NO321017B1 - Amid-derivater som er egnet som cytokininhibitorer, fremgangsmate for fremstilling derav, anvendelse derav og farmasoytisk preparat som omfatter amid-derivater. - Google Patents

Amid-derivater som er egnet som cytokininhibitorer, fremgangsmate for fremstilling derav, anvendelse derav og farmasoytisk preparat som omfatter amid-derivater. Download PDF

Info

Publication number
NO321017B1
NO321017B1 NO20010533A NO20010533A NO321017B1 NO 321017 B1 NO321017 B1 NO 321017B1 NO 20010533 A NO20010533 A NO 20010533A NO 20010533 A NO20010533 A NO 20010533A NO 321017 B1 NO321017 B1 NO 321017B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
alkylamino
formula
amino
substituent
Prior art date
Application number
NO20010533A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20010533L (no
NO20010533D0 (no
Inventor
George Robert Brown
Dearg Sutherland Brown
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of NO20010533D0 publication Critical patent/NO20010533D0/no
Publication of NO20010533L publication Critical patent/NO20010533L/no
Publication of NO321017B1 publication Critical patent/NO321017B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/08—Antiseborrheics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/57—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/08—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører visse amid-derivater som er nyttige som inhibitorer av cytokinmediert sykdom. Oppfinnelsen vedrører også
fremgangsmåter for fremstilling av amid-derivater ifølge oppfinnelsen, farmasøytiske preparater inneholdende disse og anvendelse i terapeutiske metoder, for eksempel ved inhibering av cytokin mediert sykdom.
Amid-derivatene beskrevet i foreliggende oppfinnelse er inhibitorer av
produksjon av cytokiner så som tumomekrosefaktor (nedenfor TNF), for eksempel TNFtx og forskjellige medlemmer av interleukin (nedenfor IL) familien,
for eksempel IL-1, IL-6 og IL-8. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen vil følgelig være nyttige for behandling av sykdommer eller medisinske tilstander hvori omfattende produksjon av cytokiner oppstår, for eksempel omfattende produksjon av TNFot eller IL-1. Det er kjent at cytokiner blir produsert av forskjellige celler så som monocytter og makrofager og at de gir opphav til forskjellige fysiologiske effekter som antas å være viktige i sykdommer eller medisinske tilstander så som inflammasjon og immunregulering. For eksempel har TNFtx og IL-1 vært implisert i cellesignaliserende kaskade som antas å
bidra til patologien av sykdomstilstander så som inflammasjon og allergiske sykdommer og cytokin-indusert toksisitet. Det er også kjent at i visse cellulære systemer går TN Fa produksjonen foran og medierer produksjonen av andre cytokiner så som IL-1.
Unormale nivåer av cytokiner har også vært implisert i for eksempel produksjon
av fysiologiske aktive eikosanoider så som prostaglandiner og leukotriener, stimulering av frigjøringen av proteolytiske enzymer så som kollagenase,
aktivering av immunsystemet, for eksempel ved stimulering av T-hjelpeceller, aktivering av osteoklastaktivitet som fører til resorpsjon av kalsium, stimulering av frigjøringen av proteoglykaner fra for eksempel brusk, stimulering av celleproliferasjon og angiogenese.
Cytokiner antas også å være implisert i produksjon og utvikling av sykdomstilstander så som inflammatoriske og allergiske sykdommer, for eksempel inflammasjon av ledd (spesielt revmatoid artritt, osteoartritt og gout), inflammasjon i mage-tarm kanalen (spesielt inflammatorisk tarmsykdom, ulcerativ kolitt, Chrons sykdom og gastritt), hudsykdom (spesielt psoriasis, eksem og dermatitt) og respiratorisk sykdom (spesielt astma, bronkitt, allergisk rhinitt og respiratorisk distress syndrom hos voksne), og produksjon og utvikling av forskjellige kardiovaskulære og cerebrovaskulære forstyrrelser så som kongestiv hjertesykdom, myokardial infarkt, dannelsen av aterosklerotiske plakk, hypertensjon, blodplateaggregasjon, angina, slag, reperfusjonsskade, vaskulær skade inkludert restenose og perifer vaskulær sykdom, og, for eksempel, forskjellige forstyrrelser i benmetabolisme så som osteoporose (inkludert senil og postmenopausal osteoporose), Pagets sykdom, benmetastaser, hyperkalsemi, hyperparatyroidisme, osteosklerose, osteoporose og periodontitt, og unormale forandringer i benmetabolismen som kan ledsage revmatoid artritt og osteoartritt. Omfattende cytokin produksjon har også vært implisert med mediering av visse komplikasjoner ved bakterielle, sopp og/eller virale infeksjoner så som endotoksisk sjokk, septisk sjokk og toksisk sjokksyndrom og ved mediering av visse komplikasjoner ved CNS kirurgi og skade så som neurotraume og ischemisk slag. Omfattende cytokinproduksjon har også vært implisert ved mediering eller utviklingen av sykdommer som involverer brusk og muskel resorpsjon, lungefibrose, cirrhose, renal fibrose, cachexi til stede i visse kroniske sykdommer så som malign sykdom og ervervet immunsvikt syndrom (AIDS), tumor invasivitet og tumormetastase og multippel sklerose.
Beviset for den sentrale rollen til TN Fa i cellesignaliserende kaskade som gir opphav til revmatoid artritt er gitt ved effektiviteten i kliniske studier til antistoffer mot TNFoc (The Lancet, 1994, 344,1125 og British Journal of Rheumatology, 1995,34,344).
Cytokiner så som TNFoc og IL-1 antas derfor å være viktige mediatorer til en rekke sykdommer og medisinske tilstander. Det er følgelig ventet at inhibering av produksjon av og/eller effekter til disse cytokinene vil være fordelaktig ved profylakse, kontroll eller behandling av slike sykdommer og medisinske tilstander.
Uten å angi at forbindelsene beskrevet i foreliggende oppfinnelse innehar farmakologisk aktivitet bare i kraft av en effekt på en enkelt biologisk prosess, er det antatt at forbindelsene inhiberer effektene til cytokiner ved inhibisjon av enzymet p38 kinase. p38 kinase, ellers kjent som cytokin suppresivt bindende protein (nedenfor CSBP) og reaktiverende kinase (nedenfor RK), er et medlem av mitogen-aktivert protein (nedenfor MAP) kinasefamilien av enzymer som er kjent for å bli aktivert av fysiologisk stress så som det som blir indusert ved ioniseringsbestrålning, cytotoksiske midler og toksiner, for eksempel endotoksiner så som bakterielt lipopolysakkarid og av forskjellige midler så som cytokiner, for eksempel TNFoc og IL-1. Det er kjent at p38 kinase fosforylerer visse intracellulære proteiner som er involvert i kaskaden av enzymatiske trinn som fører til biosyntese og ekskresjon av cytokiner så som TN Fa og IL-1. Kjente inhibitorer av p38 kinase er blitt beskrevet av G J Hanson i Expert Opinions on Therapeutic Patents, 1997, 7, 729-733. p38 kinase er kjent for å eksistere i isoformer identifisert som p38a og p38|<3.>
Det er kjent fra J. Med. Chem., 1996, 39, 3343-3356, at visse benzamidderivater kan oppregulere ekspresjonen av lav tetthet lipoprotein (LDL) reseptoren i humane hepatocyttceller. De beskrevne forbindelsene innbefatter N-(2-sykloheksyletyl)-3-(4-hydroksybenzamido)-4-metylbenzamid.
Det er kjent fra Chemical Abstracts, volum 51, kolonnene 5068 og 5069 at visse forbindelser er nyttige som mellomprodukter ved syntese av forbindelser med antatt trypanocidal aktivitet. De beskrevne mellomproduktene innbefatter: 3-(4-aminobenzamido)-N-(4-karboksy-3-hydroksyfenyl)-4-metylbenzamid, N-(4-karboksy-3-hydroksyfenyl)-4-metyl-3-(4-nitrobenzamido)benzamid, 3- (4-aminobenzamido)-4-metyl-N-(2-pyridyl)benzamid,
4- metyl-3-(4-nitrobenzamido)-N-(2-pyridyl)benzamid,
3- (4-aminobenzamido)-4-metyl-N-(2-tiazolyl)benzamid og 4- metyl-3-(4-nitrobenzamido)-N-(2-tiazolyl)benzamid.
Følgende forbindelser er også kjent som kjemiske mellomprodukter: 3-benzamido-4-klor-N-(2-fluoranilino)benzamid (Chemical Abstracts, volum 118, abstract 70021),
3-(2-hydroksy-4-metylbenzamido)-N-(4-hydroksyfenyl)-4-metylbenzamid (US-PS 1.903.899),
3- (3-hydroksy-2-naftoylamino)-4-metyl-N-fenylbenzamid (US-PS 1.909.960) og 4- klor-3-(3-hydroksy-2-naftoylamino)-2-metyl-N-fenylbenzamid (Chemical Abstracts, volum 106, abstract 215574).
Forbindelsene beskrevet i foreliggende oppfinnelse er inhibitorer av produksjonen av cytokiner så som TNF, spesielt TNFoc, og forskjellige interleukiner, spesielt IL-1.
Ifølge et aspekt av foreliggende oppfinnelse er det tilveiebrakt et amid-derivat med formel I
hvori R<3> er (1-6C)alkyl eller halogen;
Q er fenyl, naftyl, isoksazolyl, kinolyl eller pyridyl som eventuelt bærer 1, 2, 3 eller 4 substituenter valgt fra hydroksy, halogen, cyano, nitro, amino, karboksy, (1 -6C)alkyl, (1 -6C)alkoksy, (1 -3C)alkylendioksy, (1 -6C)alkylamino, di-[(1 - 6C)alkyl]amino, (1-6C)alkoksykarbonyl, (2-6C)alkanoyl, (2-6C)alkanoyloksy, halogen-(1-6C)alkyl, hydroksy-(1-6C)alkyl, (1-6C)alkoksy-(1-6C)alkyl, amino-(1-6C)alkyl, (1 -6C)alkylamino-(1 -6C)alkyl, di-[(1 -6C)alkyl]amino-(1 -6C)alkyl, karboksy-(1-6C)alkyl, halogen-(2-6C)alkoksy, hydroksy-(2-6C)alkoksy, (1-6C)alkoksy-(2-6C)alkoksy, amino-(2-6C)alkoksy, (1 -6C)alkylamino-(2-6C)alkoksy, di-[(1 -6C)alkyl]amino-(2-6C)alkoksy, hydroksy-(2-6C)alkylamino, (1 -6C)alkoksy-(2-6C)alkylamino, amino-(2-6C)alkylamino, (1 -6C)alkylamino-(2-6C)alkylamino, di-[(1 -6C)alkyl]amino-(2-6C)alkylamino, N-(1 -6C)alkyl-hydroksy-
(2-6C)alkylamino, N-(1 -6C)alkyl-(1 -6C)alkoksy-(2-6C)alkylamino, N-(1 -6C)alkylamino-(2-6C)alkylamino, N-(1 -6C)alkyl-(1 -6C)alkylamino-(2-6C)alkylamino, N-(1 -6C)alkyl-di-[(1 -6C)alkyl]amino-(2-6C)alkylamino, heteroaryl-(1 -6C)alkoksy, heterosyklyl, heterosyklyl-(1-6C)alkyl, heterosyklyloksy og heterosyklyl-(1-6C)alkoksy,
og hvor en substituent på Q når den er en heterosyklyl eller en heterosyklylgruppe innen en substituent på Q er valgt fra pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, tiazolyl, homopiperidinyl, homopiperazinyl, kinolyl eller pyridyl;
og hvori hvilke som helst heteroaryl eller heterosyklylgruppe i en substituent på Q kan eventuelt bære 1 eller 2 substituenter valgt fra hydroksy, halogen, (1-6C)alkyl eller piperazinyl eventuelt substituert med (1-6C)alkyl;
q er 0,1, 2, 3 eller 4; og
R4 er fenyl, fenoksy eller (3-7C)sykloalkyl,
og R<4> bærer valgfritt 1, 2, 3 eller 4 substituenter valgt fra halogen, cyano, di-[(1-6C)alkyl]amino, morfolino og pyrrolidinyl;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller in vivo spaltbar ester derav;
med unntagelse av at forbindelsene: N-(2-sykloheksyletyl)-3-(4-hydroksybenzamido)-4-metylbenzamid, 3-benzamido-4-klor-N-(2-fluoranilino)benzamid,
3- (3-hydroksy-2-naftoylamino)-4-metyl-N-fenylbenzamid og 4- klor-3-(3-hydroksy-2-naftoylamino)-2-metyl-N-fenylbenzamid er utelukket.
Ifølge et ytterligere aspekt ved oppfinnelsen er det tilveiebrakt et amid-derivat med formel I, hvori
R<3> er metyl, etyl, klor eller brom;
Q er fenyl som bærer 1, 2 eller 3 substituenter valgt fra hydroksy, fluor, klor, cyano, karboksy, metyl, etyl, propyl, metoksy, etoksy, metylendioksy, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, tert-butoksvkarbonvl. acetyl, propionyl, klormetyl, metoksymetyl, metylaminometyl, etylaminometyl, dimetylaminometyl, dietylaminometyl, 2-kloretoksy, 3-klorpropoksy, 2-hydroksyetoksy , 3-hydroksypropoksy, 2-metoksyetoksy, 2-etoksyetoksy , 3-metoksypropoksy, 3-etoksy-propoksy, 2-aminoetoksy, 3-aminopropoksy, 2-metylaminoetoksy, 2-etylamiho-etoksy, 3-metylaminopropoksy, 3-etylaminopropoksy, 2-dimetylaminoetoksy, 2-dietylaminoetoksy, 3-dimetylaminopropoksy, 3-dietylaminopropoksy, 2-
pyridylmetoksy, 2-(imidazol-1-yl)etoksy, 3-(imidazol-1-yl)propoksy, pyrrolidin-1-
yl, piperidino, morfolino, piperazin-1-yl, 4-metylpiperazin-1-yl, 4-acetylpiperazin-1- yl, pyrrolidin-1-ylmetyl, piperidinometyl, morfolinometyl, piperazin-1-ylmetyl, 4-metylpiperazin-1-ylmetyl, 4-acetylpiperazin-1-ylmetyl, piperidin-4-yloksy, 1-metylpiperidin-4-yloksy, 2-(pyrrolidin-1-yl)etoksy, 3-(pyrrolidin-1-yl)propoksy, 2-piperidinoetoksy, 3-piperidinopropoksy, 2-moriolinoetoksy, 3-morfolinopropoksy, 2- piperazin-1 -yletoksy, 3-piperazin-1 -ylpropoksy, 2-(4-metylpiperazin-1 - yl)etoksy, 3-(4-metylpiperazin-1-yl)propoksy, 2-(4-acetylpiperazin-1-yl)etoksy og 3- (4-acetylpiperazin-1 -yl)propoksy, eller Q er isoksazolyl, pyridyl eller kinolyl som eventuelt bærer 1 eller 2 substituenter valgt fra hydroksy, fluor, klor, cyano, metyl, etyl, metoksy og etoksy;
q er 0; og
R4 er fenyl som bærer 1 eller 2 substituenter valgt fra fluor, klor, cyano, metyl, etyl, metoksy, etoksy, metylamino, etylamino, dimetylamino, dietylamino, klormetyl, metoksymetyl, metylaminometyl, etylaminometyl,
dimetylaminométyl, dietylaminometyl, pyrrolidin-1-yl, piperidino, morfolino, piperazin-1-yl, 4-metylpiperazin-1 -yl, pyrrolidin-1-ylmetyl, piperidinometyl, morfolinometyl, piperazin-1-ylmetyl, 4-metylpiperazin-1-ylmetyl;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Foretrukne aspekter av amid-derivatene ifølge oppfinnelsen er;
amid-derivat kjennetegnet ved at
R3 er metyl eller klor;
Q er fenyl som bærer 1, 2 eller 3 substituenter valgt fra hydroksy, cyano, karboksy, metyl, etyl, propyl, metoksy, etoksy, acetyl og 2-metoksyetoksy;
q er 0; og
R4 er fenyl som bærer 1 eller 2 substituenter valgt fra klor, cyano og dimetylamino;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; eller
amid-derivat kjennetegnet ved at
R<3> er metyl eller klor;
Q er 3-isoksazolyl, 3-pyridyl eller 6-kinolyl som eventuelt bærer en substituent valgt fra klor og metyl;
q er 0; og
R<4> er fenyl som bærer en dimetylaminosubstituent;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav;
eventuelt et amid-derivat kjennetegnet ved at
Q er substituert med en basisk substituent valgt fra substituenter for Q definert i krav 1 og R4 er en fenyl som også bærer en basisk substituent valgt fra substituenter for R4 definert i krav 1.
Spesielt foretrukne amid-derivater ifølge foreliggende oppfinnelse er; amid-derivat med formel I ifølge krav 1, kjennetegnet ved at R3 er metyl eller klor;
Q er fenyl som bærer en substituent valgt fra dimetylaminometyl, dietylaminometyl, N-butyl-N-metylaminometyl, 2-dimetylaminoetoksy, 2-dietylaminoetoksy, 2-diisopropylaminoetoksy, 3-dimetylaminopropoksy, 3-dietylaminopropoksy, 3-diisopropylaminopropoksy, pyrrolidin-1-ylmetyl, 3-hydroksypyrrolidin-1-ylmetyl, morfolinometyl, piperidinometyl, homopiperidinometyl, piperazin-1-ylmetyl,
homopiperazin-1 -ylmetyl, 4-metylpiperazin-1 -ylmetyl, 4-metylhomopiperazin-1 - ylmetyl, 4-etylpiperazin-1-ylmetyl, 4-etylhomopiperazin-1-ylmetyl, 4-isopropyl-piperazin-1-ylmetyl, 2-pyridylmetoksy, pyrrolidin-3-yloksy, 1-metylpyrrolidin-3-yloksy, piperidin-3-yloksy, 1 -metylpiperidin-3-yloksy, homopiperidin-3-yloksy, 1-metylhomopiperidin-3-yloksy, piperidin-4-yloksy, 1 -metylpiperidin-4-yloksy, homopiperidin-4-yloksy, 1 -metylhomopiperidin-4-yloksy, pyrrolidin-3-ylmetoksy, 1 -metylpyrrolidin-3-ylmetoksy, piperidin-3-ylmetoksy, 1 -metylpiperidin-3-ylmetoksy, homopiperidin-3-ylmetoksy, 1 -metylhomopiperidin-3-ylmetoksy, piperidin-4-ylmetoksy, 1 -metylpiperidin-4-ylmetoksy, homopiperidin-4-ylmetoksy, 1-metylhomopiperidin-4-ylmetoksy, 2-(pyrrolidin-1-yl)etoksy, 3-(pyrrolidin-l-yl)propoksy, 2-(N-metylpyrrolidin-2-yl)etoksy, 3-(N-metylpyrrolidin-2- yl)propoksy, 2-piperidinoetoksy, 3-piperidinopropoksy, 2-morfolinoetoksy, 3-morfolinopropoksy, 2-piperazin-1-yletoksy, 2-homopiperazin1-yletoksy, 3-piperazin-1 -ylpropoksy, 3-homopiperazin-1 -ylpropoksy, 2-(4-metylpiperazin-1 - yl)etoksy, 2-(4-metylhomopiperazin-1 -yl)etoksy, 3-(4-metylpiperazin-1yl)propoksy, 3-(4-metylhomopiperazin-1yl)propoksy, 2-(4-acetylpiperazin-1yl)etoksy, 3-(4-acetylpiperazin-1-yl)propoksy, 2-metoksyetylaminometyl, 3-metoksypropylaminometyl, 2-aminoetylaminometyl, 3-aminopropylaminometyl, 3- dimetylamino-2,2-dimetylpropylaminometyl, 2- metylaminoetylaminometyl, 3-
metylaminopropylaminometyl, 2-dimetylaminoetylaminometyl, 3-dimetylaminopropylaminometyl, N-{2-metylaminoetyl)-N-metylaminometyl, N-(3-metylaminopropyl)-N-metylaminometyl, N-(2-dimetylaminoetyl)N-metylaminometyl, N-{3-dimetylaminopropyl)-N-metylaminometyl og 3-morfolinopropylaminometyl, og Q er eventuelt substituert med en ytterligere substituent valgt fra metyl og metoksy;
q er 0; og
R<4> er fenyl som er substituert i 3-posisjonén med en substituent som valgt fra dimetylamino, dietylamino, pyrrolidin-1-yl, morfolino, og R<4> er eventuelt substituert med en ytterligere substituent valgt fra fluor, klor, cyano og metyl; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; eller
amid-derivat med formel I ifølge krav 1, kjennetegnet ved at
R<3> er metyl eller klor;
Q er 3-pyridyl eller 4-pyridyl som bærer en substituent valgt fra 2-aminoetylamino, 3-aminopropytamino, 2-amino-2-metylpropylamino, 4-aminobutylamino, 2-metylaminoetylamino, 2-etylaminoetylamino, 3-metylaminopropylamino, 4-metylaminobutylamino, 2-dimetylaminoetylamino, 2-dietylaminoetylamino, 3-dimetylaminopropylamino, 4-dimetylaminobutylamino, N-(2-metylaminoetyl)-N-metylamino, N-(3-metylaminopropyl)-N-metylamino, N-(4-metylaminobutyl)-N-metylamino, N-(2-dimetylaminoetyl)-N-metylamino, N-(3-dimetylaminopropyl)-N-metylamino, N-(4-dimetylaminobutyl)-N-metylamino, pyrrolidin-1-yl, 3-hydroksypyrrolidin-1-yl, morfolino, piperidino, homopiperidino, piperazin-1-yl, homopiperazin-1-yl, 4-metylpiperazin-1-yl, 4-etylpiperazin-1-yl, 4-metylhomopiperazin-1-yl, 3-morfolinopropylamino eller 2-(1-metylpyrrolidin-2-yl)etylamino;
q er 0; og
R<4> er fenyl som er substituert i 3-posisjonen med en substituent valgt fra dimetylamino, dietylamino, pyrrolidin-1-yl, morfolino, og R<4> er éventuelt substituert med eh ytterligere substituent valgt fra fluor, klor, cyano og metyl;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; eventuelt
amid-derivat med formel I ifølge krav 1, kjennetegnet ved at det er valgt fra: N-(3-dimetylaminofenyl)-4-metyl-3-(4-propylbenzamido)benzamid, 3-(3,4-dimetoksybenzamido)-N-(3-dimetylaminofenyl)-4-metylbenzamid( 3-(4-butoksybenzamido)-N-(3-dimetylaminofenyl)-4-metylbenzamid,
4-klor-N-(3-dimetylaminofenyl)-3-(4-propylbenzamido)benzamid, 3- (4-karboksybenzamido )-N-(3-dimetylaminofenyl )-4-metylbenzamid, N^S^-diklorbenzyO-S^S^.S-trimetoksybenzamidoJ^-metylbenzamid, N-(2-sykloheksylethyl)-3-(3,4-dimetoksybenzamido)-4-metylbenzamid, N-(3-dimetylaminofenyl)-4-metyl-3-(6-kinolylkaroonylam 4- klor-N-(3-dimetylaminofenyl)-3-(6-kinolylkarbonylamino)benzamid, 4-metyl-N-(3-morfolinofenyl)-3-(3-piperidin-4-yloksybenzamido)benzam 4-klor-N-(3-fluor-5-morfolinofenyl)-3-[3-(1-metylhomopiperidin-4-yloksy)benzamido]benzamid,
3-(2-diisopropylaminoetoksybenzamido)-4-metyl-N-(3-morfolinofenyl)benzam 3- (4-dietylaminometylbenzamido)-4-metyl-N-(3-morfolinofenyl)benzam 4- metyl-3-[3-(4-metylhomopiperazin-1-ylmetyl)benzamido]-N-(3-m benzamid,
4-metyl-3-[3-(4-metylpiperazin-1-ylmetyl)benzamido]-N-(3-moi1olin benzamid og
3-[6-(2-amino-2-metylpropylamino)pyrid-3-ylkarbonylamino]-4-klor-N-(3-fluor-5-morfolinofenyl)benzamid;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Et annet aspekt ved foreliggende oppfinnelse er en fremgangsmåte for fremstilling av et amid-derivat med formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller in- vivo spaltbar ester derav ifølge krav 1, kjennetegnet ved at den omfatter:
(a) omsetning av en benzosyre med formel II, eller et reaktivt derivat derav, med et amin med formel III
under standard amidbinding dannende betingelser, hvori variable grupper er som definert i krav 1 og hvori en hvilke som helst funksjonell gruppe om nødvendig er beskyttet, og:
(i) fjerning av eventuelle beskyttelsesgrupper; og
(ii) eventuelt dannelse av et farmasøytisk akseptabelt salt eller in vivo spaltbar ester; (b) omsetning av en syre med formel IV, eller et aktivert derivat derav, med et anilin med formel VI under standard amid-binding dannende betingelser som definert ovenfor, hvori variable grupper er som definert i krav 1 og hvori eventuell funksjonell gruppe er beskyttet, om nødvendig, og: (i) fjerning av eventuelle beskyttelsesgrupper; (ii) eventuelt dannelse av et farmasøytisk akseptabelt salt eller in-vivo spaltbar ester; (c) for fremstilling av en forbindelse med formel I hvori en substituent på Q eller R4 er (1-6C)alkoksy eller substituert (1-6C)alkoksy, (1-6C)alkyltio, (1-6C)alkylamino, di-[(1 -6C)alkyl]amino eller substituert (1 -6C)alkylamino eller heterosyklyloksy, alkylering, hensiktsmessig i nærvær av en egnet base, av et
amid-derivat med formel I hvori en substituent på Q eller R<4> er hydroksy, merkapto eller amino etter behov; (d) for fremstilling av en forbindelse med formel I hvori en substituent på Q eller R<4> er (1-6C)alkanoylamino eller substituert (2-6C)alkanoylamino, i det acylering av en forbindelse med formel I hvori en substituent på Q eller R<4> er amino; (e) for fremstilling av en forbindelse med formel I hvori en substituent på Q eller R4 er (1-6C)alkanoylsulfonylamino, omsetning av en forbindelse med formel I hvori en substituent på Q eller R4 er amino med en (1-6C)alkansulfonsyre, eller et aktivert derivat derav; (f) for fremstilling av en forbindelse med formel I hvori en substituent på Q eller R<4> er karboksy, karboksy-(1-6C)alkyl, karboksy-(1-6C)alkoksy, karboksy-(1-6C)alkylamino, N-(1-6C)alkyl-karboksy-(1-6C)alkylamino eller karboksy-(2-6C)alkanoylamino, spaltning av en forbindelse med formel I hvori en substituent på Q eller R<4> er (1-6C)alkoksykarbonyl, (1-6C)alkoksykarbonyl-(1-6C)alkyl, (1-6C)alkoksykarbonyl-(1-6C)alkoksy, (1-6C)alkoksykarbonyl-(1-6C)alkylamino, N-(1-6C)alkyl-(1-6C)alkoksykarbonyl-(1-6C)alkylamino eller (1-6C)alkoksykarbonyl-(2-6C)alkanoylamino etter behov; (g) for fremstilling av en forbindelse med formel I hvori en substituent på Q eller R<4> er amino-(1-6C)alkyl, heterosyklyl-(1-6C)alkyl, (1-6C)alkylamino-(1-6C)alkyl, di-[(1-6C)alkyl]amino-(1-6C)alkyl, substituert (2-6C)alkylamino-(1-6C)alkyl eller substituert N-(1-6C)alkyl-(2-6C)alkylamino-(1-6C)alkyl, omsetning av en forbindelse med formel I hvori en substituent på Q eller R<4> er en gruppe med formelen -(1-6C)alkylen-Z, hvori Z er en forflyttbar gruppe med et hensiktsmessig amin eller heterosyklyl forbindelse; (h) for fremstilling av en forbindelse med formel I hvori en substituent på Q eller R<4> er amino, heterosyklyl, (1-6C)alkylamino, di-[(1-6C)alkyl]amino, substituert (1-6C)alkylamino, substituert N-(1-6C)alkyl-(1-6C)alkylamino, substituert (2-6C)alkylamino eller substituert N-(1-6C)alkyl-(2-6C)alkylamino, omsetning av en forbindelse med formel I hvori en substituent på Q eller R<4> er en forflyttbar gruppe Z med et hensiktsmessig amin eller en heterosyklyl forbindelse; (i) for fremstilling av en forbindelse med formel I hvori en substituent på Q eller R<4> er N-(1-6C)alkyl-(1-6C)alkansulfonylamino, i det alkyleringen,
hensiktsmessig i nærvær av en egnet base, av et amid-derivat med formel I hvori en substituent på Q eller R4 er (1-6C)alkansulfonylamino;
0) for fremstilling av en forbindelse med formel I hvori en substituent på Q eller R4 er en hydroksy-heterosyklyl-(1 -6C)alkoksy gruppe, en hydroksy-(1 - 6C)alkylamino-(2-6C)alkoksy gruppe eller en hydroksy-di-[(1-6C)alkyl]amino-(2-6C)alkoksy gruppe, omsetning av en forbindelse med formel I hvori en substituent på Q eller R4 er en epoksy-substituert (1-6C)alkoksygruppe med en heterosyklyl forbindelse eller et hensiktsmessig amin; eller (k) for fremstilling av en forbindelse med formel I hvori R<2> er en substituent på Q eller R4 er en aminogruppe, reduksjon av en forbindelse med formel I hvori R<2> er en substituent på Q eller R4 er en nitrogruppe.
I et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse omfattes et farmasøytisk preparat, kjennetegnet ved at det omfatter et amid-derivat med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller en in- vivo-spaltbar ester derav, ifølge krav 1 i assosiasjon med et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller en bærer.
Foreliggende oppfinnelse vedrører også anvendelse av et amid-derivat méd
formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller in- vivo-spaltbar ester derav, ifølge krav 1, for fremstilling av et medikament for anvendelse ved behandling av medisinske tilstander mediert av cytokiner.
I denne beskrivelsen angir betegnelsen "alkyl" både lineære og forgrenede alkylgrupper. Referanser til individuelle alkylgrupper så som "propyl" er kun spesifikk for den lineære versjonen og referanser til individuelle forgrenede alkylgrupper så som "isopropyl" er spesifikke kun for den forgrenede versjonen. En analog angivelse gjelder for andre generiske termer.
Det er underforstått at i og med at visse forbindelser med formel I definert ovenfor kan eksistere i optiske aktive eller racemiske former på grunn av en eller flere asymmetriske karbonatomer innbefatter oppfinnelsen også i definisjonen derav hvilke som helst slike optiske aktive eller racemiske former som innehar egenskaper som inhibering av cytokiner, spesielt TNF. Syntese av optiske aktive former kan bli utført ved standardteknikker innen organisk kjemi velkjente innenfor fagområdet, for eksempel ved syntese fra optiske aktive utgangsmaterialer eller ved oppløsning av en racemisk form. Likeledes kan inhibitoriske egenskaper mot TNF bli vurdert ved anvendelse av standardlaboratorieteknikker referert til nedenfor.
Egnede verdier for generiske rester referert til ovenfor innbefatter de som er angitt nedenfor. En egnet verdi for Q eller R4 eller for en substituent på Q eller R4 når den er aryl eller for arylgruppen innenfor en substituent på Q eller R4 er for eksempel fenyl eller naftyl, fortrinnsvis fenyl.
