxyalkylovou skupinu obsahující v alkoxylové části I až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku: heteroary Imethoxynietliy lová skupina. 2-heteroarylethoxymelbylová skupina a 3-hcteroarylpropoxyniclhylová skupina:
pro heteroarylalkylaminoalkylovou skupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku: heteroaryhnethylaminomethylová skupina, 2-heteroarylethylaminomethylová skupina a
3- heteroary Ipropylaminomethylová skupina;
- 17CZ 300293 B6 pro N-alkylheteroarylalkylaminoalky lovou skupinu obsahující v každé alkylové části I až 6 atomů uhlíku: N heteroary!methyl-N methylaminomethylová skupina, N-(2-heteroarylethyI)-Nmethylaminomcthylová skupina a N-(3-heteroary'lpropyl)-N-methylaminomethylová skupina;
pro heterocyklylalkylovou skupinu obsahující v alkylovč části I až 6 atomů uhlíku: heterocyklyl5 methylová skupina, 2-heterocyklylethylová skupina, 2-heterocyklylpropylova skupina a 3-heterocy k I y I p ro pyl o v á skup i n a;
pro heterocyklylalkoxvskupinu obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku: lietcrocyklylmethoxvskupina a 2-hcteroeyklylethoxyskupina;
pro N-alkylheterocyklylaminoskiipinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku: io N-methylheterocyklylaminoskupina;
pro helerocyklylalkylaminoskupinu obsahující v alkylové části I až 6 atomů uhlíku; heterocyklylmethylaminoskupina, 2 helerocykiylethylaminoskupina a 3-heterocyklylpropylaminoskupina:
pro N alkylheterocyklylalkylaminoskiipinii obsahující v každé alkylové části I až 6 atomů ulilí15 ku: N-methylhelerocyklylmethylaminoskupina a N -methyl-2-heterocyklylethylaminoskupina;
pro heterocyklylalkanoylaminoskiipinu obsahující v alkanoylovc části 2 až 6 atomů uhlíku: heterocyklylacetamidoskupina a 3 -heterocyklylpropionamidoskupina:
pro heterocyklylalkoxyalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku: hcterocyklylmethoxymcthylová skupina, 2-heterocyklyl2o ethoxvmethylová skupina a 3-heterocyklylpropoxymethylová skupina;
pro heterocyklylalkylaniinoalkylovOU skupinu obsahující v každé alkylové části I až 6 atomů uhlíku: hcteroeyklylmethylaminomclhylová skupina. 2-heterocyklyIcthylamínomethylová skupina a 3-heterocyklylclhylaminomethylová skupina;
pro N-alkylheterocyklylalkylaminoalkylovOu skupinu obsahující v každé alkylové částí 1 až 6 25 atomů uhlíku: N-heterocyklylmethyl N methylaminomethylová skupina. N-(2-hetcrocyklylethyl)-N-methylaminoinethylová skupina a N-<3-heteroeykylpropyl)-N-methylaminomethylová skupina;
pro alkylendioxyskupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku: methylendioxyskupina, ethylcndioxyskupina a tnmcthylcndioxyskupina:
pro alkyltliioskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku: methylthioskupina. ethylthioskupina a propylth ioskupina;
pro alkvlsulfiiiylovou skupinu obsahující I až 6 atomů uhlíku: niethylsulfínylová skupina, elhylsulťínylová skupina a propylsultínylová skupina;
pro alkylsulfonylovou skupinu obsahující I až 6 atomů uhlíku: metliylsullbnylová skupina, ethyI55 sulťonylová skupina a propylsullonylová skupina;
pro alkanoyloxyskupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku: acetoxyskupina a propionyloxyskupina;
pro alkanoylaminoskupinu obsahující I až 6 atomu uhlíku: formamidoskupina, acctamidoskupina a propionamidoskupina;
pro N alkylalkanoylaminoskupinu obsahující v každé alkylové části I až 6 atomů uhlíku: 4« N-niethylacctamidoskupina a N-niethyípropionaniidoskupina:
pro N-alkylsulfamoylovou skupinu obsahující I až 6 atomů uhlíku: N-methylsulfamoylová skupina a N-ethylsulfamoylová skupina;
pro N.N-di(alkyl)sulfamoylovou skupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku: Ν,Ν-dimethylsulfamoylová skupina:
pro alkansulfonylaminoskiipinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku: methansulťonylaminoskupina a ethansulťonylaminoskupina;
- 18 CZ 300293 B6 pro N-alkylalkansullonylaminoskupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku: N- methyImethansulfoliylaminoskupina a N-methy lethansulfbnylamiiioskupina;
pro karboxyalkylovou skupinu obsahující valkylové části 1 až 6 atomů uhlíku: karboxy methylová skupina, l-karboxyethylová skupina. 2-karboxyethylová skupina. 3-karboxypropylová skupina a 4-karboxybutylová skupina;
pro alkoxykarbonylalkylovou skupinu obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a valkylové části l až 6 atomů uhlíku: niethoxykarbonylmethylová skupina, ethoxykarbonylmethylová skupina, terc-butoxykarbonylmcthylová skupina, l-methoxykarbonylethylová skupina, 1-ethoxykarbonylethylová skupina. 2-methoxykarbonylcthoyIová skupina. 2· •ethoxykarbot(i nylcthylová skupina, 3-methoxykarbonylpropylová skupina a 3-etlioxykarbonyIpropylová skupina:
pro karbanioylalkylovou skupinu obsahující valkylové části I až 6 atomů uhlíku: karbainoylmetliylová skupina. I -karbamoy Icthylová skupina, 2-karbamoylethylová skupina a 3-karbamoyl propy lová skupina:
lí pro N-alkylkarbamoylalky1ovou skupinu obsahující v každé alkylové části I až 6 atomů uhlíku:
N-methylkarbainoylmethylová skupina, N-ethylkarbamoylmelliylová skupina, N-propylkarbamoylmethylová skupina. 1 (N melliylkarbamoyljethylová skupina, l-{N ethylkarbamoyl)etliylová skupina. 2-(N-methykaibamoyl)elhy lová skupina, 2-(N-etliy lkarbamoyl)ethy lová skupina a j-(N-nicthylkarbainoyl)propoylová skupina;
tu pro N,N-di(alkyl)karbanioylalky lovou skupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku: N,N-d imethy Ikarbamoy Imethy lová skupina. N-ethyl-N-inethy Ikarbamoy I methylová skupina. N.N-dietliylkarbamoylmethylová skupina, 1-(N,N dimethylkarbamoyljetliylová skupina, l-(N,N-diethylkarbamoyl)ethylová skupina, 2-jN,N-diinethylkarbamoyl)ethylová skupina,
2- (N,N-dielhylkarbamoyl)ethylová skupina, 3 (N.N-dimetliylkarbamoyl)propylová skupina a
2? 4-(N.N-dimethylkarbainoyl)butylová skupina;
pro halogenalkoxvskupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku: 2 clilorethoxyskupina. 2-brometlioxyskupina, 3 chlorpropoxyskupina. 1,1,2.2 telrafluorethoxyskupina a 2.2,2-trifluorethoxyskupina;
pro hydroxyalkoxyskupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku: 2 -bydroxyethoxyskupina. 3—hysu droxypropoxyskupina. 2-hydroxy I methylethoxyskupina. 2-hydroxy 2 propoxyskupina a 4hydroxybutoxyskupí na;
pro alkoxyalkoxyskupinu obsahující v první alkoxylové částí 1 až 6 atomů uhlíku a vc druhé alkoxylové části 2 až 6 atomů uhlíku: 2-methoxycthoxyskupina. 2-cthoxyethoxyskupina,
3- methoxypropoxyskupina. 2-methoxy-l -methy lethoxyskupina a 4-ethoxybutoxyskupina;
pro kyanoalkoxvskupinu obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku: kyanotnethoxyskupina, 2 kyaiioethoxyskupina a 3 kyanopropoxyskupina;
pro karboxyalkoxyskupinu obsahující v alkoxylové částí 1 až 6 atomů uhlíku: karboxy methoxyskupina, l-karboxyethoxyskupina, 2-karboxyetho.xyskupina a 3-karboxy propoxyskupina:
pro alkoxykarbonylalkoxyskupinu obsahující v každé alkoxylové části I až 6 atomů uhlíku: to methoxy karbonyliiiethoxyskupina, ethoxykarbonylincthoxyskupina. terc-butoxykarbonylmethoxyskupina, 2-niethoxykarbonylethoxyskupina a 3-ethoxykarbonylpropoxyskupina;
pro karbamoy lalkoxyskupinu obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku: karbamoylmcthoxyskupina a 2-karbamoylethoxyskupina;
pro N-alkylkarbamoylalkoxyskupinu obsahující valkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku: N-niethylkarbamoylmethoxyskupina, 2—(N—ethylkarbamoyljethoxyskupina a 3 (N methylkarbamoyljpropoxyskupina;
- 19CZ 300293 B6 pro N.N-di{alkyl)karbamoylalkoxyskupina obsahující v každé alkylové části I až 6 atomů uhlíku a v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku: Ν,Ν-dimethylkarbamoyImethoxyskupina, 2-(N,N-dimethylkarbamoyljethoxyskupina a 3-<N,N-diethylkarbamoyl)propoxyskupina;
pro aminoalkoxyskupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku: 2-aminoetlioxyskupina, 2-amino 1 methylethoxyskupina, 3-aminopropoxyskupina. 2-amÍno-2-methylpropoxyskupina a 4-aminobutoxyskupina;
pro alky lam inoaikoxyskupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkoxylové části 2 až 6 atomů uhlíku: 2-methylaminoethoxyskupina, 2-methylamino-l melhylethoxyskupina a 3-ethylamÍnopropoxyskupina;
io pro di(alkyljaminoalkoxyskupinu obsahující v každé alkylové části I až 6 atomů uhlíku a v alkoxylové části 2 až 6 atomů uhlíku: 2-dímcthylaminoethoxyskupina. 2-diethylaniinoethoxyskupina, 2-dimethylaminopropoxyskuptna. 2-dimethylamino-2-methyícthoxyskupiiia, 3-dimethylaminopropoxyskupina a 4-dimcthylaminobutoxyskupina:
pro halogenalky laminoskupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku: 2-fluortíthylaminoskupina. is 2-chlorethylaminoskupina, 2 -bromethyiaminoskupina, 3-fluorpropy laminoskupina a 3-chlorpropylaminoskupina:
pro hydroxyalkylaminoskupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku: 2-hydroxyethylaminoskupina. 3-hydro\ypropy laminoskupina. 2-hydroxv-2-methyl propy laminoskupina a 4-hydroxybuty Iuminoskiipina;
pro alkoxyalkylaminoskupinu obsahující v alkoxylové částí I až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku: 2-niethoxyelhylaminoskiipÍna. 2-ethoxyethylamiiioskupina, 3-methoxy propylaminoskupina a 3-ethoxypropy lam inoskupina;
pro kyanoalkylaminoskupinu obsahující v alkylové části I až 6 atomů uhlíku: kyanomethylaminoskupina. 2-kyanoethylaminoskupina a 3 kyanopropylaininoskupina:
pro karboxyalkylaininoskupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku: karboxymetliylaminoskupina, 1-karboxyelhy lam inoskupina, 2-karbo\yelhy laminoskupina a 3-karboxypropylaminoskupina;
pro alkoxykarbonylalkylaminoskupinu obsahující v alkoxy lové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku: mclhoxykarbonylmcthylaminoskupina, 2-(ethoxykarbony Ijethylaminoskupina a 3 (terc-butoxykarbonyljpropylam inoskupina;
pro karbamoy lalkylaminoskupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku: karbamoylmctliylaminoskupina a 2-karbamoyIcthy lainínoskupina;
pro N-alkylkarbamoylalkylaminoskupinu obsahující v každé alky lové části 1 až 6 atomů uhlíku: Nmethylkarbamoylmethy laminoskupina. N-ethylkarbainoylmethy laminoskupina a 2-(N55 methylkarbamoyljethy lam inoskupina;
pro N,N-di(alkyl)karbamoylalkylaminoskupinu obsahující v každé alky lové části 1 až 6 atomů uhlíku: Ν,Ν-dimethy]karbamoyIniethylaminoskupina, N.N diethylkarbamoylmethy laminoskupina a 2-(N,N -dimethyIkarbamoy Ijethylaminoskupina;
pro aminoalkylaminoskupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku: 2-aminoethylaniinoskLipina. 340 aminopropy lam inoskupina. 2-amÍno-2-methylpropy laminoskupina a 4-aminobuty laminoskupina;
pro alkylaininoalkylaminoskupinu obsahující v první alkylové části I až. 6 atomu uhlíku a ve druhé alky lové části 2 až 6 atomů uhlíku: 2-methylaminoethylaminoskupina, 2 ethylaminoethy lamitio skupina. 2-piOpylaminoethylaminoskupina. 3-methylaminopropylaminoskupina, 3-cthyl45 aminopropylaminoskupina, 2-metliylamino-2-metliylpropylaminoskupina a 4-methylaminobuty lam inoskupina:
pro di(alkyl jaminoalkylamiiioskupiiui obsahující v prvních dvou alky lových částech I až 6 atomů uhlíku a ve třetí alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku: 2-dimethylammoethylaminoskupina.
-20CZ 300293 B6
2-(N-ethyl-N-methylaniino)cthylarninoskiipina, 2 diethy laminoethylammoskiipina. 2-dipropyIaminoethy laminoskupina. 3-dimethylaminopropylaminoskupina, 3-diethylaminopropylamiiioskupina, 2-dimethy lamino 2 methylpropylamino a 4-dimethylaminobutylaminoskupina;
pro N-alkyIhalogenalkylaminoskupinu obsahující v první alkylové části I až 6 atomů uhlíku a vc druhé alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku: N-<2 chlorcthyI)-N methylaminoskupína. N-(2-bromethyl)-N-iiiethylaminoskupina a N-(2-broniethyl)-N-ethylaminoskupina;
pro N atkylhydroxyalkylaminoskupinu obsahující v první alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a vc druhé alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku: N (2-hydroxyethyl)-N-methylaminoskupina. N-(3-hydro.xypropyl) N-methylaminoskupina a N-ethyl-N-(2-liydroxyclhyl)aminoskupiiia;
io pro N-alkylalkoxyalkylaminoskupinu obsahující v první alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, v alkoxylové části I až 6 atomů uhlíku a ve druhé alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku: N-methy l-N-<2-methoxyethyl)ain i noskupi na, N methy l-N-(3-metho\vpropyl jam inoskupina a N ethyl N (2-methoxyethyl)aminoskupiiia;
pro N-alkylkyanoalky laminoskupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku:
N-{kyanomethyl)-N-melhy laminoskupina;
pro N-alkylkarboxyalkylaminoskupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku: N-karboxymelhyl N methylaminoskupina a N-(2-karboxyethyl) N methylaminoskupína;
pro N alkylalkoxykarbonylalkylaminoskupmu obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkoxylové části 2 až 6 atomů uhlíku: N-methoxykarbonylmcthyl-N-inethylamino20 skupina, N (2-ethoxykarbonylethyl)-N-ethylainino skupina a N-(2-terc-butoxykarbonylethyl) N-methy laminoskupina;
pro N-alkylkarbamoylalkylaminoskupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku: N-karbamoylmethyl-N-methy laminoskupina a N (2-karbamoylethyl)-N-mcthylaminoskupina;
pro N-alkyl N-alkylkarbamoylalkylaminoskupinu obsahující v každé alkylové části I až 6 atomů uhlíku: NjN-methylkarbamoyhnethyl j-N-methylaminoskupina. N-(N-ethylkarbamoylmethyl)-N-methylaminoskupina a N [2 (N-methylkarbamoyl)ethyl]-N-mcthylaminoskupina;
pro N alkyl-N,N-dí-(alkyl)karbamoylalkylaminoskupinu obsahující v každé alkylové částí I až 6 atomů uhlíku: N-(N,N-dimcthylkarbainoylmethyl)-N-methykmiinoskupina a N-[2 (N.N-dimethylkarbamoyl)ethyl]-N-inethy laminoskupina;
pro N-alkylaminoalkylaminoskupinu obsahující v první alkylové části I až 6 atomů uhlíku a ve druhé alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku: N-(2-aminoethyl)-N-methy laminoskupina. N-(3-aininopropyl) N methylaminoskupina a N-(4-aminobutyl)-N-methylaminoskupiiia;
pro N-alkylalkylaininoalkylaminoskupinu obsahující v prvních dvou alkylových částech I až 6 atomů uhlíku a ve třetí alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku: N-(2-mclhylaminoethyl)-N-methyl55 aminoskupina, N (2 -methylaminoethylj-N-nicthylaminoskupina, N—<3—methy laininopropyl)— N-methylaminoskupina. N (3 ethylaminopropyl)-N-ethylaminoskupina a N-(4-methylaminobutyl) N methylaminoskupina:
pro N alkyldi(alkyl)aminoalkylaminoskupinu obsahující v prvních třech alkylových částech 1 až 6 atomů uhlíku a ve čtvrté alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku: N-(2-dimethyiammoethyl)-N4o methylaminoskupina, N-(2-diethylaminoethyl)-N- methylaminoskupina. N (3 dimethylaminopropyl)-N-methy laminoskupina a N-(4-dimethylaminobutyl) N-methy laminoskupina;
pro halogenalkanoylaminoskupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku: 2-chloracctamidoskupina a 3-chlorpropanionamidoskupina;
pro hydroxyalkanoylaininoskupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku; 2 hydroxvacetamidoskupina a 3-hydroxypropionamidoskupma:
pro alkoxyalkanoylarninoskupinu obsahující valkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkanoylové části 2 až. 6 atomů uhlíku: 2-methoxyacetamidoskupina a 3-methoxypropioiiamidoskupina;
. 2
C7. 300293 B6 pro kyanoalkanoylaminoskupinu obsahující v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku: 2 kyanoaeetamidoskupina a 3 kyanopropionamidoskupina:
pro karboxyalkanoyjaminoskupÍnu obsahující v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku: 2-karboxyacetamidoskupina a 3-karboxypropionamidoskupina;
? pro alkoxykarbonylalkanoyiaminoskupinu obsahující v alkoxylové části I až 6 atomů uhlíku a v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku: 2-methoxykarbonylacetamidoskupina, 2—(terč— buloxykarbonyljacetamidoskupina 3-mctlioxykarbonylpropionamidoskupina;
pro karbantoylalkanoylaminoskupinu obsahující v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku: 2-karbamoylaeelaniidoskupiiia, 3-karbamoylpropionamidoskupina a 4-karbamoylbutyrainidoio skupina;
pro N-alkylkarbamoylalkanoylaminoskupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů a v alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku: 2-(N-nicthylkarbamoy])acetainidoskupina a 3 (N etlivlka rba moy 1) propíon ani i dosk u pí na;
pro N,N-di(alkyl)karbainoylalkanoylaminoskiipÍnu obsahující v každé alkylové části I až 6 i5 atomů uhlíku a v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku: 2-(N.N-dimethy lkarbamoyj)acetamidoskupina. 2 (N.N diethylkarbamoyljacetamidoskupina a 3-(N,N-dinicthylkarbamoyl)propionaniidoskupina;
pro aminoalkanovlaniinoskupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku: 2-aminoaeetamidoskupina, 2-aininopropionamidoskupina a 3-aminopropionamidoskupina;
2(i pro alkylaminoalkanoylaminoskupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku: 2-niethylaniinoacetamidoskupina, 2-ethylaininoacetamidoskupina. 2-niethy laniinopropionaniidoskupina a 3-inethylaminopropionaiiiidoskupina;
pro dt(alkyl)aminoalkanoylaminoskupinu obsahující v každé alkylové části 1 až. 6 atomů uhlíku a v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku: 2-diniethylatninoacelaniidoskupina. 2 diethyl25 aminoacetamidoskupina, 2-dinicthylainÍnopropionainidoskiipina a 1-dimethy laminopropionamidoskupina.
Pokud může (jak je definováno výše) jakýkoli substituent na R1 nebo Q. který obsahuje skupinu Cl k která je vázaná ke dvěma atomům uhlíku nebo skupinu Ok která je vázaná k atomu in uhlíku, popřípadě nést na každé ze jmenovaných skupin Cl T nebo Clh substituent vybraný ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, aminoskupina, alkoxyskupina obsahující I až 6 atom uhlíku, aikylaminoskupina obsahující I až 6 atomů uhlíku, di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části I až 6 atomů uhlíku a hcterocyklylová skupina, takto vzniklými vhodnými substituenty jsou například substituované heterocyklylalkoxyskupiny obsahující v alkoxylové
5? části I až 6 atomů uhlíku, jako je 2-hydroxy-3-piperidinopropoxyskupina a 2-hydroxy-3morfolinopropoxyskupina. substituované aniinoalkoxyskupiny obsahující 2 až. 6 atomů uhlíku, jako je 3-amino-2-hydroxypropoxyskupina, substituované alkylaminoalkoxyskiipiny obsahující v alkylové částí I až 6 atomů uhlíku a v alkoxylové části 2 až 6 atomů uhlíku, jako je
2- hydroxy-3-methylaniinopropoxyskupiiia. substituované di(alkyl)amiiioalkoxyskiipiny obsahu•n> jící v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkoxy lové části 2 až 6 atomů uhlíku, jako je
3- dimethylamino-2-hydroxypropoxyskupina. 3-[N-(3-dimetliylaminopropyl)-N-methylaminojpropoxyskupina a 3-fN-(3-dimeLhylaminopropyl)-N-methylaminoJ 2 hydroxypropoxyskupina, substituované heterocyklylalkylaminoskupiny obsahující v alky lové části 1 až 6 atomů uhlíku, jako je 2-hydroxy-3-pipcridinopropylaminoskupina a 2-hydroxv 3 morfei inopropyl45 aminoskupina, substituované aminoalkylaminoskupiny obsahující v alkylové části I až 6 atomů uhlíku, jako je 3-amino-2-hydroxypiOpylaniinoskupina, substituované alkylaminoalkylaminoskupiny obsahující v první alkylové části I až 6 atomů uhlíku a ve druhé alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku, jako je 2 hydroxy-3-niethylamiiiopropylaiiiÍnoskiipina. substituované di(alkyl)aminoalkylaminoskupiny obsahující v prvních dvou alkylových částech I až 6 atomů uhlíku a ve
5o třetí alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku, jako je 3-dimethylamino 2 hydroxypropylaminoskupina. 3-[N (3 dimethyiaminopropylj-N-methylaminojpiOpylaminoskupina a 3—(N—(3—
- 22 CZ 300293 Bó dimethylaminopropyl)-N-nietliylainino]-2-hydroxypropyla]Tiinoskupina a substituované alkylaminoalkylovc skupiny obsahující ve všech alkylových částech I až 6 atomů uhlíku, jako je 2-dimethylaminoelhylaminomethylová skupina, 3-dimethylaminopropy laminontelhylová skupina. 3-dimethy lamino-2,2-dinicthylpropylaniinomcthylová skupina. 2-morfblinoethylaminomethvlová skupina, 2-piperazin-l-ylethylaminomethylová skupina a 3-morfolinopropylarninomethylová skupina.
Vhodnou farmaceuticky přijatelnou solí sloučeniny obecného vzorce la nebo Ib je například kyselá adiční sůl sloučeniny vzorce la nebo 1b. která je dostatečně bazická, například kyselá adiční sůl s anorganickou nebo organickou kyselinou, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina trifluoroctová, kyselina citrónová nebo kyselina maleinová; například sůl sloučeniny vzorce la nebo 1b, která je dostatečně kyselá, například sůl alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, jako je vápenatá sůl nebo horečnatá sůl nebo amoniové soli nebo soli s organickými bázemi, jako je metbylamin, dimethylainin. trimethylainin. piperidin. morfolin nebo tris-<2-liydiOxycthyl)amin,
Různé formy proléčiv jsou odborníkům v této oblasti známé. Proléčiva jsou například uvedena v:
a) Design of Prodrugs. vyd. 11. Bundgaard, (Elsevier, 1985) a Methods in Eiizymology. díl 42. str. 309-396. vyd. K. Widder. a kol. (Academie Press, 1985);
b) Λ Textbook of Drug Design and Dcvelopment. vyd. Krogsgaard-1 .arsen and H. Bundgaard. kapitola 5 „Design and Application of Prodrugs, od H. Bundgaard str. I 13-191 (1991);
c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviewies, 8. 1-38 (1992);
d) I I. Bundgaard, a kol.. Journal of Pbarmaceutical Sciences, 77, 285 (1988);
e) N. Kakeya, a kol., Chem. Pharm. Bull., 32, 692 (1984).
Příklady těchto proléčiv se mohou použít pro přípravu esterů sloučenin obecného vz.oree la nebo Ib štěpitelných in vivo. ln vivo štčpitelné estery sloučenin vzorce la nebo 1b obsahující karboxylové skupiny jsou například farmaceuticky přijatelné estery-, které se štěpí v těle člověka nebo živočicha za vzniku původní kyseliny. Mezi vhodné farmaceuticky přijatelné estery karboxylovýeh kyselin patří například alkoxymethylestery obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, například methoxymetliylestery; alkanoyloxymethylesteiy obsahující v alkanoylové části 1 až 6 atomů uhlíku, například pivaloyloxymethylcster; ftalidylestery; eykloalkoxy karbony 1oxyalkylcslery obsahující v cykloalkylové části 3 až 8 atomů uhlíku a v alkylové části I až 6 atomů uhlíku, například 1 cyklohexy Ikarbonvloxyethylester: 1 J-dioxolan-2-yhnetliylestery. například 5-inethyl-l,3-dioxolan-2-ylmethy lester; a alkoxykarbonyloxyethylestery obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, například I -methoxykarbonyloxyethy lester; a mohou vznikat na jakékoli karboxylové skupině ve sloučenině podle předkládaného vynálezu.
Mezi zvláštní sloučeniny podle prvního aspektu podle vynálezu patří například amidové deriváty vzorce la nebo Ib nebo jejich ťarmace liticky přijatelné soli, kde:
(a) R' je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jako je methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina a isopropylová skupina, s výhodou je R' je atom vodíku, methylová skupina nebo ethylová skupina, výhodněji atom vodíku, nebo methylová skupina: a X, R!, R', Q, m, n a q mají významy definované výše nebo v tomto oddíle týkajícím se konkrétních nových sloučenin podle předkládaného vynálezu;
(b) Q je fenylová skupina nebo hcteroaromaticky pětičlenný nebo šestičlenný kruh nebo devítiělenný nebo desetičlenný bieyklický kruhový systém až s pěti kruhovými heteroatomy vybranými z ky slíku, dusíku a síry, který nese bazicky substituent vy hraný ze substituentu pro O definovaných výše; a X, Rl, R\ R1, ni, n a q mají významy definované výše nebo v této části týkající se konkrétních nových sloučenin podle předkládaného vynálezu;
C.7. 300293 B6 (c) O íe fenylová skupina, indenylová skupina, indanylová skupina nebo lluorenylová skupina, která popřípadě nese I, 2 nebo 3 substituenty vybrané ze substituentů Q definovaných výše; a X, R1, R?. R'. m. n a q mají významy definované výše nebo v této části týkající se konkrétních nových sloučenin podle předkládaného vynálezu;
(d) O je fenylová skupina nebo hetcroaromatický pětičlenný nebo šestičlenný monocyklický kruh nebo devítičlenný nebo desetičlenný bicyklický kruh až s pěti kruhovými heteroatomy vybranými / kyslíku, dusíku a siry. který nese bazický substitnent vybraný ze skupiny, kterou tvoří aminoskupina, alkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku. di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části I až 6 atomu uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující I až 6 iii atomů uhlíku, alkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části I až 6 atomů uhlíku, di(alkvl)aminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, aminoalkoxyskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoalkoxyskupina obsahující valkylové části I až. 6 atomů uhlíku a v alkoxylové čásli 2 až 6 atomů uhlíku. di(alkyljaminoalkoxyskupiiia obsahující v každé alkylové části I až 6 atomu uhlíku a v alkoxylové části 2 až 6 atomu uhlíku, aminoalkylaminoskupina obsahující I až 6 atomů uhlíku, alkylaminoalkylainiiioskupina obsahující v první alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a ve druhé alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku, di(alkyl)aminoalkylaminoskupina obsahující v prvních dvou alkylových částech I až 6 atomů uhlíku a ve třetí alkylové části 2 až. 6 atomů uhlíku, N-alkylaminoalkylaminoskupina obsahující v první alkylové části I až 6 atomů uhlíku a ve druhé alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku,
N alkylalkylaminoalkytaminoskupiiia obsahující v prvních dvou alkylových částech 1 až ó atomů uhlíku a vc třetí alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku, N-alkyldi(alkyl)aminoalkylaminoskupina obsahující v prvních třech alkylových částech I až 6 atomů uhlíku a ve čtvrté alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku, aminoalkanoylaminoskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, atkylaminoalkanoylaminoskupina obsahující v alkylové části I až 6 atomů uhlíku a v alkanoylové části 2 až
2? 6 atomů uhlíku, di(alkyl)aminoalkanoylaminoskupiiia obsahující v každé alkylové části I až 6 atomů uhlíku a v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina obsahující valkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heteroarylalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části I až 6 atomů uhlíku, heterocyklylová skupina, heteroevklylalkylová skupina obsahující valkylové části I až 6 atomů uhlíku a heteroeyklylalkoxyskupina obsahující to v alkoxylové části I až 6 atomů uhlíku, a kde jakákoli heteroary lová skupina nebo heterocyklylová skupina v bazickém substituentu Q může popřípadě nést jeden nebo dva substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, alkylová skupina obsahující I až 6 atomů uhlíku, alkanoylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, aminoskupina, alkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a ditalkyl jaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku; a X. R1, R’, R', m, n a q mají jakékoli významy definované výše nebo v této částí týkající se konkrétních sloučenin podle předkládaného vynálezu;
fe) Q jc fenylová skupina nebo heteroaromatieký pětičlenný nebo šestičlenný monocyklický kruh nebo devítičlenný nebo desetičlenný bicyklický kruh až s pěti heteroatomy vybranými
z. kyslíku, dusíku a síry, který popřípadě nese 1.2 nebo 3 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoři hydroxylová skupina, atom halogenu, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina, karboxylová skupina, alkylová skupina obsahující I až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující I až 6 atomů uhlíku, alkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku- di(alkyl)aininoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxy45 karbonylová skupina obsahující v alkoxylové čásli 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující I až 6 atomů uhlíku, alkoxyalkylová skupina obsahující valkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a valkylové části I až 6 atomů uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující I až 6 atomů uhlíku, alkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, di(alkyijaminoalkylová skupina
5(> obsahující v každé alkylové části I až 6 atomů uhlíku, halogenalkoxyskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, hydroxyalkoxyskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkoxyalkoxyskupina obsahující v první alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a ve druhé alkoxylové části 2 až 6 atomů uhlíku, kyanoalkoxyskupína obsahující v alkoxylové části I až 6 atomů uhlíku, karboxyalkoxyskupina obsahující valkoxylové části I až 6 atomů uhlíku, alkoxy karbony lalko.xyskupina obsa-24CZ 300293 B6 hující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, aminoalkoxyskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoalkoxyskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkoxylové části 2 až 6 atomů uhlíku, di(alkyl)aminoalkoxyskupina obsahující v každé alkylové části I až. 6 atomů uhlíku a v alkoxylové části 2 až 6 atomů uhlíku, pyridylová skupina, imidazolylová skupina, pyridylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, ímidazolylalkvlová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, pyridylalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, imidazolylalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části I až. 6 atomů uhlíku, pyrrolidinylová skupina, piperidinylová skupina, morfolínylová skupina, piperazinylová skupina, 4-alkylpipcrazinylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 ío atomů uhlíku, 4 alkanoylpiperazinylová skupina obsahující v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, pyrrolidinylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, piperidylalkylová skupina obsahující v alkylové části I až 6 atomů uhlíku, morfolinylalkylová skupina obsahující v alkylové části I až 6 atomů uhlíku, piperaziny laiky lová skupina obsahující v alkylové časti 1 až 6 atomů uhlíku, 4—alkylpiperaziny laiky lová skupina obsahující v každé alkylové i? části 1 až 6 atomů uhlíku, 4-alkanoylpiperazinylalkylová skupina obsahující v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, pyrrolidinyloxyskupina. piperidyloxyskupina. 1 alkylpiperidvloxyskupina obsahující v alkylové části I až 6 atomů uhlíku, pyrrolidinylalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části 2 až 6 atomů uhlíku, piperidylalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části 2 až 6 atomů uhlíku, inoifolinylalkoxyskupitia obsahující za v alkoxylové části 2 až 6 atomů uhlíku, piperazinylalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části 2 až 6 atomů uhlíku, 4-alkylpipcrazinylaIkoxyskupina obsahující v alkylové části I až 6 atomů uhlíku a v alkoxy lové části 2 až 6 atomu uhlíku a 4-alkanoylpiperazinylalkoxyskupina obsahující v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku a v alkoxy lové části 2 až 6 atomů uhlíku nebo Q nese alky lendioxysubstituent obsahující I až 3 atomů uhlíku; a X, R1, R , R1, m, n a q mají jakékoli významy definované výše nebo v této části tykající se konkrétních sloučenin;
(f) Q jc fenylová skupina, indenylová skupina, indanylová skupina, fluorenylová skupina nebo heteroaromatický pčtičlenný nebo šestičlenný monocyklíeký kruh až se třemi kruhovými heteroatomy vybranými z kyslíku, dusíku a síry, který popřípadě nese 1, 2 nebo 3 substituenty vybrané
v) ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, atom halogenu, trilluormethylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina. aminoskupina. karboxylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoskupina obsahující I až 6 atomů uhlíku, dí(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části I až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbony lová skupina obsahující v alkoxy lové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoy lová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkanoylaniinoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N-alylalkanoylaminoskupina obsahující v každé alkylové části I až 6 atomů uhlíku, alkansulfonylaminoskupina obsahující I až 6 atomů uhlíku, N-alkylalkansulfonylaniinoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, fenylová skupina, fůry lová skupina, thienylová skupina, azetidinylová skupina, pyrrolinylová skupina, pyrrolidinylová skupina, 1,1 dioxidoiso4o thiazolidinylová skupina, piperidylová skupina homopiperidylová skupina, morfolínylová skupina, piperazinylová skupina, homopiperazinylová skupina, pyrrolidinylalkylová skupina obsahující v alkylové části I až 6 atomů uhlíku, piperidylalkylová skupina obsahující v alky lové části 1 až 6 atomů uhlíku, morfolinylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a piperazinylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, a kde jakákoli fenylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina nebo heterocyklylová skupina v substituentu Q může popřípadě nést I nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, alkylová skupina obsahující I až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující I až 6 atomů uhlíku a alkanoylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku; a X, R1, R?, R\ ni. naq mají významy definované výše nebo v této části týkající se konkrétních sloučenin podle
5o předkládaného vynálezu;
(g) Qje fenylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina, oxazolylová skupina, isoxazolylová skupina, imidazolylová skupina, pyrazolylová skupina, thiazolylová skupina, isothiazolylová skupina, pyridylová skupina, pyridazinylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyrazinylová skupina, benzolůranylová skupina, indolylová skupina, benzolhienylová skupina, benzo.xazoly- 25 CZ 300293 B6 lová skupina, benzimidazolylová skupina, benzothiazolylová skupina, indazolylová skupina, benzofurazanylová skupina, chinolylová skupina, isochinolylová skupina, chinazolinylová skupina, chinoxalinylová skupina nebo naftyridinylová skupina, které popřípadě nese 1 nebo 2 substituenty vybrané z těch, které jsou definovány v bodech (b), (d) nebo (e) výše: a X, R1. R ,
R1, m, n a q mají významy definované výše nebo v této části týkající se konkrétních sloučenin podle předkládaného vynálezu;
(h) Q je fenylová skupina, 2- nebo 3-furylová skupina. 2- nebo 3-thienylová skupina, 2-, 4nebo 5-oxazolylová skupina, 3 . 4- nebo 5-isoxazolylová skupina, 2-, 4-- nebo 5 -imidazolylová κι skupina, 3- nebo 4-pyrazolylová skupina. 2-, 4- nebo 5-thiazolvlová skupina, 3 -, 4- nebo 5-isothiazolylová skupina, 2- 3- nebo 4-pyridylová skupina, 3 nebo 4-pyridazinylová skupina,
2-, 4- nebo 5-pyrimidinylová skupina. 2-pyrazinylová skupina, 2-, 3-, 5- nebo 6 benzofuranylová skupina, 2-, 3-, 5- nebo 6-indolylová skupina, 2-, 3-, 5- nebo 6-benzothicnylová skupina, 2-. 5 nebo 6 benzoxazolylová skupina, 2-, 5- nebo 6 benzimidazolylová skupina, 2-,
5- nebo 6-benzolhiazolylová skupina. 3-, 5- nebo 6-indazolylová skupina. 5·-benzofurazanylová skupina, 2-, 3-, 6- nebo 7-chinolylová skupina, 3-, 6- nebo 7-isochinolylová skupina,
2-, 6- nebo 7-china/olinylová skupina, 2-, 6- nebo 7-chinoxalinylová skupina nebo 1,8naftyridin -2-ylová skupina nebo 1.8—iiartyridin-3—ylová skupina, která popřípadě nese 1 nebo 2 substituenty vybrané zc substituentů definovaných v bodech (b). (d) nebo (e) výše; a X, Rl, R ,
2i) R , ni. n a q mají významy definované výše nebo v této části týkající sc konkrétních nových sloučenin podle předkládaného vynálezu;
(i) Q jc heteroaromatický pětičlenný nebo šestičlenný monocyklický kruh, devítiělenný nebo desetičlenný bicyklický kruh nebo třináctičlenný nebo čtrnáctiělenný tricykličky kruh, kdy každá obsahuje až pět heteroatomů vybraných z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry, který popřípadě nese 1, 2 nebo 3 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, atom halogenu, trifluormelhylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina, karboxylová skupina, alky lová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alky lendioxYskupina obsahující I až 3 atomy uhlíku, alkylaminoskupina obsahující so I až. 6 atomů uhlíku. di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a alkoxy karbony lová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku; a X, R1, R\ R’. m, n a q mají významy definované výše nebo v této části týkající se konkrétních nových sloučenin podle vy nálezu;
(j) Q je heteroaromatický třináctičlenný nebo čtrnáctiělenný tricyklieký kruh. každá až spětí heteroatomy vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom dusíku a atom síry, který popřípadě’ nese I, 2 nebo 3 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoři hydroxylová skupina, atom halogenu, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, aniiiioskupina, karboxylová skupina, alky lová skupina obsahující 1 až. 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující I až. 6 io atomu uhlíku, alkylaininoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, difalkyl)aminoskupina obsahující v každé alky lové části 1 až 6 atomů uhlíku a alkoxy'karbonylová skupina obsahující v alkoxylové částí I až 6 atomů uhlíku; a X, R1, R2. R , m, n a q mají významy definované výše nebo v této části týkající se nových konkrétních sloučenin podle předkládaného vy nálezu;
4? (k) Q jc furylová skupina, thienylová skupina, oxazolylová skupina, isoxazolylová skupina, imidazolylová skupina, pyrazolylová skupina, thiazolylová skupina, isothiazolylová skupina, pyrídylová skupina, pyridazinylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyrazinylová skupina, benzofuranylová skupina, indolylová skupina, bcnzothiofenylová skupina, benzoxazolylová skupina, benzimidazolylová skupina, benzothiazolylová skupina, indazoly lová skupina, benzofuraza5o nylová skupina, chinolylová skupina, isochinolylová skupina, chinazolinylová skupina, chinoxalinylová skupina, naftyridinylová skupina, karbazolylová skupina, dibenzofuranylová skupina, dibenzothiofeiiylová skupina nebo xanthenylová skupina, která popřípadě nese I nebo 2 substituenty vybrané zc substituentů definovaných v (i) výše; a X, R1. R2, R\ m. n a q mají významy definované výše nebo v této části týkající se konkrétních nových sloučenin podle předkládaného vynálezu:
-26 CZ 300293 B6 (l) Q je 1-. 2 nebo 3-karbazolylová skupina. I-, 2- 3- nebo 4-dibenzofuranylová skupina nebo 1-, 2-, 3- nebo 4-dibenzothiofenylová skupina, která popřípadě nese I nebo 2 substituenty vybrané ze substituentů definovaných v bodu (i) výše; a X, R1, R2, R'. m, n a q mají definované výše nebo v této části týkající se konkrétních nových sloučenin podle předkládaného vynálezu;
(m) n je 0; a X, R1, R'. Q, ni. a q mají jakýkoli význam definovaný výše nebo v této části týkající se konkrétních nových sloučenin podle vynálezu;
ιο (η) n je 1 a R2 je atom halogenu nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; a X. R1.
R2, Q, m a q mají jakýkoli význam definovaný výše nebo v této části týkající se konkrétních nových sloučenin podle vynálezu;
(o) q je 0, a X, R1. R. R’, Q, m a n mají jakýkoli význam definovaný výše nebo v této částí i? týkající se konkrétních nových sloučenin podle vynálezu;
(p) m jc I a R1 je aminoskupina. alkylaininoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, aniinoalkylová skupina obsahující I až 6 atomů uhlíku, alkylaminoalkyiová skupina obsahující v každé alkylové části 1
2(i až 6 atomů uhlíku. di(alkyl)amiiioalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, aminoalkoxyskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoalkoxyskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkoxylové části 2 až 6 atomů uhlíku. di(alkyl)aminoalkoxyskupina obsahující v každé alkylové části I až 6 atomů uhlíku a v alkoxylové části 2 až 6 atomů uhlíku, ainiiioalkylamiiioskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoalkylaminoskupina obsahující v první alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a ve druhé alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku. di(alkyl)amíiioalkylaniiiioskupiiia obsahující v prvních dvou alkylových částech vždy 1 až 6 atomů uhlíku a ve třetí alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku, N-alkylaminoalkylaininoskupina obsahující v první alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a ve druhé alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku, N-alkylalkylaminoalkylaminoskupina v prvních dvou
5o alkylových částech vždy 1 až 6 atomů uhlíku a vc třetí alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku, N-alkyldi(alkyl)aminoalkylaminoskupina v prvních třech alkylových částech vždy 1 až 6 atomů uhlíku a ve čtvrté alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku, heteroary lová skupina, heteroarylalkylová skupina obsahující v alkylové části I až 6 atomů uhlíku, hetcroarylalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části I až 6 atomů uhlíku, heterocyklylová skupina, heterocyklylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heterocyklyloxyskupina nebo heterocyklylalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, a kde jakákoli heteroarylová skupina nebo heterocyklylová skupina v substituenlu R1 může popřípadě nést 1 nebo 2 substitucnly vybrané ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, atom halogenu, alkylová skupina obsahující I až. 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující I až 6 atomů uhlíku, alkanoylová io skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, aminoskupina, alkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku: a X, R-. R'. Q. n a q mají jakýkoli význam definovaný výše nebo v této části týkající se konkrétních nových sloučenin podle vynálezu;
i? (q) m je 1 a R1 je aminoskupina, alkylaininoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, aininoalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoalkyiová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů, di(alkyl)aminoalkylová skupina obsahující v kaž.dé alky lové části 1 až 6 atomů, aminoalkoxyskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoalkoxyskupina obsahující v alkyni lové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkoxylové části 2 až 6 atomů uhlíku, di(alkyl)aminoalkoxyskupina obsahující v každé alkylové části I až 6 atomů uhlíku a v alkoxy lové části 2 až 6 atomů uhlíku, aminoalkylammoskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alky laininoalkylaminoskupina obsahující v první alkylové části I až 6 atomů uhlíku a ve druhé alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku, di(alkyl)aminoalkylaminoskupina obsahující v prvních dvou alkylových částech 1 až 6 atomů uhlíku a ve třetí alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku. N-alkylaminoalkylaminoskupina
- 27 C7. 300293 B6 obsahující v první alkylové části I až 6 atomu uhlíku a ve druhé alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku, N-alkylalkylaminoalkylaminoskupina obsahující v prvních dvou alkylových částech 1 až 6 atomů uhlíku a ve třetí alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku, N-alkyldi(alkyl)aminoalkylamino obsahující v prvních třech alkylových částech 1 až 6 atomů uhlíku a ve čtvrté alkylové části 2 až ? 6 atomů uhlíku, pyridvlová skupina, imidazolylová skupina, pyridylalkyiová skupina obsahující v alkylové části I až 6 atomů uhlíku, imidazolylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, pyridylalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, imidazolylalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, pyrrolidinylová skupina, piperidylová skupina, morfolinylová skupina, piperaztnylová skupina, 4-alkylpiperazinyKi lová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, homopiperazinylová skupina, 4-alkylhomopiperazinylová skupina obsahující v alkylové čásli 1 až 6 atomů uhlíku. 4-alkanoylpiperazinylová skupina obsahující v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, pyrrolidinylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, piperidylalkyiová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, morfolinylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až i? 6 atomů uhlíku, piperazinylalkylová skupina obsahující v alkylové části I až 6 atomů uhlíku. 4-alkylpiperazinylalkylová skupina obsahující v každé alkylové části I až 6 atomů uhlíku. 4-alkanoylpiperazinylalkyiová skupina obsahující v alkanovlové části 2 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, pyrrolidinyloxyskupina. piperidyloxyskupina. l-alkylpipcridyloxyskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, pyrrolidtnylalkoxvskupina obsahující v alkoxylové části 2 až 6 atomů uhlíku, piperidylalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části 2 až 6 atomů uhlíku, ntorfolinylalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části 2 až 6 atomů uhlíku, piperazinylalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části 2 až 6 atomů uhlíku. 4-alkylpiperazinylalkoxyskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkoxylové části 2 až 6 atomů uhlíku nebo 4-alkanoylpiperazinylalkoxyskupina obsahující v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku a v alkoxylové části 2 až 6 atomů uhlíku; a X, R“. R', Q.naq mají významy definované výše nebo této části týkající se konkrétních nových sloučenin podle předkládaného vynálezu;
(r) m je I a R1 je hydroxylová skupina, atom halogenu, trifiuormethylová skupina, kyanoU) skupina, merkaptoskupina. nitroskupina. karboxylové skupina, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkoxyskupina obsahující I až 6 atomů uhlíku; a X. R?, R'. Q, n a q mají významy definované výše nebo této části týkající se konkrétních nových sloučenin podle předkládaného vynálezu;
>5 (s) m je 2 a první substituent R1 je vybraný ze substituentů definovaných v bodu (q) výše a druhý substituent R1 je vybraný ze substituentů definovaných v bodu (r) výše: a X, R\ R1, Q, n a q mají významy definované výše nebo této části týkající se konkrétních nových sloučenin podle předkládaného vynálezu: a
4(1 (t) X je skupina -NI ICO-; a R1, R’, R', Q, rn. n a q mají významy definované výše nebo této části týkající se konkrétních nových sloučenin podle předkládaného vynálezu.
Výhodnou sloučeninou podle předkládaného vynálezu je amidový derivát vzorce Ib, kde
R’ je atom vodíku, methylová skupina nebo ethylová skupina; m je 0. I nebo 2;
R1 je hydroxylová skupina, atom fluoru, chloru, bromu, trifiuornielhylová skupina, kyanoskupina, methylová skupina, ethylová skupina, methoxyskupina. ethoxyskupina, aminoskupina, niethylaminoskupina, ethy laminoskupina, dimethy laminoskupina, diethylaminoskupina, methylaminomethylová skupina, ethylaminomethylová skupina, dimethylaminomethylová skupina.
5o dicthylaminomethylová skupina, 2-aminoethoxyskupina, 3-arninopropoxyskupína. 2-methylaminoctlioxyskupina. 2-ethylaminoethoxyskupina. 3-methylaniinopropoxyskupina, 3 ethylaminopropoxyskupina, 2-dimethylaminoethoxyskupina, 2-diethy laminoethoxyskupí na, 3-dimethy Iaminopropoxyskupina, 3-diethylaminopropoxyskupina, 2 aminoethylaminoskupina, 3-aminopropylaminoskupina, 2-methylaminoethy laminoskupina, 2-etliylamínoethylaminoskupina, 3-28CZ 300293 B6 methy lam inopropy laminoskupina. 3-ethylaminopropylaminoskupina, 2-dimcthylaminoethylaminoskupina. 2-diethylaminoethylaminoskupina, 3-ďimethylaminopropyIaminoskupina. 3-dietliylani inopropy laminoskupina, N-(2-aminoethyl)-N-methylaminoskupina, N (3-amínopropyl)-Nmethy laminoskupina, N (2-methylaminoethyl>-N-methylaminoskupina. N-(2-ethylamino? ethvl)-N-methylaminoskupína, N- (3-methy lani inopropy Ij-N-melhylaminoskupina, N-(3cthylaminopropyl) N methylaminoskupina, N -(2-dimethylaminoethyl)-N-methylaminoskiipina, N-(2-diethylaminoetliyl)-N methylaminoskupina, N-(3-ílimelhylaininopropyI}-N-methylarninoskupina, N-(3-diethylaminopropyl)-N-methylaminoskupina, pyridylová skupina, pyridylinethylová skupina, pyridylmethoxyskupina. pyrrolidinylová skupina, piperidylová skupina, mor10 Iblinvlová skupina, piperazinylová skupina, 4-methylpiperazínylová skupina, homopiperazinylová skupina, 4-methylhomopipcrazinylová skupina. 4-acetylpiperazinylová skupina, pyrrolidinylmethylová skupina, piperidyhnethylová skupina, morfolinylmethylová skupina, piperazinylmethylová skupina, 4-mcthylpiperazinylmethylová skupina. 4-acelylpiperazinylmethylová skupina, pyrrolidiiiyloxvskupina. 1 -methylpyrrolidinyloxyskupina. piperidyloxyskupina. I -niethyl15 piperidyloxyskupina, 2-(pyrrol id i ny Ijethoxyskupina, 3-(pyrrol idinyl)propoxyskupina, 2 (piperídyi)ethoxyskupina. 3-(piperidyl)propoxvskupina, 2-(morfol iny l)cthoxyskupina, 3-(morfolinyI)propoxvskupina, 2-(piperazinyl)ethoxyskupina, 3-(piperazinyl)propoxyskupina. 2—(4-methylpipcrazinyl)cthoxyskupina, 3-(4-methylpiperazinyl)propoxyskupina. 2-(4-acetylpiperazinyl)ethoxyskupina nebo 3 (4-acetylpiperazjnyl)propoxyskupina:
n je 0 nebol;
R je atom fluoru, chloru, bromu, methylová skupina nebo ethylová skupina; q je 0; a
Q je lenylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina, oxazolylová skupina, isoxazolylová skupina, imidazolylová skupina, pvrazolylová skupina, thia/olylová skupina, isothiazolylová skupina, pyridylová skupina, pyridazinylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyrazinylová skupina, benzofuranylová skupina, indoly lová skupina, benzolhiofenylová skupina, benzoxazolylová skupina, benzimidazolylová skupina, henzothiazolvlová skupina, indazolylová skupina, bcnzolurazanylová skupina, ehinolylová skupina, isochinolylová skupina, chinazolinylová skupina, cli inoxalinylová skupina nebo naftyrid iny lová skupina, která popřípadě nese 1 nebo 2 tu substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, atom fluoru, chloru, trífluonncthylová skupina, kyanoskupina. aminoskupina, methylová skupina, ethylová skupina, methoxy skupí na, ethoxyskupina, methvlendioxyskupina, methylaminoskupina. ethy laminoskupina, dimethylaminoskupina. diethylaminoskupina, aminomethylová skupina, methylaminomethylová skupina, ethylaminomethylová skupina, dimethylaminomelhylová skupina, diethyl55 aminomethylová skupina, 2 hydroxyethoxyskupina, 3-hydroxypropoxyskiipina, 2 methoxyethoxyskupina, 2 ethoxyethoxyskupina. 3 metlioxypropoxyskupina, 3 -ethoxypropoxyskupina.
