JP6878004B2 - リンパ形質細胞性リンパ腫を処置する方法 - Google Patents
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Description
本願は、2014年8月13日に出願された米国仮特許出願U.S.S.N. 62/036,917、および2013年12月13日に出願されたU.S.S.N. 61/915,684に対して、35U.S.C.§119(e)下における優先権を主張し、これらの各々は、参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、米国政府の支援により、国立がん研究所に付与された助成金5R01CA130876-05、5P50CA090578-10、5R01CA136851-04、2R01CA136851-05および1R01CA172592-01A1下において、なされた。米国政府は、本発明において一定の権利を有する。
ワルデンストレームマクログロブリン血症(WM)は、主に骨髄における、単クローンのIgMタンパク質を分泌するクローン的に関連するリンパ形質細胞の蓄積から生じる、明確な臨床病理学的疾患単位である。この状態は、世界保健機関の分類系により定義されるリンパ形質細胞性リンパ腫(LPL)に相当すると考えられる。WMは、米国において年間に生じる症例が1,500未満の希少疾患である。自己抗体による自己免疫疾患の個人歴を有する人々における2倍〜3倍のWMを発症するリスク、および肝炎、ヒト免疫不全ウイルス、およびリケッチア症に関連して特に上昇したリスクが存在する(Arch. Intern. Med., 2008, 168(17), 1903-9)。WMのための受け入れられた処置は一つも存在せず、臨床成績には著しい変化が存在し得る。奏効率は高い(>80%)が、完全奏効率は低い(0〜15%)(Clin. Adv. Hematol. Oncol., 2009, 7(10), 677-81, 687-90)。したがって、WMの有効な処置についての必要性が存在する。
これらの化合物の活性は、いくつかのキナーゼ(例えばBTK、HCK、TAK1、HPK1)に対するin vitroスクリーニングにより確立した。
化学的定義
特定の官能基および化学用語の定義は、以下により詳細に記載される。化学元素は、Handbook of Chemistry and Physics、第75版表紙裏の元素周期表CASバージョンに従って同定され、特定の官能基は、一般に、本明細書において記載されるとおりに定義される。さらに、有機化学の一般的原理、ならびに特定の官能部分および反応性は、Organic Chemistry、Thomas Sorrell、University Science Books、Sausalito、1999年;SmithおよびMarch、March’s Advanced Organic Chemistry、第5版、John Wiley & Sons, Inc.、New York、2001年;Larock、Comprehensive Organic Transformations、VCH Publishers, Inc.、New York、1989年;ならびにCarruthers、Some Modern Methods of Organic Synthesis、第3版、Cambridge University Press、Cambridge、1987年に記載される。
ある態様において,「カルボシクリル」は、3〜14個の環内炭素原子を有する単環式の飽和カルボシクリル基である(「C3−14シクロアルキル」)。ある態様において、シクロアルキル基は、3〜10個の環内炭素原子を有する(「C3−10シクロアルキル」)。ある態様において、シクロアルキル基は、3〜8個の環内炭素原子を有する(「C3−8シクロアルキル」)。ある態様において、シクロアルキル基は、3〜6個の環内炭素原子を有する(「C3−6シクロアルキル」)。ある態様において、シクロアルキル基は、4〜6個の環内炭素原子を有する(「C4−6シクロアルキル」)。ある態様において、シクロアルキル基は、5〜6個の環内炭素原子を有する(「C5−6シクロアルキル」)。ある態様において、シクロアルキル基は、5〜10個の環内炭素原子を有する(「C5−10シクロアルキル」)。C5−6シクロアルキル基の例として、シクロペンチル(C5)およびシクロヘキシル(C5)が挙げられる。C3−6シクロアルキル基の例として、前述のC5−6シクロアルキル基、ならびにシクロプロピル(C3)およびシクロブチル(C4)が挙げられる。C3−8シクロアルキル基の例として、前述のC3−6シクロアルキル基、ならびにシクロヘプチル(C7)およびシクロオクチル(C8)が挙げられる。別段の指定のない限り、シクロアルキル基の各々の場合は、独立して、未置換である(「未置換シクロアルキル」)か、または1個もしくは2個以上の置換基により置換されている(「置換シクロアルキル」)。ある態様において、シクロアルキル基は未置換C3−14シクロアルキルである。ある態様において、シクロアルキル基は、置換C3−14シクロアルキルである。
または、炭素原子上の2個のジェミナルな水素は、基=O、=S、=NN(Rbb)2、=NNRbbC(=O)Raa、=NNRbbC(=O)ORaa、=NNRbbS(=O)2Raa、=NRbbもしくは=NORccで置換され;
Raaの各々の場合は、独立して、C1−10アルキル、C1−10パーハロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、ヘテロC1−10アルキル、ヘテロC2−10アルケニル、ヘテロC2−10アルキニル、C3−10カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C6−14アリール、および5〜14員ヘテロアリールから選択されるか、または2個のRaa基は、連結されて3〜14員ヘテロシクリルもしくは5〜14員ヘテロアリール環を形成し、ここで各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4または5個のRdd基で置換され;
Rbbの各々の場合は、独立して、水素、−OH、−ORaa、−N(Rcc)2、−CN、−C(=O)Raa、−C(=O)N(Rcc)2、−CO2Raa、−SO2Raa、−C(=NRcc)ORaa、−C(=NRcc)N(Rcc)2、−SO2N(Rcc)2、−SO2Rcc、−SO2ORcc、−SORaa、−C(=S)N(Rcc)2、−C(=O)SRcc、−C(=S)SRcc、−P(=O)2Raa、−P(=O)(Raa)2、−P(=O)2N(Rcc)2、−P(=O)(NRcc)2、C1−10アルキル、C1−10パーハロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、ヘテロC1−10アルキル、ヘテロC2−10アルケニル、ヘテロC2−10アルキニル、C3−10カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C6−14アリール、および5〜14員ヘテロアリールから選択されるか、または2個のRbb基は、連結されて3〜14員ヘテロシクリルもしくは5〜14員ヘテロアリール環を形成し、ここで各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4または5個のRdd基で置換され;
Rccの各々の場合は、独立して、水素、C1−10アルキル、C1−10パーハロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、ヘテロC1−10アルキル、ヘテロC2−10アルケニル、ヘテロC2−10アルキニル、C3−10カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C6−14アリール、および5〜14員ヘテロアリールから選択されるか、または2個のRcc基は、連結されて3〜14員ヘテロシクリルもしくは5〜14員ヘテロアリール環を形成し、ここで各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4または5個のRdd基で置換され;
Rddの各々の場合は、独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、−N3、−SO2H、−SO3H、−OH、−ORee、−ON(Rff)2、−N(Rff)2、−N(Rff)3 +X−、−N(ORee)Rff、−SH、−SRee、−SSRee、−C(=O)Ree、−CO2H、−CO2Ree、−OC(=O)Ree、−OCO2Ree、−C(=O)N(Rff)2、−OC(=O)N(Rff)2、−NRffC(=O)Ree、−NRffCO2Ree、−NRffC(=O)N(Rff)2、−C(=NRff)ORee、−OC(=NRff)Ree、−OC(=NRff)ORee、−C(=NRff)N(Rff)2、−OC(=NRff)N(Rff)2、−NRffC(=NRff)N(Rff)2,−NRffSO2Ree、−SO2N(Rff)2、−SO2Ree、−SO2ORee、−OSO2Ree、−S(=O)Ree、−Si(Ree)3、−OSi(Ree)3、−C(=S)N(Rff)2、−C(=O)SRee、−C(=S)SRee、−SC(=S)SRee、−P(=O)2Ree、−P(=O)(Ree)2、−OP(=O)(Ree)2、−OP(=O)(ORee)2、C1−6アルキル、C1−6パーハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、ヘテロC1−6アルキル、ヘテロC2−6アルケニル、ヘテロC2−6アルキニル、C3−10カルボシクリル、3〜10員ヘテロシクリル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリールから選択され、ここで各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4もしくは5個のRgg基で置換されるか、または2個のジェミナルなRdd置換基は、連結されて、=Oもしくは=Sを形成してもよく;
Reeの各々の場合は、独立して、C1−6アルキル、C1−6パーハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、ヘテロC1−6アルキル、ヘテロC2−6アルケニル、ヘテロC2−6アルキニル、C3−10カルボシクリル、C6−10アリール、3〜10員ヘテロシクリル、および3〜10員ヘテロアリールから選択され、ここで各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4または5個のRgg基で置換され;
Rffの各々の場合は、独立して、水素、C1−6アルキル、C1−6パーハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、ヘテロC1−6アルキル、ヘテロC2−6アルケニル、ヘテロC2−6アルキニル、C3−10カルボシクリル、3〜10員ヘテロシクリル、C6−10アリール、および5〜10員ヘテロアリールから選択されるか、または2個のRff基は、連結されて3〜10員ヘテロシクリルもしくは5〜10員ヘテロアリール環を形成し、ここで各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4または5個のRgg基で置換され;ならびに
