CZ301971B6 - Amidový derivát, zpusob jeho prípravy, farmaceutický prostredek, který ho obsahuje, a použití tohoto derivátu pro prípravu léciva - Google Patents
Amidový derivát, zpusob jeho prípravy, farmaceutický prostredek, který ho obsahuje, a použití tohoto derivátu pro prípravu léciva Download PDFInfo
- Publication number
- CZ301971B6 CZ301971B6 CZ20010384A CZ2001384A CZ301971B6 CZ 301971 B6 CZ301971 B6 CZ 301971B6 CZ 20010384 A CZ20010384 A CZ 20010384A CZ 2001384 A CZ2001384 A CZ 2001384A CZ 301971 B6 CZ301971 B6 CZ 301971B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- carbon atoms
- alkyl
- moiety
- group
- alkoxy
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 64
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 title claims abstract description 45
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 40
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 559
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 488
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 150
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 145
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 62
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 46
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims abstract description 37
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 30
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims abstract description 27
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims abstract description 27
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 27
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 26
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 23
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 23
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 125000005122 aminoalkylamino group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 125000002431 aminoalkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims abstract description 13
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000005844 heterocyclyloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000005083 alkoxyalkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000005113 hydroxyalkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 5
- -1 cyano, mercapto, nitro, carboxy, amino, carbamoyl Chemical group 0.000 claims description 828
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 207
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 71
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 66
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 48
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 47
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 39
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 39
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 34
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 34
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 32
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 29
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 27
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 26
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 23
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 claims description 20
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 19
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 16
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 15
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 14
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 12
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 12
- 125000006533 methyl amino methyl group Chemical group [H]N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 11
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 125000006264 diethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 11
- 125000006222 dimethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 11
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000000278 alkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000005114 heteroarylalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 9
- 125000005242 carbamoyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 claims description 9
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 8
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 8
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 8
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 claims description 8
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 7
- 125000003418 alkyl amino alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 7
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 7
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 7
- 125000005111 carboxyalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005419 heteroarylsulfonylamino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001064 morpholinomethyl group Chemical group [H]C([H])(*)N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 7
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005118 N-alkylcarbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005085 alkoxycarbonylalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 6
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 6
- 125000006534 ethyl amino methyl group Chemical group [H]N(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000005224 heteroarylcarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 6
- AQYSYJUIMQTRMV-UHFFFAOYSA-N hypofluorous acid Chemical group FO AQYSYJUIMQTRMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- XVZJLSUIOGRPOW-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-3-[[3-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]benzoyl]amino]-n-(3-morpholin-4-ylphenyl)benzamide Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=CC(C(=O)NC=2C(=CC=C(C=2)C(=O)NC=2C=C(C=CC=2)N2CCOCC2)C)=C1 XVZJLSUIOGRPOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001691 aryl alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000005241 heteroarylamino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 5
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 5
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003006 2-dimethylaminoethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- UDDWLWHGTJUATN-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-n-[5-[(4-hydroxyphenyl)carbamoyl]-2-methylphenyl]-4-methylbenzamide Chemical compound OC1=CC(C)=CC=C1C(=O)NC1=CC(C(=O)NC=2C=CC(O)=CC=2)=CC=C1C UDDWLWHGTJUATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 4
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical group NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 4
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000005239 aroylamino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004657 aryl sulfonyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005159 cyanoalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- KQIWOLCWODSUMC-UHFFFAOYSA-N n-[5-[(3,4-dichlorophenyl)methylcarbamoyl]-2-methylphenyl]-3,4,5-trimethoxybenzamide Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C(=O)NC=2C(=CC=C(C=2)C(=O)NCC=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)C)=C1 KQIWOLCWODSUMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 4
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- IHXHNRYWUULXPN-UHFFFAOYSA-N 4-[[5-[[3-(dimethylamino)phenyl]carbamoyl]-2-methylphenyl]carbamoyl]benzoic acid Chemical compound CN(C)C1=CC=CC(NC(=O)C=2C=C(NC(=O)C=3C=CC(=CC=3)C(O)=O)C(C)=CC=2)=C1 IHXHNRYWUULXPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NRXZAADHVZVJDX-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-[3-(dimethylamino)phenyl]-3-[(4-propylbenzoyl)amino]benzamide Chemical compound C1=CC(CCC)=CC=C1C(=O)NC1=CC(C(=O)NC=2C=C(C=CC=2)N(C)C)=CC=C1Cl NRXZAADHVZVJDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 3
- 125000004966 cyanoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005191 hydroxyalkylamino group Chemical group 0.000 claims description 3
- VKKSPOMAAWSDMV-UHFFFAOYSA-N n-(2-cyclohexylethyl)-3-[(4-hydroxybenzoyl)amino]-4-methylbenzamide Chemical compound CC1=CC=C(C(=O)NCCC2CCCCC2)C=C1NC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 VKKSPOMAAWSDMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KYQFAJYEKPDLRY-UHFFFAOYSA-N n-[2-chloro-5-[[3-(dimethylamino)phenyl]carbamoyl]phenyl]quinoline-6-carboxamide Chemical compound CN(C)C1=CC=CC(NC(=O)C=2C=C(NC(=O)C=3C=C4C=CC=NC4=CC=3)C(Cl)=CC=2)=C1 KYQFAJYEKPDLRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YPPPNDSCSKRYRI-UHFFFAOYSA-N n-[6-chloro-2-methyl-3-(phenylcarbamoyl)phenyl]-3-hydroxynaphthalene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC(Cl)=C(NC(=O)C=2C(=CC3=CC=CC=C3C=2)O)C(C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 YPPPNDSCSKRYRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 125000004738 (C1-C6) alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006577 C1-C6 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005243 carbonyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- QKYUESQZCADLCZ-UHFFFAOYSA-N n-(2-cyclohexylethyl)-3-[(3,4-dimethoxybenzoyl)amino]-4-methylbenzamide Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)NC1=CC(C(=O)NCCC2CCCCC2)=CC=C1C QKYUESQZCADLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 8
- 125000004992 haloalkylamino group Chemical group 0.000 claims 2
- 241000009298 Trigla lyra Species 0.000 claims 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 claims 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 claims 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 24
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract description 24
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 21
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 13
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 171
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 149
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 143
- 239000000047 product Substances 0.000 description 130
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 90
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 59
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 44
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 41
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 34
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 34
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 33
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpentane Chemical compound CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 28
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 22
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 21
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 19
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 18
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 17
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 17
- 102000002574 p38 Mitogen-Activated Protein Kinases Human genes 0.000 description 16
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 16
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 16
- 239000002585 base Substances 0.000 description 15
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 15
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 13
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 12
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 12
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 12
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 12
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 12
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 12
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 11
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 11
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 10
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 9
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- QGRIGYQYBLTMKG-UHFFFAOYSA-N 3-amino-n-[3-(dimethylamino)phenyl]-4-methylbenzamide Chemical compound CN(C)C1=CC=CC(NC(=O)C=2C=C(N)C(C)=CC=2)=C1 QGRIGYQYBLTMKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 8
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 7
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 7
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 7
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- 101100291385 Drosophila melanogaster p38a gene Proteins 0.000 description 6
- 102100023401 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 6 Human genes 0.000 description 6
- 101000624426 Homo sapiens Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 6 Proteins 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 6
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 6
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BWBONKHPVHMQHE-UHFFFAOYSA-N tiocarlide Chemical group C1=CC(OCCC(C)C)=CC=C1NC(=S)NC1=CC=C(OCCC(C)C)C=C1 BWBONKHPVHMQHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960002171 tiocarlide Drugs 0.000 description 6
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QJBIBCDEWNNODX-UHFFFAOYSA-N 3-amino-4-methyl-n-(3-morpholin-4-ylphenyl)benzamide Chemical compound C1=C(N)C(C)=CC=C1C(=O)NC1=CC=CC(N2CCOCC2)=C1 QJBIBCDEWNNODX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 5
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 5
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 5
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 5
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 5
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- HKKROENBCBECCT-UHFFFAOYSA-N 3-amino-4-chloro-n-(3-fluoro-5-morpholin-4-ylphenyl)benzamide Chemical compound C1=C(Cl)C(N)=CC(C(=O)NC=2C=C(C=C(F)C=2)N2CCOCC2)=C1 HKKROENBCBECCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FLALBPABBNANRJ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-[(5-chloro-2-nitrobenzoyl)amino]-n-(3-fluoro-5-morpholin-4-ylphenyl)benzamide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NC1=CC(C(=O)NC=2C=C(C=C(F)C=2)N2CCOCC2)=CC=C1Cl FLALBPABBNANRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 4
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 4
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 4
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 4
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 4
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 4
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 4
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- SEKHCAFZRYHQMP-UHFFFAOYSA-N quinoline-6-carbonyl chloride Chemical compound N1=CC=CC2=CC(C(=O)Cl)=CC=C21 SEKHCAFZRYHQMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 4
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 4
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- 230000006433 tumor necrosis factor production Effects 0.000 description 4
- VWVZFHRDLPHBEG-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-methylsulfanylbenzene Chemical group CSC1=CC=C(CCl)C=C1 VWVZFHRDLPHBEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 3
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- PBGCANHQKAGYMP-UHFFFAOYSA-N 3-[(3,4-dimethoxybenzoyl)amino]-4-methylbenzoic acid Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)NC1=CC(C(O)=O)=CC=C1C PBGCANHQKAGYMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CMMCCVSLMVZWBX-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-(quinoline-6-carbonylamino)benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Cl)C(NC(=O)C=2C=C3C=CC=NC3=CC=2)=C1 CMMCCVSLMVZWBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVBVOOBXBPFQEL-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-[(4-propylbenzoyl)amino]benzoyl chloride Chemical compound C1=CC(CCC)=CC=C1C(=O)NC1=CC(C(Cl)=O)=CC=C1Cl WVBVOOBXBPFQEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical compound [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 5-thiazolyl Chemical group [C]1=CN=CS1 CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FMEBIWNKYZUWFV-UHFFFAOYSA-N 6-chloropyridine-3-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Cl)N=C1 FMEBIWNKYZUWFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 3
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 3
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 3
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 3
- 238000002794 lymphocyte assay Methods 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 3
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NITTYOFBJISXMK-UHFFFAOYSA-N n-[5-[[3-(dimethylamino)phenyl]carbamoyl]-2-methylphenyl]quinoline-6-carboxamide Chemical compound CN(C)C1=CC=CC(NC(=O)C=2C=C(NC(=O)C=3C=C4C=CC=NC4=CC=3)C(C)=CC=2)=C1 NITTYOFBJISXMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 3
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 3
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 description 3
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000002452 tumor necrosis factor alpha inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229940046728 tumor necrosis factor alpha inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 3
- 125000006528 (C2-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PKDPUENCROCRCH-UHFFFAOYSA-N 1-piperazin-1-ylethanone Chemical compound CC(=O)N1CCNCC1 PKDPUENCROCRCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CLVNTYZKUHNUEF-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloroethyl)-1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1CCCl CLVNTYZKUHNUEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YMDNODNLFSHHCV-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-diethylethanamine Chemical compound CCN(CC)CCCl YMDNODNLFSHHCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000872 2-diethylaminoethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(C([H])([H])C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000003635 2-dimethylaminoethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YOJREAPIHAAZRC-UHFFFAOYSA-N 3-[(3,4-dimethoxybenzoyl)amino]-n-[3-(dimethylamino)phenyl]-4-methylbenzamide Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)NC1=CC(C(=O)NC=2C=C(C=CC=2)N(C)C)=CC=C1C YOJREAPIHAAZRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVLFMACGRKCFCU-UHFFFAOYSA-N 3-[(3-hydroxybenzoyl)amino]-4-methyl-n-(3-morpholin-4-ylphenyl)benzamide Chemical compound CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(C=CC=2)N2CCOCC2)C=C1NC(=O)C1=CC=CC(O)=C1 JVLFMACGRKCFCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWRMMONJQFLJBY-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-butoxybenzoyl)amino]-n-[3-(dimethylamino)phenyl]-4-methylbenzamide Chemical compound C1=CC(OCCCC)=CC=C1C(=O)NC1=CC(C(=O)NC=2C=C(C=CC=2)N(C)C)=CC=C1C RWRMMONJQFLJBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SXRIFGDPTJFUDM-UHFFFAOYSA-N 3-[1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidin-3-yl]oxybenzoic acid Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1OC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 SXRIFGDPTJFUDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DAZBEJAQBUHDRD-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-5-morpholin-4-ylaniline Chemical compound NC1=CC(F)=CC(N2CCOCC2)=C1 DAZBEJAQBUHDRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SNPUUEFAXHZDGK-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-5-pyrrolidin-1-ylaniline Chemical compound NC1=CC(F)=CC(N2CCCC2)=C1 SNPUUEFAXHZDGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- FWEAULFQIPJOSB-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-n-[2-methyl-5-(phenylcarbamoyl)phenyl]naphthalene-2-carboxamide Chemical compound C1=C(NC(=O)C=2C(=CC3=CC=CC=C3C=2)O)C(C)=CC=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 FWEAULFQIPJOSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZJWLMZURLIHVHE-UHFFFAOYSA-N 3-morpholin-4-ylaniline Chemical compound NC1=CC=CC(N2CCOCC2)=C1 ZJWLMZURLIHVHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZJPIQKDEGXVFG-UHFFFAOYSA-N 3-n,3-n-dimethylbenzene-1,3-diamine;hydron;dichloride Chemical compound Cl.Cl.CN(C)C1=CC=CC(N)=C1 BZJPIQKDEGXVFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- KEQBZYGTIQAGTI-UHFFFAOYSA-N 4-[[3-[(4-aminobenzoyl)amino]-4-methylbenzoyl]amino]-2-hydroxybenzoic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(O)C(C(O)=O)=CC=2)C=C1NC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 KEQBZYGTIQAGTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CKMCSYPPOAHYLH-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-[[5-[3-(dimethylamino)propylamino]-2-nitrobenzoyl]amino]-n-(3-fluoro-5-morpholin-4-ylphenyl)benzamide Chemical compound CN(C)CCCNC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(=O)NC=2C(=CC=C(C=2)C(=O)NC=2C=C(C=C(F)C=2)N2CCOCC2)Cl)=C1 CKMCSYPPOAHYLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LHWFUNNXAFGEGD-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-(3-fluoro-5-morpholin-4-ylphenyl)-3-[(3-hydroxybenzoyl)amino]benzamide Chemical compound OC1=CC=CC(C(=O)NC=2C(=CC=C(C=2)C(=O)NC=2C=C(C=C(F)C=2)N2CCOCC2)Cl)=C1 LHWFUNNXAFGEGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YQTLVSSNCFLHRL-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-(3-fluoro-5-morpholin-4-ylphenyl)-3-[[5-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-nitrobenzoyl]amino]benzamide Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(=O)NC=2C(=CC=C(C=2)C(=O)NC=2C=C(C=C(F)C=2)N2CCOCC2)Cl)=C1 YQTLVSSNCFLHRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BBEWSMNRCUXQRF-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-3-nitrobenzoic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1[N+]([O-])=O BBEWSMNRCUXQRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DXMHBBURYDVYAI-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-3-nitrobenzoyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1[N+]([O-])=O DXMHBBURYDVYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KMDXOAQBSWRVBX-UHFFFAOYSA-N 6-[(2-amino-2-methylpropyl)amino]-n-[2-chloro-5-[(3-fluoro-5-morpholin-4-ylphenyl)carbamoyl]phenyl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound C1=NC(NCC(C)(N)C)=CC=C1C(=O)NC1=CC(C(=O)NC=2C=C(C=C(F)C=2)N2CCOCC2)=CC=C1Cl KMDXOAQBSWRVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 102100022086 GRB2-related adapter protein 2 Human genes 0.000 description 2
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 2
- UHBGYFCCKRAEHA-UHFFFAOYSA-N P-toluamide Chemical compound CC1=CC=C(C(N)=O)C=C1 UHBGYFCCKRAEHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- NDBZKDIWRQKWER-UHFFFAOYSA-N [3-[[2-chloro-5-[(3-fluoro-5-morpholin-4-ylphenyl)carbamoyl]phenyl]carbamoyl]phenyl] acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC(C(=O)NC=2C(=CC=C(C=2)C(=O)NC=2C=C(C=C(F)C=2)N2CCOCC2)Cl)=C1 NDBZKDIWRQKWER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000005092 alkenyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002456 anti-arthritic effect Effects 0.000 description 2
- 229940124346 antiarthritic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 description 2
- 125000004601 benzofurazanyl group Chemical group N1=C2C(=NO1)C(=CC=C2)* 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000649 benzylidene group Chemical group [H]C(=[*])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 2
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- LMMBGFRHSXBSQC-UHFFFAOYSA-N dichloro(difluoro)methane;1,1-dichloro-1,2,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl.FC(F)(F)C(F)(Cl)Cl LMMBGFRHSXBSQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDITUCONWLWUJR-UHFFFAOYSA-N diethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[NH2+]CC HDITUCONWLWUJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N dimethylaminopropylamine Chemical compound CN(C)CCCN IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- MWSMNBYIEBRXAL-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-hydroxybenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC(O)=C1 MWSMNBYIEBRXAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 2
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 2
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- LOCJPOYKBUUVKU-UHFFFAOYSA-N methyl 3-amino-4-chlorobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(Cl)C(N)=C1 LOCJPOYKBUUVKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHUJSQNMHAHDIM-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[[5-[[3-(dimethylamino)phenyl]carbamoyl]-2-methylphenyl]carbamoyl]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1C(=O)NC1=CC(C(=O)NC=2C=C(C=CC=2)N(C)C)=CC=C1C NHUJSQNMHAHDIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 2
- 125000006542 morpholinylalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- HFCHYSYJSQQOFV-UHFFFAOYSA-N n-[3-(dimethylamino)phenyl]-3-[(4-hydroxybenzoyl)amino]-4-methylbenzamide Chemical compound CN(C)C1=CC=CC(NC(=O)C=2C=C(NC(=O)C=3C=CC(O)=CC=3)C(C)=CC=2)=C1 HFCHYSYJSQQOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000012261 overproduction Methods 0.000 description 2
- LPNBBFKOUUSUDB-UHFFFAOYSA-N p-toluic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 LPNBBFKOUUSUDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 2
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 2
- 125000004940 pyridazin-4-yl group Chemical group N1=NC=C(C=C1)* 0.000 description 2
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 2
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCPYDCQAZCOKTP-UHFFFAOYSA-N silanol Chemical compound [SiH3]O SCPYDCQAZCOKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 description 2
- FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride dihydrate Chemical compound O.O.Cl[Sn]Cl FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 2
- VCQURUZYYSOUHP-UHFFFAOYSA-N (2,3,4,5,6-pentafluorophenyl) 2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound FC1=C(F)C(F)=C(OC(=O)C(F)(F)F)C(F)=C1F VCQURUZYYSOUHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUNWUEBNSZSNRX-RKGWDQTMSA-N (2r,3r,4r,5s)-hexane-1,2,3,4,5,6-hexol;(z)-octadec-9-enoic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O CUNWUEBNSZSNRX-RKGWDQTMSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- IXHNFOOSLAWRBQ-UHFFFAOYSA-N (3,4-dichlorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 IXHNFOOSLAWRBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006727 (C1-C6) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006642 (C1-C6) cyanoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- YKYIFUROKBDHCY-ONEGZZNKSA-N (e)-4-ethoxy-1,1,1-trifluorobut-3-en-2-one Chemical group CCO\C=C\C(=O)C(F)(F)F YKYIFUROKBDHCY-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- UEMGWPRHOOEKTA-UHFFFAOYSA-N 1,3-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1 UEMGWPRHOOEKTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILROLYQPRYHHFG-UHFFFAOYSA-N 1-$l^{1}-oxidanylprop-2-en-1-one Chemical group [O]C(=O)C=C ILROLYQPRYHHFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLAPDLPYIYKTGQ-UHFFFAOYSA-N 1-aminoethyl Chemical group C[CH]N LLAPDLPYIYKTGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxyethane Chemical compound COCCBr YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 1-dodecylazepan-2-one Chemical compound CCCCCCCCCCCCN1CCCCCC1=O AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JQCSUVJDBHJKNG-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-ethyl Chemical group C[CH]OC JQCSUVJDBHJKNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZENKESXKWBIZCV-UHFFFAOYSA-N 2,2,4,4-tetrafluoro-1,3-benzodioxin-6-amine Chemical group O1C(F)(F)OC(F)(F)C2=CC(N)=CC=C21 ZENKESXKWBIZCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentafluorophenol Chemical compound OC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSHXAAXEJWSEND-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenoxy)ethanamine Chemical compound NCCOC1=CC=C(Cl)C=C1 KSHXAAXEJWSEND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUDMXOOVKMKODN-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)ethanamine Chemical compound NCCC1=CCCCC1 IUDMXOOVKMKODN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KISWVXRQTGLFGD-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[6-amino-2-[[2-[[2-[[5-amino-2-[[2-[[1-[2-[[6-amino-2-[(2,5-diamino-5-oxopentanoyl)amino]hexanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)p Chemical compound C1CCN(C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(N)CCC(N)=O)C1C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C(=O)NC(CC(C)C)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 KISWVXRQTGLFGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005999 2-bromoethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000143 2-carboxyethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FNRMMDCDHWCQTH-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine;3-chloropyridine;4-chloropyridine Chemical compound ClC1=CC=NC=C1.ClC1=CC=CN=C1.ClC1=CC=CC=N1 FNRMMDCDHWCQTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 description 1
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005979 2-naphthyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005975 2-phenylethyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- NSEJHMXXBILHCX-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-4-yloxybenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1OC1CCNCC1 NSEJHMXXBILHCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- ZKUYSJHXBFFGPU-UHFFFAOYSA-N 2516-95-2 Chemical compound OC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1[N+]([O-])=O ZKUYSJHXBFFGPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUHYMJLFRZAFBF-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC(C(Cl)=O)=CC(OC)=C1OC BUHYMJLFRZAFBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006512 3,4-dichlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C(Cl)C(Cl)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- DAUAQNGYDSHRET-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C=C1OC DAUAQNGYDSHRET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUHLCCZKORFGQB-UHFFFAOYSA-N 3-[1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]piperidin-4-yl]oxybenzoic acid Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1OC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 GUHLCCZKORFGQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOTXTBQIYPDWCL-UHFFFAOYSA-N 3-[[2-amino-5-(4-methylpiperazin-1-yl)benzoyl]amino]-4-chloro-n-(3-fluoro-5-morpholin-4-ylphenyl)benzamide Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C(N)C(C(=O)NC=2C(=CC=C(C=2)C(=O)NC=2C=C(C=C(F)C=2)N2CCOCC2)Cl)=C1 AOTXTBQIYPDWCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUKZDDUGYMLCEC-UHFFFAOYSA-N 3-[[2-amino-5-[3-(dimethylamino)propyl-methylamino]benzoyl]amino]-4-chloro-n-(3-fluoro-5-morpholin-4-ylphenyl)benzamide Chemical compound CN(C)CCCN(C)C1=CC=C(N)C(C(=O)NC=2C(=CC=C(C=2)C(=O)NC=2C=C(C=C(F)C=2)N2CCOCC2)Cl)=C1 OUKZDDUGYMLCEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTDGRULLLFUSSV-UHFFFAOYSA-N 3-[[2-amino-5-[3-(dimethylamino)propylamino]benzoyl]amino]-4-chloro-n-(3-fluoro-5-morpholin-4-ylphenyl)benzamide Chemical compound CN(C)CCCNC1=CC=C(N)C(C(=O)NC=2C(=CC=C(C=2)C(=O)NC=2C=C(C=C(F)C=2)N2CCOCC2)Cl)=C1 LTDGRULLLFUSSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTVHYWFCDYEXDF-UHFFFAOYSA-N 3-[[3-(chloromethyl)benzoyl]amino]-4-methyl-n-(3-morpholin-4-ylphenyl)benzamide Chemical compound CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(C=CC=2)N2CCOCC2)C=C1NC(=O)C1=CC=CC(CCl)=C1 PTVHYWFCDYEXDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGMYCWFGNSXLMP-UHFFFAOYSA-N 3-acetyloxybenzoic acid Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 NGMYCWFGNSXLMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMGFVJVLVZOSOE-UHFFFAOYSA-N 3-amino-4-chlorobenzoic acid Chemical compound NC1=CC(C(O)=O)=CC=C1Cl DMGFVJVLVZOSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNDIDJUNNCBHTI-UHFFFAOYSA-N 3-amino-n,n-dimethylpropanamide Chemical compound CN(C)C(=O)CCN JNDIDJUNNCBHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCQTZPMGOGKAPE-UHFFFAOYSA-N 3-amino-n-(3-fluoro-5-pyrrolidin-1-ylphenyl)-4-methylbenzamide Chemical compound C1=C(N)C(C)=CC=C1C(=O)NC1=CC(F)=CC(N2CCCC2)=C1 SCQTZPMGOGKAPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZBWPEOQNRVQOG-UHFFFAOYSA-N 3-amino-n-[(3,4-dichlorophenyl)methyl]-4-methylbenzamide Chemical compound C1=C(N)C(C)=CC=C1C(=O)NCC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 ZZBWPEOQNRVQOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940105325 3-dimethylaminopropylamine Drugs 0.000 description 1
- RUQIUASLAXJZIE-UHFFFAOYSA-N 3-methoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1 RUQIUASLAXJZIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CISXCTKEQYOZAM-UHFFFAOYSA-N 3-phenylmethoxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 CISXCTKEQYOZAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- TYNLGDBUJLVSMA-UHFFFAOYSA-N 4,5-diacetyloxy-9,10-dioxo-2-anthracenecarboxylic acid Chemical compound O=C1C2=CC(C(O)=O)=CC(OC(C)=O)=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2OC(=O)C TYNLGDBUJLVSMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKECFAGKGYRYAT-UHFFFAOYSA-N 4-(3-nitrophenyl)morpholine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(N2CCOCC2)=C1 DKECFAGKGYRYAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBHDSQZASIBAAI-UHFFFAOYSA-N 4-acetylbenzoic acid Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 QBHDSQZASIBAAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMJOEVVNSCLARV-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-(quinoline-6-carbonylamino)benzoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)C1=CC=C(Cl)C(NC(=O)C=2C=C3C=CC=NC3=CC=2)=C1 QMJOEVVNSCLARV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYULDUSXUKLYNR-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-[(4-propylbenzoyl)amino]benzoic acid Chemical compound C1=CC(CCC)=CC=C1C(=O)NC1=CC(C(O)=O)=CC=C1Cl PYULDUSXUKLYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWLGXPWQZDOMSB-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-nitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(Cl)=O)=CC=C1Cl IWLGXPWQZDOMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKHARWCRCOATSK-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-3-[[3-[(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)methyl]benzoyl]amino]-n-(3-morpholin-4-ylphenyl)benzamide Chemical compound C1CN(C)CCCN1CC1=CC=CC(C(=O)NC=2C(=CC=C(C=2)C(=O)NC=2C=C(C=CC=2)N2CCOCC2)C)=C1 YKHARWCRCOATSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYNXIMMBBGWFPC-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-n-(3-morpholin-4-ylphenyl)-3-[(3-pyrrolidin-3-yloxybenzoyl)amino]benzamide Chemical compound CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(C=CC=2)N2CCOCC2)C=C1NC(=O)C(C=1)=CC=CC=1OC1CCNC1 CYNXIMMBBGWFPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQSCHALQLXXKKC-UHFFFAOYSA-N 4-phenylmethoxybenzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 AQSCHALQLXXKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZYPCJXREKMMCJ-UHFFFAOYSA-N 4-propylbenzoyl chloride Chemical compound CCCC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 NZYPCJXREKMMCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124125 5 Lipoxygenase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- XMVNMWDLOGSUSM-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1,2-oxazole-3-carbonyl chloride Chemical compound CC1=CC(C(Cl)=O)=NO1 XMVNMWDLOGSUSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMEWQCFRBVNTSL-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-n-[2-chloro-5-[(3-fluoro-5-morpholin-4-ylphenyl)carbamoyl]phenyl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1C(N2CCOCC2)=CC(F)=CC=1NC(=O)C(C=1)=CC=C(Cl)C=1NC(=O)C1=CC=C(Cl)N=C1 UMEWQCFRBVNTSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVAZICCWWHQXPM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-n-[2-methyl-5-[(3-morpholin-4-ylphenyl)carbamoyl]phenyl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(C=CC=2)N2CCOCC2)C=C1NC(=O)C1=CC=C(Cl)N=C1 IVAZICCWWHQXPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLURZOLNOPNPQD-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-n-[5-[[3-(dimethylamino)phenyl]carbamoyl]-2-methylphenyl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound CN(C)C1=CC=CC(NC(=O)C=2C=C(NC(=O)C=3C=NC(Cl)=CC=3)C(C)=CC=2)=C1 FLURZOLNOPNPQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 208000018083 Bone metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- PBCFIXXUHVSOBK-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C=C(C=C1)C(=O)NC(=O)C2=CC(=C(C=C2)Cl)Cl)N Chemical compound CC1=C(C=C(C=C1)C(=O)NC(=O)C2=CC(=C(C=C2)Cl)Cl)N PBCFIXXUHVSOBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- QQRXVXUPEQIZJY-UHFFFAOYSA-N ClN1CCCNCC1 Chemical compound ClN1CCCNCC1 QQRXVXUPEQIZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 1
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 229940122204 Cyclooxygenase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-GSVOUGTGSA-N D-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014824 Endotoxic shock Diseases 0.000 description 1
- KGWDUNBJIMUFAP-KVVVOXFISA-N Ethanolamine Oleate Chemical compound NCCO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O KGWDUNBJIMUFAP-KVVVOXFISA-N 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- FDCOHGHEADZEGF-OCEACIFDSA-N Glycerol 1,3-dihexadecanoate 2-(9Z-octadecenoate) Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCC\C=C\CCCCCCCC FDCOHGHEADZEGF-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000611183 Homo sapiens Tumor necrosis factor Proteins 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000051628 Interleukin-1 receptor antagonist Human genes 0.000 description 1
- 108700021006 Interleukin-1 receptor antagonist Proteins 0.000 description 1
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 description 1
- 102000000853 LDL receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010001831 LDL receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000000867 Lipoxygenase Inhibitor Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000721701 Lynx Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 101710135898 Myc proto-oncogene protein Proteins 0.000 description 1
- 102100038895 Myc proto-oncogene protein Human genes 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- 102000047918 Myelin Basic Human genes 0.000 description 1
- 101710107068 Myelin basic protein Proteins 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 1
- 201000000023 Osteosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 238000012408 PCR amplification Methods 0.000 description 1
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229940099471 Phosphodiesterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010036030 Polyarthritis Diseases 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 206010039984 Senile osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 206010044248 Toxic shock syndrome Diseases 0.000 description 1
- 231100000650 Toxic shock syndrome Toxicity 0.000 description 1
- 101710150448 Transcriptional regulator Myc Proteins 0.000 description 1
- 206010064390 Tumour invasion Diseases 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000024248 Vascular System injury Diseases 0.000 description 1
- 208000012339 Vascular injury Diseases 0.000 description 1
- GPVDHNVGGIAOQT-UHFFFAOYSA-N Veratric acid Natural products COC1=CC=C(C(O)=O)C(OC)=C1 GPVDHNVGGIAOQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001264 acyl cyanides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000012382 advanced drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000004479 aerosol dispenser Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001348 alkyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010976 amide bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003286 arthritogenic effect Effects 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 230000004097 bone metabolism Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010805 cDNA synthesis kit Methods 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000009400 cancer invasion Effects 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000006244 carboxylic acid protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 235000019994 cava Nutrition 0.000 description 1
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- BJDCWCLMFKKGEE-CMDXXVQNSA-N chembl252518 Chemical compound C([C@@](OO1)(C)O2)C[C@H]3[C@H](C)CC[C@@H]4[C@@]31[C@@H]2O[C@H](O)[C@@H]4C BJDCWCLMFKKGEE-CMDXXVQNSA-N 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003011 chondroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- KZZKOVLJUKWSKX-UHFFFAOYSA-N cyclobutanamine Chemical compound NC1CCC1 KZZKOVLJUKWSKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003413 degradative effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229960004590 diacerein Drugs 0.000 description 1
- 125000004772 dichloromethyl group Chemical group [H]C(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- VLNZUSMTOFYNPS-UHFFFAOYSA-N diethylphosphorylformonitrile Chemical compound CCP(=O)(CC)C#N VLNZUSMTOFYNPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000004655 dihydropyridinyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005053 dihydropyrimidinyl group Chemical group N1(CN=CC=C1)* 0.000 description 1
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N dimethylacetone Natural products CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 150000002066 eicosanoids Chemical class 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 1
- 125000006232 ethoxy propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 125000004005 formimidoyl group Chemical group [H]\N=C(/[H])* 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 150000002301 glucosamine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N heparin Chemical group CC(O)=N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](O[C@@H]3[C@@H](OC(O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]3O)C(O)=O)O[C@@H]2O)CS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@H]1O ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 102000057041 human TNF Human genes 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000007365 immunoregulation Effects 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 239000003407 interleukin 1 receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000018937 joint inflammation Diseases 0.000 description 1
- OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N ketorolac Chemical compound OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004752 ketorolac Drugs 0.000 description 1
- 238000000021 kinase assay Methods 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000011005 laboratory method Methods 0.000 description 1
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- 239000008263 liquid aerosol Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- WWLTXXYXIJJKRP-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[(3,4-dimethoxybenzoyl)amino]-4-methylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C)C(NC(=O)C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2)=C1 WWLTXXYXIJJKRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVXXHXPNTZBZEL-UHFFFAOYSA-N methyl 4-carbonochloridoylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 CVXXHXPNTZBZEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000006203 morpholinoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- SORARJZLMNRBAQ-UHFFFAOYSA-N n,n',n'-trimethylpropane-1,3-diamine Chemical compound CNCCCN(C)C SORARJZLMNRBAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQUPIHHYKUEXQD-UHFFFAOYSA-N n,n′-dimethyl-1,3-propanediamine Chemical compound CNCCCNC UQUPIHHYKUEXQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTDJFMYFQSGELW-UHFFFAOYSA-N n-(3-morpholin-4-ylphenyl)benzamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)NC(C=1)=CC=CC=1N1CCOCC1 UTDJFMYFQSGELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDAOHMRCWQQFLN-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-chlorophenoxy)ethyl]-3-[(3,4-dimethoxybenzoyl)amino]-4-methylbenzamide Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)NC1=CC(C(=O)NCCOC=2C=CC(Cl)=CC=2)=CC=C1C FDAOHMRCWQQFLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPXRHWRYFPNCLG-UHFFFAOYSA-N n-[2-(cyclohexen-1-yl)ethyl]-3-[(3,4-dimethoxybenzoyl)amino]-4-methylbenzamide Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)NC1=CC(C(=O)NCCC=2CCCCC=2)=CC=C1C YPXRHWRYFPNCLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUTMOOJICBDQST-UHFFFAOYSA-N n-[2-chloro-5-[(3-fluoro-5-morpholin-4-ylphenyl)carbamoyl]phenyl]-6-(4-methylpiperazin-1-yl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C(C(=O)NC=2C(=CC=C(C=2)C(=O)NC=2C=C(C=C(F)C=2)N2CCOCC2)Cl)C=N1 XUTMOOJICBDQST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRFZNLCFMRLTQG-UHFFFAOYSA-N n-[3-(dimethylamino)phenyl]-3-[(3-methoxybenzoyl)amino]-4-methylbenzamide Chemical compound COC1=CC=CC(C(=O)NC=2C(=CC=C(C=2)C(=O)NC=2C=C(C=CC=2)N(C)C)C)=C1 IRFZNLCFMRLTQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSCSQDWMPZWNRM-UHFFFAOYSA-N n-[3-(dimethylamino)phenyl]-4-methyl-3-[(4-phenylmethoxybenzoyl)amino]benzamide Chemical compound CN(C)C1=CC=CC(NC(=O)C=2C=C(NC(=O)C=3C=CC(OCC=4C=CC=CC=4)=CC=3)C(C)=CC=2)=C1 YSCSQDWMPZWNRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKXXFMTTXIXNSB-UHFFFAOYSA-N n-[3-(dimethylamino)phenyl]-4-methyl-3-nitrobenzamide Chemical compound CN(C)C1=CC=CC(NC(=O)C=2C=C(C(C)=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1 PKXXFMTTXIXNSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWKIJRKARLIXJZ-UHFFFAOYSA-N n-[5-[[3-(dimethylamino)phenyl]carbamoyl]-2-methylphenyl]-5-methyl-1,2-oxazole-3-carboxamide Chemical compound CN(C)C1=CC=CC(NC(=O)C=2C=C(NC(=O)C3=NOC(C)=C3)C(C)=CC=2)=C1 BWKIJRKARLIXJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCQLDGJGVBCNBC-UHFFFAOYSA-N n-cyclobutyl-3-[(3,4-dimethoxybenzoyl)amino]-4-methylbenzamide Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)NC1=CC(C(=O)NC2CCC2)=CC=C1C LCQLDGJGVBCNBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNLBCXGRQWUJLU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(=O)Cl)=CC=C21 XNLBCXGRQWUJLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Substances [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006502 nitrobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000018 nitroso group Chemical group N(=O)* 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N pentachloro-phenol Natural products OC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 150000003017 phosphorus Chemical class 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000009894 physiological stress Effects 0.000 description 1
- HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ol Chemical compound OC1CCNCC1 HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 208000030428 polyarticular arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229920000223 polyglycerol Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000035409 positive regulation of cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 208000001685 postmenopausal osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N potassium;butan-1-olate Chemical compound [K+].CCCC[O-] CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical group CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 229940024999 proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 150000003235 pyrrolidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- VXGYRCVTBHVXMZ-UHFFFAOYSA-N quinoline-6-carboxylic acid Chemical compound N1=CC=CC2=CC(C(=O)O)=CC=C21 VXGYRCVTBHVXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007420 reactivation Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 201000002793 renal fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000002805 secondary assay Methods 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- YEENEYXBHNNNGV-XEHWZWQGSA-M sodium;3-acetamido-5-[acetyl(methyl)amino]-2,4,6-triiodobenzoate;(2r,3r,4s,5s,6r)-2-[(2r,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound [Na+].CC(=O)N(C)C1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C([O-])=O)=C1I.O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 YEENEYXBHNNNGV-XEHWZWQGSA-M 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 description 1
- 229960005078 sorbitan sesquioleate Drugs 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 1
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- AMJFVZJHXZCXKQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[3-[[2-methyl-5-[(3-morpholin-4-ylphenyl)carbamoyl]phenyl]carbamoyl]phenoxy]pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(C=CC=2)N2CCOCC2)C=C1NC(=O)C(C=1)=CC=CC=1OC1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)C1 AMJFVZJHXZCXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APCBTRDHCDOPNY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-hydroxypyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(O)C1 APCBTRDHCDOPNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWQLFIKTGRINFF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-hydroxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(O)CC1 PWQLFIKTGRINFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004853 tetrahydropyridinyl group Chemical group N1(CCCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N tolmetin Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(CC(O)=O)N1C UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001017 tolmetin Drugs 0.000 description 1
- 206010044008 tonsillitis Diseases 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHIXIJGXTJIKRB-UHFFFAOYSA-N trisodium vanadate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-][V]([O-])([O-])=O IHIXIJGXTJIKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000000654 trypanocidal effect Effects 0.000 description 1
- 231100000402 unacceptable toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/08—Antiseborrheics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C237/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C255/57—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
- C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
- C07D213/82—Amides; Imides in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D223/08—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Virology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Jsou popsány amidové deriváty obecného vzorce I, kde R.sup.3 .n.je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo halogen; Q je aryl nebo heteroaryl, který nese 1, 2, 3 nebo 4 substituenty, jako hydroxyskupina, atom halogenu, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových cástech, hydroxyalkoxyskupiny s 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkoxylové cásti a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkoxylové cásti, di(alkyl)aminoalkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových cástech a 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové cásti, aminoalkylaminoskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, N-alkylalkylaminoalkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v prvních dvou alkylových cástech a 2 až 6 atomy uhlíku v poslední alkylové cásti, arylová skupina, arylalkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové cásti, heteroarylová skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové cásti, heterocyklyloxyskupina a heterocyklylalkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové cásti; p je 0 až 2 a R.sup.2 .n.je substituent vybraný ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu a atom halogenu; q je 0 až 4; a R.sup.4 .n.zahrnuje prípadne substituovanou arylovou, cykloalkylovou, heteroarylovou a heterocyklylovou skupinu; nebo jejich farmaceuticky prijatelné soli nebo in vivo štepitelné estery; zpusob jejich prípravy, farmaceutický prostredek, který je obsahuje a jejich použití pro prípravu
Description
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká určitých amidových derivátů, které jsou užitečné jako inhibitory nemoci zprostředkované cytokinem. Vynález se týká také postupů přípravy amidových derivátů podle vynálezu, farmaceutických prostředků, které je obsahují ajejich použití při terapeutických io metodách, například inhibici nemoci zprostředkované cytokinem.
Dosavadní stav techniky
Amidové deriváty popsané v předkládaném vynálezu jsou inhibitory tvorby cytokinů, jako je faktor nádorové nekrózy (dále TNF), například TNFa a různých členů interleukinové (dále IL) rodiny, například IL—1, IL-6 a IL^8. Proto budou sloučeniny podle vynálezu užitečné při léčbé nemocí nebo stavů, kdy dochází k nadměrné produkci cytokinů, například TNFa nebo IL—1. Je známo, že cytokiny jsou produkovány řadou různých buněk, jako jsou monocyty a makrofágy a že způsobují řadu fyziologických účinků, o kterých se předpokládá, že jsou důležité v nemocech nebo stavech, jako je zánět a imunoregulace. Například TNFa a IL-1 byly prokázány v buněčných signalizačních kaskádách, o kterých se předpokládá, že přispívají k patologii nemocných stavů, jako je zánět a alergické nemoci a cytokinem indukovaná toxicita. Je také známo, že v některých buněčných systémech produkce TNFa předchází a zprostředkovává produkci jiných cytokinů, jako je IL-1.
Abnormální úrovně cytokinů byly také prokázány například v produkci fyziologicky aktivních eikosanoidů, jako jsou prostaglandiny a leukotrieny, stimulaci uvolnění proteolytických enzymů, jako je kolagenáza, aktivaci imunitního systému, například stimulací pomocných buněk T („T-helper cells“), aktivaci osteoklastů, vedoucí k resorpci kalcia, stimulaci uvolnění proteoglykanů například z chrupavky, stimulaci buněčné proliferace a v angiogenézi.
Má se za to, že cytokiny byly prokázány při vzniku a rozvoji nemocných stavů, jako je zánět a alergické nemoci, například zánět kloubů (zejména revmatická artritida, osteoartritida a dna), zánět gastrointestinálního traktu (zejména zánět tlustého střeva, ulcerativní kolitida, Crohnova nemoc a gastritida), nemoc kůže (zejména psoriáza, ekzém a dermatitida) a respirační nemoci (zejména astma, bronchitida, alergická rinitida a respirační stresový syndrom dospělých) a při vzniku a rozvoji různých kardiovaskulárních cerebrovaskulámích chorob, jako kongestivní nemoc srdce, infarkt myokardu, tvorba aterosklerotických plátů, hypertenze, shlukování destiček, angína, mrtvice, reperfuzní poranění, vaskulámí poranění, zahrnující restenózu a periferní vaskulámí nemoc, a například různé choroby metabolismu kostí, jako osteoporóza (zahrnující senilní a postmenopauzální osteoporózu), Pagetova nemoc, metastázy kostí, hyperkalcinémie, hyperparathryreoidismus, osteoskleróza a periodonritida a abnormální změny v metabolismu kostí, které mohou doprovázet revmatickou artritidu a osteoanritidu. Nadměrná proaukce cytokinů byl také prokázána ve zprostředkování určitých komplikací bakteriálních, fungátních a/nebo virových infekcí, jak je syndrom endotoxického šoku, septického Šoku a toxického Šoku a ve zprostředkování určitých komplikací při zákroku na CNS nebo jeho poranění, jak je neurotrauma a ischémická mrtvice. Nadměrná produkce cytokinů byla také prokázána ve zprostředkování nebo opětném vzplanutí rozvoje nemocí zahrnující resorpci chrupavky nebo svalu, pulmonámí fibrózu, chirózu, reneální fibrózu, kachexii nalezenou v určitých chronických nemocech, jako je maligní nemoc a AIDS, invaze nádoru, nádorové metastázy a roztroušená skleróza.
Fakta o centrální úloze kterou hraje TNFa v buněčné signalizační kaskádě, která způsobuje revmatickou atritidu jsou poskytnuta účinností v klinických studiích protilátek TNFa (The
Lancet. 1994, 344, 1 125 a British Journal of Rheumatology, 1995, 34,334).
1CZ 301971 B6
Má se za to, že cytokiny, jako TNFa a IL—1 jsou důležitými medíátory značného rozsahu nemocí a chorobných stavu. Proto se očekává, že inhibice produkce a/nebo účinků těchto cytokinů budou užitečné v profylaxi, regulaci nebo ošetření takových nemocí-a chorobných stavů.
