KR20160003647A - Carm1 억제제 및 이의 용도 - Google Patents

Carm1 억제제 및 이의 용도 Download PDF

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리처드 치스워스
오스카 미구엘 모라데이
기드온 샤피로
레이 진
로버트 이. 버바인
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에피자임, 인코포레이티드
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Abstract

본원에는 화학식 I의 화합물과 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 그리고 이를 포함하는 약학 조성물이 제공되어 있으며, 화학식 I에서 X, R1, R1a, R2a, R2b, R2c, R2d는 본원에 정의된 바와 같고, 고리 HET는 하기 화학식 II의 6 원 단일 환 헤테로아릴 고리계이고, 화학식 II에서 L2, R13, G8, G10, G11 및 G12는 본원에 정의된 바와 같다. 본 발명의 화합물은 CARM1 활성을 억제하는데 유용하다. CARM1 매개 질환을 치료하기 위하여 상기 화합물을 사용하는 방법도 개시되어 있다.
[화학식 I]
Figure pct00433

[화학식 II]

Description

CARM1 억제제 및 이의 용도{CARM1 INHIBITORS AND USES THEREOF}
관련 출원들
본 출원은, 각각의 전체 내용이 본원에 참고 문헌으로서 포함되어 있는, 35 U.S.C §119(e) 하의 미국 가출원 제U.S.S.N. 61/794,442(2013년 3월 15일 출원) 및 미국 가출원 U.S.S.N. 61/937,333호(2014년 2월 7일 출원)의 우선권을 주장한다.
본 발명의 배경
유전자 발현의 후성적 조절은 단백질 생산과 세포 분화의 중요한 생물학적 결정 요인으로서, 다수의 인간 질병에 있어서 유의적인 발병 원인이 되고 있다.
후성적 조절은 유전 물질의 뉴클레오티드 서열에 변이가 일어나지 않는 유전 물질의 선천적 변형을 포함한다. 통상적으로 후성적 조절은, 크로마틴의 전사 활성 상태들과 전사 비활성 상태들 간 입체 구조 전이를 제어하는 DNA 및 단백질(예를 들어, 히스톤)의 선택적이고 가역적인 변형(예를 들어, 메틸화)에 의해 매개된다. 이와 같은 공유 변형(covalent modification)은 효소, 예를 들어 메틸기 전이 효소(예를 들어, CARM1(co-activator-associated arginine methyltransferase 1(공동 활성화제-연관 아르기닌 메틸기 전이 효소 1); PRMT4))에 의해 제어될 수 있는데, 이 효소들 다수는 인간의 질병을 유발할 수 있는 특이적 유전자 변경들과 연관되어 있다.
질병 연관 크로마틴 변형 효소들은 질병, 예를 들어 증식성 질환, 자가 면역 질환, 근육 질환 및 신경 질환에 관여한다. 그러므로, CARM1의 활성을 억제할 수 있는 소분자들을 개발할 필요가 있다.
도 1a 및 1b는, 본 발명의 화합물들이 존재할 때 이에 대응한 세포 증식을 나타내는 것이다. 인간 다발성 골수종 세포주 NCI-H929(도 1a) 및 U266B1(도 1b)는 14 일 증식 분석에 있어서 여러 용량의 304-1a(중간 정도의 회색 데이터 점들), 23-3(밝은 회색 데이터 점들) 및 113-3(흑색 데이터 점들)로 처리되었다. 실험의 막바지에 이르렀을 때, 상이한 용량의 304-1a, 23-3 및 113-3이 투여되었을 때 각각의 세포주들의 총 세포수가 측정되었다. 이하에 나타낸 바와 같이, 테스트된 모든 화합물들은, 생화학적 분석법 및 세포 기반 (PABP1me2a) ICW(In Cell Western) 분석법에서 관찰되는 효능과 동일한 효능으로 상기 세포주들의 증식을 감소시켰다.
CARM1은 다양한 생물학적 과정들의 조절에 있어서 자체의 역할을 담당하고 있는, 조정 과정의 매력적인 표적이다. 본원에 기술된 화합물들과 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 그리고 이를 포함하는 조성물은 CARM1의 억제제로서 유효하다는 사실이 파악되었다. 이와 같은 화합물들, 이의 약학적으로 허용 가능한 염들 및 약학 조성물은 하기 화학식 I을 가지고, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하며,
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식 중, X, R1, R1a, R2a, R2b, R2c 및 R2d는 본원에 정의된 바와 같고, 고리 HET는 화학식
Figure pct00002
(식 중, L2, R13, G8, G10, G11 및 G12는 본원에 정의된 바와 같음)를 가지는 6 원 단일 환 헤테로아릴 고리계이다.
화학식 I에 관한 특정 구현예들에서, R1a는 수소이다. 화학식 I에 관한 특정 구현예들에서, R1은 수소가 아니고, R1a는 수소이다. 화학식 I에 관한 특정 구현예들에서, R1 및 R1a는 각각 수소가 아니다. 화학식 I에 관한 특정 구현예들에서, R1 및 R1a는 각각 수소이다. 본원에 사용된 비 수소기(non-hydrogen group)란, 특정 기이되 수소는 배제될 수 있는 것으로서 인용된 임의의 기를 말한다.
몇몇 구현예들에서, 본원에 개시된 화합물(예를 들어, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염)과, 선택적으로는 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
특정 구현예들에서, 본원에 개시된 화합물들은 CARM1의 활성을 억제한다. 특정 구현예들에서, CARM1과, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 유효량을 접촉시키는 단계를 포함하는, CARM1을 억제하는 방법들이 제공된다. CARM1은 정제된 것일 수 있거나 미정제의 것일 수 있으며, 세포, 조직 또는 피험체 내에 존재할 수 있다. 그러므로 이러한 방법은 시험관 내 및 생체 내 둘 다에서 CARM1 활성을 억제하는 것을 포함한다. 특정 구현예들에서, CARM1은 야생형 CARM1이다. 특정 구현예들에서, CARM1은 과발현된다. 특정 구현예들에서, CARM1은 돌연변이체이다. 특정 구현예들에서, CARM1은 세포내에 존재한다. 특정 구현예들에서, CARM1은 조직내에 존재한다. 특정 구현예들에서, CARM1은 생물 샘플내에 존재한다. 특정 구현예들에서, CARM1은 동물, 예를 들어 인간의 체내에 존재한다. 몇몇 구현예들에서, CARM1은 피험체 내에서 정상 수준으로 발현되지만, (예를 들어, 피험체에서는 CARM1이 정상 수준일 때에도 기질의 메틸화를 증가시키는, CARM1 기질 내 돌연변이가 1 개 이상 발생하므로) 해당 피험체는 CARM1이 억제됨으로써 이익을 얻을 것이다. 몇몇 구현예들에서, CARM1은 (예를 들어, 과발현되어) 비정상 CARM1 활성을 나타내는 것으로 알려지거나 확인된 피험체 내에 존재한다. 몇몇 구현예들에서, CARM1은 이상 CARM1 활성을 나타내는 것으로 알려지거나 확인된 피험체 내에 존재한다. 몇몇 구현예들에서, 본원에 제공된 화합물은 기타 다른 메틸기 전이효소들에 비하여 CARM1에 대해 선택적이다. 특정 구현예들에서, 본원에 제공된 화합물은, 기타 다른 메틸기 전이효소 1 개 이상에 비하여, 약 10 배 이상, 약 20 배 이상, 약 30 배 이상, 약 40 배 이상, 약 50 배 이상, 약 60 배 이상, 약 70 배 이상, 약 80 배 이상, 약 90 배 이상 또는 약 100 배 이상 선택적이다.
특정 구현예에는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이를 포함하는 약학 조성물 유효량과 세포를 접촉시키는 단계를 포함하는, 세포 내에서의 유전자 발현 또는 활성을 조절하는 방법들이 제공된다. 특정 구현예에서, 세포는 시험관 내에서 배양된다. 특정 구현예에서, 세포는 동물, 예를 들어 인간의 체내에 존재하는 것이다.
특정 구현예에는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이를 포함하는 약학 조성물 유효량과 세포를 접촉시키는 단계를 포함하는, 세포 내에서의 전사를 조절하는 방법이 제공된다. 특정 구현예에서, 세포는 시험관 내에서 배양된다. 특정 구현예에서, 세포는 동물, 예를 들어 인간의 체내에 존재하는 것이다.
몇몇 구현예들에서, CARM1 매개 질환을 앓고 있는 피험체에 본원에 개시된 화합물(예를 들어, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염), 또는 이를 포함하는 약학 조성물 유효량을 투여하는 것을 포함하는, CARM1 매개 질환을 치료하는 방법이 제공된다. 특정 구현예들에서, CARM1 매개 질환은 증식성 질환이다. 특정 구현예들에서, 본원에 개시된 화합물들은 암 치료에 유용하다. 특정 구현예들에서, 본원에 개시된 화합물들은 유방암 또는 전립선암 치료에 유용하다. 특정 구현예들에서, CARM1 매개 질환은 대사성 질환이다.
본원에 기술된 화합물은 또한 생물학적 및 병리학적 현상에 있어서의 CARM1에 관한 연구, 즉 CARM1에 의해 매개되는 세포 내 신호 전달 경로들에 관한 연구와, 신규 CARM1 억제제에 대한 비교 평가에 유용하다.
본 출원은, 다양한 등록된 특허, 공개된 특허 출원, 학술지 논문 및 기타 다른 공보들을 인용하고 있으며, 이들 모두가 본원에 참고 문헌으로서 포함되어 있다.
구체적인 작용기들과 화학적 용어에 관한 정의들은 이하에 더 상세히 기술되어 있다. 화학 원소들은 원소 주기율표(CAS 버전, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed, 표지 뒷면)에 따라서 정의되고, 또한 구체적인 작용기들은 일반적으로 상기 문헌에 기술되어 있는 바와 같이 정의된다. 뿐만 아니라, 유기 화학에 관한 일반 원리들, 구체적 작용부들, 그리고 반응성은 문헌[Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999]; [Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001]; [Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989]; 및 [Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987]에 기술되어 있다.
본원에 기술된 화합물은 비대칭 중심을 1 개 이상 포함할 수 있으므로, 다양한 이성체 형태들, 예를 들어 거울상 이성체 및/또는 부분 입체 이성체로서 존재할 수 있다. 예를 들어 본원에 기술된 화합물들은 개별 거울상 이성체, 부분 입체 이성체 또는 기하학적 이성체의 형태로 존재할 수 있거나, 아니면 입체 이성체의 혼합물, 예를 들어 라세미체 혼합물 및 입체 이성체 1 개 이상이 증량된 혼합물의 형태로서 존재할 수 있다. 이성체는 당업자들에게 공지된 방법들, 예를 들어 키랄 염들의 키랄 고압 액체 크로마토그래피(HPLC), 그리고 키랄 염들의 생성 및 결정화를 통하여 혼합물들로부터 분리될 수 있거나; 또는 바람직한 이성체들은 비대칭 합성을 통해 제조될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Jacques et al., Enantiomers , Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981)]; [Wilen et al., Tetrahedron 33:2725 (1977)]; [Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962)]; 및 [Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)]을 참조한다. 본 개시 내용은 추가로 본원에 개별 이성체들(실질적으로 기타 다른 이성체들로서는 존재하지 않는 이성체들)로서 기술되어 있거나, 대안적으로 다양한 이성체들의 혼합물로서 기술되어 있는 화합물들을 포함한다.
달리 진술되지 않는 한, 본원에 도시된 구조들은 동위 원소 증량된 원자들 1 개 이상이 존재할 때에만 상이한 화합물들을 포함함을 의미하기도 한다. 예를 들어 중수소 또는 삼중 수소에 의한 수소의 치환, 19F의 18F로의 치환, 또는 13C 또는 14C에 의한 탄소의 치환이 제외된, 본 발명의 구조들을 가지는 화합물들은 본 개시 내용의 범주 내에 포함된다. 이와 같은 화합물들은, 예를 들어 생물학적 분석법의 분석용 도구 또는 프로브로서 유용하다.
수치의 범위가 나열되어 있을 때, 각각의 수치와 이 수치의 범위에 속하는 종속 범위까지 포함되는 것이 의도된다. 예를 들어 "C1- 6알킬"은 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1-6, C1-5, C1-4, C1-3, C1-2, C2-6, C2-5, C2-4, C2-3, C3-6, C3-5, C3-4, C4-6, C4-5, 및 C5-6 알킬을 포함하는 것이 의도된다.
"지방족"이란, 알킬, 알케닐, 알키닐 및 탄소환 기를 말한다.
"알킬"이란, 탄소 원자 1 개 내지 20 개를 가지는 직쇄 또는 분지형 포화 탄화수소기의 라디칼("C1-20 알킬")을 말한다. 몇몇 구현예에서, 알킬기는 탄소 원자 1 개 내지 10 개를 가진다("C1-10 알킬"). 몇몇 구현예에서, 알킬기는 탄소 원자 1 개 내지 9 개를 가진다("C1-9 알킬"). 몇몇 구현예에서, 알킬기는 탄소 원자 1 개 내지 8 개를 가진다("C1-8 알킬"). 몇몇 구현예에서, 알킬기는 탄소 원자 1 개 내지 7 개를 가진다("C1-7 알킬"). 몇몇 구현예에서, 알킬기는 탄소 원자 1 개 내지 6 개를 가진다("C1-6 알킬"). 몇몇 구현예에서, 알킬기는 탄소 원자 1 개 내지 5 개를 가진다("C1-5 알킬"). 몇몇 구현예에서, 알킬기는 탄소 원자 1 개 내지 4 개를 가진다("C1-4 알킬"). 몇몇 구현예에서, 알킬기는 탄소 원자 1 개 내지 3 개를 가진다("C1-3 알킬"). 몇몇 구현예에서, 알킬기는 탄소 원자 1 개 내지 2 개를 가진다("C1-2 알킬"). 몇몇 구현예에서, 알킬기는 탄소 원자 1 개를 가진다("C1 알킬"). 몇몇 구현예에서, 알킬기는 탄소 원자 2 개 내지 6 개를 가진다("C2-6 알킬"). C1-6 알킬기의 예들로서는 메틸(C1), 에틸(C2), n-프로필(C3), 이소프로필(C3), n-부틸(C4), tert-부틸(C4), sec-부틸(C4), 이소-부틸(C4), n-펜틸(C5), 3-펜타닐(C5), 아밀(C5), 네오펜틸(C5), 3-메틸-2-부타닐(C5), 3 차 아밀(C5) 및 n-헥실(C6)을 포함한다. 알킬기의 추가의 예들로서는 n-헵틸(C7) 및 n-옥틸(C8) 등을 포함한다. 특정 구현예에서, 알킬기의 각각의 예는 독립적으로 선택적으로 치환될 수 있는데, 예를 들어 알킬기의 각각의 예는 치환되지 않거나("비치환 알킬") 또는 치환기 1 개 이상으로 치환된다("치환 알킬"). 특정 구현예에서, 알킬기는 비치환 C1-10 알킬(예를 들어, -CH3)이다. 특정 구현예에서, 알킬기는 치환 C1-10 알킬이다.
"할로알킬"이란, 할로겐 원자 1 개 이상, 예를 들어 할로겐 원자 1 개, 2 개, 3 개, 4 개, 5 개 또는 6 개로 치환된 알킬기를 말한다. 할로알킬은 본원에 정의된 바와 같은 퍼할로알킬을 포함한다.
"퍼할로알킬"은 본원에 정의된 바와 같이 수소 원자 모두가 독립적으로 할로겐, 예를 들어 플루오로, 브로모, 클로로 또는 요오도로 치환된 치환 알킬기이다. 몇몇 구현예에서, 알킬부는 탄소 원자 1 개 내지 8 개를 가진다("C1-8 퍼할로알킬"). 몇몇 구현예에서, 알킬부는 탄소 원자 1 개 내지 6 개를 가진다("C1-6 퍼할로알킬"). 몇몇 구현예에서, 알킬부는 탄소 원자 1 개 내지 4 개를 가진다("C1-4 퍼할로알킬"). 몇몇 구현예에서, 알킬부는 탄소 원자 1 개 내지 3 개를 가진다("C1-3 퍼할로알킬"). 몇몇 구현예에서, 알킬부는 탄소 원자 1 개 내지 2 개를 가진다("C1-2 퍼할로알킬"). 몇몇 구현예에서, 수소 원자 모두는 플루오르로 치환된다. 몇몇 구현예에서, 수소 원자 모두는 염소로 치환된다. 퍼할로알킬의 예들로서는 -CF3, -CF2CF3, -CF2CF2CF3, -CCl3, -CFCl2 및 -CF2Cl 등을 포함한다.
"알케닐"이란, 탄소 원자 2 개 내지 20 개, 탄소-탄소 이중 결합 1 개 이상(예를 들어, 이중 결합 1 개, 2 개, 3 개 또는 4 개), 그리고 선택적으로는 삼중 결합 1 개 이상(예를 들어, 삼중 결합 1 개, 2 개, 3 개 또는 4 개)를 가지는 작쇄 또는 분지형 탄화수소기의 라디칼("C2-20 알케닐")을 말한다. 특정 구현예들에서, 알케닐은 삼중 결합을 포함하지 않는다. 몇몇 구현예에서, 알케닐기는 탄소 원자 2 개 내지 10 개를 가진다("C2-10 알케닐"). 몇몇 구현예에서, 알케닐기는 탄소 원자 2 개 내지 9 개를 가진다("C2-9 알케닐"). 몇몇 구현예에서, 알케닐기는 탄소 원자 2 개 내지 8 개를 가진다("C2-8 알케닐"). 몇몇 구현예에서, 알케닐기는 탄소 원자 2 개 내지 7 개를 가진다("C2-7 알케닐"). 몇몇 구현예에서, 알케닐기는 탄소 원자 2 개 내지 6 개를 가진다("C2-6 알케닐"). 몇몇 구현예에서, 알케닐기는 탄소 원자 2 개 내지 5 개를 가진다("C2-5 알케닐"). 몇몇 구현예에서, 알케닐기는 탄소 원자 2 개 내지 4 개를 가진다("C2-4 알케닐"). 몇몇 구현예에서, 알케닐기는 탄소 원자 2 개 내지 3 개를 가진다("C2-3 알케닐"). 몇몇 구현예에서, 알케닐기는 탄소 원자 2 개를 가진다("C2 알케닐"). 1 개 이상의 탄소-탄소 이중 결합은 내부 결합(예를 들어, 2-부테닐의 경우)이거나, 또는 말단 결합(예를 들어, 1-부테닐의 경우)일 수 있다. C2-4 알케닐기의 예들로서는 에테닐(C2), 1-프로페닐(C3), 2-프로페닐(C3), 1-부테닐(C4), 2-부테닐(C4) 및 부타디에닐(C4) 등을 포함한다. C2-6 알케닐기의 예들로서는, 전술된 C2-4 알케닐기들 뿐만 아니라, 펜테닐(C5), 펜타디에닐(C5) 및 헥세닐(C6) 등을 포함한다. 알케닐의 추가 예들로서는 헵테닐(C7), 옥테닐(C8) 및 옥타트리에닐(C8) 등을 포함한다. 특정 구현예에서, 알케닐기의 각각의 경우는 독립적으로 선택적으로 치환되는데, 예를 들어 치환되지 않거나("비치환 알케닐") 또는 치환기 1 개 이상으로 치환된다("치환 알케닐"). 특정 구현예에서, 알케닐기는 비치환 C2-10 알케닐이다. 특정 구현예에서, 알케닐기는 치환 C2-10 알케닐이다.
"알키닐"이란, 탄소 원자 2 개 내지 20 개, 탄소-탄소 삼중 결합 1 개 이상(예를 들어, 탄소-탄소 삼중 결합 1 개, 2 개, 3 개 또는 4 개), 그리고 선택적으로는 이중 결합 1 개 이상(예를 들어, 이중 결합 1 개, 2 개, 3 개 또는 4 개)를 가지는 작쇄 또는 분지형 탄화수소기의 라디칼("C2-20 알키닐")을 말한다. 특정 구현예들에서, 알키닐은 이중 결합을 포함하지 않는다. 몇몇 구현예에서, 알키닐기는 탄소 원자 2 개 내지 10 개를 가진다("C2-10 알키닐"). 몇몇 구현예에서, 알키닐기는 탄소 원자 2 개 내지 9 개를 가진다("C2-9 알키닐"). 몇몇 구현예에서, 알키닐기는 탄소 원자 2 개 내지 8 개를 가진다("C2-8 알키닐"). 몇몇 구현예에서, 알키닐기는 탄소 원자 2 개 내지 7 개를 가진다("C2-7 알키닐"). 몇몇 구현예에서, 알키닐기는 탄소 원자 2 개 내지 6 개를 가진다("C2-6 알키닐"). 몇몇 구현예에서, 알키닐기는 탄소 원자 2 개 내지 5 개를 가진다("C2-5 알키닐"). 몇몇 구현예에서, 알키닐기는 탄소 원자 2 개 내지 4 개를 가진다("C2-4 알키닐"). 몇몇 구현예에서, 알키닐기는 탄소 원자 2 개 내지 3 개를 가진다("C2-3 알키닐"). 몇몇 구현예에서, 알키닐기는 탄소 원자 2 개를 가진다("C2 알키닐"). 탄소-탄소 삼중 결합 1 개 이상은 내부 결합일 수 있거나(예를 들어, 2-부티닐의 경우), 또는 말단 결합일 수 있다(예를 들어, 1-부티닐의 경우). C2-4 알키닐기의 예들로서는, 제한 없이, 에티닐(C2), 1-프로피닐(C3), 2-프로피닐(C3), 1-부티닐(C4) 및 2-부티닐(C4) 등을 포함한다. C2-6 알케닐기의 예들로서는, 상기 언급된 C2-4 알키닐기들 뿐만 아니라, 펜티닐(C5) 및 헥시닐(C6) 등을 포함한다. 알키닐의 추가 예들로서는 헵티닐(C7) 및 옥티닐(C8) 등을 포함한다. 특정 구현예에서, 알키닐기의 각각의 경우는 독립적으로 선택적으로 치환되는데, 예를 들어 치환되지 않거나("비치환 알키닐") 또는 치환기 1 개 이상으로 치환된다("치환 알키닐"). 특정 구현예에서, 알키닐기는 비치환 C2-10 알키닐이다. 특정 구현예에서, 알키닐기는 치환 C2-10 알키닐이다.
"카르보사이클릴" 또는 "탄소환"이란, 비방향족 고리계 내에 고리 탄소 원자 3 개 내지 14 개를 가지고("C3-14 카르보사이클릴") 이종 원자를 가지지 않는, 비방향족 환형 탄화수소기의 라디칼을 말한다. 몇몇 구현예에서, 카르보사이클릴기는 고리 탄소 원자 3 개 내지 10 개를 가진다("C3-10 카르보사이클릴"). 몇몇 구현예에서, 카르보사이클릴기는 고리 탄소 원자 3 개 내지 8 개를 가진다("C3-8 카르보사이클릴"). 몇몇 구현예에서, 카르보사이클릴기는 고리 탄소 원자 3 개 내지 7 개를 가진다("C3-7 카르보사이클릴"). 몇몇 구현예에서, 카르보사이클릴기는 고리 탄소 원자 3 개 내지 6 개를 가진다("C3-6 카르보사이클릴"). 몇몇 구현예에서, 카르보사리클릴기는 고리 탄소 원자를 5 개 내지 10 개 가진다("C5-10 카르보사이클릴"). 예시적인 C3-6 카르보사이클릴기로서는, 제한 없이, 사이클로프로필(C3), 사이클로프로페닐(C3), 사이클로부틸(C4), 사이클로부테닐(C4), 사이클로펜틸(C5), 사이클로펜테닐(C5), 사이클로헥실(C6), 사이클로헥세닐(C6) 및 사이클로헥사디에닐(C6) 등을 포함한다. 예시적 C3-8 카르보사이클릴기들로서는, 제한 없이, 전술된 C3-6 카르보사이클릴기와 사이클로헵틸(C7), 사이클로헵테닐(C7), 사이클로헵타디에닐(C7), 사이클로헵타트리에닐(C7), 사이클로옥틸(C8), 사이클로옥테닐(C8), 비사이클로[2.2.1]헵타닐(C7) 및 비사이클로[2.2.2]옥타닐(C8) 등을 포함한다. 예시적인 C3-10 카르보사이클릴기들로서는, 제한 없이, 상기 언급된 C3-8 카르보사이클릴기와 사이클로노닐(C9), 사이클로노네닐(C9), 사이클로데실(C10), 사이클로데세닐(C10), 옥타하이드로-1H-인데닐(C9), 데카하이드로나프탈레닐(C10) 및 스피로[4.5]데카닐(C10) 등을 포함한다. 특정 구현예에서, 전술된 예들이 예시하는 바와 같이, 카르보사이클릴기는 단일 환이거나("단일 환 카르보사이클릴"), 또는 융합, 가교 또는 스피로 고리계, 예를 들어 이중 환계("이중 환 카르보사이클릴") 또는 삼중 환계("삼중 환 카르보사이클릴")를 포함하며, 포화될 수 있거나 부분 불포화될 수 있다. "카르보사이클릴"은 또한, 상기 정의된 바와 같은 카르보사이클릴 고리가 아릴 또는 헤테로아릴 기 1 개 이상과 융합된 고리계들(여기서, 결합점은 카르보사이클릴 고리 상에 존재하고, 이와 같은 경우, 탄소 수는 계속해서 탄소환 고리계 내 탄소의 수를 나타냄)도 포함한다. 특정 구현예에서, 카르보사이클릴기의 각각의 경우는 독립적으로 선택적으로 치환되는데, 예를 들어 치환되지 않거나("비치환 카르보사이클릴"), 또는 치환기 1 개 이상으로 치환된다("치환 카르보사이클릴"). 특정 구현예에서, 카르보사이클릴기는 비치환 C3-10 카르보사이클릴이다. 특정 구현예에서, 카르보사이클릴기는 치환 C3-10 카르보사이클릴이다.
몇몇 구현예에서, "카르보사이클릴"은 고리 탄소 원자 3 개 내지 14 개를 가지는 단일 환 포화 카르보사이클릴기이다("C3-14 사이클로알킬"). 몇몇 구현예에서, 사이클로알킬기는 고리 탄소 원자 3 개 내지 10 개를 가진다("C3-10 사이클로알킬"). 몇몇 구현예에서, 사이클로알킬기는 고리 탄소 원자 3 개 내지 8 개를 가진다("C3-8 사이클로알킬"). 몇몇 구현예에서, 사이클로알킬기는 고리 탄소 원자 3 개 내지 6 개를 가진다("C3-6 사이클로알킬"). 몇몇 구현예에서, 사이클로알킬기는 고리 탄소 원자 5 개 내지 6 개를 가진다("C5-6 사이클로알킬"). 몇몇 구현예에서, 사이클로알킬기는 고리 탄소 원자 5 개 내지 10 개를 가진다("C5-10 사이클로알킬"). C5-6 사이클로알킬기의 예들로서는 사이클로펜틸(C5) 및 사이클로헥실(C6)을 포함한다. C3-6 사이클로알킬기의 예들로서는, 전술된 C5-6 사이클로알킬기 뿐만 아니라, 사이클로프로필(C3) 및 사이클로부틸(C4)을 포함한다. C3-8 사이클로알킬기의 예들로서는 전술된 C3-6 사이클로알킬기 뿐만 아니라, 사이클로헵틸(C7) 및 사이클로옥틸(C8)을 포함한다. 특정 구현예에서, 사이클로알킬기의 각각의 경우는 독립적으로 치환되지 않거나("비치환 사이클로알킬"), 또는 치환기 1 개 이상으로 치환된다("치환 사이클로알킬"). 특정 구현예에서, 사이클로알킬기는 비치환 C3-10 사이클로알킬이다. 특정 구현예에서, 사이클로알킬기는 치환 C3-10 사이클로알킬이다.
"헤테로사이클릴" 또는 "복소환"이란, 고리 탄소 원자들과, 각각이 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 고리 이종 원자 1 개 내지 4 개를 가지는, 3 원 내지 14 원 비방향족 고리계의 라디칼("3 원 내지 14 원 헤테로사이클릴")을 말한다. 일부 구현예에서, 헤테로사이클릴은, 고리 탄소 원자들과, 각각이 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 고리 이종 원자 1 개 내지 4 개를 가지는, 3 원 내지 10 원 비방향족 고리계("3 원 내지 10 원 헤테로사이클릴")이다. 질소 원자 1 개 이상을 함유하는 헤테로사이클릴기에서, 결합점은, 원자가가 허용되는대로, 탄소 원자 또는 질소 원자일 수 있다. 헤테로사이클릴기는 단일 환일 수 있거나("단일 환 헤테로사이클릴"), 또는 융합, 가교 또는 스피로 고리계, 예를 들어 이중 환계("이중 환 헤테로사이클릴") 또는 삼중 환계("삼중 환 헤테로사이클릴") 중 어느 하나일 수 있으며, 또한 포화될 수 있거나, 아니면 부분 불포화될 수 있다. 헤테로사이클릴 이중 환 고리계들은 1 개의 고리 또는 2 개의 고리 모두에 이종 원자 1 개 이상을 포함할 수 있다. "헤테로사이클릴"은 또한, 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴 고리가 카르보사이클릴기 1 개 이상과 융합된(이때, 결합점은 카르보사이클릴 고리 또는 헤테로사이클릴 고리 중 어느 하나에 존재함) 고리계들, 또는 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴 고리가 아릴기 또는 헤테로아릴기 1 개 이상과 융합된(이때, 결합점은 헤테로사이클릴 고리에 존재하고, 이와 같은 경우, 고리 구성원의 수는 계속해서 헤테로사이클릴 고리계 내 고리 구성원의 수를 나타냄) 고리계들을 포함하기도 한다. 특정 구현예에서, 헤테로사이클릴의 각각의 경우는 독립적으로 선택적으로 치환되는데, 예를 들어 치환되지 않거나("비치환 헤테로사이클릴"), 또는 치환기 1 개 이상으로 치환된다("치환 헤테로사이클릴"). 특정 구현예에서, 헤테로사이클릴기는 비치환 3 원 내지 10 원 헤테로사이클릴이다. 특정 구현예에서, 헤테로사이클릴기는 치환 3 원 내지 10 원 헤테로사이클릴이다.
몇몇 구현예에서, 헤테로사이클릴기는 고리 탄소 원자와, 각각이 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 고리 이종 원자 1 개 내지 4 개를 가지는 5 원 내지 10 원 비방향족 고리계("5 원 내지 10 원 헤테로사이클릴")이다. 몇몇 구현예에서, 헤테로사이클릴기는 고리 탄소 원자와, 각각이 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 고리 이종 원자 1 개 내지 4 개를 가지는 5 원 내지 8 원 비방향족 고리계("5 원 내지 8 원 헤테로사이클릴")이다. 몇몇 구현예에서, 헤테로사이클릴기는 고리 탄소 원자와, 각각이 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 개 내지 4 개의 이종 원자를 가지는 5 원 내지 6 원 비방향족 고리계("5 원 내지 6 원 헤테로사이클릴")이다. 몇몇 구현예에서, 5 원 내지 6 원 헤테로사이클릴은, 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 이종 원자를 1 개 내지 3 개 가진다. 몇몇 구현예에서, 5 원 내지 6 원 헤테로사이클릴은, 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 이종 원자를 1 개 내지 2 개 가진다. 몇몇 구현예에서, 5 원 내지 6 원 헤테로사이클릴은, 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 이종 원자를 1 개 가진다.
이종 원자 1 개를 함유하는 예시적 3 원 헤테로사이클릴기로서는, 제한 없이, 아지르디닐, 옥시라닐 및 티이라닐을 포함한다. 이종 원자 1 개를 함유하는 예시적 4 원 헤테로사이클릴기로서는, 제한 없이, 아제티디닐, 옥세타닐 및 티에타닐을 포함한다. 이종 원자 1 개를 함유하는 예시적 5 원 헤테로사이클릴기로서는, 제한 없이, 테트라하이드로푸라닐, 디하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐, 디하이드로티오페닐, 피롤리디닐, 디하이드로피롤릴 및 피롤릴-2,5-디온을 포함한다. 이종 원자 2 개를 함유하는 예시적 5 원 헤테로사이클릴기로서는, 제한 없이, 디옥솔라닐, 옥사설푸라닐, 디설푸라닐 및 옥사졸리딘-2-온을 포함한다. 이종 원자 3 개를 함유하는 예시적 5 원 헤테로사이클릴기로서는, 제한 없이, 트리아졸리닐, 옥사디아졸리닐 및 티아디아졸리닐을 포함한다. 이종 원자 1 개를 함유하는 예시적 6 원 헤테로사이클릴기로서는, 제한 없이, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 디하이드로피리디닐 및 티아닐을 포함한다. 이종 원자 2 개를 함유하는 예시적 6 원 헤테로사이클릴기로서는, 제한 없이, 피페라지닐, 모르폴리닐, 디티아닐 및 디옥사닐을 포함한다. 이종 원자 3 개를 함유하는 예시적 6 원 헤테로사이클릴기로서는, 제한 없이, 트리아지나닐을 포함한다. 이종 원자 1 개를 함유하는 예시적 7원 헤테로사이클릴기로서는, 제한 없이, 아제파닐, 옥세파닐 및 티에파닐을 포함한다. 이종 원자 1 개를 함유하는 예시적 8원 헤테로사이클릴기로서는, 제한 없이, 아조카닐, 옥세카닐 및 티오카닐을 포함한다. C6 아릴 고리에 융합된, 예시적 5 원 헤테로사이클릴기(본원에서는 5,6-이중 환 복소환 고리라고도 칭하여짐)로서는, 제한 없이, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 디하이드로벤조푸라닐, 디하이드로벤조티에닐 및 벤족사졸리노닐 등을 포함한다. 아릴 고리에 융합된, 예시적 6 원 헤테로사이클릴기(본원에서는 6,6-이중 환 복소환 고리라고도 칭하여짐)로서는, 제한 없이, 테트라하이드로퀴놀리닐 및 테트라하이드로이소퀴놀리닐 등을 포함한다.
"아릴"이란, 단일 환 또는 다중 환(예를 들어, 이중 환 또는 삼중 환)인 4n+2 방향족 고리계의 라디칼(예를 들어, 환형 배열에 공유된 6 개, 10 개 또는 14 개의 π 전자를 가지는 고리계)로서, 이 방향족 고리계에 고리 탄소 원자 6 개 내지 14 개와 이종 원자 0 개가 제공된 단일 환 또는 다중 환 4n+2 방향족 고리계 라디칼("C6-14 아릴")을 말한다. 몇몇 구현예에서, 아릴기는 고리 탄소 원자를 6 개 가진다("C6 아릴"; 예를 들어 페닐). 몇몇 구현예에서, 아릴기는 고리 탄소 원자를 10 개 가진다("C10 아릴"; 예를 들어 나프틸, 예를 들어 1-나프틸 및 2-나프틸). 몇몇 구현예에서, 아릴기는 고리 탄소 원자를 14 개 가진다("C14 아릴"; 예를 들어 안트라실). "아릴"은 또한, 상기 정의된 바와 같은 아릴 고리가 카르보사이클릴기 또는 헤테로사이클릴기 1 개 이상과 융합되어 있는(이때, 결합점 또는 라디칼은 아릴 고리 상에 있으며, 이와 같은 경우, 탄소 수는 계속해서 아릴 고리계 내 탄소의 수를 나타냄) 고리계들을 포함하기도 한다. 특정 구현예에서, 아릴기 각각의 경우는 독립적으로 선택적으로 치환되는데, 예를 들어 치환되지 않거나("비치환 아릴"), 또는 치환기 1 개 이상으로 치환된다("치환 아릴"). 특정 구현예에서, 아릴기는 비치환 C6-14 아릴이다. 특정 구현예에서, 아릴기는 치환 C6-14 아릴이다.
"헤테로아릴"이란, 5 원 내지 14 원 단일 환 또는 다중 환(예를 들어, 이중 환 또는 삼중 환)인 4n+2 방향족 고리계(예를 들어, 환형 배열에 공유된 6 개 또는 10 개의 π 전자를 가지는 고리계)의 라디칼로서, 이 방향족 고리계에 고리 탄소 원자들과, 각각이 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 고리 이종 원자 1 개 내지 4 개가 제공된 5 원 내지 14 원 단일 환 또는 다중 환 4n+2 방향족 고리계 라디칼("5 원 내지 14 원 헤테로아릴")을 말한다. 몇몇 구현예에서, 헤테로아릴이란, 5 원 내지 10 원 단일 환 또는 이중 환인 4n+2 방향족 고리계의(예를 들어, 환 배열에서 공유하는 6 개 내지 10 개의 π 원자를 가지는) 라디칼로서, 이 방향족 고리계에 고리 탄소 원자들과, 각각이 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 고리 이종 원자 1 개 내지 4 개가 제공된 4n+2 방향족 고리계 라디칼("5 원 내지 10 원 헤테로아릴")을 말한다. 질소 원자를 1 개 이상 함유하는 헤테로아릴기에서, 결합점은, 원자가가 허용되는대로, 탄소 원자 또는 질소 원자일 수 있다. 헤테로아릴 이중 환 고리계는 1 개의 고리 또는 2 개의 고리 내에 이종 원자를 1 개 이상 포함할 수 있다. "헤테로아릴"은, 이 헤테로아릴 고리가 상기에서 정의된 바와 같이 카르보사이클릴기 또는 헤테로사이클릴기 1 개 이상과 융합되어 있는(이때, 결합점은 헤테로아릴 고리상에 있으며, 이와 같은 경우, 고리 원의 수는 계속해서 헤테로아릴 고리계 내 고리 원의 수를 나타냄) 고리계들을 포함한다. "헤테로아릴"은 또한, 이 헤테로아릴 고리가 상기에서 정의된 바와 같이 아릴기 1 개 이상과 융합되어 있는(이때, 결합점은 아릴 고리 또는 헤테로아릴 고리 상에 있으며, 이와 같은 경우, 고리 원의 수는 융합된 (아릴/헤테로아릴) 고리계 내 고리 원의 수를 나타냄) 고리계들을 포함하기도 한다. 하나의 고리가 이종 원자를 함유하지 않는 이중 환 헤테로아릴기들(예를 들어, 인돌릴, 퀴놀리닐 및 카르바졸릴 등)에서, 결합점은 고리, 예를 들어 이종 원자를 보유하는 고리(예를 들어, 2-인돌릴) 또는 이종 원자를 함유하지 않는 고리(예를 들어, 5-인돌릴) 중 어느 하나 상에 있을 수 있다.
몇몇 구현예에서, 헤테로아릴기는 방향족 고리계내에 고리 탄소 원자들과, 각각이 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 고리 이종 원자들 1 개 내지 4 개가 제공되어 있는 5 원 내지 10 원 방향족 고리계("5 원 내지 10 원 헤테로아릴")이다. 몇몇 구현예에서, 헤테로아릴기는 방향족 고리계내에 고리 탄소 원자들과, 각각이 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 고리 이종 원자들 1 개 내지 4 개가 제공되어 있는 5 원 내지 8 원 방향족 고리계("5 원 내지 8 원 헤테로아릴")이다. 몇몇 구현예에서, 헤테로아릴기는 방향족 고리계내에 고리 탄소 원자들과, 각각이 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 고리 이종 원자들 1 개 내지 4 개가 제공되어 있는 5 원 내지 6 원 방향족 고리계("5 원 내지 6 원 헤테로아릴")이다. 몇몇 구현예에서, 5 원 내지 6 원 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 고리 이종 원자를 1 개 내지 3 개 가진다. 몇몇 구현예에서, 5 원 내지 6 원 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 이종 원자를 1 개 내지 2 개 가진다. 몇몇 구현예에서, 5 원 내지 6 원 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 고리 이종 원자를 1 개 가진다. 특정 구현예에서, 헤테로아릴기의 각각의 경우는 독립적으로 선택적으로 치환되는데, 예를 들어 치환되지 않거나("비치환 헤테로아릴"), 또는 치환기 1 개 이상으로 치환된다("치환 헤테로아릴"). 특정 구현예에서, 헤테로아릴기는 비치환 5 원 내지 14 원 헤테로아릴이다. 특정 구현예에서, 헤테로아릴기는 치환 5 원 내지 14 원 헤테로아릴이다.
이종 원자 1 개를 함유하는 예시적 5 원 헤테로아릴기로서는, 제한 없이, 피롤릴, 푸라닐 및 티오페닐을 포함한다. 이종 원자 2 개를 함유하는 예시적 5 원 헤테로아릴기로서는, 제한 없이, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴 및 이소티아졸릴을 포함한다. 이종 원자 3 개를 함유하는 예시적 5 원 헤테로아릴기로서는, 제한 없이, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴 및 티아디아졸릴을 포함한다. 이종 원자 4 개를 함유하는 예시적 5 원 헤테로아릴기로서는, 제한 없이, 테트라졸릴을 포함한다. 이종 원자 1 개를 함유하는 예시적 6 원 헤테로아릴기로서는, 제한 없이, 피리디닐을 포함한다. 이종 원자 2 개를 함유하는 예시적 6 원 헤테로아릴기로서는, 제한 없이, 피리다지닐, 피리미디닐 및 피라지닐을 포함한다. 이종 원자 3 개 또는 4 개를 함유하는 예시적 6 원 헤테로아릴기로서는, 제한 없이, 각각 트리아지닐 및 테트라지닐을 포함한다. 이종 원자 1 개를 함유하는 예시적 7 원 헤테로아릴기로서는, 제한 없이, 아제피닐, 옥세피닐 및 티에피닐을 포함한다. 예시적 5,6-이중 환 헤테로아릴기로서는, 제한 없이, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조티오페닐, 이소벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 벤조이소푸라닐, 벤지미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤지속사졸릴, 벤족사디아졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈티아디아졸릴, 인돌리지닐 및 퓨리닐을 포함한다. 예시적 6,6-이중 환 헤테로아릴기로서는, 제한 없이, 나프티리디닐, 프테리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐 및 퀴나졸리닐을 포함한다.
"융합된" 또는 "오르토-융합된"이란 표현은 본원에서 호환되어 사용되고 있는 것으로서, 2 개의 원자들과 1 개의 공유된 결합을 가지는 2 개의 고리를 말하며, 예를 들어 다음과 같은 경우를 말한다.
Figure pct00003
"가교된"이란, 고리계가, (1) 동일 고리내 인접하지 않은 위치들 2군데 이상을 연결하는 원자들의 기 또는 가교목 원자(bridgehead atom); 또는 (2) 고리계의 상이한 고리들의 위치들 2 군데 이상을 연결하여, 오르토-융합 고리를 형성하지 않는 원자들의 기 또는 가교목 원자를 함유하는 경우로서, 예를 들어 다음과 같은 경우를 말한다.
Figure pct00004
또는
Figure pct00005
"스피로" 또는 "스피로-융합된"이란, 원자들의 기가 탄소환 또는 복소환 고리계의 동일한 원자에 결합되어서(같은 자리 결합), 고리를 형성하는 경우로서, 다음과 같은 경우를 말한다.
Figure pct00006
또는
Figure pct00007
가교목 원자에서의 스피로 융합도 또한 고려된다.
"부분적으로 불포화된"이란, 어떤 기가 이중 결합 또는 삼중 결합을 1 개 이상 포함하는 경우를 말한다. 용어 "부분적으로 불포화된"은, 고리가 불포화 위치를 다수 가지는 경우를 포함하는 것으로 의도되되, 다만 본원에 정의된 바와 같은 방향족 기(예를 들어, 아릴기 또는 헤테로아릴기)들을 포함하는 것으로 의도되지는 않는다. 이와 유사하게, "포화된"이란, 어떤 기가 이중 결합 또는 삼중 결합을 포함하지 않는 경우, 즉 어떤 기가 단일 결합만을 포함하는 경우를 말한다.
몇몇 구현예에서, 본원에 정의된 바와 같은 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴 기들은 선택적으로 치환된다(예를 들어, "치환" 또는 "비치환" 알킬, "치환" 또는 "비치환" 알케닐, "치환" 또는 "비치환" 알키닐, "치환" 또는 "비치환" 카르보사이클릴, "치환" 또는 "비치환" 헤테로사이클릴, "치환" 또는 "비치환" 아릴, 또는 "치환" 또는 "비치환"헤테로아릴 기). 일반적으로, 용어 "치환된"은 그 앞에 용어 "선택적으로"가 있는지 아니면 없는지에 따라서, 해당 기(예를 들어, 탄소 원자 또는 질소 원자) 상에 존재하는 수소 1 개 이상이, 허용 가능한 치환기, 예를 들어 치환되었을 때 안정적인 화합물을 생성하는 치환기, 예를 들어 재배열, 고리화, 제거 또는 기타 다른 반응에 의한 변형이 동시에 일어나지 않는 화합물을 생성하는 치환기로 치환된 경우를 의미한다. 달리 지정되지 않는 한, "치환된" 기는 해당 기의 치환 가능한 위치 1 군데 이상에 치환기를 가지고, 임의의 소정 구조 내에 존재하는 위치 1 군데 초과가 치환될 때, 해당 치환기는 각각의 위치에서 동일하거나 상이하다. 용어 "치환된"은, 유기 화합물의 허용 가능한 치환기(예를 들어, 안정적인 화합물을 형성하는 것으로 본원에 기술된 임의의 치환기들) 모두로의 치환을 포함하는 것으로 간주된다. 본 개시 내용은, 안정적인 화합물에 이르기 위해 임의의 조합 및 모든 조합들을 고려한다. 본 개시 내용의 목적들을 위해서, 이종 원자, 예를 들어 질소는, 이종 원자들의 원자가들을 만족시키고, 안정적인 부를 형성하는, 본원에 기술된 임의의 적당한 치환기들 및/또는 수소 치환기들을 가질 수 있다.
예시적 탄소 원자 치환기들로서는 할로겐, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -ORaa, -ON(Rbb)2, -N(Rbb)2, -N(Rbb)3 +X-, -N(ORcc)Rbb, -SH, -SRaa, -SSRcc, -C(=O)Raa, -CO2H, -CHO, -C(ORcc)2, -CO2Raa, -OC(=O)Raa, -OCO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, -OC(=O)N(Rbb)2, -NRbbC(=O)Raa, -NRbbCO2Raa, -NRbbC(=O)N(Rbb)2, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -OC(=NRbb)Raa, -OC(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -OC(=NRbb)N(Rbb)2, -NRbbC(=NRbb)N(Rbb)2, -C(=O)NRbbSO2Raa, -NRbbSO2Raa, -SO2N(Rbb)2, -SO2Raa, -SO2ORaa, -OSO2Raa, -S(=O)Raa, -OS(=O)Raa, -Si(Raa)3, -OSi(Raa)3 -C(=S)N(Rbb)2, -C(=O)SRaa, -C(=S)SRaa, -SC(=S)SRaa, -SC(=O)SRaa, -OC(=O)SRaa, -SC(=O)ORaa, -SC(=O)Raa, -P(=O)2Raa, -OP(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -OP(=O)(Raa)2, -OP(=O)(ORcc)2, -P(=O)2N(Rbb)2, -OP(=O)2N(Rbb)2, -P(=O)(NRbb)2, -OP(=O)(NRbb)2, -NRbbP(=O)(ORcc)2, -NRbbP(=O)(NRbb)2, -P(Rcc)2, -P(Rcc)3, -OP(Rcc)2, -OP(Rcc)3, -B(Raa)2, -B(ORcc)2, -BRaa(ORcc), C1-10 알킬, C1-10 퍼할로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 카르보사이클릴, 3 원 내지 14 원 헤테로사이클릴, C6-14 아릴 및 5 원 내지 14 원 헤테로아릴을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니며, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0 개, 1 개, 2 개, 3 개, 4 개 또는 5 개의 Rdd 기로 치환되거나; 또는
탄소 원자 상에 존재하는 2 개의 같은 자리 수소는 =O, =S, =NN(Rbb)2, =NNRbbC(=O)Raa, =NNRbbC(=O)ORaa, =NNRbbS(=O)2Raa, =NRbb 또는 =NORcc 기로 치환되고;
Raa의 각각의 경우는 독립적으로 C1-10 알킬, C1-10 퍼할로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 카르보사이클릴, 3 원 내지 14 원 헤테로사이클릴, C6-14 아릴, 그리고 5원 내지 14 원 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 Raa 2 개는 서로 결합되어 3 원 내지 14 원 헤테로사이클릴 고리 또는 5 원 내지 14 원 헤테로아릴 고리를 형성하는데, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0 개, 1 개, 2 개, 3 개, 4 개 또는 5 개의 Rdd 기로 치환되며;
Rbb의 각각의 경우는 독립적으로 수소, -OH, -ORaa, -N(Rcc)2, -CN, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)2N(Rcc)2, -P(=O)(NRcc)2, C1-10 알킬, C1-10 퍼할로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 카르보사이클릴, 3 원 내지 14 원 헤테로사이클릴, C6-14 아릴 및 5 원 내지 14 원 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 Rbb 기 2 개는 서로 결합되어 3 원 내지 14 원 헤테로사이클릴 고리 또는 5 원 내지 14 원 헤테로아릴 고리를 형성하는데, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0 개, 1 개, 2 개, 3 개, 4 개 또는 5 개의 Rdd 기로 치환되고;
Rcc의 각각의 경우는 독립적으로 수소, C1-10 알킬, C1-10 퍼할로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 카르보사이클릴, 3 원 내지 14 원 헤테로사이클릴, C6-14 아릴 및 5 원 내지 14 원 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 Rcc기 2 개는 서로 결합하여 3 원 내지 14 원 헤테로사이클릴 고리 또는 5 원 내지 14 원 헤테로아릴 고리를 형성하는데, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0 개, 1 개, 2 개, 3 개, 4 개 또는 5 개의 Rdd 기로 치환되며;
Rdd의 각각의 경우는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -ORee, -ON(Rff)2, -N(Rff)2, -N(Rff)3 +X-, -N(ORee)Rff, -SH, -SRee, -SSRee, -C(=O)Ree, -CO2H, -CO2Ree, -OC(=O)Ree, -OCO2Ree, -C(=O)N(Rff)2, -OC(=O)N(Rff)2, -NRffC(=O)Ree, -NRffCO2Ree, -NRffC(=O)N(Rff)2, -C(=NRff)ORee, -OC(=NRff)Ree, -OC(=NRff)ORee, -C(=NRff)N(Rff)2, -OC(=NRff)N(Rff)2, -NRffC(=NRff)N(Rff)2,-NRffSO2Ree, -SO2N(Rff)2, -SO2Ree, -SO2ORee, -OSO2Ree, -S(=O)Ree, -Si(Ree)3, -OSi(Ree)3, -C(=S)N(Rff)2, -C(=O)SRee, -C(=S)SRee, -SC(=S)SRee, -P(=O)2Ree, -P(=O)(Ree)2, -OP(=O)(Ree)2, -OP(=O)(ORee)2, C1-6 알킬, C1-6 퍼할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 카르보사이클릴, 3 원 내지 10 원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5 원 내지 10 원 헤테로아릴로부터 선택되는데, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0 개, 1 개, 2 개, 3 개, 4 개 또는 5 개의 Rgg 기로 치환되거나, 또는 2 개의 같은 자리 Rdd 치환기는 서로 결합하여 =O 또는 =S를 형성할 수 있고;
Ree의 각각의 경우는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 퍼할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 카르보사이클릴, C1-6 아릴, 3 원 내지 10 원 헤테로사이클릴 및 3 원 내지 10 원 헤테로아릴로부터 선택되는데, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0 개, 1 개, 2 개, 3 개, 4 개 또는 5 개의 Rgg 기로 치환되며;
Rff의 각각의 경우는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 퍼할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 카르보사이클릴, 3 원 내지 10 원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 및 5 원 내지 10 원 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 Rff기 2 개는 서로 결합하여 3 원 내지 14 원 헤테로사이클릴 고리 또는 5 원 내지 14 원 헤테로아릴 고리를 형성하는데, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0 개, 1 개, 2 개, 3 개, 4 개 또는 5 개의 Rgg 기로 치환되고;
Rgg의 각각의 경우는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -OC1-6 알킬, -ON(C1-6 알킬)2, -N(C1-6 알킬)2, -N(C1-6 알킬)3 +X-, -NH(C1-6 알킬)2 +X-, -NH2(C1-6 알킬) +X-, -NH3 +X-, -N(OC1-6 알킬)(C1-6 알킬), -N(OH)(C1-6 알킬), -NH(OH), -SH, -SC1-6 알킬, -SS(C1-6 알킬), -C(=O)(C1-6 알킬), -CO2H, -CO2(C1-6 알킬), -OC(=O)(C1-6 알킬), -OCO2(C1-6 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)N(C1-6 알킬)2, -OC(=O)NH(C1-6 알킬), -NHC(=O)(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)C(=O)( C1-6 알킬), -NHCO2(C1-6 알킬), -NHC(=O)N(C1-6 알킬)2, -NHC(=O)NH(C1-6 알킬), -NHC(=O)NH2, -C(=NH)O(C1-6 알킬),-OC(=NH)(C1-6 알킬), -OC(=NH)OC1 -6 알킬, -C(=NH)N(C1-6 알킬)2, -C(=NH)NH(C1-6 알킬), -C(=NH)NH2, -OC(=NH)N(C1-6 알킬)2, -OC(NH)NH(C1-6 알킬), -OC(NH)NH2, -NHC(NH)N(C1-6 알킬)2, -NHC(=NH)NH2, -NHSO2(C1-6 알킬), -SO2N(C1-6 알킬)2, -SO2NH(C1-6 알킬), -SO2NH2,-SO2C1 -6 알킬, -SO2OC1 -6 알킬, -OSO2C1 -6 알킬, -SOC1 -6 알킬, -Si(C1-6 알킬)3, -OSi(C1-6 알킬)3 -C(=S)N(C1-6 알킬)2, C(=S)NH(C1-6 알킬), C(=S)NH2, -C(=O)S(C1-6 알킬), -C(=S)SC1 -6 알킬, -SC(=S)SC1 -6 알킬, -P(=O)2(C1-6 알킬), -P(=O)(C1-6 알킬)2, -OP(=O)(C1-6 알킬)2, -OP(=O)(OC1-6 알킬)2, C1-6 알킬, C1-6 퍼할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 카르보사이클릴, C6-10 아릴, 3 원 내지 10 원 헤테로사이클릴, 5 원 내지 10 원 헤테로아릴이거나; 또는 같은 자리 Rgg기 2 개는 서로 결합하여 =O 또는 =S를 형성할 수 있는데; 여기서 X-는 짝이온이다.
"짝이온" 또는 "음이온성 짝이온"은 전자 중성을 유지하기 위해 양이온성 4 차 아미노기와 결합되어 있는, 음으로 하전된 기이다. 예시적 짝이온들로서는 할로겐화물 이온(예를 들어, F-, Cl-, Br-, I-), NO3 -, ClO4 -, OH-, H2PO4 -, HSO4 -, 설폰산염 이온(예를 들어, 메탄설폰산염, 트리플루오로메탄설폰산염, p-톨루엔설폰산염, 벤젠설폰산염, 10-캠퍼 설폰산염, 나프탈렌-2-설폰산염, 나프탈렌-1-설폰산-5-설폰산염 및 에탄-1-설폰산-2-설폰산염 등) 및 카복실산염 이온(예를 들어, 아세트산염, 에탄산염, 프로판산염, 벤조산염, 글리세린산염, 젖산염, 주석산염 및 글리콜산염 등)을 포함한다.
"할로" 또는 "할로겐"이란, 플루오르(플루오로, -F), 염소(클로로, -Cl), 브롬(브로모, -Br) 또는 요오드(요오도, -I)를 말한다.
"하이드록실" 또는 "하이드록시"란, -OH기를 말한다. 더 나아가 "치환된 하이드록시" 또는 "치환된 하이드록실"이란, 모 분자에 직접 결합되어 있던 산소 원자가 수소 이외의 기로 치환된 하이드록실기를 말하며, -ORaa, -ON(Rbb)2, -OC(=O)SRaa, -OC(=O)Raa, -OCO2Raa, -OC(=O)N(Rbb)2, -OC(=NRbb)Raa, -OC(=NRbb)ORaa, -OC(=NRbb)N(Rbb)2, -OS(=O)Raa, -OSO2Raa, -OSi(Raa)3 , -OP(Rcc)2, -OP(Rcc)3, -OP(=O)2Raa, -OP(=O)(Raa)2, -OP(=O)(ORcc)2, -OP(=O)2N(Rbb)2 및 -OP(=O)(NRbb)2 [식 중, Raa, Rbb 및 Rcc는 본원에 정의되어 있는 바와 같음]로부터 선택된 기들을 포함한다.
"티올" 또는 "티오"란, -SH기를 말한다. 더 나아가서 "치환된 티올" 또는 "치환된 티오"란, 모 분자에 직접 결합되어 있던 황 원자가 수소 이외의 기로 치환된 티올기를 말하며, -SRaa, -S=SRcc, -SC(=S)SRaa, -SC(=O)SRaa, -SC(=O)ORaa 및 -SC(=O)Raa[식 중, Raa 및 Rcc는 본원에 정의되어 있는 바와 같음]로부터 선택된 기들을 포함한다.
"아미노"란, -NH2기를 말한다. 더 나아가서 "치환된 아미노"란, 본원에 정의된 바와 같이 일치환된 아미노, 이치환된 아미노 또는 삼치환된 아미노를 말한다. 특정 구현예들에서, "치환된 아미노"는 일치환된 아미노기 또는 이치환된 아미노기이다.
"일치환된 아미노"란, 모 분자에 직접 결합되어 있던 질소 원자가 수소 1 개와 수소 이외의 다른 기 1 개로 치환된 아미노기를 말하며, -NH(Rbb), -NHC(=O)Raa, -NHCO2Raa, -NHC(=O)N(Rbb)2, -NHC(=NRbb)N(Rbb)2, -NHSO2Raa, -NHP(=O)(ORcc)2 및 -NHP(=O)(NRbb)2(식 중, Raa, Rbb 및 Rcc는 본원에 정의되어 있는 바와 같고, -NH(Rbb)기의 Rbb는 수소가 아님)로부터 선택된 기들을 포함한다.
"이치환된 아미노"란, 모 분자에 직접 결합되어 있던 질소 원자가 수소 이외의 기 2 개로 치환된 아미노기를 말하며, -N(Rbb)2, -NRbb C(=O)Raa, -NRbbCO2Raa, -NRbbC(=O)N(Rbb)2, -NRbbC(=NRbb)N(Rbb)2, -NRbbSO2Raa, -NRbbP(=O)(ORcc)2 및 -NRbbP(=O)(NRbb)2(식 중, Raa, Rbb 및 Rcc는 본원에 정의되어 있는 바와 같되, 다만 모 분자에 직접 결합되어 있던 질소 원자는 수소로 치환되지 않음)로부터 선택된 기들을 포함한다.
"삼치환된 아미노"란, 모 분자에 직접 결합되어 있던 질소 원자가 기 3 개로 치환된 아미노기를 말하며, -N(Rbb)3 및 -N(Rbb)3 +X-(식 중, Rbb 및 X-는 본원에 정의된 바와 같음)로부터 선택된 기들을 포함한다.
"설포닐"이란, -SO2N(Rbb)2, -SO2Raa 및 -SO2ORaa(식 중, Raa 및 Rbb는 본원에 정의되어 있는 바와 같음)로부터 선택된 기를 말한다.
"설피닐"이란, -S(=O)Raa(식 중, Raa는 본원에 정의되어 있는 바와 같음)기를 말한다.
"카르보닐"이란, 모 분자에 직접 결합되어 있던 탄소가 sp2 혼성화되고, 산소, 질소 또는 황 원자로 치환되는 기, 예를 들어 케톤(-C(=O)Raa), 카르복실산(-CO2H), 알데히드(-CHO), 에스테르(-CO2Raa , -C(=O)SRaa, -C(=S)SRaa), 아미드(-C(=O)N(Rbb)2, -C(=O)NRbbSO2Raa, -C(=S)N(Rbb)2), 그리고 이민(-C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa), -C(=NRbb)N(Rbb)2)(식 중, Raa 및 Rbb 는 본원에 정의된 바와 같음)로부터 선택된 기를 말한다.
질소 원자는 원자가가 허용되는대로 치환될 수 있거나 치환되지 않을 수 있으며, 1 차, 2 차, 3 차 및 4 차 질소 원자들을 포함한다. 예시적 질소 원자 치환기로서는, 수소, -OH, -ORaa, -N(Rcc)2, -CN, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)2N(Rcc)2, -P(=O)(NRcc)2, C1-10 알킬, C1-10 퍼할로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 카르보사이클릴, 3 원 내지 14 원 헤테로사이클릴, C6-14 아릴 및 5 원 내지 14 원 헤테로아릴을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니며, 또는 질소 원자에 결합되어 있는 Rcc 기 2 개는 서로 결합하여 3 원 내지 14 원 헤테로사이클릴 고리 또는 5 원 내지 14 원 헤테로아릴 고리를 형성하는데, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0 개, 1 개, 2 개, 3 개, 4 개 또는 5 개의 Rdd 기로 치환되고, 또한 Raa, Rbb, Rcc 및 Rdd는 상기 정의된 바와 같다.
특정 구현예에서, 질소 원자상에 존재하는 치환기는 질소 보호기(아미노 보호기라고도 칭하여짐)이다. 질소 보호기로서는, -OH, -ORaa, -N(Rcc)2, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRcc)Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, C1-10 알킬(예를 들어, 아랄킬, 헤테로아릴킬), C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 카르보사이클릴, 3 원 내지 14 원 헤테로사이클릴, C6-14 아릴 및 5 원 내지 14 원 헤테로아릴기를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아닌데, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아랄킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0 개, 1 개, 2 개, 3 개, 4 개 또는 5 개의 Rdd 기로 치환되고, 또한 Raa, Rbb, Rcc 및 Rdd는 상기 정의된 바와 같다. 질소 보호기들은 당업계에 널리 공지되어 있으며, 본원에 참고 문헌으로서 포함되어 있는 문헌[Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999]에 상세히 기술되어 있는 것들을 포함한다.
아미드 질소 보호기(예를 들어, -C(=O)Raa)는 포름아미드, 아세타미드, 클로로아세타미드, 트리클로로아세타미드, 트리플루오로아세타미드, 페닐아세타미드, 3-페닐프로파나미드, 피콜리나미드, 3-피리딜카복사미드, N-벤조일페닐알라닐 유도체, 벤즈아미드, p-페닐벤즈아미드, o-니트로페닐아세타미드, o-니트로페녹시아세타미드, 아세토아세타미드, (N'-디티오벤질옥시아실아미노)아세타미드, 3-(p-하이드록시페닐)프로파나미드, 3-(o-니트로페닐)프로파나미드, 2-메틸-2-(o-니트로페녹시)프로파나미드, 2-메틸-2-(o-페닐아조페녹시)프로파나미드, 4-클로로부타나미드, 3-메틸-3-니트로부타나미드, o-니트로신남아미드, N-아세틸메티온, o-니트로벤즈아미드 및 o-(벤조일옥시메틸)벤즈아미드를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
카르밤산염 질소 보호기(예를 들어, -C(=O)ORaa)로서는 카르밤산메틸, 에틸 카르바만트, 카르밤산 9-플루오레닐메틸(Fmoc), 카르밤산 9-(2-설포)플루오레닐메틸, 카르밤산 9-(2,7-디브로모)플루오로에닐메틸, 카르밤산 2,7-디-t-부틸-[9-(10,10-디옥소-10,10,10,10-테트라하이드로티옥산틸)]메틸(DBD-Tmoc), 카르밤산 4-메톡시페나실(Phenoc), 카르밤산 2,2,2-트리클로로에틸(Troc), 카르밤산 2-트리메틸실릴에틸(Teoc), 카르밤산 2-페닐에틸(hZ), 카르밤산 1-(1-아다만틸)-1-메틸에틸(Adpoc), 카르밤산 1,1-디메틸-2-할로에틸, 카르밤산 1,1-디메틸-2,2-디브로모에틸(DB-t-BOC), 카르밤산 1,1-디메틸-2,2,2-트리클로로에틸(TCBOC), 카르밤산 1-메틸-1-(4-비페닐릴)에틸(Bpoc), 카르밤산 1-(3,5-디-t-부틸페닐)-1-메틸에틸(t-Bumeoc), 카르밤산 2-(2'- 및 4'-피리딜)에틸(Pyoc), 카르밤산 2-(N,N-디사이클로헥실카복사미도)에틸, 카르밤산 t-부틸(BOC), 카르밤산 1-아다만틸(Adoc), 카르밤산 비닐(Voc), 카르밤산 알릴(Alloc), 카르밤산 1-이소프로필알릴(Ipaoc), 카르밤산 신나밀(Coc), 카르밤산 4-니트로신나밀(Noc), 카르밤산 8-퀴놀릴, 카르밤산 N-하이드록시피페리디닐, 카르밤산 알킬디티오, 카르밤산 벤질(Cbz), 카르밤산 p-메톡시벤질(Moz), 카르밤산 p-니트로벤질, 카르밤산 p-브로모벤질, 카르밤산 p-클로로벤질, 카르밤산 2,4-디클로로벤질, 카르밤산 4-메틸설피닐벤질(Msz), 카르밤산 9-안트릴메틸, 카르밤산 디페닐메틸, 카르밤산 2-메틸티오에틸, 카르밤산 2-메틸설포닐에틸, 카르밤산 2-(p-톨루엔설포닐)에틸, 카르밤산 [2-(1,3-디티아닐)]메틸(Dmoc), 카르밤산 4-메틸티오페닐(Mtpc), 카르밤산 2,4-디메틸티오페닐(Bmpc), 카르밤산 2-포스포니오에틸(Peoc), 카르밤산 2-트리페닐포스포니오이소프로필(Ppoc), 카르밤산 1,1-디메틸-2-시아노에틸, 카르밤산 m-클로로-p-아실록시벤질, 카르밤산 p-(디하이드록시보릴)벤질, 카르밤산 5-벤지속사졸릴메틸, 카르밤산 2-(트리플루오로메틸)-6-크로모닐메틸(Tcroc), 카르밤산 m-니트로페닐, 카르밤산 3,5-디메톡시벤질, 카르밤산 o-니트로벤질, 카르밤산 3,4-디메톡시-6-니트로벤질, 카르밤산 페닐(o-니트로페닐)메틸, 카르밤산 t-아밀, 티오카르밤산 S-벤질, 카르밤산 p-시아노벤질, 카르밤산 사이클로부틸, 카르밤산 사이클로헥실, 카르밤산 사이클로펜틸, 카르밤산 사이클로프로필메틸, 카르밤산 p-데실록시벤질, 카르밤산 2,2-디메톡시아실비닐, 카르밤산 o-(N,N-디메틸카복사미도)벤질, 카르밤산 1,1-디메틸-3-(N,N-디메틸카복사미도)프로필, 카르밤산 1,1-디메틸프로피닐, 카르밤산 디(2-피리딜)메틸, 카르밤산 2-푸라닐메틸, 카르밤산 2-요오도에틸, 카르밤산 이소보리닐, 카르밤산 이소부틸, 카르밤산 이소니코티닐, 카르밤산 p-(p'-메톡시페닐아조)벤질, 카르밤산 1-메틸사이클로부틸, 카르밤산 1-메틸사이클로헥실, 카르밤산 1-메틸-1-사이클로프로필메틸, 카르밤산 1-메틸-1-(3,5-디메톡시페닐)에틸, 카르밤산 1-메틸-1-(p-페닐아조페닐)에틸, 카르밤산 1-메틸-1-페닐에틸, 카르밤산 1-메틸-1-(4-피리딜)에틸, 카르밤산 페닐, 카르밤산 p-(페닐아조)벤질, 카르밤산 2,4,6-트리-t-부틸페닐, 카르밤산 4-(트리메틸암모늄)벤질 및 카르밤산 2,4,6-트리메틸벤질을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
설폰아미드 질소 보호기(예를 들어, -S(=O)2Raa)로서는, p-톨루엔설폰아미드(Ts), 벤젠설폰아미드, 2,3,6-트리메틸-4-메톡시벤젠설폰아미드(Mtr), 2,4,6-트리메톡시벤젠설폰아미드(Mtb), 2,6-디메틸-4-메톡시벤젠설폰아미드(Pme), 2,3,5,6-테트라메틸-4-메톡시벤젠설폰아미드(Mte), 4-메톡시벤젠설폰아미드(Mbs), 2,4,6-트리메틸벤젠설폰아미드(Mts), 2,6-디메톡시-4-메틸벤젠설폰아미드(iMds), 2,2,5,7,8-펜타메틸크로만-6-설폰아미드(Pmc), 메탄설폰아미드(Ms), β-트리메틸실릴에탄설폰아미드(SES), 9-안트라센설폰아미드, 4-(4',8'-디메톡시나프틸메틸)벤젠설폰아미드(DNMBS), 벤질설폰아미드, 트리플루오로메틸설폰아미드 및 페나실설폰아미드를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
기타 다른 질소 보호기로서는, 페노티아지닐-(10)-아실 유도체, N'-p-톨루엔설포닐아미노아실 유도체, N'-페닐아미노티오아실 유도체, N-벤조일페닐알라닐 유도체, N-아세틸메티오닌 유도체, 4,5-디페닐-3-옥사졸린-2-온, N-프탈리미드, N-디티아숙신이미드(Dts), N-2,3-디페닐말레이미드, N-2,5-디메틸피롤, N-1,1,4,4-테트라메틸디실릴아자사이클로펜탄 부가물(STABASE), 5-치환 1,3-디메틸-1,3,5-트리아자사이클로헥산-2-온, 5-치환 1,3-디벤질-1,3,5-트리아자사이클로헥산-2-온, 1-치환 3,5-디니트로-4-피리돈, N-메틸아민, N-알릴아민, N-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸아민(SEM), N-3-아세톡시프로필아민, N-(1-이소프로필-4-니트로-2-옥소-3-피룰린-3-일)아민, 4 차 암모늄 염, N-벤질아민, N-디(4-메톡시페닐)메틸아민, N-5-디벤조수베릴아민, N-트리페닐메틸아민(Tr), N-[(4-메톡시페닐)디페닐메틸]아민(MMTr), N-9-페닐플루오레닐아민(PhF), N-2,7-디클로로-9-플루오레닐메틸렌아민, N-페로세닐메틸아미노(Fcm), N'-산화 N-2-피콜릴아미노, N-1,1-디메틸티오메틸렌아민, N-벤질리덴아민, N-p-메톡시벤질리덴아민, N-디페닐메틸렌아민, N-[(2-피리딜)메시틸]메틸렌아민, N-(N',N'-디메틸아미노메틸렌)아민, N,N'-이소프로필리덴디아민, N-p-니트로벤질리덴아민, N-살리실리덴아민, N-5-클로로살리실리덴아민, N-(5-클로로-2-하이드록시페닐)페닐메틸렌아민, N-사이클로헥실리덴아민, N-(5,5-디메틸-3-옥소-1-사이클로헥세닐)아민, N-보란 유도체, N-디페닐보린산 유도체, N-[페닐(펜타아실크롬- 또는 텅스텐)아실]아민, N-구리 킬레이트, N-아연 킬레이트, N-니트로아민, N-니트로소아민, N-산화 아민, 디페닐포스피나미드(Dpp), 디메틸티오포스피나미드(Mpt), 디페닐티오포스피나미드(Ppt), 디알킬 포스포라미데이트, 디벤질 포스포라미데이트, 디페닐 포스포라미데이트, 벤젠설페나미드, o-니트로벤젠설페나미드(Nps), 2,4-디니트로벤젠설페나미드, 펜타클로로벤젠설페나미드, 2-니트로-4-메톡시벤젠설페나미드, 트리페닐메틸설페나미드 및 3-니트로피리딘설페나미드(Npys)를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
특정 구현예에서, 산소 원자상에 존재하는 치환기는 산소 보호기(하이드록실 보호기라고도 칭하여짐)이다. 산소 보호기들로서는 -Raa, -N(Rbb)2, -C(=O)SRaa, -C(=O)Raa, -CO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -S(=O)Raa, -SO2Raa, -Si(Raa)3 , -P(Rcc)2, -P(Rcc)3, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)(ORcc)2, -P(=O)2N(Rbb)2 및 -P(=O)(NRbb)2 [여기서, Raa, Rbb 및 Rcc는 본원에 정의된 바와 같음]를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 산소 보호기들은 당업계에 널리 알려져 있으며, 본원에 참고 문헌으로서 포함되어 있는 문헌[Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999]에 상세히 기술된 것들을 포함한다.
예시적 산소 보호기들로서는, 메틸, 메톡시메틸(MOM), 메틸티오메틸(MTM), t-부틸티오메틸, (페닐디메틸실릴)메톡시메틸(SMOM), 벤질옥시메틸(BOM), p-메톡시벤질옥시메틸(PMBM), (4-메톡시페녹시)메틸(p-AOM), 구아이아콜메틸(GUM), t-부톡시메틸, 4-펜테닐옥시메틸(POM), 실록시메틸, 2-메톡시에톡시메틸(MEM), 2,2,2-트리클로로에톡시메틸, 비스(2-클로로에톡시)메틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸(SEMOR), 테트라하이드로피라닐(THP), 3-브로모테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 1-메톡시사이클로헥실, 4-메톡시테트라하이드로피라닐(MTHP), 4-메톡시테트라하이드로티오피라닐, S,S-이산화 4-메톡시테트라하이드로티오피라닐, 1-[(2-클로로-4-메틸)페닐]-4-메톡시피페리딘-4-일(CTMP), 1,4-디옥산-2-일, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오푸라닐, 2,3,3a,4,5,6,7,7a-옥타하이드로-7,8,8-트리메틸-4,7-메타노벤조푸란-2-일, 1-에톡시에틸, 1-(2-클로로에톡시)에틸, 1-메틸-1-메톡시에틸, 1-메틸-1-벤질옥시에틸, 1-메틸-1-벤질옥시-2-플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-트리메틸실릴에틸, 2-(페닐셀레닐)에틸, t-부틸, 알릴, p-클로로페닐, p-메톡시페닐, 2,4-디니트로페닐, 벤질(Bn), p-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, o-니트로벤질, p-니트로벤질, p-할로벤질, 2,6-디클로로벤질, p-시아노벤질, p-페닐벤질, 2-피콜릴, 4-피콜릴, 3-메틸-2-피콜릴-N-옥시도, 디페닐메틸, p,p'-디니트로벤질하이드릴, 5-디벤조수베릴, 트리페닐메틸, α-나프틸디페닐메틸, p-메톡시페닐디페닐메틸, 디(p-메톡시페닐)페닐메틸, 트리(p-메톡시페닐)메틸, 4-(4'-브로모페나실록시페닐)디페닐메틸, 4,4',4"-트리스(4,5-디클로로프탈리미도페닐)메틸, 4,4',4"-트리스(레불리노일옥시페닐)메틸, 4,4',4"-트리스(벤조일옥시페닐)메틸, 3-(이미다졸-1-일)비스(4',4"-디메톡시페닐)메틸, 1,1-비스(4-메톡시페닐)-1'-피레닐메틸, 9-안트릴, 9-(9-페닐)잔테닐, 9-(9-페닐-10-옥소)안트릴, 1,3-벤조디설푸란-2-일, 벤지소티아졸릴 S,S-디옥소, 트리메틸실릴(TMS), 트리에틸실릴(TES), 트리이소프로필실릴(TIPS), 디메틸이소프로필실릴(IPDMS), 디에틸이소프로필실릴(DEIPS), 디메틸텍실실릴, t-부틸디메틸실릴(TBDMS), t-부틸디페닐실릴(TBDPS), 트리벤질실릴, 트리-p-자일릴실릴, 트리페닐실릴, 디페닐메틸실릴(DPMS), t-부틸메톡시페닐실릴(TBMPS), 포름산염, 벤조일포름산염, 아세트산염, 클로로아세트산염, 디클로로아세트산염, 트리클로로아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 메톡시아세트산염, 트리페닐메톡시아세트산염, 페녹시아세트산염, p-클로로페녹시아세트산염, 3-페닐프로피온산염, 4-옥소펜타논산염(레불린산염), 4,4-(에틸렌디티오)펜타논산염 (레불리노일디티오아세탈), 피발로에이트, 아다만토에이트, 크로톤산염, 4-메톡시크로톤산염, 벤조산염, p-페닐벤조산염, 2,4,6-트리메틸벤조산염(메시토에이트), 탄산메틸, 탄산 9-플루오레틸메틸(Fmoc), 탄산에틸, 탄산 t-부틸(Boc), 탄산 2,2,2-트리클로로에틸(Troc), 탄산 2-(트리메틸실릴)에틸(TMSEC), 탄산 2-(페닐설포닐)에틸(Psec), 탄산 2-(트리페닐포스포니오)에틸(Peoc), 탄산이소부틸, 탄산비닐, 탄산알릴, 탄산 p-니트로페닐, 탄산벤질, 탄산 p-메톡시벤질, 탄산 3,4-디메톡시벤질, 탄산-o-니트로벤질, 탄산 p-니트로벤질, 티오탄산 S-벤질, 탄산 4-에톡시-1-나프틸, 디티오탄산메틸, 2-요오도벤조산염, 4-아지도부티르산염, 4-니트로-4-메틸펜탄산염, 벤조산 o-(디브로모메틸), 2-포르밀벤젠설폰산염, 2-(메틸티오메톡시)에틸, 부티르산 4-(메틸티오메톡시), 벤조산 2-(메틸티오메톡시메틸), 4-메틸페녹시아세트산 2,6-디클로로, 페녹시아세트산 2,6-디클로로-4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸), 페녹시아세트산 2,4-비스(1,1-디메틸프로필), 클로로디페닐아세트산염, 이소부티르산염, 모노숙신산염, 2-부테논산 (E)-2-메틸, 벤조산 o-(메톡시아실), α-나프톤산염, 질산염, N,N,N',N'-테트라메틸포스포로디아미드산알킬, N-페닐카르밤산알킬, 붕산염, 디메틸포스피노티오닐, 2,4-디니트로페닐설펜산알킬, 황산염, 메탄설폰산염(메실레이트), 벤질설폰산염 및 토실레이트(Ts)를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
특정 구현예에서, 황 원자상에 존재하는 치환기는 황 보호기(티올 보호기라고도 칭하여짐)이다. 황 보호기로서는 -Raa, -N(Rbb)2, -C(=O)SRaa, -C(=O)Raa, -CO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -S(=O)Raa, -SO2Raa, -Si(Raa)3 , -P(Rcc)2, -P(Rcc)3, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)(ORcc)2, -P(=O)2N(Rbb)2 및 -P(=O)(NRbb)2(여기서, Raa, Rbb 및 Rcc는 본원에 정의된 바와 같음)를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 황 보호기는 당업계에 널리 알려져 있으며, 본원에 참고 문헌으로서 포함되어 있는 문헌[Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999]에 상세히 기술되어 있는 것들을 포함한다.