Rggの各々の場合は、独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、−N3、−SO2H、−SO3H、−OH、−OC1−6アルキル、−ON(C1−6アルキル)2、−N(C1−6アルキル)2、−N(C1−6アルキル)3 +X−、−NH(C1−6アルキル)2 +X−、−NH2(C1−6アルキル)+X−、−NH3 +X−、−N(OC1−6アルキル)(C1−6アルキル)、−N(OH)(C1−6アルキル)、−NH(OH)、−SH、−SC1−6アルキル、−SS(C1−6アルキル)、−C(=O)(C1−6アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−6アルキル)、−OC(=O)(C1−6アルキル)、−OCO2(C1−6アルキル)、−C(=O)NH2、−C(=O)N(C1−6アルキル)2、−OC(=O)NH(C1−6アルキル)、−NHC(=O)(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)C(=O)(C1−6アルキル)、−NHCO2(C1−6アルキル)、−NHC(=O)N(C1−6アルキル)2、−NHC(=O)NH(C1−6アルキル)、−NHC(=O)NH2、−C(=NH)O(C1−6アルキル)、−OC(=NH)(C1−6アルキル)、−OC(=NH)OC1−6アルキル、−C(=NH)N(C1−6アルキル)2、−C(=NH)NH(C1−6アルキル)、−C(=NH)NH2、−OC(=NH)N(C1−6アルキル)2、−OC(NH)NH(C1−6アルキル)、−OC(NH)NH2、−NHC(NH)N(C1−6アルキル)2、−NHC(=NH)NH2、−NHSO2(C1−6アルキル)、−SO2N(C1−6アルキル)2、−SO2NH(C1−6アルキル)、−SO2NH2、−SO2C1−6アルキル、−SO2OC1−6アルキル、−OSO2C1−6アルキル、−SOC1−6アルキル、−Si(C1−6アルキル)3、−OSi(C1−6アルキル)3、−C(=S)N(C1−6アルキル)2、C(=S)NH(C1−6アルキル)、C(=S)NH2、−C(=O)S(C1−6アルキル)、−C(=S)SC1−6アルキル、−SC(=S)SC1−6アルキル、−P(=O)2(C1−6アルキル)、−P(=O)(C1−6アルキル)2、−OP(=O)(C1−6アルキル)2、−OP(=O)(OC1−6アルキル)2、C1−6アルキル、C1−6パーハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、ヘテロC1−6アルキル、ヘテロC2−6アルケニル、ヘテロC2−6アルキニル、C3−10カルボシクリル、C6−10アリール、3〜10員ヘテロシクリル、5〜10員ヘテロアリールであるか;または2個のジェミナルなRgg置換基は、連結されて、=Oもしくは=Sを形成してもよく;ここでX−は対イオンである。
以下の定義は、本願の全体にわたり用いられる、より一般的な用語である。
ワルデンストレームマクログロブリン血症のための新規の処置を同定しようとする努力の一環として、いくつかのキナーゼ(例えばBTK、HCK、TAK1)に対してin vitroスクリーニングを行った。これらのキナーゼは、この状態に関連する異常な細胞増殖の調節に関与する。また、ワルデンストレームマクログロブリン血症のいくつかの疾患状態のモデル株(例えばBCWM.1、MWCL-1)において、細胞ベースのスクリーニングを行った。これらのスクリーニングの努力およびその後のリードの最適化に基づいて、本発明の化合物を同定した。
式中:
RAの各々の場合は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換のアルキル、任意置換のカルボシクリル、−ORA1、−N(RA1)2、−CN、−C(=O)RA1、−C(=O)ORA1、−C(=O)N(RA1)2、−NO2、−NRA1C(=O)RA1、−NRA1C(=O)ORA1、−NRA1S(=O)2RA1、−S(=O)2RA1または−S(=O)2N(RA1)2からなる群より選択され;
RBの各々の場合は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換のアルキル、任意置換のカルボシクリル、任意置換のヘテロシクリル、任意置換のアリール、任意置換のヘテロアリール、−ORA1、−N(RA1)2、−CN、−C(=O)RA1、−C(=O)ORA1、−C(=O)N(RA1)2、−NO2、−NRA1C(=O)RA1、−NRA1C(=O)ORA1、−NRA1S(=O)2RA1、−S(=O)2RA1または−S(=O)2N(RA1)2からなる群より選択され;
RA1の各々の場合は、独立して、水素、任意置換のアシル、任意置換のアルキル、任意置換のアルケニル、任意置換のアルキニル、任意置換のカルボシクリル、任意置換のヘテロシクリル、任意置換のアリール、任意置換のヘテロアリール、窒素原子に結合している場合は窒素保護基、酸素原子に結合している場合は酸素保護基、および硫黄原子に結合している場合は硫黄保護基からなる群より選択されるか、または2個のRA1基が連結されて、任意に置換されたヘテロ環式環を形成し;
RXは、RDであるか、または、任意置換のカルボシクリル、任意置換のヘテロシクリル、任意置換のアリール、任意置換のヘテロアリール、および−N(RA1)(RXa)からなる群より選択され;
RXaの各々の場合は、水素、任意置換のアルキル、任意置換のアルケニル、任意置換のアルキニル、任意置換のカルボシクリル、任意置換のヘテロシクリル、任意置換のアリール、任意置換のヘテロアリール、−C(=O)RA1、−C(=O)ORA1、−C(=O)N(RA1)2、−S(=O)RA1、−S(=O)N(RA1)2、−S(=O)2RA1、−S(=O)2ORA1、−S(=O)2N(RA1)2、および窒素保護基からなる群より選択され;
kは、0、1、2、3または4であり;
lは、1、2、3、4または5であり;
XとYとは、一緒にされて、−NRA(C=O)−または−(C=O)NRA−となり;
QとUとは、一緒にされて、−NRA(C=O)−または−(C=O)NRA−となり;ならびに
RDは、本明細書において記載されるとおりの求電子部分である。
式中:
RAの各々の場合は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換のアルキル、任意置換のカルボシクリル、−ORA1、−N(RA1)2、−CN、−C(=O)RA1、−C(=O)ORA1、−C(=O)N(RA1)2、−NO2、−NRA1C(=O)RA1、−NRA1C(=O)ORA1、−NRA1S(=O)2RA1、−S(=O)2RA1または−S(=O)2N(RA1)2からなる群より選択され;
RBの各々の場合は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換のアルキル、任意置換のカルボシクリル、任意置換のヘテロシクリル、任意置換のアリール、任意置換のヘテロアリール、−ORA1、−N(RA1)2、−CN、−C(=O)RA1、−C(=O)ORA1、−C(=O)N(RA1)2、−NO2、−NRA1C(=O)RA1、−NRA1C(=O)ORA1、−NRA1S(=O)2RA1、−S(=O)2RA1または−S(=O)2N(RA1)2からなる群より選択され;
RA1の各々の場合は、独立して、水素、任意置換のアシル、任意置換のアルキル、任意置換のアルケニル、任意置換のアルキニル、任意置換のカルボシクリル、任意置換のヘテロシクリル、任意置換のアリール、任意置換のヘテロアリール、窒素原子に結合している場合は窒素保護基、酸素原子に結合している場合は酸素保護基、および硫黄原子に結合している場合は硫黄保護基からなる群より選択されるか、または2個のRA1基は、連結されて、任意に置換されたヘテロ環式環を形成し;
RXは、RDであるか、または、任意置換のカルボシクリル、任意置換のヘテロシクリル、任意置換のアリール、任意置換のヘテロアリール、および−N(RA1)(RXa)からなる群より選択され;
RXaの各々の場合は、水素、任意置換のアルキル、任意置換のアルケニル、任意置換のアルキニル、任意置換のカルボシクリル、任意置換のヘテロシクリル、任意置換のアリール、任意置換のヘテロアリール、−C(=O)RA1、−C(=O)ORA1、−C(=O)N(RA1)2、−S(=O)RA1、−S(=O)N(RA1)2、−S(=O)2RA1、−S(=O)2ORA1、−S(=O)2N(RA1)2、および窒素保護基からなる群より選択され;
kは、0、1、2、3または4であり;
lは、1、2、3、4または5であり;
XとYとは、一緒にされて、−NRA(C=O)−または−(C=O)NRA−となり;
QとUとは、一緒にされて、−NRA(C=O)−または−(C=O)NRA−となり;ならびに
RDは、本明細書において記載されるとおりの求電子部分である。
ある態様において、少なくとも1個のRBは、−ORA1である。ある態様において、少なくとも1個のRBは、−O(C1−6アルキル)であり、ここで、アルキルは、置換されているかまたは未置換である。ある態様において、少なくとも1個のRBは、−OMeである。ある態様において、少なくとも1個のRBは、−OPhである。ある態様において、少なくとも1個のRBは、
RD1は、水素、ハロゲン、任意置換のアシル、任意置換のアルキル、任意置換のアルケニル、任意置換のアルキニル、任意置換のカルボシクリル、任意置換のヘテロシクリル、任意置換のアリール、任意置換のヘテロアリール、−CN、−NO2、−ORD1a、−N(RD1a)2、−SRD1a、−CH2ORD1a、−CH2N(RD1a)2、−CH2SRD1a、−C(=O)RD1a、−C(=O)ORD1a、−C(=O)SRD1a、−C(=O)N(RD1a)2、−C(=S)RD1a、−C(=S)ORD1a、−C(=S)SRD1a、−C(=S)N(RD1a)2、−C(=NRD1a)RD1a、−C(=NRD1a)ORD1a、−C(=NRD1a)SRD1a、および−C(=NRD1a)N(RD1a)2からなる群より選択され、ここでRD1aの各々の出現は、独立して、水素、任意置換のアルキル、任意置換のアルケニル、任意置換のアルキニル、任意置換のカルボシクリル、任意置換のヘテロシクリル、任意置換のアリール、および任意置換のヘテロアリールからなる群より選択されるか、または2個のRD1a基は、連結されて、任意に置換されたヘテロ環式環を形成し;
RD2は、水素、ハロゲン、任意置換のアシル、任意置換のアルキル、任意置換のアルケニル、任意置換のアルキニル、任意置換のカルボシクリル、任意置換のヘテロシクリル、任意置換のアリール、任意置換のヘテロアリール、−CN、−NO2、−ORD2a、−N(RD2a)2、−SRD2a、−CH2ORD2a、−CH2N(RD2a)2、−CH2SRD2a、−C(=O)RD2a、−C(=O)ORD2a、−C(=O)SRD2a、−C(=O)N(RD2a)2、−C(=S)RD2a、−C(=S)ORD2a、−C(=S)SRD2a、−C(=S)N(RD2a)2、−C(=NRD2a)RD2a、−C(=NRD2a)ORD2a、−C(=NRD2a)SRD2a、および−C(=NRD2a)N(RD2a)2からなる群より選択され、ここでRD2aの各々の出現は、独立して、水素、任意置換のアルキル、任意置換のアルケニル、任意置換のアルキニル、任意置換のカルボシクリル、任意置換のヘテロシクリル、任意置換のアリール、および任意置換のヘテロアリールからなる群より選択されるか、または2個のRD2a基は、連結されて、任意に置換されたヘテロ環式環を形成し;
RD3は、水素、ハロゲン、任意置換のアシル、任意置換のアルキル、任意置換のアルケニル、任意置換のアルキニル、任意置換のカルボシクリル、任意置換のヘテロシクリル、任意置換のアリール、任意置換のヘテロアリール、−CN、−NO2、−ORD3a、−N(RD3a)2、−SRD3a、−CH2ORD3a、−CH2N(RD3a)2、−CH2SRD3a、−C(=O)RD3a、−C(=O)ORD3a、−C(=O)SRD3a、−C(=O)N(RD3a)2、−C(=S)RD3a、−C(=S)ORD3a、−C(=S)SRD3a、−C(=S)N(RD3a)2、−C(=NRD3a)RD3a、−C(=NRD3a)ORD3a、−C(=NRD3a)SRD3a、および−C(=NRD3a)N(RD3a)2からなる群より選択され、ここでRD3aの各々の出現は、独立して、水素、任意置換のアルキル、任意置換のアルケニル、任意置換のアルキニル、任意置換のカルボシクリル、任意置換のヘテロシクリル、任意置換のアリール、および任意置換のヘテロアリールからなる群より選択されるか、または2個のRD3a基は、連結されて、任意に置換されたヘテロ環式環を形成し;