Aniž bychom naznačovali, že sloučeniny podle vynálezu vykazují farmako logickou účinnost pouze účinkem na jednotlivé biologické procesy, má se za to, že sloučeniny inhibují účinky cytokinů inhibici enzymu p38 kinázy. P38 kináza, jinak známá jako cytokinový supresivní vazebný protein (dále CSBP) a reaktivační kináza (dále RK), je členem mitogen-aktivované proteinové io (dále MAP) kinázové rodiny enzymů, o které je známo, že je aktivována fyziologickým stresem jako je stres indukovaný ionizační radiací, cytotoxickými činidly a toxiny, například endotoxiny, jako bakteriální lipopolysacharidy a řadou činidel, jako cytokiny, například TNFa a IL-1. Je také známo, že p3 8 kináza fosforyluje určité intracelulámí proteiny, které jsou zahrnuty v kaskádě enzymatických kroků, které vedou kbiosyntéze a vylučování cytokinů, jako TNFa a IL-1.
Známé inhibitory p38 kinázy jsou uvedeny v přehledu, ktefy vypracoval GJHanson v Expert Opinions on Therapeutic Patents, 1997, 7, 729-733. O p3 8 kináze je známo, že existuje v isomorfách definovaných jako p 38a a ρ38β.
Z literatury, J. Med. Chem. 1996, 39, 3 343-3 356 je známo, že určité benzamidové deriváty mohou zvýšit regulaci vylučování receptoru s nízkou hustotou (LDL receptor) v lidských hepatocy to vých buňkách. Popisované sloučeniny zahrnují N-(2-cyklohexylethyI)-3-(4—hydroxybenzamido>-4-methylbenzamid,
Z Chemical Abstracts, díl 51, sloupec 5 068 až 5 069 je známo, že určité sloučeniny jsou mezi25 produkty syntézy sloučenin s domnělou trypanocidální aktivitou.
Popsané meziprodukty zahrnují:
3- (4—am Í nobenzam ido)-N-(4—karboxy-3-hydroxyfeny 1 )-4—methy lbenzamid, N-(4-karboxy-3-hydroxyfenyl)-4-methyl-3-(4-nítrobenzamido)benzamid,
3-(4-aminobenzamido)—4-methy l-N-(2-pyrÍdyl)benzamid,
4- methy l-3-(4-n itrobenzam ido)-N-(2-pyridy l)benzamid, 3-(4-aminobenzamido)-4-methyl-N-(2-thiazolyl)benzamid a
-methy l-3-(4-nitrobenzam ido)-N-(2-th i azo ly I)benzam id.
Následující sloučeniny jsou rovněž známé jako chemické meziprodukty:
3-benzamido-4—chlor-N-(2-fluoranilino)benzamid (Chemical Abstracts. díl 118, abstrakt 70021),
3-(2-hydroxy-4-methylbenzamido)-N-(4-hydroxyfenyl)-4-methylbenzamid (US patent
č. 1 903 399),
3- (3-hydroxy-2-naftoylamino)-4—methyl-N-fenylbenzamid (US patent č. 1 909 960) a
4- ch lor-3-(3-hydroxy“2-naftoy lamino)-2-methy 1-N-fenylbenzamid (Chemical Abstracts, díl 106, abstract 215574).
Podstata vynálezu
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou inhibitory produkce cytokinů, jako TNF, zejména TNFa a různých interleukinů, zejména IL— 1.
Podle jednoho aspektu předkládaný vynález poskytuje amidový derivát obecného vzorce
-2CZ 301971 B6 ί\ι· rv r~\ (CH,),-F?
(IX kde R3 je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo atom halogenu;
Q je aryl nebo heteroaryl, který případně nese 1, 2, 3 nebo 4 substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, merkaptoskupinu, nitroskupinu, karboxyskupinu, aminoskupinu, karbamoylovou skupinu, formylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s l až 6 atomy uhlíku, alkylendioxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylio sulfinylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alky lsulfony lovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dl-(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, N-alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N,N-di(alkyl)karbamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoylamínoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, N-alkylsulfamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, N,N-di(alkyl)suIfamoy lovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkansulfonyalminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, N-alkylalkansulfonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkanové části, halogenalkylovou skupinu 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kyanoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, di-(alkyl)aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, karboxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxy25 karbonylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, karbamoy laiky lovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíkuv alkylové části, N-alkylkarbamoy laiky lovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, N,N-di(alkyl)karbamoylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, halogenalkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkoxy skup inu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkoxy30 skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkoxylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkoxylové části, kyanoalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, karboxyalkoxy skup inu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové Části, alkoxykarbonylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkoxylové části, karbamoy lalkoxy skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N-alkylkarbamoylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, N,N-di-{alkyl)karbamoylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové Části, aminoalkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, di(alkyl)aminoalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, halogenalkylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxy40 alkylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části s 2 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kyanoalky lam inoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, karboxyalky lam inoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, karbamoy laiky laminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části,
N-alkyíkarbatnoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, N,N-di-3CZ 301971 B6 (alkyl)karbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové částí, aminoalkylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části, di-{alkyl)aminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé první alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části, N-alkylhalogenalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, N-alky (hydro xyalky laminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části, N-alkylalkoxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části, 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v poslední alkylové části, N-alkylkyanoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, N-alkylkarboxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, N-alky lalkoxykarbonytalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části a I až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, N-alkylkarbamoy laiky laminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, N-alkyl-N-alkylkarbamoy laiky laminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, N-alky l-N,N-di-(alkyl)karbamoy laiky laminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové Části, N-alkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části, N-a 1 ky laiky lam i noalky laminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v prvních dvou alkylových částech a 2 až 6 atomy uhlíku v poslední alkylové části, Nalkyl-di(alkyl)aminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v prvních dvou alkylových částech a se 2 až 6 atomy uhlíku v poslední alkylové části, halogenalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, hydroxyalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, alkoxyalkanoy laminoskup inu se 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, kyanoalkanoylaminoskupínu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, karboxyalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, alkoxy karbony Iatkenoytaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, karbamoylalkanoy laminoskup i nu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové Části, N-alkylkarbamoylalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, N,N-di-(alkyI)karbamoy lalkanoy laminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, aminoalkanoyl aminoskupínu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, di-(alkyl)aminoalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, ary lalkoxy skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, aryloxyskupinu, ary laminoskupinu, N-alkylarylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, Nalkylarylalkytaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, ary laminoskup inu, arylsulfcnylaminoskupinu, N-arylsulfamoylovou skupinu, arylalkanoyl aminoskupínu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroary loxy skup inu, heteroarylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, heteroaryl aminoskupínu, N-alkyl-heteroaiy laminoskup inu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroary laiky laminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N-alkylheteroary laiky laminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, heteroary lkarbony laminoskupinu, heteroarylsulfonylaminoskupinu, N-heteroarylsulfamoy lovou skupinu, heteroary lalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, heterocy kly lovou skupinu, heterocyklyl alky lovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklyloxyskupinu, heterocyky lalkoxy skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, heterocyklylaminoskupinu, N-alkyl heterocykly laminoskup inu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocykly laiky laminoskup inu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N-alkylheterocykly laiky laminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, heterocyklyl karbony laminoskupinu, heterocyklylsulfonylaminoskupinu, N-heterocyklylsulfamoy lovou skupinu a heterocyklylalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, a kde každá arylová, heteroarylová nebo heterocy kly lová skupina v substituentu na Q může případně nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxyskupínu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, N-alky 1-4CZ 301971 B6 karbamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N,N-di(alkyl)karbamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkanoylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části,
R2 je hydroxyskupina, atom halogenu, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, merkaptoskupina, nitroskupina, aminoskupina, karboxyskupina, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo di-(alkyl)aminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části;
p je 0,1 nebo 2;
q je 0, 1, 2, 3 nebo 4; a
R4 je arylová skupina, arylalkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, aryloxyskupina, arylaminoskupina, N-alkylarylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N-alkylarylalkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, aroylaminoskupina, arylsulfonylaminoskupina, N-ary1 sulfamoy lová skupina, arylalkanoylaminová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, cykloalkylová skupina, heteroarylová skupina, heteroaryloxyskupina, heteroarylalkoxy skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, heteroarylaminoskupína, N-alkylheteroarylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N-alkylheteroaiylalkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech, heteroary lkarbony lam inoskupina, heteroarylsulfonylaminoskupina, N-heteroarylsulfamoylová skupina, heteroarylalkanoylaminoskupina se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, heterocyklylová skupina, heterocyklyloxyskupina heterocykíylalkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, heterocykly lam inoskupina, N-alkylheterocy kly lam inoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylalkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N-alkylheterocyklylalkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, heterocyklylkarbonylaminoskupina, heterocyklylsulfonylaminoskupina, N-heterocyklylsulfamoylová nebo heterocyklylalkanoylaminoskupina se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části a R4 případně nese 1, 2, 3 nebo 4 substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, atom halogenu, trifluormethy lovou skupinu, kyanoskupinu, merkaptoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, karboxyskupinu, karbamoylovou skupinu, formylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylendioxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfínylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dí(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkoxylové části, N-alkylkarbamoy lovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N,N-di(alkyl)karbamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, N-alkylsulfamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, N,N-di(alkyl)sulfamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkansulfonyalminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, N-alkylalkansulfonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkanové části, halogenalkýlovou skupinu 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kyanoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alky lam inoalky lovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, di(alkyl)am inoalky lovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlík v každé alkylové části, karboxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbony laiky lovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, karbamoy laiky lovou skupinu s 1
-5CZ 301971 B6 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N-aIkylkarbamoy 1 alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, N,N-di(alkyl)karbamoylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, halogenalkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkoxylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkoxylové části, kyanoalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, karboxy alkoxy skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkoxy karbony lalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkoxylové části, karbamoylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, N-alkylkarbamoylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové Části, N,N-di-(alky1)karbamoylalkoxyskupinu s 1 až 6 io atomy uhlíku v každé alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, aminoalkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové částí, di(alkyl)aminoalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové částí a 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, halogenalkylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkylové Části, kyanoa I kylam i noskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, karboxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, karbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové částí, N-alky Ikarbamoy laiky lam inoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, N,N-di-(alkyl)karbamoylalky lam inoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminoalkylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části, di-(alkyl)aminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé první alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části, N-alkylhalogenalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části,
N-alkylhydroxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části, N-alkylalkoxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové částí, 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v poslední alkylové části, N-alkylkyanoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, N-alkylkarboxyalkylaminoskupinu s I až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, N-alky lalkoxy30 karbonylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, N-alky Ikarbamoy laiky lam inoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, N-a Ikyl-N-alky Ikarbamoy laiky taminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, N-alkyl-N,N-di—(alkyl)karbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, N-alky laminoalky lam inskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až
6 atomy uhlíku v druhé alkylové části, N-alkylalkyl aminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v prvních dvou alkylových částech a 2 až 6 atomy uhlíku v poslední alkylové části, N-alkyt-di(alkyl)aminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v prvních dvou alkylových částech a se 2 až 6 atomy uhlíku v poslední alkylové části, halogenalkanoy lam inoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkanoy lam inoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkanoylamino40 skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, kyanoalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, karboxyalkanoy lam inoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, alkoxykarbonylalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, karbamoylalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, N-alkylkarbamoylalkanoyl45 aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, N,N-di-(alkyl)karbamoylalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku, aminoalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, alkylaminoalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, di-(alkyl)aminoalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aryralkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, aryloxyskupinu, arylaminoskupinu, N-alkylary lam inoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N-alkylary laiky lam inoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, aroy lam inoskupinu, arylsulfonylamino55 skupinu, N-arylsulfamoylovou skupinu, aiylalkanoy lam inoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku
- 6CZ 301971 B6 v alkanoylové části, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroaryloxy skupinu, heteroarylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, heteroarylaminoskupinu, N-alkyl-heteroarylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N-alkylheteroarylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, heteroarylkarbony laminoskupinu, heteroary Isulfony laminoskupinu, N-heteroarylsulfamoy lovou skupinu, heteroaryíalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, heterocyklylovou skupinu, heterocyklylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklyloxyskupinu, heterocykylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, heterocyklylaminoskupinu, N-alkylheterocyklylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocy kly laiky laminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N-alkylheterocyklylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, heterocyklylkarbony laminoskup inu, heterocyklylsulfonylaminoskupinu, N-heterocyklylsulfamoylovou skupinu a heterocyklylalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, a kde každá arylová, heteroarylová nebo heterocyklylová skupina v substituentu na R4 může případně nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, N-alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N,N-di(alkyl)karbamoylovou skupinu s l až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinu, alky laminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoskupinu s l až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo jeho in vivo štěpitelný ester;
s tím, že sloučeniny:
N-(2-cyklohexylethyl)-3-(4-hydroxybenzamido)-4-methylbenzamid,
3-(4-aminobenzam ido)-N-(4-karboxy-3-hy droxy feny 1 )-4-methy lbenzam id,
N-(4-karboxy-3-hydroxyfenyl)-4— methyl-3-(4-nitrobenzamido)benzamid,
3- (4-am inobenzam ido)-4-methy l-N-(2-py r idy l)benzamid,
4- methy 1-3-(4- n itrobenzamido)-N—(2-pyridy l)benzam id,
3- (4-aminobenzam ido)-4-methy l-N-(2-thiazo ly l)benzam id,
4— methy l-3-(4-nitrobenzamido)-N-(2-thiazoly 1 )benzamid,
3-benzamido-4-chlor-N-(2-fluoranÍIÍno)benzamid,
3-(2-hydroxy-4-methy lbenzam ido)-N-(4—hydroxy feny l)-4—methy lbenzamíd,
3- ( 3-hydroxy-2-naftoy lamino)-4-methy 1-N-feny lbenzam id,
4- chlor-3-(3-hydroxy-2-naftoylamino)-2-methyl-N-fenylbenzamid,
N-(4—karboxy-3-hydroxyfenyl)—4—methyl-3-(3-nitrobenzamido)benzamid,
3-{3-aminobenzamido)-N-(4- karboxy-3-hydroxyfenyl)-4-methylbenzamid a
N-4-(l-karboxyethoxy)fenyl)-4-methyl-3-(4- methy l-3-nitrobenzamido)benzamid jsou vyloučeny.
Výhodný je amidový derivát výše definovaného obecného vzorce 1 kde R3 je methylová skupina, ethylová skupina, atom chloru nebo atom bromu;
Q je fenyl, který nese 1, 2 nebo 3 substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propy lovou skupinu, methoxy skupinu, ethoxyskupinu, methy lendioxy skupinu, methoxy karbony lovou skupinu, ethoxykarbony lovou skupinu, terc.-7CZ 301971 B6 butoxykarbonylovou skupinu, acetylovou skupinu, propionylovou skupinu, chlormethylovou skupinu, methoxymethylovou skupinu, methylaminomethylovou skupinu, ethylaminomethylovou skupinu, dimethylaminomethylovou skupinu, diethylaminomethylovou skupinu, 2-chIorethoxyskupinu, 3-chlorpropoxyskupinu, 2-hydroxyethoxyskupinu, 3-hydroxypropoxy skupinu,
2-methoxyethoxyskupinu, 2-ethoxyethoxyskupinu, 3-methoxypropoxyskupinu, 3-ethoxypropoxyskupinu, kyanomethoxyskupinu, karboxymethoxyskupinu, methoxykarbonyl methoxyskupinu, ethoxykarbonylmethoxyskupinu, terc.butoxykarbonylmethoxyskupinu, 2-amínoethoxyskupinu, 3-aminopropoxyskupinu, 2-methylaminoethoxyskupinu, 2-ethy laminoethoxyskupinu, 3-methylaminopropoxyskupinu, 3-ethylaminopropoxyskupinu, 2-dimethylaminoethoxyskupinu, i o 2—diethy laminoethoxyskupinu, 3-di methy lam inopropoxy skup inu, 3-diethylaminopropoxyskupinu, 2-pyridylmethoxyskupinu, 2-(imidazolyl-l-yl)ethoxyskupinu, 3—(imidazolyl-l-yl)propoxy skupí nu, pyrrolidin-l-ylskupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, piperazin-l-ylskupinu, 4_methylpiperazin-l-y1skupinu, 4~acetylpiperazin-l-ylskupinu, pyrrolidin-1-ylmethylovou skupinu, piperidinomethylovou skupinu, morfolinomethylovou skupinu, piperazin15 1-y(methylovou skupinu, 4-methylpiperazin-l-ylmethylovou skupinu, 4—acetylpiperazin-1ylmethylovou skupinu, piperidin-4-yloxyskupinu, 1-methylpiperidin—4-yIoxyskupinu,
2-(pyrrolidin—l-yl)ethoxyskupinu, 3-(pyrrolidin-l-y1)propoxyskupinu, 2-piperidinoethoxyskupinu, 3-piperidinopropoxyskupinu, 2-morfolinoethoxyskupinu, 3-morfolinopropoxyskupinu, 2-piperazin-l-ylethoxyskupinu, 3-piperazin-l-ylpropoxyskupinu, 2-(4-methylpiperazin-l-yl)20 ethoxyskupinu, 3-(4-methylpiperazin-l-yl)propoxyskupinu, 2-(4-acetylpiperazin-l-yl)ethoxyskupinu a 3-(4-acetylpiperazin-l-yl)propoxyskupinu, nebo Q je furyl, thienyl, oxazolyl, isoxazolyl, imidazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, benzofuranyl, indolyl, benzothienyl, benzoxazolyl, benz25 imidazolyl, benzothiazolyl, indazolyl, chinolyl, isochinolyl, chinazolinyl, chinoxalinyl nebo naftyridinyl, který nese 1 nebo 2 substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxyskupinu a ethoxyskupinu;
p je 0; q je 0; a
R4 je fenyl, který nese 1 nebo 2 substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje hydroxy35 skupinu, atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, methylen dioxyskupinu, methylaminoskupinu, ethylaminoskupinu, dimethylaminoskupinu, diethylaminoskupinu, acetylovou skupinu, propionylovou skupinu, chlormethylovou skupinu, methoxymethylovou skupinu, 2-methoxyethylovou skupinu, methylaminomethylovou skupinu, ethyl40 aminomethylovou skupinu, dimethylaminomethylovou skupinu, diethylaminomethylovou skupinu, 2-chlorethoxy skupinu, 3-chlorpropoxyskupinu, 2-hydroxy ethoxyskupinu, 3-hydroxypropoxy skupinu, 2-methoxyethoxyskupinu, 2-ethoxyethoxyskupinu, 3-methoxypropoxyskupinu, 3-ethoxypropoxyskupinu, kyanomethoxyskupinu, karboxymethoxyskupinu, methoxykarbonylmethoxyskupinu, ethoxykarbonylmethoxyskupinu, terc.butoxykarbonylmethoxyskupinu,
2~aminoethoxyskupinu, 3-aminopropoxyskupinu, 2-methylaminoethoxyskupinu, 2-ethyIaminoethoxyskupinu, 3-methylaminopropoxyskupinu, 3-ethylaminopropoxyskupinu, 2-dimethylaminoethoxyskupinu, 2-diethylaminoethoxy skupí nu, 3-d i methyl am inopropoxy skupinu, 3-diethylaminopropoxyskupinu, 2-chlorethylaminoskupinu, 2-hydroxyethylaminoskupinu, 2-methoxyethylaminoskupinu, 2-ethoxyethylaminoskupinu, 2-aminoethylaminoskupinu, so 2-methylaminoethylaminoskupinu, 2-ethylaminoethylaminoskupinu, 2-dimethylaminoethylaminoskupinu, 2-diethylaminoethylaminoskupinu, N-(2-chlorethyl)-N-methylaminoskupinu, N-(2-hydroxyethyl)-N-methyIammoskupinu, N-(2-methoxyethyl)-N-methylaminoskupinu,
N-(2-ethoxyethyl)-N-methylaminoskupinu, N-(2-aminoethyl)-N-methylaminoskupinu,
N-(2-methylaminoethyl)-N-methylaminoskupinu, N-(2-dimethylaminoethyl)-N-methylamino55 skupinu, N-(3-aminopropyl)-N-methylaminoskupinu, N-(3-methylaminopropyl)-N-methyl-8CZ 301971 B6 aminoskupinu, N-(3-ethyIamínopropyl)-N-methylaminoskupinu, N-(3-dimethylatninopropyl)N-methylaminoskupinu, N-{3-diethylaminopropyl)-N-methy laminoskupi nu, fenylovou skupinu, benzy lovou skupinu, benzy loxy skup inu, 2-pyridyImethoxyskupinu, 2-(imidazolyl-l“ yl)ethoxyskupinu, 3-(imidazolyl-l-yl)propoxyskupinu, pyrrolidín-l-ylskupinu, piperidino5 skupinu, morfoíinoskupínu, piperazin-l-ylskupinu, 4-methylpiperazin-l-ylskupinu, 4-acetylpiperazin-l-ylskupinu, pyrrolidin-l-ylmethylovou skupinu, piperidinomethylovou skupinu, morfolinomethylovou skupinu, piperazin-l-y Imethy lovou skupinu, 4-methylpiperazin-l-ylmethylovou skupinu, 4—acetylpiperazin-l-y Imethy lovou skupinu, piperidin-4-yloxyskupinu, 1 -methy lpiperidin^-y loxy skupinu, 2-(pyrrolidin-l-yl)ethoxyskupinu, 3-(pyrrolidin-l-yl)io propoxyskupinu, 2-piperidinoethoxyskupinu, 3-piperidinopropoxyskupinu, 2-morfolinoethoxy skup inu, 3-morfolinopropoxyskupinu, 2-piperazin-l-yIethoxy skupinu, 3-piperazin-l-ylpropoxyskupinu, 2-(4-methylpiperazin-l-yl)ethoxyskupinu, 3-(4-methylpiperazin-l-yl)propoxyskupinu, 2-(4-acetylpiperazin-l-yl)ethoxy skupinu a 3-(4-acetylpiperazin-l-yl>
propoxyskupinu;
nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, s tím, že 3—(2-hydroxy-4-methylbenzamido)-N-~(4-hydroxyfenyl)-4-methylbenzamid je vyloučen.
Výhodný je amidový derivát výše definovaného obecného vzorce 1 kde R3 je methylová skupina ne ho atom chloru;
Q je fenyl, který nese 1, 2 nebo 3 substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, methoxyskupinu, ethoxy skup inu, acetylovou skupinu a 2-methoxyethoxy skupinu;
P jeO;
q je 0; a
R4 je fenyl, který nese 1 nebo 2 substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje atom chloru, kyanoskupinu, dimethylaminoskupinu; nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
Výhodný je amidový derivát výše definovaného obecného vzorce 1 kde R3 je methylová skupina nebo atom chloru;
Q je 3-isoxazolyl, 3-pyridyl nebo 6-chinolyl, který případně nese substituent vybraný ze souboru, který zahrnuje atom chloru a methylovou skupinu;
P jeO;
q je 0; a
R4 je fenyl, který nese dimethylaminoskupinu; nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
Výhodný je amidový derivát výše definovaného obecného vzorce 1 kde Q je substituován bazickým substituentem vybraným ze substituentů definovaných výše pro obecný vzorec 1 a R4 je fenylová nebo heteroarylová skupina definovaná výše pro obecný vzorec 1, která rovněž nese bazický substituent vybraný z výše definovaných substituentů pro R4.
-9CZ 301971 B6
Výhodný je amidový derivát výše definovaného obecného vzorce 1 kde R? je methylová skupina nebo atom chloru;
Q je fenyl, který nese substituent vybraný ze souboru, který zahrnuje dimethylaminomethylovou skupinu, diethylaminomethylovou skupinu, N-butyl-N-methy lam inomethy lovou skupinu, 2-d i methy lam inoethoxy skupinu, 2-diethylaminoethoxyskupinu, 2-díisopropylaminoethoxyskupinu, 3-d i methy lam inopropoxy skup inu, 3-d iethy lam i nopropoxy skupinu, 3-diisopropylaminopropoxyskupinu, pyrrolidin-l-ylmethylovou skupinu, 3-hydroxypyrrolidin-l-ylmethylovou skupinu, morfolinomethylovou skupinu, piperidinomethy lovou skupinu, homopiperidinomethylovou skupinu, piperazin-l-ylmethylovou skupinu, homopiperazin-l-ylmethylovou skupinu, 4-methylpiperazin-l-ylmethylovou skupinu, 4-methylhomopiperazin-lylmethylovou skupinu, 4-ethylpiperazin-l-ylmethylovou skupinu, 4-ethylhomopiperazin-l-ylmethylovou skupinu, 4-isopropylpiperazin-l-ylmethylovou skupinu, 4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-ylmethy lovou skupinu, 2-pyridylmethoxyskupinu, pyrrolidin-3-yloxyskupinu,
1- methylpyrrolidin-3-yloxyskupinu, piperidin-3-yloxyskupinu, 1-methy lpiperidin-3-yloxyskupinu, homopiperidin—3-y loxy skupí nu, l-methylhomopiperidin-3-yloxyskupinu, 1-methylpiperidin-4-yloxyskupinu, homopiperidin-4-yloxyskupinu, 1-methy lhomopiperidin-4-yloxyskupinu, pyrrolidin-3-ylmethoxyskupÍnu, l-methylpyrrolidin-3-ylmethoxyskupinu, piperidin3- ylmethoxy skupinu, l-methylpiperidin-3-ylmethoxyskupinu, piperidin-4-yloxyskupinu, homop i perid i π-3-yl methoxy skupinu, l-methylhomopiperidin-3-ylmethoxyskupinu, piperidin4- ylmethoxyskupinu, I-methylpiperidin-4-methoxyskupinu, homopiperidinH-ylmethoxyskupinu, l-methylhomopiperidin-4-ylmethoxyskupinu, 2-(pyrrolidin-l-yl)ethoxyskupinu, 3-(pyrrolidin-l-yl)propoxyskupinu, 2-(N-methylpyrrolidin-2-yl)ethoxyskupinu, 3-(N-methylpyrrolidin-2-yl)propoxyskupinu, 2-piperidinoethoxyskupinu, 3-piperidinopropoxyskupinu,
2- morfolinoethoxyskupinu, 3-morfolinopropoxyskupinu, 2-piperazin-l-ylethoxyskupinu,
2- homopiperazin-l-ylethoxyskupinu, 3-piperazin—1-ylpropoxyskupinu, 3—homopiperazin— 1ylpropoxyskupinu, 2-(4-methylpiperizin-l-y])ethoxy$kupinu, 2-(4-methylhomopiperazin-lyl)ethoxy skup inu, 3-(4-methylpÍperazin-l-yl)propoxyskupinu, 3—(4—methy lhotnopiperazin-1 yl)propoxyskupinu, 2-(4-acetylpiperazin-l-yl)ethoxyskupinu, 3-(4-acetylpiperazin-l-yl)propoxyskupí nu, 2-methoxyethylaminomethy lovou skupinu, 3-methoxypropylaminomethylovou skupinu, 2-aminoethy lam inomethy lovou skupinu, 3-aminopropy lam inomethy lovou skupinu,
3- dimethylamino-2,2-dimethylpropylaminomethylovou skupinu, 2-methylaminoethylaminomethylovou skupinu, 3-methylaminopropy lam inomethy lovou skupinu, 2-dimethylaminoethyIaminomethylovou skupinu, 3-dimethylaminopropylaminomethylovou skupinu, N-(2-methylam i noethyl)-N-methy lam inomethy lovou skupinu, N-(3-methylaminopropyI)-N-methyIaminomethylovou skupinu, N-(2-dimethylaminoethyl>~N-methylaminomethylovou skupinu, N-(3-dimethylaminop ropy l)-N-methy lam inomethy lovou skupinu a 3-morfolinopropylaminomethylovou skupinu a Q je případně substituovaná dalším substituentem vybraným z methylové skupiny a methoxylové skupiny;
P jeO;
q je 0; a
R4 je fenyl, který je substituován ve 3-poloze substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje dimethylaminoskupinu, diethylaminoskupinu, pyrrolidin-l-ylskupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, piperazinyl-l-ylskupinu, homopiperazin-1-ylskupinu, 4-methylpiperazin-l-ylskupinu a 4-methylhomopiperazin-l-ylskupinu a R4 je případně substituován dalším substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje atom fluoru, atom chloru, kyanoskupinu, methylovou skupinu a trífluormethylovou skupinu;
nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
- 10CZ 301971 B6
Výhodný je amidový derivát výše definovaného obecného vzorce 1 kde R3 je methylová skupina nebo atom chloru;
Q je 3—pyridyl nebo 4-pyridyl, který nese substituent vybraný ze souboru, který zahrnuje
2-aminoethyIaminoskupinu, 3-aminopropyIamínoskupinu, 2-amino-2-methylpropylaminoskupinu, 4-aminobutylaminoskupinu, 2-methylaminoethylaminoskupinu, 2-ethylaminoethylaminoskupinu, 3-methylaminopropylaminoskupinu, 4-methylaminobutylaminoskupinu, 2-dimethylaminoethylaminoskupinu, 2-diethylaminoethylaminoskupinu, 3-dimethylaminopropylaminoskupinu, 4-d imethy laminobutylaminoskupinu, N-(2-methylaminoethyl)-N-methylaminoio skupinu, N-{3-methylaminopropyl)-N-inethylaminoskupinu, N-(4-methy lam inobuty 1)-Nmethyl aminoskupinu, N-(2-dimethylaminoethyl)-N-methylaminoskupinu, N-(3-dimethylaminopropy l)-N-methy lam i noskupinu, N-(4-dimethy 1 am inobuty l)-N-methy lam inoskup inu, pyrrolidin-1-ylskupinu, 3-hydroxypyrrolidÍn-l-ylskupinu, morfolinoskupinu, piperidinoskupinu, homopiperidinoskupinu, piperazin-l-ylskupinu, homopiperazin-l-ylskupinu,
4-methylpiperazin-l-ylskupinu, 4-ethylpiperazin-l-ylskupinu, 4-(2-hydroxyethyl)piperazin1- ylskupinu, 4-methylhomopiperazin-l-ylskupinu, 3-morfolinopropyl aminoskupinu nebo
2- ( 1 -methylpyrrolidin-2-yl)ethylammoskupinu;
P jeO;
q je 0; a
R4 je fenyl, který je substituován ve 3-poloze substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje dimethylaminoskupinu, diethylaminoskupinu, pyrrolidin-l-ylskupinu, piperidino25 skupinu, morfolinoskupinu, piperazinyl-l-ylskupinu, homopiperazin-l-ylskupinu, 4-methylpiperazin-l-ylskupinu a 4-methylhomopiperazin-l-ylskupinu a R4 je případně substituován dalším substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje atom fluoru, atom chloru, kyanoskupinu, methylovou skupinu a trifluormethylovou skupinu;
nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
Výhodný je amidový derivát výše definovaného obecného vzorce 1, kterým je N-(3-dimethy lam i nořeny 1 )-4-methy 1-3-(4-propy lbenzamido)benzam id,
3- (3,4-d imethoxy benzamido)-N-(3-di methy laminofenyl)-4-methylbenzamÍd,
3-(4-butoxybenzamido)-N-(3-dimethylaminofenyl)-4-methylbenzamid,
4- chlor-N-(3-dimethylaminofenyl)-3-(4-propylbenzamido)benzamid,
3- (4-karboxybenzamido)-N-(3-dimethylaminofenyl)-^—methylbenzamid, N-(3,4-dichlorbenzyi)-3-(3,4,5-trimethoxybenzamido)-4-methylbenzamid,
N-(2-cyklohexy lethy 1)-3-(3,4—d imethoxy benzamido)-4-methy 1 benzamid,
N-(3-d imethy lam inofeny l)-4—methy l-3-(6-chinoly lkarbony lam ino)benzamid,
4- chIor-N-(3-dimethy lam inofenyl)-3-(6-chino ly lkarbony lamino)benzamid,
4—methyl-N—(3-morfolinofenyl)-3-(3-piperidin-4-yloxybenzamido)benzamid, 4-chlor-N-(3-fluor-5-tnorfolinofenyl)-3-[3-(l-methy lhomopiperidin-4-yloxy)benzamido]benzamid,
3-(2-diisopropylaminoethoxybenzamido)-4-methyl-N-(3-morfolinofenyl)benzamid,
3- (4-diethylaminomethylbenzamido)-4-methyl-N-(3-morfolinofenyl)benzamid,
4- methyl-3-[3-(4-methylhomopiperazin-l-ylmethyl)benzamido]-N-(3-morfoIinoťenyl)benzamid,
4-methyl-3-[3-(4-methylpiperazin-l-ylmethyl)benzamido]-N-(3-morfolinofenyl)benzamid a
3-[6-(2-amino-2-methylpropylamino)pyrid-3-ylkarbonylamÍno]-4-chlor-N-(3-fluor-5morfol inofeny l)benzamid;
- 11CZ 301971 B6 nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
Předmětem vynálezu je rovněž způsob výroby výše definovaného amidového derivátu obecného 5 vzorce 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, vyznačený tím, že zahrnuje (a) reakci kyseliny benzoové obecného vzorce v nebo jejího reaktivního derivátu
s aminem obecného vzorce III io
H2N-(CH2),-R4 (III) při standardních podmínkách pro vznik amidové vazby, kde proměnné skupiny mají význam uvedený shora a kde je každá funkční skupina, je pokud to je nezbytné, chráněna a (i) odstranění chránící skupiny; a (ii) případně tvorbu farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo štěpitelného esteru;
(b) reakci kyseliny obecného vzorce IV nebo jejího aktivovaného derivátu
O“H (fV) s anilinem obecného vzorce VI
pri standardních podmínkách pro tvorbu amidové vazby, jak je definováno shora, kde proměnné 25 skupiny mají výše uvedený význam a kde kterákoliv funkční skupina je, je-li to nezbytné, chráněna, a:
(i) odstraní se kterákoliv chránící skupina;
(ii) případně se vytvoří farmaceuticky přijatelná sůl nebo in vivo štěpitelný ester.
- 12CZ 301971 B6 (c) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde substituent na Q nebo R(i) * * 4 je alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo substituovaná alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo substituovaná alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo heterocyklyloxyskupina alkylaci, vhodně v přítomnosti vhodné báze, amidového derivátu obecného vzorce I, kde substituent na Q nebo R4 je hydroxyskupina, merkaptoskupina nebo aminoskupina, jako to je vhodné;
(d) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce Ϊ, kde substituent na Q nebo R4 je alkanoylaminoio skupina sl až 6 atomy uhlíku nebo substituovaná alkanoylaminoskupina, acy lácí sloučeniny obecného vzorce I, kde substituent na Q nebo R4 je aminoskupina.
(e) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde substituent na Q nebo R4 je alkansulfonylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, reakcí sloučeniny obecného vzorce I, kde substituent na Q nebo R4 je aminoskupina, s alkansulfonovou kyselinou sl až 6 atomy uhlíku nebo jejím aktivovaným derivátem;
(f) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde substituent na Q nebo R4 je karboxy skup ina, karboxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové skupině, karboxyalkoxyskupina s 1 až
6 atomy uhlíku v alkoxylové části, karboxyalkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N-(alkyl)karboxyalkylam inoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech nebo karboxyalkanoyiaminoskupina se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylaminové části, štěpením sloučeniny obecného vzorce I, kde substituent na Q nebo R4 je alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkoxy karbony laiky lová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonyalkoxylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxy lových částech, alkoxy karbony laiky lam inoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N-alky lalkoxy karbony laiky 1aminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové částí nebo alkoxykarbonylalkanoylaminová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, jak je to vhodné;
(g) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde substituent na Q nebo R4 je aminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech, di-(alkyl)amino35 alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech, substituovaná alkylaminoalkylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku v prvé alkylové části a l až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části nebo substituovaná Nn(alkyl)alkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v první a poslední alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, reakcí sloučeniny obecného vzorce I, kde substituent na Q nebo R4 je skupina vzorce alkylen-Z s l až 6 atomy uhlíku v alkylenové části, kde Z je skupina, která se může vytěsnit, s vhodným aminem nebo heterocyklylovou sloučeninou;
(h) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde substituent na Q nebo R4 je aminoskupina, heterocyklylová skupina, alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoskupina s 1 až
6 atomy uhlíku v každé alkylové části, substituovaná alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, substituovaná N-alky laiky lam inoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, substituovaná alkylaminoskupina se 2 až 6 atomy uhlíku nebo substituovaná alky laiky lam inoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části, reakcí sloučeniny obecného vzorce I, kde substituent na Q nebo R4 je skupina Z, která se může vytěsnit, s vhodným aminem nebo heterocyklylovou sloučeninou;
(i) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde substituent na Q nebo R4 je N-alkylalkansulfonylaminová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkanové části alkylaci amidového derivátu obecného vzorce I, kde substituent na Q nebo R4 je alkan55 sulfony lam inoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku.
- 13CZ 301971 B6 (j) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde substituent na Q nebo R4 je hydroxyheterocyklylalkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxy lové části, hydroxyalkylaminoalkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo hydroxy-di5 (alkyl)aminoalkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech a 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, reakcí sloučeniny obecného vzorce I, kde substituent na Q nebo R4 je epoxysubstituovaná alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části s heterocykly lovou sloučeninou nebo vhodným aminem; nebo io (k) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 nebo substituent na Q nebo R4 je aminoskupina, redukcí sloučeniny obecného vzorce 1, kde R2 nebo substituent na O nebo R4 je nitroskupina.
Předmětem vynálezu je rovněž farmaceutický prostředek, vyznačený tím, že obsahuje amidový derivát obecného vzorce 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl nebo jeho in vivo štěpitelný ester podle nároku 1 v kombinaci s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
Předmětem vynálezu je konečně použití amidového derivátu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo jeho in vivo štěpitelného esteru podle nároku 1 pro přípravu léčiva pro použití pri léčení lékařských stavů zprostředkovaných cytokiny.
V předkládaném popise obecný výraz „alkyl“ zahrnuje alkylové skupiny s přímým i rozvětveným řetězcem. Nicméně, odkazy na individuální alkylové skupiny, jako je „propyl“ jsou specifické pro verzi s rozvětveným řetězcem a odkazy na individuální rozvětvené alkylové skupiny, jako „isopropyl“ jsou pouze pro rozvětvenou verzi. Analogická konvence se uplatňuje u ostatních generických termínů.
Je třeba vzít v úvahu, že pokud některé sloučeniny obecného vzorce I definované shora mohou existovat v opticky aktivní nebo racemické formě na základě jednoho nebo více asymetrických uhlíků, vynález zahrnuje ve své definici jakoukoliv takovou opticky aktivní nebo racemickou formu, která vykazuje vlastnosti inhibice cytokinů, zejména TNF. Příprava opticky aktivních forem se může provést standardními technikami organické chemie dobře známé v oboru, například přípravou z opticky aktivních výchozích materiálů nebo rozdělením racemické formy. Podobně, inhibiční vlastnosti proti TNF mohou být hodnoceny za použití standardních laborator35 nich technik popsané dále.
Vhodné hodnoty pro obecné skupiny uvedené shora jsou ty, které jsou uvedené dále.
Vhodná hodnota pro Q nebo R4 nebo pro substituent na Q nebo R4 když je aryl nebo pro arylovou skupinu v rámci substituentu na Q nebo R4 je například fenyl nebe nafty I, výhodně fenyl.
Vhodná hodnota pro Q nebo R4 nebo pro substituent na Q nebo R4 když je heteroaryl nebo pro heteroarylovou skupinu v rámci substituentu na Q nebo R4 je například aromatický 5- nebo 6-ČIenný monocyklický kruh nebo 9- nebo 10-členný bicyklický kruh obsahující až 5 hetero45 atomu v kruhu, vybraných z kyslíku, dusíku a síry, například furyl, pyrrolyl, thienyI, exazolyl, isoxazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, 1,3,5-triazenyl, benzofuranyl, indolyl, benzothienyl, benzoxazolyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, indazolyl, benzofurazanyl, chinolyl, isochinolyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, cinnelinyl nebe naftyridinyl, výhodně furyl, thienyl, oxazolyl, isoxazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazelyl, isothiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, benzofuranyl, indolyl, benzothienyl, benzoxazolyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, indazolyl, benzofurazanyl, chinolyl, isochinolyl, chinazolinyl, chinoxalinyl nebo naftyridinyl, výhodněji isoxazolyl, pyridyl, benzothiazolyl, chinolyl, chinazolinyl, chinoxalinyl nebo naftyridinyl.
- 14CZ 301971 B6
Vhodná hodnota pro R4 nebo pro substituent na Q nebo R4 když je heterocyklyl nebo proheterocyklylovou skupinu v rámci substituentu na Q nebo R4 je například nearomatický nasycený nebo částečně nasycený 5 až 10 členný monocyklický nebo bicyklický kruh až s 5 heteroatomy vybranými ze souboru, který zahrnuje kyslík, dusík a síru, například pyrrolinyl, pyrrolidinyl, morfolinyl, piperidinyl, homopiperidinyl, piperazinyl, homopiperazinyl, dihydropyridinyl, tetrahydropyridinyl, dihydropyrimidinyl nebo tetrahydropyrimidinyl, výhodně pyrrolidin-l-yl, morfolino, piperidino, piperazin-l-yl nebo homopiperazin-l-yl.
Vhodné hodnoty pro skupiny R3 nebo R2 nebo pro různé substituenty na Q nebo R4 na arylové skupině, heteroarylové skupině nebo heterocyklylové skupině v substituentu na Q nebo R4 zahrnují:
pro halogen: fluor, chlor, brom, jed; pro alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku: methyl, ethyl, propyl, isopropyl a terc.butyl; pro alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku: vinyl a allyl; pro alkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku: ethinyl a 2-propinyl; pro alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku: methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy a butoxy; pro alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku: methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, propoxy karbony 1 a terc.butoxykarbonyl; pro N-alkyíkarbamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části: Nmethylkarbamoyl, N-ethylkarbamoyl a N-propylkabamoyl; pro N,N-di(alkyl)karbamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části: N,N-dimethylkarbamoyl, N-ethyl-Nmethylkarbamoyl a N,N—diethy lkarbamoyl; pro alkanoylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku: acetyl a propionyl; pro alkylaminoskupinu s l až 6 atomy uhlíku: methylamino, ethylamino a propylamino; pro di-(alkyl)am inoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové částí: dimethy lamino, diethy lamino a N-ethyl-N-methy lamino; pro halogenalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku: fluormethyl, chlormethyl, brommethyl, difluormethyl, dichlormethyl, dibrommethyl 2-fluorethyl, 2-chlorethyl a 2-bromethyl; pro hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku: hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, 1-hydroxyethyl a 3-hydroxypropyl; pro alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části: methoxymethyl, ethoxymethyl, 1-methoxyethyl, 2-methoxyethyl, 2-ethoxyethyl a 3methoxypropyl; pro kyanoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části: kyanomethyl, 2-kyanoethyI, 1-kyanoethyl a 3-kyanopropyl; pro aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku: aminomethyl, 2-aminoethyI, 1-aminoethyl a 3-amínopropyl; pro alkylaminoalkýlovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části: methylaminomethyl, ethylaminomethyl, 1-methylaminoethyl, 2-methylaminoethyl, 2-ethy laminoethyl a 3-methylaminopropyl; pro di-(alkyl)aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části: dimethy laminomethyl, diethy laminomethyl, 1 -dimethy laminoethyl, 2-dimethylaminoethyl a 3-dimethylaminopropyl;
Vhodné hodnoty pro R4 když je cykloalkyl, jsou například nearomatické mono nebo bicyklické 4- až 10-členné uhlíkaté kruhy, jako jsou cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, bicyklo[2.2.1]heptyl a bicyklo[4.4,0]decyl, výhodné cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl nebo cykloheptyl.