2-aminoethoxyskupina. 3 aminopropoxyskupina. 2 methyiaminoethoxyskupina. 2 -ethy lam inoethoxyskupina, 3-methylaniinopropoxyskupina, 3-ethylaminopropoxy skupí na. 2-d imethy 1aminoetlioxyskupina, 2 diethylaminoethoxyskupina, 3-dimethylaminopropoxvskupina, 3-di4o ethylatninopropoxyskupina, pyridylová skupina, pyridylinethylová skupina, pyridylmethoxyskupina, pyrrolidinylová skupina, piperidylová skupina, tnorfolinylová skupina, piperazinylová skupina, 4 methylpiperazinylová skupina, hornopiperazinylová skupina. 4 niethylhomopiperazinvlová skupina, 4 aeetylpiperazinylová skupina, pyrrol idinylmethylová skupina, piperidylnielhylová skupina, morfolinylmethylová skupina, piperazinyhnethylová skupina, 4-methyl45 piperazinyhnethylová skupina. 4-aeetylpiperazínylrnethylová skupina, pyrrolidinyloxyskupina,
1-methy Ipyrrolidinyloxyskupina, piperidyloxyskupina. I-methylpiperidyloxyskupina, 2-(pyrrolidinyOethoxyskupina, 3-(pyrrolidinyf)propoxvskupina. 2-(piperidyl)ethoxyskupina. 3-(piperidyl)propoxyskupina. 2-fmorfolinyl)ethoxyskupina, 3-(niorfolinyl)propoxyskupina, 2-(4-methylpiperazinyl)ethoxyskupina, 3-(4-methylpiperazinyl)propoxyskupina. 2-( 4-acety lpi peraziny I)50 ethoxyskupina a 3-<4-acctylpiperaziiiyl)propoxyskupina: nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
- 29CZ 300293 B6
Další sloučeninou podle předkládaného vynálezu je amidový derivát obecného vzorce Ia, kde X je skupina -NI ICO- nebo skupina -CONI I-;
R1 je atom vodíku, methylová skupina nebo ethylová skupina: m je 0. 1 nebo 2;
R1 je hydroxylová skupina, atom fluoru, chloru, bromu, trilluormethylová skupina, kyanoskupina, methylová skupina, ethylová skupina, methoxyskupina, ethoxyskupina, aminoskupina, methylaminoskupina. ethylamínoskupina. dimcthylaminoskupina. diethylamínoskupina, methylaminomethylová skupina, cthylaminomethylová skupina, dimethylaminomethylová skupina, diethylaminomethylová skupina, 2-aminoethoxyskupina, 3-aminopropoxyskupina, 2 methylamiiioethoxyskupina. 2 ethylaminoethoxyskupina, 3 niethylaminopropoxyskupina, 3-ethylaininopropoxyskupina. 2-dimethylaminoethoxyskupina, 2-dicthy laniinoethoxyskupma, .3—dimethy lamí nopropoxyskupina. 3-diethylaminopropoxyskupina, 2-aminoethylaminoskupina, 3aminopropylaminoskupina, 2 methy laminoethy laminoskupina, 2 -ethy laminoethy laminoskupina.
3- mcthylaminopropyIaminoskupína, 3-ethylaminopropylaminoskupina, 2 dimethylaniinoethylaminoskupina. 2-dicthy laminoethy laminoskupina, 3-dimethylaminopropy laminoskupina. 3 diethy lam inopropy laminoskupina. N-(2 aminoethvIj-N-methylaminoskupina. N-(3-aiYimopropyD-N-methy laminoskupina. N-(2-methy lam inoelhyl)-N-methy laminoskupina, N-{2ethylaminoethyl)-N-methylaminoskupina, N-{3-methylamínopropyl)-N-methylaminoskupina. N-(3-ethylamiiiopropyl>-N-methy laminoskupina. N-( 2-dimethy lam i noethyl) N· methy lam inoskupina. N-(2-diethy laminoethy l)-N-methy laminoskupina, N-(3-diniethylaminopropyl)-Nmetliylaminoskupina. N-(3-diethylaminopropyl)-N-methylaminoskupina. pyridylová skupina, pyridylmethylová skupina, pyridylmethoxyskupina, 3-py rol i nyl ová skupina, pyrrol idiny lová skupina, piperidylová skupina, homopiperidylová skupina, morfolinylová skupina, piperazinylová skupina. 4-mcthylpiperazinylová skupina, 4-ethylpiperazinylová skupina, homopiperazinylová skupina, 4-methylhornopiperazinylová skupina. 4-acetylpiperazinylová skupina, pyrrolidinylmethylová skupina, piperidylmethylová skupina, morfolinylmcthylová skupina, píperazinylmethylová skupina, 4-mcthylpiperazinylmetliylová skupina, homopiperazinylmelhylová skupina,
4- methyThomopiperazinylová skupina, 4-acetylpiperazinylmethylová skupina, pyrrol idiny Ioxyskupina, I-methylpyrrolidinyloxyskupina, piperidyloxyskupina. I methylpiperidyloxyskupina, homopiperidy loxyskupina. 1 -methy lhomopiperidy loxyskupina, 2-{ pyrrol idiny l)ethoxyskupina, 3—(pyrrol idiny l)propoxyskupiua, 2 (piperidy Detiioxyskupina. 3 -{ piperidy Ijpropoxyskupina, 2-(morfolinyl)cthoxyskupina. 3-{morfolinyl)propoxyskupiiia, 2- (piperazinyl)ethoxyskupina. 3 (piperazinyl)propoxyskupina. 2-{4-methylpiperazinyl)ethoxyskupina, 3 (4 methylpiperazinyl)propoxyskupina, 2—(4—acciylpiperazinyl)ethoxysktipina. 3 (4-acetylpiperazinyljpropoxvskupina, 3-dÍmcthy lam inopropy lam inomelhy lová skupina, 3-dimclhylamino-2,2dhiiethylpropylaminomelhylová skupina, 2-( 1 methylpyrrolidinylethyl)aminomethylová skupina. 3-pyrrolidinylpropylaminomethylová skupina, 2 morfolinylethylaminoinethylová skupina,
3-morfolinylpropylaininomethylová skupina. 2-piperazínylcthylaminomethvlová skupina, 3 {4 methylpiperazinylpropyOaminomethylová skupina, pyridylmethoxyskupina, iniidazolylmethoxyskupina. thiazolylmetlioxyskupina a 2- methyIthiazolylmcthoxyskupina:
n je 0 nebol;
R2 je atom fluoru, chloru, bromu, methylová skupina nebo ethylová skupina:
q je 0: a
Q je fenylová skupina, indenylová skupina, indanylová skupina, leirahydronaftylová skupina, fluorenylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina, oxazolylová skupina, isoxazolylová skupina, imidazolylová skupina, pyrazolylová skupina, thiazolylová skupina, isothiazolylová skupina, pyridylová skupina, pyridazinylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyrazinylová skupina, benzoturanylová skupina, indolylová skupina, benzothicnylová skupina, bcnzoxazolylová skupina, benziniidazolylová skupina, benzothiazolylová skupina, indazolylová skupina, benzofurazanylová skupina, chinolylová skupina, isochinolvlová skupina, chinazolinylová skupina, chinoxalinylová skupina, naftyridinylová skupina, karbazolylová skupina, dibenzofuranylová skupina.
-30CZ 300293 B6 dibenzothiofenylová skupina nebo xanthenylová skupina, která popřípadě nese i nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, atom fluoru, chloru, trifluormcthylová skupina, kyanoskupina, aminoskupina, methylová skupina, ethylová skupina, methoxvskupina, ethoxyskupina. propoxyskupina, isopropoxyskupina, eyklopentyloxyskupina, methylendioxyskupina, methylaminoskupina, ethylaminoskupina, dimethylaminoskupina, diethylaminoskupina, acetamidoskupina. propionamidoskupina. N-niethyiacetamidoskupiiia, methansulfonamidoskupina, N-methy Imethansuffonamidoskupina. aminomethylová skupina, methylaminomethylová skupina, ethylaminomethylová skupina, dimethylaininoinethylová skupina. diethylaminomethylová skupina. 2-hydroxycthoxyskupina. 3-hydroxypropoxyskupina. 210 methoxyethoxyskupina, 2-ethoxyethoxyskupina, 3-methoxypropoxyskupina, 3-ethoxypropoxysknpina, 2-aminocthoxyskupina. 3-aminopropoxyskupina. 2-inetliylaminocthoxyskupina. 2ethylaininoethoxyskupina, 3-methylaminopropoxyskupina. 3-cthylaminopropoxyskiipina, 2—dimethy lam inoethoxy skupina. 2-diethylaininoethoxyskupina. 3—dimethy laminopropoxyskupina, 3 diethy laminopropoxyskupína, fenylová skupina, furylová skupina, a thienylová skupina, lí pyridylová skupina, pyridylmethylová skupina, py ridyl methoxyskupina, azetidiny lová skupina.
3—pyrrolinylová skupina, pyrrolidiny lová skupina, piperidylová skupina, homopiperidylová skupina, inorfolinylová skupina, piperazinylová skupina, 4-methylpiperazinylová skupina, homopiperazínvlová skupina, 4-methy Ihomopiperazinylová skupina, 4-acelylpiperazinylová skupina, pyrrolidiny Imethylová skupina, piperidylmethyloová skupina, morfolinylmcthylová skupina,
2o piperaziny Imethylová skupina, 4-melhylpiperazinylmethylová skupina, 4-acety Ipipcraziny Imelhylová skupina, pyrrolidinyloxyskupina, 1 -methy Ipyrrolidínyloxyskupina, piperidy loxyskupina. I -inethylpiperidyloxyskupina, 2-{pyrrolidinyljcthoxyskupina, 3-( pyrrol idi nyljpropoxyskupina. 2~(piperidyl)ethoxyskupina, 3-(piperidyl)propoxyskupina. 2-(morfolinyl)ethoxyskupina, 3-(morfolinyl)propoxyskupina, 2-(4-methylpiperazinyl)ethoxyskupina, 3 (4-methylpipera25 zinyt)propoxyskupina, 2-(4-acety ípiperazinyljethoxy a 3 (4-acetyIpipera/.inyljpropoxyskupina, a kde jakákoli fenylová skupina, fury lová skupina, thienylová skupina, pyridylová skupina nebo heterocy kly lová skupina v substituentu na Q muže popřípadě nést I nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, chloru, methylová skupina a inethoxyskupina;
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Dalšími výhodnými sloučeninami podle předkládaného vy nálezu jsou amidové deriváty obecného vzorce Ib. kde
R.' je atom vodíku nebo methylová skupina; in je 0, I nebo 2;
R je hydroxylová skupina, atom fluoru, chloru, bromu, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, methylová skupina, ethy lová skupina, inethoxyskupina. ethoxyskupina. aminoskupina, methy laminoskupina, ethylaminoskupina. dimethy laminoskupina. diethylaminoskupina, methy Iaminometliylová skupina, ethylaminomethylová skupina, dinietliylaminonielliylová skupina, diethy laminomethylová skupina, 2-aininoethoxyskupina, 3-aniinopropoxyskupina. 2 methy Ιίο aminoethoxy skupí na, 2-elhy lam inoethoxyskupina, 3-methylaminopropoxyskupina, .3-ethylaminopropoxyskupina, 2-dimcthylaminoethoxyskupina, 2 -diethylaminoethoxyskupina, 3—dimethy laminopropoxyskupina. 3—diethy laminopropoxyskupina, 2-aminoethy laminoskupina, 3 aminopropylaminoskupina, 2-inelhylaminoethylaminoskupina, 2-ethylaminoelhy laminoskupina, 3 methylaminopropylaniinoskupina, 3-ethylaminopropylaminoskupiiia, 2-dimelhylaminoethyl45 aminoskupina, 2 diethylaminocthylaminoskupina, 3 dimethytamiiiopropylaminoskupina, 3-dietliy lam inopropy laminoskupina, NA2-aminoethyl)-N-methylaininoskupiiia, N (3-aminopropyl)-N-methylaminoskupina. N-(2-me11iylaminoetliyl)-N methylaminoskupina, N-(2ethy lam i noethylj-N-methy laminoskupina. N-{.3-mcthylaininopropyl) N methy laminoskupina, N-(3-ethylaminopropyl)-N-niethylaininoskupína, N-(2 dimethylaminoethyl)—N—inethyl5d aminoskupina, N-(2-dietliylaminoethyl)-N-nncthylaininoskiipiiia. N-(3-dimethylaminopropyl) N methy laminoskupina, N—(3—diethylaininopropylj—N methy laminoskupina. 2—pyridylmethylová skupina, 3-pyridylmethylová skupina, 4-pyridylmethylová skupina. 2 pyridyhnethoxyskupina. 3-pyridyImethoxyskupina, 4-pyridylmethoxyskupina. pyrrolidin- 1-ylová skupina.
- 31 CZ 300293 B6 piperidinoskupina, morfol inoskupina. piperazin-l-ylová skupina. 4—metJiylpiperazin—1-ylová skupina, homopiperazin-l-ylová skupina, 4-niethylhomopiperazin-l-ylová skupina. 4-acetylpiperaz.in-l-ylová skupina, pyrrol idin-l-ylmethylová skupina, piperidinomethylová skupina, morfolinomethylová skupina, piperazin-1-ylmethylová skupina, 4-mclhylpipcrazin-l yl5 methylová skupina, 4-acetylpiperazin-l-ylmethylová skupina, pyrrolidin-3-yloxyskupina. Itnethylpyrrolidin-3-yloxyskupina, piperidin-4-yloxyskupina. 1-mcthylpiperidin 4 yloxyskupina, 2-{pyrrolidinyl-1-yljethoxyskupina, 3-(pyrrolidin- l-yljpropoxyskupina, 2-piperídinoethoxyskupina. 3 (pyrrolid i η I —y Ijpropoxy skupina, 2-morfolinoethoxyskupina. 3-morfolinopropoxyskupina, 2-piperazin 1 ylethoxyskupina, 3-piperazin-l-ylpropoxyskupina. 2 (4 id methylpiperazin-1-yljethoxyskupina, 3 (4 methylpiperazin-l-yljpropoxyskupina, 2-(4—acetylpiperazin-! - yl Jelhoxy skupina nebo 3-{4-acetylpiperazin-l-yljpropoxyskupina; n je 0 nebo I;
R je atom fluoru, chloru nebo methylová skupina; q jc 0; a is Q je fenylová skupina, 2-furylová skupina, 2·-thienylová skupina, 4-oxazolylová skupina,
5-isoxazolylová skupina, 4 thiazolylová skupina, 5-isolhiazolylová skupina, 2-pyridylová skupina. 3 -pyridylová skupina, 4—pyridylová skupina, 2-benzofuranylová skupina. 2-indolytová skupina. 2-benzothienylová skupina, 2-ben/oxazolylová skupina. 2-benzimidazolylová skupina, 2 benzothiazolylová skupina, 4 benzolu raný lová skupina. 2-chinolylová skupina. 6-chinolylová
2d skupina, 7-chinolylová skupina, 3-isochinolylová skupina. 6-chinazolinylová skupina. 7-ehinazolinylová skupina, 6-chinoxalinylová skupina nebo 7-chinoxalinylová skupina, která popřípadě nese I nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, atom lluoru, chloru, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, aminoskupina. methylová skupina, ethylová skupina, methoxyskupina, etho.xyskupina. methylendioxyskupina. methylaminoskupina. elhyl2? aminoskupina, dimethylaminoskupina, diethylaminoskupina, aminomethylová skupina, methylům inomethy lová skupina, ethylaminomethylová skupina, dimelhylaminomethylová skupina, diethy lam inomethy lová skupina, 2-liydroxyethoxyskupina, 3-hydroxypropoxyskupina, 2methoxyethoxyskupina, 2 elhoxyethoxyskupina. 3 methoxypropoxyskupina. 3-etho.xypropoxyskupina. 2-aminoethoxyskupina. 3 - aminopropoxyskupina, 2 methy laminoethoxyskupina. 2Λ0 ethy laminoethoxyskupina. 3-methylaminopropoxyskupina, 3-ethylaminopiOpoxyskupina. 2-diincthy laminoethoxyskupina, 2-diethy laminoethoxyskupina. 3 dimethylaminopiOpoxyskiipina. 3-diethylaniinopropoxyskiipina. 2—pyridy lová skupina. 3—pyridylová skupina, 4-pyridylová skupina, 2 -pyridylmetliy lová skupina. 3—pyridylmetliylová skupina, 4-pyridylmetliylová skupina,
2-pyridyliiiethoxyskupina, 3-pyridylmethoxyskupina. 4-pyridylmelhoxyskupina, pyrrolidin-l55 ylová skupina, piperidinoskupina. morfol inoskupina, piperazin-l-ylová skupina, 4 -methylpiperazin-1 ylová skupina, homopiperazin-l-ylová skupina, 4--metliylhomopiperazin-l-ylová skupina, 4-acely lpi perazin-l -ylová skupina, pyrrol idin-l-ylmethy lová skupina, piperidinomethylová skupina, morfolinomethylová skupina, piperazin I ylmethylová skupina, 4-melhylpiperazin-l-ylmethylová skupina, 4 aeetylpiperazin-l-ylmethylová skupina, pyrrolidin-340 yloxyskupina, I-methy Ipyrrodin--3-yloxyskupina, piperid -4-yloxyskupina. I—rnethylpiperid—4— yloxyskupina, 2- pyrrol idin-1-ylethoxyskupina. 3-pyrrolidin-1-ylpropoxyskupina. 2-piperidinoethoxyskupina. 3-piperidinopropoxyskupina, 2-morfolinoethoxyskupina. 3 morfolinopropoxyskupina. 2 -piperazin-1-ylethoxyskupina, 3 piperazin—1 -ylpropoxyskupina, 2-(4-methyípiperazin-l-yljethoxyskupina. 3-(4-methylpiperazin-1 -ylpropoxyskupina. 2-(4-acetylpíperazin-1i? yljethoxyskupina a 3—(4—acely[piperazin-l-yljpropoxyskupina;
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Dalšími výhodnými sloučeninami podle předkládaného vynálezu jsou amidové deriváty obecného vzorce Ib, kde
5(t R, je atom vodíku nebo methylová skupina; m je 0. 1 nebo 2;
-32 CZ 300293 B6
R1 je hydroxylová skupina, atom fluoru, chloru, bromu, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, methylová skupina, ethylová skupina, methoxyskupina, ethoxyskupina, aminoskupina, methy lam inoskupina. ethylaminoskupina, dimethylaminoskupina, diethylaminoskupina, methylaminomethylová skupina, ethylaminomethylová skupina, dímethylaminomethylová skupina.
dielhylaminomethylová skupina, 2-aminocthoxyskupina, 3-aminopropoxyskupina. 2—methyíaminoethoxyskupina. 2 ethylaminoethoxyskupina, 3-methylaminopropoxyskupina, 3-ethy 1aminopropoxyskupina, 2-dimethylaminoethoxyskupina, 2-diethylaminoelhoxyskupina, 3- dimethylaminopropoxyskupina, 3-dicthylaminopropoxyskiipina, 2-aminoctliylaniinoskupiiia, 3aminopropy lamínoskupina, 2-methylamuioetliy lamí noskupina, 2 ethy laminoethylaminoskupina. io 3-incthyIaniinopropylaininoskupina. 3-ethylaininopropy lani inoskupina, 2 d imethy lam inoetliylaminoskupina. 2-diethylaminoethylaminoskupina, 3 dimethylam inopropylain inoskupina, 3-dielhylain inopropylain inoskupina, N-(2-animoethyl)-N-nicthy lamí noskupina, N-(3-aminopropyl)-N-niethylaniinoskupina. N (2 methylaminoethylj-N-niethylaininoskiipiiia, N (2 ethylaminoethyl)-N-methy lam inoskupina. N-(3-incíhylaminopropyl)-N-niethy lam inoskupina, N15 (3-ethy lam inopropyl} N -methy laminoskupi na. N—(2—dimelliy laminoethyl)—N—melhylaminoskupina. N-(2-diethy lamí noethy])-N-nielhy lamínoskupina, N—(3—di methy laminopropyl) N methy lam inoskupina, N (3 -diethy laminoptOpylf-N-methy lam inoskupina. 2-pyridy Imethy lová skupina. 3-pyridylmethylová skupina. 4-pyridylmethylová skupina, 2-pyridylmethoxyskupina,
3-pyridy hnethoxyskupina. 4-pyridy hnethoxyskupina, pyrrolidin-1 -ylová skupina, piperidino20 skupina, morfol inoskupina. piperazin-1-ylová skupina, 4-methylpiperazin-l-vlová skupina. Iiomopiperazin 1 vlová skupina. 4-inethylhomopiperazin-l-ylová skupina, 4-aeetylpiperazin
1- ylová skupina, pyrrolidin I yhnethylová skupina, pipcridinomelhylová skupina, morťolinomethylová skupina, piperazin 1 yhnethylová skupina, 4-mcthylpiperazin 1 -ylmethylová skupina, 4-aeetylpiperazin-1-yhnethylová skupina, pyrrolidin—3—yloxyskupina. I-methyIpyrro2? lidin-3-y loxyskupina, piperid-4-yloxyskupina. I -methylpiperid-4-yloxyskupina. 2-(pyrrolidinyl-I yl)ethoxyskupina, 3—(pyrrolidin 1 ylfpropoxyskupina, 2-piperidinoethoxyskupina, 3(pyrrolidin-1-yljpropoxyskupina, 2-morfoliiioethoxyskupina, 3-morfolinopiOpoxyskupina, 2 piperazin-l-ylethoxyskupina, 3 piperazin-1-ylpropoxyskupina, 2 (4-methylpiperazin-1 - yl )ethoxyskupina, 3 (4-inethylpiperazin-l-yl)propoxyskupina, 2-(4-aeetylpiperazin 1 y!)ethoxy5o skupina nebo 3-(4-aeetylpiperazin-l-yl)propoxyskupina; n jc 0 nebo 1;
R je atom fluoru, chloru nebo methylová skupina; q je 0: a
Q je fenylová skupina. 2—pyridylová skupina, 3-pyridylová skupina nebo 4 -pyridylová skupina, která popřípadě nese I nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoři hydroxylová skupina, atom fluoru, chloru, trifluormethylová skupina, kyanoskupina. aminoskupina, methylová skupina, ethylová skupina, methoxyskupina, ethoxyskupina. methylendioxyskupina, methy lamínoskupina, ethylaminoskupina. dimethylaminoskupina, diethylaminoskupina, aminometbylová skupina, methylaminomethylová skupina, ethylaminomethylová skupina, in diinethylaminomethylová skupina, diethy laniinomethylová skupina. 2-hydroxyethoxyskupina. 3-hydroxypropoxy skupina, 2-methoxyethoxy skupina, 2-ethoxyethoxyskupina, 3-methoxypropoxyskupina, 3-ethoxypropoxyskupina, 2-aniinoethoxyskupina, 3-amínopropoxyskupina,
2- methylaminoethoxyskupina, 2-cthylaminoethoxyskiipina. 3-methylamiiiopropoxyskupina,
3- ethylaniinopropoxyskupina. 2-ditnethylaniinoethoxyskupina. 2 diethy iaminoethoxyskupina,
3-dimethylaminopropoxyskupina, 3-diethylaminopropoxyskupina. 2 pyridylová skupina.
3-pyridylová skupina, 4-pyridy lová skupina. 2-pyridy linelliylová skupina, 3-pyridyl methylová skupina. 4-pyridylniethylová skupina, 2-pyridylmethoxyskupina. 3 pyridylmethoxyskupina, 4 -pyridylmethoxyskupina, pyrrolidin 1—ylová skupina, piperidinoskupina. morfol i noskupina. piperazin-1-ylová skupina. 4-methylpiperazin-l-ylová skupina, homopiperazin-l-ylová skupi50 na. 4-methylhomopiperazin 1 ylová skupina, 4-acctylpiperazin-1-ylová skupina, pyrrolidin—I — ylmethylová skupina, piperidinoinethylová skupina, morfol inomethylová skupina, piperazin—I— ylmethylová skupina, 4-methylpipcrazin-1-ylmethylová skupina. 4-acetylpiperazin-1-ylmethylová skupina, pyrrolidin—.3—yloxyskupina. 1 methy Ipvrrodin- 3 yloxyskupina. piperid-4- jj CZ 300293 B6 yloxyskupína, l-methy!piperid-4-yloxyskupina. 2-pyrrolidin-1 -ylethoxyskupina, 3—pyrrolidin—
1- ylpropoxyskupina, 2-piperidinoethoxyskupina, 3-piperidinopropoxyskupina. 2-morfolinoethoxyskupina, 3-morf’olinopropoxyskupina, 2—piperazin— 1 -ylethoxyskupina. 3-pipcrazin-1 -ylpropoxyskupina, 2 (4 methylpiperazin-l-yl)ethoxyskupina, 3-0-methylpiperazin -1-yl)propoxvskupina, 2-(4-acetylpiperazin-l-yl)ethoxyskupina a 3--{4-acctylpiperazin-l-yl)propoxy skupina;
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Dalšími výhodnými sloučeninami podle předkládaného vynálezu jsou amidové deriváty obecného vzorce 1b. kde R' je atom vodíku nebo methylová skupina; m je I nebo 2;
R1 je hydroxylová skupina, atom fluoru, chloru, methylová skupina, mcthoxyskupina, dimelhylaminoniethylová skupina, dielhylaminomelhylová skupina, 2-diinethylaminoethoxyskupiiia, 2diethvlaminoethoxyskupina, 3-dimethylam inopropoxyskupina, 3 diethy lam inopropoxyskupi na.
3- dimethylamino-2 hydroxypropoxyskupina, 3-diethylamino-2-hydroxypropo\y$kupina, 2 aminoethy lam inoskupina, 3-ammopropylaminoskiipina, 4 aminobuty laminoskupina. 3-methyl· aminopropy laminoskupina. 2-dimethylaminoethylam inoskupina, 2-diethylaniinoethylaniinoskupina, 3-dimethy laminopropy laminoskupina. 4 dimethy lamí nobuty laminoskupina. 3-amino-2hydroxypropylaminoskupina, 3-dimethylamirio-2-hydroxypropylaminoskupina. N-p-dimethylaminoethyl)-N-nicthy laminoskupina. N-(3-diniethylaminopiOpyI)-N-mcthy laminoskupina. pyrrolidin 1-ylová skupina, morfolinoskupina, piperidinoskupina, piperazin-1-ylová skupina.
4- methy lpiperazin-l ylová skupina. 4-ethylpiperazin-l-ylová skupina, 4 (2-hydroxyethyl)piperazin-l-ylová skupina, homopiperazin- I ylová skupina. 4-metliylhomopiperazin-l-ylová skupina, píperazin I-ylmethylová skupina, 4-mctliylpiperazin I ylmethylová skupina, homopiperazin-l-ylmethy lová skupina, 4-methy lliomopiperazin-l-ylmethylová skupina, morfolinomethylová skupina. 3-aminopyrrolidin-1 -ylmethylová skupina, 3-hydroxypyrrolidin-l-ylmethylová skupina, 4 (2 hydroxyethyl)piperazin-l-ylmethylová skupina, pyrrolidin—3—yloxyskupina. 1 —methylpyrrol idin—3—yloxyskupina. piperidM-yloxyskupina. 1 - methy I piperid—4-vloxyskupina. 1 benzylpiperid-4-yloxyskupina. 2—pyrrolidin 1 ylethoxyskupina. 3—pyrrolid in— I — ylpropoxyskupina, 2-piperidinoethoxyskupina. 3-piperidinopropoxyskupina, 2 morfolinoethoxyskupina. 3 -morfolinopropoxyskupína, 2-piperazin I ylethoxyskupina. 3 -p i perazin-1ylpropoxyskupina. 2-(4 methylpipcrazin-l-yl)ethoxyskupina. 3 (4 -methylpiperazin-l-yI)propoxyskupina, 2-hydroxy-3-pyrrolidin- I ylpropoxyskupina, 2-hydroxy-3-piperidinopropoxyskupiiia, 2--hydroxy-3-morfol inopropoxyskupina. piperid 4 ylaminoskupina. 1 -methy 1piperid—J-ylaminoskupina, 1-benzylpiperid^f-y laminoskupina, 2-pyrrolidin-l ylethy laminoskupina, 3 pyrrolidin-l-ylpropylaminoskupina. 2 morfolinoethylaininoskupina, 3-niorfolinopropy laminoskupina. 2-piperidinoethy laminoskupina. 3-piperidinopropy laminoskupina, 2-piperazin- I y lethy laminoskupina. 3-ptperazin-l-ylpropylainiiioskupina, 2-(4-mctliylpiperazin- i y])etbylam inoskupina, 3 (4 methy lpi perazin- 1-yljpropylaminoskupina. 2-( 1-methy lpyrrolidin2 yljethylaminoskupina, 3—(1 -methyIpyrrolidin—2—yljpropylaminoskupina. 2-dimethylaminoethylaminomelhylová skupina, 3-dimetliylamitiopropylaminomethylová skupina, 3 dimethylamino-2.2-dimetliylpropylaminomethylová skupina, 2—(I—methylpyrrolidin—2—ylethyIjaminomcthylová skupina, 3-pyrrolidin-l-ylpropylaminomethylová skupina, 2 morfolinoetliylaminomethylová skupina, 3 morfolinopropylaminomethylová skupina, 2—píperazin—I—ylethy laminomethy lová skupina, 3—(4—melhylpiperaziη—1 -ylpropyljaminomethylová skupina nebo
2- py r i dy I methoxy sku pina:
ii je 0 nebo I;
R je atom fluoru, chloru nebo methy lová skupina;
q je 0; a
- 34 CZ 300293 B6
Q je 2—pyridylová skupina, 3—pyridvlová skupina nebo 4-pyridylová skupina, která nese substituent vybraný ze skupiny, kterou tvoři pyrrolidin-1-ylová skupina, 3-hydroxypyrrolidín]—ylová skupina. 2-hydroxymethylpyrrol idin-1-ylová skupina, morfolinoskupina, piperidinoskupina. 4-hydroxypiperid-l-ylová skupina, piperazin-l-ylová skupina a 4—methylpiperazin— 1 ylová skupina;
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Zvláště výhodnými sloučeninami podle předkládaného vynálezu jsou amidové deriváty obecného vzorce Ib. kde
R' je atom vodíku nebo methylová skupina:
m je 1 a R1 je vybrané ze skupiny, kterou tvoří dietbylaminomethylová skupina. N—(3—dimethylaminopropyl)—N—methy laminoskupina. pyrrolidin-1 -ylová skupina, morfol inoskupina. piperidinoskupina. piperazin-l-ylová skupina, 4 methy lpiperazin-1 -ylová skupina. 4 ethylpiperazin-l-ylová skupina. homopiperazin-I-ylová skupina, 4 methylhomopiperazin-l-ylová skupina, piperazin-l-ylmethylová skupina. 4-methylpiperazin-l -ylmethylová skupina,
4-methylhomopiperazin-l-ylmethylová skupina, morfolinomethylová skupina, 3-aminopyrrolidin I ylmethylová skupina, 3 hydroxypyrrolidin-l-ylmethylová skupina, pyrrol id i π-3-yloxyskupína, piperid-4 yloxyskupina, 2-pyrrolidin-1 ylethoxyskupina, 2-piperidinoethoxyskupína. 2 morfol inoethoxyskupina, 3-diniethylaminopiOpylaminomethylová skupina, 3-dimethylamino 2,2-dimethylpiOpylamínomethylová skupina, 2 (l -methylpyriolídin-2-ylethyljaminomethylová skupina. 3-pyrrol idin-1-y Ipropylaminomethylová skupina. 2-morfolinoethylaniinomelhylová skupina. 3 inorfolinopropylaininomcthvlová skupina, 2-piperazin-1 ylethylaminomethylová skupina, 3-(4-methyl piperazin-l-ylpropyl)amiriomethy lová skupina a 2-pyridylmethoxyskupina:
n je 0 nebo I;
R2 je methylová skupina;
q je 0; a
Q je 3-pyridylová skupina nebo 4-pyridylová skupina, která nese substituent vybraný ze skupiny, kterou tvoři pyrrolidin-1 ylová skupina, morfolinoskupina. piperidinoskupina, piperazin-l-ylová skupina a 4-methylpipcrazin I ylová skupina;
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Dalšími zvláště výhodnými sloučeninami podle předkládaného vynálezu jsou amidové deriváty obecného vzorce Ib, kde
R’ je atom vodíku nebo methylová skupina;
m je I a R1 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří dietbylaminomethylová skupina. N-{3 dimethylaminopropyl)-N-methylaminoskupina, 3-pyrrolin-l-ylová skupina, pyrrol idin-1-ylová skupina, morfolinoskupina, piperidinoskupina, homopiperid 1-y lová skupina, piperazin-l-ylová skupina, 4-methylpiperazin-l-ylová skupina. 4-ethy lpiperazin I -ylová skupina, homopiperazin I -ylová skupina, 4-methylhomopiperazm-l-ylová skupina, piperazin -1-ylmethylová skupina, 4-methy lpiperazin-1 -ylmethylová skupina, homopiperazin-I -ylmethylová skupina, 4 methyl homopiperazin-I-ylmethylová skupina, morfolinomethylová skupina, 3-aminopyrrolidin-l-ylmethylová skupina, 3-hydroxypyrrolidin-l-ylmethylová skupina, pyrrolid-3-yloxyskupina, N-methylpyrrolidin-3-yloxyskupina. piperid-4-yloxyskupina, N-mcthylpiperid-4-yIoxyskupina. homopiperid-4-yloxyskupina. N-methylhomopiperid-4-yloxyskLipina, 2-pvrrolidin-1-ylethoxyskupina, 2-piperidinoethoxyskupina, 2-morfolinoethoxyskupina. 3-dimethylani inopropy laminomethy lová skupina, 3-dimethylamino-2,2-dimeth\ Ipropy Sami noniethy lová skupina. 2 (1 methyIpyrrolidin 2 ylethyi)ainiiiomethylová skupina. 3 pyrrol idin-1 -ylpropylaminomethylová skupina. 2-morlblinoethylaminomethylová skupina. 3 morfolinoethyl35 CZ 300293 B6 aminometliylová skupina. 2-piperazin-l-ylethylaminomethylová skupina, 3-{4-meth_vlpiperazin-l-ylpropyljaminomethylová skupina, 2-pyridylmethoxyskupina, 4 thiazolylmelhoxyskupina a 2-methylthiazol-4-ylmethoxyskupina;
n je 0 nebo 1;
R2 je methylová skupina;
q je 0; a
Q je fenylová skupina, která nese I nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, chloru, trifluormethy lová skupina, methoxyskupina, cyklopentyloxyskupina. acetamidoskupina, N-methylniethansulíonaniidoskupina. 2-furylová skupina, azetidin-1-ylová skupina.
3— pyrrolin—1 —ylová skupina, pyrrolidin—I—ylová skupina, morfolinoskupina. piperidinoskupina, homopiperid-l-ylová skupina, piperazin-1 -ylová skupina, homopipcrazin-l-ylová skupina.
4- niethylpipera/iii-l-ylová skupina a 4-methylhomopiperazin-l-ylová skupina, nebo Q je 1 fluorenylová skupina nebo 4-dibenzofuranylová skupina, nebo Q je 3 -pyridylová skupina nebo 4-pyridylová skupina, která nese substituent vybraný ze skupiny, kterou tvoří azctidin-1 ylová skupina. 3-pyrrolin-l-ylová skupina, pyrrolidin 1 -ylová skupina, morfolinoskupina, piperidinoskupina, hoinopiperidinoskupina. piperazin-1 -ylová skupina, homopiperazin 1 —ylová skupina. 4-methylpiperazin-1 - ylová skupina a 4 niethylhomopiperazin-1 -ylová skupina;
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Dalšími zvláště výhodnými sloučeninami jsou amidové deriváty obecného vzorce Ib, kde R' je atom vodíku nebo methylová skupina;
m jc I a R1 je 4—methylpiperazin—1-ylová skupina nebo N-(3-dÍmethylaminopropyl)-N niethy lam inoskupina; n je 0 nebo 1;
R je 6-mcthylová skupina: q je 0; a
Q je 2-niorfolinopyridN-ylová skupina;
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Dalšími zvláště výhodnými sloučeninami podle předkládaného vynálezu jsou amidové deriváty obecného vzorce Ib. kde R1 je atom vodíku nebo methylová skupina:
m je 1 a R1 je 4-methylpiperazin-l ylová skupina, 4-methyHiomopiperazin I ylová skupina nebo N-(3-dimelhylaininopropyl)-N-methy lam inoskupina; n je 0 nebo I;
R2 je 6-methylová skupina;
q je 0; a
Q je 2—pyrrolidin—I—ylpyríd 4 ylová skupina, 2—(3—pyrrolin 1-yljpyrid—4—ylová skupina. 2—piperidinopyrid 4 ylová skupina, 2-ínorlolinopyridN-ylová skupina. 1 fluorenylová skupina, dibenzofuran-4-ylová skupina. 3-aeetamidofenylová skupina nebo 3-(2-turyl)fcnylová skupina;
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Dalšími zvláště výhodnými sloučeninami podle předkládaného vynálezu jsou amidové deriváty obecného vzorce Ib, kde
-36C7. 300293 B6
R’ je atom vodíku;
m je I a R1 je piperazin-1-ylová skupina. 4-methylpipcrazin-l-ylová skupina, 4-methylhomopiperazin-l-ylová skupina nebo N-(3-dimethylaminopropyl)-N-metliylamínoskupina; n je 0 nebo 1;
R je 6-methylová skupina nebo 6 fluor;
q je 0; a
Q je 2-azetidin-l-ylpyrid—1-ylová skupina, 2-pyrrolidin—1 —ylpyrid—4—ylová skupina, 2 (3 pyrrol in 1 yl)pyrid^4—ylová skupina, 2—piperidinopyrid—4—ylová skupina, 2 morfol inopyrid-4-ylová skupina, 1-fluorenylová skupina, dibenzofuran-4-ylová skupina, 5-(4-clilorfenyl)furan-2-ylová skupina, 4—(4—chlorťcnyl)thicn—2--ylová skupina, 2-methoxyfenylová skupina, 3—ethoxy lenylová skupina. 3—(1.1,2,2—tetrafluorcthoxy )íenylová skupina, 3,4methylendioxyfenylová skupina, 3-aeetamidofenylová skupina, 3-f4-fluorfenyl)ícnvlová skupina, 3-(2-furylffenylová skupina, 3—fluor—5—pyrrolidin—I—ylfenylová skupina, 3-fluor-5piperidinofenvlová skupina, 3-fluor 5 morfol inofeny lová skupina nebo 3-morfolino-5 trifluormethylfcnylová skupina;
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Zvláště výhodnou sloučeninou podle předkládaného vynálezu je například:
6—[N- (3 dimethylaminopropyf)-N-melhylamino|-3-[2-methyl-5-(2-morfolinopyrid 4 ylkarbonylaminojfeiiyl] 3.4-dihydrochinazolin-4-on,
6-[N-(3 dimetliylaminopropyl)-N-methylamino]-2-methYl-3-|2-metliyl-5-(2-morfolinopyrid—4-yIkarbonylaminojfenyl]-3,4-dihydrochinazolin 4-on.
6—(N—(3 dimethylaminopropylj-N-niethylamino] -3-[5-{2-morfolinopyrid—4-ylkarboiiylamino)fcnyl]-3.4-dihydroehinazoliiwl-on,
6-(4-methylpiperazin-1-yl)-3-]2-mcthyI-5-(2 morfolinopynd^l-ylkarboiiylamino)lenyll-3.4-d ihydrochina/.olin-4-οπ nebo
8—[N—(3—dimelhylaniinopropyl)—N—inethylaminoj- 3 [2 methyl-5-(2-mortblinopyrid- 4 ylkarbonylamino)fenyl]-3,4-dihydrochinazolin-4-on;
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Další výhodnou sloučeninou podle předkládaného vynálezu je například:
3-12-methyl 5 (2 pyrrolidin— I —ylpyrid—4 ylkarbonylamino)fenyl]-6-(4 melhylpiperazin-1yl)-3,4-dihydrochinazolin 4 on,
3-|2-mcthyl-5-(2-pipendinopyrid-4-ylkarbonYlamiiio)fenyl]-6-(4-methvlpíperazin-l-yl)3,4--dihydrochinazolin-*4-on,
3—{2—methyI—5—[2—(3—pyrrolin—1 —yl)pyrid^4—ylkarbonylaminojfenvlJ—6--(4 methylpiperazin 1 -y I)—3.4—d i hyd roch i nazo I i n-4-on.
3-[5-dibenzofuran-4 ylkarbonylamino-2-methylfenyl]-6-(4-inclhylpiperazin-l-yl)-3.4-dih yd roch i n azo 1 i n—4-on,
3—{5—[3—<2-furyl)benzaniidoJ-2-metliylfenyl J —6_(4—methylpiperazin I-γI)-3,4-dihydrochinazolin^l-on nebo
3-15-(3-acetamidobenzamido)- 2-methylfenyl]-6-(4-methylpiperazin-1 - yl)- 3.4-dihydrochinazolin-4-on, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
- 37 CZ 300293 Bó
Amidové deriváty obecného vzorce la nebo Ib nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich z>7 v/vo šlěpitelné estery; se mohou připravit pomocí jakéhokoli známého způsobu, který lze využít pro přípravu chemicky podobných sloučenin. Takové procesy, které se použijí pro přípravu nových amidových derivátů vzorce la nebo Ib. tvoří další aspekt podle vynálezu jsou ilustrovány pomocí následujících reprezentativních variant, ve kterých, pokud není uvedeno jinak, X. R1, R', R\ m, n, q a Q mají významy definované výše. Potřebné výchozí látky se mohou získat pomocí postupů, které jsou v organické chemii běžné. Příprava těchto výchozích látek je popsaná v souvislosti s následujícími reprezentativními variantami způsobů a v následujících io příkladech. Alternativně se mohou potřebné výchozí látky získat pomoci analogických způsobů, které jsou analogické ilustrovaným způsobům a které patří k běžným dovednostem odborníka pracujícího v této oblasti.
(a) Sloučenina vzorce la nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo in vivo štčpitclný ester, se muže připravit pomocí reakce N fenyl 2 aminobenzainidu vzorce II
s karboxylovou kyselinou vzorce III nebo jejím reaktivním derivátem O R3 In kde jsou proměnné skupiny stejné, jako bylo definováno výše a kde sc v případě potřeby jakékoli funkční skupiny chrání, a:
(i) odslranění jakýchkoli chránících skupin;
(ii) popřípadě tvorby farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo štěpitelného esteru.
Vhodným reaktivním derivátem karboxylove kyseliny vzorce III je například acylhalogenid.
například acylehlorid připravený reakci kyseliny a anorganického chloridu kyseliny; například thionyleliloridu; směsný anhydrid, například anhydrid připravený reakcí kyseliny a chloroform iátu, jako jc isobutylchloroťormiát; aktivní ester, například ester připravený reakcí kyseliny s fenolem, jako je pentafluorfenol. sesterciu, jako jc pentafluorfenyltrifluoracelát nebo s alkoholem. jako je N-hydroxybcnzotriazol; acylazid, například azid připravený reakcí kyseliny a so azidu, jako je difenylfosforylazid; acylkyanid, například kyanid připravený reakcí kyseliny a kyanidu, jako je diethyIfosforytkyanid; nebo produkt reakce kyseliny a karbodiimidu, jako jc dicyklohexylkarbodiimid. Výhodným reaktivním derivátem karboxylove kyseliny vzorce III je například ester odpovídající orthokyseliny karboxylové kyseliny vzorce 111. například trialkylester, jako je trimethylester nebo triethylester. Pro karboxylovou kyselinu vzorce lil. kde R! je atom vodíku, je vhodným esterem orthokyseliny tricthylorthoforiniát a pro karboxylovou kyselinu vzorce lil, kde R’ je methylová skupina, je vhodným esterem orthokyseliny trielhylorthoacetát.
Reakce se obvykle provádí v přítomnosti vhodné báze, jako je například uhličitan, alkoxid, hydroxid nebo hydrid alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, jako je uhličitan sodný.
uhličitan draselný, ethoxid sodný, butoxid draselný; hydroxid sodný, hydroxid draselný, Itydrid sodný nebo hydrid draselný, nebo organokovové báze, jako je alkyllilhium, například n-butyl- 38C7 300293 B6 lithium, nebo dialkylaniinolithiLini, například lithiumdiisopropylaiiiid. nebo například organické aminové báze, jako je například pyridin. 2.6—lutidin, kollidin, 4-dimethylaminopyridin, triethylamin. morfolin nebo diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en.
Reakce se může také vhodně provádět v přítomnosti vhodné kyseliny, jako je například anorganická kyselina nebo organická kyselina, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková. kyselina sírová, kyselina octová, kyselina trífluoroctová, kyselina citrónová nebo kyselina maleinová.
m Reakce se také s výhodou provádí ve vhodném inertním rozpouštědle nebo ředidle, jako je například methanol. ethanol. tetrahydrofuran, methylenchlorid. 1.2-dimethoxyethan, N.N-dímcthyl formám id, Ν,Ν-dimethylaeetamid. N-methy Ipyrrolid in--2—on, dimethy Isulfoxid nebo aceton a při teplotě v rozmezí například 0 až 150 °C, obvykle při teplotě blízké 75 °C.
Chrániči skupiny se mohou obecně vybrat z jakýchkoli skupin popsaných v literatuře nebo skupin, které jsou odborníkům v této oblasti známé jako skupiny vhodné pro chránění příslušných funkčních skupin a mohou se zavést běžnými způsoby. Chrániči skupiny se mohou odstranit pomocí jakýchkoli známých způsobů, které jsou popsané v literatuře nebo jsou známé odborníkům pracujícím v této oblasti jako způsoby vhodné pro odstranění příslušných chránících skupin. Tyto způsoby se vyberou lak. aby mělo odstraňování chránící skupiny minimální vliv na ostatní skupiny v molekule.
Specifické příklady chránících skupin jsou uvedeny níže a termín ..nižší”. například nižší alkylová skupina, v nich znamená, že skupina, které se týká s výhodou obsahuje I až 4 atomy uhlíku. Rozumí se, že příklady nejsou vyčerpávající. Pokud jsou dále uvedeny příklady způsobů odstraňování chránících skupin, tyto příklady nejsou vyčerpávající. Použití chránících skupin a způsoby odstranění chránících skupin, které nejsou specificky uvedené, samozřejmě takc tvoří součást předkládaného vynálezu.
Skupina chránící karboxylovou skupinu může být zbytek alifatického nebo arylalifatického alkoholu tvořícího esterovou skupinu nebo silanolu tvořícího esterovou skupinu (jmenovaný alkohol nebo silanol s výhodou obsahuje 1 až 20 atomu uhlíku). Příklady skupin chránících karboxylovou skupinu jsou přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 12 atomů uhlíku (například isopropylová skupina, terč—buty lová skupina); alkoxyalkylová skupina obsahující nižší alkoxylo55 vou skupinu a nižší alkylovou skupinu (například methoxymethylová skupina, ethoxyniethylová skupina, isobutoxymethylová skupina): nižší alifatická acyloxyalkylová skupina obsahující nižší acyloxyskupinu a nižší alkylovou skupinu (například acetoxy-methylová skupina, propionyloxymethylová skupina, butyryloxymethylová skupina, pivaloyloxymethylová skupina): alkoxykarbonyloxvalkylová skupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu w (například I melhoxykarbonyloxyethylová skupina, l-ethoxykarbonyloxyethylová skupina); arylalkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu (například benzylová skupina, pmethoxvbenzylová skupina, o-iiitrobenzylová skupina, p nitrobenzylová skupina, benzhydryiová skupina a ftalidylová skupina); lri(alkyl)silylová skupina obsahující nižší alkylové skupiny (například trimethylsilylová skupina a tere butyldimethyIsilylová skupina); tri(alkyl)silyl45 alkylová skupina obsahující nižší alkylové skupiny (například trimethylsilylethylová skupina); a alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku (například allylová skupina a vinylethylová skupina). Mezi způsoby, které jsou zvláště vhodné pro odstranění skupin chránících karboxylovou skupinu, patří například hydrolýza katalyzovaná kyselinou, bází, kovy nebo enzymaticky katalyzovaná hydrolýza.
Mezi příklady skupin chránících hydroxylovou skupinu patří nižší alkylová skupina (například terč—butylová skupina), nižší alkenylová skupina (například allylová skupina); nižší alkanoylová skupina (například acetylová skupina); nižší alkoxykarbonylová skupina (například tcrc-butoxykarbonylová skupina): nižší alkenyloxykarbonylová skupina (například allyloxykarbonvlová skupina); arylalkoxykarbonylová skupina obsahující nižší alkoxyskupínu (například benzoyloxy-39C7. 300293 B6 karbonvlová skupina, p-inethoxybenzy loxy karbony lová skupina, o-nitrobenzyloxykarbonylová skupina, p-nítrobenzyloxykarbonylová skupina); trialkylsilvlová skupina obsahující nižší alkylové skupiny (například trimethylsilylová skupina, terč-buty Id i methyl sily lová skupina) a arylalkvlová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu (například benzylová skupina).
Mezi příklady skupin chránících aminoskupinu patří formylová skupina, arylalkylová skupina (například benzylová skupina a substituovaná benzylová skupina: p-methoxybenzylová skupina, nitrobenzylová skupina a 2,4-dimelhoxybenzylová skupina a trifenylmethylová skupina); di—p— anisylmethylová skupina a furylmethylová skupina: nižší alkoxykarbonylová skupina (například io terc-butoxykarbonylová skupina); nižší alkenyloxykarbonylová skupina (například allyloxykarbonylová skupina); arylalkoxykarbonylová skupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu (například benzyloxykarbonylová skupina, p-methoxybeiizyloxykarbonylová skupina, o-nitrobenzyloxykarbonylová skupina, p nitrobenzyloxykarbonylová skupina; trialkylsilvlová skupina (například trimethylsily lová skupina a terc-buty Idimethylsilylová skupina); alkylidenová skupina i? (například methylidenová skupina): benzylidenová skupina a substituovaná benzylidenová skupina.
Mezi způsoby vhodné pro odstranění skupin chránících hydroxy lovou skupinu a aminoskupinu patří například kysele, bazicky, kovy nebo enzymaticky katalyzovaná bydrolýza pro skupiny, jako je p-nilrobenzyloxykarbonylová skupina, hydrogcnace pro skupiny, jako je benzylová
2o skupina a fotochemické odstranění pro skupiny, jako je o-nitrobenzyloxykarbonylová skupina.
Obecné reakění podmínky a činidla jsou podrobně popsaná v Advanced Organie Chemistry. čtvrté vy dání. Jerry Mareh: vyd. John Wiley & Sons 1992, což. zde uvádíme jako odkaz. Chránící skupiny jsou podrobně popsány v Proteetive Groups in Organie Synthesis. druhé vydání, Green a kok, vyd. John Wiley & Sons.