En egnet verdi for Q eller R4 eller for en substituent på Q eller R4 når den er heteroaryl eller for heteroarylgruppen innenfor en substituent på Q eller R<4> er
for eksempel en aromatisk 5- eller 6-leddet monosyklisk ring eller en 9- eller 10-leddet bisyklisk ring med opp til 5 ring heteroatomer valgt fra oksygen, nitrogen og svovel, for eksempel furyl, pyrrolyl, tienyl, oksazolyl, isoksazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, oksadiazolyl, tiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, 1,3,5-triazenyl, benzofuranyl, indolyl, benzotienyl, benzooksazolyl, benzimidazolyl, benzotiazolyl, indazolyl, benzofurazanyl, quinolyl, isoquinolyl, quinazolinyl, quinoksalinyl, cinnolinyl eller naftyridinyl, fortrinnsvis furyl, tienyl, oksazolyl, isoksazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, benzofuranyl, indolyl, benzotienyl, benzoksazolyl, benzimidazolyl, benzotiazolyl, indazolyl, benzofurazanyl, quinolyl, isoquinolyl, quinazolinyl, quinoksalinyl eller naftyridinyl, mer foretrukket isoksazolyl, pyridyl, benzotiazolyl, quinolyl, quinazolinyl, quinoksalinyl eller naftyridinyl.
En egnet verdi for R4 eller for en substituent på Q eller R<4> når den er heterosyklyl eller for heterosyklylgruppen innenfor en substituent på Q eller R<4 >er for eksempel en ikke-aromatisk mettet eller delvis mettet 5 til 10 leddet monosyklisk eller bisyklisk ring med opp til 5 heteroatomer valgt fra oksygen, nitrogen og svovel, for eksempel pyrrolinyl, pyrrolidinyl, morfolinyl, piperidinyl, homopiperidinyl, piperazinyl, homopiperazinyl, dihydropyridinyl, tetrahydropyridinyl, dihydropyrimidinyl eller tetrahydropyrimidinyl, fortrinnsvis pyrrolidin-1-yl, morfolino, piperidinom piperazin-1-yl eller homopiperazin-1 -yl. Egnede verdier for forskjellige R<3> eller R<2> grupper, eller for forskjellige substituenter på Q eller R<4> eller på en aryl, heteroaryl eller heterosyklylgruppe i en substituent på Q eller R<4> innbefatter:
for halogen: fluor, klor, brom og jod
for (1-6C)alkyl: metyl, etyl, propyl, isopropyl og tert-butyl;
for (2-6C)alkenyl: vinyl og allyl;
for (2-6C)alkynyl: etynyl og 2-propynyl;
for (1-6C)alkoksy:. metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy og
butoksy;
for (1 -6C)alkoksykarbonyl: metoksykarbonyl, etoksykarbonyl,
propoksykarbonyl og tert-butoksykarbonyl; for N-(1 -6C)alkylkarbamoyl: N-metylkarbamoyl, N-etylkarbamoyl og N-propylkarbamoyl;
for NLN-di-[(1 - NLN-dimetylkarbamoyl, N-etyl-N-6C)alkyl]karbamoyl: metylkarbamoyl og N.N-dietvlkarbamovl: for (2-6C)alkanoyl: acetyl og propionyl;
for (1-6C)alkylamino: metylamino, etylamino og propylamino;
for di-[(1 -6C)alkyl]amino: dimetylamino, dietylamino og N-etyl-N-metylamino;
for halogen-(1-6C)alkyl; fluormetyl, klormetyl, brommetyl, difluormetyl,
diklormetyl, dibrommetyl, 2-fluoretyl, 2-kloretyl og 2-brometyl;
for hydroksy-(1 -6C)alkyl: hydroksymetyl, 2-hydroksyetyl, 1 -
hydroksyetyl og 3-hydroksypropyl; for (1-4C)alkoksy-(1-6C)alkyl: metoksymetyl, etoksymetyl, 1-metoksyetyl, 2-metoksyetyl, 2-etoksyetyl og 3-metoksypropyl;
for cyano-(1 -6C)alkyl: cyanometyl, 2-cyanoetyl, 1 -cyanoetyl og 3-cyanopropyl;
for amino-(1-6C)alkyl: aminometyl, 2-aminoetyl, 1-aminoetyl og 3-aminopropyl;
for (1-6C)alkylamino-(1-6C)alkyl; metylaminometyl, etylaminometyl, 1-metylaminoetyl, 2-metylaminoetyl, 2-etylaminoetyl og 3-metylaminopropyl;
for di-[(1-6C)alkyl]amino-(1- dimetylaminometyl, dietylaminometyl, 1-6C)alkyl: dimetylaminoetyl, 2-dimetylaminoetyl og 3-dimetylaminopropyl.
En egnet verdi for R4 når den er sykloalkyl er for eksempel en ikke-aromatisk mono- eller bisyklisk 4- til 10-leddet karbonring så som syklobutyl, syklopentyl, sykloheksyl, sykloheptyl, bisyklo[2.2.1]heptyl og bisyklo[4.4.0]decyl, fortrinnsvis syklobutyl, syklopentyl, sykloheksyl eller sykloheptyl.
Egnede verdier for R4 og egnede verdier for en substituent på Q eller R<4 >innbefatter: for aryl-(1-6C)alkyl: benzyl, 2-fenyletyl, 2-fenylpropyl og 3-fenylpropyl; for aryl-(1 -6C)alkoksy: benzyloksy og 2-fenyletoksy;
for aryloksy: fenoksy og 2-naftyloksy;
for arylamino: anilino;
for N-(1 -6C)alkyl-arylamino: N-metylanilino og N-etylanilino;
for aryl-(1-6C)alkylamino: benzylamino, 2-fenetylamino, 2-fenylpropylamino
og 3-fenylpropylamino;
for N-(1 -6C)alkyl-aryl-(1 - N-benzyl-N-metylamino;
6C)alkylamino:
for arylamino: benzamido og 2-naftoylamino; arylsulfonylamino: benzensulfonylamido; for N-arylsulfamoyl: N-fenylsulfamoyl; for aryl-(2- fenylacetamido og 3-fenylpropionamido; 6C)alkanoylamino: for heteroaryl-(1-6C)alkyl: heteroarylmetyl, 2-heteroaryletyl, 2- heteroarylpropyl og 3-heteroarylpropyl;
for heteroaryl-(1-6C)alkoksy: heteroarylmetoksy og 2-heteroaryletoksy;
for N-(1 -6C)alkyl- N-metylheteroarylamino;
heteroarylamino:
for heteroaryl-(1 - heteroarylmetylamino, 2-heteroaryletylamino og 6C)alkylamino: 3-heteroarylpropylamino;
for N-(1-6C)alkyl-heteroaryl- N-metylheteroarylmetylamino og N-metyl-2-(1 -6C)alkylamino: heteroaryletylamino;
for heteroaryl-(2- heteroarylacetamido og 3-
6C)alkanoylamino: heteroarylpropionamido;
for heterosyklyl-(1-6C)alkyl: heterosyklylmetyl og 2-heterosyklyletyl;
for heterosyklyl-{1 - heterosyklylmetoksy og 2-heterosyklyletoksy; 6C}alkoksy: for N-(1-6C)alkyl- N-metylheterosyklylamino;
heterosyklylamino:
For heterosyklyl-(1 - heterosyklylmetylamino, 2-heterosyklyletylamino 6C)alkylamino: og 3-heterosyklylpropylamino for N-(1 -6C)alkyl- N-metylheterosyklylmetylamino og N-metyl-2-. heterosyklyl-(1- heterosyklyletylamino;
6C)alky1amino:
for heterosyklyl-{2- heterosyklylacetamido og 3-6C)alkanoylamino: heterosyklylpropionamido;
for (1 -3C)alkylendioksy: metylendioksy, etylendioksy og propylendioksy; for (1 -6C)alkyltio: metyltio, etyltio og propyltio;
for (1 -6C)alkylsulfinyl: metylsulfinyl, etylsulfonyl og propylsulfinyl;
for (1 -6C)alkylsulfonyl: metylsulfonyl, etylsulfonyl og propylsulfonyl;
for (2-6C)alknanoyioksy: acetoksy og propionyloksy;
for (1 -6C)alkanoylamino: formamido, acetamido og propionamido; for N-(1 -6C)alkylsulfamoyl: N-metylsulfamoyl og Nietylsulfamoyl;
for N.N-di-[f1 - N.N-dimetvlsulfamovl:
6C)alkyl]sulfamoyl:
for (1 - metansulfonylamino og etansulfonylamino; 6C)alkansulfonylamino: for N-(1 -6C)alkyl-{1 - N-metylmetansulfonylamino og N-6C)alkansulfonytamino: metyletansulfonylamino;
for karboksy-(1 -6C)alkyl: karboksymetyl, 1 -karboksyetyl, 2-karboksyetyl, 3-
karboksyetyl og 4-karboksybutyl;
for (1-6C)alkoksykarbonyl- metoksykarbonylmetyl, etoksykarbonylmetyl, tert-(1-6C)alkyl: butoksykarbonylmetyl, 1 -metoksykarbonyletyl, 1-etoksykarbopyletyl, 2-metoksykarbonyletyl, 2-etoksykarbonyletyl, 3-metoksykarbonylpropyl og
3-etoksykarbonylpropyl;
for karbamoyl-(1 -6C)alkyl: karbamoylmetyl, 1 -karbamoyletyl, 2-karbamoyletyl og 3-karbamoylpropyl;
for N-(1 -6C)alkylkarbamoyl- N-metylkarbamoylmetyl, N-etylkarbamoylmetyl, (1-6C)alkyl: N-propylkarbamoylmetyl,
1 -(N-metylkarbamoyl)etyl, 1 -(N-etylkarbamoyl)etyl, 2-(N-metylkarbamoyl)etyl, 2-(N-etylkarbamoyl)etyl og 3-(N-metylkarbamoyl)propyl; For N. N-di-ff1- N. N-dimetvlkarbamovlmetvl. N-etvl-N-6C)alkyl]karbamoyl-(1- metylkarbamoylmetyl, 6C)alkyl: N. N-dietvlkarbamovlmetvl. 1 -( N. N-dimetvlkarbamOvnetyl. 1 -( N. N-dietvlkarbamoyl)etvl, 2- N. N-dimetvlkarbamovl)etvl. 2- {N1N-dietylkarbamoyl)etyl,
3- fN. N-dimetvlkarbamovl)propyl og 4- (N1N-dimetylkarbamoyl)butyl;
for halogen-(2-6C)alkoksy: 2-kloretoksy, 2-brometoksy og 3-klorpropoksy; for hydroksy-(2-6C)alkoksy: 2-hydroksyetoksy, 2-hydroksy-1 -metyletoksy, 3-hydroksypropoksy, 2-hydroksypropoksy og 4-hydroksybutoksy;
for (1 -6C)alkoksy-(2- 2-metoksyetoksy, 2-etoksyetoksy, 3-6C)alkoksy: metoksypropoksy, 2-metoksy-1-metyletoksy og 4-etoksybutoksy;
forcyano-(1-6C)alkoksy: cyanometoksy, 2-cyanoetoksy og 3-cyanopropoksy;
for karboksy-(1-6C)alkoksy: karboksymetoksy, 1-karboksyetoksy, 2-
karboksyetoksy
og
3-karboksypropoksy;
for (1 -6C)alkoksykarbonyl- metoksykarbonylmetoksy.etoksykarbonylmetoksy, (1-6C)alkoksy: tert-butoksvkarbonvlmetoksv. 2-metoksykarbonyletoksy og 3-etoksykarbonylpropoksy;
for karbamoyl-(1- karbamoylmetoksy og 2-karbamoyletoksy; 6C)alkoksy:
for N-(1 -6C)alkylkarbamoyl- N-metylkarbamoylmetoksy, 2-(N-
(1 -6C)alkoksy: etylkarbamoyl)etoksy og 3-(N-metylkarbamoyl)propoksy;
for N. N-di-[(1 - N. N-dimetylkarbamoylmetoksy. 2-( N. N-6C)alkyl]karbamoyl-(1- dimetylkarbamoyl)etoksy og 3-(NJN-
6C)alkoksy: dietylkarbamoyl)propoksy;
for amino-(2-6C)alkoksy: 2-aminoetoksy, 2-amino-1 -metyletoksy, 3-aminopropoksy, 2-amino-2-metylpropoksy og 4-aminobutoksy;
for (1 -6C)alkylamino-(2- 2-metylaminoetoksy, 2-metylamino-1 -metyletoksy 6C)alkoksy: og 3-etylaminopropoksy;
for di-[(1 -6C)alkyl]amino-(2- 2-dimetylaminoetoksy, 2-dietylaminoetoksy, 2-6C)alkoksy: dimetylaminopropoksy, 2-dimetylamino-2-metylpropoksy, 3-dimetylaminopropoksy og 4-dimetylaminobutoksy;
for halogen-(2- 2-fluoretylamino, 2-kloretylamino, 2-6C)alkylamino: brometylamino, 3-fluorpropylamino og 3-klorpropylamino;
for hydroksy-(2- 2-hydroksyetylamino, 3-hydroksypropylamino, 2-6C)alkylamino: hydroksy-2-metylpropylamino og 4-hydroksybutylamino;
for (1-6C)alkoksy-(2- 2-metoksyetylamino, 2-etoksyetylamino, 3-6C)alkylamino: metoksypropylamino og 3-etoksypropylamino; for cyano-(1 -6C)alkylamino: cyanometylamino, 2-cyanoetylamino og 3-
cyanopropylamino;
for karboksy-(1- karboksymetylamino, 1-karboksyetylamino, 2-6C)alkylamino: karboksyetylamino og 3-karboksypropylamino; for (1-6C)alkoksykarbonyl- metoksykarbonylmetylamino,
(1-6C)alkylamino: 2-(etoksykarbonyl)etylamino og
3-(tert-butoksykarbonyl)propylamino;
for karbamoyl-(1- Karbamoylmetylamino og 2-karbamoyletylamino; 6C)alkylamino: for N-(1 -6C)alkylkarbamoyl- N-metylkarbamoylmetylamino, N-(1 -6C)alkylamino: etylkarbamoylmetylamino og 2-(N-metylkarbamoyl)etylamino;
for N. N-di-[(1 - N. N-dimetvlkarbamovlmetvlamino. N. N-6C)alkyl]karbamoyl-(1- dietvlkarbamovlmetvlamino oa 2-( N. N-6C)alkylamino: dimetylkarbamoyl)etylamino;
for amino-(2-6C)alkylamino: 2-aminoetylamino, 3-aminopropylamino, 2-amino-2- metylpropylamino og 4-aminobutylamino;
for (1-6C)alkylamino-(2- 2-metylaminoetylamino, 2-etylaminoetylamino, 2-6C)alkylamino: propylaminoetylamino, 3-metylaminopropylamino,
3- etylaminopropylåmino, 2-metylamino-2-
metylpropylamino og 4-metylaminobutylamino; for di-[(1-6C)alkyl]amino-(2- 2-dimetylaminoetylamino, 2-(N-etyl-N-6C)alkylamino: metylamino)etylamino, 2-dietylaminoetylamino, 2-dipropylaminoetylamino, 3-dimetylaminopropylamino, 3-dietylaminopropylamino, 2-dimetylamino-2-metylpropylamino og 4-dimetylaminobutylamino; for N-(1 -6C)alkyl-halogen- N-(2-kloretyl)-N-metylamino, N-(2-brometyl)-N-(2-6C)alkylamino: metylamino og N-(2-brometyl)-N-etylamino;
for N-(1 -6C)alkyl-hydroksy- N-(2-hydroksyetyl)-N-metylamino, ^-(3-(2-6C)alkylamino: hydroksypropyl)-N-metylamino og N-etyl-N-(2-hydroksyetyl)amino;
for N-(1 -6C)alkyl-(1 - N-metyl-N-(2-metoksyetyl)amino, N-metyl-N-(3-6C)alkoksy-(2- metoksypropyl)amino og N-etyl-N-(2-
6C)alkylamino: metoksyetyl)amino;
for N-(1 -6C)alkyl-cyano-(1 - N-(cyanometyl)-N-metylamino;
6C)alkylamino:
for N-(1 -6C)alkyl-karboksy- N-karboksymetyl-N-metylamino og N-(2-(1-6C)alkylamino: karboksyetyl)-N-metylamino; for N-(1-6C)alkyl-(1- . N-metoksykarbonylmetyl-N-metylamino, 6C)alkoksykarbonyl-(1- N-(2-etoksykarbonyletyl-N-etylamino og 6C)alkylamino: N-(2-tert-butoksykarbonyletyl-N-metylamino; for N-(1 -6C)alkyl-karbamoyl- N-karbamoylmetyl-N-metylamino og N-(2-(1-6C)alkylamino: karbamoyletyl)-N-metylamino; for N-(1 -6C)alkyl-N-(1 - N-(N-metylkarbamoylmetyl)-N-metylamino, 6C)alkylkarbamoyl-(1 - N-(N-etylkarbamoylmetyl)-N-metylamino og 6C)alkylamino: N-[2-(N-metylkarbamoyl)etyl]-N-metylamino, for N-(1 -6C)alkvl- N. N-di-r(1 N-( N. N-dimetvlkarbamovlmetvl)-N-metvlamino og 6C)alkyl]karbamoyl-(1 - N-[2-( N. N-dimetvlkarbamoyl)etyl]-N-metylamino; 6C)alkylamino: for N-(1-6C)alkyl-amino-(2- N-(2-aminoetyl)-N-metylamino, N-(3-6C)alkylamino: aminopropyl)-N-metylamino og N-(4-aminobutyl)-N-metylamino;
for N-(1 -6C)alkyl-(1 - N-(2-metylaminoetyl)-N-metylamino, N-(2-6C)alkylamino-(2- etylaminoetyl)-N-metylamino, N-(3-6C)alkylamino: metylaminopropyl)-N-metylamino, N-(3-etylaminopropyl)-N-etylamino og N-(4-metylaminobutyl)-N-metylamino;
for N-(1-6C)alkyl-di-[(1- N-(2-dimetylaminoetyl)-N-metylamino, 6C)alkyl]amino-(2- N-(2-dietylaminoetyl)-N-metylamino, 6C)alkylamino: N-(3-dimetylaminopropyl)-N-metylamino og
N-(4-dimetylaminobutyl)-N-metylamino;
for halogen-(2- 2-kloracetamido og 3-klorpropionamido; 6C)alkanoylamino:
for hydroksy-(2- 2-hydroksyacetamido og 3-
6C)alkanoylamino: hydroksypropionamido;
for (1 -6C)alkoksy-(2- 2-metoksyacetamido og 3-metoksypropionamido; 6C)alkanoylamino: for cyano-(2- 2-cyanoacetamido og 3-karboksypropionamido; 6C)alkanoylamino:
for karboksy-(2- 2-karboksyacetamido og 3-
6C)alkanoylamino: karboksypropionamido;
for (1-6C)alkoksykarbonyl- 2-metoksykarbonylacetamido, (2-6C)alkanoylamino: 2-(tert-butoksykarbonyl)acetamido og
3-metoksykarbonylpropionamido;
for karbamoyl-(2- 2-karbamoylacetamido,
6C)alkanoylamino: 3-karbamoylpropionamido og 4-karbamoylbutyramido;
for N-(1-6C)alkylkarbamoyl- 2-(N-metylkarbamoyl)acetamido og 3-(N-(2-6C)alkanoylamino: etylkarbamoyl)propionamido;
for N. N-di-f(1- 2-(NiN-dimetylkarbamoyl)acetamido, 6C)alkyl]karbamoyl-(2- 2-( N. N-dietylkarbamoyl)acetamido og 6C)alkanoylamino: 3-( N. N-dimetvlkarbamovl)propionamido;
for amino-(2- 2-aminoacetamido, 2-aminopropionamido og 3-6C)alkanoylamino: aminopropionamido;
for (1-6C)alkylamino-(2- 2-metylaminoacetamido, 2-etylaminoacetamido, 6C)alkanoylamino: 3-metylaminopropionamido og 3-metylaminopropionamido;
for di-[(1-6C)alkyl]amino-(2- 2-dimetylaminoacetamido, 2-6C)alkanoylamino: dietylaminoacetamido, 2-dimetylaminopropionamido og 3-dimetylaminopropionamido.
Når, som definert ovenfor, noen av substituentene på Q eller R<4> som omfatter en CH2 gruppe som er koblet til 2 karbonatomer eller en CH3 gruppe som er koblet til et karbonatom kan eventuelt være på hver av nevnte CH2 eller CH3 gruppe en substituent valgt fra hydroksy, amino, (1-6C)alkoksy, (1-6C)alkylamino, di-[(1-6C)alkyl]amino og heterosyklyl, fortrinnsvis substituenter dannet på denne måten innbefatter for eksempel substituerte heterosyklyl-(1-6C)alkoksygrupper så som 2-hydroksy-3-piperidinopropoksy og 2-hydroksy-3-morfolinopropoksy, substituerte amino-(2-6C)alkoksygrupper så som 3-amino-2-hydroksypropoksy, substituert (1-6C)alkylamino-(2-6C)alkoksy grouper så som 2-hydroksy-3-metylaminopropoksy, substituert di-[(1-6C)alkyl]amino-(2-6C)alkoksy grupper så som 3-dimetylamino-2-hydroksypropoksy, 3-[N-(3-dimetylaminopropyl)-N-metylamino]propoksy og 3-[N-(3-dimetylaminopropyl)-N-metylamino]-2-hydroksypropoksy,substituert heterosyklyl-(1-6C)alkylamino grupper så som 2-hydroksy-3-piperidinopropylamino og 2-hydroksy-3-morfolinopropylamino, substituert amino-(2-6C)alkylamino grupper så som 3-amino-2-hydroksypropylamino, substituert (1-6C)alkylamino-(2-6C)alkylamino grupper så som 2-hydroksy-3-metylaminopropylamino, substituert di-[(1-6C)alkyl]amino-(2-6C)alkylamino grupper så som 3-dimetylamino-2-hydroksypropylamino, 3-[N-(3-dimetylaminopropyl)-N-metylamino]propylamino og 3-[N-(3-dimetylaminopropyl)-N-metylamino]-2-hydroksypropylamino, substituert (1 -6C)alkylamino-(1 -6C)alkyl grupper så som 2-metoksyetylaminometyl, 3-dimetylaminopropylaminometyl, 2-morfolinoetylaminometyl, 2-piperazin-1-yletylaminometyl og 3-morfolinopropylaminometyl, og substituert di-[(1-6C)alkyl]amino-(1-6C)alkylgrupper så som N-(3-dimetylaminopropyl)-N-metylaminometyl.
Et egnet farmasøytisk akseptabelt salt av en forbindelse med formel I er for eksempel et syreaddisjonssalt av en forbindelse med formel I som er tilstrekkelig basisk, for eksempel et syreaddisjonssalt med en uorganisk eller organisk syre så som saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, trifluoreddiksyre, sitronsyre eller maleinsyre; eller for eksempel et salt av en forbindelse med formel I som er tilstrekkelig surt, for eksempel et alkalisk eller jordalkalisk metallsalt så som kalsium eller magnesiumsalt, eller et ammoniumsalt, eller et salt med en organisk base så som metylamin, dimetylamin, trimetylamin, piperidin, morfolin eller tris-(2-hydroksyetyl)amin.
Forskjellige former av promedikamenter er kjent innenfor fagområdet. For eksempler på slike prodmedikamentderivater, se: a) Design of Prodrugs, utgitt av H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) and Methods in Enzymology, Vol. ,42, p. 309-396, utgitt av K. Widder, et al. (Academic Press, 1985); b) A Textbook of Drug Design and Development, utgitt av Krogsgaard-Larsen og H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs", av H. Bundgaardp. 113-191 30 (1991); c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8,1-38 (1992); d) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77,285 (1988); og
e) N. Kakeya, et ai, Chem. Pharm. Bull., 32, 692 (1984).
Eksempler på slike promedikamenter kan bli anvendt for å danne in- vivo-spaltbare estere av en forbindelse med formel I. En in- vivo- spaltbar ester av en forbindelse med formel I inneholdende en karboksygruppe er for eksempel en farmasøytisk akseptabel ester som blir spaltet i menneskekroppen eller dyrekroppen for å danne opphavssyren. Egnede farmasøytisk akseptable estere for karboksy innbefatter (1 -6C)alkoksymetylestere, for eksempel metoksymetyl; (1-6C)alkanoyloksymetyl estere foreksempel pivaloylbksymetyl; fthaltdylestere;
(3-8C)sykloalkoksykarbonyloksy(1-6C)alkylestere, foreksempel 1-sykloheksylkarbonyloksyetyl; 1,3-dioksolan-2-ylmetyl estere, for eksempel 5-metyl-l,3-dioksolan-2-ylmetyl; og (1-6C)alkoksykarbonyloksyetyl esters, for exampie l-metoksykarbonyloksyetyl; og kan bli dannet ved en hvilken som helst karboksygruppe i forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen.