Vhodné hodnoty pro R4 a vhodné hodnoty pro substituent na Q nebo R4 zahrnují:
pro arylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části: benzyl, 2-fenylethyl, 2-fenylpropyl a 3-fenylpropyl; pro arylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkyové části: benzyloxy a 2-fenylethoxy; pro ary loxy skupinu: fenoxy a 2-naftyloxy; pro arylaminoskupinu: anilino; pro N-alkylarylaminoskupinu s I až 6 atomy uhlíku v alkylové části: N-methylanilino a N-ethylanilino; pro ary laiky lam inoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části: benzylamino, 2-fenethy lamino, 2-fenylpropy lamino a 3-fenylpropy lamino; pro N-alky laty laiky laminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylu: N-benzyl-N-methylamino; pro aroylaminoskupinu, benzamido a 2-naftoy lamino; pro aryl sulfony lam inoskupinu, benzensulfonylamido; pro N-arylsulfamoy lovou skupinu, N-fenylsulfamoyl; pro arylalkanoy lam inoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části: fenylacetamido a 3-fenyIpropionamido; pro heteroaylalkylovou
- 15CZ 301971 B6 skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části: heteroaryl methyl, 2-heteroaryl ethyl, 2-heteroarylpropyl a 3-heteroarylpropyl; pro heteroarylalkoxyskupinu s l až 6 atomy uhlíku v alkoxylové částí: heteroarylmethoxy a heteroaiy lethoxy; pro N-alkyl-heteroaryl aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části: N-methylheteroarylamino; pro heteroary lal kylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části: heteroarylmethylamino, 2-heteroarylethylamino a 3-heteroarylpropy lamino; pro N-alkylheteroarylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části: N-methyl heteroary lmethy lam ino a N-methyl-2-heteroary lethy lam ino; pro heteroarylalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části: heteroarylacetamido a 3-heteroarylpropionamido; pro heterocykly laiky lovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části: heterocyklyl methyl a 2-heterocyk ly lethy 1; pro heterocyky lal koxy skup inu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části: heterocyklylmethoxy a 2-heterocykly lethoxy; pro N-alkylheterocyklylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části: N-methylheterocyklylamino; pro heterocyklylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části: heterocyklylmethylamino,
2-heterocyklylethylamino a 3-heterocyklylpropylamino; pro N-alkylheterocyklylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části: N-methyl heterocykly lmethy lam ino a N-methyl-2-heterocyklylethylamino; pro heterocyklylalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové část: heterocyklylacetamido a 3-heterocyklylpropionamido; pro alkylendioxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku: methylendioxy, ethylendioxy a propylendioxy; pro alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku: methylthio, ethylthio a propylthio; pro alky lsulfiny lovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku: methylsulfinyl, ethylsulfinyl a propylsulfmyl; pro alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku: methy 1 sulfonyI, ethylsulfonyl a propylsulfonyl; pro alkanoyloxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku: acetoxy a propionyloxy; pro alkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku: formamido, acetamido a propionamido; pro N-alkylsulfamoy lovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku: N-methyl sulfamoyl a N-ethylsulfamoyl; pro N,N-di(aIkyl)sulfamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části: Ν,Ν-dimethy (sulfamoyl; pro alkansulfonyalminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku: methansulfonylamino a ethansulfonylamino; pro Nalky 1-alkan sulfony lam i noskupi nu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkanové části: N-methylmethansulfonylamino a N-methylethansulfony lamino; pro karboxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části: karboxymethyl, 1-karboxyethyl, 2karboxyethyl, 3-karboxypropyl a 4—karboxybutyl; pro alkoxykarbony laiky lovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části: methoxykarbonylmethyl, ethoxy karbony lmethy 1, terc.butoxykarbony lmethy 1, 1-methoxykarbonylethyl, 1ethoxykarbony lethy 1, 2-methoxykarbonyl ethyl, 2-ethoxy karbony lethy 1, 3-methoxy karbony Ipropyl a 3-ethoxykarbonylpropyI; pro karbamoylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části: karbamoy lmethy 1, 1-karbamoy lethy 1, 2-karbamoylethyl a 3-karbamoylpropyl; pro N-alkylkarbamoy lal kýlovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové Částí: Nmethylkarbamoylmethyl, N-ethyl karbamoyl methyl, N-propylkarbamoyl methyl, l-(N-methylkarbamoyl)ethyl, l-(N-ethylkarbamoyl)ethyl, 2-(N-methylkarbamoyl)ethyl, 2-(N-ethylkarbamoyl)ethyl a 3-(N-methyl karbamoy l)propyl; pro N,N-di(alkyl)karbamoy laiky lovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové Části: Ν,Ν-dimethylkarbamoylmethyl, N-ethyl-Nmethylkarbamoylmethyl, Ν,Ν-diethylkarbamoylmethyl, l-fN,N-dimethy lkarbamoy l)ethyl, 1(N ,N-d iethy 1 karbamoy 1 )ethy 1, 2-(N ,N-di met hy lkarbamoy I )ethy 1, 2-(N,N-d iethy Ikarbamoyl)ethyl, 3-(N,N-dimethylkarbamoyl)propyl a 4-(N,N-dimethylkarbamoyl)butyl; pro halogenalkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku: 2-chlorethoxy, 2-bromethoxy a 3-chlorpropoxy; pro hydroxyalkoxy skup inu se 2 až 6 atomy uhlíku: -2-hydroxyethoxy, 2-hydroxy-1-methy 1ethoxy, 3-hydroxypropoxy, 2-hydroxypropoxy a 4-hydroxybutoxy; pro alkoxyalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkoxylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkoxylové části: 2m ethoxy ethoxy, 2-ethoxyethoxy, 3-methoxypropoxy, 2-methoxy-l-methylethoxy a 4ethoxybutoxy; pro kyanoalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části: kyanomethoxy, 2-kyanoethoxy a 3-kyanopropoxy; pro karboxyalkoxy skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části: karboxymethoxy, 1-karboxyethoxy, 2-karboxyethoxy a 3-karboxypropoxy; pro alkoxykarbonylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkoxylové části: methoxykarbonylmethoxy, ethoxykarbonyl methoxy, terč.butoxykarbonylmethoxy, 2-methoxykarbonylethoxy a 3-ethoxy karbony lpropoxy; pro karbamoyl alkoxy skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku: karbamoylmethoxy a 2-karbamoylethoxy; pro N-alkyl karbamoyl aíkoxyskupinu s 1 až 6 atomy
- 16CZ 301971 B6 uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v aikoxylové části: N-methylkarbamoylmethoxy, 2-(N-ethylkarbamoyl)ethoxy a 3-(N-methyl karbamoy l)propoxy; pro N,N-di(alkyl)karbamoylaíkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v aikoxylové části: Ν,Ν-dimethylkarbamoylmethoxy, 2-(N,N-dimethylkarbamoyl)ethoxy a 3-(N,N_diethylkarbamoyl)propoxy; pro aminoalkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku: 2-aminoethoxy, 2-amino1- methy lethoxy, 3-aminopropoxy, 2-amino-2-methylpropoxy a 4—aminobutoxy; pro alkylaminoalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v aikoxylové části: 2-methy laminoethoxy, 2-methylamino-l-methylethoxy a 3-ethylaminopropoxy; pro di(alkyl)aminoalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v aikoxylové části: 2-dimethylaminoethoxy, 2-diethy laminoethoxy, 2-dÍmethylaminopropoxy,
2- dimethylamino-2-methylpropoxy, 3-dimethylaminopropoxy a 4-dimethylaminobutoxy; pro helogenalky laminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku: 2-fluorethy lamino, 2-chlorethylamino, 2bromethylamino, 3-fluorpropylamino a 3-chlorpropylamino; pro hydroxyalkylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku: 2-hydroxyethylamino, 3-hydroxypropylamino, 2-hydroxy-2-methylpropylamino a 4-hydroxybuty lamino; pro alkoxyalkylaminoskupinu s l až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkylové části: 2-methoxyethy lamino, 2-ethoxyethylamino, 3-methoxypropylamino a 3-ethoxypropylamino; pro kyanoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku: kyanomethy lamino, 2-kyanoethy lamino a 3-kyanopropylamino; pro karboxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části karboxymethylamino, 1-karboxyethylamino, 2-karboxy ethy lamino a 3-karboxypropylamino; pro alkoxykarbony laiky laminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, v aikoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části: methoxykarbonylmethylamino, 2-(ethoxykarbonyl)ethylamino a 3-(terč. butoxy kar bonyl)p ropy 1amino; pro karbamoy laiky laminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části: karbamoylmethy lamino a 2-karbamoylethy lamino; pro N-alkylkarbamoy laiky laminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové Části: N-methylkarbamoylmethylamino, N-ethylkarbamoylmethylamino a 2-(N-ethylkarbamoyl)ethy lamino; pro N,N-di-(alkyl)karbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části: Ν,Ν-dimethyl karbamoy Imethy lamino, N.N-diethylkarbamoy Imethy lamino a 2-(N,N-dimethylkarbamoyl)ethy lamino; pro aminoalkylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku: 2-aminoethylamino, 3-aminopropy lamino; 2-amino-2methylpropylamino a 4-methylaminobutylamino; pro alkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části: 2methylaminoethylamino, 2-ethy lam inoethy lamino, 2-propylaminoethy lamino, 3-methylamÍnopropylamino, 3-ethylaminopropylamino, 2-methylamino-2-methylpropylamino a 4-methylaminobutylamino; pro di-(alkyl)aminoalkylaminskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé první alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové Části: 2-dimethylaminoethylamino, 2-(Nethyl-N-methylamino)ethylamino, 2-diethylaminoethylamino, 2-dipropylaminoethylamino, 3dimethylaminopropylamino, 3-diethylaminopropylamino; 2-dimethy!amino-2-methylpropylamino a 4-dimethylaminobutylamino; pro N-alkylhalogenalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v prvním alkylu a 2 až 6 atomy uhlíku ve druhém alkylu: N-(2-chlorethyl)-Nmethylamino, N-(2-bromethyl)-N-methylamino a N-{2-bromethyl)-N-ethylamino; pro Nalkylhydroxyalky laiky laminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části: N-(2-hydroxyethyl)-N-methy lamino, N_(3-hydroxypropyl)-Nmethylamino a N-ethyl-N-(2-hydroxyethyl)amino; pro N-alkylalkoxyalky laminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části, 1 až 6 atomy uhlíku v aikoxylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v poslední alkylové části: N-methyl-N-(2-methoxyethyl)amino, N-methyl-N-(3methoxypropyl)amino a N-ethyl-N-(2-methoxyethyl)amino; pro N-alkylkyanoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části: N-(kyanomethyl)-N-methylamino; pro Να iky Ikarboxyalky laminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové Části N-karboxymethylN-methy lamino a N-(2-karboxyethyl)-N-methy lamino; pro N-alkylalkoxy karbony laiky laminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylu: N-methoxy karbony Imethy 1-N-methy lamino, N(2-ethoxykarbonylethyl)-N-ethylamino a N-(2-terc.butoxykarbonyiethyl}-N-methylamino; pro N-alkylkarbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylu: N-karbamoylmethyl-N-methylamino a N-(2-karbamoylethyl>-N-methylamino; pro N-alkyl-N-alkylkarbamoy laiky laminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylu: N-(N-methylkarbamoylmethyl)-N-tnethylamino, N-(N-ethylkarbamoyImethyl)_N-methylamino a N-[2-(N-methyl- 17CZ 301971 B6 karbamoy l)ethyl]-N-methylamino; pro N-alkyl-N,N-di-(aIkyl)karbamoylalkylaminoskupínu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části N-(N,N-dimethylkarbamoylmethyl)-N-methylamino a N-[2-(N,N-dimethylkarbamoyl)ethy1]-N-methylamino; pro N-alkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové Části:
N-(2-amÍnoethyI)-N-methy lamino, N-(3-aminopropyl)-N-methy lamino a N-(4-aminobutyl)N-methylamino; pro N-alkylalkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v prvních dvou alkylových částech a 2 až 6 atomy uhlíku v poslední alkylové části: N-(2-methylaminoethy1)-Nmethylamino, N-(2-ethylaminoethyl)-N-methylamino, N-(3-methylaminopropyl)-N-methylamino, N-(3-ethylaminopropyl)-N-ethylamino a N-(4-methylaminobutyl)-N-methylamino; io pro N-alkyl-di-(alkyl)amÍnoalkylaminoskupinu sl až 6 atomy uhlíku v prvních dvou alkylových částech a se 2 až 6 atomy uhlíku v poslední alkylové části: N-(2-dimethylaminoethy 1 )-N-methy I am i no, N-(2-diethy lam inoethy 1 )-N-methy 1 am i no, N-(3-di methy lam inopropyl)-N-methylamino a N-(4-dimethylaminobutyl)-N-methylamino; pro halogenalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části: 2-chloracetamido a 3-chlorpropion15 amido; pro hydroxyalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části: 2hydroxyacetamido a 3-hydroxypropionamido; pro alkoxyalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové Části: 2-methoxyacetamido a 3methoxypropionamido; pro kyanoalkanoy lam inoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části: 2-kyanoacetamido a 3-kyanopropionamido; pro karboxyalkanoylaminoskupinu se 2 až
6 atomy uhlíku v alkanoylové části: 2-karboxyacetamido a 3-karboxypropionamido; pro alkoxykarbonylalkanoy lam inoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části: 2-methoxykarbonylacetamido, 2-(terc.butoxykarbonyl)acetamido a
3-methoxykarbonylpropionamido; pro karbamoy lat kanoyl aminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části: 2-karbamoylacetamido, 3-karbamoylpropionamido a 4-karbamoyl25 butylamido; pro N-alkyl karbamoyl alkanoylamínoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části: 2-(N-methylkarbamoyl)acetamido a 3-(N-ethylkarbamoylpropionamido; pro N,N-di-(alkyl)karbamoylal kanoyl aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části: 2-(N,N-dimethyIkarbamoyl)acetamido, 2-(N,N-diethylkarbamoyl)acetamido a 3-(N,N-dimethyl karbamoy 1)30 propionamido; pro am i noaikanoylam inoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku: 2-aminoacetamido, 2aminopropionamido a 3-aminopropionamido; pro alky lam inoalkanoy lam inoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části: 2-methylaminoacetamido, 2-ethylaminoacetamido, 2-methylaminopropionamido a 3-ethylaminopropionamido; pro di(alkyl)amínoalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části: 2-dimethylaminoacetamido, 2-diethylaminoacetamido, 2-dimethylaminopropionamido a 3-dimethylaminopropionamido.
Jestliže, jak je definováno shora, kterýkoliv ze substituentů na Q nebo R4, které zahrnují CH2 skupinu, která je vázána ke 2 atomů uhlíku nebo CH3 skupinu, která je vázána k atomu uhlíku může případné nést na každé straně CH2 nebo CH3 substituent vybraní ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, di-(alkyl)am inoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, a heterocyklylovou skupinu, přičemž vhodné substituenty takto vzniklé zahrnují například substituovanou heterocyklylalkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, jako je například 2-hydroxy-3-piperidinopropoxyskupina a 2-hydroxy-3-morfolinopropoxyskupina, substituované aminoalkoxyskupiny se 2 až 6 atomy uhlíku jako je 3-amino-2-hydroxypropoxyskupina, substituované alkylaminoalkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, jako 2-hydroxy-3-methylaminopropoxyskupina, substituované di(alkyl)aminoalkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových Částech a 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, jako je 3-dimethylamino-2-hydroxypropoxyskupina, 3-[N-(3-dimethylaminopropyl)-N-methylamino]propoxyskupina a 3-[N-(3-dimethylaminopropoxy)-Nmethylamino]-2-hydroxypropoxyskupina, substituované heterocyklylalkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, jako je 2-hydroxy-3-piperidinopropylaminoskupína a 2hydroxy-3-morfolinopropylaminoskupina, substituované aminoalkylaminoskupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, jako je 3-amino-2-hydroxypropylaminoskupina, substituované alkylaminoalkyl- 18CZ 301971 B6 aminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v prvním alkylu a 2 až 6 atomy uhlíku ve druhém alkylu, jako je 2-hydroxy-3-methylaminopropylaminoskupina, substituované di-(alkyl)amínoalkylaminoskupiny, s 1 až 6 atomy uhlíku v prvních alkylových částech a 2 až 6 atomy uhlíku v posledním alkylu, jako je 2-dimethylamino-2-hydroxypropylaminoskupina, 3-[N-(3-di5 methylaminopropyl)-N-methylamino]propylaminoskupina a 3-[N-(3-dimethylaminopropyl)N-methylamino]-2-hydroxypropylaminoskupina, substituované alky lam inoalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, jako je 2-methoxyethylaminomethylová skupina,
3-dimethylaminopropylaminoethylová skupina, 2-morfolinoethylaminomethylová skupina,
2-piperazin-l-ylethylaminomethylová skupina a 3-morfolinopropylaminomethylová skupina io a substituované di-(alkyl)aminoalkylskupÍny, s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech, jako je
N-(3-dimethylaminopropyl)-N-methylaminomethylová skupina.
Vhodná farmaceuticky přijatelná sůl sloučeniny obecného vzorce I je například kyselá adiční sůl sloučeniny obecného vzorce, která je dostatečně bazická například kyselá adiční sůl s anorganic15 kou nebo organickou kyselinou, jako je kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina trifluoroctová, kyselina citrónová nebo kyselina maleinová; nebo například sůl sloučeniny obecného vzorce I, která je dostatečně kyselá například sůl alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, jak je vápenatá nebo horečná sůl nebo amoná sůl nebo sůl s organickými bázemi, jako je methylamin, dimethylamin, trimethylamin, piperidin, morfolin nebo tris42-hydroxyethyl)amin.
Ve stavu techniky jsou známé různé formy proléčiv, příklady takových derivátů proléčiv viz:
a) Design of Prodrugs, vydal H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) a Methods in Enzymology, díl 42, str. 309-396. vydal K. Widder a kol. (Academie Press. 1985):
b) A Textbook of Drug Design and Development, vydal Krogsgaard-Larsen a H. Bundgaard, kapitola 5 „Design and Applicarion of Prodrugs“, H. Bundgaard, str. 113-191 (1991);
c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);
d) H. Bundgaard a kol, Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); a
e) N. Kakeya, a kol., Chem, Pharm. Bull., 32, 692 (1984).
Příklady takových prekurzoru léčiv mohou být použity ve formě in vivo štěpitelných esterů sloučeniny obecného vzorce I. In vivo štěpitelný ester sloučeniny obecného vzorce I obsahující karboxyskupinu je, například farmaceuticky přijatelný ester, který je štěpen v lidském nebo živočišném těle za vzniku rodičovské kyseliny. Vhodné farmaceuticky přijatelné estery pro karboxyskupinu zahrnují alkoxymethylestery s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, například methoxymethylovou skupinu: alkanoyloxymethylestery s 1 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části: například pivaloyloxymethylová skupina; ftalidylové estery: cykloal koxy karbony loxyalkylové estery se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, například 1-cyklohexylkarbonyloxyethyl: l,3-dÍoxolan-2-ylmethylové estery, například
5-methyl-l,3-dioxolan~2-ylmethyl; a alkoxy karbony loxyethy lové estery s 1 až 5 atomy uhlíku v alkoxy lové části, například 1-methoxy karbony loxyethy 1; a mohou vznikat na kterékoliv karboxylové skupině ve sloučeninách podle vynálezu.
Zvláštní nové sloučeniny podle vynálezu zahrnují například amidové deriváty obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, kde:
(a) R3 je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, jako je methyl, ethyl, propyl a isopropyl, výhodně methyl a ethyl, výhodněji methyl: a O, R2, R4, p a q mají význam uvedený shora nebo v této částí, týkající se zvláštních nových sloučenin podle vynálezu;
- 19CZ 301971 B6 (b) R3 je halogen, jako je fluor, brom a chlor, výhodně brom a chlor, výhodněji chlor; a Q, R2, R4, p a q mají význam definovaný shora nebo v této části, týkající se zvláštních nových sloučenin podle vynálezu;
5 (c) Q je fenyl, který nese 1, 2 nebo 3 substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, atom halogenu, tri fluormethy lovou skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, karboxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylendioxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkoxykarbonylskupinu s 1 až io 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkanoylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, halogenalky lovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkýlovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech, di(alkyl)aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech, halogenalkoxy15 skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkoxylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkyoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkoxylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkoxylové části, kyanoalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, karboxyalkyoxy skup inu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkoxy lkarbonylalkoxy skup inu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylových částech, aminoalkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkyl20 aminoalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, di-{alkyl)aminoalkoxylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech a 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, pyridylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, imidazolylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, pyridylalkoxyskupinu sl až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, imidazolylalkoxyskupinu sl až 6 atomy uhlíku v alkoxylové Části, pyrrolidinylovou skupinu, piperídinylovou skupinu, morfolinylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, 4~alkylpiperazinylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části,
4-alkanoylpíperazinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, pyrrolidinylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, piperidinylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, morfolinylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, piperazinyl30 alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, 4—alkylpiperazinylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, 4-alkanoylpiperazinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, pyrrolidinyloxyskupinu, piperidinyloxyskupinu, alkylpiperidinyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, pyrrolidinylalkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, piperidinylalkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, morfolinylalkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, piperazinylalkoxy skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, 4—alkylpiperazinylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 4-alkanoylpiperazinylalkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části; a R2, R3, R4, p a q mají jakýkoliv význam uvedený shora nebo v této části, týkající se zvláštních nových sloučenin podle vynálezu;
(d) Q je heteroaromatický 5- nebo 6—členný monocyklický kruh nebo 9- nebo 10-členný bicyklický kruh s až 5 heteroatomy kruhu vybrané ze souboru, který zahrnuje kyslík, dusík a síru, který případně nese 1 nebo 2 substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, atom halogenu, tri fluormethy lovou skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, karboxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, di-(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části a alkoxy karbony lovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části: a R2, R3, R4, p a q mají jakýkoliv význam definovaný shora nebo v této části, týkající se zvláštních nových sloučenin podle vynálezu;
(e) Q je furyl, thienyl, oxazolyl, isoxazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, benzofuranyl, indolyl, benzothienyl, benzoxazolyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, indazolyl, benzofuranyl, chinolyl, isochinolyl, chinazolinyl, chinoxalinyl nebo naftyridinyl, který případně nese t nebo 2 substituenty vybrané ze souboru,
-20CZ 301971 Bó který zahrnuje hydroxyskupinu, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, karboxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, di-{alkyl)am inoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části; a R2, R3, R4, p a q mají jakýkoliv význam definovaný shora nebo v této části, týkající se zvláštních nových sloučenin podle vynálezu;
(f) Q je 2- nebo 3-furyl, 2- nebo 3-thienyl, 2-, 4- nebo 5-oxazolyl, 3-, 4- nebo 5-isoxazolyl,
2-, 4- nebo 5-imidazolyl, 3- nebo 4-pyrazolyl, 2-, 4- nebo 5-thiazolyl, 3-, 4- nebo io 5-isothiazolyl, 2-, 3- nebo 4-pyridyl, 3- nebo 4-pyridazinyl, 2-, 4- nebo 5-pyrimidinyl, 2-pyrazinyl, 2-, 3-, 5- nebo 6-benzofuranyl, 2-, 3-, 5- nebo 6-indolyl, 2-, 3-, 5- nebo 6-benzothienyl, 2-, 5- nebo 6-benzoxazolyl, 2-, 5- nebo 6-benzimidazolyl, 2-, 5- nebo 6-benzothiazolyl, 3-, 5- nebo 6-indazolyl, 5-benzofuranyl, 2-, 3-, 6- nebo 7-chinolyl, 3-, 6- nebo 7-isochinolyl, 2-, 6- nebo 7-chinazolyl, 2-, 6- nebo 7-chinoxalinyl, nebo l,8-naftyridin-2-yl, nebo 1,8-naftyridin-3-yl, který případně nese l nebo 2 substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, karboxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dHalkyl)aminoskupinu s l až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části; a R2, R3, R4, p a q mají jakýkoliv význam definovaný shora nebo v této části, týkající se zvláštních nových sloučenin podle vynálezu;
(g) q je 0 a Rje fenyl, který nese-1, 2 nebo 3 substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylendioxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, di-(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, halogenalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech, di(alkyl)aminoalkýlovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech, halogenalkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkoxylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkyoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkoxylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkoxylové části, kyanoalkoxy35 skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, karboxyalkoxy skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkoxylkarbonylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylových částech, aminoaíkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové' části, di-{alkyl)aminoalkoxylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech a 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, halogen40 alkylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aminoalkylaminovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části, di-{alkyl)aminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části, N-alkylhalogenalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části, N-alky Ihydroxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části, N-alkylalkoxyalky lamino vou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části, 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v poslední alkylové části, N-alkylamino50 alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části, N-alkylalkylam inoalky lam inoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první a druhé alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v třetí alkylové části, N-alkyl-di-(alkyl)aminoalky lam inoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první a druhé alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku ve třetí alkylové části, renylovou skupinu, benzylovou skupinu, benzyloxyskupinu, pyridylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, pyridylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části,
-21CZ 301971 B6 imidazolylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, pyridylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, imidazolylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, pyrrolidinylovou skupinu, piperidinylovou skupinu, morfolinylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, 4—alky 1 piperazinylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, 4-alkanoyl5 piperazinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, pyrrolidinylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, piperidinylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, morfolinylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, piperazinylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, 4-alkylpiperazinylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, 4-alkanoylpiperazinylovou skupinu se 2 až 6 atomy ío uhlíku v alkanoylové části a I až 6 atomy uhlíku v alkylové části, pyrrolidiny loxy skupinu, piperidinyloxyskupinu, 1-alkylpiperidinyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, pyrrolidinylalkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, piperidinylalkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, morfolinylalkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, piperazinylalkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části,
4-alkylpiperazinylalkoxyskupinu s l až 6 atomy uhlíku v alkylové Části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 4-alkanoylpiperazinylalkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části; a R2, R3, R4, p a q mají jakýkoliv význam uvedený shora nebo v této části, týkající se zvláštních nových sloučenin podle vynálezu;
(h) P je 0; a Q, R3, R4, p a q mají význam definovaný shora nebo v této části, týkající se zvláštních nových sloučenin podle vynálezu;
(i) q je 0 a R4 je furyl, thienyl, oxazolyl, isoxazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazínyl, benzofuranyl, indolyl, benzothienyl, benzoxa25 zolyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, indazolyl, benzofuranyl, chinolyl, isochinolyl, chtnazolinyl, chinoxalinyl, nebo naftyridinyl, který případně nese 1 nebo 2 substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, atom halogenu, tri fluormethy lovou skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, karboxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s l až 6 atomy uhlíku, di—(alky 1)30 aminoskupinu s i až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části; a R2, R3, R4, p a q mají jakýkoliv význam definovaný shora nebo v této části, týkající se zvláštních nových sloučenin podle vynálezu;
(j) q je 0 a R4 je 2- nebo 3-furyl, 2- nebo 3-thienyl, 2-, 4- nebo 5-oxazolyl, 3-, 4- nebo
5-isoxazolyl, 2-, 4- nebo 5-imidazolyl, 3- nebo 4-pyrazolyl, 2-, 4- nebo 5-thiazolyl, 3-,
4- nebo 5-Ísothiazolyl, 2-, 3- nebo 4—pyridyl, 3- nebo 4-pyridazinyl, 2-, 4- nebo
5- pyrimidÍnyl, 2-pyrazinyl, 2-, 3-, 5- nebo 6-benzofuranyl, 2-, 3-, 5- nebo 6-indolyl, 23- 5- nebo 6-benzothienyl, 2-, 5- nebo 6-benzoxazolyl, 2-, 5- nebo 6-benzimidazolyl, 2-,
5- nebo 6-benzothiazolyI, 3-, 5- nebo 6-indazolyl, 5-benzofúranyI, 2-, 3-, 6- nebo 7-chinolyl,
3-, 6- nebo 7-isochinolyl, 2-, 6- nebo 7-chinazolyl, 2-, 6- nebo 7-chinoxalinyl nebo
1,8-naftyridin-2-yl, nebo l,8-naftyridin-3-yl, který případné nese 1 nebo 2 substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, karboxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s l až 6 atomy uhlíku, di-(alkyl)aminoskupÍnu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části a alkoxykarbony lovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části; a Q, R2, R3 a p mají jakýkoliv význam definovaný shora nebo v této části, týkající se zvláštních nových sloučenin podle vynálezu;
(k) q je 0 a R4 je 4— nebo 5-oxazolyl, 4- nebo 5-isoxazolyl, 4~ nebo 5-thiazolyl, 4— nebo
5-isothiazolyl, 2-3- nebo 4-pyridyl, 5- nebo 6-benzofuranyl, 5- nebo 6-benzothienyl, 5- nebo
6- benzothiazolyl, 2-, 3-, 6- nebo 7-chinolyl, 2-, 6- nebo 7-chinazolinyl, 2-, 6-, nebo
7- chinoxalinyl, 1,8-naftyridin-2-yl, nebo l,8-naftyridin-3-yl, který případně nese 1, 2 nebo 3 substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxy-22CZ 301971 B6 skupinu a ethoxyskupinu; a Q, R2, R3 a p mají jakýkoliv význam definovaný shora nebo v této části, týkající se zvláštních nových sloučenin podle vynálezu;
(l) q je 1, 2, 3 nebo 4 a R4 je cykloalkyl; a Q, R2, R3 a p mají jakýkoliv význam definovaný shora nebo v této části, týkající se zvláštních nových sloučenin podle vynálezu; a (m) q je 0 a R4 je fenyl, který je případně substituován jak je definováno shora; a Q, R2, R3 a p mají jakýkoliv význam definovaný shora nebo v této části, týkající se zvláštních nových sloučenin podle vynálezu.
Ve zvláštním aspektu předkládaný vynález poskytuje skupinu nových sloučenin obecného vzorce I, kde Q je substituován bazickým substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje substituenty definované pro Q shora a R4 je fenylová nebo heteroarylová skupina jak je definována shora, která také nese bazický substituent vybraný ze skupiny substituentu R4 definované shora.
Tato skupina sloučenin vykazuje zlepšenou inhibiČní sílu vůči TNFa v jedné nebo obou zkouškách PBMC a úplné lidské krve (HWB) popsané dále.
Vhodné bazické substituenty zahrnují například aminové deriváty, jako aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, di-(alkyl)aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech, di—(alkyl)aminoalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až atomy uhlíku v alkoxylové části, di-(alkyl)aminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v prvních alkylových částech a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části, heteroarylovou skupinu, jako je heteroarylová skupina obsahující dusík, například imidazolylová skupina a pyridylová skupina a heterocyklylovou skupinu jako je heterocyklylová skupina obsahující dusík, například morfolinylová nebo piperidinylová skupina.
Výhodnou sloučeninou podle vynálezu je amidový derivát obecného vzorce I, kde R3 je methylová skupina, ethylová skupina, atom chloru nebo atom bromu;
Q je fenyl, který nese 1, 2 nebo 3 substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, methoxyskupínu, ethoxyskupinu, methylendioxyskupinu, methoxykarbonylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu, terc.butoxykarbonylovou skupinu, acetylovou skupinu, propionylovou skupinu, chlormethylovou skupinu, methoxymethylovou skupinu, methylaminomethylovou skupinu, ethylaminomethylovou skupinu, dimethylaminomethylovou skupinu, diethylaminomethylovou skupinu, 2-chlorethoxyskupinu, 3-chlorpropoxy skup inu, 2-hydroxyethoxyskupinu, 3-hydroxypropoxyskupinu, 2methoxyethoxyskupinu; 2-ethoxyethoxyskupinu, 3-methoxypropoxyskupinu, 3-ethoxypropoxyskupinu, kyanomethoxy skup inu, karboxymethoxy skupinu, methoxykarbonyl, methoxyskupínu, ethoxykarbonylmethoxyskupinu, terc.butoxykarbonylmethoxyskupinu, 2-aminoethoxy skupinu,
3- aminopropoxyskupinu, 2-methylaminoethoxyskupinu, 2-ethylaminoethoxyskupinu, 3-methylaminopropoxyskupinu, 3-ethylaminopropoxyskupinu, 2-dimethyIaminoethoxyskupinu, 2diethylaminoethoxyskupinu, 3-dimethylaminopropoxyskupinu, 3-diethylaminopropoxyskupinu,
2-pyridylmethoxyskupinu, 2-(imidazolyl- l-yl)ethoxyskupinu, 3-(imidazolyl-1 -yl )propoxy45 skupinu, pyrrolidin-l-ylskupinu, piperidinoskupinu, morfol inoskupinu, piperazin-l-yl skupinu,
4- methylpiperazin-l-ylskupinu, 4-acetylpiperazin-l-yI skupinu, pyrrolidin-l-ylmethylovou skupinu, piperidinomethylovou skupinu, morfol inomethylovou skupinu, piperazin-1ylmethylovou skupinu, 4-methylpiperazin-l-ylmethylovou skupinu, 4-acetylpiperazin-lylmethylovou skupinu, piperidin-4~y loxy skup inu, 1 -methy lpiperidin^l—y loxy skupí nu, so 2-(pyrrolidin-l-yl)ethoxyskupinu, 3-(pyrrolidin-l-yl)propoxyskupinu, 2-piperidinoethoxyskupinu, 3—piperidinopropoxyskupinu, 2-morfolinoethoxyskupinu, 3-morfolinopropoxy skupinu, 2-piperazin-l-ylethoxyskupinu, 3-piperazin-l-ylpropoxyskupinu, 2-(4-methylpiperazin-l-yI)ethoxyskupinu, 3-(4-methylpiperazin-l-yl)propoxyskupinu, 2-(4-acetylpiperazin-l-yl)ethoxyskupinu a 3-(4-acetylpiperazin-l-yl)propoxyskupinu,
-23CZ 301971 B6 nebo 0 je furyl, thienyl, oxazolyl, isoxazolyl, imidazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, benzofuranyl, indolyl, benzothienyl, benzoxazolyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, indazolyl, chinolyl, isochinolyl, chinazolinyl, chinoxalinyl nebo naftyridinyl, který nese 1 nebo 2 substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, atom fluoru, atom chloru, tri fluormethy lovou skupinu, kyanoskupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxyskupinu a ethoxyskupinu;
P jeO;
q je 0; a
R4 je fenyl, který nese 1 nebo 2 substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, atom fluoru, atom chloru, tri fluormethy lovou skupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, methylendioxyskupinu, methy lam inoskupinu, ethylaminoskupinu, dimethylaminoskupinu, diethy lam inoskupinu, acetylovou skupinu, propiony lovou skupinu, chlormethy lovou skupinu, methoxy methy lovou skupinu, 2-methoxyethylovou skupinu, methy lamino methylovou skupinu, ethylaminomethylovou skupinu, dimethylaminomethylovou skupinu, d i ethy lam inomethy lovou skupinu, 2chlorethoxyskupinu, 3-chlorpropoxyskupinu, 2-hydroxyethoxyskupinu, 3-hydroxypropoxyskupinu, 2-methoxyethoxy skupí nu, 2-ethoxy ethoxyskupinu, 3-methoxypropoxy skupinu, 3ethoxypropoxyskupinu, kyanomethoxyskupinu, karboxymethoxyskupinu, methoxykarbonylmethoxyskupinu, ethoxykarbonylmethoxyskupinu, terč. butoxy karbony I, methoxyskupinu, 2aminoethoxyskupinu, 3-aminopropoxyskupinu, 2-methylaminoethoxyskupinu, 2-ethylaminoethoxy skupinu, 3-methylaminopropoxyskupinu, 3-ethylaminopropoxyskupinu, 2-dimethylaminoethoxyskupinu, 2-diethylaminoethoxyskupinu, 3-dimethylaminopropoxyskupinu, 3diethylaminopropoxyskupinu, 2-chlorethyl aminoskupinu, 2-hydroxyethy lam inoskupinu, 2methoxyethylaminoskupinu, 2-ethoxyethy lam inoskupinu, 2-aminoethy laminoskupi nu, 2methylaminoethy lam inoskupinu, 2-ethyIaminoethylaminoskupinu, 2-dÍmethylaminoethyIaminoskupinu, 2-diethy lam i noethyl aminoskupinu, N-(2-chlorethyl)-N-methyl aminoskupinu, N-{2-hydroxyethyl)-N-methy1aminoskupinu, N-(2-methoxyethyl)-N-methylaminoskupinu, N(2-ethoxyethyI)-N-methylaminoskupinu, N-(2~arninoethyl)-N-methylam inoskupinu, N-(2methylaminoethyl)-N-methylaminoskupinu, N—(2—dimethylaminoethyl)-N-methy lam inoskupinu, N-(3~am i nopropyl)-N-methy lam inoskupinu, N-(3-methylaminopropyl)-N-methy lam inoskupinu, N-(3-ethylaminopropyl)-N-methylaminoskupmu, N-(3-dimethylaminopropyl)-Nmethy laminoskupi nu, N-{3-diethy lam i nopropyl)-N—methy lam inoskupinu, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, benzy loxyskup inu, 2-pyridyl methoxyskupinu, 2-(imidazolyl-l-yl)ethoxyskupinu, 3-(imidazolyl-l-yl)propoxyskupinu, pyrrolidin-l-ylskupinu, piperidinoskupinu, morfoíinoskupínu, piperazin-l-ylskupinu, 4—methylpiperazin-l-ylskupinu, 4—acetyl piperazin1- ylskupinu, pyrolidin-l-ylmethylovou skupinu, piperidinomethy lovou skupinu, morfolinomethylovou skupinu, piperazin-l-y Imethy lovou skupinu, 4-methylpiperazin-l-y Imethy lovou skupinu, 4-acetylpiperazin-l-y Imethy lovou skupinu, piperidin—4-y loxy skup inu, 1-methy 1piperidin-4—y loxyskup i nu, 2-(pyrrolidin-l-yl)ethoxyskupinu, 3-(pyrrolidin-l-yl)propoxyskupinu, 2-piperidinoethoxyskupinu, 3-piperidinopropoxyskupinu, 2-morfolinoethoxyskupÍnu, 3-morfolinopropoxyskupinu, 2-piperazin-l-ylethoxyskupinu, 3-piperazin-l-ylpropoxyskupinu,
2- (4-methylpiperazin-l-yl)ethoxyskupinu, 3-(4—methylpiperazin-1 -yl)propoxyskupinu, 2-(4— acetylpiperazin-l-yl)ethoxyskupinu a 3-(4-acetylpiperazin-l-yl)propoxyskupinu;
nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
Další výhodná sloučenina podle vynálezu je amidový derivát obecného vzorce I, kde R3 je methylová skupina nebo atom chloru;
Q je fenyl, který nese 1, 2 nebo 3 substituenty vybrané ze souboru, kteiý zahrnuje hydroxyskupinu, atom fluoru, atom chloru, kyanoskupinu, karboxyskupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, methylendioxy-24CZ 301971 B6 skupinu, methoxykarbonylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu, terc.butoxykarbonylovou skupinu, acetylovou skupinu, propionylovou skupinu, chlormethylovou skupinu, dimethylaminomethylovou skupinu, diethylaminomethylovou skupinu, 2-methoxyethoxyskupinu,
2- ethoxyethoxyskupinu, 3-methoxypropoxyskupinu, 3-ethoxypropoxyskupinu, methoxy5 karbony 1, methoxyskupinu, ethoxykarbonyl, methoxyskupinu, terč. butoxy karbony Imethoxyskupinu, 2-dímethylaminoethoxyskupinu, 2-diethylaminoethoxyskupinu, 3-dimethylaminopropoxyskupinu, 3-diethylaminopropoxyskupinu, 2-pyridylmethoxyskupinu, 2-{imidazolyl-lyl)ethoxyskupinu, 3-(imidazolyI-l-yl)propoxyskupinu, pyrrolidin-l-ylskupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, piperazin-l-ylskupinu, 1 -methylpiperazin-1-ylskupinu, 4-acetylío piperazin-l-ylskupinu, pyrrolidin-l-ylmethylovou skupinu, piperidinomethylovou skupinu, morfolinomethylovou skupinu, piperazin-l-ylmethy lovou skupinu, 4-methylpÍperazin-l-ylmethylovou skupinu, 4-acetylpiperazin-l-ylmethylovou skupinu, 2-(pyrrolidin-l-yl)ethoxyskupinu, 3-pyrrolidin-l-yl)propoxyskupinu, 2-piperidinoethoxyskupinu, 3-piperidinopropoxyskupinu, 2-morfolinoethoxyskupinu, 3-morfolinopropoxyskupinu, 2-piperazin-l-ylethoxy15 skupinu, 3-piperazin-l-ylpropoxyskupinu, 2-(4-methylpiperazin-l-yl)ethoxyskupinu, 3-(4methylpiperazin-l-yí)propoxyskupinu, 2-(4-acetylpiperazin-l-yl)ethoxyskupinu a 3-(4_acetylpiperazin-1 -yl)propoxy skupinu, nebo Q je 2-furyl, 2-thienyl, 2-oxazolyl, 3-isoxazolyl, 2-imidazolyi, 2-thiazolyl, 3-isothiazolyl,
2-, 3- nebo 4-pyridyl, 3-pyridazinyl, 2- nebo 4-pyrimidinyl, 2-pyrazinyl, 5- nebo 6-benzofuranyl, 5- nebo 6-indolyl, 5- nebo 6-benzothienyl, 5- nebo 6-benzoxazolyl, 5- nebo 6-benzimidazolyl, 5- nebo 6-benzothiazolyl, 5- nebo 6-indazolyl, 2-, 6- nebo 7-chinolyl, 6- nebo 7-isochinolyl, 2-, 6- nebo 7-chinazolinyl, 2-, 6- nebo 7-chinoxalinyl nebo l,8-naftyridin-3-yl, který případně nese 1 nebo 2 substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, atom chloru, methylovou skupinu a ethylovou skupinu;
P jeO;
q je 0; a
R4 je fenyl, který nese 1 nebo 2 substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, atom fluoru, atom chloru, kyanoskupinu, aminoskupínu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, methy laminoskupinu, dimethy laminoskupinu, 2-chlorethoxy skupinu, 3-chlorpropoxyskupinu, 2-hydroxyethoxyskupinu, 3-hydroxypropoxyskupinu, 2-methoxyethoxyskupinu,
3-methoxypropoxyskupinu, karboxymethoxyskupinu, methoxykarbonyl, methoxyskupinu, ethoxykarbonylmethoxyskupinu, terc.butoxykarbonylmethoxyskupinu, 2-dimethylaminoethoxyskupinu, 3-dimethyíaminopropoxyskupinu, 3-diethylaminopropoxyskupinu, 2-diethylaminoethoxyskupinu, 2-pyridylmethoxyskupinu, pyrrolidin-l-ylskupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, piperazin-l-ylskupinu, 4-methylpiperazin-l-ylskupinu, 4-acetylpiperazin40 1-ylskupinu, pyrrolidin-l-ylmethylovou skupinu, piperidinomethylovou skupinu, morfolinomethy lovou skupinu, piperazin-l-yl methylovou skupinu, 4—methy lpiperazin-l-yl methy lovou skupinu, 4-acetylpiperazin-l-ylmethylovou skupinu, 2-(pyrrolidin-l-yl)ethoxyskupinu,
3- (pyrrolidin-1 -yl)propoxyskupinu, 2-piperidinoethoxyskupinu, 3-piperidinopropoxyskupinu,
2-morfolinoethoxyskupinu, 3-morfolinopropoxyskupinu, 2-piperazin-l-ylethoxyskupinu,
3-piperazin-l-ylpropoxyskupinu, 2-(4-methyIpiperazin-l-yí)ethoxyskupinu, 3-(4-methylpiperazin-l-yl)propoxyskupinu, 2-(4-acetylpiperazin-l-yl)ethoxyskupinu a 3-(4-acetylpiperazin-1 -yl)propoxy skupinu;
nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
Další výhodná sloučenina podle vynálezu je amidový derivát obecného vzorce I, kde R3 je methylová skupina nebo atom chloru;
Q je fenyl, kteiý nese 1, 2 nebo 3 substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje hydroxy55 skupinu, atom fluoru, atom chloru, kyanoskupinu, karboxyskupínu, methylovou skupinu,
-25CZ 301971 B6 ethylovou skupinu, propylovou skupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, methy lendioxyskupinu, methoxy karbony lovou skupinu, ethoxykarbony lovou skupinu, terc.butoxykarbonylovou skupinu, acetylovou skupinu, propionylovou skupinu, chlormethylovou skupinu, dimethylaminomethy lovou skupinu, diethylaminomethylovou skupinu, 1-methoxyethoxyskupinu,
2- ethoxyethoxy skupinu, 3-methoxypropoxy skup inu, 3-ethoxypropoxyskupinu, methoxykarbony (methoxyskupinu, ethoxykarbonyI, methoxy skupinu, terč.butoxykarbonyImethoxyskupinu, 2-dimethyfaminoethoxyskupinu, 2-diethyIaminoethoxyskupinu, 3-dimethylaminopropoxy skupí nu, 3-diethylaminopropoxyskupinu, 2-pyridylmethoxyskupinu, 2—(imidazolyl-1yl)ethoxyskupinu, 3-(ímidazolyl-l-yl)propoxyskupinu, pyrrolidin-l-ylskupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, piperazin-l-ylskupinu, 4-methylpiperazin-l-ylskupinu, 4-acetylpiperazin-l-ylskupinu, pyrrolidin-I-ylmethylovou skupinu, piperidinomethylovou skupinu, morfolinomethylovou skupinu, piperazin-l-ylmethylovou skupinu, 4-methylpiperazin-l-ylmethylovou skupinu, 4-acetylpiperazin-l-ylmethylovou skupinu, 2-(pyrrolidin-l-yl)ethoxyskupinu, 3-pyrrolidin-l-yl)propoxyskupinu, 2-piperidinoethoxyskupinu, 3-piperidinopropoxyskupinu, amorfolinoethoxyskupinu, 3-morfolinopropoxyskupinu, 2-piperazin-l-ylethoxyskupinu, 3-piperazin-l-ylpropoxyskupinu, 2-(4-methy lpiperazin-l-yl)ethoxy skup inu,
3- (4-methylpiperazin-l-yl)propoxyskupinu, 2-(4-acetylpiperazin-I-yl)ethoxyskupinu a 3-(4acetyl piperazin-l-yl)propoxyskupinu;
p je 0;
q je 1 nebo 2; a
R4 je cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl;
nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
Výhodnější sloučenina podle vynálezu je amidový derivát obecného vzorce I, kde R3 je methylová skupina nebo atom chloru;
Q je fenyl, který nese 1, 2 nebo 3 substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, acetylovou skupinu a 2-methoxyethoxyskupinu;
P je 0;
q je 0-a
R4 je fenyl, který nese 1 nebo 2 substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje atom chloru, kyanoskupinu, dimethylaminoskupinu; nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
Další výhodnější sloučeninou podle vynálezu je amidový derivát obecného vzorce I, kde R3 je methylová skupina nebo atom chloru;
Q je 3-isoxazolyl, 3-pyridyl, nebo 6-chinolyl, ktefy případně nese substituent vybraný ze souboru, ktefy zahrnuje atom chloru a methylovou skupinu;
P jeO;
q je 0; a
R4 je fenyl, ktefy nese dimethylaminoskupinu;
nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
-26CZ 301971 B6
Další výhodnou sloučeninou podle vynálezu je amidový derivát obecného vzorce I kde R3 je methylová skupina nebo atom chloru;
Q je fenyl, který nese substituent vybraný ze souboru, který zahrnuje dimethylaminomethy lovou skupinu, diethy lam i nomethy lovou skupinu, N-butyl-N-methylaminomethy lovou skupinu, 2-dimethylaminoethoxyskupinu; 2-diethylaminoethoxyskupinu, 2-diisopropylaminoethoxyskupinu, 3-dimethylaminopropoxy skupinu, 3-diethylaminopropoxyskupinu, 3-diisopropylaminopropoxyskupinu, pyrrolidin-l-ylmethylovou skupinu, 3-hydroxypyrrolidin-l-yl10 methylovou skupinu, morfolinomethylovou skupinu, piperidinomethy lovou skupinu, homopiperidinomethylovou skupinu, piperazin-l-y Imethy lovou skupinu, homopiperazin-l-ylmethylovou skupinu, 4—methy lpiperazin-l-vImethy lovou skupinu, 4-methy lhomopiperazin-1ylmethylovou skupinu, 4-ethy lpiperazin-1-y Imethy lovou skupinu, 4-ethy lhomopiperazin-1-y 1πι ethy lovou skupinu, 4-isopropylpiperazin-l-ylmethylovou skupinu, 4—(2-hydroxyethyl)15 piperazin-l-ylmethy lovou skupinu, 2-pyridylmethoxyskupinu, pyrrolidin-3-y loxyskupinu, 1 -methy lpyrrolidín-3-y loxyskupinu, piperidin-3-y loxy skup inu, piperidin-4-y loxyskupinu,
1- methylpiperidin-3-yloxyskupinu, homopiperidin-3-y loxy skupinu, 1-methylhomopiperidin3- y loxyskupinu, 1 -methy lpiperidin-4-yloxyskupinu, homopiperidin—4—y loxyskupinu,
-methy Ihomopiperidin-4-y loxyskupinu, pyrrolidin-3-yl methoxy skup inu, 1 -methy lpyrrol idi n—
3-ylmethoxyskupinu, piperidin-3-yl methoxy skupinu, l-methylpiperidin-3-ylmethoxyskupinu, homopiperidin-3-ylmethoxyskupinu, 1-methy lhomopiperidin-3-ylmethoxyskupinu, piperidin4- ylmethoxyskupinu, 1 -methyl piperidin-4-methoxy skupinu, homopiperidin-4-ylmethoxyskupinu, l-methylhomopiperidin-4-ylmethoxyskupinu, 2-(pyrrolidin-l_yl)ethoxyskupinu, 3-(pyrrolidin-1 -yl)propoxyskupinu, 2-{N-methylpyrrolidin-2-yl)ethoxyskupinu, 3-(N-methyI25 pyrrolidin-2-yl)propoxyskupinu, 2-piperidinoethoxyskupinu, 3-piperidinopropoxy skup inu,
2- morfolinoethoxy skup inu, 3-morfolinopropoxy skupinu, 2-piperazin-l-ylethoxyskupinu,
2- homopiperazin- 1-ylethoxyskupinu, 3-piperazin-l-yIpropoxyskupinu, 3-homopiperazin-lylprópoxyskupinu, 2-(4-methylpiperizin-l-yl)ethoxyskupinu, 2-{4-methylhomopiperazin-lyl)ethoxyskupinu, 3-(4-methylpiperazin-1 -yl)propoxyskupinu, 3-(4-methy lhomopiperazin-1 30 yOpropoxyskupinu, 2-(4-acetylpiperazin-l-yl)ethoxyskupinu, 3-(4—acetylpiperazin-l-yl)propoxyskupinu, 2-methoxyethylaminomethylovou skupinu, 3-methoxypropylaminomethylovou skupinu, 2-aminoethylaminomethy lovou skupinu, 3-aminopropylaminomethyIovou skupinu,
3- dimethylamino-2,2-dimethylpropylaminomethylovou skupinu, 2-methylaminoethylaminomethylovou skupinu, 3-methy laminopropy lam inomethy lovou skupinu, 2-d imethy lam inoethyl35 aminomethylovou skupinu, 3-dimethyIaminopropylaminomethylovou skupinu, N-(2-methylaminoethyl)-N-methylaminomethylovou skupinu, N-(3-methylaminopropyl)-N-methylaminomethylovou skupinu, N-(2-dimethylaminoethyl)-N-methylaminomethylovou skupinu, N-(3-dimethylaminopropyl)~N-methylammomethylovou skupinu a 3-morfolinopropylaminomethylovou skupinu a Q je případně substituovaná dalším substituentem vybraným z methylové skupiny a methoxylové skupiny;
P jeO;
q je 0; a
R4 je fenyl, který je substituován ve 3-poloze substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje dimethy laminoskupinu, diethylaminoskupinu, pyrrolidin-l-ylskupinu, piperidinoskupinu, morfol inoskupinu, piperazinyl-1-y Iskupinu, homopiperazin-l-yl skup i nu, 4-methy 1piperazin-l-ylskupinu a 4-methylhomopioperazin-l-ylskupinu a R4 je případně substituován dalším substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje atom fluoru, atom chloru, kyanoskupinu, methylovou skupinu a trifluormethy lovou skupinu; nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
Další výhodnou sloučeninou podle vynálezu je amidový derivát obecného vzorce I
-27CZ 301971 B6 kde R3 je methylová skupina nebo atom chloru;
Q je 3—pyridyl nebo 4-pyridyl, který nese substituent vybraný ze souboru, který zahrnuje
2-am i noethyl aminoskupinu, 3-aminopropylaminoskupínu, 2-amino-2-methylpropylaminoskupinu, 4—aminobutylaminoskupinu, 2-methylaminoethyl aminoskupinu, 2-ethylaminoethylaminoskupinu, 3-methylaminopropylaminoskupinu, 4-methylaminobutylaminoskupinu, 2-dimethylam i noethyl aminoskupinu, 2-diethylaminoethylaminoskupinu, 3-dimethylaminopropylaminoskupinu, 4-dimethylaminobutylaminoskupinu, N-(2-methylaminoethyl)-N-methylaminoio skupinu, N-(3-methylaminopropyl)-N-methylaminoskupinu, N-(4—methy lam inobutyl)-Nmethylaminoskupinu, N-(2-dimethylaminoethyl)-N-methylaminoskupinu, N-(3-dimethylaminopropyiy-N-methylaminoskupinu, N-(4-di methy lam inobutyl)-N-methy lam inoskup inu, pyrrolidin-l-ylskupinu, 3-hydroxypyrrolidin-l-ylskupinu, morfolinoskupinu, piperidinoskupinu, homopiperidinoskupinu, piperazin-l-ylskupinu, homopiperazin-l-ylskupinu,
4-methylpiperazin-1-ylskupinu, 4-ethylpiperazin-1-ylskupinu, 4—(2-hydroxyethyl)piperazin1- yl skupinu, 4-methyl homopiperazin-1-ylskupinu, 3-morfolinopropyl aminoskupinu nebo
2- ( 1 -methylpyrrolidin-2-yl)ethylaminoskupinu;
P jeO;
A je 0; a
R4 je fenyl, který je substituován ve 3-poloze substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje dimethylaminoskupinu, diethylaminoskupinu, pyrrolidin-l-ylskupinu, piperidino25 skupinu, morfolinoskupinu, piperazinyl-l-ylskupinu, homopiperazin-l-ylskupinu, 4-methylpiperazin-1-ylskupinu a 4-methylhomopioperazin-1-ylskupinu a R4 je případně substituován dalším substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje atom fluoru, atom chloru, kyanoskupinu, methylovou skupinu a trifl uormethy lovou skupinu;
nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
Zvlášť výhodná sloučenina podle vynálezu je například:
N-(3-dimethylaminofenyl)-4-methyl-3—(4-propylbenzamido)benzamid,
3- (3.4-dimethoxybenzamido)-N-(3-dimethylaminofenyÍ)-4-methy lbenzamid,
3~(4-butoxybenzamido)-N-(3-di methy lam i nofenyl)-4-methy lbenzamid,
4- chlor-N-(3-dimethylaminofenyl)-3“(4-propylbenzamido)benzamid,
-(4-karboxy benzam i do)-N-( 3-d i methy lam i nořeny I )-4-methy lbenzam id,
N~(3,4—d i ch lorbenzy 1)-3-(3,4,5-trimethoxy benzam ido)-4-methy lbenzamid,
N-(2-cy klohexy 1 ethy 1)-3-(3,4-d i m ethoxy benzam i do)-4-methy lbenzam id,
N-(3—dimethylaminořenyl)—4-methyl-3-(6—chinolylkarbonylamino)benzamid nebo 4-ch!or-N-(3-dimethylaminofenyl)-3-(6~-chÍnolylkarbonylamino)benzamid; nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
Další výhodná sloučenina podle vynálezu je například:
4—methyl-N-(3-morfolinofenyl)-3-(3-piperidin-4-y1oxybenzamÍdo)benzamid,
4-ch lor-N-(3-fl uor-5-morfol inofeny 1)-3-(3-( 1-methy lhomop i peri d i n-4-y loxy)benzam ido] 50 benzamid,
3-(2-diisopropylaminoethoxy benzam ido)-4-methyl-N-(3-morfolinofenyl)benzamid,
-28CZ 301971 B6
3- <4-diethylaminomethylbenzamido)-4-methyl-N-<3-morfolinofenyl)benzamid,
4— methy í-3-[3-{4-methylhomopiperazin-l-y lmethy l)benzamido]-N-(3-morf61 inofeny 1)benzamid,
4-methyl-3-[3-(4-methylpiperazin-l-ylmethyl)benzamido]-N-(3-morfolinofenyl)benzamid a
3-[6-(2-amino-2-methylpropylamino)pyrid-3-ylkarbonylamino]-4-chlor-N-(3-ťluor-5morfolinofenyl)benzamid;
io nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
Amidový derivát obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo jeho in vivo štěpitelný ester, se může připravit jakýmkoliv postupem, který je známý pro přípravu chemicky příbuzných sloučenin. Takové postupy, pokud se použijí k přípravě nového amidového derivátu obecného vzorce I poskytují další rys vynálezu a jsou ilustrovány následujícími výrobními variantami, kde pokud není uvedeno jinak, Q, R2, R3, p, q a R4 mají význam uvedený shora. Nezbytné výchozí materiály se mohou získat standardními postupy organické chemie. Příprava takových výchozích materiálů je popsána ve spojení sdále uvedenými variantami postupu příprava následujícímu příklady. Alternativně se nezbytné výchozí materiály mohou získat postupy, které jsou odborníkovi známé.
