CZ301971B6 - Amidový derivát, zpusob jeho prípravy, farmaceutický prostredek, který ho obsahuje, a použití tohoto derivátu pro prípravu léciva - Google Patents

Amidový derivát, zpusob jeho prípravy, farmaceutický prostredek, který ho obsahuje, a použití tohoto derivátu pro prípravu léciva Download PDF

Info

Publication number
CZ301971B6
CZ301971B6 CZ20010384A CZ2001384A CZ301971B6 CZ 301971 B6 CZ301971 B6 CZ 301971B6 CZ 20010384 A CZ20010384 A CZ 20010384A CZ 2001384 A CZ2001384 A CZ 2001384A CZ 301971 B6 CZ301971 B6 CZ 301971B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
carbon atoms
alkyl
moiety
group
alkoxy
Prior art date
Application number
CZ20010384A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ2001384A3 (cs
Inventor
Sutherland Brown@Dearg
Robert Brown@George
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of CZ2001384A3 publication Critical patent/CZ2001384A3/cs
Publication of CZ301971B6 publication Critical patent/CZ301971B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/08—Antiseborrheics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/57—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/08—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Jsou popsány amidové deriváty obecného vzorce I, kde R.sup.3 .n.je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo halogen; Q je aryl nebo heteroaryl, který nese 1, 2, 3 nebo 4 substituenty, jako hydroxyskupina, atom halogenu, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových cástech, hydroxyalkoxyskupiny s 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkoxylové cásti a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkoxylové cásti, di(alkyl)aminoalkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových cástech a 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové cásti, aminoalkylaminoskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, N-alkylalkylaminoalkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v prvních dvou alkylových cástech a 2 až 6 atomy uhlíku v poslední alkylové cásti, arylová skupina, arylalkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové cásti, heteroarylová skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové cásti, heterocyklyloxyskupina a heterocyklylalkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové cásti; p je 0 až 2 a R.sup.2 .n.je substituent vybraný ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu a atom halogenu; q je 0 až 4; a R.sup.4 .n.zahrnuje prípadne substituovanou arylovou, cykloalkylovou, heteroarylovou a heterocyklylovou skupinu; nebo jejich farmaceuticky prijatelné soli nebo in vivo štepitelné estery; zpusob jejich prípravy, farmaceutický prostredek, který je obsahuje a jejich použití pro prípravu

