PL195722B1 - Pochodna amidowa, sposób wytwarzania pochodnej amidowej, kompozycja farmaceutyczna zawierająca pochodną amidową, oraz zastosowania pochodnej amidowej - Google Patents

Pochodna amidowa, sposób wytwarzania pochodnej amidowej, kompozycja farmaceutyczna zawierająca pochodną amidową, oraz zastosowania pochodnej amidowej

Info

Publication number
PL195722B1
PL195722B1 PL99345809A PL34580999A PL195722B1 PL 195722 B1 PL195722 B1 PL 195722B1 PL 99345809 A PL99345809 A PL 99345809A PL 34580999 A PL34580999 A PL 34580999A PL 195722 B1 PL195722 B1 PL 195722B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
alkyl
alkylamino
group
amino
alkoxy
Prior art date
Application number
PL99345809A
Other languages
English (en)
Other versions
PL345809A1 (en
Inventor
Dearg Sutherland Brown
George Robert Brown
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of PL345809A1 publication Critical patent/PL345809A1/xx
Publication of PL195722B1 publication Critical patent/PL195722B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/08—Antiseborrheics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/57—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/08—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

1. Pochodna amidowa o wzorze I w którym R 3 oznacza grupe (1-6C)alkilowa lub chlorowcowa; Q oznacza grupe arylowa lub heteroarylowa, która ewentu- alnie ma 1, 2, 3 lub 4 podstawniki wybrane z grupy obejmujacej grupe hydroksylowa, chlorowcowa, cyjanowa, nitrowa, aminowa, karboksylowa, (1-6C)alkilowa, (2-6C)alkenylowa, (2-6C)alkinylowa, (1-6C)alkoksylowa, (1-3C)alkilenodioksylowa, (1-6C)- alkiloaminowa, di-[(1-6C)alkilo]aminowa, (1-6C)alkoksykarbonylowa, (2-6C)alkanoilowa, (2-6C)alkanoiloksylowa, chlorowco- -(1-6C)alkilowa, hydroksy-(1-6C)alkilowa, (1-6C)alkoksylo-(1-6C)alkilowa, amino-(1-6C)alkilowa, (1-6C)alkiloamino-(1-6C)alki- lowa, di-[(1-6C)alkilo]amino-(1-6C)alkilowa, karboksy-(1-6C)alkilowa, chlorowco-(2-6C)alkoksylowa, hydroksy-(2-6C)alkoksy- lowa, (1-6C)alkoksylo-(2-6C)alkoksylowa, amino-(2-6C)alkoksylowa, (1-6C)alkiloamino-(2-6C)alkoksylowa, di-[(1-6C)alkilo]- -amino-(2-6C)alkoksylowa, chlorowco-(2-6C)-alkiloaminowa, hydroksy-(2-6C)alkiloaminowa, (1-6C)alkoksylo-(2-6C)alkiloamino- wa, amino-(2-6C)alkiloaminowa, (1-6C)-alkiloamino-(2-6C)alkiloaminowa, di-[(1-6C)alkilo]amino-(2-6C)alkiloaminowa, N-(1-6C)alki- lohydroksy-(2-6C)alkiloaminowa, N-(1-6C)alkilo-(1-6C)alkoksylo-(2-6C)alkiloaminowa, N-(1-6C)alkiloamino-(2-6C)alkiloaminowa, N-(1-6C)alkilo-(1-6C)alkiloamino-(2-6C)alkiloaminowa, N-(1-6C)alkilo-di-[(1-6C)alkilo]amino-(2-6C)alkiloaminowa, arylo-(1-6C)- -alkoksylowa, heteroarylowa, heteroarylo-(1-6C)alkilowa, heteroaryloksylowa, heteroarylo-(1-6C)alkoksylowa, heteroaryloami- nowa, N-(1-6C)alkiloheteroaryloaminowa, heterocyklilowa, heterocyklilo-(1-6C)alkilowa, heterocykliloksylowa, heterocyklilo- -(1--6C)alkoksylowa, heterocykliloaminowa, N-(1-6C)alkiloheterocykliloaminowa,……………………………………………………. PL PL PL PL