(a) Sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo in vivo štěpitelný ester se můžou připravit reakcí kyseliny benzoové obecného vzorce II nebo jejího reaktivního derivátu
s aminem obecného vzorce III
H2N4CH2)q-R4 (III) při standardních podmínkách pro vznik amidové vazby, kde proměnné skupiny mají význam uvedený shora a kde je každá funkční skupina, je pokud to je nezbytné, chráněna a (i) odstraněním chránící skupiny; a (ii) případně tvorbou farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo štěpitelného esteru.
Vhodný aktivovaný derivát kyseliny obecného vzorce II je například acylhalogenid, například acylchlorid, tvořený reakcí kyseliny a chloridu anorganické kyseliny, například thionylchlorid, směsný anhydrid například anhydrid tvořený reakcí kyseliny a chlorformiátu, jako je isobutylchlorformiát; aktivní ester, například ester tvořený reakcí kyseliny a fenolu, jako je pentafluorfenol, ester, jako je pentafluorfenyltrifluoracetát nebo alkohol, jako je N-hydroxybenzotriazol; acylazid, například azid tvořený reakcí kyseliny a azidu jako je difenylfosforylazid; acylkyanid, například kyanid tvořený reakcí kyseliny a kyanidu, jako je diethylfosforyIkyanid; nebo produkt reakce kyseliny a karbodiimidu; jako je dicyklohexylkarbodiimid.
-29CZ 301971 B6
Reakce se výhodně provádí v přítomnosti vhodné báze, jako je například uhličitan, alkoxid, hydroxid nebo hydrid alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, například uhličitan sodný, uhličitan draselný, ethoxid sodný, butoxid draselný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydrid sodný nebo hydrid draselný nebo organokovová báze, jako je alkyllithium, například n—butyl5 lithium nebo díalkylaminolithium, například lithium diisopropylamid nebo organická aminová báze, jako je například pyridin, 2,6-lutidin, kollidin, 4-dimethylaminopyridin, triethylamin, morfolin nebo diazabicyklo[5.4.0]-7-en. Reakce se také výhodně provede ve vhodném inertním rozpouštědle nebo ředidle, jako je například tetrahydrofuran, methy lenchlorid, 1,2-dimethoxyethan, Ν,Ν-dimethyl formám id, N,N-dimethylacetamid, N-methylpyrrolidin-2-on, d i methy Iio sulfoxid nebo aceton, při teplotě v rozsahu například -78 až 150 °C, obvykle při teplotě okolo teploty místnosti.
Typicky se karbodiimidové kopulaČní činidlo použije v přítomnosti organického rozpouštědlo (výhodně bezvodé polární aprotické rozpouštědlo) při normální teplotě, například při teplotě v rozsahu -10 až 40 °C, typicky při teplotě okolí okolo 20 °C.
Chránící skupiny mohou být obecně vybrány z kteiýchkoliv skupin popsaných v literatuře nebo známé odborníkům pro ochranu příslušné skupiny a mohou být zavedeny známými způsoby. Chránící skupiny mohou být odstraněny jakýmkoliv způsobem jak je popsáno v literatuře nebo jak je známo odborníkům a tyto způsoby se vyberou takové, aby byly minimálně negativně ovlivněny další skupiny nacházející se v molekule.
Specifické příklady chránících skupin jsou uvedeny dále a kvůli vhodnosti termín „nižší“ jako například nižší alkyl, označuje, že skupina pro kterou uvedený údaj platí má výhodně 1 až 4 ato25 my uhlíku. Je třeba uvést, že tyto příklady nejsou výlučné. Jestliže jsou dále uvedeny specifické příklady nebo metody, pak také nejsou výlučné. Použití chránících skupin a způsobů jejich odstranění je, i když není specificky uvedeno, zahrnuto do rozsahu vynálezu.
Karboxylová chránící skupina může být zbytkem alifatického nebo aryl alifatického alkoholu tvořícího ester nebo silanolu tvořícího ester (kde uvedený alkohol nebo silanol výhodně obsahuje 1 až 20 atomů uhlíku). Příklady skupin chránících karboxylovou kyselinu zahrnují alkylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 12 atomy uhlíku (například isopropylová skupina, terc.butylová skupina); nižší alkoxy nižší alkylové skupiny (například methoxymethylová skupina, ethoxymethylová skupina, isobutoxymethylová skupina); nižší alifatické acy loxy nižší alkylové skupiny (například acetoxymethylová skupina propiony loxy methy lová skupina, butyryloxymethylová skupina, pívaloyloxymethylová skupina); nižší alkoxykarbonyloxy nižší alkylové skupiny (například l-methoxykarbonyloxyethylová skupina, 1-ethoxy karbony loxy ethy lová skupina); aryl nižší alkylové skupiny (například benzylová skupina, p~methoxybenzylová skupina, o-n itrobenzy lová skupina, p-nitrobenzylová skupina, benz40 hydry lová skupina a ftalidylová skupina); tri(nižší alky l)sili love skupiny (například trimethylsilylová skupina a terč. butyldi methyl sily lová skupina); tri(nižší alkyl )silyl nižší alkylové skupiny (například tri methy Isilyl ethy lová skupina); a alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku (například allylová a vinylethylová skupina). Způsoby zvlášť vhodné pro odstranění skupin chránících karboxylové skupiny zahrnují například hydrolýzu katalýzo vanou kyselinami, bázemi, kovy nebo enzymy.
Příklady skupin chránících hydroxyskupinu zahrnují nižší alkylové skupiny (např. terc.butylová skupina), nižší alkenylové skupiny (například allylová skupina); nižší alkanoylové skupiny (například acetylová skupina); nižší alkoxykarbonylové skupiny (například terc.butoxykarbony50 lová skupina); nižší alkeny loxy karbonylové skupiny (například allyoxykarbonylová skupina); aryl, nižší alkoxykarbonylové skupiny (například benzoy loxy karbony lová skupina, p-methoxybenzyloxykarbonylová skupina, o-n itrobenzy loxykarbony lová skupina, p-nitrobenzyloxykarbonylová skupina); tri nižší alkylsilyl, (například trimethylsilylová skupina, terc.butyldimethylsilylová skupina) a aryl, nižší alkylové skupiny (například benzylová skupina).
-30CZ 301971 B6
Příklady skupin chránících aminoskupinu zahrnují formylovou skupinu, aralkylové skupiny (například benzylovou a substituovanou benzylovou skupinu, p-methoxybenzylovou skupinu, nitrobenzylovou skupinu a 2,4—d i methoxy benzylovou skupinu a trifenylmethy lovou skupinu); di-p-anisylmethylové a furylmethylové skupiny; nižší alkoxykarbonylové skupiny (například terc.butoxykarbonylová skupina); nižší alkenyloxykarbonylové skupiny (například allyloxykarbonylová skupina); aryl, nižší alkoxykarbonylové skupiny (například benzyloxykarbonylová skupina, p-methoxybenzy lkarbony lová skupina, o-nitrobenzyloxykarbonylová skupina, p-nitrobenzyloxykarbonylová skupina); trialkylsilylové skupiny (například trimethylsilylová skupina a terč. buty ldimethy lsilylová skupina); alkylidenové skupiny (například methylidelová io skupina); benzylidenové a substituované benzylidenové skupiny.
Způsoby vhodné pro odstranění chránících skupin hydroxy skup iny a aminoskupiny zahrnují například hydrolýzu za použití katalyzátoru na bázi kyselin, bází, kovů nebo enzymu, která se používá pro skupiny jako je p-nitrobenzyloxykarbonylová skupina. Hydrogenace se používá pro is skupiny jako je benzylová skupina a fotolytický způsob se uplatňuje v případě skupin, jako je o-nitrobenzyloxykarbonylová skupina.
Odkazy se uvádějí na Advanced Organic Chemistry, 4. vydání, Jerry March, publikoval John
Wiley & Sons 1992, kde se uvádějí obecné postupy a reakční podmínky. Dále se odkazuje na 20 Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vydání, Green 2 kol., publikoval John Wiley & Sons, kde se uvádí ochranné skupiny.
Kyselina benzoová obecného vzorce II se může připravit štěpením jejího odpovídajícího esteru, který se opět může připravit reakcí kyseliny obecného vzorce IV nebo jeho aktivovaného derivátu, jak je uvedeno shora,
O q-€ o-h (>v) s anilinem obecného vzorce V
kde R je například nižší alkylová skupina nebo benzylová skupina, při vhodných podmínkách pro 30 tvorbu amidové vazby, jak je definováno shora.
Typické podmínky zahrnují aktivaci karboxylové skupiny sloučeniny obecného vzorce IV, například zpracováním s halogenovým Činidlem (například oxalylchlorid), za vzniku acylhalogenidu v organickém rozpouštědle při teplotě okolí a poté reakci aktivované sloučeniny s anilinem obecného vzorce V. Pokud je to nezbytné, je kterákoliv skupina chráněna a potom je chránící skupina odstraněna
b) Sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sul nebo in vivo štěpitelný ester se mohou připravit reakcí kyseliny obecného vzorce IV nebo jejího aktivovaného derivátu jak je popsáno shora,
-31CZ 301971 B6 p
Q.—/
O—H s anilinem obecného vzorce VI (IV) h2n
< \ (VI) při standardních podmínkách pro tvorbu amidové vazby, jak je definováno shora, kde proměnné skupiny mají význam uvedený shora a kde kterákoliv funkční skupina je, je-li to nezbytné, chráněna, a:
(i) odstraní se kterákoliv chránící skupina;
io (ii) případně se vytvoří farmaceuticky přijatelná sůl nebo Ín vivo štěpitelný ester.
Anilin obecného vzorce VI se může připravit redukcí odpovídající nitros loučen iny za použití konvenčních postupů, jak je ilustrováno v příkladech. Typické reakční podmínky zahrnují použití formiátu amonného v přítomnosti katalyzátoru (například palladia na uhlíku) v přítomnosti orga15 nického rozpouštědla (výhodně polárního protického rozpouštědla), výhodně za zahřívání, například na teplotu okolo 60 °C. Pokud to je nezbytné, kterákoliv chránící skupina se může chránit a poté se odstraní chránící skupina.
(c) Sloučenina obecného vzorce I, kde substituent na Q nebo R4 je alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo substituovaná alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo substituovaná alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo heterocyklyloxyskupina se může připravit alkylací, vhodně v přítomnosti vhodné báze, jak je definováno shora, amidového derivátu obecného vzorce I, kde substituent na Q nebo R4 je hydroxy25 skupina, merkaptoskupina nebo aminoskupina, jako to je vhodné.
Reakce se výhodně provádí v přítomnosti inertního rozpouštědla nebo ředidla, například halogenovaného rozpouštědla, jako je methylenchlorid, chloroform nebo chlorid uhličitý, ester, jako tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan, aromatické rozpouštědlo jako toluen nebo dipolámí apro30 tické rozpouštědlo jako je N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid, N-methylpyrrolidin2-on nebo dimethylsulfoxid. Reakce se konvenčně provádí při teplotě v rozsahu například 10 až 150 °C, výhodně v rozsahu 20 až 80 °C.
Vhodné alky lační činidlo je například jakékoliv činidlo známé ve stavu techniky pro alkylaci hydroxyskupiny na alkoxyskupinu nebo substituovanou alkoxyskupinu nebo pro alkylaci merkaptoskupiny na alkylthioskupinu nebo pro alkylaci aminoskupiny na alkylaminoskupinu nebo substituovanou alkylaminoskupinu nebo pro alkylaci hydroxyskupiny na heterocyklyloxyskupinu, například alkyl, nebo substituovaný alky lhal ogenid, například alkyl chlorid, bromid nebo jodid s 1 až 6 atomy uhlíku nebo subsituovaný alkylchlorid, bromid nebo jodid s 1 až 6 atomy uhlíku nebo heterocyklylchlorid, bromid nebo jodid, v přítomnosti vhodné báze, jak je definováno shora.
-32CZ 301971 B6 (d) Sloučenina obecného vzorce I, kde substituent na Q nebo R4 je alkanoylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo substituovaná alkanoylaminoskupina se může připravit acylací sloučeniny obecného vzorce I, kde substituent na Q nebo R4 je aminoskupina.
Vhodné acylační činidlo je například jakékoliv činidlo známé ve stavu techniky pro acylaci aminoskupiny na acylaminoskupinu, například acylhalogeníd, například alkanoylchlorid nebo bromid s 1 až 6 atomy uhlíku, vhodně v přítomnosti vhodné báze, jak je definováno shora, anhydrid kyseliny alkanové nebo směsný anhydrid, například anhydrid alkanové kyseliny s 1 až 6 atomy uhlíku, jako je anhydrid kyseliny octové nebo směsný anhydrid vzniklý reakci alkanové kyseliny a alkoxykarbonylhalogenidu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, například alkoxykarbonylchloridu s 1 až 6 atomy uhlíku, v přítomnosti vhodné báze definované shora. Obecně se acylace provádí ve vhodném rozpouštědle nebo ředidle jak je definováno shora a při teplotě v rozsahu například -30 až 120 °C, vhodné při teplotě blízké teplotě místnosti.
(e) Sloučenina obecného vzorce I, kde substituent na Q nebo R4 je alkansulfonylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku se může připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce I, kde substituent na Q nebo R je aminoskupina, s alkansuífonovou kyselinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo jejím aktivovaným derivátem.
Vhodný aktivovaný derivát alkansulfonové kyseliny s 1 až 6 atomy uhlíku je například alkansulfonylhalogenid, například alkansulfonylchlorid, vzniklý reakcí sulfonové kyseliny a chloridu anorganické kyseliny, například thionylchloridu. Reakce sulfonové kyseliny a chloridu anorganické kyseliny, například thionylchloridu. Reakce se výhodně provádí v přítomnosti vhodné báze jak je definováno shora, zejména pyridinu a ve vhodném inertním rozpouštědle nebo ředidle, jak je definováno shora, zejména methylenchlorid.
(f) Sloučenina obecného vzorce I, kde substituent na Q nebo R4 je karboxyskupina, karboxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové skupině, karboxy alkoxy skupí na s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, karboxyalkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N(alkyl)karboxyalky lam inoskup ina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech nebo karboxyalkanoylaminoskupina se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylaminové části se mohou připravit štěpením sloučeniny obecného vzorce I, kde substituent na Q nebo R4 je alkoxy karbony lová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkoxykarbony laiky lová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonyalkoxylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylových částech, alkoxykarbonylalkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a l až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N-alky lalkoxy karbony laiky 1aminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo alkoxykarbonylalkanoylaminová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části.
Reakce pří které dochází ke štěpení se vhodně může provést jakýmkoliv způsobem známým pro tuto transformaci. Reakce se může například provést hydrolýzou za kyselých nebo bazických podmínek. Vhodná báze je například uhličitan nebo hydroxid alkalického kovu, kovu alkalické zeminy nebo amonia, například uhličitan sodný, uhličitan draselný, hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo hydroxid amonný. Reakce se výhodně provádí v přítomnosti vody ve vhodném rozpouštědle nebo ředidle, jako je methanol nebo ethanol. Reakce se vhodně provede při teplotě v rozsahu 10 až 150 °C, výhodně při teplotě okolo teploty místnosti.
(g) Sloučenina obecného vzorce I, kde substituent na Q nebo R4 je aminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech, di~(alkyl)aminoalkylová skupina s 2 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech, substituovaná alkylaminoalkylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku v prvé alkylové Části a 1 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části nebo substituovaná N-(alkyl)alkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v první a poslední alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, se může připravit reakcí sloučeniny obecného
-33CZ 301971 B6 vzorce I, kde substituent na Q nebo R4 je skupina vzorce alkylen-Z s 1 až 6 atomy uhlíku valkylenové části, kde Z je skupina, která se může vytěsnit s vhodným aminem nebo heterocyklylovou sloučeninou.
Vhodná skupina, která se může vytěsnit je například halogenová skupina, jako je fluor, chlor, brom nebo alkansulfonyloxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, jako methansulfonyloxyskupina nebo ary Isulfony loxy skupí na, jako je 4-toluensulfonyloxy skupina.
Reakce se vhodně provede v přítomnosti vhodné .báze, jak je definováno shora a v přítomnosti io vhodného inertního ředidla nebo nosiče jak je definováno shora. Reakce se vhodně provede pri teplotě v rozsahu 10 až 150 °C, výhodné při teplotě okolo 50 °C.
(h) Sloučenina obecného vzorce I, kde substituent na Q nebo R4 je aminoskupina, heterocyklylová skupina, alky lam inoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku: di(alkyl)aminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, substituovaná alky lam inoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, substituovaná N-alky laiky laminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, substituovaná alkylaminoskupina se 2 až 6 atomy uhlíku nebo substituovaná alkylalkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části, se může připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce 1, kde substituent na Q nebo R4 je skupina Z, která se může vytěsnit jak je definována shora, s vhodným aminem nebo heterocykly lovou sloučeninou.
Reakce se vhodně provádí v přítomnosti vhodné báze, jak je definováno shora a v přítomnosti vhodného inertního ředidla nebo nosiče jak je definováno shora. Reakce se vhodně provede pri teplotě v rozsahu 25 až 250 °C, výhodně pri teplotě okolo 150 °C.
(i) Sloučenina obecného vzorce I, kde substituent na Q nebo R4 je N-alkylalkansuIfonylaminová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkanové části, se může připravit alkylací, vhodné v přítomnosti vhodné báze, jak je definováno shora, amidového derivátu obecného vzorce I, kde substituent na Q nebo R4 je alkansulfony lam inoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku.
Reakce se vhodně provádí v přítomnosti vhodného inertního ředidla nebo nosiče jak je definováno shora. Reakce se vhodně provede pri teplotě v rozsahu 10 až 150 °C, výhodně pri teplotě okolí.
(j) Sloučenina obecného vzorce I, kde substituent na Q nebo R4 je-hydroxyheterocyklylalkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části (jako je 2-hydroxy-3-piperidinopropoxyskupina), hydroxyaikylaminoalkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části (jako je 2-hydroxy-3-methy lam i nopropoxy skupina) nebo hydroxy-di(alkyl)aminoalkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech a 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové Části (jako je 3-dimethylamino-2-hydroxypropoxyskupina nebo 3-[N-(3-dimethyIaminopropyl)-N-methylannno]-2-hydroxypropoxyskupina) se může připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce I, kde substituent na Q nebo R4 je epoxysubstituovaná alkoxy45 skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části s heterocykly lovou sloučeninou nebo vhodným aminem.
Reakce se vhodně provádí v přítomnosti vhodného inertního ředidla nebo nosiče jak je definováno shora. Reakce se vhodně provede pri teplotě v rozsahu 10 až 150°C, výhodně pri teplotě okolí.
(k) Sloučenina obecného vzorce I, kde R2 nebo substituent na Q nebo R4 je aminoskupina se může připravit redukcí sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 nebo substituent na Q nebo R4 je nitroskupina.
-34CZ 301971 B6
Typické reakční podmínky zahrnují použití formiátu amonného nebo plynného vodíku v přítomnosti katalyzátoru, například kovového katalyzátoru, jako je palladium na uhlíku. Alternativně, redukce na bázi rozpouštění kovu se může provést například za použití železa v přítomnosti kyselina, například anorganické nebo organické kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková kyselina bromovodíková, kyselina sírová nebo kyselina octová. Reakce se vhodně provádí v organickém rozpouštědle (výhodně polární protické rozpouštědlo) a výhodně za zahřívání, například na teplotu okolo 60 °C. Je-li to žádoucí, kterákoliv funkční skupina se může chránit a poté se odstraní chránící skupina.
K ilustraci předkládaného vynálezu jsou uvedeny následující biologické zkoušky a příklady. Biologické zkoušky
Následující zkoušky se mohou použít k měření účinků sloučenin podle předkládaného vynálezu na inhibici p38 kinázy, inhibici TNF a antiarytmických účinků:
In vitro enzymová zkouška
Zkoumá se schopnost sloučenin podle vynálezu inhibovat p38 kinázu. Stanovila se aktivita testovaných sloučenin proti isoformám p38a a p38p enzymu.
Lidský rekombinant MKK6 (GenBank, přírůstkové číslo G1209672) se izoluje zlmage klonu 45578 (Genomics, 1996, 33, 151) a použije se k produkci proteinu ve formě GST fúzního proteinu ve vektoru pGEX za použití postupu, který je analogický postupu, který popsal J, Han a kol., Journal of Biological Chemistry, 1996, 271, 2 886-2 891). p38a (GenBank přírůstkové číslo G529039) a ρ38β (GenBank přírůstkové číslo G1469305) se izolují PCR amplifikací lidské lymfoblastoidní cDNA (GenBank přírůstkové číslo GM1416) a lidské fetální mozkové cDNA [připravena z mRNA (Clontech, katalog č. 6525-1) za použití Gibco soupravy pro syntézu cDNA], respektive za použití nukleosidů navržených pro 5' a 3' konce lidských p38a a ρ38β genů za použití analogických postupů, které popsal J. Han a kol., Biochimica et Biophysica Acta, 1995, 1265, 224-227 a Y. Jing a kol, Journal of Biological Chemistry, 1996, 271, 17 920-17 926.
Obě p38 proteinové isoformy byly exprimovány v e coli v PET vektorech. Lidské rekombinantní ρ38α ρ38β isoformy byly produkovány jako 5' c-myc, 6His značené proteiny. Jak MKK6, tak p38 proteiny byly čištěny za použití standardních protokolů: GST MKK6 se čistil za použití glutathionové sepharózové kolony a p38 proteiny se čistily za použití niklových chelátových kolon.
p38 enzymy byly aktivovány před použitím inkubací MKK6 po dobu 3 hodin při 30 °C. Neaktivovaný coli-exprimovaný MKK6 si uchoval dostatečnou aktivitu aby zcela aktivoval obě isoformy p38. Aktivační inkubát zahrnoval p38a (10 μί, 10 mg/ml) nebo ρ38β (10 μΐ, 5 mg/ml) společně s MKK6 (10 μί, 1 mg/ml), „kinázový pufr“ [100 μΙ; pH 7,4 pufr zahrnující Tris (50 mM), EGTA (0,1 mM) ortovanadičnan sodný (0,1 mM) a β-merkaptoethanol (0,1 %] a MgATP (30 μί, 50 mM Mg(OCOCH3)2 a 0,5 M ATP). Tak se získá dostatečně aktivovaný p38 enzym pro 3 míkrotitrační plotny.
Testované sloučeniny se rozpustily v DMSO a do každé jamky míkrotitrační plotny se přidalo 10 μί 1:10 vzorku zředěného v “kinázovém pufru44. Pro jednotlivou dávku testování se sloučeniny testovaly při koncentraci 10 μΜ. Přidala se „kinázová zkušební směs44 [30 μΐ; zahrnující myelinový bazický protein (Gibco BRL č. kat. 1322B-010: 1 ml 3,33 mg/ml roztoku ve vodě), aktivovaný p38 enzym (50 μί) a „kinázový pufr“ (2 ml)] a poté se přidal „značený ATP“ [10 μί; zahrnující 50 μΜ ATP, 0,1 pCi 33P ATP (Amersham International, č. kat. BF 1000) a 50 mM Mg(OCOCH3)2]. Plotny se inkubovaly při teplotě místnosti při mírném míchání. Plotny obsahující p38a se inkubovaly 90 minut a plotny obsahující p38p se inkubovaly 45 minut.
- 35CZ 301971 B6
Inkubace se zastavila přidáním 50 μΐ 20% kyseliny trichloroctové (TCA). Vysrážený protein se fosforyloval p38 kinázou a testované sloučeniny se zkoušely na svojí schopnost inhibovat tuto fosfory láci. Plotny se filtrovaly za použití Canberra Packard Unifílter a promyly 2% TCA sušily přes noc a počítaly se na scintilačním čítači Top Count.
Testované sloučeniny se testovaly nejprve v jednotlivé dávce a aktivní sloučeniny se znovu testovaly ke stanovení hodnot lC5o.
In vitro zkoušky založené na buňce (i) PBMC
Schopnost sloučenin podle vynálezu inhibovat produkci TNFa se zkoumala za použití lidských periferních krevních mononukleámích buněk, které syntetizují a vylučují TNFa, jestliže jsou stimulovány lipopolysacharidy.
Periferní lidské mononukleámí buňky (PBMC) se izolují z heparinizované (10 jednotek/ml heparinu) lidské krve centrifugám (LymphoprepIM; Nycomed). Mononukleámí buňky se resuspendují v kulturním médiu (RPMI 1640 médium (Gibco) obohacené 50 jednotkami/ml penicilinu, 50 pg/ml streptomycinu, 2mM glutamidu a 1 % za tepla inaktivovaným lidským AB sérem (Sigma H-1513)]. Sloučeniny se rozpustily v DMSO při koncentraci 50 mM, zředily se 1:100 v kulturním médiu a následně se provedlo sériové ředění v kulturním médiu obsahujícím 1 % DMSO. PBMC (2,4xl05 buněk ve 160 μΙ kulturního média) se inkubovaly 20 μΐ testované sloučeniny různé koncentrace (trojnásobné kultury) nebo 20 μΐ kulturního média obsahujícího 1 % DMSO (kontrolní jamky) po dobu 30 minut při 37 °C ve zvlhčeném (5 % CO2/95 % vzduchu) inkubátoru (Falcon 3072; 96 jamkové plotny s plochým dnem pro tkáňové kultury). Do příslušných jamek se přidalo 20 μΐ lipopolysacharidu [LPS E, Coli 0,111:B4 (Sigma L—4130). finální koncentrace 10 pg/ml] rozpuštěné v kulturním médiu. 20 μΐ kulturního média se přidalo do kontrolních jamek obsahující jenom médium („samotné médium“). Do každé 96 jamkové plotny bylo zahrnuto 6 „LPS samotných“ a čtyři „samotné medium“ kontrolních jamek. Při každém testu byly použity různé koncentrace známého inhibitoru TNFa, tj. inhibitor PDE typu IV enzymu (viz. například Semmler, J. Wachtel. Ha Enders, s, Int. J. Immunopharmac. (1993), 15(3), 409-413) nebo inhibitoru pro TNFa konvertézy (například viz. McGeehan, G. M. a kol., Nátuře (1994) 370, 558-561), Plotny se inkubovaly 7 hodin při teplotě 37 °C (zvlhčený inkubátor) a poté se z každé jamky odstranilo 100 μΐ supematantu a ten se uchoval při -75 °C (96jamkové plotny s kulatým dnem; Corning 25850). Koncentrace TNFa se v každém vzorku stanovily za použití lidského TNFa ELISA. (viz W092/10190 a Current Protocols in Molecular Biology, díl 2, Frederik, Ausbel a kol., John Wiley and Sons lne.).
% inhibice = (LPS samotné-médium samotné)-(testovaná koncentrace-médium samotné) x 100 (LPS samotné-médium samotné) (ii) Lidská úplná krev
Schopnost sloučenin podle vynálezu inhibovat produkci TNFa byla také zkoumána ve zkoušce úplné lidské krve. Lidská úplná krev vylučuje TNFa, když je stimulována LPS. Tato vlastnost krve tvoří základ pro zkoušku, které se používá jako sekundární test pro sloučeniny, které jsou aktivní v testu PBMC.
Heparinizovaná (10 jednotek/ml) lidská krev se získá od dobrovolníku. 160 μΐ úplné lidské krve se přidá do 96jamkových ploten s kulatým dnem (Corning 25850). Sloučeniny se rozpustily a sériově zředily v médiu RPMI 1640 (Gibco) obohacené 50 jednotkami/ml penicilinu, 50 pg/ml streptomycinu, a 2mM glutaminu jak je podrobně popsáno shora. 20 μΐ každé testované koncentrace se přidá do příslušných jamek (trojnásobné kultury). Do každé kulturní jamky se přidá 20 μΐ RPMI 1640 obohacené antibiotiky a glutaminem. Plotny se inkubují po dobu 30 minut pří 37 °C
-36CZ 301971 B6 ve zvlhčeném inkubátoru před přidáním 20 μί LPS (finální koncentrace 10pg/ml). Médium RMPI 1640 se přidá do kontrolních jamek. Do každé plotny bylo zahrnuto 6 „LPS samotných“ a čtyři „samotné medium“ kontrolních jamek. Do každého testu byl, zahrnut známý TNFa syntézní/sekreční inhibitor. Plotny se inkubovaly 6 hodin při teplotě 37 °C (zvlhčený inkubátor).
Plotny se centriťúgovaly (2000 ot./minutu po dobu 10 minut) a 100 μΐ plazmy se odstranilo a uchovalo se při -70 °C (Corning 25850 plotny). Koncentrace TNFa se měřily ELIS A (viz. W092/10190 a Current Protocols in Molecular Biology, díl 2, Frederik M. Ausbel a kol., John Wiley and Sons Ino.). Párové protilátky, které se použily v ELIZA se získaly od R&D Systems (katalog č. MAB610 anti-humánní TNFa povlaková protilátka, BAF210 biotinylovaná antiio humánní TNFa detekční protilátka).
Hodnocení ex vivo/in vivo
Schopnost sloučenin podle vynálezu jako ex vivo TNFa inhibitory byla hodnocena u krys a myší.
Stručně řečeno, skupině samců Wistar Aiderly Park (AP) rys (180-210 g) se dávkovala sloučenina (6 krys) nebo vehikulum (10 krys) vhodnou cestou, například perorálně (p.o.), intraperitoneálně (i.p.) nebo subkutánně. Po 90 minutách se krysy usmrtí za použití zvyšující se koncentrace CO2 a nechají se vykrvácet přes zadní véna cava do 5 jednotek heparinu sodného/ml krve. Vzorky krve se ihned umístí na led a centrifúgují se při 2000ot./min. po dobu 10 minut při teplotě 4 °C a sebrané plasmy se zmrazí při -20 °C pro následnou zkoušku jejich účinku na produkci TNFa LPS-stimulovanou lidskou krví. Vzorky krysí plasmy se roztaví a 175 μί každého vzorku se přidá do sady formátových modelu v 96 jamkové plotně s kruhovým dnem (Corning 25850). Do každé jamky se přidá 50 μί heparinizované lidské krve, promísí se a plotna se inkubuje 30 minut při 37 °C (zvlhčený inkubátor). Do jamek se přidá LPS (25 μί; finální koncentrace 10 pg/mí) a inkubace pokračuje dalších 5,5 hodin. Kontrolní jamky se inkubují 25 μί samotného média. Plotny se centrifúgují po dobu 10 minut při 2000 otáčkách/minutu a 200 μί supematantu se převede do 96 jamkové plotny a zmrazí se při -20 °C pro následnou analýzu TNF koncentrací pomocí ELISA.
Analytická data specializovaným software se počítají pro každou sloučeninu a dávku:
% inhibice TNFa = průměr TNFa(kontroly)-strední TNFa (ošetřené) x 100 střední TNFa (kontroly)
Ve shora uvedeném postupu mohou být alternativně použity myši místo krys.
Test na antiartritické působení
Aktivita sloučeniny jako antiartritické činidlo se testovala následovně. V kyselině rozpustný přírodní kolagen typu v popsal Trentham-em a kol. [1] jako arthritogenní u krys; je příčinou polyartritidy, pokud se podá ve Freundově nekompletním adjuvantu. Ta je nyní známá jako kolagenem-indukovaná artritida (CIA) a podobné stavy mohou být indukovány u myší a primátů. Nedávné studie ukázaly, že anti-TNF monoklonální protilátky [2] a TNF receptor-ígG fůzní proteiny [3] zlepšují vyvinutou CIA, což je indikací, že TNF hraje klíčovou roli v patofyziologii
CLA. Navíc podstatná účinnost uváděná pro anti-TNF monoklonální protilátky v nedávno provedených klinických zkouškách u revmatické artritidy indikuje, že TNF hraje hlavní úlohu při této chronické zánětlivé nemoci. Tak CIA u myší typu OBA/1 jak je popsáno v odkazech 2 a 3 je terciární model, který se může použít k demonstraci anti-artritické aktivity sloučeniny. Viz také odkaz 4.
1. Trentham, D.E. a kol., (1977) J. Exp. Med., 146, 857.
2. Williams, R.O. a kol., (1992) Proč Nati. Acad. Sci., 89, 9 784.
3. Williams, R.O; a kol., (1995) Immunology, 84,433.
4. Badger, M.B, a kol., (1996) The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics,
279, 1 453-1 461.
-37CZ 301971 B6
Ačkoliv se farmako logické vlastnosti sloučenin podle obecného vzorce I liší se strukturálními změnami jak se očekávalo, obecně sloučenina obecného vzorce I poskytuje 30% inhibici p38a a ρ38β v koncentracích do 10 μΜ a inhibici nad 30 % při PBMC zkušebních koncentracích do 50 μΜ. Při účinných dávkách testovaných sloučenin podle vynálezu nebyla pozorována žádná fyziologicky nepřípustná toxicita.
Jako příklad, sloučenina N-(3-diinethylaminofenyl)-4—methy 1-3-(4-propylbenzamido)benzamid [příklad 3, sloučenina č. 1] má IC5o přibližně 0,3 μΜ proti p38a, IC5o přibližně 6 μΜ ve zkoušce PBMC; sloučenina N-(2-cyklohexylethy 1)-3-(3,4-dimethoxybenzamido)-4-benzamid io [přikladli] má IC50 přibližně ΙμΜ proti p38a a IC50 přibližně 8 μΜ v PBMC zkoušce a sloučenina N-( 3-dimethy lam inofenyl}-4—methy 1-3-( 6-ch i no lin karbony lam i no)benzam i d [příklad 12] má IC50 přibližně 0,7 μΜ proti p38a, a ICSQ přibližně 22 μΜ ve zkoušce PBMC.
Jak bylo uvedeno shora, aspekt předkládaného vynálezu se týká sloučenin obecného vzorce I, kde
Q je substituován bazickým substituentem vybraným ze substituentů pro Q definované shora a R4 je například fenylová skupina, která také nese bazický substituent vybraný ze souboru substituentů R4 definované shora, přičemž tyto sloučeniny vykazují zlepšenou TNFa inhibiční sílu v jednom nebo v obou testech PBMC a HWB. Například 4-methyl-N-(3-morfoIinofenyl)-3(piperidin-4-yloxybenzamid [příklad 20] má ICS0 přibližně 0,05 μΜ proti p38a a IC50 přibližně
2 μΜ ve zkoušce HWB; 4-methyl-3-[3-(4-methylpiperazin-l-ylmethyl)benzamido]-N-(3morfolinofenyl)benzamid [příklad 20] má IC5o přibližně 0,05 μΜ proti p38a a IC50 přibližně 5 μΜ v testu HWB; a 4-methyl-3-(4-dimethylaminomethylbenzamido)-N-(3-morfolinofenyl)benzamid [příklad 31 (4)] má IC50 přibližně 0,3 μΜ proti p38a a IC50 přibližně 15μΜ v testu HWB.
Podle dalšího aspektu předkládaný vynález poskytuje farmaceutický prostředek, který zahrnuje amidový derivát obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelný in-vivo štěpitelný ester, jak je definováno shora ve spojení s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
Prostředky podle vynálezu mohou být ve formě vhodné pro orální podání (například tablety, pastilky, tvrdé nebo měkké kapsle, vodné nebo olejové suspenze, emulze, dispergovatelné prášky, nebo granule, sirupy nebo elixíry), pro místní podání (například krémy, masti, gely, nebo vodné nebo olejové roztoky nebo suspenze), pro podání inhalací (například jemné prášky nebo kapalné aerosoly), pro podáni insufíací (například jemné prášky) nebo pro parenterální podání (například sterilní vodné nebo olejové roztoky pro intravenózní, subkutánní, intramuskulámí nebo intramuskulámí podání nebo jako čípky pro rektální podání.