Description

Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká určitých amidových derivátů, které jsou užitečné jako inhibitory nemoci zprostředkované cytokinem. Vynález se týká také postupů přípravy amidových derivátů podle vynálezu, farmaceutických prostředků, které je obsahují ajejich použití při terapeutických io metodách, například inhibici nemoci zprostředkované cytokinem.
Dosavadní stav techniky
Amidové deriváty popsané v předkládaném vynálezu jsou inhibitory tvorby cytokinů, jako je faktor nádorové nekrózy (dále TNF), například TNFa a různých členů interleukinové (dále IL) rodiny, například IL—1, IL-6 a IL^8. Proto budou sloučeniny podle vynálezu užitečné při léčbé nemocí nebo stavů, kdy dochází k nadměrné produkci cytokinů, například TNFa nebo IL—1. Je známo, že cytokiny jsou produkovány řadou různých buněk, jako jsou monocyty a makrofágy a že způsobují řadu fyziologických účinků, o kterých se předpokládá, že jsou důležité v nemocech nebo stavech, jako je zánět a imunoregulace. Například TNFa a IL-1 byly prokázány v buněčných signalizačních kaskádách, o kterých se předpokládá, že přispívají k patologii nemocných stavů, jako je zánět a alergické nemoci a cytokinem indukovaná toxicita. Je také známo, že v některých buněčných systémech produkce TNFa předchází a zprostředkovává produkci jiných cytokinů, jako je IL-1.
Abnormální úrovně cytokinů byly také prokázány například v produkci fyziologicky aktivních eikosanoidů, jako jsou prostaglandiny a leukotrieny, stimulaci uvolnění proteolytických enzymů, jako je kolagenáza, aktivaci imunitního systému, například stimulací pomocných buněk T („T-helper cells“), aktivaci osteoklastů, vedoucí k resorpci kalcia, stimulaci uvolnění proteoglykanů například z chrupavky, stimulaci buněčné proliferace a v angiogenézi.
Má se za to, že cytokiny byly prokázány při vzniku a rozvoji nemocných stavů, jako je zánět a alergické nemoci, například zánět kloubů (zejména revmatická artritida, osteoartritida a dna), zánět gastrointestinálního traktu (zejména zánět tlustého střeva, ulcerativní kolitida, Crohnova nemoc a gastritida), nemoc kůže (zejména psoriáza, ekzém a dermatitida) a respirační nemoci (zejména astma, bronchitida, alergická rinitida a respirační stresový syndrom dospělých) a při vzniku a rozvoji různých kardiovaskulárních cerebrovaskulámích chorob, jako kongestivní nemoc srdce, infarkt myokardu, tvorba aterosklerotických plátů, hypertenze, shlukování destiček, angína, mrtvice, reperfuzní poranění, vaskulámí poranění, zahrnující restenózu a periferní vaskulámí nemoc, a například různé choroby metabolismu kostí, jako osteoporóza (zahrnující senilní a postmenopauzální osteoporózu), Pagetova nemoc, metastázy kostí, hyperkalcinémie, hyperparathryreoidismus, osteoskleróza a periodonritida a abnormální změny v metabolismu kostí, které mohou doprovázet revmatickou artritidu a osteoanritidu. Nadměrná proaukce cytokinů byl také prokázána ve zprostředkování určitých komplikací bakteriálních, fungátních a/nebo virových infekcí, jak je syndrom endotoxického šoku, septického Šoku a toxického Šoku a ve zprostředkování určitých komplikací při zákroku na CNS nebo jeho poranění, jak je neurotrauma a ischémická mrtvice. Nadměrná produkce cytokinů byla také prokázána ve zprostředkování nebo opětném vzplanutí rozvoje nemocí zahrnující resorpci chrupavky nebo svalu, pulmonámí fibrózu, chirózu, reneální fibrózu, kachexii nalezenou v určitých chronických nemocech, jako je maligní nemoc a AIDS, invaze nádoru, nádorové metastázy a roztroušená skleróza.
Fakta o centrální úloze kterou hraje TNFa v buněčné signalizační kaskádě, která způsobuje revmatickou atritidu jsou poskytnuta účinností v klinických studiích protilátek TNFa (The
Lancet. 1994, 344, 1 125 a British Journal of Rheumatology, 1995, 34,334).
1CZ 301971 B6
Má se za to, že cytokiny, jako TNFa a IL—1 jsou důležitými medíátory značného rozsahu nemocí a chorobných stavu. Proto se očekává, že inhibice produkce a/nebo účinků těchto cytokinů budou užitečné v profylaxi, regulaci nebo ošetření takových nemocí-a chorobných stavů.
Aniž bychom naznačovali, že sloučeniny podle vynálezu vykazují farmako logickou účinnost pouze účinkem na jednotlivé biologické procesy, má se za to, že sloučeniny inhibují účinky cytokinů inhibici enzymu p38 kinázy. P38 kináza, jinak známá jako cytokinový supresivní vazebný protein (dále CSBP) a reaktivační kináza (dále RK), je členem mitogen-aktivované proteinové io (dále MAP) kinázové rodiny enzymů, o které je známo, že je aktivována fyziologickým stresem jako je stres indukovaný ionizační radiací, cytotoxickými činidly a toxiny, například endotoxiny, jako bakteriální lipopolysacharidy a řadou činidel, jako cytokiny, například TNFa a IL-1. Je také známo, že p3 8 kináza fosforyluje určité intracelulámí proteiny, které jsou zahrnuty v kaskádě enzymatických kroků, které vedou kbiosyntéze a vylučování cytokinů, jako TNFa a IL-1.
Známé inhibitory p38 kinázy jsou uvedeny v přehledu, ktefy vypracoval GJHanson v Expert Opinions on Therapeutic Patents, 1997, 7, 729-733. O p3 8 kináze je známo, že existuje v isomorfách definovaných jako p 38a a ρ38β.
Z literatury, J. Med. Chem. 1996, 39, 3 343-3 356 je známo, že určité benzamidové deriváty mohou zvýšit regulaci vylučování receptoru s nízkou hustotou (LDL receptor) v lidských hepatocy to vých buňkách. Popisované sloučeniny zahrnují N-(2-cyklohexylethyI)-3-(4—hydroxybenzamido>-4-methylbenzamid,
Z Chemical Abstracts, díl 51, sloupec 5 068 až 5 069 je známo, že určité sloučeniny jsou mezi25 produkty syntézy sloučenin s domnělou trypanocidální aktivitou.
Popsané meziprodukty zahrnují:
3- (4—am Í nobenzam ido)-N-(4—karboxy-3-hydroxyfeny 1 )-4—methy lbenzamid, N-(4-karboxy-3-hydroxyfenyl)-4-methyl-3-(4-nítrobenzamido)benzamid,
3-(4-aminobenzamido)—4-methy l-N-(2-pyrÍdyl)benzamid,
4- methy l-3-(4-n itrobenzam ido)-N-(2-pyridy l)benzamid, 3-(4-aminobenzamido)-4-methyl-N-(2-thiazolyl)benzamid a
-methy l-3-(4-nitrobenzam ido)-N-(2-th i azo ly I)benzam id.
Následující sloučeniny jsou rovněž známé jako chemické meziprodukty:
3-benzamido-4—chlor-N-(2-fluoranilino)benzamid (Chemical Abstracts. díl 118, abstrakt 70021),
3-(2-hydroxy-4-methylbenzamido)-N-(4-hydroxyfenyl)-4-methylbenzamid (US patent
č. 1 903 399),
3- (3-hydroxy-2-naftoylamino)-4—methyl-N-fenylbenzamid (US patent č. 1 909 960) a
4- ch lor-3-(3-hydroxy“2-naftoy lamino)-2-methy 1-N-fenylbenzamid (Chemical Abstracts, díl 106, abstract 215574).
Podstata vynálezu
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou inhibitory produkce cytokinů, jako TNF, zejména TNFa a různých interleukinů, zejména IL— 1.
Podle jednoho aspektu předkládaný vynález poskytuje amidový derivát obecného vzorce
-2CZ 301971 B6 ί\ι· rv r~\ (CH,),-F?
(IX kde R3 je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo atom halogenu;
Q je aryl nebo heteroaryl, který případně nese 1, 2, 3 nebo 4 substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, merkaptoskupinu, nitroskupinu, karboxyskupinu, aminoskupinu, karbamoylovou skupinu, formylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s l až 6 atomy uhlíku, alkylendioxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylio sulfinylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alky lsulfony lovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dl-(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, N-alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N,N-di(alkyl)karbamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoylamínoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, N-alkylsulfamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, N,N-di(alkyl)suIfamoy lovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkansulfonyalminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, N-alkylalkansulfonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkanové části, halogenalkylovou skupinu 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kyanoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, di-(alkyl)aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, karboxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxy25 karbonylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, karbamoy laiky lovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíkuv alkylové části, N-alkylkarbamoy laiky lovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, N,N-di(alkyl)karbamoylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, halogenalkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkoxy skup inu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkoxy30 skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkoxylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkoxylové části, kyanoalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, karboxyalkoxy skup inu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové Části, alkoxykarbonylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkoxylové části, karbamoy lalkoxy skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N-alkylkarbamoylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, N,N-di-{alkyl)karbamoylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové Části, aminoalkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, di(alkyl)aminoalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, halogenalkylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxy40 alkylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části s 2 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kyanoalky lam inoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, karboxyalky lam inoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, karbamoy laiky laminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části,
N-alkyíkarbatnoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, N,N-di-3CZ 301971 B6 (alkyl)karbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové částí, aminoalkylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části, di-{alkyl)aminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé první alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části, N-alkylhalogenalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, N-alky (hydro xyalky laminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části, N-alkylalkoxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části, 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v poslední alkylové části, N-alkylkyanoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, N-alkylkarboxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, N-alky lalkoxykarbonytalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části a I až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, N-alkylkarbamoy laiky laminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, N-alkyl-N-alkylkarbamoy laiky laminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, N-alky l-N,N-di-(alkyl)karbamoy laiky laminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové Části, N-alkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části, N-a 1 ky laiky lam i noalky laminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v prvních dvou alkylových částech a 2 až 6 atomy uhlíku v poslední alkylové části, Nalkyl-di(alkyl)aminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v prvních dvou alkylových částech a se 2 až 6 atomy uhlíku v poslední alkylové části, halogenalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, hydroxyalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, alkoxyalkanoy laminoskup inu se 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, kyanoalkanoylaminoskupínu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, karboxyalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, alkoxy karbony Iatkenoytaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, karbamoylalkanoy laminoskup i nu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové Části, N-alkylkarbamoylalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, N,N-di-(alkyI)karbamoy lalkanoy laminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, aminoalkanoyl aminoskupínu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, di-(alkyl)aminoalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, ary lalkoxy skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, aryloxyskupinu, ary laminoskupinu, N-alkylarylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, Nalkylarylalkytaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, ary laminoskup inu, arylsulfcnylaminoskupinu, N-arylsulfamoylovou skupinu, arylalkanoyl aminoskupínu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroary loxy skup inu, heteroarylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, heteroaryl aminoskupínu, N-alkyl-heteroaiy laminoskup inu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroary laiky laminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N-alkylheteroary laiky laminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, heteroary lkarbony laminoskupinu, heteroarylsulfonylaminoskupinu, N-heteroarylsulfamoy lovou skupinu, heteroary lalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, heterocy kly lovou skupinu, heterocyklyl alky lovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklyloxyskupinu, heterocyky lalkoxy skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, heterocyklylaminoskupinu, N-alkyl heterocykly laminoskup inu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocykly laiky laminoskup inu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N-alkylheterocykly laiky laminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, heterocyklyl karbony laminoskupinu, heterocyklylsulfonylaminoskupinu, N-heterocyklylsulfamoy lovou skupinu a heterocyklylalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, a kde každá arylová, heteroarylová nebo heterocy kly lová skupina v substituentu na Q může případně nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxyskupínu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, N-alky 1-4CZ 301971 B6 karbamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N,N-di(alkyl)karbamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkanoylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části,
R2 je hydroxyskupina, atom halogenu, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, merkaptoskupina, nitroskupina, aminoskupina, karboxyskupina, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo di-(alkyl)aminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části;
p je 0,1 nebo 2;
q je 0, 1, 2, 3 nebo 4; a
R4 je arylová skupina, arylalkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, aryloxyskupina, arylaminoskupina, N-alkylarylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N-alkylarylalkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, aroylaminoskupina, arylsulfonylaminoskupina, N-ary1 sulfamoy lová skupina, arylalkanoylaminová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, cykloalkylová skupina, heteroarylová skupina, heteroaryloxyskupina, heteroarylalkoxy skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, heteroarylaminoskupína, N-alkylheteroarylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N-alkylheteroaiylalkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech, heteroary lkarbony lam inoskupina, heteroarylsulfonylaminoskupina, N-heteroarylsulfamoylová skupina, heteroarylalkanoylaminoskupina se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, heterocyklylová skupina, heterocyklyloxyskupina heterocykíylalkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, heterocykly lam inoskupina, N-alkylheterocy kly lam inoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylalkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N-alkylheterocyklylalkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, heterocyklylkarbonylaminoskupina, heterocyklylsulfonylaminoskupina, N-heterocyklylsulfamoylová nebo heterocyklylalkanoylaminoskupina se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části a R4 případně nese 1, 2, 3 nebo 4 substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, atom halogenu, trifluormethy lovou skupinu, kyanoskupinu, merkaptoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, karboxyskupinu, karbamoylovou skupinu, formylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylendioxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfínylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dí(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkoxylové části, N-alkylkarbamoy lovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N,N-di(alkyl)karbamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, N-alkylsulfamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, N,N-di(alkyl)sulfamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkansulfonyalminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, N-alkylalkansulfonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkanové části, halogenalkýlovou skupinu 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kyanoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alky lam inoalky lovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, di(alkyl)am inoalky lovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlík v každé alkylové části, karboxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbony laiky lovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, karbamoy laiky lovou skupinu s 1
-5CZ 301971 B6 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N-aIkylkarbamoy 1 alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, N,N-di(alkyl)karbamoylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, halogenalkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkoxylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkoxylové části, kyanoalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, karboxy alkoxy skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkoxy karbony lalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkoxylové části, karbamoylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, N-alkylkarbamoylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové Části, N,N-di-(alky1)karbamoylalkoxyskupinu s 1 až 6 io atomy uhlíku v každé alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, aminoalkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové částí, di(alkyl)aminoalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové částí a 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, halogenalkylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkylové Části, kyanoa I kylam i noskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, karboxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, karbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové částí, N-alky Ikarbamoy laiky lam inoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, N,N-di-(alkyl)karbamoylalky lam inoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminoalkylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části, di-(alkyl)aminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé první alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části, N-alkylhalogenalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části,
N-alkylhydroxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části, N-alkylalkoxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové částí, 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v poslední alkylové části, N-alkylkyanoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, N-alkylkarboxyalkylaminoskupinu s I až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, N-alky lalkoxy30 karbonylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, N-alky Ikarbamoy laiky lam inoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, N-a Ikyl-N-alky Ikarbamoy laiky taminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, N-alkyl-N,N-di—(alkyl)karbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, N-alky laminoalky lam inskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až
6 atomy uhlíku v druhé alkylové části, N-alkylalkyl aminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v prvních dvou alkylových částech a 2 až 6 atomy uhlíku v poslední alkylové části, N-alkyt-di(alkyl)aminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v prvních dvou alkylových částech a se 2 až 6 atomy uhlíku v poslední alkylové části, halogenalkanoy lam inoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkanoy lam inoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkanoylamino40 skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, kyanoalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, karboxyalkanoy lam inoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, alkoxykarbonylalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, karbamoylalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, N-alkylkarbamoylalkanoyl45 aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, N,N-di-(alkyl)karbamoylalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku, aminoalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, alkylaminoalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, di-(alkyl)aminoalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aryralkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, aryloxyskupinu, arylaminoskupinu, N-alkylary lam inoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N-alkylary laiky lam inoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, aroy lam inoskupinu, arylsulfonylamino55 skupinu, N-arylsulfamoylovou skupinu, aiylalkanoy lam inoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku
- 6CZ 301971 B6 v alkanoylové části, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroaryloxy skupinu, heteroarylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, heteroarylaminoskupinu, N-alkyl-heteroarylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N-alkylheteroarylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, heteroarylkarbony laminoskupinu, heteroary Isulfony laminoskupinu, N-heteroarylsulfamoy lovou skupinu, heteroaryíalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, heterocyklylovou skupinu, heterocyklylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklyloxyskupinu, heterocykylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, heterocyklylaminoskupinu, N-alkylheterocyklylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocy kly laiky laminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N-alkylheterocyklylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, heterocyklylkarbony laminoskup inu, heterocyklylsulfonylaminoskupinu, N-heterocyklylsulfamoylovou skupinu a heterocyklylalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, a kde každá arylová, heteroarylová nebo heterocyklylová skupina v substituentu na R4 může případně nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, N-alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N,N-di(alkyl)karbamoylovou skupinu s l až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinu, alky laminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoskupinu s l až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo jeho in vivo štěpitelný ester;
s tím, že sloučeniny:
N-(2-cyklohexylethyl)-3-(4-hydroxybenzamido)-4-methylbenzamid,
3-(4-aminobenzam ido)-N-(4-karboxy-3-hy droxy feny 1 )-4-methy lbenzam id,
N-(4-karboxy-3-hydroxyfenyl)-4— methyl-3-(4-nitrobenzamido)benzamid,
3- (4-am inobenzam ido)-4-methy l-N-(2-py r idy l)benzamid,
4- methy 1-3-(4- n itrobenzamido)-N—(2-pyridy l)benzam id,
3- (4-aminobenzam ido)-4-methy l-N-(2-thiazo ly l)benzam id,
4— methy l-3-(4-nitrobenzamido)-N-(2-thiazoly 1 )benzamid,
3-benzamido-4-chlor-N-(2-fluoranÍIÍno)benzamid,
3-(2-hydroxy-4-methy lbenzam ido)-N-(4—hydroxy feny l)-4—methy lbenzamíd,
3- ( 3-hydroxy-2-naftoy lamino)-4-methy 1-N-feny lbenzam id,
4- chlor-3-(3-hydroxy-2-naftoylamino)-2-methyl-N-fenylbenzamid,
N-(4—karboxy-3-hydroxyfenyl)—4—methyl-3-(3-nitrobenzamido)benzamid,
3-{3-aminobenzamido)-N-(4- karboxy-3-hydroxyfenyl)-4-methylbenzamid a
N-4-(l-karboxyethoxy)fenyl)-4-methyl-3-(4- methy l-3-nitrobenzamido)benzamid jsou vyloučeny.
Výhodný je amidový derivát výše definovaného obecného vzorce 1 kde R3 je methylová skupina, ethylová skupina, atom chloru nebo atom bromu;
Q je fenyl, který nese 1, 2 nebo 3 substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propy lovou skupinu, methoxy skupinu, ethoxyskupinu, methy lendioxy skupinu, methoxy karbony lovou skupinu, ethoxykarbony lovou skupinu, terc.-7CZ 301971 B6 butoxykarbonylovou skupinu, acetylovou skupinu, propionylovou skupinu, chlormethylovou skupinu, methoxymethylovou skupinu, methylaminomethylovou skupinu, ethylaminomethylovou skupinu, dimethylaminomethylovou skupinu, diethylaminomethylovou skupinu, 2-chIorethoxyskupinu, 3-chlorpropoxyskupinu, 2-hydroxyethoxyskupinu, 3-hydroxypropoxy skupinu,
2-methoxyethoxyskupinu, 2-ethoxyethoxyskupinu, 3-methoxypropoxyskupinu, 3-ethoxypropoxyskupinu, kyanomethoxyskupinu, karboxymethoxyskupinu, methoxykarbonyl methoxyskupinu, ethoxykarbonylmethoxyskupinu, terc.butoxykarbonylmethoxyskupinu, 2-amínoethoxyskupinu, 3-aminopropoxyskupinu, 2-methylaminoethoxyskupinu, 2-ethy laminoethoxyskupinu, 3-methylaminopropoxyskupinu, 3-ethylaminopropoxyskupinu, 2-dimethylaminoethoxyskupinu, i o 2—diethy laminoethoxyskupinu, 3-di methy lam inopropoxy skup inu, 3-diethylaminopropoxyskupinu, 2-pyridylmethoxyskupinu, 2-(imidazolyl-l-yl)ethoxyskupinu, 3—(imidazolyl-l-yl)propoxy skupí nu, pyrrolidin-l-ylskupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, piperazin-l-ylskupinu, 4_methylpiperazin-l-y1skupinu, 4~acetylpiperazin-l-ylskupinu, pyrrolidin-1-ylmethylovou skupinu, piperidinomethylovou skupinu, morfolinomethylovou skupinu, piperazin15 1-y(methylovou skupinu, 4-methylpiperazin-l-ylmethylovou skupinu, 4—acetylpiperazin-1ylmethylovou skupinu, piperidin-4-yloxyskupinu, 1-methylpiperidin—4-yIoxyskupinu,
2-(pyrrolidin—l-yl)ethoxyskupinu, 3-(pyrrolidin-l-y1)propoxyskupinu, 2-piperidinoethoxyskupinu, 3-piperidinopropoxyskupinu, 2-morfolinoethoxyskupinu, 3-morfolinopropoxyskupinu, 2-piperazin-l-ylethoxyskupinu, 3-piperazin-l-ylpropoxyskupinu, 2-(4-methylpiperazin-l-yl)20 ethoxyskupinu, 3-(4-methylpiperazin-l-yl)propoxyskupinu, 2-(4-acetylpiperazin-l-yl)ethoxyskupinu a 3-(4-acetylpiperazin-l-yl)propoxyskupinu, nebo Q je furyl, thienyl, oxazolyl, isoxazolyl, imidazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, benzofuranyl, indolyl, benzothienyl, benzoxazolyl, benz25 imidazolyl, benzothiazolyl, indazolyl, chinolyl, isochinolyl, chinazolinyl, chinoxalinyl nebo naftyridinyl, který nese 1 nebo 2 substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxyskupinu a ethoxyskupinu;
p je 0; q je 0; a
R4 je fenyl, který nese 1 nebo 2 substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje hydroxy35 skupinu, atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, methylen dioxyskupinu, methylaminoskupinu, ethylaminoskupinu, dimethylaminoskupinu, diethylaminoskupinu, acetylovou skupinu, propionylovou skupinu, chlormethylovou skupinu, methoxymethylovou skupinu, 2-methoxyethylovou skupinu, methylaminomethylovou skupinu, ethyl40 aminomethylovou skupinu, dimethylaminomethylovou skupinu, diethylaminomethylovou skupinu, 2-chlorethoxy skupinu, 3-chlorpropoxyskupinu, 2-hydroxy ethoxyskupinu, 3-hydroxypropoxy skupinu, 2-methoxyethoxyskupinu, 2-ethoxyethoxyskupinu, 3-methoxypropoxyskupinu, 3-ethoxypropoxyskupinu, kyanomethoxyskupinu, karboxymethoxyskupinu, methoxykarbonylmethoxyskupinu, ethoxykarbonylmethoxyskupinu, terc.butoxykarbonylmethoxyskupinu,
2~aminoethoxyskupinu, 3-aminopropoxyskupinu, 2-methylaminoethoxyskupinu, 2-ethyIaminoethoxyskupinu, 3-methylaminopropoxyskupinu, 3-ethylaminopropoxyskupinu, 2-dimethylaminoethoxyskupinu, 2-diethylaminoethoxy skupí nu, 3-d i methyl am inopropoxy skupinu, 3-diethylaminopropoxyskupinu, 2-chlorethylaminoskupinu, 2-hydroxyethylaminoskupinu, 2-methoxyethylaminoskupinu, 2-ethoxyethylaminoskupinu, 2-aminoethylaminoskupinu, so 2-methylaminoethylaminoskupinu, 2-ethylaminoethylaminoskupinu, 2-dimethylaminoethylaminoskupinu, 2-diethylaminoethylaminoskupinu, N-(2-chlorethyl)-N-methylaminoskupinu, N-(2-hydroxyethyl)-N-methyIammoskupinu, N-(2-methoxyethyl)-N-methylaminoskupinu,
N-(2-ethoxyethyl)-N-methylaminoskupinu, N-(2-aminoethyl)-N-methylaminoskupinu,
N-(2-methylaminoethyl)-N-methylaminoskupinu, N-(2-dimethylaminoethyl)-N-methylamino55 skupinu, N-(3-aminopropyl)-N-methylaminoskupinu, N-(3-methylaminopropyl)-N-methyl-8CZ 301971 B6 aminoskupinu, N-(3-ethyIamínopropyl)-N-methylaminoskupinu, N-(3-dimethylatninopropyl)N-methylaminoskupinu, N-{3-diethylaminopropyl)-N-methy laminoskupi nu, fenylovou skupinu, benzy lovou skupinu, benzy loxy skup inu, 2-pyridyImethoxyskupinu, 2-(imidazolyl-l“ yl)ethoxyskupinu, 3-(imidazolyl-l-yl)propoxyskupinu, pyrrolidín-l-ylskupinu, piperidino5 skupinu, morfoíinoskupínu, piperazin-l-ylskupinu, 4-methylpiperazin-l-ylskupinu, 4-acetylpiperazin-l-ylskupinu, pyrrolidin-l-ylmethylovou skupinu, piperidinomethylovou skupinu, morfolinomethylovou skupinu, piperazin-l-y Imethy lovou skupinu, 4-methylpiperazin-l-ylmethylovou skupinu, 4—acetylpiperazin-l-y Imethy lovou skupinu, piperidin-4-yloxyskupinu, 1 -methy lpiperidin^-y loxy skupinu, 2-(pyrrolidin-l-yl)ethoxyskupinu, 3-(pyrrolidin-l-yl)io propoxyskupinu, 2-piperidinoethoxyskupinu, 3-piperidinopropoxyskupinu, 2-morfolinoethoxy skup inu, 3-morfolinopropoxyskupinu, 2-piperazin-l-yIethoxy skupinu, 3-piperazin-l-ylpropoxyskupinu, 2-(4-methylpiperazin-l-yl)ethoxyskupinu, 3-(4-methylpiperazin-l-yl)propoxyskupinu, 2-(4-acetylpiperazin-l-yl)ethoxy skupinu a 3-(4-acetylpiperazin-l-yl>
propoxyskupinu;
nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, s tím, že 3—(2-hydroxy-4-methylbenzamido)-N-~(4-hydroxyfenyl)-4-methylbenzamid je vyloučen.
Výhodný je amidový derivát výše definovaného obecného vzorce 1 kde R3 je methylová skupina ne ho atom chloru;
Q je fenyl, který nese 1, 2 nebo 3 substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, methoxyskupinu, ethoxy skup inu, acetylovou skupinu a 2-methoxyethoxy skupinu;
P jeO;
q je 0; a
R4 je fenyl, který nese 1 nebo 2 substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje atom chloru, kyanoskupinu, dimethylaminoskupinu; nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
Výhodný je amidový derivát výše definovaného obecného vzorce 1 kde R3 je methylová skupina nebo atom chloru;
Q je 3-isoxazolyl, 3-pyridyl nebo 6-chinolyl, který případně nese substituent vybraný ze souboru, který zahrnuje atom chloru a methylovou skupinu;
P jeO;
q je 0; a
R4 je fenyl, který nese dimethylaminoskupinu; nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
Výhodný je amidový derivát výše definovaného obecného vzorce 1 kde Q je substituován bazickým substituentem vybraným ze substituentů definovaných výše pro obecný vzorec 1 a R4 je fenylová nebo heteroarylová skupina definovaná výše pro obecný vzorec 1, která rovněž nese bazický substituent vybraný z výše definovaných substituentů pro R4.
-9CZ 301971 B6
Výhodný je amidový derivát výše definovaného obecného vzorce 1 kde R? je methylová skupina nebo atom chloru;
Q je fenyl, který nese substituent vybraný ze souboru, který zahrnuje dimethylaminomethylovou skupinu, diethylaminomethylovou skupinu, N-butyl-N-methy lam inomethy lovou skupinu, 2-d i methy lam inoethoxy skupinu, 2-diethylaminoethoxyskupinu, 2-díisopropylaminoethoxyskupinu, 3-d i methy lam inopropoxy skup inu, 3-d iethy lam i nopropoxy skupinu, 3-diisopropylaminopropoxyskupinu, pyrrolidin-l-ylmethylovou skupinu, 3-hydroxypyrrolidin-l-ylmethylovou skupinu, morfolinomethylovou skupinu, piperidinomethy lovou skupinu, homopiperidinomethylovou skupinu, piperazin-l-ylmethylovou skupinu, homopiperazin-l-ylmethylovou skupinu, 4-methylpiperazin-l-ylmethylovou skupinu, 4-methylhomopiperazin-lylmethylovou skupinu, 4-ethylpiperazin-l-ylmethylovou skupinu, 4-ethylhomopiperazin-l-ylmethylovou skupinu, 4-isopropylpiperazin-l-ylmethylovou skupinu, 4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-ylmethy lovou skupinu, 2-pyridylmethoxyskupinu, pyrrolidin-3-yloxyskupinu,
1- methylpyrrolidin-3-yloxyskupinu, piperidin-3-yloxyskupinu, 1-methy lpiperidin-3-yloxyskupinu, homopiperidin—3-y loxy skupí nu, l-methylhomopiperidin-3-yloxyskupinu, 1-methylpiperidin-4-yloxyskupinu, homopiperidin-4-yloxyskupinu, 1-methy lhomopiperidin-4-yloxyskupinu, pyrrolidin-3-ylmethoxyskupÍnu, l-methylpyrrolidin-3-ylmethoxyskupinu, piperidin3- ylmethoxy skupinu, l-methylpiperidin-3-ylmethoxyskupinu, piperidin-4-yloxyskupinu, homop i perid i π-3-yl methoxy skupinu, l-methylhomopiperidin-3-ylmethoxyskupinu, piperidin4- ylmethoxyskupinu, I-methylpiperidin-4-methoxyskupinu, homopiperidinH-ylmethoxyskupinu, l-methylhomopiperidin-4-ylmethoxyskupinu, 2-(pyrrolidin-l-yl)ethoxyskupinu, 3-(pyrrolidin-l-yl)propoxyskupinu, 2-(N-methylpyrrolidin-2-yl)ethoxyskupinu, 3-(N-methylpyrrolidin-2-yl)propoxyskupinu, 2-piperidinoethoxyskupinu, 3-piperidinopropoxyskupinu,
2- morfolinoethoxyskupinu, 3-morfolinopropoxyskupinu, 2-piperazin-l-ylethoxyskupinu,
2- homopiperazin-l-ylethoxyskupinu, 3-piperazin—1-ylpropoxyskupinu, 3—homopiperazin— 1ylpropoxyskupinu, 2-(4-methylpiperizin-l-y])ethoxy$kupinu, 2-(4-methylhomopiperazin-lyl)ethoxy skup inu, 3-(4-methylpÍperazin-l-yl)propoxyskupinu, 3—(4—methy lhotnopiperazin-1 yl)propoxyskupinu, 2-(4-acetylpiperazin-l-yl)ethoxyskupinu, 3-(4-acetylpiperazin-l-yl)propoxyskupí nu, 2-methoxyethylaminomethy lovou skupinu, 3-methoxypropylaminomethylovou skupinu, 2-aminoethy lam inomethy lovou skupinu, 3-aminopropy lam inomethy lovou skupinu,
3- dimethylamino-2,2-dimethylpropylaminomethylovou skupinu, 2-methylaminoethylaminomethylovou skupinu, 3-methylaminopropy lam inomethy lovou skupinu, 2-dimethylaminoethyIaminomethylovou skupinu, 3-dimethylaminopropylaminomethylovou skupinu, N-(2-methylam i noethyl)-N-methy lam inomethy lovou skupinu, N-(3-methylaminopropyI)-N-methyIaminomethylovou skupinu, N-(2-dimethylaminoethyl>~N-methylaminomethylovou skupinu, N-(3-dimethylaminop ropy l)-N-methy lam inomethy lovou skupinu a 3-morfolinopropylaminomethylovou skupinu a Q je případně substituovaná dalším substituentem vybraným z methylové skupiny a methoxylové skupiny;
P jeO;
q je 0; a
R4 je fenyl, který je substituován ve 3-poloze substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje dimethylaminoskupinu, diethylaminoskupinu, pyrrolidin-l-ylskupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, piperazinyl-l-ylskupinu, homopiperazin-1-ylskupinu, 4-methylpiperazin-l-ylskupinu a 4-methylhomopiperazin-l-ylskupinu a R4 je případně substituován dalším substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje atom fluoru, atom chloru, kyanoskupinu, methylovou skupinu a trífluormethylovou skupinu;
nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
- 10CZ 301971 B6
Výhodný je amidový derivát výše definovaného obecného vzorce 1 kde R3 je methylová skupina nebo atom chloru;
Q je 3—pyridyl nebo 4-pyridyl, který nese substituent vybraný ze souboru, který zahrnuje
2-aminoethyIaminoskupinu, 3-aminopropyIamínoskupinu, 2-amino-2-methylpropylaminoskupinu, 4-aminobutylaminoskupinu, 2-methylaminoethylaminoskupinu, 2-ethylaminoethylaminoskupinu, 3-methylaminopropylaminoskupinu, 4-methylaminobutylaminoskupinu, 2-dimethylaminoethylaminoskupinu, 2-diethylaminoethylaminoskupinu, 3-dimethylaminopropylaminoskupinu, 4-d imethy laminobutylaminoskupinu, N-(2-methylaminoethyl)-N-methylaminoio skupinu, N-{3-methylaminopropyl)-N-inethylaminoskupinu, N-(4-methy lam inobuty 1)-Nmethyl aminoskupinu, N-(2-dimethylaminoethyl)-N-methylaminoskupinu, N-(3-dimethylaminopropy l)-N-methy lam i noskupinu, N-(4-dimethy 1 am inobuty l)-N-methy lam inoskup inu, pyrrolidin-1-ylskupinu, 3-hydroxypyrrolidÍn-l-ylskupinu, morfolinoskupinu, piperidinoskupinu, homopiperidinoskupinu, piperazin-l-ylskupinu, homopiperazin-l-ylskupinu,
4-methylpiperazin-l-ylskupinu, 4-ethylpiperazin-l-ylskupinu, 4-(2-hydroxyethyl)piperazin1- ylskupinu, 4-methylhomopiperazin-l-ylskupinu, 3-morfolinopropyl aminoskupinu nebo
2- ( 1 -methylpyrrolidin-2-yl)ethylammoskupinu;
P jeO;
q je 0; a
R4 je fenyl, který je substituován ve 3-poloze substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje dimethylaminoskupinu, diethylaminoskupinu, pyrrolidin-l-ylskupinu, piperidino25 skupinu, morfolinoskupinu, piperazinyl-l-ylskupinu, homopiperazin-l-ylskupinu, 4-methylpiperazin-l-ylskupinu a 4-methylhomopiperazin-l-ylskupinu a R4 je případně substituován dalším substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje atom fluoru, atom chloru, kyanoskupinu, methylovou skupinu a trifluormethylovou skupinu;
nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
Výhodný je amidový derivát výše definovaného obecného vzorce 1, kterým je N-(3-dimethy lam i nořeny 1 )-4-methy 1-3-(4-propy lbenzamido)benzam id,
3- (3,4-d imethoxy benzamido)-N-(3-di methy laminofenyl)-4-methylbenzamÍd,
3-(4-butoxybenzamido)-N-(3-dimethylaminofenyl)-4-methylbenzamid,
4- chlor-N-(3-dimethylaminofenyl)-3-(4-propylbenzamido)benzamid,
3- (4-karboxybenzamido)-N-(3-dimethylaminofenyl)-^—methylbenzamid, N-(3,4-dichlorbenzyi)-3-(3,4,5-trimethoxybenzamido)-4-methylbenzamid,
N-(2-cyklohexy lethy 1)-3-(3,4—d imethoxy benzamido)-4-methy 1 benzamid,
N-(3-d imethy lam inofeny l)-4—methy l-3-(6-chinoly lkarbony lam ino)benzamid,
4- chIor-N-(3-dimethy lam inofenyl)-3-(6-chino ly lkarbony lamino)benzamid,
4—methyl-N—(3-morfolinofenyl)-3-(3-piperidin-4-yloxybenzamido)benzamid, 4-chlor-N-(3-fluor-5-tnorfolinofenyl)-3-[3-(l-methy lhomopiperidin-4-yloxy)benzamido]benzamid,
3-(2-diisopropylaminoethoxybenzamido)-4-methyl-N-(3-morfolinofenyl)benzamid,
3- (4-diethylaminomethylbenzamido)-4-methyl-N-(3-morfolinofenyl)benzamid,
4- methyl-3-[3-(4-methylhomopiperazin-l-ylmethyl)benzamido]-N-(3-morfoIinoťenyl)benzamid,
4-methyl-3-[3-(4-methylpiperazin-l-ylmethyl)benzamido]-N-(3-morfolinofenyl)benzamid a
3-[6-(2-amino-2-methylpropylamino)pyrid-3-ylkarbonylamÍno]-4-chlor-N-(3-fluor-5morfol inofeny l)benzamid;
- 11CZ 301971 B6 nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
Předmětem vynálezu je rovněž způsob výroby výše definovaného amidového derivátu obecného 5 vzorce 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, vyznačený tím, že zahrnuje (a) reakci kyseliny benzoové obecného vzorce v nebo jejího reaktivního derivátu
s aminem obecného vzorce III io
H2N-(CH2),-R4 (III) při standardních podmínkách pro vznik amidové vazby, kde proměnné skupiny mají význam uvedený shora a kde je každá funkční skupina, je pokud to je nezbytné, chráněna a (i) odstranění chránící skupiny; a (ii) případně tvorbu farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo štěpitelného esteru;
(b) reakci kyseliny obecného vzorce IV nebo jejího aktivovaného derivátu
O“H (fV) s anilinem obecného vzorce VI
pri standardních podmínkách pro tvorbu amidové vazby, jak je definováno shora, kde proměnné 25 skupiny mají výše uvedený význam a kde kterákoliv funkční skupina je, je-li to nezbytné, chráněna, a:
(i) odstraní se kterákoliv chránící skupina;
(ii) případně se vytvoří farmaceuticky přijatelná sůl nebo in vivo štěpitelný ester.
- 12CZ 301971 B6 (c) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde substituent na Q nebo R(i) * * 4 je alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo substituovaná alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo substituovaná alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo heterocyklyloxyskupina alkylaci, vhodně v přítomnosti vhodné báze, amidového derivátu obecného vzorce I, kde substituent na Q nebo R4 je hydroxyskupina, merkaptoskupina nebo aminoskupina, jako to je vhodné;
(d) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce Ϊ, kde substituent na Q nebo R4 je alkanoylaminoio skupina sl až 6 atomy uhlíku nebo substituovaná alkanoylaminoskupina, acy lácí sloučeniny obecného vzorce I, kde substituent na Q nebo R4 je aminoskupina.
(e) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde substituent na Q nebo R4 je alkansulfonylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, reakcí sloučeniny obecného vzorce I, kde substituent na Q nebo R4 je aminoskupina, s alkansulfonovou kyselinou sl až 6 atomy uhlíku nebo jejím aktivovaným derivátem;
(f) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde substituent na Q nebo R4 je karboxy skup ina, karboxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové skupině, karboxyalkoxyskupina s 1 až
6 atomy uhlíku v alkoxylové části, karboxyalkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N-(alkyl)karboxyalkylam inoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech nebo karboxyalkanoyiaminoskupina se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylaminové části, štěpením sloučeniny obecného vzorce I, kde substituent na Q nebo R4 je alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkoxy karbony laiky lová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonyalkoxylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxy lových částech, alkoxy karbony laiky lam inoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N-alky lalkoxy karbony laiky 1aminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové částí nebo alkoxykarbonylalkanoylaminová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, jak je to vhodné;
(g) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde substituent na Q nebo R4 je aminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech, di-(alkyl)amino35 alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech, substituovaná alkylaminoalkylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku v prvé alkylové části a l až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části nebo substituovaná Nn(alkyl)alkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v první a poslední alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, reakcí sloučeniny obecného vzorce I, kde substituent na Q nebo R4 je skupina vzorce alkylen-Z s l až 6 atomy uhlíku v alkylenové části, kde Z je skupina, která se může vytěsnit, s vhodným aminem nebo heterocyklylovou sloučeninou;
(h) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde substituent na Q nebo R4 je aminoskupina, heterocyklylová skupina, alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoskupina s 1 až
6 atomy uhlíku v každé alkylové části, substituovaná alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, substituovaná N-alky laiky lam inoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, substituovaná alkylaminoskupina se 2 až 6 atomy uhlíku nebo substituovaná alky laiky lam inoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části, reakcí sloučeniny obecného vzorce I, kde substituent na Q nebo R4 je skupina Z, která se může vytěsnit, s vhodným aminem nebo heterocyklylovou sloučeninou;
(i) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde substituent na Q nebo R4 je N-alkylalkansulfonylaminová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkanové části alkylaci amidového derivátu obecného vzorce I, kde substituent na Q nebo R4 je alkan55 sulfony lam inoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku.
- 13CZ 301971 B6 (j) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde substituent na Q nebo R4 je hydroxyheterocyklylalkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxy lové části, hydroxyalkylaminoalkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo hydroxy-di5 (alkyl)aminoalkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech a 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, reakcí sloučeniny obecného vzorce I, kde substituent na Q nebo R4 je epoxysubstituovaná alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části s heterocykly lovou sloučeninou nebo vhodným aminem; nebo io (k) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 nebo substituent na Q nebo R4 je aminoskupina, redukcí sloučeniny obecného vzorce 1, kde R2 nebo substituent na O nebo R4 je nitroskupina.
Předmětem vynálezu je rovněž farmaceutický prostředek, vyznačený tím, že obsahuje amidový derivát obecného vzorce 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl nebo jeho in vivo štěpitelný ester podle nároku 1 v kombinaci s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
Předmětem vynálezu je konečně použití amidového derivátu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo jeho in vivo štěpitelného esteru podle nároku 1 pro přípravu léčiva pro použití pri léčení lékařských stavů zprostředkovaných cytokiny.
V předkládaném popise obecný výraz „alkyl“ zahrnuje alkylové skupiny s přímým i rozvětveným řetězcem. Nicméně, odkazy na individuální alkylové skupiny, jako je „propyl“ jsou specifické pro verzi s rozvětveným řetězcem a odkazy na individuální rozvětvené alkylové skupiny, jako „isopropyl“ jsou pouze pro rozvětvenou verzi. Analogická konvence se uplatňuje u ostatních generických termínů.