Spesielt nye forbindelser ifølge oppfinnelsen innbefatter for eksempel amid-derivater med formel I eller farmasøytisk akseptable salter derav, hvori: (a) R<3> er (1-6C)alkyl så som metyl, etyl, propyl og isopropyl, fortrinnsvis metyl og etyl, mer foretrukket metyl; og Q, R<4> og q har hvilke som helst av betydningene definert ovenfor eller i denne delen vedrørende spesielt nye forbindelser ifølge oppfinnelsen; (b) R<3> er halogen så som fluor, brom og klor, fortrinnsvis klor og brom, mer foretrukket klor; og Q, R<4> og q har hvilke som helst av betydningene definert ovenfor eller i denne delen vedrørende spesielt nye forbindelser ifølge oppfinnelsen; (c) Q er fenyl som bærer 1,2 eller 3 substituenter valgt fra hydroksy, halogen, cyano, nitro, amino, karboksy, (1-6C)alkyl, (1 -6C)alkoksy, (1-3C)-
alkylendioksy, (1-6C)alkylamino, di-[(1-6C)alkyl]amino, (1-6C)alkoksykarbonyl, (2-6C)alkanoyl, (2-6C)alkanoyloksy, halogen-(1 -6C)alkyl, hydroksy-(1 -6C)alkyl,
(1 -6C)alkoksy-(1 -6C)alkyl, amino-(1 -6C)alkyl, (1 -6C)alkylamino-(1 -6C)alkyl, di-[(1 -6C)alkyl]amino-(1 -6C)alkyl, karboksy-(1 -6C)alkyl, halogen-(2-6C)alkoksy, hydroksy-(2-6C)alkoksy, (1-6C)alkoksy-(2-6C)alkoksy, amino-(2-6C)alkoksy, (1-6C)alkylamino-(2-6C)alkoksy, di-[(1-6C)alkyl]amino-(2-6C)alkoksy, hydroksy-(2-6C)alkylamino, (1-6C)alkoksy-(2-6C)alkylamino, amino-(2-6C)alkylamino, (1-6C)alkylamino-(2-6C)alkylamino, di-[(1 -6C)alkyl]amino-(2-6C)alkylamino, N-(1 - 6C)alkyl-hydroksy-(2-6C)alkylamino, N-(1 -6C)alkyl-(1 -6C)alkoksy-(2-6C)alkylamino, N-(1-6C)alkyl-amino-(2-6C)alkylamino, N-(1-6C)alkyl-(1-6C)alkylamino-(2-6C)alkylamino, N-(1 -6C)alkyl-di-[(1 -6C)alkyl]amino-(2-6C)alkylamino, heteroaryl-(1-6C)alkoksy, heterosyklyl, heterosyklyl-(1-6C)alkyl, heterosyklyloksy og heterosyklyl-(1-6C)alkoksy,
og hvor en substituent på Q når den er en heterosyklyl eller en heterosyklylgruppe innen en substituent på Q er valgt fra pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, tiazolyl, homopiperidinyl, homopiperazinyl, kinolyl eller pyridyl;
og hvori hvilke som helst heteroaryl eller heterosyklylgruppe i en substituent på Q kan eventuelt bære 1 eller 2 substituenter valgt fra hydroksy, halogen, (1-6C)alkyl eller piperazinyl eventuelt substituert med (1-6C)alkyl;
q er 0,1, 2, 3 eller 4; og
R4 er fenyl, fenoksy eller (3-7C)sykloalkyl,
og R4 bærer valgfritt 1,2, 3 eller 4 substituenter valgt fra halogen, cyano, di-[(1-6C)alkyl]amino, morfolino og pyrrolidinyl;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller in vivo spaltbar ester derav;
med unntagelse av at forbindelsene: N-(2-sykloheksyletyl)-3-(4-hydroksybenzamido)-4-metylbenzamid, 3-benzamido-4-klor-N-(2-fluoranilino)benzamid,
3- (3-hydroksy-2-naftoylamino)-4-metyl-N-fenylbenzamid og 4- klor-3-(3-hydroksy-2-naftoylamino)-2-metyl-N-fenylbenzamid er utelukket,
(d) Q er naftyl, isoksazolyl, kinolyl eller pyridyl som eventuelt bærer 1, 2, 3 eller 4 substituenter valgt fra hydroksy, halogen, cyano, nitro, amino, karboksy, (1-6C)alkyl, (1-6C)alkoksy, (1-3C)alkylendioksy, (1-6C)alkylamino, di-[(1-6C)alkyl]amino, (1-6C)alkoksykarbonyl, (2-6C)alkanoyl, (2-6C)alkanoyloksy, halogen-(1-6C)alkyl, hydroksy-(1-6C)alkyl, (1-6C)alkoksy-(1-6C)alkyl, amino-(1-
6C)alkyU (1 -6C)alkylamino-(1 -6C)alkyl, di-[(1 -6C)alkyl]amino-(1 -6C)alkyl, karboksy-(1-6C)alkyl, halogen-(2-6C)alkoksy, hydroksy-(2-6C)alkoksy, (1-6C)alkoksy-(2-6C)alkoksy, amino-(2-6C)alkoksy, (1 -6C)alkylamino-(2-6C)alkoksy, di-[(1 -6C)alkyl]amino-(2-6C)alkoksy, hydroksy-(2-6C)alkylamind, (1 -6C)alkoksy-(2-6C)alkylamino, amino-(2-6C)alkylamino, (1 -6C)alkylamino-(2-6C)alkylamino, di-[(1 -6C)alkyl]amino-(2-6C)alkylamino, N-(1 -6C)alkyl-hydroksy-(2-6C)alkylamino, N-(1-6C)alkyl-(1-6C)alkoksy-(2-6C)alkylamino, N-(1-6C)alkylamino-(2-6C)alkylamino, N-(1 -6C)alkyl-(1 -6C)alkylamino-(2-6C)alkylamino, N-(1 -6C)alkyl-di-[(1 -6C)alkyl]amino-(2-6C)alkylamino, heteroaryl-(1 -6C)alkoksy, heterosyklyl, heterosyklyl-(1-6C)alkyl, heterosyklyloksy og heterosyklyl-(1-6C)alkoksy,
og hvor en substituent på Q når den er en heterosyklyl eller en heterosyklylgruppe innen en substituent på Q er valgt fra pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, tiazolyl, homopiperidinyl, homopiperazinyl, kinolyl eller pyridyl;
og hvori hvilke som helst heteroaryl eller heterosyklylgruppe i en substituent på Q kan eventuelt bære 1 eller 2 substituenter valgt fra hydroksy, halogen, (1-6C)alkyl eller piperazinyl eventuelt substituert med (1-6C)alkyl;
q er 0,1, 2, 3 eller 4; og
R4 er fenyl, fenoksy eller (3-7C)sykloalkyl,
og R<4> bærer valgfritt 1, 2, 3 eller 4 substituenter valgt fra halogen, cyano, di-[(1-6C)alkyl]amino, morfolino og pyrrolidinyl;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller in vivo spaltbar ester derav;
med unntagelse av at forbindelsene: N-(2-sykloheksyletyl)-3-(4-hydroksybenzamido)-4-metylbenzamid, 3-benzamido-4-klor-N-(2-fluoranilino)benzamid,
3- (3-hydroksy-2-naftoylamino)-4-metyl-N-fenylbenzamid og 4- klor-3-(3-hydroksy-2-naftoylamino)-2-metyl-N-fenylbenzamid er utelukket,
(e) Q er fenyl som bærer 1,2 eller 3 substituenter valgt fra hydroksy, fluor, klor, cyano, karboksy, metyl, etyl, propyl, metoksy, etoksy, metylendioksy, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, tert-butoksykarbonyl. acetyl, propionyl, klormetyl, metoksymetyl, metylaminometyl, etylaminometyl, dimetylaminometyl, dietylaminometyl, 2-kloretoksy, 3-klorp.ropoksy, 2-hydroksyetoksy, 3-hydroksypropoksy, 2-metoksyetoksy, 2-etoksyetoksy , 3-metoksypropoksy, 3-etoksy-propoksy, 2-aminoetoksy, 3-aminopropoksy, 2-metylaminoetoksy, 2-etylamino-
etoksy, 3-metylaminopropoksy, 3-etylaminopropoksy, 2-dimetylaminoetoksy, 2-dietylaminoetoksy, 3-dimetylaminopropoksy, 3-dietylaminopropoksy, 2-pyridylmetoksy, 2-(imidazol-1-yl)etoksy, 3-(imidazol-1-yl)propoksy, pyrrolidin-1-yl, piperidino, morfolino, piperazin-1-yl, 4-metylpiperazin-1-yl, 4-acetylpiperazin-1 -yl, pyrrolidin-1-ylmetyl, piperidinometyl, morfolinometyl, piperazin-1-ylmetyl, 4-metylpiperazin-1 -ylmetyl, 4-acetylpiperazin-1 -ylmetyl, piperidin-4-yloksy, 1 - metylpiperidin-4-yloksy, 2-{pyrrolidin-1-yl)etoksy, 3-(pyrrolidin-1-yl)propoksy, 2-piperidinoetoksy, 3-piperidinopropoksy, 2-mbrfolinoetoksy, 3-morfolinopropoksy, 2- piperazin-1 -yletoksy, 3-piperazin-1 -ylpropoksy, 2-(4-metylpiperazin-1 - yl)etoksy, 3-(4-metylpiperazin-1-yl)propoksy, 2-(4-acetylpiperazin-1-yl)etoksy og 3- (4-acetylpiperazin-1-yl)propoksy, eller Q er isoksazolyl, pyridyl eller kinolyl som eventuelt bærer 1 eller 2 substituenter valgt fra hydroksy, fluor, klor, cyano, metyl, etyl, metoksy og etoksy; qerO;og R<3> er metyl, etyl, klor eller brom;
R<4> er fenyl som bærer 1 eller 2 substituenter valgt fra fluor, klor, cyano, metyl; etyl, metoksy, etoksy, metylamino, etylamino, dimetylamino, dietylamino, klormetyl, metoksymetyl, metylaminometyl, etylaminometyl,
dimetylaminometyl, dietylaminometyl, pyrrolidin-1-yl, piperidino, morfolino, piperazin-1-yl, 4-metylpiperazin-l-yl, pyrrolidin-1-ylmetyl, piperidinometyl, morfolinometyl, piperazin-1-ylmetyl, 4-metylpiperazin-1-ylmetyl;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
(f) R<3> er metyl eller klor;
Q er fenyl som bærer 1,2 eller 3 substituenter valgt fra hydroksy, cyano, karboksy, metyl, etyl, propyl, metoksy, etoksy, acetyl og 2-metoksyetoksy;
q er 0; og
R<4> er fenyl som bærer 1 eller 2 substituenter valgt fra klor, cyano og dimetylamino;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
(g) R<3> er metyl eller klor;
Q er 3-isoksazolyl, 3-pyridyl eller 6-kinolyl som eventuelt bærer en substituent valgt fra klor og metyl;
qerO;og
R4 er fenyl som bærer en dimetylaminosubstituent;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
(h) Q er substituert med en basisk substituent valgt fra substituenter for Q
definert i krav 1 og R<4> er en fenyl som også bærer en basisk substituent valgt f ra substituenter for R<4> definert i krav 1. (i) R<3> er metyl eller klor;
Q er fenyl som bærer en substituent valgt fra dimetylaminometyl, dietylamino-
metyl, N-butyl-N-metylaminometyl, 2-dimetylaminoetoksy, 2-dietylaminoetoksy, 2-diisopropylaminoetoksy, 3-dimetylaminopropoksy, 3-dietylaminopropoksy, 3-. diisopropylaminopropoksy, pyrrolidin-1 -ylmetyl, 3-hydroksypyrrolidin-1 -ylmetyl, morfolinometyl, piperidinometyl, homopiperidinometyl, piperazin-1-ylmetyl, homopiperazin-1 -ylmetyl, 4-metylpiperazin-1-ylmetyl, 4-metylho.mopiperazin-1-ylmetyl, 4-etylpiperazin-1-ylmetyl, 4-etylhomopiperazin-1 -ylmetyl, 4-isopropyl-piperazin-1-ylmetyl, 2-pyridylmetoksy, pyrrolidin-3-yloksy, 1-metylpyrrolidin-3-
yloksy, piperidin-3-yloksy, 1-metylpiperidin-3-yloksy, homopiperidin-3-yloksy, 1-metylhomopiperidin-3-yloksy, piperidin-4-yloksy, 1 -metylpiperidin-4-yloksy, homopiperidin-4-yloksy, 1-metylhomopiperidin-4-yloksy, pyrrolidin-3-ylmetoksy, 1 -metylpyrrolidin-3-ylmetoksy, piperidin-3-ylmetoksy, 1 -metylpiperidin-3* ylmetoksy, homopiperidin-3-ylmetoksy, l-metylhomopiperidin-3-ylmetoksy, piperidin-4-ylmetoksy, 1-metylpiperidin-4-ylmetoksy, homopiperidin-4-ylmetoksy, 1-metylhomopipeirdin-4-ylmetoksy, 2-(pyrrolidin-1-yl)etoksy, 3-(pyrrolidin-1 -yl)propoksy, 2-(N-metylpyrrolidin-2-yl)etoksy, 3-{N-metylpyrrolidin-2- yl)propoksy, 2-piperidinoetoksy, 3-piperidinopropoksy, 2-morfolinoetoksy, 3-morfolinopropoksy, 2-piperazin-1-yletoksy, 2-homopiperazin1-yletoksy, 3-piperazin-1-ylpropoksy, 3-homopiperazin-1 -ylpropoksy, 2-(4-metylpiperazin-1-yl)etoksy, 2-(4-metylhomopiperazin-1-yl)etoksy, 3-(4-metylpiperazin-1 yl)propoksy, 3-(4-metylhomopiperazin-1 yl)propoksy, 2-(4-acetylpiperazin-1yl)etoksy, 3-(4-acetylpiperazin-1-yl)propoksy, 2-metoksyetylaminometyl, 3-metoksypropylaminometyl, 2-aminoetylaminometyl, 3-aminopropylaminometyl, 3- dimetylamino-2,2-dimetylpropy!aminometyl, 2- metylaminoetylaminometyl, 3-metylaminopropylaminometyl, 2-dimetylaminoetylaminometyl, 3-dimetylaminopropylaminometyl, N-(2-metylaminoetyl)-N-metylaminometyl, N-(3-metylaminopropyl)-N-metylaminometyl, N-(2-dimetylaminoetyl)N-metylaminometyl, N-{3-dimetylaminopropyl)-N-metylaminometyl og 3-morfolinopropylaminometyl, og Q
er eventuelt substituert med en ytterligere substituent valgt fra metyl og
metoksy;
q er 0; og
R4 er fenyl som er substituert i 3-posisjonen med en substituent som valgt fra dimetylamino, dietylamino, pyrrolidin-1-yl, morfolino, og R<4> er eventuelt substituert med en ytterligere substituent valgt fra fluor, klor, cyano og metyl;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
(D R<3> er metyl eller klor;
Q er 3-pyridyl eller 4-pyridyl som bærer en substituent valgt fra 2-
aminoetylamino, 3-aminopropylamino, 2-amino-2-metylpropylamino, 4-aminobutylamino, 2-metylaminoetylamino, 2-etylaminoetylamino, 3-metylaminopropylamino, 4-metylaminobutylamino, 2-dimetylaminoetylamino, 2-dietylaminoetylamino, 3-dimetylaminopropylamino, 4-dimetylaminobutylamino, N-(2-metylaminoetyl)-N-metylamino, N-{3-metylaminopropyl)-N-metylamino, N-(4-metylaminobutyl)-f4-metylamino, N-(2-dimetylaminoetyl)-N-metylamino, N-(3-dimetylaminopropyl)-N-metylamino, N-(4-dimetylaminobutyl)-N-metylamino, pyrrolidin-1 -yl, 3-hydroksypyrrolidin-1 -yl, morfolino, piperidino, homopiperidino, piperazin-1 -yl, homopiperazin-1 -yl, 4-metylpiperazin-1 -yl, 4-etylpiperazin-1 -yl, 4-metylhomopiperazin-1-yl, 3-morfolinopropylamino eller 2-(1-metylpyrrolidin-2-yl)etylamino;
qerO;og
R<4> er fenyl som er substituert i 3-posisjonen med en substituent valgt fra dimetylamino, dietylamino, pyrrolidin-1-yl, morfolino, og R4 er eventuelt substituert med en ytterligere substituent valgt fra fluor, klor, cyano og metyl;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
I ett aspekt er det tilveiebrakt en gruppe nye forbindelser med formel I hvori Q
er substituert med en basisk substituent valgt fra substituenter for Q definert ovenfor og R4 er fenyl eller heteroarylgruppe som definert ovenfor som også
bærer en basisk substituent valgt fra substituenter for R<4> definert ovenfor.
Denne gruppen av forbindelser innehar forbedret TNFoc inhibitorisk potens i en
eller begge av PBMC og humane fullblod (HWB) tester beskrevet nedenfor.
Egnede basiske substituenter innbefatter for eksempel aminderivater så som amino, (1-6C)alkylamino, di-[(1-6C)alkyl]amino-(1-6C)alkyl, di-[{1-6C)a1kyl]amino-(2-6C)alkoksy, di-[(1-6C)alkyl]amino-(2-6C)alkylamino, en heteroarylgruppe så som en nitrogen-inneholdende heteroarylgruppe, for eksempel imidazolyl og pyridyl og en heterosyklylgruppe så som en nitrogen-inneholdende heterosyklylgruppe, for eksempel morfolinyl eller piperidinyl.
En foretrukket forbindelse ifølge oppfinnelsen er et amid-derivat med formel I som er valgt fra
N-(3-dimetylaminofenyl)-4-metyl-3-(4-propylbenzamido)benzamid, 3-(3,4-dimetoksybenzamido)-N-(3-dimetylaminofenylj-4-metylbenzamid, 3- (4-butoksybenzamido)-N-(3-dimety!aminofenyl)-4-metylbenzamid, 4- klor-N-(3-dimetylaminofenyl)-3-(4-propylbenzamido)benzamid, 3- (4-karboksybenzamido)-N-(3-dimetylaminofenyl)-4-metylbenzamid, N-{3,4-diklorbenzyl)-3-(3,4,5-trimetoksybenzamido)-4-metylbenzamid, N-(2-sykloheksylethyl)-3-(3,4-dimetoksybenzamido)-4-metylbenzamid, N-(3-dimetylaminofenyl)-4-metyl-3-(6-kinolyikarbonylamino)benzamid, 4- klor-N-(3-dimetylaminofenyl)-3-(6-kinolylkarbonylamino)benzamid, 4-metyl-N-(3-morfolinofenyl)-3-(3-piperidin-4-yloksybenzamido)benzamid, 4-klor-N-(3-fluor-5-morfolinofenyl)-3-t3-(1-metylhomopiperidin-4-yloksy)benzamido]benzamid,
3-(2-diisopropylaminoetoksybenzamido)-4-metyl-N-(3-morfolinofenyl)benzamid, 3- (4-dietylaminometylbenzamido)-4-metyl-N-(3-morfolinofenyl)benzamid>
4- metyl-3-t3-(4-metylhomopiperazin-1-ylmetyl)benzamido]-N-(3-morfolinofenyl)-benzamid,
4-metyl-3-[3-(4-metylpiperazin-1-ylmetyl)benzamido]-N-(3-morfolinofenyl)-benzamid og
3-[6-(2-amino-2-metylpropylamino)pyrid-3-ylkarbonylamino]-4-klor-N-(3-fluor-5-morfolinofenyl)benzamid;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Et amid-derivat med formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller in vivo spaltbar ester derav, kan bli fremstilt ifølge en hvilken som helst fremgangsmåte kjent for å kunne anvendes for fremstilling av kjemiske beslektede forbindelser. Slike fremgangsmåter, når anvendt for å fremstille et nytt amid-derivat med formel I er gitt som et ytterligere trekk ved oppfinnelsen og er illustrert ved følgende representative fremgangsmåtevarianter hvori, dersom ikke annet er angitt, Q, R<3>, q og R4 har hvilke som helst av betydningene definert ovenfor. R2 kan være hydroksy, halogen, trifluormetyl, cyano, merkapto, nitro, amino, karboksy, (1-6C)alkoksykarbonyl, (1-6C)alkyl, (2-6C)alkenyl, (2-6C)alkynyl, (1-6C)alkoksy, (1-6C)alkylamino eller di-[(1-6C)alkyl]amino, og p kan være 0,1
eller 2. Nødvendige utgangsmaterialer kan bli oppnådd ifølge standard prosedyrer innen organisk kjemi. Fremgangsmåten for slike utgangsmaterialer er beskrevet i sammenheng med følgende representative
fremgangsmåtevarianter og er angitt i eksemplene. Alternative nødvendige utgangsmaterialer kan oppnås ved analoge prosedyrer som de som er illustrert og som er kjent for fagfolk innen organisk kjemi.
(a) En forbindelse med formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller ]n vivo spaltbar ester derav kan bli fremstilt ved omsetning av en benzosyre med formel II, eller et reaktivt derivat derav, med et amin med formel III
under standardbetingelser for amid-dannelse, hvori variable grupper er som definert ovenfor og hvori en hvilken som helst funksjonell gruppe om nødvendig er beskyttet, og:
(iii) fjerning av eventuelle grupper; og
(iv) eventuelt dannelse av et farmasøytisk akseptabelt salt eller in vivo spaltbar ester;
Et egnet aktivert derivat av en syre med formel II er for eksempel et acylhalid, for eksempel et acylklorid dannet ved omsetning av syren og et uorganisk syreklorid, for eksempel tionylklorid; et blandet anhydrid, for eksempel et anhydrid dannet ved omsetning av syren og et klorformat så som isobutylklorformat; en aktiv ester, for eksempel en ester dannet ved omsetning av syren og en fenol så som pentafluorfenol, en ester så som pentafluorfenyl-trifluoracetat eller en alkohol så som N-hydroksybenzotriazol; et acylazid, for eksempel et azid dannet ved omsetning av syren og et azid så som difenylfosforylazid; et acyl cyanid, for eksempel et cyanid dannet ved omsetning av en syre og et cyanid så som dietylfosforylcyanid; eller produktet av reaksjonen av syren og et karbodiimid så som disykloheksylkarbodiimid.
Reaksjonen blir fortrinnsvis utført i nærvær av en egnet base så som for eksempel et alkali eller jordalkalisk metållkarbonat, alkoksid, hydroksid eller hydrid, for eksempel natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natriumetoksid, kaliumbutoksid, natriumhydroksid, kaliumhydroksid, natirumhydrid eller kaliumhydrid, eller en organometallisk base så som alkyl-litium, for eksempel n-butyl-litium, eller et dialkylamino-litium, for eksempel litium di-isopropylamid, eller, for eksempel, en organisk aminbase så som for eksempel pyridin, 2,6-lutidin, kollidin, 4-dimetylaminopyridin, trietylamin, morfolin eller diazabisyklo[5.4.0]undek-7-ene. Reaksjonen blir også fortrinnsvis utført i et egnet inert løsningsmiddel eller fortynningsmiddel, for eksempel tetrahydrofuran, metylenklorid, 1,2-dimetoksyetan, N. N-dimetylformamid. N. N-dimetylacetamid, N-metylpyrrolidin-2-one, dimetylsuffoksid eller aceton og ved en temperatur i området på for eksempel -78 til 150°C, hensiktsmessig ved eller nære ved omgivelsestemperatur.
Typisk blir et karbodiimid koblingsreagens anvendt i nærvær av et organisk oppløsningsmiddel (fortrinnsvis et vannfritt polart aprotisk organisk løsningsmiddel) ved en ikke-ekstrem temperatur, for eksempel i regionen -10 til 40°C, typisk ved omgivelsestemperatur på omtrent 2Q°C •
Beskyttelsesgrupper kan generelt bli valgt fra hvilke som helst av gruppene beskrevet i litteraturen eller kjent for fagfolk innen kjemi etter hva som er hensiktsmessig for beskyttelse av gruppen det gjelder og kan bli introdusert ved konvensjonelle metoder. Beskyttelsesgrupper kan bli fjernet ved en hvilken som helst hensiktsmessig metode som beskrevet i litteraturen eller kjent for fagfolk innenfor kjemi etter hva som er hensiktsmessig for fjerning av beskyttelsesgruppen og slike metoder blir valgt for å oppnå fjerning av beskyttelsesgrupper! med minimal forstyrrelse av grupper andre steder i molekylet.
Spesifikke eksempler på beskyttelsesgrupper er gitt nedenfor hvori "lavere" som for eksempel laverealkyl, angir at gruppen som anvendt fortrinnsvis har 1-4 karbonatomer. Det er å bemerke at disse eksemplene ikke er uttømmende. Når spesifikke eksempler på metoder for fjerning av beskyttelsesgrupper er angitt nedenfor er disse likeledes ikke uttømmende. Anvendelse av beskyttelsesgrupper og fremgangsmåter for avbeskyttelse som ikke spesifikt er nevnt hører selvfølgelig også inn under rammen av oppfinnelsen.
En karboksybeskyttende gruppe kan være residiet av en ester-dannende alifatisk eller arylalifatisk alkohol eller en ester-dannende silanol (i det nevnte alkohol eller silanol fortrinnsvis inneholder 1-20 karbonatomer). Eksempler på karboksybeskyttende grupper innbefatter lineære eller forgrenede (1 - 12C)alkylgrupper (for eksempel isopropyl, teri-butyl); lavere alkoksy lavere alkylgrupper (for eksempel metoksymetyl, etoksymetyl, isobutoksymetyl); lavere alifatisk acyloksy lavere alkylgrupper (for eksempel acetoksymetyl, propionyloksymetyl, butyryloksymetyl, pivaloyloksymetyl); lavere alkoksykarbonyloksy lavere alkylgrupper (foreksempel 1-metoksykarbonyloksyetyl, 1-etoksykarbonyloksyetyl); aryl lavere alkylgrupper (for eksempel benzyl, p.-metoksybenzyl, o-nitrobenzyl, fi-nitrobenzyl, benzhydryl og flalidyl); tri(lavere alkyljsilyl grupper (for eksempel trimetylsilyl og tert-butyldimetylsilyl);
tri(lavere alkyljsilyl lavere alkyl grupper (for eksempel trimetylsilyletyl); og (2-6C)alkenyl grupper (for eksempel allyl og vinyletyl). Metoder som er spesielt hensiktsmessige for fjerning av karboksylbeskyttelsesgrupper innbefatter for eksempel syre-, base-, metall- eller enzymatisk-katatysert hydrolyse.
Eksempler på hydroksybeskyttelsesgrupper innbefatter lavere alkylgrupper (for eksempel tert-butyl), lavere alkenylgrupper (for eksempel allyl); lavere alkanoyl grupper (for eksempel acetyl); lavere alkoksykarbonyl grupper (for eksempel tert-butoksykarbonyl); lavere alkenyloksykarbonyl grupper (for eksempel allyloksykarbonyl); aryl lavere alkoksykarbonylgrupper (for eksempel benzoyloksykarbonyl, p_-metoksybenzyloksykarbonyl, o-nitrobenzyloksykarbonyl, g-nitrobenzyloksykarbonyl); tri lavere alkylsilyl (for eksempel trimetylsilyl, tert-butyldimetylsilyl) og aryl lavere alkyl (for eksempel benzyl) grupper.
Eksempler på aminobeskyttelsesgrupper innbefatter formyl, aralkylgrupper (for eksempel benzyl og substituert benzyl, p_-metoksybenzyl, nitrobenzyl og 2,4-dimetoksybenzyl og trifenylmetyl); di-p_-anisylmetyl og furylmetylgrupper; lavere alkoksykarbonyl (for eksempel tert-butoksykarbonyl); lavere alkenyloksykarbonyl (for eksempel allyloksykarbonyl); aryl lavere alkoksykarbonylgrupper (for eksempel benzyloksykarbonyl, p_-metoksybenzyloksykarbonyl, o-nitrobenzyloksykarbonyl, fi-nitrobenzyloksykarbonyl; trialkylsilyl (for eksempel trimetylsilyl og tert-butyldimetylsilyl); alkyliden (for eksempel metyliden); benzyliden og substituerte benzyliden grupper.
Metoder som er hensiktsmessige for fjerning av hydroksy og aminobeskyttelsesgrupper innbefatter for eksempel syre-, baser, metall- eller enzymatisk-katalysert hydrolyse for grupper så som e-nitrobenzyloksykarbonyl, hydrogenering for grupper så som benzyl og fotolytisk for grupper så som o-nitrobenzyloksykarbonyl.
Det referereres til Advanced Organic Chemistry, 4th Edition, av Jerry March, publisert av John Wiley & Sons 1992, for generell rettledning når det gjelder reaksjonsbetingelser og reagenser. Det refereres videre tii Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, av Green et al., publisert av John Wiley & Sond for generell rettledning når det gjelder beskyttelsesgrupper.
Benzosyren med formel II kan bli fremstilt ved spaltning av tilsvarende ester derav som igjen kan bli fremstilt ved omsetning av en syre med formel IV, eller et aktivert derivat derav som definert ovenfor. med et anilin med formel V
hvori R for eksempel er lavere alkyl eller benzyl, under egnede betingelser for amid-dannelse som definert ovenfor..
Typiske betingelser innbefatter aktivering av karboksygruppen til forbindelsen med formel IV, for eksempel ved behandling med et halogen reagens (for eksempel oksalylklorid) for å danne et acylhalid i et organisk løsningsmiddel ved omgivelsestemperatur og deretter omsetning av en aktivert forbindelse med anilinet med formel V. Eventuelle funksjonelle grupper blir beskyttet og avbeskyttet etter behov. (b) En forbindelse med formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller en in-vivo spaltbar ester derav kan bli fremstilt ved omsetning av en syre med formel IV, eller et aktivert derivat derav som definert ovenfor, med et anilin med formel VI under standardbetingelser for amid-dannelse som definert ovenfor, hvori variable grupper er som definert ovenfor og hvori eventuell funksjonell gruppe blir beskyttet, om nødvendig, og: (i) fjerning av eventuelle beskyttelsesgrupper; (ii) eventuelt dannelse av et farmasøytisk akseptabelt salt eller in-vivo spaltbar ester.
Anilin med formel VI kan bli fremstilt ved reduksjon av tilsvarende nitroforbindelse ved anvendelse av konvensjonelle prosedyrer som de som er illustrert i eksemplene. Typiske reaksjonsbetingelser innbefatter anvendelse av ammoniumformat i nærvær av en katalysator (for eksempel palladium-på-karbon) i nærvær av et organisk løsningsmiddel (fortrinnsvis et polart protisk løsningsmiddel), fortrinnsvis med oppvarming, for eksempel til omtrent 60°C. Eventuelle funksjonelle grupper blir beskyttet og avbeskyttet etter behov.
(c) En forbindelse med formel I hvori en substituent på Q eller R<4> er (1-6C)alkoksy eller substituert (1-6C)alkoksy, (1-6C)alkyltio, (1-6C)alkylamino, di-[(1-6C)alkyl]amino eller substituert (1-6C)alkylamino eller heterosyklyloksy kan bli fremstilt ved alkylering, fortrinnsvis i nærvær av en egnet base som definert ovenfor, av et amid-derivat med formel I hvori en substituent på Q eller R<4> er
hydroksy, merkapto eller amino etter behov;
Reaksjonen blir fortrinnsvis utført i nærvær av et egnet inert løsningsmiddel eller fortynningsmiddel, for eksempel et halogenen løsningsmiddel så som metylenklorid, kloroform eller karbontetraklorid, en eter så som tetrahydrofuran eller 1,4-dioksan, et aromatisk løsningsmiddel så som toluen, eller et dipolart aprotisk løsningsmiddel så som N.N-dimetvlformamid. N.N-dimetvlacetamid. N-metylpyrrolidin-2-one eller dimetylsulfoksid. Reaksjonen blir hensiktsmessig utført ved en temperatur i området på for eksempel 10 til 150°C, fortrinnsvis i området 20 til 80°C.
Et egnet alkyleringsmiddel er for eksempel et hvilket som helst middel kjent innenfor fagområdet for alkylering av hydroksy til alkoksy eller substituert alkoksy, eller for alkylering av merkapto til alkyltio, eller for alkylering av amino til alkylamino eller substituert alkylamino, eller for alkylering av hydroksy til heterosyklyloksy, for eksempel en alkyl eller substituert alkylhalid, for eksempel et (1-6C)alkylklorid, bromid eller idoid eller et substituert (1-6C)alkylklorid, bromid eller iodid eller et heterosyklylklorid, bromid eller iodid, i nærvær av en egnet base som definert ovenfor. (d) En forbindelse med formel I hvori en substituent på Q eller R4 er (1 - 6C)alkanoylamino eller substituert (2-6C)alkanoylamino kan bli fremstilt ved acylering av en forbindelse med formel I hvori en substituent på Q eller R<4> er amino..
Et egnet acyleringsmiddel er for eksempel et hvilket som helst middel kjent innenfor fagområdet for acylering av amino til acylamino, for eksempel et acylhalid, for eksempel et (1-6C)alkanoylklorid eller bromid, hensiktsmessig i nærvær av en egnet base, som definert ovenfor, et alkansyreanhydrid eller blandet anhydrid, for eksempel et (1 -6C)alkansyreanhydrid så som eddiksyreanhydrid eller blandet anhydrid dannet ved omsetning av en alkansyre og et (1-6C)alkoksykarbonylhalid, for eksempel et (1-6C)alkoksykarbonylklorid, i nærvær av en egnet base som definert ovenfor. Generelt blir acyleringen utført i et egnet inert løsningsmiddel eller fortynningsmiddel som definert ovenfor og ved en temperatur i området på foreksempel -30 til 120°C, hensiktsmessig ved eller nære ved omgivelsestemperatur.
(e) En forbindelse med formel I hvori en substituent på Q eller R<4> er (1 - 6C)alkansulfonylamino kan bli fremstilt ved omsetning av en forbindelse med
formel I hvori en substituent på Q eller R<4> er amino med en (1-6C)alkansulfonsyre, eller et aktivert derivat derav.
Et egnet aktivert derivat av en (1-6C)alkansulfonsyre er for eksempel et alkansulfonylhalid, for eksempel et alkansulfonylklorid dannet ved omsetning av sulfonsyren og et uorganisk syreklorid, for eksempel tionylklorid. Reaksjonen blir fortrinnsvis utført i nærvær av en egnet base som definert ovenfor, spesielt pyridin, og i et egnet inert løsningsmiddel eller fortynningsmiddel som definert ovenfor, spesielt metylenklorid. (f) En forbindelse med formel I hvori en substituent på Q eller R<4> er karboksy, karboksy-(1-6C)alkyl, karboksy-(1-6C)alkoksy, karboksy-(1-6C)alkylamino, N-(1-6C)alkyl-karboksy-(1-6C)alkylamino eller karboksy-(2-6C)alkanoylamino kan bli fremstilt ved spaltning av en forbindelse med formel I hvori en substituent på Q eller R4 er (1-6C)alkoksykarbonyl, (1-6C)alkoksykarbonyl-(1 -6C)alkyl, (1 -6C)alkoksykarbonyl-(1 -6C)alkoksy, (1 - 6C)alkoksykarbonyl-(1 -6C)alkylamino, N-(1 -6C)alkyl-(1 -6C)alkoksykarbonyl-(1 - 6C)alkylamino eller (1 -6C)alkoksykarbonyl-(2-6C)alkanoylamino etter behov.
Spaltningsreaksjonen kan hensiktsmessig bli utført ifølge en hvilke som helst av de mange prosedyrene kjent innenfor fagområdet for en slik transformasjon. Reaksjonen kan bli utført for eksempel ved hydrolyse under sure eller basiske betingelser. En egnet base er for eksempel et alkalimetall, jordalkalisk metall eller ammoniumkarbonat eller hydroksid, for eksempel natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natriumhydroksid, kaliumhydroksid eller ammoniumhydroksid. Reaksjonen blir fortrinnsvis utført i nærvær av vann og et egnet løsningsmiddel eller fortynningsmiddel så som metanol eller etanol. Reaksjonen blir. hensiktsmessig utført ved en temperatur i området 10 til 150°C, fortrinnsvis ved eller nære ved omgivelsestemperatur.
(g) En forbindelse med formel I hvori en substiuent på Q eller R<4> er amino-(1 -6C)alkyl, heterosyklyl-(1 -6C)alkyl, (1 -6C)alkylamino-(1 -6C)alkyl, di-[(1 - 6C)alkyl]amino-(1-6C)alkyl, substituert (2-6C)alkylamino-(1-6C)alkyl eller substituert N-(1-6C)alkyl-(2-6C)alkylamino-(1-6C)alkyl kan bli fremstilt ved
omsetning av en forbindelse med formel I hvori en substiuent på Q eller R<4> er en gruppe med formelen -(1-6C)alkylen-Z, hvori Z er en forflyttbar gruppe med et hensiktsmessig amin eller heterosyklyl forbindelse.
En egnet forflyttbar gruppe Z er for eksempel en halogengruppe så som fluor, klor eller brom, en (1-6C)alkansulfonyloksygruppe så som metansulfonyloksy eller en arylsulfonyloksygruppe så som 4-toluensulfonyloksy.
Reaksjonen blir hensiktsmessig utført i nærvær av en egnet base som definert ovenfor og i nærvær av et egnet inert fortynningsmiddel eller en bærer som definert ovenfor. Reaksjonen blir hensiktsmessig utført ved en temperatur i området 10 til 150°C, fortrinnsvis ved eller nære ved 50°C. (h) En forbindelse med formel I hvori en substituent på Q eller R<4> er amino, heterosyklyl, (1-6C)alkylamino, di-[(1-6C)alkyl]amirio, substituert (1-6C)alkylamino, substituert N-(1-6C)alkyl-(1-6C)alkylamino, substituert (2-6C)alkylamino eller substituert N-(1 -6C)alkyl-(2-6C)alkylamino kan bli fremstilt ved omsetning av en forbindelse med formel I hvori en substituent på Q eller R<4 >er en forflyttbar gruppe Z som definert ovenfor med et hensiktsmessig amin ekker en heterosyklyl forbindelse.