Prostředky podle vynálezu se mohou získat konvenčními postupy za použití farmaceutických excipientů známých ve stavu techniky. Tak prostředky určené pro orální použití mohou obsaho40 vat například jedno nebo více barviv, sladidel, aromátů a/nebo konzervačních činidel.
Množství aktivní složky, která je spojena s jedním nebo více excipienty k získání jednotlivé dávkové formy bude závislá na léčeném hostiteli a na cestě podání. Například jestliže se formulace je určena k orálnímu podání lidem, bude obecně obsahovat od 0,5 mg do 0,5 g aktivní složky s vhodnými a konvenčními excipienty, které mohou obsahovat od okolo 5 do okolo 98 % hmotnostních celkové kompozice.
Velikost dávky pro terapeutické nebo profylaktícké účinky sloučeniny obecného vzorce I se bude lišit podle povahy a vážnosti stavů, věku a pohlaví živočicha nebo pacienta a cestě podání, podle dobře známých principů medicíny.
Při použití sloučeniny obecného vzorce I pro terapeutické nebo profylaktícké účely bude obvykle podána denní dávka v rozsahu například 0,5 mg až 75 mg na kg tělesné hmotnosti, pokud je požadována v dělených dávkách. Obecně budou nižší dávky podávány, pokud se použije parente55 rální cesty. Tak například při intravenózním podání se obvykle použije dávka v rozsahu například
-38CZ 301971 B6
0,5 mg až 30 mg na kg tělesné hmotnosti. Podobně pri podání inhalací se použije dávka v rozsahu, například 0,5 mg až 25 mg na kg tělesné hmotnosti. Orální podání je nicméně výhodné, zejména ve formě tablety. Typicky, jednotkové dávkové formy budou obsahovat okolo 1 mg až 500 mg sloučeniny podle vynálezu.
Podle dalšího aspektu předkládaný vynález poskytuje amidový derivát obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl nebo in vivo štěpitelný ester, jak je definováno shora, pro použití pri léčbě lidského nebo živočišného těla terapií.
io Podle dalšího aspektu předkládaný vynález poskytuje použití derivátu obecného vzorce 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo štěpitelného esteru, jak je definováno shora, pri přípravě léčiva pro použití při léčbě nemocí nebo stavů zprostředkovaných cytokiny.
V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje způsob ošetření nemocí nebo stavů zprostřed15 kovaných cytokiny, který zahrnuje podání teplokrevnému živočichu účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího in vivo štěpitelného esteru.
V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího in vivo štěpitelného esteru pro přípravu léčiva pro použití při léčbě nemocí nebo stavu zprostředkovaných TNF, IL-1,1L-6 nebo IL-8.
V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje způsob ošetření nemocí nebo stavu zprostředkovaných TNF, IL-1, IL-6 nebo IL-8, který zahrnuje podání teplokrevnému živočichu účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího in vivo štěpitelného esteru.
V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího in vivo štěpitelného esteru pro přípravu léčiva pro pou30 žití při léčbě nemocí nebo stavu zprostředkovaných TNF.
V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje způsob ošetření nemocí nebo stavů zprostředkovaných TNF, který zahrnuje podání teplokrevnému živočichu účinného množství sloučeniny obecného vzorce 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího in vivo štěpitelného esteru.
V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje použití sloučeniny obecného vzorce l nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího in vivo štěpitelného esteru pro přípravu léčiva pro použití při inhibici TNF, IL-1, IL-6 nebo IL-8.
V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje způsob inhibice TNF, IL-1, IL-6 nebo IL-8, který zahrnuje podání teplokrevnému živočichu účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího in vivo štěpitelného esteru.
V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje použití sloučeniny obecného vzorce 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího in vivo štěpitelného esteru Pro přípravu léčiva pro použití při inhibici TNF.
V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje způsob inhibice TNF, který zahrnuje podání teplokrevnému živočichu účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceu50 ticky přijatelné soli nebo jejího in vivo štěpitelného esteru.
V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího in vivo štěpitelného esteru pro přípravu léčiva pro použití při léčbě nemocí nebo stavu zprostředkovaných p38 kinázou.
-39CZ 301971 B6
V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje způsob ošetření nemocí nebo stavů zprostředkovaných p38 kinázou, který zahrnuje podání teplokrevnému živočichu účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího in vivo štěpitelného esteru.
V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího in viva štěpitelného esteru pro přípravu léčiva pro použití při produkci inhibičního účinku vůči kináze p38.
V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje způsob poskytnutí inhibičního účinku vůči p38 kinaze, který zahrnuje podání teplokrevnému živočichovi účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího in vivo štěpitelného esteru.
V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího in vivo štěpitelného esteru, pro přípravu léčiva pro použití při léčbě revmatické artritidy, astma, iritabilní nemoci střeva, násobné sklerózy, AIDS, septického šoku, kongestivního selhání srdce, íschemické choroby srdce nebo psoriázy.
V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje způsob léčby revmatické artritidy, astma, iritabilní nemoci střeva, násobné sklerózy AIDS, septického šoku, kongestivního selhání srdce, ischemické choroby srdce nebo psoriázy, který zahrnuje podání teplokrevnému živočichovi účinného množství sloučeniny obecného vzorce l nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího in vivo štěpitelného esteru.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou použít v kombinaci s ostatními léčivy a terapiemi používanými k léčbě nemocných stavů, které budou užitečné z inhibice cytokinů, zejména TNF a IL-1, například sloučeniny obecného vzorce I by mohly být užitečné v kombinaci s léčivy a terapiemi používanými při léčbě revmatické artritidy, astma, iritabilní nemoci střeva, násobné sklerózy AIDS, septického šoku, kongestivního selhání srdce, íschemické choroby srdce nebo psoriázy a ostatních nemocných zmíněných dříve v této specifikaci.
Například svojí schopností inhibovat cytokiny jsou sloučeniny podle vynálezu cenné při léčbě určitých zánětlivých a nezánětlivých nemocí, které jsou běžně léčeny nesteroidními protizánětlivými léčivy (NSAID) jako indomethacin, ketorolac, kyselina salicylová, ibuprofen, sulindac, tolmetin a piroxicam, působícími jako inhibitory cyklooxygenázy. Současné podávání sloučeniny podle vynálezu I s NSAID může vést k redukci množství NSAID k dosažení terapeutického účinku. Tím se pravděpodobně sníží nežádoucí vedlejší účinky způsobené NSAID, jako jsou například gastrointestinální účinky. Tak podle dalšího rysu předkládaný vynález poskytuje farmaceutický prostředek, který zahrnuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo její in vivo štěpitelný ester, ve spojení ve směsi s nesteroidním protizánětlivým léčivem působícím jako inhibitor cyklooxygenázy a farmaceuticky přijatelné ředidlo nebo nosič.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být použity s protizánětlivými činidly, jako je inhibitor enzymu 5-Iipoxygenázy.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou použít k léčbě stavů jako je revmatická artritida v kombinaci s antiartritickými činidly, jako je zlato, methotrexat steroidy a penicilinamin a stavů, jako je osteoartritidy v kombinaci se steroidy.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být podávány při degradativních nemocech, jakoje například osteoartritida, s chondroprotektivními, anti-degraditivními a/nebo reparatívními činidly, jako Diacerhein, formulace kyseliny hylauronové, jako je Hyalan, Rumalon, Arteparon a glukosaminové soli, jako je Antril.
-40CZ 301971 B6
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být použity k léčbě astma v kombinaci s antiastmatickými činidly, jako jsou bronchodilátory a antagonisty leukotrienu.
Pokud jsou takové kombinační produkty formulovány do pevné dávkové formy, potom budou zahrnovat sloučeninu podle vynálezu v rozsahu popsaném v předkládaném vynálezu a další farmaceuticky aktivní činidlo ve schváleném rozsahu. Následné kombinace se použije, pokud je kombinační formulace nevhodná.
Ačkoliv jsou sloučeniny obecného vzorce I cenné zejména jako terapeutická činidla pro použití io u teplokrevných živočichů (včetně lidí), jsou také užitečné vždy, když je požadováno inhibovat účinky cytokinů. Tak mohou být sloučeniny podle vynálezu použity jako farmakologické standardy pro použití ve vývoji nových biologických testů a v průzkumu nových fyziologických činidel.
Předkládaný vynález bude nyní ilustrován následujícími příklady, které mají pouze ilustrativní charakter a v žádném případě neomezují rozsah vynálezu, ve kterých, pokud není uvedeno jinak:
(i) všechny pracovní operace se provádí při okolní teplotě tj. při teplotě v rozsahu 17 až 25 °C a pokud není uvedeno jinak, pod atmosférou inertního plynu jako je argon;
(ii) odpařování se provádí za použití rotační odparky ve vakuu a zpracování se provádí po odstranění zbytkových pevných látek filtrací;
(iii) sloupcová chromatografie (mžikovým způsobem) a střednčtlaká kapalinová chromatografie (MPLC) se provádí na silikagelu Merck Kieselgel (art. 9385) nebo Merck Lichroprep RP-18 (art9303) silikagelu pro chromatografii s obrácenými fázemi, dodávanými firmou E. Merck, Darmstadt Německo; vysokotlaká kapalinová chromatografie (HPLC) se provádí na koloně C18 na silikagelu pro chromatografii s reverzními fázemi, například na koloně Dynamax C-18 60A pro preparativní chromatografii.
(iv) výtěžky jsou udávány pouze pro ilustraci a nejsou nezbytně maximálně dosažitelné;
(v) obecně, konečné produkty obecného vzorce I mají uspokojivá data mikroanalýzy a jejich struktury byly potvrzeny nukleárními magnetickorezonančními spektry (NMR) a/nebo hmoto35 vými spektrálními technikami; hmotnostní spektra bombardování rychlými atomy (FAB) byla získána za použití Platform spektrometru a kde to bylo vhodné, bud pozitivní iontová data nebo negativní iontová data se sebrala; hodnoty chemických posunu NMR byly měřeny na delta škále [spektra protonové magnetické resonance byla určena za použití spektrometru Varian Gemini 2000 pracujícím při pevném poli 300 MHz nebo spektrometru Bruker AM300, pracujícím při pevném poli 300 MHz];
používají se následující zkratky: s, singiet; d, dublet; t, triplet: m, multiplet: br, široký:
(vi) meziprodukty nejsou obecně zcela charakterizovány a čistota se obecně stanoví chromato45 grafií v tenké vrstvě, HPLC, infračervenou spektroskopií (IR) a/nebo NMR analýzou;
(vii) body tání jsou nekorigované a stanovily se za použití aparatury pro automatické stanovení bodu tání Mettler SP62 nebo na olejové lázni; body tání pro konečné produkty obecného vzorce I byly stanoveny po krystalizací z konvenčních organických rozpouštědel, jako je ethanol, methanol, aceton, ether nebo hexan, samotný nebo ve směsi; a
-41CZ 301971 B6 viii) byly použity následující zkratky
DMF N,N-dimethylformamid
DMSO dimethylsulfoxid
THF tetrahydrofuran
Příklady provedení vynálezu
Příklad t
N-(3-Dimethylaminofenyl)-3-(3-methoxybenzamido)~4~methylbenzamÍd
Triethylamin (0,101 g) se přidá k míchané směsi 3-amino-N-(3~dimethylaminofeny 1)-4-(3dimethylaminofenyl)-4-methylabenzamidu (0,135 g), 3-methoxybenzoylchloridu (0,13 g) a methylenchloridu (5 ml) a vzniklá směs se míchá pri teplotě okolí po dobu 16 hodin. Směs se odpaří a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se odpaří a zbytek se trituruje ve směsi ethylacetátu a isohexanu. Tak se získá sloučenina uvedená v názvu jako pevná látka (0,156 g);
Hmotnostní spektrum: M+H+ 404.
3-Amino-N-(3-dimethyIaminofenyl)-4—methylbenzarnid, použitý jako výchozí materiál se při25 praví následovně:
Oxalylchlorid (1,73 ml) a DMF-(několik kapek) se přidá do roztoku 4-methyl-3-nitrobenzoové kyseliny, (3,0 g) v methylenchloridu (30 ml), který byl, ochlazen na 0°C a výsledná směs se míchá pří teplotě okolí po dobu 3 hodin. Směs se odpaří a zbytek se rozpustí v methylenchloridu (30 ml). K reakční směsi se přidá hydrochlorid 3-dimethylaminioanilinu2,89 g), 4-dimethyl· aminopyridin (0,169 g) a triethylamin (7,7 ml) a reakční směs se míchá pri teplotě okolí 16 hodin. Reakční směs se rozdělí mezi methylenchlorid a nasycený vodný roztok chloridu sodného. Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití zvyšující se koncentrace polárních směsí methylenchloridu a methanolu jako eluentu. Tak se získá N-(3-dimethylaminofenyl)-4—methyl-3-nitrobenzamid jako žlutá pevná látka (3,75 g);
NMR spektrum: (CDCb) 2,69 (s, 3H), 3,0 (s, 6H), 6,57 (d, IH), 6,87 (d, IH), 7,2 (m, 2H), 7,49 (d, IH), 7,75 (široký s, ÍH), 8,05 (d, IH), 8,45 (s, IH).
10% patadium na uhlíku (0,39 g) se přidá k roztoku takto získaného materiálu (3,69 g) v methanolu (150 ml). Přidá se formiát amonný (7,8 g) a vzniklá směs se míchá a zahřívá při zpětném toku 1,25 hodin. Směs se ochladí na teplotu okolí a filtruje se přes infuzoriovou hlinku. Filtrát se odpaří a zbytek se trituruje s vodou. Vzniká pevná látka se suší ve vakuu pri 55 °C a získá se 3,04 g 3-amino-N-(3-dimethyIaminofenyl)-4-methylbenzamidu jako bílá pevná látka.
NMR spektrum: (CDC13) 2,22 (s, 3H), 2,98 (s, 6H), 3,75 (široký s, 2H), 6,52 (m, IH), 6,93 (d, IH), 7,13 (s, 2H), 7,21 (m, 3H), 7,68 (široký s, IH).
Příklad 2
N-(3-DimethylaminofenyI)-4-methyl-3-(5-methylisoxazol-3-ylkarbonylamino)benzamid
-42CZ 301971 B6
K míchané směsi 3-amino-N-(3-dimethylaminofenyl)-4-methylbenzamidu (0,1 g), 4-dimethylaminopyridinu (5 mg), 5-methylisoxazol-3-ylkarbonylchloridu (0,081 g) a methylenchloridu (3 ml) se přidá triethylamin (0,0129 ml) a výsledná směs se míchá pri teplotě okolí po dobu 16 hodin. Směs se zředí s methylenchloridem (10 ml), promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a suší nad síranem hořečnatým. Organický roztok se odpaří a zbytek se trituruje v isohexanu. Výsledná pevná látka se suší při teplotě 55 °C ve vakuu a získá se sloučenina uvedená v názvu jako pevná látka (0,1 g);
NMR spektrum: (CDC13) 2,42 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 2,97 (s, 6H), 6,55 (m, 2H), 6,89 (d, IH), 7,23 io (m, 2H), 7,36 (d, IH), 7,72 (d, IH), 7,84 (široký s, IH), 8,55 (široký s, 2H);
Hmotnostní spektrum: M+H^ 379.
Příklad 3
Za použití analogického postupu popsaného v příkladě 1 nebo 2, vhodný benzoylchlorid (připravený reakcí odpovídající kyseliny benzoové s oxalylchloridem za použití analogického postupu popsaném v první části příkladu 1 který se týká přípravy výchozích materiálu) reaguje s vhodným anilinem a získá se sloučenina uvedená v názvu.
Tabulka 1
Čísic | i (RJm | I R i | ' Metoda | | Poznámka i |
i 4-prcpyi | í 3-dímethylamino | Příklad 2 | i (a) i | |
2 | i 4-ethví I | i 3-dimethylamirso | Příkíad 1 | |
i 3,4-dimethyl | i 3-d í methy lam i no | , Příklad 1 | ícl i 1 ' i | |
i 4-scetyi | i 3-d i methy ie mi no | i Príkiad 2 | í ÍG) | |
c | i 4-msihoxy | ; 3-dimethylaminc | . Příklad 1 | { <e> f |
5 | : 4-ethoxy | | 3-dimethyíarrsino | příklad 1 | ; tř) 1 —. —J |
I / i | ! 3.4-dímethcxy I | ! 3-dimethyíaminc | 1 Příklad 2 | (3; |
!--g” | í 3A5-trimethoxy | ! 3-dimethylamir j | 1 Příklad 2 | |
• 4-óutcxy | i 3-dimethylamino | Příkiad 1 | i uj | | |
i w | : 3-kyano | [ 3-dimethylamino | I Příklad 1 | |
i 11 | ; 3.4-methyiendioxy | j 3-dimethylamino | I Příklad 1 I | ! i'k) ’ : i |
Poznámky:
(a) Produkt vykazuje následující data: NMR spektrum (CDCh) 0,97 (t, 3H), 1,69 (m, 2H), 2,08 (s, 3H), 2,67 (t, 2H), 2,96 (s, 6H), 5,53 (d, IH), 5,92 (d, IH), 7,1 (d, IH), 7,2 (d, IH), 7,34 (d, 2H), 7,66 (m, 2H), 7,82 (d, 2H), 7,94 (široký s, IH), 8,4 (široký s, IH);
-43CZ 301971 B6
Hmotnostní spektrum: M+H+ 416.
(b) Produkt vykazuje následující data: Hmotnostní spektrum: M+H 402.
(c) Produkt vykazuje následující data: Hmotnostní spektrum: M+H+ 402.
(d) Produkt vykazuje následující data: NMR spektrum (CDCb) 2,42 (s, 3H), 2,67 (s, 3H), 2,99 (s, 6H), 6,57 (d, IH), 6,91 (d, IH), 7,21 (m, 2H), 7,37 (d, IH), 7,71 (d, IH), 7,9 (m, 2H), 8,02 (d, 2H), 8,11 (d, 2H), 8,37 (s, IH);
Hmotnostní spektrum: M+H+ 416.
io 4-Acetylbenzoyl se připraví následovně:
Oxalyl chlorid (0,058 ml) se přidá k roztoku 4-acetylbenzoové kyseliny (0,091 g) ve směsi methylenchloridu (3 ml) a DMF (několik kapek) a směs se míchá pri teplotě okolí po dobu 6 hodin. Směs se odpaří a získá se žádaná sloučenina která se použije bez dalšího čištění.
(e) Produkt vykazuje následující data: Hmotnostní spektrum: M+H+ 404.
(f) Produkt vykazuje následující data: Hmotnostní spektrum: M+H+ 418.
(g) Produkt vykazuje následující data: NMR spektrum: (DMSOd6) 2,29 (3H), 2,86 (s, 6H), 3,83 (s, 6H), 6,46 (d, IH), 7,12 (m, 4H), 7,4 (d, IH), 7,58 (široký s, IH), 7,64 (d, IH), 7,79 (d, IH), 7,92 (s, IH), 9,88 (s, IH), 9,96 (s, IH);
Hmotnostní spektrum: M+H+ 434.
(h) Produkt se čistí sloupcovou chromatografií za použití směsí methylen chloridu a methanolu se zvyšující se polaritou jako eluentu. Výsledný produkt vykazuje následující data: NMR spektrum (CDCb) 2,24 (s, 3H), 2,93 (s, 6H), 3,89 (s, 9H), 6,5 (d, IH), 6,92 (d, IH), 7,15 (m, 5H), 7,54 (d, IH), 7,84 (široký s, IH), 8,11 (široký s, IH), 8,32 (široký s, IH);
Hmotnostní spektrum: M+H+ 465.
(i) Produkt vykazuje následující data: Hmotnostní spektrum: M+H+ 446.
(j) Produkt vykazuje následující data: Hmotnostní spektrum: Μ+Ή 399.
(k) Produkt vykazuje následující data: Hmotnostní spektrum: M+H+ 418.
Příklad 4
N~(3-Dimethy lam inofeny l)-3-(4-hydroxy benzam ido)-4-methy lbenzamid
Za použití analogického postupu popsaného v posledním odstavci části příkladu 1, který se týká přípravy výchozích materiálů, se směs 3-(4-benzyloxybenzamido)-N-(3“dimethylaminofenyl)45 4-methyl benzam idu (0,227 g), 10% paladia na uhlíku (0,028 g), formiátu amonného (0,37 g) a methanolu (20 ml) míchá a zahřívá pri zpětném toku po dobu 1,5 hodiny. Směs se ochladí na teplotu okolí a filtruje pres infuzoriovou hlinku. Filtrát se odpaří a zbytek se trituruje ve vodě. Výsledná pevná látka se promyje 100:1:0,12 směsí methylenchloridu, methanolu a nasyceného vodného roztoku hydroxidu amonného a suší ve vakuu pri teplotě 55 °C.Tak se získá sloučenina uvedená v názvu jako pevná látka (0,104 g);
NMR spektrum (DMSOtb) 2,26 (s, 3H), 2,84 (s, 6H), 6,44 (d, IH), 6,84 (d, 2H), 7,13 (m, 3H), 7,39 (d, IH), 7,76 (d, IH), 7,86 (d, 2H), 7,92 (s, IH), 9,73 (s, IH), 9,91 (s, IH);
Hmotnostní spektrum: M+H+ 391.
-44CZ 301971 B6
3-( 4-Benzyloxybenzamido)-N-(3-dimethylaminofenyl)-4-methy lbenzamid použitý jako výchozí materiál se připraví následovně:
Oxalylchlorid (0,12 ml) se přidá k roztoku 4-benzyIoxybenzoové kyseliny (0,254 g) ve směsi methylenchlolidu (5 ml) a DMF (několik kapek) ochlazené na teplotu 0 °C. Výsledná směs se míchá při teplotě okolí po dobu 4 hodin. Reakční směs se odpaří a zbytek se rozpustí v methylenchloridu (6 ml). Přidá se 3-amino-N-(3-dimethylaminoťenyl)-4-methylbenzamid (0,3 g), 4-dimethylaminopyridin (0,014 g) a diisopropylethylamin (0,485 ml) a výsledný roztok io se zase míchá při teplotě okolí po dobu 16 hodin. Reakční směs se rozdělí mezi methylenchlorid a nasycený vodný roztok chloridu sodného, suší nad síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití 1:1 směsi isohexanu a ethylacetátu jako eluentu. Tak se získá požadovaný výchozí materiál jako pevná látka (0,358 g);
NMR spektrum: (CDC13) 2,39 (s, 3H), 2,98 (s, 6H), 5,15 (s, 2H), 6,53 (d, IH), 6,93 (d, IH), 7,07 (d, 2H), 7,21 (m, 2H), 7,40 (m, 6H), 7,72 (m, 2H), 7,9 (m, 3H), 8,40 (s, IH).
Příklad 5
N-{3-Dimethy lam i nořeny lý—3—[4—(2-methoxyethoxy )benzam ido]—4-methy lbenzamid
2-Bromethylmethylether (0,033 ml) se přidá k míchané suspenzi N-(3-dimethylaminofenyl)-3(4-hydroxybenzamido)-4-methylbenzamidu (0,9 g) a bezvodého uhličitanu draselného (0,064 g) v DMF (10 ml) a výsledná směs se míchá při teplotě 80 °C po dobu 5 hodin. Směs se ochladí na teplotu okolí a rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhliČitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší nad síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se trituruje v diethyletheru. Tak se získá sloučenina uvedená v názvu jako pevná látka (0,073 g);
NMR spektrum: (DMSOdJ 2,28 (s, 3H), 2,87 (s, 6H), 3,31 (s, 3H), 3,67 (m, 2H), 4,18 (m, 2H), 6,43 (d, IH), 7,12 (m, 5H), 7,37 (d, IH), 7,78 (d, IH), 7,97 (m, 3H), 9,87 (s, IH), 9, 96 (s, IH);
Hmotnostní spektrum: M+H 443
Příklad 6
4-Chlor-N-(3-dimethylaminofenyl)-3-(4-propylbenzamido)benzamÍd
Za použití analogického postupu popsaného v příkladě 1, 4-chlor-3-(4-propylbenzamido)benzoylchlorid reaguje s 3-dimethylaminoanilindihydrochloridem a získá se sloučenina uvedená v názvu;
NMR spektrum: (DMSOd6) 0,9 (t, 3H), 1,18 (t, 2H), 1,69 (m, 2H), 2,99 (s, 6H), 7,0 (d, IH), 7,2-7,5 (m, 4H), 7,64-7,8 (m, 3H), 7,84 (d, IH), 8,0 (m, 2H), 8,19 (s, IH);
Hmotnostní spektrum: M+H+ 436 a 438.
4-Chlor-3-(4-propylbenzamido)benzoylchlorid použitý jako výchozí materiál se připraví následovně:
Acetylchlorid (1,67 ml) se přidá k suspenzi 3-amino-4-chlorobenzoové kyseliny (2,0 g) v methanolu (100 ml) a směs se míchá a zahřívá při zpětném toku po dobu 16 hodin. Směs se nechá ochladit a poté se odpaří. Zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a nasycený vodný roztok
-45CZ 301971 B6 hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a odpaří. Tak se získá methyl 3-a m i no-4-chlor benzoát jako pevná látka (2,13 g);
NMR spektrum: (DMSO6) 3,79 (s, 3H), 5,62 (s, 2H), 7,06 (d, IH), 7,29 (d, IH), 7,4 (s, 2H).
Triethylamin (1,5 ml) se přidá k míchané suspenzi methyl 3-amino-4-chlorbenzoátu (1,0 g) a 4-propylbenzoylchloridu (1,34 ml) v methy lenchloridu (50 ml) a směs se míchá při teplotě okolí po dobu 16 hodin. Směs se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitau sodného a odpaří. Zbytek se trituruje ve směsi ethylacetátu, diethylesteru a isohexanu. Tak se io získá methyl 4-chlor-3-(4-propylbenzamido)benzoát jako pevná látka (1,05 g);
NMR spektrum: (DMSOd6) 0,89 (t, 3H), 1,58-1,66 (m, 2H), 2,63 (t, 2H), 3,86 (s, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,7 (d, IH), 7,81 (d, IH), 7,9 (d, 2H), 8,2 (s, IH), 10,07 (s, IH).
2N vodný roztok hydroxidu sodného (3,02 ml) se přidá ke směsi části tak získaného materiálu (0,5 g), methanolu (20 ml) a vody (5 ml) a výsledná směs se míchá při teplotě okolí po dobu 16 hodin. Směs se odpaří a zbytek se rozpustí ve vodě a extrahuje ethylacetátem. Vodná fáze se okyselí na pH 2 a výsledná sraženina se izoluje a promyje ethylacetátem a diethylesterem. Tak se získá 4-chlor-3-(4propylbenzamido)benzoová kyselina jako pevná látka (0,175 g);
NMR spektrum: (DMSOd6) 0,89 (t, 3H), 1,58-1,66 (m, 2H), 2,62 (t, 2H), 7,36 (d, 2H), 7,67 (d, IH), 7,81 (d, IH), 7,9 (d, 2H), 8,15 (s, IH), 10,07 (s, IH), 13,2 (široký s, IH).
Oxalylchlorid (0,048 ml) se přidá po kapkách k míchané suspenzi k části takto získaného materiálu (0,16 g) ve směsi methylenchloridu (20 ml) a DMF (několik kapek) ochlazené na teplotu 0 °C Směs se nechá ohřát na teplotu okolí a míchá se po dobu 4 hodin. Směs se odpaří a získá se 4-chlor-3-(4-propylbenzamido)benzoylchlorid, který se použije bez dalšího čištění.
Příklad 7
3- (4-Karboxybenzamido)-N-(3-dimethylaminoťenyl)-4- methy lbenzamíd
Směs 3—(4-methoxykarbonylbenzamido)-N-(3-dimethylaminofenyl)-4-methylbenzamidu (0,15 g), 2N vodného roztoku hydroxidu sodného (5 ml), methanolu (2 ml) a THF (4 ml) se míchá při teplotě okolí po dobu 16 hodin. Směs se odpaří a zbytek se okyselí 2N vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Výsledná sraženina se izoluje a suší ve vakuu při teplotě 55 °C a získá se sloučenina uvedená v názvu jako pevná bílá látka (0,095 g);
NMR spektrum: (DMSOd6) 2,32 (s,3H), 3,06 (s, 6H), 7,28 (široký s, IH), 7,43 (m, 2H), 7,7 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 8,0 (d, 2H), 8,1 (m, 4H), 10,26 (s, 1 Η), 10,46 (s, 1H);
Hmotnostní spektrum: M+H+ 418.
3-(4-M ethoxykarbony I benzam ido)-N-(3-d i methy lam inofenyl)-4—methy lbenzamíd použitý jako výchozí produkt se získá následovně:
Triethylamin (0,26 ml) se přidá k míchané směsi 4-methoxykarbonylbenzoylchloridu (0,221 g),
4- dimethylaminopyridinu (0,01 g), 3-amino-N-(3-dimethylaminofenyl)-4-methylbenzamidu (0,2 g) a methylenchloridu (10 ml) a výsledná směs se míchá při teplotě okolí po dobu 16 hodin.
Směs se zředí s methylenchloridem a promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organický roztok se suší nad síranem sodným a odpaří. Zbytek se trituruje v isohexanu. Výsledná pevná látka se izoluje a suší ve vakuu při teplotě 55 °C a získá se žádaný výchozí produkt jako pevná látka (0,286 g);
-46CZ 301971 B6
NMR spektrum: (CDCb) 2,4 (s, 3H), 2,98 (s, 6H), 3,98 (s, 3H), 6,54 (m, IH), 6,92 (d, IH), 7,2 (tn, 3H), 7,35 (d, IH), 7,71 (d, IH), 7,92 (s, IH), 7,98 (d, 2H), 8,18 (d, 2H), 8,35 (s, IH).
Příklad 8
N-[2-(4-Chlorfenoxy)ethyl]-3-(3,4-dimethoxybenzamido)-4-methylbenzamid
Roztok l-(3-dÍmethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochloridu (0,095 g) v methylenío chloridu (5 ml) se přidá k míchané směsi 3-(3,4-dimethoxybenzamido)-4-methy(benzoové kyseliny (0,157 g), 2-(4-chlorofenoxy)ethylaminu (C. Chim. Ther., 1973, 8, 259; 0,086 g),
4-dimethylaminopyridinu (0,007 g), 1-hydroxybenzotriazolu (0,074 g) a methylenchloridu (5 ml). Výsledná směs se míchá při teplotě okolí po dobu 16 hodin. Směs se odpaří a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se promyje vodným roztokem kyseliny citrónové, suší nad síranem sodným a odpaří. Tak se získá sloučenina uvedená v názvu jako pevná látka (0,158 g);
Hmotnostní spektrum: M+řC 469.
3-(3,4-Dimethoxybenzamido)-4-methylbenzoová kyselina použitá jako výchozí produkt se získá následovně:
Oxalylchlorid (10,5 ml) se přidá k roztoku 3,4-dimethoxybenzoové kyseliny (18,2 g) ve směsi methylenchloridu (250 ml) a DMF (0,5 ml) ochlazenému na teplotu 0 °C. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu okolí a míchá po dobu 4,5 hodiny. Směs se odpaří a zbytek se rozpustí v methylenchloridu (250 ml) a ochladí na teplotu 0 °C. Přidá se methyl 3-amino—4-methylbenzoát (ll,0g), 4-dimethylaminopyridin (0,81 g) a triethylamin (23,2 ml) a reakční směs se míchá při teplotě okolí po dobu 65 hodin. Reakční směs se promyje 2M vodnou kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, suší nad síranem hořečnatým a odpaří. Tak se získá methyl 3-(3,4-dimethoxybenzamido)-4-methylbenzoát jako pevná látka (28,6 g);
NMR spektrum: (CDCb) 2,4 (s, 3H), 3,85 (m, 6H), 3,96 (s, 3H), 6,76 (d, IH), 7,2-8,5 (m, 6H).
Roztok takto získaného produktu ve směsi 2N vodného roztoku hydroxidu sodného (300 mí) a methanolu (200 ml) se míchá pri teplotě okolí po dobu 16 hodin. Směs se odpaří a reakční směs se rozdělí mezi isohexan a vodu. Vodná vrstva se okyselí vodnou kyselinou chlorovodíkovou a výsledná sraženina se izoluje a suší ve vakuu při teplotě 55 °C a získá se 3-(3,4-dimethoxybenzamido)-4-methyIbenzoová kyselina jako pevná látka (25,05 g);
NMR spektrum: (DMSOdí) 2,28 (5, 3H), 3,8 (m, 6H), 7,0-7,8 (m, 6H), 7,89 (s, IH), 9,95 (s, IH).
Příklad 9
N-Cyklobuty 1-3-(3,4-dimethoxybenzamido)—4—methy lbenzamid
Za použití analogického postupu popsaného v příkladě 8 reaguje 3-<3,4—dimethoxybenzamido}50 4-methylbenzoová kyselina s cyklobutylaminem a získá se sloučenina uvedená v názvu;
Hmotnostní spektrum: M+H+ 369.
-47CZ 301971 B6
Příklad 10
N-( 3.4-Dichlorbenzy 1)-3-(3,4,5-trimethoxybenzamido)-^—methy lbenzamid
Za použití analogického postupu popsaného v příkladě 2 reaguje 3,4,5—tri methoxy benzoyl chlorid s 3-amino-N-(3,4-dichlorbenzyl)—4-methy Ibenzamidem a získá se sloučenina uvedená v názvu, která se Čistí sloupcovou chromatografií za použití směsí methylenchloridu a methanolu se zvyšující se polaritou jako eluentu;
io NMR spektrum: (CDCb) 2,28 (s, 3H), 3,87 (m, 9H), 4,48 (d,2H), 7,13 (m, 5H), 7,36 (m, 2H), 7,52 (d, IH), 8,01 (s, IH), 8,13 (s) IH);
Hmotnostní spektrum: NI-H 503.
3-Amino-N-(3,4-dichlorbenzoyl)—4-methylbenzamid použitý jako výchozí produkt se získá následovně:
Oxalylchlorid (4,8 ml) se přidá k roztoku 3-nitro-4-methylbenzoové kyseliny (9,06 g) v methylenchloridu (100 ml) v DMF (několik kapek) a reakční směs se míchá pri teplotě okolí po dobu 16 hodin. Reakční směs se odpaří a zbytek se rozpustí v methylenchloridu (100 ml). Přidá se 3,4-dichlorbenzylamin (7,04 g), 4-ďimethylaminopyridin (0,31 g) a triethylamin 03,9' g) a reakční směs se míchá při teplotě okolí po dobu 16 hodin. Směs se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, suší nad síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití 250:8:1 směsi methylenchloridu, methanolu anasyce25 ného vodného roztoku chloridu amonného jako eluentu a získá se N-(3,4-dichIorbenzyI)-4— methy 13 nitrobenzamid jako pevná látka (9,95 g);
NMR spektrum: (DMSOťb) 2,57 (s, 3H), 4,47 (d, 2H), 7,31 (m, IH), 7,56 (m, 2H), 7,61 (d, IH), 8,1 (m, IH), 8,47 (d, 1H), 9,3 (t, IH).
Roztok dihydrátu chloridu cínatého (17,5 g) v koncentrované kyselině chlorovodíkové (40 ml) se přidá k roztoku N-(3,4-dichlorbenzyM—methylnitrobenzamidu (5,85 g) v ethanolu (40 ml) a koncentrované kyselině chlorovodíkové (40 ml). Reakční směs se míchá a zahřívá při zpětném toku po dobu 4 hodin. Směs se ochladí a zředí s 2N vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Reakční směs se několikrát extrahuje ethylacetátem a spojené organické extrakty se promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, suší nad síranem hořečnatým a odpaří a získá se žádaný výchozí produkt jako pevná látka (3,9 g);
NMR spektrum: (CDCb) 2,2 (s, 3H), 3,74 (široký s, 2H), 4,58 (d, 2H), 6,4 (široký s, IH), 7,02 (d, IH), 7,1 (d, IH), 7,19 (m, 2H), 7,42 (m, 2H).
Příklad 11
N-(2-Cykloxyethy 1)-3-(3,4-dimethoxybenzamido)—4—methy lbenzamid
Formiát amonný (0,224 g) se přidá k míchané suspenzi 10% palladia na uhlíku (0,015 g), N-(2-cyklohexen-l-ylethyl)-3-ý3,4-dimethoxybenzamido)-4-methylbenzamidu (0,15 g) a methanolu (15 ml) a reakční směs se zahřívá pri zpětném toku po dobu 1,25 hodiny. Reakční směs se nechá ochladit a filtruje přes infuzóriovou hlinku. Filtrát se odpaří a zbytek se trituruje ve vodě. Takto získaná pevná látka se suší ve vakuu při teplotě 55 °C a získá se sloučenina uvedená v názvu jako prášek (0,136 g);
NMR spektrum: (CDCb) 0,8-2,3 (m, 13H), 2,37 (s, 3H), 3,45 (m, 2H), 3,96 (m, 6H), 6,12 (m, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,92 (s, 1H), 8,16 (s, 1H);
-48CZ 301971 B6
Hmotnostní spektrum: M+H* 425.
N-(2-Cyklohexen-1 -y lethy 1)-3-(3,4-dirnethoxybenzarnido)~4-rnethylbenzamid použitý j ako výchozí materiál se získá následovně:
2-Cyklohexen-l-ylethylamin (0,146 ml) se přidá k míchané směsi 3-(3,4-dimethoxybenzamido)~4-methylbenzoové kyseliny (0,3 g), l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid hydrochloridu (0,274 g), 4—dimethylaminopyridinu (0,012 g) a methylenchloridu (5 ml) a reakční ío směs se míchá při teplotě okolí po dobu 16 hodin. Směs se rozdělí mezi methylenchlorid a 2N vodnou kyselinu chlorovodíkovou. Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, suší nad síranem hořečnatým a odpaří. Tak se získá žádaný výchozí produkt jako pevná látka (0,28 g);
NMR spektrum: (CDC13) 1,6 (m, 4H), 2,0 (m, 4H), 2,23 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 3,51 (m, 2H), 3,96 (m, 6H), 5,54 (bs, IH), 6,21 (široký s, IH), 6,94 (d, IH), 7,21 (m, IH), 7,43 (m, IH), 7,55 (m, 2H), 7,81 (široký s, IH), 8,2 (široký s, IH).
Příklad 12
N-(3-Dimethylaminofenyl)-4-methyl-3-(6-chinolylkarbonylamino)benzamid
Za použití analogického postupu popsaného v příkladě 2 reaguje 6-chinolyl karbony leh lorid s 3-amino-N-(3-dimethylaminofenyI)-4-methylbenzamidem a získá se sloučenina uvedená v názvu:
NMR spektrum: (DMSOd*) 2,35 (s, 3H), 2,91 (s, 6H), 6,58 (m, IH), 7,2 (m, 2H), 7,43 (d, IH), 7,65 (m, IH), 7,82 (d, IH), 8,01 (s, IH), 8,17 (m, 2H), 8,32 (d, IH), 8,59 (d, IH), 8,7 (d, IH),
9,02 (s, IH), 10,05 (s, IH), 10,32 (s, IH);
Hmotnostní spektrum: M+H* 425,
6-Chinolylkarbonylchlorid použitý jako výchozí materiál se připraví následovně:
Oxaiylchlorid (0,058 ml) se přidá k roztoku 6-chinoiinkarboxylové kyseliny (0,096 g) ve směsi methylenchloridu (4 ml) a DMF (několik kapek) a reakční směs se míchá při teplotě okolí po dobu 6 hodin. Směs se odpaří a získá se žádaný výchozí materiál, který se použije bez dalšího čištění.
Příklad 13
4—Chlor-N—(3-Di methy lamí nofeny 1)-3-( 6—ch i nolyl karbony lam i no) benzamid
Za použití analogického postupu popsaného v příkladě 1 reaguje 4~chlor-3-(6-chinolylkarbonylamino)benzoy leh lorid s 3-dimethylaminoanilindihydrochloridem a získá se sloučenina uvedená v názvu;
NMR spektrum: (DMSOd«) 3,04 (s, 6H), 6,5 (d, IH), 7,08-7,20 (m, 3H), 7,61-7,64 (m, IH), 7,74 (d, IH), 7,92 (d, IH), 8,1-8,2 (m, 2H), 7,31 (d, IH), 8,58 (d, IH), 8,72 (s, IH), 9,02 (s, IH), 10,13(5, IH), 10,5 (s, IH);
Hmotnostní spektrum: M+H* 445 a 447.
-49CZ 301971 B6
4-Chlor-3-(6-chinolylkarbonylamino)benzoylchlorid použitý jako výchozí materiál se připraví následovně:
Triethylamin (4,18 ml) se přidá k míchané suspenzi methyl (3-amino-ó-ch1or)benzoátu (1,85 g) a 6-chinoIylkarbonylchloridu (2,88 g) v methylenchloridu (80 ml) a výsledná směs se míchá pri teplotě okolí po dobu 16 hodin. Směs se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, suší nad síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se trituruje ve směsi ethylacetátu a diethyletheru. Tak se získá methyl 4-chlor-3-(6-chinolylkarbonylamino)benzoát jako pevná látka (1,1 g);
NMR spektrum: (DMSOdé) 3,87 (s, 3H), 7,62-7,65 (m, IH), 7,4 (d, IH), 7,85 (d, IH), 8,15 (d, IH), 8,23-8,32 (m, 3H), 8,54 (d, IH), 8,68 (s, IH), 9,01 (s, IH), 10,5 (s, IH).
2N vodný roztok hydroxidu sodného (2,21 ml) se přidá k části (0,5 g) takto získaného produktu ve směsi methanolu (20 ml) a vody (5 ml) a výsledná směs se míchá při teplotě okolí po dobu 16 hodin. Směs se odpaří a zbytek se rozpustí ve vodě a extrahuje ethylacetátem. Vodná fáze se okyselí na pH2 přidáním zředěného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Výsledná sraženina se izoluje a promyje diethyletherem. Tak se získá hydrochloridová sůl 4-chlor-3-(6-chinoly 1karbonylamino)benzoové kyseliny jako pevná látka (0,329 g);
NMR spektrum: (DMSOdó) 7,64-7,68 (m, IH), 7,7 (d, IH), 7,83 (d, IH), 8,14-8,19 (m, 2H), 8,29 (d, IH), 8,57 (d, IH), 8,7 (s, IH), 9,03 (s, IH).
Oxalylchlorid (0,048 ml) se přidá po kapkách k míchanému roztoku části (0,181 g) takto získané kyseliny ve směsi methylenchloridu (20 ml) a DMF (několik kapek) ochlazenému na teplotu 0 °C. Směs se nechá ohřát na teplotu okolí a míchá po dobu 4 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a získá se 4-chlor-3-(6-chinolylkarbonylamino)benzoylchlorid, který se použije bez dalšího čištění.
Příklad 14
3-(6-Chlorpyrid-3-ylkarbonylamino)-N-(3-dimethylaminofenyl)-4-methylbenzamid
Za použití analogického postupu popsaného v příkladě 1 reaguje 6-chlorpyrid-3-ylkarbony 1chlorid s 3-amino-N-(3-dimethylaminofenyl)-4-methylbenzamidem a získá se sloučenina uvedená v názvu;
Hmotnostní spektrum: M+H+ 409 a 411.
Příklad 15
N-(3-Dimethylaminofenyl)-4-methyl-3-(2-naftoyiamino)benzamid
Za použití analogického postupu popsaného v příkladě 1 reaguje 2-naftoylchlorid s 3-amino-N(3-dimeihyIaminofenyl}-4-methylbenzamidem a získá se sloučenina uvedená v názvu; Hmotnostní spektrum: M+H+ 424.
Příklad 16
3~(3-Benzyloxybenzamido)-4-methyl-N“(3-morfoIinofenyl)benzamid
-50CZ 301971 B6
Oxalylchlorid (1,24 ml) se přidá ke směsi 3-benzyloxybenzoové kyseliny (2,736 g), DMF (1 ml) a methylenchloridu ochlazené na teplotu 0 °C a výsledná směs se míchá při teplotě okolí po dobu 4 hodin. Směs se odpaří a roztok zbytku v methylenchloridu (60 ml) se pomalu přidá k míchané směsi 3-amino-4-methyl-N-(3-morfolinofenyl)benzamidu (3,11 g), pyridinu (1,69) a methylen5 chloridu (60 ml).
Výsledná směs se míchá při teplotě okolí po dobu 12 hodin. Směs se promyje vodou a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, suší nad síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se míchá v diethyletheru (200 ml) po dobu 12 hodin a výsledná pevná látka se izoluje. Tak se io získá sloučenina uvedená v názvu (4,5 g);
NMR spektrum: (DMSOcU) 2,26 (s, 3H), 3,07 (t, 4H), 3,72 (t, 4H), 5,19 (s, 2H), 6,66 (d, IH), 7,3 (m, 1 IH), 7,6 (t, 2H), 7,78 (d, IH), 7,95 (s, IH), 10,0 (d, 2H);
Hmotnostní spektrum: M+FT 522.
3-Amino-4—methyl-N-(3-morfolinofenyl)benzamid použitý jako výchozí materiál se připraví následovně.
Směs 3-fIuomitrobenzenu (13,2 g), morfolinu (45 ml) a DMSO (156 ml) se míchá a vaří při teplotě 100 °C po dobu 4 dnů. Směs se ochladí a vlije do vody. Výsledné pevná látka se izoluje a suší ve vakuu. Tak se získá 3-morfolinonitrobenzen (14,69 g);
NMR spektrum: (CDC13) 3,25 (t, 4H), 3,9 (t, 4H), 7,15-7,2 (m, IH), 7,4 (t, 4H), 7,65-7,75 (m, 2H).