Je třeba vzít v úvahu, že pokud některé sloučeniny obecného vzorce I definované shora mohou existovat v opticky aktivní nebo racemické formě na základě jednoho nebo více asymetrických uhlíků, vynález zahrnuje ve své definici jakoukoliv takovou opticky aktivní nebo racemickou formu, která vykazuje vlastnosti inhibice cytokinů, zejména TNF. Příprava opticky aktivních forem se může provést standardními technikami organické chemie dobře známé v oboru, například přípravou z opticky aktivních výchozích materiálů nebo rozdělením racemické formy. Podobně, inhibiční vlastnosti proti TNF mohou být hodnoceny za použití standardních laborator35 nich technik popsané dále.
Vhodné hodnoty pro obecné skupiny uvedené shora jsou ty, které jsou uvedené dále.
Vhodná hodnota pro Q nebo R4 nebo pro substituent na Q nebo R4 když je aryl nebo pro arylovou skupinu v rámci substituentu na Q nebo R4 je například fenyl nebe nafty I, výhodně fenyl.
Vhodná hodnota pro Q nebo R4 nebo pro substituent na Q nebo R4 když je heteroaryl nebo pro heteroarylovou skupinu v rámci substituentu na Q nebo R4 je například aromatický 5- nebo 6-ČIenný monocyklický kruh nebo 9- nebo 10-členný bicyklický kruh obsahující až 5 hetero45 atomu v kruhu, vybraných z kyslíku, dusíku a síry, například furyl, pyrrolyl, thienyI, exazolyl, isoxazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, 1,3,5-triazenyl, benzofuranyl, indolyl, benzothienyl, benzoxazolyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, indazolyl, benzofurazanyl, chinolyl, isochinolyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, cinnelinyl nebe naftyridinyl, výhodně furyl, thienyl, oxazolyl, isoxazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazelyl, isothiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, benzofuranyl, indolyl, benzothienyl, benzoxazolyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, indazolyl, benzofurazanyl, chinolyl, isochinolyl, chinazolinyl, chinoxalinyl nebo naftyridinyl, výhodněji isoxazolyl, pyridyl, benzothiazolyl, chinolyl, chinazolinyl, chinoxalinyl nebo naftyridinyl.
- 14CZ 301971 B6
Vhodná hodnota pro R4 nebo pro substituent na Q nebo R4 když je heterocyklyl nebo proheterocyklylovou skupinu v rámci substituentu na Q nebo R4 je například nearomatický nasycený nebo částečně nasycený 5 až 10 členný monocyklický nebo bicyklický kruh až s 5 heteroatomy vybranými ze souboru, který zahrnuje kyslík, dusík a síru, například pyrrolinyl, pyrrolidinyl, morfolinyl, piperidinyl, homopiperidinyl, piperazinyl, homopiperazinyl, dihydropyridinyl, tetrahydropyridinyl, dihydropyrimidinyl nebo tetrahydropyrimidinyl, výhodně pyrrolidin-l-yl, morfolino, piperidino, piperazin-l-yl nebo homopiperazin-l-yl.
Vhodné hodnoty pro skupiny R3 nebo R2 nebo pro různé substituenty na Q nebo R4 na arylové skupině, heteroarylové skupině nebo heterocyklylové skupině v substituentu na Q nebo R4 zahrnují:
pro halogen: fluor, chlor, brom, jed; pro alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku: methyl, ethyl, propyl, isopropyl a terc.butyl; pro alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku: vinyl a allyl; pro alkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku: ethinyl a 2-propinyl; pro alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku: methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy a butoxy; pro alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku: methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, propoxy karbony 1 a terc.butoxykarbonyl; pro N-alkyíkarbamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části: Nmethylkarbamoyl, N-ethylkarbamoyl a N-propylkabamoyl; pro N,N-di(alkyl)karbamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části: N,N-dimethylkarbamoyl, N-ethyl-Nmethylkarbamoyl a N,N—diethy lkarbamoyl; pro alkanoylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku: acetyl a propionyl; pro alkylaminoskupinu s l až 6 atomy uhlíku: methylamino, ethylamino a propylamino; pro di-(alkyl)am inoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové částí: dimethy lamino, diethy lamino a N-ethyl-N-methy lamino; pro halogenalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku: fluormethyl, chlormethyl, brommethyl, difluormethyl, dichlormethyl, dibrommethyl 2-fluorethyl, 2-chlorethyl a 2-bromethyl; pro hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku: hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, 1-hydroxyethyl a 3-hydroxypropyl; pro alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části: methoxymethyl, ethoxymethyl, 1-methoxyethyl, 2-methoxyethyl, 2-ethoxyethyl a 3methoxypropyl; pro kyanoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části: kyanomethyl, 2-kyanoethyI, 1-kyanoethyl a 3-kyanopropyl; pro aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku: aminomethyl, 2-aminoethyI, 1-aminoethyl a 3-amínopropyl; pro alkylaminoalkýlovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části: methylaminomethyl, ethylaminomethyl, 1-methylaminoethyl, 2-methylaminoethyl, 2-ethy laminoethyl a 3-methylaminopropyl; pro di-(alkyl)aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části: dimethy laminomethyl, diethy laminomethyl, 1 -dimethy laminoethyl, 2-dimethylaminoethyl a 3-dimethylaminopropyl;
Vhodné hodnoty pro R4 když je cykloalkyl, jsou například nearomatické mono nebo bicyklické 4- až 10-členné uhlíkaté kruhy, jako jsou cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, bicyklo[2.2.1]heptyl a bicyklo[4.4,0]decyl, výhodné cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl nebo cykloheptyl.
Vhodné hodnoty pro R4 a vhodné hodnoty pro substituent na Q nebo R4 zahrnují:
pro arylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části: benzyl, 2-fenylethyl, 2-fenylpropyl a 3-fenylpropyl; pro arylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkyové části: benzyloxy a 2-fenylethoxy; pro ary loxy skupinu: fenoxy a 2-naftyloxy; pro arylaminoskupinu: anilino; pro N-alkylarylaminoskupinu s I až 6 atomy uhlíku v alkylové části: N-methylanilino a N-ethylanilino; pro ary laiky lam inoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části: benzylamino, 2-fenethy lamino, 2-fenylpropy lamino a 3-fenylpropy lamino; pro N-alky laty laiky laminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylu: N-benzyl-N-methylamino; pro aroylaminoskupinu, benzamido a 2-naftoy lamino; pro aryl sulfony lam inoskupinu, benzensulfonylamido; pro N-arylsulfamoy lovou skupinu, N-fenylsulfamoyl; pro arylalkanoy lam inoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části: fenylacetamido a 3-fenyIpropionamido; pro heteroaylalkylovou
- 15CZ 301971 B6 skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části: heteroaryl methyl, 2-heteroaryl ethyl, 2-heteroarylpropyl a 3-heteroarylpropyl; pro heteroarylalkoxyskupinu s l až 6 atomy uhlíku v alkoxylové částí: heteroarylmethoxy a heteroaiy lethoxy; pro N-alkyl-heteroaryl aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části: N-methylheteroarylamino; pro heteroary lal kylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části: heteroarylmethylamino, 2-heteroarylethylamino a 3-heteroarylpropy lamino; pro N-alkylheteroarylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části: N-methyl heteroary lmethy lam ino a N-methyl-2-heteroary lethy lam ino; pro heteroarylalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části: heteroarylacetamido a 3-heteroarylpropionamido; pro heterocykly laiky lovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části: heterocyklyl methyl a 2-heterocyk ly lethy 1; pro heterocyky lal koxy skup inu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části: heterocyklylmethoxy a 2-heterocykly lethoxy; pro N-alkylheterocyklylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části: N-methylheterocyklylamino; pro heterocyklylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části: heterocyklylmethylamino,
2-heterocyklylethylamino a 3-heterocyklylpropylamino; pro N-alkylheterocyklylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části: N-methyl heterocykly lmethy lam ino a N-methyl-2-heterocyklylethylamino; pro heterocyklylalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové část: heterocyklylacetamido a 3-heterocyklylpropionamido; pro alkylendioxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku: methylendioxy, ethylendioxy a propylendioxy; pro alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku: methylthio, ethylthio a propylthio; pro alky lsulfiny lovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku: methylsulfinyl, ethylsulfinyl a propylsulfmyl; pro alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku: methy 1 sulfonyI, ethylsulfonyl a propylsulfonyl; pro alkanoyloxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku: acetoxy a propionyloxy; pro alkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku: formamido, acetamido a propionamido; pro N-alkylsulfamoy lovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku: N-methyl sulfamoyl a N-ethylsulfamoyl; pro N,N-di(aIkyl)sulfamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části: Ν,Ν-dimethy (sulfamoyl; pro alkansulfonyalminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku: methansulfonylamino a ethansulfonylamino; pro Nalky 1-alkan sulfony lam i noskupi nu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkanové části: N-methylmethansulfonylamino a N-methylethansulfony lamino; pro karboxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části: karboxymethyl, 1-karboxyethyl, 2karboxyethyl, 3-karboxypropyl a 4—karboxybutyl; pro alkoxykarbony laiky lovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části: methoxykarbonylmethyl, ethoxy karbony lmethy 1, terc.butoxykarbony lmethy 1, 1-methoxykarbonylethyl, 1ethoxykarbony lethy 1, 2-methoxykarbonyl ethyl, 2-ethoxy karbony lethy 1, 3-methoxy karbony Ipropyl a 3-ethoxykarbonylpropyI; pro karbamoylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části: karbamoy lmethy 1, 1-karbamoy lethy 1, 2-karbamoylethyl a 3-karbamoylpropyl; pro N-alkylkarbamoy lal kýlovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové Částí: Nmethylkarbamoylmethyl, N-ethyl karbamoyl methyl, N-propylkarbamoyl methyl, l-(N-methylkarbamoyl)ethyl, l-(N-ethylkarbamoyl)ethyl, 2-(N-methylkarbamoyl)ethyl, 2-(N-ethylkarbamoyl)ethyl a 3-(N-methyl karbamoy l)propyl; pro N,N-di(alkyl)karbamoy laiky lovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové Části: Ν,Ν-dimethylkarbamoylmethyl, N-ethyl-Nmethylkarbamoylmethyl, Ν,Ν-diethylkarbamoylmethyl, l-fN,N-dimethy lkarbamoy l)ethyl, 1(N ,N-d iethy 1 karbamoy 1 )ethy 1, 2-(N ,N-di met hy lkarbamoy I )ethy 1, 2-(N,N-d iethy Ikarbamoyl)ethyl, 3-(N,N-dimethylkarbamoyl)propyl a 4-(N,N-dimethylkarbamoyl)butyl; pro halogenalkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku: 2-chlorethoxy, 2-bromethoxy a 3-chlorpropoxy; pro hydroxyalkoxy skup inu se 2 až 6 atomy uhlíku: -2-hydroxyethoxy, 2-hydroxy-1-methy 1ethoxy, 3-hydroxypropoxy, 2-hydroxypropoxy a 4-hydroxybutoxy; pro alkoxyalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkoxylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkoxylové části: 2m ethoxy ethoxy, 2-ethoxyethoxy, 3-methoxypropoxy, 2-methoxy-l-methylethoxy a 4ethoxybutoxy; pro kyanoalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části: kyanomethoxy, 2-kyanoethoxy a 3-kyanopropoxy; pro karboxyalkoxy skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části: karboxymethoxy, 1-karboxyethoxy, 2-karboxyethoxy a 3-karboxypropoxy; pro alkoxykarbonylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkoxylové části: methoxykarbonylmethoxy, ethoxykarbonyl methoxy, terč.butoxykarbonylmethoxy, 2-methoxykarbonylethoxy a 3-ethoxy karbony lpropoxy; pro karbamoyl alkoxy skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku: karbamoylmethoxy a 2-karbamoylethoxy; pro N-alkyl karbamoyl aíkoxyskupinu s 1 až 6 atomy
- 16CZ 301971 B6 uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v aikoxylové části: N-methylkarbamoylmethoxy, 2-(N-ethylkarbamoyl)ethoxy a 3-(N-methyl karbamoy l)propoxy; pro N,N-di(alkyl)karbamoylaíkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v aikoxylové části: Ν,Ν-dimethylkarbamoylmethoxy, 2-(N,N-dimethylkarbamoyl)ethoxy a 3-(N,N_diethylkarbamoyl)propoxy; pro aminoalkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku: 2-aminoethoxy, 2-amino1- methy lethoxy, 3-aminopropoxy, 2-amino-2-methylpropoxy a 4—aminobutoxy; pro alkylaminoalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v aikoxylové části: 2-methy laminoethoxy, 2-methylamino-l-methylethoxy a 3-ethylaminopropoxy; pro di(alkyl)aminoalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v aikoxylové části: 2-dimethylaminoethoxy, 2-diethy laminoethoxy, 2-dÍmethylaminopropoxy,
2- dimethylamino-2-methylpropoxy, 3-dimethylaminopropoxy a 4-dimethylaminobutoxy; pro helogenalky laminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku: 2-fluorethy lamino, 2-chlorethylamino, 2bromethylamino, 3-fluorpropylamino a 3-chlorpropylamino; pro hydroxyalkylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku: 2-hydroxyethylamino, 3-hydroxypropylamino, 2-hydroxy-2-methylpropylamino a 4-hydroxybuty lamino; pro alkoxyalkylaminoskupinu s l až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkylové části: 2-methoxyethy lamino, 2-ethoxyethylamino, 3-methoxypropylamino a 3-ethoxypropylamino; pro kyanoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku: kyanomethy lamino, 2-kyanoethy lamino a 3-kyanopropylamino; pro karboxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části karboxymethylamino, 1-karboxyethylamino, 2-karboxy ethy lamino a 3-karboxypropylamino; pro alkoxykarbony laiky laminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, v aikoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části: methoxykarbonylmethylamino, 2-(ethoxykarbonyl)ethylamino a 3-(terč. butoxy kar bonyl)p ropy 1amino; pro karbamoy laiky laminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části: karbamoylmethy lamino a 2-karbamoylethy lamino; pro N-alkylkarbamoy laiky laminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové Části: N-methylkarbamoylmethylamino, N-ethylkarbamoylmethylamino a 2-(N-ethylkarbamoyl)ethy lamino; pro N,N-di-(alkyl)karbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části: Ν,Ν-dimethyl karbamoy Imethy lamino, N.N-diethylkarbamoy Imethy lamino a 2-(N,N-dimethylkarbamoyl)ethy lamino; pro aminoalkylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku: 2-aminoethylamino, 3-aminopropy lamino; 2-amino-2methylpropylamino a 4-methylaminobutylamino; pro alkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části: 2methylaminoethylamino, 2-ethy lam inoethy lamino, 2-propylaminoethy lamino, 3-methylamÍnopropylamino, 3-ethylaminopropylamino, 2-methylamino-2-methylpropylamino a 4-methylaminobutylamino; pro di-(alkyl)aminoalkylaminskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé první alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové Části: 2-dimethylaminoethylamino, 2-(Nethyl-N-methylamino)ethylamino, 2-diethylaminoethylamino, 2-dipropylaminoethylamino, 3dimethylaminopropylamino, 3-diethylaminopropylamino; 2-dimethy!amino-2-methylpropylamino a 4-dimethylaminobutylamino; pro N-alkylhalogenalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v prvním alkylu a 2 až 6 atomy uhlíku ve druhém alkylu: N-(2-chlorethyl)-Nmethylamino, N-(2-bromethyl)-N-methylamino a N-{2-bromethyl)-N-ethylamino; pro Nalkylhydroxyalky laiky laminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části: N-(2-hydroxyethyl)-N-methy lamino, N_(3-hydroxypropyl)-Nmethylamino a N-ethyl-N-(2-hydroxyethyl)amino; pro N-alkylalkoxyalky laminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části, 1 až 6 atomy uhlíku v aikoxylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v poslední alkylové části: N-methyl-N-(2-methoxyethyl)amino, N-methyl-N-(3methoxypropyl)amino a N-ethyl-N-(2-methoxyethyl)amino; pro N-alkylkyanoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části: N-(kyanomethyl)-N-methylamino; pro Να iky Ikarboxyalky laminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové Části N-karboxymethylN-methy lamino a N-(2-karboxyethyl)-N-methy lamino; pro N-alkylalkoxy karbony laiky laminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylu: N-methoxy karbony Imethy 1-N-methy lamino, N(2-ethoxykarbonylethyl)-N-ethylamino a N-(2-terc.butoxykarbonyiethyl}-N-methylamino; pro N-alkylkarbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylu: N-karbamoylmethyl-N-methylamino a N-(2-karbamoylethyl>-N-methylamino; pro N-alkyl-N-alkylkarbamoy laiky laminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylu: N-(N-methylkarbamoylmethyl)-N-tnethylamino, N-(N-ethylkarbamoyImethyl)_N-methylamino a N-[2-(N-methyl- 17CZ 301971 B6 karbamoy l)ethyl]-N-methylamino; pro N-alkyl-N,N-di-(aIkyl)karbamoylalkylaminoskupínu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části N-(N,N-dimethylkarbamoylmethyl)-N-methylamino a N-[2-(N,N-dimethylkarbamoyl)ethy1]-N-methylamino; pro N-alkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové Části:
N-(2-amÍnoethyI)-N-methy lamino, N-(3-aminopropyl)-N-methy lamino a N-(4-aminobutyl)N-methylamino; pro N-alkylalkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v prvních dvou alkylových částech a 2 až 6 atomy uhlíku v poslední alkylové části: N-(2-methylaminoethy1)-Nmethylamino, N-(2-ethylaminoethyl)-N-methylamino, N-(3-methylaminopropyl)-N-methylamino, N-(3-ethylaminopropyl)-N-ethylamino a N-(4-methylaminobutyl)-N-methylamino; io pro N-alkyl-di-(alkyl)amÍnoalkylaminoskupinu sl až 6 atomy uhlíku v prvních dvou alkylových částech a se 2 až 6 atomy uhlíku v poslední alkylové části: N-(2-dimethylaminoethy 1 )-N-methy I am i no, N-(2-diethy lam inoethy 1 )-N-methy 1 am i no, N-(3-di methy lam inopropyl)-N-methylamino a N-(4-dimethylaminobutyl)-N-methylamino; pro halogenalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části: 2-chloracetamido a 3-chlorpropion15 amido; pro hydroxyalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části: 2hydroxyacetamido a 3-hydroxypropionamido; pro alkoxyalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové Části: 2-methoxyacetamido a 3methoxypropionamido; pro kyanoalkanoy lam inoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části: 2-kyanoacetamido a 3-kyanopropionamido; pro karboxyalkanoylaminoskupinu se 2 až
6 atomy uhlíku v alkanoylové části: 2-karboxyacetamido a 3-karboxypropionamido; pro alkoxykarbonylalkanoy lam inoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části: 2-methoxykarbonylacetamido, 2-(terc.butoxykarbonyl)acetamido a
3-methoxykarbonylpropionamido; pro karbamoy lat kanoyl aminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části: 2-karbamoylacetamido, 3-karbamoylpropionamido a 4-karbamoyl25 butylamido; pro N-alkyl karbamoyl alkanoylamínoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části: 2-(N-methylkarbamoyl)acetamido a 3-(N-ethylkarbamoylpropionamido; pro N,N-di-(alkyl)karbamoylal kanoyl aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části: 2-(N,N-dimethyIkarbamoyl)acetamido, 2-(N,N-diethylkarbamoyl)acetamido a 3-(N,N-dimethyl karbamoy 1)30 propionamido; pro am i noaikanoylam inoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku: 2-aminoacetamido, 2aminopropionamido a 3-aminopropionamido; pro alky lam inoalkanoy lam inoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části: 2-methylaminoacetamido, 2-ethylaminoacetamido, 2-methylaminopropionamido a 3-ethylaminopropionamido; pro di(alkyl)amínoalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části: 2-dimethylaminoacetamido, 2-diethylaminoacetamido, 2-dimethylaminopropionamido a 3-dimethylaminopropionamido.
Jestliže, jak je definováno shora, kterýkoliv ze substituentů na Q nebo R4, které zahrnují CH2 skupinu, která je vázána ke 2 atomů uhlíku nebo CH3 skupinu, která je vázána k atomu uhlíku může případné nést na každé straně CH2 nebo CH3 substituent vybraní ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, di-(alkyl)am inoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, a heterocyklylovou skupinu, přičemž vhodné substituenty takto vzniklé zahrnují například substituovanou heterocyklylalkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, jako je například 2-hydroxy-3-piperidinopropoxyskupina a 2-hydroxy-3-morfolinopropoxyskupina, substituované aminoalkoxyskupiny se 2 až 6 atomy uhlíku jako je 3-amino-2-hydroxypropoxyskupina, substituované alkylaminoalkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, jako 2-hydroxy-3-methylaminopropoxyskupina, substituované di(alkyl)aminoalkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových Částech a 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, jako je 3-dimethylamino-2-hydroxypropoxyskupina, 3-[N-(3-dimethylaminopropyl)-N-methylamino]propoxyskupina a 3-[N-(3-dimethylaminopropoxy)-Nmethylamino]-2-hydroxypropoxyskupina, substituované heterocyklylalkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, jako je 2-hydroxy-3-piperidinopropylaminoskupína a 2hydroxy-3-morfolinopropylaminoskupina, substituované aminoalkylaminoskupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, jako je 3-amino-2-hydroxypropylaminoskupina, substituované alkylaminoalkyl- 18CZ 301971 B6 aminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v prvním alkylu a 2 až 6 atomy uhlíku ve druhém alkylu, jako je 2-hydroxy-3-methylaminopropylaminoskupina, substituované di-(alkyl)amínoalkylaminoskupiny, s 1 až 6 atomy uhlíku v prvních alkylových částech a 2 až 6 atomy uhlíku v posledním alkylu, jako je 2-dimethylamino-2-hydroxypropylaminoskupina, 3-[N-(3-di5 methylaminopropyl)-N-methylamino]propylaminoskupina a 3-[N-(3-dimethylaminopropyl)N-methylamino]-2-hydroxypropylaminoskupina, substituované alky lam inoalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, jako je 2-methoxyethylaminomethylová skupina,
3-dimethylaminopropylaminoethylová skupina, 2-morfolinoethylaminomethylová skupina,
2-piperazin-l-ylethylaminomethylová skupina a 3-morfolinopropylaminomethylová skupina io a substituované di-(alkyl)aminoalkylskupÍny, s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech, jako je
N-(3-dimethylaminopropyl)-N-methylaminomethylová skupina.
Vhodná farmaceuticky přijatelná sůl sloučeniny obecného vzorce I je například kyselá adiční sůl sloučeniny obecného vzorce, která je dostatečně bazická například kyselá adiční sůl s anorganic15 kou nebo organickou kyselinou, jako je kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina trifluoroctová, kyselina citrónová nebo kyselina maleinová; nebo například sůl sloučeniny obecného vzorce I, která je dostatečně kyselá například sůl alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, jak je vápenatá nebo horečná sůl nebo amoná sůl nebo sůl s organickými bázemi, jako je methylamin, dimethylamin, trimethylamin, piperidin, morfolin nebo tris42-hydroxyethyl)amin.
Ve stavu techniky jsou známé různé formy proléčiv, příklady takových derivátů proléčiv viz:
a) Design of Prodrugs, vydal H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) a Methods in Enzymology, díl 42, str. 309-396. vydal K. Widder a kol. (Academie Press. 1985):
b) A Textbook of Drug Design and Development, vydal Krogsgaard-Larsen a H. Bundgaard, kapitola 5 „Design and Applicarion of Prodrugs“, H. Bundgaard, str. 113-191 (1991);
c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);
d) H. Bundgaard a kol, Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); a
e) N. Kakeya, a kol., Chem, Pharm. Bull., 32, 692 (1984).
Příklady takových prekurzoru léčiv mohou být použity ve formě in vivo štěpitelných esterů sloučeniny obecného vzorce I. In vivo štěpitelný ester sloučeniny obecného vzorce I obsahující karboxyskupinu je, například farmaceuticky přijatelný ester, který je štěpen v lidském nebo živočišném těle za vzniku rodičovské kyseliny. Vhodné farmaceuticky přijatelné estery pro karboxyskupinu zahrnují alkoxymethylestery s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, například methoxymethylovou skupinu: alkanoyloxymethylestery s 1 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části: například pivaloyloxymethylová skupina; ftalidylové estery: cykloal koxy karbony loxyalkylové estery se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, například 1-cyklohexylkarbonyloxyethyl: l,3-dÍoxolan-2-ylmethylové estery, například
5-methyl-l,3-dioxolan~2-ylmethyl; a alkoxy karbony loxyethy lové estery s 1 až 5 atomy uhlíku v alkoxy lové části, například 1-methoxy karbony loxyethy 1; a mohou vznikat na kterékoliv karboxylové skupině ve sloučeninách podle vynálezu.
Zvláštní nové sloučeniny podle vynálezu zahrnují například amidové deriváty obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, kde:
(a) R3 je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, jako je methyl, ethyl, propyl a isopropyl, výhodně methyl a ethyl, výhodněji methyl: a O, R2, R4, p a q mají význam uvedený shora nebo v této částí, týkající se zvláštních nových sloučenin podle vynálezu;
- 19CZ 301971 B6 (b) R3 je halogen, jako je fluor, brom a chlor, výhodně brom a chlor, výhodněji chlor; a Q, R2, R4, p a q mají význam definovaný shora nebo v této části, týkající se zvláštních nových sloučenin podle vynálezu;
5 (c) Q je fenyl, který nese 1, 2 nebo 3 substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, atom halogenu, tri fluormethy lovou skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, karboxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylendioxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkoxykarbonylskupinu s 1 až io 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkanoylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, halogenalky lovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkýlovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech, di(alkyl)aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech, halogenalkoxy15 skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkoxylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkyoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkoxylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkoxylové části, kyanoalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, karboxyalkyoxy skup inu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkoxy lkarbonylalkoxy skup inu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylových částech, aminoalkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkyl20 aminoalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, di-{alkyl)aminoalkoxylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech a 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, pyridylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, imidazolylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, pyridylalkoxyskupinu sl až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, imidazolylalkoxyskupinu sl až 6 atomy uhlíku v alkoxylové Části, pyrrolidinylovou skupinu, piperídinylovou skupinu, morfolinylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, 4~alkylpiperazinylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části,
4-alkanoylpíperazinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, pyrrolidinylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, piperidinylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, morfolinylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, piperazinyl30 alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, 4—alkylpiperazinylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, 4-alkanoylpiperazinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, pyrrolidinyloxyskupinu, piperidinyloxyskupinu, alkylpiperidinyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, pyrrolidinylalkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, piperidinylalkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, morfolinylalkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, piperazinylalkoxy skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, 4—alkylpiperazinylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 4-alkanoylpiperazinylalkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části; a R2, R3, R4, p a q mají jakýkoliv význam uvedený shora nebo v této části, týkající se zvláštních nových sloučenin podle vynálezu;
(d) Q je heteroaromatický 5- nebo 6—členný monocyklický kruh nebo 9- nebo 10-členný bicyklický kruh s až 5 heteroatomy kruhu vybrané ze souboru, který zahrnuje kyslík, dusík a síru, který případně nese 1 nebo 2 substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, atom halogenu, tri fluormethy lovou skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, karboxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, di-(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části a alkoxy karbony lovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části: a R2, R3, R4, p a q mají jakýkoliv význam definovaný shora nebo v této části, týkající se zvláštních nových sloučenin podle vynálezu;
(e) Q je furyl, thienyl, oxazolyl, isoxazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, benzofuranyl, indolyl, benzothienyl, benzoxazolyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, indazolyl, benzofuranyl, chinolyl, isochinolyl, chinazolinyl, chinoxalinyl nebo naftyridinyl, který případně nese t nebo 2 substituenty vybrané ze souboru,
-20CZ 301971 Bó který zahrnuje hydroxyskupinu, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, karboxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, di-{alkyl)am inoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části; a R2, R3, R4, p a q mají jakýkoliv význam definovaný shora nebo v této části, týkající se zvláštních nových sloučenin podle vynálezu;
(f) Q je 2- nebo 3-furyl, 2- nebo 3-thienyl, 2-, 4- nebo 5-oxazolyl, 3-, 4- nebo 5-isoxazolyl,
2-, 4- nebo 5-imidazolyl, 3- nebo 4-pyrazolyl, 2-, 4- nebo 5-thiazolyl, 3-, 4- nebo io 5-isothiazolyl, 2-, 3- nebo 4-pyridyl, 3- nebo 4-pyridazinyl, 2-, 4- nebo 5-pyrimidinyl, 2-pyrazinyl, 2-, 3-, 5- nebo 6-benzofuranyl, 2-, 3-, 5- nebo 6-indolyl, 2-, 3-, 5- nebo 6-benzothienyl, 2-, 5- nebo 6-benzoxazolyl, 2-, 5- nebo 6-benzimidazolyl, 2-, 5- nebo 6-benzothiazolyl, 3-, 5- nebo 6-indazolyl, 5-benzofuranyl, 2-, 3-, 6- nebo 7-chinolyl, 3-, 6- nebo 7-isochinolyl, 2-, 6- nebo 7-chinazolyl, 2-, 6- nebo 7-chinoxalinyl, nebo l,8-naftyridin-2-yl, nebo 1,8-naftyridin-3-yl, který případně nese l nebo 2 substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, karboxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dHalkyl)aminoskupinu s l až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části; a R2, R3, R4, p a q mají jakýkoliv význam definovaný shora nebo v této části, týkající se zvláštních nových sloučenin podle vynálezu;
(g) q je 0 a Rje fenyl, který nese-1, 2 nebo 3 substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylendioxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, di-(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, halogenalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech, di(alkyl)aminoalkýlovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech, halogenalkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkoxylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkyoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkoxylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkoxylové části, kyanoalkoxy35 skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, karboxyalkoxy skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkoxylkarbonylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylových částech, aminoaíkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové' části, di-{alkyl)aminoalkoxylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech a 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, halogen40 alkylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aminoalkylaminovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části, di-{alkyl)aminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části, N-alkylhalogenalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části, N-alky Ihydroxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části, N-alkylalkoxyalky lamino vou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části, 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v poslední alkylové části, N-alkylamino50 alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části, N-alkylalkylam inoalky lam inoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první a druhé alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v třetí alkylové části, N-alkyl-di-(alkyl)aminoalky lam inoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první a druhé alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku ve třetí alkylové části, renylovou skupinu, benzylovou skupinu, benzyloxyskupinu, pyridylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, pyridylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části,
-21CZ 301971 B6 imidazolylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, pyridylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, imidazolylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, pyrrolidinylovou skupinu, piperidinylovou skupinu, morfolinylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, 4—alky 1 piperazinylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, 4-alkanoyl5 piperazinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, pyrrolidinylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, piperidinylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, morfolinylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, piperazinylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, 4-alkylpiperazinylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, 4-alkanoylpiperazinylovou skupinu se 2 až 6 atomy ío uhlíku v alkanoylové části a I až 6 atomy uhlíku v alkylové části, pyrrolidiny loxy skupinu, piperidinyloxyskupinu, 1-alkylpiperidinyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, pyrrolidinylalkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, piperidinylalkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, morfolinylalkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, piperazinylalkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části,
4-alkylpiperazinylalkoxyskupinu s l až 6 atomy uhlíku v alkylové Části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 4-alkanoylpiperazinylalkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části; a R2, R3, R4, p a q mají jakýkoliv význam uvedený shora nebo v této části, týkající se zvláštních nových sloučenin podle vynálezu;
(h) P je 0; a Q, R3, R4, p a q mají význam definovaný shora nebo v této části, týkající se zvláštních nových sloučenin podle vynálezu;
(i) q je 0 a R4 je furyl, thienyl, oxazolyl, isoxazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazínyl, benzofuranyl, indolyl, benzothienyl, benzoxa25 zolyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, indazolyl, benzofuranyl, chinolyl, isochinolyl, chtnazolinyl, chinoxalinyl, nebo naftyridinyl, který případně nese 1 nebo 2 substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, atom halogenu, tri fluormethy lovou skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, karboxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s l až 6 atomy uhlíku, di—(alky 1)30 aminoskupinu s i až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části; a R2, R3, R4, p a q mají jakýkoliv význam definovaný shora nebo v této části, týkající se zvláštních nových sloučenin podle vynálezu;
(j) q je 0 a R4 je 2- nebo 3-furyl, 2- nebo 3-thienyl, 2-, 4- nebo 5-oxazolyl, 3-, 4- nebo
5-isoxazolyl, 2-, 4- nebo 5-imidazolyl, 3- nebo 4-pyrazolyl, 2-, 4- nebo 5-thiazolyl, 3-,
4- nebo 5-Ísothiazolyl, 2-, 3- nebo 4—pyridyl, 3- nebo 4-pyridazinyl, 2-, 4- nebo
5- pyrimidÍnyl, 2-pyrazinyl, 2-, 3-, 5- nebo 6-benzofuranyl, 2-, 3-, 5- nebo 6-indolyl, 23- 5- nebo 6-benzothienyl, 2-, 5- nebo 6-benzoxazolyl, 2-, 5- nebo 6-benzimidazolyl, 2-,
5- nebo 6-benzothiazolyI, 3-, 5- nebo 6-indazolyl, 5-benzofúranyI, 2-, 3-, 6- nebo 7-chinolyl,
3-, 6- nebo 7-isochinolyl, 2-, 6- nebo 7-chinazolyl, 2-, 6- nebo 7-chinoxalinyl nebo
1,8-naftyridin-2-yl, nebo l,8-naftyridin-3-yl, který případné nese 1 nebo 2 substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, karboxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s l až 6 atomy uhlíku, di-(alkyl)aminoskupÍnu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části a alkoxykarbony lovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části; a Q, R2, R3 a p mají jakýkoliv význam definovaný shora nebo v této části, týkající se zvláštních nových sloučenin podle vynálezu;
(k) q je 0 a R4 je 4— nebo 5-oxazolyl, 4- nebo 5-isoxazolyl, 4~ nebo 5-thiazolyl, 4— nebo
5-isothiazolyl, 2-3- nebo 4-pyridyl, 5- nebo 6-benzofuranyl, 5- nebo 6-benzothienyl, 5- nebo
6- benzothiazolyl, 2-, 3-, 6- nebo 7-chinolyl, 2-, 6- nebo 7-chinazolinyl, 2-, 6-, nebo
7- chinoxalinyl, 1,8-naftyridin-2-yl, nebo l,8-naftyridin-3-yl, který případně nese 1, 2 nebo 3 substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxy-22CZ 301971 B6 skupinu a ethoxyskupinu; a Q, R2, R3 a p mají jakýkoliv význam definovaný shora nebo v této části, týkající se zvláštních nových sloučenin podle vynálezu;
(l) q je 1, 2, 3 nebo 4 a R4 je cykloalkyl; a Q, R2, R3 a p mají jakýkoliv význam definovaný shora nebo v této části, týkající se zvláštních nových sloučenin podle vynálezu; a (m) q je 0 a R4 je fenyl, který je případně substituován jak je definováno shora; a Q, R2, R3 a p mají jakýkoliv význam definovaný shora nebo v této části, týkající se zvláštních nových sloučenin podle vynálezu.
Ve zvláštním aspektu předkládaný vynález poskytuje skupinu nových sloučenin obecného vzorce I, kde Q je substituován bazickým substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje substituenty definované pro Q shora a R4 je fenylová nebo heteroarylová skupina jak je definována shora, která také nese bazický substituent vybraný ze skupiny substituentu R4 definované shora.
Tato skupina sloučenin vykazuje zlepšenou inhibiČní sílu vůči TNFa v jedné nebo obou zkouškách PBMC a úplné lidské krve (HWB) popsané dále.
Vhodné bazické substituenty zahrnují například aminové deriváty, jako aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, di-(alkyl)aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech, di—(alkyl)aminoalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až atomy uhlíku v alkoxylové části, di-(alkyl)aminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v prvních alkylových částech a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části, heteroarylovou skupinu, jako je heteroarylová skupina obsahující dusík, například imidazolylová skupina a pyridylová skupina a heterocyklylovou skupinu jako je heterocyklylová skupina obsahující dusík, například morfolinylová nebo piperidinylová skupina.
Výhodnou sloučeninou podle vynálezu je amidový derivát obecného vzorce I, kde R3 je methylová skupina, ethylová skupina, atom chloru nebo atom bromu;
Q je fenyl, který nese 1, 2 nebo 3 substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, methoxyskupínu, ethoxyskupinu, methylendioxyskupinu, methoxykarbonylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu, terc.butoxykarbonylovou skupinu, acetylovou skupinu, propionylovou skupinu, chlormethylovou skupinu, methoxymethylovou skupinu, methylaminomethylovou skupinu, ethylaminomethylovou skupinu, dimethylaminomethylovou skupinu, diethylaminomethylovou skupinu, 2-chlorethoxyskupinu, 3-chlorpropoxy skup inu, 2-hydroxyethoxyskupinu, 3-hydroxypropoxyskupinu, 2methoxyethoxyskupinu; 2-ethoxyethoxyskupinu, 3-methoxypropoxyskupinu, 3-ethoxypropoxyskupinu, kyanomethoxy skup inu, karboxymethoxy skupinu, methoxykarbonyl, methoxyskupínu, ethoxykarbonylmethoxyskupinu, terc.butoxykarbonylmethoxyskupinu, 2-aminoethoxy skupinu,
3- aminopropoxyskupinu, 2-methylaminoethoxyskupinu, 2-ethylaminoethoxyskupinu, 3-methylaminopropoxyskupinu, 3-ethylaminopropoxyskupinu, 2-dimethyIaminoethoxyskupinu, 2diethylaminoethoxyskupinu, 3-dimethylaminopropoxyskupinu, 3-diethylaminopropoxyskupinu,
2-pyridylmethoxyskupinu, 2-(imidazolyl- l-yl)ethoxyskupinu, 3-(imidazolyl-1 -yl )propoxy45 skupinu, pyrrolidin-l-ylskupinu, piperidinoskupinu, morfol inoskupinu, piperazin-l-yl skupinu,
4- methylpiperazin-l-ylskupinu, 4-acetylpiperazin-l-yI skupinu, pyrrolidin-l-ylmethylovou skupinu, piperidinomethylovou skupinu, morfol inomethylovou skupinu, piperazin-1ylmethylovou skupinu, 4-methylpiperazin-l-ylmethylovou skupinu, 4-acetylpiperazin-lylmethylovou skupinu, piperidin-4~y loxy skup inu, 1 -methy lpiperidin^l—y loxy skupí nu, so 2-(pyrrolidin-l-yl)ethoxyskupinu, 3-(pyrrolidin-l-yl)propoxyskupinu, 2-piperidinoethoxyskupinu, 3—piperidinopropoxyskupinu, 2-morfolinoethoxyskupinu, 3-morfolinopropoxy skupinu, 2-piperazin-l-ylethoxyskupinu, 3-piperazin-l-ylpropoxyskupinu, 2-(4-methylpiperazin-l-yI)ethoxyskupinu, 3-(4-methylpiperazin-l-yl)propoxyskupinu, 2-(4-acetylpiperazin-l-yl)ethoxyskupinu a 3-(4-acetylpiperazin-l-yl)propoxyskupinu,
-23CZ 301971 B6 nebo 0 je furyl, thienyl, oxazolyl, isoxazolyl, imidazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, benzofuranyl, indolyl, benzothienyl, benzoxazolyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, indazolyl, chinolyl, isochinolyl, chinazolinyl, chinoxalinyl nebo naftyridinyl, který nese 1 nebo 2 substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, atom fluoru, atom chloru, tri fluormethy lovou skupinu, kyanoskupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxyskupinu a ethoxyskupinu;
P jeO;
q je 0; a
R4 je fenyl, který nese 1 nebo 2 substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, atom fluoru, atom chloru, tri fluormethy lovou skupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, methylendioxyskupinu, methy lam inoskupinu, ethylaminoskupinu, dimethylaminoskupinu, diethy lam inoskupinu, acetylovou skupinu, propiony lovou skupinu, chlormethy lovou skupinu, methoxy methy lovou skupinu, 2-methoxyethylovou skupinu, methy lamino methylovou skupinu, ethylaminomethylovou skupinu, dimethylaminomethylovou skupinu, d i ethy lam inomethy lovou skupinu, 2chlorethoxyskupinu, 3-chlorpropoxyskupinu, 2-hydroxyethoxyskupinu, 3-hydroxypropoxyskupinu, 2-methoxyethoxy skupí nu, 2-ethoxy ethoxyskupinu, 3-methoxypropoxy skupinu, 3ethoxypropoxyskupinu, kyanomethoxyskupinu, karboxymethoxyskupinu, methoxykarbonylmethoxyskupinu, ethoxykarbonylmethoxyskupinu, terč. butoxy karbony I, methoxyskupinu, 2aminoethoxyskupinu, 3-aminopropoxyskupinu, 2-methylaminoethoxyskupinu, 2-ethylaminoethoxy skupinu, 3-methylaminopropoxyskupinu, 3-ethylaminopropoxyskupinu, 2-dimethylaminoethoxyskupinu, 2-diethylaminoethoxyskupinu, 3-dimethylaminopropoxyskupinu, 3diethylaminopropoxyskupinu, 2-chlorethyl aminoskupinu, 2-hydroxyethy lam inoskupinu, 2methoxyethylaminoskupinu, 2-ethoxyethy lam inoskupinu, 2-aminoethy laminoskupi nu, 2methylaminoethy lam inoskupinu, 2-ethyIaminoethylaminoskupinu, 2-dÍmethylaminoethyIaminoskupinu, 2-diethy lam i noethyl aminoskupinu, N-(2-chlorethyl)-N-methyl aminoskupinu, N-{2-hydroxyethyl)-N-methy1aminoskupinu, N-(2-methoxyethyl)-N-methylaminoskupinu, N(2-ethoxyethyI)-N-methylaminoskupinu, N-(2~arninoethyl)-N-methylam inoskupinu, N-(2methylaminoethyl)-N-methylaminoskupinu, N—(2—dimethylaminoethyl)-N-methy lam inoskupinu, N-(3~am i nopropyl)-N-methy lam inoskupinu, N-(3-methylaminopropyl)-N-methy lam inoskupinu, N-(3-ethylaminopropyl)-N-methylaminoskupmu, N-(3-dimethylaminopropyl)-Nmethy laminoskupi nu, N-{3-diethy lam i nopropyl)-N—methy lam inoskupinu, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, benzy loxyskup inu, 2-pyridyl methoxyskupinu, 2-(imidazolyl-l-yl)ethoxyskupinu, 3-(imidazolyl-l-yl)propoxyskupinu, pyrrolidin-l-ylskupinu, piperidinoskupinu, morfoíinoskupínu, piperazin-l-ylskupinu, 4—methylpiperazin-l-ylskupinu, 4—acetyl piperazin1- ylskupinu, pyrolidin-l-ylmethylovou skupinu, piperidinomethy lovou skupinu, morfolinomethylovou skupinu, piperazin-l-y Imethy lovou skupinu, 4-methylpiperazin-l-y Imethy lovou skupinu, 4-acetylpiperazin-l-y Imethy lovou skupinu, piperidin—4-y loxy skup inu, 1-methy 1piperidin-4—y loxyskup i nu, 2-(pyrrolidin-l-yl)ethoxyskupinu, 3-(pyrrolidin-l-yl)propoxyskupinu, 2-piperidinoethoxyskupinu, 3-piperidinopropoxyskupinu, 2-morfolinoethoxyskupÍnu, 3-morfolinopropoxyskupinu, 2-piperazin-l-ylethoxyskupinu, 3-piperazin-l-ylpropoxyskupinu,
2- (4-methylpiperazin-l-yl)ethoxyskupinu, 3-(4—methylpiperazin-1 -yl)propoxyskupinu, 2-(4— acetylpiperazin-l-yl)ethoxyskupinu a 3-(4-acetylpiperazin-l-yl)propoxyskupinu;
nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
Další výhodná sloučenina podle vynálezu je amidový derivát obecného vzorce I, kde R3 je methylová skupina nebo atom chloru;
Q je fenyl, který nese 1, 2 nebo 3 substituenty vybrané ze souboru, kteiý zahrnuje hydroxyskupinu, atom fluoru, atom chloru, kyanoskupinu, karboxyskupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, methylendioxy-24CZ 301971 B6 skupinu, methoxykarbonylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu, terc.butoxykarbonylovou skupinu, acetylovou skupinu, propionylovou skupinu, chlormethylovou skupinu, dimethylaminomethylovou skupinu, diethylaminomethylovou skupinu, 2-methoxyethoxyskupinu,