任意に、RD1およびRD3、またはRD2およびRD3、またはRD1およびRD2は、連結されて、任意に置換された炭素環式環または任意に置換されたヘテロ環式環を形成し;
RD4は脱離基であり;
RD5は、水素、C1−6アルキル、または窒素保護基であり;
YZは、−O−、−S−、または−NRD6−であって、ここでRD6は、水素、C1−6アルキル、または窒素保護基であり;
aは、1または2であり;
zは、1、2、3、4、5または6であり;ならびに
任意に、RD5および1個のRCは、連結されて、任意に置換されたヘテロ環式環を形成する。
式中、RXa、RXc、RA、RBおよびlは、本明細書において定義される。ある態様において、RAは、置換または未置換C1−6アルキルである。ある態様において、RAは、メチルである。ある態様において、lは、1である。ある態様において、lは1であり;RBは、アミドリンカーの結合点に対してメタ位にある。ある態様において、lは、2である。ある態様において、lは2であり;2個のRB基は、アミドリンカーの結合点に対してメタ位にある。ある態様において、lは2であり;1個のRB基は、アミドリンカーの結合点に対してメタであり;第2のRB基は、アミドリンカーの結合点に対してパラ位にある。ある態様において、1個のRB基は、置換または未置換C1−6アルキルである。ある態様において、1個のRB基は、1個の−CN基で置換されたC1−6アルキルである。ある態様において、1個のRB基は、
RA’、RB’、およびRX’の各々の場合は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換のアルキル、任意置換のアルケニル、任意置換のアルキニル、任意置換のカルボシクリル、任意置換のヘテロシクリル、任意置換のアリール、任意置換のヘテロアリール、−ORA1’、−N(RA1’)2、−SRA1’、−CN、−C(=O)RA1’、−C(=O)ORA1’、−C(=O)SRA1’、−C(=O)N(RA1’)2、−C(=S)RA1’、−C(=S)ORA1’、−C(=S)SRA1’、−C(=S)N(RA1’)2、−C(=NRA1’)RA1’、−C(=NRA1’)ORA1’、−C(=NRA1’)SRA1’、−C(=NRA1’)N(RA1’)2、−NO2、−N3、−N(RA1’)3 +X’−、ここでX’−は対イオンである、−N(ORA1’)RA1’、−NRA1’C(=O)RA1’、−NRA1’C(=O)ORA1’、−NRA1’C(=O)SRA1’、−NRA1’C(=O)N(RA1’)2、−NRA1’C(=S)RA1’、−NRA1’C(=S)ORA1’、−NRA1’C(=S)SRA1’、−NRA1’C(=S)N(RA1’)2、−NRA1’C(=NRA1’)RA1’、−NRA1’C(=NRA1’)ORA1’、−NRA1’C(=NRA1’)SRA1’、−NRA1’C(=NRA1’)N(RA1’)2、−NRA1’S(=O)2RA1’、−NRA1’S(=O)2ORA1’、−NRA1’S(=O)2SRA1’、−NRA1’S(=O)2N(RA1’)2、−NRA1’S(=O)RA1’、−NRA1’S(=O)ORA1’、−NRA1’S(=O)SRA1’、−NRA1’S(=O)N(RA1’)2、−NRA1’P(=O)、−NRA1’P(=O)2、−NRA1’P(=O)(RA1’)2、−NRA1’P(=O)RA1’(ORA1’)、−NRA1’P(=O)(ORA1’)2、−OC(=O)RA1’、−OC(=O)ORA1’、−OC(=O)SRA1’、−OC(=O)N(RA1’)2、−OC(=NRA1’)RA1’、−OC(=NRA1’)ORA1’、−OC(=NRA1’)N(RA1’)2、−OC(=S)RA1’、−OC(=S)ORA1’、−OC(=S)SRA1’、−OC(=S)N(RA1’)2、−ON(RA1’)2、−OS(=O)RA1’、−OS(=O)ORA1’、−OS(=O)SRA1’、−OS(=O)N(RA1’)2、−OS(=O)2RA1’、−OS(=O)2ORA1’、−OS(=O)2SRA1’、−OS(=O)2N(RA1’)2、−OP(=O)2、−OP(=O)(RA1’)2、−OP(=O)RA1’(ORA1’)、−OP(=O)(ORA1’)2、−OP(=O)、−OP(RA1’)2、−OPRA1’(ORA1’)、−OP(ORA1’)2、−OSi(RA1’)3、−OSi(RA1’)2ORA1’、−OSi(RA1’)(ORA1’)2、−OSi(ORA1’)3、−SSRA1’、−S(=O)RA1’、−S(=O)ORA1’、−S(=O)N(RA1’)2、−S(=O)2RA1’、−S(=O)2ORA1’、−S(=O)2N(RA1’)2、−SC(=O)RA1’、−SC(=O)ORA1’、−SC(=O)SRA1’、−SC(=O)N(RA1’)2、−SC(=S)RA1’、−SC(=S)ORA1’、−SC(=S)SRA1’、−SC(=S)N(RA1’)2、−P(RA1’)2、−PRA1’(ORA1’)、−P(ORA1’)2、−P(=O)、−P(=O)(RA1’)2、−P(=O)(ORA1’)2、−P(=O)RA1’(ORA1’)、−P(=O)2、−B(RA1’)2、−B(ORA1’)2、−BRA1’(ORA1’)、−Si(RA1’)3、−Si(RA1’)2ORA1’、−SiRA1’(ORA1’)2、および−Si(ORA1’)3からなる群より選択され、2個のRA’またはRB’基は、連結されて、任意に置換された炭素環式環、任意に置換されたヘテロ環式環、任意置換のアリール、または任意置換のヘテロアリール環を形成するか、あるいはRA’またはRB’は、X’、Y’、Z’、Q’、U’またはCyのいずれか一つと共に任意の5〜8員の環を形成し;ここでRA1’の各々の出現は、独立して、水素、任意置換のアシル、任意置換のアルキル、任意置換のアルケニル、任意置換のアルキニル、任意置換のカルボシクリル、任意置換のヘテロシクリル、任意置換のアリール、任意置換のヘテロアリール、窒素原子に結合している場合は窒素保護基、酸素原子に結合している場合は酸素保護基、および硫黄原子に結合している場合は硫黄保護基からなる群より選択されるか、または2個のRA1’基は、連結されて、任意に置換されたヘテロ環式環を形成し;
k’およびl’は、各々独立して、0、1、2、3、4または5であり;
X’、Y’、Z’は、各々独立して、−CH2、−CHRA’、−CH、−C(RA’)2、−C、−N、−NRA’、−O、−Sまたは−C=O、または結合であり、任意に、RA’またはRB’と共に5〜8員の環を形成してもよく;
Q’およびU’は、各々独立して、−NRA’、−O、−C=O、−NRA’CO、または結合であり;
環A’は、任意置換のアリール、または任意置換のヘテロアリール環であり;
環C’は、任意置換のアリール環であり;ならびに
Cyは、任意置換のアリール環、任意置換のヘテロアリール環、結合、または水素である。
式中:
RA’、RB’、およびRX’の各々の場合は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換のアルキル、任意置換のアルケニル、任意置換のアルキニル、任意置換のカルボシクリル、任意置換のヘテロシクリル、任意置換のアリール、任意置換のヘテロアリール、−ORA1’、−N(RA1’)2、−SRA1’、−CN、−C(=O)RA1’、−C(=O)ORA1’、−C(=O)SRA1’、−C(=O)N(RA1’)2、−C(=S)RA1’、−C(=S)ORA1’、−C(=S)SRA1’、−C(=S)N(RA1’)2、−C(=NRA1’)RA1’、−C(=NRA1’)ORA1’、−C(=NRA1’)SRA1’、−C(=NRA1’)N(RA1’)2、−NO2、−N3、−N(RA1’)3 +X’−、ここでX’−は対イオンである、−N(ORA1’)RA1’、−NRA1’C(=O)RA1’、−NRA1’C(=O)ORA1’、−NRA1’C(=O)SRA1’、−NRA1’C(=O)N(RA1’)2、−NRA1’C(=S)RA1’、−NRA1’C(=S)ORA1’、−NRA1’C(=S)SRA1’、−NRA1’C(=S)N(RA1’)2、−NRA1’C(=NRA1’)RA1’、−NRA1’C(=NRA1’)ORA1’、−NRA1’C(=NRA1’)SRA1’、−NRA1’C(=NRA1’)N(RA1’)2、−NRA1’S(=O)2RA1’、−NRA1’S(=O)2ORA1’、−NRA1’S(=O)2SRA1’、−NRA1’S(=O)2N(RA1’)2、−NRA1’S(=O)RA1’、−NRA1’S(=O)ORA1’、−NRA1’S(=O)SRA1’、−NRA1’S(=O)N(RA1’)2、−NRA1’P(=O)、−NRA1’P(=O)2、−NRA1’P(=O)(RA1’)2、−NRA1’P(=O)RA1’(ORA1’)、−NRA1’P(=O)(ORA1’)2、−OC(=O)RA1’、−OC(=O)ORA1’、−OC(=O)SRA1’、−OC(=O)N(RA1’)2、−OC(=NRA1’)RA1’、−OC(=NRA1’)ORA1’、−OC(=NRA1’)N(RA1’)2、−OC(=S)RA1’、−OC(=S)ORA1’、−OC(=S)SRA1’、−OC(=S)N(RA1’)2、−ON(RA1’)2、−OS(=O)RA1’、−OS(=O)ORA1’、−OS(=O)SRA1’、−OS(=O)N(RA1’)2、−OS(=O)2RA1’、−OS(=O)2ORA1’、−OS(=O)2SRA1’、−OS(=O)2N(RA1’)2、−OP(=O)2、−OP(=O)(RA1’)2、−OP(=O)RA1’(ORA1’)、−OP(=O)(ORA1’)2、−OP(=O)、−OP(RA1’)2、−OPRA1’(ORA1’)、−OP(ORA1’)2、−OSi(RA1’)3、−OSi(RA1’)2ORA1’、−OSi(RA1’)(ORA1’)2、−OSi(ORA1’)3、−SSRA1’、−S(=O)RA1’、−S(=O)ORA1’、−S(=O)N(RA1’)2、−S(=O)2RA1’、−S(=O)2ORA1’、−S(=O)2N(RA1’)2、−SC(=O)RA1’、−SC(=O)ORA1’、−SC(=O)SRA1’、−SC(=O)N(RA1’)2、−SC(=S)RA1’、−SC(=S)ORA1’、−SC(=S)SRA1’、−SC(=S)N(RA1’)2、−P(RA1’)2、−PRA1’(ORA1’)、−P(ORA1’)2、−P(=O)、−P(=O)(RA1’)2、−P(=O)(ORA1’)2、−P(=O)RA1’(ORA1’)、−P(=O)2、−B(RA1’)2、−B(ORA1’)2、−BRA1’(ORA1’)、−Si(RA1’)3、−Si(RA1’)2ORA1’、−SiRA1’(ORA1’)2、および−Si(ORA1’)3からなる群より選択され、2個のRA’またはRB’基は、連結されて、任意に置換された炭素環式環、任意に置換されたヘテロ環式環、任意置換のアリール、または任意置換のヘテロアリール環を形成するか、あるいはRA’またはRB’は、X’、Y’、Z’、Q’、U’またはCyのいずれか一つと共に任意の5〜8員の環を形成し;ここでRA1’の各々の出現は、独立して、水素、任意置換のアシル、任意置換のアルキル、任意置換のアルケニル、任意置換のアルキニル、任意置換のカルボシクリル、任意置換のヘテロシクリル、任意置換のアリール、任意置換のヘテロアリール、窒素原子に結合している場合は窒素保護基、酸素原子に結合している場合は酸素保護基、および硫黄原子に結合している場合は硫黄保護基からなる群より選択されるか、または2個のRA1’基は、連結されて、任意に置換されたヘテロ環式環を形成し;
k’およびl’は、各々独立して、0、1、2、3、4または5であり;
X’、Y’、Z’は、各々独立して、−CH2、−CHRA’、−CH、−C(RA’)2、−C、−N、−NRA’、−O、−Sまたは−C=O、または結合であり、任意に、RA’またはRB’と共に5〜8員の環を形成してもよく;
Q’およびU’は、各々独立して、−NRA’、−O、−C=O、−NRA’CO、または結合であり;