Formiát amonný (22,2 g) se přidá ke směsi takto získaného produktu, 10% palladia na uhlíku (2,1 g) a methanolu (250 ml) a výsledná směs se míchá při teplotě okolí po dobu 1 hodiny. Směs se odpaří a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se suší nad síranem horečnatým a odpaří. Takto získaná pevná látka se promyje isohexanem. Tak se získá 3-morfolinoanilin (9,9 g);
NMR spektrum: (CDC13) 3,04 (t, 4H), 3,68 (t, 4H), 3,5 (široký m, 2H), 6,17 (m, 2H), 6,24 (mJH), 6,98 (t, IH).
Triethylamin (20 ml) se přidá ke směsi 3-morfolinoanilinu (9,9 g), 4-methyl-3_nitrobenzoylchloridu (8,92 ml) a methylenchloridu (400 ml) a výsledná směs se míchá při teplotě okolí po dobu 68 hodin. Směs se odpaří. Přidá se methylenchlorid a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a výsledná sraženina se izoluje, promyje diethyletherem a suší ve vakuu. Tak se získá 4-methyl-3-nitro-N-(3-morfolinofenyl)benzamid (18,24 g);
NMR spektrum: (DMSOd6) 2,6 (s, 3H), 3,0-3,1 (m, 4H), 3,7-3,8 (m, 4H), 6,7-6,75 (m, IH), 7,2 (t, IH), 7,25-7,3 (m, IH), 7,4 (s, IH), 7,65 (d, IH), 8,15-8,25 (m, IH), 8,55 (s, IH), 10,3-10,33 (s, IH);
Hmotnostní spektrum: M+H+ 342.
Formiát amonný (16,8 g) se přidá ke směsi takto získaného produktu, 10% palladia na uhlíku (1,6 g) a methanolu (200 ml) ochlazeném v ledové lázni. Výsledná směs se míchá při teplotě okolí po dobu 1,5 hodiny. Směs se filtruje a filtrát se odpaří. Zbytek se rozpustí v methylenchloridu a suší nad síranem hořečnatým. Roztok se odpaří a získá se žádaný výchozí produkt (7,34 g);
NMR spektrum: (DMSOde) 3,0-3,1 (m, 7H), 3,7-3,8 (m, 4H), 5,0 (s, 2H), 6,6-6,7 (m, IH), 7,05 (s, 2H), 7,1-7,2 (m, 2H), 7,25-7,3 (m, 1H), 7,35-7,4 (m, IH), 9,8 (s, 1H);
-51CZ 301971 B6
Hmotnostní spektrum: M+H* 312.
Příklad 17
3-(3-HydroxybenzamÍdo)-4-methyl-N-(3-morfolinofenyl)benzamid
Směs 3-(3-benzyloxybenzamido)-4-methyl,-N-(3-morfolinofenyl) benzamidu (4,49 g), 10% palladia na uhlíku (0,5 g) a ethylacetátu se míchá v atmosféře plynného vodíku po dobu 12 hodin. Výsledná směs se filtruje přes infuzóriovu hlinku a oddělené pevné látky se promyjí horkým DMF (200 ml). Spojené filtráty se koncentrují na objem okolo 20 ml a přidá se voda (50 ml), Výsledná pevná látka se suší ve vakuu při teplotě 55 °C. Tak se získá sloučenina uvedená v názvu (2,99 g);
NMR spektrum: (DMSOd6) 2,25 (s, 3H), 3,07 (t, 4H), 3,72 (t, 4H), 6,67 (m, IH), 6,97 (m, IH), 7,18 (1, IH), 7,36 (m, 6H), 7,78 (m, IH), 7,92 (s, IH), 9,68 (s, IH), 9,89 (s, H), 10,01 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H+ 432.
Příklad 18
3-[3-(l-terc.Butoxykarbonylpyrrolidin-3-yloxy)benzamido]-4-methyl-N-(3-morfolinofenyl)benzamid t-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochlorid (0,23 g) se přidá k míchané směsi 3-(l-terc-butoxykarbonyípyrrolidin-3-yloxy)benzoové kyseliny (0,307 g), 3-amino-4-methylN-(3-morfolinofenyl)benzamidu (0,312 g), 1-hydroxybenztriazohi (0,202 g) a DMF (5 ml)ochlazeném na teplotu 0 °C. Výsledná reakční směs se míchá při teplotě okolí po dobu 40 hodin. Směs se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se promyje vodou a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, suší nad síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití 3:1 směsi isohexanu a ethylacetátu jako eluentu. Tak se získá sloučenina uvedená v názvu jako pevná látka (0,31 g);
NMR spektrum: (DMSOd6) 1,38 (s, 9H), 2,12 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 3,08 (t, 4H), 3,37 (m, 3H), 3,57 (m, 1H),3,74 (t, 4H), 5,05 (m, IH), 6,67 (d, IH), 7,17 (m, 2H), 7,3 (d, IH), 7,42 (m, 3H), 7,52 (s, IH), 7,57 (d, IH), 7,78 (d, IH), 7,93 (s, IH), 10,0 (s, IH), 10,01 (s, IH);
Hmotnostní spektrum: M+H* 601.
3-(l-terč.Butoxykarbonylpyrrolidin-3-y loxy )benzoová kyselina použitá jako výchozí materiál se získá následovně:
Za použití analogického postupu popsaného v prvním odstavci části příkladu 25, kteiý se týká přípravy výchozích materiálů, N-terc-butoxykarbonyl-3-hydroxypyrrolidin (J. Amer. Chem. Soc., 1982, 104, 5 852-5 853) reaguje s ethyl 3-hydroxybenzoátem. Takto získaný produkt se hydrolyzuje s hydroxidem sodným za použití analogického postupu popsaného v druhém odstavci části příkladu 25, který se týká přípravy výchozích materiálů. Tak se získá žádaný výchozí produkt:
NMR spektrum: (DMSOd6) 1,38 (s, 9H), 2,06 (m, 2H), 3,1 (m, 3H), 3,55 (m, IH), 5,03 (široký s, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,52 (d, 1H);
Hmotnostní spektrum: M+H* 308.
- 52CZ 301971 B6
Příklad 19
4-Methyl-N-(3-morfbl inofeny 1)-3-( 3-pyrro 1 idin_3-y loxybenzamido)benzam id
Trifluoroctová kyselina (0,6 ml) se přidá k míchanému roztoku 3-[3-(l-terc_butoxykarbonylpyrrolidin-3-yloxy)benzamidoHt-methyl-N-(3-morfolinofenyl)benzamidu (0,3 g) v methylenchloridu (6 ml) ochlazenému na teplotu 0 °C. Reakční směs se míchá při teplotě okolí po dobu 3 hodin. Směs se odpaří a zbytek se trituruje v diethyletheru a získá se sloučenina uvedená v názvu jako její sůl kyseliny trifluoroctové. Takto získaná pevná látka se rozpustí ve vodě io (15 ml) a alkalizuje se přidáním uhličitanu draselného. Výsledná sraženina se sebere, promyje vodou a suší ve vakuu a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,18 g);
NMR spektrum: (DMSOdé) 1,76 (m, IH), 2,02 (m, IH), 2,23 (s, 3H), 2,83 (m, 2H), 3,06 (m, 5H), 3,55 (m, IH), 3,76 (t, 4H), 4,98 (τη, IH), 6,62 (d, IH), 7,12 (m, 2H), 7,31 (d, IH), 7,4 (m, 3H),
7,52 (m, 2H), 7,78 (d, IH), 7,99 (s, IH), 10,07 (s, IH), 10,08 (s, IH);
Hmotnostní spektrum: M+H* 501.
Příklad 20
4-MethyI-N-(3-morfolinofenyl>~3-(3-piperidin^t-yioxybenzamido)benzamid
Za použití analogického postupu popsaného v příkladě 18 reaguje 3-(l-terc-butoxykarbonyl25 piperidin—<4—ytoxy)benzoová kyselina s 3-amino-4-methyl-N-(3-morfol inofeny l)benzamidem a získá se 3-[3-(l-terc.butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)benzamido]-4-methyl-N-(3-morfotinofenyl)benzamid ve 42% výtěžku;
NMR spektrum: (DMSOdé) 1,38 (s, 9H), 1,54 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 3,06 (t, 4H),
3,2 (m, 2H), 3,64 (m, 2H), 3,72 (t, 4H), 5,01 (m, IH), 6,66 (m, IH), 7,18 (m, 2H), 7,28 (d, IH),
7,4 (m, 3H), 7,56 (m, 2H), 7,77 (m, IH), 7,92 (s, IH), 9,98 (s, IH), 10,01 (s, IH).
Takto získaný produkt se zpracuje trifluoroctovou kyselinou za použití analogického postupu popsaného v příkladě 19. Tak se získá sloučenina uvedená v názvu v 81 % výtěžku;
NMR spektrum: (DMSOdé) 1,45 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,58 (m, 2H), 2,93 (m, 2H), 3,05 (t, 4H), 3,71 (t, 4H), 4,46 (m, IH), 6,67 (m, IH), 7,16 (m, 2H), 7,25 (d, IH), 7,4 (m, 3H), 7,52 (m, 2H), 7,78 (m, IH), 7,92 (s, IH), 9,98 (s, IH), 10,02 (s, IH);
Hmotnostní spektrum: M+H+ 515.
3-(l-terc.Butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)benzoová kyselina použitá jako výchozí materiál se získá následovně:
N-terc.Butoxy karbony 1-4—hydroxy piperidin se získá z komerčního zdroje, například od firmy
Neosystem, F67100, Štrasburg, Francie, nebo se připraví následujícím postupem. Roztok di-terc.butyldikarbonátu (53,9 g) v methylenchloridu (100 ml) se přidá po kapkách k míchané směsi 4—hydroxypiperidinu (25 g), triethylaminu (50 ml) a methylenchloridu (250 ml) ochlazeném na teplotu 0 °C. Výsledná směs se nechá ohřát na teplotu okolí a míchá po dobu
18 hodin. Směs se odpaří a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu směsí 2:1 isohexanu a ethylacetátu jako eluentu. Takto získaný olej se suší ve vakuu při teplotě 60 °C a získá se N-terc.butoxykarbonyl-l-hydroxypiperidin jako bílá pevná látka (49,1);
NMR spektrum: (DMSOdé) 1,39 (s, 9H), 1,55 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 3,76 (m, 2H).
-53CZ 301971 B6
Diethylazodikarboxylát (1,95 ml) se během 5 minut přidává po kapkách k míchané směsi N-terc-butoxykarbony 1-4—hydroxy piperid inu (2 g), ethyl 3~hydroxybenzoatu (1,66 g), tri feny Ifosfínu (3,2 g) a THF (40 ml) ochlazeném na teplotu 0 °C. Směs se míchá při teplotě okolí po dobu 40 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se trituruje ve směsi 9:1 (40 ml) ísohexanu a ethylacetátu. Směs se filtruje a filtrát se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití 9:1 směsi (40 ml) isohexanu a ethylacetátu jako eluentu. Tak se získá ethyl 3-( l-terc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)benzoát jako olej (1,82 g);
NMR spektrum: (CDCb) 1,41 (t, 3H), 1,46 (s, 9H), 1,93 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 3,7 (m, 2H), 4,36 (q, 2H), 4,52 (m, IH), 7,1 (m, IH), 7,35 (t, 3H), 7,58 (s, lH),7,62(d, IH).
Roztok hydroxidu sodného (10M; 1,0 ml) se přidá k roztoku v ethanolu (10 ml) takto získaného esteru a směs se míchá pri teplotě okolí po dobu 18 hodin. Směs se odpaří a zbytek se rozpustí ve vodě (5 ml). Přidá se ÍM vodný roztok kyseliny chlorovodíkové (10 ml) a ledová kyselina octová (1 ml) a směs se extrahuje methylenchloridem. Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým a odpaří a získá se žádaný výchozí produkt jako bezbarvá pevná látka (1,32 g), t.t. 148 až 150 °C; Hmotnostní spektrum: M+H+ 322.
Příklad 21
3-{3-Acetoxybenzamido)-4-chlor-N-(3-fluor-5-morfoIinofenyI)benzamid
Oxalylchlorid (0,7 ml) se přidá k míchané směsi 3-acetoxybenzoové kyseliny (1,242 g), DMF (1 ml) a methylenchloridu (40 ml) a roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Směs se odpaří a ke zbytku se přidá roztok 3-amino-4-chlor-N-(3-fluor-5-morfol inofeny l)benzamidu (2 g) a pyridinu (10 ml). Výsledná směs se míchá a zahřívá pri teplotě 100 °C po dobu 18 hodin. Směs se ochladí na teplotu okolí a promyje vodným roztokem kyseliny octové, vodou a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, suší nad síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použiti 49:1 směsi methylenchloridu a methanolu jako eluentu. Tak se získá sloučenina uvedená v názvu (1,3 g);
NMR spektrum: (DMSOd6) 2,3 (s, 3H), 3,15 (t, 4H), 3,7 (t, 4H), 6,55 (d, IH), 7,18 (m, 2H), 7,38 (m, lH),7,6(t, IH), 7,2 (m, 2H), 7,89 (m, 2H), 8,16 (s, IH), 10,3(d,2H);
Hmotnostní spektrum: M+H+ 512.
3-Amino-4-chlor-N-(3-fluor-5-morfoIínofenyl)benzamid použitý jako výchozí produkt se pri40 praví následovně:
Směs 3,5-difluomitrobenzenu (31,1 g) a morfolinu (85,2 g) se míchá a zahřívá při teplotě 100 °C po dobu 66 hodin. Směs se odpaří a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití 4:1 směsi isohexanu a ethylacetátu jako eluentu. Tak se získá 3-fluor-3-morfolinonitro45 benzen (33,3 g);
NMR spektrum: (DMSOdó) 3,2-3,3 (m, 4H), 3,6-3,8 (m, 4H), 7,25 (m, IH), 7,37 (m, IH), 7,5 (m, IH).
Směs takto získaného materiálu, 10% palladia na uhlíku (3,3 g) a ethanolu (1 400 ml) se míchá pod tlakem plynného vodíku po dobu 16 hodin. Směs se filtruje a filtrát se odpaří a získá se 3-fluor-5-morfolinoanilin (27,5 g);
NMR spektrum: (DMSOd6) 2,9-3,05 (m, 4H), 3,6-3,7 (m, 4H), 5,15 (s, 2H), 5,75-5,9 (m, 3H).
-54CZ 301971 B6
Roztok 4-chlor-3-nitrobenzoylchloridu (41,2 g) v methylenchloridu (120 ml) se přidá ke směsi 3-fluor-5-morfolinoanilinu (27 g), triethylaminu (52,6 ml) a methylenchloridu (600 ml) ochlazeném v ledové lázni. Výsledná směs se míchá při teplotě okolí po dobu 16 hodin. Směs se odpaří. Přidá se methylenchlorid a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a výsledná sraže5 nina se izoluje, promyje diethyletherem a suší ve vakuu. Tak se získá 4-chlor-3-nitro-N_(3fluor-5-morfolinofenyl)benzamid (36,1 g);
NMR spektrum: (DMSOd<ú 3,05-3,15 (m, 4H), 3,7-3,75 (m, 4H), 6,5-6,6 (m, IH), 7,1-7,2 (m, 2H), 7,95 (d, IH), 8,2-8,3 (m, IH), 8,6 (s, IH).
io
Směs takto získaného materiálu, železného prášku (50,6 g), ledové kyseliny octové (19 ml), vody (95 ml) a ethanolu (600 ml) se míchá a zahřívá při zpětném toku po dobu 6 hodin. Směs se ochladí na teplotu okolí a přidá se voda. Směs se opatrně alkalizuje na pH 9 přidáním nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým a odpaří a získá se žádaný výchozí produkt (24,3 g);
NMR spektrum: (DMSOdé) 3,0-3,1 (m, 4H), 3,7-3,75 (m, 4H), 5,6 (s, IH), 6,45-6,55 (m, IH), 7,0-7,2 (m, 3H), 7,3-7,35 (m, 2H), 10,09 (široký s, IH);
Hmotnostní spektrum: Μ+ΕΓ 350.
Příklad 22
4-Chlor-N-(3-fluor-5-morfolinofenyl)-3-(3-hydroxybenzamido)benzamid
Metoxid sodný (95%, 0,26 g) se přidá k míchanému roztoku 3-(3-acetoxybenzamido)-4-chlorN-(3-ťluor-5-morfolinofenyi)benzamidu (1,23 g) v methanolu ochlazenému na teplotu 0 °C. Výsledný roztok se míchá oři teplotě okolí po dobu 3 hodin. Směs se koncentruje odpařením na objem kolem 15 ml a přidá se voda (20 ml). Roztok se okyselí na pH 3 přidáním IN vodného kyseliny chlorovodíkové. Takto vzniklá sraženina se izoluje a suší ve vakuu. Tak se získá sloučenina uvedená v názvu (0,86 g);
NMR spektrum: (DMSOdé) 2,47 (s, 3H), 3,08 (t, 4H), 3,7 (t, 4H), 6,53 (d, IH), 6,98 (m, IH),
7,14 (s, IH), 7,19 (d, IH), 7,33 (m, IH), 7,42 (d, IH), 7,70 (d, IH), 7,84 (m, IH), 8,15 (d, IH),
9,75 (s, IH), 10,08 (s, IH), 10,29 (s, IH);
Hmotnostní spektrum: M+H* 470.
Příklad 23
3-[2-Amino-5-(4-methylpiperazin-l-yl)bcnzamido]^4—chlor-N-(3-fluor-5-morfolÍnofenyl)benzamid
Železný prášek (0,726 g) se přidá k míchané suspenzi 4-chlor-N-(3-fluor-5-morfolinofenyl)-3[5-(4-methylpiperazin-l-yl)-2-nitrobenzamido]benzamidu (0,76g), vody (lml), kyseliny octové (0,5 ml) a ethanolu (15 ml) a výsledná směs se míchá a zahřívá při zpětném toku po dobu 1 hodiny. Směs se ochladí na teplotu okolí. Přidá se voda (80 ml) a směs alkalizuje přidáním uhličitanu sodného. Výsledná směs se filtruje přes infuzóriovou hlinku a oddělené pevné látky se promyjí methylenchloridem a methanolem. Spojené filtráty se odpaří a zbytek se trituruje v ethylacetátu. Směs se filtruje a filtrát se odpaří a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,385 g);
NMR spektrum: M+H* 567.
-55CZ 301971 B6
4-chlor-N-(3-fluor-5-morfolinofenyI)-3-[5-(4-methylpiperazin-l-yl)~2-nitrobenzamido]benzamid použitý jako výchozí materiál se připraví následovně:
Oxalylchlorid (1,05 ml) se přidá po kapkách k míchané směsi 5-chlor~2-nitrobenzoové kyseliny 5 (2,08 g), methylenchloridu (100 ml) a DMF (několik kapek) ochlazeném na teplotu 0 °C. Směs se nechá ohřát na teplotu okolí a míchá po dobu 4 hodin. Směs se odpaří a zbytek se rozpustí v methylenchloridu (10 ml) a přidá se po kapkách k míchané směsi 3-amino-4-chIor-N-(3fluor-5-morfolinofenyl)benzamidu (3,0 g) a pyridinu (40 ml). Výsledná směs se zahřívá při teplotě 80 °C po dobu 16 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se rozpustí v methylenchloridu ío (50 ml) a vodě (50 ml) a míchá po dobu 1 hodiny. Výsledná pevná látka se filtruje, promyje vodou a diethyletherem a suší ve vakuu při teplotě 40 °C. Tak se získá 4-chlor-3-(5-chlor-2nitrobenzamido)-N-(3-fluor-5-morfolinofenyl)benzamid (1,07 g);
NMR spektrum: (DMSOcU) 3,09-3,14 (m, 4H), 3,69-3,74 (m, 4H), 6,58 (d, IH), 7,15-7,2 15 (m, 2H), 7,71 (d, IH), 7,82-7,92 (m, 3H), 8,2 (d, IH),8,29(s, IH), 10,37 (s, IH), 10,61 (s, IH);
Hmotnostní spektrum: M+H+ 533 a 535.
Část (0,8 g) takto získaného materiálu se rozpustí v 1-methylpiperazinu (3 ml) a směs se míchá 20 a zahřívá při teplotě 100 °C po dobu 16 hodin. Směs se ochladí a vlije do vody. Výsledná pevná látka se izoluje, promyje vodou a diethyletherem a suší ve vakuu při teplotě 40 °C. Tak se získá žádaný výchozí produkt (0,803 g);
NMR spektrum: (DMSOdó) 2,21 (s, 3H), 2,4-2,45 (m, 4H), 3,08-3,13 (m, 4H), 3,46-3,5 25 (m,4H), 3,69-3,74 (m, 4H), 6,58 (d, IH), 6,84 (s, IH), 7,0-7,2 (m, 4H), 7,68 (d, IH), 7,80 (d, IH), 8,04 (d, IH), 8,36(5, IH);
Hmotnostní spektrum: M+H' 597.
Příklad 24
4-chlor-3-[5-(3-di methy lam i nopropy lam i no)-2-nitrobenzamido]-N-(3-fluor-5-morfolinofenyl)benzamid
Za použití analogického postupu popsaného v druhém odstavci části příkladu 23, který se týká přípravy výchozích materiálů, 4-chlor-3-(5-chIor-2-nitrobenzamido)-N-(3-fluor-5-morfolinofenyl)benzamid reaguje s 3-di methy laminopropy lam inem a získá se sloučenina uvedená v názvu v 76% výtěžku;
NMR spektrum: (DMSOd6) 1,62-1,74 (m, 2H), 2,12 (s, 6H), 2,27 (t, 3H), 3,08-3,13 (m, 4H), 3,18-3,22 (m, 2H), 3,69-3,74 (m, 4H), 6,58 (d, IH), 6,67 (m, 2H), 7,15-7,2 (m, 2H), 7,42 (t, IH), 7,68 (d, IH), 7,82 (d, IH), 8,04 (d, IH), 8,26 (s, IH), 10,32 (s, IH).
Hmotnostní spektrum: M+H+ 599.
Příklad 25
3-[2-Amino-5-(3-dimethy laminopropy Iamino)benzamido]-4-chlor-N-(3-fluor-5-morfolinofenyl)benzamid
Za použití analogického postupu popsaného v příkladě 23 se 4-chlor-3-[5-(3-dimethylaminopropylamino)-2-nitrobenzamido]-N-{3-fluor-5-morfolinofenyl)benzamid redukuje a získá se sloučenina uvedená v názvu;
-56CZ 301971 B6
NMR spektrum: (DMSOd*) 1,62-1,78 (m, 2H), 2,15 (s, 6H), 2,33 (t 2H), 2,99 (t, 2H), 3,09-3,13 (m, 4H), 3,69-3,74 (m, 4H), 6,56 (d, IH), 6,66 (s, 2H), 6,94 (s, IH), 7,15-7,22 (m, 3H), 7,68 (d, IH), 7,78 (d, IH), 8,32 (s, IH), 10,29 (s, IH);
Hmotnostní spektrum: M+H+ 569.
Příklad 26 io
3-{ 2-Amino-5-[N-methy laminopropy l)-N-methylamino]benzamido} -4-chlor-N-(3-fluor-5morfo 1 inofeny l)benzamid
Za použití analogického postupu popsaného v příkladě 23 se 4~chlor-N-(3-fluor-5-morfoIino15 feny l)-3-{ 5-[N~(3-methy laminopropy l)-N-methy lamino]-2-nitrobenzamido} benzamid redukuje a získá se sloučenina uvedená v názvu;
Hmotnostní spektrum: M+H+ 569 a 571.
Výchozí materiál se připraví reakcí 4-chlor-3-(5-chlor-2-nitrobenzamido)-N-(3-fluor-5morfolinofenyl)benzamidu sN-(3-methylaminopropyl)-N-methylaminem za použití analogického postupu popsaného v části příkladu 23, který se týká přípravy výchozích materiálů;
NMR spektrum: (DMSOd6) 1,62-1,74 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,46-2,49 (m, 2H), 3,07 (s, 3H),
3,12 (t, 2H), 3,55 (t, 2H), 3,69-3,74 (m, 4H), 6,58 (d, IH), 6,79 (s, IH), 6,86 (d, IH), 7,16-7,2 (m, 2H), 7,69 (d, IH), 7,82 (d, IH), 8,12 (s, 1H);
Hmotnostní spektrum: M+H+ 599.
Příklad 27
3-{2-Am ino-5-[N-(3-dimethy laminopropy l)-N-methy lam i no ]benzamido}-4-ch lor-N-(3fluor-5-morfolinofenyl)benzamid
Za použití analogického postupu popsaného v příkladě 23 se 4-chlor-N-(3-fluor-5-morfolinofeny 1>3- {5-[N-(3-dimethylaminopropyl~N-methylamino]-2-nitrobenzamido} benzamid redukuje a získá se sloučenina uvedená v názvu;
NMR spektrum: (DMSOdé) 1,54-1,62 (m, 2H), 2,1 (s, 6H), 2,18-2,2 (m, 2H) 2,77 (s, 3H), 3,09-3,16 (m, 4H), 3,18-3,22 (m, 2H), 3,7-3,74 (m, 4H), 6,57 (d, IH), 6,7 (d, IH), 6,84 (d, IH), 7,08-7,24 (m, 3H), 7,7 (d, IH), 7,8 (d, IH), 8,27 (s, IH);
Hmotnostní spektrum: M+H+ 583.
Výchozí materiál se připraví reakci 4-chlor-3-(5-chlor-2-nitrobenzamido)-N-(3-fluor-5morfolinofenyl)benzamidu s N-{3-dimethylaminopropyl)-N-methylaminem za použití analogického postupu popsaného v druhém odstavci části příkladu 23, kteiý se týká přípravy výchozích materiálů;
NMR spektrum: (DMSOtb) 1,62-1,74 (m, 2H), 2,12 (d,6H), 2,21 (t, 2H), 3,08 (s, 3H), 3,1-3,13 (m, 4H), 3,52 (t, 2H), 3,71-3,74 (m, 4H), 6,68 (d, IH), 6,78 (5, IH), 6,84 (d, IH), 7,16-7,20 (m, 2H) 7,68 (d, IH), 7,82 (d, IH), 8,04 (d, IH), 8,31 (s, IH);
Hmotnostní spektrum: M+H 613 a 615.
-57CZ 301971 B6
Příklad 28
Za použití analogického postupu popsaného v příkladu I nebo 2, vhodný benzoylchlorid (připravený reakcí odpovídající benzoové kyseliny s oxalylchloridem za použiti analogického postupu popsaného v první části příkladu 1, která se týká přípravy výchozích materiálů) reaguje s vhodným anilinem a získají se sloučeniny popsané v tabulce II.
Tabulka 2
Q | < Q 5 \ l,1 k ,.-rr | i R | Metoda : | Poznámka | |
: 1 | i 2 4-<ίΙ methoxy | ; methyl | 3-dimethy!amin | : příklad 2. | Í3j i |
' 2 | í 3.4'ďeíhoxy | methyl | 3-dimethyíamin | příklad 1 | i |
3 | 4-(2-5<hoxyS‘boxy) | i methyl | 3-d i methy lamin | : příklad l | íc j i |
3.d-dímethoxy | methy: | 3-mono lir | příklad í | id) i | |
3.4.5-1.2 methoxy | 1 methyl | 3-morřoíin | příklad 1 | ||
i o | 3-chlormethy! | methyl ; | 3-monolin | i příklad 1 ' | |
ί 7 ' | i 4-chlormethyl | methyl j | 3-mortolin | j přiklad 1 i | (g) ; |
' S i | 3-chlormethyl | chlor : 1 1 1 | 3-fluor-5-morfolin | I příklad 1 1 | (Π) i |
9 ' | 4-ch!ormethyt ! | i chlor í | 3-fiuor-5-mcrtolin | i příklad 1 i | (i) i l |
HO i | | 3-chlormethyl 1 | | methyl | 3-fluor-5-pyrrolídin-1 -yl | Jpříklad 1 I | 01 i |
i11 | 1 4-chlormethyf » | : methyl J : j | 3-řIuor-5-oyrrolÍdin-1-yl L | í příklad 1 ; | w m |
Poznámky (a) Produkt se čistí sloupcovou chromatografíi na ionexové koloně (SCX kolona od firmy
Interantional Sorbent Technology Limited, Hengoed, Mid-Olamorgan, UK) za použití 99:1 směsi methanolu a nasyceného vodného roztoku hydroxidu amonného jako eluentu a vykazuje následující data;
NMR spektrum: (DMSOd6) 2,4 (s, 3H), 2,98 (s, 6H), 3,89 (s, 3H), 4,07 (s, 3H), 6,52 (d, IH), 6,56 (s, IH), 6,69 (d, IH), 6,94 (d, IH), 7,12 (m, 2H), 7,33 (d, IH), 7,7 (d, IH), 7,96 (široký s, IH),
8,29 (d, IH), 8,81 (s, IH), 9,83 (široký s, IH);
Hmotnostní spektrum: M+H+ 434 (b) Produkt vykazuje následující data: Hmotnostní spektrum: M+H+ 462.
(c) Reakční produkt se trituruje v diethyletheru a takto získaná pevná látka se suší ve vakuu pri teplotě 40 °C. Výsledný produkt vykazuje následující data:
-58CZ 301971 B6
NMR spektrum: (DMSOd*) 1,12 (t, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,87 (s, 6H), 3,5 (m, 2H), 3,71 (m, 2H), 7,21 (d, IH), 4,20 (m, 2H), 6,43 (d, IH), 7,12 (m, 5H); 7,4 (d, IH), 7,9 (d, IH); 7,95 (m, 3H), 9,84 (široký s, IH), 10,05 (široký s, IH);
Hmotnostní spektrum: M+H* 462.
(d) Produkt vykazuje následující data:
NMR spektrum: (DMSOdé) 2,3 (s, 3H), 3,05-3,1 (m, 4H), 3,7-3,75 (m, 4H), 3,85 (s, 6H), io 6,65-6,7 (m, IH), 7,05-7,2 (m, 2H), 7,25-7,3 (m, IH), 7,35-7,45 (m, 2H), 7,55-7,6 (m, IH),
7,6-7,7 (m, IH), 7,75-7,8 (m, IH), 7,95 (s, 1H), 9,9 (s, IH), 10,0-10,02 (s, IH);
Hmotnostní spektrum: M+H* 476, (e) Produkt vykazuje následující data:
NMR spektrum: (DMSOdfi) 2,3 (s 3H), 3,05-3,1 (m, 4H), 3,7-3,75 (m, 7H), 3,85 (s, 6H), 6,65-6,75 (m, IH), 7,17 (t, IH), 7,3-7,5 (m, 5H), 7,75-7,85 (m, IH), 7,85 (s, IH), 10,0 (s, IH), 10,01-10,03 (s, IH);
Hmotnostní spektrum: M+H* 506.
(f) Produkt vykazuje následující data:
NMR spektrum: (CDC13) 2,4 (s, 3H), 3,1-3,2 (m, 4H), 3,7-3,9 (m, 4H), 4,65 (s, 2H), 6,65-6,75 (m, IH), 7,0-7,05 (m, IH), 7,25 (t, IH), 7,35 (d, IH), 7,45-7,75 (m, 4H), 7,95 (s, 2H), 8,15-8,2 (m, IH), 8,3 (s, IH);
Hmotnostní spektrum: M+H* 464.
(g) Produkt vykazuje následující data:
Hmotnostní spektrum: M+H* 464.
(h) Reakční směs se odpaří a zbytek se trituruje ve vodě. Takto získaná pevná látka se promyje jedním ekvivalentem zředěné vodné kyseliny chlorovodíkové a suší ve vakuu při teplotě 40 °C. Výsledný produkt vykazuje následující:
NMR spektrum: (DMSOdó) 3,11 (m, 4H), 3,72 (m, 4H), 4,86 (s, 2H), 6,54 (d, 1H), 7,14 (s, 1H),
7,19 (d, IH), 7,56 (t, 1H),7,71 (m, 2H), 7,87 (d, lH),7,97(d, IH), 8,06 (s,lH), 8,14 (s, IH), 10,3 (široký s, 2H);
Hmotnostní spektrum: M+H* 502.
(i) Reakční směs se odpaří a zbytek se trituruje ve vodě. Takto získaná pevná látka se promyje jedním ekvivalentem zředěné vodné kyseliny chlorovodíkové a suší ve vakuu při teplotě 40 °C. Výsledný produkt vykazuje následující data:
NMR spektrum: (DMSOd$) 3,11 (m, 4H), 3,72 (m, 4H), 4,84 (s, 2H), 6,54 (d, IH), 7,15 (s, IH),
7,2 (d, IH), 7,6 (d, 2H), 7,72 (d, IH), 7,87 (d, IH), 8,0 (d, 2H), 8,15 (s, IH), 10,26 (s, IH), 10,31 (s, IH);
Hmotnostní spektrum: M+H* 502.
-59CZ 301971 B6 (j) Produkt vykazuje následující data:
NMR spektrum: (DMSOd6) 1,94 (m, 4H), 2,31 (s, 3H), 3,2 (m, 4H), 4,86 (s, 2H), 6,06 (d, IH), 6,8 (s, IH), 7,02 (d, IH) 7,43 (d, IH), 7,55 (1, IH), 7,67 (d, IH), 7,79 (d, IH), 7,94 (s, IH), 7,97 (d, IH), 8,05 (s, 1 Η), 10,1 (m, 2H);
Hmotnostní spektrum: M+H+ 466.
3- Amino-N-(3-fluor-5-pyrrolidin-l-ylfenyl)-4-methylbenzamid použitý jako výchozí io materiál se připraví následovně:
Směs 3,5-dífluomitrobenzemu (20 g) a pyrrolidínu (63 ml) se míchá a zahřívá pri teplotě 100 °C po dobu 4 hodin. Směs se ochladí na teplotu okolí a vlije do vody (100 ml). Výsledná pevná látka se izoluje, promyje vodou a diethyletherem a suší ve vakuu. Tak se získá 3-fluor-5-pyrroIidin15 1-ylnitrobenzen (24 g);
NMR spektrum: (DMSOd6) 1,93-1,98 (m, 4H), 3,25-3,3 (m, 4H), 6,72-6,76 (m, IH), 7,07-7,15 (m, 2H).
Směs takto získaného produktu, 10% palladia na uhlíku (3 g) a methanolu (500 ml) se míchá pod tlakem plynného vodíku dokud neskončí absorpce vodíku. Směs se filtruje a filtrát se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografíí na silikagelu za použití 10:3 směsi isohexanu a ethylacetátu jako eluentu. Tak se získá 3-fluor-5-pyrrrolidin-l-ylanilin (14,8 g);
NMR spektrum: (DMSOdó) 1,87-1,92 (m, 4H), 3,09-3,14 (m, 4H), 5,04 (s, 2H), 5,47-5,62 (m, 3H).
4- Methyl-3-nitrobenzoyIchlorid (14,5 ml) se přidá ke směsi 3-fluor-5-pyrrolidin-I-ylanilinu (14,8 g), triethylaminu (25,2 ml) a methylenchloridu (300 ml) a výsledná směs se míchá pri teplotě okolí po dobu 18 hodin. Přidá se voda (200 ml) a výsledná pevná látka se izoluje, promyje vodou a diethyletherem a suší ve vakuu. Tak se získá 4-methyl-N-(3-f1uor-5-pyrrolidin-l-yl)3-nitrobenzamid (19,3 g);
NMR spektrum: (DMSOdó) 1,92-1,97 (m, 4H), 2,58 (s, 3H), 3,18-3,23 (m, 4H), 6,09 (d, IH),
6,77(5, IH), 7,99 (d, lH),7,66(d, lH),8,16(d, lH),8,53(s, IH), 10,33 (s,lH).
Směs takto získaného materiálu, 10% palladia na uhlíku (2 g) a methanolu (300 ml) se míchá pod tlakem plynného vodíku dokud neskončí absorpce vodíku. Směs se filtruje a filtrát se odpaří. Zbytek se trituruje ve směsi diethyletheru a d i ethylacetátu. Výsledná pevná látka se izoluje, promyje vodou a diethyletherem a ethylacetátem. Tak se získá žádaný výchozí materiál (14,4 g);
NMR spektrum: (DMSOd6) 1,91-1,97 (m, 4H), 2,1 (s, 3H), 3,14-3,21 (m, 4H), 5,03 (s, 2H), 6,02 (d, IH), 6,8 (s, IH), 6,98-7,06 (m, 3H), 7,13 (s, IH), 9,87 (s, IH);
Hmotnostní spektrum: M+H+ 314.
(k) Produkt vykazuje následující data:
NMR spektrum: (DMSOd6) 1,95 (m, 4H), 2,31 (s, 3H), 3,21 (m, 4H), 4,85 (s, 2H), 6,06 (d, IH),
6,81 (s, IH), 7,02 (d, IH), 7,42 (d, IH), 7,6 (d, 2H), 7,79 (d, IH), 7,99 (m, 3H), 1 0,06 (m, 3H),
10,1 (s,lH);
Hmotnostní spektrum: M+H+ 466.
-60CZ 301971 B6
Příklad 29
Za použití analogického postupu popsaného v příkladě 5, vhodný aminosubstituovaný alky lchlorid reaguje s vhodným fenolem a získají se sloučeniny popsané v Tabulce III.
Tabulka III
ČÍSÍC | í*:)m | RJ í i | R ; | Poznámka |
1 | 3-(2-díethyiaminoeihoxy) | methyl j | 3-morfolin \ | (a) 1 |
2 ! I | i 3-{3-diethylamincprcpoxy) | methyl | 3-mcholin l t | ; |
: 3 ! | 3-(2-diisopropyl3minoethoxy) I | methyl j | 3-morfolin í | (C) |
; 4 | 3-(2-pyrrol!din-1 -ylethoxy) | methyl i | 2-morfolin 1 | (S) |
5 ! | í 3-{2-pipendinethoxy) | methyl | 3-mcrfGiin i | (S) i |
i 6 [ | 3-(3-píperídínpropcxy) | methyl i 1 | 3-morfciin i | j σ) i i 1 |
/ i í | 3-(N-methy!piperidin-31 ' í | ylmethoxy) i | i methyi i | 3-morfdin 1 1 | i O; : 1 i |
! δ í i | | 3-(2-meihylthiazcl-4- ; ylmethoxy) | methyl í | 3-morfolin | <h) í 1 |
i S ! I i | i 3-{2-diethylaminoethoxy) j | I cnlor i | 3-f!uar-5-morfolin | (i) |
1Q | i 3-{2-pipehdinethaxy) i | chior | 3-řiUor-5-morfoíin ; | i (i) |
11 | j 3-[2-(N-methyipyrro!Ídir)-2-yl)- j eíhoxy] í | chlor ! | 3-f!uor-5-mcrfoIin 1 | <*> ; i i |
12 | ! 3-(N-meíhylhomopiperidin-4- | | chlor 1 | 3-fiiíor-5-morfolir | i (1) ! |
yloxy)
Poznámky (a) Výchozí látky jsou 2-diethy lam inoethy lchlorid a 3-(3~hydroxybenzamido)-4-methyl-N(3-morfolinofenyl)benzamid. Produkt vykazuje následující data:
NMR spektrum: (DMSOd«) 0,97 (t, 6H), 2,27 (s, 3H), 2,55 (m, 4H), 2,8 (t, 2H), 3,08 (t, 4H), 3,72 is (t, 4H), 4,07 (t, 2H), 6,68 (m, IH), 7,17 (m, 2H), 7,29 (d, IH), 7,4 (m, 3H), 7,56 (m, 2H), 7,78 (m, IH), 7,92 (s, IH), 10,0 (s, IH), 10,02 (s, IH);
Hmotnostní spektrum: M+H* 531.
-61CZ 301971 B6 (b) Produkt vykazuje následující data:
NMR spektrum: (DMSOdŘ) 0,92 (t, 6H), 1,92 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,47 (m, 6H), 3,06 (t, 4H),
3.72 (t, 4H), 4,04 (t, 2H), 6,67 (m, IH), 7,17 (m, 2H), 7,28 (m, IH), 7,41 (m, 3H), 7,55 (m, 2H),
7.78 (m, IH), 7,92 (s, IH), 10,0(s, IH), 10,02 (s, IH);
Hmotnostní spektrum: M+H+ 545.
(c) Produkt vykazuje následující data:
NMR spektrum: (DMSOd6) 0,99 (m, 12H), 2,27 (s, 3H), 2,78 (m, 2H), 3,04 (m, 6H), 3,74 (široký s, 4H), 3,95 (t, 2H), 6,68 (d, IH), 7,15 (m, 2H), 7,28 (m, IH), 7,4 (m, 3H), 7,55 (m, 2H), 7,79 (d, IH), 7,92 (s, IH), 10,0(s, IH), 10,01 (s, IH);
Hmotnostní spektrum: M+H* 559.
(d) Produkt vykazuje následující data:
NMR spektrum: (DMSOd6) 1,64 (m, 4H), 2,28 (s, 3H), 2,5 (m, 4H), 2,81 (1, 3H), 3,05 (t, 4H),
3.73 (t, 4H), 4,16 (t, 2H), 6,66 (m, IH), 7,17 (m, 2H), 7,28 (d, IH), 7,4 (m, 3H), 7,57 (m, 2H),
7.79 (m, IH), 7,93 (s, IH), 10,0 (s, IH), 10,02 (s, IH);
Hmotnostní spektrum: M+H+ 529.
(e) Produkt vykazuje následující data:
NMR spektrum: (DMSOd6) 1,36 (m, 2H), 1,49 (m, 4H), 2,17 (s, 3H), 2,43 (t, 4H), 2,64 (t, 2H), 3,06 (t, 4H), 3,73 (t, 4H), 4,12 (1,2H), 6,66 (m, IH), 7,16 (m, 2H), 7,28 (d, IH), 7,4(m, 3H), 7,56 (m, 2H), 7,78 (m, IH), 7,91 (s, IH), 10,0 (s, IH), 10,02 (s, IH);
Hmotnostní spektrum: M+H* 543.
(f) Produkt vykazuje následující data:
NMR spektrum: (DMSOd6) 1,36 (m, 2H), 1,46 (m, 4H), 1,84 (m, 2H), 2,34 (široký m, 9H), 3,05 (t, 4H), 3,72 (t, 4H), 4,06 (t, 2H), 6,67 (m, IH), 7,16 (m, 2H), 7,29 (d, IH), 7,41 (m, 3H), 7,55 (m,2H), 7,78 (d, IH), 7,92 (s, IH), 10,0 (s, IH), 10,02(s, IH);
Hmotnostní spektrum: M+H+ 557.
(g) Produkt vykazuje následující data:
NMR spektrum: (DMSOd6) 1,09 (m, IH), 1,7 (široký m, 6H), 2,16 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,41 (m,
IH), 2,81 (d, 1H), 3,06 (t, 4H), 3,72 (t, 4H), 3,92 (m, 2H), 6,67 (d, IH), 7,17 (m, 2H), 7,3 (d, IH), 7,41 (m, 3H), 7,55 (m, 2H), 7,79 (d, IH), 7,93 (s, IH), 10,0 (s, IH), 10,02 (s, IH);
Hmotnostní spektrum: M+H+ 543.
(h) Produkt vykazuje následující data:
NMR spektrum: (DMSOd6) 2,27 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 3,05 (t, 4H), 5,19 (s, 2H), 6,66 (m, IH), 7,17 (t, IH), 7,24 (m, 2H), 7,41 (m, 3H), 7,59 (m, 3H), 7,94 (s, IH), 01,0 (s, IH), 10,02 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H+ 543.
-62CZ 301971 B6 (i) Výchozí látky jsou 2-diethylaminoethylchlorid a 4-chlor_N43-fluor-5-morfolinofenyl)3-{3-hydroxybenzamido)benzamid. Produkt vykazuje následující data:
NMR spektrum: (DMSOdé) 0,96 (t, 6H), 2,55 (m, 4H), 2,79 (t, 2H), 3,09 (t, 4H), 3,7 (t, 4H), 4,08 s (t, 2H), 6,53 (d, IH), 7,18 (m, 3H), 7,43 (t, IH), 7,57 (m, 2H), 7,71 (d, IH), 7,83 (m, IH), 8,15 (d, IH), 10,19 (s, IH), 10,29(5, IH);
Hmotnostní spektrum: M+H+ 569.
io (j) Produkt vykazuje následující data:
NMR spektrum: (DMSOdé) 1,35 (d, 2H), 1,48 (m, 4H), 2,42 (m, 4H), 2,65 (t, 2H), 3,1 (t, 4H), 3,7 (t, 4H), 4,13 (t, 2H), 6,52 (d, IH), 7,18 (m, 3H), 7,43 (t, IH), 7,55 (m, 2H), 7,7 (d, IH), 7,84 (m, IH), 8,15 (d, IH), 10,18 (s, IH), 10,29 (s, IH);
Hmotnostní spektrum: M+H+ 581.
(k) Výchozí látky jsou 2-(N-methylpyrrolidin-2-yl)ethylchlorid a 4-chlor-N-(3-fluor-5morfolinofenyl)-3-<3-hydroxybenzamido)benzamid. Reakční produkt se čistí sloupcovou chro20 matografíí na silikagelu za použiti směsi methylenchloridu a methanolu se zvyšující se polaritou jako eluentu. Produkt vykazuje následující data:
NMR spektrum: (DMSOdfi) 1,5 (široký m, 4H), 1,9 (m, IH), 2,05 (m, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,93 (m, IH), 3,09 (t, 4H), 3,71 (t, 4H), 4,08 (t, 2H), 6,54 (dm, IH), 7,18 (m, 2H), 7,42 (t, IH), 7,55 (m, 2H), 7,7 (d, 1H), 7,86 (d, 1H), 8,12 (d, 1 Η), 10,19 (s, 1 Η), 10,29 (s, 1H);
Hmotnostní spektrum: Μ+ΡΓ 581.