2- ethoxyethoxyskupinu, 3-methoxypropoxyskupinu, 3-ethoxypropoxyskupinu, methoxy5 karbony 1, methoxyskupinu, ethoxykarbonyl, methoxyskupinu, terč. butoxy karbony Imethoxyskupinu, 2-dímethylaminoethoxyskupinu, 2-diethylaminoethoxyskupinu, 3-dimethylaminopropoxyskupinu, 3-diethylaminopropoxyskupinu, 2-pyridylmethoxyskupinu, 2-{imidazolyl-lyl)ethoxyskupinu, 3-(imidazolyI-l-yl)propoxyskupinu, pyrrolidin-l-ylskupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, piperazin-l-ylskupinu, 1 -methylpiperazin-1-ylskupinu, 4-acetylío piperazin-l-ylskupinu, pyrrolidin-l-ylmethylovou skupinu, piperidinomethylovou skupinu, morfolinomethylovou skupinu, piperazin-l-ylmethy lovou skupinu, 4-methylpÍperazin-l-ylmethylovou skupinu, 4-acetylpiperazin-l-ylmethylovou skupinu, 2-(pyrrolidin-l-yl)ethoxyskupinu, 3-pyrrolidin-l-yl)propoxyskupinu, 2-piperidinoethoxyskupinu, 3-piperidinopropoxyskupinu, 2-morfolinoethoxyskupinu, 3-morfolinopropoxyskupinu, 2-piperazin-l-ylethoxy15 skupinu, 3-piperazin-l-ylpropoxyskupinu, 2-(4-methylpiperazin-l-yl)ethoxyskupinu, 3-(4methylpiperazin-l-yí)propoxyskupinu, 2-(4-acetylpiperazin-l-yl)ethoxyskupinu a 3-(4_acetylpiperazin-1 -yl)propoxy skupinu, nebo Q je 2-furyl, 2-thienyl, 2-oxazolyl, 3-isoxazolyl, 2-imidazolyi, 2-thiazolyl, 3-isothiazolyl,
2-, 3- nebo 4-pyridyl, 3-pyridazinyl, 2- nebo 4-pyrimidinyl, 2-pyrazinyl, 5- nebo 6-benzofuranyl, 5- nebo 6-indolyl, 5- nebo 6-benzothienyl, 5- nebo 6-benzoxazolyl, 5- nebo 6-benzimidazolyl, 5- nebo 6-benzothiazolyl, 5- nebo 6-indazolyl, 2-, 6- nebo 7-chinolyl, 6- nebo 7-isochinolyl, 2-, 6- nebo 7-chinazolinyl, 2-, 6- nebo 7-chinoxalinyl nebo l,8-naftyridin-3-yl, který případně nese 1 nebo 2 substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, atom chloru, methylovou skupinu a ethylovou skupinu;
P jeO;
q je 0; a
R4 je fenyl, který nese 1 nebo 2 substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, atom fluoru, atom chloru, kyanoskupinu, aminoskupínu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, methy laminoskupinu, dimethy laminoskupinu, 2-chlorethoxy skupinu, 3-chlorpropoxyskupinu, 2-hydroxyethoxyskupinu, 3-hydroxypropoxyskupinu, 2-methoxyethoxyskupinu,
3-methoxypropoxyskupinu, karboxymethoxyskupinu, methoxykarbonyl, methoxyskupinu, ethoxykarbonylmethoxyskupinu, terc.butoxykarbonylmethoxyskupinu, 2-dimethylaminoethoxyskupinu, 3-dimethyíaminopropoxyskupinu, 3-diethylaminopropoxyskupinu, 2-diethylaminoethoxyskupinu, 2-pyridylmethoxyskupinu, pyrrolidin-l-ylskupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, piperazin-l-ylskupinu, 4-methylpiperazin-l-ylskupinu, 4-acetylpiperazin40 1-ylskupinu, pyrrolidin-l-ylmethylovou skupinu, piperidinomethylovou skupinu, morfolinomethy lovou skupinu, piperazin-l-yl methylovou skupinu, 4—methy lpiperazin-l-yl methy lovou skupinu, 4-acetylpiperazin-l-ylmethylovou skupinu, 2-(pyrrolidin-l-yl)ethoxyskupinu,
3- (pyrrolidin-1 -yl)propoxyskupinu, 2-piperidinoethoxyskupinu, 3-piperidinopropoxyskupinu,
2-morfolinoethoxyskupinu, 3-morfolinopropoxyskupinu, 2-piperazin-l-ylethoxyskupinu,
3-piperazin-l-ylpropoxyskupinu, 2-(4-methyIpiperazin-l-yí)ethoxyskupinu, 3-(4-methylpiperazin-l-yl)propoxyskupinu, 2-(4-acetylpiperazin-l-yl)ethoxyskupinu a 3-(4-acetylpiperazin-1 -yl)propoxy skupinu;
nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
Další výhodná sloučenina podle vynálezu je amidový derivát obecného vzorce I, kde R3 je methylová skupina nebo atom chloru;
Q je fenyl, kteiý nese 1, 2 nebo 3 substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje hydroxy55 skupinu, atom fluoru, atom chloru, kyanoskupinu, karboxyskupínu, methylovou skupinu,
-25CZ 301971 B6 ethylovou skupinu, propylovou skupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, methy lendioxyskupinu, methoxy karbony lovou skupinu, ethoxykarbony lovou skupinu, terc.butoxykarbonylovou skupinu, acetylovou skupinu, propionylovou skupinu, chlormethylovou skupinu, dimethylaminomethy lovou skupinu, diethylaminomethylovou skupinu, 1-methoxyethoxyskupinu,
2- ethoxyethoxy skupinu, 3-methoxypropoxy skup inu, 3-ethoxypropoxyskupinu, methoxykarbony (methoxyskupinu, ethoxykarbonyI, methoxy skupinu, terč.butoxykarbonyImethoxyskupinu, 2-dimethyfaminoethoxyskupinu, 2-diethyIaminoethoxyskupinu, 3-dimethylaminopropoxy skupí nu, 3-diethylaminopropoxyskupinu, 2-pyridylmethoxyskupinu, 2—(imidazolyl-1yl)ethoxyskupinu, 3-(ímidazolyl-l-yl)propoxyskupinu, pyrrolidin-l-ylskupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, piperazin-l-ylskupinu, 4-methylpiperazin-l-ylskupinu, 4-acetylpiperazin-l-ylskupinu, pyrrolidin-I-ylmethylovou skupinu, piperidinomethylovou skupinu, morfolinomethylovou skupinu, piperazin-l-ylmethylovou skupinu, 4-methylpiperazin-l-ylmethylovou skupinu, 4-acetylpiperazin-l-ylmethylovou skupinu, 2-(pyrrolidin-l-yl)ethoxyskupinu, 3-pyrrolidin-l-yl)propoxyskupinu, 2-piperidinoethoxyskupinu, 3-piperidinopropoxyskupinu, amorfolinoethoxyskupinu, 3-morfolinopropoxyskupinu, 2-piperazin-l-ylethoxyskupinu, 3-piperazin-l-ylpropoxyskupinu, 2-(4-methy lpiperazin-l-yl)ethoxy skup inu,
3- (4-methylpiperazin-l-yl)propoxyskupinu, 2-(4-acetylpiperazin-I-yl)ethoxyskupinu a 3-(4acetyl piperazin-l-yl)propoxyskupinu;
p je 0;
q je 1 nebo 2; a
R4 je cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl;
nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
Výhodnější sloučenina podle vynálezu je amidový derivát obecného vzorce I, kde R3 je methylová skupina nebo atom chloru;
Q je fenyl, který nese 1, 2 nebo 3 substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, acetylovou skupinu a 2-methoxyethoxyskupinu;
P je 0;
q je 0-a
R4 je fenyl, který nese 1 nebo 2 substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje atom chloru, kyanoskupinu, dimethylaminoskupinu; nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
Další výhodnější sloučeninou podle vynálezu je amidový derivát obecného vzorce I, kde R3 je methylová skupina nebo atom chloru;
Q je 3-isoxazolyl, 3-pyridyl, nebo 6-chinolyl, ktefy případně nese substituent vybraný ze souboru, ktefy zahrnuje atom chloru a methylovou skupinu;
P jeO;
q je 0; a
R4 je fenyl, ktefy nese dimethylaminoskupinu;
nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
-26CZ 301971 B6
Další výhodnou sloučeninou podle vynálezu je amidový derivát obecného vzorce I kde R3 je methylová skupina nebo atom chloru;
Q je fenyl, který nese substituent vybraný ze souboru, který zahrnuje dimethylaminomethy lovou skupinu, diethy lam i nomethy lovou skupinu, N-butyl-N-methylaminomethy lovou skupinu, 2-dimethylaminoethoxyskupinu; 2-diethylaminoethoxyskupinu, 2-diisopropylaminoethoxyskupinu, 3-dimethylaminopropoxy skupinu, 3-diethylaminopropoxyskupinu, 3-diisopropylaminopropoxyskupinu, pyrrolidin-l-ylmethylovou skupinu, 3-hydroxypyrrolidin-l-yl10 methylovou skupinu, morfolinomethylovou skupinu, piperidinomethy lovou skupinu, homopiperidinomethylovou skupinu, piperazin-l-y Imethy lovou skupinu, homopiperazin-l-ylmethylovou skupinu, 4—methy lpiperazin-l-vImethy lovou skupinu, 4-methy lhomopiperazin-1ylmethylovou skupinu, 4-ethy lpiperazin-1-y Imethy lovou skupinu, 4-ethy lhomopiperazin-1-y 1πι ethy lovou skupinu, 4-isopropylpiperazin-l-ylmethylovou skupinu, 4—(2-hydroxyethyl)15 piperazin-l-ylmethy lovou skupinu, 2-pyridylmethoxyskupinu, pyrrolidin-3-y loxyskupinu, 1 -methy lpyrrolidín-3-y loxyskupinu, piperidin-3-y loxy skup inu, piperidin-4-y loxyskupinu,
1- methylpiperidin-3-yloxyskupinu, homopiperidin-3-y loxy skupinu, 1-methylhomopiperidin3- y loxyskupinu, 1 -methy lpiperidin-4-yloxyskupinu, homopiperidin—4—y loxyskupinu,
-methy Ihomopiperidin-4-y loxyskupinu, pyrrolidin-3-yl methoxy skup inu, 1 -methy lpyrrol idi n—
3-ylmethoxyskupinu, piperidin-3-yl methoxy skupinu, l-methylpiperidin-3-ylmethoxyskupinu, homopiperidin-3-ylmethoxyskupinu, 1-methy lhomopiperidin-3-ylmethoxyskupinu, piperidin4- ylmethoxyskupinu, 1 -methyl piperidin-4-methoxy skupinu, homopiperidin-4-ylmethoxyskupinu, l-methylhomopiperidin-4-ylmethoxyskupinu, 2-(pyrrolidin-l_yl)ethoxyskupinu, 3-(pyrrolidin-1 -yl)propoxyskupinu, 2-{N-methylpyrrolidin-2-yl)ethoxyskupinu, 3-(N-methyI25 pyrrolidin-2-yl)propoxyskupinu, 2-piperidinoethoxyskupinu, 3-piperidinopropoxy skup inu,
2- morfolinoethoxy skup inu, 3-morfolinopropoxy skupinu, 2-piperazin-l-ylethoxyskupinu,
2- homopiperazin- 1-ylethoxyskupinu, 3-piperazin-l-yIpropoxyskupinu, 3-homopiperazin-lylprópoxyskupinu, 2-(4-methylpiperizin-l-yl)ethoxyskupinu, 2-{4-methylhomopiperazin-lyl)ethoxyskupinu, 3-(4-methylpiperazin-1 -yl)propoxyskupinu, 3-(4-methy lhomopiperazin-1 30 yOpropoxyskupinu, 2-(4-acetylpiperazin-l-yl)ethoxyskupinu, 3-(4—acetylpiperazin-l-yl)propoxyskupinu, 2-methoxyethylaminomethylovou skupinu, 3-methoxypropylaminomethylovou skupinu, 2-aminoethylaminomethy lovou skupinu, 3-aminopropylaminomethyIovou skupinu,
3- dimethylamino-2,2-dimethylpropylaminomethylovou skupinu, 2-methylaminoethylaminomethylovou skupinu, 3-methy laminopropy lam inomethy lovou skupinu, 2-d imethy lam inoethyl35 aminomethylovou skupinu, 3-dimethyIaminopropylaminomethylovou skupinu, N-(2-methylaminoethyl)-N-methylaminomethylovou skupinu, N-(3-methylaminopropyl)-N-methylaminomethylovou skupinu, N-(2-dimethylaminoethyl)-N-methylaminomethylovou skupinu, N-(3-dimethylaminopropyl)~N-methylammomethylovou skupinu a 3-morfolinopropylaminomethylovou skupinu a Q je případně substituovaná dalším substituentem vybraným z methylové skupiny a methoxylové skupiny;
P jeO;
q je 0; a
R4 je fenyl, který je substituován ve 3-poloze substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje dimethy laminoskupinu, diethylaminoskupinu, pyrrolidin-l-ylskupinu, piperidinoskupinu, morfol inoskupinu, piperazinyl-1-y Iskupinu, homopiperazin-l-yl skup i nu, 4-methy 1piperazin-l-ylskupinu a 4-methylhomopioperazin-l-ylskupinu a R4 je případně substituován dalším substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje atom fluoru, atom chloru, kyanoskupinu, methylovou skupinu a trifluormethy lovou skupinu; nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
Další výhodnou sloučeninou podle vynálezu je amidový derivát obecného vzorce I
-27CZ 301971 B6 kde R3 je methylová skupina nebo atom chloru;
Q je 3—pyridyl nebo 4-pyridyl, který nese substituent vybraný ze souboru, který zahrnuje
2-am i noethyl aminoskupinu, 3-aminopropylaminoskupínu, 2-amino-2-methylpropylaminoskupinu, 4—aminobutylaminoskupinu, 2-methylaminoethyl aminoskupinu, 2-ethylaminoethylaminoskupinu, 3-methylaminopropylaminoskupinu, 4-methylaminobutylaminoskupinu, 2-dimethylam i noethyl aminoskupinu, 2-diethylaminoethylaminoskupinu, 3-dimethylaminopropylaminoskupinu, 4-dimethylaminobutylaminoskupinu, N-(2-methylaminoethyl)-N-methylaminoio skupinu, N-(3-methylaminopropyl)-N-methylaminoskupinu, N-(4—methy lam inobutyl)-Nmethylaminoskupinu, N-(2-dimethylaminoethyl)-N-methylaminoskupinu, N-(3-dimethylaminopropyiy-N-methylaminoskupinu, N-(4-di methy lam inobutyl)-N-methy lam inoskup inu, pyrrolidin-l-ylskupinu, 3-hydroxypyrrolidin-l-ylskupinu, morfolinoskupinu, piperidinoskupinu, homopiperidinoskupinu, piperazin-l-ylskupinu, homopiperazin-l-ylskupinu,
4-methylpiperazin-1-ylskupinu, 4-ethylpiperazin-1-ylskupinu, 4—(2-hydroxyethyl)piperazin1- yl skupinu, 4-methyl homopiperazin-1-ylskupinu, 3-morfolinopropyl aminoskupinu nebo
2- ( 1 -methylpyrrolidin-2-yl)ethylaminoskupinu;
P jeO;
A je 0; a
R4 je fenyl, který je substituován ve 3-poloze substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje dimethylaminoskupinu, diethylaminoskupinu, pyrrolidin-l-ylskupinu, piperidino25 skupinu, morfolinoskupinu, piperazinyl-l-ylskupinu, homopiperazin-l-ylskupinu, 4-methylpiperazin-1-ylskupinu a 4-methylhomopioperazin-1-ylskupinu a R4 je případně substituován dalším substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje atom fluoru, atom chloru, kyanoskupinu, methylovou skupinu a trifl uormethy lovou skupinu;
nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
Zvlášť výhodná sloučenina podle vynálezu je například:
N-(3-dimethylaminofenyl)-4-methyl-3—(4-propylbenzamido)benzamid,
3- (3.4-dimethoxybenzamido)-N-(3-dimethylaminofenyÍ)-4-methy lbenzamid,
3~(4-butoxybenzamido)-N-(3-di methy lam i nofenyl)-4-methy lbenzamid,
4- chlor-N-(3-dimethylaminofenyl)-3“(4-propylbenzamido)benzamid,
-(4-karboxy benzam i do)-N-( 3-d i methy lam i nořeny I )-4-methy lbenzam id,
N~(3,4—d i ch lorbenzy 1)-3-(3,4,5-trimethoxy benzam ido)-4-methy lbenzamid,
N-(2-cy klohexy 1 ethy 1)-3-(3,4-d i m ethoxy benzam i do)-4-methy lbenzam id,
N-(3—dimethylaminořenyl)—4-methyl-3-(6—chinolylkarbonylamino)benzamid nebo 4-ch!or-N-(3-dimethylaminofenyl)-3-(6~-chÍnolylkarbonylamino)benzamid; nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
Další výhodná sloučenina podle vynálezu je například:
4—methyl-N-(3-morfolinofenyl)-3-(3-piperidin-4-y1oxybenzamÍdo)benzamid,
4-ch lor-N-(3-fl uor-5-morfol inofeny 1)-3-(3-( 1-methy lhomop i peri d i n-4-y loxy)benzam ido] 50 benzamid,
3-(2-diisopropylaminoethoxy benzam ido)-4-methyl-N-(3-morfolinofenyl)benzamid,
-28CZ 301971 B6
3- <4-diethylaminomethylbenzamido)-4-methyl-N-<3-morfolinofenyl)benzamid,
4— methy í-3-[3-{4-methylhomopiperazin-l-y lmethy l)benzamido]-N-(3-morf61 inofeny 1)benzamid,
4-methyl-3-[3-(4-methylpiperazin-l-ylmethyl)benzamido]-N-(3-morfolinofenyl)benzamid a
3-[6-(2-amino-2-methylpropylamino)pyrid-3-ylkarbonylamino]-4-chlor-N-(3-ťluor-5morfolinofenyl)benzamid;
io nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
Amidový derivát obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo jeho in vivo štěpitelný ester, se může připravit jakýmkoliv postupem, který je známý pro přípravu chemicky příbuzných sloučenin. Takové postupy, pokud se použijí k přípravě nového amidového derivátu obecného vzorce I poskytují další rys vynálezu a jsou ilustrovány následujícími výrobními variantami, kde pokud není uvedeno jinak, Q, R2, R3, p, q a R4 mají význam uvedený shora. Nezbytné výchozí materiály se mohou získat standardními postupy organické chemie. Příprava takových výchozích materiálů je popsána ve spojení sdále uvedenými variantami postupu příprava následujícímu příklady. Alternativně se nezbytné výchozí materiály mohou získat postupy, které jsou odborníkovi známé.
(a) Sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo in vivo štěpitelný ester se můžou připravit reakcí kyseliny benzoové obecného vzorce II nebo jejího reaktivního derivátu
s aminem obecného vzorce III
H2N4CH2)q-R4 (III) při standardních podmínkách pro vznik amidové vazby, kde proměnné skupiny mají význam uvedený shora a kde je každá funkční skupina, je pokud to je nezbytné, chráněna a (i) odstraněním chránící skupiny; a (ii) případně tvorbou farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo štěpitelného esteru.
Vhodný aktivovaný derivát kyseliny obecného vzorce II je například acylhalogenid, například acylchlorid, tvořený reakcí kyseliny a chloridu anorganické kyseliny, například thionylchlorid, směsný anhydrid například anhydrid tvořený reakcí kyseliny a chlorformiátu, jako je isobutylchlorformiát; aktivní ester, například ester tvořený reakcí kyseliny a fenolu, jako je pentafluorfenol, ester, jako je pentafluorfenyltrifluoracetát nebo alkohol, jako je N-hydroxybenzotriazol; acylazid, například azid tvořený reakcí kyseliny a azidu jako je difenylfosforylazid; acylkyanid, například kyanid tvořený reakcí kyseliny a kyanidu, jako je diethylfosforyIkyanid; nebo produkt reakce kyseliny a karbodiimidu; jako je dicyklohexylkarbodiimid.
-29CZ 301971 B6
Reakce se výhodně provádí v přítomnosti vhodné báze, jako je například uhličitan, alkoxid, hydroxid nebo hydrid alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, například uhličitan sodný, uhličitan draselný, ethoxid sodný, butoxid draselný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydrid sodný nebo hydrid draselný nebo organokovová báze, jako je alkyllithium, například n—butyl5 lithium nebo díalkylaminolithium, například lithium diisopropylamid nebo organická aminová báze, jako je například pyridin, 2,6-lutidin, kollidin, 4-dimethylaminopyridin, triethylamin, morfolin nebo diazabicyklo[5.4.0]-7-en. Reakce se také výhodně provede ve vhodném inertním rozpouštědle nebo ředidle, jako je například tetrahydrofuran, methy lenchlorid, 1,2-dimethoxyethan, Ν,Ν-dimethyl formám id, N,N-dimethylacetamid, N-methylpyrrolidin-2-on, d i methy Iio sulfoxid nebo aceton, při teplotě v rozsahu například -78 až 150 °C, obvykle při teplotě okolo teploty místnosti.
Typicky se karbodiimidové kopulaČní činidlo použije v přítomnosti organického rozpouštědlo (výhodně bezvodé polární aprotické rozpouštědlo) při normální teplotě, například při teplotě v rozsahu -10 až 40 °C, typicky při teplotě okolí okolo 20 °C.
Chránící skupiny mohou být obecně vybrány z kteiýchkoliv skupin popsaných v literatuře nebo známé odborníkům pro ochranu příslušné skupiny a mohou být zavedeny známými způsoby. Chránící skupiny mohou být odstraněny jakýmkoliv způsobem jak je popsáno v literatuře nebo jak je známo odborníkům a tyto způsoby se vyberou takové, aby byly minimálně negativně ovlivněny další skupiny nacházející se v molekule.
Specifické příklady chránících skupin jsou uvedeny dále a kvůli vhodnosti termín „nižší“ jako například nižší alkyl, označuje, že skupina pro kterou uvedený údaj platí má výhodně 1 až 4 ato25 my uhlíku. Je třeba uvést, že tyto příklady nejsou výlučné. Jestliže jsou dále uvedeny specifické příklady nebo metody, pak také nejsou výlučné. Použití chránících skupin a způsobů jejich odstranění je, i když není specificky uvedeno, zahrnuto do rozsahu vynálezu.
Karboxylová chránící skupina může být zbytkem alifatického nebo aryl alifatického alkoholu tvořícího ester nebo silanolu tvořícího ester (kde uvedený alkohol nebo silanol výhodně obsahuje 1 až 20 atomů uhlíku). Příklady skupin chránících karboxylovou kyselinu zahrnují alkylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 12 atomy uhlíku (například isopropylová skupina, terc.butylová skupina); nižší alkoxy nižší alkylové skupiny (například methoxymethylová skupina, ethoxymethylová skupina, isobutoxymethylová skupina); nižší alifatické acy loxy nižší alkylové skupiny (například acetoxymethylová skupina propiony loxy methy lová skupina, butyryloxymethylová skupina, pívaloyloxymethylová skupina); nižší alkoxykarbonyloxy nižší alkylové skupiny (například l-methoxykarbonyloxyethylová skupina, 1-ethoxy karbony loxy ethy lová skupina); aryl nižší alkylové skupiny (například benzylová skupina, p~methoxybenzylová skupina, o-n itrobenzy lová skupina, p-nitrobenzylová skupina, benz40 hydry lová skupina a ftalidylová skupina); tri(nižší alky l)sili love skupiny (například trimethylsilylová skupina a terč. butyldi methyl sily lová skupina); tri(nižší alkyl )silyl nižší alkylové skupiny (například tri methy Isilyl ethy lová skupina); a alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku (například allylová a vinylethylová skupina). Způsoby zvlášť vhodné pro odstranění skupin chránících karboxylové skupiny zahrnují například hydrolýzu katalýzo vanou kyselinami, bázemi, kovy nebo enzymy.
Příklady skupin chránících hydroxyskupinu zahrnují nižší alkylové skupiny (např. terc.butylová skupina), nižší alkenylové skupiny (například allylová skupina); nižší alkanoylové skupiny (například acetylová skupina); nižší alkoxykarbonylové skupiny (například terc.butoxykarbony50 lová skupina); nižší alkeny loxy karbonylové skupiny (například allyoxykarbonylová skupina); aryl, nižší alkoxykarbonylové skupiny (například benzoy loxy karbony lová skupina, p-methoxybenzyloxykarbonylová skupina, o-n itrobenzy loxykarbony lová skupina, p-nitrobenzyloxykarbonylová skupina); tri nižší alkylsilyl, (například trimethylsilylová skupina, terc.butyldimethylsilylová skupina) a aryl, nižší alkylové skupiny (například benzylová skupina).
-30CZ 301971 B6
Příklady skupin chránících aminoskupinu zahrnují formylovou skupinu, aralkylové skupiny (například benzylovou a substituovanou benzylovou skupinu, p-methoxybenzylovou skupinu, nitrobenzylovou skupinu a 2,4—d i methoxy benzylovou skupinu a trifenylmethy lovou skupinu); di-p-anisylmethylové a furylmethylové skupiny; nižší alkoxykarbonylové skupiny (například terc.butoxykarbonylová skupina); nižší alkenyloxykarbonylové skupiny (například allyloxykarbonylová skupina); aryl, nižší alkoxykarbonylové skupiny (například benzyloxykarbonylová skupina, p-methoxybenzy lkarbony lová skupina, o-nitrobenzyloxykarbonylová skupina, p-nitrobenzyloxykarbonylová skupina); trialkylsilylové skupiny (například trimethylsilylová skupina a terč. buty ldimethy lsilylová skupina); alkylidenové skupiny (například methylidelová io skupina); benzylidenové a substituované benzylidenové skupiny.
Způsoby vhodné pro odstranění chránících skupin hydroxy skup iny a aminoskupiny zahrnují například hydrolýzu za použití katalyzátoru na bázi kyselin, bází, kovů nebo enzymu, která se používá pro skupiny jako je p-nitrobenzyloxykarbonylová skupina. Hydrogenace se používá pro is skupiny jako je benzylová skupina a fotolytický způsob se uplatňuje v případě skupin, jako je o-nitrobenzyloxykarbonylová skupina.
Odkazy se uvádějí na Advanced Organic Chemistry, 4. vydání, Jerry March, publikoval John
Wiley & Sons 1992, kde se uvádějí obecné postupy a reakční podmínky. Dále se odkazuje na 20 Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vydání, Green 2 kol., publikoval John Wiley & Sons, kde se uvádí ochranné skupiny.
Kyselina benzoová obecného vzorce II se může připravit štěpením jejího odpovídajícího esteru, který se opět může připravit reakcí kyseliny obecného vzorce IV nebo jeho aktivovaného derivátu, jak je uvedeno shora,
O q-€ o-h (>v) s anilinem obecného vzorce V
kde R je například nižší alkylová skupina nebo benzylová skupina, při vhodných podmínkách pro 30 tvorbu amidové vazby, jak je definováno shora.
Typické podmínky zahrnují aktivaci karboxylové skupiny sloučeniny obecného vzorce IV, například zpracováním s halogenovým Činidlem (například oxalylchlorid), za vzniku acylhalogenidu v organickém rozpouštědle při teplotě okolí a poté reakci aktivované sloučeniny s anilinem obecného vzorce V. Pokud je to nezbytné, je kterákoliv skupina chráněna a potom je chránící skupina odstraněna
b) Sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sul nebo in vivo štěpitelný ester se mohou připravit reakcí kyseliny obecného vzorce IV nebo jejího aktivovaného derivátu jak je popsáno shora,
-31CZ 301971 B6 p
Q.—/
O—H s anilinem obecného vzorce VI (IV) h2n
< \ (VI) při standardních podmínkách pro tvorbu amidové vazby, jak je definováno shora, kde proměnné skupiny mají význam uvedený shora a kde kterákoliv funkční skupina je, je-li to nezbytné, chráněna, a:
(i) odstraní se kterákoliv chránící skupina;
io (ii) případně se vytvoří farmaceuticky přijatelná sůl nebo Ín vivo štěpitelný ester.
Anilin obecného vzorce VI se může připravit redukcí odpovídající nitros loučen iny za použití konvenčních postupů, jak je ilustrováno v příkladech. Typické reakční podmínky zahrnují použití formiátu amonného v přítomnosti katalyzátoru (například palladia na uhlíku) v přítomnosti orga15 nického rozpouštědla (výhodně polárního protického rozpouštědla), výhodně za zahřívání, například na teplotu okolo 60 °C. Pokud to je nezbytné, kterákoliv chránící skupina se může chránit a poté se odstraní chránící skupina.
(c) Sloučenina obecného vzorce I, kde substituent na Q nebo R4 je alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo substituovaná alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo substituovaná alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo heterocyklyloxyskupina se může připravit alkylací, vhodně v přítomnosti vhodné báze, jak je definováno shora, amidového derivátu obecného vzorce I, kde substituent na Q nebo R4 je hydroxy25 skupina, merkaptoskupina nebo aminoskupina, jako to je vhodné.
Reakce se výhodně provádí v přítomnosti inertního rozpouštědla nebo ředidla, například halogenovaného rozpouštědla, jako je methylenchlorid, chloroform nebo chlorid uhličitý, ester, jako tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan, aromatické rozpouštědlo jako toluen nebo dipolámí apro30 tické rozpouštědlo jako je N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid, N-methylpyrrolidin2-on nebo dimethylsulfoxid. Reakce se konvenčně provádí při teplotě v rozsahu například 10 až 150 °C, výhodně v rozsahu 20 až 80 °C.
Vhodné alky lační činidlo je například jakékoliv činidlo známé ve stavu techniky pro alkylaci hydroxyskupiny na alkoxyskupinu nebo substituovanou alkoxyskupinu nebo pro alkylaci merkaptoskupiny na alkylthioskupinu nebo pro alkylaci aminoskupiny na alkylaminoskupinu nebo substituovanou alkylaminoskupinu nebo pro alkylaci hydroxyskupiny na heterocyklyloxyskupinu, například alkyl, nebo substituovaný alky lhal ogenid, například alkyl chlorid, bromid nebo jodid s 1 až 6 atomy uhlíku nebo subsituovaný alkylchlorid, bromid nebo jodid s 1 až 6 atomy uhlíku nebo heterocyklylchlorid, bromid nebo jodid, v přítomnosti vhodné báze, jak je definováno shora.
-32CZ 301971 B6 (d) Sloučenina obecného vzorce I, kde substituent na Q nebo R4 je alkanoylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo substituovaná alkanoylaminoskupina se může připravit acylací sloučeniny obecného vzorce I, kde substituent na Q nebo R4 je aminoskupina.
Vhodné acylační činidlo je například jakékoliv činidlo známé ve stavu techniky pro acylaci aminoskupiny na acylaminoskupinu, například acylhalogeníd, například alkanoylchlorid nebo bromid s 1 až 6 atomy uhlíku, vhodně v přítomnosti vhodné báze, jak je definováno shora, anhydrid kyseliny alkanové nebo směsný anhydrid, například anhydrid alkanové kyseliny s 1 až 6 atomy uhlíku, jako je anhydrid kyseliny octové nebo směsný anhydrid vzniklý reakci alkanové kyseliny a alkoxykarbonylhalogenidu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, například alkoxykarbonylchloridu s 1 až 6 atomy uhlíku, v přítomnosti vhodné báze definované shora. Obecně se acylace provádí ve vhodném rozpouštědle nebo ředidle jak je definováno shora a při teplotě v rozsahu například -30 až 120 °C, vhodné při teplotě blízké teplotě místnosti.
(e) Sloučenina obecného vzorce I, kde substituent na Q nebo R4 je alkansulfonylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku se může připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce I, kde substituent na Q nebo R je aminoskupina, s alkansuífonovou kyselinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo jejím aktivovaným derivátem.
Vhodný aktivovaný derivát alkansulfonové kyseliny s 1 až 6 atomy uhlíku je například alkansulfonylhalogenid, například alkansulfonylchlorid, vzniklý reakcí sulfonové kyseliny a chloridu anorganické kyseliny, například thionylchloridu. Reakce sulfonové kyseliny a chloridu anorganické kyseliny, například thionylchloridu. Reakce se výhodně provádí v přítomnosti vhodné báze jak je definováno shora, zejména pyridinu a ve vhodném inertním rozpouštědle nebo ředidle, jak je definováno shora, zejména methylenchlorid.
(f) Sloučenina obecného vzorce I, kde substituent na Q nebo R4 je karboxyskupina, karboxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové skupině, karboxy alkoxy skupí na s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, karboxyalkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N(alkyl)karboxyalky lam inoskup ina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech nebo karboxyalkanoylaminoskupina se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylaminové části se mohou připravit štěpením sloučeniny obecného vzorce I, kde substituent na Q nebo R4 je alkoxy karbony lová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkoxykarbony laiky lová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonyalkoxylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylových částech, alkoxykarbonylalkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a l až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N-alky lalkoxy karbony laiky 1aminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo alkoxykarbonylalkanoylaminová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části.
Reakce pří které dochází ke štěpení se vhodně může provést jakýmkoliv způsobem známým pro tuto transformaci. Reakce se může například provést hydrolýzou za kyselých nebo bazických podmínek. Vhodná báze je například uhličitan nebo hydroxid alkalického kovu, kovu alkalické zeminy nebo amonia, například uhličitan sodný, uhličitan draselný, hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo hydroxid amonný. Reakce se výhodně provádí v přítomnosti vody ve vhodném rozpouštědle nebo ředidle, jako je methanol nebo ethanol. Reakce se vhodně provede při teplotě v rozsahu 10 až 150 °C, výhodně při teplotě okolo teploty místnosti.
(g) Sloučenina obecného vzorce I, kde substituent na Q nebo R4 je aminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech, di~(alkyl)aminoalkylová skupina s 2 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech, substituovaná alkylaminoalkylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku v prvé alkylové Části a 1 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části nebo substituovaná N-(alkyl)alkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v první a poslední alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, se může připravit reakcí sloučeniny obecného
-33CZ 301971 B6 vzorce I, kde substituent na Q nebo R4 je skupina vzorce alkylen-Z s 1 až 6 atomy uhlíku valkylenové části, kde Z je skupina, která se může vytěsnit s vhodným aminem nebo heterocyklylovou sloučeninou.
Vhodná skupina, která se může vytěsnit je například halogenová skupina, jako je fluor, chlor, brom nebo alkansulfonyloxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, jako methansulfonyloxyskupina nebo ary Isulfony loxy skupí na, jako je 4-toluensulfonyloxy skupina.
Reakce se vhodně provede v přítomnosti vhodné .báze, jak je definováno shora a v přítomnosti io vhodného inertního ředidla nebo nosiče jak je definováno shora. Reakce se vhodně provede pri teplotě v rozsahu 10 až 150 °C, výhodné při teplotě okolo 50 °C.
(h) Sloučenina obecného vzorce I, kde substituent na Q nebo R4 je aminoskupina, heterocyklylová skupina, alky lam inoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku: di(alkyl)aminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, substituovaná alky lam inoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, substituovaná N-alky laiky laminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, substituovaná alkylaminoskupina se 2 až 6 atomy uhlíku nebo substituovaná alkylalkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části, se může připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce 1, kde substituent na Q nebo R4 je skupina Z, která se může vytěsnit jak je definována shora, s vhodným aminem nebo heterocykly lovou sloučeninou.
Reakce se vhodně provádí v přítomnosti vhodné báze, jak je definováno shora a v přítomnosti vhodného inertního ředidla nebo nosiče jak je definováno shora. Reakce se vhodně provede pri teplotě v rozsahu 25 až 250 °C, výhodně pri teplotě okolo 150 °C.
(i) Sloučenina obecného vzorce I, kde substituent na Q nebo R4 je N-alkylalkansuIfonylaminová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkanové části, se může připravit alkylací, vhodné v přítomnosti vhodné báze, jak je definováno shora, amidového derivátu obecného vzorce I, kde substituent na Q nebo R4 je alkansulfony lam inoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku.
Reakce se vhodně provádí v přítomnosti vhodného inertního ředidla nebo nosiče jak je definováno shora. Reakce se vhodně provede pri teplotě v rozsahu 10 až 150 °C, výhodně pri teplotě okolí.
(j) Sloučenina obecného vzorce I, kde substituent na Q nebo R4 je-hydroxyheterocyklylalkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části (jako je 2-hydroxy-3-piperidinopropoxyskupina), hydroxyaikylaminoalkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části (jako je 2-hydroxy-3-methy lam i nopropoxy skupina) nebo hydroxy-di(alkyl)aminoalkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech a 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové Části (jako je 3-dimethylamino-2-hydroxypropoxyskupina nebo 3-[N-(3-dimethyIaminopropyl)-N-methylannno]-2-hydroxypropoxyskupina) se může připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce I, kde substituent na Q nebo R4 je epoxysubstituovaná alkoxy45 skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části s heterocykly lovou sloučeninou nebo vhodným aminem.
Reakce se vhodně provádí v přítomnosti vhodného inertního ředidla nebo nosiče jak je definováno shora. Reakce se vhodně provede pri teplotě v rozsahu 10 až 150°C, výhodně pri teplotě okolí.
(k) Sloučenina obecného vzorce I, kde R2 nebo substituent na Q nebo R4 je aminoskupina se může připravit redukcí sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 nebo substituent na Q nebo R4 je nitroskupina.
-34CZ 301971 B6
Typické reakční podmínky zahrnují použití formiátu amonného nebo plynného vodíku v přítomnosti katalyzátoru, například kovového katalyzátoru, jako je palladium na uhlíku. Alternativně, redukce na bázi rozpouštění kovu se může provést například za použití železa v přítomnosti kyselina, například anorganické nebo organické kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková kyselina bromovodíková, kyselina sírová nebo kyselina octová. Reakce se vhodně provádí v organickém rozpouštědle (výhodně polární protické rozpouštědlo) a výhodně za zahřívání, například na teplotu okolo 60 °C. Je-li to žádoucí, kterákoliv funkční skupina se může chránit a poté se odstraní chránící skupina.
K ilustraci předkládaného vynálezu jsou uvedeny následující biologické zkoušky a příklady. Biologické zkoušky
Následující zkoušky se mohou použít k měření účinků sloučenin podle předkládaného vynálezu na inhibici p38 kinázy, inhibici TNF a antiarytmických účinků:
In vitro enzymová zkouška
Zkoumá se schopnost sloučenin podle vynálezu inhibovat p38 kinázu. Stanovila se aktivita testovaných sloučenin proti isoformám p38a a p38p enzymu.
Lidský rekombinant MKK6 (GenBank, přírůstkové číslo G1209672) se izoluje zlmage klonu 45578 (Genomics, 1996, 33, 151) a použije se k produkci proteinu ve formě GST fúzního proteinu ve vektoru pGEX za použití postupu, který je analogický postupu, který popsal J, Han a kol., Journal of Biological Chemistry, 1996, 271, 2 886-2 891). p38a (GenBank přírůstkové číslo G529039) a ρ38β (GenBank přírůstkové číslo G1469305) se izolují PCR amplifikací lidské lymfoblastoidní cDNA (GenBank přírůstkové číslo GM1416) a lidské fetální mozkové cDNA [připravena z mRNA (Clontech, katalog č. 6525-1) za použití Gibco soupravy pro syntézu cDNA], respektive za použití nukleosidů navržených pro 5' a 3' konce lidských p38a a ρ38β genů za použití analogických postupů, které popsal J. Han a kol., Biochimica et Biophysica Acta, 1995, 1265, 224-227 a Y. Jing a kol, Journal of Biological Chemistry, 1996, 271, 17 920-17 926.
Obě p38 proteinové isoformy byly exprimovány v e coli v PET vektorech. Lidské rekombinantní ρ38α ρ38β isoformy byly produkovány jako 5' c-myc, 6His značené proteiny. Jak MKK6, tak p38 proteiny byly čištěny za použití standardních protokolů: GST MKK6 se čistil za použití glutathionové sepharózové kolony a p38 proteiny se čistily za použití niklových chelátových kolon.
p38 enzymy byly aktivovány před použitím inkubací MKK6 po dobu 3 hodin při 30 °C. Neaktivovaný coli-exprimovaný MKK6 si uchoval dostatečnou aktivitu aby zcela aktivoval obě isoformy p38. Aktivační inkubát zahrnoval p38a (10 μί, 10 mg/ml) nebo ρ38β (10 μΐ, 5 mg/ml) společně s MKK6 (10 μί, 1 mg/ml), „kinázový pufr“ [100 μΙ; pH 7,4 pufr zahrnující Tris (50 mM), EGTA (0,1 mM) ortovanadičnan sodný (0,1 mM) a β-merkaptoethanol (0,1 %] a MgATP (30 μί, 50 mM Mg(OCOCH3)2 a 0,5 M ATP). Tak se získá dostatečně aktivovaný p38 enzym pro 3 míkrotitrační plotny.
Testované sloučeniny se rozpustily v DMSO a do každé jamky míkrotitrační plotny se přidalo 10 μί 1:10 vzorku zředěného v “kinázovém pufru44. Pro jednotlivou dávku testování se sloučeniny testovaly při koncentraci 10 μΜ. Přidala se „kinázová zkušební směs44 [30 μΐ; zahrnující myelinový bazický protein (Gibco BRL č. kat. 1322B-010: 1 ml 3,33 mg/ml roztoku ve vodě), aktivovaný p38 enzym (50 μί) a „kinázový pufr“ (2 ml)] a poté se přidal „značený ATP“ [10 μί; zahrnující 50 μΜ ATP, 0,1 pCi 33P ATP (Amersham International, č. kat. BF 1000) a 50 mM Mg(OCOCH3)2]. Plotny se inkubovaly při teplotě místnosti při mírném míchání. Plotny obsahující p38a se inkubovaly 90 minut a plotny obsahující p38p se inkubovaly 45 minut.
- 35CZ 301971 B6
Inkubace se zastavila přidáním 50 μΐ 20% kyseliny trichloroctové (TCA). Vysrážený protein se fosforyloval p38 kinázou a testované sloučeniny se zkoušely na svojí schopnost inhibovat tuto fosfory láci. Plotny se filtrovaly za použití Canberra Packard Unifílter a promyly 2% TCA sušily přes noc a počítaly se na scintilačním čítači Top Count.
Testované sloučeniny se testovaly nejprve v jednotlivé dávce a aktivní sloučeniny se znovu testovaly ke stanovení hodnot lC5o.
In vitro zkoušky založené na buňce (i) PBMC
Schopnost sloučenin podle vynálezu inhibovat produkci TNFa se zkoumala za použití lidských periferních krevních mononukleámích buněk, které syntetizují a vylučují TNFa, jestliže jsou stimulovány lipopolysacharidy.
Periferní lidské mononukleámí buňky (PBMC) se izolují z heparinizované (10 jednotek/ml heparinu) lidské krve centrifugám (LymphoprepIM; Nycomed). Mononukleámí buňky se resuspendují v kulturním médiu (RPMI 1640 médium (Gibco) obohacené 50 jednotkami/ml penicilinu, 50 pg/ml streptomycinu, 2mM glutamidu a 1 % za tepla inaktivovaným lidským AB sérem (Sigma H-1513)]. Sloučeniny se rozpustily v DMSO při koncentraci 50 mM, zředily se 1:100 v kulturním médiu a následně se provedlo sériové ředění v kulturním médiu obsahujícím 1 % DMSO. PBMC (2,4xl05 buněk ve 160 μΙ kulturního média) se inkubovaly 20 μΐ testované sloučeniny různé koncentrace (trojnásobné kultury) nebo 20 μΐ kulturního média obsahujícího 1 % DMSO (kontrolní jamky) po dobu 30 minut při 37 °C ve zvlhčeném (5 % CO2/95 % vzduchu) inkubátoru (Falcon 3072; 96 jamkové plotny s plochým dnem pro tkáňové kultury). Do příslušných jamek se přidalo 20 μΐ lipopolysacharidu [LPS E, Coli 0,111:B4 (Sigma L—4130). finální koncentrace 10 pg/ml] rozpuštěné v kulturním médiu. 20 μΐ kulturního média se přidalo do kontrolních jamek obsahující jenom médium („samotné médium“). Do každé 96 jamkové plotny bylo zahrnuto 6 „LPS samotných“ a čtyři „samotné medium“ kontrolních jamek. Při každém testu byly použity různé koncentrace známého inhibitoru TNFa, tj. inhibitor PDE typu IV enzymu (viz. například Semmler, J. Wachtel. Ha Enders, s, Int. J. Immunopharmac. (1993), 15(3), 409-413) nebo inhibitoru pro TNFa konvertézy (například viz. McGeehan, G. M. a kol., Nátuře (1994) 370, 558-561), Plotny se inkubovaly 7 hodin při teplotě 37 °C (zvlhčený inkubátor) a poté se z každé jamky odstranilo 100 μΐ supematantu a ten se uchoval při -75 °C (96jamkové plotny s kulatým dnem; Corning 25850). Koncentrace TNFa se v každém vzorku stanovily za použití lidského TNFa ELISA. (viz W092/10190 a Current Protocols in Molecular Biology, díl 2, Frederik, Ausbel a kol., John Wiley and Sons lne.).
% inhibice = (LPS samotné-médium samotné)-(testovaná koncentrace-médium samotné) x 100 (LPS samotné-médium samotné) (ii) Lidská úplná krev
Schopnost sloučenin podle vynálezu inhibovat produkci TNFa byla také zkoumána ve zkoušce úplné lidské krve. Lidská úplná krev vylučuje TNFa, když je stimulována LPS. Tato vlastnost krve tvoří základ pro zkoušku, které se používá jako sekundární test pro sloučeniny, které jsou aktivní v testu PBMC.
Heparinizovaná (10 jednotek/ml) lidská krev se získá od dobrovolníku. 160 μΐ úplné lidské krve se přidá do 96jamkových ploten s kulatým dnem (Corning 25850). Sloučeniny se rozpustily a sériově zředily v médiu RPMI 1640 (Gibco) obohacené 50 jednotkami/ml penicilinu, 50 pg/ml streptomycinu, a 2mM glutaminu jak je podrobně popsáno shora. 20 μΐ každé testované koncentrace se přidá do příslušných jamek (trojnásobné kultury). Do každé kulturní jamky se přidá 20 μΐ RPMI 1640 obohacené antibiotiky a glutaminem. Plotny se inkubují po dobu 30 minut pří 37 °C
-36CZ 301971 B6 ve zvlhčeném inkubátoru před přidáním 20 μί LPS (finální koncentrace 10pg/ml). Médium RMPI 1640 se přidá do kontrolních jamek. Do každé plotny bylo zahrnuto 6 „LPS samotných“ a čtyři „samotné medium“ kontrolních jamek. Do každého testu byl, zahrnut známý TNFa syntézní/sekreční inhibitor. Plotny se inkubovaly 6 hodin při teplotě 37 °C (zvlhčený inkubátor).
Plotny se centriťúgovaly (2000 ot./minutu po dobu 10 minut) a 100 μΐ plazmy se odstranilo a uchovalo se při -70 °C (Corning 25850 plotny). Koncentrace TNFa se měřily ELIS A (viz. W092/10190 a Current Protocols in Molecular Biology, díl 2, Frederik M. Ausbel a kol., John Wiley and Sons Ino.). Párové protilátky, které se použily v ELIZA se získaly od R&D Systems (katalog č. MAB610 anti-humánní TNFa povlaková protilátka, BAF210 biotinylovaná antiio humánní TNFa detekční protilátka).
Hodnocení ex vivo/in vivo
Schopnost sloučenin podle vynálezu jako ex vivo TNFa inhibitory byla hodnocena u krys a myší.
Stručně řečeno, skupině samců Wistar Aiderly Park (AP) rys (180-210 g) se dávkovala sloučenina (6 krys) nebo vehikulum (10 krys) vhodnou cestou, například perorálně (p.o.), intraperitoneálně (i.p.) nebo subkutánně. Po 90 minutách se krysy usmrtí za použití zvyšující se koncentrace CO2 a nechají se vykrvácet přes zadní véna cava do 5 jednotek heparinu sodného/ml krve. Vzorky krve se ihned umístí na led a centrifúgují se při 2000ot./min. po dobu 10 minut při teplotě 4 °C a sebrané plasmy se zmrazí při -20 °C pro následnou zkoušku jejich účinku na produkci TNFa LPS-stimulovanou lidskou krví. Vzorky krysí plasmy se roztaví a 175 μί každého vzorku se přidá do sady formátových modelu v 96 jamkové plotně s kruhovým dnem (Corning 25850). Do každé jamky se přidá 50 μί heparinizované lidské krve, promísí se a plotna se inkubuje 30 minut při 37 °C (zvlhčený inkubátor). Do jamek se přidá LPS (25 μί; finální koncentrace 10 pg/mí) a inkubace pokračuje dalších 5,5 hodin. Kontrolní jamky se inkubují 25 μί samotného média. Plotny se centrifúgují po dobu 10 minut při 2000 otáčkách/minutu a 200 μί supematantu se převede do 96 jamkové plotny a zmrazí se při -20 °C pro následnou analýzu TNF koncentrací pomocí ELISA.
Analytická data specializovaným software se počítají pro každou sloučeninu a dávku:
% inhibice TNFa = průměr TNFa(kontroly)-strední TNFa (ošetřené) x 100 střední TNFa (kontroly)
Ve shora uvedeném postupu mohou být alternativně použity myši místo krys.
Test na antiartritické působení
Aktivita sloučeniny jako antiartritické činidlo se testovala následovně. V kyselině rozpustný přírodní kolagen typu v popsal Trentham-em a kol. [1] jako arthritogenní u krys; je příčinou polyartritidy, pokud se podá ve Freundově nekompletním adjuvantu. Ta je nyní známá jako kolagenem-indukovaná artritida (CIA) a podobné stavy mohou být indukovány u myší a primátů. Nedávné studie ukázaly, že anti-TNF monoklonální protilátky [2] a TNF receptor-ígG fůzní proteiny [3] zlepšují vyvinutou CIA, což je indikací, že TNF hraje klíčovou roli v patofyziologii
CLA. Navíc podstatná účinnost uváděná pro anti-TNF monoklonální protilátky v nedávno provedených klinických zkouškách u revmatické artritidy indikuje, že TNF hraje hlavní úlohu při této chronické zánětlivé nemoci. Tak CIA u myší typu OBA/1 jak je popsáno v odkazech 2 a 3 je terciární model, který se může použít k demonstraci anti-artritické aktivity sloučeniny. Viz také odkaz 4.
1. Trentham, D.E. a kol., (1977) J. Exp. Med., 146, 857.
2. Williams, R.O. a kol., (1992) Proč Nati. Acad. Sci., 89, 9 784.
3. Williams, R.O; a kol., (1995) Immunology, 84,433.
4. Badger, M.B, a kol., (1996) The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics,
279, 1 453-1 461.
-37CZ 301971 B6
Ačkoliv se farmako logické vlastnosti sloučenin podle obecného vzorce I liší se strukturálními změnami jak se očekávalo, obecně sloučenina obecného vzorce I poskytuje 30% inhibici p38a a ρ38β v koncentracích do 10 μΜ a inhibici nad 30 % při PBMC zkušebních koncentracích do 50 μΜ. Při účinných dávkách testovaných sloučenin podle vynálezu nebyla pozorována žádná fyziologicky nepřípustná toxicita.
Jako příklad, sloučenina N-(3-diinethylaminofenyl)-4—methy 1-3-(4-propylbenzamido)benzamid [příklad 3, sloučenina č. 1] má IC5o přibližně 0,3 μΜ proti p38a, IC5o přibližně 6 μΜ ve zkoušce PBMC; sloučenina N-(2-cyklohexylethy 1)-3-(3,4-dimethoxybenzamido)-4-benzamid io [přikladli] má IC50 přibližně ΙμΜ proti p38a a IC50 přibližně 8 μΜ v PBMC zkoušce a sloučenina N-( 3-dimethy lam inofenyl}-4—methy 1-3-( 6-ch i no lin karbony lam i no)benzam i d [příklad 12] má IC50 přibližně 0,7 μΜ proti p38a, a ICSQ přibližně 22 μΜ ve zkoušce PBMC.
Jak bylo uvedeno shora, aspekt předkládaného vynálezu se týká sloučenin obecného vzorce I, kde