N-fenyl 2-aminobenz.amid vzorce II se muže připravit pomocí redukce odpovídající nilrosloučeniiiy vzorce IV
5<> Typické reakění podmínky zahrnují použití anioniumforiniátu něho plynného vodíku v přítomnosti katalyzátoru, například kovového katalyzátoru, jako je palladium na uhlí. Alternativně se může provést redukce za rozpouštění kovu. například za použití železa v přítomnosti kyseliny, například anorganické nebo organické kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková. kyselina sírová nebo kyselina octová. Reakce se obvykle provádí v přítomnosti organického rozpouštědla (s výhodou polárního protického rozpouštědla) a s výhodou za zahřívání, například na 60 °C. Jakékoli funkční skupiny se v případě potřeby chrání a po provedení reakce se chránící skupiny odstraní.
Nitrobenzen vzorce IV, kde X je skupina -NI ICO- se může připravit reakcí anilinu vzorce V
-40CZ 300293 B6 s karboxylovou kyselinou vzorce VI nebo jejím reaktivním derivátem, který jc definovaný výše, HO;C-fCH2)q-Q (VI) za standardních podmínek pro vznik amidové vazby, které jsou definovány výše, kde proměnné skupiny jsou stejné, jako bylo definováno výše a kde jakékoli funkční skupiny se v případě potřeby chrání.
Typické podmínky zahrnují aktivaci karboxylové skupiny sloučeniny vzorce VI. například reakcí ío s halogenovaným činidlem (například oxalylchloridem) za vzniku acylhalogenidu v organickém rozpouštědle při teplotě místnosti a potom reakci aktivované sloučeniny s anilinem vzorce V.
Jakékoli funkční skupiny se v případě potřeby chrání a po reakci se chránící skupiny odstraní. Obvykle se použije karbodi hnidové kondenzační činidlo v přítomnosti organického rozpouštědla (s výhodou bezvodého polárního aprotického rozpouštědla) při neextrémní teplotě, například iš v oblasti -10 až 40 °C, typicky při teplotě blízké teplotě místnosti asi 20 °C.
Anilin obecného vzorce V se může připravit reakcí benzoové kyseliny vzorec Vil nebo jejího aktivovaného derivátu, jak je definováno výše.
za podmínek vhodných pro vznik amidové vazby, jak je definováno výše.
Nitrobenzen vzorce IV, kde X je skupina NHCO-, se může také připravil reakcí benzoové kyseliny vzorce VII nebo jejího aktivovaného derivátu, jak je definováno výše, s anilinem vzorce IX
H?N'
’NHCO-(CH2)q-Q
IX za popsaných vhodných pro vznik amidové vazby, jak je definováno výše.
Odpovídající reakce, které jsou ilustrovány v příkladech, se použijí pro přípravu nitrobenzenu vzorce IV, kde X je skupina -CONII-.
(b) Sloučenina obecného vzorce la, kde X je skupina -NHCO- nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo její iu vivo štčpitelný ester, se může připravit reakcí anilinu vzorce X
-41 CZ 300293 B6
s karboxylovou kyselinou vzorce VI nebo jejím reaktivním derivátem, jak jc definováno výše, HO?C-(CH.)(]-Q (VI) za standardních podmínek pro vznik amidové vazby, které jsou definovány výše, kde jsou proměnné skupiny slejné, jako bylo definováno výše a jakékoli funkční skupiny sc v případě potřeby chrání, a;
(i) odstraněním jakýchkoli chránících skupin; a o (ii) popřípadě přípravou farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo hydrolyzovatelnébo esteru.
Reakce sc s výhodou provádí v přítomnosti vhodné báze. která jc definovaná výše. Reakce sc s výhodou provádí ve vhodném inertním rozpouštědle nebo ředidle, například tetrahydrofuranu. dichlormethanu. 1,2-dimethoxycthanu, N.N-di methyl formani idu, N.N-dimethylacetamidu.
N methylpyrrolidin-2-onu, dimethylsulťoxidu nebo acetonu a při teplotě v rozmezí -78 až 150 °C. obvykle při teplotě blízké teplotě místnosti.
Typicky se použije karbodiimidové kondenzační činidlo v přítomnosti organického rozpouštědla (s výhodou bezvodého polárního aprotického organického rozpouštědla) při neextrémní teplotě.
o například v oblasti -10 až 40 °C. typicky při teplotě okolo 20 °C.
Anilin vzorce X sc může připravit pomocí redukce (za standardních podmínek definovaných výše) odpovídající nitrosloučeniny vzorce XI
XI
Nitroslouěcnina vzorce XI se může připravit reakcí N-fenyl-2-aminobenzamidu vzorce XII
s karboxylovou kyselinou vzorce lil nebo jejím reaktivním derivátem
-42 C7. 300293 R6
HO R3 ni kde proměnné skupiny jsou definovány výše a kde se jakékoli funkční skupiny v případě potřeby chrání.
(e) Sloučenina vzorce (a, kde R1 nebo substituent na Q je alkoxyskupina obsahující I až 6 atomu uhlíku nebo substituovaná alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkyIthioskupina obsahující I až 6 atomů uhlíku, alkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, di(alkyl)aininoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku nebo substituovaná alkylaminoskupina obsahující I až 6 atomů uhlíku, se může připravit pomocí alkylace. obvykle v přítomnosti vhodné báze, která je definovaná výše, amidového derivátu vzorce la, kde Rl nebo substituent na Q je podle potřeby hydroxylová skupina, merkaptosknpina nebo aminoskupina.
Reakce se s výhodou provádí v přítomnosti vhodného inertního rozpouštědla nebo ředidla, například halogenovaného rozpouštědla, jako je metbylenchlorid. chloroform nebo lelrachlormethan, etheru, jako je tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan, aromatického rozpouštědla, jako je toluen, nebo dipolárníbo aprotického rozpouštědla, jako je Ν,Ν-dimethylforniamid, N,N-dimethylaeetamid, N methylpyrrolidin-2-on nebo dimethylsulfoxid. Reakce se obvykle provádí při teplotě v rozmezí například 10 až 150 °C. s výhodou v rozmezí 20 až 80 °C.
Vhodným alkylačním činidlem je například činidlo, které je odborníkům v této oblasti známé pro alkylací hydroxylová skupiny na alkoxyskupinu nebo substituovanou alkoxyskupinu nebo pro alkylací inerkaptoskupiny na alkylthioskupinu nebo pro alkylací aminoskupiny na alkylaminoskupinu nebo substituovanou alkylaniinoskupiiiu. například alkylhalogenid nebo substituovaný alkylhalogenid, například alkylchlorid. bromid nebo jodid obsahující I až. 6 atomů uhlíku nebo substituovaný alkylchlorid, bromid nebo jodid obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, v přítomnosti vhodné báze, která je definovaná výše. ve vhodném rozpouštědle nebo ředidle, které je definováno výše a při teplotě v rozmezí 10 až 140 °C„ obvykle při teplotě blízké teplotě místnosti.
(d) Sloučenina vzorce la. kde substituent na Q je aminoskupina, alkylaminoskupina obsahující I až 6 atomů uhlíku, difalkyIjaininoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, substituovaná alkylaminoskupina obsahující 1 až. 6 atomů uhlíku, substituovaná N-alky lam inoskupina obsahující v první alkylové části I až 6 atomů uhlíku a ve druhé alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku nebo N-vázaná heleroeyklylová skupina, se může připravit pomocí reakce vhodného amidového derivátu vzorec la, kde substituent na C) je vhodná odstupující skupina, s vhodným aminem v přítomnosti vhodné báze. která je definovaná výše.
Vhodnou odstupující skupinou je například atom halogenu, jako je atom fluoru, atom chloru nebo atom bromu, alkansulfonyloxyskupina obsahující I až 6 atomů uhlíku, jako je methansulfonyloxy skupina nebo arylsul fony loxy skupina, jako jc 4-toluensulfonyloxyskupiiia.
Reakce se obvykle provádí v přítomnosti vhodného inertního rozpouštědla nebo nosiče, jak je definováno výše a pří teplotě 20 až 200 °C, vhodně při teplotě 75 až 150 °C.
(e) Sloučenina vzorce la, kde R1 substituent na Q je alkanoylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo substituovaná alkanoylaminoskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, se může připravit acylaeí sloučeniny vzorce la. kde R1 nebo substituent na Q je aminoskupina.
Vhodným acylačním činidlem je například jakékoli činidlo známé v této oblasti pro acylaci aminoskupiny na aeylaminoskupinu, například acylhalogenid, například alkanoylchlorid nebo bromid obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, obvykle v přítomnosti vhodné báze, která je definovaná výše, anhydrid alkanové kyseliny nebo směsný anhydrid, například anhydrid alkanové kyseliny
-43CZ 300293 Bó obsahující I až 6 atomu uhlíku, jako je anhydrid kyseliny octové nebo směsný anhydrid připravený reakcí alkanové kyseliny a alkoxykarbonylhalogenidu obsahujícího v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, například alkoxykarbonylhalogenidu obsahujícího v alkoxylové části I až 6 atomů uhlíku, v přítomnosti vhodné báze, jak je definováno výše. Obecné se alkylace provádí ve š vhodném inertním rozpouštědle nebo ředidle, jak je definováno výše. a při teplotě v rozmezí například -30 až 120 °C, obvykle při teplotě blízké teplotě místnosti.
(f) Sloučenina vzorce Ia, kde R1 nebo substituent na Qje alkansulfonylaminoskupina obsahující
I až 6 atomů uhlíku, se může připravit reakcí sloučeniny vzorce la, kde R1 nebo substituent na Q io je aminoskupina, s alkansulfonovou kyselinou obsahující I až 6 atomů uhlíku, nebo jejím aktivovaným derivátem.
Vhodným aktivovaným derivátem alkansulfonové kyseliny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku je například alkansulfonylhalogenid, například alkansulfonylehlorid připravený reakcí sulfonové ií kyseliny a anorganického chloridu kyseliny , například thionylchloridu. Reakce se s výhodou provádí v přítomnosti vhodné báze, která je definovaná výše, zejména pyridinu a ve vhodném rozpouštědle nebo ředidle, jak je definováno výše, zejména v methylenchloridu.
(g) Sloučenina vzorce la. kde R1 nebo substituent na Q je karboxylová skupina, karboxy2« alkylová skupina obsahující v alkylové části I až 6 atomů uhlíku, karboxyalkoxyskupina obsahuj ící v alkoxylové části I až 6 atomů uhlíku, karboxyalkylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylkarboxyalkylaminoskupina obsahující v každé alky lové části I až 6 atomů uhlíku nebo karboxyalkanoylaminoskupina obsahující v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, se může připravit štěpením vhodné sloučeniny vzorce la, kde R1 nebo substituent
2í na Q je alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxy lové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylalkoxyskupina obsahující v každé alkoxylové části I až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylalkylaminoskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alky lové části I až 6 atomů uhlíku, N alkylalkoxykarbony laiky laminoskupina obsa,o hující v každé alky lové části I až 6 atomů uhlíku a v alkoxylové části 1 až. 6 atomů uhlíku nebo alkoxy karbony lalkanoylam inoskupina obsahující v alkoxylové části I až. 6 atomů uhlíku a v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku.
Štěpící reakce se může obvykle provádět jakýmkoli vhodným způsobem, který je pro takovou tí transformaci odborníkům v léto oblasti známý. Reakee se může například provádět pomocí hydrolýzy za kyselých nebo bazických podmínek. Vhodnými bázemi jsou například uhličitany nebo hydroxidy alkalických kovů, kovů alkalických zemin nebo amonia, například uhličitan sodný, uhličitan draselný, hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo hydroxid amonný. Reakee se s výhodou provádí v přítomnosti vody a vhodného rozpouštědla nebo ředidla, jako je methanol
4o nebo ethanol. Reakce se obvykle provádí při teplotě 10 až 150 °C. s výhodou při teplotě blízké teplotě místnosti.
(h) Sloučenina vzorce la, kde R1 je aminoalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoalkylová skupina obsahujíc v každé alkylové části I až 6 atomů uhlíku, di(alkyt)45 aminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku nebo heteroeyklylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomu uhlíku, se může připravit reakcí sloučeniny vzorce XIII
R3
XIII,
-44CZ 300293 Bó kde X. R. R . n, q a Q mají významy definované výše a Zje vhodná odstupující skupina, s výhodným aminem nebo heterocyklem v přítomnosti vhodné báze, která je definovaná výše.
Vhodnou odstupující skupinou Z je například atom halogenu, jako je atom fluoru, atom chloru nebo atom bromu, alkansulfonyloxyskupína obsahující I až 6 atomů uhlíku, jako je methansulfonyloxyskupina nebo arylsulfonyloxyskupina, jako je 4—toliicnsulloiiy loxyskupina.
Reakce se obvykle provádí v přítomnosti vhodného inertního ředidla nebo nosiče, jak je definováno výše, a při teplotě v rozmezí například 20 až 200 °C, obvykle 50 až 150 °C’.
io
Vynález bude dále ilustrován pomocí následujících příkladů biologického testování sloučenin podle vynálezu.
Biologické testování
Následující testy se mohou použít pro hodnocení účinnosti sloučenin podle předkládaného vynálezu jako inhibitorů p38 kinázy, inhibitorů TNE a jejich antiartritického účinku.
hi vitro enzymový test
2.0 Testovala se schopnost sloučenin podle předkládaného vynálezu inhibovat p38 kínázu. Určila sc aktivita testovaných sloučenin proti izoformám enzymu p38ot a p38|3.
Humánní rekombinantní MKK6 (GenBank přístupové číslo Cil209672) se izoluje s klonu Image 45578 (Gcnomics, 1996. 33, 151) a použije se pro produkci proteinu vc formě GST fůzního proteinu ve vektoru pGEX za použití postupu, který' je analogický postupu popsanému v .1. Han a kol,, Journal of Biological Chemistry. 1996, 271, 2886-2891. p38a (GenBank přístupové číslo G529039) a ρ38β (GenBank přístupové číslo G 1469305) se izolují pomocí PCR amplifíkace humánní lymfoblastoidní cDNA (GenBank přístupové číslo GM14I6) a humánní fetální mozkové cDNA [syntetizovaná z mRNA (Clontech, katalogové ěíslo 6525-1) za použití syntezní .to soupravy „Gibco superseript cDNA”] za použití oligonukleotidů navržených pro 5' a 3' konce humánních genů p38a a ρ38β za použití postupů, které jsou analogické postupům popsaným v J. Han a kol.. Biochimica et Biophysica Acta, 1995. 1265, 224-227 a Y. Jiang a kol., Journal of Biological Chemistry. 1996,271. Í7920-17926.
Obě izoformy proteinu p38 se exprimují v E. eoli vPET vektorech. Humánní rekombinantní izoformy p38a a ρ38β sc připraví jako 5' c-myc. 6His označené proteiny. Jak MKKó, tak proteiny p38, sc čistí za použití standardního postupu: GST MKK6 se čistí pomocí glutathionsefarozové kolony a p38 proteiny sc čistí za použití niklchelátových kolon.
Enzymy p38 sc aktivují před použitím inkubací s MKK6 po dobu 3 hodin při 30 °C. Neaktivované MKK6 exprimované eoli mají dostatečnou aktivitu, aby plně aktivovaly isoformv p38. Aktivační inkubát obsahuje p38a (10 μΙ 10 mg/ml) nebo ρ38β (10 μΙ 5 mg/ml) společně s MKK6 (10 μΙ 1 mg/ml). „Kinázový pufr [100 μΙ; pH 7.4, pufr obsahuje I ris (50mM), EGTA (0,1 mM), ortovanadičnan sodný (0, ImM) a (3-merkaptoelhanol (0.1%)] a MgATP (30 μΙ 50mM
4s Mg(OCOCIE). a 0,5mM ATP). Takto se získá dostatečně aktivovaný enzym p38 pro 3 mikrotitrační destičky.
Testované sloučeniny se rozpustí v dimethy Isulfoxidu a do jamek mikrotilrační destičky se přidá 10 μΙ vzorku zředěného 1:10 v „kinázovém pufru. Pro testování jedné dávky se sloučeniny
5fi testují při 10 μΜ. Potom se přidá „Kinázová testovací směs [30 μΙ; obsahuje Mycliii Basic Protein (Gibco BRI, kat. ě. I322B-0I0: I ml roztoku 3,33 mg/ml vc vodě), aktivovaný enzym p38 (50 μΙ) a „Kinázový pufr (2 ml)] a potom „značený ATP [10 μΙ; obsahuje 50 μΜ ATP, 0,1 μΕί ”P ATP (Amersham International kat. č. ΒΙΊ000) a 50mM Mg(OCOCH;)i]. Destičky sc
-45 CZ 300293 B6 inkubují při teplotě místnosti za mírného třepání. Destičky obsahující p38a se inkubují 90 minut a destičky obsahující ρ38β se inkubují 45 minut. Inkubace se ukončí přidáním 50 μΙ 20% kyseliny trifluoroctové (TCA). Vysrážený protein se fosforyluje p38 kinázou a u testovaných sloučenin se zkoumá jejich schopnost inhibovat tuto fosforylaci. Destičky se filtrují pomocí
Canberra Packard Unifilter a promyjí se 2% kyselinou trífluoroctovou. suší se přes noc a odečtou se na scintilačnírn počitadle Top Count.
Testované sloučeniny se nejprve testovaly při jedné dávce a aktivované sloučeniny se testovaly znovu za účelem určení hodnot 16%,.
in
7/ř vitro buněčný test (i) PBMC
Schopnost sloučenin podle předkládaného vynálezu inhibovat produkci 1'NI’a se testovala za použiti mononukleárních buněk humánní periferní krve, které syntetizují a vylučují TNFa. když se stimulují lipopolysacharidem.
Periferní krevní mononukleární buňky (PBMC) se izolují z heparini/ované (10 jednotek/ml heparinu) humánní krve hustotním odstředěním (Lymphoprep ; Nycomed). Mononukleární buňky se resuspendují v kultivačním médiu [RPMI 1640 médium (Gibeo) doplněné 50 jednotní kami/ml penicilinu, 50 pg/ml strcptomycinu, 2mM glutaminu a 1% tepelně inaktivovaným humánním AB sérem (Sigma H !5l3)j. Sloučeniny se rozpustí v diinethylsulfoxidu při koncentraci 50 mM, zředí se 1:100 v kultivačním médiu a potom se připraví sériová zředění v kultivačním médiu obsahujícím 1% dímethylsulfoxid, PBMCs (2,4x1 (Ú buněk v 160 μΙ kultivačního média) se ínkubuje s 20 μΙ různých koncentrací testované sloučeniny (v trojnásobném provedení) nebo 20 μ kultivačního média obsahujícího I % diinethylsulfoxidu (kontrolní jamky) 30 minut při 37 °C ve vlhkém (5 % oxidu uhličilého/95 % vzduchu) inkubátoru (Faleoit 3072: tkáňové kultivační destičky s plochým dnem obsahující 96 jamek). Do příslušných jamek se přidá 20 μΐ Iipopolysacharidu [LPS F. Coli 0111:84 (Sigma 1,-4130). konečná koncentrace 10 pg/ml] solubilizovaného v kultivačním médiu. Do kontrolních jamek se přidá 20 pl kultivačního média k „samotnému médiu“. Šest kontrolních „samotných LPS” a čtyři kontrolní „samotná média” se inkubují na každé 96janikové destičce. V každém testu jsou zahrnuty různé koncentrace známého inhibitoru TNFa, tj. inhibitoru enzymu PDF typu IV (například viz. Sentmler. 1. Wachtel. II. a Fndres. S.. Int. .1. hnrnunopharniac. (1993), 15 (3), 409—413) nebo inhibitoru konvertázy pro TNFa (například, viz. McGeehan, G. M. a kol. Naturc (1994) 370. 558-561). Destičky se inku.55 bují 7 hodin při 37 °C (vlhký inkubátor) a potom se z každé jamky odstraní 100 μ| supernatantu a skladuje se při -70 °C (96jamkové destičky s kulatým dnem; Corning 25850). Hladiny TNFa se určí 11 každého vzorku pomocí humánního TNFa ELISA (viz. WO 92/10190 a Current Protocols in Molecular Biology, díl 2 od Frederick M. Ausbel a kol.. John Wiley and Sons lne.).
-'nbibice - Cíímotné LPS - samotné, mědiutti) - {testovaná konc -samotné médium} {samotné LPS - samotné médium) (ii) Test úplné lidské krve
Schopnost sloučenin podle předkládaného vynálezu inhibovat produkci I NI a se také testovala pomocí testu úplné lidské krve. Upíná lidská krev vylučuje TNFa, když se stimuluje UPS. l ato vlastnost je základem testu, který se používá jako sekundární test sloučenin, které jsou aktivní při testu PBMC.
Heparinizovaná (10 jednotek/ml) lidská krev se získá od dobrovolníků. 160 μ| úplné krve se přidá do 96jantkových destiček s kulatým dnem (Corning 25850). Sloučeniny se sol ubil izuj í a sériově zředí v RPMI 1640 médiu (Gibeo) doplněném 50 jednotkami/ml penicilinu. 50 pg/ml síreptomyeinu a 2rnM glutaminu tak. jak jc podrobně popsáno výše. Do příslušných jamek se
-46CL 300293 B6 přidá 20 μ! každé testované koncentrace (kultivace v trojnásobném provedeni), Do kontrolních jamek se přidá 20 μ RPMI 1640 média doplněného antibiotiky a giutaminern. Destičky se inkubují 30 minut při 37 °C (vlhký inkubátor), potom se přidá 20 μ| LPS (konečná koncentrace 10 pg/ml). Do kontrolních jamek se přidá médium RPMI 1640. V každé destičce se inkubujc šest kontrolních vzorků „samotné LPS“ a čtyři kontrolní vzorky „samotné médium. Každý test zahrnuje známý inhibitor syntézy/vylučování TNLa. Destičky se inkubují 6 hodin při 37 °C (vlhký inkubátor). Destičky se odstředí (2000 otáček za minutu 10 minut) a vyjme se ΙΟΟμΙ plazmy a skladuje se při -70 °C' (destičky Corning 25850). Hladiny TNLa se měří pomocí ELISA (viz. W092/10190 a Currcnt Protocols in Molccular Biology, díl 2 od Lrederick M, ta Ausbel a kol., John Wiley and Sons lne.). Párované protilátky, které sc použijí při LL1SA, sc získají od R&D Systems (katalogová čísla MA8610 anti-humánní TNLa potahová protilátka,
BAL210 biotinylovaná antihumánní TNFa det. protilátka).
Ex vivo-in vivo testování is Schopnost sloučenin podle předkládaného vynálezu působit jako ox vivo inhibitory TNLa se testuje na krysách nebo myších. V krátkosti se skupina samců krys W i stár Alderly Park (AP) (180 210 g) dávkuje sloučeninou (6 krys) nebo vehikulem (10 krys) vhodným způsobem, například perorálně (p.o.), intraperitoneálně (i.p.) nebo subkutánně (s.c.). Po 90 minutách se krysy usmrtí za použití oxidu uhličitého a nechají se vykrvácet pomocí zadní duté žily do
2o 5 jednotek heparinu sodného/ml krve. Vzorky krve se okamžitě umístí na led a odstředí se při 2000 otáčkách za minutu 10 minut při 4 °C a odebere se plazma a zmrazí se na -20 °C pro následný test jejího účinku na produkci TNLa LPS stimulovanou humánní krví. Vzorky plazmy krys sc nechají roztát a 175 μΙ každého vzorku sc přidá v definovaném formátu do 96jamkové mikrotitrační destičky s rovným dnem (Corning 25850). Do každé jamky se přidá 50 μΐ hepari25 nizované humánní krve, promíchá se a destička se inkubuje 30 minut při 37 °C (vlhký inkubátor). Do každé jamky se přidá LPS (25 μΐ; konečná koncentrace 10 pg/ml) a inkubace pokračuje dalších 5.5 hodiny. Kontrolní jamky se inkubují s 25 μΐ samotného média. Destičky se 10 minut odstřeďují při 2000 otáčkách za minutu a 200 pl supernatantů sc převede do 96jamkových destiček a zmrazí se na -20 °C pro následnou analýzu koncentrace TNL pomoci ELISA.
Pro každou sloučeniiui/dávku se pomocí vhodného software analyzují získaná data.
Prňm.TNFcr (kontrola)- Pním.TNFcr (léč.)
Y 'nhíbice TNFa ----— ------------ λΤΟΟ
Pri/m. TNFa (kontrola)
Alternativně se ve výše uvedeném postupu mohou použít myši místo krys.
lest antiartritického činidla
Aktivita sloučeniny jako antiartritického činidla sc testovala následujícím způsobem. Pomocí zpracování podle I rentham a kol. [1] se ukázalo, že nativní kolagen typu II rozpustný v kyselině je u krys artritogenní; způsobuje polyaríritidu. pokud se podává v Ireundově neúplném médiu. Nyní je známo, že se u myší a primátů může vyvolat artritida způsobená kolagenem (CIA) a
4i) podobné stavy. Nedávné studie ukazují, že anti-TNP inonoklonální protilátky (2j a TNE rcceptor- IgG fuz.ní proteiny [3] zlepšují ustanovenou CIA, což naznačuje, žc I NF hraje klíčovou úlohu při patofyziologii CIA. Dále. značná účinnost uváděná u anti-TNF monoklonálních protilátek při nedávných klinických testech revmatoidní artritidy naznačuje, že TNF hraje hlavní roli při tomto chronickém zánětlivém onemocnění. Tedy CIA u myší DBA/l tak, jak je popsaná v odkazech 2 a 3 je terciárním modelem, který sc může použít pro demonstraci antiartritické aktivity slouěeniny. Viz. Také odkaz 4.
1. frentham, D. E. a kol., (1977) .1. Exp. Med., 146. 857.
2. Williams, R. O. a kol., (1992) Proč. Nati. Acad. Sci., 89, 9784.
-47 C7. 300293 B6
3. Williams, R. O. a kol., (1995) Immunology, 84, 433.
4. Badger, Μ. B. a kok, (1996) The Journal of Pharmacology and F.xpcrimcntal Therapeuties, 279.1453-1461.
Ačkoli se fannakologické vlastnosti sloučenin vzorce la mění se změnou struktury. lze očekávat, ž.e sloučenina vzorce la poskytne více než 30% inhibiei p38ct a/nebo p38p při koncentraci 10 μΜ. Při účinných dávkách testovaných sloučenin podle předkládaného vynálezu nebyla pozorována žádná fyziologicky nepřijalclná toxicita.
o Například;
(i) 6 [N (3 dimethylaminopiOpyl)-N-nietliylamino]-3 [2 methyl-5-(2-morfolinopyrid-4ylkarbonylamino)feiiyll-3.4-diliydiOchinazoliiM-on má hodnotu ICst> asi 0.2 μΙ proti p38a a KA» asi 2 μΜ při testu úplné lidské krve;
(ii) 6-[N-(3-dimethylaminopropyJ)-N-methylamino]-3- [5 (2 morfol i nopyrid-4-yl karbony Iainino)fenyl]-3,4-dihydrochiiiazolin-4-on má hodnotu ÍC-,, asi 0.05 μΙ (iii) 8-[N-(3-diinethylaminopropyl)-N-inethylamino] 3 [2 -methyl—5—(2—morfol inopyrid—4— (i ylkarbonylamíno)fényT]-3,4- dihydrochinazotin-4-on má hodnotu ICA» asi 0.1 μΜ proti p38a a IC50 asi 7 μΜ při testu úplné lidské krve.
Podle dalšího aspektu předkládaný vynález poskytuje farmaceutickou kompozici, která obsahuje amidový derivát vzorce la nebo Ib nebo jeho farmaceuticky přijatelný nebo in vivo štčpitelný ester, který je definovaný výše. nebo amidový derivát vybraný ze skupiny, kterou tvoří 3-(5-benzamido 2 methyl fenyI)—2—methy 1-3,4 dihydrochinazolin-4-on, 3-[5-(4-melhylbenzamido)—2—methyltcíiylj—2 methy 1-3,4-dihydroehinazolin 4 on a 3-[5-<4-methoxybeiizainido)
2-methylfeiiyl]-2-methyl-3,4-dihydrochiiiazolin^f-on, společně s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
ti
Kompozice podle předkládaného vynálezu mohou být ve formě vhodné pro orální podávání (například jako tablety, pastilky, tvrdé a měkké tobolky, vodné nebo olejové suspenze, emulze, dispergovatelné prášky nebo granule, sirupy nebo elixíry), pro místní podávání (například jako krémy, masti, gely nebo vodné nebo olejové roztoky nebo suspenze), pro inhalační podávání (například jako jemné prášky nebo kapalné aerosoly), pro podáváni pomocí insuflace (například jako jemné prášky) nebo pro parenterální podávaní (například jako sterilní vodné nebo olejové roztoky pro nitro/ilní. subkutánní. mezisvalové nebo nilrosvalové podávání nebo jako čípky pro rektální podávání).
a Kompozice podle předkládaného vynálezu se mohou získat pomocí běžných postupů za použití obvyklých farmaceutických přísad, které jsou odborníkům v této oblasti známé. Kompozice určené pro orální použití mohou tedy obsahovat například jedno nebo více barviv. sladidel, příchutí a/nebo kondenzačních činidel.
Množství aktivní složky, které se kombinuje sjednou nebo více přísadami za získání jednotkové dávkovači formy se bude nutně měnit v závislosti na léčeném pacientovi a konkrétním způsobu podávání. Například, prostředek určený pro orální podávání člověku bude obecně obsahovat například 0,5 mg až 0,5 g aktivního činidla společně s vhodným množstvím přísad, které se může měnit mezi 5 až 98 % hmotnostními vzhledem k celkové hmotnosti kompozice.
o
Velikost dávky sloučeniny vzorce I pro terapeutické nebo profylaktické účely se bude samozřejmě měnit podle povahy a závažnosti onemocnění, věku a pohlaví živočicha nebo pacienta a způsobu podávání podle principů, které jsou v oblasti medicíny známé.
-48C7. 300293 1)6
Při použití sloučeniny vzorce la pro terapeutické nebo profylaktické účely se bude sloučenina obecné podávat tak. aby se denní dávka pohybovala například v rozmezí 0.5 až 75 mg na kg tělesné hmotnosti, pokud je to nutné, v rozdělených dávkách. Když se použije parenterální způsob podávání, bude obecně dávka nižší. Při nitrožilním podávání se bude dávka například pohybovat mezi 0,5 až 30 mg na kg tělesné hmotnosti. Podobné se při inhalačním podávání použije dávka v rozmezí například 0.5 až 25 mg na kg tělesné hmotnosti. Výhodné je však orální podávání, zejména vc formě tablet. Typicky bude jednotková dávkovači forma obsahovat asi 1 až. 500 mg sloučeniny podle předkládaného vynálezu.
Podle dalšího aspektu předkládaný vynález poskytuje amidový derivát vzorce la nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl nebo in vivo štěpitelný ester, jak je definováno výše, pro použití při způsobech léčby člověka nebo živočicha.
Podle dalšího aspektu předkládaný vynález poskytuje použití amidového derivátu obecného vzorce la nebo lb nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo štěpitelnélio esteru, jak je definováno výše, nebo amidový derivát vybraný ze skupiny, kterou tvoří 3-(5-bcnzamido 2 methy Ifeny 1 )-2—methyl 3,4-dihydrochma/.olin-4-on, 3-[5-(4 methy lbenzamido )-2-methyltényl]-2-methyl-3,4-dihydrocliinazolin-4-on a 3-[5-(4-mcthoxybenzamido) -2-methylfenyl|2—methyl 3.4--diliydrocliinazoliiwT-on. při výrobě léčiva pro použití při léčení onemocnění nebo stavů zprostředkovaných cytokiny.
V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje způsob léčení onemocnění nebo stavů zprostředkovaných cytokiny. který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny vzorce la nebo lb nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo štěpitelnélio esteru, jak je definováno výše nebo amidového derivátu vybraného zc skupiny, kterou tvoři 3-(5-beirzamido-2-methylfcnyl) 2 methyl-3.4-dihydrochinazolin 4 on. 3-[5-(4-niethylbciizamido)-2 methy Iťeny tj—2— metliyl-3,4-dihydrochinazolin^l-on a 3-[5-{4-mctlioxybenzainido)-2-methylfeiiylj-2-rnctliyl3,4-dihydrocliinazolin-4-on, teplokrevnému živočichovi.
V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje použití sloučeniny vzorce la nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo štěpitelnélio esteru, jak je definováno výše. nebo amidového derivátu vybraného ze skupiny, kterou tvoří 3—(5 benzamido-2-inethyIfenvl)—2—methyl-3.4 dihydrochinazolin-4-oii, 3-|5- (4 methylbenzaniido)-2-mctliylfenyl] 2-methyl-3,4-dihydrochina/olin-4-on a 3 -[5-(4-metlioxybcnz.anndoj--2-methylfenyl]-2-melhy 1-3.4 dihydrochinazolin—4-on. při výrobě léčiva pro použití při léčení onemocnění nebo stavů zprostředkovaných TNf, 1L 1.11,-6 nebo ll.—8.
V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje způsob léčení onemocnění nebo stavů zprostředkovaných TNF. IL-1. 11-6 nebo 11,-8. který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny vzorce la nebo lb nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo štěpitelnélio esteru, jak je definováno výše, nebo amidového derivátu vybraného zc skupiny, kterou tvoří
3—(5—benz,am ido—2—methy Ifenyl)—2—methyl—3.4—dihydrochinazolin—I—on. 3-(5--(4 methylbenzamido) 2—methyl feny 11—2—methy 1-3,4 dihydrochinazolin-4-on a 3 [5 (4-methoxybenzamido)2-methy Ifenvl] 2-methyl—3.4—dihydrochinazolin—4 on, teplokrevnému živočichovi.
V dalším aspektu předkládaný vynález, poskytuje použití amidového derivátu vzorce la nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo štěpitelnélio esteru, jak je definováno výše nebo amidového derivátu vybraného ze skupiny, kterou tvoří 3 (5 benzamido-2-mcthylfcnyí)-2methyl-3,4-dihydrochinazolin—4-on, 3-(5-(4 methylbeiizamido)-2-mclhylfenyl]-2-methy 1-3,4 -dihydrochinazolin-4-on a 3 [5-(4-methoxybenzamido)-2-methylťeiiy]]-2-methyl 3.4 dihydroehinazolin-4-on, při výrobě léčiva pro použití při léčení onemocnění nebo chorobných stavů zprostředkovaných I NF.
V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje způsob léčení onemocněn i nebo stavů zprostředkovaných INF. který zahrnuje podávání účinného množství amidového derivátu vzorce
-49 CZ 300293 Bó la nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo štčpitelného esteru, jak je definováno výše, nebo amidového derivátu vybraného ze skupiny, kterou tvoří 3-(5-benzamido-2methyl fenyl)--2-methyl-3,4-dihydrochínazolin-4- on, 3-[5-{4 methyIbenzamido)-2-methylfeiiylJ-2-methyl-3,4-dihydrochinazolin-4-on a 3-f5-(4-methoxy benzamido)-2-nicthy Ifeny I] 2methy l-3,4-dihydrochinazolin-4-on, teplokrevnému živočichovi.
V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje použití amidového derivátu vzorce la nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo štčpitelného esteru nebo amidového derivátu vybraného ze skupiny, kterou tvoří 3 (5 benzamido-2-metliylfenyl)-2-methy 1-3,4-dihydrochinazolin—4—on. 3-|5-(4-methylbenzamido)-2-melhylfenyl]-2-metliyl-3.4-dihydrochinazolin-4-oii a
3- [5 (4 methoxybenzamido)-2-iiiethylfenyl]-2-mctliyl-3,4-dihydroehinazolin 4 on. jak je definováno výše, při výrobě léčiva pro použití při inhibici I NI’. IL-1.11,-6 nebo 11,-8.
V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje způsob inhibiee TNF. IL 1, IL 6 nebo IL-8, který zahrnuje podávání účinného množství amidového derivátu vzorce la nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo štčpitelného esteru, jak je definováno výše. nebo amidového derivátu vybraného ze skupiny, kterou tvoří 3-(5-benzamido-2-melhy]feny I) 2 methyl-3,4dihydrochinazolinM·- on, 3-[5- (4-methy lbenzamido)-2-methylfenyl |-2-methyl-3.4- dihvdroehinazolin-4-on a 3 [5 (4 methoxybenzainido)-2-niethylfenyl] 2 methyl-3.4-dihydrochinazolin-4-on teplokrevnému živočichovi.
V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje použití amidového derivátu vzorce la nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo štčpitelného esteru, jak je definováno výše nebo amidového derivátu vybraného ze skupiny, kterou tvoří 3-(5 benzamido-2-methylfenyl)-2methyl-3,4-dihydroch inazolin-4 on, 3—[5—(4—metliylbenzamido )-2-inelhylfenylj-2-methy 1-3,4- dihydroch inazolin 4-on a 3-[5-(4-melboxybenzainÍdo)-2-methyl lenyl ]-2-met hy I-3,4 diliydrochinazolin—4—on, při výrobě léčiva pro použití při inhibici LNE.
V dalším aspektu předkládaný vynález, poskytuje způsob inhibiee TNF. který zahrnuje podávání účinného množství amidového derivátu vzorce la nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo štčpitelného esteru, jak je definováno výše nebo amidového derivátu vybraného ze skupiny, kterou tvoří 3-{5-benzamido-2-methylfeny lj-2-melhyl 3,4 dihydiOchinazolin-4-on, 3—[ 5—(4—incthyTbenzainido)—2—methy Tleny 11 2 methyl-3.4-dihydrochinazolin -4 on a 3-)5-(4methoxy'benzamido)-2-methylfe!iylj-2-melhyl-3,4-dihydroehiiia/.olin-4-on teplokrevnému živočichovi.
V dalším aspektu předkládaný vynález posky tuje použití amidového derivátu vzorce la nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo štčpitelného esteru, jak je definováno výše nebo amidového derivátu vybraného ze skupiny, kterou tvoří 3-(5-benzamido-2-methylfenyl)-2methy 1-3,4-dihydroch inazolin-4-on, 3-f 5-(4-metliylbenzamido)-2-metliy Ifeny l| 2- metbyl-3.4 -dihydroch inazolin—4—on a 3 f5-(4-nietlioxybeiizainido) 2 - methyl fenyI J—2—tnctliyl—3,4-dihydroehinazolin-4-on při výrobě léčiva pro použití při léčení onemocnění nebo chorobných stavů zprostředkovaných p38 kinázou.
V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje způsob léčení onemocnění nebo stavů zprostředkovaných p38 kinázou, který zahrnuje podávání účinného množství amidového derivátu vzorce la nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo štčpitelného esteru, jak je definováno výše nebo amidového derivátu vybraného ze skupiny, kterou tvoří 3 (5-benzamido2inelhy Ifeny l)-2-methyl-3.4-diliydrochinazolin-4-on, 3 [5 -(4-methv lbenzamido) 2 methyl fenyl|—2—methyl 3,4-diliydroehinazolin 4 on a 3-|5-(4-mcthoxybenz.amido)-2-melliy Ifenyl |-2methy 1-34-dihydrochinazolin—4-on, teplokrevnému živočichovi.
V dalším aspektu předkládaný vy nález poskytuje použití amidového derivátu vzorce la nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo štčpitelného esteru nebo amidového derivátu vybraného ze skupiny, kterou tvoří 3-(5-benzamido-2-methy ifeny l )-2-metliy 1-3,4 dihydroeliina- 50 C7. 30(1293 B6 zolin-4-on. 3-|5-f4-methy]beii7amidoj-2-mctliylfenyl|-2-methyl-3,4-dihydrochinazolÍn-4-on a 3-[5-(4 -methoxybenzamido)-2-methylfeny!]-2-methyl-3.4-dihydrochinazo]iii-4-oii při výrobě léčiva pro použili při produkci inhibičního efektu vůči p38 kináze.
V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje způsob produkce inhibičního efektu vůči p38 kináze. který' zahrnuje podávání účinného množství amidového derivátu vzorce la nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo iu vivo štépitelného esteru, jak je definováno výše nebo amidového derivátu vybraného ze skupiny, kterou tvoří 3-(5-beiizainido--2-niethylfenyl)-2methyl- 3.4-dihydrochinazolin-4-on. 3-[5-(4-metliylbenzaiiiÍdo) 2 methy lfenyl]-2-methy 1-3,Hi 4-dihydrochinazolirM-on a 3-[5-(4-methoxybenzaniido)-2-mcthy!feiiyl|-2-methy 1-3.4-dihydrochinazolitM-on, teplokrevnému živočichovi.
V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje použití amidového derivátu vzorce la nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo iu vivo štépitelného esteru, jak je definováno výše nebo amidového derivátu vybraného ze skupiny, kterou tvoří 3-(5-ben/amido-2-methylfenyl)-2methyI—3.4—clihydrochiiiaz.olin—4—on. 3-15-(4-methylbenzamido)-2-methy IfenyIj 2 methyl-3,4-dihydroehinazo!in-4-on a 3 [5 (4 methoxybenzamido)-2-mcthyllenyl]-2-methyl-3.4-dihydroeliinazolin 4 on při výrobě léčiva pro použití při léčbě revmatoidní artritidy, astmatu, dráždivého onemocnění střev, ninohočetné sklerózy, AIDS. septickčho šoku, isehemiekého
2d onemocnění srdce nebo psoriázy.
V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje způsob léčení revmatoidní artritidy, astmatu, dráždivého onemocnění střev, ninohočetné sklerózy. AIDS, septickčho šoku. isehemiekého onemocnění srdce nebo psoriázy, který zahrnuje podávání účinného množství amidového deri25 vátu vzorce la nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo štčpilelného esteru, jak je definováno výše nebo amidového derivátu vyhraného ze skupiny, kterou tvoří 3-(5-benzamido2-meth>Ifenyl)-2-methyl-3.4-d í hydroeh i nazo lin 4 on, 3 [5 (4 melhylbenzamido)--2-inethylfenyI ]—2—methyl—3.4—dihydrochinazolin—4—on a 3-|5-(4-methoxybenzainido)-2-inethyllěnyl]2-inethyl-3,4-dihydrocliinazolin-4-on teplokrevnému živočichovi.
5(1
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se mohou použít v kombinaci s jinými léčivy a terapiemi používanými při léčbě chorobných stavů, u kterých muže byl výhodná inliibice cytokinů. zejména INF a IL- !. Sloučeniny vzorce la se mohou například použít v kombinaci s léčivy a terapiemi používanými při léčbě revmatoidní artritidy, astmatu, dráždivého onemoc55 není střev, ninohočetné sklerózy, AIDS, septickčho šoku. isehemiekého onemocněni srdce, psoriázy a dalších chorobných slavů uvedených výše v popise.
Sloučeniny vzorce la jsou /.důvodu své schopnosti inhibovat cytokiny cenné při léčení určitých zánětlivých a nezánětlivých onemocněni, která se v současné době leči pomoci nesteroidnich au protizánéllivých léčiv inhibujícíeh eyklooxygenázu (NSAID). jako je indomethaciii. kelorolac, acetylsalicylová kyselina, ibuprofen. sulindac, tolmetin a piroxieam. Společné podávání sloučeniny vzorce l s NSAID může vést ke snížení množství NSAID potřebného k dosažení terapeutického účinku. Sníží se tedy pravděpodobnost nežádoucích vedlejších účinků NSAID, jako jsou gastroinlestinální vedlejší účinky. Podle dalšího aspektu tedy předkládaný vynález poskytuje farmaceutickou kompozici, která obsahuje amidový derivát vzorce la nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl nebo in vivo štčpitelný ester, společné s nebo ve směsi s nesteroidním prozánětlivým činidlem inhibujíeím eyklooxygenázu a farmaceuticky přijatelným nosičem.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se mohou použít společně s prolizánčtlivými činidly.
5d jako jsou inhibitory enzymu 5 lipoxygenázy.
Sloučeniny vzorce la se mohou použít také při léčení stavů, jako je revmatoidní artritida v kombinaci s antiarlritiekými činidly, jako jc zlato, metotrexát. steroidy a penicilinamin a při onemocněních, jako je osteoartritída v kombinaci se steroidy.
- 51 CZ 300293 B6
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se mohou také podávat při degenerativních onemocněních, například při osteoartritidě, s chondroprotektivy, antidegenerativy a/nebo reparativními činidly, jako je Diacerhein, prostředky obsahující hyaluronovou kyselinu, jako je Hyalan. Rumalon. Arteparon a soli glukosaminu, jako je Antril.
Sloučeniny vzorce la se mohou použít při léčeni astmatu v kombinaci s ant i astmat ickým i činidly, jako jsou bronchodilátory a antagonisty leukotrienu.
Pokud se tyto kombinované produkty použijí jako pevná dávka, obsahují sloučeniny podle předkládaného vynálezu v dávkách popsaných výše a jiné farmaceuticky aktivní činidlo ve zlepšeném dávkovaném množství. Pokud je kombinovaný prostředek nevhodný, muže sc použít následné podávání.
Ačkoli jsou sloučeniny vzorce la podle předkládaného vynálezu primárně cenné jako léčebná činidla pro použití u teplokrevných živočichů (včetně člověka), mohou být také vhodné, pokud je potřeba inhibovat účinky cytokinů. Jsou tedy vhodné jako farmakologické standardy pro použití při vývoji nových biologických testů a pří zkoumání nových farmakologických činidel.
Vynález bude dále ilustrován pomocí následujících neomezujících příkladů, ve kterých, pokud není uvedeno jinak:
(i) se operace provádí při teplotě místnosti, tj. při teplotě v rozmezí 17 až 25 °C a v atmosféře inertního plynu, kterým je, pokud není uvedeno jinak, argon;
(ii) se odpařování provádí na rotační odparce ve vakuu a zpracování se provádí po odstranění pevných podílů pomocí filtrace;
(iii) kolonová ehromatografie (velmi rychlá varianta) a střednětiaká kapalinová ehromatografie (MPLC) se provádí na silikagelu Merck Kiesclgel (Art. 9385) nebo na silikagelu s reverzní fází Merck I.ichroprcp RP 18 (Art. 9303) získaném od E. Merck, Darmstadt, Německo nebo se vysokotlaká kapalinová ehromatografie (UPEC) provádí na silikagelu s reverzní fází Cl 8, například Dyiiamae C 18 60A preparativní koloně s reverzní fází;
(iv) výtěžky jsou uvedeny pouze pro ilustraci a nejedná se nutné o maximálně dosažitelné výtěžky;
(v) obecně mají cílové produkty vzorce la uspokojivé elementární analýzy a jejich struktury' byly potvrzeny pomocí spekter nukleární magnetické rezonance (NMR) a/nebo pomocí hmotových spektrálních postupů; za použili spektrometru Platform se získala hmotová spektra EAB (ostřelováni rychlými atomy) a. pokud to bylo vhodné, získaly se údaje o kladném nebo záporném iontu; hodnoty NMR chemických posunů se měřily ve stupnici delta (protonová magnetická rezonanční spektra se určila na spektrometru Varian Geminí 2000 pracujícím při síle pole 300 MHz nebo na spektrometru Bruker ΛΜ250 pracujícím při síle pole 250 MHz); používají se následující zkratky: s singlet; d, dublet; t. triplet; m, multiplet; š, široký;
(vi) meziprodukty nejsou obecně plně charakterizované a čistota se hodnotila pomocí tenkovrstvé ehromatografie, HPLC, infračervené spektroskopie (IČ) a/nebo NMR analýzy ;
(vii) teploty tání jsou nekorigované a určily se za použití automatického zařízení pro zjištění teploty tání Mettler SP62 nebo pomocí zařízení s olejovou lázní; teploty tání cílových produktů vzorec I se určily po krystalizaci z běžných organických rozpouštědel, jako je ethanol, methanol, aceton, ether nebo hexan, samotných nebo ve směsích: a (viii) používají sc následující zkratky
DME d i methy 1 formani id
DMSO dimethylsulfoxid.
- ST Q7. 3(10293 Bó
Příklady provedení vynálezu
Příklad I
3-(5-benzamido-2-chlorfenyl)-7-metlioxy-3,4-dihydrochinazolin^l-on
K míchající se směsi 0,15 g N-(5-benzamido-2-chlorfenyl)-2-amino-4-niethoxybenzamidii. 10 ml ethanolu a 0.022 ml ledové octové kyseliny se přidá 0.189 ml triethylortho(brunátu a výsledná směs se zahřívá 16 hodin na teplotu 70 °C. Směs sc odpaří. Zbytek sc extrahuje mezi io methylenchlorid a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická táze se vysuší bezvodým síranem horečnatým a odpaří a zbytek se převrství směsí ethylaeetátu a diethyletheru.
Takto získaný materiál se dále chromatograficky čistí na iontově výměnné koloně (kolona ísolu SCX od firmy International Sorbent Technology Limited. Hengoed, Mid Glamorgan. UK) za eluce nejdřív methanolem a pak směsí 99:1 methanolu a nasyceného vodného roztoku hydroxidu i? amonného. Získá se 0,054 g sloučeniny uvedené v názvu, NMR spektrum: (DMSOd6) 3,92 (s, 3H), 7.12 - 7,22 (m. 2H). 7,48 7,6 (m, 3H). 7,68 (d, 111),7.88 8.0 (m. 3H). 8.04 8.12 (m. 211), 8,28 (tn. til), 10,06 (s, 1H); hmotnostní spektrum: M + H 406 a 408.
N (5-benzamido-2 chlorfenyl) 2-amino-4 methoxybenzamid použitý jako výchozí látka sc 2<i připraví následovně:
K míchající sc směsi 6,42 g 2,4 diaminochlorbcnzenu, 12.5 ml triethylaminu a 100 ml methylenchloridu ochlazené na 0 °C se přidá 5,2 ml bcnzoylchloridu. Směs se vytemperuje na teplotu místnosti a míchá se 16 hodin. Směs se odpaří a zbytek se převrství nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Výsledná pevná látka sc oddělí, promyje vodou a isohexanem a vysuší ve vakuu při teplotě 55 °C. Získá se 10,38 g N-(3-amino-4-chlorfenyl)benzamidu ve formě pevné látky: NMR spektrum: (DMSOd<,) 5.32 (s. 2H). 6.9 (m, IH), 7.1 (d, IH), 7.37 (d. lil). 7,52 (m, 311), 7.9 (d, 211), 10,05 (s. lil).
vo K míchající se směsi 1,6 g 4-methoxy-2-nitrobenzoové kyseliny několik kapek dimethylformamidu a 30 ml metbvlencbloridu ochlazené na 0 °C se po kapkách přidá 0.781 ml oxaíylchloridu. Směs se vytemperuje na teplotu místnosti a míchá se 4 hodiny. Směs se odpaří. Zbytek sc rozpustí v 10 ml methylenchloridu a po kapkách se přidá k míchané směsi 2.0 g N-(3-amino-4ehlorfěnyl)benzamidu, 2,49 ml triethylaminu a 30 ml methylenchloridu. Výsledná směs se míchá
16 hodin při teplotě místnosti. Sraženina se oddělí, promyje vodným roztokem chlorovodíkové kyseliny a methanolem a vysuší ve vakuu při teplotě 40 °C. Takto se získá 2,49 g N-(5-benzamido-2 chlorfenyl) 4 methoxy 2 nitrobenzamidu; NMR spektrum: (DMSOd<,) 3.9 (s. 311).