Reaksjonen blir hensiktsmessig utført i nærvær av en egnet base som definert ovenfor og i nærvær av et egnet inert fortynningsmiddel eller en bærer som definert ovenfor. Reaksjonen blir hensiktsmessig utført ved en temperatur i området 25 til 250°C, fotrrinnsvis ved eller nær 150°C. (i) En forbindelse med formel I hvori en substituent på Q eller R<4> er N-(1-6C)alkyl-(1 -6C)alkansulfonylamino kan bli fremstilt ved alkylering, hensiktsmessig i nærheten av en egnet base som definert ovenfor, av et amid-derivat med formel I hvori en substituent på Q eller R<4> er (1 - 6C)alkansulfonylamino.
Reaksjonen blir hensiktsmessig utført i nærvær av et egnet inert fortynningsmiddel eller en bærer som definert ovenfor og ved en temperatur i området 10 til 150°C, fortrinnsvis ved eller nær ved omgivelsestemperatur.
(j) en forbindelse med formel I hvori en substituent på Q eller R4 er en hydroksy-heterosyklyl-(1-6C)alkoksy gruppe (så som 2-hydroksy-3-piperidinopropoksy), en hydroksy-(1-6C)alkylamino-(2-6C)alkoksy gruppe (så som 2-hydroksy-3-metylaminopropoksy) eller en hydroksy-di-[(1-6C)alkyl]amino-(2-6C)alkoksy gruppe (så som 3-dimetylamino-2-hydroksypropoksy eller 3-[N-(3-dimetylaminopropyl)-N-metylamino]-2-hydroksypropoksy) kan bli fremstilt ved omsetning av en forbindelse med formel I hvori en substituent på Q eller R4 er en epoksy-substituert (1-6C)alkoksy gruppe med en heterosyklylgruppe eller et hensiktsmessig amin.
Reaksjonen blir hensiktsmessig utført i nærvær av ét egnet inert fortynningsmiddel eller en bærer som definert ovenfor og ved en temperatur i området 10 til 150°C, fortrinnsvis ved eller nær ved omgivelsestemperatur.
(k) en forbindelse med formel I hvori R<2> er en substituent på Q eller R4 er en aminogruppe kan bli fremstilt ved reduksjon av en forbindelse med formel I
hvori R2 eller en substituent på Q eller R4 er en nitrogruppe.
Typiske reaksjonsbetingelser innbefatter anvendelse av ammoniumformat eller hydrogengass i nærvær av en katalysator, for eksempel en metallisk katalysator så som palladium-på-karbon. Alternativt kan en oppløsende metallreduksjon bli utført for eksempel ved anvendelse av jern i nærvær av en syre, for eksempel en uorganisk eller organisk syre så som saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre eller eddiksyre. Reaksjonen blir hensiktsmessig utført i nærvær av et organisk løsningsmiddel (fortrinnsvis et polart protisk løsningsmiddel) og fortrinnsvis med oppvarming, for eksempel til omtrent 60°C. Eventuelle funksjonelle grupper blir beskyttet og avbeskyttet etter behov.
Følgende biologiske analyser og eksempler skal illustrere foreliggende oppfinnelse.
Biologiske analyser
Følgende analyser kan bli anvendt for å måle p38 kinase-inhibitoriske, TNF-inhibitoriske og anti-artritt effekter av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse:
In vitro enzvmanalvse
Evnen som forbindelser ifølge oppfinnelsen har til å inhibere enzymet p38 kinase ble vurdert. Aktiviteten av testforbindelsene mot hver av p38a og p38fi isoformene av enzymet ble bestemt.
Human rekombinant MKK6 (GenBank aksesjonsnr. G1209672) ble isolert fra Image done 45578 (Genomics, 1996, 33,151) og anvendt for å produsere proteinet i form av et GST fusjonsprotein i en pGEX vektor ved anvendelse av analoge prosedyrer med de beskrevet av J. Han et al., Journal of Biological Chemistry, 1996, 271,2886-2891. p38a (GenBank aksesjonsnr. G529039) og p38B (GenBank aksesjonsnr. G149305) ble isolert ved PCR amplifikasjon av humant lymfoblastoid cDNA (GenBank aksesjonsnr. GM1416) og human føtal hjerne cDNA (syntetisert fra mRNA (Clontech, katalognr. 6525-1) ved anvendelse av et Gibco subscript cDNA syntesesett) henholdsvis ved anvendelse av oligonukleotider konstruert for 5' og 3' endene av humane p38å og p38B gener ved anvendelse av analoge prosedyrer som de beskrevet av J. Han et al., Biochimica et Biophysica Acta, 1995,1265,224-227 og Y. Jiang et al., Journal of Biological Chemistry, 1996,271,17920-17926.
Begge p38 protein isoformene ble uttrykt i E. coli i PET vektorer. Humane rekombinante p38ct og p38B isoformer ble produsert som 5' c-myc, gHis merkede proteiner. Både MKK6 og p38 proteiner ble renset ved anvendelse av standardprotokoller: GST MKK6 ble renset ved anvendelse av en glutation sefarose kolonne og p38 proteiner ble renset ved anvendelse av nikkel chelat kolonner.
p38 enzymene ble aktivert før anvendelse ved inkubasjon med MKK6 i 3 timer ved 30°C. Ikke aktivert koli-uttrykt MKK6 beholdt tilstrekkelig aktivitet for fullstendig å aktivere begge formene av p38. Aktiveringsinkubasjonen omfattet p38a (10 \ l\ 10 mg/ml) eller p38B (10 u,l 5 mg/ml) sammen med MKK6 (10 uf 1 mg/ml), "Kinase buffer" [100 pH 7,4 buffer omfattende Tris (50mM), EGTA (0,1 mM), natrium ortovandat (0,1 mM) og B-merkaptoetanol (0,1%)] og MgATP (30 ut 50 mM Mg(OCOCH3)2 og 0,5 mM ATP).
Denne prosedyren aktiverte nok p38 enzymer for 3 mikrotiterskåler.
Testforbindelsene ble oppløst i DMSO og 10 pJ av en 1:10 fortynnet prøve i 'kinase buffer' ble tilsatt til en brønn i en mikrotiterplate. For enkeltdosetesting ble forbindelsene testet ved 10 u.m. 'Kinase analyse blanding' [30 uJ; omfattende myelin basisk protein (Gibco BRL kat. nr. 1322B-010; 1 ml av en 3,33 mg/ml løsning i vann), aktivert p38 enzym (50 u.l) og 'Kinase buffer" (2 ml)] ble deretter tilsatt etterfulgt av 'merket ATP' [10 ul; omfattende 50 u.M ATP, 0,1 uCi<33>P ATP (Amersham International kat. nr. BF1000) og 50 mM Mg(OCOCH3)2]. Platene ble inkubert ved romtemperatur med forsiktig agitering. Plater inneholdende p38a ble inkubert i 90 min. og plater inneholdende p38B ble inkubert i 45 min. Inkubasjonen ble stoppet ved tilsetning av 50 ul 20% trikloreddiksyre (TCA). Presipitert protein ble fosforylert av p38 kinase og testforbindelser ble vurdert for deres evne til å inhibere denne fosforyleringen. Platene ble filtrert ved anvendelse av et Canberra Packard Unifilter og vasket med 2% TCA, tørket over natt og opptelt på en Top Count scintillasjonsteller.
Testforbindelsene ble testet innledningsvis i enkeltdose og aktiverte forbindelser ble på ny testet for å muliggjøre at IC5o verdier ble bestemt.
In vitro celle- baserte analyser
(i) PBMC
Evnen som forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen har til å inhibere TNFoc produksjon ble vurdert ved anvendelse av humane perifere blodmononukleære celler som syntetiserer og utskiller TNFoc når stimulert med lipopolysakkarid.
Perifere blodmononukleære celler (PBMC) ble isolert fra heparinisert (10 enheter/ml heparin) humant blod ved tetthetssentrifugering (Lymphoprep™; Nycomed). Mononukleære celler ble resuspendert i kulturmedium [RPM11640 medium (Gibco) supplementert med 50 enheter/ml penicillin, 50 ug/ml streptomycin, 2 mM glutamin og 1% varme-inaktivert humant AB serum (Sigma H-1513)]. Forbindelsene ble oppløst i DMSO i en konsentrasjon på 50 mM, fortynnet 1:100 i kulturmedium og deretter ble seriefortynninger dannet i kulturmedium inneholdende 1% DMSO. PBMC (2,4x10<5> celler i 160 uJ kulturmedium) ble inkubert med 20 u.l varierende konsentrasjoner testforbindelse (triplikate kulturer) eller 20 uJ kulturmedium inneholdende 1% DMSO (kontrollbrønner) i 30 minutter ved 37°C i en fukt (5%C02/95% luft) inkubator (Falcon 3072; 96 brønn flatbunnede vevskulturplater). 20 uJ lipopolysakkarid [LPS E. Coli 0111 :B4 (Sigma L-4130), sluttkonsentrasjon 10 u.g/ml] oppløst i kulturmedium ble tilsatt til hensiktsmessige brønner. 20 uJ kulturmedium ble tilsatt til "kun medium" kontrollbrønner. Seks "kun LPS" og fire "kun medium" kontrollprøver ble inkludert på hver 96 brønn plate. Varierende konsentrasjoner av en kjent TNFoc inhibitor ble innbefattet i hver test, dvs. en inhibitor av PDE type IV enzymet (se for eksempel Semmler, J. Wachtel. H og Endres., S., Int. J: Immunopharmac. (1993), 15(3), 409-413 eller en inhibitor av proTNFoc konvertase (se for eksempel McGeehan, G. M. et al. Nature (1994) 370, 558-561). Skålene ble inkubert i 7 timer ved 37°C (fuktinkubator) hvoretter 100 ul av supernatanten ble fjernet fra hver brønn og lagret ved -70°C (96 brønn rundbunnede plater; Corning 25850). TNFa nivåene ble bestemt i hver prøve ved anvendelse av en human TNFa ELISA (se WO92/10190 og Current Protocols in Molecular Biology, vol. 2 av Frederick M. Ausubel et al., John Wiley and Sons Inc.).
(ii) Humant fullblod
Evnen som forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen har til å inhibere TNFa produksjon ble også vurdert i en human fullblodanalyse. Humant fullblod utskiller TNFa når stimulert med LPS. Denne egenskapen tii blodet dannet grunnlaget for en analyse som blir anvendt som en sekundær test for forbindelser som viser seg å være aktive i PBMC testen.
Heparinisert (10 enheter/ml) humanblod ble oppnådd fra de frivillige. 160 jxl fullblod ble tilsatt til 96 brønn rund-bunnede plater (Coming 25850). Forbindelsene ble solubilisert og fortynnet i serie i RPMI1640 medium (Gibco) supplementert med 50 enheter/ml penicillin, 50 |ig/ml streptomycin og 2 mM glutamin, som beskrevet ovenfor. 20 |il av hver testkonsentrasjon ble tilsatt til hensiktsmessige brønner (triplikate kulturer). 20 |xl RPM11640 medium supplementert med antibiotika og glutamin ble tilsatt til kontrollbrønnene. Platene ble inkubert i 30 minutter ved 37°C (fuktinkubator) før tilsetning av 20 uJ LPS (sluttkonsentrasjon 10 ug/ml). RPMI1640 medium ble tilsatt til kontrollbrønnene. Seks "kun LPS" og fire "kun medium" kontrollprøver ble innbefattet på hver plate. En kjent TNFa syntese/sekresjonsinhibitor ble inkludert i hver test. Platene ble inkubert i 6 timer ved 37°C (fuktinkubator). Platene ble sentrifugert (2000 rpm i 10 minutter) og 100 ul plasma ble fjernet og lagret ved -70°C (Corning 25850 plater). TNFa nivåene ble målt ved ELISA (se WO92/10190 og Current Protocols in Molecular Biology, vol 2 av Frederick M. Ausubel et al., John Wiley and Sons Inc.). Parrede antistoffer som ble anvendt i ELISA ble oppnådd fra R&D Systems (katalognr. MAB610 anti-human TNFa beleggsantistoff, BAF210 biotinylert anti-human TNFa detektert antistoff).
Eks vivo/ in vivo vurdering
Evner som forbindelser ifølge denne oppfinnelsen har som eks vivo TNFa inhibitorer ble vurdert i rotte eller mus. Grupper av hann Wistar Alderly Park (AP) rotter (180-210 g) ble dosert med forbindelsen (6 rotter) eller medikamentbærer (10 rotter) ifølge hensiktsmessig vei, for eksempel peroral (p.o.)> intraperitoneal (i.p.) eller subkutan (s.c). 90 minutter senere ble rotter ofret ved anvendelse av en økende konsentrasjon C02 og blodtappet via posterior vena cavae inn i 5 enheter natriumheparin/ml blod. Blodprøvene ble øyeblikkelig plassert på is og sentrifugert ved 2000 rpm i 10 min. ved 4°C og høstede plasmaprøver ble frosset ved -20°C for påfølgende analyse av deres effekt på TNFa produksjon av LPS-stimulert humant blod. Rotteplasmaprøver ble tint og 175 ul av hver prøve ble tilsatt til et sett formatmønster i en 96 brønn rundbunnet plate (Corning 25850). 50 pJ heparinisert humant blod ble deretter tilsatt til hver brønn, blandet og platen ble inkubert i 30 min. ved 37°C (fuktinkubator). LPS (25 jxl; sluttkonsentrasjon 10 ug/ml) ble tilsatt til brønnene og inkubasjonen fortsatt i ytterligere 5,5 timer. Kontrollbrønnene ble inkubert med kun 25 ul medium. Platene ble deretter sentrifugert i 10 min. ved 2000 rpm og 200 ul av supernatantene ble overført til en 96 brønn plate og frosset ved • 20°C for påfølgende analyser av TNF konsentrasjon ved ELISA.
Data analyse dedikert programvare beregner hver forbindelse/dose:
Alternativt kan mus bli anvendt i stedet for rotter i ovennevnte prosedyre.
Test som anti- artritt middel
Aktiviteten til en forbindelse som et anti-artritt middel ble testet som følger. Syreoppløselig nativ type II kollagen ble vist av Trentham et al. [1] å være artrittogen i rotter; og forårsaket poiyartritt når administrert i Freunds ufullstendige adjuvant. Dette er nå kjent som kollagen-tndusert artritt (CIA) og lignende betingelser kan bli indusert i mus og primater. Senere studier har vist at anti-TNF monoklonale antistoff [2] og TNF reseptor-IgG fusjonsproteiner [3] lindrer etablering av CIA som indikerer at TNF spiller en hovedrolle i patofysiologien til CIA. Den betydelige effektiviteten rapportert for anti-TNF monoklonale antistoff i senere revmatoid artritt kliniske forsøk indikerer at TNF spiller en hovedrolle i denne kroniske inflammatoriske sykdommen. CIA i DBA/1 mus som beskrevet i referansene 2 og 3 er en tertiær modell som kan bli anvendt for å demonstrere anti-artritt aktiviteten til en forbindelse. Se også referanse 4.
1. Trentham, D. E. et al., (1977) J. Exp. Med., 146,857.
2. Williams, R.O. et al., (1992) Proe. Nati. Acad. Sei., 89,9784.
3. Williams, R. O. et al., (1995) Immunology, 84,433.
4. Badger, M. B. et al., (1996) The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 279,1453-1461.
Til tross for at farmakologiske egenskaper til forbindelsene med formel I varierer med strukturell forandring som ventet tilveiebringer generelt en forbindelse med formel I over 30% inhibisjon av p38a og/eller p38B ved konsentrasjoner opp til 10 um og over 30% inhibisjon i PBMC testen ved konsentrasjoner opp til 50 nm. Ingen fysiologisk uakseptabel toksisitet ble observert ved den effektive dosen for forbindelser testet ifølge foreliggende oppfinnelse.
Som et eksempel har forbindelsen N-(3-dimetylaminofenyl)-4-metyl-3-(4-propylbenzamidojbenzamid [eksempel 3, forbindelse nr. 1] en ICso på omtrent 0,3 um mot p38a og en IC50 på omtrent 6 um i PBMC testen; forbindelsen N-(2-sykloheksyletyl)-3-(3,4-dimetoksybenzamido)-4-metylbenzamid [eksempel 11] har en IC5o på omtrent 1 um mot p38a og en ICso på omtrent 8 nm i PBMC testen og forbindelsen N-(3-dimetylaminofenyl)-4-metyl-3-(6-quinolylkarbonyl-amino)benzamid [eksempel 12] har en ICso på omtrent 0,7 um mot p38a og en ICso på omtrent 22 um i PBMC testen.
Som beskrevet ovenfor omfatter et aspekt av foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel I hvori Q er erstattet av en basisk substituent valgt fra substituenter for Q definert ovenfor og R<4> er for eksempel en fenylgruppe som også bærer en basisk substituent valgt fra substituenter for R4 definert ovenfor, i det forbindelsene innehar forbedret TNFa inhibitorisk potens i en eller begge av PBMC og HWB testene. Som et eksempel har 4-metyl-^-(3-morfolinofenyl)-3-
(3-piperidin-4-yloksybenzamido)benzamid [eksempel 20] en ICso på omtrent 0,05 um mot p38oc og en IC50 på omtrent 2 um i HWB testen; 4-metyl-3-[3-(4-metylpiperazin-1-<y>lmet<y>l)benzamido]-N-(3-morfolinofenyl)benzåmid [eksempel 30] har en ICso på omtrent 0,05 um mot p38a og en IC50 på omtrent 5 um i HWB testen; og 4-metyl-3-(4-dimetylaminometylbenzamido)-N-(3-morfolinofenyl)benzamid [eksempel 31 (4)] har en ICso på omtrent 0,3 um mot p38a og en IC50 på omtrent 15 um i HWB testen.
Ifølge et ytterligere aspekt av oppfinnelsen er det tilveiebrakt et farmasøytisk preparat som omfatter et amid-derivat med formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller in- vivo-spaltbar ester derav, som definert ovenfor i assosiasjon med et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller en bærer.
Sammensetningene ifølge oppfinnelsen kan være i form egnet for oral anvendelse (for eksempel som tabletter, piller, harde etler bløte kapsler, vandige eller oljeholdige suspensjoner, emulsjoner, dispergerbare pulvere eller granuler, siruper eller eliksirer), for topisk anvendelse (for eksempel som kremer, salver, geler eller vandige eller oljeholdige løsninger eller suspensjoner), for administrering ved inhalering (for eksempel som et finfordelt pulver eller en flytende aerosol), for administrering ved innåndning (for eksempel som et finfordelt pulver) eller for parenteral administrering (for eksempel som en steril vandig eller oljeholdig løsning for intravenøs, subkutan eller intramuskulær dosering eller som en suppositorie for rektal dosering).
Sammensetninger ifølge oppfinnelsen kan bli oppnådd ved konvensjonelle prosedyrer ved anvendelse av konvensjonelle farmasøytiske eksipienter, som er velkjente innenfor fagområdet. Sammensetninger ment for oral anvendelse kan for eksempel inneholde en eller flere farge-, søtnings-, smakstilsetnings-og/eller konserveringsmidler.
Mengden av aktivt ingrediens som blir kombinert med en elter flere eksipienter for å danne en enkelt doseringsform vil nødvendigvis variere avhengig av verten som blir behandlet og den bestemte administreringsveien. For eksempel vil en formulering ment for oral administrering til mennesker generelt inneholde for eksempel fra 0,5 mg til 0,5 g av aktivt middel blandet med en hensiktsmessig mengde eksipienter som kan variere fra omtrent 5 til omtrent 98 vekt-% av den totale sammensetningen.
Størrelsen på dosen for terapeutiske eller profylaktiske formål av en forbindelse med formel I vil naturligvis variere ifølge naturen og hvor alvorlig tilstanden er, alder og kjønn til dyret eller pasienten og administreringsveien, ifølge velkjente prinsipper innen medisin.
Ved anvendelse av en forbindelse med formel I for terapeutiske eller profylaktiske formål vil den generelt bli administrert slik at en daglig dose i området på for eksempel 0,5 mg til 75 mg pr kg kroppsvekt blir mottatt, om nødvendig gitt i oppdelte doser. Generelt vil lavere doser bli administrert når en parenteral vei blir anvendt. For eksempel for intravenøs administrering vil en dose i området på for eksempel 0,5 mg til 30 mg pr kg kroppsvekt generelt bli anvendt. Likeledes for administrering ved inhalering vil en dose i området på for eksempel 0,5 mg til 25 mg pr kg kroppsvekt bli anvendt. Oral administrering er derimot foretrukket, spesielt i tablettform. Typisk vil enhetsdoseringsformer inneholde omtrent 1 mg til 50 mg av en forbindelse ifølge denne oppfinnelsen.
Ifølge et ytterligere aspekt av oppfinnelsen er det tilveiebrakt en anvendelse av et amid-derivat med formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller in vivo spaltbar ester derav, som definert ovenfor, for fremstilling av et medikament for anvendelse ved behandling av medisinske tilstander mediert av cytokiner.
Amid-derivatene med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller en jn vivo spaltbar ester derav ifølge foreliggende oppfinnelse, kan spesielt anvendes ved behandling av sykdommer eller medisinske tilstander mediert av TNF, IL-1, IL-6 eller IL-8.
Amid-derivatene ifølge foreliggende oppfinnelse er også egnet for anvendelse ved behandling av sykdommer eller medisinske tilstander mediert av p38 kinase, fortrinnsvis ved produksjon av en p38 kinase-inhibitorisk effekt. Forbindelser med formel I ifølge foreliggende oppfinnelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller en in vivo spaltbar ester derav, kan benyttes for behandling av reumatoid artritt, astma, irritabel tarmsykdom, multippel sklerose, AIDS, septisk sjokk, kongestiv hjertesvikt, ischemisk hjertesykdom, psoriasis og andre sykdomstilstander tidligere nevnt i denne beskrivelse.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan bli anvendt i kombinasjon med andre medikamenter og terapier anvendt for behandling av sykdomstilstander som vil dra nytte av inhibisjon av cytokiner, spesielt TNF og IL-1. For eksempel kan forbindelser med formel I bli anvendt i kombinasjon med medikamenter og terapier anvendt for behandling av revmatoid artritt, astma, irritabel
tarmsykdom, multippel sklerose, AIDS, septisk sjokk, kongestiv hjertesvikt, ischemisk hjertesykdom, psoriasis og andre sykdomstilstander tidligere nevnt i denne beskrivelsen.
I kraft av deres evne til å inhibere cytokiner er forbindelsene med formel I av
verdi for behandling av visse inflammatoriske og ikke-inflammatoriske sykdommer som for tiden blir behandlet med et syklooksygenase-inhibitorisk ikke-steroidalt anti-inflammatorisk medikament (NSAID) så som indometacin, ketorolak, acetylsalicyisyre, ibuprofen, suiindak, tolmetin og piroksikam. Koadministrering av en forbindelse med formel I med et NSAID kan resultere i
en reduksjon av mengden av sistnevnte middel nødvendig for å produsere en terapeutisk effekt. Sannsynligheten for negative bivirkninger fra NSAID så som mage-tarm effekter blir dermed redusert. Ifølge et ytterligere trekk ved oppfinnelsen er det derfor tilveiebrakt et farmasøytisk preparat som omfatter en forbindelse med formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller in vivo spaltbar ester derav, sammen med eller blandet sammen med et syklooksygenase inhibrtorisk ikke-steroidalt anti-inflammatorisk middel og et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller en bærer.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også bli anvendt med anti-
inflammatoriske midler så som en inhibitor av enzymet 5-lipoksygenase.
Forbindelser med formel I kan også bli anvendt for behandling av tilstander så som revmatoid artritt i kombinasjon med anti-artritt midler så som gull, metotreksat, steroider og penicillinamin og tilstander så som osteoartritt i kombinasjon med steroider.
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan også bli administrert i degradative sykdommer, for eksempel osteoartritt, med kondrobeskyttende, anti-degradative og/eller reparerende midler så som Diacerhein, hyaluronsyre formuleringer så som Hyalan, Rumalon, Arteparon og glukosaminsalter så som Antril.
Forbindelser med formel I kan bli anvendt for behandling av astma i
kombinasjon med anti-astma midler så som bronkodilatorer og leukotrienantagonister.
Dersom de blir formulert som en bestemt dose anvender slike kombinasjonsprodukter forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen innenfor doseringsområdet beskrevet heri og annet farmasøytisk aktivt middel innenfor godkjent doseringsområde. Sekvensiell anvendelse kommer i betraktning når en kombinasjonsformulering er uhensiktsmessig.
Til tross for at forbindelsene med formel I hovedsakelig er av verdi som terapeutiske midler for anvendelse i varmblodige dyr (inkludert mennesket), er de også nyttige når det er nødvendig å inhibere effektene av cytokiner. De er dermed nyttige som farmakologiske standarder for anvendelse ved utvikling av nye biologiske tester og ved søk av nye farmakologiske midler.
Oppfinnelsen vil nå bli illustrert i følgende ikke-begrensende eksempler hvor dersom ikke annet er angitt:
(i) operasjonene ble utført ved omgivelsestemperatur, dvs. i området 17
til 25°C og under en atmosfære av en inert gass så som argon dersom ikke annet er angitt;
(ii) avdampningene ble utført ved roterende avdampning i vakuum og opparbeidningsprosedyrer ble utført etter fjerning av gjenværende faststoffer ved filtrering; (iii) kolonnekromatografi (ved flash prosedyre) og middels trykk væskekromatografi (MPLC) ble utført på Merck Kieselgel silika (Art. 9385) eller Merck Lichoprep RP-18 (Art. 9303) revérs-fase silika oppnådd fra E. Merck, Darmstadt, Tyskland eller høytrykks væskekromatografi (HPLC) ble utført på C18 revers fase silika, for eksempel på en Dynamax C-18 60Å preparativ revers-fase kolonne; (iv) utbyttene er angitt kun for illustrasjon og er nødvendigvis ikke de maksimalt oppnåelige; (v) generelt har sluttproduktene med formel I tilfredsstillende mikroanalyser og deres strukturer ble bekreftet ved nukleær magnetisk resonans (NMR) og/eller massespektral teknikker; fast-atom bombardement (FAB) massespektraldata ble oppnådd ved anvendelse av et plattform spektrometer og, hvor hensiktsmessig, ble enten positive ionedata eller negative ionedata samlet; NMR kjemiske skiftverdier ble målt på deltaskala [proton magnetisk resonans spektere ble bestemt ved anvendelse av et Varian Gemini 2000 spektrometer drevet ved en feltstyrke på 300MHz eller et Bruker AM300 spektrometer drevet ved en feltstyrke på 300 MHz]; og følgende forkortelser er blitt anvendt: s, singlett; d, dublett; t, triplett; m, multiplett; br, bred; (vi) mellomprodukter var generelt ikke fullstendig karakterisert og renheten ble vurdert ved tynnsjiktskromatografi, HPLC, infra-rød (IR) og/eller NMR analyse; (vii) smeltepunkter var ukorrigerte og ble bestemt ved anvendelse av en Mettler SP62 automatisk smeltepunkt apparatur eller en olje-bad apparatur; smeltepunkter for sluttproduktene med formel I ble bestemt etter krystallisering fra et konvensjonelt organisk løsningsmiddel så som etanol, metanol, aceton, eter eller heksan, alene eller blandet sammen; og
(viii) følgende forkortelser er blitt anvendt:
DMF N.N-dimetvlformamid
DMSO dimetytsulfoksid
THF tetrahydrofuran
Eksempel 1. N-(3-dimetylaminofenyl)-3-(3-metoksybenzamido)-4-metylbenzamid
Trietylamin (0,101 g) ble tilsatt tit en omrørt blanding av 3-amtno-N-(3-dimetylaminofenyl)-4-metylbenzamid (0,135 g), 3-metoksybenzoylklorid (0,13 g) og metylenklorid (5 ml) og resulterende blanding ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 16 timer. Blandingen ble avdampet og resten ble fordelt mellom etylacetat og en mettet vandig natriumbikarbonatløsning. Den organiske fasen ble avdampet og resten ble triturert under en blanding av etylacetat og isoheksan. Tittelforbindelsen ble dermed oppnådd som et faststoff (0,156 g); masse spektrum: M+HM04.
3-amino-N-(3-dimetylaminofenyl)-4-metylbenzamid anvendt som et utgangsmateriale ble fremstilt som følger: oksalylklorid (1,73 ml) og DMF (noen få dråper) ble tilsatt til .en løsning av 4-metyl-3-nftrobenzosyre (3,0 g) i metylenklorid (30 ml) som var blitt avkjølt til 0°C og resulterende blanding ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 3 timer, Blandingen ble avdampet og resten ble løst opp i metylenklorid (30 ml). 3-dimetylaminoanilin hydroklorid (2,89 g), 4-dimetylaminopyridin (0,169 g) og trietylamin (7,7 ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom metylenklorid og en mettet vandig natriumkjoiidløsning. Den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat og avdampet. Resten ble renset ved kolonnekromatogra.fi ved anvendelse av økende polare blandinger av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel. Det ble dermed oppnådd N-(3-dimetylaminofenyl)-4-metyl-3-nitrobenzamid som et gult fast stoff (3,75 g); NMR spektrum: (CDCI3) 2,69 (s, 3H), 3,0 (s, 6H), 6,57 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 7,2 (m, 2H), 7,49 (d, 1H), 7,75 (bred s, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,45 (d, 1H).
10% palladium-på-karbon (0,369 g) ble tilsatt til en løsning av materialet oppnådd på denne måten(3,69 g) i metanol (150 ml). Ammoniumformat (7,8 g)
ble tilsatt og resulterende blanding ble omrørt og oppvarmet til tilbakeløp i 1,25 timer. Blandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og filtrert gjennom diatomejord. Filtratet ble avdampet og resten ble triturert undervann. Resulterende fast stoff ble tørket under vakuum ved 55°C for å tilveiebringe 3-amino-N-(3-dimetylaminofenyl)-4-metylbenzamid som et hvitt fast stoff (3,04 g); NMR-spektrum: (CDCI3) 2,22 (s, 3H), 2,98 (s, 6H), 3,75 (bred s, 2H), 6,52 (m, 1H), 6,83 (d, 1H), 7,13 (s, 2H), 7,21 (m, 3H), 7,68 (bred s, 1H).
Eksempel 2 N-(3-dimetylaminofenyl)-4-metyl-3-(5-metylisoksazol-3-ylkarbonylamino)benzamid
Trietylamin (0,129 ml) ble tilsatt til en omrørt blanding av 3-amino-N-(3-dimetylaminofenyl)-4-metylbenzamid (0,1 g), 4-dimetylaminopyridin (5 mg), 5-metylisoksazol-3-ylkarbonylklorid (0,081 g) og metylenklorid (3 ml) og den resulterende blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 16 timer. Blandingen ble fortynnet med metylenklorid (10 ml), vasket med en mettet vandig natriumbikarbonatløsning og tørket over magnesiumsulfat. Den organiske løsningen ble avdampet og resten ble triturert under isoheksan. Resulterende faststoff ble tørket ved 55°C under vakuum for å tilveiebringe tittelforbindelsen som et fast stoff (0,1 g); NMR spektrum: (CDCI3) 2,42 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 2,97 (s, 6H), 6,55 (m, 2H), 6,89 (d, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,36 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,84 (bred s, 1H), 8,55 (bred s, 2H); massespektrum:. M+H<+> 379.