Q je substituován bazickým substituentem vybraným ze substituentů pro Q definované shora a R4 je například fenylová skupina, která také nese bazický substituent vybraný ze souboru substituentů R4 definované shora, přičemž tyto sloučeniny vykazují zlepšenou TNFa inhibiční sílu v jednom nebo v obou testech PBMC a HWB. Například 4-methyl-N-(3-morfoIinofenyl)-3(piperidin-4-yloxybenzamid [příklad 20] má ICS0 přibližně 0,05 μΜ proti p38a a IC50 přibližně
2 μΜ ve zkoušce HWB; 4-methyl-3-[3-(4-methylpiperazin-l-ylmethyl)benzamido]-N-(3morfolinofenyl)benzamid [příklad 20] má IC5o přibližně 0,05 μΜ proti p38a a IC50 přibližně 5 μΜ v testu HWB; a 4-methyl-3-(4-dimethylaminomethylbenzamido)-N-(3-morfolinofenyl)benzamid [příklad 31 (4)] má IC50 přibližně 0,3 μΜ proti p38a a IC50 přibližně 15μΜ v testu HWB.
Podle dalšího aspektu předkládaný vynález poskytuje farmaceutický prostředek, který zahrnuje amidový derivát obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelný in-vivo štěpitelný ester, jak je definováno shora ve spojení s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
Prostředky podle vynálezu mohou být ve formě vhodné pro orální podání (například tablety, pastilky, tvrdé nebo měkké kapsle, vodné nebo olejové suspenze, emulze, dispergovatelné prášky, nebo granule, sirupy nebo elixíry), pro místní podání (například krémy, masti, gely, nebo vodné nebo olejové roztoky nebo suspenze), pro podání inhalací (například jemné prášky nebo kapalné aerosoly), pro podáni insufíací (například jemné prášky) nebo pro parenterální podání (například sterilní vodné nebo olejové roztoky pro intravenózní, subkutánní, intramuskulámí nebo intramuskulámí podání nebo jako čípky pro rektální podání.
Prostředky podle vynálezu se mohou získat konvenčními postupy za použití farmaceutických excipientů známých ve stavu techniky. Tak prostředky určené pro orální použití mohou obsaho40 vat například jedno nebo více barviv, sladidel, aromátů a/nebo konzervačních činidel.
Množství aktivní složky, která je spojena s jedním nebo více excipienty k získání jednotlivé dávkové formy bude závislá na léčeném hostiteli a na cestě podání. Například jestliže se formulace je určena k orálnímu podání lidem, bude obecně obsahovat od 0,5 mg do 0,5 g aktivní složky s vhodnými a konvenčními excipienty, které mohou obsahovat od okolo 5 do okolo 98 % hmotnostních celkové kompozice.
Velikost dávky pro terapeutické nebo profylaktícké účinky sloučeniny obecného vzorce I se bude lišit podle povahy a vážnosti stavů, věku a pohlaví živočicha nebo pacienta a cestě podání, podle dobře známých principů medicíny.
Při použití sloučeniny obecného vzorce I pro terapeutické nebo profylaktícké účely bude obvykle podána denní dávka v rozsahu například 0,5 mg až 75 mg na kg tělesné hmotnosti, pokud je požadována v dělených dávkách. Obecně budou nižší dávky podávány, pokud se použije parente55 rální cesty. Tak například při intravenózním podání se obvykle použije dávka v rozsahu například
-38CZ 301971 B6
0,5 mg až 30 mg na kg tělesné hmotnosti. Podobně pri podání inhalací se použije dávka v rozsahu, například 0,5 mg až 25 mg na kg tělesné hmotnosti. Orální podání je nicméně výhodné, zejména ve formě tablety. Typicky, jednotkové dávkové formy budou obsahovat okolo 1 mg až 500 mg sloučeniny podle vynálezu.
Podle dalšího aspektu předkládaný vynález poskytuje amidový derivát obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl nebo in vivo štěpitelný ester, jak je definováno shora, pro použití pri léčbě lidského nebo živočišného těla terapií.
io Podle dalšího aspektu předkládaný vynález poskytuje použití derivátu obecného vzorce 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo štěpitelného esteru, jak je definováno shora, pri přípravě léčiva pro použití při léčbě nemocí nebo stavů zprostředkovaných cytokiny.
V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje způsob ošetření nemocí nebo stavů zprostřed15 kovaných cytokiny, který zahrnuje podání teplokrevnému živočichu účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího in vivo štěpitelného esteru.
V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího in vivo štěpitelného esteru pro přípravu léčiva pro použití při léčbě nemocí nebo stavu zprostředkovaných TNF, IL-1,1L-6 nebo IL-8.
V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje způsob ošetření nemocí nebo stavu zprostředkovaných TNF, IL-1, IL-6 nebo IL-8, který zahrnuje podání teplokrevnému živočichu účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího in vivo štěpitelného esteru.
V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího in vivo štěpitelného esteru pro přípravu léčiva pro pou30 žití při léčbě nemocí nebo stavu zprostředkovaných TNF.
V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje způsob ošetření nemocí nebo stavů zprostředkovaných TNF, který zahrnuje podání teplokrevnému živočichu účinného množství sloučeniny obecného vzorce 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího in vivo štěpitelného esteru.
V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje použití sloučeniny obecného vzorce l nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího in vivo štěpitelného esteru pro přípravu léčiva pro použití při inhibici TNF, IL-1, IL-6 nebo IL-8.
V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje způsob inhibice TNF, IL-1, IL-6 nebo IL-8, který zahrnuje podání teplokrevnému živočichu účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího in vivo štěpitelného esteru.
V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje použití sloučeniny obecného vzorce 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího in vivo štěpitelného esteru Pro přípravu léčiva pro použití při inhibici TNF.
V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje způsob inhibice TNF, který zahrnuje podání teplokrevnému živočichu účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceu50 ticky přijatelné soli nebo jejího in vivo štěpitelného esteru.
V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího in vivo štěpitelného esteru pro přípravu léčiva pro použití při léčbě nemocí nebo stavu zprostředkovaných p38 kinázou.
-39CZ 301971 B6
V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje způsob ošetření nemocí nebo stavů zprostředkovaných p38 kinázou, který zahrnuje podání teplokrevnému živočichu účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího in vivo štěpitelného esteru.
V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího in viva štěpitelného esteru pro přípravu léčiva pro použití při produkci inhibičního účinku vůči kináze p38.
V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje způsob poskytnutí inhibičního účinku vůči p38 kinaze, který zahrnuje podání teplokrevnému živočichovi účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího in vivo štěpitelného esteru.
V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího in vivo štěpitelného esteru, pro přípravu léčiva pro použití při léčbě revmatické artritidy, astma, iritabilní nemoci střeva, násobné sklerózy, AIDS, septického šoku, kongestivního selhání srdce, íschemické choroby srdce nebo psoriázy.
V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje způsob léčby revmatické artritidy, astma, iritabilní nemoci střeva, násobné sklerózy AIDS, septického šoku, kongestivního selhání srdce, ischemické choroby srdce nebo psoriázy, který zahrnuje podání teplokrevnému živočichovi účinného množství sloučeniny obecného vzorce l nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího in vivo štěpitelného esteru.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou použít v kombinaci s ostatními léčivy a terapiemi používanými k léčbě nemocných stavů, které budou užitečné z inhibice cytokinů, zejména TNF a IL-1, například sloučeniny obecného vzorce I by mohly být užitečné v kombinaci s léčivy a terapiemi používanými při léčbě revmatické artritidy, astma, iritabilní nemoci střeva, násobné sklerózy AIDS, septického šoku, kongestivního selhání srdce, íschemické choroby srdce nebo psoriázy a ostatních nemocných zmíněných dříve v této specifikaci.
Například svojí schopností inhibovat cytokiny jsou sloučeniny podle vynálezu cenné při léčbě určitých zánětlivých a nezánětlivých nemocí, které jsou běžně léčeny nesteroidními protizánětlivými léčivy (NSAID) jako indomethacin, ketorolac, kyselina salicylová, ibuprofen, sulindac, tolmetin a piroxicam, působícími jako inhibitory cyklooxygenázy. Současné podávání sloučeniny podle vynálezu I s NSAID může vést k redukci množství NSAID k dosažení terapeutického účinku. Tím se pravděpodobně sníží nežádoucí vedlejší účinky způsobené NSAID, jako jsou například gastrointestinální účinky. Tak podle dalšího rysu předkládaný vynález poskytuje farmaceutický prostředek, který zahrnuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo její in vivo štěpitelný ester, ve spojení ve směsi s nesteroidním protizánětlivým léčivem působícím jako inhibitor cyklooxygenázy a farmaceuticky přijatelné ředidlo nebo nosič.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být použity s protizánětlivými činidly, jako je inhibitor enzymu 5-Iipoxygenázy.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou použít k léčbě stavů jako je revmatická artritida v kombinaci s antiartritickými činidly, jako je zlato, methotrexat steroidy a penicilinamin a stavů, jako je osteoartritidy v kombinaci se steroidy.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být podávány při degradativních nemocech, jakoje například osteoartritida, s chondroprotektivními, anti-degraditivními a/nebo reparatívními činidly, jako Diacerhein, formulace kyseliny hylauronové, jako je Hyalan, Rumalon, Arteparon a glukosaminové soli, jako je Antril.
-40CZ 301971 B6
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být použity k léčbě astma v kombinaci s antiastmatickými činidly, jako jsou bronchodilátory a antagonisty leukotrienu.
Pokud jsou takové kombinační produkty formulovány do pevné dávkové formy, potom budou zahrnovat sloučeninu podle vynálezu v rozsahu popsaném v předkládaném vynálezu a další farmaceuticky aktivní činidlo ve schváleném rozsahu. Následné kombinace se použije, pokud je kombinační formulace nevhodná.
Ačkoliv jsou sloučeniny obecného vzorce I cenné zejména jako terapeutická činidla pro použití io u teplokrevných živočichů (včetně lidí), jsou také užitečné vždy, když je požadováno inhibovat účinky cytokinů. Tak mohou být sloučeniny podle vynálezu použity jako farmakologické standardy pro použití ve vývoji nových biologických testů a v průzkumu nových fyziologických činidel.
Předkládaný vynález bude nyní ilustrován následujícími příklady, které mají pouze ilustrativní charakter a v žádném případě neomezují rozsah vynálezu, ve kterých, pokud není uvedeno jinak:
(i) všechny pracovní operace se provádí při okolní teplotě tj. při teplotě v rozsahu 17 až 25 °C a pokud není uvedeno jinak, pod atmosférou inertního plynu jako je argon;
(ii) odpařování se provádí za použití rotační odparky ve vakuu a zpracování se provádí po odstranění zbytkových pevných látek filtrací;
(iii) sloupcová chromatografie (mžikovým způsobem) a střednčtlaká kapalinová chromatografie (MPLC) se provádí na silikagelu Merck Kieselgel (art. 9385) nebo Merck Lichroprep RP-18 (art9303) silikagelu pro chromatografii s obrácenými fázemi, dodávanými firmou E. Merck, Darmstadt Německo; vysokotlaká kapalinová chromatografie (HPLC) se provádí na koloně C18 na silikagelu pro chromatografii s reverzními fázemi, například na koloně Dynamax C-18 60A pro preparativní chromatografii.
(iv) výtěžky jsou udávány pouze pro ilustraci a nejsou nezbytně maximálně dosažitelné;
(v) obecně, konečné produkty obecného vzorce I mají uspokojivá data mikroanalýzy a jejich struktury byly potvrzeny nukleárními magnetickorezonančními spektry (NMR) a/nebo hmoto35 vými spektrálními technikami; hmotnostní spektra bombardování rychlými atomy (FAB) byla získána za použití Platform spektrometru a kde to bylo vhodné, bud pozitivní iontová data nebo negativní iontová data se sebrala; hodnoty chemických posunu NMR byly měřeny na delta škále [spektra protonové magnetické resonance byla určena za použití spektrometru Varian Gemini 2000 pracujícím při pevném poli 300 MHz nebo spektrometru Bruker AM300, pracujícím při pevném poli 300 MHz];
používají se následující zkratky: s, singiet; d, dublet; t, triplet: m, multiplet: br, široký:
(vi) meziprodukty nejsou obecně zcela charakterizovány a čistota se obecně stanoví chromato45 grafií v tenké vrstvě, HPLC, infračervenou spektroskopií (IR) a/nebo NMR analýzou;
(vii) body tání jsou nekorigované a stanovily se za použití aparatury pro automatické stanovení bodu tání Mettler SP62 nebo na olejové lázni; body tání pro konečné produkty obecného vzorce I byly stanoveny po krystalizací z konvenčních organických rozpouštědel, jako je ethanol, methanol, aceton, ether nebo hexan, samotný nebo ve směsi; a
-41CZ 301971 B6 viii) byly použity následující zkratky
DMF N,N-dimethylformamid
DMSO dimethylsulfoxid
THF tetrahydrofuran
Příklady provedení vynálezu
Příklad t
N-(3-Dimethylaminofenyl)-3-(3-methoxybenzamido)~4~methylbenzamÍd
Triethylamin (0,101 g) se přidá k míchané směsi 3-amino-N-(3~dimethylaminofeny 1)-4-(3dimethylaminofenyl)-4-methylabenzamidu (0,135 g), 3-methoxybenzoylchloridu (0,13 g) a methylenchloridu (5 ml) a vzniklá směs se míchá pri teplotě okolí po dobu 16 hodin. Směs se odpaří a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se odpaří a zbytek se trituruje ve směsi ethylacetátu a isohexanu. Tak se získá sloučenina uvedená v názvu jako pevná látka (0,156 g);
Hmotnostní spektrum: M+H+ 404.
3-Amino-N-(3-dimethyIaminofenyl)-4—methylbenzarnid, použitý jako výchozí materiál se při25 praví následovně:
Oxalylchlorid (1,73 ml) a DMF-(několik kapek) se přidá do roztoku 4-methyl-3-nitrobenzoové kyseliny, (3,0 g) v methylenchloridu (30 ml), který byl, ochlazen na 0°C a výsledná směs se míchá pří teplotě okolí po dobu 3 hodin. Směs se odpaří a zbytek se rozpustí v methylenchloridu (30 ml). K reakční směsi se přidá hydrochlorid 3-dimethylaminioanilinu2,89 g), 4-dimethyl· aminopyridin (0,169 g) a triethylamin (7,7 ml) a reakční směs se míchá pri teplotě okolí 16 hodin. Reakční směs se rozdělí mezi methylenchlorid a nasycený vodný roztok chloridu sodného. Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití zvyšující se koncentrace polárních směsí methylenchloridu a methanolu jako eluentu. Tak se získá N-(3-dimethylaminofenyl)-4—methyl-3-nitrobenzamid jako žlutá pevná látka (3,75 g);
NMR spektrum: (CDCb) 2,69 (s, 3H), 3,0 (s, 6H), 6,57 (d, IH), 6,87 (d, IH), 7,2 (m, 2H), 7,49 (d, IH), 7,75 (široký s, ÍH), 8,05 (d, IH), 8,45 (s, IH).
10% patadium na uhlíku (0,39 g) se přidá k roztoku takto získaného materiálu (3,69 g) v methanolu (150 ml). Přidá se formiát amonný (7,8 g) a vzniklá směs se míchá a zahřívá při zpětném toku 1,25 hodin. Směs se ochladí na teplotu okolí a filtruje se přes infuzoriovou hlinku. Filtrát se odpaří a zbytek se trituruje s vodou. Vzniká pevná látka se suší ve vakuu pri 55 °C a získá se 3,04 g 3-amino-N-(3-dimethyIaminofenyl)-4-methylbenzamidu jako bílá pevná látka.
NMR spektrum: (CDC13) 2,22 (s, 3H), 2,98 (s, 6H), 3,75 (široký s, 2H), 6,52 (m, IH), 6,93 (d, IH), 7,13 (s, 2H), 7,21 (m, 3H), 7,68 (široký s, IH).
Příklad 2
N-(3-DimethylaminofenyI)-4-methyl-3-(5-methylisoxazol-3-ylkarbonylamino)benzamid
-42CZ 301971 B6
K míchané směsi 3-amino-N-(3-dimethylaminofenyl)-4-methylbenzamidu (0,1 g), 4-dimethylaminopyridinu (5 mg), 5-methylisoxazol-3-ylkarbonylchloridu (0,081 g) a methylenchloridu (3 ml) se přidá triethylamin (0,0129 ml) a výsledná směs se míchá pri teplotě okolí po dobu 16 hodin. Směs se zředí s methylenchloridem (10 ml), promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a suší nad síranem hořečnatým. Organický roztok se odpaří a zbytek se trituruje v isohexanu. Výsledná pevná látka se suší při teplotě 55 °C ve vakuu a získá se sloučenina uvedená v názvu jako pevná látka (0,1 g);
NMR spektrum: (CDC13) 2,42 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 2,97 (s, 6H), 6,55 (m, 2H), 6,89 (d, IH), 7,23 io (m, 2H), 7,36 (d, IH), 7,72 (d, IH), 7,84 (široký s, IH), 8,55 (široký s, 2H);
Hmotnostní spektrum: M+H^ 379.
Příklad 3
Za použití analogického postupu popsaného v příkladě 1 nebo 2, vhodný benzoylchlorid (připravený reakcí odpovídající kyseliny benzoové s oxalylchloridem za použití analogického postupu popsaném v první části příkladu 1 který se týká přípravy výchozích materiálu) reaguje s vhodným anilinem a získá se sloučenina uvedená v názvu.
Tabulka 1
Čísic i (RJm I R i ' Metoda | Poznámka i
i 4-prcpyi í 3-dímethylamino Příklad 2 i (a) i
2 i 4-ethví I i 3-dimethylamirso Příkíad 1
i 3,4-dimethyl i 3-d í methy lam i no , Příklad 1 ícl i 1 ' i
i 4-scetyi i 3-d i methy ie mi no i Príkiad 2 í ÍG)
c i 4-msihoxy ; 3-dimethylaminc . Příklad 1 { <e> f
5 : 4-ethoxy | 3-dimethyíarrsino příklad 1 ; tř) 1 —. —J
I / i ! 3.4-dímethcxy I ! 3-dimethyíaminc 1 Příklad 2 (3;
!--g” í 3A5-trimethoxy ! 3-dimethylamir j 1 Příklad 2
• 4-óutcxy i 3-dimethylamino Příkiad 1 i uj |
i w : 3-kyano [ 3-dimethylamino I Příklad 1
i 11 ; 3.4-methyiendioxy j 3-dimethylamino I Příklad 1 I ! i'k) ’ : i
Poznámky:
(a) Produkt vykazuje následující data: NMR spektrum (CDCh) 0,97 (t, 3H), 1,69 (m, 2H), 2,08 (s, 3H), 2,67 (t, 2H), 2,96 (s, 6H), 5,53 (d, IH), 5,92 (d, IH), 7,1 (d, IH), 7,2 (d, IH), 7,34 (d, 2H), 7,66 (m, 2H), 7,82 (d, 2H), 7,94 (široký s, IH), 8,4 (široký s, IH);
-43CZ 301971 B6
Hmotnostní spektrum: M+H+ 416.
(b) Produkt vykazuje následující data: Hmotnostní spektrum: M+H 402.
(c) Produkt vykazuje následující data: Hmotnostní spektrum: M+H+ 402.
(d) Produkt vykazuje následující data: NMR spektrum (CDCb) 2,42 (s, 3H), 2,67 (s, 3H), 2,99 (s, 6H), 6,57 (d, IH), 6,91 (d, IH), 7,21 (m, 2H), 7,37 (d, IH), 7,71 (d, IH), 7,9 (m, 2H), 8,02 (d, 2H), 8,11 (d, 2H), 8,37 (s, IH);
Hmotnostní spektrum: M+H+ 416.
io 4-Acetylbenzoyl se připraví následovně:
Oxalyl chlorid (0,058 ml) se přidá k roztoku 4-acetylbenzoové kyseliny (0,091 g) ve směsi methylenchloridu (3 ml) a DMF (několik kapek) a směs se míchá pri teplotě okolí po dobu 6 hodin. Směs se odpaří a získá se žádaná sloučenina která se použije bez dalšího čištění.
(e) Produkt vykazuje následující data: Hmotnostní spektrum: M+H+ 404.
(f) Produkt vykazuje následující data: Hmotnostní spektrum: M+H+ 418.
(g) Produkt vykazuje následující data: NMR spektrum: (DMSOd6) 2,29 (3H), 2,86 (s, 6H), 3,83 (s, 6H), 6,46 (d, IH), 7,12 (m, 4H), 7,4 (d, IH), 7,58 (široký s, IH), 7,64 (d, IH), 7,79 (d, IH), 7,92 (s, IH), 9,88 (s, IH), 9,96 (s, IH);
Hmotnostní spektrum: M+H+ 434.
(h) Produkt se čistí sloupcovou chromatografií za použití směsí methylen chloridu a methanolu se zvyšující se polaritou jako eluentu. Výsledný produkt vykazuje následující data: NMR spektrum (CDCb) 2,24 (s, 3H), 2,93 (s, 6H), 3,89 (s, 9H), 6,5 (d, IH), 6,92 (d, IH), 7,15 (m, 5H), 7,54 (d, IH), 7,84 (široký s, IH), 8,11 (široký s, IH), 8,32 (široký s, IH);
Hmotnostní spektrum: M+H+ 465.
(i) Produkt vykazuje následující data: Hmotnostní spektrum: M+H+ 446.
(j) Produkt vykazuje následující data: Hmotnostní spektrum: Μ+Ή 399.
(k) Produkt vykazuje následující data: Hmotnostní spektrum: M+H+ 418.
Příklad 4
N~(3-Dimethy lam inofeny l)-3-(4-hydroxy benzam ido)-4-methy lbenzamid
Za použití analogického postupu popsaného v posledním odstavci části příkladu 1, který se týká přípravy výchozích materiálů, se směs 3-(4-benzyloxybenzamido)-N-(3“dimethylaminofenyl)45 4-methyl benzam idu (0,227 g), 10% paladia na uhlíku (0,028 g), formiátu amonného (0,37 g) a methanolu (20 ml) míchá a zahřívá pri zpětném toku po dobu 1,5 hodiny. Směs se ochladí na teplotu okolí a filtruje pres infuzoriovou hlinku. Filtrát se odpaří a zbytek se trituruje ve vodě. Výsledná pevná látka se promyje 100:1:0,12 směsí methylenchloridu, methanolu a nasyceného vodného roztoku hydroxidu amonného a suší ve vakuu pri teplotě 55 °C.Tak se získá sloučenina uvedená v názvu jako pevná látka (0,104 g);
NMR spektrum (DMSOtb) 2,26 (s, 3H), 2,84 (s, 6H), 6,44 (d, IH), 6,84 (d, 2H), 7,13 (m, 3H), 7,39 (d, IH), 7,76 (d, IH), 7,86 (d, 2H), 7,92 (s, IH), 9,73 (s, IH), 9,91 (s, IH);
Hmotnostní spektrum: M+H+ 391.
-44CZ 301971 B6
3-( 4-Benzyloxybenzamido)-N-(3-dimethylaminofenyl)-4-methy lbenzamid použitý jako výchozí materiál se připraví následovně:
Oxalylchlorid (0,12 ml) se přidá k roztoku 4-benzyIoxybenzoové kyseliny (0,254 g) ve směsi methylenchlolidu (5 ml) a DMF (několik kapek) ochlazené na teplotu 0 °C. Výsledná směs se míchá při teplotě okolí po dobu 4 hodin. Reakční směs se odpaří a zbytek se rozpustí v methylenchloridu (6 ml). Přidá se 3-amino-N-(3-dimethylaminoťenyl)-4-methylbenzamid (0,3 g), 4-dimethylaminopyridin (0,014 g) a diisopropylethylamin (0,485 ml) a výsledný roztok io se zase míchá při teplotě okolí po dobu 16 hodin. Reakční směs se rozdělí mezi methylenchlorid a nasycený vodný roztok chloridu sodného, suší nad síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití 1:1 směsi isohexanu a ethylacetátu jako eluentu. Tak se získá požadovaný výchozí materiál jako pevná látka (0,358 g);
NMR spektrum: (CDC13) 2,39 (s, 3H), 2,98 (s, 6H), 5,15 (s, 2H), 6,53 (d, IH), 6,93 (d, IH), 7,07 (d, 2H), 7,21 (m, 2H), 7,40 (m, 6H), 7,72 (m, 2H), 7,9 (m, 3H), 8,40 (s, IH).
Příklad 5
N-{3-Dimethy lam i nořeny lý—3—[4—(2-methoxyethoxy )benzam ido]—4-methy lbenzamid
2-Bromethylmethylether (0,033 ml) se přidá k míchané suspenzi N-(3-dimethylaminofenyl)-3(4-hydroxybenzamido)-4-methylbenzamidu (0,9 g) a bezvodého uhličitanu draselného (0,064 g) v DMF (10 ml) a výsledná směs se míchá při teplotě 80 °C po dobu 5 hodin. Směs se ochladí na teplotu okolí a rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhliČitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší nad síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se trituruje v diethyletheru. Tak se získá sloučenina uvedená v názvu jako pevná látka (0,073 g);
NMR spektrum: (DMSOdJ 2,28 (s, 3H), 2,87 (s, 6H), 3,31 (s, 3H), 3,67 (m, 2H), 4,18 (m, 2H), 6,43 (d, IH), 7,12 (m, 5H), 7,37 (d, IH), 7,78 (d, IH), 7,97 (m, 3H), 9,87 (s, IH), 9, 96 (s, IH);
Hmotnostní spektrum: M+H 443
Příklad 6
4-Chlor-N-(3-dimethylaminofenyl)-3-(4-propylbenzamido)benzamÍd
Za použití analogického postupu popsaného v příkladě 1, 4-chlor-3-(4-propylbenzamido)benzoylchlorid reaguje s 3-dimethylaminoanilindihydrochloridem a získá se sloučenina uvedená v názvu;
NMR spektrum: (DMSOd6) 0,9 (t, 3H), 1,18 (t, 2H), 1,69 (m, 2H), 2,99 (s, 6H), 7,0 (d, IH), 7,2-7,5 (m, 4H), 7,64-7,8 (m, 3H), 7,84 (d, IH), 8,0 (m, 2H), 8,19 (s, IH);
Hmotnostní spektrum: M+H+ 436 a 438.
4-Chlor-3-(4-propylbenzamido)benzoylchlorid použitý jako výchozí materiál se připraví následovně:
Acetylchlorid (1,67 ml) se přidá k suspenzi 3-amino-4-chlorobenzoové kyseliny (2,0 g) v methanolu (100 ml) a směs se míchá a zahřívá při zpětném toku po dobu 16 hodin. Směs se nechá ochladit a poté se odpaří. Zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a nasycený vodný roztok
-45CZ 301971 B6 hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a odpaří. Tak se získá methyl 3-a m i no-4-chlor benzoát jako pevná látka (2,13 g);
NMR spektrum: (DMSO6) 3,79 (s, 3H), 5,62 (s, 2H), 7,06 (d, IH), 7,29 (d, IH), 7,4 (s, 2H).
Triethylamin (1,5 ml) se přidá k míchané suspenzi methyl 3-amino-4-chlorbenzoátu (1,0 g) a 4-propylbenzoylchloridu (1,34 ml) v methy lenchloridu (50 ml) a směs se míchá při teplotě okolí po dobu 16 hodin. Směs se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitau sodného a odpaří. Zbytek se trituruje ve směsi ethylacetátu, diethylesteru a isohexanu. Tak se io získá methyl 4-chlor-3-(4-propylbenzamido)benzoát jako pevná látka (1,05 g);
NMR spektrum: (DMSOd6) 0,89 (t, 3H), 1,58-1,66 (m, 2H), 2,63 (t, 2H), 3,86 (s, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,7 (d, IH), 7,81 (d, IH), 7,9 (d, 2H), 8,2 (s, IH), 10,07 (s, IH).
2N vodný roztok hydroxidu sodného (3,02 ml) se přidá ke směsi části tak získaného materiálu (0,5 g), methanolu (20 ml) a vody (5 ml) a výsledná směs se míchá při teplotě okolí po dobu 16 hodin. Směs se odpaří a zbytek se rozpustí ve vodě a extrahuje ethylacetátem. Vodná fáze se okyselí na pH 2 a výsledná sraženina se izoluje a promyje ethylacetátem a diethylesterem. Tak se získá 4-chlor-3-(4propylbenzamido)benzoová kyselina jako pevná látka (0,175 g);
NMR spektrum: (DMSOd6) 0,89 (t, 3H), 1,58-1,66 (m, 2H), 2,62 (t, 2H), 7,36 (d, 2H), 7,67 (d, IH), 7,81 (d, IH), 7,9 (d, 2H), 8,15 (s, IH), 10,07 (s, IH), 13,2 (široký s, IH).
Oxalylchlorid (0,048 ml) se přidá po kapkách k míchané suspenzi k části takto získaného materiálu (0,16 g) ve směsi methylenchloridu (20 ml) a DMF (několik kapek) ochlazené na teplotu 0 °C Směs se nechá ohřát na teplotu okolí a míchá se po dobu 4 hodin. Směs se odpaří a získá se 4-chlor-3-(4-propylbenzamido)benzoylchlorid, který se použije bez dalšího čištění.
Příklad 7
3- (4-Karboxybenzamido)-N-(3-dimethylaminoťenyl)-4- methy lbenzamíd
Směs 3—(4-methoxykarbonylbenzamido)-N-(3-dimethylaminofenyl)-4-methylbenzamidu (0,15 g), 2N vodného roztoku hydroxidu sodného (5 ml), methanolu (2 ml) a THF (4 ml) se míchá při teplotě okolí po dobu 16 hodin. Směs se odpaří a zbytek se okyselí 2N vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Výsledná sraženina se izoluje a suší ve vakuu při teplotě 55 °C a získá se sloučenina uvedená v názvu jako pevná bílá látka (0,095 g);
NMR spektrum: (DMSOd6) 2,32 (s,3H), 3,06 (s, 6H), 7,28 (široký s, IH), 7,43 (m, 2H), 7,7 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 8,0 (d, 2H), 8,1 (m, 4H), 10,26 (s, 1 Η), 10,46 (s, 1H);
Hmotnostní spektrum: M+H+ 418.
3-(4-M ethoxykarbony I benzam ido)-N-(3-d i methy lam inofenyl)-4—methy lbenzamíd použitý jako výchozí produkt se získá následovně:
Triethylamin (0,26 ml) se přidá k míchané směsi 4-methoxykarbonylbenzoylchloridu (0,221 g),
4- dimethylaminopyridinu (0,01 g), 3-amino-N-(3-dimethylaminofenyl)-4-methylbenzamidu (0,2 g) a methylenchloridu (10 ml) a výsledná směs se míchá při teplotě okolí po dobu 16 hodin.
Směs se zředí s methylenchloridem a promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organický roztok se suší nad síranem sodným a odpaří. Zbytek se trituruje v isohexanu. Výsledná pevná látka se izoluje a suší ve vakuu při teplotě 55 °C a získá se žádaný výchozí produkt jako pevná látka (0,286 g);
-46CZ 301971 B6
NMR spektrum: (CDCb) 2,4 (s, 3H), 2,98 (s, 6H), 3,98 (s, 3H), 6,54 (m, IH), 6,92 (d, IH), 7,2 (tn, 3H), 7,35 (d, IH), 7,71 (d, IH), 7,92 (s, IH), 7,98 (d, 2H), 8,18 (d, 2H), 8,35 (s, IH).
Příklad 8
N-[2-(4-Chlorfenoxy)ethyl]-3-(3,4-dimethoxybenzamido)-4-methylbenzamid
Roztok l-(3-dÍmethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochloridu (0,095 g) v methylenío chloridu (5 ml) se přidá k míchané směsi 3-(3,4-dimethoxybenzamido)-4-methy(benzoové kyseliny (0,157 g), 2-(4-chlorofenoxy)ethylaminu (C. Chim. Ther., 1973, 8, 259; 0,086 g),
4-dimethylaminopyridinu (0,007 g), 1-hydroxybenzotriazolu (0,074 g) a methylenchloridu (5 ml). Výsledná směs se míchá při teplotě okolí po dobu 16 hodin. Směs se odpaří a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se promyje vodným roztokem kyseliny citrónové, suší nad síranem sodným a odpaří. Tak se získá sloučenina uvedená v názvu jako pevná látka (0,158 g);
Hmotnostní spektrum: M+řC 469.
3-(3,4-Dimethoxybenzamido)-4-methylbenzoová kyselina použitá jako výchozí produkt se získá následovně:
Oxalylchlorid (10,5 ml) se přidá k roztoku 3,4-dimethoxybenzoové kyseliny (18,2 g) ve směsi methylenchloridu (250 ml) a DMF (0,5 ml) ochlazenému na teplotu 0 °C. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu okolí a míchá po dobu 4,5 hodiny. Směs se odpaří a zbytek se rozpustí v methylenchloridu (250 ml) a ochladí na teplotu 0 °C. Přidá se methyl 3-amino—4-methylbenzoát (ll,0g), 4-dimethylaminopyridin (0,81 g) a triethylamin (23,2 ml) a reakční směs se míchá při teplotě okolí po dobu 65 hodin. Reakční směs se promyje 2M vodnou kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, suší nad síranem hořečnatým a odpaří. Tak se získá methyl 3-(3,4-dimethoxybenzamido)-4-methylbenzoát jako pevná látka (28,6 g);
NMR spektrum: (CDCb) 2,4 (s, 3H), 3,85 (m, 6H), 3,96 (s, 3H), 6,76 (d, IH), 7,2-8,5 (m, 6H).
Roztok takto získaného produktu ve směsi 2N vodného roztoku hydroxidu sodného (300 mí) a methanolu (200 ml) se míchá pri teplotě okolí po dobu 16 hodin. Směs se odpaří a reakční směs se rozdělí mezi isohexan a vodu. Vodná vrstva se okyselí vodnou kyselinou chlorovodíkovou a výsledná sraženina se izoluje a suší ve vakuu při teplotě 55 °C a získá se 3-(3,4-dimethoxybenzamido)-4-methyIbenzoová kyselina jako pevná látka (25,05 g);
NMR spektrum: (DMSOdí) 2,28 (5, 3H), 3,8 (m, 6H), 7,0-7,8 (m, 6H), 7,89 (s, IH), 9,95 (s, IH).
Příklad 9
N-Cyklobuty 1-3-(3,4-dimethoxybenzamido)—4—methy lbenzamid
Za použití analogického postupu popsaného v příkladě 8 reaguje 3-<3,4—dimethoxybenzamido}50 4-methylbenzoová kyselina s cyklobutylaminem a získá se sloučenina uvedená v názvu;
Hmotnostní spektrum: M+H+ 369.
-47CZ 301971 B6
Příklad 10
N-( 3.4-Dichlorbenzy 1)-3-(3,4,5-trimethoxybenzamido)-^—methy lbenzamid
Za použití analogického postupu popsaného v příkladě 2 reaguje 3,4,5—tri methoxy benzoyl chlorid s 3-amino-N-(3,4-dichlorbenzyl)—4-methy Ibenzamidem a získá se sloučenina uvedená v názvu, která se Čistí sloupcovou chromatografií za použití směsí methylenchloridu a methanolu se zvyšující se polaritou jako eluentu;
io NMR spektrum: (CDCb) 2,28 (s, 3H), 3,87 (m, 9H), 4,48 (d,2H), 7,13 (m, 5H), 7,36 (m, 2H), 7,52 (d, IH), 8,01 (s, IH), 8,13 (s) IH);
Hmotnostní spektrum: NI-H 503.
3-Amino-N-(3,4-dichlorbenzoyl)—4-methylbenzamid použitý jako výchozí produkt se získá následovně:
Oxalylchlorid (4,8 ml) se přidá k roztoku 3-nitro-4-methylbenzoové kyseliny (9,06 g) v methylenchloridu (100 ml) v DMF (několik kapek) a reakční směs se míchá pri teplotě okolí po dobu 16 hodin. Reakční směs se odpaří a zbytek se rozpustí v methylenchloridu (100 ml). Přidá se 3,4-dichlorbenzylamin (7,04 g), 4-ďimethylaminopyridin (0,31 g) a triethylamin 03,9' g) a reakční směs se míchá při teplotě okolí po dobu 16 hodin. Směs se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, suší nad síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití 250:8:1 směsi methylenchloridu, methanolu anasyce25 ného vodného roztoku chloridu amonného jako eluentu a získá se N-(3,4-dichIorbenzyI)-4— methy 13 nitrobenzamid jako pevná látka (9,95 g);
NMR spektrum: (DMSOťb) 2,57 (s, 3H), 4,47 (d, 2H), 7,31 (m, IH), 7,56 (m, 2H), 7,61 (d, IH), 8,1 (m, IH), 8,47 (d, 1H), 9,3 (t, IH).
Roztok dihydrátu chloridu cínatého (17,5 g) v koncentrované kyselině chlorovodíkové (40 ml) se přidá k roztoku N-(3,4-dichlorbenzyM—methylnitrobenzamidu (5,85 g) v ethanolu (40 ml) a koncentrované kyselině chlorovodíkové (40 ml). Reakční směs se míchá a zahřívá při zpětném toku po dobu 4 hodin. Směs se ochladí a zředí s 2N vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Reakční směs se několikrát extrahuje ethylacetátem a spojené organické extrakty se promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, suší nad síranem hořečnatým a odpaří a získá se žádaný výchozí produkt jako pevná látka (3,9 g);
NMR spektrum: (CDCb) 2,2 (s, 3H), 3,74 (široký s, 2H), 4,58 (d, 2H), 6,4 (široký s, IH), 7,02 (d, IH), 7,1 (d, IH), 7,19 (m, 2H), 7,42 (m, 2H).
Příklad 11
N-(2-Cykloxyethy 1)-3-(3,4-dimethoxybenzamido)—4—methy lbenzamid
Formiát amonný (0,224 g) se přidá k míchané suspenzi 10% palladia na uhlíku (0,015 g), N-(2-cyklohexen-l-ylethyl)-3-ý3,4-dimethoxybenzamido)-4-methylbenzamidu (0,15 g) a methanolu (15 ml) a reakční směs se zahřívá pri zpětném toku po dobu 1,25 hodiny. Reakční směs se nechá ochladit a filtruje přes infuzóriovou hlinku. Filtrát se odpaří a zbytek se trituruje ve vodě. Takto získaná pevná látka se suší ve vakuu při teplotě 55 °C a získá se sloučenina uvedená v názvu jako prášek (0,136 g);
NMR spektrum: (CDCb) 0,8-2,3 (m, 13H), 2,37 (s, 3H), 3,45 (m, 2H), 3,96 (m, 6H), 6,12 (m, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,92 (s, 1H), 8,16 (s, 1H);
-48CZ 301971 B6
Hmotnostní spektrum: M+H* 425.
N-(2-Cyklohexen-1 -y lethy 1)-3-(3,4-dirnethoxybenzarnido)~4-rnethylbenzamid použitý j ako výchozí materiál se získá následovně:
2-Cyklohexen-l-ylethylamin (0,146 ml) se přidá k míchané směsi 3-(3,4-dimethoxybenzamido)~4-methylbenzoové kyseliny (0,3 g), l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid hydrochloridu (0,274 g), 4—dimethylaminopyridinu (0,012 g) a methylenchloridu (5 ml) a reakční ío směs se míchá při teplotě okolí po dobu 16 hodin. Směs se rozdělí mezi methylenchlorid a 2N vodnou kyselinu chlorovodíkovou. Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, suší nad síranem hořečnatým a odpaří. Tak se získá žádaný výchozí produkt jako pevná látka (0,28 g);
NMR spektrum: (CDC13) 1,6 (m, 4H), 2,0 (m, 4H), 2,23 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 3,51 (m, 2H), 3,96 (m, 6H), 5,54 (bs, IH), 6,21 (široký s, IH), 6,94 (d, IH), 7,21 (m, IH), 7,43 (m, IH), 7,55 (m, 2H), 7,81 (široký s, IH), 8,2 (široký s, IH).
Příklad 12
N-(3-Dimethylaminofenyl)-4-methyl-3-(6-chinolylkarbonylamino)benzamid
Za použití analogického postupu popsaného v příkladě 2 reaguje 6-chinolyl karbony leh lorid s 3-amino-N-(3-dimethylaminofenyI)-4-methylbenzamidem a získá se sloučenina uvedená v názvu:
NMR spektrum: (DMSOd*) 2,35 (s, 3H), 2,91 (s, 6H), 6,58 (m, IH), 7,2 (m, 2H), 7,43 (d, IH), 7,65 (m, IH), 7,82 (d, IH), 8,01 (s, IH), 8,17 (m, 2H), 8,32 (d, IH), 8,59 (d, IH), 8,7 (d, IH),
9,02 (s, IH), 10,05 (s, IH), 10,32 (s, IH);
Hmotnostní spektrum: M+H* 425,
6-Chinolylkarbonylchlorid použitý jako výchozí materiál se připraví následovně:
Oxaiylchlorid (0,058 ml) se přidá k roztoku 6-chinoiinkarboxylové kyseliny (0,096 g) ve směsi methylenchloridu (4 ml) a DMF (několik kapek) a reakční směs se míchá při teplotě okolí po dobu 6 hodin. Směs se odpaří a získá se žádaný výchozí materiál, který se použije bez dalšího čištění.
Příklad 13
4—Chlor-N—(3-Di methy lamí nofeny 1)-3-( 6—ch i nolyl karbony lam i no) benzamid
Za použití analogického postupu popsaného v příkladě 1 reaguje 4~chlor-3-(6-chinolylkarbonylamino)benzoy leh lorid s 3-dimethylaminoanilindihydrochloridem a získá se sloučenina uvedená v názvu;
NMR spektrum: (DMSOd«) 3,04 (s, 6H), 6,5 (d, IH), 7,08-7,20 (m, 3H), 7,61-7,64 (m, IH), 7,74 (d, IH), 7,92 (d, IH), 8,1-8,2 (m, 2H), 7,31 (d, IH), 8,58 (d, IH), 8,72 (s, IH), 9,02 (s, IH), 10,13(5, IH), 10,5 (s, IH);
Hmotnostní spektrum: M+H* 445 a 447.
-49CZ 301971 B6
4-Chlor-3-(6-chinolylkarbonylamino)benzoylchlorid použitý jako výchozí materiál se připraví následovně:
Triethylamin (4,18 ml) se přidá k míchané suspenzi methyl (3-amino-ó-ch1or)benzoátu (1,85 g) a 6-chinoIylkarbonylchloridu (2,88 g) v methylenchloridu (80 ml) a výsledná směs se míchá pri teplotě okolí po dobu 16 hodin. Směs se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, suší nad síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se trituruje ve směsi ethylacetátu a diethyletheru. Tak se získá methyl 4-chlor-3-(6-chinolylkarbonylamino)benzoát jako pevná látka (1,1 g);
NMR spektrum: (DMSOdé) 3,87 (s, 3H), 7,62-7,65 (m, IH), 7,4 (d, IH), 7,85 (d, IH), 8,15 (d, IH), 8,23-8,32 (m, 3H), 8,54 (d, IH), 8,68 (s, IH), 9,01 (s, IH), 10,5 (s, IH).
2N vodný roztok hydroxidu sodného (2,21 ml) se přidá k části (0,5 g) takto získaného produktu ve směsi methanolu (20 ml) a vody (5 ml) a výsledná směs se míchá při teplotě okolí po dobu 16 hodin. Směs se odpaří a zbytek se rozpustí ve vodě a extrahuje ethylacetátem. Vodná fáze se okyselí na pH2 přidáním zředěného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Výsledná sraženina se izoluje a promyje diethyletherem. Tak se získá hydrochloridová sůl 4-chlor-3-(6-chinoly 1karbonylamino)benzoové kyseliny jako pevná látka (0,329 g);
NMR spektrum: (DMSOdó) 7,64-7,68 (m, IH), 7,7 (d, IH), 7,83 (d, IH), 8,14-8,19 (m, 2H), 8,29 (d, IH), 8,57 (d, IH), 8,7 (s, IH), 9,03 (s, IH).
Oxalylchlorid (0,048 ml) se přidá po kapkách k míchanému roztoku části (0,181 g) takto získané kyseliny ve směsi methylenchloridu (20 ml) a DMF (několik kapek) ochlazenému na teplotu 0 °C. Směs se nechá ohřát na teplotu okolí a míchá po dobu 4 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a získá se 4-chlor-3-(6-chinolylkarbonylamino)benzoylchlorid, který se použije bez dalšího čištění.
Příklad 14
3-(6-Chlorpyrid-3-ylkarbonylamino)-N-(3-dimethylaminofenyl)-4-methylbenzamid
Za použití analogického postupu popsaného v příkladě 1 reaguje 6-chlorpyrid-3-ylkarbony 1chlorid s 3-amino-N-(3-dimethylaminofenyl)-4-methylbenzamidem a získá se sloučenina uvedená v názvu;
Hmotnostní spektrum: M+H+ 409 a 411.
Příklad 15
N-(3-Dimethylaminofenyl)-4-methyl-3-(2-naftoyiamino)benzamid
Za použití analogického postupu popsaného v příkladě 1 reaguje 2-naftoylchlorid s 3-amino-N(3-dimeihyIaminofenyl}-4-methylbenzamidem a získá se sloučenina uvedená v názvu; Hmotnostní spektrum: M+H+ 424.
Příklad 16
3~(3-Benzyloxybenzamido)-4-methyl-N“(3-morfoIinofenyl)benzamid
-50CZ 301971 B6
Oxalylchlorid (1,24 ml) se přidá ke směsi 3-benzyloxybenzoové kyseliny (2,736 g), DMF (1 ml) a methylenchloridu ochlazené na teplotu 0 °C a výsledná směs se míchá při teplotě okolí po dobu 4 hodin. Směs se odpaří a roztok zbytku v methylenchloridu (60 ml) se pomalu přidá k míchané směsi 3-amino-4-methyl-N-(3-morfolinofenyl)benzamidu (3,11 g), pyridinu (1,69) a methylen5 chloridu (60 ml).
Výsledná směs se míchá při teplotě okolí po dobu 12 hodin. Směs se promyje vodou a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, suší nad síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se míchá v diethyletheru (200 ml) po dobu 12 hodin a výsledná pevná látka se izoluje. Tak se io získá sloučenina uvedená v názvu (4,5 g);
NMR spektrum: (DMSOcU) 2,26 (s, 3H), 3,07 (t, 4H), 3,72 (t, 4H), 5,19 (s, 2H), 6,66 (d, IH), 7,3 (m, 1 IH), 7,6 (t, 2H), 7,78 (d, IH), 7,95 (s, IH), 10,0 (d, 2H);
Hmotnostní spektrum: M+FT 522.
3-Amino-4—methyl-N-(3-morfolinofenyl)benzamid použitý jako výchozí materiál se připraví následovně.
Směs 3-fIuomitrobenzenu (13,2 g), morfolinu (45 ml) a DMSO (156 ml) se míchá a vaří při teplotě 100 °C po dobu 4 dnů. Směs se ochladí a vlije do vody. Výsledné pevná látka se izoluje a suší ve vakuu. Tak se získá 3-morfolinonitrobenzen (14,69 g);
NMR spektrum: (CDC13) 3,25 (t, 4H), 3,9 (t, 4H), 7,15-7,2 (m, IH), 7,4 (t, 4H), 7,65-7,75 (m, 2H).
Formiát amonný (22,2 g) se přidá ke směsi takto získaného produktu, 10% palladia na uhlíku (2,1 g) a methanolu (250 ml) a výsledná směs se míchá při teplotě okolí po dobu 1 hodiny. Směs se odpaří a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se suší nad síranem horečnatým a odpaří. Takto získaná pevná látka se promyje isohexanem. Tak se získá 3-morfolinoanilin (9,9 g);
NMR spektrum: (CDC13) 3,04 (t, 4H), 3,68 (t, 4H), 3,5 (široký m, 2H), 6,17 (m, 2H), 6,24 (mJH), 6,98 (t, IH).
Triethylamin (20 ml) se přidá ke směsi 3-morfolinoanilinu (9,9 g), 4-methyl-3_nitrobenzoylchloridu (8,92 ml) a methylenchloridu (400 ml) a výsledná směs se míchá při teplotě okolí po dobu 68 hodin. Směs se odpaří. Přidá se methylenchlorid a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a výsledná sraženina se izoluje, promyje diethyletherem a suší ve vakuu. Tak se získá 4-methyl-3-nitro-N-(3-morfolinofenyl)benzamid (18,24 g);
NMR spektrum: (DMSOd6) 2,6 (s, 3H), 3,0-3,1 (m, 4H), 3,7-3,8 (m, 4H), 6,7-6,75 (m, IH), 7,2 (t, IH), 7,25-7,3 (m, IH), 7,4 (s, IH), 7,65 (d, IH), 8,15-8,25 (m, IH), 8,55 (s, IH), 10,3-10,33 (s, IH);
Hmotnostní spektrum: M+H+ 342.
Formiát amonný (16,8 g) se přidá ke směsi takto získaného produktu, 10% palladia na uhlíku (1,6 g) a methanolu (200 ml) ochlazeném v ledové lázni. Výsledná směs se míchá při teplotě okolí po dobu 1,5 hodiny. Směs se filtruje a filtrát se odpaří. Zbytek se rozpustí v methylenchloridu a suší nad síranem hořečnatým. Roztok se odpaří a získá se žádaný výchozí produkt (7,34 g);
NMR spektrum: (DMSOde) 3,0-3,1 (m, 7H), 3,7-3,8 (m, 4H), 5,0 (s, 2H), 6,6-6,7 (m, IH), 7,05 (s, 2H), 7,1-7,2 (m, 2H), 7,25-7,3 (m, 1H), 7,35-7,4 (m, IH), 9,8 (s, 1H);
-51CZ 301971 B6
Hmotnostní spektrum: M+H* 312.
Příklad 17
3-(3-HydroxybenzamÍdo)-4-methyl-N-(3-morfolinofenyl)benzamid
Směs 3-(3-benzyloxybenzamido)-4-methyl,-N-(3-morfolinofenyl) benzamidu (4,49 g), 10% palladia na uhlíku (0,5 g) a ethylacetátu se míchá v atmosféře plynného vodíku po dobu 12 hodin. Výsledná směs se filtruje přes infuzóriovu hlinku a oddělené pevné látky se promyjí horkým DMF (200 ml). Spojené filtráty se koncentrují na objem okolo 20 ml a přidá se voda (50 ml), Výsledná pevná látka se suší ve vakuu při teplotě 55 °C. Tak se získá sloučenina uvedená v názvu (2,99 g);
NMR spektrum: (DMSOd6) 2,25 (s, 3H), 3,07 (t, 4H), 3,72 (t, 4H), 6,67 (m, IH), 6,97 (m, IH), 7,18 (1, IH), 7,36 (m, 6H), 7,78 (m, IH), 7,92 (s, IH), 9,68 (s, IH), 9,89 (s, H), 10,01 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H+ 432.
Příklad 18
3-[3-(l-terc.Butoxykarbonylpyrrolidin-3-yloxy)benzamido]-4-methyl-N-(3-morfolinofenyl)benzamid t-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochlorid (0,23 g) se přidá k míchané směsi 3-(l-terc-butoxykarbonyípyrrolidin-3-yloxy)benzoové kyseliny (0,307 g), 3-amino-4-methylN-(3-morfolinofenyl)benzamidu (0,312 g), 1-hydroxybenztriazohi (0,202 g) a DMF (5 ml)ochlazeném na teplotu 0 °C. Výsledná reakční směs se míchá při teplotě okolí po dobu 40 hodin. Směs se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se promyje vodou a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, suší nad síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití 3:1 směsi isohexanu a ethylacetátu jako eluentu. Tak se získá sloučenina uvedená v názvu jako pevná látka (0,31 g);
NMR spektrum: (DMSOd6) 1,38 (s, 9H), 2,12 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 3,08 (t, 4H), 3,37 (m, 3H), 3,57 (m, 1H),3,74 (t, 4H), 5,05 (m, IH), 6,67 (d, IH), 7,17 (m, 2H), 7,3 (d, IH), 7,42 (m, 3H), 7,52 (s, IH), 7,57 (d, IH), 7,78 (d, IH), 7,93 (s, IH), 10,0 (s, IH), 10,01 (s, IH);
Hmotnostní spektrum: M+H* 601.
3-(l-terč.Butoxykarbonylpyrrolidin-3-y loxy )benzoová kyselina použitá jako výchozí materiál se získá následovně:
Za použití analogického postupu popsaného v prvním odstavci části příkladu 25, kteiý se týká přípravy výchozích materiálů, N-terc-butoxykarbonyl-3-hydroxypyrrolidin (J. Amer. Chem. Soc., 1982, 104, 5 852-5 853) reaguje s ethyl 3-hydroxybenzoátem. Takto získaný produkt se hydrolyzuje s hydroxidem sodným za použití analogického postupu popsaného v druhém odstavci části příkladu 25, který se týká přípravy výchozích materiálů. Tak se získá žádaný výchozí produkt:
NMR spektrum: (DMSOd6) 1,38 (s, 9H), 2,06 (m, 2H), 3,1 (m, 3H), 3,55 (m, IH), 5,03 (široký s, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,52 (d, 1H);
Hmotnostní spektrum: M+H* 308.
- 52CZ 301971 B6
Příklad 19
4-Methyl-N-(3-morfbl inofeny 1)-3-( 3-pyrro 1 idin_3-y loxybenzamido)benzam id
Trifluoroctová kyselina (0,6 ml) se přidá k míchanému roztoku 3-[3-(l-terc_butoxykarbonylpyrrolidin-3-yloxy)benzamidoHt-methyl-N-(3-morfolinofenyl)benzamidu (0,3 g) v methylenchloridu (6 ml) ochlazenému na teplotu 0 °C. Reakční směs se míchá při teplotě okolí po dobu 3 hodin. Směs se odpaří a zbytek se trituruje v diethyletheru a získá se sloučenina uvedená v názvu jako její sůl kyseliny trifluoroctové. Takto získaná pevná látka se rozpustí ve vodě io (15 ml) a alkalizuje se přidáním uhličitanu draselného. Výsledná sraženina se sebere, promyje vodou a suší ve vakuu a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,18 g);
NMR spektrum: (DMSOdé) 1,76 (m, IH), 2,02 (m, IH), 2,23 (s, 3H), 2,83 (m, 2H), 3,06 (m, 5H), 3,55 (m, IH), 3,76 (t, 4H), 4,98 (τη, IH), 6,62 (d, IH), 7,12 (m, 2H), 7,31 (d, IH), 7,4 (m, 3H),
7,52 (m, 2H), 7,78 (d, IH), 7,99 (s, IH), 10,07 (s, IH), 10,08 (s, IH);
Hmotnostní spektrum: M+H* 501.
Příklad 20
4-MethyI-N-(3-morfolinofenyl>~3-(3-piperidin^t-yioxybenzamido)benzamid
Za použití analogického postupu popsaného v příkladě 18 reaguje 3-(l-terc-butoxykarbonyl25 piperidin—<4—ytoxy)benzoová kyselina s 3-amino-4-methyl-N-(3-morfol inofeny l)benzamidem a získá se 3-[3-(l-terc.butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)benzamido]-4-methyl-N-(3-morfotinofenyl)benzamid ve 42% výtěžku;
NMR spektrum: (DMSOdé) 1,38 (s, 9H), 1,54 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 3,06 (t, 4H),
3,2 (m, 2H), 3,64 (m, 2H), 3,72 (t, 4H), 5,01 (m, IH), 6,66 (m, IH), 7,18 (m, 2H), 7,28 (d, IH),
7,4 (m, 3H), 7,56 (m, 2H), 7,77 (m, IH), 7,92 (s, IH), 9,98 (s, IH), 10,01 (s, IH).
Takto získaný produkt se zpracuje trifluoroctovou kyselinou za použití analogického postupu popsaného v příkladě 19. Tak se získá sloučenina uvedená v názvu v 81 % výtěžku;
NMR spektrum: (DMSOdé) 1,45 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,58 (m, 2H), 2,93 (m, 2H), 3,05 (t, 4H), 3,71 (t, 4H), 4,46 (m, IH), 6,67 (m, IH), 7,16 (m, 2H), 7,25 (d, IH), 7,4 (m, 3H), 7,52 (m, 2H), 7,78 (m, IH), 7,92 (s, IH), 9,98 (s, IH), 10,02 (s, IH);
Hmotnostní spektrum: M+H+ 515.
3-(l-terc.Butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)benzoová kyselina použitá jako výchozí materiál se získá následovně:
N-terc.Butoxy karbony 1-4—hydroxy piperidin se získá z komerčního zdroje, například od firmy