環A’は、任意置換のアリール、または任意置換のヘテロアリール環であり;
環C’は、任意置換のアリール環であり;ならびに
Cyは、任意置換のアリール環、任意置換のヘテロアリール環、結合、または水素である。
RD’の各々の場合は、独立して、Cy、環A’または環C’に結合することができる任意の求電子部分であり;
m’の各々の場合は、独立して、0または1であり;ならびに
環A’、環C’、Cy、Q’、U’、X’、Y’、Z’、RA’、RB’、RX’、k’およびl’は、本明細書において定義されるとおりである。
RD1’は、水素、ハロゲン、任意置換のアシル、任意置換のアルキル、任意置換のアルケニル、任意置換のアルキニル、任意置換のカルボシクリル、任意置換のヘテロシクリル、任意置換のアリール、任意置換のヘテロアリール、−CN、−NO2、−ORD1a’、−N(RD1a’)2、−SRD1a’、−CH2ORD1a’、−CH2N(RD1a’)2、−CH2SRD1a’、−C(=O)RD1a’、−C(=O)ORD1a’、−C(=O)SRD1a’、−C(=O)N(RD1a’)2、−C(=S)RD1a’、−C(=S)ORD1a’、−C(=S)SRD1a’、−C(=S)N(RD1a’)2、−C(=NRD1a’)RD1a’、−C(=NRD1a’)ORD1a’、−C(=NRD1a’)SRD1a’、および−C(=NRD1a’)N(RD1a’)2からなる群より選択され、ここでRD1a’の各々の出現は、独立して、水素、任意置換のアルキル、任意置換のアルケニル、任意置換のアルキニル、任意置換のカルボシクリル、任意置換のヘテロシクリル、任意置換のアリール、および任意置換のヘテロアリールからなる群より選択されるか、または2個のRD1a’基は、連結されて、任意に置換されたヘテロ環式環を形成し;
RD2’は、水素、ハロゲン、任意置換のアシル、任意置換のアルキル、任意置換のアルケニル、任意置換のアルキニル、任意置換のカルボシクリル、任意置換のヘテロシクリル、任意置換のアリール、任意置換のヘテロアリール、−CN、−NO2、−ORD2a’、−N(RD2a’)2、−SRD2a’、−CH2ORD2a’、−CH2N(RD2a’)2、−CH2SRD2a’、−C(=O)RD2a’、−C(=O)ORD2a’、−C(=O)SRD2a’、−C(=O)N(RD2a’)2、−C(=S)RD2a’、−C(=S)ORD2a’、−C(=S)SRD2a’、−C(=S)N(RD2a’)2、−C(=NRD2a’)RD2a’、−C(=NRD2a’)ORD2a’、−C(=NRD2a’)SRD2a’、および−C(=NRD2a’)N(RD2a’)2からなる群より選択され、ここでRD2a’の各々の出現は、独立して、水素、任意置換のアルキル、任意置換のアルケニル、任意置換のアルキニル、任意置換のカルボシクリル、任意置換のヘテロシクリル、任意置換のアリール、および任意置換のヘテロアリールからなる群より選択されるか、または2個のRD2a’基は、連結されて、任意に置換されたヘテロ環式環を形成し;
RD3’は、水素、ハロゲン、任意置換のアシル、任意置換のアルキル、任意置換のアルケニル、任意置換のアルキニル、任意置換のカルボシクリル、任意置換のヘテロシクリル、任意置換のアリール、任意置換のヘテロアリール、−CN、−NO2、−ORD3a’、−N(RD3a’)2、−SRD3a’、−CH2ORD3a’、−CH2N(RD3a’)2、−CH2SRD3a’、−C(=O)RD3a’、−C(=O)ORD3a’、−C(=O)SRD3a’、−C(=O)N(RD3a’)2、−C(=S)RD3a’、−C(=S)ORD3a’、−C(=S)SRD3a’、−C(=S)N(RD3a’)2、−C(=NRD3a’)RD3a’、−C(=NRD3a’)ORD3a’、−C(=NRD3a’)SRD3a’、および−C(=NRD3a’)N(RD3a’)2からなる群より選択され、ここでRD3a’の各々の出現は、独立して、水素、任意置換のアルキル、任意置換のアルケニル、任意置換のアルキニル、任意置換のカルボシクリル、任意置換のヘテロシクリル、任意置換のアリール、および任意置換のヘテロアリールからなる群より選択されるか、または2個のRD3a’基は、連結されて、任意に置換されたヘテロ環式環を形成し;
任意に、RD1’およびRD3’、またはRD2’およびRD3’、またはRD1’およびRD2’は、連結されて、任意に置換された炭素環式環または任意に置換されたヘテロ環式環を形成し;
RD4’は脱離基であり;
RD5’は、水素、C1−6アルキル、または窒素保護基であり;
YZ’は、−O、−Sまたは−NRD6’であり、ここでRD6’は、水素、C1−6アルキル、または窒素保護基であり;
a’は、1または2であり;ならびに
z’は、0、1、2、3、4、5または6である。
RD’の各々の場合は、独立して、Cy、環A’または環C’に結合することができる任意の求電子部分であり;
m’の各々の場合は、独立して、0または1であり;ならびに
環A’、環C’、Cy、Q’、U’、X’、Y’、Z’、RA’、RB’、RX’、k’およびl’は、本明細書において定義されるとおりである。
RD1’は、水素、ハロゲン、任意置換のアシル、任意置換のアルキル、任意置換のアルケニル、任意置換のアルキニル、任意置換のカルボシクリル、任意置換のヘテロシクリル、任意置換のアリール、任意置換のヘテロアリール、−CN、−NO2、−ORD1a’、−N(RD1a’)2、−SRD1a’、−CH2ORD1a’、−CH2N(RD1a’)2、−CH2SRD1a’、−C(=O)RD1a’、−C(=O)ORD1a’、−C(=O)SRD1a’、−C(=O)N(RD1a’)2、−C(=S)RD1a’、−C(=S)ORD1a’、−C(=S)SRD1a’、−C(=S)N(RD1a’)2、−C(=NRD1a’)RD1a’、−C(=NRD1a’)ORD1a’、−C(=NRD1a’)SRD1a’、および−C(=NRD1a’)N(RD1a’)2からなる群より選択され、ここでRD1a’の各々の出現は、独立して、水素、任意置換のアルキル、任意置換のアルケニル、任意置換のアルキニル、任意置換のカルボシクリル、任意置換のヘテロシクリル、任意置換のアリール、および任意置換のヘテロアリールからなる群より選択されるか、または2個のRD1a’基は、連結されて、任意に置換されたヘテロ環式環を形成し;
RD2’は、水素、ハロゲン、任意置換のアシル、任意置換のアルキル、任意置換のアルケニル、任意置換のアルキニル、任意置換のカルボシクリル、任意置換のヘテロシクリル、任意置換のアリール、任意置換のヘテロアリール、−CN、−NO2、−ORD2a’、−N(RD2a’)2、−SRD2a’、−CH2ORD2a’、−CH2N(RD2a’)2、−CH2SRD2a’、−C(=O)RD2a’、−C(=O)ORD2a’、−C(=O)SRD2a’、−C(=O)N(RD2a’)2、−C(=S)RD2a’、−C(=S)ORD2a’、−C(=S)SRD2a’、−C(=S)N(RD2a’)2、−C(=NRD2a’)RD2a’、−C(=NRD2a’)ORD2a’、−C(=NRD2a’)SRD2a’、および−C(=NRD2a’)N(RD2a’)2からなる群より選択され、ここでRD2a’の各々の出現は、独立して、水素、任意置換のアルキル、任意置換のアルケニル、任意置換のアルキニル、任意置換のカルボシクリル、任意置換のヘテロシクリル、任意置換のアリール、および任意置換のヘテロアリールからなる群より選択されるか、または2個のRD2a’基は、連結されて、任意に置換されたヘテロ環式環を形成し;
RD3’は、水素、ハロゲン、任意置換のアシル、任意置換のアルキル、任意置換のアルケニル、任意置換のアルキニル、任意置換のカルボシクリル、任意置換のヘテロシクリル、任意置換のアリール、任意置換のヘテロアリール、−CN、−NO2、−ORD3a’、−N(RD3a’)2、−SRD3a’、−CH2ORD3a’、−CH2N(RD3a’)2、−CH2SRD3a’、−C(=O)RD3a’、−C(=O)ORD3a’、−C(=O)SRD3a’、−C(=O)N(RD3a’)2、−C(=S)RD3a’、−C(=S)ORD3a’、−C(=S)SRD3a’、−C(=S)N(RD3a’)2、−C(=NRD3a’)RD3a’、−C(=NRD3a’)ORD3a’、−C(=NRD3a’)SRD3a’、および−C(=NRD3a’)N(RD3a’)2からなる群より選択され、ここでRD3a’の各々の出現は、独立して、水素、任意置換のアルキル、任意置換のアルケニル、任意置換のアルキニル、任意置換のカルボシクリル、任意置換のヘテロシクリル、任意置換のアリール、および任意置換のヘテロアリールからなる群より選択されるか、または2個のRD3a’基は、連結されて、任意に置換されたヘテロ環式環を形成し;
任意に、RD1’およびRD3’、またはRD2’およびRD3’、またはRD1’およびRD2’は、連結されて、任意に置換された炭素環式環または任意に置換されたヘテロ環式環を形成し;
RD4’は脱離基であり;
RD5’は、水素、C1−6アルキル、または窒素保護基であり;
YZ’は、−O、−Sまたは−NRD6’であり、ここでRD6’は、水素、C1−6アルキル、または窒素保護基であり;
a’は、1または2であり;ならびに
z’は、0、1、2、3、4、5または6である。
・キナーゼ阻害活性を示す、
・トランスフォーミング増殖因子b活性化キナーゼ−1(TAK1)、造血細胞キナーゼ(HCK)、またはTAK1およびHCKの両方を阻害する能力を示す、
・造血前駆細胞キナーゼ1(HPK1、別名、マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼキナーゼキナーゼ1またはMAP4K1)を阻害する能力を示す、
・ブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)、v-src肉腫(Schmidt-Ruppin A-2)ウイルス癌遺伝子相同体(SRC)ファミリーのキナーゼ、またはBTKおよびSRCの両方を阻害する能力を示す、
・in vitroで、または科学的に許容可能な癌細胞異種移植モデルを用いる動物研究で維持されるWM細胞株に対して、細胞障害性効果または増殖阻害効果を示す;ならびに/あるいは
・既存の化学療法剤より優れた治療的プロフィール(例えば最適な安全性および治癒効果)を示す
ものを含む。
「X染色体上骨髄」キナーゼ(BMX、別名ETK)は、非受容体型チロシンキナーゼであり、ホスファチジルイノシトール−3キナーゼ(PI-3K)およびv-src肉腫(Schmidt-Ruppin A-2)ウイルス癌遺伝子相同体(SRC)の下流で活性化されるが、その基質は知られていない。ポジショナルスキャニングペプチドライブラリースクリーニングにより、ホスホチロシン(pY)を−1位においてプライミングすることについての顕著な優先性が明らかとなった。潜在的な基質は、完全活性のためにキナーゼドメインpYpY部位を有することが必要とされる複数のチロシンキナーゼを含む。BMXは、SRCによるY576のリン酸化に続いて接着斑キナーゼ(FAK)の残基Y577をリン酸化することが明らかとなっている。さらに、RNA干渉によるBMXの欠失、およびBmx陰性(Bmx−)マウスからのマウス胚線維芽細胞(MEF)は、FAKシグナル伝達の障害を示した。インスリン受容体(IR)のリン酸化は、同様に、BMXの欠失により低下し、Bmx−マウスにおける肝臓のIRリン酸化も同様であった。しかし、グルコース耐性は増大し、このことは、AKTホスファターゼPHLPPの活性の著しく代償的な低下を反映している。これらの知見により、BMXが、複数のキナーゼ経路の中心的調節因子として機能する機構が明らかとなる。
BMX阻害剤は、当該分野において周知であり、例えば、U.S.S.N. 61/716,273および61/717,345において記載されるものを含み、これらの両方の内容は、本明細書に参照により組み込まれる。ある態様において、BMX阻害剤は、式:
本明細書において記載される発明をより完全に理解することを可能にするために、以下の例を記載する。本願において記載される合成例および生物学的な例は、本明細書において提供される化合物、医薬組成物および方法を説明するために提供され、決して、それらの範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