7,3 9 (d. lil). 7,47 — 7.62 (ni, 511). 7.72 (d, IH). 7.78 (d, IH), 7.97 (d, 2H), 8,14 (s. IH). 10,28 (s, 111), 10.46 (s. 111); hmotnostní spektrum: M+H 426 a 428.
•lil
K míchající se suspenzi 2.13 g takto získané látky ve směsi 100 ml ethanolu. 20 ml vody a 4 ml octové kyseliny se přidá 2.79 g práškového železa a směs se 6 hodin míchá a zahřívá k varu. Směs se ochladí na teplotu místnosti, přidá se 50 ni! vody a výsledná směs se upraví na bazickou přidáním uhličitanu sodného. Směs se filtruje a filtrát se odpaří. Zbytek se převrství vodou, výsledná pevná látka se oddělí a vysuší ve vakuu při teplotě 40 °C. Takto se získá 0,911 g požadované výchozí látky; NMR spektrum: (DMSOd6) 3,72 (s, 311), 6,09 (d. Hl). 6.27 (s, IH), 6,62 (s, 211). 7.45 - 7,61 (m, 4H), 7,66- 7.72 (m. 2H), 7,95 (d. 2H), 8.07 (s. IH), 9,52 (s. IH). 10.37 (s, IH); hmotnostní spektrum: M+lI 396 a 398.
5(1
Příklad 2 (5 bcmzamido-2-chlorfeny])-7-methoxy-2-melhyl-3,4 -dihydrochinazolin-4-on
- 53 CZ 3WU293 B6
Za použití analogického postupu k postupu popsanému v příkladu I se nechá reagovat triethylorthoacctát s N-(5-bcnzaniido-2-chlorfcnyl)-2 amino-4-mcthoxybenzamidem. lakto získaná látka se chromatograficky čistí na iontově výměnné koloně ísolut SCX za eluce nejdřív inethanolem a pak směsí 99:1 methanolu a nasyceného vodného roztoku hydroxidu amonného. Získá se sloučenina uvedená v názvu ve 27% výtěžku; NMR spektrum: (DMSOd(>) 2,15 (s. 311), 3,91 (s, 3H), 7,09-7,14 (m. 2H). 7.46 - 7,6 (m. 3H). 7.71 (d, IH). 7.87 9,06 (m, 5H), 10.57 (s, IH);
Hmotnostní spektrum: M+H 420 a 422.
io Příklad 3
Za použití analogického postupu jako je postup popsaný v příkladu I nebo 2 se nechá reagovat pfíslušnv 2 aminobenzamid s triethylorthoformiátem nebo trielhylorthoacetátem za získání sloučenin popsaných v tabulce I.
Tabulka 1
Číslo Požil.
1 6-[M-(3-dimethylaminopropyl)N-methylamino] 5-methyl vodík a
2 6-[M-(3-dimethylaminopropyl)- -N-methylamino] 6-methyl methyl b '
3 6-[N-(3-dimethylaminopropyl)-N-methylamino] vodík vodík c
4 6-[N-(3-dimethylaminopropyl)N-methy lamino] vodík methyl d
5 6-(4-methylpiperazin-1-yl) 6-methyl vod í k c
6 6-(4-methylpiperazin-l-yl) 6-methyl methyl f
7 6-(4-methylpiperazin-l-yl) vodík vodík a
3 6 -(4-methylpiperazin-l-yl) vodík methyl h
9 8-[N- (3-dimethylaminopropyl) -N-methy] amino] 6-methyl vodík i
10 6- [N- (3-methyl.aminopropy.1) -N- methyl amino] 6-methyl vodík j
Poznámky:
?(i a) produkt poskytl následující data: NMR spektrum: (DMSOd,,) 1.73 - 1.83 (m. 211). 1.88 (s, 311), 2.23 (s, 6H), 2,26 - 2,34 (rn, 211), 3,07 (s, 3H). 3,44 - 3,55 (m. 6H). 3,67 - 3,71 (m, 4H), 7.0 (d. IH), 7.09 (s, IH). 7.19 (d, 111),7.31 (d, IH), 7.43 (s, IH), 7,54 (s. 1II), 7.66 (d. IH). 7,75 (d. 2H), 8,23 (d, I H), 8,69 (s. 1H): hmotnostní spektrum: Μ 111 556.
N [2 ιη4ΐι\Ί··5-(2-ιηοιΤοΙίηορνΐΊά-4-ν^3Γ6οη5]ηηιίηο)Ι'οιινΙ] - 2 amino 5 [N-(3-diniethylaminopropyl)-N-inelhylainino]benzamid, použitý jako výchozí látka, sc připraví následovně:
-54CZ 3(10293 R6
K míchající sc směsi 15.8 g 4-methyl-3-nilroanilinu. 20 g 2-chlorpyridin—4-karbotiylchloridu a 1 litru methylenehloridu se přidá 31,8 ml triethyiaminu a výsledná směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Sraženina se oddělí, promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a methy Icnchloridem a vysuší se ve vakuu při teplotě 40 °C. Takto se získá
10,2 g 2-chlor-N-(4-metíiyl-3-nitrofeny])pyridin-4-karboxamidLi. Organický filtrát se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší bezvodým síranem horečnatým a odpaří. Zbytek se převrství methylenchloridcm a výsledná pevná látka se oddělí a vysuší ve vakuu při teplotě 40 °C. Takto se získá a druhý podíl (8,13 g) 2 ehlor-N (4 methyl—3— nitrofenyl)pvridin-4- karboxamídu; NMR spektrum; (DMSOd,,) 2,48 (s, 3H), 7,5! (d, 114), 7.86 ni (m. I Uf 7,96 (m, 211). 8,49 (m, lil). 8,64 (m, lil), 10,85 (s, II I): hmotnostní spektrum: M+H 292 a 294.
Směs takto získaného pyridin 4 karboxamídu a 250 ml morfolinu se 18 hodin míchá a zahřívá na teplotu 100 °C. Směs se nalije do 250 ml vody a míchá 10 minut. Pak sc přidá 30 ml methylenchloridu a výsledná směs se míchá 30 minut. Výsledná pevná látka se oddělí, promyje methy lenchloridem a vysuší 18 hodin ve vakuové sušárně při teplotě 40 °C. Takto se získá 17,34 g N—(4—methyl—3—nitrolenyl)—2—morfol inopyridin^4—karboxamid; NMR spektrum:
(DMSOd,,) 2.48 (s, 3H). 3,52 (m. 4H), 3,71 (m. 411). 7,1 (d, 1Π), 7.25 (s. IH). 7.49 (d. III). 7,97 (ιη. II I), 8,29 (m. 1H). 8.49 (m, IH), 10.62 (s. 1II): hmotnostní spektrum: M+H 343.
Směs 8.5 g takto získané látky, 0,85 g katalyzátoru 5% palladium na uhlí a 600 ml methanolu se 18 hodin míchá v atmosféře vodíku. Pak. se přidá 400 ml methylenehloridu a reakční směs se filtruje přes křemelinu. Filtrát se odpaří za získání 6,41 g N-(3-amino-4-inethylfenyl)-2niorfoliiiopyridin 4 karboxamídu; NMR spektrum: (DMSOd,,) 2.01 (s, 311), 3.52 (m. 4H), 3,73 (ni. 411). 4.83 (s. 211), 6.78 (d, 111), 6,84 (d. IH), 7.04 - 7.08 (ni. 2H). 7.2 (s. IH), 8,24 (d. 1H). 9,95 (s. IH); hmotnostní spektrum: M+H' 313.
K míchající se směsi 0,726 g 5-chlor-2-nilrobenzoové kyseliny, několika kapek d imethy lformamidu a 25 rnl methylenchloridu ochlazené na teplotu 0 °C se po kapkách přidá 0.55 g šo oxalyIchloridu. Směs se vytemperuje na teplotu místnosti a míchá se 5 hodin. Směs se odpaří.
Zbytek se rozpustí v 10 ml methylenchloridu a po kapkách se přidá k míchající se směsi 0,933 g
N-(3-ainiiio-+l-niethylfcnyl)-2-!nor(oliiiopyridin 4 karboxamídu. I.12inl triethyiaminu a ml methylenehloridu. Směs se míchá při teplot místnosti 16 hodin. Výsledná sraženina se oddělí, promyje vodou, methylenchloridein a diethvlether a vysuší ve vakuu při teplotě 40 °C.
Takto se získá 1.12 g N-[2-metliyl-5-(2-morfoliiiopyrid-4-ylkarboiiylaniiiio)fenyl] 5 -ehlor 2nitrobenzamidu; NMR spektrum: DMSOd,, 2.23 (s. 3II), 3.5 - 3,54 (m, 4I-I), 3,69 - 3,73 (tn. 4H), 7.12 (d. III), 7,2-7,25(111, 2H). 7,58 (d, lil), 7.81 (d. IH), 7,87 - 7.9 (m. 2H). 8.15 (d, 111).8,26 (d, IH): hmotnostní spektrum: M+l 1 496 a 498.
4(i A směs 0.2 g takto získané látky a 1.5 ml N—(3—diinethylaniinopropy I)—N—methylaminii se 16 hodin míchá a zahřívá na teplotu 100 °C. Směs se ochladí a nalije do vody. Výsledná sraženina se oddělí, promyje vodou a diethyletherem a vysuší ve vakuu při teplotě 40 °C’. Takto se získá 0,233 g N [2 methyl 5 (2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylaniino)fenyl-5-[N-(3-dimethylaminopropyl)-N-metliylamino|-2-nitrobeiizamidu; NMR spektrum: (DMSOd,,) 1,62
1,74 (m, 2H), 2,12 (s, 6H), 2,18 2,26 (m, 511), 3,09 (s, 3H), 3,50 - 3,54 (m, 6H), 3.69-3,71 (111,411). 6,75 (s, IH), 6,84 (s, IH), 7,12 (d. 1H), 7.2 (d, til). 7,26 (s, IH). 7,68 (d, IH), 7.9 (s, IH). 8.04 (d, IH), 8,26 (d, lil). 9,82 (s, IH), 10,04 (s, IH); hmotnostní spektrum: M+H' 576.
Směs takto získané látky, 0.02 g 10% palladia na ulili a 15 ml methanolu se míchá v atmosféře šo vodíku. Po přerušení spotřeby vodíku se katalyzátor odstraní filtrací přes křemelinu a filtrát se odpaří. Takto se získá 0.15 g požadované výchozí látky; hmotnostní spektrum: M+H 546.
a) Produkt poskytl následující data: NMR spektrum: (DMSOd,,) 1,58- 1,7 (m. 211), 1.97 (s, 3H), 2.06 (s, 3H). 2,12 (s,*6I I). 2,23 (t, 2H), 2,96 (s, 3H), 3,39 3.48 (ιη. 2H). 3.48 - 3,52 (m,4H),3.68-3.7l (ιη, 4H), 7.08 (d, IH), 7,15 (s, lil), 7,22 (s. III). 7,32 (m. IH), 7,42 (d, IH),
7,51 (d. lil). 7.67 (s. IH). 7,74 (d, IH). 8,26(d, lil), 10,42 (s. IH): hmotnostní spektrum; M+H' 570.
b) Produkt poskytl následující data: NMR. spektrum: (DMSOd,,) 1,66 (m, 2H). 2,12 (s, 6H),
2,22 (m. 2H), 2,99 (s, 3H), 3,51 (rn, 6H). 3,71 (t, 4H), 7,1 (d, IH). 7.24 (m, 3H), 7,35 (m. 1H),
7.55 (rn, 211), 7,85 (m, 2H), 8,05 (s, III). 8,27 (d, IH), 10,51 (široký s, lil); hmotnostní spektrum: M+H 542.
N-[3-(2-morfol inopyrid 4 ylkarbonylamino)fenylJ-2-amino-5-[N (3 dimethylaminopropyl)ifi N-methvIaminojbeiizaniid, použily jako výchozí látka, se připraví následovně;
k míchající se směsi 3 g 3 nitroaniliiiu, 4,6 g 2-chlorpyridin 4 karbonylehloridu a 50 ml methylenchloridu sc přidá 6,7 ml triethylaminu a výsledná směs se míchá 40 hodin při teplotě místnosti. Směs se odpaří a zbytek se převrství vodou. Takto získaná pevná látka se oddělí, lí promyje nasyceným roztokem hydrogeniihličitanii sodného a vysuší ve vakuu při teplotě 55 °C.
Takto se získá 6,03 g 2-chlor-N-(3-nitrofenyljpyridin-4-karboxamidu; NMR spektrum:
(DMSOd,,) 7,68 (t, 111). 7,88 (L IH), 7,99 (m, 2H).'8,16 (d. 1H). 8,63 (d, 111), 8,73 (t, 1 H). 10,95 (široký s, IH); hmotnostní spektrum: M + H 278.
2i) Smčs takto získaného pyridin-4 -karboxamid a 100 ml rnorfolinu se 3.5 hodiny míchá a zahřívá na teplotu 130 “C a 2 hodiny na teplotu 150 °C. Směs se nalije do 250 ml vody a míchá sc 10 minut. Výsledná pevná látka se oddělí, promyje vodou a isohexanem a vysuší ve vakuu při teplotě 55 °C. Takto sc získá 6,8 g N—(3—nitrofenyl)—2—niorfolinopyridin 4 karboxamidu: NMR spektrum: (DMSOd,,) 3,52 (t, 4H), 3.71 (t, 411)/7.12 (d, 111). 7,25 (s, lil), 7,66 (t, lil), 7,97
2? (d. IH), 8.15 (d, IH). 8,29 (d, IH), 8,73 (t, IH). 10,72 (široký s, IH); hmotnostní spektrum:
M+H' 329.
Směs takto získané látky, 0,68 g 10% palladia na uhlí, 13 g mravenčanu amonného a 150 ml methanolu se 2 hodiny míchá a zahřívá k varu. Reakční směs se filtruje přes křenielinu, filtrát se
5(i odpaří a zbytek se převrství vodou. Výsledná pevná látka sc oddělí, promyje vodou a isohexanem a vysuší ve vakuu při teplotě 55 'C. Takto se získá 5,38 g N-(3-aminofenvl)-2-morfolinopyridin-4-karboxamidu; NMR spektrum: (DMSOd,,) 3,51 (t, 4H). 3,71 (t, 411). 5.07 (široký s. 214). 6.33 (d, IH), 6.81 (d, lil), 6,95 (t, III). 7,05 (m, 2H). 7.2 (s. IH). 8.24 (d, I H), 9,96 (široký s. lil): hmotnostní spektrum: M+H 299.
K míchající se směsí 1,22 g 5-chlor-2-nitrobenzoové kyseliny, několika kapek dimethy Iforinamidu a 20 ml methylenchloridu se po kapkách přidá 0.66 ml oxalyIchloridu. Směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti. Směs se odpaří. Zbytek sc rozpustí v 10 ml methy lenchloridu a přidá se kmíchajíeí se směsi 1,5 g N (3 aminofenyl)-2-mortolinopyridin-4-karbo\aiTiidu,
4u 1.75 ml triethylaminu a 20 ml methylenchloridu. Směs sc míchá při teplotě místností 16 hodin. Směs se odpaří a zbytek se převrstvi vodou. Takto získaná pevná látka se oddělí, promyje 2M vodným roztokem hydroxidu sodného a diethy letherem. Takto získaná látka se chromatografieky čistí na iontově výměnné koloně SCX isolut za eluce nejdřív methanolem a pak směsí 99:1 methanolu a nasyceného vodného roztoku hydroxidu amonného. Takto se získá 1,96 g N-[3-(245 morfolinopyrid 4 ylkarbonylamino)fenylJ-5-chlor-2-nitrobenzainidu; NMR spektrum;
(DMSOd,,) 3.51 (t,*41 i), 3,71 (t, 4H), 7.Ί (d. IH), 7,23 (s. IH). 7.36 (m, 211), 7.51 (d, 111). 7,82 (d. 1 H), 7,93 (s, IH), 9,18 (m, 2Π), 8,26 (d. 111), 10,37 (Široký s, IH). 10.73 (široký s. IH); hmotnostní spektrum: M+H' 482.
'() Směs 0,384 g takto získané látky a 4 ml N-(3-dimethylaminopropyl) N methy lani inu se míchá a zahřívá 4 hodiny na teplotu 120 °C. Směs se ochladí a nalije do směsi ledu a vody. Výsledná sraženina se oddělí, proniyje isohexanem a vysuší ve vakuu při teplotě 55 °C. Takto se získá 0.376 gN [3 (2 morfolinopyrid-4-ylkarbonylainino)fenyl] 5 |N (3-diiiietliylaminopropyl)N-methy lamino|-2-nitrobenzaniidu; NMR spektrum: (DMSOd,,) 1,67 (m, 211), 2,11 (s, 611), 2.2 (t. 211), 3.07 (s, 311), .3,51 (ιη, 6H), 3.71 (t, 414), 6.77 (d, 111), 6,84 (in. IH), 7.1 (d. 111), 7,24
- 56 CZ 30(1293 B6 (s, IH), 7.31 (m. 2H). 7.48 (d, lil), 8,04 (d. lil), 8,17 (s, 1H). 8.26 (d, lil), 10,34 (široký s, IH), 10,42 (široký s, IH); hmotnostní spektrum: M-i-H' 562.
Směs takto získané látky, 0.036 g 10% palladia na uhlí. 04 g mravenčanu amonného a 4 ml methanolu se míchá a zahřívá 2 hodiny k varu. Reakční směs sc filtruje přes křemelinu. filtrát sc odpaří a zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu na C 18 reverzní fázi za eluce směsí vody a methanolu s klesající polaritou. Takto se získá 0,256 g požadované výchozí látky; NMR spektrum: (DMSOd,,) 1,59 (m, 211), 2,!4 (s, 6H), 2,26 (t, 211), 2,77 (s, 3H), 3,18 (t, 211), 3.52 (t. 411). 3.71 (t. 4H). 6.67 (d. IH). 6.82 (m, IH). 6,93 (d. 1H), 7,11 (ci, IH). 7,29 (m, 2H). 7.39 (d. 1H). 7.46 (d, IH). 8.17 (s. IH). 8.26 (d, 1 H). 10,05 (širokv s, IH). 10.31 (široký s. III); hmotnostní spektrum: M+H 532.
c) Produkt poskytl následující data: NMR spektrum: (DMSOd,,) 1,64 (m. 211). 2.11 (s. 9H). 2,21 (m, 2H). 2.96 (s. 3H), 3.43 (t, 2H). 3,51 (m, 411), 3,7 (m, 41 f). 7,09 (d, lil). 7,15 (m, 211), 7.23 (s. IH), 7.13 (m, 1 H), 7,48 (m. 2H). 7.73 (s, 1H). 7,83 (d. IH). 8,27 (ci. 1H), 10,49 (široký s. IH): hmotnostní spektrum: M+ll· 556.
d) Produkt poskytl následující data: hmotnostní spektrum: M+H 540.
N—[2—rnethy 1-5- (2 morfolinopyrÍd^f-ylkarbonylamino)fenyl]-2-amino-5-(4-niethylpipcrazinl-yl)benzamid. použitý jako výchozí látka, se připraví následovně:
analogickým postupem, jako je postup popsaný v pátém odstavci bodli a), který popisu je přípravu výchozích látek, se nechá reagovat N-[2-methyl-5-(2-morfolinopyrid—4-ylkarbonylainino)fenyl|—5—chlor—2—nitrobenzamid s 1 melhylpiperazinem za získání N-[2-methyl-5-(2-morfolinopyrid 4- ylkarbonylamino)fenyl-5-(4-methylpiperazin-l-yl>-2 -nitrobenzamidu; NMR spektrum: (DMSOd,,) 2,21 (s, 3H), 2,24 (s, 3Hf 2.41 - 2.47 (ni, 411). 2.63 - 2,69 (m. 211), 3,46 3,53 (m, 8H), 3.69 - 3,72 (m, 411), 7.0 (s, IH). 7.04 - 7,12 (m.2H), 7,19 (d. 1 H), 7.25 (s. III), 7.57 (d, IH). 7,88 (s, IH), 8,04 (d, IH). 8.26 (d, III). 9,83 (s. IH). 10,33 (s. IH); hmotnostní spektrum: M+H 560.
Analogickým postupem k postupu popsanému v pátém odstavci bodu a), který popisuje přípravu výchozích látek, se redukuje N-[2-methyl-5-(2-morfolinopyrid 4 ylkarbonylaniiiio)fenyl]-5(4—methylpiperazin—1—yl·)—2 nitrobenzamid za získání požadované výchozí látky; hmotnostní spektrum: M + ll 530.
e) Produkt poskytl následuj ící data: hmotnostní spektrum: M+l l 554.
ť) Produkt poskytl následující data: NMR spektrum: (DMSOd,,) 2,22 (s. 311), 2,4 (m, 4H). 3.3 (m. 411). 3.51 (t, 4Π), 3,71 (t, 4H), 7,1 (d. IH), 7,25 (m, 211), 7,47 (s, IH), 7,54 (t, IH). 7,6 (s,211), 7,87 (tn. 2H), 8,14 (s. IH). 8.28 (d, III). 10,52 (širokv s. lil); Hmotnostní spektrum: M+H 526.
N-[3-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonyla]nino)fenyl]-2-amino-5-{4-mcthy!piperazÍn-l-yl)benzamid, použitý jako výchozí látka, se připraví následovně tj. analogickým postupem jako jc postup popsaný v pátém odstavci bodu e), který' popisuje přípravu výchozích látek, reakcí N [3-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylatnino)fenyl]-5-chlor-2-nitrobeiiz.aiiiidu s 1 -methyIpipciazinem za získání N—13—(2 morfol inopyrid-4-yIkarbony lamino)teny I]—5—(4—nietliyIpiperazinI yl)—2-nitrobenzamidu v 89% výtěžku; NMR spektrum: (DMSOd,,) 2,2 (s, 3H), 2,41 (m. 4H), 3.5 (m, 8H), 3,71 (t, 4H), 7,07 (m, 311). 7,31 (m, IH), 7,48 (d. III), 8.03 (d, IH), 8,16 (s, IH), 8,26 (d, III), 10,35 (široký s, IH). 10,44 (široký s, 1H); hmotnostní spektrum: M+H 546.
Analogickým postupem, jako je postup, popsaný v šestém odstavci bodu c), který popisuje přípravu výchozích látek sc redukuje N-|3-(2-mor(olinopyrid-4 ylkarbonylaininojfeiiyl] 5--(4methylpiperazin-!-yl)-2-nitrobenzamid. Takto získaná látka se chromatograficky čistí na
- 57 CZ 300293 B6 iontově výměnné koloně isolut SCX za cluce nejdříve methanolem a pak směsí 99:1 methanolu a nasyceného vodného roztoku hydroxidu amonného. Takto se získá požadovaná výchozí látka v 50% výtěžku; NMR spektrum: (DMSOdJ 2,2 (s, 3H), 2.4 (ni, 4H), 3,0 (t, 4h), 3,52 (t. 4H), 3,71 (t, 4H), 6,68 (d, IH). 6,96 (d, IH), 7,1 (ni. 2Π), 7.25 (m, 211), 7.4 (m, 2H), 8.15 (s. IH). 8.26 (d. IH), 10.01 (široký s, IH), 10,31 (široký s, 1H): hmotnostní spektrum: M+H' 516.
g) Produkt poskytl následující data: NMR spektrum: (DMSOd(l) 2,12 (s. 3H), 2.21 (s, 3H), 2,5 (m, 411), 3,22 (m, 4H), 3,51 (m. 4H). 3.7 (m. 4H), 7.09 (d, IH), 7,18 (m. 2H), 7,37 (s, IH), 7,54 (m. 3H), 7,74 (s, IH), 7,83 (d, IH). 8,27 (d, 1Π), 10,5 (široký s, lil): hmotnostní spektrum:
ni M+H' 540.
h) Produkt poskytl následující data: Hmotnostní spektrum: M+H' 556.
N—[2—methy I—5—(2—tnorfol inopyrid—4—ylkarbonylam inojfeny I—2—amino—3—[N—(3—dimethyli? aminopropyl)-N-methylaminoJbenzaniid. použitý jako výchozí látka, se připraví následovně:
Analogickým postupem jako je postup popsaný ve čtvrtém odstavci bodu a), který popisuje přípravu výchozích látek, se nechá reagovat 3-chlor-2-nitrobenzoylehlorid (získaný reakcí 3 chlor 2 nitrobenzoové kyseliny a oxalylchloridu) s N-(3-amino-4-metliylí'enyl)-2-inorfb2d linopyridin—4-karboxamidein za získání N-| 2-methy 1-5-( 2-morťolinopy rid-4-ylkarbony 1amino)těnyl]-3-chlor-2-nitrobenzaniidu; NMR spektrum: (DMSOdJ 2.2 (s, 3H). 3,49- 3,53 (lil. 4H), 3,69-3.73 (m, 4H), 7,1 (d. IH). 7,18 - 7,24 (m. 2H). 7,58 (d, IH), 7,68 - 7.78 (ni. 2H), 7,58 (d. III), 7,68 - 7.78 (111, 2Π). 7,84-8.0 (m, 211), 8,25 (d, IH): hmotnostní spektrum: Μι II 496 a 498.
Analogickým postupem jako je postup popsaný v pátém odstavci bodu a), který popisuje přípravu výchozích látek, se nechá reagovat N-[2-nietliyl-5-(2-uiorťoIiiiopyrid-4-ylkarbonylaniino)fenyl]- 3 ehlor-2-nitrobenzamid s N-(3-dimethylaininopropyl)-N-methylaminein za získání N-[2-methyI—5—(2—inortolinopyrid—4—ylkarbonylaminojtcnylj—3—|’N—(I-dimethylaminopro5ii pyl)-N-methylam:no]-2-nitrobenzamidu; NMR spektrum: (DMSOdJ 1,44- 1,58 (m, 211), 2,06 (s, 6H), 2,15 (t. 2H), 2,21 (s. 3H). 2,69 (s, 3H), 3,02 (t, 2H), 3.48 3,53 (m, 4H), 3,69 - 3,73 (m,
4H). 7.1 (d. III). 7.19- 7.25 (m. 211). 7.44 - 7,62 (ni, 311). 7,74 - 7,64 (m, lil), 7,94 (d, III), 8,26 (d. IH). 10.13 (s. IH). 10.32 (s, IH); hmotnostní spektrum: M+H 576.
Analogickým postupem jako je postup popsaný v šestém odstavci bodu a), který sc zabývá přípravou výchozích látek, se katalyticky redukuje N—[2—methyl—5—(2—niorfol inopyrid^l—ylkarboiiylainiiio)fenyl]-3-[N-(3-dimethy laminopropyl)-N-methylainino|-2-nilrobenzamid za získání požadované výchozí látky; hmotnostní spektrum: M+ll 546.
4(i i) Produkt poskytl následující data: NMR spektrum: (DMSOdfl) 1,6 - 1,75 (ιη, 2H), 2,05 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2.47 - 2^52 (m, 2H), 2,99 (s. 311), 3,49 3.53 (m, 6H), 3,69 - 3,73 (m, 4H), 7,08 (d. III), 7,22 (s, 211), 7,34 - 7.24 (m, 21I), 7,6 (d, 1II), 7,75 - 7,8 (m, 2H). 7,97 (s. IH), 8,28 (d, IH), 10,42 (s, 1H); hmotnostní spektrum: M+H 542.
N [2 methyl-5-(2-morfblinopyrid^-ylkarbonylamino)feiiy! |—2—am ino—5—JN—(3—metliy Ianiinopropyl)-N-mcthylaiiiino]benzaniid, použitý jako výchozí látka, se připraví následovně:
analogickým postupem jako je postup popsaný v pátém odstavci bodu a), který se zabývá přípravou výchozích látek, se nechá reagovat N [2-melhyl 5 (2 morfolinopyrid 4 -ylkarbonyl5i> amino)fenyl-5-chlor-2-nitrobenzamid s N-(3-rnethyianiinopropyl)-N-iiielhyiaiiiinem za získání NJ—[2—methyl 5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylaniino)fenyl]-5-|N-(3-niethylaniinopiOpyl)-N-nietbylamino]-2-iiitrobcrizamid; NMR spektrum: (DMSOdJ 1,6! - I.74 (ni. 2H). 2,35 (s, 3H). 2,26 (m, 3i I), 2,38 - 2,44 (m, 2H). 3.09 (s, 3H). 3.5 - 3.55 (ni. 611). 3,7 3,74 (m. 4H),
6,78 (s, IH), 6,84 (d. IH). 7.14 (d, 1H). 7.21 (d. Hl), 7,27 (s. III), 7.6 (d. IH), 7.9 (s. III). 8.04 (d, 111). 8.27 (d, IH). 9.83 (s, I Η), 10,55 (s. 1II); hmotnostní spektrum: M+l 1 562.
- 58CZ 300293 B6
Analogickým postupem jako je postup popsaný v šestém odstavci bodu a), který se zabývá přípravou výchozích látek, se katalyticky redukuje N-[2-methyl-5-{2-morfoliiiopyrid^l-yl· karbonylamino)fenyl-3-[N-(3-methyIaminopropyl)-N-melhylaniino]-2-nitrobcnzamÍd za získáni požadované výchozí látky: NMR spektrum: (DMSOd,,) 1,57 - 1,62 (m, 211), 2,2 (s, 3H).
2,25 (s, 311). 2,47 2.5 (m, 2H), 2.77 (s. 3H). 3.19 - 1,23 (m. 2H). 3.5 - 3.54 (m, 4H).
3,69 - 3,73 (m, 4H). 5.6 (s, 2H). 6,68 (d, IH). 6.82 (d, IH), 7,04 (s, IH). 7.1 (d. IH), 7.2-7,21 (η. 2H). 7,54 (d. 1II), 7,93 (d, III), 8,26 (d, IH), 9,75 (s, lil), 10.28 (s, 111); hmotnostní spektrum: M+H' 532.
III
Příklad 4
Analogickým postupem, jako jc postup popsaný v příkladu l, se nechá reagovat příslušný
2-aminobenzamid s triethyl nebo triniethylorthoformiátem za získání sloučenin popsaných i? v tabulce 11,
Tabulka II
Číslo (R) Pozři,
T 6-(4-methylpiperazin-1-yl) 3-morfolino- 5-tri 1luormethyl a
7. 6-[N-(3-dimethylaminopropyl) -N-methylamíno] 3-morfolino-5 - tri · f .luormethyl b
3 8- [W- (3-dimethylaminopropyl) -N-methylamino] 3-morfolino-5-tri fluormethyl c
4 6 -methoxy 3 - f 1 uor - 5 - mor 1 o i .i, no d
2i) Poznámky
a) Jako reaklant se použije trimethylorthoformiát a produkt poskytne následující data: NMR spektrum: (DMSOdJ 2,05 (s, 5H). 2.23 (s, 3H), 2,5 (m. 4H), 3.3’(m. 8H). 3.76 (t. 411), 7,44 (m. 311). 7,72 (rn. 6H). 8,1 (s, IH), 10.52 (široký s, IH); hmotnostní spektrum; M+H 607.
Jako výchozí látka se použije N-[2-methyl-5-(3-morfolino-5-trinuortnetliylbenzaniido)tenylj2-amino-5-(4-methylpiperaziii-l-yl)benzamid a připraví se následovně:
Z ethyl-3-fluor-5-trifluormetliylbenzoátu se připraví ethyl-3-morlolino-5-tnťluormethyl30 benzoát způsobeni popsaným v práci Brown a další, Tetrahcdron Lett. 1999. 40, 1219. Takto získaná sloučenina poskytla následující data; NMR spektrum: (CDCIý) 1,36 (t, 311), 3,19 (t. 4H).
3,81 (t. 411), 4,34(m, 2H), 7,22 (d, IH), 7.72 (d. IH). 7,76 (s, III).
Směs 0,67 g ethy 1-3 morfolino-5-triíluormethylbenzoátu sc ve 3 ml vodného roztoku hydroxidu 35 sodného a 6 ml ethanolu 15 minut míchá a zahřívá k varu a pak se nechá stát 16 hodin. Ethanol se odpaří a zbytek se rozpustí v 6 ml vody. Pak se přidá 3,3 ml IM kyseliny chlorovodíkové a výsledná pevná látka se oddělí, promyje vodou a vysuší. Takto se získá 0,464 g 3 iiHirIulino-5- 59 CZ 309293 Bó trifluormethylbenzoové kyseliny ve formě pevné látky; NMR spektrum: (DMSOdfl) 3,25 (t, 4H),
3.73 (t, 411)3,4 (s, IH), 7,53 (s* IH). 7.65 (s, 1H), 1 F3 (s. IH).
],43 g 3-morfolino-5-trifluormethylbenzoylclitoridu získaného známou reakcí kyseliny benzo5 ové s oxalylchloridem se rozpustí ve 200 ml methylenchloridu a přidá se k míchající se směsi
5.47 g 4 methy 1-3-nitroan i linu, 10 ml tietliylaminu a 200 ml methylenchloridu. Výsledná směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Reakční smčs se promyje vodou a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší bezvodým síranem hořečnatým a odpaří. Výsledná pevná látka se míchá 16 hodin s 300 ml diethy letheru. Výsledná pevná látka se oddělí, promyje io diethyletherem a vysuší. Takto se získá 10,4 g N-(4-methyl-3-nitrofenyl)-3-morfoIino-5-fhiorbenzamidu ve formě pevné látky; NMR spektrum: (CDCI?) 2,58 (s, 3H), 3,22 (t, 4H). 3,83 (t, 411). 7.21 (s, 2H). 7,32 (d, IH). 7.41 (s. IH), 7.58 (s. 111). 7.82 (rn, 111). 8.02 (s. lil). 8,23 (d, IH).
Takto získaná sloučenina se rozpustí v 500 ml ethylaeetátu a hydrogenuje se s 1,1 g 10% palladia na uhlí jako katalyzátorem při tlaku 300 kPa vodíku do ukončeni jeho spotřeby. Katalyzátor se odstraní filtrací a filtrát se odpaří. Zbytek se převrství ethylacetálem za získání 8,1 g N—(3— amino-4-methyl fcnyl )-3-morfolino 5 tri fluormethy Ibenzani idu; NMR spektrum: (CDCI;) 2,01 (s. 311). 3.23 (L 411), 3.75 (t, 4H), 4,81 (s, 2H), 6,77 (m, IH), 6,83 (d, lil), 7,02 (d, IH). 7.2 5 (s.
IH), 7.5 9 (s. IH), 7,6 3 (s. III). 9,0 (s. Uf).
Ke směsi I g N-(3-amino-4-methylfenyl)-3”morfo]ino-5-trifluonTicthylbcnzamidu, 0.584 g 5—cli lor—2· iiitrobenzoové kysel inv, i .2 g 2-( 7-azabenzotriazol-1 -yl)-1.1,3.3,3-tetraniethyluroniiinihexafluorfosfátu (V) a 6 ml dimethylformamidu se přidá 0,918 ml diisopropylethylaminu a reakění směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti. Směs sc nalije do směsi vody a ledu a výsledná sraženina sc oddělí, promyje se methanolem a isohexanem a vysuší ve vakuu při teplotě 55 °C’. I akto se získá 0,965 g N-[2-methyl-5-(3-niorfolino-5-triflnormethylbcnzamido)fenyl] 5-chlor-2-nitrobenzamidu; NMR spektrum: (DMSOd6) 2.24 (s, 311), 3,3 (m. 4Π), 3,76 (tn, 41-1). 7,23 (d, lil), 7.36 (s, lil), 7,6 (d, III). 7.65 (s. IH). 7,72 (s, 1H). 7,82 (d, IH). 7,90 (m, 2H), 8,17 io (d, IH), 10.17(s, IH), 10,38 (s, IH); hmotnostní spektrum: MHI 563.
Směs 0,45 g takto získané látky a 2 ml N-methylpiperazinu se 16 hodin míchá a zahřívá na teplotu 120 °C. Reakění směs se nalije do směsi vody a ledu. Výsledná pevná látka se oddělí, promyje vodou a vysuší ve vakuu při teplotě 55 °C. Takto získaná pevná látka se chronia55 togralleky čistí na iontově výměnné koloně isolut SCX za eluce nejdřív methanolem a pak směsí methanolu a 1% vodného roztoku hydroxidu amonného. Takto se získá 0,29 g N-[2-methyl-5{3-morfolino-5-triHuormethylbenzalido)fcnyl]-5-(4-methylpiperazin I- yl)~2-nitrobenzamidu; NMR spektrum; (DMSOd6) 2,21 (s. 3H). 2.24 (s, 311), 2,5 - 3,3 (ni, 811). 3,48 (m, 4H), 3,76 (m. 4H). 7.0 (d. IH), 7,07 (d, 111). 7,2 (d, IH), 7.36 (s, IH), 7,6 (m, 314), 7,88 (s, i). 8,04 (d. lil).
ni 9,84 (s, 1H), 10,37 (s, 1H); hmotnostní spektrum: M+H' 627.
Směs takto získané látky. 0.146 g mravenčanu amonného, 0,029 g 10% palladia na uhlí a 5 ml methanolu se 2 hodiny míchá a zahřívá na teplotu 65 °C. Výsledná směs se filtruje a filtrát se odpaří. Zbytek se převrství methy lenchloridem a filtruje. Filtrát se odpaří za získání N [245 methyl-5-(3-morfblino-5-trifluormelhylbenzamido)fenyl-2-amino-5-(4-methy!piperazin-lyfibenzamidu, který se použije bez dalšího čištění.
b) Jako reaktant se použije trimelhylorthoformiát a produkt poskytl následující data: NMR spektrum; (DMSOd,,) 1,67 (m. 211). 2.05 (s, 3H). 2,13 (s. 6H). 2.27 (ιη. 211). 3.0 (s, IH). 3.3 so (ni, 4H), 3.47 (m. 214). 3.76 (široký s. 411), 7,25 (d, IH). 7.39 (m. 3H). 7.62 (m. 3H), 7,73 (d. IH), 7,81 (d, IH), 8,0 (s. IH). 10,51 (široký s. IH); hmotnostní spektrum: M+H 623.
N-[2 methyl-5-(3-morfolÍno-5-trifluorniethylbenzamido)fenyT|-2-amino-5-|N-(3 dimethylaminoprapyD-N -methy laminolbenzamid. použitý jako výchozí látka, sc připraví následovně:
-60CZ 300293 B6
Směs 0,45 g N-[2-metliyl-5-(3-morf'olino-5-tritluormethylbenzaniido)ťcnylj-5-chlor-2-nitrobenzarnidu. 2 ml N-(3-dimethylamínopropyl)-N- methylaminu a 1 ml dimethylsulfbxidu se 16 hodin míchá a zahřívá na teplotu 120 °C. Reakční směs se nalije do směsi vody a ledu a výsledná pevná látka se oddělí, promyje vodou a vysuší ve vakuu při teplotě 55 °C. Takto se získá 0,5 i g N-f2-rncthyl -5-(3-morfolino 5 trifluonnethylbenzarnido)feiiyl]-5-[N (3 dimethylaminopropyl)-N-methylamino]-2-nitrobenz.amidu; NMR spektrum: (DMSOdJ 1.69 (m. 211), 2,12 (s. 6H). 2,24 (ní 511). 3,08 (s, 3H), 3,3 (m, 4H), 3,52 (t, 211), 3,76 (nt, 411), 6.76 (s, IH), 6.83 (d. IH), 7.2 (d, IH). 7,36 (s. IH). 7.66 (m,3H), 7,89 (s. IH). 8,04 (d. IH), 9.92 (s. IH), 10,37 (s. lil).
io
Směs takto získané látky. 0.24 g mravenčanu amonného. 0,05 g 10% palladia na uhlí jako katalyzátoru a 10 ml methanolu se 7 hodin míchá a zahřívá na teplotu 65 °C. Výsledná směs se filtruje a filtrát se odpaří. Zbytek se převrství methylenchlorídem a filtruje, filtrát se odpaří za získání NI-[2-melhy!-5-(3-inorlblino-5-trifluorrnelhylbenzamido)fěnyl] 2 amino 5 [N (3 di15 niethylaminopropyD-N-methylaminojbenzamidu, který' se použije bez dalšího čištění.
c) Jako reaktant se použije trimethylorthoťormiát a produkt poskytl následující data: NMR spektrum: (DMSOd,,) 1.72 (m. 2H). 23)6 (tn, 911), 2.19 (t, 211), 2.94 (s, 311). 3.3 (m, 411), 3,49 (t, 211), 3.76 (široký s. 4H), 7,26 (d, IH), 7.42 (m, 3H), 7.68 <m, 311), 7.8 (m. 2H), 8.21 (s, IH).
2o 10.49 (široký s, 1H); hmotnostní spektrum: M 11Γ 623.
N-[2-methyl-5-(3-morfolim>-5-trifiiiormethylbenzainido)fcnyl|~2-amino 3 [N (3 dimethylaminopropyl) N methylaminojbenzamid. použitý jako výchozí látka, se připraví následovně:
Ke směsi 0,5 g N-(3-amido-4-methylťenyl)-3-morťolino-5-trilluonncthylbenzamidu, 0,292 g
3-chlor-2-nitrobenzoové kyseliny. 0,6 g 2-(7-azabenzotriazol-l-yl)-l.l,3.3-tetraniethyluroniumhexafhiorfosfátu (V) a 3 ml dimethylformaniidu se přidá 0,46 ml diisopropylethylaminu a reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti. Směs se nalije do směsi ledu a vody a výsledná sraženina se oddělí, promyje methanolcm a isohexanem a vysuší ve vakuu při teplotě vi 55 °C. Takto se získá 0,45 g N-[2-methyl-5-(3-morfolina-5-tiitluorniethylbeii/aniido)fcnyl]3-ehlor-2-nitrobenzamidu: NMR spektrum: (DMSOd,,) 2,22 (s, 3H), 3.3 (m. 4H). 3.76 (m, 4H),
7,25 (d. IH). 7.37 (s, IH), 7.71 (m. 5H), 7.96 (d. 2I1), 10.36 (široký s. IH). 10,38 (široký s. IH); hmotnostní spektrum: M+H 563.
Směs takto získané látky, 2 ml N-(3-dimethylaminopropyl)-N-metliylatninu a 1 ml dimethyl· sulfoxidu se 16 hodin míchá a zahřívá na teplotu 120 °C. Reakční směs se nalije do směsi ledu a vody. Výsledná pevná látka se oddělí, promyje vodou a vysuší ve vakuu při teplotě 55 °C. Takto se získá 0,5 I g N-f2-methyl-5-(3-inorfolino 5 trifluormethylbenzamido)fenyl |-3—[N—(3—dimelhylainiiiopropyl)-N-methylaminoj-2-nitrobenzamidu: NMR spektrum: (DMSOd,,) 1.52 (ni.
211). 2,06 (s, 6H), 2.15 (m, 2N), 2,22 (s, 3H), 2,69 (s, 311), 3.03 (t. 211). 3,3 (m. 41 i), 3,76 (m,4H). 7,22 (d. III). 7.36 (m, 211). 7,53 (m, 411). 7,73 (d. 2H). 10,14 (široký s, lil). 10,35 (široký s, IH).
Směs takto získané látky, 0,24 g mravenčanu amonného, 0,05 g 10% palladia na uhlí jako katalyzátoru a 10 ml methanolu se 7 hodin míchá a zahřívá na teplotu 65 °C. Výsledná směs se filtruje a filtrát se odpaří. Zbytek se převrství methylenchlorídem a filtruje, filtrát se odpaří za získání N-[2-inethyl-5-(3-inorfbliiio-5-trinuorniethylbenzainido)fenylj-2-amino-3-[N-(3-dimethylaininopropyl)-N-melhylaminoJbenzaniÍdu, který se použije bez dalšího čištění.
d) Jako reaktant se použije trimethylorthoforiTiiát a produkt poskytne následující data: NMR spektrum: (DMSOd,,) 2.06 ’(s, 3H). 3,2! (m. 4H), 3,73 (rn, 4H). 3.89 (s. 3H), 6.97 (d. IH). 7,1 1 (d, lil). 7,29 (s. IH). 7,42 (d. IH), 7,49 (d. III), 7.58 (d. lil). 7,72 (d. 111), 7.78 (m, 211), 8,17 (s, 1H), 10.33 (s, lil): hmotnostní spektrum: M+H' 489.
-61 CZ 300293 B6
N-[2-methyl-5 (3-fiuor-5-morfolinobenzainido)fenylJ-2-amino-5-nietboxybcnzamid použitý jako výchozí látka, se připraví následovně:
K míchající se směsi 2,28 g 4 methyl-3-nitroaiiilinu, 4,35 ml triethylaminu a 80 ml dichlors methanu se přidá roztok 2,82 g 3.5-difluorbenzoylchloridu ve 20 ml dichlormethanu. Výsledná směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Sraženina se oddělí, promyje metliylenchloridem a vysuší, Takto se získá N-(4-rnelhyl-3-nitrofenyl) 3.5 difluorbenzamid; NMR. spektrum:
(DMSOd,,) 2.43 (s. 3H), 7,43 (m. 2H), 7.63 (tn, 2H>. 7,95 (m, 2H). 8,43 (d, IH), 10,42 (s, lH): hmotnostní spektrum: M+H' 293.
Směs 1 g takto získané látky a 5 ml morfolinu se míchá a zahřívá 48 hodin na teplotu 100 °C a pak 24 hodin na teplotu 120 °C. Reakční směs se ochladí a nalije do 100 ml vody, výsledná pevná látka se oddělí, promyje vodou a vysuší. Takto získaná látka se chromatografieky čisti na silikagelu za eluee směsí 1:1 isohexanu a ethylacetátu. Takto se získá 0,53 N-(4-meíhyl-3-nitro15 feiiyD-3-f1iior-5-morfolinobcnzamidu vc lormě pevné látky: NMR spektrum: (DMSOd,,) 2,46 (s, 3H), 3,22 (t. 4H). 3,75 (t, 4II), 6,98 (m. lil), 7.12 (d. IH), 7,27 (s, IH). 7,46 (d. IH). 7,96 (m. IH), 8.43 (d. IH), 10,48 (s, lil); hmotnostní spektrum: M+II 360.
Smčs 0.483 g takto získané sloučeniny a 40 ml ethylacetátu se hydrogenujc za použití 0,6 g 10% to palladia na uhlí jako katalyzátoru v atmosféře vodíku, dokud neskončí jeho spotřeba. Katalyzátor se odstraní filtrací a filtrát se odpaří. Zbytek se převrství 25 ml diethyletheru. Výsledná pevná látka se oddělí, promyje diethyletherem a vysuší. Takto se získá 0,341 g N-(3-amino 4 methylfénvl)-3-fiuor-5-inorfolinobenzairiidu; NMR spektrum: (DMSOd,,) 1.99 (s. 311), 3,19 (t, 4H),
3,76 (t,4H), 4,8 (s. 2H), 6.75 (d. 111). 6.82 (d, IH). 6,9 (d, IH). 7,02 (s. IH). 7,04 (d, 1H), 7,23 (s, 111),9,81 (s, IH).
K míchající sc směsi 0,99 g 5 methoxv-2-nitrobenz.oové kyseliny, několika kapek dimethyllonnaniidu a 30 ml methylenchloridu se přidá 0.523 ml oxalylchloridu a směs se míchá 3,5 hodiny při teplotě místnosti. Smčs se odpaří a zbytek se rozpustí ve 30 ml methylenchloridu a přidá se 1,65 g N-(3-aniiiio-4-methylfenyl) 3 fiiior-5-morfolinobenzainÍdu a 0.697 ml triethylaminu. Výsledná směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Směs se odpaří a zbytek se převrství vodou. Výsledná pevná látka se oddělí, promyje nasyceným roztokem hydrogenuhiiěitanu sodného, vodou a diethvlether a vysuší ve vakuu při teplotě 55 C. Takto se získá 2,29 g N-|2-methy1-5-(3-fluor 5-morfolinobenzamido)fcnyl|-5-niethoxy-2 nilrobenzamidu:
NMR spektrum: (DMSOd,,) 2,24 (s, 3H), 3,23 (m. 411), 3,75\m. 411), 3,95 (s, 311), 6,96 (d, 1H). 7,17 (in. 411). 7,32 (s. III). 7.58 (d, lil). 7.89 (s, III), 8.18 (d, 1 H). 10,0 (s. lil). 10,22 (s, lil); hmotnostní spektrum: M+H' 509.
Směs 1,28 g takto získané látky. 0,128 g 10% palladia na uhlí jako katalyzátoru a 60 ml
4D methanolu se míchá 20 hodin v atmosféře vodíku. Pak se přidá 30 ml ethylacetátu a reakční směs se míchá další 2 hodiny v atmosféře vodíku. Reakční směs se filtruje a filtrát se odpaří. Zbytek se rozpust! v minimálním množství ethylacetátu a pevná látka se vysráží přidáním diethyletheru. Pevná látka se oddělí a vysuší ve vakuu při teplotě 55 °C. Takto se získá 0.98 g N-[2-mcthyl-5(3-fluor-5-morfolinobenzainido)fenyl] 2 amino-5-methoxyben/ainidu; NMR spektrum:
(DMSOd,,) 2,2 (s, 3H), 3,22 (in. 411), 3,74 (m, 7H), 5,93 (široký s, 211), 6,72 (d, IH), 6,92 (m. 211). 7.12 (d, lil), 7,22 (d, IH), 7,27 (m, 211). 7,54 (d, IH), 7.77 (s, IH). 9,69 (s, lil). 10,14 (s, IH); hmotnostní spektrum: M HT 479.
Přiklad 5
3-[5-(2-Chlorpyrid^t-yIkarbonylaniino) 2-metliylfenyl-6-(4-nietliylpiperazin I yl)-3,4—dihydroch inazol in-4-on
K míchající se směsi Ig 3—(5—ainino 2-methylfenyl)—6—<4—mcthylpíperazfin—1—yl)—3,4—dihydrochínazolin—4-oiui, 1 g triethylaminu a 15 ml methylenchloridu se přidá 0,61 g 2 chlor-62 CZ 300293 B6 pyridin-4-karbonylchloridu a výsledná smés se míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Směs se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a organická fáze se odpaří. Získá se
1.28 g sloučeniny uvedené v názvu; NMR spektrum: (DMSOdJ 2.05 (s. 3H). 2,22 (s, 3H), 2.46 - 2,5 (m, 4H), 3,25 - 3,28 (m. 411). 7,42 - 7.47 (rn, 2H). 7.62 (s, lil). 7,76 - 7.79 (m. 214).
7,85 (d, lil), 7,98 (s, IH), 8,07 (s, 1 H). 8,61 (d. IH). 10,65 (s. IH); hmotnostní spektrum:
M+H 489 a 491.
3-(5-aniino-2-methylfenyl)-6-{4-inethy]piperazin 1 -yl)-3,4- dihydroeliinazolin^t-on. použitý jako výchozí látka, se připraví následovně:
to
K míchajícímu se roztoku 15,1 g 5-chlor-2-nitrobenzoové kyseliny ve směsi 200 ml inelhylenchloridu a několik kapek dimethylformamidu ochlazené na teplotu 0 °C se přidá po kapkách 8.5 ml oxalylchloridu. Směs se vytemperuje na teplotu místnosti a míchá se další 4 hodiny. Rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozpustí ve 300 ml methvlenchloridu a přidá po kapkách ís k míchající se směsi 10,6 g 2—methyl 5 nitroaniIinu. 27.2 ml triethylaminu a 300 ml methylcnchloridu. Výsledná směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Sraženina se oddělí, promyje vodou a diethyletherem a vysuší ve vakuu při teplotě 40 °C. I akto se získá 24,9 g N-(2-metliyl5-nitrolěnyl)—5-chlor-2-nitrobcnzamidu; NMR spektrum: (DMSUd,,) 2,34 (s, 311), 7,46 (d, I H), 7,75 (s, llí), 7,88 (d. 1 H), 8,03 - 8.16 (m. 21I), 8,56 (s. IH); hmotnostní spektrum: M+H' 335.