Neosystem, F67100, Štrasburg, Francie, nebo se připraví následujícím postupem. Roztok di-terc.butyldikarbonátu (53,9 g) v methylenchloridu (100 ml) se přidá po kapkách k míchané směsi 4—hydroxypiperidinu (25 g), triethylaminu (50 ml) a methylenchloridu (250 ml) ochlazeném na teplotu 0 °C. Výsledná směs se nechá ohřát na teplotu okolí a míchá po dobu
18 hodin. Směs se odpaří a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu směsí 2:1 isohexanu a ethylacetátu jako eluentu. Takto získaný olej se suší ve vakuu při teplotě 60 °C a získá se N-terc.butoxykarbonyl-l-hydroxypiperidin jako bílá pevná látka (49,1);
NMR spektrum: (DMSOdé) 1,39 (s, 9H), 1,55 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 3,76 (m, 2H).
-53CZ 301971 B6
Diethylazodikarboxylát (1,95 ml) se během 5 minut přidává po kapkách k míchané směsi N-terc-butoxykarbony 1-4—hydroxy piperid inu (2 g), ethyl 3~hydroxybenzoatu (1,66 g), tri feny Ifosfínu (3,2 g) a THF (40 ml) ochlazeném na teplotu 0 °C. Směs se míchá při teplotě okolí po dobu 40 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se trituruje ve směsi 9:1 (40 ml) ísohexanu a ethylacetátu. Směs se filtruje a filtrát se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití 9:1 směsi (40 ml) isohexanu a ethylacetátu jako eluentu. Tak se získá ethyl 3-( l-terc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)benzoát jako olej (1,82 g);
NMR spektrum: (CDCb) 1,41 (t, 3H), 1,46 (s, 9H), 1,93 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 3,7 (m, 2H), 4,36 (q, 2H), 4,52 (m, IH), 7,1 (m, IH), 7,35 (t, 3H), 7,58 (s, lH),7,62(d, IH).
Roztok hydroxidu sodného (10M; 1,0 ml) se přidá k roztoku v ethanolu (10 ml) takto získaného esteru a směs se míchá pri teplotě okolí po dobu 18 hodin. Směs se odpaří a zbytek se rozpustí ve vodě (5 ml). Přidá se ÍM vodný roztok kyseliny chlorovodíkové (10 ml) a ledová kyselina octová (1 ml) a směs se extrahuje methylenchloridem. Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým a odpaří a získá se žádaný výchozí produkt jako bezbarvá pevná látka (1,32 g), t.t. 148 až 150 °C; Hmotnostní spektrum: M+H+ 322.
Příklad 21
3-{3-Acetoxybenzamido)-4-chlor-N-(3-fluor-5-morfoIinofenyI)benzamid
Oxalylchlorid (0,7 ml) se přidá k míchané směsi 3-acetoxybenzoové kyseliny (1,242 g), DMF (1 ml) a methylenchloridu (40 ml) a roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Směs se odpaří a ke zbytku se přidá roztok 3-amino-4-chlor-N-(3-fluor-5-morfol inofeny l)benzamidu (2 g) a pyridinu (10 ml). Výsledná směs se míchá a zahřívá pri teplotě 100 °C po dobu 18 hodin. Směs se ochladí na teplotu okolí a promyje vodným roztokem kyseliny octové, vodou a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, suší nad síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použiti 49:1 směsi methylenchloridu a methanolu jako eluentu. Tak se získá sloučenina uvedená v názvu (1,3 g);
NMR spektrum: (DMSOd6) 2,3 (s, 3H), 3,15 (t, 4H), 3,7 (t, 4H), 6,55 (d, IH), 7,18 (m, 2H), 7,38 (m, lH),7,6(t, IH), 7,2 (m, 2H), 7,89 (m, 2H), 8,16 (s, IH), 10,3(d,2H);
Hmotnostní spektrum: M+H+ 512.
3-Amino-4-chlor-N-(3-fluor-5-morfoIínofenyl)benzamid použitý jako výchozí produkt se pri40 praví následovně:
Směs 3,5-difluomitrobenzenu (31,1 g) a morfolinu (85,2 g) se míchá a zahřívá při teplotě 100 °C po dobu 66 hodin. Směs se odpaří a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití 4:1 směsi isohexanu a ethylacetátu jako eluentu. Tak se získá 3-fluor-3-morfolinonitro45 benzen (33,3 g);
NMR spektrum: (DMSOdó) 3,2-3,3 (m, 4H), 3,6-3,8 (m, 4H), 7,25 (m, IH), 7,37 (m, IH), 7,5 (m, IH).
Směs takto získaného materiálu, 10% palladia na uhlíku (3,3 g) a ethanolu (1 400 ml) se míchá pod tlakem plynného vodíku po dobu 16 hodin. Směs se filtruje a filtrát se odpaří a získá se 3-fluor-5-morfolinoanilin (27,5 g);
NMR spektrum: (DMSOd6) 2,9-3,05 (m, 4H), 3,6-3,7 (m, 4H), 5,15 (s, 2H), 5,75-5,9 (m, 3H).
-54CZ 301971 B6
Roztok 4-chlor-3-nitrobenzoylchloridu (41,2 g) v methylenchloridu (120 ml) se přidá ke směsi 3-fluor-5-morfolinoanilinu (27 g), triethylaminu (52,6 ml) a methylenchloridu (600 ml) ochlazeném v ledové lázni. Výsledná směs se míchá při teplotě okolí po dobu 16 hodin. Směs se odpaří. Přidá se methylenchlorid a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a výsledná sraže5 nina se izoluje, promyje diethyletherem a suší ve vakuu. Tak se získá 4-chlor-3-nitro-N_(3fluor-5-morfolinofenyl)benzamid (36,1 g);
NMR spektrum: (DMSOd<ú 3,05-3,15 (m, 4H), 3,7-3,75 (m, 4H), 6,5-6,6 (m, IH), 7,1-7,2 (m, 2H), 7,95 (d, IH), 8,2-8,3 (m, IH), 8,6 (s, IH).
io
Směs takto získaného materiálu, železného prášku (50,6 g), ledové kyseliny octové (19 ml), vody (95 ml) a ethanolu (600 ml) se míchá a zahřívá při zpětném toku po dobu 6 hodin. Směs se ochladí na teplotu okolí a přidá se voda. Směs se opatrně alkalizuje na pH 9 přidáním nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým a odpaří a získá se žádaný výchozí produkt (24,3 g);
NMR spektrum: (DMSOdé) 3,0-3,1 (m, 4H), 3,7-3,75 (m, 4H), 5,6 (s, IH), 6,45-6,55 (m, IH), 7,0-7,2 (m, 3H), 7,3-7,35 (m, 2H), 10,09 (široký s, IH);
Hmotnostní spektrum: Μ+ΕΓ 350.
Příklad 22
4-Chlor-N-(3-fluor-5-morfolinofenyl)-3-(3-hydroxybenzamido)benzamid
Metoxid sodný (95%, 0,26 g) se přidá k míchanému roztoku 3-(3-acetoxybenzamido)-4-chlorN-(3-ťluor-5-morfolinofenyi)benzamidu (1,23 g) v methanolu ochlazenému na teplotu 0 °C. Výsledný roztok se míchá oři teplotě okolí po dobu 3 hodin. Směs se koncentruje odpařením na objem kolem 15 ml a přidá se voda (20 ml). Roztok se okyselí na pH 3 přidáním IN vodného kyseliny chlorovodíkové. Takto vzniklá sraženina se izoluje a suší ve vakuu. Tak se získá sloučenina uvedená v názvu (0,86 g);
NMR spektrum: (DMSOdé) 2,47 (s, 3H), 3,08 (t, 4H), 3,7 (t, 4H), 6,53 (d, IH), 6,98 (m, IH),
7,14 (s, IH), 7,19 (d, IH), 7,33 (m, IH), 7,42 (d, IH), 7,70 (d, IH), 7,84 (m, IH), 8,15 (d, IH),
9,75 (s, IH), 10,08 (s, IH), 10,29 (s, IH);
Hmotnostní spektrum: M+H* 470.
Příklad 23
3-[2-Amino-5-(4-methylpiperazin-l-yl)bcnzamido]^4—chlor-N-(3-fluor-5-morfolÍnofenyl)benzamid
Železný prášek (0,726 g) se přidá k míchané suspenzi 4-chlor-N-(3-fluor-5-morfolinofenyl)-3[5-(4-methylpiperazin-l-yl)-2-nitrobenzamido]benzamidu (0,76g), vody (lml), kyseliny octové (0,5 ml) a ethanolu (15 ml) a výsledná směs se míchá a zahřívá při zpětném toku po dobu 1 hodiny. Směs se ochladí na teplotu okolí. Přidá se voda (80 ml) a směs alkalizuje přidáním uhličitanu sodného. Výsledná směs se filtruje přes infuzóriovou hlinku a oddělené pevné látky se promyjí methylenchloridem a methanolem. Spojené filtráty se odpaří a zbytek se trituruje v ethylacetátu. Směs se filtruje a filtrát se odpaří a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,385 g);
NMR spektrum: M+H* 567.
-55CZ 301971 B6
4-chlor-N-(3-fluor-5-morfolinofenyI)-3-[5-(4-methylpiperazin-l-yl)~2-nitrobenzamido]benzamid použitý jako výchozí materiál se připraví následovně:
Oxalylchlorid (1,05 ml) se přidá po kapkách k míchané směsi 5-chlor~2-nitrobenzoové kyseliny 5 (2,08 g), methylenchloridu (100 ml) a DMF (několik kapek) ochlazeném na teplotu 0 °C. Směs se nechá ohřát na teplotu okolí a míchá po dobu 4 hodin. Směs se odpaří a zbytek se rozpustí v methylenchloridu (10 ml) a přidá se po kapkách k míchané směsi 3-amino-4-chIor-N-(3fluor-5-morfolinofenyl)benzamidu (3,0 g) a pyridinu (40 ml). Výsledná směs se zahřívá při teplotě 80 °C po dobu 16 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se rozpustí v methylenchloridu ío (50 ml) a vodě (50 ml) a míchá po dobu 1 hodiny. Výsledná pevná látka se filtruje, promyje vodou a diethyletherem a suší ve vakuu při teplotě 40 °C. Tak se získá 4-chlor-3-(5-chlor-2nitrobenzamido)-N-(3-fluor-5-morfolinofenyl)benzamid (1,07 g);
NMR spektrum: (DMSOcU) 3,09-3,14 (m, 4H), 3,69-3,74 (m, 4H), 6,58 (d, IH), 7,15-7,2 15 (m, 2H), 7,71 (d, IH), 7,82-7,92 (m, 3H), 8,2 (d, IH),8,29(s, IH), 10,37 (s, IH), 10,61 (s, IH);
Hmotnostní spektrum: M+H+ 533 a 535.
Část (0,8 g) takto získaného materiálu se rozpustí v 1-methylpiperazinu (3 ml) a směs se míchá 20 a zahřívá při teplotě 100 °C po dobu 16 hodin. Směs se ochladí a vlije do vody. Výsledná pevná látka se izoluje, promyje vodou a diethyletherem a suší ve vakuu při teplotě 40 °C. Tak se získá žádaný výchozí produkt (0,803 g);
NMR spektrum: (DMSOdó) 2,21 (s, 3H), 2,4-2,45 (m, 4H), 3,08-3,13 (m, 4H), 3,46-3,5 25 (m,4H), 3,69-3,74 (m, 4H), 6,58 (d, IH), 6,84 (s, IH), 7,0-7,2 (m, 4H), 7,68 (d, IH), 7,80 (d, IH), 8,04 (d, IH), 8,36(5, IH);
Hmotnostní spektrum: M+H' 597.
Příklad 24
4-chlor-3-[5-(3-di methy lam i nopropy lam i no)-2-nitrobenzamido]-N-(3-fluor-5-morfolinofenyl)benzamid
Za použití analogického postupu popsaného v druhém odstavci části příkladu 23, který se týká přípravy výchozích materiálů, 4-chlor-3-(5-chIor-2-nitrobenzamido)-N-(3-fluor-5-morfolinofenyl)benzamid reaguje s 3-di methy laminopropy lam inem a získá se sloučenina uvedená v názvu v 76% výtěžku;
NMR spektrum: (DMSOd6) 1,62-1,74 (m, 2H), 2,12 (s, 6H), 2,27 (t, 3H), 3,08-3,13 (m, 4H), 3,18-3,22 (m, 2H), 3,69-3,74 (m, 4H), 6,58 (d, IH), 6,67 (m, 2H), 7,15-7,2 (m, 2H), 7,42 (t, IH), 7,68 (d, IH), 7,82 (d, IH), 8,04 (d, IH), 8,26 (s, IH), 10,32 (s, IH).
Hmotnostní spektrum: M+H+ 599.
Příklad 25
3-[2-Amino-5-(3-dimethy laminopropy Iamino)benzamido]-4-chlor-N-(3-fluor-5-morfolinofenyl)benzamid
Za použití analogického postupu popsaného v příkladě 23 se 4-chlor-3-[5-(3-dimethylaminopropylamino)-2-nitrobenzamido]-N-{3-fluor-5-morfolinofenyl)benzamid redukuje a získá se sloučenina uvedená v názvu;
-56CZ 301971 B6
NMR spektrum: (DMSOd*) 1,62-1,78 (m, 2H), 2,15 (s, 6H), 2,33 (t 2H), 2,99 (t, 2H), 3,09-3,13 (m, 4H), 3,69-3,74 (m, 4H), 6,56 (d, IH), 6,66 (s, 2H), 6,94 (s, IH), 7,15-7,22 (m, 3H), 7,68 (d, IH), 7,78 (d, IH), 8,32 (s, IH), 10,29 (s, IH);
Hmotnostní spektrum: M+H+ 569.
Příklad 26 io
3-{ 2-Amino-5-[N-methy laminopropy l)-N-methylamino]benzamido} -4-chlor-N-(3-fluor-5morfo 1 inofeny l)benzamid
Za použití analogického postupu popsaného v příkladě 23 se 4~chlor-N-(3-fluor-5-morfoIino15 feny l)-3-{ 5-[N~(3-methy laminopropy l)-N-methy lamino]-2-nitrobenzamido} benzamid redukuje a získá se sloučenina uvedená v názvu;
Hmotnostní spektrum: M+H+ 569 a 571.
Výchozí materiál se připraví reakcí 4-chlor-3-(5-chlor-2-nitrobenzamido)-N-(3-fluor-5morfolinofenyl)benzamidu sN-(3-methylaminopropyl)-N-methylaminem za použití analogického postupu popsaného v části příkladu 23, který se týká přípravy výchozích materiálů;
NMR spektrum: (DMSOd6) 1,62-1,74 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,46-2,49 (m, 2H), 3,07 (s, 3H),
3,12 (t, 2H), 3,55 (t, 2H), 3,69-3,74 (m, 4H), 6,58 (d, IH), 6,79 (s, IH), 6,86 (d, IH), 7,16-7,2 (m, 2H), 7,69 (d, IH), 7,82 (d, IH), 8,12 (s, 1H);
Hmotnostní spektrum: M+H+ 599.
Příklad 27
3-{2-Am ino-5-[N-(3-dimethy laminopropy l)-N-methy lam i no ]benzamido}-4-ch lor-N-(3fluor-5-morfolinofenyl)benzamid
Za použití analogického postupu popsaného v příkladě 23 se 4-chlor-N-(3-fluor-5-morfolinofeny 1>3- {5-[N-(3-dimethylaminopropyl~N-methylamino]-2-nitrobenzamido} benzamid redukuje a získá se sloučenina uvedená v názvu;
NMR spektrum: (DMSOdé) 1,54-1,62 (m, 2H), 2,1 (s, 6H), 2,18-2,2 (m, 2H) 2,77 (s, 3H), 3,09-3,16 (m, 4H), 3,18-3,22 (m, 2H), 3,7-3,74 (m, 4H), 6,57 (d, IH), 6,7 (d, IH), 6,84 (d, IH), 7,08-7,24 (m, 3H), 7,7 (d, IH), 7,8 (d, IH), 8,27 (s, IH);
Hmotnostní spektrum: M+H+ 583.
Výchozí materiál se připraví reakci 4-chlor-3-(5-chlor-2-nitrobenzamido)-N-(3-fluor-5morfolinofenyl)benzamidu s N-{3-dimethylaminopropyl)-N-methylaminem za použití analogického postupu popsaného v druhém odstavci části příkladu 23, kteiý se týká přípravy výchozích materiálů;
NMR spektrum: (DMSOtb) 1,62-1,74 (m, 2H), 2,12 (d,6H), 2,21 (t, 2H), 3,08 (s, 3H), 3,1-3,13 (m, 4H), 3,52 (t, 2H), 3,71-3,74 (m, 4H), 6,68 (d, IH), 6,78 (5, IH), 6,84 (d, IH), 7,16-7,20 (m, 2H) 7,68 (d, IH), 7,82 (d, IH), 8,04 (d, IH), 8,31 (s, IH);
Hmotnostní spektrum: M+H 613 a 615.
-57CZ 301971 B6
Příklad 28
Za použití analogického postupu popsaného v příkladu I nebo 2, vhodný benzoylchlorid (připravený reakcí odpovídající benzoové kyseliny s oxalylchloridem za použiti analogického postupu popsaného v první části příkladu 1, která se týká přípravy výchozích materiálů) reaguje s vhodným anilinem a získají se sloučeniny popsané v tabulce II.
Tabulka 2
Q < Q 5 \ l,1 k ,.-rr i R Metoda : Poznámka
: 1 i 2 4-<ίΙ methoxy ; methyl 3-dimethy!amin : příklad 2. Í3j i
' 2 í 3.4'ďeíhoxy methyl 3-dimethyíamin příklad 1 i
3 4-(2-5<hoxyS‘boxy) i methyl 3-d i methy lamin : příklad l íc j i
3.d-dímethoxy methy: 3-mono lir příklad í id) i
3.4.5-1.2 methoxy 1 methyl 3-morřoíin příklad 1
i o 3-chlormethy! methyl ; 3-monolin i příklad 1 '
ί 7 ' i 4-chlormethyl methyl j 3-mortolin j přiklad 1 i (g) ;
' S i 3-chlormethyl chlor : 1 1 1 3-fluor-5-morfolin I příklad 1 1 (Π) i
9 ' 4-ch!ormethyt ! i chlor í 3-fiuor-5-mcrtolin i příklad 1 i (i) i l
HO i | 3-chlormethyl 1 | methyl 3-fluor-5-pyrrolídin-1 -yl Jpříklad 1 I 01 i
i11 1 4-chlormethyf » : methyl J : j 3-řIuor-5-oyrrolÍdin-1-yl L í příklad 1 ; w m
Poznámky (a) Produkt se čistí sloupcovou chromatografíi na ionexové koloně (SCX kolona od firmy
Interantional Sorbent Technology Limited, Hengoed, Mid-Olamorgan, UK) za použití 99:1 směsi methanolu a nasyceného vodného roztoku hydroxidu amonného jako eluentu a vykazuje následující data;
NMR spektrum: (DMSOd6) 2,4 (s, 3H), 2,98 (s, 6H), 3,89 (s, 3H), 4,07 (s, 3H), 6,52 (d, IH), 6,56 (s, IH), 6,69 (d, IH), 6,94 (d, IH), 7,12 (m, 2H), 7,33 (d, IH), 7,7 (d, IH), 7,96 (široký s, IH),
8,29 (d, IH), 8,81 (s, IH), 9,83 (široký s, IH);
Hmotnostní spektrum: M+H+ 434 (b) Produkt vykazuje následující data: Hmotnostní spektrum: M+H+ 462.
(c) Reakční produkt se trituruje v diethyletheru a takto získaná pevná látka se suší ve vakuu pri teplotě 40 °C. Výsledný produkt vykazuje následující data:
-58CZ 301971 B6
NMR spektrum: (DMSOd*) 1,12 (t, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,87 (s, 6H), 3,5 (m, 2H), 3,71 (m, 2H), 7,21 (d, IH), 4,20 (m, 2H), 6,43 (d, IH), 7,12 (m, 5H); 7,4 (d, IH), 7,9 (d, IH); 7,95 (m, 3H), 9,84 (široký s, IH), 10,05 (široký s, IH);
Hmotnostní spektrum: M+H* 462.
(d) Produkt vykazuje následující data:
NMR spektrum: (DMSOdé) 2,3 (s, 3H), 3,05-3,1 (m, 4H), 3,7-3,75 (m, 4H), 3,85 (s, 6H), io 6,65-6,7 (m, IH), 7,05-7,2 (m, 2H), 7,25-7,3 (m, IH), 7,35-7,45 (m, 2H), 7,55-7,6 (m, IH),
7,6-7,7 (m, IH), 7,75-7,8 (m, IH), 7,95 (s, 1H), 9,9 (s, IH), 10,0-10,02 (s, IH);
Hmotnostní spektrum: M+H* 476, (e) Produkt vykazuje následující data:
NMR spektrum: (DMSOdfi) 2,3 (s 3H), 3,05-3,1 (m, 4H), 3,7-3,75 (m, 7H), 3,85 (s, 6H), 6,65-6,75 (m, IH), 7,17 (t, IH), 7,3-7,5 (m, 5H), 7,75-7,85 (m, IH), 7,85 (s, IH), 10,0 (s, IH), 10,01-10,03 (s, IH);
Hmotnostní spektrum: M+H* 506.
(f) Produkt vykazuje následující data:
NMR spektrum: (CDC13) 2,4 (s, 3H), 3,1-3,2 (m, 4H), 3,7-3,9 (m, 4H), 4,65 (s, 2H), 6,65-6,75 (m, IH), 7,0-7,05 (m, IH), 7,25 (t, IH), 7,35 (d, IH), 7,45-7,75 (m, 4H), 7,95 (s, 2H), 8,15-8,2 (m, IH), 8,3 (s, IH);
Hmotnostní spektrum: M+H* 464.
(g) Produkt vykazuje následující data:
Hmotnostní spektrum: M+H* 464.
(h) Reakční směs se odpaří a zbytek se trituruje ve vodě. Takto získaná pevná látka se promyje jedním ekvivalentem zředěné vodné kyseliny chlorovodíkové a suší ve vakuu při teplotě 40 °C. Výsledný produkt vykazuje následující:
NMR spektrum: (DMSOdó) 3,11 (m, 4H), 3,72 (m, 4H), 4,86 (s, 2H), 6,54 (d, 1H), 7,14 (s, 1H),
7,19 (d, IH), 7,56 (t, 1H),7,71 (m, 2H), 7,87 (d, lH),7,97(d, IH), 8,06 (s,lH), 8,14 (s, IH), 10,3 (široký s, 2H);
Hmotnostní spektrum: M+H* 502.
(i) Reakční směs se odpaří a zbytek se trituruje ve vodě. Takto získaná pevná látka se promyje jedním ekvivalentem zředěné vodné kyseliny chlorovodíkové a suší ve vakuu při teplotě 40 °C. Výsledný produkt vykazuje následující data:
NMR spektrum: (DMSOd$) 3,11 (m, 4H), 3,72 (m, 4H), 4,84 (s, 2H), 6,54 (d, IH), 7,15 (s, IH),
7,2 (d, IH), 7,6 (d, 2H), 7,72 (d, IH), 7,87 (d, IH), 8,0 (d, 2H), 8,15 (s, IH), 10,26 (s, IH), 10,31 (s, IH);
Hmotnostní spektrum: M+H* 502.
-59CZ 301971 B6 (j) Produkt vykazuje následující data:
NMR spektrum: (DMSOd6) 1,94 (m, 4H), 2,31 (s, 3H), 3,2 (m, 4H), 4,86 (s, 2H), 6,06 (d, IH), 6,8 (s, IH), 7,02 (d, IH) 7,43 (d, IH), 7,55 (1, IH), 7,67 (d, IH), 7,79 (d, IH), 7,94 (s, IH), 7,97 (d, IH), 8,05 (s, 1 Η), 10,1 (m, 2H);
Hmotnostní spektrum: M+H+ 466.
3- Amino-N-(3-fluor-5-pyrrolidin-l-ylfenyl)-4-methylbenzamid použitý jako výchozí io materiál se připraví následovně:
Směs 3,5-dífluomitrobenzemu (20 g) a pyrrolidínu (63 ml) se míchá a zahřívá pri teplotě 100 °C po dobu 4 hodin. Směs se ochladí na teplotu okolí a vlije do vody (100 ml). Výsledná pevná látka se izoluje, promyje vodou a diethyletherem a suší ve vakuu. Tak se získá 3-fluor-5-pyrroIidin15 1-ylnitrobenzen (24 g);
NMR spektrum: (DMSOd6) 1,93-1,98 (m, 4H), 3,25-3,3 (m, 4H), 6,72-6,76 (m, IH), 7,07-7,15 (m, 2H).
Směs takto získaného produktu, 10% palladia na uhlíku (3 g) a methanolu (500 ml) se míchá pod tlakem plynného vodíku dokud neskončí absorpce vodíku. Směs se filtruje a filtrát se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografíí na silikagelu za použití 10:3 směsi isohexanu a ethylacetátu jako eluentu. Tak se získá 3-fluor-5-pyrrrolidin-l-ylanilin (14,8 g);
NMR spektrum: (DMSOdó) 1,87-1,92 (m, 4H), 3,09-3,14 (m, 4H), 5,04 (s, 2H), 5,47-5,62 (m, 3H).
4- Methyl-3-nitrobenzoyIchlorid (14,5 ml) se přidá ke směsi 3-fluor-5-pyrrolidin-I-ylanilinu (14,8 g), triethylaminu (25,2 ml) a methylenchloridu (300 ml) a výsledná směs se míchá pri teplotě okolí po dobu 18 hodin. Přidá se voda (200 ml) a výsledná pevná látka se izoluje, promyje vodou a diethyletherem a suší ve vakuu. Tak se získá 4-methyl-N-(3-f1uor-5-pyrrolidin-l-yl)3-nitrobenzamid (19,3 g);
NMR spektrum: (DMSOdó) 1,92-1,97 (m, 4H), 2,58 (s, 3H), 3,18-3,23 (m, 4H), 6,09 (d, IH),
6,77(5, IH), 7,99 (d, lH),7,66(d, lH),8,16(d, lH),8,53(s, IH), 10,33 (s,lH).
Směs takto získaného materiálu, 10% palladia na uhlíku (2 g) a methanolu (300 ml) se míchá pod tlakem plynného vodíku dokud neskončí absorpce vodíku. Směs se filtruje a filtrát se odpaří. Zbytek se trituruje ve směsi diethyletheru a d i ethylacetátu. Výsledná pevná látka se izoluje, promyje vodou a diethyletherem a ethylacetátem. Tak se získá žádaný výchozí materiál (14,4 g);
NMR spektrum: (DMSOd6) 1,91-1,97 (m, 4H), 2,1 (s, 3H), 3,14-3,21 (m, 4H), 5,03 (s, 2H), 6,02 (d, IH), 6,8 (s, IH), 6,98-7,06 (m, 3H), 7,13 (s, IH), 9,87 (s, IH);
Hmotnostní spektrum: M+H+ 314.
(k) Produkt vykazuje následující data:
NMR spektrum: (DMSOd6) 1,95 (m, 4H), 2,31 (s, 3H), 3,21 (m, 4H), 4,85 (s, 2H), 6,06 (d, IH),
6,81 (s, IH), 7,02 (d, IH), 7,42 (d, IH), 7,6 (d, 2H), 7,79 (d, IH), 7,99 (m, 3H), 1 0,06 (m, 3H),
10,1 (s,lH);
Hmotnostní spektrum: M+H+ 466.
-60CZ 301971 B6
Příklad 29
Za použití analogického postupu popsaného v příkladě 5, vhodný aminosubstituovaný alky lchlorid reaguje s vhodným fenolem a získají se sloučeniny popsané v Tabulce III.
Tabulka III
ČÍSÍC í*:)m RJ í i R ; Poznámka
1 3-(2-díethyiaminoeihoxy) methyl j 3-morfolin \ (a) 1
2 ! I i 3-{3-diethylamincprcpoxy) methyl 3-mcholin l t ;
: 3 ! 3-(2-diisopropyl3minoethoxy) I methyl j 3-morfolin í (C)
; 4 3-(2-pyrrol!din-1 -ylethoxy) methyl i 2-morfolin 1 (S)
5 ! í 3-{2-pipendinethoxy) methyl 3-mcrfGiin i (S) i
i 6 [ 3-(3-píperídínpropcxy) methyl i 1 3-morfciin i j σ) i i 1
/ i í 3-(N-methy!piperidin-31 ' í | ylmethoxy) i i methyi i 3-morfdin 1 1 i O; : 1 i
! δ í i | 3-(2-meihylthiazcl-4- ; ylmethoxy) methyl í 3-morfolin <h) í 1
i S ! I i i 3-{2-diethylaminoethoxy) j I cnlor i 3-f!uar-5-morfolin (i)
1Q i 3-{2-pipehdinethaxy) i chior 3-řiUor-5-morfoíin ; i (i)
11 j 3-[2-(N-methyipyrro!Ídir)-2-yl)- j eíhoxy] í chlor ! 3-f!uor-5-mcrfoIin 1 <*> ; i i
12 ! 3-(N-meíhylhomopiperidin-4- | chlor 1 3-fiiíor-5-morfolir i (1) !
yloxy)
Poznámky (a) Výchozí látky jsou 2-diethy lam inoethy lchlorid a 3-(3~hydroxybenzamido)-4-methyl-N(3-morfolinofenyl)benzamid. Produkt vykazuje následující data:
NMR spektrum: (DMSOd«) 0,97 (t, 6H), 2,27 (s, 3H), 2,55 (m, 4H), 2,8 (t, 2H), 3,08 (t, 4H), 3,72 is (t, 4H), 4,07 (t, 2H), 6,68 (m, IH), 7,17 (m, 2H), 7,29 (d, IH), 7,4 (m, 3H), 7,56 (m, 2H), 7,78 (m, IH), 7,92 (s, IH), 10,0 (s, IH), 10,02 (s, IH);
Hmotnostní spektrum: M+H* 531.
-61CZ 301971 B6 (b) Produkt vykazuje následující data:
NMR spektrum: (DMSOdŘ) 0,92 (t, 6H), 1,92 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,47 (m, 6H), 3,06 (t, 4H),
3.72 (t, 4H), 4,04 (t, 2H), 6,67 (m, IH), 7,17 (m, 2H), 7,28 (m, IH), 7,41 (m, 3H), 7,55 (m, 2H),
7.78 (m, IH), 7,92 (s, IH), 10,0(s, IH), 10,02 (s, IH);
Hmotnostní spektrum: M+H+ 545.
(c) Produkt vykazuje následující data:
NMR spektrum: (DMSOd6) 0,99 (m, 12H), 2,27 (s, 3H), 2,78 (m, 2H), 3,04 (m, 6H), 3,74 (široký s, 4H), 3,95 (t, 2H), 6,68 (d, IH), 7,15 (m, 2H), 7,28 (m, IH), 7,4 (m, 3H), 7,55 (m, 2H), 7,79 (d, IH), 7,92 (s, IH), 10,0(s, IH), 10,01 (s, IH);
Hmotnostní spektrum: M+H* 559.
(d) Produkt vykazuje následující data:
NMR spektrum: (DMSOd6) 1,64 (m, 4H), 2,28 (s, 3H), 2,5 (m, 4H), 2,81 (1, 3H), 3,05 (t, 4H),
3.73 (t, 4H), 4,16 (t, 2H), 6,66 (m, IH), 7,17 (m, 2H), 7,28 (d, IH), 7,4 (m, 3H), 7,57 (m, 2H),
7.79 (m, IH), 7,93 (s, IH), 10,0 (s, IH), 10,02 (s, IH);
Hmotnostní spektrum: M+H+ 529.
(e) Produkt vykazuje následující data:
NMR spektrum: (DMSOd6) 1,36 (m, 2H), 1,49 (m, 4H), 2,17 (s, 3H), 2,43 (t, 4H), 2,64 (t, 2H), 3,06 (t, 4H), 3,73 (t, 4H), 4,12 (1,2H), 6,66 (m, IH), 7,16 (m, 2H), 7,28 (d, IH), 7,4(m, 3H), 7,56 (m, 2H), 7,78 (m, IH), 7,91 (s, IH), 10,0 (s, IH), 10,02 (s, IH);
Hmotnostní spektrum: M+H* 543.
(f) Produkt vykazuje následující data:
NMR spektrum: (DMSOd6) 1,36 (m, 2H), 1,46 (m, 4H), 1,84 (m, 2H), 2,34 (široký m, 9H), 3,05 (t, 4H), 3,72 (t, 4H), 4,06 (t, 2H), 6,67 (m, IH), 7,16 (m, 2H), 7,29 (d, IH), 7,41 (m, 3H), 7,55 (m,2H), 7,78 (d, IH), 7,92 (s, IH), 10,0 (s, IH), 10,02(s, IH);
Hmotnostní spektrum: M+H+ 557.
(g) Produkt vykazuje následující data:
NMR spektrum: (DMSOd6) 1,09 (m, IH), 1,7 (široký m, 6H), 2,16 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,41 (m,
IH), 2,81 (d, 1H), 3,06 (t, 4H), 3,72 (t, 4H), 3,92 (m, 2H), 6,67 (d, IH), 7,17 (m, 2H), 7,3 (d, IH), 7,41 (m, 3H), 7,55 (m, 2H), 7,79 (d, IH), 7,93 (s, IH), 10,0 (s, IH), 10,02 (s, IH);
Hmotnostní spektrum: M+H+ 543.
(h) Produkt vykazuje následující data:
NMR spektrum: (DMSOd6) 2,27 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 3,05 (t, 4H), 5,19 (s, 2H), 6,66 (m, IH), 7,17 (t, IH), 7,24 (m, 2H), 7,41 (m, 3H), 7,59 (m, 3H), 7,94 (s, IH), 01,0 (s, IH), 10,02 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H+ 543.
-62CZ 301971 B6 (i) Výchozí látky jsou 2-diethylaminoethylchlorid a 4-chlor_N43-fluor-5-morfolinofenyl)3-{3-hydroxybenzamido)benzamid. Produkt vykazuje následující data:
NMR spektrum: (DMSOdé) 0,96 (t, 6H), 2,55 (m, 4H), 2,79 (t, 2H), 3,09 (t, 4H), 3,7 (t, 4H), 4,08 s (t, 2H), 6,53 (d, IH), 7,18 (m, 3H), 7,43 (t, IH), 7,57 (m, 2H), 7,71 (d, IH), 7,83 (m, IH), 8,15 (d, IH), 10,19 (s, IH), 10,29(5, IH);
Hmotnostní spektrum: M+H+ 569.
io (j) Produkt vykazuje následující data:
NMR spektrum: (DMSOdé) 1,35 (d, 2H), 1,48 (m, 4H), 2,42 (m, 4H), 2,65 (t, 2H), 3,1 (t, 4H), 3,7 (t, 4H), 4,13 (t, 2H), 6,52 (d, IH), 7,18 (m, 3H), 7,43 (t, IH), 7,55 (m, 2H), 7,7 (d, IH), 7,84 (m, IH), 8,15 (d, IH), 10,18 (s, IH), 10,29 (s, IH);
Hmotnostní spektrum: M+H+ 581.
(k) Výchozí látky jsou 2-(N-methylpyrrolidin-2-yl)ethylchlorid a 4-chlor-N-(3-fluor-5morfolinofenyl)-3-<3-hydroxybenzamido)benzamid. Reakční produkt se čistí sloupcovou chro20 matografíí na silikagelu za použiti směsi methylenchloridu a methanolu se zvyšující se polaritou jako eluentu. Produkt vykazuje následující data:
NMR spektrum: (DMSOdfi) 1,5 (široký m, 4H), 1,9 (m, IH), 2,05 (m, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,93 (m, IH), 3,09 (t, 4H), 3,71 (t, 4H), 4,08 (t, 2H), 6,54 (dm, IH), 7,18 (m, 2H), 7,42 (t, IH), 7,55 (m, 2H), 7,7 (d, 1H), 7,86 (d, 1H), 8,12 (d, 1 Η), 10,19 (s, 1 Η), 10,29 (s, 1H);
Hmotnostní spektrum: Μ+ΡΓ 581.
(l) Jako v příkladě 29 (11), výchozí látky jsou 2-(N-methylpyrrolidin-2-yl)ethylchlorid 30 a 4~chIor-N-(3-fluor-5-morfolinofenyl)-3-(3-hydroxybenzamido)benzamid a reakční produkt se čisti sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu se zvyšující se polaritou jako eluentu. Sloučenina z příkladu 29 (11) se eluuje první. Dalším eluováním se eluuje izomerická sloučenina příkladu 29 (12). Tento produkt vykazuje následující data:
NMR spektrum: (DMSOd6) 1,57 (m, IH), 1,78 (široký m, 3H), 2,04 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,6 (Široký m, 4H), 3,1 (t, 3H), 3,71 (t, 4H), 4,66 (t, IH), 6,53 (m, IH), 7,11 (m, 2H), 7,2 (d, IH), 7,42 (t, IH), 7,5 (m, IH), 7,7 (d, IH), 7,85 (m, IH), 8,13 (d, IH), 10,17 (s,'lH), 10,29 (s, IH);
Hmotnostní spektrum: M+H+ 581.
Příklad 30
4—Methyl—3-[3-(4—methy lpiperazin-1 -y lmethy l)benzamido]-N-(3-morfol inofeny l)benzamid
N-Methylpiperazin (0,036 g) se přidá ke směsi 3-(3-chlormethylbenzamido)-4-methyl-N-(3morfolinofenyl)benzamidu (0,15 g), uhličitanu draselného (0,09 g) a acetonu (5 ml) a výsledná směs se míchá a zahřívá při teplotě po 60 °C po dobu 16 hodin. Směs se odpaří a zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití methanolu jako eluentu. Takto získaný produkt se rozpustí v ethylacetátu a vysráží se přidáním isohexanu. Tak se získá sloučenina uvedená v názvu (0,071 g);
-63CZ 301971 B6
NMR spektrum: (DMSOd*) 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,2-2,4 (m, 8H), 3,1 (t, 4H), 3,55 (s, 2H), 3,75 (t, 4H), 6,65-6,7 (m, IH), 7,18 (t, IH), 7,3-7,35 (m, IH), 7,38-7,55 (m, 4H), 7,78-7,8 (m, 1H), 7,85-7,9 (m, 2H), 7,95 (s, 1H);
Hmotnostní spektrum: M+H+ 528.
Příklad 31 io Za použití analogického postupu popsaného v příkladě 30, vhodný chlormethyl-substituovaný benzamid reaguje s vhodným aminem a získají se sloučeniny uvedené v Tabulce IV.
-64CZ 301971 B6
Tabulka IV
CONH
CONH
:č. třt; irj R ! Pozn.
-1 3-(4-methyihcmcpiperazín-1 -ylmethyl) methyl 3-morfolin i (a)
i 2 i 3-diethyiamínomethyl methyl 3-morfclin ! (b) I
‘3 ! 3-(2-morfofinoethyíaminomethyl) ' methyl j 3-morfclin ‘ (c)
4 ! 4-di ethyl amine methyl i methyl 3-morfcíin : (d) ) i
:5 14-(4-<nethylpiperaz’ri-1-ylmethyl) methy! j 3-morfo!in ’ (e)
' 3 4-(4-methyihomopíperazin-1-yimeihyl) í methyl 3-morfo!in i (f) : i :i
/ i 4-(2-morfoíinoethyjam)ncrnelnyl) li . ; methyl 3-morTc! in (g)
δ i 3-morfo li nomethyl methyl 3-fluar-5-pyrrolidin-1 -yl (h) i i
j 9 1 3-piperazin-l -ylmethyl < methyl i i 3-f!uOr-5-pyrroliclirs-1 -yl ; (ii
’ to 3-(4-methyípiperazin-1 -yimethyi) methyí 3-fiuor-5-pyrToíidin-1-yl ! (j) 1
: 11 í 3-(4-isopropylpiperszin-1-ylmethyl methyl 3-í'luor-5-pyrro i i d in-1 -yl J
1 12 3-(4-methylhomcpíperazin-1-ylmethyl) i methyl 3-fluor-5-pyrrofidin-1 -yl O)
13 i 3-{3-hydroxypyrrciidiri-1-ylmethyl) ! ! : methyl í 3-fluor-S-pyrrolidin-i -yl Um) i
i j 3-[2-(Ň-dimethy!emincethyl)N- Ϊ meihylaminomsthy!] ; methyl 3-fiuor-5-pyrrolidin-1-yl i (η) ! í i
15 ; 3-(2-d;methyiam’P0-2:2- j methyl : 3-fiuor-5-pyrro!iciin-1-yl j to; i ί di methyl pro pytám i nomethyl) ί I ; ;
! 15 !3-(3-(Ň-dimethylsminoprcpyl)-N- j methyl j S-fíucr-S-pyrroiidin-l-yí 0p) ; i methylem)nomethyl] : ! }
.1713-(2-methcxyethy!aminomethyl) : methy! : 3-fiuor-5-pyrro!idin-1-yI ; (a)
; 18 1343-morfolínopropyíamiriomethyl) ’ methyl i 3-fluor-5-pyrro!idin-1 -y! : (r)
; 19 · 3-(N-butyl-N-methylaminomethyl) I methyl 3-fluor-o-pyrroiidin-1 -y! (s)
20 4-morfolinomethyl j methy! 3-fiuor-5-pyrrolidin-1 -yl ω
21 4-(4-methytpiperazin-1 -ylmethyl) methyí 3-fluor-5-pyrroíidin-1 -yl I (u) j
-65CZ 301971 B6
22 4-{4-isopropylpiperaz!n-1-yímethy!) I methyl 3-fluor-5-pyrro!idin-1-yl i (v) I I !
23 4-(4-methylhcmopiperazin-1-y!methyi) I methyl : 3-flLior-5-pyrrolidin-1 -yl j{w) j J
24 4-{3-hydroxypyrrolidin-1-ylmethyl) i methyl 3-flccr-5-pyrrcÍ!din-1-yl (X) i
25 4-[2 -(N -dimethy lami noethy l)-N- j methyl 3-fluor-5-pyrroiidin-1 -yl (y) i
i methylaminomethyl] í ; i t í : !
: 26 4-(3-dimeíhy!amino-2.2- methyl i 3-fiuor-5-pyrroiidin-1 -yl i
dimethylpropylaminomethyi) I I i i í
27 4-[3-{N~dímethy!aminoprapyl)-N- i methyl i 3-fluor-5-pyrroiiGin-1-yl ; (aaJ i
methylaminomethyl] i í : I I
i 25 4-(2-methoxyethy!aminomethyi) i methy! ; 3-ťluor-5-pyrro!Ídin-1-yl (bb) ; I
'29 4-(3-morfoiinopropy!am(nomethyi) methyl i 3-fíucr-5-pyrrc!idin-1 -yl i (ce)
.30 4-diethylaminomeihy! 1 methyl 3-i'itjor-5-pyrrciídin-1 -yl i(dd) 1 !
31 4-{N-buty[-N-methylamínom6íhyl) i methyl 3-f!uor-5-pyrrolidin-1 -yl (se) I
! 32 3-morfolincmethyl i chlor I 3-flucr-5-morfoiin (ff) í
,33 3-piperazin-1 -yimethyí i chicr Ϊ 3-fluor-5-morfolín (gg) i 1 i
i 34 i 3-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl) chlor ! 3-fluor-5-moríolin (hh) i
' qc 3-í4-lsoprcpy!piperaz!n-1-ylmethyl) i chicr i ; 34liíor-5-mcrroíin I iíli) i 1 1
36 I 3-(4-methyfhcmopíperazin-1-yímethy!) chlor 3-fluor-5-morfclin i® i i
I 37 í 3-(3-hydroxypyrroíidin-1-yímeťnyl) chlor S-fluor-S-morfoiin ! (W<)
í 3S i 3-[2-(N-dimethylamirícethy! i-N- chlor 3-íícar-5-morfclin (II)
I i I í methylaminomethyl] i í i í
Í 39 Ě í 3’(3-dimethyismino-2;2- chicr Š-řicor-o-morfciin , i (tnm) 1
! dimeihylpropyíamincmeíhy!)
; 40! 3-[3-(N-dimethy!amincprcpyí)-N- chlor I 3-Tluor-5-mcrC!Ín 1 (nn) ; 1 1
| methylaminomethyl] i 1
13-(2-meihoxyeíhylaminomethy!) chlor 3-f!Lior-5-morrcíin (CO)
42 i 3-(3-morfolincpropy!aminomeihyi) i ...... ‘ chlor i i 3-řIuor-5-morfolin (PP) i
43 3-(N-buíyl-N-methylaminomethyl) i chlor i 3-ticor-5-morfo!Ín (qq)
' 44 ! , i 4-morfolinomethyl I chlor 13-fluor-5-morfolin ; (ΓΓ)
145 l J 4-(4-methylpiperazin-1 -ylmethyl) chlor 3-fiuor-5-morfolin (ss)
j 43 4-(4-methylhomopiperaztn-1-ylmethyl) I í chlor .3-fluor-5~morfolin (tt)
47 4-{3-hydroxypyrrolidin-1-ylmethyl) chlor í 3-fluor-5-mcrfolin i (uu)
-66CZ 301971 B6
í 48 14-[2-(N-dimethylaminoethyl)-N- j i | methylaminomethyl] f 1 ' chlor 13-fluor-5-morfoíin (w) .
: 49 ; 4-(3-dimeihyiamino-2,2- i : 1 chlor ? 3~fíuor-5-morfo)in í (WW)
j dimethyipropyiaminomethyí) |
' 50 i 4-[3-(N-dimethylaminopropyl)-N- | chlor 3-fluor-5-morfolin ilxx) ;
j methyfaminomethyl] i ( . . I
: 51 í 4-(2-methoxyethylaminomethyl) chlor ; 3-fluor-5-moriOtin . (yy)
; 52 4-{3-morTolinopropylaminomethyl) chlor j 3-řluor-5-morfolin i
: 53 í 4-díethylamínomethyl chlor {3-fluor-5-morřoiin ;(aaa} ; I
,54 ;4-(N-butyt-N-methylaminomethyi) i chlor ;3-fluor-5-mcrřoliri (bďc)
Poznámky (a) Produkt vykazuje následující data:
NMR spektrum: (CDC13) 1,8-1,9 (m, 2H), 3,27 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,6-2,8 (m, 8H), 3,2 (t, 4H), 3,75 (s, IH), 3,85 (t, 4H), 6,65-6,75 (m, IH), 7,0-7,5 (m, IH), 7,22 (t, IH), 7,35 (d, IH), 7,45-7,5 (m, 2H), 7,55-7,6 (m, IH), 7,7-7,75 (m, IH), 7,75-7,8 (m, IH), 7,85-7,95 (m, 2H), 8,07 (s, IH), 8,45 (s, IH);
io
Hmotnostní spektrum: M+H’ 542.
(b) Produkt vykazuje následující data:
Hmotnostní spektrum: M+FT 501.
(c) Produkt vykazuje následující data:
NMR spektrum: (DMSOde) 2,25-2,4 (m, 9H), 2,55-2,65 (m, 2H), 3,05-3,15 (m, 4H), 3,5-3,6 (m, 4H), 3,7-3,8 (m, 6H), 6,65-6,75 (m, IH), 7,18 (t, IH), 7,3-7,35 (m, IH), 7,4-7,6 (m, 4H),
7,75-7,8 (m, IH), 7,8-7,9 (m, IH), 7,95 (s, 2H), 10,0-10,04 (široký d, 2H);
Hmotnostní spektrum: M+H+ 558.
(d) Produkt vykazuje následující data:
NMR spektrum: (DMSOdó) 0,9-1,0 (m, 6H), 2,3 (s, 3H), 2,4-2,6 (m, 4H), 3,0-3,1 (m, 4H), 3,5-3,7 (m, 2H), 3,7-3,8 (m, 4H), 6,65-6,75 (m, IH), 7,2 (t, IH), 7,25-7,3 (m, IH), 7,35-7,55 (m, 4H), 7,75-7,8 (m, IH), 7,9-8,0 (m, 3H), 10,0 (5, IH), 10,02 (široký s, IH);
Hmotnostní spektrum: M+FT 501.
(e) Produkt vykazuje následující data:
NMR spektrum: (DMSOdé) 2,1 (s, 3H), 2,2-2,45 (m, 11H), 3,05 (t, 4H), 3,55 (s, 2H), 3,75 (t, 4H), 6,65-6,75 (m, IH), 7,15 (t, IH), 7,28-7,32 (m, IH), 7,35-7,48 (m, 4H), 7,75-7,8 (m, IH), 7,95-8,0 (m, 3H), 10,0 (s, IH), 10,03 (s, IH);
Hmotnostní spektrum: M+H+ 528.
-67CZ 301971 B6 (0 Produkt vykazuje následující data:
NMR spektrum: (DMS0d«) 1,65-1,75 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,3 (s, 3H>, 2,5-2,7 (m, 8H), 5 3,05-3,15 (m, 4H), 3,68 (s, 2H), 3,7-3,8 (m, 4H), 6,65-6,75 (m, IH), 7,17 (t, IH), 7,30-7,35 (m, IH), 7,4-7,5 (m,4H), 7,75-7,8 (m, IH), 7,9-8,0 (m, 3Η), 10,03 (široký s, IH);
Hmotnostní spektrum: M+H‘ 542.
io (g) Produkt vykazuje následující data:
NMR spektrum: (DMSOd6) 2,25-2,4 (m, 9H), 2,58 (t, 2H), 3,05 (t, 4H), 3,55 (t, 4H), 3,72 (t, 4H), 3,75 (s, 2H), 6,65-6,75 (m, IH), 7,17 (t, IH), 7,25-7,3 (m, IH), 7,35-7,5 (m, 4H), 7,75-7,8 (m, IH), 7,9-8,0 (m, 3H), 10,0 (s, IH), 10,03 (široký s, IH);
Hmotností spektrum: M+H+ 558.
(h) Produkt vykazuje následující data:
Hmotnostní spektrum: M+H* 517.
(i) Produkt vykazuje následující data:
Hmotnostní spektrum: M+H+ 516.
(j) Produkt vykazuje následující data:
Hmotnostní spektrum: M+H+ 530.
(k) Produkt vykazuje následující data:
Hmotnostní spektrum: M+H* 558.
(l) Produkt vykazuje následující data:
Hmotnostní spektrum: M+H* 544.
(m) Produkt vykazuje následující data:
Hmotnostní spektrum: M+H* 517.
(n) Produkt vykazuje následující data:
Hmotnostní spektrum: M+H* 532.
(o) Produkt vykazuje následující data:
Hmotnostní spektrum: M+H* 560.
(p) Produkt vykazuje následující data:
Hmotnostní spektrum: M+H* 546.
-68CZ 301971 B6 (q) Produkt vykazuje následující data: Hmotnostní spektrum: M+H* 505.
(r) Produkt vykazuje následující data:
Hmotnostní spektrum: M+H* 574.
(s) Produkt vykazuje následující data:
Hmotnostní spektrum: M+H* 517.
(t) Produkt vykazuje následující data:
Hmotnostní spektrum: M+H* 517.
(u) Produkt vykazuje následující data: Hmotnostní spektrum: M+H* 530.
(v) Produkt vykazuje následující data: Hmotnostní spektrum: M+H* 558.
(w) Produkt vykazuje následující data:
Hmotnostní spektrum: M+H* 544, (x) Produkt vykazuje následující data:
Hmotnostní spektrum: M+H* 517.
(y) Produkt vykazuj e nás leduj íc í data: 35 Hmotnostní spektrum: M+H* 532.
(z) Produkt vykazuje následující data:
Hmotnostní spektrum: M+H* 560 40 (aa) Produkt vykazuje následující data: Hmotnostní spektrum: M+H* 546.
(bb) Produkt vykazuje následující data:
Hmotnostní spektrum: M+H* 505.
(cc) Produkt vykazuje následující data: 50
Hmotnostní spektrum: M+H* 574.
-69CZ 301971 B6 (dd) Jako zdroj aminu se použije diethylamoniumchlorid. K neutralizaci amonné soli se použije příslušné množství uhličitanu draselného. Produkt vykazuje následující data:
Hmotnostní spektrum: M+H* 503.
(ee) Produkt vykazuje následující data:
Hmotnostní spektrum: Μ+Ι-Γ 517.
io (ff) Produkt vykazuje následující data:
NMR spektrum: (DMSOd6) 2,37 (m, 4H), 3,11 (m, 4H), 3,54 (s, 2H), 3,57 (m, 4H), 3,72 (m, 4H), 6,54 (d, IH), 7,13 (s, IH), 7,2 (d, IH), 7,5 (m, 2H), 7,72 (d, IH), 7,85 (m, 3H), 8,14 (s, IH), 10,21 (s, IH), 10,29(s, IH);
Hmotnostní spektrum: M+H* 553.
(gg) Produkt vykazuje následující data:
NMR spektrum: (DMSOd6) 2,3 (m, 4H), 2,68 (m, 4H), 3,11 (m, 4H), 3,5 (s, 2H), 3,72 (m, 4H), 6,54 (d, IH), 7,13 (s, IH), 7,19 (d, IH), 7,5 (m, 2H), 7,72 (d, IH), 7,87 (m, 3H), 8,15 (s, IH), 10,2 (s, IH), 10,29(s, IH);
Hmotnostní spektrum: M+H* 552.
(hh) Produkt vykazuje následující data:
Hmotnostní spektrum: M+H* 566.
(ii) Produkt vykazuje následující data:
Hmotnostní spektrum:M+H* 594.
(D) Produkt vykazuje následující data:
Hmotnostní spektrum: M+H* 580.
(kk) Produkt vykazuje následující data:
Hmotnostní spektrum: M+H* 553.
(11) Produkt vykazuje následující data:
Hmotnostní spektrum: M+H* 568.
(mm) Produkt vykazuje následující data:
Hmotnostní spektrum: M+H* 596.
(nn) Produkt vykazuje následující data:
Hmotnostní spektrum: M+H* 582.
-70CZ 301971 B6 (oo) Produkt vykazuje následující data:
Hmotnostní spektrum: M+H* 541.
(pp) Produkt vykazuje následující data:
Hmotnostní spektrum: M+H+ 610.
(qq) Produkt vykazuje následující data:
Hmotnostní spektrum: M+H* 553.
(rr) Produkt vykazuje následující data:
NMR spektrum: (DMSOd$) 2,37 (m, 4H), 3,11 (m, 4H), 3,54 (s, 2H), 3,58 (m, 4H), 3,72 (m, 4H), 6,54 (d, IH), 7,14 (s, IH), 7,19 (d, IH), 7,47 (d, 2H), 7,72 (d, IH), 7,85 (d, IH), 7,96 (d, 2 H), 8,14 (s, IH), 10,16 (s, IH), 10,29 (s, IH);
Hmotnostní spektrum: M+H 553.
(ss) Produkt vykazuje následující data:
Hmotnostní spektrum: M+H* 566.
(tt) Produkt vykazuje následující data:
Hmotnostní spektrum: M+H* 580.
(uu) Produkt vykazuje následující data:
Hmotnostní spektrum: M+H* 553.
(vv) Produkt vykazuje následující data:
Hmotnostní spektrum: M+H* 568.
(ww) Produkt vykazuje následující data:
Hmotnostní spektrum: M+H* 596.
(xx) Produkt vykazuje následující data:
Hmotnostní spektrum: M+H* 582.
(yy) Produkt vykazuje následující data:
Hmotnostní spektrum: M+H* 541.
(zz) Produkt vykazuje následující data:
Hmotnostní spektrum: M+H* 610.
(aaa)jako zdroj aminu se použije diethylamoniumchlorid. K neutralizaci amonné soli se použije příslušné množství uhličitanu draselného. Produkt vykazuje následující data:
-71CZ 301971 B6
NMR spektrum: (DMSOd6) 0,98 (t, 6H), 2,46 (pík částečně překryt rozpouštědlem), 3,11 (m, 4H), 3,6 (s, 2H), 3,72 (m, 4H), 6,54 (d, IH), 7,14 (s, IH), 7,20 (d, IH), 7,47 (d, 2H), 7,72 (d, IH), 7,85 (d, IH), 7,95 (d, 2H), 8,15 (s, IH), 10,14 (s, IH), 10,29(s, IH);
Hmotnostní spektrum: M+H* 553.
(bbb) Produkt vykazuje následující data:
Hmotnostní spektrum: M+H* 553.
Příklad 32
4-Methyl-N-(3-morfolinofenyl)-3~(6-chinolinkarbonylamino)benzamtd
Za použití analogického postupu popsaného v příkladě 1 reaguje 6-chinolinkarbonylchlorid s 3-amino-l-methyl-N-(3-morfolmofenyl)benzamidem a získá se sloučenina uvedená v názvu;
NMR spektrum: (DMSOdó) 2,35 (s, 3H), 3,0-3,1 (m, 4H), 3,65-3,75 (m, 4H), 6,65-6,7 (m, IH), 20 7,17 (t, IH), 7,3-7,35 (m, IH), 7,38-7,48 (m, 2H), 7,6-7,7 (m, IH), 7,8-7,85 (m, IH), 8,0 (s, IH), 8,1-8,15 (m, IH), 8,3-8,35 (m, IH), 8,5-8,55 (m, IH), 8,7 (s, IH), 8,98-9,02 (m, IH), 10,0-10,1 (široký s, IH), 10,25-10,35 (široký s, IH);
Hmotnostní spektrum: M+H* 467.
Příklad 33
4-Chlor-3-(6-chloropyrid-3-y Ikarbony lam i no)-N-(3-fluor-5-morfol i nofenyl)benzamid
Směs 6-chlorpyrid-3~ylkarbonylchloridu (1,96 g), 3-amíno-^í-chlor-N-(3-fluor-5-morfolinofenyl)benzamidu (3 g) a pyridinu (20 ml) se míchá a zahřívá při teplotě 100 °C po dobu 4 hodin. Směs se ochladí na teplotu okolí. Přidá se voda a diethylether. Výsledná sraženina se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a methanolem. Tak se získá sloučenina uvedená v názvu (3,8 g);
NMR spektrum: (DMSOd6) 3,1 (t, 4H), 3,75 (t, 4H), 6,52 (d, IH), 7,1 (s, IH), 7,2 (d, IH), 7,6-7,7 (m, 2H), 7,7-7,8 (m, IH), 8,2 (d, IH), 8,35-8,4 (m, IH), 8,97 (d, IH), 10,2-10,32 (široký s, IH);
Hmotnostní spektrum: M+H* 489.
Příklad 34
3-(6-chlorpyrid-3-ylkarbonylamino)-4-methyl-N-(3-morfolinofenyl)benzamid
Za použití analogického postupu popsaného v příkladě 33, 6-chlorpyrid-3-ylkarbonylchlorid reaguje s 3-amino-4-methyl-N-(3-morfoIinofenyl)benzamidem a získá se sloučenina uvedená v názvu;
NMR spektrum: (DMSOdó) 2,3 (s, 3H), 3,05 (t, 4H), 3,75 (t, 4H), 6,65-6,75 (m, IH), 7,18 (t, IH), 7,25-7,3 (m, IH), 7,3-7,5 (m, 2H), 7,7 (d, IH), 7,75-7,85 (m, IH), 7,97 (s, IH), 8,35-8,45 (m, IH), 9,0 (d, IH), 10,0-10,04 (s, IH), 10,26-10,29 (s, IH);
-72CZ 301971 B6
Hmotnostní spektrum: M+H+ 451.
Příklad 35
4—Chlor-N—(3-fluor-5-morfolinofenyl)-3-[6-{4—methylpiperazin-i-yl)pyrid-3-ylkarbonylamino]benzamid
Směs 4—chlor-3-(6-chlorpyrid-3-ylkarbonylamino>-N-(3-fluor-5-morfolinofenyl)benzamidu io (0,2 g) a N-methylpiperazinu (1,5 g) se míchá a zahřívá pri teplotě 110 °C po dobu 20 hodin.
Směs se ochladí na teplotu okolí. Přidá se voda a směs se míchá při teplotě okolí po dobu 30 minut. Výsledná sraženina se izoluje, promyje vodou a suší. Tak se získá sloučenina uvedená v názvu (0,18 g);
Hmotnostní spektrum: M+H’ 553.
Příklad 36
Za použití analogického postupu popsaného v příkladě 35, vhodný chlorpyridin reaguje s vhodným aminem a získá se sloučenina popsaná v Tabulce V.
Tabulka V
Č. :R = RJ i iR s Poznámka
1 i 2-dimeíhylaminosthylamirio methyl 3-morfolin í O) i í
2 N-(2-fneihylaminoeíhyl)-N- methylamino methyl 3-morfolin 1 (b)
3 N-(2-dimethyíamínoethyl)-N- methyl , 13-mcrfoiín i (c)
-73CZ 301971 B6
methytamino i í
4 2-amin-2-methylpropy!amino methyi 13-mcrfciin |<d>
5 3-amínopropylamino methyl 3-morfc hn i(e)
6 N-(3-dimethylaminopropy!)-N- methyiamino metný! 3-morfclin Í(í) i !
7 3-moffolínopropylamino methyl ! 3-morfclin I I (9) i
3 4-aminobutyíamino methyi I 3-morfolin i (h) ; I '
9 4-meínyipiperazin-l -yl methyl 3-mcrfoiln io) 5
10 homopiperazin-1-yl methyl ; 3-morfolin i G) i ·
-í 4 ! 2-dimethylaminoethylamino I chlor : 3-fluor-5-morfohn I
12 I I I N-(2-methy!amínceíhyl)-N- methylamino chlor 3-íiuor-5-morfoiin I lil) l , f i í I
13 I N-(2-dimethylaminoethyí)-N- methylamino chlor 3-fiuor-5-moríolín •ím) i i i I
14 2-amin-2-methylpropylamino chlor i I ' 3-f!uor-5-morfolin ;(n) !
15 3-dimeihyianninopropy lamino i chlor I f Š-fiuor-S-morfolín (c) l
.13 í i________i N-(3-m.ethy!aminopropyí)-N- methylamino μ chlor 3-fíuor-5-morfolin (P)
! 17 i N-(3-dimethylaminopropyI)-N- methyiamino chlor ! 3-fluor-5-morfolin (q)
18 ; i 3-morfoiinpropyfamtno chlor | I 3-fiuor-5-morfoiín (!) ’
13 j I 4-dimethyiamínobutylamino chlor 3-íluQf-5-moríolin (s) !
20; homopiperazin-1-yl chlor 3-fIuor-5-morfoíín j i (1) i
Poznámky (a) Produkt vykazuj e nás leduj ící data:
Hmotnostní spektrum: M+H+ 503.
(b) Produkt vykazuje následující data: io Hmotnostní spektrum: M+H+ 503.
(c) Produkt vykazuje následující data:
Hmotnostní spektrum: M+H+ 517.
(d) Produkt vykazuje následující data: Hmotnostní spektrum: M+FT 503.
-74CZ 301971 B6 (e) Produkt vykazuje následující data: Hmotnostní spektrum: M+H* 489.
(f) Produkt vykazuje následující data:
Hmotnostní spektrum: M+H* 531.
(g) Produkt vykazuje následující data:
Hmotnostní spektrum: M+H* 559.
(h) Produkt vykazuje následující data: 15 Hmotnostní spektrum: M+H* 503.
(i) Produkt vykazuje následující data: Hmotnostní spektrum: M+H* 515.
(j) Produkt vykazuje následující data: Hmotnostní spektrum: M+H* 515, (k) Produkt vykazuje následující data:
Hmotnostní spektrum: M+H* 541.
(l) Produkt vykazuje následující data:
Hmotnostní spektrum: M+H* 541.
(m) Produkt vykazuje následující data: 35 Hmotnostní spektrum: M+H* 555.
(n) Produkt vykazuje následující data:
Hmotnostní spektrum: M+H* 541.
(o) Produkt vykazuje následující data: Hmotnostní spektrum: M+H* 555.
(p) Produkt vykazuje následující data:
Hmotnostní spektrum: M+H* 555.
(q) Produkt vykazuje následující data:
Hmotnostní spektrum: M+H* 569.
(r) Produkt vykazuje následující data: 55 Hmotnostní spektrum: M+H* 597.
-75CZ 301971 B6 (s) Produkt vykazuje následující data:
Hmotnostní spektrum: M+H* 569.
(t) Produkt vykazuje následující data:
Hmotnostní spektrum: M+H* 553.
Příklad 37
Farmaceutické prostředky
Zde jsou uvedeny reprezentativní farmaceutické dávkové formy podle vynálezu obsahující slou ceninu obecného vzorce I (zde označovány jako „sloučenina X“) pro terapeutické nebo profylak tické použití u lidí.
(a) Tableta 1 mg/tabletu
-ÍU Sloučenina X 100
25 (b) Laktóza Ph. Eur Sodná sůl kroskarmelózy pasta kukuřičného škrobu (5 % hmotn:/objem pasty) Stearát hořečnatý Tableta II 182,75 12,0 2,25 3,0 mg/tabletu
30 Sloučenina X 50
35 (c) Laktóza Ph. Eur Sodná sůl kroskarmelózy Kukuřičný škrob Polyvinylpyrolidon (5 % hmotn./objem pasty) Stearát hořečnatý Tableta III 223,75 6,0 15,0 2,25 3,0 mg/tabletu
40 Sloučenina X 1,0
45 Laktóza Ph. Eur Sodná sůl kroskarmelózy Pasta kukuřičného škrobu (5 % hmotn./objem pasty) Stearát hořečnatý 93,25 4,0 0,75 1,0
(d) Kapsle mg/kapsli
50 Sloučenina X Laktóza Ph. Eur 10 488,5
Hořčík 1,5
76CZ 301971 B6
(e) Injekce I (50 mg/ml)
5 Sloučenina X 1M roztok hydroxidu sodného 0,lM kyselina chlorovodíková (k úpravě pH na 6) Polyethylenglykol 400 Voda pro injekce do 100 % 5,0 % hm./obj. 15,0 % obj./obj. 4,5 % hmotn,/obj.
10 15 (0 Injekce II Sloučenina X Fosforečnan sodný BP 0,lM roztok hydroxidu sodného Voda pro injekce do 100 % (10 mg/ml) 5,0 % hm./obj. 3,6 % hmotn./obj. 15,0 % obj./obj.
(g) injekce III Sloučenina X (1 mg/ml, pufrováno na pH 6) 0,1 % hm./obj.
20 Fosforečnan sodný BP Kyselina citrónová Polyethylenglykol 400 Voda pro injekce do 100 % 2,26 % hmotn./obj. 0,38 % hmotn./obj. 3,5 % hmotn./obj.
25 (h) Aerosol I Sloučenina X Sorbitantrioleát T richlorfluormethan mg/ml 10,0 13,5 910,0
30 Dichlordifluormethan 490,0
(i) Aerosol II Sloučenina X mg/ml 0,2
35 Sorbitantrioleát T richlorfluormethan Dichlordifluormethan Dichlortetrafl uorethan 0,27 70,0 280,0 1084,0
40 0) Aerosol III Sloučenina X Sorbitantrioleát Trichlorfluormethan mg/ml 2.5 3,38 67.5
45 Dichlordifluormethan Dichlortetrafluorethan 1086,0 191,6
(k) Aerosol IV mg/ml
50 Sloučenina X Sojalecithin T richlorfluormethan Dichlordifluormethan Dichlortetrafluorethan 2.5 2,7 67.5 1086,0 191,6
- 77CZ 301971 B6
Mast ml
Sloučenina X 40 mg
Ethanol 300 μΐ
Voda 300 μΐ
1 -Dodecylazacykloheptan-2-on 50 μΐ
Propylenglykol do 1 ml
Poznámka
VýSe uvedené prostředky se mohou připravit obvyklými způsoby, které jsou dobře známé ve farmaceutické praxi. Tablety (a) až (c) mohou být připraveny obvyklými způsoby v enterosolventní formě, například za použití povlaku z acetátftalátu celulózy. Aerosolové formulace (h) až (k) se mohou použít ve spojení se standardními odměřovacími aerosolovými dávkovači, a suspenzační činidla, sorbitantrioleát a sojalecitin mohou být nahrazeny alternativním suspenzačním činidlem, jako je sorbitanmonoelát, sorbitanseskvioleát, polysorbát 80, polyglycerololeát nebo kyselina olejová.