I−1の調製
In vitro活性アッセイ
本明細書において記載される化合物の、TAK1、HCKおよび他のキナーゼを阻害することにおけるin vitro活性は、当該分野において公知のInvitrogen Select Screeningアッセイを用いて得た。このアッセイから決定されたIC50値を以下に示す。
CellTiter-Glo(登録商標)発光細胞生存アッセイ(Promega)を用いて、記載される化合物での処置の後での細胞の生存率を評価した。細胞を、EL406 Combination Washer Dispenser(BioTek Instruments, Inc.)を用いて384ウェルプレート中に播種し、JANUS Automated Workstation(PerkinElmer Inc.)を用いて化合物を細胞培養培地中に注入した。細胞を、連続希釈された阻害剤(20〜0.04μM)で、72時間、37℃で処置した。2104 Envision(登録商標)Multilabel Reader(PerkinElmer Inc.)を用いて、発光の測定を行った。
WM細胞を、本明細書において記載される化合物を用いて、またはこれを用いずに、処置した。細胞を37℃で0.01〜4uMの本明細書において記載される化合物と共にインキュベートした。アネキシンV/ヨウ化プロピジウム染色をApoptosis Detection Kit I(BD Pharmingen)と共に用いて、アポトーシス分析を行った。1×106/ウェルの細胞を、24ウェルプレート中で、約24時間、阻害剤または対応する対照で処置した。BD(商標)FACSCanto IIフローサイトメーターを用いて、最少で10,000回のイベントを得、BD FACS DIVAソフトウェアで分析した。
多数の本明細書において記載される化合物は、TAK1、HCK、BTKおよび他のキナーゼに対する阻害活性を示す。表1および1aにおいて示されるのは、これらの化合物の例示的なin vitroでのIC50データである。表2および2aは、これらの化合物のin vitroでのEC50値を示す。
I−6のキナーゼ選択性を、KiNativと名付けられた、A375細胞の260種のキナーゼを検出する、化学的プロテオミクス的アプローチを用いて評価した(ActivX Biosciences)。化合物の細胞内標的を探索するために、A375細胞を1μMの最終濃度で阻害剤と共にインキュベートし、次いで、キナーゼおよび他のヌクレオチド依存的酵素の上の保存されたリジンを非特異的に標識するATP−ビオチンプローブによる標識の保護を探した。
請求の範囲において、「a」、「an」および「the」などの冠詞は、それと反対であることが示されるかまたは文脈から他に明らかでない限りにおいて、1または1より多くを意味し得る。群の1または2以上のメンバーの間に「or」を含む請求の範囲および説明は、それと反対であることが示されるかまたは文脈から他に明らかでない限りにおいて、当該群のメンバーのうちの1、1より多く、または全てが、所与の生成物またはプロセスにおいて存在するか、それにおいて使用されるかまたは他にそれに関連する場合、満たされるとみなされる。本発明は、群のうちの正確に1のメンバーが所与の生成物またはプロセスにおいて存在するか、それにおいて使用されるかまたは他にそれに関連する態様を含む。本発明は、群のうちの1より多くのメンバーが所与の生成物またはプロセスにおいて存在するか、それにおいて使用されるかまたは他にそれに関連する態様を含む。
Claims (26)
- 式(I−a)または(I−b):
RAは、水素、ハロゲン、任意置換のアルキル、任意置換のカルボシクリル、−ORA1、−N(RA1)2、−CN、−C(=O)RA1、−C(=O)ORA1、−C(=O)N(RA1)2、−NO2、−NRA1C(=O)RA1、−NRA1C(=O)ORA1、−NRA1S(=O)2RA1、−S(=O)2RA1および−S(=O)2N(RA1)2からなる群より選択され;
RBの各々の場合は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換のアルキル、任意置換のカルボシクリル、任意置換のヘテロシクリル、任意置換のアリール、任意置換のヘテロアリール、−ORA1、−N(RA1)2、−CN、−C(=O)RA1、−C(=O)ORA1、−C(=O)N(RA1)2、−NO2、−NRA1C(=O)RA1、−NRA1C(=O)ORA1、−NRA1S(=O)2RA1、−S(=O)2RA1および−S(=O)2N(RA1)2からなる群より選択され;
RA1の各々の場合は、独立して、水素、任意置換のアシル、任意置換のアルキル、任意置換のアルケニル、任意置換のアルキニル、任意置換のカルボシクリル、任意置換のヘテロシクリル、任意置換のアリール、任意置換のヘテロアリール、窒素原子に結合している場合は窒素保護基、酸素原子に結合している場合は酸素保護基、および硫黄原子に結合している場合は硫黄保護基からなる群より選択されるか、または2個のRA1基が連結されて、任意に置換されたヘテロ環式環を形成し;
化合物が式(I−a)の場合、RXは、RDであるか、または、任意置換のカルボシクリル、任意置換のヘテロシクリル、任意置換のアリール、任意置換のヘテロアリール、および−N(RA1)(RXa)からなる群より選択され;
化合物が式(I−b)の場合、RXは、RDであるか、または、任意置換のカルボシクリル、任意置換のヘテロシクリル、任意置換のアリール、任意置換のピロリル、任意置換のフラニル、任意置換のイミダゾリル、任意置換のピラゾリル、任意置換のオキサゾリル、任意置換のイソキサゾリル、任意置換のチアゾリル、任意置換のイソチアゾリル、任意置換のトリアゾリル、任意置換のオキサジアゾリル、任意置換のチアジアゾリル、任意置換のテトラゾリル、任意置換の6員の単環式ヘテロアリール、任意置換の二環式ヘテロアリール、および−N(RA1)(RXa)からなる群より選択され;
RXaの各々の場合は、水素、任意置換のアルキル、任意置換のアルケニル、任意置換のアルキニル、任意置換のカルボシクリル、任意置換のヘテロシクリル、任意置換のアリール、任意置換のヘテロアリール、−C(=O)RA1、−C(=O)ORA1、−C(=O)N(RA1)2、−S(=O)RA1、−S(=O)N(RA1)2、−S(=O)2RA1、−S(=O)2ORA1、−S(=O)2N(RA1)2、および窒素保護基からなる群より選択され;
lは、1、2、3、4または5であり;
RDは、式(i−1)〜(i−18):
RD1は、水素、ハロゲン、任意置換のアシル、任意置換のアルキル、任意置換のアルケニル、任意置換のアルキニル、任意置換のカルボシクリル、任意置換のヘテロシクリル、任意置換のアリール、任意置換のヘテロアリール、−CN、−NO2、−ORD1a、−N(RD1a)2、−SRD1a、−CH2ORD1a、−CH2N(RD1a)2、−CH2SRD1a、−C(=O)RD1a、−C(=O)ORD1a、−C(=O)SRD1a、−C(=O)N(RD1a)2、−C(=S)RD1a、−C(=S)ORD1a、−C(=S)SRD1a、−C(=S)N(RD1a)2、−C(=NRD1a)RD1a、−C(=NRD1a)ORD1a、−C(=NRD1a)SRD1a、および−C(=NRD1a)N(RD1a)2からなる群より選択され、ここでRD1aの各々の出現は、独立して、水素、任意置換のアルキル、任意置換のアルケニル、任意置換のアルキニル、任意置換のカルボシクリル、任意置換のヘテロシクリル、任意置換のアリール、および任意置換のヘテロアリールからなる群より選択されるか、または2個のRD1a基は、連結されて、任意に置換されたヘテロ環式環を形成し;
RD2は、水素、ハロゲン、任意置換のアシル、任意置換のアルキル、任意置換のアルケニル、任意置換のアルキニル、任意置換のカルボシクリル、任意置換のヘテロシクリル、任意置換のアリール、任意置換のヘテロアリール、−CN、−NO2、−ORD2a、−N(RD2a)2、−SRD2a、−CH2ORD2a、−CH2N(RD2a)2、−CH2SRD2a、−C(=O)RD2a、−C(=O)ORD2a、−C(=O)SRD2a、−C(=O)N(RD2a)2、−C(=S)RD2a、−C(=S)ORD2a、−C(=S)SRD2a、−C(=S)N(RD2a)2、−C(=NRD2a)RD2a、−C(=NRD2a)ORD2a、−C(=NRD2a)SRD2a、および−C(=NRD2a)N(RD2a)2からなる群より選択され、ここでRD2aの各々の出現は、独立して、水素、任意置換のアルキル、任意置換のアルケニル、任意置換のアルキニル、任意置換のカルボシクリル、任意置換のヘテロシクリル、任意置換のアリール、および任意置換のヘテロアリールからなる群より選択されるか、または2個のRD2a基は、連結されて、任意に置換されたヘテロ環式環を形成し;
RD3は、水素、ハロゲン、任意置換のアシル、任意置換のアルキル、任意置換のアルケニル、任意置換のアルキニル、任意置換のカルボシクリル、任意置換のヘテロシクリル、任意置換のアリール、任意置換のヘテロアリール、−CN、−NO2、−ORD3a、−N(RD3a)2、−SRD3a、−CH2ORD3a、−CH2N(RD3a)2、−CH2SRD3a、−C(=O)RD3a、−C(=O)ORD3a、−C(=O)SRD3a、−C(=O)N(RD3a)2、−C(=S)RD3a、−C(=S)ORD3a、−C(=S)SRD3a、−C(=S)N(RD3a)2、−C(=NRD3a)RD3a、−C(=NRD3a)ORD3a、−C(=NRD3a)SRD3a、および−C(=NRD3a)N(RD3a)2からなる群より選択され、ここで、RD3aの各々の出現は、独立して、水素、任意置換のアルキル、任意置換のアルケニル、任意置換のアルキニル、任意置換のカルボシクリル、任意置換のヘテロシクリル、任意置換のアリール、および任意置換のヘテロアリールからなる群より選択されるか、または2個のRD3a基は、連結されて、任意に置換されたヘテロ環式環を形成し;
任意に、RD1およびRD3、またはRD2およびRD3、またはRD1およびRD2は、連結されて、任意に置換された炭素環式環または任意に置換されたヘテロ環式環を形成し;
RD4は脱離基であり;
RD5は、水素、置換または未置換のC1−6アルキル、または窒素保護基であり;
YZは、−O−、−S−、または−NRD6−であって、ここでRD6は、水素、置換または未置換のC1−6アルキル、または窒素保護基であり;
aは、1または2であり;
zは、1、2、3、4、5または6であり;