2(1
Směs 15 g takto získané látky a 24,8 ml N methylpiperazinu se míchá a zahřívá 16 hodin na teplotu 100 °C. Reakění směs se ochladí na teplotu místnosti a nalije do vody. Výsledná sraženina se oddělí, promyje vodou a vysuší ve vakuu při teplotě 40 °C. t akto se získá 14,8 g N- (2-methy I - 5 nitrofeny I)- 5- (4-methy lpi perazin-1 - y 1)- 2-nitrobenzamidu; NMR spektrum:
(DMSOd(1) 2.22 <s, 314). 2,38 (s. 311). 2.41 - 2,45 (in, 41-1), 3.48 - 3,51 (m, 411). 7,08 (d. IH). 7,17 (s, IH), 7,53 (d. III). 7.98 (d, IH), 8,07 (d. 1H). 8.53 {s. IH), 10.15 (s. III); hmotnostní spektrum: M+H' 400.
Směs takto získané látky, 1,48 g 10% palladia na uhlí jako katalyzátoru a 500 ml methanolu se to míchá v atmosféře vodíku, dokud neskončí jeho spotřeba. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří. Takto se získá 10.11 g N-{5-amino-2-niethylfenyl)-2-amino 5 (4 -methvlpiperazin-lyljbenzamidu: NMR spektrum: (DMSUd,,) 2,02 (s, 311), 2.2 (s, .311), 2,4 - 2.45 (ιη. 414),
2,97 - 3.0 (m. 411). 4,84 (s. 211). 5,82 (s. 214), 6.36 (d. III). 6.57 (s. IH). 6,66 (d. 1H). 6,85 (d. III). 6.92 (d, IH). 7,18 (s, 1H). 9.4 (s. lil); hmotnostní spektrum: M+lI 340.
Smés 8.27 g takto získané látky. 8,27 ml triethylorthoformiátu. 0.7 ml ledové octové kyseliny a 150 ml ethanolu se míchá a zahřívá 16 hodin na teplotu 70 °C. Pak se přidá 24 ml vodného roztoku chlorovodíkové kyseliny a směs se míchá 1 hodinu při teplotě 60 °C. Výsledná smčs se odpaří. Zbytek se rozpustí ve vodě, pil se upraví na bazické přidáním nasyceného roztoku
4(i hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahuje methylenchloridem. Organický extrakt se odpaří za získání 8,29 g 3-(5 amino-2-methylfenyl)-6-(4-niethylpipera/.in-l-yl)-3.4-dÍhydrocliinazolin^t-onu; NMR spektrum: DMSUd,, 1.86 (s, 3H), 2,22 (s, 3H). 2.42 ’ 2,45 (ni, 4H). 3.24 3.28 (m, 414), 5,14 (s. 2H), 6,47 (s, IH), 6,61 (d, I H), 7,02 (d, lil). 7.45 (s, IH), 7.59 (s, III), 7,96 (s, lil); hmotnostní spektrum: M+H 350.
Příklad 6
3--[2—Methyl—5—(2—pyrrolidin— 1 —yIpvrid ^4 -ylkarbonylamino)fenyl] 6 (4 methylpiperazin-ly I )-3,4-d i hyd roe h i nazo I i n^4-o n
Směs 0,19 g 3—[5—(2—clilorpyríd—4 ylkarbonylamino)-2-methylťcnyl 6 (4 methylpiperazin I vI)-3,4-dihydrochtnazolin-M-onu a 2 ml pyrrolidinu se 16 hodin míchá a zahřívá na teplotu 100 “C. Smčs se ochladí na teplotu místnosti a nalije do vody. Výsledná pevná látka se oddělí, promyje vodou a vysuší ve vakuu při teplotě 40 C. Získá se 0,1 I g sloučeniny uvedené v názvu;
- 63 CZ 300293 B6
NMR spektrum: (DMSOdň) 1,94 - 1,97 (m, 411). 2,04 (s. 311). 2.22 (s. 311). 2.45 -2.49 (m. 4H),
3.25 - 3.29 (ni. 4H). 3,4 - 3.45 (m. 4H). 6.85 (s, IH). 6,96 (d. I H). 7.42 (d, IH). 7,42 (d. IH), 7,44 (s. IH), 7,62 (s, 2H), 7,77 - 7,79 (m, 211), 8,07 (s, I H), 8,2 (s, 1H), 10,42 (s. IH); hmotnostní spektrum; M+H 524.
Přiklad 7
Analogickým postupem k postupu popsanému v přikladu 6 se nechá reagovat příslušný 6-substituovaný 3-[5-(2-chlorpyrid-4-ylkarbonylamino) 2 methylfenvl] 3,4 dihydrochina10 zolin-4-on s příslušným aminem za získání sloučenin popsaných v tabulce lil.
Tabulka lil
Číslo ík1),,, R Pozři.
1 6 -(4-methylpiperazin-1-yl) píperidíno a
2 6-(4-methylpiperazin-1-yl) 3-pyrrolin-1 - yl b
3 6(4-methylpiperazin-1-yl) homopiperid -i-yl c
4 6 -(4-methylpiperazin-1-yl) aaetidin-l-yl d
6-(4-methylhomopíperazin1-yl) píperidíno e
6 6- (4 - methylhomopiperazin- l-yl) pyrrolidin-l-yl f
7 6 (4 methylhomopiperaziTi- l-yl) morfolino g
Poznámky
a) Produkt poskytl následující data: NMR spektrum: (DMSOd,,) 1,5 1.64 (ni. 6H). 2.04 <s. 311). 2.2 (s, 311), 2,45 - 2.49 (m, 4H), 3.26 - 3.29 (m, 411). 3.55 - 3.59 (m, 4H), 6,98 (d, IH),
2o 7,19 (s, lil). 7,42 (d. IH), 7,47 (s. III). 7,62 (s. 2H), 7.76- 7,78 (m, 2H). 8.07 (s, III), 8,21 (s. til), 10.42 (s, IH); hmotnostní spektrum: M+lT 538.
b) Produkt poskytl následující data; NMR spektrum: (DMSOd<>) 2,04 (s, 311), 2.22 (s, 3H), 2.47 - 2.5 (m, 411), 3,25 - 1.31 (m, 4H), 4,23 (s. 4H), 6,03 (s, 211). 6.87 (s, lil). 7,01 (d, IH).
7.42 (d. IH), 7,47 (s, 2H), 7.62 (d. 211). 7.76- 7,81 (m, 2H). 8.07 (s. IH). 8.23 (d, IH), 10,45 (s. lil): hmotnostní spektrum: M+H 522.
c) Produkt poskytl následující data: NMR spektrum: (DMSOdJ 1,45 1,47 (m. 4H),
1.54 - 1.56 (ni. 411), 2,04 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2.45 - 2,5 (tn. 411), 3.25 -3,27 (tn. 4H), sn 3,62 - 3,64 (nt, 414). 6.91 (d. 111). 6.96 (s, IH), 7.02 (d, IH). 7.42 (d, III). 7,47 (s, III), 7,62 (s, 211), 7,76- 7,81 (m, 2H). 8,07 (s. 111), 8.18 (d. IH), 10,42 (s, IH); hmotnostní spektrum: M+H' 552.
d) Produkt poskytl následující data: NMR spektrum: M+H' 510.
- 64 C7 391)293 B6
e) Produkt poskytl následující data: NMR spektrum: (CDCl·) 1,42 - 1.46 (ni, 6H), 1,78 (s, 3H), 1.92 - 2.04 (m. 2H), 2.48 (s. 3H>, 2.48 2.56 (ni, 2H). 2.64 - 2.72 (m. 2H), 3,44 - 3.58 (m. 61 i), 3,6- 3.64 (ni, 2H), 6.78 (d, IH), 7,01 (s, IH), 7.15-7,2 (m, 2H), 7,3 8 (s, IH). 7.5 (s, IH). 7,58 - 7,68 (m, 3H), 8.12 (d, 1H), 8,4 (s. 1 H): hmotnostní spektrum: Μ I I1 552.
f) Produkt poskytl následující data: NMR spektrum: (CDCl·) 1.84 - 2,04 (in. 9H). 2.32 (s, 3H), 2.48- 2,58 (m, 2H), 2,64 - 2,7 (m. 2H). 3,32 - 3,44 (m, 4H). 3,5 - 3,58 (ni, 2H). 3.6-3,64 (tn. 2H). 6.72 - 6.79 (rn, 211), 7.14-7.2 (m, 2H). 7.38 (s, IH), 7.52 7.62 (m. 3H). 7.64 (s. IH). 8,12 (d, IH). 8.44 (s. IH); hmotnostní spektrum: M+ll 539.
I()
g) Produkt poskytl následující data: NMR spektrum: (CDCl·) I -98 (s. 3H), 2,02 - 2.12 (m, 2H),
2,39 (s, 3H). 2,58 2.62 (m. 2H). 2.74 - 2,8 (m. 211), 3.5 - 3,58 (m, 411), 3,6 - 3,66 (ni, 211),
3.66 - 3,78 <in, 614), 6.98 (d, IH), 7,08 (s, IH). 7,2 7.26 (m. 211). 7,44 (s, III). 7,58 (s. IH), 7.64 (d. IH). 7.72 - 7,78 (m. 2H), 8,24 (d, lil). 8,44 (s, IH); hmotnostní spektrum: M+H 554.
Příklad 8
3—f 5—(3,5 Di II uorbcnzaniido) 2 methyl fenyl- 6-(4-methy lpiperazin-1 - yl]-3.4-dihydrochinazolin—4-on
K míchající se směsi 1,5 g 3-(5—amino—2—niethylfenyl)—6—(4—metliylpiperazin—I —yl)—3.4 dihydrocliinazolin-4-oini, 1,04 g triethylaminu a 50 ml methylcneliloridu se přidá 0,91 g 3.5-difluorbenzoylehk)ridu a výsledná směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Směs se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a organická fáze se odpaří. Získá sc
2,04 g sloučeniny uvedené v názvu; NMR spektrum: (DMSOdJ 2,05 (s. 3H). 2.22 (s, 311).
2,45 -2,5 (m,4H), 3,24 - 3,3 (m. 4H). 7.41 - 7,56 (m, 311). 7.61 - 7.68 (m. 4H). 7,75 7,79 (tn, 2H), 8,06 (s, 1 H), 10,5 (s, lil): hmotnostní spektrum: M+H 490.
tu Příklad 9
Analogickým postupem k postupu popsanému v příkladu 6 se nechá reagovat 3 [5 (3.5 -diťluorbenzam ido)—2—methylťeny II—6—(4 methy lpiperazin-1 —yl >—3.4—di hydrocliinazolin-4-on, j5 (3 fliior-4-triťhiormethylbenzamido)-2-inethylfeny l| 6(4 -methylpiperazin-1 -yl)-3,4diliydroch inazo lin— 4- on nebo 3-)5-(3,5—d i ti uorbcnzaniido}—2—methyl ícny 1—6 (4 methvlhomo55 piperazin-1 —yl)—3,4-dihydrochinazolin 4 on s příslušným aminem za získání sloučenin popsaných v tabulce IV.
NHCO d-K,
- 65 CZ 300293 B6
Číslo (RX <R)P Pozn.
1 6-(4-mefchylpiperazin-l-yl) 3-fluor-5-pyrrolidin- 1 -yl a
2 6-(4-methylpiperazin-l-yl) 3 - fluor-5-piperidíno b
3 6-(4-methylpiperazin-l-yl) 3-azetidin-l-yl-5f luor c
4 6-(4-methylpiperazin-l-yl) 3-fluor-5-(3-pyrrolin-1-yl) d
5 6-(4-methylpiperazin-l-yl) 3 - fluor-3-morfoli - no e
6 6-(4-methylpiperazin-l-yl) 3-morfolino-5-tri - fluormethyl f
7 6-(4-methylhomopiperazinl-yl) 3-fluor-5-pyrrolidin- 1 -yl g
8 6- (4-methylhomopiperazin- l-yl) 3 - fluor-5-piperi- dino h
Poznámky ' a) Produkt poskytl následující data: NMR spektrum: (DMSOdJ 1.95 - 2.0 (ni. 411), 2,04 (s. 311), 2,18 (s, 311). 2.0 - 2.23 (m, 4H), 2,47 - 2,5 (m, 411), 3.25 3,3 (m. 4H). 6,84 - 6.89 (m,2H), 7,22 (d, IH). 7,4 (d, 111), 7,47 (s. III), 7,6- 7,62 (m. 2H), 7,76 - 7.82 (m, 2H), 8,07 (s. II1). 10,27 (s, IH); hmotnostní spektrum; M+H 541, io b) Produkt poskytl následuj icí data: NMR spektrum: (DMSOdJ 1.22 - 1,58 (m, 6H), 2,04 (s, 3H). 2,2 (s. 3H), 2,45 - 2,5 (m, 4H), 3.25 - 3.29 (m, 4H). 6.91 (d, lil), 7,02 (d. IH). 7.26 (s. III), 7.4 (d, IH), 7,47 <s. IH), 7,62 (s. 2H), 7,76-7,81 (m. 211). 8.06 (s. III), 10,3 (s, 1H); hmotnostní spektrum: M+II 555.
i? c) Produkt poskytl následující data: hmotnostní spektrum: M+H 527.
d) Produkt poskytl následující data: hmotnostní spektrum: Μ 111 539.
e) Produkt poskytl následující data: hmotnostní spektrum: M+H 557.
tj 3-)5-{3-l;luor-4-trifluorniethylbcnzaniido)-2-melhyirenyl 6 {4 methylpiperazin-l-yl)IJ-dihydrochinazolin-J-on a morfolin se zahřívají 4 dny na teplotu 130 °C. Produkt poskytl následující data: NMR spektrum: (DMSOdJ 2,05 (s, 311), 2,22 (s, 3ΙΊ), 2,4 - 2.6 (m, 411). 2,86 - 2.96 (m, 4H). 3,22 - 3.32 (m, 411). .3,64 - 3,74 (ni, 4H). 7,4 - 7,48 (m, 2H). 7.62 (s. 2H).
7,76 - 7,86 (m. 411). 8,06 (d, 2H), 10.53 (s, IH); hmotnostní spektrum: Μι II 607.
g) 3-15-(3,5-Difluorbenzamido) 2 -methylfěnyl]-6-(4-methylhomopipcra/iu-l-yl)-3,4-dihydrochinazolin^f-on a pyrrolidin sc spolu zahřívají 16 hodin na teplotu 95 UC a 4 hodiny na teplotu IO5°C. Produkt poskytl následující data: NMR spektrum: (CDClj 1.98- 2,1 (m, 9H), ta 2,19 (s. 3H). 2,58 - 2,62 (m, 211). 2,72 - 2,8 (m, 2H), 3,24 - 3,32 (m, 411). 3.58 - 3.62 (m. 2H), 3,68 - 3,72 (m, 2H), 6,3 2 (d. IH), 6,76 (d. Hl), 6,82 (s, 1 H). 7,2 7,3 (m. 2H). 7,44 (s, IH).
7.6-7.68 (in. 311), 7,78 (s. IH), 8,19 (s, IH); hmotnostní spektrum: M l 11' 555.
h) Produkt poskytl následující data: NMR spektrum: (CDCl j 1.52 1.74 (m, 6H), 2.02 - 2,1 (m, 5H). 2,4 (s, 311), 2,58 -2,6 (m. 211), 2.76- 2.8 (m. 2Π). 3.18 - 3.28 (m, 411), 3,58 - 3.62 (s. 21-1), 3.68 3,72 (m, 211), 6,68 (d. IH), 6,88 (d. IH). 7.18 (s. III), 7,2 - 7.32 (m. 211). 7,44 (s, IH). 7,6 - 7,68 (m. 3H). 7.78 (s. 111). 8.17 (s, IH); hmotnostní spektrum: M+H 569.
- 66 CZ 300293 B6
Příklad 10
3-[5-Dibenzofuran 4- ylkarbony lam ino 2 methyl fenyl]—6—(4—mcthyTpi perazin-1—yl >—3,4—dih y d roc h i n azo I i n-4-o n
K míchající se směsi OJ g dibenzofuran 4-karboxylové kyseliny, 0,164 ml diisopropylethylaminu, 0,214 g 2-(7-azabenzotriazol-l-yl>-l J,3J-tetramethyluroniumliexafluorfosfátu (V) a 0,5 ml dimethylformamidu se přidá roztok 0,165 g 3 (5-amino-2-methyl feny 1)-6-( 4-nicthylpiperaziη—I —yl)—3.4—(4ihydrochina7olin—4—onu v 0,5 ml dimethylformamidu a reakční směs se ia míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Směs se zředí vodou a výsledná pevná látka se oddělí, promyje vodou a diethylcthercm a vysuší ve vakuu při teplotě 55 °C. Získá se 0.228 g sloučeniny uvedené v názvu, NMR spektrum: (DMSOd,) 2,07 (s. 3H), 2.25 (s. 3H). 2,5 - 3,3 (m, 8H), 7,55 (m, 7H), 7,83 (m, 411), 8,12 (s. IH), 8,21 (d, IH), 8,34 (d, IH), 10,59 (s, IH); hmotnostní spektrum: M 111' 544.
Příklad 11
Za použití postupu analogického k postupu popsanému v příkladu 10 se nechá reagovat 3 (5 amino 2 methylfenyl) 6 (4 methylpiperazin 1 yl) 3.4 dihydrochinazolin-4-on.
3--(5-am i πο-2-mcthylfenyl)—6—(4-methy I homopiperazin— l-y1)-3,4-dihydrochinazolin-4-on nebo 3-(5-amino-2-methylfenyl)-8-(4-methy lpiperazin-1—yI)—3,4-dihydrochinazolin-4-on s příslušnou karboxy lovou kyselinou za získání sloučenin popsaných v tabulce V.
Tabulka V
Čí 3 lo ÍR1;,, (R)P Pozn.
1 6-(4-methylpiperazin-l-yl) 2-methoxy-3-fenyl a
2 6-(4-methylpiperazin-l-yl) 3-(4-fluorfenyl) b
3 6-(4-methylpiperazin-l-yl) 3- (2-furyl) c
4 6-(4-methylpiperazin-l-yl) 3-cyklopentyloxy d
5 6-(4-methylpiperazin-l-yl) 3-cyklopentyloxy-4 -methoxy e
6 6-(4-methylpiperazin-l-yl) 3-acetamido 1
7 6-(4-methylpiperazin-l-yl) 3-(N-methylmethansulfonamido) 9
8 6- (4-methylpiperazin-l-yl) 3 - (1,1-diox i doisothiazolidin-2-yl) h
9 6- (4-methylpiperazin-l-yl) 3-morfolino i
10 6-(4-methylpiperazin-l-yl) 3-fluor-4-tri- fluormethyl j
11 6 - (4-methylpiperazin-l-yl) 3-tetrahydrofuranyloxy k
- 67 CZ 300293 B6
12 6- (4-methylpiperazin-l-yl) 2-methoxy 1
13 6-(4-methylpiperazin-l-yl) 3-ethoxy m
14 6-(4-methylpiperazin-l-yl) 3-(1,1,2,2-tetra- fluoroethoxy) n
15 6-(4-methylhomopiperazin- -1-yl) 3-morfolino o
16 6-(4-methylhomopiperazin- i-yl) 3-fluor-5-morfoli- no P
17 6- (4-tneChylhotnopiperazin- 1-yl) 3-morfolino-5-trifluormethyl q
18 6- (4-methylhotnopiperazin- 1 yl) 3-(2-fůry1) r
19 8-(4 -methylpiperazin-1-yl) 3-morfolino s
20 8-(4-methylpiperazin-l-yl) 3-fluor-5-morfolino t;
21 8- (4-methylpiperazin-l-yl) 3-morfolino-5 - tr i. - fluormethyl u
22 8-(4-methylpiperazin-l-yl) 3- (2-furyl) v
z 3 8 -(4-methylpiperazin-l-yl) 3- (4 - fluorfenyl) w
Poznámky
a) Rcakční produkt sc čistí kolonovou chromatografií na reverzní fázi za eluce nejdřív vodou a pak směsí methanolu a vody s klesající polaritou. Takto se získá požadovaný produkt v 33% výtěžku; NMR spektrum: (DMSOd,,) 2,04 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2.5 - 3.3 (m. 811). 3.42 (s, 311). T54(m, 13H), 7,72 (d. III), 8,09 (s. III), 10,52 (s, 1H); hmotnostní spektrum: M+H 560.
(I
2-Methoxy-3-fenylbenzoová kyselina použitá jako výchozu' látka sc připrav následovně:
Methyl iodid (0.409 ml)
K míchající sc směsi 0,5 g methyl· 2 hydroxy 3 fenyibenzoátu, 0,606 g uhličitanu draselného a 5 ml acetonu se přidá 0,409 ml methyljodidu a rcakční směs sc míchá 2,5 hodiny při teplotě
55 °C. Směs se odpaří a zbytek se roztřepe mezi ethylaeetát a vodu a organická táze se vysuší bezvodým síranem horečnatým a odpaří za získání směsi výchozí látky a melhyl-2-methoxy-3feny Ibenzoátu. l ato směs se rozpustí v 1 mi dimethylformamidu a přidá sc 0.606 g uhličitanu draselného a 0,207 ml dimethyIsulfátu a výsledná reakční směs se míchá 16 hodin při teplotě 80 °C. Směs se roztřepe mezi ethylaeetát a vodu. Organická táze se vysuší bezvodvm síranem η horečnatým a odpaří za získání 0.459 g methy!-2-methoxy-3-fenyIbenzoátu ve formě oleje;
NMR spektrum: (DMSOd,,) 3,48 (s, 3H), 3,94 (sí 3H), 7.21 (m. IH), 7,4 (m, 6H), 7,73 (d. IH)/
Směs takto získané látky, 5 ml 2M vodného roztoku hydroxidu sodného. 10 ml methanolu a 3 ml tetrahydrofuranu se 16 hodin míchá při teplotě místnosti. Organická rozpouštědla se odpaří a :? vodná reakční směs se okyselí přidáním 2M vodného roztoku chlorovodíkové kyseliny. Sraženina se oddělí, promyje vodou a vysuší ve vakuu při teplotě 55 °C, Takto se získá 0,395 g 2-inethoxy-3-fenylbcnz.oové kyseliny; NMR spektrum: (DMSOd,,) 3,4 (s, 311). 7,25 (t, IH), 7,4 (m, 6H). 7.62 (d. Π1), 12,92 (široký 1H).
η b) Výchozí 3-(4-fluorfenyl)benzoová kyselina je popsána v fetrahedronu 1997, 5.3, 14437 14450. Produkt poskytl následující data: NMR spektrum: (DMSOd,,) 2,02 (s. 3H), 2.32 (s. 3H). 2,42 - 2,49 (m. 4H), 3.25 - 3.29 (m. 411), 7,28 - 7,39 (m, 211). 7.41 - 7.48 (m. 2H). 7,57 - 7,94 (ιη, 3H). 7.84 - 7,88 (m, 5H). 7.92 (d, IH). 8.06 (s, 111), 8.19 (s. lil), hmotnostní spektrum: M+H' 548.
-68CZ 300293 B6
c) Výchozí 3-(2-furyI)benzoová kyselina jc popsána v Tetrahedron Letters 1998, 39, 4175 4178. Produkt se čistí kolonovou chromatografií na ionexu isolut SCX za eluce nejdřív methanolem a pak směsí 99:1 methanolu a nasyceného vodného roztoku hydroxidu amonného a poskytl následující data: NMR spektrum: (DMSOd,,) 2.05 (s; 311). 2,23 (s, 311), 2.45 - 2,5 (m, 4H). 3,2 - 3,35 (m, 4H). 6,62 (s. 114). 7.06 (s. 114), 7,42 (d. lil), 7.48 (s. III), 7.57-7.63 (m, 3H). 7,78- 7,84 (m, 4H), 7,9 (d. IH). 8.08 (s, IH). 8,24 (s. IH). 10.49 (s. IH); hmotnostní spektrum: M+H 520.
io d) Produkt poskytl následující data: NMR spektrum: (DMSOdř,) 1,69 1.8 (m, 6H). 1,84 1,98 (m. 214). 2.04 (s. 3H). 2.24 (s. 311). 2.45-2,5 (m.4H), 3.25 - 3,29 (m. 41 i), 4,86-4,92 (m, lil). 7.05 (d, IH), 7.37 - 7.48 (m. 5H). 7.63 (s, 2H). 7,79 (d. 2H). 8.07 (s, 114), 10.32 (s, 1H); hmotnostní spektrum: M+l I 538.
3-Cyklopentyloxyhenz.oová kyselina použitá jako výchozí látka se připraví následovně:
K míchající se směsi 1,59 ml cyklopentanohi, 4.17 g ethyl 3-liydroxybeiizoátu. 6,48 ml tributylťosfinu a 100 ml tetrahydrofuranu se přidá 6.64 g LL-azodikarbonyldipiperidinu a výsledná směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Směs se filtruje a filtrát se odpaří. Zbytek se
2o chromatograficky čistí na silikagelu za eluce isohexanem. lakto se získá 4.3 g ethyl-3-cyklopenlyloxybenzoátu; hmotnostní spektrum: M+H 235.
Směs 1 g takto získané látky, 427 ml 2M vodného roztoku hydroxidu sodného, 20 ml methanolu a 5 ml vody se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti. Směs se odpaří a zbytek se roztřepe mezi metbylenchlorid a vodu. Vodná fáze se okyselí přidáním vodného roztoku chlorovodíkové kyseliny a extrahuje se methylenchloridein. Organický extrakt se odpaří. Takto se získá 0.864 g 3-cyklopentyloxybenzoové kyseliny; NMR spektrum: (DMSOd,,) 1,51 - 1.75 (ni, 6H), 1,8- 2,0 (m, 211), 4,8- 4,86 (ni, 1 H), 7, l?'(d, IH). 7.34 7,49 (m, 2H), 7,46 - 7.49 (m, III), 12.89 (s, IH).
e) Reakční produkt se chromatograficky čistí na reverzní fázi za eluce nejdříve vodou a pak směsi methanolu a vody s klesající polaritou. Produkt po čištění poskytl následující data: NMR spektrum: (DMSOd,,) 1.4X - 1,62 (m,2H), 1.64 1,78 (ni, 411), 1.8- 1,95 (m. 2Π), 2,04 (s. 311),
2.23 (s, 3H). 2,45 - 2.5 (m. 414). 3.2 - 3,35 (m, 411). 3.81 (s, 3H), 7,06 (d, I H), 7.39 (d. I H). 7.48 (d, 2Π). 7,57- 7.63 (ιη, 3H), 7.77 7.82 (m, 211), 8.07 (s. III). 10,17 (s, lil); hmotnostní spektrum: M+H' 568.
Cyklopentyloxy-4-methoxybenzoová kyselina použitá jako výchozí látka je komerčně dostupná od firmy Maybridge International. I intagel. Comwal, Velká Británie, nebo se připraví z ethyl to 3-hydiOxyN-methoxybenzoátu analogickým postupem k postupu popsanému v bodu d) výše pro přípravu 3-cyklopentyloxybenzoové kyseliny.
f) Reakční produkt se chromatograficky čistí na reverzní lázi za eluce nejdříve vodou a pak směsí methanolu a vody s klesající polaritou. Produkt po čištěni poskytl následující data: NMR speklrum: (DMSOd,,) 2.04 (s, 311), 2,05 (s, 314), 2,22 (s, 311), 2,45 - 2,5 (m, 411), 3,2- 3,35 (m. 411). 7,38 - 7.47 (m, 314), 7,58 - 7,62 (m, 311), 7,75-7,91 (m. 314). 8.05-8.08 (m. 2H). 10,39 (s, 114); hmotnostní spektrum: M+H 511.
g) Reakční produkt se chromatograficky čistí na reverzní fázi za eluce nejdříve vodou a pak
5i) směsí methanolu a vody s klesající polaritou. Produkt po čištění poskytl následuj ící dala: NMR spektrum: (DMSOd,,) 2.02 (s, 311), 2.22 (s. 311), 2.43 - 2.5 (m, 411), 2,98 (s, 3H), 3.21 - 3,3 (m, 411). 7,4 - 7,48 (m, 2H), 7,52 -7,62 (m, 4H). 7,78 - 7.82 (m. 214). 7,98 (d. lil). 7,92 (s. IH), 8.06 (s, 111). 10,55 (s, IH); hmotnostní spektrum: MUL 561.
- 69 CZ 300293 B6
3-(N-Methylmethansulfonamido)benzoová kyselina použitá jako výchozí látka se připraví následovně:
K míchající se směsi 24,55 g ethyl-l-aminobenzoátu, 14,42 mí pyridinu a 300 ml methylens chloridu se přidá 12,1 ml methansulfonylchloridu a reakční směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Směs se promyje vodou, vodnou chlorovodíkovou kyselinou a vodou. Organická fáze se vysuší bezvodým síranem horečnatým a odpaří. Takto se získá 35.2 g ethyl-1 -methansulfonamidobenzoálu; NMR spektrum: (DMSOd,,) 1,3 (t. 311), 3.0 (s, 311), 4.3 (m, 211), 7,46 (m, 2H), 7,66 (m. lil). 7.8 (m, I H). 9,95 (s. 1H); hmotnostní spektrum; (M TI) 242.
II)
Kulichající se směsi 15 g ethyl-3-methansulfonamidobenzoátu. 22.12 g uhličitanu česného a 60 ml dimethylformamidu se přidá 4.23 ml methyljodidu a reakční směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Směs se roztřepe mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se promyje vodou, vysuší bezvodým síranem horečnatým a odpaří. Takto se získá 14,87 g ethyl-3-(N-methyl~ methansulfonaiiiidojbenzoátu; NMR spektrum: (DMSOd,,) 1,32 (ι, 3H). 2.95 (s. 3H), 3,26 (s, 3H>, 4.32 (ni, 2H). 7,55 (t, lil), 7,68 (m, lil), 7,87 (m, 111). 7,92 (rn, I H); hmotnostní spektrum: (Μ 111) 258.
Směs takto získané látky, I 1,5 ml 10M vodného hydroxidu sodného, 150 ml ethanolu a 30 ml
2n vody se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti. Směs sc odpaří a ke zbytku se přidá 125 ml vodné chlorovodíkové kyseliny. Vznikne bílá sraženina, která se oddělí, promyje vodou a dielhyletherem a vysuší ve vakuu při teplotě 60 °C. Takto se získá 9,72 g 3-(N-methylmethansulfonamido)benzoové kyseliny; NMR spektrum: (DMSOd,,) 2,94 (s, 3H). 3,26 (s. 3H), 7.52 (t. III). 7,65 (m, IH), 7,84 (ni, IH), 7.91 (m, lil); hmotnostní spektrum: (M-H) 228.
li) Reakční produkt se chromatograficky čistí na reverzní fázi za eluee nejdříve vodou a pak směsi methanolu a vody s klesající polaritou. Produkt po čištění poskytl následující data: NMR spektrum: (DMSOd,,) 2,04 (s. 3H). 2,23 (s, 311), 2,4 - 2.5 (m, 6H), 3,25 - 3.29 (ni. 4H), 3,53 (t, 2H). 3,81 (t. 2H), 7,39 - 7,58 (ni, 4H), 7,61 (s. IH). 7,67 7,68 (m. 211), 7,78 - 7.79 (m. 2H), ii) 8,07 (s, 1H), 10,43 (s, IH); hmotnostní spektrum: M+H' 573.
3-( l.l-dioxidoisolhiaz.olidin-2-yl)benzoová kyselina použitá jako výchozí látka se připraví následovně:
K míchající se směsi 4,5 g ethyl-3-aiiiinohenzoátu, 2,423 ml pyridinu, 0.03 g 4-diinethylaminopyridinu a 100 ml dieliiorinethanii se přidá po kapkách 5.1 g 3-chlorpropansullbnylehloridu a reakční směs se míchá 48 hodin při teplotě místnosti. Směs se promyje 2M vodnou chlorovodíkovou kyselinou a organická fáze se vysuší bezvodým síranem horečnatým a odpaří. Takto se získá 8.19 g ethyl-3-(3-clilorpropansulfonamidobenzoátii: NMR spektrum: (DMSOd,,) 1.29 to (t, 3H), 2,19 (tn. 211), 3,24 (t. 211). 3,72 (t. 211), 4,31 (m, 211). 7.47 (m, 2H). 7,68 (m. III), 7,83 (m, IH). 10,12 (s, lil); hmotnostní spektrum: (Μ H) 303 a305.
Směs takto získané látky, 7,3 ml trielhylaiiiínii a 120 ml ethanolu se 6 hodin míchá a zahřívá k varu. Směs se odpaří. Zbytek se roztřepe mezi mcthylenehlorid a vodu. Organická fáze se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a odpaří. Takto se získá 6,99 g ethyl 3 {1,1-dioxidoisothiazolidín-2-yljbenzoátu; NMR spektrum: (DMSOd,,) 1.3 (t. 3H). 2,42 (m. 211), 3,53 (t, 2H), 3,78 (t. 214), 4.32 (m, 2H). 7.43 (m. 1H), 7,52 (t. III), 7,66 (m, IH), 7,78 (ni. IH). hmotnostní spektrum; (M+H) 269.
5o Směs 6.87 g takto získané látky, 5,1 ml 10M vodného hydroxidu sodného. 80 ml ethanolu a 14 ml vody se míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Směs se odpaří a ke zbytku se přidá 160 ml vodné chlorovodíkové kyseliny. Vznikne bílá sraženina, která se oddělí, promyje vodou a dietliyletlierem a vysuší ve vakuu při teplotě 60 °C. Takto se získá 5,45 g 3 (1,1-dioxidoisotliia/olidin 2-yl)benzoové kyseliny; NMR spektrum: (DMSOd,,) 2,43 (ni, 211), 3,5 (t, 211),
-70CZ 300293 B6
3,78 (t. 2H), 7.39 (tn, IH), 7.48 (t, 1H), 7.66 (m. IH), 7.78 (m. 111), 13.06 (s, 111): hmotnostní spektrum: (M-H) 239.
i) Produkt poskytl následující data: NMR spektrum: (DMSOd,,) 2,04 (s, 3H). 2,48 (s, 3H).
2.78 - 2.88 (rn, 414). 3,15 -3.19 (m, 411). 1.29 - 3,42 (m, 4H), 3,73 - 3,77 (m. 4H), 7,1 7,18 (m, IH). 7,35 - 7.42 (rn, 4H). 7.51 (s. IH). 7.65 (s, 2!I), 7.77- 7.8 (m. 2H), 8.1 (s, 1 H). 10.29 (s, I H): hmotnostní spektrum: M+ll 539.
3-Morfolinobenzcová kyselina použitá jako výchozí látka se připraví následovně: io
Směs 1,92 ml ethyl 3 brombenzoátu, 1.25 ml morfolinu. 0,836 g 2,2'—bis(di fenyl fosfíno)—l. 1 'binaftylu. 1,615 g tert-butoxidu sodného a 0,33 g tris(dibenzylidenaeeton)dipalladia (0) a 25 ml toluenu se 18 hodin míchá a zahřívá na teplotu 90 °C v atmosféře argonu. Reakční smčs se nechá ochladnout na teplotu místnosti a extrahuje se vodnou chlorovodíkovou kyselinou. Vodná fáze se upraví na bazickou koncentrovaným roztokem hydroxidu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se vysuší bezvodým síranem horečnatým a odpaří. Zbylý olej se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 47:3 methylenchloridu a methanolu. Takto se získá 0.45 gN (3 morfolinobenzoyljmorfolinu.
?o Smčs lakio získané látky. 2,5 ml 5M roztoku hydroxidu sodného a 2 ml butanolu se 18 hodin míchá a zahřívá na teplotu 115 °C. Směs se odpaří a zbytek sc okyselí přidáním 12,5 ml vodné chlorovodíkové kyseliny. Výsledná sraženina se oddělí, promyje vodou a vysuší za získání 0,15 g morfolinobenzoovc kyseliny: NMR spektrum: (DMSOd,,) 3,1 (t. 4H). 3,73 (t, 4IT). 7,19 (d, 1Π),
7,3 2 (d. til), 7,38 (tj II). 7.42 (s. 1H).
j) Produkt poskytl následující data: NMR spektrum: (DMSOd,,) 2.05 (s. 3H). 2.26 (s. 3H), 2.47 - 2.53 (na, 4H), 3.2 - 3,3 (ni. 4H). 7,42 - 7.48 (m, 211), 7,62 (s, 211), 7,76-7,8 (m, 2H), 7,93 - 8,07 (m, 4H). 7,93 - 8,07 (m, 411), 10,64 (s, IH); hmotnostní spektrum: M+H 540.
k) Produkt poskytl následující data: NMR spektrum (DMSOd,,) 1,97 (s. .311). 2.18 - 2,28 (m. 211). 2.38 (s, 311), 2,62 - 2.78 (m. 4H), 3.2 - 3.41 (ni, 411). 3,7 - 3,92 (m, 4H), 5.04 5.14 (m. IH), 7,14 (d. 1H). 7,39 - 7.57 (m. 511), 7,64 (s, 2H). 7,77 7.82 (m. 2Π). 8.08 (s. lil). 10.35 (s. Π I): hmotnostní spektrum: M+H 540.
i? 3-Tetrahydrofuranyloxybenzoová kyselina použitá jako výchozí látka sc připraví analogickým postupem k postupu popsanému vbodu d) výše stím rozdílem, žc sc místo cyklopcntanolu použije 3 hydroxytetrahydrofuran.
I) Produkt poskytl následující data: NMR spektrum: (DMSOd,,) 2.05 (s. 3H), 2,25 (s, 3H), 2.5 iíi (m.4H), 3,28 (m. 4H). 3.98 (s. 3H), 7,06 (t, IH). 7,18 (d. III). 7.4 (d. III). 7,5 (m, 2H), 7,62 (m. 314). 7.74-7.81 (m, 2H), 8.1 (s, III), 10,29 (s, Hl); hmotnostní spektrum: M+H 484.
tn) Produkt poskytl následující data: NMR spektrum: (DMSOd,,) 1,34 (l, 3H). 2,05 (s. 311), 2,25 (s, 3H), 2,5 (m, 4H), 3,25 (m, 411), 4.08 (kv. 2H). 7.14 (m, I Π), 7,19- 7.55 (ιη. 5H), 7,64 t5 (in, 211), 7,8 (m, 2H), 8,1 (s, IH), 10,36 (s, 1I I); hmotnostní spektrum: MUI 498.
n) Produkt poskytl následující data: NMR spektrum; (DMSOd,,) 2,05 (s. 3H), 2,25 (s, 3H),
2,5 - 3,3 (ιη. 8H), 6,85 (m, IH). 7.40 - 7,55 (m, 3H), 7,65 (m. 3H), 7,8 (m. 311), 7,98 (ιη, III).
8.1 (s, IH), 10.55 (s. lil); hmotnostní spektrum: M+H 570.
o) Produkt poskytl následující data: NMR spektrum: (DMSOd,,) 1,86 - 1,98 (m, 2H). 2,04 (s, 3H), 2,25 (s. 311). 2.42 - 2,5 (m. 211), 2.62 - 2.66 (ιη, 211). 3,15 - 3,19 (m. 4H). 3.53 (t. 2H),
3.58 - 3.64 (ιη, 2H). 3,72 - 3.76 (na, 411), 7,1 - 7.19 (m. 1H), 7,24 (s, 1H). 7,34 - 7.44 (m, 511),
7.58 (d. 1H). 7.76- 7,82 (m, 2H), 7.96 (s, lil), 10,29 (s, IH); hmotnostní spektrum: M+H 553.
- 71 C7. 300293 B6
p) Produkt poskytl následující data: NMR spektrum: (DMSOd,,) 1.86 - 1.98 (m. 2H), 2.04 (s. 3H). 2,25 (s, .311), 2,42 - 2.5 (m. 2H). 2.62 - 2,66 (m, 2H). 3.19 - 3.23 (m. 4H). 3.53 (t. 211),
3.58 - 3.64 (m. 2H), 3.71 - 3,75 (m. 4H). 6.98 (d. III). 7.12 (d, IH), 7,24 (s. 1 H), 7,28 (s, IH). 7,32 - 7,44 (m, 2H). 7.58 (d. IH). 7,74 - 7.82 (m. 2H), 7.96 (s, IH). 10.32 (s. III): hmotnostní spektrum: M+H 571.
3-Fluor-5-morfolinobcnzoová kyselina použitá jako výchozí látka se připraví následovně:
Směs 6,7 g ethyl—3—Fluor-5 morfolinobenzoátu (Tetrahedron 1999. 55. 13285-13300), 13,6 ml 10M roztoku hydroxidu sodného, 13.6 ml vody a 67 ml ethanolu se 20 hodin míchá při teplotě místnosti. Směs se zahustí odpařením a zbytek se okyselí přidáním koncentrované chlorovodíkové kyseliny. Výsledná sraženina se oddělí, promyje vodou a vysuší za získání 5,7 g 3 fluor 5 morfolinobenzoové kyseliny: NMR spektrum: (DMSOd,,) 3,16 (t, 4H). 3,71 (t, 4H), 7,01 (m,2H). 7,27 (s, IH).
q) Produkt poskytl následující data: NMR spektrum: (DMSOd,,j 1,86 - 1,98 (m, 2H). 2,05 (s. 311). 2,25 (s, 311). 2,42 - 2,5 (m, 2H), 2,62 - 2,66 (m. 2H). 3,24 - 3,34 (m. 411), 3,53 (t, 2H).
3,58 - 3,64 (m. 2H), 3,73 3.77 (m. 411). 7.24 (s. IH), 7,32 - 7.43 (m. 3H). 7,58 (d, IH), 7,63 (s. 111). 7.7 (s. III), 7.74 (s. IH), 7.8 (d. IH). 7,97 (s. 1II), 10.45 (s. III); hmotnostní spektrum: M+H 621.
r) Produkt poskytl následující data: NMR spektrum: (DMSOd,,) 1,86- 1.98 (m, 211). 2,05 (s, 311), 2,25 (s. 3H), 2,42 2,5 (m. 211). 2.62 - 2,66 (m, 2H), 3,53 (t. 2H). 3.58 3,64 (m, 2H). 6,61 (s. lil). 7,04 (s, III). 7,24 (s. IH), 7,38 (d. 111), 7,42 (d. IH). 7,52 - 7.6 (m. 211). 7,78-7.92 (m, 5H). 7,98 (s, IH), 8,24 (s, IH), 10,49(s, 111); hmotnostní spektrum: M+H 534.
s) Reakční zbytek se chromatograficky čistí na ionexu SCX isolut za eluce nejdřív methanolem a pak směsí 99:1 methanolu a nasyceného vodného roztoku hydroxidu amonného. Takto získaná látka se rozpustí v acetonu a vysráží přidáním isohexanu. Takto získaný produkt poskytl následující data: NMR spektrum: (DMSOd,) 2,05 (s, 3H). 2,25 (s, 3H). 3.3 - 3,4 (m, 4Π),
3,7 3,8 (m. 4H), 7.1 - 7,2 (m. IH), 7.3 - 7,5 (m, 7H), 7,75 - 7,95 (ni. 311), 8.25 (s, IH). 10,3 (s, lil); hmotnostní spektrum; M+H 539.
.3-(5-Amino-2-methyHenyI)-8-(4-methyl piperazin-1-yl) 3,4 dihydroehinazolin—4-on použitý jako výchozí látka sc připraví následovně:
K míchajícímu se roztoku 15,1 g 3 -chlor-2-nitrobenzoové kyseliny vc směsi 200 inl diehlormclhaim a několika kapek dimethylformamidu ochlazené na teplotu 0 °C se přidá po kapkách
8,5 ml oxalyIchloridu. Směs se vytempenije na teplotu místnosti a míchá se dalších 16 hodin. Rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozpustí ve 300 ml methy lench loridu a přidá se po kapkách k míchající se směsi 10,6 g 2—methyl—5—nitroanilinu, 27,2 ml triethylaniinu a 300 ml methylenchloridti. Výsledná směs se míchá při teplotě místnosti 16 hodin. Sraženina se oddělí, promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a diethyletherem a vysuší ve vakuu při teplotě 40 T. [ akto se získá 14,2 g N (2 methyl—5—nitrofenyl)—3—chlor- 2 nitrobenzamidu; NMR spektrum: (DMSOd,) 2,37 (s, 311), 7,57 (d,Ί H), 7,8 7,85 (ni. lil), 7.95 - 8,05 (in. 3H), 8,35 (m. III); hmotnostní spektrum; M+H 335.
Směs takto získané látky a 24,5 ml N-niethylpiperazinu se 16 hodin míchá a zahřívá na teplotu 100 °C. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a nalije do vody. Výsledná sraženina se oddělí, promyje vodou a vysuší ve vakuu při teplotě 40 °C. Takto se získá 11,8 g N-(2-methyl5-nitrofeny 1)-3-(4 methylpiperazin-l-yl)-2-iiitrobcnzamidu; NMR spektrum: (DMSOd,) 2,2 ($, 3H), 2.35 - 2.45 (m, 7H). 2.9 - 3.0 (m, 4H). 7,5 - 7,7 (m, 4H), 8.0 - 8,05 (m, 1II). 8.3 (s, l H); hmotnostní spektrum: M+lfi 400.
Směs takto získané látky, 1,2 g 10% palladia na ulili jako katalyzátoru a 600 ml methanolu se míchá v atmosféře vodíku, dokud neskončí jeho spotřeba. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se
- 72 CZ 300293 B6 odpaří, lakto získaná látka se chromatografícky čistí na silikagelu za eluce směsí 4:1 methylenchloridu a methanolu. 1'akto se získá 7,36 g N-(5-amino-2-mcthyHériyl)--2-aniino-3-(4methylpiperazin l-yl)benzamidu; NMR spektrum: (DMSOdJ 2.0 (s. 3H), 2,2 (s, 3H),
2.75 - 2.85 (m, 4H). 4.85 (s. 2H). 6,0 (s. 2H). 6.35 - 6,4 (ni. IH). 6,57 (m, 2H). 6.85 (d. IH).
7.07 (d. III). 7.45 (d. 111). 9,35 (s, 111); hmotnostní spektrum: Ml 11' 340.
Směs 4g takto získané látky, 3.92 g triethylorthoformiátu, 0,34 ml ledové octové kyseliny a 72 ml ethanolu se 2 hodiny míchá a zahřívá na teplotu 80 °C. Reakční směs se ochladí a odpaří. Zbytek se rozpustí ve vodě, upraví na bazické pH přidáním hydrogenuhličitanu sodného a iu extrahuje diehlormethanem. Organický extrakt se odpaří a zbytek se cliromatografieky čistí na silikagelu za eluce směsí 20:1 rnethyienehloridu a methanolu. Takto se získá 4,1 g 3—(5—amino—
2—methylfenvl)—8—(4—methylpiperaz:in I yl) 3,4 dihydroehinazolin-4-onu: NMR spektrum; (DMSOdJ 1,85 (s, 311), 2J (s. 3H). 2,5^- 2,6 (m, 4H), 5,15 (s. 2H). 6.5 (d, IH). 6,6 - 6,65 (m, III). 7,0 (d, lfl), 7,3 (d, IH), 7,42 (t, IH), 7,75 (d, IH), 8,15 (s, lil): hmotnostní spektrum:
Ml 11'350.
t) Produkt poskytl následující data: NMR spektrum: (DMSOdJ 2.05 (s. 311). 2,25 (s. 3H).
3.2 - 3.25 (m. 411). 3,7 - 3,8 (m. 411). 6,95 - 7,0 (m, I H). 7,1 - 7,15 (m. IH). 7,3 7,4 (m. 2H),
7,4-7.5 (m, 2H). 7,75 7.8 (m, 3H). 8,25 (s. lil), 10.33 (s. III); hmotnostní spektrum:
2n M+H 557.
u) Produkt poskytl následující data: NMR spektrum: (DMSOdJ 2.05 ($. 3H). 2.25 (s, 3H),
3.7 - 3.8 (m, 4H), 7,3 - 7,5 (m. 4H), 7.6 7,85 (m. 5H). 8,25 (s. lil). 10.48 (s, 1H); hmotnostní spektrum: M+H 607.
v) Produkt poskytl následující data: NMR spektrum: (DMSOdJ 2.05 (s, 311), 2.25 (s, 311),
6,6-6.65 (in. lfl), 7.05 (ml· 1H). 7.3 -7,35 (m, 111). 7.4 - 7.5 (in, 2H). 7,5- 7.6 (m, IH),
7.75 - 7,95 (m, 6H), 8.25 -8.3 (m, 2H). 10,5 (s, IH); hmotnostní spektrum: Μ ι Π 520.
m w) produkt poskytl následující data: NMR spektrum: (DMSOdJ 2,05 (s. 3H). 2,25 (s, 3H),
7.3 - 7.4 (m. 311), 7.4 - 7.5 (m, 2H), 7.55 - 7,65 (m, lfl). 7,75 - 7,95 (m. 711). 8.18 (s, IH). 8,3 (s. IH), 10.48 (s, IH); hmotnostní spektrum: M + H' 548.
Příklad 12 .15 Analogickým postupem k postupu popsanému v příkladu 1 nebo v příkladu 2 se nechá reagovat příslušný 2 aminobenzamid s tnethylorthoforniiáleni nebo trielhvlorlhoacetátein za získání sloučenin popsaných v tabulce VI.
Tabulka VI
č. (R'')r íU (R)P Pozn
1 8-morfolino 4-methyl H 3- (4-met.hylpipfcírdzin-l-yl) a
2 8-morfolino 4-methyl methyl 3 - (4-mothylpipornz:i.n-l-yl) b
- 73 C7. 300293 B6
Poznámky
a) Reakční směs se zahřívá 48 hodin na teplotu 70 °C. Produkt poskytl následující data: NMR spektrum: (DMS()d6) 2,1 (s, 3H), 2,2 - 2,45 (m, 1 IH), 3,5 (s. 2H), 3,7 - 3,8 (m, 4Π), 7,3 - 7,35 (m. 211). 7.4 7,55 (m, 4H), 7.55 - 7.6 {m, III), 7,8 (d, IH), 7.8 - 7,9 (ιη, 2H), 8,3 (s, IH), 10,0 (s, 1H); hmotnostní spektrum: M+H 553.
N-{3-[3-(4-methy Ipiperazin-I-ylmethyl)benzamido]-4-methylfenyl}-2 -amino 1 morfolinobenzarnid použitý jako výchozí látka se připraví následovně:
io
K míchající se směsi 26.6 g 2-methyl-5-nitroaniliiHi, 49 ml triethylaminu a 800 ml diehlormethaini se přidá 24,8 ml 3-clilormethylbenzoyleliloridii a směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Sraženina se oddělí, promyje vodnou kyselinou chlorovodíkovou a diethyletherem a vysuší ve vakuu při teplotě 40 °C. Takto se získá 43,5 g 3-chlorniethyl-N-(2-methyl-5-nitroiš fenyl jbenzamidu; NMR spektrum: (DMSOd,,) 2,38 (s, 3H), 2,85 (s, 211), 7.53 - 7,58 (ni, 2H),
7.67 (d, IH), 7,95 (d, IH), 8.01 - 8.04 (m, 211), 8.32 (s. IH). 10,19 (s, IH); hmotnostní spektrum:
M+fl 305.