(l) Jako v příkladě 29 (11), výchozí látky jsou 2-(N-methylpyrrolidin-2-yl)ethylchlorid 30 a 4~chIor-N-(3-fluor-5-morfolinofenyl)-3-(3-hydroxybenzamido)benzamid a reakční produkt se čisti sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu se zvyšující se polaritou jako eluentu. Sloučenina z příkladu 29 (11) se eluuje první. Dalším eluováním se eluuje izomerická sloučenina příkladu 29 (12). Tento produkt vykazuje následující data:
NMR spektrum: (DMSOd6) 1,57 (m, IH), 1,78 (široký m, 3H), 2,04 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,6 (Široký m, 4H), 3,1 (t, 3H), 3,71 (t, 4H), 4,66 (t, IH), 6,53 (m, IH), 7,11 (m, 2H), 7,2 (d, IH), 7,42 (t, IH), 7,5 (m, IH), 7,7 (d, IH), 7,85 (m, IH), 8,13 (d, IH), 10,17 (s,'lH), 10,29 (s, IH);
Hmotnostní spektrum: M+H+ 581.
Příklad 30
4—Methyl—3-[3-(4—methy lpiperazin-1 -y lmethy l)benzamido]-N-(3-morfol inofeny l)benzamid
N-Methylpiperazin (0,036 g) se přidá ke směsi 3-(3-chlormethylbenzamido)-4-methyl-N-(3morfolinofenyl)benzamidu (0,15 g), uhličitanu draselného (0,09 g) a acetonu (5 ml) a výsledná směs se míchá a zahřívá při teplotě po 60 °C po dobu 16 hodin. Směs se odpaří a zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití methanolu jako eluentu. Takto získaný produkt se rozpustí v ethylacetátu a vysráží se přidáním isohexanu. Tak se získá sloučenina uvedená v názvu (0,071 g);
-63CZ 301971 B6
NMR spektrum: (DMSOd*) 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,2-2,4 (m, 8H), 3,1 (t, 4H), 3,55 (s, 2H), 3,75 (t, 4H), 6,65-6,7 (m, IH), 7,18 (t, IH), 7,3-7,35 (m, IH), 7,38-7,55 (m, 4H), 7,78-7,8 (m, 1H), 7,85-7,9 (m, 2H), 7,95 (s, 1H);
Hmotnostní spektrum: M+H+ 528.
Příklad 31 io Za použití analogického postupu popsaného v příkladě 30, vhodný chlormethyl-substituovaný benzamid reaguje s vhodným aminem a získají se sloučeniny uvedené v Tabulce IV.
-64CZ 301971 B6
Tabulka IV
CONH
CONH
:č. | třt; irj | R ! Pozn. | |
-1 | 3-(4-methyihcmcpiperazín-1 -ylmethyl) | methyl | 3-morfolin i (a) |
i 2 i 3-diethyiamínomethyl | methyl | 3-morfclin ! (b) I | |
‘3 ! 3-(2-morfofinoethyíaminomethyl) ' methyl j 3-morfclin ‘ (c) | |||
4 ! 4-di ethyl amine methyl i methyl | 3-morfcíin : (d) ) i | ||
:5 14-(4-<nethylpiperaz’ri-1-ylmethyl) methy! j 3-morfo!in ’ (e) | |||
' 3 4-(4-methyihomopíperazin-1-yimeihyl) í methyl 3-morfo!in i (f) : i :i | |||
/ i 4-(2-morfoíinoethyjam)ncrnelnyl) li . | ; methyl | 3-morTc! in | (g) |
δ i 3-morfo li nomethyl | methyl | 3-fluar-5-pyrrolidin-1 -yl | (h) i i |
j 9 1 3-piperazin-l -ylmethyl < methyl i i | 3-f!uOr-5-pyrroliclirs-1 -yl ; (ii | ||
’ to | 3-(4-methyípiperazin-1 -yimethyi) | methyí | 3-fiuor-5-pyrToíidin-1-yl ! (j) 1 |
: 11 í 3-(4-isopropylpiperszin-1-ylmethyl | methyl | 3-í'luor-5-pyrro i i d in-1 -yl | J |
1 12 | 3-(4-methylhomcpíperazin-1-ylmethyl) i methyl | 3-fluor-5-pyrrofidin-1 -yl | O) |
13 i 3-{3-hydroxypyrrciidiri-1-ylmethyl) ! ! | : methyl | í 3-fluor-S-pyrrolidin-i -yl Um) i | |
i j 3-[2-(Ň-dimethy!emincethyl)N- Ϊ meihylaminomsthy!] ; | methyl | 3-fiuor-5-pyrrolidin-1-yl i (η) ! í i | |
15 ; 3-(2-d;methyiam’P0-2:2- j methyl : 3-fiuor-5-pyrro!iciin-1-yl j to; i ί di methyl pro pytám i nomethyl) ί I ; ; | |||
! 15 !3-(3-(Ň-dimethylsminoprcpyl)-N- j methyl j S-fíucr-S-pyrroiidin-l-yí 0p) ; i methylem)nomethyl] : ! } | |||
.1713-(2-methcxyethy!aminomethyl) : methy! : 3-fiuor-5-pyrro!idin-1-yI ; (a) | |||
; 18 1343-morfolínopropyíamiriomethyl) ’ methyl i 3-fluor-5-pyrro!idin-1 -y! : (r) | |||
; 19 · 3-(N-butyl-N-methylaminomethyl) I methyl | 3-fluor-o-pyrroiidin-1 -y! | (s) | |
20 | 4-morfolinomethyl j methy! | 3-fiuor-5-pyrrolidin-1 -yl | ω |
21 | 4-(4-methytpiperazin-1 -ylmethyl) | methyí | 3-fluor-5-pyrroíidin-1 -yl I (u) j |
-65CZ 301971 B6
22 4-{4-isopropylpiperaz!n-1-yímethy!) | I methyl | 3-fluor-5-pyrro!idin-1-yl | i (v) I I ! | |
23 | 4-(4-methylhcmopiperazin-1-y!methyi) | I methyl | : 3-flLior-5-pyrrolidin-1 -yl | j{w) j J |
24 | 4-{3-hydroxypyrrolidin-1-ylmethyl) | i methyl | 3-flccr-5-pyrrcÍ!din-1-yl | (X) i |
25 | 4-[2 -(N -dimethy lami noethy l)-N- | j methyl | 3-fluor-5-pyrroiidin-1 -yl | (y) i |
i | methylaminomethyl] | í | ; i t í : ! | |
: 26 | 4-(3-dimeíhy!amino-2.2- | methyl | i 3-fiuor-5-pyrroiidin-1 -yl | i |
dimethylpropylaminomethyi) | I I i | i í | ||
27 | 4-[3-{N~dímethy!aminoprapyl)-N- | i methyl | i 3-fluor-5-pyrroiiGin-1-yl | ; (aaJ i |
methylaminomethyl] | i í | : I I | ||
i 25 | 4-(2-methoxyethy!aminomethyi) | i methy! | ; 3-ťluor-5-pyrro!Ídin-1-yl | (bb) ; I |
'29 | 4-(3-morfoiinopropy!am(nomethyi) | methyl | i 3-fíucr-5-pyrrc!idin-1 -yl | i (ce) |
.30 | 4-diethylaminomeihy! 1 | methyl | 3-i'itjor-5-pyrrciídin-1 -yl | i(dd) 1 ! |
31 | 4-{N-buty[-N-methylamínom6íhyl) | i methyl | 3-f!uor-5-pyrrolidin-1 -yl | (se) I |
! 32 | 3-morfolincmethyl | i chlor I | 3-flucr-5-morfoiin | (ff) í |
,33 | 3-piperazin-1 -yimethyí | i chicr Ϊ | 3-fluor-5-morfolín | (gg) i 1 i |
i 34 i | 3-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl) | chlor | ! 3-fluor-5-moríolin | (hh) i |
' qc | 3-í4-lsoprcpy!piperaz!n-1-ylmethyl) | i chicr i | ; 34liíor-5-mcrroíin I | iíli) i 1 1 |
36 | I 3-(4-methyfhcmopíperazin-1-yímethy!) | chlor | 3-fluor-5-morfclin | i® i i |
I 37 | í 3-(3-hydroxypyrroíidin-1-yímeťnyl) | chlor | S-fluor-S-morfoiin | ! (W<) |
í 3S | i 3-[2-(N-dimethylamirícethy! i-N- | chlor | 3-íícar-5-morfclin | (II) |
I i I | í methylaminomethyl] | i í | i í | |
Í 39 Ě | í 3’(3-dimethyismino-2;2- | chicr | Š-řicor-o-morfciin , | i (tnm) 1 |
! dimeihylpropyíamincmeíhy!) | ||||
; 40! 3-[3-(N-dimethy!amincprcpyí)-N- | chlor I | 3-Tluor-5-mcrC!Ín 1 | (nn) ; 1 1 | |
| methylaminomethyl] | i | 1 | ||
13-(2-meihoxyeíhylaminomethy!) | chlor | 3-f!Lior-5-morrcíin | (CO) | |
42 | i 3-(3-morfolincpropy!aminomeihyi) i ...... ‘ | chlor i i | 3-řIuor-5-morfolin | (PP) i |
43 | 3-(N-buíyl-N-methylaminomethyl) i | chlor i | 3-ticor-5-morfo!Ín | (qq) |
' 44 ! , i | 4-morfolinomethyl I | chlor 13-fluor-5-morfolin ; | (ΓΓ) | |
145 l J | 4-(4-methylpiperazin-1 -ylmethyl) | chlor | 3-fiuor-5-morfolin | (ss) |
j 43 | 4-(4-methylhomopiperaztn-1-ylmethyl) I í | chlor | .3-fluor-5~morfolin | (tt) |
47 | 4-{3-hydroxypyrrolidin-1-ylmethyl) | chlor í | 3-fluor-5-mcrfolin i | (uu) |
-66CZ 301971 B6
í 48 14-[2-(N-dimethylaminoethyl)-N- j i | methylaminomethyl] f 1 ' | chlor | 13-fluor-5-morfoíin | (w) . |
: 49 ; 4-(3-dimeihyiamino-2,2- i : 1 | chlor | ? 3~fíuor-5-morfo)in | í (WW) |
j dimethyipropyiaminomethyí) | | |||
' 50 i 4-[3-(N-dimethylaminopropyl)-N- | | chlor | 3-fluor-5-morfolin | ilxx) ; |
j methyfaminomethyl] i ( . . | I | ||
: 51 í 4-(2-methoxyethylaminomethyl) | chlor | ; 3-fluor-5-moriOtin | . (yy) |
; 52 4-{3-morTolinopropylaminomethyl) | chlor | j 3-řluor-5-morfolin | i |
: 53 í 4-díethylamínomethyl | chlor | {3-fluor-5-morřoiin | ;(aaa} ; I |
,54 ;4-(N-butyt-N-methylaminomethyi) i chlor ;3-fluor-5-mcrřoliri (bďc)
Poznámky (a) Produkt vykazuje následující data:
NMR spektrum: (CDC13) 1,8-1,9 (m, 2H), 3,27 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,6-2,8 (m, 8H), 3,2 (t, 4H), 3,75 (s, IH), 3,85 (t, 4H), 6,65-6,75 (m, IH), 7,0-7,5 (m, IH), 7,22 (t, IH), 7,35 (d, IH), 7,45-7,5 (m, 2H), 7,55-7,6 (m, IH), 7,7-7,75 (m, IH), 7,75-7,8 (m, IH), 7,85-7,95 (m, 2H), 8,07 (s, IH), 8,45 (s, IH);
io
Hmotnostní spektrum: M+H’ 542.
(b) Produkt vykazuje následující data:
Hmotnostní spektrum: M+FT 501.
(c) Produkt vykazuje následující data:
NMR spektrum: (DMSOde) 2,25-2,4 (m, 9H), 2,55-2,65 (m, 2H), 3,05-3,15 (m, 4H), 3,5-3,6 (m, 4H), 3,7-3,8 (m, 6H), 6,65-6,75 (m, IH), 7,18 (t, IH), 7,3-7,35 (m, IH), 7,4-7,6 (m, 4H),
7,75-7,8 (m, IH), 7,8-7,9 (m, IH), 7,95 (s, 2H), 10,0-10,04 (široký d, 2H);
Hmotnostní spektrum: M+H+ 558.
(d) Produkt vykazuje následující data:
NMR spektrum: (DMSOdó) 0,9-1,0 (m, 6H), 2,3 (s, 3H), 2,4-2,6 (m, 4H), 3,0-3,1 (m, 4H), 3,5-3,7 (m, 2H), 3,7-3,8 (m, 4H), 6,65-6,75 (m, IH), 7,2 (t, IH), 7,25-7,3 (m, IH), 7,35-7,55 (m, 4H), 7,75-7,8 (m, IH), 7,9-8,0 (m, 3H), 10,0 (5, IH), 10,02 (široký s, IH);
Hmotnostní spektrum: M+FT 501.
(e) Produkt vykazuje následující data:
NMR spektrum: (DMSOdé) 2,1 (s, 3H), 2,2-2,45 (m, 11H), 3,05 (t, 4H), 3,55 (s, 2H), 3,75 (t, 4H), 6,65-6,75 (m, IH), 7,15 (t, IH), 7,28-7,32 (m, IH), 7,35-7,48 (m, 4H), 7,75-7,8 (m, IH), 7,95-8,0 (m, 3H), 10,0 (s, IH), 10,03 (s, IH);
Hmotnostní spektrum: M+H+ 528.
-67CZ 301971 B6 (0 Produkt vykazuje následující data:
NMR spektrum: (DMS0d«) 1,65-1,75 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,3 (s, 3H>, 2,5-2,7 (m, 8H), 5 3,05-3,15 (m, 4H), 3,68 (s, 2H), 3,7-3,8 (m, 4H), 6,65-6,75 (m, IH), 7,17 (t, IH), 7,30-7,35 (m, IH), 7,4-7,5 (m,4H), 7,75-7,8 (m, IH), 7,9-8,0 (m, 3Η), 10,03 (široký s, IH);
Hmotnostní spektrum: M+H‘ 542.
io (g) Produkt vykazuje následující data:
NMR spektrum: (DMSOd6) 2,25-2,4 (m, 9H), 2,58 (t, 2H), 3,05 (t, 4H), 3,55 (t, 4H), 3,72 (t, 4H), 3,75 (s, 2H), 6,65-6,75 (m, IH), 7,17 (t, IH), 7,25-7,3 (m, IH), 7,35-7,5 (m, 4H), 7,75-7,8 (m, IH), 7,9-8,0 (m, 3H), 10,0 (s, IH), 10,03 (široký s, IH);
Hmotností spektrum: M+H+ 558.
(h) Produkt vykazuje následující data:
Hmotnostní spektrum: M+H* 517.
(i) Produkt vykazuje následující data:
Hmotnostní spektrum: M+H+ 516.
(j) Produkt vykazuje následující data:
Hmotnostní spektrum: M+H+ 530.
(k) Produkt vykazuje následující data:
Hmotnostní spektrum: M+H* 558.
(l) Produkt vykazuje následující data:
Hmotnostní spektrum: M+H* 544.
(m) Produkt vykazuje následující data:
Hmotnostní spektrum: M+H* 517.
(n) Produkt vykazuje následující data:
Hmotnostní spektrum: M+H* 532.
(o) Produkt vykazuje následující data:
Hmotnostní spektrum: M+H* 560.
(p) Produkt vykazuje následující data:
Hmotnostní spektrum: M+H* 546.
-68CZ 301971 B6 (q) Produkt vykazuje následující data: Hmotnostní spektrum: M+H* 505.
(r) Produkt vykazuje následující data:
Hmotnostní spektrum: M+H* 574.
(s) Produkt vykazuje následující data:
Hmotnostní spektrum: M+H* 517.
(t) Produkt vykazuje následující data:
Hmotnostní spektrum: M+H* 517.
(u) Produkt vykazuje následující data: Hmotnostní spektrum: M+H* 530.
(v) Produkt vykazuje následující data: Hmotnostní spektrum: M+H* 558.
(w) Produkt vykazuje následující data:
Hmotnostní spektrum: M+H* 544, (x) Produkt vykazuje následující data:
Hmotnostní spektrum: M+H* 517.
(y) Produkt vykazuj e nás leduj íc í data: 35 Hmotnostní spektrum: M+H* 532.
(z) Produkt vykazuje následující data:
Hmotnostní spektrum: M+H* 560 40 (aa) Produkt vykazuje následující data: Hmotnostní spektrum: M+H* 546.
(bb) Produkt vykazuje následující data:
Hmotnostní spektrum: M+H* 505.
(cc) Produkt vykazuje následující data: 50
Hmotnostní spektrum: M+H* 574.
-69CZ 301971 B6 (dd) Jako zdroj aminu se použije diethylamoniumchlorid. K neutralizaci amonné soli se použije příslušné množství uhličitanu draselného. Produkt vykazuje následující data:
Hmotnostní spektrum: M+H* 503.
(ee) Produkt vykazuje následující data:
Hmotnostní spektrum: Μ+Ι-Γ 517.
io (ff) Produkt vykazuje následující data:
NMR spektrum: (DMSOd6) 2,37 (m, 4H), 3,11 (m, 4H), 3,54 (s, 2H), 3,57 (m, 4H), 3,72 (m, 4H), 6,54 (d, IH), 7,13 (s, IH), 7,2 (d, IH), 7,5 (m, 2H), 7,72 (d, IH), 7,85 (m, 3H), 8,14 (s, IH), 10,21 (s, IH), 10,29(s, IH);
Hmotnostní spektrum: M+H* 553.
(gg) Produkt vykazuje následující data:
NMR spektrum: (DMSOd6) 2,3 (m, 4H), 2,68 (m, 4H), 3,11 (m, 4H), 3,5 (s, 2H), 3,72 (m, 4H), 6,54 (d, IH), 7,13 (s, IH), 7,19 (d, IH), 7,5 (m, 2H), 7,72 (d, IH), 7,87 (m, 3H), 8,15 (s, IH), 10,2 (s, IH), 10,29(s, IH);
Hmotnostní spektrum: M+H* 552.
(hh) Produkt vykazuje následující data:
Hmotnostní spektrum: M+H* 566.
(ii) Produkt vykazuje následující data:
Hmotnostní spektrum:M+H* 594.
(D) Produkt vykazuje následující data:
Hmotnostní spektrum: M+H* 580.
(kk) Produkt vykazuje následující data:
Hmotnostní spektrum: M+H* 553.
(11) Produkt vykazuje následující data:
Hmotnostní spektrum: M+H* 568.
(mm) Produkt vykazuje následující data:
Hmotnostní spektrum: M+H* 596.
(nn) Produkt vykazuje následující data:
Hmotnostní spektrum: M+H* 582.
-70CZ 301971 B6 (oo) Produkt vykazuje následující data:
Hmotnostní spektrum: M+H* 541.
(pp) Produkt vykazuje následující data:
Hmotnostní spektrum: M+H+ 610.
(qq) Produkt vykazuje následující data:
Hmotnostní spektrum: M+H* 553.
(rr) Produkt vykazuje následující data:
NMR spektrum: (DMSOd$) 2,37 (m, 4H), 3,11 (m, 4H), 3,54 (s, 2H), 3,58 (m, 4H), 3,72 (m, 4H), 6,54 (d, IH), 7,14 (s, IH), 7,19 (d, IH), 7,47 (d, 2H), 7,72 (d, IH), 7,85 (d, IH), 7,96 (d, 2 H), 8,14 (s, IH), 10,16 (s, IH), 10,29 (s, IH);
Hmotnostní spektrum: M+H 553.
(ss) Produkt vykazuje následující data:
Hmotnostní spektrum: M+H* 566.
(tt) Produkt vykazuje následující data:
Hmotnostní spektrum: M+H* 580.
(uu) Produkt vykazuje následující data:
Hmotnostní spektrum: M+H* 553.
(vv) Produkt vykazuje následující data:
Hmotnostní spektrum: M+H* 568.
(ww) Produkt vykazuje následující data:
Hmotnostní spektrum: M+H* 596.
(xx) Produkt vykazuje následující data:
Hmotnostní spektrum: M+H* 582.
(yy) Produkt vykazuje následující data:
Hmotnostní spektrum: M+H* 541.
(zz) Produkt vykazuje následující data:
Hmotnostní spektrum: M+H* 610.
(aaa)jako zdroj aminu se použije diethylamoniumchlorid. K neutralizaci amonné soli se použije příslušné množství uhličitanu draselného. Produkt vykazuje následující data:
-71CZ 301971 B6
NMR spektrum: (DMSOd6) 0,98 (t, 6H), 2,46 (pík částečně překryt rozpouštědlem), 3,11 (m, 4H), 3,6 (s, 2H), 3,72 (m, 4H), 6,54 (d, IH), 7,14 (s, IH), 7,20 (d, IH), 7,47 (d, 2H), 7,72 (d, IH), 7,85 (d, IH), 7,95 (d, 2H), 8,15 (s, IH), 10,14 (s, IH), 10,29(s, IH);
Hmotnostní spektrum: M+H* 553.
(bbb) Produkt vykazuje následující data:
Hmotnostní spektrum: M+H* 553.
Příklad 32
4-Methyl-N-(3-morfolinofenyl)-3~(6-chinolinkarbonylamino)benzamtd
Za použití analogického postupu popsaného v příkladě 1 reaguje 6-chinolinkarbonylchlorid s 3-amino-l-methyl-N-(3-morfolmofenyl)benzamidem a získá se sloučenina uvedená v názvu;
NMR spektrum: (DMSOdó) 2,35 (s, 3H), 3,0-3,1 (m, 4H), 3,65-3,75 (m, 4H), 6,65-6,7 (m, IH), 20 7,17 (t, IH), 7,3-7,35 (m, IH), 7,38-7,48 (m, 2H), 7,6-7,7 (m, IH), 7,8-7,85 (m, IH), 8,0 (s, IH), 8,1-8,15 (m, IH), 8,3-8,35 (m, IH), 8,5-8,55 (m, IH), 8,7 (s, IH), 8,98-9,02 (m, IH), 10,0-10,1 (široký s, IH), 10,25-10,35 (široký s, IH);
Hmotnostní spektrum: M+H* 467.
Příklad 33
4-Chlor-3-(6-chloropyrid-3-y Ikarbony lam i no)-N-(3-fluor-5-morfol i nofenyl)benzamid
Směs 6-chlorpyrid-3~ylkarbonylchloridu (1,96 g), 3-amíno-^í-chlor-N-(3-fluor-5-morfolinofenyl)benzamidu (3 g) a pyridinu (20 ml) se míchá a zahřívá při teplotě 100 °C po dobu 4 hodin. Směs se ochladí na teplotu okolí. Přidá se voda a diethylether. Výsledná sraženina se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a methanolem. Tak se získá sloučenina uvedená v názvu (3,8 g);
NMR spektrum: (DMSOd6) 3,1 (t, 4H), 3,75 (t, 4H), 6,52 (d, IH), 7,1 (s, IH), 7,2 (d, IH), 7,6-7,7 (m, 2H), 7,7-7,8 (m, IH), 8,2 (d, IH), 8,35-8,4 (m, IH), 8,97 (d, IH), 10,2-10,32 (široký s, IH);
Hmotnostní spektrum: M+H* 489.
Příklad 34
3-(6-chlorpyrid-3-ylkarbonylamino)-4-methyl-N-(3-morfolinofenyl)benzamid
Za použití analogického postupu popsaného v příkladě 33, 6-chlorpyrid-3-ylkarbonylchlorid reaguje s 3-amino-4-methyl-N-(3-morfoIinofenyl)benzamidem a získá se sloučenina uvedená v názvu;
NMR spektrum: (DMSOdó) 2,3 (s, 3H), 3,05 (t, 4H), 3,75 (t, 4H), 6,65-6,75 (m, IH), 7,18 (t, IH), 7,25-7,3 (m, IH), 7,3-7,5 (m, 2H), 7,7 (d, IH), 7,75-7,85 (m, IH), 7,97 (s, IH), 8,35-8,45 (m, IH), 9,0 (d, IH), 10,0-10,04 (s, IH), 10,26-10,29 (s, IH);
-72CZ 301971 B6
Hmotnostní spektrum: M+H+ 451.
Příklad 35
4—Chlor-N—(3-fluor-5-morfolinofenyl)-3-[6-{4—methylpiperazin-i-yl)pyrid-3-ylkarbonylamino]benzamid
Směs 4—chlor-3-(6-chlorpyrid-3-ylkarbonylamino>-N-(3-fluor-5-morfolinofenyl)benzamidu io (0,2 g) a N-methylpiperazinu (1,5 g) se míchá a zahřívá pri teplotě 110 °C po dobu 20 hodin.
Směs se ochladí na teplotu okolí. Přidá se voda a směs se míchá při teplotě okolí po dobu 30 minut. Výsledná sraženina se izoluje, promyje vodou a suší. Tak se získá sloučenina uvedená v názvu (0,18 g);
Hmotnostní spektrum: M+H’ 553.
Příklad 36
Za použití analogického postupu popsaného v příkladě 35, vhodný chlorpyridin reaguje s vhodným aminem a získá se sloučenina popsaná v Tabulce V.
Tabulka V
Č. :R = | RJ i | iR | s Poznámka | |
1 | i 2-dimeíhylaminosthylamirio | methyl | 3-morfolin | í O) i í |
2 | N-(2-fneihylaminoeíhyl)-N- methylamino | methyl | 3-morfolin 1 | (b) |
3 | N-(2-dimethyíamínoethyl)-N- | methyl , | 13-mcrfoiín i | (c) |
-73CZ 301971 B6
methytamino | i | í | ||
4 | 2-amin-2-methylpropy!amino | methyi | 13-mcrfciin | |<d> |
5 | 3-amínopropylamino | methyl | 3-morfc hn | i(e) |
6 | N-(3-dimethylaminopropy!)-N- methyiamino | metný! | 3-morfclin | Í(í) i ! |
7 | 3-moffolínopropylamino | methyl | ! 3-morfclin I | I (9) i |
3 | 4-aminobutyíamino | methyi | I 3-morfolin | i (h) ; I ' |
9 | 4-meínyipiperazin-l -yl | methyl | 3-mcrfoiln | io) 5 |
10 | homopiperazin-1-yl | methyl ; | 3-morfolin | i G) i · |
-í 4 ! | 2-dimethylaminoethylamino I | chlor | : 3-fluor-5-morfohn | I |
12 I I I | N-(2-methy!amínceíhyl)-N- methylamino | chlor | 3-íiuor-5-morfoiin I | lil) l , f i í I |
13 | I N-(2-dimethylaminoethyí)-N- methylamino | chlor | 3-fiuor-5-moríolín | •ím) i i i I |
14 | 2-amin-2-methylpropylamino | chlor i I ' | 3-f!uor-5-morfolin | ;(n) ! |
15 | 3-dimeihyianninopropy lamino | i chlor I f | Š-fiuor-S-morfolín | (c) l |
.13 í i________i | N-(3-m.ethy!aminopropyí)-N- methylamino μ | chlor | 3-fíuor-5-morfolin | (P) |
! 17 | i N-(3-dimethylaminopropyI)-N- methyiamino | chlor ! | 3-fluor-5-morfolin | (q) |
18 ; i | 3-morfoiinpropyfamtno | chlor | I | 3-fiuor-5-morfoiín | (!) ’ |
13 j I | 4-dimethyiamínobutylamino | chlor | 3-íluQf-5-moríolin | (s) ! |
20; | homopiperazin-1-yl | chlor | 3-fIuor-5-morfoíín j i | (1) i |
Poznámky (a) Produkt vykazuj e nás leduj ící data:
Hmotnostní spektrum: M+H+ 503.
(b) Produkt vykazuje následující data: io Hmotnostní spektrum: M+H+ 503.
(c) Produkt vykazuje následující data:
Hmotnostní spektrum: M+H+ 517.
(d) Produkt vykazuje následující data: Hmotnostní spektrum: M+FT 503.
-74CZ 301971 B6 (e) Produkt vykazuje následující data: Hmotnostní spektrum: M+H* 489.
(f) Produkt vykazuje následující data:
Hmotnostní spektrum: M+H* 531.
(g) Produkt vykazuje následující data:
Hmotnostní spektrum: M+H* 559.
(h) Produkt vykazuje následující data: 15 Hmotnostní spektrum: M+H* 503.
(i) Produkt vykazuje následující data: Hmotnostní spektrum: M+H* 515.
(j) Produkt vykazuje následující data: Hmotnostní spektrum: M+H* 515, (k) Produkt vykazuje následující data:
Hmotnostní spektrum: M+H* 541.
(l) Produkt vykazuje následující data:
Hmotnostní spektrum: M+H* 541.
(m) Produkt vykazuje následující data: 35 Hmotnostní spektrum: M+H* 555.
(n) Produkt vykazuje následující data:
Hmotnostní spektrum: M+H* 541.
(o) Produkt vykazuje následující data: Hmotnostní spektrum: M+H* 555.
(p) Produkt vykazuje následující data:
Hmotnostní spektrum: M+H* 555.
(q) Produkt vykazuje následující data:
Hmotnostní spektrum: M+H* 569.
(r) Produkt vykazuje následující data: 55 Hmotnostní spektrum: M+H* 597.
-75CZ 301971 B6 (s) Produkt vykazuje následující data:
Hmotnostní spektrum: M+H* 569.
(t) Produkt vykazuje následující data:
Hmotnostní spektrum: M+H* 553.
Příklad 37
Farmaceutické prostředky
Zde jsou uvedeny reprezentativní farmaceutické dávkové formy podle vynálezu obsahující slou ceninu obecného vzorce I (zde označovány jako „sloučenina X“) pro terapeutické nebo profylak tické použití u lidí.
(a) | Tableta 1 | mg/tabletu | |
-ÍU | Sloučenina X | 100 | |
25 | (b) | Laktóza Ph. Eur Sodná sůl kroskarmelózy pasta kukuřičného škrobu (5 % hmotn:/objem pasty) Stearát hořečnatý Tableta II | 182,75 12,0 2,25 3,0 mg/tabletu |
30 | Sloučenina X | 50 | |
35 | (c) | Laktóza Ph. Eur Sodná sůl kroskarmelózy Kukuřičný škrob Polyvinylpyrolidon (5 % hmotn./objem pasty) Stearát hořečnatý Tableta III | 223,75 6,0 15,0 2,25 3,0 mg/tabletu |
40 | Sloučenina X | 1,0 | |
45 | Laktóza Ph. Eur Sodná sůl kroskarmelózy Pasta kukuřičného škrobu (5 % hmotn./objem pasty) Stearát hořečnatý | 93,25 4,0 0,75 1,0 | |
(d) | Kapsle | mg/kapsli | |
50 | Sloučenina X Laktóza Ph. Eur | 10 488,5 | |
Hořčík | 1,5 |
76CZ 301971 B6
(e) | Injekce I | (50 mg/ml) | |
5 | Sloučenina X 1M roztok hydroxidu sodného 0,lM kyselina chlorovodíková (k úpravě pH na 6) Polyethylenglykol 400 Voda pro injekce do 100 % | 5,0 % hm./obj. 15,0 % obj./obj. 4,5 % hmotn,/obj. | |
10 15 | (0 | Injekce II Sloučenina X Fosforečnan sodný BP 0,lM roztok hydroxidu sodného Voda pro injekce do 100 % | (10 mg/ml) 5,0 % hm./obj. 3,6 % hmotn./obj. 15,0 % obj./obj. |
(g) | injekce III Sloučenina X | (1 mg/ml, pufrováno na pH 6) 0,1 % hm./obj. | |
20 | Fosforečnan sodný BP Kyselina citrónová Polyethylenglykol 400 Voda pro injekce do 100 % | 2,26 % hmotn./obj. 0,38 % hmotn./obj. 3,5 % hmotn./obj. | |
25 | (h) | Aerosol I Sloučenina X Sorbitantrioleát T richlorfluormethan | mg/ml 10,0 13,5 910,0 |
30 | Dichlordifluormethan | 490,0 | |
(i) | Aerosol II Sloučenina X | mg/ml 0,2 | |
35 | Sorbitantrioleát T richlorfluormethan Dichlordifluormethan Dichlortetrafl uorethan | 0,27 70,0 280,0 1084,0 | |
40 | 0) | Aerosol III Sloučenina X Sorbitantrioleát Trichlorfluormethan | mg/ml 2.5 3,38 67.5 |
45 | Dichlordifluormethan Dichlortetrafluorethan | 1086,0 191,6 | |
(k) | Aerosol IV | mg/ml | |
50 | Sloučenina X Sojalecithin T richlorfluormethan Dichlordifluormethan Dichlortetrafluorethan | 2.5 2,7 67.5 1086,0 191,6 |
- 77CZ 301971 B6
Mast | ml |
Sloučenina X | 40 mg |
Ethanol | 300 μΐ |
Voda | 300 μΐ |
1 -Dodecylazacykloheptan-2-on | 50 μΐ |
Propylenglykol | do 1 ml |
Poznámka
VýSe uvedené prostředky se mohou připravit obvyklými způsoby, které jsou dobře známé ve farmaceutické praxi. Tablety (a) až (c) mohou být připraveny obvyklými způsoby v enterosolventní formě, například za použití povlaku z acetátftalátu celulózy. Aerosolové formulace (h) až (k) se mohou použít ve spojení se standardními odměřovacími aerosolovými dávkovači, a suspenzační činidla, sorbitantrioleát a sojalecitin mohou být nahrazeny alternativním suspenzačním činidlem, jako je sorbitanmonoelát, sorbitanseskvioleát, polysorbát 80, polyglycerololeát nebo kyselina olejová.
Claims (11)
- PATENTOVÉ NÁROKY25 1. Amidový derivát obecného vzorce I w // // ~\ (CH-.K (1), kde R3 je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo atom halogenu;Q je aryl, nebo heteroaryl, který případně nese 1,2,3 nebo 4 substituenty vybrané ze souboru,30 který zahrnuje hydroxyskupinu, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, merkaptoskupinu, nitroskupinu, karboxyskupinu, aminoskupinu, karbamoylovou skupinu, formylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylendioxyskupinu s l až 3 atomy uhlíku, alkylthioskupínu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl35 sulfinylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, di~(alkyl)aminoskupmu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, N-alky 1karbamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N,N-di(alkyl)karbamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylovou skupinu se 2 až 6 atomy40 uhlíku, alkanoyloxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, N-alkylsulfamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, N,N-di(alkyl)sulfamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkansulfonyalminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, N-alkylalkansulfonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a I až 6 atomy uhlíku v alkanové části, halogenalkylovou skupinu 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 145 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové Části a 1 až- 78CZ 301971 B66 atomy uhlíku v alkylové části, kyanoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, dMálkyl)aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, karboxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxy5 karbonylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, karbamoylalkylovou skupinu s l až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N-alkylkarbamoylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, N,N-di(alkyI)karbamoylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, halogenalkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkoxyio skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkoxylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkoxylové Části, kyanoalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, karboxyalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkoxykarbonylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkoxylové části, karbamoy lalkoxy skup inu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N-alkylkarbamoylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku15 v alkoxylové části, N,N-di-(aIkyl)karbamoylalkoxyskupinu sl až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, aminoalkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alky laminoalkoxy skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, di(alkyl)aminoalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, halogenalkylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxy20 alkylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalky lam inoskup inu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kyanoalky lam inoskup i nu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, karboxyalkylam inoskup inu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, karbamoy laiky lam inoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části,25 N-alkylkarbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, N,N-di(alkyl)karbamoylalkyiaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminoalkylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, aikylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části, di-(alkyl)aminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé první alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé30 alkylové části, N-alkylhalogenalky lam inoskupinu s l až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části,N-alkylhydroxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části, N-alky lalkoxyalky lam inoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části, 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v poslední alkylové Části, N-alkylkyanoalkylaminoskupinu s l až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, N-alkyl35 karboxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, N-alky lalkoxykarbony laiky lam inoskup inu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, N-alky lkarbamoylalky lam inoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, N-alky 1-N-alkylkarbamoy laiky (aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, N-alkyl-N,N-di-(alkyl)karbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé40 alkylové části, N-alkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části, N-alkylalkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v prvních dvou alkylových částech a 2 až 6 atomy uhlíku v poslední alkylové části, N-alkyl-di(alkyl)aminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v prvních dvou alkylových částech a se 2 až 6 atomy uhlíku v poslední alkylové části, halogenalkanoylam inoskup inu se 2 až45 6 atomy uhlíku, hydroxyalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkanoylaminoskupinu se i až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, kyanoalkanoy lam inoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, karboxyalkaloy lam inoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, alkoxykarbony lalkanoy lam inoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, karbamoylalkanoyl50 aminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, N-alkylkarbamoylalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, N,N-di-(alkyl)karbamoylalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku y alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, aminoalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku55 v alkanoylové části, di-(alkyl)aminoalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části-79CZ 301971 B6 a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové Části, arylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, aryloxyskupinu, ary laminoskupinu, N-alky lary laminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N-al ky lary laiky lamino5 skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, aroy laminoskup i nu, arylsulfonylaminoskupinu, N-arylsulfamoylovou skupinu, ary lalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové částí, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu s 1 az 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroary loxy skupí nu, heteroarylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, heteroarylaminoskupinu, N-alkyl-heteroarylaminoskupinu s 1 až 6 atomy ío uhlíku v alkylové části, heteroary laiky laminoskupinu sl až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N-alkylheteroarylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, heteroarylkarbony laminoskup inu, heteroarylsulfonylaminoskupinu, N-heteroarylsulfamoy lovou skupinu, heteroarylalkanoy laminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, heterocykly lovou skupinu, heterocyklyl alky lovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocykly loxy15 skupinu, heterocyky lalkoxy skupinu sl až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, heterocykly 1aminoskupinu, N-alky lheterocyklylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N-alky (heterocykly laiky laminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, heterocy kly lkarbony laminoskup inu, heterocyklylsulfonylaminoskupinu, N-heterocyklylsulfamoy lovou skupinu a heterocykly lalkanoy 120 aminoskupínu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, a kde každá arylová, heteroarylová nebo heterocy kly lová skupina v substituentu na Q může případně nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxyskupínu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, N-alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy25 uhlíku v alkylové části, N,N-di(alkyl)karbamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkanoylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, aminoskupínu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části,R2 je hydroxyskupina, atom halogenu, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, merkapto30 skupina, nitroskupina, aminoskupina, karboxyskupina, alkoxykarbony lová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo di-{alkyl)am ínoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části;p je 0, 1 nebo 2;q j e 0, 1, 2, 3 nebo 4; a40 R4 je arylová skupina, arylalkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, aiyloxyskupina, aryl aminoskupina, N-alky lary 1 aminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N-alkylarylalkylaminoskupina s l až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, aroy lam ínoskupina, aiylsulfony laminoskupina, N-arylsulfamoylová skupina, arylalkanoylamínová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové45 části, cykloalkylová skupina, heteroarylová skupina, heteroaryloxyskupina, heteroaryl alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové Části, heteroary lam Ínoskupina, N-alkylheteroarylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroary laiky laminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N-alkylheteroary laiky lam ínoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech, heteroarylkarbonylamínoskupina, heteroarylsulfonylaminoskupina, N-heteroaryl50 sulfamoylová skupina, heteroarylalkanoy lam Ínoskupina se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, heterocyklylová skupina, heterocyklyloxyskupina heterocyklylalkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, heterocyklylaminoskupina, N-alkylheterocykly laminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylalkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N-alkyl heterocyklylalkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové55 části, heterocyklylkarbonylaminoskupina, heterocyklylsulfonylaminoskupina, N-heterocyklyl-80CZ 301971 B6 sulfamoylová nebo heterocyklylalkanoylaminoskupina se 2 až 6 atomy uhlíku valkanoylové části a R4 případně nese 1,2,3 nebo 4 substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupínu, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, merkaptoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, karboxyskupinu, karbamoylovou skupinu, formylovou skupinu, alkylovou5 skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylendioxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoskupinu s l až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkoxykarbonylovou skupinu io s 1 až 6 atomy uhlíku v každé aikoxylové části, N-alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N,N-di(alkyl)karbamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, N-alkylsulfamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, N,N-di(alkyl)sulfamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové15 části, alkansulfonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, N-alkylalkansulfonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkanové části, halogenalkylovou skupinu 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v aikoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kyanoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aminoalky lovou skupinu s 1 až 620 atomy uhlíku, alkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, di(alkyl)aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlík v každé alkylové části, karboxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v aikoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, karbamoylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N-alkylkarbamoy laiky lovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku25 v každé alkylové částí, N,N-di(alkyl)karbamoylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, halogenalkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkoxy skup inu s 1 až 6 atomy uhlíku v první aikoxylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé aikoxylové části, kyanoalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v aikoxylové části, karboxyalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v aikoxylové části,30 alkoxykarbonylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé aikoxylové části, karbamoylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v aikoxylové části, N-alkylkarbamoylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v aikoxylové části, N,N-di-(aIkyl)karbamoylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v aikoxylové části, aminoalkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkoxyskupinu s 1 až35 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v aikoxylové části, di(alkyl)aminoalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v aikoxylové části, halogenalkylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kyanoalky laminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, karboxyalkyl40 aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové Části, alkoxykarbonylalkylaminoskupinu, 1 až 6 atomy uhlíku v aikoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, karbamoy laiky laminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N-alkylkarbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, N,N-di-(alkyl)karbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminoalky laminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku,45 alkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové částí, di-(alkyl)aminoalkylaminskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé první alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části, N-alkylhalogenalky laminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, N-alkylhydroxyalkylaminoskupinu s l až 6 atomy uhlíku v první alkylové Části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části, N-alkylalkoxyalkyl50 aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části, 1 až 6 atomy uhlíku v aikoxylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v poslední alkylové části, N-alkylkyanoalky laminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, N-alkylkarboxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, N-alkylalkoxykarbony laiky laminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v aikoxylové části, N-alkylkarbamoy laiky laminoskupinu s 155 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, N-alkyl-N-alkylkarbamoy laiky laminoskupinu s 1 až-81CZ 301971 B66 atomy uhlíku v každé alkylové části, N-alkyI-N,N-di-(alkyl)karbamoy(alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, N-alky laminoalky lam i nskupinu s I až 6 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části, N-a Iky laiky lam inoalky 1aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v prvních dvou alkylových částech a 2 až 6 atomy uhlíku5 v poslední alkylové části, N-alkyl-di(alkyl)aminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v prvních dvou alkylových částech a se 2 až 6 atomy uhlíku v poslední alkylové části, halogenalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, kyanoalkanoy lam inoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové io části, karboxyalkanoy lam inoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, alkoxy karbony 1alkanoylaminoskupinu sl až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, karbamoy ialkanoy lam inoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, N-alkylkarbamoylalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, N,N-di-{alkyl)karbamoylalkanoylaminoskupinu sl až 6 atomy is uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku, aminoalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, alkylamínoalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, di-{aikyl)aminoalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aryralkoxyskupinu s 1 až 6 atomy20 uhlíku v alkoxylové části, aryloxyskupinu, ary lam inoskupinu, N-alkylary lam inoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkylaminoskupínu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N-alkylarylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, aroylaminoskupinu, ary isulfony lam inoskupinu, N-aryisulfamoy lovou skupinu, ary Ialkanoy lam inoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu s 1 až25 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroary loxy skup inu, heteroary lalkoxyskup inu s I až 6 atomy uhlíku alkoxylové části, heteroary lam inoskupinu, N-alky 1-heteroarylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylaíkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N-alkylheteroarylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, heteroary lkarbony lam inoskupinu, heteroary Isulfony laminoskupinu, N-heteroarylsulfamoy lovou30 skupinu, heteroary Ialkanoy laminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, heterocykly lovou skupinu, heterocykly lalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklyloxyskupinu, heterocykylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, heterocyklylaminoskupinu, N-alkylheterocyklylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N-alkyIhetero35 cykly laiky laminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, heterocykly lkarbony 1am inoskupinu, heterocykly Isulfony lam inoskupinu, N-heterocyklylsulfamoy lovou skupinu a heterocykly Ialkanoy lam inoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové částí, a kde každá arylová, heteroarylová nebo heterocyklylová skupina v substituentu na R4 může40 případně nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, N-alkytkarbamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N,N-di(alkyl)karbamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylovou skupinu se 2 až 6 atomy45 uhlíku, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, a kde každý aryl, znamená fenyl nebo naftyl; každý heteroaryl, znamená aromatický 5- nebo óčlenný monocyklický kruh nebo 9- nebo lOČlenný bicyklický kruh nejvýše s 5 kruhovými50 heteroatomy zvolenými ze souboru zahrnujícího kyslík, dusík a síru; a každý heterocyklyl znamená nearomatický nasycený nebo částečně nasycený 5- až 1 Očlenný kruh s nejvýše pěti kruhovými heteroatomy zvolenými ze souboru zahrnujícího kyslík, dusík a síru;nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo jeho in vivo štěpitelný ester; s tím, že sloučeniny:-82CZ 301971 B6N-(2-cyklohexylethyl)-3-(4-hydroxybenzamido)~4-methylbenzamid, 3-(4-aminobenzamido)-N-{4—karboxy-3-hydroxyfenyl)-4-methy lbenzamid, N-(4-karboxy-3-hydroxy feny 1 }-4-methyl-3-(4-nitrobenzamido)benzam id,3-(4-aminobenzam ido)-4-methy l-N-(2-pyridy l)benzam id,5 4-methy 1-3-(4-n itrobenzamido)-N-(2-pyridyl)benzamid,3- (4~aminobenzamido)—4—methyl-N-(2-thiazolyl)benzamid,4- methyl-3-(4-nitrobenzamido)-N-(2-thiazolyl)benzamid, 3-benzamido~4-chlor-N-(2-fluoranil ino)benzam id,3- (2-hydro xy-4—methy lbenzatn ido)-N-(4—hydroxyfeny l)-4-methy lbenzamid, i o 3-(3-hydroxy-2-naftoy lamino)-4-methy I-N-feny lbenzamid,4- chlor-3-(3-hydroxy-2-naftoylamino)-2-methyl-N-fenylbenzamid, N-(4-karboxy-3-hydroxyfenyl)-4-methyl-3-(3-nitrobenzamido)benzamid, 3-(3-aminobenzamido>-N-(4-karboxy-3-hydroxyfenyl)-4-methylbenzamid aN-4~( 1 -karboxyethoxy)feny l)-4-methy 1-3-(4-methy l-3-nitrobenzamido)benzamid j sou15 vyloučeny.