ここで、窒素保護基が結合している窒素原子と一緒になった窒素保護基の各々の場合は、独立して、ホルムアミド、アセタミド、クロロアセタミド、トリクロロアセタミド、トリフルオロアセタミド、フェニルアセタミド、3−フェニルプロパンアミド、ピコリンアミド、3−ピリジルカルボキサミド、ベンズアミド、p−フェニルベンズアミド、o−ニトロフェニルアセタミド、o−ニトロフェノキシアセタミド、アセトアセタミド、3−(p−ヒドロキシフェニル)プロパンアミド、3−(o−ニトロフェニル)プロパンアミド、2−メチル−2−(o−ニトロフェノキシ)プロパンアミド、2−メチル−2−(o−フェニルアゾフェノキシ)プロパンアミド、4−クロロブタンアミド、3−メチル−3−ニトロブタンアミド、o−ニトロシンナミド、o−ニトロベンズアミド、o−(ベンゾイルオキシメチル)ベンズアミド、メチルカルバメート、エチルカルバメート、9−フルオレニルメチルカルバメート(Fmoc)、9−(2−スルホ)フルオレニルメチルカルバメート、9−(2,7−ジブロモ)フルオレニルメチルカルバメート、2,7−ジ−t−ブチル−[9−(10,10−ジオキソ−10,10,10,10−テトラヒドロチオキサンチル)]メチルカルバメート(DBD−Tmoc)、4−メトキシフェナシルカルバメート(Phenoc)、2,2,2−トリクロロエチルカルバメート(Troc)、2−トリメチルシリルエチルカルバメート(Teoc)、2−フェニルエチルカルバメート(hZ)、1−(1−アダマンチル)−1−メチルエチルカルバメート(Adpoc)、1,1−ジメチル−2−ハロエチルカルバメート、1,1−ジメチル−2,2−ジブロモエチルカルバメート(DB−t−BOC)、1,1−ジメチル−2,2,2−トリクロロエチルカルバメート(TCBOC)、1−メチル−1−(4−ビフェニリル)エチルカルバメート(Bpoc)、1−(3,5−ジ−t−ブチルフェニル)−1−メチルエチルカルバメート(t−Bumeoc)、2−(2’−および4’−ピリジル)エチルカルバメート(Pyoc)、2−(N,N−ジシクロヘキシルカルボキサミド)エチルカルバメート、t−ブチルカルバメート(BOC)、1−アダマンチルカルバメート(Adoc)、ビニルカルバメート(Voc)、アリルカルバメート(Alloc)、1−イソプロピルアリルカルバメート(Ipaoc)、シンナミルカルバメート(Coc)、4−ニトロシンナミルカルバメート(Noc)、8−キノリルカルバメート、N−ヒドロキシピペリジニルカルバメート、アルキルジチオカルバメート、ベンジルカルバメート(Cbz)、p−メトキシベンジルカルバメート(Moz)、p−ニトロベンジルカルバメート、p−ブロモベンジルカルバメート、p−クロロベンジルカルバメート、2,4−ジクロロベンジルカルバメート、4−メチルスルフィニルベンジルカルバメート(Msz)、9−アントリルメチルカルバメート、ジフェニルメチルカルバメート、2−メチルチオエチルカルバメート、2−メチルスルホニルエチルカルバメート、2−(p−トルエンスルホニル)エチルカルバメート、[2−(1,3−ジチアニル)]メチルカルバメート(Dmoc)、4−メチルチオフェニルカルバメート(Mtpc)、2,4−ジメチルチオフェニルカルバメート(Bmpc)、2−ホスホニオエチルカルバメート(Peoc)、2−トリフェニルホスホニオイソプロピルカルバメート(Ppoc)、1,1−ジメチル−2−シアノエチルカルバメート、p−(ジヒドロキシボリル)ベンジルカルバメート、5−ベンゾイソキサゾリルメチルカルバメート、2−(トリフルオロメチル)−6−クロモニルメチルカルバメート(Tcroc)、m−ニトロフェニルカルバメート、3,5−ジメトキシベンジルカルバメート、o−ニトロベンジルカルバメート、3,4−ジメトキシ−6−ニトロベンジルカルバメート、フェニル(o−ニトロフェニル)メチルカルバメート、t−アミルカルバメート、S−ベンジルチオカルバメート、p−シアノベンジルカルバメート、シクロブチルカルバメート、シクロヘキシルカルバメート、シクロペンチルカルバメート、シクロプロピルメチルカルバメート、p−デシルオキシベンジルカルバメート、o−(N,N−ジメチルカルボキサミド)ベンジルカルバメート、1,1−ジメチル−3−(N,N−ジメチルカルボキサミド)プロピルカルバメート、1,1−ジメチルプロピニルカルバメート、ジ(2−ピリジル)メチルカルバメート、2−フラニルメチルカルバメート、2−ヨードエチルカルバメート、イソボルニルカルバメート、イソブチルカルバメート、イソニコチニルカルバメート、p−(p’−メトキシフェニルアゾ)ベンジルカルバメート、1−メチルシクロブチルカルバメート、1−メチルシクロヘキシルカルバメート、1−メチル−1−シクロプロピルメチルカルバメート、1−メチル−1−(3,5−ジメトキシフェニル)エチルカルバメート、1−メチル−1−(p−フェニルアゾフェニル)エチルカルバメート、1−メチル−1−フェニルエチルカルバメート、1−メチル−1−(4−ピリジル)エチルカルバメート、フェニルカルバメート、p−(フェニルアゾ)ベンジルカルバメート、2,4,6−トリ−t−ブチルフェニルカルバメート、4−(トリメチルアンモニウム)ベンジルカルバメート、2,4,6−トリメチルベンジルカルバメート、p−トルエンスルホンアミド(Ts)、ベンゼンスルホンアミド、2,3,6−トリメチル−4−メトキシベンゼンスルホンアミド(Mtr)、2,4,6−トリメトキシベンゼンスルホンアミド(Mtb)、2,6−ジメチル−4−メトキシベンゼンスルホンアミド(Pme)、2,3,5,6−テトラメチル−4−メトキシベンゼンスルホンアミド(Mte)、4−メトキシベンゼンスルホンアミド(Mbs)、2,4,6−トリメチルベンゼンスルホンアミド(Mts)、2,6−ジメトキシ−4−メチルベンゼンスルホンアミド(iMds)、2,2,5,7,8−ペンタメチルクロマン−6−スルホンアミド(Pmc)、メタンスルホンアミド(Ms)、β−トリメチルシリルエタンスルホンアミド(SES)、9−アントラセンスルホンアミド、4−(4’,8’−ジメトキシナフチルメチル)ベンゼンスルホンアミド(DNMBS)、ベンジルスルホンアミド、トリフルオロメチルスルホンアミド、フェナシルスルホンアミド、4,5−ジフェニル−3−オキサゾリン−2−オン、N−フタルイミド、N−ジチアスクシンイミド(Dts)、N−2,3−ジフェニルマレイミド、N−2,5−ジメチルピロール、5−置換1,3−ジメチル−1,3,5−トリアザシクロヘキサン−2−オン、5−置換1,3−ジベンジル−1,3,5−トリアザシクロヘキサン−2−オン、1−置換3,5−ジニトロ−4−ピリドン、N−メチルアミン、N−アリルアミン、N−[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチルアミン(SEM)、N−3−アセトキシプロピルアミン、N−(1−イソプロピル−4−ニトロ−2−オキソ−3−ピロリン−3−イル)アミン、N−ベンジルアミン、N−ジ(4−メトキシフェニル)メチルアミン、N−5−ジベンゾスベリルアミン、N−トリフェニルメチルアミン(Tr)、N−[(4−メトキシフェニル)ジフェニルメチル]アミン(MMTr)、N−9−フェニルフルオレニルアミン(PhF)、N−2,7−ジクロロ−9−フルオレニルメチレンアミン、N−フェロセニルメチルアミノ(Fcm)、N−2−ピコリルアミノN’−オキシド、N−1,1−ジメチルチオメチレンアミン、N−ベンジリデンアミン、N−p−メトキシベンジリデンアミン、N−ジフェニルメチレンアミン、N−[(2−ピリジル)メシチル]メチレンアミン、N−(N’,N’−ジメチルアミノメチレン)アミン、N−p−ニトロベンジリデンアミン、N−サリチリデンアミン、N−5−クロロサリチリデンアミン、N−(5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)フェニルメチレンアミン、N−シクロヘキシリデンアミン、N−(5,5−ジメチル−3−オキソ−1−シクロヘキセニル)アミン、N−銅キレート、N−亜鉛キレート、N−ニトロアミン、N−ニトロソアミン、アミンN−オキシド、ジフェニルホスフィンアミド(Dpp)、ジメチルチオホスフィンアミド(Mpt)、ジフェニルチオホスフィンアミド(Ppt)、ジアルキルホスホルアミデート、ジベンジルホスホルアミデート、ジフェニルホスホルアミデート、ベンゼンスルフェンアミド、o−ニトロベンゼンスルフェンアミド(Nps)、2,4−ジニトロベンゼンスルフェンアミド、ペンタクロロベンゼンスルフェンアミド、2−ニトロ−4−メトキシベンゼンスルフェンアミド、トリフェニルメチルスルフェンアミド、および3−ニトロピリジンスルフェンアミド(Npys)からなる群より選択され;あるいは窒素保護基が結合している窒素原子と一緒になった窒素保護基の2つの場合は、N,N’−イソプロピリデンジアミンであり;あるいは、窒素保護基の各々の場合は、独立して、−OH、−ORaa、−N(Rcc)2、−C(=O)Raa、−C(=O)N(Rcc)2、−CO2Raa、−SO2Raa、−C(=NRcc)Raa、−C(=NRcc)ORaa、−C(=NRcc)N(Rcc)2、−SO2N(Rcc)2、−SO2Rcc、−SO2ORcc、−SORaa、−C(=S)N(Rcc)2、−C(=O)SRcc、−C(=S)SRcc、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10ヘテロアルキル、C2−10ヘテロアルケニル、C2−10ヘテロアルキニル、C3−10カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C6−14アリール、および5〜14員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4または5個のRdd基で置換され;
酸素保護基の各々の場合は、独立して、メチル、メトキシルメチル(MOM)、メチルチオメチル(MTM)、t−ブチルチオメチル、(フェニルジメチルシリル)メトキシメチル(SMOM)、ベンジルオキシメチル(BOM)、p−メトキシベンジルオキシメチル(PMBM)、(4−メトキシフェノキシ)メチル(p−AOM)、グアイアコールメチル(GUM)、t−ブトキシメチル、4−ペンテニルオキシメチル(POM)、シロキシメチル、2−メトキシエトキシメチル(MEM)、2,2,2−トリクロロエトキシメチル、ビス(2−クロロエトキシ)メチル、2−(トリメチルシリル)エトキシメチル(SEMOR)、テトラヒドロピラニル(THP)、3−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、1−メトキシシクロヘキシル、4−メトキシテトラヒドロピラニル(MTHP)、4−メトキシテトラヒドロチオピラニル、4−メトキシテトラヒドロチオピラニルS,S−ジオキシド、1−[(2−クロロ−4−メチル)フェニル]−4−メトキシピペリジン−4−イル(CTMP)、1,4−ジオキサン−2−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、2,3,3a,4,5,6,7,7a−オクタヒドロ−7,8,8−トリメチル−4,7−メタノベンゾフラン−2−イル、1−エトキシエチル、1−(2−クロロエトキシ)エチル、1−メチル−1−メトキシエチル、1−メチル−1−ベンジルオキシエチル、1−メチル−1−ベンジルオキシ−2−フルオロエチル、2,2,2−トリクロロエチル、2−トリメチルシリルエチル、2−(フェニルセレニル)エチル、t−ブチル、アリル、p−クロロフェニル、p−メトキシフェニル、2,4−ジニトロフェニル、ベンジル(Bn)、p−メトキシベンジル、3,4−ジメトキシベンジル、o−ニトロベンジル、p−ニトロベンジル、p−ハロベンジル、2,6−ジクロロベンジル、p−シアノベンジル、p−フェニルベンジル、2−ピコリル、4−ピコリル、3−メチル−2−ピコリルN−オキシド、ジフェニルメチル、p,p’−ジニトロベンズヒドリル、5−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、p−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ(p−メトキシフェニル)フェニルメチル、トリ(p−メトキシフェニル)メチル、4−(4’−ブロモフェナシルオキシフェニル)ジフェニルメチル、4,4’,4’’−トリス(4,5−ジクロロフタルイミドフェニル)メチル、4,4’,4’’−トリス(レブリノイルオキシフェニル)メチル、4,4’,4’’−トリス(ベンゾイルオキシフェニル)メチル、1,1−ビス(4−メトキシフェニル)−1’−ピレニルメチル、9−アントリル、9−(9−フェニル)キサンテニル、9−(9−フェニル−10−オキソ)アントリル、1,3−ベンゾジチオラン−2−イル、ベンゾイソチアゾリルS,S−ジオキシド、トリメチルシリル(TMS)、トリエチルシリル(TES)、トリイソプロピルシリル(TIPS)、ジメチルイソプロピルシリル(IPDMS)、ジエチルイソプロピルシリル(DEIPS)、ジメチルヘキシルシリル、t−ブチルジメチルシリル(TBDMS)、t−ブチルジフェニルシリル(TBDPS)、トリベンジルシリル、トリ−p−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル(DPMS)、t−ブチルメトキシフェニルシリル(TBMPS)、−Raa、−N(Rbb)2、−C(=O)SRaa、−C(=O)Raa、−CO2Raa、−C(=O)N(Rbb)2、−C(=NRbb)Raa、−C(=NRbb)ORaa、−C(=NRbb)N(Rbb)2、−S(