K míchající se směsi 20 g takto získané látky. 18.2 g uhličitanu draselného a 750 ml acetonu se 20 přidá 8.03 ml 1-methylpiperazinu a směs se 16 hodin zahřívá na teplotu 54 °C. Výsledný roztok se odpaří a zbytek se rozpustí v methylenchloridu. Organický roztok se promyje vodou a odpaří.
Takto se získá 26,4 g N-(2-melhyl 5 nitiofenyl)-3-(4-methyIpiperazin-1-yImethyl)benzamidu: NMR spektrum (DMSOd,,) 2,06 (s, 3H), 2,12 (s. 3H). 2,31 - 2.37 (m. 81 I). 3.52\s. 2H), 7,48 - 7,57 (m, 3H), 7,87 (d. 2H). 8.01 (ni. III). 8,33 (s, 1H); hmotnostní spektrum: M+H 369.
Kulichající se směsi 18,0 g takto získané látky. 500 ml ethanolu, 50 ml vody a 10 ml octové kyseliny se přidá práškové železo. Výsledná směs se míchá a zahřívá k varu 5 hodin. Pak se přidá 50 ml vody a pH směsi se upraví na bazické přidáním uhličitanu sodného. Směs se filtruj a filtrát se odpaří do sucha. Zbytek se převrství vodou a výsledná pevná látka se oddělí a vysuší ve vakuu +o při teplotě 40 °C. Takto se získá I fl g N-(5-ainino 2 -methy (fenyl)—3—(4—methy Ipiperazin—I — yImethylJbenzamidu: NMR spektrum: (DMSOd,,) 2,03 (s, 3H). 2,13 (s. 311), 2,24 2.4 (ni. 811),
3.5 (s, 2H). 4.86 (s, 211).6,35 (d, IH), 6,57 (s, IH), 6.86 (d. 111). 7,40 - 7.48 (m, 211), 7,79-7,83 (m. 2H). 9,57 (s. 1H); hmotnostní spektrum: M+H 339.
Ke směsi 1,45 g 3-chlor-2-nitrobenzoavé kyseliny. 30 ml dichlormethanu a několika kapek dimethylformamidu ochlazené na teplotu 0 °C se přidá 0,83 ml oxalylehloridu a reakení směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti. Smčs se odpaří. Zbytek se rozpustí v 10 ml dichlormethanu a 5 ml tohoto roztoku se přidá ke směsi 1,01 g N-(5 amino 2-methylfcnyl)-3-(4-methyl· piperazin-1-yIniethyljbenzaniidu, 1 ml triethylaminu a 20 ml dichlormethanu. Výsledná smčs se κι míchá při teplotě místnosti 16 hodin. Směs se odpaří a zbytek se roztřepe mezi methylenehlorid a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a odpaří. Takto se získá 1.69 g N-{3 [3-{ 4-methy Ipiperazin-1-yl methy l)benzamido|-4-methylf'enyl}-3-chlor 2 nitrobenzamidu; NMR spektrum: (DMSOd,,) 2,15 (s, 311).
2,2 (s, 3H). 2,2 - 2,4 (m, 811), 3,5 (s, 2H), 7,2 - 7,3 (m, HI). 7,4- 7,5 (m. 311). 7,7 -7,95 i? (ni, 6H), 9,9 (s, IH), 10,78 (s. 111); hmotnostní spektrum: M+ff 522.
Směs takto získané látky a 2,71 ml inorfolinu se míchá a zahřívá 16 hodin na teplotu 105 Τ'. Směs se ochladí na teplotu místnosti a nalije do vody. Sraženina se oddělí, proinyje vodou a roztřepe mezi nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a methylenehlorid. Organická fáze se
5o vysuší bezvodým síranem hořečnatým a odpaří. Takto se získá 1.47 g N- J3-13-(4-methylpiperazin- l-ylmethyl)benzamidoj 4 methylfenyl}-2-iiitro-3-morfolinobenzamid: NMR spektrum: (DMSOd,,) 2.15 (s, 311), 2,2 (s, 3H). 2.2 - 2,45 (m, 811), 2,85 - 2.95 (m. 4H). 3,5 (s, 2H), 3,6 1.7 (m. 4H), 7.2 (d. 111), 7.4 - 7,5 (ni. 311), 7,5 7,6 (m, III). 7.6- 7,7 (ni. 211), 7,75 (s. ! 11),
7.8 - 7,9 (m. l-H), 9.9 (s, IH), 10,62 (s, 111); hmotnostní spektrum: M+H 573.
- 74 CZ 300293 Bó
Směs takto získané látky. 1,435 g práškového železa. 25,7 ml ethanolu, 2,57 ml vody a 0,52 ml ledové octové kyseliny se míchá a zahřívá 9 hodin na teplotu 95 °C. Výsledná směs se ochladí na teplotu místnosti a pil se upraví na 9 přidáním hydrogenuhličitanu sodného. Směs sc filtruje a filtrát se odpaří. Zbytek se roztřepe mezi ethylacetát a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se vysuší bezvodým síranem horečnatým a odpaří. Takto získaná látka se rozpustí v ethylaeetátu a vysráží přidáním isohexanu. Pevná látka sc oddělí. Takto se získá 0,95 g N-'3_j3-(4-methy]pipcra/.in-l-ylmelhyl)benzamido]^4-methylfenyl j-2-amino-3-morfolinobenzamidu; NMR spektrum: (DMSOdJ 2,1 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,2 2,4 (ni, 8H). 2.75 2,8 (m,4H). 3,5 (s.2H), 3,7-3,8 <m.4H), 6.05 (s. 211). 6.6 (t. III). 7,1 (d, IH), 7.2 (d. IH), 7.4 o 7,5 (m, 411), 7,8 (d, 111), 7,8- 7,9 (in. 211). 9.85 (s, IH). 9.95 (s, 111); hmotnostní spektrum: M+H 543.
h) Reakční směs se 48 hodin zahřívá na teplotu 70 °C. Produkt poskytl následující data: NMR spektrum: (DMSOdJ 2.1 (s. 3H), 2,2 (s, 311), 2,2 - 2,4 (m, 11 H), 3.5 (š, 2H), 3,7 - 3.85 (m, 411),
7,2 - 7,3 (m, 2H), 7.3 - 7,5 (m, 5H). 7.65 (d, lil), 7,8- 7,9 (m, 2H), I0.0 (s, IH); hmotnostní spektrum: M+H 567.
Příklad I3 o Za použili analogického postupu k postupu popsanému v příkladu l nebo příkladu 2. sc nechá reagovat příslušný 2-aminobenzamid s triethy lorthoformiátem nebo triethylortlioacetátem za získání sloučenin popsaných v tabulce VH. Reakční produkty se čistí kolonovou chroniatografii na ionexu isolul SCX za eluce nejdřív methanolem a pak směsí 99:1 methanolu a nasyceného vodného roztoku hydroxidu amonného.
Tabulka VII
č. (R1) ,, R3 ÍR>P Pozn
3 6-(4·methylpiperazin-1-yl) methyl 3-fluor-5- morfolino a
2 6-(4-methylpiperazin-1-yl) H 3-fluor-5- morfolino b
3 6-[N-3-dímethylaminopropyl)- N-methylamino] methyl 3 - fluor-5- morfolino c
4 6- [N-3-dímethylaminopropyl)- N - me Lhy 1 ami n.o ] II 3-11uor-5 - morfolino d
S 6-(3-dimethylamínopropylamino) methyl 3-fluor-5 · morfolino e
6 6-(3-dimethylamínopropylamino) H 3-fluor-5- morfolino f
7 6[N-3-methyíaminopropy])- N-methylamino] methyl 3-fluor~5- morfolino 9
8 6- [N-3-methylamínopropyl) - N-methylamino] H 3-fluor-5- morfolino h
- 75 C/. 300293 B6
Poznámky
a) Produkt poskytl následující data: hmotnostní spektrum: M+I I 591.
j-[2-Amino-5-(4-methyIpiperazin I yl)benzainido_|-4-chlor-N-(3-fluor 5 morlblinofenyl)benzamid použitý jako výchozí látka sc připraví následovně:
Směs 3 1,1 g 3,5 -difluornitrobeiizenu a 85.2 g rnorfolinu se míchá a zahřívá 66 hodin na teplotu 100 °C. Směs sc odpaří a zbytek se chromatografieky čistí na silikagelu za eluce směsí 4:1 isohexanu a ethylaeetátu. Takto se získá 33,3 g 3—fluor—5- morfolinonitiObenzenu; NMR spektrum: (DMSOd,,) 3.2 - 3.3 (m, 4H), 3,6 3.8 (m, 411), 7,25 (rn, IH), 7.37 (m, IH), 7.5 (m. IH).
Smčs takto získané látky, 1.3 g 10% palladia na uhlí a 1400 ml ethanolu se míchá 16 hodin v atmosféře vodíku. Směs se filtruje a filtrát se odpaří za získání 27,5 g 3 · lliior-5-moríblÍnoanilinu; NMR spektrum: (DMSOd,,) 2,9 - 3,05 (tn, 4H), 3.6- 3.7 (in. 411), 5.15 (s. 211).
5.75 5.9 (m. 3H).
Ke směsi 27 g 3-fluor-5-morfolinoanilinu. 52.6 ml triethylaminu a 600 ml diehlormethanu ochlazené v ledové lázni se přidá roztok 41.2 g 4-chlor-3-nitiObenzoylehloridu ve 120 ml methylenchloridu. Výsledná směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Směs se odpaří. Přidá se inethylenchlorid a nasycený roztok hydrogenuhliěitanu sodného a výsledná sraženina se oddělí, promyje diethyletherem a vysuší ve vakuu. Takto se získá 36,1 g4-chlor 3 nitro-N-(3fluor 5 morfolinoťenyl)benzainidu; NMR spektrum: (DMSOd,,) 3.05 - 3.15 (ιη, 4H), 3,7- 3,75 (ni. 4H). 6.5- 6,6 (ηι.ΊΐΙ), 7,1 - 7.2 (ni. 2H). 7.95 (d, 1II), 8,2 - 8,3 (m. IH). 8.6 (s, III).
Smčs takto získané látky, 50,6 g práškového železa. 19 ml ledové octové kyseliny, 95 ml vody a 600 ml ethanolu se 6 hodin míchá a zahřívá k varu. Směs se ochladí na teplotu místnosti a přidá se voda. pH směsi se opatrně upraví na 9 přidáním nasyceného roztoku hydrogeiiuliliěitami sodného a směs se extrahuje ethylacetátem, Organická fáze se vysuší bezvodým síranem horečnatým a odpaří za získání 24.3 g 3-aniino-A-chlor N--(3-fluor-5-niorfolinofenyl)benzamidu: NMR spektrum: (DMSOd,,) 3,0 - 3,1 (m. 411), 3,7 - 3,75 (m, 4H). 5,6 (s, 111). 6,45 - 6,55 (ni. IH), 7,0- 7.2 (ni, 3H). 7,3 - 7.35 (rn, 2H), 10,09 (širokv s. III): hmotnostní spektrum: Μ dl 350.
Kmíchajíeí sc směsi 2,08 g 5-chlor-2-nitrobenzoové kyseliny, 100 ml methylenchloridu a několik kapek dimethylformamidu ochlazené na teplotu 0 °C se přidá po kapkách 1,05 ml oxaly leh loridu. Směs se vytemperujc na teplotu místnosti a míchá sc 4 hodiny. Směs se odpaří a zbytek se rozpustí v 10 ml methylenchloridu a přidá se kapkách kmíchajíeí se směsi 3,0 g
3- amino-4 ehlor-N-(3-fluor-5-moiTotinofenyl)beiizamidu a 40 ml pyridinu. Výsledná smčs se zahřívá 16 hodin na teplotu 80 °C. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se rozpustí v 50 ml methylenchloridu a 50 ml vody a míchá se 1 hodinu. Výsledná pevná látka sc filtruje, promyje vodou a diethyletherem a vysuší ve vakuu při teplotě 40 °C. Takto sc získá 1.07 g 4—chlor—3—(5— chlor 2 nitrobenzamido)-N-(3 fluor-5-nioifolinofenyl)benzaniidii; NMR spektrum: (DMSOd,,) 3,09 - 3.14 (τη, 4H). 3,69- 3.74 (m, 4H), 6,58 (d, lil), 7,15 7.2 (m. 211), 7,71 (d. III), 7,82 - 7.92 (m, 3H), 8,2 (d. 1H). 8.29 (s. I Η), 10.37 (s, IH), 10.61 (s, 1H); hmotnostní spektrum: M+H 533 a 535.
0,8 g takto získané látky se rozpustí ve 3 tni I-methylpiperazinu a směs se míchá a zahřívá 16 hodin na teplotu 100 °C. Směs se ochladí a nalije do vody, Výsledná pevná látka se oddělí, promyje vodou a diethyletherem a vysuší ve vakuu při teplotě 40 °C. Takto se získá 0.803 g
4- elilor-N (3-fluor-5-morfoliiiofenyl)-3-15-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-nitrobenzainidojbenzamidu; NMR spektrum: (DMSOd,,) 2.21 (s, 3H), 2,4 2,45 (m. 411), 3,08- 3.13 (rn, 4H),
3,46 3,5 (m, 4H), 3,69 - 3,74 (ni. 4H), 6.58 (d. 111), 6,84 (s, lil), 7,0 7,2 (m, 4H), 7,68 (d, IH). 7.80 (d, IH). 8,04 (d, IH). 8,36 (s. III); hmotnostní spektrum: M tΠ 597.
- 76CZ 300293 B6
K míchající se suspenzi 0.76 g 4 chlor N (3)—íluor 5 inorfolinofenyl)-3-f5-(4-rncthylpiperazin-l-yl)-2-nitrobenzamÍdoJbenzamidu. 2 ml vody, 0,5 ml octové kyseliny a 15 ml ethanolu se přidá 0.726 g práškového železa a výsledná směs se míchá a zahřívá I hodinu k varu. Směs se ochladí na teplotu místnosti. Pak se přidá 80 ml vody a pH směsi se upraví na bazické přidáním uhličitanu sodného. Výsledná smčs se filtruje přes křemelinu a oddělená pevná látka se promyje methylenchloridem a methanolem. Spojené filtráty se odpaří a zbytek se převrství ethylacetátem. Směs se filtruje a filtrát se odpaří za získání 0,385 g 3-[2-arnino 5 (4-methylpÍperazin -1yl)benzamidu]-4- chlor N (3-fkior-5-morfolinofenyl)benzaniidu; hmotnostní spektrum:
M+H 567.
b) Produkt poskytl následující data: hmotnostní spektrum: Μ ι II 577.
e) Produkt poskytl následní ící data: NMR spektrum: (DMSOd,,) 1.6 1,7 (m. 211), 2.09 (s. 311).
2.11 (s. 611), 2,2 í (t, 2H), 2,96 (s. 314), 3,06 3,14 (m. 411). 3,17-3,43 (m, 2H), 3.69 - 3.8 (tn, 4H). 6.56 (d. lil), 7,09 (s, 1H), 7.15 - 7.19 (ni. 211), 7,32 - 7.38 (m, Ul), 7,53 (d, IH), 7.9 (d, lil), 8,09 (d. IH), 8,16 (s. ÍH). 10.31 (s, IH); hmotnostní spektrum: M+H 607.
3-|2-amino-5 [N (3 -dimethylamínopropyl j-N-methy lamiitojbenzamido]—4-chlor-N-f3fiuor-5-morfolinofeny!)benzainid, použitý jako výchozí látka, se připraví následovně:
Směs 0.8 g 4-chlor-3-(5-chlor-2 nitrobenzamido)-N-( I —fluor—5—nioríblinofenyl)bcnz.amidu a 3 ml N-(3 dimethylaminopropyl j-N-inctliylainiiiu se míchá a zahřívá 16 hodin na teplotu 100 °C. Směs se ochladí a nalije do vody. Výsledná pevná látka se oddělí, promyje vodou a diethyletherem a vysuší ve vakuu při teplotě 40 °C. Získá se 4-chlor-3-{5-[N-(3-dimethyIaminopropyD-N- melhylaminoj-2-nitrobenzamido}-N-(3-fluor 5 morfolinoťenyljbenzaniid: NMR spektrum: (DMSOd,,) 1.62 - 1,74 (ni. 211), 2.12 (s, 6H), 2.21 (t, 2Hf 3,08 (s. 311).
3,1 - 3.13 (ni. 4H). 3,52 (t, 211), 3,71 - 3.74 (m. 4H). 6.68 (d, III). 6.78 (s, 1 H). 6.84 (d, IH), 7,16 - 7,20 (ni, 2H), 7.68 (d, IH). 7.82 (d. 111). 8.04 (d, III), 8.31 (s, lil); hmotnostní spektrum: M+H' 613 a615.
Analogickým postupem k postupu popsanému v posledním odstavci poznámky a) zde výše, který' se zabývá přípravou výchozích látek, se redukuje 4 ehlor-3-{5-|N-(3-dimethylamiiiopropyl)N metliylamino[-2-nitrobcnzainido} N--(3-fluor-5-morfol inofenyI)-beiizaniid za získání 3-12-aniino 5 | N-(3-diinethylaminopropyl)-N inethylamino]benzamido i —l-elilor-N-(3fiuor-5-morfolinofenyl)bcnzainidii; NMR spektrum: (DMSOd,,) 1,54 1,62 (m. 2H), 2,1 (s, 611).
2.18 2.22 (tn, 2Π). 2,77 (s. 314), 3.09 - 3,16 (ni, 4U), 3.19 - 3.22 (m. 2H). 3,7 - 3,74 (m. 4H).
6,57 (d. IH), 6,7 (d. IH), 6.84 (d. III), 7.08 - 7,24 (m, 3H). 7.7 (d. I H). 7.8 (d, 111). 8,27 (s, IH); hmotnostní spektrum: M+H' 583.
d) Produkt poskytl následující dala: hmotnostní spektrum: M+H' 593.
e) Produkt poskytl následující data: hmotnostní spektrum: M+H 593.
3-| 2-amino-5-(3-dimethylaniinopropylaniino)benzamido]-4-chlor-N-(3-flu0r-5-nTOrfolinofenyl )benzamid použitý jako výchozí látka se připraví následovně:
postupem analogickým k postupu popsanému v šestém odstavci poznámky a) zde výše. který sc zabývá přípravou výchozích látek se nechá reagovat 4 chlor-3-(5-eh lor-2-nitrobenzamido)- N (3 fluor 5 morfolinofěnyl)bcnzamid s 3-dimethylaniinopropylaminein za získání 4-clilor-3|5-(3-dimethylamiiiopropylamino)-2-nitrobenzamido]-N-(3-fluor-5-morí'olinofenyl)benzamidu v 76% výtěžku. NMR spektrum: (DMSOd,,) 1,62 1.74 (m. 211). 2.12 (s, 6H), 2.27 (t, 2H). 3.08- 3,13 (m, 4H). 3,18 - 3.22 (ni, 211). 3,69 - 1,74 (m, 411). 6.58 (d, lil), 6,67 (m,2H), 7.15- 7.2 (m. 2H). 7.42 (t, IH). 7,69 (d. IH), 7,68 (d, IH). 7.92 (d. III). 8.04 (d.lH), 8,26 (s, lil). 10,32 (s. IH); hmotnostní spektrum; M+H' 599.
-77CZ 300293 B6
Analogickým postupem k postupu popsanému v posledním odstavci poznámky a) zde výše, který se zabý vá přípravou výchozích látek, se redukuje 4-chlor-3-[5-(3-dimethylaminopropylaiiiino)2 nitrobenzamido]-N-(3-fluor-5-morl’olmofenyl)benzamid za získáni požadované výchozí látky. NMR spektrum: (DMSOd,,) 1.62- 1.78 (rn, 211), 2,15 (s, 611), 2,33 (t. 2H), 2,99 (t. 2H),
3,09 - 3,13 (m. 411), 3.69- 3.74 (m, 4H). 6,56 (d. IH). 6,66 (s. 2H), 6.94 (s. lil), 7,15-7,22 (ni, 311). 7.68 (d, IH). 7,78 (d, 111), 8,32 (s. IH). 10,29 (s, IH): hmotnostní spektrum: M+H 569. Γ) Produkt poskytl následující data: hmotnostní spektrum: M+H 579.
w g) Produkt poskytl následující data: hmotnostní spektrum: M111 593,
3—{2—amino—5—[N—(3—melhylaminopropyJ)—N—methylaininolbenzaniídoΪ 4 chlor-N-(3-fluor5-morfolinofenyl)benzaniid použitý jako výchozí látka se připraví následovně:
Analogickým postupem k postupu popsanému v šestém odstavci poznámky a) zde výše, který' se zabývá přípravou výchozích látek, se nechá reagovat 4-chlor 3-(5-ehlor-2-nitrobenzamido)-N(3-fluor-5-inorfol inofeny l)benzamid s N—(3—iTiethylaminopropyl)—N—methylům ineni za získáni 4 chlor -3-(5-chlor-2-nitrobenzamido)-N (3 fluor-5-morfolinofenyI)benzamidu; NMR spektrum: (DMSOd,,) 1,62 - 1.74 (ni. 211). 2,25 (s, 3H). 2,46 2.49*(m, 211). 3,07 (s. 311), 3,12
2i) (t. 211), 3,55 (t. 2H), 3,69 - 3.74 (m, 411). 6.58 (d. IH), 6.79 (s, IH). 6.86 (d, lil). 7.16- 7,2 (ni, 2H). 7,69 (d, 111). 7,82 (d, IH), 8,12 (s, 1 H); hmotnostní spektrum: M+H 599,
Analogickým postupem k postupu popsanému v posledním odstavci poznámky a) zde výše. který se zabývá přípravou výchozích látek, se redukuje 4- -chlor—N—(3—fluor—5—morfolinofctiyl)—3—{5 [N-(3-methylaiiiiiiopr<)pyl)-N-metliylaniino]-2-nitrobenzaniido!benzamid za získání 3-{2aniino 5 [N-(3-methylaniinopropyT)-N,N -methylamino|benz.amido]%—chlor- N (3 fluor—5— morfolínofenyljbenzarnidu; hmotnostní spektrum: M+H 569 a 571.
h) produkt poskytl následující data: hmotnostní spektrum: M+II 579.
Příklad 14
J3-[N-(3-fluor—5--morfolinofenyI)karbamoy11fenyI}-8-[N-(3 diinethylaminopropylj-Nmetliy lamino] 3.4-dihydrochiiiazolin-4-on
Analogickým postupem k postupu popsanému v příkladu I se nechá reagovat l-3-]2-amino-3[N—(3—ditnefhylaminopropyl)—N—inethylaniinojbenzainido}—N—(3—fluor—5—morfol inofenyl)benzamid s triethylorllioformiáteni. Reakční produkt se chromatografieky Čistí na ionexu isolut SCX za eluee nejdříve methanolem a pak směsí 99:1 methanolu a nasyceného vodného roztoku hydroxidu amonného. Získá se sloučenina uvedená v názvu: hmotnostní spektrum: M lil 559.
to
3-!2-amino-3-[N-(3-di metli vlaminopropy l)-N-tnelhy lamino |benzam ido j —N—(3—fluor—5— morfol inotěnyljbeiizainid, použitý jako výchozí látka, sc připraví následovně:
K míchající se směsi 0,694 g 3-ehlor-2-nitiObenzoové kyseliny, 50 ml dichlormethanu a několik kapek dimethylformainidu ochlazené na teplotu 0 °C se přidá po kapkách 0.51 g oxalylchloridu. Směs se vytemperuje na teplotu místností a míchá se 4 hodiny. Směs se odpaří a zbytek se rozpustí v 10 ml methylenchloridu a přidá se po kapkách k míeliající se směsi 1.0 g 3-atnino-4chlor-N-(3-fluor 5 morfolinofeny I jbenzamidu a 20 ml pyridinu. Výsledná směs se zahřívá 16 hodin na teplotu 80 °C. Rozpouštědlo sc odpaří a zbytek se rozpustí v 50 ml dichlornietlianu a
50 ml vody a směs se míchá I hodinu, Výsledná pevná látka se filtruje, promyje vodou a diethyletherem a vysuší ve vakuu při teplotě 40 °C, Takto se získá 1,07 g 4-chlor-3--(3 chlor-2-nitrobenzamido)-N-(3 fluor--5-mortblinofeny Ijbenzaniidu; NMR spektrum: (DMSOd,,) 3,09 - 3.13 (m, 4H). 3.5-74 (ni, 4H), 6,48 (d. 111).7.14 - 7,21 (m, 214). 7.63 (d. 111), U-lJl (m, 2H),
- 78 CZ 300293 B6
7,89 (d, IH). 8,04 (d, IH), 8,14 (s, IH). 10,27 (s, lil), 10,8 (s. I H); hmotnostní spektrum: M+H 533 a 535.
Směs 0.51 g 4—chlor—3—(3 ch!or-2-nitrobenzamido)-N-(3-fluoi-5-morfolinofenyl)benzamidu ? a 2 rnl N-(3 -dimethylaminopropyl)-N-methylaminií se míchá a zahřívá 16 hodin na teplotu
100 °C. Směs se ochladí a nalije do vody. Výsledná pevná látka se oddělí, promyje vodou a diethyletherem a vysuší ve vakuu při teplotě 40 °C. Takto se získá 0.45 g 4—chlor—3—{3—[N—(3— dimethylamínopropyl)-N-methylamino]-2-nitrobenzamidoj N- (3-fluor-5-morfolinofenyl)benzamidu; NMR spektrum: (DMSOd,,) 1.48- 1,58 (m, 2H), 2.07 (s, 6H). 2,15 (l, 2H), 2.69 to (s, 314), 3.03 (t, 2H), 3,08-3,15 (m. 414). 3.7-3,75 (m, 411), 6,74 (d. IH), 7,15-7.2 (m, 2H),
7,44 (d. IH), 7,52 - 7,64 (d, 2H), 7,7 (d. IH), 7,82 (d. IH). 8,08 (s, III), 10,32 (s, IH): hmotnostní spektrum: M+lf 6í3 a615.
Směs 0.25 g takto získané látky. 0.025 g 10% palladia na uhlí a 25 ml methanolu se míchá i? v atmosféře vodíku. Po ukončení spotřeby vodíku se katalyzátor odstraní filtrací přes křemelinu a filtrát se odpaří. Reakční produkt se chromatograficky čistí na ionexu isolut SCX za eluce nejdřív methanolem a pak směsí 99:1 methanolu a nasyceného vodného roztoku hydroxidu amonného.
Takto se získá 0.102 g 3-|2-amino-3-[N (3 dimethylaminopropylj-N-methylaminoJbenzamidoI-N-(3-tlu0r-5-inorfolinofeny4)benzainidu; NMR spektrum: (DMSOd,,) 1,58- 1,62 (m.
.+) 2H). 2,09 (s. 611), 2.25 (t, 2H), 2,56 (s. 3H), 2.77 (t. 211), 3,09 - 3,13 (tn, 614). 3.7 3,73 (ni, 411),
6.39 (s, IH), 6,48 6.64 (m. 3H), 7,08- 7,24 (ιη, 414), 7.4 - 7,5 (m. lil), 7,62 (d. 114). 7,92 (d.
lil). 8.26 (s, III), 10,14 (s. IH). 10,22 (s, III): hmotnostní spektrum: M+H 549.
Příklad 15
3-[5-(2-ChlorpyridN-ylkarbonylamino)-2- methylfenylJ-ó-(4-methylhoinopiperazin -l-yl)3.4 -d i by d roch i n azo I i π-4-οη
Analogickým postupem k postupu popsanému v příkladu 5 se nechá reagovat 3-(5-amino-2methylfeny 1)-6-(4 methy lhomopiperazin-1-yl) 3.4 díhvdroch inazol i n—4-on s 2- ehlorpyridin4 karbonylchloridem za získání sloučeniny uvedené v názvu; NMR spektrum: (DMSOd,,) .rn 1,84 - 1,96 (m, 2H), 2,06 (s. 3H), 2,29 (s, 3H). 2,42 - 2,49 (m, 2H). 2.62 - 2,68 (m, 2H). 3,53 (L 214). 3.59- 3.64 (tn, 2H), 7,22 (d. lil), 7.34 (m, IH). 7,44 (m. 1Π). 7.58 (d, III), 7,73-7.78 (ιη, 2H). 7,82 - 7,86 (m. IH), 7.96 7,98 (m, 2Π), 8.50 - 8,62 (m, IH). 10.68 (s. lil): hmotnostní spektrum; M+H 503 a 505.
<5-Am i no-2-methyl fenyl) 6-f 4—methy lhomopiperazin 1 yl)-3.4-dihydroeh inazol ín-4-on 5? použitý jako výchozí látka se připraví následovně:
Směs 5g N—(2-methyI—5—nitroťenyI)—5—chlor 2 nitrobenzamidu. 9,28 ml N niethylhomopiperazinu a 4 ml dimethylsulfoxidu se 4 hodiny míchá a zahřívá na teplotu 80 °C. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a nalije do vody. Výsledná sraženina se oddělí, promyje vodou a diethyletherem a vysuší ve vakuu při teplotě 40 °C. Takto se získá 5,42 g N-{2 melhyl-5lo nitrofenyl) 5 (4-methylhomopiperazin I yl) 2-nitrobenzamidu; NMR spektrum: (DMSOd,,)
1.82 - 1.96 (m, 214), 2.26 (s. 311), 2,38 (s, 3H), 2,42 2.52 (m. 214), 2,61 2.65 (m. 2H).
3,59 3.61 (m, 2Π). 3,67 - 3,71 (ιη. 2H). 6.84 - 6,93 (m, 214), 7.52 (d. IH). 7,98 (d. IH), 8.05 (d. lil), 8,55 (s, IH), 10,13 (s, lil); hmotnostní spektrum: M+H 414.
Směs takto získané látky, 0,54 g 10% palladia na uhlí jako katalyzátoru a 150 ml a methanolu se 4? míchá v atmosféře vodíku, dokud neskončí jeho spotřeba. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří, lakto se získá 3,64 g N-(5-amino-2-methylfenyl)-2-amino-5-(4 metliylhomopipcrazin I yl)benzamidu: NMR spektrum: (DMSOd,,) 1,8- 1.92 (m. 211), 2,04 (s, 3H), 2,25 (s, 311). 2,42 - 2,48 (m, 214). 2.57 - 2,60 (m. 2H). 3,34 - 3,39 (m, 214), 3.4 3.45 (m. 211), 4,85 (s. 2H), 5.46 (s, 214), 6,37 (d, IH). 6,62 - 6,74 (m. 3H), 6,84 (d, 111),6.94 (s, IH), 9,46 (d, 1 H); 5fi hmotnostní spektrum: M+H 354.
-79CZ 300293 B6
Směs takto získané látky, 3,41 ml triethylortlioformiátu. 0,3 ml ledové octové kyseliny a 75 ml ethanolu se 16 hodin míchá a zahřívá na teplotu 70 °C. Pak se přidá 20.6 ml vodného roztoku chlorovodíkové kyseliny a směs se 3 hodiny míchá při teplotě 60 °C. Výsledná směs sc odpaří. Zbytek se rozpustí ve vodě, pH se upraví na bazické přidáním hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahuje methylenchloridem. Organický extrakt se odpaří za získání 3.78 g 3 (5amino-2-methylťcny 1)-6-(4-methylhomopiperazin-l-yl)-3.4-díhydrochina/.olin-4-oriu: NMR spektrum: (DMSOdj 1,86 (s, 311)? 1.89 - 1,92 (ni. 2H), 2,24 (s, 3H). 2,44 - 2,49 (m, 2H), 2,62,63 (m, 2H), 3.49 - 3,53 (m. 2H), 3,58- 3,62 (m. 2H), 5,14 (s, 2H), 6,46 (s. IH), 6,6 (d. IH), 7,01 (d, lll). 7.22 (s. IH), 7,32 (cl, IH), 7.55 (d. 1H), 7.86 (s. III): hmotnostní spektrum:
io M+H 364.
Příklad 16
3—15—(3.5—Ditluorbenzamído)- 2 methylfenyl-6-(4-methy]liomopipcraziii· I yl) 3.4 dihydroch inazolin 4-on
Analogickým postupem k postupu popsanému v příkladu 5 se nechá reagovat 3-(5-amino 2 methy lfenyl )-6-(4 methy lhoinopíperazin-l-yl)-3.4-diliydroeh inazolin 4-on s 3.5-diíluorben/oylehloridein za získání sloučeniny uvedené v názvu: NMR spektrum: (DMSOd(l) 1.84 - 1,96 (m, 2H), 2,05 (s, 3H). 2.25 <s’ 311). 2.42 - 2,5 (ιη. 2H). 2,62 - 2.64 (m. 211), 3.53 (t. 2H). 3.58- 3,64 (m. 2H). 7.24 (d. IH). 7.39 (m, III). 7,40 - 7,44 (m. IH), 7.48 - 7,54
2o (ni. III), 7,58 (d. ΠΙ). 7,64 - 7,67 (m, 2Π), 7,75 - 7,78 (m. 2H). 7.96 (s, lll). 10,49 (s, IH): hmotnostní spektrum: M+H 504.
Příklad 17
Analogickým postupem k postupu popsanému v příkladu 10 se nechá reagovat příslušný
3—(5—ani ino—2—methyl fenyl) 3,4-díhydrocliinazolin—4-on s vhodnou karboxylovou kyselinou za získání sloučenin popsaných v tabulce Vlil.
Tabulka VIII
NHCO- Q
(R1)™ Q Po z n
1 6-(4-methylpiperazin-1-yl) 1-f luorf or.y 1 ci
•i 6- (4-methylpiperazir.-l -yl) 3, 4-metr.ylc;nd: oxyfonyl h
J· ó- (4-melhyJ p i peraz.i.r.-l-yl) 3,4-metn y1endi ox y fenyl C.
6- (4-mel.hylpiperazir.-t -yl ) 2,3-di hyd roben zc+i; ra rt - -7-yl d
6- (4-r.rethyipiperazin-l-yl) 2-methy1-2, 3dihydroben zořu rnπ-1 - y1
Ό 6 - (4 -no t. h y 1 p i po r a z 1 r. -1-yl.) 2,2-dlmethy.l ob roinari- -6-yl i
7 6- (4-me thy 1 homopi poraz i ti -1 -y 1 ) d .1 benzo 1 u ran - 4 - y 1 Q
ΰ 6-(4-methylpiperazin-l-yl) 1-ťluorenyl b
9 G-(4-methylpiperazin-l-yl) 5- (3-ch!orřenyj) turan-2-yi i
10 G - (4 - sa tii y 1 p i p e r a z m-l - y 1) 5 - (4 - o h 1 o r f e n y 1) fur an - -2-y] j
Tl ě- (4-methyipiperazm-l-yl) I - (4 - c h 1 o r f e nyl ) z h i o n · -ž-y: k
- 80 C7. 300293 B6
“č-- Q Pozn
12 G-(4-methylpiperazin-1-yl) 4 -(4 -chlorfenyl)thien-2-yl
13 6-(4-methylpiperazin-1-yl) 4-(4-methoxyfenyl)-thien-2 -yl m
14 6 -(4-methylpiperazin-1-yl) 3-fenylisothíazol-5-yl n
1S 8-(4-methylpiperazin-1-yl) dibenzofuran-4-yl Q
16 8- (4-methylpiperazin· 1· yl) 1-fluorenyl P
17 6- piperazin-1-yl 1-fluorenyl q
13 6-piperazin-1-yl dibenzofuran-4-yl r
Poznámky ? a) Produkt poskytl následující data; NMR spektrum: (DMS0d<,) 2.05 (s. 311). 2.23 (s. 311),
2.47-2.5 (in, 411), 3.2 - 3.3 (in. 4H). 4,18 (s, 2H), 7,3 - 7.48 (m, 411), 7,5 - 7.63 (m, 4Hj, 7,75 (d, IH). 7.8 (d, 114), 7,97 (s. 111). 7.95 (d, IH), 8,08- 8.11 (m. 211), 10,49 (s, IH); hmotnostní spektrum: Μ l 41 542.
io b) Produkt poskytl následující data: NMR spektrum: (DMSOd,,) 2,05 (s. 3H). 2,25 (s. 311). 2.50 (ni, 4H). 3.26 (m, 411). 6,12 (s. 2H). 7,06 (d. I H). 7,41 (d, 111), 7,49 (d, 211), 7,58 (m, Hl), 7.65 (d, 214). 7,88 (m. 2H). 8.08 (s. III), 10.23 (s, IH); hmotnostní spektrum: M + ll 498.
c) Produkt poskytl následující data: NMR spektrum: (DMSOdJ 2,05 (s, 311), 2,15 (m, 2H),
2,25 (s, 311), 2,5 3,35 (m, 811), 4.2 (m, 4H). 7.6 (d, 1H). 7.4 (d. II I). 7.48 (s, 111). 7.55 - 7,65 (m. 411), 7,76 - 7,85 (ιη, 2H), 8,1 (s. IH), 10,26 (s, 111): hmotnostní spektrum: M+H' 526.
d) Produkt poskytl následující data: NMR spektrum: (DMSOdJ 2,05 (s. 3H). 2.3 (s. 311). 2,55 (m, 4H). 3,25 (m, 2H). 3.3 (m, 411). 4.75 (t. 2H). 6.98 (m, 111). 7,39 - 7.49 (m, 3H). 7.58 - 7,65
2o (m, 3Π). 7.8 (m. 2H), 8,1 (s. 1H), 9,9 (s, lil): hmotnostní spektrum; M+H 496.
e) 2-MethyI-2,3 dihydrobenzofuran-7-karboxylová kyselina použitá jako výchozí látka se získá podle práce Monatshcftc lur Chemie 1990. 121,883-891. Produkt poskytl následující data: NMR spektrum: (DMSOdJ 1,50 (m. 311). 2,05 (s, 3H), 2,25 (s, 3 I 1). 2,55 (ni, 411). .3,28 (m, 4H),
3.39 (ni. 211), 5,12 (ιη, III), 6,98 (s, lil). 7.41 (d, 211), 7.49 (s. IH), 7,61 (m. 311), 7.8 (ni, 211).
8,1 (s. 1H). 9.87 (s. IH); hmotnostní spektrum: M+H' 510.
Ij 2.2 -Dimethylchroman-6-karboxylová kyselina použitá jako výchozí látka se získá podle práce Tctrahcdron 1982, 38, 3673-3677. Produkt poskytl následující data: NMR spektrum: in (DMSOdJ 1,30 (ιη. 6H). 1,79 (m, 2H), 2.05 (s, 3Π), 2,25 (s. 3H), 2,5 (m. 411). 2.8 (ni, 211). 3.3 (m, 411). 6,8 (d, IH), 7,38 (m. III). 7,46 (ni. IH), 7.62 (ιη, 2H). 7.69- 7.98 (m. 4H), 8,09 (s, IH).
10,18 (s. III): hmotnostní spektrum: M+ll' 538.
g) Produkt poskytl následující data; NMR spektrum: (DMSOdJ 1,84 - 1,94 (m, 211), 1.07 55 (s, 311). 2,25 (s. 311). 2,42 - 2,5 (ιη, 2H), 2,62 - 2,66 (m, 211), 3,53 (t. 2H). 3.58 - 3,64 (m, 2H),
7,26 (s, 111), 7,38 (d. IH), 7.4 - 7.5 (m. 214), 7,51 - 7,61 (ni. 3Π), 7.78 - 7,86 (ni. 4H), 8,01 (s, IH), 7,92 - 7,99 (ni, 2H), 8,22 (d. III). 8.38 (d. IH), 10,59 (s, IH); hmotnostní spektrum:
M+H' 558.
tn h) Produkt poskytl následující data: NMR spektrum: (DMSOdJ 1.86 - 1.98 (rn, 2H). 2.06 (s. 311), 2,25 (s, 3H). 2.42 - 2,5 (m, 214), 2,62 - 2,66 (m. 211). 3,53 (t, 211), 3.59 - 3,64 (tn, 2H),
4,12 (s, 211). 7.24 (s, IH), 7.32 - 7.43 (m, 4H), 7,52 - 7.61 (ιη. 311). 7.72 (d, IH). 7.8 (d, lil).
7,85 (s. IH), 7,92 - 7,99 (m. 2H), 8,18 (d, lil). 10.49 (s. 1H): hmotnostní spektrum: M+lT 556.
-81 C.7. 300293 B6
i) 5-(3-Chlorfenyl)furan-2-karboxylová kyselina použitá jako výchozí látka se získá podle práce Chem. Pharm. Bul. 1981, 29. 2420-2430. Produkt poskytl následující data: NMR spektrum: (DMSOd,,) 2,05 (s. 3H), 2,22 (s, 311). 2,47 - 2,5 (m, 411), 3.25 - 3,35 (ni. 4H). 7.28 (d. IH), 7.38 7.48 (ιη, 5H), 7,62 (s. 211). 7.76 (s. IH), 7,84 (in, IH). 7.9 (d. IH), 8.08 (s. 2H), 10,38 (s. IH): hmotnostní spektrum: M+H 554 a 556.
j) 5 (4-C'hlorf’enyl)furan-2-karboxylová kyselina použitá jako výchozí látka se získá analogickým postupem k postupu popsanému v Chem. Pharm. Bul. 1991. 29, 2420—2430. Produkt poskytl následující data: NMR spektrum: (DMSOd,,) 2,05 (s. 311). 2.22 (s. 311). 2,47 - 2,5 (nt.
m 414). 3,2 - 3.3 (ni. 4H), 7,2 (d. 1H), 7,39 7.48 (ιη, 3H), 7.54 (d. 2H). 7.63 (s, 2H). 7.75 (s. 1I I).
7,84 (tn, 111). 7,98 (m, 211), 8,08 (s. 11 Γ), 10.34 (s, 1 H); hmotnostní spektrum: M+H 554 a 556.
k) Produkt poskytl následující data: NMR spektrum: (DMSOd,,) 2.04 (s. 3H). 2.46 (s. 311).
2.47- 2.5 (ni, 411). 3,2 - 3.3 (m, 411). 7.41 (d. lil), 7,48- 7.51 (m, 3H), 7,6- 7.65 (m, 3H).
i? 7.73- 7.8 (ιη. 4H). 8,01 (d. IH), 8,07 (s. IH). 10.5 (s, IH); hmotnostní spektrum: ΜΠΙ 570 a
572.
l) Produkt poskytl následující data: NMR spektrum: (DMSOd,,) 2.05 (s. 3H). 2.22 (s, 3H).
2.47- 2,5 (ni, 411), 3.2 3.3 (m. 4H). 7.38 - 7.53 (m, 411). 7,61 - 7,65 (ιη, 214). 7,72 - 7,8 (ni. 411). 8.08 (s, lil). 8,22 (s, lil), 8,47 (s, IH), 10,5 (s, IH): hmotnostní spektrum: M+N' 570 a 572.
in) Produkt poskytl následující data: NMR spektrum: (DMSOd,,) 2,05 (s, 3H), 2.23 (s, 3H).
2.47- 2,5 (m, 414), 3.2 - 3,3 (m. 411). 3,7 (s, 3H). 7.01 (d. 211), 7.43 (d. lil), 7.48 (s, lil). 7.6-7,66 (in, 411), 7.74 - 7.8 (ιη, 2H), 8,02 (s. 1H), 8,08 (s. 1 14). 8,4 (s. IH). 10.41 (s, 111); hmotnostní spektrum: M+H 566.
n) 3-henylisothiazol-5-karboxylová kyselina použitá jako výchozí látka se získá podle práce
Helv. Chim. Aeta. 1966, 49, 2466-2469. Produkt poskytl následující data: NMR spektrum: (DMSOd,,) 2,03 (s. 3H), 2,22 (s. 3H), 2,47 2.5 (m. 4H). 3.25 - 3.35 (m. 411). 7.35 (d, lil).
7,44 - 7.52 (m, 514). 7,62 (s. III). 7.64 - 7,73 (m, 214). 7,98 (d, 2H). 8.06 (s, 114), 8,4 (s. 1H).
ví 10.38 (s, IH); hmotnostní spektrum: M+H 537.
o) Produkt poskytl následující data: NMR spektrum: (DMSOd,,) 2,05 (s. 314). 2,2 (s, 411).
7,3 - 7,35 (m, IH). 7.4 - 7,6 (m, 514), 7,75 - 7.9 (m, 514). 8.2 (d, IH). 8,3 - 8,4 (ni. 211). 10.6 (s. IH); hmotnostní spektrum; M+H 544.
p) Produkt poskytl následující data: NMR spektrum: (DMSOd,,) 2,05 (s, 311). 2,3 (s, 3H).
2,5-2.65 (m, 4H). 4,18 (s, 2H), 7,3 7.65 (m. 711). 7,7 - 7.8 (ni. 311), 7,9 (s, IH), 7,95 (d, IH).
8,1 (d. 114). 8,3 (s, lil). 10,5 (s. IH); hmotnostní spektrum: M+H 542.
-io q) Jako výchozí látka se použije 3—(5—amino 2 inethylfenyl)-6-(4-t-butoxykarbonylpiperazin-1 - yl)—3,4-dihydroehinazolin -4-on. Produkt počáteční reakce je 3 (5 fiuoren -1 ylkarbonylaminti—2—methylíenyll—6—(4—1—buloxykarbonylpiperazin— I —y I)—3,4—dihydroch inaz:olin—
4-on, který dále reaguje s nasyceným roztokem chlorovodíku v ethanolu za štěpení chrániči l-butoxykarbonylové skupiny. Výsledný produkt poskytl následující data: NMR spektrum: (DMSOd,,) 2.07 (s. li), 3,26 (ni, 411), 3,5 (ni. 4H), 4,18 (s. 2H), 7.32 - 7.5 (ni. 414). 7,55 - 7,63 (nt, 3H), 7,69 - 7,81 (m, 4H), 7,91- 8,0 (m, 3H), 8.11 (s. IH), 8.87 (s, IH); hmotnostní spektrum: Μ 1Ή 528.
3—(5—Amino—2-methylfenyl) 6 (4-t-biitoxykarbonylpiperazin-! yl) 3.4 dihydroehinazolin-45o on použitý jako výchozí látka se připraví následovně:
Směs 5,02 g N (2-methyl-5-nitrolenyl)-5-chlor-2· nitrobenzamidu, 5.13 g piperazinu a 15 ml dimethyIsullbxidu se 2 hodiny míchá a zahřívá na teplotu 100 °C. Směs se ochladí na teplotu místnosti a nalije do vody. Výsledná pevná látka se oddělí, promyje vodou a diethyletherein a
-82 Q1 300293 136 vysuší ve vakuu při teplotě 55 °C. Takto se získá 4,88 g N (2--methyl—5--nitrofenyl)—2—nitro—5— piperazin-l-ylbenzamidu; NMR spektrum: (DMSOd,,) 2.38 (s, 3H), 2,8 (m, 4H), 3.43 (m. 41 i),
7,4 (m, lil). 7,14 (d. 1H), 7.52 (d, III). 8,01 (ni, 111). 8,06 (d. lil). 8,53 (d, 1H), 10,14 (s, IH); hmotnostní spektrum: M+H 386.
Ke směsi 2,5 gN (2 methyl 5-nitrofenyl)-2-nitro-5-piperazin-l-ylbenzamidii. 1,7 ml triethylaminu. 30 ml vody a 30 ml 1,4-dioxanu se přidá 2,55 g 2-(l-buloxykarbonyloxyÍinino)fenylacetonitrilu a reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti. Směs se zředí vodou a výsledná pevná látka se oddělí a promyje vodou a diethyletherein. Takto se získá 2,85 g N-(2niethyI—5—nitrofenyI)—5—(4—t—butoxykarbonylpiperaziin-1 -yJ) 2 nitrobenzamidu: NMR spektrum: (CDCI;,) 1,48 (s, 911). 2.37 (s, 3Π), 3,48 (m, 4H), 3,61 (m, 4H), 6,77 (m, 1H), 6,87 (ni, IH). 7,33 (d. IH), 7,56 (s, 1H). 7,95 (m, IH), 8,04 (d. IH), 8.68 (s. III); hmotnostní spektrum: M + H 484.
Takto získaná látka se hydrogenuje v přítomnosti 10% palladia na uhlí jako katalyzátoru za použití analogického postupu k postupu popsanému ve třetím odstavci příkladu 5. který se zabývá přípravou výchozích látek. Takto se získá N (5-amino 2 methyl fenyl )-2-atnino-5-( 4t butoxykarbonylpiperazin-1-yl)henzamid v 96% výtěžku; NMR spektrum: (CDCI;) 1.5 (s. 9H). 2,21 (s. 3H). 3,0 (m. 411). 3.6 (in, 4H), 3,65 (s. 211), 4,98 (s, 211), 6.47 (m, 1I I). 6.73 (d, I H), 7.01 (m. 211). 7.11 (d, IH). 7,41 (d, IH), 7,8 (s, 1H); hmotnostní spektrum: M+lI 426.
Směs 2,12 g takto získané látky. 1.7 ml trielhylorthoformiátu, 0,07 ledové octové kyseliny a 50 ml ethanolu se 16 hodin míchá a zahřívá na teplotu 70 °C. Pak se přidá 5,0 ml IM roztoku hydroxidu sodného a směs se 16 hodin míchá a zahřívá na teplotu 60 °C. Pak se přidá 2,5 ml IM roztoku hydroxidu sodného a směs se opět 16 hodin zahřívá na teplotu 60 nC. Výsledná směs se ochladí na teplotu místnosti a odpaří. Zbytek se rozpustí ve vodě a extrahuje se methylenchloridem. Organická fáze se vysuší a odpaří. Takto získaná látka se chromatograficky čistí na sílikagelu za eluce směsí 20:1 methy lencliloridu a methanolu. Takto se získá 1.51 g 3-(5-amino2—methy 1 fenyl)—6—(4-1 butoxykarbonylpiperazin-l-yl)-3,4-dihydrochinazoliii-4-onii; NMR spektrum: (CDCl;) 1,5 (s, 9H). 2.06 (s, 3H), 3.27 (m, 411), 3Íó2 (m, lil), 3,72 (s. 2H), 6,58 (d. IH). 6.74 (m, IH), 7,15 (d, lil). 7.44 (m, IH), 7,68 (ni, 2H). 7.86 (s. lil); hmotnostní spektrum: M HI 436.
r) Jako výchozí látka se použije 3-(5-amino-2-methylfěnyl)-6-(4-t-buto\ykarbonylpiperazin—1 —> I>—3,4—dihydrochinazolin- 4 on. Produkt počáteční reakce 3-|5-dibenzofuran^4-ylkarbonylamino 2 methylfenyl}—6—(4—t—butoxykarbonylpiperazin— 1 —yl) 3,4 dihydrochinazolin4-on se nechá reagovat s nasyceným roztokem chlorovodíku v ethanolu za štěpení chránící t butoxykarbonylové skupiny. Výsledný produkt poskytl následující data: NMR spektrum: (DMSOd,,) 2.07 (s, 3H). 3,29 (m, 4H). 3,5 (m, 411), 7,42 - 7,6 (m. 611), 7,67 (m. 1II), 7,8 7,9 (ni, 411), 7,95 (s. III), 8,20- 8.27 (ni, 214), 8,36 (d, IH), 8,85 (s, lil); hmotnostní spektrum: M+H 530.