Description

Przedmiotem niniejszego wynalazku jest pochodna amidowa, sposób wytwarzania pochodnej amidowej, kompozycja farmaceutyczna zawierająca pochodną amidową, oraz zastosowania pochodnej amidowej.
Pochodne amidowe ujawnione w niniejszym wynalazku stanowią inhibitory wytwarzania cytokin takich jak czynnik martwicy nowotworów (oznaczany dalej TNF), na przykład TNFa, i rozmaite z rodziny interleukin (oznaczane dalej IL), na przykład IL-1, IL-6 i IL-8. Odpowiednio związki według wynalazku będą przydatne do leczenia chorób lub stanów medycznych, w których występuje nadmierne wytwarzanie cytokin, na przykład nadmierne wytwarzanie TNFα lub IL-1. Wiadomo, że cytokiny są wytwarzane przez wiele rozmaitych komórek, takich jak monocyty i makrofagi, i że przyczyniają się do rozmaitych działań fizjologicznych, które uważa się za ważne w stanach chorobowych lub medycznych takich jak zapalenie i immunoregulacja. Na przykład, TNFα i IL-1 są zaangażowane w kaskadę przekazywania sygnału w komórce, która, jak się uważa, przyczynia się do patologii stanówchorobowych takich jak choroby zapalne i alergiczne oraz toksyczność indukowana cytokinami. Wiadomo także, że w pewnych układach komórkowych wytwarzanie TNFα poprzedza i pośredniczy w wytwarzaniu innych cytokin takich jak IL-1.
Nienormalne poziomy cytokin są także zaangażowane w, na przykład, wytwarzanie fizjologicznie aktywnych eikozanoidów, takich jak prostaglandyny i leukotrieny, pobudzanie uwalniania enzymów proteolitycznych, takich jak kolagenaza, aktywację układu odpornościowego, na przykład przez pobudzanie limfocytów T pomocniczych, aktywację aktywności osteoklastów prowadzącą do resorpcji wapnia, pobudzanie uwalniania proteoglikanów z, na przykład, chrząstki, pobudzanie rozrostu komórek irozwoju naczyń.
Cytokiny uważa się także za zaangażowane w wytwarzanie i rozwój stanów chorobowych takich jak choroby zapalnie i alergiczne, na przykład zapalenie stawów (zwłaszcza reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie kości i stawów i skaza moczanowa), zapalenie przewodu pokarmowego (zwłaszcza choroba zapalna jelita, wrzodziejące zapalenie okrężnicy, choroba Crohna i zapalenie żołądka), choroba skóry (zwłaszcza łuszczyca, wyprysk i zapalenie skóry) i choroba układu oddechowego (zwłaszcza astma, zapalenie oskrzeli, alergiczny nieżyt nosa i zespół zaburzeń oddechowych dorosłych), i w tworzenie i rozwój rozmaitych zaburzeń naczyń serca i mózgu, takich jak zastoinowa niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego, tworzenie płytek miażdżycowych, nadciśnienie, skupianie się płytek krwi, dusznica bolesna, udar, uraz po reperfuzji, uraz naczyń, w tym nawrót zwężenia i choroba naczyń obwodowych, i, na przykład, rozmaite zaburzenia metabolizmu kości takie jak osteoporoza (w tym osteoporoza starcza i pomenopauzalna), choroba Pageta, przerzuty w kościach, hiperkalcemia, nadczynność przytarczyc, stwardnienie kości, zapalenie kości i okostnej i zapalenie ozębnej, oraz nienormalne zmiany metabolizmu kości, które mogą towarzyszyć reumatoidalnemu zapaleniu stawów oraz zapaleniu kości i stawów. Nadmierne wytwarzanie cytokin ma także pośredniczyć w pewnych powikłaniach infekcji bakteryjnych, grzybiczych i/lub wirusowych, takich jak zespół wstrząsu endotoksynowego, wstrząsu septycznego i wstrząsu toksycznego i pośredniczyć w powikłaniach chirurgii OUN lub urazów takich jak uraz tkanki nerwowej i udar niedokrwienny. Nadmierne wytwarzanie cytokin ma także pośredniczyć w rozwoju lub zaostrzać rozwój chorób obejmujących resorpcję chrząstki lub mięśni, zwłóknienie płuc, marskość wątroby, zwłóknienie nerek, charłactwo stwierdzane w pewnych chorobach przewlekłych takich jak choroby złośliwe i zespół nabytego niedoboru odporności (AIDS), inwazyjność nowotworu i przerzuty nowotworu i stwardnienie rozsiane.
Dowodów centralnej roli odgrywanej przez TNFα w kaskadzie przekazywania sygnału w komórce, która przyczynia się do reumatoidalnego zapalenia stawów, dostarcza skuteczność w badaniach klinicznych przeciwciał TNFα (The Lancet, 1994, 344, 1125 i British Journal of Rheumatology, 1995, 34, 334).
Tak więc cytokiny takie jak TNFα i IL-1 uważa się za ważne mediatory znaczącego zakresu chorób i stanów medycznych. Odpowiednio, oczekuje się, że hamowanie wytwarzania i/lub działania tych cytokin będzie korzystne w profilaktyce, zwalczaniu lub leczeniu takich chorób i stanów medycznych.
Nie chcąc przyjmować, że związki ujawnione w niniejszym wynalazku posiadają aktywność farmakologiczną dzięki wpływowi na pojedynczy proces biologiczny, uważa się, że związki hamują działanie cytokin dzięki hamowaniu enzymu kinazy p38. Kinaza p38, inaczej znana jako cytokinowe białko hamujące wiązanie (cytokine suppressive binding protein, w skrócie CSBP) i kinaza reaktywująca (reactivating kinase, w skrócie RK), jest członkiem rodziny kinaz białek aktywowanych mitogenami (mitogen-activated protein, w skrócie MAP) spośród enzymów, które są aktywowane przez stres fizjoPL 195 722 B1 logiczny, taki jak stres wywoływany przez promieniowanie jonizujące, środki cytotoksyczne i toksyny, na przykład endotoksyny takie jak lipopolisacharydy bakteryjne, oraz przez rozmaite czynniki, takie jak cytokiny, na przykład TNFa i IL-1. Wiadomo, że kinaza p38 fosforyluje pewne białka wewnątrzkomórkowe, które są zaangażowane w kaskadzie kroków enzymatycznych, która prowadzi do biosyntezy i wydzielania cytokin takich jak TNFα i IL-1. Znane inhibitory kinazy p38 były przedmiotem przeglądu G. J. Hanson w Expert Opinions on Therapeutic Patents, 1997, 7, 729-733. Wiadomo, że kinaza p38 istnieje w postaciach zidentyfikowanych jako p38α i p38β.
Wiadomo z J. Med. Chem., 1996, 39, 3343-3356, że pewne pochodne benzamidowe mogą zmieniać ekspresję receptora lipoprotein o niskiej gęstości (LDL) w ludzkich komórkach wątroby. Ujawnione związki obejmują N-(2-cykloheksyloetylo)-3-(4-hydroksybenzamido)-4-metylobenzamid.
Wiadomo z Chemical Abstracts, tom51, kolumny 5068 i 5069, że pewne związki są przydatne jako związki pośrednie w syntezie związków o próbnej aktywności świdrowcobójczej. Ujawnione związki pośrednie obejmują:
3-(4-aminobenzamido)-N-(4-karboksy-3-hydroksyfenylo)-4-metylobenzamid,
N-(4-karboksy-3-hydroksyfenylo)-4-metylo-3-(4-nitrobenzamido)benzamid,
3- (4-aminobenzamido)-4-metylo-N-(2-pirydylo)benzamid,
4- metylo-3-(4-nitrobenzamido)-N-(2-pirydylo)benzamid,
3-(4-aminobenzamido)-4-metylo-N-(2-tiazolilo)benzamid i 4-metylo-3-(4-nitrobenzamido)-N-(2-tiazolilo)benzamid.
Następujące związki są także znane jako chemiczne związki pośrednie:
3-benzamido-4-chloro-N-(2-fluoroanilino)benzamid (Chemical Abstracts, tom 118, skrót 70021),
3-(2-hydroksy-4-metylobenzamido)-N-(4-hydroksyfenylo)-4-metylobenzamid (opis patentowy St. Zjedn.Ameryki nr 1903899),
3-(3-hydroksy-2-naftoiloamino)-4-metylo-N-fenylobenzamid (opis patentowy St. Zjedn. Ameryki nr 1909960) i 4-chloro-3-(3-hydroksy-2-naftoiloamino)-2-metylo-N-fenylobenzamid (Chemical Abstracts, tom 106, skrót 215574).
Związki ujawnione w niniejszym wynalazku stanowią inhibitory wytwarzania cytokin takich jak TNF, w szczególności TNFa, i rozmaitych interleukin, w szczególności IL-1.
Zgodnie z jednym z aspektów niniejszego wynalazku, jego przedmiotem jest pochodna amidowa o wzorze I
Q oznacza grupę arylową lub heteroarylową, która ewentualnie ma 1, 2, 3 lub 4 podstawniki wybrane z grupy obejmującej grupę hydroksylową, chlorowcową, cyjanową, nitrową, aminową, karboksylową, (1-6C)alkilową, (2-6C)alkenylową, (2-6C)alkinylową, (1-6C)alkoksylową, (1-3C)alkilenodioksylową, (1-6C)alkiloaminową, di-[(1-6C)alkilo]aminową, (1-6C)alkoksykarbonylową, (2-6C)alkanoilową, (2-6C)alkanoiloksylową, chlorowco-(1-6C)alkilową, hydroksy-(1-6C)alkilową, (1-6C)alkoksylo-(1-6C)alkilową, amino-(1-6C)alkilową, (1-6C)alkiloamino-(1-6C)alkilową, di-[(1-6C)alkilo]amino-(1-6C)-alkilową, karboksy-(1-6C)alkilową, chlorowco-(2-6C)alkoksylową, hydroksy-(2-6C)alkoksylową, (1-6C)alkoksylo-(2-6C)alkoksylową, amino-(2-6C)alkoksylową, (1-6C)alkiloamino-(2-6C)alkoksylową, di-[(1-6C)alkilo]amino-(2-6C)alkoksylową, chlorowco-(2-6C)alkiloaminową, hydroksy-(2-6C)alkiloaminową, (1-6C)alkoksylo-(2-6C)alkiloaminową, amino-(2-6C)alkiloaminową, (1-6C)-alkiloamino-(2-6C)-alkiloaminową, di-[(1 -6C)alkilo]amino-(2-6C)alkiloaminową, N-(1-6C)alkilohydroksy-(2-6C)alkiloaminową, N-(1-6C)alkilo-(1-6C)alkoksylo-(2-6C)alkiloaminową, N-(1-6C)alkiloamino-(2-6C)alkiloaminową, N-(1-6C)alkilo-(1-6C)alkiloamino-(2-6C)alkiloaminową, N-(1-6C)alkilo-di-[(1-6C)alkilo]amino-(2-6C)alkiloaminową, arylo-(1-6C)alkoksylową, heteroarylową, heteroarylo-(1-6C)alkilową, heteroaryloksyIową,
PL 195 722 B1 heteroarylo-(1-6C)alkoksylową, heteroaryloaminową, N-(1-6C)alkiloheteroaryloaminową, heterocyklilową, heterocyklilo-(1-6C)alkilową, heterocykliloksylową, heterocyklilo-(1-6C)alkoksylową, heterocykliloaminową, N-(1-6C)alkiloheterocykliloaminową, heterocyklilo-(1-6C)alkiloaminową i N-(1-6C)alkiloheterocyklilo-(1-6C)alkiloaminową, i w którym dowolny ze zdefiniowanych poprzednio podstawników na Q, które zawierają grupę CH2, która jest przyłączona do 2 atomów węgla, lub grupę CH3, która jest przyłączona do atomu węgla, może ewentualnie mieć na każdej danej grupie CH2 lub CH3 podstawnik wybrany z grupy obejmującej grupę hydroksylową, aminową, (1-6C)alkoksylową, (1-6C)alkiloaminową, di-[(1-6C)alkilo]aminową i heterocyklilową;
i w którym dowolna grupa arylowa, heteroarylowa lub heterocyklilowa w podstawniku na Q może ewentualnie mieć 1 lub 2 podstawniki wybrane z grupy obejmującej grupę hydroksylową, chlorowcową, (1-6C)alkilową, (1-6C)alkoksylową, karboksylową, (1-6C)alkoksykarbonylową, (2-6C)alkanoilową, aminową, (1-6C)alkiloaminową, di-[(1-6C)alkilo]aminową, chlorowco-(1-6C)alkilową, amino-(1-6C)alkilową, (1-6C)alkiloamino-(1-6C)alkilową i di-[(1-6C)alkilo]amino-(1-6C)alkilową;
R2 oznacza grupę (1-6C)alkilową, (2-6C)alkenylową, (2-6C)alkinylową, (1-6C)alkoksylową, (1-6C)alkiloaminową lub di-[(1-6C)alkilo]aminową;
p oznacza 0, 1 lub 2; q oznacza 0, 1, 2, 3 lub 4; i
R4 oznacza grupę arylową, arylo-(1-6C)alkoksylową, aryloksylową, aryloaminową, cykloalkilową lub heteroarylową, i R4 jest ewentualnie podstawiony 1, 2, 3 lub 4 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej grupę chlorowcową, cyjanową, (1-6C)alkilową, (2-6C)alkenylową, (2-6C)alkinylową, (1-6C)-alkoksylową, (1-6C)alkiloaminową, di-[(1-6C)alkilo]aminową, chlorowco-(1-6C)alkilową, hydroksy-(1-6C)alkilową, amino-(1-6C)alkilową, (1-6C)alkiloamino-(1-6C)alkilową, di-[(1-6C)-alkilo]amino-(1-6C)alkilową, heterocyklilową i heterocyklilo-(1-6C)alkilową, i w którym dowolny ze zdefiniowanych poprzednio podstawników na R4, które zawierają grupę CH2, która jest przyłączona do 2 atomów węgla, lub grupę CH3, która jest przyłączona do atomu węgla, może ewentualnie mieć na każdej danej grupie CH2 lub CH3 podstawnik wybrany z grupy obejmującej grupę hydroksylową, aminową, (1-6C)alkoksylową, (1-6C)alkiloaminową, di-[(1-6C)alkilo]aminową i heterocyklilową;
i w którym grupa heterocyklilowa w podstawniku na R4 może ewentualnie mieć 1 lub 2 podstawniki wybrane z grupy obejmującej grupę hydroksylową, chlorowcową i (1-6C)alkilową;
i w którym, gdy Q lub R4 lub podstawnik na Q lub R4 obejmuje lub stanowi grupę arylową, to grupa arylowa oznacza grupę fenylową lub naftylową;
i w którym, gdy Q lub R4 lub podstawnik na Q lub R4 obejmuje lub stanowi grupę heteroarylową, to grupa heteroarylowa oznacza aromatyczny 5- lub 6-członowy pierścień monocykliczny lub 9- lub 10-członowy pierścień bicykliczny mający w pierścieniu do pięciu heteroatomów wybranych z grupy obejmującej atom tlenu, azotu i siarki;
i w którym, gdy Q lub R4 lub podstawnik na Q lub R4 obejmuje lub stanowi grupę heterocyklilową, to grupa heterocyklilowa oznacza niearomatyczny nasycony lub częściowo nasycony 5- do 10-członowy pierścień monocykliczny lub bicykliczny mający do pięciu heteroatomów wybranych z grupy obejmującej atom tlenu, azotu i siarki;
albo jej farmaceutycznie dopuszczalna sól lub ester rozszczepialny in vivo; z tym wyjątkiem, że związki:
N-(2-cykloheksyloetylo)-3-(4-hydroksybenzamido)-4-metylobenzamid,
3-benzamido-4-chloro-N-(2-fluoroanilino)benzamid,
3-(3-hydroksy-2-naftoiloamino)-4-metylo-N-fenylobenzamid i 4-chloro-3-(3-hydroksy-2-naftoiloamino)-2-metylo-N-fenylobenzamid są wykluczone.
W niniejszym opisie określenie ogólne grupa alkilowa obejmuje grupy alkilowe zarówno prostołańcuchowe jak i rozgałęzione. Jednak odniesienia do poszczególnych grup alkilowych, takich jak propylowa, odnoszą się właściwie tylko do wersji prostołańcuchowej, zaś odniesienia do poszczególnych rozgałęzionych grup alkilowych, takich jak izopropylowa, odnoszą się właściwie tylko do wersji rozgałęzionej. Analogiczna konwencja stosuje się do innych określeń ogólnych.
Należy rozumieć, że, o ile pewne ze związków o wzorze I zdefiniowanych wyżej mogą istnieć w postaciach optycznie czynnych lub racemicznych dzięki obecności jednego lub więcej asymetrycznych atomów węgla, to wynalazek obejmuje w swojej definicji dowolną taką postać optycznie aktywną lub racemiczną, która posiada właściwość hamowania cytokin, w szczególności TNF. Syntezę postaci optycznie czynnych można przeprowadzić normalnymi technikami chemii organicznej znanymi w tej dziedzinie, na przykład metodą syntezy z optycznie czynnych materiałów wyjściowych lub metodą
PL 195 722 B1 rozszczepiania postaci racemicznej. Podobnie, właściwości hamujące wobec TNF można oceniać stosując normalne techniki laboratoryjne omawiane dalej.
Znaczenia odpowiednie dla rodzajów rodników omawianych wyżej obejmują znaczenia podane poniżej.
Odpowiednie znaczenie dla Q lub R4 lub dla podstawnika na Q lub R4, gdy oznacza on grupę arylową, lub dla grupy arylowej w obrębie podstawnika na Q lub R4, stanowi, na przykład, grupa fenylowa lub naftylowa, korzystnie grupa fenylowa.
Odpowiednie znaczenie dla Q lub R4 lub dla podstawnika na Q lub R4, gdy oznacza on grupę heteroarylową lub dla grupy heteroarylowej w obrębie podstawnika na Q lub R4, stanowi, na przykład, aromatyczny 5-lub 6-członowy pierścień monocykliczny lub 9-lub 10-członowy pierścień bicykliczny mający do pięciu heteroatomów w pierścieniu wybranych z grupy obejmującej atom tlenu, azotu i siarki, który oznacza na przykład grupę furylową, pirolilową, tienylową, oksazolilową, izoksazolilową, imidazolilową, pirazolilową, tiazolilową, izotiazolilową, oksadiazolilową, tiadiazolilową, triazolilową, tetrazolilową, pirydylową, pirydazynylową, pirymidynylową, pirazynylową, 1,3,5-triazenylową, benzofuranylową, indolilową, benzotienylową, benzoksazolilową, benzimidazolilową, benzotiazolilową, indazolilową, benzofurazanylową, chinolilową, izochinolilową, chinazolinylową, chinoksalinylową, cynnolinylową lub naftyrydynylową, korzystnie furylową, tienylową, oksazolilową, izoksazolilową, imidazoliIową, pirazolilową, tiazolilową, izotiazolilową, pirydylową, pirydazynylową, pirymidynylową, pirazynylową, benzofuranylową, indolilową, benzotienylową, benzoksazolilową, benzimidazolilową, benzotiazolilową, indazolilową, benzofurazanylową, chinolilową, izochinolilową, chinazolinylową, chinoksalinylową lub naftyrydynylową, korzystniej tienylową, izoksazolilową, pirydylową, benzotiazolilową, chinolilową, chinazolinylową, chinoksalinylową lub naftyrydynylową.
Odpowiednie znaczenie dla R4lub dla podstawnika na Q lub R4, gdy oznacza on grupę heterocyklilową, lub dla grupy heterocyklilowej w obrębie podstawnika na Q lub R4, stanowi niearomatyczny nasycony lub częściowo nasycony 5-do 10- członowy pierścień monocykliczny lub bicykliczny mający do pięciu heteroatomów wybranych z grupy obejmującej atom tlenu, azotu i siarki, który oznacza na przykład grupę oksiranylową, oksetanylową, tetrahydrofuranylową, pirolinylową, pirolidynylową, morfolinylową, piperydynylową, homopiperydynylową, piperazynylową, homopiperazynylową, dihydropirydynylową, tetrahydropirydynylową, dihydropirymidynylową lub tetrahydropirymidynylową, korzystnie pirolidyn-1-ylową, pirolidyn-2-ylową, morfolinową, piperydynową, piperazyn-1-ylową lub homopiperazyn-1-ylową.
Znaczenia odpowiednie dla rozmaitych grup R3lub R2, lub dla rozmaitych podstawników na Q lub R4lub na grupie arylowej, heteroarylowej, heterocyklilowej lub innej w podstawniku na Q lub R4 obejmują:
dla grupy chlorowcowej: grupę fluorową, chlorową, bromową i jodową;
dla grupy (1-6C)alkilowej: grupę metylową, etylową, propylową, izopropylową i tert-butylową;
dla grupy (2-6C)alkenylowej: grupę winylową i allilową;
dla grupy (2-6C)alkinylowej: grupę etynylową i 2-propynylową;
dla grupy (1-6C)alkoksylowej: grupę metoksylową, etoksylową, propoksylową, izopropoksylową i butoksylową;
dla grupy (1-6C)alkoksykarbonylowej: grupę metoksykarbonylową, etoksykarbonylową, propoksykarbonylową i tert-butoksykarbonylową;
dla grupy (2-6C)alkanoilowej: grupę acetylową i propionylową;
dla grupy (1-6C)alkiloaminowej: grupę metyloaminową, etyloaminową i propyloaminową;
dla grupy di-[(1-6C)alkilo]aminowej: grupę dimetyloaminową, dietyloaminową i N-etylo-N-metyloaminową;
dla grupy chlorowco-(1-6C)alkilowej: grupę fluorometylową, chlorometylową, bromometylową, difluorometylową, dichlorometylową, dibromometylową, 2-fluoroetylową, 2-chloroetylową i 2-bromoetylową;
dla grupy hydroksy-(1-6C)alkilowej: grupę hydroksymetylową, 2-hydroksyetylową, 1-hydroksyetylową i 3-hydroksypropylową;
dla grupy (1-4C)alkoksylo-(1-6C)alkilowej: grupę metoksymetylową, etoksymetylową, 1-metoksylową etylową, 2-metoksyetylową, 2-etoksyetylową i 3-metoksypropylową;
dla grupy amino-(1-6C)alkilowej: grupę aminometylową, 2-aminoetylową, 1-aminoetylową i 3-aminopropylową;
dla grupy (1-6C)alkiloamino-(1-6C)alkilowej: grupę metyloaminometylową, etyloaminometylową,
1-metyloaminoetylową, 2-metyloaminoetylową, 2-etyloaminoetylową i 3-metyloaminopropylową;
PL 195 722 B1 dla grupy di-[(1-6C)alkilo]amino-(1-6C)alkilowej: grupę dimetyloaminometylową, dietyloaminometylową, 1-dimetyloaminoetylową, 2-dimetyloaminoetylową i 3-dimetyloaminopropylową.
Odpowiednie znaczenie dla R4, gdy oznacza on grupę cykloalkilową, stanowi, na przykład, niearomatyczny mono- lub bicykliczny 4-do 10-członowy pierścień węglowy, taki jak oznaczający grupę cyklobutylową, cyklopentylową, cykloheksylową, cykloheptylową.
Znaczenia odpowiednie dla R4i znaczenia odpowiednie dla podstawnika na Q lub R4 obejmują: dla grupy arylo-(1-6C)alkoksylowej: grupę benzyloksylową i 2-fenyloetoksylową; dla grupy aryloksylowej: grupę fenoksylową i 2-naftyloksylową;
dla grupy aryloaminowej: grupę anilinową;
dla grupy heteroarylo-(1-6C)alkilowej: grupę heteroarylometylową, 2-heteroaryloetylową, 2-heteroarylopropylową i 3-heteroarylopropylową;
dla grupy heteroarylo-(1-6C)alkoksylowej: grupę heteroarylometoksylową i 2-heteroaryloetoksylową;
dla grupy N-(1-6C)alkiloheteroaryloaminowej: grupę N-metyloheteroaryloaminową;
dla grupy heterocyklilo-(1-6C)alkilowej: grupę heterocyklilometylową i 2-heterocykliloetylową;
dla grupy heterocyklilo-(1-6C)alkoksylowej: grupę heterocyklilometoksylową i 2-heterocykliloetoksylową;
dla grupy N-(1-6C)alkiloheterocykliloaminowej: grupę N-metyloheterocykliloaminową;
dla grupy heterocyklilo-(1-6C)alkiloaminowej: grupę heterocyklilometyloaminową, 2-heterocykliloetyloaminową i 3-heterocyklilopropyloaminową; dla grupy N-(1-6C)alkiloheterocyklilo-(1-6C)alkiloaminowej: grupę N-metyloheterocyklilometyloaminową i N-metylo-2-heterocykliloetyloaminową; dla grupy (1-3C)alkilenodioksylowej: grupę metylenodioksylową, etylenodioksylową i propylenodioksylową;
dla grupy (1-6C)alkilotiolowej: metylotiolową, etylotiolową i propylotiolową;
dla grupy (2-6C)alkanoiloksylowej: grupę acetoksylową i propionyloksylową;
dla grupy (1-6C)alkanoiloaminowej: grupę formamidową, acetamidową i propionamidową;
dla grupy (1-6C)alkanosulfonyloaminowej: grupę metanosulfonyloaminową i etanosulfonyloaminową;
dla grupy N-(1-6C)alkilo-(1-6C)alkanosulfonyloaminowej: grupę N-metylometanosulfonyloaminową i N-metyloetanosulfonyloaminową;
dla grupy karboksy-(1-6C)alkilowej: grupę karboksymetylową, 1-karboksyetylową, 2-karboksyetylową, 3-karboksypropylową i 4-karboksybutylową;
dla grupy (1-6C)alkoksykarbonylo-(1-6C)alkilowej: grupę metoksykarbonylometylową, etoksykarbonylometylową, tert-butoksykarbonylometylową, 1-metoksykarbonyloetylową, 1-etoksykarbonyloetylową, 2-metoksykarbonyloetylową, 2-etoksykarbonyloetylową, 3-metoksykarbonylopropylową i 3-etoksykarbonylopropylową;
dla grupy chlorowco-(2-6C)alkoksylowej: grupę 2-chloroetoksylową, 2-bromoetoksylową i 3-chloropropoksylową;
dla grupy hydroksy-(2-6C)alkoksylowej: grupę 2-hydroksyetoksylową, 2-hydroksy-1-metyloetoksylową, 3-hydroksypropoksylową, 2-hydroksypropoksylową i 4-hydroksybutoksylową;
dla grupy (1-6C)alkoksylo-(2-6C)alkoksylowej: grupę 2-metoksyetoksylową, 2-etoksyetoksylową, 3-metoksypropoksylową, 2-metoksy-1-metyloetoksylową i 4-etoksybutoksylową;
dla grupy karboksy-(1-6C)alkoksylowej: grupę karboksymetoksylową, 1-karboksyetoksylową,
2-karboksyetoksylową i 3-karboksypropoksylową;
dla grupy (1-6C)alkoksykarbonylo-(1-6C)alkoksylowej: grupę metoksykarbonylometoksylową, etoksykarbonylometoksylową, tert-butoksykarbonylometoksylową, 2-metoksykarbonyloetoksylową i 3-etoksykarbonylopropoksylową;
dla grupy amino-(2-6C)alkoksylowej: grupę 2-aminoetoksylową, 2-amino-1-metyloetoksylową,
3-aminopropoksylową, 2-amino-2-metylopropoksylową i 4-aminobutoksylową;
dla grupy (1-6C)alkiloamino-(2-6C)alkoksylowej: grupę 2-metyloaminoetoksylową, 2-metyloamino-1-metyloetoksylową i 3-etyloaminopropoksylową;
dla grupy di-[(1-6C)alkilo]amino-(2-6C)alkoksylowej: grupę 2-dimetyloaminoetoksylową, 2-dietyloaminoetoksylową, 2-dimetyloaminopropoksylową, 2-dimetyloamino-2-metylopropoksylową, 3-dimetyloaminopropoksylową i 4-dimetyloaminobutoksylową;
dla grupy chlorowco-(2-6C)alkiloaminowej: grupę 2-fluoroetyloaminową, 2-chloroetyloaminową, 2-bromoetyloaminową, 3-fluoropropyloaminową i 3-chloropropyloaminową;
dla grupy hydroksy-(2-6C)alkiloaminowej: grupę 2-hydroksyetyloaminową, 3-hydroksypropyloaminową, 2-hydroksy-2-metylopropyloaminową i 4-hydroksybutyloaminową;
PL 195 722 B1 dla grupy (1-6C)alkoksylo-(2-6C)alkiloaminowej: grupę 2-metoksyetyloaminową, 2-etoksyetyloaminową, 3-metoksypropyloaminową i 3-etoksypropyloaminową;
dla grupy karboksy-(1-6C)alkiloaminowej: grupę karboksymetyloaminową, 1-karboksyetyloaminową, 2-karboksyetyloaminową i 3-karboksypropyloaminową;
dla grupy (1-6C)alkoksykarbonylo-(1-6C)alkiloaminowej: grupę metoksykarbonylometyloaminową, 2-(etoksykarbonylo)etyloaminową i 3-(tert-butoksykarbonylo)propyloamino:
dla grupy amino-(2-6C)alkiloaminowej: grupę 2-aminoetyloaminową, 3-aminopropyloaminową,
2-amino-2-metylopropyloaminową i 4-aminobutyloaminową;
dla grupy (1-6C)alkiloamino-(2-6C)alkiloaminowej: grupę 2-metyloaminoetyloaminową, 2-etyloaminoetyloaminową, 2-propyloaminoetyloaminową, 3-metyloaminopropyloaminową, 3-etyloaminopropyloaminową, 2-metyloamino-2-metylopropyloaminową i 4-metyloaminobutyloaminową;
dla grupy di-[(1-6C)alkilo]amino-(2-6C)alkiloaminowej: grupę 2-dimetyloaminoetyloaminową,
2-(N-etylo-N-metyloamino)-etyloaminową, 2-dietyloaminoetyloaminową, 2-dipropyloaminoetyloaminową, 3-dimetyloaminopropyloaminową, 3-dietyloaminopropyloaminową, 2-dimetyloamino-2-metylopropyloaminową i 4-dimetyloaminobutyloaminową;
dla grupy N-(1-6C)alkilohydroksy-(2-6C)alkiloaminowej: grupę N-(2-hydroksyetylo)-N-metyloaminową, N-(3-hydroksypropylo)-N-metyloaminową i N-etylo-N-(2-hydroksyetylo)aminową;
dla grupy N-(1-6C)alkilo-(1-6C)alkoksylo-(2-6C)alkiloaminowej: grupę N-metylo-N-(2-metoksyetylo)aminową, N-metylo-N-(3-metoksypropylo)aminową i N-etylo-N-(2-metoksyetylo)aminową;
dla grupy N-(1-6C)alkilokarboksy-(1-6C)alkiloaminowej: grupę N-karboksymetylo-N-metyloaminową i N-(2-karboksyetylo)-N-metyloaminową;
dla grupy N-(1-6C)alkilo-(1-6C)alkoksykarbonylo-(1-6C)alkiloaminowej: grupę N-metoksykarbonylometylo-N-metyloaminową, N-(2-etoksykarbonyloetylo)-N-etyloaminową i N-(2-tert-butoksykarbonyloetylo)-N-metyloaminową;
dla grupy N-(1-6C)alkiloamino-(2-6C)alkiloaminowej: grupę N-(2-aminoetylo)-N-metyloaminową, N-(3-aminopropylo)-N-metyloaminową i N-(4-aminobutylo)-N-metyloaminową;
dla grupy N-(1-6C)alkilo-(1-6C)alkiloamino-(2-6C)alkiloaminowej: grupę N-(2-metyloaminoetylo)-N-metyloaminową, N-(2-etyloaminoetylo)-N-metyloaminową, N-(3-metyloaminopropylo)-N-metyloaminową, N-(3-etyloaminopropylo)-N-etyloaminową i N-(4-metyloaminobutylo)-N-metyloaminową;
dla grupy N-(1-6C)alkilo-di-[(1-6C)alkilo]amino-(2-6C)-alkiloaminowej: grupę N-(2-dimetyloaminoetylo)-N-metyloaminową, N-(2-dietyloaminoetylo)-N-metyloaminową, N-(3-dimetyloaminopropylo)-N-metyloaminową i N-(4-dimetyloaminobutylo)-N-metyloaminową;
dla grupy karboksy-(2-6C)alkanoiloaminowej: grupę 2-karboksyacetamidową i 3-karboksypropionamidową;
dla grupy (1-6C)alkoksykarbonylo-(2-6C)alkanoiloaminowej: grupę 2-metoksykarbonyloacetamidową, 2-(tert-butoksykarbonylo)acetamidową i 3-metoksykarbonylopropionamidową.
Gdy, jak zdefiniowano poprzednio, dowolny z podstawników na Q1 lub R4, które zawierają grupę CH2, która jest przyłączona do 2 atomów węgla, lub grupę CH3, która jest przyłączona do atomu węgla, może ewentualnie mieć na każdej danej grupie CH2 lub CH3 podstawnik wybrany z grupy obejmującej grupę hydroksylową, aminową, (1-6C)alkoksylową, (1-6C)alkiloaminową, di-[(1-6C)alkilo]aminową i heterocyklilową, to tak utworzone odpowiednie podstawniki obejmują, na przykład, podstawione grupy heterocyklilo-(1-6C)alkoksylowe takie jak grupa 2-hydroksy-3-piperydynopropoksylowa i 2-hydroksy-3-morfolinopropoksylowa, podstawione grupy amino-(2-6C)alkoksylowe takie jak grupa 3-amino-2-hydroksypropoksylowa, podstawione grupy (1-6C)alkiloamino-(2-6C)alkoksylowe takie jak grupa 2-hydroksy-3-metyloaminopropoksylowa, podstawione grupy di-[(1-6C)alkilo]amino-(2-6C)alkoksylowe takie jak grupa 3-dimetyloamino-2-hydroksypropoksylowa, 3-[N-(3-dimetyloaminopropylo)-N-metyloamino]propoksylowa i 3-(N-(3-dimetyloaminopropylo)-N-metyloamino]-2-hydroksypropoksylowa, podstawione grupy heterocyklilo-(1-6C)alkiloaminowe takie jak grupa 2-hydroksy-3-piperydynopropyloaminowa i 2-hydroksy-3-morfolinopropyloaminowa, podstawione grupy amino-(2-6C)-alkiloaminowe takie jak grupa 3-amino-2-hydroksypropyloaminowa, podstawione grupy (1-6C)alkiloamino(2-6C)alkiloaminowe takie jak grupa 2-hydroksy-3-metyloaminopropyloaminowa, podstawione grupy di-[(1-6C)alkilo]amino-(2-6C)-alkiloaminowe takie jak grupa 3-dimetyloamino-2-hydroksypropyloaminowa, 3-[N-(3-dimetyloaminopropylo)-N-metyloamino]-propyloaminowa i 3-[N-(3-dimetyloaminopropylo)-N-metyloamino]-2-hydroksypropyloaminowa i podstawione grupy (1-6C)-alkiloamino-(1-6C)alkilowe takie jak grupa 2-morfolinoetyloaminometylowa, 2-piperazyn-1-yloetyloaminometylowa i 3-morfo8
PL 195 722 B1 linopropyloaminometylowa, i podstawione grupy di-[(1-6C)alkilo]amino-(1-6C)alkilowe takie jak grupę
N-(3-dimetyloaminopropylo)-N-metyloaminometylową.
Przydatną farmaceutycznie dopuszczalną sól związku o wzorze I stanowi, na przykład, sól addycyjna z kwasem związku o wzorze I, który jest dostatecznie zasadowy, na przykład sól addycyjna z kwasem nieorganicznym lub organicznym, takim jak kwas solny, bromowodorowy, siarkowy, trifluorooctowy, cytrynowy lub maleinowy; albo, na przykład, sól związku o wzorze I, który jest dostatecznie kwasowy, na przykład sól metalu alkalicznego lub ziem alkalicznych, taka jak sól wapniowa lub magnezowa, albo sól amonowa, albo sól z zasadą organiczną, taką jak metyloamina, dimetyloamina, trimetyloamina, piperydyna, morfolina lub tris-(2-hydroksyetylo)amina.
W technice znane są rozmaite postaci proleków. Przykłady takich pochodnych prolekowych - patrz:
(a) Design of Prodrugs, red. H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) i Methods in Enzymology, tom 42, str. 309-396, pod redakcją K. Widder, i in. (Academic Press, 1985);
(b) A Textbook of Drug Design and Development, red. Krogsgaard-Larsen i H. Bundgaard, rozdział 5 Design and Application of Prodrugs, autor H. Bundgaard, str. 113-191 (1991);
(c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);
(d) H. Bundgaard, i in., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); i (e) N. Kakeya, i in., Chem. Pharm. Bull., 32, 692 (1984).
Przykłady takich proleków można zastosować wytwarzając estry związku o wzorze I rozszczepialne in vivo. Rozszczepialny in vivo ester związku o wzorze I zawierającego grupę karboksylową stanowi, na przykład, farmaceutycznie dopuszczalny ester, który jest rozszczepiany w organizmie ludzkim lub zwierzęcym z wytworzeniem macierzystego kwasu. Przydatne estry farmaceutycznie dopuszczalne dla grupy karboksylowej obejmują estry (C1-6)alkoksymetylowe, na przykład metoksymetylowe; estry (C1-6)alkanoiloksymetylowe, na przykład piwaloiloksymetylowe; estry ftalidylowe; estry (C3-8)cykloalkoksykarbonyloksy(C1-6)alkilowe, na przykład 1-cykloheksylokarbonyloksyetylowe; estry 1,3-dioksolan-2-ylometylowe, na przykład 5-metylo-1,3-dioksolan-2-ylometylowe; i estry (C1-6)alkoksykarbonyloksyetylowe, na przykład 1-metoksykarbonyloksyetylowe; i mogą być utworzone dla dowolnej grupy karboksylowej w związkach według niniejszego wynalazku. Poszczególne nowe związki według wynalazku obejmują, na przykład, pochodne amidowe o wzorze I, albo ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, w których:
(a) R3 oznacza grupę (1-6C)alkilową taką jak grupę metylową, etylową, propylową i izopropylową, korzystnie metylową i etylową, korzystniej metylową; i Q, R2, R4, p i q mają dowolne ze znaczeń zdefiniowanych poprzednio lub w tym dziale w odniesieniu do poszczególnych nowych związków według wynalazku;
(b) R3 oznacza grupę chlorowcową taką jak grupę fluorową, bromową i chlorową, korzystnie chlorową i bromową, korzystniej chlorową; i Q, R2, R4, p i q mają dowolne ze znaczeń zdefiniowanych poprzednio lub w tym dziale w odniesieniu do poszczególnych nowych związków według wynalazku;
(c) Q oznacza grupę fenylową, która ma 1, 2 lub 3 podstawniki wybrane z grupy obejmującej grupę hydroksylową, chlorowcową, cyjanową, nitrową, aminową, karboksylową, (1-6C)alkilową, (1-6C)alkoksylową, (1-3C)alkilenodioksylową, (1-6C)alkiloaminową, di-[(1-6C)alkilo]aminową, (1-6C)alkoksykarbonylową, (2-6C)alkanoilową, chlorowco-(1-6C)alkilową, (1-6C)alkoksylo-(1-6C)alkilową, amino(1-6C)alkilową, (1-6C)-alkiloamino-(1-6C)alkilową, di-[(1-6C)alkilo]amino-(1-6C)-alkilową, chlorowco-(2-6C)alkoksylową, hydroksy-(2-6C)-alkoksylową, (1-6C)alkoksylo-(2-6C)alkoksylową, amino-(2-6C)alkoksylową, (1-6C)alkiloamino-(2-6C)alkoksylową, di-[(1-6C)alkilo]amino-(2-6C)alkoksylową, pirydylo-(1-6C)alkilową, imidazolilo-(1-6C)alkilową, pirydylo-(1-6C)alkoksylową, imidazolilo-(1-6C)alkoksylową, pirolidynylową, piperydynylową, morfolinylową, piperazynylową, 4-(1-6C)alkilopiperazynylową, 4-(2-6C)alkanoilopiperazynylową, pirolidynylo-(1-6C)alkilową, piperydynylo-(1-6C)alkilową, morfolinylo-(1-6C)alkilową, piperazynylo-(1-6C)alkilową, 4-(1-6C)alkilopiperazynylo-(1-6C)alkilową,
4-(2-6C)alkanoilopiperazynylo-(1-6C)alkilową, pirolidynyloksylową, piperydynyloksylową, 1-(1-6C)alkilopiperydynyloksylową, pirolidynylo-(2-6C)alkoksylową, piperydynylo-(2-6C)alkoksylową, morfolinylo(2-6C)alkoksylową, piperazynylo-(2-6C)alkoksylową, 4-(1-6C)alkilopiperazynylo-(2-6C)alkoksylową i 4-(2-6C)alkanoilopiperazynylo-(2-6C)-alkoksylową; i R2, R3, R4, p i q mają dowolne ze znaczeń zdefiniowanych poprzednio lub w tym dziale w odniesieniu do poszczególnych nowych związków według wynalazku;
(d) Q oznacza heteroaromatyczny 5-lub 6-członowy pierścień monocykliczny lub 9-lub 10-członowy pierścień bicykliczny mający do pięciu heteroatomów w pierścieniu wybranych z grupy obejmującej atom tlenu, azotu i siarki, który ewentualnie ma 1lub 2 podstawniki wybrane z grupy obejmującej grupę hydroksylową, chlorowcową, cyjanową, nitrową, aminową, karboksylową, (1-6C)alkilową, (1-6C)alkoksylową, (1-6C)-alkiloaminową, di-[(1-6C)alkilo]aminową i (1-6C)alkoksykarbonylową; i R2,
PL 195 722 B1
R3, R4, p i q mają dowolne ze znaczeń zdefiniowanych poprzednio lub w tym dziale w odniesieniu do poszczególnych nowych związków według wynalazku;
(e) Q oznacza grupę furylową, tienylową, oksazolilową, izoksazolilową, imidazolilową, pirazolilową, tiazolilową, izotiazolilową, pirydylową, pirydazynylową, pirymidynylową, pirazynylową, benzofuranylową, indolilową, benzotienylową, benzoksazolilową, benzimidazolilową, benzotiazolilową, indazolilową, benzofurazanylową, chinolilową, izochinolilową, chinazolinylową, chinoksalinylową lub naftyrydynylową, która ewentualnie ma 1 lub2 podstawniki wybrane z grupy obejmującej grupę hydroksylową, chlorowcową, cyjanową, nitrową, aminową, karboksylową, (1-6C)alkilową, (1-6C)-alkoksylową, (1-6C)alkiloaminową, di-[(1-6C)alkilo]aminową i (1-6C)alkoksykarbonylową; i R2, R3, R4, p i q mają dowolne ze znaczeń zdefiniowanych poprzednio lub w tym dziale w odniesieniu do poszczególnych nowych związków według wynalazku;
(f) Q oznacza grupę 2- lub 3-furylową, 2- lub 3-tienylową, 2-, 4- lub 5-oksazolilową, 3-, 4- lub
5-izoksazolilową, 2-, 4- lub 5-imidazolilową, 3- lub 4-pirazolilową, 2-, 4- lub 5-tiazolilową, 3-, 4- lub 5-izotiazolilową, 2-, 3- lub 4-pirydylową, 3- lub 4-pirydazynylową, 2-, 4- lub 5-pirymidynylową,
2-pirazynylową, 2-, 3-, 5- lub 6-benzofuranylową, 2-, 3-, 5- lub 6-indolilową, 2-, 3-, 5- lub 6-benzotienylową, 2-, 5-lub 6-benzoksazolilową, 2-, 5-lub 6-benzimidazolilową, 2-, 5-lub 6-benzotiazolilową,
3-, 5-lub 6-indazolilową, 5-benzofurazanylową, 2-, 3-, 6- lub 7-chinolilową, 3-, 6-lub 7-izochinolilową,
2-, 6- lub 7-chinazolinylową, 2-, 6- lub 7-chinoksalinylową, lub 1,8-naftyrydyn-2-ylową lub 1,8-naftyrydyn-3-ylową, która ewentualnie ma 1 lub 2 podstawniki wybrane z grupy obejmującej grupę hydroksylową, chlorowcową, cyjanową, nitrową, aminową, karboksylową, (1-6C)alkilową, (1-6C)alkoksylową, (1-6C)-alkiloaminową, di-[(1-6C)alkilo]aminową i (1-6C)alkoksykarbonylową; i R2, R3, R4, p i q mają dowolne ze znaczeń zdefiniowanych poprzednio lub w tym dziale w odniesieniu do poszczególnych nowych związków według wynalazku;
(g) q oznacza 0, i R4 oznacza grupę fenylową, która ewentualnie ma 1, 2 lub 3 podstawniki wybrane z grupy obejmującej grupę hydroksylową, chlorowcową, trifluorometylową, cyjanową, aminową, (1-6C)alkilową, (1-6C)alkoksylową, (1-3C)alkilenodioksylową, (1-6C)alkiloaminową, di-[(1-6C)alkilo]-aminową, (2-6C)alkanoilową, chlorowco-(1-6C)alkilową, (1-6C)alkoksylo-(1-6C)alkilową, (1-6C)alkiloamino-(1-6C)alkilową, di-[(1-6C)alkilo]amino-(1-6C)alkilową, chlorowco-(2-6C)alkoksylową, hydroksy-(2-6C)alkoksylową, (1-6C)-alkoksylo-(2-6C)alkoksylową, (1-6C)alkoksykarbonylo-(1-6C)alkoksylową, amino-(2-6C)alkoksylową, (1-6C)alkiloamino-(2-6C)alkoksylową, di-[(1-6)alkilo]amino-(2-6C)alkoksylową, chlorowco-(2-6C)alkiloaminową, hydroksy-(2-6C)alkiloaminową, (1-6C)alkoksylo-(2-6C)alkiloaminową, amino-(2-6C)alkiloaminową, (1-6C)alkiloamino-(2-6C)alkiloaminową, di-[(1-6C)-alkilo]amino-(2-6C)alkiloaminową, N-(1-6C)alkilo-hydroksy-(2-6C)alkiloaminową, N-(1-6C)alkilo-(1-6C)alkoksylo(2-6C)alkiloaminową, N-(1-6C)alkiloamino-(2-6C)alkiloaminową, N-(1-6C)alkilo-(1-6C)alkiloamino-(2-6C)alkiloaminową, N-(1-6C)-alkilodi-[(1-6C)alkilo]amino-(2-6C)alkiloaminową, fenyIową, benzylową, benzyloksylową, pirydylową, imidazolilową, pirydylo-(1-6C)alkilową, imidazolilo-(1-6C)alkilową, pirydylo-(1-6C)alkoksylową, imidazolilo-(1-6C)alkoksylową, pirolidynylową, piperydynylową, morfolinylową, piperazynylową, 4-(1-6C)alkilopiperazynylową, 4-(2-6C)alkanoilopiperazynylową, pirolidynylo-(1-6C)-alkilową, piperydynylo-(1-6C)alkilową, morfolinylo-(1-6C)alkilową, piperazynylo-(1-6C)alkilową, 4-(1-6C)alkilopiperazynylo-(1-6C)alkilową, 4-(2-6C)alkanoilopiperazynylo-(1-6C)alkilową, pirolidynyloksylową, piperydynyloksylową, 1-(1-6C)alkilopiperydynyloksylową, pirolidynylo-(2-6C)alkoksylową, piperydynylo-(2-6C)alkoksylową, morfolinylo-(2-6C)alkoksylową, piperazynylo-(2-6C)alkoksylową, 4-(123