=O)Raa、−SO2Raa、−Si(Raa)3、−P(Rcc)2、−P(=O)(Raa)2、−P(=O)(ORcc)2、および−P(=O)(NRbb)2からなる群より選択され;あるいは、酸素保護基が結合している酸素原子と一緒になった酸素保護基の各々の場合は、独立して、ホルメート、ベンゾイルホルメート、アセテート、クロロアセテート、ジクロロアセテート、トリクロロアセテート、トリフルオロアセテート、メトキシアセテート、トリフェニルメトキシアセテート、フェノキシアセテート、p−クロロフェノキシアセテート、3−フェニルプロピオネート、4−オキソペンタノエート(レブリネート)、4,4−(エチレンジチオ)ペンタノエート(レブリノイルジチオアセタール)、ピバロエート、アダマントエート、クロトネート、4−メトキシクロトネート、ベンゾエート、p−フェニルベンゾエート、2,4,6−トリメチルベンゾエート(メシトエート)、メチルカルボネート、9−フルオレニルメチルカルボネート(Fmoc)、エチルカルボネート、2,2,2−トリクロロエチルカルボネート(Troc)、2−(トリメチルシリル)エチルカルボネート(TMSEC)、2−(フェニルスルホニル)エチルカルボネート(Psec)、2−(トリフェニルホスホニオ)エチルカルボネート(Peoc)、イソブチルカルボネート、ビニルカルボネート、アリルカルボネート、t−ブチルカルボネート(BOC)、p−ニトロフェニルカルボネート、ベンジルカルボネート、p−メトキシベンジルカルボネート、3,4−ジメトキシベンジルカルボネート、o−ニトロベンジルカルボネート、p−ニトロベンジルカルボネート、S−ベンジルチオカルボネート、4−エトキシ−1−ナフチルカルボネート、メチルジチオカルボネート、2−ヨードベンゾエート、4−アジドブチレート、4−ニトロ−4−メチルペンタノエート、o−(ジブロモメチル)ベンゾエート、2−ホルミルベンゼンスルホネート、2−(メチルチオメトキシ)エチルカルボネート、4−(メチルチオメトキシ)ブチレート、2−(メチルチオメトキシメチル)ベンゾエート、2,6−ジクロロ−4−メチルフェノキシアセテート、2,6−ジクロロ−4−(1,1,3,3−テトラメチルブチル)フェノキシアセテート、2,4−ビス(1,1−ジメチルプロピル)フェノキシアセテート、クロロジフェニルアセテート、イソブチレート、モノスクシノエート、(E)−2−メチル−2−ブテノエート、α−ナフトエート、ナイトレート、N,N,N’,N’−テトラメチルホスホロジアミデート、N−フェニルカルバメート、ボレート、ジメチルホスフィノチオイル、2,4−ジニトロフェニルスルフェネート、サルフェート、メタンスルホネート(メシレート)、ベンジルスルホネート、およびトシレート(Ts)からなる群より選択され;
硫黄保護基の各々の場合は、−Raa、−N(Rbb)2、−C(=O)SRaa、−C(=O)Raa、−CO2Raa、−C(=O)N(Rbb)2、−C(=NRbb)Raa、−C(=NRbb)ORaa、−C(=NRbb)N(Rbb)2、−S(=O)Raa、−SO2Raa、−Si(Raa)3、−P(Rcc)2、−P(=O)(Raa)2、−P(=O)(ORcc)2、および−P(=O)(NRbb)2からなる群より選択され;
Raaの各々の場合は、独立して、C1−10アルキル、C1−10パーハロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、ヘテロC1−10アルキル、ヘテロC2−10アルケニル、ヘテロC2−10アルキニル、C3−10カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C6−14アリール、および5〜14員ヘテロアリールからなる群から選択されるか、または2個のRaa基は、連結されて3〜14員ヘテロシクリルもしくは5〜14員ヘテロアリール環を形成し、ここで各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4または5個のRdd基で置換され;
Rbbの各々の場合は、独立して、水素、−OH、−ORaa、−N(Rcc)2、−CN、−C(=O)Raa、−C(=O)N(Rcc)2、−CO2Raa、−SO2Raa、−C(=NRcc)ORaa、−C(=NRcc)N(Rcc)2、−SO2N(Rcc)2、−SO2Rcc、−SO2ORcc、−SORaa、−C(=S)N(Rcc)2、−C(=O)SRcc、−C(=S)SRcc、−P(=O)(Raa)2、−P(=O)(NRcc)2、C1−10アルキル、C1−10パーハロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、ヘテロC1−10アルキル、ヘテロC2−10アルケニル、ヘテロC2−10アルキニル、C3−10カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C6−14アリール、および5〜14員ヘテロアリールからなる群より選択されるか、または2個のRbb基は、連結されて3〜14員ヘテロシクリルもしくは5〜14員ヘテロアリール環を形成し、ここで各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4または5個のRdd基で置換され;
Rccの各々の場合は、独立して、水素、C1−10アルキル、C1−10パーハロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、ヘテロC1−10アルキル、ヘテロC2−10アルケニル、ヘテロC2−10アルキニル、C3−10カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C6−14アリール、および5〜14員ヘテロアリールからなる群より選択されるか、または2個のRcc基は、連結されて3〜14員ヘテロシクリルもしくは5〜14員ヘテロアリール環を形成し、ここで各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4または5個のRdd基で置換され;
Rddの各々の場合は、独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、−N3、−SO2H、−SO3H、−OH、−ORee、−ON(Rff)2、−N(Rff)2、−N(Rff)3 +X−、−N(ORee)Rff、−SH、−SRee、−SSRee、−C(=O)Ree、−CO2H、−CO2Ree、−OC(=O)Ree、−OCO2Ree、−C(=O)N(Rff)2、−OC(=O)N(Rff)2、−NRffC(=O)Ree、−NRffCO2Ree、−NRffC(=O)N(Rff)2、−C(=NRff)ORee、−OC(=NRff)Ree、−OC(=NRff)ORee、−C(=NRff)N(Rff)2、−OC(=NRff)N(Rff)2、−NRffC(=NRff)N(Rff)2,−NRffSO2Ree、−SO2N(Rff)2、−SO2Ree、−SO2ORee、−OSO2Ree、−S(=O)Ree、−Si(Ree)3、−OSi(Ree)3、−C(=S)N(Rff)2、−C(=O)SRee、−C(=S)SRee、−SC(=S)SRee、−P(=O)(Ree)2、−OP(=O)(Ree)2、−OP(=O)(ORee)2、C1−6アルキル、C1−6パーハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、ヘテロC1−6アルキル、ヘテロC2−6アルケニル、ヘテロC2−6アルキニル、C3−10カルボシクリル、3〜10員ヘテロシクリル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4もしくは5個のRgg基で置換されるか、または2個のジェミナルなRdd置換基は、連結されて、=Oもしくは=Sを形成してもよく;
Reeの各々の場合は、独立して、C1−6アルキル、C1−6パーハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、ヘテロC1−6アルキル、ヘテロC2−6アルケニル、ヘテロC2−6アルキニル、C3−10カルボシクリル、C6−10アリール、3〜10員ヘテロシクリル、および3〜10員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4または5個のRgg基で置換され;
Rffの各々の場合は、独立して、水素、C1−6アルキル、C1−6パーハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、ヘテロC1−6アルキル、ヘテロC2−6アルケニル、ヘテロC2−6アルキニル、C3−10カルボシクリル、3〜10員ヘテロシクリル、C6−10アリール、および5〜10員ヘテロアリールからなる群より選択されるか、または2個のRff基は、連結されて3〜10員ヘテロシクリルもしくは5〜10員ヘテロアリール環を形成し、ここで各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4または5個のRgg基で置換され;
Rggの各々の場合は、独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、−N3、−SO2H、−SO3H、−OH、−OC1−6アルキル、−ON(C1−6アルキル)2、−N(C1−6アルキル)2、−N(C1−6アルキル)3 +X−、−NH(C1−6アルキル)2 +X−、−NH2(C1−6アルキル)+X−、−NH3 +X−、−N(OC1−6アルキル)(C1−6アルキル)、−N(OH)(C1−6アルキル)、−NH(OH)、−SH、−SC1−6アルキル、−SS(C1−6アルキル)、−C(=O)(C1−6アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−6アルキル)、−OC(=O)(C1−6アルキル)、−OCO2(C1−6アルキル)、−C(=O)NH2、−C(=O)N(C1−6アルキル)2、−OC(=O)NH(C1−6アルキル)、−NHC(=O)(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)C(=O)(C1−6アルキル)、−NHCO2(C1−6アルキル)、−NHC(=O)N(C1−6アルキル)2、−NHC(=O)NH(C1−6アルキル)、−NHC(=O)NH2、−C(=NH)O(C1−6アルキル)、−OC(=NH)(C1−6アルキル)、−OC(=NH)OC1−6アルキル、−C(=NH)N(C1−6アルキル)2、−C(=NH)NH(C1−6アルキル)、−C(=NH)NH2、−OC(=NH)N(C1−6アルキル)2、−OC(NH)NH(C1−6アルキル)、−OC(NH)NH2、−NHC(NH)N(C1−6アルキル)2、−NHC(=NH)NH2、−NHSO2(C1−6アルキル)、−SO2N(C1−6アルキル)2、−SO2NH(C1−6アルキル)、−SO2NH2、−SO2C1−6アルキル、−SO2OC1−6アルキル、−OSO2C1−6アルキル、−SOC1−6アルキル、−Si(C1−6アルキル)3、−OSi(C1−6アルキル)3、−C(=S)N(C1−6アルキル)2、C(=S)NH(C1−6アルキル)、C(=S)NH2、−C(=O)S(C1−6アルキル)、−C(=S)SC1−6アルキル、−SC(=S)SC1−6アルキル、−P(=O)(C1−6アルキル)2、−OP(=O)(C1−6アルキル)2、−OP(=O)(OC1−6アルキル)2、C1−6アルキル、C1−6パーハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、ヘテロC1−6アルキル、ヘテロC2−6アルケニル、ヘテロC2−6アルキニル、C3−10カルボシクリル、C6−10アリール、3〜10員ヘテロシクリル、5〜10員ヘテロアリールであるか;または2個のジェミナルなRgg置換基は、連結されて、=Oもしくは=Sを形成してもよく;
X−の各々場合は、対イオンであり;ならびに