Eksempel 3
Ved anvendelse av analog prosedyre som den beskrevet i eksempel 1 eller 2, blir hensiktsmessig benzoylklorid (fremstilt ved omsetning av tilsvarende benzosyre med oksalylklorid ved anvendelse av en analog prosedyre som den beskrevet i første del av delen av eksempel 1 som vedrører fremstilling av utgangsmaterialer (ble omsatt med hensiktsmessig anilin for å tilveiebringe forbindelsene beskrevet i tabell I.
Anmerkninger
(a) produktet ga følgende data: NMR-spektrum: (CDCI3) 0,97 (t, 3H),
1,69 (m, 2H), 2,08 (s, 3H), 2,67 (t, 2H), 2,96 (s, 6H), 6,53 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,2 (t, 2H), 7,34 (d, 2H), 7,66 (m, 2H), 7,82 (d, 2H), 7,94 (bred s, 1H), 8,4 (bred s, 1H), massespektrum: M+H<+ >461.
(b) Produktet ga følgende data: massespektrum: M+H<+> 402.
(c) Produktet ga følgende data: massespektrum: M+H<+> 402.
(d) Produktet ga følgende data: massespektrum: (CDCI3) 2,42 (s, 3H),
2,67 (s, 3H), 2,99 (s, 6H), 6,57 (d, 1H), 6,91 (d, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,37 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,9 (m, 2H), 8,02 (d, 2H), 8,11 (d, 2H), 8,37 (s, 1H); massespektrum: M+H<+> 416.
4-acetylbenzoylklorid ble fremstilt som følger:
oksalylklorid (0,058 ml) ble tilsatt til en løsning av 4-acetylbenzosyre (0,091 g) i en blanding av metylenklorid (3 ml) og DMF (noen få dråper) og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 6 timer. Blandingen ble avdampet for å tilveiebringe ønsket forbindelse som ble anvendt uten ytterligere rensing.
(e) Produktet ga følgende data: massespektrum: M+H<+> 404.
(f) Produktet ga følgende data: massespektrum: M+H<+> 418.
(g) Produktet ga følgende data: NMR spektrum: (DMSOd6) 2,29 (s, 3H), 2,86 (s, 6H), 3,83 (s, 6H), 6,46 (d, 11-1), 7,12 (m, 4H), 7,4 (d, 1H), 8,58 (bred s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,92 (s, 1H), 9,88 (s, 1H), 9,96 (s, 1H); massespektrum: M+H<+> 434. (h) Produktet ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av økende polare blandinger av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel. Resulterende produkt ga følgende data: NMR spektrum: (CDCI3) 2,24 (s, 3H), 2,93 (s, 6H), 3,89 (s, 9H), 6,5 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 7,15 (m, 5H), 7,54 (d, 1H), 7,84 (bred s, 1H), 8,11 (bred s, 1H), 8,32 (bred s, 1.H); massespektrum: M+H<+>465.
(i) Produktet ga følgende data: massespektrum: M+H<+> 446.
(j) Produktet ga følgende data: massespektrum: M+H<+> 399.
(k) Produktet ga følgende data: massespektrum: M+H<+> 418.
Eksempel 4. N-(3-dimetylaminofenyl)-3-(4-hydroksybenzamido)-4-metylbenzamid
Ved anvendelse av en analog prosedyre som den beskrevet i siste avsnitt av delen i eksempel 1 som vedrører fremstilling av utgangsmaterialer ble en
blanding av 3-(4-benzyloksybenzamido)-N-(3-dimetylaminofenyl)-4-metylbenz-amid (0,227 g); 10% palladium-på-karbon (0,028 g), ammoniumformat (0,37 g) og metanol (20 ml) omrørt og oppvarmet til tilbakeløp i 1,5 timer. Blandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og filtrert gjennom diatomejord. Filtratet ble avdampet og resten ble triturert under vann. Resulterende faststoff ble vasket med en 100:1:0,12 blanding av metylenklorid, metanol og en mettet vandig ammoniumhydroksid løsning og tørket under vakuum ved 55°C. Tittelforbindelsen ble dermed oppnådd som et fast stoff (0,104 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 2,26 (s, 3H), 2,84 (s, 6H), 6,44 (d, 1H), 6,84 (d, 2H), 7,13
(m, 3H), 7,39 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,86 (d, 2H), 7,92 (s, 1H), 9,73 (s, 1H), 9,91 (s, 1H); massespektrum: M+H<+> 391.
3-(4-benzyloksybenzamido)-N-(3-dimetylaminofenyl)-4-metylbenzamid anvendt som et utgangsmateriale ble fremstilt som følger:
oksalylklorid (0,12 ml) ble tilsatt til en løsning av 4-benzyloksybenzosyre (0,254 g) i en blanding av metylenklorid (5 ml) og DMF (noen få dråper) som var blitt avkjølt til 0°C. Resulterende blanding ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble avdampet og resten ble løst opp i metylenklorid (6 ml). 3-amino-N-(3-dimetylaminofenyl)-4-metylbenzåmid (0,3 g), 4-dimetylaminopyridin (0,014 g) og diisopropyletylamin (0,485 ml) ble deretter tilsatt og resulterende løsning ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom metylenklorid og en mettet vandig natriumklorid løsning, tørket over magnesium sulfat og avdampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av en 1:1 blanding av isoheksan og etylacetat som elueringsmiddel. Nødvendig utgangsmateriale ble dermed oppnådd som et fast stoff (0,358 g); NMR spektrum; (CDCI3) 2,39 (s, 3H), 2,98 (s, 6H), 5,15 (s, 2H), 6,53 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,07 (d, 2H), 7,21 (m, 2H), 7,40 (m, 6H), 7,72 (m, 2H), 7,9 (m, 3H), 8,40 (s, 1H). Eksempel 5 N-(3-dimetylaminofenyl)-3-[4-(2-metoksyetoksy)-benzamido]-4-metylbenzamid 2-brometylmetyleter (0,033 ml) ble tilsatt til en omrørt suspensjon av N-(3-dimetylaminofenyl)-3-(4-hydroksybenzamid0)-4-metylbenzamid (0,9 g) og vannfri kaliumkarbonat (0,064 g) i DMF (10 ml) og résulterendé blanding ble omrørt ved 80°C i 5 timer. Blandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og fordelt mellom etylacetat og vann. Den organiske fasen ble vasket med en mettet vandig natriumbikårbonatløsning og med en mettet vandig natriumkloridløsning, tørket over magnesiumsulfat og avdampet. Resten ble triturert under dietyleter. Tittelforbindelsen ble dermed oppnådd som et faststoff (0,073 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 2,28 (s, 3H), 2,87 (s, 6H), 3,31 (s, 3H), 3,67 (m, 2H), 4,18 (m, 2H), 4,18 (m, 2H), 6,43 (d, 1H), 7,12 (m, 5H), 7,37 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,97 (m, 3H), 9,87 (s, 1H), 9,96 (s, 1H); massespektrum: M+H<+>448. Eksempel 6 4-klor-N-(3-dimetylaminofenyl)-3-(4-propylbenzamido)-benzamid Ved anvendelse av en analog prosedyre som den beskrevet i eksempel 1 ble 1,4-klor-3-(4-propylbenzamido)benzoylklorid omsatt med 3-dimetylamino anilin dihydroklorid for å tilveiebringe tittelforbindelsen; NMR spektrum: (DMSOd6) 0,9 (t, 3H), 1,18 (t, 2H), 1,69 (m, 2H), 2,99 (s, 6H), 7,0 (d, 1H), 7,2-7,5 (m, 4H), 7,64-7,8 (m, 3H), 7,84 (d, 1H), 8,0 (m, 2H), 8,19 (s, 1H); massespektrum: M+H<+ >436 og 438. 4-klor-3-(4-propylbenzamido)benzoylklorid anvendt som utgangsmateriale ble fremstilt som følger: acetylklorid (1,67 ml) ble tilsatt til en suspensjon av 3-amino-4-klorbenzosyre (2,0 g) i metanol (100 ml) og blandingen ble omrørt og oppvarmet til tilbakeløp i 16 timer. Blandingen ble avkjølt og avdampet. Resten ble fordelt mellom metylenklorid og en mettet vandig natriumbikarbonat løsning. Den organiske fasen ble vasket med en mettet vandig natriumkloridløsning og avdampet. Det
ble dermed oppnådd metyl 3-amino-4-klorbenzoat som et fast stoff (2,13 g) NMR spektrum: (DMSOd6) 3,79 (s, 3H), 5,62 (s, 2H), 7,06 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,4 (s, 2H).
Trietylamin (1,5 ml) ble tilsatt til en omrørt suspensjon av metyl 3-amino-4-klorbenzoat (1,0 g) OG 4-propylbenzoylklorid (1,34 ml) i metylenklorid (50 ml)
og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 16 timer. Blandingen ble vasket med en mettet vandig natriumbikarbonat løsning og avdampet. Resten ble triturert under en blanding av etylacetat, dietyleter og isoheksan. Det ble dermed oppnådd metyl 4-klor-3-(4-propylbenzamido)-benzoat som et fast stoff (1,05 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 0,89 (t, 3H), 1,58-1,66 (m, 2H), 2,63 (t, 2H), 3,86 (s, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,7 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,9 (d, 2H), 8,2 (s, 1H),
10,07 (S.1H).
En 2N vandig natriumhydroksidløsning (3,02 ml) ble tilsatt til en blanding av en
del (0,5 g) av materialet oppnådd på denne måten, metanol (20 ml) og vann (5
ml) og resulterende blanding ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 16 timer.
Blandingen ble avdampet og resten ble løst opp i vann og ekstrahert med etylacetat. Den vandige fasen ble surgjort til pH 2 og resulterende presipitat ble isolert og vasket med etylacetat og dietyleter. Det ble dermed oppnådd 4-klor-3-(4-propylbénzamido) benzosyre som et fast stoff (0,175 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 0,89 (t, 3H), 1,58-1,66 (m, 2H), 2,62 (t, 2H), 7,36 (d, 2H), 7,67 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,9 (d, 2H), 8,15 (s, 1H), 10,07 (s, 1H), 13,2 (bred s, 1H).
Oksalylklorid (0,048 ml) ble dråpevis tilsatt til en omrørt løsning av en del (0,16
g) av materialet oppnådd på denne måten i en blanding av metylenklorid (20 ml) og DMF (noen få dråper) som var blitt avkjølt til 0°C. Blandingen ble varmet til
omgivelsestemperatur og ble omrørt i 4 timer. Blandingen ble avdampet for å tilveiebringe 4-klor-3-(4-propylbenzamido)benzoylklorid som ble anvendt uten ytterligere rensing.
Eksempel 7 3-(4-karboksybenzamido)-N-(3-dimetylaminofenyl)-4-metylbenzamid
En blanding av 3-(4-metoksykarbonyl)benzamido)-N-(3-dimetylaminofenyl)-4-metylbenzamid (0,15 g), 2N vandig natriumhydroksid løsning (5 ml), metanol (2 ml) og THF (4 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 16 timer. Blandingen ble avdampet og resten ble surgjort med 2N vandig saltsyre. Resulterende presipitat ble isolert og tørket under vakuum ved 55°C for å tilveiebringe tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff (0,095 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 2,32 (s, 3H), 3,06 (s, 6H), 7,28 (bred s, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,7 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 8,0 (d, 2H), 8,1 (m, 4H), 10,26 (s, 1H), 10,46 (s, 1H); masse spektrum: M+H<+>418. 3-(4-metoksykarbonylbenzamido)-N-(3-dimetylaminofenyl)-4-metylbenzamid anvendt som et utgangsmateriale ble oppnådd som følger: trietylamin (0,26 ml) ble tilsatt til en omrørt blanding av 4-metoksykarbonyl-benzoylklorid (0,221 g), 4-dimetylaminopyridin (0,01 g), 3-amino-N-(3-dimetylaminofenyl)-4-metylbenzamid (0,2 g) og metylenklorid (10 ml) og resulterende blanding ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 16 timer. Blandingen ble fortynnet med metylenklorid og vasket med en mettet vandig natriumbikarbonat løsning og med en mettet vandig natriumklorid løsning. Den organiske løsningen ble tørket over magnesiumsulfat og avdampet. Resten ble triturert under isoheksan. Resulterende fast stoff ble isolert og tørket under vakuum ved 55°C for å tilveiebringe nødvendig utgangsmateriale som et fast stoff (0,286 g); NMR spektrum: (CDCI3) 2,4 (s, 3H), 2,98 (s, 6H), 3,98 (s, 3H), 6,54 (m, 1H), 6,92 (d, 1H), 7,2 (m, 3H), 7,35 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,98 (d, 2H), 8,18 (d, 2H), 8,35 (s, 1H).
Eksempel 8
N-[2-(4-klorfenoksy)etyl]-3-(3,4-dimetoksybenzamido)-4-metylbenzamid En løsning av 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid hydroklord (0,095 g) i metylenklorid (5 ml) ble tilsatt til en omrørt blanding av 3-(3,4-dimetoksybenz-amido)-4-metylbenzosyre (0,157 g), 2-(4-klorfenoksy)etylamin (C. Chim. Ther., 1973, 8, 259; 0,086 g), 4-dimetylaminopyridin (0,007 g), 1-hydroksybenzotriazol (0,074 g) og metylenklorid (5 ml). Resulterende blanding ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 16 timer. Blandingen ble avdampet og resten ble fordelt mellom etylacetat og en mettet vandig natriumbikarbonat løsning. Den organiske fasen ble vasket med en vandig sitronsyreløsning, tørket over magnesiumsulfat og avdampet. Tittelforbindelsen ble dermed oppnådd som et fast stoff (0,158 g); masse spektrum: M+H<+>469.
3-(3,4-dimetoksybenzamido)-4-metylbenzosyre anvendt som et utgangsmateriale ble oppnådd som følger: oksalylklorid (10,5 ml) ble tilsatt til en løsning av 3,4-dimetoksybenzosyre (18,2
g) i en blanding av metylenklorid (250 ml) og DMF (0,5 ml) som var blitt avkjølt til 0°C. Reaksjonsblandingen bie varmet til omgivelsestemperatur og ble omrørt
i 4,5 timer. Blandingen ble avdampet og resten ble løst opp i metylenklorid (250 ml) og avkjølt til 0°C. Metyl 3-amino-4-metylbenzoat (11,0 g), 4-dimetylaminopyridin (0,81 g) og trietylamin (23,2 ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 65 timer. Reaksjonsblandingen ble vasket med 2N vandig saltsyre og med en mettet vandig løsning av natriumbikarbonat, tørket over magnesiumsulfa og avdampet. Det ble dermed oppnådd metyl 3-(3,4-dimetoksybenzamido)-4-metylbenzoat som et fast stoff (28,6 g); NMR
spektrum: (CDCI3) 2,4 (s, 3H), 3,85 (m, 6H), 3,96 (s, 3H), 6,76 (d, 1H), 7,2-8,5 (m, 6H).
En løsning av materialet oppnådd på denne måten i en blanding av 2N vandig natriumhydroksid løsning (300 ml) og metanol (200 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 16 timer. Blandingen ble avdampet og reaksjonsblandingen ble fordelt mellom isoheksan og vann. Det vandige laget ble surgjort med vandig saltsyre og resulterende presipitat ble isolert og tørket under vakuum ved 55°C for å tilveiebringe 3-(3,4-dimetoksybenzamjdo)-4-metylbenzo-syre som et hvitt fast stoff (25,05 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 2,28 (s, 3H), 3,8 (m, 6H), 7,0-7,8 (m, 6H), 7,89 (s, 1H), 9,95 (s, 1H).
Eksempel 9 N-syklobutyl-3-(3,4-dimetoksybenzamido)-4-metylbenz-amid
Ved anvendelse av en analog prosedyre som den beskrevet i eksempel 8 ble 3-(3,4-dimetoksybenzamido)-4-metylbenzosyre omsatt med syklobutylamin for å tilveiebringe tittelforbindelsen; masse spektrum: M+H<+> 369.
Eksempel 10
N-(3,4-diklorbenzyl)-3-(3,4,5-trimetoksybenzamido)-4-metylbenzamid
Ved anvendelse av en analog prosedyre som den beskrevet i eksempel 2 ble 3,4,5-trimetoksybenzoylklorid omsatt med 3-amino-N-(3,4-diklorbenzyl)-4-metylbenzamid for å tilveiebringe tittelforbindelsen som ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av økende polare blandinger av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel; NMR spektrum: (CDCI3) 2,28 (s, 3H), 3,87 (m, 9H), 4,48 (d, 2H), 7,13 (m, 5H), 7,36 (m, 2H), 7,52 (d, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,13 (s, 1H); masse spektrum: M-H<*> 503.
3-amino-N-(3,4-diklorbenzyl)-4-metylbenzamid anvendt som et utgangsmateriale ble oppnådd som følger: oksalylklorid (4,8 ml) ble tilsatt til en løsning av 3-nitro-4-metylbenzosyre (9,06
g) i metylenklorid (100 ml) og DMF (noen få dråper) og reaksjonen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble avdampet og
resten ble løst opp i metylenklorid (100 ml). 3,4-diklorbenzylamin (7,04 g), 4-
dimetylaminopyridin (0,31 g) og trietylamin (13,9 ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 16 timer. Blandingen ble vasket med en mettet vandig natriumbikarbonat løsning, tørket over magnesiumsulfat og avdampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av en 250:8:1 blanding av metylenklorid, metanol og en mettet vandig ammoniumklorid løsning som elueringsmiddel for å tilveiebringe N-(3,4-diklorbenzyl)-4-metyl-3-nitrobenzamid som et fast stoff (9,95 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 2,57 (s, 3H), 4,47 (d, 2H), 7,31 (m, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,61 (d, 1H), 8.1 (m, 1H), 8,47 (d, 1H), 9,3 (t, 1H).
En løsning av tinnklorid dihydrat (17,5 g) i konsentrert saltsyre (40 ml) ble tilsatt til en løsning av N-(3,4-diklorbenzyl)-4-metyl-3-nitrobenzamid (5,85 g) i etanol (40 ml) og konsentrert saltsyre (40 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt og oppvarmet til tiibakeløp i 4 timer. Blandingen ble avkjølt og fortynnet med 2N vandig saltsyre. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert flere ganger med etylacetat, og kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med en mettet løsning av natriumbikarbonat, tørket over magnesiumsulfat og avdampet for å tilveiebringe det nødvendige utgångsmaterialet som et fast stoff (3,9 g); NMR spektrum: (CDCI3) 2,2 (s, 3H), 3,74 (bred s, 2H), 4,58 (d, 2H), 6,4 (bred s, 1H), 7.02 (d, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,42 (m, 2H).
Eksempel 11 N-(2-sykloheksyletyl)-3-(3,4-dimetoksybenzamido)-4-metylbenzamid
Ammoniumformat (0,224 g) ble tilsatt til en omrørt blanding av 10% palladium-på-karbon (0,015 g), N-(2-sykloheksen-1-yletyl)-3-(3,4-dimetoksybenzamido)-4-metylbenzamid (0,15 g) og metanol (15 ml), og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tiibakeløp i 1,25 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og ble filtrert gjennom diatomejord. Filtratet ble avdampet og resten ble triturert under vann. Faststoffet oppnådd på denne måten ble tørket under vakuum ved 55°C for å tilveiebringe tittelforbindelsen som et pulver (0,136 g); NMR spektrum: (CDCI3) 0,8-2,3 (m, 13H), 2,37 (s, 3H), 3,45 (m, 2H), 3,96 (m, 6H), 6,12 (m, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,92 (s, 1H), 8,16 (s, 1H);
masse spektrum: M+H<+> 425.
N-(2-sykloheksen-1-yletyl)-3-(3,4-dimetoksybenzamido)-4-metylbenz^ anvendt som et utgangsmateriale ble oppnådd som følger: 2-sykloheksen-1-yletylamin (0,146 ml) ble tilsatt til en omrørt blanding av 3-(3,4-dimetoksybenzamido)-4-metylbenzosyre (0,3 g), 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid hydroklorid (0,274 g), 4-dimetylaminopyridin (0,012 g) og metylenklorid (5 ml) og reaksjonsblandingen ble omrørt véd omgivelsestemperatur i 16 timer. Blandingen ble fordelt mellom metylenklorid og 2N vandig saltsyre. Den organiske fasen ble vasket med en mettet vandig natrium-bikarbonatløsning, tørket over magnesium sulfat og avdampet. Det ble dermed oppnådd nødvendig utgangsmateriale som et fast stoff (0,28 g); NMR spektrum: (CDGI3) 1,6 (m, 4H), 2,0 (m, 4H), 2,23 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 3,51 (m, 2H), 3,96 (m, 6H), 5,54 (bs, 1H), 6,21 (bred s, 1H), 6,94 (d, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,81 (bred s, 1H), 8,2 (bred s, 1H).
Eksempel 12 N-(3-dimetylaminofenyl)-4-metyl-3-(6-quinolylkarbonyl-amino)benzamid
Ved anvendelse av en analog prosedyre som den beskrevet i eksempel 2 ble 2,6-quinolylkarbonylklorid omsatt med 3-amino-N-(3-dimetylaminofenyl)-4-metylbenzamid for å tilveiebringe tittelforbindelsen; NMR spektrum: (DMSOd6) 2,35 (s, 3H), 2,91 (s, 6H), 6,58 (m, 1H), 7,2 (m, 2H), 7,43 (d, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,82 (d, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,17 (m, 2H), 8,32 (d, 1H), 8,59 (d, 1H), 8,7 (d, 1H), 9,02 (s, 1H), 10,05 (s, 1H), 10,32 (s, 1H); masse spektrum: M+H<+> 425.
6-quinolylkarbonylklorid anvendt som et utgangsmateriale ble fremstilt som følger: oksalylklorid (0,058 ml) ble tilsatt til en løsning av 6-quinolinkarboksylsyre (0,096 g) i en blanding av metylenklorid (4 ml) og DMF (noen få dråper) og reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 6 timer. Blandingen ble avdampet for å tilveiebringe det nødvendige utgangsmaterialet som ble anvendt uten ytterligere rensing.
Eksempel 13 4-klor-N-(3-dimetylaminofenyl)-3-(6-quinolylkarbonyl-amino)benzamid
Ved anvendelse av en analog prosedyre som den beskrevet i eksempel 1 ble 4-klor-3-(6-quinolylkarbonylamino)benzoylklorid omsatt med 3 dimetylaminoanilin dihydroklorid for å tilveiebringe tittelforbindelsen; NMR spektrum: (DMSOd6) 3,04 (s, 6H), 6,5 (d, 1H), 7,08-7,20 (m, 3H), 7,61-7,64 (m, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,1-8,2 (m, 2H), 7,31 (d, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,72 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 10,13 (s, 1H), 10,5 (s, 1H); massespektrum; masse spektrum: M+H<+> 445 og 447.
4-klor-3-(6-quinolylkarbonylamino)benzoylklorid anvendt som utgangsmateriale ble fremstilt som følger: trietylamin (4,18 ml) ble tilsatt til en omrørt suspensjon av metyl (3*amino-4-klor)benzoat (1,85 g) og 6-quinolylkarbonylklorid (2,88 g) i metylenklorid (80 ml) og resulterende blanding ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 16 timer. Blandingen ble vasket med en mettet vandig natriumbikarbonat løsning, tørket over magnesiumsulfat og avdampet. Resten ble triturert under en blanding av etylacetat og dietyleter. Det ble dermed oppnådd metyl 4-klor-3-(6-quinolylkarbonylamino)benzoat som et fast stoff (1,1 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 3,87 (s, 3H), 7,62-7,65 (m, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,23-8,32 (m, 2H), 8,54 (d, 1H), 8,68 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 10,5 (s, 1H).
En 2N vandig natriumhydroksid løsning (2,21 ml) ble tilsatt til en porsjon (0,5 g) av materialet oppnådd på denne måten i en blanding av metanol (20 ml) og vann (5 ml) og resulterende blanding ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 16 timer. Blandingen ble avdampet og resten ble løst opp i vann og ekstrahert med etylacetat. Den vandige fasen ble surgjort til pH 2 ved tilsetning av fortynnet saltsyreløsning. Resulterende presipitat ble isolert og vasket med dietyleter. Det ble dermed oppnådd 4-klor-3-(6-quinolylkarbonylamino)benzosyre hydrokloridsalt som et fast stoff (0,329 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 7,64-7,68 (m, 1H), 7,7 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 8,14-8,19 (m, 2H), 8,29 (d, 1H), 8,57 (s, 1H), 9,03 (s,1H).
Oksalylklorid (0,048 ml) ble dråpe vis tilsatt tii en omrørt løsning av en porsjon (0,181 g) av syren oppnådd på denne måten i en blanding av metylenklorid (20 ml) og DMF (noen få dråper) som var blitt avkjølt til 0°C. Blandingen ble vannet til omgivelsestemperatur og ble omrørt i 4 timer. Løsningsmiddelet ble avdampet for å tilveiebringe 4-klor-3-(6-quinolylkarbonylamino)benzoylkiorid som var blitt anvendt uten ytterliger rensing.
Eksempel 14 3-(6-klorpyrid-3-ylkarbonylamino)-N-(3-dimetylamino-fenyl)-4-metylbenzamid
Ved anvendelse av en analog prosedyre som den beskrevet i eksempel 1 ble 6-klorpyrid-3-ylkarbonyl klorid omsatt med 3-amino-N-(3-dimetylaminofenyl)-4-metylbenzamid for å tilveiebringe tittelforbindelsen; masse spektrum: M+H<+> 409 og411.
Eksempel 15 N-(3-dimetylaminofenyl)-4-metyl-3-(2-naftoylamino)-benzamid
Ved anvendelse av en analog prosedyre som den beskrevet i eksempel 1 ble 1,2-naftoylklorid omsatt med 3-amino-N-(3-dimetylaminofenyl)-4-metylbenzamid for å tilveiebringe tittelforbindelsen; masse spektrum: M+H<+> 424.
Eksempel 16 3-(3-benzyloksybenzamido)-4-metyl-N-(3-morfolino-fenyl)benzamid
Oksalylklorid (1,24 ml) ble tilsatt til en blanding av 3-benzyloksybenzosyre
(2,736 g), DMF (1 rril) og metylenklorid som var blitt avkjølt til 0°C og resulterende blanding ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 4 timer. Blandingen ble avdampet og en løsning av resten i metylenklorid (60 ml) ble sakte tilsatt til en omrørt blanding av 3-amino-4-metyl-N-(3-morfolinofenyl)-benzamid (3,11 g), pyridin (1,69 ml) og metylenklorid (60 ml). Resulterende blanding ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 12 timer. Blandingen ble deretter vasket med vann og med en mettet vandig natriumbikarbonatløsning, tørket over magnesiumsulfat og avdampet. Resten ble omrørt under dietyleter (200 ml) i 12 timer og resulterende fast stoff ble isolert. Tittelforbindelsen ble dermed oppnådd (4,5 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 2,26 (s, 3H), 3,07 (t, 4H),
3,72 (t, 4H), 5,19 (s, 2H), 6,66 (d, 1H), 7,3 (m, 11H), 7,6 (t, 2H), 7,78 (d, 1H), 7,95 (s, 1H), 10,0 (d, 2H); masse spektrum: M+H<+> 522.
3-amino-4-metyl-N-(3-morfolinofenyl)benzamid anvendt som et utgangsmateriale ble fremstilt som følger: en blanding av 3-fluornitrobenzen (13,2 g), morfolin (45 ml) og DMSO (156 ml) ble omrørt og oppvarmet ved 100°C i 4 dager. Blandingen ble avkjølt og helt i vann. Resulterende fast stoff ble isolert og tørket under vakuum. Det ble dermed oppnådd 3-morfolinonitrobenzen (14,69 g); NMR spektrum: (CDCI3) 3,25 (t, 4H), 3,9 (t, 4H), 7,15-7,2 (m, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,65-7,75 (m, 2H).
Ammoniumformat (22,2 g) bie tilsatt til en blanding av materialet oppnådd på denne måten, 10% palladium-på-karbon (2,1 g) og metanol (250 ml) og resulterende blanding ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 time. Blandingen ble avdampet og resten ble fordelt mellom etylacetat og vann. Den organiske fasen bie tørket over magnesiumsulfat og avdampet. Faststoffet oppnådd på denne måten ble vasket med isoheksan. Det ble dermed oppnådd 3-morfolinoanilin (9,9 g); NMR spektrum: (CDCI3) 3,04 (t, 4H), 3,68 (t, 4H), 3,5 (br m, 2H), 6,17 (m, 2H), 6,24 (m, 1H), 6,98 (t, 1H).
Trietylamin (20 ml) ble tilsatt til en blanding av 3-morfolinoanilin (9,9 g), 4-metyl-3-nitrobenzylklorid (8,92 ml) og metylenklorid (400 ml) og resulterende blanding ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 68 timer. Blandingen ble avdampet.. Metylenklorid og en mettet vandig natriumbikarbonatløsning ble tilsatt og resulterende presipitat ble isolert, vasket med dietyleter og tørket under vakuum. Det ble dermed oppnådd 4-metyl-3-nitro-N-(3-morfolinofeny|)benzamid (18,24 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 2,6 (s, 3H), 3,0-3,1 (m, 4H), 3,7-3,8 (rn, 4H), 6,7-6,75 (m, 1H), 7,2 (t, 1H), 7,25-7,3 (m, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 8,15-8,25 (m, 1H), 8,55 (s, 1H), 10,3-10,33 (s, 1H); massespektrum: M+H+342.
Ammoniumformat (16,8 g) ble tilsatt til en blanding av materialet oppnådd på denne måten, 10% palladium-på-karbon (1,6 g) og metanol (200 ml) som var blitt avkjølt i et isbad. Resulterende blanding ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1,5 timer. Blandingen ble filtrert og filtratet ble avdampet. Resten ble løst opp i metylenklorid og tørket over magnesiumsulfat. Løsningen ble avdampet for å tilveiebringe det nødvendige utgangsmaterialet (7,34 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 3,0-3,1 (m, 7H), 3,7-3,8 (m, 4H), 5,0 (s, 2H), 6,6-6,7 (m, 1H), 7,05 (s, 2H), 7,1-7,2 (m, 2H), 7,25-7,3 (m, 1H), 7,35-7,4 (m, 1H), 9,8 (s, 1H); massespektrum: M+Ht 312.
Eksempel 17 3-(3-hydroksybenzamido)-4-metyl-N-(3-morfolinofenyl)-benzamid
En blanding av 3-(3-benzyloksybenzamido)-4-metyl-N-(3-morfolinofenyl)benzamid (4,49 g), 10% palladium-på-karbon (0,5 g) og etylacetat ble omrørt under en atmosfære av hydrogengass i 12 timer. Resulterende blanding ble filtrert gjennom diatomejord og separerte faste stoffer ble vasket med varm DMF (200 ml). Kombinerte filtrater ble konsentrert til et volum på omtrent 20 ml og vann (50 ml) ble tilsatt. Resulterende fast stoff ble tørket under vakuum ved 55°C. Tittelforbindelsen ble dermed oppnådd som et fast stoff (2,99 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 2,25 (s, 3H), 3,07 (t, 4H), 3,72 (t, 4H), 6,67 (m, 1H), 6,97 (m, 1H), 7,18 (t, 1H), 7,36 (m, 6H), 7,78 (m, 1H), 7,92 (s, 1H), 9,68 (s, 1H), 9,89 (s, H), 10,01 (s, 1H); masse spektrum: M+H<+> 432.