이와 같은 예시적 치환기들과 기타 다른 예시적 치환기들은 발명의 상세한 설명, 실시예 및 청구범위에 더 상세히 기술되어 있다. 본 개시 내용은 상기 예시적 치환기 목록에 의해 어떠한 방식으로든 제한되는 것으로 의도되지 않는다.
"약학적으로 허용 가능한 염"이란, 정상적인 의학적 판단의 범주 내에서 유해한 독성, 염증 및 알레르기 반응 등을 일으키지 않고 인간 및 기타 다른 동물의 조직들과 접촉하여 사용되기 적당하고, 합리적인 유익/유해 비율에 상응하는 염들을 말한다. 약학적으로 허용 가능한 염들은 당업계에 널리 알려져 있다. 예를 들어 Berge et al.은, 문헌[J. Pharmaceutical Sciences (1977) 66:1-19]에 약학적으로 허용 가능한 염에 대해 상세히 기술하였다. 본원에 기술된 화합물들의 약학적으로 허용 가능한 염들은, 적당한 무기산과 무기 염기, 그리고 유기산과 유기 염기로부터 유래한 것들을 포함한다. 약학적으로 허용 가능한 무독성 산 부가염의 예들로서는 무기산들, 예를 들어 염화수소산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산, 또는 유기산들, 예를 들어 아세트산, 옥살산, 말산, 주석산, 시트르산, 숙신산 또는 말론산으로 생성되었거나, 또는 당업계에서 사용되고 있는 기타 다른 방법들, 예를 들어 이온 교환법이 사용되어 생성된 아미노기의 염들이 있다. 기타 다른 약학적으로 허용 가능한 염들로서는 아디프산염, 알긴산염, 아스코르브산염, 아스파르트산염, 벤젠설폰산염, 벤조산염, 중황산염, 붕산염, 부티르산염, 캄포산염, 캄포설폰산염, 시트르산염, 사이클로펜탄프로피온산염, 디글루콘산염, 도데실황산염, 에탄설폰산염, 포름산염, 푸마르산염, 글루코헵탄산염, 글리세로인산염, 글루콘산염, 헤미황산염, 헵탄산염, 헥산산염, 요오드화수소산염, 2-하이드록시-에탄설폰산염, 락토비온산염, 젖산염, 라우르산염, 황산라우릴, 말산염, 말레산염, 말론산염, 메탄설폰산염, 2-나프탈렌설폰산염, 니코틴산염, 질산염, 올레산염, 옥살산염, 팔미트산염, 팜산염, 펙틴산염, 과황산염, 3-페닐프로피온산염, 인산염, 피크르산염, 피발산염, 프로피온산염, 스테아르산염, 숙신산염, 황산염, 주석산염, 티오시안산염, p-톨루엔설폰산염, 운데칸산염 및 발레르산염 등을 포함한다. 적당한 염기들로부터 유래한 염들로서는, 알칼리 금속, 알칼리토 금속, 암모늄 및 N+(C1- 4알킬)4 염을 포함한다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리토 금속 염으로서는 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘 등을 포함한다. 추가의 약학적으로 허용 가능한 염으로서는 적당하다면 4 차 염을 포함한다.
투여가 고려되는"피험체"로서는 인간(예를 들어, 임의의 연령군의 남성 또는 여성, 예를 들어 소아 피험체(예를 들어, 영아, 어린이, 청소년) 또는 성인 피험체(예를 들어, 젊은 성인, 중년의 성인 또는 노년의 성인)) 및/또는 기타 다른 인간 이외의 동물, 예를 들어 인간 이외의 포유동물(예를 들어, 영장류(예를 들어, 사이노몰거스 원숭이(cynomolgus monkey), 붉은 털 원숭이(rhesus monkey)); 상업적으로 관련 있는 포유동물, 예를 들어 소, 돼지, 말, 양, 염소, 고양이 및/또는 개), 조류(예를 들어, 상업적으로 관련 있는 조류, 예를 들어 닭, 오리, 거위 및/또는 칠면조), 설치류(예를 들어, 래트 및/또는 마우스), 파충류, 양서류 및 어류를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 특정 구현예에서, 인간 이외의 동물은 포유동물이다. 인간 이외의 동물은 임의의 발달 단계에 있는 암컷 또는 수컷일 수 있다. 인간 이외의 동물은 유전자 이식 동물일 수 있다.
"병태(condition)", "질병(disease)"및 "질환(disorder)"는 본원에서 호환되어 사용되고 있다.
"치료하다", "치료하는 것" 및 "치료(법)"는 피험체가 병태를 앓고 있을 때 이루어지는 행위로서, 해당 병태의 심각성을 줄여주거나, 해당 병태의 진행을 지연 또는 늦추는 행위("치료적 치료")를 포함한다. "치료하다", "치료하는 것" 및 "치료(법)"는 또한 피험체에 해당 병태가 발병되기 전에 이루어지는 행위로서, 해당 병태의 심각성을 억제하거나 줄여주는 행위("예방적 치료")를 포함한다.
화합물의 "유효량"이란, 원하는 생물 반응을 유도(예를 들어, 병태를 치료)하기에 충분한 양을 말한다. 당업자들에 의해 이해될 바와 같이, 본원에 기술된 화합물의 유효량은 원하는 생물학적 종점, 화합물의 약동학적 성질, 치료중인 병태, 투여 방식, 피험체의 연령과 건강과 같은 인자들에 따라서 달라질 수 있다. 유효량은 치료학적 및 예방학적 치료를 포함한다.
화합물의"치료학적 유효량"은, 병태의 치료에 있어서 치료학적 이점을 제공하거나, 또는 병태와 연관된 증상 1 가지 이상을 지연 또는 최소화하기에 충분한 양이다. 화합물의 치료학적 유효량이란, 치료제가 단독으로 투여될 때 또는 기타 다른 치료법과 병용될 때 해당 병태의 치료에 있어서 치료학적 이점을 제공하는 치료제의 양을 의미한다. 용어 "치료학적 유효량"은 전반적인 치료법을 개선하거나, 병태의 증상 또는 원인을 줄이거나 또는 없애거나, 아니면 기타 다른 치료제의 치료학적 효능을 증강하는 양을 포함할 수 있다.
화합물의 "예방학적 유효량"은, 병태나 해당 병태와 연관된 증상 1 가지 이상을 예방하거나, 또는 병태나 해당 병태와 연관된 증상의 재발을 방지하기에 충분한 양이다. 화합물의 예방학적 유효량이란, 치료제가 단독으로 투여될 때 또는 기타 다른 치료제와 병용될 때 해당 병태의 예방에 있어서 예방학적 이점을 제공하는 치료제의 양을 의미한다. 용어 "예방학적 유효량"은 전반적인 예방법을 개선하거나, 기타 다른 예방제의 예방학적 효능을 증강하는 양을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "메틸기 전이 효소"는 전이 효소군에 속하는 효소로서, 메틸기를 공여 분자로부터 수용 분자, 예를 들어 단백질의 아미노산 잔기 또는 DNA 분자의 핵 염기로 운반할 수 있는 효소를 나타낸다. 메틸기 전이 효소는 통상 메틸 공여체로서 S-아데노실 메티오닌(SAM) 중 황에 결합된 반응성 메틸기를 이용한다. 몇몇 구현예에서, 본원에 기술된 메틸기 전이 효소는 단백질 메틸기 전이 효소이다. 몇몇 구현예에서, 본원에 기술된 메틸기 전이 효소는 히스톤 메틸기 전이 효소이다. 히스톤 메틸기 전이 효소(HMT)는, 메틸기 1 개 이상을 히스톤 단백질의 리신 잔기들과 아르기닌 잔기들로 운반하는 것을 촉매화하는 히스톤 변형 효소(예를 들어, 히스톤-리신 N-메틸기 전이 효소와, 히스톤-아르기닌 N-메틸기 전이 효소)이다. 특정 구현예에서, 본원에 기술된 메틸기 전이 효소는 히스톤-아르기닌 N-메틸기 전이 효소이다.
일반적으로 상기 기술된 바와 같이, 본원에는 CARM1 억제제로서 유용한 화합물이 제공된다. 몇몇 구현예에서, 본 개시 내용은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하며,
[화학식 I]
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상기 식 중,
X는 -O-, -S- 또는 -CH2-이고;
R1 및 R1a 는 각각 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-4 지방족기이거나, 또는 R1 및 R1a는 결합하여, 치환 또는 비치환 복소환 고리를 형성할 수 있거나, 치환 또는 비치환 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있으며;
R2a, R2b, R2c 및 R2d 각각은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -NO2, -C(=O)RA2, -C(=O)ORA2, -C(=O)N(RA2)2, -ORA2, -SRA2, -N(RA2)2, -S(=O)RA2, -S(=O)2RA2, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 카르보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴로서, 여기서 RA2 각각의 경우는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 카르보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이거나, 또는 동일한 질소 원자와 결합되어 있던 RA2기 2 개는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리를 형성하고;
고리 HET는 하기 화학식의 6 원 단일 환 헤테로아릴 고리계이다:
Figure pct00009
(상기 식 중,
G8은 C-R8 또는 N이고;
G10은 C-R10 또는 N이며;
G11은 C-R11 또는 N이고;
G12는 C-R12 또는 N이되;
다만 G8, G10, G11 또는 G12 중 1 개 이상의 경우는 N이며;
R8, R10, R11 및 R12 각각의 경우는 독립적으로 수소, 할로, -CN, -NO2, -C(=O)R', -C(=O)OR', -C(=O)N(R')2, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 C3-4 사이클로알킬 및 -L1-R3로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R' 각각의 경우는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 카르보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이거나, 또는 동일한 질소에 결합되어 있던 R’기 2 개는 결합하여 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 고리 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리를 형성하며;
L1 및 L2 각각의 경우는 독립적으로 결합, -O-, -N(RL)-, -S-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)S-, -C(O)N(RL)-, -C(O)N(RL)N(RL)-, -OC(O)-, -OC(O)N(RL)-, -NRLC(O)-, -NRLC(O)N(RL)-, -NRLC(O)N(RL)N(RL)-, -NRLC(O)O-, -SC(O)-, -C(=NRL)-, -C(=NNRL)-, -C(=NORL)-, -C(=N RL)N(RL)-, -NRLC(=NRL)-, -C(S)-, -C(S)N(RL)-, -NRLC(S)-, -S(O)-, -OS(O)2-, -S(O)2O-, -SO2-, -N(RL)SO2-, -SO2N(RL)-, -N(RL)SO2N(RL)-, 선택적으로 치환된 C1-10 포화 또는 불포화 탄화수소로서, -O-, -N(RL)-, -S-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)S-, -C(O)N(RL)-, -C(O)N(RL)N(RL)-, -OC(O)-, -OC(O)N(RL)-, -NRLC(O)-, -NRLC(O)N(RL)-, -NRLC(O)N(RL)N(RL)-, -NRLC(O)O-, -SC(O)-, -C(=NRL)-, -C(=NNRL)-, -C(=NORL)-, -C(=N RL)N(RL)-, -NRLC(=NRL)-, -C(S)-, -C(S)N(RL)-, -NRLC(S)-, -S(O)-, -OS(O)2-, -S(O)2O-, -SO2-, -N(RL)SO2-, -SO2N(RL)- 및 -N(RL)SO2N(RL)-로 이루어진 군으로부터 선택된 부 1 개 이상은 탄화수소 사슬의 탄소 원자 2 개 사이에 선택적으로 그리고 독립적으로 존재하며, 탄화수소 사슬의 말단부 한쪽 또는 양쪽에 선택적으로 그리고 독립적으로 존재하고;
각각의 RL은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬 또는 질소 보호기이거나, 아니면 RL 및 R3은 함께 취하여져, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리를 형성하거나, 아니면 RL 및 R13은 함께 취하여져, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리를 형성하며;
R3은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 카르보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이되, 다만 R3가 수소일 때, L1은 결합이 아니고;
R13은 선택적으로 치환된 카르보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴임)
화학식 I에 관한 특정 구현예들에서, R1a는 수소이다. 화학식 I에 관한 특정 구현예들에서, R1a는 수소가 아니다. 화학식 I에 관한 특정 구현예들에서, R1은 수소가 아니고(예를 들어, -CH3), R1a는 수소이다. 화학식 I에 관한 특정 구현예들에서, R1 및 R1a 각각은 수소가 아니다(예를 들어, 각각은 -CH3이다). 화학식 I에 관한 특정 구현예들에서, R1 및 R1a 각각은 수소이다.
본원에 개시되어 있는 화학식 I의 화합물들은 비대칭 중심을 1 개 이상 포함하므로, 다양한 이성체 형태, 예를 들어 거울상 이성체 및/또는 부분 입체 이성체 형태로서 존재할 수 있음이 일반적으로 이해된다. 특정 구현예들에서, 화학식 I의 화합물은 다음과 같은 입체 화학 이성체(화학식 I-a 및 화학식 I-b의 화합물)를 가진다:
[화학식 I-a]
Figure pct00010
[화학식 I-b]
Figure pct00011
화학식 I-a 또는 I-b에 관한 특정 구현예들에서, R1a는 수소이다. 화학식 I-a 또는 I-b에 관한 특정 구현예들에서, R1a는 수소가 아니다. 화학식 I-a 또는 I-b에 관한 특정 구현예들에서, R1은 수소가 아니고(예를 들어, -CH3), R1a는 수소이다. 화학식 I-a 또는 I-b에 관한 특정 구현예들에서, R1 및 R1a 각각은 수소가 아니다(예를 들어, 각각은 -CH3이다). 화학식 I-a 또는 I-b에 관한 특정 구현예들에서, R1 및 R1a 각각은 수소이다.
예를 들어 특정 구현예들에서, 본원에 도시된 화합물들 또는 화합물 군들 중 임의의 것에 제공된 아미노 알코올부의 하이드록실기는 (S) 입체 화학 구조를 가진다. 특정 구현예들에서, 본원에 도시된 화합물들 또는 화합물 군들 중 임의의 것에 제공된 아미노 알코올부의 하이드록실기는 (R) 입체 화학 구조를 가진다.
본원에 일반적으로 정의되어 있는 바와 같이, X는 -O-, -S- 또는 -CH2-이다. 특정 구현예들에서, X는 -O-이다. 특정 구현예들에서, X는 -S-이다. 특정 구현예들에서, X는 -O-이다.
본원에 일반적으로 정의되어 있는 바와 같이, R1은 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-4 지방족기이다. 특정 구현예들에서, R1은 수소이다. 특정 구현예들에서, R1은 선택적으로 치환된 C1-4 지방족기, 예를 들어 선택적으로 치환된 C1 지방족기, 선택적으로 치환된 C2 지방족기, 선택적으로 치환된 C3 지방족기 또는 선택적으로 치환된 C4 지방족기이다. 본원에 사용된 바와 같이 지방족기로서는 알킬, 알케닐, 알키닐 및 탄소환 기들이 포함되는 것으로 이해된다. 특정 구현예들에서, R1은 선택적으로 치환된 C1-4 알킬, 예를 들어 선택적으로 치환된 C1-2 알킬, 선택적으로 치환된 C2-3 알킬, 선택적으로 치환된 C3-4 알킬, 선택적으로 치환된 C1 알킬, 선택적으로 치환된 C2 알킬, 선택적으로 치환된 C3 알킬 또는 선택적으로 치환된 C4 알킬이다. 특정 구현예들에서, R1은 비치환 C1-4 알킬, 예를 들어 비치환 C1-2 알킬, 비치환 C2-3 알킬, 비치환 C3-4 알킬, 비치환 C1 알킬, 비치환 C2 알킬, 비치환 C3 알킬 또는 비치환 C4 알킬이다. 예시적 C1-4 알킬기로서는 각각 치환될 수 있거나 치환되지 않을 수 있는 메틸(C1), 에틸(C2), n-프로필(C3), 이소프로필(C3), n-부틸(C4), tert-부틸(C4), sec-부틸(C4) 또는 이소-부틸(C4)을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 특정 구현예들에서, R1은 선택적으로 치환된 C2-4 알케닐, 예를 들어 선택적으로 치환된 C2-3 알케닐, 선택적으로 치환된 C3-4 알케닐, 선택적으로 치환된 C2 알케닐, 선택적으로 치환된 C3 알케닐 또는 선택적으로 치환된 C4 알케닐이다. 특정 구현예들에서, R1은 선택적으로 치환된 C2-4 알키닐, 예를 들어 선택적으로 치환된 C2-3 알키닐, 선택적으로 치환된 C3-4 알키닐, 선택적으로 치환된 C2 알키닐, 선택적으로 치환된 C3 알키닐 또는 선택적으로 치환된 C4 알키닐이다. 특정 구현예들에서, R1은 선택적으로 치환된 C3 카르보사이클릴, 예를 들어 선택적으로 치환된 사이클로프로필이다. 특정 구현예들에서, R1은 수소 또는 비치환 C1-4 지방족기로서, 예를 들어 특정 구현예들에서, R1은 수소, 메틸(-CH3), 에틸(-CH2CH3), n-프로필(-CH2CH2CH3), 이소프로필(-CH(CH3)2) 또는 사이클로프로필(-C3H5)이다.
본원에 일반적으로 정의되어 있는 바와 같이, R1a는 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-4 지방족기이다. 특정 구현예들에서, R1a는 수소이다. 특정 구현예들에서, R1a는 수소가 아니다. 특정 구현예들에서, R1a는 선택적으로 치환된 C1-4 지방족기, 예를 들어 선택적으로 치환된 C1 지방족기, 선택적으로 치환된 C2 지방족기, 선택적으로 치환된 C3 지방족기 또는 선택적으로 치환된 C4 지방족기이다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 지방족기로서는 알킬, 알케닐, 알키닐 및 탄소환 기들이 포함되는 것으로 이해된다. 특정 구현예들에서, R1a는 선택적으로 치환된 C1-4 알킬, 예를 들어 선택적으로 치환된 C1-2 알킬, 선택적으로 치환된 C2-3 알킬, 선택적으로 치환된 C3-4 알킬, 선택적으로 치환된 C1 알킬, 선택적으로 치환된 C2 알킬, 선택적으로 치환된 C3 알킬 또는 선택적으로 치환된 C4 알킬이다. 특정 구현예들에서, R1a는 비치환 C1-4 알킬, 예를 들어 비치환 C1-2 알킬, 비치환 C2-3 알킬, 비치환 C3-4 알킬, 비치환 C1 알킬, 비치환 C2 알킬, 비치환 C3 알킬 또는 비치환 C4 알킬이다. 예시적 C1-4 알킬기로서는 각각 치환될 수 있거나 치환되지 않을 수 있는 메틸(C1), 에틸(C2), n-프로필(C3), 이소프로필(C3), n-부틸(C4), tert-부틸(C4), sec-부틸(C4) 또는 이소-부틸(C4)을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 특정 구현예들에서, R1a는 선택적으로 치환된 C2-4 알케닐, 예를 들어 선택적으로 치환된 C2-3 알케닐, 선택적으로 치환된 C3-4 알케닐, 선택적으로 치환된 C2 알케닐, 선택적으로 치환된 C3 알케닐 또는 선택적으로 치환된 C4 알케닐이다. 특정 구현예들에서, R1a는 선택적으로 치환된 C2-4 알키닐, 예를 들어 선택적으로 치환된 C2-3 알키닐, 선택적으로 치환된 C3-4 알키닐, 선택적으로 치환된 C2 알키닐, 선택적으로 치환된 C3 알키닐 또는 선택적으로 치환된 C4 알키닐이다. 특정 구현예들에서, R1a는 선택적으로 치환된 C3 카르보사이클릴, 예를 들어 선택적으로 치환된 사이클로프로필이다. 특정 구현예들에서, R1a는 수소 또는 비치환 C1-4 지방족기로서, 예를 들어 특정 구현예들에서, R1a는 수소, 메틸(-CH3), 에틸(-CH2CH3), n-프로필(-CH2CH2CH3), 이소프로필(-CH(CH3)2) 또는 사이클로프로필(-C3H5)이다.
특정 구현예들에서, R1은 수소이고, R1a는 수소이다.
특정 구현예들에서, R1은 선택적으로 치환된 C1-4 지방족기, 예를 들어 선택적으로 치환된 C1 지방족기, 선택적으로 치환된 C2 지방족기, 선택적으로 치환된 C3 지방족기 또는 선택적으로 치환된 C4 지방족기이고; R1a는 수소이다. 특정 구현예들에서, R1은 선택적으로 치환된 C1-4 알킬, 예를 들어 선택적으로 치환된 C1-2 알킬, 선택적으로 치환된 C2-3 알킬, 선택적으로 치환된 C3-4 알킬, 선택적으로 치환된 C1 알킬, 선택적으로 치환된 C2 알킬, 선택적으로 치환된 C3 알킬 또는 선택적으로 치환된 C4 알킬이고; R1a는 수소이다. 특정 구현예들에서, R1은 선택적으로 치환된 C2-4 알케닐, 예를 들어 선택적으로 치환된 C2-3 알케닐, 선택적으로 치환된 C3-4 알케닐, 선택적으로 치환된 C2 알케닐, 선택적으로 치환된 C3 알케닐 또는 선택적으로 치환된 C4 알케닐이고; R1a는 수소이다. 특정 구현예들에서, R1은 선택적으로 치환된 C2-4 알키닐, 예를 들어 선택적으로 치환된 C2-3 알키닐, 선택적으로 치환된 C3-4 알키닐, 선택적으로 치환된 C2 알키닐, 선택적으로 치환된 C3 알키닐 또는 선택적으로 치환된 C4 알키닐이고; R1a는 수소이다. 특정 구현예들에서, R1은 선택적으로 치환된 C3 카르보사이클릴, 예를 들어 선택적으로 치환된 사이클로프로필이고; R1a는 수소이다. 특정 구현예들에서, R1은 비치환 C1-4 지방족기로서, 예를 들어 특정 구현예들에서, R1은 메틸(-CH3), 에틸(-CH2CH3), n-프로필(-CH2CH2CH3), 이소프로필(-CH(CH3)2) 또는 사이클로프로필(-C3H5)이고; R1a는 수소이다.
특정 구현예들에서, R1 및 R1a는 각각 독립적으로 비 수소기이다.
특정 구현예들에서, R1은 선택적으로 치환된 C1-4 지방족기, 예를 들어 선택적으로 치환된 C1 지방족기, 선택적으로 치환된 C2 지방족기, 선택적으로 치환된 C3 지방족기 또는 선택적으로 치환된 C4 지방족기이고; R1a는 선택적으로 치환된 C1-4 지방족기, 예를 들어 선택적으로 치환된 C1 지방족기, 선택적으로 치환된 C2 지방족기, 선택적으로 치환된 C3 지방족기 또는 선택적으로 치환된 C4 지방족기이다. 특정 구현예들에서, R1은 선택적으로 치환된 C1-4 알킬, 예를 들어 선택적으로 치환된 C1-2 알킬, 선택적으로 치환된 C2-3 알킬, 선택적으로 치환된 C3-4 알킬, 선택적으로 치환된 C1 알킬, 선택적으로 치환된 C2 알킬, 선택적으로 치환된 C3 알킬 또는 선택적으로 치환된 C4 알킬이고; R1a는 선택적으로 치환된 C1-4 알킬, 예를 들어 선택적으로 치환된 C1-2 알킬, 선택적으로 치환된 C2-3 알킬, 선택적으로 치환된 C3-4 알킬, 선택적으로 치환된 C1 알킬, 선택적으로 치환된 C2 알킬, 선택적으로 치환된 C3 알킬 또는 선택적으로 치환된 C4 알킬이다. 특정 구현예들에서, R1은 선택적으로 치환된 C2-4 알케닐, 예를 들어 선택적으로 치환된 C2-3 알케닐, 선택적으로 치환된 C3-4 알케닐, 선택적으로 치환된 C2 알케닐, 선택적으로 치환된 C3 알케닐 또는 선택적으로 치환된 C4 알케닐이고; R1a는 선택적으로 치환된 C1-4 알킬, 예를 들어 선택적으로 치환된 C1-2 알킬, 선택적으로 치환된 C2-3 알킬, 선택적으로 치환된 C3-4 알킬, 선택적으로 치환된 C1 알킬, 선택적으로 치환된 C2 알킬, 선택적으로 치환된 C3 알킬 또는 선택적으로 치환된 C4 알킬이다. 특정 구현예들에서, 선택적으로 치환된 C2-4 알키닐, 예를 들어 선택적으로 치환된 C2-3 알키닐, 선택적으로 치환된 C3-4 알키닐, 선택적으로 치환된 C2 알키닐, 선택적으로 치환된 C3 알키닐 또는 선택적으로 치환된 C4 알키닐이고; R1a는 선택적으로 치환된 C1-4 알킬, 예를 들어 선택적으로 치환된 C1-2 알킬, 선택적으로 치환된 C2-3 알킬, 선택적으로 치환된 C3-4 알킬, 선택적으로 치환된 C1 알킬, 선택적으로 치환된 C2 알킬, 선택적으로 치환된 C3 알킬 또는 선택적으로 치환된 C4 알킬이다. 특정 구현예들에서, R1은 선택적으로 치환된 C3 카르보사이클릴, 예를 들어 선택적으로 치환된 사이클로프로필이고; R1a는 선택적으로 치환된 C1-4 알킬, 예를 들어 선택적으로 치환된 C1-2 알킬, 선택적으로 치환된 C2-3 알킬, 선택적으로 치환된 C3-4 알킬, 선택적으로 치환된 C1 알킬, 선택적으로 치환된 C2 알킬, 선택적으로 치환된 C3 알킬 또는 선택적으로 치환된 C4 알킬이다. 특정 구현예들에서, R1 및 R1a는 각각 독립적으로 비치환 C1-4 지방족기로서, 예를 들어 특정 구현예들에서, R1 및 R1a는 각각 독립적으로 메틸(-CH3), 에틸(-CH2CH3), n-프로필(-CH2CH2CH3), 이소프로필(-CH(CH3)2) 또는 사이클로프로필(-C3H5)이다. 특정 구현예들에서, R1 및 R1a는 각각 메틸(-CH3)이다.
대안적으로, 본원에 일반적으로 정의되어 있는 바와 같이, R1 및 R1a는 결합하여 치환 또는 비치환 복소환 고리를 형성할 수 있거나, 아니면 치환 또는 비치환 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있다. 특정 구현예들에서, R1 및 R1a는 결합하여 3 원 내지 6 원 치환 또는 비치환 복소환 고리, 예를 들어 3 원, 4 원, 5 원 또는 6 원 치환 또는 비치환 복소환 고리를 형성한다. 특정 구현예들에서, R1 및 R1a는 결합하여 5 원 내지 6 원 치환 또는 비치환 헤테로아릴 고리, 예를 들어 5 원 또는 6 원 치환 또는 비치환 헤테로아릴 고리를 형성한다. 특정 구현예들에서, R1 및 R1a는 결합하여 치환 또는 비치환 아제티딘을 형성할 수 있다. 특정 구현예들에서, R1 및 R1a는 결합하여 치환 또는 비치환 피롤리딘을 형성할 수 있다. 특정 구현예들에서, R1 및 R1a는 결합하여 치환 또는 비치환 피페리딘을 형성할 수 있다. 특정 구현예들에서, R1 및 R1a는 결합하여 치환 또는 비치환 피페라진을 형성할 수 있다. 특정 구현예들에서, R1 및 R1a는 결합하여 치환 또는 비치환 모폴린을 형성할 수 있다. 특정 구현예들에서, R1 및 R1a는 결합하여 치환 또는 비치환 피롤을 형성할 수 있다. 특정 구현예들에서, R1 및 R1a는 결합하여 치환 또는 비치환 이미다졸을 형성할 수 있다. 특정 구현예들에서, R1 및 R1a는 결합하여 치환 또는 비치환 피라졸을 형성할 수 있다. 특정 구현예들에서, R1 및 R1a는 결합하여 치환 또는 비치환 트리아졸을 형성할 수 있다. 특정 구현예들에서, R1 및 R1a는 결합하여 치환 또는 비치환 테트라졸을 형성할 수 있다.
그러나 특정 구현예들에서, R1 및 R1a는 둘 다 메틸(-CH3)이 아니다. 특정 구현예들에서, R1 및 R1a는 결합하여 치환 또는 비치환 복소환 고리, 예를 들어 3 원, 4 원, 5 원 또는 6 원 치환 또는 비치환 복소환 고리를 형성하지 않는다. 특정 구현예들에서, R1 및 R1a는 결합하여 치환 또는 비치환 피롤리딘 고리를 형성하지 않는다. 특정 구현예들에서, R1 및 R1a는 결합하여 치환 또는 비치환 헤테로아릴 고리, 예를 들어 5 원 또는 6 원 치환 또는 비치환 헤테로아릴 고리를 형성하지 않는다.
본원에 일반적으로 정의되어 있는 바와 같이, R2a, R2b, R2c 및 R2d 각각은 독립적으로 수소, 할로, -CN, -NO2, -C(=O)RA2, -C(=O)ORA2, -C(=O)N(RA2)2, -ORA2, -SRA2, -N(RA2)2, -S(=O)RA2, -S(=O)2RA2, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 카르보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴인데, 여기서, RA2 각각의 경우는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 카르보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이거나, 아니면 동일한 질소 원자에 결합되어 있는 RA2기 2 개는 결합하여 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 고리 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리를 형성한다.
특정 구현예들에서, R2a, R2b, R2c 및 R2d 중 1 개 이상(예를 들어, 1 개, 2 개, 3 개 또는 각각)은 수소이다. 특정 구현예들에서, R2a, R2b, R2c 및 R2d 중 1 개 이상은 할로, 예를 들어 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도이다. 특정 구현예들에서, R2a, R2b, R2c 및 R2d 중 1 개 이상은 클로로이다. 그러나 특정 구현예들에서, R2a, R2b, R2c 및 R2d 중 어떤 것도 할로, 예를 들어 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도가 아니다. 특정 구현예들에서, R2a는 할로, 예를 들어 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도가 아니다. 특정 구현예들에서, R2a는 클로로가 아니다. 특정 구현예들에서, R2d는 할로, 예를 들어 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도가 아니다. 특정 구현예들에서, R2d는 플루오로가 아니다. 특정 구현예들에서, R2a, R2b, R2c 및 R2d 중 1 개 이상은 -CN이다. 특정 구현예들에서, R2a, R2b, R2c 및 R2d 중 1 개 이상은 -NO2이다. 특정 구현예들에서, R2a, R2b, R2c 및 R2d 중 1 개 이상은 -C(=O)RA2인데, 여기서 RA2는, 예를 들어 수소 또는 선택적으로 치환된 알킬(예를 들어, 메틸)이다. 특정 구현예들에서, R2a, R2b, R2c 및 R2d 중 1 개 이상은 -C(=O)ORA2인데, 여기서 RA2는, 예를 들어 수소 또는 선택적으로 치환된 알킬(예를 들어, 메틸)이다. 특정 구현예들에서, R2a, R2b, R2c 및 R2d 중 1 개 이상은 -C(=O)NRA2인데, 여기서 RA2 각각의 경우는, 예를 들어 수소 또는 선택적으로 치환된 알킬(예를 들어, 메틸)이거나, 아니면 동일한 질소 원자에 결합되어 있는 RA2기 2 개는 결합하여 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 고리 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리를 형성한다. 특정 구현예들에서, R2a, R2b, R2c 및 R2d 중 1 개 이상은 선택적으로 치환된 알킬, 예를 들어 선택적으로 치환된 C1-4 알킬, 선택적으로 치환된 C1-2 알킬, 선택적으로 치환된 C2-3 알킬, 선택적으로 치환된 C3-4 알킬, 선택적으로 치환된 C1 알킬, 선택적으로 치환된 C2 알킬, 선택적으로 치환된 C3 알킬 또는 선택적으로 치환된 C4 알킬이다. 예시적 R2a, R2b, R2c 및 R2d C1-4 알킬기로서는 각각 치환될 수 있거나 치환되지 않을 수 있는 메틸(C1), 에틸(C2), n-프로필(C3), 이소프로필(C3), n-부틸(C4), tert-부틸(C4), sec-부틸(C4) 또는 이소-부틸(C4)을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 특정 구현예들에서, R2a, R2b, R2c 및 R2d 중 1 개 이상은 하이드록시 또는 치환된 하이드록시로 치환된 알킬, 예를 들어 -(CH2)aOH 또는 -(CH2)aOCH3[식 중, a는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6임]이다. 특정 구현예들에서, R2a, R2b, R2c 및 R2d 중 1 개 이상은 할로겐(예를 들어, 플루오로)로 치환된 알킬인데, 예를 들어 R2a, R2b, R2c 및 R2d 중 1 개 이상은 -CF3이다. 특정 구현예들에서, R2a, R2b, R2c 및 R2d 중 1 개 이상은 선택적으로 치환된 알케닐, 예를 들어 선택적으로 치환된 C2-4 알케닐, 예를 들어 선택적으로 치환된 C2-3 알케닐, 선택적으로 치환된 C3-4 알케닐, 선택적으로 치환된 C2 알케닐, 선택적으로 치환된 C3 알케닐 또는 선택적으로 치환된 C4 알케닐이다. 특정 구현예들에서, R2a, R2b, R2c 및 R2d 중 1 개 이상은 선택적으로 치환된 C2 알케닐 또는 선택적으로 치환된 C3 알케닐, 예를 들어 비닐 또는 알릴이다. 특정 구현예들에서, R2a, R2b, R2c 및 R2d 중 1 개 이상은 선택적으로 치환된 알키닐, 예를 들어 선택적으로 치환된 C2-4 알키닐, 예를 들어 선택적으로 치환된 C2-3 알키닐, 선택적으로 치환된 C3-4 알키닐, 선택적으로 치환된 C2 알키닐, 선택적으로 치환된 C3 알키닐 또는 선택적으로 치환된 C4 알키닐이다. 특정 구현예들에서, R2a, R2b, R2c 및 R2d 중 1 개 이상은 선택적으로 치환된 C2 알키닐, 예를 들어 아세틸렌이다. 특정 구현예들에서, R2a, R2b, R2c 및 R2d 중 1 개 이상은 선택적으로 치환된 카르보사이클릴, 예를 들어 선택적으로 치환된 C3-5 카르보사이클릴, 선택적으로 치환된 C3-4 카르보사이클릴, 선택적으로 치환된 C4-5 카르보사이클릴, 선택적으로 치환된 C3 카르보사이클릴, 선택적으로 치환된 C4 카르보사이클릴 또는 선택적으로 치환된 C5 카르보사이클릴이다. 특정 구현예들에서, R2a, R2b, R2c 및 R2d 중 1 개 이상은 선택적으로 치환된 C3 카르보사이클릴, 예를 들어 사이클로프로필이다. 특정 구현예들에서, R2a, R2b, R2c 및 R2d 중 1 개 이상은 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 예를 들어 선택적으로 치환된 3 원 내지 5 원 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 3 원 내지 4 원 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 4 원 내지 5 원 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 3 원 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 4 원 헤테로사이클릴 또는 선택적으로 치환된 5 원 헤테로사이클릴이다. 특정 구현예들에서, R2a, R2b, R2c 및 R2d 중 1 개 이상은 -ORA2, -SRA2 또는 -N(RA2)2로서, 여기서 RA2는 본원에 정의되어 있는 바와 같다. 특정 구현예들에서, R2a, R2b, R2c 및 R2d 중 1 개 이상은 -S(=O)RA2 또는 -S(=O)2RA2로서, 여기서 RA2는 본원에 정의되어 있는 바와 같다. 특정 구현예들에서, RA2 1 개 이상은, 예를 들어 R2a, R2b, R2c 및 R2d 중 1 개 이상을 -OH, -SH, -NH2 또는 -NHRA2로서 제공하기 위한 수소이다. 특정 구현예들에서, RA2 중 1 개 이상은 선택적으로 치환된 알킬, 예를 들어 선택적으로 치환된 C1-4 알킬, 선택적으로 치환된 C1-2 알킬, 선택적으로 치환된 C2-3 알킬, 선택적으로 치환된 C3-4 알킬, 선택적으로 치환된 C1 알킬, 선택적으로 치환된 C2 알킬, 선택적으로 치환된 C3 알킬 또는 선택적으로 치환된 C4 알킬인데, 예를 들어 RA2 중 1 개 이상은 화학식 -OCH3, -SCH3, -NHCH3, -N(CH3)2 또는 -NCH3RA2의 R2a, R2b, R2c 및 R2d 기를 제공하기 위한 메틸이다. 특정 구현예들에서, RA2 중 1 개 이상은, 예를 들어 화학식 -OCF3, -SCF3, -NHCF3, -N(CF3)2 또는 -NCF3RA2의 R2a, R2b, R2c 및 R2d 기를 제공하기 위한 할로겐(예를 들어, 플루오로)으로 치환된 알킬이다. 특정 구현예들에서, RA2 중 1 개 이상은 화학식 -CH2CH(OH)CH2NHR1의 기로서, 여기서 R1은, 예를 들어 화학식 -OCH2CH(OH)CH2NHR1, -SCH2CH(OH)CH2NHR1, -NHCH2CH(OH)CH2NHR1 또는 -N(RA2)CH2CH(OH)CH2NHR1의 R2a, R2b, R2c 및 R2d 기를 제공하기 위한 것으로서 본원에 정의되어 있는 바와 같다. 특정 구현예들에서, RA2 중 1 개 이상은, 화학식 -O(CH2)aAr, -S(CH2)aAr, -NH(CH2)aAr 또는 -N(RA2)(CH2)aAr(식 중, a는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고, Ar은 선택적으로 치환된 아릴(예를 들어, 선택적으로 치환된 페닐) 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴(예를 들어, 선택적으로 치환된 피리디닐)임)의 R2a, R2b, R2c 및 R2d 기를 제공하도록 선택적으로 치환된 아릴(예를 들어, 선택적으로 치환된 페닐) 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴(예를 들어, 선택적으로 치환된 피리디닐)로 치환된 알킬이다. 특정 구현예들에서, RA2 중 1 개 이상은 선택적으로 치환된 알케닐, 예를 들어 선택적으로 치환된 C2-4 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-3 알케닐, 선택적으로 치환된 C3-4 알케닐, 선택적으로 치환된 C2 알케닐, 선택적으로 치환된 C3 알케닐 또는 선택적으로 치환된 C4 알케닐이다. 특정 구현예들에서, RA2 중 1 개 이상은 선택적으로 치환된 알키닐, 예를 들어 선택적으로 치환된 C2-4 알키닐, 선택적으로 치환된 C2-3 알키닐, 선택적으로 치환된 C3-4 알키닐, 선택적으로 치환된 C2 알키닐, 선택적으로 치환된 C3 알키닐 또는 선택적으로 치환된 C4 알키닐이다. 특정 구현예들에서, RA2 중 1 개 이상은 선택적으로 치환된 카르보사이클릴, 예를 들어 선택적으로 치환된 C3-5 카르보사이클릴, 선택적으로 치환된 C3-4 카르보사이클릴, 선택적으로 치환된 C4-5 카르보사이클릴, 선택적으로 치환된 C3 카르보사이클릴, 선택적으로 치환된 C4 카르보사이클릴 또는 선택적으로 치환된 C5 카르보사이클릴이다. 특정 구현예들에서, RA2 중 1 개 이상은 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 예를 들어 선택적으로 치환된 3 원 내지 5 원 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 3 원 내지 4 원 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 4 원 내지 5 원 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 3 원 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 4 원 헤테로사이클릴 또는 선택적으로 치환된 5 원 헤테로사이클릴이다. 특정 구현예들에서, RA2 중 1 개 이상은 선택적으로 치환된 아릴(예를 들어, 선택적으로 치환된 페닐) 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴(예를 들어, 선택적으로 치환된 피리디닐)이다. 특정 구현예들에서, 예를 들어 화학식 -N(RA2)2의 RA2 기 2 개는 결합하여 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 고리 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리를 형성한다.
특정 구현예들에서, R2a, R2b, R2c 및 R2d 중 1 개 이상은 수소이다. 특정 구현예들에서, R2a, R2b, R2c 및 R2d 중 2 개 이상은 수소이다. 특정 구현예들에서, R2a, R2b, R2c 및 R2d 중 3 개 이상은 수소이다. 특정 구현예들에서, R2a, R2b, R2c 및 R2d 각각은, 예를 들어 하기 화학식 I-c의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하기 위한 수소이다:
[화학식 I-c]
Figure pct00012
.
특정 구현예들에서, R1은 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-2 알킬, 예를 들어 메틸 또는 에틸이다. 화학식 I-c에 관한 특정 구현예들에서, R1a는 수소이다. 특정 구현예들에서, R1은 비 수소이고(예를 들어, -CH3), R1a는 수소이다. 특정 구현예들에서, R1 및 R1a 각각은 비 수소이다(예를 들어, 각각은 -CH3이다). 특정 구현예들에서, R1 및 R1a 각각은 수소이다. 특정 구현예들에서, X는 -O-이다.
그러나 특정 구현예들에서, R2a, R2b, R2c 및 R2d 중 1 개 이상은 비 수소기이다. 예를 들어 특정 구현예들에서, R2a는 비 수소기이다. 특정 구현예들에서, R2a는 비 수소기이고, R2b, R2c 및 R2d 각각은, 예를 들어 하기 화학식 I-d의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하기 위한 수소이다:
[화학식 I-d]
Figure pct00013
.
특정 구현예들에서, R2a는 할로겐(예를 들어, 클로로), -CN, -C(=O)RA2, -ORA2, -SRA2, -N(RA2)2, 선택적으로 치환된 사이클로프로필, 선택적으로 치환된 C1-4 알킬, 선택적으로 치환된 C2-4 알케닐 및 선택적으로 치환된 C2-4 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택된 비 수소기인데, 여기서 상기 RA2는 수소, 선택적으로 치환된 알킬이거나, 아니면, 예를 들어 화학식 -N(RA2)2의 RA2기 2 개는 결합하여 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 고리 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리를 형성한다. 특정 구현예들에서, R1은 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-2 알킬, 예를 들어 메틸 또는 에틸이다. 특정 구현예들에서, R1a는 수소이다. 특정 구현예들에서, R1은 비 수소이고(예를 들어, -CH3), R1a는 수소이다. 특정 구현예들에서, R1 및 R1a 각각은 비 수소이다(예를 들어, 각각은 -CH3이다). 특정 구현예들에서, R1 및 R1a 각각은 수소이다. 특정 구현예들에서, X는 -O-이다.
특정 구현예들에서, R2b는 비 수소기이다. 특정 구현예들에서, R2b는 비 수소기이고, R2a, R2c 및 R2d 각각은, 예를 들어 하기 화학식 I-e의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하기 위한 수소이다:
[화학식 I-e]
Figure pct00014
.
특정 구현예들에서, R2b는 할로겐(예를 들어, 클로로), -CN, -C(=O)RA2, -ORA2, -SRA2, -N(RA2)2, 선택적으로 치환된 사이클로프로필, 선택적으로 치환된 C1-4 알킬, 선택적으로 치환된 C2-4 알케닐 및 선택적으로 치환된 C2-4 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택된 비 수소기인데, 여기서 상기 RA2는 수소, 선택적으로 치환된 알킬이거나, 아니면, 예를 들어 화학식 -N(RA2)2의 RA2기 2 개는 결합하여 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 고리 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리를 형성한다. 특정 구현예들에서, R1은 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-2 알킬, 예를 들어 메틸 또는 에틸이다. 특정 구현예들에서, R1a는 수소이다. 특정 구현예들에서, R1은 비 수소이고(예를 들어, -CH3), R1a는 수소이다. 특정 구현예들에서, R1 및 R1a 각각은 비 수소이다(예를 들어, 각각은 -CH3이다). 특정 구현예들에서, R1 및 R1a 각각은 수소이다. 특정 구현예들에서, X는 -O-이다.
특정 구현예들에서, R2c는 비 수소기이다. 특정 구현예들에서, R2c는 비 수소기이고, R2a, R2b 및 R2d 각각은, 예를 들어 하기 화학식 I-f의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하기 위한 수소이다:
[화학식 I-f]
Figure pct00015
.
특정 구현예들에서, R2c는 할로겐(예를 들어, 클로로), -CN, -C(=O)RA2, -ORA2, -SRA2, -N(RA2)2, 선택적으로 치환된 사이클로프로필, 선택적으로 치환된 C1-4 알킬, 선택적으로 치환된 C2-4 알케닐 및 선택적으로 치환된 C2-4 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택된 비 수소기인데, 여기서 상기 RA2는 수소, 선택적으로 치환된 알킬이거나, 아니면, 예를 들어 화학식 -N(RA2)2의 RA2기 2 개는 결합하여 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 고리 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리를 형성한다. 특정 구현예들에서, R1은 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-2 알킬, 예를 들어 메틸 또는 에틸이다. 특정 구현예들에서, R1a는 수소이다. 특정 구현예들에서, R1은 비 수소이고(예를 들어, -CH3), R1a는 수소이다. 특정 구현예들에서, R1 및 R1a 각각은 비 수소이다(예를 들어, 각각은 -CH3이다). 특정 구현예들에서, R1 및 R1a 각각은 수소이다. 특정 구현예들에서, X는 -O-이다.
특정 구현예들에서, R2d는 비 수소기이다. 특정 구현예들에서, R2d는 비 수소기이고, R2a, R2b 및 R2c 각각은, 예를 들어 하기 화학식 I-g의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하기 위한 수소이다:
[화학식 I-g]
Figure pct00016
.
특정 구현예들에서, R2d는 할로겐(예를 들어, 클로로), -CN, -C(=O)RA2, -ORA2, -SRA2, -N(RA2)2, 선택적으로 치환된 사이클로프로필, 선택적으로 치환된 C1-4 알킬, 선택적으로 치환된 C2-4 알케닐 및 선택적으로 치환된 C2-4 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택된 비 수소기인데, 여기서 상기 RA2는 수소, 선택적으로 치환된 알킬이거나, 아니면, 예를 들어 화학식 -N(RA2)2의 RA2기 2 개는 결합하여 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 고리 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리를 형성한다. 특정 구현예들에서, R2d는 할로겐, 예를 들어 플루오로이다. 특정 구현예들에서, R1은 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-2 알킬, 예를 들어 메틸 또는 에틸이다. 특정 구현예들에서, R1a는 수소이다. 특정 구현예들에서, R1은 비 수소이고(예를 들어, -CH3), R1a는 수소이다. 특정 구현예들에서, R1 및 R1a 각각은 비 수소이다(예를 들어, 각각은 -CH3이다). 특정 구현예들에서, R1 및 R1a 각각은 수소이다. 특정 구현예들에서, X는 -O-이다.
본원을 통하여 일반적으로 이해되는 바와 같이, 고리 HET는 하기 I-h 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하기 위한 화학식
Figure pct00017
의 6 원 단일 환 헤테로아릴 고리계이며,
[화학식 I-h]
Figure pct00018
상기 식 중, G8, G10, G11 또는 G12 중 1 개 이상의 경우는 N인데, 예를 들어 G8, G10, G11 또는 G12 중 1 개 이상, 2 개 이상 또는 3 개 이상의 경우는 N이다.
특정 구현예들에서, G8은 N이다. 특정 구현예들에서, G10은 N이다. 특정 구현예들에서, G11은 N이다. 특정 구현예들에서, G12는 N이다. 특정 구현예들에서, G8, G10, G11 또는 G12 중 2 개의 경우는 N이다. 특정 구현예들에서, G8 및 G10은 둘 다 N이다. 특정 구현예들에서, G8 및 G11은 둘 다 N이다. 그러나 특정 구현예들에서, G8 및 G11은 둘 다 N이 아니다. 특정 구현예들에서, G8 및 G12는 둘 다 N이다. 특정 구현예들에서, G10 및 G12는 둘 다 N이다. 특정 구현예들에서, G8, G10, G11 또는 G12 중 3 개의 경우는 N이다. 특정 구현예들에서, G8, G10 및 G12는 각각 N이다. 특정 구현예들에서, R1a는 수소이다. 특정 구현예들에서, R1은 비 수소이고(예를 들어, -CH3), R1a는 수소이다. 특정 구현예들에서, R1 및 R1a 각각은 비 수소이다(예를 들어, 각각은 -CH3이다). 특정 구현예들에서, R1 및 R1a 각각은 수소이다. 특정 구현예들에서, X는 -O-이다.
화학식 i, ii 또는 iii의 예시적 고리 HET기로서는, G8, G10, G11 및 G12 중 1 개, 2 개 또는 3 개의 경우가 N인 다음과 같은 고리계들 중 임의의 하나를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다:
[화학식 i-a]
Figure pct00019
[화학식 i-b]
Figure pct00020
[화학식 i-c]
Figure pct00021
[화학식 i-d]
Figure pct00022
[화학식 i-e]
Figure pct00023
[화학식 i-f]
Figure pct00024
[화학식 i-g]
Figure pct00025
및
[화학식 i-h]
Figure pct00026
.
뿐만 아니라 상기에 일반적으로 정의되어 있는 바와 같이, R8, R10, R11 및 R12 각각의 경우는 독립적으로 수소, 할로, -CN, -NO2, -C(=O)R', -C(=O)OR', -C(=O)N(R')2, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 C3-4 사이클로알킬 또는 -L1-R3으로 이루어진 군으로부터 선택되는데; 여기서 L1, R3 및 R'는 본원에 정의되어 있는 바와 같다.
특정 구현예들에서, R8, R10, R11 및 R12 중 1 개는 -L1-R3이다. 대안적으로 R8, R10, R11 및 R12 중 어떤 것도 -L1-R3이 아니다. 특정 구현예들에서, R8은 -L1-R3이다. 특정 구현예들에서, R10은 -L1-R3이다. 특정 구현예들에서, R11은 -L1-R3이다. 특정 구현예들에서, R12는 -L1-R3이다. 특정 구현예들에서, R8, R10, R11 및 R12 중 1 개의 경우는 -L1-R3이고, 다른 경우들(즉 1 개 또는 2 개의 경우)은 수소, 또는 할로, -CN, -NO2, -C(=O)R', -C(=O)OR', -C(=O)N(R')2 또는 선택적으로 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 비 수소부이다. 예를 들어 특정 구현예들에서, R8, R10, R11 및 R12 중 1 개 이상의 경우는 할로, 예를 들어 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도이다. 특정 구현예들에서, R8, R10, R11 및 R12 중 1 개 이상의 경우는 -CN이다. 특정 구현예들에서, R8, R10, R11 및 R12 중 1 개 이상의 경우는 -NO2이다. 특정 구현예들에서, R8, R10, R11 및 R12 중 1 개 이상의 경우는 -C(=O)R', -C(=O)OR' 또는 -C(=O)N(R')2로서, 여기서 R'는 본원에 정의되어 있는 바와 같다. 특정 구현예들에서, R8, R10, R11 및 R12 중 1 개 이상의 경우는 선택적으로 치환된 알킬, 예를 들어 선택적으로 치환된 C1-4 알킬, 선택적으로 치환된 C1-2 알킬, 선택적으로 치환된 C2-3 알킬, 선택적으로 치환된 C3-4 알킬, 선택적으로 치환된 C1 알킬, 선택적으로 치환된 C2 알킬, 선택적으로 치환된 C3 알킬 또는 선택적으로 치환된 C4 알킬이다. 특정 구현예들에서, R8, R10, R11 및 R12 중 1 개 이상의 경우는 할로알킬, 예를 들어 원자가가 허용되는대로 할로겐 원자 1 개 이상, 예를 들어 할로겐 원자 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개로 치환된 알킬이다. 특정 구현예들에서, R8, R10, R11 및 R12 중 1 개 이상의 경우는 알킬 사슬이 1 개, 2 개 또는 3 개의 플루오로기로 치환된 플루오로알킬이다. 특정 구현예들에서, R8, R10, R11 및 R12 중 1 개 이상의 경우는 트리플루오로메틸(-CF3)이다. 특정 구현예들에서, R8, R10, R11 및 R12 중 1 개 이상의 경우는 디플루오로메틸(-CHF2)이다. 특정 구현예들에서, R8, R10, R11 및 R12 중 1 개 이상의 경우는 플루오로메틸(-CH2F)이다. 특정 구현예들에서, R8, R10, R11 및 R12 중 1 개 이상의 경우는 하이드록실 또는 치환된 하이드록실에 의해 치환된 알킬인데, 예를 들어 특정 구현예들에서, R8, R10, R11 및 R12 중 1 개 이상의 경우는 -CH2OH이다. 특정 구현예들에서, R8, R10, R11 및 R12 중 1 개 이상의 경우는 메틸이다. 특정 구현예들에서, R8, R10, R11 및 R12 중 1 개 이상의 경우는 선택적으로 치환된 C3-4 사이클로알킬, 예를 들어 선택적으로 치환된 사이클로프로필 또는 선택적으로 치환된 사이클로부틸이다. 특정 구현예들에서, R8, R10, R11 및 R12 각각의 경우는 수소이다. 특정 구현예들에서, R8, R10, R11 및 R12 중 1 개 이상의 경우는 수소 또는 메틸이다.
본원의 개시 내용으로부터 이해되는 바와 같이, 고리 HET에는 선택적으로 -L1-R3 기가 결합되어 포함되어 있다. 특정 구현예들에서, 고리 HET에는 화학식 -L1-R3의 기가 결합되어 포함되어 있지 않지만, 다른 구현예들에서, 고리 HET에는 화학식 -L1-R3의 기가 결합되어 포함되어 있다. 특정 구현예들에서, -L1-R3은 모 부에 대한 고리 HET의 결합점에 대해 메타 위치에 있다. 특정 구현예들에서, -L1-R3은 -L2-R13에 대해서 메타 위치에 있다. 특정 구현예들에서, R3은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐 또는 선택적으로 치환된 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택된 비 환형 부이다. 특정 구현예들에서, R3은 선택적으로 치환된 카르보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 환형 부이다. 특정 구현예들에서, R3은 고리 HET에 직접 결합되어 있는데, 즉 L1은 결합이되, 다만 R3은 또한 수소가 아니다. 다른 구현예들에서, R3은 고리 HET에 간접적으로 결합되어 있는데, 즉 L1은 연결기(linking group)이다.
본원에 일반적으로 정의되어 있는 바와 같이, L1은 결합, -O-, -N(RL)-, -S-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)S-, -C(O)N(RL)-, -C(O)N(RL)N(RL)-, -OC(O)-, -OC(O)N(RL)-, -NRLC(O)-, -NRLC(O)N(RL)-, -NRLC(O)N(RL)N(RL)-, -NRLC(O)O-, -SC(O)-, -C(=NRL)-, -C(=NNRL)-, -C(=NORL)-, -C(=N RL)N(RL)-, -NRLC(=NRL)-, -C(S)-, -C(S)N(RL)-, -NRLC(S)-, -S(O)-, -OS(O)2-, -S(O)2O-, -SO2-, -N(RL)SO2-, -SO2N(RL)-, -N(RL)SO2N(RL)- 또는 선택적으로 치환된 C1-10 포화 또는 불포화 탄화수소 사슬로서, -O-, -N(RL)-, -S-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)S-, -C(O)N(RL)-, -C(O)N(RL)N(RL)-, -OC(O)-, -OC(O)N(RL)-, -NRLC(O)-, -NRLC(O)N(RL)-, -NRLC(O)N(RL)N(RL)-, -NRLC(O)O-, -SC(O)-, -C(=NRL)-, -C(=NNRL)-, -C(=NORL)-, -C(=N RL)N(RL)-, -NRLC(=NRL)-, -C(S)-, -C(S)N(RL)-, -NRLC(S)-, -S(O)-, -OS(O)2-, -S(O)2O-, -SO2-, -N(RL)SO2-, -SO2N(RL)- 및 -N(RL)SO2N(RL)-로 이루어진 군으로부터 선택된 1 개 이상의 부는 탄화수소 사슬의 탄소 원자 2 개 사이에 선택적으로 그리고 독립적으로 존재하고, 탄화수소 사슬의 한쪽 말단 또는 양 말단에 선택적으로 그리고 독립적으로 존재한다. R3를 고리 HET에 결합시키는 링커는, 기 L1을 형성하도록 상기 예시된 부들 중 1 개 이상을 조합하여 포함할 수 있다.
특정 구현예들에서, L1은 결합이다. 특정 구현예들에서, L1은 결합이고, R3은 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐 또는 선택적으로 치환된 알키닐이다. 특정 구현예들에서, L1은 결합이고, R3은 선택적으로 치환된 카르보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 그러나 특정 구현예들에서, L1이 결합일 때, R3은 선택적으로 치환된 페닐이 아니다.
특정 구현예들에서, L1은 -O-이다. 특정 구현예들에서, L1은 -N(RL)-이다. 그러나 특정 구현예들에서, L1은 -N(RL)-이 아니되, 여기서 RL 및 R3은 각각 수소이다. 특정 구현예들에서, L1은 -S-이다. 특정 구현예들에서, L1은 -C(O)-이다. 특정 구현예들에서, L1은 -C(O)O-이다. 특정 구현예들에서, L1은 -C(O)S-이다. 특정 구현예들에서, L1은 -C(O)N(RL)-이다. 특정 구현예들에서, L1은 -C(O)N(RL)N(RL)-이다. 특정 구현예들에서, L1은 -OC(O)-이다. 특정 구현예들에서, L1은 -OC(O)N(RL)-이다. 특정 구현예들에서, L1은 -NRLC(O)-이다. 특정 구현예들에서, L1은 -NRLC(O)N(RL)-이다. 특정 구현예들에서, L1은 -NRLC(O)N(RL)N(RL)-이다. 특정 구현예들에서, L1은 -NRLC(O)O-이다. 특정 구현예들에서, L1은 -SC(O)-이다. 특정 구현예들에서, L1은 -C(=NRL)-이다. 특정 구현예들에서, L1은 -C(=NNRL)-이다. 특정 구현예들에서, L1은 -C(=NORL)-이다. 특정 구현예들에서, L1은 -C(=N RL)N(RL)-이다. 특정 구현예들에서, L1은 -NRLC(=NRL)-이다. 특정 구현예들에서, L1은 -C(S)-이다. 특정 구현예들에서, L1은 -C(S)N(RL)-이다. 특정 구현예들에서, L1은 -NRLC(S)-이다. 특정 구현예들에서, L1은 -S(O)-이다. 특정 구현예들에서, L1은 -OS(O)2-이다. 특정 구현예들에서, L1은 -S(O)2O-이다. 특정 구현예들에서, L1은 -SO2-이다. 특정 구현예들에서, L1은 -N(RL)SO2-이다. 특정 구현예들에서, L1은 -SO2N(RL)-이다. 특정 구현예들에서, L1은 -N(RL)SO2N(RL)-이다.
특정 구현예들에서, L1은 선택적으로 치환된 C1-10 포화 또는 불포화 탄화수소 사슬로서, 예를 들어 특정 구현예들에서, L1은 선택적으로 치환된 C1-10 알킬 사슬, L1은 선택적으로 치환된 C2-10 알케닐 사슬이거나, 또는 L1은 선택적으로 치환된 C2-10 알키닐 사슬이다. 특정 구현예들에서, L1은 선택적으로 치환된 C1-10 알킬 사슬, 예를 들어 선택적으로 치환된 C1-8 알킬 사슬, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬 사슬, 선택적으로 치환된 C1-4 알킬 사슬, 선택적으로 치환된 C1-3 알킬 사슬 또는 선택적으로 치환된 C1-2 알킬 사슬이다. 특정 구현예들에서, L1은 화학식 -(CH2)x-(식 중, x는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10임)의 비치환 C1-10 n-알킬 사슬이다. 특정 구현예들에서, L1은 선택적으로 치환된 C2-10 알케닐 사슬, 예를 들어 선택적으로 치환된 C2-8 알케닐 사슬, 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐 사슬, 선택적으로 치환된 C2-4 알케닐 사슬, 선택적으로 치환된 C2-3 알케닐 사슬 또는 선택적으로 치환된 C2 알케닐 사슬이다. 특정 구현예들에서, L1은 선택적으로 치환된 C2-10 알키닐 사슬, 예를 들어 선택적으로 치환된 C2-8 알키닐 사슬, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐 사슬, 선택적으로 치환된 C2-4 알키닐 사슬, 선택적으로 치환된 C2-3 알키닐 사슬 또는 선택적으로 치환된 C2 알키닐 사슬이다.
특정 구현예들에서, L1은 선택적으로 치환된 C1-10 포화 또는 불포화 탄화수소 사슬로서, -O-, -N(RL)-, -S-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)S-, -C(O)N(RL)-, -C(O)N(RL)N(RL)-, -OC(O)-, -OC(O)N(RL)-, -NRLC(O)-, -NRLC(O)N(RL)-, -NRLC(O)N(RL)N(RL)-, -NRLC(O)O-, -SC(O)-, -C(=NRL)-, -C(=NNRL)-, -C(=NORL)-, -C(=N RL)N(RL)-, -NRLC(=NRL)-, -C(S)-, -C(S)N(RL)-, -NRLC(S)-, -S(O)-, -OS(O)2-, -S(O)2O-, -SO2-, -N(RL)SO2-, -SO2N(RL)-, 또는 -N(RL)SO2N(RL)- 로 이루어진 군으로부터 선택된 부 1 개 이상은 독립적으로 탄화수소 사슬의 탄소 원자 2 개 사이에, 또는 탄화수소 사슬의 한쪽 말단 또는 양 말단에 존재한다. 이와 같은 경우 특정 구현예들에서, L1은, 예를 들어 2 개, 3 개, 4 개, 5 개, 6 개, 7 개, 8 개, 9 개, 10 개, 11 개, 12 개, 13 개, 14 개, 15 개, 16 개, 17 개, 18 개, 19 개 또는 20 개 사슬 원자를 포함하여 사슬 원자 2 개 내지 20 개로 이루어진 사슬을 제공하도록, 원자 2 개 이상으로 이루어진 사슬로서, 예를 들어 L1은 1 개 내지 10 개의 탄소 원자(예를 들어, 1 개, 2 개, 3 개, 4 개, 5 개, 6 개, 7 개, 8 개, 9 개 또는 10 개의 탄소 원자) 및 상기 예시된 부들 중 1 개 이상(예를 들어, 1 개, 2 개 또는 3 개 이상)을 포함하는 사슬이다. 특정 구현예들에서, 부는 탄화수소 사슬의 탄소 원자 2 개의 사이에 존재한다. 특정 구현예들에서, 부는 탄화수소 사슬의 한쪽 말단에 존재한다. 특정 구현예들에서, 부는 독립적으로 탄화수소 사슬의 각 말단에 존재한다. 특정 구현예들에서, L1은 선택적으로 치환된 C1-10 알킬 사슬이거나, L1은 선택적으로 치환된 C2-10 알케닐 사슬이거나, 또는 L1은 상기 예시된 부들 중 1 개 이상이 독립적으로 탄화수소 사슬의 탄소 원자 2 개의 사이에 존재하거나, 또는 탄화수소 사슬의 한쪽 말단 또는 양 말단에 존재하도록 포함되어 있는, 선택적으로 치환된 C2-10 알키닐 사슬이다. 특정 구현예들에서, L1은 상기 예시된 부들 중 1 개 이상이 독립적으로 탄화수소 사슬의 탄소 원자 2 개의 사이에 존재하거나, 또는 탄화수소 사슬의 한쪽 말단 또는 양 말단에 존재하도록 포함되어 있는, 선택적으로 치환된 C1-10 알킬 사슬, 예를 들어 선택적으로 치환된 C1-8 알킬 사슬, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬 사슬, 선택적으로 치환된 C1-4 알킬 사슬, 선택적으로 치환된 C1-3 알킬 사슬 또는 선택적으로 치환된 C1-2 알킬 사슬이다. 특정 구현예들에서, L1은 상기 예시된 부들 중 1 개 이상이 독립적으로 탄화수소 사슬의 탄소 원자 2 개의 사이에 존재하거나, 또는 탄화수소 사슬의 한쪽 말단 또는 양 말단에 존재하도록 포함되어 있는, 화학식 -(CH2)x-(식 중, x는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10임)의 비치환 C1-10 n-알킬 사슬이다. 특정 구현예들에서, L1은 상기 예시된 부들 중 1 개 이상이 독립적으로 탄화수소 사슬의 탄소 원자 2 개의 사이에 존재하거나, 또는 탄화수소 사슬의 한쪽 말단 또는 양 말단에 존재하도록 포함되어 있는, 선택적으로 치환된 C2-10 알케닐 사슬, 예를 들어 선택적으로 치환된 C2-8 알케닐 사슬, 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐 사슬, 선택적으로 치환된 C2-4 알케닐 사슬, 선택적으로 치환된 C2-3 알케닐 사슬 또는 선택적으로 치환된 C2 알케닐 사슬이다. 특정 구현예들에서, L1은 상기 예시된 부들 중 1 개 이상이 독립적으로 탄화수소 사슬의 탄소 원자 2 개의 사이에 존재하거나, 또는 탄화수소 사슬의 한쪽 말단 또는 양 말단에 존재하도록 포함되어 있는, 선택적으로 치환된 C2-10 알키닐 사슬, 예를 들어 선택적으로 치환된 C2-8 알키닐 사슬, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐 사슬, 선택적으로 치환된 C2-4 알키닐 사슬, 선택적으로 치환된 C2-3 알키닐 사슬 또는 선택적으로 치환된 C2 알키닐 사슬이다.
전술된 바와 같이 특정 구현예들에서, L1은 상기 예시된 부들 중 1 개 이상이 독립적으로 탄화수소 사슬의 탄소 원자 2 개의 사이에 존재하거나, 또는 탄화수소 사슬의 한쪽 말단 또는 양 말단에 존재하도록 포함되어 있는, 화학식 -(CH2)x-(식 중, x는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10임)의 비치환 C1-10 n-알킬 사슬이다. 특정 구현예들에서, L1은 -O-(CH2)x-, -(CH2)x-O- 또는 -O-(CH2)x-O-이다. 특정 구현예들에서, L1은 -N(RL)-(CH2)x-, -(CH2)x-N(RL)-, -N(RL)-(CH2)x-N(RL)-, -O-(CH2)x-N(RL)-, -N(RL)-(CH2)x-O-, -NRL-(CH2)x-C(O)O- 또는 -OC(O)-(CH2)x-N(RL)-이다. 특정 구현예들에서, L1은 -S-(CH2)x- 또는 -(CH2)x-S-이다. 특정 구현예들에서, L1은 -C(O)-(CH2)x- 또는 -(CH2)x-C(O)-이다. 특정 구현예들에서, L1은 -C(O)O-(CH2)x- 또는 -(CH2)x-C(O)O-이다. 특정 구현예들에서, L1은 -C(O)S-(CH2)x- 또는 -(CH2)x-C(O)S-이다. 특정 구현예들에서, L1은 -C(O)N(RL)-(CH2)x- 또는 -(CH2)x-C(O)N(RL)-이다. 특정 구현예들에서, L1은 -C(O)N(RL)N(RL)-(CH2)x- 또는 -(CH2)x-C(O)N(RL)N(RL)-이다. 특정 구현예들에서, L1은 -OC(O)-(CH2)x- 또는 -(CH2)x-OC(O)-이다. 특정 구현예들에서, L1은 -OC(O)N(RL)-(CH2)x- 또는 -(CH2)x-OC(O)N(RL)-이다. 특정 구현예들에서, L1은 -NRLC(O)-(CH2)x- 또는 -(CH2)x-NRLC(O)-이다. 특정 구현예들에서, L1은 -NRLC(O)N(RL)-(CH2)x- 또는 -(CH2)x-NRLC(O)N(RL)-이다. 특정 구현예들에서, L1은 -NRLC(O)N(RL)N(RL)-(CH2)x- 또는 -(CH2)x-NRLC(O)N(RL)N(RL)-이다. 특정 구현예들에서, L1은 -NRLC(O)O-(CH2)x- 또는 -(CH2)x-NRLC(O)O-이다. 특정 구현예들에서, L1은 -SC(O)-(CH2)x- 또는 -(CH2)x-SC(O)-이다. 특정 구현예들에서, L1은 -C(=NRL)-(CH2)x- 또는 -(CH2)x-C(=NRL)-이다. 특정 구현예들에서, L1은 -C(=NNRL)-(CH2)x- 또는 -(CH2)x-C(=NNRL)-이다. 특정 구현예들에서, L1은 -C(=NORL)-(CH2)x- 또는 -(CH2)x-C(=NORL)-이다. 특정 구현예들에서, L1은 -C(=N RL)N(RL)-(CH2)x- 또는 -(CH2)x-C(=N RL)N(RL)-이다. 특정 구현예들에서, L1은 -NRLC(=NRL)-(CH2)x- 또는 -(CH2)x-NRLC(=NRL)-이다. 특정 구현예들에서, L1은 -C(S)-(CH2)x- 또는 -(CH2)x-C(S)-이다. 특정 구현예들에서, L1은 -C(S)N(RL)-(CH2)x- 또는 -(CH2)x-C(S)N(RL)-이다. 특정 구현예들에서, L1은 -NRLC(S)-(CH2)x- 또는 -(CH2)x-NRLC(S)-이다. 특정 구현예들에서, L1은 -S(O)-(CH2)x- 또는 -(CH2)x-S(O)-이다. 특정 구현예들에서, L1은 -OS(O)2-(CH2)x- 또는 -(CH2)x-OS(O)2-이다. 특정 구현예들에서, L1은 -S(O)2O-(CH2)x- 또는 -(CH2)x-S(O)2O-이다. 특정 구현예들에서, L1은 -SO2-(CH2)x- 또는 -(CH2)x-SO2-이다. 특정 구현예들에서, L1은 -N(RL)SO2-(CH2)x- 또는 -(CH2)x-N(RL)SO2-이다. 특정 구현예들에서, L1은 -SO2N(RL)-(CH2)x- 또는 -(CH2)x-SO2N(RL)-이다. 특정 구현예들에서, L1은 -N(RL)SO2N(RL)-(CH2)x- 또는 -(CH2)x-N(RL)SO2N(RL)-이다. 특정 구현예들에서, L1은 결합, -N(RL)-, -NRLC(O)O-, -NRLC(O)N(RL)-, -N(RL)-, -N(RL)SO2N(RL)-, -NRL-(CH2)x-C(O)O-,-NRL-(CH2)x-O-, -NRLC(O)N(RL)-, -NRL-(CH2)x-, -(CH2)x-NRL-,-NRLC(O)O(CH2)x-, -NRLC(O)NRL(CH2)x-또는 -NRL(CH2)xNRLC(O)-이다.
특정 구현예들에서, R3은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐 및 선택적으로 치환된 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택된 비 환형 부이다. 특정 구현예들에서, R3은 예를 들어 L1이 -N(RL)- 또는 -NRL-(CH2)x-NRL-일 때 수소이다. 특정 구현예들에서, R3은, 예를 들어 L1이 -NRLC(O)O-, -NRLC(O)N(RL)-, -N(RL)-, -N(RL)SO2N(RL)-, -NRL-(CH2)x-C(O)O- 또는 -NRL-(CH2)x-O-일 때 선택적으로 치환된 알킬이다. 특정 구현예들에서, R3은 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 예를 들어 선택적으로 치환된 C1-5 알킬, 선택적으로 치환된 C1-4 알킬, 선택적으로 치환된 C1-2 알킬, 선택적으로 치환된 C2-3 알킬, 선택적으로 치환된 C3-4 알킬, 선택적으로 치환된 C1 알킬, 선택적으로 치환된 C2 알킬, 선택적으로 치환된 C3 알킬, 선택적으로 치환된 C4 알킬, 선택적으로 치환된 C5 알킬 또는 선택적으로 치환된 C6 알킬이다. 예시적 R3 C1-6 알킬기들로서는 메틸(C1), 에틸(C2), n-프로필(C3), 이소프로필(C3), n-부틸(C4), tert-부틸(C4), sec-부틸(C4), 이소-부틸(C4), n-펜틸(C5), 3-펜타닐(C5), 아밀(C5), 네오펜틸(C5), 3-메틸-2-부타닐(C5), 3차 아밀(C5) 및 n-헥실(C6)을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 특정 구현예들에서, R3은 -CN으로 치환된 알킬, 예를 들어 -(CH2)yCN(식 중, y는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6임)이다. 특정 구현예들에서, R3은 하이드록시 또는 치환된 하이드록시로 치환된 알킬, 예를 들어 -(CH2)yOCH3(식 중, y는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6임)이다. 특정 구현예들에서, R3은 아미노 또는 치환된 아미노로 치환된 알킬, 예를 들어 -(CH2)yNH2(식 중, y는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6임)이다. 특정 구현예들에서, 예를 들어 L1이 결합일 때 R3은 선택적으로 치환된 알케닐이다. 특정 구현예들에서, R3은 선택적으로 치환된 C2-4 알케닐, 예를 들어 선택적으로 치환된 C2-3 알케닐, 선택적으로 치환된 C3-4 알케닐, 선택적으로 치환된 C2 알케닐, 선택적으로 치환된 C3 알케닐 또는 선택적으로 치환된 C4 알케닐이다. 특정 구현예들에서, R3은 선택적으로 치환된 C2 알케닐 또는 C3 알케닐, 예를 들어 선택적으로 치환된 비닐 또는 선택적으로 치환된 알릴이다. 특정 구현예들에서, 예를 들어 L1이 결합일 때 R3은 선택적으로 치환된 알키닐이다. 특정 구현예들에서, R3은 선택적으로 치환된 C2-4 알키닐, 예를 들어 선택적으로 치환된 C2-3 알키닐, 선택적으로 치환된 C3-4 알키닐, 선택적으로 치환된 C2 알키닐, 선택적으로 치환된 C3 알키닐 또는 선택적으로 치환된 C4 알키닐이다. 특정 구현예들에서, R3은 선택적으로 치환된 C2 알키닐, 예를 들어 선택적으로 치환된 아세틸렌이다.
대안적으로 특정 구현예들에서, R3은 선택적으로 치환된 카르보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 환형 부이다. R3 환형 부는 단일 환 또는 다중 환(예를 들어, 이중 환 또는 삼중 환)일 수 있음이 이해된다. 특정 구현예들에서, R3은 선택적으로 치환된 단일 환 카르보사이클릴, 선택적으로 치환된 단일 환 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 단일 환 아릴 또는 선택적으로 치환된 단일 환 헤테로아릴이다. 특정 구현예들에서, R3은 선택적으로 치환된 이중 환 카르보사이클릴, 선택적으로 치환된 이중 환 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 이중 환 아릴 또는 선택적으로 치환된 이중 환 헤테로아릴이다.
특정 구현예들에서, R3은 선택적으로 치환된 단일 환 또는 이중 환 카르보사이클릴로서, 예를 들어 선택적으로 치환된 C3-10 카르보사이클릴, 선택적으로 치환된 C3-9 카르보사이클릴, 선택적으로 치환된 C3-8 카르보사이클릴, 선택적으로 치환된 C3-7 카르보사이클릴, 선택적으로 치환된 C3-6 카르보사이클릴, 선택적으로 치환된 C3-4 카르보사이클릴, 선택적으로 치환된 C5-10 카르보사이클릴, 선택적으로 치환된 C3 카르보사이클릴, 선택적으로 치환된 C4 카르보사이클릴, 선택적으로 치환된 C5 카르보사이클릴, 선택적으로 치환된 C6 카르보사이클릴, 선택적으로 치환된 C7 카르보사이클릴, 선택적으로 치환된 C8 카르보사이클릴, 선택적으로 치환된 C9 카르보사이클릴 또는 선택적으로 치환된 C10 카르보사이클릴이다. 특정 구현예들에서, R3은 선택적으로 치환된 사이클로프로필(C3), 사이클로프로페닐 (C3), 사이클로부틸(C4), 사이클로부테닐(C4), 사이클로펜틸(C5), 사이클로펜테닐(C5), 사이클로헥실(C6), 사이클로헥세닐(C6), 사이클로헥사디에닐(C6), 사이클로헵틸(C7), 사이클로헵테닐(C7), 사이클로헵타디에닐(C7), 사이클로헵타트리에닐(C7), 사이클로옥틸(C8), 사이클로옥테닐(C8), 비사이클로[2.2.1]헵타닐(C7), 비사이클로[2.2.2]옥타닐(C8), 사이클로노닐(C9), 사이클로노네닐(C9), 사이클로데실(C10), 사이클로데세닐(C10), 옥타하이드로-1H-인데닐(C9), 데카하이드로나프탈레닐(C10) 또는 스피로[4.5]데카닐(C10) 고리이다.
특정 구현예들에서, R3은 선택적으로 치환된 단일 환 또는 이중 환 헤테로사이클릴로서, 예를 들어 선택적으로 치환된 3 원 내지 10 원 헤테로사이클릴, 3 원 내지 8 원 헤테로사이클릴, 3 원 내지 6 원 헤테로사이클릴, 3 원 내지 5 원 헤테로사이클릴, 3 원 내지 4 원 헤테로사이클릴, 3 원 헤테로사이클릴, 4 원 헤테로사이클릴, 5 원 헤테로사이클릴, 6 원 헤테로사이클릴, 7 원 헤테로사이클릴, 8 원 헤테로사이클릴, 9 원 헤테로사이클릴 또는 10 원 헤테로사이클릴이다. 특정 구현예들에서, R3은 선택적으로 치환된 아지리디닐, 옥시라닐, 티오레닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 테트라하이드로푸라닐, 디하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐, 디하이드로티오페닐, 피롤리디닐, 디하이드로피롤릴, 피롤리딘-2-온, 피롤릴-2,5-디온, 디옥솔라닐, 옥사설푸라닐, 디설푸라닐, 옥사졸리딘-2-온, 트리아졸리닐, 옥사디아졸리닐, 티아디아졸리닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 디하이드로피리디닐, 티아닐, 피페라지닐, 모폴리닐, 디티아닐, 디옥사닐, 트리아지나닐, 아제파닐, 옥세파닐, 티에파닐, 아조카닐, 옥세카닐, 티오카닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 디하이드로벤조푸라닐, 디하이드로벤조티에닐, 벤족사졸리노닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 푸로[2,3-b]푸라닐, 2,3-디하이드로-1,4-디옥시닐, 3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥타닐 또는 8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥타닐 고리이다.