Claims (11)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    25 1. Amidový derivát obecného vzorce I w // // ~\ (CH-.K (1), kde R3 je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo atom halogenu;
    Q je aryl, nebo heteroaryl, který případně nese 1,2,3 nebo 4 substituenty vybrané ze souboru,
    30 který zahrnuje hydroxyskupinu, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, merkaptoskupinu, nitroskupinu, karboxyskupinu, aminoskupinu, karbamoylovou skupinu, formylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylendioxyskupinu s l až 3 atomy uhlíku, alkylthioskupínu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl35 sulfinylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, di~(alkyl)aminoskupmu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, N-alky 1karbamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N,N-di(alkyl)karbamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylovou skupinu se 2 až 6 atomy
    40 uhlíku, alkanoyloxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, N-alkylsulfamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, N,N-di(alkyl)sulfamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkansulfonyalminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, N-alkylalkansulfonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a I až 6 atomy uhlíku v alkanové části, halogenalkylovou skupinu 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1
    45 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové Části a 1 až
    - 78CZ 301971 B6
    6 atomy uhlíku v alkylové části, kyanoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, dMálkyl)aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, karboxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxy5 karbonylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, karbamoylalkylovou skupinu s l až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N-alkylkarbamoylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, N,N-di(alkyI)karbamoylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, halogenalkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkoxyio skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkoxylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkoxylové Části, kyanoalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, karboxyalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkoxykarbonylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkoxylové části, karbamoy lalkoxy skup inu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N-alkylkarbamoylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku
    15 v alkoxylové části, N,N-di-(aIkyl)karbamoylalkoxyskupinu sl až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, aminoalkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alky laminoalkoxy skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, di(alkyl)aminoalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, halogenalkylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxy20 alkylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalky lam inoskup inu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kyanoalky lam inoskup i nu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, karboxyalkylam inoskup inu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, karbamoy laiky lam inoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části,
    25 N-alkylkarbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, N,N-di(alkyl)karbamoylalkyiaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminoalkylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, aikylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části, di-(alkyl)aminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé první alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé
    30 alkylové části, N-alkylhalogenalky lam inoskupinu s l až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části,
    N-alkylhydroxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části, N-alky lalkoxyalky lam inoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části, 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v poslední alkylové Části, N-alkylkyanoalkylaminoskupinu s l až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, N-alkyl35 karboxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, N-alky lalkoxykarbony laiky lam inoskup inu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, N-alky lkarbamoylalky lam inoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, N-alky 1-N-alkylkarbamoy laiky (aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, N-alkyl-N,N-di-(alkyl)karbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé
    40 alkylové části, N-alkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části, N-alkylalkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v prvních dvou alkylových částech a 2 až 6 atomy uhlíku v poslední alkylové části, N-alkyl-di(alkyl)aminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v prvních dvou alkylových částech a se 2 až 6 atomy uhlíku v poslední alkylové části, halogenalkanoylam inoskup inu se 2 až
    45 6 atomy uhlíku, hydroxyalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkanoylaminoskupinu se i až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, kyanoalkanoy lam inoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, karboxyalkaloy lam inoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, alkoxykarbony lalkanoy lam inoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, karbamoylalkanoyl50 aminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, N-alkylkarbamoylalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, N,N-di-(alkyl)karbamoylalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku y alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, aminoalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku
    55 v alkanoylové části, di-(alkyl)aminoalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části
    -79CZ 301971 B6 a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové Části, arylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, aryloxyskupinu, ary laminoskupinu, N-alky lary laminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N-al ky lary laiky lamino5 skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, aroy laminoskup i nu, arylsulfonylaminoskupinu, N-arylsulfamoylovou skupinu, ary lalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové částí, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu s 1 az 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroary loxy skupí nu, heteroarylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, heteroarylaminoskupinu, N-alkyl-heteroarylaminoskupinu s 1 až 6 atomy ío uhlíku v alkylové části, heteroary laiky laminoskupinu sl až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N-alkylheteroarylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, heteroarylkarbony laminoskup inu, heteroarylsulfonylaminoskupinu, N-heteroarylsulfamoy lovou skupinu, heteroarylalkanoy laminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, heterocykly lovou skupinu, heterocyklyl alky lovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocykly loxy15 skupinu, heterocyky lalkoxy skupinu sl až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, heterocykly 1aminoskupinu, N-alky lheterocyklylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N-alky (heterocykly laiky laminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, heterocy kly lkarbony laminoskup inu, heterocyklylsulfonylaminoskupinu, N-heterocyklylsulfamoy lovou skupinu a heterocykly lalkanoy 120 aminoskupínu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, a kde každá arylová, heteroarylová nebo heterocy kly lová skupina v substituentu na Q může případně nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxyskupínu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, N-alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy
    25 uhlíku v alkylové části, N,N-di(alkyl)karbamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkanoylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, aminoskupínu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části,
    R2 je hydroxyskupina, atom halogenu, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, merkapto30 skupina, nitroskupina, aminoskupina, karboxyskupina, alkoxykarbony lová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo di-{alkyl)am ínoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části;
    p je 0, 1 nebo 2;
    q j e 0, 1, 2, 3 nebo 4; a
    40 R4 je arylová skupina, arylalkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, aiyloxyskupina, aryl aminoskupina, N-alky lary 1 aminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N-alkylarylalkylaminoskupina s l až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, aroy lam ínoskupina, aiylsulfony laminoskupina, N-arylsulfamoylová skupina, arylalkanoylamínová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové
    45 části, cykloalkylová skupina, heteroarylová skupina, heteroaryloxyskupina, heteroaryl alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové Části, heteroary lam Ínoskupina, N-alkylheteroarylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroary laiky laminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N-alkylheteroary laiky lam ínoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech, heteroarylkarbonylamínoskupina, heteroarylsulfonylaminoskupina, N-heteroaryl50 sulfamoylová skupina, heteroarylalkanoy lam Ínoskupina se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, heterocyklylová skupina, heterocyklyloxyskupina heterocyklylalkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, heterocyklylaminoskupina, N-alkylheterocykly laminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylalkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N-alkyl heterocyklylalkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové
    55 části, heterocyklylkarbonylaminoskupina, heterocyklylsulfonylaminoskupina, N-heterocyklyl-80CZ 301971 B6 sulfamoylová nebo heterocyklylalkanoylaminoskupina se 2 až 6 atomy uhlíku valkanoylové části a R4 případně nese 1,2,3 nebo 4 substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupínu, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, merkaptoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, karboxyskupinu, karbamoylovou skupinu, formylovou skupinu, alkylovou
    5 skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylendioxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoskupinu s l až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkoxykarbonylovou skupinu io s 1 až 6 atomy uhlíku v každé aikoxylové části, N-alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N,N-di(alkyl)karbamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, N-alkylsulfamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, N,N-di(alkyl)sulfamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové
    15 části, alkansulfonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, N-alkylalkansulfonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkanové části, halogenalkylovou skupinu 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v aikoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kyanoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aminoalky lovou skupinu s 1 až 6
    20 atomy uhlíku, alkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, di(alkyl)aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlík v každé alkylové části, karboxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v aikoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, karbamoylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N-alkylkarbamoy laiky lovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku
    25 v každé alkylové částí, N,N-di(alkyl)karbamoylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, halogenalkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkoxy skup inu s 1 až 6 atomy uhlíku v první aikoxylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé aikoxylové části, kyanoalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v aikoxylové části, karboxyalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v aikoxylové části,
    30 alkoxykarbonylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé aikoxylové části, karbamoylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v aikoxylové části, N-alkylkarbamoylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v aikoxylové části, N,N-di-(aIkyl)karbamoylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v aikoxylové části, aminoalkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkoxyskupinu s 1 až
    35 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v aikoxylové části, di(alkyl)aminoalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v aikoxylové části, halogenalkylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kyanoalky laminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, karboxyalkyl40 aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové Části, alkoxykarbonylalkylaminoskupinu, 1 až 6 atomy uhlíku v aikoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, karbamoy laiky laminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N-alkylkarbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, N,N-di-(alkyl)karbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminoalky laminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku,
    45 alkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové částí, di-(alkyl)aminoalkylaminskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé první alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části, N-alkylhalogenalky laminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, N-alkylhydroxyalkylaminoskupinu s l až 6 atomy uhlíku v první alkylové Části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části, N-alkylalkoxyalkyl50 aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části, 1 až 6 atomy uhlíku v aikoxylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v poslední alkylové části, N-alkylkyanoalky laminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, N-alkylkarboxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, N-alkylalkoxykarbony laiky laminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v aikoxylové části, N-alkylkarbamoy laiky laminoskupinu s 1
    55 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, N-alkyl-N-alkylkarbamoy laiky laminoskupinu s 1 až
    -81CZ 301971 B6
    6 atomy uhlíku v každé alkylové části, N-alkyI-N,N-di-(alkyl)karbamoy(alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, N-alky laminoalky lam i nskupinu s I až 6 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části, N-a Iky laiky lam inoalky 1aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v prvních dvou alkylových částech a 2 až 6 atomy uhlíku
    5 v poslední alkylové části, N-alkyl-di(alkyl)aminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v prvních dvou alkylových částech a se 2 až 6 atomy uhlíku v poslední alkylové části, halogenalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, kyanoalkanoy lam inoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové io části, karboxyalkanoy lam inoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, alkoxy karbony 1alkanoylaminoskupinu sl až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, karbamoy ialkanoy lam inoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, N-alkylkarbamoylalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, N,N-di-{alkyl)karbamoylalkanoylaminoskupinu sl až 6 atomy is uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku, aminoalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, alkylamínoalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, di-{aikyl)aminoalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aryralkoxyskupinu s 1 až 6 atomy
    20 uhlíku v alkoxylové části, aryloxyskupinu, ary lam inoskupinu, N-alkylary lam inoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkylaminoskupínu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N-alkylarylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, aroylaminoskupinu, ary isulfony lam inoskupinu, N-aryisulfamoy lovou skupinu, ary Ialkanoy lam inoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu s 1 až
    25 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroary loxy skup inu, heteroary lalkoxyskup inu s I až 6 atomy uhlíku alkoxylové části, heteroary lam inoskupinu, N-alky 1-heteroarylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylaíkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N-alkylheteroarylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, heteroary lkarbony lam inoskupinu, heteroary Isulfony laminoskupinu, N-heteroarylsulfamoy lovou
    30 skupinu, heteroary Ialkanoy laminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, heterocykly lovou skupinu, heterocykly lalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklyloxyskupinu, heterocykylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, heterocyklylaminoskupinu, N-alkylheterocyklylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N-alkyIhetero35 cykly laiky laminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, heterocykly lkarbony 1am inoskupinu, heterocykly Isulfony lam inoskupinu, N-heterocyklylsulfamoy lovou skupinu a heterocykly Ialkanoy lam inoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové částí, a kde každá arylová, heteroarylová nebo heterocyklylová skupina v substituentu na R4 může
    40 případně nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, N-alkytkarbamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N,N-di(alkyl)karbamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylovou skupinu se 2 až 6 atomy
    45 uhlíku, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, a kde každý aryl, znamená fenyl nebo naftyl; každý heteroaryl, znamená aromatický 5- nebo óčlenný monocyklický kruh nebo 9- nebo lOČlenný bicyklický kruh nejvýše s 5 kruhovými
    50 heteroatomy zvolenými ze souboru zahrnujícího kyslík, dusík a síru; a každý heterocyklyl znamená nearomatický nasycený nebo částečně nasycený 5- až 1 Očlenný kruh s nejvýše pěti kruhovými heteroatomy zvolenými ze souboru zahrnujícího kyslík, dusík a síru;
    nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo jeho in vivo štěpitelný ester; s tím, že sloučeniny:
    -82CZ 301971 B6
    N-(2-cyklohexylethyl)-3-(4-hydroxybenzamido)~4-methylbenzamid, 3-(4-aminobenzamido)-N-{4—karboxy-3-hydroxyfenyl)-4-methy lbenzamid, N-(4-karboxy-3-hydroxy feny 1 }-4-methyl-3-(4-nitrobenzamido)benzam id,
    3-(4-aminobenzam ido)-4-methy l-N-(2-pyridy l)benzam id,
    5 4-methy 1-3-(4-n itrobenzamido)-N-(2-pyridyl)benzamid,
    3- (4~aminobenzamido)—4—methyl-N-(2-thiazolyl)benzamid,
    4- methyl-3-(4-nitrobenzamido)-N-(2-thiazolyl)benzamid, 3-benzamido~4-chlor-N-(2-fluoranil ino)benzam id,
    3- (2-hydro xy-4—methy lbenzatn ido)-N-(4—hydroxyfeny l)-4-methy lbenzamid, i o 3-(3-hydroxy-2-naftoy lamino)-4-methy I-N-feny lbenzamid,
    4- chlor-3-(3-hydroxy-2-naftoylamino)-2-methyl-N-fenylbenzamid, N-(4-karboxy-3-hydroxyfenyl)-4-methyl-3-(3-nitrobenzamido)benzamid, 3-(3-aminobenzamido>-N-(4-karboxy-3-hydroxyfenyl)-4-methylbenzamid a
    N-4~( 1 -karboxyethoxy)feny l)-4-methy 1-3-(4-methy l-3-nitrobenzamido)benzamid j sou
    15 vyloučeny.
  2. 2. Amidový derivát-obecného vzorce I podle nároku 1 kde R3 je methylová skupina, ethylová skupina, atom chloru nebo atom bromu;
    Q je fenyl, který nese 1, 2 nebo 3 substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, methy lendioxy skupinu, methoxykarbonylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu,
    25 terc.butoxykarbonylovou skupinu, acetylovou skupinu, propionylovou skupinu, chlormethylovou skupinu, methoxymethylovou skupinu, methylaminomethylovou skupinu, ethy lam inomethy lovou skupinu, dimethylaminomethylovou skupinu, diethylaminomethylovou skupinu, 2-chlorethoxyskupinu, 3-chiorpropoxyskupinu, 2-hydroxyethoxyskupinu, 3-hydroxypropoxyskupinu,
    2- methoxyethoxyskupinu, 2-ethoxyethoxyskupinu, 3-methoxypropoxyskupinu, 3-ethoxy30 propoxyskupinu, kyanomethoxyskupinu, karboxymethoxyskupinu, methoxy karbony lmethoxyskupinu, ethoxykarbonylmethoxyskupinu. terc.butoxykarbonylmethoxyskupinu, 2-aminoethoxyskupinu, 3-aminopropoxyskupinu, 2-methylaminoethoxyskupinu, 2-ethylaminoethoxyskupinu,
  3. 3- methylaminopropoxyskupinu, 3-ethylaminopropoxyskupinu, 2-dimethylaminoethoxyskupinu, 2-diethylaminoethoxyskupinu, 3-dimethylaminopropoxyskupinu, 3-diethylaminopropoxy35 skupinu, 2-pyridylmethoxyskupinu, 2-{imÍdazolyl-l-yl)ethoxyskupinu, 3-(imidazolyl-l-yl)propoxyskupinu, pyrrolidin-l-ylskupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, p iperazin-1-ylskupinu, 4-methylpiperazin-l-ylskupinu, 4-acetylpiperazin-l-ylskupinu, pyrrolidin—1-ylmethylovou skupinu, piperidinomethylovou skupinu, morfol inomethy lovou skupinu, piperazin1- y lmethy lovou skupinu, 4-methy lp iperazin- 1-yl methylovou skupinu, 4-acetylpiperazin-l-yl40 methylovou skupinu, piperidin-4-yloxyskupinu, l-methylpiperidin-4-yloxyskupinu,
    2- (pyrrolidin-l-yl)ethoxyskupinu, 3-(pyrrolidin-l-yl)propoxyskupinu, 2-piperidinoethoxyskupinu, 3-piperidinopropoxyskupinu, 2-morfolinoethoxyskupÍnu, 3-morfolinopropoxyskupinu, 2-piperazin-l-ylethoxyskupinu, 3-piperazin-l-ylpropoxyskupinu, 2-( 4-methy lp iperazin-1-yl)ethoxyskupinu, 3—(4—methylpiperazin-l-yl)propoxyskupinu, 2-(4-acety lpiperazin-1 -yl)ethoxy45 skupinu a 3-(4-acetylpiperazin-1 -y l)propoxyskupinu, nebo Q je furyl, thienyl, oxazolyl, isoxazolyl, imidazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazínyl, benzofuranyl, indolyl, benzothienyl, benzoxazolyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, indazolyl, chinolyl, isochinolyl, chinazolinyl, chinoxalinyl nebo naftyridinyl,
    50 který nese 1 nebo 2 substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxyskupinu a ethoxyskupinu;
    -83CZ 301971 B6 p jeO;
    q je 0; a
    R4 je fenyl, který nese 1 nebo 2 substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, methylendioxyskupinu, methy lam inoskupinu, ethylaminoskupinu, dimethylaminoskupinu, diethyíaminos kupí nu, acetylovou skupinu, propiony lovou skupinu, chlormethy lovou skupinu, methoxymethylovou skupinu, 2-methoxyethylovou skupinu, methy lam i nomethy lovou skupinu, ethylaminomethy lovou skupinu, dimethylaminomethylovou skupinu, diethy laminomethy lovou skupinu, 2-chlorethoxyskupinu, 3-chlorpropoxyskupinu, 2-hydroxyethoxy skupinu, 3-hydroxypropoxyskupinu, 2-methoxyethoxyskupinu, 2-ethoxyethoxyskupinu, 3-methoxypropoxyskupinu, 3-ethoxypropoxyskupinu, kyanomethoxyskupinu, karboxymethoxy skup inu, methoxykarbonylmethoxyskupinu, ethoxykarbonvl methoxyskupinu, terc.butoxykarbonylmethoxyskupinu,
    2-aminoethoxyskupinu, 3-aminopropoxyskupinu, 2-methylaminoethoxy skup inu,
    2-ethy laminoethoxyskupinu, 3-methylaminopropoxyskupinu, 3-ethylaminopropoxy skupinu, 2-d i methy lam i noethoxy skupinu, 2-diethylaminoethoxyskupinu, 3-dimethylaminopropoxyskupinu, 3-diethylaminopropoxyskupinu, 2-chlorethyl aminoskupinu, 2-hydroxy ethy lam inoskupinu, 2-methoxyethy lam inoskup inu, 2-ethoxyethy lam i noskup inu, 2-am inoethyl aminoskupinu, 2-methylaminoethylaminoskupinu, 2-ethy lam i noethy lam inoskupinu, 2-dimethylaminoethy lam inoskupinu, 2-diethylaminoethylaminoskupinu, N-(2-chlorethyl)-N-methylaminoskupinu, N-(2-hydroxyethyl)-N-methy lam inoskupinu, N-(2-methoxy ethy l)-N-methyl aminoskupinu, N-(2-ethoxyethyl)-N-methy lam inoskupinu, N-{2-am inoethyl )-N—methyl aminoskupinu, N-(2-methyIaminoethyl)-N-methylaminoskupinu, N-(2-di methy lam inoethyl)-Nmethylaminoskupinu, N-(3-aminopropyl)-N-methylamínoskupinu, N-(3-methylaminopropyl>N-methylam inoskupinu, N-{3-ethylaminopropyl)-N-methylam inoskupinu, N-(3-dimethylaminopropyl)-N-methylamÍnoskupinu, N-(3-diethylaminopropyl)-N-methylaminoskupinu, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, benzyloxyskupinu, 2-pyridylmethoxyskupinu,
    2- (Ímidazolyl-l-yl)ethoxyskupinu, 3-(imidazolyl-l-yl)propoxyskupinu, pyrrolidin-l-ylskupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, piperazin-l-ylskupinu, 4-methylpiperazin-1-ylskupinu, 4-acetylpiperazin-l-ylskupinu, pyrrolidin-l-ylmethylovou skupinu, piperidinomethylovou skupinu, morfolinomethylovou skupinu, piperazin-l-ylmethylovou skupinu, 4-methylpiperazin-l-ylmethylovou skupinu, 4-acetylpiperazin-l-ylmethy lovou skupinu, piperidin—4-y loxy skup inu, 1 -methy lpi per idin-4-y loxy skupinu, 2-(pyrrolidin-l-yl)ethoxyskupinu, 3~(pyrrolidin-l-yl)propoxyskupinu, 2-piperidinoethoxyskupinu, 3-piperidinopropoxyskupinu, 2-morfolinoethoxyskupinu, 3-morfolinopropoxy skupinu, 2-piperazin-l-ylethoxyskupinu, 3-piperazin-l -ylpropoxy skup inu, 2~-(4-methylpiperazin-I-yl)ethoxyskupinu,
    3- (4-methylpiperazin-l-yl)propoxyskupinu, 2-(4-acetylpiperazin-l-yl)ethoxyskupinu a3-(4_acetylpiperazin-l-yl)propoxyskupinu;
    nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, s tím, že 3-{2-hydroxy—4-methylbenzamido)-N-(4—hydroxyfenyl)-4-methylbenzamid je vyloučen.
    3. Amidový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kde R3 je methylová skupina nebo atom chloru;
    Q je fenyl, který nese 1, 2 nebo 3 substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, acetylovou skupinu a 2-methoxyethoxyskupinu;
    -84CZ 301971 B6
    P jeO; q je 0; a
    5 R4 je fenyl, který nese 1 nebo 2 substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje atom chloru, kyanoskupinu, dimethylaminoskupinu; nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  4. 4. Amidový derivát obecného vzorce [ podle nároku 1, io kde R3 je methylová skupina nebo atom chloru;
    Q je 3-isoxazolyl, 3-pyridyl, nebo 6-chinolyl, který případně nese substituent vybraný ze souboru, který zahrnuje atom chloru a methylovou skupinu;
    15 p je 0; q je 0; a
    R4 je fenyl, který nese dimethylaminoskupinu;
    nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  5. 5. Amidový derivát obecného vzorce I podle nároku 1,
    25 kde Q je substituován bazickým substituentem vybraným ze substituentů pro Q definované v nároku 1 a R4 je fenylová nebo heteroarylová skupina jak je definováno v nároku 1, která rovněž nese bazický substituent vybraný ze substituentů pro R4 definované v nároku 1.
  6. 6. Amidový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kde R3 je methylová skupina nebo atom chloru;
    Q je fenyl, který nese substituent vybraný ze souboru, který zahrnuje d imethy lam i nomethylovou skupinu, diethylaminomethylovou skupinu, N-butyl-N-methylaminomethylovou
    35 skupinu, 2-dimethylaminoethoxyskupinu, 2-diethylaminoethoxyskupinu, 2-diisopropylaminoethoxyskupinu, 3-dimethy lam inopropoxy skupinu, 3-diethylaminopropoxy skupinu, 3-diisopropylaminopropoxyskupinu, pyrrolidin-l-y lmethy lovou skupinu, 3-hydroxypyrrolidin-l-ylmethylovou skupinu, morfolinomethylovou skupinu, piperidinomethylovou skupinu, homopiperidinomethy lovou skupinu, piperazin-l-ylmethylovou skupinu, homopiperazin-l-yl40 methylovou skupinu, 4-methylpiperazin-l-ylmethylovou skupinu, 4-methylhomopiperazin-lylmethylovou skupinu, Φ-ethy lpiperazin-1 -y (methylovou skupinu, 4—ethylhomopiperazin-l-ylmethylovou skupinu, 4-isopropylpiperazin-l-y lmethy lovou skupinu, 4—(2-hydroxyethyl)piperazin-l-ylmethylovou skupinu, 2-pyridylmethoxyskupinu, pyrrolidin-3-yloxyskupínu,
    1- methylpyrrolidin-3-yloxyskupinu, piperidin—3-yloxy skup inu, 1-methy lpiperidin-3-yl oxy45 skupinu, homopiperidin-3-yloxyskupinu, l-methylhomopiperidin-3-yloxyskupinu, 1-methylpiperidin-4-yloxyskupinu, homopiperidin-4-yloxyskupinu, 1 -methylhomopiperidin^-yloxyskupinu, pyrrolidin-3-ylmethoxyskupinu, l-methylpyrrolidin-3-ylmethoxyskupÍnu, piperidin3-ylmethoxyskupinu, 1 -methylpiperidin-3-ylmethoxyskupinu, piperidin-4-yloxyskupinu, homopiperidin-3-ylmethoxyskupinu, l-methyIhomopiperidin-3-ylmethoxyskupinu, piperidin50 4—ylmethoxyskupinu, 1 -methy lpiperidin-4-methoxyskupinu, homopiperidin-4—ylmethoxyskupinu, l-methylhomopiperidin-4-ylmethoxyskupinu, 2~(pyrrolidin-l-yl)ethoxyskupinu,
    3-(pyrrolidin-l-yl)propoxyskupinu, 2-(N-methylpyrrolidin-2-yl)ethoxyskupinu, 3-(N-methylpyrrolidin-2-yl)propoxyskupinu, 2-piperidinoethoxyskupinu, 3-piperidinopropoxyskupinu,
    2- morfolínoethoxyskupinu, 3-morfolinopropoxyskupinu, 2-piperazin-l-ylethoxyskupinu,
    55 2-homopiperazin-l-ylethoxyskupinu, 3-piperazin-l-ylpropoxyskupinu, 3-homopiperazin-l-85CZ 301971 B6 ylpropoxyskupinu, 2-(4-methylpiperizin-l-yl)ethoxyskupinu, 2-(4-methylhomopiperazin-lyl)ethoxyskupinu, 3-(4-methylpiperazin-l-ylpropoxyskupinu, 3-(4-methylhomopiperazin-lyl)propoxy skup inu, 2-(4-acetylpiperazin-l-yl)ethoxyskupinu, 3-(4-acety 1 piperazin-l-yi> propoxyskupinu, 2-methoxyethylaminomethylovou skupinu, 3-methoxypropylaminomethylovou
    5 skupinu, 2-aminoethyiaminomethylovou skupinu, 3-am inopropy lam inomethyl o vou skupinu,
    3- dimethy lamino-2,2-dimethylpropylaminomethylovou skupinu, 2-methy lam inoethy lam i nomethylovou skupinu, 3-methy laminopropy lam i nomethylovou skupinu, 2-d i methy lam inoethy Iaminomethylovou skupinu, 3-dimethy lam i nopropyl aminomethylovou skupinu, N-(2-methylaminoethyl)-N-methyIaminomethylovou skupinu, N-(3-methy lam i nopropyl )-N-methy lamí noio methylovou skupinu, N-(2-dimethyIaminoethyl)-N-methylaminomethylovou skupinu, N-( 3-di methy lam i nopropyl )-N-methy lamí nomethylovou skupinu a 3-morfolinopropylaminomethylovou skupinu a Q je případně substituovaná dalším substituentem vybraným z methylové skupiny a methoxylové skupiny;
    15 p jeO;
    q je 0; a
    R4 je fenyl, který je substituován ve 3-poloze substituentem vybraným ze souboru, který
    20 zahrnuje dimethylaminoskupinu, diethylaminoskupinu, pyrrolidin-l-ylskupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, piperazinyl-l-ylskupínu, homopiperazin-l-ylskupinu, 4-methylpiperazin-l-ylskupinu a 4—methylhomopioperazin-l-ylskupinu a R4 je případně substituován dalším substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje atom fluoru, atom chloru, kyanoskupinu, methylovou skupinu a trifluormethylovou skupinu;
    nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  7. 7. Amidový derivát obecného vzorce I podle nároku 1,
    30 kde R3 je methylová skupina nebo atom chloru;
    Q je 3-pyridyl, nebo 4-pyridyl, který nese substituent vybraný ze souboru, který zahrnuje 2-aminoethylaminoskupinu, 3-aminopropylaminoskupinu, 2-am i no-2-methylpropyl aminoskupinu, 4-aminobutylaminoskupinu, 2-methylaminoethylaminoskupinu, 2-ethylaminoethyl35 aminoskupinu, 3-methy] am inopropy lam i noskupinu, 4—methy lam inobuty lam inoskupinu, 2-dimethyl am i noethyl aminoskupinu, 2-diethylaminoethyIaminoskupinu, 3-d imethy laminopropy 1am i noskupinu, 4-d i methyl aminobutyl aminoskupinu, N-(2-methylaminoethyl)-N-methy lam inoskupinu, N-{3-methylaminopropyI)-N-methylaminoskupinu, N-(4-methylarninobutyl)-Nmethylaminoskupinu, N-(2-dimethylaminoethyl)-N-methylaminoskupinu, N-( 3-dimethy 140 aminopropyl)-N-methylaminoskupinu, N-(4-dimethylaminobutyl}-N-methylaminoskupmu, pyrrolidin-l-ylskupinu, 3-hydroxypyrrolidin-l-ylskupinu, morfolinoskupinu, piperidinoskupinu, homopiperidinoskupinu, piperazin-l-ylskupinu, homopiperazin-l-ylskupinu,
    4- methylpiperazin-l-ylskupinu, 4-ethylpiperazin-l-ylskupinu, 4—(2-hydroxyethyl)piperazin1-ylskupinu, 4-methylhomopiperazin-l-yIskupinu, 3-morfolinopropylaminoskupinu nebo
    45 2-0-methylpyrrolidin-2-yl)ethylaminoskupinu; p jeO;
    q je 0; a
    R4 je fenyl, který je substituován ve 3-poloze substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje dimethylaminoskupinu, diethylaminoskupinu, pyrrolidin-l-ylskupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, piperazinyl-l-ylskupinu, homopiperazin-l-ylskupinu, 4-methylpiperazin-l-ylskupinu a 4-methylhomopÍoperazin-l-yIskupinu a R4 je případně substituován
    -86CZ 301971 B6 dalším substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje atom fluoru, atom chloru, kyanoskupinu, methylovou skupinu a trifluormethylovou skupinu;
    nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  8. 8. Amidový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je N-(3-dimethylaminofenyl)-4-methyl-3-{4-propylbenzamido)benzamid,
    3-(3,4-dimethoxybenzamido)-N-(3-<limethylaminofenyl)-4-methylbenzamid,
    3-(4-butoxybenzamido>-N-(3-dimethylaminofenyl)-4-methy lbenzamid, io 4-chlor-N-(3-dimethylaminofenyl)-3-(4-propylbenzamido)benzamid,
    3- (4-karboxybenzamÍdo)-N-(3-dimethylaminofenyl)-4-methylbenzamid, N-(3,4-dichlorbenzyi)-3-(3,4,5-trimethoxybenzamido}-4-methylbenzamid, N-(2-cyklohexylethyl)-3-(3,4-dimethoxybenzamido)~4—methylbenzamid, N-(3-dimethylaminofenyl)-4—methyKMó-chinoIvlkarbonylaminojbenzamid,
    15 4-chlor-N-(3-dimethylaminofenyl)-3-(6-chinolylkarbonylamino)benzamid,
    4- methy l-N-(3-morfol inofeny l)-3-(3-piperidin-4-yloxybenzamido)benzamid, 4-chIor-N-(3-fluor-5-morfolinofenyl)-3-[3-{l-methylhomopiperidin-4-yloxy)benzamido]benzamid,
    3- {2-dnsopropyIaminoethoxybenzamido)-4-methyl-N-{3-morfolinofenyl)benzamid,
    20 3-(4-diethylaminomethylbenzamido)-4-methyl-N-(3-morfolinofenyl)benzamid,
    4- methy l-*3-[3-(4—methy lhomopiperazin-1 -y lmethy 1 )benzam ido]-N-(3-morfolinofeny l)benzamid,
    4—methy l-3-[3-<4-methy lpiperazín-l-y lmethy 1) benzam ido]-N-(3-morfol inofeny l)benzamid a 3-[6-(2-ainÍno-2-methylpropylamino)pyrid-3-ylkarbonylamino]—4-chlor-N-(3-fluor-525 morfolinofenyl)benzamid;
    nebo jejích farmaceuticky přijatelná sůl.
  9. 9. Způsob přípravy amidového derivátu obecného vzorce 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelné 30 soli, vyznačuj ící se tí m , že zahrnuje (a) reakci kyseliny benzoové obecného vzorce II nebo jejího reaktivního derivátu s aminem obecného vzorce III
    H2N-(CH2)q-R4 (III) při standardních podmínkách pro vznik amidové vazby, kde proměnné skupiny mají význam uvedený shora a kde je každá funkční skupina, je pokud to je nezbytné, chráněna a (i) odstranění chránící skupiny; a (ii) případně tvorbu farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo štěpitelného esteru;
    -87CZ 301971 B6 (b) reakci kyseliny obecného vzorce IV nebo jejího aktivovaného derivátu
    O-H s anilinem obecného vzorce VI (IV) (VI) při standardních podmínkách pro tvorbu amidové vazby, jak je definováno shora, kde proměnné skupiny mají význam uvedený v nároku 1 a kde kterákoliv funkční skupina je, je-li to nezbytné, chráněna, a:
    io (i) odstraní se kterákoliv chránící skupina;
    (ii) případně se vytvoří farmaceuticky přijatelná sůl nebo in vivo štěpitelný ester.
    (c) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce 1, kde substituent na Q nebo R4 je alkoxyskupina
    15 s 1 až 6 atomy uhlíku nebo substituovaná alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo substituovaná alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo heterocyklyloxyskupina alkylaci, vhodně v přítomnosti vhodné báze, amidového derivátu obecného vzorce I, kde substituent na Q nebo R4 je hydroxyskupina, merkaptoskupina nebo
    20 aminoskupina, jako to je vhodné;
    (d) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde substituent na Q nebo R4 je alkanoylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo substituovaná alkanoylaminoskupina, acy lácí sloučeniny obecného vzorce I, kde substituent na Q nebo R4 je aminoskupina, (e) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce 1, kde substituent na Q nebo R4 je alkansulfonylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, reakci sloučeniny obecného vzorce I, kde substituent na Q nebo R4 je aminoskupina, s alkansulfonovou kyselinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo jejím aktivovaným derivátem;
    (f) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde substituent na Q nebo R4 je karboxyskupina, karboxyalky lová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové skupině, karboxyalkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, karboxyalkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N(alkyl)karboxyalkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech nebo
    35 karboxyalkanoylaminoskupina se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylaminové části, štěpením sloučeniny obecného vzorce Ϊ, kde substituent na Q nebo R4 je alkoxy karbony lová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkoxykarbonylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové Části, alkoxykarbonyalkoxylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylových částech, alkoxykarbonylalkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku
    40 v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N-alkylalkoxykarbonylalkylamino-88CZ 301971 B6 skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo alkoxykarbonylalkanoylaminová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, jak je to vhodné;
    5 (g) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde substituent na Q nebo R4 je aminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, heterocyklylalkylová skupina s l až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech, di-(alkyl)aminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech, substituovaná alkylaminoalkylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku v prvé alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části ío nebo substituovaná N_(alkyl)alkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v první a poslední alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, reakcí sloučeniny obecného vzorce I, kde substituent na Q nebo R4 je skupina vzorce -alkylen-Z s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové části, kde Z je skupina, která se může vytěsnit, s vhodným aminem nebo heterocyklylovou sloučeninou;
    (h) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde substituent na Q nebo R4 je amínoskupina, heterocyklylová skupina, alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, substituovaná alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, substituovaná N-alky laiky laminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, substítuo20 váná alkylaminoskupina se 2 až 6 atomy uhlíku nebo substituovaná alky laiky laminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části, reakcí sloučeniny obecného vzorce I, kde substituent na Q nebo R4 je skupina Z, která se může vytěsnit, s vhodným aminem nebo heterocyklylovou sloučeninou;
    25 (i) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce 1, kde substituent na Q nebo R4 je N-alkylalkansulfonylamínová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkanové části alkylací amidového derivátu obecného vzorce I, kde substituent na Q nebo R4 je alkansulfonylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku;
    30 (j) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde substituent na Q nebo R4 je hydroxyheterocyklylalkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, hydroxyalkytaminoalkoxyskupina s l až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo hydroxy-di-(alkyl)aminoalkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech a 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, reakcí sloučeniny obecného vzorce I, kde substituent na Q nebo
    35 R4 je epoxysubstituovaná alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části s heterocyklylovou sloučeninou nebo vhodným aminem; nebo (k) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 nebo substituent na Q nebo R4 je amínoskupina, redukcí sloučeniny obecného vzorce í, kde R2 nebo substituent na Q nebo R4 je
    40 nitroskupina.
  10. 10. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje amidový derivát obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelný nebo jeho in vivo štěpitelný ester podle nároku 1 ve spojení s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
  11. 11. Použití amidového derivátu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo štěpitelného esteru podle nároku 1 pro přípravu léčiva pro použití lékařských stavů zprostředkovaných cytokiny.
CZ20010384A 1998-08-04 1999-07-29 Amidový derivát, zpusob jeho prípravy, farmaceutický prostredek, který ho obsahuje, a použití tohoto derivátu pro prípravu léciva CZ301971B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9816837.0A GB9816837D0 (en) 1998-08-04 1998-08-04 Amide derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ2001384A3 CZ2001384A3 (cs) 2001-07-11
CZ301971B6 true CZ301971B6 (cs) 2010-08-18