脱離基は、ハロゲン、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アルカンスルホニルオキシ、アレーンスルホニルオキシ、アルキル−カルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシ、メトキシ、N,O−ジメチルヒドロキシルアミノ、ピキシル、−NO2、トリアルキルアンモニウム、アリールヨードニウム塩、p−ブロモベンゼンスルホニル、2−ニトロベンゼンスルホニル、エポキシド、および−OSO2RLG1からなる群より選択され、ここでRLG1は、任意置換のアルキル、任意置換のアルケニル、任意置換のヘテロアルキル、任意置換のアリール、任意置換のヘテロアリール、任意置換のアリールアルキル、および任意置換のヘテロアリールアルキルからなる群より選択される、
で表される、化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体もしくは同位体標識された誘導体。 - RXが、任意置換のヘテロアリールである、請求項2に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体もしくは同位体標識された誘導体。
- 化合物が、式(I−a1):
RXcの各々の場合が、独立して、水素、ハロゲン、任意置換のアルキル、任意置換のアルケニル、任意置換のアルキニル、任意置換のカルボシクリル、任意置換のヘテロシクリル、任意置換のアリール、任意置換のヘテロアリール、−ORA1、−N(RA1)2、−SRA1、−CN、−C(=O)RA1、−C(=O)ORA1、−C(=O)N(RA1)2、−NO2、−N3、−NRA1C(=O)RA1、−NRA1C(=O)ORA1、−NRA1C(=O)N(RA1)2、−NRA1S(=O)2RA1、−NRA1S(=O)RA1、−OC(=O)RA1、−OC(=O)ORA1、−OC(=O)N(RA1)2、−S(=O)RA1、−S(=O)N(RA1)2、−S(=O)2RA1、および−S(=O)2N(RA1)2からなる群より選択される、
で表される、請求項2に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体もしくは同位体標識された誘導体。 - 化合物が、式(I−a2):
RXcの各々の場合が、独立して、水素、ハロゲン、任意置換のアルキル、任意置換のアルケニル、任意置換のアルキニル、任意置換のカルボシクリル、任意置換のヘテロシクリル、任意置換のアリール、任意置換のヘテロアリール、−ORA1、−N(RA1)2、−SRA1、−CN、−C(=O)RA1、−C(=O)ORA1、−C(=O)N(RA1)2、−NO2、−N3、−NRA1C(=O)RA1、−NRA1C(=O)ORA1、−NRA1C(=O)N(RA1)2、−NRA1S(=O)2RA1、−NRA1S(=O)RA1、−OC(=O)RA1、−OC(=O)ORA1、−OC(=O)N(RA1)2、−S(=O)RA1、−S(=O)N(RA1)2、−S(=O)2RA1、および−S(=O)2N(RA1)2からなる群より選択される、
で表される、請求項2に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体もしくは同位体標識された誘導体。 - 化合物が、式(I−a3):
RXa1は、水素、任意置換のアルキル、任意置換のアルケニル、任意置換のアルキニル、任意置換のカルボシクリル、任意置換のヘテロシクリル、任意置換のアリール、任意置換のヘテロアリール、−C(=O)RA1、−C(=O)ORA1、−C(=O)N(RA1)2、−S(=O)RA1、−S(=O)N(RA1)2、−S(=O)2RA1、−S(=O)2ORA1、−S(=O)2N(RA1)2および窒素保護基からなる群より選択され;ならびに
RXcの各々の場合は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換のアルキル、任意置換のアルケニル、任意置換のアルキニル、任意置換のカルボシクリル、任意置換のヘテロシクリル、任意置換のアリール、任意置換のヘテロアリール、−ORA1、−N(RA1)2、−SRA1、−CN、−C(=O)RA1、−C(=O)ORA1、−C(=O)N(RA1)2、−NO2、−N3、−NRA1C(=O)RA1、−NRA1C(=O)ORA1、−NRA1C(=O)N(RA1)2、−NRA1S(=O)2RA1、−NRA1S(=O)RA1、−OC(=O)RA1、−OC(=O)ORA1、−OC(=O)N(RA1)2、−S(=O)RA1、−S(=O)N(RA1)2、−S(=O)2RA1、および−S(=O)2N(RA1)2からなる群より選択される、
で表される、請求項2に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体もしくは同位体標識された誘導体。 - RXは、任意置換のピロリル、任意置換のフラニル、任意置換のイミダゾリル、任意置換のピラゾリル、任意置換のオキサゾリル、任意置換のイソキサゾリル、任意置換のチアゾリル、任意置換のイソチアゾリル、任意置換のトリアゾリル、任意置換のオキサジアゾリル、任意置換のチアジアゾリル、任意置換のテトラゾリル、任意置換の6員の単環式ヘテロアリール、または任意置換の二環式ヘテロアリールである、請求項7に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体もしくは同位体標識された誘導体。
- 式(I−b2):
RXcの各々の場合は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換のアルキル、任意置換のアルケニル、任意置換のアルキニル、任意置換のカルボシクリル、任意置換のヘテロシクリル、任意置換のアリール、任意置換のヘテロアリール、−ORA1、−N(RA1)2、−SRA1、−CN、−C(=O)RA1、−C(=O)ORA1、−C(=O)N(RA1)2、−NO2、−N3、−NRA1C(=O)RA1、−NRA1C(=O)ORA1、−NRA1C(=O)N(RA1)2、−NRA1S(=O)2RA1、−NRA1S(=O)RA1、−OC(=O)RA1、−OC(=O)ORA1、−OC(=O)N(RA1)2、−S(=O)RA1、−S(=O)N(RA1)2、−S(=O)2RA1、および−S(=O)2N(RA1)2からなる群より選択される、
で表される、請求項7に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体もしくは同位体標識された誘導体。 - 化合物が、式(I−b3):
RXa1は、水素、任意置換のアルキル、任意置換のアルケニル、任意置換のアルキニル、任意置換のカルボシクリル、任意置換のヘテロシクリル、任意置換のアリール、任意置換のヘテロアリール、−C(=O)RA1、−C(=O)ORA1、−C(=O)N(RA1)2、−S(=O)RA1、−S(=O)N(RA1)2、−S(=O)2RA1、−S(=O)2ORA1、−S(=O)2N(RA1)2および窒素保護基からなる群より選択され;ならびに
RXcの各々の場合は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換のアルキル、任意置換のアルケニル、任意置換のアルキニル、任意置換のカルボシクリル、任意置換のヘテロシクリル、任意置換のアリール、任意置換のヘテロアリール、−ORA1、−N(RA1)2、−SRA1、−CN、−C(=O)RA1、−C(=O)ORA1、−C(=O)N(RA1)2、−NO2、−N3、−NRA1C(=O)RA1、−NRA1C(=O)ORA1、−NRA1C(=O)N(RA1)2、−NRA1S(=O)2RA1、−NRA1S(=O)RA1、−OC(=O)RA1、−OC(=O)ORA1、−OC(=O)N(RA1)2、−S(=O)RA1、−S(=O)N(RA1)2、−S(=O)2RA1、および−S(=O)2N(RA1)2からなる群より選択される、
で表される、請求項7に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体もしくは同位体標識された誘導体。 - RXが、RDである、請求項1、2、および7のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体もしくは同位体標識された誘導体。
- RAが、置換または未置換C1−6アルキルまたはハロゲンである、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体もしくは同位体標識された誘導体。
- RAが、−CH3またはClである、請求項13に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体もしくは同位体標識された誘導体。
- 少なくとも1個のRB基が、置換または未置換C1−6アルキルである、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体もしくは同位体標識された誘導体。
- 少なくとも1個のRB基が、任意置換のヘテロシクリル、任意置換−(CH2)(ヘテロシクリル)、任意置換−(CH2)2(ヘテロシクリル)、または任意置換−(CH2)3(ヘテロシクリル)である、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体もしくは同位体標識された誘導体。
- 1個のRB基が、置換または未置換−CH2−(ピペラジニル)、置換または未置換イミダゾイル、置換または未置換ピペラジニル、または置換または未置換モルホリンである、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体もしくは同位体標識された誘導体。
- 少なくとも1個のRB基が、任意置換のヘテロアリールである、請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体もしくは同位体標識された誘導体。
- 請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体もしくは同位体標識された誘導体と、あるいは、請求項19に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体もしくは同位体標識された誘導体と、任意に医薬的に許容可能な賦形剤とを含む、医薬組成物。
- 対象においてB細胞新生物を処置することに使用するための、請求項20に記載の医薬組成物。
- B細胞新生物が、ホジキンリンパ腫である、請求項21に記載の医薬組成物。
- B細胞新生物が、非ホジキンリンパ腫である、請求項21に記載の医薬組成物。
- B細胞新生物が、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、粘膜関連リンパ組織リンパ腫(MALT)、小リンパ球性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫(MCL)、バーキットリンパ腫、縦隔大細胞型B細胞リンパ腫、結節辺縁帯B細胞リンパ腫(NMZL)、脾辺縁帯リンパ腫(SMZL)、血管内大細胞型B細胞リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、またはリンパ腫様肉芽腫症である、請求項21に記載の医薬組成物。
- B細胞新生物が、ワルデンストレームマクロガンマグロブリン血症である、請求項21に記載の医薬組成物。
- 容器、請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体もしくは同位体標識された誘導体、請求項19に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体もしくは同位体標識された誘導体、あるいは、請求項20〜25のいずれか一項に記載の医薬組成物、および対象における使用のための説明を含む、キット。
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