Příklad 18 [2 Fluor-5-(3-fluor-5-morfolinobenzainido)fcnyl-6- (4- methylpipera/.in-1-vl)-3.4-dihydrochinazolin 4 on
K míchající se směsi 0,31 g N-|2-fluor-5-(3-fluor 5--morfolinobenzamido)těnyl|-2-amino-5(4-methylpiperazin 1 yljbenzamidu, 0,016 g ledové octové kyseliny a 4 ml ethanolu se přidá 0,123 ml triethylorthoformiátu a výsledná směs se 18 hodin zahřívá na teplotu 76 °C. Směs se odpaří a zbytek se roztřepe mezi mcthylenehlorid a nasycený roztok hydrogenuhliěitanu sodného. Organický roztok se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se chromatograficky čisti na sílikagelu za eluce směsí diehlormethanu a methanolu s rostoucí polaritou. Získá se 0,1 19 g sloučeniny uvedené v; NMR spektrum: (DMSOd,,) 2.23 (s. 311). 3.22 (m. 411), 3,72 (ni. 4H). 63)9 (d. lil)' 7.12 (d. IH), 7,29
- 83 CZ 300293 Bó (s, JH), 7.47 (m, 2H), 7,63 (s, III), 7,89 (m. I H), 7,97 (m. IH), 8,18 (s. I H). 10.44 (s, IH); hmotnostní spektrum: M+H 561.
N-[2- fluor-5-(-3“flu0r-5-morfolinobenzaniido)fenyl|-2-amino-5-(4-melhylpiperazin-l-yl)benzamid použitý jako výchozí látka se připraví následovně:
K míchající se směsi 6,36 g 3-tluor 5 morfolinobenzoové kyseliny, několik kapek dimethylformamidu a 200 ml dichlormethanu ochlazené na teplotu 0 °C' se po kapkách přidá 0,55 g oxalylchloridu. Směs se vytemperuje na teplotu místnosti a míchá se 4 hodiny. Směs se odpaří. Zbytek se rozpustí vc 100 ml dichlormethanu a přidá po kapkách k míchající se směsi 4.05 g 4 fluor 3 nilroaniliiiLi. 12,0 ml triethylaminu a 100 ml dichlormethanu. Výsledná směs se míchá 20 hodin při teplotě místnosti. Siněs se odpaří a zbytek se roztrepe mezi methyíenchlorid a vodu. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem hořcěnatým a odpaří. Takto se získá 7.06 g N-(4-fluor-3-nitrofenyI) 3 fluor-5-morfolinobenzamidu; NMR spektrum: (DMSOd,,) 3.24 (in. 411), 3,73 (m, 411), 7,0 (m. IH), 7,13 (d. IH), 7,3 (s, lil), 7,58 (t, IH), 8.11 (m, 114). 8,63 (m. 1H), 10.56 (s. III); hmotnostní spektrum: (M-ll) 362.
Směs 4,34 g takto získané látky, 0.68 g 30% palladia na uhlí a 500 ml methanolu se míchá v atmosféře vodíku. Po skončení jeho spotřeby se katalyzátor odstraní filtrací a filtrát se odpaří. Takto se získá 3.49 g N-(3-amiiio-4-lliiorfenyl)-3-fluor-5-morfolinobenzamidu; NMR spektrum: (DMSOd,) 3,22 (m. 4H). 3.75 (m, 411)' 5,12 (s, 2H), 6,81 (m. IH), 6,89- 6,96 (ιη. 2H). 7.08 (d. 111), 7,24 (ni. 2H), 9.92 (s. 1H): hmotnostní spektrum: M+H 334.
Ke směsi 1,99 g N-(3-amino-4 fluorfeny l)-3-fluor-5“iTiorfoliiioberizamidu, 1.45 g 5-chlor-2nitrobenzoové kyseliny, 2,74 g 2-(7-azabenzotriazol — I —yl)— 1.1.3.3-tetranictliyluroniumhexafluorfosťátu ( V) a 12 ml dimethylformamidu se přidá 3,13 ml diisopropylaminu. Reakční směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti. Směs se nalije do vody a výsledná sraženina se oddělí, promyje vodou a vysuší ve vakuu při teplotě 55 °C. Takto se získá 1,64 g N-[2-fluor-5-(3fluor-5 morfolinobenzamido)fenyl]-5-chlor -2-nitrobenzamidii; NMR spektrum: (DMSOd,) 3.22 (in. 411), 3,74 (m, 4H). 6.9Í(d, lil). 7,15 (d. IH), 7.25 - 7.32 (m. 211), 7,66 (nt. IH). 7,82 (m. 211). 7.88 (s, 111), 8.18 (d, lil), 8.34 (ni. 111), 10,32 (s, IH). 10.58 (s. IH): hmotnostní spektrum: M+H' 517 a 519.
Směs 0.55 g takto získané látky a 2 ml N-niethylpiperaziiui se 18 hodin míchá a zahřívá na teplotu 80 °C. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a nalije do vody. Výsledná sraženina se oddělí, promyje vodou a vysuší ve vakuu při teplotě 55 °C. Takto se získá 0,55 g N-|2-lluor5-(3-lluor-5-)norfolinobenzamido)íěny 1)-5-(4 melhylpiperazin-l-yl-2-nitrobenzainidu: NMR spektrum: (DMSOd,,) 2,2 (s, 3H). 2.41 Qn. 311), 3,22 (m, 4H), 3.48 (m, 411). 3,72 (m, 411), 6,93 (m. 211), 7,07 (in. IH), 7.16 (d, IH), 7,25 (t, IH), 7,32 (s, IH). 7.63 (m, IH). 8.14 (d, Hl), 8.36 (m. 1H), 10,26 (s, IH), 10,3 (s, IH): hmotnostní spektrum: M+H 581.
Směs takto získané látky, 0.075 g 30% palladia na uhlí a 500 ml ethanolu se míchá v atmosféře vodíku. Po skončení jeho spotřeby se katalyzátor odstraní filtrací a filtrát se odpaří. Takto se získá 0.52 g N- [2 fluor-5-(3-fluor-5-morfolinobenzamído)fenyll-2-ainiiio 5 (4-methytpiperazin 1-y Ijbenzamidu (0,52 g); NMR spektrum: (DMSOd,,) 2,22 (s, 311), 2,44 (rn, 4H), 2.98 (m, 411), 3,2ί (ιη. 4H). 3.72 (m, 411), 5.93 (široký s. IH), 6,69 (d, 1H), 6.94 7.01 (m. 211), 7,12 (d, IH), 7.2 - 7.3 (m, 3H). 7,59 (m, 111), 7,97 (m, IH), 10.24 (s, Hl); hmotnostní spektrum: M+H 551.
Příklad 19
3-|2-lduor-5-(3-fluor-5-morfolmobenzamido)feny 1-6-( 4-methythomopiperazin-l-yl)-3,4-dihydroch inazolin-4 on
-84CZ 300293 B6
Analogickým postupem k postupu popsanému v příkladu 18 se nechá reagovat N-|2-íluor-5-(3fluor-5-morfolinobenzamido)fenylj-2-amino-5-(4-methyHiomopipcraziii-l-vl)bcnzatiiid s triethylorthoformiátem za získání sloučeniny uvedené v názvu v 63% výtěžku; NMR spektrum: (DMSOd(1) 1.92 (m. 2H). 2,25 (s, 3H), 2,46 (m, 2H), 2,64 {ni. 2H), 3,2 f (t. 4H). 3,53 (t, 2H). 3.6 (ni. 2H), 3,72 (t. 4H), 6,99 (d, IH), 7,12 (d. III), 7,23 (m. IH), 7,3 (s, IH), 7,36 (m, IH), 7,48 (t, IH), 7,58 (d, IH), 7-87 (ni. IH). 7,96 (m. IH), 8,06 (s, IH). 10.4 (s, 111); hmotnostní: M+H' 575.
N -[2-lluor-5-(3-fluor-5-morfolinobenzamido)fenyl- 2-amino-5-(4-methylhomopiperazin-l!o yl)benzamid použitý jako výchozí látka se připraví následovně:
Směs 0,55 g N-[2-fluor-5-(3-fluor-5-niorfolinobcnzamido)fenyl] 5 chlor-2-nitrobenzamidu a 2 ml N methylliomopiperazmu se 18 hodin míchá a zahřívá na teplotu 80 °C. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a nalije do vody. Výsledná sraženina se oddělí, promyje vodou a ií vysuší ve vakuu při teplotě 55 °C. Takto se získá 0,58 g N [2 fluor -5—(3—fluor—5—morfol inobenzamido)fcnyl] 5 (4 methylhomopiperazin-l-yl-2-niti'obcnzainidu; NMR spektrum:
(DMSOdJ 1.89 (ni, 21I), 2,25 (s, 3H). 2.44 (ni, 2H), 2,63 (m, 2H), 3,22 (t, 41 i), 3,59 (t, 211), 3,66 (ni. 2H). 3,74 (t. 411), 6.72 (d. III). 6.87 (ni. III). 6,97 (d. lil). 7,16 (d. IH), 7.23 (t. IH), 7,31 (s. III). 7.63 (ni, IH), 8,02 (d, III), 8.34{m. IH). 10,3 (s, Hl); hmotnostní spektrum: M+H 595.
Směs takto získané látky. 0.08 g 30% palladia na ulili a 500 ml ethanolu se míchá v atmosféře vodíku. Po skončení jeho spotřeby sc katalyzátor odstraní filtrací a filtrát se odpaří. Takto se získá 0.48 g N-[2-t1uor-5-morfol'mobenz.amido)fenyT 2-arnino 5 (4-metbylliomopiperaziii-lyl)benzamidu; NMR spektrum: (DMSOdft) 1.86 (ni, 2N), 2,24 (s, 3H). 2,44 (ιη, 2H). 2,59
2í (ni, 2H), 3.22 (t, 4H), 3,38 (t, 2H), 3.43 (ni, 2H). 3,72 (t, 411), 6.69 (d, lil), 6.76 (m, IH), 6,98 (m. 2H), 7,12 (m. IH), 7,22 - 7,31 (ni, 2H), 7,58 (m, IH). 8.08 (ni. IH). 10.25 (široký s, III); hmotnostní spektrum: M+H' 565.
ÍU Příklad 20
Farmaceutické kompozice
Následující text ilustruje reprezentativní farmaceutické dávkové formy podle předkládaného vynálezu (aktivní složka je označena jako „sloučenina X“) pro terapeutické nebo profylaktické použití li lidí:
(a) Tabulka I mg/tableta sloučenina X 100 laktosa Ph, Eur. 182,75 •id kroskarmclosa sodná 12,0 pasta z kukuřičného škrobu (5 % hmotnost/objem) 2,25 stearan hořečnatý 3.0 (b) Tableta 11 sloučenina X laktosa Ph. Eur. kroskarmelosa sodná kukuřičný škrob pasta z polyvinyIpyrrolidonu (5 % hmotnost/objem) stearan hořečnatý mg/tableta
223,75
6.0
15,0
2,25
3,0
- 85 CZ 300293 B6
(c) Tableta III mg/tablcta
sloučenina X EO
laktosa Ph. Eur. 93.25
kroskarmelosa sodná 4.0
pasta z kukuřičného škrobu
{5 % hmotnost/objem) 0,75
stearan hořečnatý 1.0
(d) Tobolka mg/tobolka
sloučenina X 10
laktosa Ph. Eur. 488.5
hořčík 1,5
(e) Injekce 1 (50 mg/ml)
sloučenina X 5.0 % hmotnost/objem
1M roztok hydroxidu sodného 15,0 % objem/objem
0,!M chlorovodíková kyselina (do pil 7.6)
po Ivet h v len gly ko 1 -100 4,5% hmotnost/objem
voda pro injekce do 100 %
(f) Injekce 11 (10 mg/ml)
sloučenina X 1,0% hmotnost/objem
fosforečnan sodný BP 3.6 % hmotnost/objem
0,IM roztok hydroxidu sodného 15,0 % objem/objem
voda pro injekce do 100%
(g) Injekce III (1 mg/ml. pH 6)
sloučenina X 0,1 % hmotnost/objem
fosforečnan sodný BP 2,26 % hmotnost/objem
kyselina citrónová 0,38 % hmotnost/objem
polyethylengiykol 400 3,5 % hmotnost/objem
voda pro injekce do 100 %
(h) Aerosol 1 mg/ml
sloučenina X 10.0
sorbitan-trioleát 13,5
trichlorfluormethan 910.0
dichlordifluormethan 490.0
(i) Aerosol 11 mg/ml
Sloučenina X 0.2
sorbitan—trioleát 0,27
trichlorfluormethan 70.0
dichlordifluormethan 280.0
dichlortetrafluorethan 1094.0
(j) Aerosol lil mg/ml
sloučenina X 2.5
sorbitan trioleát 3,38
trichlorfluormethan 67,5
dichlordifluormethan 1086.0
-86CZ 300293 B6 dichlortetrafluorethan 191.6 (k) Aerosol IV mg/ml sloučenina X 2.5 sójový lecitin 2.7 irichlorfluormethan 67,5 dichlorditluormethan 1086.0 dichlortetrafluorethan 191,6 ιο (I) Mast ml sloučenina X 40 mg ethanol 300 μΙ voda 300 μΙ l-dodecylazacykloheptan-2-on 50 μ] propylenglykol do I ml
Poznámky
Výše uvedené prostředky lze získal běžnými postupy, které jsou dobře známé ve farmaceutické praxi. Tablety (a) až (c) mohou být entcricky potahovány běžným způsobem například ftalátern
2t* acetátu eelulosy. Aerosolové prostředky (h) až. (k) lze použit se standardním dávkovačem a uvedená suspendující činidla (sorbitantrioleát a sójový lecitin) lze nahradit alternativními suspendujícími činidly, jako je sorbitainnonooleát, sorbitanseskvioleát, polysorbát 80. oleát polyglycerolu nebo olejová kyselina.

Claims (11)

1. Amidový· derivát obecného vzorce la (la), kde X je skupina -NHCO- nebo skupina -CON11-;
15 in je 0, I. 2 nebo 3;
R1 je hydroxylová skupina, atom halogenu, trifíuormethylová skupina, kyanoskupina. merkaptoskupína. nitroskupina, aminoskupina, karboxylová skupina, karbamoylová skupina, fonnylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 1 až 6 iu atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující
2 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující I až 6 atomů uhlíku, alkylth ioskupina obsahující I až 6 atomů uhlíku, alkylsulfonylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoskupina obsahující I až 6 atomů uhlíku, di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části I až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbony lová skupina obsahující v alkoxylové části I až 6 atomu uhlíku, t? N alkylkarbamoylová skupina obsahující valkylové částí 1 až 6 atomů uhlíku. N.N-di(alkyl)-87CZ 300293 B6 karbamovlová skupina obsahující v každé alkylové části I až 6 atomů uhlíku, alkanoylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkanoyloxyskupina obsahující 2 až 6 atomů, alkanoylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylalkanoylaminoskupina obsahující v každé alkylové části I až 6 atomů uhlíku, N-alkylsulfamoylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N,N-di(alkyl)sulfamoylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkansulfonylaminoskupina obsahující v každé alkylové části I až 6 atomů uhlíku,N-alkvIalkansul Tony laminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části I až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, kyanoalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části I až. 6 atomů uhlíku. di(alkyI)aminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části I až 6 atomů uhlíku, karboxyalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylalkylová skupina obsahující valkoxylové části 1 až. 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, karbarnoy laiky lová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylalkarbamoylalkylová skupina obsahující v každé alkylové části I až ó atomů uhlíku, N,N-di-(alkyIjkarbamoylalkylová skupina obsahující v každé alkylové části I až 6 atomů uhlíku, halogenalkoxyskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku. hydíOxyalkoxyskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkoxyalkoxyskupina obsahující v první alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v druhé alkoxylové části 2 až 6 atomů uhlíku, kyanoalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, karboxyalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylalkoxyskupina obsahující v každé alkoxylové části I až 6 atomů uhlíku, karbamoylalkoxyskupina obsahující v alkyloxylové části I až ή atomů uhlíku, N-alkylkarbamoylalkoxyskupina obsahující v alkylové části I až 6 atomů uhlíku a v alkoxylové části 1 až 6 uhlíku, N,N-di(alkyl)karbamoylalkoxyskupina obsahující v každé alkylové části I až 6 atomů uhlíku a valkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, aminoalkoxyskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkylamino-alkoxyskupina obsahující v alkylové části I až 6 atomů uhlíku a v alkoxylové části 2 až 6 atomů uhlíku, di(alkyl)aminoalkoxyskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkoxylové části 2 až 6 atomů uhlíku, halogcnalkylaminoskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, hydroxyalkylaminoskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkoxyalkylamino obsahující valkoxylové části 1 až 6 atom uhlíku a v alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku, kyanoalkylam inoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, karboxyalkylaminoskupina obsahující v alkylové části I až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylalkylaininoskupina obsahující v alkoxylové části I až 6 atomů uhlíku a alkylové části 1 až 6 atomu uhlíku, karbamovlalkylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkvlkarbamoylalkylamino skupina obsahující v každé alkylové části I až 6 atomů uhlíku. N,N-di(alkyl )karbanioy lalkylam inoskupina obsahuj ící v alkylové části I až 6 atomů uhlíku, aminoalkyianiinoskiipina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoalkylamiiioskupina obsahující v první alkylové Části 1 až 6 atomů uhlíku a vc druhé alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku, di(alkyl)aminoalkylaminoskupina obsahující v prvních alkylových částech vždy I až 6 atomů uhlíku a vc druhé alkylové části 2 až. 6 atomů uhlíku N-alkylhalogenalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylhydroxyalkylaminoskupina obsahující v první alkylové části I až 6 atomů uhlíku a ve druhé alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku. N-alkylalkoxyalkylaminoskupina obsahující v první alkylové části I až 6 atomů uhlíku v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a vc druhé alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku, N-alkylkyanoalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N alkylkarboxyalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části I až 6 atomů uhlíku, N-alkylalkoxykarbonylalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části I až 6 atomů uhlíku a v alkoxylové části I až 6 atomů uhlíku, N alkylkarbamoylalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části I až 6 atomů uhlíku, N-alkyl-N-alkylkarbamoylalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku. N-alkyl-N,N-di(alky!)karbamoylalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylaminoalkylarninoskupina obsahující v první alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a ve druhé alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku N-alkylalkylaminoalkylaminoskupina obsahující v prvních dvou alkylových skupinách 1 až 6 atomů uhlíku a vc třetí alkylové skupině 2 až 6 atomů uhlíku, N-alkyldi(alkyl)aminoalkylaminoskiipina obsa- 88 C'Z 300293 B6 hujicí v prvních třech alkylových částech 1 až 6 atomů uhlíku a ve čtvrté části 2 až 6 atomů uhlíku, halogenalkanoylaminoskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, hydroxyalkanoylaminoskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkoxyalkanoylaminoskupina obsahující valkoxylové části I až 6 atomů uhlíku a v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, kyanoalkanoylaminoskupina
5 obsahující v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, karboxyalkanoylaminoskupina obsahující v alkanoylové části 2 až 6 alomů uhlíku, alkoxykarbonylalkanoylaininoskupina obsahující v alkoxylové části I až 6 atomů uhlíku a v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, karbamoylalkanoylaminoskupina obsahující v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, N-alkylkarbamoylalkanoy lam inoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkanoylové části 2 až io 6 atomů uhlíku, N,N-di-(alkyl)karbamoylalkanoylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, aminoalkanoylaminoskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoalkanoylaminoskiipina obsahující v alkylové části I až 6 atomů uhlíku a v alkanoylové části 2 až. 6 atomů uhlíku nebo di(alkyl)aminoalkanoylaminoskupina obsahující v každé alkylové části I až 6 atomů uhlíku a v alkanoylové části 2 až 6 i? atomů uhlíku nebo
R1 je arylová skupina, arylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, arylalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, arvloxyskupina. arylaminoskupina. N-alkylarylaminoskupina obsahující v alkylové části I až 6 atomů uhlíku, arylalkyl20 aminoskupina obsahující valkylové části 1 až. 6 atomů uhlíku, N-atkylarylalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, aroylaminoskupina, ary Isulfony lam inoskupina, N-arylsulfamoylová skupina, arylaikanoylaininoskupina obsahující v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina obsahující valkylové části I až 6 atomů uhlíku, lieleroaryloxyskupiiia. heteroarylalkoxyskupina obsahující v alkoxylo25 vé části I až 6 atomů uhlíku, heteroarylaminoskupina. N-alkylheteroarylaminoskupina obsahující valkylové části I až 6 atomů uhlíku, heteroarylalkylaniinoskupina obsahující valkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylheteroarylalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heteroary Ikarbony lam inoskupina, heteroary Isiilfonylaminoskupina. N-beteroarylsulťamoylová skupina, heteroarylalkanoylaminoskupina obsahující v alkanoylové čásli 2 až 6 to atomů uhlíku, heteroarylalkoxyalkylová skupina obsahující valkoxylové části I až 6 atomů uhlíku a v alkylové čásli I až 6 atomů uhlíku, heteroarylalkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části I až 6 atomů uhlíku, N-aikylheteroarylalkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heterocyklylová skupina, heteroevklylalkylová skupina, obsahující valkylové části I až 6 atomů uhlíku, heteroeykly loxyskupina. heteroeyklyl55 alkoxyskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heterocyklylaminoskupina. N-alkylhcterocykljlaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heterocyklylalkylaminoskupina obsahující valkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N alkyIheteroeyklylalkvlaininoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heteroeyklylkarbonylaminoskupina, heteroeykly lsulfonylam inoskupina, N-heterocyklylsulfamoylová skupina, hetero4o eyklylalkanoylaminoskupina obsahující v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, hetcrocyklylalkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heterocyklylalkylaminoalkylová skupina obsahu jící v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku nebo N-alkylheteroeyklylalkylaininoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části I až. 6 atomů uhlíku,
45 nebo (R1),,, je alkylendioxyskupina obsahující I až. 3 atomy uhlíku, a kde jakýkoli ze R1 substituentů definovaných výše, který obsahuje skupinu CfC, která je vázána ke 2 uhlíkům nebo skupinu Cl b, která je vázána k atomu uhlíku, může popřípadě nést na každé jmenované skupině CH2 nebo CH; substitnent vybraný ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, aminoskupina, alkoxyskupina obsahující I až 6 atomů uhlíku, alkylaminoskupina obsa5« hujicí I až 6 atomů uhlíku, di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a heterocyklylová skupina, a kde jakákoli arylová skupina, heteroarylová skupina nebo heterocyklylová skupina v substituentu R1 může popřípadě nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupinv, kterou tvoří hydroxy-89CZ 300293 B6 lová skupina, atom halogenu, alkylová skupina I až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující I až 6 atomů uhlíku, karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části I až 6 atomů uhlíku, N-alkylkarbamoylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku. N.N di(alkyl)karbamoylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlí5 ku, alkanoylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku aminoskupina, alkylaminoskupina obsahující I až 6 atomů uhlíku, di(alkyl)anitnoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, halogenalkylová skupina obsahujíc I až 6 atomů uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující I až 6 atomů uhlíku, alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, kyanoalkylová skupina obsahující v alkylové části n> 1 až 6 atomů uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoalkylová skupina obsahující v alkylové části I až 6 atomů uhlíku. di(alkyl)aminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části I až 6 atomů uhlíku, aryíová skupina a arylalkylová skupina obsahující valkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a kde jakákoli heleroeyklylová skupina substituentu R1 může popřípadě nést 1 nebo 2 oxo nebo thioxosubstítuenty;
n je 0. 1 nebo 2;
R je hydroxylová skupina, atom halogenu, trifluorinelhylová skupina, kyanoskupina, merkaptoskupina, nitroskupina. aminoskupina. karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina obsa2(1 bující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylová skupina obsahující I až 6 atomů uhlíku, alkeny lová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomu uhlíku nebo di(alky IJaminoskupina obsahující I až 6 atomů uhlíku nebo di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části I až 6 atomů uhlíku;
) -ς
R je atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkoxyskupina obsahující I až 6 atomů uhlíku;
q je 0. 1,2,3 nebo 4; a ’>o
Q je arylová skupina, ary loxyskupina, arylalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části I až 6 atomů uhlíku, arylaminoskupina. N-alkylarylaminoskupina obsahující v alky lové části 1 až 6 atomů uhlíku, arylalkylaminoskupina obsahující valkylové části I až 6 atomu uhlíku, N-alkvlarylalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části I až 6 atomů uhlíku, aroylamino55 skupina, arylsulfonylaminoskiipina. N-ary Ikarbamoy lová skupina. N-arylsulťanioylová skupina, arylalkanoylaminoskupina obsahující v alkanoylové Části 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalky lová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, heteroaryl ová skupina, heteroary loxy skupina, heteroarylalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části I až 6 atomů uhlíku, heteroarylamínoskupina, N-alkylheteroarylaminoskupina obsahující valkylové části I až 6 atomů uhlíku, hetcroarvl-ii) alkylaminoskupina obsahující valkylové části I až 6 atomů uhlíku. N-alkylheteroarylalkylaniinoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heteroarylkarbonylaiiiinoskupina. heteroary Isulfonylaminoskupina, N-helcroarylkarbamoylová skupina, N-heteroarylsullanioylová skupina, heteroarylalkanoylaniinoskupina obsahující v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, heterocyklylová skupina, heterocyklyloxyskupina, lieterocyklyialkoxyskiipina
45 obsahující v alkoxylové části I až. 6 atomů uhlíku, hetcrocyklylaminoskupina. N-alkyl heterocy kly lam inoskupina obsahující valkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, bcterocyklylalkylaminoskupina obsahující v alkylové části I až 6 atomů uhlíku, N-alkylheterocykly lalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, lieteroeyklylkarbonylaminoskupina, heterocyklylsulťonylaminoskupina. N heterocy kly Ikarbamoy lová skupina. N-hcterocyklyl5i) su Ifamoy lová skupina nebo heterocyklylalkanoylaminoskiipina obsahující v alkanoylové části
2 až 6 atomů uhlíku a Q je popřípadě substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty vyhranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, atom halogenu, trifíuormethylová skupina, kyanoskupina. karbamoylová
55 skupina, fonnylová skupina, alkylová skupina obsahující I až 6 atomů uhlíku, alkenylová
- 90 C7. 300293 B6 skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkyllhioskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfinylová skupina obsahující I až 6 atomů uhlíku, alkylsulfonylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsufonylová skupi5 na obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoskupina obsahující I až 6 atomů uhlíku, di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alko.xykarbonylová skupina obsahující v alkylové části I až 6 atomů uhlíku N alkylkarbamoylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomu uhlíku, N,N-di(alky Ijkarbamoylová obsahující valkylové části I až 6 atomů uhlíku, alkanoylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkanoyloxyskupina obsaio lilijici 2 až 6 atomů uhlíku, alkanoylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku N alkylalkanoylaminoskupina obsahující v každé alkylové části I až 6 atomů uhlíku. N—alkylsulfamovlová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N,N-di(alkyl)sulťamoylová skupina v každé alkylové části I až 6 atomů uhlíku, alkansulfonylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku N-alkylalkansulfonylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až. 6 atomů uhlíku, i? halogenalkylová skupina obsahující I až 6 atomů uhlíku, alkoxyalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, kyanoalkylová skupina obsahující valkylové části I až 6 atomů uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, di(alkyljaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části I až 6 atomů uhlíku, karboxyalkylová skupina obsahující valkylové části I až. 6 atomů
2(i uhlíku, alkoxykarbonylalkylová skupina obsahující v alkoxylové části I až 6 atomů uhlíku a v alkylové části I až. 6 atomů uhlíku, karbamoylalkylová skupina obsahující v alkylové části I až 6 atomů uhlíku, N-alkylkarbamoylalkylová skupina obsahující v každé alkylové části I až. 6 atomů uhlíku, N.N-di--(aIkyIjkarbamoylalkylová skupina obsahující valkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, halogenalkoxyskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, hydroxyalkoxyskupina
2? obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkoxyalkoxyskupina obsahující v první alkoxylové části I až 6 atomů uhlíku a ve druhé alkoxylové části 2 až 6 atomů uhlíku, kyanoalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, karboxyalkoxyskupina obsahující v alkoxy lové části I až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylalkoxyskupina obsahující v každé alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, karbamoylalkoxyskupina obsahující v alkoxy lové části I až 6 atomů uhlíku, N-alkyl50 karbamoylalkoxyskupina obsahující v alky lové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkoxy lové části I až 6 atomu uhlíku, N.N-dijalkyIj-karbainoylalkoxyskupina obsahující v každé alkylové části I až 6 atomů uhlíku a v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, aniinoalkoxyskupina obsahující valkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkoxylové části 2 až 6 atomů uhlíku. di(alkyl)aminoalkoxyskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkoxvalky laminoskupina obsahující v alkoxylové
55 části I až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku, kyanoalky laminoskupina obsahující valkylové Části I až 6 atomu uhlíku, karboxyalkylaminoskupina obsahující valkylové části I až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylalkylaminoskupina obsahující v alkoxy lové části I až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, karbamoylalkylaminoskupina obsahující valkylové části 1 až ó atomů uhlíku, N-alkylkarbamoylalkylaminoskupina obsahující v každé id alkylové části I až 6 atomů uhlíku, N,N--di(alkyl)karbamoylalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až. 6 atomů uhlíku, aminoalkylaminoskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoalkylaminoskupina obsahující v první alkylové části I až 6 atomů uhlíku a ve druhé alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku, di(alkyl)aininoalkylaminoskupina obsahující v prvních dvou alkylových částech 1 až 6 atomů uhlíku a ve třetí alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku,
15 N-alkylhalogcnalkvIaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylhydroxyalkylaminoskupina obsahující v první alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a ve druhé alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku. N-alkylalkoxyalkvIaminoskupina obsahující v první alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a ve druhé alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku, N-alkylkyanoalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části I až
5d 6 atomů uhlíku. N-alkylkarboxyalkylaminoskupina obsahující v každé alky lové části I až 6 atomů uhlíku. N-alky lalkoxykarbony lalky laminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkoxylové části I až 6 atomů uhlíku, N alkylkarbamoylalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části I až 6 atomů uhlíku, N-alkyl-N-alkylkarbamoylalkylaminoskupina obsahující v každé alky lové části 1 až 6 atomů uhlíku N- alkyl-N.N di(alkyIjkarbamoyI55 alkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části I až 6 atomů uhlíku, N--alky lam ino- alky I-91 C7. 300293 B6 aminoskupina obsahující v první alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a ve druhé alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku, N-alkylalkylamínoalkylaminoskupina obsahující v prvních dvou alkylových částech 1 až 6 atomů uhlíku a vc třetí alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku, N-alkvldi(alkyl)aminoalkylaminoskupina obsahující v prvních třech alkylových částech 1 až 6 atomů uhlíku a ve čtvrté alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku, halogenalkanoylamino skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, hydroxyalkanoylaminoskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkoxyalkanoylaminoskupina obsahující v alkoxylové části I až 6 atomů uhlíku a v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, kyanoalkanoylaminoskupina obsahující v alkanoylové Části 2 až 6 atomů uhlíku, karboxyalkanoylaminoskupina obsahující v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylalkanoylaminoskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, karbamoylalkanoylaniinoskupina obsahující v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, N-alkylkarbamoylalkanoylaminoskupiiia obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku N,N di(alkyl)karbamovlalkanoylaminoskupina obsahující v každé alkylové části I až 6 atomů uhlíku a v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, aminoalkanoylaminoskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoalkanoylaininoskupina obsahující v alkylové části I až 6 atomů uhlíku a v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku. di(alkvl)aminoalkanoylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina, arylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, arylalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, aryloxyskupina. ary laminoskupina. N alkylaminoskupina obsahující v alkylové části I až 6 atomů uhlíku, arylalkylamínoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku. N-alkylaiy laikylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, aroylaminoskupina. arylsullonylaminoskupina. N-ary Isulfamoy lová skupina, arylalkanoylamínoskupina obsahující v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina obsahující v alkylové části I až 6 atomů uhlíku, heteroaryloxyskupina, hcteroarylalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části I až 6 atomů uhlíku, heteroary laminoskupina, N -alkyllieteroarylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heteroarylalkylaniiiioskupina obsahující v alkylové části I až 6 atomů uhlíku. N-alkylheteroaryl-alkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heteroarylkarbonvlaminoskupina, heteroarylsu liony laminoskupina, N--lieleroary lsul fanioy lová skupina, heteroary Ialkanoylaminoskupina obsahující v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, heteroarylalkoxyalkvlová skupina obsahující v alkoxylové části I až 6 atomu uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, hetcroarylalkylaniinoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části I až 6 atomů uhlíku. N-alkylheteroaryl-alkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heterocyklylová skupina, heleroeyklylalkylová skupina obsahující v alkylové části I až 6 atomů uhlíku, heterocyklyloxyskupina. heterocyklylalkoxyskupína obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku heterocyklylaminoskupina N alkylheterocyklvlaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heterocykloalkylaminoskupina obsahující v alkylové části I až 6 atomů uhlíku. N alkylheterocykly laiky laminoskupina obsahující v každé alkylové části I až 6 atomů uhlíku, hetcroeyklylkarbonylaniinoskiipina, heterocykly lsul fony laminoskupina, N heterocykly Isulfamoy lová skupina, heterocyklylalkanoylaminoskupina obsahující v alkanoylové část i 2 až 6 atomů uhlíku, heteroeyklylalkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alky lové části 1 až 6 atomů uhlíku, heterocykly laiky laminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a N-alkylhtíterocvklylalkylaininoalkylová skupina obsahující v každé alkylové čásii 1 až 6 atomů uhlíku.
nebo je O substituovaná alkylendioxyskupiiiou obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, a kde jakýkoli ze substituentů na Q definovaných výše, který obsahuje skupinu CHi, která je vázána kc 2 atomům uhlíku nebo skupinu CH-„ která je vázána k atomu uhlíku, může popřípadě nést na každé jmenované skupině CTh nebo CIT substituent vybraný zc skupiny, kterou tvoří hydroxy lová skupina, aminoskupina, alkoxyskupina obsahující I až 6 atomů uhlíku, alkylaminoskupina obsahující I až 6 atomů uhlíku, di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části I až 6 atomů uhlíku a heterocyklylová skupina.
- 92 CZ 300293 B6 a kde jakákoli arylová skupina, heteroarylová skupina nebo heteroeyklylová skupina v substituentu na Q může popřípadě nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoři hydroxylová skupina, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxy5 skupina obsahující I až 6 atomů uhlíku, karboxylové skupina, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylkarbantoylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N,N-di(alkyl)karbamoylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoylové skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku aminoskupina, alkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku. di(alkyl)aminoskupina obsahující io v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující I až 6 atomů uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující I až 6 atomů uhlíku, alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až. 6 atomů uhlíku, kyanoalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující v alkylové části I až 6 atomů uhlíku, alkylaminoalkylová skupina obsahující v každé i? alkylové části I až. 6 atomů uhlíku, di(alkyl)aminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části I až 6 atomů uhlíku, ary lová skupina a arylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až
6 atomů uhlíku a kde Q. pokud je to heteroeyklylová skupina nebo obsahuje beteroeykly lovou skupinu nebo
20 jakákoli heteroeyklylová skupina v substiluentu na Q může popřípadě nést I nebo 2 oxo nebo thioxosubstituenty; nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a in vivo štěpitelné estery:
kde in vivo šlěpitelný ester sloučeniny vzorce la je farmaceuticky přijatelný ester sloučeniny vzorce la obsahující karboxylovou skupinu vybranou z (Ci Aalkanoyloxymethylesleru. (Ci $)eykloalkoxykarbonyloxy(C| (,)alky!esteru, 1,3-dioxolan-2-ylmethylesteru a (C| Jaikoxykarbonyloxyethylestcru;
a kde R1 nebo Q, pokud je to aryl, substituent na Q, pokud je to aryl. nebo arylová skupina
30 v substiluentu R1 nebo skupině Q nebo v substiluentu na Q je fenylová skupina, indenylová skupina, indanylová skupina, naftvlová skupina, tetrahydronaftylová skupina nebo fluorenylová skupina;
a kde R1 nebo Q. pokud je to hcleroaryl, heteroarylová skupina v substituentů R1 nebo skupině Q,
35 substituent na Q, pokud je to heteroary lová skupina nebo heteroarylová skupina v substituenlu na Q je aromatický 5 nebo 6 členný monoeyklický kruh, 9- nebo 10—členný bicyklický kruh nebo 13- nebo 14-členný tricyklicky kruh každý s až pěti heteroatomy v kruhu vybranými /.kyslíku, dusíku a síiy;
-to a kde R1 nebo Q, pokud je to hcterocyklyl. substituent na Q. pokud je to heleroeyklyl. nebo heteroeyklylová skupina v substiluentu R1 nebo skupině Q nebo v substitiicntu na Q je nearomatícký nasycený nebo částečně nasycený 3- až 10—členný monoeyklický nebo bicyklický kruh s až pěti heteroatomy vybranými z kyslíku, dusíku a síry;
95 přičemž
3-(5-benzamido-2-methylfenyl)-2-methyl-3,4-dihydrochinazolin 4 on.
3-[5—(4-methylbenzamido)-2-inethytleny β-2-methyl 3,4· dihydroehinazolin—4-on a
3-[5-{4-methoxyben7.amido)-2-methylfenyl] 2 melhy1—3.4—dihydrochinazolin-4—on jsou vyloučeny.
- 93 CZ 30029J B6
2.
Amidový derivát obecného vzorce Ib (lb).
kde m je 0, 1,2 nebo 3;
5 R1 jc hydroxylová skupina, atom halogenu, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, merkaptoskupina. nitroskupina, aminoskupina. karboxylová skupina, karbamoylová skupina, formylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující I až 6 atomů uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkyIsuHmylová skupina obsam hující I až 6 atomů uhlíku, alkylsulfonylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoskupina obsahující I až 6 atomů uhlíku, di{alkyl)aininoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části I až 6 atomů uhlíku, N-alkvIkarbamoylová skupina obsahující v alkylové částí 1 až 6 atomů uhlíku, N,N-di(alkvl)karbamoylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoylová i ’ skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkanoyloxyskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkanoylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku N-alkylsulfamoylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N.N-di(alkyl)sulfamoylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkansulťonylaminoskupina obsahující I až 6 atomů uhlíku, N-alkylalkansulfonylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, halogenalkylová skupina
2(i obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující I až 6 atomů uhlíku, alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové Části I až 6 atomů uhlíku a v alkylové části I až 6 atomů uhlíku, kyanoalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoalkyiová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku. di(alkyl)aminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové
25 části 1 až 6 atomů uhlíku, karboxyalkylová skupina obsahující v alkylové části I až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylalkvlová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylkarbanioylalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N.N-di-falkyljkarbamoylalkylová obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, halogenalkoxyskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, io hydroxyalkoxyskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkoxyalkoxy skupina obsahující v první alkoxylové části I až. 6 atomů uhlíku a v druhé alkoxylové části 2 až 6 atomů uhlíku, kyanoalkoxyskupinu obsahující v alkoxylové části I až 6 atomů uhlíku, karboxyalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylalkoxyskupina obsahující v každé alkoxylové části I až 6 atomů uhlíku, karbamoylalkoxyskupina obsahující v alkyloxylové části 1 i? až 6 atomů uhlíku, N-alkylkarbamoylalkoxyskupina obsahující v alkylové části I až 6 atomů uhlíku a v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N.N-di(alkyl)karbamoylalkoxy skupina obsahující v každé alkylové části I až 6 atomů uhlíku a v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, aminoalkoxyskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoalkoxyskupina obsahující v alkylové části I až 6 atomů uhlíku a v alkoxylové části 2 až 6 atomů uhlíku, di(alky I Jaminoii) alkoxyskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkoxylové části 2 až 6 atomů uhlíku, ha logenalky lam inoskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, hydroxyalkylaminoskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkoxyalkylainino obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku, kyanoalky lam inoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, karboxyalkylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až
-i? 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylalkylaminoskupina obsahující v alkoxylové části I až 6 atomů uhlíku a alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, karbamoylalky laiiiinoskupina obsahující v alkylové
- 94 CZ 300293 Bó části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylkarbamoylalkylamino skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N,N-di<alkyl)karbamoylalkylamínoskupina obsahující v alkylové části
1 až 6 atomů uhlíku, aminoalkylaminoskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoalkylaminoskupina obsahující v první alkylové části I až 6 atomů uhlíku a ve druhé alkylové
5 části 2 až 6 atomů uhlíku, di(alkyl)aminoalkylaminoskupina obsahující v prvních alkylových částech vždy i až 6 atomů uhlíku a ve druhé alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku. N-alkvlhalogenalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části I až 6 atomů uhlíku, N alkylhydroxyalkylaminoskupina obsahující v první alkylové Části 1 až ó atomů uhlíku a ve druhé alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku. N-alkylalkylalkoxyalkylaminoskupina obsahující v první ia alkylové části I až 6 atomů uhlíku v aikoxylové části I až 6 atomů uhlíku a ve druhé alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku. N-alkylkyanoalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části I až 6 atomů uhlíku. N-alkylkarboxyalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové Části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylalkoxykarbonylalky laminoskupina obsahující v každé alkylové části I až 6 atomů uhlíku, a v aikoxylové části 1 až ó atomů uhlíku. N- alky Ikarbamoy laiky laminoskupina i? obsahující v každé alkylové čásli 1 až 6 atomu uhlíku. N-alkyl-N-alkylkarbamoylalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části I až 6 atomů uhlíku. N—alkyl—N.N-di(alkyt)karbamoylalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části I až 6 atomů uhlíku. N-alkylaminoalkylaininoskupina obsahující v první alkylové části I až 6 atomu uhlíku a ve druhé alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku. N-alkylalkylaminoalkylaniinoskupiiia obsahující v prvních
20 dvou alkylových skupinách I až 6 atomů uhlíku a ve třetí alkylové skupině 2 až 6 atomů uhlíku, N-alkyldi(alkyl)aniinoalkylaminoskiipina obsahující v prvních třech alkylových částech I až 6 atomů uhlíku a ve čtvrté části 2 až 6 atomů uhlíku, halogenalkanoylaminoskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, hydroxyalkanoylaininoskupiua obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkoxyalkanoylaminoskupina obsahující v aikoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkanoylové části 2 až 6
25 atomů uhlíku, kyanoalkanoylaminoskupina obsahující v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, karboxyalkanoylamÍnoskupina obsahující v alkanoylové čásli 2 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarhonylalkanoylaminoskupina obsahující v aikoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkanoylové části
2 až 6 atomů uhlíku, karbamoylalkanoylaminoskupina obsahující v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, N-alkylkarbamoylalkanoylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomu /o uhlíku a v alkanoylové části 2 až 6 atomu uhlíku. N.N-di(alkyl)karbamoylalkanoylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až. 6 atomů uhlíku a v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, aminoalkanoylaminoskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoalkanoylaminoskupiiia obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku nebo di(alkyT)aminoalkanoylaminoskiipina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a
55 v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku nebo
R1 je aryiová skupina, arylalkylová skupina obsahující v alkylové části I až 6 atomů uhlíku, arylalkoxyskupina obsahující v aikoxylové části I až 6 atomů uhlíku, aryloxvskupina, arylaminoskupina, N-alkylarylaniinoskupina obsahující v alkylové Části 1 až 6 atomů uhlíku, arylalkylm aminoskupina obsahující v alkylové části I až 6 atomů uhlíku. N-alkylarylalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, aroylaminoskupina, arylsulfonylaminoskupina, N••arylsulfamoylová skupina, arylalkanoylaminoskupina obsahující v alkanoylové části
2 až 6 atomů uhlíku, heteroarylová skupina, heteroary laiky lová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heteroaryloxyskupina. heteroarylalkoxyskupina obsahující v alkoxylo•15 vé části I až 6 uhlíku, heteroarylaminoskupina, N alkylheteroarylaminoskiipina obsahující v alkylové Části I až 6 atomů uhlíku, heteroarylalkylaminoskupina obsahující v alkylové části I až 6 atomů uhlíku N-alkylheteroarylalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heteroary lkarbony laminoskupina, heteroarylsulfonylaminoskupina. N-lieteroarylsullámoylová skupina, heteroarylalkanoylaminoskupina obsahující v alkanoylové části 2 až 6
5» atomů uhlíku, heteroarylalkoxyalkylová skupina obsahující v aikoxylové čásli I až 6 atomů uhlíku a v alkylové části I až 6 atomů uhlíku, heteroary laikyTaminoalky lová skupina obsahující v každé alkylové části I až 6 atomů uhlíku, N-alkylhetcroarylalkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové Části 1 až 6 atomů uhlíku, heterocy kly lová skupina, hetcrocvklylalkylová skupina obsahující v alkylové části I až 6 atomů uhlíku, heterocykíyloxyskupina.
55 heterocyklylalkoxyskupina obsahující v aikoxylové části I až 6 atomů uhlíku, heterocyklyl- 95 C7. 300293 B6 aminoskupina, N-alkylheterocyklylarninoskupina obsahující v alkylové části I až 6 atomů uhlíku, heterocv kly laiky lam inoskupina obsahující v alkylové části i až 6 atomů uhlíku Nalkylhetcrocyklylalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části I až 6 atomů uhlíku, heterocyklylkarbonvlaminoskupina, heteroeyklylsulfony laminoskupina. N-heterocyklylsulfamoylová
5 skupina, hetcrocyklylalkanoylaminoskupina obsahující v alkanovlové části 2 až 6 atomů uhlíku, heteroeyklylalkoxyalkýlová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části I až 6 atomů uhlíku, heterocyklylalkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části I až 6 atomů uhlíku nebo N-alkylhetcrocyklylalkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, to nebo (R1 )„, je alkylendioxyskuptna obsahující I až 3 atomy uhlíku, a kde jakýkoli z R1 substituentů definovaných výše. který' obsahuje skupinu Cil·, která je vázána ke 2 uhlíkům nebo skupinu Cli;, která je vázána k atomu uhlíku, může popřípadě nést na každé
15 jmenované skupině CH? nebo Cil· substituent vybraný ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, aminoskupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomu uhlíku, alkylaininoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku. di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a heterocyklylová skupina.
vi a kde jakákoli arylová skupina, heteroary lová skupina nebo heterocyklylová skupina v substituentu R1 může popřípadě nést I nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoři hydroxylová skupina, atom halogenu, alkylová obsahující I až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující I až 6 atomů uhlíku, karboxylová skupina, alkoxykarbonvlová skupina obsahující v alkoxylové části I až 6 atomu uhlíku. N-alkylkarbamoylová skupina obsahující v alkylové části
25 1 až 6 atomů uhlíku, N.N•-di(alkyl)karbamoylová skupina obsahující v každé alkylové části I až
6 atomů uhlíku, alkanoylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, aminoskupina. alkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující I až 6 atomů uhlíku. hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyalkvlová skupina obsahující v alkoxylové části I ni až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, kyanoalkylová skupina obsahující v alkylové části I až. 6 atomů uhlíku, di(alkyl)aniiiioalkylová skupina obsahující v každé alkylové části I až. 6 atomů uhlíku, arylová skupina a arylalkylová skupina obsahující v alkylové části I až
6 atomů uhlíku:
55 n je 0. 1 nebo 2;
R2 je hydroxylová skupina, atom halogenu, trifluormethy lová skupina, kyanoskupina, merkaptoskupina. nitroskupina, aminoskupina, karboxylová skupina, alkoxykarbonvlová skupina obsahující v alkoxylové části I až 6 atomů uhlíku, alkylová skupina obsahující I až 6 atomů uhlíku, io alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoskupina obsahující I až 6 atomů uhlíku, alkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo di(alkyl)arninoskupina obsahující v každé alkylové části I až 6 atomů uhlíku:
45 R’ je atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až. 6 atomů uhlíku nebo alkoxyskupina obsahující I až. 6 atomů uhlíku;
q je 0. 1,2,3 nebo 4; a
50 Q je arylová skupina, aryloxyskupina, arylalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části I až. 6 atomů uhlíku, arylaminoskupina, N alkylarylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, arylalkvlaminoskupina obsahující alkylové části I až 6 atomů uhlíku N-alkylarylalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, aroylaminoskupina. arylsulfonylaminoskupina, N-arylkarbamoylová skupina, N-arylsulfamoylová skupina.