Family

ID=10836592

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20010384A CZ301971B6 (cs) 1998-08-04 1999-07-29 Amidový derivát, zpusob jeho prípravy, farmaceutický prostredek, který ho obsahuje, a použití tohoto derivátu pro prípravu léciva

Country Status (24)

Country Link
US (1) US6821965B1 (cs)
EP (1) EP1102743B1 (cs)
JP (1) JP4502509B2 (cs)
KR (1) KR100628285B1 (cs)
CN (1) CN1243724C (cs)
AT (1) ATE221047T1 (cs)
AU (1) AU756292B2 (cs)
BR (1) BRPI9912726B8 (cs)
CA (1) CA2337770C (cs)
CZ (1) CZ301971B6 (cs)
DE (1) DE69902277T2 (cs)
DK (1) DK1102743T3 (cs)
ES (1) ES2178895T3 (cs)
GB (1) GB9816837D0 (cs)
HU (1) HU230343B1 (cs)
IL (2) IL141184A0 (cs)
NO (1) NO321017B1 (cs)
NZ (1) NZ509162A (cs)
PL (1) PL195722B1 (cs)
PT (1) PT1102743E (cs)
RU (1) RU2220951C2 (cs)
SK (1) SK286446B6 (cs)
WO (1) WO2000007980A1 (cs)
ZA (1) ZA200100617B (cs)

Families Citing this family (85)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7772432B2 (en) * 1991-09-19 2010-08-10 Astrazeneca Ab Amidobenzamide derivatives which are useful as cytokine inhibitors
GB9816837D0 (en) 1998-08-04 1998-09-30 Zeneca Ltd Amide derivatives
WO1999015164A1 (en) 1997-09-23 1999-04-01 Zeneca Limited Amide derivatives for the treatment of diseases mediated by cytokines
ID26236A (id) 1998-05-15 2000-12-07 Astrazeneca Ab Turunan benzamida untuk pengobatan penyakit yang diperantarai oleh sitokina
HUP0102367A3 (en) 1998-05-15 2002-11-28 Astrazeneca Ab Benzamide derivatives for the treatment of diseases mediated by cytokines
US6858617B2 (en) 1998-05-26 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
PL345817A1 (en) 1998-08-04 2002-01-14 Astrazeneca Ab Amide derivatives useful as inhibitors of the production of cytokines
ATE266399T1 (de) 1998-08-20 2004-05-15 Smithkline Beecham Corp Neue substituierte triazolverbindungen
WO2000018738A1 (en) 1998-09-25 2000-04-06 Astrazeneca Ab Benzamide derivatives and their use as cytokine inhibitors
WO2000025791A1 (en) 1998-11-04 2000-05-11 Smithkline Beecham Corporation Pyridin-4-yl or pyrimidin-4-yl substituted pyrazines
CZ300293B6 (cs) 1999-03-17 2009-04-15 Astrazeneca Ab Nové amidové deriváty, zpusob jejich prípravy a farmaceutická kompozice, která je obsahuje
TR200102568T2 (tr) * 1999-03-17 2002-05-21 Astrazeneca Ab Amid türevleri.
GB9906566D0 (en) 1999-03-23 1999-05-19 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9924092D0 (en) 1999-10-13 1999-12-15 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
AU1781601A (en) 1999-11-23 2001-06-04 Smithkline Beecham Corporation 3,4-dihydro-(1h)quinazolin-2-one compounds as csbp/p38 kinase inhibitors
JP2003514900A (ja) 1999-11-23 2003-04-22 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション ＣＳＢＰ／ｐ３８キナーゼ阻害剤としての３，４−ジヒドロ−（１Ｈ）−キナゾリン−２−オン化合物
ES2249309T3 (es) 1999-11-23 2006-04-01 Smithkline Beecham Corp Compuestos de 3,4-dihidro-(1h)quinazolin-2-ona como inhibidores de csbp/p39 kinasa.
US6943161B2 (en) 1999-12-28 2005-09-13 Pharmacopela Drug Discovery, Inc. Pyrimidine and triazine kinase inhibitors
ATE311366T1 (de) * 2000-02-29 2005-12-15 Millennium Pharm Inc Benzamide und ähnliche inhibitoren vom faktor xa
US7235551B2 (en) 2000-03-02 2007-06-26 Smithkline Beecham Corporation 1,5-disubstituted-3,4-dihydro-1h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-one compounds and their use in treating csbp/p38 kinase mediated diseases
ES2292607T3 (es) * 2000-07-27 2008-03-16 Eli Lilly And Company Amidas heterociclicas sustituidas.
AU2001277731A1 (en) 2000-08-09 2002-02-18 Welfide Corporation Fused bicyclic amide compounds and medicinal use thereof
GB0124931D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124941D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124936D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124938D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124934D0 (en) 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124939D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124933D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
ATE485275T1 (de) 2002-02-12 2010-11-15 Glaxosmithkline Llc Nicotinamide und deren verwendung als p38 inhibitoren
ES2278170T3 (es) 2002-07-09 2007-08-01 BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA GMBH &amp; CO.KG Composiciones farmaceuticas de anticolinergicos e inhibidores de la quinasa p38 en el tratamiento de enfermedades respiratorias.
GB0217757D0 (en) 2002-07-31 2002-09-11 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US7279576B2 (en) 2002-12-31 2007-10-09 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-cancer medicaments
US7144911B2 (en) 2002-12-31 2006-12-05 Deciphera Pharmaceuticals Llc Anti-inflammatory medicaments
US7202257B2 (en) 2003-12-24 2007-04-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-inflammatory medicaments
GB0308186D0 (en) * 2003-04-09 2003-05-14 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0308201D0 (en) * 2003-04-09 2003-05-14 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0308185D0 (en) * 2003-04-09 2003-05-14 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
FR2854158B1 (fr) * 2003-04-25 2006-11-17 Sanofi Synthelabo Derives de 2-acylamino-4-phenylethiazole, leur preparation et leur application en therapeutique
NZ543375A (en) 2003-05-01 2009-05-31 Bristol Myers Squibb Co Aryl-substituted pyrazole-amide compounds useful as kinase inhibitors
GB0324790D0 (en) 2003-10-24 2003-11-26 Astrazeneca Ab Amide derivatives
GB0329572D0 (en) * 2003-12-20 2004-01-28 Astrazeneca Ab Amide derivatives
AU2004315003B2 (en) 2004-01-28 2011-11-17 Mitsui Chemicals, Inc. Amide derivatives, process for preparation thereof and use thereof as insecticide
GB0402143D0 (en) * 2004-01-30 2004-03-03 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
US20060035893A1 (en) 2004-08-07 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders
US20080051416A1 (en) * 2004-10-05 2008-02-28 Smithkline Beecham Corporation Novel Compounds
DE102005023834A1 (de) 2004-11-20 2006-05-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte[(Phenylethanoyl)amino]benzamide
PE20060777A1 (es) 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
GB0512429D0 (en) * 2005-06-17 2005-07-27 Smithkline Beecham Corp Novel compound
EP1911751A4 (en) 2005-06-21 2010-10-20 Mitsui Chemicals Agro Inc AMID DERIVATIVE AND PESTICIDE CONTAINING SUCH A COMPOUND
JP4580836B2 (ja) * 2005-07-25 2010-11-17 三井化学アグロ株式会社 殺虫殺菌組成物
AU2005334923B2 (en) * 2005-07-27 2011-10-20 Mitsui Chemicals, Inc. Composition for preventing harmful organisms
US7754717B2 (en) * 2005-08-15 2010-07-13 Amgen Inc. Bis-aryl amide compounds and methods of use
US20070213378A1 (en) * 2006-03-10 2007-09-13 Lymphosign Inc. Compounds for modulating cell proliferation, compositions and methods related thereto
BRPI0716560A2 (pt) 2006-09-11 2013-10-01 Syngenta Participations Ag composto, mÉtodo para o combate e controle de insetos, Ácaros, nematàdeos ou moluscos, e, composiÇço inseticida, acaricida, nematicida ou moluscicida
EP2083816A2 (en) 2006-10-27 2009-08-05 Brystol-Myers Squibb Company Heterocyclic amide compounds useful as kinase inhibitors
PT2077995E (pt) 2006-11-02 2012-05-10 Millennium Pharm Inc Métodos de sintetizar sais farmacêuticos de um inibidor de fator xa
JP5650404B2 (ja) 2006-12-28 2015-01-07 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｎ−置換−ヘテロシクロアルキルオキシベンズアミド化合物およびその使用方法
TW200904421A (en) 2007-05-03 2009-02-01 Astellas Pharma Inc New compounds
EP1992344A1 (en) 2007-05-18 2008-11-19 Institut Curie P38 alpha as a therapeutic target in pathologies linked to FGFR3 mutation
EP2184273A1 (de) 2008-11-05 2010-05-12 Bayer CropScience AG Halogen-substituierte Verbindungen als Pestizide
EP2253617A1 (de) 2009-05-20 2010-11-24 Bayer CropScience AG Halogen-substituierte Verbindungen als Pestizide
RU2600739C2 (ru) 2011-03-18 2016-10-27 Байер Интеллектчуал Проперти Гмбх N-(3-карбамоилфенил)-1н-пиразол-5-карбоксамидные производные и их применение для борьбы с животными-вредителями
UY34305A (es) 2011-09-01 2013-04-30 Novartis Ag Derivados de heterociclos bicíclicos para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar
US8461179B1 (en) 2012-06-07 2013-06-11 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Dihydronaphthyridines and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases
EA028858B9 (ru) 2013-02-06 2018-06-29 Байер Кропсайенс Акциенгезельшафт Галогензамещенные производные пиразола в качестве средств борьбы с вредителями
US9073921B2 (en) 2013-03-01 2015-07-07 Novartis Ag Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives
KR20160078974A (ko) 2013-11-05 2016-07-05 바이엘 크롭사이언스 악티엔게젤샤프트 절지동물 방제용 신규 화합물
US9908872B2 (en) 2013-12-13 2018-03-06 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods to treat lymphoplasmacytic lymphoma
JP6879740B2 (ja) 2013-12-13 2021-06-02 ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド リンパ形質細胞性リンパ腫を処置する方法
JP2017502964A (ja) 2014-01-03 2017-01-26 バイエル・アニマル・ヘルス・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 殺有害生物剤としての新規ピラゾリル−ヘテロアリールアミド類
AR101401A1 (es) 2014-08-08 2016-12-14 Bayer Cropscience Ag Derivados de bipirazol, sustituidos con halógeno
US10112957B2 (en) 2014-10-22 2018-10-30 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Thiazolyl-containing compounds for treating proliferative diseases
WO2016174049A1 (en) 2015-04-30 2016-11-03 Bayer Animal Health Gmbh Anti-parasitic combinations including halogen-substituted compounds
US10357036B2 (en) 2015-08-13 2019-07-23 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Compounds for controlling arthropods
US20190060286A1 (en) 2016-02-29 2019-02-28 University Of Florida Research Foundation, Incorpo Chemotherapeutic Methods
US11825838B2 (en) 2017-03-31 2023-11-28 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Tricyclic carboxamides for controlling arthropods
WO2018177993A1 (de) 2017-03-31 2018-10-04 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Pyrazole zur bekämpfung von arthropoden
BR112020015572A2 (pt) 2018-01-31 2021-02-02 Deciphera Pharmaceuticals, Llc terapia de combinação para o tratamento da mastocitose
WO2019152711A1 (en) 2018-01-31 2019-08-08 Diciphera Pharmaceuticals Llc. Combination therapy for the treatment of gastrointestinal stromal tumors
CN114615982A (zh) 2019-08-12 2022-06-10 德西费拉制药有限责任公司 用于治疗胃肠道间质瘤的瑞普替尼
TWI878335B (zh) 2019-08-12 2025-04-01 美商迪賽孚爾製藥有限公司 治療胃腸道基質瘤方法
IL293866A (en) 2019-12-30 2022-08-01 Deciphera Pharmaceuticals Llc Amorphous kinase inhibitor formulations and methods of use thereof
FI4084779T3 (fi) 2019-12-30 2024-12-16 Deciphera Pharmaceuticals Llc 1-(4-bromi-5-(1-etyyli-7-(metyyliamino)-2-okso-1,2-dihydro-1,6-naftyridin-3-yyli)-2-fluorifenyyli)-3-fenyyliurean koostumuksia
US11779572B1 (en) 2022-09-02 2023-10-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods of treating gastrointestinal stromal tumors

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0849256A1 (en) * 1995-08-22 1998-06-24 Japan Tobacco Inc. Amide compounds and use of the same
WO1999015164A1 (en) * 1997-09-23 1999-04-01 Zeneca Limited Amide derivatives for the treatment of diseases mediated by cytokines

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1903899A (en) * 1933-04-18 Cabboxylic acid abylides oe the benzene sebies and process oe making
US1909960A (en) 1929-08-06 1933-05-23 Du Pont Intermediate for azo dyes
NL129433C (cs) * 1963-09-21
DE2812252A1 (de) 1978-03-21 1979-10-04 Bayer Ag 1,2,4-triazol-blockierte polyisocyanate als vernetzer fuer lackbindemittel
US4749729A (en) 1984-06-21 1988-06-07 American Cyanamid Company Epoxy resin compositions curable above 160 F. and below 250 F.
JPH0753835B2 (ja) * 1985-05-20 1995-06-07 大日本インキ化学工業株式会社 アゾレ−キ顔料の製造法
GB9413975D0 (en) * 1994-07-11 1994-08-31 Fujisawa Pharmaceutical Co New heterobicyclic derivatives
JPH04177350A (ja) * 1990-11-13 1992-06-24 Fuji Photo Film Co Ltd 感光材料
AU2552492A (en) 1991-08-23 1993-03-16 United States of America as represented by The Secretary Department of Health and Human Services, The Raf protein kinase therapeutics
GB9816837D0 (en) 1998-08-04 1998-09-30 Zeneca Ltd Amide derivatives
WO1997003967A1 (en) * 1995-07-22 1997-02-06 Rhone-Poulenc Rorer Limited Substituted aromatic compounds and their pharmaceutical use
CA2228050A1 (en) 1995-08-10 1997-02-20 Harold G. Selnick 2,5-substituted aryl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use
JPH09124571A (ja) * 1995-11-01 1997-05-13 Japan Tobacco Inc アミド化合物及びその用途
GB9604926D0 (en) 1996-03-08 1996-05-08 Sandoz Ltd Organic compounds
WO1998006715A1 (en) 1996-08-09 1998-02-19 Smithkline Beecham Corporation Novel piperazine containing compounds
GB9623833D0 (en) 1996-11-16 1997-01-08 Zeneca Ltd Chemical compound
US6022884A (en) * 1997-11-07 2000-02-08 Amgen Inc. Substituted pyridine compounds and methods of use
GB9809347D0 (en) 1998-05-05 1998-07-01 Reckitt & Colmann Prod Ltd Compositions
HUP0102367A3 (en) 1998-05-15 2002-11-28 Astrazeneca Ab Benzamide derivatives for the treatment of diseases mediated by cytokines
ID26236A (id) 1998-05-15 2000-12-07 Astrazeneca Ab Turunan benzamida untuk pengobatan penyakit yang diperantarai oleh sitokina
PL345817A1 (en) 1998-08-04 2002-01-14 Astrazeneca Ab Amide derivatives useful as inhibitors of the production of cytokines
WO2000018738A1 (en) 1998-09-25 2000-04-06 Astrazeneca Ab Benzamide derivatives and their use as cytokine inhibitors
KR20010089284A (ko) 1998-10-01 2001-09-29 다비드 에 질레스 화합물
CZ300293B6 (cs) 1999-03-17 2009-04-15 Astrazeneca Ab Nové amidové deriváty, zpusob jejich prípravy a farmaceutická kompozice, která je obsahuje
TR200102568T2 (tr) 1999-03-17 2002-05-21 Astrazeneca Ab Amid türevleri.
GB9924092D0 (en) 1999-10-13 1999-12-15 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0849256A1 (en) * 1995-08-22 1998-06-24 Japan Tobacco Inc. Amide compounds and use of the same
WO1999015164A1 (en) * 1997-09-23 1999-04-01 Zeneca Limited Amide derivatives for the treatment of diseases mediated by cytokines

Also Published As

Publication number Publication date
DE69902277T2 (de) 2003-06-18
NO20010533L (no) 2001-03-30
EP1102743B1 (en) 2002-07-24
ATE221047T1 (de) 2002-08-15
DE69902277D1 (de) 2002-08-29
NO20010533D0 (no) 2001-01-31
NZ509162A (en) 2004-01-30
BRPI9912726B1 (pt) 2011-05-31
NO321017B1 (no) 2006-02-27
ES2178895T3 (es) 2003-01-01
HK1037608A1 (en) 2002-02-15
PT1102743E (pt) 2002-12-31
SK1722001A3 (en) 2001-08-06
CA2337770C (en) 2009-01-20
EP1102743A1 (en) 2001-05-30
CN1243724C (zh) 2006-03-01
WO2000007980A1 (en) 2000-02-17
RU2220951C2 (ru) 2004-01-10
CZ2001384A3 (cs) 2001-07-11
ZA200100617B (en) 2002-01-22
KR100628285B1 (ko) 2006-09-27
CA2337770A1 (en) 2000-02-17
DK1102743T3 (da) 2002-09-30
CN1330631A (zh) 2002-01-09
HUP0103366A2 (hu) 2002-01-28
JP2002522414A (ja) 2002-07-23
BRPI9912726A (pt) 2001-05-02
AU756292B2 (en) 2003-01-09
PL195722B1 (pl) 2007-10-31
HU230343B1 (hu) 2016-02-29
SK286446B6 (sk) 2008-10-07
IL141184A (en) 2009-11-18
GB9816837D0 (en) 1998-09-30
BRPI9912726B8 (pt) 2021-07-06
PL345809A1 (en) 2002-01-02
IL141184A0 (en) 2002-02-10
KR20010099608A (ko) 2001-11-09
US6821965B1 (en) 2004-11-23
AU5179199A (en) 2000-02-28
JP4502509B2 (ja) 2010-07-14
HUP0103366A3 (en) 2002-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ301971B6 (cs) Amidový derivát, zpusob jeho prípravy, farmaceutický prostredek, který ho obsahuje, a použití tohoto derivátu pro prípravu léciva
RU2284187C2 (ru) Производные амида, способы их получения, фармацевтическая композиция, способ лечения
US7060700B2 (en) Amide derivatives useful as inhibitors of the production of cytokines
US7442704B2 (en) Amide derivatives
SK4212001A3 (en) Benzamide derivatives and their use as cytokine inhibitors
US7772432B2 (en) Amidobenzamide derivatives which are useful as cytokine inhibitors
CZ2001439A3 (cs) Amidové deriváty, které jsou užitečné jako inhibitory produkce cytokinů, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
HK1037608B (en) Amide derivatives which are useful as cytokine inhibitors
CZ20011093A3 (cs) Amidové deriváty, které jsou užitečné jako inhibitory produkce cytokinů, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
MXPA01000758A (en) Amide derivatives which are useful as cytokine inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Effective date: 20190729