-6C)alkilopiperazynylo-(2-6C)alkoksylową i 4-(2-6C)alkanoilopiperazynylo-(2-6C)alkoksylową; i R2, R3, R4, p i q mają dowolne ze znaczeń zdefiniowanych poprzednio lub w tym dziale w odniesieniu do poszczególnych nowych związków według wynalazku;
(h) p oznacza 0; i Q, R3, R4 i q mają dowolne ze znaczeń zdefiniowanych poprzednio lub w tym dziale w odniesieniu do poszczególnych nowych związków według wynalazku;
(i) q oznacza 0, i R4 oznacza grupę furylową, tienylową, oksazolilową, izoksazolilową, imidazolilową, pirazolilową, tiazolilową, izotiazolilową, pirydylową, pirydazynylową, pirymidynylową, pirazynylową, benzofuranylową, indolilową, benzotienylową, benzoksazolilową, benzimidazolilową, benzotiazolilową, indazolilową, benzofurazanylową, chinolilową, izochinolilową, chinazolinylową, chinoksalinylową lub naftyrydynylową, która ewentualnie ma 1 lub 2 podstawniki wybrane z grupy obejmującej grupę hydroksylową, chlorowcową, trifluorometylową, cyjanową, nitrową, aminową, karboksylową, (1-6C)alkilową, (1-6C)alkoksylową, (1-6C)alkiloaminową, di-[(1-6C)alkilo]aminową i (1-6C)alkoksykarbonylową; i Q, R2, R3 i p mają dowolne ze znaczeń zdefiniowanych poprzednio lub w tym dziale w odniesieniu do poszczególnych nowych związków według wynalazku;
PL 195 722 B1 (j) q oznacza 0, i R4 oznacza grupę 2- lub 3-furylową, 2-lub 3-tienylową, 2-, 4- lub 5-oksazolilową, 3-, 4- lub 5-izoksazolilową, 2-, 4- lub 5-imidazolilową, 3- lub 4-pirazolilową, 2-, 4- lub 5-tiazolilową, 3-, 4-lub 5-izotiazolilową, 2-, 3-lub 4-pirydylową, 3-lub 4-pirydazynylową, 2-, 4-lub 5-pirymidynylową, 2-pirazynylową, 2-, 3-, 5- lub 6-benzofuranylową, 2-, 3-, 5- lub 6-indolilową, 2-, 3-, 5- lub
6-benzotienylową, 2-, 5- lub 6-benzoksazolilową, 2-, 5- lub 6-benzimidazolilową, 2-, 5- lub 6-benzotiazolilową, 3-, 5-lub 6-indazolilową, 5-benzofurazanylową, 2-, 3-, 6-lub 7-chinolilową, 3-, 6-lub 7-izochinolilową, 2-, 6-lub 7-chinazolinylową, 2-, 6-lub 7-chinoksalinylową, 1,8-naftyrydyn-2-ylową lub 1,8naftyrydyn-3-ylową, która ewentualnie ma 1 lub 2 podstawniki wybrane z grupy obejmującej grupę hydroksylową, chlorowcową, trifluorometylową, cyjanową, nitrową, aminową, karboksylową, (1-6C)-alkilową, (1-6C)alkoksylową, (1-6C)alkiloaminową, di-[(1-6C)alkilo]aminową i (1-6C)alkoksykarbonylową; i Q, R2, R3 i p mają dowolne ze znaczeń zdefiniowanych poprzednio lub w tym dziale wodniesieniu do poszczególnych nowych związków według wynalazku;
(k) q oznacza 0, i R4 oznacza grupę 4-lub 5-oksazolilową, 4-lub 5-izoksazolilową, 4-lub 5-tiazolilową, 4- lub 5-izotiazolilową, 2-, 3- lub 4-pirydylową, 5- lub 6-benzofuranylową, 5- lub 6-benzotienylową, 5- lub 6-benzotiazolilową, 2-, 3-, 6-lub 7-chinolilową, 2-, 6-lub 7-chinazolinylową, 2-, 6lub 7-chinoksalinylową, 1,8-naftyrydyn-2-ylową lub 1,6-naftyrydyn-3-ylową, która ewentualnie ma 1, 2 lub 3 podstawniki wybrane z grupy obejmującej grupę hydroksylową, fluorową, chlorową, trifluorometylową, cyjanową, metylową, etylową, metoksylową i etoksylową; i Q, R2, R3 i p mają dowolne ze znaczeń zdefiniowanych poprzednio lub w tym dziale w odniesieniu do poszczególnych nowych związków według wynalazku; i
2 3 (l) q oznacza 1, 2, 3 lub 4, i R4 oznacza grupę cykloalkilową; i Q, R2, R3 i p mają dowolne ze znaczeń zdefiniowanych poprzednio lub w tym dziale w odniesieniu do poszczególnych nowych związków według wynalazku; i (m) q oznacza 0i R4 oznacza grupę fenylową, która jest ewentualnie podstawiona jak zdefinio23 wano poprzednio; i Q, R2, R3 i p mają dowolne ze znaczeń zdefiniowanych poprzednio lub w tym dziale w odniesieniu do poszczególnych nowych związków według wynalazku.
W dalszym aspekcie niniejszego wynalazku, jego przedmiotem jest pochodna amidowa o wzorze I, w którym Q jest podstawiony przez podstawnik zasadowy wybrany z podstawników dla Q zdefiniowanych poprzednio i R4 oznacza grupę fenylową lub heteroarylową, jak zdefiniowano poprzednio, która także ma podstawnik zasadowy wybrany z podstawników dla R4 zdefiniowanych poprzednio. Taka pochodna amidowa posiada polepszoną zdolność hamowania TNFα w jednym lub obu z testów PBMC i ludzkiej krwi pełnej opisanych dalej.
Odpowiednie podstawniki zasadowe obejmują, na przykład, pochodne aminowe takie jak grupę aminową, (1-6C)alkiloaminową, di-[(1-6C)alkilo]amino-(1-6C)alkilową, di-[(1-6C)-alkilo]amino-(2-6C)alkoksylową, di-[(1-6C)alkilo]amino-(2-6C)alkiloaminową, grupę heteroarylową taką jak grupa heteroarylowa zawierająca atom azotu, na przykład imidazolilowa i pirydylowa, oraz grupę heterocyklilową taką jak grupa heterocyklilowa zawierająca atom azotu, na przykład morfolinowa lub piperydynylowa.
Korzystny związek według wynalazku stanowi pochodna amidowa o wzorze I, w którym R3 oznacza grupę metylową, etylową, chlorową lub bromową;
Q oznacza grupę fenylową, która ma 1, 2 lub 3 podstawniki wybrane z grupy obejmującej grupę hydroksylową, fluorową, chlorową, cyjanową, karboksylową, metylową, etylową, propylową, metoksylową, etoksylową, metylenodioksylową, metoksykarbonylową, etoksykarbonylową, tert-butoksykarbonylową, acetylową, propionylową, chlorometylową, metoksymetylową, metyloaminometylową, etyloaminometylową, dimetyloaminometylową, dietyloaminometylową, 2-chloroetoksylową, 3-chloropropoksylową, 2-hydroksyetoksylową, 3-hydroksypropoksylową, 2-metoksyetoksylową, 2-etoksyetoksylową, 3-metoksypropoksylową, 3-etoksypropoksylową, 2-aminoetoksylową, 3-aminopropoksylową,
2- metyloaminoetoksylową, 2-etyloaminoetoksylową, 3-metyloaminopropoksylową, 3-etyloaminopropoksylową, 2-dimetyloaminoetoksylową, 2-dietyloaminoetoksylową, 3-dimetyloaminopropoksylową,
3- dietyloaminopropoksylową, 2-pirydylometoksylową, 2-(imidazol-1-ilo)etoksylową, 3-(imidazol-1-ilo)-propoksylową, pirolidyn-1-ylową, piperydynową, morfolinową, piperazyn-1-ylową, 4-metylopiperazyn-1-ylową, 4-acetylopiperazyn-1-ylową, pirolidyn-1-ylometylową, piperydynometylową, morfolinometylową, piperazyn-1-ylometylową, 4-metylopiperazyn-1-ylometylową, 4-acetylopiperazyn-1-ylometylową, piperydyn-4-yloksylową, 1-metylopiperydyn-4-yloksylową, 2-(pirolidyn-1-ylo)etoksylową, 3-(pirolidyn-1-ylo)propoksylową, 2-piperydynoetoksylową, 3-piperydynopropoksylową, 2-morfolinoetoksylową,
3-morfolinopropoksylową, 2-piperazyn-1-yloetoksylową, 3-piperazyn-1-ylopropoksylową, 2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)etoksylową, 3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propoksylową, 2-(4-acetylopiperazyn-1-ylo)PL 195 722 B1
-etoksylową i 3-(4-acetylopiperazyn-1-ylo)propoksylową, lub Q oznacza grupę furylową, tienylową, oksazolilową, izoksazolilową, imidazolilową, tiazolilową, izotiazolilową, pirydylową, pirydazynylową, pirymidynylową, pirazynylową, benzofuranylową,indolilową, benzotienylową, benzoksazolilową, benzimidazolilową, benzotiazolilową, indazolilową, chinolilową,izochinolilową, chinazolinylową, chinoksalinylową lub naftyrydynylową, która ewentualnie ma 1 lub 2 podstawniki wybrane z grupy obejmującej grupę hydroksylową, fluorową, chlorową, cyjanową, metylową, etylową, metoksylową i etoksylową;
p oznacza 0; qoznacza 0; i
R4 oznacza grupę fenylową, która ma 1lub 2 podstawniki wybrane z grupy obejmującej grupę fluorową, chlorową, cyjanową, metylową, etylową, metoksylową, etoksylową, metyloaminową, etyloaminową, dimetyloaminową, dietyloaminową, chlorometylową, metoksymetylową, metyloaminometylową, etyloaminometylową, dimetyloaminometylową, dietyloaminometylową, pirolidyn-1-ylową, piperydynową, morfolinową, piperazyn-1-ylową, 4-metylopiperazyn-1-ylową, pirolidyn-1-ylometylową, piperydynometylową, morfolinometylową, piperazyn-1-ylometylową, i 4-metylopiperazyn-1-ylometylową; albo jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Bardziej korzystny związek według wynalazku stanowi pochodna amidowa o wzorze I, w którym R3 oznacza grupę metylową lub chlorową;
Q oznacza grupę fenylową, która ma 1, 2 lub 3 podstawnikiwybrane z grupy obejmującej grupę hydroksylową, cyjanową, karboksylową, metylową, etylową, propylową, metoksylową, etoksylową, acetylową i 2-metoksyetoksylową;
p oznacza 0; q oznacza 0; i
R4 oznacza grupę fenylową, która ma 1lub 2 podstawnikiwybrane z grupy obejmującej grupę chlorową, cyjanową idimetyloaminową;
albo jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Dalszy bardziej korzystny związek według wynalazku stanowi pochodna amidowa o wzorze I, w którym R3 oznacza grupę metylową lub chlorową;
Q oznacza grupę 3-izoksazolilową, 3-pirydylową lub 6-chinolilową, która ewentualnie ma podstawnik wybrany z grupy obejmującej grupę chlorową i metylową;
p oznacza 0; q oznacza 0; i
R4 oznacza grupę fenylową, która ma podstawnik dimetyloaminowy; albo jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Dalszy bardziej korzystny związek według tego aspektu wynalazku stanowi pochodna amidowa o wzorze I, w którym R3 oznacza grupę metylową lub chlorową;
Q oznacza grupę fenylową, która ma podstawnik wybrany z grupy obejmującej grupę dimetyloaminometylową, dietyloaminometylową, N-butylo-N-metyloaminometylową, 2-dimetyloaminoetoksylową, 2-dietyloaminoetoksylową, 2-diizopropyloaminoetoksylową, 3-dimetyloaminopropoksylową, 3-dietyloaminopropoksylową, 3-diizopropyloaminopropoksylową, pirolidyn-1-ylometylową, 3-hydroksypirolidyn-1-ylometylową, morfolinometylową, piperydynometylową, homopiperydynometylową,piperazyn-1-ylometylową, homopiperazyn-1-ylometylową, 4-metylopiperazyn-1-ylometylową, 4-metylohomopiperazyn-1-ylometylową, 4-etylopiperazyn-1-ylometylową, 4-etylohomopiperazyn-1-ylometylową, 4-izopropylopiperazyn-1-ylometylową, 2-pirydylometoksylową, pirolidyn-3-yloksylową, 1-metylopirolidyn-3-yloksylową, piperydyn-3-yloksylową, 1-metylopiperydyn-3-yloksylową, homopiperydyn-3-yloksylową,
1-metylohomopiperydyn-3-yloksylową, piperydyn-4-yloksylową, 1-metylopiperydyn-4-yloksylową, homopiperydyn-4-yloksylową, 1-metylohomopiperydyn-4-yloksylową, pirolidyn-3-ylometoksylową, 1-metylopirolidyn-3-ylometoksylową, piperydyn-3-ylometoksylową, 1-metylopiperydyn-3-ylometoksylową, homopiperydyn-3-ylometoksylową, 1-metylohomopiperydyn-3-ylometoksylową, piperydyn-4-ylometoksylową, 1-metylopiperydyn-4-ylometoksylową, homopiperydyn-4-ylometoksylową, 1-metylohomopiperydyn-4-ylometoksylową, 2-(pirolidyn-1-ylo)etoksylową, 3-(pirolidyn-1-ylo)propoksylową, 2-(N-metylopirolidyn-2-ylo)etoksylową, 3-(N-metylopirolidyn-2-ylo)propoksylową, 2-piperydynoetoksylową, 3-piperydynopropoksylową, 2-morfolinoetoksylową, 3-morfolinopropoksylową, 2-piperazyn-1-yloetoksylową, 2-homopiperazyn-1-yloetoksylową, 3-piperazyn-1-ylopropoksylową, 3-homopiperazyn-1-ylopropoksylową, 2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-etoksylową, 2-(4-metylohomopiperazyn-1-ylo)etoksylową, 3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propoksylową, 3-(4-metylohomopiperazyn-1-ylo)propoksylową, 2-(4-acetylopiperazyn-1-ylo)etoksylową,3-(4-acetylopiperazyn-1-ylo)propoksylową, 2-metoksyetyloamino12
PL 195 722 B1 metylową, 3-metoksypropyloaminometylową, 2-aminoetyloaminometylową, 3-aminopropyloaminometylową, 3-dimetyloamino-2,2-dimetylopropyloaminometylową, 2-metyloaminoetyloaminometylową,
3-metyloaminopropyloaminometylową, 2-dimetyloaminoetyloaminometylową, 3-dimetyloaminopropyloaminometylową, N-(2-metyloaminoetylo)-N-metyloaminometylową, N-(3-metyloaminopropylo)-N-metyloaminometylową, N-(2-dimetyloaminoetylo)-N-metyloaminometylową, N-(3-dimetyloaminopropylo)-N-metyloaminometylową i 3-morfolinopropyloaminometylową, i Q jest ewentualnie podstawiony dalszym podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej grupę metylową i metoksylową;
p oznacza 0; q oznacza 0; i
R4 oznacza grupę fenylową, która jest podstawiona w pozycji 3 podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej grupę dimetyloaminową, dietyloaminową, pirolidyn-1-ylową, piperydynową, morfolinową, piperazyn-1-ylową, homopiperazyn-1-ylową, 4-metylopiperazyn-1-ylową i 4-metylohomopiperazyn-1-ylową i R4 jest ewentualnie podstawiony dalszym podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej grupę fluorową, chlorową, cyjanową, metylową i trifluorometylową;
albo jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Dalszy bardziej korzystny związek według tego aspektu wynalazku stanowi pochodna amidowa o wzorze I, 3 w którym R3 oznacza grupę metylową lub chlorową;
Q oznacza grupę 3-pirydylową lub 4-pirydylową, która ma podstawnik wybrany z grupy obejmującej grupę 2-aminoetyloaminową, 3-aminopropyloaminową, 2-amino-2-metylopropyloaminową, 4-aminobutyloaminową, 2-metyloaminoetyloaminową, 2-etyloaminoetyloaminową, 3-metyloaminopropyloaminową, 4-metyloaminobutyloaminową, 2-dimetyloaminoetyloaminową, 2-dietyloaminoetyloaminową, 3-dimetyloaminopropyloaminową, 4-dimetyloaminobutyloaminową, N-(2-metyloaminoetylo)-N-metyloaminową, N-(3-metyloaminopropylo)-N-metyloaminową, N-(4-metyloaminobutylo)-N-metyloaminową, N-(2-dimetyloaminoetylo)-N-metyloaminową, N-(3-dimetyloaminopropylo)-N-metyloaminową, N-(4-dimetyloaminobutylo)-N-metyloaminową, pirolidyn-1-ylową, 3-hydroksypirolidyn-1-ylową, morfolinową, piperydynową, homopiperydynową, piperazyn-1-ylową, homopiperazyn-1-ylową, 4-metylopiperazyn-1-ylową, 4-etylopiperazyn-1-ylową, 4-metylohomopiperazyn-1-ylową, 3-morfolinopropyloaminową lub
2-(1-metylopirolidyn-2-ylo)etyloaminową;
p oznacza 0; q oznacza 0; i
R4 oznacza grupę fenylową, która jest podstawiona w pozycji 3 podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej grupę dimetyloaminową, dietyloaminową, pirolidyn-1-ylową, piperydynową, morfolinową, piperazyn-1-ylową, homopiperazyn-1-ylową, 4-metylopiperazyn-1-ylową i 4-metylohomopiperazyn-1-ylową i R4 jest ewentualnie podstawiony dalszym podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej grupę fluorową, chlorową, cyjanową, metylową i trifluorometylową;
albo jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Szczególnie korzystny związek według wynalazku stanowi, na przykład:
N-(3-dimetyloaminofenylo)-4-metylo-3-(4-propylobenzamido)-benzamid,
3-(3,4-dimetoksybenzamido)-N-(3-dimetyloaminofenylo)-4-metylobenzamid,
3-(4-butoksybenzamido)-N-(3-dimetyloaminofenylo)-4-metylobenzamid,
4-chloro-N-(3-dimetyloaminofenylo)-3-(4-propylobenzamido)-benzamid,
3-(4-karboksybenzamido)-N-(3-dimetyloaminofenylo)-4-metylobenzamid,
N-(3,4-dichlorobenzylo)-3-(3,4,5-trimetoksybenzamido)-4-metylobenzamid,
N-(2-cykloheksyloetylo)-3-(3,4-dimetoksybenzamido)-4-metylobenzamid,
N-(3-dimetyloaminofenylo)-4-metylo-3-(6-chinolilokarbonyloamino)benzamid lub
4-chloro-N-(3-dimetyloaminofenylo)-3-(6-chinolilokarbonyloamino)benzamid; albo ich farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Dalszy szczególnie korzystny związek według wynalazku stanowi, na przykład:
4-metylo-N-(3-morfolinofenylo)-3-(3-piperydyn-4-yloksybenzamido)benzamid,
4-chloro-N-(3-fluoro-5-morfolinofenylo)-3-[3-(1-metylohomopiperydyn-4-yloksy)benzamido]-benzamid,
3-(2-diizopropyloaminoetoksybenzamido)-4-metylo-N-(3-morfolinofenylo)benzamid,
3-(4-dietyloaminometylobenzamido)-4-metylo-N-(3-morfolinofenylo)benzamid,
4-metylo-3-[3-(4-metylohomopiperazyn-1-ylometylo)benzamido]-N-(3-morfolinofenylo)-benzamid,
4-metylo-3-[3-(4-metylopiperazyn-1-ylometylo)benzamido]-N-(3-morfolinofenylo)-benzamid i
PL 195 722 B1
3-[6-(2-amino-2-metylopropyloamino)piryd-3-ylokarbonyloamino]-4-chloro-N-(3-fluoro-5-morfolinofenylo)benzamid;
albo ich farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Pochodną amidową o wzorze I, albo jej farmaceutycznie dopuszczalną sól lub ester rozszczepialny in vivo, można wytworzyć dowolnym sposobem znanym jako nadający się do wytwarzania związków pokrewnych chemicznie. Niezbędne materiały wyjściowe można otrzymać normalnymi procedurami chemii organicznej. Wytwarzanie takich materiałów wyjściowych opisano w połączeniu z następującymi reprezentatywnymi wariantami sposobu i w załączonych Przykładach. Alternatywnie, niezbędne materiały wyjściowe można otrzymać procedurami analogicznymi do zobrazowanych, które leżą w zakresie zwykłych umiejętności chemika organika. Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnej amidowej o wzorze I, albo jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub estru rozszczepialnego in vivo, jak zdefiniowano poprzednio, który obejmuje następujące warianty (a)-(k), w których, o ile nie stwierdzono inaczej, Q, R2, R3, p, q i R4 mają dowolne ze znaczeń zdefiniowanych poprzednio.
(a) Związek o wzorze I, albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól lub ester rozszczepialny in vivo, można wytworzyć poddając kwas benzoesowy o wzorze II, lub jego pochodną reaktywną,
reakcji z aminą o wzorze III
H2N — (CH2)q — r4 IXI w normalnych warunkach tworzenia wiązania amidowego, gdzie grupy zmienne oznaczają jak poprzednio zdefiniowano, i gdzie dowolna grupa funkcyjna jest zabezpieczona, jeśli to konieczne, i:
(i) usuwając jakiekolwiek grupy zabezpieczające;
(ii) ewentualnie tworząc farmaceutycznie dopuszczalną sól lub ester rozszczepialny in vivo.
Przydatną pochodną aktywowaną kwasu o wzorze III stanowi, na przykład, halogenek acylu, na przykład chlorek acylu wytworzony przez reakcję kwasu i nieorganicznego chlorku kwasowego, na przykład chlorku tionylu; bezwodnik mieszany, na przykład bezwodnik wytworzony przez reakcję kwasu i chloromrówczanu, takiego jak chloromrówczan izobutylu; ester aktywny, na przykład ester wytworzony przez reakcję kwasu z fenolem, takim jak pentafluorofenol, z estrem, takim jak trifluorooctan pentafluorofenylu, albo z alkoholem, takim jak N-hydroksybenzotriazol; azydek acylu, na przykład azydek wytworzony przez reakcję kwasu i azydku takiego jak azydek difenylofosforylu; cyjanek acylu, na przykład cyjanek wytworzony przez reakcję kwasu i cyjanku, takiego jak cyjanek dietylofosforylu; lub produkt reakcji kwasu i karbodiimidu, takiego jak dicykloheksylokarbodiimid.
Reakcję korzystnie prowadzi się w obecności przydatnej zasady, takiej jak, na przykład, węglan, alkoholan, wodorotlenek lub wodorek metalu alkalicznego lub ziem alkalicznych, na przykład węglan sodu, węglan potasu, etanolan sodu, butanolan potasu, wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, wodorek sodu lub wodorek potasu, albo zasady metaloorganicznej, takiej jak alkilolit, na przykład n-butylolit, lub dialkiloaminolit, na przykład di- izopropyloamidek litu, lub, na przykład, aminy organicznej jako zasady takiej jak, na przykład, pirydyna, 2,6-lutydyna, kolidyna, 4-dimetyloaminopirydyna, trietyloamina, morfolina lub diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en. Reakcję także korzystnie prowadzi się w przydatnym rozpuszczalniku obojętnym lub rozcieńczalniku, na przykład w tetrahydrofuranie, 1,2-dimetoksyetanie, N,N-dimetyloformamidzie, N,N-dimetyloacetamidzie, N-metylopirolidyn-2-onie, dimetylosulfotlenku lub acetonie, i w temperaturze w zakresie, na przykład, -78° do 150°C, dogodnie w temperaturze otoczenia lub zbliżonej.
Typowo karbodiimidowy odczynnik sprzęgający stosuje się w obecności rozpuszczalnika organicznego (korzystnie bezwodnego polarnego aprotonowego rozpuszczalnika organicznego) w umiarkowanej temperaturze, na przykład w rejonie -10 do 40°C, typowo w temperaturze otoczenia równej około 20°C.
Grupy zabezpieczające można w ogólności wybrać spośród dowolnych grup opisanych w literaturze lub znanych wykwalifikowanemu chemikowi jako właściwe do zabezpieczenia grupy, o którą
PL 195 722 B1 chodzi, i można je wprowadzić typowymi sposobami. Grupy zabezpieczające można usunąć dowolnym dogodnym sposobem opisanym w literaturze lub znanym wykwalifikowanemu chemikowi jako odpowiedni dla usuwania grupy zabezpieczającej, o którą chodzi, przy czym takie sposoby dobiera się tak, żeby osiągnąć usunięcie grupy zabezpieczającej przy minimalnych zakłóceniach dla innych grup w cząsteczce.
Konkretne przykłady grup zabezpieczających podano poniżej dla wygody, gdzie określenie niższy, jak na przykład, w niższej grupie alkilowej, oznacza, że grupa, do której to się stosuje, korzystnie ma 1-4 atomów węgla. Należy rozumieć, że te przykłady nie są wyczerpujące. Gdzie poniżej podano konkretne przykłady sposobów usuwania grup zabezpieczających, to podobnie nie są one wyczerpujące. Zastosowanie nie wymienionych specyficznie grup zabezpieczających oraz sposoby odbezpieczania oczywiście również znajdują się w zakresie wynalazku.
Grupą zabezpieczającą grupę karboksylową może być reszta tworzącego ester alkoholu alifatycznego lub aryloalifatycznego albo tworzącego ester silanolu (przy czym alkohol lub silanol korzystnie zawiera 1-20 atomów węgla).
Przykłady grup zabezpieczających grupę karboksylową obejmują grupy C1-12alkilowe o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym (na przykład grupę izopropylową, tertbutylową); grupy niższe alkoksylo-niższe alkilowe (na przykład grupę metoksymetylową, etoksymetylową, isobutoksymetylową); grupy niższe alifatyczne-acyloksy-niższe alkilowe, (na przykład grupę acetoksymetylową, propionyloksymetylową, butyryloksymetylową, piwaloiloksymetylową); grupy niższe alkoksykarbonyloksy-niższe alkilowe (na przykład grupę 1-metoksykarbonyloksyetylową, 1-etoksykarbonyloksyetylową); grupy aryloniższe alkilowe (na przykład grupę benzylową, p-metoksybenzylową, o-nitrobenzylową, p-nitrobenzylową, benzhydrylową i ftalidylową); grupy tri(niższe alkilo)sililowe (na przykład grupę trimetylosililową i tertbutylodimetylosililową); grupy tri(niższe alkilo)sililo-niższe alkilowe (na przykład grupę trimetylosililoetylową); i grupy C2-6alkenylowe (na przykład grupę allilową i winyloetylową).
Sposoby szczególnie właściwe do usuwania grup zabezpieczających grupę karboksylową obejmują na przykład hydrolizę katalizowaną kwasem, zasadą, metalem lub enzymatycznie.
Przykłady grup zabezpieczających grupę hydroksylową obejmują niższe grupy alkilowe (na przykład grupę tertbutylową), niższe grupy alkenylowe (na przykład grupę allilową); niższe grupy alkanoilowe (na przykład grupę acetylową); niższe grupy alkoksykarbonylowe (na przykład grupę tertbutoksykarbonylową); niższe grupy alkenyloksykarbonylowe (na przykład grupę alliloksykarbonylową); grupy arylo-niższe alkoksykarbonylowe (na przykład grupę benzoiloksykarbonylową, p-metoksybenzyloksykarbonylową, o-nitrobenzyloksykarbonylową, p-nitrobenzyloksykarbonylową); grupy triniższe alkilosililowe (na przykład grupę trimetylosililową, tert-butylodimetylosililową) i grupy aryloniższe alkilowe (na przykład grupę benzylową).
Przykłady grup zabezpieczających grupę aminową obejmują grupę formylową, grupy aralkilowe (na przykład grupę benzylową i podstawioną benzylową, p-metoksybenzylową, nitrobenzylową, 2,4-dimetoksybenzylową, i trifenylometylową); grupy di-p-anizylometylową i furylometylową; niższe grupy alkoksykarbonylowe (na przykład grupę tert-butoksykarbonylową); niższe grupy alkenyloksykarbonylowe (na przykład grupę alliloksykarbonylową); grupy arylo-niższe alkoksykarbonylowe (na przykład grupę benzyloksykarbonylową, p-metoksybenzyloksykarbonylową, o-nitrobenzyloksykarbonylową, p-nitrobenzyloksykarbonylową); grupy trialkilosililowe (na przykład grupę trimetylosililową i tert-butylodimetylosililową); grupy alkilidenowe (na przykład grupę metylidenową); grupę benzylidenową i podstawione grupy benzylidenowe.
Sposoby odpowiednie do usuwania grup zabezpieczających grupę hydroksylową i aminową obejmują, na przykład, hydrolizę katalizowaną kwasem, zasadą, metalem lub enzymatycznie dla grup takich jak grupa p-nitrobenzyloksykarbonylowa, uwodornienie dla grup takich jak grupa benzylowa i fotolizę dla grup takich jak grupa o-nitrobenzyloksykarbonylowa.
Czytelnika odsyła się do Advanced Organic Chemistry, wydanie 4, autor Jerry March, wydawca John Wiley & Sons 1992, po ogólne wskazówki dotyczące warunków reakcji i odczynników. Czytelnika odsyła się do Protective Groups in Organic Synthesis, wydanie 2, Greene i in., wydawca John Wiley & Sons, po ogólne wskazówki dotyczące grup zabezpieczających.
Kwas benzoesowy o wzorze II można wytworzyć metodą rozszczepienia jego odpowiedniego estru, który, z kolei, można wytworzyć metodą reakcji kwasu o wzorze IV, lub jego pochodnej aktywowanej jak zdefiniowano poprzednio.
PL 195 722 B1
z aniliną o wzorze V
w którym R oznacza, na przykład, grupę niższą alkilową lub benzylową, w odpowiednich warunkach tworzenia wiązania amidowego jak zdefiniowano poprzednio.
Typowe warunki obejmują aktywowanie grupy karboksylowej związku o wzorze IV, na przykład działaniem odczynnika chlorowcującego (na przykład chlorku oksalilu) z wytworzeniem halogenku acylu w rozpuszczalniku organicznym w temperaturze otoczenia, następnie poddanie aktywowanego związku reakcji z aniliną o wzorze V. Dowolne grupy funkcyjne zabezpiecza się i odbezpiecza w razie konieczności.
(b) Związek o wzorze I, albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól lub ester rozszczepialny in vivo, można wytworzyć poddając kwas o wzorze IV, lub jego pochodną aktywowaną jak zdefiniowano poprzednio,
O °-n IV reakcji z aniliną o wzorze VI
w normalnych warunkach tworzenia wiązania amidowego, jak zdefiniowano poprzednio, gdzie grupy zmienne oznaczają jak poprzednio zdefiniowano i gdzie dowolna grupa funkcyjna jest zabezpieczona, jeśli to konieczne, i:
(i) usuwając jakiekolwiek grupy zabezpieczające;
(ii) ewentualnie tworząc farmaceutycznie dopuszczalną sól lub ester rozszczepialny in vivo.
Anilinę o wzorze VI można wytworzyć metodą redukcji odpowiedniego nitrozwiązku, stosując typowe procedury, jak zdefiniowano poprzednio lub jak zobrazowano w Przykładach. Typowe warunki reakcji obejmują zastosowanie mrówczanu amonu w obecności katalizatora (na przykład palladu na węglu) w obecności rozpuszczalnika organicznego (korzystnie polarnego rozpuszczalnika protonowego), korzystnie przy ogrzewaniu, na przykład do około 60°C. Dowolne grupy funkcyjne zabezpiecza się i odbezpiecza w razie konieczności.
(c) Związek o wzorze I, w którym podstawnik na Q lub R4 oznacza grupę (1-6C)alkoksylową lub podstawioną (1-6C)alkoksylową, (1-6C)alkilotiolową, (1-6C)alkiloaminową, di-[(1-6C)alkilo]aminową lub podstawioną (1-6C)alkiloaminową lub heterocykliloksylową, można wytworzyć metodą alkilowania, dogodnie w obecności odpowiedniej zasady jak zdefiniowano poprzednio, pochodnej amidowej o wzorze I, w którym podstawnik na Q lub R4 oznacza grupę hydroksylową, tiolową lub aminową, jaka jest odpowiednia.
PL 195 722 B1
Reakcję korzystnie prowadzi się w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika obojętnego lub rozcieńczalnika, na przykład rozpuszczalnika chlorowcowanego takiego jak chlorek metylenu, chloroform lub tetrachlorek węgla, eteru takiego jak tetrahydrofuran lub 1,4-dioksan, rozpuszczalnika aromatycznego takiego jak toluen, lub dipolarnego rozpuszczalnika aprotonowego takiego jak N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid, N-metylopirolidyn-2-on lub dimetylosulfotlenek. Reakcję dogodnie prowadzi się w temperaturze w zakresie, na przykład, 10do 150°C, korzystnie w zakresie 20 do 80°C.
Odpowiedni środek alkilujący stanowi, na przykład, dowolny znany w technice środek do alkilowania grupy hydroksylowej do alkoksylowej lub podstawionej alkoksylowej, albo do alkilowania grupy tiolowej do alkilotiolowej, albo do alkilowania grupy aminowej do alkiloaminowej lub podstawionej alkiloaminowej, na przykład halogenek alkilu lub podstawionego alkilu, na przykład chlorek, bromek lub jodek (1-6C)alkilu, lub chlorek, bromek lub jodek podstawionego (1-6C)alkilu, w obecności odpowiedniej zasady jak zdefiniowano poprzednio, w odpowiednim rozpuszczalniku obojętnym lub rozcieńczalniku jak zdefiniowano poprzednio i w temperaturze w zakresie, na przykład, 10 do 140°C, dogodnie w temperaturze otoczenia lub zbliżonej.
(d) Związek o wzorze I, w którym podstawnik na Q lub R4 oznacza grupę (1-6C)alkanoiloaminową lub podstawioną (2-6C)alkanoiloaminową, można wytworzyć metodą arylowania związku o wzorze I, w którym podstawnik na Q lub R4 oznacza grupę aminową.
Odpowiedni środek acylujący stanowi, na przykład, dowolny znany w technice środek do acylowania grupy aminowej to acyloaminowej, na przykład halogenek acylu, na przykład chlorek lub bromek (1-6C)alkanoilu, dogodnie w obecności odpowiedniej zasady, jak zdefiniowano poprzednio, bezwodnik kwasu alkanowego lub bezwodnik mieszany, na przykład bezwodnik kwasu (1-6C)alkanowego taki jak bezwodnik octowy lub bezwodnik mieszany wytworzony w reakcji kwasu alkanowego i halogenku (1-6C)alkoksykarbonylu, na przykład chlorku (1-6C)alkoksykarbonylu, w obecności odpowiedniej zasady jak zdefiniowano poprzednio. W ogólności acylowanie prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku obojętnym lub rozcieńczalniku jak zdefiniowano poprzednio i w temperaturze w zakresie, na przykład, -30 do 120°C, dogodnie w temperaturze otoczenia lub zbliżonej.
(e) Związek o wzorze I, w którym podstawnik na Q lub R4 oznacza grupę (1-6C)alkanosulfonyloaminową, można wytworzyć metodą reakcji związku o wzorze I, w którym podstawnik na Q lub R4 oznacza grupę aminową z kwasem (1-6C)alkanosulfonowym, lub jego pochodną aktywowaną.
Przydatną pochodną aktywowaną kwasu (1-6C)alkanosulfonowego stanowi, na przykład, halogenek alkanosulfonylu, na przykład chlorek alkanosulfonylu wytworzony w reakcji kwasu sulfonowego i chlorku kwasu nieorganicznego, na przykład chlorku tionylu. Reakcję korzystnie prowadzi się w obecności odpowiedniej zasady jak zdefiniowano poprzednio, szczególnie pirydyny, i w odpowiednim rozpuszczalniku obojętnym lub rozcieńczalniku jak zdefiniowano poprzednio, szczególnie chlorku metylenu.
(f) Związek o wzorze I, w którym podstawnik na Q lub R4 oznacza grupę karboksylową, karboksy-(1-6C)alkilową, karboksy-(1-6C)alkoksylową, karboksy-(1-6C)alkiloaminową, N-(1-6C)alkilokarboksy-(1-6C)alkiloaminową lub karboksy-(2-6C)-alkanoiloaminową, można wytworzyć metodą rozszczepienia związku o wzorze I, w którym podstawnik na Q1 lub Q2 oznacza grupę (1-6C)alkoksykarbonylową, (1-6C)alkoksykarbonylo-(1-6C)alkilową, (1-6C)alkoksykarbonylo-(1-6C)alkoksylową, (1-6C)alkoksykarbonylo-(1-6C)alkiloaminową, N-(1-6C)alkilo-(1-6C)alkoksykarbonylo-(1-6C)alkilaminową lub (1-6C)alkoksykarbonylo-(2-6C)alkanoiloaminową, jaka jest odpowiednia.
Reakcję rozszczepienia można dogodnie prowadzić dowolną z wielu znanych w technice procedur takiego przekształcenia. Reakcję można prowadzić, na przykład, metodą hydrolizy w warunkach kwasowych lub zasadowych. Odpowiednią zasadę stanowi, na przykład, węglan lub wodorotlenek metalu alkalicznego, metalu ziem alkalicznych lub amonu, na przykład węglan sodu, węglan potasu, wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu lub wodorotlenek amonu. Reakcję korzystnie prowadzi się w obecności wody i przydatnego rozpuszczalnika lub rozcieńczalnika takiego jak metanol lub etanol. Reakcję dogodnie prowadzi się w temperaturze w zakresie 10 do 150°C, korzystnie w temperaturze otoczenia lub zbliżonej.
(g) Związek o wzorze I, w którym podstawnik na Q lub R4 oznacza grupę amino-(1-6C)alkilową, heterocyklilo-(1-6C)-alkilową, (1-6C)alkiloamino-(1-6C)alkilową, di-[(1-6C)alkilo]amino-(1-6C)alkilową, podstawioną (2-6C)alkiloamino-(1-6C)alkilową lub podstawioną N-(1-6C)alkilo-(2-6C)alkiloamino-(1-6C)alkilową, można wytworzyć metodą reakcji związku o wzorze I, w którym podstawnik na Q lub R4 oznacza grupę o wzorze -(1-6C)alkileno-Z, w którym Z oznacza grupę możliwą do zastąpienia, z odpowiednią aminą lub związkiem heterocyklilowym.
PL 195 722 B1
Odpowiednią grupę Z możliwą do zastąpienia stanowi, na przykład, grupa chlorowcowa taka jak grupa fluorowa, chlorowa lub bromowa, grupa (1-6C)alkanosulfonyloksylowa taka jak grupa metanosulfonyloksylowa, albo grupa arylosulfonyloksylowa taka jak grupa 4-toluenosulfonyloksylowa.
Reakcję dogodnie prowadzi się w obecności odpowiedniej zasady jak zdefiniowano poprzednio i w obecności odpowiedniego obojętnego rozcieńczalnika lub nośnika jak zdefiniowano poprzednio. Reakcję dogodnie prowadzi się w temperaturze w zakresie 10 do 150°C, korzystnie w temperaturze 50°C lub zbliżonej.
(h) Związek o wzorze I, w którym podstawnik na Q lub R4 oznacza grupę aminową, heterocyklilową, (1-6C)alkiloaminową, di-[(1-6C)alkilo]aminową, podstawioną (1-6C)alkiloaminową, podstawioną N-(1-6C)alkilo-(1-6C)alkiloaminową, podstawioną (2-6C)alkiloaminową lub podstawioną N-(1-6C)-alkilo-(2-6C)alkiloaminową, można wytworzyć metodą reakcji związku o wzorze I, w którym podstawnik na Q lub R4 oznacza grupę Z jak zdefiniowano poprzednio możliwą do zastąpienia, z odpowiednią aminą lub związkiem heterocyklilowym.
Reakcję dogodnie prowadzi się w obecności odpowiedniej zasady jak zdefiniowano poprzednio i w obecności odpowiedniego obojętnego rozcieńczalnika lub nośnika jak zdefiniowano poprzednio. Reakcję dogodnie prowadzi się w temperaturze w zakresie 25 do 250°C, korzystnie w temperaturze 150°C lub zbliżonej.
(i) Związek o wzorze I, w którym podstawnik na Q lub R4 oznacza grupę N-(1-6C)alkilo-(1-6C)-alkanosulfonyloaminową, można wytworzyć metodą alkilowania, dogodnie w obecności odpowiedniej zasady jak zdefiniowano poprzednio, pochodnej amidowej o wzorze I, w którym podstawnik na Q lub R4 oznacza grupę (1-6C)alkanosulfonyloaminową.
Reakcję dogodnie prowadzi się w obecności odpowiedniego obojętnego rozcieńczalnika lub nośnika jak zdefiniowano poprzednio i w temperaturze w zakresie 10 do 150°C, korzystnie w temperaturze otoczenia lub zbliżonej.
(j) Związek o wzorze I, w którym podstawnik na Q lub R4 oznacza grupę hydroksyheterocyklilo(1-6C)alkoksylową (taką jak grupa 2-hydroksy-3-piperydynopropoksylowa), grupę hydroksy-(1-6C)-alkiloamino-(2-6C)alkoksylową (taką jak grupa 2-hydroksy-3-metyloaminopropoksylowa) lub grupę hydroksy-di-[(1-6C)alkilo]amino-(2-6C)alkoksylową (taką jak grupa 3-dimetyloamino-2-hydroksypropoksylowa lub 3-[N-(3-dimetyloaminopropylo)-N-metyloamino]-2-hydroksypropoksylowa), można wytworzyć metodą reakcji związku o wzorze I, w którym podstawnik na Q lub R4 oznacza epoksypodstawioną grupę (1-6C)alkoksylową ze związkiem heterocyklilowym lub odpowiednią aminą.
Reakcję dogodnie prowadzi się w obecności odpowiedniego obojętnego rozcieńczalnika lub nośnika jak zdefiniowano poprzednio i w temperaturze w zakresie 10 do 150°C, korzystnie w temperaturze otoczenia lub zbliżonej.
(k) Związek o wzorze I, w którym R2 lub podstawnik na Q lub R4 oznacza grupę aminową, można wytworzyć metodą redukcji związku o wzorze I, w którym R2 lub podstawnik na Q lub R4 oznacza grupę nitrową.
Typowe warunki reakcji obejmują zastosowanie mrówczanu amonu lub gazowego wodoru w obecności katalizatora, na przykład katalizatora metalicznego, takiego jak pallad na węglu. Alternatywnie można przeprowadzić redukcję rozpuszczając metal, na przykład stosując żelazo w obecności kwasu, na przykład kwasu nieorganicznego lub organicznego takiego jak kwas solny, bromowodorowy, siarkowy lub octowy. Reakcję dogodnie prowadzi się w obecności rozpuszczalnika organicznego (korzystnie polarnego rozpuszczalnika protonowego) i korzystnie przy ogrzewaniu, na przykład do około 60°C. Dowolne grupy funkcyjne zabezpiecza się i odbezpiecza w razie konieczności.