특정 구현예들에서, R3은 선택적으로 치환된 단일 환 또는 이중 환 아릴로서, 예를 들어 선택적으로 치환된 페닐 또는 선택적으로 치환된 나프틸 고리이다.
특정 구현예들에서, R3은 선택적으로 치환된 단일 환 또는 이중 환 헤테로아릴로서, 예를 들어 선택적으로 치환된 5 원 내지 10 원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 5 원 내지 8 원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 5 원 내지 6 원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 5 원 헤테로아릴 또는 선택적으로 치환된 6 원 헤테로아릴이다. 특정 구현예들에서, R3은 선택적으로 치환된 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 테트라지닐, 아제피닐, 옥세피닐, 티에피닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조티오페닐, 이소벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 벤조이소푸라닐, 벤지미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤지속사졸릴, 벤족사디아졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤지속사티아졸릴, 벤즈티아디아졸릴, 인돌리지닐, 퓨리닐, 나프티리디닐, 프테리디닐, 튀놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐 또는 퀴나졸리닐 고리이다.
특정 구현예들에서, R3은, 예를 들어 선택적으로 치환된 탄소환 또는 선택적으로 치환된 복소환 고리에 스피로 융합된 선택적 치환 복소환 고리(여기서, 결합점은 복소환 고리 또는 탄소환 고리 중 어느 하나에 존재함)를 포함하는, 선택적으로 치환된 스피로 융합 복소환 고리계이다. 특정 구현예들에서, R3은 결합점이 3 원 고리 또는 4 원 고리 중 어느 하나에 존재하는, 선택적으로 치환된 3,4-스피로 융합 복소환 고리계이다. 특정 구현예들에서, R3은 결합점이 3 원 고리 또는 5 원 고리 중 어느 하나에 존재하는, 선택적으로 치환된 3,5-스피로 융합 복소환 고리계이다. 특정 구현예들에서, R3은 결합점이 3 원 고리 또는 6 원 고리 중 어느 하나에 존재하는, 선택적으로 치환된 3,6-스피로 융합 복소환 고리계이다. 특정 구현예들에서, R3은 선택적으로 치환된 4,4-스피로 융합 복소환 고리계이다. 특정 구현예들에서, R3은 결합점이 4 원 고리 또는 5 원 고리 중 어느 하나에 존재하는, 선택적으로 치환된 4,5-스피로 융합 복소환 고리계이다. 특정 구현예들에서, R3은 결합점이 4 원 고리 또는 6 원 고리 중 어느 하나에 존재하는, 선택적으로 치환된 4,6-스피로 융합 복소환 고리계이다. 특정 구현예들에서, R3은 선택적으로 치환된 5,5-스피로 융합 복소환 고리계이다. 특정 구현예들에서, R3은 결합점이 5 원 고리 또는 6 원 고리 중 어느 하나에 존재하는, 선택적으로 치환된 5,6-스피로 융합 복소환 고리계이다. 특정 구현예들에서, R3은 선택적으로 치환된 6,6-스피로 융합 복소환 고리계이다. 상기 구현예들 중 임의의 것에 있어서, R3은 결합점이 질소 원자 상에 존재하는, N 결합된 선택적 치환 스피로 융합 복소환 고리계이다. 대안적으로 상기 구현예들 중 임의의 것에 있어서, R3은 결합점이 탄소 원자 상에 존재하는, C 결합된 선택적 치환 스피로 융합 복소환 고리계이다.
특정 구현예들에 있어서, R3은, 예를 들어 선택적으로 치환된 탄소환 또는 선택적으로 치환된 복소환 고리에 오르토 융합된 선택적 치환 복소환 고리[여기서, 결합점은 복소환 고리 또는 탄소환 고리 중 어느 하나에 존재함]를 포함하거나, 또는 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리에 오르토 융합된 선택적 치환 복소환 고리(여기서, 결합점은 복소환 고리 상에 존재함)를 포함하는, 선택적으로 치환된 오르토 융합 복소환 고리계이다. 특정 구현예들에서, R3은, 예를 들어 결합점이 3 원 고리 또는 4 원 고리 중 어느 하나에 존재하는, 선택적으로 치환된 3,4-오르토 융합 복소환 고리계이다. 특정 구현예들에서, R3은, 예를 들어 결합점이 3 원 고리 또는 5 원 고리 중 어느 하나에 존재하는, 선택적으로 치환된 3,5-오르토 융합 복소환 고리계이다. 특정 구현예들에서, R3은, 예를 들어 결합점이 3 원 고리 또는 6 원 고리 중 어느 하나에 존재하는, 선택적으로 치환된 3,6-오르토 융합 복소환 고리계이다. 특정 구현예들에서, R3은 선택적으로 치환된 4,4-오르토 융합 복소환 고리계이다. 특정 구현예들에서, R3은, 예를 들어 결합점이 4 원 고리 또는 5 원 고리 중 어느 하나에 존재하는, 선택적으로 치환된 4,5-오르토 융합 복소환 고리계이다. 특정 구현예들에서, R3은, 예를 들어 결합점이 4 원 고리 또는 6 원 고리 중 어느 하나에 존재하는, 선택적으로 치환된 4,6-오르토 융합 복소환 고리계이다. 특정 구현예들에서, R3은 선택적으로 치환된 5,5-오르토 융합 복소환 고리계이다. 특정 구현예들에서, R3은, 예를 들어 결합점이 5 원 고리 또는 6 원 고리 중 어느 하나에 존재하는, 선택적으로 치환된 5,6-오르토 융합 복소환 고리계이다. 특정 구현예들에서, R3은 선택적으로 치환된 6,6-오르토 융합 복소환 고리계이다. 상기 구현예들 중 임의의 것에 있어서, R3은 결합점이 질소 원자 상에 존재하는, N 결합 선택적 치환 오르토 융합 복소환 고리계이다. 대안적으로 상기 구현예들 중 임의의 것에 있어서, R3은 결합점이 탄소 원자 상에 존재하는, C 결합 선택적 치환 오르토 융합 복소환 고리계이다.
특정 구현예들에서, R3은, 예를 들어 선택적으로 치환된 탄소환 또는 선택적으로 치환된 복소환 고리에 오르토 융합된 선택적 치환 헤테로아릴 고리(여기서, 결합점은 헤테로아릴 고리 상에 존재함)를 포함하거나, 또는 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리에 오르토 융합된 선택적 치환 헤테로아릴 고리(여기서, 결합점은 아릴 고리 또는 헤테로아릴 고리 상에 존재함)를 포함하는, 선택적으로 치환된 오르토 융합 헤테로아릴 고리계이다. 특정 구현예들에서, 선택적으로 치환된 탄소환 고리 또는 선택적으로 치환된 복소환 고리에 오르토 융합된 R3 헤테로아릴 고리는, 예를 들어 3,5-, 4,5-, 5,5- 또는 6,5-오르토 융합 고리계를 제공하기 위한 5 원 헤테로아릴 고리이다. 특정 구현예들에서, 선택적으로 치환된 탄소환 고리 또는 선택적으로 치환된 복소환 고리에 오르토 융합된 R3 헤테로아릴 고리는, 예를 들어 3,6-, 4,6-, 5,6- 또는 6,6-오르토 융합 고리계를 제공하기 위한 6 원 헤테로아릴 고리이다. 특정 구현예들에서, 선택적으로 치환된 아릴 고리에 오르토 융합된 선택적 치환 R3 헤테로아릴 고리는, 예를 들어 5,6-오르토 융합 고리계를 제공하기 위한 5 원 헤테로아릴 고리이다. 특정 구현예들에서, 선택적으로 치환된 아릴 고리에 오르토 융합된 선택적 치환 R3 헤테로아릴 고리는, 예를 들어 6,6-융합 고리계를 제공하기 위한 6 원 헤테로아릴 고리이다. 특정 구현예들에서, 선택적으로 헤테로아릴 고리에 오르토 융합된 선택적 치환 R3 헤테로아릴 고리는, 예를 들어 6,5- 또는 5,5-융합 고리계를 제공하기 위한 5 원 헤테로아릴 고리이다. 특정 구현예들에서, 선택적으로 헤테로아릴 고리에 오르토 융합된 선택적 치환 R3 헤테로아릴 고리는, 예를 들어 6,5- 또는 5,5-융합 고리계를 제공하기 위한 6 원 헤테로아릴 고리이다. 상기 구현예들 중 임의의 것에 있어서, R3은 결합점이 질소 원자 상에 존재하는, N 결합 선택적 치환 오르토 융합 헤테로아릴 고리계이다. 대안적으로 상기 구현예들 중 임의의 것에 있어서, R3은 결합점이 탄소 원자 상에 존재하는, C 결합 선택적 치환 오르토 융합 헤테로아릴 고리계이다.
특정 구현예들에서, R3은, 예를 들어 선택적으로 치환된 탄소환 또는 선택적으로 치환된 복소환 고리에 오르토 융합된 선택적 치환 6 원 아릴 고리(여기서, 결합점은 아릴 고리 상에 존재함)를 포함하며, 예를 들어 3,6-, 4,6-, 5,6- 또는 6,6-오르토 융합 고리계를 제공하기 위한, 선택적 치환 오르토 융합 아릴 고리계이다. 특정 구현예들에서, R3은, 예를 들어 선택적으로 치환된 6 원 아릴 고리에 오르토 융합된 선택적 치환 6 원 아릴 고리를 포함하는, 선택적 치환 오르토 융합 아릴 고리계이다.
특정 구현예들에서, R3은 다음과 같은 것들로 이루어진 군으로부터 선택된 환형 부이다:
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
및
Figure pct00034
상기 식 중,
Figure pct00035
각각의 경우는 독립적으로 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
n은 0, 1, 2 또는 3이며;
x는 0 또는 1이고;
Y는 O, S, N 또는 NR3B이며, Q 및 W 각각의 경우는, 원자가가 허용되는대로, 독립적으로 CH, CR3A, N 또는 NR3B이며;
R3A 각각의 경우는 독립적으로 하이드록실, 치환된 하이드록실, 티올, 치환된 티올, 아미노, 치환된 아미노, 카르보닐, 설포닐, 설피닐, -CN, -NO2, 할로겐, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 탄소환, 선택적으로 치환된 복소환, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이거나, 또는 R3A 기 2 개는 결합하여 선택적으로 치환된 탄소환, 선택적으로 치환된 복소환, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 또는 옥소(=O) 기를 형성하거나, 또는 R3A 및 R3B 기들은 결합하여, 선택적으로 치환된 탄소환, 선택적으로 치환된 복소환, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리를 형성하고;
R3B는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 하이드록실, 치환된 하이드록실, 아미노, 치환된 아미노, 카르보닐, 설포닐, 선택적으로 치환된 탄소환, 선택적으로 치환된 복소환, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 또는 질소 보호기이다.
특정 구현예들에서, n은 0이다. 특정 구현예들에서, n은 1이다. 특정 구현예들에서, n은 2이다. 특정 구현예들에서, n은 3이다. 특정 구현예들에서, R3A 각각의 경우는 독립적으로 하이드록실, -OCH3, 선택적으로 치환된 C1-4 알킬(예를 들어, 메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸), -CN 또는 설포닐(예를 들어, -S(O)2CH3)이다.
본원에 일반적으로 정의되어 있는 바와 같이, L2는 결합, -O-, -N(RL)-, -S-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)S-, -C(O)N(RL)-, -C(O)N(RL)N(RL)-, -OC(O)-, -OC(O)N(RL)-, -NRLC(O)-, -NRLC(O)N(RL)-, -NRLC(O)N(RL)N(RL)-, -NRLC(O)O-, -SC(O)-, -C(=NRL)-, -C(=NNRL)-, -C(=NORL)-, -C(=N RL)N(RL)-, -NRLC(=NRL)-, -C(S)-, -C(S)N(RL)-, -NRLC(S)-, -S(O)-, -OS(O)2-, -S(O)2O-, -SO2-, -N(RL)SO2-, -SO2N(RL)-, -N(RL)SO2N(RL)- 또는 선택적으로 치환된 C1-10 포화 또는 불포화 탄화수소로서, -O-, -N(RL)-, -S-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)S-, -C(O)N(RL)-, -C(O)N(RL)N(RL)-, -OC(O)-, -OC(O)N(RL)-, -NRLC(O)-, -NRLC(O)N(RL)-, -NRLC(O)N(RL)N(RL)-, -NRLC(O)O-, -SC(O)-, -C(=NRL)-, -C(=NNRL)-, -C(=NORL)-, -C(=N RL)N(RL)-, -NRLC(=NRL)-, -C(S)-, -C(S)N(RL)-, -NRLC(S)-, -S(O)-, -OS(O)2-, -S(O)2O-, -SO2-, -N(RL)SO2-, -SO2N(RL)- 및 -N(RL)SO2N(RL)-로 이루어진 군으로부터 선택된 부 1 개 이상은, 선택적으로 그리고 독립적으로 탄화수소 사슬의 탄소 원자 2 개 사이에 존재하고, 선택적으로 그리고 독립적으로 탄화수소 사슬의 한쪽 말단 또는 양 말단에 존재한다. R13을 고리 HET에 결합하는 링커는, L2 기를 형성하도록, 상기 예시된 부들 중 1 개 이상을 조합하여 포함할 수 있음이 이해된다.
특정 구현예들에서, L2는 결합이다. 특정 구현예들에서, L2는 -O-이다. 특정 구현예들에서, L2는 -N(RL)-이다. 특정 구현예들에서, L2는 -S-이다. 특정 구현예들에서, L2는 -C(O)-이다. 특정 구현예들에서, L2는 -C(O)O-이다. 특정 구현예들에서, L2는 -C(O)S-이다. 특정 구현예들에서, L2는 -C(O)N(RL)-이다. 그러나 특정 구현예들에서, L2는 -C(O)N(RL)-[식 중, R13은 선택적으로 치환된 카르보사이클릴, 예를 들어 선택적으로 치환된 아다만타닐임]이 아니다. 특정 구현예들에서, L2는 -C(O)N(RL)N(RL)-이다. 특정 구현예들에서, L2는 -OC(O)-이다. 특정 구현예들에서, L2는 -OC(O)N(RL)-이다. 특정 구현예들에서, L2는 -NRLC(O)-이다. 특정 구현예들에서, L2는 -NRLC(O)N(RL)-이다. 특정 구현예들에서, L2는 -NRLC(O)N(RL)N(RL)-이다. 특정 구현예들에서, L2는 -NRLC(O)O-이다. 특정 구현예들에서, L2는 -SC(O)-이다. 특정 구현예들에서, L2는 -C(=NRL)-이다. 특정 구현예들에서, L2는 -C(=NNRL)-이다. 특정 구현예들에서, L2는 -C(=NORL)-이다. 특정 구현예들에서, L2는 -C(=N RL)N(RL)-이다. 특정 구현예들에서, L2는 -NRLC(=NRL)-이다. 특정 구현예들에서, L2는 -C(S)-이다. 특정 구현예들에서, L2는 -C(S)N(RL)-이다. 특정 구현예들에서, L2는 -NRLC(S)-이다. 특정 구현예들에서, L2는 -S(O)-이다. 특정 구현예들에서, L2는 -OS(O)2-이다. 특정 구현예들에서, L2는 -S(O)2O-이다. 특정 구현예들에서, L2는 -SO2-이다. 특정 구현예들에서, L2는 -N(RL)SO2-이다. 특정 구현예들에서, L2는 -SO2N(RL)-이다. 특정 구현예들에서, L2는 -N(RL)SO2N(RL)-이다.
특정 구현예들에서, L2는 선택적으로 치환된 C1-10 포화 또는 불포화 탄화수소 사슬로서, 예를 들어 특정 구현예들에서, L2는 선택적으로 치환된 C1-10 알킬 사슬이거나, L2는 선택적으로 치환된 C2-10 알케닐 사슬이거나, 또는 L2는 선택적으로 치환된 C2-10 알키닐 사슬이다. 특정 구현예들에서, L2는 선택적으로 치환된 C1-10 알킬 사슬로서, 예를 들어 선택적으로 치환된 C1-8 알킬 사슬, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬 사슬, 선택적으로 치환된 C1-4 알킬 사슬, 선택적으로 치환된 C1-3 알킬 사슬 또는 선택적으로 치환된 C1-2 알킬 사슬이다. 특정 구현예들에서, L2는 화학식 -(CH2)x-(식 중, x는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10임)의 비치환 C1-10 n-알킬 사슬이다. 특정 구현예들에서, L2는 선택적으로 치환된 C2-10 알케닐 사슬, 예를 들어 선택적으로 치환된 C2-8 알케닐 사슬, 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐 사슬, 선택적으로 치환된 C2-4 알케닐 사슬, 선택적으로 치환된 C2-3 알케닐 사슬 또는 선택적으로 치환된 C2 알케닐 사슬이다. 특정 구현예들에서, L2는 선택적으로 치환된 C2-10 알키닐 사슬, 예를 들어 선택적으로 치환된 C2-8 알키닐 사슬, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐 사슬, 선택적으로 치환된 C2-4 알키닐 사슬, 선택적으로 치환된 C2-3 알키닐 사슬 또는 선택적으로 치환된 C2 알키닐 사슬이다.
특정 구현예들에서, L2는 선택적으로 치환된 C1-10 포화 또는 불포화 탄화수소 사슬로서, -O-, -N(RL)-, -S-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)S-, -C(O)N(RL)-, -C(O)N(RL)N(RL)-, -OC(O)-, -OC(O)N(RL)-, -NRLC(O)-, -NRLC(O)N(RL)-, -NRLC(O)N(RL)N(RL)-, -NRLC(O)O-, -SC(O)-, -C(=NRL)-, -C(=NNRL)-, -C(=NORL)-, -C(=N RL)N(RL)-, -NRLC(=NRL)-, -C(S)-, -C(S)N(RL)-, -NRLC(S)-, -S(O)-, -OS(O)2-, -S(O)2O-, -SO2-, -N(RL)SO2-, -SO2N(RL)- 또는 -N(RL)SO2N(RL)- 로 이루어진 군으로부터 선택된 부 1 개 이상은 독립적으로 탄화수소 사슬의 탄소 원자 2 개 사이에 존재하거나, 또는 탄화수소 사슬의 한쪽 말단 또는 양 말단에 존재한다. 이와 같은 경우 특정 구현예들에서, L2는 2 개 이상의 원자로 이루어진 사슬로서, 예를 들어 L2는 2 개 내지 20 개의 원자, 예를 들어 2 개, 3 개, 4 개, 5 개, 6 개, 7 개, 8 개, 9 개, 10 개, 11 개, 12 개, 13 개, 14 개, 15 개, 16 개, 17 개, 18 개, 19 개 또는 20 개의 사슬 원자로 이루어진 사슬을 제공하기 위해, 1 개 내지 10 개의 탄소 원자(예를 들어, 1 개, 2 개, 3 개, 4 개, 5 개, 6 개, 7 개, 8 개, 9 개 또는 10 개의 탄소 원자)와, 상기 예시된 부들 중 1 개 이상(예를 들어, 1 개, 2 개 또는 3 개 이상)을 포함하는 사슬이다. 특정 구현예들에서, 부는 탄화수소 사슬의 탄소 원자 2 개 사이에 존재한다. 특정 구현예들에서, 부는 탄화수소 사슬의 한쪽 말단에 존재한다. 특정 구현예들에서, 부는 독립적으로 탄화수소 사슬의 각 말단에 존재한다. 특정 구현예들에서, L2는 선택적으로 치환된 C1-10 알킬 사슬이거나, L2는 선택적으로 치환된 C2-10 알케닐 사슬이거나, 또는 L2는 상기 예시된 부들 중 1 개 이상이 독립적으로 탄화수소 사슬의 탄소 원자 2 개 사이에 존재하거나 또는 탄화수소 사슬의 한쪽 말단 또는 양 말단에 존재하도록 포함되어 있는 선택적 치환 C2-10 알키닐 사슬이다. 특정 구현예들에서, L2는, 상기 예시된 부들 중 1 개 이상이 독립적으로 탄화수소 사슬의 탄소 원자 2 개 사이에 존재하거나 또는 탄화수소 사슬의 한쪽 말단 또는 양 말단에 존재하도록 포함되어 있는, 선택적으로 치환된 C1-10 알킬 사슬, 예를 들어 선택적으로 치환된 C1-8 알킬 사슬, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬 사슬, 선택적으로 치환된 C1-4 알킬 사슬, 선택적으로 치환된 C1-3 알킬 사슬 또는 선택적으로 치환된 C1-2 알킬 사슬이다. 특정 구현예들에서, L2는, 상기 예시된 부들 중 1 개 이상이 독립적으로 탄화수소 사슬의 탄소 원자 2 개 사이에 존재하거나 또는 탄화수소 사슬의 한쪽 말단 또는 양 말단에 존재하도록 포함되어 있는, 화학식 -(CH2)x-(식 중, x는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10임)의 비치환 C1-10 n-알킬 사슬이다. 특정 구현예들에서, L2는, 상기 예시된 부들 중 1 개 이상이 독립적으로 탄화수소 사슬의 탄소 원자 2 개 사이에 존재하거나 또는 탄화수소 사슬의 한쪽 말단 또는 양 말단에 존재하도록 포함되어 있는, 선택적으로 치환된 C2-10 알케닐 사슬, 예를 들어 선택적으로 치환된 C2-8 알케닐 사슬, 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐 사슬, 선택적으로 치환된 C2-4 알케닐 사슬, 선택적으로 치환된 C2-3 알케닐 사슬 또는 선택적으로 치환된 C2 알케닐 사슬이다. 특정 구현예들에서, L2는, 상기 예시된 부들 중 1 개 이상이 독립적으로 탄화수소 사슬의 탄소 원자 2 개 사이에 존재하거나 또는 탄화수소 사슬의 한쪽 말단 또는 양 말단에 존재하도록 포함되어 있는, 선택적으로 치환된 C2-10 알키닐 사슬, 예를 들어 선택적으로 치환된 C2-8 알키닐 사슬, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐 사슬, 선택적으로 치환된 C2-4 알키닐 사슬, 선택적으로 치환된 C2-3 알키닐 사슬 또는 선택적으로 치환된 C2 알키닐 사슬이다.
전술된 바와 같이 특정 구현예들에서, L2는, 상기 예시된 부들 중 1 개 이상이 독립적으로 탄화수소 사슬의 탄소 원자 2 개 사이에 존재하거나 또는 탄화수소 사슬의 한쪽 말단 또는 양 말단에 존재하도록 포함되어 있는, 화학식 -(CH2)x-(식 중, x는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10임)의 비치환 C1-10 n-알킬 사슬이다. 특정 구현예들에서, L2는 -O-(CH2)x-, -(CH2)x-O- 또는 -O-(CH2)x-O-이다. 특정 구현예들에서, L2는 -N(RL)-(CH2)x-, -(CH2)x-N(RL)-, -N(RL)-(CH2)x-N(RL)-, -O-(CH2)x-N(RL)-, -N(RL)-(CH2)x-O-, -NRL-(CH2)x-C(O)O- 또는 -OC(O)-(CH2)x-N(RL)-이다. 특정 구현예들에서, L2는 -S-(CH2)x- 또는 -(CH2)x-S-이다. 특정 구현예들에서, L2는 -C(O)-(CH2)x- 또는 -(CH2)x-C(O)-이다. 특정 구현예들에서, L2는 -C(O)O-(CH2)x- 또는 -(CH2)x-C(O)O-이다. 특정 구현예들에서, L2는 -C(O)S-(CH2)x- 또는 -(CH2)x-C(O)S-이다. 특정 구현예들에서, L2는 -C(O)N(RL)-(CH2)x- 또는 -(CH2)x-C(O)N(RL)-이다. 특정 구현예들에서, L2는 -C(O)N(RL)N(RL)-(CH2)x- 또는 -(CH2)x-C(O)N(RL)N(RL)-이다. 특정 구현예들에서, L2는 -OC(O)-(CH2)x- 또는 -(CH2)x-OC(O)-이다. 특정 구현예들에서, L2는 -OC(O)N(RL)-(CH2)x- 또는 -(CH2)x-OC(O)N(RL)-이다. 특정 구현예들에서, L2는 -NRLC(O)-(CH2)x- 또는 -(CH2)x-NRLC(O)-이다. 특정 구현예들에서, L2는 -NRLC(O)N(RL)-(CH2)x- 또는 -(CH2)x-NRLC(O)N(RL)-이다. 특정 구현예들에서, L2는 -NRLC(O)N(RL)N(RL)-(CH2)x- 또는 -(CH2)x-NRLC(O)N(RL)N(RL)-이다. 특정 구현예들에서, L2는 -NRLC(O)O-(CH2)x- 또는 -(CH2)x-NRLC(O)O-이다. 특정 구현예들에서, L2는 -SC(O)-(CH2)x- 또는 -(CH2)x-SC(O)-이다. 특정 구현예들에서, L2는 -C(=NRL)-(CH2)x- 또는 -(CH2)x-C(=NRL)-이다. 특정 구현예들에서, L2는 -C(=NNRL)-(CH2)x- 또는 -(CH2)x-C(=NNRL)-이다. 특정 구현예들에서, L2는 -C(=NORL)-(CH2)x- 또는 -(CH2)x-C(=NORL)-이다. 특정 구현예들에서, L2는 -C(=N RL)N(RL)-(CH2)x- 또는 -(CH2)x-C(=N RL)N(RL)-이다. 특정 구현예들에서, L2는 -NRLC(=NRL)-(CH2)x- 또는 -(CH2)x-NRLC(=NRL)-이다. 특정 구현예들에서, L2는 -C(S)-(CH2)x- 또는 -(CH2)x-C(S)-이다. 특정 구현예들에서, L2는 -C(S)N(RL)-(CH2)x- 또는 -(CH2)x-C(S)N(RL)-이다. 특정 구현예들에서, L2는 -NRLC(S)-(CH2)x- 또는 -(CH2)x-NRLC(S)-이다. 특정 구현예들에서, L2는 -S(O)-(CH2)x- 또는 -(CH2)x-S(O)-이다. 특정 구현예들에서, L2는 -OS(O)2-(CH2)x- 또는 -(CH2)x-OS(O)2-이다. 특정 구현예들에서, L2는 -S(O)2O-(CH2)x- 또는 -(CH2)x-S(O)2O-이다. 특정 구현예들에서, L2는 -SO2-(CH2)x- 또는 -(CH2)x-SO2-이다. 특정 구현예들에서, L2는 -N(RL)SO2-(CH2)x- 또는 -(CH2)x-N(RL)SO2-이다. 특정 구현예들에서, L2는 -SO2N(RL)-(CH2)x- 또는 -(CH2)x-SO2N(RL)-이다. 특정 구현예들에서, L2는 -N(RL)SO2N(RL)-(CH2)x- 또는 -(CH2)x-N(RL)SO2N(RL)-이다. 특정 구현예들에서, L2는 결합, -N(RL)-, -NRLC(O)O-, -NRLC(O)N(RL)-, -N(RL)-, -N(RL)SO2N(RL)-, -NRL-(CH2)x-C(O)O-,-NRL-(CH2)x-O-, -NRLC(O)N(RL)-, -NRL-(CH2)x-, -(CH2)x-NRL-, -NRLC(O)O(CH2)x-, -NRLC(O)NRL(CH2)x- 또는 -NRL(CH2)xNRLC(O)-이다.
본원에 일반적으로 정의되어 있는 바와 같이, 고리 HET에 직접 결합되어 있거나(이때, L2는 결합임) 간접적으로 결합되어 있는(이때, L2는 연결기임) R13 은, 선택적으로 치환된 카르보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 환형 부이다. R13 환형 부는 단일 환 또는 다중 환(예를 들어, 이중 환 또는 삼중 환)일 수 있음이 이해된다. 특정 구현예들에서, R13은 선택적으로 치환된 단일 환 카르보사이클릴, 선택적으로 치환된 단일 환 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 단일 환 아릴 또는 선택적으로 치환된 단일 환 헤테로아릴이다. 특정 구현예들에서, R3은 선택적으로 치환된 이중 환 카르보사이클릴, 선택적으로 치환된 이중 환 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 이중 환 아릴 또는 선택적으로 치환된 이중 환 헤테로아릴이다.
특정 구현예들에서, R13은 선택적으로 치환된 단일 환 또는 이중 환 카르보사이클릴로서, 예를 들어 선택적으로 치환된 C3-10 카르보사이클릴, 선택적으로 치환된 C3-9 카르보사이클릴, 선택적으로 치환된 C3-8 카르보사이클릴, 선택적으로 치환된 C3-7 카르보사이클릴, 선택적으로 치환된 C3-6 카르보사이클릴, 선택적으로 치환된 C3-4카르보사이클릴, 선택적으로 치환된 C5-10 카르보사이클릴, 선택적으로 치환된 C3 카르보사이클릴, 선택적으로 치환된 C4 카르보사이클릴, 선택적으로 치환된 C5 카르보사이클릴, 선택적으로 치환된 C6 카르보사이클릴, 선택적으로 치환된 C7 카르보사이클릴, 선택적으로 치환된 C8 카르보사이클릴, 선택적으로 치환된 C9 카르보사이클릴 또는 선택적으로 치환된 C10 카르보사이클릴이다. 특정 구현예들에서, R13은 선택적으로 치환된 사이클로프로필(C3), 사이클로프로페닐 (C3), 사이클로부틸(C4), 사이클로부테닐(C4), 사이클로펜틸(C5), 사이클로펜테닐(C5), 사이클로헥실(C6), 사이클로헥세닐(C6), 사이클로헥사디에닐(C6), 사이클로헵틸(C7), 사이클로헵테닐(C7), 사이클로헵타디에닐(C7), 사이클로헵타트리에닐(C7), 사이클로옥틸(C8), 사이클로옥테닐(C8), 비사이클로[2.2.1]헵타닐(C7), 비사이클로[2.2.2]옥타닐(C8), 사이클로노닐(C9), 사이클로노네닐(C9), 사이클로데실(C10), 사이클로데세닐(C10), 옥타하이드로-1H-인데닐(C9), 데카하이드로나프탈레닐(C10) 또는 스피로[4.5]데카닐(C10) 고리이다.
특정 구현예들에서, R13은 선택적으로 치환된 단일 환 또는 이중 환 헤테로사이클릴로서, 예를 들어 선택적으로 치환된 3 원 내지 10 원 헤테로사이클릴, 3 원 내지 8 원 헤테로사이클릴, 3 원 내지 6 원 헤테로사이클릴, 3 원 내지 5 원 헤테로사이클릴, 3 원 내지 4 원 헤테로사이클릴, 3 원 헤테로사이클릴, 4 원 헤테로사이클릴, 5 원 헤테로사이클릴, 6 원 헤테로사이클릴, 7 원 헤테로사이클릴, 8 원 헤테로사이클릴, 9 원 헤테로사이클릴 또는 10 원 헤테로사이클릴이다. 특정 구현예들에서, R3은 선택적으로 치환된 아지리디닐, 옥시라닐, 티오레닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 테트라하이드로푸라닐, 디하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐, 디하이드로티오페닐, 피롤리디닐, 디하이드로피롤릴, 피롤리딘-2-온, 피롤릴-2,5-디온, 디옥솔라닐, 옥사설푸라닐, 디설푸라닐, 옥사졸리딘-2-온, 트리아졸리닐, 옥사디아졸리닐, 티아디아졸리닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 디하이드로피리디닐, 티아닐, 피페라지닐, 모폴리닐, 디티아닐, 디옥사닐, 트리아지나닐, 아제파닐, 옥세파닐, 티에파닐, 아조카닐, 옥세카닐, 티오카닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 디하이드로벤조푸라닐, 디하이드로벤조티에닐, 벤족사졸리노닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 푸로[2,3-b]푸라닐, 2,3-디하이드로-1,4-디옥시닐, 3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥타닐 또는 8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥타닐 고리이다.
특정 구현예들에서, R13은, 예를 들어 선택적으로 치환된 탄소환 또는 선택적으로 치환된 복소환 고리에 스피로 융합된 선택적 치환 복소환 고리[여기서, 결합점은 복소환 고리 또는 탄소환 고리 중 어느 하나에 존재함]를 포함하는, 선택적으로 치환된 스피로 융합 복소환 고리계이다. 특정 구현예들에서, R13은, 예를 들어 결합점이 3 원 고리 또는 4 원 고리 중 어느 하나에 존재하는, 선택적으로 치환된 3,4-스피로 융합 복소환 고리계이다. 특정 구현예들에서, R13은, 예를 들어 결합점이 3 원 고리 또는 5 원 고리 중 어느 하나에 존재하는, 선택적으로 치환된 3,5-스피로 융합 복소환 고리계이다. 특정 구현예들에서, R13은, 예를 들어 결합점이 3 원 고리 또는 6 원 고리 중 어느 하나에 존재하는, 선택적으로 치환된 3,6-스피로 융합 복소환 고리계이다. 특정 구현예들에서, R13은, 예를 들어 선택적으로 치환된 4,4-스피로 융합 복소환 고리계이다. 특정 구현예들에서, R13은, 예를 들어 결합점이 4 원 고리 또는 5 원 고리 중 어느 하나에 존재하는, 선택적으로 치환된 4,5-스피로 융합 복소환 고리계이다. 특정 구현예들에서, R13은, 예를 들어 결합점이 4 원 고리 또는 6 원 고리 중 어느 하나에 존재하는, 선택적으로 치환된 4,6-스피로 융합 복소환 고리계이다. 특정 구현예들에서, R13은 선택적으로 치환된 5,5-스피로 융합 복소환 고리계이다. 특정 구현예들에서, R13은, 예를 들어 결합점이 5 원 고리 또는 6 원 고리 중 어느 하나에 존재하는, 선택적으로 치환된 5,6-스피로 융합 복소환 고리계이다. 특정 구현예들에서, R13은 선택적으로 치환된 6,6-스피로 융합 복소환 고리계이다. 상기 구현예들 중 임의의 것에 있어서, R13은 결합점이 질소 원자 상에 존재하는, N 결합 선택적 치환 스피로 융합 복소환 고리계이다. 대안적으로 상기 구현예들 중 임의의 것에 있어서, R13은 결합점이 탄소 원자 상에 존재하는, C 결합 선택적 치환 스피로 융합 복소환 고리계이다.
특정 구현예들에서, R13은, 예를 들어 선택적으로 치환된 탄소환 또는 선택적으로 치환된 복소환 고리에 오르토 융합된 선택적 치환 복소환 고리(여기서, 결합점은 복소환 고리 또는 탄소환 고리 중 어느 하나에 존재함)를 포함하거나, 또는 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리에 오르토 융합된 선택적 치환 복소환 고리(여기서, 결합점은 복소환 고리 상에 존재함)를 포함하는, 선택적으로 치환된 오르토 융합 복소환 고리계이다. 특정 구현예들에서, R13은, 예를 들어 결합점이 3 원 고리 또는 4 원 고리 중 어느 하나에 존재하는, 선택적으로 치환된 3,4-오르토 융합 복소환 고리계이다. 특정 구현예들에서, R13은, 예를 들어 결합점이 3 원 고리 또는 5 원 고리 중 어느 하나에 존재하는, 선택적으로 치환된 3,5-오르토 융합 복소환 고리계이다. 특정 구현예들에서, R13은, 예를 들어 결합점이 3 원 고리 또는 6 원 고리 중 어느 하나에 존재하는, 선택적으로 치환된 3,6-오르토 융합 복소환 고리계이다. 특정 구현예들에서, R13은 선택적으로 치환된 4,4-오르토 융합 복소환 고리계이다. 특정 구현예들에서, R13은, 예를 들어 결합점이 4 원 고리 또는 5 원 고리 중 어느 하나에 존재하는, 선택적으로 치환된 4,5-오르토 융합 복소환 고리계이다. 특정 구현예들에서, R13은, 예를 들어 결합점이 4 원 고리 또는 6 원 고리 중 어느 하나에 존재하는, 선택적으로 치환된 4,6-오르토 융합 복소환 고리계이다. 특정 구현예들에서, R13은 선택적으로 치환된 5,5-오르토 융합 복소환 고리계이다. 특정 구현예들에서, R13은, 예를 들어 결합점이 5 원 고리 또는 6 원 고리 중 어느 하나에 존재하는, 선택적으로 치환된 5,6-오르토 융합 복소환 고리계이다. 특정 구현예들에서, R13은 선택적으로 치환된 6,6-오르토 융합 복소환 고리계이다. 상기 구현예들 중 임의의 것에 있어서, R13은 결합점이 질소 원자 상에 존재하는, N 결합 선택적 치환 오르토 융합 복소환 고리계이다. 대안적으로 상기 구현예들 중 임의의 것에 있어서, R13은 결합점이 탄소 원자 상에 존재하는, C 결합 선택적 치환 오르토 융합 복소환 고리계이다.
특정 구현예들에서, R13은, 예를 들어 선택적으로 치환된 탄소환 또는 선택적으로 치환된 복소환 고리에 오르토 융합된 선택적 치환 헤테로아릴 고리(여기서, 결합점은 헤테로아릴 고리상에 존재함)를 포함하거나, 또는 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리에 오르토 융합된 선택적 치환 헤테로아릴 고리(여기서, 결합점은 아릴 고리 또는 헤테로아릴 고리 중 어느 하나에 존재함)를 포함하는, 선택적으로 치환된 오르토 융합 헤테로아릴 고리계이다. 특정 구현예들에서, 선택적으로 치환된 탄소환 고리 또는 선택적으로 치환된 복소환 고리에 오르토 융합된 헤테로아릴 고리는, 예를 들어 3,5-, 4,5-, 5,5- 또는 6,5-오르토 융합 고리계를 제공하기 위한 5 원 헤테로아릴 고리이다. 특정 구현예들에서, 선택적으로 치환된 탄소환 고리 또는 선택적으로 치환된 복소환 고리에 오르토 융합된 헤테로아릴 고리는, 예를 들어 3,6-, 4,6-, 5,6- 또는 6,6-오르토 융합 고리계를 제공하기 위한 6 원 헤테로아릴 고리이다. 특정 구현예들에서, 선택적으로 치환된 아릴 고리에 오르토 융합된 선택적 치환 헤테로아릴 고리는, 예를 들어 5,6-오르토 융합 고리계를 제공하기 위한 5 원 헤테로아릴 고리이다. 특정 구현예들에서, 선택적으로 치환된 아릴 고리에 오르토 융합된 선택적 치환 헤테로아릴 고리는, 예를 들어 6,6-융합 고리계를 제공하기 위한 6 원 헤테로아릴 고리이다. 특정 구현예들에서, 선택적으로 헤테로아릴 고리에 오르토 융합된 선택적 치환 헤테로아릴 고리는, 예를 들어 6,5- 또는 5,5-융합 고리계를 제공하기 위한 5 원 헤테로아릴 고리이다. 특정 구현예들에서, 선택적으로 헤테로아릴 고리에 오르토 융합된 선택적 치환 헤테로아릴 고리는, 예를 들어 6,5- 또는 5,5-융합 고리계를 제공하기 위한 6 원 헤테로아릴 고리이다. 상기 구현예들 중 임의의 것에 있어서, R13은 결합점이 질소 원자 상에 존재하는, N 결합 선택적 치환 오르토 융합 헤테로아릴 고리계이다. 대안적으로 상기 구현예들 중 임의의 것에 있어서, R13은 결합점이 탄소 원자 상에 존재하는, C 결합 선택적 치환 오르토 융합 헤테로아릴 고리계이다.
특정 구현예들에서, R13은 선택적으로 치환된 단일 환 또는 이중 환 아릴로서, 예를 들어 선택적으로 치환된 페닐 또는 선택적으로 치환된 나프틸 고리이다. 그러나 특정 구현예들에서, R13은 선택적으로 치환된 단일 환 또는 이중 환 아릴이 아니다. 특정 구현예들에서, R13은 선택적으로 치환된 페닐이 아니다. 특정 구현예들에서, R13은 치환된 페닐이 아니다.
특정 구현예들에서, R13은, 예를 들어 선택적으로 치환된 탄소환 또는 선택적으로 치환된 복소환 고리에 오르토 융합된 선택적 치환 6 원 아릴 고리[여기서, 결합점은 아릴 고리 상에 존재함]를 포함하며, 예를 들어 3,6-, 4,6-, 5,6- 또는 6,6-오르토 융합 고리계를 제공하기 위한, 선택적 치환 오르토 융합 아릴 고리계이다. 특정 구현예들에서, R13은, 예를 들어 선택적으로 치환된 6 원 아릴 고리에 오르토 융합된 선택적 치환 6 원 아릴 고리를 포함하는, 선택적 치환 오르토 융합 아릴 고리계이다.
특정 구현예들에서, R13은 선택적으로 치환된 단일 환 또는 이중 환 헤테로아릴로서, 예를 들어 선택적으로 치환된 5 원 내지 10 원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 5 원 내지 8 원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 5 원 내지 6 원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 5 원 헤테로아릴 또는 선택적으로 치환된 6 원 헤테로아릴이다. 특정 구현예들에서, R13은 선택적으로 치환된 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 테트라지닐, 아제피닐, 옥세피닐, 티에피닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조티오페닐, 이소벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 벤조이소푸라닐, 벤지미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤지속사졸릴, 벤족사디아졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤지소사티아졸릴, 벤즈티아디아졸릴, 인돌리지닐, 퓨리닐, 나프티리디닐, 프테리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐 또는 퀴나졸리닐 고리이다.
특정 구현예들에서, R13은 다음과 같은 것들로 이루어진 군으로부터 선택된 환형 부이다:
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
및
Figure pct00044
상기 식 중,
Figure pct00045
각각의 경우는 독립적으로 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
x는 0 또는 1이며;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
Y는 O, S, N 또는 NR13B이며, Q 및 W 각각의 경우는, 원자가가 허용되는대로, 독립적으로 CH, CR13A, N 또는 NR13B이며;
R13A 각각의 경우는 독립적으로 하이드록실, 치환된 하이드록실, 티올, 치환된 티올, 아미노, 치환된 아미노, 카르보닐, 설포닐, 설피닐, -CN, -NO2, 할로겐, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 탄소환, 선택적으로 치환된 복소환, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이거나, 또는 R13A 기 2 개는 결합하여 선택적으로 치환된 탄소환, 선택적으로 치환된 복소환, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 또는 옥소(=O) 기를 형성하거나, 또는 R13A 및 R13B 기들은 결합하여, 선택적으로 치환된 탄소환, 선택적으로 치환된 복소환, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리를 형성하고;
R13B는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 하이드록실, 치환된 하이드록실, 아미노, 치환된 아미노, 카르보닐, 설포닐, 선택적으로 치환된 탄소환, 선택적으로 치환된 복소환, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 또는 질소 보호기이다.
특정 구현예들에서, m은 0이다. 특정 구현예들에서, m은 1이다. 특정 구현예들에서, m은 2이다. 특정 구현예들에서, m은 3이다. 특정 구현예들에서, R13A 각각의 경우는 독립적으로 하이드록실, -OCH3, 선택적으로 치환된 C1-4 알킬(예를 들어, 메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸), -CN 또는 설포닐(예를 들어, -S(O)2CH3)이다.
본원에 일반적으로 정의되어 있는 바와 같이, L1 및 L2에 제공된 각각의 RL은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬 또는 질소 보호기이거나, 또는 RL과 R3은 함께 취하여져 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 고리 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리를 형성하거나, 또는 RL과 R13은 함께 취하여져 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 고리 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리를 형성한다. 특정 구현예들에서, RL 중 1 개 이상의 경우는 수소이다. 특정 구현예들에서, RL 각각의 경우는 수소이다. 특정 구현예들에서, RL 중 1 개 이상의 경우는 선택적으로 치환된 알킬, 예를 들어 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-5 알킬, 선택적으로 치환된 C1-4 알킬, 선택적으로 치환된 C1-2 알킬, 선택적으로 치환된 C2-3 알킬, 선택적으로 치환된 C3-4 알킬, 선택적으로 치환된 C1 알킬, 선택적으로 치환된 C2 알킬, 선택적으로 치환된 C3 알킬, 선택적으로 치환된 C4 알킬, 선택적으로 치환된 C5 알킬 또는 선택적으로 치환된 C6 알킬이다. 예시적 RL C1-6 알킬 기들로서는 메틸(C1), 에틸(C2), n-프로필(C3), 이소프로필(C3), n-부틸(C4), tert-부틸(C4), sec-부틸(C4), 이소-부틸(C4), n-펜틸(C5), 3-펜타닐(C5), 아밀(C5), 네오펜틸(C5), 3-메틸-2-부타닐(C5), 3차 아밀(C5) 및 n-헥실(C6)을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 특정 구현예들에서, RL은 -CN으로 치환된 알킬, 예를 들어 -(CH2)zCN[식 중, z는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6임]이다. 특정 구현예들에서, RL은 하이드록시 또는 치환된 하이드록시로 치환된 알킬, 예를 들어 -(CH2)zOCH3[식 중, z는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6임]이다. 특정 구현예들에서, RL은 아미노 또는 치환된 아미노로 치환된 알킬, 예를 들어 -(CH2)zNH2(식 중, z는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6임)이다. 특정 구현예들에서, RL 중 1 개 이상의 경우는 질소 보호기이다. 특정 구현예들에서, RL과 R3은 함께 취하여져 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 고리, 예를 들어 선택적으로 치환된 3 원 내지 10 원 헤테로사이클릴, 3 원 내지 8 원 헤테로사이클릴, 3 원 내지 6 원 헤테로사이클릴, 3 원 내지 5 원 헤테로사이클릴, 3 원 내지 4 원 헤테로사이클릴, 3 원 헤테로사이클릴, 4 원 헤테로사이클릴, 5 원 헤테로사이클릴, 6 원 헤테로사이클릴, 7 원 헤테로사이클릴, 8 원 헤테로사이클릴, 9 원 헤테로사이클릴 또는 10 원 헤테로사이클릴 고리를 형성한다. 특정 구현예들에서, RL과 R3은 함께 취하여져, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리, 예를 들어 선택적으로 치환된 5 원 내지 10 원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 5 원 내지 8 원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 5 원 내지 6 원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 5 원 헤테로아릴 또는 선택적으로 치환된 6 원 헤테로아릴을 형성한다. 특정 구현예들에서, RL과 R13은 함께 취하여져, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 고리, 예를 들어 선택적으로 치환된 3 원 내지 10 원 헤테로사이클릴, 3 원 내지 8 원 헤테로사이클릴, 3 원 내지 6 원 헤테로사이클릴, 3 원 내지 5 원 헤테로사이클릴, 3 원 내지 4 원 헤테로사이클릴, 3 원 헤테로사이클릴, 4 원 헤테로사이클릴, 5 원 헤테로사이클릴, 6 원 헤테로사이클릴, 7 원 헤테로사이클릴, 8 원 헤테로사이클릴, 9 원 헤테로사이클릴 또는 10 원 헤테로사이클릴 고리를 형성한다. 그러나 특정 구현예들에서, L2가 -N(RL)-일 때, RL 및 R13은 함께 취하여져 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 고리, 예를 들어 6 원 헤테로사이클릴, 예를 들어 선택적으로 치환된 피페리디닐 고리를 형성하지 않는다. 특정 구현예들에서, RL 및 R13은 함께 취하여져, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리, 예를 들어 선택적으로 치환된 5 원 내지 10 원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 5 원 내지 8 원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 5 원 내지 6 원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 5 원 헤테로아릴 또는 선택적으로 치환된 6 원 헤테로아릴을 형성한다.
특정 구현예들에서, R2d가 수소 또는 플루오로이고, R2b, R2c 및 R2a 각각은 수소이며, L2는 결합이고, R13은 치환된 페닐이거나, 또는 L2가 -N(RL)-이고, RL 및 R13은 함께 취하여져 선택적으로 치환된 피페리디닐 고리를 형성하지 않으며, G8 및 G11은 둘 다 N이고, G10은 L1-R3[식 중, L1은 -N(RL)-으로서, RL 및 R3은 각각 수소임]이며, G12는 N이 아닌 화합물들은 특히 배제된다. 특정 구현예들에서, 다음과 같은 화합물들은 특히 배제된다:
Figure pct00046
Figure pct00047
및
Figure pct00048
특정 구현예들에서, R1 및 R1a가 각각 메틸이고, R2a는 클로로이며, R2b, R2c, 및 R2d 각각은 수소이고, G8은 N이며, G10 및 G11은 N이 아니고, G12는 L1-R3(식 중, L1은 결합이고, R3은 선택적으로 치환된 페닐임)이며, L2는 -C(O)N(RL)-이고, R13은 선택적으로 치환된 아다만타닐인 화합물들은 특히 배제된다. 특정 구현예들에서, 다음과 같은 화합물들은 특히 배제된다:
Figure pct00049
및
Figure pct00050
.
전술된 구현예들의 다양한 조합이 본원에서 추가로 고려된다. 예를 들어 G8 및 G12 둘 다 N인 화학식 I-h에 관한 특정 구현예들에서, 본 개시 내용은 하기 화학식 I-i의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 I-i]
Figure pct00051
특정 구현예들에서, X는 -O-이다. 특정 구현예들에서, R1은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 또는 사이클로프로필이다. 특정 구현예들에서, R1a는 수소이다. 특정 구현예들에서, R1은 비 수소(예를 들어, -CH3)이고, R1a는 수소이다. 특정 구현예들에서, R1 및 R1a 각각은 비 수소이다(예를 들어, 각각은 -CH3이다). 특정 구현예들에서, R1 및 R1a 각각은 수소이다. 특정 구현예들에서, R2a, R2c 및 R2d는 수소이다. 특정 구현예들에서, R2b는 할로겐(예를 들어, 클로로), -CN, -C(=O)RA2, -ORA2, -SRA2, -N(RA2)2, 선택적으로 치환된 사이클로프로필, 선택적으로 치환된 C1-4 알킬, 선택적으로 치환된 C2-4 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-4 알키닐이되, 여기서 RA2는 선택적으로 치환된 알킬이다. 특정 구현예들에서, L2는 결합, -N(RL)-, -NRLC(O)O-, -NRLC(O)N(RL)-, -N(RL)-, -N(RL)SO2N(RL)-, -NRL-(CH2)x-C(O)O-, -NRL-(CH2)x-O-, -NRLC(O)N(RL)-, -NRL-(CH2)x-, -(CH2)x-NRL-, -NRLC(O)O(CH2)x-, -NRLC(O)NRL(CH2)x- 또는 -NRL(CH2)xNRLC(O)-이다. 특정 구현예들에서, R13은 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다.
G8 및 G12 둘 다 N이고, G11은 화학식 C-R11의 기인 화학식 I-h에 관한 특정 구현예들에서, 본 개시 내용은 하기 화학식 I-j의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 I-j]
Figure pct00052
특정 구현예들에서, X는 -O-이다. 특정 구현예들에서, R1은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 또는 사이클로프로필이다. 특정 구현예들에서, R1a는 수소이다. 특정 구현예들에서, R1은 비 수소(예를 들어, -CH3)이고, R1a는 수소이다. 특정 구현예들에서, R1 및 R1a 각각은 비 수소이다(예를 들어, 각각은 -CH3이다). 특정 구현예들에서, R1 및 R1a 각각은 수소이다. 특정 구현예들에서, R2a, R2c 및 R2d는 수소이다. 특정 구현예들에서, R2b는 할로겐(예를 들어, 클로로), -CN, -C(=O)RA2, -ORA2, -SRA2, -N(RA2)2, 선택적으로 치환된 사이클로프로필, 선택적으로 치환된 C1-4 알킬, 선택적으로 치환된 C2-4 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-4 알키닐이되, 여기서 RA2는 선택적으로 치환된 알킬이다. 특정 구현예들에서, L2는 결합, -N(RL)-, -NRLC(O)O-, -NRLC(O)N(RL)-, -N(RL)-, -N(RL)SO2N(RL)-, -NRL-(CH2)x-C(O)O-,-NRL-(CH2)x-O-, -NRLC(O)N(RL)-, -NRL-(CH2)x-, -(CH2)x-NRL-, -NRLC(O)O(CH2)x-, -NRLC(O)NRL(CH2)x- 또는 -NRL(CH2)xNRLC(O)-이다. 특정 구현예들에서, R13은 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 특정 구현예들에서, R11은 수소 또는 -L1-R3기이다.
G8 및 G12 둘 다 N이고, G11은 C-R11이며, G10은 C-R10인 화학식 I-h에 관한 특정 구현예들에서, 본 개시 내용은 하기 화학식 I-k의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 I-k]
Figure pct00053
특정 구현예들에서, X는 -O-이다. 특정 구현예들에서, R1은 수소, 메틸 또는 에틸이다. 특정 구현예들에서, R1a는 수소이다. 특정 구현예들에서, R1은 비 수소(예를 들어, -CH3)이고, R1a는 수소이다. 특정 구현예들에서, R1 및 R1a 각각은 비 수소이다(예를 들어, 각각은 -CH3이다). 특정 구현예들에서, R1 및 R1a 각각은 수소이다. 특정 구현예들에서, R2a, R2c 및 R2d는 수소이다. 특정 구현예들에서, R2b는 할로겐(예를 들어, 클로로), -CN, -C(=O)RA2, -ORA2, -SRA2, -N(RA2)2, 선택적으로 치환된 사이클로프로필, 선택적으로 치환된 C1-4 알킬, 선택적으로 치환된 C2-4 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-4 알키닐이되, 여기서 RA2는 선택적으로 치환된 알킬이다. 특정 구현예들에서, L2는 결합, -N(RL)-, -NRLC(O)O-, -NRLC(O)N(RL)-, -N(RL)-, -N(RL)SO2N(RL)-, -NRL-(CH2)x-C(O)O-,-NRL-(CH2)x-O-, -NRLC(O)N(RL)-, -NRL-(CH2)x-, -(CH2)x-NRL-, -NRLC(O)O(CH2)x-, -NRLC(O)NRL(CH2)x- 또는 -NRL(CH2)xNRLC(O)-이다. 특정 구현예들에서, R13은 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 특정 구현예들에서, R11은 수소 또는 -L1-R3기이다. 특정 구현예들에서, R10은 수소, 선택적으로 치환된 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, -CH2OH, CHF2), 선택적으로 치환된 C3-4 사이클로알킬(예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸) 또는 할로(예를 들어, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도)이다. 특정 구현예들에서, R10은 수소, 메틸 또는 할로겐(예를 들어, 클로로)이다.
G8 및 G12 둘 다 N이고, G11은 C-R11이며, R11은 -L1-R3이고, G10은 C-R10인 화학식 I-h에 관한 특정 구현예들에서, 본 개시 내용은 하기 화학식 I-l의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 I-l]
Figure pct00054
특정 구현예들에서, X는 -O-이다. 특정 구현예들에서, R1은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 또는 사이클로프로필이다. 특정 구현예들에서, R1a는 수소이다. 특정 구현예들에서, R1은 비 수소(예를 들어, -CH3)이고, R1a는 수소이다. 특정 구현예들에서, R1 및 R1a 각각은 비 수소이다(예를 들어, 각각은 -CH3이다). 특정 구현예들에서, R1 및 R1a 각각은 수소이다. 특정 구현예들에서, R2a, R2c 및 R2d는 수소이다. 특정 구현예들에서, R2b는 할로겐(예를 들어, 클로로), -CN, -C(=O)RA2, -ORA2, -SRA2, -N(RA2)2, 선택적으로 치환된 사이클로프로필, 선택적으로 치환된 C1-4 알킬, 선택적으로 치환된 C2-4 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-4 알키닐이되, 여기서 RA2는 선택적으로 치환된 알킬이다. 특정 구현예들에서, L2는 결합, -N(RL)-, -NRLC(O)O-, -NRLC(O)N(RL)-, -N(RL)-, -N(RL)SO2N(RL)-, -NRL-(CH2)x-C(O)O-,-NRL-(CH2)x-O-, -NRLC(O)N(RL)-, -NRL-(CH2)x-, -(CH2)x-NRL-, -NRLC(O)O(CH2)x-, -NRLC(O)NRL(CH2)x- 또는 -NRL(CH2)xNRLC(O)-이다. 특정 구현예들에서, R13은 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 특정 구현예들에서, L1은 결합, -N(RL)-, -NRLC(O)O-, -NRLC(O)N(RL)-, -N(RL)-, -N(RL)SO2N(RL)-, -NRL-(CH2)x-C(O)O-, -NRL-(CH2)x-O-, -NRLC(O)N(RL)-, -NRL-(CH2)x-, -(CH2)x-NRL-, -NRLC(O)O(CH2)x-, -NRLC(O)NRL(CH2)x- 또는 -NRL(CH2)xNRLC(O)-이다. 특정 구현예들에서, R3은 비환형 부이다. 특정 구현예들에서, R3은 환형 부이다. 특정 구현예들에서, R10은 수소, 선택적으로 치환된 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, -CH2OH, CHF2), 선택적으로 치환된 C3-4 사이클로알킬(예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸) 또는 할로(예를 들어, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도)이다. 특정 구현예들에서, R10은 수소, 메틸 또는 할로겐(예를 들어, 클로로)이다.
G8 및 G10 둘 다 N인 화학식 I-h에 관한 다른 구현예들에서, 본 개시 내용은 하기 화학식 I-m의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 I-m]
Figure pct00055
특정 구현예들에서, X는 -O-이다. 특정 구현예들에서, R1은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 또는 사이클로프로필이다. 특정 구현예들에서, R1a는 수소이다. 특정 구현예들에서, R1은 비 수소(예를 들어, -CH3)이고, R1a는 수소이다. 특정 구현예들에서, R1 및 R1a 각각은 비 수소이다(예를 들어, 각각은 -CH3이다). 특정 구현예들에서, R1 및 R1a 각각은 수소이다. 특정 구현예들에서, R2a, R2c 및 R2d는 수소이다. 특정 구현예들에서, R2b는 할로겐(예를 들어, 클로로), -CN, -C(=O)RA2, -ORA2, -SRA2, -N(RA2)2, 선택적으로 치환된 사이클로프로필, 선택적으로 치환된 C1-4 알킬, 선택적으로 치환된 C2-4 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-4 알키닐이되, 여기서 RA2는 선택적으로 치환된 알킬이다. 특정 구현예들에서, L2는 결합, -N(RL)-, -NRLC(O)O-, -NRLC(O)N(RL)-, -N(RL)-, -N(RL)SO2N(RL)-, -NRL-(CH2)x-C(O)O-,-NRL-(CH2)x-O-, -NRLC(O)N(RL)-, -NRL-(CH2)x-, -(CH2)x-NRL-, -NRLC(O)O(CH2)x-, -NRLC(O)NRL(CH2)x- 또는 -NRL(CH2)xNRLC(O)-이다. 특정 구현예들에서, R13은 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다.
G8 및 G12 둘 다 N이고, G11은 C-R11인 화학식 I-h에 관한 특정 구현예들에서, 본 개시 내용은 하기 화학식 I-n의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 I-n]
Figure pct00056
특정 구현예들에서, X는 -O-이다. 특정 구현예들에서, R1은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 또는 사이클로프로필이다. 특정 구현예들에서, R1a는 수소이다. 특정 구현예들에서, R1은 비 수소(예를 들어, -CH3)이고, R1a는 수소이다. 특정 구현예들에서, R1 및 R1a 각각은 비 수소이다(예를 들어, 각각은 -CH3이다). 특정 구현예들에서, R1 및 R1a 각각은 수소이다. 특정 구현예들에서, R2a, R2c 및 R2d는 수소이다. 특정 구현예들에서, R2b는 할로겐(예를 들어, 클로로), -CN, -C(=O)RA2, -ORA2, -SRA2, -N(RA2)2, 선택적으로 치환된 사이클로프로필, 선택적으로 치환된 C1-4 알킬, 선택적으로 치환된 C2-4 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-4 알키닐이되, 여기서 RA2는 선택적으로 치환된 알킬이다. 특정 구현예들에서, L2는 결합, -N(RL)-, -NRLC(O)O-, -NRLC(O)N(RL)-, -N(RL)-, -N(RL)SO2N(RL)-, -NRL-(CH2)x-C(O)O-,-NRL-(CH2)x-O-, -NRLC(O)N(RL)-, -NRL-(CH2)x-, -(CH2)x-NRL-, -NRLC(O)O(CH2)x-, -NRLC(O)NRL(CH2)x- 또는 -NRL(CH2)xNRLC(O)-이다. 특정 구현예들에서, R13은 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 특정 구현예들에서, R11은 수소 또는 -L1-R3기이다.
G8 및 G12 둘 다 N이고, G11은 C-R11이며, G12는 C-R12인 화학식 I-h에 관한 특정 구현예들에서, 본 개시 내용은 하기 화학식 I-o의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 I-o]
Figure pct00057
특정 구현예들에서, X는 -O-이다. 특정 구현예들에서, R1은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 또는 사이클로프로필이다. 특정 구현예들에서, R1a는 수소이다. 특정 구현예들에서, R1은 비 수소(예를 들어, -CH3)이고, R1a는 수소이다. 특정 구현예들에서, R1 및 R1a 각각은 비 수소이다(예를 들어, 각각은 -CH3이다). 특정 구현예들에서, R1 및 R1a 각각은 수소이다. 특정 구현예들에서, R2a, R2c 및 R2d는 수소이다. 특정 구현예들에서, R2b는 할로겐(예를 들어, 클로로), -CN, -C(=O)RA2, -ORA2, -SRA2, -N(RA2)2, 선택적으로 치환된 사이클로프로필, 선택적으로 치환된 C1-4 알킬, 선택적으로 치환된 C2-4 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-4 알키닐이되, 여기서 RA2는 선택적으로 치환된 알킬이다. 특정 구현예들에서, L2는 결합, -N(RL)-, -NRLC(O)O-, -NRLC(O)N(RL)-, -N(RL)-, -N(RL)SO2N(RL)-, -NRL-(CH2)x-C(O)O-,-NRL-(CH2)x-O-, -NRLC(O)N(RL)-, -NRL-(CH2)x-, -(CH2)x-NRL-, -NRLC(O)O(CH2)x-, -NRLC(O)NRL(CH2)x- 또는 -NRL(CH2)xNRLC(O)-이다. 특정 구현예들에서, R13은 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 특정 구현예들에서, R11은 수소 또는 -L1-R3기이다. 특정 구현예들에서, R12는 수소 또는 메틸이다.
특정 구현예들에서, G8 및 G12 둘 다 N이고, G11은 C-R11이며, R11은 화학식 -L1-R3의 기이고, G12는 C-R12인 화학식 I-h에 관한 특정 구현예들에서, 본 개시 내용은 하기 화학식 I-p의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 I-p]
Figure pct00058
특정 구현예들에서, X는 -O-이다. 특정 구현예들에서, R1은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 또는 사이클로프로필이다. 특정 구현예들에서, R1a는 수소이다. 특정 구현예들에서, R1은 비 수소(예를 들어, -CH3)이고, R1a는 수소이다. 특정 구현예들에서, R1 및 R1a 각각은 비 수소이다(예를 들어, 각각은 -CH3이다). 특정 구현예들에서, R1 및 R1a 각각은 수소이다. 특정 구현예들에서, R2a, R2c 및 R2d는 수소이다. 특정 구현예들에서, R2b는 할로겐(예를 들어, 클로로), -CN, -C(=O)RA2, -ORA2, -SRA2, -N(RA2)2, 선택적으로 치환된 사이클로프로필, 선택적으로 치환된 C1-4 알킬, 선택적으로 치환된 C2-4 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-4 알키닐이되, 여기서 RA2는 선택적으로 치환된 알킬이다. 특정 구현예들에서, L2는 결합, -N(RL)-, -NRLC(O)O-, -NRLC(O)N(RL)-, -N(RL)-, -N(RL)SO2N(RL)-, -NRL-(CH2)x-C(O)O-,-NRL-(CH2)x-O-, -NRLC(O)N(RL)-, -NRL-(CH2)x-, -(CH2)x-NRL-, -NRLC(O)O(CH2)x-, -NRLC(O)NRL(CH2)x- 또는 -NRL(CH2)xNRLC(O)-이다. 특정 구현예들에서, R13은 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 특정 구현예들에서, L1은 결합, -N(RL)-, -NRLC(O)O-, -NRLC(O)N(RL)-, -N(RL)-, -N(RL)SO2N(RL)-, -NRL-(CH2)x-C(O)O-, -NRL-(CH2)x-O-, -NRLC(O)N(RL)-, -NRL-(CH2)x-, -(CH2)x-NRL-, -NRLC(O)O(CH2)x-, -NRLC(O)NRL(CH2)x- 또는 -NRL(CH2)xNRLC(O)-이다. 특정 구현예들에서, R3은 비환형 부이다. 특정 구현예들에서, R3은 환형 부이다. 특정 구현예들에서, R12는 수소 또는 메틸이다.
본원에 예시된 바와 같은 상기 구현예들 가운데 임의의 것 중 특정 구현예들에 있어서, R13은 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 예를 들어 선택적으로 치환된 5 원 헤테로아릴이다. 예를 들어 본원에 예시된 바와 같은 상기 구현예들 중 임의의 것에 있어서, R13은 화학식
Figure pct00059
(식 중, Y는 O, S, N 또는 NR13B이고, Q 및 W 각각의 경우는 원자가가 허용되는대로 독립적으로 CH, CR13A, N 또는 NR13B이며, m은 0 또는 1이고, R13A 및 R13B는 본원에 정의된 바와 같음)의 기이다. 특정 구현예들에서, Y는 O이다. 특정 구현예들에서, Y는 S이다. 특정 구현예들에서, Y는 NR13B이다. 특정 구현예들에서, Q는 N이고, Y는 O이며, W는 CH 또는 CR13A이다. 특정 구현예들에서, Q는 N이고, Y는 S이며, W는 CH 또는 CR13A이다. 특정 구현예들에서, Q는 N이고, Y는 NR13B이며, W는 CH 또는 CR13A이다. 특정 구현예들에서, Q는 N이고, Y는 O이며, W는 N이다. 특정 구현예들에서, Q는 N이고, Y는 S이며, W는 N이다. 특정 구현예들에서, Q는 N이고, Y는 NR13B이며, W는 N이다. 특정 구현예들에서, Q는 N이고, Y는 N이며, W는 NR13B이다. 특정 구현예들에서, 만일 Q가 NR13A이면, Y 또는 W 중 어떤 것도 O가 아니다. 특정 구현예들에서, 만일 Q가 NR13A이면, Y 또는 W 중 어떤 것도 S가 아니다. 특정 구현예들에서, 만일 Y가 NR13A이면, Q 또는 W 중 어떤 것도 O가 아니다. 특정 구현예들에서, 만일 Y가 NR13A이면, Q 또는 W 중 어떤 것도 S가 아니다. 특정 구현예들에서, 만일 W가 NR13A이면, Y 또는 Q 중 어떤 것도 O가 아니다. 특정 구현예들에서, 만일 W가 NR13A이면, Y 또는 Q 중 어떤 것도 S가 아니다. 특정 구현예들에서, Q, Y 및 W 중 오로지 1 개만이 NR13A이다. 이러한 경우들 중 임의의 것 가운데 특정 구현예들에서, L2는 결합이다.
예를 들어 화학식 I-l에 관한 특정 구현예들에서, 본 개시 내용은 하기 화학식 I-l-A 또는 I-l-A'의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 I-l-A]
Figure pct00060
[화학식 I-l-A']
Figure pct00061
특정 구현예들에서, X는 -O-이다. 특정 구현예들에서, R1은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 또는 사이클로프로필이다. 특정 구현예들에서, R1a는 수소이다. 특정 구현예들에서, R1은 비 수소(예를 들어, -CH3)이고, R1a는 수소이다. 특정 구현예들에서, R1 및 R1a 각각은 비 수소이다(예를 들어, 각각은 -CH3이다). 특정 구현예들에서, R1 및 R1a 각각은 수소이다. 특정 구현예들에서, R2a, R2c 및 R2d는 수소이다. 특정 구현예들에서, R2b는 할로겐(예를 들어, 클로로), -CN, -C(=O)RA2, -ORA2, -SRA2, -N(RA2)2, 선택적으로 치환된 사이클로프로필, 선택적으로 치환된 C1-4 알킬, 선택적으로 치환된 C2-4 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-4 알키닐이되, 여기서 RA2는 선택적으로 치환된 알킬이다. 특정 구현예들에서, R2b는 수소 또는 할로겐(예를 들어, 클로로, 플루오로)이고, R2a, R2c 및 R2d는 수소이다. 특정 구현예들에서, R2a, R2b 및 R2d는 수소이다. 특정 구현예들에서, R2c는 할로겐(예를 들어, 클로로), -CN, -C(=O)RA2, -ORA2, -SRA2, -N(RA2)2, 선택적으로 치환된 사이클로프로필, 선택적으로 치환된 C1-4 알킬, 선택적으로 치환된 C2-4 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-4 알키닐이되, 여기서 RA2는 선택적으로 치환된 알킬이다. 특정 구현예들에서, R2c는 수소 또는 할로겐(예를 들어, 클로로, 플루오로)이고, R2a, R2b 및 R2d는 수소이다. 특정 구현예들에서, L1은 결합, -N(RL)-, -NRLC(O)O-, -NRLC(O)N(RL)-, -N(RL)-, -N(RL)SO2N(RL)-, -NRL-(CH2)x-C(O)O-, -NRL-(CH2)x-O-, -NRLC(O)N(RL)-, -NRL-(CH2)x-, -(CH2)x-NRL-, -NRLC(O)O(CH2)x-, -NRLC(O)NRL(CH2)x- 또는 -NRL(CH2)xNRLC(O)-이다. 특정 구현예들에서, R3은 비환형 부이다. 특정 구현예들에서, R3은 환형 부이다. 특정 구현예들에서, R10은 수소, 선택적으로 치환된 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, -CH2OH, CHF2), 선택적으로 치환된 C3-4 사이클로알킬(예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸) 또는 할로(예를 들어, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도)이다. 특정 구현예들에서, R10은 수소, 메틸 또는 할로겐(예를 들어, 클로로)이다. 특정 구현예들에서, Y는 O이다. 특정 구현예들에서, Y는 S이다. 특정 구현예들에서, Y는 NR13B이다. 특정 구현예들에서, Q는 N이고, Y는 O이며, W는 CH 또는 CR13A이다. 특정 구현예들에서, Q는 N이고, Y는 S이며, W는 CH 또는 CR13A이다. 특정 구현예들에서, Q는 N이고, Y는 NR13B이며, W는 CH 또는 CR13A이다. 특정 구현예들에서, Q는 N이고, Y는 O이며, W는 N이다. 특정 구현예들에서, Q는 N이고, Y는 S이며, W는 N이다. 특정 구현예들에서, Q는 N이고, Y는 NR13B이며, W는 N이다. 특정 구현예들에서, Q는 N이고, Y는 N이며, W는 NR13B이다. 특정 구현예들에서, m은 0이다. 특정 구현예들에서, m은 1이고, R13A는 선택적으로 치환된 알킬(예를 들어, 메틸)이다.
Q는 N인 화학식 I-l-A 또는 I-l-A'에 관한 특정 구현예들에서, 본 개시 내용은 하기 화학식 I-l-Aa 또는 I-l-Aa'의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 I-l-Aa]
Figure pct00062
[화학식 I-l-Aa']
Figure pct00063
특정 구현예들에서, X는 -O-이다. 특정 구현예들에서, R1은 수소 또는 메틸이다. 특정 구현예들에서, R1a는 수소이다. 특정 구현예들에서, R1은 비 수소(예를 들어, -CH3)이고, R1a는 수소이다. 특정 구현예들에서, R1 및 R1a 각각은 비 수소이다(예를 들어, 각각은 -CH3이다). 특정 구현예들에서, R1 및 R1a 각각은 수소이다. 특정 구현예들에서, R2a, R2b 및 R2d는 수소이다. 특정 구현예들에서, R2c는 수소, 클로로 또는 플루오로이고, R2a, R2b 및 R2d는 수소이다. 특정 구현예들에서, L1은 결합 또는 -N(RL)-이다. 특정 구현예들에서, R3은 환형 부이다. 특정 구현예들에서, R10은 수소, 메틸 또는 클로로이다. 특정 구현예들에서, W는 CH 또는 CR13A이다. 특정 구현예들에서, W는 N이다. 특정 구현예들에서, m은 0이다. 특정 구현예들에서, m은 1이고, R13A는 선택적으로 치환된 알킬(예를 들어, 메틸)이다.
L1이 -N(RL)-인 화학식 I-l-Aa 또는 I-l-Aa'에 관한 특정 구현예들에서, 본 개시 내용은 하기 화학식 I-l-Aa1 또는 I-l-Aa1'의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 I-l-Aa1]
Figure pct00064
[화학식 I-l-Aa1']
Figure pct00065
특정 구현예들에서, X는 -O-이다. 특정 구현예들에서, R1은 수소 또는 메틸이다. 특정 구현예들에서, R1a는 수소이다. 특정 구현예들에서, R1은 비 수소(예를 들어, -CH3)이고, R1a는 수소이다. 특정 구현예들에서, R1 및 R1a 각각은 비 수소이다(예를 들어, 각각은 -CH3이다). 특정 구현예들에서, R1 및 R1a 각각은 수소이다. 특정 구현예들에서, R2a, R2b 및 R2d는 수소이다. 특정 구현예들에서, R2c는 수소, 클로로 또는 플루오로이고, R2a, R2b 및 R2d는 수소이다. 특정 구현예들에서, RL은 수소이다. 특정 구현예들에서, R3은 환형 부이다. 특정 구현예들에서, R10은 수소, 메틸 또는 클로로이다. 특정 구현예들에서, W는 CH 또는 CR13A이다. 특정 구현예들에서, W는 N이다. 특정 구현예들에서, m은 0이다. 특정 구현예들에서, m은 1이고, R13A은 선택적으로 치환된 알킬(예를 들어, 메틸)이다. 특정 구현예들에서, RL 및 R3는 함께 취하여져 선택적으로 치환된 복소환 고리를 형성한다. 특정 구현예들에서, RL 및 R3는 함께 취하여져, 선택적으로 치환된 방향족 고리에 융합되는 선택적 치환 복소환 고리를 형성한다. 특정 구현예들에서, RL 및 R3는 함께 취하여져, 선택적으로 치환된 이종 방향족 고리에 융합되는 선택적 치환 복소환 고리를 형성한다. 특정 구현예들에서, RL 및 R3는 함께 취하여져 선택적으로 치환된 이중 환 복소환 고리계를 형성한다. 특정 구현예들에서, RL 및 R3는 함께 취하여져 선택적으로 치환된 오르토 융합 복소환 고리계를 형성한다. 특정 구현예들에서, RL 및 R3는 함께 취하여져 선택적으로 치환된 스피로 융합 복소환 고리계를 형성한다. 특정 구현예들에서, RL 및 R3는 함께 취하여져 선택적으로 치환된 가교 복소환 고리계를 형성한다.
L1이 -N(RL)-인 화학식 I-l-Aa 또는 I-l-Aa'에 관한 특정 구현예들에서, 본 개시 내용은 하기 화학식 I-l-Aa2 또는 I-l-Aa2'의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 I-l-Aa2]
Figure pct00066
[화학식 I-l-Aa2']
Figure pct00067
특정 구현예들에서, X는 -O-이다. 특정 구현예들에서, R1은 수소 또는 메틸이다. 특정 구현예들에서, R1a는 수소이다. 특정 구현예들에서, R1은 비 수소(예를 들어, -CH3)이고, R1a는 수소이다. 특정 구현예들에서, R1 및 R1a 각각은 비 수소이다(예를 들어, 각각은 -CH3이다). 특정 구현예들에서, R1 및 R1a 각각은 수소이다. 특정 구현예들에서, R2a, R2b 및 R2d는 수소이다. 특정 구현예들에서, R2c는 수소, 클로로 또는 플루오로이고, R2a, R2b 및 R2d는 수소이다. 특정 구현예들에서, RL은 수소이다. 특정 구현예들에서, R3B는 -CO2Raa이다. 특정 구현예들에서, Raa는 C1-10 알킬이다. 특정 구현예들에서, R3B는 -CO2Me이다. 특정 구현예들에서, R3B는 -CO2Et이다. 특정 구현예들에서, R3B는 질소 보호기이다. 특정 구현예들에서, R10은 수소, 메틸 또는 클로로이다. 특정 구현예들에서, W는 CH 또는 CR13A이다. 특정 구현예들에서, W는 N이다. 특정 구현예들에서, m은 0이다. 특정 구현예들에서, m은 1이고, R13A는 선택적으로 치환된 알킬(예를 들어, 메틸)이다. 특정 구현예들에서, n은 0이다. 특정 구현예들에서, n은 1이다. 특정 구현예들에서, R3A는 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이다. 특정 구현예들에서, R3A는 메틸이다.