55 arylalkanoylaminoskupina obsahující v alkanovlové části 2 až. 6 atomů uhlíku, cykloalkyiová
-96CZ 300293 B6 skupina obsahuj íeí 3 až 7 atomu uhlíku. heteroarylová skupina, heteroaryloxyskupiiia, heteroaryl· alkoxyskupina obsahující v alkoxylové části I až 6 atomu uhlíku. Iieteroarylaminoskupina, N-alkylheteroarylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heteroarvlalkylaminoskupina obsahující v alkylové části I až 6 atomů uhlíku, N-alkylhctcroarylalkylaininoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heteroarylkarbonylaminoskupina, heteroarylsulfonylainínoskupina, N-heteroarylkarbamoylová skupina. N-hcteroarylsulfamoylová skupina, hetcroarylalkanoylaminoskupina obsahující v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, heterocyklylová skupina, heterocyklyloxyskupina, heterocyklylalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heterocyklylaminoskupina. N-alkylheterocyklylaminoskupina obsahující v alkylové části I až 6 atomů uhlíku, heterocyklylalkylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylheteroeyklylalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části I až 6 atomů uhlíku, heterocyklylkarbonylamiiioskupiiia, heterocyklylsulfony lamí noskupina. N- heteroey kly ikarbamoy lová skupina, N-heterocyklylsulfamoylová skupina nebo heterocyklylkarbanoylaniinoskupina obsahující v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku.
a Q jc popřípadě substituovaná I. 2 nebo 3 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, atom halogenu, trifluormethylová skupina, kyanoskupina. merkaptoskupina. nitroskupina. aminoskupina. karboxylová skupina, karbamoylová skupina, Idrmylová skupina. alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylthioskupina obsahující I až 6 atomů uhlíku, alkylsulfiiiylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku alkylsulfonylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoskupina obsahující i až 6 atomů uhlíku, di(alky Ijaminoskupina obsah Lij íeí v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části I až 6 atom uhlíku. N alkylkarbamoylová skupina obsahuj íeí v alkylové části I až 6 atomů uhlíku. N,N-di(alkyljkarbamoylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku alkanoyloxyskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkanoylaminoskupina obsahující I až 6 atomů uhlíku, N-alkylsulťamoylova skupina obsahující I až 6 atomů uhlíku, N.N-di(alkyl)sulfamoylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkansulfonylaminoskupina obsahující I až 6 atomů uhlíku, N alkylalkansulfonylamirioskupina obsahující v každé alkylové části l až 6 atomů uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující I až 6 atomů uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující I až 6 atomů uhlíku, alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové časti 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, kyanoalkylová skupina obsahující v alkylové části I až 6 atomů uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, di(alkyljaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části I až 6 atomů uhlíku, karboxyalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxvkarbonylalkylová skupina obsahující v alkoxylové částí 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, karbamoylalky lová skupina obsahuj ic i v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylkarbamoylalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku. N.N-di(alkyl)karbamoylalkylová skupina obsahující v alkylové části I až 6 atomů uhlíku, halogcnalkoxyskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, hydroxyalkoxyskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkoxyalkoxyskupina obsahující v první alkoxylové části I až 6 atomů uhlíku a ve druhé alkoxylové části 2 až 6 atomů uhlíku, kyanoalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, karboxyalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části 1 až. 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylalkoxyskupina obsahující v každé alkoxylové části I až 6 atomů uhlíku, karbamoylalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části I až 6 atomů uhlíku, Nalky Ikarbamoy lalkoxyskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku. N,N-di(alky])karbamoylalkoxyskupina obsahující v každé alkylové části I až 6 atomů uhlíku a v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, aininoalkoxyskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoalkoxyskupina obsahující v alkylové části I až 6 atomů uhlíku a v alkoxylové části 2 až 6 atomů uhlíku, di(alkyl)aminoalkoxyskupina obsahující v každé alkylové části I až 6 atomů uhlíku a v alkoxylové části 2 až 6 atomů uhlíku, halogenalkylaminoskupiiia obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, hydroxyalkylaminoskupina obsahující
-97CZ. 300293 Bó
2 až 6 atomů uhlíku, alkoxyalkylamínoskupina obsahující v alkoxylové části I až 6 atomů uhlíku a v alkvlové části 2 až 6 atomů uhlíku, kyanoalkylaniinoskupina obsahující v alkylové části I až 6 atomů uhlíku, karboxyalkylaminoskupina obsahující v alkylové části I až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylalkylaminoskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové ? části 1 až 6 atomů uhlíku, karbamoylalkylaminoskupina obsahující v alkvlové části I až 6 atomů uhlíku, N-alkylkarbamoylalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až, 6 atomů uhlíku, N.N-di(alkyl)karbanioylalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části l až 6 atomů uhlíku, amínoalkylaminoskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoalkylaminoskupina obsahující v první alkylové části I až 6 atomů uhlíku a ve druhé alkylové části 2 až 6 ir> atomů uhlíku, di(alkyl)amitioalkylaminoskupina obsahující v prvních dvou alkylových částech I až. 6 atomů uhlíku a ve třetí alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku. N-alkylhalogenalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku. N-alkylhydroxyalkylaminoskupina obsahující v první alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a ve druhé alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku. N-alkylalkoxyalkylaminoskupina obsahující v první alkylové části 1 až 6 atomů iš uhlíku, v alkoxylové části I až 6 atomů uhlíku a ve druhé alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku, N-alkylkyanoalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části I až 6 atomů uhlíku, N-alkylkarboxyalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části i až 6 atomů uhlíku. N alkylalkoxykarbonylalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části I až 6 atomů uhlíku a v alkanoylovc části 2 až 6 atomů uhlíku, N-alkylkarbamovlalkylaminoskupina obsahující
2o v každé alkylovč části I až 6 atomů uhlíku, N-alkyl-N-alkylkarbamoylalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části I až 6 atomů uhlíku, N-alkyl N,N di(alkyl)karbamoylalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylaminoalky 1aminoskupina obsahující v první alkylové části I až 6 atomů uhlíku a vc druhé alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku, N-alkylalkylaminoalkylaminoskupina obsahující v prvních dvou alkylových
2? částech 1 až 6 atomů uhlíku a ve třetí alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku N-alkyldi(alkyl)aminoalkylaminoskupina obsahující v prvních třech alkylových částech I až 6 atomů uhlíku a ve čtvrté alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku, halogenalkanoylamino skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, hydroxyalkanoylaminoskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkoxyalkanoylaminoskupina obsahující valkoxylové části I až 6 atomů uhlíku a v alkanoylovc části 2 až 6 atomů m uhlíku, kyanoalkanoylaminoskupina obsahující v alkanoylovc části 2 až 6 atomů uhlíku, karboxyalkanovlaminoskupina obsahující v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, alkoxvkarboiiylalkanoylammoskupina obsahující v alkoxylové části I až 6 atomů uhlíku a v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, karbamoylalkanoylaminoskupina obsahující v alkanoylové časti 2 až 6 atomů uhlíku, N-alkylkarbamoylalkanoylaminoskupina obsahující v alkylové části I až 6
5? atomů uhlíku a v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, N.N-di(a1kyl)karbamoylalkanoylaminoskupina obsahující v každé alkylové části I až 6 atomů uhlíku a v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, aminoalkanoylaminoskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alky laminoalkanoylaminoskupina obsahující v alkylové části I až 6 atomů uhlíku a v alkanoylové části 2 až ó atomů uhlíku, di(alkyl)aniinoalkanoylaminoskupina obsahující v každé alkylové části I až 6 atomů io uhlíku a v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina, ary laiky lová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, arylalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části I až 6 atomů uhlíku, arylalkoxyskupina obsahující valkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, aryloxyskupina, arylaminoskupina, N-alkylarylaminoskupina obsahující v alkylové části I až 6 atomů uhlíku, arylalkylaminoskupina obsahující v alkylové části I až 6 atomů uhlíku, N-alkylt5 arylalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části I až 6 atomů uhlíku, aroylaminoskupina. arytsulfonylaminoskupina, N-arylsulfamoylová skupina, arylalkanoylaminoskupina obsahující v alkanoylové časti 2 až 6 atomů uhlíku, heteroarylová skupina, hcleroarylalkylová skupina obsahující v alkylové části I až 6 atomů uhlíku, heteroaryloxyskupina. Iieteroarylalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části 1 až ó atomů uhlíku, heteroarylaminoskupina, N-alkyl5(i heteroarylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až. 6 atomů uhlíku, hetcroary lalkylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, hcteroarylkarbonylamiiioskiipina, hctcroarylsulfonylaminoskupina, N-heteroarylsullamoylová skupina, heteroarylalkanoylaminoskupina obsahující v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku. heleroarylalkoxyalkylová skupina obsahující
55 v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, hcteroaryl-98CZ 300293 B6 alkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části I až 6 atomů uhlíku. N-alkylheteroaryl-alkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heterocyklylová skupina, heteroeykly lalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heterocyklyloxyskupina. heterocyklylalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6
5 atomů uhlíku, heterocyklylaminoskupina. N-alkylheteroeyklylaminoskupina obsahující v alkylové části I až 6 atomů uhlíku, hctcrocyklylalkylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku. N alkylheterocyklylalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, hcterocyklylkarbonylaminoskupina, heterocyklylsulfonylaminoskupina. N-heterocyklylsulfamoylová skupina, heterocyklylalkanoylaminoskupina obsahující v alkanoylové části 2 io až 6 atomů uhlíku, heterocyklylalkoxya Iky lová skupina obsahující valkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heterocyklylalkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části I až 6 atomů uhlíku a N—alky Iheteroeykly lalkylaminoalkylovii skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku.
i? neboje Q substituovaná alkylendioxyskupinou obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, a kde jakýkoli ze substituentů na Q definovaných výše, který obsahuje skupinu Cil?, která je vázána ke 2 atomům uhlíku nebo skupinu Cil·, která je vázaná k atomu uhlíku, může popřípadě nést na každé jmenované skupině Cfl· nebo CH, substituent vyhraný ze skupiny, kterou tvoří ta hydroxylová skupina, aminoskupina, alkoxyskupina obsahující 1 až. 6 atomů uhlíku, alkytaminoskupina obsahující 1 až. 6 atomů uhlíku, alkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části I až 6 alomů uhlíku a heterocyklylová skupina.
25 a kde jakákoli arylová skupina, heteroary lová skupina nebo heterocyklylová skupina v substituentu na Q může popřípadě nést I nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující valkoxylové části I až 6 atomů uhlíku, N alkylkarbamoylová skupina obsahující valkylové části I až 6 atomů uhlíku, N.N-di(alkyl)karbamoylová skupina
50 obsahující v každé alkylové části I až 6 atomu uhlíku, alkanoylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, aminoskupina, alkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, difalkyljaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující I až 6 atomů uhlíku, hvdroxyalkylová skupina obsahující I až 6 atomů uhlíku, alkoxyalkylová skupina obsahující valkoxylové části I až 6 atomů uhlíku a valkylové části I až 6
55 atomů uhlíku, kyanoalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující valkylové části I až 6 atomů uhlíku, alkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, di{alkyl)aminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina a arylalky lová skupina obsahující v alky lové části I až. 6 atomů uhlíku:
u> nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a in vivo štěpitelné estery;
kde in vivo šlěpitelný ester, arylová skupina, heteroarylová skupina a heterocyklylová skupina jsou definovány podle nároku I.
přičemž
3-(5-benzaniido-2-methylfcnyl)-2-methyl-3.4-dÍliydrochiiiazolin-4 on,
45 3-[544-methylbenzamido)--2 methylfenyl]-2-mcthyl-3.4 dihydrochinazolin-4-oii a
3-[5-(4-methoxybciizainido) 2-inethylfenyl]-2-me(hyl-3.4-dihydrochinazoliiM-on jsou vyloučeny,
3. Amidový derivát vzorce la podle nároku l, kde
50 X je skupina -NHCO- nebo skupina -CONH-;
R’ je atom vodíku, methylová skupina nebo ethylová skupina:
- 99 CZ 300293 B6 m je 0. 1 nebo 2;
R1 je hydroxylová skupina, atom fluoru, chloru, bromu, trifluormethylová skupina, kyanoskupina. methylová skupina, ethylová skupina, methoxyskuphia, ethoxyskLipina, aminoskupina. methylaminoskupina, ethy laminoskupina, dimethylaminoskupina, diethylaminoskupina. methy l5 aminomethylová skupina, ethylaminomethylová skupina, dimethylaminomethylová skupina, diethylaminomethylová skupina, 2-aininoctlioxyskupina. 3-aminopropoxyskupina. 2 methylaminoetlioxyskupina. 2-ethylaminoethoxyskupina, 3-metliylaminopropoxyskupina. 3-elltylaminopropoxyskupina. 2-dimethylaminoethoxyskupina, 2-diethylaminoethoxyskupina, 3-diinetliylaminopropoxyskupina, 3-diethylaminopropoxyskupina. 2-am inoethy laminoskupina, 3 io aminopropylaminoskupina, 2-methy laniinoethy laminoskupina. 2-etliylaminocthylaminoskupina. 3-methylaminopropylaminoskupina. 3-ethylaininopropylaniinoskupina, 2-dimethy lam inoethy Ianiinoskupina. 2-diethylaminoethylaminoskupina. 3 diinethylaminopiOpylaminoskupina. 3diethylarninopropylainitioskupina, N-{2-amiiioethyl)-N-niethylaminoskupina, N (3 aminopropvl)-N-nietliy laminoskupina, N-(2 methylaminoethylfoN-methylaminoskupina, N-(2-ethyI15 aminoethyl)-N-methylaminoskupina. N-(3-methylarninopropyl) N methylaminoskupina, N(3-ethylaminopropyl|-N-melhylaminoskupina. N-(2-dimethylamínoetliy 1)-N-nietliylaminoskupina, N-(2-diethy laniinoethy l)-N-methylaminoskupina. N-(3-dimethy lam inopropy! )-Nmelhy laminoskupina. N—(3—diethylaniinopropy I)—N—methy lam inosknpina. pyridylová skupina, pyridylrnctliylová skupina, pyridylmethoxyskupina, 3-pyrrolidÍnylová skupina, pyrrolidinylová
2i) skupina, piperidylová skupina, homopipcridylová skupina, morfolinylová skupina, piperazinylová skupina, 4-methylpiperazinylová skupina. 4 ethylpiperaz.inylová skupina, lioinopiperazinylová skupina. 4-methyllioniopiperaz.inylová skupina, 4—aeetylpiperazinylová skupina, pyrrolidinylmelhylová skupina, piperidyhnethylová skupina, morfolinylmethylová skupina, piperazinylmethylová skupina, 4-mcthylpiperaziny Imethy lová skupina, homopiperazinyhiíctliylová skupina, ?5 4-inelhylhomopiperazinylmethylová skupina, 4—acetylpiperazinylmethylová skupina, pyrroliditiyloxyskupina, l-mcthylpyrrolidinyloxyskupina, piperidyloxyskupina, I - methy Ipiperidyloxyskupina. Iiomopiperidy loxyskupina, 1-methylhomopiperidyloxyskupina. 2-(pyrrolidinyl)cthoxyskupina, 3 (pyrrolidinyl)propoxyskupina. 2-(piperidyl)ethoxy skupina, 3 (piperidyl)propoxyskupina, 2-{morfol iny l)ethoxyskupina, 3-(morfoliiiyl)propoxyskupiria. 2-(pipcrazinyl)ethoxysku5(i pina, 3-(piperazinyl)propoxyskupina, 2-(4-inelliylpiperazinyl lethoxyskupina. 3—(4—methylpiperaziny l)propoxyskupina. 2--(4-aeetylpiperazinyl)ethoxyskupina, 3—(4 aeelylpiperazinyl)propoxy skupina. 3-dinicthylaininopropylaminomethylová skupina. 3- diniethylaniino-2.2dimethy Ipropy huni iionietliy lová skupina, 2-( I-methyIpyrrohdinylelhyl)aminomethylová skupina, 3-pvrrolidiny Ipropv lam inomethylová skupina, 2-morfoliny lethy laniinoniethylová skupina.
5? 3 morfolinylpropylaininomethylová skupina, 2-piperazinylethylaminometliylová skupina, 3-(4methyl pí peraziny Ipropy l)aininomethy lová skupina, pyridyhnethoxy skupina, imidazolylmelhoxyskupina. thiazolyhnethoxyskupina a 2-methy hhiazolylmethoxyskupina;
n je 0 nebo I;
R’ jc atom fluoru, chloru, bromu, methylová skupina nebo ethylová skupina: io q je 0; a
Q je ťetiylová skupina, indenylová skupina, indanylová skupina, tctrahydronaftylová skupina, fluorcnylová skupina, furylová skupina, thieny lová skupina, oxazolylová skupina, isoxazolylová skupina, imidazolylová skupina, pyrazolylová skupina, thiazolylová skupina, isothiazolylová skupina. pyridylová skupina, pyridazinylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyrazinylová skupina,
45 benzofuranylová skupina, indolylová skupina, benzothieiiylová skupina, benzoxazolylová skupina, benzimidazoly lová skupina, benzothiazolylová skupina, indazolylová skupina, benzofurazanylová skupina, ehinolylová skupina, isochinolylová skupina, chinazoliny lová skupina, ehinoxalinylová skupina, naftyridinylová skupina, karbazolylová skupina, d i benzofuranylová skupina, dibenzotliiolenylová skupina nebo xanthenylová skupina, která popřípadě nese I nebo 2 substitueiily vybrané ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, atom fluoru, chloru, trifluormethylová skupina, kyanoskupina. aminoskupina. methylová skupina, ethylová skupina, methoxyskupina, ethoxyskupina. propoxvskupina, isopropoxyskupiiia, eyklopenty loxyskupina.
- 100CZ 300293 B6 methy lendioxyskupina. methylaminoskupina. elhy laminoskupina, dimethy laminoskupina, díethylaminoskupina. acetamidoskupina, propionamidoskupina, N-methylacetamidoskupina, methansulfonamidoskupina, N-methyhnethansulfoiiamidoskupina. aminometliylová skupina, methylaminomethylová skupina, ethylaminoruethylová skupina, dimethy laminomethy lová
5 skupina, dicthylaminomethylová skupina, 2-hydroxyethoxyskupina, 3-hydroxypropoxvskupina. 2-methoxyethoxyskupina. 2-ethoxyethoxyskupina, 3-methoxypropoxyskupina, 3-cthoxypropoxyskupina, 2-aminoethoxyskupína, 3-aminopropoxyskupina, 2-methylaminoethoxy skupí na. 2-cthyIaminoethoxyskupina, 3-methylaminopropoxyskupina. 3-ethylaminopropoxyskupina. 2-dimethylaminoethoxyskupina, 2-dietliylaminoethoxyskupina, 3 dimethy laminopropoxyH) skupina. 3-diethylaniinopropoxyskupina, fenylová skupina, furylová skupina, a thienylová skupina, pyridylová skupina, pyridylmethylová skupina, pyridylmethoxyskupina, azetidinylová skupina, 3 pyrrolinylová skupina, pyrrolidinylová skupina, piperidylová skupina, homopiperidylová skupina, niorfolinylová skupina, piperazinylová skupina, 4-methylpiperazinylová skupina, homopíperazinylová skupina. 4-methylhomopiperazinylová skupina. 4-aeetylpiperazínylová
15 skupina, pyrrolidiny Imethy lová skupina, piperidylmelhyloová skupina, niorfol iny Imethy lová skupina, piperazinylmethylová skupina. 4-methylpiperazinylmethylová skupina. 4-aeetylpiperazinyhiiethylová skupina, pyrrolidiny loxy skupina* 1 methylpyrrolidinyloxyskupina, piperidyloxyskupina, 1 -methy lpiperidy loxyskupina, 2—{pyrrol idinyl Jelhoxy skupí na. 3-( pyrrolidiny IJpropoxyskupina. 2 (piperidyIJethoxyskupina, 3-(piperidyl)propoxyskupina. 2-(morfolinyl)20 ethoxyskupina. 3-(niorfoliny I Jpropoxyskupina, 2—(4—methy lpi perazi nyl Jelhoxy skupí na. 3—(4 methylpiperazinyljpropoxyskupina, 2-(4-acetylpiperazinyl)ethoxy a 3—(4—acety IpiperazinylJpropoxyskupina, a kde jakákoli fenylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina, pyridylová skupina nebo heterocyklylová skupina v substiluentu na Q může popřípadě nést I nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, chloru, methylová skupina a
25 methoxyskupina;
nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.
4. Amidový derivát obecného vzorce Ib podle nároku 2. kde K je atom vodíku nebo methylová skupina;
?!) m jc 1 a R1 jc vyhraná ze skupiny, kterou tvoří dietliylaminomelhylová skupina. N (3 dimethv laminopiopvIJ-N-methylaminoskupina. pyrrolidin—1 -ylová skupina, morfolinoskiiptna, piperidiiioskupina. piperazin I ylová skupina. 4—methylpiperazin—1—ylová skupina. 4—etliylpiperazin-1 -ylová skupina, honiopiperazin-1 -ylová skupina, 4-methylhomopiperazin-1-y lová
55 skupina, piperazin 1- yfmethylová skupina. 4-methylpiperazin-l-ylmethylová skupina. 4methylhoniopiperazin-l-ylmelhylová skupina, niorfol inornethylová skupina, 3-aminopyrrolidin 1 ylmethylová skupina. 3-liydroxypyrrolidin— 1-ylmethvlová skupina, pyrrolÍdin-3yloxyskiipina, piperid—4-yloxyskupina, 2-pyrrolidin 1 yletlioxyskupina. 2 piperidinoethoxyskupina. 2 morfolinoethoxyskupina. 3-diniethylaminopropylamiiioniethylová skupina, 3-diHi methylaniiiio-2,2-dimelliylpropylaniinomelhylová skupina. 2-( I -methyIpyrrolidin-2-ylethyl)aminometliylová skupina. 3-pyrrolidin-l-ylpropylaminomethylová skupina. 2-niorfolinoetliylani inornethylová skupina. 3 morfolinopropylaminomethylová skupina. 2-piperazin- 1-ylethy laminomethy lová skupina, 3-(4-methylpiperazin-1 -ylpropyIJaininoinethvlová skupina a 2pyridyltnelhoxy skupina;
45 n je 0 nebol:
R je methylová skupina; q je 0; a
Q je 3-pyridylová skupina nebo 4-pyridylová skupina, která nese substituent vybraný ze skupiny, kterou tvoří pyrrolidin-1-ylová skupina, morfolitioskupina. pipcridinoskupina, '0 piperazin—1 -ylová skupina a 4 methylpiperazin-1-ylová skupina; nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.
- 101 CZ 300293 B6
5. Amidový derivát obecného vzorce Ib podle nároku 2, kde R'1 je atom vodíku nebo methylová skupina;
? rn je 1 a R1 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří diethylaminomelhylová skupina. N (3 dimethylaminopropyl)-N-methylaminoskupina, 3-pyrrolidin-l-ylová skupina, pvrrolidin- 1-y lová skupina, morfolinoskupina. piperid inoskupina, homopiperazin-1-y lová skupina, piperazin-1ylová skupina, 4-methylpiperazin-l-ylová skupina, 4-ethylpiperazin-1 -ylová skupina, homopiperazin 4 ylová skupina. 4 methy Ihomopiperazin-1-ylová skupina, piperazin-l-ylmethylová id skupina, 4-methylpiperazin-l-ylmethylová skupina, homopiperazin l-ylmethylová skupina, 4-methy Ihomopiperazin-l-ylmethylová skupina, morlblinomethylová skupina. 3-am inopyrrolidirt-1- ylmethylová skupina, 3-hydroxypyrrolidin-l-ylmethylová skupina, pvrrolidin-3-yloxyskupina. N-methylpyrrolidin-3-yloxyskupina, piperid—4—yloxyskupina, N-methyIpiperid—1-yloxyskupina, homopiperid-4-yloxyskupina, N-methylhomopiperid-4-yloxyskupina, 2 pyrro15 lid i η-1 - y lethoxyskupina, 2-piperidinoethoxyskupina, 2-morfolinoethoxyskupina, 3—dimethy Iaminopropylaininomctliylová skupina, 3-diiiietliylamino-2,2-dimethylpropylaminomethylová skupina. 2-{l-methylpvnOlidin-2-ylethyl)aminomethylová skupina, 3-pyrrolidin-l-ylpropylaminomelhylová skupina, 2 morfolinoethylaminomethylová skupina. 3-morfblinopropylaininomethylová skupina. 2-piperazin-l-ylelliylaminometliylová skupina, 3 (4 inethyl20 piperazin 1 ylpropyl)aminomethylová skupina. 2-pyridylmetlioxyskupina, 4-thiazolylmctlioxyskupina a 2-methylthiazol—4-ylmetlioxyskupiiia; n je 0 nebo I;
R je methylová skupina; q je 0; a iš Q je fenylová skupina, která nese 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, chloru, trifluormethylová skupina, methoxyskupina, eyklopvntyloxyskupina. acetamidoskupina, N methylmethansulfonylamidoskiipina, 2-furylová skupina, azctidin-l-ylová skupina, 3-pyrrolin-l-ylová skupina, pvrrolidin- I ylová skupina, morfolinoskupina. píperidinoskupina. homopiperid-l-ylová skupina, piperazin-1-ylová skupina, homopiperazin 1 ylová skupina, .w 4-methy lpiperazin-1-ylová skupina a 4-methyIhomopiperaz.in-l-ylová skupina, nebo Q je
1- fluorenylová skupina nebo 4-dibenzofuranylová skupina, nebo Q je 3-pyridylová skupina nebo 4 pyridylová skupina, která nese substituent vybraný ze skupiny, kterou tvoří azetidin I ylová skupina, 3-pyrrolin-1-ylová skupina, pyrrolidin-1-ylová skupina, morfolinoskupina, píperidinoskupina. homopiperidinoskupina, piperazin—1 - ylová skupina, homopiperazin Tylová
55 skupina. 4-mcthylpiperazin-l -ylová skupina a 4-methylhoinopipcraziii-l-ylová skupina; nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.
6. Amidový derivát obecného vzorec Ib podle nároku 2, kde R' je atom vodíku nebo methylová skupina;
-rn nt je I a R je 4-methylpiperazin-l-ylová skupina, 4 methylhomopiperazin-l-ylová skupina nebo N (3 dimethylaminopropylj-N-methylaniinoskiipina; n je 0 nebo I;
R2 je 6-mcthylová skupina; q je 0; a
45 Q je 2—pyrrolidin—I—ylpyrid 4 ylová skupina, 2—(3—pyrrolin—I - v l jpyrid-4—\ lová skupina.
2— piperidinopyrid—4—ylová skupina, 2-iiiorlolinopyrid—4-ylová skupina, I-fluorenylová skupina, dibenzofuran 4 ylová skupina. 3-acetamidofcnylová skupina nebo 3 (2 furyl jícny lová skupina;
- 102 CZ 300293 B6 nebo jeho farmaceuticky při jatelné soli.
7, Amidový derivát obecného vzorce lb podle nároku 2, kde
R' je atom vodíku;
m je I a R1 je piperazin-l-ylová skupina. 4-methy lpi perazin-1-y lová skupina, 4-methyl homopiperazin- 1—ylová skupina nebo N-(3-dimethylarninopropyl) N methylaminoskupina; n jeO nebol;
R2 je 6-mcthylová skupina nebo 6-fluor;
q je 0; a
Q je 2—azetidin—1 —ylpyrid—4—ylová skupina, 2 pyrrolidin-l-ylpyrid-4-ylová skupina, 2-(3pyrrolin I yDpyrid· 4-ylová skupina, 2-pipcridinopyrid-4-ylová skupina. 2-morfolinopyrid—4ylová skupina. 1-tl nořeny lová skupina, dibenzofuran—4-ylová skupina. 5-(4-ehloriénv Ijfuran
2- ylová skupina, 4-{4-chlorťcnyl)tliicn-2-ylová skupina. 2-methoxyfenylová skupina, 3ethoxy lény lová skupina. 3-( 1.1,2.2-tetrafluorethoxy)fény lová skupina, 3.4-methylendioxy fenylová skupina, 3-acetamidofeny lová skupina. 3-(4-fluorťeiiy 1 jfciiy lová skupina, 3 (2· Iuryl)lenylová skupina, 3-fluor-5-pyrrolidin-1-ylfenylová skupina, 3-fluor-5-piperidinoťeny lová skupina, j-fluor-ó-morfolinofenylová skupina nebo 3-morfolino-5-tril1uormethylfenylov. skupina;
nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.
8. Amidový derivát obecného vzorce la podle nároku I, vybraný ze skupiny, kterou tvoří:
6—(N—(3—dimethylaniinopropyl)—N—methylaminoj—3—(2—methyl·- 5 (2 inorfolinopyrid—4-yIkarbonylaminojfenyl |-3.4-dihydrochinazolin^—on,
6-[N-(3-diinethylaminopropyl)-N-methylaminoj-2-iiicthyl-3 [2 methy 1-5-( 2-morfo!inopyrid 4 ylkarbonylaminojfeny lj-3,4-dihydroehinazolinU-on,
6-[N-(3-dimethylaminopropyl) N methylaminoJ-3-|5-(2-morfolÍnopyrid 4 ylkarbonyla m i n o) fen y I ] 3,4-d i hy d roc li i n azo I i n-4-on.
6—(4—methy[piperaziri— I —yl)—3-f2 methyl—5—(2-morfolinopyrid—4-yIkarbonylaminojfenyIj—3,4-d i hy d roeh inazoI i n—4-on nebo
8 [N- (3-dimethylaminopropyl)-N-methylaminoj-3-[2-methy l-5-(2-morfolinopyrid 4 ylkarbonylamino)fenyl ]—3.4-dihydíochinazolin-4 on;
3 [2 methyl-5-(2-pyrrolidin-1-yIpvrid-4 ylkarbonylaminojťenyl|-6-(4-methylpiperazin Iy I )-3,4-d i hy d roeh inazoI in—4-on.
3 [2 methyl 5-(2-píperidinopyrid—4-ylkarbonylammo)fenyl|-6-(4-mcthyIpiperazin I yl)—3,4—dihydrochinazolin 4 on,
3 {2 methyl 5—[2—(3—pyriOlin—I—yljpyrid 4 ylkarbonylamino|ťenylJ —6—(4—melhylpiperazin—
I -y I )-3,4-d i hy d roeh i nazolin—4—on.
3 [5 -dibenzofuran-4-ylkarbonylamino-2 -methylfenyl]-6-(4-methylpiperazin-l-yl)-3,4-dih yd roc h i n azo I i n—4 on,
3— {5-[3 (2 furyl)benzainido|—2—methyIfenyI} —6—(4—methvIpipcrazin— I-yT) 3.4-diliydrochinazolin—4-on nebo
3-[5- (3 acetamidobenzamidoj-2-melhy1 fenylj—6—(4-methylpipcrazin-1 -yl) 3.4 -dihydrochinazolin-4-on.
nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.
- 103 CZ 300293 B6
9. Způsob přípravy amidového derivátu obecného vzorce la nebo Ib nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo štčpitelného esteru podle nároku I nebo 2. vyznačující se tím, že se:
(a) reaguje N-fenyl-2 -aminobenzamidu vzorce II s karboxylovou kyselinou vzorce lil nebo jejím reaktivním derivátem O (III) ío kde jsou proměnné skupiny stejné, jako bylo definováno v nároku I a kde se v případě potřeby jakékoli funkční skupiny chrání, a:
(i) odstraní se jakékoli chránící skupiny;
(ii) popřípadě se připraví farmaceuticky přijatelná sůl nebo in vivo Štépitelny ester;
s karboxylovou kyselinou vzorce VI nebo jejím reaktivním derivátem.
20 HCbC ((.Ho Q (VI) za standardních podmínek pro vznik amidové vazby, kde jsou proměnné skupiny stejné, jako bylo definováno v nároku I a kde se jakékoli funkční skupiny v případě potřeby chrání, a:
25 (i) odstraní se jakékoli chránící skupiny; a (ii) popřípadě se připraví farmaceuticky přijatelná sůl nebo in vivo štěpilelnv ester;
(c) pro přípravu amidového derivátu vzorce la, kde R1 nebo substituent na O je alkoxyskupina obsahující I až 6 atomů uhlíku nebo substituovaná alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, ío alky Ithioskupina obsahující I až 6 atomů uhlíku, alkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku. di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku nebo substituovaná alkylaniinoskupina obsahující I až 6 atomů uhlíku, se amidový derivát vzorce la, kde R1
-104C7 31)0293 B6 nebo substituent na Q je podle potřeby hydroxylová skupina, merkaptoskupina nebo aminoskupina, alkyluje, obvykle v přítomnosti vhodné báze;
(d) pro přípravu amidového derivátu vzorce la, kde R1 nebo substituent na Q je aminoskupina, 5 alkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku. di(alkyl)annnoskupiiia obsahující v každé alkylové částí 1 až 6 atomů uhlíku, substituovaná alkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, substituovaná N-alkylaminoskupina obsahující v první alkylové části I až 6 atomů uhlíku a ve druhé alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku nebo N-vázaná heterocyklylová skupina, se amidový derivát vzorce la. kde substituent na Q jc vhodná odstupující skupina, reaguje io s vhodným aminem obvykle v přítomnosti vhodné báze;
(e) pro přípravu amidového derivátu vzorce la, kde R1 nebo substituent na Q je alkanoylaminoskupina obsahující i až 6 atomů uhlíku nebo substituovaná alkanoylaininoskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, se sloučenina vzorce la, kde R1 nebo substituent na Q je amino15 skupina, acyluje;
(f) pro přípravu amidového derivátu vzorce la, kde R1 nebo substituent na O je alkansulťonylaminoskupina obsahující I až 6 atomů uhlíku, se sloučenina vzorce la. kde R1 nebo substituent na Q je aminoskupina, reaguje s alkansulfonovou kyselinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo
2o jejím aktivovaným derivátem;
(g) pro přípravu amidového derivátu vzorce la. kde R1 nebo substituent na Q je karboxylová skupina, karboxyalkylová skupina obsahující v alkylové části I až 6 atomů uhlíku, karboxyalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části I až 6 atomů uhlíku, karboxyalkylaminoskupina
25 obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, Ν-alkylkarboxyalkylaniinoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku nebo karboxyalkanoylaminoskupiiia obsahující v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, se sloučenina vzorce la. kde R1 nebo substituent na Q je alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1
5o až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylalkoxyskupina obsahující v každé alkoxylové části I až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylalkylaininoskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylalkoxykarboiiylalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkoxylové částí 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkoxykarbonylalkanoylaminoskupina obsahující v alkoxylové části I až 6 atomů uhlíku a
55 v alkanoylové části 2 až 6 atomu uhlíku, štěpí;
(li) pro přípravu amidového derivátu vzorce la. kde R1 jc aminoalkylová skupina obsahující I až 6 atomů uhlíku, alkylaminoalkyiová skupina obsahující v kaž.dé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, di(alkyl)aminoalkyiová skupina obsahující v každé alkylové části I až 6 atomů uhlíku io nebo heterocyklylalkylová skupina obsahující v alky lové části I až 6 atomů uhlíku, sc reaguje (XIII), kde X. R\ R1, ii, q a 0 mají významy definované podle nároku I a / jc vhodná odstupující skupina, s vhodným aminem nebo heterocyklein.
- 105 CZ 300293 B6
10. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím. žc obsahuje amidový derivát obecného vzorce la nebo Ib nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl nebo jeho in vivo štěpitelný ester podle nároků I nebo 2 nebo amidový derivát vybraný ze skupiny, kterou tvoří:
3-{5-benzamido-2-methylfenyl)-2-methyl-3,4-dihydrocliÍnazolin—4-on, s 3—[5—(4- niethy Ihenzarnido)-2-methyllény]]—2—methy 1-3,4-dÍhydrochinazolinN-on a
3-[5-(4-melho.\ybenzamidoj-2-niethyIfeny 1] 2 methyl 3,4-dihydrochinazolin—4-on. společně s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
11. Použití amidového derivátu obecného vzorce la nebo Ib nebo jeho farmaceuticky přijalelné o soli nebo jeho in vivo štepitelného esteru podle nároků I nebo 2 nebo amidového derivátu vyhraného ze skupiny, kterou tvoří:
3-í5-benzamido-2-methylfenyi)-2-niethyl-3,4-dihydrochiiiazolin-4“on, 3-[5-(4-methylhcnzainido>-2-methylfenyl] 2 methyl- 3,4 dihydrochinazolin 4 on a 3-[5-(4-methoxybenzamido)-2-methylfeny l]-2-methyl-3.4~dihydrochinazolin-4~on.
5 pro výrobu léčiva pro léčení onemocnění nebo chorobných stavů zprostředkovaných cytokiny.
o Konec dokumentu
CZ20013319A 1999-03-17 2000-03-13 Nové amidové deriváty, zpusob jejich prípravy a farmaceutická kompozice, která je obsahuje CZ300293B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9906279.6A GB9906279D0 (en) 1999-03-17 1999-03-17 Amide derivatives
GBGB9926667.8A GB9926667D0 (en) 1999-11-11 1999-11-11 Amide derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20013319A3 CZ20013319A3 (cs) 2001-12-12
CZ300293B6 true CZ300293B6 (cs) 2009-04-15

Family

ID=26315301

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20013319A CZ300293B6 (cs) 1999-03-17 2000-03-13 Nové amidové deriváty, zpusob jejich prípravy a farmaceutická kompozice, která je obsahuje

Country Status (28)

Country Link
US (3) US7008945B1 (cs)
EP (1) EP1163237B1 (cs)
JP (1) JP4619545B2 (cs)
KR (1) KR100757282B1 (cs)
CN (1) CN1178932C (cs)
AR (1) AR028988A1 (cs)
AT (1) ATE266023T1 (cs)
AU (1) AU761453B2 (cs)
BR (1) BR0009083B1 (cs)
CA (1) CA2368097C (cs)
CZ (1) CZ300293B6 (cs)
DE (1) DE60010448T2 (cs)
DK (1) DK1163237T3 (cs)
ES (1) ES2219319T3 (cs)
HK (1) HK1041885A1 (cs)
HU (1) HUP0105114A3 (cs)
IL (2) IL145357A0 (cs)
MX (1) MXPA01009307A (cs)
MY (1) MY128501A (cs)
NO (1) NO323191B1 (cs)
NZ (1) NZ514195A (cs)
PL (1) PL200804B1 (cs)
PT (1) PT1163237E (cs)
RU (1) RU2260007C2 (cs)
SK (1) SK287238B6 (cs)
TR (1) TR200103336T2 (cs)
TW (1) TWI247745B (cs)
WO (1) WO2000055153A1 (cs)

Families Citing this family (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9816837D0 (en) 1998-08-04 1998-09-30 Zeneca Ltd Amide derivatives
US7772432B2 (en) 1991-09-19 2010-08-10 Astrazeneca Ab Amidobenzamide derivatives which are useful as cytokine inhibitors
EP1017378B1 (en) 1997-09-23 2002-12-11 AstraZeneca AB Amide derivatives for the treatment of diseases mediated by cytokines
US6579872B1 (en) 1998-05-15 2003-06-17 Astrazeneca Ab Bezamide derivatives for the treatment of diseases mediated by cytokines
WO1999059960A1 (en) 1998-05-15 1999-11-25 Astrazeneca Ab Benzamide derivatives for the treatment of diseases mediated by cytokines
HUP0103019A3 (en) 1998-08-04 2002-01-28 Astrazeneca Ab Amide derivatives useful as inhibitors of the production of cytokines, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them
EP1115707B1 (en) 1998-09-25 2003-11-12 AstraZeneca AB Benzamide derivatives and ther use as cytokine inhibitors
JP4619545B2 (ja) * 1999-03-17 2011-01-26 アストラゼネカ アクチボラグ アミド誘導体
ATE303357T1 (de) 1999-03-17 2005-09-15 Amid-derivate
GB9906566D0 (en) 1999-03-23 1999-05-19 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9924092D0 (en) 1999-10-13 1999-12-15 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
DE10155075A1 (de) * 2001-11-09 2003-05-22 Merck Patent Gmbh Cyclische Sulfonamide
AU2003245989A1 (en) 2002-07-09 2004-01-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh And Co. Kg Pharmaceutical compositions of anticholinergics and p38 kinase inhibitors in the treatment of respiratory diseases
ES2295816T3 (es) 2003-01-14 2008-04-16 Arena Pharmaceuticals, Inc. Derivados arilo y heteroarilo 1,2,3-trisustituidos como moduladores del metabolismo, y profilaxis y tratamiento de transtornos relacionados con los mismos, tales como la diabetes y la hiperglucemia.
GB0324790D0 (en) * 2003-10-24 2003-11-26 Astrazeneca Ab Amide derivatives
CN101001845A (zh) * 2004-06-15 2007-07-18 阿斯利康(瑞典)有限公司 作为抗癌药物的取代喹唑酮
US20060035893A1 (en) 2004-08-07 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders
BRPI0519287A2 (pt) * 2004-12-24 2009-01-06 Astrazeneca Ab derivados de amida
PE20060777A1 (es) 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
GB0504019D0 (en) * 2005-02-26 2005-04-06 Astrazeneca Ab Amide derivatives
DK1893612T3 (da) * 2005-06-22 2011-11-21 Plexxikon Inc Pyrrol [2,3-B]pyridin-derivater som proteinkinasehæmmere
GB0516570D0 (en) * 2005-08-12 2005-09-21 Astrazeneca Ab Amide derivatives
EP2035386A1 (en) * 2006-06-19 2009-03-18 AstraZeneca AB Isoquinoline derivatives and their use as inhibitors of cytokine mediated diseases
US7834023B2 (en) 2006-09-20 2010-11-16 Portola Pharmaceuticals, Inc. Substituted dihydroquinazolines as platelet ADP receptor inhibitors
WO2008063888A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
CL2008000973A1 (es) 2007-04-05 2009-01-02 Astrazeneca Ab Compuestos derivados de 1-oxo-isoquinolina; procedimiento de preparación; composición farmacéutica; y su uso en el tratamiento de enfermedades pulmonares obstructvas crónicas (epoc) y asma.
EP1992344A1 (en) 2007-05-18 2008-11-19 Institut Curie P38 alpha as a therapeutic target in pathologies linked to FGFR3 mutation
WO2009012283A1 (en) 2007-07-17 2009-01-22 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
US7868001B2 (en) * 2007-11-02 2011-01-11 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Cytokine inhibitors
AR073711A1 (es) 2008-10-01 2010-11-24 Astrazeneca Ab Derivados de isoquinolina
ES2552386T3 (es) 2009-04-03 2015-11-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Composiciones de {3-[5-(4-cloro-fenil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida del ácido propano-1-sulfónico y usos de las mismas
JP2013510166A (ja) 2009-11-06 2013-03-21 プレキシコン インコーポレーテッド キナーゼ調節のための化合物、方法およびその適用
CN103539791B (zh) 2010-09-22 2017-01-11 艾尼纳制药公司 Gpr119 受体调节剂和对与其相关的障碍的治疗
AU2012214762B2 (en) 2011-02-07 2015-08-13 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
TWI558702B (zh) 2011-02-21 2016-11-21 普雷辛肯公司 醫藥活性物質的固態形式
JP6162694B2 (ja) * 2011-07-18 2017-07-12 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ ベンズアミド類
DE102012101680A1 (de) * 2012-02-29 2013-08-29 Aicuris Gmbh & Co. Kg Pharmazeutische Zubereitung enthaltend ein antiviral wirksames Dihydrochinazolinderivat
US9150570B2 (en) 2012-05-31 2015-10-06 Plexxikon Inc. Synthesis of heterocyclic compounds
GB201317609D0 (en) 2013-10-04 2013-11-20 Cancer Rec Tech Ltd Inhibitor compounds
JO3512B1 (ar) 2014-03-26 2020-07-05 Astex Therapeutics Ltd مشتقات كينوكسالين مفيدة كمعدلات لإنزيم fgfr كيناز
CN107405332A (zh) 2015-01-06 2017-11-28 艾尼纳制药公司 治疗与s1p1受体有关的病症的方法
GB201505658D0 (en) 2015-04-01 2015-05-13 Cancer Rec Tech Ltd Inhibitor compounds
US10301262B2 (en) 2015-06-22 2019-05-28 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline L-arginine salt of (R)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclo-penta [b]indol-3-yl)acetic acid(Compund1) for use in SIPI receptor-associated disorders
EP3317277B1 (en) 2015-07-01 2021-01-20 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. Somatostatin modulators and uses thereof
JP6898919B2 (ja) 2015-09-23 2021-07-07 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． 新規化合物
CN108137546B (zh) 2015-09-23 2021-07-27 詹森药业有限公司 双杂芳基取代的1,4-苯并二氮杂卓化合物及其用于治疗癌症的用途
WO2017151409A1 (en) 2016-02-29 2017-09-08 University Of Florida Research Foundation, Incorporated Chemotherapeutic methods
GB201617103D0 (en) 2016-10-07 2016-11-23 Cancer Research Technology Limited Compound
EP3582772A1 (en) 2017-02-16 2019-12-25 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treatment of primary biliary cholangitis
US11028068B2 (en) 2017-07-25 2021-06-08 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. Somatostatin modulators and uses thereof
UY37907A (es) 2017-09-29 2019-04-30 Bayer Ag 3-fenilquinazolin-4 (3h)-onas sustituidas y sus usos
WO2019063708A1 (en) 2017-09-29 2019-04-04 Bayer Aktiengesellschaft SUBSTITUTED 3-PHENYLQUINAZOLIN-4 (3H) -ONES AND USES THEREOF
LT3873903T (lt) 2018-10-31 2024-05-10 Gilead Sciences, Inc. Pakeistieji 6-azabenzimidazolo junginiai, kaip hpk1 inhibitoriai
CA3116347A1 (en) 2018-10-31 2020-05-07 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds having hpk1 inhibitory activity
WO2020237025A1 (en) 2019-05-23 2020-11-26 Gilead Sciences, Inc. Substituted exo-methylene-oxindoles which are hpk1/map4k1 inhibitors
EP4132646A1 (en) * 2020-04-08 2023-02-15 Remix Therapeutics Inc. Compounds and methods for modulating splicing

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5679684A (en) * 1994-06-22 1997-10-21 Macronex, Inc. Hydroxyalkylammonium-pyrimidines and nucleoside derivatives, useful as inhibitors of inflammatory cytokines

Family Cites Families (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1903899A (en) 1933-04-18 Cabboxylic acid abylides oe the benzene sebies and process oe making
DE522788C (de) 1928-11-01 1931-04-15 I G Farbenindustrie Akt Ges Verfahren zur Darstellung von Carbonsaeurearyliden der Benzolreihe
US1909960A (en) 1929-08-06 1933-05-23 Du Pont Intermediate for azo dyes
BE611898A (cs) 1960-12-23
US3755332A (en) 1971-07-01 1973-08-28 Ciba Geigy Corp Substituted 4 indazolaminoquinolines
DE2812252A1 (de) 1978-03-21 1979-10-04 Bayer Ag 1,2,4-triazol-blockierte polyisocyanate als vernetzer fuer lackbindemittel
US4367328A (en) 1981-03-05 1983-01-04 The Dow Chemical Company Epoxy resins from hydroxy benzamides
US4524168A (en) 1981-11-18 1985-06-18 Ciba-Geigy Corporation Process for the mass coloration of polymers
US4749729A (en) 1984-06-21 1988-06-07 American Cyanamid Company Epoxy resin compositions curable above 160 F. and below 250 F.
JPS61204221A (ja) 1985-03-07 1986-09-10 Hitachi Chem Co Ltd 熱硬化性樹脂組成物
US5710158A (en) 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
AU2552492A (en) 1991-08-23 1993-03-16 United States of America as represented by The Secretary Department of Health and Human Services, The Raf protein kinase therapeutics
GB9816837D0 (en) 1998-08-04 1998-09-30 Zeneca Ltd Amide derivatives
AU661533B2 (en) 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB9314884D0 (en) 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Tricyclic derivatives
IL112249A (en) 1994-01-25 2001-11-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds
CA2228050A1 (en) 1995-08-10 1997-02-20 Harold G. Selnick 2,5-substituted aryl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use
DE69634822T2 (de) 1995-08-22 2006-04-27 Japan Tobacco Inc. Amid-verbindungen und ihre anwendung
AR004010A1 (es) 1995-10-11 1998-09-30 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos
GB9604926D0 (en) 1996-03-08 1996-05-08 Sandoz Ltd Organic compounds
EP0888335A4 (en) 1996-03-13 2002-01-02 Smithkline Beecham Corp NEW PYRIMIDINE COMPOUNDS AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF CYTOKININ MEDIATOR DISEASES
EP0922042A1 (en) 1996-08-09 1999-06-16 Smithkline Beecham Corporation Novel piperazine containing compounds
GB9623833D0 (en) 1996-11-16 1997-01-08 Zeneca Ltd Chemical compound
WO1999001439A1 (en) 1997-07-03 1999-01-14 Du Pont Pharmaceuticals Company Aryl-and arylamino-substituted heterocycles as corticotropin releasing hormone antagonists
ZA986732B (en) 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitiors of tyrosine kinases
EP1017378B1 (en) 1997-09-23 2002-12-11 AstraZeneca AB Amide derivatives for the treatment of diseases mediated by cytokines
SK287996B6 (sk) 1998-03-27 2012-09-03 Janssen Pharmaceutica N. V. Pyrimide compound, pharmaceutical composition the compound is comprised, method for preparation thereof, combination and product containing the composition and use of the pyrimide compound
WO1999059960A1 (en) 1998-05-15 1999-11-25 Astrazeneca Ab Benzamide derivatives for the treatment of diseases mediated by cytokines
US6579872B1 (en) 1998-05-15 2003-06-17 Astrazeneca Ab Bezamide derivatives for the treatment of diseases mediated by cytokines
HUP0103019A3 (en) 1998-08-04 2002-01-28 Astrazeneca Ab Amide derivatives useful as inhibitors of the production of cytokines, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them
EP1110951B1 (en) 1998-08-27 2004-05-19 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Pyrimidine derivatives
ATE336484T1 (de) 1998-08-29 2006-09-15 Astrazeneca Ab Pyrimidine verbindungen
DE69933680T2 (de) 1998-08-29 2007-08-23 Astrazeneca Ab Pyrimidine verbindungen
EP1115707B1 (en) 1998-09-25 2003-11-12 AstraZeneca AB Benzamide derivatives and ther use as cytokine inhibitors
ES2191462T3 (es) 1998-10-01 2003-09-01 Astrazeneca Ab Derivados de quinolina y quinazolina y su uso como inhibidores de enfermedades mediadas por citoquinas.
ATE303357T1 (de) 1999-03-17 2005-09-15 Amid-derivate
JP4619545B2 (ja) 1999-03-17 2011-01-26 アストラゼネカ アクチボラグ アミド誘導体
GB9906566D0 (en) * 1999-03-23 1999-05-19 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9924092D0 (en) 1999-10-13 1999-12-15 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
IL156304A0 (en) 2000-12-11 2004-01-04 Tularik Inc Cxcr3 antagonists
TW200306839A (en) 2002-02-06 2003-12-01 Novartis Ag Quinazolinone derivatives and their use as CB agonists
GB0324790D0 (en) 2003-10-24 2003-11-26 Astrazeneca Ab Amide derivatives

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5679684A (en) * 1994-06-22 1997-10-21 Macronex, Inc. Hydroxyalkylammonium-pyrimidines and nucleoside derivatives, useful as inhibitors of inflammatory cytokines

Also Published As

Publication number Publication date
US7442704B2 (en) 2008-10-28
CN1350530A (zh) 2002-05-22
BR0009083A (pt) 2002-01-02
CN1178932C (zh) 2004-12-08
JP2002539207A (ja) 2002-11-19
SK287238B6 (sk) 2010-04-07
US20050245551A1 (en) 2005-11-03
US7332483B2 (en) 2008-02-19
US7008945B1 (en) 2006-03-07
HUP0105114A2 (hu) 2002-07-29
BR0009083B1 (pt) 2011-11-01
NZ514195A (en) 2004-05-28
IL145357A0 (en) 2002-06-30
CA2368097A1 (en) 2000-09-21
DE60010448D1 (de) 2004-06-09
AU3177800A (en) 2000-10-04
IL145357A (en) 2007-07-24
AU761453B2 (en) 2003-06-05
PT1163237E (pt) 2004-08-31
TWI247745B (en) 2006-01-21
TR200103336T2 (tr) 2002-04-22
US20060281734A1 (en) 2006-12-14
AR028988A1 (es) 2003-06-04
HUP0105114A3 (en) 2002-09-30
SK13112001A3 (sk) 2002-06-04
PL350451A1 (en) 2002-12-16
NO20014492D0 (no) 2001-09-14
DK1163237T3 (da) 2004-08-02
RU2260007C2 (ru) 2005-09-10
KR20010113756A (ko) 2001-12-28
PL200804B1 (pl) 2009-02-27
ES2219319T3 (es) 2004-12-01
WO2000055153A1 (en) 2000-09-21
EP1163237B1 (en) 2004-05-06
DE60010448T2 (de) 2005-04-07
KR100757282B1 (ko) 2007-09-11
CZ20013319A3 (cs) 2001-12-12
NO20014492L (no) 2001-11-12
HK1041885A1 (en) 2002-07-26
JP4619545B2 (ja) 2011-01-26
MXPA01009307A (es) 2002-07-30
EP1163237A1 (en) 2001-12-19
MY128501A (en) 2007-02-28
CA2368097C (en) 2010-01-19
NO323191B1 (no) 2007-01-15
ATE266023T1 (de) 2004-05-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ300293B6 (cs) Nové amidové deriváty, zpusob jejich prípravy a farmaceutická kompozice, která je obsahuje
RU2284187C2 (ru) Производные амида, способы их получения, фармацевтическая композиция, способ лечения
KR100618074B1 (ko) 벤즈아미드 유도체 및 이것의 사이토킨 억제제로서 용도
US6432949B1 (en) Amide derivatives useful as inhibitors of the production of cytokines
CZ301971B6 (cs) Amidový derivát, zpusob jeho prípravy, farmaceutický prostredek, který ho obsahuje, a použití tohoto derivátu pro prípravu léciva
CZ20011093A3 (cs) Amidové deriváty, které jsou užitečné jako inhibitory produkce cytokinů, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
CZ2001439A3 (cs) Amidové deriváty, které jsou užitečné jako inhibitory produkce cytokinů, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
MXPA01009308A (en) Amide derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20130313