- 2. Amidový derivát-obecného vzorce I podle nároku 1 kde R3 je methylová skupina, ethylová skupina, atom chloru nebo atom bromu;Q je fenyl, který nese 1, 2 nebo 3 substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, methy lendioxy skupinu, methoxykarbonylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu,25 terc.butoxykarbonylovou skupinu, acetylovou skupinu, propionylovou skupinu, chlormethylovou skupinu, methoxymethylovou skupinu, methylaminomethylovou skupinu, ethy lam inomethy lovou skupinu, dimethylaminomethylovou skupinu, diethylaminomethylovou skupinu, 2-chlorethoxyskupinu, 3-chiorpropoxyskupinu, 2-hydroxyethoxyskupinu, 3-hydroxypropoxyskupinu,2- methoxyethoxyskupinu, 2-ethoxyethoxyskupinu, 3-methoxypropoxyskupinu, 3-ethoxy30 propoxyskupinu, kyanomethoxyskupinu, karboxymethoxyskupinu, methoxy karbony lmethoxyskupinu, ethoxykarbonylmethoxyskupinu. terc.butoxykarbonylmethoxyskupinu, 2-aminoethoxyskupinu, 3-aminopropoxyskupinu, 2-methylaminoethoxyskupinu, 2-ethylaminoethoxyskupinu,
- 3- methylaminopropoxyskupinu, 3-ethylaminopropoxyskupinu, 2-dimethylaminoethoxyskupinu, 2-diethylaminoethoxyskupinu, 3-dimethylaminopropoxyskupinu, 3-diethylaminopropoxy35 skupinu, 2-pyridylmethoxyskupinu, 2-{imÍdazolyl-l-yl)ethoxyskupinu, 3-(imidazolyl-l-yl)propoxyskupinu, pyrrolidin-l-ylskupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, p iperazin-1-ylskupinu, 4-methylpiperazin-l-ylskupinu, 4-acetylpiperazin-l-ylskupinu, pyrrolidin—1-ylmethylovou skupinu, piperidinomethylovou skupinu, morfol inomethy lovou skupinu, piperazin1- y lmethy lovou skupinu, 4-methy lp iperazin- 1-yl methylovou skupinu, 4-acetylpiperazin-l-yl40 methylovou skupinu, piperidin-4-yloxyskupinu, l-methylpiperidin-4-yloxyskupinu,2- (pyrrolidin-l-yl)ethoxyskupinu, 3-(pyrrolidin-l-yl)propoxyskupinu, 2-piperidinoethoxyskupinu, 3-piperidinopropoxyskupinu, 2-morfolinoethoxyskupÍnu, 3-morfolinopropoxyskupinu, 2-piperazin-l-ylethoxyskupinu, 3-piperazin-l-ylpropoxyskupinu, 2-( 4-methy lp iperazin-1-yl)ethoxyskupinu, 3—(4—methylpiperazin-l-yl)propoxyskupinu, 2-(4-acety lpiperazin-1 -yl)ethoxy45 skupinu a 3-(4-acetylpiperazin-1 -y l)propoxyskupinu, nebo Q je furyl, thienyl, oxazolyl, isoxazolyl, imidazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazínyl, benzofuranyl, indolyl, benzothienyl, benzoxazolyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, indazolyl, chinolyl, isochinolyl, chinazolinyl, chinoxalinyl nebo naftyridinyl,50 který nese 1 nebo 2 substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxyskupinu a ethoxyskupinu;-83CZ 301971 B6 p jeO;q je 0; aR4 je fenyl, který nese 1 nebo 2 substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, methylendioxyskupinu, methy lam inoskupinu, ethylaminoskupinu, dimethylaminoskupinu, diethyíaminos kupí nu, acetylovou skupinu, propiony lovou skupinu, chlormethy lovou skupinu, methoxymethylovou skupinu, 2-methoxyethylovou skupinu, methy lam i nomethy lovou skupinu, ethylaminomethy lovou skupinu, dimethylaminomethylovou skupinu, diethy laminomethy lovou skupinu, 2-chlorethoxyskupinu, 3-chlorpropoxyskupinu, 2-hydroxyethoxy skupinu, 3-hydroxypropoxyskupinu, 2-methoxyethoxyskupinu, 2-ethoxyethoxyskupinu, 3-methoxypropoxyskupinu, 3-ethoxypropoxyskupinu, kyanomethoxyskupinu, karboxymethoxy skup inu, methoxykarbonylmethoxyskupinu, ethoxykarbonvl methoxyskupinu, terc.butoxykarbonylmethoxyskupinu,2-aminoethoxyskupinu, 3-aminopropoxyskupinu, 2-methylaminoethoxy skup inu,2-ethy laminoethoxyskupinu, 3-methylaminopropoxyskupinu, 3-ethylaminopropoxy skupinu, 2-d i methy lam i noethoxy skupinu, 2-diethylaminoethoxyskupinu, 3-dimethylaminopropoxyskupinu, 3-diethylaminopropoxyskupinu, 2-chlorethyl aminoskupinu, 2-hydroxy ethy lam inoskupinu, 2-methoxyethy lam inoskup inu, 2-ethoxyethy lam i noskup inu, 2-am inoethyl aminoskupinu, 2-methylaminoethylaminoskupinu, 2-ethy lam i noethy lam inoskupinu, 2-dimethylaminoethy lam inoskupinu, 2-diethylaminoethylaminoskupinu, N-(2-chlorethyl)-N-methylaminoskupinu, N-(2-hydroxyethyl)-N-methy lam inoskupinu, N-(2-methoxy ethy l)-N-methyl aminoskupinu, N-(2-ethoxyethyl)-N-methy lam inoskupinu, N-{2-am inoethyl )-N—methyl aminoskupinu, N-(2-methyIaminoethyl)-N-methylaminoskupinu, N-(2-di methy lam inoethyl)-Nmethylaminoskupinu, N-(3-aminopropyl)-N-methylamínoskupinu, N-(3-methylaminopropyl>N-methylam inoskupinu, N-{3-ethylaminopropyl)-N-methylam inoskupinu, N-(3-dimethylaminopropyl)-N-methylamÍnoskupinu, N-(3-diethylaminopropyl)-N-methylaminoskupinu, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, benzyloxyskupinu, 2-pyridylmethoxyskupinu,2- (Ímidazolyl-l-yl)ethoxyskupinu, 3-(imidazolyl-l-yl)propoxyskupinu, pyrrolidin-l-ylskupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, piperazin-l-ylskupinu, 4-methylpiperazin-1-ylskupinu, 4-acetylpiperazin-l-ylskupinu, pyrrolidin-l-ylmethylovou skupinu, piperidinomethylovou skupinu, morfolinomethylovou skupinu, piperazin-l-ylmethylovou skupinu, 4-methylpiperazin-l-ylmethylovou skupinu, 4-acetylpiperazin-l-ylmethy lovou skupinu, piperidin—4-y loxy skup inu, 1 -methy lpi per idin-4-y loxy skupinu, 2-(pyrrolidin-l-yl)ethoxyskupinu, 3~(pyrrolidin-l-yl)propoxyskupinu, 2-piperidinoethoxyskupinu, 3-piperidinopropoxyskupinu, 2-morfolinoethoxyskupinu, 3-morfolinopropoxy skupinu, 2-piperazin-l-ylethoxyskupinu, 3-piperazin-l -ylpropoxy skup inu, 2~-(4-methylpiperazin-I-yl)ethoxyskupinu,3- (4-methylpiperazin-l-yl)propoxyskupinu, 2-(4-acetylpiperazin-l-yl)ethoxyskupinu a3-(4_acetylpiperazin-l-yl)propoxyskupinu;nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, s tím, že 3-{2-hydroxy—4-methylbenzamido)-N-(4—hydroxyfenyl)-4-methylbenzamid je vyloučen.3. Amidový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kde R3 je methylová skupina nebo atom chloru;Q je fenyl, který nese 1, 2 nebo 3 substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, acetylovou skupinu a 2-methoxyethoxyskupinu;-84CZ 301971 B6P jeO; q je 0; a5 R4 je fenyl, který nese 1 nebo 2 substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje atom chloru, kyanoskupinu, dimethylaminoskupinu; nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
- 4. Amidový derivát obecného vzorce [ podle nároku 1, io kde R3 je methylová skupina nebo atom chloru;Q je 3-isoxazolyl, 3-pyridyl, nebo 6-chinolyl, který případně nese substituent vybraný ze souboru, který zahrnuje atom chloru a methylovou skupinu;15 p je 0; q je 0; aR4 je fenyl, který nese dimethylaminoskupinu;nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
- 5. Amidový derivát obecného vzorce I podle nároku 1,25 kde Q je substituován bazickým substituentem vybraným ze substituentů pro Q definované v nároku 1 a R4 je fenylová nebo heteroarylová skupina jak je definováno v nároku 1, která rovněž nese bazický substituent vybraný ze substituentů pro R4 definované v nároku 1.
- 6. Amidový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kde R3 je methylová skupina nebo atom chloru;Q je fenyl, který nese substituent vybraný ze souboru, který zahrnuje d imethy lam i nomethylovou skupinu, diethylaminomethylovou skupinu, N-butyl-N-methylaminomethylovou35 skupinu, 2-dimethylaminoethoxyskupinu, 2-diethylaminoethoxyskupinu, 2-diisopropylaminoethoxyskupinu, 3-dimethy lam inopropoxy skupinu, 3-diethylaminopropoxy skupinu, 3-diisopropylaminopropoxyskupinu, pyrrolidin-l-y lmethy lovou skupinu, 3-hydroxypyrrolidin-l-ylmethylovou skupinu, morfolinomethylovou skupinu, piperidinomethylovou skupinu, homopiperidinomethy lovou skupinu, piperazin-l-ylmethylovou skupinu, homopiperazin-l-yl40 methylovou skupinu, 4-methylpiperazin-l-ylmethylovou skupinu, 4-methylhomopiperazin-lylmethylovou skupinu, Φ-ethy lpiperazin-1 -y (methylovou skupinu, 4—ethylhomopiperazin-l-ylmethylovou skupinu, 4-isopropylpiperazin-l-y lmethy lovou skupinu, 4—(2-hydroxyethyl)piperazin-l-ylmethylovou skupinu, 2-pyridylmethoxyskupinu, pyrrolidin-3-yloxyskupínu,1- methylpyrrolidin-3-yloxyskupinu, piperidin—3-yloxy skup inu, 1-methy lpiperidin-3-yl oxy45 skupinu, homopiperidin-3-yloxyskupinu, l-methylhomopiperidin-3-yloxyskupinu, 1-methylpiperidin-4-yloxyskupinu, homopiperidin-4-yloxyskupinu, 1 -methylhomopiperidin^-yloxyskupinu, pyrrolidin-3-ylmethoxyskupinu, l-methylpyrrolidin-3-ylmethoxyskupÍnu, piperidin3-ylmethoxyskupinu, 1 -methylpiperidin-3-ylmethoxyskupinu, piperidin-4-yloxyskupinu, homopiperidin-3-ylmethoxyskupinu, l-methyIhomopiperidin-3-ylmethoxyskupinu, piperidin50 4—ylmethoxyskupinu, 1 -methy lpiperidin-4-methoxyskupinu, homopiperidin-4—ylmethoxyskupinu, l-methylhomopiperidin-4-ylmethoxyskupinu, 2~(pyrrolidin-l-yl)ethoxyskupinu,3-(pyrrolidin-l-yl)propoxyskupinu, 2-(N-methylpyrrolidin-2-yl)ethoxyskupinu, 3-(N-methylpyrrolidin-2-yl)propoxyskupinu, 2-piperidinoethoxyskupinu, 3-piperidinopropoxyskupinu,2- morfolínoethoxyskupinu, 3-morfolinopropoxyskupinu, 2-piperazin-l-ylethoxyskupinu,55 2-homopiperazin-l-ylethoxyskupinu, 3-piperazin-l-ylpropoxyskupinu, 3-homopiperazin-l-85CZ 301971 B6 ylpropoxyskupinu, 2-(4-methylpiperizin-l-yl)ethoxyskupinu, 2-(4-methylhomopiperazin-lyl)ethoxyskupinu, 3-(4-methylpiperazin-l-ylpropoxyskupinu, 3-(4-methylhomopiperazin-lyl)propoxy skup inu, 2-(4-acetylpiperazin-l-yl)ethoxyskupinu, 3-(4-acety 1 piperazin-l-yi> propoxyskupinu, 2-methoxyethylaminomethylovou skupinu, 3-methoxypropylaminomethylovou5 skupinu, 2-aminoethyiaminomethylovou skupinu, 3-am inopropy lam inomethyl o vou skupinu,3- dimethy lamino-2,2-dimethylpropylaminomethylovou skupinu, 2-methy lam inoethy lam i nomethylovou skupinu, 3-methy laminopropy lam i nomethylovou skupinu, 2-d i methy lam inoethy Iaminomethylovou skupinu, 3-dimethy lam i nopropyl aminomethylovou skupinu, N-(2-methylaminoethyl)-N-methyIaminomethylovou skupinu, N-(3-methy lam i nopropyl )-N-methy lamí noio methylovou skupinu, N-(2-dimethyIaminoethyl)-N-methylaminomethylovou skupinu, N-( 3-di methy lam i nopropyl )-N-methy lamí nomethylovou skupinu a 3-morfolinopropylaminomethylovou skupinu a Q je případně substituovaná dalším substituentem vybraným z methylové skupiny a methoxylové skupiny;15 p jeO;q je 0; aR4 je fenyl, který je substituován ve 3-poloze substituentem vybraným ze souboru, který20 zahrnuje dimethylaminoskupinu, diethylaminoskupinu, pyrrolidin-l-ylskupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, piperazinyl-l-ylskupínu, homopiperazin-l-ylskupinu, 4-methylpiperazin-l-ylskupinu a 4—methylhomopioperazin-l-ylskupinu a R4 je případně substituován dalším substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje atom fluoru, atom chloru, kyanoskupinu, methylovou skupinu a trifluormethylovou skupinu;nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
- 7. Amidový derivát obecného vzorce I podle nároku 1,30 kde R3 je methylová skupina nebo atom chloru;Q je 3-pyridyl, nebo 4-pyridyl, který nese substituent vybraný ze souboru, který zahrnuje 2-aminoethylaminoskupinu, 3-aminopropylaminoskupinu, 2-am i no-2-methylpropyl aminoskupinu, 4-aminobutylaminoskupinu, 2-methylaminoethylaminoskupinu, 2-ethylaminoethyl35 aminoskupinu, 3-methy] am inopropy lam i noskupinu, 4—methy lam inobuty lam inoskupinu, 2-dimethyl am i noethyl aminoskupinu, 2-diethylaminoethyIaminoskupinu, 3-d imethy laminopropy 1am i noskupinu, 4-d i methyl aminobutyl aminoskupinu, N-(2-methylaminoethyl)-N-methy lam inoskupinu, N-{3-methylaminopropyI)-N-methylaminoskupinu, N-(4-methylarninobutyl)-Nmethylaminoskupinu, N-(2-dimethylaminoethyl)-N-methylaminoskupinu, N-( 3-dimethy 140 aminopropyl)-N-methylaminoskupinu, N-(4-dimethylaminobutyl}-N-methylaminoskupmu, pyrrolidin-l-ylskupinu, 3-hydroxypyrrolidin-l-ylskupinu, morfolinoskupinu, piperidinoskupinu, homopiperidinoskupinu, piperazin-l-ylskupinu, homopiperazin-l-ylskupinu,4- methylpiperazin-l-ylskupinu, 4-ethylpiperazin-l-ylskupinu, 4—(2-hydroxyethyl)piperazin1-ylskupinu, 4-methylhomopiperazin-l-yIskupinu, 3-morfolinopropylaminoskupinu nebo45 2-0-methylpyrrolidin-2-yl)ethylaminoskupinu; p jeO;q je 0; aR4 je fenyl, který je substituován ve 3-poloze substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje dimethylaminoskupinu, diethylaminoskupinu, pyrrolidin-l-ylskupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, piperazinyl-l-ylskupinu, homopiperazin-l-ylskupinu, 4-methylpiperazin-l-ylskupinu a 4-methylhomopÍoperazin-l-yIskupinu a R4 je případně substituován-86CZ 301971 B6 dalším substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje atom fluoru, atom chloru, kyanoskupinu, methylovou skupinu a trifluormethylovou skupinu;nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
- 8. Amidový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je N-(3-dimethylaminofenyl)-4-methyl-3-{4-propylbenzamido)benzamid,3-(3,4-dimethoxybenzamido)-N-(3-<limethylaminofenyl)-4-methylbenzamid,3-(4-butoxybenzamido>-N-(3-dimethylaminofenyl)-4-methy lbenzamid, io 4-chlor-N-(3-dimethylaminofenyl)-3-(4-propylbenzamido)benzamid,3- (4-karboxybenzamÍdo)-N-(3-dimethylaminofenyl)-4-methylbenzamid, N-(3,4-dichlorbenzyi)-3-(3,4,5-trimethoxybenzamido}-4-methylbenzamid, N-(2-cyklohexylethyl)-3-(3,4-dimethoxybenzamido)~4—methylbenzamid, N-(3-dimethylaminofenyl)-4—methyKMó-chinoIvlkarbonylaminojbenzamid,15 4-chlor-N-(3-dimethylaminofenyl)-3-(6-chinolylkarbonylamino)benzamid,4- methy l-N-(3-morfol inofeny l)-3-(3-piperidin-4-yloxybenzamido)benzamid, 4-chIor-N-(3-fluor-5-morfolinofenyl)-3-[3-{l-methylhomopiperidin-4-yloxy)benzamido]benzamid,3- {2-dnsopropyIaminoethoxybenzamido)-4-methyl-N-{3-morfolinofenyl)benzamid,20 3-(4-diethylaminomethylbenzamido)-4-methyl-N-(3-morfolinofenyl)benzamid,4- methy l-*3-[3-(4—methy lhomopiperazin-1 -y lmethy 1 )benzam ido]-N-(3-morfolinofeny l)benzamid,4—methy l-3-[3-<4-methy lpiperazín-l-y lmethy 1) benzam ido]-N-(3-morfol inofeny l)benzamid a 3-[6-(2-ainÍno-2-methylpropylamino)pyrid-3-ylkarbonylamino]—4-chlor-N-(3-fluor-525 morfolinofenyl)benzamid;nebo jejích farmaceuticky přijatelná sůl.
- 9. Způsob přípravy amidového derivátu obecného vzorce 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelné 30 soli, vyznačuj ící se tí m , že zahrnuje (a) reakci kyseliny benzoové obecného vzorce II nebo jejího reaktivního derivátu s aminem obecného vzorce IIIH2N-(CH2)q-R4 (III) při standardních podmínkách pro vznik amidové vazby, kde proměnné skupiny mají význam uvedený shora a kde je každá funkční skupina, je pokud to je nezbytné, chráněna a (i) odstranění chránící skupiny; a (ii) případně tvorbu farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo štěpitelného esteru;-87CZ 301971 B6 (b) reakci kyseliny obecného vzorce IV nebo jejího aktivovaného derivátuO-H s anilinem obecného vzorce VI (IV) (VI) při standardních podmínkách pro tvorbu amidové vazby, jak je definováno shora, kde proměnné skupiny mají význam uvedený v nároku 1 a kde kterákoliv funkční skupina je, je-li to nezbytné, chráněna, a:io (i) odstraní se kterákoliv chránící skupina;(ii) případně se vytvoří farmaceuticky přijatelná sůl nebo in vivo štěpitelný ester.(c) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce 1, kde substituent na Q nebo R4 je alkoxyskupina15 s 1 až 6 atomy uhlíku nebo substituovaná alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo substituovaná alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo heterocyklyloxyskupina alkylaci, vhodně v přítomnosti vhodné báze, amidového derivátu obecného vzorce I, kde substituent na Q nebo R4 je hydroxyskupina, merkaptoskupina nebo20 aminoskupina, jako to je vhodné;(d) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde substituent na Q nebo R4 je alkanoylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo substituovaná alkanoylaminoskupina, acy lácí sloučeniny obecného vzorce I, kde substituent na Q nebo R4 je aminoskupina, (e) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce 1, kde substituent na Q nebo R4 je alkansulfonylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, reakci sloučeniny obecného vzorce I, kde substituent na Q nebo R4 je aminoskupina, s alkansulfonovou kyselinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo jejím aktivovaným derivátem;(f) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde substituent na Q nebo R4 je karboxyskupina, karboxyalky lová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové skupině, karboxyalkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, karboxyalkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N(alkyl)karboxyalkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech nebo35 karboxyalkanoylaminoskupina se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylaminové části, štěpením sloučeniny obecného vzorce Ϊ, kde substituent na Q nebo R4 je alkoxy karbony lová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkoxykarbonylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové Části, alkoxykarbonyalkoxylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylových částech, alkoxykarbonylalkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku40 v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N-alkylalkoxykarbonylalkylamino-88CZ 301971 B6 skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo alkoxykarbonylalkanoylaminová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, jak je to vhodné;5 (g) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde substituent na Q nebo R4 je aminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, heterocyklylalkylová skupina s l až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech, di-(alkyl)aminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech, substituovaná alkylaminoalkylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku v prvé alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části ío nebo substituovaná N_(alkyl)alkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v první a poslední alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, reakcí sloučeniny obecného vzorce I, kde substituent na Q nebo R4 je skupina vzorce -alkylen-Z s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové části, kde Z je skupina, která se může vytěsnit, s vhodným aminem nebo heterocyklylovou sloučeninou;(h) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde substituent na Q nebo R4 je amínoskupina, heterocyklylová skupina, alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, substituovaná alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, substituovaná N-alky laiky laminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, substítuo20 váná alkylaminoskupina se 2 až 6 atomy uhlíku nebo substituovaná alky laiky laminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části, reakcí sloučeniny obecného vzorce I, kde substituent na Q nebo R4 je skupina Z, která se může vytěsnit, s vhodným aminem nebo heterocyklylovou sloučeninou;25 (i) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce 1, kde substituent na Q nebo R4 je N-alkylalkansulfonylamínová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkanové části alkylací amidového derivátu obecného vzorce I, kde substituent na Q nebo R4 je alkansulfonylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku;30 (j) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde substituent na Q nebo R4 je hydroxyheterocyklylalkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, hydroxyalkytaminoalkoxyskupina s l až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo hydroxy-di-(alkyl)aminoalkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech a 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, reakcí sloučeniny obecného vzorce I, kde substituent na Q nebo35 R4 je epoxysubstituovaná alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části s heterocyklylovou sloučeninou nebo vhodným aminem; nebo (k) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 nebo substituent na Q nebo R4 je amínoskupina, redukcí sloučeniny obecného vzorce í, kde R2 nebo substituent na Q nebo R4 je40 nitroskupina.
- 10. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje amidový derivát obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelný nebo jeho in vivo štěpitelný ester podle nároku 1 ve spojení s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
- 11. Použití amidového derivátu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo štěpitelného esteru podle nároku 1 pro přípravu léčiva pro použití lékařských stavů zprostředkovaných cytokiny.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB9816837.0A GB9816837D0 (en) | 1998-08-04 | 1998-08-04 | Amide derivatives |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ2001384A3 CZ2001384A3 (cs) | 2001-07-11 |
CZ301971B6 true CZ301971B6 (cs) | 2010-08-18 |
Family
ID=10836592
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20010384A CZ301971B6 (cs) | 1998-08-04 | 1999-07-29 | Amidový derivát, zpusob jeho prípravy, farmaceutický prostredek, který ho obsahuje, a použití tohoto derivátu pro prípravu léciva |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6821965B1 (cs) |
EP (1) | EP1102743B1 (cs) |
JP (1) | JP4502509B2 (cs) |
KR (1) | KR100628285B1 (cs) |
CN (1) | CN1243724C (cs) |
AT (1) | ATE221047T1 (cs) |
AU (1) | AU756292B2 (cs) |
BR (1) | BRPI9912726B8 (cs) |
CA (1) | CA2337770C (cs) |
CZ (1) | CZ301971B6 (cs) |
DE (1) | DE69902277T2 (cs) |
DK (1) | DK1102743T3 (cs) |
ES (1) | ES2178895T3 (cs) |
GB (1) | GB9816837D0 (cs) |
HU (1) | HU230343B1 (cs) |
IL (2) | IL141184A0 (cs) |
NO (1) | NO321017B1 (cs) |
NZ (1) | NZ509162A (cs) |
PL (1) | PL195722B1 (cs) |
PT (1) | PT1102743E (cs) |
RU (1) | RU2220951C2 (cs) |
SK (1) | SK286446B6 (cs) |
WO (1) | WO2000007980A1 (cs) |
ZA (1) | ZA200100617B (cs) |
Families Citing this family (85)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7772432B2 (en) | 1991-09-19 | 2010-08-10 | Astrazeneca Ab | Amidobenzamide derivatives which are useful as cytokine inhibitors |
GB9816837D0 (en) | 1998-08-04 | 1998-09-30 | Zeneca Ltd | Amide derivatives |
WO1999015164A1 (en) | 1997-09-23 | 1999-04-01 | Zeneca Limited | Amide derivatives for the treatment of diseases mediated by cytokines |
DE69921986T2 (de) | 1998-05-15 | 2005-12-22 | Astrazeneca Ab | Benzamid-derivate zur behandlung cytokin-vermittelter krankheiten |
ATE282023T1 (de) | 1998-05-15 | 2004-11-15 | Astrazeneca Ab | Benzamid-derivate zur behandlung cytokin- vermittelter krankheiten |
US6858617B2 (en) | 1998-05-26 | 2005-02-22 | Smithkline Beecham Corporation | Substituted imidazole compounds |
IL141183A0 (en) | 1998-08-04 | 2002-02-10 | Astrazeneca Ab | Amide derivatives useful as inhibitors of the production of cytokines |
CA2341370A1 (en) | 1998-08-20 | 2000-03-02 | Smithkline Beecham Corporation | Novel substituted triazole compounds |
RU2219171C2 (ru) | 1998-09-25 | 2003-12-20 | Астразенека Аб | Производные амида, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе |
DE69914357T2 (de) | 1998-11-04 | 2004-11-11 | Smithkline Beecham Corp. | Pyridin-4-yl oder pyrimidin-4-yl substituierte pyrazine |
DK1163237T3 (da) | 1999-03-17 | 2004-08-02 | Astrazeneca Ab | Amidderivater |
KR20010110668A (ko) | 1999-03-17 | 2001-12-13 | 다비드 에 질레스 | 아미드 유도체 |
GB9906566D0 (en) | 1999-03-23 | 1999-05-19 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
GB9924092D0 (en) | 1999-10-13 | 1999-12-15 | Zeneca Ltd | Pyrimidine derivatives |
US7053099B1 (en) | 1999-11-23 | 2006-05-30 | Smithkline Beecham Corporation | 3,4-dihydro-(1H)quinazolin-2-one compounds as CSBP/p38 kinase inhibitors |
US6982270B1 (en) | 1999-11-23 | 2006-01-03 | Smithkline Beecham Corporation | 3,4-dihydro-(1H)quinazolin-2-one compounds as CSBP/p38 kinase inhibitors |
AU1783201A (en) | 1999-11-23 | 2001-06-04 | Smithkline Beecham Corporation | 3,4-dihydro-(1h)quinazolin-2-one compounds as csbp/p38 kinase inhibitors |
US6943161B2 (en) | 1999-12-28 | 2005-09-13 | Pharmacopela Drug Discovery, Inc. | Pyrimidine and triazine kinase inhibitors |
US6376515B2 (en) * | 2000-02-29 | 2002-04-23 | Cor Therapeutics, Inc. | Benzamides and related inhibitors of factor Xa |
US7235551B2 (en) | 2000-03-02 | 2007-06-26 | Smithkline Beecham Corporation | 1,5-disubstituted-3,4-dihydro-1h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-one compounds and their use in treating csbp/p38 kinase mediated diseases |
AU2001280438A1 (en) * | 2000-07-27 | 2002-02-13 | Eli Lilly And Company | Substituted heterocyclic amides |
WO2002012189A1 (fr) * | 2000-08-09 | 2002-02-14 | Mitsubishi Pharma Corporation | Composes amide bicycliques condenses et utilisations medicales associees |
GB0124941D0 (en) * | 2001-10-17 | 2001-12-05 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
GB0124933D0 (en) * | 2001-10-17 | 2001-12-05 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
GB0124938D0 (en) * | 2001-10-17 | 2001-12-05 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
GB0124939D0 (en) * | 2001-10-17 | 2001-12-05 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
GB0124931D0 (en) * | 2001-10-17 | 2001-12-05 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
GB0124936D0 (en) * | 2001-10-17 | 2001-12-05 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
GB0124934D0 (en) * | 2001-10-17 | 2001-12-05 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
ES2295553T3 (es) | 2002-02-12 | 2008-04-16 | Smithkline Beecham Corporation | Derivados de nicotinamida utiles como inhibidores de p38. |
EP1534282B1 (en) | 2002-07-09 | 2006-12-27 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | Pharmaceutical compositions of anticholinergics and p38 kinase inhibitors in the treatment of respiratory diseases |
GB0217757D0 (en) | 2002-07-31 | 2002-09-11 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
US7144911B2 (en) | 2002-12-31 | 2006-12-05 | Deciphera Pharmaceuticals Llc | Anti-inflammatory medicaments |
US7202257B2 (en) | 2003-12-24 | 2007-04-10 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Anti-inflammatory medicaments |
US7279576B2 (en) | 2002-12-31 | 2007-10-09 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Anti-cancer medicaments |
GB0308185D0 (en) * | 2003-04-09 | 2003-05-14 | Smithkline Beecham Corp | Novel compounds |
GB0308186D0 (en) * | 2003-04-09 | 2003-05-14 | Smithkline Beecham Corp | Novel compounds |
GB0308201D0 (en) * | 2003-04-09 | 2003-05-14 | Smithkline Beecham Corp | Novel compounds |
FR2854158B1 (fr) * | 2003-04-25 | 2006-11-17 | Sanofi Synthelabo | Derives de 2-acylamino-4-phenylethiazole, leur preparation et leur application en therapeutique |
WO2004099156A1 (en) | 2003-05-01 | 2004-11-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Aryl-substituted pyrazole-amide compounds useful as kinase inhibitors |
GB0324790D0 (en) | 2003-10-24 | 2003-11-26 | Astrazeneca Ab | Amide derivatives |
GB0329572D0 (en) * | 2003-12-20 | 2004-01-28 | Astrazeneca Ab | Amide derivatives |
BRPI0418471B1 (pt) | 2004-01-28 | 2016-03-01 | Mitsui Chemicals Inc | derivados de amida, inseticida compreendendo os mesmos e método de uso dos mesmos como inseticida |
GB0402143D0 (en) * | 2004-01-30 | 2004-03-03 | Smithkline Beecham Corp | Novel compounds |
US20060035893A1 (en) | 2004-08-07 | 2006-02-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders |
US20080051416A1 (en) * | 2004-10-05 | 2008-02-28 | Smithkline Beecham Corporation | Novel Compounds |
DE102005023834A1 (de) * | 2004-11-20 | 2006-05-24 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte[(Phenylethanoyl)amino]benzamide |
PE20060777A1 (es) | 2004-12-24 | 2006-10-06 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas |
GB0512429D0 (en) * | 2005-06-17 | 2005-07-27 | Smithkline Beecham Corp | Novel compound |
EP1911751A4 (en) | 2005-06-21 | 2010-10-20 | Mitsui Chemicals Agro Inc | AMID DERIVATIVE AND PESTICIDE CONTAINING SUCH A COMPOUND |
JP4580836B2 (ja) * | 2005-07-25 | 2010-11-17 | 三井化学アグロ株式会社 | 殺虫殺菌組成物 |
AU2005334923B2 (en) | 2005-07-27 | 2011-10-20 | Mitsui Chemicals, Inc. | Composition for preventing harmful organisms |
US7754717B2 (en) | 2005-08-15 | 2010-07-13 | Amgen Inc. | Bis-aryl amide compounds and methods of use |
US20070213378A1 (en) * | 2006-03-10 | 2007-09-13 | Lymphosign Inc. | Compounds for modulating cell proliferation, compositions and methods related thereto |
WO2008031534A1 (en) | 2006-09-11 | 2008-03-20 | Syngenta Participations Ag | Insecticidal compounds |
WO2008057775A2 (en) * | 2006-10-27 | 2008-05-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic amide compounds useful as kinase inhibitors |
AU2007317376B2 (en) | 2006-11-02 | 2013-01-17 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Methods of synthesizing pharmaceutical salts of a Factor Xa inhibitor |
US8012955B2 (en) * | 2006-12-28 | 2011-09-06 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | N-substituted-heterocycloalkyloxybenzamide compounds and methods of use |
TW200904421A (en) | 2007-05-03 | 2009-02-01 | Astellas Pharma Inc | New compounds |
EP1992344A1 (en) | 2007-05-18 | 2008-11-19 | Institut Curie | P38 alpha as a therapeutic target in pathologies linked to FGFR3 mutation |
EP2184273A1 (de) | 2008-11-05 | 2010-05-12 | Bayer CropScience AG | Halogen-substituierte Verbindungen als Pestizide |
EP2253617A1 (de) | 2009-05-20 | 2010-11-24 | Bayer CropScience AG | Halogen-substituierte Verbindungen als Pestizide |
KR101834362B1 (ko) | 2011-03-18 | 2018-03-05 | 바이엘 인텔렉쳐 프로퍼티 게엠베하 | N-(3-카바모일페닐)-1h-피라졸-5-카복사미드 유도체 및 동물 해충을 구제하기 위한 그의 용도 |
UY34305A (es) | 2011-09-01 | 2013-04-30 | Novartis Ag | Derivados de heterociclos bicíclicos para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar |
US8461179B1 (en) | 2012-06-07 | 2013-06-11 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Dihydronaphthyridines and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases |
DK2953942T3 (en) | 2013-02-06 | 2018-01-22 | Bayer Cropscience Ag | HALOGEN-SUBSTITUTED PYRAZOLD DERIVATIVES AS PESTICIDES. |
US9073921B2 (en) | 2013-03-01 | 2015-07-07 | Novartis Ag | Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives |
CN105873908A (zh) | 2013-11-05 | 2016-08-17 | 拜耳作物科学股份公司 | 用于防治节肢动物的新的化合物 |
JP6879740B2 (ja) | 2013-12-13 | 2021-06-02 | ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート, インコーポレイテッド | リンパ形質細胞性リンパ腫を処置する方法 |
US9908872B2 (en) | 2013-12-13 | 2018-03-06 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Methods to treat lymphoplasmacytic lymphoma |
MX2016008653A (es) | 2014-01-03 | 2016-09-26 | Bayer Animal Health Gmbh | Nuevas pirazolil-heteroarilamidas como agentes plaguicidas. |
AR101401A1 (es) | 2014-08-08 | 2016-12-14 | Bayer Cropscience Ag | Derivados de bipirazol, sustituidos con halógeno |
JP6788583B2 (ja) | 2014-10-22 | 2020-11-25 | ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート, インコーポレイテッド | 増殖性疾患を処置するためのチアゾリル含有化合物 |
WO2016174049A1 (en) | 2015-04-30 | 2016-11-03 | Bayer Animal Health Gmbh | Anti-parasitic combinations including halogen-substituted compounds |
HRP20201972T1 (hr) | 2015-08-13 | 2021-02-05 | Bayer Cropscience Aktiengesellschaft | Derivati pirola, diazola, triazola ili tetrazola za borbu protiv artropoda |
US20190060286A1 (en) | 2016-02-29 | 2019-02-28 | University Of Florida Research Foundation, Incorpo | Chemotherapeutic Methods |
WO2018177995A1 (de) | 2017-03-31 | 2018-10-04 | Bayer Cropscience Aktiengesellschaft | Trizyklische carboxamide zur bekämpfung von anthropoden |
WO2018177993A1 (de) | 2017-03-31 | 2018-10-04 | Bayer Cropscience Aktiengesellschaft | Pyrazole zur bekämpfung von arthropoden |
NZ766710A (en) | 2018-01-31 | 2025-08-29 | Deciphera Pharmaceuticals Llc | Combination therapy for the treatment of mastocytosis |
KR102708177B1 (ko) | 2018-01-31 | 2024-09-23 | 데시페라 파마슈티칼스, 엘엘씨. | 위장관 기질 종양의 치료를 위한 병용 요법 |
WO2021030405A1 (en) | 2019-08-12 | 2021-02-18 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Ripretinib for treating gastrointestinal stromal tumors |
CN114615982A (zh) | 2019-08-12 | 2022-06-10 | 德西费拉制药有限责任公司 | 用于治疗胃肠道间质瘤的瑞普替尼 |
ES2991414T3 (es) | 2019-12-30 | 2024-12-03 | Deciphera Pharmaceuticals Llc | Composiciones de 1-(4-bromo-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea |
CN119970649A (zh) | 2019-12-30 | 2025-05-13 | 德西费拉制药有限责任公司 | 非晶型激酶抑制剂制剂及其使用方法 |
US11779572B1 (en) | 2022-09-02 | 2023-10-10 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Methods of treating gastrointestinal stromal tumors |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0849256A1 (en) * | 1995-08-22 | 1998-06-24 | Japan Tobacco Inc. | Amide compounds and use of the same |
WO1999015164A1 (en) * | 1997-09-23 | 1999-04-01 | Zeneca Limited | Amide derivatives for the treatment of diseases mediated by cytokines |
Family Cites Families (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US1903899A (en) | 1933-04-18 | Cabboxylic acid abylides oe the benzene sebies and process oe making | ||
US1909960A (en) | 1929-08-06 | 1933-05-23 | Du Pont | Intermediate for azo dyes |
NL129433C (cs) * | 1963-09-21 | |||
DE2812252A1 (de) | 1978-03-21 | 1979-10-04 | Bayer Ag | 1,2,4-triazol-blockierte polyisocyanate als vernetzer fuer lackbindemittel |
US4749729A (en) | 1984-06-21 | 1988-06-07 | American Cyanamid Company | Epoxy resin compositions curable above 160 F. and below 250 F. |
JPH0753835B2 (ja) * | 1985-05-20 | 1995-06-07 | 大日本インキ化学工業株式会社 | アゾレ−キ顔料の製造法 |
GB9413975D0 (en) * | 1994-07-11 | 1994-08-31 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New heterobicyclic derivatives |
JPH04177350A (ja) * | 1990-11-13 | 1992-06-24 | Fuji Photo Film Co Ltd | 感光材料 |
AU2552492A (en) | 1991-08-23 | 1993-03-16 | United States of America as represented by The Secretary Department of Health and Human Services, The | Raf protein kinase therapeutics |
GB9816837D0 (en) | 1998-08-04 | 1998-09-30 | Zeneca Ltd | Amide derivatives |
AU6526896A (en) * | 1995-07-22 | 1997-02-18 | Rhone-Poulenc Rorer Limited | Substituted aromatic compounds and their pharmaceutical use |
JPH11510511A (ja) | 1995-08-10 | 1999-09-14 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | 2,5−置換アリールピロール、この化合物を含有する組成物及び使用方法 |
JPH09124571A (ja) * | 1995-11-01 | 1997-05-13 | Japan Tobacco Inc | アミド化合物及びその用途 |
GB9604926D0 (en) | 1996-03-08 | 1996-05-08 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
WO1998006715A1 (en) | 1996-08-09 | 1998-02-19 | Smithkline Beecham Corporation | Novel piperazine containing compounds |
GB9623833D0 (en) | 1996-11-16 | 1997-01-08 | Zeneca Ltd | Chemical compound |
US6022884A (en) * | 1997-11-07 | 2000-02-08 | Amgen Inc. | Substituted pyridine compounds and methods of use |
GB9809347D0 (en) | 1998-05-05 | 1998-07-01 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Compositions |
ATE282023T1 (de) | 1998-05-15 | 2004-11-15 | Astrazeneca Ab | Benzamid-derivate zur behandlung cytokin- vermittelter krankheiten |
DE69921986T2 (de) | 1998-05-15 | 2005-12-22 | Astrazeneca Ab | Benzamid-derivate zur behandlung cytokin-vermittelter krankheiten |
IL141183A0 (en) | 1998-08-04 | 2002-02-10 | Astrazeneca Ab | Amide derivatives useful as inhibitors of the production of cytokines |
RU2219171C2 (ru) | 1998-09-25 | 2003-12-20 | Астразенека Аб | Производные амида, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе |
IL142257A0 (en) | 1998-10-01 | 2002-03-10 | Astrazeneca Ab | Amide derivatives, process for their preparation, compositions containing them and use thereof in the manufacture of a medicament for the treatment of cytokine-mediated diseases |
KR20010110668A (ko) | 1999-03-17 | 2001-12-13 | 다비드 에 질레스 | 아미드 유도체 |
DK1163237T3 (da) | 1999-03-17 | 2004-08-02 | Astrazeneca Ab | Amidderivater |
GB9924092D0 (en) | 1999-10-13 | 1999-12-15 | Zeneca Ltd | Pyrimidine derivatives |
-
1998
- 1998-08-04 GB GBGB9816837.0A patent/GB9816837D0/en not_active Ceased
-
1999
- 1999-07-29 JP JP2000563615A patent/JP4502509B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-29 CN CNB998117544A patent/CN1243724C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-29 CZ CZ20010384A patent/CZ301971B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-07-29 AT AT99936814T patent/ATE221047T1/de active
- 1999-07-29 RU RU2001105984/04A patent/RU2220951C2/ru active
- 1999-07-29 ES ES99936814T patent/ES2178895T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-29 SK SK172-2001A patent/SK286446B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-07-29 BR BRPI9912726-1 patent/BRPI9912726B8/pt unknown
- 1999-07-29 WO PCT/GB1999/002494 patent/WO2000007980A1/en active IP Right Grant
- 1999-07-29 NZ NZ509162A patent/NZ509162A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-07-29 DK DK99936814T patent/DK1102743T3/da active
- 1999-07-29 HU HU0103366A patent/HU230343B1/hu unknown
- 1999-07-29 DE DE69902277T patent/DE69902277T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-29 US US09/762,106 patent/US6821965B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-29 PT PT99936814T patent/PT1102743E/pt unknown
- 1999-07-29 IL IL14118499A patent/IL141184A0/xx unknown
- 1999-07-29 AU AU51791/99A patent/AU756292B2/en not_active Expired
- 1999-07-29 EP EP99936814A patent/EP1102743B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-29 PL PL99345809A patent/PL195722B1/pl unknown
- 1999-07-29 KR KR1020017001485A patent/KR100628285B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-29 CA CA002337770A patent/CA2337770C/en not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-01-22 ZA ZA200100617A patent/ZA200100617B/en unknown
- 2001-01-30 IL IL141184A patent/IL141184A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-01-31 NO NO20010533A patent/NO321017B1/no not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0849256A1 (en) * | 1995-08-22 | 1998-06-24 | Japan Tobacco Inc. | Amide compounds and use of the same |
WO1999015164A1 (en) * | 1997-09-23 | 1999-04-01 | Zeneca Limited | Amide derivatives for the treatment of diseases mediated by cytokines |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ301971B6 (cs) | Amidový derivát, zpusob jeho prípravy, farmaceutický prostredek, který ho obsahuje, a použití tohoto derivátu pro prípravu léciva | |
RU2284187C2 (ru) | Производные амида, способы их получения, фармацевтическая композиция, способ лечения | |
US7060700B2 (en) | Amide derivatives useful as inhibitors of the production of cytokines | |
US7442704B2 (en) | Amide derivatives | |
SK4212001A3 (en) | Benzamide derivatives and their use as cytokine inhibitors | |
US7772432B2 (en) | Amidobenzamide derivatives which are useful as cytokine inhibitors | |
CZ2001439A3 (cs) | Amidové deriváty, které jsou užitečné jako inhibitory produkce cytokinů, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje | |
CZ20011093A3 (cs) | Amidové deriváty, které jsou užitečné jako inhibitory produkce cytokinů, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje | |
HK1037608B (en) | Amide derivatives which are useful as cytokine inhibitors | |
MXPA01000758A (en) | Amide derivatives which are useful as cytokine inhibitors |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MK4A | Patent expired |
Effective date: 20190729 |