L1이 -N(RL)-인 화학식 I-l-Aa 또는 I-l-Aa'에 관한 특정 구현예들에서, 본 개시 내용은 하기 화학식 I-l-Aa3 또는 I-l-Aa3'의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 I-l-Aa3]
Figure pct00068
[화학식 I-l-Aa3']
Figure pct00069
특정 구현예들에서, X는 -O-이다. 특정 구현예들에서, R1은 수소 또는 메틸이다. 특정 구현예들에서, R1a는 수소이다. 특정 구현예들에서, R1은 비 수소(예를 들어, -CH3)이고, R1a는 수소이다. 특정 구현예들에서, R1 및 R1a 각각은 비 수소이다(예를 들어, 각각은 -CH3이다). 특정 구현예들에서, R1 및 R1a 각각은 수소이다. 특정 구현예들에서, R2a, R2b 및 R2d는 수소이다. 특정 구현예들에서, R2c는 수소, 클로로 또는 플루오로이고, R2a, R2b 및 R2d는 수소이다. 특정 구현예들에서, RL은 수소이다. 특정 구현예들에서, R3B는 -CO2Raa이다. 특정 구현예들에서, Raa는 C1-10 알킬이다. 특정 구현예들에서, R3B는 -CO2Me이다. 특정 구현예들에서, R3B는 -CO2Et이다. 특정 구현예들에서, R3B는 질소 보호기이다. 특정 구현예들에서, R10은 수소, 메틸 또는 클로로이다. 특정 구현예들에서, W는 CH 또는 CR13A이다. 특정 구현예들에서, W는 N이다. 특정 구현예들에서, m은 0이다. 특정 구현예들에서, m은 1이고, R13A는 선택적으로 치환된 알킬(예를 들어, 메틸)이다. 특정 구현예들에서, n은 0이다. 특정 구현예들에서, n은 1이다. 특정 구현예들에서, R3A는 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이다. 특정 구현예들에서, R3A는 메틸이다.
L1이 -N(RL)-인 화학식 I-l-Aa 또는 I-l-Aa'에 관한 특정 구현예들에서, 본 개시 내용은 하기 화학식 I-l-Aa4 또는 I-l-Aa4'의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 I-l-Aa4]
Figure pct00070
[화학식 I-l-Aa4']
Figure pct00071
특정 구현예들에서, X는 -O-이다. 특정 구현예들에서, R1은 수소 또는 메틸이다. 특정 구현예들에서, R1a는 수소이다. 특정 구현예들에서, R1은 비 수소(예를 들어, -CH3)이고, R1a는 수소이다. 특정 구현예들에서, R1 및 R1a 각각은 비 수소이다(예를 들어, 각각은 -CH3이다). 특정 구현예들에서, R1 및 R1a 각각은 수소이다. 특정 구현예들에서, R2a, R2b 및 R2d는 수소이다. 특정 구현예들에서, R2c는 수소, 클로로 또는 플루오로이고, R2a, R2b 및 R2d는 수소이다. 특정 구현예들에서, RL은 수소이다. 특정 구현예들에서, R3B는 -CO2Raa이다. 특정 구현예들에서, Raa는 C1-10 알킬이다. 특정 구현예들에서, R3B는 -CO2Me이다. 특정 구현예들에서, R3B는 -CO2Et이다. 특정 구현예들에서, R3B는 질소 보호기이다. 특정 구현예들에서, R10은 수소, 메틸 또는 클로로이다. 특정 구현예들에서, W는 CH 또는 CR13A이다. 특정 구현예들에서, W는 N이다. 특정 구현예들에서, m은 0이다. 특정 구현예들에서, m은 1이고, R13A는 선택적으로 치환된 알킬(예를 들어, 메틸)이다. 특정 구현예들에서, n은 0이다. 특정 구현예들에서, n은 1이다. 특정 구현예들에서, R3A는 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이다. 특정 구현예들에서, R3A는 메틸이다.
L1이 -N(RL)-인 화학식 I-l-Aa 또는 I-l-Aa'에 관한 특정 구현예들에서, 본 개시 내용은 하기 화학식 I-l-Aa5 또는 I-l-Aa5'의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 I-l-Aa5]
Figure pct00072
[화학식 I-l-Aa5']
Figure pct00073
특정 구현예들에서, X는 -O-이다. 특정 구현예들에서, R1은 수소 또는 메틸이다. 특정 구현예들에서, R1a는 수소이다. 특정 구현예들에서, R1은 비 수소(예를 들어, -CH3)이고, R1a는 수소이다. 특정 구현예들에서, R1 및 R1a 각각은 비 수소이다(예를 들어, 각각은 -CH3이다). 특정 구현예들에서, R1 및 R1a 각각은 수소이다. 특정 구현예들에서, R2a, R2b 및 R2d는 수소이다. 특정 구현예들에서, R2c는 수소, 클로로 또는 플루오로이고, R2a, R2b 및 R2d는 수소이다. 특정 구현예들에서, RL은 수소이다. 특정 구현예들에서, R3B는 -CO2Raa이다. 특정 구현예들에서, Raa는 C1-10 알킬이다. 특정 구현예들에서, R3B는 -CO2Me이다. 특정 구현예들에서, R3B는 -CO2Et이다. 특정 구현예들에서, R3B는 질소 보호기이다. 특정 구현예들에서, R10은 수소, 메틸 또는 클로로이다. 특정 구현예들에서, W는 CH 또는 CR13A이다. 특정 구현예들에서, W는 N이다. 특정 구현예들에서, m은 0이다. 특정 구현예들에서, m은 1이고, R13A는 선택적으로 치환된 알킬(예를 들어, 메틸)이다. 특정 구현예들에서, n은 0이다. 특정 구현예들에서, n은 1이다. 특정 구현예들에서, R3A는 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이다. 특정 구현예들에서, R3A는 메틸이다. 특정 구현예들에서, 모폴린 측쇄에서의 입체 화학적 이성체는
Figure pct00074
이다. 특정 구현예들에서, 모폴린 측쇄에서의 입체 화학적 이성체는
Figure pct00075
이다.
L1이 결합인 화학식 I-l-Aa 또는 I-l-Aa'에 관한 특정 구현예들에서, 본 개시 내용은 하기 화학식 I-l-Aa6 또는 I-l-Aa6'의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 I-l-Aa6]
Figure pct00076
[화학식 I-l-Aa6']
Figure pct00077
특정 구현예들에서, X는 -O-이다. 특정 구현예들에서, R1은 수소 또는 메틸이다. 특정 구현예들에서, R1a는 수소이다. 특정 구현예들에서, R1은 비 수소(예를 들어, -CH3)이고, R1a는 수소이다. 특정 구현예들에서, R1 및 R1a 각각은 비 수소이다(예를 들어, 각각은 -CH3이다). 특정 구현예들에서, R1 및 R1a 각각은 수소이다. 특정 구현예들에서, R2a, R2b 및 R2d는 수소이다. 특정 구현예들에서, R2c는 수소, 클로로 또는 플루오로이고, R2a, R2b 및 R2d는 수소이다. 특정 구현예들에서, R3B는 -CO2Raa이다. 특정 구현예들에서, Raa는 C1-10 알킬이다. 특정 구현예들에서, R3B는 -CO2Me이다. 특정 구현예들에서, R3B는 -CO2Et이다. 특정 구현예들에서, R3B는 질소 보호기이다. 특정 구현예들에서, R10은 수소, 메틸 또는 클로로이다. 특정 구현예들에서, W는 CH 또는 CR13A이다. 특정 구현예들에서, W는 N이다. 특정 구현예들에서, m은 0이다. 특정 구현예들에서, m은 1이고, R13A는 선택적으로 치환된 알킬(예를 들어, 메틸)이다. 특정 구현예들에서, n은 0이다. 특정 구현예들에서, n은 1이다. 특정 구현예들에서, R3A는 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이다. 특정 구현예들에서, R3A는 메틸이다.
L1이 결합인 화학식 I-l-Aa 또는 I-l-Aa'에 관한 특정 구현예들에서, 본 개시 내용은 하기 화학식 I-l-Aa7 또는 I-l-Aa7'의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 I-l-Aa7]
Figure pct00078
[화학식 I-l-Aa7']
Figure pct00079
특정 구현예들에서, X는 -O-이다. 특정 구현예들에서, R1은 수소 또는 메틸이다. 특정 구현예들에서, R1a는 수소이다. 특정 구현예들에서, R1은 비 수소(예를 들어, -CH3)이고, R1a는 수소이다. 특정 구현예들에서, R1 및 R1a 각각은 비 수소이다(예를 들어, 각각은 -CH3이다). 특정 구현예들에서, R1 및 R1a 각각은 수소이다. 특정 구현예들에서, R2a, R2b 및 R2d는 수소이다. 특정 구현예들에서, R2c는 수소, 클로로 또는 플루오로이고, R2a, R2b 및 R2d는 수소이다. 특정 구현예들에서, R10은 수소, 메틸 또는 클로로이다. 특정 구현예들에서, W는 CH 또는 CR13A이다. 특정 구현예들에서, W는 N이다. 특정 구현예들에서, m은 0이다. 특정 구현예들에서, m은 1이고, R13A는 선택적으로 치환된 알킬(예를 들어, 메틸)이다. 특정 구현예들에서, n은 0이다. 특정 구현예들에서, n은 1이다. 특정 구현예들에서, R3A는 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이다. 특정 구현예들에서, R3A는 메틸이다.
Y가 O이고 W가 CR13A인 화학식 I-l-Aa 또는 I-l-Aa'에 관한 특정 구현예들에서, 본 개시 내용은 하기 화학식 I-l-Ab 또는 I-l-Ab'의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 I-l-Ab]
Figure pct00080
[화학식 I-l-Ab']
Figure pct00081
특정 구현예들에서, X는 -O-이다. 특정 구현예들에서, R1은 수소 또는 메틸이다. 특정 구현예들에서, R1a는 수소 또는 메틸이다. 특정 구현예들에서, R1a는 수소이다. 특정 구현예들에서, R1 및 R1a 둘 다는 수소 또는 메틸이다. 특정 구현예들에서, R1 및 R1a 둘 다는 메틸이다. 특정 구현예들에서, R1은 메틸이고; R1a는 수소이다. 특정 구현예들에서, R2a, R2b 및 R2d는 수소이다. 특정 구현예들에서, R2c는 수소, 클로로 또는 플루오로이고, R2a, R2b 및 R2d는 수소이다. 특정 구현예들에서, L1은 결합 또는 -N(RL)-이다. 특정 구현예들에서, R3은 환형 부이다. 특정 구현예들에서, R10은 수소, 메틸 또는 클로로이다. 특정 구현예들에서, m은 0이다. 특정 구현예들에서, m은 1이고, R13A는 선택적으로 치환된 알킬(예를 들어, 메틸)이다.
Q는 N이고, Y는 N이며, W는 NR13B인 화학식 I-l-A 또는 I-l-A'에 관한 특정 구현예들에서, 본 개시 내용은 하기 화학식 I-l-Ac 또는 I-l-Ac'의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 I-l-Ac]
Figure pct00082
[화학식 I-l-Ac']
Figure pct00083
특정 구현예들에서, X는 -O-이다. 특정 구현예들에서, R1은 수소 또는 메틸이다. 특정 구현예들에서, R1a는 수소 또는 메틸이다. 특정 구현예들에서, R1a는 수소이다. 특정 구현예들에서, R1a는 수소이다. 특정 구현예들에서, R1 및 R1a 둘 다는 수소 또는 메틸이다. 특정 구현예들에서, R1 및 R1a 둘 다는 메틸이다. 특정 구현예들에서, R1은 메틸이고; R1a는 수소이다. 특정 구현예들에서, R2a, R2b 및 R2d는 수소이다. 특정 구현예들에서, R2c는 수소, 클로로 또는 플루오로이고, R2a, R2b 및 R2d는 수소이다. 특정 구현예들에서, L1은 결합 또는 -N(RL)-이다. 특정 구현예들에서, R3은 환형 부이다. 특정 구현예들에서, R10은 수소, 메틸 또는 클로로이다. 특정 구현예들에서, m은 0이다. 특정 구현예들에서, m은 1이고, R13A는 선택적으로 치환된 알킬(예를 들어, 메틸)이다.
본원에 예시된 바와 같은 상기 구현예들 가운데 임의의 것 중 특정 구현예들에 있어서, R13은 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 예를 들어 선택적으로 치환된 5 원 내지 6 원 헤테로사이클릴이다. 예를 들어 본원에 예시된 바와 같은 상기 구현예들 중 임의의 것에 있어서, 특정 구현예들에서 R13은 화학식
Figure pct00084
(식 중, x는 0 또는 1이고, m은 0, 1, 2 또는 3이며, R13A는 본원에 정의되어 있는 바와 같음)의 기이다. 이와 같은 경우 특정 구현예들에서, L2는 -N(RL)-이다.
예를 들어 화학식 I-l에 관한 특정 구현예들에서, 본 개시 내용은 하기 화학식 I-l-B 또는 I-l-B'의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 I-l-B]
Figure pct00085
[화학식 I-l-B']
Figure pct00086
특정 구현예들에서, X는 -O-이다. 특정 구현예들에서, R1은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 또는 사이클로프로필이다. 특정 구현예들에서, R1a는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 또는 사이클로프로필이다. 특정 구현예들에서, R1a는 수소이다. 특정 구현예들에서, R1 및 R1a 둘 다는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 또는 사이클로프로필이다. 특정 구현예들에서, R1 및 R1a 둘 다는 메틸이다. 특정 구현예들에서, R1은 메틸이고; R1a는 수소이다. 특정 구현예들에서, R2a, R2c 및 R2d는 수소이다. 특정 구현예들에서, R2b는 할로겐(예를 들어, 클로로), -CN, -C(=O)RA2, -ORA2, -SRA2, -N(RA2)2, 선택적으로 치환된 사이클로프로필, 선택적으로 치환된 C1-4 알킬, 선택적으로 치환된 C2-4 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-4 알키닐이되, 여기서 RA2는 선택적으로 치환된 알킬이다. 특정 구현예들에서, R2b는 수소 또는 할로겐(예를 들어, 클로로, 플루오로)이고, R2a, R2c 및 R2d는 수소이다. 특정 구현예들에서, R2a, R2b 및 R2d는 수소이다. 특정 구현예들에서, R2c는 할로겐(예를 들어, 클로로), -CN, -C(=O)RA2, -ORA2, -SRA2, -N(RA2)2, 선택적으로 치환된 사이클로프로필, 선택적으로 치환된 C1-4 알킬, 선택적으로 치환된 C2-4 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-4 알키닐이되, 여기서 RA2는 선택적으로 치환된 알킬이다. 특정 구현예들에서, R2c는 수소 또는 할로겐(예를 들어, 클로로, 플루오로)이고, R2a, R2b 및 R2d는 수소이다. 특정 구현예들에서, L1은 결합, -N(RL)-, -NRLC(O)O-, -NRLC(O)N(RL)-, -N(RL)-, -N(RL)SO2N(RL)-, -NRL-(CH2)x-C(O)O-,-NRL-(CH2)x-O-, -NRLC(O)N(RL)-, -NRL-(CH2)x-, -(CH2)x-NRL-, -NRLC(O)O(CH2)x-, -NRLC(O)NRL(CH2)x- 또는 -NRL(CH2)xNRLC(O)-이다. 특정 구현예들에서, R3은 비 환형 부이다. 특정 구현예들에서, R3은 환형 부이다. 특정 구현예들에서, R10은 수소, 선택적으로 치환된 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, -CH2OH, CHF2), 선택적으로 치환된 C3-4 사이클로알킬(예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸) 또는 할로(예를 들어, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도)이다. 특정 구현예들에서, R10은 수소, 메틸 또는 할로겐(예를 들어, 클로로)이다. 특정 구현예들에서, R10은 메틸이다. 특정 구현예들에서, x는 0이다. 특정 구현예들에서, x는 1이다. 특정 구현예들에서, m은 0 또는 1이다. 특정 구현예들에서, RL은 수소 또는 선택적으로 치환된 알킬(예를 들어, 메틸)이다.
x는 0 또는 1인 화학식 I-l-B 또는 I-l-B'에 관한 특정 구현예들에서, 본 개시 내용은 하기 화학식 I-l-Ba 또는 I-l-Ba', 또는 하기 화학식 I-l-Bb 또는 I-l-Bb'의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 I-l-Ba]
Figure pct00087
[화학식 I-l-Ba']
Figure pct00088
[화학식 I-l-Bb]
Figure pct00089
[화학식 I-l-Bb']
Figure pct00090
특정 구현예들에서, X는 -O-이다. 특정 구현예들에서, R1은 수소 또는 메틸이다. 특정 구현예들에서, R1a는 수소 또는 메틸이다. 특정 구현예들에서, R1a는 수소이다. 특정 구현예들에서, R1 및 R1a 둘 다는 수소 또는 메틸이다. 특정 구현예들에서, R1 및 R1a 둘 다는 메틸이다. 특정 구현예들에서, R1은 메틸이고; R1a는 수소이다. 특정 구현예들에서, R2a, R2b 및 R2d는 수소이다. 특정 구현예들에서, R2c는 수소, 클로로 또는 플루오로이고, R2a, R2b 및 R2d는 수소이다. 특정 구현예들에서, L1은 결합 또는 -N(RL)-이다. 특정 구현예들에서, R3은 환형 부이다. 특정 구현예들에서, R10은 수소, 메틸 또는 클로로이다. 특정 구현예들에서, m은 0 또는 1이다. 특정 구현예들에서, RL은 수소 또는 메틸이다.
특정 구현예들에서, 화학식 I의 화합물은 하기 표 1A, 1B, 1C 및 2에 제공되어 있는 화합물들 및 이것들의 약학적으로 허용 가능한 염들 중 임의의 하나로부터 선택된다.
[표 1A]
Figure pct00091
Figure pct00092
Figure pct00093
Figure pct00094
Figure pct00095
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Figure pct00097
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Figure pct00099
Figure pct00100
Figure pct00101
Figure pct00102
Figure pct00103
[표 1B]
Figure pct00104
Figure pct00105
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[표 1C]
Figure pct00225
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Figure pct00274
[표 2]
Figure pct00275
Figure pct00277
특정 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 CARM1을 억제한다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 야생형 CARM1을 억제한다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 돌연변이체 CARM1을 억제한다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은, 예를 들어 본원에 기술된 분석법에서 측정된 바와 같이 CARM1을 억제한다. 특정 구현예에서, CARM1은 인간으로부터 유래한다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 CARM1을 IC50 10 μM 이하에서 억제한다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 CARM1을 IC50 1 μM 이하에서 억제한다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 CARM1을 IC50 0.1 μM 이하에서 억제한다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 세포 내 CARM1을 EC50 10 μM 이하에서 억제한다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 세포 내 CARM1을 EC50 1 μM 이하에서 억제한다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 세포 내 CARM1을 EC50 0.1 μM 이하에서 억제한다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 세포 증식을 EC50 10 μM 이하에서 억제한다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 세포 증식을 EC50 1 μM 이하에서 억제한다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 세포 증식을 EC50 0.1 μM 이하에서 억제한다. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은, 기타 다른 메틸기 전이 효소에 비하여, CARM1에 대해 선택적이다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은, 1 개 이상의 기타 다른 메틸기 전이 효소에 비하여, CARM1에 대해 약 10 배 이상, 약 20 배 이상, 약 30 배 이상, 약 40 배 이상, 약 50 배 이상, 약 60 배 이상, 약 70 배 이상, 약 80 배 이상, 약 90 배 이상 또는 약 100 배 이상 선택적이다.
CARM1은 야생형 CARM1 또는 CARM1의 임의의 돌연변이체 또는 변이체일 수 있음이 당업자들에 의해 이해될 것이다.
본 개시 내용은, 본원에 기술된 화합물, 예를 들어 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을, 본원에 기술된 바와 같이 포함하고, 선택적으로는 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 본원에 기술된 화합물들 또는 이것들의 염들은 다양한 형태, 예를 들어 비결정형, 수화물, 용매화물 또는 다형체로서 존재할 수 있음이 당업자에 의해 이해될 것이다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 조성물은 본원에 기술된 화합물을 2 개 이상 포함한다. 특정 구현예에서, 본원에 기술된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 본 발명의 약학 조성물 중 유효량만큼 제공된다. 특정 구현예에서, 유효량은 치료학적 유효량이다. 특정 구현예에서, 유효량은 CARM1을 억제하는데 유효한 양이다. 특정 구현예에서, 유효량은 CARM1 매개 질환을 치료하는데 유효한 양이다. 특정 구현예에서, 유효량은 예방학적 유효량이다. 특정 구현예에서, 유효량은 CARM1 매개 질환을 예방하는데 유효한 양이다.
약학적으로 허용 가능한 부형제는, 원하는 구체적 투여형에 적합하도록, 임의 및 모든 용매, 희석제 또는 기타 다른 액체 비이클, 분산액, 현탁 보조제, 계면활성제, 등장제, 증점제 또는 유화제, 보존제, 고체 결합제 및 윤활제 등을 포함한다. 약학 조성물 제제들을 제형화 및/또는 제조함에 있어서 일반적인 고려 사항들은, 예를 들어 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980), and Remington : The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (Lippincott Williams & Wilkins, 2005]에서 확인될 수 있다.
본원에 개시된 약학 조성물은 제약업계에 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로 이와 같은 제조 방법은, 본원에 기술된 화합물("활성 성분")을 담체 및/또는 1 개 이상의 기타 다른 보조 성분들과 합한 다음, 필요 및/또는 요망에 따라서, 상기 생성물을 원하는 단일 투여 단위 또는 복수 투여 단위로 성형 및/또는 포장하는 단계를 포함한다.
약학 조성물은 단일 단위 투여량 및/또는 단일 단위 투여량들 다수 개로서 대량으로 제조, 포장 및/또는 판매될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, "단위 투여량"은 소정량의 활성 성분을 포함하는 약학 조성물의 개별 양이다. 활성 성분의 양은 일반적으로 피험체에 투여될 활성 성분의 투여량, 및/또는 이와 같은 투여량의 편리한 분할량, 예를 들어 이와 같은 투여량의 2분의 1 또는 3분의 1과 같다.
본 개시 내용의 약학 조성물 중 활성 성분, 약학적으로 허용 가능한 부형제 및/또는 임의의 추가 성분의 상대량은, 치료될 피험체의 동일성, 크기 및/또는 상태에 따라서 달라질 것이며, 또한 조성물이 투여될 경로에 따라서도 달라질 것이다. 예를 들어 본 발명의 조성물은 활성 성분을 0.1% 내지 100%(w/w) 포함할 수 있다.
본원에 제공된 약학 조성물의 제조에 사용되는, 약학적으로 허용 가능한 부형제로서는, 비활성 희석제, 분산제 및/또는 과립화제, 계면활성제 및/또는 유화제, 붕해제, 결합제, 보존제, 완충제, 윤활제 및/또는 오일을 포함한다. 부형제, 예를 들어 코코아 버터와 좌제 왁스, 착색제, 코팅제, 감미제, 풍미제 및 방향제도 본 발명의 조성물 중에 존재할 수 있다.
예시적 희석제로서는 탄산칼슘, 탄산나트륨, 인산칼슘, 인산2칼슘, 황산칼슘, 인산수소칼슘, 인산나트륨 락토스, 수크로스, 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 카올린, 만니톨, 솔비톨, 이노시톨, 염화나트륨, 무수 전분, 옥수수 전분, 분당 및 이것들의 혼합물을 포함한다.
예시적인 과립화제 및/또는 분산제로서는 감자 전분, 옥수수 전분, 타피오카 전분, 전분 글리콜산나트륨, 점토, 알긴산, 구아검, 감귤 펄프, 아가, 벤토나이트, 셀룰로스 및 목재, 천연 해면, 양이온 교환 수지, 탄산칼슘, 규산염, 탄산나트륨, 가교 폴리(비닐-피롤리돈)(크로스포비돈), 나트륨 카복시메틸 전분(전분 글리콜산나트륨), 카복시메틸 셀룰로스, 가교 나트륨 카복시메틸 셀룰로스(크로스카멜로스), 메틸셀룰로스, 전호화 전분(전분 1500), 미세 결정질 전분, 수불용성 전분, 칼슘 카복시메틸 셀룰로스, 규산마그네슘알루미늄(비검(Veegum)), 라우릴황산나트륨, 4 차 암모늄 화합물 및 이것들의 혼합물을 포함한다.
예시적 계면활성제 및/또는 유화제로서는, 천연 유화제(예를 들어, 아카시아, 아가, 알긴산, 알긴산나트륨, 트래거칸트, 콘드럭스(chondrux), 콜레스테롤, 잔탄, 펙틴, 젤라틴, 난황, 카세인, 양모지, 콜레스테롤, 왁스 및 레시틴), 콜로이드성 점토(예를 들어, 벤토나이트(규산알루미늄) 및 비검(규산마그네슘알루미늄)), 장쇄 아미노산 유도체, 고분자량 알코올(예를 들어, 스테아릴 알코올, 세틸 알코올, 올레일 알코올, 모노스테아르산트리아세틴, 디스테아르산에틸렌글리콜, 모노스테아르산글리세릴 및 모노스테아르산프로필렌글리콜, 폴리비닐 알코올), 카르보머(예를 들어, 카복시 폴리메틸렌, 폴리아크릴산, 아크릴산 중합체 및 카복시비닐 중합체), 캐러기난, 셀룰로스 유도체(예를 들어, 카복시메틸셀룰로스 나트륨, 분말 셀룰로스, 하이드록시메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스), 솔비탄 지방산 에스테르(예를 들어, 솔비탄모노라우르산폴리옥시에틸렌(트윈 20(Tween 20)), 폴리옥시에틸렌 솔비탄(트윈 60), 솔비탄모노올레산 폴리옥시에틸렌(트윈 80), 모노팔미트산솔비탄(스판 40(Span 40)), 모노스테아르산솔비탄(스판 60), 트리스테아르산솔비탄(스판 65), 모노올레산글리세릴, 모노올레산솔비탄(스판 80)), 폴리옥시에틸렌 에스테르(예를 들어, 모노스테아르산폴리옥시에틸렌(Myrj 45), 폴리옥시에틸렌 수소화 피마자유, 폴리에톡시화 피마자유, 스테아르산폴리옥시에틸렌 및 솔루톨(Solutol)), 수크로스 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스테르(예를 들어, 크레모포(Cremophor)™), 폴리옥시에틸렌 에테르(예를 들어, 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르(Brij 30)), 폴리(비닐-피롤리돈), 모노라우르산디에틸렌글리콜, 올레산트리에탄올아민, 올레산나트륨, 올레산칼륨, 올레산에틸, 올레산, 라우르산에틸, 라우릴황산나트륨, 플루로닉 F68(Pluronic F68), 폴록사머 188(Poloxamer 188), 브롬화세트리모늄, 염화세틸피리디늄, 염화벤잘코늄, 나트륨 도쿠세이트 및/또는 이것들의 혼합물을 포함한다.
예시적 결합제로서는 전분(예를 들어, 옥수수 전분 및 전분 페이스트), 젤라틴, 당(예를 들어, 수크로스, 글루코스, 덱스트로스, 덱스트린, 당밀, 락토스, 락티톨, 만니톨 등), 천연 및 합성 고무(예를 들어, 아카시아, 알긴산나트륨, 아이리쉬 모스(Irish moss) 추출물, 판워 고무(panwar gum), 가티 고무, 이사폴 껍질의 점질물, 카복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 미세 결정질 셀룰로스, 아세트산셀룰로스, 폴리(비틸-피롤리돈), 규산마그네슘알루미늄(비검) 및 잎갈 나무 아라보갈락탄), 알긴산염, 폴리산화에틸렌, 폴리에틸렌글리콜, 무기 칼슘 염, 규산, 폴리메타크릴산염, 왁스, 물, 알코올 및/또는 이것들의 혼합물을 포함한다.
예시적 보존제로서는 항산화제, 킬레이트제, 항미생물성 보존제, 항진균성 보존제, 알코올 보존제, 산성 보존제 및 기타 다른 보존제를 포함한다.
예시적 항산화제로서는 알파 토코페롤, 아스코르브산, 팔미트산아코빌, 부틸화 하이드록시아니솔, 부틸화 하이드록시톨루엔, 모노티오글리세롤, 메타중아황산칼륨, 프로피온산, 갈산프로필, 아스코르브산나트륨, 중아황산나트륨, 메타중아황산나트륨 및 아황산나트륨을 포함한다.
예시적 킬레이트제로서는 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA) 및 이의 염과 수화물(예를 들어, 에데트산나트륨, 에데트산2나트륨, 에데트산3나트륨, 에데트산칼슘2나트륨 및 에데트산2칼륨 등), 시트르산 및 이의 염과 수화물(예를 들어, 시트르산 1수화물), 푸마르산 및 이의 염과 수화물, 말산 및 이의 염과 수화물, 인산 및 이의 염과 수화물, 그리고 주석산 및 이의 염과 수화물을 포함한다. 예시적 항미생물성 보존제로서는 염화벤잘코늄, 염화벤제토늄, 벤질 알코올, 브로노폴, 세트리마이드, 염화세틸피리디늄, 클로르헥시딘, 클로로부탄올, 클로로크레솔, 클로로자일레놀, 크레솔, 에틸 알코올, 글리세린, 헥세티딘, 이미두레아, 페놀, 페녹시에탄올, 페닐에틸알코올, 페닐질산수은, 프로필렌 글리콜 및 티메로살을 포함한다.
예시적 항진균성 보존제로서는 부틸 파라벤, 메틸 파라벤, 에틸 파라벤, 프로필 파라벤, 벤조산, 하이드록시벤조산, 벤조산칼륨, 소르빈산칼륨, 벤조산나트륨, 프로피온산나트륨 및 소르빈산을 포함한다.
예시적 알코올 보존제로서는 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 페놀, 페놀계 화합물, 비스페놀, 클로로부탄올, 하이드록시벤조산염 및 페닐에틸알코올을 포함한다. 예시적 산성 보존제로서는 비타민 A, 비타민 C, 비타민 E, 베타-카로틴, 시트르산, 아세트산, 탈수소아세트산, 아스코르브산, 소르빈산 및 피트산을 포함한다.
기타 다른 보존제로서는 토코페롤, 아세트산토코페롤, 메실산데테록심, 세트리마이드, 부틸화 하이드록시아니솔(BHA), 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT), 에틸렌디아민, 라우릴황산나트륨(SLS), 라우릴에테르황산나트륨(SLES), 중아황산나트륨, 메타중아황산나트륨, 아황산칼륨, 메타중아황산칼륨, 글라이던트 플러스(Glydant Plus), 페노닙(Phenonip), 메틸파라벤, 저멀 115(Germall 115), 저마벤 II(Germaben II), 네올론(Neolone), 케이톤(Kathon) 및 유자일(Euxyl)을 포함한다. 특정 구현예에서, 보존제는 항산화제이다. 다른 구현예에서, 보존제는 킬레이트제이다.
예시적 완충제로서는 시트르산염 완충 용액, 아세트산염 완충 용액, 인산염 완충 용액, 염화암모늄, 탄산칼슘, 염화칼슘, 시트르산칼슘, 글루비온산칼슘, 글루셉트산칼슘, 글루콘산칼슘, D-글루콘산, 글리세로인산칼슘, 젖산칼슘, 프로판산, 레불론산칼슘, 펜탄산, 2염기성 인산칼슘, 인산, 3염기성 인산칼슘, 수산화인산칼슘, 아세트산칼륨, 염화칼륨, 글루콘산칼륨, 칼륨 혼합물, 2염기성 인산칼륨, 1염기성 인산칼륨, 인산칼륨 혼합물, 아세트산나트륨, 중탄산나트륨, 염화나트륨, 시트르산나트륨, 젖산나트륨, 2염기성 인산나트륨, 1염기성 인산나트륨, 인산나트륨 혼합물, 트로메타민, 수산화마그네슘, 수산화알루미늄, 알긴산, 무발열원수, 등장성 염수, 링거 용액, 에틸 알코올 및 이것들의 혼합물을 포함한다.
예시적 윤활제로서는 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 스테아르산, 실리카, 활석, 맥아, 베헨산글리세릴, 수소화 식물성유, 폴리에틸렌글리콜, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨, 루신, 라우릴황산마그네슘, 라우릴황산나트륨 및 이것들의 혼합물을 포함한다.
예시적 천연유로서는 아몬드유, 행인유, 아보카도유, 바바수유, 베르가못유, 블랙커런트씨유, 보리지유, 케이드유, 카모마일유, 카놀라유, 캐러웨이유, 카나우바유, 피마자유, 시나몬유, 코코아버터유, 코코넛유, 대구 간유, 커피유, 옥수수유, 면실유, 에뮤유, 유칼립투스유, 달맞이꽃유, 어유, 아마씨유, 게라니올유, 돌호박유, 포도씨유, 헤이즐넛유, 히솝유, 미리스트산이소프로필, 호호바유, 쿠쿠이유, 라반딘유, 라벤더유, 레몬유, 산창자유, 마카다미아넛유, 당아욱유, 망고씨유, 메도우폼씨유, 밍크유, 육두구유, 올리브유, 오렌지유, 오렌지 라피유(orange roughy oil), 팜유, 팜핵유, 도핵유, 낙화생유, 양귀비씨유, 호박씨유, 채종유, 미강유, 로즈마리유, 홍화유, 백단유, 사스쿠아나유(sasquana oil), 세이버리유(savoury oil), 산자 나무유(sea buckthorn oil), 참깨유, 셰어 버터유, 실리콘유, 대두유, 해바라기유, 티트리유, 엉겅퀴유, 동백유, 베티버유, 호도유 및 밀 배아유를 포함한다. 예시적 합성 오일로서는 스테아르산부틸, 카프릴산 트리글리세라이드, 카프르산 트리글리세라이드, 사이클로메티콘, 세바스산디에틸, 디메티콘 360, 미리스트산이소프로필, 광유, 옥틸도데칸올, 올레일 알코올, 실리콘유 및 이것들의 혼합물을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
경구 투여 및 비경구 투여용 액체 투여형으로서는 약학적으로 허용 가능한 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 액체 투여형은, 활성 성분 이외에도 당업계에서 통상적으로 사용되는 비활성 희석제, 예를 들어 물 또는 기타 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예를 들어 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 탄산에틸, 아세트산에틸, 벤질 알코올, 벤조산벤질, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일(예를 들어, 면실유, 낙화생유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참깨유), 글리세롤, 테트라하이드로퍼푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 솔비탄의 지방산 에스테르, 그리고 이것들의 혼합물을 포함할 수 있다. 비활성 희석제 이외에도, 경구 투여용 조성물은 보조제, 예를 들어 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 풍미제 및 방향제를 포함할 수 있다. 비경구 투여에 관한 특정 구현예에서, 본원에 기술된 화합물은 가용화제, 예를 들어 크레모포™, 알코올, 오일, 변성 오일, 글리콜, 폴리소르빈산염, 사이클로덱스트린, 중합체 및 이것들의 혼합물과 혼합된다.
주사용 제제, 예를 들어 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액은 적당한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사용 제제는 무독성의 비경구 허용 가능한 희석제 또는 용매 중 멸균 주사 용액, 현탁액 또는 에멀젼, 예를 들어 1,3-부탄디올 중 용액일 수 있다. 허용 가능한 비이클과 용매 중에서도, 본원에서는 물, 링거 용액, U.S.P. 및 등장성 염화나트륨 용액이 사용될 수 있다. 뿐만 아니라, 멸균 불휘발유는 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용된다. 이와 같은 목적으로, 임의의 무자극성 불휘발유, 예를 들어 합성 모노글리세라이드 또는 디글리세라이드가 사용될 수 있다. 또한, 지방산, 예를 들어 올레산이 주사제 제조시 사용될 수 있다.
주사용 제형은, 예를 들어 세균 보류 필터(bacterial retaining filter)를 통한 여과, 또는 사용전 멸균수 또는 기타 다른 멸균 주사용 매질 중에 용해 또는 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물 형태의 멸균제를 혼입함으로써 멸균될 수 있다.
약물의 효과를 연장하기 위해서, 종종 피하 또는 근육 내 주사시 약물 흡수를 지연시키는 것이 바람직할 경우도 있다. 이는, 수용성이 떨어지는 결정질 또는 비결정질 물질의 액체 현탁액이 사용됨으로써 달성될 수 있다. 약물의 흡수율은, 결정의 크기와 결정질 형태에 의존할 수 있는 약물의 용해 속도에 따라서 달라진다. 대안적으로 비경구 투여된 약물 제형의 지연 흡수는, 약물이 유질 비이클중에 용해 또는 현탁될 때 달성된다.
직장 또는 질내 투여용 조성물은 통상, 본원에 기술된 화합물과, 상온에서는 고체이지만 체온에서는 액체인 적당한 비자극성 부형제 또는 담체, 예를 들어 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌제 왁스를 혼합함으로써 제조될 수 있는 좌제로서, 직장 또는 질 내강에서 용해되어 활성 성분이 방출되는 좌제이다.
경구 투여용 고체 투여형으로서는 캡슐, 정제, 알약, 분말 및 과립을 포함한다. 이러한 고체 투여형에 있어서, 활성 성분은 1 개 이상의 약학적으로 허용 가능한 비활성 부형제 또는 담체, 예를 들어 시트르산나트륨 또는 인산2칼슘 및/또는 a) 충전제 또는 증량제, 예를 들어 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및 규산, b) 결합제, 예를 들어 카복시메틸셀룰로스, 알긴산염, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로스 및 아카시아, c) 보습제, 예를 들어 글리세롤, d) 붕해제, 예를 들어 아가, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 임의의 규산염 및 탄산나트륨, e) 용액 지연제(solution retarding agent), 예를 들어 파라핀, f) 흡수 촉진제, 예를 들어 4 차 암모늄 화합물, g) 습윤제, 예를 들어 세틸 알코올 및 모노스테아르산글리세롤, h) 흡수제, 예를 들어 카올린 및 벤토나이트 점토, 그리고 i) 윤활제, 예를 들어 활석, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌글리콜, 라우릴 황산나트륨 및 이것들의 혼합물과 혼합된다. 캡슐, 정제 및 알약의 경우, 투여형은 완충제를 포함할 수 있다.
연질 및 경질 충전 젤라틴 캡슐에 있어서 부형제, 예를 들어 락토스 또는 유당과, 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등이 사용될 때 유사한 유형의 고체 조성물이 충전제로서 사용될 수 있다. 정제, 드라제, 캡슐, 알약 및 과립과 같은 고체 투여형이 코팅 및 외피, 예를 들어 장용 코팅 및 기타 다른 제약 제형 업계에 널리 알려진 코팅을 가지도록 제조될 수 있다. 이와 같은 고체 투여형은 선택적으로 불투명화제를 포함할 수도 있으며, 또한 바람직하게는 소장관의 임의의 부분에서 선택적으로는 지연 방식으로 활성 성분(들)만을 방출하는, 조성물의 고체 투여형일 수 있다. 사용될 수 있는 포매 조성물의 예로서는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다. 연질 및 경질 충전 젤라틴 캡슐에 있어서 부형제, 예를 들어 락토스 또는 유당과, 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등이 사용될 때 유사한 유형의 고체 조성물이 충전제로서 사용될 수 있다.
활성 성분은 전술된 부형제 1 개 이상과 함께 혼입되어 마이크로캡슐의 형태를 가질 수 있다. 정제, 드라제, 캡슐, 알약 및 과립과 같은 고체 투여형이 코팅 및 외피, 예를 들어 장용 코팅, 방출 제어 코팅 및 기타 다른 제약 제형 업계에 널리 알려진 코팅을 가지도록 제조될 수 있다. 이와 같은 고체 투여형에 있어서, 활성 성분은 1 개 이상의 비활성 희석제, 예를 들어 수크로스, 락토스 또는 전분과 혼합될 수 있다. 이러한 투여형은, 보통의 실무에서와 같이, 비활성 희석제를 제외한 추가 물질, 예를 들어 타정용 윤활제 및 기타 다른 타정 보조제, 예를 들어 스테아르산마그네슘 및 미세 결정질 셀룰로스를 포함할 수 있다. 캡슐, 정제 및 알약의 경우, 투여형은 완충제를 포함할 수 있다. 이 고체 투여형은 임의로 불투명화제를 포함할 수도 있으며, 또한 바람직하게는 소장관의 임의의 부분에서 선택적으로는 지연 방식으로 활성 성분(들)만을 방출하는, 조성물의 고체 투여형일 수 있다. 사용될 수 있는 포매 조성물의 예로서는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다.
본원에 제공된 화합물의 국소 및/또는 경피 투여용 투여형으로서는 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 분말, 용액, 스프레이, 흡입제 및/또는 패치를 포함할 수 있다. 일반적으로 활성 성분은, 요구될 수 있는 바대로 멸균 조건 하에서 약학적으로 허용 가능한 담체 및/또는 임의의 원하는 보존제 및/또는 완충제와 혼합된다. 뿐만 아니라 본 개시 내용은, 종종 활성 성분을 체내에 제어 전달하는 추가의 이점을 가지기도 하는 경피 패치의 사용을 포함한다. 이와 같은 투여형은, 예를 들어 활성 성분을 적당한 매질중에 용해 및/또는 분배함으로써 제조될 수 있다. 대안적으로나 부가적으로, 상기 활성 성분 전달 속도는, 속도 제어막을 제공하고/제공하거나 활성 성분을 중합체 기저 물질 및/또는 겔에 분산시킴으로써 제어될 수 있다.
국소 투여에 적당한 제형들로서는 액체 및/또는 반액체 제제, 예를 들어 도찰제, 로션, 수중유 및/또는 유중수 에멀젼, 예를 들어 크림, 연고 및/또는 페이스트, 및/또는 용액 및/또는 현탁액을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 활성 성분의 농도는 용매중 활성 성분의 용해도 한계치만큼 높을 수 있지만, 국소 투여용 제형은, 예를 들어 활성 성분을 약 1% 내지 약 10%(w/w) 포함할 수 있다. 국소 투여용 제형은 본원에 개시된 추가 성분들 중 1 개 이상을 추가로 포함할 수 있다.
제공된 약학 조성물은 협측 강을 통한 폐내 투여에 적당한 제형으로 제조, 포장 및/또는 판매될 수 있다. 이와 같은 제형으로서는 활성 성분을 포함하고, 직경이 약 0.5 나노미터 내지 약 7 나노미터, 또는 약 1 나노미터 내지 약 6 나노미터인 건조 입자를 포함할 수 있다. 편리하게 이러한 조성물은 추진제 흐름이 분말의 분산을 유도할 수 있는, 건조 분말 저장기를 포함하는 장치를 사용하고/사용하거나, 자가-추진 용매/분말 분배 용기, 예를 들어 밀봉된 용기내 저비점 추진제중에 활성 성분이 용해 및/또는 현탁되어 포함된 장치가 사용되는 투여를 위한 건조 분말의 형태를 가진다. 이러한 분말은, 입자 98 중량% 이상의 지름이 0.5 나노미터 초과이고, 입자 95 중량% 이상의 지름이 7 나노미터 미만인 입자를 포함한다. 대안적으로 입자 95 중량% 이상의 지름은 1 나노미터 초과이고, 입자 90 중량% 이상의 직경은 6 나노미터 미만이다. 건조 분말 조성물은 고체 미분 희석제, 예를 들어 당을 포함할 수 있고, 편리하게는 단위 투여형으로서 제공된다.
저비등 추진제는 일반적으로 대기압에서의 비점이 65℉ 미만인 액체 추진제를 포함한다. 일반적으로 추진제는 조성물의 50% 내지 99.9%(w/w)를 구성할 수 있고, 활성 성분은 조성물의 0.1% 내지 20%(w/w)를 구성할 수 있다. 추진제는 추가의 성분, 예를 들어 액체 비이온성 및/또는 고체 음이온성 계면활성제 및/또는 고체 희석제(활성 성분을 포함하는 입자의 입도와 동일한 입도를 가질 수 있음)를 추가로 포함할 수도 있다.
폐내 전달용으로 제제화된 약학 조성물은 활성 성분을 용액 및/또는 현탁액의 액적 형태로 제형화될 수 있다. 이러한 제형은. 활성 성분을 포함하는 수성 및/또는 희석 알코올 용액 및/또는 현탁액(선택적으로는 멸균된 것)으로 제조, 포장 및/또는 판매될 수 있으며, 편리하게는 임의의 분무화 및/또는 무화 장치가 사용되어 투여될 수 있다. 이와 같은 제형은 1 개 이상의 추가 성분, 예를 들어 풍미제, 예를 들어 사카린나트륨, 휘발유, 완충제, 계면활성제 및/또는 보존제, 예를 들어 메틸하이드록시벤조산염(이에 한정되는 것은 아님)을 추가로 포함할 수 있다. 이러한 투여 경로에 의해 제공된 액적들의 평균 직경은 약 0.1 나노미터 내지 약 200 나노미터의 범위에 있을 수 있다.
폐내 전달용으로 유용한 것으로서 본원에 기술된 제형들은 약학 조성물의 비내 전달에도 유용하다. 비내 투여에 적당한 또 다른 제형은 활성 성분을 포함하고, 평균 입도가 약 0.2 마이크로미터 내지 500 마이크로미터인 조분말(coarse powder)이다. 이와 같은 제형은, 비도를 통해 분말이 담겨져있는 용기로부터 콧구멍에 인접한 부분으로의 급속 흡입에 의해 투여된다.
비내 투여용 제형은, 예를 들어 활성 성분을 약 0.1%(w/w)에서부터 약 100%(w/w)에 이르기까지 포함할 수 있으며, 또한 본원에 개시된 추가의 성분들 중 1 개 이상을 포함할 수 있다. 본원에 제공된 약학 조성물은 협측 투여용 제형으로 제조, 포장 및/또는 판매될 수 있다. 이와 같은 제형은, 예를 들어 종래의 방법들이 사용되어 제조된 정제 및/또는 로젠즈의 형태를 가질 수 있으며, 예를 들어 0.1% 내지 20%(w/w)의 활성 성분, 경구내 용해 및/또는 분해될 수 있는 조성물을 포함하는 밸런스, 그리고 선택적으로는 본원에 개시된 추가 성분들 중 1 개 이상을 함유할 수 있다. 대안적으로 협측 투여용 제형으로서는 활성 성분을 포함하는 분말, 및/또는 에어로졸화 및/또는 무화된 용액 및/또는 현탁액을 포함할 수 있다. 이와 같이 분말화, 에어로졸화 및/또는 에어로졸화된 제형은 분산시 평균 입도 및/또는 액적 크기가 약 0.1 나노미터 내지 약 200 나노미터일 수 있으며, 본원에 개시된 추가 성분들 중 1 개 이상을 추가로 포함할 수도 있다.
본원에 제공된 약학 조성물은 안과학적 투여용 제형으로 제조, 포장 및/또는 판매될 수 있다. 이러한 제형은, 예를 들어 점안액, 예를 들어 수성 또는 유성 액체 담체중 활성 성분의 0.1/1.0%(w/w) 용액 및/또는 현탁액의 형태를 가질 수 있다. 이러한 액적은 완충제, 염 및/또는 본원에 개시된 추가 성분들 이외의 성분들 1 개 이상을 추가로 포함할 수 있다. 기타 다른 안과학적으로 투여 가능한 제형으로서 유용한 것은, 미세 결정질 형태 및/또는 리포좀 제제내에 활성 성분을 포함하는 형태의 것들을 포함한다. 점이액 및/또는 점안액은 본 개시 내용의 범주 내에 있는 것으로 간주된다.
비록 본원에 제공된 약학 조성물에 관한 설명들이 주로 인간에의 투여에 적당한 약학 조성물에 관한 것이긴 하지만, 이러한 조성물은 일반적으로 모든 종류의 동물들에의 투여에 적당하다는 것이 당업자에 의해 이해될 것이다. 본 발명의 조성물이 다양한 동물들에 투여되기에 적당하도록 만들기 위해서, 인간에 투여되기에 적당한 약학 조성물을 변형하는 것은 널리 이해되고 있고, 수의약학 분야의 당업자는 이러한 변형을 보통의 실험에 의해 디자인 및/또는 실현시킬 수 있다.
투여의 용이함과 투여량의 균일성을 도모하기 위해서, 본원에 제공된 화합물은 통상적으로 투여량 단위 형태로 제형화된다. 그러나 본원에 제공된 조성물의 1 일 총 용량은 합리적인 의료적 판단을 내릴 수 있는 전문의의 관여에 의해 결정될 것임이 이해될 것이다. 임의의 특정 피험체 또는 유기체에 대하여 특이적인 치료학적 유효 투여량 수준은 다수의 인자들, 예를 들어 치료 중인 질병, 질환 또는 병태와, 질환의 심각성; 사용된 특정 활성 성분의 활성; 사용된 특정 조성물; 피험체의 나이, 체중, 전반적인 건강 상태, 성별 및 식습관; 투여 시간, 투여 경로 및 사용된 특정 활성 성분의 배출 속도; 치료 지속 기간; 사용된 특정 활성 성분과 병용 또는 동시 사용되는 약물; 그리고 의료 업계에 널리 알려진 유사 인자들에 따라서 달라질 것이다.
본원에 제공된 화합물들과 조성물들은 임의의 경로, 예를 들어 구강(예를 들어, 경구), 비경구, 정맥내, 근육내, 동맥내, 골수내, 초내, 피하, 심실내, 경피, 피내, 직장, 질내, 복막내, 국소(예를 들어, 분말, 연고, 크림 및/또는 점적), 점막, 비강, 협측, 설하 경로; 기관 점적 주입, 기관지 점적 주입 및/또는 흡입; 및/또는 경구 스프레이, 비강 스프레이 및/또는 에어로졸에 의해 투여될 수 있다. 특히 고려되는 경로는 경구 투여, 정맥내 투여(예를 들어, 전신 정맥내 주사), 혈액 및/또는 림프 공급을 통한 국부 투여, 및/또는 발병 위치로의 직접 투여에 의해 투여될 수 있다. 일반적으로 가장 적당한 투여 경로는 다양한 인자들, 예를 들어 제제의 본질(예를 들어, 제제의 위장관내 환경에서의 안정성), 및/또는 피험체의 상태(예를 들어, 피험체가 경구 투여를 견딜 수 있는지 여부)에 따라서 달라질 것이다.
유효량을 달성하는데 필요한 화합물의 정확한 양은, 예를 들어 피험체의 종, 나이 및 전체적인 상태, 부작용 또는 질환의 심각성, 특정 화합물(들)의 본질 및 투여 경로 등에 따라서 피험체들간에 달라질 것이다. 원하는 투여량은 1 일 3 회, 1 일 2 회, 1 일 1 회, 2 일에 1 회, 3 일에 1 회, 매주, 2 주마다. 3 주마다 또는 4 주마다 전달될 수 있다. 특정 구현예에서, 원하는 투여량은 복수 투여(예를 들어, 2 회, 3 회, 4 회, 5 회, 6 회, 7 회, 8 회, 9 회, 10 회, 11 회, 12 회, 13 회, 14 회 또는 그 이상의 횟수의 투여)를 통해 전달될 수 있다.
특정 구현예에서, 70 ㎏의 성인에게 1 일 1 회 이상 투여될 화합물의 유효량은 단위 투여형 1 개당 화합물을 약 0.001 ㎎ 내지 약 3000 ㎎, 약 0.0001 ㎎ 내지 약 2000 ㎎, 약 0.0001 ㎎ 내지 약 1000 ㎎, 약 0.001 ㎎ 내지 약 1000 ㎎, 약 0.01 ㎎ 내지 약 1000 ㎎, 약 0.1 ㎎ 내지 약 1000 ㎎, 약 1 ㎎ 내지 약 1000 ㎎, 약 1 ㎎ 내지 약 100 ㎎, 약 10 ㎎ 내지 약 1000 ㎎, 또는 약 100 ㎎ 내지 약 1000 ㎎ 포함할 수 있다.
특정 구현예에서, 본원에 기술된 화합물은 원하는 치료 효과를 얻기 위하여 1 일 1 회 이상, 피험체 체중 1 ㎏당 약 0.001 ㎎ 내지 약 1000 ㎎, 약 0.01 ㎎ 내지 약 ㎎, 약 0.1 ㎎ 내지 약 40 ㎎, 약 0.5 ㎎ 내지 약 30 ㎎, 약 0.01 내지 약 10 ㎎, 약 0.1 내지 약 10 ㎎, 또는 약 1 ㎎ 내지 약 25 ㎎을 전달하기에 충분한 투여량 수준으로 투여될 수 있다.
몇몇 구현예에서, 본원에 기술된 화합물은 1 일 1 회 이상으로 수 일동안 투여된다. 몇몇 구현예에서, 투여 계획은 수 일, 수 주, 수 개월 또는 수 년 동안 지속된다.
본원에 기술된 투여량 범위는 본원에 제공된 약학 조성물을 성인에게 투여함에 있어서의 지침을 제공한다는 것이 이해될 것이다. 예를 들어, 어린이나 청소년에게 투여될 양은 의료 실무자 또는 당업자에 의해 결정될 수 있으며, 성인에게 투여되는 양보다 적거나 동일할 수 있다.
또한 본원에 기술된 화합물이나 조성물은 1 개 이상의 추가 치료 활성제와 함께 투여될 수 있음도 이해될 것이다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 화합물 또는 조성물은 이 화합물 또는 조성물의 생체내 이용 가능성을 개선하고, 이 화합물 또는 조성물의 대사를 줄이며/줄이거나 변경하며, 이 화합물 또는 조성물의 배출을 억제하고/억제하거나, 이 화합물 또는 조성물의 체내 분포 양상을 변경하는 추가 치료 활성제 1 개 이상과 함께 투여될 수 있다. 또한 사용된 치료법은 동일한 질환에 대하여 원하는 효과를 달성할 수 있고/있거나 상이한 효과를 달성할 수 있음도 이해될 것이다.
본 발명의 화합물 또는 조성물은 1 개 이상의 추가 치료 활성제 투여와 동시에, 투여전 또는 투여후에 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, 추가 치료 활성제는 화학식 I의 화합물이다. 특정 구현예에서, 추가 치료 활성제는 화학식 I의 화합물이 아니다. 일반적으로 각각의 제제는 해당 제제에 대해 결정된 시간 계획 및/또는 투여량으로 투여될 것이다. 이와 같이 병용되어 사용되는 추가 치료 활성제는 단일 조성물로서 함께 투여될 수 있거나, 또는 상이한 조성물들로서 별도로 투여될 수 있음도 이해될 것이다. 이와 같은 계획에 사용될 구체적인 병용 양태는 본원에 제공된 화합물과 추가 치료 활성제의 양립성 및/또는 달성될, 원하는 치료 효과를 고려할 것이다. 일반적으로 병용되어 사용되는 추가의 치료 활성제들은, 이 치료 활성제들이 별도로 사용될 때의 수준들을 초과하지 않는 수준으로 사용될 것으로 예상된다. 몇몇 구현예에서, 본 병용 투여에 적용되는 수준들은 개별적으로 적용되는 수준들보다 낮을 것이다.
예시적 추가 치료 활성제로서는 소형 유기 분자, 예를 들어 약물 화합물(예를 들어, 위험화물수송규칙(CFR)에 제공된 바와 같이 미국 식품의약국에 의해 승인된 화합물들), 펩티드, 단백질, 탄수화물, 단당체, 올리고당체, 다당체, 핵단백질, 뮤코 단백질, 지단백질, 합성 폴리펩티드 또는 단백질, 단백질에 결합된 소형 분자, 당단백질, 스테로이드, 핵산, DNA, RNA, 뉴클레오티드, 뉴클레오시드, 올리고뉴클레오티드, 안티센스 올리고뉴클레오티드, 지질, 호르몬, 비타민 및 세포를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
뿐만 아니라, 키트(예를 들어, 약제 팩)도 본원에 개시된 사항에 포함된다. 본원에 제공된 키트는 본원에 제공된 약학 조성물 또는 화합물과 용기(예를 들어, 바이알, 앰플, 병, 시린지 및/또는 디스펜서 팩키지, 또는 기타 다른 적당한 용기)를 포함할 수 있다. 몇몇 구현예에서, 본원에 제공된 키트는, 본원에 제공된 약학 조성물 또는 화합물의 희석물 또는 현탁물용 약학 부형제가 담긴 제2의 용기를 추가로 포함할 수도 있다. 몇몇 구현예에서, 용기 및 제2 용기 내에 담긴, 본원에 제공된 약학 조성물 또는 화합물은 합하여져 하나의 단위 투여형을 형성한다. 몇몇 구현예에서, 본원에 제공된 키트는 사용 지침을 추가로 포함한다.
본원에 기술된 화합물 및 조성물은 일반적으로 CARM1 억제에 유용하다. 몇몇 구현예에서, CARM1은 인간 CARM1이다. 몇몇 구현예에서, 피험체 내에서 PRMT5 매개 질환을 치료하는 방법으로서, 본원에 기술된 화합물(예를 들어, 화학식 I의 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 유효량을, 치료를 필요로 하는 피험체에 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 특정 구현예에서, 유효량은 치료학적 유효량이다. 특정 구현예에서, 유효량은 예방학적 유효량이다. 특정 구현예에서, 피험체는 CARM1 매개 질환이 발병한 피험체이다. 특정 구현예에서, 피험체는 CARM1 매개 질환에 취약한 피험체이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "CARM1 매개 질환"이란, CARM1이 어떠한 역할을 담당하는 것으로 알려진 임의의 질병, 질환 또는 기타 다른 병리학적 병태를 의미한다. 그러므로 몇몇 구현예에서, 본 개시 내용은 CARM1이 어떠한 역할을 담당하는 것으로 알려진 질병 1 가지 이상의 심각성을 완화하거나 이러한 질병 1 가지 이상을 치료하는 것과 관련되어 있다.
몇몇 구현예에서, 본 개시 내용은, CARM1과 본원에 기술된 화합물, 예를 들어 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 유효량을 접촉시키는 단계를 포함하는, CARM1을 억제하는 방법을 제공한다. 상기 CARM1은 정제된 것이거나 미정제된 것일 수 있으며, 또한 세포, 조직 또는 피험체 내에 존재할 수 있다. 그러므로 이러한 방법은 CARM1 활성의 시험관 내 및 생체 내 억제 둘다를 포함한다. 특정 구현예에서, 이 방법은 시험관 내 방법, 예를 들어 분석법이다. CARM1 억제에는 CARM1 전부가 억제제에 의해 반드시 한번에 점유될 필요는 없음이 당업자에 의해 이해될 것이다. CARM1 억제율에 관한 예시적 수준은 억제율 10% 이상, 억제율 약 10% 내지 약 25%, 억제율 약 25% 내지 약 50%, 억제율 약 50% 내지 약 75%, 억제율 50% 이상, 억제율 75% 이상, 억제율 약 80%, 억제율 약 90% 및 억제율 90% 초과를 포함한다.
몇몇 구현예에서, CARM1 활성의 억제를 필요로 하는 피험체에 본원에 기술된 화합물(예를 들어, 화학식 I의 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이를 포함하는 약학 조성물 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 피험체에서 CARM1 활성을 억제하는 방법이 제공된다.
특정 구현예에서, 세포와, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 유효량을 접촉시키는 단계를 포함하는, 세포 내 유전자 발현 또는 활성을 조절하는 방법이 제공된다. 특정 구현예에서, 세포는 시험관 내 배양된다. 특정 구현예에서, 세포는 동물, 예를 들어 인간의 체내에 있는 것이다. 특정 구현예에서, 세포는 치료를 필요로 하는 피험체의 체내에 있는 것이다.
특정 구현예에서, 세포와, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 유효량을 접촉시키는 단계를 포함하는, 세포 내 전사를 조절하는 방법이 제공된다. 특정 구현예에서, 세포는 시험관 내 배양된다. 특정 구현예에서, 세포는 동물, 예를 들어 인간의 체내에 있는 것이다. 특정 구현예에서, 세포는 치료를 필요로 하는 피험체의 체내에 있는 것이다.
특정 구현예에서, CARM1 매개 질환 또는 CARM1 유전자 내 유전자 돌연변이의 존재를 확인하는 단계, 및/또는 CARM1 매개 질환, CARM1 유전자 내 유전자 돌연변이의 존재를 기반으로 하여 본원에 제공된 화합물의 투여를 포함하는 치료법을 선택하는 단계를 포함하는, CARM1 매개 질환 또는 돌연변이와 연관된 질병이 발병한 피험체의 치료법을 선택하는 방법이 제공된다. 특정 구현예에서, 질병은 암이다.
특정 구현예에서, 치료를 필요로 하는 피험체의 치료 방법으로서, CARM1 매개 질환 또는 CARM1 유전자 내 유전자 돌연변이의 존재를 확인하는 단계, 및 이 CARM1 매개 질환 또는 CARM1 유전자 내 유전자 돌연변이의 존재 여부를 기반으로 하여 상기 질환 또는 돌연변이의 치료를 필요로 하는 피험체를, 본원에 제공된 화합물의 투여를 포함하는 치료법으로 치료하는 단계를 포함하는 치료 방법이 제공된다. 특정 구현예에서, 피험체는 암 환자이다.
몇몇 구현예들에서, 본원에 제공된 화합물은 증식성 질환, 예를 들어 암 치료에 유용하다. 예를 들어 임의의 특정 기작에 국한되지 않는 가운데, CARM1에 의한 단백질 아르기닌 메틸화는 신호 전달, 유전자 전사, DNA 수복 및 mRNA 스플라이싱등에 관여하는 변경으로서; 이와 같은 경로들에서 일어나는 CARM1의 과발현은 종종 다양한 암과 연관된다. 그러므로 PRMT, 특히 CARM1의 작용을 억제하는, 본원에 제공된 바와 같은 화합물은 암 치료에 효과적이다.
몇몇 구현예들에서, 본원에 제공된 화합물들은 CARM1의 억제를 통한 암 치료에 효과적이다. 예를 들어 CARM1 수준은 거세 저항성 전입선암(CRPC)[Di Lorenzo et al., Drugs (2010) 70:983-1000] 뿐만 아니라, 공격적 유방암[Hong et al., Cancer 2004 101, 83-89; EL Messaoudi et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2006, 103, 13351-13356; Majumder et al., Prostate 2006 66, 1292-1301]에서 증가하는 것으로 보인다. 그러므로 몇몇 구현예들에서, 본원에 개시된 바와 같은 CARM1의 억제제는 이상 CARM1 활성(예를 들어, CARM1 과발현) 또는 이상 단백질 메틸화와 연관된 암 치료에 유용하다. 예를 들어 이상 CARM1 활성이 전립선암에서 관찰되었는데[Hong et al., Cancer (2004), 101:83-89]; 상기 이상 CARM1 활성은 결장암에서 베타-카테닌 활성의 조절 장애에 있어 공활성인자로서의 역할을 하며[Ou et al., Mol . Cancer Res. (2011) 9:660]; 에스트로겐 신호 전달 및 에스트로겐 관련 암, 예를 들어 유방암과 연계되어 있는 것으로 밝혀졌다[Teyssiewr et al., Trends in Endocrinology 및 Metabolism (2010) 21:181-189]. CARM1은 또한 에스트로겐 수용체 알파(ER-알파) 의존적 유방암 세포 분화 및 증식에 영향을 미치는 것으로 밝혀졌는데[Al-Dhaheri et al., Cancer Res. 2011 71, 2118-2128], 몇몇 양태들에서, 본원에 개시된 바와 같은 CARM1 억제제는, 세포 분화와 증식을 억제함으로써 ERα-의존적 유방암을 치료하는데 유용하다. 다른 예에서, CARM1은 (세포 주기 조절 인자를 암호화하는) E2F1의 프로모터에 전사 공활성인자로서 보충되는 것으로 보인다[Frietze et al., Cancer Res. 2008 68, 301-306]. E2F1의 존재비가 증가하면 성장 수용체 신호전달 경로들의 활성화에 의해 침습 및 전이가 촉발되며, 이로 말미암아 항세포자살 종양 환경 조성이 촉진되므로, E2F1 발현의 CARM1 매개 상향 조절은 암 진행과 항암제 저항성 발현에 기여할 수 있다[Engelmann 및 Putzer, Cancer Res 2012 72; 571]. 따라서 몇몇 구현예들에서, 예를 들어 본원에 제공된 화합물들에 의한 CARM1의 억제는 E2F1 상향 조절과 연관된 암, 예를 들어 폐암 치료[Eymin et al., Oncogene (2001) 20:1678-1687] 및 유방암 치료[Brietz et al., Cancer Res. (2008) 68:301-306]에 유용하다. 그러므로 임의의 특정 기작에 국한되지 않는 가운데, 예를 들어 본원에 개시된 화합물들에 의한 CARM1의 억제는 암 치료에 유리하다. CARM1 과발현은 또한 결장암에서 75%나 증가한 것으로 입증되었다[Kim et al., BMC Cancer, 10, 197]. 추가로 WNT/β-카테닌 조절 장애성 결장암에서 CARM1의 고갈은 부착 비의존적 성장(anchorage independent growth)을 억제하였다[Ou et al., Mol. Cancer. Res., 2011 9, 660-670]. 그러므로 몇몇 구현예들에서, 예를 들어 본원에 제공된 화합물들에 의한 CARM1의 억제는 상승된 CARM1 발현 또는 조절 장애성 WNT/β-카테닌 신호 전달과 연관된 결장암에 유용하다.
몇몇 구현예에서, 본원에 기술된 화합물들은 암, 예를 들어 청신경종, 선암종, 부신암, 항문암, 혈관육종(예를 들어, 림프관육종, 림프관내피육종, 혈관육종), 충수암, 양성 모노클로날 감마글로불린혈증, 담관계암(예를 들어, 담관암), 방광암, 유방암(예를 들어, 유방 선암종, 유방 유두 암종, 유선암, 유방 수질암), 뇌암(예를 들어, 뇌수막종; 신경교종, 예를 들어 성상세포종, 핍지교종; 수모세포종), 기관지암, 유암종, 자궁경부암(예를 들어, 자궁경부선암종), 융모암, 척색종, 두개인두종, 결장직장암(예를 들어, 결장암, 직장암, 결장직장선암종), 상피암종, 상의세포종, 내피종(예를 들어, 카포시 육종(Kaposi's sarcoma), 다발 특발성 출혈 육종), 자궁내막암(예를 들어, 자궁암, 자궁 육종), 식도암(예를 들어, 식도의 선암종, 바렛 선암종(Barrett's adenocarinoma)), 유잉 육종(Ewing sarcoma), 안암(예를 들어, 안내 흑색종, 망막아세포종), 가족성 과호산구증가증, 담낭암, 위암(예를 들어, 위 선암종), 위장관 기질 종양(GIST), 두부 및 경부 암(예를 들어, 두부 및 경부 편평 세포 암종, 구강암(예를 들어, 구강 편평 세포 암종(OSCC), 인후암(예를 들어, 후두암, 인두암, 비인두암, 구인두암)), 조혈 세포암(예를 들어, 백혈병, 예를 들어 급성 림프구성 백혈병 (ALL)(예를 들어, B-세포 ALL, T-세포 ALL), 급성 골수성 백혈병(AML)(예를 들어, B-세포 AML, T-세포 AML), 만성 골수성 백혈병(CML)(예를 들어, B-세포 CML, T-세포 CML) 및 만성 림프구성 백혈병(CLL)(예를 들어, B-세포 CLL, T-세포 CLL); 림프종, 예를 들어 호지킨 림프종(Hodgkin lymphoma)(HL)(예를 들어, B-세포 HL, T-세포 HL) 및 비호지킨 림프종(non-Hodgkin lymphoma)(NHL)(예를 들어, B-세포 NHL, 예를 들어 광범위 큰 B-세포 림프종(DLCL)(예를 들어, 광범위 큰 B-세포 림프종(DLBCL)), 소포성 림프종, 만성 림프구성 백혈병/소형 림프구성 백혈병(CLL/SLL), 맨틀 세포 림프종(MCL), 마지날존 B-세포 림프종(예를 들어, 점막 연관성 림프양 조직(MALT) 림프종, 결절 마지날존 B-세포 림프종, 비장 마지날존 B-세포 림프종), 원발성 종격동 B-세포 림프종, 버킷 림프종(Burkitt lymphoma), 림프형질세포 림프종(즉, "발덴스트롬 마크로글로불린형증(Waldenstrom's macroglobulinemia)"), 모양 세포 백혈병(HCL), 면역아세포 대세포 림프종, 전구체 B-림프아구성 림프종 및 원발성 중추 신경계(CNS) 림프종; 및 T-세포 NHL, 예를 들어 전구체 T-림프아구성 림프종/백혈병, 주위 T-세포 림프종(PTCL)(예를 들어, 피부 T-세포 림프종(CTCL)(예를 들어, 균상식육종, 시자리 증후군(Sezary syndrome)), 혈관면역모세포 T-세포 림프종, 결절외 자연 살해 T-세포 림프종, 장질환성 T-세포 림프종(enteropathy type T-cell lymphoma), 피하 지방층염 유사 T-세포 림프종, 미분화 대세포 림프종); 전술된 백혈병/림프종 1 개 이상의 복합 병증; 및 다발성 골수종(MM)), 중쇄병(예를 들어, 알파쇄병, 감마쇄병, 뮤쇄병), 혈관아세포종, 염증성 근섬유아세포종, 면역세포성 아밀로이드증, 신장암(예를 들어, 신아세포종(빌름 종양이라고도 알려져 있음), 신 세포 암종), 간암(예를 들어, 간세포암(HCC), 악성 간암), 폐암(예를 들어, 기관지원성 암종, 소세포 폐암(SCLC), 비소세포 폐암(NSCLC), 폐 선암종), 평활근육종(LMS), 비만세포증(예를 들어, 전신 비만세포증), 골수이형성증후군(MDS), 중피종, 골수증식성 질환(MPD)(예를 들어, 진성 적혈구 증가증(PV), 분태성 혈소판증가증(ET), 원인불명 골수화생증(AMM)(골수섬유증(MF)이라고도 알려져 있음), 만성 특발성 골수섬유증, 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 호중구성 백혈병(CNL), 호산구증가증후군(HES)), 신경아세포종, 신경섬유종(예를 들어, 제1형 또는 제2형 신경섬유종증(NF), 신경초종증), 신경내분비암(예를 들어, 위장췌장 신경내분비암(GEP-NET), 유암종), 골육종, 난소암(예를 들어, 낭종암, 난소 태생기암, 난소 선암종), 유두상선암, 췌장암(예를 들어, 췌장 선암종, 췌관내 유두상 점액 종양(IPMN), 선세포 종양), 음경 종양(예를 들어, 음경 및 음낭의 파젯병(Paget's disease)), 송과체종, 속질모세포종(PNT), 전립선암(예를 들어, 전립선 선암종), 직장암, 횡문근육종, 침샘암, 피부암(예를 들어, 편평세포 암종(SCC), 각질가시세포종(KA), 흑색종, 기저 세포 암종(BCC)), 소장암(예를 들어, 충수암), 연조직 육종(예를 들어, 악성 섬유성조직구증(MFH), 지방육종, 악성 말초신경초종양(MPNST), 연골육종, 섬유육종, 점액육종), 피지선암종, 한선암종, 활막종, 고환암(예를 들어, 정상피종, 고환 태생암), 갑상선암(예를 들어, 갑상선의 유두상 암종, 유두상 갑상선 암종(PTC), 갑상선 수질암), 요도암, 질암 및 외음부암(예를 들어, 외음부의 파젯병)(이에 한정되는 것은 아님)을 치료하는데 유용하다.
특정 구현예들에서, 암은 고형 암이다. 특정 구현예들에서, 암은 액체 암이다.
특정 구현예들에서, 암은 유방암, 전립선암, 결장암 또는 혈액암(예를 들어, 다발성 골수종)이다.
CARM1은 또한 골격근 세포에서 가장 많이 발현되는 PRMT로서, 글리코겐 대사, 이와 연관된 AMPK(AMP 활성화 단백질 키나제) 및 p38 MAPK(미토겐 활성화 단백질 키나제)의 발현을 변경하는 경로들을 선택적으로 제어하는 것으로 밝혀졌다. 예를 들어 문헌[Wang et al., Biochem (2012) 444:323-331]을 참조하시오. 그러므로 몇몇 구현예들에서, 본원에 개시된 바와 같은 CARM1 억제제들은 대사 질환, 예를 들어 골격근 대사 질환, 예를 들어 글리코겐 및 글루코스 대사 질환을 치료하는데 유용하다. 예시적 골격근 대사 질환으로서는 산성 말타제 결핍증(제2형 글리코겐합성; 폼페병), 디브란처 효소 결핍증(Debrancher deficiency)(제3형 글리코겐합성), 인산화효소 결핍증(맥아들병(McArdle's); GSD 5), X-연관 증후군(GSD9D), 상염색성 열성 유전질환(GSD9B), 타루이병(Tarui's disease)(제VII형 글리코겐 축적병; GSD 7), 포스포글리세르산염 뮤타제 결핍증(제X형 글리코겐 축적병; GSDX; GSD 10), 젖산염 탈수소효소 A 결핍증(GSD11), 분지효소 결핍증(GSD 4), 알돌라제 A(근육) 결핍증, β-에놀라제 결핍증, 삼탄당 인산염 이성체화 효소(TIM) 결핍증, 라포라병(Lafora's disease)(진행성 근간대성 간질 2), 글리코겐 축적병(근육, 0형, 포스포글루코뮤타제 1 결핍증(GSD 14)) 및 글리코게닌 결핍증(GSD 15)을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 기타 다른 양태들
제1 양태는 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하며,
[화학식 I]
Figure pct00278
상기 식 중,
X는 -O-, -S- 또는 -CH2-이고;
R1은 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-4 지방족기이며;
R1a는 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-4 지방족기이고;
R2a, R2b, R2c 및 R2d 각각은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -NO2, -C(=O)RA2, -C(=O)ORA2, -C(=O)N(RA2)2, -ORA2, -SRA2, -N(RA2)2, -S(=O)RA2, -S(=O)2RA2, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 카르보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴로서, 여기서 RA2 각각의 경우는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 카르보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이거나, 또는 RA2기 2 개는 동일한 질소 원자와 결합하여 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리를 형성하며;
고리 HET는 하기 화학식의 6 원 단일 환 헤테로아릴 고리계이다:
Figure pct00279
(상기 식 중,
G8은 C-R8 또는 N이고;
G10은 C-R10 또는 N이며;
G11은 C-R11 또는 N이고;
G12는 C-R12 또는 N이되;
다만 G8, G10, G11 또는 G12 중 1 개 이상의 경우는 N이며;
R8, R10, R11 및 R12 각각의 경우는 독립적으로 수소, 할로, -CN, -NO2, -C(=O)R', -C(=O)OR', -C(=O)N(R')2, 선택적으로 치환된 알킬 및 -L1-R3로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R' 각각의 경우는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 카르보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이거나, 또는 동일한 질소에 결합되어 있던 R’기 2 개는 결합하여 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 고리 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리를 형성하며;
L1 및 L2 각각의 경우는 독립적으로 결합, -O-, -N(RL)-, -S-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)S-, -C(O)N(RL)-, -C(O)N(RL)N(RL)-, -OC(O)-, -OC(O)N(RL)-, -NRLC(O)-, -NRLC(O)N(RL)-, -NRLC(O)N(RL)N(RL)-, -NRLC(O)O-, -SC(O)-, -C(=NRL)-, -C(=NNRL)-, -C(=NORL)-, -C(=N RL)N(RL)-, -NRLC(=NRL)-, -C(S)-, -C(S)N(RL)-, -NRLC(S)-, -S(O)-, -OS(O)2-, -S(O)2O-, -SO2-, -N(RL)SO2-, -SO2N(RL)-, -N(RL)SO2N(RL)-, 선택적으로 치환된 C1-10 포화 또는 불포화 탄화수소로서, -O-, -N(RL)-, -S-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)S-, -C(O)N(RL)-, -C(O)N(RL)N(RL)-, -OC(O)-, -OC(O)N(RL)-, -NRLC(O)-, -NRLC(O)N(RL)-, -NRLC(O)N(RL)N(RL)-, -NRLC(O)O-, -SC(O)-, -C(=NRL)-, -C(=NNRL)-, -C(=NORL)-, -C(=N RL)N(RL)-, -NRLC(=NRL)-, -C(S)-, -C(S)N(RL)-, -NRLC(S)-, -S(O)-, -OS(O)2-, -S(O)2O-, -SO2-, -N(RL)SO2-, -SO2N(RL)- 및 -N(RL)SO2N(RL)-로 이루어진 군으로부터 선택된 부 1 개 이상은 탄화수소 사슬의 탄소 원자 2 개 사이에 선택적으로 그리고 독립적으로 존재하며, 탄화수소 사슬의 말단부 한쪽 또는 양쪽에 선택적으로 그리고 독립적으로 존재하고;
각각의 RL은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬 또는 질소 보호기이거나, 아니면 RL 및 R3은 함께 취하여져, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리를 형성하거나, 아니면 RL 및 R13은 함께 취하여져, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리를 형성하며;
R3은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 카르보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이되, 다만 R3가 수소일 때, L1은 결합이 아니고;
R13은 선택적으로 치환된 카르보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴임).
제2 양태는 하기 화학식 I-l-Aa2 또는 I-l-Aa2'의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하며,
[화학식 I-l-Aa2]
Figure pct00280
[화학식 I-l-Aa2']
Figure pct00281
상기 식 중,
R1은 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-4 지방족기이고;
R1a는 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-4 지방족기이며;
R2a, R2b, R2c 및 R2d 각각은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -NO2, -C(=O)RA2, -C(=O)ORA2, -C(=O)N(RA2)2, -ORA2, -SRA2, -N(RA2)2, -S(=O)RA2, -S(=O)2RA2, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 카르보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴로서, 여기서 RA2 각각의 경우는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 카르보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이거나, 또는 동일한 질소 원자에 결합되어 있는 RA2기 2 개는 결합하여 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리를 형성하고;
R10은 독립적으로 수소, 할로, -CN, -NO2, -C(=O)R', -C(=O)OR', -C(=O)N(R')2, 선택적으로 치환된 알킬 및 -L1-R3로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R’ 각각의 경우는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 카르보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이거나, 또는 동일한 질소에 결합되어 있는 R’기 2 개는 결합하여 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 고리 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리를 형성하고;
각각의 RL은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬 또는 질소 보호기이거나, 또는 RL 및 R3는 함께 취하여져 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리를 형성하거나, 또는 RL 및 R13는 함께 취하여져 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리를 형성하며;
R13은 선택적으로 치환된 카르보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고;
R3A는 독립적으로 하이드록실, 치환된 하이드록실, 티올, 치환된 티올, 아미노, 치환된 아미노, 카르보닐, 설포닐, 설피닐, -CN, -NO2, 할로겐, 선택적으로 치환된 알킬이거나, 또는 R3A기 2 개는 결합하여 선택적으로 치환된 탄소환, 선택적으로 치환된 복소환, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리를 형성하거나, 또는 R3A 및 R3B 기들은 결합하여 선택적으로 치환된 탄소환, 선택적으로 치환된 복소환, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리를 형성하며;
R3B는 수소, 선택적으로 치환된 알킬 또는 질소 보호기이고;
R13A 각각의 경우는 독립적으로 하이드록실, 치환된 하이드록실, 티올, 치환된 티올, 아미노, 치환된 아미노, 카르보닐, 설포닐, 설피닐, -CN, -NO2, 할로겐, 선택적으로 치환된 알킬이거나, 또는 R13A 기 2 개는 결합하여 선택적으로 치환된 탄소환, 선택적으로 치환된 복소환, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리를 형성하거나, 또는 R13A 및 R13B 기들은 결합하여 선택적으로 치환된 탄소환, 선택적으로 치환된 복소환, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리를 형성하며;
R13B는 수소, 선택적으로 치환된 알킬 또는 질소 보호기이고;
Y는 O, S, N 또는 NR13B이며;
W는 원자가가 허용되는대로 CH, CR13A, N 또는 NR13B이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이며;
n은 0, 1, 2 또는 3이다.