Następujące testy biologiczne i Przykłady służą dla zobrazowania niniejszego wynalazku.
Testy biologiczne
Następujące testy można zastosować do pomiaru działania hamującego kinazę p38, hamującego TNF oraz działania przeciw zapaleniu stawów dla związków według niniejszego wynalazku:
Test enzymatyczny in vitro
Oceniano zdolność związków według wynalazku do hamowania enzymu kinazy p38. Określano aktywność poszczególnych związków testowych przeciw każdej z postaci p38a i ρ38β enzymu.
Ludzki rekombinowany MKK6 (GenBank, numer dostępu G1209672) wydzielono z klonu Image 45578 (Genomics, 1996, 33, 151) i wykorzystano do wytworzenia białka w postaci białka fuzyjnego GST w wektorze pGEX stosując procedury analogiczne do ujawnionych przez J. Han i in., Journal of
Biological Chemistry, 1996, 271,2886-2891. p38α (GenBank, numer dostępu G529039) i p38β (GenBank, numer dostępu G1469305) wydzielono metodą wzmocnienia PCR cDNA z limfoblastoidów
PL 195 722 B1 ludzkich (GenBank, numer dostępu GM1416) i cDNA z mózgu płodu ludzkiego [zsyntetyzowanego zmRNA (Clontech, nr kat. 6525-1) przy użyciu zestawu do syntezy cDNA Gibco superscript] odpowiednio stosując oligonukleotydy skonstruowane do końców 5' i 3' ludzkich genów p38a i ρ38β, przy użyciu procedur analogicznych do opisanych przez J. Han i in., Biochimica et Biophysica Acta, 1995, 1265, 224-227 oraz Y. Jiangi in., Journal of Biological Chemistry, 1996, 271, 17920-17926.
Obie postaci białka p38 ulegały ekspresji w E. coli w wektorach PET. Postaci ludzkiego rekombinowanego p38α i p38β wytworzono jako białka znakowane 5'c-myc,6His. Zarówno MKK6 jak i białka p38 oczyszczono stosując normalne protokoły: GST MKK6 oczyszczono stosując kolumnę glutationowo-sefarozową, a białka p38 oczyszczono stosując kolumny z chelatem niklu.
Enzymy P38 aktywowano przed użyciem metodą inkubacji z MKK6 przez 3 godziny w temperaturze 30°C. Nieaktywowany MKK6 pochodzący z ekspresji przez E. coli zachował dostateczną aktywność, żeby w pełni aktywować obie postaci p38. Inkubowany materiał aktywowany zawierał p38α (10 μl roztworu 10 mg/ml) lub p38β (10 μl roztworu 5 mg/ml) razem z MKK6 (10 μl roztworu 1 mg/ml), 'bufor kinazowy' [100 pi; bufor pH 7,4 zawierający Tris (50 mM), EGTA (0,1 mM), ortowanadan sodu (0,1 mM) i β-merkaptoetanol (0,1%)] i MgATP (30 pl roztworu 50 mM Mg (OCOCH3)2, oraz 0,5 mM ATP). Wytworzył on ilość aktywowanego enzymu p38 wystarczającą na 3 płytki mikrotitracyjne.
Związki testowe rozpuszczono w DMSO i do zagłębienia w płytce mikrotitracyjnej dodano 10 pl próbki rozcieńczonej 1:10 'buforem kinazowym'. Przy testowaniu pojedynczej dawki, związki testowano w stężeniu 10 pM. Następnie dodano 'mieszankę do testu kinazowego' [30 pl; zawierającą mielinowe białko zasadowe (Gibco BRL, nr kat. 1322B-010; 1 ml roztworu 3,33 mg/ml w wodzie), aktywowany enzym p38 (50 pl) i 'bufor kinazowy' (2 ml)], a następnie 'znaczony ATP' [10 pl; zawierający 50 pM ATP, 0,1 pCi33P ATP (Amersham International, nr kat. BF1000) i 50 mM Mg(OCOCH3)2]. Płytki inkubowano w temperaturze pokojowej przy łagodnym mieszaniu. Płytki zawierające p38a inkubowano przez 90 min, a płytki zawierające p38e inkubowano przez 45 min. Inkubację zatrzymano dodatkiem 50 pl 20% kwasu trichlorooctowego (TCA). Wytrącone białko było fosforylowane przez kinazę p38 i oceniono zdolność związków testowych do hamowania tego fosforylowania. Zawartość płytek odsączono stosując Canberra Packard Unifilter i przemyto 2% TCA, wysuszono przez noc i zliczono licznikiem scyntylacji Top Count.
Związki testowe testowano początkowo dla pojedynczej dawki i związki aktywne przetestowano ponownie umożliwiając określenie wartości IC50.
Testy komórkowe in vitro (i) PBMC
Zdolność związków według niniejszego wynalazku do hamowania wytwarzania TNFa oceniano stosując ludzkie obwodowe krwinki jednojądrowe, które syntetyzują i wydzielają TNFa, gdy są pobudzane lipopolisacharydami.
Obwodowe krwinki jednojądrowe (peripheral blood mononuclear cells, PBMC) wydzielono z heparynizowanej (10 jednostek/ml heparyny) krwi ludzkiej metodą wirowania z gradientem gęstości (Lymphoprep™; Nycomed). Komórki jednojądrowe zawieszono ponownie w pożywce do hodowli [pożywka RPMI 1640 (Gibco) uzupełniona 50 jednostkami/ml penicyliny, 50 pg/ml streptomycyny, 2 mM glutaminy i 1% inaktywowanego cieplnie ludzkiego osocza AB (Sigma H-1513)]. Związki rozpuszczono w DMSO w stężeniu równym 50 mM, rozcieńczono 1:100 w pożywce do hodowli przeprowadzono kolejne rozcieńczenia w pożywce do hodowli zawierającej 1% DMSO. PBMC (2,4 x 105 komórek w160 pl pożywki do hodowli) inkubowano z 20 pl zmiennych stężeń związku testowego (po trzy hodowle) lub 20 pl pożywki do hodowli zawierającej 1% DMSO (zagłębienia kontrolne) przez 30 minut w temperaturze 37°C w nawilżonym (5% CO2/95% powietrza) inkubatorze (Falcon 3072; płytki do hodowli tkankowych o 96 zagłębieniach płaskodennych). Do odpowiednich zagłębień dodano 20 pl lipopolisacharydu [LPS E. Coli 0111:B4 (Sigma L-4130), stężenie końcowe 10 pg/ml] rozpuszczonego w pożywce do hodowli. 20 pl pożywki do hodowli dodano do zagłębień kontrolnych sama pożywka. Sześć prób kontrolnych sam LPS i cztery sama pożywka zawarto na każdej płytce o 96 zagłębieniach. W każdym teście zawarto zmienne stężenia znanego inhibitora TNFa, tj. inhibitora typu enzymu PDE IV (na przykład, patrz Semmler, J., Wachtel, H. i Endres, S., Int. J. Immunopharmac. (1993), 15(3), 409-413) lub inhibitora konwertazy pro TNFa (na przykład, patrz McGeehan, G. M. i in., Nature (1994) 370, 558-561). Płytki inkubowano przez 7 godzin w temperaturze 37°C (nawilżony inkubator), po czym 100 pl supernatantu pobrano z każdego zagłębienia i przechowywano w temperaturze -70°C (płytki o 96 zagłębieniach okrągłodennych; Corning 25850). W każdej próbce określano poziomy
PL 195 722 B1
TNFa stosując test ELISA na ludzki TNFa (patrz WO 92/10190 i Current Protocols in Molecular Biology, tom 2, Frederick M. Ausbel i in., John Wiley and Sons Inc.).
% hamowania = 100 x (sam LPS - sama pożywka) - (stężenie testowe - sama pożywka) (sam LPS - sama pożywka) (ii) Krew pełna ludzka
Zdolność związków według niniejszego wynalazku do hamowania wytwarzania TNFα oceniano także w teście na krwi pełnej ludzkiej. Krew pełna ludzka wydziela TNFα, gdy jest pobudzana przez LPS. Ta właściwość krwi stanowi podstawę dla oznaczenia, które stosuje się jako wtórny test związków, które uznano za aktywne w teście PBMC.
Od ochotników pobrano heparynizowaną (10 jednostek/ml) krew ludzką. 160 μl krwi pełnej dodano do płytek o 96 zagłębieniach okrągłodennych (Corning 25850) . Związki rozpuszczono i kolejno rozcieńczano w pożywce RPMI 1640 (Gibco) uzupełnionej 50 jednostkami/ml penicyliny, 50 μg/ml streptomycyny i 2 mM glutaminy, jak opisano szczegółowo wyżej. 20 μl każdego stężenia testowego dodano do odpowiednich zagłębień (po trzy hodowle). Do zagłębień kontrolnych dodano 20 μl pożywki RPMI 1640 uzupełnionejantybiotykami i glutaminą. Płytki inkubowano przez 30 minut w temperaturze 37°C (nawilżony inkubator), przed dodaniem 20 μl LPS (stężenie końcowe 10 μg/ml). Do zagłębień kontrolnych dodano pożywkę RPML 1640. Na każdej płytce zawarto sześć próbek kontrolnych sam LPS i cztery sama pożywka. W każdym teście zawarto znany inhibitor syntezy/wydzielania TNFα. Płytki inkubowano przez 6 godzin w temperaturze 37°C (nawilżony inkubator). Płytki odwirowano (2000 obr/min przez 10 minut), pobrano 100 μl osocza i przechowywano w temperaturze -70°C (płytki Corning 25850). Poziomy TNFα mierzono oznaczeniem ELISA (patrz WO 92/10190 i Current Protocols in Molecular Biology, tom 2, Frederick M. Ausbel i in., John Wiley and Sons Inc.). Parowane przeciwciała, które stosowano w oznaczeniu ELIZA otrzymano z R&D Systems (nr kat. MAB610 - antyludzkie przeciwciało powlekające TNFα, nr kat. BAF210 - biotynylowane anty-ludzkie przeciwciało wykrywające TNFα).
Ocena ex vivo/ in vivo
Zdolność związków według niniejszego wynalazku jako inhibitorów TNFα ex vivo oceniano na szczurach lub myszach. W skrócie, grupom samców szczurów Wistar Alderley Park (AP) (180-210 g) podawano związek (6 szczurom) lub nośnik leku (10 szczurom) właściwą drogą, na przykład doustnie (p.o.), dootrzewnowo(i.p.) lub podskórnie (s.c.). Po dziewięćdziesięciu minutach szczury poświęcono stosując rosnące stężenie CO2 i wykrwawiono przez tylną żyłę główną do 5 jednostek heparyny sodowej/ml krwi. Próbki krwi umieszczano natychmiast na lodzie, wirowano z szybkością 2000 obr/min przez 10 min w temperaturze 4°C, i zebrane osocza zamrażano wtemperaturze -20°C do następnego oznaczenia ich wpływu na wytwarzanie TNFα przez krew ludzką pobudzaną przez LPS. Próbki osocza szczurów rozmrażano i 175 μl każdej próbki dodano dla uzyskania planowanych stężeń w płytce o 96 zagłębieniach okrągłodennych (Corning 25850). Następnie do każdego zagłębienia dodano 50 μl heparynizowanej krwi ludzkiej, zmieszano i płytkę inkubowano przez 30 min w temperaturze 37°C (nawilżony inkubator). Do zagłębień dodano LPS (25 pl; stężenie końcowe 10 μg/ml) i inkubację kontynuowano przez dalsze 5,5 godziny. Zagłębienia kontrolne inkubowano stosując 25 pl samej pożywki. Następnie płytki wirowano przez 10 min z szybkością 2000 obr/min i 200 pl supernatantów przeniesiono do płytki o 96 zagłębieniach i zamrożono w temperaturze -20°C do następnej analizy stężenia TNF metodą ELISA.
Analiza danych przez wyspecjalizowane oprogramowanie oblicza dla każdego związku/dawki:
% hamowania TNFa = 100 x średni TNFa (pr. kontrolne) - średni TNFa (pr. traktowane) średni TNFa (pr. kontrolne)
Alternatywnie, w powyższej procedurze zamiast szczurów można posłużyć się myszami.
Test środka przeciw zapaleniu stawów
Aktywność związku jako środka przeciw zapaleniu stawów testowano jak następuje. Trentham iin. [1] wykazali, że naturalny kolagen typu II rozpuszczalny w kwasie powoduje zapalenie stawów uszczurów; podany w niekompletnym adjuwancie Freunda powoduje zapalenie wielostawowe. Obecnie znane jest ono jako indukowane kolagenem zapalenie stawów (collagen-induced arthritis, CIA) ipodobne stany można indukować u myszy i naczelnych. Ostatnie badania wykazały, że przeciwciała monoklonalne anty-TNF [2] i białka fuzyjne IgG receptora TNF [3] polepszają ustalony stan CIA dowodząc, że TNF odgrywa kluczową rolę w patofizjologii CIA. Ponadto, godna uwagi skuteczność opisy20
PL 195 722 B1 wana dla przeciwciał monoklonalnych anty-TNF w ostatnich próbach klinicznych reumatoidalnego zapalenia stawów wskazuje, że TNF odgrywa główną rolę w tej przewlekłej chorobie zapalnej. Tak więc CIA u myszy DBA/I, jak opisano w odnośnikach 2 i 3, stanowi trzeci z kolei model, który można zastosować do wykazania aktywności związku przeciw zapaleniu stawów. Patrz też odnośnik 4.
1. Trentham, D. E. i in., (1977) J. Exp. Med., 146, 857.
2. Williams, R. O. i in., (1992) Proc. Natl. Acad. Sci., 89, 9784.
3. Williams. R. O. i in. , (1995) Immunology, 84, 433.
4. Badger, M. B. i in., (1996) Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 279, 1453-1461.
Chociaż, zgodnie z oczekiwaniami, właściwości farmakologiczne związków o wzorze Izmieniają się ze zmianą struktury, to w ogólności związek o wzorze l daje przeszło 30% hamowania w teście PBMC przy stężeniach do 50 μM. Dla testowanych związków według niniejszego wynalazku nie zaobserwowano fizjologicznie niedopuszczalnej toksyczności.
Dla przykładu, N-(3-dimetyloaminofenylo)-4-metylo-3-(4-propylobenzamido)benzamid [Przykład 3, nr związku 1] ma IC50 równe w przybliżeniu 0,3 μM przeciwko p38α i IC50 równe w przybliżeniu 6 μM w teście PBMC; N-(2-cykloheksyloetylo)-3-(3,4-dimetoksybenzamido)-4-metylobenzamid [Przykład 11] ma IC50 równe w przybliżeniu 1 μM przeciwko p38α i IC50 równe w przybliżeniu 8 μM w teście PBMC i N-(3-dimetyloaminofenylo)-4-metylo-3-(6-chinolilokarbonyloamino)benzamid [Przykład 12] ma IC50 równe w przybliżeniu 0,7 μM przeciwko p38a i IC50 równe w przybliżeniu 22 μM w teście PBMC.
Jak ujawniono poprzednio, aspekt niniejszego wynalazku dotyczy związków o wzorze I, w którym Q jest podstawiony przez podstawnik zasadowy wybrany z podstawników dla Q zdefiniowanych poprzednio, i R4 oznacza, na przykład, grupę fenylową, która także ma podstawnik zasadowy wybrany z podstawników dla R4 zdefiniowanych poprzednio, które to związki posiadają polepszoną zdolność hamowania TNFα w jednym lub obu z testów PBMC i HWB. Dla przykładu, 4-metylo-N-(3-morfolinofenylo)-3-(3-piperydyn-4-yloksybenzamido)benzamid [Przykład 20] ma IC50 równe w przybliżeniu 0,05 μM przeciwko p38α i IC50 równe w przybliżeniu 2 μM w teście HWB; 4-metylo-3-[3-(4-metylopiperazyn-1-ylometylo)benzamido]-N-(3-morfolinofenylo)benzamid [Przykład 30] ma IC50 równe w przybliżeniu 0,05 μM przeciwko p38a i IC50 równe w przybliżeniu 5 μM w teście HWB; i 4-metylo-3-(4-dietyloaminometylobenzamido)-N-(3-morfolinofenylo)benzamid [Przykład 31 (4)] ma IC50 równe w przybliżeniu 0,3 μM przeciwko p38a i IC50 równe w przybliżeniu 15 μM w teście HWB.
Zgodnie z dalszym aspektem, przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna, która zawiera pochodną amidową o wzorze I, albo jej farmaceutycznie dopuszczalną sól lub ester rozszczepialny in vivo, jak zdefiniowano poprzednio, wpołączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem.
Kompozycje według wynalazku mogą mieć postać przydatną do stosowania doustnego (na przykład jako tabletki, pastylki do ssania, kapsułki twarde lub miękkie, zawiesiny wodne lub olejowe, emulsje, dyspergowalne proszki lub granulki, syropy lub eliksiry), do stosowania miejscowego (na przykład jako kremy, maści, żele, albo wodne lub olejowe roztwory lub zawiesiny), do podawania metodą inhalacji (na przykład jako aerozol rozdrobnionego proszku lub cieczy), do podawania metodą wdmuchiwania (na przykład jako rozdrobniony proszek) lub do podawania pozajelitowego (na przykład jako jałowy wodny lub olejowy roztwór do dawkowania dożylnego, podskórnego, lub śródmięśniowego albo jako czopek do dawkowania doodbytniczego).
Kompozycje według wynalazku można otrzymać typowymi procedurami stosując typowe zarobki farmaceutyczne, znane w tej dziedzinie. Tak więc, kompozycje zamierzone do stosowania doustnego mogą zawierać, na przykład, jeden lub więcej środków barwiących, słodzących, zapachowych i/lub konserwujących.
Ilość składnika aktywnego, który łączy się z jedną lub więcej zarobkami, z wytworzeniem pojedynczej dawki, będzie koniecznie zależeć od leczonego i konkretnej drogi podawania. Na przykład, preparat zamierzony do podawania doustnego ludziom będzie ogólnie zawierać, na przykład, od 0,5 mg do 0,5 g składnika aktywnego połączonego z właściwą i dogodną ilością zaróbek, która może zmieniać się od około 5 do około 98 procent wagowo łącznej kompozycji.
Wielkość dawki związku o wzorze I do celów leczniczych lub profilaktycznych będzie naturalnie zmieniać się zależnie od natury i ciężkości stanu, wieku i płci zwierzęcia lub pacjenta i drogi podawania, zgodnie ze znanymi zasadami medycyny.
Przy stosowaniu związku o wzorze I do leczenia lub profilaktyki będzie on ogólnie podawany tak, że otrzymuje się dziennie dawkę w zakresie, na przykład, 0,5 mg do 75 mg na kg wagi ciała, jeśli
PL 195 722 B1 trzeba w podzielonych dawkach. W ogólności niższe dawki będą podawane, gdy wykorzystuje się drogę pozajelitową. Tak więc, na przykład, do podawania dożylnego, ogólnie stosować się będzie dawkę w zakresie, na przykład, 0,5 mg do 30 mg na kg wagi ciała. Podobnie, do podawania metodą inhalacji, stosować się będzie dawkę w zakresie, na przykład, 0,5 mg do 25 mg na kg wagi ciała. Korzystne jest jednak podawanie doustne, szczególnie w postaci tabletek. Typowo, jednostkowe postaci dawkowania będą zawierać około 1 mgdo 500 mg związku według niniejszego wynalazku.
W dalszym aspekcie przedmiotem niniejszego wynalazku jest zastosowanie pochodnej amidowej o wzorze l, albo jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub estru rozszczepialnego in vivo, jak określono poprzednio, do wytwarzania leku do stosowania do leczenia stanów chorobowych obejmujących choroby zapalne i alergiczne, w tym zapalenie stawów, zwłaszcza reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie kości i stawów oraz skazę moczanową, zapalenie przewodu pokarmowego, zwłaszcza chorobę zapalną jelita, wrzodziejące zapalenie okrężnicy, chorobę Leśniowskiego-Crohna, i zapalenie żołądka, choroby skóry, zwłaszcza łuszczycę, wyprysk oraz zapalenie skóry, choroby układu oddechowego, zwłaszcza astmę, zapalenie oskrzeli, alergiczny nieżyt nosa i zespół zaburzeń oddechowych dorosłych, zaburzenia naczyń serca i mózgu obejmujące zastoinową niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego, tworzenie płytek miażdżycowych, nadciśnienie, skupianie się płytek krwi, dusznicę bolesną, udar, uraz po reperfuzji, uraz naczyń, w tym nawrót zwężenia i chorobę naczyń obwodowych, zaburzenia metabolizmu kości obejmujące osteoporozę, w tym osteoporozę starczą i pomenopauzalną, chorobę Pageta, przerzuty w kościach, hiperkalcemię, nadczynność przytarczyc, stwardnienie kości, zapalenie kości i okostnej, i zapalenie ozębnej, nienormalne zmiany metabolizmu kości towarzyszące reumatoidalnemu zapaleniu stawów oraz zapaleniu kości i stawów, powikłania infekcji bakteryjnych, grzybiczych i/lub wirusowych obejmujące zespół wstrząsu endotoksynowego, wstrząsu septycznego i wstrząsu toksycznego, powikłania chirurgii OUN lub urazów obejmujących uraz tkanki nerwowej i udar niedokrwienny, resorpcję chrząstki lub mięśni, zwłóknienie płuc, marskość wątroby, zwłóknienie nerek, charłactwo stwierdzane w chorobach przewlekłych obejmujących choroby złośliwe i AIDS, przerzuty nowotworu i stwardnienie rozsiane.
W dalszym aspekcie przedmiotem niniejszego wynalazku jest zastosowanie pochodnej amidowej o wzorze l, albo jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub estru rozszczepialnego in vivo, jak określono poprzednio, do wytwarzania leku do stosowania do leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów, astmy, zespołu nadwrażliwości jelita grubego, stwardnienia rozsianego, AIDS, wstrząsu septycznego, zastoinowej niewydolności serca, choroby niedokrwiennej serca lub łuszczycy.
Związki według niniejszego wynalazku można stosować w połączeniu z innymi lekami i terapiami stosowanymi do leczenia stanów chorobowych, które mogłyby polepszyć się wskutek hamowania cytokin, w szczególności TNF i IL-1. Na przykład, związki o wzorze I mogłyby być stosowane wpołączeniu z lekami i terapiami stosowanymi do leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów, astmy, zespołu nadwrażliwości jelita grubego, stwardnienia rozsianego, AIDS, wstrząsu septycznego, zastoinowej niewydolności serca, choroby niedokrwiennej serca, łuszczycy i innych stanów chorobowych wymienionych wcześniej w tym opisie.
Na przykład, dzięki swojej zdolności do hamowania cytokin, związki o wzorze I nadają się do leczenia pewnych chorób zapalnych i niezapalnych, które obecnie leczy się inhibitorami cyklooksygenazy - niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NSAID) takimi jak indometacyna, ketorolac, kwas acetylosalicylowy, ibuprofen, sulindac, tolmetyna i piroksykam. Łączne podawanie związku o wzorze I z NSAID może spowodować zmniejszenie ilości tego ostatniego leku potrzebnej do uzyskania działania leczniczego. Przez to zmniejsza się prawdopodobieństwo szkodliwych działań ubocznych NSAID, takich jak działania żołądkowo-jelitowe.
Związki według wynalazku można także stosować z lekami przeciwzapalnymi, takimi jak inhibitor enzymu 5-lipoksygenazy.
Związki o wzorze I można także stosować do leczenia stanów, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów, w połączeniu z lekami przeciw zapaleniu stawów, takimi jak złoto, metotreksat, steroidy i penicylinamina, oraz w stanach takich jak zapalenie kości i stawów w połączeniu ze steroidami.
Związki według niniejszego wynalazku można także podawać w chorobach zwyrodnieniowych, na przykład zapaleniu kości i stawów, z lekami chroniącymi chrząstkę, przeciw rozpadowi i/lub naprawiającymi, takimi jak Diacerhein, preparatami kwasu hialuronowego, takimi jak Hyalan, Rumalon, Arteparon, oraz solami glukozaminy, takimi jak Antril.
Związki o wzorze I można stosować do leczenia astmy w połączeniu z lekami przeciwastmatycznymi, takimi jak leki rozszerzające oskrzela i antagoniści leukotrienów.
PL 195 722 B1
W przypadku przygotowania w postaci ustalonej dawki takie produkty złożone wykorzystują związki według niniejszego wynalazku w zakresie dawkowania opisanym niniejszym oraz inny lek farmaceutycznie aktywny w jego dopuszczalnym zakresie dawkowania. Stosowanie po kolei rozważa się, gdy preparat łączny jest nieodpowiedni.
Chociaż związki o wzorze Imają przede wszystkim znaczenie jako środki lecznicze do stosowania u zwierząt ciepłokrwistych (w tym człowieka), to są one także przydatne, kiedy zachodzi potrzeba hamowania działania cytokin. Tak więc, są one przydatne jako wzorce farmakologiczne do stosowania przy opracowywaniu nowych testów biologicznych i przy poszukiwaniu nowych środków farmakologicznych.
Obecnie wynalazek zostanie zobrazowany przez następujące, nie ograniczające go Przykłady, w których, o ile nie stwierdzono inaczej:
(i) operacje prowadzono w temperaturze otoczenia, tj. w zakresie 17 do 25°C i pod osłoną atmosfery gazu obojętnego takiego jak argon, o ile nie stwierdzono inaczej;
(ii) odparowania prowadzono na wyparce obrotowej pod zmniejszonym ciśnieniem i przerób prowadzono po usunięciu resztkowych substancji stałych metodą sączenia;
(iii) chromatografię kolumnową (rzutową) i średniociśnieniową chromatografię cieczową (MPLC) prowadzono na krzemionce Merck Kieselgel (nr kat. 9385) lub krzemionce z odwróconymi fazami Merck Lichroprep RP-18 (nr kat. 9303) otrzymanej z firmy E. Merck, Darmstadt, RFN, albo wysokociśnieniową chromatografię cieczową (HPLC) prowadzono na krzemionce z odwróconymi fazami C18, na przykład na kolumnie preparatywnej z odwróconymi fazami Dynamax C-18 60L;
(iv) wydajności są podane tylko dla zobrazowania i niekoniecznie są maksymalnymi możliwymi do uzyskania;
(v) w ogólności, produkty końcowe o wzorze Imają zadowalające dane mikroanalityczne i ich struktury potwierdzono technikami magnetycznego rezonansu jądrowego (NMR) i/lub widma masowego; dane widma masowego przy bombardowaniu szybkimi atomami (FAB) otrzymano stosując spektrometr Platform i, gdzie to właściwe, zarejestrowano dane dla jonów dodatnich lub ujemnych; wartości przesunięcia chemicznego NMR mierzono w skali delta [widma magnetycznego rezonansu protonowego określano stosując spektrometrVarian Gemini 2000działający z polem o mocy odpowiadającej 300 MHz lub spektrometr Bruker AM250 działający z polem o mocy odpowiadającej 250 MHz]; zastosowano następujące skróty: s, singlet; d, dublet; t, tryplet; m, multiplet; br, szeroki;
(vi) związki pośrednie ogólnie nie były w pełni scharakteryzowane, a czystość oceniano metodą chromatografii cienkowarstwowej, HPLC, analizy w podczerwieni (IR) i/lub NMR;
(vii) temperatury topnienia nie są korygowane i były wyznaczone przy użyciu automatycznego aparatu do pomiaru temperatury topnienia Mettler SP62 lub aparatu z łaźnią olejową; temperatury topnienia dla produktów końcowych o wzorze I wyznaczano po krystalizacji z typowego rozpuszczalnika organicznego takiego jak etanol, metanol, aceton, eter lub heksan, samego lub w mieszaninach; i (viii) zastosowano następujące skróty:
DMF N,N-dimetyloformamid
DMSO dimetylosulfotlenek
THF tetrahydrofuran
Przykład 1
N-(3-dimetyloaminofenylo)-3-(3-metoksybenzamido)-4-metylobenzamid
Trietyloaminę (0,101 g) dodano do mieszanej mieszaniny 3-amino-N-(3-dimetyloaminofenylo)-4-metylobenzamidu (0,135g), chlorku 3-metoksybenzoilu (0,13 g) i chlorku metylenu (5 ml) i powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Mieszaninę odparowano i pozostałość podzielono między octan etylu i nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu. Fazę organiczną odparowano i pozostałość roztarto pod mieszaniną octanu etylu i izoheksanu. Tak otrzymano związek tytułowy jako substancję stałą (0,156 g); Widmo masowe: M+H+404.
3-Amino-N-(3-dimetyloaminofenylo)-4-metylobenzamid użyty jako materiał wyjściowy wytworzono jak następuje:
Chlorek oksalilu (1,73 ml) i DMF (parę kropel) kolejno dodano do roztworu kwasu 4-metylo-3-nitrobenzoesowego (3,0 g) w chlorku metylenu (30 ml),który ochłodzono do 0°C i powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 3 godziny. Mieszaninę odparowano i pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu (30 ml). Kolejno dodano chlorowodorek 3-dimetyloaminoaniliny (2,89 g), 4-dimetyloaminopirydynę (0,169 g) i trietyloaminę (7,7 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną podzielono między chlorek metylenu i nasyPL 195 722 B1 cony wodny roztwór chlorku sodu. Fazę organiczną osuszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej stosując narastająco polarne mieszaniny chlorku metylenu i metanolu jako eluent. Tak otrzymano N-(3-dimetyloaminofenylo)-4-metylo-3-nitrobenzamid jako żółtą substancję stałą (3,75 g); Widmo NMR: (CDCl3) 2,69 (s, 3H), 3,0 (s, 6H), 6,57 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 7,2 (m, 2H), 7,49 (d, 1H), 7,75 (szeroki s, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,45 (s, 1H).
10% Pallad na węglu (0,369 g) dodano do roztworu tak otrzymanego materiału (3,69 g) w metanolu (150 ml). Dodano mrówczan amonu (7,8 g) i powstałą mieszaninę mieszano i ogrzewano do temperatury wrzenia przez 1,25 godziny. Mieszaninę ochłodzono do temperatury otoczenia i przesączono przez ziemię okrzemkową. Przesącz odparowano i pozostałość roztarto pod wodą. Otrzymaną substancję stałą wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 55°C otrzymując 3-amino-N-(3-dimetyloaminofenylo)-4-metylobenzamid jako białą substancję stałą (3,04 g); Widmo NMR: (CDCl3) 2,22 (s, 3H),2,98 (s, 6H), 3,75 (szeroki s, 2H), 6,52 (m, 1H), 6,83 (d, 1H), 7,13 (s, 2H), 7,21 (m, 3H), 7,68 (szeroki s, 1H).
P r z y k ł a d 2
N-(3-dimetyloaminofenylo)-4-metylo-3-(5-metyloizoksazol-3-ilokarbonyloamino)benzamid
Trietyloaminę (0,129 ml) dodano do mieszanej mieszaniny 3-amino-N-(3-dimetyloaminofenylo)-4-metylobenzamidu (0,1 g), 4-dimetyloaminopirydyny (5 mg), chlorku 5-metyloizoksazol-3-ilokarbonylu (0,081 g) i chlorku metylenu (3 ml) i powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Mieszaninę rozcieńczono chlorkiem metylenu (10 ml), przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i osuszono nad siarczanem magnezu. Roztwór organiczny odparowano i pozostałość roztarto pod izoheksanem. Otrzymaną substancję stałą wysuszono w temperaturze 55°C pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując związek tytułowy jako substancję stałą (0,1 g); Widmo NMR: (CDCl3) 2,42 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 2,97 (s, 6H), 6,55 (m, 2H), 6,89 (d, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,36 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,84 (szeroki s, 1H), 8,55 (szeroki s, 2H); Widmo masowe: M+H+379.
Przykład 3
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w Przykładzie 1 lub 2, odpowiedni chlorek benzoilu (wytworzony metodą reakcji odpowiedniego kwasu benzoesowego z chlorkiem oksalilu przy użyciu procedury analogicznej do opisanej w pierwszej części tej partii tekstu Przykładu 1, która dotyczy wytwarzania materiałów wyjściowych) poddano reakcji z odpowiednią aniliną otrzymując związki opisane w Tabeli I.
Tabela I
Nr (R1)™ R Metoda Uwaga
1 4-propylo 3-dimetyloamino Prz. 2 (a)
2 4-etylo 3-dimetyloamino Prz. 1 (b)
3 3,4-dimetylo 3-dimetyloamino Prz. 1 (c)
4 4-acetylo 3-dimetyloamino Prz. 2 (d)
5 4-metoksy 3-dimetyloamino Prz. 1 (e)
6 4-etoksy 3-dimetyloamino Prz. 1 (f)
7 3,4-dimetoksy 3-dimetyloamino Prz. 2 (g)
8 3,4,5-trimetoksy 3-dimetyloamino Prz. 2 (h)
9 4-butoksy 3-dimetyloamino Prz. 1 (i)
10 3-cyjano 3-dimetyloamino Prz. 1 (j)
11 3,4-metylenodioksy 3-dimetyloamino Prz. 1 (k)
PL 195 722 B1
Uwagi (a) Produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (CDCl3) 0,97 (t, 3H), 1,69 (m, 2H), 2,08 (s, 3H), 2,67 (t, 2H), 2,96 (s, 6H), 6,53 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,2 (t, 2H), 7,34 (d, 2H), 7,66 (m, 2H), 7,82 (d, 2H), 7,94 (szeroki s, 1H), 8,4 (szeroki s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 416.
(b) Produkt dał następujące dane: Widmo masowe: M+H+ 402.
(c) Produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (CDCl3) 2,42 (s, 3H), 2,67 (s, 3H), 2,99 (s, 6H), 6,57 (d, 1H), 6,91 (d, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,37 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,9 (m, 2H), 8,02 (d, 2H), 8,11 (d, 2H), 8,37 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 416.
(d) Chlorek 4-acetylobenzoilu wytworzono jak następuje:
Chlorek oksalilu (0,058 ml) dodano do roztworu kwasu 4-acetylobenzoesowego (0,091 g) w mieszaninie chlorku metylenu (3 ml) i DMF (parę kropel) i mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 6 h. Mieszaninę odparowano otrzymując pożądany związek, którego użyto bez dalszego oczyszczania.
(e) Produkt dał następujące dane: Widmo masowe: M+H+ 404.
(f) Produkt dał następujące dane: Widmo masowe: M+H+ 418.
(g) Produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6) 2,29 (s, 3H), 2,86 (s, 6H), 3,83 (s, 6H), 6,46 (d, 1H), 7,12 (m, 4H), 7,4 (d, 1H), 7,58 (szeroki s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,92 (s, 1H), 9,88 (s, 1H), 9,96 (s, 1H); Widmo masowe: M+H 434.
(h) Produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej stosując narastająco polarne mieszaniny chlorku metylenu i metanolu jako eluent. Otrzymany produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (CDCl3) 2,24 (s, 3H), 2,93 (s, 6H), 3,89 (s, 9H), 6,5 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 7,15 (m, 5H), 7,54 (d, 1H), 7,84 (szeroki s, 1H), 8,11 (szeroki s, 1H), 8,32 (szeroki s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 465.
(i) Produkt dał następujące dane: Widmo masowe: M+H+ 446.
(j) Produkt dał następujące dane: Widmo masowe: M+H+ 399.
(k) Produkt dał następujące dane: Widmo masowe: M+H+ 418.
P r zyk ł a d 4
N-(3-dimetyloaminofenylo)-3-(4-hydroksybenzamido)-4-metylobenzamid
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w ostatnim akapicie tej części tekstu Przykładu 1, która dotyczy wytwarzania materiałów wyjściowych, mieszaninę 3-(4-benzyloksybenzamido)-N-(3-dimetyloaminofenylo)-4-metylobenzamidu (0,227 g), 10% palladu na węglu (0,028 g), mrówczanu amonu (0,37 g) i metanolu (20 ml) mieszano i ogrzewano do temperatury wrzenia przez 1,5 godziny. Mieszaninę ochłodzono do temperatury otoczenia i przesączono przez ziemię okrzemkową. Przesącz odparowano i pozostałość roztarto pod wodą. Otrzymaną substancję stałą przemyto mieszaniną 100:1:0,12 chlorku metylenu, metanolu i nasyconego wodnego roztworu wodorotlenku amonu, i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 55°C. Tak otrzymano związek tytułowy jako substancję stałą (0,104 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 2,26 (s, 3H), 2,84 (s, 6H), 6,44 (d, 1H), 6,84 (d, 2H), 7,13 (m, 3H), 7,39 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,86 (d, 2H), 7,92 (s, 1H), 9,73 (s, 1H), 9,91 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 391.
3-(4-Benzyloksybenzamido)-N-(3-dimetyloaminofenylo)-4-metylobenzamid użyty jako materiał wyjściowy wytworzono jak następuje:
Chlorek oksalilu (0,12 ml) dodano do roztworu kwasu 4-benzyloksybenzoesowego (0,254 g) w mieszaninie chlorku metylenu (5 ml) i DMF (parę kropel), który ochłodzono do 0°C. Powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną odparowano i pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu (6 ml). Kolejno dodano 3-amino-N-(3-dimetyloaminofenylo)-4-metylobenzamid (0,3 g), 4-dimetyloaminopirydynę (0,014 g) i diizopropyloetyloaminę (0,485 ml) i powstały roztwór mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną podzielono między chlorek metylenu i nasycony wodny roztwór chlorku sodu, osuszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii stosując mieszaninę 1:1 izoheksanu i octanu etylu jako eluent. Tak otrzymano potrzebny materiał wyjściowy jako substancję stałą (0,358 g); Widmo NMR: (CDCl3) 2,39 (s, 3H), 2,98 (s, 6H), 5,15 (s, 2H), 6,53 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,07 (d, 2H), 7,21 (m, 2H), 7,40 (m, 6H), 7,72 (m, 2H), 7,9 (m, 3H), 8,40 (s, 1H).
P r z y k ł a d 5
N-(3-dimetyloaminofenylo)-3-[4-(2-metoksyetoksy)benzamido]-4-metylobenzamid
Eter 2-bromoetylowo-metylowy (0,033 ml) dodano do mieszanej zawiesiny N-(3-dimetyloaminofenylo)-3-(4-hydroksybenzamido)-4-metylobenzamidu (0,9 g) i bezwodnego węglanu potasu (0,064 g) w DMF (10 ml) i powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze 80°C przez 5 godzin. MiePL 195 722 B1 szaninę ochłodzono do temperatury otoczenia i podzielono między octan etylu i wodę. Fazę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, osuszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Pozostałość roztarto pod eterem dietylowym. Tak otrzymano związek tytułowy jako substancję stałą (0,073 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 2,28 (s, 3H), 2,87 (s, 6H), 3,31 (s, 3H), 3,67 (m, 2H), 4,18 (m, 2H), 6,43 (d, 1H) 7,12 (m, 5H), 7,37 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,97 (m, 3H), 9,87 (s, 1H), 9,96 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 448.
P r z y k ł a d 6
4-chloro-N-(3-dimetyloaminofenylo)-3-(4-propylobenzamido)benzamid
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w Przykładzie 1, chlorek 4-chloro-3-(4-propylobenzamido)benzoilu poddano reakcji z dichlorowodorkiem 3-dimetyloaminoaniliny otrzymując związek tytułowy; Widmo NMR: (DMSOd6) 0,9 (t, 3H), 1,18 (t, 2H), 1,69 (m, 2H), 2,99 (s, 6H), 7,0 (d, 1H), 7,2-7,5 (m, 4H), 7,64-7,8 (m, 3H), 7,84 (d, 1H), 8,0 (m, 2H), 8,19 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 436 i 438.
Chlorek 4-chloro-3-(4-propylobenzamido)benzoilu użyty jako materiał wyjściowy wytworzono jak następuje:
Chlorek acetylu (1,67 ml) dodano do zawiesiny kwasu 3-amino-4-chlorobenzoesowego (2,0 g) w metanolu (100 ml) i mieszaninę mieszano i ogrzewano do temperatury wrzenia przez 16 godzin. Mieszaninę zostawiono do ochłodzenia i odparowano. Pozostałość podzielono między chlorek metylenu i nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu. Fazę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i odparowano. Tak otrzymano 3-amino-4-chlorobenzoesan metylu jako substancję stałą (2,13 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 3,79 (s, 3H), 5,62 (s, 2H), 7,06 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,4 (s, 2H).
Trietyloaminę (1,5 ml) dodano do mieszanej zawiesiny 3-amino-4-chlorobenzoesanu metylu (1,0 g) i chlorku 4-propylobenzoilu (1,34 ml) w chlorku metylenu (50 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Mieszaninę przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i odparowano. Pozostałość roztarto pod mieszaniną octanu etylu, eteru dietylowego i izoheksanu. Tak otrzymano 4-chloro-3-(4-propylobenzamido)benzoesan metylu jako substancję stałą (1,05 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 0,89 (t, 3H), 1,58-1,66 (m, 2H), 2,63 (t, 2H), 3,86 (s, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,7 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,9 (d, 2H), 8,2 (s, 1H), 10,07 (s, 1H).