Eksempel 18 3-[3-tert-butoksykarbonylpyrrolidin-3-yloksy)benzamido]-4-metyl-N-(3-morfolinfenyl)benzamid
1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid hydroklorid (0,23 g) ble tilsatt til en omrørt blanding av 3-(1 -tert-butoksykarbonylpyrrolidin-3-yloksy)benzosyre (0,307 g), 3-amino-4-metyl-N-(3-morfolinogfenyl)benzamid (0,312 g), 1-hydroksybenzotriazol (0,202 g) og DMF (5 ml) som var blitt avkjølt tii 0°C. Resulterende reaksjonsbianding ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 40 timer. Blandingen ble fordelt mellom etylacetat og vann. Den organiske fasen ble vasket med vann og med en mettet vandig natriumbikarbonat løsning, tørket over magnesiumsulfat og avdampet. Resten ble renset ved koionne-kromatografi på silikagel ved anvendelse av en 3:1 blanding av isoheksan og etylacetat som elueringsmiddel. Tittelforbindelsen ble dermed oppnådd som et fast stoff (0,31 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 1,38 (s, 9H), 2,12 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 3,08 (t, 4H), 3,37 (m, 3H), 3,57 (m, 1H), 3,74 (t, 4H), 5,05 (m, 1H), 6,67 (d,
1H), 7,17 (m, 2H), 7,3 (d, 1H), 7,42 (m, 3H), 7,52 (s, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,93 (s, 1H), 10,0 (s, 1H), 10,01 (s, 1H); massespektrum: M+H<+>601. 3-(1-tert-butoksykarbonylpyrrolidin-3-yloksy)benzosyre anvendt som et utgangsmateriale ble oppnådd som følger: ved anvendelse av en analog prosedyre som den beskrevet i første paragraf av delen i eksempel 25 som vedrører fremstilling av utgangsmaterialéne N- tert-butoksykarbonyl-3-hydroksypyrrolidin (J. Amer. Chem. Soc, 1982,104, 5852-5853) ble omsatt med etyl-3-hydroksybenzoat. Det oppnådde produktet ble hydrolysen med natriumhydroksid ved anvendelse av en analog prosedyre som den beskrevet i andre avsnitt av delen i eksempel 25 som vedrører fremstilling av utgangsmaterialer. Det ble dermed oppnådd nødvendig utgangsmateriale; NMR spektrum: (DMSOd6) 1,38 (s, 9H), 2,06 (m, 2H), 3,1 (m, 3H), 3,55 (m, 1H), 5,03 (bred s, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,52 (d, 1H); masse spektrum: M+H<+> 308.
Eksempel 19 4-metyl-N-(3-morfolinofenyl)-3-(3-pyrrolidin-3-yloksy-benzamido)benzamid
Trifluoreddiksyre (0,6 ml) ble tilsatt til en omrørt løsning av 3-[3-(1 -tetr-butoksv-karbonylpyrrolidin-3-yloksy)benzamido]-4-metyl-N-(3-morfolinofenyl)benzamid (0,3 g) i metylenklorid (6 ml) som var blitt avkjølt til 0°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 3 timer. Blandingen ble avdampet og resten ble triturert under dietyleter for å tilveiebringe tittelforbindelsen som dets trifluoracetatsalt. Faststoffet oppnådd på denne måten ble oppløst i vann (15 ml) og gjort basisk ved tilsetning av kaliumkarbonat. Resulterende presipitat ble samlet, vasket med vann og tørket under vakuum for å tilveiebringe tittelforbindelsen (0,18 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 1,76 (m, 1H), 2,02 (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 2,83 (m, 2H), 3,06 (m, 5H), 3,55 (m, 1H), 3,76 (t, 4H), 4,98 (m, 1H), 6,62 (d, 1H), 7,12 (m, 2H), 7,31 (d, 1H), 7,4 (m, 3H), 7,52 (m, 2H), 7,78 (d, 1H), 7,99 (s, 1H), 10,07 (s, 1H), 10,08 (s, 1H); masse spektrum: M+H<+> 501.
Eksempel 20 4-metyl-N-(3-morfolinofenyl)-3-(3-piperidin-4-yloksy-benzamido)benzamid
Ved anvendelse av en analog prosedyre som den beskrevet i eksempel 18, ble 3-(1-tert-butoksykarbonylpiperidin-4-yloksy)benzsyre omsatt med 3-amino-4-metyl-N-(3-morfolinofenyl)benzamid for å tilveiebringe 3-[3-(1-tetr-butoksy-karbonylpiperidin-4-yloksy)benzamido]-4-metyl-N-(3-morfolinofenyl)benzamid i 42% utbytte; NMR spektrum: (DMSOd6) 1,38 (s, 9H), 1,54 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 3,06 (t, 4H), 3,2 (m, 2H), 3,64 (m, 2H), 3,72 (t, 4H), 5,01 (m, 1H), 6,66 (m, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,28 (d, 1H), 7,4 (m, 3H), 7,56 (m, 2H), 7,77 (m, 1H), 7,92 (s, 1H), 9,98 (s, 1H), 10,01 (s, 1H).
Produktet oppnådd på denne måten ble behandlet med trifluoreddiksyre ved anvendelse av en analog prosedyre som den beskrevet i eksempel 19. Det ble dermed oppnådd tittelforbindelsen i 81% utbytte; NMR spektrum: (DMSOd6) 1,45 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,58 (m, 2H), 2,93 (m, 2H), 3,05 (t, 4H), 3,71 (t, 4H), 4,46 (m, 1H), 6,67 (m, 1H), 7,16 (m, 2H), 7,25 (d, 1H), 7,4 (rn, 3H), 7,52 (m, 2H), 7,78 (m, 1H), 7,92 (s, 1H), 9,98 (s, 1H), 10,02 (s, 1H); masse spektrum: M+H<+> 515.
3-(1-tert-butoksykarbonylpiperidin-4-yloksy) benzosyre anvendt som et utgangsmateriale ble oppnådd som følger: N-tert-butoksvkarbonvl-4-hvdroksvpiperidin ble oppnådd fra en kommersiell kilde, for eksempel fra Neosystem, F67100, Strasbourg, Frankrike, eller ble fremstilt ved følgende prosedyre, En løsning av di-tert-butvldikarbonat (53,9 g) i metylenklorid (100 ml) ble tilsatt dråpevis til en omrørt blanding av 4-hydroksypiperidin (25 g), trietylamin (50 ml) og metylenklorid (250 ml) som var blitt avkjølt til 0°C. Resulterende blanding ble oppvarmet til omgivelsestemperatur og ble omrørt i 18 timer. Blandingen ble avdampet og resten ble renset ved kromatografi på silika av en 2:1 blanding av isoheksan og etylacetat som elueringsmiddel. Oljen oppnådd på denne måten ble tørket under vakuum ved 60°C for å tilveiebringe N-tert-butoksvkarbonvl-4-hvdroksvpiperidin som et hvitt fast stoff (49,1 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 1,39 (s, 9H), 1,55 (m, 2H), 1,78 (m,2H), 2,95 (m,2H), 3,76 (m, 2H).
Dietylazodikarboksylat (1,95 ml) ble dråpevis tilsatt over 5 minutter til en omrørt blanding av N-tert-butoksvkarbonvl-4-hvdroksvpiperidin (2 g), etyl 3-hydroksybenzoat (1,66 g), trifenylfosfin (3,2 g) og THF (40 ml) som som var blitt avkjølt til 0°C. Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 40 timer. Løsningsmiddelet ble avdampet og resten ble triturert under en 9:1 blanding (40 ml) av isoheksan og etylacetat. Blandingen ble filtrert og filtratet ble avdampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av en 9:1 blanding (40 ml) av isoheksan og etylacetat som elueringsmiddel. Det ble dermed oppnådd etyl 3-(1 -tert-butoksvkarbonyl-piperidin-4-yloksy)benzoat som en olje (1,82 g); NMR spektrum: (CDCI3) 1,41 (t, 3H), 1,46 (s, 9H), 1,93 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 3,7 (m, 2H), 4,36 (q, 2H), 4,52 (m, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,35 (t, 3H), 7,58 (s, 1H), 7,62 (d, 1H).
Natriumhydroksid løsning (10M; 1,0 ml) ble tilsatt til en løsning i etanol (10 ml)
av esteren oppnådd på denne måten og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 18 timer. Blandingen ble avdampet og resten ble løst opp i vann (5
ml). En 1 M vandig saltsyreiøsning (10 ml) og iseddiksyre (1 ml) ble deretter tilsatt og blandingen ble ekstrahert med metylenklorid. Den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat og avdampet for å tilveiebringe nødvendig utgangsmateriale som et fargeløst faststoff (1,32 g), smp. 148-150°C; massespektrum: M+H<+> 322.
Eksempel 21
3-(3-acetoksybenzamido)-4-klor-N-(3-fluor-5-morfolinofenyl)benzamid Oksalylklorid (0,7 ml) ble tilsatt til en omrørt blanding av 3-acetoksybenzosyre (1,242 g), DMF (1 ml) og metylenklorid (40 ml) og løsningen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Blandingen ble avdampet og en løsning av 3-amino-4-klor-N-(3-fluor-4-morfolinofenyl)benzamid (2 g) og pyridin (10 m|) ble tilsatt til resten. Resulterende blanding ble omrørt og oppvarmet til 100°C i 18 timer. Blandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og deretter vasket med en vandig eddiksyreløsning, med vann og med en mettet vandig natriumbikarbonatløsning, tørket over magnesiumsulfat og avdampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av en 49:1 blanding av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel. Tittelforbindelsen ble dermed oppnådd (1,3 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 2,3 (s, 3H), 3,15 (t,
4H), 3,7 (t, 4H), 6,55 (d, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,38 (m, 1H), 7,6 (t, 1H), 7,72 (m, 2H), 7,89 (m, 2H), 8,16 (s, 1H), 10,3 (d, 2H); massespektrum: M+H+ 512.
3-amino-4-klor-N-(3-fluor-5-morfolinofenyl)benzamid anvendt som et utgangsmateriale ble fremstilt som følger: en blanding av 3,5-difluomitrobenzen (31,1 g) og morfolin (85,2 g) ble omrørt og oppvarmet ved 100°C i 66 timer. Blandingen ble avdampet og resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse en 4:1 blanding av isoheksan og etylacetat som elueringsmiddel. Det ble dermed oppnådd 3-fluor-5-morfolinonitrobenzen (33,3 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 3,2-3,3 (m, 4H), 3.6- 3,8 (m, 4H), 7,25 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,5 (m, 1H).
En blanding av materialet oppnådd på denne måten, 10% palladium-på-karbon (3,3 g) og etanol (1400 ml) ble omrørt under en atmosfære trykk av hydrogengass i 16 timer. Blandingen ble filtrert og filtratet avdampet for å tilveiebringe 3-fluor-5-morfolinoanilin (27,5 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 2,9-3.05 (m, 4H), 3,6-3,7 (m, 4H), 5,15 (s, 2H), 5,75-5,9 (m, 3H).
En løsning av 4-klor-3-nitroberizylklorid (41,2 g) i metylenklorid (120 ml) ble tilsatt til en blanding av 3-fluor-5-morfolinoanilin (27 g), trietylamin (52,6 ml) og metylenklorid (600 ml) som var blitt avkjølt i et isbad. Resulterende blanding ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 16 timer. Blandingen ble avdampet.. Metylenklorid og en mettet vandig natriumbikarbonat løsning ble tilsatt og resulterende presipitat ble isolert, vasket med dietyleter og tørket under vakuum. Det ble dermed oppnådd 4-klor-3-nitro-N-(3-fluor-5-morfolinofenyl)benzamid (36,1 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 3,05-3,15 (m, 4H), 3.7- 3,75 (m, 4H), 6,5-6,6 (m, 1H), 7,1-7,2 (m, 2H), 7,95 (d, 1H), 8,2-8,3 (m, 1H), 8.6 (s, 1H).
En blanding av materialet oppnådd på denne måten, jernpulver (50,6 g), iseddiksyre (19 ml), vann (95 ml) og etanol (600 ml) ble omrørt og oppvarmet til tiibakeløp i 6 timer. Blandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og vann ble tilsatt. Blandingen ble forsiktig gjort basisk til pH 9 ved tilsetning av en mettet vandig natriumbikarbonatløsning og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat og avdampet for å tilveiebringe det nødvendige utgangsmaterialet (24,3 g); NMR spektrum: (DrVISOde) 3,0-3,1 (m, 4H), 3,7-3,75 (m, 4H), 5,6 (s, 1H), 6,45-6,55 (m, 1H), 7,0-7,2 (m, 3H), 7,3-7,35 (m, 2H), 10,09 (br s, 1H); massespektrum: M+H<+> 350.
Eksempel 22
4-klor-N-(3-fluor-5-morfolinofenyl)-3-(3-hydroksybenzamido)benzamid Natrium metoksid (95%, 0,26 g) ble tilsatt til en omrørt løsning av 3-(3-acetoksybenzamido)-4-klor-N-(3-fluor-5-morfolinofenyl)benzamid (1,23 g) i metanol (75 ml) som var blitt avkjølt til 0°C. Resulterende løsning ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 3 timer. Blandingen ble konsentrert ved avdampning til et volum på omtrent 15 ml og vann (20 ml) ble tilsatt. Løsningen ble surgjort til pH 3 ved tilsetning av 1N vandig saltsyreløsning. Presipitatet dannet på denne måten ble isolert og tørket under vakuum. Tittelforbindelsen ble dermed oppnådd (0,86 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 2,47 (s, 3H), 3,08 (t, 4H), 3,7 (t, 4H), 6,53 (d, 1H), 6,98 (m, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,84 (m, 1H), 8,15 (d, 1H), 9,75 (s, 1H), 10,08 (s, 1H), 10,29 (s, 1H); massespektrum: M+H<+> 470.
Eksempel 23 3-[2-amino-5-(4-metylpiperazin-1-yl)benzamido]-4-klor-N-(3-fluor-5-morfolinofenyl)benzamid
Jernpulver (0,726 g) ble tilsatt til en omrørt suspensjon av 4-klor-N-(3-fluor-5-morfolinofenyl)-3-[5-(4-metylpiperazin)-1 -yl)-2-nitrobenzamido]benzamid (0,76
g), vann (2 ml), eddiksyre (0,5 ml) og etanol (15 ml) og resulterende blanding ble omrørt og oppvarmet til tiibakeløp i 1 time. Blandingen ble avkjølt til
omgivelsestemperatur. Vann (80 ml) ble tilsatt og blandingen gjort basisk ved tilsetning av natriumkarbonat. Resulterende blanding ble filtrert gjennom diatomejord og separerte faste stoffer ble deretter vasket med metylenklorid og metanol. Kombinerte filtrater ble avdampet og resten ble triturert under etylacetat. Blandingen ble filtrert og filtratet ble avdampet for å tilveiebringe tittelforbindelsen (0,385 g); masse spektrum: M+h<T> 567.
4-klor-N-(3-fluor-5-morfolinofenyl)-3-[5-(4-metylpiperazin-1-yl)-2-nitrobenzamidojbenzamid anvendt som et utgangsmateriale ble fremstilt som følger: oksalylklorid (1,05 ml) ble dråpevis tilsatt til en blanding av 5-klor-2-nitrobenzosyre (2,08 g), metylenklorid (100 ml) og DMF (noen få dråper) som var blitt avkjølt til 0°C. Blandingen ble oppvarmet til omgivelsestemerpatur og ble omrørt i 4 timer. Blandingen ble avdampet og resten ble løst opp i metylenklorid (10 ml) og dråpevis tilsatt til en omrørt blanding av 3-amino-4-klor-N-(3-fluor-5-morfolinofenyl)benzamid (3,0 g) og pyridin (40 ml). Resulterende blanding ble oppvarmet ved 80°C i 16 timer. Løsningsmiddelet ble avdampet og resten ble løst opp i metylenklorid (50 ml) og vann (50 ml) og omrørt i 1 time.
Resulterende fast stoff ble filtrert, vasket med vann og dietyleter og tørket under vakuum ved 40°C. Det ble dermed oppnådd 4-klor-3-(5-klor-2-nitrobenzamido)-N-(3-fluor-5-morfolinofenyl)benzamid (1,07 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 3,09-3,14 (m, 4H), 3,69-3,74 (m, 4H), 6,58 (d, 1H), 7,15-7,2 (m, 2H), 7,71 (d, 1H), 7,82-7,92 (m, 3H), 8,2 (d, 1H), 8,29 (s, 1H), 10,37 (s, 1H), 10,61 (s, 1H); massespektrum: M+H<+> 533 og 535.
En porsjon (0,8 g) av materialet oppnådd på denne måten ble oppløst i 1-metylpiperazin (3 ml) og blandingen ble omrørt og oppvarmet til 100°C i 16 timer. Blandingen ble avkjølt og helt i vann. Resulterende fast stoff ble isolert, deretter vasket med vann og dietyleter og tørket under vakuum ved 40°C. Det ble dermed oppnådd det nødvendige utgangsmateriale(0,803 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 2,21 (s, 3H), 2,4-2,45 (m, 4H), 3,08-3,13 (m, 4H), 3,46-3,5 (m, 4H), 3,69-3,74 (m, 4H), 6,58 (d, 1H), 6,84 (s, 1H), 7,0-7,2 (m, 4H), 7,68 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,36 (s, 1H); massespektrum: M+H+ 597.
Eksempel 24 4-klor-3-[5-(3-dimetylaminopropylamino)-2-nitrobenz-amido]-N-(3-fluor-5-morfolinofenyl)benzamid
Ved anvendelse av en analog prosedyre med den beskrevet i andre avsnitt av den delen i eksempel 23 som vedrører fremstilling av utgangsmaterialer ble 4-klor-3-(5-klor-2-nitrobenzamido)-N-(3-fluor-5-morfolinofenyl)benzamid omsatt med 3-dimetylaminopropylamin for å tilveiebringe tittelforbindelsen i 76% utbytte; NMR spektrum: (DMSOd6) 1,62-1,74 (m, 2H), 2,12 (s, 6H), 2,27 (t, 2H), 3,08-3,13 (m, 4H), 3,18-3,22 (m, 2H), 3,69-3,74 (m, 4H), 6,58 (d, 1H), 6,67 (m, 2H), 7,15-7,2 (m, 2H), 7,42 (t, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 8,04
(d, 1H), 8,26 (s, 1H), 10,32 (s, 1H); massespektrum: M+H<+> 599.
Eksempel 25 3-[2-amino-5-(3-dimetylaminopropylamino)benzamido]-4-klor-N-<3-fluor-5-morfolinofenyl)benzamid
Ved anvendelse av en analog prosedyre med den beskrevet i eksempel 23 ble 4-klor-3-[5-(3-dimetylaminopropylamino)-2-nltrobenzamido]-N-(3-fluor-5-morfolinofenyl)benzamid redusert for å tilveiebringe tittelforbindelsen; NMR spektrum: (DMSOd6) 1,62-1,78 (m, 2H), 2,15 (s, 6H), 2,33 (t, 2H), 2,99 (t, 2H), 3,09-3,13 (m, 4H), 3,69-3,74 (m, 4H), 6,56 (d,1 H), 6,66 (s, 2H), 6,94 (s, 1H), 7,15-7,22 (m, 3H), 7,68 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 8,32 (s, 1H), 10,29 (s, 1H); massespektrum: M+H<+> 569.
Eksempel 26 3-{2-amino-5-[N-(3-metylaminopropyl)-N-metylaminio]-benzamido}-4-klor-fjl-(3-fluor-5-morfolinofenyl)benzamid
Ved anvendelse av en analog prosedyre med den beskrevet i eksempel 23 ble 4-klor-N-(3-fluor-5-morfolinofenyl)-{-[N-(3-metylaminopropyl)-N-metylamino]-2-nitrobenzamidojbenzamid ble redusert for å tilveiebringe tittelforbindelsen; massespektrum: M+H<+> 569 og 571.
Utgangsmaterialet ble fremstilt ved omsetning av 4-klor-3-(5-klor-2-nitrobenz-amido)-N-(3-fluor-5-morfolinofenyl)benzamid med N-(3-metylaminopropyl)-ii-metylamin ved anvendelse av en analog prosedyre med den beskrevet i andre avsnitt av den delen av eksempel 23 som vedrører fremstilling av utgangsmaterialer; NMR spektrum: (DMSOd6) 1,62-1,74 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,46-
2,49 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 3,12 (t, 2H), 3,55 (t, 2H), 3,69-3,74 (m, 4H), 6,58 (d, 1H), 6,79 {s, 1H), 6,86 (d, 1H), 7,16-7,2 (m, 2H), 7,69 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 8,12
{s, 1H); massespektrum: M+H<*> 599.
Eksempel 27 3-{2-amino-5-[N-{3-dimetylaminopropyl)-N-metylaminio]benzamido}-4-klor-N-(3-fluor-5-morfolinofenyl)benzamid Ved anvendelse av en analog prosedyre med den beskrevet i eksempel 23 ble 4-klor-N-(3-fluor-5-morfolinofenyl)-{-[N-{3-dimetylaminopropyl)-N-metyla^ nitrobenzamidojbenzamid ble redusert for å tilveiebringe tittelforbindelsen; massespektrum: (DMSOd6) 1,54-1,62 (m, 2H), 2,1 (s, 6H), 2,18-2,22 (m, 2H), 2,77 (s, 3H), 3,09-3,16 (m, 4H), 3,18-3,22 (m, 2H), 3,7-3,74 (m, 4H), 6,57 (d, 1H), 6,7 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 7,08-7,24 (m, 3H), 7,7 (d,1H), 7,8 (d, 1H), 8,27 (s, 1H); massespektrum: M+H<+> 583.
Utgangsmaterialet ble fremstilt ved omsetning av 4-klor-3-(5-klor-2-nitrobenzamido)-N-(3-fluor-5-morfolinofenyl)benzamid med N-(3-dimetylaminopropyl)-N-metylamin ved anvendelse av en analog prosedyre med den beskrevet i andre avsnitt av den delen av eksempel 23 som vedrører fremstilling av utgangsmaterialer; NMR spektrum: (DMSOd6) 1,62-1,74 (m, 2H), 2,12 (s, 6H), 2,21 (t, 2H), 3,08 (s, 3H); 3,1-3,13 (m, 4H), 3,52/t, 2H)m, 3,71-. 3,74 (m, 4H), 6,68 (d, 1H), 6,78 (s, 1H), (s, 1H), 6,84 (d, 1H), 7,16-7,20 (m, 2H), 7,68 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,31 (s, 1H); massespektrum: M+H<+> 613 og 615.
Eksempel 28
Ved anvendelse av en analog prosedyre med den beskrevet i eksempel 1 eller 2 ble hensiktsmessig benzoylklorid (fremstilt ved omsetning av tilsvarende benzosyre med oksalylklorid ved anvendelse av en analog prosedyre med den beskrevet i første del av eksempel 1 som omfatter fremstilling av utgansmaterialer) ble omsatt med hensiktsmessig anilin for å tilveiebringe forbindelsene beskrevet i tabell II.
Anmerkninger
(a) produktet ble renset ved kolonnekromatografi på en ionebyttekolonne (isolut SCX kolonne fra International Sorbent Technology Limited, Hengoed, Mid-Glamorgan, UK) ved anvendelse av en 99:1 blanding av metanol og en mettet vandig ammoniumhydroksidløsning som elueringsmiddel ga følgende data: NMR spektrum: (DMSOd6) 2,4 (s, 3H), 2,98 (s, 6H), 3,89 (s, 3H), 4,07 (s, 3H), 6,52 (d, 1H), 6,56 (s,1H), 6,69 (d, 1H), 6,94 (d, 1H), 7,12 (m,2H), 7,33 (d, 1H), 7,7 (d, 1H), 7,96 (brs, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,81 (s, 1H), 9,83 (brs, 1H); massespektrum: M+H<+> 434.
(b) Produktet ga følgende data: massespektrum: M+H<*> 462.
(c) Reaksjonsproduktet ble triturert under dietyleter og faststoffet oppnådd på denne måten ble tørket under vakuum ved 40°C. Resulterende produkt ga følgende data: NMR spektrum: (DMSOd6) 1,12 (t, 3H), 2,28 (s,3H), 2,87 (s,6H), 3,5 (m,2H), 3,71 (m, 2H), 7,21
(d, 1H), 4,20 (m,2H), 6,43 (d,1H), 7,12 (m, 5H); 7,4 (d, 1H), 7,9 (d,
1H); 7,95 (m, 3H), 9,84 (brs, 1H), 10,05 (brs, 1H); massespektrum:
M+H+ 462. (d) Produktet ga følgende data: NMR spektrum: (DMSOd6) 2,3 (s, 3H), 3,05-3,1 (m, 4H), 3,7-3,75 (m, 4H), 3,85 (s, 6H), 6,65-6,7 (m, 1H), 7,05-7,2 (m, 2H), 7,25-7,3 (m, 1H), 7,35.-7,45 (m, 2H), 7,55-7,6 (m, 1H), 7,6-7,7 (m, 1H), 7,75-7,8 (m, 1H), 7,95 (s, 1H), 9,9 (s, 1H), 10,0-10,02 (s, 1H); massespektrum: M+H<+> 476. (e) Produktet ga følgende data: NMR spektrum: (DMSOd6) 2,3 (s, 3H),
3,05-3,1 (m, 4H), 3,7-3,75 (m, 7H), 3,85 (s, 6H), 6,65-6,75 (m, 1H),
7,17 (t, 1H), 7,3-7,5 (m, 5H), 7,75-7,85 (m, 1H), 7,85 (s, 1H), 10,0 (s,
1H), 10,01-10,03 (s, 1H); massespektrum: M+H<+>506.
(f) Produktet ga følgende data: NMR spektrum: (CDCI3) 2,4 (s, 3H), 3,1-3,2 (m, 4H), 3,7-3,9 (m, 4H), 4,65 (s, 2H), 6,65-6,75 (m, 1H), 7,0-7,05
(m, 1H), 7,25 (t, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,45-7,75 (m, 4H), 7,95 (s, 2H),. 8,15-8,2 (m, 1H), 8,3 (s, 1H); massespektrum: M+H<+> 464.
(g) Produktet ga følgende data: massespektrum: M+H<+> 464.
(h) Reaksjonsblandingen ble avdampet og resten ble triturert under vann.
Faststoffet oppnådd på denne måten ble vasket med en ekvivalent fortynnet vandig saltsyre og tørket under vakuum ved 40°C.
Resulterende produkt ga følgende data: NMR spektrum: (DMSOd6)
3,11 (m, 4H), 3,72 (m, 4H), 4,86 (s, 2H), 6,54 (d, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,56 (t, 1H), 7,71 (m, 2H), 7,87 (d, 1H), 7,97 (d, 1H),
8,06 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 10,3 (brs, 2H); massespektrum: M+H<+> 502. (i) Reaksjonsblandingen ble avdampet og resten ble triturert under vann.
Faststoffet oppnådd på denne måten ble vasket med en ekvivalent fortynnet vandig saltsyre og tørket under vakuum ved 40°C.
Resulterende produkt ga følgende data: NMR spektrum: (DMSOd6)
3,11 (m, 4H), 3,72 (m, 4H)m, 4,84 (s, 2H), 6,54 (d, 1H), 7,15 (s,1H),
7,2 (d, 1H), 7,6 (d, 2H), 7,72 (d 1H), 7,87 (d, 1H), 8,0 (d,2H), 8,15 (s,
1H), 10,26 (s, 1H), 10,31 (s, 1H); massespektrum: M+H<+>502.
(j) Produktet ga følgende data: NMR spektrum: (DMSOd6) 1,94 (m, 4H),
2,31 (s, 3H), 3,2 (m, 4H), 4,86 (s, 2H), 6,06 (d, 1H), 6,8 (s, 1H), 7,02 '
(d, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,94 (s,
1H), 7,97 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 10,01 (m,2H); massespektrum: M+H<+>
466.
3- amino-N-(3-fluor-5-pyrrolidin-1-ylfenyl)-4-metylbenzamid anvendt som et utgansmateriaie ble fremstilt som følger: en blanding ac 3,5-difluornitrobenzen (20 g) og pyrrolidin (63 ml) ble omrørt og oppvarmet ved 100°C i 4 timer. Blandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og helt i vann (100 ml). Resulterende faststoff ble isolert, deretter vasket med vann og med dietyleter og tørket under vakuum. Det ble dermed oppnådd 3-fluor-5-pyrrolidin-1 -ylnitrobenzen (24 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 1,93-1,98
(m, 4H), 3,25-3,3 (m, 4H), 6,72-6,76 (m, 1H), 7,07-7,15 (m, 2H).
En blanding av materialet oppnådd på denne måten, 10% palladium-på-karbon
(3 g) og metanol (500 ml) ble omrørt under en trykkatmosfære av hydrogengass helt til opptak av hydrogen opphørte. Blandingen ble filtrert og filtratet ble avdampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av en 10:3 blanding av isoheksan og etylacetat som
elueringsmiddel. Det ble dermed oppnådd 3-fluor-5-pyrrolidin-1-ylanilin (14,8 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 1,87-1,92 (m, 4H), 3,09-3,14 (m, 4H), 5,04 (s, 2H), 5,47-5,62 (m, 3H).
4- metyl-3-nitrobenzylklorid (14,5 ml) ble tilsatt til en blanding av 3-fluor-5-pyrrolidin-1-ylanilin (14,8 g), trietylamin (25,2 ml) og metylenklorid (300 ml) og resulterende blanding ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 18 timer. Vann
(200 ml) ble tilsatt og resulterende faststoff ble isolert, deretter vasket med vann
og med dietyleter og tørket under vakuum. Det ble dermed oppnådd 4-metyl-N-(3-fluor-5-pyrrolidin-1-yl)-3-nitrobenzamid (19,3 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 1,92-1,97 (m, 4H), 2,58 (s, 3H), 3,18-3,23 (m, 4H), 6,09 (d, 1H), 6,77 (s, 1H),
7,99 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,53 (s, 1H), 10,33 (s, 1H).
En blanding av materialet oppnådd på denne måten, 10% palladium-på-karbon
(2 g) og metanol (300 ml) ble omrørt under en trykkatmosfære av hydrogengass heit til opptaket av hydrogen opphørte. Blandingen ble filtrert og filtratet ble
avdampet. Resten ble triturert under en blanding av (14,4 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 1,91-1,97 (m, 4H), 2,1 (s,3H), 3,14-3,21 (m, 4H), 5,03 (s,2H), 6,02 (d, 1H), 6,9 (s, 1H), 6,98-7,06 (m,3H), 7,13 (s, 1H), 9,87 (s, 1H); massespektrum: M+H<+> 314.
(k) produktet ga følgende data: NMR spektrum: (DMSOd6) 1,95 (m, 4H), 2,31 (s, 3H), 3,21 (m, 4H), 4,85 (s, 2H), 6,06 (d, 1H), 6,81 (s, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,42 (d, 1H),7,6 (d, 2H), 7,79 (d, 1H), 7,99 (m, 3H), 10,06 (s, 1H), 10,1 (s, 1H; massespektrum: M+H<+> 466.
Eksempel 29
Ved anvendelse av en analog prosedyre med den beskrevet i eksempel 5, ble et hensiktsmessig amino-substituert alkylklorid omsatt med hensiktsmessig fenoi for å tilveiebringe forbindelsene beskrevet i tabell 3 III.