제3 양태는 하기 화학식 I-l-Aa3 또는 I-l-Aa3'의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하며,
[화학식 I-l-Aa3]
Figure pct00282
[화학식 I-l-Aa3']
Figure pct00283
상기 식 중,
R1은 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-4 지방족기이고;
R1a는 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-4 지방족기이며;
R2a, R2b, R2c 및 R2d 각각은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -NO2, -C(=O)RA2, -C(=O)ORA2, -C(=O)N(RA2)2, -ORA2, -SRA2, -N(RA2)2, -S(=O)RA2, -S(=O)2RA2, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 카르보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴로서, 여기서 RA2 각각의 경우는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 카르보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이거나, 또는 동일한 질소 원자에 결합되어 있는 RA2기 2 개는 결합하여 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리를 형성하고;
R10은 독립적으로 수소, 할로, -CN, -NO2, -C(=O)R', -C(=O)OR', -C(=O)N(R')2, 선택적으로 치환된 알킬 및 -L1-R3로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R’ 각각의 경우는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 카르보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이거나, 또는 동일한 질소에 결합되어 있는 R’ 기 2 개는 결합하여 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 고리 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리를 형성하고;
각각의 RL은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬 또는 질소 보호기이거나, 또는 RL 및 R3는 함께 취하여져 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리를 형성하거나, 또는 RL 및 R13는 함께 취하여져 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리를 형성하며;
R13은 선택적으로 치환된 카르보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고;
R3A는 독립적으로 하이드록실, 치환된 하이드록실, 티올, 치환된 티올, 아미노, 치환된 아미노, 카르보닐, 설포닐, 설피닐, -CN, -NO2, 할로겐, 선택적으로 치환된 알킬이거나, 또는 R3A기 2 개는 결합하여 선택적으로 치환된 탄소환, 선택적으로 치환된 복소환, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리를 형성하거나, 또는 R3A 및 R3B 기들은 결합하여 선택적으로 치환된 탄소환, 선택적으로 치환된 복소환, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리를 형성하며;
R3B는 수소, 선택적으로 치환된 알킬 또는 질소 보호기이고;
R13A 각각의 경우는 독립적으로 하이드록실, 치환된 하이드록실, 티올, 치환된 티올, 아미노, 치환된 아미노, 카르보닐, 설포닐, 설피닐, -CN, -NO2, 할로겐, 선택적으로 치환된 알킬이거나, 또는 R13A 기 2 개는 결합하여 선택적으로 치환된 탄소환, 선택적으로 치환된 복소환, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리를 형성하거나, 또는 R13A 및 R13B 기들은 결합하여 선택적으로 치환된 탄소환, 선택적으로 치환된 복소환, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리를 형성하며;
R13B는 수소, 선택적으로 치환된 알킬 또는 질소 보호기이고;
Y는 O, S, N 또는 NR13B이며;
W는 원자가가 허용되는대로 CH, CR13A, N 또는 NR13B이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이며;
n은 0, 1, 2 또는 3이다.
제4 양태는 하기 화학식 I-l-Aa4 또는 I-l-Aa4'의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하며,
[화학식 I-l-Aa4]
Figure pct00284
[화학식 I-l-Aa4']
Figure pct00285
상기 식 중,
R1은 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-4 지방족기이고;
R1a는 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-4 지방족기이며;
R2a, R2b, R2c 및 R2d 각각은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -NO2, -C(=O)RA2, -C(=O)ORA2, -C(=O)N(RA2)2, -ORA2, -SRA2, -N(RA2)2, -S(=O)RA2, -S(=O)2RA2, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 카르보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴로서, 여기서 RA2 각각의 경우는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 카르보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이거나, 또는 동일한 질소 원자에 결합되어 있는 RA2기 2 개는 결합하여 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리를 형성하고;
R10은 독립적으로 수소, 할로, -CN, -NO2, -C(=O)R', -C(=O)OR', -C(=O)N(R')2, 선택적으로 치환된 알킬 및 -L1-R3로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R’ 각각의 경우는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 카르보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이거나, 또는 동일한 질소에 결합되어 있는 R’ 기 2 개는 결합하여 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 고리 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리를 형성하고;
각각의 RL은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬 또는 질소 보호기이거나, 또는 RL 및 R3는 함께 취하여져 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리를 형성하거나, 또는 RL 및 R13는 함께 취하여져 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리를 형성하며;
R13은 선택적으로 치환된 카르보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고;
R3A는 독립적으로 하이드록실, 치환된 하이드록실, 티올, 치환된 티올, 아미노, 치환된 아미노, 카르보닐, 설포닐, 설피닐, -CN, -NO2, 할로겐, 선택적으로 치환된 알킬이거나, 또는 R3A기 2 개는 결합하여 선택적으로 치환된 탄소환, 선택적으로 치환된 복소환, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리를 형성하거나, 또는 R3A 및 R3B 기들은 결합하여 선택적으로 치환된 탄소환, 선택적으로 치환된 복소환, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리를 형성하며;
R3B는 수소, 선택적으로 치환된 알킬 또는 질소 보호기이고;
R13A 각각의 경우는 독립적으로 하이드록실, 치환된 하이드록실, 티올, 치환된 티올, 아미노, 치환된 아미노, 카르보닐, 설포닐, 설피닐, -CN, -NO2, 할로겐, 선택적으로 치환된 알킬이거나, 또는 R13A 기 2 개는 결합하여 선택적으로 치환된 탄소환, 선택적으로 치환된 복소환, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리를 형성하거나, 또는 R13A 및 R13B 기들은 결합하여 선택적으로 치환된 탄소환, 선택적으로 치환된 복소환, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리를 형성하며;
R13B는 수소, 선택적으로 치환된 알킬 또는 질소 보호기이고;
Y는 O, S, N 또는 NR13B이며;
W는 원자가가 허용되는대로 CH, CR13A, N 또는 NR13B이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이며;
n은 0, 1, 2 또는 3이다.
제5 양태는 하기 화학식 I-l-Aa5 또는 I-l-Aa5'의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하며,
[화학식 I-l-Aa5]
Figure pct00286
[화학식 I-l-Aa5']
Figure pct00287
상기 식 중,
R1은 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-4 지방족기이고;
R1a는 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-4 지방족기이며;
R2a, R2b, R2c 및 R2d 각각은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -NO2, -C(=O)RA2, -C(=O)ORA2, -C(=O)N(RA2)2, -ORA2, -SRA2, -N(RA2)2, -S(=O)RA2, -S(=O)2RA2, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 카르보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴로서, 여기서 RA2 각각의 경우는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 카르보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이거나, 또는 동일한 질소 원자에 결합되어 있는 RA2기 2 개는 결합하여 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리를 형성하고;
R10은 독립적으로 수소, 할로, -CN, -NO2, -C(=O)R', -C(=O)OR', -C(=O)N(R')2, 선택적으로 치환된 알킬 및 -L1-R3로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R' 각각의 경우는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 카르보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이거나, 또는 동일한 질소에 결합되어 있는 R’ 기 2 개는 결합하여 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 고리 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리를 형성하고;
각각의 RL은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬 또는 질소 보호기이거나, 또는 RL 및 R3는 함께 취하여져 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리를 형성하거나, 또는 RL 및 R13는 함께 취하여져 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리를 형성하며;
R13은 선택적으로 치환된 카르보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고;
R3A는 독립적으로 하이드록실, 치환된 하이드록실, 티올, 치환된 티올, 아미노, 치환된 아미노, 카르보닐, 설포닐, 설피닐, -CN, -NO2, 할로겐, 선택적으로 치환된 알킬이거나, 또는 R3A기 2 개는 결합하여 선택적으로 치환된 탄소환, 선택적으로 치환된 복소환, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리를 형성하거나, 또는 R3A 및 R3B 기들은 결합하여 선택적으로 치환된 탄소환, 선택적으로 치환된 복소환, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리를 형성하며;
R3B는 수소, 선택적으로 치환된 알킬 또는 질소 보호기이고;
R13A 각각의 경우는 독립적으로 하이드록실, 치환된 하이드록실, 티올, 치환된 티올, 아미노, 치환된 아미노, 카르보닐, 설포닐, 설피닐, -CN, -NO2, 할로겐, 선택적으로 치환된 알킬이거나, 또는 R13A 기 2 개는 결합하여 선택적으로 치환된 탄소환, 선택적으로 치환된 복소환, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리를 형성하거나, 또는 R13A 및 R13B 기들은 결합하여 선택적으로 치환된 탄소환, 선택적으로 치환된 복소환, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리를 형성하며;
R13B는 수소, 선택적으로 치환된 알킬 또는 질소 보호기이고;
Y는 O, S, N 또는 NR13B이며;
W는 원자가가 허용되는대로 CH, CR13A, N 또는 NR13B이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이며;
n은 0, 1, 2 또는 3이다.
제6 양태는 하기 화학식 I-l-Aa6 또는 I-l-Aa6'의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하며,
[화학식 I-l-Aa6]
Figure pct00288
[화학식 I-l-Aa6']
Figure pct00289
상기 식 중,
R1은 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-4 지방족기이고;
R1a는 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-4 지방족기이며;
R2a, R2b, R2c 및 R2d 각각은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -NO2, -C(=O)RA2, -C(=O)ORA2, -C(=O)N(RA2)2, -ORA2, -SRA2, -N(RA2)2, -S(=O)RA2, -S(=O)2RA2, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 카르보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴로서, 여기서 RA2 각각의 경우는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 카르보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이거나, 또는 동일한 질소 원자에 결합되어 있는 RA2기 2 개는 결합하여 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리를 형성하고;
R10은 독립적으로 수소, 할로, -CN, -NO2, -C(=O)R', -C(=O)OR', -C(=O)N(R')2, 선택적으로 치환된 알킬 및 -L1-R3로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R’ 각각의 경우는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 카르보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이거나, 또는 동일한 질소에 결합되어 있는 R’ 기 2 개는 결합하여 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 고리 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리를 형성하고;
각각의 RL은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬 또는 질소 보호기이거나, 또는 RL 및 R3는 함께 취하여져 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리를 형성하거나, 또는 RL 및 R13는 함께 취하여져 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리를 형성하며;
R13은 선택적으로 치환된 카르보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고;
R3A는 독립적으로 하이드록실, 치환된 하이드록실, 티올, 치환된 티올, 아미노, 치환된 아미노, 카르보닐, 설포닐, 설피닐, -CN, -NO2, 할로겐, 선택적으로 치환된 알킬이거나, 또는 R3A기 2 개는 결합하여 선택적으로 치환된 탄소환, 선택적으로 치환된 복소환, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리를 형성하거나, 또는 R3A 및 R3B 기들은 결합하여 선택적으로 치환된 탄소환, 선택적으로 치환된 복소환, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리를 형성하며;
R3B는 수소, 선택적으로 치환된 알킬 또는 질소 보호기이고;
R13A 각각의 경우는 독립적으로 하이드록실, 치환된 하이드록실, 티올, 치환된 티올, 아미노, 치환된 아미노, 카르보닐, 설포닐, 설피닐, -CN, -NO2, 할로겐, 선택적으로 치환된 알킬이거나, 또는 R13A 기 2 개는 결합하여 선택적으로 치환된 탄소환, 선택적으로 치환된 복소환, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리를 형성하거나, 또는 R13A 및 R13B 기들은 결합하여 선택적으로 치환된 탄소환, 선택적으로 치환된 복소환, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리를 형성하며;
R13B는 수소, 선택적으로 치환된 알킬 또는 질소 보호기이고;
Y는 O, S, N 또는 NR13B이며;
W는 원자가가 허용되는대로 CH, CR13A, N 또는 NR13B이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이며;
n은 0, 1, 2 또는 3이다.
제7 양태는 하기 화학식 I-l-Aa7 또는 I-l-Aa7'의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하며,
[화학식 I-l-Aa7]
Figure pct00290
[화학식 I-l-Aa7']
Figure pct00291
상기 식 중,
R1은 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-4 지방족기이고;
R1a는 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-4 지방족기이며;
R2a, R2b, R2c 및 R2d 각각은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -NO2, -C(=O)RA2, -C(=O)ORA2, -C(=O)N(RA2)2, -ORA2, -SRA2, -N(RA2)2, -S(=O)RA2, -S(=O)2RA2, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 카르보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴로서, 여기서 RA2 각각의 경우는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 카르보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이거나, 또는 동일한 질소 원자에 결합되어 있는 RA2기 2 개는 결합하여 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리를 형성하고;
R10은 독립적으로 수소, 할로, -CN, -NO2, -C(=O)R', -C(=O)OR', -C(=O)N(R')2, 선택적으로 치환된 알킬 및 -L1-R3로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R’ 각각의 경우는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 카르보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이거나, 또는 동일한 질소에 결합되어 있는 R’ 기 2 개는 결합하여 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 고리 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리를 형성하고;
각각의 RL은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬 또는 질소 보호기이거나, 또는 RL 및 R3는 함께 취하여져 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리를 형성하거나, 또는 RL 및 R13는 함께 취하여져 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리를 형성하며;
R13은 선택적으로 치환된 카르보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고;
R3A는 독립적으로 하이드록실, 치환된 하이드록실, 티올, 치환된 티올, 아미노, 치환된 아미노, 카르보닐, 설포닐, 설피닐, -CN, -NO2, 할로겐, 선택적으로 치환된 알킬이거나, 또는 R3A기 2 개는 결합하여 선택적으로 치환된 탄소환, 선택적으로 치환된 복소환, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리를 형성하거나, 또는 R3A 및 R3B 기들은 결합하여 선택적으로 치환된 탄소환, 선택적으로 치환된 복소환, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리를 형성하며;
R3B는 수소, 선택적으로 치환된 알킬 또는 질소 보호기이고;
R13A 각각의 경우는 독립적으로 하이드록실, 치환된 하이드록실, 티올, 치환된 티올, 아미노, 치환된 아미노, 카르보닐, 설포닐, 설피닐, -CN, -NO2, 할로겐, 선택적으로 치환된 알킬이거나, 또는 R13A 기 2 개는 결합하여 선택적으로 치환된 탄소환, 선택적으로 치환된 복소환, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리를 형성하거나, 또는 R13A 및 R13B 기들은 결합하여 선택적으로 치환된 탄소환, 선택적으로 치환된 복소환, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리를 형성하며;
R13B는 수소, 선택적으로 치환된 알킬 또는 질소 보호기이고;
Y는 O, S, N 또는 NR13B이며;
W는 원자가가 허용되는대로 CH, CR13A, N 또는 NR13B이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이며;
n은 0, 1, 2 또는 3이다.
제8 양태는, 화학식 I의 화합물이 화학식 I-a의 화합물인 제1 양태의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 I-a]
Figure pct00292
제9 양태는, 화학식 I의 화합물이 화학식 I-b의 화합물인 제1 양태의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 I-b]
Figure pct00293
제10 양태는, X가 -O-인 제1, 제8 및 제9 양태의 화합물을 제공한다.
제11 양태는, X가 -S-인 제1, 제8 및 제9 양태의 화합물을 제공한다.
제12 양태는, X가 -CH2-인 제1, 제8 및 제9 양태의 화합물을 제공한다.
제13 양태는, 고리 HET가 하기 화학식 i-a를 가지는, 제1 및 제8 내지 제9 양태 중 임의의 것의 화합물을 제공한다.
[화학식 i-a]
Figure pct00294
제14 양태는, 고리 HET가 하기 화학식 i-b를 가지는, 제1 및 제8 내지 제12 양태 중 임의의 것의 화합물을 제공한다.
[화학식 i-b]
Figure pct00295
제15 양태는, 고리 HET가 하기 화학식 i-c를 가지는, 제1 및 제8 내지 제12 양태 중 임의의 것의 화합물을 제공한다.
[화학식 i-c]
Figure pct00296
제16 양태는, 고리 HET가 하기 화학식 i-d를 가지는, 제1 및 제8 내지 제12 양태 중 임의의 것의 화합물을 제공한다.
[화학식 i-d]
Figure pct00297
제17 양태는, 고리 HET가 하기 화학식 i-e를 가지는, 제1 및 제8 내지 제12 양태 중 임의의 것의 화합물을 제공한다.
[화학식 i-e]
Figure pct00298
제18 양태는, 고리 HET가 하기 화학식 i-f를 가지는, 제1 및 제8 내지 제12 양태 중 임의의 것의 화합물을 제공한다.
[화학식 i-f]
Figure pct00299
제19 양태는, 고리 HET가 하기 화학식 i-g를 가지는, 제1 및 제8 내지 제12 양태 중 임의의 것의 화합물을 제공한다.
[화학식 i-g]
Figure pct00300
제20 양태는, 고리 HET가 하기 화학식 i-h를 가지는, 제1 및 제8 내지 제12 양태 중 임의의 것의 화합물을 제공한다.
[화학식 i-h]
Figure pct00301
제21 양태는, 고리 HET가 다음과 같은 것들로 이루어진 군으로부터 선택되는, 제1 및 제8 내지 제12 양태 중 임의의 것의 화합물을 제공한다.
Figure pct00302
Figure pct00303
Figure pct00304
Figure pct00305
및
Figure pct00306
제22 양태는, R1이 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 또는 사이클로프로필인, 제1 내지 제21 양태 중 임의의 것의 화합물을 제공한다.
제23 양태는, R2a, R2c 및 R2d가 수소인, 제1 내지 제22 양태 중 임의의 것의 화합물을 제공한다.
제24 양태는, R2b가 할로겐 또는 -ORA2인, 제1 내지 제23 양태 중 임의의 것의 화합물을 제공한다.
제25 양태는, L2가 결합, -N(RL)-, -NRLC(O)O-, -NRLC(O)N(RL)-, -N(RL)-, -N(RL)SO2N(RL)-, -NRL-(CH2)x-C(O)O-, -NRL-(CH2)x-O-, -NRLC(O)N(RL)-, -NRL-(CH2)x-, -(CH2)x-NRL-, -NRLC(O)O(CH2)x-, -NRLC(O)NRL(CH2)x- 또는 -NRL(CH2)xNRLC(O)-인, 제1, 제8 내지 제20, 및 제22 내지 제24 양태 중 임의의 것의 화합물을 제공한다.
제26 양태는, 고리 HET에 -L1-R3기가 결합되어 포함된, 제1, 제8 내지 제20, 및 제22 내지 제24 양태 중 임의의 것의 화합물을 제공한다.
제27 양태는, L1이 결합, -N(RL)-, -NRLC(O)O-, -NRLC(O)N(RL)-, -N(RL)-, -N(RL)SO2N(RL)-, -NRL-(CH2)x-C(O)O-, -NRL-(CH2)x-O-, -NRLC(O)N(RL)-, -NRL-(CH2)x-, -(CH2)x-NRL-, -NRLC(O)O(CH2)x-, -NRLC(O)NRL(CH2)x- 또는 -NRL(CH2)xNRLC(O)-인, 제1, 제8 내지 제20, 및 제22 내지 제24 양태 중 임의의 것의 화합물을 제공한다.
제28 양태는, R1a가 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 또는 사이클로프로필인, 제1 내지 제27 양태 중 임의의 것의 화합물을 제공한다.
제29 양태는, R13기가 다음과 같은 것들로 이루어진 군으로부터 선택되어 존재하는, 제1, 제8 내지 제20, 및 제22 내지 제28 양태 중 임의의 것의 화합물을 제공한다:
Figure pct00307
Figure pct00308
Figure pct00309
Figure pct00310
Figure pct00311
Figure pct00312
Figure pct00313
및
Figure pct00314
상기 식 중,
Figure pct00315
각각의 경우는 독립적으로 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
x는 0 또는 1이며;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
Y는 O, S, N 또는 NR13B이며, Q 및 W 각각의 경우는, 원자가가 허용되는대로, 독립적으로 CH, CR13A, N 또는 NR13B이며;
R13A 각각의 경우는 독립적으로 하이드록실, 치환된 하이드록실, 티올, 치환된 티올, 아미노, 치환된 아미노, 카르보닐, 설포닐, 설피닐, -CN, -NO2, 할로겐, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 탄소환, 선택적으로 치환된 복소환, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이거나, 또는 R13A 기 2 개는 결합하여 선택적으로 치환된 탄소환, 선택적으로 치환된 복소환, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 또는 옥소(=O) 기를 형성하거나, 또는 R13A 및 R13B 기들은 결합하여, 선택적으로 치환된 탄소환, 선택적으로 치환된 복소환, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리를 형성하고;
R13B는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 하이드록실, 치환된 하이드록실, 아미노, 치환된 아미노, 카르보닐, 설포닐, 선택적으로 치환된 탄소환, 선택적으로 치환된 복소환, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 또는 질소 보호기이다.
제30 양태는, R3기가 다음과 같은 것들로 이루어진 군으로부터 선택되어 존재하는, 제1, 제8 내지 제20, 및 제22 내지 제28 양태 중 임의의 것의 화합물을 제공한다:
Figure pct00316
Figure pct00317
Figure pct00318
Figure pct00319
Figure pct00320
Figure pct00321
Figure pct00322
및
Figure pct00323
상기 식 중,
Figure pct00324
각각의 경우는 독립적으로 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
x는 0 또는 1이며;
Y는 O, S, N 또는 NR3B이며, Q 및 W 각각의 경우는, 원자가가 허용되는대로, 독립적으로 CH, CR3A, N 또는 NR13B이고;
R3A 각각의 경우는 독립적으로 하이드록실, 치환된 하이드록실, 티올, 치환된 티올, 아미노, 치환된 아미노, 카르보닐, 설포닐, 설피닐, -CN, -NO2, 할로겐, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 탄소환, 선택적으로 치환된 복소환, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이거나, 또는 R3A 기 2 개는 결합하여 선택적으로 치환된 탄소환, 선택적으로 치환된 복소환, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 또는 옥소(=O) 기를 형성하거나, 또는 R3A 및 R3B 기들은 결합하여, 선택적으로 치환된 탄소환, 선택적으로 치환된 복소환, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리를 형성하고;
R3B는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 하이드록실, 치환된 하이드록실, 아미노, 치환된 아미노, 카르보닐, 설포닐, 선택적으로 치환된 탄소환, 선택적으로 치환된 복소환, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 또는 질소 보호기이다.
제31 양태는 상기 표 1A, 1B, 1C 및 2에 제시된 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
제32 양태는 77-1a, 304-1a, 102-1a, 187-1a, 226-1a, 257-1a, 277-1a, 278-1a, 304-1a, 305-1a, 2-3, 4-3, 23-3, 17-3, 22-3, 24-3, 25-3, 26-3, 27-3, 28-3, 32-3, 33-3, 35-3, 36-3, 37-3, 40-3, 42-3, 55-3, 56-3, 58-3, 59-3, 60-3, 61-3, 62-3, 63-3, 64-3, 65-3, 66-3, 69-3, 84-3, 85-3, 86-3, 87-3, 88-3, 89-3, 90-3, 91-3, 92-3, 93-3, 101-3, 102-3, 103-3, 104-3, 105-3, 107-3, 108-3, 109-3, 113-3, 114-3, 115-3, 125-3, 134-3, 135-3, 153-3, 154-3, 158-3, 159-3, 161-3, 165-3, 204-3, 278-3, 282-3 및 285-3의 목록으로부터 선택된 화합물을 제공한다.
제33 양태는 제1 내지 제32 양태 중 임의의 하나에 의한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과, 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
제34 양태는 제1 내지 제32 양태 중 임의의 하나에 의한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과, 이의 사용 지침을 포함하는 키트 또는 포장 약제를 제공한다.
제35 양태는, 제1 내지 제32 양태 중 임의의 하나에 의한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제33항의 약학 조성물 유효량을, 이것의 투여를 필요로 하는 피험체에 투여하는 단계를 포함하는, CARM1 매개 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
제36 양태는, 질환이 증식성 질환인 제35 양태의 방법을 제공한다.
제37 양태는, 질환이 암인 제36 양태의 방법을 제공한다.
제38 양태는, 암이 E2F1 상향 조절과 연관된 제37 양태의 방법을 제공한다.
제39 양태는, 암이 이상 CARM1 활성과 연관된 제36 또는 제37 양태의 방법을 제공한다.
제40 양태는, 암이 유방암, 전립선암 또는 결장암인 제37 내지 제39 양태 중 임의의 하나의 방법을 제공한다.
제41 양태는, 암이 ERα-의존적 유방암인 제37 내지 제39 양태 중 임의의 하나의 방법을 제공한다.
제42 양태는, 암이 거세 저항성 전립선암인 제37 내지 제39 양태 중 임의의 하나의 방법을 제공한다.
제43 양태는, 암이 조절 장애성 WNT/β-카테닌 신호 전달과 연관된 결장암인 제37 내지 제39 양태 중 임의의 하나의 방법을 제공한다.
제44 양태는, 암이 다발성 골수종인 제37 내지 제39 양태 중 임의의 하나의 방법을 제공한다.
제45 양태는, 질환이 대사 질환인 제35양태의 방법을 제공한다.
화합물 합성
반응식 1은 R3'이 상기 정의된 바와 같은 R3과 동일하거나 또는 R3으로 전환될 수 있는 적당한 전구체인, 화학식 I-ii의 화합물에 대한 일반적 합성 경로를 보여주는 것이다. 이 방법은, 화학식 XI-ii의 염화헤테로아릴 중간체들과, 화학식 X의 피나콜 보란 중간체들의 스즈키 커플링 반응(Suzuki coupling reaction)을 바탕으로 한다. 제1 단계에서, 이와 같은 중간체들의 스즈키 커플링 반응은 통상적으로 고온하에 팔라듐 촉매(예를 들어, PdCl2(dppf)) 및 염기(예를 들어, 탄산칼륨)의 존재하에 유기 용매(예를 들어, 톨루엔) 중에서 진행된다. 단계들 중 제2의 선택적 군에서, 분자내 R3'기뿐만 아니라, 기타 다른 기들도 화학식 I-ii 내 규정된 최종 치환기들로 전환될 수 있다. 마지막 탈보호 단계에서, N-Boc 보호기는, 적당한 유기 용매(예를 들어, 에탄올) 중에서, 예를 들어 산(예를 들어, HCl)을 사용하여 제거되고, 그 결과 화학식 I-ii의 화합물들의 상응하는 특정 구현예들이 제조된다.
[반응식 1]
Figure pct00325
화학식 XI-ii의 화합물들은 반응식 2에 도시된 바와 같이 화학식 XX-ii의 이염화헤테로아릴로부터 제조될 수 있다. L이 -N(RL)-, -C(O)N(RL)-, -OC(O)N(RL)- 또는 - NRLC(O)N(RL)- 인 특정 구현예들에서, 화학식 XX-ii의 화합물과, 활성 아민 R3'N(RL)H, 아미드 R3'C(O)N(RL)H, 카르밤산염 -OC(O)N(RL)H 또는 우레아 -NRLC(O)N(RL)H 각각의 브흐발트 커플링(Buchwald coupling)은 제1 단계에서 진행될 수 있다.
L1이 결합이고, 단일 환 복소환 코어 구조가 탄소-탄소 결합에 의해 R3'에 직접 결합되어 있는 특정 구현예들에서, 화학식 XXI-i의 화합물과 보론산 또는 에스테르 중간체 R3'B(OH)2의 스즈키 커플링이 진행될 수 있으며, 그 결과 화학식 XI-ii의 상응하는 특정 구현예들이 제조될 수 있다. 특정 구현예들에서, 전술된 방법들이 사용되는 화학식 XI-ii의 화합물들의 제조에는, 화학식 XI-ii-a의 구조 이성 중간체 화합물들의 제조가 수반될 수 있다. 특정 구현예들에서, 화학식 XI-ii의 화합물과, 화학식 XI-ii-구조 이성체의 혼합물이 제조될 때, 이것들은 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있다. 그 다음, 화학식 XI-ii-a의 중간체들이 사용되면, 반응식 1에 도시된 방법과 동일한 일반적인 방법이 사용되어 본 발명에 의한 화합물들이 제조될 수 있다.
[반응식 2]
Figure pct00326
화학식 I-ii 중 X가 O인 특정 구현예들에서, 화학식 X의 피나콜 보란 중간체는 반응식 3에 도시된 바와 같은 표준 방법들이 사용되어 제조될 수 있다. 그러므로 제1 단계에서, 화학식 XXX의 3-브로모페놀은 에피브로모하이드린으로 처리되고, 그 결과 화학식 XXXI의 에폭시화물이 제조된다. 필요에 따라 가열이 진행되면서 유기 용매 중에서 화학식 R1NH2의 아민이 사용되고, 그 다음 이로부터 생성된 아민의 Boc-무수물이 사용되는 보호에 의해, 화학식 XXXI의 중간체 중 에폭시화물 기가 개환된 결과, 화학식 XXXII의 중간체가 제조된다. 다음 단계에서 트리플산염 t-부틸디메틸실릴이 사용되어 알코올기의 TBS 보호가 진행됨에 따라서, 중간체 브롬화물인 화학식 XXXIII의 화합물이 제조된다. 마지막 단계에서, Br기는 피나콜 보란 작용기로 전환되며, 그 결과 표준 스즈키-미우라 조건하에 화학식 XX의 중간체가 제조된다.
[반응식 3]
Figure pct00327
화학식 XX-ii의 임의의 이염화헤테로아릴은 시판되고 있다. 화학식 XX-ii의 특정 구현예들은 공지의 방법들에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어 화학식 XX-ii-x의 중간체에 관한 구현예들은, 반응식 4에 도시된 바와 같이 화학식 L-ii-x의 트리클로로피리미딘 중간체로부터 제조될 수 있다. 특정 구현예들에서, 화학식 L-ii-x의 화합물의 아릴 또는 헤테로아릴 보론산염과의 스즈키 커플링을 통해 화학식 L-ii-x(식 중, R11은 아릴 또는 헤테로아릴임)의 중간체 화합물이 제조된다. 특정 구현예들에서, 1차 또는 2차 환형 아민(예를 들어, 모폴린) 또는 비 환형 아민과, 화학식 L-ii-x의 화합물의 부흐발트 커플링에서는, 화학식 L-ii-x[식 중, R11은 비 환형 또는 환형 아미노기임]의 중간체 화합물이 제조된다.
[반응식 4]
Figure pct00328
실시예
본원에 기술된 발명이 더 완전히 이해될 수 있도록 이하 실시예들이 제시되어 있다. 이러한 실시예들은 오로지 예시를 위한 목적으로 제시된 것일 뿐 어떠한 방식으로든 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안 될 것임이 이해되어야 한다.
합성 방법들
화학식 I의 화합물들의 예시적 군의 합성은 이하에 제공되어 있다. 이러한 화합물들은 또한 상기 표 1A, 1B, 1C 및 2에도 나열되어 있다. 상기 표 1A, 1B, 1C 및 2에 제공된 화합물들은 이하 실시예 1~3에 따라서 제조되었다.
실시예 1. 1-(3-(4-( 메틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노 )-6-(피리딘-4-일)피리미딘-2-일)페녹시)-3-(메틸아미노)프로판-2-올의 제조
(a)
Figure pct00329
(b)
Figure pct00330
단계 1: (2,6- 디클로로 -피리미딘-4-일)- 메틸 -( 테트라하이드로 -피란-4-일)- 아민의 합성
-40℃에서 EtOH(100 ㎖) 중 2,4,6-트리클로로-피리미딘(9.2 g, 50 mmol) 및 트리에틸아민(10.1 g, 100 mmol)의 용액에 N-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-아민(5.17 g, 45 mmol)을 적가하였다. 이 혼합물을 실온까지 승온시킨 다음, 14 시간 동안 교반하고 나서, H2O(25 ㎖)로 급랭한 후, 농축시켰으며, 잔류물을 EtOAc로 추출하였다(100 ㎖×3). 합하여진 유기층들을 Na2SO4으로 건조한 후, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔상 크로마토그래피 컬럼(석유 에테르/EtOAc = 30/1에서 2/1)에 의해 정제한 결과, (2,6-디클로로-피리미딘-4-일)-메틸-(테트라하이드로-피란-4-일)아민(7.8g, 수율 60%)이 제조되었다. ESI-LCMS(m/z): 263.14 [M+1]+;
단계 2: [2-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-3-(3-{4- 클로로 -6-[ 메틸 -( 테트라하이드로 -피란-4-일)-아미노]-피리미딘-2-일}-페녹시)-프로필]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 및 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-3-(3-{2-클로로-6-[메틸-(테트라하이드로-피란-4-일)-아미노]-피리미딘-4-일}-페녹시)-프로필]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 합성
탈기된 디옥산과 H2O(4/1, 25 ㎖) 중 (2,6-디클로로-피리미딘-4-일)-메틸-(테트라하이드로-피란-4-일)아민(0.4 g, 1.5 mmol)의 용액에, Na2CO3(315 ㎎, 3.0 mmol); Pd(PPh3)4(86 ㎎, 0.075 mmol) 및 {2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-3-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페녹시]-프로필}-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르(703 mg, 1.35 mmol)를 첨가하였다. 이 시스템을 N2 기류로 퍼징(purging)하고 나서, 혼합물을 100℃에서 2 시간 동안 교반한 다음, 실온까지 냉각한 후, 물(50 ㎖)로 희석하였으며, 그 다음 EtOAc로 추출하였다(50 ㎖×2). 유기층들을 합한 다음, Na2SO4으로 건조하고 나서, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 예비 HPLC로 정제한 결과, [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-3-(3-{4-클로로-6-[메틸-(테트라하이드로-피란-4-일)-아미노]-피리미딘-2-일}-페녹시)-프로필]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르(373 ㎎, 수율 40%)가 주 생성물로서 제조되었으며[ESI-LCMS(m/z)], 이와 아울러 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)- 3-(3-{2-클로로-6-[메틸-(테트라하이드로-피란-4-일)-아미노]-피리미딘-4-일}-페녹시)-프로필]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르(140 ㎎, 수율 15%)가 부 생성물로서 제조되었다[ESI-LCMS(m/z): 411.2 [M+1]+].
단계 3: [2-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-3-(3-{4-[ 메틸 -( 테트라하이드로 -피란-4-일)-아미노]-6-피리딘-4-일-피리미딘-2-일}-페녹시)-프로필]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 합성
탈기된 디옥산과 H2O(4/1, 25 ㎖) 중 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-3-(3-{4-클로로-6-[메틸-(테트라하이드로-피란-4-일)-아미노]-피리미딘-2-일}-페녹시)-프로필]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르(160 ㎎, 0.26 mmol) 용액에, Na2CO3(83 ㎎, 0.78 mmol); Pd(PPh3)4(30 ㎎, 0.026 mmol) 및 피리딘-4-일보론산(64 ㎎, 0.52 mmol)을 첨가하였다. 이 시스템을 N2 기류로 퍼징하고 나서, 혼합물을 100℃에서 2 시간 동안 교반한 다음, 실온까지 냉각한 후, 물(25 ㎖)로 희석하였으며, 그 다음 EtOAc로 추출하였다(25 ㎖×2). 유기층들을 합한 다음, Na2SO4으로 건조하고 나서, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔상 크로마토그래피 컬럼(석유 에테르/EtOAc = 10/1에서 1/1)으로 정제한 결과, [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-3-(3-{4-[메틸-(테트라하이드로-피란-4-일)-아미노]-6-피리딘-4-일-피리미딘-2-일}-페녹시)-프로필]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르(128 ㎎, 수율 75%)가 제조되었다. ESI-LCMS(m/z): 664.4 [M+1]+.
단계 4: 1 - 메틸아미노 -3-(3-{4-[ 메틸 -( 테트라하이드로 -피란-4-일)-아미노]-6-피리딘-4-일-피리미딘-2-일}-페녹시)-프로판-2-올의 합성
[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-3-(3-{4-[메틸-(테트라하이드로-피란-4-일)-아미노]-6-피리딘-4-일-피리미딘-2-일}-페녹시)-프로필]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르(135 ㎎, 0.20 mmol)의 용액을, 메탄올(10 ㎖) 중 2.5 N HCl 용액으로 처리한 다음, 이 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하고 나서, 진공 하에 농축한 후, 잔류물을 예비 HPLC로 정제한 결과, 1-메틸아미노-3-(3-{4-[메틸-(테트라하이드로-피란-4-일)-아미노]-6-피리딘-4-일-피리미딘-2-일}-페녹시)-프로판-2-올(49 ㎎, 수율 56%)이 백색 고체로서 제조되었다. 1HNMR(500 MHz, CD3OD) δ ppm: 8.72-8.70(m, 2H), 8.23(brs, 2H), 8.14-8.10(m, 2H), 7.43(t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.16 -7.10(m, 2H), 4.24-4.18(m, 1H), 4.15-4.08(m, 4H), 3.72-3.65(m, 2H), 3.14(s, 3H), 3.00-2.85(m, 2H), 2.56(s, 3H), 2.09-1.98(m, 2H), 1.79-1.72(m, 2H). ESI-LCMS: 450.5(M+1)+.
실시예 2. 1- 메틸아미노 -3-(3-{6-[ 메틸 -( 테트라하이드로 -피란-4-일)-아미노]-2-피리딘-4-일-피리미딘-4-일}-페녹시)-프로판-2-올의 제조
Figure pct00331
단계 5: [2-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-3-(3-{4-[ 메틸 -( 테트라하이드로 -피란-4-일)-아미노]-6-피리딘-4-일-피리미딘-2-일}-페녹시)-프로필]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 합성
탈기된 디옥산과 H2O(4/1, 25 ㎖) 중 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-3-(3-{2-클로로-6-[메틸-(테트라하이드로-피란-4-일)-아미노]-피리미딘-4-일}-페녹시)-프로필]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르(160 ㎎, 0.26 mmol)의 용액에, Na2CO3(83 ㎎, 0.78 mmol); Pd(PPh3)4(30 ㎎, 0.026 mmol) 및 피리딘-4-일보론산(64 ㎎, 0.52 mmol)을 첨가하였다. 이 시스템을 N2 기류로 퍼징하고 나서, 혼합물을 100℃에서 2 시간 동안 교반한 다음, 실온까지 냉각한 후, 물(25 ㎖)로 희석하였으며, 그 다음 EtOAc로 추출하였다(25 ㎖×2). 유기층들을 합한 다음, Na2SO4으로 건조하고 나서, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔상 크로마토그래피 컬럼(석유 에테르/EtOAc = 10/1에서 2/3)으로 정제한 결과, [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-3-(3-{4-[메틸-(테트라하이드로-피란-4-일)-아미노]-6-피리딘-4-일-피리미딘-2-일}-페녹시)-프로필]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르(135 ㎎, 수율 79%)가 제조되었다. ESI-LCMS(m/z): 664.4 [M+1]+.
단계 6: 1 - 메틸아미노 -3-(3-{6-[ 메틸 -( 테트라하이드로 -피란-4-일)-아미노]-2-피리딘-4-일-피리미딘-4-일}-페녹시)-프로판-2-올의 합성
[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-3-(3-{4-[메틸-(테트라하이드로-피란-4-일)-아미노]-6-피리딘-4-일-피리미딘-2-일}-페녹시)-프로필]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르(128 ㎎, 0.19 mmol) 용액을 메탄올(10 ㎖) 중 2.5 N HCl 용액으로 처리한 다음, 이 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하고 나서, 진공 하에 농축하였으며, 잔류물을 예비 HPLC로 정제한 결과, 1-메틸아미노-3-(3-{6-[메틸-(테트라하이드로-피란-4-일)-아미노]-2-피리딘-4-일-피리미딘-4-일}-페녹시)-프로판-2-올(52 ㎎, 수율 57%)이 백색 고체로서 제조되었다. 1HNMR(500 MHz, CD3OD) δ ppm: 8.71(d, J = 5.5 Hz, 2H), 8.47(d, J = 5.0 Hz, 2H), 7.84(s, 1H), 7.79(d, J =8.0 Hz, 1H), 7.47-7.43(m, 1H), 7.13(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09(s, 1H), 4.22-4.17(m, 1H), 4.15-4.09(m, 4H), 3.74-3.66(m, 2H), 3.15(s, 3H), 2.96-2.82(m, 2H), 2.53(s, 3H), 2.07-1.97(m, 2H), 1.78-1.73(m, 2H); LCMS: 450.3(M+H)+
실시예 3. 1-(3-(5- 메틸 -4- 모폴리노 -6-((R)- 테트라하이드로푸란 -3- 일아미노 ) 피리미딘-2-일)페녹시)-3-(메틸아미노)프로판-2-올의 제조
Figure pct00332
단계 1: (R)-2,6- 디클로로 -5- 메틸 -N-( 테트라하이드로푸란 -3-일)피리미딘-4-아민의 합성
EtOH(20 ㎖) 중 2,4,6-트리클로로-5-메틸피리미딘(2 g, 10.2 mmol), 염화수소산 (R)-테트라하이드로푸란-3-아민(1.12 g, 9.2 mmol) 및 Et3N(2.1 g, 20.3 mmol)의 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축하였으며, 잔류물을 실리카 겔상 크로마토그래피 컬럼(EtOAc/석유 에테르, 1/10에서 2/1 구배 용리)에 의해 정제한 결과, (R)-2,6-디클로로-5-메틸-N-(테트라하이드로푸란-3-일)피리미딘-4-아민(1.25 g, 수율 53%)이 백색 고체로서 제조되었다. ESI-LCMS(m/z): 248.1 [M+1]+.
단계 2: (R)-3-(4- 클로로 -5- 메틸 -6-( 테트라하이드로푸란 -3- 일아미노 ) 피리미딘-2-일)페놀의 합성
탈기된 디옥산과 H2O(4/1, 21 ㎖) 중 (R)-2,6-디클로로-5-메틸-N-(테트라하이드로푸란-3-일)피리미딘-4-아민(1.8 g, 7.3 mmol)의 용액에, Na2CO3(1.5 g, 14.5 mmol); Pd(PPh3)4(296 ㎎, 0.36 mmol) 및 3-하이드록시페닐보론산(1.21 g, 8.8 mmol)을 첨가하였다. 이 시스템을 질소 기류로 퍼징하고 나서, 100℃에서 14 시간 동안 교반한 다음, 실온까지 냉각한 후, 물(30 ㎖)로 희석하였으며, 이로부터 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하였다(30 ㎖×2). 합하여진 유기층을 Na2SO4으로 건조하고 나서, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔상 크로마토그래피 컬럼(EtOAc/석유 에테르, 1/10에서 2/1 구배 용리)으로 정제한 결과, (R)-3-(4-클로로-5-메틸-6-(테트라하이드로푸란-3-일아미노)피리미딘-2-일)페놀(2.4 g, 33%)이 백색 고체로서 제조되었다. ESI-LCMS(m/z): 306.1 [M+1]+.
단계 3: (R)-3-(5- 메틸 -4- 모폴리노 -6-( 테트라하이드로푸란 -3- 일아미노 ) 피리미딘-2-일)페놀의 합성
EtOH(12 ㎖) 중 (R)-3-(4-클로로-5-메틸-6-(테트라하이드로푸란-3-일아미노)피리미딘-2-일)페놀(800 ㎎, 2.6 mmol); 순 모폴린(274 ㎎, 3.1 mmol) 및 Na2CO3(556 ㎎, 5.2 mmol)의 혼합물을, 80℃의 밀봉된 바이알 내에서 14 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 여과한 다음, 여과물을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔상 크로마토그래피 컬럼(EtOAc/석유 에테르, 1/2에서 2/1 구배 용리)으로 정제한 결과, (R)-3-(5-메틸-4-모폴리노-6-(테트라하이드로푸란-3-일아미노)피리미딘- 2-일)페놀(120 ㎎, 수율 13%)이 밝은 황색 고체로서 제조되었다. ESI-LCMS(m/z): 357.1 [M+1]+.
단계 4: 5 - 메틸 -6- 모폴리노 -2-(3-( 옥시란 -2- 일메톡시 )페닐)-N-((R)- 테트라하이드로푸란 -3-일)피리미딘-4-아민의 합성
MeCN(10 ㎖) 중 (R)-3-(5-메틸-4-모폴리노-6-(테트라하이드로푸란-3-일아미노)피리미딘-2-일)페놀(50 ㎎, 0.14 mmol); 2-(클로로메틸)옥시란(16 ㎎, 0.17 mmol) 및 K2CO3(39 ㎎, 0.28 mmol)의 혼합물을, 80℃의 밀봉된 바이알 내에서 14 시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 여과하고 나서, 여과물을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔상 크로마토그래피 컬럼(EtOAc/석유 에테르, 1/5에서 4/1 구배 용리)으로 정제한 결과, 5-메틸-6-모폴리노-2-(3-(옥시란-2-일메톡시)페닐)-N-((R)-테트라하이드로푸란-3-일)피리미딘-4-아민(20 ㎎, 수율 34%)이 밝은 황색 고체로서 제조되었다. ESI-LCMS(m/z): 413.2 [M+1]+.
단계 5: 1 -(3-(5- 메틸 -4- 모폴리노 -6-((R)- 테트라하이드로푸란 -3- 일아미노 )피리미딘-2-일)페녹시)-3-(메틸아미노)프로판-2-올의 합성
5-메틸-6-모폴리노-2-(3-(옥시란-2-일메톡시)페닐)-N-((R)-테트라-하이드로푸란-3-일)피리미딘-4-아민(20 ㎎, 0.05 mmol)을 메탄올(10 ㎖) 중 2 N MeNH2 용액 중에 용해한 다음, 이 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반한 후, 진공 하에 농축하였으며, 잔류물을 예비 HPLC로 정제한 결과, 1-(3-(5-메틸-4-모폴리노-6-((R)-테트라하이드로푸란-3-일아미노)피리미딘-2-일)페녹시)-3-(메틸-아미노)프로판-2-올(8 ㎎, 수율 37%)이 백색 고체로서 제조되었다. 1H NMR(500 MHz, CD3OD) δ ppm:8.02-7.96(m, 2H), 7.34(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.05-7.00(m, 1H), 4.85-4.80(m, 1H), 4.20-4.14(m, 2H), 4.07-4.01(m, 3H), 3.93-3.84(m, 5H), 3.78-3.74(m, 1H), 2.96-2.92(m, 1H), 2.88-2.82(m, 1H), 2.53(s, 3H), 2.42-2.35(m, 1H), 2.11-2.04(m, 4H); ESI-LCMS(m/z): 444.3 [M+1]+.
실시예 4. 메틸 4-(6-(3,5- 디메틸이속사졸 -4-일)-2-(3-((S)-2- 하이드록시 -3-(메틸 아미노) 프로폭시 )페닐)-5- 메틸피리미딘 -4- 일아미노 )피페리딘-1- 카르복실산염 포름산염의 제조
Figure pct00333
단계 1: (S)-2-((3-브로모페녹시)메틸)옥시란의 합성
MeCN(600 ㎖) 중 3-브로모페놀(또는 기타 다른 임의의 치환 또는 비치환 페놀, 0.29 mol) 및 K2CO3(120.35 g, 0.87 mol)의 현탁액을 (S)-2-(클로로메틸)옥시란(상응하는 R-거울상 이성체 또는 기타 다른 임의의 치환된 옥시란에도 적용, 0.58 mol)으로 처리하였으며(실온에서 천천히 첨가), 그 다음 반응 혼합물을 80℃에서 가열한 후, 동일한 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 이를 실온까지 냉각한 후, 혼합물을 여과하고 나서, 여과물을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔상 크로마토그래피 컬럼(석유 에테르/EtOAc = 80/1에서 60/1)으로 정제한 결과, (S)-2-((3-브로모페녹시)메틸)옥시란(36g, 수율 54%)이 무색 오일로서 제조되었다. ESI-LCMS(m/z): 228.7 [M+1]+.
단계 2: (S)-1-(3-브로모페녹시)-3-(메틸아미노)프로판-2-올의 합성
MeOH(50 ㎖) 중 MeNH2(또는 기타 다른 임의의 치환된 아민 또는 암모니아)의 33% 용액을, 0℃로 유지하여 두었던 MeOH(100 ㎖) 중 (S)-2-((3-브로모페녹시)메틸)옥시란(36 g, 0.157 mol) 용액에 천천히 첨가하였으며, 첨가를 마친 후 냉각조를 치운 다음, 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 더 교반하였으며; 마지막으로 농축 및 진공 하에 방치한 결과, (S)-1-(3-브로모페녹시)-3-(메틸아미노)프로판-2-올이 정량적 수율로 제조되었다. 추가의 정제를 거치지 않고 표제 생성물을 다음 단계에 그대로 사용하였다. ESI-LCMS(m/z): 260.1 [M+1]+.
단계 3: 카르밤산 (S)- tert -부틸 3-(3- 브로모페녹시 )-2- 하이드록시프로필(메틸)의 합성
순 Boc2O(42.44 g, 0.18 mol)를, DCM(600 ㎖) 중 (S)-1-(3-브로모페녹시)-3-(메틸아미노)프로판-2-올(또는 기타 다른 임의의 1 차 또는 2 차 아민; 0.157 mol) 및 트리에틸아민(31.89 g, 0.31 mol) 용액에 일부씩 첨가하면서, 이 혼합물을 0℃에서 교반하였으며; 첨가를 마친후 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(300 ㎖×2), 포화 NH4Cl 수용액(200 ㎖×2) 및 염수(300 ㎖)로 연속으로 세정하였다. 유기상을 Na2SO4으로 건조하고 나서, 여과 및 농축한 결과, 카르밤산 (S)-tert-부틸 3-(3-브로모페녹시)-2-하이드록시프로필(메틸)이 연황색 오일로서 정량적 수율만큼 제조되었다. 추가의 정제를 거치지 않고 이 물질을 다음 단계로 넘겼다. ESI-LCMS(m/z): 382.0 [M+23]+.
단계 4: 카르밤산 (S)- tert -부틸 3-(3- 브로모페녹시 )-2-( tert - 부틸디메틸 - 실릴옥시 )프로필(메틸)의 합성.
DCM(500 ㎖) 중 카르밤산 (S)-tert-부틸 3-(3-브로모페녹시)-2-하이드록시프로필(메틸)(또는 기타 다른 임의의 알코올; 0.157 mol) 및 이미다졸(23.47 g, 0.34 mol) 용액을 순 TBSCl(47.37 g, 0.31 mol)로 처리하였다(0℃에서 천천히 첨가). 그 다음, 반응 혼합물을 35℃에서 2 시간 동안 교반한 다음, 물(300 ㎖×2) 및 염수(300 ㎖)로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4으로 건조하고 나서, 여과 및 농축하였으며, 이로부터 생성된 잔류물을 실리카 겔상 크로마토그래피 컬럼(석유 에테르/EtOAc = 80/1에서 60/1)으로 정제한 결과, 카르밤산 (S)-tert-부틸 3-(3-브로모페녹시)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시) 프로필(메틸)(66 g, 3 단계들에 대한 수율 88%)이 연황색 오일로서 제조되었다. ESI-LCMS: 496.1 [M+23]+.
단계 5: 카르밤산 (S)- tert -부틸 2-( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )-3-(3-(4,6-디-클로로-5-메틸피리미딘-2-일)페녹시)프로필(메틸)의 합성.
무수 THF(210 ㎖) 중 카르밤산 (S)-tert-부틸 3-(3-브로모페녹시)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)프로필(메틸)(105 mmol)(또는 기타 다른 임의의 편리하게 치환된 카르밤산 tert-부틸 3-(3-브로모페녹시)-2-(tert-부틸디메틸 실릴옥시)프로필(메틸))의 용액(N2 대기하에 -78℃에서 교반)을, 헥산(44.3 ㎖, 1.05 당량) 중 2.5 M n-부틸리튬으로 처리하였으며(20 분에 거쳐 첨가함), 그 다음 이 혼합물을 -78℃에서 10 분 더 교반하고 나서, 여기에 THF(20 ㎖) 중 4,6-디클로로-5-메틸피리미딘(또는 기타 다른 임의의 치환 또는 비치환 피리미딘, 126 mmol) 용액을 10 분에 거쳐 천천히 첨가하였다. 이로부터 생성된 혼합물을 동일 온도에서 30 분 동안 교반하고 나서, 물(10 ㎖)로 급랭한 다음, 0℃까지 천천히 승온시켰다. 그 다음, 여기에 DDQ(33 g, 147 mmol)를 일부씩 첨가한 다음, 이 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 더 교반하였으며; 이를 CH2Cl2(300 ㎖)로 희석한 다음, 10% NaOH(100 ㎖) 및 염수(100 ㎖)로 연속 세정하고 나서, 마지막으로 Na2SO4으로 건조한 후, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔상 크로마토그래피 컬럼(석유 에테르/EtOAc = 80/1 용리)으로 정제한 결과, 카르밤산 (S)-tert-부틸 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-(3-(4,6-디-클로로-5-메틸-피리미딘-2-일)페녹시)프로필(메틸)(30 g, 수율 52%)이 백색 고체로서 제조되었다. ESI-LCMS(m/z): 577.8 [M+23]+.
본 출원 서류의 다른 곳에 개시되어 있는 기타 실시예들에 있어서, 카르밤산 (S)-tert-부틸 3-(3-브로모페녹시)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시) 프로필(메틸) 대신에, 이의 상응하는 (R)-거울상 이성체, 라세미 혼합물 또는 이와 같은 커플링 짝들 중 임의의 것의 기타 다른 임의의 편리하게 치환된 유도체를 사용할 수 있다.
단계 6: 카르밤산 tert -부틸(S)-2-( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )-3-(3-(4-클로로-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5-메틸피리미딘-2-일)페녹시)프로필(메틸) 의 합성.
탈기된 10:1 디옥산:H2O 혼합물(50 ㎖) 중 카르밤산 (S)-tert-부틸 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-(3-(4,6-디클로로-5-메틸 피리미딘-2-일)페녹시)프로필(메틸)(또는 이탈기, 예를 들어 할로(예를 들어, 클로로, 브로모, 요오도) 및 설포닐 치환된 하이드록실 기(예를 들어, 토실, 메실, 베실) 로 치환된 기타 다른 임의의 헤테로아릴 또는 아릴)(2.5 g, 4.5 mmol)의 용액에, 3,5-디메틸이속사졸-4-일보론산(또는 기타 다른 임의의 보론산 또는 에스테르; 635 ㎎, 4.5 mmol), Pd(PPh3)4(260 ㎎, 0.22 mmol) 및 Na2CO3(1.43 g, 13.52 mmol)를 첨가하였다. 이 시스템을 N2 기류로 퍼징한 다음, 100℃에서 12 시간 동안 가열하였다. 이를 실온까지 냉각한 후, 혼합물을 물(25 ㎖)로 희석한 다음, EtOAc로 추출하였다(25 ㎖×2). 유기층들을 합하고 나서, 이를 Na2SO4으로 건조한 후, 여과 및 농축하였으며; 이로부터 생성된 잔류물을 실리카 겔상 크로마토그래피 컬럼(석유 에테르/EtOAc = 60/1에서 30/1 용리)으로 정제한 결과, 카르밤산 tert-부틸(S)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-(3-(4-클로로-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5-메틸피리미딘-2-일)페녹시)프로필(메틸)(1.6 g, 수율 58%)이 백색 고체로서 제조되었다. ESI-LCMS: 616.8 [M+1]+.
단계 7: 1 - 카르복실산 메틸 4-(2-(3-((S)-3-(tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)프로폭시)페닐)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)피페리딘의 합성
DMSO(7 ㎖) 중 카르밤산 tert-부틸(S)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-(3-(4-클로로-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5-메틸피리미딘-2-일)페녹시)프로필(메틸)(또는 이탈기, 예를 들어 할로(예를 들어, 클로로, 브로모, 요오도) 및 설포닐 치환된 하이드록실 기(예를 들어, 토실, 메실, 베실)로 치환된 기타 다른 임의의 헤테로아릴 또는 아릴)(0.56 mmol), 염화수소산 메틸 4-아미노피페리딘-1-카르복실산염(또는 기타 다른 임의의 1 차 또는 2 차 아민, 2.84 mmol), 트리에틸아민(287 ㎎, 2.84 mmol) 및 KI(47 ㎎, 0.28 mmol)이 담긴 압력 용기를 극초단파 반응기 내에 넣은 다음, 외부 온도 145℃에서 상기 혼합물에 60 분 동안 조사하였다. 이 혼합물을 실온까지 냉각한 다음, EtOAc(30 ㎖)로 희석한 후, 물(10 ㎖×2)로 세정한 다음, 염수(10 ㎖)로 세정하였으며; 유기층을 Na2SO4으로 건조한 후, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 예비 TLC(석유 에테르/EtOAc = 1.5/1)로 정제한 결과, 1-카르복실산 메틸 4-(2-(3-((S)-3-(tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시) 프로폭시)페닐)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5-메틸-피리미딘-4-일아미노)피페리딘(290 ㎎, 수율 71%)이 백색 고체로서 제조되었다. ESI-LCMS: 739.0 [M+1] +.
단계 8: 1 - 카르복실산 메틸 4-(6-(3,5- 디메틸이속사졸 -4-일)-2-(3-((S)-2- 하이드록시 -3-(메틸아미노)프로폭시)페닐)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)피페리딘의 합성.
1-카르복실산 메틸 4-(2-(3-((S)-3-(tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노)-2-(tert-부틸-디메틸실릴옥시)프로폭시)페닐)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)피페리딘(또는 실릴 보호기를 보유하는 기타 다른 임의의 아미노알코올; 0.393 mmol)을, 90% TFA 수용액(5 ㎖) 중에 용해한 다음, 이 혼합물을 35℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 진공 하에 용매를 제거하고 나서, 잔류물을 MeOH(5 ㎖) 중에 용해한 다음, 여기에 포화 수성 K2CO3를 첨가하여 용액의 pH를 9로 맞추었다. 이 혼합물을 여과하고 나서, 여과물을 농축한 다음, 이로부터 생성된 잔류물을 예비 HPLC로 정제한 결과, 1-카르복실산 메틸 4-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-(3-((S)-2-하이드록시-3-(메틸아미노)프로폭시)페닐)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)피페리딘이 포름산 염(백색 고체, 116 ㎎, 수율 51%)으로서 제조되었다. 1HNMR(500 MHz, CD3OD) δ ppm: 8.56(brs, 1H), 7.93(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.89(s, 1H), 7.37(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.06(d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.50-4.42(m, 1H), 4.30-4.20(m, 3H), 4.15-4.06(m, 2H), 3.71(s, 3H), 3.26-3.20(m, 1H), 3.18-3.05(m, 3H), 2.72(s, 3H), 2.35(s, 3H), 2.24(s, 3H), 2.16-2.10(m, 2H), 2.00(s, 3H), 1.66-1.56(m, 2H); ESI-LCMS:525.3 [M+1] +.
실시예 5. 1-(3- 클로로 -5-(4-(3,5- 디메틸이속사졸 -4-일)-5- 메틸 -6-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일아미노)피리미딘-2-일)페녹시)-3-(메틸아미노)프로판-2-올의 제조.
Figure pct00334
단계 1: 카르밤산 tert -부틸 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-(3-클로로-5-(4-클로로-5-메틸-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)피리미딘-2-일)페녹시)프로필(메틸)의 합성
실온에서 DMSO(30 ㎖) 중 카르밤산 tert-부틸 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-(3-클로로-5-(4,6-디클로로-5-메틸피리미딘-2-일)페녹시)프로필(메틸)(1 g, 1.7 mmol) 용액에 테트라하이드로-2H-피란-4-아민(또는 기타 다른 임의의 적당한 아민, 2.5 mmol) 및 트리에틸아민(344 ㎎, 3.4 mmol)을 첨가하였다. 그 다음, 상기 혼합물을, 120℃로 예열해 둔 가열조 안에 넣은 다음, 동일 온도에서 3 시간 동안 교반하고 나서; 상기 혼합물을 실온까지 냉각한 후, EtOAc(150 ㎖)로 희석하고 나서, 물로 세정하였다(80 ㎖×3). 수성층을 EtOAc(50 ㎖)로 추출한 다음, 합하여진 유기층들을 Na2SO4으로 건조한 후, 여과하였으며, 여과물을 진공 하에 농축하였다. 미정제 잔류물을 예비 TLC(석유 에테르/EtOAc = 2:1)에 의해 정제한 결과, 카르밤산 tert-부틸 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-(3-클로로-5-(4-클로로-5-메틸-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)피리미딘-2-일)페녹시)프로필(메틸)(740 ㎎, 수율 67%)이 백색 고체로서 제조되었다. ESI-LCMS(m/z): 654.7 [M+1]+.
단계 2: 카르밤산 tert -부틸 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-(3-클로로-5-(4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5-메틸-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)피리미딘-2-일)페녹시)프로필(메틸)의 합성.
탈기된 디옥산:H2O 3:1 혼합물(4 ㎖) 중 카르밤산 tert-부틸 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-(3-클로로-5-(4-클로로-5-메틸-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)피리미딘-2-일)페녹시)프로필(메틸)(120 ㎎, 0.18 mmol) 용액에 Na2CO3(57 ㎎, 0.54 mmol), Pd(PPh3)4(30 ㎎, 0.026 mmol) 및 3,5-디메틸이속사졸-4-일보론산(또는 기타 다른 임의의 적당한 보론산; 0.36 mmol)을 첨가하였다. 시스템을 N2 기류로 퍼징한 다음, 이 혼합물을 100℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고 나서, EtOAc(25 ㎖)로 희석한 다음, 물(10 ㎖)과 염수(10 ㎖)로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4으로 건조한 다음, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔상 크로마토그래피 컬럼(석유 에테르/EtOAc = 10/1에서 1/1)으로 정제한 결과, 카르밤산 tert-부틸 2-(tert-부틸디메틸-실릴옥시)-3-(3-클로로-5-(4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5-메틸-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일 아미노)피리미딘-2-일)페녹시)프로필(메틸)(30 ㎎, 수율 23%)이 제조되었다. ESI-LCMS(m/z): 716.7 [M+1]+.
단계 3: 1 -(3- 클로로 -5-(4-(3,5- 디메틸이속사졸 -4-일)-5- 메틸 -6-( 테트라하이 드로- 2H -피란-4-일-아미노)피리미딘-2-일)페녹시)-3-(메틸아미노) 프로판-2-올의 합성
카르밤산 tert-부틸 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-(3-클로로-5-(4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5-메틸-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)피리미딘-2-일)페녹시)프로필(메틸)(30 ㎎, 0.04 mmol)을, 메탄올(10 ㎖) 중 2.5 N HCl 용액으로 처리하고 나서, 이 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이를 진공 하에 농축한 다음, 잔류물을 예비 HPLC로 정제한 결과, 1-(3-클로로-5-(4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5-메틸-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일-아미노)피리미딘-2-일)페녹시)-3-(메틸아미노)프로판-2-올(10 ㎎, 수율 48%)이 백색 고체로서 제조되었다. 1HNMR(500 MHz, CD3OD) δ ppm: 7.91(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.86(d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.10(t, J = 2.0 Hz, 1H), 4.53-4.48(m, 1H), 4.16-4.12(m, 1H), 4.09-4.02(m, 4H), 3.68-3.63(m, 2H), 2.91-2.79(m, 2H), 2.51(s, 3H), 2.39(s, 3H), 2.26(s, 3H), 2.11-2.08(m, 2H), 2.03(s, 3H), 1.83-1.75(m, 2H); ESI-LCMS: 502.7 [M+1]+.
실시예 6. 4- 카르복실산 (3S)-에틸 3-((6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-(3-(2-하이드록시-3-(메틸아미노)프로폭시)페닐)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)메틸)모폴린의 제조
(a)
Figure pct00335
(b)
Figure pct00336
단계 1: 4 - 카르복실산 (S)-에틸 3-(( tert - 부톡시카르보닐아미노 ) 메틸 ) 모폴린의 합성
N2 대기하에 0℃에서 교반한, DCM(20 ㎖) 중 3-일메틸카르밤산 (S)-tert-부틸 모폴린(또는 기타 다른 임의의 적당한 아민, 2.3 mmol) 및 트리에틸아민(350 ㎎, 3.4 mmol) 용액에 클로로포름산에틸*(325 ㎎, 3.0 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온까지 냉각하고 나서, 2 시간 동안 교반하였다. 여기에 물(30 ㎖)을 첨가하고, 이 혼합물을 DCM으로 추출하였다(30 ㎖×2). 합하여진 유기층들을 Na2SO4으로 건조한 다음, 여과 및 농축한 결과, 미정제 4-카르복실산 (S)-에틸 3-((tert- 부톡시카르보닐아미노)메틸)모폴린이 제조되었는데, 이를 추가의 정제를 거치지 않고 사용하였다. 정량적 수율을 추산하였다.
*대안적으로 기타 다른 알킬화제, 아실화제, 카르바모일화제 또는 설포닐화제들이 유사한 방식으로 사용될 수 있다.
단계 2: (S)-에틸 3-( 아미노메틸 ) 모폴린 -4- 카르복실산염 염화수소산염의 합성
MeOH(5 ㎖) 중 4-카르복실산 ((S)-에틸 3-((tert-부톡시카르보닐아미노)메틸)모폴린(3.4 mmol) 용액에, 디옥산중 4 N HCl 4 ㎖를 첨가한 후, 이 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 용액을 농축하고 나서, EtOAc(15 ㎖)로 분쇄한 결과, (S)-에틸 3-(아미노메틸)모폴린-4-카르복실산염 염화수소산염(750 ㎎, 3.3 mmol, 수율 98%)이 백색 고체로서 제조되었다.
단계 3: 4 - 카르복실산 (3S)-에틸 3-((2-(3-(3-( tert - 부톡시카르보닐 ( 메틸 ) 아미노)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)프로폭시)페닐)-6-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)메틸)모폴린의 합성
톨루엔(5 ㎖) 중 카르밤산 tert-부틸 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-(3-(4-클로로-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5-메틸피리미딘-2-일)페녹시)프로필(메틸)(400 ㎎, 0.64 mmol) 용액에, (S)-에틸 3-(아미노메틸) 모폴린-4-카르복실산 염화수소산염(또는 기타 다른 임의의 적당히 치환된 1 차 아민, 0.89 mmol), Pd(t-Bu3P)2(40 ㎎, 0.008 mmol) 및 t-BuONa(180 ㎎, 1.87 mmol)을 첨가하였다. 이 시스템을 N2 기류로 퍼징하고 나서, 밀봉한 다음, 100℃에서 12 시간 동안 가열하였다. 이를 실온까지 냉각한 다음, 여기에 물(30 ㎖)을 첨가한 후, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다(30 ㎖×2). 합하여진 유기층들을 Na2SO4으로 건조한 다음, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 예비 TLC(석유 에테르/EtOAc = 1/2)에 의해 정제한 결과, 4-카르복실산 (3S)-에틸 3-((2-(3-(3-(tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)프로폭시)페닐)-6-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)메틸)모폴린(200 ㎎, 수율 40%)이 제조되었다. ESI-LCMS(m/z): 769 [M+1]+.
단계 4: 4 - 카르복실산 (3S)-에틸 3-((6-(3,5- 디메틸이속사졸 -4-일)-2-(3-(2- 하이드록시-3-(메틸아미노)프로폭시)페닐)-5-메틸피리미딘-4-일아미노) 메틸 ) 모폴린의 합성
실온에서 교반한, MeOH(5 ㎖) 중 4-카르복실산 (3S)-에틸 3-((2-(3-(3-(tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)프로폭시)페닐)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)메틸)모폴린(200 ㎎) 용액을, 디옥산(4 ㎖) 중 4 N HCl 용액으로 처리하였다. 그 다음, 이 반응 혼합물을 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반한 후; 진공 하에 농축하였으며, 잔류물을 MeOH(5 ㎖) 중에 용해하고 나서, pH가 8이 될 때까지 수성 수산화암모늄으로 처리하였다. 이 혼합물을 농축한 다음, 잔류물을 예비 HPLC로 정제한 결과, 4-카르복실산 (3S)-에틸 3-((6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-(3-(2-하이드록시-3-(메틸아미노)프로폭시)페닐)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)메틸) 모폴린(100 ㎎, 수율 69%)이 백색 고체로서 제조되었다. 1HNMR(500 MHz, CD3OD) δ ppm: 7.94(brs, 2H), 7.37(t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.07(dd, J = 2.0 및 8.0 Hz, 1H), 4.70-4.30(m, 2H), 4.18-4.11(m, 1H), 4.06(d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.02-3.90(m, 4H), 3.89-3.68(m, 4H), 3.58-3.45(m, 2H), 2.90-2.85(m, 1H), 2.82-2.76(m, 1H), 2.49(s, 3H), 2.37(s, 3H), 2.26(s, 3H), 1.99(s, 3 H), 1.20-0.80(m, 3H); ESI-LCMS(m/z): 555.4 [M+1]+.
실시예 7. 1-(3-(4-(5-사이클로프로필-1,3,4-티아디아졸-2-일아미노)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5-메틸피리미딘-2-일)페녹시)-3-(메틸아미노)프로판-2-올의 제조
Figure pct00337
단계 1: 카르밤산 tert -부틸 2-( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )-3-(3-(4-(5- 사이클로프로필-1,3,4-티아디아졸-2-일아미노)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5-메틸피리미딘-2-일)페녹시)프로필(메틸)의 합성
톨루엔(4 ㎖) 중 tert-부틸 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-(3-(4-클로로-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5-메틸피리미딘-2-일)페녹시)프로필(메틸)(100 ㎎, 0.16 mmol) 용액에, Cs2CO3(105 ㎎, 0.32 mmol); (t-Bu3P)2Pd(20 ㎎, 0.016 mmol) 및 5-사이클로프로필-1,3,4-티아디아졸-2-아민(또는 기타 다른 임의의 방향족 아민, 0.32 mmol)을 첨가하였다. 이 시스템을 N2 기류로 퍼징하고 나서, 밀봉한 다음, 110℃에서 12 시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 다음, 물(25 ㎖)로 희석하고 나서, EtOAc로 추출하였다(25 ㎖×2). 유기층들을 합하고 나서, Na2SO4으로 건조한 다음, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔상 크로마토그래피 컬럼(석유 에테르/EtOAc = 10/1에서 2/3)으로 정제한 결과, 카르밤산 tert-부틸 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-(3-(4-(5-사이클로프로필-1,3,4-티아디아졸-2-일아미노)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5-메틸피리미딘-2-일)페녹시)프로필(메틸)(100 ㎎, 수율 85%)이 제조되었다. ESI-LCMS(m/z): 721.9 [M+1]+.
단계 2: 1 -(3-(4-(5- 사이클로프로필 -1,3,4- 티아디아졸 -2- 일아미노 )-6-(3,5- 디메틸이속사졸-4-일)-5-메틸피리미딘-2-일)페녹시)-3-(메틸아미노)프로판-2-올의 합성
실온에서 카르밤산 tert-부틸 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-(3-(4-(5-사이클로프로필-1,3,4-티아디아졸-2-일아미노)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5-메틸피리미딘-2-일)페녹시)프로필(메틸)(100 ㎎, 0.14 mmol)을 디옥산(5 ㎖) 중 4 N HCl 용액에 용해하고 나서, 이 혼합물을 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반한 다음; 진공 하에 농축하였으며, 잔류물을 예비 HPLC로 정제한 결과, 1-(3-(4-(5-사이클로프로필-1,3,4-티아디아졸-2-일아미노)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5-메틸피리미딘-2-일)페녹시)-3-(메틸아미노)프로판-2-올(백색 고체, 14 ㎎, 수율 19%)이 포름산 염으로 제조되었다. 1HNMR(500 MHz, CD3OD) δ ppm: 8.56(s, 1H), 8.12(d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.07(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.49(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18(dd, J = 8.0 및 1.5 Hz, 1H), 4.33-4.29(m, 1H), 4.20-4.15(m, 2H), 3.32-3.26(m, 1H), 3.23-3.16(m, 1H), 2.76(s, 3H), 2.50-2.40(m, 4H), 2.30(s, 3H), 2.29(s, 3H), 1.31-1.26(m, 2H), 1.16-1.13(m, 2H); LCMS: 508.1 [M+H]+.
실시예 8: 1 -(3-(4-(4-(2,2- 디플루오로에틸 )피페라진-1-일)-5- 메틸 -6-((R)- 테트라하이드로푸란-3-일아미노)피리미딘-2-일)페녹시)-3-(메틸아미노)프로판-2-올의 제조
Figure pct00338
단계 1: 카르밤산 tert -부틸 2-( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )-3-(3-(4- 클로로 -5- 메틸 -6-((R)- 테트라하이드로푸란 -3- 일아미노 )피리미딘-2-일) 페녹시 )프로필( 메틸 )의 합성
실온에서 DMF(35 ㎖) 중 카르밤산 tert-부틸 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-(3-(4,6-디클로로-5-메틸-피리미딘-2-일)페녹시)프로필(메틸)(2.0 g, 3.6 mmol) 용액에, 트리에틸아민(1.46 g, 14.4 mmol), (R)-테트라하이드로푸란-3-아민(또는 기타 다른 임의의 적당한 아민, 5.4 mmol)을 첨가한 다음, 이 혼합물을 예열된 조(110℃)에 넣은 후, 12 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 다음, 물(50 ㎖)로 희석한 후, EtOAc로 추출하였다(40 ㎖×2). 합하여진 유기상을 포화 염화암모늄 수용액으로 세정하고나서(40 ㎖×2), 다시 염수로 세정한 다음(40 ㎖×1), Na2SO4으로 건조한 후, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔상 크로마토그래피 컬럼(석유 에테르/EtOAc = 50/1에서 1/1)으로 정제한 결과, 카르밤산 tert-부틸 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-(3-(4-클로로-5-메틸-6-((R)-테트라하이드로푸란-3-일-아미노)피리미딘-2-일)페녹시)프로필(메틸)(1.3 g, 수율 59%)이 제조되었다. ESI-LCMS(m/z): 606.8 [M+1]+.
단계 2: 카르밤산 tert -부틸 2-( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )-3-(3-(5- 메틸 -4-(피페라진-1-일)-6-((R)-테트라하이드로푸란-3-일아미노)피리미딘-2-일)페녹시) 프로필(메틸)의 합성
탈기된 톨루엔(15 ㎖) 중 카르밤산 tert-부틸 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-(3-(4-클로로-5-메틸-6-((R)-테트라하이드로푸란-3-일-아미노)피리미딘-2-일)페녹시)프로필(메틸)(700 ㎎, 1.2 mmol) 용액에, Cs2CO3(750 ㎎, 2.3 mmol), 피페라진(또는 기타 다른 임의의 적당한 디아민, 2.3 mmol) 및 (t-Bu3P)2Pd(70 ㎎, 0.2 mmol)를 첨가하였다. 이 시스템을 N2 기류로 퍼징하고 나서, 반응 용기를 밀봉한 다음, 110℃에서 12 시간 동안 가열하였다. 이를 실온까지 냉각한 후, 반응 혼합물을 EtOAc(50 ㎖)로 희석하고 나서, 물로 세정한 다음(30 ㎖×2), 유기층을 Na2SO4으로 건조한 후, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 예비 TLC(석유 에테르/EtOAc = 1/2)로 정제한 결과, 카르밤산 tert-부틸 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-(3-(5-메틸-4-(피페라진-1-일)-6-((R)-테트라하이드로푸란-3-일아미노)피리미딘-2-일)페녹시)프로필(메틸)(373 ㎎, 수율 49%)이 제조되었다. ESI-LCMS(m/z): 657.0 [M+1]+.
단계 3: 카르밤산 tert -부틸 2-( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )-3-(3-(4-(4-(2,2-디-플루오로에틸)피페라진-1-일)-5-메틸-6-((R)-테트라하이드로푸란-3-일아미노) 피리미딘-2-일)페녹시)프로필(메틸)의 합성
실온에서 CH3CN(5 ㎖) 중 카르밤산 tert-부틸 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-(3-(5-메틸-4-(피페라진-1-일)-6-((R)-테트라하이드로푸란-3-일아미노)피리미딘-2-일)페녹시)프로필(메틸)(120 ㎎, 0.18 mmol) 용액에, 요오드화칼륨(50 ㎎, 0.36 mmol), 2-브로모-1,1-디플루오로에탄(또는 기타 다른 임의의 적당한 알킬화 시약, 1.7 mmol) 및 Cs2CO3(120 ㎎, 0.36 mmol)를 첨가한 다음; 반응 용기를 밀봉하고 나서, 110℃에서 12 시간 동안 가열하였다. 이를 실온까지 냉각한 후, 혼합물을 EtOAc(50 ㎖)로 희석하고 나서, 물로 세정하였다(35 ㎖×2). 유기층을 Na2SO4으로 건조한 후, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 예비 TLC(석유 에테르/EtOAc = 1/1)로 정제한 결과, 카르밤산 tert-부틸 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-(3-(4-(4-(2,2-디-플루오로에틸)피페라진-1-일)-5-메틸-6-((R)-테트라하이드로푸란-3-일아미노)피리미딘-2-일)페녹시)프로필(메틸)(90 ㎎, 수율 68%)이 제조되었다. ESI-LCMS(m/z): 721.4 [M+1]+.