2N wodny roztwór wodorotlenku sodu (3,02 ml) dodano do mieszaniny porcji (0,5 g) tak otrzymanego materiału, metanolu (20 ml) i wody (5 ml) i powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Mieszaninę odparowano i pozostałość rozpuszczono w wodzie i ekstrahowano octanem etylu. Fazę wodną zakwaszono do pH 2 i powstały osad wydzielono i przemyto octanem etylu i eterem dietylowym. Tak otrzymano kwas 4-chloro-3-(4-propylobenzamido)benzoesowy jako substancję stałą (0,175 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 0,89 (t, 3H), 1,58-1,66 (m, 2H), 2,62 (t, 2H), 7,36 (d, 2H), 7,67 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,9 (d, 2H), 8,15 (s, 1H), 10,07 (s, 1H), 13,2 (szeroki s, 1H).
Chlorek oksalilu (0,048 ml) dodano kroplami do mieszanego roztworu porcji (0,16 g) tak otrzymanego materiału w mieszaninie chlorku metylenu (20 ml) i DMF (parę kropel), który ochłodzono do 0°C. Mieszaninę zostawiono do ogrzania do temperatury otoczenia i mieszano przez 4 godziny. Mieszaninę odparowano otrzymując chlorek 4-chloro-3-(4-propylobenzamido)benzoilu, którego użyto bez dalszego oczyszczania.
P r z y k ł a d 7
3-(4-karboksybenzamido)-N-(3-dimetyloaminofenylo)-4-metylobenzamid
Mieszaninę 3-(4-metoksykarbonylobenzamido)-N-(3-dimetyloaminofenylo)-4-metylobenzamidu (0,15 g), 2N wodnego roztworu wodorotlenku sodu (5 ml), metanolu (2 ml) i THF (4 ml) mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Mieszaninę odparowano i pozostałość zakwaszono 2N wodnym roztworem kwasu solnego. Powstały osad wydzielono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 55 °C otrzymując związek tytułowy jako białą substancję stałą (0,095 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 2,32 (s, 3H), 3,06 (s, 6H), 7,28 (szeroki s, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,7 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 8,0 (d, 2H),8,1 (m, 4H), 10,26 (s, 1H), 10,46 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 418.
3-(4-Metoksykarbonylobenzamido)-N-(3-dimetyloaminofenylo)-4-metylobenzamid stosowany jako materiał wyjściowy otrzymano jak następuje:
Trietyloaminę (0,26 ml) dodano do mieszanej mieszaniny chlorku 4-metoksykarbonylobenzoilu (0,221 g), 4-dimetyloaminopirydyny (0,01 g), 3-amino-N-(3-dimetyloaminofenylo)-4-metylobenzamidu (0,2 g) i chlorku metylenu (10 ml) i powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Mieszaninę rozcieńczono chlorkiem metylenu i przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu. Roztwór organiczny osuszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Pozostałość roztarto pod izoheksanem. Powstałą substancję
PL 195 722 B1 stałą wydzielono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 55°C otrzymując potrzebny materiał wyjściowy jako substancję stałą (0,286 g); Widmo NMR: (CDCl3) 2,4 (s, 3H), 2,98 (s, 6H), 3,98 (s, 3H), 6,54 (m, 1H), 6,92 (d, 1H), 7,2 (m, 3H), 7,35 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,98 (d, 2H), 8,18 (d, 2H), 8,35 (s, 1H).
P r z y k ł a d 8
N-[2-(4-chlorofenoksy)etylo]-3-(3,4-dimetoksybenzamido)-4-metylobenzamid
Roztwór chlorowodorku 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (0,095 g) w chlorku metylenu (5 ml) dodano do mieszanej mieszaniny kwasu 3-(3,4-dimetoksybenzamido)-4-metylobenzoesowego (0,157 g), 2-(4-chlorofenoksy)etyloaminy (C. Chim. Ther., 1973, 8, 259; 0,086 g), 4-dimetyloaminopirydyny (0,007 g), 1-hydroksybenzotriazolu (0,074 g) i chlorku metylenu (5 ml). Powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Mieszaninę odparowano i pozostałość podzielono między octan etylu i nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu. Fazę organiczną przemyto wodnym roztworem kwasu cytrynowego, osuszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Tak otrzymano związek tytułowy jako substancję stałą (0,158 g); Widmo masowe: M+H+ 469.
Kwas 3-(3,4-dimetoksybenzamido)-4-metylobenzoesowy stosowany jako materiał wyjściowy otrzymano jak następuje:
Chlorek oksalilu (10,5 ml) dodano do roztworu kwasu 3,4-dimetoksybenzoesowego (18,2 g) wmieszaninie chlorku metylenu (250 ml) i DMF (0,5 ml), który ochłodzono do 0°C. Mieszaninę reakcyjną zostawiono do ogrzania do temperatury otoczenia i mieszano przez 4,5 godziny. Mieszaninę odparowano i pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu (250 ml) i ochłodzono do 0°C. Dodano 3-amino-4-metylobenzoesan metylu (11,0 g), 4-dimetyloaminopirydynę (0,81 g) i trietyloaminę (23,2 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 65 godzin. Mieszaninę reakcyjną przemyto kolejno 2N wodnym roztworem kwasu solnego i nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, osuszono nad siarczanem magnezu, i odparowano. Tak otrzymano 3-(3,4-dimetoksybenzamido)-4-metylobenzoesan metylu jako substancję stałą (28,6 g); Widmo NMR: (CDCl3) 2,4 (s, 3H), 3,85 (m, 6H), 3,96 (s, 3H), 6,76(d, 1H), 7,2-8,5 (m, 6H).
A roztwór tak otrzymanego materiału w mieszaninie 2N wodnego roztworu wodorotlenku sodu (300 ml) i metanolu (200 ml) mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Mieszaninę odparowano i mieszaninę reakcyjną podzielono między izoheksan i wodę. Warstwę wodną zakwaszono wodnym roztworem kwasu solnego i powstały osad wydzielono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 55°C otrzymując kwas 3-(3,4-dimetoksybenzamido)-4-metylobenzoesowy jako substancję stałą (25,05 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 2,28 (s, 3H), 3,8 (m, 6H), 7,0-7,8 (m, 6H), 7,89 (s, 1H), 9,95 (s, 1H).
P r z y k ł a d 9
N-cyklobutylo-3- (3,4-dimetoksybenzamido)-4-metylobenzamid
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w Przykładzie 8, kwas 3-(3,4-dimetoksybenzamido)-4-metylobenzoesowy poddano reakcji z cyklobutyloaminą otrzymując związek tytułowy; Widmo masowe: M+H+ 369.
P r z y k ł a d 10
N-(3,4-dichlorobenzylo)-3-(3,4,5-trimetoksybenzamido)-4-metylobenzamid
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w Przykładzie 2, chlorek 3,4,5-trimetoksybenzoilu poddano reakcji z 3-amino-N-(3,4-dichlorobenzylo)-4-metylobenzamidem otrzymując związek tytułowy, który oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej stosując narastająco polarne mieszaniny chlorku metylenu i metanolu jako eluent; Widmo NMR: (CDCl3) 2,28 (s, 3H), 3,87 (m, 9H), 4,48 (d, 2H), 7,13 (m, 5H), 7,36 (m, 2H), 7,52 (d, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,13 (s, 1H); Widmo masowe: M-H- 503.
3-Amino-N-(3,4-dichlorobenzylo)-4-metylobenzamid stosowany jako materiał wyjściowy otrzymano jak następuje:
Chlorek oksalilu (4,8 ml) dodano do roztworu kwasu 3-nitro-4-metylobenzoesowego (9,06 g) wchlorku metylenu (100 ml) i DMF (parę kropel) i reakcję mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną odparowano i pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu (100 ml). Dodano 3,4-dichlorobenzyloaminę (7,04 g), 4-dimetyloaminopirydynę (0,31 g) i trietyloaminę (13,9 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Mieszaninę przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, osuszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii stosując mieszaninę 250:8:1 chlorku metylenu, metanolu i nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu jako eluent, otrzymując N-(3,4-dichlorobenzylo)-4-metylo-3-nitrobenzamid jako substancję stałą (9,95 g); Widmo
PL 195 722 B1
NMR: (DMSOd6) 2,57 (s, 3H), 4,47 (d, 2H), 7,31 (m, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,61 (d, 1H),8,1 (m, 1H), 8,47 (d, 1H), 9,3 (t, 1H).
Roztwór dihydratu chlorku cynawego (17,5 g) w stężonym kwasie solnym (40 ml) dodano do roztworu N-(3,4-dichlorobenzylo) -4-metylo-3-nitrobenzamidu (5,85 g) w etanolu (40 ml) i stężonego kwasu solnego (40 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano i ogrzewano do temperatury wrzenia przez 4 godziny. Mieszaninę ochłodzono i rozcieńczono 2N wodnym roztworem kwasu solnego. Mieszaninę reakcyjną ekstrahowano kilka razy octanem etylu, i połączone ekstrakty organiczne przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, osuszono nad siarczanem magnezu i odparowano otrzymując potrzebny materiał wyjściowy jako substancję stałą (3,9 g); Widmo NMR: (CDCl3) 2,2 (s, 3H), 3,74 (szeroki s, 2H), 4,58 (d, 2H), 6,4 (szeroki s, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,42 (m, 2H).
P r z y k ł a d 11
N-(2-cykloheksyloetylo)-3-(3,4-dimetoksybenzamido)-4-metylobenzamid
Mrówczan amonu (0,224 g) dodano do mieszanej mieszaniny 10% palladu na węglu (0,015 g), N-(2-cykloheksen-1-yloetylo)-3-(3,4-dimetoksybenzamido)-4-metylobenzamidu (0,15 g) i metanolu (15 ml), i mieszaninę reakcyjną ogrzewano do temperatury wrzenia przez 1,25 godziny. Mieszaninę reakcyjną zostawiono do ostygnięcia i przesączono przez ziemię okrzemkową. Przesącz odparowano i pozostałość roztarto pod wodą. Tak otrzymaną substancję stałą wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 55°C otrzymując związek tytułowy jako proszek (0,136 g); Widmo NMR: (CDCl3) 0,8-2,3 (m, 13H), 2,37 (s, 3H), 3,45 (m, 2H), 3,96 (m, 6H), 6,12 (m, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,92 (s, 1H), 8,16 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 425.
N-(2-Cykloheksen-1-yloetylo)-3-(3,4-dimetoksybenzamido)-4-metylobenzamid stosowany jako materiał wyjściowy otrzymano jak następuje:
2-Cykloheksen-1-yloetyloaminę (0,146 ml) dodano do mieszanej mieszaniny kwasu 3-(3,4-dimetoksybenzamido)-4-metylobenzoesowego (0,3 g), chlorowodorku 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (0,274 g), 4-dimetyloaminopirydyny (0,012 g) i chlorku metylenu (5 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Mieszaninę podzielono między chlorek metylenu i 2N wodny roztwór kwasu solnego. Fazę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, osuszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Tak otrzymano potrzebny materiał wyjściowy jako substancję stałą (0,28 g); Widmo NMR: (CDCl3)1,6 (m, 4H), 2,0 (m, 4H), 2,23 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 3,51 (m, 2H), 3,96 (m, 6H), 5,54 (szeroki s, 1H), 6,21 (szeroki s, 1H), 6,94 (d, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,81 (szeroki s, 1H), 8,2 (szeroki s, 1H).
P r z y k ł a d 12
N-(3-dimetyloaminofenylo)-4-metylo-3-(6-chinolilokarbonyloamino)benzamid
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w Przykładzie2, chlorek 6-chinolilokarbonylu poddano reakcji z 3-amino-N-(3-dimetyloaminofenylo)-4-metylobenzamidem otrzymując związek tytułowy;
Widmo NMR: (DMSOd6) 2,35 (s, 3H), 2,91 (s, 6H), 6,58 (m, 1H), 7,2 (m, 2H), 7,43 (d, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,82(d, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,17 (m, 2H), 8,32 (d, 1H), 8,59 (d,1H), 8,7 (d, 1H), 9,02 (s, 1H), 10,05 (s, 1H), 10,32 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 425.
Chlorek 6-chinolilokarbonylu użyty jako materiał wyjściowy wytworzono jak następuje:
Chlorek oksalilu (0,058 ml) dodano do roztworu kwasu 6-chinolinokarboksylowego (0,096 g) wmieszaninie chlorku metylenu (4 ml) i DMF (parę kropel), i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 6 godzin. Mieszaninę odparowano otrzymując potrzebny materiał wyjściowy, którego użyto bez dalszego oczyszczania.
P r z y k ł a d 13
4-chloro-N-(3-dimetyloaminofenylo)-3-(6-chinolilokarbonyloamino)benzamid
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w Przykładzie 1 chlorek 4-chloro-3-(6-chinolilokarbonyloamino)benzoilu poddano reakcji z dichlorowodorkiem 3-dimetyloaminoaniliny otrzymując związek tytułowy; Widmo NMR: (DMSOd6) 3,04 (s, 6H), 6,5 (d, 1H), 7,08-7,20 (m, 3H), 7,61-7,64 (m, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,92 (d, 1H),8,1-8,2 (m, 2H), 7,31 (d, 1H), 8,58 (d,1H), 8,72 (s, 1H), 9,02 (s, 1H),10,13 (s, 1H), 10,5 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 445 i 447.
Chlorek 4-chloro-3-(6-chinolilokarbonyloamino)benzoilu użyty jako materiał wyjściowy wytworzono jak następuje:
Trietyloaminę (4,18 ml) dodano do mieszanej zawiesiny (3-amino-4-chloro)benzoesanu metylu (1,85 g) i chlorku 6-chinolilokarbonylu (2,88 g) w chlorku metylenu (80 ml), i powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Mieszaninę przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, osuszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Pozostałość roztarto
PL 195 722 B1 pod mieszaniną octanu etylu i eteru dietylowego. Tak otrzymano 4-chloro-3-(6-chinolilokarbonyloamino)benzoesan metylu jako substancję stałą (1,1 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 3,87 (s, 3H), 7,62-7,65 (m, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,23-8,32 (m, 2H), 8,54 (d, 1H) 8,68 (s, 1H) 9,01 (s, 1H), 10,5 (s, 1H).
2N wodny roztwór wodorotlenku sodu (2,21 ml) dodano do porcji (0,5 g) tak otrzymanego materiału w mieszaninie metanolu (20 ml) i wody (5 ml) i powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Mieszaninę odparowano i pozostałość rozpuszczono w wodzie i ekstrahowano octanem etylu. Fazę wodną zakwaszono do pH 2 dodatkiem rozcieńczonego roztworu kwasu solnego. Powstały osad wydzielono i przemyto eterem dietylowym. Tak otrzymano chlorowodorek kwasu 4-chloro-3-(6-chinolilokarbonyloamino)-benzoesowego jako substancję stałą (0,329 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 7,64-7,68 (m, 1H), 7,7 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 8,14-8,19 (m, 2H), 8,29 (d, 1H), 8,57 (d, 1H),8,7 (s, 1H),9,03 (s, 1H).
Chlorek oksalilu (0,048 ml) dodano kroplami do mieszanego roztworu porcji (0,181 g) tak otrzymanego kwasu w mieszaninie chlorku metylenu (20 ml) i DMF (parę kropel), który ochłodzono do 0°C. Mieszaninę zostawiono do ogrzania do temperatury otoczenia i mieszano przez 4 godziny. Rozpuszczalnik odparowano otrzymując chlorek 4-chloro-3-(6-chinolilokarbonyloamino)benzoilu, którego użyto bez dalszego oczyszczania.
P r z y k ł a d 14
3-(6-chloropiryd-3-ylokarbonyloamino)-N-(3-dimetyloaminofenylo)-4-metylobenzamid
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w Przykładzie 1, chlorek 6-chloropiryd-3-ylokarbonylu poddano reakcji z 3-amino-N-(3-dimetyloaminofenylo)-4-metylobenzamidem otrzymując związek tytułowy; Widmo masowe: M+H+ 409 i 411.
Przykład 15
N-(3-dimetyloaminofenylo)-4-metylo-3-(2-naftoiloamino)benzamid
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w Przykładzie 1, chlorek 2-naftoilu poddano reakcji z 3-amino-N-(3-dimetyloaminofenylo)-4-metylobenzamidem otrzymując związek tytułowy; Widmo masowe: M+H+ 424.
P r z y k ł a d 16
3-(3-benzyloksybenzamido)-4-metylo-N-(3-morfolinofenylo)benzamid
Chlorek oksalilu (1,24 ml) dodano do mieszaniny kwasu 3-benzyloksybenzoesowego (2,736 g), DMF (1ml) i chlorku metylenu, którą ochłodzono do 0°C, i powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 4 godziny. Mieszaninę odparowano i roztwór pozostałości w chlorku metylenu (60 ml) dodano powoli do mieszanej mieszaniny 3-amino-4-metylo-N-(3-morfolinofenylo)benzamidu (3,11 g), pirydyny (1,69 ml) i chlorku metylenu (60 ml). Powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 12 godzin. Mieszaninę przemyto kolejno wodą i nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, osuszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Pozostałość mieszano pod eterem dietylowym (200 ml) przez 12 godzin i powstałą substancję stałą wydzielono. Tak otrzymano związek tytułowy (4,5 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 2,26 (s, 3H), 3,07 (t, 4H), 3,72 (t, 4H), 5,19 (s, 2H), 6,66 (d, 1H), 7,3 (m, 11H), 7,6 (t, 2H), 7,78 (d, 1H), 7,95 (s, 1H), 10,0 (d, 2H); Widmo masowe: M+H+ 522.
3-Amino-4-metylo-N-(3-morfolinofenylo)benzamid użyty jako materiał wyjściowy wytworzono jak następuje:
Mieszaninę 3-fluoronitrobenzenu (13,2 g), morfoliny (45 ml) i DMSO (156 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze 100°C przez 4 dni. Mieszaninę ochłodzono i wylano do wody. Powstałą substancję stałą wydzielono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymano 3-morfolinonitrobenzen (14,69 g); Widmo NMR: (CDCl3) 3,25 (t, 4H), 3,9 (t, 4H), 7,15-7,2 (m, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,657,75 (m, 2H).
Mrówczan amonu (22,2 g) dodano do mieszaniny tak otrzymanego materiału, 10% palladu na węglu (2,1 g) i metanolu (250 ml) i powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę. Mieszaninę odparowano i pozostałość podzielono między octan etylu i wodę. Fazę organiczną osuszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Tak otrzymaną substancję stałą przemyto izoheksanem. Tak otrzymano 3-morfolinoanilinę (9,9 g); Widmo NMR: (CDCl3) 3,04 (t, 4H), 3,68 (t, 4H), 3,5 (szeroki m, 2H), 6,17 (m, 2H), 6,24 (m, 1H), 6,98 (t, 1H).
Trietyloaminę (20 ml) dodano do mieszaniny 3-morfolinoaniliny (9,9 g), chlorku 4-metylo-3-nitrobenzoilu (8,92 ml) i chlorku metylenu (400 ml) i powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 68 godzin. Mieszaninę odparowano. Dodano chlorek metylenu i nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu i powstały osad wydzielono, przemyto eterem dietylowym i wysuszono pod
PL 195 722 B1 zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymano 4-metylo-3-nitro-N-(3-morfolinofenylo)benzamid (18,24 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 2,6 (s, 3H), 3,0-3,1 (m, 4H), 3,7-3,8 (m, 4H), 6,7-6,75 (m, 1H), 7,2 (t, 1H), 7,25-7,3 (m, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 8,15-8,25 (m, 1H), 8,55 (s, 1H), 10,3-10,33 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 342.
Mrówczan amonu (16,8 g) dodano do mieszaniny tak otrzymanego materiału, 10% palladu na węglu (1,6 g) i metanolu (200 ml), którą ochłodzono w łaźni lodowej. Powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 1,5 godziny. Mieszaninę przesączono i przesącz odparowano. Pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu i osuszono nad siarczanem magnezu. Roztwór odparowano otrzymując potrzebny materiał wyjściowy (7,34 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 3,0-3,1 (m, 7H), 3,7-3,8 (m, 4H), 5,0 (s, 2H), 6,6-6,7 (m, 1H), 7,05 (s, 2H), 7,1-7,2 (m, 2H), 7,25-7,3 (m, 1H), 7,35-7,4 (m, 1H), 9,8 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 312.
P r z y k ł a d 17
3-(3-hydroksybenzamido)-4-metylo-N-(3-morfolinofenylo)benzamid
Mieszaninę 3-(3-benzyloksybenzamido)-4-metylo-N-(3-morfolinofenylo)benzamidu (4,49 g), 10% palladu na węglu (0,5 g) i octan etylu mieszano w atmosferze gazowego wodoru przez 12 godzin. Powstałą mieszaninę przesączono przez ziemię okrzemkową i oddzielone części stałe przemyto ciepłym DMF (200 ml). Połączone przesącze zatężono do objętości około 20 ml i dodano wodę (50 ml). Powstałą substancję stałą wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 55°C. Tak otrzymano związek tytułowy jako substancję stałą (2,99 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 2,25 (s, 3H), 3,07 (t, 4H), 3,72 (t, 4H), 6,67 (m, 1H), 6,97 (m, 1H), 7,18 (t, 1H), 7,36 (m, 6H), 7,78 (m, 1H), 7,92 (s, 1H), 9,68 (s, 1H), 9,89 (s, H), 10,01 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 432.
P r z y k ł a d 18
3- [3-(1-tert-butoksykarbonylopirolidyn-3-yloksy)benzamido]-4-metylo-N-(3-morfolinofenylo)-benzamid
Chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (0,23 g) dodano do mieszanej mieszaniny kwasu 3-(1-tert-butoksykarbonylopirolidyn-3-yloksy)benzoesowego (0,307 g), 3-amino-4-metylo-N-(3-morfolinofenylo)benzamidu (0,312 g), 1-hydroksybenzotriazolu (0,202 g) i DMF (5 ml), którą ochłodzono do 0°C. Powstałą mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 40 godzin. Mieszaninę podzielono między octan etylu i wodę. Fazę organiczną przemyto wodą i nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, osuszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę 3:1 izoheksanu i octanu etylu jako eluent. Tak otrzymano związek tytułowy jako substancję stalą (0,31 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 1,38 (s, 9H), 2,12 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 3,08 (t, 4H), 3,37 (m, 3H), 3,57 (m, 1H), 3,74(t, 4H), 5,05 (m, 1H), 6,67 (d, 1H), 7,17 (m, 2H), 7,3 (d, 1H), 7,42 (m, 3H), 7,52 (s, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,93 (s, 1H), 10,0 (s, 1H), 10,01 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 601.
Kwas 3-(1-tert-butoksykarbonylopirolidyn-3-yloksy)benzoesowy stosowany jako materiał wyjściowy otrzymano jak następuje:
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w pierwszym akapicie tej części tekstu Przykładu 25, która dotyczy wytwarzania materiałów wyjściowych, N-tert-butoksykarbonylo-3-hydroksypirolidynę (J. Amer. Chem. Soc., 1982, 104, 5852-5853) poddano reakcji z 3-hydroksybenzoesanem etylu. Tak otrzymany produkt zhydrolizowano wodorotlenkiem sodu stosując procedurę analogiczną do opisanej w drugim akapicie tej części tekstu Przykładu 25, która dotyczy wytwarzania materiałów wyjściowych. Tak otrzymano potrzebny materiał wyjściowy; Widmo NMR: (DMSOd6) 1,38 (s, 9H), 2,06 (m, 2H), 3,1 (m, 3H), 3,55 (m, 1H), 5,03 (szeroki s, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,52 (d, 1H); Widmo masowe: M+H+ 308.
P r z y k ł a d 19
4- metylo-N-(3-morfolinofenylo)-3-(3-pirolidyn-3-yloksybenzamido)benzamid
Kwas trifluorooctowy (0,6 ml) dodano do mieszanego roztworu 3-[3-(1-tert-butoksykarbonylopirolidyn-3-yloksy)-benzamido]-4-metylo-N-(3-morfolinofenylo)benzamidu (0,3 g) w chlorku metylenu (6 ml), który ochłodzono do 0°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 3 godziny. Mieszaninę odparowano i pozostałość roztarto pod eterem dietylowym otrzymując związek tytułowy, jako jego sól trifluorooctanową. Tak otrzymaną substancję stałą rozpuszczono w wodzie (15 ml) i zalkalizowano dodając węglan potasu.
Powstały osad zebrano, przemyto wodą i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując związek tytułowy (0,18 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 1,76 (m, 1H), 2,02 (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 2,83 (m, 2H), 3,06 (m, 5H), 3,55 (m, 1H), 3,76 (t, 4H), 4,98 (m, 1H), 6,62 (d, 1H), 7,12 (m, 2H), 7,31 (d, 1H), 7,4 (m, 3H), 7,52 (m, 2H), 7,78 (d, 1H), 7,99 (s, 1H), 10,07 (s, 1H), 10,08 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+501.
PL 195 722 B1
P r z y k ł a d 20
4-metylo-N-(3-morfolinofenylo)-3-(3-piperydyn-4-yloksybenzamido)benzamid
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w Przykładzie 18, kwas 3-(1-tertbutoksykarbonylopiperydyn-4-yloksy)benzoesowy poddano reakcji z 3-amino-4-metylo-N-(3-morfolinofenylo)benzamidem otrzymując 3-[3-(1-tert-butoksykarbonylopiperydyn-4-yloksy)benzamido]-4-metylo-N-(3-morfolinofenylo)-benzamid z wydajnością 42%; Widmo NMR: (DMSOd6) 1,38 (s, 9H), 1,54 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 3,06 (t, 4H), 3,2 (m, 2H), 3,64 (m, 2H), 3,72 (t, 4H), 5,01 (m, 1H), 6,66 (m, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,28 (d, 1H), 7,4 (m, 3H), 7,56 (m, 2H), 7,77 (m, 1H), 7,92 (s, 1H), 9,98 (s, 1H), 10,01 (s, 1H).
Tak otrzymany produkt potraktowano kwasem trifluorooctowym stosując procedurę analogiczną do opisanej w Przykładzie 19. Tak otrzymano związek tytułowy z wydajnością 81%; Widmo NMR: (DMSOd6) 1,45 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,58 (m, 2H), 2,93 (m, 2H), 3,05 (t, 4H), 3,71 (t, 4H), 4,46 (m, 1H), 6,67 (m, 1H), 7,16 (m, 2H), 7,25 (d, 1H), 7,4 (m, 3H), 7,52 (m, 2H), 7,78 (m, 1H), 7,92 (s, 1H), 9,98 (s, 1H), 10,02 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 515.
Kwas 3-(1-tert-butoksykarbonylopiperydyn-4-yloksy)benzoesowy stosowany jako materiał wyjściowy otrzymano jak następuje:
N-tert-Butoksykarbonylo-4-hydroksypiperydynę otrzymano ze źródła handlowego, na przykład zfirmy Neosystem, F67100, Strasbourg, Francja, albo wytworzono następującą procedurą. Roztwór diwęglanu di-tert-butylu (53,9 g) w chlorku metylenu (100 ml) dodano kroplami do mieszanej mieszaniny 4-hydroksypiperydyny (25 g), trietyloaminy (50 ml) i chlorku metylenu (250 ml), którą ochłodzono do 0°C. Powstałą mieszaninę zostawiono do ogrzania do temperatury otoczenia i mieszano przez 18 godzin. Mieszaninę odparowano i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na krzemionce stosując mieszaninę 2:1 izoheksanu i octanu etylu jako eluent. Tak uzyskany olej osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 60°C otrzymując N-tert-butoksykarbonylo-4-hydroksypiperydynę jako białą substancję stałą (49,1 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 1,39 (s, 9H), 1,55 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 3,76 (m, 2H).
Azodikarboksylan dietylu (1,95 ml) dodano kroplami w ciągu 5 minut do mieszanej mieszaniny N-tert-butoksykarbonylo-4-hydroksypiperydyny (2 g), 3-hydroksybenzoesanu etylu (1,66 g), trifenylofosfiny (3,2 g) i THF (40 ml), którą ochłodzono do 0°C. Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 40 godzin. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość roztarto pod mieszaniną 9:1 (40 ml) izoheksanu i octanu etylu. Mieszaninę przesączono i przesącz odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce stosując mieszaninę 9:1 (40 ml) izoheksanu i octanu etylu jako eluent. Tak otrzymano 3-(1-tert-butoksykarbonylopiperydyn-4-yloksy)benzoesan etylu jako olej (1,82 g); Widmo NMR: (CDCl3) 1,41 (t, 3H), 1,46 (s, 9H), 1,93 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 3,7 (m, 2H), 4,36 (q, 2H), 4,52 (m, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,35 (t, 3H), 7,58 (s, 1H), 7,62 (d, 1H).
Roztwór wodorotlenku sodu (10M; 1,0 ml) dodano do roztworu tak otrzymanego estruw etanolu (10 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 18 godzin. Mieszaninę odparowano pozostałość rozpuszczono w wodzie (5 ml). Kolejno dodano 1M wodny roztwór kwasu solnego (10 ml) i lodowaty kwas octowy (1 ml) i mieszaninę ekstrahowano chlorkiem metylenu. Fazę organiczną osuszono nad siarczanem magnezu i odparowano otrzymując potrzebny materiał wyjściowy jako bezbarwną substancję stałą (1,32 g), t.t. 148-150°C; Widmo masowe: M+H+ 322.
P r z y k ł a d 21
3-(3-acetoksybenzamido)-4-chloro-N-(3-fluoro-5-morfolinofenylo)benzamid
Chlorek oksalilu (0,7 ml) dodano do mieszanej mieszaniny kwasu 3-acetoksybenzoesowego (1,242 g), DMF (1 ml) i chlorku metylenu (40 ml) i roztwór mieszano w temperaturze otoczenia przez godziny. Mieszaninę odparowano i do pozostałości dodano roztwór 3-amino-4-chloro-N-(3-fluoro-5-morfolinofenylo)benzamidu (2 g) i pirydyny (10 ml). Powstałą mieszaninę mieszano i ogrzewano do 100°C przez 18 godzin. Mieszaninę ochłodzono do temperatury otoczenia i przemyto kolejno wodnym roztworem kwasu octowego, wodą i nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, osuszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę 49:1 chlorku metylenu i metanolu jako eluent. Tak otrzymano związek tytułowy (1,3 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 2,3 (s, 3H), 3,15 (t, 4H), 3,7 (t, 4H), 6,55 (d, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,38 (m, 1H), 7,6 (t, 1H), 7,72 (m, 2H), 7,89 (m, 2H), 8,16 (s, 1H), 10,3 (d, 2H); Widmo masowe: M+H+ 512.
3-Amino-4-chloro-N-(3-fluoro-5-morfolinofenylo)benzamid użyty jako materiał wyjściowy wytworzono jak następuje:
PL 195 722 B1
Mieszaninę 3,5-difluoronitrobenzenu (31,1 g) i morfoliny (85,2 g) mieszano i ogrzewano w temperaturze 100°C przez 66 godzin. Mieszaninę odparowano i pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę 4:1 izoheksanu i octanu etylu jako eluent. Tak otrzymano 3-fluoro-5-morfolinonitrobenzen (33,3 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 3,2-3,3 (m, 4H), 3,6-3,8 (m, 4H), 7,25 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,5 (m, 1H).
Mieszaninę tak otrzymanego materiału, 10% palladu na węglu (3,3 g) i etanolu (1400 ml) mieszano pod ciśnieniem atmosfery gazowego wodoru przez 16 godzin. Mieszaninę przesączono i przesącz odparowano otrzymując 3-fluoro-5-morfolinoanilinę (27,5 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 2,9-3,05 (m, 4H), 3,6-3,7 (m, 4H), 5,15 (s, 2H), 5,75-5,9 (m, 3H).
Roztwór chlorku 4-chloro-3-nitrobenzoilu (41,2 g) w chlorku metylenu (120 ml) dodano do mieszaniny 3-fluoro-5-morfolinoaniliny (27 g), trietyloaminy (52,6 ml) i chlorku metylenu (600 ml), którą ochłodzono w łaźni lodowej. Powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Mieszaninę odparowano. Dodano chlorek metylenu i nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu, i powstały osad wydzielono, przemyto eterem dietylowym i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymano 4-chloro-3-nitro-N-(3-fluoro-5-morfolinofenylo)benzamid (36,1 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 3,05-3,15 (m, 4H), 3,7-3,75 (m, 4H), 6,5-6,6 (m, 1H), 7,1-7,2 (m, 2H), 7,95 (d, 1H), 8,2-8,3 (m, 1H), 8,6 (s, 1H).
Mieszaninę tak otrzymanego materiału, sproszkowanego żelaza (50,6 g), lodowatego kwasu octowego (19 ml), wody (95 ml) i etanolu (600 ml) mieszano i ogrzewano do temperatury wrzenia przez 6 godzin. Mieszaninę ochłodzono do temperatury otoczenia i dodano wodę. Mieszaninę ostrożnie zalkalizowano do pH 9 dodatkiem nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i ekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną osuszono nad siarczanem magnezu i odparowano otrzymując potrzebny materiał wyjściowy (24,3 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 3,0-3,1 (m, 4H), 3,7-3,75 (m, 4H),
5,6 (s, 1H), 6,45-6,55 (m, 1H), 7,0-7,2 (m, 3H), 7,3-7,35 (m, 2H), 10,09 (szeroki s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 350.
P r z y k ł a d 22
4-chloro-N-(3-fluoro-5-morfolinofenylo)-3-(3-hydroksybenzamido)benzamid
Metanolan sodu (95%, 0,26 g) dodano do mieszanego roztworu 3-(3-acetoksybenzamido)-4-chloro-N-(3-fluoro-5-morfolinofenylo)benzamidu (1,23 g) w metanolu (75 ml), który ochłodzono do 0°C. Powstały roztwór mieszano w temperaturze otoczenia przez trzy godziny. Mieszaninę zatężono przez odparowanie do objętości około 15 ml i dodano wodę (20 ml). Roztwór zakwaszono do pH 3 dodatkiem 1N roztworu wodnego kwasu solnego. Tak utworzony osad wydzielono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymano związek tytułowy (0,86 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 2,47 (s, 3H), 3,08 (t, 4H), 3,7 (t, 4H), 6,53 (d, 1H), 6,98 (m, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,84 (m, 1H), 8,15 (d, 1H), 9,75 (s, 1H), 10,08 (s, 1H), 10,29 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 470.
P r z y k ł a d 23
3- [2-amino-5-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-benzamido]-4-chloro-N-(3-fluoro-5-morfolinofenylo)benzamid
Sproszkowane żelazo (0,726 g) dodano do mieszanej zawiesiny 4-chloro-N-(3-fluoro-5-morfolinofenylo)-3-[5-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-2-nitrobenzamido]benzamidu (0,76 g), wody (2 ml), kwasu octowego (0,5 ml) i etanolu (15 ml), i powstałą mieszaninę mieszano i ogrzewano do temperatury wrzenia przez 1 godzinę. Mieszaninę ochłodzono do temperatury otoczenia. Dodano wodę (80 ml) i mieszaninę zalkalizowano dodając węglan sodu. Powstałą mieszaninę przesączono przez ziemię okrzemkową i oddzielone części stałe przemyto kolejno chlorkiem metylenu i metanolem. Połączone przesącze odparowano i pozostałość roztarto pod octanem etylu. Mieszaninę przesączono i przesącz odparowano otrzymując związek tytułowy (0,385 g); Widmo masowe: M+H+ 567.
4- Chloro-N-(3-fluoro-5-morfolinofenylo)-3-[5-(4-metylopiperazyn-1-ylo) -2-nitrobenzamido] benzamid użyty jako materiał wyjściowy wytworzono jak następuje:
Chlorek oksalilu (1,05 ml) dodano kroplami do mieszanej mieszaniny kwasu 5-chloro-2-nitrobenzoesowego (2,08 g), chlorku metylenu (100 ml) i DMF (parę kropel), którą ochłodzono do 0°C. Mieszaninę zostawiono do ogrzania do temperatury otoczenia i mieszano przez cztery godziny. Mieszaninę odparowano i pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu (10 ml) i dodano kroplami do mieszanej mieszaniny 3-amino-4-chloro-N-(3-fluoro-5-morfolinofenylo)benzamidu (3,0 g) i pirydyny (40 ml). Powstałą mieszaninę ogrzewano w temperaturze 80°C przez 16 godzin. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu (50 ml) i wodzie (50 ml) i mieszano przez jedną godzinę. Otrzymaną substancję stałą przesączono, przemyto wodą i eterem dietylowym i wysu32
PL 195 722 B1 szono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Tak otrzymano 4-chloro-3-(5-chloro-2-nitrobenzamido)-N-(3-fluoro-5-morfolinofenylo)benzamid (1,07 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 3,09-3,14 (m, 4H), 3,69-3,74 (m, 4H), 6,58(d, 1H), 7,15-7,2 (m, 2H), 7,71 (d, 1H), 7,82-7,92 (m, 3H), 8,2 (d, 1H), 8,29 (s, 1H), 10,37 (s, 1H), 10,61 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 533 i 535.
Porcję (0,8 g) tak otrzymanego materiału rozpuszczono w 1-metylopiperazynie (3 ml) i mieszaninę mieszano i ogrzewano do 100°C przez 16 godzin. Mieszaninę ochłodzono i wylano do wody. Powstałą substancję stałą wydzielono, przemyto kolejno wodą i eterem dietylowym i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Tak otrzymano potrzebny materiał wyjściowy (0,803 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 2,21(s, 3H), 2,4-2,45 (m, 4H), 3,08-3,13 (m, 4H), 3,46-3,5 (m, 4H), 3,69-3,74 (m, 4H), 6,58 (d, 1H), 6,84 (s, 1H), 7,0-7,2 (m, 4H), 7,68 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,36 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 597.
P r z y kł a d 24
4-chloro-3-[5-(3-dimetyloaminopropyloamino)-2-nitrobenzamido]-N-(3-fluoro-5-morfolinofenylo)benzamid
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w drugim akapicie tej części tekstu Przykładu 23, która dotyczy wytwarzania materiałów wyjściowych, 4-chloro-3-(5-chloro-2-nitrobenzamido)-N-(3-fluoro-5-morfolinofenylo)benzamid poddano reakcji z 3-dimetyloaminopropyloaminą otrzymując związek tytułowy z wydajnością 76%; Widmo NMR: (DMSOd6) 1,62-1,74 (m, 2H), 2,12 (s, 6H), 2,27 (t, 2H), 3,08-3,13 (m, 4H), 3,18-3,22 (m, 2H), 3,69-3,74 (m, 4H), 6,58 (d, 1H), 6,67 (m, 2H), 7,15-7,2 (m, 2H), 7,42 (t, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,82(d, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,26 (s, 1H), 10,32 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 599.
P r z y k ł a d 25
3-[2-amino-5-(3-dimetyloaminopropyloamino)benzamido]-4-chloro-N-(3-fluoro-5-morfolinofenylo)benzamid
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w Przykładzie 23, zredukowano 4-chloro-3-[5-(3-dimetyloaminopropyloamino)-2-nitrobenzamido]-N-(3-fluoro-5-morfolinofenylo)benzamid otrzymując związek tytułowy; Widmo NMR: (DMSOd6) 1,62-1,78 (m, 2H), 2,15 (s, 6H), 2,33 (t, 2H), 2,99 (t, 2H), 3,093,13 (m, 4H), 3,69-3,74 (m, 4H), 6,56 (d, 1H), 6,66 (s, 2H), 6,94 (s, 1H), 7,15-7,22 (m, 3H), 7,68 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 8,32 (s, 1H), 10,29 (s,1H); Widmo masowe: M+H+ 569.
P r z y k ł a d 26
3-{2-amino-5-[N-(3-metyloaminopropylo)-N-metyloamino]benzamido}-4-chloro-N-(3-fluoro-5-morfolinofenylo)benzamid
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w Przykładzie 23, zredukowano 4-chloro-N-(3-fluoro-5-morfolinofenylo)-3-{5-(N-(3-metyloaminopropylo)-N-metyloamino]-2-nitrobenzamido}-benzamid otrzymując związek tytułowy; Widmo masowe: M+H+ 569 i 571.
Materiał wyjściowy wytworzono metodą reakcji 4-chloro-3-(5-chloro-2-nitrobenzamido)-N-(3-fluoro-5-morfolinofenylo)benzamidu z N-(3-metyloaminopropylo)-N-metyloaminą stosując procedurę analogiczną do opisanej w drugim akapicie tej części tekstu Przykładu 23, która dotyczy wytwarzania materiałów wyjściowych; Widmo NMR: (DMSOd6) 1,62-1,74 (m, 2H), 2,25 (s,3H), 2,46-2,49 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 3,12 (t, 2H), 3,55 (t, 2H), 3,69-3,74 (m, 4H), 6,58 (d, 1H), 6,79 (s, 1H), 5 6,86 (d, 1H), 7,16-7,2 (m, 2H), 7,69 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 8,12 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 599.
P r z y k ł a d 27
3-{2-amino-5-[N-(3-dimetyloaminopropylo)-N-metyloamino]benzamido)-4-chloro-N-(3-fluoro-5-morfolinofenylo)benzamid
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w Przykładzie 23, zredukowano 4-chloro-N-(3-fluoro-5-morfolinofenylo)-3-{5-[N-(3-dimetyloaminopropylo)-N-metyloamino]-2-nitrobenzamido}-benzamid otrzymując związek tytułowy; Widmo NMR: (DMSOd6) 1,54-1,62 (m, 2H), 2,1 (s, 6H), 2,18-2,22 (m, 2H), 2,77 (s, 3H), 3,09-3,16 (m, 4H), 3,18-3,22 (m, 2H), 3,7-3,74 (m, 4H), 6,57 (d, 1H), 6,7 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 7,08-7,24 (m, 3H), 7,7 (d, 1H), 7,8 (d, 1H), 8,27 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+583.
Materiał wyjściowy wytworzono metodą reakcji 4-chloro-3-(5-chloro-2-nitrobenzamido)-N-(3-fluoro-5-morfolinofenylo)benzamidu z N-(3-dimetyloaminopropylo)-N-metyloaminą stosując procedurę analogiczną do opisanej w drugim akapicie tej części tekstu Przykładu 23, która dotyczy wytwarzania materiałów wyjściowych; Widmo NMR: (DMSOd6) 1,62-1,74 (m, 2H), 2,12 (s, 6H), 2,21 (t, 2H), 3,08 (s, 3H), 3,1-3,13 (m, 4H), 3,52 (t, 2H), 3,71-3,74 (m, 4H), 6,68 (d, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,84 (d, 1H), 7,167,20 (m, 2H), 7,68 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,31 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+613 i 615.
PL 195 722 B1
P r z y k ł a d 28
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w Przykładzie 1 lub 2, odpowiedni chlorek benzoilu (wytworzony metodą reakcji odpowiedniego kwasu benzoesowego z chlorkiem oksalilu przy użyciu procedury analogicznej do opisanej w pierwszej części tej partii tekstu Przykładu 1, która dotyczy wytwarzania materiałów wyjściowych) poddano reakcji z odpowiednią aniliną otrzymując związki opisane w Tabeli II.
T ab el a II
Nr (R1)m R3 R Metoda Uwaga
1 2,4-dimetoksy metylo 3-dimetyloamino Prz. 2 (a)
2 3,4-dietoksy metylo 3-dimetyloamino Prz. 1 (b)
3 4-(2-etoksyetoksy) metylo 3-dimetyloamino Prz. 1 (c)
4 3,4-dimetoksy metylo 3-morfolino Prz. 1 (d)
5 3,4,5-trimetoksy metylo 3-morfolino Prz. 1 (e)
6 3-chlorometylo metylo 3-morfolino Prz. 1 (f)
7 4-chlorometylo metylo 3-morfolino Prz. 1 (g)
8 3-chlorometylo chloro 3-fluoro-5-morfolino Prz. 1 (h)
9 4-chlorometylo chloro 3-fluoro-5-morfolino Prz. 1 (i)
10 3-chlorometylo metylo 3-fluoro-5-pirolidyn-1-ylo Prz. 1 (j)
11 4-chlorometylo metylo 3-fluoro-5-pirolidyn-1-ylo Prz. 1 (k)
Uwagi (a) Produkt oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na kolumnie jonowymiennej (kolumna Isolute SCX z firmy International Sorbent Technology Limited, Hengoed, Mid Glamorgan, Wielka Brytania) stosując mieszaninę 99:1 metanolu i nasyconego wodnego roztworu wodorotlenku amonu jako eluent i uzyskano następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6) 2,4 (s, 3H), 2,98 (s, 6H), 3,89 (s, 3H), 4,07 (s, 3H), 6,52 (d, 1H), 6,56 (s, 1H), 6,69 (d, 1H), 6,94 (d, 1H), 7,12 (m, 2H), 7,33 (d, 1H),
7,7 (d, 1H), 7,96 (szeroki s, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,81 (s, 1H), 9,83 (szeroki s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 434.
(b) Produkt dał następujące dane: Widmo masowe: M+H+ 462.
(c) Produkt reakcji roztarto pod eterem dietylowym i tak otrzymaną substancję stałą wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Otrzymany produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6) 1,12 (t, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,87 (s, 6H), 3,5 (m, 2H), 3,71 (m, 2H), 7,21 (d, 1H), 4,20 (m, 2H), 6,43 (d, 1H), 7,12 (m, 5H); 7,4 (d, 1H), 7,9 (d, 1H), 7,95 (m, 3H), 9,84 (szeroki s, 1H), 10,05 (szeroki s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 462.
(d) Produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6) 2,3 (s, 3H), 3,05-3,1 (m, 4H), 3,73,75 (m, 4H), 3,85 (s, 6H), 6,65-6,7 (m, 1H), 7,05-7,2 (m, 2H), 7,25-7,3 (m, 1H), 7,35-7,45 (m, 2H), 7,55-7,6 (m, 1H), 7,6-7,7 (m, 1H), 7,75-7,8 (m, 1H), 7,95 (s, 1H), 9,9 (s, 1H), 10,0-10,02 (s, 1H); Widmomasowe: M+H+ 476.
(e) Produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6) 2,3 (s, 3H), 3,05-3,1 (m, 4H), 3,73,75 (m, 7H), 3,85 (s, 6H), 6,65-6,75 (m, 1H), 7,17 (t, 1H), 7,3-7,5 (m, 5H), 7,75-7,85 (m, 1H), 7,85 (s, 1H), 10,0 (s,1H), 10,01-10,03 (s, 1 H); Widmo masowe: M+H+ 506.
(f) Produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (CDCl3) 2,4 (s, 3H), 3,1-3,2 (m, 4H), 3,7-3,9 (m, 4H), 4,65 (s, 2H), 6,65-6,75 (m, 1H), 7,0-7,05 (m, 1H), 7,25 (t, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,45-7,75 (m, 4H), 7,95 (s, 2H), 8,15-8,2 (m, 1H), 8,3 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 464.
(g) Produkt dał następujące dane: Widmo masowe: M+H+ 464.
PL 195 722 B1 (h) Mieszaninę reakcyjną odparowano i pozostałość roztarto pod wodą. Tak otrzymaną substancję stałą przemyto jednym równoważnikiem rozcieńczonego wodnego roztworu kwasu solnego iwysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Otrzymany produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6) 3,11 (m, 4H), 3,72 (m, 4H), 4,86 (s, 2H), 6,54 (d, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,56 (t, 1H), 7,71 (m, 2H), 7,87 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 10,3 (szeroki s, 2H); Widmo masowe: M+H+502.
(i) Mieszaninę reakcyjną odparowano i pozostałość roztarto pod wodą. Tak otrzymaną substancję stałą przemyto jednym równoważnikiem rozcieńczonego wodnego roztworu kwasu solnego i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Otrzymany produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6) 3,11 (m, 4H), 3,72 (m, 4H), 4,84 (s, 2H), 6,54 (d, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,6 (d, 2H), 7,72 (d 1H), 7,87 (d, 1H), 8,0 (d, 2H), 8,15 (s, 1H), 10,26 (s, 1H), 10,31 (s, 1H);
Widmo masowe: M+H+502.
(j) Produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6) 1,94 (m, 4H), 2,31 (s, 3H), 3,2 (m, 4H), 4,86 (s, 2H), 6,06 (d, 1H), 6,8 (s, 1H), 7,02 (d,1H), 7,43 (d, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,97 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 10,1 (m, 2H); Widmo masowe: M+H+ 466.
3-Amino-N-(3-fluoro-5-pirolidyn-1-ylofenylo)-4-metylobenzamid użyty jako materiał wyjściowy wytworzono jak następuje:
Mieszaninę 3,5-difluoronitrobenzenu (20 g) i pirolidyny(63 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze 100°C przez 4godziny. Mieszaninę ochłodzono do temperatury otoczenia iwylano do wody (100 ml). Powstałą substancję stałą wydzielono, przemyto kolejno wodą i eterem dietylowym iwysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymano 3-fluoro-5-pirolidyn-1-ylonitrobenzen (24 g);
Widmo NMR: (DMSOd6) 1,93-1,98 (m, 4H), 3,25-3,3 (m, 4H), 6,72-6,76 (m,1H), 7,07-7,15 (m, 2H).
Mieszaninę tak otrzymanego materiału, 10% palladu na węglu (3 g) i metanolu (500 ml) mieszano pod ciśnieniem atmosfery gazowego wodoru aż do zaniku pochłaniania wodoru. Mieszaninę przesączono i przesącz odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę 10:3 izoheksanu i octanu etylu jako eluent. Tak otrzymano 3-fluoro-5-pirolidyn-1-yloanilinę (14,8 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 1,87-1,92 (m, 4H), 3,09-3,14 (m, 4H), 5,04 (s, 2H), 5,47-5,62 (m, 3H).
Chlorek 4-metylo-3-nitrobenzoilu (14,5 ml) dodano do mieszaniny 3-fluoro-5-pirolidyn-1-yloaniliny (14,8 g), trietyloaminy (25,2 ml) i chlorku metylenu (300 ml), i powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 18 godzin. Dodano wodę (200 ml) i powstałą substancję stałą wydzielono, przemyto kolejno wodą i eterem dietylowym i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymano 4-metylo-N-(3-fluoro-5-pirolidyn-1 -ylo)-3-nitrobenzamid (19,3g); Widmo NMR: (DMSOd6) 1,92-1,97 (m, 4H), 2,58 (s, 3H), 3,18-3,23 (m, 4H), 6,09 (d, 1H), 6,77 (s, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 8,16 (d, 1H) 8,53 (s, 1H), 10,33 (s, 1H).
Mieszaninę tak otrzymanego materiału, 10% palladu na węglu (2 g) i metanolu (300 ml) mieszano pod ciśnieniem atmosfery gazowego wodoru ażdo zaniku pochłaniania wodoru.
Mieszaninę przesączono i przesącz odparowano. Pozostałość roztarto pod mieszaniną eteru dietylowego i octanu etylu. Powstałą substancję stałą wydzielono, przemyto kolejno wodą i eterem dietylowym i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymano potrzebny materiał wyjściowy (14,4 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 1,91-1,97 (m, 4H), 2,1 (s, 3H), 3,14-3,21 (m, 4H), 5,03 (s, 2H), 6,02 (d, 1H), 6,8 (s, 1H), 6,98-7,06 (m, 3H), 7,13 (s, 1H), 9,87 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 31 4.
(k) Produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6) 1,95 (m, 4H), 2,31 (s, 3H), 3,21 (m, 4H), 4,85 (s, 2H), 6,06 (d, 1H), 6,81 (s, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,6 (d, 2H), 7,79 (d, 1H), 7,99 (m, 3H), 10,06 (s, 1H), 10,1(s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 466.
Przykład 29
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w Przykładzie 5, odpowiedni amino-podstawiony chlorek alkilu poddano reakcji z odpowiednim fenolem otrzymując związki opisane w Tabeli III.
Tabel a III
PL 195 722 B1
Nr (R1)m R3 R Uwaga
1 3-(2-dietyloaminoetoksy) metylo 3-morfolino (a)
2 3-(3-dietyloaminopropoksy) metylo 3-morfolino (b)
3 3-(2-diizopropyloaminoetoksy) metylo 3-morfolino (c)
4 3-(2-pirolidyn-1 -yloetoksy) metylo 3-morfolino (d)
5 3-(2-piperydynoetoksy) metylo 3-morfolino (e)
6 3-(3-piperydynopropoksy) metylo 3-morfolino (f)
7 3-(N-metylopiperydyn-3-ylometoksy) metylo 3-morfolino (g)
8 3-(2-metyiotiazoi-4-iiometoksy) metylo 3-morfolino (h)
9 3-(2-dietyloaminoetoksy) chloro 3-fluoro-5-morfolino (i)
10 3-(2-piperydynoetoksy) chloro 3-fluoro-5-morfolino (j)
11 3-[2-(N-metyiopiroiidyn-2-yio)etoksy] chloro 3-fluoro-5-morfolino (k)
12 3-(N-metylohomopiperydyn-4-yloksy) chloro 3-fluoro-5-morfolino (l)
Uwagi
a) Odczynniki stanowiły chlorek 2-dietyloaminoetylu i 3-(3-hydroksybenzamido)-4-metylo-N-(3morfolinofenylo)benzamid. Produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6) 0,97 (t, 6H), 2,27 (s, 3H), 2,55 (m, 4H), 2,8 (t, 2H), 3,08 (t, 4H), 3,72 (t, 4H), 4,07 (t, 2H), 6,68 (m, 1H), 7,17 (m, 2H), 7,29(d, 1H), 7,4 (m, 3H), 7,56 (m, 2H), 7,78 (m, 1H), 7,92 (s, 1H), 10,0 (s, 1H), 10,02 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 531.
(b) Produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6) 0,92 (t, 6H), 1,92 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,47 (m, 6H), 3,06 (t, 4H), 3,72 (t, 4H), 4,04 (t, 2H), 6,67 (m, 1H), 7,17 (m, 2H), 7,28 (m, 1H), 7,41(m, 3H), 7,55 (m,2H), 7,78 (m, 1H), 7,92 (s, 1H), 10,0 (s, 1H), 10,02 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 545.
(c) Produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6) 0,99 (m, 12H), 2,27 (s, 3H), 2,78 (m, 2H), 3,04 (m, 6H), 3,74 (szeroki s, 4H), 3,95 (t, 2H), 6,68 (d, 1H), 7,15 (m, 2H), 7,28 (m, 1H), 7,4 (m, 3H), 7,55 (m, 2H), 7,79 (d, 1H), 7,92 (s, 1H), 10,0 (s, 1H), 10,01 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 559.
(d) Produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6) 1,64 (m, 4H), 2,28 (s, 3H), 2,5 (m, 4H), 2,81 (t, 3H), 3,05 (t, 4H), 3,73 (t, 4H), 4,16 (t, 2H), 6,66 (m, 1H), 7,17 (m, 2H), 7,28 (d, 1H), 7,4 (m, 3H), 7,57 (m, 2H), 7,79 (m, 1H), 7,93 (s, 1H), 10,0 (s, 1H), 10,02 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 529.
(e) Produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6) 1,36 (m, 2H), 1,49 (m, 4H), 2,17 (s, 3H), 2,43 (t, 4H), 2,64 (t, 2H), 3,06 (t, 4H), 3,73 (t, 4H), 4,12 (t, 2H), 6,66 (m, 1H), 7,16 (m, 2H), 7,28 (d, 1H), 7,4 (m, 3H), 7,56 (m, 2H), 7,78 (m, 1H), 7,91 (s, 1H), 10,0 (s, 1H), 10,02 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 543.
(f) Produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6) 1,36 (m, 2H), 1,46 (m, 4H), 1,84 (m, 2H), 2,34 (szeroki m, 9H),3,05 (t, 4H), 3,72 (t, 4H), 4,06 (t, 2H), 6,67 (m, 1H), 7,16 (m, 2H), 7,29 (d, 1H), 7,41 (m, 3H), 7,55 (m, 2H), 7,78 (d,1H), 7,92 (s, 1H), 10,0 (s, 1H), 10,02 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 557.
(g) Produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6) 1,09 (m, 1H), 1,7 (szeroki m, 6H), 2,16 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,41(m, 1H), 2,81 (d, 1H), 3,06 (t, 4H), 3,72 (t, 4H), 3,92 (m, 2H), 6,67 (d, 1H), 7,17 (m, 2H), 7,3 (d, 1H), 7,41 (m, 3H), 7,55 (m, 2H), 7,79 (d, 1H), 7,93 (s, 1H), 10,0 (s, 1H), 10,02 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 543.
(h) Produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6) 2,27 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 3,05 (t, 4H), 3,71 (t, 4H), 5,19 (s, 2H), 6,66 (m, 1H), 7,17 (t, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,41 (m, 30 3H), 7,59 (m, 3H), 7,94 (s, 1H), 10,0 (s, 1H), 10,02 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 543.
(i) Odczynniki stanowiły chlorek 2-dietyloaminoetylu i 4-chloro-N-(3-fluoro-5-morfolinofenylo)-3-(3-hydroksybenzamido)benzamid. Produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6) 0,96 (t, 6H), 2,55 (m, 4H), 2,79 (t, 2H), 3,09 (t, 4H), 3,7 (t, 4H), 4,08 (t, 2H), 6,53 (d, 1H), 7,18 (m, 3H), 7,43
PL 195 722 B1 (t, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,71 (d, 1H), 7,83 (m, 1H), 8,15 (d, 1H), 10,19 (s, 1H), 10,29 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 569.
(j) Produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6) 1,35 (d, 2H), 1,48 (m, 4H), 2,42 (m, 4H), 2,65 (t, 2H), 3,1 (t, 4H), 3,7 (t, 4H), 4,13 (t, 2H), 6,52 (d, 1H), 7,18 (m, 3H), 7,43 (t, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,7 (d, 1H), 7,84 (m, 1H), 8,15 (d, 1H), 10,18 (s, 1H), 10,29 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 581.
(k) Odczynniki stanowiły chlorek 2-(N-metylopirolidyn-2-ylo)etylu i 4-chloro-N-(3-fluoro-5-morfolinofenylo)-3-(3-hydroksybenzamido)benzamid. Produkt reakcji oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym stosując narastająco polarne mieszaniny chlorku metylenu i metanolu jako eluent. Produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6) 1,5 (szeroki m, 4H), 1,9 (m, 1H), 2,05 (m, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,93 (m, 1H), 3,09 (t, 4H), 3,71 (t, 4H), 4,08 (t, 2H), 6,54 (dm, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,42 (t, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,7 (d, 1H), 7,86 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 10,19 (s, 1H), 10,29 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 581.
(l) Dla Przykładu 29 (11) odczynniki stanowiły chlorek 2-(N-metylopirolidyn-2-ylo)etylu i 4-chloro-N-(3-fluoro-5-morfolinofenylo)-3-(3-hydroksybenzamido)benzamid, zaś produkt reakcji oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym stosując narastająco polarne mieszaniny chlorku metylenu i metanolu jako eluent. Pierwszy eluował związek z Przykładu 29 (11). Przy dalszym eluowaniu eluował izomeryczny związek z Przykładu 29 (12). Ten produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6) 1,57 (m, 1H), 1,78 (szeroki m, 3H), 2,04 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,6 (szeroki m, 4H), 3,1 (t, 3H), 3,71 (t, 4H), 4,66 (t, 1H), 6,53 (m, 1H), 7,11 (m, 2H), 7,2 (d, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,7 (d, 1H), 7,85 (m, 1H), 8,13 (d, 1H), 10,17 (s, 1H), 10,29 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 581.
P r z y k ł a d 30
4-metylo-3-(3-(4-metylopiperazyn-1-ylometylo)benzamido]-N-(3-morfolinofenylo)benzamid
N-Metylopiperazynę (0,036 g) dodano do mieszaniny 3-(3-chlorometylobenzamido)-4-metylo-N-(3-morfolinofenylo)benzamidu (0,15 g), węglanu potasu (0,09 g) i acetonu (5 ml) i powstałą mieszaninę mieszano i ogrzewano do 60°C przez 16 godzin. Mieszaninę odparowano i pozostałość podzielono między chlorek metylenu i nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu. Fazę organiczną osuszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym stosując metanol jako eluent. Tak otrzymany produkt rozpuszczono woctanie etylu i wytrącono dodatkiem izoheksanu. Tak otrzymano związek tytułowy (0,071 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,2-2,4 (m, 8H), 3,1 (t, 4H), 3,55 (s, 2H), 3,75 (t, 4H), 6,656,7 (m, 1H), 7,18 (t, 1H), 7,3-7,35 (m, 1H), 7,38-7,55 (m, 4H), 7,78-7,8 (m, 1H), 7,85-7,9 (m, 2H), 7,95 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 528.
P r zyk ł a d 31
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w Przykładzie 30, odpowiedni chlorometylopodstawiony benzamid poddano reakcji z odpowiednią aminą otrzymując związki opisane w Tabeli IV.
T ab el a IV
(R1)m R3 R Uwaga
1 2 3 4 5
1 3-(4-metylohomopiperazyn-1-ylometylo) metylo 3-morfolino (a)
2 3-dietyloaminometylo metylo 3-morfolino (b)
3 3-(2-morfolinoetyloaminometylo) metylo 3-morfolino (c)
4 4-dietyloaminometylo metylo 3-morfolino (d)
5 4-(4-metylopiperazyn-1-ylometylo) metylo 3-morfolino (e)
PL 195 722 B1 cd. tabeli IV
1 2 3 4 5
6 4-(4-metylohomopiperazyn-1-ylometylo) metylo 3-morfolino (f)
7 4-(2-morfolinoetyloaminometylo) metylo 3-morfolino (g)
8 3-morfolinometylo metylo 3-fiuoro-5-pirolidyn-1-ylo (h)
9 3-piperazyn-1 -ylometylo metylo 3-fluoro-5-pirolidyn-1-ylo (i)
10 3-( 4-metylopiperazyn-1-ylometylo) metylo 3-fluoro-5-pirolidyn-1-ylo (j)
11 3-(4-izopropylopiperazyn-1-ylometylo) metylo 3-fluoro-5-pirolidyn-1-ylo (k)
12 3-(4-metylohomopiperazyn-1-ylometylo) metylo 3-fluoro-5-pirolidyn-1-ylo (l)
13 3-(3-hydroksypirolidyn-1-ylometylo) metylo 3-fluoro-5-pirolidyn-1-ylo (m)
14 3-[2-(N-dimetyloaminoetylo)-N-metyloaminometylo] metylo 3-fluoro-5-pirolidyn-1-ylo (n)
15 3-(3-dimetyloamino-2,2-dimetylopropyloaminometylo) metylo 3-fluoro-5-pirolidyn-1-ylo (o)
16 3-[3-(N-dimetyloaminopropylo)-N-metyloaminometylo] metylo 3-fluoro-5-pirolidyn-1-ylo (p)
17 3-(2-metoksyetyloaminometylo) metylo 3-fluoro-5-pirolidyn-1-ylo (q)
18 3-(3-morfolinopropyloaminometylo) metylo 3-fluoro-5-pirolidyn-1-ylo (r)
19 3-(N-butylo-N-metyloaminometylo) metylo 3-fluoro-5-pirolidyn-1-ylo (s)
20 4-morfolinometylo metylo 3-fluoro-5-pirolidyn-1-ylo (t)
21 4-(4-metylopiperazyn-1-ylometylo) metylo 3-fluoro-5-pirolidyn-1-ylo (u)
22 4-(4-izopropylopiperazyn-1-ylometylo) metylo 3-fluoro-5-pirolidyn-1-ylo (v)
23 4-(4-metylohomopiperazyn-1-ylometylo) metylo 3-fluoro-5-pirolidyn-1-ylo (w)
24 4-(3-hydroksypirolidyn-1-ylometylo) metylo 3-fluoro-5-pirolidyn-1-ylo (x)
25 4-[2-(N-dimetyloaminoetylo)-N-metyloaminometylo] metylo 3-fluoro-5-pirolidyn-1-ylo (y)
26 4-(3-dimetyloamino-2,2-dimetylopropyloaminometylo) metylo 3-fluoro-5-pirolidyn-1-ylo (z)
27 4-[3-(N-dimetyloaminopropylo)-N-metyloaminometylo] metylo 3-fluoro-5-pirolidyn-1-ylo (aa)
28 4-(2-metoksyetyloaminometylo) metylo 3-fluoro-5-pirolidyn-1-ylo (bb)
29 4-(3-morfolinopropyloaminometylo) metylo 3-fluoro-5-pirolidyn-1-ylo (cc)
30 4-dietyloaminometylo metylo 3-fluoro-5-pirolidyn-1-ylo (dd)
31 4-(N-butylo-N-metyloaminometylo) metylo 3-fluoro-5-pirolidyn-1-ylo (ee)
32 3-morfolinometylo chloro 3-fluoro-5-morfolino (ff)
33 3-piperazyn-1 -ylometylo chloro 3-fluoro-5-morfolino (gg)
34 3-(4-metylopiperazyn-1-ylometylo) chloro 3-fluoro-5-morfolino (hh)
35 3- (4-izopropylopiperazyn-1 -ylometylo) chloro 3-fluoro-5-morfolino (ii)
36 3-(4-metylohomopiperazyn-1-ylometylo) chloro 3-fluoro-5-morfolino (jj)
37 3-(3-hydroksypirolidyn-1-ylometylo) chloro 3-fluoro-5-morfolino (kk)
38 3-[2-(N-dimetyloaminoetylo)-N-metyloaminometylo] chloro 3-fluoro-5-morfolino (ll)
39 3-(3-dimetyloamino-2,2-dimetylopropyloaminometylo) chloro 3-fluoro-5-morfolino (mm)
40 3-[3-(N-dimetyloaminopropylo)-N-metyloaminometylo] chloro 3-fluoro-5-morfolino (nn)
41 3-(2-metoksyetyloaminometylo) chloro 3-fluoro-5-morfolino (oo)
42 3-(3-morfolinopropyloaminometylo) chloro 3-fluoro-5-morfolino (pp)
PL 195 722 B1 cd. tabeli IV
1 2 3 4 5
43 3-(N-butylo-N-metyloaminometylo) chloro 3-fluoro-5-morfolino (qq)
44 4-morfolinometylo chloro 3-fluoro-5-morfolino (rr)
45 4-(4-metylopiperazyn-1-ylometylo) chloro 3-fluoro-5-morfolino (ss)
46 4-(4-metylohomopiperazyn-1-ylometylo) chloro 3-fluoro-5-morfolino (tt)
47 4-(3-hydroksypirolidyn-1-ylometylo) chloro 3-fluoro-5-morfolino (uu)
48 4-[2-(N-dimetyloaminoetylo)-N-metyloaminometylo] chloro 3-fluoro-5-morfolino (vv)
49 4-(3-dimetyloamino-2,2-dimetylopropyloaminometylo) chloro 3-fluoro-5-morfolino (ww)
50 4-[3-(N-dimetyloaminopropylo)-N-metyloaminometylo] chloro 3-fluoro-5-morfolino (xx)
51 4-(2-metoksyetyloaminometylo) chloro 3-fluoro-5-morfolino (yy)
52 4-(3-morfolinopropyloaminometylo) chloro 3-fluoro-5-morfolino (zz)
53 4-dietyloaminometylo chloro 3-fluoro-5-morfolino (aaa)
54 4-(N-butylo-N-metyloaminometylo) chloro 3-fluoro-5-morfolino (bbb)
Uwagi
a) Produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (CDCl3) 1,8-1,9 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,6-2,8 (m, 8H), 3,2 (t, 4H), 3,75 (s, 1H), 3,85 (t, 4H), 6,65-6,75 (m, 1H) , 5 7,0-7,05 (m, 1H), 7,22 (t, 1H) , 7,35 (d, 1H), 7,45-7,5 (m, 2H), 7,55-7,6 (m, 1H) , 7,7-7,75 (m, 1H), 7,75-7,8 (m, 1H), 7,85-7,95 (m, 2H), 8,07 (s, 1H), 8,45 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+542.
(b) Produkt dał następujące dane: Widmo masowe: M+H+ 501.
(c) Produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6) 2,25-2,4 (m, 9H), 2,55-2,65 (m, 2H), 3,05-3,15 (m, 4H), 3,5-3,6 (m, 4H), 3,7-3,8 (m, 6H), 6,65-6,75 (m, 1H), 7,18 (t, 1H), 7,3-7,35 (m, 1H), 7,4-7,6 (m, 4H), 7,75-7,8 (m, 1H), 7,8-7,9(m, 1H), 7,95 (s, 2H), 10,0-10,04 (szeroki d, 2H); Widmo masowe: M+H+ 558.
(d) Produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6) 0,9-1,0 (m, 6H), 2,3 (s, 3H),2,4-2,6 (m, 4H), 3,0-3,1 (m, 4H), 3,5-3,7 (m, 2H), 3,7-3,8 (m, 4H), 6,65-6,75 (m, 1H), 15 7,2(t, 1H), 7,25-7,3 (m, 1H), 7,35-7,55 (m, 4H), 7,75-7,8 (m, 1H), 7,9-8,0 (m, 3H), 10,0 (s, 1H), 10,02 (szeroki s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 501.
(e) Produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6) 2,1 (s, 3H), 2,2-2,45 (m, 11H), 3,05 (t, 4H), 3,55 (s, 2H), 3,75 (t, 4H), 6,65-6,75 (m, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,28-7,32 (m, 1H), 7,35-7,48 (m, 4H), 7,75-7,8 (m, 1H), 7,95-8,0 (m, 3H), 10,0 (s, 1H), 10,03 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 528.
(f) Produkt dał następujące dane: Widmo NMR:(DMSOd6) 1,65-1,75 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,5-2,7 (m, 8H), 3,05-3,15 (m, 4H), 3,68 (s, 2H), 3,7-3,8 (m, 4H), 6,65-6,75 (m, 1H), 7,17 (t, 1H), 7,30-7,35 (m, 1H), 7,4-7,5 (m, 4H), 7,75-7,8 (m, 1H), 7,9-8,0 (m, 3H), 10,03 (szeroki s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 542.
(g) Produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6) 2,25-2,4 (m, 9H), 2,58 (t, 2H), 3,05 (t, 4H), 3,55 (t, 4H), 3,72 (t, 4H), 3,75 (s, 2H), 6,65-6,75 (m, 1H), 7,17 (t, 1H), 7,25-7,3 (m, 1H), 7,35-7,5 (m, 4H), 7,75-7,8 (m, 1H), 7,9-8,0 (m, 3H), 10,0 (s, 1H), 10,03 (szeroki s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 558.
(h) Produkt dał następujące dane: Widmo masowe: M+H+ 517.
(i) Produkt dał następujące dane: Widmo masowe: M+H+ 516.
(j) Produkt dał następujące dane: Widmo masowe: M+H+ 530.
(k) Produkt dał następujące dane: Widmo masowe: M+H+ 558.
(l) Produkt dał następujące dane: Widmo masowe: M+H+ 544. m) Produkt dał następujące dane: Widmo masowe: M+H+ 517.
(n) Produkt dal następujące dane: Widmo masowe: M+H+ 532.
(o) Produkt dał następujące dane: Widmo masowe: M+H+ 560.
(p) Produkt dał następujące dane: Widmo masowe: M+H+ 546.
(q) Produkt dał następujące dane: Widmo masowe: M+H+ 505.
(r) Produkt dał następujące dane: Widmo masowe: M+H+ 574.
(s) Produkt dał następujące dane: Widmo masowe: M+H+ 517.
(t) Produkt dał następujące dane: Widmo masowe: M+H+ 517.
PL 195 722 B1 (u) Produkt dał następujące dane: Widmo masowe: M+H+ 530.
(v) Produkt dał następujące dane: Widmo masowe: M+H+ 558.
(w) Produkt dał następujące dane: Widmo masowe: M+H+ 544.
(x) Produkt dał następujące dane: Widmo masowe: M+H+ 517.
(y) Produkt dał następujące dane: Widmo masowe: M+H+ 532.
(z) Produkt dał następujące dane: Widmo masowe: M+H+ 560.
(aa) Produkt dał następujące dane: Widmo masowe: M+H+ 546. bb) Produkt dał następujące dane: Widmo masowe: M+H+ 505.
(cc) Produkt dał następujące dane: Widmo masowe: M+H+ 574.
(dd) Jako źródło aminy zastosowano chlorek dimetyloamoniowy. Dla zobojętnienia soli amoniowej dodano dodatkowy równoważnik węglanu potasu. Produkt dał następujące dane: Widmo masowe: M+H+ 503.
(ee) Produkt dał następujące dane: Widmo masowe: M+H+ 517.
(ff) Produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6) 2,37 (m, 4H), 3,11 (m, 4H), 3,54 (s, 2H), 3,57 (m, 4H), 3,72 (m, 4H), 6,54 (d, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,5 (m, 2H), 7,72 (d, 1H), 7,85 (m, 3H), 8,14 (s, 1H), 10,21 (s, 1H) 10,29(s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 553.
(gg) Produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6) 2,3 (m, 4H), 2,68 (m, 4H), 3,11 (m, 4H), 3,5 (s, 2H), 3,72 (m,4H), 6,54(d, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,5 (m, 2H), 7,72 (d, 1H), 7,87 (m, 3H), 8,15 (s, 1H), 10,2 (s, 1H) 10,29(s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 552.
(hh) Produkt dał następujące dane: Widmo masowe: M+H+ 566.
(ii) Produkt dał następujące dane: Widmo masowe: M+H+ 594.
(jj) Produkt dał następujące dane: Widmo masowe: M+H+ 580.
(kk) Produkt dał następujące dane: Widmo masowe: M+H+ 553.
(ll) Produkt dał następujące dane: Widmo masowe: M+H+ 568.
(mm) Produkt dał następujące dane: Widmo masowe: M+H+ 596.
(nn) Produkt dał następujące dane: Widmo masowe: M+H+ 582.
(oo) Produkt dał następujące dane: Widmo masowe: M+H+ 541.
(pp) Produkt dał następujące dane: Widmo masowe: M+H+ 610.
(qq) Produkt dał następujące dane: Widmo masowe: M+H+ 553.
(rr) Produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6) 2,37 (m, 4H), 3,11 (m, 4H), 3,54 (s, 2H), 3,58 (m, 4H), 3,72 (m,4H), 6,54 (d, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,47 (d, 2H), 7,72 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,96 (d, 2H), 8,14 (s, 1H), 10,16(s, 1H) 10,29 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 553.
(ss) Produkt dał następujące dane: Widmo masowe: M+H+566.
(tt) Produkt dał następujące dane: Widmo masowe: M+H+ 580.
(uu) Produkt dał następujące dane: Widmo masowe: M+H+ 553.
(w) Produkt dał następujące dane: Widmo masowe: M+H+ 568.
(ww) Produkt dał następujące dane: Widmo masowe: M+H+ 596.
(xx)Produkt dał następujące dane: Widmo masowe: M+H+ 582.
(yy) Produkt dał następujące dane: Widmo masowe: M+H+ 541.
(zz) Produkt dał następujące dane: Widmo masowe: M+H+ 610.
(aaa) Jako źródło aminy zastosowano chlorek dimetyloamoniowy. Dla zobojętnienia soli amoniowej dodano dodatkowy równoważnik węglanu potasu. Produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6) 0,98 (t, 6H), 2,46 (pik zasłonięty przez rozpuszczalnik), 3,11 (m, 4H), 3,6 (s, 2H, 3,72 (m, 4H), 6,54 (d, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,47 (d,2H), 7,72 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,95 (d, 2H), 8,15 (s, 1H), 10,14 (s, 1H) 10,29 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 539.
(bbb) Produkt dał następujące dane: Widmo masowe: M+H+ 553.
P r z y k ł a d 32
4-metylo-N-(3-morfolinofenylo)-3-(6-chinolilokarbonyloamino)benzamid
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w Przykładzie 1, chlorek 6-chinolilokarbonylu poddano reakcji z 3-amino-4-metylo-N-(3-morfolinofenylo)benzamidem otrzymując związek tytułowy; Widmo NMR: (DMSOd6) 2,35 (s, 3H), 3,0-3,1 (m, 4H), 3,65-3,75 (m, 4H), 5 6,65-6,7 (m, 1H), 7,17 (t, 1H),
7.3- 7,35(m, 1H), 7,38-7,48 (m, 2H), 7,6-7,7 (m, 1H), 7,8-7,85 (m,1H), 8,0 (s, 1H), 8,1-8,15 (m, 1H),
8.3- 8,35 (m, 1H), 8,5- 8,55 (m, 1H), 8,7 (s, 1H), 8,98-9,02 (m, 1H), 10,0-10,1(szeroki s, 1H), 10,2510,35 (szeroki s, 1H): Widmo masowe: M+H+ 467.
P r z y k ł a d 33
4-chloro-3-(6-chloropiryd-3-ylokarbonyloamino)-N-(3-fluoro-5-morfolinofenylo)benzamid
PL 195 722 B1
Mieszaninę chlorku 6-chloropiryd-3-ylokarbonylu (1,96 g), 3-amino-4-chloro-N-(3-fluoro-5-morfolinofenylo)benzamidu (3 g) i pirydyny (20 ml) mieszano i ogrzewano do 100°C przez 4 godziny. Mieszaninę ochłodzono do temperatury otoczenia. Dodano wodę i eter dietylowy. Powstały osad przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i metanolem.
Tak otrzymano związek tytułowy (3,8 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 3,1 (t, 4H), 3,75 (t, 4H), 6,52 (d, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,6-7,7 (m, 2H), 7,7-7,8 (m, 1H), 8,2 (d, 1H), 8,35-8,4 (m, 1H), 8,97 (d, 1H), 10,2-10,32 (szeroki s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 489.
P r z y k ł a d 34
3- (6-chloropiryd-3-ylokarbonyloamino)-4-metylo-N-(3-morfolinofenylo)benzamid
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w Przykładzie 33, chlorek 6-chloropiryd-3-ylokarbonylu poddano reakcji z 3-amino-4-metylo-N-(3-morfolinofenylo)benzamidem otrzymując związek tytułowy; Widmo NMR: (DMSOd6) 2,3 (s, 3H), 3,05 (t, 4H), 3,75 (t, 4H), 25 6,65-6,75 (m, 1H), 7,18 (t, 1H), 7,25-7,3 (m, 1H), 7,3-7,5 (m, 2H), 7,7 (d, 1H), 7,75-7,85 (m, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,35-8,45 (m, 1H), 9,0 (d, 1H), 10,0-10,04 (s, 1H), 10,26-10,29 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 451.
P r z y k ł a d 35
4- chloro-N-(3-fluoro-5-morfolinofenylo)-3-[6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)piryd-3-ylokarbonyloamino]benzamid
Mieszaninę 4-chloro-3-(6-chloropiryd-3-ylokarbonyloamino)-N-(3-fluoro-5-morfolinofenylo)benzamidu (0,2 g) i N-metylopiperazyny (1,5 g) mieszano i ogrzewano do 110°C przez 20 godzin. Mieszaninę ochłodzono do temperatury otoczenia. Dodano wodę i mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 30 minut. Powstały osad wydzielono, przemyto wodą i wysuszono. Tak otrzymano związek tytułowy (0,18 g); Widmo masowe: M+H+ 553.
P r z y k ł a d 36
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w Przykładzie 35, odpowiednią chloropirydynę poddano reakcji z odpowiednią aminą otrzymując związki opisane w TabeliV.
T ab el a V
Nr R1 R3 R Uwaga
1 2 3 4 5
1 2-dimetyloaminoetyloamino metylo 3-morfolino (a)
2 N-(2-metyloaminoetylo)-N-metyloamino metylo 3-morfolino (b)
3 N-(2-dimetyloaminoetylo)-N-metyloamino metylo 3-morfolino (c)
4 2-amino-2-metylopropyloamino metylo 3-morfolino (d)
5 3-aminopropyloamino metylo 3-morfolino (e)
6 N-(3-dimetyloaminopropylo)-N-metyloamino metylo 3-morfolino (f)
7 3-morfolinopropyloamino metylo 3-morfolino (g)
8 4-aminobutyloamino metylo 3-morfolino (h)
9 4-metylopiperazyn-1-ylo metylo 3-morfolino (i)
10 homopiperazyn-1-ylo metylo 3-morfolino (j)
11 2-dimetyloaminoetyloamino chloro 3-fluoro-5-morfolino (k)
12 N-(2-metyloaminoetylo)-N-metyloamino chloro 3-fluoro-5-morfolino (l)
13 N-(2-dimetyloaminoetylo)-N-metyloamino chloro 3-fluoro-5-morfolino (m)
PL 195 722 B1 cd. tabeli V
1 2 3 4 5
14 2-amino-2-metylopropyloamino chloro 3-fluoro-5-morfolino (n)
15 3-dimetyloaminopropyloamino chloro 3-fluoro-5-morfolino (o)
16 N-(3-metyloaminopropylo)-N-metyloamino chloro 3-fluoro-5-morfolino (p)
17 N-(3-dimetyloaminopropylo)-N-metyloamino chloro 3-fluoro-5-morfolino (q)
18 3-morfolinopropyloamino chloro 3-fluoro-5-morfolino (r)
19 4-dimetyloaminobutyloamino chloro 3-fluoro-5-morfolino (s)
20 homopiperazyn-1-ylo chloro 3-fluoro-5-morfolino (t)
Uwagi
a) Produkt dał następujące dane: Widmo masowe: M+H+ 503.
b) Produkt dał następujące dane: Widmo masowe: M+H+ 503.
c) Produkt dał następujące dane: Widmo masowe: M+H+ 517.
d) Produkt dał następujące dane: Widmo masowe: M+H+ 503.
e) Produkt dał następujące dane: Widmo masowe: M+H+ 489.
f) Produkt dał następujące dane: Widmo masowe: M+H+ 531.
g) Produkt dał następujące dane: Widmo masowe: M+H+ 559.
h) Produkt dał następujące dane: Widmo masowe: M+H+ 503.
i) Produkt dał następujące dane: Widmo masowe: M+H+ 515.
j) Produkt dał następujące dane: Widmo masowe: M+H+ 515.
k) Produkt dał następujące dane: Widmo masowe: M+H+ 541.
l) Produkt dał następujące dane: Widmo masowe: M+H+ 541.
m) Produkt dał następujące dane: Widmo masowe: M+H+ 555.
n) Produkt dał następujące dane: Widmo masowe: M+H+ 541.
o) Produkt dał następujące dane: Widmo masowe: M+H+ 555.
p) Produkt dał następujące dane: Widmo masowe: M+H+ 555.
q) Produkt dał następujące dane: Widmo masowe: M+H+ 569.
r) Produkt dał następujące dane: Widmo masowe: M+H+ 597.
s) Produkt dał następujące dane: Widmo masowe: M+H+ 569.
t) Produkt dał następujące dane: Widmo masowe: M+H+ 553.
P r zyk ł a d 37
Kompozycje farmaceutyczne
Następujący opis obrazuje przykładowe farmaceutyczne postaci dawkowania według wynalazku jak zdefiniowano niniejszym (przy czym składnik aktywny określany jest jako Związek X), do stosowania leczniczego lub profilaktycznego u ludzi:
(a) Tabletka I mg/tabletkę
Związek X 100
Laktoza Ph.Eur 182,75
Kroskarmeloza sodowa 12,0
Pasta ze skrobi kukurydzianej (5% pasty) 2,25
Stearynian magnezu 3,0
(b) Tabletka II mg/tabletkę
Związek X 50
Laktoza Ph.Eur 223,75
Kroskarmeloza sodowa 6,0
Skrobia kukurydziana 15,0
Poliwinylopirolidon (5% pasty) 2,25
Stearynian magnezu 3,0
(c) Tabletka III mg/tabletkę
Związek X 1,0
Laktoza Ph.Eur 93,25
Kroskarmeloza sodowa 4,0
Pasta ze skrobi kukurydzianej (5% pasty) 0,75
PL 195 722 B1
Stearynian magnezu (d) Kapsułka
Związek X
Laktoza Ph.Eur
Magnez (e) Zastrzyk I
Związek X
Roztwór 1M wodorotlenku sodu 0,1M Kwas solny (do doprowadzenia Glikol polietylenowy 400 Woda do zastrzyków do 100% (f) Zastrzyk II
Związek X
Fosforan sodu BP
Roztwór 0,1M wodorotlenku sodu Woda do zastrzyków do 100% (g) Zastrzyk III
Związek X
Fosforan sodu BP
Kwas cytrynowy
Glikol polietylenowy 400 Woda do zastrzyków do 100% (h) AerozolI
Związek X
Trioleinian sorbitanu
Trichlorofluorometan
Dichlorodifluorometan (i) Aerozol II
Związek X
Trioleinian sorbitanu
Trichlorofluorometan
Dichlorodifluorometan
Dichlorotetrafluoroetan (j) Aerozol III
Związek X
Trioleinian sorbitanu
Trichlorofluorometan
Dichlorodifluorometan
Dichlorotetrafluoroetan (k) Aerozol IV
Związek X
Lecytyna sojowa
Trichlorofluorometan
Dichlorodifluorometan
Dichlorotetrafluoroetan (l) Maść
Związek X
Etanol
Woda
1-Dodecyloazacykloheptan-2-on Glikol propylenowy
1,0 mg/kapsułkę
488,5
1,5 (50 mg/ml)
5,0%
15,0% obj.
pH do 7,6)
4,5% (10 mg/ml)
1,0%
3,6%
15,0% obj.
(1mg/ml, bufor do pH 6) 0,1%
2,26%
0,38%
3,5% mg/ml
10,0
13,5
910,0
490,0 mg/ml
0,2
0,27
70,0
280,0
1094,0 mg/ml
2,5
3,38
67,5
1086,0
191,6 mg/ml
2,5
2,7
67,5
1086,0
191,6 ml mg 300 μί 300 μί 50 μί do 1 ml
Uwaga
Powyższe preparaty można otrzymać typowymi procedurami znanymi w farmacji. Tabletki (a)-(c) mogą być' powleczone powłoką zabezpieczającą przed działaniem soku żołądkowego typowymi sposobami, na przykład powleczone powłoką octanu ftalanu celulozy. Preparaty aerozolowe (h)-(k) możPL 195 722 B1 na stosować w połączeniu z normalnymi dozownikami odmierzającymi dawkę aerozolu, zaś środki zawieszające trioleinian sorbitanu i lecytynę sojową można zastąpić alternatywnym środkiem zawieszającym takim jak monooleinian sorbitanu, seskwioleinian sorbitanu, Polysorbate 80, oleinian poliglicerolu lub kwas oleinowy.

Claims (12)

  1. teroarylową, która ewentualnie ma 1, 2, 3 lub 4 podstawniki wybrane z grupy obejmującej grupę hydroksylową, chlorowcową, cyjanową, nitrową, aminową, karboksylową, (1-6C)alkilową, (2-6C)alkenylową, (2-6C)alkinylową, (1-6C)alkoksylową, (1-3C)alkilenodioksylową, (1-6C)alkiloaminową, di-[(1-6C)alkilo]aminową, (1-6C)alkoksykarbonylową, (2-6C)alkanoilową, (2-6C)alkanoiloksylową, chlorowco-(1-6C)alkilową, hydroksy-(1-6C)alkilową, (1-6C)alkoksylo-(1-6C)alkilową, amino-(1-6C)alkilową, (1-6C)alkiloamino-(1-6C)alkilową, di-[(1-6C)alkilo]amino-(1-6C)alkilową, karboksy-(1-6C)alkilową, chlorowco-(2-6C)alkoksylową, hydroksy-(2-6C)alkoksylową, (1-6C)alkoksylo-(2-6C)alkoksylową, amino(2-6C)alkoksylową, (1-6C)alkiloamino-(2-6C)alkoksylową, di-[(1-6C)alkilo]amino-(2-6C)alkoksylową, chlorowco-(2-6C)-alkiloaminową, hydroksy-(2-6C)alkiloaminową, (1-6C)alkoksylo-(2-6C)alkiloaminową, amino-(2-6C)alkiloaminową, (1-6C)-alkiloamino-(2-6C)alkiloaminową, di-[(1-6C)alkilo]amino-(2-6C)alkiloaminową, N-(1-6C)alkilohydroksy-(2-6C)alkiloaminową, N-(1-6C)alkilo-(1-6C)alkoksylo-(2-6C)alkiloaminową, N-(1-6C)alkiloamino-(2-6C)alkiloaminową, N-(1-6C)alkilo-(1-6C)alkiloamino-(2-6C)alkiloaminową, N-(1-6C)alkilo-di-[(1-6C)alkilo]amino-(2-6C)alkiloaminową, arylo-(1-6C)alkoksylową, heteroarylową, heteroarylo-(1-6C)alkilową, heteroaryloksylową, heteroarylo-(1-6C)alkoksylową, heteroaryloaminową, N-(1-6C)alkiloheteroaryloaminową, heterocyklilową, heterocyklilo-(1-6C)alkilową, heterocykliloksylową, heterocyklilo-(1-6C)alkoksylową, heterocykliloaminową, N-(1-6C)alkiloheterocykliloaminową, heterocyklilo-(1-6C)alkiloaminową i N-(1-6C)alkiloheterocyklilo-(1-6C)alkiloaminową, i w którym dowolny ze zdefiniowanych poprzednio podstawników na Q, które zawierają grupę CH2, która jest przyłączona do 2 atomów węgla, lub grupę CH3, która jest przyłączona do atomu węgla, może ewentualnie mieć na każdej danej grupie CH2 lub CH3 podstawnik wybrany z grupy obejmującej grupę hydroksylową, aminową, (1-6C)alkoksylową, (1-6C)alkiloaminową, di-[(1-6C)alkilo]aminową i heterocyklilową;
    i w którym dowolna grupa arylowa, heteroarylowalub heterocyklilowaw podstawniku na Q może ewentualnie mieć 1lub 2 podstawniki wybrane z grupy obejmującej grupę hydroksylową, chlorowcową, (1-6C)alkilową, (1-6C)alkoksylową, karboksylową, (1-6C)alkoksykarbonylową, (2-6C)alkanoilową, aminową, (1-6C)alkiloaminową, di-[(1-6C)alkilo]aminową, chlorowco-(1-6C)alkilową, amino-(1-6C)alkilową, (1-6C)alkiloamino-(1-6C)alkilową i di-[(1-6C)alkilo]amino-(1-6C)alkilową;
    R2 oznacza grupę (1-6C)alkilową, (2-6C)alkenylową, (2-6C)-alkinylową, (1-6C)alkoksylową, (1-6C)alkiloaminową lub di-[(1-6C)alkilo]aminową;
    p oznacza 0, 1 lub 2; q oznacza 0, 1, 2, 3 lub 4; i
    R4 oznacza grupę arylową, arylo-(1-6C)alkoksylową, aryloksylową, aryloaminową, cykloalkilową lub heteroarylową, i R4 jest ewentualnie podstawiony 1, 2, 3 lub 4 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej grupę chlorowcową, cyjanową, (1-6C)alkilową, (2-6C)alkenylową, (2-6C)alkinylową, (1-6C)-alkoksylową, (1-6C)alkiloaminową, di-[(1-6C)alkilo]aminową, chlorowco-(1-6C)alkilową, hydroksy-(1-6C)alkilową, amino-(1-6C)alkilową, (1-6C)alkiloamino-(1-6C)alkilową, di-[(1-6C)-alki44
    PL 195 722 B1 lo]amino-(1-6C)alkilową, heterocyklilową i heterocyklilo-(1-6C)alkilową, i w którym dowolny ze zdefiniowanych poprzednio podstawników na R4, które zawierają grupę CH2, która jest przyłączona do 2 atomów węgla, lub grupę CH3, która jest przyłączona do atomu węgla, może ewentualnie mieć na każdej danej grupie CH2 lub CH3 podstawnik wybrany z grupy obejmującej grupę hydroksylową, aminową, (1-6C)alkoksylową, (1-6C)alkiloaminową, di-[(1-6C)alkilo]aminową i heterocyklilową;
    i w którym grupa heterocyklilowa w podstawniku na R4 może ewentualnie mieć 1lub 2 podstawniki wybrane z grupy obejmującej grupę hydroksylową, chlorowcową i (1-6C)alkilową;
    i w którym, gdy Q lub R4 lub podstawnik na Q lub R4 obejmuje lub stanowi grupę arylową, to grupa arylowa oznacza grupę fenylową lub naftylową;
    i w którym, gdy Q lub R4lub podstawnik na Q lub R4obejmuje lub stanowi grupę heteroarylową, to grupa heteroarylowa oznacza aromatyczny 5-lub 6-członowy pierścień monocykliczny lub 9-lub 10-członowy pierścień bicykliczny mający w pierścieniu do pięciu heteroatomów wybranych z grupy obejmującej atom tlenu, azotu i siarki;
    i w którym, gdy Q lub R4 lub podstawnik na Q lub R4obejmuje lub stanowi grupę heterocyklilową, to grupa heterocyklilowa oznacza niearomatyczny nasycony lub częściowo nasycony 5- do 10-członowy pierścień monocykliczny lub bicykliczny mający do pięciu heteroatomów wybranych z grupy obejmującej atom tlenu, azotu i siarki;
    albo jej farmaceutycznie dopuszczalna sól lub ester rozszczepialny in vivo; z tym wyjątkiem, że związki:
    N-(2-cykloheksyloetylo)-3-(4-hydroksybenzamido)-4-metylobenzamid,
    3-benzamido-4-chloro-N-(2-fluoroanilino)benzamid,
    3- (3-hydroksy-2-naftoiloamino)-4-metylo-N-fenylobenzamid i
    4- chloro-3-(3-hydroksy-2-naftoiloamino)-2-metylo-N-fenylobenzamid są wykluczone.
  2. 2. Pochodna amidowa o wzorze I według zastrz. 1, w którym R3oznacza grupę metylową, etylową, chlorową lub bromową;
    Q oznacza grupę fenylową, która ma 1, 2 lub 3 podstawniki wybrane z grupy obejmującej grupę hydroksylową, fluorową, chlorową, cyjanową, karboksylową, metylową, etylową, propylową, metoksylową, etoksylową, metylenodioksylową, metoksykarbonylową, etoksykarbonylową, tert-butoksykarbonylową,acetylową, propionylową, chlorometylową, metoksymetylową, metyloaminometylową, etyloaminometylową, dimetyloaminometylową, dietyloaminometylową, 2-chloroetoksylową, 3-chloropropoksylową, 2-hydroksyetoksylową, 3-hydroksypropoksylową, 2-metoksyetoksylową, 2-etoksyetoksylową,
    3- metoksypropoksylową, 3-etoksypropoksylową, 2-aminoetoksylową, 3-aminopropoksylową, 2-metyloaminoetoksylową, 2-etyloaminoetoksylową, 3-metyloaminopropoksylową, 3-etyloaminopropoksylową, 2-dimetyloaminoetoksylową, 2-dietyloaminoetoksylową, 3-dimetyloaminopropoksylową, 3-dietyloaminopropoksylową, 2-pirydylometoksylową, 2-(imidazol-1-ilo)etoksylową, 3-(imidazol-1-ilo) propoksylową, pirolidyn-1-ylową, piperydynową, morfolinową, piperazyn-1-ylową, 4-metylopiperazyn-1-ylową,
    4- acetylopiperazyn-1-ylową, pirolidyn-1-ylometylową, piperydynometylową, morfolinometylową, piperazyn-1-ylometylową, 4-metylopiperazyn-1-ylometylową, 4-acetylopiperazyn-1-ylometylową, piperydyn4-yloksylową, 1-metylopiperydyn-4-yloksylową, 2-(pirolidyn-1-ylo)etoksylową, 3-(pirolidyn-1-ylo)propoksylową, 2-piperydynoetoksylową, 3-piperydynopropoksylową, 2-morfolinoetoksylową, 3-morfolinopropoksylową, 2-piperazyn-1-yloetoksylową, 3-piperazyn-1-ylopropoksylową, 2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)etoksylową, 3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propoksylową, 2-(4-acetylopiperazyn-1-ylo)etoksylową i 3-(4-acetylopiperazyn-1-ylo)propoksylową, lub Q oznacza grupę furylową, tienylową, oksazolilową, izoksazolilową, imidazolilową, tiazolilową, izotiazolilową, pirydylową, pirydazynyIową, pirymidynylową, pirazynylową, benzofuranylową, indolilową, benzotienylową, benzoksazolilową, benzimidazolilową, benzotiazolilową, indazolilową, chinolilową,izochinolilową, chinazolinylową, chinoksalinylową lubnaftyrydynylową, która ewentualnie ma 1lub 2 podstawniki wybrane z grupy obejmującej grupę hydroksylową, fluorową, chlorową, cyjanową, metylową, etylową, metoksylową i etoksylową;
    p oznacza 0; q oznacza 0; i
    R4 oznacza grupę fenylową, która ma 1lub 2 podstawniki wybrane z grupy obejmującej grupę fluorową, chlorową, cyjanową, metylową, etylową, metoksylową, etoksylową, metyloaminową, etyloaminową, dimetyloaminową, dietyloaminową, chlorometylową, metoksymetylową, metyloaminometylową,etyloaminometylową, dimetyloaminometylową, dietyloaminometylową, pirolidyn-1-ylową, piperydynową, morfolinową, piperazyn-1-ylową, 4-metylopiperazyn-1-ylową, pirolidyn-1-ylometylową, pipePL 195 722 B1 rydynometylową, morfolinometylową, piperazyn-1-ylometylową, i 4-metylopiperazyn-1-ylometylową; albo jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  3. 3. Pochodna amidowa o wzorze I według zastrz. 1, w którym R3 oznacza grupę metylową lub chlorową;
    Q oznacza grupę fenylową, która ma 1, 2 lub 3 podstawniki wybrane z grupy obejmującej grupę hydroksylową, cyjanową, karboksylową, metylową, etylową, propylową, metoksylową, etoksylową, acetylową i 2-metoksyetoksylową;
    p oznacza 0; q oznacza 0; i
    R4 oznacza grupę fenylową, która ma 1 lub 2 podstawniki wybrane z grupy obejmującej grupę chlorową, cyjanową i dimetyloaminową;
    albo jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  4. 4. Pochodna amidowa o wzorze I według zastrz. 1, w którym R3 oznacza grupę metylową lub chlorową;
    Q oznacza grupę 3-izoksazolilową, 3-pirydylową lub 6-chinolilową, która ewentualnie ma podstawnik wybrany z grupyobejmującej grupę chlorową i metylową;
    p oznacza 0; q oznacza 0; i
    R4 oznacza grupę fenylową, która ma podstawnik dimetyloaminowy; albo jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  5. 5. Pochodna amidowa o wzorze I według zastrz. 1, w którym Q jest podstawiony przez podstawnik zasadowy wybrany z podstawników dla Q zdefiniowanych w zastrz. 1 i R4 oznacza grupę fenylową lub heteroarylową, jak zdefiniowano w zastrz. 1, która także ma podstawnik zasadowy wybrany z podstawników dla R4 zdefiniowanych w zastrz. 1.
  6. 6. Pochodna amidowa o wzorze I według zastrz. 1, w którym R3 oznacza grupę metylową lub chlorową;
    Q oznacza grupę fenylową, która ma podstawnik wybrany z grupy obejmującej grupę dimetyloaminometylową, dietyloaminometylową, N-butylo-N-metyloaminometylową, 2-dimetyloaminoetoksylową, 2-dietyloaminoetoksylową, 2-diizopropyloaminoetoksylową, 3-dimetyloaminopropoksylową, 3-dietyloaminopropoksylową, 3-diizopropyloaminopropoksylową, pirolidyn-1-ylometylową, 3-hydroksypirolidyn-1-ylometylową, morfolinometylową, piperydynometylową, homopiperydynometylową, piperazyn-1-ylometylową, homopiperazyn-1 -ylometylową, 4-metylopiperazyn-1-ylometylową, 4-metylohomopiperazyn-1-ylometylową, 4-etylopiperazyn-1-ylometylową, 4-etylohomopiperazyn-1-ylometylową, 4-izopropylopiperazyn-1-ylometylową, 2-pirydylometoksylową, pirolidyn-3-yloksylową, 1-metylopirolidyn-3-yloksylową, piperydyn-3-yloksylową, 1-metylopiperydyn-3-yloksylową, homopiperydyn-3-yloksylową, 1-metylohomopiperydyn-3-yloksylową, piperydyn-4-yloksylową, 1-metylopiperydyn-4-yloksylową, homopiperydyn-4-yloksylową, 1-metylohomopiperydyn-4-yloksylową, pirolidyn-3-ylometoksylową, 1-metylopirolidyn-3-ylometoksylową, piperydyn-3-ylometoksylową, 1-metylopiperydyn-3-ylometoksylową, homopiperydyn-3-ylometoksylową, 1-metylohomopiperydyn-3-ylometoksylową, piperydyn-4-ylometoksylową, 1-metylopiperydyn-4-ylometoksylową, homopiperydyn-4-ylometoksylową, 1-metylohomopiperydyn-4-ylometoksylową, 2-(pirolidyn-1-ylo)etoksylową, 3-(pirolidyn-1-ylo)propoksylową, 2-(N-metylopirolidyn-2-ylo)etoksylową, 3-(N-metylopirolidyn-2-ylo)propoksylową, 2-piperydynoetoksylową, 3-piperydynopropoksylową, 2-morfolinoetoksylową, 3-morfolinopropoksylową, 2-piperazyn-1-yloetoksylową,
    2-homopiperazyn-1-yloetoksylową, 3-piperazyn-1-ylopropoksylową, 3-homopiperazyn-1-ylopropoksylową, 2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-etoksylową, 2-(4-metylohomopiperazyn-1-ylo)etoksylową, 3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propoksylową, 3-(4-metylohomopiperazyn-1-ylo)propoksylową, 2-(4-acetylopiperazyn-1-ylo)etoksylową, 3-(4-acetylopiperazyn-1-ylo)propoksylową, 2-metoksyetyloaminometylową, 3-metoksypropyloaminometylową, 2-aminoetyloaminometylową, 3-aminopropyloaminometylową, 3-dimetyloamino-2,2-dimetylopropyloaminometylową, 2-metyloaminoetyloaminometylową, 3-metyloaminopropyloaminometylową, 2-dimetyloaminoetyloaminometylową, 3-dimetyloaminopropyloaminometylową, N-(2-metyloaminoetylo)-N-metyloaminometylową, N-(3-metyloaminopropylo)-N-metyloaminometylową, N-(2-dimetyloaminoetylo)-N-metyloaminometylową, N-(3-dimetyloaminopropylo)-N-metyloaminometylową i 3-morfolinopropyloaminometylową, i Q jest ewentualnie podstawiony dalszym podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej grupę metylową i metoksylową;
    PL 195 722 B1 p oznacza 0; q oznacza 0; i
    R4 oznacza grupę fenylową, która jest podstawiona w pozycji 3 podstawnikiem wybranym zgrupy obejmującej grupę dimetyloaminową, dietyloaminową, pirolidyn-1-ylową, piperydynową, morfolinową, piperazyn-1-ylową, homopiperazyn-1-ylową, 4-metylopiperazyn-1-ylową i 4-metylohomopiperazyn-1-ylową i R4 jest ewentualnie podstawiony dalszym podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej grupę fluorową, chlorową, cyjanową, metylową i trifluorometylową;
    albo jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  7. 7. Pochodna amidowa o wzorze I według zastrz. 1, w którym R3 oznacza grupę metylową lub chlorową;
    Q oznacza grupę 3-pirydylową lub 4-pirydylową, która ma podstawnik wybrany z grupy obejmującej grupę 2-aminoetyloaminową, 3-aminopropyloaminową, 2-amino-2-metylopropyloaminową, 4-aminobutyloaminową, 2-metyloaminoetyloaminową, 2-etyloaminoetyloaminową, 3-metyloaminopropyloaminową, 4-metyloaminobutyloaminową, 2-dimetyloaminoetyloaminową, 2-dietyloaminoetyloaminową,
    3- dimetyloaminopropyloaminową, 4-dimetyloaminobutyloaminową, N-(2-metyloaminoetylo)-N-metyloaminową, N-(3-metyloaminopropylo)-N-metyloaminową, N-(4-metyloaminobutylo)-N-metyloaminową, N-(2-dimetyloaminoetylo)-N-metyloaminową, N-(3-dimetyloaminopropylo)-N-metyloaminową, N-(4-dimetyloaminobutylo)-N-metyloaminową, pirolidyn-1-ylową, 3-hydroksypirolidyn-1-ylową, morfolinową, piperydynową, homopiperydynową, piperazyn-1-ylową, homopiperazyn-1-ylową, 4-metylopiperazyn-1-ylową,
    4- etylopiperazyn-1-ylową, 4-metylohomopiperazyn-1-ylową, 3-morfolinopropyloaminową lub 2-(1-metylopirolidyn-2-ylo)etyloaminową;
    p oznacza 0; q oznacza 0; i
    R4 oznacza grupę fenylową, która jest podstawiona w pozycji 3 podstawnikiem wybranym zgrupy obejmującej grupę dimetyloaminową, dietyloaminową, pirolidyn-1-ylową, piperydynową, morfolinową, piperazyn-1-ylową, homopiperazyn-1-ylową, 4-metylopiperazyn-1-ylową i 4-metylohomopiperazyn-1-ylową i R4 jest ewentualnie podstawiony dalszym podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej grupę fluorową, chlorową, cyjanową, metylową i trifluorometylową;
    albo jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  8. 8. Pochodna amidowa o wzorze I według zastrz. 1wybrana z grupy obejmującej:
    N-(3-dimetyloaminofenylo)-4-metylo-3-(4-propylobenzamido)benzamid,
    3-(3,4-dimetoksybenzamido)-N-(3-dimetyloaminofenylo)-4-metylobenzamid,
    3- (4-butoksybenzamido)-N-(3-dimetyloaminofenylo)-4-metylobenzamid,
    4- chloro-N-(3-dimetyloaminofenylo)-3-(4-propylobenzamido)benzamid,
    3- (4-karboksybenzamido)-N-(3-dimetyloaminofenylo)-4-metylobenzamid,
    N-(3,4-dichlorobenzylo)-3-(3,4,5-trimetoksybenzamido)-4-metylobenzamid,
    N-(2-cykloheksyloetylo)-3-(3,4-dimetoksybenzamido)-4-metylobenzamid,
    N-(3-dimetyloaminofenylo)-4-metylo-3-(6-chinolilokarbonyloamino)benzamid,
    4- chloro-N-(3-dimetyloaminofenylo)-3-(6-chinolilokarbonyloamino)benzamid,
    4-metylo-N-(3-morfolinofenylo)-3-(3-piperydyn-4-yloksybenzamido)benzamid,
    4-chloro-N-(3-fluoro-5-morfolinofenylo)-3-[3-(1-metylohomopiperydyn-4-yloksy)benzamido]benzamid,
    3-(2-diizopropyloaminoetoksybenzamido)-4-metylo-N-(3-morfolinofenylo)benzamid,
    3- (4-dietyloaminometylobenzamido)-4-metylo-N-(3-morfolinofenylo)benzamid,
    4- metylo-3-[3-(4-metylohomopiperazyn-1-ylometylo)benzamido]-N-(3-morfolinofenylo)benzamid,
    4-metylo-3-[3-(4-metylopiperazyn-1-ylometylo)benzamido]-N-(3-morfolinofenylo)benzamid i
    3-[6-(2-amino-2-metylopropyloamino)piryd-3-ylokarbonyloamino]-4-chloro-N-(3-fluoro-5-morfolinofenylo)benzamid;
    albo ich farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  9. 9. Sposób wytwarzania pochodnej amidowej o wzorze I, albojej farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub estru rozszczepialnego in vivo, według zastrz. 1, znamienny tym, że obejmuje:
    (a) poddanie kwasu benzoesowego o wzorze II, lub jego pochodnej reaktywnej,
    PL 195 722 B1 reakcji z aminą o wzorze III
    Η2Ν — (CH2)q — R4 III w normalnych warunkach tworzenia wiązania amidowego, gdzie grupy zmienne oznaczają jak zdefiniowano w zastrz. 1,i gdzie dowolna grupa funkcyjna jest zabezpieczona, jeśli to konieczne, i:
    (i) usunięcie dowolnych grup zabezpieczających; i (ii) ewentualnie wytworzenie farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub estru rozszczepialnego in vivo;
    (b) poddanie kwasu o wzorze IV, lub jego pochodnej aktywowanej,
    O °-n IV reakcji z aniliną o wzorze VI w normalnych warunkach tworzenia wiązania amidowego jak zdefiniowano poprzednio, gdzie grupy zmienne oznaczają jak zdefiniowano w zastrz. 1, i gdzie dowolna grupa funkcyjna jest zabezpieczona, jeśli to konieczne, i:
    (i) usunięcie dowolnych grup zabezpieczających;
    (ii) ewentualnie wytworzenie farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub estru rozszczepialnego in vivo;
    (c) dla wytworzenia związku o wzorze I, w którym podstawnik na Q lub R4 oznacza grupę (1-6C)alkoksylową lub podstawioną (1-6C)alkoksylową, (1-6C)alkilotiolową, (1-6C)alkiloaminową, di-[(16C)alkilo]aminową lub podstawioną (1-6C)alkiloaminową lub heterocykliloksylową, alkilowanie, dogodnie w obecności odpowiedniej zasady, pochodnej amidowej o wzorze I, w którym podstawnik na Q lub R4 oznacza grupę hydroksylową, tiolową lub aminową, jaka jest odpowiednia;
    (d) dla wytworzenia związku o wzorze I, w którym podstawnik na Q lub R4 oznacza grupę (1-6C)alkanoiloaminową lub podstawioną (2-6C)alkanoiloaminową, acylowanie związku o wzorze I, w którym podstawnik na Q lub R4 oznacza grupę aminową;
    (e) dla wytworzenia związku o wzorze I, w którym podstawnik na Q lub R4 oznacza grupę (1-6C)alkanosulfonyloaminową, poddanie związku o wzorze I, w którym podstawnik na Q lub R4 oznacza grupę aminową, reakcji z kwasem (1-6C)alkanosulfonowym lub jego pochodną aktywowaną;
    (f) dla wytworzenia związku o wzorze I, w którym podstawnik na Q lub R4 oznacza grupę karboksylową, karboksy-(1-6C)-alkilową, karboksy-(1-6C)alkoksylową, karboksy-(1-6C)alkiloaminową, N-(1-6C)alkilokarboksy-(1-6C)alkiloaminową lub karboksy-(2-6C)alkanoiloaminową, rozszczepienie związku o wzorze I, w którym podstawnik na Q lub R4 oznacza grupę (1-6C)alkoksykarbonylową, (16C)alkoksykarbonylo-(1-6C)alkilową, (1-6C)alkoksykarbonylo-(1-6C)alkoksylową, (1-6C)alkoksykarbonylo-(1-6C)alkiloaminową, N-(1-6C)alkilo-(1-6C)alkoksykarbonylo-(1-6C)alkiloaminową lub (1-6C)alkoksykarbonylo-(2-6C)alkanoiloaminową, jaka jest odpowiednia;
    PL 195 722 B1 (g) dla wytworzenia związku o wzorze I, w którym podstawnik na Q lub R4 oznacza grupę amino-(1-6C)alkilową, heterocyklilo-(1-6C)alkilową, (1-6C)alkiloamino-(1-6C)alkilową, di-[(1-6C)alkilo]amino-(1-6C)alkilową, podstawioną (2-6C)alkiloamino-(1-6C)alkilową lub podstawioną N-(1-6C)alkilo-(26C)-alkiloamino-(1-6C)alkilową, poddanie związku o wzorze I, w którym podstawnik na Q lub R4 oznacza grupę o wzorze -(1-6C)-alkileno-Z, w którym Z oznacza grupę możliwą do zastąpienia, reakcji zodpowiednią aminą lub związkiem heterocyklilowym;
    (h) dla wytworzenia związku o wzorze I, w którym podstawnik na Q lub R4 oznacza grupę aminową, heterocyklilową, (1-6C)-alkiloaminową, di-[(1-6C)alkilo]aminową, podstawioną (1-6C)-alkiloaminową, podstawioną N-(1-6C)alkilo-(1-6C)alkiloaminową, podstawioną (2-6C)alkiloaminową lub podstawioną N-(1-6C)alkilo-(2-6C)alkiloaminową, reakcja związku o wzorze I, w którym podstawnik na Q lub R4oznacza grupę Z możliwą do zastąpienia, z odpowiednią aminą lub związkiem heterocyklilowym;
    (i) dla wytworzenia związku o wzorze I, w którym podstawnik na Q lub R4 oznacza grupę N-(16C)alkilo-(1-6C)alkanosulfonyloaminową, alkilowanie, dogodnie w obecności odpowiedniej zasady, pochodnej amidowej o wzorze I, w którym podstawnik na Q lub R4 oznacza grupę (1-6C)alkanosulfonyloaminową;
    (j) dla wytworzenia związku o wzorze I, w którym podstawnik na Q lub R4 oznacza grupę hydroksyheterocyklilo-(1-6C)-alkoksylową, grupę hydroksy-(1-6C)alkiloamino-(2-6C)alkoksylową albo grupę hydroksy-di-[(1-6C)alkilo]amino-(2-6C)-alkoksylową, poddanie związku o wzorze I, w którym podstawnik na Q lub R4 oznacza epoksy-podstawioną grupę (1-6C)-alkoksylową, reakcji ze związkiem heterocyklilowym lub odpowiednią aminą; lub (k) dla wytworzenia związku o wzorze I, w którym R2 lub podstawnik na Q lub R4 oznacza grupę aminową, redukcję związku o wzorze I, w którym R2lub podstawnik na Q lub R4 oznacza grupę nitrową.
  10. 10. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera pochodną amidową o wzorze I, albo jej farmaceutycznie dopuszczalną sól lub ester rozszczepialny in vivo, jak określono w zastrz. 1, wpołączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem.
  11. 11. Zastosowanie pochodnej amidowej o wzorze I, albo jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub estru rozszczepialnego in vivo, jak określono w zastrz. 1, do wytwarzania leku do stosowania do leczenia stanów chorobowych obejmujących choroby zapalne i alergiczne, w tym zapalenie stawów, zwłaszcza reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie kości i stawów oraz skazę moczanową, zapalenie przewodu pokarmowego, zwłaszcza chorobę zapalną jelita, wrzodziejące zapalenie okrężnicy, chorobę Leśniowskiego-Crohna, i zapalenie żołądka, choroby skóry, zwłaszcza łuszczycę, wyprysk oraz zapalenie skóry, choroby układu oddechowego, zwłaszcza astmę, zapalenie oskrzeli, alergiczny nieżyt nosa i zespół zaburzeń oddechowych dorosłych, zaburzenia naczyń serca i mózgu obejmujące zastoinową niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego, tworzenie płytek miażdżycowych, nadciśnienie, skupianie się płytek krwi, dusznicę bolesną, udar, uraz po reperfuzji, uraz naczyń, w tym nawrót zwężenia i chorobę naczyń obwodowych, zaburzenia metabolizmu kości obejmujące osteoporozę, w tym osteoporozę starczą i pomenopauzalną, chorobę Pageta, przerzuty w kościach, hiperkalcemię, nadczynność przytarczyc, stwardnienie kości, zapalenie kości i okostnej, i zapalenie ozębnej, nienormalne zmiany metabolizmu kości towarzyszące reumatoidalnemu zapaleniu stawów oraz zapaleniu kości i stawów, powikłania infekcji bakteryjnych, grzybiczych i/lub wirusowych obejmujące zespół wstrząsu endotoksynowego, wstrząsu septycznego i wstrząsu toksycznego, powikłania chirurgii OUN lub urazów obejmujących uraz tkanki nerwowej i udar niedokrwienny, resorpcję chrząstki lub mięśni, zwłóknienie płuc, marskość wątroby, zwłóknienie nerek, charłactwo stwierdzane w chorobach przewlekłych obejmujących choroby złośliwe i AIDS, przerzuty nowotworu i stwardnienie rozsiane.
  12. 12. Zastosowanie pochodnej amidowej o wzorze I, albo jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub estru rozszczepialnego in vivo, jak określono w zastrz. 1, do wytwarzania leku do stosowania do leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów, astmy, zespołu nadwrażliwości jelita grubego, stwardnienia rozsianego, AIDS, wstrząsu septycznego, zastoinowej niewydolności serca, choroby niedokrwiennej serca lub łuszczycy.
PL99345809A 1998-08-04 1999-07-29 Pochodna amidowa, sposób wytwarzania pochodnej amidowej, kompozycja farmaceutyczna zawierająca pochodną amidową, oraz zastosowania pochodnej amidowej PL195722B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9816837.0A GB9816837D0 (en) 1998-08-04 1998-08-04 Amide derivatives
PCT/GB1999/002494 WO2000007980A1 (en) 1998-08-04 1999-07-29 Amide derivatives which are useful as cytokine inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL345809A1 PL345809A1 (en) 2002-01-02
PL195722B1 true PL195722B1 (pl) 2007-10-31

Family

ID=10836592

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL99345809A PL195722B1 (pl) 1998-08-04 1999-07-29 Pochodna amidowa, sposób wytwarzania pochodnej amidowej, kompozycja farmaceutyczna zawierająca pochodną amidową, oraz zastosowania pochodnej amidowej

Country Status (25)

Country Link
US (1) US6821965B1 (pl)
EP (1) EP1102743B1 (pl)
JP (1) JP4502509B2 (pl)
KR (1) KR100628285B1 (pl)
CN (1) CN1243724C (pl)
AT (1) ATE221047T1 (pl)
AU (1) AU756292B2 (pl)
BR (1) BRPI9912726B8 (pl)
CA (1) CA2337770C (pl)
CZ (1) CZ301971B6 (pl)
DE (1) DE69902277T2 (pl)
DK (1) DK1102743T3 (pl)
ES (1) ES2178895T3 (pl)
GB (1) GB9816837D0 (pl)
HK (1) HK1037608A1 (pl)
HU (1) HU230343B1 (pl)
IL (2) IL141184A0 (pl)
NO (1) NO321017B1 (pl)
NZ (1) NZ509162A (pl)
PL (1) PL195722B1 (pl)
PT (1) PT1102743E (pl)
RU (1) RU2220951C2 (pl)
SK (1) SK286446B6 (pl)
WO (1) WO2000007980A1 (pl)
ZA (1) ZA200100617B (pl)

Families Citing this family (76)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9816837D0 (en) 1998-08-04 1998-09-30 Zeneca Ltd Amide derivatives
US7772432B2 (en) * 1991-09-19 2010-08-10 Astrazeneca Ab Amidobenzamide derivatives which are useful as cytokine inhibitors
WO1999015164A1 (en) 1997-09-23 1999-04-01 Zeneca Limited Amide derivatives for the treatment of diseases mediated by cytokines
PL195600B1 (pl) 1998-05-15 2007-10-31 Astrazeneca Ab Pochodne benzamidowe, sposób ich wytwarzania, zawierające je kompozycje farmaceutyczne oraz ich zastosowanie do wytwarzania leku do leczenia stanów medycznych powstających za pośrednictwem cytokin
NZ507143A (en) 1998-05-15 2003-08-29 Astrazeneca Ab Benzamide derivatives for the treatment of diseases mediated by cytokines
CA2338121A1 (en) 1998-08-04 2000-02-17 Astrazeneca Ab Amide derivatives useful as inhibitors of the production of cytokines
CA2340454A1 (en) 1998-09-25 2000-04-06 Astrazeneca Ab Benzamide derivatives and their use as cytokine derivatives
ES2246830T3 (es) 1999-03-17 2006-03-01 Astrazeneca Ab Derivados de amida.
US7008945B1 (en) * 1999-03-17 2006-03-07 Astrazeneca Ab Amide derivatives
GB9906566D0 (en) 1999-03-23 1999-05-19 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9924092D0 (en) 1999-10-13 1999-12-15 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
US6943161B2 (en) 1999-12-28 2005-09-13 Pharmacopela Drug Discovery, Inc. Pyrimidine and triazine kinase inhibitors
ATE311366T1 (de) * 2000-02-29 2005-12-15 Millennium Pharm Inc Benzamide und ähnliche inhibitoren vom faktor xa
ES2292607T3 (es) * 2000-07-27 2008-03-16 Eli Lilly And Company Amidas heterociclicas sustituidas.
AU2001277731A1 (en) 2000-08-09 2002-02-18 Welfide Corporation Fused bicyclic amide compounds and medicinal use thereof
GB0124934D0 (en) 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124939D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124933D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124938D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124931D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124936D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124941D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
EP1864975B1 (en) * 2002-02-12 2010-10-20 GlaxoSmithKline LLC Nicotinamide derivates useful as P38 inhibitors
EP1534282B1 (en) 2002-07-09 2006-12-27 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Pharmaceutical compositions of anticholinergics and p38 kinase inhibitors in the treatment of respiratory diseases
GB0217757D0 (en) 2002-07-31 2002-09-11 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US7202257B2 (en) 2003-12-24 2007-04-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-inflammatory medicaments
US7144911B2 (en) 2002-12-31 2006-12-05 Deciphera Pharmaceuticals Llc Anti-inflammatory medicaments
US7279576B2 (en) 2002-12-31 2007-10-09 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-cancer medicaments
GB0308201D0 (en) * 2003-04-09 2003-05-14 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0308186D0 (en) * 2003-04-09 2003-05-14 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0308185D0 (en) * 2003-04-09 2003-05-14 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
WO2004098518A2 (en) 2003-05-01 2004-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Pyrazole-amide compounds useful as kinase inhibitors
GB0324790D0 (en) 2003-10-24 2003-11-26 Astrazeneca Ab Amide derivatives
GB0329572D0 (en) * 2003-12-20 2004-01-28 Astrazeneca Ab Amide derivatives
KR100857312B1 (ko) 2004-01-28 2008-09-05 미쓰이 가가쿠 가부시키가이샤 아미드 유도체 및 그 제조 방법 및 그의 살충제로서의 사용 방법
GB0402143D0 (en) * 2004-01-30 2004-03-03 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
US20060035893A1 (en) 2004-08-07 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders
US20080051416A1 (en) * 2004-10-05 2008-02-28 Smithkline Beecham Corporation Novel Compounds
DE102005023834A1 (de) * 2004-11-20 2006-05-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte[(Phenylethanoyl)amino]benzamide
PE20060777A1 (es) 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
GB0512429D0 (en) * 2005-06-17 2005-07-27 Smithkline Beecham Corp Novel compound
JP5149003B2 (ja) 2005-06-21 2013-02-20 三井化学アグロ株式会社 アミド誘導体ならびに該化合物を含有する殺虫剤
JP4580836B2 (ja) * 2005-07-25 2010-11-17 三井化学アグロ株式会社 殺虫殺菌組成物
BRPI0520441A2 (pt) 2005-07-27 2009-05-12 Mitsui Chemicals Inc composição para previnir organismos nocivos
US7754717B2 (en) * 2005-08-15 2010-07-13 Amgen Inc. Bis-aryl amide compounds and methods of use
US20070213378A1 (en) * 2006-03-10 2007-09-13 Lymphosign Inc. Compounds for modulating cell proliferation, compositions and methods related thereto
WO2008031534A1 (en) 2006-09-11 2008-03-20 Syngenta Participations Ag Insecticidal compounds
EP2083816A2 (en) 2006-10-27 2009-08-05 Brystol-Myers Squibb Company Heterocyclic amide compounds useful as kinase inhibitors
US8524907B2 (en) 2006-11-02 2013-09-03 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods of synthesizing pharmaceutical salts of a factor Xa inhibitor
US8012955B2 (en) * 2006-12-28 2011-09-06 Rigel Pharmaceuticals, Inc. N-substituted-heterocycloalkyloxybenzamide compounds and methods of use
TW200904421A (en) 2007-05-03 2009-02-01 Astellas Pharma Inc New compounds
EP1992344A1 (en) 2007-05-18 2008-11-19 Institut Curie P38 alpha as a therapeutic target in pathologies linked to FGFR3 mutation
EP2184273A1 (de) 2008-11-05 2010-05-12 Bayer CropScience AG Halogen-substituierte Verbindungen als Pestizide
EP2253617A1 (de) 2009-05-20 2010-11-24 Bayer CropScience AG Halogen-substituierte Verbindungen als Pestizide
EP2686303B1 (de) 2011-03-18 2016-01-20 Bayer Intellectual Property GmbH N-(3-carbamoylphenyl)-1h-pyrazol-5-carboxamid- derivate und ihre verwendung zur bekämpfung von tierischen schädlingen
UY34305A (es) 2011-09-01 2013-04-30 Novartis Ag Derivados de heterociclos bicíclicos para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar
US8461179B1 (en) 2012-06-07 2013-06-11 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Dihydronaphthyridines and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases
SI2953942T1 (en) 2013-02-06 2018-03-30 Bayer Cropscience Ag Halogen-substituted pyrazole derivatives such as pesticides
US9073921B2 (en) 2013-03-01 2015-07-07 Novartis Ag Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives
EP3066083B1 (de) 2013-11-05 2019-10-30 Bayer Animal Health GmbH Neue verbindungen zur bekämpfung von arthropoden
JP6878004B2 (ja) * 2013-12-13 2021-05-26 ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド リンパ形質細胞性リンパ腫を処置する方法
US9856223B2 (en) 2013-12-13 2018-01-02 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods to treat lymphoplasmacytic lymphoma
RU2016131792A (ru) 2014-01-03 2018-02-06 Байер Энимэл Хельс ГмбХ Новые пиразолил-гетероариламиды в качестве средств для борьбы с вредителями
AR101401A1 (es) 2014-08-08 2016-12-14 Bayer Cropscience Ag Derivados de bipirazol, sustituidos con halógeno
EP3715346B1 (en) 2014-10-22 2024-01-03 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Thiazolyl-containing compounds for treating proliferative diseases
WO2016174049A1 (en) 2015-04-30 2016-11-03 Bayer Animal Health Gmbh Anti-parasitic combinations including halogen-substituted compounds
CN108137509B (zh) 2015-08-13 2021-03-19 拜耳作物科学股份公司 适用于防治节肢动物的吡咯、二唑、三唑或四唑衍生物
US20190060286A1 (en) 2016-02-29 2019-02-28 University Of Florida Research Foundation, Incorpo Chemotherapeutic Methods
WO2018177993A1 (de) 2017-03-31 2018-10-04 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Pyrazole zur bekämpfung von arthropoden
CN110475776B (zh) 2017-03-31 2024-03-19 拜耳作物科学股份公司 用于防治节肢动物的三环羧酰胺
BR112020015581A2 (pt) 2018-01-31 2021-02-02 Deciphera Pharmaceuticals, Llc terapia de combinação para o tratamento de tumores estromais gastrointestinais
WO2021030405A1 (en) 2019-08-12 2021-02-18 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Ripretinib for treating gastrointestinal stromal tumors
MX2022001863A (es) 2019-08-12 2022-05-30 Deciphera Pharmaceuticals Llc Metodos para tratar los tumores del estroma gastrointestinal.
EP4084779A1 (en) 2019-12-30 2022-11-09 Deciphera Pharmaceuticals, LLC Compositions of 1-(4-bromo-5-(1-ethyl-7-(methylamino)-2-oxo-1,2-dihydro-1,6-naphthyridin-3-yl)-2-fluorophenyl)-3-phenylurea
AU2020419197B2 (en) 2019-12-30 2023-08-31 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Amorphous kinase inhibitor formulations and methods of use thereof
US11779572B1 (en) 2022-09-02 2023-10-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods of treating gastrointestinal stromal tumors

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1903899A (en) * 1933-04-18 Cabboxylic acid abylides oe the benzene sebies and process oe making
US1909960A (en) * 1929-08-06 1933-05-23 Du Pont Intermediate for azo dyes
NL129433C (pl) * 1963-09-21
DE2812252A1 (de) 1978-03-21 1979-10-04 Bayer Ag 1,2,4-triazol-blockierte polyisocyanate als vernetzer fuer lackbindemittel
US4749729A (en) 1984-06-21 1988-06-07 American Cyanamid Company Epoxy resin compositions curable above 160 F. and below 250 F.
JPH0753835B2 (ja) * 1985-05-20 1995-06-07 大日本インキ化学工業株式会社 アゾレ−キ顔料の製造法
GB9413975D0 (en) * 1994-07-11 1994-08-31 Fujisawa Pharmaceutical Co New heterobicyclic derivatives
JPH04177350A (ja) * 1990-11-13 1992-06-24 Fuji Photo Film Co Ltd 感光材料
WO1993004170A1 (en) 1991-08-23 1993-03-04 The United States Of America Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Raf protein kinase therapeutics
GB9816837D0 (en) 1998-08-04 1998-09-30 Zeneca Ltd Amide derivatives
AU6526896A (en) * 1995-07-22 1997-02-18 Rhone-Poulenc Rorer Limited Substituted aromatic compounds and their pharmaceutical use
WO1997005878A1 (en) 1995-08-10 1997-02-20 Merck & Co., Inc. 2,5-substituted aryl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use
US6174887B1 (en) * 1995-08-22 2001-01-16 Japan Tobacco Inc. Amide compounds and use of the same
JPH09124571A (ja) * 1995-11-01 1997-05-13 Japan Tobacco Inc アミド化合物及びその用途
GB9604926D0 (en) 1996-03-08 1996-05-08 Sandoz Ltd Organic compounds
WO1998006715A1 (en) 1996-08-09 1998-02-19 Smithkline Beecham Corporation Novel piperazine containing compounds
GB9623833D0 (en) 1996-11-16 1997-01-08 Zeneca Ltd Chemical compound
WO1999015164A1 (en) 1997-09-23 1999-04-01 Zeneca Limited Amide derivatives for the treatment of diseases mediated by cytokines
US6022884A (en) * 1997-11-07 2000-02-08 Amgen Inc. Substituted pyridine compounds and methods of use
GB9809347D0 (en) 1998-05-05 1998-07-01 Reckitt & Colmann Prod Ltd Compositions
NZ507143A (en) 1998-05-15 2003-08-29 Astrazeneca Ab Benzamide derivatives for the treatment of diseases mediated by cytokines
PL195600B1 (pl) 1998-05-15 2007-10-31 Astrazeneca Ab Pochodne benzamidowe, sposób ich wytwarzania, zawierające je kompozycje farmaceutyczne oraz ich zastosowanie do wytwarzania leku do leczenia stanów medycznych powstających za pośrednictwem cytokin
CA2338121A1 (en) 1998-08-04 2000-02-17 Astrazeneca Ab Amide derivatives useful as inhibitors of the production of cytokines
CA2340454A1 (en) 1998-09-25 2000-04-06 Astrazeneca Ab Benzamide derivatives and their use as cytokine derivatives
CA2341374A1 (en) 1998-10-01 2000-04-13 Astrazeneca Ab Quinoline and quinazoline derivatives and their use as inhibitors of cytokine mediated diseases
ES2246830T3 (es) 1999-03-17 2006-03-01 Astrazeneca Ab Derivados de amida.
US7008945B1 (en) 1999-03-17 2006-03-07 Astrazeneca Ab Amide derivatives
GB9924092D0 (en) 1999-10-13 1999-12-15 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
CA2337770C (en) 2009-01-20
CN1243724C (zh) 2006-03-01
SK286446B6 (sk) 2008-10-07
PT1102743E (pt) 2002-12-31
GB9816837D0 (en) 1998-09-30
KR100628285B1 (ko) 2006-09-27
DE69902277D1 (de) 2002-08-29
IL141184A0 (en) 2002-02-10
DE69902277T2 (de) 2003-06-18
SK1722001A3 (en) 2001-08-06
ZA200100617B (en) 2002-01-22
CZ301971B6 (cs) 2010-08-18
WO2000007980A1 (en) 2000-02-17
NZ509162A (en) 2004-01-30
BRPI9912726B8 (pt) 2021-07-06
JP4502509B2 (ja) 2010-07-14
CN1330631A (zh) 2002-01-09
US6821965B1 (en) 2004-11-23
CZ2001384A3 (cs) 2001-07-11
EP1102743B1 (en) 2002-07-24
HK1037608A1 (en) 2002-02-15
BRPI9912726B1 (pt) 2011-05-31
PL345809A1 (en) 2002-01-02
RU2220951C2 (ru) 2004-01-10
NO20010533L (no) 2001-03-30
EP1102743A1 (en) 2001-05-30
KR20010099608A (ko) 2001-11-09
NO321017B1 (no) 2006-02-27
HU230343B1 (hu) 2016-02-29
BRPI9912726A (pt) 2001-05-02
AU5179199A (en) 2000-02-28
CA2337770A1 (en) 2000-02-17
DK1102743T3 (da) 2002-09-30
NO20010533D0 (no) 2001-01-31
HUP0103366A2 (hu) 2002-01-28
JP2002522414A (ja) 2002-07-23
ES2178895T3 (es) 2003-01-01
AU756292B2 (en) 2003-01-09
IL141184A (en) 2009-11-18
ATE221047T1 (de) 2002-08-15
HUP0103366A3 (en) 2002-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6821965B1 (en) Amidobenzamide derivatives which are useful as cytokine inhibitors
US7060700B2 (en) Amide derivatives useful as inhibitors of the production of cytokines
JP4619545B2 (ja) アミド誘導体
EP1115707B1 (en) Benzamide derivatives and ther use as cytokine inhibitors
EP1163212B1 (en) Amide derivatives
JP2002515476A (ja) サイトカインにより仲介される疾病の処置のためのベンズアミド誘導体
JP2001517620A (ja) サイトカインにより媒介される疾患の処置用のアミド誘導体
US7772432B2 (en) Amidobenzamide derivatives which are useful as cytokine inhibitors
MXPA01000758A (en) Amide derivatives which are useful as cytokine inhibitors
CZ2001439A3 (cs) Amidové deriváty, které jsou užitečné jako inhibitory produkce cytokinů, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
CZ20004210A3 (cs) Benzamidové deriváty pro léčení nemoci mediovaných cytokiny