Anmerkninger
(a) reaktantene var 2-dietylaminoetylklorid og 3-(3-hydroksybenzamido)-4-metyl-N-(3-morfolinofenyl)benzamid. Produktet ga følgende data:
NMR spektrum: (DMSOd6) 0.97 (t, 6H), 2.27 (s, 3H), 2.55 (m, 4H), 2.8
(t, 2H), 3.08 (t, 4H), 3.72 (t, 4H), 4.07 (t, 2H), 6.68 (m, 1H), 7.17 (m, 2H), 7.29 (d, 1H), 7.4 (m, 3H), 7.56 (m, 2H), 7. i8 (rn, 1H), 7.92 (s, 1H), 10.0 Is. 1H). 10.02 Is. 1H): Masse spectrum: M+H<*> 531.
(b) Produktet ga følgende data: NMR spektrum: (DMSOd6) 0,92 (t, 6H), 1,92 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.47 (m, 6H), 3.06 (t, 4H), 3.72 (t, 4H), 4.04 (t, 2H), 6.67
(m, 1H), 7.17 (m, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.41 (m, 3H), 7.55 (m, 2H), 7.78 (m, IH),
7.92 ( s, 1H), 10.0 (s,IH), 10.02 ( s, 1H); Masse Spektrum: M+H<+> 545.
(c) Produktet ga følgende data: NMR Spektrum: (DMSOd6) 0.99 (m, 12H), 2.27
( s, 3H), 2.78 (m, 2H), 3.04 (m, 6H), 3.74 (br s, 4H), 3.95 (t, 2H), 6.68 (d, 1H),
7.15 (m, 2H), 10 7.28 (m, IH), 7.4 (m, 3H), 7.55 (m, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.92 (s,
1H), 10.0 ( s, 1H), 10.01 ( s, 1H); Masse Spektrum: M+H<+> 559.
(d) Produktet ga følgende data: NMR Spektrum: (DMSOd6) 1.64 (m, 4H), 2.28
( s, 3H), 2.5 (m, 4H), 2.81 (t, 3H), 3.05 (t,4H), 3.73 (t, 4H), 4.16 (t, 2H), 6.66 (m, 1H), 7.17 (m, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.4 (m, 3H) ,7.57 (m, 2H), 7.79 (m, 1H), 7.93 ( s, \ H). 10.0 ( s. 1H). 10.02 ( s. IH): Masse Spektrum: M+H+ 529.
(e) Produktet ga følgende data: NMR Spektrum: (DMSOdfi) 1.36 (m, 2H), 1.49
(m, 4H), 2.17 ( s, 3H), 2.43 (t, 4H), 2.64 (t, 2H), 3.06 (t, 4H), 3.73 (t, 4H), 4.12 (t, 2H), 6.66 (m, 1H), 7.16 (m, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.4 (m, 3H), 7.56 (m, 2H), 7.78
(m, 1H), 7.91 ( s, 1H), 10.0 ( s, 1H), 10.02 ( s, 1H); Masse Spektrum: M+H<+> 543.
(f) Produktet ga følgende data: NMR Spektrum: (DMSOd6) 1.36 (m, 2H), 1.46 (m,4H), 1.84 (m, 2H), 2.34 (br m, 9H), 3.05 (t, 4H), 3.72 (t, 4H), 4.06 (t, 2H),
6.67 (m, 1H), 7.16 (m, 2H), 7.29 (d, 1H),7.41 (m, 3H), 7.55 (m,2H), 7.78 (d,IH), 7.92 ( s, IH), 10.0 (s,IH), 10.02 ( s, 1H); Masse Spektrum: M+H<+> 557.
(g) Produktet ga følgende data: NMR Spectrum: (DMSOd6) 1.09 (m, 1H), 1.7
(br m, 6H), 2.16 ( s, 3H), 2.28 ( s, 3H), 2.41 (m, 1H), 2.81 (d, 1H), 3.06 (t, 4H), 3.72 (t, 4H), 3.92 (m, 2H), 6.67 (d, 1H), 7.17 (m, 2H), 7.3 (d, 1H), 7.41 (m, 3H), 7.55 (m, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.93 (s, IH), 10.0 (s,IH), 10.02 ( s, 1H); Masse Spektrum: M+H+ 543.
(h) Produktet ga følgende data: NMR Spektrum: (DMSOd6) 2.27'fø 3H), 2.63
( s, 3H), 3.05 (t, 4H), 3.71 (t, 4H), 5.19 ( s, 2H), 6.66 (m, IH), 7.17 (t, 1H), 7.24
(m, 2H), 7.41 (m, 30 3H), 7.59 (m, 3H), 7.94 (s, 1H), 10.0 ( s, 1H), 10.02 (s, IH); Masse Spektrum: M+H<+> 543. (i) Reaktantene var 2-dietylaminoetylklorid og 4-klor-N-(3-fluor-5-morfolinofenyl)-3-(3-hydroksybenzamido)benzamid. Produktet ga følgende data: NMR Spektrum: (DMSOd6) 0.96 (t, 6H), 2.55 (m, 4H), 2.79 (t, 2H), 3.09 (t, 4H), 3.7 (t, 4H), 4.08 (t, 2H), 6.53 (d, 1H), 7.18 (rri, 3H), 7.43 (t, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.71 (d, 1H), 7.83 (m, 1H), 8.15 (d, 1H), 10.19 ( s, 1H), 10.29 ( s, 1H);
Masse Spektrum: M+H<+> 569.
(j) Produktet ga følgende data: NMR Spektrum: (DMSOd6) 1.35 (d, 2H),
1.48 (m, 4H), 2.42 (m, 4H), 2.65 (t, 2H), 3.1 (t, 4H), 3.7 (t, 4H), 4.13 (t, 2H), 6.52 (d, 1H), 7.18 (m, 3H), 7.43 (t, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.7 (d, 1H), 7.84 (m, 1H), 8.15 (d, 1H), 10.18 ( s, 1H), 10.29 ( s, 1H): Masse Spektrum: M+H<+> 581.
(k) Reaktantene var 2-(N-metylpyrrolidin-2-yl)etylklorid og 4-klor-N-(3-fluor-5-morfolinofenyl)-3-(3-hydroksybenzamido)benzamid. Reaksjonsproduktet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av økende polare blandinger av metylenklorid og butanol som elueringsmiddel. Produktet ga følgende data: NMR spektrum: (DMSOd6) 1.5 (br m, 4H), 1,9 (m, 1H), 2,05 (m, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,93 (m, 1H), 3,09 (t, 4H), 3,71 (t, 4H), 4,08 (t, 2H), 6,54 (dm,1H), 7,18 (m, 2H), 7,42 (t, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,7 (d, 1H), 7,86 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 10,19 (s, 1H), 10,29 (s, 1H): Massespektrum: M+H<+> 581.
(I) Som i eksempel 29 (11) var reaktantene 2-(N-metylpyrrolidin-2-yl)etylklorid og 4-klor-N-(3-fluor-5-morfolinofenyl)-3-(3-hydroksybenzamido)benzamid og rekajsonsproduktet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av økende polare blandinger av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel. Forbindelsen ifølge eksempel 29 (11) ble eluert først. Med videre eluering ble den isomere forbindelsen ifølge eksempel 29 (12) eluert. Dette produktet ga følgende data:
NMR spektrum: (DMSOd6) 1,57 (m, 1H), 1,78 (br m, 3H), 2,04 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,6 (br m, 4H), 3,1 (t, 3H), 3,71 (t, 4H), 4,66 (t, 1H), 6,53 (m, 1H), 7,11 (m, 2H), 7,2 (d, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,7 (d,1H), 7,85 (m, 1H), 8,13 (d, 1H), 10.17 Is. 1hn. 10.29 ( s. 1H1: massespektrum: M+H<+> 581. Eksempel 30 4-metyl-3-[3-(4-metylpiperazin-1-ylmetyl)benzamido]-N-(3-morfolinfenyl)benzamid N^metylpiperazin (0,036 g) ble tilsatt til en blanding av 3-(3-klormetylbenz-amido)-4-metyl-N-(3-morfolinofenyl)benzamid (0,15 g); kaliumkarbonat (0,09 g) og aceton (5 ml) og resulterende blanding ble omrørt og oppvarmet til 60°C i 16 timer. Blandingen ble avdampet og resten ble fordelt mellom metylenklorid og en mettet vandig natriumbikarbonatløsning. Den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat og avdampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av metanol som elueringsmiddel. Produktet oppnådd på denne måten ble løst opp i etylacetat og presipitert ved tilsetning av isoheksan. Det ble dermed oppnådd tittelforbindelsen (0,071 g); NMR spektrum: (DMSOde) 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,2-2,4 (m, 8H), 3,1 (t, 4H), 3,55 (s, 2H), 3,75 (t, 4H), 6,65-6,7 (m, 1H), 7,18 (t, 1H), 7,3-7,35 (m, 1H), 7,38-7,55 (m, 4H), 7,78-7,8 (m, 1H), 7,85-7,9 (m, 2H), 7,95 (s, 1H); massespektrum: M+H<+> 528.
Eksempel 31
Ved anvendelse av en analog prosedyre som den beskrevet i eksempel 30 ble hensiktsmessig klormetyl-substituert benzamid omsatt med hensiktsmessig amin for å tilveiebringe forbindelsene beskrevet i tabell IV.
(a) Produktet ga følgende data: NMR spektrum: (CDCI3) 1,8-1,9 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2.4 ( s, 3H), 2.6-2:8 (m, 8H), 3.2 (t, 4H), 3.75 ( s, IH), 3.85 (t, 4H), 6.65-6.75 (m, 1H), 5 7.0-7.05 (m, 1H), 7.22 (t, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.45-7.5 (m, 2H), 7.55-7.6 (m,IH), 7.7-7.75 (m, 1H), 7.75-7.8 (m, IH), 7.85-7.95 (m, 2H), 8.07 (s, 1H), 8.45 (s, 1H); Masse Spektrum: M+H<+> 542.
(b) Produktet ga følgende data: Masse Spektrum: M+H<+> 501.
(c) Produktet ga følgende data: NMR Spektrum: (DMSOd6) 2.25-2.4 (m, 9H), 2.55-2.65 (m, 2H), 3.05-3.15 (m, 4H), 3.5-3.6 (m, 4H), 3.7-3.8 (m, 6H), 6.65-6.75 (m, 1H), 7.18 (t, IH), 7.3-7.35 (m, IH), 7.4-7.6 (m, 4H), 7.75-7.8 (m, IH), 7.8-7.9 (m, 1H), 7.95 (s, 2H), 10.0-10.04 (br d, 2H); Masse Spektrum: M+H<+ >558. (d) Produktet ga følgende data: NMR Spektrum: (DMSOd6) 0.9-1.0 (m, 6H), 2.3 ( s, 3H),2.4-2.6 (m, 4H), 3.0-3.1 (m, 4H), 3.5-3.7 (m, 2H), 3.7-3.8 (m, 4H), 6.65-6.75 (m, 1H), 7.2 (t, 1H), 7.25- 7.3 (m, 1H), 7.35- 7.55 (m, 4H), 7.75- 7.8 (m, 1H), 7.9-8.0 (m, 3H), 10.0 (s, 1H), 10.02 (brs, 1H); Masse Spektrum: M+H<+ >501. (e) Produktet ga følgende data: NMR Spektrum: (DMSOd6) 2.1 ( s, 3H), 2.2-2.45 (m, 11H), 3.05 (t, 4H), 3.55 (s,2H), 3.75 (t, 4H), 6.65-6,75 (m, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.28-7.32 (m, 1H), 7.35-7.48 (m, 4H), 7.75-7.8 (m, 1H), 7.95-8.0 (m, 3H), 10.0 (s, 1H), 10.03 (s, 1H); Masse Spektrum: M+H<+> 528. (f) Produktet ga følgende data: NMR Spektrum: (DMSOd6) 1.65-1.75 (m, 2H), 2.25 ( s, 3H), 2.3 ( s, 3H), 2.5-2.7 (m, 8H), 3.05-3.15 (m, 4H), 3.68 ( s, 2H), 3.7-3.8 (m,4H), 6.65-6.75 (m, 1H), 7.17 (t, 1H), 7.30-7.35 (m, 1H), 7.4-7.5 (m, 4H), 7.75-7.8 (m, 1H), 7.9-8.0 (m, 3H), 10.03 (br s, 1H); Masse Spektrum: M+H<+ >542. (g) Produktet ga følgende data: NMR Spektrum: (DMSOd6) 2.25-2.4 (m, 9H), 2.58 (t, 2H), 3.05 (t, 4H), 3.55 (t, 4H), 3.72 (t, 4H), 3.75 (s, 2H), 6.65-6.75 (m, 1H), 7.17 (t, 1H), 7.25-7.3 (m, 1H), 7.35-7.5 (m, 4H), 7.75-7.8 (m, 1H), 7.9-8.0 (m, 3H), 10.0 (s, 1H), 10.03 (br s, 1H); Masse Spektrum: M+H<+> 558.
(h) produktet ga følgende data: massespektrum: M+H<+> 517.
(i) produktet ga følgende data: massespektrum: M+H<+> 516.
(j) produktet ga følgende data: massespektrum: M+H<+> 530.
(k) produktet ga følgende data: massespektrum: M+H<+> 558.
(I) produktet ga følgende data: massespektrum: M+H<+> 544.
(m) produktet ga følgende data: massespektrum: M+H<+> 517.
(n) produktet ga følgende data: massespektrum: M+H<+> 532.
(o) produktet ga følgende data: massespektrum: M+H<+> 560.
(p) produktet ga følgende data: massespektrum: M+H+ 546.
(q) produktet ga følgende data: massespektrum: M+H<+> 505.
(r) produktet ga følgende data: massespektrum: M+H<+> 574.
(s) produktet ga følgende data: massespektrum: M+H<+> 517.
(t) produktet ga følgende data: massespektrum: M+H<+> 517.
(u) produktet ga følgende data: massespektrum: M+H<+> 530.
(v) produktet ga følgende data: massespektrum: M+H<*> 558.
(w) produktet ga følgende data: massespektrum: M+H<+> 544.
(x) produktet ga følgende data: massespektrum: M+H<+> 517.
(y) produktet ga følgende data: massespektrum: M+H<+> 532.
(z) produktet ga følgende data: massespektrum: M+H<+> 560.
(aa) produktet ga følgende data: massespektrum: M+H<*> 546.
(bb) produktet ga følgende data: massespektrum: M+H<+> 505.
(cc) produktet ga følgende data: massespektrum: M+H<*> 574.
(dd) dietylammoniiumklorid ble anvendt som aminkilde. En ytterligere ekvivalent av kaliumkarbonat ble tilsatt for å nøytralisere ammoniumsaltet. Produktet ga følgende data: Masse spektrum: M+H<*> 503.
(ee) produktet ga følgende data: massespektrum: M+H<+> 517.
(ff) produktet ga følgende data: NMR spektrum: (DMSOd6) 2.37 (m, 4H), 3,11 (m, 4H), 3,54 (s,2H), 3,57 (m, 4H), 3,72 (m, 4H), 6,54 (d, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,5 (m, 2H), 7,72 (d, 1H), 7,85 (m, 3H), 8,14 (s, 1H), 10,21 (s,1H), 10,29 (s, 1H); masse spektrum: M+H<+> 553.
(gg) produktet ga følgende data: NMR spektrum: (DMSOd6) 2,3 (m, 4H), 2,68 (m, 4H), 3,11 (m,4H), 3,5 (s,2H), 3,72 (m, 4H), 6,54 (d, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,5 (m, 2H), 7,72 (d, 1H), 7,87 (m,3H), 8,15 (s, 1H), 10,2 (s, 1H), 10,29 (s, 1H); massespektrum: M+H<+> 552.
(hh) produktet ga følgende data: massespektrum: M+H<*> 566.
(ii) produktet ga følgende data: massespektrum: M+H<*> 594.
(jj) produktet ga følgende data: massespektrum: M+H<+> 580.
(kk) produktet ga følgende data: massespektrum: M+H<*> 553.
(II) produktet ga følgende data: massespektrum: M+H<+> 568.
(mm) produktet ga følgende data: massespektrum: M+H<+> 596.
(nn) produktet ga følgende data: massespektrum: M+H<+> 582.
(oo) produktet ga følgende data: massespektrum: M+H<+> 541.
(pp) produktet ga følgende data: massespektrum: M+H<*> 610.
(qq) produktet ga følgende data: massespektrum: M+H<*> 553.
(rr) produktet ga følgende data: massespektrum: (DMSOd6) 2,37 (m, 4H), 3,11 (m, 4H), 3,54 (s, 2H), 3,58 (m, 4H), 3,72 (m, 4H), 6,54 (d, 1H), 7,14 (s, 1H),
7,19 (d, 1H), 7,47 (d, 2H), 7,72 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,96 (d, 2H), 8,14 (s, 1H), 10,16 (s,1H), 10,29 (s, 1H); massespektrum: M+H<+> 553.
(ss) produktet ga følgende data: massespektrum: M+H<*> 566.
(tt) produktet ga følgende data: massespektrum: M+H<*> 580.
(uu) produktet ga følgende data: massespektrum: M+H<*> 553.
(w) produktet ga følgende data: massespektrum: M+H<*> 568.
(ww) produktet ga følgende data: massespektrum: M+H* 596. <:>
(xx) produktet ga følgende data: massespektrum: M+H<*> 582.
(yy) produktet ga følgende data: massespektrum: M+H<*> 541.
(zz) produktet ga følgende data: massespektrum: M+H<*> 610.
(aaa) dietylammoniumklorid ble anvendt som kilden til aminet. En ytterligere ekvivalent av kaliumkarbonat ble tilsatt for å nøytralisere ammoniumsaltet. Produktet ga følgende data: NMR spektrum: (DMSOd6) 0,98 (t, 6H), 2,46
(topp uklar på grunn av løsningsmiddel), 3,11 (m, 4H), 3,6 (s, 2H, 3,72 (m, 4H), 6,54 (d, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,47 (d, 2H), 7,72 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,95 (d, 2H), 8,15 (s, 1H), 10,14 (s, 1H), 10,29 (s, 1H); massespektrum: M+H<* >539.
(bbb) produktet ga følgende data: massespektrum: M+H<*> 553.
Eksempel 32 4-metyl-N-(3-morfolinofenyl)-3-(6-quinolylkarbonyl-amino)benzamid
Ved anvendelse en analog prosedyre med den beskrevet i eksempel 1 ble 6-quinolylkarbonylklorid omsatt med 3-amino-4-metyl-N-(3-morfolinofenyl)-benzamid for å tilveiebringe tittelforbindelsen: NMR spektrum: (DMSOd6) 2,35
(s, 3H), 3,0-3,1 (m, 4H), 3,65-3,75 (m, 4H), 6,65-6,7 (m, 1H), 7,17 (t, 1H), 7,3-7,35 (m, 1H), 7,38-7,48 (m, 2H), 7,6-7,7 (m,1H), 7,8-7,85 (m, 1H), 8,0 (s, 1H), 8,1-8,15 (m, 1H), 8,3-8,35 (m, 1H), 8,5-8,55 (m, 1H), 8,7 (s, 1H), 8,98-9,02 (m, 1H), 10,0-10,1 (brs, 1H), 10,25-10,35 (brs, 1H); massespektrum: M+H<*>467.
Eksempel 33 4-klor-3-(6-klorpyrid-3-ylkarbonylamino)-N-(3-fluor-5-morfolinofenyl)benzamid
En blanding av 6-klorpyrid-3-ylkarbonylklorid (1,96 g), 3-amino-4-klor-N-(3-fluor-5-morfolinofenyl)benzamid (3 g) og pyridin (20 ml) ble omrørt og oppvarmet til 100°C i 4 timer. Blandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur. Vann og dietyleter ble tilsatt. Resulterende presipitat ble vasket med en mettet vandig natriumbikarbonatløsning og med metanol. Tittelforbindelsen ble dermed oppnådd (3,8 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 3,1 (t, 4H), 3,75 (t, 4H), 6,52 (d, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,6-7,7 (m, 2H), 7,7-7,8 (m, 1H), 8,2 (d, 1H), 8,35-8,4 (m, 1H), 8,97 (d, 1H), 10,2-10,32 (br s, 1H); massespektrum: M+H<+> 489.
Eksempel 34 3-(6-klorpyrid-3-ylkarbonylamino)-4-metyl-N-(3-morfolinofenyl)benzamid
Ved anvendelse av en analog prosedyre som den beskrevet i eksempel 33 ble 6-klorpyrid-3-ylkarbonylklorid omsatt med 3-amino-4-metyl-N-(3-morfolinofenyl)benzamid for å tilveiebringe tittelforbindelsen; NMR spektrum: (DMSOd6) 2,3 (s, 3H), 3,05 (t, 4H), 3,75 (t, 4H), 6,65-6,75 (m, 1H), 7,18 (t, 1H), 7,25-7,3 (m, 1H), 7,3-7,5 (m, 2H), 7,7 (d, 1H), 7,75-7,85 (m, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,35-8,45 (m, 1H), 9,0 (d, 1H), 10,0-10,04 (s, 1H), 10,26-10,29 (s,1H); massespektrum: M+H<+> 451.
Eksempel 35 4-klor-N-(3-fluor-5-morfolinofenyl)-3-[6-(4-metylpiperazin-1-yl)pyrid-3-ylkarbonylamino]benzamid
En blanding av 4-klor-3-(6-klorpyrid-3-ylkarbonylamino)-N-(3-fluor-5-morfolinofenyl)benzamid (0,2 g) og N-metylpiperazin (1,5 g) ble omrørt og oppvarmet tii 110°C i 20 timer. Blandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur. Vann ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 30 minutter. Resulterende presipitat ble isolert, vasket med vann og tørket. Tittelforbindelsen ble dermed oppnådd (0,18 g); massespektrum: M+H<*> 553.
Eksempel 36
Ved anvendelse av en analog prosedyre med den beskrevet i eksempel 35 ble hensiktsmessig klorpyridin omsatt med hensiktsmessig amin for å tilveiebringe forbindelsene beskrevet i tabell V.
Anmerkninger:
(a) Produktet ga følgende data: massespektrum: M+H<*> 503.
(b) Produktet ga følgende data: massespektrum: M+H<*> 503.
(c) Produktet ga følgende data: massespektrum: M+H<+> 517.
(d) Produktet ga følgende data: massespektrum: M+H<+> 503.
(e) Produktet ga følgende data: massespektrum: M+H<*> 489.
(f) Produktet ga følgende data: massespektrum: M+H<*> 531.
(g) Produktet ga følgende data: massespektrum: M+H* 559.
(h) Produktet ga følgende data: massespektrum: M+H<*> 503.
(i) Produktet ga følgende data: massespektrum: M+H<*> 515.
(j) Produktet ga følgende data: massespektrum: M+H<*> 515.
(k) Produktet ga følgende data: massespektrum: M+H<*> 541.
(I) Produktet ga følgende data: massespektrum: M+H<*> 541.
(m) Produktet ga følgende data: massespektrum: M+H<*> 555.
(n) Produktet ga følgende data: massespektrum: M+H<*> 541.
(o) Produktet ga følgende data: massespektrum: M+H<*> 555.
(p) Produktet ga følgende data: massespektrum: M+H<*> 555....
(q) Produktet ga følgende data: massespektrum: M+H<*> 569.
(r) Produktet ga følgende data; massespektrum: M+H<*> 597.
(s) Produktet ga følgende data: massespektrum: M+H<*> 569
(t) Produktet ga følgende data: massespektrum: M+H<*> 553.
Eksempel 37
Farmasøytiske preparater
Følgende illustrerer representative farmasøytiske doseringsformer ifølge oppfinnelsen som definert heri (aktivt ingrediens er betegnet forbindelse "X"), for terapeutisk eller profylaktisk anvendelse i mennesker:
Anmerkning
Ovennevnte formuleringer kan bli oppnådd ved konvensjonelle prosedyrer
velkjente innenfor det farmasøytiske området. Tablettene (a)-(c) kan bli belagt for innvortes bruk ved konvensjonelle midler, for eksempel for å tilveiebringe et belegg av celluloseacetatftalat. Aerosolformuleringene (h)-(k) kan bli anvendt sammen med standard, oppmålt dose aerosol dispensere og suspenderingsmidlene sorbitan trioleat og soya lecitin kan bli erstattet av et alternativt suspenderingsmiddel så som sorbitan monooleat, natrium sesquioleat, polysorbat 80, polyglycerol oleat eller oljesyre.

Claims (11)

1. Amid-derivat, karakterisert ved at det har formel I hvori R<3> er (1-6C)alkyl eller halogen; Q er fenyl, naftyl, isoksazolyl, kinolyl eller pyridyl som eventuelt bærer 1,2,3 eller 4 substituenter valgt fra hydroksy, halogen, cyano, nitro, amino, karboksy, (1-6C)alkyl, (1-6C)alkoksy, (1 -3C)alkylendioksy, (1-6C)alkylamino, di-[(1-6C)alkyl]amino, (1 -6C)alk0ksykarbonyl, (2-6C)alkanoyl, (2-6C)alkanoyloksy, halogen-(1-6C)alkyl, hydroksy-(1-6C)alkyl, (1-6C)alkoksy-(1-6C)alkyl, amino-(1-6C)alkyl, (1 -6C)alkylamino-(1 -6C)alkyl, di-[(1 -6C)alkyl]amino-(1 -6C)alkyl. karboksy-(1-6C)alkyl, halogen-(2-6C)alkoksy, hydrpksy-(2-6C)alkoksy, (1-6C)alkoksy-(2-6C)alkoksy, amino-(2-6C)alkoksy, (1 -6C)alkylamino-{2-6C)alkoksy, di-[(1 -6C)alkyl]amino-(2-6C)alkoksy, hydroksy-(2-6C)alkylamino,
(1 -6C)alkoksy-(2-6C)alkylamino, amino-(2-6C)alkylamino, (1 -6C)alkylamino-(2-6C)alkylamino, di-[(1 -6C)alkyl]amino-(2-6C)alkylamino, N-(1 -6C)alkyl-hydroksy-(2-6C)alkylamino, N-{1 -6C)alkyl-(1 -6C)alkoksy-(2-6C)alkylamino, N-(1 -6C)alkylamino-(2-6C)alkylamino, N-(1-6C)alkyl-(1 -6C)alkylaminb-{2-6C)alkylamino, N-(1-6C)alkyl-di-[(1 -6C)alkyl]amino-(2-6C)alkylamino, heteroaryl-(1 -6C)alkoksy, heterosyklyl, heterosyklyl-(1-6C)alkyl, heterosyklyloksy og heterosyklyl-(1-6C)alkoksy, og hvor en substituent på Q når den er en heterosyklyl eller en heterosyklylgruppe innen en substituent på Q er valgt fra pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, tiazolyl, homopiperidinyl, homopiperazinyl, kinolyl eller pyridyl; og hvori hvilke som helst heteroaryl eller heterosyklylgruppe i en substituent på Q kan eventuelt bære 1 eller 2 substituenter valgt fra hydroksy, halogen, (1-6C)alkyl eller piperazinyl eventuelt substituert med (1-6C)alkyl; q er 0,1,2, 3 eller 4; og R4 er fenyl, fenoksy eller (3-7C)sykloalkyl, og R4 bærer valgfritt. 1, 2, 3 eller 4 substituenter valgt fra halogen, cyano, di-[(1-6C)alkyl]amino, morfolino og pyrrolidinyl; eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller in vivo spaltbar ester derav; med unntagelse av at forbindelsene: N-(2-sykloheksyletyl)-3-(4-hydroksybenzamido)-4-metylbenzamid, 3-benzamido-4-klor-N-(2-fluoranilino)benzamid,
3- (3-hydroksy-2-naftoylamino)-4-metyl-N-fenylbenzamid og
4- klor-3-(3-hydroksy-2-naftoylamino)-2-metyl-N-fenylbenzamid er utelukket.
2. Amid-derivat med formel I ifølge krav 1,karakterisert ved at R3 er metyl, etyl, klor eller brom; Q er fenyl som bærer 1, 2 eller 3 substituenter valgt fra hydroksy, fluor, klor, cyano, karboksy, metyl, etyl, propyl, metoksy, etoksy, metylendioksy, metoksy-karb<p>nyl, etoksykarbonyl, tert-butoksykarbonyl. acetyl, propionyl, klormetyl, metoksymetyl, metylaminometyl, etylaminometyl, dimetylaminometyl, dietylaminometyl, 2-kloretoksy, 3-klorpropoksy, 2-hydroksyetoksy , 3-hydroksypropoksy, 2-metoksyetoksy, 2-etoksyetoksy, 3-metoksypropoksy, 3-etoksy-propoksy, 2-aminoetoksy, 3-aminopropoksy, 2-metylaminoetoksy, 2-etylamino-etoksy, 3-metylaminopropoksy, 3-etylaminopropoksy, 2-dimetylaminoetoksy, 2-dietylaminoetoksy, 3-dimetylaminopropoksy, 3-dietylaminopropoksy, 2-pyridylmetoksy, 2-(imidazol-1-yl)etoksy, 3-(imidazol-1-yl)propoksy, pyrrolidin-1 - yl, piperidino, morfolino, piperazin-1-yl, 4-metylpiperazin-1-yl, 4-acetylpiperazin-1 -yl, pyrrolidin-1-ylmetyl, piperidinometyl, morfolinometyl, piperazin-1-ylmetyl, 4-metylpiperazin-1-ylmetyl, 4-acetylpiperazin-1-ylmetyl, piperidin-4-yloksy, 1-metylpiperidin-4-yloksy, 2-(pyrrolidin-1 -yl)etoksy, 3-(pyrrolidin-1 -yl)propoksy, 2-piperidinoetoksy, 3-piperidinopropoksy, 2-morfolinoetoksy, 3-morfolinopropoksy,
2- piperazin-1 -yletoksy, 3-piperazin-1 -ylpropoksy, 2-(4-metylpiperazin-1 - yl)etoksy, 3-(4-metylpiperazin-1-yl)propoksy, 2-(4-acetylpiperazin-1-yl)etoksy og
3- (4-acetylpiperåzin-1-yl)propoksy, eller Q er isoksazolyl, pyridyl eller kinolyl som eventuelt bærer 1 eller 2 substituenter valgt fra hydroksy, fluor, klor, cyano, metyl, etyl, metoksy og etoksy; q er 0; og R<4> er fenyl som bærer 1 eller 2 substituenter valgt fra fluor, klor, cyano, metyl, etyl, metoksy, etoksy, metylamino, etylamino, dimetylamino, dietylamino, klormetyl, metoksymetyl, metylaminometyl, etylaminometyl, dimetylaminometyl, dietylaminometyl, pyrrolidin-1-yl, piperidino, morfolino, piperazin-1-yl, 4-metylpiperazin-1-yl, pyrrolidin-1-ylmetyl, piperidinometyl, morfolinometyl, piperazin-1-ylmetyl, 4-metylpiperazin-1-ylmetyl; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
3. Amid-derivat ifølge formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at R3 er metyl eller klor; Q er fenyl som bærer 1, 2 eller 3 substituenter valgt fra hydroksy, cyano, karboksy, metyl, etyl, propyl, metoksy, etoksy, acetyl og 2-metoksyetoksy;, q er 0; og R<4> er fenyl som bærer 1 eller 2 substituenter valgt fra klor, cyano og dimetylamino; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
4. Amid-derivat ifølge formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at R<3> er metyl eller klor; Q er 3-isoksazolyl, 3-pyridyl eller 6-kinolyl som eventuelt bærer en substituent valgt fra klor og metyl; q er 0; og R<4> er fenyl som bærer en dimetylaminosubstituent; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
5. Amid-derivat med formel I ifølge krav 1,karakterisert ved at Q er substituert med en basisk substituent valgt fra substituenter for Q definert i krav 1 og R<4> er en fenyl som også bærer en basisk substituent valgt fra substituenter for R<4> definert i krav 1.