단계 4: 1 -(3-(4-(4-(2,2- 디플루오로에틸 )피페라진-1-일)-5- 메틸 -6-((R)- 테트라하이드로푸란 -3-일아미노)피리미딘-2-일)페녹시)-3-(메틸아미노)프로판-2-올의 합성
카르밤산 tert-부틸 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-(3-(4-(4-(2,2-디플루오로에틸)피페라진-1-일)-5-메틸-6-((R)-테트라하이드로푸란-3-일아미노)피리미딘-2-일)페녹시)프로필(메틸)(90 ㎎, 0.12 mmol)을 디옥산(5 ㎖) 중 2.5 N HCl 용액으로 처리한 다음, 이 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 나서; 진공 하에 농축하였으며, 잔류물을 예비 HPLC에 의해 정제한 결과, 1-(3-(4-(4-(2,2-디플루오로에틸)피페라진-1-일)-5-메틸-6-((R)-테트라하이드로푸란-3-일아미노)피리미딘-2-일)페녹시)-3-(메틸아미노)프로판-2-올(33 ㎎, 수율 52%)이 황색 고체로서 제조되었다. 1HNMR(500 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.01(d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.97(d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.32(t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.96(dd, J = 2.5 및 8.5 Hz, 1H), 5.93(tt, J = 4.5 및 56.0 Hz, 1H), 4.90-4.84(m, 1H), 4.48(d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.17-4.11(m, 1H), 4.10-3.98(m, 4H), 3.90-3.84(m, 1H), 3.81-3.76(m, 1H), 3.36-3.30(s, 4H), 2.90-2.75(m, 4H), 2.74-2.70(m, 4H), 2.50(s, 3H), 2.45-2.37(m, 1H), 2.26(brs, 2H), 1.98(s, 3H), 1.95-1.89(m, 1H); ESI-LCMS(m/z): 507.3 [M+H]+.
실시예 9: 1-(3-(4-(메틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-6-(7-(메틸-설포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)피리미딘-2-일)페녹시)-3-(메틸-아미노)프로판-2-올의 제조
(a)
Figure pct00339
(b)
Figure pct00340
단계 1: 5-브로모-7-(메틸설포닐)-7 H -피롤로[2,3-d]피리미딘의 합성
0℃에서 DMF(5 ㎖) 중 5-브로모-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(또는 기타 다른 임의의 적당한 방향족 할로겐화물, 1 mmol) 용액에 NaH(43 ㎎, 60%, 1.1 mmol)를 첨가하였다. 5 분 경과후, 여기에 MsCl*(114 ㎎, 1.0 mmol)를 첨가하고 나서, 이 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 EtOAc(20 ㎖)로 희석하고 나서, 물(20 ㎖) 및 염수(20 ㎖)로 연속 세정하였다. 유기층을 Na2SO4으로 건조하고 나서, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔상 크로마토그래피 컬럼으로 정제한 결과, 5-브로모-7-(메틸설포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(265 ㎎, 수율 95%)이 제조되었다. ESI-LCMS(m/z): 275.9 [M+1]+.
*대안적으로 기타 다른 알킬화제, 아실화제, 카르바모일화제 또는 설포닐화제가 유사한 방식으로 사용될 수 있다.
단계 2: (2,6- 디클로로 -피리미딘-4-일)- 메틸 -( 테트라하이드로 -피란-4-일)- 아민의 합성
DMF(25 ㎖) 중 카르밤산 tert-부틸 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-(3-(4,6-디클로로-피리미딘-2-일)페녹시)프로필(메틸)(5.4 g, 10 mmol) 및 트리에틸아민(2.0 g, 20 mmol) 용액에, N-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-아민(또는 기타 다른 임의의 치환 또는 비치환 아민, 15 mmol)을 첨가한 다음, 이 혼합물을 100℃에서 14 시간 동안 교반하였다. 이를 실온까지 냉각한 다음, 혼합물을 EtOAc(50 ㎖)로 희석하고 나서, H2O(20 ㎖×2), 포화 NH4Cl 수용액(20 ㎖×2) 및 염수(20 ㎖)로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4으로 건조하고 나서, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔상 크로마토그래피 컬럼(석유 에테르/EtOAc 10/1에서 3/1)로 정제한 결과, [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-3-(3-{4-클로로-6-[메틸-(테트라하이드로-피란-4-일)-아미노]피리미딘-2-일}페녹시)프로필]메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르(5.3 g, 수율 85%)가 백색 고체로서 제조되었다. ESI-LCMS(m/z): 621.3 [M+1]+.
단계 3: 카르밤산 tert -부틸 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-(3-(4-(메틸(테트라-하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-6-(7-(메틸설포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)피리미딘-2-일)페녹시)프로필(메틸)의 합성
디옥산(3 ㎖) 중 카르밤산 tert-부틸 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-(3-(4-클로로-6-(메틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-2-일)페녹시)프로필(메틸)(150 ㎎, 0.24 mmol)의 용액에, 5-브로모-7-(메틸설포닐)- 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(134 ㎎, 0.48 mmol), Pd(PPh3)4(28 ㎎, 0.024 mmol) 및 트리에틸아민(48 ㎎, 0.48 mmol)을 첨가하였다. 이 시스템을 N2 기류로 퍼징하고 나서, 반응 용기를 밀봉한 다음, 120℃에서 12 시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 셀라이트를 통과시켜 여과하고 나서, 여과물을 농축하였으며, 잔류물을 예비 TLC로 정제한 결과, 카르밤산 tert-부틸 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-(3-(4-(메틸(테트라-하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-6-(7-(메틸설포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)피리미딘-2-일)페녹시)프로필(메틸)(65 ㎎, 수율 34%)이 제조되었다. ESI-LCMS(m/z): 781.8 [M+1]+.
단계 3: 1-(3-(4-(메틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-6-(7-(메틸설포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)피리미딘-2-일)페녹시)-3-(메틸아미노)프로판-2-올의 합성
디옥산(1 ㎖)중 4 N HCl 중 카르밤산 tert-부틸 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-(3-(4-(메틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-6-(7-(메틸설포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)피리미딘-2-일)페녹시)프로필(메틸)(65 ㎎, 0.08 mmol) 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축하고 나서, 잔류물을 예비 HPLC로 정제한 결과, 1-(3-(4-(메틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-6-(7-(메틸설포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)피리미딘-2-일)페녹시)-3-(메틸아미노)프로판-2-올(35 ㎎, 수율 68%)이 포름산염으로서 제조되었다. 1HNMR(500 MHz, CD3OD) δ ppm: 10.06(s, 1H), 9.07(s, 1H), 8.66(s, 1H), 8.55(s, 1H), 8.12 -8.08(m, 2H), 7.45(t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.15-7.11(m, 2H), 4.37-4.32(m, 1H), 4.24-4.19(m, 1H), 4.18-4.10(m, 3H), 3.78(s, 3H), 3.72-3.65(m, 2H), 3.39-3.36(m, 1H), 3.28-3.24(m, 2H), 3.14(s, 3H), 2.82(s, 3H), 2.10-2.00(m, 2H), 1.79-1.75(m, 2H). ESI-LCMS(m/z): 568.3 [M+1]+.
실시예 10: 1 -(3-(6-(3,5- 디메틸이속사졸 -4-일)-4,5'- 비피리미딘 -2-일) 페녹시 )-3-(메틸아미노)프로판-2-올의 제조
Figure pct00341
단계 1: 카르밤산 tert -부틸 2-( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )-3-(3-(4- 클로로 -6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리미딘-2-일)페녹시)프로필(메틸)의 합성
탈기된 디옥산 및 H2O(3/1, 150 ㎖) 중 카르밤산 tert-부틸 2-(tert-부틸 디메틸실릴옥시)-3-(3-(4,6-디-클로로-피리미딘-2-일)페녹시)프로필(메틸)(또는 기타 다른 임의의 비스-할로겐화물, 14.7 mmol) 용액에 3,5-디메틸이속사졸-4-일보론산(또는 기타 다른 임의의 적당한 보론 종, 14.7 mmol), Pd(PPh3)4(853 ㎎, 0.74 mmol) 및 Na2CO3(4.7 g, 44.3 mmol)를 첨가하였다. 이 시스템을 N2 기류로 퍼징하고 나서, 100℃에서 12 시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 실온까지 냉각한 다음, 물(100 ㎖)로 희석하고 나서, EtOAc로 추출하였다(50 ㎖×2). 유기층들을 합한 다음, Na2SO4으로 건조한 후, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔상 크로마토그래피 컬럼(석유 에테르/EtOAc = 60/1에서 30/1)으로 정제한 결과, 카르밤산 tert-부틸 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-(3-(4-클로로-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5-메틸-피리미딘-2-일)페녹시)프로필(메틸)(4.2 g, 수율 46%)이 백색 고체로서 제조되었다. ESI-LCMS(m/z): 624.9 [M+23]+.
단계 2: 카르밤산 tert -부틸 2-( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )-3-(3-(6-(3,5- 디메틸이속사졸 -4-일)-4,5'-비피리미딘-2-일)페녹시)프로필(메틸)의 합성
탈기된 디옥산 및 H2O(10/1, 10 ㎖) 중 카르밤산 tert-부틸 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-(3-(4-클로로-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리미딘-2-일)페녹시)프로필(메틸)(300 ㎎, 0.5 mmol)의 용액에, 피리미딘-5-일 보론산(또는 기타 다른 임의의 보론산, 0.75 mmol), Pd(dppf)Cl2(40 ㎎, 0.05 mmol) 및 Cs2CO3(490 ㎎, 1.5 mmol)를 첨가하였다. 이 시스템을 N2 기류로 퍼징한 다음, 90℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 실온까지 냉각한 다음, 여과하였으며, 여과물을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔상 크로마토그래피 컬럼(석유 에테르/EtOAc = 6/1에서 3/1)으로 정제한 결과, 카르밤산 tert-부틸 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-(3-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4,5'-비피리미딘-2-일)페녹시)프로필(메틸)(100 ㎎, 수율 31%)이 백색 고체로서 제조되었다. ESI-LCMS(m/z): 646.8 [M+H]+.
단계 3: 1 -(3-(6-(3,5- 디메틸이속사졸 -4-일)-4,5'- 비피리미딘 -2-일) 페녹시 )-3-(메틸아미노)프로판-2-올의 합성
카르밤산 tert-부틸 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-(3-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4,5'-비피리미딘-2-일)페녹시)프로필(메틸)(80 ㎎, 0.12 mmol)을 디옥산(5 ㎖) 중 4 N HCl로 처리한 다음, 이 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이를 진공 하에서 농축한 다음, 잔류물을 예비 HPLC로 정제한 결과, 1-(3-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4,5'-비피리미딘-2-일)페녹시)-3-(메틸아미노)프로판-2-올(백색 고체, 30 ㎎, 수율 51%)이 포름산 염으로서 제조되었다. 1HNMR(500 MHz, CD3OD) δ ppm: 9.62(s, 2H), 9.34(s, 1H), 8.54(brs, 1H), 8.19(d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.14(s, 1H), 7.98(s, 1H), 7.48(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16(dd, J = 2.5 및 8.5 Hz, 1H), 4.36-4.32(m, 1H), 4.20-4.10(m, 2H), 3.62(s, 3H), 3.37-3.33(m, 1H), 3.28-3.23(m, 1H), 2.82(s, 3H), 2.63(s, 3H); ESI-LCMS(m/z): 433.1 [M+H]+.
실시예 11. 1-(3-(4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5-플루오로-6-((테트라하이드로- 2H -피란-4-일)메틸아미노)피리미딘-2-일)페녹시)-3-(메틸아미노)프로판-2-올의 제조
Figure pct00342
Figure pct00343
단계 1: 카르밤산 tert -부틸 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-(3-(4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)피리미딘-2-일)페녹시)프로필(메틸)의 합성
n-BuOH(5 ㎖) 중 카르밤산 tert-부틸 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-(3-(4-클로로-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리미딘-2-일)페녹시)프로필(메틸)(602 ㎎, 1.0 mmol), (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄아민(345 ㎎, 3.0 mmol) 및 KI(166 ㎎, 1.0 mmol)의 혼합물을 극초단파 반응기내에 넣은 다음, 외부 온도 140℃에서 70 분 동안 조사하였다. 이 혼합물을 실온까지 냉각한 다음, EtOAc(30 ㎖)로 희석하고 나서, 물로 세정하였다(30 ㎖×2). 유기상을 Na2SO4으로 건조한 다음, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔상 크로마토그래피 컬럼(석유 에테르/EtOAc = 30/1에서 2/1)으로 정제한 결과, 카르밤산 tert-부틸 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-(3-(4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)피리미딘-2-일)페녹시)프로필(메틸)(560 ㎎, 수율 82%)이 백색 고체로서 제조되었다. ESI-LCMS(m/z): 682.4 [M+1]+.
단계 2: 카르밤산 tert -부틸 2-( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )-3-(3-(4-(3,5- 디메틸이속사졸 -4-일)-5-플루오로-6-((테트라하이드로- 2H -피란-4-일)메틸아미노) 피리미딘-2-일)페녹시)프로필(메틸)의 합성
N2 대기하에 실온에서 교반한, MeCN(5 ㎖) 중 카르밤산 tert-부틸 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-(3-(4-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)피리미딘-2-일)페녹시)프로필(메틸)(136 ㎎, 0.2 mmol) 용액을 순 셀렉플루어(SelectFluor)(105 ㎎, 0.3 mmol)를 천천히 첨가하여 처리하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 12 시간 동안 더 교반한 다음, EtOAc(50 ㎖)로 희석하고 나서, 물로 세정하였다(50 ㎖×2). 유기층을 Na2SO4으로 건조한 후, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔상 크로마토그래피 컬럼(석유 에테르/EtOAc = 30/1에서 2/1)으로 정제한 결과, 카르밤산 tert-부틸 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-(3-(4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5-플루오로-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)피리미딘-2-일)페녹시)프로필(메틸)(100 ㎎, 수율 71%)이 백색 고체로서 제조되었다. ESI-LCMS(m/z): 700.4 [M+1]+.
단계 3: (4-(3,5- 디메틸이속사졸 -4-일)-5- 플루오로 -6-(( 테트라하이드로 - 2H - 피란-4-일)메틸아미노)피리미딘-2-일)페녹시)-3-(메틸아미노)프로판-2-올의 합성
카르밤산 tert-부틸 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-(3-(4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5-플루오로-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)피리미딘-2-일)페녹시)프로필(메틸)(100 ㎎, 0.14 mmol)을 디옥산(4 ㎖) 중 4 N HCl 용액에 용해하고 나서, 이 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축하였으며, 잔류물을 예비 HPLC로 정제한 결과, 1-(3-(4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5-플루오로-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일) 메틸아미노)피리미딘-2-일)페녹시)-3-(메틸아미노)프로판-2-올(백색 고체, 36 ㎎, 수율 48%)이 포름산 염으로서 제조되었다. 1HNMR(500 MHz, CD3OD) δ ppm: 8.55(brs, 1H), 7.97(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.94(s, 1H), 7.40(t, J = 8.5 Hz 1H), 7.09(dd, J = 2.0 및 8.0Hz, 1H), 4.34-4.27(m, 1H), 4.15-4.06(m, 2H), 4.03-3.97(m, 2H), 3.57(d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.50-3.42(m, 2H), 3.32-3.28(m, 1H), 3.22-3.17(m, 1H), 2.78(s, 3H), 2.52(s, 3H), 2.41(s, 3H), 2.12-2.02(m, 1H), 1.82-1.75(d, 2H), 1.48-1.40(m, 2H). ESI-LCMS: 486.3 [M+1]+.
실시예 12. 1-(3-(5- 클로로 -4-(3,5- 디메틸이속사졸 -4-일)-6-(( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)메틸아미노)피리미딘-2-일)페녹시)-3-(메틸아미노)프로판-2-올의 제조
Figure pct00344
단계 1: 카르밤산 tert -부틸 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-(3-(5-클로로-4-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)피리미딘-2-일)페녹시)프로필(메틸)의 합성
실온에서 교반한, DMF(5 ㎖) 중 카르밤산 tert-부틸 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-(3-(4-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)피리미딘-2-일)페녹시)프로필(메틸)(136 ㎎, 0.2 mmol) 용액을 NCS(53 ㎎, 0.4 mmol)로 처리한 다음, 이 반응 혼합물을 45℃에서 1 시간 더 교반하였으며; 포화 Na2S2O3 수용액(2 ㎖)을 첨가하여 과량의 시약을 급랭한 후, 이로부터 생성된 혼합물을 EtOAc(20 ㎖)로 희석하고 나서, 물(20 ㎖) 및 염수(20 ㎖)로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4으로 건조한 후, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔상 크로마토그래피 컬럼(석유 에테르/EtOAc = 30/1에서 2/1)으로 정제한 결과, 카르밤산 tert-부틸 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-(3-(5-클로로-4-(3,5- 디메틸-이속사졸-4-일)-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)피리미딘-2-일)페녹시)프로필(메틸)(100 ㎎, 수율 70%)이 백색 고체로서 제조되었다. ESI-LCMS(m/z): 716.3 [M+1]+.
단계 2: 1 -(3-(5- 클로로 -4-(3,5- 디메틸이속사졸 -4-일)-6-(( 테트라하이드로 - 2H-피란-4-일)메틸아미노)피리미딘-2-일)페녹시)-3-(메틸아미노)프로판-2-올의 합성
카르밤산 tert-부틸 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-(3-(5-클로로-4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)피리미딘-2-일)페녹시)프로필(메틸)(100 ㎎, 0.14 mmol)을 디옥산(4 ㎖) 중 4 N HCl 용액으로 처리한 다음, 이 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 진공 하에 농축하였으며, 잔류물을 예비 HPLC로 정제한 결과, 1-(3-(5-클로로-4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)피리미딘-2-일)페녹시)-3-(메틸아미노)프로판-2-올(백색 고체, 36 ㎎, 수율 51%)이 포름산염으로서 제조되었다. 1HNMR(500 MHz, CD3OD) δ ppm: 8.56(s, 1H) , 7.99(d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.95(s, 1H) ,7.41(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11(dd, J = 2.0 및 8.0 Hz, 1H), 4.30-4.26(m, 1H), 4.14-4.06(m, 2H), 4.03-3.98(m, 2H), 3.61(d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.47-3.42(m, 2H), 3.30-3.27(m, 1H), 3.22-3.16(m, 1H), 2.77(s, 3H), 2.44(s , 3H), 2.31(s, 3H), 2.12-2.08(m, 1H), 1.80-1.75(m, 2H), 1.50-1.40(m, 2H); ESI-LCMS: 502.2 [M+1]+.
실시예 13. 1- 카르복실산 메틸 4-(5-클로로-2-(2-클로로-5-(2-하이드록시-3-(메틸아미노)프로폭시)페닐)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘의 제조
Figure pct00345
Figure pct00346
단계 1: 2-((3-브로모페녹시)메틸)옥시란의 합성
실온에서 MeCN(1ℓ) 중 3-브로모페놀(100 g, 0.58 mol) 및 K2CO3(240.7 g, 1.74 mol)의 현탁액에 2-(클로로메틸)옥시란(106.98g, 1.16mol)을 천천히 첨가한 다음, 반응 혼합물을 외부 온도 80℃에서 14 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 실온까지 냉각한 다음, 여과하고 나서, 여과물을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔상 크로마토그래피 컬럼(석유 에테르/EtOAc = 80/1에서 60/1)으로 정제한 결과, 2-((3-브로모페녹시)메틸)옥시란(74 g, 수율 62%)이 무색의 오일로서 제조되었다. ESI-LCMS(m/z): 228.7 [M+1]+.
단계 2: 1-(3-브로모페녹시)-3-(메틸아미노)프로판-2-올의 합성
0℃에서 MeOH(150 ㎖) 중 2-((3-브로모페녹시)메틸)옥시란(56 g, 0.24 mol)의 용액에, MeOH(150 ㎖) 중 33% MeNH2 용액을 천천히 첨가한 다음; 이 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반한 후, 마지막으로 진공 하에 농축한 결과, 2-((3-브로모페녹시)메틸)옥시란(72 g, 미정제)이 제조되었는데, 이를 추가의 정제를 거치지 않고 다음 단계에 그대로 사용하였다(정량적 수율 추산). ESI-LCMS(m/z): 260.1 [M+1]+.
단계 3: 카르밤산 tert -부틸 3-(3- 브로모페녹시 )-2- 하이드록시프로필(메틸)의 합성
0℃에서 DCM(1ℓ) 중 1-(3-브로모페녹시)-3-(메틸아미노)프로판-2-올(0.24 mol) 및 트리에틸아민(46.5 g, 0.46mol) 용액에, DCM(100 ㎖) 중 Boc2O(74.42 g, 0.34 mol) 용액을 천천히 첨가한 다음; 이 혼합물을 실온에서 3 시간 더 교반하고 나서, 물(300 ㎖×2), 포화 NH4Cl 수용액(200 ㎖×2) 및 염수(300 ㎖×2)로 연속 세정하였다. 유기상을 Na2SO4으로 건조한 후, 여과한 다음, 농축한 결과, 카르밤산 tert-부틸 3-(3-브로모페녹시)-2-하이드록시프로필(메틸)이 연황색 오일로서 제조되었는데, 이를 추가의 정제를 거치지 않고 다음 단계에 그대로 사용하였다(정량적 수율 추산). ESI-LCMS(m/z): 382.1 [M+23]+.
단계 4: 카르밤산 tert -부틸 3-(3- 브로모페녹시 )-2-( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )프로필(메틸)의 합성
0℃에서 교반한, DCM(600 ㎖) 중 카르밤산 tert-부틸 3-(3-브로모페녹시)-2-하이드록시프로필(메틸)(0.24 mol) 및 이미다졸(33.47 g, 0.49mol) 용액을 TBSCl(73.5 g, 0.49mol)로 첨가하여 처리하였다. 그 다음, 이 혼합물을 35℃에서 2 시간 동안 교반한 다음, 물(300 ㎖×2) 및 염수(300 ㎖)로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4으로 건조한 후, 여과 및 농축하였다. 이로부터 생성된 잔류물을 실리카 겔상 크로마토그래피 컬럼(석유 에테르/EtOAc = 80/1에서 60/1)으로 정제한 결과, 카르밤산 tert-부틸 3-(3-브로모페녹시)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)프로필(메틸)(100 g, 수율 86%)이 연황색 오일로서 제조되었다. ESI-LCMS: 496.1 [M+23]+.
단계 5: 카르밤산 tert -부틸 2-( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )-3-(3-(4,6-디-클로로-피리미딘-2-일)페녹시)프로필(메틸)의 합성.
-78에서 교반한, 무수 THF(30 ㎖) 중 카르밤산 tert-부틸 3-(3-브로모페녹시)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)프로필(메틸)(20 g, 42 mmol) 용액에 n-부틸 리튬(18.4 ㎖, 헥산 중 2.5M)을 10 분에 걸쳐 첨가한 다음, 이 혼합물을 -78에서 10 분 더 교반하고 나서, 여기에 THF(10 ㎖) 중 4,6-디클로로-피리미딘(7.5 g, 50.4 mmol)을 10 분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 이로부터 생성된 혼합물을 동일한 온도에서 10 분 동안 교반한 후, HOAc(4 ㎖)로 급랭하고 나서, 0℃로 천천히 승온시켰다. 여기에 DDQ(13 g, 58.8 mmol)를 일부씩 첨가한 후, 이로부터 생성된 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반한 다음, CH2Cl2(100 ㎖)로 희석하고 나서, 실리카 겔 패드를 통과시켜 여과하였다. 여과물을 농축한 후, 잔류물을 실리카 겔상 크로마토그래피 컬럼(석유 에테르/EtOAc = 80/1)으로 정제한 결과, 카르밤산 tert-부틸 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-(3-(4,6-디-클로로-피리미딘-2-일)페녹시)프로필(메틸)(10.0 g, 수율 45%)이 백색 고체로서 제조되었다. ESI-LCMS(m/z): 563.7 [M+23]+.
단계 6: 카르밤산 tert -부틸 2-( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )-3-(3-(4- 클로로 -6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리미딘-2-일)페녹시)프로필(메틸)의 합성
디옥산 및 H2O의 탈기된 혼합물(3/1, 150 ㎖) 중 카르밤산 tert-부틸 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-(3-(4,6-디-클로로-피리미딘-2-일)페녹시)프로필(메틸)(8.0 g, 14.7 mmol)의 용액에, 3,5-디메틸이속사졸-4-일보론산(2.09 g, 14.7 mmol), Pd(PPh3)4(853 ㎎, 0.74 mmol) 및 Na2CO3(4.7 g, 44.3 mmol)를 첨가하였다. 이 시스템을 N2 기류로 퍼징하고 나서, 혼합물을 100℃에서 12 시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 실온까지 냉각한 다음, 물(100 ㎖)로 희석하고 나서, EtOAc로 추출하였다(50 ㎖×2). 유기층들을 합한 다음, Na2SO4으로 건조한 후, 여과 및 농축하였다. 이로부터 생성된 잔류물을 실리카 겔상 크로마토그래피 컬럼(석유 에테르/EtOAc = 60/1에서 30/1)으로 정제한 결과, 카르밤산 tert-부틸 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-(3-(4-클로로-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5-메틸-피리미딘-2-일)페녹시)프로필(메틸)(4.2 g, 수율 46%)이 백색 고체로서 제조되었다. ESI-LCMS: 624.9 [M+23]+.
단계 7: 1 - 카르복실산 메틸 4-(2-(3-(3-( tert - 부톡시카르보닐(메틸)아미노 )-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)프로폭시)페닐)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일) 피리미딘-4-일아미노)피페리딘의 합성
DMSO(2 ㎖) 중 카르밤산 tert-부틸 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-(3-(4-클로로-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5-메틸피리미딘-2-일)페녹시)프로필(메틸)(100 ㎎, 0.16 mmol), 메틸 4-아미노피페리딘-1-카르복실산염 염화수소산염(130 ㎎, 0.66 mmol), 트리에틸아민(67 ㎎, 0.66 mmol) 및 KI(15 ㎎, 0.083 mmol) 용액을 극초단파 반응기에 넣은 다음, 온도를 145℃로 설정하고 나서, 1 시간 동안 조사하였다. 이 혼합물을 실온까지 냉각한 후, EtOAc(30 ㎖)로 희석한 다음, 물(6 ㎖×2) 및 염수(6 ㎖)로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4으로 건조한 후, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 예비 TLC(석유 에테르/EtOAc = 1.5/1)로 정제한 결과, 1-카르복실산 메틸 4-(2-(3-(3-(tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노)-2-(tert-부틸-디메틸실릴옥시)프로폭시)페닐)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5-메틸-피리미딘-4-일아미노)피페리딘(96 ㎎, 수율 80%)이 연황색 고체로서 제조되었다. ESI-LCMS: 725.0 [M+1] +.
단계 8: 1 - 카르복실산 메틸 4-(2-(5-(3-(tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)프로폭시)-2-클로로페닐)-5-클로로-6-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘의 합성
실온에서 교반한, DMF(3 ㎖) 중 1-카르복실산 메틸 4-(2-(3-(3-(tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노)-2-(tert-부틸-디메틸실릴옥시)프로폭시)페닐)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)피페리딘(96 ㎎, 0.13 mmol) 용액을 DMF 0.5 ㎖ 중 NCS(35 ㎎, 0.26 mmol) 용액으로 처리하였다. 이 혼합물을 45℃에서 30 분 동안 교반한 다음, 실온까지 냉각한 후, EtOAc(30 ㎖)로 희석하고 나서, 물(10 ㎖×2), 포화 Na2S2O3 수용액(10 ㎖) 및 염수(10 ㎖)로 연속 세정하였다. 유기층을 Na2SO4으로 건조한 후, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 예비 TLC(석유 에테르/EtOAc = 1.5/1)로 정제한 결과, 1-카르복실산 메틸 4-(2-(5-(3-(tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노)-2-하이드록시프로폭시)-2-클로로페닐)-5-클로로-6-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘(84 ㎎, 수율 80%)이 연황색 고체로서 제조되었다. ESI-LCMS: 792.7 [M+1] +.
단계 9: 1 - 카르복실산 메틸 4-(5-클로로-2-(2-클로로-5-(2-하이드록시-3-(메틸아미노)프로폭시)페닐)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘의 합성
90% TFA 수용액(2 ㎖) 중 1-카르복실산 메틸 4-(2-(5-(3-(tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노)-2-(tert-부틸-디메틸-실릴옥시)프로폭시)-2-클로로페닐)-5-클로로-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리미딘-4-일아미노) 피페리딘(84 ㎎, 0.11 mmol) 용액을 35℃에서 1 시간 동안 교반하고 나서, 진공 하에 농축한 다음, 잔류물을 MeOH(5 ㎖)에 용해한 후, 포화 K2CO3 수용액을 사용하여 pH를 9로 맞추었다. 혼합물을 여과하고 나서, 여과물을 농축하였다. 잔류물을 예비 HPLC로 정제한 결과, 1-카르복실산 메틸 4-(5-클로로-2-(2-클로로-5-(2-하이드록시-3-(메틸아미노)프로폭시)페닐)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일) 피리미딘-4-일아미노)피페리딘이 포름산 염(백색 고체, 25 ㎎, 수율 37%)으로서 제조되었다. 1HNMR(500 MHz, MeOD) δ ppm: 8.60(brs, 1H), 7.42(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.28(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.06(dd, J = 3.0 및 8.0 Hz, 1H), 4.42-4.36(m, 1H), 4.25-4.12(m, 3H), 4.10-4.02(m, 2H), 3.70(s, 3H), 3.23-3.18(m, 1H), 3.14-3.07(m, 1H), 3.04-2.90(m, 2H), 2.71(s, 3H), 2.42(s, 3H), 2.27(s, 3H), 2.08-2.02(m, 2H), 1.70-1.58(m, 2H); ESI-LCMS: 578.8 [M+1]+.
실시예 14. 1-(3-(4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5-(하이드록시메틸)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)피리미딘-2-일)페녹시)-3-(메틸아미노)프로판-2-올의 제조
Figure pct00347
단계 1: 2 ,4- 디클로로 -6-( 테트라하이드로 -2H-피란-4- 일아미노 )피리미딘-5- 카르발데히드 및 4,6- 디클로로 -2-( 테트라하이드로 -2H-피란-4- 일아미노 )피리미딘 -5-카르발데히드의 합성.
0℃에서 THF(100 ㎖) 중 2,4,6-트리클로로피리미딘-5-카르발데히드(1.5 g, 7.2 mmol) 및 NaHCO3(0.91 g, 10 mmol)의 혼합물에 테트라하이드로-2H-피란-4-아민(0.73 g, 7.2 mmol)을 천천히 첨가하였다. 이 혼합물을 실온까지 승온시킨 다음, 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 나서, 여과물을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔상 크로마토그래피 컬럼(석유 에테르/EtOAc = 10/1에서 1/1)으로 정제한 결과, 2,4-디클로로-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)피리미딘-5-카르발데히드(1.0 g, 수율 51%)이 주 생성물로서 제조되었다. 부 이성체 4,6-디클로로-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)피리미딘-5-카르발데히드(400 ㎎, 수율 21%)도 제조되었다. ESI-LCMS(m/z): 276.0 [M+1]+.
단계 2: 카르밤산 tert -부틸 2-( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )-3-(3-(4- 클로로 -5- 포르밀 -6-( 테트라하이드로 -2H-피란-4- 일아미노 )피리미딘-2-일) 페녹시 )프로필( 메틸 )의 합성
탈기된 디옥산 및 H2O(10/1, 25 ㎖) 중 2,4-디클로로-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)피리미딘-5-카르발데히드(0.4 g, 1.4 mmol)의 용액에, 카르밤산 tert-부틸 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사-보롤란-2-일)페녹시)프로필(메틸)(830 ㎎, 1.6 mmol), K2CO3(600 ㎎, 4.35 mmol) 및 Pd(PPh3)4(83 ㎎, 0.07 mmol)을 첨가하였다. 이 시스템을 N2 기류로 퍼징한 다음, 이 혼합물을 100℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 다음, 물(50 ㎖)로 희석하고 나서, EtOAc로 추출하였다(50 ㎖×2). 유기층들을 합하고 나서, Na2SO4으로 건조한 다음, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔상 크로마토그래피 컬럼(석유 에테르/EtOAc = 5/1에서 1/1)으로 정제한 결과, 카르밤산 tert-부틸 2-(tert-부틸디메틸 실릴옥시)-3-(3-(4-클로로-5-포르밀-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)피리미딘-2-일)페녹시)프로필(메틸)(710 ㎎, 수율 77%)이 주 생성물로서 제조되었다. ESI-LCMS(m/z): 635.0 [M+1]+.
단계 3: 카르밤산 tert -부틸 2-( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )-3-(3-(4-(3,5- 디메틸-이속사졸-4-일)-5-포르밀-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)피리미딘-2-일)페녹시)프로필(메틸)의 합성
탈기된 디옥산 및 H2O(10/1, 50 ㎖) 중 카르밤산 tert-부틸 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-(3-(4-클로로-5-포르밀-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)피리미딘-2-일)페녹시)프로필(메틸)(600 ㎎, 0.95 mmol) 용액에, Pd2(dba)3(92 ㎎, 0.10 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(80 ㎎, 0.30 mmol), KF(18 ㎎, 0.30 mmol) 및 3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일) 이속사졸(255 ㎎, 1.1 mmol)을 첨가하였다. 이 시스템을 N2 기류로 퍼징한 다음, 극초단파 반응기내에 넣은 후, 110℃에서 1 시간 동안 조사하였다. 이 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 물(25 ㎖)로 희석한 다음, EtOAc(25 ㎖×2)로 추출하였다. 유기층들을 합하고 나서, Na2SO4으로 건조한 다음, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔상 크로마토그래피 컬럼(석유 에테르/EtOAc = 5/1에서 1/1)으로 정제한 결과, 카르밤산 tert-부틸 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-(3-(4-(3,5- 디메틸-이속사졸-4-일)-5-포르밀-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)피리미딘-2-일)페녹시)프로필(메틸)(530 ㎎, 수율 80%)이 제조되었다. ESI-LCMS(m/z): 696.0 [M+1]+.
단계 4: 카르밤산 tert -부틸 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-(3-(4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5-(하이드록시메틸)-6-(테트라하이드로- 2H -피란-4-일아미노)피리미딘-2-일)페녹시)프로필(메틸)의 합성
THF(10 ㎖) 중 카르밤산 tert-부틸 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-(3-(4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5-포르밀-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)피리미딘-2-일)페녹시)프로필(메틸)(200 ㎎, 0.29 mmol) 용액을 NaBH4(25 ㎎, 0.6 mmol)로 처리하고 나서, 이 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축한 후, 이로부터 생성된 잔류물을 예비 TLC로 정제한 결과, 카르밤산 tert-부틸 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-(3-(4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5-(하이드록시메틸)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)피리미딘-2-일)페녹시)프로필(메틸)(180 ㎎, 수율 91%)이 제조되었다. ESI-LCMS: 698.0 [M+1]+.
단계 5: 1 -(3-(4-(3,5- 디메틸이속사졸 -4-일)-5-( 하이드록시메틸 )-6-( 테트라 -하이드로-2H-피란-4-일아미노)피리미딘-2-일)페녹시)-3-(메틸아미노)프로판-2-올의 합성
카르밤산 tert-부틸 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-(3-(4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5-(하이드록시메틸)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)피리미딘-2-일)페녹시)프로필(메틸)(80 ㎎, 0.11 mmol)을, 메탄올(10 ㎖) 중 2.5 N HCl 용액에 용해한 다음, 이 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 진공 하에 농축하고 나서, 예비 HPLC로 정제한 결과, 1-(3-(4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5-(하이드록시메틸)-6-(테트라-하이드로-2H-피란-4-일아미노)피리미딘-2-일)페녹시)-3-(메틸아미노)프로판-2-올(34 ㎎, 수율 51%)이 TFA 염으로서 제조되었다. 1HNMR(500 MHz, CD3OD) δ ppm: 7.43-7.40(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18-7.10(m, 3H), 4.46(s, 2H), 4.43-4.38(m, 1H), 4.22-4.18(m, 2H), 4.03-3.96(m, 2H), 3.93-3.89(m, 2H), 3.50-3.45(m, 2H), 3.20-3.06(m, 1H), 2.66(s, 3H), 2.60(s, 3H), 2.41(s, 3H), 1.95-1.91(m, 2H), 1.72-1.64(m, 2H); LCMS: 484.0 [M+H]+.
실시예 15. 1-(3-(5-(디플루오로메틸)-4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-6-(테트라-하이드로-2H-피란-4-일아미노)피리미딘-2-일)페녹시)-3-(메틸아미노)프로판-2-올의 제조
Figure pct00348
Figure pct00349
단계 1: 카르밤산 tert -부틸 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-(3-(5-(디플루오로메틸)-4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)피리미딘-2-일)페녹시)프로필(메틸)의 합성
카르밤산 tert-부틸 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-(3-(4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5-포르밀-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)피리미딘-2-일)페녹시)프로필(메틸)(200 ㎎, 0.29 mmol)을, 트리플루오르화 비스-(2-메톡시에틸)아미노황(BAST, 5 ㎖, 과량)로 처리하고 나서, 이 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반한 다음, 이 혼합물을 얼음 물(50 ㎖)에 부어 과량의 시약을 급랭한 후, DCM으로 추출하였다(25 ㎖×2). 합하여진 유기층들을 Na2SO4으로 건조한 다음, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔상 크로마토그래피 컬럼(석유 에테르/EtOAc = 20/1에서 8/1)으로 정제한 결과, 카르밤산 tert-부틸 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-(3-(5-(디플루오로메틸)-4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)피리미딘-2-일)페녹시)프로필(메틸)(35 ㎎, 수율 18%)이 제조되었다. ESI-LCMS(m/z): 718 [M+1]+.
단계 2: 1 -(3-(5-( 디플루오로메틸 )-4-(3,5- 디메틸이속사졸 -4-일)-6-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일아미노)피리미딘-2-일)페녹시)-3-(메틸아미노) 프로판-2-올의 합성
카르밤산 tert-부틸 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-(3-(5-(디플루오로메틸)-4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)피리미딘-2-일)페녹시)프로필(메틸)(35 ㎎, 0.05 mmol)을, 메탄올(10 ㎖) 중 2.5 N HCl 용액으로 처리한 다음, 이 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고 나서, 진공 하에 농축한 후, 이로부터 생성된 잔류물을 예비 HPLC에 의해 정제한 결과, 1-(3-(5-(디플루오로메틸)-4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)피리미딘-2-일)페녹시)-3-(메틸아미노)프로판-2-올(18 ㎎, 수율 62%)이 TFA 염으로서 제조되었다. 1HNMR(500 MHz, CD3OD) δ ppm: 7.37-7.34(m, 1H), 7.08-7.02(m, 3H), 6.74-6.53(t, J = 53.0 Hz, 1H), 4.41-4.36(m, 1H), 4.21-4.16(m, 2H), 4.02-3.90(m, 4H), 3.47-3.43(m, 2H), 3.20-3.06(m, 1H), 2.68(s, 3H), 2.66(s, 3H), 2.46(s, 3H), 1.94-1.91(m, 2H), 1.65-1.59(m, 2H); LCMS: 504 [M+H]+.
실시예 16. 6-(3,5-디메틸- 이속사졸 -4-일)-2-[3-(2- 하이드록시 -3- 메틸아미노 -프로폭시)페닐]피리미딘-4-카르복실산(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-아미드의 제조
Figure pct00350
단계 1: 4 - 카르복실산 페닐 2-(3-(3-( tert - 부톡시카르보닐(메틸)아미노 )-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)프로폭시)페닐)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리미딘의 합성
탈기된 MeCN(5 ㎖) 중 카르밤산 tert-부틸 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-(3-(4-클로로-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리미딘-2-일)페녹시)프로필(메틸)(122 ㎎, 0.20 mmol)의 용액에 포름산페닐(37 ㎎, 0.30 mmol), 잔트포스(2 ㎎, 0.002 mmol), Pd(OAc)2(2 ㎎, 0.006 mmol) 및 Et3N(1 ㎖)를 첨가하였다. 이 시스템을 N2 기류로 퍼징한 후, 반응 용기를 밀봉하고 나서, 혼합물을 80℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 실온까지 냉각한 다음, 셀라이트 패드를 통과시켜 여과한 후, 농축한 결과, 4-카르복실산 페닐 2-(3-(3-(tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노)-2-(tert- 부틸디메틸실릴옥시)프로폭시)페닐)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리미딘이 제조되었는데, 이를 추가의 정제를 거치지 않고 다음 반응에 사용하였다. 정량적 수율을 추산하였다. ESI-LCMS(m/z): 689.0 [M+1]+.
단계 2: 카르밤산 tert -부틸 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-(3-(4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸카르바모일)피리미딘-2-일)페녹시)프로필(메틸)의 합성
실온에서 교반한, MeCN(3 ㎖) 중 4-카르복실산 페닐 2-(3-(3-(tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노)-2-(tert-부틸-디메틸실릴옥시)프로폭시)페닐)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리미딘(0.2 mmol)의 용액을 (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄아민(30 ㎎, 0.34 mmol) 및 Et3N(1 ㎖)으로 처리하였다. 이 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 더 교반한 다음, 농축하였으며, 잔류물을 예비 TLC로 정제한 결과, 카르밤산 tert-부틸 2-(tert-부틸디메틸-실릴옥시)-3-(3-(4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸-카르바모일)피리미딘-2-일)페녹시)프로필(메틸)(80 ㎎, 2단계에 대한 수율 55%)이 제조되었다. ESI-LCMS(m/z): 710.3 [M+1]+.
단계 3: 6 -(3,5- 디메틸이속사졸 -4-일)-2-(3-(2- 하이드록시 -3-( 메틸 -아미노)프로폭시)페닐)-N-((테트라하이드로- 2H -피란-4-일)메틸)피리미딘-4-카르복사미드의 합성.
MeOH(3 ㎖) 중 카르밤산 tert-부틸 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-(3-(4-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸카르바모일)피리미딘-2-일)페녹시)프로필(메틸)(80 ㎎, 0.11 mmol)의 용액을, 디옥산(1 ㎖) 중 4 N HCl로 처리한 다음, 이 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 농축하였으며, 잔류물을 MeOH(5 ㎖) 중에 용해하고 나서, pH 9가 될 때까지 이 용액을 포화 K2CO3 수용액으로 처리하였다. 상기 혼합물을 여과하고 나서, 여과물을 농축한 다음, 잔류물을 예비 HPLC로 정제한 결과, 6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-(3-(2-하이드록시-3-(메틸아미노)프로폭시)페닐)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)피리미딘-4-카르복사미드(백색 고체, 11 ㎎, 수율 20%)가 포름산 염으로서 제조되었다. 1HNMR(500 MHz, CD3OD) δ ppm: 9.21(brs, 1H), 8.26(d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.17(s, 1H), 8.04(d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.49(t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.19(d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.36-4.30(m, 1H), 4.22-4.14(m, 2H), 4.02-3.98(m, 2H), 3.50-3.42(m, 4H), 3.40-3.34(m, 1H), 3.27-3.22(m, 1H), 2.81(s, 6H), 2.62(s, 3H), 2.06-1.97(m, 1H), 1.78-1.70(m, 2H), 1.48-1.38(m, 2H); ESI-LCMS(m/z): 396.3 [M+1]+.
실시예 17. 1-(3-(4-(3,5- 디메틸이속사졸 -4-일)-5- 메틸 -6-(( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)페녹시)-3-(메틸아미노)프로판-2-올의 제조
Figure pct00351
Figure pct00352
단계 1: 카르밤산 tert -부틸 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-(3-(4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5-메틸-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)페녹시)프로필(메틸)의 합성
DMSO(5 ㎖) 중 카르밤산 tert-부틸 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-(3-(4-클로로-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5-메틸피리미딘-2-일)페녹시)프로필(메틸)(0.41 mmol), (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올(또는 기타 다른 임의의 알코올 또는 티올, 0.81 mmol) 및 Cs2CO3(330 ㎎, 1.01 mmol)의 혼합물을 120℃에서 1 시간 동안 밀봉 튜브내에서 교반하였다. 이 혼합물을 실온까지 냉각한 후, EtOAc(50 ㎖)로 희석하고 나서, 물로 세정한 다음(30 ㎖×3), 염수(50 ㎖)로 세정하였다. 유기상을 Na2SO4으로 건조한 후, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 자동화 크로마토그래피 컬럼(EtOAc/석유 에테르 0에서 50% 용리(40 ㎖/min))으로 정제한 결과, 카르밤산 tert-부틸 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-(3-(4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5-메틸-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)페녹시)프로필(메틸)(170 ㎎, 수율 60%)이 황색 고체로서 제조되었다. ESI-LCMS(m/z): 697.0 [M+1]+.
단계 2: 1 -(3-(4-(3,5- 디메틸이속사졸 -4-일)-5- 메틸 -6-(( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)페녹시)-3-(메틸아미노)프로판-2-올의 합성
DCM(6 ㎖) 중 카르밤산 tert-부틸 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-(3-(4-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-5-메틸-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)페녹시)프로필(메틸)(160 ㎎, 0.24 mmol) 용액을 디옥산(2 ㎖) 중 4 N HCl 용액으로 처리한 다음, 이 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고 나서, 농축하였으며, 잔류물을 MeOH(5 ㎖) 중에 용해한 후, pH가 8이 될 때까지 포화 NaHCO3 수용액으로 처리하였다. 혼합물을 진공 하에 농축하고 나서, 잔류물을 예비 HPLC로 정제한 결과, 1-(3-(4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5-메틸-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)페녹시)-3-(메틸아미노)프로판-2-올(백색 고체, 97 ㎎, 수율 75%)이 포름산염으로서 제조되었다. 1HNMR(500 MHz, CD3OD) δ ppm: 8.56(brs, 1H), 8.04(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.99(s, 1H), 7.43(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12(dd, J = 8.0 및 2.0 Hz, 1H), 4.49(d, J = 6.5 Hz, 2H), 4.29-4.25(m, 1H), 4.15-4.06(m, 2H), 4.05-4.00(m, 2H), 3.56-3.49(m, 2H), 3.29-3.25(m, 1H), 3.18-3.14(m, 1H), 2.75(s, 3H), 2.39(s, 3H), 2.28(s, 3H), 2.26-2.23(m, 1H), 2.14(s, 3H), 1.86-1.82(m, 2H), 1.62-1.52(m, 2H). ESI-LCMS: 483.0(M+1)+.
실시예 18. 1-(3-(4-(5-사이클로프로필-3-메틸이속사졸-4-일)-5-메틸-6-(테트라하이드로- 2H -피란-4-일아미노)피리미딘-2-일)페녹시)-3-(메틸아미노)프로판-2-올의 제조
(a)
Figure pct00353
(b)
Figure pct00354
(c)
Figure pct00355
Figure pct00356
단계 A1: 카르밤산 tert -부틸 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-(3-(4-클로로-5-메틸-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)피리미딘-2-일)페녹시)프로필(메틸)의 합성
실온에서 DMF(20 ㎖) 중 카르밤산 tert-부틸 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-(3-(4,6-디클로로-5-메틸피리미딘-2-일)페녹시)프로필(메틸)(2.2 g, 4.0 mmol) 및 트리에틸아민(610 ㎎, 6.0 mmol) 용액에 테트라하이드로-2H-피란-4-아민(610 ㎎, 6.0 mmol)을 첨가하였다. 이후, 이 혼합물을 120℃에서 가열하고 나서, 12 시간 동안 교반한 후, 실온까지 냉각시킨 다음, EtOAc(30 ㎖)로 희석하였으며, H2O(25 ㎖×2), 포화 NH4Cl 수용액(30 ㎖×2) 및 염수(30 ㎖)로 연속 세정하였다. 유기층을 Na2SO4으로 건조한 후, 여과 및 농축하였으며, 이로부터 생성된 잔류물을 실리카 겔상 크로마토그래피 컬럼(석유 에테르/EtOAc = 10/1에서 4/1)으로 정제한 결과, 카르밤산 tert-부틸 2-(tert-부틸디메틸-실릴옥시)-3-(3-(4-클로로-5-메틸-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)피리미딘-2-일)페녹시)프로필(메틸) (1.9 g, 수율 76%)이 백색 고체로서 제조되었다. ESI-LCMS(m/z) = 621.3 [M+1]+.
단계 B1: 5- 사이클로프로필 -3- 메틸이속사졸 및 3- 사이클로프로필 -5- 메틸이속사졸의 혼합물의 합성.
EtOH(12 ㎖) 중 1-사이클로프로필부탄-1,3-디온(또는 기타 다른 임의의 적당한 1,3-디온, 15.9 mmol), NH2OH-HCl(2.2 g, 31.75 mmol) 및 K2CO3(6.6 g, 47.62 mmol)의 혼합물을 환류하에 12 시간 동안 교반하고 나서, 실온까지 냉각한 다음, 여과 및 농축한 결과, 5-사이클로프로필-3-메틸이속사졸 및 3-사이클로프로필-5-메틸이속사졸의 혼합물(혼합비 = 4/1, HNMR에 의해 측정)이 황색 오일로서 제조되었다. 정량적 수율을 추산하였다. ESI-LCMS(m/z): 124 [M+1]+.
단계 B2: 4- 브로모 -5- 사이클로프로필 -3- 메틸이속사졸 및 4- 브로모 -3- 사이클로프로필 -5-메틸이속사졸의 혼합물의 합성.
DMF(10 ㎖) 중 5-사이클로프로필-3-메틸이속사졸 및 3-사이클로프로필-5-메틸이속사졸(15.9 mmol) 용액을 NBS(3.1 g, 17.4 mmol)로 처리한 다음, 이로부터 생성된 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반한 후, EtOAc(150 ㎖)로 희석하고 나서, H2O(100 ㎖×3)으로 세정한 후 다시 염수(50 ㎖)로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4으로 건조한 다음, 여과 및 농축하였으며, 잔류물을 실리카 겔상 자동화 크로마토그래피 컬럼(EtOAc/석유 에테르 0에서 8% 용리)으로 정제한 결과, 4-브로모-5-사이클로프로필-3-메틸-이속사졸 및 4-브로모-3-사이클로프로필-5-메틸이속사졸의 혼합물(2.5 g, 12.3 mmol, 2단계에 거쳐 수율 78%)이 황색 오일로서 제조되었다. ESI-LCMS(m/z): 201.9 [M+1]+.
단계 B3: 5- 사이클로프로필 -3- 메틸 -4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)이속사졸 및 3- 사이클로프로필 -5- 메틸 -4-(4,4,5,5- 테트라 - 메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)이속사졸의 혼합물의 합성
디옥산(15 ㎖) 중 4-브로모-5-사이클로프로필-3-메틸이속사졸 및 4-브로모-3-사이클로프로필-5-메틸이속사졸(500 ㎎, 2.48 mmol)의 혼합물에, 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란)(943 ㎎, 3.71 mmol), KOAc(1.17 g, 7.43 mmol) 및 PdCl2(dppf)(181 ㎎, 0.25 mmol)을 첨가하고; 이 시스템을 N2 기류로 퍼징하고 나서, 밀봉한 다음, 105℃에서 12 시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 실온까지 냉각한 다음, 셀라이트 패드를 통과시켜 여과하였으며, 농축한 결과, 5-사이클로프로필-3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이속사졸 및 3-사이클로프로필-5-메틸-4-(4,4,5,5-테트라-메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이속사졸의 혼합물이 황색 고체로서 제조되었는데, 이를 추가의 정제를 거치지 않고 다음 단계에 그대로 사용하였다. ESI-LCMS(m/z): 250.1 [M+1]+.
단계 1: 카르밤산 tert -부틸 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-(3-(4-(5-사이클로프로필-3-메틸이속사졸-4-일)-5-메틸-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)피리미딘-2-일)페녹시)프로필(메틸)의 합성
탈기된 디옥산 및 H2O(3/1, 4 ㎖) 중 카르밤산 tert-부틸 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-(3-(4-클로로-5-메틸-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)피리미딘-2-일)페녹시)프로필(메틸)(400 ㎎, 0.64 mmol)의 용액에, KF(37 ㎎, 0.64 mmol), Pd2(dba)3(46 ㎎, 0.06 mmol), TCP(36 ㎎, 0.13 mmol) 및 5-사이클로프로필-3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이속사졸(구조 이성체 3-사이클로프로필-5-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2- 디옥사보롤란-2-일)이속사졸 30% 함유)(319 ㎎, 1.28 mmol)을 첨가하였다. 이 시스템을 N2 기류로 퍼징하고 나서, 반응 용기를 밀봉한 후, 극초단파 반응기 안에 넣고, 외부 온도 130℃에서 1 시간 동안 조사하였다. 이 혼합물을 실온까지 냉각한 다음, EtOAc(25 ㎖)로 희석한 후, 물(20 ㎖)로 세정하고 나서, 다시 염수(20 ㎖)로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4으로 건조한 다음, 여과 및 농축하였으며, 잔류물을 실리카 겔상 크로마토그래피 컬럼(석유 에테르/EtOAc = 10/1에서 1/1)으로 정제한 결과, 카르밤산 tert-부틸 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-(3-(4-(5-사이클로프로필-3-메틸이속사졸-4-일)-5-메틸-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일-아미노)피리미딘-2-일)페녹시)프로필(메틸)과, 이의 구조 이성체인 카르밤산 tert-부틸 2-(tert 부틸디메틸실릴옥시)-3-(3-(4-(3-사이클로프로필-5-메틸-이속사졸-4-일)-5-메틸-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)피리미딘-2-일)페녹시)프로필(메틸)(총량: 200 ㎎, 수율 44%)의 혼합물이 제조되었다. ESI-LCMS(m/z): 708.7 [M+1]+.
단계 2: 1 -(3-(4-(5- 사이클로프로필 -3- 메틸이속사졸 -4-일)-5- 메틸 -6-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일아미노)피리미딘-2-일)페녹시)-3-(메틸아미노) 프로판-2-올의 합성
카르밤산 tert-부틸 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-(3-(4-(5-사이클로프로필-3-메틸-이속사졸-4-일)-5-메틸-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)피리미딘-2-일)페녹시)프로필(메틸) 및 카르밤산 tert-부틸 2-(tert-부틸디메틸-실릴옥시)-3-(3-(4-(3-사이클로프로필-5-메틸이속사졸-4-일)-5-메틸-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일-아미노)피리미딘-2-일)페녹시) 프로필(메틸)(200 ㎎, 0.28 mmol)의 혼합물을 메탄올(10 ㎖) 중 2.5 N HCl 용액에 용해하고 나서, 이 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축하였으며, 잔류물을 예비 HPLC로 정제한 결과, 1-(3-(4-(5-사이클로프로필-3-메틸이속사졸-4-일)-5-메틸-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)피리미딘-2-일)페녹시)-3-(메틸아미노)프로판-2-올이, 이의 구조 이성체인 1-(3-(4-(3-사이클로프로필-5-메틸이속사졸-4-일)-5-메틸-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)피리미딘-2-일)페녹시)-3-(메틸아미노)프로판-2-올과 함께 백색 고체로서 제조되었다(이성체 비율: 2/1, 총량: 49 ㎎, 수율 36%). 1HNMR(500 MHz, CD3OD) δ ppm: 7.94-7.91(m, 2H), 7.37(t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.06(dd, J = 2.5 및 8.0 Hz, 1H), 4.54-4.49(m, 1H), 4.19-4.14(m, 1H), 4.10-4.04(m, 3H), 3.70-2.92(m, 5H), 2.78(s, 3H), 2.25(s, 3H), 2.13(s, 3H), 2.12-2.05(m, 1H), 1.97-1.77(m, 4H), 1.12-1.07(m, 2H),0.98-0.96(m, 2H); ESI-LCMS: 494.3 [M+1]+.
실시예 19. 1-(3-(4-(3,5- 디메틸이소티아졸 -4-일)-5- 메틸 -6-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일아미노)피리미딘-2-일)페녹시)-3-(메틸아미노)프로판-2-올의 제조
(a)
Figure pct00357
(b)
Figure pct00358
단계 1: 펜트-3-인-2-온의 합성
환류 응축기, 온도계, 보조 깔대기 및 아르곤 유입구가 장착된 100 ㎖들이 둥근 바닥 플라스크에 AlCl3(5.94 g, 0.045 mmol) 및 DCM(40 ㎖)을 로딩하고 나서, 0℃로 냉각하였다. 여기에 새로 제조된, DCM 10 ㎖ 중 트리메틸(프로프-1-이닐)실란(5.0 g, 0.045 mol) 및 AcCl(3.2 ㎖, 0.045mol)의 용액을 0℃에서 교반하면서 천천히 첨가하였으며, 첨가를 마치고 나서, 냉각조를 치운후, 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 더 교반한 다음, 얼음물에 붓고, DCM으로 추출하였다(50 ㎖×3). 합하여진 유기층들을 Na2SO4으로 건조한 후, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 증류한 결과, 펜트-3-인-2-온(1.6 g, 수율 44%)이 제조되었다. 1HNMR(500 MHz, CDCl3) δ ppm: 2.30(s, 3H), 2.01(s, 3H).
단계 2: 3,5-디메틸이소티아졸의 합성
0℃에서 30 분 동안 물 40 ㎖ 중 펜트-3-인-2-온(5.42 g, 0.066mol) 및 H2NOSO3H(7.46 g, 0.066mol)의 혼합물을 교반하였다. 그 다음, 여기에 NaHCO3(5.54 g, 0.066mol), 그 다음 NaHS(4.1 g, 0.073mol)를 천천히 첨가하였다. 냉각조를 치우고, 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반한 후, 디에틸에테르로 추출하였다(50 ㎖×3). 합하여진 유기층들을 Na2SO4으로 건조한 후, 여과 및 농축한 결과, 3,5-디메틸이소티아졸(4.27 g, 수율 60%)이 오일로서 제조되었다. ESI-LCMS(m/z): 114.1 [M+1]+.
단계 3: 4-요오도-3,5-디메틸이소티아졸의 합성
0℃에서 3,5-디메틸이소티아졸(4.27 g, 0.038 mol) 및 I2(9.59 g, 0.038 mol)의 혼합물을 HNO3(50 ㎖)에 첨가하면서 교반한 다음, 냉각조를 치운 후, 이 혼합물을 실온에서 12 시간 더 교반하고 나서, 얼음물에 붓고, EtOAc로 추출하였다(50 ㎖×3). 합하여진 유기층들을 Na2SO4으로 건조한 후, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔상 크로마토그래피 컬럼으로 정제한 결과, 4-요오도-3,5-디메틸-이소티아졸(3.5 g, 수율 33%)이 제조되었다. ESI-LCMS(m/z): 239.9 [M+1]+.
단계 4: 3,5-디메틸이소티아졸-4-일보론산의 합성
N2 대기하에 -15℃에서 교반한, THF 5 ㎖ 중 4-요오도-3,5-디메틸이소티아졸(100 ㎎, 0.41 mmol) 용액을, 디에틸에테르(0.42 ㎖, 1.25 mmol) 중 EtMgBr 3M 용액으로 처리한 다음, 동일한 온도에서 5 분 동안 교반하고 나서, B(OMe)3(131 ㎎, 1.25 mmol)를 첨가하였다. 최종 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음, 여기에 수성 HCl을 천천히 첨가하여 급랭한 후, 얼음물에 붓고, 아세트산에틸로 추출하였다(20 ㎖×3). 합하여진 유기층들을 Na2SO4으로 건조한 후, 여과 및 농축한 결과, 3,5-디메틸이소티아졸-4-일보론산(65 ㎎, 미정제)이 제조되었는데, 이를 추가의 정제를 거치지 않고 그대로 사용하였다. ESI-LCMS(m/z): 158.0 [M+1]+.
단계 5: 카르밤산 tert -부틸 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-(3-(4-(3,5-디메틸이소티아졸-4-일)-5-메틸-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)피리미딘-2-일)페녹시)프로필(메틸)의 합성
탈기된 디옥산 및 H2O(3/1, 5.5 ㎖) 중 카르밤산 tert-부틸 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-(3-(4-클로로-5-메틸-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)피리미딘-2-일)페녹시)프로필(메틸)(100 ㎎, 0.16 mmol), 3,5-디메틸이소티아졸-4-일보론산(50 ㎎, 0.32 mmol), KF(10 ㎎, 0.17 mmol), Pd2(dba)3(22 ㎎, 0.02 mmol) 및 TCP(13 ㎎, 0.05 mmol)를 N2 기류로 퍼징한 다음, 반응 용기를 밀봉하고 나서, 극초단파 반응기 안에 넣은 다음, 외부 온도 130℃에서 1 시간 동안 조사한 후, 실온까지 냉각하였으며, 물(5 ㎖)로 희석하고 나서, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다(10 ㎖×3). 합하여진 유기층들을 Na2SO4으로 건조한 후, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 예비 TLC로 정제한 결과, 카르밤산 tert-부틸 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-(3-(4-(3,5-디메틸이소티아졸-4-일)-5-메틸-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)피리미딘-2-일)페녹시)프로필(메틸)(42 ㎎, 수율 38%)이 제조되었다. ESI-LCMS(m/z): 698.0 [M+1]+.
단계 6: 1 -(3-(4-(3,5- 디메틸이소티아졸 -4-일)-5- 메틸 -6-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일아미노)피리미딘-2-일)페녹시)-3-(메틸아미노)프로판-2-올의 합성
메틴올(1.5 ㎖) 중 2.5 N HCl 용액 중 카르밤산 tert-부틸 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-(3-(4-(3,5-디메틸-이소티아졸-4-일)-5-메틸-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)피리미딘-2-일)페녹시)프로필(메틸)(42 ㎎, 0.06 mmol) 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 진공 하에 농축하고 나서, 잔류물을 MeOH(5 ㎖) 중에 용해한 다음, pH가 9가 될 때까지 이를 수성 NH4OH로 처리하였다. 이로부터 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축하였으며, 잔류물을 예비 HPLC로 정제한 결과, 1-(3-(4-(3,5-디메틸이소티아졸-4-일)-5-메틸-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)피리미딘-2-일)페녹시)-3-(메틸아미노)프로판-2-올(15 ㎎, 수율 48%)이 포름산 염으로서 제조되었다. 1HNMR(500 MHz, CD3OD) δ ppm: 8.58(brs, 1H), 7.96(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.39(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.08(dd, J = 2.5 및 8.0 Hz, 1H), 4.58-4.51(m, 1H), 4.32-4.25(m, 1H), 4.16-4.06(m, 4H), 3.70-3.63(m, 2H), 3.30-3.28(m, 1H), 3.21-3.17(m, 1H), 2.77(s, 3H), 2.42(s, 3H), 2.31(s, 3H), 2.13-2.08(m, 2H), 1.93(s, 3H), 1.85-1.76(m, 2 H); ESI-LCMS(m/z): 484.2 [M+1]+.
실시예 20. 1-(3-(4-(3,5-디메틸-3H-1,2,3- 트리아졸 -4-일)-5- 메틸 -6-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일아미노)피리미딘-2-일)페녹시)-3-(메틸아미노)프로판-2-올의 제조
Figure pct00359
단계 1: 카르밤산 tert -부틸 2- 하이드록시 -3-(3-(5- 메틸 -4-( 프로프 -1- 이닐 )-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)피리미딘-2-일)페녹시)프로필(메틸)의 합성
Et3N(10 ㎖) 중 카르밤산 tert-부틸 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-(3-(4-클로로-5-메틸-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)피리미딘-2-일)페녹시)프로필(메틸)(1.0 g, 1.61 mmol), Pd(MeCN)2Cl2(42 ㎎, 0.16 mmol) 및 X-포스(230 ㎎, 0.48 mmol) 용액을 트리메틸(프로프-1-이닐)실란(360 ㎎, 3.22 mmol)으로 처리하였다. 이 시스템을 N2 기류로 퍼징한 후, TBAF(3.22 ㎖, 3.22 mmol)를 천천히 첨가하였다(0℃). 그 다음, 이 혼합물을 실온까지 승온시킨 후, 반응 용기를 밀봉하고 나서, 극초단파 반응기 안에 넣고, 외부 온도 110℃에서 3 시간 동안 조사하였다. 이 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 물(50 ㎖)로 희석한 다음, EtOAc(50 ㎖×2)로 추출하였다. 유기층들을 합한 다음, Na2SO4으로 건조하고 나서, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔상 크로마토그래피 컬럼(석유 에테르/EtOAc = 10/1에서 1/1)으로 정제한 결과, 카르밤산 tert-부틸 2-하이드록시-3-(3-(5-메틸-4-(프로프-1-이닐)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)피리미딘-2-일)페녹시)프로필(메틸)(600 ㎎, 수율 73%)이 주 생성물로서 제조되었다. ESI-LCMS(m/z): 511.0 [M+1]+.
단계 2: 카르밤산 tert -부틸 2- 하이드록시 -3-(3-(5- 메틸 -4-(5- 메틸 -3-(( 트리메틸실릴 ) 메틸 )-3H-1,2,3- 트리아졸 -4-일)-6-( 테트라하이드로 -2H-피란-4- 일아미노 ) 피리미딘-2-일)페녹시)프로필(메틸) 및 카르밤산 tert -부틸 2-하이드록시-3-(3-(5-메틸-4-(5-메틸-1-((트리메틸실릴)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-6-(테트라-하이드로-2H-피란-4-일아미노) 피리미딘-2-일)페녹시)프로필(메틸)의 합성.
탈기된 톨루엔(10 ㎖) 중 카르밤산 tert-부틸 2-하이드록시-3-(3-(5-메틸-4-(프로프-1-이닐)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)피리미딘-2-일)페녹시)프로필(메틸)(400 ㎎, 0.78 mmol) 용액에, (아지도메틸)트리메틸실란(1 g, 7.80 mmol)을 첨가한 다음, 다시 여기에 ClCp*(PPh3)2Ru(176 ㎎, 0.24 mmol)을 첨가하였다. 이 시스템을 N2 기류로 퍼징한 후, 밀봉하고 나서, 90℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 물(50 ㎖)로 희석한 다음, EtOAc로 추출하였다(50 ㎖×2). 유기층들을 합하고 나서, Na2SO4으로 건조하고 나서, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 예비 HPLC로 정제한 결과, 카르밤산 tert-부틸 2-하이드록시-3-(3-(5-메틸-4-(5-메틸-3-((트리메틸실릴)메틸)-3H-1,2,3-트리아졸-4-일)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)피리미딘-2-일)페녹시)프로필(메틸)(62 ㎎, 수율 12%)이 주 생성물로서 제조되었다. ESI-LCMS(m/z): 640.3 [M+1]+.
구조 이성체인 카르밤산 tert-부틸 2-하이드록시-3-(3-(5-메틸-4-(5-메틸-1-((트리메틸실릴)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)피리미딘-2-일)페녹시)프로필(메틸)(41 ㎎, 수율 8%)도 부 생성물로서 분리되었다. ESI-LCMS(m/z): 640.3 [M+1]+.
단계 3: 카르밤산 tert -부틸 3-(3-(4-(3,5-디메틸-3H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-메틸-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)피리미딘-2-일)페녹시)-2-하이드록시-프로필(메틸)의 합성
THF(10 ㎖) 중 카르밤산 tert-부틸 2-하이드록시-3-(3-(5-메틸-4-(5-메틸-3-((트리메틸실릴)메틸)-3H-1,2,3-트리아졸-4-일)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)피리미딘-2-일)페녹시)프로필(메틸)(62 ㎎, 0.097 mmol) 용액을, THF(0.2 mmol) 중 1M TBAF로 처리하였다(0℃에서 천천히 첨가). 그 다음, 이 혼합물을 실온까지 승온시킨 다음, 12 시간 동안 교반하고 나서, 물(25 ㎖)로 희석한 후, EtOAc로 추출하였다(25 ㎖×2). 유기층들을 합하고 나서, Na2SO4으로 건조한 다음, 여과 및 농축한 결과, 카르밤산 tert-부틸 3-(3-(4-(3,5-디메틸-3H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-메틸-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)피리미딘-2-일)페녹시)-2-하이드록시프로필(메틸)(40 ㎎, 미정제)이 제조되었는데, 이를 추가의 정제를 거치지 않고 그대로 사용하였다. ESI-LCMS(m/z): 568.3 [M+1]+.
단계 4: 1 -(3-(4-(3,5-디메틸-3H-1,2,3- 트리아졸 -4-일)-5- 메틸 -6-( 테트라 -하이드로-2H-피란-4-일아미노)피리미딘-2-일)페녹시)-3-(메틸아미노)프로판-2-올의 합성
카르밤산 tert-부틸 3-(3-(4-(3,5-디메틸-3H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-메틸-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)피리미딘-2-일)페녹시)-2-하이드록시프로필(메틸)(40 ㎎, 0.07 mmol)을 메탄올(10 ㎖) 중 2 N HCl 용액중에 용해하고 나서, 이 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축한 후, 이로부터 생성된 잔류물을 예비 HPLC로 정제한 결과, 1-(3-(4-(3,5-디메틸-3H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-메틸-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)피리미딘-2-일)페녹시)-3-(메틸아미노)프로판-2-올(11 ㎎, 2단계들에 대한 수율 22%)이 포름산염으로서 제조되었다. 1HNMR(500 MHz, CD3OD) δ ppm: 8.57(brs, 1H), 7.98(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.93(s, 1H), 7.40(t, J = 8.5 Hz,1H), 7.09(dd, J = 2.0 및 8.5 Hz, 1H), 4.58-4.51(m, 1H), 4.27(brs, 1H), 4.15-4.06(m, 4H), 4.03(s, 3H), 3.68-3.63(m, 2H), 3.30-3.23(m, 1H), 3.19-3.12(m, 1H), 2.74(s, 3H), 2.27(s, 3H), 2.13-2.08(m, 2H), 2.00(s, 3H), 1.85-1.76(m, 2H); ESI-LCMS(m/z): 468.0 [M+H]+.
실시예 21. 1-(3-(4-(3-(하이드록시메틸)-5-메틸이속사졸-4-일)-5-메틸-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)피리미딘-2-일)페녹시)-3-(메틸아미노)프로판-2-올의 제조
Figure pct00360
단계 1: 벤조산(5-메틸이속사졸-3-일)메틸의 합성
0℃에서 염화벤조일(3 g, 21.24 mmol)을, DCM(50 ㎖) 중 (5-메틸이속사졸-3-일)메탄올(2.0 g, 17.7 mmol), Et3N(4.9 ㎖, 35.3 mmol) 및 DMAP(216 ㎎, 1.76 mmol)의 교반한 용액에 천천히 첨가하고 나서, 첨가를 마치고 반응 혼합물을 실온까지 승온시킨 다음, 16시간 동안 더 교반하고, 물(30 ㎖), NH4Cl 수용액(30 ㎖×2) 및 염수(30 ㎖)로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4으로 건조한 다음, 여과 및 진공 하에 농축하였으며, 이로부터 생성된 잔류물을 실리카 겔상 크로마토그래피 컬럼(EtOAc/석유 에테르 0에서 15% 용리)으로 정제한 결과, 벤조산 (5-메틸이속사졸-3-일)메틸(3.4 g, 수율 89%)이 백색 고체로서 제조되었다. ESI-LCMS: 218.1 [M+1]+.
단계 2: 벤조산 (4-브로모-5-메틸이속사졸-3-일)메틸의 합성
AcOH(30 ㎖) 중 벤조산(5-메틸이속사졸-3-일)메틸(3.16 g, 14.5 mmol) 및 NBS(2.98g, 16.7 mmol) 용액을 진한 H2SO4(1.43 g, 14.5 mmol)로 처리한 다음(실온에서 천천히 첨가), 이 반응 혼합물을 110℃에서 1 시간 동안 가열하고 나서, 실온까지 냉각한 후, 얼음 냉각 NaHCO3 포화 용액(400 ㎖)에 교반하면서 천천히 첨가하였으며, DCM으로 추출하였다(200 ㎖×3). 합하여진 유기층들을 염수(200 ㎖)로 세정하고, Na2SO4으로 건조한 후, 여과 및 진공 하에 농축한 다음, 이로부터 생성된 잔류물을 실리카 겔상 크로마토그래피 컬럼(EtOAc/석유 에테르 0에서 10% 용리)으로 정제한 결과, 벤조산 (4-브로모-5-메틸-이속사졸-3-일)메틸(3.53 g, 수율 83%)이 백색 고체로서 제조되었다. ESI-LCMS:296.0[M+1]+.
단계 3: 벤조산 (5- 메틸 -4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일) 이속사졸-3-일)메틸의 합성
톨루엔(30 ㎖) 중 벤조산 (4-브로모-5-메틸이속사졸-3-일)메틸(600 ㎎, 2.0 mmol), S-Phos(166 ㎎, 0.4 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(2.59 g, 20.27 mmol), Pd(OAc)2(46 ㎎, 0.20 mmol) 및 Et3N(1.4 ㎖, 10.1 mmol)의 현탁액을 외부 온도 90℃에서 N2 대기하에 3 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고 나서, 여과한 다음, 여과물을 진공 하에 농축한 결과, 벤조산 (5-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이속사졸-3-일)메틸(900 ㎎, 미정제)이 오일로서 제조되었는데, 이를 추가의 정제를 거치지 않고 다음 단계에 사용하였다. 정량적 수율을 추산하였다. ESI-LCMS: 344.3 [M+1]+.
단계 4: 벤조산 (4-(2-(3-(3-( tert - 부톡시카르보닐(메틸)아미노 )-2-( tert - 부틸디메틸실릴옥시)프로폭시)페닐)-5-메틸-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일-아미노)피리미딘-4-일)-5-메틸이속사졸-3-일)메틸의 합성
디옥산 및 H2O(3/1, 12 ㎖) 중 카르밤산 tert-부틸 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-(3-(4-클로로-5-메틸-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)피리미딘-2-일)페녹시)프로필(메틸)(300 ㎎, 0.48 mmol) 용액을, 벤조산 (5-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이속사졸-3-일)메틸(2 mmol, 이전 단계 유래 미정제물), TCP(135 ㎎, 0.48 mmol); KF(56 ㎎, 0.97 mmol) 및 Pd2(dba)3(221 ㎎, 0.24 mmol)로 처리하였다. 이 시스템을 N2 기류로 퍼징하고 나서, 바이알을 밀봉한 후, 극초단파 반응기 안에 넣은 다음, 외부 온도 110℃에서 60 분 동안 조사하였다. 이 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 물(30 ㎖)로 희석하고, EtOAc로 추출하였다(30 ㎖×2). 합하여진 유기층들을 염수로 세정한 다음, Na2SO4으로 건조한 후, 여과 및 농축하였으며, 이로부터 생성된 잔류물을 예비 TLC(석유 에테르/EtOAc = 2/1)로 정제한 결과, 벤조산 (4-(2-(3-(3-(tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노)-2-(tert-부틸디메틸- 실릴 옥시)프로폭시)페닐)-5-메틸-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)피리미딘-4- 일)-5-메틸이속사졸-3-일)메틸(280 ㎎, 수율 74%)이 황색 고체로서 제조되었다. ESI-LCMS: 802.3 [M+1]+.
단계 5: 카르밤산 tert -부틸 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-(3-(4-(3-(하이드록실-메틸)-5-메틸이속사졸-4-일)-5-메틸-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)피리미딘-2-일)페녹시)프로필(메틸)의 합성
MeOH(5 ㎖) 중 벤조산 (4-(2-(3-(3-(tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노)-2-(tert-부틸-디메틸실릴옥시)프로폭시)페닐)-5-메틸-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)피리미딘-4-일)-5-메틸이속사졸-3-일)메틸(140 ㎎, 0.17 mmol) 용액을, 물(1 ㎖) 중 NaOH(14 ㎎, 0.35 mmol) 용액으로 처리하고 나서, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 DCM(50 ㎖) 중에 용해한 다음, 물(20 ㎖×3) 및 염수(20 ㎖)로 세정하였다. 유기상을 Na2SO4으로 건조한 후, 여과 및 농축한 결과, 카르밤산 tert-부틸 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-(3-(4-(3-(하이드록시메틸)-5-메틸이속사졸-4-일)-5-메틸-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)피리미딘-2-일)페녹시)프로필(메틸)(90 ㎎, 수율 76%)이 황색 고체로서 제조되었다. ESI-LCMS: 698.3 [M+1]+.
단계 6: 1 -(3-(4-(3-( 하이드록시메틸 )-5- 메틸이속사졸 -4-일)-5- 메틸 -6-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일아미노)피리미딘-2-일)페녹시)-3-(메틸아미노) 프로판-2-올의 합성
DCM(2 ㎖) 중 카르밤산 tert-부틸 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-(3-(4-(3-(하이드록실-메틸)-5-메틸이속사졸-4-일)-5-메틸-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)피리미딘-2-일)페녹시)프로필(메틸)(90 ㎎, 0.13 mmol) 용액에 디옥산(1 ㎖) 중 4 N HCl을 첨가한 다음, 이 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 진공 하에 농축하고 나서, 잔류물을 MeOH(2 ㎖) 중에 용해한 후, pH가 7~8이 될 때까지 암모니아로 처리한 다음, 다시 농축하였다. 잔류물을 예비 HPLC로 정제한 결과, 1-(3-(4-(3-(하이드록시메틸)-5-메틸이속사졸-4-일)-5-메틸-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)피리미딘-2-일)페녹시)-3-(메틸아미노) 프로판-2-올(백색 고체, 14 ㎎, 수율 20%)가 포름산 염으로서 제조되었다. ESI-LCMS: 484.2 [M+1]+. 1HNMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm: 8.54(br s, 1H), 7.92(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.83(s, 1H), 7.40(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09(dd, J = 2.4 및 8.0 Hz, 1H), 4.65(s, 2H), 4.55-4.45(m, 1H), 4.30-4.22(m, 1H), 4.13-4.02(m, 4H), 3.67-3.59(m, 2H), 3.30-3.24(m, 1H), 3.20-3.10(m, 1H), 2.77(s, 3H), 2.40(s, 3H), 2.10-2.00(m, 5H), 1.83-1.70(m, 2H).
실시예 22. 1-{4-클로로-3-[4-(5,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-6-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-5-메틸-피리미딘-2-일]-페녹시}-3-메틸아미노-프로판-2-올의 제조
Figure pct00361
단계 1: (R)-2-((3-브로모페녹시)메틸)옥시란의 합성
실온에서 THF(1500 ㎖) 중 3-브로모페놀(100 g, 0.58 mol) 및 Cs2CO3(379 g, 1.16mol)의 현탁액에 노실산 (R)-글리시딜(192 g, 0.74 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 가열하고 나서, 동일한 온도에서 16시간 동안 교반한 후, 실온까지 냉각한 다음, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 물(200 ㎖) 중에 용해한 후, 아세트산에틸로 추출하고 나서(150 ㎖×3), 유기층들을 합하였으며, 이 합하여진 유기층들을 Na2SO4으로 건조한 후, 여과 및 농축한 결과, (R)-2-((3-브로모페녹시)메틸)옥시란(160 g, 미정제)이 제조되었는데, 이를 추가의 정제를 거치지 않고 다음 단계에 그대로 사용하였다. ESI-LCMS(m/z): 228.7 [M+1]+.
단계 2: (R)-1-(3-브로모페녹시)-3-(메틸아미노)프로판-2-올의 합성
MeOH(500 ㎖) 중 (R)-2-((3-브로모페녹시)메틸)옥시란(159 g, 단계 1에서 제조된 미정제물) 용액을, MeOH(500 ㎖) 중 33% MeNH2로 처리한 후, 교반하면서 천천히 첨가하였다(0℃). 첨가를 마친 다음, 용액을 실온에서 16시간 더 교반하였으며, 이후 휘발 물질들을 진공 하에 제거한 결과, (R)-1-(3-브로모페녹시)-3-(메틸아미노)프로판-2-올(181 g, 미정제)이 제조되었는데, 이를 추가의 정제를 거치지 않고 다음 단계에 그대로 사용하였다. ESI-LCMS(m/z): 260.0 [M+1]+.
단계 3: 카르밤산 (R)- tert -부틸 3-(3- 브로모페녹시 )-2- 하이드록시프로필(메틸)의 합성
0에서 교반한, DCM(1ℓ) 중 (R)-1-(3-브로모페녹시)-3-(메틸아미노)프로판-2-올(181 g, 단계 2에서 제조된 미정제물) 및 트리에틸아민(178g, 1.76 mol) 용액을, DCM(100 ㎖) 중 Boc2O(289 g, 1.32mol) 용액으로 처리하였다(일부씩 첨가). 그 다음, 냉각조를 치운 후, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 더 교반하고 나서, 물(300 ㎖×2), 포화 NH4Cl 수용액(200 ㎖×2) 및 염수(300 ㎖)로 연속 세정하였다. 유기상을 Na2SO4으로 건조한 다음, 여과 및 농축한 결과, 카르밤산 (R)-tert-부틸 3-(3-브로모페녹시)-2 -하이드록시프로필(메틸)(276 g, 미정제)이 연황색 오일로서 제조되었는데, 이를 추가의 정제를 거치지 않고 다음 단계에 그대로 사용하였다. ESI-LCMS(m/z): 382.0 [M+23]+.
단계 4: 카르밤산 (R)- tert -부틸 3-(3- 브로모페녹시 )-2-( tert - 부틸디메틸 - 실릴옥시)프로필(메틸)의 합성
N2 대기하에 0℃에서 교반한, DCM(1ℓ) 중 카르밤산 (R)-tert-부틸 3-(3-브로모페녹시)-2-하이드록시프로필(메틸)(276 g, 단계 3에서 제조된 미정제물) 및 이미다졸(132 g, 1.94 mol) 용액을 TBSCl(189 g, 1.26mol)을 첨첨히 첨가하여 처리하였으며, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 더 교반한 후, 물(300 ㎖×2) 및 염수(300 ㎖)로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4으로 건조한 다음, 여과 및 농축하였으며, 이로부터 생성된 잔류물을 실리카 켈상 크로마토그래피 컬럼(석유 에테르/EtOAc = 80/1에서 60/1)으로 정제한 결과, 카르밤산 (R)-tert-부틸 3-(3-브로모-페녹시)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)프로필(메틸)(105 g, 4단계들에 대한 수율 39%)이 연황색 오일로서 제조되었다. ESI-LCMS: 495.9 [M+23]+.
단계 5: 카르밤산 (R)- tert -부틸 2-( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )-3-(3-(4,6- 디클로로-5-메틸피리미딘-2-일)페녹시)프로필(메틸)의 합성
N2 대기하에 -78에서 교반한, 무수 THF(100 ㎖) 중 카르밤산 (R)-tert-부틸 3-(3-브로모페녹시)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)프로필(메틸)(24 g, 50.58 mmol) 용액에 n-부틸리튬(21.1 ㎖, 헥산중 2.4 M)을 20 분에 걸쳐 천천히 첨가하여 처리하였다. 이 혼합물을 동일한 온도에서 10 분 더 교반한 다음, 여기에 THF(20 ㎖) 중 4,6-디클로로-5-메틸-피리미딘(9.1 g, 55.64 mmol) 용액을 천천히 첨가한 후, 다시 -78℃에서 30 분 더 교반하였다. 그 다음, 여기에 DDQ(16.1 g, 70.9 mmol)를 일부씩 첨가한 후, 혼합물을 0℃로 승온시켰으며, 30 분 동안 교반하고 나서, 농축하였으며, 잔류물을 CH2Cl2(300 ㎖)로 희석한 다음, 10% NaOH(50 ㎖), 물(100 ㎖×2) 및 염수(100 ㎖)로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4으로 건조한 다음, 여과 및 농축하였으며, 잔류물을 실리카 겔상 크로마토그래피 컬럼(석유 에테르/EtOAc = 80/1에서 40/1 용리)으로 정제한 결과, 카르밤산 (R)-tert-부틸 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-(3-(4,6-디클로로-5-메틸피리미딘-2-일)페녹시)프로필(메틸)(10.8g, 수율 38%, 백색 고체)이 제조되었다. ESI-LCMS(m/z): 578.2 [M+23]+.
단계 6: 카르밤산 tert -부틸(R)-2-( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )-3-(3-(4- 클로로 -6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5-메틸피리미딘-2-일)페녹시)프로필(메틸)의 합성
탈기된 디옥산 및 H2O(3/1, 240 ㎖) 중 카르밤산 (R)-tert-부틸 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-(3-(4,6-디클로로-5-메틸피리미딘-2-일)페녹시)프로필(메틸)(10.8g, 19.4 mmol) 용액에 3,5-디메틸이속사졸-4- 일보론산(2.73 g, 19.4 mmol), Pd(PPh3)4(2.24 g, 1.94 mmol) 및 Na2CO3(4.1 g, 38.81 mmol)를 첨가하였다. 이 시스템을 N2 기류로 퍼징한 다음, 혼합물을 100℃에서 1 시간 동안 교반하고 나서, 실온까지 냉각한 다음, 물(100 ㎖)로 희석하고 나서, EtOAc로 추출하였다(250 ㎖×2). 유기층들을 합하고 나서, 염수(200 ㎖)로 세정한 다음, Na2SO4으로 건조한 후, 여과 및 농축하였으며, 잔류물을 실리카 겔상 크로마토그래피 컬럼(EtOAc/석유 에테르 = 0에서 15% 용리, 50 분)으로 정제한 결과, 카르밤산 tert-부틸(R)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-(3-(4-클로로-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5-메틸피리미딘-2-일)페녹시)프로필(메틸)(7.1 g, 수율 59%)이 백색 고체로서 제조되었다. ESI-LCMS: 639.3 [M+23]+.
단계 7: 카르밤산 tert -부틸(R)-2-( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )-3-(4- 클로로 - 3-(4-클로로-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5-메틸피리미딘-2-일)페녹시)프로필(메틸)의 합성
DMF(100 ㎖) 중 카르밤산 tert-부틸(R)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-(3-(4-클로로-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5-메틸피리미딘-2-일)페녹시)프로필(메틸)(7.1 g, 11.5 mmol) 용액에 NCS(2.3 g, 17.25 mmol)를 첨가하고 나서, 반응 혼합물을 25℃에서 2 시간 동안 교반한 후, EtOAc(300 ㎖)로 희석하고, 물(200 ㎖×3) 및 염수(200 ㎖)로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4으로 건조한 후, 여과 및 농축하였으며, 잔류물을 실리카 겔상 크로마토그래피 컬럼(EtOAc/석유 에테르 = 0에서 15% 용리)으로 정제한 결과, 카르밤산 tert-부틸(R)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-(4-클로로-3-(4-클로로-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5-메틸피리미딘-2-일)페녹시)프로필(메틸)(6.2 g, 수율 83%)이 백색 고체로서 제조되었다. ESI-LCMS: 673.2 [M+23]+.
단계 8: 카르밤산 tert-부틸(R)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-(4-클로로-3-(4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5-메틸-6-(5H-피롤로[3,4-b]피리딘-6(7H)-일)피리미딘-2-일)페녹시)프로필(메틸)의 합성
반응 압력 용기를 카르밤산 tert-부틸(R)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-(4-클로로-3-(4-클로로-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5-메틸피리미딘-2-일)페녹시)프로필(메틸)(150 ㎎, 0.23 mmol); 6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘(또는 기타 다른 적당히 치환된 임의의 1차 또는 2차 아민, 0.34 mmol), KI(81 ㎎, 0.46 mmol) 및 n-BuOH(1.5 ㎖)로 채운 다음, 마개를 막고, 극초단파 반응기안에 넣은 다음, 외부 온도 140℃에서 60 분 동안 조사하였다. 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 물(50 ㎖)로 희석한 다음, EtOAc로 추출하였다(40 ㎖×3). 유기층들을 합하고 나서, Na2SO4으로 건조한 후, 여과 및 농축한 결과, 카르밤산 tert-부틸(R)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-(4-클로로-3-(4-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-5-메틸-6-(5H-피롤로[3,4-b]피리딘-6(7H)-일)피리미딘-2-일)페녹시)프로필(메틸)(169 ㎎, 미정제)이 갈색 고체로서 제조되었는데, 이를 추가의 정제를 거치지 않고 다음 단계에 그대로 사용하였다. ESI-LCMS(m/z): 735.0 [M+1]+.
단계 9: (2R)-1-(4- 클로로 -3-(4-(3,5- 디메틸이속사졸 -4-일)-5- 메틸 -6-(5H- 피롤로[3,4-b]피리딘 -6(7H)-일)피리미딘-2-일)페녹시)-3-(메틸아미노)프로판-2-올의 합성
90% TFA(6.6 ㎖) 중 카르밤산 tert-부틸(R)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-(4-클로로-3-(4-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-5-메틸-6-(5H-피롤로[3,4-b]피리딘-6(7H)-일)피리미딘-2-일)페녹시)프로필(메틸)(169 ㎎, 단계 1에서 제조된 미정제물) 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반한 다음, 용매를 진공 하에 제거하고 나서, 이로부터 생성된 잔류물을 MeOH(3 ㎖) 중에 용해하였으며, pH 7~8이 될 때까지 암모니아로 처리한 후 농축하였다. 잔류물을 예비 HPLC로 정제한 결과, (2R)-1-(4-클로로-3-(4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5-메틸-6-(5H-피롤로[3,4-b]피리딘-6(7H)-일)피리미딘-2-일)페녹시)-3-(메틸 아미노)프로판-2-올(67 ㎎, 2단계들에 대한 수율 56%)이 백색 고체로서 제조되었다. ESI-LCMS(m/z): 520.8 [M+H]+. 1HNMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm: 8.49(d, J = 4.4 Hz, 1H), 7. 87(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43-7.37(m, 2H), 7.31(d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.05(dd, J = 3.2 및 8.8 Hz, 1H), 5.31(s, 2H), 5.28(s, 2H), 4.15-4.08(m, 1H), 4.05-3.97(m, 2H), 2.84-2.75(m, 2H), 2.47(s, 3H), 2.46(s, 3H), 2.43(s, 3H), 2.29(s, 3H).
실시예 23. (R)-1-{4- 클로로 -3-[5- 클로로 -4-(5,7- 디하이드로 - 피롤로 [3,4-b] 피리딘-6-일)-6-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-피리미딘-2-일]-페녹시}-3-메틸-아미노-프로판-2-올의 제조
Figure pct00362
단계 1: 카르밤산 (R)- tert -부틸 2-( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )-3-(3-(4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-6-(5H-피롤로[3,4-b]피리딘-6(7H)-일)피리미딘-2-일) 페녹시)프로필(메틸)의 합성
반응 압력 용기를 카르밤산 (R)-tert-부틸 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-(3-(4-클로로-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리미딘-2-일)페녹시)프로필(메틸)(100 ㎎, 0.16 mmol); 6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘(20 ㎎, 0.24 mmol), 트리에틸아민(34 ㎎, 0.33 mmol) 및 n-BuOH(3 ㎖)의 혼합물로 채운 다음, 마개를 막고, 극초단파 반응기안에 넣은 다음, 외부 온도 140℃에서 60 분 동안 조사하였다. 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 물(20 ㎖)로 희석한 다음, EtOAc로 추출하였다(20 ㎖×3). 유기층들을 합하고 나서, Na2SO4으로 건조한 후, 여과 및 농축하였다. 미정제물을 예비 TLC(석유 에테르/EtOAc = 3/1 용리)로 정제한 결과, 카르밤산 (R)-tert-부틸 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-(3-(4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-6-(5H-피롤로[3,4-b]피리딘-6(7H)-일)피리미딘-2-일)페녹시)프로필(메틸)(95 ㎎, 수율 84%)이 백색 고체로서 제조되었다. ESI-LCMS(m/z): 687.3 [M+H]+.
단계 2: 카르밤산 tert -부틸(R)-2-( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )-3-(4- 클로로 -3-(5-클로로-4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-6-(5H-피롤로[3,4-b]피리딘-6(7H)-일) 피리미딘-2-일)페녹시)프로필(메틸)의 합성
DMF(4 ㎖) 중 카르밤산 (R)-tert-부틸 2-(tert-부틸디메틸 실릴옥시)-3-(3-(4-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-6-(5H-피롤로[3,4-b]피리딘-6(7H)-일)피리미딘-2-일)페녹시)프로필(메틸)(95 ㎎, 0.14 mmol) 용액을 NCS(110 ㎎, 0.83 mmol)로 처리한 다음, 이 반응 혼합물을 45℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 실온까지 냉각한 후, EtOAc(30 ㎖)로 희석하고 나서, 물로 세정하였다(40 ㎖×2). 유기층을 Na2SO4으로 건조한 다음, 여과 및 진공 하에 농축하였으며, 이로부터 생성된 잔류물을 예비 TLC(석유 에테르/EtOAc = 1/1)에 의해 정제한 결과, 카르밤산 tert-부틸(R)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-(4-클로로-3-(5-클로로-4-(3,5-디메틸 이속사졸-4-일)-6-(5H-피롤로[3,4-b]피리딘-6(7H)-일)피리미딘-2-일)페녹시)프로필(메틸)(50 ㎎, 수율 48%)이 밝은 황색 고체로서 제조되었다. ESI-LCMS(m/z): 755.3 [M+H]+.
단계 3: (R)-1-{4- 클로로 -3-[5- 클로로 -4-(5,7- 디하이드로 - 피롤로 [3,4-b] 피리딘-6-일)-6-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-피리미딘-2-일]-페녹시}-3-메틸-아미노-프로판-2-올의 합성
90% TFA(3 ㎖) 중 카르밤산 tert-부틸(R)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-(4-클로로-3-(5-클로로-4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-6-(5H-피롤로[3,4-b]피리딘-6(7H)-일)피리미딘-2-일)페녹시)프로필(메틸)(50 ㎎, 0.066 mmol) 용액을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 용매를 진공 하에 제거하였으며, 이로부터 생성된 잔류물을 MeOH(5 ㎖) 중에 용해하고 나서, pH가 7~8이 될 때까지 암모니아로 처리한 다음, 농축하였다. 잔류물을 예비 HPLC에 의해 정제한 결과, (2R)-1-(4-클로로-3-(5-클로로-4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-6-(5H-피롤로[3,4-b]피리딘-6(7H)-일)피리미딘-2-일)페녹시)-3-(메틸아미노)프로판-2-올(10 ㎎, 수율 29%)이 백색 고체로서 제조되었다. ESI-LCMS(m/z): 541.2 [M+H]+; 1HNMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm: 8.51(d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.89(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45-7.40(m, 1H), 7.37(d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.32-7.31(d, 1H), 7.08(dd, J = 2.8 및 8.8 Hz, 1H), 5.44(s, 2H), 5.41(s, 2H), 4.16-4.10(m, 1H), 4.08-4.00(m, 2H), 2.90-2.70(m, 2H), 2.49(s, 3H), 2.47(s, 3H), 2.32(s, 3H).
실시예 24. 1- 카르복실산 메틸 4-(5-클로로-2-(2-클로로-5-((R)-2-하이드록시-3-(메틸아미노)프로폭시)페닐)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘의 제조
Figure pct00363
단계 1: 1 - 카르복실산 (R)- 메틸 4-(2-(3-(3-(tert-부톡시카르보닐(메틸아미노))-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)프로폭시)페닐)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘의 합성.
반응 압력 용기를 카르밤산 (R)-tert-부틸 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-(3-(4-클로로-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리미딘-2-일)페녹시)프로필(메틸)(850 ㎎, 1.41 mmol), 1-카르복실산 메틸 4-아미노 피페리딘 HCl(또는 기타 다른 임의의 적당히 치환된 1차 또는 2차 아민, 5.65 mmol), Et3N(714 ㎎, 7.06 mmol), KI(116 ㎎, 0.70 mmol) 및 DMSO(15 ㎖)의 혼합물로 채운 후, 마개를 막고, 극초단파 반응기안에 넣은 다음, 외부 온도 145℃에서 60 분 동안 조사하고 나서, 실온까지 냉각한 후, 물(50 ㎖)로 희석한 다음, EtOAc로 추출하였다(50 ㎖×3). 유기층들을 합하고 나서, 농축하였으며, 이로부터 생성된 잔류물을 예비 TLC(석유 에테르/EtOAc = 1.5/1 용리)로 정제한 결과, 1-카르복실산 (R)-메틸 4-(2-(3-(3-(tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)프로폭시)페닐)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘(880 ㎎, 수율 86%)이 연황색 고체로서 제조되었다. ESI-LCMS(m/z): 725.5 [M+1]+.
단계 2: 1 - 카르복실산 메틸 4-(2-(5-((R)-3-(tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)프로폭시)-2-클로로페닐)-5-클로로-6-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘
DMF(8 ㎖) 중 1-카르복실산 (R)-메틸 4-(2-(3-(3-(tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)프로폭시)페닐)-6-(3,5-디메틸 이속사졸-4-일)피리미딘-4-일-아미노)피페리딘(800 ㎎, 1.10 mmol) 용액을, DMF(0.5 ㎖) 중 NCS(440 ㎎, 3.31 mmol) 용액으로 처리한 다음, 반응 플라스크를 가열조(45℃로 설정) 안에 넣고, 이 혼합물을 16시간 동안 교반하고 나서, 실온까지 냉각한 후, 물(50 ㎖)로 희석한 다음, EtOAc로 추출하였다(50 ㎖×3). 유기층들을 합하고 나서, 포화 Na2S2O3 수용액(30 ㎖) 및 염수(30 ㎖)로 세정한 다음, Na2SO4으로 건조한 후, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 예비 TLC(석유 에테르/EtOAc = 1.5/1 용리)로 정제한 결과, 1-카르복실산 4-(2-(5-((R)-3-(tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)프로폭시)-2-클로로페닐)-5-클로로-6-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘(600 ㎎, 수율 69%)이 연황색 고체로서 제조되었다. ESI-LCMS(m/z): 793.4 [M+1]+. 실릴에스테르 절단으로부터 제조된 부산물인 1-카르복실산 메틸 4-(2-(5-((R)-3-(tert-부톡시 카르보닐(메틸)아미노)-2-하이드록실프로폭시)-2-클로로 페닐)-5-클로로-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘(120 ㎎, 수율 16%)도 연황색 고체로서 분리되었다. ESI-LCMS(m/z): 678.7 [M+1] +.
단계 3: 1 - 카르복실산 메틸 4-(5-클로로-2-(2-클로로-5-((R)-2-하이드록시-3-(메틸-아미노)프로폭시)페닐)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘의 합성
90% TFA(6 ㎖) 중 1-카르복실산 4-(2-(5-((R)-3-(tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노)-2-(tert-부틸 디메틸실릴옥시)프로폭시)-2-클로로페닐)-5-클로로-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리미딘-4-일-아미노)피페리딘(600 ㎎, 0.76 mmol) 용액을 35℃에서 3 시간 동안 교반하였으며, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 MeOH(3 ㎖) 중에 용해한 다음, pH가 7~8이 될 때까지 암모니아로 처리한 후, 다시 농축하였다. 잔류물을 예비 HPLC로 정제한 결과, 1-카르복실산 메틸 4-(5-클로로-2-(2-클로로-5-((R)-2-하이드록시-3-(메틸 아미노)프로폭시)페닐)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘(백색 고체, 385 ㎎, 수율 81%)이 포름산 염으로서 제조되었다. ESI-LCMS(m/z): 579.2 [M+1]+; 1HNMR(400 MHz, MeOD) δ ppm: 8.50(br s, 1H), 7.43-7.46(d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.28-7.30(d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.06-7.10(dd, J = 9.2 및 3.2 Hz, 1H), 4.43-4.37(m, 1H), 4.29-4.14(m, 3H), 4.11-4.03(m, 2H), 3.71(s, 3H), 3.29-3.13(m, 2H), 2.96(br s, 2H), 2.76(s, 3H), 2.43(s, 3H), 2.29(s, 3H), 2.06-2.03(m, 2H), 1.70-1.59(m, 2H).
실시예 25. (R)-1-{4-클로로-3-[4-(5,7-디하이드로-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-일)-6-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-5-메틸-피리미딘-2-일]-페녹시}-3-메틸아미노-프로판-2-올의 제조
Figure pct00364
단계 1: 카르밤산 tert-부틸(R)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-(4-클로로-3-(4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5-메틸-6-(5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-일)피리미딘-2-일)페녹시)프로필(메틸)의 합성
반응 압력 용기를 DMSO(2 ㎖) 중 (R)-(2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-3-{4-클로로-3-[4-클로로-6-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-5-메틸-피리미딘-2-일]-페녹시}-프로필)-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르(120 ㎎, 0.18 mmol); 6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘 HCl(또는 기타 다른 임의의 적당히 치환된 2차 아민 0.28 mmol) 및 트리에틸아민(0.5 ㎖, 3.5 mmol)의 혼합물로 채운 다음, 마개를 막고, 극초단파 반응기안에 넣은 다음, 외부 온도 140℃에서 70 분 동안 조사하였다. 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 물(20 ㎖)로 희석한 다음, EtOAc로 추출하였다(20 ㎖×3). 유기층들을 합하고 나서, Na2SO4으로 건조한 후, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔상 크로마토그래피 컬럼으로 정제한 결과, (R)-2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-3-{4-클로로-3-[4-(5,7-디하이드로피롤로[3,4-d]피리미딘-6-일)-6-(3,5-디메틸옥사졸-4-일)-5-메틸-피리미딘-2-일]-페녹시}-프로필)-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르(106 ㎎, 수율 81%)이 제조되었다. ESI-LCMS(m/z): 735.8[M+H]+.
단계 2: (2R)-1-(4-클로로-3-(4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5-메틸-6-(5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-일)피리미딘-2-일)페녹시)-3-(메틸아미노)프로판-2-올의 합성
카르밤산 tert-부틸(R)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-(4-클로로-3-(4-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-5-메틸-6-(5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-일)피리미딘-2-일)페녹시)프로필(메틸)(100 ㎎, 0.13 mmol)을 90% TFA(3 ㎖)로 처리하고 나서, 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축하였으며, 잔류물을 MeOH(2 ㎖) 중에 용해한 후, 이로부터 생성된 용액을 암모니아를 첨가하여 pH 7~8로 맞춘 다음, 다시 농축하였다. 잔류물을 예비 HPLC로 정제한 결과, (2R)-1-(4-클로로-3-(4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5-메틸-6-(5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-일)피리미딘-2-일)페녹시)-3-(메틸아미노)프로판-2-올(45 ㎎, 수율 64%)이 제조되었다. ESI-LCMS(m/z): 521.9 [M+H]+；1HNMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm: 9.12(s, 1H), 8.82(s, 1H), 7.42(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.32(d, J =2.4 Hz, 1H), 7.066(dd, J =2.8 및 8.4 Hz, 1H) , 5.36(s, 2H), 5.31(s, 2H), 4.15-4.09(m, 1H), 4.07-4.00(m, 2H), 2.87-2.72(m, 2H), 2.48(s, 3H), 2.46(s, 3H), 2.44(s, 3H), 2.30(s, 3H).
실시예 26. (2R)-1-(4- 클로로 -3-(4-(2- 사이클로프로필 -5H- 피롤로 [3,4-d] 피리미딘-6(7H)-일)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5-메틸피리미딘-2-일)페녹시)-3-(메틸아미노)프로판-2-올의 제조
단계 1: 1 - 카르복실산 tert -부틸 3-((디메틸아미노)메틸렌)-4- 옥소피롤리딘의 합성
1,1-디메톡시-N,N-디메틸메탄아민(120 ㎖) 중 1-카르복실산 tert-부틸 3-옥소피롤리딘(10 g, 54.05 mmol)의 현탁액을 105℃에서 1 시간 동안 교반하고 나서, 실온까지 냉각한 다음, 용매를 진공 하에 제거하였으며, 잔류물을 실리카 겔상 크로마토그래피 컬럼(DCM/MeOH = 60/1에서 20/1)으로 정제한 결과, 1-카르복실산 tert-부틸 3-((디메틸-아미노)메틸렌)-4-옥소피롤리딘(10.78g, 수율 83%)이 제조되었다. ESI-LCMS(m/z): 241.2[M+1]+; 1HNMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.26(s, 1H), 4.57(s, 2H), 3.86(s, 2H), 3.09(s, 6H), 1.48(s, 9H).
단계 2: 카르복실산 tert -부틸 2- 사이클로프로필 -5H- 피롤로[3,4-d]피리미딘 -6(7H)의 합성
EtOH(15 ㎖) 중 1-카르복실산 tert-부틸 3-((디메틸아미노)메틸렌)-4-옥소피롤리딘(400 ㎎, 1.67 mmol) 용액에 사이클로프로판-카르복시미다미드 HCl(또는 기타 다른 임의의 적당히 치환된 카르복시미다미드, 8.29 mmol) 및 Et3N(1.01 g, 10 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 85℃에서 16시간 동안 교반한 후, 실온까지 냉각하고 나서, 용매를 진공 하에 제거한 다음, 잔류물을 예비 TLC(석유 에테르/EtOAc = 3/1)로 정제한 결과, 6(7H)-카르복실산 tert-부틸 2-사이클로프로필-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘(280 ㎎, 수율 64%)이 연황색 고체로서 제조되었다. ESI-LCMS(m/z): 262.2[M+1]+.
단계 3: 2 - 사이클로프로필 -6,7- 디하이드로 -5H- 피롤로[3,4-d]피리미딘 HCl의 합성
디옥산(5 ㎖) 중 4 N HCl로, MeOH(3 ㎖) 중 6(7H)-카르복실산 tert-부틸 2-사이클로프로필-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘(280 ㎎, 1.07 mmol) 용액을 처리하고 나서, 이 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 진공 하에 농축한 결과, 염화수소산 2-사이클로프로필-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘(240 ㎎, 미정제)이 황색 고체로서 제조되었는데, 이를 추가의 정제를 거치지 않고 다음 단계에 그대로 사용하였다. ESI-LCMS(m/z): 162.1[M+1]+. 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.44(br s, 2H), 8.67(s, 1H), 4.54(t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.43(t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.28-2.21(m, 1H), 1.11-1.06(m, 2H), 1.02-0.98(m, 2H).
단계 4: 카르밤산 tert-부틸(R)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-(4-클로로-3-(4-(2-사이클로프로필-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-일)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5-메틸 피리미딘-2-일)페녹시)프로필(메틸)의 합성
반응 압력 용기를 카르밤산 tert-부틸(R)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-(4-클로로-3-(4-클로로-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5-메틸피리미딘-2-일)페녹시)프로필(메틸)(160 ㎎, 0.24 mmol), 2-사이클로프로필-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-d] 피리미딘 HCl(240 ㎎, 단계 3에서 제조된 미정제물), Et3N(148 ㎎, 1.47 mmol), KI(20 ㎎, 0.12 mmol) 및 DMSO(3 ㎖)의 혼합물로 채운 다음, 마개를 막고, 극초단파 반응기안에 넣은 다음, 외부 온도 145℃에서 60 분 동안 조사하였다. 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 물(20 ㎖)로 희석한 다음, EtOAc로 추출하였다(20 ㎖×3). 유기층들을 합하고 나서, Na2SO4으로 건조한 후, 여과 및 농축하였으며, 이로부터 생성된 잔류물을 예비 HPLC(석유 에테르/EtOAc = 2/1)로 정제한 결과, 카르밤산 tert-부틸(R)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-(4-클로로-3-(4-(2-사이클로프로필-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-일)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5-메틸피리미딘-2-일)페녹시)프로필(메틸)(160 ㎎, 수율 84%)이 연황색 고체로서 제조되었다. ESI-LCMS(m/z): 776.3 [M+1] +.
단계 5: (2R)-1-(4- 클로로 -3-(4-(2- 사이클로프로필 -5H- 피롤로 [3,4-d] 피리미딘-6(7H)-일)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5-메틸피리미딘-2-일)페녹시)-3-(메틸 아미노)프로판-2-올의 합성
90% TFA 수용액(4 ㎖) 중 카르밤산 tert-부틸(R)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-(4-클로로-3-(4-(2-사이클로프로필-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-일)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5-메틸 피리미딘-2-일)페녹시)프로필(메틸)(160 ㎎, 0.21 mmol)의 용액을 35℃에서 2 시간 동안 교반한 다음, 용매를 진공 하에 제거하고 나서, 잔류물을 MeOH(3 ㎖) 중에 용해한 후, pH가 7~8이 될 때까지 암모니아로 처리한 후, 다시 농축하였다. 잔류물을 예비 HPLC로 정제한 결과, (2R)-1-(4-클로로-3-(4-(2-사이클로프로필-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-일)-6-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-5-메틸 피리미딘-2-일)페녹시)-3-(메틸아미노)프로판-2-올(45 ㎎, 수율 38%)이 백색 고체로서 제조되었다. ESI-LCMS(m/z): 561.7 [M+1]+; 1HNMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm: 8.56(s, 1H), 7.38(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.29(d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.02(dd, J = 8.8 및 2.8 Hz, 1H), 5.23(s, 2H), 5.17(s, 2H), 4.13-4.04(m, 1H), 4.02-3.94(m, 2H), 2.82-2.68(m, 2H), 2.43(s, 3H), 2.40(s, 3H), 2.39(s, 3H), 2.30-2.20(m, 4H), 1.15-1.06(m, 4H).
실시예 27. (2R)-1-(4-클로로-3-(4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-6-(3-플루오로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-6(7H)-일)-5-메틸피리미딘-2-일)페녹시)-3-(메틸-아미노)프로판-2-올의 제조
단계 1: 카르밤산 tert-부틸(R)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-(4-클로로-3-(4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-6-(3-플루오로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-6(7H)-일)-5-메틸피리미딘-2-일)페녹시)프로필(메틸)의 합성
반응 압력 용기를 카르밤산 tert-부틸(R)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-(4-클로로-3-(4-클로로-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5-메틸피리미딘-2-일)페녹시)프로필(메틸)(120 ㎎, 0.18 mmol), 3-플루오로-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘 HCl 염(또는 기타 임의의 적당히 치환된 1차 또는 2차 아민, 0.36 mmol), 트리에틸아민(56 ㎎, 0.55 mmol) 및 n-BuOH(1.5 ㎖)의 혼합물로 채운 다음, 마개를 막고, 극초단파 반응기안에 넣은 다음, 외부 온도 145℃에서 90 분 동안 조사하고 나서, 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 이 혼합물을 물(50 ㎖)로 희석한 후, EtOAc로 추출하였다(40 ㎖×3). 유기층들을 합하고 나서, Na2SO4으로 건조한 후, 농축하였으며, 잔류물을 예비 TLC(석유 에테르/EtOAc = 2/1)로 정제한 결과, 카르밤산 tert-부틸(R)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-(4-클로로-3-(4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-6-(3-플루오로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-6(7H)-일)-5-메틸-피리미딘-2-일)페녹시)프로필(메틸)(110 ㎎, 수율 79%)이 백색 고체로서 제조되었다. ESI-LCMS(m/z): 752.8[M+H]+.
단계 2: (2R)-1-(4-클로로-3-(4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-6-(3-플루오로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-6(7H)-일)-5-메틸피리미딘-2-일)페녹시)-3-(메틸-아미노)프로판-2-올의 합성
디옥산(2 ㎖) 중 4 N HCl 중 카르밤산 tert-부틸(R)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-(4-클로로-3-(4-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-6-(3-플루오로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-6(7H)-일)-5-메틸 피리미딘-2-일)페녹시)프로필(메틸)(110 ㎎, 0.14 mmol) 용액을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 용매를 진공 하에 제거하였으며, 잔류물을 MeOH(3 ㎖) 중에 용해한 후, pH가 7~8이 될 때까지 암모니아로 처리한 다음, 다시 농축하였다. 잔류물을 예비 HPLC로 정제한 결과, (2R)-1-(4-클로로-3-(4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-6-(3-플루오로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-6(7H)-일)-5-메틸피리미딘-2-일)페녹시)-3-(메틸아미노)프로판-2-올(35 ㎎, 수율 45%)이 제조되었다. ESI-LCMS(m/z): 539.2 [M+H]+; 1HNMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm: 8.42(s, 1H), 7.71-7.69(m, 1H), 7.44-7.41(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.32-7.30(d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.08-7.05(dd, J =2.8 Hz 및 8.8Hz, 1H) , 5.32(s, 2H), 5.25(s, 2H), 4.16-4.09(m, 1H), 4.06-3.99(m, 2H), 2.90-2.77(m, 2H), 2.51(s, 3H) 2.46(s, 3H), 2.44(s, 3H), 2.30(s, 3H).
실시예 28. (R)-1-{4- 클로로 -3-[4-(3,5-디메틸- 이속사졸 -4-일)-5- 메틸 -6-(1- 사이클로프로필-4,6-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피라졸-5-일)피리미딘-2-일]-페녹시}-3-메틸아미노-프로판-2-올의 제조
Figure pct00365
단계 1: 5(1H) - 카르복실산 tert -부틸 1- 사이클로프로필 -4,6- 디하이드로피롤로[3,4-c]피라졸의 합성
MeOH(3 ㎖) 중 1-카르복실산 tert-부틸 3-((디메틸아미노)메틸렌)-4-옥소피롤리딘(100 ㎎, 0.42 mmol) 용액에 염화수소산 사이클로프로필하이드라진(또는 기타 다른 임의의 적당히 치환된 하이드라진, 0.63 mmol)을 첨가하고 나서, 또 Et3N(84 ㎎, 0.83 mmol)을 첨가하였으며, 이 혼합물을 85℃에서 16시간 동안 가열한 후, 실온까지 냉각한 다음, 물(20 ㎖)로 희석하였으며, 이후 EtOAc로 추출하였다(20 ㎖×3). 유기층들을 합하고 나서, 이를 Na2SO4으로 건조한 다음, 여과 및 농축한 결과, 5(1H)-카르복실산 tert-부틸 1-사이클로프로필-4,6-디하이드로피롤로[3,4-c]피라졸이 황색 고체로서 제조되었는데, 이를 추가의 정제를 거치지 않고 그대로 사용하였다. 정량적 수율을 추산하였다. ESI-LCMS(m/z): 250.2 [M+1]+.
단계 2: 1 - 사이클로프로필 -1,4,5,6- 테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸 HCl의 합성
디옥산(2 ㎖) 중 4 N HCl 중 5(1H)-카르복실산 tert-부틸 1-사이클로프로필-4,6-디하이드로피롤로[3,4-c]피라졸(0.42 mmol) 용액을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축한 결과, 1-사이클로프로필-1,4,5,6- 테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸이 HCl 염으로서 제조되었으며, 이를 추가의 정제를 거치지 않고 다음 단계에 그대로 사용하였다. 정량적 수율을 추산하였다. ESI-LCMS(m/z): 150.3 [M+1]+.
단계 3: (R)-(2-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-3-{4- 클로로 -3-[4-(3,5- 디메틸-이속사졸-4-일)-5-메틸-6-(1-사이클로프로필-4,6-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피라졸-5-일)-피리미딘-2-일]-페녹시}-프로필)-메틸-카르밤산 tert -부틸 에스테르의 합성
반응 압력 용기를 카르밤산 tert-부틸(2R)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-(4-클로로-3-(4-클로로-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5-메틸피리미딘-2-일)페녹시)프로필(메틸)(200 ㎎, 0.31 mmol), 1-사이클로프로필-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸 HCl 염(0.42 mmol), KI(102 ㎎, 0.62 mmol), Et3N(62 ㎎, 0.62 mmol) 및 n-BuOH(3 ㎖)로 채운 다음, 마개를 막고, 극초단파 반응기안에 넣은 다음, 외부 온도 140℃에서 60 분 동안 조사하였다. 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 물(20 ㎖)로 희석한 다음, EtOAc로 추출하였다(20 ㎖×3). 유기층들을 합하고 나서, Na2SO4으로 건조한 후, 여과 및 농축하였으며, 잔류물을 예비 TLC(석유 에테르/EtOAc = 2/1)로 정제한 결과, (R)-(2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-3-{4-클로로-3-[4-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-5-메틸-6-(1-사이클로프로필-4,6-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피라졸-5-일)-피리미딘-2-일]-페녹시}-프로필)-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르(140 ㎎, 수율 59%)이 제조되었다. ESI-LCMS(m/z): 764.4 [M+1 ]+.
단계 4: (R)-1-{4- 클로로 -3-[4-(3,5-디메틸- 이속사졸 -4-일)-5- 메틸 -6-(1- 사이클로프로필 -4,6-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피라졸-5-일)피리미딘-2-일]- 페녹시 }-3-메틸아미노-프로판-2-올의 합성
디옥산(2 ㎖) 중 4 N HCl 중 (R)-(2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-3-{4-클로로-3-[4-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-5-메틸-6-(1-사이클로프로필-4,6-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피라졸-5-일)-피리미딘-2-일]-페녹시}-프로필)-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르(140 ㎎, 0.18 mmol) 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 용매를 진공 하에 제거한 다음, 잔류물을 MeOH(3 ㎖) 중에 용해하고 나서, pH가 7~8이 될 때까지 암모니아로 처리한 후, 다시 농축하였다. 잔류물을 예비 HPLC로 정제한 결과, (R)-1-{4-클로로-3-[4-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-5-메틸-6-(1-사이클로프로필-4,6-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피라졸-5-일)피리미딘-2-일]-페녹시}-3-메틸아미노-프로판-2-올(백색 고체, 60 ㎎, 수율 56%)이 포름산염으로서 제조되었다. ESI-LCMS(m/z): 550.2 [M+1]+; 1HNMR(400 MHz, CD3OD) δppm: 8.56(s, 1H), 7.45-7.43(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.33(s, 1H), 7.29(d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.08(dd, J = 3.2 및 8.0 Hz, 1H), 5.15(s, 2H), 5.01(s, 2H), 4.28-4.22(m, 1H), 4.11-4.03(m, 2H), 3.63-3.57(m, 1H), 3.28-3.12(m, 2H), 2.75(s, 3H), 2.43(s, 6H), 2.29(s, 3H), 1.14-1.05(m, 4H).
실시예 29 및 30. (2R)-1-{4-클로로-3-[4-(2,3-디메틸-2,6-디하이드로-4H-피롤로[3,4-c]피라졸-5-일)-6-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-5-메틸-피리미딘-2-일]-페녹시}-3-메틸아미노-프로판-2-올 및 (2R)-1-{4-클로로-3-[4-(1,3-디메틸-4,6-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피라졸-5-일)-6-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-5-메틸-피리미딘-2-일]-페녹시}-3-메틸아미노-프로판-2-올의 제조
Figure pct00366
단계 1: (R)-(2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-3-{4-클로로-3-[4-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-5-메틸-6-(3-메틸-4,6-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피라졸-5-일)피리미딘-2-일]페녹시}프로필)메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 합성
반응 압력 용기를 카르밤산 tert-부틸(R)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-(4-클로로-3-(4-클로로-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5-메틸피리미딘-2-일)페녹시)프로필(메틸)(200 ㎎, 0.31 mmol); 염화수소산 3-메틸-1,4,5,6- 테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸(74 ㎎, 0.46 mmol), Et3N(63 ㎎, 0.62 mmol) 및 n-BuOH(2 ㎖)로 채운 다음, 마개를 막고, 극초단파 반응기안에 넣은 다음, 외부 온도 140℃에서 60 분 동안 조사하였다. 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 물(10 ㎖)로 희석한 다음, EtOAc로 추출하였다(20 ㎖×2). 합하여진 유기층들을 염수로 세정하고 나서, Na2SO4으로 건조한 후, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 예비 TLC(석유 에테르/EtOAc = 1/1.5)로 정제한 결과, (R)-(2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-3-{4-클로로-3-[4-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-5-메틸-6-(3-메틸-4,6-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피라졸-5-일)피리미딘-2-일]페녹시} 프로필)메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르(195 ㎎, 수율 86%)가 밝은 황색 고체로서 제조되었다. ESI-LCMS(m/z): 738.3 [M+H]+.
단계 2: (R)-(2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-3-{4-클로로-3-[4-(2,3-디메틸-2,6-디하이드로-4H-피롤로[3,4-c]피라졸-5-일)-6-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-5-메틸-피리미딘-2-일]-페녹시}-프로필)-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 합성
0oC 및 질소 대기하에서 교반한, 무수 THF(10 ㎖) 중 (R)-(2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-3-{4-클로로-3-[4-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-5-메틸-6-(3-메틸-4,6-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피라졸-5-일)피리미딘-2-일]페녹시}프로필)메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르(195 ㎎, 0.26 mmol) 용액에 NaH(19 ㎎, 60%, 0.46 mmol)를 첨가한 다음, 이를 5 분 동안 교반한 후, 순 MeI(56 ㎎, 0.39 mmol)로 처리하였다. 이 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 더 교반하고 나서, 물(20 ㎖)로 희석한 다음, EtOAc로 추출하였다(20 ㎖×3). 합하여진 유기층들을 Na2SO4으로 건조한 후, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 예비 TLC(석유 에테르/EtOAc = 1/1.5)로 정제한 결과, (R)-(2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-3-{4-클로로-3-[4-(2,3-디메틸-2,6-디하이드로-4H-피롤로[3, 4-c]피라졸-5-일)-6-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-5-메틸-피리미딘-2-일]-페녹시} -프로필)-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르가, 이의 분리 불가능한 구조 이성체 (R)-(2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-3-{4-클로로-3-[4-(1,3-디메틸-4,6-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피라졸-5-일)-6-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-5-메틸-피리미딘-2-일]-페녹시}-프로필)-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르(199 ㎎, 수율 100%)(황색 고체)와 함께 제조되었다. ESI-LCMS(m/z): 752.3 [M+H]+.
단계 3: (2R)-1-{4-클로로-3-[4-(2,3-디메틸-2,6-디하이드로-4H-피롤로[3,4-c]피라졸-5-일)-6-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-5-메틸-피리미딘-2-일]-페녹시}-3-메틸아미노-프로판-2-올의 합성
90% TFA(6 ㎖) 중 이전 단계로부터 제조된 구조 이성체들의 혼합물(199 ㎎, 0.26 mmol)의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하고 나서; 용매를 진공 하에 제거하였으며, 이로부터 생성된 잔류물을 MeOH(3 ㎖) 중에 용해한 후, pH가 7~8이 될 때까지 암모니아로 처리한 다음, 농축하였다. 잔류물을 예비 HPLC로 정제한 결과, (2R)-1-{4-클로로-3-[4-(2,3-디메틸-2,6-디하이드로-4H-피롤로[3,4-c]피라졸-5-일)-6-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-5-메틸-피리미딘-2-일]-페녹시}-3-메틸아미노-프로판-2-올 및 이의 분리 불가능한 구조 이성체 1-{4-클로로-3-[4-(1,3-디메틸-4,6-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피라졸-5-일)-6-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-5-메틸-피리미딘-2-일]-페녹시}-3-메틸아미노-프로판-2-올(86 ㎎, 수율 60%)이 제조되었다. 이 혼합물(75 ㎎)을 HPLC로 분리한 결과, 순수한 (2R)-1-{4-클로로-3-[4-(2,3-디메틸-2,6-디하이드로-4H-피롤로[3,4-c]피라졸-5-일)-6-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-5-메틸-피리미딘-2-일]-페녹시}-3-메틸아미노-프로판-2-올(회수량 16 ㎎)이 제조되었으며 [ESI-LCMS(m/z): 538.2 [M+H]+. 1HNMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm: 7.28(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.16(d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.92(dd, J = 1.2 및 8.8 Hz, 1H), 4.86(s, 2H), 4.84(s, 2H), 4.05-3.95(m, 1H), 3.94-3.85(m, 2H), 3.68(s, 3H), 2.80-2.62(m, 2H), 2.37(s, 3H), 2.30(s, 3H), 2.28(s, 3H), 2.21(s, 3H), 2.16(s, 3H)]; 이와 함께 이의 구조 이성체 (2R)-1-{4-클로로-3-[4-(1,3-디메틸-4,6-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피라졸 -5-일)-6-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-5-메틸-피리미딘-2-일]-페녹시}-3-메틸아미노-프로판-2-올(24 ㎎)도 제조되었다[ESI-LCMS(m/z): 538.2 [M+H]+. 1HNMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm: 7.28(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15(d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.92(dd, J = 2.8 및 8.8 Hz, 1H), 4.93(s, 2H), 4.85(s, 2H), 4.04-3.96(m, 1H), 3.94-3.85(m, 2H), 3.66(s, 3H), 2.78-2.60(m, 2H), 2.35(s, 3H), 2.29(s, 3H), 2.28(s, 3H), 2.16(s, 3H), 2.10(s, 3H)].
실시예 31. 6-(3,5-디메틸- 이속사졸 -4-일)-5- 메틸 -피리미딘-2-일]- 페녹시 }-3-메틸-아미노-프로판-2-올의 제조
Figure pct00367
단계 1: 7 - 사이클로프로필 -2,7- 디아자 - 스피로[3.5]노난 -2- 카르복실산 tert -부틸 에스테르의 합성
MeOH 및 THF(1/1, 12 ㎖) 중 2,7-디아자-스피로[3.5]노난-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르(452 ㎎, 2.0 mmol)의 용액에, (1-에톡시-사이클로프로폭시)트리메틸실란(696 ㎎, 4.0 mmol), 4A 분자체(450 ㎎), HOAc(240 ㎎, 4.0 mmol) 및 NaBH3CN(504 ㎎, 8.0 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반한 다음; 실온까지 냉각하고 나서, 여과하였으며; 여과물을 물(40 ㎖)로 희석한 후, EtOAc로 추출하였다(50 ㎖×3). 유기층들을 합한 다음, Na2SO4으로 건조한 후, 여과 및 농축한 결과, 7-사이클로프로필-2,7-디아자-스피로[3.5]노난-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르(550 ㎎, 수율 100%)가 백색 고체로서 제조되었는데, 이를 추가의 정제를 거치지 않고 다음 단계에 사용하였다. ESI-LCMS(m/z): 267.0 [M+H]+.
단계 2: 7-사이클로프로필-2,7-디아자-스피로[3.5]노난 HCl 염의 합성
7-사이클로프로필-2,7-디아자-스피로[3.5]노난-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르(550 ㎎)를 디옥산(6 ㎖) 중 4 N HCl에 용해하고 나서, 이 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축한 결과, 7-사이클로프로필-2,7-디아자-스피로[3.5]노난(550 ㎎, 미정제)이 HCl 염으로서 제조되었는데, 이를 추가의 정제를 거치지 않고 다음 단계에 사용하였다. ESI-LCMS(m/z): 167.1 [M+H]+.
단계 3: (R)-(2-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-3-{4- 클로로 -3-[4-(7- 사이클로프로필-2,7-디아자-스피로[3.5]논-2-일)-6-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-5-메틸-피리미딘-2-일]-페녹시}-프로필)-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 합성
반응 압력 용기를 카르밤산 tert-부틸(R)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-(4-클로로-3-(4-클로로-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5-메틸피리미딘-2-일)페녹시)프로필(메틸)(100 ㎎, 0.154 mmol); 7-사이클로프로필-2,7-디아자-스피로[3.5]노난 HCl 염(93 ㎎, 단계 2에서 제조된 미정제물), 트리에틸아민(78 ㎎, 0.77 mmol) 및 n-BuOH(3 ㎖)로 채운 다음, 마개를 막고, 극초단파 반응기안에 넣은 다음, 외부 온도 140℃에서 60 분 동안 조사하였다. 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 물(20 ㎖)로 희석한 다음, EtOAc로 추출하였다(20 ㎖×3). 유기층들을 합하고 나서, Na2SO4으로 건조한 후, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 예비 TLC(석유 에테르/EtOAc = 1/1)로 정제한 결과, (R)-(2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-3-{4-클로로-3-[4-(7-사이클로프로필-2,7-디아자-스피로[3.5]논-2-일)-6-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-5-메틸-피리미딘-2-일]-페녹시}-프로필)-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르(80 ㎎, 수율 67%)가 밝은 황색 고체로서 제조되었다. ESI-LCMS(m/z): 781.0 [M+H]+.
단계 4: (R)-1-{4-클로로-3-[4-(7-사이클로프로필-2,7-디아자-스피로[3.5]논-2-일)-6-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-5-메틸-피리미딘-2-일]-페녹시}-3-메틸-아미노-프로판-2-올의 합성
90% TFA(6.6 ㎖) 중 (R)-(2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-3-{4-클로로-3-[4-(7-사이클로 프로필-2,7-디아자-스피로[3.5]논-2-일)-6-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-5-메틸-피리미딘-2-일]-페녹시}-프로필)-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르(80 ㎎)의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 용매를 진공 하에 제거한 다음, 잔류물을 MeOH(5 ㎖) 중에 용해하고 나서, pH가 7~8이 될 때까지 암모니아로 처리하여 농축하였다. 잔류물을 예비 HPLC로 정제한 결과, (R)-1-{4-클로로-3-[4-(7-사이클로프로필-2,7-디아자-스피로[3.5]논-2-일)-6-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-5-메틸-피리미딘-2-일]-페녹시}-3-메틸-아미노-프로판-2-올(백색 고체, 40 ㎎, 수율 64%)이 포름산 염으로서 제조되었다. ESI-LCMS(m/z): 567.3 [M+H]+; 1HNMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm: 8.53(br s, 1H), 7.42(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.21(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.06(dd, J = 2.4 및 8.8 Hz, 1H), 4.32-4.15(m, 5H), 4.12-4.02(m, 2H), 3.30-3.26(m, 1H), 3.22-3.13(m, 1H), 3.08(br s, 4H), 2.77(s, 3H), 2.38(s, 3H), 2.29-2.26(m, 1H), 2.25(s, 3H), 2.17(s, 3H), 2.03(br s, 4H), 0.82-0.68(m, 4H).
실시예 32. (R)-1-{4-클로로-3-[4-(7-사이클로프로필-2,7-디아자-스피로[4.4]논-2-일)-6-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-5-메틸-피리미딘-2-일]-페녹시}-3-메틸-아미노-프로판-2-올의 제조
Figure pct00368
단계 1: 7 - 사이클로프로필 -2,7- 디아자 - 스피로[4.4]노난 -2- 카르복실산 tert -부틸 에스테르의 합성
MeOH 및 THF(1/1, 10 ㎖) 중 2,7-디아자-스피로[4.4]노난-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르(260 ㎎, 1.15 mmol) 용액에 (1-에톡시-사이클로프로폭시)트리메틸실란(300 ㎎, 1.73 mmol), 4A 분자 체(260 ㎎), HOAc(69 ㎎, 1.15 mmol) 및 NaBH3CN(145 ㎎, 2.30 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 실온까지 냉각하고 나서, 여과하였으며, 여과물을 물(30 ㎖)로 희석한 후, EtOAc로 추출하였다(20 ㎖×3). 유기층들을 합한 다음, 이를 Na2SO4으로 건조하고 나서, 여과 및 농축한 결과, 7-사이클로프로필-2,7- 디아자-스피로[4.4]노난-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르(330 ㎎)가 백색 고체로서 제조되었는데, 이를 추가의 정제를 거치지 않고 다음 단계에 사용하였다. ESI-LCMS(m/z): 267.3 [M+H]+; 1HNMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm: 3.30-3.10(m, 4H), 2.78-2.65(m, 2H), 2.63-2.50(m, 2H), 1.85-1.58(m, 5H), 1.35(s, 9H), 0.40-0.29(m, 4H).
단계 2: 2-사이클로프로필-2,7-디아자-스피로[4.4]노난 TFA 염의 합성
7-사이클로프로필-2,7-디아자-스피로[4.4]노난-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르(1.15 mmol)를 디옥산(6 ㎖) 중 4 N HCl에 용해하고 나서, 이 용액을 실온에서 4 시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축한 결과, 2-사이클로프로필-2,7-디아자-스피로[4.4]노난이 HCl 염(백색 고체)으로서 제조되었는데, 이를 다음 단계에 그대로 사용하였다. 정량적 수율을 추산하였다. ESI-LCMS(m/z): 167.1 [M+H]+; 1HNMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm: 3.58(br s, 4H), 3.40-3.31(m, 4H), 2.90-2.80(m, 1H), 2.22-2.02(m, 4H), 0.96-0.92(m, 2H), 0.90-0.85(m, 2H).
단계 3: (R)-(2-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-3-{4- 클로로 -3-[4-(7- 사이클로프로필-2,7-디아자-스피로[4.4]논-2-일)-6-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-5-메틸-피리미딘-2-일]-페녹시}-프로필)-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 합성
반응 압력 용기를 카르밤산 tert-부틸(R)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-(4-클로로-3-(4-클로로-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5-메틸피리미딘-2-일)페녹시)프로필(메틸)(110 ㎎, 0.16 mmol); 2-사이클로프로필-2,7-디아자-스피로[4.4]노난 HCl 염(113 ㎎), 트리에틸아민(85 ㎎, 0.84 mmol) 및 n-BuOH(3 ㎖)의 혼합물로 채운 다음, 마개를 막고, 극초단파 반응기안에 넣은 다음, 외부 온도 140℃에서 10 분 동안 조사하였다. 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 물(20 ㎖)로 희석한 다음, EtOAc로 추출하였다(20 ㎖×3). 유기층들을 합하고 나서, Na2SO4으로 건조한 후, 여과 및 농축한 결과, (R)-(2-(tert-부틸-디메틸실라닐옥시)-3-{4-클로로-3-[4-(7-사이클로프로필-2,7-디아자-스피로[4.4]논-2-일)-6-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-5-메틸-피리미딘-2-일]-페녹시}-프로필)-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르(132 ㎎)가 갈색 고체로서 제조되었는데, 이를 추가의 정제를 거치지 않고 다음 단계에 사용하였다. ESI-LCMS(m/z): 781.4 [M+H]+.
단계 4: (R)-1-{4- 클로로 -3-[4-(7- 사이클로프로필 -2,7- 디아자 - 스피로[4.4]논 -2-일)-6-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-5-메틸-피리미딘-2-일]-페녹시}-3-메틸-아미노-프로판-2-올의 합성
90% TFA(6.6 ㎖) 중 (R)-(2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-3-{4-클로로-3-[4-(7-사이클로프로필-2,7-디아자-스피로[4.4]논-2-일)-6-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-5-메틸-피리미딘-2-일]-페녹시}-프로필)-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르(132 ㎎) 용액을 35℃에서 3 시간 동안 교반한 다음, 용매를 진공 하에 제거하고 나서, 잔류물을 MeOH(3 ㎖) 중에 용해한 후, pH가 7~8이 될 때까지 암모니아로 처리하고 농축하였다. 잔류물을 예비 HPLC로 정제한 결과, (R)-1-{4-클로로-3-[4-(7-사이클로프로필-2,7-디아자-스피로[4.4]논-2-일)-6-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-5-메틸-피리미딘-2-일]-페녹시}-3-메틸-아미노-프로판-2-올(28 ㎎, 수율 32%)이 백색 고체로서 제조되었다. ESI-LCMS(m/z): 567.3 [M+H]+; 1HNMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm: 7.39(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.23(d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.03(dd, J = 3.2 및 8.8 Hz, 1H), 4.15-4.08(m, 1H), 4.05-3.94(m, 2H), 3.91-3.83(m, 2H), 3.82-3.70(m, 2H), 2.95-2.72(m, 6H), 2.48(d, 3H), 2.40(d, 3H), 2.70(s, 3H), 2.26(s, 3H), 2.09-1.96(m, 2H), 1.94-1.85(m, 2H), 1.80-1.74(m, 1H), 0.53-0.42(m, 4H).
실시예 33. (R)-2-[2-[2- 클로로 -5-(2- 하이드록시 -3- 메틸아미노 - 프로폭시 )- 페닐]-6-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-5-메틸-피리미딘-4-일]-2,7-디아자-스피로[3.5]노난-7-카르복실산 메틸 에스테르의 제조
Figure pct00369
단계 1: 2 ,7- 디아자 - 스피로[3.5]노난 -2,7-디카르복실산 2- tert -부틸 에스테르 7-메틸 에스테르의 합성
질소 대기하에 0℃에서 교반한, CH2Cl2(6 ㎖) 중 2,7-디아자-스피로[3.5]노난-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르(226 ㎎, 1.0 mmol) 및 트리에틸아민(303 ㎎, 3 mmol) 용액에, 클로로포름산메틸(188 ㎎, 2 mmol)을 적가한 다음, 이 혼합물을 실온에서 1 시간 더 교반한 후, 과량의 시약을 포화 NaHCO3 용액(10 ㎖)으로 급랭하고 나서, 이 혼합물을 EtOAc로 추출하였다(20 ㎖×3). 합하여진 유기상들을 포화 NH4Cl 용액(20 ㎖) 및 염수(20 ㎖)로 세정하였으며, Na2SO4으로 건조한 후, 여과 및 농축한 결과, 2,7-디아자-스피로[3.5]노난-2,7-디카르복실산 2-tert-부틸 에스테르 7-메틸 에스테르가 백색 고체로서 제조되었는데, 이를 추가의 정제를 거치지 않고 다음 단계에 사용하였다(정량적 수율 추산). ESI-LCMS(m/z): 307.2 [M+23]+.
단계 2: 2 ,7- 디아자 - 스피로[3.5]노난 -7- 카르복실산 메틸 에스테르 HCl 염의 합성
MeOH(2 ㎖) 중 2,7-디아자-스피로[3.5]노난-2,7-디카르복실산 2-tert-부틸 에스테르 7-메틸 에스테르(290 ㎎, 1.0 mmol, 단계 1에서 제조됨) 용액을, 디옥산(6 ㎖) 중 4 N HCl로 처리한 다음, 이 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 진공 하에 농축한 결과, 2,7-디아자-스피로[3.5]노난-7-카르복실산 메틸 에스테르(530 ㎎, 미정제)가 HCl 염으로서 제조되었는데, 이를 추가의 정제를 거치지 않고 다음 단계에 사용하였다. ESI-LCMS(m/z): 185.2 [M+H]+.
단계 3: (R)-2-[2-{5-[3-(tert-부톡시카르보닐-메틸-아미노)-2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-프로폭시]-2-클로로-페닐}-6-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-5-메틸-피리미딘-4-일]-2,7-디아자-스피로[3.5]노난-7-카르복실산 메틸 에스테르의 합성
반응 압력 용기를, 카르밤산 tert-부틸(R)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-(4-클로로-3-(4-클로로-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5-메틸피리미딘-2-일)페녹시)프로필(메틸)(120 ㎎, 0.18 mmol); 2,7-디아자-스피로[3.5]노난-7-카르복실산 메틸 에스테르 HCl 염(100 ㎎, 단계 2에서 제조된 미정제물), 트리에틸아민(93 ㎎, 0.92 mmol) 및 n-BuOH(3 ㎖)로 채운 다음, 마개를 막고, 극초단파 반응기안에 넣은 다음, 외부 온도 140℃에서 60 분 동안 조사하였다. 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 물(20 ㎖)로 희석한 다음, EtOAc로 추출하였다(20 ㎖×3). 유기층들을 합하고 나서, Na2SO4으로 건조한 후, 여과 및 농축한 결과, (R)-2-[2-{5-[3-(tert-부톡시카르보닐-메틸-아미노)-2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-프로폭시]-2-클로로-페닐}-6-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-5-메틸-피리미딘-4-일]-2,7-디아자-스피로[3.5]노난-7-카르복실산 메틸 에스테르(147 ㎎, 미정제)가 밝은 황색 고체로서 제조되었는데, 이를 추가의 정제를 거치지 않고 다음 단계에 사용하였다. ESI-LCMS(m/z): 798.8 [M+H]+.
단계 4: (R)-2-[2-[2- 클로로 -5-(2- 하이드록시 -3- 메틸아미노 - 프로폭시 )- 페닐]-6-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-5-메틸-피리미딘-4-일]-2,7-디아자-스피로[3.5]노난-7-카르복실산 메틸 에스테르의 합성
90% TFA(6.6 ㎖) 중 (R)-2-[2-{5-[3-(tert-부톡시카르보닐-메틸-아미노)-2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-프로폭시]-2-클로로-페닐}-6-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-5-메틸-피리미딘-4-일]-2,7-디아자-스피로[3.5]노난-7-카르복실산 메틸 에스테르(147 ㎎, 단계 2에서 제조) 용액을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 용매를 진공 하에 제거한 후, 잔류물을 MeOH(5 ㎖) 중에 용해하고 나서, pH가 7~8이 될 때까지 이를 암모니아로 처리하고 농축하였다. 잔류물을 예비 HPLC로 정제한 결과, (R)-2-[2-[2-클로로-5-(2-하이드록시-3-메틸아미노-프로폭시)-페닐]-6-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-5-메틸-피리미딘-4-일]-2,7-디아자-스피로[3.5]노난-7-카르복실산 메틸 에스테르(65 ㎎, 2단계들에 대한 수율 60%)가 백색 고체로서 제조되었다. ESI-LCMS(m/z): 585.3 [M+H]+. 1HNMR(500 MHz, CD3OD) δ ppm: 8.53(br s, 1H), 7.42(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.20(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.06(dd, J = 3.0 및 9.0 Hz, 1H), 4.36-4.25(m, 1H), 4.19(br s, 4H), 4.11-4.05(m, 2H), 3.71(s, 3H), 3.53-3.48(m, 4H), 3.30-3.25(m, 1H), 3.20-3.14(m, 1H), 2.77(s, 3H), 2.39(s, 3H), 2.25(s, 3H), 2.17(s, 3H), 1.88-1.82(m, 4H).
실시예 34. 6- 카르복실산 (페닐)-6-(3,5- 디메틸이속사졸 -4-일)-5- 메틸피리미딘 -4-일)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄의 제조
Figure pct00370
단계 1: 2 ,6-디카르복실산 2- tert -부틸 6- 메틸 2,6- 디아자스피로[3.4]옥탄의 합성
0℃에서 교반한, DCM(2 ㎖) 중 2-카르복실산 tert-부틸 2,6-디아자스피로[3.4]옥탄(100 ㎎, 0.47 mmol) 용액에 Et3N(95 ㎎, 0.94 mmol)을 처리한 후, 다시 클로로포름산메틸(89 ㎎, 0.94 mmol)을 천천히 첨가하고 나서, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 더 교반한 후, EtOAc(20 ㎖)로 희석한 다음, H2O(20 ㎖), NH4Cl 수용액(20 ㎖) 및 염수(20 ㎖)로 연속 세정하였다. 유기층을 Na2SO4으로 건조한 다음, 여과 및 농축한 결과, 2,6-디카르복실산 2-tert-부틸 6-메틸 2,6-디아자스피로[3.4]옥탄(100 ㎎, 수율 78%)이 황색 고체로서 제조되었다. ESI-LCMS(m/z): 293.1 [M+Na]+.
단계 2: 메틸 2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-6-카르복실산염 TFA 염의 합성.
DCM(1 ㎖) 중 2,6-디카르복실산 2-tert-부틸 6-메틸 2,6-디아자스피로[3.4]옥탄(100 ㎎, 0.37 mmol)의 용액을 순 TFA(1 ㎖)로 처리하고 나서, 이로부터 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 마지막으로 농축한 결과, 메틸 2,6-디아자스피로[3.4]옥탄 6-카르복실산염 TFA 염(62 ㎎, 미정제)이 제조되었는데, 이를 추가의 정제를 거치지 않고 다음 단계에 사용하였다. ESI-LCMS(m/z): 171.2 [M+1]+.
단계 3: 6 - 카르복실산 메틸 2-(2-(5-((R)-3-(tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)프로폭시)-2-클로로페닐)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5-메틸피리미딘-4-일)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄의 합성.
반응 압력 용기를 카르밤산 tert-부틸(2R)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-(4-클로로-3-(4-클로로-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5-메틸피리미딘-2-일)페녹시)프로필(메틸)(150 ㎎, 0.23 mmol); 메틸 2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-6-카르복실산염 TFA 염(59 ㎎, 단계 2에서 제조된 미정제물), Et3N(47 ㎎, 0.46 mmol), KI(77 ㎎, 0.46 mmol) 및 n-BuOH(3 ㎖)의 혼합물로 채운 다음, 마개를 막고, 극초단파 반응기안에 넣은 다음, 외부 온도 140℃에서 120 분 동안 조사하였다. 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 여기에 EtOAc(20 ㎖)를 첨가하고 나서, 물(20 ㎖), NH4Cl 수용액(20 ㎖) 및 염수(20 ㎖)로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4으로 건조한 후, 여과 및 농축하였으며, 이로부터 생성된 잔류물을 예비 TLC(석유 에테르/EtOAc = 2/1)로 정제한 결과, 6-카르복실산 메틸 2-(2-(5-((R)-3-(tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)프로폭시)-2-클로로페닐)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5-메틸피리미딘-4-일)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄(100 ㎎, 수율 55%)이 백색 고체로서 제조되었다. ESI-LCMS(m/z): 785.4 [M+1]+.
단계 4: 6 - 카르복실산 메틸 2-(2-(2-클로로-5-((R)-2-하이드록시-3-(메틸아미노)프로폭시)페닐)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5-메틸피리미딘-4-일)-2,6-디아자-스피로[3.4]옥탄의 합성
DCM(1 ㎖) 중 6-카르복실산 메틸 2-(2-(5-((R)-3-(tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)프로폭시)-2-클로로페닐)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5-메틸피리미딘-4-일)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄(100 ㎎, 0.12 mmol) 용액을 순 TFA(1 ㎖)로 처리하고 나서, 혼합물을 45℃에서 5시간 동안 교반한 다음, 용매를 진공 하에서 제거한 후, 잔류물을 MeOH(2 ㎖) 중에 용해하였으며, pH가 7~8이 될 때까지 이를 암모니아로 처리하고 농축하였다. 미정제 잔류물을 예비 HPLC로 정제한 결과, 6-카르복실산 메틸 2-(2-(2-클로로-5-((R)-2-하이드록시-3-(메틸아미노)프로폭시)페닐)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5-메틸피리미딘-4-일)-2,6-디아자-스피로[3.4]옥탄(42 ㎎, 수율 58%)이 백색 고체로서 제조되었다. ESI-LCMS(m/z): 571.2 [M+1]+; 1HNMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm: 7.40(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.21(d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.05(dd, J = 2.8 및 8.2 Hz, 1H), 4.42-4.32(m, 4H), 4.23-4.16(m, 1H), 4.04(d, J =5.2 Hz, 2H), 3.72(s, 3H), 3.66-3.62(m, 2H), 3.53-3.46(m, 2H), 3.13-3.07(m, 1H), 3.04-2.97(m, 1H), 2.64(s, 3H), 2.38(s, 3H), 2.28-2.20(m, 6H), 2.16(s, 2H).
실시예 35. (R)-1-(4-클로로-3-(4-(시스-1-사이클로프로필-3-플루오로피페리딘-4-일-아미노)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5-메틸피리미딘-2-일)페녹시)-3-(메틸아미노)프로판-2-올의 제조
Figure pct00371
단계 1: 카르밤산 tert -부틸 시스 -1- 사이클로프로필 -3- 플루오로피페리딘 -4-일의 합성
실온에서 MeOH(10 ㎖) 중 카르밤산 tert-부틸 시스-3-플루오로피페리딘-4-일(380 ㎎, 1.74 mmol), (1-메톡시사이클로프로폭시)트리메틸실란(1.4 g, 8.72 mmol) 및 AcOH(209 ㎎, 3.5 mmol) 용액에, NaBH3CN(439 ㎎, 6.97 mmol)을 교반하면서 천천히 첨가한 다음; 이 반응 혼합물을 환류하에 16시간 동안 가열한 후, 실온까지 냉각하고 나서, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 DCM(100 ㎖) 중에 현탁한 다음, 물(50 ㎖×2) 및 염수(60 ㎖)로 세정한 후, 유기상을 Na2SO4으로 건조하고, 여과 및 진공 하에 농축한 결과, 카르밤산 tert-부틸 시스-1-사이클로프로필-3-플루오로피페리딘-4-일이 제조되었는데, 이를 추가의 정제를 거치지 않고 다음 단계에 사용하였다. 정량적 수율을 추산하였다. 1HNMR(500 MHz, CDCl3) δ ppm: 4.84(d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.69(d, J = 49.5 Hz, 1H), 3.75-3.60(m, 1H), 3.37-3.30(m, 1H), 3.11-3.04(m, 1H), 2.50-2.36(m, 1H), 2.35-2.27(m, 1H), 1.83-1.70(m, 2H), 1.47(s, 9H), 1.27-1.39(m, 1H), 0.53-0.40(m, 4H).
단계 2: 시스-1-사이클로프로필-3-플루오로피페리딘-4-아민 HCl의 합성
DCM(15 ㎖) 중 카르밤산 tert-부틸 시스-1-사이클로프로필-3-플루오로피페리딘-4-일(510 ㎎, 단계 1에서 제조된 미정제물) 용액을 디옥산(5 ㎖) 중 4 N HCl로 처리한 다음; 최종 혼합물을 실온에서 1 시간 더 교반하고 나서, 진공 하에 농축한 결과, 시스-1-사이클로프로필-3-플루오로피페리딘-4-아민 HCl 염(410 ㎎)이 백색 고체로서 제조되었는데, 이를 추가의 정제를 거치지 않고 다음 단계에 사용하였다. ESI-LCMS: 159.3 [M+1]+.
단계 3: 카르밤산 tert-부틸(R)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-(4-클로로-3-(4-(시스-1-사이클로프로필-3-플루오로피페리딘-4-일아미노)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5-메틸피리미딘-2-일)페녹시)프로필(메틸)의 합성
톨루엔(6 ㎖) 중 카르밤산 tert-부틸(R)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-(4-클로로-3-(4-클로로-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5-메틸 피리미딘-2-일)페녹시)프로필(메틸)(300 ㎎, 0.46 mmol) 용액에, t-BuONa(177 ㎎, 1.84 mmol), Pd(t-Bu3P)2(71 ㎎, 0.14 mmol) 및 시스-1-사이클로프로필-3-플루오로피페리딘-4-아민 염화수소산(또는 기타 다른 임의의 적당히 치환된 1차 아민, 0.92 mmol)을 첨가하였다. 이 시스템을 N2 기류로 퍼징하고 나서, 밀봉하고, 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 물(20 ㎖)로 희석하였으며, 그 다음 EtOAc로 추출하였다(20 ㎖×2). 합하여진 유기층들을 염수로 세정한 다음, Na2SO4으로 건조하고 나서, 여과 및 농축한 결과, 잔류물이 제조되었는데, 이 잔류물을 예비 HPLC(석유 에테르/EtOAc = 2/1)로 정제한 결과, 카르밤산 tert-부틸(R)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-(4-클로로-3-(4-(시스-1-사이클로프로필-3-플루오로피페리딘-4-일아미노)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5-메틸피리미딘-2-일)페녹시)프로필(메틸)(140 ㎎, 수율 39%)이 황색 고체로서 제조되었다. ESI-LCMS: 772.9 [M+1]+.
단계 4: (R)-1-(4-클로로-3-(4-(시스-1-사이클로프로필-3-플루오로피페리딘-4-일아미노)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5-메틸피리미딘-2-일)페녹시)-3-(메틸아미노)프로판-2-올의 합성
DCM(5 ㎖) 중 카르밤산 tert-부틸(R)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-(4-클로로-3-(4-(시스-1-사이클로프로필-3-플루오로피페리딘-4-일아미노)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5-메틸-피리미딘-2-일)페녹시)프로필(메틸)(140 ㎎, 0.18 mmol)의 용액을 디옥산(2 ㎖) 중 4 N HCl로 처리한 후, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 용매를 진공 하에 제거하였으며, 이로부터 생성된 잔류물을 MeOH(2 ㎖) 중에 용해하고 나서, pH가 7~8이 될 때까지 암모니아로 처리한 다음, 농축한 후, 예비 HPLC 정제 단계로 보낸 결과, (R)-1-(4-클로로-3-(4-(시스-1-사이클로프로필-3-플루오로피페리딘-4-일아미노)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5-메틸피리미딘-2-일)페녹시)-3-(메틸아미노)프로판-2-올(33 ㎎, 수율 33%)이 백색 고체로서 제조되었다. ESI-LCMS: 559.2 [M+1]+; 1HNMR(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.44(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.29(d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.05(dd, J = 3.5 및 9.0 Hz, 1H), 6.71(d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.89(d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.93(d, J = 49.0 Hz, 1H), 4.33-4.12(m, 2H), 4.00(d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.26-3.18(m, 1H), 3.17-3.09(m, 1H), 3.05-2.95(m, 2H), 2.59(s, 3H), 2.45-2.35(m, 2H), 2.33(s, 3H), 2.19(s, 3H), 2.07-1.96(m, 5H), 1.73-1.65(m, 2H), 0.48-0.39(m, 2H), 0.37-0.23(m, 2H).
실시예 36. (2R)-1-(4-클로로-3-(4-(3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일-아미노)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5-메틸피리미딘-2-일)페녹시)-3-(메틸-아미노)프로판-2-올의 제조
Figure pct00372
단계 1: 1 - 카르복실산 tert -부틸 4-( 벤질아미노 )-3,3- 디플루오로피페리딘의 합성
DCM(15 ㎖) 중 1-카르복실산 tert-부틸 3,3-디플루오로-4-옥소피페리딘(1.0 g, 4.25 mmol) 용액에 BnNH2(689 ㎎, 6.38 mmol)을 첨가한 다음, 다시 NaBH(OAc)3(2.71 g, 12.76 mmol)를 첨가한 후, 현탁액을 실온에서 16시간 동안 교반하고 나서, NaHCO3 수용액(10 ㎖)으로 급랭한 다음, DCM으로 추출하였다(30 ㎖×2). 합하여진 유기층들을 물(20 ㎖×3) 및 염수(20 ㎖)로 세정한 후, Na2SO4으로 건조한 다음, 여과 및 농축하였다. 이로부터 생성된 잔류물을 예비 TLC(석유 에테르/EA = 3/1)로 정제한 결과, 1-카르복실산 tert-부틸 4-(벤질아미노)-3,3-디플루오로피페리딘(570 ㎎, 수율 41%)이 무색의 오일로서 제조되었다. ESI-LCMS(m/z): 327.2 [M+1]+.
단계 2: 1-카르복실산 tert-부틸 4-아미노-3,3-디플루오로피페리딘의 합성
메탄올(15 ㎖) 중 1-카르복실산 4-(벤질아미노)-3,3-디플루오로피페리딘(570 ㎎, 1.74 mmol) 용액을 H2 대기 및 10% Pd-C(300 ㎎) 존재하에 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통과시켜 여과하였으며, 여과물을 농축한 결과, 1-카르복실산 tert-부틸 4-아미노-3,3-디플루오로피페리딘(380 ㎎, 수율 91%)이 무색의 오일로서 제조되었다. 1HNMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm: 4.15-4.00(m, 1H), 3.91-3.83(m, 1H), 3.20-2.84(m, 3H), 1.83-1.74(m, 1H), 1.49-1.38(m, 1H), 1.36(s, 9H).
단계 3: 1 - 카르복실산 tert -부틸 4-(2-(2- 클로로 -5-( 메톡시메톡시 )페닐)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)-3,3-디플루오로피페리딘의 합성
반응 압력 용기를, DMSO(7 ㎖) 중 4-(6-클로로-2-(2-클로로-5-(메톡시메톡시)페닐)-5-메틸-피리미딘-4-일)-3,5-디메틸이속사졸(250 ㎎, 0.63 mmol); 1-카르복실산 tert-부틸 4-아미노-3,3-디플루오로 피페리딘(300 ㎎, 1.27 mmol) 및 KF(111 ㎎, 1.90 mmol)로 채운 다음, 마개를 막고, 극초단파 반응기안에 넣은 다음, 외부 온도 120℃에서 6시간 동안 조사하였다. 혼합물을 실온까지 냉각한 후, EtOAc(60 ㎖)로 희석한 다음, 물(10 ㎖×3) 및 염수(10 ㎖)로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4으로 건조한 후, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 예비 TLC(석유 에테르/EtOAc = 2/1)로 정제한 결과, 1-카르복실산 tert-부틸 4-(2-(2-클로로-5-(메톡시메톡시)페닐)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)-3,3-디플루오로피페리딘(210 ㎎, 수율 56%)이 백색 고체로서 제조되었다. ESI-LCMS(m/z): 594.2 [M+1]+.
단계 4: 염화수소산 4- 클로로 -3-(4-(3,3- 디플루오로피페리딘 -4- 일아미노 )-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5-메틸피리미딘-2-일)페놀의 합성
MeOH(10 ㎖) 중 1-카르복실산 tert-부틸 4-(2-(2-클로로-5-(메톡시메톡시)페닐)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)-3,3-디플루오로피페리딘(210 ㎎, 1.45 mmol) 용액을 디옥산(5 ㎖) 중 4 N HCl로 처리한 다음, 이 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 진공 하에 농축한 결과, 염화수소산 4-클로로-3-(4-(3,3-디플루오로피페리딘-4-일아미노)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5-메틸피리미딘-2-일)페놀(320 ㎎, 미정제)이 제조되었는데, 이를 추가의 정제를 거치지 않고 다음 단계에 사용하였다. 정량적 수율을 추산하였다. ESI-LCMS(m/z): 450.1 [M+1]+.
단계 5: 4 - 클로로 -3-(4-(3,3- 디플루오로 -1- 메틸피페리딘 -4- 일아미노 )-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5-메틸피리미딘-2-일)페놀의 합성
메탄올(12 ㎖) 중 4-클로로-3-(4-(3,3-디플루오로피페리딘-4-일아미노)-6-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-5-메틸피리미딘-2-일)페놀 HCl 염(320 ㎎, 이전 단계에서 제조된 미정제물)의 용액에, HCHO 수용액(35%, 5 ㎖), AcOH(93 ㎎, 1.54 mmol) 및 NaBH3CN(87 ㎎, 1.36 mmol)을 첨가하고 나서, 이 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 포화 NaHCO3 수용액(8 ㎖)으로 급랭한 다음, EtOAc로 추출하였다(30 ㎖×2). 합하여진 유기층들을 염수로 세정한 다음, Na2SO4으로 건조하고 나서, 여과 및 농축한 결과, 4-클로로-3-(4-(3,3-디플루오로-1-메틸-피페리딘-4-일아미노)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5-메틸피리미딘-2-일)페놀(390 ㎎, 미정제)이 제조되었는데, 이를 추가의 정제를 거치지 않고 다음 단계에 사용하였다. 정량적 수율을 추산하였다. ESI-LCMS(m/z): 464.2 [M+1]+.
단계 6： 2-(2- 클로로 -5-((R)- 옥시란 -2- 일메톡시 )페닐)-N-(3,3- 디플루오로 -1-메틸-피페리딘-4-일)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5-메틸피리미딘-4-아민의 합성
THF(12 ㎖) 중 4-클로로-3-(4-(3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일아미노)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5-메틸피리미딘-2-일)페놀(390 ㎎, 이전 단계에서 제조된 미정제물)의 용액에, 3-니트로벤젠설폰산 (R)-옥시란-2-일메틸(177 ㎎, 0.68 mmol) 및 Cs2CO3(443 ㎎, 1.36 mmol)를 첨가한 후, 이 혼합물을 45℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 실온까지 냉각하고 나서, 물(30 ㎖)로 희석하였으며, EtOAc로 추출하였다(30 ㎖×2). 합하여진 유기층들을 염수로 세정한 다음, Na2SO4으로 건조하고 나서, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 예비 TLC로 정제한 결과, 2-(2-클로로-5-((R)-옥시란-2-일메톡시)페닐)-N-(3,3-디-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5-메틸피리미딘-4- 아민(140 ㎎, 3 단계들에 대해 76%)이 제조되었다. ESI-LCMS(m/z): 520.2 [M+1]+.
단계 7: (2R)-1-(4- 클로로 -3-(4-(3,3- 디플루오로 -1- 메틸피페리딘 -4-일- 아미노)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5-메틸피리미딘-2-일)페녹시)-3-(메틸-아미노)프로판-2-올의 합성
MeOH(3 ㎖) 중 2-(2-클로로-5-((R)-옥시란-2-일메톡시)페닐)-N-(3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5-메틸피리미딘-4-아민(140 ㎎, 0.27 mmol) 용액을, MeOH(5 ㎖) 중 33% MeNH2로 처리한 후, 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축하였으며, 이로부터 생성된 잔류물을 예비 HPLC로 추출한 결과, (2R)-1-(4-클로로-3-(4-(3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일아미노)-6-(3,5-디메틸- 이속사졸-4-일)-5-메틸피리미딘-2-일)페녹시)-3-(메틸-아미노)프로판-2-올(46 ㎎, 수율 31%)이 백색 고체로서 제조되었다. ESI-LCMS: 550.8 [M+1]+; 1HNMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm: 7.34(d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.16(d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.98(dd, J = 3.2 및 8.8 Hz, 1H), 5.00-4.90(m, 1H), 4.10-4.02(m, 1H), 3.99-3.90(m, 2H), 3.18-3.09(m, 1H), 2.94-2.87(m, 1H), 2.79-2.73(m, 1H), 2.72-2.65(m, 1H), 2.47-2.07(m, 14H), 2.04-1.94(m, 5H).
실시예 37. (R)-1-(4- 클로로 -3-(4-(3,5- 디메틸이속사졸 -4-일)-5- 메틸 -6-((2R, 4R)-2- 메틸 - 테트라하이드로 -2H-피란-4- 일아미노 )피리미딘-2-일) 페녹시 )-3-(메틸 아미노)프로판-2-올의 제조
Figure pct00373
단계 1: 시스-(+)-N-벤질-2-메틸-테트라하이드로-2H-피란-4-아민의 합성
DCE(90 ㎖) 중 2-메틸-테트라하이드로피란-4-온(1.9 g, 16.6 mmol) 및 BnNH2(5.34 g, 49.9 mmol)의 용액을 NaBH(OAc)3(10.6 g, 50.0 mmol)로 처리하고 나서, 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 물(60 ㎖)로 희석한 다음, DCM으로 추출하였다(50 ㎖×3). 합하여진 유기층들을 염수로 세정한 다음, Na2SO4으로 건조하고 나서, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 예비 TLC(석유 에테르/EA = 3/1)로 정제한 결과, 시스-N-벤질-2-메틸-테트라하이드로-2H-피란-4-아민(1.36 g, 39%) 및 트랜스-N-벤질-2-메틸-테트라하이드로-2H-피란-4-아민(0.79 g, 23%)이 제조되었다. ESI-LCMS(m/z): 206.2 [M+H]+.
단계 2: 시스-N-벤질-2-메틸-테트라하이드로-2H-피란-4-아민의 분할
시스-N-벤질-2-메틸-테트라하이드로-2H-피란-4-아민(1.36 g)의 라세미 혼합물을 키랄 HPLC에 의해 분할하여, 분리된 거울상 이성체 시스-(+)-N-벤질-2-메틸-테트라하이드로-2H-피란-4-아민(500 ㎎) 시스-(-)-N-벤질-2-메틸-테트라하이드로-2H-피란-4-아민(650 ㎎)을 제조하였다. 시스-(+)-이성체의 배열은 (2R, 4R)인 것으로 추정되었다.
단계 3: (2R,4R)-2-메틸-테트라하이드로-2H-피란-4-아민의 합성
MeOH 20 ㎖ 중 시스-(+)-N-벤질-2-메틸-테트라하이드로-2H-피란-4-아민(500 ㎎, 2.4 mmol) 및 10% Pd-C(200 ㎎)의 혼합물을 H2 대기하에 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 셀라이트 패드를 통과시켜 여과한 후, 여과물을 디옥산(5 ㎖) 중 4 N HCl로 처리하고 나서, 농축한 결과, (2R,4R)-2-메틸-테트라하이드로-2H-피란-4-아민 HCl이 제조되었는데, 이를 추가의 정제를 거치지 않고 다음 단계에 사용하였다. 정량적 수율을 추산하였다. ESI-LCMS(m/z): 116.1 [M+H]+.
단계 4: 카르밤산 tert -부틸(R)-2-( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )-3-(4- 클로로 -3-(4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5-메틸-6-((2R,4R)-2-메틸-테트라하이드로-2H- 피란-4-일아미노)피리미딘-2-일)페녹시)프로필(메틸)의 합성
반응 압력 용기를, 카르밤산 tert-부틸(R)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-(4-클로로-3-(4-클로로-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5-메틸피리미딘-2-일)페녹시)프로필(메틸)(200 ㎎, 0.31 mmol), (2R,4R)-2-메틸-테트라하이드로-2H-피란-4-아민 HCl(1.1 mmol), KI(30 ㎎, 0.18 mmol), Et3N(1 ㎖, 7.1 mmol) 및 n-BuOH(5 ㎖)의 혼합물로 채운 다음, 마개를 막고, 극초단파 반응기안에 넣은 다음, 외부 온도 140℃에서 4 시간 동안 조사하였다. 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 물(20 ㎖)을 첨가한 다음, EtOAc로 추출하였다(20 ㎖×3). 합하여진 유기층들을 염수로 세정하고 나서, Na2SO4으로 건조한 후, 여과 및 농축한 결과, 카르밤산 tert-부틸(R)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-(4-클로로-3-(4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5-메틸-6-((2R,4R)-2-메틸-테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)피리미딘-2-일)페녹시)프로필(메틸)(262 ㎎, 미정제)이 제조되었는데, 이를 추가의 정제를 거치지 않고 다음 단계에 사용하였다. ESI-LCMS(m/z):730.3[M+H]+.
단계 5: (R)-1-(4-클로로-3-(4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5-메틸-6-((2R,4R)-2-메틸-테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)피리미딘-2-일)페녹시)-3-(메틸아미노)프로판-2-올의 합성
MeOH(4 ㎖) 중 카르밤산 tert-부틸(R)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-(4- 클로로-3-(4-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-5-메틸-6-((2R,4R)-2-메틸- 테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)피리미딘-2-일)페녹시)프로필(메틸)(262 ㎎, 이전 단계에서 제조된 미정제물) 용액을, 디옥산(2 ㎖) 중 4 N HCl로 처리하고 나서, 이 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 용매를 진공 하에서 제거하였으며, 잔류물을 MeOH(2 ㎖) 중에 용해한 다음, pH가 7~8이 될 때까지 암모니아로 처리한 다음, 다시 농축하였다. 잔류물을 예비 HPLC로 정제한 결과, (R)-1-(4-클로로-3-(4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5-메틸-6-((2R,4R)-2-메틸-테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)피리미딘-2-일)페녹시)-3-(메틸아미노)프로판-2-올(백색 고체, 102 ㎎, 2단계들에 대한 수율 59%)이 포름산 염으로서 제조되었다. ESI-LCMS(m/z): 515.8 [M+H]+; 1HNMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm: 8.55(br s, 1H), 7.42(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.21(d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.06(dd, J = 2.8 및 8.8 Hz, 1H), 4.51-4.41(m, 1H), 4.30-4.20(m, 1H), 4.12-4.00(m, 3H), 3.63-3.55(m, 2H), 3.30-3.15(m, 2H), 2.75(s, 3H), 2.37(s, 3H), 2.24(s, 3H), 2.12-1.99(m, 5H), 1.72-1.60(m, 1H), 1.45-1.34(m, 1H), 1.22(d, J = 6.0 Hz, 3H).
실시예 38. 4- 카르복실산 (S)-에틸 3-((2-(2-클로로-5-((R)-2-하이드록시-3-(메틸아미노)프로폭시)페닐)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)메틸)모폴린의 제조
Figure pct00374
단계 1: 4 - 카르복실산 (S)-에틸 3-((2-(5-((R)-3-( tert - 부톡시카르보닐 ( 메틸 ) 아미노)-2-( tert - 부틸디메틸실릴옥시 ) 프로폭시 )-2- 클로로페닐 )-6-(3,5-디메틸- 이속사졸-4-일)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)메틸)모폴린의 합성
반응 압력 용기를, 카르밤산 tert-부틸(R)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-(4-클로로-3-(4-클로로-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5-메틸피리미딘-2-일)페녹시)프로필(메틸)(120 ㎎, 0.18 mmol), (S)-에틸 3-(아미노-메틸)모폴린-4-카르복실산염 HCl 염(82 ㎎, 0.36 mmol), Et3N(0.5 ㎖, 3.5 mmol) 및 DMSO(2 ㎖)로 채운 다음, 마개를 막고, 극초단파 반응기안에 넣은 다음, 외부 온도 140℃에서 60 분 동안 조사한 다음, 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 물(40 ㎖)로 희석한 다음, EtOAc로 추출하였다(30 ㎖×3). 유기층들을 합하고, Na2SO4으로 건조한 후, 여과 및 농축하였으며, 미정제 잔류물을 실리카 겔상 크로마토그래피 컬럼으로 정제한 결과, 4-카르복실산 (R)-에틸 3-((2-(5-((R)-3-(tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노)-2-(tert-부틸디메틸-실릴옥시)프로폭시)-2-클로로페닐)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)메틸)모폴린(81 ㎎, 수율 54%)이 백색 고체로서 제조되었다. ESI-LCMS(m/z): 802.8 [M+H]+.
단계 2: 4 - 카르복실산 (S)-에틸 3-((2-(2-클로로-5-((R)-2-하이드록시-3-(메틸아미노)프로폭시)페닐)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)메틸)모폴린의 합성
디옥산(4 ㎖) 중 4 N HCl 중 4-카르복실산 (S)-에틸 3-((2-(5-((R)-3-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸아미노)-2-(tert-부틸디메틸-실릴옥시)프로폭시)-2-클로로페닐)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)메틸)모폴린(100 ㎎, 0.12 mmol) 용액을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 용매를 진공 하에 제거하였으며, 잔류물을 MeOH(10 ㎖) 중에 용해한 후, pH가 7~8이 될 때까지 암모니아로 처리한 다음, 다시 농축하였다. 잔류물을 예비 HPLC로 정제한 결과, 4-카르복실산 (R)-에틸 3-((2-(2-클로로-5-((R)-2-하이드록시-3-(메틸아미노)프로폭시)페닐)-6-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)메틸)모폴린(46 ㎎, 수율 58%)이 포름산 염으로서 제조되었다. ESI-LCMS(m/z): 589.3 [M+H]+; 1HNMR(500 MHz, MeOD) δ ppm: 8.56(s, 1H), 7.42(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.25(br s, 1H), 7.06(dd, J = 3.5 및 9.0 Hz, 1H), 4.60-4.20(m, 2H), 4.13-3.60(m, 10H), 3.53-3.40(m, 2H), 3.27-3.24(m, 1H), 3.18-3.12(m, 1H), 2.75(s, 3H), 2.36(s, 3H), 2.24(s, 3H), 2.00(s, 3H),1.25-0.95(m, 3H).
실시예 39. 1-{3-[4-(5,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-6-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-5-메틸-피리미딘-2-일]-4-플루오로-페녹시}-3-메틸아미노-프로판-2-올의 제조
Figure pct00375
단계 1: (R)-2-((3-브로모-4-플루오로페녹시)메틸)옥시란의 합성
MeCN 200 ㎖ 중 3-브로모-4-플루오로페놀(또는 기타 임의의 적당하게 치환된 3-브로모페놀, 130 mmol) 용액에 K2CO3(55 g, 398 mmol) 및 4-메틸벤젠설폰산 (R)-옥시란-2-일메틸(29.6 g, 130 mmol)을 첨가하고 나서, 이 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 실온까지 냉각한 후, 여과 및 농축한 결과, (R)-2-((3-브로모-4-플루오로페녹시)메틸)옥시란(30 g, 미정제)이 연황색 오일로서 제조되었는데, 이를 추가의 정제를 거치지 않고 다음 단계에 사용하였다. 정량적 수율을 추산하였다.
단계 2: (R)-1-(3- 브로모 -4- 플루오로페녹시 )-3-( 메틸아미노 )프로판-2-올의 합성
0℃에서 교반한, MeOH(100 ㎖) 중 (R)-2-((3-브로모-4-플루오로페녹시)메틸)옥시란(30 g, 단계 1에서 제조된 미정제물)의 용액에 MeOH(100 ㎖) 중 33% MeNH2를 천천히 첨가하여 처리한 다음, 실온에서 2 시간 더 교반하였다. 진공 하에 휘발 물질들을 제거한 결과, (R)-1-(3-브로모-4-플루오로페녹시)-3-(메틸-아미노)프로판-2-올(33 g, 미정제)이 연황색 오일로서 제조되었는데, 이를 다음 단계에 그대로 사용하였다. ESI-LCMS(m/z): 279.1 [M+H]+. 정량적 수율을 추산하였다.
단계 3: 카르밤산 (R)- tert -부틸 3-(3- 브로모 -4- 플루오로페녹시 )-2- 하이드록시프로필(메틸)의 합성
0℃에서 교반한, DCM 200 ㎖ 중 (R)-1-(3-브로모-4-플루오로페녹시)-3-(메틸아미노)프로판-2-올(33 g, 단계 2로부터 제조된 미정제물)의 용액에 Boc2O(29 g, 132 mmol)를 일부씩 첨가하여 처리하였으며, 이 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 더 교반한 다음, 진공 하에 농축한 결과, 카르밤산 (R)-tert-부틸 3-(3-브로모-4-플루오로페녹시)-2-하이드록시프로필(메틸)(44 g, 미정제)이 연황색 오일로서 제조되었는데, 이를 다음 단계에 그대로 사용하였다. ESI-LCMS(m/z): 400.0 [M+23]+. 정량적 수율을 추산하였다.
단계 4: 카르밤산 (R)- tert -부틸 3-(3- 브로모 -4- 플루오로페녹시 )-2-( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )프로필(메틸)의 합성
DCM 200 ㎖ 중 카르밤산 (R)-tert-부틸 3-(3-브로모-4-플루오로페녹시)-2- 하이드록실프로필(메틸)(44 g, 단계 3에서 제조된 미정제물) 및 이미다졸(27 g, 236 mmol) 용액에, DCM(50 ㎖) 중 TBSCl(22 g, 141 mmol) 용액을 처리(보조 깔대기로 천천히 첨가)한 다음, 반응 혼합물을 35℃ 및 N2 대기하에서 16시간 동안 교반하고 나서, 물(200 ㎖)로 희석하였으며, 유기층을 Na2SO4으로 건조하고 나서, 여과 및 농축하였고, 이로부터 생성된 잔류물을 실리카 겔상 크로마토그래피 컬럼(석유 에테르/EtOAc = 20/1)으로 정제한 결과, 카르밤산 (R)-tert-부틸 3-(3-브로모-4-플루오로페녹시)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)프로필(메틸)(47 g, 4단계들에 대한 수율 33%)이 연황색 고체로서 제조되었다. ESI-LCMS(m/z): 515.1 [M+23]+.
단계 5: 카르밤산 (R)- tert -부틸 2-( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )-3-(3-(4,6- 디클로로-5-메틸피리미딘-2-일)-4-플루오로페녹시)프로필(메틸)의 합성
-78℃ 및 N2 대기하에 교반한, 무수 THF(50 ㎖) 중 카르밤산 (R)-tert-부틸 3-(3-브로모-4-플루오로페녹시)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)프로필(메틸)(10 g, 20 mmol)의 용액에 30 분에 걸쳐 n-부틸리튬(10 ㎖, 헥산 중 2.5 N)을 천천히 첨가하여 처리하였다. 이 혼합물을 동일한 온도에서 10 분 더 교반한 다음, 여기에 THF(20 ㎖) 중 4,6-디클로로-5-메틸-피리미딘(3.3 g, 20 mmol) 용액을 천천히 첨가한 후, -78℃에서 30 분 더 교반하였다. 그 다음, DDQ(6.8g, 30 mmol)를 일부씩 첨가하고 나서, 이 혼합물을 0℃로 승온시킨 후, 30 분 동안 교반한 다음, 농축하였으며, 잔류물을 CH2Cl2(300 ㎖)로 희석한 다음, 10% NaOH(50 ㎖), 물(100 ㎖×2) 및 염수(100 ㎖)로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4으로 건조한 다음, 여과하고 나서, 농축하였고, 잔류물을 실리카 겔상 크로마토그래피 컬럼(석유 에테르/EtOAc = 15/1 용리)으로 정제한 결과, 카르밤산 (R)-tert-부틸 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-(3-(4,6-디클로로-5-메틸피리미딘-2-일)-4-플루오로페녹시)프로필(메틸)(5.8g, 수율 51%)이 백색 고체로서 제조되었다. ESI-LCMS(m/z): 595.9 [M+23]+.
단계 6: 카르밤산 tert-부틸(R)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-(3-(4-클로로-6-(3,5-디틸이속사졸-4-일)-5-메틸피리미딘-2-일)-4-플루오로페녹시)프로필(메틸)의 합성
탈기된 디옥산 및 H2O(5/1, 120 ㎖) 중 카르밤산 (R)-tert-부틸 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-(3-(4,6-디클로로-5-메틸피리미딘-2-일)-4-플루오로페녹시)프로필(메틸)(5.8g, 10 mmol)의 용액에 3,5-디메틸이속사졸-4-일 보론산(1.2 g, 8.0 mmol), Pd(PPh3)4(1.1 g, 1.0 mmol) 및 Na2CO3(2.2 g, 20 mmol)를 첨가하였다. 이 시스템을 N2 기류로 퍼징하고 나서, 혼합물을 80℃에서 4 시간 동안 교반한 다음, 실온까지 냉각한 후, 물(100 ㎖)로 희석하고, EtOAc로 추출하였다(250 ㎖×2). 유기층들을 합하고 나서, 염수(200 ㎖)로 세정한 다음, Na2SO4으로 건조한 후, 여과 및 농축하였으며, 잔류물을 실리카 겔상 크로마토그래피 컬럼(1:5 EtOAc:석유 에테르 용리)으로 정제한 결과, 카르밤산 tert-부틸(R)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-(3-(4-클로로-6-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-5-메틸피리미딘-2-일)-4-플루오로페녹시)프로필(메틸)(3.7 g, 수율 58%)이 밝은 황색 고체로서 제조되었다. ESI-LCMS(m/z): 635.0 [M+1]+.
단계 7: 카르밤산 tert -부틸(R)-2-( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )-3-(3-(4-(3,5- 디메틸이속사졸-4-일)-5-메틸-6-(5H-피롤로[3,4-b]피리딘-6(7H)-일)피리미딘-2-일)-4-플루오로페녹시)프로필(메틸)의 합성
반응 압력 용기를, 카르밤산 tert-부틸(R)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-(3-(4-클로로-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5-메틸피리미딘-2-일)-4-플루오로페녹시)프로필(메틸)(110 ㎎, 0.17 mmol); 6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘(또는 기타 다른 임의의 적당히 치환된 1차 또는 2차 아민, 0.26 mmol), KI(61 ㎎, 0.35 mmol) 및 n-BuOH(1 ㎖)로 채운 다음, 마개를 막고, 극초단파 반응기안에 넣은 다음, 외부 온도 140℃에서 60 분 동안 조사하였다. 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 물(20 ㎖)로 희석한 다음, EtOAc로 추출하였다(20 ㎖×3). 유기층들을 합하고, Na2SO4으로 건조한 후, 여과 및 농축한 결과, 카르밤산 tert-부틸(R)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-(3-(4-(3,5- 디메틸이속사졸-4-일)-5-메틸-6-(5H-피롤로[3,4-b]피리딘-6(7H)-일)피리미딘-2-일)-4-플루오로-페녹시)프로필(메틸)(124 ㎎, 미정제)이 갈색 고체로서 제조되었는데, 이를 추가의 정제를 거치지 않고 다음 단계에 사용하였다. ESI-LCMS(m/z): 719.0 [M+1]+.
단계 8: (2R)-1-(3-(4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5-메틸-6-(5H-피롤로[3,4-b]피리딘-6(7H)-일)피리미딘-2-일)-4-플루오로페녹시)-3-(메틸-아미노)프로판-2-올의 합성
카르밤산 tert-부틸(R)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-(3-(4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5-메틸-6-(5H-피롤로[3,4-b]피리딘-6(7H)-일)피리미딘-2-일)-4-플루오로페녹시)프로필(메틸)(124 ㎎, 미정제, 단계 1에서 제조)을 90% TFA(5 ㎖)로 처리한 다음, 이 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였으며; 진공 하에 농축하고 나서, 잔류물을 MeOH(5 ㎖) 중에 용해한 후, 이로부터 생성된 용액을 pH가 7~8이 될 때까지 암모니아로 처리한 다음, 농축하였다. 잔류물을 예비 HPLC로 정제한 결과, (2R)-1-(4-클로로-3-(4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5-메틸-6-(5H-피롤로[3,4-b]피리딘-6(7H)-일)피리미딘-2-일)페녹시)-3-(메틸아미노)프로판-2-올(62 ㎎, 2 단계들에 대한 수율 71%)이 백색 고체로서 제조되었다. ESI-LCMS(m/z): 504.9 [M+H]+; 1HNMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm: 8.49(d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.88(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.60(dd, J = 3.2 및 6.0 Hz, 1H), 7.40(dd, J = 4.8 및 7.6 Hz, 1H), 7.20-7.05(m, 2H), 5.30(s, 2H), 5.26(s, 2H), 4.18-4.11(m, 1H), 4.06-4.00(m, 2H), 2.94-2.77(m, 2H), 2.52(s, 3H), 2.44(s, 3H), 2.43(s, 3H), 2.31(s, 3H).
실시예 40. (R)-4-{6-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-2-[5-(2-하이드록시-3-메틸-아미노-프로폭시)-2-트리플루오로메틸-페닐]-5-메틸-피리미딘-4-일아미노}-피페리딘-1-카르복실산 메틸 에스테르의 제조
Figure pct00376
단계 1: 2-브로모-4-메톡시-1-(트리플루오로메틸)벤젠의 합성
0℃ 및 질소 대기하에 교반한, 무수 DMF(50 ㎖) 중 NaH(60%, 6.0 g, 0.15 mol) 현탁액에 CH3OH(6.0 ㎖, 0.15mol)를 시린지로 적가하였다. 기체 발생이 멈춘후, 현탁액을 0℃에서 20 분 동안 교반한 다음, 2-브로모-4-플루오로-1-(트리플루오로메틸)벤젠(6.0 ㎖, 0.043 mol)을 5 분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 승온시킨 다음, 60℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각한 다음, 물(100 ㎖)로 희석하고 나서, EtOAc로 추출하였으며(100 ㎖×2), 합하여진 유기층들을 물(100 ㎖×2) 및 염수(100 ㎖)로 세정한 후, Na2SO4으로 건조하였으며, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔상 크로마토그래피 컬럼(석유 에테르/EtOAc = 100/1에서 30/1)으로 정제한 결과, 2-브로모-4-메톡시-1-(트리플루오로메틸)벤젠(8.0 g, 수율 73%)이 오일로서 제조되었다. 1HNMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm: 7.65(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.02(dd, J = 2.0 및 8.4 Hz, 1H), 3.86(s, 3H).
단계 2: 4 ,6- 디클로로 -2-(5- 메톡시 -2-( 트리플루오로메틸 )페닐)-5- 메틸피리미딘의 합성
-78℃ 및 질소 대기하에서 교반한, 무수 THF(50 ㎖) 중 2-브로모-4-메톡시-1-(트리플루오로메틸)벤젠(5.0 g, 19.6 mmol) 용액에 n-부틸 리튬(8.9 ㎖, 헥산 중 2.4M, 21.4 mmol)을 5 분에 걸쳐 첨가하고 나서, 이 혼합물을 동일 온도에서 10 분 더 교반한 후, THF(5 ㎖) 중 4,6-디클로로-5-메틸피리미딘(4.5 g, 27.9 mmol)을 5 분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 이로부터 생성된 혼합물을 -78℃에서 30 분 동안 교반한 다음, HOAc(1.5 ㎖)로 급랭한 후, 이를 0℃로 천천히 승온시켰다. 그 다음 여기에 DDQ(6.6 g, 29.1 mmol)를 일부씩 첨가하였으며, 이로부터 생성된 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반하고, CH2Cl2(100 ㎖)로 희석한 후, 10% NaOH(50 ㎖×2) 및 염수(100 ㎖)로 세정하였으며; 유기층을 Na2SO4으로 건조한 다음, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc = 100/1에서 30/1)로 정제한 결과, 4,6-디클로로-2-(5-메톡시-2-(트리플루오로메틸)페닐)-5-메틸피리미딘(1.0 g, 수율 21%)이 제조되었다. ESI-LCMS(m/z): 337.0 [M+H]+.
단계 3: 4 -(6- 클로로 -2-(5- 메톡시 -2-( 트리플루오로메틸 )페닐)-5- 메틸피리미딘 -4-일)-3,5-디메틸이속사졸의 합성.
탈기된 디옥산 및 물(50 ㎖, 5/1) 중 4,6-디클로로-2-(5-메톡시-2-(트리플루오로메틸)페닐)-5-메틸-피리미딘(1.4 g, 4.1 mmol)의 용액에 3,5-디메틸이속사졸-4-일보론산(831 ㎎, 5.9 mmol), Na2CO3(1.2 g, 11.8 mmol) 및 Pd(PPh3)4(335 ㎎, 0.29 mmol)를 첨가하였다. 플라스크를 비우고 나서, 3회에 거쳐 N2를 다시 채운 다음, 100℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 물(50 ㎖)로 희석한 다음, EtOAc로 추출하였다(40×2). 합하여진 유기층들을 염수로 세정하고(50 ㎖×2), Na2SO4으로 건조한 다음, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 예비 TLC(석유 에테르/EtOAc = 5/1)로 정제한 결과, 4-(6-클로로-2-(5-메톡시-2-(트리플루오로메틸)페닐)-5-메틸-피리미딘-4-일)-3,5-디메틸이속사졸(1.0 g, 수율 60%)이 제조되었다. ESI-LCMS(m/z): 398.1 [M+H]+.
단계 4: 3 -(4- 클로로 -6-(3,5- 디메틸이속사졸 -4-일)-5- 메틸피리미딘 -2-일)-4-(트리플루오로메틸)페놀의 합성
0℃에서 교반한, DCM(4 ㎖) 중 4-(6-클로로-2-(5-메톡시-2-(트리플루오로메틸)페닐)-5-메틸-피리미딘-4-일)-3,5-디메틸이속사졸(700 ㎎, 1.7 mmol) 용액에 BBr3(1.5 ㎖, 16.5 mmol)를 천천히 첨가하면서 처리한 다음, 이 혼합물을 실온에서 2 시간 더 교반하고 나서, 0℃로 냉각한 후, 물(20 ㎖)을 천천히 첨가하여 급랭하였으며, EtOAc로 추출한 다음(20 ㎖×2), 합하여진 유기층들을 NaHCO3 수용액(20 ㎖) 및 염수(20 ㎖)로 세정하고 나서, Na2SO4으로 건조하고, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 예비 TLC(석유 에테르/EtOAc = 5/1)로 정제한 결과, 3-(4-클로로-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5-메틸피리미딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)페놀(220 ㎎, 수율 32%)이 제조되었다. ESI-LCMS(m/z): 384.1 [M+H]+.
단계 5: 1 - 카르복실산 메틸 4-(6-(3,5- 디메틸이속사졸 -4-일)-2-(5- 하이드록시 -2-(트리플루오로메틸)페닐)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)피페리딘의 합성
반응 압력 용기를, DMSO(2 ㎖) 중 3-(4-클로로-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5-메틸피리미딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)페놀(170 ㎎, 0.44 mmol); 1-카르복실산 메틸 4-아미노피페리딘 HCl(200 ㎎, 1.03 mmol), TEA(0.5 ㎖, 3.5 mmol) 및 KI(145 ㎎, 0.88 mmol)의 혼합물로 채운 다음, 마개를 막고, 극초단파 반응기안에 넣은 다음, 외부 온도 145℃에서 45 분 동안 조사하였다. 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 물(20 ㎖)로 희석한 다음, EtOAc로 추출하였으며(15 ㎖×2); 합하여진 유기층들을 NH4Cl 수용액(20 ㎖) 및 염수(20 ㎖)로 세정하고 나서, Na2SO4으로 건조한 후, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 예비 TLC(석유 에테르/EtOAc = 2/1)로 정제한 결과, 1-카르복실산 메틸 4-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-(5-하이드록시-2-(트리플루오로메틸)페닐)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)피페리딘(77 ㎎, 수율 34%)이 황색 고체로서 제조되었다. ESI-LCMS(m/z): 505.8 [M+H]+.
단계 6: 1 - 카르복실산 메틸 4-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5-메틸-2-(5-((R)-옥시란-2-일메톡시)-2-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일아미노)피페리딘의 합성
THF(10 ㎖) 중 1-카르복실산 메틸 4-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-(5-하이드록시-2-(트리플루오로-메틸)페닐)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)피페리딘(77 ㎎, 0.15 mmol) 및 3-니트로벤젠설폰산 (R)-옥시란-2-일메틸(73 ㎎, 0.3 mmol) 용액에 Cs2CO3(98 ㎎, 0.3 mmol)를 첨가한 다음, 이 혼합물을 40℃에서 16시간 동안 교반하고 나서, 실온까지 냉각한 후, 물(20 ㎖)로 희석한 다음, EtOAc로 추출하였다(20 ㎖×2). 합하여진 유기층들을 염수로 세정한 후, Na2SO4으로 건조한 후, 여과 및 농축한 결과, 1-카르복실산 메틸 4-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5-메틸-2-(5-((R)-옥시란-2-일메톡시)-2-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일아미노)피페리딘(83 ㎎, 미정제)이 갈색 고체로서 제조되었는데, 이를 추가의 정제를 거치지 않고 다음 단계에 사용하였다. ESI-LCMS(m/z): 561.9[M+H]+.
단계 7: 1 - 카르복실산 메틸 4-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-(5-((R)-2-하이드록시-3-(메틸아미노)프로폭시)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-5-메틸피리미딘-4-일-아미노)피페리딘의 합성
MeOH(5 ㎖) 중 33% MeNH2 중 1-카르복실산 4-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-(5-하이드록시-2-(트리플루오로메틸)페닐)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)피페리딘(83 ㎎, 이전 단계에서 제조된 미정제물)의 용액을 35℃에서 16시간 동안 교반한 다음; 진공 하에 농축하였으며, 이로부터 생성된 잔류물을 예비 HPLC로 정제한 결과, 1-카르복실산 메틸 4-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-(5-((R)-2-하이드록시-3-(메틸아미노)프로폭시)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)피페리딘(36 ㎎, 2단계들에 대한 수율 37%)이 포름산 염으로서 제조되었다. ESI-LCMS(m/z): 593.3 [M+H]+; 1HNMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm: 8.56(br s, 1H), 7.75(d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.20(br s, 2H), 4.50-4.35(m, 1H), 4.30-4.10(m, 4H), 3.70(s, 3H), 3.30-3.10(m, 2H), 3.00-2.85(m, 2H), 2.74(s, 3H), 2.35(s, 3H), 2.21(s, 3H), 2.08-1.98(m, 6H), 1.65-1.50(m, 2H).
실시예 41. (R)-1-(3-(4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5-메틸-6-(5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-일)피리미딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)페녹시)-3-(메틸-아미노)프로판-2-올의 제조
Figure pct00377
단계 1: 3 -(4-(3,5- 디메틸이속사졸 -4-일)-5- 메틸 -6-(5H- 피롤로[3,4-d]피리미딘 -6(7H)-일)피리미딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)페놀의 합성
반응 압력 용기를, DMSO(2 ㎖) 중 3-(4-클로로-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5-메틸피리미딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)페놀(76 ㎎, 0.20 mmol); 6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘 HCl(93 ㎎, 0.59 mmol), Et3N(0.3 ㎖, 2.1 mmol) 및 KI(66 ㎎, 0.40 mmol)의 혼합물로 채운 다음, 마개를 막고, 극초단파 반응기안에 넣은 다음, 외부 온도 145℃에서 45 분 동안 조사하였다. 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 물(20 ㎖)로 희석한 다음, EtOAc로 추출하였다(15 ㎖×2). 합하여진 유기층들을 염수(10 ㎖)로 세정하고 나서, Na2SO4으로 건조한 후, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 예비 TLC(석유 에테르/EtOAc = 5/1)로 정제한 결과, 3-(4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5-메틸-6-(5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-일)피리미딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)페놀(72 ㎎, 수율 77%)이 황색 고체로서 제조되었다. ESI-LCMS(m/z): 469.2 [M+H]+.
단계 2: 3 ,5-디메틸-4-(5- 메틸 -2-(5-((R)- 옥시란 -2- 일메톡시 )-2-( 트리플루오로메틸 )페닐)-6-(5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-일)피리미딘-4-일)이속사졸의 합성
THF(10 ㎖) 중 3-(4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5-메틸-6-(5H-피롤로[3,4-d] 피리미딘-6(7H)-일)피리미딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)페놀(72 ㎎, 0.15 mmol) 용액을 (R)-(-)-글리시딜 노실산염(79 ㎎, 0.30 mmol) 및 Cs2CO3(98 ㎎, 0.30 mmol)으로 처리하고 나서, 이 혼합물을 40℃에서 16시간 동안 교반한 후 EtOAc(20 ㎖)로 희석하고, 물(20 ㎖×2) 및 염수(20 ㎖)로 연속 세정하였다. 유기상을 Na2SO4으로 건조한 후, 여과 및 농축한 결과, 3,5-디메틸-4-(5-메틸-2-(5-((R)-옥시란-2-일-메톡시)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-6-(5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-일)피리미딘-4-일)이속사졸(70 ㎎, 미정제)이 갈색 고체로서 제조되었는데, 이를 추가의 정제를 거치지 않고 다음 단계에 사용하였다. ESI-LCMS(m/z): 525.2 [M+H]+.
단계 3: (R)-1-(3-(4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5-메틸-6-(5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-일)피리미딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)페녹시)-3-(메틸아미노)프로판-2-올의 합성
MeOH(5 ㎖) 중 33% MeNH2 중 3,5-디메틸-4-(5-메틸-2-(5-((R)-옥시란-2-일메톡시)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-6-(5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-일)피리미딘-4-일)이속사졸(70 ㎎, 단계 2에서 제조된 미정제물) 용액을 35℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 농축하였으며, 이로부터 생성된 잔류물을 예비 HPLC로 정제한 결과, (R)-1-(3-(4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5-메틸-6-(5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-일)피리미딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)페녹시)-3-(메틸아미노)프로판-2-올(10 ㎎, 2단계들에 대한 수율 11%)이 백색 고체로서 제조되었다. ESI-LCMS(m/z): 556.3[M+H]+; 1HNMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm: 9.11(s, 1H), 8.81(s, 1H), 7.75(d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.26(d, J = 2.4 Hz, 2H), 7.20(dd, J = 2.0 및 9.2 Hz, 1H), 5.33(s, 2H), 5.28(s, 2H), 4.20-4.05(m, 3H), 2.91-2.75(m, 2H), 2.49(s, 3H), 2.46(s, 3H), 2.41(s, 3H), 2.26(s, 3H).
실시예 42. (R)-1-(4-클로로-3-(4-((2S,4S)-1-사이클로프로필-2-메틸피페리딘-4-일아미노)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5-메틸피리미딘-2-일)페녹시)-3-(디메틸아미노)프로판-2-올의 제조
Figure pct00378
Figure pct00379
단계 1: 1 - 카르복실산 ( 2S,4R )- tert -부틸 2- 메틸 -4-( 메틸설포닐옥시 )피페리딘의 합성
0℃에서 DCM(15 ㎖) 중 1-카르복실산 (2S,4R)-tert-부틸 4-하이드록시-2-메틸피페리딘(500 ㎎, 2.32 mmol) 및 Et3N(352 ㎎, 3.48 mmol) 용액에 MsCl(318 ㎎, 2.78 mmol)를 적가하고 나서, 이 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응을 마친후, 물(30 ㎖)을 첨가한 다음, 이 혼합물을 DCM으로 추출하였다(30 ㎖×2). 합하여진 유기층들을 NH4Cl 수용액 및 염수로 세정하고 나서, Na2SO4으로 건조한 다음, 여과 및 농축한 결과, 1-카르복실산 (2S,4R)-tert-부틸 2-메틸-4-(메틸설포닐옥시)피페리딘이 제조되었는데, 이를 추가의 정제를 거치지 않고 다음 단계에 사용하였다. 정량적 수율을 추산하였다. ESI-LCMS(m/z): 238.1 [(M-56)+1]+.
단계 2: 1 - 카르복실산 ( 2S,4S )- tert -부틸 4- 아지도 -2- 메틸피페리딘의 합성
DMF(5 ㎖) 중 1-카르복실산 (2S,4R)-tert-부틸 2-메틸-4-(메틸설포닐옥시)피페리딘(700 ㎎, 단계 1에서 제조된 미정제물) 용액에 NaN3(300 ㎎, 4.6 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였으며, 실온까지 냉각한 후, 물(30 ㎖)로 희석하고 나서, EtOAc로 추출하였다(30 ㎖×2). 합하여진 유기층들을 염수로 세정하고 나서, Na2SO4으로 건조한 다음, 여과 및 농축한 결과, 1-카르복실산 (2S, 4S)-tert-부틸 4-아지도-2-메틸피페리딘이 제조되었는데, 이를 추가의 정제를 거치지 않고 다음 단계에 사용하였다. 정량적 수율을 추산하였다. ESI-LCMS(m/z): 185.1 [(M-56)+1]+.
단계 3: 1 - 카르복실산 ( 2S,4S )- tert -부틸 4-아미노-2- 메틸피페리딘의 합성
MeOH(20 ㎖) 중 1-카르복실산 (2S,4S)-tert-부틸 4-아지도-2-메틸피페리딘(450 ㎎, 단계 2에서 제조된 미정제물) 용액에 10% Pd-C(85 ㎎)를 첨가한 다음, 이 혼합물을 실온 및 H2 대기 하에서 16시간 동안 교반한 후, 셀라이트 패드를 통과시켜 여과하였으며, 여과물을 농축한 결과, 1-카르복실산 (2S,4S)-tert-부틸 4-아미노-2-메틸-피페리딘이 제조되었는데, 이를 추가의 정제를 거치지 않고 다음 단계에 사용하였다. 정량적 수율을 추산하였다. ESI-LCMS(m/z): 159.1 [(M-56)+1]+.
단계 4: 1 - 브로모 -3-( 메톡시메톡시 )벤젠의 합성
0℃에서 교반한, DCM(300 ㎖) 중 3-브로모페놀(30 g, 0.17 mol) 및 DIPEA(33.6 g, 0.26mol) 용액을 브롬화메톡시메틸(27.9 g, 225 mmol)로 적가 처리한 다음, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 더 교반하고 나서, 물(200 ㎖×2), NH4Cl 수용액(200 ㎖) 및 염수(200 ㎖)로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4으로 건조한 다음, 여과 및 농축한 결과, 1-브로모-3-(메톡시메톡시)벤젠(38g)이 황색 오일로서 제조되었다. 1HNMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.28-7.22(m, 2H), 7.20-7.17(m, 1H), 7.06-7.02(m, 1H), 5.21(s, 2H), 3.37(s, 3H).
단계 5: 4 ,6- 디클로로 -2-(3-( 메톡시메톡시 )페닐)-5- 메틸 -피리미딘의 합성
-78℃ 및 N2 대기 하에 교반한, 무수 THF(100 ㎖) 중 1-브로모-3-(메톡시메톡시)벤젠(20 g, 92.5 mmol) 용액에 n-부틸 리튬(42 ㎖, 헥산 중 2.4M, 101 mmol)을 10 분에 걸쳐 첨가하였으며, 이 혼합물을 -78℃에서 10 분 더 교반한 후, 여기에 THF(20 ㎖) 중 4,6-디클로로-5-메틸피리미딘(18g, 111 mmol) 용액을 10 분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 이로부터 생성된 혼합물을 동일한 온도에서 30 분 동안 교반한 다음, HOAc(20 ㎖)로 급랭하고 나서, 0℃로 천천히 승온시켰다. 그 다음, 여기에 DDQ(30 g, 130 mmol)를 일부씩 첨가하였으며, 이로부터 생성된 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반한 다음, CH2Cl2(300 ㎖)로 희석하고, 10% NaOH(100 ㎖×2) 및 염수(100 ㎖)로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4으로 건조한 다음, 여과 및 농축하고 나서, 잔류물을 실리카 겔상 크로마토그래피 컬럼(석유 에테르/EtOAc = 80/1 용리)으로 정제한 결과, 4,6-디클로로-2-(3-(메톡시메톡시)페닐)-5-메틸피리미딘(10.2 g, 수율 37%)이 백색 고체로서 제조되었다. ESI-MS(m/z): 299.1 [M+1]+.
단계 6: 4 -(6- 클로로 -2-(3-( 메톡시메톡시 )페닐)-5- 메틸 -피리미딘-4-일)-3,5-디메틸이속사졸의 합성
탈기된 디옥산 및 H2O(3/1, 80 ㎖) 중 4,6-디클로로-2-(3-(메톡시메톡시)페닐)-5-메틸피리미딘(10 g, 33.5 mmol) 및 3,5-디메틸이속사졸-4-일보론산(4.72 g, 33.5 mmol) 용액에, Pd(PPh3)4(1.9 g, 1.6 mmol) 및 Na2CO3(10.6 g, 0.1 mol)를 첨가하였다. 이 플라스크를 비우고 나서, 무수 N2로 다시 3회 채운 다음, 80℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 물(30 ㎖)로 희석한 다음, EtOAc로 추출하였다(50 ㎖×2). 유기층들을 합하고 나서, Na2SO4으로 건조한 다음, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔상 크로마토그래피 컬럼(석유 에테르/EtOAc = 30/1)으로 정제한 결과, 4-(6-클로로-2-(3-(메톡시메톡시)페닐)-5-메틸-피리미딘-4-일)-3,5-디메틸이속사졸(4.7 g, 수율 39%)이 백색 고체로서 제조되었다. ESI-MS(m/z): 360.1 [M+1]+.
단계 7: 4 -(6- 클로로 -2-(2- 클로로 -5-( 메톡시메톡시 )페닐)-5- 메틸피리미딘 -4-일)-3,5-디메틸이속사졸의 합성
DMF(50 ㎖) 중 4-(6-클로로-2-(3-(메톡시메톡시)페닐)-5-메틸피리미딘-4-일) -3,5-디메틸이속사졸(5.0 g, 13.9 mmol)의 용액에 NCS(2.4 g, 18.1 mmol)를 첨가하고 나서, 혼합물을 45℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 실온까지 냉각하고 나서, 여기에 EtOAc(200 ㎖)를 첨가한 다음, 물(100 ㎖×3), Na2SO3 수용액(100 ㎖×1) 및 염수(200 ㎖)로 세정하였다. 유기상을 Na2SO4으로 건조한 다음, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔상 크로마토그래피 컬럼(석유 에테르/EtOAc = 20/1)으로 정제한 결과, 4-(6-클로로-2-(2-클로로-5-(메톡시메톡시)페닐)-5-메틸피리미딘-4-일)-3,5-디메틸이속사졸(4.7 g, 수율 87%)이 백색 고체로서 제조되었다. ESI-MS(m/z): 394.1 [M+1]+.
단계 8: 1 - 카르복실산 ( 2S,4S )- tert -부틸 4-(2-(2- 클로로 -5-( 메톡시메톡시 )페닐)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)-2-메틸피페리딘의 합성
반응 압력 용기를, 4-(6-클로로-2-(2-클로로-5-(메톡시메톡시)페닐)-5-메틸- 피리미딘-4-일)-3,5-디메틸이속사졸(600 ㎎, 1.5 mmol), 1-카르복실산 (2S,4S)-tert-부틸 4-아미노-2-메틸피페리딘(또는 기타 다른 임의의 적당히 치환된 1차 또는 2차 아민, 2.3 mmol), Et3N(230 ㎎, 2.2 mmol) 및 DMSO(5 ㎖)의 혼합물로 채운 다음, 마개를 막고, 극초단파 반응기안에 넣은 후, 외부 온도 135℃에서 60 분 동안 조사하였다. 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 물(30 ㎖)을 첨가한 다음, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다(30 ㎖×2). 합하여진 유기층들을 염수(20 ㎖)로 세정하고 나서, Na2SO4으로 건조한 후, 농축하였으며, 잔류물을 예비 TLC(석유 에테르/EtOAc = 1/1)로 정제한 결과, 1-카르복실산 (2S,4S)-tert-부틸 4-(2-(2-클로로-5-(메톡시메톡시)페닐)-6-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-5-메틸피리미딘-4- 일아미노)-2-메틸피페리딘(730 ㎎, 수율 84%)이 제조되었다. ESI-LCMS(m/z): 571.8 [M+1]+.
단계 9: 4 - 클로로 -3-(4-(3,5- 디메틸이속사졸 -4-일)-5- 메틸 -6-(( 2S,4S )-2- 메틸피페리딘 -4-일아미노)피리미딘-2-일)페놀 HCl의 합성
MeOH(5 ㎖) 중 1-카르복실산 (2S,4S)-tert-부틸 4-(2-(2-클로로-5-(메톡시메톡시)페닐)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)-2-메틸피페리딘(730 ㎎, 1.2 mmol)의 용액에 디옥산(5 ㎖) 중 4 N HCl을 첨가하고 나서, 이 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 진공 하에 농축한 결과, 4-클로로-3-(4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5-메틸-6-((2S,4S)-2-메틸피페리딘-4-일아미노)피리미딘-2-일)페놀 HCl 염(750 ㎎, 미정제, 순도: 254㎚에서 93%)이 제조되었는데, 이를 추가의 정제를 거치지 않고 다음 단계에 사용하였다. ESI-LCMS(m/z): 427.9 [M+1]+.
단계 10: 4 - 클로로 -3-(4-(( 2S,4S )-1- 사이클로프로필 -2- 메틸피페리딘 -4- 일아미노 )-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5-메틸피리미딘-2-일)페놀의 합성
MeOH(10 ㎖) 중 4-클로로-3-(4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5-메틸-6-((2S,4S)-2-메틸피페리딘-4-일아미노)피리미딘-2-일)페놀 HCl(400 ㎎, 단계 9에서 제조된 미정제물) 용액에, (1-에톡시사이클로프로폭시)트리메틸실란(450 ㎎, 2.5 mmol), AcOH(0.3 ㎖, 5.2 mmol) 및 NaBH3CN(164 ㎎, 2.5 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열한 다음, 실온까지 냉각하고 나서, NaHCO3 수용액(30 ㎖)을 천천히 첨가하여 급랭하였으며, 이후 EtOAc로 추출하였다(30 ㎖×3). 합하여진 유기층들을 염수로 세정하고 나서, Na2SO4으로 건조한 후, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 석유 에테르/EtOAc(4/1, 15 ㎖×2)로 분쇄한 결과, 4-클로로-3-(4-((2S,4S)-1-사이클로프로필-2-메틸-피페리딘-4-일-아미노)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5-메틸피리미딘-2-일)페놀(220 ㎎, 54%)이 제조되었다. ESI-LCMS(m/z): 467.8 [M+1]+.
단계 11: 2-(2-클로로-5-((R)-옥시란-2-일메톡시)페닐)-N-((2S,4S)-1-사이클로프로필-2-메틸피페리딘-4-일)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5-메틸피리미딘-4-아민의 합성
THF(10 ㎖) 및 3-니트로벤젠설폰산 (R)-옥시란-2-일메틸(115 ㎎, 0.44 mmol) 중 4-클로로-3-(4-((2S,4S)-1-사이클로프로필-2-메틸-피페리딘-4-일-아미노)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5-메틸피리미딘-2-일)페놀(110 ㎎, 0.23 mmol) 용액을 Cs2CO3(153 ㎎, 0.47 mmol)로 처리한 다음, 이 혼합물을 40℃에서 16시간 동안 가열하고 나서, 물(30 ㎖)로 희석한 후, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다(30 ㎖×3). 합하여진 유기층들을 염수로 세정하고 나서, Na2SO4으로 건조한 후, 여과 및 농축한 결과, 2-(2-클로로-5-((R)-옥시란-2-일메톡시)페닐)-N-((2S,4S)-1-사이클로프로필-2-메틸피페리딘-4-일)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5-메틸피리미딘-4-아민(250 ㎎, 미정제물)이 제조되었는데, 이를 추가의 정제를 거치지 않고 다음 단계에 사용하였다. ESI-LCMS(m/z): 523.9 [M+1]+.
단계 12: (R)-1-(4- 클로로 -3-(4-(( 2S,4S )-1- 사이클로프로필 -2- 메틸 - 피페리딘-4-일아미노)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5-메틸피리미딘-2-일) 페녹시 )-3-(디메틸아미노)프로판-2-올의 합성
MeOH(10 ㎖) 중 2-(2-클로로-5-((R)-옥시란-2-일메톡시)페닐)-N-((2S,4S)-1-사이클로프로필-2-메틸피페리딘-4-일)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5-메틸피리미딘-4-아민(125 ㎎, 단계 11에서 제조된 미정제물) 용액을, 물(3 ㎖) 중 40wt% 디메틸아민 용액으로 처리한 다음, 반응 혼합물을 40℃에서 2 시간 동안 교반하였으며, 그 다음 휘발성 물질을 진공 하에 제거한 후, 이로부터 생성된 잔류물을 예비 HPLC로 정제한 결과, (R)-1-(4-클로로-3-(4-((2S,4S)-1-사이클로프로필-2-메틸피페리딘-4-일아미노)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5-메틸피리미딘-2-일)페녹시)-3-(디메틸아미노)프로판-2-올(47 ㎎, 수율 71%)이 백색 고체로서 제조되었다. ESI-LCMS(m/z): 568.9 [M+1]+; 1HNMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm: 7.40(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.21(d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.06-7.02(m, 1H), 4.35-4.23(m, 1H), 4.15-4.08(m, 1H), 4.07-4.01(m, 1H), 3.99-3.94(m, 1H), 3.20-3.12(m, 1H), 2.60-2.40(m, 2H), 2.37(s, 3H), 2.35(s, 6H), 2.23(m, 3H), 2.12-2.03(m, 2H), 2.01(s, 3H), 1.72-1.57(m, 2H), 1.50-1.35(m, 1H), 1.29(d, J = 6.4 Hz, 2H), 0.75-0.60(m, 2H), 0.56-0.47(m, 1H), 0.40-0.30(m, 1H).
생물학적 분석법들
일반적 재료들
S-아데노실메티오닌(SAM), S-아데노실호모시스테인(SAH), 비신, 트윈(Tween) 20, 설폭시화디메틸(DMSO), 소 피부 젤라틴(BSG), 부티르산나트륨 및 염화수소산 트리스(2-카복시에틸)포스핀 용액(TCEP)(가능한한 최고 수준의 순도를 가지는 것)은 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich)로부터 구입하였다. 3H-SAM은 아메리칸 라디오라벨드 케미컬스(American Radiolabeled Chemicals)(비활성 80 Ci/mmol) 로부터 구입하였다. 384-웰 스트렙타비딘 플래시플레이트(Flashplate)는 퍼킨엘머(PerkinElmer)로부터 구입하였다.
기질들
N-말단 링커-친화성 tag 모티프 및 C-말단 아미드 캡(21st 센츄리 바이오케미칼스(21st Century Biochemicals))을 사용하여 인간 히스톤 H3 잔기들 16 번 내지 30 번을 대표하는 펩티드를 합성하였다. 이 펩티드를 순도 95% 초과까지 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)로 정제하였으며, 액체 크로마토그래피 질량 분광 분석법(LC-MS)에 의해 확인하였다. 해당 서열은 Biot-Ahx-PRKQLATKAARKSAP-아미드이었고, 26 번 위치에 일메틸화된 아르기닌을 포함하였다(서열 번호 1).
분자 생물학
인간 CARM1(PRMT4)(NM_199141.1) 전사체 클론을, FLAG 태그(MDYKDDDDK)(서열 번호 2)를 암호화하는 측접 5’ 서열이 CARM1의 Ala2에 바로 융합된채 혼입되어 있고, 헥사 His 서열(EGHHHHHH)(서열 번호 3)을 암호화하는 3’서열이 Ser608에 바로 융합된채 혼입되어 있는, HEK 293 cDNA 라이브러리로부터 증폭하였다. 539 내지 561번 아미노산이 결실되어 있는 동형체 1을 암호화하는 유전자 서열을 증폭시킨 다음, pFastBacMam(비바 바이오태크(Viva Biotech))에 서브클로닝하였다.
단백질 발현
Bac-to-Bac 키트 지침(라이프 테크놀로지스)에 따라서 재조합체 배큘로바이러스를 제조하였다. 부티르산나트륨 8mM 존재하에 지수 생육한 HEK 293F 세포 배양액(1.3×106세포/ ㎖)을 바이러스(MOI = 10)로 감염시켜 단백질 과발현을 달성하였다. 37℃에서 48시간 동안 감염을 진행하였으며, 이후 원심분리를 통하여 수집하고 나서, 정제를 위해 -80℃에 보관하여 두었다.
단백질 정제
발현된 전장 인간 Flag- 및 His-태깅된 CARM1 단백질을, 20mM 트리스, 150mM NaCl, 5% 글리세롤(pH 7.8) 함유 완충액으로 평형화된 수지로 팩킹되어 있는 항 FLAG M2 친화성 크로마토그래피에 의해, 세포 페이스트로부터 정제하였다. 컬럼을 완충액 A 중 500mM NaCl로 세정하였으며, Flag-CARM1-His를, 완충액 A 중 FLAG 펩티드 200ug/ ㎖와 함께 용리하였다. 풀링된 분획들을 20mM 트리스, 150mM NaCl, 5% 글리세롤 및 1mM DTT(pH 7.8) 중에서 투석하였다. 회수된 단백질의 순도는 94였다.
예측 번역 결과물
Flag-CARM1-His (서열 번호 4)
Figure pct00380
펩티드 기질을 대상으로 한 CARM1 효소 분석의 일반적 방법
분석들은 모두 사용 당일 제조된, 20 mM 비사인(Bicine)(pH=7.6), 1 mM TCEP, 0.005% BSG 및 0.002% 트윈 20으로 이루어진 완충액 중에서 수행되었다. 384-채널 헤드(서모 사이언티픽(Thermo Scientific))가 끼워진 플레이트메이트 플러스(Platemate Plus)를 사용하여 100% DMSO(1ul) 중 화합물들을 폴리프로필렌 384-웰 V-바닥 평판들(그레이너(Greiner))에 찍었다. DMSO(1 μl)를 11 열, 12 열, 23 열, 24 열 A 행 내지 H 행에 첨가하였으며(최대 신호 대조군), 1 μl의 SAH, CARM1의 공지된 생성물 및 억제 인자를 11 열, 12 열, 23 열, 24 열 I 행 내지 P 행에 첨가하였다(최소 신호 대조군). 멀티드롭 콤비(Multidrop Combi)(서모-피셔(Thermo-Fisher))를 사용하여 CARM1 효소를 함유하는 칵테일(40 μl)을 첨가하였다. 화합물들을 CARM1과 함께 30 분 동안 실온에서 항온 처리한 후, 여기에 3H-SAM 및 펩티드를 함유하는 칵테일(10 μl)을 첨가하여 반응을 개시하였다(최종 부피 = 51 μl). 성분들의 최종 농도들은 다음과 같았다: CARM1 0.25 nM, 3H-SAM 30 nM, 펩티드 250 nM, 최소 신호 대조군 웰 내 SAH 1 mM, 그리고 DMSO 농도 2%. 비방사표지 SAM(10 μl)을 최종 농도 300 μM이 되도록 첨가하여 분석들을 중지하였는데, 즉 3H-SAM 수준이, 이것의 펩티드 기질로의 혼입이 더 이상 검출할 수 없는 수준이 되도록 상기 3H-SAM을 희석하였다. 이후, 384-웰 폴리프로필렌 평판 내 반응물 50 μl을 384-웰 플래시 평판으로 옮기고 나서, 1 시간 이상 동안 바이오틴화된 펩티드들을 스트렙타비딘 표면과 결합하도록 만든 다음, 이를 바이오테크(Biotek) EL×405 평판 세정기 내에서 0.1% 트윈 20으로 1 회 세정하였다. 그 다음, 평판들을 퍼킨엘머 탑카운트 평판 판독기(PerkinElmer TopCount plate reader)에 넣고 데이터를 읽어, 플래시 평판 표면에 결합되어 있는 3H-표지화 펩티드의 양을 측정하였다(분당 붕괴 횟수(dpm)로 측정 또는 대안적으로 분당 카운트수(cpm)로 표시).
억제율% 계산
Figure pct00381
상기 식 중, dpm은 분당 붕괴 횟수를, cmpd는 분석 웰내 신호를, 그리고 min 및 max는 각각 최소 및 최대 신호 대조군을 나타낸다.
매개 변수 IC50 맞춤
Figure pct00382
상기 식 중, "탑(Top)" 및 "보텀(Bottom)"은 보통 유동적일 수 있지만, 3-매개 변수 맞춤에서는 각각 100 또는 0으로 고정될 수 있다. 힐 상관계수(Hill Coefficient)는 보통 유동적일 수 있지만, 3-매개 변수 맞춤에서는 역시 1로 고정될 수 있다. Y는 억제율%이고, X는 화합물의 농도이다.
RKO 메틸화 분석법
ATCC(미국 버지니아주 매너사 소재, 미국 모식균 배양 수집소)로부터 RKO 부착 세포를 구입하였다. DMEM/글루타맥스 배지, 페니실린-스트렙토마이신, 열 불활성화 소 태아 혈청, 0.05% 트립신 및 D-PBS를 라이프 테크놀로지스(미국 뉴욕주 그랜드 아일랜드 소재)로부터 구입하였다. 오디세이(Odyssey) 차단 완충액, 800CW 염소 항-토끼 IgG(H+L) 항체 및 리코 오디세이(Licor Odyssey) 적외선 스캐너를 리코 바이오사이언시스(Licor Biosciences)(미국 노스이스트 링컨 소재)로부터 구입하였다. 비대칭형 디메틸 아르기닌 항체를 EMD 밀리포어(EMD Millipore)(미국 매사츄세츠 빌레리카 소재)로부터 구입하였다. 메탄올을 VWR(미국 매사츄세츠주 프랭클린 소재)로부터 구입하였다. 10% 트윈 20을 KPL,Inc.(미국 매릴랜드 게이터스버그 소재)로부터 구입하였다. 파라포름알데히드(PFA)를 EM 사이언시스(EM Sciences)(영국 레이스스턴셔 소재, 바이오스태이터스 리미티드(Biostatus Limited))로부터 구입하였다.
RKO 부착 세포를 성장 배지(10% v/v 열 불활성화 소 태아 혈청과 100유닛/ ㎖의 페니실린-스트렙토마이신이 보충된 DMEM/글루타맥스 배지) 중에 유지시킨 다음, 5% CO2 하에 37℃에서 배양하였다.
비대칭 디메틸 PABI 및 DNA 함량 측정을 위한 세포 처리, 세포 내 웨스턴(In Cell Western; ICW): RKO 세포를 농도 30,000세포/ ㎖가 되도록 분석 배지 중 50㎕들이 웰이 존재하는, 폴리-D-리신 코팅된 384웰 배양 평판(BD 바이오사이언시스 356697)에 접종하였다. 96웰 공급원 평판으로부터 유래하는 화합물을 384웰 세포 평판에 직접 가하였다. 평판들을 5% CO2 하에 37℃에서 48시간 동안 배양하였다. 항온처리한 지 2일 경과후 평판들을 항온처리기 밖 실온에 10 분 동안 방치한 다음, 종이 타월로 찍어서 세포 배지를 닦았다. 여기에 8% PFA 50㎕를 첨가한 다음, 바이오텍 EL406 평판 세정기로 상청액을 흡인함으로써 세포를 실온에서 20 분 동안 고정하였다. 그 다음, 각각의 웰에 얼음 냉각 100% 메탄올 50㎕를 직접 첨가함으로써 세포를 투과처리한 다음, 실온에서 30 분 동안 항온 처리하였다. 30 분 경과 후, 평판들을 바이오텍 EL406 평판 세정기에 옮기고 나서, 웰당 세정 완충액(1×PBS) 100㎕로 2회 세정하였다. 그 다음, 오디세이 차단 완충액(0.1% 트윈 20(v/v) 함유 오디세이 완충액)을 각각의 평판에 가하였으며(웰당 60㎕), 이를 실온에서 1 시간 동안 항온처리하였다. 차단 완충액을 제거한 다음, 웰당 1차 항체(비대칭 메틸 PABP1, 0.1%(v/v) 트윈 20 함유 오디세이 완충액 중 1:400 희석) 20㎕씩을 가한 후, 평판을 4℃에서 밤새도록(16시간) 항온처리하였다. 평판을 웰당 세정 완충액 100㎕씩으로 5회 세정하였다. 그 다음, 2차 항체(1:800 800CW 염소 항-토끼 IgG(H+L) 항체, 0.1%(v/v) 트윈 20 함유 오디세이 완충액 중 1:2000 DRAQ5)를 웰당 20㎕씩 첨가하고 나서, 실온에서 1 시간 동안 항온처리하였다. 평판을 웰당 세정 완충액 100㎕으로 5회 세정한 다음, 웰당 물 100㎕으로 2회 세정하였다. 평판을 실온에서 건조한 후, 리커 오디세이 기기상에서 영상화하여, 파장 700 ㎚ 및 800 ㎚에서의 통합 세기를 측정하였다. 700 및 800 채널 둘 다를 스캔하였다.
계산법: 우선, 각각의 웰에 대한 비율을 다음과 같은 식으로 계산하였다
Figure pct00383
각각의 평판은 DMSO만을 처리한 대조군 웰 14 개와(최소 억제), 참조 화합물 20 ?M을 처리한 최대 억제 대조군 웰 14 개을 포함하였다. 각각의 대조군 유형에 대한 비율 수치들의 평균을 계산하고 나서, 이를 평판내 각각의 테스트 웰에 대한 활성율%를 결정하는데 사용하였다. 참조 화합물은 DMSO중에서, 총 9 개의 테스트 농도에 대해 농도 20 ?M을 시작으로 하여 연속으로 3 배 희석하였다.
억제율%를 측정한 다음, 화합물 농도당 3 개의 웰에 대해서 IC50 곡선들을 작성하였다.
억제율 % = 100-
Figure pct00384
인간 골수종 세포주 증식 분석법
14일 증식 분석에서 인간 다발성 골수종 세포주 NCI-H929(도 1a) 및 U266B1(도 1b)를 여러 용량의 304-1a(중간 정도의 회색 데이터 점들), 23-3(밝은 회색 데이터 점들) 및 113-3(흑색 데이터 점들)로 처리하였다. 실험의 막바지에 이르렀을 때, 상이한 용량의 304-1a, 23-3 및 113-3이 투여되었을 때 각각의 세포주들의 총 세포수를 측정하였다. 이하에 보인 바와 같이, 테스트된 모든 화합물들은, 생화학적 분석법 및 세포 기반 (PABP1me2a) ICW(In Cell Western) 분석법에서 관찰되는 효능과 동일한 효능으로 상기 세포주들의 증식을 감소시켰다.
[표 3]
Figure pct00385
Figure pct00386
Figure pct00387
Figure pct00388
Figure pct00389
Figure pct00390
Figure pct00391
Figure pct00392
Figure pct00394
Figure pct00395
Figure pct00396
Figure pct00397
Figure pct00398
Figure pct00399
생화학적 효능들에 관한 분류 코드:
A: IC50 < 0.1 μM
B: 0.1 μM ≤ IC50 < 1 μM
C: 1 μM ≤ IC50 < 3 μM
D: 3 μM ≤ IC50< 10 μM
E: 10 μM < IC50
[표 4]
Figure pct00400
Figure pct00401
Figure pct00402
Figure pct00403
Figure pct00404
Figure pct00405
Figure pct00406
Figure pct00407
Figure pct00408
Figure pct00409
Figure pct00410
Figure pct00411
Figure pct00412
Figure pct00413
생화학적 효능들에 관한 분류 코드:
A: IC50 < 5 μM
B: 5 μM ≤ IC50 < 10 μM
C: 10 μM ≤ IC50 < 20 μM
D: D: ≥ 20 μM
기타 다른 구현예들
전술된 바는 본 발명의 임의의 비제한적 구현예들에 관한 설명이었다. 당업자들은, 이하 청구범위에서 정의된 바와 같은 본 발명의 사상 또는 범주로부터 벗어나지 않고, 이 설명에 다양한 변화들과 변형들이 가하여질 수 있음을 이해할 것이다.

Claims (35)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00414

    상기 식 중,
    X는 -O-, -S- 또는 -CH2-이고;
    R1 은 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-4 지방족기이며;
    R1a는 수소이고;
    R2a, R2b, R2c 및 R2d 각각은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -NO2, -C(=O)RA2, -C(=O)ORA2, -C(=O)N(RA2)2, -ORA2, -SRA2, -N(RA2)2, -S(=O)RA2, -S(=O)2RA2, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 카르보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴로서, 여기서 RA2 각각의 경우는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 카르보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이거나, 또는 동일한 질소 원자와 결합되어 있던 RA2기 2 개는 결합하여 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리를 형성하며;
    고리 HET는 하기 화학식의 6 원 단일 환 헤테로아릴 고리계이다:
    Figure pct00415

    [상기 식 중,
    G8은 C-R8 또는 N이고;
    G10은 C-R10 또는 N이며;
    G11은 C-R11 또는 N이고;
    G12는 C-R12 또는 N이되;
    다만 G8, G10, G11 또는 G12 중 1 개 이상의 경우는 N이며;
    R8, R10, R11 및 R12 각각의 경우는 독립적으로 수소, 할로, -CN, -NO2, -C(=O)R', -C(=O)OR', -C(=O)N(R')2, 선택적으로 치환된 알킬 및 -L1-R3로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R’ 각각의 경우는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 카르보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이거나, 또는 동일한 질소에 결합되어 있던 R’기 2 개는 결합하여 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 고리 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리를 형성하며;
    L1 및 L2 각각의 경우는 독립적으로 결합, -O-, -N(RL)-, -S-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)S-, -C(O)N(RL)-, -C(O)N(RL)N(RL)-, -OC(O)-, -OC(O)N(RL)-, -NRLC(O)-, -NRLC(O)N(RL)-, -NRLC(O)N(RL)N(RL)-, -NRLC(O)O-, -SC(O)-, -C(=NRL)-, -C(=NNRL)-, -C(=NORL)-, -C(=N RL)N(RL)-, -NRLC(=NRL)-, -C(S)-, -C(S)N(RL)-, -NRLC(S)-, -S(O)-, -OS(O)2-, -S(O)2O-, -SO2-, -N(RL)SO2-, -SO2N(RL)-, -N(RL)SO2N(RL)-, 선택적으로 치환된 C1-10 포화 또는 불포화 탄화수소로서, -O-, -N(RL)-, -S-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)S-, -C(O)N(RL)-, -C(O)N(RL)N(RL)-, -OC(O)-, -OC(O)N(RL)-, -NRLC(O)-, -NRLC(O)N(RL)-, -NRLC(O)N(RL)N(RL)-, -NRLC(O)O-, -SC(O)-, -C(=NRL)-, -C(=NNRL)-, -C(=NORL)-, -C(=N RL)N(RL)-, -NRLC(=NRL)-, -C(S)-, -C(S)N(RL)-, -NRLC(S)-, -S(O)-, -OS(O)2-, -S(O)2O-, -SO2-, -N(RL)SO2-, -SO2N(RL)- 및 -N(RL)SO2N(RL)-로 이루어진 군으로부터 선택된 부 1 개 이상은 탄화수소 사슬의 탄소 원자 2 개 사이에 선택적으로 그리고 독립적으로 존재하며, 탄화수소 사슬의 말단부 한쪽 또는 양쪽에 선택적으로 그리고 독립적으로 존재하고;
    각각의 RL은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬 또는 질소 보호기이거나, 아니면 RL 및 R3은 함께 취하여져, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리를 형성하거나, 아니면 RL 및 R13은 함께 취하여져, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리를 형성하며;
    R3은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 카르보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이되, 다만 R3가 수소일 때, L1은 결합이 아니고;
    R13은 선택적으로 치환된 카르보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이되,
    달리 특정되지 않는 한,
    헤테로사이클릴 또는 복소환이란, 고리 탄소 원자들과, 각각이 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 고리 이종 원자 1 개 내지 4 개를 가지는, 3 원 내지 10 원 비방향족 고리계의 라디칼을 말하고;
    카르보사이클릴 또는 탄소환이란, 비방향족 고리계 내에 고리 탄소 원자 3 개 내지 10 개를 가지고 이종 원자를 가지지 않는, 비방향족 환형 탄화수소기의 라디칼을 말하며;
    아릴이란, 방향족 고리계에 고리 탄소 원자 6 개 내지 14 개와 이종 원자 0 개가 제공된 단일 환 또는 다중 환 4n+2 방향족 고리계의 라디칼을 말하고;
    헤테로아릴이란, 방향족 고리계에 고리 탄소 원자들과, 각각이 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 고리 이종 원자 1 개 내지 4 개가 제공된, 5 원 내지 10 원 단일 환 또는 이중 환 4n+2 방향족 고리계의 라디칼을 말함]
  2. 제1항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 I-a의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인 화합물:
    [화학식 I-a]
    Figure pct00416
  3. 제1항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 I-b의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인 화합물:
    [화학식 I-b]
    Figure pct00417
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 X는 -O-인 화합물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 X는 -S-인 화합물.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 X는 -CH2-인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 고리 HET는 하기 화학식 i-a의 것인 화합물:
    [화학식 i-a]
    Figure pct00418
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 고리 HET는 하기 화학식 i-b의 것인 화합물:
    [화학식 i-b]
    Figure pct00419
  9. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 고리 HET는 하기 화학식 i-c의 것인 화합물:
    [화학식 i-c]
    Figure pct00420
  10. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 고리 HET는 하기 화학식 i-d의 것인 화합물:
    [화학식 i-d]
    Figure pct00421
  11. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 고리 HET는 하기 화학식 i-e의 것인 화합물:
    [화학식 i-e]
    Figure pct00422
  12. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 고리 HET는 하기 화학식 i-f의 것인 화합물:
    [화학식 i-f]
    Figure pct00423
  13. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 고리 HET는 하기 화학식 i-g의 것인 화합물:
    [화학식 i-g]
    Figure pct00424
  14. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 고리 HET는 하기 화학식 i-h의 것인 화합물:
    [화학식 i-h]
    Figure pct00425
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 하나의 항에 있어서, R1은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 또는 사이클로프로필인 화합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 R2a, R2c 및 R2d는 수소인 화합물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 R2b는 할로겐 또는 -ORA2인 화합물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 L2는 결합, -N(RL)-, -NRLC(O)O-, -NRLC(O)N(RL)-, -N(RL)-, -N(RL)SO2N(RL)-, -NRL-(CH2)x-C(O)O-, -NRL-(CH2)x-O-, -NRLC(O)N(RL)-, -NRL-(CH2)x-, -(CH2)x-NRL-, -NRLC(O)O(CH2)x-, -NRLC(O)NRL(CH2)x- 또는 -NRL(CH2)xNRLC(O)-인 화합물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 R13은 다음과 같은 것들로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00426

    Figure pct00427

    Figure pct00428

    상기 식 중,
    Figure pct00429
    각각의 경우는 독립적으로 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
    m은 0, 1, 2 또는 3이며;
    R13A 각각의 경우는 독립적으로 하이드록실, 치환된 하이드록실, 티올, 치환된 티올, 아미노, 치환된 아미노, 카르보닐, 설포닐, 설피닐, -CN, -NO2, 할로겐, 선택적으로 치환된 알킬이거나, 또는 R13A 기 2 개는 결합하여 선택적으로 치환된 탄소환, 선택적으로 치환된 복소환, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리를 형성하거나, 또는 R13A 및 R13B 기들은 결합하여, 선택적으로 치환된 탄소환, 선택적으로 치환된 복소환, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리를 형성하고;
    R13B는 수소, 선택적으로 치환된 알킬 또는 질소 보호기이다.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 고리 HET에는 -L1-R3 기가 결합되어 포함되어 있는 화합물.
  21. 제20항에 있어서, 상기 L1은 결합, -N(RL)-, -NRLC(O)O-, -NRLC(O)N(RL)-, -N(RL)-, -N(RL)SO2N(RL)-, -NRL-(CH2)x-C(O)O-, -NRL-(CH2)x-O-, -NRLC(O)N(RL)-, -NRL-(CH2)x-, -(CH2)x-NRL-, -NRLC(O)O(CH2)x-, -NRLC(O)NRL(CH2)x- 또는 -NRL(CH2)xNRLC(O)-인 화합물.
  22. 제20항 또는 제21항에 있어서, 상기 R3은 다음과 같은 것들로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00430

    Figure pct00431

    상기 식 중,
    Figure pct00432
    각각의 경우는 독립적으로 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
    n은 0, 1, 2 또는 3이며;
    R3A 각각의 경우는 독립적으로 하이드록실, 치환된 하이드록실, 티올, 치환된 티올, 아미노, 치환된 아미노, 카르보닐, 설포닐, 설피닐, -CN, -NO2, 할로겐 또는 선택적으로 치환된 알킬이거나, 또는 R3A 기 2 개는 결합하여 선택적으로 치환된 탄소환, 선택적으로 치환된 복소환, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리를 형성하거나, 또는 R3A 및 R3B 기들은 결합하여, 선택적으로 치환된 탄소환, 선택적으로 치환된 복소환, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리를 형성하고;
    R3B는 수소, 선택적으로 치환된 알킬 또는 질소 보호기이다.
  23. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 표 1A 및 2에 도시된 화합물들, 또는 이것들의 약학적으로 허용 가능한 염들로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 하나의 항에 의한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과, 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  25. 제1항 내지 제23항 중 어느 하나의 항에 의한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과, 이의 사용 지침을 포함하는 키트 또는 포장 약제.
  26. 제1항 내지 제23항 중 어느 하나의 항에 의한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제24항에 의한 약학 조성물의 투여를 필요로 하는 피험체에 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 약학 조성물 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, CARM1 매개 질환을 치료하는 방법.
  27. 제26항에 있어서, 상기 질환은 증식성 질환인 방법.
  28. 제27항에 있어서, 상기 질환은 암인 방법.
  29. 제28항에 있어서, 상기 암은 E2F1 상향 조절과 연관된 방법.
  30. 제27항 또는 제28항에 있어서, 상기 암은 이상 CARM1 활성과 연관된 방법.
  31. 제28항 내지 제30항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 암은 유방암, 전립선암 또는 결장암인 방법.
  32. 제28항 내지 제30항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 암은 ERα 의존성 유방암인 방법.
  33. 제28항 내지 제30항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 암은 거세 저항성 전립선암인 방법.
  34. 제28항 내지 제30항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 암은 조절 장애성 WNT/β-카테닌 신호 전달과 연관된 결장암인 방법.
  35. 제26항에 있어서, 상기 질환은 대사성 질환인 방법.
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