6. Amid-derivat med formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at R3 er metyl eller klor; Q er fenyl som bærer en substituent valgt fra dimetylaminometyl, dietylaminometyl, N-butyl-N-metylaminometyl, 2-dimetylaminoetOksy, 2-dietylaminoetoksy, 2-diisopropylaminoetoksy, 3-dimetylaminopropoksy, 3-dietylaminopropoksy, 3-diisopropylaminopropoksy, pyrrolidin-1 -ylmetyl, 3-hydroksypyrrolidin-1 -ylmetyl, morfolinometyl, piperidinometyl, homopiperidinometyl, piperazin-1-ylmetyl, homopiperazin-1 -ylmetyl, 4-metylpiperazin-1 -ylmetyl, 4-metylhomopiperazin-1 - ylmetyl, 4-etylpiperazin-1-ylmetyl, 4-etylhomopiperazin-1 -ylmetyl, 4-isopropyl-piperazin-1-ylmetyl, 2-pyridylmetoksy, pyrrolidin-3-yloksy, 1-metylpyrrolidin-3-yloksy, piperidin-3-yloksy, 1 -metylpiperidin-3-yloksy, homopiperidin-3-yloksy, 1 - metylhomopiperidin-3-yloksy, piperidin-4-yloksy, 1 -metylpiperidin-4-yloksy, homopiperidin-4-yloksy, i -metylhomopiperidin-4-yloksy, pyrrolidin-3-ylmetoksy, 1 -metylpyrrolidin-3-ylmetoksy, piperidin-3-ylmetoksy, 1 -metylpiperidin-3-ylmetoksy, homopiperidin-3-ylmetoksy, 1-metylhomopiperidin-3-ylmetoksy, piperidin-4-ylmetoksy, 1 -metylpiperidin-4-ylmetoksy, homopiperidin-4-ylmetoksy, 1-metylhomopiperidin-4-ylmetoksy, 2-(pyrrolidin-1-yl)etoksy, 3-(pyrrolidin-l-yl)propoksy, 2-(N-metylpyrrolidin-2-yl)etoksy, 3-(N-metylpyrrolidin-2- yl)propoksy, 2-piperidinoetoksy, 3-piperidinopropoksy, 2-morfolinoetoksy, 3-morfolinopropoksy, 2-piperazin-1-yletoksy, 2-homopiperazin1-yletoksy, 3-piperazin-1 -ylpropoksy, 3-homopiperazin-1 -ylpropoksy, 2-(4-metylpiperazin-1 - yl)etoksy, 2-(4-metylhomopiperazin-1-yl)etoksy, 3-(4-metylpiperazin-1yl)propoksy, 3-(4-metylhomopiperazin-1yl)propoksy, 2-(4-acetylpiperazin-1y!)etoksy, 3-(4-acetylpiperazin-1-yl)propoksy, 2-metoksyetylaminometyl, 3-metoksypropylaminometyl, 2-aminoetylaminometyl, 3-aminopropylaminometyl, 3- dimetylamino-2,2-dimetylpropylaminometyl, 2- metylaminoetylaminometyl, 3-metylaminopropylaminometyl, 2-dimetylaminoetylaminometyl, 3-dimetylaminopropylaminometyl, N-t2-metylaminoetyl)-N-metylaminometyl, N-(3-metylaminopropyl)-N-metylaminometyl, N-(2-dimetylaminoetyl)N-metylaminometyl, N-(3-dimetylaminopropyl)-N-metylaminometyl og 3-morfolinopropylaminometyl, og Q er eventuelt substituert med en ytterligere substituent valgt fra metyl og metoksy; q er 0; og R<4> er fenyl som er substituert i 3-posisjonen med en substituent som valgt fra dimetylamino, dietylamino, pyrrolidin-1-yl, morfolino, og R4 er eventuelt substituert med en ytterligere substituent valgt fra fluor, klor, cyano og metyl; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
7. Amid-derivat med formel I ifølge krav 1,karakterisert ved at R<3> er metyl eller klor; Q er 3-pyridyl eller 4-pyridyl som bærer en substituent valgt fra 2-aminoetylamino, 3-aminopropylamino, 2-amino-2-metylpropylamino, 4-aminobutylamino, 2-metylaminoetylamino, 2-etylaminoetylamino, 3-metylaminopropylamino, 4-metylaminobutylamino, 2-dimetylaminoetylamino, 2-dietylaminoetylamino, 3-dimetylaminopropylamino, 4-dimetylaminobutylamino, N-(2-metylaminoetyl)-N-metylamino, N-(3-metylaminopropyl)-N-metylamino, N-(4-metylaminobutyl)-N-metylamino, N-(2-dimetylaminoetyl)-N-metylamino, N-(3-dimetylaminopropyl)-N-metylamino, N-(4-dimetylaminobutyl)-N-metylamino, pyrrolidin-1-yl, 3-hydroksypyrrolidin-1-yl, morfolino, piperidino, homopiperidino, pjperazin-1-yl, homopiperazin-1-yl, 4-metylpiperazin-1-yl, 4-etylpiperazin-1-yl, 4-metylhomopiperazin-1 -yl, 3-morfolinopropylamino eller 2-(1 -metylpyrrolidin-2-yl)etylamino; q er 0; og R4 er fenyl som er substituert i 3-posisjonen med en substituent valgt fra dimetylamino, dietylamino, pyrrolidin-1 -yl, morfolino, og R<4> er eventuelt substituert med en ytterligere substituent valgt fra fluor, klor, cyano og metyl; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
8. Amid-derivat med formel I ifølge krav 1,karakterisert ved at det er valgt fra: N-(3-dimetylaminofenyl)-4-metyl-3-(4-propylbenzamido)benzamid, 3-(3,4-dimetoksybenzamido)-N-(3-dimetylaminofenyl)-4-metylbenzamid,
3- (4-butoksybenzamido)-N-(3-dimetylaminofenyl)-4-metylbenzamid,
4- klor-N-(3-dimetylaminofenyl)-3-(4-propylbenzamido)benzamid, 3- (4-karboksybenzamido )-N-(3-dimetylaminofenyl )-4-metylbenzamid, N-(3,4-diklorbenzyl)-3-(3,4,5-trimetoksybenzamido)-4-metylbenzamid, N-(2-sykloheksylethyl)-3-(3,4-dimetoksybenzamido)-4-metylbenzamid, N-(3-dimetylaminofenyl)-4-metyl-3-(6-kinolylkarbonylamino)benzamid,
4- klor-N-(3-dimetylaminofenyl)-3-(6-kinolylkarbonylamino)benzamid, 4-metyl-N-(3-morfolinofenyl)-3-(3-piperidin-4-yloksybenzamido)benzamid, 4-klor-N-(3-fluor-5-morfolinofenyl)-3-[3-(1-metylhomopiperid yloksy)benzamido]benzamid, 3-(2-diisopropylaminoetoksybenzamido)-4-metyl-N-(3-morfolinofenyl)ben 3- (4-dietylaminometylbenzamido)-4-metyl-N-(3-morfolinofenyl)benzam 4- metyl-3-[3-(4-metylhomopiperazin-1-ylmetyl)ben benzamid, 4-metyl-3-[3-(4-metylpiperazin-1-ylmetyl)benzamido]-N-(3-morfolinofenyl)-benzamid og 3-[6-(2-amino-2-metylpropylamino)pyrid-3-ylkarbonylamino]-4-klor-N-(3-fluor-5-morfolinofenyl)benzamid; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
9. Fremgangsmåte for fremstilling av et amid-derivat med formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller in- vivo spaltbar ester derav ifølge krav 1, karakterisert ved a t den omfatter: (a) omsetning av en benzosyre med formel II, eller et reaktivt derivat derav, med et amin med formel III under standard amidbinding dannende betingelser, hvori variable grupper er som definert i krav 1 og hvori en hvilke som helst funksjonell gruppe om nødvendig er beskyttet, og: (i) fjerning av eventuelle beskyttelsesgrupper; og (ii) eventuelt dannelse av et farmasøytisk akseptabelt salt eller in vivo spaltbar ester; (b) omsetning av en syre med formel IV, eller et aktivert derivat derav, med et anilin med formel VI under standard amid-binding dannende betingelser som definert ovenfor, hvori variable grupper er som definert i krav 1 og hvori eventuell funksjonell gruppe er beskyttet, om nødvendig, og: (i) fjerning av eventuelle beskyttelsesgrupper; (ii) eventuelt dannelse av et farmasøytisk akseptabelt salt eller in vivo spaltbar ester; (c) for fremstilling av en forbindelse med formel I hvori en substituent på Q eller R<4> er (1 -6C)alkoksy eller substituert (1 -6C)alkoksy, (1 -6C)alkyltio, (1 - 6C)alkylamino, di-[(1-6C)a1kyl]amino eller substituert (1-6C)alkylamino eller heterosyklyloksy, alkylering, hensiktsmessig i nærvær av en egnet base, av et amid-derivat med formel I hvori en substituent på Q eller R<4> er hydroksy, merkapto eller amino etter behov; (d) for fremstilling av en forbindelse med formel I hvori en substituent på Q eller R<4> er (1-6C)alkanoylamino eller substituert (2-6C)alkanoylamino, i det acylering av en forbindelse med formel I hvori en substituent på Q eller R4 er amino; (e) for fremstilling av en forbindelse med formel I hvori en substituent på Q eller R<4> er (1-6C)alkanoylsulfonyiamino, omsetning av en forbindelse med formel I hvori en substituent på Q eller R<4> er amino med en (1-6C)alkansulfonsyre, eller et aktivert derivat derav; (f) for fremstilling av en forbindelse med formel I hvori en substituent på Q eller R<4> er karboksy, karboksy-(1-6C)alkyl, karboksy-(1-6C)alkoksy, karboksy-(1 -6C)alkylamino, N-(1 -6C)alkyl-karboksy-(1 -6C)alkylamino eller karboksy-(2-6C)alkanoylamino, spaltning av en forbindelse med formel I hvori en substituent på Q eller R<4> er (1-6C)alkoksykarbonyl, (1-6C)alkoksykarbonyl-(1-6C)alkyl, (1-6C)alkoksykarbonyl-(1 -6C)alkoksy, (1 -6C)alkoksykarbonyl-(1 -6C)alkylamino, N-(1 -6C)alkyl-(1 -6C)alkoksykarbonyl-(1 -6C)alkylamino eller (1 - 6C)alkoksykarbonyl-(2-6C)alkanoylamino etter behov; (g) for fremstilling av en forbindelse med formel I hvori en substiuent på Q eller R<4> er amino-(1 -6C)alkyl, heterosyklyl-(1 -6C)alkyl, (1 -6C)alkylamino-(1 - 6C)alkyl, di-[(1-6C)alkyl]amino-(1-6C)alkyl, substituert (2-6C)alkylamino-(1 - 6C)alkyl eller substituert N-(1-6C)alkyl-(2-6C)alkylamino-(1-6C)alkyl, omsetning av en forbindelse med formel I hvori en substituent på Q eller R<4> er en gruppe med formelen -(1-6C)alkylen-Z, hvori Z er en forflyttbar gruppe med et hensiktsmessig amin eller heterosyklyl forbindelse; (h) for fremstilling av en forbindelse med formel I hvori en substituent på Q eller R4 er amino, heterosyklyl, (1-6C)alkylamino, di-[(1-6C)alkyl]amino, substituert (1 -6C)alkylamino, substituert N-(1 -6C)alkyl-(1 -6C)alkylamino, substituet r(2-6C)alkylamino eller substituert N-(1 -6C)alkyl-(2-6C)alkylamino, omsetning av en forbindelse med formel I hvori en substituent på Q eller R<4> er en forflyttbar gruppe Z med et hensiktsmessig amin eller en heterosyklyl forbindelse; (i) for fremstilling av en forbindelse med formel I hvori en substituent på Q eller R<4> er N-(1-6C)alkyl-(1-6C)alkansulfonylamino, i det alkyleringen, hensiktsmessig i nærvær av en egnet base, av et amid-derivat med formel I hvori en substituent på Q eller R4 er (1-6C)alkansulfonylamino; (j) for fremstilling av en forbindelse med formel I hvori en substituent på Q eller R<4> er en hydroksy-heterosyklyl-(1 -6C)alkoksy gruppe, en hydroksy-(1 - 6C)alkylamino-(2-6C)alkoksy gruppe eller en hydroksy-di-[(1-6C)alkyl]amino-(2-6C)alkoksy gruppe, omsetning av en forbindelse med formel I hvori en substituent på Q eller R<4> er en epoksy-substituert (1-6C)alkoksygruppe med en heterosyklyl forbindelse eller et hensiktsmessig amin; eller (k) for fremstilling av en forbindelse med formel I hvori R2 er en substituent på Q eller R4 er en aminogruppe, reduksjon av en forbindelse med formel I hvori R2 er en substituent på Q eller R4 er en nitrogruppe.
10. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter et amid-derivat med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller en in-vivo-spaltbar ester derav, ifølge krav 1 i assosiasjon med et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller en bærer.
11. Anvendelse av et amid-derivat med formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller in-vivo-spaltbar ester derav, ifølge krav 1, for fremstilling av et medikament for anvendelse ved behandling av medisinske tilstander mediert av cytokiner.
NO20010533A 1998-08-04 2001-01-31 Amid-derivater som er egnet som cytokininhibitorer, fremgangsmate for fremstilling derav, anvendelse derav og farmasoytisk preparat som omfatter amid-derivater. NO321017B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9816837.0A GB9816837D0 (en) 1998-08-04 1998-08-04 Amide derivatives
PCT/GB1999/002494 WO2000007980A1 (en) 1998-08-04 1999-07-29 Amide derivatives which are useful as cytokine inhibitors

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20010533D0 NO20010533D0 (no) 2001-01-31
NO20010533L NO20010533L (no) 2001-03-30
NO321017B1 true NO321017B1 (no) 2006-02-27

Family

ID=10836592

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20010533A NO321017B1 (no) 1998-08-04 2001-01-31 Amid-derivater som er egnet som cytokininhibitorer, fremgangsmate for fremstilling derav, anvendelse derav og farmasoytisk preparat som omfatter amid-derivater.

Country Status (25)

Country Link
US (1) US6821965B1 (no)
EP (1) EP1102743B1 (no)
JP (1) JP4502509B2 (no)
KR (1) KR100628285B1 (no)
CN (1) CN1243724C (no)
AT (1) ATE221047T1 (no)
AU (1) AU756292B2 (no)
BR (1) BRPI9912726B8 (no)
CA (1) CA2337770C (no)
CZ (1) CZ301971B6 (no)
DE (1) DE69902277T2 (no)
DK (1) DK1102743T3 (no)
ES (1) ES2178895T3 (no)
GB (1) GB9816837D0 (no)
HK (1) HK1037608A1 (no)
HU (1) HU230343B1 (no)
IL (2) IL141184A0 (no)
NO (1) NO321017B1 (no)
NZ (1) NZ509162A (no)
PL (1) PL195722B1 (no)
PT (1) PT1102743E (no)
RU (1) RU2220951C2 (no)
SK (1) SK286446B6 (no)
WO (1) WO2000007980A1 (no)
ZA (1) ZA200100617B (no)

Families Citing this family (76)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9816837D0 (en) 1998-08-04 1998-09-30 Zeneca Ltd Amide derivatives
US7772432B2 (en) * 1991-09-19 2010-08-10 Astrazeneca Ab Amidobenzamide derivatives which are useful as cytokine inhibitors
WO1999015164A1 (en) 1997-09-23 1999-04-01 Zeneca Limited Amide derivatives for the treatment of diseases mediated by cytokines
PL195600B1 (pl) 1998-05-15 2007-10-31 Astrazeneca Ab Pochodne benzamidowe, sposób ich wytwarzania, zawierające je kompozycje farmaceutyczne oraz ich zastosowanie do wytwarzania leku do leczenia stanów medycznych powstających za pośrednictwem cytokin
NZ507143A (en) 1998-05-15 2003-08-29 Astrazeneca Ab Benzamide derivatives for the treatment of diseases mediated by cytokines
CA2338121A1 (en) 1998-08-04 2000-02-17 Astrazeneca Ab Amide derivatives useful as inhibitors of the production of cytokines
CA2340454A1 (en) 1998-09-25 2000-04-06 Astrazeneca Ab Benzamide derivatives and their use as cytokine derivatives
ES2246830T3 (es) 1999-03-17 2006-03-01 Astrazeneca Ab Derivados de amida.
US7008945B1 (en) * 1999-03-17 2006-03-07 Astrazeneca Ab Amide derivatives
GB9906566D0 (en) 1999-03-23 1999-05-19 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9924092D0 (en) 1999-10-13 1999-12-15 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
US6943161B2 (en) 1999-12-28 2005-09-13 Pharmacopela Drug Discovery, Inc. Pyrimidine and triazine kinase inhibitors
ATE311366T1 (de) * 2000-02-29 2005-12-15 Millennium Pharm Inc Benzamide und ähnliche inhibitoren vom faktor xa
ES2292607T3 (es) * 2000-07-27 2008-03-16 Eli Lilly And Company Amidas heterociclicas sustituidas.
AU2001277731A1 (en) 2000-08-09 2002-02-18 Welfide Corporation Fused bicyclic amide compounds and medicinal use thereof
GB0124934D0 (en) 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124939D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124933D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124938D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124931D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124936D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124941D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
EP1864975B1 (en) * 2002-02-12 2010-10-20 GlaxoSmithKline LLC Nicotinamide derivates useful as P38 inhibitors
EP1534282B1 (en) 2002-07-09 2006-12-27 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Pharmaceutical compositions of anticholinergics and p38 kinase inhibitors in the treatment of respiratory diseases
GB0217757D0 (en) 2002-07-31 2002-09-11 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US7202257B2 (en) 2003-12-24 2007-04-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-inflammatory medicaments
US7144911B2 (en) 2002-12-31 2006-12-05 Deciphera Pharmaceuticals Llc Anti-inflammatory medicaments
US7279576B2 (en) 2002-12-31 2007-10-09 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-cancer medicaments
GB0308201D0 (en) * 2003-04-09 2003-05-14 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0308186D0 (en) * 2003-04-09 2003-05-14 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0308185D0 (en) * 2003-04-09 2003-05-14 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
WO2004098518A2 (en) 2003-05-01 2004-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Pyrazole-amide compounds useful as kinase inhibitors
GB0324790D0 (en) 2003-10-24 2003-11-26 Astrazeneca Ab Amide derivatives
GB0329572D0 (en) * 2003-12-20 2004-01-28 Astrazeneca Ab Amide derivatives
KR100857312B1 (ko) 2004-01-28 2008-09-05 미쓰이 가가쿠 가부시키가이샤 아미드 유도체 및 그 제조 방법 및 그의 살충제로서의 사용 방법
GB0402143D0 (en) * 2004-01-30 2004-03-03 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
US20060035893A1 (en) 2004-08-07 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders
US20080051416A1 (en) * 2004-10-05 2008-02-28 Smithkline Beecham Corporation Novel Compounds
DE102005023834A1 (de) * 2004-11-20 2006-05-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte[(Phenylethanoyl)amino]benzamide
PE20060777A1 (es) 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
GB0512429D0 (en) * 2005-06-17 2005-07-27 Smithkline Beecham Corp Novel compound
JP5149003B2 (ja) 2005-06-21 2013-02-20 三井化学アグロ株式会社 アミド誘導体ならびに該化合物を含有する殺虫剤
JP4580836B2 (ja) * 2005-07-25 2010-11-17 三井化学アグロ株式会社 殺虫殺菌組成物
BRPI0520441A2 (pt) 2005-07-27 2009-05-12 Mitsui Chemicals Inc composição para previnir organismos nocivos
US7754717B2 (en) * 2005-08-15 2010-07-13 Amgen Inc. Bis-aryl amide compounds and methods of use
US20070213378A1 (en) * 2006-03-10 2007-09-13 Lymphosign Inc. Compounds for modulating cell proliferation, compositions and methods related thereto
WO2008031534A1 (en) 2006-09-11 2008-03-20 Syngenta Participations Ag Insecticidal compounds
EP2083816A2 (en) 2006-10-27 2009-08-05 Brystol-Myers Squibb Company Heterocyclic amide compounds useful as kinase inhibitors
US8524907B2 (en) 2006-11-02 2013-09-03 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods of synthesizing pharmaceutical salts of a factor Xa inhibitor
US8012955B2 (en) * 2006-12-28 2011-09-06 Rigel Pharmaceuticals, Inc. N-substituted-heterocycloalkyloxybenzamide compounds and methods of use
TW200904421A (en) 2007-05-03 2009-02-01 Astellas Pharma Inc New compounds
EP1992344A1 (en) 2007-05-18 2008-11-19 Institut Curie P38 alpha as a therapeutic target in pathologies linked to FGFR3 mutation
EP2184273A1 (de) 2008-11-05 2010-05-12 Bayer CropScience AG Halogen-substituierte Verbindungen als Pestizide
EP2253617A1 (de) 2009-05-20 2010-11-24 Bayer CropScience AG Halogen-substituierte Verbindungen als Pestizide
EP2686303B1 (de) 2011-03-18 2016-01-20 Bayer Intellectual Property GmbH N-(3-carbamoylphenyl)-1h-pyrazol-5-carboxamid- derivate und ihre verwendung zur bekämpfung von tierischen schädlingen
UY34305A (es) 2011-09-01 2013-04-30 Novartis Ag Derivados de heterociclos bicíclicos para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar
US8461179B1 (en) 2012-06-07 2013-06-11 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Dihydronaphthyridines and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases
SI2953942T1 (en) 2013-02-06 2018-03-30 Bayer Cropscience Ag Halogen-substituted pyrazole derivatives such as pesticides
US9073921B2 (en) 2013-03-01 2015-07-07 Novartis Ag Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives
EP3066083B1 (de) 2013-11-05 2019-10-30 Bayer Animal Health GmbH Neue verbindungen zur bekämpfung von arthropoden
JP6878004B2 (ja) * 2013-12-13 2021-05-26 ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド リンパ形質細胞性リンパ腫を処置する方法
US9856223B2 (en) 2013-12-13 2018-01-02 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods to treat lymphoplasmacytic lymphoma
RU2016131792A (ru) 2014-01-03 2018-02-06 Байер Энимэл Хельс ГмбХ Новые пиразолил-гетероариламиды в качестве средств для борьбы с вредителями
AR101401A1 (es) 2014-08-08 2016-12-14 Bayer Cropscience Ag Derivados de bipirazol, sustituidos con halógeno
EP3715346B1 (en) 2014-10-22 2024-01-03 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Thiazolyl-containing compounds for treating proliferative diseases
WO2016174049A1 (en) 2015-04-30 2016-11-03 Bayer Animal Health Gmbh Anti-parasitic combinations including halogen-substituted compounds
CN108137509B (zh) 2015-08-13 2021-03-19 拜耳作物科学股份公司 适用于防治节肢动物的吡咯、二唑、三唑或四唑衍生物
US20190060286A1 (en) 2016-02-29 2019-02-28 University Of Florida Research Foundation, Incorpo Chemotherapeutic Methods
WO2018177993A1 (de) 2017-03-31 2018-10-04 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Pyrazole zur bekämpfung von arthropoden
CN110475776B (zh) 2017-03-31 2024-03-19 拜耳作物科学股份公司 用于防治节肢动物的三环羧酰胺
BR112020015581A2 (pt) 2018-01-31 2021-02-02 Deciphera Pharmaceuticals, Llc terapia de combinação para o tratamento de tumores estromais gastrointestinais
WO2021030405A1 (en) 2019-08-12 2021-02-18 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Ripretinib for treating gastrointestinal stromal tumors
MX2022001863A (es) 2019-08-12 2022-05-30 Deciphera Pharmaceuticals Llc Metodos para tratar los tumores del estroma gastrointestinal.
EP4084779A1 (en) 2019-12-30 2022-11-09 Deciphera Pharmaceuticals, LLC Compositions of 1-(4-bromo-5-(1-ethyl-7-(methylamino)-2-oxo-1,2-dihydro-1,6-naphthyridin-3-yl)-2-fluorophenyl)-3-phenylurea
AU2020419197B2 (en) 2019-12-30 2023-08-31 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Amorphous kinase inhibitor formulations and methods of use thereof
US11779572B1 (en) 2022-09-02 2023-10-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods of treating gastrointestinal stromal tumors

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1903899A (en) * 1933-04-18 Cabboxylic acid abylides oe the benzene sebies and process oe making
US1909960A (en) * 1929-08-06 1933-05-23 Du Pont Intermediate for azo dyes
NL129433C (no) * 1963-09-21
DE2812252A1 (de) 1978-03-21 1979-10-04 Bayer Ag 1,2,4-triazol-blockierte polyisocyanate als vernetzer fuer lackbindemittel
US4749729A (en) 1984-06-21 1988-06-07 American Cyanamid Company Epoxy resin compositions curable above 160 F. and below 250 F.
JPH0753835B2 (ja) * 1985-05-20 1995-06-07 大日本インキ化学工業株式会社 アゾレ−キ顔料の製造法
GB9413975D0 (en) * 1994-07-11 1994-08-31 Fujisawa Pharmaceutical Co New heterobicyclic derivatives
JPH04177350A (ja) * 1990-11-13 1992-06-24 Fuji Photo Film Co Ltd 感光材料
WO1993004170A1 (en) 1991-08-23 1993-03-04 The United States Of America Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Raf protein kinase therapeutics
GB9816837D0 (en) 1998-08-04 1998-09-30 Zeneca Ltd Amide derivatives
AU6526896A (en) * 1995-07-22 1997-02-18 Rhone-Poulenc Rorer Limited Substituted aromatic compounds and their pharmaceutical use
WO1997005878A1 (en) 1995-08-10 1997-02-20 Merck & Co., Inc. 2,5-substituted aryl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use
US6174887B1 (en) * 1995-08-22 2001-01-16 Japan Tobacco Inc. Amide compounds and use of the same
JPH09124571A (ja) * 1995-11-01 1997-05-13 Japan Tobacco Inc アミド化合物及びその用途
GB9604926D0 (en) 1996-03-08 1996-05-08 Sandoz Ltd Organic compounds
WO1998006715A1 (en) 1996-08-09 1998-02-19 Smithkline Beecham Corporation Novel piperazine containing compounds
GB9623833D0 (en) 1996-11-16 1997-01-08 Zeneca Ltd Chemical compound
WO1999015164A1 (en) 1997-09-23 1999-04-01 Zeneca Limited Amide derivatives for the treatment of diseases mediated by cytokines
US6022884A (en) * 1997-11-07 2000-02-08 Amgen Inc. Substituted pyridine compounds and methods of use
GB9809347D0 (en) 1998-05-05 1998-07-01 Reckitt & Colmann Prod Ltd Compositions
NZ507143A (en) 1998-05-15 2003-08-29 Astrazeneca Ab Benzamide derivatives for the treatment of diseases mediated by cytokines
PL195600B1 (pl) 1998-05-15 2007-10-31 Astrazeneca Ab Pochodne benzamidowe, sposób ich wytwarzania, zawierające je kompozycje farmaceutyczne oraz ich zastosowanie do wytwarzania leku do leczenia stanów medycznych powstających za pośrednictwem cytokin
CA2338121A1 (en) 1998-08-04 2000-02-17 Astrazeneca Ab Amide derivatives useful as inhibitors of the production of cytokines
CA2340454A1 (en) 1998-09-25 2000-04-06 Astrazeneca Ab Benzamide derivatives and their use as cytokine derivatives
CA2341374A1 (en) 1998-10-01 2000-04-13 Astrazeneca Ab Quinoline and quinazoline derivatives and their use as inhibitors of cytokine mediated diseases
ES2246830T3 (es) 1999-03-17 2006-03-01 Astrazeneca Ab Derivados de amida.
US7008945B1 (en) 1999-03-17 2006-03-07 Astrazeneca Ab Amide derivatives
GB9924092D0 (en) 1999-10-13 1999-12-15 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
CA2337770C (en) 2009-01-20
CN1243724C (zh) 2006-03-01
SK286446B6 (sk) 2008-10-07
PT1102743E (pt) 2002-12-31
GB9816837D0 (en) 1998-09-30
KR100628285B1 (ko) 2006-09-27
DE69902277D1 (de) 2002-08-29
IL141184A0 (en) 2002-02-10
DE69902277T2 (de) 2003-06-18
SK1722001A3 (en) 2001-08-06
ZA200100617B (en) 2002-01-22
CZ301971B6 (cs) 2010-08-18
WO2000007980A1 (en) 2000-02-17
NZ509162A (en) 2004-01-30
BRPI9912726B8 (pt) 2021-07-06
JP4502509B2 (ja) 2010-07-14
CN1330631A (zh) 2002-01-09
US6821965B1 (en) 2004-11-23
CZ2001384A3 (cs) 2001-07-11
PL195722B1 (pl) 2007-10-31
EP1102743B1 (en) 2002-07-24
HK1037608A1 (en) 2002-02-15
BRPI9912726B1 (pt) 2011-05-31
PL345809A1 (en) 2002-01-02
RU2220951C2 (ru) 2004-01-10
NO20010533L (no) 2001-03-30
EP1102743A1 (en) 2001-05-30
KR20010099608A (ko) 2001-11-09
HU230343B1 (hu) 2016-02-29
BRPI9912726A (pt) 2001-05-02
AU5179199A (en) 2000-02-28
CA2337770A1 (en) 2000-02-17
DK1102743T3 (da) 2002-09-30
NO20010533D0 (no) 2001-01-31
HUP0103366A2 (hu) 2002-01-28
JP2002522414A (ja) 2002-07-23
ES2178895T3 (es) 2003-01-01
AU756292B2 (en) 2003-01-09
IL141184A (en) 2009-11-18
ATE221047T1 (de) 2002-08-15
HUP0103366A3 (en) 2002-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO321017B1 (no) Amid-derivater som er egnet som cytokininhibitorer, fremgangsmate for fremstilling derav, anvendelse derav og farmasoytisk preparat som omfatter amid-derivater.
AU753741B2 (en) Amide derivatives useful as inhibitors of the production of cytokines
EP1115707B1 (en) Benzamide derivatives and ther use as cytokine inhibitors
RU2260007C2 (ru) Производные амида, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция, способ ингибирования
SK13132001A3 (sk) Amidové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje, a ich použitie
JP2002515476A (ja) サイトカインにより仲介される疾病の処置のためのベンズアミド誘導体
NO322808B1 (no) Pyrimidin derivater, samt anvendelse derav og farmasoytisk preparat.
JP2001517620A (ja) サイトカインにより媒介される疾患の処置用のアミド誘導体
US7772432B2 (en) Amidobenzamide derivatives which are useful as cytokine inhibitors
MXPA01000758A (en) Amide derivatives which are useful as cytokine inhibitors
CZ2001439A3 (cs) Amidové deriváty, které jsou užitečné jako inhibitory produkce cytokinů, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
MXPA00010432A (en) Benzamide derivatives for the treatment of diseases mediated by cytokines

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired