KR20180120720A - Wdr5 단백질-단백질 결합의 억제제 - Google Patents

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데이빗 윌링
브라이언 윌슨
바부 요셉
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판디아라주 서브라마니언
아흐메드 마마이
마이클 프라케쉬
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Abstract

본원은 식 I의 화합물:
Figure pct01317

이들 화합물을 포함하는 화합물, 및 예를 들어 WDR5 단백질과 그것의 결합 파트너 사이의 결합의 억제에 의해 매개되거나 치료가능한 질환, 장애 또는 병태의 치료용 약제로서의 그의 용도에 관한 것이다.

Description

WDR5 단백질-단백질 결합의 억제제
관련된 출원에 대한 교차-참조
본원은 미국 특허 가출원 번호 62/301,673(2016년 3월 1일 출원)로부터 우선권의 이점을 주장하고, 이들의 내용은 그 전문이 본 명세서에 참고로 편입되어 있다.
분야
본원은 화합물, 이의 제조 방법, 그 화합물을 포함하는 조성물 및 WDR5와, MLL1를 비제한적으로 포함하는 그의 결합 파트너 이사의 결합에 의해 매개된 질환, 장애 및 병태의 치료를 위한 그의 용도에 관한 것이다.
뉴클레오솜으로 DNA의 팩킹의 가장 기본 단위인, 히스톤 그리고 히스톤의 공유 변형, 예컨대 메틸화, 아세틸화 및 인산화는 유전자 전사의 조절에 중추적 역할을 한다 [Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2001, 2: 422-432; Cell 2007, 128: 693-705]. 후생유전학은 배아 발생 및 세포 분화 동안 상이한 세포 유형에서 게놈이 접근되는 방법을 제어하는 유전성 변화를 지칭한다 [Genes. Dev. 2009; 23: 781-3]. 이러한 능력은 DNA 서열의 변경 없이 세포 사이 기능의 특수화를 허용한다.
히스톤 변형의 오조절이, 비제한적으로 암을 포함하는, 광범위한 인간 질환에서 핵심 역할을 한다는 것이 현재 양호하게 인식된다 [Cell., 2007, 10: 693-705; Nat. Rev. Cancer., 2010, 10:457-469]. 혼합된 계통 백혈병 1 (MLL1) 단백질은 히스톤 H3 라이신 4 (H3K4) 메틸전달효소이고 급성 백혈병의 서브셋에서 빈번하게 오조절된다 [Trends Mol. Med., 2004, 10: 500-507, Cell. Stem. Cell., 2007, 1:324-337]. MLL1 자체는 약한 H3K4 메틸전달효소 활성을 갖지만 그것의 효소 활성은 MLL1이 MLL1, WD 반복 도메인 5 단백질 (WDR5), 부재, 소, 또는 호메오-2-유사 (ASH2L) 및 망막모세포종 결합 단백질 5 (RbBP5)로 구성된 코어 복합체에서 존재하는 경우 극적으로 향상된다. 최근 연구는 MLL1과 WDR5 단백질 사이의 결합이, MLL2, MLL3 및 MLL4를 포함하는, 다른 MLL 패밀리 일원의 활성에 대하여 분배성이 아닌 MLL1의 활성에 대하여 최적이라는 것을 명확히 나타냈다 [Mol. Cell., 2014, 53:247-261]. 그러므로, MLL1의 WDR5와의 단백질-단백질 결합 차단은 MLL1 H3K4 메틸전달효소 활성의 활성을 구체적으로 억제시킬 수 있고, 그와 같은 억제는 인간 질환 예컨대 발생 및 진행이 MLL1 활성에 의존하는 급성 백혈병의 서브셋의 치료에 잠재력을 갖는다.
WDR5는 모두 6개의 포유동물 히스톤 H3K4 메틸전달효소의 공통 하위단위이다 [Dev. Biol., 2010,339 (2):240-249]. WDR5는 334 아미노산을 갖고, 길이가 각각 대략 40 아미노산인, 7개의 전형적인 WD40 반복 도메인을 함유한다 [Nat. Struct. Mol. Biol., 2009, 16 (7):678-680]. 구조적 연구는 WD40반복부가, 4-가닥 역평행 시트로 구성된 각각의 블레이드로, 7-엽편상 프로펠러 폴드를 형성한다는 것을 시사한다. 이러한 구조적 특성은 WDR5가 다른 단백질과 상호작용하기 위해 유용한 어댑터로 만드는 많은 노출된 표면을 갖는다는 것을 시사한다. 또한, 풀다운 검정은 WDR5가 디메틸화된 히스톤 H3K4 펩타이드를 결합시키는 것을 선호한다는 것을 나타낸다 [Nat. Struct. Mol. Biol., 2009, 16 (7):678-680].
2개의 최근 연구는 MLL1 복합체에서 WDR5의 중요한 역할을 제안하였다. MLL1 단백질에서 SET 도메인 옆에 아미노산 잔기 3762-3773으로 구성된, WDR5 상호작용 (WIN) 모티프는 WDR5와 MLL1의 결합을 매개하는 것으로 독립적으로 발견되었다 [J. Biol. Chem., 2008, 283(47):32158-32161; J. Biol. Chem., 2008,283(50):35258-35264]. WDR5를 가진 WIN 모티프 펩타이드의 결정 구조는, H3 N-말단 펩타이드의 유사체인, WIN 모티프가 310-나선 구조의 채택 및 중심 채널에 Arg3765의 삽입에 의해
Figure pct00001
-프로펠러의 중앙 함몰대에서 WDR5와 결합한다는 것을 보여준다. 그러므로, MLL1과 WDR5 사이 결합은 WDR5에서 명확한 포켓 및 MLL1에서 WIN 모티프 (잔기 3762-3773)에 의해 매개된다. 이전의 연구는 3-잔기 펩타이드, 즉 Ac-A-R-A-NH2 (Ki = 0.12 mmol/L)가 WDR5에 12-잔기 WIN 펩타이드 (Ki = 0.16 mmol/L)와 동일한 결합 친화성을 갖는다는 것을 실증하였다 [J. Med. Chem., 2010, 53: 5179-5185; J. Am. Chem. Soc., 2013, 135: 669-682].
WDR5가 복합체의 히스톤 메틸화, 아세틸화, 및 염색질 리모델링의 필수적인 성분이기 때문에, 이론에 의해 제한되기 바라지 않으면서, WDR5는 복합체 어셈블리에 대하여 어댑터 단백질로서 작용하는 것으로 여겨진다. 그러나, 다른 생리적 현상에 또한 기여할 수 있다. WDR5는, 유형 I 인터페론 (IFNs)의 바이러스-유발된 유도 및 항바이러스 선천적인 면역 반응에서 핵심 역할을 하는, 바이러스-유도된 신호전달 어댑터 (VISA) 관련된 복합체의 안정성 또는 어셈블리에 중요한 성분이다 [Proc. Natl. Acad. Sci. U S A., 2010,107(2):815-820]. 이전의 연구는 VISA가 미토콘드리아의 외막에 위치하는 것을 실증하였다. 흥미롭게도, 이 연구는 WDR5가 이전에 여겨진 바와 같이 핵에서 국재화되었고, 뿐만 아니라 세포질에서 풍부하게 국재화되었다는 것을 드러냈다. 바이러스성 감염은 핵에서 미토콘드리아 위치한 VISA 복합체로의 WDR5의 전좌를 야기시켰고, 여기에서 VISA 복합체의 안정성 및 어셈블리에서 역할을 하였다. 이들 연구는, 구체적으로 유형 I IFNs의 유도를 초래하는 바이러스-유발된 신호전달에서, WDR5에 대하여 처음으로 세포질 기능을 입증한다 [Proc. Natl. Acad. Sci. U S A., 2010,107(2):815-820].
백혈병유발에서 MLL1-WDR5 복합체
백혈병은 혈액 또는 골수에서 백혈구의 비정상적 증가를 특징으로 한다. 모든 유형의 암 중에서, 백혈병의 이환율은 35 세 미만 환자에 대하여 가장 높다. 영아 백혈병 환자의 70% 초과는, 다른 유전자와 MLL1 유전자의 융합을 초래하는, 전좌 연루 염색체 11을 보유한다 [Nat. Rev. Cancer., 2007, 7(11):823-833]. MLL1 전좌는 또한 다른 유형의 암에 대하여 토포이소머라제 II 억제제로 이전에 치료되었던 성인 급성 골수 백혈병 (AML) 환자의 대략 10%에서 발견된다 [Nat. Rev. Cancer., 2007,7(11):823-833]
MLL1은 사카로마이세스 세레비지애 유전자 Set1 및 드로소필라 유전자 Trx의 인간 동족체이다. 유전자는 효소를 인코딩시켜 H3K4의 메틸화를 촉매화시킨다 [Nat. Rev. Cancer., 2007, 7(11):823-833]. 라이신 4 (H3K4)에서 히스톤 3의 트리메틸화는 활성 유전자 전사의 특질이고, 이 과정의 변경은 종종 유전자 발현 패턴에서 변화를 야기시킨다. MLL1 전좌는 또한 줄기 세포 유지 및 발달에 관여된 중요한 유전자의 변경된 전사에 연결되고, 따라서, 백혈병유발로 이어진다. MLL1 유전자는 1991년에 백혈병 환자에서 최초로 발견되었다 [Nat. Rev. Cancer., 2007, 7(11):823-833]. MLL1 유전자의 cDNA는 ~12 kb 뉴클레오타이드를 함유하고 길이 4000 아미노산 넘게 펩타이드를 인코딩한다. 세포에서, 미성숙한 MLL1 단백질은 타스파제에 의해 소화되고, 이는 2 펩타이드를 초래한다: 300 kDa N-말단 단편 및 170 kDa C-말단 단편. 2 절단된 펩타이드는, WDR5, RBBP5, ASH2L 및 DPY30을 포함하는, 다른 성분과 복합체화되는, 이종이량체를 형성한다. 일부 백혈병 환자에서, 염색체 전좌는 일부 다른 유전자와 MLL1 N-말단 코딩 영역의 ~4.2 kb DNA의 융합을 초래한다 [Cancer. Cell., 2003, 4(3):197-207].
MLL1 융합 단백질의 생성은 백혈병을 유도하는데 충분하고, 이는 동물 모델에서 실증되었다 [Nat. Rev. Cancer., 2007, 7(11):823-833]. MLL1 융합-매개된 백혈병의 기전은 지난 이십여전 동안 광범위하게 연구되어 왔다. MLL/SET1 패밀리 일원은, 하위-복합체에 결합된 촉매적 SET-도메인-함유 하위단위를 포함하는, "코어 복합체" (WRAD2)의 일부가 단백질 WDR5, RbBP5, Ash2L 및 DPY-30의 호모다이머로 구성된 경우 가장 효소적으로 활성이다. 전체 활성을 위하여 WRAD2를 결합시키기 위한 MLL/SET1 구성원의 필요는, MLL/SET1 하위단위와 WDR5 사이 결합을 붕괴시키려고 노력하는, 특정 약물 개발 전략의 근거이다. MLL1 촉매적 활성을 약리적으로 표적하기 위한 최근 노력은 Win-모티프 모방 펩타이드 및 소분자 펩타이드모사체에 의해 MLL1-WDR5 결합을 붕괴시키기 위한 시도에서 집중하여 왔다 [J. Med. Chem., 2010, 53: 5179-5185; J. Am. Chem. Soc., 2013, 135: 669-682; Mol Cell., 2014; 53:247-261]. 그러나, 대부분의 펩타이드 기반 억제제와 같이, MLL1-WDR5 펩타이드 억제제는 좋지 못한 세포 기반 활성을 나타내고 좋지 못한 세포-투과도 및 펩타이드 화학적 책임 (예를 들어 펩티다아제에 대한 감수성)으로 인해 경구 생체이용률이 부족하다.
다른 암에서 WDR5의 역할
방광암
WDR5는 또한 배아 줄기 세포 자기-재생 [Cell. 2011; 145 (2):183-97] 및 상피성-간엽 전이 [Mol. Cell., 2011; 43(5):811-22]에서 중대한 역할을 한다. 최근 연구는 단백질 H2A.Z가 방광암에서 과발현되고 그것의 표적 유전자에 WDR5 및 브로모도메인 PHD 핑거 전사 인자 (BPTF) 동원에 의해 종양발생 전사를 활성화시킨다는 것을 알아내었고 [Epigenetics. Chromatin., 2013; 6 (1):34], 방광암에서 그것의 발현 패턴, 역할 및 기전이 불확실하게 남아있어도, WDR5가 방광암에서 역할을 한다는 것을 시사하였다. WDR5는 면역조직화학 (IHC)에 의해 결정된 경우 정상 조직과 비교하여 방광암 조직에서 상향조절되고, 방광암 환자의 진전된 종양 단계 및 전반적인 생존과 상관된다. 최근 연구는 WDR5가 정상 조직과 비교하여 전립선암 조직에서 과발현되는 것을 알아내었다 [Mol. Cell., 2014 22; 54 (4):613-25]. 종합하면, WDR5의 고 발현 수준은 방광암에 대하여 신규한 분자 마커로서 작용할 수 있다.
WDR5 침묵화는 유방암 및 전립선암에서 세포 성장을 감소시키지만 [Mol. Cell., 2014, 54 (4):613-25; Cell Rep., 2013 5 (2):302-13], 생체내 상세한 기전 및 역할은 여전히 미공지된다. 기능의 이득 또는 손실을 통해, WDR5는 시험관내 방광암 세포 증식 및 생체내 종양 성장을 촉진시키는 것으로 밝혀졌고, 그 침묵화 WDR5는 G0/G1 기 세포 주기 정지를 주로 유도한다. 세포 주기는 사이클린 및 사이클린-의존적 키나제에 의해 조절된다. 사이클린 E1 및 사이클린 E2는 G1을 S-상전이에 조절하고, 반면 사이클린 B1은 G2를 M-상전이에 조절한다. 또한, 사이클린 E는 고-등급, 고-단계 및 침습성 방광암과 관련된다 [Cell. Cycle., 2012; 11(7):1468-76; Am. J. Pathol., 2000;157(3):787-94]. (또한 KIS로 명명된) UHMK1은 백혈병에서 과발현되고 G1을 S-상전이에 촉진시킨다 [Leuk. Res., 2008; 32 (9):1358-65]. 기계론적으로, WDR5 녹다운은, M-상전이로의 G2에서 사이클린 B1 하향조절의 효과를 방해할, G0/G1 기 세포 주기 정지로 이어지는 사이클린 E1, 사이클린 E2 및 UHMK1을 억제시켰다. 추가의 연구는 MLL/SET1 복합체의 코어 성분인, MLL1의 녹다운이 사이클린 B의 발현 감소 및 G2/M 기 세포 주기 정지 유도에 의해 HeLa 세포 증식을 억제시켰다는 것을 나타냈다 [Oncogene. 2013;32(28):3359-70]. 이들 데이터는 WDR5가 세포 주기 조절에 의해 시험관내 및 생체내 방광암 세포 증식을 촉진시키지만, 역할 및 기전이 MLL1과 동일하지 않다는 것을 시사한다.
WDR5는 암 줄기 세포 (CSCs)에서 역할을 한다고 여겨진다. CSCs는 다중 계통으로 분화할 수 있고 자기-재생할 수 있는, 그리고 강한 종양-개시 수용력을 소유하는 종양내 세포의 작은 하위모집단이다. CSCs는 수많은 악성종양에서 널리 확인되어 왔고, 방광암에서 CSCs의 존재는 Chan 등 [Proc. Natl. Acad. Sci. U S A., 2009; 106 (33):14016-21]에 의해 밝혀졌다. 몇 개의 연구는 구형체 배양이 암 줄기 세포를 풍부화하기 위한 효과적인 방식이라는 것을 밝혀내었다 [Cell. 2007;131(6):1109-23; Urol Oncol. 2012;30(3):314-8]. WDR5 및 만능분화능 전사 인자가 UM-UC-3 및 T24 구형체에서 상향조절되었다는 것이 관측되었다. 기능의 이득 또는 손실을 통해, WDR5가 시험관내 UM-UC-3 및 T24 세포 자기-재생을 촉진시켰고 홈박스 단백질 전사 인자 Nanog를 상향조절시켰다는 것이 실증되었다. 떠오르는 증거는 Nanog가 저조하게 분화된 종양에서 과발현되고, 방광암을 포함하는, 다양한 유형의 암을 가진 환자의 좋지 못한 생존 결과와 상관된다는 것을 나타낸다 [Nat. Genet., 2008; 40(5):499-507; Onco. Targets. Ther., 2013; 6:1207-20]. 또한, Nanog는 CSCs 자기-재생 및 표적화에서 역할을 한다. Nanog는 몇 개의 유형의 암에서 유망한 치료 잠재성을 나타내었다 [Cell Stem Cell. 2011;9 (1):50-63; Oncogene. 2013;32(37):4397-405]. WDR5는 그것의 프로모터 H3K4me3 수준 매개에 의해 Nanog를 직접적으로 활성화시킨다. 종합하면, 최근 발견은 WDR5가 Nanog 조절에 의해 방광암 세포의 자기-재생에서 역할을 한다는 것을 시사한다.
추가 연구는 WDR5 침묵화가 세포 세포자멸사를 증가시켰고 시스플라틴에 대한 방광암 세포 저항을 감소시켰다는 것을 실증하였다. 반대로, WDR5의 과발현은 시스플라틴에 대한 화학내성을 향상시켰다. 또한, WDR5는 세포자멸적 단백질의 중요한 억제제, MCL1 [FEBS Lett. 2010; 584(14):2981-9; Sci Rep. 2014 ;4:6098] 및 BIRC3 [Expert Opin Ther Targets.2009 ;13(11):1333-45]를 H3K4me3에 의해 직접적으로 조절한다.
요약하면, WDR5는 방광암에서 상향조절되고, H3K4me3에 의해 일련의 종양유전자 활성화를 통해 방광암 세포 증식, 자기-재생 및 화학내성을 촉진시킨다. 따라서, WDR5는 방광암에 대하여 잠재적인 바이오마커이고 약물 개발을 위한 유망한 표적이다 [Sci Rep. 2015; 5: 8293, Genom Data. 2015 ;5:27-9.].
급성 골수 백혈병 (AML)
CEBPA 유전자는 급성 골수 백혈병 (AML)을 가진 환자의 9%에서 돌연변이된다. 짧은 (30-kDa) CCAAT-인핸서 결합 단백질-α (C/EBPα) 번역 동형체, 일명 p30의 선택적 발현은 AML에서 CEBPA 돌연변이의 가장 보편적인 유형을 나타낸다. 분자 기전 기저 p30-매개된 전환은 불완전히 이해된 채 남아있다. 최근 연구는, 정상 p42 동형체가 아닌, C/EBPα p30이 SET/MLL (SET-도메인/혼합된-계통 백혈병) 히스톤-메틸전달효소 복합체의 핵심 성분인, WDR5와 우선적으로 상호작용한다는 것을 나타내었다. 따라서, p30-결합된 게놈 영역은 MLL-의존적 H3K4me3 마크가 풍부하다. 자기-재생에서 p30-의존적 증가 및 골수 분화의 억제는, 후자의 하향조절이 p30-의존적 AML 모델에서 분화를 회복하였고 증식을 억제시켰음에 따라, WDR5를 요구하였다. WDR5-MLL 결합의 소분자 억제제는 p30-의존적 전환의 기전을 드러내는 p30-발현 인간 AML 세포에서 증식을 선택적으로 억제시켰고 분화를 유도하였고 CEBPA-돌연변이체 AML에서 치료 표적으로서 p30 보조인자 WDR5를 확립시킨다 [Nat Chem Biol. 2015 ;11(8):571-8].
MYCN-증폭된 신경교세포종
신경교세포종에서 MYCN 유전자 증폭은 공격성 질환과 강하게 상관하는 유전자 발현 프로그램을 구동시킨다. 기계론적으로, 표적 유전자 프로모터에서 히스톤 H3 라이신 4 (H3K4)의 트리메틸화는 이러한 전사 프로그램이 상연되기 위한 전제조건이다. WDR5는 H3K4 트리메틸화에서 필수적인 역할을 갖는 것으로 밝혀진 히스톤 H3K4 진행자이다. 이러한 이유로, 이 연구에서, 신경교세포종 세포에서 N-Myc 전사 프로그램과 WDR5-매개된 H3K4 트리메틸화 사이 관계는 조사되었다. N-Myc는 신경교세포종 세포에서 WDR5 발현을 상향조절시켰다. 유전자 발현 분석은 WDR5 표적 유전자가 프로모터 예컨대 MDM2에서 MYC-결합 요소를 가진 것을 포함하였다는 것을 드러냈다. WDR5는, p53이 아닌, N-Myc를 가진 MDM2 프로모터에서 단백질 복합체를 형성하는 것으로 나타났고, MDM2 전사의 활성화 및 히스톤 H3K4 트리메틸화로 이어졌다 [Cancer Res 2015; 75(23); 5143-54]. WDR5의 RNAi-매개된 감쇠는, 성장 억제 및 세포자멸사와 관련된 효과인, 돌연변이체 p53이 아닌 야생형의 발현을 상향조절시켰다. 유사하게, WDR5의 소분자 길항제는 N-Myc/WDR5 복합체 형성, N-Myc 표적 유전자 발현, 및 신경교세포종 세포에서 세포 성장을 감소시켰다. MYCN-유전자도입 마우스에서, WDR5는 정상 신경절 세포와 비교된 신경교세포종 세포 및 전암성 신경절에서 과발현되었다. 임상적으로, 신경교세포종 시료에서 WDR5의 상승된 수준은 좋지 못한 전반적인 생존의 독립적인 예측변수이었다. 전반적으로, 이들 결과는 N-Myc-조절된 전사 활성화 및 종양형성에 대하여 관련된 보조인자로서 그리고 MYCN-증폭된 신경교세포종에 대하여 신규한 치료 표적으로서 WDR5를 확인한다 [Cancer Res 2015; 75(23); 5143-54, Mol Cell. 2015 ;58(3):440-52.].
요약
배경에서 기재된 바와 같이 구조적 특징은 WDR5-MLL 결합이 바람직한 약물 표적인 것을 시사한다. 그러므로, WDR5 단백질에 결합하는 그리고 WDR5-상호작용 파트너와 결합에 대하여 경쟁하는 제제는 WDR5 함유 복합체의 전사 활성을 보존할 수 있다. WDR5-유도된 종양 유형 예컨대 백혈병 및 방광암을 치료하기 위한 현행 필요와 함께, 단백질-단백질 상호작용 억제와 일반적으로 관련된 과제를 고려하여, 가상 스크리닝, 집중적인 라이브러리 스크리닝 및 전통적 구조 활성 관계 (SAR) 연구를 포함하는 상보적 접근법은 수행되었다. 이들 연구는 WDR5 단백질-단백질 결합을 억제시키는 화합물의 확인으로 이어졌다. 또한, 구조-활성 관계 연구는 특정 화학적 특징이 WDR5와 이들 화합물의 결합을 위하여 더 긴 체류 시간에 기여한다는 것을 실증하였다. 연구는 더 긴 체류 시간이 WDR5 억제제에 설계될 수 있고 혈액성 및 고형 종양에서 관측된 리간드-유도된 항-증식성 효과에 기여할 수 있다는 것을 나타낸다.
WDR5-MLL1 단백질-단백질 결합의 강력한 파괴를 보여주고 따라서 암 및 다른 WDR5-매개된 질환, 장애 및 병태의 치료에서 유용한 식 (I)의 화합물의 신규한 부류가 제조되었고.
따라서, 일 측면에서, 본원은 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물을 포함한다:
Figure pct00002
식 중:
R1은 헤테로사이클로알킬이고, 이는 비치환되거나 할로, C1-6알킬, C1-6플루오로알킬, C3-10사이클로알킬, OR4, SR4, NR5R6, C1-6알킬렌OR4, C1-6알킬렌R4 및 C1-6알킬렌NR5R6로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환되고, 단, R1은 적어도 하나의 염기성 질소 원자를 포함하고;
R2는 C6-10아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 그리고 R2는 비치환되거나 할로, C1-6알킬, C1-6플루오로알킬, =O, =S, OR7, SR7 및 NR8R9로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환되고;
R3은 C6-10아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 그리고 R3은 비치환되거나 할로, CN, C1-6알킬, C1-6플루오로알킬, =O, =S, OR10, SR10, SO2R10, NR11R12, R13, C1-6알킬렌R13, C1-6알케닐렌R13, OC1-6알킬렌R13, SC1-6알킬렌R13, C1-6알킬렌NR11R12, C1-6알킬렌OR10, C1-6알킬렌R10, OC1-6알킬렌NR11R12, SC1-6알킬렌NR11R12, OC1-6알킬렌OR10, SC1-6알킬렌OR10, OC1-6알킬렌R10, SC1-6알킬렌R10, C(O)OR10, C(S)OR10, C(S)NR11R12 및 C(O)NR11R12로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환되고;
R4는 H, C1-6알킬 C1-6플루오로알킬, C(O)C1-6알킬 및 C(O)C1-6플루오로알킬로부터 선택되고;
R5 및 R6은 H, C1-6알킬, C1-6플루오로알킬, 헤테로사이클로알킬, C(O)C1-6알킬, C(O)C1-6플루오로알킬, C(O)OC1-6알킬, C(O)NHC1-6알킬, SO2C1-6알킬, SO2HNC1-6알킬, C1-6알킬렌OC1-6알킬, C1-6알킬렌C6-10아릴, C1-6알킬렌헤테로아릴, C1-6알킬렌헤테로사이클로알킬 및 C1-6알킬렌C3-6사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R5 및 R6은, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 3-10 원 복소환을 형성하고, 이는 비치환되거나 할로, CN, OH, C1-6알킬 OC1-6알킬, C1-6플루오로알킬, OC1-6플루오로알킬, C(O)C1-6알킬, C(O)C1-6플루오로알킬, C(O)C1-6알킬, C(O)NHC1-6알킬, SO2C1-6알킬, SO2HNC1-6알킬, C1-6알킬렌OC1-6알킬, C1-6알킬렌C6-10아릴, C1-6알킬렌헤테로아릴, C1-6알킬렌헤테로사이클로알킬 및 C1-6알킬렌C3-6사이클로알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환되고;
R7은 H, C1-6알킬, C1-6플루오로알킬, C(O)C1-6플루오로알킬 및 C(O)C1-6알킬로부터 선택되고;
R8 및 R9는 H, C1-6알킬, C1-6플루오로알킬, C(O)C1-6플루오로알킬 및 C(O)C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R8 및 R9는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 3-10 원 복소환을 형성하고, 이는 비치환되거나 할로, OH, CN, C1-6알킬 OC1-6알킬, C1-6플루오로알킬 및 OC1-6플루오로알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환되고;
R10은 H, C1-6알킬, C1-6플루오로알킬, C(O)C1-6알킬, C(O)C1-6플루오로알킬, C3-10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 헤테로아릴, C1-6알킬렌C3-10사이클로알킬, C1-6알킬렌C6-10아릴, C1-6알킬렌헤테로아릴 및 C1-6알킬렌헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 그리고 비치환되거나 할로, CN, OR14, SR14, NR15R16, C1-6알킬, C(O)R14, C(O)OR14, C(O)NR15R16, S(O)C1-6알킬, SO2C1-6알킬, C6-10아릴, 헤테로아릴, C3-10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C1-6알킬렌C6-10아릴, C1-6알킬렌C3-10사이클로알킬, C1-6알킬렌헤테로아릴, C1-6알킬렌헤테로사이클로알킬, C1-6알킬렌R14, C1-6알킬렌OR14, C1-6알킬렌R14 및 C1-6알킬렌NR15R16로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환되고;
R11 및 R12 각각은 H, C1-10알킬, C1-10플루오로알킬, C(O)C1-6알킬, C(O)C1-6플루오로알킬, C(O)C6-10아릴, C(O)C3-10사이클로알킬, C(O)헤테로아릴, C(O)헤테로사이클로알킬, C(O)OC1-6알킬, C(O)OC1-6플루오로알킬, C(O)OC6-10아릴, C(O)OC3-10사이클로알킬, C(O)O헤테로아릴, C(O)O헤테로사이클로알킬, C(O)NHC1-6알킬, C(O)NHC1-6플루오로알킬, C(O)NHC6-10아릴, C(O)NHC3-10사이클로알킬, C(O)NH헤테로아릴, C(O)NH헤테로사이클로알킬, SO2C1-6알킬, SO2C1-6플루오로알킬, SO2C6-10아릴, SO2C3-10사이클로알킬, SO2헤테로아릴, SO2헤테로사이클로알킬, C3-10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, C6-10아릴, C1-6알킬렌C3-10사이클로알킬, C1-6알킬렌C6-10아릴, C1-6알킬렌헤테로아릴 및 C1-6알킬렌헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 그리고 각각의 R11 및 R12는 독립적으로 비치환되거나 할로, CN, OR14, SR14, NR15R16, C1-6알킬, C(O)R14, C(O)OR14, C(O)NR15R16, S(O)C1-6알킬, SO2C1-6알킬, C6-10아릴, 헤테로아릴, C3-10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C1-6알킬렌C6-10아릴, C1-6알킬렌C3-10사이클로알킬, C1-6알킬렌헤테로아릴, C1-6알킬렌헤테로사이클로알킬, C1-6알킬렌R14, C1-6알킬렌OR14, C1-6알킬렌R14 및 C1-6알킬렌NR15R16로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환되고, 또는
R11 및 R12는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 3-10 원 복소환을 형성하고, 이는 비치환되거나 할로, CN, OR14, SR14, NR15R16, C1-6알킬, C(O)R14, C(O)OR14, C(O)NR15R16, S(O)C1-6알킬, SO2C1-6알킬, C6-10아릴, 헤테로아릴, C3-10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C1-6알킬렌C6-10아릴, C1-6알킬렌C3-10사이클로알킬, C1-6알킬렌헤테로아릴, C1-6알킬렌R14, C1-6알킬렌OR14, C1-6알킬렌R14 및 C1-6알킬렌NR15R16로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 치환되고;
R13은 C(O)C1-6알킬, C(O)C1-6플루오로알킬, C(O)C6-10아릴, C(O)C3-10사이클로알킬, C(O)헤테로아릴, C(O)헤테로사이클로알킬, C3-10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 및 C6-10아릴로부터 선택되고, 그리고 R13은 비치환되거나 할로, CN, OR14, SR14, NR15R16, C1-6알킬, C(O)R14, C(O)OR14, C(O)NR15R16, S(O)C1-6알킬, SO2C1-6알킬, C6-10아릴, 헤테로아릴, C3-10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C1-6알킬렌C6-10아릴, C1-6알킬렌C3-10사이클로알킬, C1-6알킬렌헤테로아릴, C1-6알킬렌헤테로사이클로알킬, C1-6알킬렌R14, C1-6알킬렌OR14, C1-6알킬렌R14 및 C1-6알킬렌NR15R16로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 치환되고,
R14는 H, C1-6알킬, C1-6플루오로알킬, C(O)C1-6알킬, C(O)C1-6플루오로알킬, C3-10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, C1-6알킬렌C6-10아릴, C1-6알킬렌C3-10사이클로알킬 및 C1-6알킬렌헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 그리고 R14는 비치환되거나 할로, CN, C1-6알킬, C1-6플루오로알킬, OH, SH, OC1-6알킬, OC1-6플루오로알킬, SC1-6알킬, SC1-6플루오로알킬, NH2, NHC1-6알킬, N(C1-6알킬)(C1-6알킬), C(O)C1-6알킬, C(O)C1-6플루오로알킬, C(O)OH, C(O)OC1-6알킬, C(O)NH2, C(O)NHC1-6알킬, C(O)N(C1-6알킬)(C1-6알킬), SO2C1-6알킬, S(O)C1-6알킬, C6-10아릴, 헤테로아릴, C3-10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C1-6알킬렌C6-10아릴, C1-6알킬렌C3-10사이클로알킬, C1-6알킬렌헤테로아릴, C1-6알킬렌헤테로사이클로알킬, C1-6알킬렌OH, C1-6알킬렌OC1-6알킬, C1-6알킬렌H, C1-6알킬렌C1-6알킬, C1-6알킬렌NH2, C1-6알킬렌NHC1-6알킬 및 C1-6알킬렌N(C1-6알킬)(C1-6알킬)로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환되고;
R15 및 R16 각각은 H, C1-6알킬, C1-6플루오로알킬, C(O)C1-6알킬, C(O)C1-6플루오로알킬, C3-10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, C1-6알킬렌C6-10아릴, C1-6알킬렌C3-10사이클로알킬 및 C1-6알킬렌헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 그리고 각각의 R15 및 R16은 비치환되거나 할로, CN, C1-6알킬, C1-6플루오로알킬, OH, SH, OC1-6알킬, OC1-6플루오로알킬, SC1-6알킬, SC1-6플루오로알킬, NH2, NHC1-6알킬, N(C1-6알킬)(C1-6알킬), C(O)C1-6알킬, C(O)C1-6플루오로알킬, C(O)OH, C(O)OC1-6알킬, C(O)NH2, C(O)NHC1-6알킬, C(O)N(C1-6알킬)(C1-6알킬), SO2C1-6알킬, S(O)C1-6알킬, C6-10아릴, 헤테로아릴, C3-10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C1-6알킬렌C6-10아릴, C1-6알킬렌C3-10사이클로알킬, C1-6알킬렌헤테로아릴, C1-6알킬렌헤테로사이클로알킬, C1-6알킬렌OH, C1-6알킬렌OC1-6알킬, C1-6알킬렌H, C1-6알킬렌C1-6알킬, C1-6알킬렌NH2, C1-6알킬렌NHC1-6알킬 및 C1-6알킬렌N(C1-6알킬)(C1-6알킬)로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 치환되거나, 또는
R15 및 R16은, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 3-10 원 복소환을 형성하고, 이는 비치환되거나 할로, CN, C1-6알킬, C1-6플루오로알킬, OH, SH, OC1-6알킬, OC1-6플루오로알킬, SC1-6알킬, SC1-6플루오로알킬, NH2, NHC1-6알킬, N(C1-6알킬)(C1-6알킬), C(O)C1-6알킬, C(O)C1-6플루오로알킬, C(O)OH, C(O)OC1-6알킬, C(O)NH2, C(O)NHC1-6알킬, C(O)N(C1-6알킬)(C1-6알킬), SO2C1-6알킬, S(O)C1-6알킬, C6-10아릴, 헤테로아릴, C3-10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C1-6알킬렌C6-10아릴, C1-6알킬렌C3-10사이클로알킬, C1-6알킬렌헤테로아릴, C1-6알킬렌헤테로사이클로알킬, C1-6알킬렌OH, C1-6알킬렌OC1-6알킬, C1-6알킬렌H, C1-6알킬렌C1-6알킬, C1-6알킬렌NH2, C1-6알킬렌NHC1-6알킬 및 C1-6알킬렌N(C1-6알킬)(C1-6알킬)로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환되고;
X1 및 X2 각각은 CR17 및 N으로부터 독립적으로 선택되고;
R17은 H, F, C1-6알킬 및 C1-6플루오로알킬로부터 선택되고;
A는 F이고, 그리고
모든 알킬 및 알킬렌 기는 선택적으로 플루오로치환된다.
또 다른 측면에서, 본원은 본원의 하나 이상의 화합물 및 담체를 포함하는 조성물을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본원은 생물학적 샘플 또는 환자의 세포에서 WDR5의 그것의 결합 파트너에의 결합을 억제하는 방법을 포함하고, 상기 방법은 본원의 하나 이상의 화합물의 유효량을 세포에 투여하는 것을 포함한다.
본원은 또한 WDR5 단백질과 그것의 결합 파트너 사이의 결합의 억제에 의해 매개되거나 치료가능한 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 방법을 포함하고, 상기 방법은 본원의 하나 이상의 화합물의 치료적 유효량 그것을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 본원의 일 구현예에서, WDR5 단백질과 그것의 결합 파트너 사이의 결합의 억제에 의해 매개되거나 치료가능한 질환, 장애 또는 병태는 암이다.
본원의 다른 특징 및 이점은 하기 상세한 설명으로부터 분명해질 것이다. 그러나, 상세한 설명 및 특정 예가, 본원의 구현예를 나타내는 동안, 단지 예시로서 주어지는 것이 이해되어야 하고 청구항의 범위가 이들 구현예에 의해 제한되지 않아야 하고, 전체적으로 설명과 일치하는 가장 넓은 해석으로 주어져야 한다.
본원의 구현예는 하기 첨부 도면과 관련하여 더 상세히 이제 기재될 것이다:
도 1은 다중 복합체내 어댑터 단백질로서 WDR5 및 관련된 생물학적 과정을 설명한다.
I. 정의
달리 나타내지 않는 한, 본 부문 및 다른 부문에서 기재된 정의 및 구현예는 이들이 당해 분야의 숙련가에 의해 이해될 바와 같이 적합하게 본 명세서에서 기재된 본원의 모든 구현예 및 측면에 적용가능해지도록 의도된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이 용어 "본원의 화합물" 또는 "본 출원의 화합물" 및 기타 동종은, Ia, Ib, Ic 및 Id의 화합물을 포함하는, 식 I의 화합물, 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물을 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이 용어 "본원의 조성물" 또는 "본 출원의 조성물" 및 기타 동종은, 식 Ia, Ib, Ic 및/또는 1d의 화합물을 포함하는, 식 I의 하나 이상의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물, 그와 같은 약제학적 조성물을 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이 용어 "및/또는"은 열거된 항목이, 개별적으로 또는 조합으로, 존재하거나, 사용되는 것을 의미한다. 사실상, 상기 용어는 열거된 항목 "중 적어도 하나" 또는 "의 하나 이상"이 사용되거나 존재하는 것을 의미한다. 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물에 대하여 용어 "및/또는"은 본원의 화합물이 개별 염 및 수화물, 뿐만 아니라, 예를 들어, 본원의 화합물의 용매화물의 염의 조합으로서 존재한다는 것을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 단수 형태 ("a", "an" 및 "the")는 그 내용이 명확히 달리 나타내지 않는 한 복수의 참조를 포함한다. 예를 들어, "화합물"을 포함하는 구현예는 하나의 화합물, 또는 2이상의 추가의 화합물을 갖는 특정 측면을 제시하는 것으로 이해되어야 한다.
"추가의" 또는 "제2" 성분, 예컨대 추가의 또는 제2 화합물을 포함하는 구현예에서, 본 명세서에서 사용된 바와 같이 제2 성분은 다른 성분 또는 제1 성분과 화학적으로 상이하다. "제3" 성분은 다른, 제1, 및 제2 성분과 상이하고, 추가로 열거된 또는 "추가의" 성분은 유사하게 상이하다.
본원 및 청구항(들)에서 사용된 바와 같이, 단어 "포함하는" (및 포함하는의 임의의 형태, 예컨대 "포함한다(comprise)" 및 "포함한다(comprises)"), "갖는" (및 갖는의 임의의 형태, 예컨대 "갖는다(have)" 및 "갖는다(has)"), "포괄하는" (및 포괄하는의 임의의 형태, 예컨대 "포함한다(include)" 및 "포함한다(includes)") 또는 "함유하는" (및 함유하는의 임의의 형태, 예컨대 "함유한다(contain)" 및 "함유한다(contains)")는 포괄적거나 개방형이고 추가의, 미인용된 요소 또는 처리 단계를 제외시키지 않는다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이 용어 "구성되는" 및 그것의 파생어는 언급된 특징, 요소, 성분, 그룹, 정수, 및/또는 단계의 존재를 특정하는 폐쇄형 용어이도록 의도되고, 또한 다른 미언급된 특징, 요소, 성분, 그룹, 정수 및/또는 단계의 존재를 제외시킨다.
용어 "으로 본질적으로 구성되는"은, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 언급된 특징, 요소, 성분, 그룹, 정수, 및/또는 단계 뿐만 아니라 이들 특징, 요소, 성분, 그룹, 정수, 및/또는 단계의 기초적 및 신규한 특징(들)에 물질적으로 영향을 주지 않는 것의 존재를 특정하도록 의도된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이 용어 "적합한"은 특정한 화합물 또는 조건의 선택이 수행되는 특정 합성 조작, 전환되는 분자(들)의 동일성 및/또는 화합물용 특정 용도에 의존할 것이지만, 선택이 당해 분야에서 숙련가의 기술 내에 양호할 것을 의미한다.
본원의 구현예에서, 본 명세서에서 기재된 화합물은 적어도 하나의 비대칭 중심을 가질 수 있다. 화합물이 1 초과 개의 비대칭 중심을 소유하는 경우, 이들은 부분입체이성질체로서 존재할 수 있다. 임의의 분율로 모든 그와 같은 이성질체 및 이들의 혼합물이 본원의 범위 내에 포괄되는 것이 이해되어야 한다. 화합물의 입체화학이 본 명세서에서 열거된 임의의 주어진 화합물에서 나타낼 수 있는 바와 같은 반면, 그와 같은 화합물이 또한 대안적 입체화학을 갖는 본원의 화합물의 특정 양 (예를 들어, 20% 미만, 적합하게 10% 미만, 더욱 적합하게 5% 미만)을 함유할 수 있다는 것이 추가로 이해되어야 한다. 이들의 분리된, 순수한 또는 부분적으로 정제된 광학 이성질체 또는 라세미 혼합물로서, 임의의 광학 이성질체가 본원의 범위 내에 포함되는 것이 의도된다.
본원의 화합물은 또한 상이한 호변이성질체 형태에서 실재할 수 있고, 화합물이 형성하는 임의의 호변이성질체 형태, 뿐만 아니라 이들의 혼합물이 본원의 범위 내에 포함되는 것이 의도된다.
본원의 화합물은 다양한 다형 형태에서 추가로 실재할 수 있고 형성하는 임의의 다형체, 또는 이들의 혼합물이 본원의 범위 내에 포함되는 것이 고려된다.
본 설명은 당해 분야의 숙련가에 의해 사용된 수많은 화학 용어 및 약어를 지칭한다. 그럼에도 불구하고, 선택된 용어의 정의는 명백성 및 일관성을 위하여 제공된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이 용어 "약", "실질적으로" 및 "대략"은 최종 결과가 상당히 변화되지 않도록 변형된 용어의 편차의 합리적인 양을 의미한다. 정도의 이들 용어는 이러한 편차가 변형하는 단어의 의미를 무효화하지 않는다면 또는 문맥이 달리 당해 분야의 숙련가에 시사하지 않는 한 변형된 용어의 적어도 ±5%의 편차를 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
본 명세서에서 개시된 반응 또는 처리 단계와 관련하여 본 명세서에서 사용된 바와 같이 표현 "충분한 정도로 진행한다"는 반응 또는 처리 단계가 개시 물질 또는 기재의 생성물로의 전환이 극대화되는 정도로 진행하는 것을 의미한다. 전환은 개시 물질 또는 기재의 약 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 또는 100% 초과가 생성물로 전환되는 경우 극대화될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "염기성 질소"는 수소 원자와의 상호작용에 참여하도록 이용가능한 고립 전자쌍을 갖는 질소 원자를 지칭한다. 일 구현예에서, 상호작용는 수소 결합, 이온 결합 또는 공유결합. 일반적으로, 염기성 질소 원자는 선형, 분지형 또는 환형 기에서 1차, 2차 또는 3차 알킬 아민 질소 원자일 것이다. 일부 구현예에서, 염기성 질소 원자의 콘주게이트 산의 pKa는 약 8-10 초과일 것이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "알킬"은, 단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서 사용되든지, 직쇄 또는 분지쇄 사슬, 포화된 알킬기를 의미한다. 언급된 알킬기에서 가능한 탄소 원자의 수는 접두어 "Cn1-n2"로 나타낸다. 예를 들어, 용어 C1-10알킬는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 의미한다.
용어 "알킬렌"은, 단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서 사용되든지, 직쇄 또는 분지쇄 사슬, 포화된 알킬렌기, 즉, 그것의 말단의 2개 상에 치환체를 함유하는 포화 탄소 사슬을 의미한다. 언급된 알킬렌기에서 가능한 탄소 원자의 수는 접두어 "Cn1-n2"로 나타낸다. 예를 들어, 용어 C2-6알킬렌은 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌기를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "알케닐"는, 단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서 사용되든지, 적어도 하나의 이중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 사슬, 불포화된 알킬기를 의미한다. 언급된 알킬렌기에서 가능한 탄소 원자의 수는 접두어 "Cn1-n2"로 나타낸다. 예를 들어, 용어 C2-6알케닐은 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자 및 적어도 하나의 이중 결합을 갖는 알케닐기를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "플루오로알킬"은, 모든 수소 원자를 포함하는 1개 이상이 불소 원자에 의해 대체되는 알킬기를 지칭한다. 일 구현예에서, 플루오로알킬은 적어도 하나의 -CHF2 기를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 플루오로알킬은 적어도 하나의 -CF3 기를 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "플루오로치환된"은, 모든 수소 원자를 포함하는 1개 이상이 불소 원자에 의해 대체되는 화학기를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "사이클로알킬"은, 단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서 사용되든지, 수많은 탄소 원자 및 1개 이상의 고리를 함유하는 포화된 탄소환형 기를 의미한다. 언급된 사이클로알킬기에서 가능한 탄소 원자의 수는 수치 접두어 "Cn1-n2"로 나타낸다. 예를 들어, 용어 C3-10사이클로알킬은 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬기를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "아릴"은, 단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서 사용되든지, 6 내지 20개의 탄소 원자 및 적어도 하나의 방향족 고리를 함유하는 환형 기를 지칭한다. 본원의 일 구현예에서, 아릴기는 6, 9 또는 10개의 탄소 원자를 함유하고, 그 예는 페닐, 인다닐 또는 나프틸이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "헤테로사이클로알킬"은, 단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서 사용되든지, 원자 중 하나 이상이 O, S, S(O), SO2, N, NH 및 NC1-6알킬, 적합하게 O, S, N, NH 및 NC1-6알킬로부터 선택된 헤테로모이어티인3 내지 20개의 원자, 적합하게 3 내지 10개의 원자, 및 적어도 하나의 비-방향족, 고리를 함유하는 환형 기를 지칭한다. 헤테로사이클로알킬 기는 포화 또는 불포화 (즉 하나 이상의 이중 결합 함유)되고, 1개 초과 개의 고리를 함유한다 (즉 다환형이다). 헤테로사이클로알킬기가 1 초과 개의 고리를 함유할 때, 상기 고리는 결합에 의해 융합된, 브릿징된, 스피로융합된 또는 연결될 수 있다. 헤테로사이클로알킬기가 접두어 Cn1-n2를 함유할 때, 이러한 접두어는, 고리 원자의 1개 이상, 적합하게 1 내지 5개는 상기에서 정의된 바와 같은 헤테로모이어티로 대체된 상응하는 탄소환형 기에서 탄소 원자의 수를 나타낸다.
제1 고리 기가 제2 고리 기와 "융합된"은, 상기 제1 고리 및 상기 제2 고리가 그들 사이에 적어도 2개의 원자를 공유함을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "헤테로아릴"은 5 내지 20개의 원자, 적합하게 5 내지 10개의 원자, 적어도 하나의 방향족 고리 및 O, S, S(O), SO2, N, NH 및 NC1-6알킬, 적합하게 O, S, N, NH 및 NC1-6알킬로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로모이어티를 함유하는 환형 기를 지칭한다. 헤테로아릴기는 1 초과 개의 고리를 함유한다 (즉 다환형이다). 헤테로아릴기가 1 초과 개의 고리를 함유할 때, 고리는 결합에 의해 융합된, 브릿징된, 스피로융합된 또는 연결될 수 있다. 헤테로아릴기가 접두어 Cn1-n2를 함유할 때, 이러한 접두어는, 고리 원자의 1개 이상, 적합하게 1 내지 5개가 상기에서 정의된 바와 같은 헤테로모이어티로 대체된 상응하는 탄소환형 기에서 탄소 원자의 수를 나타낸다.
"이용가능한 수소 원자" 또는 "이용가능한 원자"에서와 같이 용어 "이용가능한"은 치환체에 의해 대체될 수 있는 것으로 당해 분야의 숙련가에 의해 공지된 원자를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어들 "할로" 또는 "할로겐"은, 단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서 사용되든지, 할로겐 원자를 지칭하고, 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "아민" 또는 "아미노"은, 단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서 사용되든지, 일반 식 NRR'의 기를 지칭하되, 여기서 R 및 R' 각각은 수소 및 알킬기, 예컨대 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "atm"은 기압을 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "MS"은 질량 분광분석법을 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "aq."은 수성을 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 DCM은 디클로로메탄을 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 DIPEA는 N,N-디이소프로필 에틸아민을 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 DMF는 디메틸포름아미드를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 DMSO는 디메틸설폭사이드를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 EtOAc는 에틸 아세테이트를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 HATU는 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드헥사플루오로포스페이트를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 MeOH는 메탄올을 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 MeCN은 아세토니트릴을 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 HCl는 염산을 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 TFA는 트리플루오로아세트산을 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 TBAF는 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 CsF는 세슘 플루오라이드이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 μwave는 마이크로웨이브 반응 용기를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 SnAr는 친핵성 방향족 치환을 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 LCMS는 액체 크로마토그래피-질량 분광분석법을 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "보호 기" 또는 "PG" 및 기타 동종의 것은 상이한 부분의 분자를 조작 또는 반응시키면서 분자의 반응성부들에서 부반응을 예방하기 위해 분자의 반응성부를 보호 또는 차단하는 화학 모이어티를 지칭한다. 조작 또는 반응이 완료된 후, 보호 기는 분자의 잔존부를 열화 또는 분해시키지 않는 조건 하에서 제거된다. 적합한 보호 기의 선택은 당해 분야의 숙련가에 의해 행해질 수 있다. 많은 종래의 보호 기는 당해 기술에 공지되어 있고, 예를 들어 하기에 기재된 바와 같다: "Protective Groups in Organic Chemistry" McOmie, J.F.W. Ed., Plenum Press, 1973, in Greene, T.W. and Wuts, P.G.M., "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, 3rd Edition, 1999 and in Kocienski, P. Protecting Groups, 3rd Edition, 2003, Georg Thieme Verlag (The Americas)..
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "대상체"는 포유동물을 포함하는 동물계의 모든 구성원을 포함하고, 적합하게는 인간을 지칭한다. 따라서 본원의 방법은 인간 요법 및 수의과 적용 둘 모두에 적용가능하다. 일 구현예에서, 상기 대상체는 포유동물이다. 또 다른 구현예에서, 상기 대상체는 인간이다.
용어 "약제학적으로 허용가능한"은 대상체, 예를 들어 인간의 치료와 양립가능하다는 것을 의미한다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 담체"는 무독성 용매, 분산제, 부형제, 아쥬반트 또는 약제학적 조성물, 즉, 대상체게에 투여가능한 투약 형태의 형성을 허용하기 위해 활성 성분과 혼합된 다른 물질을 의미한다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 대상체의 치료에 적합하거나 그것과 양립가능한 산 부가 염 또는 염기 부가 염을 의미한다.
대상체의 치료에 적합하거나 그것과 양립가능한 산 부가 염은 임의의 염기성 화합물의 임의의 무독성 유기 또는 무기 산 부가 염이다. 산 부가 염을 형성하는 염기성 화합물은, 예를 들어, 아민 기를 포함하는 화합물을 포함한다. 적합한 염을 형성하는 실례가 되는 무기 산은 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산 및 인산, 뿐만 아니라 산성 금속 염 예컨대 나트륨 모노하이드로젼 오르토포스페이트 및 칼륨 수소 설페이트를 포함한다. 적합한 염을 형성하는 실례가 되는 유기 산은 모노-, 디- 및 트리카복실산을 포함한다. 그와 같은 같은 유기 산의 예시는 하기와 같다: 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 글라이콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 석신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 말레산, 하이드록시말레산, 벤조산, 하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 만델산, 살리실산, 2-페녹시벤조산, p-톨루엔설폰산 및 다른 설폰산 예컨대 메탄설폰산, 에탄설폰산 및 2-하이드록시에탄설폰산. 일 구현예에서, 모노- 또는 디-산성 염이 형성되고, 그와 같은 염은 수화된, 용매화된 또는 실질적으로 무수 형태로 존재한다. 일반적으로, 산 부가 염은 물 및 다양한 친수성 유기 용매에서 더 가용성이 있고, 그리고 일반적으로 그것의 유리 염기성 형태와 비교하여 도 높은 용융점을 입증한다. 적절한 염에 대한 선택 기준은 당해 분야의 숙련가에게 공지될 것이다. 다른 비-약제학적으로 허용가능한 염 예컨대 비제한적으로 옥살레이트는, 예를 들어 실험실 사용, 또는 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염으로의 후속적인 전환을 위해 본원의 화합물의 단리로 사용될 수 있다.
대상체의 치료에 적합하거나 그것과 양립가능한 염기 부가 염은 임의의 산성 화합물의 임의의 무독성 유기 또는 무기 염기 부가 염이다. 염기성 부가 염을 형성하는 산성 화합물은, 예를 들어, 카복실산 기를 포함하는 화합물을 포함한다. 적합한 염을 형성하는 실례가 되는 무기 염기는 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 또는 바륨 수산화물 뿐만 아니라 암모니아를 포함한다. 적합한 염을 형성하는 실례가 되는 유기 염기는 지방족, 지환족 또는 방향족 유기 아민 예컨대 이소프로필아민, 메틸아민, 트리메틸아민, 피콜린, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 디사이클로헥실아민, 라이신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 하이드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브롬, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 폴리아민 수지, 및 기타 동종의 것을 포함한다. 예시적인 유기 염기는 이소프로필아민, 디에틸아민, 에탄올아민, 트리메틸아민, 디사이클로헥실아민, 콜린, 및 카페인이다. [참고, 예를 들어, S. M. Berge, 등, "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19]. 적절한 염의 선택은 유용할 수 있고, 예를 들어, 이로써 화합물 중 다른 곳의 에스테르 작용기(있다면)는 가수분해되지 않는다. 적절한 염의 선택 기준은 당해 분야의 숙련가에게 공지될 것이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "용매화물"은 화합물, 또는 화합물의 염 또는 전구약물을 의미하되, 여기서 적합한 용매의 분자는 결정 격자 내에 편입된다. 적합한 용매는 투여된 투약량에서 생리적으로 내성이 있다. 적합한 용매의 예는 에탄올, 물 및 기타 동종의 것이다. 물이 용매일 때, 분자는 "수화물"로 칭한다. 본원의 화합물의 용매화물의 형성은 화합물 및 용매화물에 따라 변할 것이다. 일반적으로, 용매화물은 상기 화합물을 적절한 용매에 용해시키고 용매화물을 냉각으로 또는 항용매로 단리시킴으로써 형성된다. 용매화물은 전형적으로 주위 조건 하에서 건조 또는 공비증류된다. 특정 용매화물을 형성하는 적달한 조건의 선택은 당해 분야의 숙련가에 의해 행해질 수 있다.
본 명세서에서 사용되고, 당해 분야에서 잘 이해되는 바와 같은 용어 "치료하는" 또는 "치료"는, 임상 결과를 포함하는 유익한 또는 원하는 결과를 얻기 위한 접급법을 의미한다. 유익한 또는 원하는 임상 결과는, 검출가능하거나 검출불가능한 여부에 관계없이, 비제한적으로 하나 이상의 증상 또는 병태의 경감 또는 완화, 질환 정도의 약화, 질환의 안정화된 (즉 악화되지 않는) 상태, 질환의 퍼짐 예방, 질환 진행의 지연 또는 느려짐, 질환 상태의 완화 또는 일시적 처방, 질환의 재발의 약화, 및 차도 (부분적 또는 전체적이든지)를 포함한다. "치료하는" 및 "치료"는 또한 치료를 받지 않으면 기대된 생존과 비교하여 지속적 생존을 의미한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같은"치료하는" 및 "치료"는 또한 예방적 치료를 포함한다. 예를 들어, 초기 암을 가지고 있는 대상체는 진행을 예방하기 위해 치료될 수 있거나, 대안적으로 차도가 있는 대상체는 재발을 예방하기 위해 본원의 화합물 또는 조성물로 치료될 수 있다. 치료 방법은 대상체에게 본원의 화합물 중 하나 이상의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하고 선택적으로 단일 투여로 구성되거나, 또는 대안적으로 일련의 투여를 포함한다. 예를 들어, 본원의 화합물은 1주 적어도 1회 투여된다. 그러나, 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 2 주, 3 주 또는 1 개월 약 1회 대상체에게 투여된다. 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 1주 약 1회 내지 1일 약 1회 투여된다. 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 매일 2, 3, 4, 5 또는 6회 투여된다. 치료 기간의 길이는 다양한 인자, 예컨대 질환의 중증도, 장애 또는 병태, 대상체의 연령, 본원의 화합물의 농도 및/또는 활성, 및/또는 이들의 조합에 좌우된다. 치료를 위해 사용된 화합물의 효과적인 투약량은 특정 치료 요법의 과정에 걸쳐 증가 또는 감소될 수 있음이 또한 인정될 것이다. 투약량의 변화가 생길 수 있고, 당해 분야에서 공지된 표준 진단 검정에 의해 분명해진다. 일부 사례에서, 만성 투여가 요구된다. 예를 들어, 본 화합물은 대상체를 치료하는데 충분한 양 및 지속기간 동안 대상체에게 투여된다.
질환, 장애 또는 병태를 "경감시키는"은, 장애를 치료하지 않는 것과 비교하여 질환, 장애 또는 병태의 정도 및/또는 바람직하지 않은 임상 징후가 줄어들고/거나 진행의 시간 경과가 느려지거나 늘어난다는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "예방(prevention)" 또는 "예방(prophylaxis)" 또는 이의 동의어는, 환자가 질환, 장애 또는 병태에 시달리거나 질환, 장애 또는 병태와 관련된 증상을 나타내는 위험 또는 개염성의 감소를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 "질환", "장애" 또는 "병태"은 WDR5 단백질과 그것의 결합 파트너, 특히 MLL1 사이의 결합의 억제에 의해, 및 특히 WDR5 단백질 억제제, 예컨대 본 명세서에 기재된 본원의 화합물을 사용하여 매개되거나 치료가능한 질환, 장애 또는 병태를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "WDR5 단백질과 그것의 결합 파트너 사이의 결합의 억제에 의해 매개되거나 치료가능한"은, 치료될 질환, 장애 또는 병태가 직접 또는 간접적으로, WDR5 결합, 특히, 그것의 결합 파트너, 예컨대 MLL1에 대한 증가된 WDR5 결합을 포함하는 일부 생물학적 기추에 의해 영향을 받고, 그것에 의해 조절되고/거나 그것을 갖는다는 것을 의미한다. 그와 같은 생물학적 기초는, 예를 들어, WDR5 및/또는 MLL1 유전자 과발현 또는 WDR5 및/또는 MLL1 단백질 과-축적 또는 WDR5-매개된 및/또는 MLL1 유전자 발현의 생성물 또는 그것의 전구체인 단백질의 과-발현을 포함한다. 정제된 문맥에서, "WDR5 단백질과 그것의 결합 파트너 사이의 결합의 억제에 의해 매개되거나 치료가능한"은 WDR5와 MLL1 사이의 결합의 억제를 통해 매개된 효과를 지칭한다. 더 넓은 문맥에서, "WDR5 단백질과 그것의 결합 파트너 사이의 결합의 억제에 의해 매개되거나 치료가능한"은, 비정상적인 WDR5 및/또는 MLL1 활성의 결과로서 히스톤 3 라이신 4 (H3K4) 잔기의 비정상적인 메틸화에 의해 야기된 더 큰 수의 질환을 포함할 수 있다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, WDR5는 유전자은행 수탁 번호 NM_017588에서 확인된 단백질 [J. Biol. Chem. 2001, 276 (49), 46515-46522] 및 이러한 서열, 및 더 짧은 버전을 포함하는 동형체를 지칭한다. 유사하게, 다른 WDR5 단백질은 특성규명되고 단백질 데이터베이스 중 임의의 것에 기재되어 있다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, MLL1은 유전자은행 수탁 번호 NM_005933에서 확인된 단백질 [Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1991, 88 (23), 10735-10739; DNA Cell Biol. 1995, 14 (6), 475-483] 및 이러한 서열, 및 더 짧은 버전을 포함하는 동형체를 지칭한다. 유사하게, 다른 MLL1 단백질은 특성규명되고 단백질 데이터베이스 중 임의의 것에 기재되어 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "결합하는"은 기능적 효과를 유발하는2종의 독립체, 예컨대 2종의 단백질 사이의 임의의 상호작용을 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "유효량" 또는 "치료적 유효량"은 원하는 결과를 달성하는데 필요한 투약량으로 그리고 기간 동안 효과적인 본원의 하나 이상의 화합물의 양을 의미한다. 예를 들어 WDR5 단백질과 그것의 결합 파트너 사이의 결합의 억제에 의해 매개되거나 치료가능한 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 문맥에서, 유효량은, 예를 들어, 하나 이상의 화합물의 투여 없는 억제와 비교된 상기 억제를 증가시키는 양이다. 일 구현예에서, 유효량은 인자 예컨대 대상체의 질환 상태, 연령, 성별 및/또는 체중에 따라 변한다. 추가 구현예에서, 유효량에 해당하는 주어진 화합물 또는 화합물들의 양은 인자, 예컨대 주어진 약물(들) 또는 화합물(들), 약제학적 제형, 투여 경로, 병태, 질환 또는 장애의 유형, 치료될 대상체의 동일성, 및 기타 동종의 것에 따라 변할 것이지만, 그럼에도 불구하고 일상적으로 당해 분야의 숙련가에 의해 결정될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "투여된"은 치료적 유효량의 본원의 하나 이상의 화합물 또는 조성물의 치료적 유효량의 세포, 조직, 장기 또는 대상체에의 투여를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "신생물성 장애"는 자율적 성장 또는 복제에 대해 수용력을 갖는 세포를 특징으로 하는 질환, 장애 또는 병태, 예를 들어, 증식성 세포 성장을 특징으로 하는 비정상 상태 또는 병태를 지칭한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "신생물"은 신생물성 장애를 가지고 있는 대상체에서 세포의 비정상 성장 및/또는 분할로부터 유래한 조직의 질량을 지칭한다. 신생물은 양성 (예컨대 자궁 유섬유종 및 멜라닌세포 모반), 잠재적으로 악성 (예컨대 제자리 암종) 또는 악성 (즉 암)일 수 있다. 예시적인 신생물성 장애는 비제한적으로 암종, 육종, 전이성 장애 (예를 들어, 전립선에서 발생하는 종양), 조혈 신생물성 장애, (예를 들어, 백혈병, 림프종, 골수종 및 다른 악성 형질 세포 장애), 전이성 종양 및 다른 암을 포함하는 소위 고체 종양 및 액체 종양을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "암"은 세포-증식성 질환 상태를 지칭한다.
II. 본원의 화합물 및 조성물
본원은 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물을 포함한다:
Figure pct00003
식 중:
R1은 헤테로사이클로알킬이고, 이는 비치환되거나 할로, C1-6알킬, C1-6플루오로알킬, C3-10사이클로알킬, OR4, SR4, NR5R6, C1-6알킬렌OR4, C1-6알킬렌R4 및 C1-6알킬렌NR5R6로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환되고, 단, R1은 적어도 하나의 염기성 질소 원자를 포함하고;
R2는 C6-10아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 그리고 R2는 비치환되거나 할로, C1-6알킬, C1-6플루오로알킬, =O, =S, OR7, SR7 및 NR8R9로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환되고;
R3은 C6-10아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 그리고 R3은 비치환되거나 할로, CN, C1-6알킬, C1-6플루오로알킬, =O, =S, OR10, SR10, SO2R10, NR11R12, R13, C1-6알킬렌R13, C1-6알케닐렌R13, OC1-6알킬렌R13, SC1-6알킬렌R13, C1-6알킬렌NR11R12, C1-6알킬렌OR10, C1-6알킬렌R10, OC1-6알킬렌NR11R12, SC1-6알킬렌NR11R12, OC1-6알킬렌OR10, SC1-6알킬렌OR10, OC1-6알킬렌R10, SC1-6알킬렌R10, C(O)OR10, C(S)OR10, C(S)NR11R12 및 C(O)NR11R12로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환되고;
R4는 H, C1-6알킬 C1-6플루오로알킬, C(O)C1-6알킬 및 C(O)C1-6플루오로알킬로부터 선택되고;
R5 및 R6은 H, C1-6알킬, C1-6플루오로알킬, 헤테로사이클로알킬, C(O)C1-6알킬, C(O)C1-6플루오로알킬, C(O)OC1-6알킬, C(O)NHC1-6알킬, SO2C1-6알킬, SO2HNC1-6알킬, C1-6알킬렌OC1-6알킬, C1-6알킬렌C6-10아릴, C1-6알킬렌헤테로아릴, C1-6알킬렌헤테로사이클로알킬 및 C1-6알킬렌C3-6사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R5 및 R6은, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 3-10 원 복소환을 형성하고, 이는 비치환되거나 할로, CN, OH, C1-6알킬 OC1-6알킬, C1-6플루오로알킬, OC1-6플루오로알킬, C(O)C1-6알킬, C(O)C1-6플루오로알킬, C(O)C1-6알킬, C(O)NHC1-6알킬, SO2C1-6알킬, SO2HNC1-6알킬, C1-6알킬렌OC1-6알킬, C1-6알킬렌C6-10아릴, C1-6알킬렌헤테로아릴, C1-6알킬렌헤테로사이클로알킬 및 C1-6알킬렌C3-6사이클로알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환되고;
R7은 H, C1-6알킬, C1-6플루오로알킬, C(O)C1-6플루오로알킬 및 C(O)C1-6알킬로부터 선택되고;
R8 및 R9는 H, C1-6알킬, C1-6플루오로알킬, C(O)C1-6플루오로알킬 및 C(O)C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R8 및 R9는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 3-10 원 복소환을 형성하고, 이는 비치환되거나 할로, OH, CN, C1-6알킬 OC1-6알킬, C1-6플루오로알킬 및 OC1-6플루오로알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환되고;
R10은 H, C1-6알킬, C1-6플루오로알킬, C(O)C1-6알킬, C(O)C1-6플루오로알킬, C3-10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 헤테로아릴, C1-6알킬렌C3-10사이클로알킬, C1-6알킬렌C6-10아릴, C1-6알킬렌헤테로아릴 및 C1-6알킬렌헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 그리고 비치환되거나 할로, CN, OR14, SR14, NR15R16, C1-6알킬, C(O)R14, C(O)OR14, C(O)NR15R16, S(O)C1-6알킬, SO2C1-6알킬, C6-10아릴, 헤테로아릴, C3-10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C1-6알킬렌C6-10아릴, C1-6알킬렌C3-10사이클로알킬, C1-6알킬렌헤테로아릴, C1-6알킬렌헤테로사이클로알킬, C1-6알킬렌R14, C1-6알킬렌OR14, C1-6알킬렌R14 및 C1-6알킬렌NR15R16로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환되고;
R11 및 R12 각각은 H, C1-10알킬, C1-10플루오로알킬, C(O)C1-6알킬, C(O)C1-6플루오로알킬, C(O)C6-10아릴, C(O)C3-10사이클로알킬, C(O)헤테로아릴, C(O)헤테로사이클로알킬, C(O)OC1-6알킬, C(O)OC1-6플루오로알킬, C(O)OC6-10아릴, C(O)OC3-10사이클로알킬, C(O)O헤테로아릴, C(O)O헤테로사이클로알킬, C(O)NHC1-6알킬, C(O)NHC1-6플루오로알킬, C(O)NHC6-10아릴, C(O)NHC3-10사이클로알킬, C(O)NH헤테로아릴, C(O)NH헤테로사이클로알킬, SO2C1-6알킬, SO2C1-6플루오로알킬, SO2C6-10아릴, SO2C3-10사이클로알킬, SO2헤테로아릴, SO2헤테로사이클로알킬, C3-10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, C6-10아릴, C1-6알킬렌C3-10사이클로알킬, C1-6알킬렌C6-10아릴, C1-6알킬렌헤테로아릴 및 C1-6알킬렌헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 그리고 각각의 R11 및 R12는 독립적으로 비치환되거나 할로, CN, OR14, SR14, NR15R16, C1-6알킬, C(O)R14, C(O)OR14, C(O)NR15R16, S(O)C1-6알킬, SO2C1-6알킬, C6-10아릴, 헤테로아릴, C3-10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C1-6알킬렌C6-10아릴, C1-6알킬렌C3-10사이클로알킬, C1-6알킬렌헤테로아릴, C1-6알킬렌헤테로사이클로알킬, C1-6알킬렌R14, C1-6알킬렌OR14, C1-6알킬렌R14 및 C1-6알킬렌NR15R16로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환되고, 또는
R11 및 R12는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 3-10 원 복소환을 형성하고, 이는 비치환되거나 할로, CN, OR14, SR14, NR15R16, C1-6알킬, C(O)R14, C(O)OR14, C(O)NR15R16, S(O)C1-6알킬, SO2C1-6알킬, C6-10아릴, 헤테로아릴, C3-10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C1-6알킬렌C6-10아릴, C1-6알킬렌C3-10사이클로알킬, C1-6알킬렌헤테로아릴, C1-6알킬렌R14, C1-6알킬렌OR14, C1-6알킬렌R14 및 C1-6알킬렌NR15R16로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 치환되고;
R13은 C(O)C1-6알킬, C(O)C1-6플루오로알킬, C(O)C6-10아릴, C(O)C3-10사이클로알킬, C(O)헤테로아릴, C(O)헤테로사이클로알킬, C3-10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 및 C6-10아릴로부터 선택되고, 그리고 R13은 비치환되거나 할로, CN, OR14, SR14, NR15R16, C1-6알킬, C(O)R14, C(O)OR14, C(O)NR15R16, S(O)C1-6알킬, SO2C1-6알킬, C6-10아릴, 헤테로아릴, C3-10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C1-6알킬렌C6-10아릴, C1-6알킬렌C3-10사이클로알킬, C1-6알킬렌헤테로아릴, C1-6알킬렌헤테로사이클로알킬, C1-6알킬렌R14, C1-6알킬렌OR14, C1-6알킬렌R14 및 C1-6알킬렌NR15R16로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 치환되고,
R14는 H, C1-6알킬, C1-6플루오로알킬, C(O)C1-6알킬, C(O)C1-6플루오로알킬, C3-10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, C1-6알킬렌C6-10아릴, C1-6알킬렌C3-10사이클로알킬 및 C1-6알킬렌헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 그리고 R14는 비치환되거나 할로, CN, C1-6알킬, C1-6플루오로알킬, OH, SH, OC1-6알킬, OC1-6플루오로알킬, SC1-6알킬, SC1-6플루오로알킬, NH2, NHC1-6알킬, N(C1-6알킬)(C1-6알킬), C(O)C1-6알킬, C(O)C1-6플루오로알킬, C(O)OH, C(O)OC1-6알킬, C(O)NH2, C(O)NHC1-6알킬, C(O)N(C1-6알킬)(C1-6알킬), SO2C1-6알킬, S(O)C1-6알킬, C6-10아릴, 헤테로아릴, C3-10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C1-6알킬렌C6-10아릴, C1-6알킬렌C3-10사이클로알킬, C1-6알킬렌헤테로아릴, C1-6알킬렌헤테로사이클로알킬, C1-6알킬렌OH, C1-6알킬렌OC1-6알킬, C1-6알킬렌H, C1-6알킬렌C1-6알킬, C1-6알킬렌NH2, C1-6알킬렌NHC1-6알킬 및 C1-6알킬렌N(C1-6알킬)(C1-6알킬)로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환되고;
R15 및 R16 각각은 H, C1-6알킬, C1-6플루오로알킬, C(O)C1-6알킬, C(O)C1-6플루오로알킬, C3-10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, C1-6알킬렌C6-10아릴, C1-6알킬렌C3-10사이클로알킬 및 C1-6알킬렌헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 그리고 각각의 R15 및 R16은 비치환되거나 할로, CN, C1-6알킬, C1-6플루오로알킬, OH, SH, OC1-6알킬, OC1-6플루오로알킬, SC1-6알킬, SC1-6플루오로알킬, NH2, NHC1-6알킬, N(C1-6알킬)(C1-6알킬), C(O)C1-6알킬, C(O)C1-6플루오로알킬, C(O)OH, C(O)OC1-6알킬, C(O)NH2, C(O)NHC1-6알킬, C(O)N(C1-6알킬)(C1-6알킬), SO2C1-6알킬, S(O)C1-6알킬, C6-10아릴, 헤테로아릴, C3-10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C1-6알킬렌C6-10아릴, C1-6알킬렌C3-10사이클로알킬, C1-6알킬렌헤테로아릴, C1-6알킬렌헤테로사이클로알킬, C1-6알킬렌OH, C1-6알킬렌OC1-6알킬, C1-6알킬렌H, C1-6알킬렌C1-6알킬, C1-6알킬렌NH2, C1-6알킬렌NHC1-6알킬 및 C1-6알킬렌N(C1-6알킬)(C1-6알킬)로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 치환되거나, 또는
R15 및 R16은, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 3-10 원 복소환을 형성하고, 이는 비치환되거나 할로, CN, C1-6알킬, C1-6플루오로알킬, OH, SH, OC1-6알킬, OC1-6플루오로알킬, SC1-6알킬, SC1-6플루오로알킬, NH2, NHC1-6알킬, N(C1-6알킬)(C1-6알킬), C(O)C1-6알킬, C(O)C1-6플루오로알킬, C(O)OH, C(O)OC1-6알킬, C(O)NH2, C(O)NHC1-6알킬, C(O)N(C1-6알킬)(C1-6알킬), SO2C1-6알킬, S(O)C1-6알킬, C6-10아릴, 헤테로아릴, C3-10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C1-6알킬렌C6-10아릴, C1-6알킬렌C3-10사이클로알킬, C1-6알킬렌헤테로아릴, C1-6알킬렌헤테로사이클로알킬, C1-6알킬렌OH, C1-6알킬렌OC1-6알킬, C1-6알킬렌H, C1-6알킬렌C1-6알킬, C1-6알킬렌NH2, C1-6알킬렌NHC1-6알킬 및 C1-6알킬렌N(C1-6알킬)(C1-6알킬)로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환되고;
X1 및 X2 각각은 CR17 및 N으로부터 독립적으로 선택되고;
R17은 H, F, C1-6알킬 및 C1-6플루오로알킬로부터 선택되고;
A는 F이고, 그리고
모든 알킬 및 알킬렌 기는 선택적으로 플루오로치환된다.
본원은 또한 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물을 포함한다:
Figure pct00004
식 중:
R1은 헤테로사이클로알킬이고, 이는 비치환되거나 할로, C1-6알킬, C1-6플루오로알킬, OR4, SR4, NR5R6, C1-6알킬렌OR4, C1-6알킬렌R4 및 C1-6알킬렌NR5R6로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환되고, 단, R1은 적어도 하나의 염기성 질소 원자를 포함하고;
R2는 C6-10아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 그리고 R2는 비치환되거나 할로, C1-6알킬, C1-6플루오로알킬, =O, =S, OR7, SR7 및 NR8R9로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환되고;
R3은 C6-10아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 그리고 R3은 비치환되거나 할로, CN, C1-6알킬, C1-6플루오로알킬, OR10, SR10, NR11R12, R13, C1-6알킬렌R13, OC1-6알킬렌R13, SC1-6알킬렌R13, C1-6알킬렌NR11R12, C1-6알킬렌OR10, C1-6알킬렌R10, OC1-6알킬렌NR11R12, SC1-6알킬렌NR11R12, OC1-6알킬렌OR10, SC1-6알킬렌OR10, OC1-6알킬렌R10, SC1-6알킬렌R10, C(O)OR10, C(S)OR10, C(S)NR11R12 및 C(O)NR11R12로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환되고;
R4는 H, C1-6알킬 C1-6플루오로알킬, C(O)C1-6알킬 및 C(O)C1-6플루오로알킬로부터 선택되고;
R5 및 R6은 H, C1-6알킬, C1-6플루오로알킬, 헤테로사이클로알킬, C(O)C1-6알킬 및 C(O)C1-6플루오로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 또는 R5 및 R6은, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 3-10 원 복소환을 형성하고, 이는 비치환되거나 할로, OH, C1-6알킬 OC1-6알킬, C1-6플루오로알킬, OC1-6플루오로알킬, C(O)C1-6알킬 및 C(O)C1-6플루오로알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환되고;
R7은 H, C1-6알킬, C1-6플루오로알킬, C(O)C1-6플루오로알킬 및 C(O)C1-6알킬로부터 선택되고;
R8 및 R9는 H, C1-6알킬, C1-6플루오로알킬, C(O)C1-6플루오로알킬 및 C(O)C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R8 및 R9는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 3-10 원 복소환을 형성하고, 이는 비치환되거나 할로, OH, C1-6알킬 OC1-6알킬, C1-6플루오로알킬 및 OC1-6플루오로알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환되고;
R10은 H, C1-6알킬, C1-6플루오로알킬, C(O)C1-6알킬, C(O)C1-6플루오로알킬, C3-10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 헤테로아릴, C1-6알킬렌C3-10사이클로알킬, C1-6알킬렌C6-10아릴, C1-6알킬렌헤테로아릴 및 C1-6알킬렌헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 그리고 비치환되거나 할로, OR14, SR14, NR15R16, C1-6알킬, C(O)R14, C(O)OR14, C(O)NR15R16, S(O)C1-6알킬, SO2C1-6알킬, C6-10아릴, 헤테로아릴, C3-10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C1-6알킬렌C6-10아릴, C1-6알킬렌C3-10사이클로알킬, C1-6알킬렌헤테로아릴, C1-6알킬렌헤테로사이클로알킬, C1-6알킬렌R14, C1-6알킬렌OR14, C1-6알킬렌R14 및 C1-6알킬렌NR15R16로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환되고;
R11 및 R12 각각은 H, C1-10알킬, C1-10플루오로알킬, C(O)C1-6알킬, C(O)C1-6플루오로알킬, C3-10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, C6-10아릴, C1-6알킬렌C3-10사이클로알킬, C1-6알킬렌C6-10아릴, C1-6알킬렌헤테로아릴 및 C1-6알킬렌헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 그리고 각각의 R11 및 R12는 독립적으로 비치환되거나 할로, OR14, SR14, NR15R16, C1-6알킬, C(O)R14, C(O)OR14, C(O)NR15R16, S(O)C1-6알킬, SO2C1-6알킬, C6-10아릴, 헤테로아릴, C3-10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C1-6알킬렌C6-10아릴, C1-6알킬렌C3-10사이클로알킬, C1-6알킬렌헤테로아릴, C1-6알킬렌헤테로사이클로알킬, C1-6알킬렌R14, C1-6알킬렌OR14, C1-6알킬렌R14 및 C1-6알킬렌NR15R16로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환되고, 또는
R11 및 R12는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 3-10 원 복소환을 형성하고, 이는 비치환되거나 할로, OR14, SR14, NR15R16, C1-6알킬, C(O)R14, C(O)OR14, C(O)NR15R16, S(O)C1-6알킬, SO2C1-6알킬, C6-10아릴, 헤테로아릴, C3-10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C1-6알킬렌C6-10아릴, C1-6알킬렌C3-10사이클로알킬, C1-6알킬렌헤테로아릴, C1-6알킬렌R14, C1-6알킬렌OR14, C1-6알킬렌R14 및 C1-6알킬렌NR15R16로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 치환되고;
R13은 C(O)C1-6알킬, C(O)C1-6플루오로알킬, C3-10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 및 C6-10아릴로부터 선택되고, 그리고 R13은 비치환되거나 할로, OR14, SR14, NR15R16, C1-6알킬, C(O)R14, C(O)OR14, C(O)NR15R16, S(O)C1-6알킬, SO2C1-6알킬, C6-10아릴, 헤테로아릴, C3-10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C1-6알킬렌C6-10아릴, C1-6알킬렌C3-10사이클로알킬, C1-6알킬렌헤테로아릴, C1-6알킬렌헤테로사이클로알킬, C1-6알킬렌R14, C1-6알킬렌OR14, C1-6알킬렌R14 및 C1-6알킬렌NR15R16로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 치환되고,
R14는 H, C1-6알킬, C1-6플루오로알킬, C(O)C1-6알킬, C(O)C1-6플루오로알킬, C3-10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, C1-6알킬렌C6-10아릴, C1-6알킬렌C3-10사이클로알킬 및 C1-6알킬렌헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 그리고 R14는 비치환되거나 할로, C1-6알킬, C1-6플루오로알킬, OH, SH, OC1-6알킬, OC1-6플루오로알킬, SC1-6알킬, SC1-6플루오로알킬, NH2, NHC1-6알킬, N(C1-6알킬)(C1-6알킬), C(O)C1-6알킬, C(O)C1-6플루오로알킬, C(O)OH, C(O)OC1-6알킬, C(O)NH2, C(O)NHC1-6알킬, C(O)N(C1-6알킬)(C1-6알킬), SO2C1-6알킬, S(O)C1-6알킬, C6-10아릴, 헤테로아릴, C3-10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C1-6알킬렌C6-10아릴, C1-6알킬렌C3-10사이클로알킬, C1-6알킬렌헤테로아릴, C1-6알킬렌헤테로사이클로알킬, C1-6알킬렌OH, C1-6알킬렌OC1-6알킬, C1-6알킬렌H, C1-6알킬렌C1-6알킬, C1-6알킬렌NH2, C1-6알킬렌NHC1-6알킬 및 C1-6알킬렌N(C1-6알킬)(C1-6알킬)로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환되고;
R15 및 R16 각각은 H, C1-6알킬, C1-6플루오로알킬, C(O)C1-6알킬, C(O)C1-6플루오로알킬, C3-10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, C1-6알킬렌C6-10아릴, C1-6알킬렌C3-10사이클로알킬 및 C1-6알킬렌헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 그리고 각각의 R15 및 R16은 비치환되거나 할로, C1-6알킬, C1-6플루오로알킬, OH, SH, OC1-6알킬, OC1-6플루오로알킬, SC1-6알킬, SC1-6플루오로알킬, NH2, NHC1-6알킬, N(C1-6알킬)(C1-6알킬), C(O)C1-6알킬, C(O)C1-6플루오로알킬, C(O)OH, C(O)OC1-6알킬, C(O)NH2, C(O)NHC1-6알킬, C(O)N(C1-6알킬)(C1-6알킬), SO2C1-6알킬, S(O)C1-6알킬, C6-10아릴, 헤테로아릴, C3-10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C1-6알킬렌C6-10아릴, C1-6알킬렌C3-10사이클로알킬, C1-6알킬렌헤테로아릴, C1-6알킬렌헤테로사이클로알킬, C1-6알킬렌OH, C1-6알킬렌OC1-6알킬, C1-6알킬렌H, C1-6알킬렌C1-6알킬, C1-6알킬렌NH2, C1-6알킬렌NHC1-6알킬 및 C1-6알킬렌N(C1-6알킬)(C1-6알킬)로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 치환되거나, 또는
R15 및 R16은, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 3-10 원 복소환을 형성하고, 이는 비치환되거나 할로, C1-6알킬, C1-6플루오로알킬, OH, SH, OC1-6알킬, OC1-6플루오로알킬, SC1-6알킬, SC1-6플루오로알킬, NH2, NHC1-6알킬, N(C1-6알킬)(C1-6알킬), C(O)C1-6알킬, C(O)C1-6플루오로알킬, C(O)OH, C(O)OC1-6알킬, C(O)NH2, C(O)NHC1-6알킬, C(O)N(C1-6알킬)(C1-6알킬), SO2C1-6알킬, S(O)C1-6알킬, C6-10아릴, 헤테로아릴, C3-10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C1-6알킬렌C6-10아릴, C1-6알킬렌C3-10사이클로알킬, C1-6알킬렌헤테로아릴, C1-6알킬렌헤테로사이클로알킬, C1-6알킬렌OH, C1-6알킬렌OC1-6알킬, C1-6알킬렌H, C1-6알킬렌C1-6알킬, C1-6알킬렌NH2, C1-6알킬렌NHC1-6알킬 및 C1-6알킬렌N(C1-6알킬)(C1-6알킬)로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환되고;
X1 및 X2 각각은 CR17 및 N으로부터 독립적으로 선택되고;
R17은 H, C1-6알킬 및 C1-6플루오로알킬로부터 선택되고;
A는 F이고; 그리고
모든 알킬 및 알킬렌 기는 선택적으로 플루오로치환된다.
일부 구현예에서, R1은 헤테로사이클로알킬이고, 이는 비치환되거나 할로, C1-6알킬, C1-6플루오로알킬, NR5R6 및 C1-6-알킬렌NR5R6로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되고, 단, R1은 적어도 하나의 염기성 질소 원자를 포함한다. 일부 구현예에서, R1은 헤테로사이클로알킬이고, 이는 할로, C1-6알킬 및 NR5R6으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 치환되고, 단, R1은 적어도 하나의 염기성 질소 원자를 포함한다. 일부 구현예에서, R1은 헤테로사이클로알킬이고, 이는 C1-6알킬 및 NR5R6으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 치환되고, 단, R1은 적어도 하나의 염기성 질소 원자를 포함한다. 일부 구현예에서, R1은 염기성인, 1 또는 2개의 질소 원자 중 적어도 하나를 포함하는 C5-6헤테로사이클로알킬이다.
일부 구현예에서, R1은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
및
Figure pct00008
일부 구현예에서, R1은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00009
Figure pct00010
및
Figure pct00011
일부 구현예에서, R1은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00012
및
Figure pct00013
일부 구현예에서, R1은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00014
및
Figure pct00015
일부 구현예에서, R1은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00016
및
Figure pct00017
R1은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00018
및
Figure pct00019
일부 구현예에서, R2는 C6-10아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 그리고 R2는 비치환되거나 할로, C1-6알킬, C1-6-플루오로알킬, =O, OR7, SR7 및 NR8R9로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된다. 일부 구현예에서, R2는 C6-10아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 그리고 R2는 비치환되거나 할로, C1-6알킬, C1-6-플루오로알킬, =O 및 NR8R9로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된다. 일부 구현예에서, R2는 C6-10아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 그리고 R2는 비치환되거나 할로, C1-6알킬, C1-6-플루오로알킬 및 =O로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 치환된다. 일부 구현예에서, R2는 페닐 및 C6-헤테로아릴로부터 선택되고, 그리고 R2는 F, CF2H, CF3 및 =O로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된다.
일부 구현예에서, R2는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00020
Figure pct00021
및
Figure pct00022
일부 구현예에서, R2는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00023
Figure pct00024
및
Figure pct00025
또는 이의 호변이성질체.
일부 구현예에서, R2는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00026
및
Figure pct00027
또는 이의 호변이성질체.
일 구현예에서, R2 기의 호변이성질체는
Figure pct00028
또는
Figure pct00029
이다.
일부 구현예에서, R2는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00030
, 또는
Figure pct00031
이의 호변이성질체.
일부 구현예에서, R2는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00032
Figure pct00033
및
Figure pct00034
일부 구현예에서, R2는
Figure pct00035
이다.
일부 구현예에서, R3은 C6-10아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 그리고 R3은 할로, CN, C1-6알킬, C1-6플루오로알킬, OR10, NR11R12, R13, C1-6알킬렌R13, OC1-6알킬렌R13, C1-6알킬렌NR11R12, C1-6알킬렌OR10, OC1-6알킬렌NR11R12, OC1-6알킬렌OR10, C(O)OR10 및 C(O)NR11R12로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된다. 일부 구현예에서, R3은 C6-10아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 그리고 R3은 할로, CN, C1-6알킬, C1-6플루오로알킬, OR10, NR11R12, R13, C1-6알킬렌R13, OC1-6알킬렌R13, C1-6알킬렌NR11R12, C1-6알킬렌OR10, OC1-6알킬렌NR11R12 및 OC1-6알킬렌OR10로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 치환된다. 일부 구현예에서, R3은 C6-10아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 그리고 R3는 비치환되거나 할로, CN, C1-6알킬, OR10, NR11R12, R13 및 OC1-6알킬렌R13으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 치환된다. 일부 구현예에서, R3은 헤테로아릴이고, 그리고 R3은 할로, CN, C1-6알킬, OR10, NR11R12, R13 및 OC1-6알킬렌R13으로부터 선택된 1개의 치환체로 치환된다. 일부 구현예에서, R3은 헤테로아릴이고, 그리고 R3은 R13로부터 선택된 1개의 치환체로 치환된다. 일부 구현예에서, R3은 페닐이다. 일부 구현예에서, R3은 단환형 C5-6헤테로사이클로알킬 및 단환형 C5-6헤테로아릴로부터 선택된다. 일부 구현예에서, R3은 페닐, 피리미디닐, 피리디닐, 디하이드로피리딘, 디하이드로피롤릴, 아지리디닐, 옥시라닐, 푸라닐, 티에닐, 티이라닐, 아제티딜, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 디옥솔라닐, 설포라닐, 2,3-디하이드로푸라닐, 2,5-디하이드로푸라닐, 테트라하이드로푸라닐, 티오파닐, 피페리디닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐, 피페라지닐, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 피라닐, 티오피라닐, 2,3-디하이드로피라닐, 테트라하이드로피라닐, 1,4-디하이드로피리디닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-디옥사닐, 디옥사닐, 호모피페리디닐, 2,3,4,7-테트라하이드로-1H-아제피닐, 호모피페라지닐, 1,3-디옥세파닐, 4,7-디하이드로-1,3-디옥세피닐, 및 헥사메틸렌 옥시딜로부터 선택된다. 일부 구현예에서, R3은 페닐, 피리디닐, 피리미디닐 및 디하이드로피리디닐로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R5 및 R6은 H, C1-6알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, R5 및 R6은 H 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, R5 및 R6은, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 3-10 원 복소환을 형성하고, 이는 비치환되거나 할로 및 C1-6알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된다. 일부 구현예에서, R5 및 R6은, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 비치환된 3-10 원 복소환을 형성한다.
일부 구현예에서, R10은 H, C1-6알킬, C1-6플루오로알킬, C(O)C1-6알킬, C3-10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 헤테로아릴, C1-6알킬렌C3-10사이클로알킬, C1-6알킬렌C6-10아릴, C1-6알킬렌헤테로아릴 및 C1-6알킬렌헤테로사이클로알킬로부터 선택된다. 일부 구현예에서, R10은 H, C1-6알킬, C1-6플루오로알킬, C3-10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C1-6알킬렌C3-10사이클로알킬 및 C1-6알킬렌헤테로사이클로알킬로부터 선택된다. 일부 구현예에서, R10은 H, C1-6알킬, C1-6플루오로알킬, 헤테로사이클로알킬 및 C1-6알킬렌C3-10사이클로알킬로부터 선택된다. 일부 구현예에서, R10은 C1-6알킬 및 C1-6플루오로알킬로부터 선택된다. 일부 구현예에서, R10은 비치환되거나 치환된 단환형 헤테로사이클로알킬이고, 이는 디하이드로피리디닐, 피리디닐, 피리미디닐, 아지리디닐, 옥시라닐, 티이라닐, 아제티딜, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 디옥솔라닐, 설포라닐, 2,3-디하이드로푸라닐, 2,5-디하이드로푸라닐, 테트라하이드로푸라닐, 티오파닐, 피페리디닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐, 피페라지닐, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 피라닐, 티오피라닐, 2,3-디하이드로피라닐, 테트라하이드로피라닐, 1,4-디하이드로피리디닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-디옥사닐, 디옥사닐, 호모피페리디닐, 2,3,4,7-테트라하이드로-1H-아제피닐, 호모피페라지닐, 1,3-디옥세파닐, 4,7-디하이드로-1,3-디옥세피닐, 및 헥사메틸렌 옥시딜로부터 선택된다. 일부 구현예에서, R10은 모폴리닐이다.
일부 구현예에서, R11 및 R12 각각은 H, C1-10알킬, C1-10플루오로알킬, C(O)C1-6알킬, C3-10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, C6-10아릴, C1-6알킬렌C3-10사이클로알킬, C1-6알킬렌C6-10아릴, C1-6알킬렌헤테로아릴 및 C1-6알킬렌헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, R11 및 R12 각각은 H, C1-10알킬, C3-10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C1-6알킬렌C3-10사이클로알킬 및 C1-6알킬렌헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, R11 및 R12 각각은 H, C1-10알킬 및 C3-10사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, R11 및 R12는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 비치환된 3-10 원 복소환을 형성한다.
일부 구현예에서, R13은 C(O)C1-6알킬, C3-10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 및 C6-10아릴로부터 선택된다. 일부 구현예에서, R13은 C3-10사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택된다. 일부 구현예에서, R13은 헤테로사이클로알킬이다. 일부 구현예에서, R13은 비치환되거나 치환된 단환형 헤테로사이클로알킬이고, 이는 아지리디닐, 옥시라닐, 티이라닐, 아제티딜, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 디옥솔라닐, 설포라닐, 2,3-디하이드로푸라닐, 2,5-디하이드로푸라닐, 테트라하이드로푸라닐, 티오파닐, 피페리디닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐, 피페라지닐, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 피라닐, 티오피라닐, 2,3-디하이드로피라닐, 테트라하이드로피라닐, 1,4-디하이드로피리디닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-디옥사닐, 디옥사닐, 호모피페리디닐, 2,3,4,7-테트라하이드로-1H-아제피닐, 호모피페라지닐, 1,3-디옥세파닐, 4,7-디하이드로-1,3-디옥세피닐, 및 헥사메틸렌 옥시딜로부터 선택된다. 일부 구현예에서, R13은 모폴리닐이다.
일부 구현예에서, X1 및 X2 각각은 CR17 및 N으로부터 독립적으로 선택되되, R17은 H 및 C1-6알킬로부터 선택된다. 일부 구현예에서, X1 및 X2 둘 모두는 CR17이되, R17은 H이다. 일부 구현예에서, X1 및 X2는 중 하나는 CR17이고, 그리고 X1 및 X2 중 다른 것은 N이되, R17은 H이다.
일부 구현예에서, 식 I의 화합물은 하기로부터 선택된다:
4-플루오로-N-[4-플루오로-2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-[3-(모폴린-4-일메틸)페닐]페닐]-3,5-디메틸벤즈아미드;
N-[4-플루오로-2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-[3-(모폴린-4-일메틸)페닐]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(6-모폴린-4-일피리딘-3-일)페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[5-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-4-플루오로-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]-4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[2-[(3S)-3,4-디메틸피페라진-1-일]-4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(2-피롤리딘-1-일피리미딘-5-일)페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[5-[2-(사이클로프로필아미노)피리미딘-5-일]-4-플루오로-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[5-[2-(사이클로헥실아미노)피리미딘-5-일]-4-플루오로-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[5-(2-에톡시피리미딘-5-일)-4-플루오로-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(2-메틸피리미딘-5-일)페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[5-[6-(사이클로헥실아미노)피리딘-3-일]-4-플루오로-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-(2-하이드록시피리미딘-5-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[5-(2-시아노피리미딘-5-일)-4-플루오로-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-피리미딘-5-일페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[5-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-4-플루오로-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)페닐]-6-옥소-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[2-[3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[5-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-4-플루오로-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
4-플루오로-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-3-메틸벤즈아미드;
6-아세트아미도-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드;
4-플루오로-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-3,5-디메틸벤즈아미드;
N-[4-플루오로-5-(4-모폴린-4-일페닐)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-[6-(옥산-4-일옥시)피리딘-3-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[5-(2-시아노피리미딘-5-일)-4-플루오로-2-[(3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-(6-모폴린-4-일피리딘-3-일)-2-[(3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-[(3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-피리딘-3-일-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-피리딘-4-일-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[2-[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[2-[(3S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[5-[6-(사이클로프로필메톡시)피리딘-3-일]-4-플루오로-2-[(3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[5-[2-(디메틸아미노)피리미딘-5-일]-4-플루오로-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-[6-(모폴린-4-일메틸)피리딘-3-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-(2',6-디플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)-5'-(모폴리노메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드;
N-(3'-((사이클로펜틸아미노)메틸)-6-플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드;
N-(4-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-6-플루오로-3'-(모폴리노메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드;
N-(4-플루오로-2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(2-모폴리노피리딘-4-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드;
N-(4-플루오로-2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(5-(모폴리노메틸)피리딘-3-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드;
N-(4-플루오로-2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(5-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)피리딘-3-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드;
(R)-N-(4-플루오로-2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(5-(((테트라하이드로푸란-3-일)아미노)메틸)피리딘-3-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드;
(R)-N-(4-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-6-플루오로-3'-(모폴리노메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드;
(S)-N-(4-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-6-플루오로-3'-(모폴리노메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드;
N-(6-플루오로-3'-(모폴리노메틸)-4-((3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드;
N-(4-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)-6-플루오로-3'-(모폴리노메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(2-모폴린-4-일피리딘-4-일)페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
2-(디플루오로메틸)-N-(5-(2-((2S,6R)-2,6-디메틸모폴리노)피리미딘-5-일)-2-((S)-3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로페닐)-4-플루오로벤즈아미드;
N-[5-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[5-(6-아세트아미도피리딘-3-일)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-4-메톡시-6-옥소-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[5-[2-(사이클로프로필메톡시)피리딘-4-일]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[5-[2-[(사이클로헥실아미노)메틸]페닐]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[5-(3-클로로-4-모폴린-4-일페닐)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[5-(3,4-디하이드로-2H-1,5-벤조di옥세핀-7-일)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[5-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-(4-메틸-2,3-디하이드로-1,4-벤족사진-7-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[5-(2-아세트아미도피리미딘-5-일)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-(1-페닐-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]벤즈아미드;
4-플루오로-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-3-메톡시벤즈아미드;
3,5-디클로로-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]벤즈아미드;
N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리다진-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]벤즈아미드;
N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]푸란-2-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리딘-4-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-[6-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-(3-모폴린-4-일페닐)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-2-메톡시벤즈아미드;
2-클로로-4-플루오로-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]벤즈아미드;
5-플루오로-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-3-메톡시벤즈아미드;
N-[4-플루오로-5-[4-(2-메톡시에톡시)페닐]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[5-[5-클로로-6-(2-메틸프로폭시)피리딘-3-일]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[5-[3-클로로-4-(사이클로프로필메톡시)페닐]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드;
N-[5-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]-5-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
4-플루오로-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-3,5-디메틸벤즈아미드;
N-[5-(3-클로로-5-시아노-4-하이드록시페닐)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[5-(5-시아노-6-페닐메톡시피리딘-3-일)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[5-(4-시아노페닐)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-[6-(옥산-4-일옥시)피리딘-3-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[5-(3-시아노페닐)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[5-[2-(디메틸아미노)피리미딘-5-일]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[5-(5,6-디메톡시피리딘-3-일)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-1,3-벤조디옥솔-4-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-4-메톡시벤즈아미드;
4-플루오로-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]벤즈아미드;
N-[4-플루오로-5-(3-플루오로-5-모폴린-4-일페닐)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
2-클로로-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]벤즈아미드;
2-플루오로-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-3-메톡시벤즈아미드;
3,4-디플루오로-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]벤즈아미드;
N-[4-플루오로-5-(4-메톡시페닐)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[5-[4-(사이클로프로필메톡시)페닐]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-(4-피롤리딘-1-일페닐)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
3-아세트아미도-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]벤즈아미드;
N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸인다졸-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-(4-모폴린-4-일페닐)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸인다졸-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-[3-[[메틸(옥세탄-3-일)아미노]메틸]페닐]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-[3-[(4-플루오로피페리딘-1-일)메틸]페닐]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[2-(3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8-일)-4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸피라졸-4-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-(4-모폴린-4-일페닐)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸피라졸-4-카복사미드;
N-[5-(5-시아노-6-하이드록시피리딘-3-일)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-(3-플루오로-4-모폴린-4-일페닐)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[5-[3-(사이클로프로필메톡시)페닐]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
3-(디메틸아미노)-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]벤즈아미드;
N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-1,3-옥사졸-4-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-(4-모폴린-4-일페닐)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-(2-프로판-2-일옥시피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[5-(6-시아노피리딘-3-일)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[5-(6-시아노-5-메틸피리딘-3-일)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[5-(2-시아노피리딘-4-일)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-[2-메톡시-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-(2-메톡시-6-메틸피리딘-4-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-[6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
4-시아노-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-메톡시피리딘-3-카복사미드;
3-클로로-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]벤즈아미드;
2,6-디클로로-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]벤즈아미드;
3-클로로-2-플루오로-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]벤즈아미드;
N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-[5-[6-(디메틸아미노)피리딘-3-일]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
tert-부틸 4-[2-플루오로-5-[[6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카보닐]아미노]-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트;
N-[4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]-5-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-페닐-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[5-(4-클로로페닐)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-[1-[(4-메톡시페닐)메틸]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-(6-메틸피리다진-4-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-[1-(2-메틸프로필)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[5-[1-(사이클로프로필메틸)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]-5-[1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-[1-[(4-플루오로페닐)메틸]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-[1-(피리딘-3-일메틸)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]-5-[1-(티오펜-3-일메틸)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[5-[5-(사이클로프로필메톡시)피리딘-3-일]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-(6-하이드록시피리딘-3-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-(2-피페라진-1-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
3-클로로-5-플루오로-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]벤즈아미드;
3,5-디플루오로-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]벤즈아미드;
N-[4-플루오로-5-[2-[(2R,6S)-2,6-디메틸모폴린-4-일]피리미딘-5-일]-2-[(3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]-5-[1-(1,3-티아졸-2-일메틸)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-[1-[(2-메틸-1,3-옥사졸-5-일)메틸]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-[1-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-[1-[(4-모폴린-4-일페닐)메틸]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-[1-[[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]메틸]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-[1-(옥산-4-일메틸)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
3,5-디클로로-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]페닐]벤즈아미드;
3,5-디클로로-N-[4-플루오로-5-(4-모폴린-4-일페닐)-2-[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]페닐]벤즈아미드;
N-[5-(5-시아노-6-모폴린-4-일피리딘-3-일)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-(5-메틸-6-모폴린-4-일피리딘-3-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[5-(2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]-5-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[5-[5-(tert-부틸카바모일)피리딘-3-일]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
3-클로로-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
3-플루오로-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-[4-플루오로-5-(4-모폴린-4-일페닐)-2-[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]페닐]-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-(5-메틸피리딘-3-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[5-(5-카바모일피리딘-3-일)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]-5-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐]-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-4-메틸-1,3-티아졸-2-카복사미드;
2-[(디메틸아미노)메틸]-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-1,3-티아졸-4-카복사미드;
4-클로로-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-1H-피라졸-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]페닐]-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-5-카복사미드;
2-플루오로-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
3-플루오로-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-5-메톡시벤즈아미드;
3,5-디클로로-N-[4-플루오로-5-(4-모폴린-4-일페닐)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]벤즈아미드;
N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸피라졸-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-1H-피라졸-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-2-메틸-1,3-티아졸-4-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-2-메틸-1,3-티아졸-5-카복사미드;
N-[5-(6-아세트아미도피리딘-3-일)-4-플루오로-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[5-(2-시아노피리미딘-5-일)-4-플루오로-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[5-[6-(사이클로프로필메톡시)피리딘-3-일]-4-플루오로-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-2-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-5-카복사미드;
3,5-디클로로-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]벤즈아미드;
N-[4-플루오로-5-(3-플루오로-4-모폴린-4-일페닐)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-[2-[(2R,6S)-2,6-디메틸모폴린-4-일]피리미딘-5-일]-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
4-플루오로-N-[4-플루오로-5-[2-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)피리미딘-5-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-[4-플루오로-5-(4-모폴린-4-일페닐)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드;
N-[5-(5-시아노피리딘-3-일)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[5-(5-클로로피리딘-3-일)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[5-(2-사이클로헥실옥시피리딘-3-일)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-[1-[2-(4-메톡시페닐)아세틸]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-[6-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-(2-피롤리딘-1-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-3-(트리플루오로메틸)티오펜-2-카복사미드;
3,5-디클로로-4-플루오로-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]벤즈아미드;
2,3-디클로로-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]벤즈아미드;
N-[4-플루오로-5-[3-[[메틸(옥세탄-3-일)아미노]메틸]페닐]-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[5-(5-에톡시피리딘-3-일)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소피리딘-3-카복사미드;
N-[5-(6-아세트아미도피리딘-3-일)-4-플루오로-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-4-(디플루오로메틸)-1-메틸-6-옥소피리딘-3-카복사미드;
N-[5-(2-시아노피리미딘-5-일)-4-플루오로-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-4-(디플루오로메틸)-1-메틸-6-옥소피리딘-3-카복사미드;
N-[5-[6-(디메틸아미노)피리딘-3-일]-4-플루오로-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[5-[5-시아노-6-(디메틸아미노)피리딘-3-일]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[5-[6-(디메틸아미노)-5-플루오로피리딘-3-일]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[5-(5-클로로-6-모폴린-4-일피리딘-3-일)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[5-(2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-7-일)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
2-(디플루오로메틸)-N-(2-((S)-3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로-5-(2-((S)-2-메틸모폴리노)피리미딘-5-일)페닐)-4-플루오로벤즈아미드;
N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-(3,3,4-트리메틸피페라진-1-일)페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리딘-4-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-(4-피롤리딘-1-일페닐)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드;
N-[5-[4-(사이클로프로필메톡시)페닐]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드;
2,3-디플루오로-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]벤즈아미드;
2-클로로-4-플루오로-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]벤즈아미드;
N-[5-(1-사이클로펜틸-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-[1-[1-(4-메톡시페닐)에틸]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[5-(1-부탄-2-일-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-(6-모폴린-4-일피리딘-3-일)-2-[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-[1-(옥세탄-3-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-피페리딘-4-일-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-(6-하이드록시피리딘-3-일)-2-[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[5-[6-(사이클로프로필메톡시)피리딘-3-일]-4-플루오로-2-[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-(6-모폴린-4-일피리딘-3-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-(2-프로판-2-일옥시피리미딘-5-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[5-(2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-7-일)-4-플루오로-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-[1-(1-메틸피페리딘-4-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[5-[1-(2,2-디메틸프로파노일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[5-[1-(2,2-디메틸프로파노일)피페리딘-4-일]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-(1-피리미딘-2-일-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-[2-[(2R,6S)-2,6-디메틸모폴린-4-일]피리미딘-5-일]-2-[(3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-(3-플루오로-4-모폴린-4-일페닐)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드;
4-플루오로-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-[4-플루오로-5-(1-메틸설포닐-2,5-디하이드로파이롤-3-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
3,5-디클로로-N-[5-[6-(사이클로프로필메톡시)피리딘-3-일]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]벤즈아미드;
2-클로로-N-[5-[6-(사이클로프로필메톡시)피리딘-3-일]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-4-플루오로벤즈아미드;
N-[5-(1-아세틸-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
에틸 4-[2-플루오로-5-[[6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카보닐]아미노]-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트;
2-메틸프로필 4-[2-플루오로-5-[[6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카보닐]아미노]-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트;
N-[5-[1-(3,3-디메틸부타노일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[5-[1-(3,3-디메틸부타노일)피페리딘-4-일]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-(6-플루오로피리딘-3-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[2-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]-4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[2-[4-[2-(디메틸아미노)에틸]피페라진-1-일]-4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[2-[2-[(디메틸아미노)메틸]모폴린-4-일]-4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-(6-피롤리딘-1-일피리딘-3-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[5-(5-시아노-6-피롤리딘-1-일피리딘-3-일)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[5-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
3-클로로-4-플루오로-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]벤즈아미드;
3-클로로-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-5-메톡시벤즈아미드;
3-클로로-2,4-디플루오로-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]벤즈아미드;
N-[4-플루오로-5-(1-메틸-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-2-(8-메틸-3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[5-(6-시아노-4-메틸피리딘-3-일)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-(1-피리딘-2-일-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-[1-(5-메틸피리미딘-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-[6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모폴린-4-일]피리딘-3-일]-2-[(3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-[2-[(2R,6S)-2,6-디메틸모폴린-4-일]피리미딘-5-일]-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-[1-(6-메톡시피리미딘-4-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[5-[1-(5-클로로피리미딘-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
에틸 2-[4-[2-플루오로-5-[[6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카보닐]아미노]-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일]피리미딘-4-카복실레이트;
N-[4-플루오로-2-[3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[2-[3-[(디메틸아미노)메틸]피롤리딘-1-일]-4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-[2-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-5-일]-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-3-하이드록시-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-3-하이드록시벤즈아미드;
N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-3-하이드록시퀴놀린-4-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]페닐]-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸-4-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸-4-카복사미드;
N-[5-[1-(디메틸카바모일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-[1-(피롤리딘-1-카보닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-[1-(4-메틸피페라진-1-카보닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
페닐 4-[2-플루오로-5-[[6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카보닐]아미노]-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트;
N-[4-플루오로-5-[1-[(2R,6S)-2,6-디메틸옥산-4-일]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]-2-[(3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-4-하이드록시-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
2,3-디플루오로-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-5-하이드록시벤즈아미드;
N-[5-[2-(사이클로부틸메톡시)피리딘-4-일]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[5-[2-(2,2-디메틸프로폭시)피리딘-4-일]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[5-[2-(디에틸아미노)피리미딘-5-일]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
3-플루오로-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
3,4,5-트리플루오로-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]벤즈아미드;
2-플루오로-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
4-플루오로-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
4-플루오로-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
3,5-디클로로-N-[4-플루오로-2-[3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)페닐]벤즈아미드;
N-[4-플루오로-5-[6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일]-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-2-[3-[메틸(프로필)아미노]피롤리딘-1-일]-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
3,5-디클로로-N-[4-플루오로-2-[3-[메틸(프로필)아미노]피롤리딘-1-일]-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)페닐]벤즈아미드;
N-[5-[1-[2-(디메틸아미노)아세틸]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
4-[4-[5-[2-플루오로-5-[[6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카보닐]아미노]-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]피리미딘-2-일]피페라진-1-일]-4-옥소부탄산;
N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,4R)-3-(디메틸아미노)-4-플루오로피롤리딘-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드;
N-[5-[6-(사이클로프로필메톡시)피리딘-3-일]-4-플루오로-2-[(3R,4R)-3-(디메틸아미노)-4-플루오로피롤리딘-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-2-모폴린-4-일-5-(2-피페라진-1-일피리미딘-5-일)페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,4R)-3-(디메틸아미노)-4-플루오로피롤리딘-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[5-[6-(사이클로프로필메톡시)피리딘-3-일]-4-플루오로-2-[(3R,4R)-3-(디메틸아미노)-4-플루오로피롤리딘-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-(6-하이드록시피리딘-3-일)-2-[(3R,4R)-3-(디메틸아미노)-4-플루오로피롤리딘-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
tert-부틸 4-[2-플루오로-5-[[1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카보닐]아미노]-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트;
N-[5-[6-(사이클로프로필메톡시)피리딘-3-일]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-4-(디플루오로메틸)-6-옥소-1H-피리딘-3-카복사미드;
1-에틸-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드;
4-플루오로-N-[4-플루오로-5-[2-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-5-일]-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
4-플루오로-N-[4-플루오로-5-[6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일]-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
2,3-디클로로-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]벤즈아미드;
N-[4-플루오로-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]-5-[2-(2,2,6,6-테트라메틸모폴린-4-일)피리미딘-5-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]-5-[2-(2,2,6,6-테트라메틸모폴린-4-일)피리미딘-5-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-카복사미드;
tert-부틸 5-[2-플루오로-5-[[6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카보닐]아미노]-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트;
tert-부틸 3-[2-플루오로-5-[[6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카보닐]아미노]-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-2,5-디하이드로피롤-1-카복실레이트;
tert-부틸 3-[2-플루오로-5-[[6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카보닐]아미노]-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-2-엔-8-카복실레이트;
tert-부틸 5-[2-플루오로-5-[[1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카보닐]아미노]-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트;
tert-부틸 3-[2-플루오로-5-[[1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카보닐]아미노]-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-2,5-디하이드로피롤-1-카복실레이트;
tert-부틸 3-[2-플루오로-5-[[1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카보닐]아미노]-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-2-엔-8-카복실레이트;
N-[4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]-5-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-5-일)페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[5-(2,5-디하이드로-1H-파이롤-3-일)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[5-(8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-2-엔-3-일)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-(6-모폴린-4-일피리딘-3-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[5-(2-부탄-2-일옥시피리딘-4-일)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,4R)-3-(디메틸아미노)-4-메톡시피롤리딘-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-(1-피리미딘-2-일-3,6-디하이드로-2H-피리딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-(1-피리미딘-2-일-2,5-디하이드로파이롤-3-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-(8-피리미딘-2-일-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-2-엔-3-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]-5-[2-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]피리미딘-5-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-[2-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]피리미딘-5-일]-2-[(3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-2-[(3S)-3,4-디메틸피페라진-1-일]-5-[2-[(2R)-2-메틸모폴린-4-일]피리미딘-5-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-[6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모폴린-4-일]피리딘-3-일]-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(1R,4R)-5-메틸-2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,4R)-3-[에틸(메틸)아미노]-4-플루오로피롤리딘-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R)-3-[에틸(메틸)아미노]피롤리딘-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,4R)-3-[에틸(메틸)아미노]-4-플루오로피롤리딘-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]-5-[2-[(2R)-2-프로판-2-일모폴린-4-일]피리미딘-5-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-[2-[(2R)-2-프로판-2-일모폴린-4-일]피리미딘-5-일]-2-[(3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[5-[2-(2,2-디메틸모폴린-4-일)피리미딘-5-일]-4-플루오로-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[5-[2-(2,2-디메틸모폴린-4-일)피리미딘-5-일]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-7-(트리플루오로메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-카복사미드;
N-[5-[2-(7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일)피리미딘-5-일]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-(3-플루오로-4-모폴린-4-일페닐)-2-[(3R,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-[2-[(2R,6S)-2,6-디메틸모폴린-4-일]피리미딘-5-일]-2-[(3R,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-(3-플루오로-4-모폴린-4-일페닐)-2-[(3R,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,4R)-3-[에틸(메틸)아미노]-4-메톡시피롤리딘-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[5-[6-(사이클로프로필메톡시)피리딘-3-일]-4-플루오로-2-[(3R,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-[2-[(2R,6S)-2,6-디메틸모폴린-4-일]피리미딘-5-일]-2-[(3S,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[5-[6-(사이클로프로필메톡시)피리딘-3-일]-4-플루오로-2-[(3R,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-[2-[메틸-[(3R)-옥솔란-3-일]아미노]피리미딘-5-일]-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-[2-[메틸-[(3R)-옥솔란-3-일]아미노]피리미딘-5-일]-2-[(3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
4-플루오로-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일]페닐]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-[4-플루오로-5-[1-(6-메톡시피리미딘-4-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-5-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-[1-(5-메톡시피리미딘-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-[1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[5-[1-(4,6-디메틸피리미딘-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-[1-(5-포르밀피리미딘-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-[2-[메틸(옥산-4-일)아미노]피리미딘-5-일]-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-[2-[메틸(옥산-4-일)아미노]피리미딘-5-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[5-[1-(디메틸카바모일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-5-일]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
에틸 5-[2-플루오로-5-[[6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카보닐]아미노]-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트;
N-[4-플루오로-5-[1-(피롤리딘-1-카보닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-5-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-[1-(5-메톡시피리미딘-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-5-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-[1-(5-메틸피리미딘-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-5-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-[1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-5-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-4-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
4-플루오로-N-[4-플루오로-5-[2-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-5-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-[5-[2-(디메틸아미노)피리미딘-5-일]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
4-플루오로-N-[4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]-5-[2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]피리미딘-5-일]페닐]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
4-플루오로-N-[4-플루오로-5-[2-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-5-일]-2-[(3R,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-[2-[(2R,6S)-2,6-디메틸모폴린-4-일]피리미딘-5-일]-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-(6-모폴린-4-일피리다진-3-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-[2-[(2R,6S)-2,6-디메틸모폴린-4-일]피리미딘-5-일]-2-[(3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-1H-피리딘-3-카복사미드;
4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-[2-[(2R)-2-메틸모폴린-4-일]피리미딘-5-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-1H-피리딘-3-카복사미드;
4-플루오로-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-[4-플루오로-5-[2-[(2R)-2-메틸모폴린-4-일]피리미딘-5-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]-5-[2-[(2R)-2-메틸모폴린-4-일]피리미딘-5-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-[2-[(2R)-2-메틸모폴린-4-일]피리미딘-5-일]-2-[(3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-(1-피리미딘-2-일-3,6-디하이드로-2H-피리딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-[4-[(4-플루오로페닐)메틸]피페라진-1-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-(4-피리미딘-2-일피페라진-1-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-[1-[5-(하이드록시메틸)피리미딘-2-일]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-[2-[(2R,6S)-2,6-디메틸모폴린-4-일]피리미딘-5-일]-2-[(3S)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-1H-피리딘-3-카복사미드;
4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-2-[(3S)-3,4-디메틸피페라진-1-일]-5-[2-[(2R)-2-메틸모폴린-4-일]피리미딘-5-일]페닐]-6-옥소-1H-피리딘-3-카복사미드;
4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-[2-[(2R)-2-메틸모폴린-4-일]피리미딘-5-일]-2-[(3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-1H-피리딘-3-카복사미드;
4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]-5-[2-[(2R)-2-메틸모폴린-4-일]피리미딘-5-일]페닐]-6-옥소-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-(2-메틸설포닐피리미딘-4-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
4-플루오로-N-[4-플루오로-5-[2-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)피리미딘-5-일]-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
4-플루오로-N-[4-플루오로-5-(2-피페라진-1-일피리미딘-5-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
4-플루오로-N-[4-플루오로-5-(6-모폴린-4-일피리딘-3-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-[6-(옥산-4-일옥시)피리딘-3-일]-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[5-[1-(5-시아노피리미딘-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[5-[1-[5-[(디메틸아미노)메틸]피리미딘-2-일]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-[1-[5-(모폴린-4-일메틸)피리미딘-2-일]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-[1-[5-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]피리미딘-2-일]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
2-메틸프로필 5-[2-플루오로-5-[[6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카보닐]아미노]-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트;
N-[4-플루오로-5-[1-(5-포르밀피리미딘-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-5-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[5-[6-(사이클로프로필메톡시)피리딘-3-일]-4-플루오로-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-4-(디플루오로메틸)-6-옥소-1H-피리딘-3-카복사미드;
4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-(6-모폴린-4-일피리딘-3-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-[1-[5-(하이드록시메틸)피리미딘-2-일]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-5-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[5-[1-[5-[(디메틸아미노)메틸]피리미딘-2-일]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-5-일]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-[1-[5-(모폴린-4-일메틸)피리미딘-2-일]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-5-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-[1-[5-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]피리미딘-2-일]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-5-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-2-[(3S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-5-[2-[(2R,6S)-2,6-디메틸모폴린-4-일]피리미딘-5-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-[2-[(2R,6S)-2,6-디메틸모폴린-4-일]피리미딘-5-일]-2-[(3S)-3-[에틸(메틸)아미노]피롤리딘-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R)-3-(디에틸아미노)피롤리딘-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R)-3-[메틸(프로판-2-일)아미노]피롤리딘-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-[6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모폴린-4-일]피리딘-3-일]-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-[6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모폴린-4-일]피리딘-3-일]-2-[(3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드;
4-플루오로-N-[4-플루오로-5-[6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모폴린-4-일]피리딘-3-일]-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-[4-플루오로-5-[2-(4-하이드록시-4-메틸피페리딘-1-일)피리미딘-5-일]-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-[2-(4-하이드록시-4-메틸피페리딘-1-일)피리미딘-5-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-2-[(3S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-5-[2-[(2R,6S)-2,6-디메틸모폴린-4-일]피리미딘-5-일]페닐]-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-[2-[(2R,6S)-2,6-디메틸모폴린-4-일]피리미딘-5-일]-2-[(3S)-3-[에틸(메틸)아미노]피롤리딘-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R)-3-(디에틸아미노)피롤리딘-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R)-3-[메틸(프로판-2-일)아미노]피롤리딘-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드;
4-플루오로-N-[4-플루오로-5-[2-[(2R,6S)-2,6-디메틸모폴린-4-일]피리미딘-5-일]-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
4-플루오로-N-[4-플루오로-5-[2-[(2R,6S)-2,6-디메틸모폴린-4-일]피리미딘-5-일]-2-[(3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
4-플루오로-N-[4-플루오로-5-[6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모폴린-4-일]피리딘-3-일]-2-[(3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-[4-플루오로-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]-5-[6-[(2R)-2-메틸모폴린-4-일]피리딘-3-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-[6-[(2R)-2-메틸모폴린-4-일]피리딘-3-일]-2-[(3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[5-[2-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)피리미딘-5-일]-4-플루오로-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-(3-플루오로-4-모폴린-4-일페닐)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-[1-(5-메톡시피리미딘-2-일)-2,5-디하이드로파이롤-3-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-[1-(6-메톡시피리미딘-4-일)-2,5-디하이드로파이롤-3-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-[1-(5-메틸피리미딘-2-일)-2,5-디하이드로파이롤-3-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-[1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2,5-디하이드로파이롤-3-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-[1-(피롤리딘-1-카보닐)-2,5-디하이드로파이롤-3-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-[1-(피라진-2-카보닐)-2,5-디하이드로파이롤-3-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
2-메틸프로필 3-[2-플루오로-5-[[6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카보닐]아미노]-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-2,5-디하이드로피롤-1-카복실레이트;
N-[4-플루오로-5-[1-(5-포르밀피리미딘-2-일)-2,5-디하이드로파이롤-3-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-(1-메틸피라졸-4-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[5-(4-시아노-1,3-티아졸-2-일)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[5-(5-시아노-1,3-티아졸-2-일)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-(3-플루오로-4-모폴린-4-일페닐)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-1H-피리딘-3-카복사미드;
4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-(3-플루오로-4-모폴린-4-일페닐)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]-5-[2-[(2R)-2-메틸모폴린-4-일]피리미딘-5-일]페닐]-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-[2-[(2R)-2-메틸모폴린-4-일]피리미딘-5-일]-2-[(3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드;
4-플루오로-N-[4-플루오로-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]-5-[2-[(2R)-2-메틸모폴린-4-일]피리미딘-5-일]페닐]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
4-플루오로-N-[4-플루오로-5-[2-[(2R)-2-메틸모폴린-4-일]피리미딘-5-일]-2-[(3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-[5-[2-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)피리미딘-5-일]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-[5-[2-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)피리미딘-5-일]-4-플루오로-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드;
4-플루오로-N-[4-플루오로-2-[(3S)-3,4-디메틸피페라진-1-일]-5-[2-[(2R)-2-메틸모폴린-4-일]피리미딘-5-일]페닐]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-[5-[1-[5-[(디메틸아미노)메틸]피리미딘-2-일]-2,5-디하이드로파이롤-3-일]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-[1-[5-(모폴린-4-일메틸)피리미딘-2-일]-2,5-디하이드로파이롤-3-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-[1-[5-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]피리미딘-2-일]-2,5-디하이드로파이롤-3-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-2-[(3S)-3,4-디메틸피페라진-1-일]-5-[2-[(2R)-2-메틸모폴린-4-일]피리미딘-5-일]페닐]-1-메틸-6-옥소피리딘-3-카복사미드;
4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-[2-[(2R)-2-메틸모폴린-4-일]피리미딘-5-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소피리딘-3-카복사미드;
4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-[2-[(2R,6S)-2,6-디메틸모폴린-4-일]피리미딘-5-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소피리딘-3-카복사미드
N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3aR,6aR)-2,3,3a,4,6,6a-헥사하이드로-1H-피롤로[2,3-c]파이롤-5-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-(2-피페라진-1-일피리미딘-5-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드;
4-플루오로-N-[4-플루오로-5-[2-(4-프로판-2-일피페라진-1-일)피리미딘-5-일]-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
4-플루오로-N-[4-플루오로-5-[2-(4-프로판-2-일피페라진-1-일)피리미딘-5-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-[4-플루오로-5-[2-(4-프로판-2-일피페라진-1-일)피리미딘-5-일]-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-2-[(3S)-3,4-디메틸피페라진-1-일]-5-[2-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]피리미딘-5-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-[2-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]피리미딘-5-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
(1-메틸사이클로부틸) 4-[2-플루오로-5-[[6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카보닐]아미노]-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트;
(1-메틸사이클로부틸) 5-[2-플루오로-5-[[6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카보닐]아미노]-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트;
(1-메틸사이클로부틸) 3-[2-플루오로-5-[[6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카보닐]아미노]-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-2,5-디하이드로피롤-1-카복실레이트;
N-[4-플루오로-5-(6-모폴린-4-일피리딘-2-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-(6-모폴린-4-일피라진-2-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-[2-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]피리미딘-5-일]-2-[(3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3aR,6aR)-1-프로필-2,3,3a,4,6,6a-헥사하이드로피롤로[2,3-c]파이롤-5-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3aR,6aR)-1-메틸-2,3,3a,4,6,6a-헥사하이드로피롤로[2,3-c]파이롤-5-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-(3-플루오로-4-모폴린-4-일페닐)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,4,5-테트라메틸피페라진-4-이움-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]-5-[2-[(2R)-2-메틸모폴린-4-일]피리미딘-5-일]페닐]-1-메틸-6-옥소피리딘-3-카복사미드;
4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-[2-[(2R)-2-메틸모폴린-4-일]피리미딘-5-일]-2-[(3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소피리딘-3-카복사미드;
N-(사이클로프로필메틸)-2-[2-플루오로-5-[[6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카보닐]아미노]-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-1,3-티아졸-4-카복사미드;
N-(사이클로프로필메틸)-2-[2-플루오로-5-[[6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카보닐]아미노]-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-N-메틸-1,3-티아졸-4-카복사미드;
N-사이클로헥실-2-[2-플루오로-5-[[6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카보닐]아미노]-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-1,3-티아졸-4-카복사미드;
N-사이클로헥실-2-[2-플루오로-5-[[6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카보닐]아미노]-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-N-메틸-1,3-티아졸-4-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-[4-(모폴린-4-카보닐)-1,3-티아졸-2-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-[4-(4-메틸피페라진-1-카보닐)-1,3-티아졸-2-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
(3-메틸옥세탄-3-일) 4-[2-플루오로-5-[[6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카보닐]아미노]-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트;
(3-메틸옥세탄-3-일) 5-[2-플루오로-5-[[6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카보닐]아미노]-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트;
(3-메틸옥세탄-3-일) 3-[2-플루오로-5-[[6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카보닐]아미노]-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-2,5-디하이드로피롤-1-카복실레이트;
N-[4-플루오로-5-[5-(모폴린-4-일메틸)티오펜-2-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]-5-티오펜-2-일페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]-5-티오펜-3-일페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-[5-(모폴린-4-일메틸)티오펜-3-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-(사이클로프로필메틸)-2-[2-플루오로-5-[[6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카보닐]아미노]-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-1,3-티아졸-5-카복사미드;
N-(사이클로프로필메틸)-2-[2-플루오로-5-[[6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카보닐]아미노]-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-N-메틸-1,3-티아졸-5-카복사미드;
N-사이클로헥실-2-[2-플루오로-5-[[6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카보닐]아미노]-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-1,3-티아졸-5-카복사미드;
N-사이클로헥실-2-[2-플루오로-5-[[6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카보닐]아미노]-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-N-메틸-1,3-티아졸-5-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-[5-(모폴린-4-카보닐)-1,3-티아졸-2-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-[5-(4-메틸피페라진-1-카보닐)-1,3-티아졸-2-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
5-아미노-4-플루오로-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-[5-[1-(6-사이클로프로필피리다진-3-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[5-[1-(6-에틸피리다진-3-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-[6-(옥산-4-일옥시)피리딘-3-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-메톡시-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-메톡시-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드;
4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]-5-[6-[(2R)-2-메틸모폴린-4-일]피리딘-3-일]페닐]-6-옥소-1H-피리딘-3-카복사미드;
4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-[6-[(2R)-2-메틸모폴린-4-일]피리딘-3-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-1H-피리딘-3-카복사미드;
4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-2-[(3S)-3,4-디메틸피페라진-1-일]-5-[6-[(2R)-2-메틸모폴린-4-일]피리딘-3-일]페닐]-6-옥소-1H-피리딘-3-카복사미드;
4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-[6-[(2R)-2-메틸모폴린-4-일]피리딘-3-일]-2-[(3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-1H-피리딘-3-카복사미드;
4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-[6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모폴린-4-일]피리딘-3-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-1H-피리딘-3-카복사미드;
5-아미노-4-플루오로-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3aR,6aR)-1-에틸-2,3,3a,4,6,6a-헥사하이드로피롤로[2,3-c]파이롤-5-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-[6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모폴린-4-일]피리딘-3-일]-2-[(3S)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-1H-피리딘-3-카복사미드;
4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-[6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모폴린-4-일]피리딘-3-일]-2-[(3S)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소피리딘-3-카복사미드;
4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-2-[(3S)-3,4-디메틸피페라진-1-일]-5-[6-[(2R)-2-메틸모폴린-4-일]피리딘-3-일]페닐]-1-메틸-6-옥소피리딘-3-카복사미드;
4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-[6-[(2R)-2-메틸모폴린-4-일]피리딘-3-일]-2-[(3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소피리딘-3-카복사미드;
4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-[6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모폴린-4-일]피리딘-3-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소피리딘-3-카복사미드;
4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]-5-[6-[(2R)-2-메틸모폴린-4-일]피리딘-3-일]페닐]-1-메틸-6-옥소피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R)-3-[메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]피롤리딘-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-[2-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]피리미딘-5-일]-2-[(3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[5-[6-(사이클로프로필메톡시)피리딘-3-일]-4-플루오로-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드;
N-(사이클로프로필메틸)-4-[2-플루오로-5-[[1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카보닐]아미노]-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-1,3-티아졸-2-카복사미드;
N-(사이클로프로필메틸)-4-[2-플루오로-5-[[1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카보닐]아미노]-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-N-메틸-1,3-티아졸-2-카복사미드;
N-사이클로헥실-4-[2-플루오로-5-[[1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카보닐]아미노]-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-1,3-티아졸-2-카복사미드;
N-사이클로헥실-4-[2-플루오로-5-[[1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카보닐]아미노]-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-N-메틸-1,3-티아졸-2-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-[2-(모폴린-4-카보닐)-1,3-티아졸-4-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-[2-(4-메틸피페라진-1-카보닐)-1,3-티아졸-4-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드;
4-플루오로-N-[4-플루오로-5-(4-피페라진-1-일페닐)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
4-플루오로-N-[4-플루오로-5-(6-피페라진-1-일피리딘-3-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-(사이클로프로필메틸)-4-[2-플루오로-5-[[6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카보닐]아미노]-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-1,3-티아졸-2-카복사미드;
N-(사이클로프로필메틸)-4-[2-플루오로-5-[[6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카보닐]아미노]-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-N-메틸-1,3-티아졸-2-카복사미드;
N-사이클로헥실-4-[2-플루오로-5-[[6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카보닐]아미노]-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-1,3-티아졸-2-카복사미드;
N-사이클로헥실-4-[2-플루오로-5-[[6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카보닐]아미노]-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-N-메틸-1,3-티아졸-2-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-[2-(모폴린-4-카보닐)-1,3-티아졸-4-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-[2-(4-메틸피페라진-1-카보닐)-1,3-티아졸-4-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[5-[2-(사이클로헥실아미노)피리미딘-4-일]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-[2-(메틸아미노)피리미딘-4-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[5-(2-시아노피리미딘-4-일)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[5-[2-(디메틸아미노)피리미딘-4-일]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-2-[4-(메틸아미노)피페리딘-1-일]-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-[6-[(2R)-2-메틸모폴린-4-일]피리딘-3-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소피리딘-3-카복사미드;
N-[5-[6-(사이클로프로필메톡시)피리딘-3-일]-4-플루오로-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-4-(디플루오로메틸)-1-메틸-6-옥소피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-2-[(3S)-3,4-디메틸피페라진-1-일]-5-[2-[(2R)-2-메틸모폴린-4-일]피리미딘-5-일]페닐]-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드;
4-플루오로-N-[4-플루오로-5-[2-[(2R)-2-메틸모폴린-4-일]피리미딘-5-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
4-플루오로-N-[4-플루오로-5-(2-피페라진-1-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
4-플루오로-N-[4-플루오로-5-(6-모폴린-4-일피리딘-3-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-[4-플루오로-5-(6-피페라진-1-일피리딘-3-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-(4-피페라진-1-일페닐)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[5-(3-카바모일-4-플루오로페닐)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[5-(4-카바모일-3-플루오로페닐)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[5-(3-카바모일-4-플루오로페닐)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-4-(디플루오로메틸)-6-옥소-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[5-(4-카바모일-3-플루오로페닐)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-4-(디플루오로메틸)-6-옥소-1H-피리딘-3-카복사미드;
2-플루오로-5-[2-플루오로-5-[[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노]-4-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]벤즈아미드;
2-플루오로-4-[2-플루오로-5-[[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노]-4-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]벤즈아미드;
2-플루오로-5-[2-플루오로-5-[[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노]-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]벤즈아미드;
N-[5-[2-(4-tert-부틸피페라진-1-일)피리미딘-5-일]-4-플루오로-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-[5-[2-(2,2-디메틸모폴린-4-일)피리미딘-5-일]-4-플루오로-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-[5-[2-(2,2-디메틸모폴린-4-일)피리미딘-5-일]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-[5-[2-[4-(사이클로프로필메틸)피페라진-1-일]피리미딘-5-일]-4-플루오로-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-[2-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)-4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-(5-플루오로-6-옥소-1H-피리딘-3-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
벤질 N-[5-[2-플루오로-5-[[6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카보닐]아미노]-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]피리딘-3-일]카바메이트;
N-[4-플루오로-5-(5-플루오로-1-메틸-6-옥소피리딘-3-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-[1-(4-메톡시벤조일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-(2-옥소-1,3-디하이드로피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-(1-메틸-2-옥소피리딘-4-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-(1-메틸-6-옥소피리딘-3-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[5-[1-(사이클로헥산카보닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
tert-부틸 N-[1-[2-[(3,5-디클로로벤조일)아미노]-5-플루오로-4-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)페닐]피롤리딘-3-일]-N-메틸카바메이트;
3,5-디클로로-N-[4-플루오로-2-[3-[3-메톡시프로필(메틸)아미노]피롤리딘-1-일]-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)페닐]벤즈아미드;
N-[4-플루오로-2-[3-[3-메톡시프로필(메틸)아미노]피롤리딘-1-일]-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-[1-(피라진-2-카보닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R)-3-[메틸(메틸설포닐)아미노]피롤리딘-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R)-3-[메틸(메틸설포닐)아미노]피롤리딘-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,4R)-3-메톡시-4-[2-메톡시에틸(메틸)아미노]피롤리딘-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,4R)-3-플루오로-4-[2-메톡시에틸(메틸)아미노]피롤리딘-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R)-3-[2-메톡시에틸(메틸)아미노]피롤리딘-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,4R)-3-플루오로-4-[2-메톡시에틸(메틸)아미노]피롤리딘-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R)-3-[2-메톡시에틸(메틸)아미노]피롤리딘-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-(6-메틸설포닐피리딘-3-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-[2-(메탄설폰아미도)피리미딘-5-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[5-[1-(5-시아노피리미딘-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-5-일]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-(1-메틸설포닐-3,6-디하이드로-2H-피리딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-(1-메틸설포닐-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R)-3-[사이클로프로필메틸(메틸)아미노]피롤리딘-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R)-3-[사이클로프로필메틸(메틸)아미노]피롤리딘-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드;
N-[5-[1-(5-시아노피리미딘-2-일)-2,5-디하이드로파이롤-3-일]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[5-(3-카바모일-4-플루오로페닐)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드;
N-[5-(4-카바모일-3-플루오로페닐)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드;
N-[5-(3-카바모일-4-플루오로페닐)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-4-(디플루오로메틸)-1-메틸-6-옥소피리딘-3-카복사미드;
N-[5-(4-카바모일-3-플루오로페닐)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-4-(디플루오로메틸)-1-메틸-6-옥소피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]-5-[2-[(2R)-2-메틸모폴린-4-일]피리미딘-4-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-[2-[(2R)-2-메틸모폴린-4-일]피리미딘-4-일]-2-[(3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[5-(4-카바모일-3-플루오로페닐)-4-플루오로-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-4-(디플루오로메틸)-6-옥소-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[5-(3-카바모일-4-플루오로페닐)-4-플루오로-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-4-(디플루오로메틸)-6-옥소-1H-피리딘-3-카복사미드;
4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-[3-플루오로-4-(메틸카바모일)페닐]-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-1H-피리딘-3-카복사미드;
4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-[4-플루오로-3-(메틸카바모일)페닐]-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-(4-모폴린-4-일피리미딘-2-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
프로판-2-일 3-[2-플루오로-5-[[6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카보닐]아미노]-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-2,5-디하이드로피롤-1-카복실레이트;
프로판-2-일 5-[2-플루오로-5-[[6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카보닐]아미노]-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트;
프로판-2-일 4-[2-플루오로-5-[[6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카보닐]아미노]-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트;
N-[4-플루오로-5-[3-플루오로-4-(메틸카바모일)페닐]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-[4-플루오로-3-(메틸카바모일)페닐]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-[3-플루오로-4-(메틸카바모일)페닐]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-1H-피리딘-3-카복사미드;
4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-[4-플루오로-3-(메틸카바모일)페닐]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-1H-피리딘-3-카복사미드;
4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]-5-[2-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]피리미딘-5-일]페닐]-1-메틸-6-옥소피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]-5-[2-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]피리미딘-5-일]페닐]-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]-5-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
4-플루오로-N-[4-플루오로-5-[2-[(2R)-2-메틸모폴린-4-일]피리미딘-5-일]-2-[(3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-3,5-디메틸벤즈아미드;
4-(디플루오로메틸)-N-(4-플루오로-5-(1-(피롤리딘-1-카보닐)-2,5-디하이드로-1H-파이롤-3-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드;
4-플루오로-N-[4-플루오로-5-[2-(4-하이드록시-4-메틸피페리딘-1-일)피리미딘-5-일]-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
4-플루오로-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-4-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-[5-[1-(5-시아노-1,3-티아졸-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-5-일]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일-1,3-티아졸-4-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일-1,3-티아졸-4-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일-1,3-티아졸-5-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일-1,3-티아졸-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일-1,3-티아졸-4-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소피리딘-3-카복사미드;
4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일-1,3-티아졸-5-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소피리딘-3-카복사미드;
4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일-1,3-티아졸-4-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소피리딘-3-카복사미드;
4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일-1,3-티아졸-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소피리딘-3-카복사미드;
2,4-디플루오로-5-[2-플루오로-5-[[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노]-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-N-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)벤즈아미드;
2,4-디플루오로-5-[2-플루오로-5-[[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노]-4-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-N-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)벤즈아미드;
N-[5-[2,4-디플루오로-5-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일카바모일)페닐]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
4-(디플루오로메틸)-N-[5-[2,4-디플루오로-5-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일카바모일)페닐]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-1H-피리딘-3-카복사미드;
4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]-5-[2-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]피리미딘-5-일]페닐]-6-옥소-1H-피리딘-3-카복사미드
(S)-4-(디플루오로메틸)-N-(2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로-5-(1-(피롤리딘-1-카보닐)-2,5-디하이드로-1H-파이롤-3-일)페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드;
1-메틸사이클로부틸 3-(5-(4-(디플루오로메틸)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미도)-2-플루오로-4-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트;
1-메틸사이클로부틸 (S)-3-(5-(4-(디플루오로메틸)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미도)-4-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-2-플루오로페닐)-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트;
N-[5-(5-카바모일-2,4-디플루오로페닐)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[5-(5-카바모일-2,4-디플루오로페닐)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-4-(디플루오로메틸)-6-옥소-1H-피리딘-3-카복사미드;
2,4-디플루오로-5-[2-플루오로-5-[[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노]-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]벤즈아미드;
2,4-디플루오로-5-[2-플루오로-5-[[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노]-4-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]벤즈아미드;
4-플루오로-N-[4-플루오로-5-[2-(4-하이드록시-4-메틸피페리딘-1-일)피리미딘-5-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
3,3-디플루오로사이클로부틸 3-(5-(4-(디플루오로메틸)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미도)-2-플루오로-4-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트;
3,3-디플루오로사이클로부틸 (S)-3-(5-(4-(디플루오로메틸)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미도)-4-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-2-플루오로페닐)-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트;
(S)-N-(5-(1-(2-시아노피리미딘-5-일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로페닐)-4-(디플루오로메틸)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-[2-[(2R)-2-메틸모폴린-4-일]피리미딘-5-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-[2-(4-하이드록시-4-메틸피페리딘-1-일)피리미딘-5-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드;
N-[5-[1-(4-시아노-1,3-티아졸-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-5-일]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-[1-(1,3-옥사졸-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-5-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-(1-피리미딘-2-일-3,6-디하이드로-2H-피리딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-1H-피리딘-3-카복사미드;
4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-[1-(5-메톡시피리미딘-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-5-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-1H-피리딘-3-카복사미드;
4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-[1-(5-포르밀피리미딘-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-1H-피리딘-3-카복사미드;
4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-[1-(6-메톡시피리미딘-4-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-1H-피리딘-3-카복사미드;
에틸 5-[5-[[4-(디플루오로메틸)-6-옥소-1H-피리딘-3-카보닐]아미노]-2-플루오로-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트;
4-플루오로-N-[4-플루오로-5-(1-피리미딘-2-일-3,6-디하이드로-2H-피리딘-5-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
4-플루오로-N-[4-플루오로-5-[1-(5-포르밀피리미딘-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-5-일]-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
(1-메틸사이클로부틸) 4-[5-[[4-(디플루오로메틸)-6-옥소-1H-피리딘-3-카보닐]아미노]-2-플루오로-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트;
N-[5-(4-카바모일-3-플루오로페닐)-4-플루오로-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-4-(디플루오로메틸)-1-메틸-6-옥소피리딘-3-카복사미드;
4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-[3-플루오로-4-(메틸카바모일)페닐]-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소피리딘-3-카복사미드;
2-(디플루오로메틸)-4-플루오로-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]벤즈아미드;
2-(디플루오로메틸)-4-플루오로-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-4-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]벤즈아미드;
2,6-디플루오로-4-[2-플루오로-5-[[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노]-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]벤즈아미드;
2,6-디플루오로-4-[2-플루오로-5-[[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노]-4-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]벤즈아미드;
N-[5-(4-카바모일-3,5-디플루오로페닐)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[5-(4-카바모일-3,5-디플루오로페닐)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-4-(디플루오로메틸)-6-옥소-1H-피리딘-3-카복사미드;
4-플루오로-N-[4-플루오로-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]-5-[2-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]피리미딘-5-일]페닐]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-[4-플루오로-5-[2-(4-프로판-2-일피페라진-1-일)피리미딘-5-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드;
N-[5-[2-(2,2-디메틸모폴린-4-일)피리미딘-5-일]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-4-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드;
4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-4-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소피리딘-3-카복사미드;
2,3-디플루오로-4-[2-플루오로-5-[[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노]-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-N-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)벤즈아미드;
2,3-디플루오로-4-[2-플루오로-5-[[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노]-4-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-N-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)벤즈아미드;
2,3-디플루오로-4-[2-플루오로-5-[[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노]-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]벤즈아미드;
2,3-디플루오로-4-[2-플루오로-5-[[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노]-4-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]벤즈아미드;
N-[5-[2,3-디플루오로-4-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일카바모일)페닐]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[5-(4-카바모일-2,3-디플루오로페닐)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-(6-모폴린-4-일피리딘-2-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드;
4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-(6-모폴린-4-일피리딘-2-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소피리딘-3-카복사미드;
4-플루오로-N-[4-플루오로-5-(6-모폴린-4-일피리딘-2-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
프로판-2-일 4-[2-플루오로-5-[[6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카보닐]아미노]-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-2,3,6,7-테트라하이드로아제핀-1-카복실레이트;
N-[4-플루오로-5-(1-메틸벤즈이미다졸-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-(3-메틸벤즈이미다졸-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[5-(1,3-벤조티아졸-4-일)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[5-(1,3-벤조티아졸-5-일)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[5-(1,3-벤조티아졸-6-일)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-(1-메틸벤즈이미다졸-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소피리딘-3-카복사미드;
4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-(3-메틸벤즈이미다졸-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소피리딘-3-카복사미드;
N-[5-(1,3-벤조티아졸-4-일)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-4-(디플루오로메틸)-1-메틸-6-옥소피리딘-3-카복사미드;
N-[5-(1,3-벤조티아졸-5-일)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-4-(디플루오로메틸)-1-메틸-6-옥소피리딘-3-카복사미드;
N-[5-(1,3-벤조티아졸-6-일)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-4-(디플루오로메틸)-1-메틸-6-옥소피리딘-3-카복사미드;
N-[5-[1-(5-시아노-1,3-티아졸-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-4-(디플루오로메틸)-6-옥소-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[5-[1-(5-시아노-1,3-티아졸-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]-4-플루오로-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-4-(디플루오로메틸)-6-옥소-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[5-[1-(5-시아노-1,3-티아졸-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-5-일]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-4-(디플루오로메틸)-6-옥소-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[5-[1-(5-시아노-1,3-티아졸-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-5-일]-4-플루오로-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-4-(디플루오로메틸)-6-옥소-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[5-[1-(5-시아노-1,3-티아졸-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-5-일]-4-플루오로-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-[5-[1-(5-시아노-1,3-티아졸-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]-4-플루오로-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-[4-플루오로-5-[2-[(2R)-2-메틸모폴린-4-일]피리미딘-4-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-4-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-4-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-[2-[(2R)-2-메틸모폴린-4-일]피리미딘-4-일]-2-[(3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-[2-(옥산-4-일옥시)피리미딘-4-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[5-[1-(5-시아노-1,3-티아졸-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-[2-[(2R,6S)-2,6-디메틸모폴린-4-일]피리미딘-4-일]-2-[(3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-[2-[(2R,6S)-2,6-디메틸모폴린-4-일]피리미딘-4-일]-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
(1-메틸사이클로부틸) 4-[2-플루오로-5-[[6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카보닐]아미노]-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-2,3,6,7-테트라하이드로아제핀-1-카복실레이트;
N-[5-[1-(5-시아노-1,3-티아졸-2-일)-2,3,6,7-테트라하이드로아제핀-4-일]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[5-[1-(2-시아노피리미딘-4-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-5-일]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
(3,3-디플루오로사이클로부틸) 4-[5-[[4-(디플루오로메틸)-6-옥소-1H-피리딘-3-카보닐]아미노]-2-플루오로-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트;
(3,3-디플루오로사이클로부틸) 4-[5-[[4-(디플루오로메틸)-6-옥소-1H-피리딘-3-카보닐]아미노]-2-플루오로-4-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트;
(3,3-디플루오로사이클로부틸) 5-[5-[[4-(디플루오로메틸)-6-옥소-1H-피리딘-3-카보닐]아미노]-2-플루오로-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트;
(3,3-디플루오로사이클로부틸) 5-[5-[[4-(디플루오로메틸)-6-옥소-1H-피리딘-3-카보닐]아미노]-2-플루오로-4-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트;
(3,3-디플루오로사이클로부틸) 5-[2-플루오로-5-[[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노]-4-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트;
(3,3-디플루오로사이클로부틸) 4-[2-플루오로-5-[[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노]-4-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트;
N-[5-[1-(2-시아노피리미딘-4-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]-4-플루오로-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-4-(디플루오로메틸)-6-옥소-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[5-[1-(2-시아노피리미딘-4-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[5-[4-(사이클로헥실카바모일)-3,5-디플루오로페닐]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[5-[4-[(2,2-디메틸사이클로헥실)카바모일]-3,5-디플루오로페닐]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[5-[4-(사이클로프로필메틸카바모일)-3,5-디플루오로페닐]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-[2-(모폴린-4-일메틸)-1,3-티아졸-4-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-[1-(2-모폴린-4-일에틸)피라졸-4-일]-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-[1-(2-모폴린-4-일에틸)피라졸-4-일]-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-[1-(2-모폴린-4-일에틸)피라졸-4-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-[1-(2-모폴린-4-일에틸)피라졸-4-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-4-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-(6-모폴린-4-일피리딘-2-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-4-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-1H-피리딘-3-카복사미드;
4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-(6-모폴린-4-일피리딘-2-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-1H-피리딘-3-카복사미드;
2-(디플루오로메틸)-4-플루오로-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]벤즈아미드;
프로판-2-일 4-[5-[[4-(디플루오로메틸)-6-옥소-1H-피리딘-3-카보닐]아미노]-2-플루오로-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-2,3,6,7-테트라하이드로아제핀-1-카복실레이트;
프로판-2-일 4-[5-[[4-(디플루오로메틸)-6-옥소-1H-피리딘-3-카보닐]아미노]-2-플루오로-4-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트;
프로판-2-일 5-[5-[[4-(디플루오로메틸)-6-옥소-1H-피리딘-3-카보닐]아미노]-2-플루오로-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트;
프로판-2-일 5-[5-[[4-(디플루오로메틸)-6-옥소-1H-피리딘-3-카보닐]아미노]-2-플루오로-4-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트;
프로판-2-일 4-[2-플루오로-5-[[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노]-4-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트;
프로판-2-일 5-[2-플루오로-5-[[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노]-4-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트;
(1-메틸사이클로부틸) 4-[5-[[4-(디플루오로메틸)-6-옥소-1H-피리딘-3-카보닐]아미노]-2-플루오로-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-2,3,6,7-테트라하이드로아제핀-1-카복실레이트;
(3,3-디플루오로사이클로부틸) 4-[5-[[4-(디플루오로메틸)-6-옥소-1H-피리딘-3-카보닐]아미노]-2-플루오로-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-2,3,6,7-테트라하이드로아제핀-1-카복실레이트;
N-[5-[1-(5-시아노-1,3-티아졸-2-일)-2,3,6,7-테트라하이드로아제핀-4-일]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-4-(디플루오로메틸)-6-옥소-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[5-[4-(사이클로헥실카바모일)-3-플루오로페닐]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[5-[4-[사이클로프로필메틸(메틸)카바모일]-3-플루오로페닐]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[5-[4-[(4,4-디플루오로사이클로헥실)카바모일]-3-플루오로페닐]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[5-[4-(사이클로프로필메틸카바모일)-3-플루오로페닐]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
4-플루오로-N-[4-플루오로-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]-5-[2-[(2R)-2-메틸모폴린-4-일]피리미딘-4-일]페닐]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
4-플루오로-N-[4-플루오로-2-[(3S)-3,4-디메틸피페라진-1-일]-5-[2-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]피리미딘-5-일]페닐]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
4-플루오로-N-[4-플루오로-2-[(3S)-3,4-디메틸피페라진-1-일]-5-[2-[(2R)-2-메틸모폴린-4-일]피리미딘-4-일]페닐]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
4-플루오로-N-[4-플루오로-5-[2-[(2R,6S)-2,6-디메틸모폴린-4-일]피리미딘-4-일]-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-[5-[1-(2-시아노피리미딘-4-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-5-일]-4-플루오로-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-4-(디플루오로메틸)-6-옥소-1H-피리딘-3-카복사미드;
4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-[4-(모폴린-4-일메틸)-1,3-티아졸-2-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-(6-피페라진-1-일피리딘-2-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-[2-[(2R,6S)-2,6-디메틸모폴린-4-일]피리미딘-4-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드;
4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-[2-[(2R,6S)-2,6-디메틸모폴린-4-일]피리미딘-4-일]-2-[(3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-1H-피리딘-3-카복사미드;
4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-[2-[(2R,6S)-2,6-디메틸모폴린-4-일]피리미딘-4-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소피리딘-3-카복사미드;
4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-4-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소피리딘-3-카복사미드;
N-[5-[4-[(2,2-디메틸사이클로헥실)카바모일]-3-플루오로페닐]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-[5-(모폴린-4-일메틸)-1,3-티아졸-2-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소피리딘-3-카복사미드;
4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-[2-(모폴린-4-일메틸)-1,3-티아졸-4-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-[4-(모폴린-4-일메틸)-1,3-티아졸-2-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
N-[4-플루오로-5-[5-(모폴린-4-일메틸)-1,3-티아졸-2-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
2-(디플루오로메틸)-N-(5-(2-((2S,6R)-2,6-디메틸모폴리노)피리미딘-5-일)-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-4-플루오로벤즈아미드;
2-(디플루오로메틸)-4-플루오로-N-(4-플루오로-5-(2-((S)-2-메틸모폴리노)피리미딘-5-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)벤즈아미드; 및
2-(디플루오로메틸)-4-플루오로-N-(4-플루오로-5-(2-((R)-2-메틸모폴리노)피리미딘-5-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)벤즈아미드,
3-(디플루오로메틸)-N-(5-(2-((2S,6R)-2,6-디메틸모폴리노)피리미딘-5-일)-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-5-플루오로피콜린아미드;
3-(디플루오로메틸)-5-플루오로-N-(4-플루오로-5-(2-모폴리노피리미딘-5-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)피콜린아미드;
(S)-3-(디플루오로메틸)-N-(2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로-5-(2-모폴리노피리미딘-4-일)페닐)-5-플루오로피콜린아미드;
3-(디플루오로메틸)-5-플루오로-N-(4-플루오로-5-(2-((R)-2-메틸모폴리노)피리미딘-4-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)피콜린아미드;
3-(디플루오로메틸)-N-(5-(2-((2S,6R)-2,6-디메틸모폴리노)피리미딘-4-일)-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-5-플루오로피콜린아미드;
N-(4'-(사이클로헥실(메틸)카바모일)-3',5',6-트리플루오로-4-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드;
N-(4'-(사이클로펜틸(메틸)카바모일)-3',5',6-트리플루오로-4-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드;
6-옥소-N-(3',5',6-트리플루오로-4'-(((R)-테트라하이드로푸란-3-일)카바모일)-4-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드;
3-(디플루오로메틸)-N-(5-(2-((2S,6R)-2,6-디메틸모폴리노)피리미딘-5-일)-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-5-플루오로피콜린아미드; 및
3-(디플루오로메틸)-5-플루오로-N-(4-플루오로-5-(2-모폴리노피리미딘-5-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)피콜린아미드;
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
일부 구현예에서, 식 I의 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
및
Figure pct00042
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물
일부 구현예에서, 식 I의 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
및
Figure pct00047
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
일부 구현예에서, 식 I의 화합물은 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물로부터 선택된다:
Figure pct00048
및
Figure pct00049
본원은 또한 식 (Ia)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물을 포함한다:
Figure pct00050
식 중:
R18은 헤테로사이클로알킬이고, 이는 비치환되거나 할로, C1-6알킬, C1-6플루오로알킬, C3-10사이클로알킬, OR21, SR21, NR22R23, C1-6알킬렌OR21, C1-6알킬렌R21 및 C1-6알킬렌NR22R23로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환되고, 단, R18은 적어도 하나의 염기성 질소 원자를 포함하고;
R19는 C6-10아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 그리고 R19는 비치환되거나 할로, C1-6알킬, C1-6플루오로알킬, =O, =S, OR24, SR24 및 NR25R26으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환되고;
R20은 H, 할로, CN, C1-6알킬, C1-6플루오로알킬, OR27, SR27, SO2R27, NR28R29, R30, C1-6알킬렌R30, C1-6알케닐렌R30, OC1-6알킬렌R30, SC1-6알킬렌R30, C1-6알킬렌NR28R29, C1-6알킬렌OR27, C1-6알킬렌R27, OC1-6알킬렌NR28R29, SC1-6알킬렌NR28R29, OC1-6알킬렌OR27, SC1-6알킬렌OR27, OC1-6알킬렌R27, SC1-6알킬렌R27, C(O)OR27, C(S)OR27, C(S)NR28R29 및 C(O)NR28R29로부터 선택되고;
R21은 H, C1-6알킬 C1-6플루오로알킬, C(O)C1-6알킬 및 C(O)C1-6플루오로알킬로부터 선택되고;
R22 및 R23은 H, C1-6알킬, C1-6플루오로알킬, 헤테로사이클로알킬, C(O)C1-6알킬, C(O)C1-6플루오로알킬, C(O)OC1-6알킬, C(O)NHC1-6알킬, SO2C1-6알킬, SO2HNC1-6알킬, C1-6알킬렌OC1-6알킬, C1-6알킬렌C6-10아릴, C1-6알킬렌헤테로아릴, C1-6알킬렌헤테로사이클로알킬 및 C1-6알킬렌C3-6사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R22 및 R23은, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 3-10 원 복소환을 형성하고, 이는 비치환되거나 할로, CN, OH, C1-6알킬 OC1-6알킬, C1-6플루오로알킬, OC1-6플루오로알킬, C(O)C1-6알킬, C(O)C1-6플루오로알킬, C(O)C1-6알킬, C(O)NHC1-6알킬, SO2C1-6알킬, SO2HNC1-6알킬, C1-6알킬렌OC1-6알킬, C1-6알킬렌C6-10아릴, C1-6알킬렌헤테로아릴, C1-6알킬렌헤테로사이클로알킬 및 C1-6알킬렌C3-6사이클로알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환되고;
R24는 H, C1-6알킬, C1-6플루오로알킬 및 C(O)C1-6알킬로부터 선택되고;
R25 및 R26은 H, C1-6알킬, C1-6플루오로알킬 및 C(O)C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되고, 또는 R25 및 R26은, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 3-10 원 복소환을 형성하고, 이는 비치환되거나 할로, OH, CN, C1-6알킬 OC1-6알킬, C1-6플루오로알킬 및 OC1-6플루오로알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환되고;
R27은 H, C1-6알킬, C1-6플루오로알킬, C(O)C1-6알킬, C3-10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 헤테로아릴, C1-6알킬렌C3-10사이클로알킬, C1-6알킬렌C6-10아릴, C1-6알킬렌헤테로아릴 및 C1-6알킬렌헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 그리고 비치환되거나 할로, OR31, SR31, NR32R33, C1-6알킬, C(O)R31, C(O)OR31, C(O)NR32R33, S(O)C1-6알킬, SO2C1-6알킬, C6-10아릴, 헤테로아릴, C3-10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C1-6알킬렌C6-10아릴, C1-6알킬렌C3-10사이클로알킬, C1-6알킬렌헤테로아릴, C1-6알킬렌헤테로사이클로알킬, C1-6알킬렌R31, C1-6알킬렌OR31, C1-6알킬렌R31 및 C1-6알킬렌NR32R33으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환되고;
R28 및 R29 각각은 H, C1-10알킬, C1-10플루오로알킬, C(O)C1-6알킬, C(O)C6-10아릴, C(O)C3-10사이클로알킬, C(O)헤테로아릴, C(O)헤테로사이클로알킬, C(O)OC1-6알킬, C(O)OC1-6플루오로알킬, C(O)OC6-10아릴, C(O)OC3-10사이클로알킬, C(O)O헤테로아릴, C(O)O헤테로사이클로알킬, C(O)NHC1-6알킬, C(O)NHC1-6플루오로알킬, C(O)NHC6-10아릴, C(O)NHC3-10사이클로알킬, C(O)NH헤테로아릴, C(O)NH헤테로사이클로알킬, SO2C1-6알킬, SO2C1-6플루오로알킬, SO2C6-10아릴, SO2C3-10사이클로알킬, SO2헤테로아릴, SO2헤테로사이클로알킬, C3-10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, C6-10아릴, C1-6알킬렌C3-10사이클로알킬, C1-6알킬렌C6-10아릴, C1-6알킬렌헤테로아릴 및 C1-6알킬렌헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 그리고 각각의 R28 및 R29는 독립적으로 비치환되거나 할로, CN, OR31, SR31, NR32R33, C1-6알킬, C(O)R31, C(O)OR31, C(O)NR32R33, S(O)C1-6알킬, SO2C1-6알킬, C6-10아릴, 헤테로아릴, C3-10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C1-6알킬렌C6-10아릴, C1-6알킬렌C3-10사이클로알킬, C1-6알킬렌헤테로아릴, C1-6알킬렌헤테로사이클로알킬, C1-6알킬렌R31, C1-6알킬렌OR31, C1-6알킬렌R31 및 C1-6알킬렌NR32R33으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환되거나, 또는
R28 및 R29는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 3-10 원 복소환을 형성하고, 이는 비치환되거나 할로, CN, OR31, SR31, NR32R33, C1-6알킬, C(O)R31, C(O)OR31, C(O)NR32R33, S(O)C1-6알킬, SO2C1-6알킬, C6-10아릴, 헤테로아릴, C3-10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C1-6알킬렌C6-10아릴, C1-6알킬렌C3-10사이클로알킬, C1-6알킬렌헤테로아릴, C1-6알킬렌R31, C1-6알킬렌OR31, C1-6알킬렌R31 및 C1-6알킬렌NR32R33으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 치환되고;
R30은 C(O)C1-6알킬, C(O)C1-6플루오로알킬, C(O)C6-10아릴, C(O)C3-10사이클로알킬, C(O)헤테로아릴, C(O)헤테로사이클로알킬, C3-10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 및 C6-10아릴로부터 선택되고, 그리고 R30은 비치환되거나 할로, CN, OR31, SR31, NR32R33, C1-6알킬, C(O)R31, C(O)OR31, C(O)NR32R33, S(O)C1-6알킬, SO2C1-6알킬, C6-10아릴, 헤테로아릴, C3-10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C1-6알킬렌C6-10아릴, C1-6알킬렌C3-10사이클로알킬, C1-6알킬렌헤테로아릴, C1-6알킬렌헤테로사이클로알킬, C1-6알킬렌R31, C1-6알킬렌OR31, C1-6알킬렌R31 및 C1-6알킬렌NR32R33으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 치환되고,
R31은 H, C1-6알킬, C1-6플루오로알킬, C(O)C1-6알킬, C3-10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, C1-6알킬렌C6-10아릴, C1-6알킬렌C3-10사이클로알킬 및 C1-6알킬렌헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 그리고 R31은 비치환되거나 할로, CN, C1-6알킬, C1-6플루오로알킬, OH, SH, OC1-6알킬, OC1-6플루오로알킬, SC1-6알킬, SC1-6플루오로알킬, NH2, NHC1-6알킬, N(C1-6알킬)(C1-6알킬), C(O)C1-6알킬, C(O)OH, C(O)OC1-6알킬, C(O)NH2, C(O)NHC1-6알킬, C(O)N(C1-6알킬)(C1-6알킬), SO2C1-6알킬, S(O)C1-6알킬, C6-10아릴, 헤테로아릴, C3-10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C1-6알킬렌C6-10아릴, C1-6알킬렌C3-10사이클로알킬, C1-6알킬렌헤테로아릴, C1-6알킬렌헤테로사이클로알킬, C1-6알킬렌OH, C1-6알킬렌OC1-6알킬, C1-6알킬렌H, C1-6알킬렌C1-6알킬, C1-6알킬렌NH2, C1-6알킬렌NHC1-6알킬 및 C1-6알킬렌N(C1-6알킬)(C1-6알킬)로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환되고;
R32 및 R33 각각은 H, C1-6알킬, C1-6플루오로알킬, C(O)C1-6알킬, C3-10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, C1-6알킬렌C6-10아릴, C1-6알킬렌C3-10사이클로알킬 및 C1-6알킬렌헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 그리고 각각의 R15 및 R16은 비치환되거나 할로, CN, C1-6알킬, C1-6플루오로알킬, OH, SH, OC1-6알킬, OC1-6플루오로알킬, SC1-6알킬, SC1-6플루오로알킬, NH2, NHC1-6알킬, N(C1-6알킬)(C1-6알킬), C(O)C1-6알킬, C(O)OH, C(O)OC1-6알킬, C(O)NH2, C(O)NHC1-6알킬, C(O)N(C1-6알킬)(C1-6알킬), SO2C1-6알킬, S(O)C1-6알킬, C6-10아릴, 헤테로아릴, C3-10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C1-6알킬렌C6-10아릴, C1-6알킬렌C3-10사이클로알킬, C1-6알킬렌헤테로아릴, C1-6알킬렌헤테로사이클로알킬, C1-6알킬렌OH, C1-6알킬렌OC1-6알킬, C1-6알킬렌H, C1-6알킬렌C1-6알킬, C1-6알킬렌NH2, C1-6알킬렌NHC1-6알킬 및 C1-6알킬렌N(C1-6알킬)(C1-6알킬)로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 치환되거나, 또는
R32 및 R33은, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 3-10 원 복소환을 형성하고, 이는 비치환되거나 할로, CN, C1-6알킬, C1-6플루오로알킬, OH, SH, OC1-6알킬, OC1-6플루오로알킬, SC1-6알킬, SC1-6플루오로알킬, NH2, NHC1-6알킬, N(C1-6알킬)(C1-6알킬), C(O)C1-6알킬, C(O)OH, C(O)OC1-6알킬, C(O)NH2, C(O)NHC1-6알킬, C(O)N(C1-6알킬)(C1-6알킬), SO2C1-6알킬, S(O)C1-6알킬, C6-10아릴, 헤테로아릴, C3-10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C1-6알킬렌C6-10아릴, C1-6알킬렌C3-10사이클로알킬, C1-6알킬렌헤테로아릴, C1-6알킬렌헤테로사이클로알킬, C1-6알킬렌OH, C1-6알킬렌OC1-6알킬, C1-6알킬렌H, C1-6알킬렌C1-6알킬, C1-6알킬렌NH2, C1-6알킬렌NHC1-6알킬 및 C1-6알킬렌N(C1-6알킬)(C1-6알킬)로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환되고;
X3 및 X4 각각은 CR34 및 N로부터 독립적으로 선택되고;
R34는 H, C1-6알킬 및 C1-6플루오로알킬로부터 선택되고;
A2는 F이고; 그리고
알킬 및 알킬렌 기는 선택적으로 플루오로치환된다.
본원은 또한 식 (Ia)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물을 포함한다:
Figure pct00051
식 중:
R18은 헤테로사이클로알킬이고, 이는 비치환되거나 할로, C1-6알킬, C1-6플루오로알킬, OR21, SR21, NR22R23, C1-6알킬렌OR21, C1-6알킬렌R21 및 C1-6알킬렌NR22R23로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환되고, 단, R1은 적어도 하나의 염기성 질소 원자를 포함하고;
R19는 C6-10아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 그리고 R19는 비치환되거나 할로, C1-6알킬, C1-6플루오로알킬, =O, =S, OR24, SR24 및 NR25R26으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환되고;
R20은 H, 할로, CN, C1-6알킬, C1-6플루오로알킬, OR27, SR27, NR28R29, R30, C1-6알킬렌R30, OC1-6알킬렌R30, SC1-6알킬렌R30, C1-6알킬렌NR28R29, C1-6알킬렌OR27, C1-6알킬렌R27, OC1-6알킬렌NR28R29, SC1-6알킬렌NR28R29, OC1-6알킬렌OR27, SC1-6알킬렌OR27, OC1-6알킬렌R27, SC1-6알킬렌R27, C(O)OR27, C(S)OR27, C(S)NR28R29 및 C(O)NR28R29로부터 선택되고;
R21은 H, C1-6알킬 C1-6플루오로알킬, C(O)C1-6알킬 및 C(O)C1-6플루오로알킬로부터 선택되고;
R22 및 R23은 H, C1-6알킬, C1-6플루오로알킬, 헤테로사이클로알킬, C(O)C1-6알킬 및 C(O)C1-6플루오로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 또는 R22 및 R23은, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 3-10 원 복소환을 형성하고, 이는 비치환되거나 할로, OH, C1-6알킬 OC1-6알킬, C1-6플루오로알킬, OC1-6플루오로알킬, C(O)C1-6알킬 및 C(O)C1-6플루오로알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환되고;
R24는 H, C1-6알킬, C1-6플루오로알킬 및 C(O)C1-6알킬로부터 선택되고;
R25 및 R26은 H, C1-6알킬, C1-6플루오로알킬 및 C(O)C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되고, 또는 R25 및 R26은, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 3-10 원 복소환을 형성하고, 이는 비치환되거나 할로, OH, C1-6알킬 OC1-6알킬, C1-6플루오로알킬 및 OC1-6플루오로알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환되고;
R27은 H, C1-6알킬, C1-6플루오로알킬, C(O)C1-6알킬, C3-10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 헤테로아릴, C1-6알킬렌C3-10사이클로알킬, C1-6알킬렌C6-10아릴, C1-6알킬렌헤테로아릴 및 C1-6알킬렌헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 그리고 비치환되거나 할로, OR31, SR31, NR32R33, C1-6알킬, C(O)R31, C(O)OR31, C(O)NR32R33, S(O)C1-6알킬, SO2C1-6알킬, C6-10아릴, 헤테로아릴, C3-10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C1-6알킬렌C6-10아릴, C1-6알킬렌C3-10사이클로알킬, C1-6알킬렌헤테로아릴, C1-6알킬렌헤테로사이클로알킬, C1-6알킬렌R31, C1-6알킬렌OR31, C1-6알킬렌R31 및 C1-6알킬렌NR32R33으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환되고;
R28 및 R29 각각은 H, C1-10알킬, C1-10플루오로알킬, C(O)C1-6알킬, C3-10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, C6-10아릴, C1-6알킬렌C3-10사이클로알킬, C1-6알킬렌C6-10아릴, C1-6알킬렌헤테로아릴 및 C1-6알킬렌헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 그리고 각각의 R28 및 R29는 독립적으로 비치환되거나 할로, OR31, SR31, NR32R33, C1-6알킬, C(O)R31, C(O)OR31, C(O)NR32R33, S(O)C1-6알킬, SO2C1-6알킬, C6-10아릴, 헤테로아릴, C3-10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C1-6알킬렌C6-10아릴, C1-6알킬렌C3-10사이클로알킬, C1-6알킬렌헤테로아릴, C1-6알킬렌헤테로사이클로알킬, C1-6알킬렌R31, C1-6알킬렌OR31, C1-6알킬렌R31 및 C1-6알킬렌NR32R33으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환되거나, 또는
R28 및 R29는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 3-10 원 복소환을 형성하고, 이는 비치환되거나 할로, OR31, SR31, NR32R33, C1-6알킬, C(O)R31, C(O)OR31, C(O)NR32R33, S(O)C1-6알킬, SO2C1-6알킬, C6-10아릴, 헤테로아릴, C3-10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C1-6알킬렌C6-10아릴, C1-6알킬렌C3-10사이클로알킬, C1-6알킬렌헤테로아릴, C1-6알킬렌R31, C1-6알킬렌OR31, C1-6알킬렌R31 및 C1-6알킬렌NR32R33으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 치환되고;
R30은 C(O)C1-6알킬, C3-10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 및 C6-10아릴로부터 선택되고, 그리고 R30는 비치환되거나 할로, OR31, SR31, NR32R33, C1-6알킬, C(O)R31, C(O)OR31, C(O)NR32R33, S(O)C1-6알킬, SO2C1-6알킬, C6-10아릴, 헤테로아릴, C3-10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C1-6알킬렌C6-10아릴, C1-6알킬렌C3-10사이클로알킬, C1-6알킬렌헤테로아릴, C1-6알킬렌헤테로사이클로알킬, C1-6알킬렌R31, C1-6알킬렌OR31, C1-6알킬렌R31 및 C1-6알킬렌NR32R33으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 치환되고,
R31은 H, C1-6알킬, C1-6플루오로알킬, C(O)C1-6알킬, C3-10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, C1-6알킬렌C6-10아릴, C1-6알킬렌C3-10사이클로알킬 및 C1-6알킬렌헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 그리고 R31은 비치환되거나 할로, C1-6알킬, C1-6플루오로알킬, OH, SH, OC1-6알킬, OC1-6플루오로알킬, SC1-6알킬, SC1-6플루오로알킬, NH2, NHC1-6알킬, N(C1-6알킬)(C1-6알킬), C(O)C1-6알킬, C(O)OH, C(O)OC1-6알킬, C(O)NH2, C(O)NHC1-6알킬, C(O)N(C1-6알킬)(C1-6알킬), SO2C1-6알킬, S(O)C1-6알킬, C6-10아릴, 헤테로아릴, C3-10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C1-6알킬렌C6-10아릴, C1-6알킬렌C3-10사이클로알킬, C1-6알킬렌헤테로아릴, C1-6알킬렌헤테로사이클로알킬, C1-6알킬렌OH, C1-6알킬렌OC1-6알킬, C1-6알킬렌H, C1-6알킬렌C1-6알킬, C1-6알킬렌NH2, C1-6알킬렌NHC1-6알킬 및 C1-6알킬렌N(C1-6알킬)(C1-6알킬)로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환되고;
R32 및 R33 각각은 H, C1-6알킬, C1-6플루오로알킬, C(O)C1-6알킬, C3-10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, C1-6알킬렌C6-10아릴, C1-6알킬렌C3-10사이클로알킬 및 C1-6알킬렌헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 그리고 각각의 R15 및 R16은 비치환되거나 할로, C1-6알킬, C1-6플루오로알킬, OH, SH, OC1-6알킬, OC1-6플루오로알킬, SC1-6알킬, SC1-6플루오로알킬, NH2, NHC1-6알킬, N(C1-6알킬)(C1-6알킬), C(O)C1-6알킬, C(O)OH, C(O)OC1-6알킬, C(O)NH2, C(O)NHC1-6알킬, C(O)N(C1-6알킬)(C1-6알킬), SO2C1-6알킬, S(O)C1-6알킬, C6-10아릴, 헤테로아릴, C3-10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C1-6알킬렌C6-10아릴, C1-6알킬렌C3-10사이클로알킬, C1-6알킬렌헤테로아릴, C1-6알킬렌헤테로사이클로알킬, C1-6알킬렌OH, C1-6알킬렌OC1-6알킬, C1-6알킬렌H, C1-6알킬렌C1-6알킬, C1-6알킬렌NH2, C1-6알킬렌NHC1-6알킬 및 C1-6알킬렌N(C1-6알킬)(C1-6알킬)로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 치환되거나, 또는
R32 및 R33은, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 3-10 원 복소환을 형성하고, 이는 비치환되거나 할로, C1-6알킬, C1-6플루오로알킬, OH, SH, OC1-6알킬, OC1-6플루오로알킬, SC1-6알킬, SC1-6플루오로알킬, NH2, NHC1-6알킬, N(C1-6알킬)(C1-6알킬), C(O)C1-6알킬, C(O)OH, C(O)OC1-6알킬, C(O)NH2, C(O)NHC1-6알킬, C(O)N(C1-6알킬)(C1-6알킬), SO2C1-6알킬, S(O)C1-6알킬, C6-10아릴, 헤테로아릴, C3-10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C1-6알킬렌C6-10아릴, C1-6알킬렌C3-10사이클로알킬, C1-6알킬렌헤테로아릴, C1-6알킬렌헤테로사이클로알킬, C1-6알킬렌OH, C1-6알킬렌OC1-6알킬, C1-6알킬렌H, C1-6알킬렌C1-6알킬, C1-6알킬렌NH2, C1-6알킬렌NHC1-6알킬 및 C1-6알킬렌N(C1-6알킬)(C1-6알킬)로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환되고;
X3 및 X4 각각은 CR34 및 N로부터 독립적으로 선택되고;
R34는 H, C1-6알킬 및 C1-6플루오로알킬로부터 선택되고;
A2는 F이고; 그리고
알킬 및 알킬렌 기는 선택적으로 플루오로치환된다.
일부 구현예에서, R18은 헤테로사이클로알킬이고, 이는 비치환되거나 할로, C1-6--알킬, C1-6플루오로알킬, NR22R23 및 C1-6-알킬렌NR22R23로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되고, 단, R18은 적어도 하나의 염기성 질소 원자를 포함한다. 일부 구현예에서, R18은 헤테로사이클로알킬이고, 이는 할로, C1-6알킬 및 NR22R23로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 치환되고, 단, R18은 적어도 하나의 염기성 질소 원자를 포함한다. 일부 구현예에서, R18은 헤테로사이클로알킬이고 이는 C1-6알킬 및 NR22R23로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되고, 단, R18은 적어도 하나의 염기성 질소 원자를 포함한다. 일부 구현예에서, R18은 염기성인, 1 또는 2개의 질소 원자 중 적어도 하나를 포함하는 C5-6헤테로사이클로알킬이다.
일부 구현예에서, R18은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
및
Figure pct00055
일부 구현예에서, R18은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00056
Figure pct00057
및
Figure pct00058
일부 구현예에서, R18은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00059
및
Figure pct00060
일부 구현예에서,R18은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00061
및
Figure pct00062
일부 구현예에서,R18은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00063
및
Figure pct00064
일부 구현예에서, R19는 C6-10아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 그리고 R19는 비치환되거나 할로, C1-6알킬, C1-6-플루오로알킬, =O, OR24, SR24 및 NR25R26로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된다. 일부 구현예에서, R19는 C6-10아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 그리고 R19는 비치환되거나 할로, C1-6알킬, C1-6-플루오로알킬, =O 및 NR25R26로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된다. 일부 구현예에서, R19는 C6-10아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 그리고 R19는 비치환되거나 할로, C1-6알킬, C1-6-플루오로알킬 및 =O로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 치환된다. 일부 구현예에서, R19는 페닐 및 C6-헤테로아릴로부터 선택되고, 그리고 R19는 F, CF2H, CF3 및 =O로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된다.
일부 구현예에서, R19는 하기이다:
Figure pct00065
또는 이의 호변이성질체. 이러한 R19 기의 호변이성질체는
Figure pct00066
이다.
일부 구현예에서, R19는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00067
및
Figure pct00068
또는 이의 호변이성질체.
일부 구현예에서, R19는
Figure pct00069
이다.
일부 구현예에서, R20은 H, 할로, CN, C1-6알킬, C1-6플루오로알킬, OR27, NR28R29, R30, C1-6알킬렌R30, OC1-6알킬렌R30, C1-6알킬렌NR28R29, C1-6알킬렌OR27, OC1-6알킬렌NR28R29, OC1-6알킬렌OR27, C(O)OR27 및 C(O)NR28R29로부터 선택된다. 일부 구현예에서, R20은 H, 할로, CN, C1-6알킬, C1-6플루오로알킬, OR27, NR28R29, R30, C1-6알킬렌R30, OC1-6알킬렌R30, C1-6알킬렌NR28R29, C1-6알킬렌OR27, OC1-6알킬렌NR28R29 및 OC1-6알킬렌OR27로부터 선택된다. 일부 구현예에서, R20은 H, CN, C1-6알킬, OR27, NR28R29, R30, C1-6알킬렌R30 및 OC1-6알킬렌R30로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 여기서 R20은 C1-6알킬 및 R30로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R22 및 R23은 H, C1-6알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, R22 및 R23은 H 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, R22 및 R23은, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 3-10 원 복소환을 형성하고, 이는 비치환되거나 할로 및 C1-6알킬로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 치환된다. 일부 구현예에서, R22 및 R23은, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 비치환된 3-10 원 복소환을 형성한다.
일부 구현예에서, R27은 H, C1-6알킬, C1-6플루오로알킬, C(O)C1-6알킬, C3-10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 헤테로아릴, C1-6알킬렌C3-10사이클로알킬, C1-6알킬렌C6-10아릴, C1-6알킬렌헤테로아릴 및 C1-6알킬렌헤테로사이클로알킬로부터 선택된다. 일부 구현예에서, R27은 H, C1-6알킬, C1-6플루오로알킬, C3-10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C1-6알킬렌C3-10사이클로알킬 및 C1-6알킬렌헤테로사이클로알킬로부터 선택된다. 일부 구현예에서, R27은 H, C1-6알킬, C1-6플루오로알킬, 헤테로사이클로알킬 및 C1-6알킬렌C3-10사이클로알킬로부터 선택된다. 일부 구현예에서, R27은 C1-6알킬, C1-6플루오로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택된다. 일부 구현예에서, R27은 비치환되거나 치환된 단환형 헤테로사이클로알킬이고, 이는 아지리디닐, 옥시라닐, 티이라닐, 아제티딜, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 디옥솔라닐, 설포라닐, 2,3-디하이드로푸라닐, 2,5-디하이드로푸라닐, 테트라하이드로푸라닐, 티오파닐, 피페리디닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐, 피페라지닐, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 피라닐, 티오피라닐, 2,3-디하이드로피라닐, 테트라하이드로피라닐, 1,4-디하이드로피리디닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-디옥사닐, 디옥사닐, 호모피페리디닐, 2,3,4,7-테트라하이드로-1H-아제피닐, 호모피페라지닐, 1,3-디옥세파닐, 4,7-디하이드로-1,3-디옥세피닐, 및 헥사메틸렌 옥시딜로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R28 및 R29 각각은 H, C1-10알킬, C1-10플루오로알킬, C(O)C1-6알킬, C3-10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, C6-10아릴, C1-6알킬렌C3-10사이클로알킬, C1-6알킬렌C6-10아릴, C1-6알킬렌헤테로아릴 및 C1-6알킬렌헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, R28 및 R29 각각은 H, C1-10알킬, C3-10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C1-6알킬렌C3-10사이클로알킬 및 C1-6알킬렌헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, R28 및 R29 각각은 H, C1-10알킬 및 C3-10사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, R28 및 R2은는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 비치환된 3-10 원 복소환을 형성한다.
일부 구현예에서, R30은 C(O)C1-6알킬, C3-10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 및 C6-10아릴로부터 선택된다. 일부 구현예에서, R30은 C3-10사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택된다. 일부 구현예에서, R30은 헤테로사이클로알킬이다. 일부 구현예에서 R30은 비치환되거나 치환된 단환형 헤테로사이클로알킬이고, 이는 아지리디닐, 옥시라닐, 티이라닐, 아제티딜, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 디옥솔라닐, 설포라닐, 2,3-디하이드로푸라닐, 2,5-디하이드로푸라닐, 테트라하이드로푸라닐, 티오파닐, 피페리디닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐, 피페라지닐, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 피라닐, 티오피라닐, 2,3-디하이드로피라닐, 테트라하이드로피라닐, 1,4-디하이드로피리디닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-디옥사닐, 디옥사닐, 호모피페리디닐, 2,3,4,7-테트라하이드로-1H-아제피닐, 호모피페라지닐, 1,3-디옥세파닐, 4,7-디하이드로-1,3-디옥세피닐, 및 헥사메틸렌 옥시딜로부터 선택된다.
일부 구현예에서, X3 및 X4 각각은 CR34 및 N로부터 독립적으로 선택되되, R34는 H 및 C1-6알킬로부터 선택된다. 일부 구현예에서, X3 및 X4는 CR34이되, 여기서 R34는 H이다. 일부 구현예에서, X1 및 X2는 CR34이고, X1 및 X2 중 다른 것은 N이되, R34는 H이다. 일부 구현예에서, X3 및 X4 둘 모두는 N이다.
본원은 또한 식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물을 포함한다:
Figure pct00070
식 중:
R35는 페닐, C5-6헤테로아릴 및 C5-6헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 그리고 R35는 할로, CN, C1-6알킬, C1-6플루오로알킬, =O, =S, OR40, SR40, SO2R40, NR41R42, R43, C1-6알킬렌R43, C1-6알케닐렌R43, OC1-6알킬렌R43, SC1-6알킬렌R43, C1-6알킬렌NR41R42, C1-6알킬렌OR40, C1-6알킬렌R40, OC1-6알킬렌NR41R42, SC1-6알킬렌NR41R42, OC1-6알킬렌OR40, SC1-6알킬렌OR40, OC1-6알킬렌R40, SC1-6알킬렌R40, C(O)OR40, C(S)OR40, C(S)NR41R42 및 C(O)NR41R42로부터 선택된 1개의 치환체로 치환되고;
R36은 CF2H 및 CF3로부터 선택되고;
R37은 H 및 CH3로부터 선택되고;
R38 및 R39는 H 및 CH3로부터 독립적으로 선택되고;
R40은 H, C1-6알킬, C1-6플루오로알킬, C(O)C1-6알킬, C(O)C1-6플루오로알킬, C3-10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 헤테로아릴, C1-6알킬렌C3-10사이클로알킬, C1-6알킬렌C6-10아릴, C1-6알킬렌헤테로아릴 및 C1-6알킬렌헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 그리고 비치환되거나 할로, CN, OR44, SR44, NR45R46, C1-6알킬, C(O)R44, C(O)OR44, C(O)NR45R46, S(O)C1-6알킬, SO2C1-6알킬, C6-10아릴, 헤테로아릴, C3-10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C1-6알킬렌C6-10아릴, C1-6알킬렌C3-10사이클로알킬, C1-6알킬렌헤테로아릴, C1-6알킬렌헤테로사이클로알킬, C1-6알킬렌R44, C1-6알킬렌OR44, C1-6알킬렌R44 및 C1-6알킬렌NR45R46로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되고;
R41 및 R42 각각은 H, C1-10알킬, C1-10플루오로알킬, C(O)C1-6알킬, C(O)C1-6플루오로알킬, C(O)C6-10아릴, C(O)C3-10사이클로알킬, C(O)헤테로아릴, C(O)헤테로사이클로알킬, C(O)OC1-6알킬, C(O)OC1-6플루오로알킬, C(O)OC6-10아릴, C(O)OC3-10사이클로알킬, C(O)O헤테로아릴, C(O)O헤테로사이클로알킬, C(O)NHC1-6알킬, C(O)NHC1-6플루오로알킬, C(O)NHC6-10아릴, C(O)NHC3-10사이클로알킬, C(O)NH헤테로아릴, C(O)NH헤테로사이클로알킬, SO2C1-6알킬, SO2C1-6플루오로알킬, SO2C6-10아릴, SO2C3-10사이클로알킬, SO2헤테로아릴, SO2헤테로사이클로알킬, C3-10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, C6-10아릴, C1-6알킬렌C3-10사이클로알킬, C1-6알킬렌C6-10아릴, C1-6알킬렌헤테로아릴 및 C1-6알킬렌헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 그리고 각각의 R41 및 R42는 독립적으로 비치환되거나 할로, CN, OR44, SR44, NR45R46, C1-6알킬, C(O)R44, C(O)OR44, C(O)NR45R46, S(O)C1-6알킬, SO2C1-6알킬, C6-10아릴, 헤테로아릴, C3-10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C1-6알킬렌C6-10아릴, C1-6알킬렌C3-10사이클로알킬, C1-6알킬렌헤테로아릴, C1-6알킬렌헤테로사이클로알킬, C1-6알킬렌R44, C1-6알킬렌OR44, C1-6알킬렌R44 및 C1-6알킬렌NR45R46로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되고, 또는
R41 및 R42는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 3-6 원 복소환을 형성하고, 이는 비치환되거나 할로, CN, OR44, SR44, NR45R46, C1-6알킬, C(O)R44, C(O)OR44, C(O)NR45R46, S(O)C1-6알킬, SO2C1-6알킬, C6-10아릴, 헤테로아릴, C3-10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C1-6알킬렌C6-10아릴, C1-6알킬렌C3-10사이클로알킬, C1-6알킬렌헤테로아릴, C1-6알킬렌R44, C1-6알킬렌OR44, C1-6알킬렌R44 및 C1-6알킬렌NR45R46로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되고;
R43은 C(O)C1-6알킬, C(O)C1-6플루오로알킬, C(O)C6-10아릴, C(O)C3-10사이클로알킬, C(O)헤테로아릴, C(O)헤테로사이클로알킬, C3-10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 및 C6-10아릴로부터 선택되고, 그리고 R43은 비치환되거나 할로, CN, OR44, SR44, NR45R46, C1-6알킬, C(O)R44, C(O)OR44, C(O)NR45R46, S(O)C1-6알킬, SO2C1-6알킬, C6-10아릴, 헤테로아릴, C3-10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C1-6알킬렌C6-10아릴, C1-6알킬렌C3-10사이클로알킬, C1-6알킬렌헤테로아릴, C1-6알킬렌헤테로사이클로알킬, C1-6알킬렌R44, C1-6알킬렌OR44, C1-6알킬렌R44 및 C1-6알킬렌NR45R46로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되고;
R44는 H, C1-6알킬, C1-6플루오로알킬, C(O)C1-6알킬, C(O)C1-6플루오로알킬, C3-10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, C1-6알킬렌C6-10아릴, C1-6알킬렌C3-10사이클로알킬 및 C1-6알킬렌헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 그리고 R44는 비치환되거나 할로, CN, C1-6알킬, C1-6플루오로알킬, OH, SH, OC1-6알킬, OC1-6플루오로알킬, SC1-6알킬, SC1-6플루오로알킬, NH2, NHC1-6알킬, N(C1-6알킬)(C1-6알킬), C(O)C1-6알킬, C(O)C1-6플루오로알킬, C(O)OH, C(O)OC1-6알킬, C(O)NH2, C(O)NHC1-6알킬, C(O)N(C1-6알킬)(C1-6알킬), SO2C1-6알킬, S(O)C1-6알킬, C6-10아릴, 헤테로아릴, C3-10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C1-6알킬렌C6-10아릴, C1-6알킬렌C3-10사이클로알킬, C1-6알킬렌헤테로아릴, C1-6알킬렌헤테로사이클로알킬, C1-6알킬렌OH, C1-6알킬렌OC1-6알킬, C1-6알킬렌H, C1-6알킬렌C1-6알킬, C1-6알킬렌NH2, C1-6알킬렌NHC1-6알킬 및 C1-6알킬렌N(C1-6알킬)(C1-6알킬)로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되고;
R45 및 R46 각각은 H, C1-6알킬, C1-6플루오로알킬, C(O)C1-6알킬, C(O)C1-6플루오로알킬, C3-10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, C1-6알킬렌C6-10아릴, C1-6알킬렌C3-10사이클로알킬 및 C1-6알킬렌헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 그리고 각각의 R45 및 R46은 비치환되거나 할로, CN, C1-6알킬, C1-6플루오로알킬, OH, SH, OC1-6알킬, OC1-6플루오로알킬, SC1-6알킬, SC1-6플루오로알킬, NH2, NHC1-6알킬, N(C1-6알킬)(C1-6알킬), C(O)C1-6알킬, C(O)C1-6플루오로알킬, C(O)OH, C(O)OC1-6알킬, C(O)NH2, C(O)NHC1-6알킬, C(O)N(C1-6알킬)(C1-6알킬), SO2C1-6알킬, S(O)C1-6알킬, C6-10아릴, 헤테로아릴, C3-10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C1-6알킬렌C6-10아릴, C1-6알킬렌C3-10사이클로알킬, C1-6알킬렌헤테로아릴, C1-6알킬렌헤테로사이클로알킬, C1-6알킬렌OH, C1-6알킬렌OC1-6알킬, C1-6알킬렌H, C1-6알킬렌C1-6알킬, C1-6알킬렌NH2, C1-6알킬렌NHC1-6알킬 및 C1-6알킬렌N(C1-6알킬)(C1-6알킬)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되고, 또는
R45 및 R46은, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 3-6 원 복소환을 형성하고, 이는 비치환되거나 할로, CN, C1-6알킬, C1-6플루오로알킬, OH, SH, OC1-6알킬, OC1-6플루오로알킬, SC1-6알킬, SC1-6플루오로알킬, NH2, NHC1-6알킬, N(C1-6알킬)(C1-6알킬), C(O)C1-6알킬, C(O)C1-6플루오로알킬, C(O)OH, C(O)OC1-6알킬, C(O)NH2, C(O)NHC1-6알킬, C(O)N(C1-6알킬)(C1-6알킬), SO2C1-6알킬, S(O)C1-6알킬, C6-10아릴, 헤테로아릴, C3-10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C1-6알킬렌C6-10아릴, C1-6알킬렌C3-10사이클로알킬, C1-6알킬렌헤테로아릴, C1-6알킬렌헤테로사이클로알킬, C1-6알킬렌OH, C1-6알킬렌OC1-6알킬, C1-6알킬렌H, C1-6알킬렌C1-6알킬, C1-6알킬렌NH2, C1-6알킬렌NHC1-6알킬 및 C1-6알킬렌N(C1-6알킬)(C1-6알킬)로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된다.
일부 구현예에서, R35는 페닐, 피리미디닐, 피리디닐, 디하이드로피리딘, 피롤릴 및 디하이드로피롤릴로부터 선택되고, 이들 각각은 할로, CN, C1-6알킬, C1-6플루오로알킬, =O, =S, OR40, SR40, SO2R40, NR41R42, R43, C1-6알킬렌R43, C1-6알케닐렌R43, OC1-6알킬렌R43, SC1-6알킬렌R43, C1-6알킬렌NR41R42, C1-6알킬렌OR40, C1-6알킬렌R40, OC1-6알킬렌NR41R42, SC1-6알킬렌NR41R42, OC1-6알킬렌OR40, SC1-6알킬렌OR40, OC1-6알킬렌R40, SC1-6알킬렌R40, C(O)OR40, C(S)OR40, C(S)NR41R42 및 C(O)NR41R42로부터 선택된 1개의 치환체로 치환된다.
일부 구현예에서, R35는 C1-6알킬, C1-6플루오로알킬, OR40, NR41R42, R43, C1-6알킬렌R43, OC1-6알킬렌R43, C1-6알킬렌NR41R42, C1-6알킬렌OR40, OC1-6알킬렌NR41R42, OC1-6알킬렌OR40, C(O)OR40 및 C(O)NR41R42로부터 선택된 1개의 치환체로 치환된다.
일부 구현예에서, R35는 R43 또는 C1-6알킬렌R43로 치환되되, 여기서 R43은 C5-6사이클로알킬, C5-6헤테로사이클로알킬, C5-6헤테로아릴 및 페닐로부터 선택되고, 그리고 R43은 비치환되거나 할로 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된다. 일부 구현예에서, R43는 C6-헤테로사이클로알킬이다. 일부 구현예에서, R43는 피페라지닐, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 피라닐, 티오피라닐, 2,3-디하이드로피라닐, 테트라하이드로피라닐, 1,4-디하이드로피리디닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-디옥사닐, 디옥사닐, 호모피페리디닐, 2,3,4,7-테트라하이드로-1H-아제피닐, 호모피페라지닐, 1,3-디옥세파닐, 4,7-디하이드로-1,3-디옥세피닐, 및 헥사메틸렌 옥시딜로부터 선택된다. 일부 구현예에서, R43은 1 또는 2개의 Me로 선택적으로 치환된 모폴리닐이다.
일부 구현예에서, R35는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00071
및
Figure pct00072
식 중, R은 치환체이다.
일부 구현예에서, 식 Ib의 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
, 및
Figure pct00076
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
본원은 또한 식 (Ic)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물을 포함한다:
Figure pct00077
식 중:
R47은 페닐, C5-6헤테로아릴 및 C5-6헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 그리고 R47은 할로, CN, C1-6알킬, C1-6플루오로알킬, =O, =S, OR53, SR53, SO2R53, NR54R55, R56, C1-6알킬렌R56, C1-6알케닐렌R56, OC1-6알킬렌R56, SC1-6알킬렌R56, C1-6알킬렌NR54R55, C1-6알킬렌OR53, C1-6알킬렌R53, OC1-6알킬렌NR54R55, SC1-6알킬렌NR54R55, OC1-6알킬렌OR53, SC1-6알킬렌OR53, OC1-6알킬렌R53, SC1-6알킬렌R53, C(O)OR53, C(S)OR53, C(S)NR54R55 및 C(O)NR54R55로부터 선택된 1개의 치환체로 치환되고;
R48, R49 및 R50은 H, F, CF3 및 CF2H로부터 독립적으로 선택되고, 단, R48, R49 및 R50 중 적어도 하나는H가 아니고;
R51 및 R52는 H 및 CH3로부터 독립적으로 선택되고;
R53은 H, C1-6알킬, C1-6플루오로알킬, C(O)C1-6알킬, C(O)C1-6플루오로알킬, C3-10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 헤테로아릴, C1-6알킬렌C3-10사이클로알킬, C1-6알킬렌C6-10아릴, C1-6알킬렌헤테로아릴 및 C1-6알킬렌헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 그리고 비치환되거나로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되고;
R54 및 R55 각각은 H, C1-10알킬, C1-10플루오로알킬, C(O)C1-6알킬, C(O)C1-6플루오로알킬, C(O)C6-10아릴, C(O)C3-10사이클로알킬, C(O)헤테로아릴, C(O)헤테로사이클로알킬, C(O)OC1-6알킬, C(O)OC1-6플루오로알킬, C(O)OC6-10아릴, C(O)OC3-10사이클로알킬, C(O)O헤테로아릴, C(O)O헤테로사이클로알킬, C(O)NHC1-6알킬, C(O)NHC1-6플루오로알킬, C(O)NHC6-10아릴, C(O)NHC3-10사이클로알킬, C(O)NH헤테로아릴, C(O)NH헤테로사이클로알킬, SO2C1-6알킬, SO2C1-6플루오로알킬, SO2C6-10아릴, SO2C3-10사이클로알킬, SO2헤테로아릴, SO2헤테로사이클로알킬, C3-10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, C6-10아릴, C1-6알킬렌C3-10사이클로알킬, C1-6알킬렌C6-10아릴, C1-6알킬렌헤테로아릴 및 C1-6알킬렌헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 그리고 각각의 R54 및 R55는 독립적으로 비치환되거나 할로, CN, OR57, SR57, NR58R58, C1-6알킬, C(O)R57, C(O)OR57, C(O)NR58R59, S(O)C1-6알킬, SO2C1-6알킬, C6-10아릴, 헤테로아릴, C3-10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C1-6알킬렌C6-10아릴, C1-6알킬렌C3-10사이클로알킬, C1-6알킬렌헤테로아릴, C1-6알킬렌헤테로사이클로알킬, C1-6알킬렌R57, C1-6알킬렌OR57, C1-6알킬렌R57 및 C1-6알킬렌NR58R59로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되고, 또는
R54 및 R55는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 3-6 원 복소환을 형성하고, 이는 비치환되거나 할로, CN, OR57, SR57, NR58R58, C1-6알킬, C(O)R57, C(O)OR57, C(O)NR58R59, S(O)C1-6알킬, SO2C1-6알킬, C6-10아릴, 헤테로아릴, C3-10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C1-6알킬렌C6-10아릴, C1-6알킬렌C3-10사이클로알킬, C1-6알킬렌헤테로아릴, C1-6알킬렌헤테로사이클로알킬, C1-6알킬렌R57, C1-6알킬렌OR57, C1-6알킬렌R57 및 C1-6알킬렌NR58R59로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되고;
R56은 C(O)C1-6알킬, C(O)C1-6플루오로알킬, C(O)C6-10아릴, C(O)C3-10사이클로알킬, C(O)헤테로아릴, C(O)헤테로사이클로알킬, C3-10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 및 C6-10아릴로부터 선택되고, 그리고 R56은 비치환되거나 할로, CN, OR57, SR57, NR58R58, C1-6알킬, C(O)R57, C(O)OR57, C(O)NR58R59, S(O)C1-6알킬, SO2C1-6알킬, C6-10아릴, 헤테로아릴, C3-10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C1-6알킬렌C6-10아릴, C1-6알킬렌C3-10사이클로알킬, C1-6알킬렌헤테로아릴, C1-6알킬렌헤테로사이클로알킬, C1-6알킬렌R57, C1-6알킬렌OR57, C1-6알킬렌R57 및 C1-6알킬렌NR58R59로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되고;
R57은 H, C1-6알킬, C1-6플루오로알킬, C(O)C1-6알킬, C(O)C1-6플루오로알킬, C3-10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, C1-6알킬렌C6-10아릴, C1-6알킬렌C3-10사이클로알킬 및 C1-6알킬렌헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 그리고 R57은 비치환되거나 할로, CN, C1-6알킬, C1-6플루오로알킬, OH, SH, OC1-6알킬, OC1-6플루오로알킬, SC1-6알킬, SC1-6플루오로알킬, NH2, NHC1-6알킬, N(C1-6알킬)(C1-6알킬), C(O)C1-6알킬, C(O)C1-6플루오로알킬, C(O)OH, C(O)OC1-6알킬, C(O)NH2, C(O)NHC1-6알킬, C(O)N(C1-6알킬)(C1-6알킬), SO2C1-6알킬, S(O)C1-6알킬, C6-10아릴, 헤테로아릴, C3-10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C1-6알킬렌C6-10아릴, C1-6알킬렌C3-10사이클로알킬, C1-6알킬렌헤테로아릴, C1-6알킬렌헤테로사이클로알킬, C1-6알킬렌OH, C1-6알킬렌OC1-6알킬, C1-6알킬렌H, C1-6알킬렌C1-6알킬, C1-6알킬렌NH2, C1-6알킬렌NHC1-6알킬 및 C1-6알킬렌N(C1-6알킬)(C1-6알킬)로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되고;
R58 및 R59 각각은 H, C1-6알킬, C1-6플루오로알킬, C(O)C1-6알킬, C(O)C1-6플루오로알킬, C3-10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, C1-6알킬렌C6-10아릴, C1-6알킬렌C3-10사이클로알킬 및 C1-6알킬렌헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 그리고 각각의 R58 및 R59는 비치환되거나 할로, CN, C1-6알킬, C1-6플루오로알킬, OH, SH, OC1-6알킬, OC1-6플루오로알킬, SC1-6알킬, SC1-6플루오로알킬, NH2, NHC1-6알킬, N(C1-6알킬)(C1-6알킬), C(O)C1-6알킬, C(O)C1-6플루오로알킬, C(O)OH, C(O)OC1-6알킬, C(O)NH2, C(O)NHC1-6알킬, C(O)N(C1-6알킬)(C1-6알킬), SO2C1-6알킬, S(O)C1-6알킬, C6-10아릴, 헤테로아릴, C3-10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C1-6알킬렌C6-10아릴, C1-6알킬렌C3-10사이클로알킬, C1-6알킬렌헤테로아릴, C1-6알킬렌헤테로사이클로알킬, C1-6알킬렌OH, C1-6알킬렌OC1-6알킬, C1-6알킬렌H, C1-6알킬렌C1-6알킬, C1-6알킬렌NH2, C1-6알킬렌NHC1-6알킬 및 C1-6알킬렌N(C1-6알킬)(C1-6알킬)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되고, 또는
R58 및 R59는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 3-6 원 복소환을 형성하고, 이는 비치환되거나 할로, CN, C1-6알킬, C1-6플루오로알킬, OH, SH, OC1-6알킬, OC1-6플루오로알킬, SC1-6알킬, SC1-6플루오로알킬, NH2, NHC1-6알킬, N(C1-6알킬)(C1-6알킬), C(O)C1-6알킬, C(O)C1-6플루오로알킬, C(O)OH, C(O)OC1-6알킬, C(O)NH2, C(O)NHC1-6알킬, C(O)N(C1-6알킬)(C1-6알킬), SO2C1-6알킬, S(O)C1-6알킬, C6-10아릴, 헤테로아릴, C3-10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C1-6알킬렌C6-10아릴, C1-6알킬렌C3-10사이클로알킬, C1-6알킬렌헤테로아릴, C1-6알킬렌헤테로사이클로알킬, C1-6알킬렌OH, C1-6알킬렌OC1-6알킬, C1-6알킬렌H, C1-6알킬렌C1-6알킬, C1-6알킬렌NH2, C1-6알킬렌NHC1-6알킬 및 C1-6알킬렌N(C1-6알킬)(C1-6알킬)로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된다.
일부 구현예에서, R47은 페닐, 피리미디닐, 피리디닐, 디하이드로피리딘, 피롤릴 및 디하이드로피롤릴로부터 선택되고, 이들 각각은 할로, CN, C1-6알킬, C1-6플루오로알킬, =O, =S, OR53, SR53, SO2R53, NR54R55, R56, C1-6알킬렌R56, C1-6알케닐렌R56, OC1-6알킬렌R56, SC1-6알킬렌R56, C1-6알킬렌NR54R55, C1-6알킬렌OR53, C1-6알킬렌R53, OC1-6알킬렌NR54R55, SC1-6알킬렌NR54R55, OC1-6알킬렌OR53, SC1-6알킬렌OR53, OC1-6알킬렌R53, SC1-6알킬렌R53, C(O)OR53, C(S)OR53, C(S)NR54R55 및 C(O)NR54R55로부터 선택된 1개의 치환체로 치환된다.
일부 구현예에서, R47은 C1-6알킬, C1-6플루오로알킬, OR53, NR54R55, R56, C1-6알킬렌R56, OC1-6알킬렌R56, C1-6알킬렌NR54R55, C1-6알킬렌OR53, OC1-6알킬렌NR54R55, OC1-6알킬렌OR53, C(O)OR53 및 C(O)NR54R55로부터 선택된 1개의 치환체로 치환된다.
일부 구현예에서, R47은 R56 또는 C1-6알킬렌R56로 치환되되, 여기서 R56은 C5-6사이클로알킬, C5-6헤테로사이클로알킬, C5-6헤테로아릴 및 페닐로부터 선택되고, 그리고 R56은 비치환되거나 할로 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된다. 일부 구현예에서, R56은 C6-헤테로사이클로알킬. 일부 구현예에서, R56은 피페라지닐, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 피라닐, 티오피라닐, 2,3-디하이드로피라닐, 테트라하이드로피라닐, 1,4-디하이드로피리디닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-디옥사닐, 디옥사닐, 호모피페리디닐, 2,3,4,7-테트라하이드로-1H-아제피닐, 호모피페라지닐, 1,3-디옥세파닐, 4,7-디하이드로-1,3-디옥세피닐, 및 헥사메틸렌 옥시딜로부터 선택된다. 일부 구현예에서, R56은 1 또는 2개의 Me로 선택적으로 치환된 모폴리닐이다.
일부 구현예에서, R47은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00078
및
Figure pct00079
식 중, R은 치환체이다.
일부 구현예에서, R48, R49 및 R50은 아래와 같은 고리 상에 위치한다:
Figure pct00080
또는
Figure pct00081
여기서 R48은 CF3 및 CF2H로부터 선택되고, 그리고 R49 및 R50은 H 및 F로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, R49 및 R50 둘 모두는 F이다. 일부 구현예에서, R49는 F이고, 그리고 R50은 H이다.
일부 구현예에서, 식 Ic의 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00082
및
Figure pct00083
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
본원의 화합물은 하나 이상의 담체를 사용하여 종래의 방식으로 적합하게 조성물로 제형화된다. 따라서, 본원은 또한 본원의 하나 이상의 화합물 및 담체를 포함하는 조성물을 포함한다. 본원의 화합물은 생체내에서 투여에 적합한 생물학적으로 양립가능한 형태로 대상체에게 투여하기 위해 약제학적 조성물로 적합하게 제형화된다. 따라서, 본원 추가로, 본원의 하나 이상의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다. 본원의 구현예에서 약제학적 조성물은 본 명세서에 기재된 질환, 장애 또는 병태의 치료에서 사용된다.
본원의 화합물은 당해 분야의 숙련가에 의해 이해되는 바와 같이 선택된 투여 경로에 따라 다양한 형태로 대상체에게 투여된다. 예를 들어, 본원의 화합물은 경구, 흡입, 비경구, 구강, 설하, 비강, 직장, 질, 패치, 펌프, 국소 또는 경피 투여 및 제형화된 약제학적 조성물에 의해 투여된다. 일부 구현예에서, 투여는 주기적 또는 연속 전달을 위한 펌프에 의한다. 적합한 조성물 및 선택 및 제조를 위한 종래의 절차 및 성분은, 예를 들어, 하기에 기재되어 있다: Remington's Pharmaceutical Sciences (2000 - 20th edition) and in The United States Pharmacopeia: The National Formulary (USP 24 NF19) published in 1999.
비경구 투여는 위장 (GI)관 이외의 전신 전달 경로를 포함하고, 그리고, 예를 들어 정맥내, 동맥내, 복강내, 피하, 근육내, 경상피, 비강, 폐내 (예를 들어, 에어로졸의 사용에 의해), 척추강내, 직장 및 국소 (패치 또는 다른 경피 전달 장치의 사용 포함) 투여 방식을 포함한다. 비경구 투여는 선택된 기간에 걸쳐 연속 주입에 의할 수 있다.
일부 구현예에서, 본원의 화합물은 예를 들어, 불활성 희석제 또는 동화할 수 있는 식용 담체와 함께 경구로 투여되거나 경질 또는 연질 쉘 젤라틴 캡슐 내에 봉입되거나, 정제로 압축되거나, 다이어트의 음식과 함께 직접 편입된다. 일부 구현예에서, 본 화합물은 부형제와 함께 편입되고, 섭취가능 정제, 볼 정제, 트로키, 캡슐, 타원형 당의정, 펠렛, 과립, 로젠지, 씹는 검, 분말, 시럽, 엘릭시르, 웨이퍼, 수용액 및 현탁액, 및 기타 동종의 것의 형태로 사용된다. 정제의 경우에, 사용되는 담체는 락토스, 옥수수 전분, 나트륨 시트레이트 및 인산의 염을 포함한다. 약제학적으로 허용가능한 부형제는 결합제 (예를 들어, 사전절라틴화된 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스); 충전제 (예를 들어, 락토스, 미세결정성 셀룰로스 또는 인산칼슘); 윤활제 (예를 들어, 스테아르산마그네슘, 탈크 또는 실리카); 붕해제 (예를 들어, 감자 전분 또는 나트륨 전분 글라이콜레이트); 또는 습윤제 (예를 들어, 나트륨 라우릴 설페이트)를 포함한다. 구현예들에서, 정제는 당해 분야에서 잘 알려진 방법에 의해 코팅된다. 정제, 캡슐, 타원형 당의정, 경구 투여용 펠렛 또는 과립의 경우에, pH 감수성 장용 코팅물, 예컨대 활성 성분의 방출을 조절하기 위해 설계된 Eudragits?은 선택적으로 사용된다. 경구 투약 형태는 또한 변형 방출, 예를 들어 즉시 방출 및 적기-방출, 제형을 포함한다. 변형-방출 제형의 예는, 예를 들어, 지속-방출 (SR), 연장-방출 (ER, XR, 또는 XL), 적기 방출 또는 적기-방출, 조절-방출 (CR), 또는 연속-방출 (CR 또는 콘틴)을 포함하되, 이들은 예를 들어, 분자체 유형 입자, 또는, 미세 중공 침투성 섬유 다발, 또는 세절된 중공 침투성 섬유 (이는 덩어리화되거나 섬유질 패킷에 유지됨)로서 예를 들어, 코팅된 정제, 삼투 전달 장치, 코팅된 캡슐, 마이크로캡슐화된 마이크로구형체, 덩어리화된 입자의 형태로 이용된다. 적기-방출 조성물은 예를 들어 리포좀, 또는 상기 활성 화합물이 예컨대 미세캡슐화, 다중 코팅물, 등에 의해 차별적 분해성 코팅물로 보호되는 것으로서 제형화된다. 리포좀 전달 시스템은, 예를 들어, 작은 단일라멜라 소포, 큰 단일라멜라 소포 및 다중층 소포를 포함한다. 일부 구현예에서, 리포좀은 다양한 인지질, 예컨대 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성된다. 캡슐 형태의 경구 투여를 위해, 유용한 담체 또는 희석제는 락토스 및 건조된 옥수수 전분을 포함한다.
일부 구현예에서, 경구 투여용 액상 제제는, 예를 들어, 용액, 시럽 또는 현탁액의 형태로 취하거나, 또는 사용 전에, 물 또는 다른 적합한 비히클과 구성을 위해 건조 생성물로서 적합하게 제공된다. 수성 현탁액 및/또는 에멀젼이 투여된 경구로 투여될 때, 본원의 화합물은 에멀젼화제 및/또는 현탁화제와 조합된 오싱상에 적합하게 현탁 또는 용해된다. 요망하는 경우, 특정 감미제 및/또는 풍미제 및/또는 착색제가 첨가된다. 경구 투여용 그와 같은 액상 제제는 약제학적으로 허용가능한 첨가제 예컨대 현탁화제 (예를 들어, 소르비톨 시럽, 메틸 셀룰로스 또는 수소화된 식용 지방); 유화제 (예를 들어, 레시틴 또는 아카시아); 비-수성 비히클 (예를 들어, 아몬드 오일, 오일성 에스테르 또는 에틸 알코올); 및 보존제 (예를 들어, 메틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트 또는 소르브산)와 함게 종래의 수단으로 제조된다. 유용한 희석제는 락토스 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
또한 본원의 화합물을 냉동-건조하고 예를 들어, 주사용 생성물을 제조하기 위해 수득된 리오필리제이트를 사용할 수 있다.
일부 구현예에서, 본원의 화합물은 비경구로 투여된다. 예를 들어, 본원의 화합물의 용액은 계면활성제 예컨대 하이드록시프로필셀룰로스과 적합하게 혼합된 물에서 제조된다. 일부 구현예에서, 분산물은, 알코올이 있거나 없는 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜, DMSO 및 이들의 혼합물에서, 그리고 오일에서 제조된다. 저장 및 사용의 통상적인 조건 하에서, 이들 제제는 미생물의 성장을 예방하기 위해 보존제를 함유한다. 당해 분야의 숙련가는 적합한 제형의 제조 방법을 알고 있다. 비경구 투여에 대해, 본원의 화합물의 멸균된 용액은 일반적으로 제조되고, 용액의 pH는 적합하게 조정되고, 완충된다. 정맥내 사용을 위해, 용질의 총 농도는, 제제가 등장이 되도록 조절되어야 한다. 안구 투여를 위해, 연고 또는 적가성 액체은 예를 들어, 당해 기술에서 공지된 안구 전달 시스템 예컨대 도포기 또는 점안기로 전달된다. 일부 구현예에서, 그와 같은 조성물은 뮤코미메틱 예컨대 하이알루론산, 콘드로이틴 설페이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 또는 폴리비닐 알코올, 보존제 예컨대 소르브산, EDTA 또는 벤질 크로뮴 염화물, 및 통상적인 양의 희석제 또는 담체를 포함한다. 폐 투여를 위해, 희석제 또는 담체는, 에어로졸이 형성되도록 적절하게 선택될 것이다.
일부 구현예에서, 본원의 화합물은 종래의 카테터삽입 기술 또는 주입을 사용하는 것을 포함하는 주사로 비경구 투여용으로 제형화된다. 주사용 제형은, 예를 들어, 첨가된 보존제와 함께 단위 투약 형태로, 예를 들어, 앰풀 또는 다중-용량 용기 내에 제공된다. 일부 구현예에서, 상기조성물은 유성 또는 수성 비히클 중 멸균된 현탁액, 용액 또는 에멀젼으로서 그와 같은 형태를 취하고, 제형화 제제 예컨대 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산제를 함유한다. 모든 경우에, 상기 형태는 멸균되어야 하고 쉽게 주사할 수 있는 정도로 유체이어야 한다. 대안적으로, 본원의 화합물은 적합하게는, 사용 전에, 적합한 비히클, 예를 들어, 멸균된 무발열원 물과? 재구성을 위해 멸균될 분말 형태이다.
일부 구현예에서, 비강 투여용 조성물은 에어로졸, 드롭스, 겔 및 분말로서 편리하게 제형화된다. 비강내 투여 또는 흡입에 의한 투여를 위해, 본원의 화합물은 환자에 의해 쥐어짜거나 펌핑된 펌프 분무 컨테이너로부터 용액, 건조 분말 제형 또는 현탁액의 형태로 또는 가압된 용기 또는 분무기로부터의 에어로졸 분무 제시로서 편리하게 전달된다. 에어로졸 제형은 전형적으로 생리적으로 허용가능한 수성 또는 비-수성 용매 중 활성 물질의 용액 또는 미세 현탁액을 포함하고, 일반적으로 예를 들어, 카트리지의 형태를 취하거나 분무 장치와 함게 사용하기 위해 재충전되는 밀봉된 용기에서 멸균된 형태로 단일 또는 다회용량 양으로 제공된다. 대안적으로, 밀봉된 용기는 일원화된 분배 장치 예컨대 단일 용량 비강 흡입기 또는 에어로졸 분배기(이는 사용 후에 처리하기 위한 정량 밸브가 구비됨)이다. 투약 형태가 에어로졸 분배기를 포함하는 경우, 예를 들어, 압축된 가스 예컨대 압축된 공기 또는 유기 추진제 예컨대 플루오로클로로탄화수소인 추진제를 함유할 것이다. 적합한 추진제는 비제한적으로 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 헵타플루오로알칸, 이산화탄소 또는 또 다른 적합한 가스를 포함한다. 가압된 에어로졸의 경우에, 투약량 단위는 계량된 양을 전달하기 위해 밸브를 제공함으로써 적합하게 결정된다. 일부 구현예에서, 가압된 컨테이너 또는 분무기는 활성 화합물의 용액 또는 현탁액을 함유한다. 흡입기 또는 취입기에서 사용하기 위한 캡슐 및 카트리지 (예를 들어, 젤라틴으로 만들어짐)는, 예를 들어, 본원의 화합물 및 적합한 분말 기재 예컨대 락토스 또는 전분의 분말 혼합물을 함유하여 제형화된다. 에어로졸 투약 형태는 또한 펌프-아토마이져의 형태를 취할 수 있다.
볼 또는 설하 투여에 적합한 조성물은 정제, 로젠지, 및 사탕형 알약을 포함하고, 여기서 본원의 화합물은 담체 예컨대 당, 아카시아, 트라가칸쓰, 또는 젤라틴 및 글리세린과 함께 제형화된다. 직장 투여용 조성물은 편리하게 종래의 좌약 기재 예컨대 코코아 버터를 함유하는 좌약의 형태이다.
좌약 형태의 본원의 화합물은 질, 요도 및 직장 투여에 유용하다. 그와 같은 좌약은 일반적으로 실온에서 고체이지만 체온에서 용융되는 서스스턴스의 혼합물로 구성될 수 있다. 그와 같은 비히클을 만드는데 통상적으로 사용되는 물질은 비제한적으로 테오브로마 오일 (코코아 버터로도 공지됨), 글리세린화된 젤라틴, 다른 글리세라이드, 수소화된 식물성 오일, 다양한 분자량의폴리에틸렌 글리콜과 폴리에틸렌 글리콜의 지방산 에스테르의 혼합물을 포함한다. 참고, 예를 들어: 좌약 투약 형태의 추가 논의를 위한 Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th Ed., Mack Publishing, Easton, PA, 1980, pp. 1530-1533.
일부 구현예에서 본원의 화합물은 표적화가능 약물 담체로서 가용성 폴리머와 커플링된다. 그와 같은 폴리머는, 예를 들어, 폴리비닐피롤리돈, 피란 코폴리머, 폴리하이드록시프로필메타크릴아미드-페놀, 폴리하이드록시-에틸아스파르트아미드-페놀, 또는 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥사이드-폴리라이신을 포함한다. 게다가, 일부 구현예에서, 본원의 화합물은 약물의 조절 방출을 달성하는데 유용한 생부해성 폴리머의 부유와 커플링되고, 상기 폴리머의 예는폴리락트산, 폴리글리콜 산, 폴리락트산 및 폴리글리콜산의 코폴리머, 폴리엡실론 카프로락톤, 폴리하이드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디하이드로피란, 폴리시아노아크릴레이트 및 하이드로겔의 가교결합된 또는 양친매성 블록 코폴리머이다.
그의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 본원의 화합물은 스스로 적합하게 사용되지만, 본원의 하나 이상의 화합물 (활성 성분)가 약제학적으로 허용가능한 담체와 회합된 약제학적 조성물의 형태로 일반적으로 투여될 것이다. 투여 방식에 따라, 약제학적 조성물은 약 0.05 wt% 내지 약 99 wt% 또는 약 0.10 wt% 내지 약 70 wt%의, 활성 성분, 및 약 1 wt% 내지 약 99.95 wt% 또는 약 30 wt% 내지 약 99.90 wt%의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함할 것이고, 모든 중량 백분율은 총 조성물을 기준으로 한다.
본원의 화합물은 단독으로 또는 WDR5 단백질과 그것의 결합 파트너 사이의 결합의 억제에 의해 매개되거나 치료가능한 질환, 장애 또는 병태, 및 WDR5 억제제, 예컨대 본 명세서에 개시된 화합물로 치료가능한 것들을 치료하는데 유용한 다른 공지된 제제와 함께 사용된다. WDR5 단백질과 그것의 결합 파트너 사이의 결합의 억제에 의해 매개되거나 치료가능한 질환, 장애 또는 병태를 치료하는데 유용한 다른 제제와 함께 사용될 때, 본원의 화합물은 제제들과 동시에 투여되는 구현예이다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 2 물질의 대상체에의 "동시발생 투여"는, 둘 모두가 동시에 개인에서 활성이되도록 각각의 2종의 물질을 제공하는 것을 의미한다. 투여의 정확한 세부사항은 서로 존재할 때 제2 물질의 약동학에 좌우될 것이고, 약동학이 적합하다면, 서로 몇 시간 내에 투여하거나, 또는 심지어 다른 것의 투여 24시간 내에 하나의 물질을 투여하는 것을 포함한다. 적합한 투약 레지멘의 설계는 당해 분야의 숙련가에게는 일상적인 것이다. 특정 구현예에서, 2개의 물질은 실질적으로 동시에, 즉, 서로 몇 분 내에, 또는 두 물질을 함유하는 단일 조성물로 투여될 것이다. 제제의 조합물이 비-동시발생 방식으로 대상체에게 투여되는 것이 본원의 추가 구현예이다. 일 구현예에서, 본원의 화합물은 동시에 또는 순차적으로 별개의 단위 투약 형태로 또는 함께 단일 단위 투약 형태로 또 다른 치료제와 함께 투여된다. 따라서, 본원은 본원의 하나 이상의 화합물, 추가의 치료제, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 단일 단위 투약 형태를 제공한다.
본원의 화합물의 투약량 많은 인자 예컨대 화합물의 약동학적 특성, 투여 방식, 수령체의 연령, 건강 및 체중, 증상의 본성 및 정도, 있다면 치료 빈도 및 동반 치료의 유형, 및 치료될 대상체에서의 화합물의 청소율에 따라 변한다. 당해 분야의 숙련가는 상기 인자를 기반으로 적절한 투약량을 결정할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원의 화합물은 임상 반응에 따라 요구되는 바와 같이 조정된 적합한 투약량으로 초기에 투여된다. 투약량은 일반적으로 본원의 화합물의 혈청 수준을 약 0.01 μg/cc 내지 약 1000 μg/cc, 또는 약 0.1 μg/cc 내지 약 100 μg/cc로 유지하도록 선택될 것이다. 대표적인 예로서, 본원의 하나 이상의 화합물의 경구 투약량은 성인에 대해 약 1 mg/1일 내지 약 1000 mg/1일, 적합하게 약 1 mg/1일 내지 약 500 mg/1일, 더 적합하게 약 1 mg/1일 내지 약 200 mg/1일의 범위일 것이다. 비경구 투여에 대해, 대표적인 양의 약 0.001 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 0.01 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 0.01 mg/kg 내지 약 1 mg/kg 또는 약 0.1 mg/kg 내지 약 1 mg/kg이 투여될 것이다. 경구 투여에 대해, 대표적인 양은 약 0.001 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 0.01 mg/kg 내지 약 1 mg/kg 또는 약 0.1 mg/kg 내지 약 1 mg/kg이다. 좌약 형태의 투여에 대해, 대표적인 양은 약 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg 또는 약 0.1 mg/kg 내지 약 1 mg/kg이다. 본원의 일 구현예에서, 조성물은 경구 투여용으로 제형화되고, 하나 이상의 화합물은 적합하게 정제 당 0.25, 0.5, 0.75, 1.0, 5.0, 10.0, 20.0, 25.0, 30.0, 40.0, 50.0, 60.0, 70.0, 75.0, 80.0, 90.0, 100.0, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950 또는 1000 mg의 활성 성분을 함유하는 정제의 형태이다. 본원의 구현예에서 본원의 하나 이상의 화합물은 단일 매일, 매주 또는 매월 단일 용량으로 투여되거나 총 1일 용량은 2, 3 또는 4개의 1일 용량으로 분할된다.
상기에서, 용어 "화합물"은 또한, 하나 이상의 화합물이 언급된 구현예를 포함한다.
III. 본원의 방법 및 용도
치료 방법 및 용도
본원의 화합물은 WDR5의 MLL1에의 결합의 억제제인 것으로 나타났다.
따라서, 본원은 생물학적 샘플 또는 환자의 세포에서 WDR5의 그것의 결합 파트너에의 결합을 억제하는 방법을 포함하고, 상기 방법은 본원의 하나 이상의 화합물의 유효량을 세포에 투여하는 것을 포함한다. 본원은 또한 세포에서 WDR5의 그것의 결합 파트너에의 결합의 억제를 위한 본원의 하나 이상의 화합물의 용도 뿐만 아니라 세포에서 WDR5의 그것의 결합 파트너에의 결합의 억제용 약제의 제조를 위한 본원의 하나 이상의 화합물의 용도를 포함한다. 본원은 추가로, 세포에서 WDR5의 그것의 결합 파트너에의 결합을 억제하기 위해 사용되는 본원의 하나 이상의 화합물을 포함한다.
모든 측면에서, WDR5에 대한 결합 파트너가 MLL1, 또는 이의 부분인 본원의 구현예이다. 일부 구현예에서, WDR5에 대한 결합 파트너는 MLL1 단백질에서 SET 도메인 옆의 아미노산 잔기 3762-3773로 구성된 WDR5 상호작용 (WIN) 모티프이다 [J. Biol. Chem., 2008, 283(47):32158-32161; J. Biol. Chem., 2008,283(50):35258-35264].
본원의 화합물이 WDR5의 그것의 결합 파트너에의 결합을 억제할 수 있는 것으로 나타났기 때문에, 본원의 화합물은 WDR5 단백질과 그것의 결합 파트너 사이의 결합의 억제에 의해 매개되거나 치료가능한 질환, 장애 또는 병태를 치료하는데 유용하다. 따라서 본원의 화합물은 약제로서 유용하다. 따라서, 본원은 약제로서 사용되는 본원의 화합물을 포함한다.
본원은 또한 WDR5 단백질과 그것의 결합 파트너 사이의 결합의 억제에 의해 매개되거나 치료가능한 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 방법을 포함하고, 상기 방법은 본원의 하나 이상의 화합물의 치료적 유효량을 그것을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
본원은 또한 WDR5 단백질과 그것의 결합 파트너 사이의 결합의 억제에 의해 매개되거나 치료가능한 질환, 장애 또는 병태를 치료하는데 사용되는본원의 하나 이상의 화합물 뿐만 아니라 WDR5 단백질과 그것의 결합 파트너 사이의 결합의 억제에 의해 매개되거나 치료가능한 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 약제의 제조를 위한 본원의 하나 이상의 화합물의 용도를 포함한다. 본원은 추가로, WDR5 단백질과 그것의 결합 파트너 사이의 결합의 억제에 의해 매개되거나 치료가능한 질환, 장애 또는 병태를 치료하는데 사용되는 본원의 하나 이상의 화합물을 포함한다.
일 구현예에서, WDR5 단백질과 그것의 결합 파트너 사이의 결합의 억제에 의해 매개되거나 치료가능한 질환, 장애 또는 병태는 신생물성 장애이다. 따라서, 본원은 또한 신생물성 장애를 치료하는 방법을 포함하고, 상기 방법은 본원의 하나 이상의 화합물의 치료적 유효량을 그것을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 본원은 또한 신생물성 장애의 치료를 위한 본원의 하나 이상의 화합물의 용도 뿐만 아니라 신생물성 장애의 치료용 약제의 제조를 위한 본원의 하나 이상의 화합물의 용도를 포함한다. 본원은 추가로, 신생물성 장애를 치료하는데 사용되는 본원의 하나 이상의 화합물을 포함한다. 일 구현예에서, 치료는 그와 같은 치료가 필요한 대상체에서, 그 중에서도, 신생물성 장애, 예를 들어, 감소된 세포 증식 또는 감소된 종양 질량의 적어도 하나의 증상을 완화시키는데 효과적인 양이다.
본원의 또 다른 구현예에서, WDR5 단백질과 그것의 결합 파트너 사이의 결합의 억제에 의해 매개되거나 치료가능한 질환, 장애 또는 병태는 암이다. 따라서, 본원은 또한 암을 치료하는 방법을 포함하고, 상기 방법은 본원의 하나 이상의 화합물의 치료적 유효량을 그것을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 본원은 또한 암의 치료를 위한 본원의 하나 이상의 화합물의 용도 뿐만 아니라 암의 치료용 약제의 제조를 위한 본원의 하나 이상의 화합물의 용도를 포함한다. 본원은 추가로, 암을 치료하기 위해 사용되는 본원의 하나 이상의 화합물을 포함한다. 일 구현예에서, 본 화합물은 대상체 예컨대 암에 대한 소인을 가지고 있는 포유동물에서 암의 예방을 위해 투여된다.
일 구현예에서, 상기 암은 비제한적으로 하기로부터 선택된다: 급성 림프아구성 백혈병, 성인; 급성 림프아구성 백혈병, 소아기; 급성 골수 백혈병, 성인; 부신피질 암종; 부신피질 암종, 소아기; AIDS-관련된 림프종; AIDS-관련된 악성종양; 항문암; 별아교세포종, 소아기 소뇌; 별아교세포종, 소아기 뇌; 담도암, 간외; 방광암; 방광암, 소아기; 골암, 골육종/악성 섬유질 조직구종; 뇌간 신경아교종, 소아기; 뇌종양, 성인; 뇌종양, 뇌간 신경아교종, 소아기; 뇌종양, 소뇌 별아교세포종, 소아기; 뇌종양, 뇌 별아교세포종/악성 신경아교종, 소아기; 뇌종양, 뇌실막세포종, 소아기; 뇌종양, 수모세포종, 소아기; 뇌종양, 천막상 원시 신경외배엽성 종양, 소아기; 뇌종양, 시각적 경로 및 시상하부 신경아교종, 소아기; 뇌종양, 소아기 (다른); 유방암; 유방암 및 임신; 유방암, 소아기; 유방암, 남성; 기관지 선종/암양종, 소아기; 유암종, 소아기; 유암종, 위장; 암종, 부신피질; 암종, 소도세포; 미공지된 원발성 암종; 원발성 중추신경계 림프종,; 소뇌 별아교세포종, 소아기; 뇌 별아교세포종/악성 신경아교종, 소아기; 자궁경부암; 소아기 암; 만성 림프구성 백혈병; 만성 골수성 백혈병; 만성 골수증식성 장애; 힘줄집의 투명 세포 육종; 결장암; 결장직장암, 소아기; 피부 T-세포 림프종; 자궁내막 암; 뇌실막세포종, 소아기; 상피성 암, 난소; 식도암; 식도암, 소아기; 유잉 계열의 종양; 두개외 생식세포 종양, 소아기; 고환외 생식세포 종양; 간외 담도암; 안암, 안구내 흑색종; 안암, 망막모세포종; 담낭암; 위 (위) 암; 위 (위) 암, 소아기; 위장 유암종; 생식세포 종양, 두개외, 소아기; 생식세포 종양, 고환외; 생식세포 종양, 난소; 임신성 융모성 종양; 신경아교종, 소아기 뇌간; 신경아교종, 소아기 시각적 경로 및 시상하부; 모발 세포 백혈병; 두경부 암; 간세포 (간) 암, 성인 (원발성); 간세포 (간) 암, 소아기 (원발성); 호지킨 림프종, 성인; 호지킨 림프종, 소아기; 임신 종안의 호지킨 림프종; 하인두 암; 시상하부 및 시각적 경로 신경아교종, 소아기; 안구내 흑색종; 소도세포 암종 (내분비 췌장); 카포시 육종; 신장암; 후두 암; 후두 암, 소아기; 백혈병, 급성 림프아구성, 성인; 백혈병, 급성 림프아구성, 소아기; 백혈병, 급성 골수, 성인; 백혈병, 급성 골수, 소아기; 백혈병, 만성 림프구성; 백혈병, 만성 골수성; 백혈병, 모발 세포; 입술 및 구강 암; 성인 (원발성) 간암; 소아기 (원발성) 간암; 비-소세포 폐암; 소세포 폐암; 성인 급성 림프아구성 백혈병; 소아기 급성 림프아구성 백혈병; 림프구성 백혈병, 만성; AIDS-관련된 림프종; 중추신경계 (원발성) 림프종; 피부 T-세포 림프종; 림프종, 호지킨, 성인; 림프종, 호지킨, 소아기; 임신 동안의 호지킨 림프종; 비-호지킨 림프종, 성인; 림프종, 비-호지킨, 소아기; 임신 종안의 비-호지킨 림프중; 림프종, 원발성 중추신경계; 발덴스트롬 거대글로불린혈증; 남성 유방암; 악성 중피종, 성인; 악성 중피종, 소아기; 악성 흉선종; 수모세포종, 소아기; 흑색종; 흑색종, 안구내; 머켈 세포 암종; 중피종, 악성; 잠복 원발을 가지고 있는 전이성 편평상피 목 암; 다중 내분비 신조직형성 증후군, 소아기; 다발성 골수종/형질 세포 신생물; 균상식육종; 골수이형성 증후군; 골수성 백혈병, 만성; 소아기 급성 골수 백혈병; 골수종, 다중; 골수증식성 장애, 만성; 비강 및 부비동 암; 비인두 암; 비인두 암, 소아기; 신경교세포종; 비-호지킨 림프종, 성인; 비-호지킨 림프종, 소아기; 임신 동안의 비-호지킨 림프종; 비-소세포 폐암; 구강암, 소아기; 구강 및 입술 암; 구강인두 암; 골육종/뼈의 악성 섬유질 조직구종; 난소암, 소아기; 난소 상피성 암; 난소 생식세포 종양; 난소 저악성 잠재적 종양; 췌장암; 췌장암, 소아기; 췌장암, 소도세포; 부비동 및 비강 암; 부갑상선암; 음경암; 크롬친화세포종; 송과체 및 천막상 원시 신경외배엽성 종양, 소아기; 뇌하수체 종양; 형질 세포 신생물/다발성 골수종; 흉막폐 모세포종; 임신 및 유방암; 임신 및 호지킨 림프종; 임신 및 비-호지킨 림프종; 원발성 중추신경계 림프종; 원발성 간암, 성인; 원발성 간암, 소아기; 전립선암; 직장암; 신장 세포 (신장) 암; 신장 세포 암, 소아기; 신우 및 요관, 이행 세포 암; 망막모세포종; 횡문근육종, 소아기; 타액샘 암; 타액샘 암, 소아기; 육종, 유잉 계열의 종양; 육종, 카포시; 육종 (골육종)/뼈의 악성 섬유질 조직구종; 육종, 횡문근육종, 소아기; 육종, 연조직, 성인; 육종, 연조직, 소아기; 세자리 증후군; 피부암; 피부암, 소아기; 피부암 (흑색종); 피부 암종, 머켈 세포; 소세포 폐암; 소장 암; 연조직 육종, 성인; 연조직 육종, 소아기; 잠복 잠복 원발, 전이성을 가지고 있는 편평상피 목 암; 위(Stomach) 위 (Gastric) 암; 위 (위) 암, 소아기; 천막상 원시 신경외배엽성 종양, 소아기; T-세포 림프종, 피부; 고환암; 흉선종, 소아기; 흉선종, 악성; 갑상선암; 갑상선암, 소아기; 신우 및 요관의 이행 세포 암; 융모성 종양, 임신성; 소아기의 미공지된 원발 부위 암; 소아기의 희귀 암; 요관 및 신우, 이행 세포 암; 요도 암; 자궁 육종; 질암; 시각적 경로 및 시상하부 신경아교종, 소아기; 외음부암; 발덴스트롬 거래글로불린혈증; 및 윌름스 종양. 상기 언급된 암의 전이는 또한 본 명세서에서 기재된 방법에 따라 치료도리 수 있다.
일 구현예에서, 상기 암은 고형 암 및 백혈병으로부터 선택된다. 또 다른 구현예에서, 상기 암은 백혈병, 림프종, 비-호지킨 림프종, 버킷 림프종, MLL-융합 림프종, 원발성 삼출 백혈병 및 다발성 골수종으로부터 선택된다. 본원의 추가 구현예에서, 상기 암은 백혈병, 흑색종, 폐암, 방광암, 결장암, 뇌암, 난소암, 유방암, 전립선암, 신경교세포종 및 신장암로부터 선택된다. 추가 구현예에서, 상기 암은 백혈병, 방광암, 전립선암, 뇌암 및 신경교세포종으로부터 선택된다. 추가 구현예에서, 상기 암은 방광암, 급성 골수 백혈병 (AML), 신경아교종, 교모세포종 및 MYCN-증폭된 신경교세포종으로부터 선택된다.
일 구현예에서, WDR5 단백질과 그것의 결합 파트너 사이의 결합의 억제에 의해 매개되거나 치료가능한 질환, 장애 또는 병태는 WDR5의 그것의 결합 파트너에의 결합에 의해 직접 또는 간접적으로 영향을 받은 조절되지 않는 및/또는 비정상 세포 활성와 관련된 질환, 장애 또는 병태이다. 또 다른 구현예에서, WDR5의 그것의 결합 파트너에의 결합에 의해 직접 또는 간접적으로 영향을 받은 조절되지 않는 및/또는 비정상 세포 활성은 세포에서의 증식성 활성이다. 따라서, 본원은 또한 세포에서 증식성 활성을 억제하는 방법을 포함하고, 상기 방법은 본원의 하나 이상의 화합물의 유효량을 세포에 투여하는 것을 포함한다. 본원은 또한 세포에서 증식성 활성의 억제를 위해 사용되는 본원의 하나 이상의 화합물 뿐만 아니라 세포에서 증식성 활성의 억제용 약제의 제조를 위한 본원의 하나 이상의 화합물의 용도를 포함한다. 본원은 추가로, 세포에서 증식성 활성을 억제하는제 사용되는 본원의 하나 이상의 화합물을 포함한다.
본원은 또한 생물학적 샘플 또는 대상체에서, 세포에서 WDR5의 그것의 결합 파트너에의 결합에 의해 직접 또는 간접적으로 매개된 조절되지 않는 및/또는 비정상 세포 활성을 억제하는 방법을 포함하고, 상기 방법은 본원의 하나 이상의 화합물의 유효량을 세포에 투여하는 것을 포함한다. 본원은 또한 세포에서 WDR5의 그것의 결합 파트너에의 결합에 의해 직접 또는 간접적으로 매개된 조절되지 않는 및/또는 비정상 세포 활성의 억제를 위한본원의 하나 이상의 화합물 뿐만 아니라 세포에서 WDR5의 그것의 결합 파트너에의 결합에 의해 직접 또는 간접적으로 매개된 조절되지 않는 및/또는 비정상 세포 활성의 억제용 약제의 제조를 위한 본원의 하나 이상의 화합물의 용도를 포함한다. 본원은 추가로, 세포에서 WDR5의 그것의 결합 파트너에의 결합에 의해 직접 또는 간접적으로 매개된 조절되지 않는 및/또는 비정상 세포 활성을 억제하는데 사용하기 위해 본원의 하나 이상의 화합물을 포함한다.
추가 구현예에서, 본원은 또한 WDR5 단백질과 그것의 결합 파트너 사이의 결합의 억제에 의해 매개되거나 치료가능한 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 방법을 포함하고, 상기 방법은 본원의 하나 이상의 화합물의 치료적 유효량을, WDR5 단백질과 그것의 결합 파트너 사이의 결합의 억제에 의해 매개되거나 치료가능한 질환, 장애 또는 병태의 치료에 유용한 또 다른 공지된 제제와 함께 그것을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 본원은 또한 WDR5 단백질과 그것의 결합 파트너 사이의 결합의 억제에 의해 매개되거나 치료가능한 질환, 장애 또는 병태의 치료를 위해, WDR5 단백질과 그것의 결합 파트너 사이의 결합의 억제에 의해 매개되거나 치료가능한 질환, 장애 또는 병태의 치료에 유용한 공지된 제제와 병용한 본원의 하나 이상의 화합물의 용도를 포함한다.
추가 구현예에서, WDR5 단백질과 그것의 결합 파트너 사이의 결합의 억제에 의해 매개되거나 치료가능한 질환, 장애 또는 병태는 암이고, 본원의 하나 이상의 화합물은 하나 이상의 추가의 암 치료와 함께 투여된다. 또 다른 구현예에서, 추가의 암 치료는 방사선요법, 화학요법, 표적화된 요법 예컨대 항체 요법 및 소분자 요법 예컨대 티로신-키나제 억제제, 면역요법, 호르몬 요법 및 항-혈관신생 요법으로부터 선택된다.
본원의 화합물을 제조하는 방법
반응식 1은 본원의 화합물에 대한 경로의 하나의 구현예를 설명하고, 여기서 스즈키 또는 관련된 커플링이 화합물 (A)에 대해 수행되어 중간체 (B)를 얻는다. (B)와 카복실산 또는 적절한 또는 산 할라이드와의 후속적인 커플링으로 본원의 화합물을 제공한다.
Figure pct00084
반응식 1: a) R3B(OH)2 또는 보로네이트 에스테르, Pd(Amphos)Cl2, K3PO4, 디옥산/H2O, μwave, 110 ℃; b) R2C(O)OH, 커플링제 또는 R2C(O)X (여기서 X는 할라이드, 아민임).
대안적인 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 먼저 카복실산 또는 아실 할라이드를 아닐린 (A)과 커플링시키고 이어서 스즈키 또는 관련된 커플링으로 제조된다 (반응식 2).
Figure pct00085
반응식 2: a) R2C(O)OH, 커플링제 또는 R2C(O)X (여기서 X는 할라이드 아민임); b) R3B(OH)2 또는 보로네이트 에스테르, Pd(Amphos)Cl2, K3PO4, 디옥산/H2O, μwave, 110 ℃.
본원의 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 니트로아릴 또는 니트로헤테로아릴 화합물 D (Q = Cl 또는 Br; Z = F 또는 Br)로부터 제조된다. 예를 들어, 다양한 피페라진 또는 아민에 의한 친핵성 방향족 치환으로 중간체 E를 제공한다 일부 구현예에서, 촉매적 수소화 및 그것의 다양한 형태로 금속 환원을 용해시킴을 포함하는 다양한 수단으로 환원 조건 하에서의 E의 환원 [참고 House, H.O., Modern Synthetic Reactions, Second Edition, W.A. Benjamin, Inc., Menlo Park, California, publication (1972)]으로 화합물 F를 얻는다. 예를 들어 스즈키 조건 하에서 붕산 또는 에스테르에 의한 F의 커플링 [Tetrahedron 2002 , 58:9633-9695; Organic Letters 2006, 8(9), 1787-1789]으로 중간체 G를 얻는다. 반응식 3에서 기재된 바와 같이 F 내지 G 또는 H의 식 I로의 전환을 위한 관련된 커플링 반응은 Heck (올레핀) [J. Am. Chem. Soc. 1974 96(4):1133-1136]; 스틸 (오르가노스탄난) [Synthesis 1992 803-815]; 소노가시라 (아세틸렌) [Tetrahedron Lett 1975 16(50):4467-4470] 및 네기시 (유기아연) [Aldrichimica Acta., 2005,38(3):71-78] 커플링 반응을 포함한다.
Figure pct00086
반응식 3: a) 피페라진 또는 아민, 염기; b) Zn 또는 Fe, 알코올 용매; c) R3B(OH)2 또는 보로네이트 에스테르, Pd(Amphos)Cl2, K3PO4, 디옥산/H2O, μwave, 110 ℃; d) R2C(O)OH, 커플링제 또는 R2C(O)X (여기서 X는 할라이드, 아민임).
일부 구현예에서 식 (I)의 화합물은 아민 (예를 들어 피페라진)로 식 F의 화합물을 처리하여 제조되어 중간체 K를 얻는다 (반응식 4). 일부 구현예에서, N-브로모석신이미드에 의한 K의 브롬화로 다용도 중간체 L을 제공하고, 이는 반응식 3에 따라 식 (I)로 전환된다.
Figure pct00087
반응식 4: a) 피페라진 또는 아민, 염기; b) N-브로모석신이미드.
제조의 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물 (여기서 R2 = 2-클로로-4-트리플루오로메틸피리딘 또는 트리플루오로메틸피리미돈임)은 반응식 5에서 나타낸 바와 같이 제조된다. 따라서, 일부 구현예에서, 6-클로로-4-(트리플루오로메틸)니코틴산 염화물 (상응하는 산 및 SOCl2로부터 원 위치에서 생성됨]에 의한 화합물 G (예를 들어, 반응식 3을 통해 제조됨)의 아실화로 아미드 M을 얻는다. 마이크로웨이브 조건 하에서 아세트산 중 아세트산나트륨에 의한 M의 가수분해로 피리돈 N을 제공한다. 예를 들어, 스즈키 조건 하에서 붕산 또는 에스테르에 의한 N의 커플링으로, 식 (Ib)의 화합물을 전달한다. 대안적으로, 일부 구현예에서, 스즈키 커플링된 중간체 O는 6-클로로-4-(트리플루오로메틸)니코틴산 염화물로 아실화되어 Id를 얻고, 이는 후속적으로 화합물 Ib로 가수분해된다 (반응식 5).
Figure pct00088
반응식 5: a) R2C(O)OH, 커플링제 또는 R2C(O)X (X는 할라이드, 아민임); b) NaOAc, AcOH, μwave, 160 ℃; c) R3B(OH)2 또는 보로네이트 에스테르, Pd(Amphos)Cl2, K3PO4, 디옥산/H2O, μwave, 110 ℃.
반응식 6은 식 (Ib)의 화합물의 제조를 위한 또 다른 구현예를 설명하고, 여기서 식 I의 화합물 중 R2는 트리플루오로메틸 피리미돈이다. 일부 구현예에서, 6-메톡시-4-(트리플루오로메틸)니코틴산 [Ra = Me] 또는 4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴산 [Ra = -CH2CH2TMS] (예를 들어, 반응식 7에서와 같이 상응하는 산 및 알코올로부터 생성됨)에 의한 아닐린 G의 아실화로 아미드 Q를 얻는다. 일부 구현예에서, 그 다음 아미드 Q는 보로네이트 에스테르 R로 전환된다. 일부 구현예에서, R의 여러가지의 할라이드로의 스즈키 커플링으로 중간체 S를 얻는다. 일부 구현예에서, S의 후속적인 탈보호로 본원의 화합물 (식 Ib)를 제공한다. 일부 구현예에서, 식 Ib의 화합물은 Q로의 스즈키 커플링 이어서 탈보호를 통해 제조된다 (반응식 6).
Figure pct00089
반응식 6: a) R2C(O)OH, 커플링제; b) 바이피나콜레이트디보론, Pd (dppf)2Cl2, NaOAc, 디옥산, 110 ℃; c) R3B(OH)2 또는 보로네이트 에스테르, Pd(Amphos)Cl2, K3PO4, 디옥산/H2O, μwave, 110 ℃; d) R3-할라이드 또는 트리플레이트, Pd(Amphos)Cl2, K3PO4, 디옥산/H2O, μwave, 110 ℃; e) HCl 또는 TFA; f) CsF 또는 TBAF.
Figure pct00090
반응식 7: a) NaOMe, MeOH; b) NaH, TMS-EtOH
본 명세서에서 기재된 합성 방법 및 과정 내내, 적절한 경우, 적합한 보호 기가 당해 분야의 숙련가에 의해 쉽게 이해될 방식으로 다양한 반응물 및 중간체에 첨가될 것이고, 상기로부터 후속적으로 제거될 것이 이해되어야 한다. 상기 보호 기 뿐만 아니라 적합한 보호 기의 예를 사용하기 위한 종래의 절차는, 예를 들어, 하기에 기재되어 있다: "Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Green, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, New York, (1999). 화학적 조작에 의해 기 또는 치환체의 또 다른 기 또는 치환체로의 전환이 최종 생성물을 향한 합성 경로상의 임의의 중간체 또는 최종 생성물에서 수행될 수 있다는 것이 또한 이해되어야 하고, 여기에서 전환의 가능한 유형은 조건에 대한 그 단계에서 분자 또는 전환에서 이용된 시약에 의해 운반된 다른 작용기의 고유한 비혼용성에 의해서만 제한된다. 그와 같은 고유한 불혼용성, 그리고 적합한 정도로 적절한 전환 및 합성 단계의 실시에 의해 이들을 회피하는 방식은 당해 분야의 숙련가에 쉽게 이해될 것이다. 전환의 예는 본 명세서에서 주어지고, 기재된 전환이 전환이 예시되는 일반적인 기 또는 치환체에만 제한되지 않는 것이 이해되어야 한다. 다른 적합한 전환의 참조 및 설명은 하기에서 주어진다: "Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Preparations" R.C. Larock, VHC Publishers, Inc. (1989). 다른 적합한 반응의 참조 및 설명은 하기에서 기재된다: 유기 화학의 교과서, 예를 들어, "Advanced Organic Chemistry", March, 4th ed. McGraw Hill (1992) 또는, "Organic Synthesis", Smith, McGraw Hill, (1994). 중간체 및 최종 생성물의 정제 기술은, 예를 들어, 당해 분야의 숙련가에 의해 쉽게 이해될, 칼럼 또는 회전 플레이트 상의 선형 및 역상 크로마토그래피, 재결정, 증류 및 액체-액체 또는 고체-액체 추출을 포함한다.
실시예
하기 비-제한적인 예는 본 출원을 설명한다:
일반적인 방법
본원의 예시적인 화합물은, 당해 기술에 공지되어 있는, 본 명세서에서 기재된 방법, 또는 다른 방법을 사용하여 합성되었다. 달리 지적되지 않는 한, 시약 및 용매는 상업적 공급자로부터 수득되었다 (예를 들어 Aldrich, Enamine, Combiblock, Bepharm, and J&W PharmLab).
화합물 및/또는 중간체는 SQ (단일 사중극자) MS 및 광다이오드 배열 (PDA) 검출기 (Milford, MA)를 가진 Waters ACQUITY UPLC 시스템을 사용하는 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)를 특징으로 하였다. 분석적 칼럼은 역상 Acqity UPLC BEH C18 (2.1 X 50 mm, 1.7 μm)이었다. 구배 용출은, 물내 이동상 0.1% 포름산 (용매 A) 및 아세토니트릴내 0.1% 포름산 (용매 B)로 전형적으로 시작하여, 사용되었다 (유동 0.4 mL/min). 1.8 분 지나 5%로 가는, 0.5 분 동안 유지하는, 0.5 분 지나서 95%로 반대로 가는 그리고 0.5 분 동안 칼럼을 평형화하는 95% 용매 A에서 시작하는 구배. 화합물은 220 또는 254 nm에서 자외선 광 (UV) 흡수에 의해 검출되었다. HPLC 용매는 Burdick and Jackson (Muskegan, MI), 또는 Fisher Scientific (Pittsburgh, PA)제이었다.
일부 사례에서, 순도는 유리 또는 플라스틱 지원된 실리카겔 플레이트, 예컨대, 예를 들어, Baker-Flex 실리카겔 IB2-F 가요성 시트를 사용하는 박층 크로마토그래피 (TLC)에 의해 평가되었다. TLC 결과는 시각적으로 자외선 광 하에, 또는 공지된 요오드 증기 및 다른 다양한 염색 기술을 사용함으로써 쉽게 검출되었다.
화합물 및/또는 중간체는 LCMS를 특징으로 하였다. 일반적인 조건은 아래와 같았다. 저 및 고 해상도 질량 스펙트럼은 하기 배치형태의 기기의 범위로부터 전기분무 이온화 방법을 사용하여 LC/MS 시스템에서 획득되었다: SQ (단일 사중극자) MS를 가진 저 해상도 - Waters ACQUITY UPLC 시스템; 3100 (단일 사중극자) MS를 가진 Waters ACQUITY UPLC H-부류 시스템. Synapt Xevo QTof가 구비된 고 해상도 - Waters ACQUITY UPLC II 시스템 및 대기압 이온화 공급원과 Synapt G2S QTof 질량 분광분석기가 구비된 Waters ACQUITY UPLC II 시스템. [M+H]는 화학 종의 양성자화된 분자 이온을 지칭한다.
핵자기 공명 (NMR) 분석은, TopSpin 프로그램 제어 하에, ICON-NMR을 사용하여 Bruker 500MHz NMR 분광기에서 수행되었다. 스펙트럼은 달리 나타내지 않는 한 298K에서 측정되었고 용매 화학적 이동에 비해 참조되었다.
B. 화합물의 합성
하기 화합물을, 반응식 1 내지 7에서 개시된 합성 방법 중 하나 이상을 사용하여 제조했다:
실시예 1: 4-플루오로-N-[4-플루오로-2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-[3-(모폴린-4-일메틸)페닐]페닐]-3,5-디메틸벤즈아미드의 합성
Figure pct00091
단계 1: 1-(4-클로로-5-플루오로-2-니트로페닐)-4-메틸피페라진의 합성
Figure pct00092
마이크로웨이브 바이알에 1-브로모-4-클로로-5-플루오로-2-니트로벤젠 (0.50 g, 1.965 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트 (0.044 g, 0.197 mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐, 97% (0.114 g, 0.197 mmol) 및 탄산세슘 (0.960 g, 2.95 mmol)을 충전했다. 바이알을 캡핑하고, 진공처리하고 질소를 다시 채웠다. 톨루엔 (용적: 25 ml) 및 1-메틸피페라진 (0.196 ml, 1.769 mmol)을 주사기로 첨가하고 반응 바이알을 진공처리하고 질소를 다시 채웠다. 반응을 밤새 40 ℃에서로 가온시켰다. LCMS는 원하는 생성물 대 ArF의 친핵성 방향족 치환 (SNAr) 변위에 대한 약 75% 전환율 및 ~3:1을 나타내었다. 반응을 DCM를 수용하고 있는 둥근바닥 플라스크로 전달하고 그 다음 셀라이트 상에서 농축했다. 플래시 크로마토그래피 [0-10% MeOH/DCM + 1% NH4OH; 100 g 칼럼]으로 정제하여 2종의 생성물 1-(4-클로로-5-플루오로-2-니트로페닐)-4-메틸피페라진 (0.428 g, 1.095 mmol, 55.7% 수율) 및 1-(5-브로모-2-클로로-4-니트로페닐)-4-메틸피페라진의 분리불가능 혼합물을 얻었다. 혼합물을 다음 단계에서 직접 사용했다. LCMS [M+H]+ 274 g/mol.
단계 2: 4-((2'-플루오로-4'-(4-메틸피페라진-1-일)-5'-니트로-[1,1'-바이페닐]-3-일)메틸)모폴린의 합성
Figure pct00093
바이알에 1-(4-클로로-5-플루오로-2-니트로페닐)-4-메틸피페라진,3-(4-모폴리노메틸)페닐붕산 피나콜 에스테르 (0.498 g, 1.642 mmol), XPhos Pd G2 (0.017 g, 0.022 mmol), 및 XPhos (10.44 mg, 0.022 mmol)으로 수득한 혼합물을 충전했다. 바이알을 뚜껑 및 격막으로 밀봉하고, 진공처리하고 질소를 다시 채웠다. 1,4-디옥산 (용적: 10 ml) 및 탄산나트륨 일수화물 (ACS) (2.74 ml, 5.47 mmol)의 2M 수성 용액을 주사기로 첨가하고 바이알을 진공처리하고 추가 시간에 질소로 다시 채웠다. 반응을 90 ℃에서 알루미늄 블록에서 밤새 가열했다. LCMS는 개시 물질(들)의 완전한 소비를 나타내었다. 1.56 분에서의 피크는 상기 표적 생성물의 질량에 대해 이온화되었다. 반응을 실온으로 냉각시키고 셀라이트 상에서 농축했다. 실리카겔 플래시 크로마토그래피 [1-10% MeOH/DCM + 1% NH4OH;]로 정제하여 원하는4-((2'-플루오로-4'-(4-메틸피페라진-1-일)-5'-니트로-[1,1'-바이페닐]-3-일)메틸)모폴린 (0.248 g, 0.598 mmol, 54.7% 수율)을 황색 오일로서 얻었다. LCMS [M+H]+ 415 g/mol.
단계 3: 6-플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)-3'-(모폴리노메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-아민의 합성
Figure pct00094
MeOH (용적: 10 ml) 중 4-((2'-플루오로-4'-(4-메틸피페라진-1-일)-5'-니트로-[1,1'-바이페닐]-3-일)메틸)모폴린 (0.248 g, 0.598 mmol)의 용액을 백금(IV) 옥사이드 (0.014 g, 0.060 mmol)의 존재에서 1 atm (밸룬)의 H2 (g)에서 수소화했다. 18시간 후 (밤새), LCMS는 2개의 극성 피크의 형성을 나타내었고, 둘 모두는 MS에 의한 원하는 생성물을 나타낸다. 셀라이트를 반응에 첨가하고 혼합물을 MeOH로 용출하여 여과했다. 여과물을 그 다음 셀라이트 상에서 농축하고 실리카겔 플래시 크로마토그래피 [1-10% MeOH/DCM + 1% NH4OH]로 정제하여 6-플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)-3'-(모폴리노메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-아민 (0.130 g, 0.338 mmol, 56.5% 수율)을 청색 포옴으로서 얻었고, 이는 NMR 및 LCMS에 의해 원하는 생성물의 >90%이었다. LCMS [M+H]+ 385 g/mol.
단계 4: 4-플루오로-N-[4-플루오로-2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-[3-(모폴린-4-일메틸)페닐]페닐]-3,5-디메틸벤즈아미드의 합성
Figure pct00095
4-플루오로-3,5-디메틸벤조산 (0.016 g, 0.094 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (용적: 1 ml, 비: 1.000)에서 HATU (0.045 g, 0.117 mmol) 및 DIPEA (0.020 ml, 0.117 mmol)로 실온에서 활성화했다. 5분 후, 용액을 DMF (용적: 1 ml, 비: 1.000) 중 6-플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)-3'-(모폴리노메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-아민 (0.030 g, 0.078 mmol)의 용액에 실온에서 첨가했다. 반응을 간단히 가온시켰다 (50 ℃에서 1시간 동안 그 다음 70 ℃에서 1시간 동안). 반응을 그 다음 실온에서 밤새 교반하고 그 다음 셀라이트 상에서 농축했다. 중간체를 on Biotage [5-95% MeCN/물; 30 g C18 칼럼] 상 실리카겔 플래시 크로마토그래피 (역상)으로 정제하여 4-플루오로-N-(6-플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)-3'-(모폴리노메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-3,5-디메틸벤즈아미드 (0.009 g, 0.017 mmol, 21.57% 수율)을 투명 필름으로서 얻었고, 이는 LCMS 및 NMR에 의해 순수했다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 9.49 (s, 1H), 8.02 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J=6.8 Hz, 2H), 7.47 - 7.41 (m, 3H), 7.34 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J=12.2 Hz, 1H), 3.60 - 3.57 (m, 4H), 3.54 (s, 2H), 2.97 - 2.93 (m, 4H), 2.38 (br. s, 4H), 2.32 (s, 6H), 2.24 (s, 3H). LCMS [M+H]+ 535 g/mol.
실시예 2: 4-플루오로-N-[4-플루오로-2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-[3-(모폴린-4-일메틸)페닐]페닐]-3,5-디메틸벤즈아미드의 합성
Figure pct00096
디에틸 클로로포스페이트 (0.045 ml, 0.312 mmol)을 무수 피리딘 (0.945 ml, 11.70 mmol) 중 6-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)니코틴산 (0.065 g, 0.312 mmol)의 용액에 실온에서 질소 하에서 첨가했다. 1시간 동안 교반한 후, 이러한 용액을 질소 하에서 6-플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)-3'-(모폴리노메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-아민 ((a)로부터의 단계 3: 0.030 g, 0.078 mmol)을 수용하는 바이알에 첨가하고 반응을 3시간 동안 70 ℃로 가열했다. 피리딘을 감압 하에서 제거하고 (DCM, MeCN 및 MeOH에 용해된) 잔류물의 LCMS 은 원하는 생성물으로의 완전한 전환을 나타내었다. 혼합물을 셀라이트 상에 장입하고, 플래시 크로마토그래피 [0.5-10% DCM/MeOH + 1% NH4OH]로 정제하여 메틸피페라진-1-일)-3'-(모폴리노메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (0.024 g, 0.042 mmol, 53.6% 수율)을 투명 필름으로서 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 9.53 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.76 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.46 - 7.42 (m, 2H), 7.40 - 7.38 (m, 1H), 7.32 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.08 (d, J=12.5 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 3.60 - 3.57 (m, 4H), 3.53 (s, 2H), 2.93 (br. s., 4H), 2.38 (br. s., 4H), 2.24 (s, 3H); LCMS [M+H]+ 574 g/mol.
유사한 방식으로, 본원의 하기 추가의 화합물을 반응식 1-7를 사용하여 제거하고 개시된 수율은 본원의 화합물을 얻기 위한 최종 합성 단계에 대한 것이다:
실시예 3: N-(4-플루오로-2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(2-모폴리노피리미딘-5-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드
Figure pct00097
단계 1. N-(5-브로모-4-플루오로-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드
Figure pct00098
10 ml 마이크로웨이브 바이알에서 무수 피리딘 (4210 μl, 52.1 mmol) 중 6-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)니코틴산 (719 mg, 3.47 mmol)의 현탁액에 디에틸 클로로포스페이트 (514 μl, 3.56 mmol)을 rt에서 N2의 분위기에서 느리게 첨가했다. 반응 혼합물을 rt에서 2시간 동안 교반했다. 현탁액은 용액으로 변했고 그 다음 다시 현탁액으로 변했다. 이러한 혼합물에, 5-브로모-4-플루오로-2-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 (250 mg, 0.868 mmol)을 첨가하고 반응을 0 ℃에서 3시간 동안 가열했다. 반응의 완료 후, 피리딘을 진공에서 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트 (3 mL) 및 포화된 중탄산나트륨 용액 (3 mL) 사이에서 분할시켰다. 현탁액을 10분 동안 교반했다. 유기층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 증발시켜서 조 생성물을 얻었고, 이를 실리카겔상 플래시 칼럼 크로마토그래피 (0-100%, 89% CH2Cl2, 10% MeOH, 1% NH4Ac/CH2Cl2)로 정제하여 원하는 화합물을 얻었다. LCMS C8 [M+1]+ = 459.4
단계 2: N-(5-브로모-4-플루오로-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드
Figure pct00099
5 mL 마이크로웨이브 바이알에서 N-(5-브로모-4-플루오로-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (29.67 mg, 0.062 mmol), 2-(4-모폴리노)피리미딘-5-붕산 피나콜 에스테르 (54.3 mg, 0.187 mmol), 탄산나트륨, 무수 (65.9 mg, 0.622 mmol), XPhos (5.93 mg, 0.012 mmol) 및 XPhos Pd G2 (9.78 mg, 0.012 mmol)을 물 (1166 μl) 및 1,4-디옥산 (1943 μl)에 용해시켜서 백색 현탁액을 얻었다. 현탁액을 5분 동안 교반하고, 탈기하고, N2로 퍼지하고, 60분 동안 120 ℃에서 마이크로웨이브처리하고 용매를 증발시키고 15 mL의 CH2Cl2를 첨가했다. 현탁액을 초음파처리하고 물로부터 추출했다. 용매를 진공에서 증발시켜서 조 생성물을 얻었고, 이를 실리카겔상 플래시 칼럼 크로마토그래피 (0-100%, 89% CH2Cl2, 10% MeOH, 1% NH4Ac/CH2Cl2)로 정제하여 원하는 화합물을 61% 수율로 얻었다. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.55 (s, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 3.86 - 3.82 (m, 4H), 3.78 - 3.74 (m, 4H), 3.01 (s, 4H), 2.66 (s, 4H), 2.37 (s, 3H); LCMS [M+H]+ 562.7.
실시예 4: N-(4-플루오로-2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(6-모폴리노피리딘-3-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드
Figure pct00100
표제 화합물을, 4-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-2-일]-모폴린을 2-(4-모폴리노)피리미딘-5-붕산 피나콜 에스테르 대신에 사용하는 것을 제외하여 실시예 3의 제조에 대해 상기에 기재된 순서와 유사하게 78% 수율로 제조하여 표제 화합물을 78% 수율로 제공했다. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.32 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.91 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.83 - 3.80 (m, 4H), 3.55 - 3.52 (m, 4H), 3.03 (s, 4H), 2.76 (s, 4H), 2.45 (s, 3H); LCMS [M+H]+ 561.6.
실시예 5: N-(5-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-4-플루오로-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드
Figure pct00101
본 실시예를, 3,4-메틸렌디옥시페닐붕산을 2-(4-모폴리노)피리미딘-5-붕산 피나콜 에스테르 대신에 사용하여 실시예 3의 제조에 대해 상기에 기재된 순서와 유사하게 제조하여 표제 화합물을 70% 수율로 제공했다. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.96 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.99 (s, 2H), 3.02 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.73 (s, 4H), 2.43 (s, J = 13.2 Hz, 3H); LCMS [M+H]+ 519.5.
실시예 6: (R)-N-(2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로-5-(2-모폴리노피리미딘-5-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드
Figure pct00102
표제 화합물을, (R)-4-(4-클로로-5-플루오로-2-니트로페닐)-1,2-디메틸피페라진 및 2-(4-모폴리노)피리미딘-5-붕산 피나콜 에스테르를 사용하여 제조하여 (R)-4-(5-(4-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-2-플루오로-5-니트로페닐)피리미딘-2-일)모폴린 중간체를 얻었고, 이것은 표준 방법을 사용하여 상응하는 아민으로 환원되었다. 디에틸 클로로포스페이트 (4 equiv.)을 피리딘 중 6-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)니코틴산 (4 equiv.)의 용액에 실온에서 N2 하에서 첨가했다. 1시간 동안 교반한 후, 활성화 산의 용액을 질소 하에서 (R)-4-(5-(4-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-2-플루오로-5-아미노페닐)피리미딘-2-일)모폴린 (1 equiv.)을 수용하는 바이알에 첨가하고 반응을 3시간 동안 70 ℃로 가열했다. 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 농축하고 플래시 크로마토그래피 [0.5-10% DCM/MeOH + 1% NH4OH]를 거쳐 표제 화합물을 19% 수율로 얻었다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 9.43 (br. s., 1H), 8.53 (s, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.78 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J=12.2 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 3.77 -3.73 (m, 4H), 3.70 - 3.66 (m, 4H), 3.08 - 2.95 (m, 2H), 2.88 - 2.72 (m, 2H), 2.41 (t, J=10.6 Hz, 1H), 2.35 - 2.30 (m, 1H), 2.25 - 2.18 (m, 4H), 0.97 (d, J=6.1 Hz, 3H); LCMS [M+H]+ 576.
실시예 7: (S)-N-(2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로-5-(2-모폴리노피리미딘-5-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드
Figure pct00103
표제 화합물을, (S)-4-(4-클로로-5-플루오로-2-니트로페닐)-1,2-디메틸피페라진 및 2-(4-모폴리노)피리미딘-5-붕산 피나콜 에스테르를 사용하여 제조하여 (S)-4-(5-(4-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-2-플루오로-5-니트로페닐)피리미딘-2-일)모폴린 중간체를 얻었고, 이것은 표준 방법을 사용하여 상응하는 아민으로 환원되었다. 디에틸 클로로포스페이트 (4 equiv.)을 피리딘 중 6-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)니코틴산 (4 equiv.)의 용액에 실온에서 N2 하에서 첨가했다. 1시간 동안 교반한 후, 활성화 산의 용액을 질소 하에서 (S)-4-(5-(4-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-2-플루오로-5-아미노페닐)피리미딘-2-일)모폴린 (1 당량)을 수용하는 바이알에 첨가하고 반응을 3시간 동안 70 ℃로 가열했다. 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 농축하고 플래시 크로마토그래피 [0.5-10% DCM/MeOH + 1% NH4OH]를 거쳐 표제 화합물을 15% 수율로 얻었다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 9.45 (br. s., 1H), 8.53 (s, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.78 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J=12.2 Hz, 1H), 6.72 (br. s., 1H), 3.77 - 3.74 (m, 4H), 3.69 - 3.66 (m, 4H), 3.00 (dd, J=11.0, 17.4 Hz, 2H), 2.87 - 2.72 (m, 2H), 2.44 - 2.30 (m, 3H), 2.21 (s, 4H), 0.97 (d, J=6.1 Hz, 3H); LCMS [M+H]+ 576.4.
실시예 8: N-(4-플루오로-5-(2-모폴리노피리미딘-5-일)-2-((3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드
Figure pct00104
단계 1: (2S,6R)-4-(4-브로모-5-플루오로-2-니트로페닐)-1,2,6-트리메틸피페라진
Figure pct00105
톨루엔 (10 mL) 중 K2CO3 (0.456 g, 3.30 mmol)의 현탁액에 1-브로모-2,4-디플루오로-5-니트로벤젠 (1.497 g, 6.29 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 50 ℃에서 2분 동안 가열한 후, 톨루엔 (3 mL) 중 (2R,6S)-1,2,6-트리메틸피페라진 (0.806 g, 6.29 mmol)의 용액을 3분에 걸쳐 느리게 첨가했다. 수득한 혼합물을 50 ℃에서 1시간 동안 교반했다. 물 (20 mL)을 첨가한 후, 이것을 EtOAc (30 mL x 2)로 추출하고 조합된 추출물을 농축시키고 진공 하에서 건조시켜서 짙은 오레지색 적색 오일을 얻었고, 이것은 황색 고체 (2.166 g, 100% 수율)로 고형화되었다. LCMS [M + H]+= 348.3.
단계 2: 4-(5-(2-플루오로-5-니트로-4-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2-일)모폴린
Figure pct00106
(2S,6R)-4-(4-브로모-5-플루오로-2-니트로페닐)-1,2,6-트리메틸피페라진 (1.04 g, 3 mmol), 2-(4-모폴리노)피리미딘-5-붕산 피나콜 에스테르 (1.22 g, 4.2 mmol), 및 Pd(dppf)Cl2 (220 mg, 0.3 mmol, 10 mol%)을 채운 20 mL 마이크로웨이브 바이알에 디옥산 (10 mL), 이어서 1 M aq K3PO4 (5.0 mL, 5 mmol)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 마이크로웨이브에서 110 ℃에서 2시간 동안 조사하고, H2O (10 mL)로 희석하고 EtOAc (30 mL x 2)로 추출했다. 조합된 추출물을 농축시키고 Biotage SNAP KP-Sil 및 100 g 칼럼 (EtOAc/hex 0-100% 그 다음 MeOH/DCM 0-15%)로 정제하여 미정제 니트로를 얻었다. LCMS [M+H]+ = 431.3.
Figure pct00107
단계 3: 4-플루오로-5-(2-모폴리노피리미딘-5-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)아닐린
1:1 MeOH/THF (30 mL) 중 4-(5-(2-플루오로-5-니트로-4-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2-일)모폴린 (1.081 g)의 용액에 주위 온도에서 MeOH (2 mL) 중 라니-니켈 (129 mg, 0.5 mmol)의 현탁액을 첨가하고, 이어서 하이드라진 일수화물 (0.44 mL, 9 mmol)을 1분에 걸쳐 적가했다. 첨가 후, 반응 혼합물을 rt에서 15분 동안 교반했다. 추가의 MeOH (5 mL) 및 THF (5 mL)을 첨가하고 혼합물을 60 ℃에서 가열했다. MeOH (2 mL) 중 추가의 라니-니켈 (129 mg, 0.5 mmol)을 첨가하고, 이어서 하이드라진 일수화물 (0.44 mL, 9 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 30분 동안 가열했다. 혼합물을 냉각되도록 하고, 셀라이트에 통과시키고 MeOH (30 mL x 2) 및 DCM (20 mL)로 린스했다. 여과물을 농축시켜 약 30 mL의 용적을 얻었다. 수득한 침전물을 흡입 여과로 수집하여 표제 화합물을 회색 고체로서 얻었다. LC-MS [MH]+ 401.3.
Figure pct00108
단계 4: N-(4-플루오로-5-(2-모폴리노피리미딘-5-일)-2-((3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드
6-클로로-4-(트리플루오로메틸)니코틴산 (406 mg, 1.8 mmol)를 채운 25 mL 둥근바닥 플라스크에 티오닐 염화물 (2.18 mL, 30 mmol)을 첨가했다. 수득한 현탁액을 80 ℃에서 1시간 동안 가열했다. 혼합물을 증발시켜 밝은 황색 오일을 얻었고, 이것을 DCM (10 mL), 4-플루오로-5-(2-모폴리노피리미딘-5-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)아닐린 (601 mg, 1.5 mmol) 및 Et3N (0.63 mL, 4.5 mmol)으로 처리했다. 수득한 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반했다. 포화 aq NaHCO3 (20 mL)으로 켄칭한 후, 혼합물을 DCM (30 mL x 2)로 추출하고 조합된 추출물을 증발시키고 건조시켜 클로로 중간체를 밝은 갈색 포옴으로서 얻었다. 수득한 클로로피리딘 중간체를 HOAc/H2O (10 mL/3 mL)에 용해시키고 NaOAc (246 mg, 3 mmol)을 20 mL 마이크로웨이브 바이알에서 첨가했다. 혼합물을 전자렌지 장치에서 160 ℃에서 6시간 동안 조사했다. LCMS는 반응의 완료를 나타내었다. (60 ℃로 가열된 배쓰)에서 회전증발기를 사용하여 HOAc의 제거 후, 잔류물을 DCM (30 mL)로 희석하고, 포화 NaHCO3 (20 mL)로 염기화하고 DCM (50 mL x 2)로 추출했다. 조합된 추출물을 농축시키고 50g 칼럼을 사용하는 Biotage SNAP KP-Sil로 정제했다. 맑은 생성물을 나타내는 분획을 조합하고 농축시키고 건조시켜 표제 화합물을 황백색 고체로서 얻었다 (460 mg, 51% 수율). 1H NMR (500MHz, MeOD-d4) δ = 8.58 - 8.55 (m, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.91 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.10 (d, J=12.1 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 3.89 - 3.82 (m, 4H), 3.81 - 3.75 (m, 4H), 3.08 (d, J=11.2 Hz, 2H), 2.67 - 2.52 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 1.18 (d, J=6.1 Hz, 6H); 19F NMR (471MHz, 메탄올-d4) δ = -63.80, -120.73; LCMS [MH]+ 590.32.
실시예 9: N-(4-플루오로-2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(2-(피롤리딘-1-일)피리미딘-5-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드
Figure pct00109
표제 화합물을, 2-(피롤리딘-1-일)피리미딘-5-붕산 피나콜 에스테르를 2-(4-모폴리노)피리미딘-5-붕산 피나콜 에스테르 대신에 사용하여 실시예 3의 제조에 대해 상기에 기재된 순서와 유사하게 제조하여 표제 화합물을 66% 수율로 얻었다. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.51 (s, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 3.60 (t, J = 6.7 Hz, 4H), 3.02 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.69 (s, J = 2.2 Hz, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.05 - 2.03 (m, 4H); LCMS [M+H]+ 546.38.
실시예 10: N-(5-(2-(사이클로프로필아미노)피리미딘-5-일)-4-플루오로-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드
Figure pct00110
표제 화합물을, 2-사이클로프로필아미노피리미딘-5-붕산, 피나콜 에스테르를 2-(4-모폴리노)피리미딘-5-붕산 피나콜 에스테르 대신에 사용하여 실시예 3의 제조에 대해 상기에 기재된 순서와 유사하게33% 수율로 제조했다. 1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 8.47 (s, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 3.22 (s, 4H), 2.91 (s, 3H), 1.32 (dd, J = 9.0, 6.1 Hz, 4H); LCMS [M+H]+ 532.5.
실시예 11: N-(5-(2-(사이클로헥실아미노)피리미딘-5-일)-4-플루오로-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드
Figure pct00111
표제 화합물을, 2-(사이클로헥실아미노)피리미딘-5-붕산, 피나콜 에스테르를 2-(4-모폴리노)피리미딘-5-붕산 피나콜 에스테르 대신에 사용하여 실시예 3의 제조에 대해 상기에 기재된 순서와 유사하게29% 수율로 제조했다. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.45 (s, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 3.86 - 3.75 (m, 1H), 3.01 (s, 4H), 2.69 (s, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.02 (dd, J = 11.9, 2.2 Hz, 2H), 1.80 (dd, J = 10.5, 2.8 Hz, 2H), 1.68 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 1.43 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.31 (d, J = 13.4 Hz, 2H); LCMS [M+H]+ 574.4.
실시예 12: N-(5-(2-에톡시피리미딘-5-일)-4-플루오로-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드
Figure pct00112
표제 화합물을, 2-에톡시피리미딘-5-붕산을 2-(4-모폴리노)피리미딘-5-붕산 피나콜 에스테르 대신에 사용하여 실시예 3의 제조에 대해 상기에 기재된 순서와 유사하게 68% 수율로 제조했다. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.74 (s, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.50 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.03 (s, 4H), 2.68 (s, 4H), 2.39 (s, 3H), 1.44 (t, J = 7.1 Hz, 3H); LCMS [M+H]+ 520.9.
실시예 13: N-(4-플루오로-2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(2-메틸피리미딘-5-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드
Figure pct00113
표제 화합물을, 2-메틸피리미딘-5-일붕산 피나콜 에스테르를 2-(4-모폴리노)피리미딘-5-붕산 피나콜 에스테르 대신에를 사용하여 실시예 3의 제조에 대해 상기에 기재된 순서와 유사하게 50% 수율로 제조했다. 1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 8.89 (s, 2H), 7.98 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.17 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 3.06 (t, J = 4.2 Hz, 4H), 2.75 (s, 3H), 2.72 (s, 4H), 2.41 (s, 3H); LCMS [M+H]+ 491.2.
실시예 14: N-(5-(6-(사이클로헥실아미노)피리딘-3-일)-4-플루오로-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드
Figure pct00114
표제 화합물을, 6-(사이클로헥실아미노)피리딘-3-붕산 피나콜 에스테르를 2-(4-모폴리노)피리미딘-5-붕산 피나콜 에스테르 대신에 사용하여 실시예 3의 제조에 대해 상기에 기재된 순서와 유사하게99% 수율로 제조했다. 1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) (주요 회전이성질체) δ 8.11 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.71 - 3.63 (m, 1H), 3.03 (s, 4H), 2.77 (s, 4H), 2.46 (s, 3H), 2.03 (dd, J = 12.4, 2.7 Hz, 2H), 1.82 - 1.77 (m, 2H), 1.45 (td, J = 12.4, 3.3 Hz, 2H), 1.32 - 1.22 (m, 4H); LCMS [M+H]+ 573.4 g/mol.
실시예 15: N-(4-플루오로-5-(2-하이드록시피리미딘-5-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드
Figure pct00115
표제 화합물을, 실시예 12의 크로마토그래피 정제로부터 부산물로서 4% 수율로 단리했다. 1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 8.53 (s, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 3.11 (s, 4H), 3.03 (s, 4H), 2.66 (s, 3H); LCMS [M+H]+ 493.3.
실시예 16: N-(5-(2-시아노피리미딘-5-일)-4-플루오로-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드
Figure pct00116
표제 화합물을, 2-시아노피리미딘-5-붕산 피나콜 에스테르를 2-(4-모폴리노)피리미딘-5-붕산 피나콜 에스테르 대신에 사용하여 실시예 3의 제조에 대해 상기에 기재된 순서와 유사하게 41% 수율로 제조했다. 1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 9.14 (s, 2H), 8.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.20 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 3.11 - 3.07 (m, 4H), 2.74 (s, 4H), 2.43 (s, 3H); LCMS [M+H]+ 501.8 g/mol.
실시예 17: N-(4-플루오로-2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드
Figure pct00117
표제 화합물을, 2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-붕산, 피나콜 에스테르를 2-(4-모폴리노)피리미딘-5-붕산 피나콜 에스테르 대신에 사용하여 실시예 3의 제조에 대해 상기에 기재된 순서와 유사하게81% 수율로 제조했다. 1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 8.82 (s, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.01 (q, J = 8.6 Hz, 2H), 3.06 - 3.02 (m, 4H), 2.70 (s, 4H), 2.40 (s, 3H); LCMS [M+H]+ 574.8.
실시예 18: N-(4-플루오로-2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(피리미딘-5-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드
Figure pct00118
표제 화합물을, 5-피리미딘 붕산 피나콜 에스테르를 2-(4-모폴리노)피리미딘-5-붕산 피나콜 에스테르 대신에 사용하여 실시예 3의 제조에 대해 상기에 기재된 순서와 유사하게78% 수율로 제조했다. 1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 9.15 (s, 1H), 9.00 (s, 2H), 8.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.18 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 3.06 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 2.69 (s, 4H), 2.40 (s, 3H); LCMS [M+H]+ 476.9.
실시예 19: N-(5-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-4-플루오로-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드
Figure pct00119
표제 화합물을, 2,4-디메톡시피리미딘-5-붕산, 피나콜 에스테르를 2-(4-모폴리노)피리미딘-5-붕산 피나콜 에스테르 대신에 사용하여 실시예 3의 제조에 대해 상기에 기재된 순서와 유사하게73% 수율로 제조했다. 1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 8.22 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.80 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 3.03 (s, 4H), 2.71 (s, 4H), 2.41 (s, 3H); LCMS [M+H]+ 537.3.
실시예 20: 4-(디플루오로메틸)-N-(4-플루오로-2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(2-모폴리노피리미딘-5-일)페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드
Figure pct00120
5 ml 마이크로웨이브 용기에서 무수 피리딘 (391 μl, 4.83 mmol) 중 4-(디플루오로메틸)-6-하이드록시니코틴산 (60.9 mg, 0.322 mmol)의 현탁액에 디에틸 클로로포스페이트 (47.7 μl, 0.330 mmol)을 rt에서 질소의 분위기에서 느리게 첨가했다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반했다. 현탁액은 균질해졌고 그 다음 침전물이 형성되었다. 이러한 혼합물에, 4-플루오로-2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(2-모폴리노피리미딘-5-일)아닐린 (30 mg, 0.081 mmol)을 첨가하고 반응을 0 ℃에서 3시간 동안 가열했다. 완료 후, 피리딘을 진공에서 제거하고 잔류물을 EtOAc (3 mL) 및 포화된 수성 NaHCO3 (3 mL) 사이에서 분할시켰다. 현탁액을 10분 동안 교반했다. 유기층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 증발시켜서 조 생성물을 얻었다. 용매를 진공에서 증발시켜서 조 생성물을 얻었고, 이를 실리카겔상 플래시 칼럼 크로마토그래피 (0-100%, 89% DCM, 10% MeOH, 1% NH4Ac/DCM)로 정제하여 원하는 화합물을 72% 수율로 얻었다. 1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 8.55 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 55.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 3.85 - 3.82 (m, 4H), 3.77 - 3.75 (m, 4H), 3.02 (s, 4H), 2.67 (s, 4H), 2.38 (s, 3H); LCMS [M+H]+ 544.4.
실시예 21: N-[2-[3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00121
단계 1: 1-(5-플루오로-2-니트로페닐)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민
Figure pct00122
톨루엔 (4 mL) 중 3-(디메틸아미노)피롤리딘 (0.40 mL, 3.1 mmol) 및 K2CO3 (0.22 g, 1.6 mmol)의 현탁액을 45 ℃로 가온했다. 10분 후 2,4-디플루오로-1-니트로벤젠 (0.35 mL, 3.1 mmol)을 적가했다. 반응을 45 ℃에서 1시간 동안 유지했다. 반응을 셀라이트 상에서 농축하고 플래시 크로마토그래피 [0.5-10% MeOH/DCM + 1% NH4OH]로 정제하여 1-(5-플루오로-2-니트로페닐)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민 (0.33 g, 41 %)을 얻었다. LCMS [M+H]+: 254.0.
단계 2: 1-(4-브로모-5-플루오로-2-니트로페닐)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민
Figure pct00123
아세트산 (10 mL) 중 1-(5-플루오로-2-니트로페닐)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민 (0.325 g, 1.3 mmol) 및 NBS (0.22 g, 1.3 mmol)의 용액을 105 ℃에서 2시간 동안 가열했다. 반응을 실온으로 냉각시키고 물에 부었다. 혼합물을 Na2CO3 (2M Aq.)로 주의하여 중화시키고 수득물을 DCM로 소모적으로 추출했다. 조합된 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축 건조시켰다. 플래시 크로마토그래피 [1-10% DCM/MeOH + 1% NH4OH]로 정제하여 표제 화합물 (0.184 g, 43 %)을 얻었다. LCMS [M+H]+: 332.2.
단계 3: 1-(5-플루오로-4-(2-모폴리노피리미딘-5-일)-2-니트로페닐)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민
Figure pct00124
30 mL 바이알에 1-(4-브로모-5-플루오로-2-니트로페닐)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민 (0.092 g, 0.277 mmol), 2-(4-모폴리노)피리미딘-5-붕산 피나콜 에스테르 (0.113 g, 0.388 mmol), XPhos Pd G2 (4.36 mg, 5.54 μmol) 및 XPhos (2.64 mg, 5.54 μmol)의 혼합물을 채웠다. 바이알을 캡/격막으로 밀봉하고, 진공처리하고 질소를 다시 채웠다. 1,4-디옥산 (4 ml) 및 2M Aq 탄산나트륨 (0.692 ml, 1.385 mmol)을 주사기로 첨가하고 바이알을 진공처리하고 추가 시간 동안 다시 채웠다. 반응을 알루미늄 블록에서 밤새 95 ℃에서 가열했다. LCMS [BJW-5015-0054-01; 더 많은 극성 방법]은 원하는 생성물로의 완전한 전환을 나타내었다. 반응 혼합물을 셀라이트 상에 장입하고 플래시 [0.5-10% MeOH/DCM + 1% NH4OH]로 정제하여 1-(5-플루오로-4-(2-모폴리노피리미딘-5-일)-2-니트로페닐)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민 (0.271 mmol, 98 % 수율)을 황색 필름으로서 얻었고, 이는 LCMS로 >95% 순수하다. LCMS [M+H]+: 417.3.
단계 4. 1-(2-아미노-5-플루오로-4-(2-모폴리노피리미딘-5-일)페닐)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민
Figure pct00125
1-(5-플루오로-4-(2-모폴리노피리미딘-5-일)-2-니트로페닐)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민 (0.113 g, 0.271 mmol), 철 (0.076 g, 1.357 mmol) 및 아세트산 (3 ml)의 혼합물을 1시간 동안 85 ℃로 가열시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, DCM로 희석하고, 피펫으로 둥근바닥 플라스크로 경사분리했다. LCMS는 개시 니트로 화합물의 완전한 소비를 나타내었다. 셀라이트 이어서 플래시 [0.1-10% MeOH/DCM + 1% NH4OH]로 농축하여 1-(2-아미노-5-플루오로-4-(2-모폴리노피리미딘-5-일)페닐)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민 (0.204 mmol, 75 % 수율) [BJW-5015-0056-02]을 황색 포옴으로서 얻었고, 이것은 LCMS로~92% 순수하다. LCMS [M+H]+ = 387.3
단계 5: N-[2-[3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00126
디에틸 클로로포스페이트 (0.118 ml, 0.818 mmol)을 피리딘 (Py) (2 ml) 중 6-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)니코틴산 (0.169 g, 0.818 mmol)의 개시 용액에 실온에서 첨가했다. 45분 동안 교반한 후, 활성화 산의 용액을 1-(2-아미노-5-플루오로-4-(2-모폴리노피리미딘-5-일)페닐)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민 (0.079 g, 0.204 mmol) 또한 피리딘 (2 ml) 중 개시 용액에 실온에서 첨가했다. 반응을 ~5 시간 동안75 ℃로 가열했다. LCMS는 과잉의 니코틴산과 함께 원하는 생성물로의 완전한 전환을 나타내었다. 반응을 셀라이트 상에서 농축하고 바이오타지상 플래시 RP [5-95% MeCN/물 - 개질제 없음]로 정제하여 N-(2-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)-4-플루오로-5-(2-모폴리노피리미딘-5-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (0.064 mmol, 32 % 수율)을 황갈색 고체로서 얻었다. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 12.56 (br. s., 1H), 9.82 (s, 1H), 8.51 (s, 2H), 7.96 (br. s., 1H), 7.32 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.67 (d, J=13.3 Hz, 1H), 3.76 - 3.67 (m, 8H), 3.41 - 3.38 (m, 2H), 3.26 - 3.22 (m, J=8.6, 8.6 Hz, 1H), 2.64 (br. s., 2H), 2.19 - 2.13 (m, 6H), 2.07 (br. s., 1H),1.74 - 1.67 (m, 1H); LCMS [M+H]+ 576.5.
실시예 22: N-[5-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-4-플루오로-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00127
단계 1: N-(5-브로모-4-플루오로-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드
Figure pct00128
피리딘 (6.0 mL) 중 4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴산 (800 mg, 2.60 mmol)의 용액에 디에틸 클로로포스페이트 (0.384 ml, 2.65 mmol)을 rt에서 아르곤의 분위기에서 느리게 첨가하고, 반응 혼합물을 rt에서 약 1시간 동안 교반했다. 맑은 용액은 흐린/현탁액으로 되었다. 이것에 그 다음 5-브로모-4-플루오로-2-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 (150 mg, 0.521 mmol)을 한번에 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤 분위기 하에서 90 ℃로 가열시켰다. 반응은 2시간 내에 완료되었다. 원하는 생성물과 과잉의 4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴산과의 혼합물이 관측되었다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고 잔류물을 톨루엔으로 2회 동시-증발시켜 잔여 피리딘을 제거했다. 잔류물을 DCM에 용해시키고 셀라이트 상에 흡착시키고 Isco 칼럼 (24 g) 상에서 정제시켜, 표제 화합물을 베이지색 고체 (237 mg)로서 얻었다. LCMS [M + H]+ = 577.6
단계 2. N-(5-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-4-플루오로-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드
Figure pct00129
N-(5-브로모-4-플루오로-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드 (35 mg, 0.061 mmol) 및 3,6-디하이드로-2H-피란-4-붕산, 피나콜 에스테르 (17.83 mg, 0.085 mmol)을 1,4-디옥산 (2 ml)에서 혼합했다. 제3 인산칼륨 시약 등급, >=98% (25.7 mg, 0.121 mmol)을 0.5 ml 물 중 용액으로서 첨가하고 바이알을 질소로 씻어 내었다. 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(II) (4.29 mg, 6.06 μmol)을 첨가하고, 바이알을 밀봉하고, 혼합물을 30분 동안 전자렌지 반응기에서 110 ℃로 가열했다. 조 혼합물을 셀라이트 상에서 농축하고 0-2 % 메탄올 함유 DCM으로 용출하는 Isco (4G) 칼럼 상에서 정제했다. 생성물 함유 분획을 조합하고 농축시켜 표제 화합물을 옅은 황색 유리질 고체로서 얻었다 (34 mg). LCMS [M+H]+ = 581.4.
단계 3: N-(5-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-4-플루오로-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드
Figure pct00130
TFA (1 ml)을 DCM (2 ml) 중 N-(5-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-4-플루오로-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-2-(트리플루오로메틸)-4-(2-(트리메틸실릴)에톡시)벤즈아미드의 용액에 rt에서 첨가하고 반응 혼합물을 RT에서 교반했다. LCMS는 0.5시간 후 반응의 완료를 나타내었다. 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물을 디에틸에테르로 분쇄했다. 고체를 여과하고 고진공 하에서 건조시켜서 원하는 생성물을 베이지색 고체로서 얻었다 (22 mg). 1H NMR (500MHz, MeOD-d4) δ = 8.02 (s, 1H), 7.84 - 7.74 (m, 1H), 7.06 (d, J=12.2 Hz, 1H), 6.98 - 6.93 (m, 1H), 6.11 (br. s., 1H), 4.31 (q, J=2.7 Hz, 2H), 3.92 (t, J=5.4 Hz, 2H), 3.61 (d, J=11.4 Hz, 2H), 3.29 - 3.21 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.72 - 2.64 (m, 4H), 2.72 - 2.64 (m, 4H), 2.51 (br. s., 2H). LCMS [M+H]+ 481
실시예 23: N-[4-플루오로-2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00131
단계 1: tert-부틸 4-(2-플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미도)페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트
Figure pct00132
N-(5-브로모-4-플루오로-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드 (35 mg, 0.061 mmol) 및 tert-부틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-카복실레이트 (26.2 mg, 0.085 mmol)을 1,4-디옥산 (1.5 ml)에서 혼합했다. 제3 인산칼륨 시약 등급, >=98% (25.7 mg, 0.121 mmol)을 0.5 ml 물 중 용액으로서 첨가하고 바이알을 질소로 씻어 내었다. 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(II) (4.29 mg, 6.06 μmol)을 첨가하고, 바이알을 밀봉하고, 혼합물을 전자렌지 반응기에서 30분 동안 110 ℃로 가열했다. 조 혼합물을 셀라이트 상에서 농축하고 0-50 % 에틸아세테이트를 함유하는 헥산으로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피 상에서 정제했다. 생성물 함유 분획을 조합하고 농축시켜 표제 화합물을 백색 포옴으로서 얻었다 (27 mg). LCMS [M+H]+ = 681.2.
단계 2: N-[4-플루오로-2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00133
TFA (1 ml)을 rt에서 DCM (2 ml) 중 개시물질의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 RT에서 교반했다. LCMS는 0.5시간 후 반응의 완료를 나타내었다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물을 디에틸에테르로 분쇄했다. 고체를 여과하고 고진공 하에서 건조시켜서 원하는 생성물을 옅은 황색 고체 (29 mg, 93% 수율)로서 얻었다. 1H-NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.01 (s, 1H), 7.87 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.11 (d, J=12.1 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.09 (br. s., 1H), 3.89 (d, J=2.4 Hz, 2H), 3.62 (d, J=11.4 Hz, 2H), 3.48 (t, J=6.1 Hz, 2H), 3.40 - 3.34 (m, 2H), 3.31 - 3.22 (m, 2H), 3.17 - 3.07 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.80 (br. s., 2H). LCMS [M+H]+ = 480
실시예 24: N-[4-플루오로-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드 (비교 실시예)
Figure pct00134
단계 1: N-(4-플루오로-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드
Figure pct00135
N-(5-브로모-4-플루오로-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드 (35 mg, 0.061 mmol) 및 1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-붕산 피나콜 에스테르 (18.93 mg, 0.085 mmol)을 1,4-디옥산 (1.5 ml)에서 혼합했다. 제3 인산칼륨 시약 등급, >=98% (25.7 mg, 0.121 mmol)을 0.5 ml 물 중 용액으로서 첨가하고 바이알을 질소로 씻어 내었다. 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(II) (4.29 mg, 6.06 μmol)을 첨가하고, 바이알을 밀봉하고, 혼합물을 30분 동안 전자렌지 반응기에서 110 ℃로 가열했다. 조 혼합물을 셀라이트 상에서 농축하고 0-60 % EA를 함유하는 헥산으로 용출하는 Isco (4G) 칼럼 상에서 정제했다. 생성물 함유 분획을 조합하고 농축시켜 표제 화합물을 옅은 황색 포옴 (13.5 mg, 44.7% 수율)으로서 얻었다. LCMS [M+H]+ = 499.6.
단계 2: N-[4-플루오로-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00136
TFA (1 mL)을 rt에서 DCM (2 ml) 중 개시물질의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 RT에서 교반했다. LCMS는 1.5시간 후 반응의 완료를 나타내었다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄했다. 고체를 여과하고 고진공 하에서 건조시켜서 원하는 생성물을 옅은 황색 고체 (10 mg, 65% 수율)로서 얻었다. 1H-NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 7.89 (s, 1H), 7.70 (dd, J=6.0, 8.8 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 2.8, 10.0 Hz, 1H), 6.88 (dt, J=2.8, 8.4 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 3.50 (d, J=11.1 Hz, 2H), 3.21 - 3.18 (m, 2H), 3.17 - 3.09 (m, 2H), 3.02 - 2.93 (m, 2H), 2.86 (s, 3H); LCMS [M+H]+ 399.
실시예 25: 4-플루오로-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-3-메틸벤즈아미드
Figure pct00137
4-플루오로-3-메틸벤조산 (46 mg, 0.3 mmol)가 채워진 25 mL RBF에 티오닐 염화물 (0.364 mL, 5 mmol)을 첨가했다. 수득한 현탁액을 80 ℃에서 1시간 동안 가열했다. 그것을 증발시켜 밝은 황색 오일을 얻었고, 이것을 DCM (3 mL), 4-플루오로-5-(2-모폴리노피리미딘-5-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)아닐린 (40 mg, 0.1 mmol, 상기 실시예 8의 단계 3으로부터 수득됨) 이어서 Et3N (0.042 mL, 0.3 mmol)으로 처리했다. 수득한 암적색 혼합물을 rt에서 1시간 동안 교반하고, 포화 aq NaHCO3 (10 mL)으로 켄칭하고 DCM (20 mL x 2)로 추출했다. 조합된 추출물을 농축시키고 플래시 크로마토그래피 (구배: EtOAc/hex 0-100% 그 다음 MeOH/DCM 0-5%)로 정제하여 표제 화합물을 베이지색 고체로서 얻었다 (43.1 mg, 80%). 1H-NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ 9.18 (s, 1H), 8.65 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.59 (s, 2H), 7.82 (dd, J=1.8, 7.1 Hz, 1H), 7.78 - 7.69 (m, 1H), 7.17 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J=11.2 Hz, 1H), 3.92 - 3.85 (m, 4H), 3.85 - 3.78 (m, 4H), 2.92 (d, J=11.0 Hz, 2H), 2.70 (t, J=10.9 Hz, 2H), 2.46 - 2.37 (m, 8H), 1.18 (d, J=1.0 Hz, 6H); LC-MS [M + H]+ 537.43.
실시예 26: N-[4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드(비교 실시예)
Figure pct00138
단계 1: 시스-4-(5-플루오로-2-니트로페닐)-1,2,6-트리메틸피페라진
Figure pct00139
톨루엔 (4 mL) 중 시스-1,2,6-트리메틸피페라진 (0.40 g, 3.1 mmol) 및 탄산칼륨 (0.26 g, 1.9 mmol)의 현탁액을 45 ℃로 가온시켰다. 10분 후 2,4-디플루오로-1-니트로벤젠 (0.35 mL, 3.1 mmol)을 적가했다. 반응을 45 ℃에서 1시간 동안 교반하고 그 다음 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 DCM과 물 사이에서 분할시키고 층을 분리했다. 수성층을 DCM로 추출하고 조합된 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과에 의한 무기물의 제거 후, 여과물을 셀라이트 상에서 농축하고 플래시 크로마토그래피 [0.5-10% MeOH/DCM + 1% NH4OH]로 정제하여 시스-4-(5-플루오로-2-니트로페닐)-1,2,6-트리메틸피페라진 (0.71 g, 85 %)을 얻었다. LCMS [M+H]+: 268.2.
단계 2: 시스-4-플루오로-2-(3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)아닐린
Figure pct00140
메탄올 (5 mL) 중 시스-4-(5-플루오로-2-니트로페닐)-1,2,6-트리메틸피페라진 (0.155 g, 0.58 mmol)의 용액을 백금(IV) 옥사이드 (0.013 g, 0.058 mmol)의 존재에서1 atm의 H2 (g)에서 수소화했다. 6시간 후 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 농축하고 플래시 크로마토그래피 [0.5-10% MeOH/DCM + 1% NH4OH]로 정제하여 시스-4-플루오로-2-(3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)아닐린 (0.11 g, 82 %)를 얻었다. LCMS [M+H]+: 238.1.
단계 3: 시스-N-(4-플루오로-2-(3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드
Figure pct00141
6-클로로-4-(트리플루오로메틸)니코틴산 (0.057 g, 0.25 mmol) 및 티오닐 염화물 (0.8 mL, 10 mmol)의 현탁액을 80 ℃에서 1시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 농축 건조시켜서 산 염화물을 얻었고, 이것을 무수 디클로로메탄 (5 mL)에 현탁시키고 시스-4-플루오로-2-(3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)아닐린 (0.050 g, 0.2 mmol) 및 트리에틸아민 (0.09 mL, 0.6 mmol)으로 실온에서 처리했다. 1시간 후 반응을 포화 aq NaHCO3 (10 mL)으로 켄칭하고 DCM로 추출했다. 조합된 추출물을 농축시키고 잔류물을 감압 하에서 건조시켯 시스-6-클로로-N-(4-플루오로-2-(3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)니코틴아미드를 얻었다. 수득한 클로로피리딘 중간체를 HOAc/H2O (7 mL/2mL)에 용해시키고 아세트산나트륨 (0.035 g, 0.42 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 전자렌지 장치에서 160 ℃에서 4시간 동안 조사했다. 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 농축하고 플래시 크로마토그래피 [0.5-10% MeOH/DCM + 1% NH4OH]로 정제하여 표제 화합물 시스-N-(4-플루오로-2-(3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (0.063 g, 67 %)을 얻었다. 1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 12.44 (br. s., 1H), 9.41 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.64 (dd, J=6.6, 8.4 Hz, 1H), 6.99 - 6.86 (m, 2H), 6.81 (s, 1H), 2.97 (d, J=11.0 Hz, 2H), 2.43 (t, J=10.9 Hz, 2H), 2.37 - 2.30 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.00 (d, J=6.1 Hz, 6H); LCMS [M+H]+ 427.1
실시예 27: 6-아세트아미도-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드
Figure pct00142
6-클로로-N-(4-플루오로-5-(2-모폴리노피리미딘-5-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)니코틴아미드 (60.7 mg, 0.1 mmol, 실시예 8의 합성에서 기재된 절차에 따라 제조됨), 아세트아미드 (30 mg, 0.5 mmol), Pd2(dba)3 (9.2 mg, 0.01 mmol, 10 mol%), xantphos (12 mg, 0.02 mmol, 20 mol%) 및 K2CO3 (41 mg, 0.3 mmol)을 채운 5 mL 마이크로웨이브 바이알에 디옥산 (3 mL)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 마이크로웨이브에서 140 ℃에서 2시간 동안 조사했다. 마이크로필터에 통과시킨 후, 여과물을 농축하고, 플래시 크로마토그래피 (구배: EtOAc/hex 0-100% 그 다음 MeOH/DCM 0-5%), 역상 C18 칼럼 (구배: CH3CN (0.1% TFA)/H2O 5-90%), porapak 칼럼으로 정제시키고 MeOH (2 mL)로 분쇄시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (24.6 mg, 38% 수율). 1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.74 (s, 1H), 8.68 - 8.56 (m, 5H), 8.15 (s, 1H), 7.04 (d, J=11.1 Hz, 1H), 3.93 - 3.86 (m, 4H), 3.84 - 3.79 (m, 4H), 3.52 (d, J=4.6 Hz, 1H), 2.84 (d, J=11.0 Hz, 2H), 2.64 (t, J=10.9 Hz, 2H), 2.35 - 2.25 (m, 8H), 1.13 (d, J=6.2 Hz, 6H); LC-MS [M + H]+ 631.3.
실시예 28: 4-플루오로-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-3,5-디메틸벤즈아미드
Figure pct00143
4-플루오로-3,5-디메틸벤조산 (50 mg, 0.3 mmol)을 충전한 25 mL RBF에 티오닐 염화물 (0.364 mL, 5 mmol)을 첨가했다. 수득한 현탁액을 80 ℃에서 1시간 동안 가열했다. 그것을 증발시켜 밝은 황색 오일을 얻었고, 이것을 DCM (3 mL), 4-플루오로-5-(2-모폴리노피리미딘-5-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)아닐린 (40 mg, 0.1 mmol, 상기의 실시예 8을 생성하기 위해 사용된 절차로 수득됨) 이어서 Et3N (0.042 mL, 0.3 mmol)으로 처리했다. 수득한 암적색 혼합물을 rt에서 1시간 동안 교반했다. 포화 NaHCO3 (10 mL)로 켄칭한 후, 이것을 DCM (20 mL x 2)로 추출했다. 조합된 추출물을 농축하고, 셀라이트 상에 장입하고, 건조시키고 Biotage SNAP KP-Sil 50 g (구배: EtOAc/hex 0-100% 그 다음 MeOH/DCM 0-8%)를 사용하여 정제했다. 순수한 생성물을 나타내는 분획을 조합하고, 농축하고, MeOH (3 mL)로 분쇄하고, 흡인 여과하고 MeOH (0.5 mL)로 린스시켜 백색 고체를 얻었다. 필터 케이크를 진공 하에서 건조시켜서 옅은 베이지색 고체를 얻었다 (4.6028-4.5767g=26.1mg, 99.70% 순도를 기준으로 한 수율 47%).1H NMR (500MHz, CDCl3) δ = 9.19 (s, 1H), 8.65 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.60 (s, 2H), 7.62 (d, J=6.7 Hz, 2H), 7.02 (d, J=11.2 Hz, 1H), 3.93 - 3.86 (m, 4H), 3.85 - 3.79 (m, 4H), 2.94 (d, J=11.0 Hz, 2H), 2.71 (t, J=10.9 Hz, 2H), 2.51 - 2.41 (m, 2H), 2.41 - 2.35 (m, 9H), 1.19 (d, J=6.2 Hz, 6H); LC-MS [M + H]+ 551.3.
실시예 29: N-[4-플루오로-5-(4-모폴린-4-일페닐)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00144
단계 1: 5-브로모-4-플루오로-2-((3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)아닐린
Figure pct00145
실시예 8, 단계 1로부터 수득된 (2S,6R)-4-(4-브로모-5-플루오로-2-니트로페닐)-1,2,6-트리메틸피페라진 (2.16 g)을 MeOH (30 mL)에 용해시키고 이것에 MeOH (5 mL) 중 라니-니켈, 2800 (269 mg, 3.14 mmol)의 현탁액, 이어서 하이드라진 일수화물 (0.912 mL, 18.86 mmol)을 첨가했다. 반응을 발열. 첨가의 완료 후, 수득한 혼합물을 rt에서 30분 동안 교반했다. 그 다음 그것을 50 ℃로 가열하고 추가의 하이드라진 일수화물 (0.61 mL, 12.57 mmol), 이어서 라니-니켈, 2800 (0.162 g, 1.886 mmol)으로 처리했다. 수득한 혼합물을 50 ℃에서 1시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 여과하고 여과물을 농축시키고 Biotage SNAP KP-Sil 50 g (구배: MeOH/DCM 0-15%)로 정제하여, 생성물을 나타내는 분획의 농축 후, 975 mg의 아닐린 생성물을 밝은 갈색 고체로서 얻었다. LCMS [M+H]+ 318.3.
단계 2: N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드
Figure pct00146
6-클로로-4-(트리플루오로메틸)니코틴산 (271 mg, 1.2 mmol)을 충전한 25 mL RBF에 티오닐 염화물 (3.64 mL, 50 mmol)을 첨가했다. 수득한 현탁액을 80 ℃에서 1시간 동안 가열하고, 그 다음 냉각하고 회전식 증발기로 증발시켜서 밝은 황색 오일을 얻었고, 이것을 DCM (10 mL), 5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)아닐린 (316 mg, 1 mmol) 및 Et3N (0.42 mL, 3 mmol)으로 처리했다. 수득한 혼합물을 16시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 혼합물을 aq NaHCO3 (10 mL)으로 켄칭하고 포화, DCM (30 mL x 2)로 추출하고 조합된 추출물을 증발시키고 건조시켜 밝은 갈색 고체를 얻었다. HOAc/H2O (7 mL/2mL) 중 이러한 고체, NaOAc (164 mg, 2 mmol)의 혼합물 20 mL 마이크로웨이브 바이알에서 160 ℃에서 4시간 동안 가열했다. 용매를 60 ℃에서 전식 증발기로 제거하고 잔류물을 포화 NaHCO3 (20 mL)으로 처리하고 DCM (60 mL + 30 mL)로 추출했다. 추출물을 농축시키고 Biotage SNAP KP-Sil 50 g (구배: EtOAc/hex 0-100% 그 다음 MeOH/DCM 0-20%)로 정제했다. 생성물을 함유하는 분획을 농축시키고 진공 하에서 건조시켜서 밝은 베이지색 고체로서 얻었다 (304 mg). LCMS [M + H]+ = 505.38.
단계 4: N-(6-플루오로-4'-모폴리노-4-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드
Figure pct00147
N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (50.5 mg, 0.1 mmol), 4-(모폴리노)페닐붕산 (41.4 mg, 0.2 mmol), 및 Pd(dppf)Cl2 (14.6 mg, 0.02 mmol, 20 mol%)을 충전한 5 mL 마이크로웨이브 바이알에 디옥산 (3 mL), 이어서 1 M aq K3PO4 (0.5 mL, 0.5 mmol)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 마이크로웨이브에서 110 ℃에서 2시간 동안 조사했다. LCMS는 반응의 완료를 나타내었다. 미정제 반응 혼합물을 셀라이트 상에 장입하고, 건조시키고 Biotage SNAP KP-Sil 25g (구배: EtOAc/hex 0-100% 그 다음 MeOH/DCM 0-30%)를 사용하여 정제했다. 불순한 생성물을 나타내는 분획을 농축하고, 셀라이트 상에 장입하고, Biotage SNAP C18 30g (구배: CH3CN (0.1% TFA)/H2O 5-30%)로 재정제했다. 생성물을 보여주는 분획을 조합하고, porapak 6cc에 통과시키고, 농축시키고 건조시켜 표제 화합물을 황백색 고체로서 얻었다 (24.6 mg, 40% 수율). 1H-NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 7.96 (s, 1H), 7.92 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.07 - 7.00 (m, 3H), 6.92 (s, 1H), 3.91 - 3.81 (m, 4H), 3.25 - 3.17 (m, 4H), 3.05 (d, J=11.1 Hz, 2H), 2.67 - 2.52 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 1.18 (d, J=6.0 Hz, 6H); LC-MS [M + H]+ 588.36.
실시예 30: N-[4-플루오로-2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-[6-(옥산-4-일옥시)피리딘-3-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00148
N-(5-브로모-4-플루오로-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (30.08 mg, 0.063 mmol), 2-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (57.7 mg, 0.189 mmol), 탄산나트륨, 무수 (66.8 mg, 0.630 mmol) 및 XPhos (6.01 mg, 0.013 mmol), XPhos Pd G2 (9.92 mg, 0.013 mmol)을 충전한 5 mL 마이크로웨이브 바이알에 물 (1970 μl) / 1,4-디옥산 (1182 μl)을 첨가하여 백색 현탁액을 얻었다. 수득한 혼합물을 5분 동안 교반하고, 탈기하고, N2로 퍼지하고, 60분 동안 120 ℃에서 마이크로웨이브처리했다. 용매 (디옥산)을 증발시키고 15 mL의 DCM를 첨가했다. 현탁액을 초음파처리하고 유기상을 제거하고 농축했다 (3X). 수득한 미정제 흑색 오일을 Biotage 칼럼, (100-0%, CH2Cl2: DCM + NH4Ac 중10% MeOH; 10분 내에 그리고 등용매 5분 동안 [10% MeOH 2.3], KP-SIL 10g 칼럼을 사용. 0%의 DCM에서 수집됨)를 사용하여 정제하여 최종 생성물을 얻었다. 생성물을 2일 동안 냉동건조시켜 26.0 mg (68% 수율)의 원하는 표적 화합물을 얻었다. 1H-NMR NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.29 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.87 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.26 (tt, J = 8.4, 4.0 Hz, 1H), 3.98 (dt, J = 9.4, 4.5 Hz, 2H), 3.63 (ddd, J = 11.8, 9.1, 2.9 Hz, 2H), 3.05 (s, 4H), 2.80 (s, 4H), 2.48 (s, 3H), 2.13 - 2.06 (m, 2H), 1.82 - 1.74 (m, 2H); LCMS [M+H]+ = 576.3.
실시예 31: N-[5-(2-시아노피리미딘-5-일)-4-플루오로-2-[(3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00149
단계 1: N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드
Figure pct00150
10 ml 마이크로웨이브 바이알에서 무수 피리딘 (6139 μl, 76 mmol) 중 6-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)니코틴산 (1048 mg, 5.06 mmol)의 현탁액에 디에틸 클로로포스페이트 (749 μl, 5.19 mmol)을 rt에서 질소의 분위기에서 느리게 첨가했다. 반응 혼합물을 rt에서 2시간 동안 교반했다. 현탁액은 용액으로 변했고 그 다음 다시 현탁액으로 변했다. 이것에, 5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)아닐린 (400 mg, 1.265 mmol)을 첨가하고 반응을 0 ℃에서 3시간 동안 가열했다. 완료 후, 피리딘을 진공에서 제거하고 잔류물을 디클로로메탄 (3 mL) 및 포화된 중탄산나트륨 용액 (3 mL) 사이에서 분할시켰다. 현탁액을 10분 동안 교반했다. 유기층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 증발시켜서 조 생성물을 얻었고, 이를 실리카겔상 플래시 칼럼 크로마토그래피 (0-100%, 89% CH2Cl2, 10% MeOH, 1% NH4Ac/CH2Cl2)로 정제하여 표제 화합물 (192 mg, 30%)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.10 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.09 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.00 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 11.0 Hz, 2H), 2.54 - 2.49 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.14 (d, J = 6.0 Hz, 6H); LCMS [M+1]+ = 505.00.
단계 2: N-[5-(2-시아노피리미딘-5-일)-4-플루오로-2-[(3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00151
N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (29.85 mg, 0.059 mmol), 실시예 29에서 기재된 방법에 따라 제조됨), 2-시아노피리미딘-5-붕산 피나콜 에스테르 (40.9 mg, 0.177 mmol), 탄산나트륨, 무수 (62.6 mg, 0.591 mmol) 및 XPhos (5.63 mg, 0.012 mmol), XPhos Pd G2 (9.30 mg, 0.012 mmol)을 충전한 5 mL 마이크로웨이브 바이알에 물 (1846 μl) / 1,4-디옥산 (1108 μl)에서 첨가하여 백색 현탁액을 얻었고, 이것을 5분 동안 교반하고, 탈기하고, N2로 퍼지하고, 60분 동안 120 ℃에서 마이크로웨이브처리했다. 용매를 증발시키고 15 mL의 DCM을 첨가했다. 현탁액을 초음파처리하고 유기상을 제거하고 농축했다 (3X). 미정제 블랙 오일을 정제된 using Biotage 칼럼, (100-0%, CH2Cl2: CH2Cl2 + NH4Ac 중10% MeOH; 10분 내에 그리고 등용매 5분 동안 교반하고, KP-SIL 10g 칼럼 사용. 0%의 CH2Cl2에서 수집됨)로 정제시켜 불순한 생성물을 얻었다. 생성물을 2일 동안 냉동건조하여 조 생성물을 얻었고, 이를 분취 HPLC를 통해 정제했다. 분획을 증발시키고 농축물을 MeOH 및 NH4OH를 갖는 이온 교환 칼럼 Rxn CX 6cc에 느리게 통과시켰다. 생성물을 동결건조시켜 8.1 mg (26% 수율)의 표제 화합물을 얻었다. 1H-NMR (500 MHz, MeOD) δ 9.14 (s, 2H), 8.04 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.16 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 3.15 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 2.61 - 2.54 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.03 (s, 1H), 1.17 (d, J = 6.1 Hz, 6H); LCMS [M+H]+ 530.
실시예 32: N-[4-플루오로-5-(6-모폴린-4-일피리딘-3-일)-2-[(3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00152
N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (28.89 mg, 0.057 mmol), 4-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-2-일]-모폴린 (49.8 mg, 0.172 mmol), 탄산나트륨, 무수 (60.6 mg, 0.572 mmol) 및 XPhos (5.45 mg, 0.011 mmol), XPhos Pd G2 (9.00 mg, 0.011 mmol)을 사용하여 상기 실시예 31에서 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여 33.7 mg (82% 수율)의 표제 화합물을 얻었다. 1H-NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 8.32 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.91 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.83 - 3.80 (m, 4H), 3.56 - 3.53 (m, 4H), 3.13 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.80 (s, 2H), 2.70 (t, J = 11.3 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.23 (d, J = 6.2 Hz, 6H); LCMS [M+H]+ 589.
실시예 33: N-[4-플루오로-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-[(3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00153
N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (28.40 mg, 0.056 mmol), 2-메틸피리미딘-5-일붕산 피나콜 에스테르 (37.1 mg, 0.169 mmol), 탄산나트륨, 무수 (59.6 mg, 0.562 mmol) 및 XPhos (5.36 mg, 0.011 mmol), XPhos Pd G2 (8.84 mg, 0.011 mmol)로 상기 실시예 31에서 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여 17.3 mg (59% 수율)의 표제 화합물을 얻었다. 1H-NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.89 (s, 2H), 7.97 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.14 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 3.11 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.67 - 2.56 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 1.17 (d, J = 6.0 Hz, 6H); LCMS [M+H]+ 519.
실시예 34: 4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00154
단계 1: 메틸 4-포르밀-6-메톡시니코티네이트
Figure pct00155
MeOH 중 상업적으로 이용가능한 5- -2-메톡시이소니코틴알데하이드 (5.0 g, 23.2 mmol, 1eq)의 용액에 트리에틸아민 (12eq), Pd (dppf)Cl2 (0.1eq)을 70 ℃에서 50 psi의 CO 가스 하에서 강철 밤(bomb)에서 16시간 동안 첨가했다. 후속적인 반응 워크업 및 실리카-겔상 플래시 칼럼 크로마토그래피로 1.8 g (39% 수율)의 원하는 화합물, 메틸 4-포르밀-6-메톡시니코티네이트를 얻었다; LCMS [M + H]+ 196.
단계 2: 메틸 4-(디플루오로메틸)-6-메톡시니코티네이트
Figure pct00156
DCM 중 메틸 4-포르밀-6-메톡시니코티네이트 (1.8 g, 9.2 mmol, 1eq)의 용액에 DAST 플루오라이드 (4eq)을 -78℃에서 첨가하고 혼합물을 rt에서 16시간 동안 유지했다. TLC 분석은 덜 극점의 형성을 나타내었다. 후속적인 반응 워크업 및 실리카-겔상 플래시 칼럼 크로마토그래피로 1.3 g (65% 수율)의 원하는 중간체, 메틸 4-(디플루오로메틸)-6-메톡시니코티네이트를 얻었다; LCMS [M + H]+ 218.
단계 3: 메틸 4-(디플루오로메틸)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실레이트
Figure pct00157
아세토니트릴 중 메틸 4-(디플루오로메틸)-6-메톡시니코티네이트 (2.5 g, 11.5 mmol, 1eq) 및 NaI (3eq)의 용액을 TMS-염화물 (3eq)으로 RT에서 처리했다. 수득한 혼합물을 90 ℃로 가열시키고 3시간 동안 교반했다. TLC 분석은 극점의 형성을 나타내었다. 반응 워크업 및 에테르에 의한 분쇄로 1.7g (73% 수율)의 중간체, 메틸 4-(디플루오로메틸)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실레이트를 얻었다; LCMS [M + H]+ 204.
단계 4: 4-(디플루오로메틸)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실산
Figure pct00158
MeOH : THF : 물 (3:2:1) 중 메틸 4-(디플루오로메틸)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실레이트 (1.7 g, 8.3 mmol, 1eq)의 용액을 LiOH.H2O (4.5eq)로 rt에서 처리하고 16시간 동안 75 ℃로 가열했다. TLC 분석은 개시 물질의 소비를 나타내었다. 진공 하에서 유기 용매의 제거 이어서 산성 pH로 중화하여 1.15g (73% 수율)의 원하는 산, 4-(디플루오로메틸)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실산을 백색 고체로서 얻었다; LCMS [M + H]+ 190.
단계 5: 4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00159
10 ml 마이크로웨이브 바이알에서 무수 피리딘 (239 μl, 2.95 mmol) 중 4-(디플루오로메틸)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실산 (37.2 mg, 0.197 mmol)의 현탁액에 디에틸 클로로포스페이트 (29.1 μl, 0.202 mmol)을 주위 온도에서 질소의 분위기에서 느리게 첨가했다. 반응 혼합물을 rt에서 2시간 동안 교반했다. 이러한 혼합물에 그 다음 4-플루오로-5-(2-모폴리노피리미딘-5-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)아닐린 (실시예 8, 단계 3으로부터 수득됨)을 첨가하고 반응을 0 ℃에서 3시간 동안 가열했다. 완료 후, 피리딘을 진공에서 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트 (3 mL)와 포화된 중탄산나트륨 용액 (3 mL) 사이에서 분할시켰다. 현탁액을 10분 동안 교반했다. 유기층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 증발시켜서 조 생성물을 얻었다. 정제를 Biotage 칼럼, (100-0%, DCM: DCM + NH4Ac 중10% MeOH; 10분 내에 그리고 등용매 5분 동안 [new isolera 2.3], KP-SIL 10g 칼럼 사용)를 통해 수행하여 생성물을 얻었고, 이것을 1일 동안 동결건조하여 prep HPLC를 사용하여 추가 정제 후에, 15.7 mg (55% 수율)의 표제 화합물을 얻었다. 1H-NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.54 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 55.1 Hz, 3H)7.06 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 3.86 - 3.81 (m, 4H), 3.78 - 3.74 (m, 4H), 3.07 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 11.1 Hz, 2H), 2.54 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.15 (d, J = 6.1 Hz, 6H); LCMS [M+H]+ 572.
실시예 35: N-[4-플루오로-5-피리딘-3-일-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00160
표제 화합물 (23.2 mg, 56%)을, N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (40.4 mg, 0.08 mmol) 및 3-피리디닐붕산 (20 mg, 0.16 mmol)을 사용하여 실시예 31과 유사한 절차에 따라 제조했다. 1H-NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ 8.75 (s, 1H), 8.55 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.06 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.98 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.56 (dd, J=5.0, 8.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J=12.1 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 3.12 (d, J=11.4 Hz, 2H), 2.68 - 2.62 (m, 2H), 2.61 - 2.52 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.19 (d, J=6.1 Hz, 6H); LC-MS [M + H]+ 504.25.
실시예 36: N-[4-플루오로-5-피리딘-4-일-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00161
표제 화합물 (24.0 mg, 58% 수율)을, N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (40.4 mg, 0.08 mmol) 및 4-피리딜붕산 (20 mg, 0.16 mmol)을 사용하여 실시예 31과 유사한 절차에 따라 제조했다. 1H-NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.62 (d, J=5.3 Hz, 2H), 8.04 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.67 (d, J=4.9 Hz, 2H), 7.12 (d, J=12.5 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 3.14 (d, J=11.4 Hz, 2H), 2.69 - 2.61 (m, 2H), 2.61 - 2.52 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.19 (d, J=6.1 Hz, 6H); LC-MS [M + H]+ 504.25.
실시예 37: N-[2-[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00162
표제 화합물을, 단계 1에서 (R)-(+)-3-(디메틸아미노)피롤리딘 대신에 라세미 3-(디메틸아미노)피롤리딘을 사용하여 상기의 실시예 21의 제조를 위해 상기에 기재된 순서와 유사하게 제조하여 표제 화합물 (31 mg, 22% 수율, 마지막 단계에 대해)을 얻었다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 12.56 (br. s., 1H), 9.82 (s, 1H), 8.51 (s, 2H), 7.96 (br. s., 1H), 7.32 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.67 (d, J=13.3 Hz, 1H), 3.76 - 3.67 (m, 8H), 3.41 - 3.38 (m, 2H), 3.26 - 3.22 (m, J=8.6, 8.6 Hz, 1H), 2.64 (br. s., 2H), 2.19 - 2.13 (m, 6H), 2.07 (br. s., 1H), 1.74 - 1.67 (m, 1H); LCMS [M+H]+ 576.3.
실시예 38: N-[2-[(3S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00163
표제 화합물을, 단계 1에서 (S)-(-)-3-(디메틸아미노)피롤리딘 대신에 라세미 3-(디메틸아미노)피롤리딘을 사용하여 실시에 21의 제조를 위해 상기에 기재된 순서와 유사하게 제조하여 28 mg (23% 수율)의 표제 화합물을 마지막 단계에서 얻었다. 1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 12.56 (br. s., 1H), 9.82 (s, 1H), 8.51 (s, 2H), 7.96 (br. s., 1H), 7.32 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.67 (d, J=13.3 Hz, 1H), 3.76 - 3.67 (m, 8H), 3.41 - 3.38 (m, 2H), 3.26 - 3.22 (m, J=8.6, 8.6 Hz, 1H), 2.64 (br. s., 2H), 2.19 - 2.13 (m, 6H), 2.07 (br. s., 1H), 1.74 - 1.67 (m, 1H); LCMS [M+H]+ 576.1.
실시예 39: N-[5-[6-(사이클로프로필메톡시)피리딘-3-일]-4-플루오로-2-[(3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00164
단계 1: 1-브로모-2,4-디플루오로-5-니트로벤젠
Figure pct00165
차가운 H2SO4 (37.9mL) 중 1-브로모-2,4-디플루오로벤젠 (10g, 52.1mmol, 1.0eq)의 현탁액에, 내부 온도를 20 ℃로 유지하면서 농축HNO3 (33.3mL)을 적가 방식으로 첨가하고, 10분 동안 0 ℃에서 교반하고 그 다음, 반응 혼합물을 격렬한 교반과 함께 디에틸 에테르 (250mL) 및 빙수 (250mL)의 혼합물에 부었다. 유기층을 분리하고 수성층을 Et2O (250mL)로 다시 추출했다. 조합된 유기층을 포화 중탄산나트륨 (2 X 200 mL) 이어서 포화 염수 (2 X 200 mL) 용액으로 세정했다. 분리된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 pet 에테르 중 15% EtOAc를 용출물로서 사용하는 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 100-200 메쉬)로 정제하여 1-브로모-2,4-디플루오로-5-니트로벤젠 (52g, 72% 수율)을 황색 액체로서 얻었다. LCMS: M+H]+ 272.23.
단계 2: (2S,6R)-4-(4-브로모-5-플루오로-2-니트로페닐)-1,2,6-트리메틸피페라진
Figure pct00166
에탄올 (100mL) 중 1-브로모-2,4-디플루오로-5-니트로벤젠 (2.71g, 21.1mmol, 1eq)의 용액에 TEA (3.49mL, 25.2mmol, 1.19eq)을 아르곤 하에서 20분 동안 첨가하고, 그 다음 이어서 (2S,6R)-1,2,6-트리메틸피페라진 (5.0 g, 21.1 mmol, 1.7 eq)을 rt에서 아르곤 분위기 하에서 첨가하고 16시간 동안 85 ℃로 가열했다. TLC 분석은 극점의 형성을 나타내었다. 그 다음, 반응 혼합물을 rt로 냉각시키고, 용매를 감압 하에서 증발시키고, 조 생성물을 빙수 (300mL)에 부었고, EtOAc (2X 100mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 DCM 중 3% 메탄올을 용출물로서 사용하는 콤비플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1-브로모-2,4-디플루오로-5-니트로벤젠 (5.2 g, 70%)를 옅은 황색 액체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 348.15.
단계 3: 5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)아닐린
Figure pct00167
에탄올: 물 (30mL:10mL) 중 1-브로모-2,4-디플루오로-5-니트로벤젠 (2.5 g, 7.2 mmol, 1eq)의 용액에 NH4Cl (0.95g, 57.97mmol, 4+4eq)을 첨가하고 이어서 철 분말 (3.24 g, 57.9 mmol, 4+4eq)을 rt에서 아르곤 분위기 하에서 첨가하고 16시간 동안 80 ℃로 가열했다. TLC 분석은 극점의 형성을 나타내었다. 그 다음, 반응 혼합물을 rt로 냉각시키고, 셀라이트 베드를 통해 여과하고 메탄올로 세정하고, 여과물을 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 100% DCM을 용출물로서 사용하는 중성 알루미나 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)아닐린 (1.3 g, 59.1%)을 황백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M + H]+ 316.13.
단계 4: 6-클로로-4-(트리플루오로메틸)니코틴산
Figure pct00168
THF 중 부틸 마그네슘 염화물 (27.8mL, 47.2mmol, 0.7eq, THF 중 1.7 M)의 용액에 부틸 리튬 (30.0mL, 74.3mmol, 1.1eq, 헥산 중 2.5M)을 0 ℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, 그 다음 THF (80mL)로 희석하고 -78 ℃로 냉각시켰다. 그 다음, THF (30mL) 중 5-브로모-2-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘 (17.5g, 67.5mmol, 1eqm, 실시예 93에서 기재된 절차)을 첨가하고 반응 혼합물을 1시간 동안 동일한 온도에서 교반한 후, 분쇄된 드라이아이스에 부었고 그 다음 16시간 동안 느리게 rt로 가온되도록 했다. TLC 극점을 나타내었고 반응 혼합물을 농축시키고 2N HCl (80mL)로 산성화하고 EtOAc (2X 500mL)로 추출했다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하에서 농축하여 조 잔류물을 얻었다. 조 화합물을 n-펜탄 (30mL)로부터 재결정화하고 고진공을 사용하여 건조하여 6-클로로-4-(트리플루오로메틸)니코틴산 (10g, 66.6%)을 황백색 고체 화합물로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 224.05.
단계 5: 메틸 6-클로로-4-(트리플루오로메틸)니코티네이트
Figure pct00169
아세톤 (160mL) 중 6-클로로-4-(트리플루오로메틸)니코틴산 (16.6g, 75.1mmol, 1eq)의 용액에, 탄산칼륨 (15.55 g, 112.6mmol, 1.5eq) 및 디메틸설페이트 (8.21mL, 97.6 mmol, 1.3eq)을 0 ℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 RT로 되도록 하고 2시간 동안 교반했다.TLC 분석은 무극성점의 형성을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고 조 잔류물을 얻었다. 조 화합물을 EtOAc (500mL)에 용해시키고 염수 (2 X 200mL) 및 물 (2X200mL)로 세정했다. 분리된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었고; 이것을 용출물로서 석유 에테르 중 0-2% EtOAc를 사용하는 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔100-200 메쉬)로 정제하여 메틸 6-클로로-4-(트리플루오로메틸)니코티네이트 (13g, 72.22%)를 액체 화합물로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 240.08.
단계 6: 메틸 4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코티네이트
Figure pct00170
톨루엔 (120mL) 중 메틸 6-클로로-4-(트리플루오로메틸)니코티네이트 (12.7g, 53.1mmol, 1eq)의 현탁액에, TMS-에탄올 (4.71 mL, 53.1 mmol, 1 eq), 탄산세슘 (51.8g, 159.4mmol, 3eq) 및 BINAP (3.571g, 5.3mmol, 0.1eq)을 첨가하고, 15분 동안 탈기시키고 Pd(OAc)2 (0.95g, 4.2mmol, 0.08eq)을 첨가하고, 그 다음 반응 혼합물을 2시간 동안 120 ℃로 가열시켰다. TLC 분석은 무극성점의 형성을 나타내었다. 반응 혼합물을 EtOAc (500mL)로 희석하고, 셀라이트 패드로 여과하고 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 석유 에테르 중 5% EtOAc을 용출물로서 사용하는 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔100-200 메쉬)로 정제하여 원하는 화합물 (9.0g, 65%)를 옅은 황색 액체로서 얻었다. LCMS: [M + H]+: 294.15.
단계 7: 4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴산
Figure pct00171
THF: MeOH: H2O (60mL: 40mL: 20mL) 중 메틸 4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코티네이트 (20g, 62.3mmol, 1eq)의 용액에, 수산화리튬 일수화물 (10 g, 249.2 mmol, 4 eq)을 첨가하고 반응 혼합물을 rt에서 16시간 동안 교반했다. TLC 분석은 극점을 나타내었다. 반응을 감압 하에서 농축하고 조 화합물을 얻었다. 조 화합물을 2N HCl (20mL)로 산성화하고, 그 다음 수득된 침전물을 여과 제거하고 디에틸 에테르 (50mL)로 세정하고 고진공 하에서 건조시켜서 원하는 화합물 4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴산 (9.2g, 48.40%)을 황백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M + H]+ 306.20.
단계 8: N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드
Figure pct00172
건조 DMF (70mL) 중 4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴산 (6.0g, 19.5mmol, 1.0eq)의 용액에, HATU (11.13g, 29.3mmol, 1.5 eq) 및 DIPEA (6.6mL, 39.0mmol, 2.0eq)을 rt에서 첨가하고 반응 혼합물을 10분 동안 교반했다. 그 다음 5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)아닐린 (5.8g, 19.5 mmol, 1.0eq)을 첨가하고 반응 혼합물을 48시간 동안 교반했다. TLC 분석은 무극성점의 형성을 나타내었다. 반응 혼합물을 EtOAc (2 X500mL)로 희석하고 냉수 (2X500mL) 및 염수 (2X200mL)로 세정하고, 분리된 유기층을 조합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 용출물로서 석유 에테르 중 10%- 20% EtOAc를 사용하는 칼럼 크로마토그래피 (중성 Al2O3)로 정제하여 표제 화합물 (5.2 g, 45%)을 황백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M + H]+: 604.8.
단계 9: N-(5-(6-(사이클로프로필메톡시)피리딘-3-일)-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드
Figure pct00173
N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드 (0.532 g, 0.879 mmol), 2-(사이클로프로필메톡시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (0.363 g, 1.318 mmol), 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(II) (0.062 g, 0.088 mmol) 및 제3 인산칼륨 시약 등급, >98% (0.373 g, 1.757 mmol)을 충전한 20 mL 마이크로웨이브 바이알에 물 (1.464 ml) /1,4-디옥산 (13.18 ml)을 첨가하여 백색 현탁액을 얻었고, 이것을 5분 동안 교반하고, 탈기하고, N2로 퍼지하고, 60분 동안 110 ℃에서 마이크로웨이브처리했다. 반응을 LCMS으로 모니터링하고, 이는 반응의 완료를 나타내었다. 용매 (디옥산)을 증발시키고 15 mL의 DCM를 첨가했다. 현탁액을 초음파처리하고 유기상을 제거하고 농축했다 (3X). 미정제 갈색 오일을 Biotage 칼럼, (100-0%, CH2Cl2: CH2Cl2 + NH4Ac 중 10% MeOH; 10분 내에 그리고 등용매 5분 동안, KP-SIL 50g 칼럼 사용. 10%의 CH2Cl2에서 수집함)를 사용하여 정제하여 중간 생성물을 얻었다. 분획을 증발시키고 수득한 생성물을 동결건조시켜 295 mg (49.4% 수율)의 상기 표적 실릴화된 중간체를 얻었다. LCMS [M-H]- = 672.1.
단계 10: N-(5-(6-(사이클로프로필메톡시)피리딘-3-일)-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드
Figure pct00174
건조 DMF (401 μl) 중 N-(5-(6-(사이클로프로필메톡시)피리딘-3-일)-4-플루오로-2-((3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드 (135.26 mg, 0.201 mmol)의 용액에 CsF (91 mg, 0.602 mmol)을 첨가하고 1시간 동안 60 ℃에서 가열했다. 반응을 LCMS으로 모니터링하고 이는 반응의 완료를 나타내었다. 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트 (3 x 20 ml)로 추출했다. 조합된 유기층을 물, 염수 용액으로 세정하고, 감압 하에서 농축하고 2일 동안 냉동건조하여 표제 화합물 (0.182 mmol, 91 % 수율)을 얻었다. 1H-NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.27 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.6, 0.9 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.11 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 2.75 - 2.62 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 1.35 - 1.25 (m, 1H), 1.20 (d, J = 5.6 Hz, 6H), 0.64 - 0.58 (m, 2H), 0.39 - 0.34 (m, 2H); LCMS [M+H]+ 574.
실시예 40: N-[5-[2-(디메틸아미노)피리미딘-5-일]-4-플루오로-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00175
N-(5-브로모-4-플루오로-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (30.53 mg, 0.064 mmol), N,N-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-아민 (47.8 mg, 0.192 mmol), 무수 탄산나트륨 (67.8 mg, 0.640 mmol), XPhos (6.10 mg, 0.013 mmol), 및 XPhos Pd G2 (10.07 mg, 0.013 mmol)을 사용하여 실시예 3, 단계 2에서 이용된 것과 유사한 절차로 27.4 mg (78% 수율)의 표제 화합물을 백색 분말로서 얻었다.1HNMR (500 MHz, MeOD) δ 8.41 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 3.12 (s, 6H), 2.92 (s, 4H), 2.62 (s, 4H), 2.32 (s, 3H); LCMS [M+H]+ 520.
실시예 41: N-[4-플루오로-2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-[6-(모폴린-4-일메틸)피리딘-3-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00176
N-(5-브로모-4-플루오로-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (30.77 mg, 0.064 mmol) 및 6-(모폴리노메틸)피리딘-3-일붕산 (42.9 mg, 0.193 mmol)을 사용하여 실시예 3과 유사한 절차로 22.5 mg (55.9 % 수율)의 표제 화합물을 얻었다. 1H-NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.73 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.78 (s, 4H), 3.21 (s, 4H), 2.84 (s, 3H), 2.76 (s, 4H); LCMS [M+H]+ 575.
실시예 42: N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드
Figure pct00177
표제 화합물을, 3-(트리플루오로메틸)피라졸-4-카복실산 (27 mg, 0.15 mmol) 및 4-플루오로-5-(2-모폴리노피리미딘-5-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)아닐린 (20 mg, 0.05 mmol)을 사용하여 상기의 실시예 34에서 사용된 것과 유사한 방법에 따라 제조하여 18.1 mg (62% 수율)의 생성물을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ 8.58 (s, 2H), 8.39 (br. s., 1H), 7.98 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.11 (d, J=12.0 Hz, 1H), 3.89 - 3.83 (m, 4H), 3.80 - 3.75 (m, 4H), 3.04 (d, J=11.4 Hz, 2H), 2.63 (t, J=11.2 Hz, 2H), 2.55 - 2.46 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.15 (d, J=6.2 Hz, 6H); LC-MS [M + H]+ = 569.39.
실시예 43: N-(2',6-디플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)-5'-(모폴리노메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드
Figure pct00178
N-(5-브로모-4-플루오로-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (29.41 mg, 0.062 mmol), 4-(4-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)모폴린 (59.4 mg, 0.185 mmol), 탄산나트륨, 무수 (65.3 mg, 0.616 mmol), XPhos (5.88 mg, 0.012 mmol), 및 XPhos Pd G2 (9.70 mg, 0.012 mmol)을 사용하여 실시예 3과 유사한 절차로 30.6 mg (81% 수율)의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.95 (s, 1H), 7.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 9.2, 6.1 Hz, 2H), 7.18 - 7.14 (m, 1H), 7.09 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 3.74 -3.66 (m, 4H), 3.57 (s, 2H), 3.04 (s, 4H), 2.68 (s, 4H), 2.49 (s, 4H), 2.39 (s, 3H)); LCMS [M+H]+ 592 g/mol.
실시예 44: N-(3'-((사이클로펜틸아미노)메틸)-6-플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드
Figure pct00179
N-(5-브로모-4-플루오로-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (30.51 mg, 0.064 mmol), 3-(N-사이클로펜틸아미노메틸)페닐붕산, 피나콜 에스테르, HCl (64.8 mg, 0.192 mmol), 무수 탄산나트륨, (67.8 mg, 0.639 mmol), XPhos (6.10 mg, 0.013 mmol), 및 XPhos Pd G2 (10.06 mg, 0.013 mmol)을 사용하여 실시예 3에서 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 0.68 mg (1.7% 수율)의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.08 (s, 1H), 8.00 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.57 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.38 (p, J = 7.3 Hz, 1H), 3.04 - 2.99 (m, 4H), 2.65 (s, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.06 (dt, J = 12.5, 7.0 Hz, 2H), 1.81 - 1.75 (m, 2H), 1.65 - 1.54 (m, 4H); LCMS [M+H]+ = 562.7.
실시예 45: N-(4-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-6-플루오로-3'-(모폴리노메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드
Figure pct00180
단계 1: 4-(4-클로로-5-플루오로-2-니트로페닐)-1,2-디메틸피페라진
Figure pct00181
마이크로웨이브 바이알에 1-브로모-4-클로로-5-플루오로-2-니트로벤젠 (0.50 g, 2.0 mmol), 1,2-디메틸-피페라진 (0.39 g, 2.1 mmol), 팔라듐 아세테이트 (0.044 g, 0.20 mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (0.11 g, 0.20 mmol) 및 탄산세슘 (2.1 g, 6.4 mmol)을 충전했다. 바이알을 캡핑하고, 진공처리하고 질소를 다시 채웠다. 톨루엔 (25 mL)을 주사기로 첨가하고 반응 바이알을 진공처리하고 추가 시간에 질소로 다시 채웠다. 반응을 밤새 50 ℃로 가온시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 농축하고 플래시 크로마토그래피 [0-10% MeOH/DCM + 1% NH4OH]로 정제하여 원하는 부흐발트 생성물 [4-(4-클로로-5-플루오로-2-니트로페닐)-1,2-디메틸피페라진]의 분리분가능 혼합물을 원하지 않는 부산물 [4-(5-브로모-2-클로로-4-니트로페닐)-1,2-디메틸피페라진]와 함께 얻었다. 이러한 혼합물을 다음 단계로 이월하고, 여기서 상응하는 생성물은 플래시 크로마토그래피로 분리불가능했다. LCMS [M+H]+ = 288.3.
단계 2: 4-((4'-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-2'-플루오로-5'-니트로-[1,1'-바이페닐]-3-일)메틸)모폴린
Figure pct00182
바이알에, 단계 1에서 수득된 혼합물 (0.22 g), 3-(4-모폴리노메틸)페닐붕산 피나콜 에스테르 (0.16 g, 0.52 mmol), XPhos Pd G2 (0.006 g, 0.007 mmol) 및 XPhos (0.004 g, 0.007 mmol)을 충전했다. 바이알을 격막 캡으로 밀봉하고 진공처리하고 질소를 다시 채웠다. 1,4-디옥산 (4 mL) 및 탄산나트륨 (0.90 mL, 1.7 mmol)의 2M 수성 용액을 주사기로 첨가했다. 바이알을 진공처리하고 추가 시간 동안 다시 채운 후, 알루미늄 블록에서 밤새 100 ℃에서 가열했다. 반응을 실온으로 냉각시키고 셀라이트 상에서 직접적으로 농축했다. 플래시 크로마토그래피 [0.5-5% MeOH/DCM + 1% NH4OH]로 정제하여 원하는 4-((4'-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-2'-플루오로-5'-니트로-[1,1'-바이페닐]-3-일)메틸)모폴린 (0.18 g, 62%)을 얻었다. LCMS [M+H]+: 429.7.
단계 3: 4-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-6-플루오로-3'-(모폴리노메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-아민
Figure pct00183
4-((4'-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-2'-플루오로-5'-니트로-[1,1'-바이페닐]-3-일)메틸)모폴린 (0.18 g, 0.43 mmol), 철 (0.12 g, 2.2 mmol) 및 아세트산 (4 mL)의 혼합물을 1시간 동안 80 ℃로 가열시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DCM으로 희석하고 액체를 피펫으로 경사분리했다. 셀라이트 상에서 농축하고, 이어서 플래시 크로마토그래피 [0.5-10% MeOH/DCM + 1% NH4OH]로 정제하여 4-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-6-플루오로-3'-(모폴리노메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-아민 (0.32 mmol, 75 %)를 얻었다. LCMS [M+H]+: 399.7.
단계 4: N-(4-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-6-플루오로-3'-(모폴리노메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드
Figure pct00184
디에틸 클로로포스페이트 (0.186 ml, 1.285 mmol)을 피리딘 (3 ml) 중 6-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)니코틴산 (0.266 g, 1.285 mmol)의 개시 용액에 실온에서 첨가했다. 1시간 동안 교반한 후, 활성화 산의 용액을 피리딘 (3 ml) 중 4-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-6-플루오로-3'-(모폴리노메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-아민 (0.128 g, 0.321 mmol)의 개시 용액에 또한 실온에서 첨가했다. 반응을 밤새 75 ℃로 가열했다. LCMS는 과잉의 니코틴산과 함께 원하는 생성물의 존재를 나타내었다. 반응을 셀라이트 상에서 농축하고 Biotage상 RP 플래시 [5-95% MeCN/물]로 정제하여 135 mg의 조 생성물을 얻었고, 이것은 NMR 및 LCMS에 의해 충분한 순도를 아니었다. 혼합물을 셀라이트 상에 장입하고 실리카겔 크로마토그래피 [1-25% MeOH/DCM + 1% NH4OH]로 정제하여 표제 화합물 (106 mg, 53.4 % 수율)을, 동결건조 후, 무색 고체로서 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.52 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.75 (d, J=8.44 Hz, 1H), 7.29-7.47 (m, 4H), 7.06 (d, J=12.47 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 3.58 (t, J=4.40 Hz, 4H), 3.53 (s, 2H), 2.99-3.09 (m, 2H), 2.80-2.87 (m, 1H), 2.74-2.80 (m, 1H), 2.32-2.46 (m, 6H), 2.23-2.27 (m, 1H), 0.99 (d, J=6.24 Hz, 3H); LCMS [M+H]+ 574 g/mol.
실시예 46: N-(4-플루오로-2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(2-모폴리노피리딘-4-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드
Figure pct00185
N-(5-브로모-4-플루오로-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (29.10 mg, 0.061 mmol), 2-모폴리노피리딘-4-붕산, 피나콜 에스테르 (53.1 mg, 0.183 mmol)을 사용하여 실시예 3의 것과 유사한 절차를 이용하여 17.4 mg (50.7% 수율)의 상기 표적 화합물을 백색 분말로서 얻었다. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.16 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.91 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.84 - 3.80 (m, 4H), 3.54 - 3.50 (m, 4H), 3.03 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.68 (s, J = 2.0 Hz, 4H), 2.39 (s, 3H); LCMS [M+H]+ 561 g/mol.
실시예 47: N-(4-플루오로-2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(5-(모폴리노메틸)피리딘-3-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드
Figure pct00186
N-(5-브로모-4-플루오로-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (19.4 mg, 0.041 mmol) 및 4-((5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일)메틸)모폴린 (37.1 mg, 0.122 mmol)을 사용하여 상기 실시예 29의 것과 유사한 절차를 이용하여 15.5 mg (64.4% 수율)의 표제 화합물을 옅은 황색 분말로서 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CD3CN-D2O) δ 8.74 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.21 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.74 (s, 4H), 3.40 (s, 4H), 3.17 (s, 4H), 2.84 (s, 3H), 2.83 (s, 4H). LCMS [M+H]+ 575 g/mol.
실시예 48: N-(4-플루오로-2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(5-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)피리딘-3-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드
Figure pct00187
N-(5-브로모-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (30.52mg, 0.066 mmol) 및 4-((6-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일)메틸)모폴린 (64.2 mg, 0.199 mmol)을 사용하여 실시예 3의 것과 유사한 절차를 이용하여 11.9 mg (30.1% 수율)의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.67 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.07 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.15 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.98 - 3.95 (m, 2H), 3.42 (td, J = 12.0, 2.2 Hz, 2H), 3.06 - 3.02 (m, 4H), 2.85 (ddd, J = 15.2, 9.4, 4.2 Hz, 1H), 2.67 (s, J = 2.7 Hz, 4H), 2.38 (s, 3H), 1.95 (ddd, J = 6.6, 4.2, 2.0 Hz, 2H), 1.50 (ddd, J = 24.2, 12.2, 4.6 Hz, 2H); LCMS [M+H]+ 589 g/mol.
실시예 49: (R)-N-(4-플루오로-2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(5-(((테트라하이드로푸란-3-일)아미노)메틸)피리딘-3-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드
Figure pct00188
N-(5-브로모-4-플루오로-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (20.46 mg, 0.043 mmol) 및 (R)-N-((5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일)메틸)테트라하이드로푸란-3-아민 (39.1 mg, 0.129 mmol)을 사용하여 실시예 3의 것과 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물 (16.0 mg)을 60.5% 수율로 얻었다. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.85 (s, 1H), 8.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.23 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.26 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.39 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 4.11 - 4.06 (m, 2H), 4.02 (ddd, J = 11.0, 6.9, 2.5 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 10.9, 5.7 Hz, 1H), 3.76 (dt, J = 15.5, 8.4 Hz, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.45 (dtd, J = 13.4, 8.1, 5.0 Hz, 1H), 2.13 (dtd, J = 11.3, 7.6, 3.3 Hz, 1H); LCMS [M+H]+ 575 g/mol.
실시예 50: (R)-N-(4-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-6-플루오로-3'-(모폴리노메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드
Figure pct00189
단계 1: (R)-4-(4-클로로-5-플루오로-2-니트로페닐)-1,2-디메틸피페라진
Figure pct00190
바이알에 1-브로모-4-클로로-5-플루오로-2-니트로벤젠 (1.0 g, 3.93 mmol), (R)-1,2-디메틸-피페라진 디하이드로클로라이드 (0.772 g, 4.13 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트 (0.088 g, 0.393 mmol), Xantphos (0.227 g, 0.393 mmol) 및 탄산세슘 (5.12 g, 15.72 mmol)을 충전했다. 바이알을 격막으로 밀봉하고 진공처리하고 질소로 다시 채웠다. 톨루엔 (15 ml)을 첨가하고 바이알을 진공처리하고 다시 채웠다. 반응을 50 ℃로 가온시켰다. 7.5시간의 총 반응 시간 후, LCMS는 개시 물질의 완전한 소비를 나타내었다. 반응 혼합물을 DCM를 수용하는 둥근바닥 플라스크로 전달하고 그 다음 셀라이트 상에서 농축했다. 플래시 [0.5-10% MeOH/DCM + 1% NH4OH]로 정제하여 490 mg (41.2% 수율)의 표제 화합물을 얻었다. LCMS [M+H]+ = 288.3
단계 2: (R)-4-((4'-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-2'-플루오로-5'-니트로-[1,1'-바이페닐]-3-일)메틸)모폴린
Figure pct00191
30 mL 바이알에 (R)-4-(4-클로로-5-플루오로-2-니트로페닐)-1,2-디메틸피페라진 (0.050 g, 0.174 mmol), 3-(4-모폴리노메틸)페닐붕산 피나콜 에스테르 (0.074 g, 0.243 mmol), XPhos Pd G2 (2.73 mg, 3.48 μmol) 및 XPhos (1.657 mg, 3.48 μmol)의 혼합물을 충전했다. 바이알을 캡/격막으로 밀봉하고, 진공처리하고 질소를 다시 채웠다. 1,4-디옥산 (2 ml) 및 2M Aq 탄산나트륨 (0.434 ml, 0.869 mmol)을 주사기로 첨가하고 바이알을 진공처리하고 추가 시간 동안 다시 채웠다. 반응을 밤새 100 ℃에서 알루미늄 블록에서 가열했다. LCMS는 원하는 생성물로의 매우 깨끄한 전환을 나타내었다. 반응 혼합물을 셀라이트 상에 장입하고 플래시 크로마토그래피 [0.1-5% MeOH/DCM + 1% NH4OH]로 정제하여 생성물 (0.152 mmol, 87 % 수율)을 황색 필름으로서 얻었다.
단계 3: (R)-4-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-6-플루오로-3'-(모폴리노메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-아민
Figure pct00192
(R)-4-((4'-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-2'-플루오로-5'-니트로-[1,1'-바이페닐]-3-일)메틸)모폴린 (0.065 g, 0.152 mmol), 철 (0.042 g, 0.758 mmol) 및 아세트산 (2 ml)의 혼합물을 1시간 동안 80 ℃로 가열시켰다. 히팅 블록을 끄고 반응을 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고 피펫으로 둥근바닥 플라스크로 경사분리했다. LCMS는 원하는 생성물로의 완전한 전환을 나타내었다. 셀라이트 상에서 농축하고, 이어서 플래시 [0.1-10% MeOH/DCM + 1% NH4OH]로 정제하여 생성물 (0.123 mmol, 81 % 수율)을 갈색 필름으로서 얻었고, 이것은 LCMS로 순수하다. LCMS [M + H]+ = 399.5.
단계 4: (R)-N-(4-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-6-플루오로-3'-(모폴리노메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드
Figure pct00193
디에틸 클로로포스페이트 (0.071 ml, 0.492 mmol)을 피리딘 (1.5 ml) 중 6-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)니코틴산 (0.102 g, 0.492 mmol)의 개시용액에 실온에서 첨가했다. 30분 동안 교반한 후, 활성화 산의 용액을 피리딘 (1.5 ml) 중 (R)-4-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-6-플루오로-3'-(모폴리노메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-아민 (0.049 g, 0.123 mmol)의 개시 용액에 또한 실온에서 첨가했다. 반응을 ~3시간 동안75 ℃로 가열했다. 반응을 셀라이트 상에서 농축하고 플래시 [1-25% MeOH/DCM + 1% NH4OH]로 정제하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 ~92% 순수한 [254 nm]. 이러한 물질을 셀라이트 상에 장입하고 biotage [5-95% MeCN/물 - 개질제 없음]로 재정제하여 표제 화합물 (0.022 mmol, 17.99 % 수율)을 황갈색 고체로서 얻었고, 이것은 LCMS로 순수하다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 9.41 (br. s., 1H), 7.97 (s, 1H), 7.80 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.47 - 7.29 (m, 5H), 7.06 (d, J=12.5 Hz, 1H), 6.69 (br. s., 1H), 3.57 (t, J=4.3 Hz, 4H), 3.52 (s, 2H), 3.07 - 2.97 (m, 2H), 2.86 - 2.74 (m, 2H), 2.45 - 2.40 (m, 2H), 2.39 - 2.34 (m, 5H), 2.21 (s, 3H), 0.98 (d, J=6.2 Hz, 3H); LCMS [M+H]+ 574 g/mol.
실시예 51: (S)-N-(4-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-6-플루오로-3'-(모폴리노메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드
Figure pct00194
표제 화합물을, 단계 1에서 (S)-1,2-디메틸-피페라진 하이드로클로라이드를 라세미 1,2-디메틸-피페라진 대신에 사용하여 상기의 실시예 50의 제조를 위해 상기에 기재된 순서와 유사하게 제조하여, 19.0 mg (28% 수율)의 표제 화합물을 마지막 단계에서 얻었다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 9.44 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.78 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.47 - 7.28 (m, 4H), 7.06 (d, J=12.5 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 3.57 (t, J=4.3 Hz, 4H), 3.52 (s, 2H), 3.07 - 2.98 (m, 2H), 2.86 - 2.74 (m, 2H), 2.45 - 2.33 (m, 6H), 2.26 - 2.19 (m, 4H), 0.98 (d, J=6.1 Hz, 3H); LCMS [M+H]+: 588.4.
실시예 52: N-(6-플루오로-3'-(모폴리노메틸)-4-((3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드
Figure pct00195
시스-1,2,6-트리메틸-피페라진을 라세미 1,2-디메틸-피페라진 대신에 사용하여 실시예 50의 제조에 대해 상기에 기재된 순서로 7 mg (21% 수율)의 표제 화합물을 최종 단계에서 얻었다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 9.30 (br. s., 1H), 8.01 (s, 1H), 7.84 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.48 - 7.28 (m, 4H), 7.04 (d, J=12.3 Hz, 1H), 6.55 (br. s., 1H), 3.57 (t, J=4.3 Hz, 4H), 3.52 (s, 2H), 3.01 (d, J=10.9 Hz, 2H), 2.40 - 2.31 (m, 7H), 2.20 (s, 3H), 1.02 (d, J=6.1 Hz, 6H); LCMS [M+H]+ = 602.4.
실시예 53: N-(4-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)-6-플루오로-3'-(모폴리노메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드
Figure pct00196
단계 1: 1-(2-플루오로-3'-(모폴리노메틸)-5-니트로-[1,1'-바이페닐]-4-일)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민
Figure pct00197
바이알에 1-(4-브로모-5-플루오로-2-니트로페닐)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민 (0.092 g, 0.28 mmol, 상기 실시예 21에서 기재된 바와 같이 제조됨), 3-(4-모폴리노메틸)페닐붕산 피나콜 에스테르 (0.12 g, 0.39 mmol), XPhos Pd G2 (0.0044 g, 0.005 mmol) 및 XPhos (0.0026 g, 0.005 mmol)의 혼합물을 충전했다. 바이알을 격막 캡으로 밀봉하고 진공처리하고 질소를 다시 채웠다. 1,4-디옥산 (4 mL) 및 2M Aq 탄산나트륨 (0.70 mL, 1.4 mmol)을 주사기로 첨가했다. 바이알을 진공처리하고 추가 시간 동안 다시 채운 후, 95 ℃에서 밤새 가열했다. 반응을 실온으로 냉각시키고 셀라이트 상에서 직접적으로 농축했다. 플래시 크로마토그래피 [0.5-10% MeOH/DCM + 1% NH4OH]로 정제하여 1-(2-플루오로-3'-(모폴리노메틸)-5-니트로-[1,1'-바이페닐]-4-일)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민 (0.110 g, 86 %)를 얻었다. LCMS [M+H]+: 429.5.
단계 2: 1-(5-아미노-2-플루오로-3'-(모폴리노메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민
Figure pct00198
1-(2-플루오로-3'-(모폴리노메틸)-5-니트로-[1,1'-바이페닐]-4-일)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민 (0.11 g, 0.26 mmol), 철 (0.070 g, 1.3 mmol) 및 아세트산 (3 mL)의 혼합물을 85 ℃로 가열시키고 1시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DCM으로 희석하고 액체를 피펫으로 경사분리했다. 셀라이트 상에서 농축하고, 이어서 플래시 크로마토그래피 [0.1-10% MeOH/DCM + 1% NH4OH]로 정제하여 1-(5-아미노-2-플루오로-3'-(모폴리노메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민 (0.061 g, 60 %)을 얻었다. LCMS [M+H]+: 399.5.
단계 3: N-(4-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)-6-플루오로-3'-(모폴리노메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드
Figure pct00199
디에틸 클로로포스페이트 (0.090 mL, 0.61 mmol)을 피리딘 (2 mL) 중 6-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)니코틴산 (0.130 g, 0.61 mmol)의 개시 용액에 실온에서 첨가했다. 45분 동안 교반한 후, 활성화 산의 용액을 피리딘 (2 mL) 중 1-(5-아미노-2-플루오로-3'-(모폴리노메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민 (0.061 g, 0.15 mmol)의 개시 용액에 또한 실온에서 첨가했다. 반응을 75 ℃로 가열하고 5시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 농축하고 역상 크로마토그래피 [5-95% MeCN/물; C18 칼럼]로 정제하여 표제 화합물 (28.0 mg, 30 % 수율)을 얻었다. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.57 (br. s., 1H), 9.82 (d, J=5.14 Hz, 1H), 7.97 (br. s., 1H), 7.34-7.43 (m, 3H), 7.22-7.33 (m, 2H), 6.80 (d, J=5.38 Hz, 1H), 6.66 (dd, J=5.99, 14.31 Hz, 1H), 3.58 (br. s., 4H), 3.51 (d, J=5.87 Hz, 2H), 3.40-3.42 (m, 2H), 3.26 (m, 1H), 2.64 (br. s., 1H), 2.38 (br. s., 4H), 2.12-2.22 (m, 7H), 2.09 (d, J=3.79 Hz, 1H), 1.71 (d, J=7.70 Hz, 1H); LCMS [M+H]+ = 588.5.
실시예 54: N-(6-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일)-3'-(모폴리노메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (비교 실시예)
Figure pct00200
무수 피리딘 (603 μl, 7.48 mmol) 중 6-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)니코틴산 (103 mg, 0.499 mmol)의 현탁액을 수용하는2 ml 마이크로웨이브 바이알에 디에틸 클로로포스페이트 (72.1 μl, 0.499 mmol)을 rt에서 질소의 분위기에서 느리게 첨가했다. 반응 혼합물을 rt에서 1시간 동안 교반했다. 이러한 혼합물에 6-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일)-3'-(모폴리노메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-아민 (50 mg, 0.125 mmol, 상기 실시예와 유사한 방식으로 제조됨)을 첨가하고 반응을 2시간 동안 70 ℃에서 가열했다. 완료 후, 피리딘을 진공에서 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트 (3 mL)와 포화된 중탄산나트륨 용액 (3 mL) 사이에서 분할시켰다. 현탁액을 10분 동안 교반했다. 유기층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 증발시켜서 조 생성물을 얻었다. 정제를 분취 HPLC를 통해 수행하여 표제 화합물 (10.4 mg, 12% 수율)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.47 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.42 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.36 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 3.72 - 3.70 (m, 4H), 3.64 (s, 2H), 3.05 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 2.80 (s, 4H), 2.54 (s, 4H), 2.48 (s, 3H); LCMS [M+H]+ 591 g/mol.
실시예 55: N-[4-메톡시-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드 (비교 실시예)
Figure pct00201
단계 1: 시스-4-(4-브로모-5-메톡시-2-니트로페닐)-1,2,6-트리메틸피페라진
Figure pct00202
PhMe (1 mL) 중 1-브로모-4-플루오로-2-메톡시-5-니트로벤젠 (0.250 g, 1.0 mmol)의 용액을 PhMe (2 mL) 중 시스-1,2,6-트리메틸피페라진 (0.13 g, 1.0 mmol) 및 K2CO3 (0.070 g, 0.50 mmol)의 빠른 교반 혼합물에 45 ℃에서 느리게 첨가했다. 2시간 후 열을 끄고 반응을 실온에서 18시간 동안 교반되도록 했다. 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 농축하고 플래시 크로마토그래피 [0.5-10% MeOH/DCM + 0.5% NH4OH]로 정제하여 시스-4-(4-브로모-5-메톡시-2-니트로페닐)-1,2,6-트리메틸피페라진 (0.33 g, 92 %)을 얻었다. LCMS [M+H]+: 358.3.
단계 2: 4-(5-(2-메톡시-5-니트로-4-(시스-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2-일)모폴린
Figure pct00203
반응 바이알에 시스-4-(4-브로모-5-메톡시-2-니트로페닐)-1,2,6-트리메틸피페라진 (0.11 g, 0.31 mmol), 2-(4-모폴리노)피리미딘-5-붕산 피나콜 에스테르 (0.098 g, 0.34 mmol), XPhos Pd G2 (5 mg, 6 μmol) 및 XPhos (3 mg, 6 μmol)의 혼합물을 충전했다. 바이알을 격막으로 밀봉하고, 진공처리하고 질소를 다시 채웠다. 1,4-디옥산 (3 mL) 및 2 M 수성 탄산나트륨 (0.5 mL)을 주사기로 첨가하고 바이알을 진공처리하고 추가 시간 동안 다시 채웠다. 반응을 알루미늄 블록에서 18시간 동안 90 ℃로 가열시켰다. 실온으로 냉각시킨 후 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 농축하고 플래시 크로마토그래피 [0.5-10% MeOH/DCM + 0.5% NH4OH]로 정제하여 4-(5-(2-메톡시-5-니트로-4-(시스-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2-일)모폴린 (0.14 g, 100 %)을 얻었다. LCMS [M+H]+: 443.3.
단계 3: 4-메톡시-5-(2-모폴리노피리미딘-5-일)-2-(시스-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)아닐린
Figure pct00204
4-(5-(2-메톡시-5-니트로-4-(시스-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2-일)모폴린 (0.14 g, 0.31 mmol), SnCl2 (0.24 g, 1.2 mmol) 및 EtOH (5 mL)의 혼합물을 1시간 동안 75 ℃로 가열했다. 열을 끄고 반응을 실온에서 밤새 교반되도록 했다. 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 농축하고 플래시 크로마토그래피 [0.5-10% MeOH/DCM + 1% NH4OH]로 정제하여 4-메톡시-5-(2-모폴리노피리미딘-5-일)-2-(시스-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)아닐린 (0.11 g, 83 %)을 얻었다. LCMS [M+H]+: 413.6.
단계 4: N-(4-메톡시-5-(2-모폴리노피리미딘-5-일)-2-(시스-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드
Figure pct00205
4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴산 (0.056 g, 0.18 mmol)을 DMF (0.5 mL) 중 HATU (0.069 g, 0.18 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.03 mL, 0.18 mmol)로 실온에서 활성화했다. 활성화 산의 용액을 DMF (1 mL) 중 4-메톡시-5-(2-모폴리노피리미딘-5-일)-2-(시스-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)아닐린 (0.050 g, 0.12 mmol)의 용액에 첨가하고 반응을 18시간 동안 55 ℃로 가열했다. 실온으로 냉각시킨 후 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 농축하고 플래시 크로마토그래피 [0.5-7.5% MeOH/DCM + 0.5% NH4OH]로 정제했다. 실릴 보호된 아미드를 DCM (2 mL)에 용해시키고 TFA (1 mL)으로 실온에서 처리했다. 2시간 동안 교반한 후, 휘발성물질을 공기의 스트림 하에서 제거하고 표제 화합물을 SCX2 실리카 카트리지를 사용하는 포착 및 방출 프로토콜로 단리하여 표제 화합물 (0.067 g, 92 %)을 얻었다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 9.37 (s, 1H), 8.47 (s, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.85 - 6.74 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.75 - 3.72 (m, 4H), 3.70 - 3.66 (m, 4H), 3.00 (br d, J=10.9 Hz, 3H), 2.47 - 2.43 (m, 1H), 2.38 - 2.30 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.02 (d, J=6.1 Hz, 6H); LCMS [M+H]+: 602.5.
실시예 56: N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(2-모폴리노피리미딘-5-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (비교 실시예)
Figure pct00206
N-(5-브로모-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (51.9 mg, 0.108 mmol) 및 2-(4-모폴리노)피리미딘-5-붕산 피나콜 에스테르 (95 mg, 0.325 mmol)을 사용하는 상기 실시예 3에서 사용된 것과 유사한 절차로 표제 화합물 (39.5 mg, 55% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.45 (s, 1H), 8.63 (s, 2H), 8.01 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.42 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 3.74 (q, J = 4.5 Hz, 4H), 3.68 (q, J = 4.5 Hz, 4H), 2.87 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 2.47 (s, 4H), 2.22 (s, 3H); LCMS [M+H]+ 544.
실시예 57: N-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-[3-(모폴린-4-일메틸)페닐]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드 (비교 실시예)
Figure pct00207
6-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)니코틴산 (69.2 mg, 0.327 mmol)을 SOCl2 (1 mL)에 용해/현탁시키고 70 ℃에서 2시간 동안 교반했다. SOCl2을 감압 (h/v 1h) 하에서 제거했다. 잔류물을 DCM에 용해시키고 4-(4-메틸피페라진-1-일)-3'-(모폴리노메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-아민 (100 mg, 0.273 mmol, 실시예 29에 대해 기재된 것과 유사한 방법으로 제조됨)을 한번에 첨가한 후, 피리딘 (28.7 μl, 0.355 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 3일 동안 교반하고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 희석하고 DCM (3 x 5 mL)로 추출했다. 조합된 유기상을 실리카겔 상에 장입하고 Biotage (25 g 칼럼, MeOH/DCM 0-30 %, 30 CV)로 정제시켜 표제 화합물 (15 mg, 8.91 % 수율)을 얻었다. 1H-NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.77 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 8.1, 2.3 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.75 - 3.73 (m, 4H), 3.15 (s, 4H), 2.72 (s, 4H), 2.63 (s, 3H); LCMS [M+H]+ 557.
실시예 58: N-(5-(2-모폴리노피리미딘-5-일)-2-((3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (비교 실시예)
Figure pct00208
N-(5-브로모-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (39 mg, 0.08 mmol) 및 2-(4-모폴리노)피리미딘-5-붕산 피나콜 에스테르 (35 mg, 0.12 mmol)을 실시예 31의 단계 3과 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 베이지색 고체로서 얻었다 (13.0 mg, 28% 수율). 1H-NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ 8.64 (s, 2H), 8.17 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.42 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 3.87 - 3.81 (m, 4H), 3.81 - 3.75 (m, 4H), 3.00 (d, J=11.4 Hz, 2H), 2.67 (t, J=11.1 Hz, 2H), 2.59 - 2.47 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.18 (d, J=6.2 Hz, 6H); LC-MS [M + H]+ 572.26.
실시예 59: N-[5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[rac-(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]-4-(트리플루오로메틸)페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00209
단계 1: (2S,6R)-1,2,6-트리메틸-4-(2-니트로-5-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진
Figure pct00210
DMSO (2 ml) 중 3-플루오로-4-니트로벤조트리플루오라이드 (1 g, 4.78 mmol)의 용액에 (2R,6S)-1,2,6-트리메틸피페라진 (0.644 g, 5.02 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.9 ml, 5.25 mmol)을 첨가했다. 약간의 발열을 관측되었다. 수득한 암적색 용액을 rt에서 1시간 동안 교반했다. 단지 미량의 개시 물질이 관측되었다. 반응 혼합물을 물 (30 ml)로 희석하고 EtOAc (3 x 25 ml)로 추출했다. 조합된 유기상을 물, 및 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 오렌지색 오일을 원하는 생성물 (1.481 g, 98 %)로서 얻었다. 밤새 정치 후, 오일이 오렌지 고체이 되었다. 이것을 임의의 정제 없이 다음 단계에 사용했다. LCMS [M+H]+ 318.4.
단계 2: (2S,6R)-4-(4-브로모-2-니트로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,6-트리메틸피페라진
Figure pct00211
아세트산 (10 ml) 중 (2S,6R)-1,2,6-트리메틸-4-(2-니트로-5-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진 (1.150 g, 3.62 mmol)의 용액에 브롬 (0.467 ml, 9.06 mmol)을 첨가했다. 약간의 발열이 관측되었다. 수득한 암적색 용액을 80 ℃에서 4시간 동안 교반했다. 52% 전환율을 관측되었다. 0.2 ml 브롬 및 3 ml 아세트산을 첨가하고 반응 혼합물을 80 ℃에서 22시간 동안 밤새 가열했다. 소량의 개시 물질이 관측되었다. 혼합물을 RT로 냉각되도록 하고, 농축하고, 잔류물을 DCM에 용해시키고, 포화 NaHCO3 용액으로 중화하고, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 조 생성물을 얻었다. 그것을 0-2 % MeOH를 함유하는 DCM로 용출하는 40 g Isco 칼럼 상에서 정제하여, 원하는 생성물을 밝은 갈색 고체로서 얻었다 (378 mg, 26 %). LCMS [M+H]+ 396.5
단계 3: 5-브로모-4-(트리플루오로메틸)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)아닐린
Figure pct00212
아세트산 (4 ml) 중 (2S,6R)-4-(4-브로모-2-니트로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,6-트리메틸피페라진 (345 mg, 0.871 mmol)의 용액에, 철 분말, 99% (243 mg, 4.35 mmol)을 첨가했다. 수득한 암갈색 용액을 80 ℃에서 교반했다. 반응 혼합물은 슬러리로 되었고 전환은 12분 내에 완료되었다. 혼합물을 RT로 냉각되도록 하고, 농축하고, 잔류물을 DCM에 용해시키고, 포화 NaHCO3 용액으로 중화하고, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 조 생성물을 얻었다. 그것을 0-80 % CH3CN을 함유하는 물로 용출하는 역상 Isco 칼럼 (15.5) 상에서 정제하여 표제 화합물 황색 고체로서 수집했다 (300 mg, 94 %). LCMS [M+H]+ 366.5
단계 4: N-(5-브로모-4-(트리플루오로메틸)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드
Figure pct00213
6-클로로-4-(트리플루오로메틸)니코틴산 (115 mg, 0.512 mmol)을 충전한 10 mL RBF에, 티오닐 염화물 (894 μl, 12.29 mmol)을 첨가했다. 수득한 현탁액을 80 ℃에서 1시간 동안 가열했다. 그것을 증발시켜 밝은 황색 오일을 얻었고, 이것을 DCM (3 mL)에 용해시켰다. 5-브로모-4-(트리플루오로메틸)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)아닐린 (150 mg, 0.410 mmol) 및 트리에틸아민 (171 μl, 1.229 mmol)을 첨가하고 수득한 혼합물을 rt에서 1시간 동안 교반했다. 포화 NaHCO3 (5 mL)로 염기성화한 후, 이것을 DCM (5 x 2 mL)로 추출했다. 추출물을 조합하고 농축시켜 미정제물을 옅은 갈색 왁스성 고체로서 얻었다. 반응을 마이크로웨이브 바이알에서 HOAc/H2O (3.6 mL/ 1.2 mL) 5 mL와 조합시키고 160 ℃에서 5시간 동안 마이크로웨이브에서 가열했다. 용매를 60 ℃에서 회전증발기 상에서 제거하고 잔류물을 포화 NaHCO3 (30 mL)으로 처리했다. 그것을 DCM (2 x 45 ml)로 추출했다. 추출물을 조합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 셀라이트 상에서 농축하고 0-5 % MeOH를 함유하는 DCM로 용출하는 실리카겔 칼럼 (12 G) 상에서 정제했다. 원하는 생성물을 밝은 자주색 고체 (131 mg, 58 %)로서 얻었다. LCMS [M+H]+ 555.1
단계 5: N-[5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]-4-(트리플루오로메틸)페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00214
N-(5-브로모-4-(트리플루오로메틸)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (50 mg, 0.09 mmol), 2-(4-모폴리노)피리미딘-5-붕산 피나콜 에스테르 (37 mg,.126 mmol), XPhos Pd G2 (14 mg, 0.018 mmol), Xphos (9 mg, 0.018 mmol) 및 탄산나트륨, 무수 (95 mg, 0.9 mmol)를 전자렌지 바이알에서 취했다. 1,4-디옥산 (4 ml) 및 물 (1 ml)을 첨가하고 5분 동안 교반했다. 백색 현탁액을 아르곤으로 퍼지하고 반응 혼합물을 60분 동안 110 ℃에서 마이크로웨이브에서 가열했다. 혼합물을 셀라이트 상에서 농축하고 물/아세토니트릴 구배로 용출하는 분취 칼럼 상에서 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 단리했다 (10.5 mg, 17 %). 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.30 (s, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.99 (br. s., 1H), 7.62 (s, 1H), 7.01 - 6.84 (m, 1H), 3.87 - 3.82 (m, 4H), 3.79 - 3.75 (m, 4H), 3.15 (d, J=11.7 Hz, 2H), 3.02 (br. s., 2H), 2.90 - 2.81 (m, 2H), 2.66 - 2.64 (m, 3H), 1.29 (d, J=6.2 Hz, 6H); LCMS [M+H]+ 640.7.
실시예 60: N-[4-플루오로-2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(2-모폴린-4-일피리딘-4-일)페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00215
표제 화합물을, 2-모폴리노피리딘-4-붕산, 피나콜 에스테르를 사용하여 실시예 3의 제조를 위해 상기에 기재된 순서와 유사하게 제조했다. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.16 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.91 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.84 - 3.80 (m, 4H), 3.54 - 3.50 (m, 4H), 3.03 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.68 (s, J = 2.0 Hz, 4H), 2.39 (s, 3H); LCMS [M+1]+ = 561.4.
실시예 61: N-[4-메틸-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[rac-(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00216
단계 1: 5-브로모-4-메틸-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)아닐린
Figure pct00217
DMSO (5 mL) 중 1-브로모-4-플루오로-2-메틸-5-니트로벤젠 (2.34g, 10 mmol)의 용액에 (2S,6R)-1,2,6-트리메틸피페라진 (1.35g, 10.5 mmol)을 첨가했다. 수득한 암적색 혼합물을 80 ℃에서 1.5시간 동안 교반했다. 오렌지 침전물이 냉각시 형성되었다. 반응 혼합물을 H2O (60 mL)로 희석하고, 1 M aq NaOH (10 mL, 10 mmol)로 염기화하고 EtOAc (60 mL + 30 mL)로 추출했다. 조합된 추출물을 농축시키고 진공 하에서 건조시켜서 NO2 중간체를 짙은 오레지색 고체로서 얻었다 (3.36 g). LCMS [M + H]+ 342.2. MeOH (45 mL) 중 상기 짙은 오레지색 고체 (3.36 g) 및 하이드라진 일수화물 (1.46 mL, 30 mmol)의 용액에 60 ℃에서 MeOH (5 mL) 중 라니-니켈 (0.214 g, 2.5 mmol)의 현탁액을 5분에 걸쳐 적가했다. 첨가 후, 반응 혼합물을 60 ℃에서 30분 동안 가열했다. 반응은 짙은 오레지 적색으로부터 밝은 갈색으로 변했다. 그것을 셀라이트에 통과시키고, MeOH (20 mL x 2)로 린스했다. 조합된 여과물을 농축시켜 밝은 갈색 오일을 얻었고, 이것을 플래시 크로마토그래피 (구배: EtOAc/hex 0-100% 그 다음 MeOH/DCM 0-5%)로 정제하여 표제 화합물을 핑크색 고체로서 얻었다 (2.349 g, 74%)을 얻었다. LCMS [M + H]+ 312.1.
단계 2: N-(5-브로모-4-메틸-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드
Figure pct00218
6-클로로-4-(트리플루오로메틸)니코틴산 (542 mg, 2.4 mmol)을 충전한 25 mL RBF에 티오닐 염화물 (4.37 mL, 60 mmol)을 첨가했다. 수득한 현탁액을 80 ℃에서 1시간 동안 가열했다. 그것을 증발시켜 밝은 황색 오일을 얻었고, 이것을 DCM (15 mL), 5-브로모-4-메틸-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)아닐린 (625 mg, 2 mmol) 및 Et3N (0.84 mL, 6 mmol)으로 처리했다. 수득한 혼합물을 rt에서 1시간 동안 교반했다. 포화 NaHCO3 (30 mL)으로 염기성화한 후, 이것을 DCM (30 mL x 2)로 추출했다. 조합된 추출물을 농축시켜 베이지색 고체를 얻었다. LCMS [M + H]+ 519.1. HOAc/H2O (10 mL/3mL) 중 상기 고체, NaOAc (328 mg, 4 mmol)의 혼합물을 20 mL 마이크로웨이브 바이알에서 160 ℃에서 5시간 동안 마이크로웨이브처리했다. 용매를 제거하고 잔류물을 포화 NaHCO3 (30 mL) 및 DCM (60 mL + 30 mL)으로 처리했다. 조합된 추출물을 농축시키고 플래시 크로마토그래피 (구배: EtOAc/hex 0-100% 그 다음 MeOH/DCM 0-15%)로 정제하고 MeOH (10 mL)로 분쇄시켜 표제 화합물을 옅은 황색 고체로서 얻었다 (761 mg, 71%). LCMS [M + H]+ 501.2.
단계 3: N-(4-메틸-5-(2-모폴리노피리미딘-5-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드
Figure pct00219
표제 화합물 (백색 고체, 26.4 mg, 45%)을, N-(5-브로모-4-메틸-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (50 mg, 0.1 mmol) 및 2-(4-모폴리노)피리미딘-5-붕산 피나콜 에스테르 (58 mg, 0.2 mmol)을 사용하여 실시예 29의 마지막 단계와 유사한 절차에 따라 제조했다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.37 (s, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 3.86 - 3.76 (m, 8H), 3.01 (d, J=11.4 Hz, 2H), 2.71 - 2.62 (m, 2H), 2.61 - 2.53 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.18 (d, J=1.0 Hz, 6H); LCMS [M + H]+ 586.3.
실시예 62: 2-(디플루오로메틸)-N-(5-(2-((2S,6R)-2,6-디메틸모폴리노)피리미딘-5-일)-2-((S)-3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로페닐)-4-플루오로벤즈아미드
Figure pct00220
DMF (2 mL) 중 2-(디플루오로메틸)-4-플루오로벤조산 (171 mg, 0.9 mmol), HATU (342 mg, 0.9 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.21 ml, 1.2 mmol)의 혼합물을 70 ℃에서 1분 동안 가열하여 맑은 밝은 갈색 용액을 얻은 후, (S)-5-브로모-2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로아닐린 (181 mg, 0.6 mmol)을 한번에 첨가했다. 수득한 혼합물을 1.5시간 동안 70 ℃에서 가열했다. 그것을 EtOAc (20 mL)로 희석하고 H2O (30 mL x 2)로 세정하고, 농축시키고 플래시 크로마토그래피 (EtOAc/hex 0-100%, 그 다음 MeOH/DCM 0-5%)로 정제하여 (S)-N-(5-브로모-2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로페닐)-2-(디플루오로메틸)-4-플루오로벤즈아미드를 밝은 갈색 고체로서 얻었다 (265 mg, 92%). LCMS [M + H]+ 474.1. 그것을 디옥산 (12 mL)에 재용해시키고 3 부분 (각각의 4 mL, 0.185 mmol)으로 동등하게 분할했다. 표제 화합물 (포름산 염, 백색 고체, 38.9 mg, 33%)을, 디옥산 (0.185 mmol) 중 (2-((2S,6R)-2,6-디메틸모폴리노)피리미딘-5-일)붕산 (66 mg, 0.278 mmol) 및 (S)-N-(5-브로모-2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로페닐)-2-(디플루오로메틸)-4-플루오로벤즈아미드를 사용하여 실시예 31에서 기재된 것과 유사한 방법에 따라 제조했다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.57 (s, 2H), 8.37 (br s, 1H), 7.96 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.89 (br dd, J=5.6, 8.0 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=2.3, 9.3 Hz, 1H), 7.51 - 7.25 (m, 2H), 7.18 (d, J=11.9 Hz, 1H), 4.65 (dd, J=1.3, 13.1 Hz, 2H), 3.71 - 3.63 (m, 2H), 3.39 - 3.35 (m, 1H), 3.31 - 3.23 (m, 2H), 3.14 - 3.06 (m, 1H), 3.02 (br d, J=10.1 Hz, 2H), 2.86 - 2.79 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.64 (dd, J=10.7, 13.3 Hz, 2H), 1.30 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.25 (d, J=6.2 Hz, 6H); LCMS [M + H]+ 587.4.
실시예 63: N-[5-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00221
표제 화합물을, 3,4-메틸렌디옥시페닐붕산을 사용하여 실시예 31의 제조에 대해 상기에 기재된 순서와 유사하게 제조했다. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.94 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 5.8 Hz, 3H), 6.92 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.99 (s, 2H), 3.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.63 (d, J = 7.3 Hz, 4H), 2.42 (s, 3H), 1.18 (d, J = 5.4 Hz, 6H); LCMS [M+1]+ = 547.21.
실시예 64: N-[5-(6-아세트아미도피리딘-3-일)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00222
표제 화합물을, 2-아세트아미도피리딘-5-붕산, 피나콜 에스테르를 붕산 에스테르 커플링 파트너로서 사용하여 실시예 31의 제조에 대해 상기에 기재된 순서와 유사하게 제조했다. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.47 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.96 - 7.92 (m, 3H), 7.09 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 3.09 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 2.67 - 2.59 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.18 (d, J = 5.8 Hz, 6H); LCMS [M+1]+ = 561.28.
실시예 65: N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-4-메톡시-6-옥소-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00223
5 mL 마이크로웨이브 바이알에서 무수 피리딘 (364 μl, 4.49 mmol) 중 4-메톡시-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실산 (50.7 mg, 0.300 mmol)의 현탁액에 디에틸 클로로포스페이트 (44.4 μl, 0.307 mmol)을 rt에서 질소의 분위기에서 느리게 첨가했다. 반응 혼합물을 rt에서 2시간 동안 교반했다. 이것에 4-플루오로-5-(2-모폴리노피리미딘-5-일)-2-((3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)아닐린 (30 mg, 0.075 mmol, 실시예 8에서 기재된 제조)을 첨가하고 반응을 0 ℃에서 3시간 동안 가열했다. 피리딘을 진공에서 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트 (3 mL)와 포화된 중탄산나트륨 용액 (3 mL) 사이에서 분할시켰다. 현탁액을 10분 동안 교반했다. 유기층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (15 mg, 36% 수율)을 갈색 고체로서 얻었다. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.55 (d, J = 1.1 Hz, 4H), 8.49 (d, J = 1.2 Hz, 14H), 8.31 (s, 2H), 7.12 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 6.84 (dd, J = 9.9, 5.9 Hz, 15H), 6.08 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 4.14 (s, 6H), 3.86 - 3.80 (m, 43H), 3.76 (dd, J = 9.0, 4.1 Hz, 43H), 3.19 (s, 7H), 3.02 (d, J = 10.7 Hz, 5H), 2.84 (s, 11H), 2.65 - 2.60 (m, 9H), 2.61 - 2.51 (m, 42H), 2.43 (s, 7H), 1.25 (d, J = 6.0 Hz, 42H); LCMS [M+1]+ = 552.3.
실시예 66: N-[5-[2-(사이클로프로필메톡시)피리딘-4-일]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00224
표제 화합물을, 2-(사이클로프로필메톡시)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘을 붕산 에스테르 커플링 파트너로서 사용하여 실시예 31의 제조에 대해 상기에 기재된 순서와 유사하게 제조했다. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.14 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.13 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.14 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.10 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 2.54 (ddd, J = 10.3, 6.9, 4.1 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.35 - 1.25 (m, 1H), 1.16 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 0.61 (q, J = 5.9 Hz, 2H), 0.37 (q, J = 4.7 Hz, 2H); LCMS [M+1]+ =574.22.
실시예 67: N-[5-[2-[(사이클로헥실아미노)메틸]페닐]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00225
단계 1: N-(6-플루오로-2'-포르밀-4-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-6-메톡시-4-(트리플루오로메틸)니코틴아미드
Figure pct00226
N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-메톡시-4-(트리플루오로메틸)니코틴아미드 (125 mg, 0.241 mmol), 2-포르밀페닐붕산 (50.5 mg, 0.337 mmol), 탄산나트륨, 무수 (255 mg, 2.407 mmol), XPhos Pd G2 (37.9 mg, 0.048mg) 및 Xphos (22.95 mg, 0.048 mmol)을 전자렌지 바이알에서 혼합했다. 물 (3 ml) 및 1,4-디옥산 (3 ml)을 첨가하고 5분 동안 교반했다. 백색 현탁액을 아르곤으로 퍼지하고 반응 혼합물을 30분 동안 110 ℃에서 마이크로웨이브에서 가열했다. 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 농축하고 0-2 % MeOH를 함유하는 DCM로 용출하는 Isco (4G) 칼럼 상에서 정제하여 원하는 생성물을 황백색 포옴으로서 얻었다. (124 mg, 90%). LCMS [M+H]+ 545.4
단계 2: N-(2'-((사이클로헥실아미노)메틸)-6-플루오로-4-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-6-메톡시-4-(트리플루오로메틸)니코틴아미드
Figure pct00227
N-(6-플루오로-2'-포르밀-4-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-6-메톡시-4-(트리플루오로메틸)니코틴아미드 (70 mg, 0.122 mmol), N-(6-플루오로-2'-포르밀-4-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-6-메톡시-4-(트리플루오로메틸)니코틴아미드 (70 mg, 0.122 mmol) 및 빙초산, 99.8% (0.028 ml, 0.488 mmol)을 무수 DCE에서 혼합했다. 흐린 용액을 수득했다. 5 내지 10분 후, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (36.9 mg, 0.174 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 밤새 RT에서 교반했다. 반응은 (LCMS에 의해) 완료되었다. 반응을 포화 수성 NaHCO3 용액 (염기성)으로 켄칭했다. 유기상을 분리하고, 수성상을 DCM (x2)로 추출하고, 조합된 유기상을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 조 생성물을 얻었다. 그것을 0-5% MeOH를 함유하는 DCM으로 용출하는 isco 칼럼 (4G)로 정제했다. 적절한 분획을 조합하고 농축시켜 원하는 생성물을 백색 포옴으로서 얻었다 (49 mg, 64 %)을 얻었다. LCMS [M+H]+ = 628.6.
단계 3: N-(2'-((사이클로헥실아미노)메틸)-6-플루오로-4-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 하이드로클로라이드 염:
Figure pct00228
메탄올 (1.5. ml) 중 N-(2'-((사이클로헥실아미노)메틸)-6-플루오로-4-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-6-메톡시-4-(트리플루오로메틸)니코틴아미드 (48 mg, 0.076 mmol)의 용액에 농축 HCl (1.0 ml)을 첨가하고 반응 혼합물을 80 ℃에서 가열했다. 반응은 2.5시간 후에 완료되었다. 반응 혼합물을 RT로 냉각되도록 하고, 농축 건조시키고, MeOH와 함께 먼저 동시-증발시키고 그 다음 DCM로 증잘시켜 원하는 생성물을 황백색 고체로서 얻었다 (30 mg, 51 %). 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.02 - 7.88 (m, 1H), 7.72 - 7.65 (m, 1H), 7.63 - 7.59 (m, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 2H), 7.36 - 7.30 (m, 1H), 7.16 (d, J=10.8 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.30 - 4.02 (m, 2H), 3.60 - 3.50 (m, 2H), 3.33 - 3.25 (m, 2H), 3.00 - 2.88 (m, 5H), 1.89 - 1.78 (m, 2H), 1.69(br. s., 2H), 1.56 (d, J=12.6 Hz, 1H), 1.44 - 1.31 (m, 6H), 1.23 - 1.15 (m, 5H), 1.12 - 1.04 (m, 1H), 1.12 - 1.04 (m, 1H); LCMS [M+H]+ = 614.6.
실시예 68: N-[5-(3-클로로-4-모폴린-4-일페닐)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00229
표제 화합물 (밝은 갈색 고체, 50.7 mg, 80%)을, N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (50.5 mg, 0.1 mmol, 실시예 31) 및 3-클로로-4-(4-모폴리닐)벤젠붕산 피나콜 에스테르 (65 mg, 0.2 mmol)를 사용하여 실시예 31과 유사한 방식으로 제조했다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 7.97 (s, 1H), 7.91 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.48 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.06 (d, J=12.1 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 3.92 - 3.85 (m, 4H), 3.15 - 3.05 (m, 6H), 2.68 - 2.52 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 1.18 (d, J=6.1 Hz, 6H); LCMS [M + H]+ 622.1.
실시예 69: N-[5-(3,4-디하이드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-7-일)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00230
표제 화합물 (밝은 베이지색 고체, 44.6 mg, 77%)을, N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (50.5 mg, 0.1 mmol) 및 3,4-디하이드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-7-일붕산 (38.8 mg, 0.2 mmol)를 사용하여 실시예 31과 유사한 방식으로 제조했다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 7.96 (s, 1H), 7.89 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.19 - 7.15 (m, 1H), 7.13 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.06 - 7.00 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 4.25 - 4.19 (m, 4H), 3.06 (d, J=11.1 Hz, 2H), 2.67 - 2.52 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.23 - 2.17 (m, 2H), 1.18 (d, J=6.1 Hz, 6H); LCMS [M + H]+ =575.3.
실시예 70: N-[5-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00231
표제 화합물 (황백색 고체, 43.7 mg, 78%)을, N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (50.5 mg, 0.1 mmol) 및 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일붕산 (36 mg, 0.2 mmol)를 사용하여 실시예 31과 유사한 방식으로 제조했다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 7.96 (s, 1H), 7.88 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.07 - 6.98 (m, 3H), 6.95 - 6.87 (m, 2H), 4.29 (s, 4H), 3.06 (d, J=11.2 Hz, 2H), 2.66 - 2.52 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 1.18 (d, J=6.1 Hz, 6H); LCMS [M + H]+ =561.2.
실시예 71: N-[4-플루오로-5-(4-메틸-2,3-디하이드로-1,4-벤족사진-7-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00232
표제 화합물 (옅은 베이지색 고체, 28.9 mg, 50%)을, N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (50.5 mg, 0.1 mmol) 및 4-메틸-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디하이드로-2H-1,4-벤족사진 (55 mg, 0.2 mmol)를 사용하여 실시예 31과 유사한 방식으로 제조했다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 7.96 (s, 1H), 7.88 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.03 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J=12.2 Hz, 1H), 6.94 - 6.92 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.77 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.33 - 4.28 (m, 2H), 3.32 - 3.28 (m, 2H), 3.04 (d, J=11.1 Hz, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.66 - 2.47 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 1.18 (d, J=6.1 Hz, 6H); LCMS [M + H]+ 574.4.
실시예 72: N-[5-(2-아세트아미도피리미딘-5-일)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00233
표제 화합물을, N-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-일)아세트아미드를 2-시아노피리미딘-5-붕산 피나콜 에스테르 대신에 사용하여 실시예 31과 유사한 방식으로 제조했다. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.81 (s, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.96 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 3.16 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.80 (s, 2H), 2.71 (t, J = 11.1 Hz, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.23 (d, J = 5.9 Hz, 6H); LCMS [M+1]+ = 562.2.
실시예 73: N-[4-플루오로-5-(1-페닐-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00234
N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드 (60 mg, 0.099 mmol) 및 1,2,3,6-테트라하이드로-1-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-피리딘 (39.6 mg, 0.139 mmol)을 사용하여 실시예 39와 유사한 절차로, 실릴옥시 중간체의 탈보호 후, 20 mg (74% 수율)의 표제 화합물을 옅은 황색 오렌지 분말로서 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.04 - 7.98 (m, 1H), 7.86 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.34 (t, J=8.0 Hz, 2H), 7.15 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.08 (d, J=12.1 Hz, 1H), 7.01 - 6.94 (m, 2H), 6.20 (br. s., 1H), 4.00 - 3.93 (m, 2H), 3.62 - 3.57 (m, 2H), 3.55 - 3.48 (m, 2H), 3.37 (br. s., 2H), 3.00 (s, 3H), 2.92 (t, J=12.3 Hz, 2H), 2.74 (br. s., 2H), 1.49 - 1.42 (m, 6H); LCMS [M+H]+ 584.6.
실시예 74: N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]벤즈아미드
Figure pct00235
표제 화합물 (옅은 베이지색 고체, 25.3 mg, 50%)을, 4-플루오로-5-(2-모폴리노피리미딘-5-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)아닐린 (40 mg, 0.1 mmol) 및 벤조일 염화물 (17 μl, 0.15 mmol)을 사용하여 실시예 34와 유사한 방식으로 제조했다. 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ = 9.25 (s, 1H), 8.69 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.60 (d, J=1.2 Hz, 2H), 7.94 (d, J=7.1 Hz, 2H), 7.64 - 7.54 (m, 3H), 7.03 (d, J=11.4 Hz, 1H), 3.93 - 3.86 (m, 4H), 3.85 - 3.79 (m, 4H), 2.93 (d, J=10.9 Hz, 2H), 2.70 (t, J=10.9 Hz, 2H), 2.50 - 2.41 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.18 (d, J=6.2 Hz, 6H); LCMS [M + H]+ 505.4.
실시예 75: 4-플루오로-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-3-메톡시벤즈아미드
Figure pct00236
표제 화합물 (베이지색 고체, 4.6 mg, 8%)을, 4-플루오로-3-메톡시벤조산 (34 mg, 0.2 mmol) 및 4-플루오로-5-(2-모폴리노피리미딘-5-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)아닐린 (40 mg, 0.1 mmol)을 사용하여 실시예 34와 유사한 방식으로 제조했다. 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ = 9.14 (s, 1H), 8.57 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.51 (d, J=1.1 Hz, 2H), 7.58 (dd, J=2.0, 8.1 Hz, 1H), 7.31 (t, J=5.8 Hz, 1H), 7.14 (dd, J=8.4, 10.5 Hz, 1H), 6.94 (d, J=11.2 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.83 - 3.78 (m, 4H), 3.74 - 3.71 (m, 4H), 2.82 (d, J=10.9 Hz, 2H), 2.61 (t, J=10.9 Hz, 2H), 2.36 - 2.30 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.08 (d, J=6.2 Hz, 6H); LCMS [M + H]+ 553.3.
실시예 76: 3,5-디클로로-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]벤즈아미드
Figure pct00237
표제 화합물 (베이지색 고체, 32.4 mg, 55%)을, 3,5-디클로로벤조산 (38 mg, 0.2 mmol) 및 4-플루오로-5-(2-모폴리노피리미딘-5-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)아닐린 (40 mg, 0.1 mmol)을 사용하여 실시예 34와 유사한 방식으로 제조했다. 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ = 9.20 (s, 1H), 8.52 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.50 (d, J=1.2 Hz, 2H), 7.71 (s, 2H), 7.50 (s, 1H), 6.95 (d, J=11.2 Hz, 1H), 3.84 - 3.78 (m, 4H), 3.75 - 3.69 (m, 4H), 2.82 (d, J=11.0 Hz, 2H), 2.63 (t, J=10.9 Hz, 2H), 2.42 - 2.34 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.11 (d, J=6.2 Hz, 6H); LCMS [M + H]+ 573.2.
실시예 77: N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리다진-3-카복사미드
Figure pct00238
단계 1: 에틸 2-디아조-4,4,4-트리플루오로-3-옥소부타노에이트
Figure pct00239
DCM (500 mL) 중 에틸 2-디아조아세테이트 (50 g, 438 mmol, 1eq)의 용액에 TFAA (70 mL, 482 mmol, 1.1 eq, DCM 중)의 용액을 0 ℃에서 아르곤 하에서 적가하고, 그 다음 반응 혼합을 2시간 동안 계속했다. TLC 분석은 극점의 형성을 나타내었다. 반응 혼합물을 sat NaHCO3 용액으로 중화하고 DCM (3x300mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 Cu2SO4 용액으로 세정하고 Na2SO4 상에서 건조시키고, 그 다음 농축시켜 에틸 2-디아조-4,4,4-트리플루오로-3-옥소부타노에이트 (50g, 55%)를 녹색 오일로서 얻었다. TLC: EtOAc : Pet 에테르 (2:8); Rf: 0.4.
단계 2: 5-에틸 1-메틸 (Z)-4-디아조-3-(트리플루오로메틸)펜트-2-엔디오에이트
Figure pct00240
디에틸 에테르 (308 mL) 중 메틸 2-(트리페닐-l5-포스판일리덴)아세테이트 (52.56 g, 157 mmol, 1.5 eq)의 교반 용액에 에틸 2-디아조-4,4,4-트리플루오로-3-옥소부타노에이트 (22 g, 104 mmol, 1 eq)을 10 ℃에서 아르곤 분위기 하에서 첨가하고, 그 다음 반응 혼합물을 rt에서 24시간 동안 교반했다. TLC 분석은 극점의 형성을 나타내었다. 반응 혼합물을 여과하고 디에틸 에테르로 세정하고 그 다음 여과물을 조 화합물로 농축했다. 조 화합물을 펜탄 중 0-10% 디에틸 에테르를 용출물로서 사용하는 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 100-200 메쉬)로 정제하여 5-에틸 1-메틸 (Z)-4-디아조-3-(트리플루오로메틸)펜트-2-엔디오에이트 (19 g, 68.19%)을 황색 오일로서 얻었다. TLC 시스템: 디에틸 에테르 : 펜탄 (3:7); Rf: 0.4.
단계 3: 에틸 6-메톡시-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3-카복실레이트
Figure pct00241
디에틸 에테르 (190 mL) 중 5-에틸 1-메틸 (Z)-4-디아조-3-(트리플루오로메틸)펜트-2-엔디오에이트 (19 g, 71.42 mmol, 1eq)의 교반 용액에 TPP (22.4 g, 85.71 mmol, 1.2 eq)을 10 ℃에서 나누어서 첨가하고, 그 다음 rt에서 16시간 동안 정치되도록 했다. TLC 분석은 극점의 형성을 나타내었다. 반응 혼합물을 여과하고, 그 다음 여과물을 조 화합물로 농축했다. 조 잔류물을 pet 에테르 중 0-20% 아세톤을 용출물로서 사용하는 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 230-400 메쉬)로 정제하여 에틸 6-메톡시-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3-카복실레이트 (5 g, 28.90%)을 황색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 251.14.
단계 4: 에틸 6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-3-카복실레이트
Figure pct00242
ACN (80mL) 중 6-메톡시-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3-카복실레이트 (4.5g, 18mmol, 1eq)의 교반 용액에 NaI (8.1g, 54 mmol, 3eq) 및 TMS-Cl (5.86 g, 54 mmol, 3 eq)을 rt에서 아르곤 분위기 하에서 첨가하고, 그 다음 반응 혼합물을 2시간 동안 80 ℃로 가열시켰다. TLC 분석은 극점의 형성을 나타내었다. 반응 혼합물을 조 화합물로 농축하고, 이것을 물로 희석하고 EtOAc (3X 100 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 그 다음 조 화합물로 농축했다. 조 화합물을 DCM 중 0-5% MeOH을 용출물로서 사용하는 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 100-200 메쉬)로 정제하여 (3.2 g, 76.20%)을 옅은 황색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+ H]+ 237.04.
단계 5: 6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-3-카복실산
Figure pct00243
THF (923 μl) 중 에틸 6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-3-카복실레이트 (205 mg, 0.923 mmol)의 용액에 물 (923 μl)에 용해된 수산화리튬 일수화물 (77 mg, 1.846 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반했다. 반응을 농축하고, 3의 pH로 조정하고, DCM으로 추출했다. 화합물은 DCM에서 용해되지 않았다. 정제를 음이온 교환 칼럼을 사용하여 수행하여 표제 화합물 (150 mg, 78% 수율)을 얻었다. LCMS [M-H] 206.98.
단계 6: N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리다진-3-카복사미드
Figure pct00244
표제 화합물을, 6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-3-카복실산을 1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실산 대신에 사용하여 실시예 34의 제조에 대해 상기에 기재된 순서와 유사하게 제조했다. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.57 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 8.28 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.12 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.86 - 3.83 (m, 4H), 3.78 - 3.75 (m, 4H), 3.08 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.80 (s, 2H), 2.67 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.21 (d, J = 6.3 Hz, 6H); LCMS [M+1]+ = 591.4.
실시예 78: N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]벤즈아미드
Figure pct00245
단계 1: (S)-4-(4-브로모-5-플루오로-2-니트로페닐)-1,2-디메틸피페라진
Figure pct00246
톨루엔 (10 mL) 중 1-브로모-2,4-디플루오로-5-니트로벤젠 (3.85 mL, 30.5 mmol)의 용액을 톨루엔 (70 mL) 중 (S)-1,2-디메틸피페라진 디하이드로클로라이드 (5.70 g, 30.5 mmol) 및 탄산칼륨 (10.5 g, 76 mmol)의 빠른 교반 혼합물에 실온에서 적가했다. 20분 동안 교반한 후, 반응을 30분 동안 45 ℃로 가온시켰다. 반응을 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물 (100 mL) 및 에틸 아세테이트 (100 mL) 사이에서 분할시켰다. 층을 분리하고 수성층을 추가의 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과에 의한 무기물의 제거 후, 여과물을 셀라이트 상에서 농축했다. 플래시 크로마토그래피 [1-10% MeOH/DCM + 0.5% NH4OH]로 정제하여 (S)-4-(4-브로모-5-플루오로-2-니트로페닐)-1,2-디메틸피페라진 (7.41 g, 73 %)을 얻었다. LCMS [M+H]+: 332.1.
단계 2: (S)-4-(5-(4-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-2-플루오로-5-니트로페닐)피리미딘-2-일)모폴린
Figure pct00247
100 mL 둥근바닥 플라스크에 (S)-4-(4-브로모-5-플루오로-2-니트로페닐)-1,2-디메틸피페라진 (1.60 g, 4.8 mmol), 2-(4-모폴리노)피리미딘-5-붕산 피나콜 에스테르 (1.50 g, 5.2 mmol), XPhos Pd G2 (0.075 g, 0.10 mmol) 및 XPhos (0.045 g, 0.10 mmol)의 혼합물을 충전했다. 플라스크를 격막으로 밀봉하고, 진공처리하고 질소를 다시 채웠다. 1,4-디옥산 (40 mL) 및 2 M 수성 탄산나트륨 (12 mL)을 주사기로 첨가하고 플라스크를 진공처리하고 추가 시간 동안 다시 채웠다. 반응을 3시간 동안 오일욕에서90 ℃로 가열시켰다. 실온으로 냉각시킨 후 반응을 DCM과 물 사이에서 분할시켰다. 층을 분리하고 수성층을 추가의 DCM로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과에 의한 무기물의 제거 후, 여과물을 셀라이트 상에서 농축했다. 플래시 크로마토그래피 [0.5-10% MeOH/DCM + 1% NH4OH]로 정제하여 (S)-4-(5-(4-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-2-플루오로-5-니트로페닐)피리미딘-2-일)모폴린 (2.0 g, >95%)을 얻었다. LCMS [M+H]+: 417.2.
단계 3: (S)-2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로-5-(2-모폴리노피리미딘-5-일)아닐린의 제조
Figure pct00248
(S)-4-(5-(4-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-2-플루오로-5-니트로페닐)피리미딘-2-일)모폴린 (2.0 g, 5.0 mmol), 철 분말 (1.1 g, 20 mmol) 및 아세트산 (25 mL)의 혼합물을 90 분 동안 80 ℃로 가열시켰다. 실온으로 냉각시킨 후 반응을 큰 Erlenmeyer 플라스크로 전달하고 DCM (250 mL)로 희석했다. 아세트산을 수성 중탄산나트륨의 첨가로 주의 하여 중화시켰다. 전체를 분별 깔때기로 전달하고 층을 분리했다. 수성층을 추가의 DCM로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과에 의한 무기물의 제거 후, 여과물을 셀라이트 상에서 농축했다. 플래시 크로마토그래피 [0.5-10% DCM/MeOH + 0.5% NH4OH]로 정제하여 (S)-2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로-5-(2-모폴리노피리미딘-5-일)아닐린 (1.34 g, 70 %)을 얻었다. LCMS [M+H]+: 387.3.
단계 4: (S)-N-(2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로-5-(2-모폴리노피리미딘-5-일)페닐)벤즈아미드의 제조
Figure pct00249
벤조일 염화물 (0.010 mL, 0.10 mmol)을 DCM (3 mL) 중 (S)-2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로-5-(2-모폴리노피리미딘-5-일)아닐린 (0.025 g, 0.065 mmol) 및 트리에틸아민 (0.026 mL, 0.19 mmol)의 교반 용액에 실온에서 적가했다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응을 셀라이트 상에서 농축하고 플래시 크로마토그래피 [0.5-10% MeOH/DCM + 0.5% NH4OH]로 정제하여 표제 화합물 (S)-N-(2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로-5-(2-모폴리노피리미딘-5-일)페닐)벤즈아미드 (0.028 g, 88 %)를 얻었다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 9.57 (s, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.04 - 7.93 (m, 3H), 7.67 - 7.53 (m, 3H), 7.18 (d, J=12.1 Hz, 1H), 3.79 - 3.75 (m, 4H), 3.71 - 3.67 (m, 4H), 3.06 - 2.98 (m, 2H), 2.91 - 2.78 (m, 4H), 2.22 (br. s., 4H), 0.97 (d, J=6.0 Hz, 3H); LCMS [M+H]+: 491.4.
실시예 79: N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]푸란-2-카복사미드
Figure pct00250
표제 화합물을, 단계 4에서 2-푸로일 염화물을 벤조일 염화물 대신에 사용하여 실시예 78의 제조를 위해 상기에 기재된 순서와 유사하게 제조했다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 9.37 (s, 1H), 8.55 (s, 2H), 8.20 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.30 (d, J=3.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J=12.0 Hz, 1H), 6.74 (dd, J=1.7, 3.5 Hz, 1H), 3.79 - 3.75 (m, 4H), 3.72 - 3.66 (m, 4H), 3.00 - 2.82 (m, 5H), 2.27 (br. s., 4H), 1.02 (d, J=6.2 Hz, 3H); LCMS [M+H]+: 481.3.
실시예 80: N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]피리딘-3-카복사미드
Figure pct00251
표제 화합물을, 단계 4에서 니코티노일 염화물 하이드로클로라이드를 벤조일 염화물 대신에 사용하여 실시예 78의 제조를 위해 상기에 기재된 순서와 유사하게 제조했다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.82 (s, 1H), 9.13 (br. s., 1H), 8.78 (d, J=4.52 Hz, 1H), 8.57 (d, J=1.10 Hz, 2H), 8.30 (d, J=8.19 Hz, 1H), 7.89 (d, J=8.31 Hz, 1H), 7.61 (dd, J=4.89, 7.83 Hz, 1H), 7.15 (d, J=11.86 Hz, 1H), 3.75-3.80 (m, 4H), 3.67-3.71 (m, 4H), 3.05 (br. s., 2H), 2.75-2.91 (m, 2H), 2.21 (br. s., 4H), 0.98 (br. s., 3H); LCMS [M+H]+: 492.4.
실시예 81: N-[4-클로로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00252
단계 1: (S)-4-(4-브로모-5-클로로-2-니트로페닐)-1,2-디메틸피페라진
Figure pct00253
톨루엔 (2 mL) 중 1-브로모-2-클로로-4-플루오로-5-니트로벤젠 (1.0 g, 3.9 mmol)의 용액을 톨루엔 (10 mL) 중 (S)-1,2-디메틸피페라진 디하이드로클로라이드 (0.73 g, 3.9 mmol) 및 탄산칼륨 (1.4 g, 9.8 mmol)의 빠른 교반 혼합물에 실온에서 적가했다. 20분 동안 실온에서 교반한 후, 반응을 18시간 동안 45 ℃로 가온시켰다. 반응을 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물 (50 mL) 및 에틸 아세테이트 (50 mL) 사이에서 분할시켰다. 층을 분리하고 수성층을 추가의 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과에 의한 무기물의 제거 후, 여과물을 셀라이트 상에서 농축했다. 플래시 크로마토그래피 [1-10% MeOH/DCM + 0.5% NH4OH]로 정제하여 (S)-4-(4-브로모-5-클로로-2-니트로페닐)-1,2-디메틸피페라진 (0.66 g, 48 %)을 얻었다. LCMS [M+H]+: 348.0.
단계 2: (S)-4-(5-(2-클로로-4-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-5-니트로페닐)피리미딘-2-일)모폴린
Figure pct00254
바이알에 (S)-4-(4-브로모-5-클로로-2-니트로페닐)-1,2-디메틸피페라진 (0.40 g, 1.1 mmol), 2-(4-모폴리노)피리미딘-5-붕산 피나콜 에스테르 (0.37 g, 1.3 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.13 g, 0.11 mmol)을 충전했다. 바이알을 격막으로 밀봉하고, 진공처리하고 질소를 다시 채웠다. 1,4-디옥산 (7 mL) 및 2 M 수성 탄산나트륨 (3 mL)을 주사기로 첨가하고 바이알을 진공처리하고 추가 시간 동안 다시 채웠다. 반응을 3시간 동안 100 ℃로 가열했다. 실온으로 냉각시킨 후 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 농축하고 플래시 크로마토그래피 [0.5-10% MeOH/DCM + 0.5% NH4OH]로 정제하여 (S)-4-(5-(2-클로로-4-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-5-니트로페닐)피리미딘-2-일)모폴린 (0.28 g, 56 %)을 얻었다. LCMS [M+H]+: 433.2.
단계 3: (S)-4-클로로-2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-5-(2-모폴리노피리미딘-5-일)아닐린
Figure pct00255
(S)-4-(5-(2-클로로-4-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-5-니트로페닐)피리미딘-2-일)모폴린 (0.12 g, 0.28 mmol), 철 분말 (0.080 g, 1.4 mmol), 염산 (0.12 mL, 1.4 mmol), MeOH (5 mL) 및 물 (1 mL)의 혼합물을 1시간 동안 85 ℃로 가열시켰다. 실온으로 냉각시킨 후 반응을 MeOH로 희석하고, 추가의 MeOH로 용출하는 셀라이트를 통해 여과했다. 여과물을 셀라이트 상에서 농축하고 플래시 크로마토그래피 [0.5-10% MeOH/DCM + 1% NH4OH]로 정제하여 (S)-4-클로로-2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-5-(2-모폴리노피리미딘-5-일)아닐린 (0.046 g, 41 %)을 얻었다. LCMS [M+H]+: 403.3.
단계 4: (S)-N-(4-클로로-2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-5-(2-모폴리노피리미딘-5-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드
Figure pct00256
6-클로로-4-(트리플루오로메틸)니코틴산 (0.030 g, 0.13 mmol) 및 티오닐 염화물 (0.32 mL, 4.5 mmol)의 혼탁액을 80 ℃에서 1시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 농축 건조시켜서 산 염화물을 얻었고, 이것을 무수 DCM (2 mL)에 현탁시키고 DCM (2 mL) 중 (S)-4-클로로-2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-5-(2-모폴리노피리미딘-5-일)아닐린 (0.045 g, 0.11 mmol) 및 트리에틸아민 (0.05 mL, 0.3 mmol)의 용액으로 실온에서 처리했다. 18시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 포화된 수성 NaHCO3 용액 (10 mL)으로 켄칭하고 DCM으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과에 의한 무기물의 제거 후, 여과물을 셀라이트 상에서 농축했다. 플래시 크로마토그래피 [0.5-10% MeOH/DCM + 0.5% NH4OH]로 정제하여 (S)-6-클로로-N-(4-클로로-2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-5-(2-모폴리노피리미딘-5-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)니코틴아미드을 얻었다. HOAc/H2O (4 mL/1 mL) 중 제조된 아미드 및 아세트산나트륨 (0.018 g, 0.22 mmol)의 혼합물을 160 ℃에서 4시간 동안 조사했다. 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 농축하고 플래시 크로마토그래피 [0.5-10% MeOH/DCM + 0.5% NH4OH]로 정제하여 표제 화합물 (S)-N-(4-클로로-2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-5-(2-모폴리노피리미딘-5-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (0.019 g, 29 %)를 얻었다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 12.58 (br. s., 1H), 9.55 (s, 1H), 8.46 (s, 2H), 8.24 (br. s., 1H), 7.93 (br. s., 1H), 7.80 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.88 - 6.79 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 3.78 - 3.75 (m, 4H), 3.70 - 3.68 (m, 4H), 3.06 - 2.99 (m, 3H), 2.84 (d, J=11.0 Hz, 3H), 2.25 (br. s., 2H), 1.00 (d, J=6.0 Hz, 3H); LCMS [M+H]+: 592.4.
실시예 82: N-[4-클로로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00257
표제 화합물을, 단계 1에서 시스-1,2,6-트리메틸피페라진 대신에 (S)-1,2-디메틸피페라진 디하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 81의 제조를 위해 상기에 기재된 순서와 유사하게 제조했다. 1H N-MR (500MHz, DMSO-d6) δ = 12.60 (br. s., 1H), 9.56 (s, 1H), 8.46 (s, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 3.79 - 3.74 (m, 5H), 3.73 - 3.66 (m, 5H), 3.01 (d, J=10.6 Hz, 3H), 2.42 - 2.35 (m, 2H), 2.22 (br. s., 3H), 1.02 (d, J=5.9 Hz, 6H); LCMS [M+H]+: 606.3.
실시예 83: N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리딘-4-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00258
표제 화합물 (옅은 황색 고체, 23.6 mg, 39%)을, N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (50.5 mg, 0.1 mmol) 및 2-모폴리노피리딘-4-붕산, 피나콜 에스테르 (58 mg, 0.2 mmol)을 사용하여 실시예 31의 절차와 유사하게 제조했다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.18 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.95 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J=12.2 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.95 - 6.90 (m, 2H), 3.86 - 3.80 (m, 4H), 3.58 - 3.49 (m, 4H), 3.11 (d, J=11.2 Hz, 2H), 2.64 (t, J=11.2 Hz, 2H), 2.60 - 2.53 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.18 (d, J=6.1 Hz, 6H); LCMS [M + H]+ 589.4.
실시예 84: N-[4-플루오로-5-[6-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00259
표제 화합물 (옅은 황색 고체, 41.2 mg, 68%)을, N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (50.5 mg, 0.1 mmol) 및 2-(2-메톡시에톡시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (56 mg, 0.2 mmol)을 사용하여 실시예 31의 절차와 유사하게 제조했다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.31 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.92 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.09 (d, J=11.8 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.92 (d, J=7.6 Hz, 2H), 4.51 - 4.44 (m, 2H), 3.79 (dd, J=4.1, 5.1 Hz, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.08 (d, J=11.1 Hz, 2H), 2.67 - 2.54 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 1.18 (d, J=6.1 Hz, 6H); LCMS [M + H]+ 578.4.
실시예 85: N-[4-플루오로-5-(3-모폴린-4-일페닐)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00260
표제 화합물 (46.0 mg, 77%)을, N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (50.5 mg, 0.1 mmol) 및 4-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]모폴린 (58 mg, 0.2 mmol)을 사용하여 실시예 31의 절차와 유사하게 제조했다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 7.97 (s, 1H), 7.90 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.34 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.07 - 7.02 (m, 2H), 7.00 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 3.86 (d, J=3.1 Hz, 4H), 3.25 - 3.17 (m, 4H), 3.07 (d, J=11.1 Hz, 2H), 2.67 - 2.51 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 1.18 (d, J=6.1 Hz, 6H); LCMS [M + H]+ 588.4.
실시예 86: N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-2-메톡시벤즈아미드
Figure pct00261
표제 화합물 (베이지색 고체, 48.1 mg, 86%)을, 4-플루오로-5-(2-모폴리노피리미딘-5-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)아닐린 (40 mg, 0.1 mmol) 및 2-메톡시벤조일 염화물 (22 μl, 0.15 mmol)을 사용하여 실시예 34에서 기재된 것과 유사한 절차로 제조했다. 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ = 10.41 (s, 1H), 8.66 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.59 (s, 2H), 8.33 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.55 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.18 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.09 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.97 (d, J=11.6 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.92 - 3.85 (m, 4H), 3.85 - 3.78 (m, 4H), 3.03 - 2.96 (m, 2H), 2.63 (t, J=11.0 Hz, 2H), 2.51 - 2.42 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.14 (d, J=6.1 Hz, 6H); LCMS [M + H]+ 535.4.
실시예 87: 2-클로로-4-플루오로-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]벤즈아미드
Figure pct00262
표제 화합물 (황백색 고체, 42.7 mg, 75%)을, 4-플루오로-5-(2-모폴리노피리미딘-5-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)아닐린 (40 mg, 0.1 mmol) 및 2-클로로-4-플루오로벤조일염화물 (20 μl, 0.15 mmol)을 사용하여 실시예 34에서 기재된 것과 유사한 절차로 제조했다. 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ = 9.22 (s, 1H), 8.69 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.59 (s, 2H), 7.86 (dd, J=6.1, 8.7 Hz, 1H), 7.26 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.16 (t, J=8.2 Hz, 1H), 7.04 (d, J=11.2 Hz, 1H), 3.92 - 3.86 (m, 4H), 3.85 - 3.78 (m, 4H), 2.92 - 2.86 (m, 2H), 2.66 (t, J=10.9 Hz, 2H), 2.42 - 2.32 (m, 5H), 1.14 (d, J=6.2 Hz, 6H); LCMS [M + H]+ 557.4.
실시예 88: 5-플루오로-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00263
표제 화합물 (베이지색 고체, 53.4 mg, 87%)을, 4-플루오로-5-(2-모폴리노피리미딘-5-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)아닐린 (40 mg, 0.1 mmol) 및 5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조일 염화물 (23 μl, 0.15 mmol)을 사용하여 실시예 34에서 기재된 것과 유사한 절차로 제조했다. 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ = 8.64 - 8.53 (m, 4H), 7.83 (dd, J=5.0, 8.7 Hz, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 2H), 7.03 (d, J=11.2 Hz, 1H), 3.93 - 3.87 (m, 4H), 3.85 - 3.78 (m, 4H), 2.85 (d, J=10.9 Hz, 2H), 2.64 (t, J=10.9 Hz, 2H), 2.32 - 2.21 (m, 5H), 1.13 (d, J=6.2 Hz, 6H); LCMS [M + H]+ 591.4.
실시예 89: N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-3-메톡시벤즈아미드
Figure pct00264
표제 화합물 (황색 고체, 39.3 mg, 72%)을, 4-플루오로-5-(2-모폴리노피리미딘-5-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)아닐린 (40 mg, 0.1 mmol) 및 3-메톡시벤조일 염화물 (21 μl, 0.15 mmol)을 사용하여 실시예 34에서 기재된 것과 유사한 절차로 제조했다. 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ = 9.25 (s, 1H), 8.69 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.60 (s, 2H), 7.54 - 7.52 (m, 1H), 7.47 - 7.44 (m, 1H), 7.17 - 7.12 (m, 1H), 7.03 (d, J=11.2 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.91 - 3.87 (m, 4H), 3.82 (d, J=1.0 Hz, 4H), 2.92 (d, J=11.0 Hz, 2H), 2.71 (t, J=11.0 Hz, 2H), 2.52 - 2.42 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.18 (d, J=6.2 Hz, 6H); LCMS [M + H]+ 535.4.
실시예 90: N-[4-플루오로-5-[4-(2-메톡시에톡시)페닐]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00265
표제 화합물 (회색 고체, 37.6 mg, 63%)을, N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (50.5 mg, 0.1 mmol) 및 4-(2-메톡시에톡시)페닐붕산 (39 mg, 0.2 mmol)을 사용하여 실시예 31의 절차와 유사하게 제조했다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 7.97 (s, 1H), 7.91 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.07 - 7.01 (m, 3H), 6.92 (s, 1H), 4.18 (dd, J=3.8, 5.4 Hz, 2H), 3.82 - 3.76 (m, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.07 (d, J=11.0 Hz, 2H), 2.68 - 2.53 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 1.18 (d, J=6.0 Hz, 6H); LCMS [M + H]+ 577.4.
실시예 91: N-[5-[5-클로로-6-(2-메틸프로폭시)피리딘-3-일]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00266
표제 화합물 (밝은 갈색 고체, 48.1 mg, 77%)을, N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (50.5 mg, 0.1 mmol) 및 3-클로로-2-이소부톡시피리딘-5-붕산 (46 mg, 0.2 mmol)를 사용하여 실시예 31의 절차와 유사한 절차로 제조했다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.24 (s, 1H), 7.97 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.92 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.10 (d, J=12.1 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.21 (d, J=6.6 Hz, 2H), 3.09 (d, J=11.2 Hz, 2H), 2.68 - 2.60 (m, 2H), 2.60 - 2.53 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.15 (td, J=6.7, 13.4 Hz, 1H), 1.18 (d, J=6.1 Hz, 6H), 1.08 (d, J=6.7 Hz, 6H); LCMS [M + H]+ 610.3.
실시예 92: N-[5-[3-클로로-4-(사이클로프로필메톡시)페닐]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00267
표제 화합물 (밝은 갈색 고체, 26.9 mg, 43%)을, N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (50.5 mg, 0.1 mmol) 및 (3-클로로-4-(사이클로프로필메톡시)페닐)붕산 (45.3 mg, 0.2 mmol)를 사용하여 실시예 31의 절차와 유사한 절차로 제조했다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 7.97 (s, 1H), 7.90 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.45 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.13 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J=12.1 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 3.98 (d, J=6.8 Hz, 2H), 3.07 (d, J=11.1 Hz, 2H), 2.67 - 2.53 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 1.38 - 1.30 (m, 1H), 1.18 (d, J=6.0 Hz, 6H), 0.70 - 0.64 (m, 2H), 0.46 - 0.41 (m, 2H); LCMS [M + H]+ 607.3.
실시예 93: N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드
Figure pct00268
단계 1: 5-브로모-2-클로로-4-아이오도피리딘
Figure pct00269
건조 THF (50 mL) 중 DIPA (4.02 mL, 28.8 mmol, 1.1eq)의 교반 용액을 -78 ℃로 냉각시키고 n-BuLi (10.47 mL, 26.18 mmol, 1.0 eq, 헥산 중 2.5M)을 아르곤 분위기 하에서 적가했다. 그 다음, 반응 혼합물을 30분 동안 동일한 온도에서 교반하고, 이어서 건조 THF (50mL) 중 2-클로로-5-브로모피리딘 (5.0g, 26.178 mmol, 1.0 eq)의 용액을 첨가하고 1시간 동안 동일한 온도에서 교반하고 그 다음, THF (50mL) 중 요오드 (6.64g, 26.178 mmol, 1.0eq)의 용액을 -78℃에서 적가했다. 첨가의 완료 후 반응 혼합물을 rt로 4시간에 걸쳐 가온되도록 했다. 반응 진행을 TLC으로 모니터링했다. 반응 혼합물을 티오황산나트륨의 포화 수용액으로 켄칭하고, EtOAc (3 x 100mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여 조 화합물을 얻었다. 조 화합물을 에탄올 (20 mL)로부터 재결정화하고 표제 화합물 (5 g, 60.3%)을 황백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 317.86.
단계 2: 5-브로모-2-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘
Figure pct00270
DMF (200 mL) 중 5-브로모-2-클로로-4-아이오도피리딘 (20.0 g, 63.09 mmol, 1.0 eq)의 교반 용액에, 메틸 2,2-디플루오로-2-(플루오로설포닐)아세테이트 (16.15 mL, 126.18 mmol, 2.0 eq) 및 CuI (24.02 g, 126.18 mmol, 2.0 eq)을 rt에서 아르곤 분위기 하에서 첨가하고 반응 혼합물을 6시간 동안 100 ℃로 가열시켰다. TLC 분석은 무극성점을 나타내었다. 반응 혼합물을 물 (200 mL)로 희석하고 여과 제거하고 n-펜탄 (1L) 및 냉수 (3L)로 세정했다. 분리된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 30 ℃에서 농축했다. 조 화합물을 pet 에테르 중 5% EtOAc을 용출물로서 사용하는 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 100-200 메쉬)로 정제하여 표제 화합물 (9.0 g, 55.2%)를 액체 화합물로서 얻었다. TLC: pet 에테르 중 5% EtOAc; Rf: 0.7
단계 3: 5-브로모-2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)피리딘
Figure pct00271
메탄올 (200 mL) 중 5-브로모-2-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘 (24.0 g, 93.02 mmol, 1.0 eq)의 용액에, 30% NaOMe (33.08 mL, 186.04 mmol, 2.0 eq)을 첨가했다. 그 다음, 반응 혼합물을 6시간 동안 70 ℃에서 가열했다. TLC 분석은 무극성점의 형성을 나타내었다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc (3 X 200mL)로 추출했다. 분리된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 30 ℃에서 농축했다. 조 화합물을 pet 에테르 중 5% EtOAc를 용출물로서 사용하는 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 100-200 메쉬)로 정제하여 5-브로모-2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)피리딘 (15g, 63.47%)을 황백색 고체로서 얻었다. TLC: pet 에테르 중 5% EtOAc; Rf: 0.8.
단계 4: 6-메톡시-4-(트리플루오로메틸)니코틴산
Figure pct00272
n-부틸 마그네슘 염화물 (THF 중 20%; 27.8 mL, 27.79 mmol, 1.2 eq)의 용액을 n-부틸 리튬 (헥산 중 2.5M; 23.16 mL, 92.64 mmol, 4 eq)의 용액에 아르곤 atm 하에서 첨가했다. 10분 후, 반응 혼합물을 건조 THF (80 mL)로 희석하고 -78 ℃로 냉각시켰다. 건조 THF (30 mL) 중 5-브로모-2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)피리딘 (6 g, 23.16 mmol, 1.0 eq)의 용액을 상기 반응 혼합물에 -78℃에서 첨가하고 1시간 동안 동일한 온도에서 교반했다. 그 다음, 분쇄된 드라이아이스를 -78℃에서 첨가했다. 첨가 후, 반응 혼합물을 rt에서 16시간 동안 정치되도록 했다. TLC 분석은 극점의 형성을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고 2N 수성 HCl (20 mL)로 산성화하고, 그 다음 수득된 고체를 여과 제거하고 n-펜탄으로 세정하여 6-메톡시-4-(트리플루오로메틸)니코틴산 (3.5g, 67.3%)을 황백색 고체 화합물로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 221.99, M+H.
단계 5: 메틸 6-메톡시-4-(트리플루오로메틸)니코티네이트
Figure pct00273
아세톤 (160 mL) 중 6-메톡시-4-(트리플루오로메틸)니코틴산 (22 g, 99.5 mmol, 1.0 eq)의 교반 용액에 K2CO3 (20.5 g, 149.25 mmol, 1.5 eq)을 첨가하고, 이어서 디메틸설페이트 (16.3g, 129.4 mmol, 1.3eq)을 0 ℃에서 적가하고 반응 혼합물을 rt에서 2시간 동안 정치시켰다. TLC 분석은 무극성점의 형성을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여 조 잔류물을 얻었고, 이것을 EtOAc (500 mL)에 재용해시키고 물 및 염수로 세정했다. 분리된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여 조 화합물을 얻었다. 조 화합물을 pet 에테르 중 0-2% EtOAc을 용출물로서 사용하는 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 100-200 메쉬)로 정제하여 메틸 6-메톡시-4-(트리플루오로메틸)니코티네이트 (19 g, 81.5%)을 백색 고체로서 얻었다. [M+H]+ 236.37.
단계 6: 메틸 6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실레이트
Figure pct00274
ACN (30 mL) 중 메틸 6-메톡시-4-(트리플루오로메틸)니코티네이트 (3 g, 12.76 mmol, 1.0eq)의 교반 용액에 TMS-Cl (4.54 g, 38.28 mmol, 3.0 eq) 및 NaI (5.7 g, 38.28 mmol, 3.0 eq)을 rt에서 아르곤 atm 하에서 첨가했다. 그 다음, 반응 혼합물을 3시간 동안 가열 환류했다. TLC 분석은 극점의 형성을 나타내었다. 그 다음, 반응 혼합물을 물 (500mL)로 희석하고 EtOAc (3x 100mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여 조 화합물을 얻었다. 조 화합물을 pet 에테르 중 0-5% EtOAc을 용출물로서 사용하는 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 100-200 메쉬)로 정제하여 메틸 6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실레이트 (1.2 g, 42.8%)을 황백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 221.96.
단계 7: 메틸 1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실레이트
Figure pct00275
DMF (130 mL) 중 메틸 6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실레이트 (13.0 g, 58.82 mmol, 1.0 eq)의 교반 용액에 요오드화메틸 (4.3 mL, 70.58 mmol, 1.2eq) 및 탄산세슘 (28.6 g, 88.2 mmol, 1.5eq)을 rt에서 아르곤 분위기 하에서 첨가했다. 그 다음, 반응 혼합물을 rt에서 1시간 동안 교반했다. TLC 분석은 무극성점의 형성을 나타내었다. 반응 혼합물을 냉수 (1L)로 희석하고 EtOAc (3x 150mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여 조 화합물을 얻었다. 조 화합물을, pet 에테르 중 0-30% EtOAc을 용출물로서 사용하는 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 100-200 메쉬)로 정제하여 메틸 1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실레이트 (10 g, 72.4% 수율)을 황백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 235.98에 의한 99.26%.
단계 8: 1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실산
Figure pct00276
THF: MeOH: H2O (220 mL, 3: 1: 2) 중 메틸 1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실레이트 (9.0 g, 38.29 mmol, 1.0eq)의 교반 용액에 LiOH.H2O (4.7 g, 114.8 mmol, 3.0eq)을 rt에서 첨가하고 반응 혼합물을 rt에서 16시간 동안 교반했다. TLC 분석은 극점의 형성을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 수성 2N HCl (20mL)로 산성화하고, 수득한 침전물을 여과 제거하고 디에틸로 세정하여 1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실산 (6.0 g, 71.42%)을 황백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 221.95.
단계 9: N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드
Figure pct00277
5 mL 마이크로웨이브 바이알에서 무수 피리딘 (327 μl, 4.04 mmol) 중 1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실산 (59.6 mg, 0.270 mmol)의 현탁액에 디에틸 클로로포스페이트 (59.4 μl, 0.411 mmol)을 rt에서 질소의 분위기에서 느리게 첨가했다. 반응 혼합물을 rt에서 2시간 동안 교반했다. 현탁액은 갈색으로 변했다. 이것에, 4-플루오로-5-(2-모폴리노피리미딘-5-일)-2-((3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)아닐린 (27 mg, 0.067 mmol)을 첨가하고 반응을 16시간 동안 70 ℃에서 가열했다. 완료 후, 피리딘을 진공에서 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트 (3 mL)와 포화된 중탄산나트륨 용액 (3 mL) 사이에서 분할시켰다. 현탁액을 10분 동안 교반했다. 유기층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 증발시켜서 조 생성물을 얻었고, 이를 실리카겔상 플래시 칼럼 크로마토그래피 (0-100%, 89% CH2Cl2, 10% MeOH, 1% NH4Ac/CH2Cl2)로 정제하여 원하는 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.55 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 8.24 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 3.85 - 3.82 (m, 4H), 3.78 - 3.75 (m, 4H), 3.64 (s, 3H), 3.04 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 2.50 (dd, J = 8.3, 5.9 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.15 (d, J = 6.2 Hz, 6H); LCMS [M+1]+ = 604.24.
실시예 94: N-[5-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00278
N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드 (50 mg, 0.083 mmol) 및 3,6-디하이드로-2H-피란-4-붕산, 피나콜 에스테르 (24.28 mg, 0.116 mmol)을 사용하여 실시예 39과 유사한 하기 절차로, 이어서 중간체의 탈보호로 정제 후, 16 mg (63%, 최종 단계에 대해)의 표제 화합물을 베이지색 고체를 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 7.94 (s, 1H), 7.78 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.96 (d, J=12.6 Hz, 1H), 6.94 - 6.89 (m, 1H), 6.08 (br. s., 1H), 4.39 - 4.20 (m, 2H), 3.99 - 3.82 (m, 2H), 3.03 (d, J=10.6 Hz, 2H), 2.65 - 2.47 (m, 6H), 2.39 (s, 3H), 1.17 (d, J=5.9 Hz, 6H); LCMS [M+H]+ 509.7
실시예 95: N-[4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]-5-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00279
생성물을, 실시예 39에서 기재된 것과 유사한 방법에 따라 N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드 (50 mg, 0.083 mmol) 및 tert-부틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-카복실레이트 (35.7 mg, 0.116 mmol) 사이의 반응으로부터 수득한 중간체의 TFA 탈보호 후에 수득하여, 탈보호 후, 표제 화합물을 94% 수율로 최종 단계에서 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.06 (s, 1H), 7.82 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.96 (d, J=12.5 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.05 (br. s., 1H), 3.66 (d, J=2.7 Hz, 2H), 3.24 (t, J=5.8 Hz, 2H), 3.02 (d, J=11.1 Hz, 2H), 2.65 - 2.47 (m, 6H), 2.36 (s, 3H), 1.16 (d, J=6.1 Hz, 6H); LCMS [M+H]+ 508.6
실시예 96: N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드
Figure pct00280
표제 화합물 (백색 고체, 18.1 mg, 62%)을, 3-(트리플루오로메틸)피라졸-4-카복실산 (27 mg, 0.15 mmol) 및 (S)-2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로-5-(2-모폴리노피리미딘-5-일)아닐린 (20 mg, 0.05 mmol)로 실시예 24에서 사용된 것과 유사한 절차에 따라 제조했다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.58 (s, 2H), 8.39 (br. s., 1H), 7.98 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.11 (d, J=12.0 Hz, 1H), 3.89 - 3.83 (m, 4H), 3.80 - 3.75 (m, 4H), 3.04 (d, J=11.4 Hz, 2H), 2.63 (t, J=11.2 Hz, 2H), 2.55 - 2.46 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.15 (d, J=6.2 Hz, 6H); LCMS [M + H]+ 563.4.
실시예 97: 4-플루오로-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-3,5-디메틸벤즈아미드
Figure pct00281
표제 화합물 (옅은 베이지색 고체, 26.1 mg, 47%)을, 4-플루오로-3,5-디메틸벤조산 (50 mg, 0.3 mmol) 및 (S)-2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로-5-(2-모폴리노피리미딘-5-일)아닐린 (40 mg, 0.1 mmol)을 사용하여 실시예 78과 유사한 절차에 따라 제조했다. 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ = 9.19 (s, 1H), 8.65 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.60 (s, 2H), 7.62 (d, J=6.7 Hz, 2H), 7.02 (d, J=11.2 Hz, 1H), 3.93 - 3.86 (m, 4H), 3.85 - 3.79 (m, 4H), 2.94 (d, J=11.0 Hz, 2H), 2.71 (t, J=10.9 Hz, 2H), 2.51 - 2.41 (m, 2H), 2.41 - 2.35 (m, 9H), 1.19 (d, J=6.2 Hz, 6H); LCMS [M + H]+ 551.3.
실시예 98: N-[5-(3-클로로-5-시아노-4-하이드록시페닐)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00282
N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드 (50 mg, 0.083 mmol) 및 3-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-(2-(트리메틸실릴)에톡시)벤조니트릴 (43.9 mg, 0.116 mmol)를 사용하고, 이어서 TFA를 사용하여 수득한 중간체를 탈보호하여 실시예 31과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 황갈색 고체를 얻었다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 12.55 (br. s., 1H), 9.45 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.67 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.39 (br. s., 1H), 7.22 (br. s.,1H), 6.95 (d, J=12.8 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 3.02 (d, J=8.7 Hz, 2H), 2.50 - 2.44 (m, 4H), 2.27 (br. s., 3H), 1.04 (d, J=5.0 Hz, 6H); LCMS [M+H]+ 578.6
실시예 99: N-[5-(5-시아노-6-페닐메톡시피리딘-3-일)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00283
N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드 (300 mg, 0.495 mmol) 및 2-(벤질옥시)-5-(트리메틸스탄닐)니코티노니트릴 (222 mg, 0.595 mmol)을 사용하여 실시예 31과 유사한 절차를 사용하여, TFA로 탈보호한 후, 66 mg (20% 수율)의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.61 (s, 1H), 8.32 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.05 (br. s., 1H), 7.98 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.53 (d, J=7.3 Hz, 2H),7.41 (t, J=7.4 Hz, 2H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 7.24 (d, J=11.2 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.69 - 5.56 (m, 2H), 3.69 - 3.49 (m, 2H), 3.48 - 3.36 (m, 2H), 3.11- 2.92 (m, 5H), 1.46 (br. s., 6H); LCMS [M+H]+ 635.7.
실시예 100: N-[5-(4-시아노페닐)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00284
5 mL 마이크로웨이브 바이알에서 N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드 (52.13 mg, 0.086 mmol), 4-시아노페닐붕산 (18.97 mg, 0.129 mmol), 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐 (II) (6.10 mg, 8.61 μmol) 및 제3 인산칼륨 시약 등급 (36.5 mg, 0.172 mmol)을 물 (172 μl) / 1,4-디옥산 (1550 μl) (9 : 1 혼합물)에 용해시켜 백색 현탁액을 얻었다. 현탁액을 5분 동안 교반하고, 탈기하고, N2로 퍼지하고, 60분 동안 120 ℃에서 마이크로웨이브처리했다. 용매를 증발시키고 15 mL의 CH2Cl2를 첨가했다. 현탁액을 초음파처리하고 물 (15 mL)로부터 추출했다. 용매를 진공에서 증발시켜서 조 생성물을 얻었고, 이를 실리카겔상 플래시 칼럼 크로마토그래피 (0-100%, 89% CH2Cl2, 10% MeOH, 1% NH4Ac/CH2Cl2)로 정제하여 보호된 중간체를 얻었다. 생성물을 2 mL의 DCM에 용해시키고 트리플루오로아세트산 (132 μl, 1.722 mmol)을 첨가했다. 자주색 용액을 1시간 동안 교반하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 MeOH:NH4OH로 용출하는 양이온 교환 칼럼을 사용하여 정제했다. 잔류물을 2일 동안 냉동건조하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.96 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 3.10 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 2.55 (dt, J = 6.0, 5.1 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.16 (d, J = 6.2 Hz, 6H); 19F NMR (471 MHz, MeOD) δ -63.78 (s), -120.23 (s); LCMS [M+1]+ = 528.17.
실시예 101: N-[4-플루오로-5-[6-(옥산-4-일옥시)피리딘-3-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00285
표제 화합물을, 2-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘을 보롤란 개시 물질로서 사용하여 실시예 100의 제조를 위해 상기에 기재된 순서와 유사하게 제조했다. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.29 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.87 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.25 (tt, J = 8.4, 4.0 Hz, 1H), 4.01 - 3.94 (m, 2H), 3.63 (ddd, J = 11.8, 9.1, 2.9 Hz, 2H), 3.06 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 11.1 Hz, 2H), 2.54 (s, 2H), 2.13 - 2.06 (m, 2H), 1.83 - 1.73 (m, 2H), 1.16 (d, J = 6.2 Hz, 6H); LCMS [M+1]+ = 604.39.
실시예 102: N-[5-(3-시아노페닐)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00286
표제 화합물을, 3-시아노페닐붕산을 사용하여 실시예 100의 제조를 위해 상기에 기재된 순서와 유사하게 제조했다. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.96 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 3.09 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 11.1 Hz, 2H), 2.55 (s, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.16 (d, J = 6.2 Hz, 6H); LCMS [M+1]+ = 528.32.
실시예 103: N-[5-[2-(디메틸아미노)피리미딘-5-일]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00287
표제 화합물을, N,N-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-아민을 사용하여 실시예 100의 제조에 대해 사용된 것과 유사한 방법에 따라 제조했다. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.51 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.22 (s, 6H), 3.05 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 2.53 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.16 (d, J = 6.2 Hz, 6H); LCMS [M+1]+ = 548.34.
실시예 104: N-[5-(5,6-디메톡시피리딘-3-일)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00288
표제 화합물을, (5,6-디메톡시피리딘-3-일)붕산을 4-시아노페닐붕산 대신에 사용하여 실시예 100의 제조에 대해 사용된 것과 유사한 방법에 따라 제조했다. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.97 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.07 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.06 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 11.1 Hz, 2H), 2.54 (s, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.16 (d, J = 6.2 Hz, 6H). 19F NMR (471 MHz, MeOD) δ -63.76 (s), -120.32 (s); LCMS HSS [M+1]+ = 564.29.
실시예 105: N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-1,3-벤조디옥솔-4-카복사미드
Figure pct00289
표제 화합물 (밝은 베이지색 고체, 39.9 mg, 71%)을, 1,3-벤조디옥솔-4-카복실산 (33 mg, 0.2 mmol) 및 4-플루오로-5-(2-모폴리노피리미딘-5-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)아닐린 (40 mg, 0.1 mmol)을 사용하여 실시예 34에 대해 사용된 것과 유사한 방법에 따라 제조했다. 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ = 9.86 (s, 1H), 8.77 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.60 (s, 2H), 7.70 (dd, J=2.4, 7.0 Hz, 1H), 7.08 - 7.00 (m, 3H), 6.22 (s, 2H), 3.92 - 3.85 (m, 4H), 3.84 - 3.79 (m, 4H), 2.96 - 2.89 (m, 2H), 2.66 (t, J=10.9 Hz, 2H), 2.45 - 2.37 (m, 5H), 1.17 (d, J=6.2 Hz, 6H); LCMS [M + H]+ 549.2.
실시예 106: N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-4-메톡시벤즈아미드
Figure pct00290
표제 화합물 (베이지색 고체, 52.4 mg, 96%)을, 4-플루오로-5-(2-모폴리노피리미딘-5-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)아닐린 (40 mg, 0.1 mmol) 및 4-메톡시벤조일 염화물 (20 μl, 0.15 mmol)을 사용하여 실시예 34의 절차와 유사하게 제조했다. 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ = 9.15 (s, 1H), 8.67 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.60 (d, J=1.2 Hz, 2H), 7.92 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.04 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.02 (d, J=11.4 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.91 - 3.87 (m, 4H), 3.84 - 3.80 (m, 4H), 2.93 (d, J=11.0 Hz, 2H), 2.69 (t, J=11.0 Hz, 2H), 2.46 (dt, J=3.1, 6.6 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.18 (d, J=6.2 Hz, 6H); LCMS [M + H]+ 535.3.
실시예 107: 4-플루오로-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]벤즈아미드
Figure pct00291
표제 화합물 (밝은 베이지색 고체, 49.0 mg, 93%)을, 4-플루오로-5-(2-모폴리노피리미딘-5-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)아닐린 (40 mg, 0.1 mmol) 및 4-플루오로벤조일 염화물 (18 μl, 0.15 mmol)을 사용하여 실시예 34와 유사한 절차를 사용하여 제조했다. 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ = 9.19 (s, 1H), 8.65 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.59 (s, 2H), 7.95 (t, J=6.6 Hz, 2H), 7.27 - 7.22 (m, 2H), 7.03 (d, J=11.2 Hz, 1H), 3.93 - 3.85 (m, 4H), 3.85 - 3.78 (m, 4H), 2.92 (d, J=11.0 Hz, 2H), 2.70 (t, J=11.0 Hz, 2H), 2.49 - 2.37 (m, 5H), 1.18 (d, J=6.2 Hz, 6H); LCMS [M + H]+ 523.4.
실시예 108: N-[4-플루오로-5-(3-플루오로-5-모폴린-4-일페닐)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00292
표제 화합물 (갈색 고체, 28.3 mg, 45%)을, N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (50.5 mg, 0.1 mmol) 및 3-플루오로-5-모폴리노페닐붕산 (45 mg, 0.2 mmol)을 사용하여 실시예 100과 유사한 절차를 통해 제조했다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 7.97 (s, 1H), 7.90 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.45 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.13 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J=12.1 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 3.98 (d, J=6.8 Hz, 2H), 3.07 (d, J=11.1 Hz, 2H), 2.67 - 2.53 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 1.38 - 1.30 (m, 1H), 1.18 (d, J=6.0 Hz, 6H), 0.70 - 0.64 (m, 2H), 0.46 - 0.41 (m, 2H); LCMS [M + H]+ 607.3.
실시예 109: 2-클로로-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]벤즈아미드
Figure pct00293
표제 화합물 (베이지색 고체, 38.2 mg, 70%)을, 4-플루오로-5-(2-모폴리노피리미딘-5-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)아닐린 (40 mg, 0.1 mmol) 및 2-클로로벤조일 염화물 (19 μl, 0.15 mmol)을 사용하여 실시예 34의 절차와 유사하게 제조했다. 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ = 9.15 (s, 1H), 8.71 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.61 (s, 2H), 7.81 (dd, J=1.8, 7.5 Hz, 1H), 7.54 - 7.41 (m, 3H), 7.04 (d, J=11.4 Hz, 1H), 3.93 - 3.86 (m, 4H), 3.84 - 3.78 (m, 4H), 2.94 - 2.88 (m, 2H), 2.66 (t, J=10.9 Hz, 2H), 2.43 - 2.30 (m, 5H), 1.14 (d, J=6.2 Hz, 6H); LCMS [M + H]+ 539.4.
실시예 110: 2-플루오로-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-3-메톡시벤즈아미드
Figure pct00294
표제 화합물 (밝은 베이지색 고체, 46.7 mg, 84%)을, 4-플루오로-5-(2-모폴리노피리미딘-5-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)아닐린 (40 mg, 0.1 mmol) 및 2-플루오로-3-메톡시벤조일 염화물 (28 mg, 0.15 mmol)을 사용하여 실시예 34의 절차와 유사하게 제조했다. 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ = 9.73 (d, J=12.7 Hz, 1H), 8.74 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.60 (s, 2H), 7.73 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.26 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.18 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J=11.4 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.92 - 3.86 (m, 4H), 3.85 - 3.78 (m, 4H), 2.92 (d, J=10.9 Hz, 2H), 2.67 (t, J=10.8 Hz, 2H), 2.54 (br. s., 2H), 2.40 (s, 3H), 1.17 (d, J=6.1 Hz, 6H); LCMS [M + H]+ 553.5.
실시예 111: 3,4-디플루오로-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]벤즈아미드
Figure pct00295
표제 화합물 (베이지색 고체, 37.5 mg, 67%)을, 4-플루오로-5-(2-모폴리노피리미딘-5-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)아닐린 (40 mg, 0.1 mmol) 및 3,4-디플루오로벤조일 염화물 (19 μl, 0.15 mmol)을 사용하여 실시예 34의 절차와 유사하게 제조했다. 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ = 9.73 (d, J=12.7 Hz, 1H), 8.74 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.60 (s, 2H), 7.73 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.26 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.18 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J=11.4 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.92 - 3.86 (m, 4H), 3.85 - 3.78 (m, 4H), 2.92 (d, J=10.9 Hz, 2H), 2.67 (t, J=10.8 Hz, 2H), 2.54 (br. s., 2H), 2.40 (s, 3H), 1.17 (d, J=6.1 Hz, 6H); LCMS [M + H]+ 541.3.
실시예 112: N-[4-플루오로-5-(4-메톡시페닐)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00296
표제 화합물 (회색 고체, 42.7 mg, 79%)을, N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (50.5 mg, 0.1 mmol) 및 4-메톡시페닐붕산 (30 mg, 0.2 mmol)을 사용하여 실시예 100의 것과 유사한 절차에 따라 제조했다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 7.96 (s, 1H), 7.91 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.49 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.04 (d, J=12.2 Hz, 1H), 7.01 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.93 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.07 (d, J=11.0 Hz, 2H), 2.68 - 2.54 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 1.19 (d, J=6.1 Hz, 6H); LCMS [M + H]+ 533.4.
실시예 113: N-[5-[4-(사이클로프로필메톡시)페닐]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00297
표제 화합물 (회색 고체, 47.5 mg, 81%)을, N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (50.5 mg, 0.1 mmol) 및 4-(사이클로프로필메톡시)페닐붕산 (38 mg, 0.2 mmol)을 사용하여 실시예 31과 유사한 절차에 따라 제조했다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 7.96 (s, 1H), 7.91 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.04 (d, J=12.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.93 (s, 1H), 3.88 (d, J=6.8 Hz, 2H), 3.07 (d, J=10.6 Hz, 2H), 2.68 - 2.55 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 1.33 - 1.25 (m, 1H), 1.18 (d, J=6.0 Hz, 6H), 0.68 - 0.61 (m, 2H), 0.42 - 0.35 (m, 2H); LCMS [M + H]+ 573.3.
실시예 114: N-[4-플루오로-5-(4-피롤리딘-1-일페닐)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00298
표제 화합물 (갈색 고체, 43.2 mg, 74%)을, N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (50.5 mg, 0.1 mmol) 및 1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]피롤리딘 (55 mg, 0.2 mmol)을 사용하여 실시예 100의 것과 유사한 절차에 따라 제조했다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 7.95 (s, 1H), 7.90 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.41 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.00 (d, J=12.2 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.65 (d, J=8.7 Hz, 2H), 3.04 (d, J=11.0 Hz, 2H), 2.66 - 2.52 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.09 - 2.01 (m, 4H), 1.18 (d, J=6.0 Hz, 6H); LCMS [M + H]+ 572.4.
실시예 115: 3-아세트아미도-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]벤즈아미드
Figure pct00299
표제 화합물 (황백색 고체, 41.9 mg, 70%)을, 3-아세틸아미노벤조산 (36 mg, 0.2 mmol) 및 4-플루오로-5-(2-모폴리노피리미딘-5-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)아닐린 (40 mg, 0.1 mmol)을 사용하여 실시예 34의 것과 유사한 절차에 따라 제조했다. 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ = 9.20 (s, 1H), 8.57 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.50 (s, 2H), 8.05 (br. s., 1H), 7.71 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.42 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.23 (br. s., 1H), 6.94 (d, J=11.1 Hz, 1H), 3.83 - 3.77 (m, 4H), 3.75 - 3.69 (m, 4H), 2.83 (d, J=11.0 Hz, 2H), 2.59 (t, J=10.8 Hz, 2H), 2.46 (br. s., 2H), 2.30 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.07 (d, J=6.1 Hz, 6H); LCMS [M + H]+ 562.4.
실시예 116: N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸인다졸-3-카복사미드
Figure pct00300
표제 화합물을, 단계 4에서 1-메틸-1H-인다졸-3-카보닐염화물을 벤조일 염화물 대신에 사용하여 실시예 78의 제조를 위해 상기에 기재된 순서와 유사하게 제조했다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 9.94 (s, 1H), 8.59 (s, 2H), 8.54 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.24 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.54 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.37 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.29 (d, J=11.7 Hz, 1H), 4.22 (s, 3H), 3.80 - 3.77 (m, 4H), 3.72 - 3.69 (m, 4H), 3.02 - 2.89 (m, 4H), 2.66 - 2.57 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.06 (d, J=6.2 Hz, 3H); LCMS [M+H]+: 545.3.
실시예 117: N-[4-플루오로-5-(4-모폴린-4-일페닐)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸인다졸-3-카복사미드
Figure pct00301
표제 화합물을, 단계 2에서 4-(모폴리노)페닐붕산을 2-(4-모폴리노)피리미딘-5-붕산 피나콜 에스테르 대신에 사용하여 실시예 116의 제조를 위해 상기에 기재된 순서와 유사하게 제조했다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 9.94 (s, 1H), 8.56 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.25 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.54 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.45 (br d, J=7.7 Hz, 2H), 7.37 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.22 (d, J=12.1 Hz, 1H), 7.08 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.21 (s, 3H), 3.80 - 3.75 (m, 4H), 3.21 - 3.17 (m, 4H), 3.00 - 2.89 (m, 5H), 2.67 - 2.58 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 1.07 (d, J=6.1 Hz, 3H); LCMS [M+H]+: 543.4.
실시예 118: N-[4-플루오로-5-[3-[[메틸(옥세탄-3-일)아미노]메틸]페닐]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00302
단계 1: N-(6-플루오로-3'-포르밀-4-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드
Figure pct00303
N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드 (130 mg, 0.215 mmol) 및 3-포르밀페닐붕산 (45.1 mg, 0.301 mmol)을 사용하여 실시예 100의 것과 유사한 절차로 표제 화합물 (84 mg, 62% 수율)을 얻었다. LCMS [M + H]+: 631.8.
단계 2: N-(6-플루오로-3'-((메틸(옥세탄-3-일)아미노)메틸)-4-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드
Figure pct00304
N-(6-플루오로-3'-포르밀-4-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드 (40 mg, 0.063 mmol), N-메틸-3-옥세탄아민 (11.05 mg, 0.127 mmol) 및 빙초산, 99.8% (15.23 mg, 0.254 mmol)을 무수 DCE에서 혼합했다. 흐린 용액을 수득했다. 5 내지 10분 후, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (40.3 mg, 0.190 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 RT에서 교반했다. RT에서 7.5h와 밤새 사이에 관측된 차이는 없었다. 소량의 개시 물질 (근사치 5%)은 원하는 생성물과 함께 관측되었다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액 (염기성)으로 켄칭했다. 유기상을 분리하고, 수성상을 DCM (x2)로 추출하고, 그 다음 조합된 유기상을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 조 생성물을 얻었다. 그것을, 0-60 % 아세토니트릴을 함유하는 물로 용출하는 역상 isco 칼럼 (5.5G) 상에서 정제했다. 적절한 분획을 조합하고 농축시켜 원하는 생성물을 백색 포옴으로서 얻었다 (31 mg, 70% 수율). LCMS [M+H]+ = 700.6.
단계 3: N-(6-플루오로-3'-((메틸(옥세탄-3-일)아미노)메틸)-4-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드, 트리플루오로아세트산 염.
Figure pct00305
전술한 절차의 생성물을 DCM (2 mL)에 용해시키고 TFA (0.5 ml)을 첨가했다. 반응 혼합물을 RT에서 교반했다. LCMS는 8분후 반응의 완료를 나타내었다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물을 에테르로 분쇄하여 표제 화합물을 백색 분말로서 수집했다. (32 mg, 82% 수율). 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 7.94 (t, J=3.9 Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.65 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.55 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.14 (d, J=11.7 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.74 - 4.66 (m, 2H), 4.65 - 4.53 (m, 2H), 4.52 - 4.46 (m, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.52 - 3.44 (m, 2H), 3.29 (br s, 2H), 2.83 - 2.83 (m, 1H), 2.99 - 2.80 (m, 4H), 2.74 (s, 3H), 1.38 (d, J=6.4 Hz, 6H); LCMS [M+H]+ 602.
실시예 119: N-[4-플루오로-5-[3-[(4-플루오로피페리딘-1-일)메틸]페닐]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00306
실시예 118의 것과 유사한 순서를, 환원성 아미노화 단계에서 아민으로서 4-플루오로피페리딘을 사용하여 26 mg (70% 수율)의 표제 화합물을 TFA 염으로서 제공했다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 7.97 - 7.91 (m, 2H), 7.69 - 7.63 (m, 2H), 7.55 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.51 - 7.46 (m, 1H), 7.13 (d, J=11.7 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.58 - 3.26 (m, 9H), 3.00 - 2.81 (m, 5H), 2.38 - 2.12 (m, 2H), 2.06 - 1.85 (m, 2H), 1.44 - 1.32 (m, 6H). LCMS [M+H]+ 618.7.
실시예 120: N-[2-(3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8-일)-4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00307
단계 1: 8-(4-브로모-5-플루오로-2-니트로페닐)옥타하이드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진
Figure pct00308
톨루엔 (10 ml) 중 옥타하이드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진 (612 mg, 4.30 mmol) 및 탄산칼륨 (ACS) (297 mg, 2.152 mmol)의 현탁액을 5분 동안 실온에서 교반했다. 그 다음 톨루엔 (1ml) 중 1-브로모-2,4-디플루오로-5-니트로벤젠 (1024 mg, 4.30 mmol)의 용액을 피펫 (2 mL의 톨루엔은 바이알을 린스하기 위해 사용되었다)으로부터 적가하고 반응을 50 ℃에서 3시간 30분 동안 교반했다. 그 다음 반응 혼합물을 물 및 DCM으로 분할하고 생성물을 DCM (3x20mL)로 추출했다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고 여과 및 용매 제거 후, 조 물질을 건조 장입하고 플래시 크로마토그래피 [0-10% MeOH/DCM]로 정제하여 원하는 8-(4-브로모-5-플루오로-2-니트로페닐)옥타하이드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진 (1.3361 g, 3.67 mmol, 85 % 수율)을 오렌지 분말로서 얻었다. LCMS [M+H]+: 360.2.
단계 2: 8-(5-플루오로-4-(2-모폴리노피리미딘-5-일)-2-니트로페닐)옥타하이드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진
Figure pct00309
30mL 바이알에 8-(4-브로모-5-플루오로-2-니트로페닐)옥타하이드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진 (112 mg, 0.311 mmol), 2-(4-모폴리노)피리미딘-5-붕산 피나콜 에스테르 (127 mg, 0.435 mmol), XPhos Pd G2 (4.89 mg, 6.22 μmol) 및 XPhos (2.96 mg, 6.22 μmol)의 혼합물을 충전했다. 그 다음 탄산나트륨 용액 (2molar) (0.777 ml, 1.555 mmol)을 주사기로 첨가하고 바이알을 아르곤으로 씻어 내었다. 반응을 90 ℃에서 2시간 동안 교반하고, 그 다음 반응 혼합물을 물과 DCM 사이에서 분할하고 생성물을 DCM (3x20mL)로 추출했다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고 여과 및 용매 제거 후, 조 물질을 건조 장입하고 플래시 크로마토그래피 [0-10% MeOH/DCM]로 정제하여 원하는 8-(5-플루오로-4-(2-모폴리노피리미딘-5-일)-2-니트로페닐)옥타하이드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진 (143.6 mg, 0.291 mmol, 94 % 수율)을 갈색 오일로서 얻었다. LCMS [M+H]+ 444.9.
단계 3: 4-플루오로-2-(헥사하이드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일)-5-(2-모폴리노피리미딘-5-일)아닐린
Figure pct00310
MeOH (5 ml) 및 물 (1 ml)의 혼합물 중 8-(5-플루오로-4-(2-모폴리노피리미딘-5-일)-2-니트로페닐)옥타하이드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진 (143.6 mg, 0.323 mmol)의 용액에 아연 분진 (106 mg, 1.615 mmol)을 첨가하고 이어서 4 방울의 염산 (ACS) (11.78 mg, 0.323 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 90 ℃에서 40분 동안 교반하고, 그 다음 조 혼합물을, 메탄올을 사용하여 셀라이트의 패드를 통해 여과하여 생성물을 용출했다. 그 다음 여과물을 진공 하에서 농축하고 조 혼합물을 건조 장입하고 플래시 크로마토그래피 [0-10% MeOH/DCM]로 정제하여 원하는 4-플루오로-2-(헥사하이드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일)-5-(2-모폴리노피리미딘-5-일)아닐린 (53.2 mg, 0.128 mmol, 39.7 % 수율)을 황색 오일로서 얻었다. LCMS [M+H]+ 415.1.
단계 4: N-(4-플루오로-2-(헥사하이드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일)-5-(2-모폴리노피리미딘-5-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드
Figure pct00311
N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (5mL) 중 4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴산 (51.3 mg, 0.167 mmol)의 용액에 HATU (98 mg, 0.257 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.133 ml, 0.770 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 5분 동안 교반한 후, 1mL의 DMF 중 4-플루오로-2-(헥사하이드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일)-5-(2-모폴리노피리미딘-5-일)아닐린 (53.2 mg, 0.128 mmol)의 용액을 첨가했다 (린스하기 위해 2x1mL의 DMF 사용). 그 다음 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 조 물질을 건조 장입하고 플래시 크로마토그래피 [4-100% 물/ACN]로 정제하여 원하는 N-(4-플루오로-2-(헥사하이드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일)-5-(2-모폴리노피리미딘-5-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드 (12.7 mg, 0.018 mmol, 13.92 % 수율)을 황갈색 고체로서 얻었다. LCMS [M+H]+ 704.3.
단계 5: N-(4-플루오로-2-(헥사하이드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일)-5-(2-모폴리노피리미딘-5-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (TFA 염)
Figure pct00312
DCM (3 ml) 중 N-(4-플루오로-2-(헥사하이드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일)-5-(2-모폴리노피리미딘-5-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드 (12.7 mg, 0.018 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (2 ml, 26.1 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 3시간 동안 교반하고, 그 다음 TFA 및 용매를 진공 하에서 제거하여 원하는 N-(4-플루오로-2-(헥사하이드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일)-5-(2-모폴리노피리미딘-5-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 TFA 염 (15.3 mg, 0.014 mmol, 76 % 수율)을 밝은 갈색 분말로서 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 9.62 (s, 1 H), 8.54 (s, 2 H), 8.02 (s, 1 H), 7.92 (d, J=8.31 Hz, 1 H), 7.24 (d, J=11.74 Hz, 1 H), 6.85 (s, 1 H), 4.05 (br d, J=10.88 Hz, 1 H), 3.96 (br d, J=11.13 Hz, 1 H), 3.80 - 3.74 (m, 6 H), 3.71 - 3.65 (m, 6 H), 3.59 - 3.44 (m, 3 H), 3.36 (br d, J=11.49 Hz, 1 H), 3.29 (br d, J=11.98 Hz, 2 H), 3.23 - 3.06 (m, 2 H), 2.85 (br t, J=11.68 Hz, 1 H); LCMS [M+H]+ 604.31.
실시예 121: N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸피라졸-4-카복사미드
Figure pct00313
표제 화합물을, 단계 4에 대해 1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산을 3-(트리플루오로메틸)피라졸-4-카복실산 대신에 사용하여 실시예 18의 제조에 대해 상기에 기재된 절차와 유사하게 제조했다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 9.07 (s, 1H), 8.55 (d, J=1.0 Hz, 2H), 8.30 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.86 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J=12.2 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.77 - 3.75 (m, 4H), 3.70 - 3.67 (m, 4H), 3.06 - 2.94 (m, 2H), 2.85 - 2.75 (m, 2H), 2.36 (dd, J=2.3, 10.6 Hz, 1H), 2.30 - 2.20 (m, 4H), 0.97 (d, J=6.2 Hz, 3H); LCMS [M+H]+: 495.3.
실시예 122: N-[4-플루오로-5-(4-모폴린-4-일페닐)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸피라졸-4-카복사미드
Figure pct00314
표제 화합물을, 단계 2에서 4-(모폴리노)페닐붕산을 2-(4-모폴리노)피리미딘-5-붕산 피나콜 에스테르 대신에 사용하여 실시예 78의 제조를 위해 상기에 기재된 순서와 유사하게 제조했다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 9.01 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.88 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 2H), 7.09 - 7.00 (m, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.79 - 3.74 (m, 4H), 3.19 - 3.15 (m, 4H), 3.03 - 2.92 (m, 2H), 2.85 - 2.76 (m, 2H), 2.40 - 2.35 (m, 1H), 2.31 - 2.21 (m, 4H), 0.98 (d, J=6.2 Hz, 3H); LCMS [M+H]+: 493.4.
실시예 123: N-[5-(5-시아노-6-하이드록시피리딘-3-일)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00315
단계 1: N-(5-(6-(벤질옥시)-5-시아노피리딘-3-일)-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드
Figure pct00316
건조 DMF (2 ml) 중 N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드 (300 mg, 0.495 mmol) 및 2-(벤질옥시)-5-(트리메틸스탄닐)니코티노니트릴 (222 mg, 0.595 mmol)의 용액에 rt에서 N2 하에서, CsF (151 mg, 0.991 mmol), 구리(I) 아이오다이드 (9.44 mg, 0.050 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 폴리머 결합된 (573 mg, 0.495 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 밤새 교반했다. 주생성물은 탈보호된 것이었다. 혼합물을 농축 건조시키고, EtOAc 및 포화 aq 시트르산 용액 사이에서 분할시켰다. 유기상을 분리하고, 수성상을 EtOAc (3X)로 추출했다. 조합된 유기상을 중탄산나트륨 용액 (8 ml)으로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 조 생성물을 얻었고, 이것을 셀라이트 상에 흡착시키고 0-10 % MeOH를 함유하는 DCM로 용출하는 isco (12 g) 상에서 정제했다. 탈보호된 생성물을 베이지색 고체 (66 mg, 20 %)로서 단리했다. LCMS [M+H]+ 635.7
Figure pct00317
N-(5-(6-(벤질옥시)-5-시아노피리딘-3-일)-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (20 mg)을 MeOH에 용해시키고 45 ℃에서 H-큐브에서 수소화분해를 거쳤다. 반응은 1시간 내에 완료되었다. 용액을 농축시키고 물/아세토니트릴 구배로 용출하는 준비 칼럼에서 정제했다. 원하는 생성물을 백색 고체로서 단리했다. (5 mg, 26 %). 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4)) δ ppm 1.24 - 1.30 (m, 6 H) 2.68 - 2.87 (m, 5 H) 3.13 - 3.19 (m, 2 H) 3.22 - 3.32 (m, 2 H) 6.83 (br s, 1 H) 7.07 (br d, J=11.86 Hz, 1 H) 7.79 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 7.87 (br s, 1 H) 7.91 (s, 1 H) 8.24 (br s, 1 H). LCMS [M+H]+ 545.7
실시예 124: N-[4-플루오로-5-(3-플루오로-4-모폴린-4-일페닐)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00318
표제 화합물 (갈색 고체, 37.4 mg, 61%)을, N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (50.5 mg, 0.1 mmol) 및 3-플루오로-4-모폴리노페닐붕산 (45 mg, 0.2 mmol)을 사용하여 실시예 100과 유사한 절차로 제조했다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 7.97 (s, 1H), 7.92 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.30 (d, J=14.2 Hz, 1H), 7.12 (t, J=8.7 Hz, 1H), 7.05 (d, J=12.4 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 3.92 - 3.83 (m, 4H), 3.18 - 3.11 (m, 4H), 3.08 (br d, J=10.9 Hz, 2H), 2.69 - 2.54 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 1.19 (d, J=6.0 Hz, 6H); LCMS [M + H]+ 606.3.
실시예 125: N-[5-[3-(사이클로프로필메톡시)페닐]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00319
표제 화합물 (밝은 갈색 고체, 47.3 mg, 82%)을, N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (50.5 mg, 0.1 mmol) 및 3-(사이클로프로필메톡시)페닐붕산 (38 mg, 0.2 mmol)을 사용하여 실시예 100과 유사한 절차에 따라 제조했다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 7.97 (s, 1H), 7.92 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.34 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.05 (d, J=12.0 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.93 (d, J=6.6 Hz, 2H), 3.88 (d, J=6.8 Hz, 2H), 3.08 (br d, J=11.1 Hz, 2H), 2.68 - 2.54 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 1.33 - 1.24 (m, 1H), 1.19 (d, J=6.0 Hz, 6H), 0.67 - 0.61 (m, 2H), 0.42 - 0.35 (m, 2H); LCMS [M + H]+ 573.4.
실시예 126: 3-(디메틸아미노)-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]벤즈아미드
Figure pct00320
표제 화합물 (연분홍색 고체, 30.8 mg, 55%)을, 3-(디메틸아미노)벤조산 (33 mg, 0.2 mmol) 및 4-플루오로-5-(2-모폴리노피리미딘-5-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)아닐린 (40 mg, 0.1 mmol)을 사용하여 실시예 34와 유사한 절차에 따라 제조했다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.56 (s, 2H), 8.21 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.38 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.22 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J=11.9 Hz, 1H), 7.01 (dd, J=2.4, 8.3 Hz, 1H), 3.88 - 3.83 (m, 4H), 3.80 - 3.76 (m, 4H), 3.05 (s, 7H), 2.64 (t, J=11.1 Hz, 2H), 2.56 - 2.48 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.15 (d, J=6.2 Hz, 6H); LCMS [M + H]+ 548.3.
실시예 127: N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-1,3-옥사졸-4-카복사미드
Figure pct00321
표제 화합물 (밝은 베이지색 고체, 30.7 mg, 61%)을, 옥사졸-4-카복실산 (23 mg, 0.2 mmol) 및 4-플루오로-5-(2-모폴리노피리미딘-5-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)아닐린 (40 mg, 0.1 mmol)을 사용하여 실시예 34의 것과 유사한 절차에 따라 제조했다. 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ = 9.78 (s, 1H), 8.61 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.58 (d, J=1.2 Hz, 2H), 8.35 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.28 (s, 1H),6.98 (d, J=11.4 Hz, 1H), 3.92 - 3.85 (m, 4H), 3.84 - 3.79 (m, 4H), 2.96 (d, J=9.7 Hz, 2H), 2.72 - 2.58 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 1.17 (d, J=5.5 Hz, 6H); LCMS [M + H]+ 496.4.
실시예 128: N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드
Figure pct00322
단계 2: N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드
Figure pct00323
표제 화합물을, 1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실산 (실시예 93, 단계 8에서 기재된 바와 같이 수득됨)을 아실화제로서 사용하여 실시예 78과 유사한 절차에 따라 제조했다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 9.40 (s, 1H), 8.45 (s, 2H), 8.23 (s, 1H), 7.67 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.02 (d, J=12.2 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 3.71 - 3.66 (m, 4H), 3.63 - 3.59 (m, 4H), 3.46 (s, 3H), 3.01 - 2.91 (m, 2H), 2.78 - 2.66 (m, 2H), 2.35 - 2.27 (m, 2H), 2.20 - 2.09 (m, 4H), 0.90 (d, J=6.2 Hz, 3H); LCMS [M+H]+: 590.3.
실시예 129: N-[4-플루오로-5-(4-모폴린-4-일페닐)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드
Figure pct00324
표제 화합물을, 실시예 78의 단계 2에서 4-(모폴리노)페닐붕산을 2-(4-모폴리노)피리미딘-5-붕산 피나콜 에스테르 대신에 사용하는 순서로부터 유래된 (S)-4-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-6-플루오로-4'-모폴리노-[1,1'-바이페닐]-3-아민을 사용하여 실시예 128의 제조를 위해 상기에 기재된 순서와 유사하게 제조했다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 9.34 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.68 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.31 (br s, 1H), 7.30 (br s, 1H), 7.00 - 6.94 (m, 3H), 6.80 (s, 1H), 3.70 - 3.67 (m, 4H), 3.45 (s, 3H), 3.11 - 3.07 (m, 4H), 2.98 - 2.90 (m, 2H), 2.79 - 2.66 (m, 2H), 2.36 - 2.27 (m, 3H), 2.18 - 2.11 (m, 4H), 0.91 (d, J=6.2 Hz, 3H); LCMS [M+H]+: 588.4.
실시예 130: N-[4-플루오로-5-(2-프로판-2-일옥시피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00325
표제 화합물을, (2-이소프로폭시피리미딘-5-일)붕산을 4-시아노페닐붕산 대신에 사용하여 실시예 100의 제조를 위해 상기에 기재된 순서와 유사하게 제조했다. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.73 (s, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.37 (dt, J = 12.3, 6.1 Hz, 1H), 3.08 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 11.1 Hz, 2H), 2.54 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.41 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.16 (d, J = 6.2 Hz, 6H); LCMS [M+1]+ = 563.39.
실시예 131: N-[5-(6-시아노피리딘-3-일)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00326
표제 화합물을, 2-시아노피리딘-5-붕산 피나콜 에스테르를 사용하여 실시예 100의 제조를 위해 상기에 기재된 순서와 유사하게 제조했다. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.91 (s, 1H), 8.19 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.96 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 3.12 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 2.55 (dd, J = 13.2, 7.0 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.16 (d, J = 6.2 Hz, 6H); LCMS [M+1]+ = 529.38.
실시예 132: N-[5-(6-시아노-5-메틸피리딘-3-일)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00327
표제 화합물을, 2-시아노-3-메틸피리딘-5-붕산, 피나콜 에스테르를 사용하여 실시예 100의 제조를 위해 상기에 기재된 순서와 유사하게 제조했다. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.72 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.12 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 3.12 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.64 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.54 (dd, J = 9.0, 5.2 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.16 (d, J = 6.2 Hz, 6H); 19F NMR (471 MHz, MeOD) δ -63.75 (s), -119.92 (s); LCMS HSS [M+1]+ = 543.30.
실시예 133: N-[5-(2-시아노피리딘-4-일)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00328
표제 화합물을, 2-시아노피리딘-4-붕산 피나콜 에스테르를 4-시아노페닐붕산 대신에 사용하여 실시예 100의 제조를 위해 상기에 기재된 순서와 유사하게 제조했다. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.75 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.88 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 3.14 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 2.58 - 2.50 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.16 (d, J = 6.2 Hz, 6H); LCMS [M+1]+ = 529.38.
실시예 134: N-[4-플루오로-5-[2-메톡시-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00329
표제 화합물을, 2-메톡시-6-트리플루오로메틸피리딘-4-붕산을 사용하여 실시예 100의 제조를 위해 상기에 기재된 순서와 유사하게 제조했다. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.97 (s, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.10 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.12 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 2.58 - 2.52 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.16 (d, J = 6.1 Hz, 6H); LCMS [M+1]+ = 602.06.
실시예 135: N-[4-플루오로-5-(2-메톡시-6-메틸피리딘-4-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00330
표제 화합물을, 6-메톡시-2-피콜린-4-붕산, 피나콜 에스테르를 사용하여 실시예 100의 제조를 위해 상기에 기재된 순서와 유사하게 제조했다. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.95 (s, 2H), 7.07 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.12 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 2.65 (d, J = 7.1 Hz, 4H), 2.48 (s, 3H), 1.19 (d, J = 5.5 Hz, 6H); LCMS [M+1]+ = 548.04.
실시예 136: N-[4-플루오로-5-[6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00331
표제 화합물을, 2-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-5-붕산을 사용하여 실시예 31의 제조에 대해 상기에 기재된 순서와 유사하게 제조했다. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.54 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.08 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 11.1 Hz, 2H), 2.55 (dd, J = 8.1, 6.1 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.16 (d, J = 6.2 Hz, 6H); LCMS [M+1]+ = 602.3.
실시예 137: 4-시아노-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-메톡시피리딘-3-카복사미드
Figure pct00332
단계 1: 5-브로모-4-아이오도-2-메톡시피리딘
Figure pct00333
건조 THF (150mL) 중 DIPA (14.8 mL, 117.6 mmol, 및 1.1eq)의 용액을 -78 ℃로 냉각시키고, n-BuLi (42 mL, 106.95 mmol, 1 eq, 2.5 M)을 적가했다. 그 다음, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, 건조 THF (115mL) 중 5-브로모-2-메톡시피리딘 (20.0 g, 106.95 mmol, 1.0 eq)을 적가하고, 그 다음 반응 혼합물을 -78 ℃에서 1시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 적가된 THF (80 mL) 중 요오드 (27.6 g, 106.95 mmol, 및 1eq)으로 켄칭하고 반응 혼합물을 16시간 동안 교반했다. TLC 분석은 무극성점을 나타내었다. 반응을 티오황산나트륨 용액 (500 mL)로 켄칭하고, EtOAc (1000 mL)로 추출하고 분리된 유기층을 조합하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 감압 하에서 농축하여 조 화합물을 얻었고; 이것을 에탄올 (120mL)로부터 재결정화하여 5-브로모-4-아이오도-2-메톡시피리딘 (12 g, 35.9%)을 황백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 315.83.
단계 2: 5-브로모-2-메톡시이소니코티노니트릴
Figure pct00334
DMF (100 mL) 중 5-브로모-4-아이오도-2-메톡시피리딘 (10 g, 31.85 mmol, 1eq)의 현탁액에 CuCN (5.7 g, 63.7 mmol, 2.0 eq)을 첨가했다. 반응 혼합물을 16시간 동안 100 ℃에서 가열했다. TLC 분석은 극점을 나타내었다. 반응 혼합물을 물 (200 mL)로 희석하고 여과 제거하고 EtOAc (500 mL) 및 냉수 (300 lt)로 세정했다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 30 ℃에서 감압 하에서 농축했다. 이것을, pet 에테르 중 5% EtOAc로 용출하는 실리카 (100-200 메쉬)를 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 5-브로모-2-메톡시이소니코티노니트릴 (4g, 59.7% 수율)을 고체 화합물로서 얻었다. GCMS: [M+H]+ 213.
단계 3: 메틸 4-시아노-6-메톡시니코티네이트
Figure pct00335
MeOH (33 mL) 중 5-브로모-2-메톡시이소니코티노니트릴 (4 g, 18.86 mmol, 1eq)의 교반 용액에 TEA (33 mL, 226.32 mmol, 12 eq) 및 Pd2(dppf)Cl2.DCM (1.5 g, 1.89 mmol, 0.1 eq)을 rt에서 첨가하고 반응 혼합물을 5분 동안 아르곤으로 탈가스했다. 그 다음 반응 혼합물을 16시간 동안 CO 가스 (250psi) 하에서 밀봉 밤(bomb)에서90 ℃로 가열시켰다. TLC 분석은 극점의 형성을 나타내었다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 그 다음 여과물을 조 화합물로 농축했다. 조 화합물을 에테르 중 20% EtOAc을 용출물로서 사용하는 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 100-2000 메쉬)로 정제하여 메틸 4-시아노-6-메톡시니코티네이트 (2 g, 55.5% 수율)을 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H] 193.0.
단계 4: 4-시아노-6-메톡시니코틴산
Figure pct00336
THF: MeOH: H2O (9 mL: 3 mL: 6 mL) (33mL) 중 메틸 4-시아노-6-메톡시니코티네이트 (2 g, 10.36 mmol, 1eq)의 현탁액에, 수산화리튬 일수화물 (248 mg, 249.2 mmol, 4.0 eq)을 첨가했다. 반응 혼합물을 rt에서 16시간 동안 교반했다. TLC 분석은 극점을 나타내었다. 반응을 감압 하에서 농축하여 조 화합물을 얻었다. 이것을 2N HCl (20 mL)로 산성화하고, 침전물을 형성하고 여과 제거하고 디에틸 에테르 (50mL)로 세정하고 여과 제거하고 진공 상에서 건조시켜 4-시아노-6-메톡시니코틴산 (0.9mg, 48.6% 수율)을 황백색 고체 화합물로서 얻었다. LCMS: [M+]H+ 177.17.
단계 5: 4-시아노-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-메톡시피리딘-3-카복사미드
Figure pct00337
표제 화합물을, 4-시아노-6-메톡시니코틴산을 1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실산 대신에 사용하여 실시예 34의 제조와 유사한 방식으로 제조했다. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.76 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 8.56 (s, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.46 (dd, J = 12.0, 8.2 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 3.82 (dd, J = 6.4, 2.9 Hz, 4H), 3.77 - 3.73 (m, 4H), 2.89 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 2.67 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 2.64 (dt, J = 30.5, 11.2 Hz, 2H), 2.57 - 2.51 (m, 1H), 2.57 - 2.44 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.04 (dd, J = 22.7, 6.3 Hz, 6H); 보고된 주요 회전이성질체; LCMS [M+1]+ = 561.43.
실시예 138: 3-클로로-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]벤즈아미드
Figure pct00338
표제 화합물 (베이지색 고체, 32.4 mg, 55%)을, 3,5-디클로로벤조산 (38 mg, 0.2 mmol) 및 4-플루오로-5-(2-모폴리노피리미딘-5-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)아닐린 (40 mg, 0.1 mmol)을 사용하여 실시예 34와 유사한 절차에 따라 제조했다. 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ = 9.20 (s, 1H), 8.52 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.50 (d, J=1.2 Hz, 2H), 7.71 (s, 2H), 7.50 (s, 1H), 6.95 (d, J=11.2 Hz, 1H), 3.84 - 3.78 (m, 4H), 3.75 - 3.69 (m, 4H), 2.82 (d, J=11.0 Hz, 2H), 2.63 (t, J=10.9 Hz, 2H), 2.42 - 2.34 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.11 (d, J=6.2 Hz, 6H); LCMS [M + H]+ 573.2.
실시예 139: 2,6-디클로로-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]벤즈아미드
Figure pct00339
표제 화합물 (베이지색 고체, 32.4 mg, 55%)을, 3,5-디클로로벤조산 (38 mg, 0.2 mmol) 및 4-플루오로-5-(2-모폴리노피리미딘-5-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)아닐린 (40 mg, 0.1 mmol)을 사용하여 실시예 34와 유사한 절차에 따라 제조했다. 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ = 9.20 (s, 1H), 8.52 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.50 (d, J=1.2 Hz, 2H), 7.71 (s, 2H), 7.50 (s, 1H), 6.95 (d, J=11.2 Hz, 1H), 3.84 - 3.78 (m, 4H), 3.75 - 3.69 (m, 4H), 2.82 (d, J=11.0 Hz, 2H), 2.63 (t, J=10.9 Hz, 2H), 2.42 - 2.34 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.11 (d, J=6.2 Hz, 6H); LCMS [M + H]+ 573.2.
실시예 140: 3-클로로-2-플루오로-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]벤즈아미드
Figure pct00340
표제 화합물 (밝은 황색 고체, 46.9 mg, 82%)을, 3-클로로-2-플루오로벤조산 (35 mg, 0.2 mmol) 및 4-플루오로-5-(2-모폴리노피리미딘-5-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)아닐린 (40 mg, 0.1 mmol)을 사용하여 실시예 34와 유사한 절차로 제조했다. 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ = 9.78 (d, J=12.5 Hz, 1H), 8.71 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.58 (s, 2H), 8.08 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.61 (t, J=7.5 Hz,1H), 7.29 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.04 (d, J=11.4 Hz, 1H), 3.91 - 3.84 (m, 4H), 3.83 - 3.78 (m, 4H), 2.89 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.67 (t, J=10.9 Hz, 2H), 2.56 - 2.47 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.16 (d, J=6.2 Hz, 6H); LCMS [M + H]+ 557.3.
실시예 141: N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00341
표제 화합물 (베이지색 고체, 51.7 mg, 89%)을, 4-플루오로-5-(2-모폴리노피리미딘-5-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)아닐린 (40 mg, 0.1 mmol) 및 2-(트리플루오로메틸)벤조일 염화물 (22 μl, 0.15 mmol)을 사용하여 실시예 34와 유사한 절차로 제조했다. 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ = 8.62 - 8.53 (m, 4H), 7.80 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.69 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.64 (t, J=6.8 Hz, 2H), 7.00 (d, J=11.2 Hz, 1H), 3.92 - 3.84 (m, 4H), 3.84 - 3.76 (m, 4H), 2.85 (d, J=11.0 Hz, 2H), 2.62 (t, J=10.9 Hz, 2H), 2.31 - 2.17 (m, 5H), 1.11 (d, J=6.2 Hz, 6H); LCMS [M + H]+ 573.4.
실시예 142: N-[5-[6-(디메틸아미노)피리딘-3-일]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00342
표제 화합물을, 6-(디메틸아미노)피리딘-3-붕산 피나콜 에스테르를 사용하여 실시예 31의 제조에 대해 상기에 기재된 순서와 유사하게 제조했다. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.25 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 9.0, 0.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.75 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.12 (s, 6H), 3.04 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 11.1 Hz, 2H), 2.57 - 2.50 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.16 (d, J = 6.1 Hz, 6H); LCMS [M+1]+ = 547.28.
실시예 143: tert-부틸 4-[2-플루오로-5-[[6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카보닐]아미노]-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트
Figure pct00343
단계 1: tert-부틸 4-(2-플루오로-5-(4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미도)-4-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트
Figure pct00344
N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드 (250 mg, 0.413 mmol), tert-부틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-카복실레이트 (191 mg, 0.619 mmol)을 사용하여 실시예 39과 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 얻었다. LCMS [M+H] = 708.7.
단계 2: tert-부틸 4-(2-플루오로-5-(4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미도)-4-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트
Figure pct00345
TFA (0.6 ml)을 DCM (20 ml) 중 tert-부틸 4-(2-플루오로-5-(4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미도)-4-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트의 용액에 rt에서 첨가하고 반응 혼합물을 RT에서 교반했다. LCMS는, 10분 후, 반응의 완료를 나타내었다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고 (배쓰 온도 <20 ℃), 잔류물을 MeOH에 용해시키고 양이온교환수지 카트리지 (Porapak Rxn CX 60 cc)에 통과시켜 표제 화합물을 황백색 분말로서 수집했다. (706 mg, 91%). 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.01 - 7.93 (m, 1H), 7.84 - 7.73 (m, 1H), 7.01 - 6.93 (m, 1H), 6.92 - 6.86 (m, 1H), 6.10 - 5.93 (m, 1H), 4.17 - 4.02 (m, 2H), 3.71 - 3.58 (m, 2H), 3.06 - 2.99 (m, 2H), 2.65 - 2.49 (m, 6H), 2.43 - 2.36 (m, 3H), 1.62 - 1.43 (m, 9H), 1.17 (br d, J=5.7 Hz, 6H); LCMS [M+H]+ 608.6
실시예 144: N-[4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00346
표제 화합물 (황갈색 고체, 43.8 mg, 75%)을, N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (50.5 mg, 0.1 mmol) 및 4-(트리플루오로메틸)페닐붕산 (38 mg, 0.2 mmol)를 사용하여 실시예 31의 것과 유사한 절차를 사용하여 제조했다. 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ = 8.66 (s, 1H), 8.50 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.70 (s, 4H), 7.04 (d, J=11.6 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H),2.85 (br d, J=11.0 Hz, 2H), 2.68 (br t, J=10.9 Hz, 2H), 2.41 - 2.27 (m, 5H), 1.15 (d, J=6.2 Hz, 6H); LCMS [M + H]+ 571.1.
실시예 145: N-[4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]-5-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00347
표제 화합물 (밝은 고체, 37.6 mg, 64%)을, N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (50.5 mg, 0.1 mmol) 및 4-(트리플루오로메톡시)페닐붕산 (41 mg, 0.2 mmol)을 사용하여 실시예 31과 유사한 절차로 제조했다. 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ = 8.67 (s, 1H), 8.47 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.60 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.29 (br d, J=8.4 Hz, 2H), 7.05 - 6.99 (m, 2H), 2.84 (br d, J=10.9 Hz, 2H), 2.67 (br t, J=10.9 Hz, 2H), 2.40 - 2.29 (m, 5H), 1.15 (d, J=6.1 Hz, 6H); LCMS [M + H]+ 587.2.
실시예 146: N-[4-플루오로-5-페닐-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00348
표제 화합물 (회색 고체, 29.4 mg, 56%)을, N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (50.5 mg, 0.1 mmol) 및 페닐붕산 (24 mg, 0.2 mmol)을 사용하여 실시예 31과 유사한 절차로 제조했다. 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ = 8.67 (s, 1H), 8.48 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.58 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.44 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.39 - 7.34 (m, 1H), 7.04 - 6.98 (m, 2H), 2.85 (br d, J=10.9 Hz, 2H), 2.67 (br t, J=10.9 Hz, 2H), 2.42 - 2.29 (m, 5H), 1.15 (d, J=6.2 Hz, 6H); LCMS [M + H]+ 503.2.
실시예 147: N-[5-(4-클로로페닐)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00349
표제 화합물 (회색 고체, 31.5 mg, 57%)을, N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (50.5 mg, 0.1 mmol) 및 4-클로로페닐붕산 (31 mg, 0.2 mmol)를 사용하여 실시예 31과 유사한 방식으로 제조했다. 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ = 8.66 (s, 1H), 8.46 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.51 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.44 - 7.39 (m, 2H), 7.04 - 6.98 (m, 2H), 2.84 (br d, J=11.0 Hz, 2H), 2.67 (br t, J=10.8 Hz, 2H), 2.40 - 2.30 (m, 5H), 1.15 (d, J=6.2 Hz, 6H); LCMS [M + H]+ 537.3.
실시예 148: N-[4-플루오로-5-[1-[(4-메톡시페닐)메틸]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00350
N-(4-플루오로-5-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (15 mg, 0.030 mmol), 4-메톡시벤즈알데하이드 (8.05 mg, 0.059 mmol) 및 빙초산 99.8% (7.10 mg, 0.118 mmol)를 무수 DCE에서 혼합했다. 흐린 용액을 수득했다. 5 내지 10분 후, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (18.79 mg, 0.089 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 rt에서 18시간 동안 교반했다. LCMS는 개시 물질의 완전한 사라짐 및 원하는 생성물의 형성을 나타내었다. 반응을 포화 수성 NaHCO3 용액 (염기성)으로 켄칭했다. 유기상을 분리하고, 수성상을 DCM (2X)로 추출하고, 그 다음 조합된 유기상을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 조 생성물을 얻었다. 그것을 0-8 % DCM을 함유하는 DCM로 용출하는 isco 칼럼 (4 G) 상에서 정제했다. 적절한 분획을 조합하고 농축시켜 표제 화합물을 백색 포옴으로서 얻었다 (11 mg, 56%). 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 7.97 - 7.89 (m, 1H), 7.81 - 7.70 (m, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 2H), 6.98 - 6.83 (m, 4H), 6.03 - 5.95 (m, 1H), 3.83 - 3.76 (m, 3H), 3.69 - 3.62 (m, 2H), 3.25 - 3.17 (m, 2H), 3.05 - 2.95 (m, 2H), 2.84 - 2.73 (m, 2H), 2.61 - 2.48 (m, 6H), 2.35 (s, 3H), 1.17 - 1.12 (m, 6H); LCMS [M+H]+ 628.4
실시예 149: N-[4-플루오로-5-(6-메틸피리다진-4-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00351
실시예 39과 유사한 절차를 사용하여 N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드 (50 mg, 0.083 mmol) 및 3-메틸피리다진-5-붕산, 피나콜 에스테르 (25.4 mg, 0.116 mmol)로 실릴 에테르 중간체를 얻었고, 이것을 TFA를 사용하여 탈보호하고 단리하여 표제 화합물을 61% 수율로 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 9.32 - 9.20 (m, 1H), 8.12 - 8.03 (m, 1H), 8.01 - 7.95 (m, 1H), 7.86 - 7.80 (m, 1H), 7.23 - 7.10 (m, 1H),6.98 - 6.88 (m, 1H), 3.21 - 3.12 (m, 2H), 2.78 - 2.74 (m, 3H), 2.72 - 2.61 (m, 4H), 2.49 - 2.38 (m, 3H), 1.20 (br d, J=4.6 Hz, 6H); LCMS [M+H]+ 519.5
실시예 150: N-[4-플루오로-5-[1-(2-메틸프로필)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00352
N-(4-플루오로-5-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 및 이소부티르알데하이드를 사용하여 실시예 148과 유사한 절차로 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ = 7.87 - 7.76 (m, 1H), 7.74 - 7.62 (m, 1H), 6.87 - 6.81 (m, 1H), 6.81 - 6.77 (m, 1H), 5.96 - 5.84 (m, 1H), 3.29 - 3.22 (m, 2H), 2.95 - 2.86 (m, 2H), 2.80 - 2.71 (m, 2H), 2.56 - 2.50 (m, 2H), 2.50 - 2.45 (m, 2H), 2.45 - 2.37 (m, 2H), 2.37 - 2.30 (m, 2H), 2.29 - 2.23 (m, 3H), 1.94 - 1.83 (m, 1H), 1.08 - 1.01 (m, 6H), 0.91 - 0.86 (m, 6H); LCMS [M+H]+ 564.4
실시예 151: N-[5-[1-(사이클로프로필메틸)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00353
사이클로프로필부티르알데하이드를 사용하여 실시예 148과 유사한 절차로 표제 화합물을 77% 수율로 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 7.96 - 7.90 (m, 1H), 7.88 - 7.82 (m, 1H), 7.04 - 6.97 (m, 1H), 6.96 - 6.91 (m, 1H), 6.11 - 6.03 (m, 1H), 3.86 - 3.74 (m, 2H), 3.40 - 3.35 (m, 2H), 3.11 - 3.02 (m, 2H), 2.98 - 2.90 (m, 2H), 2.86 - 2.77 (m, 2H), 2.69 - 2.57 (m, 4H), 2.48 - 2.38 (m, 3H), 1.22 - 1.17 (m, 6H), 1.16 - 1.09 (m, 1H), 0.78 - 0.73 (m, 2H), 0.44 - 0.37 (m, 2H); LCMS [M+H]+ 562.5
실시예 152: N-[4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]-5-[1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00354
4,4,4-트리플루오로부탄알을 사용하여 실시예 148에 대해 사용된 것과 유사한 절차로 표제 화합물을 83% 수율로 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 7.97 - 7.91 (m, 1H), 7.83 - 7.73 (m, 1H), 6.98 - 6.93 (m, 1H), 6.93 - 6.91 (m, 1H), 6.06 - 5.98 (m, 1H), 3.27 - 3.22 (m, 2H), 3.07 - 3.01 (m, 2H), 2.83 - 2.75 (m, 4H), 2.63 - 2.49 (m, 8H), 2.40 - 2.37 (m, 3H), 1.19 - 1.15 (m, 6H); LCMS [M+H]+ 604.5
실시예 153: N-[4-플루오로-5-[1-[(4-플루오로페닐)메틸]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00355
4-플루오로벤즈알데하이드로 실시예 148에 대해 사용된 것과 유사한 절차로 표제 화합물을 73 % 수율로 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 7.97 - 7.90 (m, 1H), 7.83 - 7.73 (m, 1H), 7.49 - 7.37 (m, 2H), 7.15 - 7.05 (m, 2H), 6.99 - 6.88 (m, 2H), 6.05 - 5.96 (m, 1H), 3.73 - 3.67 (m, 2H), 3.25 - 3.19 (m, 2H), 3.08 - 2.99 (m, 2H), 2.81 - 2.75 (m, 2H), 2.63 - 2.53 (m, 6H), 2.42 - 2.37 (m, 3H), 1.21 - 1.16 (m, 6H); LCMS [M+H]+ 616.6.
실시예 154: N-[4-플루오로-5-[1-(피리딘-3-일메틸)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00356
니코틴알데하이드를 사용하여 실시예 148과 유사한 절차로 표제 화합물을 38 % 수율로 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.49 - 8.45 (m, 1H), 8.40 - 8.33 (m, 1H), 7.84 - 7.77 (m, 2H), 7.70 - 7.60 (m, 1H), 7.37 - 7.33 (m, 1H), 6.86 - 6.78 (m, 2H), 5.94 - 5.86 (m, 1H), 3.67 - 3.60 (m, 2H), 3.13 - 3.08 (m, 2H), 2.96 - 2.87 (m, 2H), 2.69 - 2.63 (m, 2H), 2.54 - 2.45 (m, 6H), 2.32 - 2.28 (m, 3H), 1.08 - 1.05 (m, 6H); LCMS [M+H]+ 599.5
실시예 155: N-[4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]-5-[1-(티오펜-3-일메틸)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00357
티오펜-3-카브알데하이드를 사용하여 실시예 148과 유사한 절차로 표제 화합물을 73 % 수율로 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 7.99 - 7.90 (m, 1H), 7.83 - 7.73 (m, 1H), 7.42 (dd, J=3.1, 4.6 Hz, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 6.99 - 6.86 (m, 2H), 6.08 - 5.95 (m, 1H), 3.82 - 3.71 (m, 2H), 3.28 - 3.20 (m, 2H), 3.02 (br d, J=10.9 Hz, 2H), 2.85 - 2.74 (m, 2H), 2.63 - 2.50 (m, 6H), 2.41 - 2.35 (m, 3H), 1.20 - 1.14 (m, 6H); LCMS [M+H]+ 604.5
실시예 156: N-[5-[5-(사이클로프로필메톡시)피리딘-3-일]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00358
N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드 및 3-(사이클로프로필메톡시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘을 사용하여 실시예 39과 유사한 절차로 실릴옥시 중간체를 얻었고, 이것을 TFA를 사용하여 탈보호 하여 표제 화합물을 71% 수율로 마지막 단계에서 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.22 - 8.17 (m, 1H), 8.16 - 8.08 (m, 1H), 7.93 - 7.88 (m, 1H), 7.87 - 7.80 (m, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 1H), 7.10 - 7.00 (m, 1H), 6.86 - 6.79 (m, 1H), 3.90 - 3.83 (m, 2H), 3.16 - 3.08 (m, 2H), 3.01 - 2.81 (m, 2H), 2.73 - 2.65 (m, 2H), 2.63 - 2.43 (m, 3H), 1.23 - 1.18 (m, 7H), 0.59 - 0.52 (m, 2H), 0.33 - 0.27 (m, 2H); LCMS [M+H]+ 574.6
실시예 157: N-[4-플루오로-5-(6-하이드록시피리딘-3-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00359
표제 화합물을, 2-(사이클로프로필메톡시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘을 사용하여 실시예 31의 제조에 대해 상기에 기재된 순서와 유사하게 제조했다. 이러한 화합물을 부산물로서 정제 단계 동안에 단리했다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.50 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.00 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.44 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.00 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 2.44 (t, J = 11.0 Hz, 2H), 2.36 - 2.31 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.00 (d, J = 6.1 Hz, 6H); 19F NMR (471 MHz, DMSO) δ -61.34 (s), -119.33 (s); LCMS HSS [M+1]+ = 520.35. 보고된 주요 회전이성질체
실시예 158: N-[4-플루오로-5-(2-피페라진-1-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00360
표제 화합물을, 2-(4-boc-피페라지노)피리미딘-5-붕산 피나콜 에스테르를 사용하고 중간체 Boc-보호된 피페리딘을 TFA로 탈보호하여 실시예 31의 제조에 대해 상기에 기재된 순서와 유사하게 제조했다. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.56 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 3.97 - 3.92 (m, 4H), 3.07 - 3.02 (m, J = 10.8, 5.6 Hz, 6H), 2.61 (t, J = 11.1 Hz, 2H), 2.57 - 2.48 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.16 (d, J = 6.1 Hz, 6H); LCMS HSS [M+1]+ = 589.34.
실시예 159: 3-클로로-5-플루오로-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]벤즈아미드
Figure pct00361
표제 화합물 (베이지색 고체, 42.5 mg, 74%)을, 3-클로로-5-플루오로벤조산 (35 mg, 0.2 mmol) 및 4-플루오로-5-(2-모폴리노피리미딘-5-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)아닐린 (40 mg, 0.1 mmol)을 사용하여 실시예 34와 유사한 절차로 제조했다. 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ = 9.26 (s, 1H), 8.60 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.57 (d, J=1.1 Hz, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.54 (td, J=1.8, 8.7 Hz, 1H), 7.32 (td, J=2.1, 8.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J=11.2 Hz, 1H), 3.92 - 3.85 (m, 4H), 3.83 - 3.78 (m, 4H), 2.90 (br d, J=11.0 Hz, 2H), 2.71 (br t, J=10.9 Hz, 2H), 2. 49 - 2.41 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.18 (d, J=6.2 Hz, 6H); LCMS [M + H]+ 557.4.
실시예 160: 3,5-디플루오로-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]벤즈아미드
Figure pct00362
표제 화합물 (베이지색 고체, 41.5 mg, 74%)을, 3,5-디플루오로벤조산 (32 mg, 0.2 mmol) 및 4-플루오로-5-(2-모폴리노피리미딘-5-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)아닐린 (40 mg, 0.1 mmol)을 사용하여 실시예 34와 유사한 절차로 제조했다. 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ = 9.23 (s, 1H), 8.61 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.57 (d, J=1.0 Hz, 2H), 7.46 - 7.40 (m, 2H), 7.08 - 7.00 (m, 2H), 3.92 - 3.85 (m, 4H), 3.83 - 3.78 (m, 4H), 2.89 (br d, J=11.0 Hz, 2H), 2.70 (t, J=10.9 Hz, 2H), 2.46 - 2.40 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.17 (d, J=6.2 Hz, 6H); LCMS [M + H]+ 541.4.
실시예 161: N-[4-플루오로-5-[2-[(2R,6S)-2,6-디메틸모폴린-4-일]피리미딘-5-일]-2-[(3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00363
단계 1: (2-((2S,6R)-2,6-디메틸모폴리노)피리미딘-5-일)붕산의 제조
Figure pct00364
EtOH (5 mL) 중 2-클로로피리미딘-5-붕산 (1.584 g, 10 mmol) 및 시스-2,6-디메틸모폴린 (1.29 mL, 10.5 mmol)의 혼합물에 트리에틸아민 (1.54 mL, 11 mmol)을 첨가했다. 수득한 현탁액을 60 ℃에서 1시간 동안 교반했다. 용매를 제거하고 잔류 오일을 결정성 옅은 황색 고체로 고형화했다. 그것을 H2O (20 mL)로 분쇄하고, 흡인 여과하고, H2O (20 mL)로 린스하고, 공기 건조시키고 진공 하에서 건조시켜서 표제 화합물을 옅은 황색 고체로서 얻었다 (827 mg, 35%)을 얻었다. LCMS [M + H]+ 238.14.
단계 2: N-(5-(2-((2S,6R)-2,6-디메틸모폴리노)피리미딘-5-일)-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드의 제조
Figure pct00365
표제 화합물 (갈색 고체, 39.1 mg, 60%)을, N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (50.5 mg, 0.1 mmol) 및 (2-((2S,6R)-2,6-디메틸모폴리노)피리미딘-5-일)붕산 (47 mg, 0.2 mmol)을 사용하여 실시예 31과 유사한 절차로 제조했다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.54 (s, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.90 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J=12.0 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.64 (dd, J=1.3, 13.1 Hz, 2H), 3.67 (ddd, J=2.3, 6.3, 10.5 Hz, 2H), 3.07 (br d, J=11.0 Hz, 2H), 2.66 - 2.55 (m, 6H), 2.40 (s, 3H), 1.25 (d, J=6.1 Hz, 6H), 1.18 (d, J=6.2 Hz, 6H); LCMS [M + H]+ 618.4.
실시예 162: N-[4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]-5-[1-(1,3-티아졸-2-일메틸)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00366
티아졸-2-카브알데하이드 및 N-(4-플루오로-5-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드를 사용하여 실시예 148과 유사한 절차로 표제 화합물을 81 % 수율로 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 7.97 - 7.91 (m, 1H), 7.83 - 7.73 (m, 2H), 7.62 - 7.57 (m, 1H), 6.99 - 6.90 (m, 2H), 6.06 - 5.97 (m, 1H), 4.07 - 4.02 (m, 2H), 3.37 - 3.34 (m, 2H), 3.07 - 2.99 (m, 2H), 2.88 - 2.81 (m, 2H), 2.63 - 2.53 (m, 6H), 2.39 (s, 3H), 1.19 - 1.14 (m, 6H); LCMS [M+H]+ 605.4
실시예 163: N-[4-플루오로-5-[1-[(2-메틸-1,3-옥사졸-5-일)메틸]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00367
2-메틸옥사졸-5-카브알데하이드 및 N-(4-플루오로-5-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드를 사용하여 실시예 148과 유사한 절차로 표제 화합물을 35 % 수율로 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 7.96 - 7.91 (m, 1H), 7.82 - 7.74 (m, 1H), 6.99 - 6.97 (m, 1H), 6.96 - 6.93 (m, 1H), 6.93 - 6.91 (m, 1H), 6.05 - 5.99 (m, 1H), 3.80 - 3.75 (m, 2H), 3.28 - 3.21 (m, 2H), 3.06 - 2.99 (m, 2H), 2.81 (t, J=5.7 Hz, 2H), 2.62 - 2.53 (m, 6H), 2.49 - 2.45 (m, 3H), 2.41 - 2.38 (m, 3H), 1.19 - 1.16 (m, 6H); LCMS [M+H]+ 603.5
실시예 164: N-[4-플루오로-5-[1-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00368
1-메틸-1H-피라졸-4-카브알데하이드 및 N-(4-플루오로-5-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드를 사용하여 실시예 148과 유사한 절차로 표제 화합물을 68 % 수율로 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 7.94 (s, 1H), 7.77 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.96 - 6.92 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.02 (br s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 3.26 - 3.20 (m, 2H), 3.05 - 2.98 (m, 2H), 2.83 - 2.76 (m, 2H), 2.62 - 2.50 (m, 6H), 2.37 (s, 3H), 1.16 (d, J=6.0 Hz, 6H); LCMS [M+H]+ 602.5.
실시예 165: N-[4-플루오로-5-[1-[(4-모폴린-4-일페닐)메틸]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00369
4-모폴리노벤즈알데하이드 및 N-(4-플루오로-5-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드를 사용하여 실시예 148과 유사한 절차로 표제 화합물을 45 % 수율로 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 7.98 - 7.91 (m, 1H), 7.83 - 7.74 (m, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 7.01 - 6.97 (m, 2H), 6.96 - 6.92 (m, 1H), 6.91 - 6.89 (m, 1H), 6.11 - 5.92 (m, 1H), 3.87 - 3.83 (m, 4H), 3.69 - 3.63 (m, 2H), 3.27 - 3.21 (m, 2H), 3.19 - 3.15 (m, 4H), 3.05 - 2.98 (m, 2H), 2.83 - 2.76 (m, 2H), 2.62 - 2.50 (m, 6H), 2.39 - 2.36 (m, 3H), 1.18 - 1.14 (m, 6H); LCMS [M+H]+ 683.5
실시예 166: N-[4-플루오로-5-[1-[[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]메틸]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00370
4-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈알데하이드 및 N-(4-플루오로-5-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드를 사용하여 실시예 148과 유사한 절차로 표제 화합물을 22 % 수율로 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.01 - 7.89 (m, 1H), 7.82 - 7.72 (m, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 2H), 7.02 - 6.98 (m, 2H), 6.96 - 6.92 (m, 1H), 6.92 - 6.88 (m, 1H), 6.07 - 5.94 (m, 1H), 3.73 - 3.66 (m, 2H), 3.28 - 3.22 (m, 6H), 3.06 - 2.98 (m, 2H), 2.85 - 2.78 (m, 2H), 2.70 - 2.65 (m, 4H), 2.62 - 2.50 (m, 6H), 2.38 (d, J=8.9 Hz, 6H), 1.18 - 1.14 (m, 6H); LCMS [M+H]+ 696.5
실시예 167: N-[4-플루오로-5-[1-(옥산-4-일메틸)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00371
테트라하이드로-2H-피란-4-카브알데하이드 및 N-(4-플루오로-5-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드를 사용하여 실시예 148과 유사한 절차로 표제 화합물을 88 % 수율로 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 7.98 - 7.90 (m, 1H), 7.85 - 7.74 (m, 1H), 6.98 - 6.93 (m, 1H), 6.93 - 6.89 (m, 1H), 6.08 - 5.95 (m, 1H), 4.00 - 3.93 (m, 2H), 3.51 - 3.43 (m, 2H), 3.28 - 3.22 (m, 2H), 3.07 - 2.98 (m, 2H), 2.84 - 2.77 (m, 2H), 2.65 - 2.52 (m, 6H), 2.46 - 2.42 (m, 2H), 2.40 - 2.36 (m, 3H), 2.02 - 1.90 (m, 1H), 1.79 - 1.73 (m, 2H), 1.34 - 1.30 (m, 2H), 1.18 - 1.15 (m, 6H); LCMS [M+H]+ 606.5.
실시예 168: 3,5-디클로로-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]페닐]벤즈아미드
Figure pct00372
단계 1: (R)-1-(4-브로모-5-플루오로-2-니트로페닐)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민의 제조
Figure pct00373
톨루엔 (5 mL) 중 1-브로모-2,4-디플루오로-5-니트로벤젠 (2.7 mL, 21 mmol)의 용액을 톨루엔 (50 mL) 중 (3R)-(+)-3-(디메틸아미노)피롤리딘 (2.4 g, 21 mmol) 및 탄산칼륨 (1.4 g, 10 mmol)의 빠른 교반 혼합물에 실온에서 적가했다. 20분 동안 교반한 후, 반응을 30분 동안 45 ℃로 가온시켰다. 반응을 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물 (100 mL) 및 에틸 아세테이트 (100 mL) 사이에서 분할시켰다. 층을 분리하고 수성층을 추가의 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과에 의한 무기물의 제거 후, 여과물을 셀라이트 상에서 농축했다. 플래시 크로마토그래피 [1-10% MeOH/DCM + 0.5% NH4OH]로 정제하여 (R)-1-(4-브로모-5-플루오로-2-니트로페닐)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민 (6.4 g, 91 %)을 얻었다. LCMS [M+H]+: 332.1.
단계 2: (R)-1-(5-플루오로-4-(2-모폴리노피리미딘-5-일)-2-니트로페닐)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민의 제조
Figure pct00374
바이알에 (R)-1-(4-브로모-5-플루오로-2-니트로페닐)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민 (0.50 g, 1.50 mmol), 2-(4-모폴리노)피리미딘-5-붕산 피나콜 에스테르 (0.48 g, 1.66 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.17 g, 0.15 mmol)을 충전했다. 바이알을 격막으로 밀봉하고, 진공처리하고 질소를 다시 채웠다. 1,4-디옥산 (12 mL) 및 2 M 수성 탄산나트륨 (4 mL)을 주사기로 첨가하고 바이알을 진공처리하고 추가 시간 동안 다시 채웠다. 반응을 3시간 동안 85 ℃로 가열했다. 실온으로 냉각시킨 후 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 농축하고 플래시 크로마토그래피 [0.5-10% MeOH/DCM + 0.5% NH4OH]로 정제하여 (R)-1-(5-플루오로-4-(2-모폴리노피리미딘-5-일)-2-니트로페닐)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민 (0.61 g, 97 %)을 얻었다. LCMS [M+H]+: 417.3.
단계 3: (R)-1-(2-아미노-5-플루오로-4-(2-모폴리노피리미딘-5-일)페닐)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민의 제조
Figure pct00375
에탄올 (12 mL) 중 (R)-1-(5-플루오로-4-(2-모폴리노피리미딘-5-일)-2-니트로페닐)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민 (0.61 g, 1.5 mmol) 및 주석(II) 염화물 (0.93 g, 4.9 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 75 ℃로 가열했다. 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 농축하고 플래시 크로마토그래피 [0.5-10% MeOH/DCM + 0.5% NH4OH]로 정제하여 (R)-1-(2-아미노-5-플루오로-4-(2-모폴리노피리미딘-5-일)페닐)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민 (0.54 g, 90 %)을 얻었다. LCMS [M+H]+: 387.2.
단계 4: (R)-3,5-디클로로-N-(2-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)-4-플루오로-5-(2-모폴리노피리미딘-5-일)페닐)벤즈아미드의 제조
Figure pct00376
DCM (1 mL) 중 3,5-디클로로벤조산 (0.025 g, 0.13 mmol)의 용액에 프로필포스폰산 무수물 (50% 용액) (0.08 mL, 0.13 mmol) 및 트리에틸아민 (0.03 mL, 0.19 mmol)을 첨가했다. 혼합 후, 맑은 용액을 DCM (1 mL) 중 (R)-1-(2-아미노-5-플루오로-4-(2-모폴리노피리미딘-5-일)페닐)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민 (0.025 g, 0.07 mmol)의 현탁액에 실온에서 피펫으로 전달했다. 18시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응을 셀라이트 상에서 농축하고 플래시 크로마토그래피 [0.5 - 10% MeOH/DCM + 0.5% NH4OH]로 정제하여 표제 화합물 (R)-3,5-디클로로-N-(2-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)-4-플루오로-5-(2-모폴리노피리미딘-5-일)페닐)벤즈아미드 (0.021 g, 55 %)를 얻었다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 10.17 (s, 1H), 8.52 (s, 2H), 7.99 (d, J=1.8 Hz, 2H), 7.89 (t, J=1.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.67 (d, J=14.1 Hz, 1H), 3.75 - 3.72 (m, 4H), 3.70 - 3.66 (m, 4H), 3.44 - 3.40 (m, 1H), 3.19 (t, J=8.7 Hz, 1H), 2.65 - 2.61 (m, 1H), 2.13 - 2.05 (m, 7H), 1.71 - 1.62 (m, 1H); LCMS [M+H]+: 559.3.
실시예 169: 3,5-디클로로-N-[4-플루오로-5-(4-모폴린-4-일페닐)-2-[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]페닐]벤즈아미드
Figure pct00377
표제 화합물을, 단계 2에서 4-(모폴리노)페닐붕산을 2-(4-모폴리노)피리미딘-5-붕산 피나콜 에스테르 대신에 사용하여 실시예 168의 제조를 위해 상기에 기재된 순서와 유사하게 제조했다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 10.13 (s, 1H), 7.99 (s, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.37 (br d, J=8.3 Hz, 2H), 7.23 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.81 (br s, 1H), 6.68 - 6.56 (m, 2H), 3.78 - 3.73 (m, 4H), 3.41 - 3.39 (m, 2H), 3.19 (br t, J=8.9 Hz, 1H), 3.16 - 3.12 (m, 4H), 2.13 - 2.05 (m, 9H), 1.72 - 1.62 (m, 1H); LCMS [M+H]+: 557.3.
실시예 170: N-[5-(5-시아노-6-모폴린-4-일피리딘-3-일)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00378
표제 화합물을, 3-시아노-2-모폴리노피리딘-5-붕산, 피나콜 에스테르를 사용하여 실시예 31과 유사한 절차에 따라 제조했다. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.57 (s, 1H), 8.15 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 3.85 - 3.82 (m, 4H), 3.76 - 3.73 (m, 4H), 3.07 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 11.1 Hz, 2H), 2.55 (dt, J = 6.4, 4.2 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.16 (d, J = 6.1 Hz, 6H); LCMS [M+1]+ = 614.39.
실시예 171: N-[4-플루오로-5-(5-메틸-6-모폴린-4-일피리딘-3-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00379
표제 화합물을, 4-(3-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)모폴린을 사용하여 실시예 31과 유사한 절차를 사용하여 제조했다. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.27 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.07 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 3.87 - 3.84 (m, 4H), 3.20 - 3.17 (m, 4H), 3.07 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 11.1 Hz, 2H), 2.55 (ddd, J = 10.4, 6.2, 3.1 Hz, 2H), 2.37 (s, 6H), 1.16 (d, J = 6.1 Hz, 6H); 19F NMR (471 MHz, MeOD) δ -63.78, -120.54; LCMS HSS [M+1]+ = 603.26.
실시예 172: N-[5-(2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00380
표제 화합물을, 2,3-디하이드로피롤로[2,3-b]피리딘-5-붕산, 피나콜 에스테르를 사용하여 실시예 31과 유사한 절차로 제조했다. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.95 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.03 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.65 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.12 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.04 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 11.1 Hz, 2H), 2.54 (ddd, J = 9.8, 7.5, 2.5 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.16 (d, J = 6.1 Hz, 6H); 19F NMR (471 MHz, MeOD) δ -63.78 (s), -120.60 (s); LCMS HSS [M+1]+ = 545.33.
실시예 173: N-[4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]-5-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00381
실시예 39에서 사용된 것과 유사한 하기의 절차로, 실릴옥시 중간체의 탈보호 후, 표제 화합물을 91% 수율로 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 9.07 - 9.00 (m, 1H), 8.94 - 8.86 (m, 1H), 8.37 - 8.32 (m, 1H), 8.03 - 7.96 (m, 2H), 7.20 - 7.12 (m, 1H), 6.97 - 6.91 (m, 1H), 3.17 - 3.11 (m, 2H), 2.70 - 2.63 (m, 2H), 2.62 - 2.54 (m, 2H), 2.42 - 2.37 (m, 3H), 1.22 - 1.16 (m, 6H); LCMS [M+H]+ 572.5.
실시예 174: N-[5-[5-(tert-부틸카바모일)피리딘-3-일]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00382
실시예 39에서 사용된 것과 유사한 하기 절차로, 실릴옥시 중간체의 탈보호 후, 표제 화합물을 84% 수율로 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.90 - 8.81 (m, 2H), 8.35 - 8.30 (m, 1H), 8.04 - 7.93 (m, 2H), 7.18 - 7.08 (m, 1H), 6.96 - 6.87 (m, 1H), 3.16 - 3.05 (m, 2H), 2.70 - 2.61 (m, 2H), 2.61 - 2.52 (m, 2H), 2.41 - 2.35 (m, 3H), 1.51 - 1.47 (m, 9H), 1.21 - 1.15 (m, 6H); LCMS [M+H]+ 603.7
실시예 175: 3-클로로-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00383
표제 화합물 (베이지색 고체, 36.8 mg, 59%)을, 3-클로로-5-(트리플루오로메틸)벤조산 (45 mg, 0.2 mmol) 및 4-플루오로-5-(2-모폴리노피리미딘-5-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)아닐린 (40 mg, 0.1 mmol)을 사용하여 실시예 34와 것과 유사한 절차로 제조했다. 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ = 9.45 (s, 1H), 8.65 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.60 (d, J=0.7 Hz, 2H), 8.17 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.06 (d, J=11.1 Hz, 1H), 3.94 - 3.86 (m, 4H), 3.86 - 3.79 (m, 4H), 2.92 (br d, J=11.1 Hz, 2H), 2.74 (br t, J=10.9 Hz, 2H), 2.52 - 2.42 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.20 (d, J=6.2 Hz, 6H); LCMS [M + H]+ 607.3.
실시예 176: 3-플루오로-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00384
표제 화합물 (베이지색 고체, 38.4 mg, 63%)을, 3-플루오로-5-트리플루오로메틸벤조산 (42 mg, 0.2 mmol) 및 4-플루오로-5-(2-모폴리노피리미딘-5-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)아닐린 (40 mg, 0.1 mmol)을 사용하여 실시예 34와 유사한 절차로 제조했다. 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) = 9.44 (s, 1H), 8.66 - 8.63 (m, 1H), 8.58 (d, J=1.5 Hz, 2H), 7.94 - 7.88 (m, 2H), 7.56 (br d, J=7.7 Hz, 1H), 7.04 (d, J=11.1 Hz, 1H), 3.91 - 3.86 (m, 4H), 3.82 - 3.78 (m, 4H), 2.90 (br d, J=11.0 Hz, 2H), 2.72 (t, J=11.0 Hz, 2H), 2.47 - 2.40 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.18 (d, J=6.1 Hz, 6H); LCMS [M + H]+ 591.4.
실시예 177: N-[4-플루오로-5-(4-모폴린-4-일페닐)-2-[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]페닐]-1H-피라졸-4-카복사미드
Figure pct00385
표제 화합물을, 단계 4에서 1H-피라졸-4-카복실산을 3,5-디클로로벤조산 대신에을 사용하여 실시예 168의 제조를 위해 상기에 기재된 순서와 유사하게 제조했다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 13.21 (br s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.38 - 8.25 (m, 1H), 8.15 - 7.97 (m, 1H), 7.36 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.17 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J=8.9 Hz, 2H), 6.81 (s, 1H), 6.66 - 6.59 (m, 2H), 3.78 - 3.73 (m, 4H), 3.23 (t, J=8.7 Hz, 1H), 3.16 - 3.12 (m, 4H), 2.63 - 2.59 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.11 - 2.02 (m, 7H), 1.73 - 1.61 (m, 1H), 1.57 - 1.46 (m, 1H); LCMS [M+H]+: 479.3.
실시예 178: N-[4-플루오로-5-(5-메틸피리딘-3-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00386
실시예 39과 유사한 절차를 사용하여, 실릴옥시 중간체의 탈보호 후, 표제 화합물을 91% 수율로 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 9.07 - 9.00 (m, 1H), 8.94 - 8.86 (m, 1H), 8.37 - 8.32 (m, 1H), 8.03 - 7.96 (m, 2H), 7.20 - 7.12 (m, 1H), 6.97 - 6.91 (m, 1H), 3.17 - 3.11 (m, 2H), 2.70 - 2.63 (m, 2H), 2.62 - 2.54 (m, 2H), 2.42 - 2.37 (m, 3H), 1.22 - 1.16 (m, 6H); LCMS [M+H]+ 572.5.
실시예 179: N-[5-(5-카바모일피리딘-3-일)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00387
TFA (2 ml)을 DCM (2 ml) 중 N-(5-(5-(tert-부틸카바모일)피리딘-3-일)-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드 (실시예 174)의 용액에 rt에서 첨가하고 혼합물을 30분 동안 50 ℃에서 가열했다. 반응 혼합물을 농축시키고 톨루엔 중 메틸설폰산 (10 eq)과 함께 100 ℃에서 가열했다. 중간체의 완전한 사라짐 및 원하는 생성물의 형성을 30분 후에 관측했다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물을 MeOH에 용해시키고 양이온교환수지 카트리지 (아이솔루트 SCX-2 500 mg, 6ml)과 통과시켜서 표제 화합물을 베이지색 분말로서 수집했다 (6.5 mg, 27 %). 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.95 - 8.88 (m, 1H), 8.83 - 8.74 (m, 1H), 8.38 - 8.32 (m, 1H), 7.93 - 7.83 (m, 2H), 7.09 - 7.01 (m, 1H), 6.86 - 6.79 (m, 1H), 3.10 - 2.99 (m, 2H), 2.66 - 2.54 (m, 4H), 2.42 - 2.30 (m, 3H), 1.15 - 1.07 (m, 6H); 19F NMR (471MHz, 메탄올-d4) δ = -63.78 (s, 1F), -120.49 (s, 1F)
실시예 180: N-[4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]-5-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐]-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드
Figure pct00388
탄산세슘 (8.55 mg, 0.026 mmol)을 DMF (1.ml) 중 N-(4-플루오로-5-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (실시예 173, 15 mg, 0.026 mmol) 및 아이오도메탄 (2.451 μl, 0.039 mmol)의 용액에 RT에서 첨가했다. 반응 혼합물을 RT에서 연속 교반했다. 10분 후, 완전한 전환을 관측되었다. 동일한 질량을 갖는 하나의 사소한 더 적은 극성 피크가 관측되었다. 이론에 제한되기를 바라지 않으면서, O-메틸화된 부산물일 수 있었다. 디메틸 치환된 부산물에 상응하는 질량 (600)이 또한 미량으로 관측되었다. 혼합물을 DCM (4 ml)으로 희석하고 물 (6 ml)로 세정했다. 수성상을 DCM (2x5ml)로 추출하고 조합된 유기상을 물, 및 염수로 세정하고, 그 다음 Na2SO4로 건조시키고 셀라이트 상에서 농축했다. 0-3 % MeOH를 함유하는 DCM로 용출하는 Isco (4G) 칼럼상 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. (6 mg, 37% 수율). 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.97 - 8.87 (m, 1H), 8.83 - 8.73 (m, 1H), 8.25 - 8.19 (m, 1H), 8.19 - 8.14 (m, 1H), 7.93 - 7.84 (m, 1H), 7.11 - 7.03 (m, 1H), 6.88 - 6.80 (m, 1H), 3.58 - 3.54 (m, 3H), 3.09 - 2.99 (m, 2H), 2.62 - 2.45 (m, 4H), 2.37 - 2.27 (m, 3H), 1.12 - 1.07 (m, 6H); LCMS [M+H]+ 586.4.
실시예 181: N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-4-메틸-1,3-티아졸-2-카복사미드
Figure pct00389
표제 화합물을, 4-메틸티아졸-2-카복실산을 6-클로로-4-(트리플루오로메틸)니코틴산 대신에 사용하여 실시예 18의 제조에 대해 상기에 기재된 절차와 유사하게 제조했다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 10.19 (s, 1H), 8.56 (s, 2H), 8.38 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.31 (d, J=11.7 Hz, 1H), 3.80 - 3.75 (m, 4H), 3.71 - 3.67 (m, 4H), 2.98 - 2.86 (m, 5H), 2.59 (br d, J=9.5 Hz, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.04 (d, J=6.2 Hz, 3H); LCMS [M+H]+: 512.4.
실시예 182: 2-[(디메틸아미노)메틸]-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-1,3-티아졸-4-카복사미드
Figure pct00390
표제 화합물을, 2-[(디메틸아미노)메틸]-1,3-티아졸-4-카복실산을 6-클로로-4-(트리플루오로메틸)니코틴산 대신에 사용하여 실시예 18의 제조에 대해 상기에 기재된 절차와 유사하게 제조했다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 10.24 (s, 1H), 8.56 (s, 2H), 8.49 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.28 (br d, J=11.7 Hz, 1H), 3.90 - 3.81 (m, 2H), 3.77 (br d, J=4.2 Hz, 4H), 3.70 (br d, J=4.4 Hz, 4H), 2.94 - 2.86 (m, 4H), 2.34 - 2.28 (m, 8H), 1.02 (br d, J=6.0 Hz, 3H); LCMS [M+H]+: 555.4.
실시예 183: 4-클로로-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-1H-피라졸-3-카복사미드
Figure pct00391
표제 화합물을, 4-클로로-1H-피라졸-3-카복실산을 3,5-디클로로벤조산 대신에 사용하여 실시예 18의 제조에 대해 상기에 기재된 절차와 유사하게 제조했다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 9.63 (s, 1H), 8.49 (d, J=1.0 Hz, 2H), 8.37 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.05 (br s, 1H), 7.18 (d, J=11.7 Hz, 1H), 3.71 - 3.68 (m, 4H), 3.63 - 3.60 (m, 4H), 2.89 - 2.75 (m, 4H), 2.40 - 2.34 (m, 2H), 2.28 - 2.23 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 0.94 (d, J=6.1 Hz, 3H); LCMS [M+H]+: 515.2.
실시예 184: N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드
Figure pct00392
1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실산 (29 mg, 0.13 mmol)을 DMF (0.5 mL) 중 HATU (49 mg, 0.13 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.023 mL, 0.13 mmol)로 실온에서 할성화했다. 활성화 산의 이러한 용액을 DMF (1 mL) 중 (R)-1-(2-아미노-5-플루오로-4-(2-모폴리노피리미딘-5-일)페닐)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민 (25 mg, 0.065 mmol) [실시예 168, 단계 C]의 개시 용액에 실온에서 첨가했다. 반응을 1시간 동안 40 ℃로 가온시키고 그 다음 추가 1시간 동안 55 ℃로 가열했다. 추가 부분의 활성화 산을 제조하고, 반응 혼합물에 첨가하고 반응을 55 ℃에서 밤새 가열했다. 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 농축하고 플래시 크로마토그래피 [1-10% MeOH/DCM + 1% NH4OH] 이어서 역상 크로마토그래피 [5-95% MeCN/물; C18 칼럼]로 정제하여 (R)-N-(2-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)-4-플루오로-5-(2-모폴리노피리미딘-5-일)페닐)-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (0.020 g, 52%)를 얻었다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 13.95 (br. s., 1H), 9.29 (br. s., 1H), 8.59 (br. s., 1H), 8.55 (s, 2H), 7.82 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J=12.0 Hz, 1H), 3.78 - 3.75 (m, 4H), 3.70 - 3.67 (m, 4H), 3.01 (br. s., 2H), 2.88 (br. s, 2H), 2.23 (br. s., 3H), 1.00 (br. s, 3H); LCMS [M+H]+: 590.5.
실시예 185: N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]페닐]-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드
Figure pct00393
표제 화합물을, 3-(트리플루오로메틸)피라졸-4-카복실산을 1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실산 대신에 사용하여 실시예 184의 제조에 대해 상기에 기재된 절차와 유사하게 제조했다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 9.60 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.44 (s, 2H), 7.17 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.60 (d, J=14.1 Hz, 1H), 3.68 - 3.64 (m, 4H), 3.62 - 3.59 (m, 4H), 3.30 (br dd, J=3.2, 6.7 Hz, 4H), 3.14 (t, J=8.8 Hz, 1H), 2.55 - 2.49 (m, 4H), 2.02 (s, 6H), 2.00 - 1.95 (m, 1H), 1.64 - 1.55 (m, 1H); LCMS [M+H]+: 549.4.
실시예 186: N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00394
표제 화합물 (베이지색 고체, 51.0 mg, 87%)을, 3-(트리플루오로메틸)벤조산 (38 mg, 0.2 mmol) 및 4-플루오로-5-(2-모폴리노피리미딘-5-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)아닐린 (40 mg, 0.1 mmol)을 사용하여 실시예 34와 유사한 절차로 제조했다. 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ = 9.41 (s, 1H), 8.67 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.58 (d, J=1.2 Hz, 2H), 8.18 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.86 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.70 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J=11.2 Hz, 1H), 3.91 - 3.85 (m, 4H), 3.83 - 3.77 (m, 4H), 2.91 (br d, J=11.0 Hz, 2H), 2.71 (t, J=11.0 Hz, 2H), 2.49 - 2.40 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.17 (d, J=6.2 Hz, 6H); LCMS [M + H]+ 573.3.
실시예 187: N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-카복사미드
Figure pct00395
표제 화합물 (베이지색 고체, 39.0 mg, 65%)을, 4-트리플루오로메틸-피리미딘-5-카복실산 (38 mg, 0.2 mmol) 및 4-플루오로-5-(2-모폴리노피리미딘-5-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)아닐린 (40 mg, 0.1 mmol)을 사용하여 실시예 34와 유사한 절차로 제조했다. 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ = 9.50 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.61 - 8.54 (m, 3H), 7.06 (d, J=11.1 Hz, 1H), 3.90 - 3.85 (m, 4H), 3.83 - 3.78 (m, 4H), 2.81 (br d, J=10.9 Hz, 2H), 2.65 (br t, J=10.8 Hz, 2H), 2.33 - 2.21 (m, 5H), 1.12 (d, J=6.2 Hz, 6H); LCMS [M + H]+ 575.4.
실시예 188: N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-5-카복사미드
Figure pct00396
표제 화합물 (베이지색 고체, 42.3 mg, 72%)을, 4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-5-카복실산 (39 mg, 0.2 mmol) 및 4-플루오로-5-(2-모폴리노피리미딘-5-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)아닐린 (40 mg, 0.1 mmol)을 사용하여 실시예 34와 유사한 절차로 제조했다. 1H NMR (500MHz, 클로로FODR-d) δ = 9.19 (br s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.60 - 8.54 (m, 3H), 7.07 (d, J=11.1 Hz, 1H), 3.92 - 3.84 (m, 4H), 3.83 - 3.77 (m, 4H), 2.82 (br d, J=10.8 Hz, 2H), 2.66 (br t, J=10.8 Hz, 2H), 2.43 - 2.30 (m, 5H), 1.14 (d, J=6.2 Hz, 6H); LCMS [M + H]+ 580.3.
실시예 189: 2-플루오로-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00397
표제 화합물 (옅은 베이지색 고체, 53.6 mg, 89%)을, 2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤조산 (42 mg, 0.2 mmol) 및 4-플루오로-5-(2-모폴리노피리미딘-5-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)아닐린 (40 mg, 0.1 mmol)을 사용하여 실시예 34와 유사한 절차로 제조했다. 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ = 9.84 (br d, J=12.7 Hz, 1H), 8.73 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.59 (d, J=1.1 Hz, 2H), 8.54 (dd, J=2.0, 6.9 Hz, 1H), 7.86 - 7.80 (m, 1H), 7.38 (dd, J=8.9, 10.9 Hz, 1H), 7.05 (d, J=11.2 Hz, 1H), 3.91 - 3.86 (m, 4H), 3.83 - 3.77 (m, 4H), 2.89 (br d, J=10.8 Hz, 2H), 2.67 (br t, J=10.8 Hz, 2H), 2.53 - 2.45 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.16 (d, J=6.1 Hz, 6H); LCMS [M + H]+ 591.4.
실시예 190: 3-플루오로-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-5-메톡시벤즈아미드
Figure pct00398
표제 화합물 (베이지색 고체, 48.4 mg, 87%)을, 3-플루오로-5-메톡시벤조산 (34 mg, 0.2 mmol) 및 4-플루오로-5-(2-모폴리노피리미딘-5-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)아닐린 (40 mg, 0.1 mmol)을 사용하여 실시예 34와 유사한 절차로 제조했다. 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ = 9.20 (s, 1H), 8.63 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.57 (s, 2H), 7.28 (br s, 1H), 7.16 (br d, J=8.7 Hz, 1H), 7.01 (d, J=11.2 Hz, 1H), 6.83 (td, J=2.1, 10.1 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.89 - 3.85 (m, 4H), 3.82 - 3.78 (m, 4H), 2.90 (br d, J=11.0 Hz, 2H), 2.68 (t, J=10.9 Hz, 2H), 2.49 - 2.39 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.16 (d, J=6.2 Hz, 6H); LCMS [M + H]+ 553.4.
실시예 191: 3,5-디클로로-N-[4-플루오로-5-(4-모폴린-4-일페닐)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]벤즈아미드
Figure pct00399
표제 화합물 (옅은 베이지색 고체, 43.1 mg, 75%)을, 4-플루오로-5-(2-모폴리노피리미딘-5-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)아닐린을 아닐린 (40 mg, 0.1 mmol)으로서 대체하는 3,5-디클로로벤조산 (38 mg, 0.2 mmol)을 사용하여 실시예 34와 유사한 절차로 제조했다. 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ = 9.30 (s, 1H), 8.63 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.80 (d, J=1.7 Hz, 2H), 7.59 - 7.51 (m, 3H), 7.02 - 6.94 (m, 3H), 3.93 - 3.85 (m, 4H), 3.28 - 3.18 (m, 4H), 2.90 (br d, J=11.0 Hz, 2H), 2.71 (t, J=10.9 Hz, 2H), 2.52 - 2.41 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.18 (d, J=6.2 Hz, 6H); LCMS [M + H]+ 571.3.
실시예 192: N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸피라졸-3-카복사미드
Figure pct00400
표제 화합물을, 1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산을 아실화제로서 사용하여 실시예 78의 제조에 대해 기재된 절차와 유사하게 제조했다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 9.75 (br s, 1H), 8.55 (br s, 2H), 8.47 - 8.41 (m, 1H), 7.90 (br s, 1H), 7.30 - 7.21 (m, 1H), 6.77 (br s, 1H), 3.97 (br s, 3H), 3.79 - 3.75 (m, 4H), 3.71 - 3.68 (m, 4H), 2.91 (br s, 5H), 2.29 (br s, 3H), 1.04 (br s, 3H); LCMS [M+H]+: 495.4.
실시예 193: N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-1H-피라졸-3-카복사미드
Figure pct00401
표제 화합물을, 1H-피라졸-3-카복실산을 3-(트리플루오로메틸)피라졸-4-카복실산 대신에 사용하여 실시예 18의 제조에 대해 상기에 기재된 절차와 유사하게 제조했다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 13.70 - 13.36 (m, 1H), 9.72 (br s, 1H), 8.56 (br s, 2H), 8.48 (br d, J=4.0 Hz, 1H), 7.93 (br s, 1H), 7.25 (br d, J=11.1 Hz, 1H), 6.80 (br s, 1H), 3.80 - 3.76 (m, 4H), 3.71 - 3.67 (m, 4H), 2.97 - 2.85 (m, 5H), 2.28 (br s, 3H), 1.03 (br s, 3H); LCMS [M+H]+: 481.4.
실시예 194: N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-2-메틸-1,3-티아졸-4-카복사미드
Figure pct00402
표제 화합물을, 2-메틸-1,3-티아졸-4-카복실산 하이드로클로라이드를 카복실산 아실화제로서 사용하여 실시예 78에 대해 기재된 절차와 유사하게 제조했다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 10.27 (s, 1H), 8.56 (s, 2H), 8.50 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.28 (d, J=11.6 Hz, 1H), 3.79 - 3.76 (m, 4H), 3.71 - 3.68 (m, 4H), 2.95 - 2.87 (m, 4H), 2.78 (s, 3H), 2.56 (br d, J=11.1 Hz, 4H), 2.29 (s, 3H), 1.04 (d, J=6.2 Hz, 3H); LCMS [M+H]+: 512.2.
실시예 195: N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-2-메틸-1,3-티아졸-5-카복사미드
Figure pct00403
표제 화합물을, 2-메틸-1,3-티아졸-5-카복실산을 아실화제로서 사용하여 실시예 18의 제조에 대해 상기에 기재된 절차와 유사하게 제조했다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 9.59 (s, 1H), 8.48 (s, 2H), 8.31 (br s, 1H), 7.69 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J=12.3 Hz, 1H), 3.70 - 3.67 (m, 4H), 3.62 - 3.59 (m, 4H), 2.99 - 2.90 (m, 2H), 2.79 - 2.68 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.27 - 2.21 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 0.89 (d, J=6.2 Hz, 3H); LCMS [M+H]+: 512.2.
실시예 196: N-[5-(6-아세트아미도피리딘-3-일)-4-플루오로-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00404
단계 1: tert-부틸 (S)-3-메틸피페라진-1-카복실레이트
Figure pct00405
에탄올 (200mL) 중 2- 메틸 피페라진 (10g, 100mmol, 1eq)의 교반 용액에 DIPEA (43.5mL, 250mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물 10분 동안 교반했다. 이것에 Boc 무수물 (21.8mL, 100mmol, 1eq)을 0 ℃에서 첨가하고 수득한 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응의 진행을 TLC으로 모니터링하고, 이것은 무극성점의 형성을 나타내었다. 반응 혼합물을 농축시키고 DCM (200mL)에 용해시키고 그 다음 물 (2 x 80mL) 이어서 염수 용액으로 세정했다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여 미정제 tert-부틸 (S)-3-메틸피페라진-1-카복실레이트 (20g, 미정제 수율 100%)를 황색 액체로서 얻었다. TLC: MeOH : DCM (0.5: 9.5); Rf= 0.3.
단계 2: tert-부틸 (S)-3,4-디메틸피페라진-1-카복실레이트
Figure pct00406
DCM: AcOH (10: 3, 500 mL) 중 tert-부틸 (S)-3-메틸피페라진-1-카복실레이트 (50 g, 250 mmol, 1eq)의 교반 용액에 37% HCHO (40.5 mL, 500 mmol, 2 eq)을 0 ℃에서 첨가하고 수득한 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반했다. NaCNBH3 (31.5 g, 500 mmol, 2 eq)을 나누어서 첨가하고 0 ℃에서 첨가하고 수득한 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하고, 이것은 무극성점의 형성을 나타내었다. 반응 혼합물을 포화 aq, NaHCO3 용액으로 염기화하고 DCM (2 x 150 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 물, 이어서 염수 용액으로 세정하고 Na2SO4 상에서 건조시키고 그 다음 감압 하에서 농축하여 tert-부틸 (S)-3,4-디메틸피페라진-1-카복실레이트 (55g, 조물질)을 무색 액체로서 얻었다. TLC 시스템: MeOH : DCM (1: 9); Rf.: 0.4.
단계 3: (S)-1,2-디메틸피페라진
Figure pct00407
DCM (500 mL) 중 tert-부틸 (S)-3,4-디메틸피페라진-1-카복실레이트 (50 g, 233 mol, 1 eq)의 교반 용액에 TFA (156 mL, 2097.3 mmol, 9 eq)을 0 ℃에서 첨가하고 수득한 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하고, 이는 극점의 형성을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압 하에서 증발시켜서 조 잔류물을 얻었고, 이것을 THF 중 NH3로 염기화하고 과잉의 THF을 그 다음 감압 하에서 농축하고, 이어서 DCM (150 mL)으로 희석하고 여과했다. 여과물을 감압 하에서 농축하여 조물질 (S)-1,2-디메틸피페라진 (55 g, 조물질)을 무색 액체로서 얻었다. TLC 시스템: MeOH: DCM (1: 5); Rf.:0.1.
단계 4: 1-브로모-2,4-디플루오로-5-니트로벤젠
Figure pct00408
차가운 H2SO4 (187.6 mL) 중 1-브로모-2,4-디플루오로벤젠 (50 g, 259 mmol, 1eq)의 교반 현탁액에, 내부 온도를 20 ℃에서 그 다음 10분 동안 유지하면서 농축 HNO3 (165.5 mL)을 적가 방식으로 첨가했다. 0 ℃에서. 그 다음 반응 혼합물을 격렬한 교반과 함께 디에틸 에테르 (250 mL) 및 빙수 (250 mL)의 혼합물에 부었다. 유기층을 분리하고 수성층을 Et2O (250 mL)로 다시 추출했다. 조합된 유기층을 포화 중탄산나트륨 (2X 200 mL) 이어서 포화 염수 (2X 200 mL) 용액으로 세정했다. 분리된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 0-pet 에테르 중 15% EtOAc을 용출물로서 사용하는 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 100-200 메쉬)로 정제하여 1-브로모-2,4-디플루오로-5-니트로벤젠 (52 g, 72%)를 황색 액체로서 얻었다. TLC 시스템: EtOAc: pet 에테르 (3: 7); Rf: 0.4
Figure pct00409
단계 5: (S)-4-(4-브로모-5-플루오로-2-니트로페닐)-1,2-디메틸피페라진
EtOH (450mL) 중 (S)-1,2-디메틸피페라진 (45g, 190.6mmol, 1eq)의 교반 용액에 TEA (106.9mL, 762.7mmol, 4eq)을 아르곤 하에서 20분 동안 첨가하고, 그 다음 이어서 1-브로모-2,4-디플루오로-5-니트로벤젠 (47.8g, 286.0mmol, 1.5eq)을 rt에서 아르곤 atm 하에서 첨가하고 16시간 동안 85 ℃로 가열했다. TLC 분석은 더 적은 극점의 형성을 나타내었고, 그 다음 반응 혼합물을 rt로 냉각시키고 용매를 감압 하에서 증발시켜서 조 생성물을 얻었고, 이것을 pet 에테르 중 0-30% EtOAc을 용출물로서 사용하는 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 100-200 메쉬)로 정제하여 (S)-4-(4-브로모-5-플루오로-2-니트로페닐)-1,2-디메틸피페라진 (42g, 92%)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 332.0.
단계 6: (S)-5-브로모-2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로아닐린
Figure pct00410
EtOH: 물 (1:1, 640 mL) 중 (S)-4-(4-브로모-5-플루오로-2-니트로페닐)-1,2-디메틸피페라진 (32 g, 96.67 mmol, 1eq)의 교반 용액에 NH4Cl (31g, 96.67mmol, 6eq) 이어서 Fe 분말 (32.3 g, 96.67 mmol, 6 eq)을 rt에서 아르곤 atm 하에서 첨가하고, 16시간 동안 80 ℃로 가열했다. TLC 분석은 극점의 형성을 나타내었다, 그 다음 반응 혼합물을 rt로 냉각시키고 그 다음 셀라이트 패드를 통해 여과하고 MeOH (2X 100mL)로 세정했다. 여과물을 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 화합물을 100% DCM을 용출물로서 사용하는 칼럼 크로마토그래피 (중성 알루미나)로 정제하여 (S)-5-브로모-2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로아닐린 (10.5 g, 48% 수율)을 옅은 황색 반-고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 302.17.
단계 7: (S)-N-(5-브로모-2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로페닐)-4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드
Figure pct00411
프로필포스폰산 무수물 용액 (2.81 ml, 4.71 mmol)을 건조 테트라하이드로푸란 (THF) (14.73 ml) 중 (S)-5-브로모-2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로아닐린 (0.890 g, 2.95 mmol) 및 피리딘 (0.949 ml, 11.78 mmol)의 혼합물에 N2 하에서　RT에서 적가했다. 1.5시간 동안 교반한 후, 옅은 황색 용액을 수득했다. 그 다음 (S)-5-브로모-2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로아닐린 (0.890 g, 2.95 mmol)을 고체로서 첨가하고 반응 혼합물을 50 ℃에서 가열했다. 조 생성물을 RT로 냉각되도록 하고, THF을 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트 (25 mL) 및 중탄산나트륨 포화 용액 (25 mL) 사이에서 분할했다. 유기상을 분리하고 수성상을 추가의 에틸 아세테이트 (25 mL)로 추출했다. 용매를 진공에서 증발시켜서 조 생성물을 얻었고, 이를 실리카겔상 플래시 칼럼 크로마토그래피 (0-100%, 89% CH2Cl2, 10% MeOH, 1% NH4Ac/CH2Cl2)로 정제하여 원하는 화합물 (1.36 g, 89%)을 얻었다. LCMS [M+1]+ = 591.22 g/mol.
단계 8: N-[5-(6-아세트아미도피리딘-3-일)-4-플루오로-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00412
5 mL 마이크로웨이브 바이알에서 2-아세트아미도피리딘-5-붕산, 피나콜 에스테르 (0.034 g, 0.131 mmol), (S)-N-(5-브로모-2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로페닐)-4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드 (0.05183 g, 0.088 mmol), 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(II) (6.20 mg, 8.76 μmol) 및 제3 인산칼륨 시약 등급 (0.037 g, 0.175 mmol)을 물 (0.175 ml) / 1,4-디옥산 (1.577 ml) (9 : 1 혼합물)에 용해시켜서 백색 현탁액을 얻었다. 현탁액을 5분 동안 교반하고, 탈기하고, N2로 퍼지하고, 60분 동안 110 ℃에서 마이크로웨이브처리했다. 용매를 증발시키고 15 mL의 CH2Cl2를 첨가했다. 현탁액을 초음파처리하고 물 (15 mL)로부터 추출했다. 용매를 진공에서 증발시켜서 조 생성물을 얻었고, 이를 실리카겔상 플래시 칼럼 크로마토그래피 (0-100%, 89% CH2Cl2, 10% MeOH, 1% NH4Ac/CH2Cl2)로 정제하여 보호된 중간체를 얻었다. 생성물을 2 mL의 DCM에 용해시키고 트리플루오로아세트산 (0.101 ml, 1.314 mmol)을 첨가했다. 자주색 용액을 1시간 동안 교반하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 MeOH:NH4OH로 용출하는 양이온 교환 칼럼을 사용하여 정제했다. 1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 8.37 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.84 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 3.02 (dq, J = 11.6, 2.0 Hz, 1H), 2.97 (dt, J = 11.6, 2.2 Hz, 1H), 2.87 - 2.80 (m, 2H), 2.50 - 2.42 (m, 2H), 2.32 (ddd, J = 9.4, 6.4, 2.7 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.03 (d, J = 6.3 Hz, 3H); LCMS [M+1]+ = 547.28.
실시예 197: N-[5-(2-시아노피리미딘-5-일)-4-플루오로-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00413
표제 화합물을, 2-시아노피리미딘-5-붕산 피나콜 에스테르를 2-아세트아미도피리딘-5-붕산, 피나콜 에스테르 대신에 사용하여 실시예 196의 제조를 위해 상기에 기재된 순서와 유사하게 제조했다. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 9.14 (d, J = 0.7 Hz, 2H), 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.18 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.92 (s, J = 4.4 Hz, 1H), 3.21 - 3.17 (m, 1H), 3.14 (dt, J = 12.0, 2.7 Hz, 1H), 2.98 - 2.91 (m, 2H), 2.61 - 2.52 (m, 2H), 2.42 (ddd, J = 9.6, 6.3, 2.9 Hz, 1H), 1.13 (d, J = 6.4 Hz, 3H); LCMS [M+1]+ = 516.29.
실시예 198: N-[5-[6-(사이클로프로필메톡시)피리딘-3-일]-4-플루오로-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00414
표제 화합물을, 2-시아노피리미딘-5-붕산 피나콜 에스테르를 2-아세트아미도피리딘-5-붕산, 피나콜 에스테르 대신에 사용하여 실시예 196의 제조를 위해 상기에 기재된 순서와 유사하게 제조했다. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.17 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.76 (dq, J = 8.7, 0.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.01 (dq, J = 11.3, 2.0 Hz, 1H), 2.96 (dt, J = 11.4, 2.1 Hz, 1H), 2.87 - 2.82 (m, 2H), 2.49 - 2.42 (m, 2H), 2.33 (ddd, J = 9.6, 6.5, 3.0 Hz, 1H), 2.28 (s, 2H), 1.21 (ddd, J = 12.9, 7.7, 4.1 Hz, 1H), 1.03 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.53 - 0.49 (m, 2H), 0.27 (q, J = 4.7 Hz, 2H); LCMS [M+1]+ = 560.30.
실시예 199: N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-2-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-5-카복사미드
Figure pct00415
표제 화합물을, 2-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-5-카보닐 염화물을 아실화제로서 사용하여 실시예 78과 유사한 절차에 따라 제조했다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 9.96 (s, 1H), 8.46 (s, 2H), 7.70 (br d, J=7.0 Hz, 1H), 7.05 (br d, J=11.5 Hz, 1H), 3.71 - 3.67 (m, 4H), 3.63 - 3.59 (m, 4H), 2.98 - 2.86 (m, 2H), 2.81 - 2.67 (m, 5H), 2.36 (br t, J=10.5 Hz, 1H), 2.31 - 2.24 (m, 1H), 2.19 - 2.12 (m, 4H), 0.93 (d, J=6.1 Hz, 3H); LCMS [M+H]+: 580.2.
실시예 200: 3,5-디클로로-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]벤즈아미드
Figure pct00416
표제 화합물을, 3,5-디클로로벤조산을 아실화제로서 사용하여 실시예 78과 유사한 절차를 사용하여 제조했다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 9.79 (s, 1H), 8.49 (d, J=1.1 Hz, 2H), 7.92 - 7.80 (m, 3H), 7.73 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J=12.3 Hz, 1H), 3.71 - 3.66 (m, 4H), 3.63 - 3.59 (m, 5H), 2.96 (br t, J=9.0 Hz, 2H), 2.82 - 2.66 (m, 2H), 2.20 (dt, J=2.8, 11.0 Hz, 1H), 2.16 - 2.07 (m, 4H), 0.90 (d, J=6.4 Hz, 3H); LCMS [M+H]+: 559.1.
실시예 201: N-[4-플루오로-5-(3-플루오로-4-모폴린-4-일페닐)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00417
표제 화합물 (갈색 고체, 37.4 mg, 61%)을, N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (50.5 mg, 0.1 mmol) 및 3-플루오로-4-모폴리노페닐붕산 (45 mg, 0.2 mmol)을 사용하여 실시예 40과 유사한 절차로 제조했다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 7.97 (s, 1H), 7.92 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.30 (d, J=14.2 Hz, 1H), 7.12 (t, J=8.7 Hz, 1H), 7.05 (d, J=12.4 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 3.92 - 3.83 (m, 4H), 3.18 - 3.11 (m, 4H), 3.08 (br d, J=10.9 Hz, 2H), 2.69 - 2.54 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 1.19 (d, J=6.0 Hz, 6H); LCMS [M + H]+ 606.3.
실시예 202: N-[4-플루오로-5-[2-[(2R,6S)-2,6-디메틸모폴린-4-일]피리미딘-5-일]-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00418
표제 화합물 (밝은 갈색 고체, 48.3 mg, 77%)을, (S)-N-(5-브로모-2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (49.1 mg, 0.1 mmol) 및 (2-((2S,6R)-2,6-디메틸모폴리노)피리미딘-5-일)붕산 (47 mg, 0.2 mmol)을 사용하여 실시예 40에서 기재된 것과 유사한 방식으로 제조했다. 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ = 8.71 (s, 1H), 8.57 (d, J=1.0 Hz, 2H), 8.47 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.06 (d, J=11.1 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.64 (dd, J=1.5, 13.2 Hz, 2H), 3.69 (ddd, J=2.4, 6.3, 10.5 Hz, 2H), 3.02 - 2.87 (m, 3H), 2.83 (br d, J=11.1 Hz, 1H), 2.68 (dd, J=10.6, 13.2 Hz, 2H), 2.61 (br t, J=10.6 Hz, 1H), 2.42 - 2.32 (m, 4H), 2.28 - 2.18 (m, 1H), 1.30 (d, J=6.2 Hz, 6H), 1.11 (d, J=6.2 Hz, 3H); LCMS [M + H]+ 604.3.
실시예 203: 4-플루오로-N-[4-플루오로-5-[2-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)피리미딘-5-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00419
EtOH (2 mL) 중 2-클로로피리미딘-5-붕산 (48 mg, 0.3 mmol) 및 1-메틸호모피페라진 (0.039 mL, 0.315 mmol)의 혼합물에 트리에틸아민 (0.070 mL, 0.5 mmol)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 75 ℃에서 1.5시간 동안 교반했다. 용매를 제거하여 조물질 (2-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)피리미딘-5-일)붕산을 황색 오일로서 얻었다. LCMS [M + H]+ 237.4. 표제 화합물 (황백색 고체, 31.4 mg, 50%)을, 조물질 (2-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)피리미딘-5-일)붕산 (0.3 mmol) 및 N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (50.5 mg, 0.1 mmol)을 사용하여 실시예 29의 것과 유사한 절차를 사용하여 제조했다. 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ = 8.60 - 8.52 (m, 4H), 7.66 (dd, J=5.3, 8.4 Hz, 1H), 7.50 (dd, J=2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.38 (dt, J=2.3, 8.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J=11.1 Hz, 1H), 4.02 - 3.95 (m, 2H), 3.87 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.83 (br d, J=11.0 Hz, 2H), 2.76 - 2.69 (m, 2H), 2.65 - 2.56 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.30 - 2.18 (m, 5H), 2.08 - 2.00 (m, 2H), 1.10 (d, J=6.2 Hz, 6H); LCMS [M + H]+ 618.6.
실시예 204: N-[4-플루오로-5-(4-모폴린-4-일페닐)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드
Figure pct00420
단계 1: 6-플루오로-4'-모폴리노-4-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-아민의 제조
Figure pct00421
5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)아닐린 (1.265 g mg, 4 mmol), 4-(모폴리노)페닐붕산 (1.242 g, 6.0 mmol), 및 Pd(dppf)Cl2 (220 mg, 0.3 mmol, 7.5 mol%)을 충전한 20 mL 마이크로웨이브 바이알에 디옥산 (12 mL), 이어서 1 M aq K3PO4 (6 mL, 6 mmol)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 전자렌지에서 110 ℃에서 2시간 동안 조사했다. 포화 염수 (20 mL)로 켄칭한 후, 이것을 EtOAc (30 mL x 2)로 추출했다. 조합된 추출물을 농축시키고 Biotage SNAP KP-Sil 50 g (구배: EtOAc/hex 0-100% 그 다음 MeOH/DCM 0-8%)로 정제했다. 생성물을 보여주는 분획으로 밝은 갈색을 띤 맑은 바늘 결정 (1.320 g, 수율 82%)의 원하는 생성물을 얻었다. LCMS[M + H]+ 399.3.
단계 2: N-(6-플루오로-4'-모폴리노-4-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드
Figure pct00422
표제 화합물 (황색 고체, 19.9 mg, 32%)을, 1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실산 (44 mg, 0.2 mmol) 및 6-플루오로-4'-모폴리노-4-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-아민 (40 mg, 0.1 mmol)을 사용하여 실시예 34와 유사한 절차로 제조했다. 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ = 8.71 (s, 1H), 8.48 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.52 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.02 - 6.94 (m, 4H), 3.92 - 3.85 (m, 4H), 3.64 (s, 3H), 3.26 - 3.19 (m, 4H), 2.81 (br d, J=11.0 Hz, 2H), 2.65 (br t, J=10.8 Hz, 2H), 2.33 (s, 5H), 1.13 (d, J=6.2 Hz, 6H); LCMS [M + H]+ 602.4.
실시예 205: N-[5-(5-시아노피리딘-3-일)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00423
표제 화합물을, N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드 (50 mg, 0.083 mmol), 3-시아노피리딘-5-붕산 피나콜 에스테르 (19.00 mg, 0.083 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (12.10 mg, 0.017 mmol)을 사용하여 실시예 39에서 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하여, 실릴옥시 중간체의 탈보호 후, 25.5 mg (94% 수율, 마지막 단계에 대해)의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ = 9.15 - 8.83 (m, 2H), 8.52 - 8.30 (m, 1H), 8.14 - 7.90 (m, 2H), 7.27 - 7.08 (m, 1H), 7.02 - 6.85 (m, 1H), 3.20 - 3.10 (m, 2H), 2.77 - 2.57 (m, 4H), 2.50 - 2.37 (m, 3H), 1.26 - 1.15 (m, 6H); LCMS [M+H]+ 529.2
실시예 206: N-[5-(5-클로로피리딘-3-일)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00424
N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드 (50 mg, 0.083 mmol), 3-클로로피리딘-5-붕산 (19.49 mg, 0.124 mmol)을 사용하여 실시예 39와 유사한 절차로 실릴옥시 중간체를 얻었고, 이것을 TFA를 사용하여 탈보호하고 표준 방법으로 정제하여 표제 화합물을 89% 수율로 얻었다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ = 8.73 - 8.65 (m, 1H), 8.61 - 8.52 (m, 1H), 8.15 - 8.07 (m, 1H), 8.01 - 7.94 (m, 2H), 7.21 - 7.09 (m, 1H), 6.96 - 6.91 (m, 1H), 3.20 - 3.08 (m, 2H), 2.71 - 2.62 (m, 4H), 2.47 - 2.40 (m, 3H), 1.20 (br d, J=4.9 Hz, 6H); LCMS [M+H]+ 538.2.
실시예 207: N-[5-(2-사이클로헥실옥시피리딘-3-일)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00425
N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드 (50 mg, 0.083 mmol) 및 2-사이클로헥실옥시피리딘-3-붕산, 피나콜 에스테르 (37.6 mg, 0.124 mmol)을 이용하여 실시예 39와 유사한 절차를 사용했다. N-(5-(2-(사이클로헥실옥시)피리딘-3-일)-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 중간체를 TFA로 탈보호하고 표준 절차로 정제하여 표제 화합물을 97% 수율로 마지막 단계를 위해 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.20 - 8.07 (m, 1H), 8.03 - 7.80 (m, 2H), 7.74 - 7.62 (m, 1H), 7.14 - 6.97 (m, 2H), 6.96 - 6.89 (m, 1H), 5.19 - 5.05 (m, 1H), 3.17 - 3.04 (m, 2H), 2.75 - 2.57 (m, 4H), 2.52 - 2.35 (m, 3H), 2.00 - 1.89 (m, 2H), 1.79 - 1.68 (m, 2H), 1.62 - 1.51 (m, 3H), 1.49 - 1.40 (m, 2H), 1.38 - 1.28 (m, 2H), 1.27 - 1.14 (m, 6H); LCMS [M+H]+ 602.5
실시예 208: N-[4-플루오로-5-[1-[2-(4-메톡시페닐)아세틸]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00426
DCM (3 ml) 중 N-(4-플루오로-5-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (30 mg, 0.059 mmol, 실시예 148로부터 수득됨) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.021 ml, 0.118 mmol)에 rt에서 4-메톡시페닐아세틸 염화물 (9.75 μl, 0.065 mmol)을 첨가했다. 우유빛 반응 혼합물은 맑은 용액이 되었다. 그것을 RT에서 교반했다. 개시 물질의 완전한 사라짐 및 원하는 생성물의 형성은 RT에서 20분 후에 관측되었다. 반응을 이 시점에서 워크업하고 표준 방법을 사용하여 정제하여 표제 화합물 (31.5 mg, 77% 수율)을 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 7.89 - 7.77 (m, 1H), 7.66 - 7.55 (m, 1H), 7.15 - 7.01 (m, 2H), 6.88 - 6.75 (m, 4H), 5.96 - 5.75 (m, 1H), 4.19 - 4.09 (m, 2H), 3.72 - 3.59 (m, 7H), 2.97 - 2.85 (m, 2H), 2.54 - 2.39 (m, 5H), 2.30 - 2.23 (m, 4H), 1.09 - 1.03 (m, 6H); LCMS [M+H]+ 656.6.
실시예 209: N-[4-플루오로-5-[6-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드
Figure pct00427
단계 1: N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드의 제조
Figure pct00428
DMF (10 mL) 중 N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (505 mg, 1 mmol)의 용액에 탄산세슘 (326 mg, 1 mmol)을 첨가했다. rt에서 10분 동안 교반한 후, 아이오도메탄 (68 μ를 첨가했다. 수득한 혼합물을 rt에서 30분 동안 교반했다. 그 다음 H2O (50 mL)을 교반하면서 느리게 첨가하고 백색 침전물의 존재가 형성되었다. rt에서 10분 동안 교반한 후, 이것을 여과하고 H2O (10 mL)로 세정하고, 그 다음 건조시켜 표제 화합물을 밝은 베이지색 고체로서 얻었다 (417 mg, 78%)을 얻었다. LCMS [M + H]+ 519.2.
단계 2: N-(4-플루오로-5-(6-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드
Figure pct00429
표제 화합물 (회색 고체, 41.2 mg, 67%)을, N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (51.9 mg, 0.1 mmol) 및 2-(2-메톡시에톡시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (56 mg, 0.2 mmol)을 사용하여 실시예 31에서 기재된 스즈키 커플링 절차와 유사하게 제조했다. 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ = 8.71 (s, 1H), 8.47 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.78 (br d, J=8.7 Hz, 1H), 7.02 (d, J=10.4 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.88 (d, J=8.7 Hz, 1H), 4.57 - 4.49 (m, 2H), 3.81 - 3.74 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 2.81 (br d, J=11.0 Hz, 2H), 2.64 (br t, J=10.8 Hz, 2H), 2.37 - 2.27 (m, 5H), 1.13 (d, J=6.2 Hz, 6H); LCMS [M + H]+ 592.4.
실시예 210: N-[4-플루오로-5-(2-피롤리딘-1-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드
Figure pct00430
표제 화합물 (회색 고체, 50.6 mg, 84%)을, N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (51.9 mg, 0.1 mmol) 및 2-(피롤리딘-1-일)피리미딘-5-붕산 피나콜 에스테르 (55 mg, 0.2 mmol)로 실시예 29와 유사한 절차를 사용하여 제조했다. 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ = 8.72 (s, 1H), 8.54 (s, 2H), 8.45 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.01 (d, J=10.5 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 3.68 - 3.60 (m, 7H), 2.80 (br d, J=10.9 Hz, 2H), 2.63 (br t, J=10.8 Hz, 2H), 2.37 - 2.26 (m, 5H), 2.08 - 1.99 (m, 4H), 1.13 (d, J=6.2 Hz, 6H); LCMS [M + H]+ 588.4.
실시예 211: N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-3-(트리플루오로메틸)티오펜-2-카복사미드
Figure pct00431
표제 화합물 (베이지색 고체, 36.1 mg, 62%)을, 4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-5-카복실산 (39 mg, 0.2 mmol) 및 4-플루오로-5-(2-모폴리노피리미딘-5-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)아닐린 (40 mg, 0.1 mmol)을 사용하여 실시예 34와 유사하게 제조했다. 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ = 9.13 (s, 1H), 8.58 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.56 (d, J=1.2 Hz, 2H), 7.54 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.36 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.04 (d, J=11.2 Hz, 1H), 3.90 - 3.83 (m, 4H), 3.83 - 3.76 (m, 4H), 2.85 (br d, J=10.8 Hz, 2H), 2.65 (t, J=10.9 Hz, 2H), 2.46 - 2.37 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.14 (d, J=6.2 Hz, 6H); LCMS [M + H]+ 579.3.
실시예 212: 3,5-디클로로-4-플루오로-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]벤즈아미드
Figure pct00432
표제 화합물 (베이지색 고체, 49.8 mg, 83%)을, 3,5-디클로로-4-플루오로벤조산 (42 mg, 0.2 mmol) 및 4-플루오로-5-(2-모폴리노피리미딘-5-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)아닐린 (40 mg, 0.1 mmol)을 사용하여 실시예 34에서 기재된 것과 유사한 방식으로 제조했다. 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ = 9.25 (s, 1H), 8.58 - 8.54 (m, 3H), 7.88 (d, J=6.0 Hz, 2H), 7.02 (d, J=11.1 Hz, 1H), 3.91 - 3.85 (m, 4H), 3.82 - 3.78 (m, 4H), 2.89 (br d, J=11.0 Hz, 2H), 2.71 (t, J=10.9 Hz, 2H), 2.47 - 2.40 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.18 (d, J=6.2 Hz, 6H); LCMS [M + H]+ 591.3.
실시예 213: 2,3-디클로로-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]벤즈아미드
Figure pct00433
표제 화합물 (베이지색 고체, 45.5 mg, 77%)을, 2,3-디클로로벤조산 (38 mg, 0.2 mmol) 및 4-플루오로-5-(2-모폴리노피리미딘-5-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)아닐린 (40 mg, 0.1 mmol)을 사용하여 실시예 34에서 기재된 것과 유사한 절차로 제조했다. 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ = 8.91 (s, 1H), 8.63 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.58 (s, 2H), 7.60 (dd, J=8.0, 9.1 Hz, 1H), 7.61 (dd, J=7.9, 12.2Hz, 1H), 7.36 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.01 (d, J=11.2 Hz, 1H), 3.91 - 3.85 (m, 4H), 3.82 - 3.78 (m, 4H), 2.88 (br d, J=11.0 Hz, 2H), 2.64 (t, J=10.9 Hz, 2H), 2.39 - 2.29 (m, 5H), 1.13 (d, J=6.2 Hz, 6H); LCMS [M + H]+ 573.3.
실시예 214: N-[4-플루오로-5-[3-[[메틸(옥세탄-3-일)아미노]메틸]페닐]-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00434
(S)-N-(4-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-6-플루오로-3'-포르밀-[1,1'-바이페닐]-3-일)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (116 mg, 0.225 mmol), (S)-N-(4-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-6-플루오로-3'-포르밀-[1,1'-바이페닐]-3-일)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (116 mg, 0.225 mmol) 및 빙초산, 99.8% (53.9 mg, 0.898 mmol)를 무수 DCE에서 혼합했다. 흐린 용액을 수득했다. 5 내지 10분 후, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (143 mg, 0.674 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 rt에서 밤새 교반했다. LCMS는 개시 물질의 완전한 사라짐 및 원하는 생성물의 형성을 나타내었다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액으로 켄칭했다. 유기상을 분리하고, 수성상을 DCM으로 추출하고, 조합된 유기상을 염수로 세정하고, 그 다음 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 미정제물을 얻었다. 생성물을 0-6 % DCM을 함유하는 DCM으로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피 (4 G 칼럼)을 사용하여 정제했다. 적절한 분획을 조합하고 농축시켜 원하는 생성물을 백색 포옴으로서 얻었다 (71 mg, 51% 수율)을 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.25 - 8.19 (m, 1H), 7.95 - 7.87 (m, 1H), 7.86 - 7.79 (m, 1H), 7.44 - 7.41 (m, 1H), 7.40 - 7.37 (m, 1H), 7.37 - 7.32 (m, 1H), 7.29 - 7.24 (m, 1H), 7.07 - 7.01 (m, 1H), 6.86 - 6.81 (m, 1H), 4.56 - 4.51 (m, 2H), 4.50 - 4.45 (m, 2H), 3.70 - 3.58 (m, 1H), 3.47- 3.39 (m, 2H), 3.31 - 3.25 (m, 1H), 3.18 - 3.10 (m, 2H), 3.04 - 2.91 (m, 3H), 2.78 - 2.68 (m, 1H), 2.68 - 2.58 (m, 3H), 2.09 - 1.98 (m, 3H), 1.24 -1.21 (m, 3H); LCMS [M+H]+ 588.
실시예 215: N-[5-(5-에톡시피리딘-3-일)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00435
N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드 (30 mg, 0.050 mmol), 3-(사이클로프로필메톡시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (27.3 mg, 0.099 mmol)을 사용하여 실시예 39와 유사한 절차로 중간체 N-(5-(5-(사이클로프로필메톡시)피리딘-3-일)-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드를 얻었고, 이것을 TFA로 탈보호하고 표준 방법으로 정제하여 표제 화합물 (5.0 mg, 수율 = 71%, 마지막 단계에서)를 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.22 - 8.17 (m, 1H), 8.16 - 8.08 (m, 1H), 7.93 - 7.88 (m, 1H), 7.87 - 7.80 (m, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 1H), 7.10 - 7.00 (m, 1H), 6.86 - 6.79 (m, 1H), 3.90 - 3.83 (m, 2H), 3.16 - 3.08 (m, 2H), 3.01 - 2.81 (m, 2H), 2.73 - 2.65 (m, 2H), 2.63 - 2.43 (m, 3H), 1.23 - 1.18 (m, 7H), 0.59 - 0.52 (m, 2H), 0.33 - 0.27 (m, 2H); LCMS [M+H]+ 574.6.
실시예 216: 4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소피리딘-3-카복사미드
Figure pct00436
표제 화합물을, 1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실산을 아실화제로서 사용하여 실시예 18의 제조에 대해 상기에 기재된 절차와 유사하게 제조했다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 9.40 (s, 1H), 8.45 (s, 2H), 8.23 (s, 1H), 7.67 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.02 (d, J=12.2 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 3.71 - 3.66 (m, 4H), 3.63 - 3.59 (m, 4H), 3.46 (s, 3H), 3.01 - 2.91 (m, 2H), 2.78 - 2.66 (m, 2H), 2.35 - 2.27 (m, 2H), 2.20 - 2.09 (m, 4H), 0.90 (d, J=6.2 Hz, 3H); LCMS [M+H]+: 590.3.
실시예 217: N-[5-(6-아세트아미도피리딘-3-일)-4-플루오로-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-4-(디플루오로메틸)-1-메틸-6-옥소피리딘-3-카복사미드
Figure pct00437
단계 1: 5-브로모-2-메톡시이소니코틴알데하이드
Figure pct00438
건조 THF (100 mL) 중 DiPA (30.6mL, 212.76mmol, 2eq)의 용액에 n-BuLi (n-헥산 중 2.5M, 84.8 mL, 212.76 mmol, 2eq)을 -78℃에서 첨가하고 30분에 걸쳐 -30 ℃로 가온되도록 했다. 새롭게 제조된 LDA에 건조 THF (400 mL) 중 5-브로모-2-메톡시피리딘 정확한 질량: 186.96 (2 X 20 g, 106.38 mmol, 1eq)의 용액에 -78℃에서 아르곤 atm 하에서 첨가하고 1시간 동안 동일한 온도에서 유지한 후, 적가된 DMF (15.7mL, 212.76mmol, 2eq)으로 켄칭하고 동일한 온도에서 10분 동안 교반했다. TLC 분석은 극점의 형성을 나타내었다. 그 다음, 반응 혼합물을 포화NH4Cl (150mL)로 켄칭하고 EtOAc (2 X 200 ml)로 추출하고 물 및 염수로 세정했다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여 5-브로모-2-메톡시피리딘의 조 생성물을 얻었다. TLC: pet 에테르 중 10% EtOAc; Rf: 0.6
단계 2: 메틸 4-포르밀-6-메톡시니코티네이트
Figure pct00439
메탄올 (200 mL) 중 5-브로모-2-메톡시피리딘 (2 X 20g, 93.45 mmol, 1eq)의 교반 용액에 TEA (65.27 ml, 462.27 mmol, 5eq)을 rt에서 아르곤으로 탈기된 강철 밤(bomb)에서 10분 동안 첨가하고, 그 다음 Pd2(dppf)Cl2DCM(2.28g, 2.8 mmol, 0.03 eq)을 첨가하고 반응 혼합물을 250 Psi (CO 가스) 하에서 16시간 동안 70 ℃로 가열했다. TLC 분석은 극점의 형성을 나타내었다. 반응 혼합물을 셀라이트 베드를 통해 여과하고 메탄올로 세정하고; 그 다음 여과물을 감압 하에서 증발시켰다. 조 화합물을 pet 에테르 중 0-5% EtOAc를 용출물로서 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (230-400 메쉬)로 정제하여 메틸 4-포르밀-6-메톡시니코티네이트 (8.2 g, 43.9%)을 황백색 고체로서 얻었다. TLC 시스템: Pet 에테르 중 20% EtOAc; Rf: 0.6.
단계 3: 메틸 4-(디플루오로메틸)-6-메톡시니코티네이트
Figure pct00440
DCM (80mL) 중 메틸 4-포르밀-6-메톡시니코티네이트 (2X8g, 41.0mmol, 1eq)의 교반 용액에 DAST (10.8mL, 81.98mmol, 2eq)을 -78 ℃에서 아르곤 하에서 첨가하고 그 다음 RT로 느리게 가온시키고 16시간 동안 교반했다. TLC 분석은 더 적은 극점의 형성을 나타내었다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 포화 수성NaHCO3 용액으로 켄칭하고, DCM (2 X 200ml)로 추출하고, 물 (2 X 100mL) 및 염수 (2 X 100mL)로 세정했다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여 메틸 4-(디플루오로메틸)-6-메톡시니코티네이트 (8g, 조물질)의 조 생성물을 황백색 고체로서 얻었다. 조 생성물을 추가 정제없이 사용했다. TLC: Pet 에테르 중 20% EtOAc; Rf: 0.7
단계 4: 메틸 4-(디플루오로메틸)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실레이트
Figure pct00441
ACN (160 mL) 중 메틸 4-(디플루오로메틸)-6-메톡시니코티네이트 (16g, 73.7 mmol, 1eq)의 교반 용액에 NaI (33.13 g, 22.1 mmol, 2eq) 이어서 TMS-Cl (28.1 mL, 22.1 mmol, 3 eq)을 rt에서 아르곤 하에서 적가하고 그 다음 80 ℃로 느리게 가온하고 2시간 동안 교반했다. TLC 분석은 극점의 형성을 나타내었다. 반응 혼합물을 rt로 냉각시키고 빙수에 부었다. 생성물의 단리로 메틸 4-(디플루오로메틸)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실레이트 (14g, 78.6%)을 황백색 고체로서 얻었다. 조 생성물을 추가 정제없이 사용했다. TLC: pet 에테르 중 70% EtOAc; Rf: 0.3
단계 5: 메틸 4-(디플루오로메틸)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실레이트
Figure pct00442
DMF (140 mL) 중 메틸 4-(디플루오로메틸)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실레이트 (14 g, 68.96 mmol, 1eq)의 교반 용액에 Cs2CO3 (33.62 g, 103.44 mmol, 1.5eq) 이어서 CH3I (4.16 mL, 82.69 mmol, 1.2eq)을 rt에서 아르곤 하에서 적가하고 그 다음 1시간 동안 교반했다. TLC 분석은 더 적은 극점의 형성을 나타내었다. 반응 혼합물을 rt에서 빙수에 부었다. 고체를 흡입 여과로 수집하고 진공 하에서 건조시켜서 메틸 4-(디플루오로메틸)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실레이트 (13g, 87.2%)을 황백색 고체로서 얻었다. 조 생성물을 추가 정제없이 사용했다. TLC: pet 에테르 중 5% EtOAc; Rf: 0.6
단계 6: 4-(디플루오로메틸)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실산
Figure pct00443
MeOH: THF: H2O (50mL: 50mL: 30mL) 중 메틸 4-(디플루오로메틸)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실레이트 (13g, 59.9 mmol, 1eq)의 교반 용액에 LiOH (5.02 g, 119.81 mmol, 2 eq)을 rt에서 16시간 동안 첨가했다. TLC 분석은 극점의 형성을 나타내었다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 2N HCl로 산성화하고, EtOAc (2 X 200mL)로 추출하고 물 (2X100mL) 및 염수 (2X100mL)로 세정했다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 n-펜탄으로 세정하여 순수한 4-(디플루오로메틸)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실산 (10 g, 82.6%)을 황백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+: 203.95:
단계 7: (S)-N-(5-브로모-2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로페닐)-4-(디플루오로메틸)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드
Figure pct00444
DMF (80 mL) 중 4-(디플루오로메틸)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실산 (8 g, 39.40 mmol, 1eq)의 교반 용액에 아르곤 atm 하에서 DIPEA (21.7mL, 118.2 mmol, 3 eq), HATU (44.9g, 118.2 mmol, 3 eq), 그 다음 (S)-5-브로모-2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로아닐린 (11.94 g, 39.4 mmol, 1eq, 실시예 196에서 기재된 바와 같이 제조됨)을 0 ℃에서 첨가하고 그 다음 16시간 동안 교반했다. TLC 분석은 극점의 형성을 나타내었다. 반응 혼합물을 빙수 (200mL)로 희석하고 EtOAc (2 X 500mL)로 추출했다. 유기층을 염수로 세정하고 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 EtOAc 중 0-5% MeOH을 용출물로서 사용하는 칼럼 크로마토그래피 (중성 알루미나)로 정제하여 (S)-N-(5-브로모-2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로페닐)-4-(디플루오로메틸)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (5.5g, 50%)를 옅은 갈색 고체로서 얻었다; LCMS: [M+H]+ 487.25.
단계 8: N-[5-(6-아세트아미도피리딘-3-일)-4-플루오로-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-4-(디플루오로메틸)-1-메틸-6-옥소피리딘-3-카복사미드
Figure pct00445
표제 화합물을, 2-아세트아미도피리딘-5-붕산, 피나콜 에스테르 및 (S)-4-(디플루오로메틸)-N-(2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로-5-(2-모폴리노피리미딘-5-일)페닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드를 사용하여 실시예 100의 최종 단계에서 기재된 것과 유사한 절차를 통해 제조하여 표제 화합물을 얻었고, 이는 표준 방법을 사용하여 정제되었다. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.47 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 55.1 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.14 (dd, J = 11.7, 2.2 Hz, 1H), 3.08 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.93 (ddd, J = 11.6, 10.0, 2.4 Hz, 2H), 2.52 (ddd, J = 14.1, 13.6, 6.3 Hz, 2H), 2.41 - 2.36 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.11 (d, J = 6.3 Hz, 3H); LCMS [M+1]+ = 543.30.
실시예 218: N-[5-(2-시아노피리미딘-5-일)-4-플루오로-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-4-(디플루오로메틸)-1-메틸-6-옥소피리딘-3-카복사미드
Figure pct00446
표제 화합물을, 최종 단계에서 2-시아노피리미딘-5-붕산 피나콜 에스테르 및 (S)-N-(5-브로모-2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로페닐)-4-(디플루오로메틸)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드를 사용하여 실시예 217과 유사한 절차를 사용하여 제조했다. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 9.04 (s, 2H), 8.19 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 55.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.11 (dq, J = 11.6, 2.2 Hz, 1H), 3.05 (dt, J = 11.9, 2.4 Hz, 1H), 2.86 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.82 (dt, J = 11.5, 2.1 Hz, 1H), 2.50 - 2.45 (m, 1H), 2.42 (td, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 2.31 - 2.27 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.01 (d, J = 6.3 Hz, 3H); LCMS [M+1]+ = 512.30.
실시예 219: N-[5-[6-(디메틸아미노)피리딘-3-일]-4-플루오로-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00447
표제 화합물을, 6-(디메틸아미노)피리딘-3-붕산 피나콜 에스테르를 2-아세트아미도피리딘-5-붕산, 피나콜 에스테르 대신에 사용하여 실시예 196의 제조를 위해 상기에 기재된 순서와 유사하게 제조했다. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.25 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.75 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.12 (s, 6H), 3.09 (dq, J = 11.3, 1.9 Hz, 1H), 3.04 (dt, J = 11.5 Hz, 1H), 2.97 - 2.90 (m, 2H), 2.55 (ddd, J = 11.4, 10.3, 3.9 Hz, 2H), 2.44 - 2.40 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.13 (d, J = 6.3 Hz, 3H); LCMS [M+1]+ = 533.29.
실시예 220: N-[5-[5-시아노-6-(디메틸아미노)피리딘-3-일]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00448
3-시아노-2-(N,N-디메틸아미노)피리딘-5-붕산, 피나콜 에스테르 (0.034 g, 0.125 mmol),N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드 (0.05033 g, 0.083 mmol)을 사용하여 실시예 39와 유사한 절차로, 실릴옥시 커플링된 생성물의 탈보호 후, 38.3 mg (77% 수율)의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.49 (s, 1H), 8.04 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 3.33 (s, 6H), 3.06 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 11.1 Hz, 2H), 2.57 - 2.51 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.16 (d, J = 6.1 Hz, 6H); LCMS [M+1]+ = 572.34.
실시예 221: N-[5-[6-(디메틸아미노)-5-플루오로피리딘-3-일]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00449
표제 화합물을, 2-(N,N-디메틸아미노)-3-플루오로피리딘-5-붕산 피나콜 에스테르 하이드로클로라이드 (0.039 g, 0.129 mmol),N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드 (0.05214 g, 0.086 mmol)을 사용하여 실시예 39와 유사한 절차로 제조하여 표제 화합물 (14 mg, 29% 수율)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.12 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 3.13 (d, J = 2.0 Hz, 6H), 3.06 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 11.1 Hz, 2H), 2.56 (dt, J = 9.8, 6.5 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.16 (d, J = 6.1 Hz, 6H); 19F NMR (471 MHz, MeOD) δ -63.79 (s), -120.46 (s), -131.66 (s); LCMS [M+1]+ = 565.34.
실시예 222: N-[5-(5-클로로-6-모폴린-4-일피리딘-3-일)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00450
표제 화합물을, 5-클로로-6-모폴리노피리딘-3-일붕산 (0.032 g, 0.130 mmol),N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드 (0.05251 g, 0.087 mmol)을 사용하여 실시예 39의 제조에 대해 상기에 기재된 순서와 유사하게 제조하여 표제 화합물 (14 mg, 26% 수율)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.37 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 3.87 - 3.84 (m, 4H), 3.41 - 3.39 (m, 4H), 3.07 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 11.1 Hz, 2H), 2.55 (dd, J = 12.6, 6.7 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.16 (d, J = 6.1 Hz, 6H); LCMS [M+1]+ = 623.27.
실시예 223: N-[5-(2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-7-일)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00451
7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘 (0.033 g, 0.125 mmol) 및 N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드 (0.05027 g, 0.083 mmol)를 사용하는 것을 제외하고, 실시예 39와 유사한 절차를 사용하여 실릴옥시 커플링된 중간체의 탈보호 후, 표제 화합물 (41 mg, 85% 수율)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.95 (s, 1H), 7.89 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.07 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.49 (dd, J = 5.0, 3.1 Hz, 2H), 4.33 (dd, J = 5.0, 3.1 Hz, 2H), 3.07 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 11.1 Hz, 2H), 2.56 (dt, J = 9.6, 6.2 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.16 (d, J = 6.1 Hz, 6H); LCMS [M+H]+ = 562.26.
실시예 224: 2-(디플루오로메틸)-N-(2-((S)-3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로-5-(2-((S)-2-메틸모폴리노)피리미딘-5-일)페닐)-4-플루오로벤즈아미드
Figure pct00452
표제 화합물 (포름산 염, 백색 고체, 46.9 mg, 41%)을, 디옥산 (0.185 mmol) 중 조물질 (S)-(2-(2-메틸모폴리노)피리미딘-5-일)붕산 (0.555 mmol + 0.278 mmol) 및 (S)-N-(5-브로모-2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로페닐)-2-(디플루오로메틸)-4-플루오로벤즈아미드 (실시예 62에서 기재된 바와 같이 제조됨)을 사용하여 실시예 31과 유사한 절차에 따라 제조했다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.57 (br s, 2H), 8.36 (br dd, J=1.7, 2.8 Hz, 1H), 7.96 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 7.93 - 7.87 (m, 1H), 7.56 (br d, J=9.3 Hz, 1H), 7.50 - 7.26 (m, 2H), 7.19 (d, J=11.9 Hz, 1H), 4.65 - 4.54 (m, 2H), 3.99 (br d, J=11.6 Hz, 1H), 3.68 - 3.58 (m, 2H), 3.48 - 3.38 (m, 1H), 3.31 - 3.25 (m, 2H), 3.22 - 3.04 (m, 4H), 2.94 - 2.83 (m, 1H), 2.82 - 2.71 (m, 4H), 1.37 - 1.30 (m, 3H), 1.25 (d, J=6.1 Hz, 3H); LCMS [M + H]+ 573.3
실시예 225: N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-(3,3,4-트리메틸피페라진-1-일)페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00453
단계 1: 5-브로모-4-플루오로-2-(3,3,4-트리메틸피페라진-1-일)아닐린의 제조
Figure pct00454
톨루엔 (20 mL) 중 K2CO3 (566 mg, 4.09 mmol, 0.525 equiv.)의 현탁액에 1,2,2-트리메틸-피페라진 (1.00 g, 7.8 mmol), 이어서 톨루엔 (3 mL) 중 1-브로모-2,4-디플루오로-5-니트로벤젠 (0.98 mL, 7.8 mmol)의 용액을 2분에 걸쳐 적가했다. 수득한 혼합물을 rt에서 30분 동안, 그 다음 45 ℃에서 1.5시간 동안 교반하여, 황색 침전물이 풍부해졌다. H2O (20 mL)로 희석하여 불용성 염을 용해시킨 후, 이것을 EtOAc (20 mL x 2)로 추출했다. 조합된 추출물을 농축시키고 진공 하에서 건조시켜서 니트로 중간체를 오렌지 레드 오일로서 얻었다. LCMS [M + H]+ 346.2. MeOH (30 mL) 중 상기 오렌지색 오일의 용액에 MeOH (5 mL) 중 라니-니켈 (334 mg, 3.9 mmol)의 현탁액을 첨가하고, 이어서 하이드라진 일수화물 (1.14 mL, 23.4 mmol)을 2분에 걸쳐 적가했다. 첨가 후, 반응 혼합물을 rt에서 30분 동안 교반했다. MeOH (5 mL) 중 추가의 라니-니켈 (334 mg, 3.9 mmol) 및 하이드라진 일수화물 (1.14 mL, 23.4 mmol)을 첨가하고, 이어서 THF (15 mL)을 첨가하여 맑은 용액을 얻었다. 수득한 혼합물을 60 ℃에서 30분 동안 가열했다. 추가의 THF (10 mL) 및 하이드라진 일수화물 (0.38 mL, 7.8 mmol)을 첨가하고 이것을 60 ℃에서 30분 동안 가열했다. 여과 후, 여과물을 농축시켜 암갈색 액체를 얻었고, 이것을 플래시 크로마토그래피 (구배: EtOAc/hex 0-100% 그 다음 MeOH/DCM 0-10%)로 정제하여 표제 화합물을 베이지색 고체로서 얻었다 (1.796 g, 68%)을 얻었다. LCMS [M + H]+ 316.2.
단계 2: N-(5-브로모-4-플루오로-2-(3,3,4-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드의 제조
Figure pct00455
표제 화합물 (베이지색 고체, 1.303 g, 70%)을, 5-브로모-4-플루오로-2-(3,3,4-트리메틸피페라진-1-일)아닐린을 사용하여 실시예 29 단계 3과 유사한 방법으로 제조했다. LCMS [M + H]+ 505.2.
단계 3: N-(4-플루오로-5-(2-모폴리노피리미딘-5-일)-2-(3,3,4-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드의 제조
Figure pct00456
표제 화합물 (백색 고체, 36.3 mg, 61%)을, N-(5-브로모-4-플루오로-2-(3,3,4-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (50.5 mg, 0.1 mmol) 및 2-(4-모폴리노)피리미딘-5-붕산 피나콜 에스테르 (58 mg, 0.2 mmol)을 사용하여 실시예 31의 최종 단계와 유사한 절차를 사용하여 제조했다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ = 8.56 (s, 2H), 8.09 (s, 1H), 7.91 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.13 (d, J=12.1 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 3.88 - 3.82 (m, 4H), 3.80 - 3.74 (m, 4H), 3.10 - 2.99 (m, 2H), 2.85 - 2.75 (m, 2H), 2.70 (s, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.13 (s, 6H); LCMS [M + H]+ 590.3.
실시예 226: N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리딘-4-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드
Figure pct00457
단계 1: N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드
Figure pct00458
DMF (30 mL) 중 1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실산 (2.1g, 9.50mmol, 1eq, 실시예 93로부터)의 교반 용액에 HATU (10.83 g, 28.50 mmol, 3eq)을 0 ℃에서 아르곤 분위기 하에서 첨가하고 이어서 DIPEA (5.2mL, 28.50mmol, 3eq)을 첨가하고 15분 동안 동일한 온도에서 교반하고, 그 다음, 5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)아닐린 (2.99g, 9.50mmol, 1eq)을 0 ℃에서 첨가하고 rt에서 32시간에 걸쳐 정치되도록 했다. TLC 분석은 극점의 형성을 나타내었다. 반응 혼합물을 물 (300mL)로 희석하고 DCM (3X100mL)로 추출했다. 유기층을 물 (2X200mL)로 세정하고 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 메탄올 중 0-30% EtOAc을 용출물로서 사용하는 칼럼 크로마토그래피 (중성 알루미나)로 정제하여 (1.5g, 30.48%)을 황백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 221.95.
단계 2: N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리딘-4-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드
Figure pct00459
표제 화합물 (백색 고체, 21.2 mg, 35%)을, N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (51.9 mg, 0.1 mmol) 및 2-모폴리노피리딘-4-붕산, 피나콜 에스테르 (58 mg, 0.2 mmol)을 사용하여 실시예 31과 유사한 절차에 따라 제조했다. 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ = 8.68 (s, 1H), 8.51 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.25 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.01 (d, J=11.4 Hz, 1H), 6.99 - 6.97 (m, 1H), 6.88 (d, J=5.1 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 3.89 - 3.82 (m, 4H), 3.65 (s, 3H), 3.59 - 3.53 (m, 4H), 2.82 (br d, J=10.9 Hz, 2H), 2.64 (br t, J=10.9 Hz, 2H), 2.37 - 2.27 (m, 5H), 1.14 (d, J=6.2 Hz, 6H); LCMS [M + H]+ 603.4.
실시예 227: N-[4-플루오로-5-(4-피롤리딘-1-일페닐)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드
Figure pct00460
표제 화합물 (황색 고체, 37.5 mg, 64%)을, N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (51.9 mg, 0.1 mmol) 및 1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]피롤리딘 (55 mg, 0.2 mmol)을 사용하여 실시예 29의 절차와 유사한 절차로 제조했다. 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ = 8.72 (s, 1H), 8.48 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.48 (br d, J=7.5 Hz, 2H), 7.01 - 6.94 (m, 2H), 6.62 (d, J=8.7 Hz, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.34 (br t, J=6.4 Hz, 4H), 2.81 (br d, J=11.0 Hz, 2H), 2.64 (br t, J=10.9 Hz, 2H), 2.36 - 2.27 (m, 5H), 2.07 - 1.99 (m, 4H), 1.13 (d, J=6.1 Hz, 6H); LCMS [M + H]+ 586.3.
실시예 228: N-[5-[4-(사이클로프로필메톡시)페닐]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드
Figure pct00461
표제 화합물 (백색 고체, 37.0 mg, 63%)을, N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (51.9 mg, 0.1 mmol) 및 4-(사이클로프로필메톡시)페닐붕산 (38 mg, 0.2 mmol)를 사용하여 실시예 31과 유사한 방식으로 제조했다. 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ = 8.71 (s, 1H), 8.47 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.51 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.01 - 6.95 (m, 4H), 3.85 (d, J=6.8 Hz, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.81 (br d, J=10.9 Hz, 2H), 2.64 (t, J=10.9 Hz, 2H), 2.35 - 2.28 (m, 5H), 1.35 - 1.25 (m, 1H), 1.13 (d, J=6.2 Hz, 6H), 0.70 - 0.63 (m, 2H), 0.40 - 0.35 (m, 2H); LCMS [M + H]+ 587.4.
실시예 229: 2,3-디플루오로-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]벤즈아미드
표제 화합물 (백색 고체, 37.0 mg, 63%)을, N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (51.9 mg, 0.1 mmol) 및 4-(사이클로프로필메톡시)페닐붕산 (38 mg, 0.2 mmol)을 사용하여 실시예 31의 절차와 유사한 절차를 통해 제조했다. 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ = 8.71 (s, 1H), 8.47 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.51 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.01 - 6.95 (m, 4H), 3.85 (d, J=6.8 Hz, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.81 (br d, J=10.9 Hz, 2H), 2.64 (t, J=10.9 Hz, 2H), 2.35 - 2.28 (m, 5H), 1.35 - 1.25 (m, 1H), 1.13 (d, J=6.2 Hz, 6H), 0.70 - 0.63 (m, 2H), 0.40 - 0.35 (m, 2H); LCMS [M + H]+ 587.4.
Figure pct00462
표제 화합물 (밝은 베이지색 고체, 46.8 mg, 84%)을, 4-플루오로-5-(2-모폴리노피리미딘-5-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)아닐린 (40 mg, 0.1 mmol) 및 2,3-디플루오로벤조일 염화물 (19 μl, 0.15 mmol)을 사용하여 실시예 34의 절차와 유사한 절차로 제조했다. 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ = 9.74 (br d, J=12.1 Hz, 1H), 8.72 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.58 (s, 2H), 7.95 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.43 - 7.36 (m, 1H), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 7.04 (d, J=11.4 Hz, 1H), 3.90 - 3.86 (m, 4H), 3.82 - 3.79 (m, 4H), 2.89 (br d, J=10.9 Hz, 2H), 2.67 (t, J=10.8 Hz, 2H), 2.55 - 2.46 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.16 (d, J=6.2 Hz, 6H); LCMS [M + H]+ 541.3.
실시예 230: 2-클로로-4-플루오로-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]벤즈아미드
Figure pct00463
표제 화합물 (밝은 베이지색 고체, 23.6 mg, 70%)을, (S)-2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로-5-(2-모폴리노피리미딘-5-일)아닐린 (23 mg, 0.06 mmol) 및 2-클로로-4-플루오로벤조일염화물 (12 μl, 0.09 mmol)을 사용하여 실시예 78의 절차와 유사한 절차로 제조했다. 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ = 9.20 (s, 1H), 8.68 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.59 (s, 2H), 7.85 (dd, J=6.0, 8.7 Hz, 1H), 7.25 (dd, J=2.4, 8.3 Hz, 1H), 7.15 (t, J=8.2 Hz, 1H), 7.04 (d, J=11.2 Hz, 1H), 3.91 - 3.86 (m, 4H), 3.82 - 3.78 (m, 4H), 3.01 - 2.85 (m, 4H), 2.60 (t, J=10.6 Hz, 1H), 2.42 (dt, J=3.2, 11.0 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.26 (br s, 1H), 1.09 (d, J=6.2 Hz, 3H); LCMS [M + H]+ 543.4.
실시예 231: N-[5-(1-사이클로펜틸-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00464
N-(4-플루오로-5-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (34 mg, 0.057 mmol) 및 사이클로펜탄온 (7.59 μl, 0.085 mmol)을 사용하여 실시예 148과 유사한 절차를 사용하여, 생성물의 단리 후, 조합하고 농축시켜 표제 화합물을 황색 분말 (28 mg, 77% 수율)의 표제 화합물로서 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.02 - 7.93 (m, 1H), 7.84 - 7.75 (m, 1H), 6.98 - 6.92 (m, 1H), 6.91 - 6.87 (m, 1H), 6.09 - 5.99 (m, 1H), 3.43 - 3.38 (m, 2H), 3.07 - 2.99 (m, 2H), 2.97 - 2.90 (m, 2H), 2.89 - 2.81 (m, 1H), 2.68 - 2.62 (m, 2H), 2.62 - 2.56 (m, 2H), 2.56 - 2.49 (m, 2H), 2.39 - 2.36 (m, 3H), 2.09 - 2.01 (m, 2H), 1.83 - 1.75 (m, 2H), 1.71 - 1.63 (m, 2H), 1.61 - 1.52 (m, 2H), 1.18 - 1.15 (m, 6H); LCMS [M+H]+ 576.5
실시예 232: N-[4-플루오로-5-[1-[1-(4-메톡시페닐)에틸]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00465
사용된 절차는 무수 THF에서 혼합된 N-(4-플루오로-5-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (40 mg, 0.067 mmol), 4'-메톡시아세토페논 99% (15.09 mg, 0.100 mmol) 및 티타늄(IV) 이소프로폭사이드 (0.060 ml, 0.201 mmol)를 사용하는 실시예 148의 것과 유사했다. 반응 혼합물을 75 ℃에서 6시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 그 다음 rt로 냉각시키고 EtOH (2 ml) 및 나트륨 보로하이드라이드 (10.14 mg, 0.268 mmol)을 순서대로 첨가했다. 혼합물을 그 다음 실온에서 16시간 동안 교반되도록 했다. 표준 방법을 사용하는 워크업 및 단리로 표제 화합물 (7 mg, 14% 수율)을 제공했다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 7.94 - 7.84 (m, 1H), 7.77 - 7.68 (m, 1H), 7.43 - 7.31 (m, 2H), 7.04 - 6.92 (m, 3H), 6.85 - 6.78 (m, 1H), 5.98 - 5.87 (m, 1H), 4.46 - 4.36 (m, 1H), 3.86 - 3.76 (m, 1H), 3.76 - 3.72 (m, 3H), 3.71 - 3.63 (m, 1H), 3.47 - 3.26 (m, 4H), 3.19 - 3.12 (m, 2H), 2.89 - 2.81 (m, 2H), 2.80 - 2.77 (m, 3H), 2.76 - 2.69 (m, 2H), 1.73 - 1.65 (m, 3H), 1.30 (d, J=6.4 Hz, 6H); LCMS [M+H]+ 642.6
실시예 233: N-[5-(1-부탄-2-일-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00466
N-(4-플루오로-5-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (30 mg, 0.059 mmol) 및 2-부탄온 (7.94 μl, 0.089 mmol)을 사용하여 실시예 148과 유사한 절차로 표제 화합물 (9 mg, 24 % 수율)을 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.83 - 8.30 (m, 2H), 7.93 (br s, 1H), 7.90 - 7.80 (m, 1H), 7.03 (br d, J=12.3 Hz, 1H), 6.94 (br s, 1H), 6.09 (br s, 1H), 3.90 (br s, 2H), 3.58 - 3.41 (m, 3H), 3.15 - 3.05 (m, 2H), 2.95 - 2.84 (m, 2H), 2.83 - 2.73 (m, 2H), 2.72 - 2.63 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.02 - 1.88 (m, 1H), 1.73 - 1.61 (m, 1H), 1.44 - 1.38 (m, 3H), 1.28 - 1.21 (m, 6H), 1.13 - 1.05 (m, 3H); LCMS [M+H]+ 564.5
실시예 234: N-[4-플루오로-5-(6-모폴린-4-일피리딘-3-일)-2-[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00467
단계 1: (R)-1-(2-아미노-4-브로모-5-플루오로페닐)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민
Figure pct00468
EtOH (8 mL) 중 (R)-1-(4-브로모-5-플루오로-2-니트로페닐)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민 (0.65 g, 2.0 mmol) 및 SnCl2 (0.93 g, 4.9 mmol)의 혼합물을 4시간 동안 75 ℃로 가열시켰다. 실온으로 냉각시킨 후 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 농축했다. 플래시 크로마토그래피 [1-20% MeOH/DCM]로 정제하여 (R)-1-(2-아미노-4-브로모-5-플루오로페닐)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민 (0.61 g, 95 %)를 얻었다. LCMS [M+H]+: 302.3.
단계 2: (R)-N-(5-브로모-2-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)-4-플루오로페닐)-4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드
Figure pct00469
4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴산 (0.30 g, 0.99 mmol)을 DMF (1 mL) 중 HATU (0.38 g, 0.99 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.36 mL, 2.1 mmol)로 실온에서 활성화했다. 활성화 산의 용액을 DMF (3 mL) 중 (R)-1-(2-아미노-4-브로모-5-플루오로페닐)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민 (0.250 g, 0.827 mmol)의 용액에 첨가하고 반응을 18시간 동안 55 ℃로 가열했다. 실온으로 냉각시킨 후 반응을 H2O와 DCM 사이에서 분할시켰다. 층을 분리하고 수성층을 DCM의 추가 부분으로 추출했다. 조합된 유기물을 물, 1N NaOH (Aq.), 염수로 세정하고 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과에 의한 무기물의 제거 후, 여과물을 셀라이트 상에서 농축했다. 플래시 크로마토그래피 [0-5% MeOH/DCM]로 정제하여 (R)-N-(5-브로모-2-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)-4-플루오로페닐)-4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드 (0.12 g, 24 %)을 얻었다. LCMS [M+H]+: 591.2.
단계 3: (R)-N-(2-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)-4-플루오로-5-(6-모폴리노피리딘-3-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드
Figure pct00470
마이크로웨이브 바이알에 (R)-N-(5-브로모-2-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)-4-플루오로페닐)-4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드 (0.058 g, 0.098 mmol), 4-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-2-일]-모폴린 (0.043 g, 0.15 mmol), 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(II) (0.007 g, 0.01 mmol) 및 K3PO4 (0.042 g, 0.20 mmol)을 충전했다. 바이알을 격막 캡으로 밀봉하고 진공처리하고 질소를 다시 채웠다. 1,4-디옥산 (1.5 mL) 및 H2O (0.15 mL)을 주사기로 첨가하고 바이알을 진공처리하고 추가 시간에 질소로 다시 채웠다. 반응을 1.5시간 동안 110 ℃로 조사했다. 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 농축하고 플래시 크로마토그래피 [0.5-10% MeOH/DCM + 0.5% NH4OH]로 정제하여 실릴 보호된 바이아릴을 맑은 호박색 필름으로서 얻었다. 스즈키 커플링의 실릴 보호된 생성물을 DCM (2 mL)에 용해시키고 트리플루오로아세트산 (0.75 mL)으로 실온에서 처리했다. 1시간 동안 교반한 후, 실온에서 휘발성물질을 진공에서 제거하고 순수한 생성물을 PoraPak Rxn CX 이온 교환 카트리지를 사용하여 포착 및 방출 프로토콜로 단리했다. 동결건조시켜 표제 화합물 (R)-N-(2-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)-4-플루오로-5-(6-모폴리노피리딘-3-일)페닐)-6-옥소-4-트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (0.017 g, 30%)을 얻었다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 9.71 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.89 (br s, 1H), 7.59 (br d, J=9.7 Hz, 1H), 7.21 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 6.84 (d, J=8.9 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.58 (d, J=14.2 Hz, 1H), 3.66 - 3.62 (m, 4H), 3.42 - 3.38 (m, 4H), 3.34 - 3.30 (m, 2H), 3.17 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 2.08 (s, 6H), 2.03 - 1.96 (m, 1H), 1.63 (quin, J=9.9 Hz, 1H); LCMS [M+H]+: 575.3.
실시예 235: N-[4-플루오로-5-[1-(옥세탄-3-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00471
N-(4-플루오로-5-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (33 mg, 0.055 mmol), 및 옥세탄-3-온 (4.18 mg, 0.058 mmol)를 사용하여 실시예 148과 유사한 절차를 사용하여 워크업 후, 표제 화합물 (31 mg, 95% 수율)을 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 7.93 (s, 1H), 7.79 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 6.97 - 6.94 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.03 (br s, 1H), 4.78 - 4.67 (m, 4H), 3.70 (t, J=6.5 Hz, 1H), 3.16 - 3.08 (m, 2H), 3.04 (br d, J=9.8 Hz, 2H), 2.65 - 2.55 (m, 8H), 2.40 (s, 3H), 1.21 - 1.16 (m, 6H); LCMS [M+H]+ 564.6
실시예 236: N-[4-플루오로-5-피페리딘-4-일-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00472
단계 1: tert-부틸 4-(2-플루오로-5-(4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미도)-4-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00473
MeOH 중 tert-부틸 4-(2-플루오로-5-(4-(트리플루오로메틸)-6-(2 (트리메틸실릴) 에톡시) 니코틴아미도)-4-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (310 mg, 0.438 mmol)의 용액을 RT에서, 1 atm 압력 하에서 H-큐브 상에서 탄소상 팔라듐, 10% 촉매 카트리지를 사용하여 수소화했다. 혼합물을 농축 건조시켜서 백색 포옴 (301 mg, 97 %)를 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.47 - 8.35 (m, 1H), 7.77 - 7.66 (m, 1H), 7.07 - 6.99 (m, 1H), 6.89 - 6.78 (m, 1H), 4.51 - 4.42 (m, 2H), 4.18 - 4.07 (m, 2H), 2.97 - 2.90 (m, 1H), 2.89 - 2.85 (m, 2H), 2.84 - 2.67 (m, 2H), 2.52 - 2.42 (m, 2H), 2.40 - 2.31 (m, 2H), 2.26 - 2.20 (m, 3H), 1.77 - 1.66 (m, 2H), 1.62 - 1.51 (m, 2H), 1.40 - 1.37 (m, 9H), 1.11 - 1.07 (m, 2H), 1.05 - 1.02 (m, 6H), 0.05 - 0.04 (m, 9H); LCMS [M+H]+ 710.6.
단계 2: N-(4-플루오로-5-(피페리딘-4-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드
Figure pct00474
TFA (2 ml)을 DCM (6 ml) 중 tert-부틸 4-(2-플루오로-5-(4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미도)-4-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)피페리딘-1-카복실레이트의 용액에 rt에서 첨가하고 반응 혼합물을 rt에서 10분 동안 교반했다. 혼합물을 농축 건조시키고, 그 다음 잔류물을 MeOH에 용해시키고 양이온교환수지 카트리지 (Porapak Rxn CX 20 cc)에 통과시켰다. 유리 염기로서의 원하는 생성물을 황백색 분말로서 단리했다. (210 mg, 94 %). 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.10 (s, 1H), 7.86 (br d, J=7.7 Hz, 1H), 7.00 - 6.94 (m, 1H), 6.78 - 6.72 (m, 1H), 3.44 - 3.39 (m, 2H), 3.21 - 3.11 (m, 1H), 3.09 - 3.01 (m, 2H), 3.01 - 2.95 (m, 2H), 2.60 - 2.54 (m, 2H), 2.53 - 2.47 (m, 2H), 2.39 - 2.34 (m, 3H), 2.04 - 1.98 (m, 2H), 1.96 - 1.86 (m, 2H), 1.15 (d, J=6.1 Hz, 6H); LCMS [M+H]+ 510.5.
실시예 237: N-[4-플루오로-5-(6-하이드록시피리딘-3-일)-2-[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00475
실시예 237 및 238를, 2-(사이클로프로필메톡시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 대신에 4-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-2-일]-모폴린을 사용하고 2종의 생성물을 크로마토그래피로 분리하여 실시예 234 단계 3과 유사한 절차를 사용하는 단일 반응으로부터 단리했다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 11.81 - 11.62 (m, 1H), 9.66 (br s, 1H), 8.00 (br s, 1H), 7.61 - 7.55 (m, 1H), 7.42 (br s, 1H), 7.21 (br d, J=8.9 Hz, 1H), 6.68 - 6.59 (m, J=14.2 Hz, 2H), 6.41 (d, J=9.5 Hz, 1H), 3.24 - 3.19 (m, 1H), 2.14 (s, 6H), 2.09 - 2.03 (m, 1H), 1.73 - 1.64 (m, 1H), 1.23 (s, 1H); LCMS [M+H]+: 506.2
실시예 238: N-[5-[6-(사이클로프로필메톡시)피리딘-3-일]-4-플루오로-2-[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00476
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 12.54 (br s, 1H), 9.77 (br s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.97 (br s, 1H), 7.78 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.29 (br d, J=8.7 Hz, 1H), 6.89 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.74 (br s, 1H), 6.66 (d, J=14.2 Hz, 1H), 4.12 (d, J=7.1 Hz, 2H), 3.42 - 3.37 (m, 4H), 3.26 - 3.21 (m, 1H), 2.15 (s, 6H), 2.09 - 2.03 (m, 1H), 1.74 - 1.64 (m, 1H), 1.29 - 1.22 (m, 1H), 0.58 - 0.53 (m, 2H), 0.36 - 0.31 (m, 2H); LCMS [M+H]+: 560.3.
실시예 239: N-[4-플루오로-5-(6-모폴린-4-일피리딘-3-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00477
4-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-2-일]-모폴린 (0.040 g, 0.138 mmol),(S)-N-(5-브로모-2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로페닐)-4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드 (0.05432 g, 0.092 mmol)을 사용하여 실시예 196의 마지막 단계에서 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여 18 mg (34% 수율)의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.31 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.83 - 3.79 (m, 4H), 3.55 - 3.52 (m, 4H), 3.11 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.06 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.96 (dd, J = 20.2, 10.7 Hz, 2H), 2.60 (dd, J = 21.9, 11.5 Hz, 2H), 2.50 (s, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.15 (d, J = 6.2 Hz, 3H); LCMS [M+1]+ = 575.42.
실시예 240: N-[4-플루오로-5-(2-프로판-2-일옥시피리미딘-5-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00478
표제 화합물 (18 mg, 38% 수율)을, (2-이소프로폭시피리미딘-5-일)붕산 (0.024 g, 0.130 mmol),(S)-N-(5-브로모-2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로페닐)-4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드 (0.05144 g, 0.087 mmol)을 사용하여 실시예 196의 제조를 위해 상기에 기재된 순서와 유사하게 제조했다. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.73 (s, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.37 (sep, J = 6.2 Hz, 1H), 3.11 (dd, J = 26.9, 10.8 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 10.7 Hz, 2H), 2.47 (s, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.14 (d, J = 6.0 Hz, 3H); LCMS [M+1]+ = 549.09.
실시예 241: N-[5-(2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-7-일)-4-플루오로-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00479
표제 화합물 (22.5 mg, 45% 수율)을, 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘 (0.035 g, 0.132 mmol),(S)-N-(5-브로모-2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로페닐)-4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드 (0.05200 g, 0.088 mmol)을 사용하여 실시예 196의 제조를 위해 상기에 기재된 순서와 유사하게 제조했다. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.97 (s, 1H), 7.92 - 7.89 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.09 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.49 (dd, J = 5.0, 3.1 Hz, 2H), 4.33 (dd, J = 4.9, 3.1 Hz, 2H), 3.13 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.08 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.97 (dd, J = 19.7, 10.3 Hz, 2H), 2.61 (dd, J = 21.5, 11.1 Hz, 2H), 2.51 (s, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.15 (d, J = 6.2 Hz, 3H); LCMS HSS [M+1]+ = 548.26.
실시예 242: N-[4-플루오로-5-[1-(1-메틸피페리딘-4-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00480
N-(4-플루오로-5-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (40 mg, 0.067 mmol), N-메틸-4-피페리돈 97% (0.012 ml, 0.100 mmol)을 사용하여 실시예 148의 절차와 유사한 절차로 표제 화합물 (14 mg, 31 % 수율)을 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 7.86 - 7.79 (m, 1H), 7.71 - 7.61 (m, 1H), 6.85 - 6.80 (m, 1H), 6.80 - 6.77 (m, 1H), 5.99 - 5.86 (m, 1H), 3.29 - 3.25 (m, 2H), 3.07 - 3.01 (m, 2H), 2.93 - 2.86 (m, 2H), 2.82 - 2.75 (m, 2H), 2.53 - 2.40 (m, 7H), 2.38 - 2.31 (m, 3H), 2.30 - 2.23 (m, 5H), 1.99 - 1.89 (m, 2H), 1.67 - 1.58 (m, 2H), 1.07 - 1.03 (m, 6H); LCMS [M+H]+ 605.5.
실시예 243: N-[5-[1-(2,2-디메틸프로파노일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00481
DCM (3 ml) 중 N-(4-플루오로-5-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (27 mg, 0.053 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (10.66 μl, 0.061 mmol)의 용액에 rt에서 트리메틸아세틸 염화물 (6.87 μl, 0.056 mmol)을 첨가했다. 10분 후, 반응 혼합물을 물 (2 ml)로 켄칭하고, 워크업하고 조 생성물을 정제하여 표제 화합물 (15 mg, 45% 수율)을 제공했다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 7.94 (s, 1H), 7.78 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 6.99 - 6.95 (m, 1H), 6.94 - 6.91 (m, 1H), 6.05 (br s, 1H), 4.28 (br s, 2H), 3.88 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.04 (br d, J=10.3 Hz, 2H), 2.64 - 2.55 (m, 6H), 2.42 - 2.38 (m, 3H), 1.35 - 1.33 (m, 9H), 1.19 - 1.16 (m, 6H); LCMS [M+H]+ 592.6
실시예 244: N-[5-[1-(2,2-디메틸프로파노일)피페리딘-4-일]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00482
DCM (3 ml) 중 N-(4-플루오로-5-(피페리딘-4-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (25 mg, 0.049 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (9.83 μl, 0.056 mmol)의 용액에 rt에서 트리메틸아세틸 염화물 (6.34 μl, 0.052 mmol)을 첨가했다. 혼합물은 맑은 용액이 되었다. 그것을 RT에서 교반했다. 개시 물질의 완전한 사라짐 및 원하는 생성물의 형성을 RT에서 4분 후에 관측했다. 반응을 물 (2 ml)로 10분 후에 켄칭했다. 유기상을 분리하고, 수성상을 DCM (2 ml)로 추출하고, 조합된 유기상을 포화된 NaHCO3 용액, 염수로 세정하고, 그 다음 Na2SO4 상에서 건조시키고 셀라이트 상에서 농축했다. 그 다음 그것을 0-8 % MeOH을 함유하는 DCM로 용출하는 sgc (4 g 칼럼)로 정제했다. 원하는 분획을 조합하고 농축시켜 표제 화합물을 백색 분말로서 얻었다 (26 mg, 85% 수율). 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 7.98 - 7.93 (m, 1H), 7.80 - 7.72 (m, 1H), 6.99 - 6.94 (m, 1H), 6.94 - 6.91 (m, 1H), 4.66 - 4.55 (m, 2H), 3.23 - 3.11 (m, 1H), 3.06 - 2.91 (m, 4H), 2.63 - 2.51 (m, 4H), 2.43 - 2.37 (m, 3H), 1.96 - 1.88 (m, 2H), 1.74 - 1.65 (m, 2H), 1.35 - 1.32 (m, 10H),1.18 - 1.15 (m, 6H); LCMS [M+H]+ 594.7.
실시예 245: N-[4-플루오로-5-(1-피리미딘-2-일-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00483
에탄올 (3 ml) 중 N-(4-플루오로-5-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (30 mg, 0.059 mmol) 및 2-브로모피리미딘 95% (10.34 mg, 0.065 mmol)의 용액에 rt에서 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.021 ml, 0.118 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 가열했다. 개시 물질의 완전한 사라짐 및 원하는 생성물의 형성을 4분 후에 관측했다. 유기상을 분리하고, 수성상을 DCM (2 ml)로 추출하고, 조합된 유기상을 포화된 NaHCO3 용액, 염수로 세정하고, 그 다음 Na2SO4 상에서 건조시키고 셀라이트 상에서 농축했다. 그것을 0-6 % MeOH을 함유하는 DCM로 용출하는 sgc (4 g 칼럼)로 정제했다. 원하는 분획을 조합하고 농축시켜 표제 화합물을 황백색 분말로서 얻었다 (26 mg, 71 %). 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.43 - 8.31 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.80 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 6.98 - 6.94 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.63 (t, J=4.8 Hz, 1H), 6.13 (br s, 1H), 4.37 (br d, J=2.8 Hz, 2H), 4.06 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.03 (br d, J=10.9 Hz, 2H), 2.62 - 2.52 (m, 6H), 2.38 (s, 3H), 1.17 (d, J=6.0 Hz, 6H), 1.00 (d, J=6.6 Hz, 1H); LCMS [M+H]+ 586.
실시예 246: N-[4-플루오로-5-[2-[(2R,6S)-2,6-디메틸모폴린-4-일]피리미딘-5-일]-2-[(3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드
Figure pct00484
표제 화합물 (옅은 베이지색 고체, 37.1 mg, 73%)을, N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (42 mg, 0.08 mmol) 및 (2-((2S,6R)-2,6-디메틸모폴리노)피리미딘-5-일)붕산 (38 mg, 0.16 mmol)을 사용하여 실시예 226과 유사한 절차로 제조했다. 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ = 8.73 (s, 1H), 8.54 (s, 2H), 8.46 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.02 (d, J=10.4 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.62 (dd, J=1.3, 13.0 Hz, 2H), 3.73 - 3.63 (m, 5H), 2.80 (br d, J=10.9 Hz, 2H), 2.70 - 2.59 (m, 4H), 2.37 - 2.26 (m, 5H), 1.28 (d, J=6.2 Hz, 6H), 1.13 (d, J=6.2 Hz, 6H); LCMS [M + H]+ 632.5.
실시예 247: N-[4-플루오로-5-(3-플루오로-4-모폴린-4-일페닐)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드
Figure pct00485
표제 화합물 (옅은 베이지색 고체, 35.8 mg, 72%)을, N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (42 mg, 0.08 mmol) 및 3-플루오로-4-모폴리노페닐붕산 (36 mg, 0.16 mmol)을 사용하여 실시예 226과 유사한 절차로 제조했다. 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ = 8.70 (s, 1H), 8.48 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.30 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.02 - 6.96 (m, 3H), 3.93 - 3.87 (m, 4H), 3.65 (s, 3H), 3.18 - 3.11 (m, 4H), 2.82 (br d, J=11.0 Hz, 2H), 2.64 (br t, J=10.8 Hz, 2H), 2.37 - 2.27 (m, 5H), 1.13 (d, J=6.2 Hz, 6H); LCMS [M + H]+ 620.4.
실시예 248: 4-플루오로-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00486
디옥산 (2 mL) 중 4-플루오로-5-(2-모폴리노피리미딘-5-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)아닐린 (40 mg, 0.1 mmol)의 용액에 4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조일 염화물 (17 μ를 첨가했다. 혼합물을 110 ℃에서 30분 동안 가열하고, Et3N (0.028 mL, 0.2 mmol)을 첨가하고 수득한 혼합물을 110 ℃에서 10분 동안 가열했다. 추가의 디옥산 (3 mL)을 첨가하고 혼합물을 110 ℃에서 30분 동안 가열했다. 포화 NaHCO3 (3 mL)로 켄칭한 후, 반응을 DCM (5 mL)으로 추출하고 유기층을 Biotage 샘플렛 상에 장입하고 플래시 크로마토그래피 (구배: EtOAc/hex 0-100% 그 다음 MeOH/DCM 0-10%)로 정제하여 표제 화합물을 갈색 고체로서 얻었다 (23.9 mg, 39%). 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ = 8.62 - 8.54 (m, 4H), 7.66 (dd, J=5.3, 8.3 Hz, 1H), 7.50 (dd, J=2.3, 8.8 Hz, 1H), 7.39 (dt, J=2.2, 8.1 Hz, 1H), 7.01 (d, J=11.2 Hz, 1H), 3.90 - 3.86 (m, 4H), 3.82 - 3.78 (m, 4H), 2.84 (br d, J=11.1 Hz, 2H), 2.72 - 2.56 (m, 2H), 2.38 - 2.20 (m, 5H), 1.12 (br d, J=5.6 Hz, 6H); LCMS [M + H]+ 591.4.
실시예 249: N-[4-플루오로-5-(1-메틸설포닐-2,5-디하이드로파이롤-3-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00487
DCM (3 ml) 중 N-(5-(2,5-디하이드로-1H-파이롤-3-일)-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (25 mg, 0.051 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.018 ml, 0.101 mmol)의 혼합물에 RT에서, 메탄설포닐 염화물 (3.92 μl, 0.051 mmol)을 첨가했다. 그것을 RT에서 교반했다. 원하는 생성물은 일부 이치환된 부산물과 함께 형성되었고 개시 물질은 RT에서 20분 후에도 관측되었다. 20분 내지 45분의 변화는 관측되지 않았다. 따라서, 0.5 eq의 메탄설포닐 염화물을, rt에서 계속 교반하면서 첨가했다. 혼합물을 MeOH로 켄칭하고 셀라이트 상에서 농축하고, 그 다음 0-6 % MeOH 및 0-0.6 % NH4OH를 함유하는 DCM로 용출하는 sgc로 정제했다. 원하는 분획을 조합하고 농축시켜 표제 화합물을 백색 분말로서 얻었다 (16 mg, 53% 수율). 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 7.89 - 7.81 (m, 1H), 7.73 - 7.62 (m, 1H), 6.94 - 6.85 (m, 1H), 6.83 - 6.76 (m, 1H), 6.27 - 6.19 (m, 1H), 4.50 - 4.40 (m, 2H), 4.30 - 4.19 (m, 2H), 3.00 - 2.90 (m, 2H), 2.87 - 2.79 (m, 3H), 2.54 - 2.38 (m, 4H), 2.30 - 2.22 (m, 3H), 1.10 - 1.02 (m, 6H); LCMS [M+H]+ 572.4.
실시예 250: 3,5-디클로로-N-[5-[6-(사이클로프로필메톡시)피리딘-3-일]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]벤즈아미드
Figure pct00488
표제 화합물 (황백색 고체, 23.0 mg, 40%)을, 5-(6-(사이클로프로필메톡시)피리딘-3-일)-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)아닐린 (38.4 mg, 0.1 mmol) 및 3,5-디클로로벤조일 염화물 (21 μl, 0.15 mmol)을 사용하여 위에서 기재된 것과 유사한 순서에 따라 제조했다. 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ = 9.27 (s, 1H), 8.61 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.83 - 7.77 (m, 3H), 7.57 (s, 1H), 7.02 (d, J=11.1 Hz, 1H), 6.85 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.19 (d, J=7.1 Hz, 2H), 2.91 (br d, J=11.1 Hz, 2H), 2.73 (t, J=10.9 Hz, 2H), 2.52 - 2.42 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.37 - 1.28 (m, 1H), 1.19 (d, J=6.2 Hz, 6H), 0.67 - 0.61 (m, 2H), 0.41 - 0.36 (m, 2H); LCMS [M + H]+ 557.4.
실시예 251: 2-클로로-N-[5-[6-(사이클로프로필메톡시)피리딘-3-일]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-4-플루오로벤즈아미드
Figure pct00489
표제 화합물 (백색 고체, 44.4 mg, 81%)을, 5-(6-(사이클로프로필메톡시)피리딘-3-일)-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)아닐린 (38.4 mg, 0.1 mmol) 및 2-클로로-4-플루오로벤조일염화물 (20 μl, 0.15 mmol)을 사용하여 위에서 기재된 것과 유사한 순서로 제조했다. 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ = 9.20 (s, 1H), 8.68 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.85 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.80 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.24 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.02 (d, J=11.2 Hz, 1H), 6.85 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.19 (d, J=7.2 Hz, 2H), 2.88 (br d, J=11.0 Hz, 2H), 2.65 (t, J=10.9 Hz, 2H), 2.42 - 2.31 (m, 5H), 1.37 - 1.28 (m, 1H), 1.13 (d, J=6.2 Hz, 6H), 0.67 - 0.61 (m, 2H), 0.40 - 0.35 (m, 2H); LCMS [M + H]+ 541.2.
실시예 252: N-[5-(1-아세틸-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00490
DCM (3 mL) 중 N-(4-플루오로-5-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (30 mg, 0.059 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.021 ml, 0.118 mmol)의 용액에 RT에서, 4-메톡시벤조일 염화물, 99% (8.55 μl, 0.062 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 RT에서 교반했다. 개시 물질의 완전한 사라짐 및 원하는 생성물의 형성이 4분 후에 관측되었다. 반응을 10분 후에 물 (2 ml)로 켄칭했다. 유기상을 분리하고, 수성상을 DCM (2 ml)로 추출하고, 조합된 유기상을 포화 NaHCO3 용액, 염수로 세정하고, 그 다음 Na2SO4 상에서 건조시키고 셀라이트 상에서 농축했다. 그 다음 그것을, 0-8 % MeOH을 함유하는 DCM로 용출하는 isco 칼럼 (4 G) 상에서 정제했다. 원하는 분획을 조합하고 농축시켜 표제 화합물을 백색 분말로서 얻었다 (23 mg, 58 %)19F NMR (471MHz, 메탄올-d4) δ = -63.83 (s, 1F), -117.61 (s, 1F); LCMS [M+H]+ 642.5
실시예 253: 에틸 4-[2-플루오로-5-[[6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카보닐]아미노]-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트
Figure pct00491
디클로로메탄 (DCM) (3 ml) 중 N-(4-플루오로-5-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (50 mg, 0.099 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.034 ml, 0.197 mmol)의 용액에 rt에서 에틸 클로로포르메이트 (0.011 ml, 0.118 mmol)을 첨가했다. 우유빛 반응 혼합물은 맑은 용액이 되었다. 그것을 RT에서 교반했다. 개시 물질의 완전한 사라짐 및 원하는 생성물의 형성은 RT에서 20분 후에 관측되었다. 반응을 물 (2 mL)로 켄칭하고, 유기상을 분리하고, 수성상을 DCM (2 x 2 ml)로 추출하고, 조합된 유기상을 염수로 세정하고, 그 다음 Na2SO4 상에서 건조시키고 셀라이트 상에서 농축했다. 그것을, 0-6 % MeOH을 함유하는 DCM로 용출하는 isco 칼럼 (4 G) 상에서 정제하여 표제 화합물을 백색 분말로서 수집했다 (44 mg, 73 %).1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 7.94 (s, 1H), 7.77 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 6.98 - 6.94 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.00 (br s, 1H), 4.21 - 4.16 (m, 2H), 4.16 - 4.07 (m, 2H), 3.68 (br s, 2H), 3.03 (br d, J=10.5 Hz, 2H), 2.63 - 2.50 (m, 6H), 2.39 (s, 3H), 1.33 - 1.30 (m, 3H), 1.20 - 1.15 (m, 6H), 0.94 - 0.94 (m, 1H); LCMS [M+H]+ 580.46
실시예 254: 2-메틸프로필 4-[2-플루오로-5-[[6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카보닐]아미노]-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트
Figure pct00492
N-(4-플루오로-5-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (30 mg, 0.059 mmol) 및 이소부틸 클로로포르메이트 (7.73 μl, 0.059 mmol)를 사용하여 실시예 253과 유사한 절차를 사용하여, 워크업 및 정제 후, 표제 화합물을 백색 분말로서 얻었다 (25.5 mg, 67% 수율). 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 7.94 - 7.87 (m, 1H), 7.78 - 7.68 (m, 1H), 6.94 - 6.90 (m, 1H), 6.90 - 6.87 (m, 1H), 6.04 - 5.89 (m, 1H), 4.19 - 4.06 (m, 2H), 3.92 - 3.87 (m, 2H), 3.73 - 3.60 (m, 2H), 3.02 - 2.97 (m, 2H), 2.58 - 2.46 (m, 6H), 2.37 - 2.33 (m, 3H), 2.01 - 1.89 (m, 1H), 1.15 - 1.11 (m, 6H), 0.98 - 0.94 (m, 6H), 0.85 - 0.85 (m, 1H); LCMS [M+H]+ 608.45
실시예 255: N-[5-[1-(3,3-디메틸부타노일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00493
N-(4-플루오로-5-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (29.5 mg, 0.058 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.013 ml, 0.073 mmol) 및 3,3-디메틸부티릴 염화물 (8.48 μl, 0.061 mmol)를 사용하여 실시예 253과 유사한 절차를 사용했다. 워크업 및 정제로 표제 화합물을 백색 분말로서 얻었다 (25 mg, 68% 수율). 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 7.99 - 7.91 (m, 1H), 7.84 - 7.71 (m, 1H), 6.98 - 6.94 (m, 1H), 6.94 - 6.90 (m, 1H), 6.08 - 5.97 (m, 1H), 4.34 - 4.27 (m, 1H), 4.26 - 4.20 (m, 1H), 3.87 - 3.78 (m, 2H), 3.08 - 3.01 (m, 2H), 2.64 - 2.51 (m, 6H), 2.45 - 2.40 (m, 2H), 2.39 - 2.37 (m, 3H), 1.19 - 1.15 (m, 6H), 1.11 - 1.07 (m, 9H); LCMS [M+H]+ 606.5
실시예 256: N-[5-[1-(3,3-디메틸부타노일)피페리딘-4-일]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00494
DCM (3 ml) 중 N-(4-플루오로-5-(피페리딘-4-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (26.5 mg, 0.052 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.011 ml, 0.065 mmol)의 혼합물에 rt에서 3,3-디메틸부티릴 염화물 (7.59 μl, 0.055 mmol)을 첨가했다. 워크업 및 정제로 표제 화합물을 백색 분말로서 얻었다 (26 mg, 74% 수율). 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.00 - 7.90 (m, 1H), 7.81 - 7.70 (m, 1H), 6.99 - 6.94 (m, 1H), 6.94 - 6.90 (m, 1H), 4.82 - 4.73 (m, 1H), 4.28 - 4.19 (m, 1H), 3.29 - 3.21 (m, 1H), 3.17 - 3.09 (m, 1H), 3.02 - 2.94 (m, 2H), 2.77 - 2.69 (m, 1H), 2.63 - 2.51 (m, 4H), 2.49 - 2.44 (m, 1H), 2.40 - 2.37 (m, 3H), 2.36 - 2.29 (m, 1H), 1.95 - 1.86 (m, 2H), 1.78 - 1.70 (m, 1H), 1.69 - 1.62 (m, 1H), 1.18 - 1.14 (m, 6H), 1.08 (s, 9H); LCMS [M+H]+ 608.45
실시예 257: N-[4-플루오로-5-(6-플루오로피리딘-3-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00495
표제 화합물을, 6-플루오로피리딘-3-붕산 피나콜 에스테르를 사용하여 실시예 31의 제조에서 최종 커플링 및 탈보호 단계에 대해 상기에 기재된 절차와 유사하게 제조했다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 12.81 - 12.30 (m, 1H), 9.59 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.16 - 8.06 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.78 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.32 (dd, J=2.7, 8.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J=12.5 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 3.06 (br d, J=11.0 Hz, 2H), 2.49 - 2.43 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.01 (d, J=6.0 Hz, 6H); LCMS [M+H]+: 522.5.
실시예 258: N-[2-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]-4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00496
표제 화합물을, 단계 1에서 4-(디메틸아미노)피페리딘을 (R)-N-에틸-N-메틸피롤리딘-3-아민 대신에 사용하여 실시예 234의 제조를 위해 상기에 기재된 순서와 유사하게 제조했다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 9.55 (s, 1H), 8.52 (s, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.78 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J=12.3 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 3.78 - 3.74 (m, 4H), 3.69 - 3.66 (m, 4H), 3.19 (br d, J=11.6 Hz, 2H), 2.67 - 2.58 (m, 3H), 2.24 (br s, 6H), 1.87 - 1.76 (m, 2H), 1.58 (br dd, J=3.1, 11.7 Hz, 2H); LCMS [M+H]+: 590.5.
실시예 259: N-[2-[4-[2-(디메틸아미노)에틸]피페라진-1-일]-4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00497
표제 화합물을, 단계 1에서 1-(2-디메틸아미노에틸)피페라진을 (R)-N-에틸-N-메틸피롤리딘-3-아민 대신에 사용하여 실시예 234의 제조에 대해 상기에 기재된 절차와 유사하게 제조했다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 9.54 (s, 1H), 8.53 (d, J=1.0 Hz, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.75 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.09 (d, J=12.2 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 3.78 - 3.73 (m, 4H), 3.70 - 3.65 (m, 4H), 2.90 (br s, 4H), 2.60 - 2.54 (m, 4H), 2.48 - 2.39 (m, 4H), 2.21 (br s, 6H); LCMS [M+H]+: 619.5.
실시예 260: N-[2-[2-[(디메틸아미노)메틸]모폴린-4-일]-4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00498
표제 화합물을, 단계 1에서 디메틸-모폴린-2-일메틸-아민을 (R)-N-에틸-N-메틸피롤리딘-3-아민 대신에 사용하여 실시예 234의 제조를 위해 상기에 기재된 순서와 유사하게 제조했다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 9.58 (s, 1H), 8.53 (d, J=0.9 Hz, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.77 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J=12.1 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 3.85 (br d, J=11.4 Hz, 1H), 3.77 - 3.74 (m, 4H), 3.73 - 3.70 (m, 1H), 3.69 - 3.67 (m, 4H), 3.08 (br d, J=11.4 Hz, 1H), 2.99 (br d, J=11.7 Hz, 1H), 2.77 (dt, J=2.6, 11.4 Hz, 1H), 2.63 (br d, J=1.7 Hz, 1H), 2.48 (br d, J=1.6 Hz, 1H), 2.36 (br d, J=1.8 Hz, 1H), 2.13 (br s, 6H); LCMS [M+H]+: 606.4.
실시예 261: N-[4-플루오로-5-(6-피롤리딘-1-일피리딘-3-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00499
표제 화합물을, 6-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-붕산, 피나콜 에스테르 (34.0 mg, 0.124 mmol) 및 N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드 (50 mg, 0.083 mmol)을 사용하여 실시예 100의 제조를 위해 상기에 기재된 순서와 유사하게 제조하여 표제 화합물 (37 mg, 79%)을 얻었다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 12.66 - 12.44 (m, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.76 - 7.69 (m, 1H), 7.61 (br d, J=8.7 Hz, 1H), 7.00 (br d, J=12.5 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.54 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.41 (br s, 6H), 3.06 - 2.97 (m, 1H), 2.44 (br d, J=9.3 Hz, 1H), 2.36 (br dd, J=1.8, 3.5 Hz, 1H), 1.99 - 1.89 (m, 5H), 1.14 (d, J=13.2 Hz, 2H), 1.01 (br d, J=5.0 Hz, 6H); LCMS [M+H]+: 573.5.
실시예 262: N-[5-(5-시아노-6-피롤리딘-1-일피리딘-3-일)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00500
표제 화합물을, 3-시아노-2-피롤리디노피리딘-5-붕산, 피나콜 에스테르 (37.1 mg, 0.124 mmol) 및 N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드 (50 mg, 0.083 mmol)을 사용하여 실시예 100의 제조를 위해 상기에 기재된 순서와 유사하게 제조하여 표제 화합물 (32 mg 64% 수율)을 얻었다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 12.66 - 12.49 (m, 1H), 9.55 (s, 1H), 8.46 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.02 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.74 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J=12.5 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 3.71 (br t, J=6.5 Hz, 5H), 3.02 (br d, J=11.2 Hz, 2H), 2.47 - 2.40 (m, 2H), 2.38 - 2.28 (m, 2H), 2.19 (br s, 3H), 1.95 (td, J=3.4, 6.3 Hz, 5H), 1.00 (br d, J=6.0 Hz, 6H); LCMS [M+H]+: 598.5.
실시예 263: N-[5-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00501
표제 화합물을, 2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-붕산 (25.01 mg, 0.124 mmol) 및 N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드 (50 mg, 0.083 mmol)을 사용하여 실시예 100의 제조를 위해 상기에 기재된 순서와 유사하게 제조하여 표제 화합물 (40.2 mg, 80% 수율)을 얻었다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 12.77 - 12.43 (m, 1H), 9.55 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.75 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.59 - 7.46 (m, 2H), 7.31 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.04 (d, J=12.5 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 3.04 (br d, J=10.9 Hz, 2H), 2.48 - 2.43 (m, 2H), 2.38 - 2.31 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.01 (d, J=6.1 Hz, 6H); LCMS [M+H]+: 583.0.
실시예 264: 3-클로로-4-플루오로-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]벤즈아미드
Figure pct00502
표제 화합물 (베이지색 고체, 49.8 mg, 83%)을, 3,5-디클로로-4-플루오로벤조산 (42 mg, 0.2 mmol) 및 4-플루오로-5-(2-모폴리노피리미딘-5-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)아닐린 (40 mg, 0.1 mmol)을 사용하여 실시예 34에서 기재된 것과 유사한 절차로 제조했다. 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ = 9.25 (s, 1H), 8.58 - 8.54 (m, 3H), 7.88 (d, J=6.0 Hz, 2H), 7.02 (d, J=11.1 Hz, 1H), 3.91 - 3.85 (m, 4H), 3.82 - 3.78 (m, 4H), 2.89 (br d, J=11.0 Hz, 2H), 2.71 (t, J=10.9 Hz, 2H), 2.47 - 2.40 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.18 (d, J=6.2 Hz, 6H); LCMS [M + H]+ 591.3.
실시예 265: 3-클로로-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-5-메톡시벤즈아미드
Figure pct00503
표제 화합물 (백색 고체, 42.2 mg, 76%)을, 3-클로로-5-메톡시벤조산 (37 mg, 0.2 mmol) 및 4-플루오로-5-(2-모폴리노피리미딘-5-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)아닐린 (40 mg, 0.1 mmol)을 사용하여 실시예 34와 유사한 절차로 제조했다. 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ = 9.24 (s, 1H), 8.62 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.57 (s, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.10 (t, J=2.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J=11.2 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.89 - 3.86 (m, 4H), 3.82 - 3.78 (m, 4H), 2.91 (br d, J=11.1 Hz, 2H), 2.69 (t, J=11.0 Hz, 2H), 2.52 - 2.41 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.17 (d, J=6.2 Hz, 6H); LCMS [M + H]+ 569.3.
실시예 266: 3-클로로-2,4-디플루오로-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]벤즈아미드
Figure pct00504
표제 화합물 (황백색 고체, 46.6 mg, 79%)을, 3-클로로-2,4-디플루오로벤조산 (39 mg, 0.2 mmol) 및 4-플루오로-5-(2-모폴리노피리미딘-5-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)아닐린 (40 mg, 0.1 mmol)을 사용하여 실시예 34에서 기재된 것과 유사한 절차로 제조했다. 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ = 9.78 (br d, J=12.5 Hz, 1H), 8.70 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.58 (s, 2H), 8.14 (q, J=7.7 Hz, 1H), 7.19 (br t, J=8.1 Hz, 1H), 7.04 (d, J=11.1 Hz, 1H), 3.87 (br d, J=3.8 Hz, 4H), 3.81 (br d, J=4.4 Hz, 4H), 2.88 (br d, J=11.1 Hz, 2H), 2.68 (br t, J=10.8 Hz, 2H), 2.55 - 2.45 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.16 (d, J=6.1 Hz, 6H); LCMS [M + H]+ 575.4.
실시예 267: N-[4-플루오로-5-(1-메틸-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00505
N-(4-플루오로-5-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (30 mg, 0.059 mmol) 및 파라포름알데하이드 (3.55 mg, 0.118 mmol)을 사용하여 실시예 148과 유사한 절차에 따라, 워크업 및 정제 후, 3.5 mg (10% 수율)의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 7.90 - 7.85 (m, 1H), 7.72 - 7.64 (m, 1H), 6.86 - 6.79 (m, 1H), 6.78 - 6.72 (m, 1H), 5.93 - 5.88 (m, 1H), 3.11 - 3.06 (m, 2H), 2.93 - 2.87 (m, 2H), 2.68 - 2.61 (m, 2H), 2.52 - 2.49 (m, 2H), 2.48 - 2.43 (m, 2H), 2.42 - 2.37 (m, 2H), 2.34 - 2.30 (m, 3H), 2.26 - 2.23 (m, 3H), 1.04 (br d, J=6.0 Hz, 6H); LCMS [M+H]+ 522.46.
실시예 268: N-[4-플루오로-2-(8-메틸-3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00506
표제 화합물을, 단계 3에서 8-메틸-3,8-디아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄 디하이드로클로라이드를 (R)-N-에틸-N-메틸피롤리딘-3-아민 대신에 사용하여 실시예 234의 제조에 대해 상기에 기재된 절차와 유사하게 제조했다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 9.42 (s, 1H), 8.53 (s, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.66 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J=12.5 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 3.78 - 3.73 (m, 4H), 3.70 - 3.65 (m, 4H), 3.13 (br s, H), 2.96 - 2.81 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 1.95 - 1.82 (m, 2H), 1.75 (br d, J=7.1 Hz, 2H); LCMS [M+H]+: 588.4.
실시예 269: N-[5-(6-시아노-4-메틸피리딘-3-일)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00507
표제 화합물을, 4-메틸-5-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-카보니트릴 (30.2 mg, 0.124 mmol) 및 N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드 (50 mg, 0.083 mmol)을 사용하여 실시예 100의 제조를 위해 상기에 기재된 순서와 유사하게 제조하여 표제 화합물 (41.2 mg, 92% 수율)을 얻었다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 9.59 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.65 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 7.11 (d, J=11.7 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 3.10 (br d, J=10.8 Hz, 2H), 2.96 (s, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.22 (br s, 3H), 1.14 (d, J=13.2 Hz, 4H), 1.02 (br d, J=5.9 Hz, 6H); LCMS [M+H]+: 543.2.
실시예 270: N-[4-플루오로-5-(1-피리딘-2-일-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00508
구리 (I) 아이오다이드 (1.013 mg, 5.32 μmol)을 에틸렌 글리콜 (1.5 ml) 중 2-클로로피리딘 99% (6.50 μl, 0.069 mmol), N-(4-플루오로-5-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (27 mg, 0.053 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.028 ml, 0.160 mmol)의 혼합물에 첨가했다. 혼합물을 전자렌지 반응기에서 180 ℃에서 1시간 동안 가열했다. 혼합물을 켄칭하고 실시예 148과 유사한 방식으로 워크업하여to provide 표제 화합물을 황색 분말로서 얻었다 (8.5 mg, 26 %). 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 7.99 (dd, J=1.2, 4.9 Hz, 1H), 7.85 - 7.82 (m, 1H), 7.73 - 7.67 (m, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 1H), 6.87 - 6.83 (m, 1H), 6.82 - 6.79 (m, 1H), 6.76 - 6.71 (m, 1H), 6.60 - 6.52 (m, 1H), 6.08 - 6.01 (m, 1H), 4.04 - 3.99 (m, 2H), 3.75 - 3.70 (m, 2H), 2.95 - 2.90 (m, 2H), 2.55 - 2.43 (m, 6H), 2.29 - 2.27 (m, 3H), 1.06 (d, J=5.9 Hz, 6H); LCMS [M+H]+ 585.5.
실시예 271: N-[4-플루오로-5-[1-(5-메틸피리미딘-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00509
작은 반응 용기에서 에탄올 (3 ml) 중 N-(4-플루오로-5-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (26 mg, 0.051 mmol) 및 2-클로로-5-메틸피리미딘 (7.57 mg, 0.059 mmol)을 주위 온도에서 조합하고, N,N-디이소프로필에틸아민 (0.018 ml, 0.102 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 3시간 동안 150 ℃에서 가열하고, 표준 워크업 및 정제하여 (12 mg (36% 수율)의 표제 화합물을 제공했다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ = 8.31 - 8.19 (m, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.85 - 7.72 (m, 1H), 6.98 - 6.94 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.12 (br s, 1H), 4.33 (br d, J=2.7 Hz, 2H), 4.01 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.04 (br d, J=10.5 Hz, 2H), 2.64 - 2.54 (m, 6H), 2.39 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.20 - 1.16 (m, 6H); LCMS [M+H]+ 600.4
실시예 272: N-[4-플루오로-5-[6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모폴린-4-일]피리딘-3-일]-2-[(3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00510
단계 1: (2S,6R)-2,6-디메틸-4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)모폴린
Figure pct00511
2-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (0.968 g, 4 mmol), 시스-2,6-디메틸모폴린 (0.54 mL, 4.4 mmol) 및 휴니그 염기 (1.39 mL, 8 mmol)을 충전한 20 mL 마이크로웨이브 바이알에 NMP (2 mL)을 첨가했다. 수득한 용액을 140 ℃에서 2시간 동안 가열했다. 휴니그 염기를 제거한 후, 혼합물을 플래시 크로마토그래피 (구배: EtOAc/hex 0-100%)로 정제하여 표제 화합물을 결정성 베이지색 고체로서 얻었다 (485 mg, 수율 38%). 붕산에 대한 LCMS [M + H]+ 237.2.
단계 2: N-(5-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모폴리노)피리딘-3-일)-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드
Figure pct00512
표제 화합물 (황백색 고체, 34.2 mg, 54%)을, N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (50.5 mg, 0.1 mmol) 및 (2S,6R)-2,6-디메틸-4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)모폴린 (63 mg, 0.2 mmol)을 사용하여 실시예 31에서 기재된 것과 유사한 절차로 제조했다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.31 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.92 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 7.78 (br d, J=9.2 Hz, 1H), 7.07 (d, J=12.1 Hz, 1H), 6.95 - 6.89 (m, 2H), 4.16 (br d, J=11.6 Hz, 2H), 3.74 (ddd, J=2.3, 6.3, 10.3 Hz, 2H), 3.07 (br d, J=10.4 Hz, 2H), 2.68 - 2.57 (m, 4H), 2.53 (dd, J=10.8, 12.6 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.26 (d, J=6.2 Hz, 6H), 1.19 (br d, J=5.6 Hz, 6H); LCMS [M + H]+ 617.5.
실시예 273: N-[4-플루오로-5-[2-[(2R,6S)-2,6-디메틸모폴린-4-일]피리미딘-5-일]-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드
Figure pct00513
단계 1: (S)-N-(5-브로모-2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로페닐)-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드
Figure pct00514
DMF (50mL) 중 1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실산 (5g, 22.62mmol, 1eq)의 교반 용액에 HATU(25.79g, 67.87mmol, 3eq)을 0 ℃에서 아르곤 분위기 하에서 첨가하고 이어서 DIPEA (11.82mL, 67.87mmol, 3eq)을 첨가하고 15분 동안 동일한 온도에서 교반했다. 그 다음, (S)-5-브로모-2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로아닐린 (2.99g, 24.88mmol, 1.1eq)을 0 ℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 rt에서 48시간에걸쳐 정치되도록 했다. TLC 분석은 극점의 형성을 나타내었다. 반응 혼합물을 물 (300mL)로 희석하고 EtOAc (3X100mL)로 추출했다. 유기층을 빙수 (2X200mL)로 세정하고 Na2SO4 상에서 건조시키고 그 다음 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 석유 에테르 중 0-60% EtOAc을 용출물로서 사용하는 칼럼 크로마토그래피 (중성 알루미나)로 정제하여 (S)-N-(5-브로모-2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로페닐)-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (4g, 35%)을 황백색 고체로서 제공했다. LCMS [M + H]+ 505.23.
단계 2: N-(4-플루오로-5-(6-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드
Figure pct00515
표제 화합물 (백색 고체, 47.4 mg, 77%)을, (S)-N-(5-브로모-2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로페닐)-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (50.5 mg, 0.1 mmol) 및 (2-((2S,6R)-2,6-디메틸모폴리노)피리미딘-5-일)붕산 (47 mg, 0.2 mmol)를 사용하여 실시예 31의 절차와 유사한 절차로 제조했다. 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ = 8.74 (br s, 1H), 8.54 (s, 2H), 8.46 (br d, J=7.8 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.03 (d, J=11.1 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.65 - 4.58 (m, 2H), 3.72 - 3.63 (m, 5H), 3.02 - 2.84 (m, 3H), 2.80 (br d, J=10.9 Hz, 1H), 2.70 - 2.54 (m, 3H), 2.43 - 2.28 (m, 4H), 2.20 (br s, 1H), 1.28 (d, J=6.2 Hz, 6H), 1.09 (br d, J=6.1 Hz, 3H); LCMS [M + H]+ 618.4.
실시예 274: N-[4-플루오로-5-[1-(6-메톡시피리미딘-4-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00516
에탄올 (3 ml) 중 N-(4-플루오로-5-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (25.5 mg, 0.050 mmol) 및 4-아이오도-6-메톡시 피리미딘 (13.64 mg, 0.058 mmol)을 충전한 마이크로웨이브 바이알에 RT에서, N,N-디이소프로필에틸아민 (0.018 ml, 0.100 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 130 ℃에서 3시간 동안 가열했다. 반응을 워크업하고 생성물을 sgc로 정제하여 표제 화합물 (19 mg, 58 % 수율)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ = 8.26 - 8.21 (m, 1H), 7.98 - 7.93 (m, 1H), 7.85 - 7.76 (m, 1H), 6.99 - 6.94 (m, 1H), 6.94 - 6.90 (m, 1H), 6.12 (br s, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.26 - 4.16 (m, 2H), 4.00 - 3.88 (m, 5H), 3.03 (br d, J=11.0 Hz, 2H), 2.65 - 2.52 (m, 6H), 2.38 (s, 3H), 1.19 - 1.15 (m,6H); LCMS [M+H]+ 616.6
실시예 275: N-[5-[1-(5-클로로피리미딘-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00517
에탄올 (3 ml) 중 N-(4-플루오로-5-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (25.5 mg, 0.050 mmol) 및 2,5-디클로로피리미딘 (8.61 mg, 0.058 mmol)를 충전한 마이크로웨이브 바이알에 RT에서, N,N-디이소프로필에틸아민 (0.018 ml, 0.100 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 90 ℃에서 2시간 동안 가열했다. 원하는 생성물로의 95 % 전환율은 2시간 후에 관측되었다. 표준 워크업 및 정제로 표제 화합물 (23 mg, 69% 수율)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ = 8.25 - 8.18 (m, 2H), 7.87 - 7.79 (m, 1H), 7.73 - 7.62 (m, 1H), 6.87 - 6.82 (m, 1H), 6.81 - 6.78 (m, 1H), 6.04 - 5.96 (m, 1H), 4.30 - 4.22 (m, 2H), 3.97 - 3.90 (m, 2H), 2.96 - 2.89 (m, 2H), 2.52 - 2.40 (m, 6H), 2.28 - 2.25 (m, 3H), 1.07 - 1.03 (m, 6H); LCMS [M+H]+ 620.
실시예 276: 에틸 2-[4-[2-플루오로-5-[[6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카보닐]아미노]-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일]피리미딘-4-카복실레이트
Figure pct00518
작은 마이크로웨이브 플라스크에 에탄올 (3 ml) 중 N-(4-플루오로-5-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (25. mg, 0.049 mmol) 및 메틸 2-클로로피리미딘-4-카복실레이트 (9.78 mg, 0.057 mmol)을 RT에서 충전하고, 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.017 ml, 0.099 mmol)을 충전했다. 혼합물을 90 ℃에서 72시간 동안 가열했다. 표준 워크업 및 정제하여 표제 화합물 (16 mg, 47 % 수율)을 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.61 - 8.57 (m, 1H), 8.06 - 7.95 (m, 1H), 7.87 - 7.77 (m, 1H), 7.22 - 7.14 (m, 1H), 7.09 - 7.01 (m, 1H), 6.99 - 6.90 (m, 1H), 6.21 - 6.11 (m, 1H), 4.49 - 4.40 (m, 4H), 4.17 - 4.10 (m, 2H), 3.24 - 3.10 (m, 4H), 2.86 - 2.78 (m, 2H), 2.78 - 2.70 (m, 3H), 2.66 - 2.59 (m, 2H), 1.45 - 1.40 (m, 3H), 1.36 - 1.32 (m, 6H); LCMS [M+H]+ 658.4.
실시예 277: N-[4-플루오로-2-[3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00519
단계 1: tert-부틸 (1-(4-브로모-5-플루오로-2-니트로페닐)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트
Figure pct00520
톨루엔 (10 ml) 중 3-N-boc-3-(메틸아미노)피롤리딘 (1.33 g, 6.64 mmol) 및 K2CO3 (0.459 g, 3.32 mmol)의 현탁액을 5분 동안 실온에서 교반했다. 그 다음 톨루엔 (1 ml) 중 1-브로모-2,4-디플루오로-5-니트로벤젠 (1.580 g, 6.64 mmol)의 용액을 피펫 (2 mL의 톨루엔을 사용하여 바이알을 린스함)으로부터 적가하고 반응을 50 ℃에서 3시간 30분 동안 교반했다. 그 다음 반응 혼합물을 물과 DCM 사이에서 분할하고 생성물을 DCM (3x20mL)로 추출했다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고 여과 및 용매 제거 후, 조 물질을 건조 장입하고 플래시 크로마토그래피 [0-10% MeOH/DCM]로 정제하여 원하는 tert-부틸 (1-(4-브로모-5-플루오로-2-니트로페닐)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트 (2.17 g, 5.19 mmol, 78 % 수율)을 오렌지색 오일로서 얻었다. LCMS [M+H]+ 418.2.
단계 2: tert-부틸 (1-(5-플루오로-4-(2-모폴리노피리미딘-5-일)-2-니트로페닐)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트
Figure pct00521
100 mL RBF에 tert-부틸 (1-(4-브로모-5-플루오로-2-니트로페닐)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트 (2.17 g, 5.19 mmol), XPhos (0.049 g, 0.104 mmol), XPhos (0.049 g, 0.104 mmol) 및 XPhos (0.049 g, 0.104 mmol)의 혼합물을 충전했다. 그 다음 1,4-디옥산 (50 ml) 및 탄산나트륨 용액 (2 M) (2.75 mL)을 주사기로 첨가하고 바이알을 아르곤으로 씻어 내었다. 반응을 90 ℃에서 밤새 교반했다. 그 다음 반응 혼합물을 물과 DCM 사이에서 분할하고 생성물을 DCM (3x50mL)로 추출했다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고 여과 및 용매 제거 후, 조 물질을 건조 장입하고 플래시 크로마토그래피 [0-10% MeOH/DCM]로 정제하여 원하는 tert-부틸 (1-(5-플루오로-4-(2-모폴리노피리미딘-5-일)-2-니트로페닐)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트 (1.21 g, 2.415 mmol, 46.6 % 수율)을 암오렌지색 오일로서 얻었다. LCMS [M+H]+ 503.4.
단계 3: tert-부틸 (1-(2-아미노-5-플루오로-4-(2-모폴리노피리미딘-5-일)페닐)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트
Figure pct00522
EtOH (10 ml) 및 MeOH (10 ml)의 혼합물 중 tert-부틸 (1-(5-플루오로-4-(2-모폴리노피리미딘-5-일)-2-니트로페닐)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트 (1.8598 g, 3.70 mmol) 및 주석(II) 염화물, 98% (2.105 g, 11.10 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 90 ℃로 가열시켰다. 그 다음 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 농축하고 플래시 [0.5-10% MeOH/DCM]로 정제하여 tert-부틸 (1-(2-아미노-5-플루오로-4-(2-모폴리노피리미딘-5-일)페닐)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트 (0.94 g, 1.990 mmol, 53.8 % 수율)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS [M+H]+ 473.2.
단계 4: tert-부틸 (1-(5-플루오로-4-(2-모폴리노피리미딘-5-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미도)페닐)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트
Figure pct00523
프로필포스폰산 무수물 용액 (0.189 ml, 0.317 mmol)을 DCM (2 ml) 중 4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴산 (72 mg, 0.234 mmol) 및 피리딘 (5.24 ml, 65.1 mmol)의 혼합물에 N2 하에서 분위기 실온에서 적가했다. 50 ℃에서 15분 동안 교반한 후, 2mL의 DCM 중 tert-부틸 (1-(2-아미노-5-플루오로-4-(2-모폴리노피리미딘-5-일)페닐)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트 (100 mg, 0.212 mmol)의 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 50 ℃에서 밤새 가열했다. 반응 혼합물을 그 다음 셀라이트 상에서 농축하고 플래시 크로마토그래피 [0-10% MeOH/DCM]로 정제하여 tert-부틸 (1-(5-플루오로-4-(2-모폴리노피리미딘-5-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미도)페닐)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트 (161 mg, 0.211 mmol, 100 % 수율)을 황백색 분말로서 얻었다. LCMS [M+H]+ 762.5.
단계 5: N-(4-플루오로-2-(3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-5-(2-모폴리노피리미딘-5-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드
Figure pct00524
DCM (3 ml) 중 tert-부틸 (1-(5-플루오로-4-(2-모폴리노피리미딘-5-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미도)페닐)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트 (161 mg, 0.211 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (2 ml, 26.1 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 50 분 동안 교반했다. 그 다음 TFA 및 용매를 진공 하에서 제거하고 조 물질을 플래시 크로마토그래피 [0-40% DCM/MeOH]로 정제하여 N-(4-플루오로-2-(3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-5-(2-모폴리노피리미딘-5-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (6.4 mg, 0.011 mmol, 5.39 % 수율)을 백색 분말로서 얻었다 (수율, 2 단계로). 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 9.79 (br s, 1H), 8.49 (s, 2H), 7.98 (br s, 1H), 7.29 (br d, J=8.6 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.62 (d, J=14.1 Hz, 1H), 3.75 - 3.71 (m, 4H), 3.69 - 3.65 (m, 4H), 3.46 (br dd, J=5.6, 9.2 Hz, 1H), 3.41 - 3.38 (m, 1H), 3.18 - 3.13 (m, 1H), 3.10 (br dd, J=4.5, 9.7 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.03 - 1.94 (m, 1H), 1.76 - 1.66 (m, 1H), 1.23 (s, 1H); LCMS [M+H]+ 562.3.
실시예 278: N-[2-[3-[(디메틸아미노)메틸]피롤리딘-1-일]-4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00525
표제 화합물을, 단계 1에서 N,N-디메틸(3-피롤리디닐)메탄아민을 (R)-N-에틸-N-메틸피롤리딘-3-아민 대신에 사용하여 실시예 234의 제조에 대해 상기에 기재된 절차와 유사하게 제조했다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 9.81 (s, 1H), 8.50 (s, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.29 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.62 (d, J=14.1 Hz, 1H), 3.76 - 3.70 (m, 4H), 3.69 - 3.65 (m, 4H), 3.10 (br dd, J=7.1, 9.3 Hz, 1H), 2.44 - 2.33 (m, 1H), 2.24 (br s, 2H), 2.16 (br s, 6H), 1.98 (qd, J=6.0, 11.8 Hz, 1H), 1.64 - 1.52 (m, 1H); LCMS [M+H]+: 590.4.
실시예 279: N-[4-플루오로-5-[2-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-5-일]-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드
Figure pct00526
표제 화합물 (밝은 베이지색 고체, 44.2 mg, 72%)을, (S)-N-(5-브로모-2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로페닐)-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (50.5 mg, 0.1 mmol) 및 2-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-5-붕산 피나콜 에스테르 (61 mg, 0.2 mmol)을 사용하여 실시예 273과 유사한 절차로 제조했다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.57 - 8.53 (m, 2H), 8.26 (s, 1H), 7.92 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.11 (br d, J=10.9 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 3.97 - 3.85 (m, 4H), 3.66 (s, 3H), 3.14 - 3.03 (m, 2H), 3.00 - 2.87 (m, 2H), 2.61 - 2.49 (m, 6H), 2.43 - 2.34 (m, 7H), 1.13 (d, J=6.1 Hz, 3H); LCMS [M + H]+ 603.4.
실시예 280: N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-3-하이드록시-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00527
3-하이드록시-5-(트리플루오로메틸)벤조산 (41 mg, 0.2 mmol)을 충전한 25 mL RBF에 티오닐 염화물 (0.364 mL, 5 mmol)을 첨가했다. 수득한 현탁액을1시간 동안 80 ℃에서 가열하고 (고불용성 물질은 약 15분 내에 맑게 변했다). 용매를 증발시켜 밝은 황색 오일을 얻었고, 이것을 DCM (5 mL), 4-플루오로-5-(2-모폴리노피리미딘-5-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)아닐린 (40 mg, 0.1 mmol) 및 Et3N (42 μL, 0.3 mmol)으로 처리했다. 수득한 암갈색 현탁액을 rt에서 30분 동안 교반하고 플래시 크로마토그래피 및 prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물을 베이지색 고체로서 얻었다 (포름산 염, 2.6 mg, 4%). 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.58 (s, 2H), 8.50 (br s, 1H), 8.09 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.14 (d, J=11.9 Hz, 1H), 3.88 - 3.83 (m, 4H), 3.80 - 3.76 (m, 4H), 3.17 (br d, J=10.6 Hz, 2H), 2.83 - 2.71 (m, 4H), 2.53 (s, 3H), 1.24 (d, J=5.9 Hz, 6H); LCMS [M + H]+ 589.4.
실시예 281: N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-3-하이드록시벤즈아미드
Figure pct00528
DCM (1 mL) 중 N-(4-플루오로-5-(2-모폴리노피리미딘-5-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-3-메톡시벤즈아미드 (21.4 mg, 0.04 mmol)의 용액에 0 ℃에서 붕소 트리브로마이드 용액 (메틸렌 염화물 중 1.0 M, 0.2 mL, 0.2 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 rt에서 3시간 동안 교반하고, H2O (20 mL), 포화 NaHCO3 (15 mL)으로 켄칭하고 DCM (30 mL x 2)로 추출했다. 조합된 DCM 추출물을 농축시키고 prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물을 황백색 고체로서 얻었다 (6.6 mg, 31%). 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.58 (s, 2H), 8.07 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.44 - 7.36 (m, 3H), 7.16 (d, J=11.9 Hz, 1H), 7.06 (br d, J=7.7 Hz, 1H), 3.89 - 3.82 (m, 4H), 3.81 - 3.75 (m, 4H), 3.23 (br d, J=11.6 Hz, 2H), 3.00 (br s, 2H), 2.88 - 2.74 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.28 (d, J=6.2 Hz, 6H); LCMS [M + H]+ 521.4.
실시예 282: N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-3-하이드록시퀴놀린-4-카복사미드
Figure pct00529
DCM (6 mL) 중 4-플루오로-5-(2-모폴리노피리미딘-5-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)아닐린 (80 mg, 0.2 mmol), 3-하이드록시퀴놀린-4-카복실산 (76 mg, 0.4mmol) 및 DCC (103 mg, 0.5 mmol)의 혼합물을 30 mL 바이알에서 밀봉하고 45 ℃에서 18시간 동안 가열했다. 그것을 Biotage 샘플렛 상에 직접 장입하고 플래시 크로마토그래피 (구배: EtOAc/hex 0-100% 그 다음 MeOH/DCM 0-20%)로 정제하여 표제 화합물을 농황색 고체로서 얻었다 (85.6 mg, 74%). 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 9.21 (br d, J=8.7 Hz, 1H), 8.63 (s, 2H), 8.56 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.81 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.46 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.33 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 3.89 - 3.83 (m, 4H), 3.81 - 3.76 (m, 4H), 3.44 - 3.35 (m, 2H), 3.31 - 3.25 (m, 2H), 2.79 - 2.68 (m, 5H), 1.28 (d, J=6.5 Hz, 6H); LCMS [M + H]+ 572.5.
실시예 283: N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]페닐]-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸-4-카복사미드
Figure pct00530
1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복실산 (0.038 g, 0.194 mmol)을 DMF (1 ml)에서 HATU (0.074 g, 0.194 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.034 ml, 0.194 mmol)로 활성화했다. 활성화 산의 용액을 그 다음 N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (1 ml) 중 (R)-1-(2-아미노-5-플루오로-4-(2-모폴리노피리미딘-5-일)페닐)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민 (0.050 g, 0.129 mmol)의 개시 용액에 실온에서 첨가했다. 반응을 50 ℃로 가온시키고 그 다음 60 ℃에서 밤새 가열했다. 표준 방법을 사용하여 워크업 및 정제하여 표제 화합물 (0.071 mmol, 55.0 % 수율)을 황갈색 고체로서 얻었다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 9.29 (s, 1H), 8.55 (d, J=0.7 Hz, 2H), 8.49 (s, 1H), 7.79 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J=12.2 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.78 - 3.73 (m, 4H), 3.72 - 3.65 (m, 4H), 3.05 - 2.98 (m, 1H), 2.95 (br d, J=10.9 Hz, 1H), 2.88 - 2.79 (m, 1H), 2.78 - 2.72 (m, 1H), 2.66 - 2.63 (m, 1H), 2.45 (br d, J=10.5 Hz, 1H), 2.37 (br d, J=1.6 Hz, 1H), 2.34 - 2.27 (m, 1H), 2.25 - 2.16 (m, 4H), 0.96 (d, J=6.2 Hz, 3H); LCMS [M+H]+: 563.4.
실시예 284: N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸-4-카복사미드
Figure pct00531
1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복실산 (0.038 g, 0.194 mmol)을 DMF (1 mL)에서 HATU (0.074 g, 0.194 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.034 ml, 0.194 mmol)로 활성화했다. 활성화 산의 용액을 그 다음 DMF (1 ml) 중 (S)-2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로-5-(2-모폴리노피리미딘-5-일)아닐린 (0.050 g, 0.129 mmol)의 개시용액에 실온에서 첨가했다. 반응을 50 ℃로 가온시키고 LCMS으로 모니터링했다 [230 pm - 가열 시작]. 60 ℃에서 밤새 가열한 후, 워크업 및 정제로 표제 화합물 (27 mg, 37% 수율)을 얻었다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 9.72 (s, 1H), 8.51 (s, 2H), 8.47 (s, 1H), 7.21 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.67 (d, J=13.8 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.75 - 3.72 (m, 4H), 3.70 - 3.66 (m, 4H), 3.40 - 3.35 (m, 3H), 3.21 (t, J=8.8 Hz, 1H), 2.11 (s, 6H), 2.09 - 2.03 (m, 1H), 1.68 (quin, J=10.0 Hz, 1H); LCMS [M+H]+: 563.5.
실시예 285: N-[5-[1-(디메틸카바모일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00532
N-(4-플루오로-5-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (25 mg, 0.049 mmol) 및 디메틸카바모일 염화물 (4.76 μl, 0.052 mmol)를 사용하여 실시예 253과 유사한 절차를 사용하여 워크업 및 정제 후 표제 화합물 (24 mg, 75% 수율)을 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 7.99 - 7.90 (m, 1H), 7.82 - 7.73 (m, 1H), 6.99 - 6.94 (m, 1H), 6.93 - 6.90 (m, 1H), 6.06 - 5.97 (m, 1H), 4.01 - 3.92 (m, 2H), 3.50 - 3.46 (m, 2H), 3.06 - 2.99 (m, 2H), 2.93 - 2.87 (m, 6H), 2.65 - 2.52 (m, 6H), 2.43 - 2.36 (m, 3H), 1.21 - 1.15 (m, 6H); LCMS [M+H]+ 579.3.
실시예 286: N-[4-플루오로-5-[1-(피롤리딘-1-카보닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00533
N-(4-플루오로-5-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (25 mg, 0.049 mmol) 및 1-피롤리딘카보닐 염화물 (5.71 μl, 0.052 mmol)을 사용하여 실시예 253과 유사한 절차로, 워크업 및 정제 후, 표제 화합물 (19 mg, 61% 수율)을 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 7.98 - 7.91 (m, 1H), 7.84 - 7.73 (m, 1H), 6.98 - 6.93 (m, 1H), 6.93 - 6.91 (m, 1H), 6.06 - 5.97 (m, 1H), 4.04 - 3.96 (m, 2H), 3.57 - 3.50 (m, 2H), 3.46 - 3.41 (m, 4H), 3.09 - 2.96 (m, 2H), 2.63 - 2.50 (m, 6H), 2.43 - 2.35 (m, 3H), 1.93 - 1.85 (m, 4H), 1.19 - 1.15 (m, 6H); LCMS [M+H]+ 605.4.
실시예 287: N-[4-플루오로-5-[1-(4-메틸피페라진-1-카보닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00534
N-(4-플루오로-5-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (25 mg, 0.049 mmol) 및 4-메틸-1-피페라진카보닐 염화물 하이드로클로라이드 (10.30 mg, 0.052 mmol)을 사용하여 실시예 253과 유사한 절차를 이용하여, 워크업 및 정제 후, 표제 화합물을 백색 분말로서 얻었다 (24 mg, 73% 수율). 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 7.98 - 7.90 (m, 1H), 7.83 - 7.72 (m, 1H), 6.99 - 6.93 (m, 1H), 6.93 - 6.91 (m, 1H), 6.04 - 5.97 (m, 1H), 4.03 - 3.97 (m, 2H), 3.54 - 3.49 (m, 2H), 3.38 - 3.35 (m, 4H), 3.06 - 2.99 (m, 2H), 2.64 - 2.53 (m, 6H), 2.53 - 2.47 (m, 4H), 2.41 - 2.37 (m, 3H), 2.37 - 2.33 (m, 3H), 1.17 (d, J=5.9 Hz, 6H); LCMS [M+H]+ 634.7.
실시예 288: 페닐 4-[2-플루오로-5-[[6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카보닐]아미노]-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트
Figure pct00535
N-(4-플루오로-5-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (25 mg, 0.049 mmol) 및 페닐 클로로포르메이트 (6.51 μl, 0.052 mmol)을 사용하여 실시예 253과 유사한 절차를 수행하여, 표준 워크업 및 정제 후, 표제 화합물 (23 mg, 71 % 수율)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ = 7.99 - 7.93 (m, 1H), 7.86 - 7.78 (m, 1H), 7.45 - 7.37 (m, 2H), 7.29 - 7.22 (m, 1H), 7.21 - 7.11 (m, 2H), 7.03 - 6.95 (m, 1H), 6.95 - 6.90 (m, 1H), 6.12 - 6.03 (m, 1H), 4.45 - 4.17 (m, 2H), 3.98 - 3.74 (m, 2H), 3.08 - 3.01 (m, 2H), 2.71 - 2.52 (m, 6H), 2.43 - 2.36 (m, 3H), 1.21 - 1.16 (m, 6H); LCMS [M+H]+ 628.3.
실시예 289: N-[4-플루오로-5-[1-[(2R,6S)-2,6-디메틸옥산-4-일]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]-2-[(3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00536
N-(4-플루오로-5-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (30 mg, 0.059 mmol) 및 시스-2,6-디메틸옥산-4-온 (15.15 mg, 0.118 mmol)을 사용하여 실시예 148과 유사한 하기의 절차로, 워크업 및 정제 후, 표제 화합물 (16 mg, 40% 수율)을 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.02 - 7.94 (m, 1H), 7.91 - 7.82 (m, 1H), 7.15 - 7.04 (m, 1H), 6.99 - 6.91 (m, 1H), 6.15 - 6.03 (m, 1H), 3.98 - 3.87 (m, 2H), 3.66 - 3.46 (m, 4H), 3.27 - 3.16 (m, 4H), 2.88 - 2.88 (m, 1H), 2.92 - 2.81 (m, 3H), 2.80 - 2.66 (m, 4H), 2.22 - 2.11 (m, 2H), 1.42 - 1.33 (m, 8H), 1.30 - 1.19 (m, 6H); LCMS [M+H]+ 620.6
실시예 290: N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-4-하이드록시-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00537
DCM (5 mL) 중 4-플루오로-5-(2-모폴리노피리미딘-5-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)아닐린 (80 mg, 0.2 mmol), 4-하이드록시-2-(트리플루오로메틸)벤조산 (82 mg, 0.4mmol) 및 DCC (103 mg, 0.5 mmol)의 혼합물을 30 mL 바이알에서 밀봉하고 45 ℃에서 18시간 동안 가열했다. 그것을 플래시 크로마토그래피 및 prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물을 베이지색 고체로서 얻었다 (TFA 염, 23.9 mg, 17%). 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.56 (s, 2H), 8.32 (br s, 1H), 8.03 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.59 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 7.23 - 7.18 (m, 2H), 7.14 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 3.87 - 3.82 (m, 4H), 3.80 - 3.74 (m, 4H), 3.57 - 3.43 (m, 2H), 3.33 - 3.28 (m, 2H), 3.01 (br t, J=12.1 Hz, 2H), 2.93 (s, 3H), 1.43 (d, J=6.4 Hz, 6H); LCMS [M + H]+ 589.4.
실시예 291: 2,3-디플루오로-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-5-하이드록시벤즈아미드
Figure pct00538
DCM (5 mL) 중 4-플루오로-5-(2-모폴리노피리미딘-5-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)아닐린 (80 mg, 0.2 mmol), 2,3-디플루오로-5-하이드록시벤조산 (70 mg, 0.4mmol) 및 DCC (103 mg, 0.5 mmol)의 혼합물을 30 mL 바이알에서 밀봉하고 45 ℃에서 밤새 (18 h) 가열했다. 그것을 플래시 크로마토그래피 및 prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물을 밝은 자주색 고체로서 얻었다 (TFA 염, 15.7 mg, 12%). 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.59 (s, 2H), 8.31 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.36 (q, J=9.5 Hz, 1H), 7.25 (br d, J=11.6 Hz, 1H), 6.81 (d, J=8.7 Hz, 1H), 3.92 - 3.85 (m, 4H), 3.82 - 3.75 (m, 4H), 3.58 - 3.43 (m, 2H), 3.39 (br d, J=12.8 Hz, 2H), 3.02 - 2.90 (m, 5H), 1.45 (d, J=6.5 Hz, 6H); LCMS [M + H]+ 557.3.
실시예 292: N-[5-[2-(사이클로부틸메톡시)피리딘-4-일]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00539
표제 화합물을, 2-(사이클로부틸메톡시)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (33.7 mg, 0.116 mmol), N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드 (47 mg, 0.078 mmol)을 사용하여 실시예 100의 제조를 위해 상기에 기재된 순서와 유사하게 제조하여 표제 화합물 (34.6 mg, 76% 수율)을 얻었다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 9.59 (s, 1H), 8.21 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.82 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J=12.8 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.27 (d, J=6.8 Hz, 2H), 3.09 (br d, J=10.9 Hz, 2H), 2.70 - 2.68 (m, 1H), 2.73 (td, J=7.4, 14.7 Hz, 1H), 2.36 (br s, 2H), 2.20 (br s, 3H), 2.12 - 2.01 (m, 2H), 1.97 - 1.74 (m, 4H), 1.01 (br d, J=5.9 Hz, 6H); LCMS [M+H]+: 588.6.
실시예 293: N-[5-[2-(2,2-디메틸프로폭시)피리딘-4-일]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00540
표제 화합물을, 2-(네오펜틸옥시)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (36.1 mg, 0.124 mmol) 및 N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드 (50 mg, 0.083 mmol)을 사용하여 실시예 100에 대해 기재된 순서와 유사한 절차로 제조하여 표제 화합물 (21.1 mg, 43% 수율)을 얻었다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 9.59 (s, 1H), 8.20 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.82 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.11 (br d, J=5.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J=12.8 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.09 (br d, J=10.9 Hz, 2H), 2.48 (br s, 1H), 2.36 (br d, J=1.7 Hz, 2H), 2.20 (br s, 3H), 1.01 (br s, 6H), 1.00 (s, 9H); LCMS [M+H]+: 590.6.
실시예 294: N-[5-[2-(디에틸아미노)피리미딘-5-일]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00541
표제 화합물을, 2-디에틸아미노피리미딘-5-붕산, 피나콜 에스테르 (34.3 mg, 0.124 mmol) 및 N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드 (50 mg, 0.083 mmol)을 사용하여 실시예 100의 제조를 위해 상기에 기재된 순서와 유사하게 제조하여 표제 화합물 (33.5 mg, 71% 수율)을 얻었다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 9.52 (s, 1H), 8.46 (s, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.73 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.03 (d, J=12.2 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 3.62 (q, J=7.0 Hz, 4H), 3.01 (br d, J=11.0 Hz, 2H), 2.46 (br t, J=11.0 Hz, 2H), 2.35 (br d, J=6.1 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.14 (t, J=7.0 Hz, 6H), 1.00 (d, J=6.1 Hz, 6H); LCMS [M+H]+: 576.6.
실시예 295: 3-플루오로-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00542
표제 화합물 (베이지색 고체, 49.3 mg, 82%)을, DCM (3 mL) 중 4-플루오로-5-(2-모폴리노피리미딘-5-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)아닐린 (40 mg, 0.1 mmol) 및 3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조일 염화물 (23 μl, 0.15 mmol)을 사용하여 실시예 34에서 기재된 것과 유사한 절차로 제조했다. 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ = 8.58 (s, 2H), 8.51 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.67 (dt, J=5.0, 7.9 Hz, 1H), 7.39 - 7.33 (m, 2H), 7.00 (d, J=11.2 Hz, 1H), 3.91 - 3.84 (m, 4H), 3.83 - 3.78 (m, 4H), 2.85 (br d, J=11.1 Hz, 2H), 2.62 (br t, J=10.8 Hz, 2H), 2.32 - 2.18 (m, 5H), 1.12 (d, J=6.2 Hz, 6H); LCMS [M + H]+ 591.5.
실시예 296: 3,4,5-트리플루오로-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]벤즈아미드
Figure pct00543
표제 화합물 (황갈색 고체, 38.3 mg, 67%)을, 3,4,5-트리플루오로벤조산 (35 mg, 0.2 mmol) 및 4-플루오로-5-(2-모폴리노피리미딘-5-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)아닐린 (40 mg, 0.1 mmol)을 사용하여 실시예 34에서 기재된 것과 유사한 절차로 제조했다. 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ = 9.20 (s, 1H), 8.60 - 8.54 (m, 3H), 7.56 (t, J=7.0 Hz, 2H), 7.03 (d, J=11.1 Hz, 1H), 3.91 - 3.84 (m, 4H), 3.84 - 3.77 (m, 4H), 2.87 (br d, J=11.0 Hz, 2H), 2.70 (t, J=10.9 Hz, 2H), 2.47 - 2.36 (m, 5H), 1.17 (d, J=6.2 Hz, 6H); LCMS [M + H]+ 559.5.
실시예 297: 2-플루오로-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00544
표제 화합물 (황백색 고체, 43.0 mg, 72%)을, 4-플루오로-5-(2-모폴리노피리미딘-5-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)아닐린 (40 mg, 0.1 mmol) 및 2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤조일 염화물 (23 μl, 0.15 mmol)을 사용하여 실시예 34와 유사한 절차로 제조했다. 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ = 8.58 (s, 2H), 8.50 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.63 - 7.57 (m, 2H), 7.46 - 7.40 (m, 1H), 6.98 (d, J=11.4 Hz, 1H), 3.91 - 3.84 (m, 4H), 3.82 - 3.77 (m, 4H), 2.90 (br d, J=11.1 Hz, 2H), 2.61 (br t, J=10.8 Hz, 2H), 2.33 - 2.23 (m, 5H), 1.12 (d, J=6.2 Hz, 6H); LCMS [M + H]+ 591.5.
실시예 298: 4-플루오로-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00545
표제 화합물 (포름산 염, 옅은 베이지색 고체, 34.8 mg, 56%)을, (S)-N-(5-브로모-2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로페닐)-4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (51 mg, 0.104 mmol) 및 2-(4-모폴리노)피리미딘-5-붕산 피나콜 에스테르 (58 mg, 0.2 mmol)을 사용하여 실시예 29의 절차와 유사한 절차로 제조했다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.58 (s, 2H), 8.36 (br s, 1H), 8.05 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.83 (dd, J=5.4, 8.4 Hz, 1H), 7.67 (dd, J=2.0, 9.0 Hz, 1H), 7.58 (t, J=8.3 Hz, 1H), 7.20 (d, J=11.9 Hz, 1H), 3.89 - 3.83 (m, 4H), 3.80 - 3.76 (m, 4H), 3.48 - 3.39 (m, 1H), 3.31 - 3.24 (m, 2H), 3.21 - 3.07 (m, 3H), 2.93 - 2.84 (m, 1H), 2.83 - 2.77 (m, 3H), 1.38 - 1.32 (m, 3H); LCMS [M + H]+ 577.5.
실시예 299: 4-플루오로-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00546
표제 화합물 (포름산 염, 옅은 베이지색 고체, 34.8 mg, 56%)을, (S)-N-(5-브로모-2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로페닐)-4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (51 mg, 0.104 mmol) 및 2-(4-모폴리노)피리미딘-5-붕산 피나콜 에스테르 (58 mg, 0.2 mmol)을 사용하여 실시예 31과 유사한 절차로 제조했다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.58 (s, 2H), 8.36 (br s, 1H), 8.05 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.83 (dd, J=5.4, 8.4 Hz, 1H), 7.67 (dd, J=2.0, 9.0 Hz, 1H), 7.58 (t, J=8.3 Hz, 1H), 7.20 (d, J=11.9 Hz, 1H), 3.89 - 3.83 (m, 4H), 3.80 - 3.76 (m, 4H), 3.48 - 3.39 (m, 1H), 3.31 - 3.24 (m, 2H), 3.21 - 3.07 (m, 3H), 2.93 - 2.84 (m, 1H), 2.83 - 2.77 (m, 3H), 1.38 - 1.32 (m, 3H); LCMS [M + H]+ 577.5.
실시예 300: 3,5-디클로로-N-[4-플루오로-2-[3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)페닐]벤즈아미드
Figure pct00547
단계 1: tert-부틸 (1-(2-아미노-5-플루오로-4-(2-모폴리노피리미딘-5-일)페닐)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트
Figure pct00548
에탄올 (EtOH) (10 ml) 및 메탄올 (MeOH) (10 ml)의 혼합물 중 tert-부틸 (1-(5-플루오로-4-(2-모폴리노피리미딘-5-일)-2-니트로페닐)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트 (1.8598 g, 3.70 mmol, 실시예 277에서 상기에 나타낸 바와 같이 제조됨) 및 주석(II) 염화물, 98% (2.105 g, 11.10 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 90 ℃로 가열시켰다. 그 다음 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 농축하고 플래시 크로마토그래피 [0-30% MeOH/DCM]로 정제하여 tert-부틸 (1-(2-아미노-5-플루오로-4-(2-모폴리노피리미딘-5-일)페닐)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트 (0.94 g, 1.990 mmol, 53.8 % 수율)을 황색 분말로서 얻었다. LCMS [M+H]+ 473.2.
단계 2: tert-부틸 (1-(2-(3,5-디클로로벤즈아미도)-5-플루오로-4-(2-모폴리노피리미딘-5-일)페닐)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트
Figure pct00549
DCM (40 ml) 중 tert-부틸 (1-(2-아미노-5-플루오로-4-(2-모폴리노피리미딘-5-일)페닐)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트 (211 mg, 0.446 mmol) 및 트리에틸아민 (0.187 ml, 1.339 mmol)의 용액에 3,5-디클로로벤조일 염화물 (94 mg, 0.446 mmol)을 첨가했다. 그 다음 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 그 다음 조 물질을 건조 장입하고 플래시 크로마토그래피 [0-10% DCM/MeOH]로 정제하여 원하는 tert-부틸 (1-(2-(3,5-디클로로벤즈아미도)-5-플루오로-4-(2-모폴리노피리미딘-5-일)페닐)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트 (288 mg, 0.424 mmol, 95 % 수율)을 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 10.16 (s, 1H), 8.52 (s, 2H), 7.95-8.02 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.34 (d, J=8.80 Hz, 1H), 6.72 (d, J=13.94 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.55 (br. s., 1H), 3.71-3.75 (m, 5H), 3.65-3.68 (m, 4H), 3.35-3.41 (m, 2H), 3.25-3.30 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 1.92-2.07 (m, 2H), 1.35 (s, 9H); LCMS [M+H]+ 645.2.
단계 3: 3,5-디클로로-N-(4-플루오로-2-(3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-5-(2-모폴리노피리미딘-5-일)페닐)벤즈아미드, 2트리플루오로아세트산, 2CF3COOH
Figure pct00550
DCM (3 mL) 중 tert-부틸 (1-(2-(3,5-디클로로벤즈아미도)-5-플루오로-4-(2-모폴리노피리미딘-5-일)페닐)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트 (288 mg, 0.446 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (2 ml, 26.1 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 24 ℃에서 1시간 동안 교반했다. 그 다음 TFA 및 용매를 진공 하에서 제거하고 조 물질을 플래시 크로마토그래피 [0-20% DCM/MeOH]로 정제하여 3,5-디클로로-N-(4-플루오로-2-(3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-5-(2-모폴리노피리미딘-5-일)페닐)벤즈아미드 (TFA 염), (77.4 mg, 0.095 mmol, 21.31 % 수율)을 밝은 갈색 분말로서 얻었다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 10.18 (s, 1H), 8.73 (br. s., 2H), 8.53 (s, 2H), 7.97-8.04 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.39 (d, J=8.80 Hz, 1H), 6.76 (d, J=13.82 Hz, 1H), 3.78 (d, J=5.38 Hz, 1H), 3.71-3.75 (m, 4H), 3.65-3.69 (m, 4H), 3.62 (dd, J=6.85, 10.76 Hz, 1H), 3.43-3.49 (m, 2H), 3.39 (dd, J=5.07, 10.70 Hz, 2H), 3.31-3.37 (m, 2H), 3.17 (s, 2H), 2.58 (br. s., 3H), 2.22-2.31 (m, 1H), 1.98-2.07 (m, 1H);LCMS [M+H]+ 545.3.
실시예 301: N-[4-플루오로-5-[6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일]-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드
Figure pct00551
표제 화합물 (백색 고체, 36.9 mg, 61%)을, (S)-N-(5-브로모-2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로페닐)-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (50.5 mg, 0.1 mmol) 및 2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-5-붕산, 피나콜 에스테르 (61 mg, 0.2 mmol)을 사용하여 실시예 273과 유사한 절차로 제조했다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.27 (s, 1H), 8.17 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.95 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.10 (d, J=12.1 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.95 (br s, 1H), 6.90 (br d, J=4.6 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.65 - 3.59 (m, 4H), 3.19 - 3.06 (m, 2H), 3.00 - 2.88 (m, 2H), 2.66 - 2.51 (m, 6H), 2.44 - 2.34 (m, 7H), 1.13 (d, J=6.2 Hz, 3H); LCMS [M + H]+ 602.4.
실시예 302: N-[4-플루오로-5-[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드
Figure pct00552
표제 화합물 (밝은 갈색 고체, 38.6 mg, 63%)을, (S)-N-(5-브로모-2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로페닐)-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (50.5 mg, 0.1 mmol) 및 [4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐붕산, 피나콜 에스테르 (60 mg, 0.2 mmol)을 사용하여 실시예 273과 유사한 절차로 제조했다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.25 (br s, 1H), 7.93 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.47 (br d, J=7.8 Hz, 2H), 7.08 - 7.03 (m, 3H), 6.95 (s, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.31 - 3.26 (m, 4H), 3.12 - 3.01 (m, 2H), 2.98 - 2.89 (m, 2H), 2.69 - 2.62 (m, 4H), 2.59 - 2.49 (m, 2H), 2.43 - 2.35 (m, 7H), 1.13 (d, J=6.4 Hz, 3H); LCMS [M + H]+ 601.5.
실시예 303: N-[4-플루오로-2-[3-[메틸(프로필)아미노]피롤리딘-1-일]-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00553
1,2-디클로로에탄 (DCE) (3 ml) 중 N-(4-플루오로-2-(3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-5-(2-모폴리노피리미딘-5-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (39 mg, 0.069 mmol) 및 프로피온알데하이드 (17.7 mg, 0.305 mmol)의 용액에 아세트산 (33 mg, 0.550 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반했다. 그 다음 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (53.0 mg, 0.250 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 추가 20분 동안 교반했다. 그 다음 NaHCO3 (3 mL)의 포화 용액을 첨가하고 생성물을 DCM (3x20mL)을 사용하여 추출했다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고 여과 및 용매 제거 후, 조 물질을 건조 장입하고 플래시 크로마토그래피 [0-30% MeOH/DCM]로 정제하여 N-(4-플루오로-2-(3-(메틸(프로필)아미노)피롤리딘-1-일)-5-(2-모폴리노피리미딘-5-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드.TFA (42.0 mg, 0.056 mmol, 80 % 수율)을 황백색 분말로서 얻었다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 9.80 (s, 1H), 8.50 (s, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.31 (d, J=8.56 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.66 (d, J=14.06 Hz, 1H), 3.71-3.75 (m, 4H), 3.65-3.69 (m, 4H), 3.22-3.28 (m, 4H), 2.85-2.92 (m, 1H), 2.26 (q, J=6.77 Hz, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.07 (d, J=6.72 Hz, 1H), 1.64-1.74 (m, 1H), 1.34-1.43 (m, 2H), 0.79 (t, J=7.34 Hz, 3H); LCMS [M+H]+ 604.5.
실시예 304: 3,5-디클로로-N-[4-플루오로-2-[3-[메틸(프로필)아미노]피롤리딘-1-일]-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)페닐]벤즈아미드
Figure pct00554
단계 1: tert-부틸 (1-(2-(3,5-디클로로벤즈아미도)-5-플루오로-4-(2-모폴리노피리미딘-5-일)페닐)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트
Figure pct00555
DCM (40 ml) 중 tert-부틸 (1-(2-아미노-5-플루오로-4-(2-모폴리노피리미딘-5-일)페닐)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트 (211 mg, 0.446 mmol, 실시예 277에서 기재된 바와 같이 제조됨) 및 트리에틸아민 (0.187 ml, 1.339 mmol)의 용액에 3,5-디클로로벤조일 염화물 (94 mg, 0.446 mmol)을 첨가했다. 그 다음 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 그 다음 조 물질을 건조 장입하고 플래시 크로마토그래피 [0-10% DCM/MeOH]로 정제하여 원하는 tert-부틸 (1-(2-(3,5-디클로로벤즈아미도)-5-플루오로-4-(2-모폴리노피리미딘-5-일)페닐)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트 (288 mg, 0.424 mmol, 95 % 수율)을 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 10.16 (s, 1H), 8.52 (s, 2H), 7.95-8.02 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.34 (d, J=8.80 Hz, 1H), 6.72 (d, J=13.94 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.55 (br. s., 1H), 3.71-3.75 (m, 5H), 3.65-3.68 (m, 4H), 3.35-3.41 (m, 2H), 3.25-3.30 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 1.92-2.07 (m, 2H), 1.35 (s, 9H); LCMS [M+H]+ 645.2.
단계 2: 3,5-디클로로-N-(4-플루오로-2-(3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-5-(2-모폴리노피리미딘-5-일)페닐)벤즈아미드 . TFA 염
Figure pct00556
디클로로메탄 (DCM) (3 ml) 중 tert-부틸 (1-(2-(3,5-디클로로벤즈아미도)-5-플루오로-4-(2-모폴리노피리미딘-5-일)페닐)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트 (288 mg, 0.446 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (2 ml, 26.1 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 24 ℃에서 1시간 동안 교반했다. 그 다음 TFA 및 용매를 진공 하에서 제거하고 조 물질을 플래시 크로마토그래피 [0-20% DCM/MeOH]로 정제하여 3,5-디클로로-N-(4-플루오로-2-(3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-5-(2-모폴리노피리미딘-5-일)페닐)벤즈아미드ㆍ2TFA, (77.4 mg, 0.095 mmol, 21.31 % 수율)을 밝은 갈색 분말로서 얻었다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 10.18 (s, 1H), 8.73 (br. s., 2H), 8.53 (s, 2H), 7.97-8.04 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.39 (d, J=8.80 Hz, 1H), 6.76 (d, J=13.82 Hz, 1H), 3.78 (d, J=5.38 Hz, 1H), 3.71-3.75 (m, 4H), 3.65-3.69 (m, 4H), 3.62 (dd, J=6.85, 10.76 Hz, 1H), 3.43-3.49 (m, 2H), 3.39 (dd, J=5.07, 10.70 Hz, 2H), 3.31-3.37 (m, 2H), 3.17 (s, 2H), 2.58 (br. s., 3H), 2.22-2.31 (m, 1H), 1.98-2.07 (m, 1H); LCMS [M+H]+ 545.3.
단계 3: 3,5-디클로로-N-(4-플루오로-2-(3-(메틸(프로필)아미노)피롤리딘-1-일)-5-(2-모폴리노피리미딘-5-일)페닐)벤즈아미드
Figure pct00557
1,2-디클로로에탄 (DCE) (3 ml) 중 3,5-디클로로-N-(4-플루오로-2-(3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-5-(2-모폴리노피리미딘-5-일)페닐)벤즈아미드 (35 mg, 0.064 mmol) 및 프로피온알데하이드 (3.73 mg, 0.064 mmol)의 용액에 아세트산 (23 mg, 0.383 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반했다. 그 다음 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (50 mg, 0.236 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 그 다음 NaHCO3 (3 mL)의 포화 용액을 첨가하고 생성물을 DCM (3x20mL)을 사용하여 추출했다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고 여과 및 용매 제거 후, 조 물질을 건조 장입하고 플래시 크로마토그래피 [0-10% MeOH/DCM]로 정제하여 3,5-디클로로-N-(4-플루오로-2-(3-(메틸(프로필)아미노)피롤리딘-1-일)-5-(2-모폴리노피리미딘-5-일)페닐)벤즈아미드 (25.0 mg, 0.040 mmol, 63.0 % 수율)을 약간의 황색 분말로서 얻었다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 10.17 (s, 1H), 8.51 (s, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.85-7.92 (m, 1H), 7.30 (d, J=8.80 Hz, 1H), 6.66 (d, J=14.06 Hz, 1H), 3.70-3.79 (m, 5H), 3.65-3.70 (m, 5H), 3.35-3.44 (m, 2H), 3.18-3.29 (m, 2H), 2.86 (br. s., 1H), 2.13-2.25 (m, 2H), 2.05-2.13 (m, 4H), 1.91 (s, 1H), 1.60-1.72 (m, 1H), 1.26-1.50 (m, 3H), 0.73-0.93 (m, 1H), 0.70 (t, J=7.27 Hz, 3H); LCMS [M+H]+ 587.4.
실시예 305: N-[5-[1-[2-(디메틸아미노)아세틸]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00558
N-(4-플루오로-5-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (30 mg, 0.059 mmol) 및 2-(디메틸아미노)아세틸 염화물 하이드로클로라이드 (12.09 mg, 0.065 mmol)을 사용하여 실시예 253과 유사한 절차를 수행하여 표제 화합물 (21.5 mg, 55% 수율)을 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 7.99 - 7.93 (m, 1H), 7.84 - 7.75 (m, 1H), 7.01 - 6.94 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.09 - 5.98 (m, 1H), 4.31 - 4.18 (m, 2H), 3.84 - 3.72 (m, 2H), 3.50 - 3.45 (m, 2H), 3.07 - 2.98 (m, 2H), 2.65 - 2.50 (m, 6H), 2.49 - 2.41 (m, 6H), 2.40 - 2.36 (m, 3H), 1.18 - 1.14 (m, 6H); LCMS [M+H]+ 593.
실시예 306: 4-[4-[5-[2-플루오로-5-[[6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카보닐]아미노]-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]피리미딘-2-일]피페라진-1-일]-4-옥소부탄산
Figure pct00559
N-(4-플루오로-5-(2-(피페라진-1-일)피리미딘-5-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (15.32 mg, 0.026 mmol) 및 석신산 무수물 (5.21 mg, 0.052 mmol)을 N,N-디이소프로필에틸아민 (4.53 μl, 0.026 mmol) 및 테트라하이드로푸란 (THF) (521 μl)에 용해시켰다. 현탁액을 밤새 교반하고, 잔류물을 MeOH:NH4OH로 용출하는 양이온 교환 칼럼을 사용하여 정제했다. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.55 (s, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 3.97 - 3.93 (m, 2H), 3.89 - 3.85 (m, 2H), 3.67 (d, J = 9.7 Hz, 4H), 3.09 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 2.70 (dt, J = 10.4, 7.1 Hz, 6H), 2.58 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.20 (d, J = 5.5 Hz, 6H); LCMS HSS [M+1]+ = 689.40.
실시예 307: N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,4R)-3-(디메틸아미노)-4-플루오로피롤리딘-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드
Figure pct00560
단계 1: 트랜스-tert-부틸-3-(디메틸아미노)-4-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00561
tert-부틸 6-옥사-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트 (0.42 mL, 2.7 mmol) 및 디메틸아민 (2.0 M THF, 6.0 mL, 12 mmol)의 용액을 밀봉된 바이알에서 90 ℃에서 40시간 동안 알루미늄 반응 블록에서 가열했다. 실온으로 냉각시킨 후 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 농축하고 플래시 크로마토그래피 [1-10% MeOH/DCM + 0.5% NH4OH]로 정제하여 트랜스-tert-부틸-3-(디메틸아미노)-4-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트 (1.6 g, 64 %)를 얻었다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 5.08 (d, J=4.9 Hz, 1H), 4.10 (br s, 1H), 3.49 - 3.37 (m, 3H), 3.18 - 3.10 (m, 1H), 3.05 - 2.97 (m, 1H), 2.18 (s, 6H), 1.39 (s, 9H).
단계 2: 트랜스-tert-부틸-3-(디메틸아미노)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00562
(디에틸아미노)황 트리플루오라이드 (0.40 mL, 3.0 mmol)을 DCM (10 mL) 중 트랜스-tert-부틸-3-(디메틸아미노)-4-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트 (0.50 g, 2.2 mmol)의 교반 용액에 -78 ℃에서 적가했다. 반응을 밤새 실온으로 가온되도록 했다. 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 농축하고 플래시 크로마토그래피 [0 - 3% DCM/MeOH + 0.5% NH4OH]로 정제하여 트랜스-tert-부틸-3-(디메틸아미노)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트 (0.39 g, 78 %)를 얻었다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 5.27 - 5.12 (m, 1H), 3.67 - 3.55 (m, 1H), 3.48 (dd, J=6.8, 11.5 Hz, 1H), 3.42 - 3.35 (m, 1H), 3.27 (br s, 1H), 2.90 (br s, 1H), 2.19 (s, 6H), 1.41 (s, 9H).
단계 3: 트랜스-4-플루오로-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민
Figure pct00563
트리플루오로아세트산 (1.3 mL, 17 mmol)을 DCM (3 mL) 중 트랜스-tert-부틸-3-(디메틸아미노)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트 (0.39 g, 1.7 mmol)의 용액에 실온에서 첨가했다. 3시간 동안 교반한 후, 휘발성물질을 공기의 스트림 하에서 제거하고 순수한 생성물을, SCX-2 실리카 카트리지를 사용하여 포착 및 방출 프로토콜로 단리했다. 트랜스-4-플루오로-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민 (0.12 g, 54%). 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 5.08 - 4.90 (m, 1H), 3.09 (dd, J=7.1, 10.8 Hz, 1H), 3.02 - 2.80 (m, 2H), 2.59 (dt, J=2.0, 7.5 Hz, 1H), 2.45 (dd, J=8.0, 10.8 Hz, 1H), 2.17 (s, 6H).
단계 4: 트랜스-1-(4-브로모-5-플루오로-2-니트로페닐)-4-플루오로-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민
Figure pct00564
PhMe (1 mL) 중 1-브로모-2,4-디플루오로-5-니트로벤젠 (0.225 g, 0.945 mmol)의 용액을 PhMe (2 mL) 중 트랜스-4-플루오로-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민 (0.13 g, 0.95 mmol) 및 K2CO3 (0.065 g, 0.47 mmol)의 빠른 교반 용액에 실온에서 느리게 첨가했다. 15분 동안 교반한 후, 반응을 5시간 동안 45 ℃로 가온시켰다. 반응을 실온으로 냉각시키고 H2O (50 mL) 및 EtOAc (50 mL) 사이에서 분할시켰다. 층을 분리하고 수성층을 추가의 부분의 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 셀라이트 상에서 농축하고 플래시 크로마토그래피 [1-10% MeOH/DCM + 0.5% NH4OH]로 정제하여 트랜스-1-(4-브로모-5-플루오로-2-니트로페닐)-4-플루오로-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민 (0.25 g, 76 %)을 얻었다. LCMS [M+H]+: 350.3.
단계 5: 트랜스-4-플루오로-1-(5-플루오로-4-(2-모폴리노피리미딘-5-일)-2-니트로페닐)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민
Figure pct00565
30 mL 바이알에 트랜스-1-(4-브로모-5-플루오로-2-니트로페닐)-4-플루오로-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민 (0.13 g, 0.36 mmol), 2-(4-모폴리노)피리미딘-5-붕산 피나콜 에스테르 (0.12 g, 0.39 mmol), XPhos Pd G2 (6 mg, 7 μmol) 및 XPhos (4 mg, 7 μmol)의 혼합물을 충전했다. 바이알을 격막으로 밀봉하고, 진공처리하고 질소를 다시 채웠다. 1,4-디옥산 (3 mL) 및 수성 탄산나트륨 (2 M, 0.6 mL)을 주사기로 첨가하고 바이알을 진공처리하고 추가 시간 동안 다시 채웠다. 반응을 알루미늄 블록에서 18시간 동안 90 ℃로 가열시켰다. 실온으로 냉각시킨 후 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 농축하고 플래시 크로마토그래피 [0.5-10% MeOH/DCM + 0.5% NH4OH]로 정제하여 생성물 (0.16 g, 95 %)을 얻었다. LCMS [M+H]+: 435.4.
단계 6: 트랜스-1-(2-아미노-5-플루오로-4-(2-모폴리노피리미딘-5-일)페닐)-4-플루오로-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민
Figure pct00566
EtOH (6 mL) 중 트랜스-4-플루오로-1-(5-플루오로-4-(2-모폴리노피리미딘-5-일)-2-니트로페닐)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민 (0.17 g, 0.38 mmol) 및 SnCl2 (0.22 g, 1.2 mmol)의 혼합물을 5시간 동안 75 ℃로 가열시켰다. 실온으로 냉각시킨 후 반응을 셀라이트 상에서 농축하고 플래시 크로마토그래피 [0.5-10% MeOH/DCM + 0.5% NH4OH]로 정제하여 트랜스-1-(2-아미노-5-플루오로-4-(2-모폴리노피리미딘-5-일)페닐)-4-플루오로-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민 (0.13 g, 83 %)을 얻었다. LCMS [M+H]+: 405.4.
단계 7: 트랜스-N-(2-(3-(디메틸아미노)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-4-플루오로-5-(2-모폴리노피리미딘-5-일)페닐)-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드
Figure pct00567
DMF (1 mL) 중 1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실산 (0.050 g, 0.22 mmol)을로 활성화하고 HATU (0.085 g, 0.22 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.04 mL, 0.22 mmol)을 실온에서 첨가했다. 활성화 산의 용액을 DMF (1 mL) 중 트랜스-1-(2-아미노-5-플루오로-4-(2-모폴리노피리미딘-5-일)페닐)-4-플루오로-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민 (0.060 g, 0.15 mmol)의 용액을 첨가하고 반응을 18시간 동안 55 ℃로 가열했다. 실온으로 냉각시킨 후 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 농축하고 플래시 크로마토그래피 [0.5-10% MeOH/DCM + 0.5% NH4OH]로 정제했다. SCX-2 실리카 카트리지를 사용하는 포획 및 방출 프로토콜로 추가 정제하여 표제 화합물 트랜스-N-(2-(3-(디메틸아미노)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-4-플루오로-5-(2-모폴리노피리미딘-5-일)페닐)-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (0.055 g, 61 %)을 얻었다. LCMS [M+H]+: 608.5.
실시예 308: 트랜스-N-(5-(6-(사이클로프로필메톡시)피리딘-3-일)-2-(3-(디메틸아미노)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-4-플루오로페닐)-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드
Figure pct00568
표제 화합물 (76 mg, 53% 수율)을, 실시예 34와 유사한 방법에 따라 (3R,4S)-1-(2-아미노-4-(6-(사이클로프로필메톡시)피리딘-3-일)-5-플루오로페닐)-4-플루오로-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민 (50 mg, 0.129 mmol) 및 1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실산 (42.7 mg, 0.193 mmol)로부터 제조했다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 9.85 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.80 (br d, J=7.7 Hz, 1H), 7.38 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.93 (d, J=8.9 Hz, 1H), 6.89 - 6.82 (m, 2H), 5.31 - 5.14 (m, 1H), 4.14 (d, J=7.1 Hz, 2H), 3.63 - 3.58 (m, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.16 (br dd, J=6.6, 10.0 Hz, 1H), 2.98 - 2.89 (m, 1H), 2.22 (s, 6H), 0.59 - 0.54 (m, 2H), 0.34 (q, J=4.8 Hz, 2H); LCMS [M+H]+: 592.5.
실시예 309: N-[4-플루오로-2-모폴린-4-일-5-(2-피페라진-1-일피리미딘-5-일)페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00569
단계 1: tert-부틸 4-(5-(5-아미노-2-플루오로-4-모폴리노페닐)피리미딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트
Figure pct00570
5-브로모-4-플루오로-2-(모폴린-4-일)아닐린 (190 mg, 0.691 mmol), 2-(4-boc-피페라지노)피리미딘-5-붕산 피나콜 에스테르 (323 mg, 0.829 mmol), 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(II) (48.9 mg, 0.069 mmol) 및 제3 인산칼륨 (0.440 g, 2.072 mmol)을 충전한 5 mL 마이크로웨이브 바이알에 1,4-디옥산 (12 mL) / 물 (1.3 mL) (9 : 1 혼합물)로 첨가하여 백색 현탁액을 얻었다. 현탁액을 5분 동안 교반하고, 탈기하고, N2로 퍼지하고, 60분 동안 110 ℃에서 마이크로웨이브처리했다. 용매를 증발시키고 15 mL의 CH2Cl2를 첨가했다. 현탁액을 초음파처리하고 물 (15 mL)로부터 추출했다. 용매를 진공에서 증발시켜서 조 생성물을 얻었고, 이를 실리카겔상 플래시 칼럼 크로마토그래피 (0-100%, 89% CH2Cl2, 10% MeOH, 1% NH4Ac/CH2Cl2)로 정제했다. 화합물을 2일 동안 냉동건조하여 표제 시약을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.49 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.85 (dd, J = 10.0, 7.1 Hz, 8H), 3.52 (s, 4H), 2.94 - 2.90 (m, 4H), 1.49 (s, 9H); LCMS [M+1]+ = 459.40.
단계 2: N-(4-플루오로-2-모폴리노-5-(2-(피페라진-1-일)피리미딘-5-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드
Figure pct00571
5 mL 마이크로웨이브 바이알에서 무수 피리딘 (847 μl, 10.47 mmol) 중 6-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)니코틴산 (145 mg, 0.698 mmol)의 현탁액에 디에틸 클로로포스페이트 (103 μl, 0.715 mmol)을 rt에서 질소의 분위기에서 느리게 첨가했다. 반응 혼합물을 rt에서 2시간 동안 교반했다. 현탁액은 용액으로 변했고 그 다음 다시 현탁액으로 변했다. 이것에, tert-부틸 4-(5-(5-아미노-2-플루오로-4-모폴리노페닐)피리미딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 (80 mg, 0.174 mmol)을 첨가하고 반응을 0 ℃에서 3시간 동안 가열했다. 완료 후, 피리딘을 진공에서 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트 (3 mL)와 포화된 중탄산나트륨 용액 (3 mL) 사이에서 분할시켰다. 현탁액을 10분 동안 교반했다. 유기층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 증발시켜서 조 생성물을 얻었다. 용매를 진공에서 증발시켜서 조 생성물을 얻었고, 이를 실리카겔상 플래시 칼럼 크로마토그래피 (0-100%, 89% CH2Cl2, 10% MeOH, 1% NH4Ac/CH2Cl2)로 정제하여 실릴옥시 중간체를 얻었다. 생성물을 2 mL의 디클로로메탄에 용해시키고 트리플루오로아세트산 (398 mg, 3.49 mmol)을 첨가했다. 자주색 용액을 1시간 동안 교반하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 MeOH:NH4OH로 용출하는 양이온 교환 칼럼을 사용하여 정제하고 2일 동안 냉동건조하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.55 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 3.92 - 3.88 (m, 4H), 3.85 - 3.81 (m, 4H), 2.96 (dd, J = 9.8, 5.2 Hz, 8H); LCMS [M+1]+ = 548.41.
실시예 310: N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,4R)-3-(디메틸아미노)-4-플루오로피롤리딘-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00572
4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴산 (0.068 g, 0.22 mmol)을 DMF (1 mL) 중 HATU (0.085 g, 0.22 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.04 mL, 0.22 mmol)로 실온에서 활성화했다. 활성화 산의 용액을 DMF (1 mL) 중 트랜스-1-(2-아미노-5-플루오로-4-(2-모폴리노피리미딘-5-일)페닐)-4-플루오로-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민 (0.060 g, 0.15 mmol, 실시예 307로부터)의 용액에 첨가하고 반응을 18시간 동안 55 ℃로 가열했다. 실온으로 냉각시킨 후 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 농축하고 플래시 크로마토그래피 [0.5-10% MeOH/DCM + 0.5% NH4OH]로 정제했다. 실릴 보호된 아미드를 DCM (2 mL)에 용해시키고 트리플루오로아세트산 (2 mL)으로 실온에서 처리했다. 3시간 동안 교반한 후, 휘발성물질을 공기의 스트림 하에서 제거하고 잔류물을 셀라이트 상에서 농축했다. 역상 크로마토그래피 [5-95% MeCN/H2O + 10 mM NH4HCO3] 이어서 동결건조시켜 트랜스-N-(2-(3-(디메틸아미노)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-4-플루오로-5-(2-모폴리노피리미딘-5-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (0.040 g, 45 %)를 얻었다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 9.81 (br s, 1H), 8.52 (s, 2H), 8.01 (br s, 1H), 7.40 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.82 (d, J=13.6 Hz, 1H), 6.75 (br s, 1H), 5.30 - 5.14 (m, 1H), 3.76 - 3.73 (m, 4H), 3.70 - 3.67 (m, 4H), 3.62 - 3.53 (m, 4H), 3.19 - 3.14 (m, 1H), 2.97 - 2.88 (m, 1H), 2.22 (s, 6H); LCMS [M+H]+: 594.5.
실시예 311: N-[5-[6-(사이클로프로필메톡시)피리딘-3-일]-4-플루오로-2-[(3R,4R)-3-(디메틸아미노)-4-플루오로피롤리딘-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00573
4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴산 (0.060 g, 0.19 mmol)을 DMF (1 mL) 중 HATU (0.073 g, 0.19 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.04 mL, 0.19 mmol)로 실온에서 활성화했다. 활성화 산의 용액을 DMF (1 mL) 중 트랜스-1-(2-아미노-4-(6-(사이클로프로필메톡시)피리딘-3-일)-5-플루오로페닐)-4-플루오로-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민 (0.050 g, 0.13 mmol)의 용액에 첨가하고 반응을 18시간 동안 55 ℃로 가열했다. 실온으로 냉각시킨 후 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 농축하고 플래시 크로마토그래피 [0.5-10% MeOH/DCM + 0.5% NH4OH]로 정제했다. 실릴 보호된 아미드를 DCM (2 mL)에 용해시키고 트리플루오로아세트산 (2 mL)으로 실온에서 처리했다. 3시간 동안 교반한 후, 휘발성물질을 공기의 스트림 하에서 제거하고 잔류물을 셀라이트 상에서 농축했다. 역상 크로마토그래피 [5-95% MeCN/H2O + 10 mM NH4HCO3]로 정제하여 18 mg (27% 수율)의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 9.81 (br s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.01 (br s, 1H), 7.81 (br d, J=9.5 Hz, 1H), 7.40 (br d, J=8.7 Hz, 1H), 6.92 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.82 (d, J=13.7 Hz, 1H), 6.75 (br s, 1H), 5.30 - 5.15 (m, 1H), 4.13 (d, J=7.1 Hz, 2H), 3.63 - 3.53 (m, 4H), 3.17 (dd, J=6.3, 10.2 Hz, 1H), 2.97 - 2.87 (m, 1H), 2.22 (s, 6H), 1.30 - 1.23 (m, 1H), 0.59 - 0.53 (m, 2H), 0.36 - 0.32 (m, 2H); LCMS [M+H]+: 578.5.
실시예 312: N-[4-플루오로-5-(6-하이드록시피리딘-3-일)-2-[(3R,4R)-3-(디메틸아미노)-4-플루오로피롤리딘-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00574
실시예 311로부터 역상 크로마토그래피를 수행하여 17 mg (23% 수율)의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 11.92 - 11.65 (m, 1H), 9.77 (br s, 1H), 8.01 (br s, 1H), 7.61 (br d, J=9.0 Hz, 1H), 7.46 (br s, 1H), 7.34 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.85 - 6.71 (m, 2H), 6.44 (d, J=9.5 Hz, 1H), 5.33 - 5.10 (m, 1H), 3.61 - 3.53 (m, 5H), 3.13 (dd, J=6.7, 10.0 Hz, 1H), 2.97 - 2.85 (m, 1H), 2.21 (s, 6H); LCMS [M+H]+: 524.3.
실시예 313: tert-부틸 4-[2-플루오로-5-[[1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카보닐]아미노]-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트
Figure pct00575
아이오도메탄 (1.178 μl, 0.019 mmol)을 DMF (1. ml) 중 tert-부틸 4-(2-플루오로-5-(6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미도)-4-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (10 mg, 0.016 mmol) 및 탄산세슘 (5.36 mg, 0.016 mmol)의 용액에 rt에서 첨가하여 표제 화합물 (8 mg, 74% 수율)을 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.15 - 8.07 (m, 1H), 7.71 - 7.63 (m, 1H), 6.90 - 6.82 (m, 2H), 5.95 - 5.83 (m, 1H), 4.02 - 3.94 (m, 2H), 3.58 - 3.49 (m, 5H), 2.94 - 2.88 (m, 2H), 2.52 - 2.38 (m, 6H), 2.28 - 2.24 (m, 3H), 1.42 - 1.39 (m, 9H), 1.06 - 1.03 (m, 6H); LCMS [M+H]+ 622.5.
실시예 314: N-[5-[6-(사이클로프로필메톡시)피리딘-3-일]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-4-(디플루오로메틸)-6-옥소-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00576
표제 화합물 (19 mg, 46% 수율)을, 4-(디플루오로메틸)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실산 (59.0 mg, 0.312 mmol) 및 5-(6-(사이클로프로필메톡시)피리딘-3-일)-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)아닐린 (30 mg, 0.078 mmol)로부터 수득했다. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.27 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.86 (dd, J = 8.7, 0.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 55.1 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.15 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.07 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 11.1 Hz, 2H), 2.55 - 2.47 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.34 - 1.25 (m, 1H), 1.15 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 0.64 - 0.58 (m, 2H), 0.36 (q, J = 4.7 Hz, 2H); LCMS [M+1]+ = 556.5.
실시예 315: 1-에틸-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드
Figure pct00577
탄산세슘 (25.5 mg, 0.078 mmol)을 DMF (1562 μl) 중 N-(4-플루오로-5-(2-모폴리노피리미딘-5-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (46.06 mg, 0.078 mmol) 및 아이오도에탄 (7.19 μl, 0.090 mmol)의 용액에 RT에서 첨가했다. 반응 혼합물을 rt에서 밤새 교반했다. 용매를 진공에서 증발시켜서 조 생성물을 얻었고, 그 다음 정제를 실리카겔상 플래시 칼럼 크로마토그래피 (0-100%, 89% CH2Cl2, 10% MeOH, 1% NH4Ac/CH2Cl2)로 수행제하여 원하는 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.55 (s, 2H), 8.23 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.11 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.85 - 3.82 (m, 4H), 3.78 - 3.75 (m, 4H), 3.06 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 2.54 - 2.47 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.15 (d, J = 6.2 Hz, 6H); LCMS HSS [M+1]+ = 618.61.
실시예 316: 4-플루오로-N-[4-플루오로-5-[2-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-5-일]-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00578
단계 1: (S)-N-(5-브로모-2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로페닐)-4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00579
DCM (15 mL) 중 4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조일 염화물 (0.61 mL, 4 mmol)의 용액에 rt에서 Et3N (1.12 mL, 8 mmol)을 첨가했다. 첨가 후, 수득한 혼합물을 rt에서 5분 동안 교반하고 DCM (10 mL) 중 (S)-5-브로모-2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로아닐린 (604 mg, 2 mmol)의 용액을 첨가했다. 수득한 짙은 오레지색 용액을 rt에서 2시간 동안 교반했다. 포화 NaHCO3 (15 mL)로 켄칭하고 2분 동안 RT에서 교반한 후, 이것을 DCM (20 mL x 2)로 추출했다. 조합된 추출물을 조합하고, 농축시켜 밝은 베이지색 고체를 얻었다. 플래시 크로마토그래피 (구배: EtOAc/hex 0-100%)로 정제시켜 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 얻었다 (822 mg, 82%)을 얻었다. LCMS [M + H]+ 492.4.
단계 2: (S)-N-(2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로-5-(2-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-5-일)페닐)-4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 제조
Figure pct00580
표제 화합물 (베이지색 고체, 15.9 mg, 26%)을, (S)-N-(5-브로모-2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로페닐)-4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (53 mg, 0.1 mmol) 및 2-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-5-붕산 피나콜 에스테르 (61 mg, 0.2 mmol)을 사용하여 실시예 31의 마지막 단계와 유사한 절차로 제조했다. 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ = 8.61 - 8.54 (m, 4H), 7.67 (dd, J=5.3, 8.4 Hz, 1H), 7.50 (dd, J=2.4, 8.7 Hz, 1H), 7.38 (dt, J=2.3, 8.1 Hz, 1H), 7.02 (d, J=11.2 Hz, 1H), 3.97 - 3.87 (m, 4H), 2.97 - 2.81 (m, 4H), 2.56 (t, J=10.5 Hz, 1H), 2.50 (t, J=5.1 Hz, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.32 - 2.25 (m, 4H), 2.12 (br s, 1H), 1.05 (d, J=6.2 Hz, 3H); LCMS [M + H]+ 590.3.
실시예 317: 4-플루오로-N-[4-플루오로-5-[6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일]-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00581
표제 화합물 (베이지색 고체, 6.6 mg, 11%)을, (S)-N-(5-브로모-2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로페닐)-4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (53 mg, 0.1 mmol) 및 2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-5-붕산, 피나콜 에스테르 (61 mg, 0.2 mmol)을 사용하여 실시예 31과 유사한 방법을 통해 제조했다. 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ = 8.62 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.24 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.67 (dd, J=5.3, 8.4 Hz, 1H), 7.51 (dd, J=2.3, 8.8 Hz, 1H), 7.39 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J=11.2 Hz, 1H), 6.88 - 6.83 (m, 2H), 3.67 - 3.59 (m, 4H), 2.99 - 2.82 (m, 4H), 2.61 - 2.52 (m, 5H), 2.36 (s, 3H), 2.32 - 2.26 (m, 4H), 2.13 (br s, 1H), 1.06 (d, J=6.2 Hz, 3H); LCMS [M + H]+ 589.5.
실시예 318: 2,3-디클로로-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]벤즈아미드
Figure pct00582
표제 화합물 (베이지색 고체, 45.5 mg, 77%)을, 2,3-디클로로벤조산 (38 mg, 0.2 mmol) 및 4-플루오로-5-(2-모폴리노피리미딘-5-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)아닐린 (40 mg, 0.1 mmol)을 사용하여 실시예 78과 유사한 방법을 통해 제조했다. 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ = 8.91 (s, 1H), 8.63 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.58 (s, 2H), 7.60 (dd, J=8.0, 9.1 Hz, 1H), 7.61 (dd, J=7.9, 12.2Hz, 1H), 7.36 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.01 (d, J=11.2 Hz, 1H), 3.91 - 3.85 (m, 4H), 3.82 - 3.78 (m, 4H), 2.88 (br d, J=11.0 Hz, 2H), 2.64 (t, J=10.9 Hz, 2H), 2.39 - 2.29 (m, 5H), 1.13 (d, J=6.2 Hz, 6H); LCMS [M + H]+ 573.3.
실시예 319: N-[4-플루오로-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]-5-[2-(2,2,6,6-테트라메틸모폴린-4-일)피리미딘-5-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00583
EtOH (1 mL) 중 2-클로로피리미딘-5-붕산 (31.7 mg, 0.2 mmol) 및 2,2,6,6-테트라메틸모폴린 (30.1 mg, 0.21 mmol)의 혼합물에 트리에틸아민 (0.042 mL, 0.3 mmol)을 첨가했다. 수득한 현탁액을 70 ℃에서 1시간 동안 교반했다. 용매를 제거하여 조물질 (2-(2,2,6,6-테트라메틸모폴리노)피리미딘-5-일)붕산 중간체를 무색 결정으로서 얻었다. LCMS [M + H]+ 266.3. 표제 화합물 (백색 고체, 40.7 mg, 64%)을, 상기 붕산 (0.2 mmol) 및 (S)-N-(5-브로모-2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (49.1 mg, 0.1 mmol)을 사용하여 실시예 40에 기재된 것과 유사한 방법을 통해 제조했다. 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ = 8.71 (br s, 1H), 8.54 (s, 2H), 8.47 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.04 (d, J=11.1 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 3.72 (s, 4H), 3.02 - 2.87 (m, 3H), 2.83 (br d, J=10.8 Hz, 1H), 2.60 (br t, J=10.3 Hz, 1H), 2.35 (br s, 4H), 2.22 (br s, 1H), 1.29 (s, 12H), 1.10 (br d, J=5.9 Hz, 3H); LCMS [M + H]+ 632.5.
실시예 320: N-[4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]-5-[2-(2,2,6,6-테트라메틸모폴린-4-일)피리미딘-5-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00584
표제 화합물 (백색 고체, 32.3 mg, 49%)을, 조물질 (2-(2,2,6,6-테트라메틸모폴리노)피리미딘-5-일)붕산 (0.2 mmol) 및 N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (50.5 mg, 0.1 mmol)을 사용하여 실시예 31에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조했다. 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ = 8.70 (br s, 1H), 8.54 (s, 2H), 8.45 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.05 - 6.97 (m, 2H), 3.72 (s, 4H), 2.82 (br d, J=10.8 Hz, 2H), 2.66 (br t, J=10.8 Hz, 2H), 2.40 - 2.26 (m, 5H), 1.29 (s, 12H), 1.14 (br d, J=6.0 Hz, 6H); LCMS [M + H]+ 646.5.
실시예 321: N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-카복사미드
Figure pct00585
표제 화합물 (백색 고체, 48.8 mg, 86%)을, 5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-카복실산 (27 mg, 0.15 mmol) 및 4-플루오로-5-(2-모폴리노피리미딘-5-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)아닐린 (40 mg, 0.1 mmol)을 사용하여 실시예 34와 유사한 방법으로 제조했다. 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ = 9.37 (s, 1H), 8.61 (d, J=1.0 Hz, 2H), 8.58 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J=11.2 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 3.93 - 3.87 (m, 4H), 3.84 - 3.80 (m, 4H), 2.91 (br d, J=11.0 Hz, 2H), 2.74 (t, J=10.9 Hz, 2H), 2.55 - 2.46 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.18 (d, J=6.2 Hz, 6H); LCMS [M + H]+ 563.5.
실시예 322: tert-부틸 5-[2-플루오로-5-[[6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카보닐]아미노]-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트
Figure pct00586
N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드 (400 mg, 0.661 mmol) 및 1-boc-5,6-디하이드로-2H-피리딘-3-붕산, 피나콜 에스테르 (306 mg, 0.991 mmol)을 사용하여 실시예 100과 유사한 하기의 절차로, 실릴옥시 중간체의 탈보호 후 tert-부틸 5-(2-플루오로-5-(6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미도)-4-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 및 정제 후, 표제 화합물 (33 mg, 73% 수율)을 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 7.86 - 7.80 (m, 1H), 7.69 - 7.60 (m, 1H), 6.89 - 6.82 (m, 1H), 6.82 - 6.77 (m, 1H), 6.02 - 5.95 (m, 1H), 4.15 - 4.06 (m, 2H), 3.54 - 3.42 (m, 2H), 2.95 - 2.89 (m, 2H), 2.54 - 2.40 (m, 4H), 2.28 - 2.25 (m, 3H), 2.24 - 2.19 (m, 2H), 1.40 - 1.37 (m, 9H), 1.05 (d, J=6.0 Hz, 6H); LCMS [M+H]+ 608.4
실시예 323: tert-부틸 3-[2-플루오로-5-[[6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카보닐]아미노]-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-2,5-디하이드로피롤-1-카복실레이트
Figure pct00587
N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드 (400 mg, 0.661 mmol) 및 tert-부틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,5-디하이드로피롤-1-카복실레이트 (292 mg, 0.991 mmol)로 실시예 100에서 사용된 것과 유사한 절차로 실릴옥시피리딜 중간체를 얻었고, 이것을 탈보호하고 정제하여 표제 화합물 (42.5 mg, 94% 수율, 마지 단계). 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 7.90 - 7.84 (m, 1H), 7.74 - 7.61 (m, 1H), 6.96 - 6.88 (m, 1H), 6.85 - 6.79 (m, 1H), 6.28 - 6.19 (m, 1H), 4.44 - 4.35 (m, 2H), 4.24 - 4.15 (m, 2H), 3.04 - 2.96 (m, 2H), 2.66 - 2.52 (m, 4H), 2.40 - 2.31 (m, 3H), 1.44 - 1.39 (m, 9H), 1.13 - 1.09 (m, 6H); LCMS [M+H]+ 594.6.
실시예 324: tert-부틸 3-[2-플루오로-5-[[6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카보닐]아미노]-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-2-엔-8-카복실레이트
Figure pct00588
N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드 (400 mg, 0.661 mmol), 8-Boc-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-3-붕산 피나콜 에스테르 (332 mg, 0.991 mmol)로부터 개시하여 실시예 100과 유사한 순서로, 실릴옥시 중간체의 탈보호 및 표준 방법을 사용하는 정제 후, 표제 화합물 (33 mg, 73 % 수율, 마지막 단계에 대해)을 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 7.87 - 7.81 (m, 1H), 7.66 - 7.56 (m, 1H), 6.87 - 6.79 (m, 2H), 6.25 - 6.18 (m, 1H), 4.40 - 4.27 (m, 2H), 3.04 - 2.95 (m, 1H), 2.95 - 2.88 (m, 2H), 2.53 - 2.43 (m, 4H), 2.31 - 2.27 (m, 3H), 2.19 - 2.10 (m, 2H), 1.99 - 1.89 (m, 2H), 1.78 - 1.69 (m, 1H), 1.41 - 1.36 (m, 9H), 1.08 - 1.04 (m, 6H); LCMS [M+H]+ 594.6.
실시예 325: tert-부틸 5-[2-플루오로-5-[[1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카보닐]아미노]-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트
Figure pct00589
아이오도메탄 (2.83 μl, 0.045 mmol)을 DMF (1. ml) 중 tert-부틸 5-(2-플루오로-5-(6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미도)-4-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (24 mg, 0.039 mmol) 및 탄산세슘 (12.87 mg, 0.039 mmol)의 용액에 RT에서 첨가했다. 혼합물을 RT에서 교반했다. 15분 후, 혼합물을 켄칭하고, 표준 방법을 사용하여 워크업하고 정제하여 표제 화합물 (15.5 mg, 60 % 수율)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ = 8.14 - 8.06 (m, 1H), 7.70 - 7.61 (m, 1H), 6.89 - 6.81 (m, 2H), 6.04 - 5.94 (m, 1H), 4.14 - 4.08 (m, 2H),3.56 - 3.53 (m, 3H), 3.51 - 3.43 (m, 2H), 2.94 - 2.88 (m, 2H), 2.51 - 2.44 (m, 2H), 2.43 - 2.35 (m, 2H), 2.24 - 2.19 (m, 5H), 1.40 - 1.37 (m, 9H), 1.04 (d, J=6.2 Hz, 6H); LCMS [M+H]+ 622.5.
실시예 326: tert-부틸 3-[2-플루오로-5-[[1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카보닐]아미노]-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-2,5-디하이드로피롤-1-카복실레이트
Figure pct00590
아이오도메탄 (3.86 μl, 0.062 mmol), tert-부틸 3-(2-플루오로-5-(6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미도)-4-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트 (32 mg, 0.054 mmol) 및 탄산세슘 (17.56 mg, 0.054 mmol)을 사용하여 실시예 325와 유사한 절차로 표제 화합물 (23.5 mg, 68 % 수율)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ = 8.18 - 8.09 (m, 1H), 7.76 - 7.60 (m, 1H), 6.94 - 6.87 (m, 1H), 6.85 - 6.80 (m, 1H), 6.28 - 6.18 (m, 1H), 4.43 - 4.35 (m, 2H), 4.23 - 4.14 (m, 2H), 3.58 - 3.52 (m, 3H), 2.98 - 2.89 (m, 2H), 2.52 - 2.44 (m, 2H), 2.43 - 2.35 (m, 2H), 2.26 - 2.21 (m, 3H), 1.41 (d, J=5.4 Hz, 9H), 1.05 - 1.01 (m, 6H); LCMS [M+H]+ 608.4.
실시예 327: tert-부틸 3-[2-플루오로-5-[[1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카보닐]아미노]-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-2-엔-8-카복실레이트
Figure pct00591
아이오도메탄 (2.82 μl, 0.045 mmol), tert-부틸 3-(2-플루오로-5-(6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미도)-4-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-2-엔-8-카복실레이트 (25 mg, 0.039 mmol) 및 탄산세슘 (12.85 mg, 0.039 mmol)을 사용하여 실시예 325와 유사한 절차로 표제 화합물 (17 mg, 58 % 수율)을 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.13 - 8.08 (m, 1H), 7.64 - 7.56 (m, 1H), 6.85 - 6.78 (m, 2H), 6.23 - 6.17 (m, 1H), 4.37 - 4.26 (m, 2H), 3.55 - 3.52 (m, 3H), 3.01 - 2.94 (m, 1H), 2.91 - 2.86 (m, 2H), 2.49 - 2.42 (m, 2H), 2.40 - 2.34 (m, 2H), 2.24 - 2.21 (m, 3H), 2.18 - 2.08 (m, 2H), 1.97- 1.89 (m, 2H), 1.77 - 1.67 (m, 1H), 1.40 - 1.36 (m, 9H), 1.04 - 1.01 (m, 6H); LCMS [M+H]+ 648.5.
실시예 328: N-[4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]-5-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-5-일)페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00592
N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드 (400 mg, 0.661 mmol) 및 1-boc-5,6-디하이드로-2H-피리딘-3-붕산, 피나콜 에스테르 (306 mg, 0.991 mmol)을 사용하여 실시예 100의 것과 유사한 절차로, 실릴옥시 중간체의 탈보호 후, (33 mg, 73 % 수율)의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 7.86 - 7.80 (m, 1H), 7.69 - 7.60 (m, 1H), 6.89 - 6.82 (m, 1H), 6.82 - 6.77 (m, 1H), 6.02 - 5.95 (m, 1H), 4.15 - 4.06 (m, 2H), 3.54 - 3.42 (m, 2H), 2.95 - 2.89 (m, 2H), 2.54 - 2.40 (m, 4H), 2.28 - 2.25 (m, 3H), 2.24 - 2.19 (m, 2H), 1.40 - 1.37 (m, 9H), 1.05 (d, J=6.0 Hz, 6H); LCMS [M+H]+ 608.4
실시예 329: N-[5-(2,5-디하이드로-1H-파이롤-3-일)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00593
N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드 (400 mg, 0.661 mmol) 및 tert-부틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,5-디하이드로피롤-1-카복실레이트 (292 mg, 0.991 mmol)을 사용하여 실시예 100의 것과 유사한 절차로, N-Boc 실릴옥시 피리딘 중간체의 탈보호 후, 표제 화합물 (255 mg, 95 % 수율, 마지막 단계)를 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.09 - 8.02 (m, 1H), 7.91 - 7.79 (m, 1H), 7.07 - 6.97 (m, 1H), 6.86 - 6.77 (m, 1H), 6.45 - 6.36 (m, 1H), 4.29 - 4.21 (m, 2H), 4.09 - 4.01 (m, 2H), 3.10 - 3.01 (m, 2H), 2.65 - 2.56 (m, 2H), 2.55 - 2.48 (m, 2H), 2.38 - 2.34 (m, 3H), 1.18 - 1.13 (m, 6H); 19F NMR (471MHz, 메탄올-d4) δ = -63.45 (s, 1F), -115.19 (s, 1F).
실시예 330: N-[5-(8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-2-엔-3-일)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00594
N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드 (400 mg, 0.661 mmol) 및 8-Boc-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-3-붕산 피나콜 에스테르 (332 mg, 0.991 mmol)을 사용하여 실시예 100과 유사한 하기의 절차로, 실릴옥시 커플링된 중간체의 탈보호 후, 표제 화합물을 황백색 분말로서 얻었다. (33 mg, 73 %). 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.12 - 8.07 (m, 1H), 7.86 - 7.75 (m, 1H), 7.00 - 6.93 (m, 1H), 6.78 - 6.72 (m, 1H), 6.39 - 6.30 (m, 1H), 4.19 - 4.07 (m, 2H), 3.15 - 3.06 (m, 1H), 3.05 - 2.99 (m, 2H), 2.61 - 2.54 (m, 2H), 2.53 - 2.47 (m, 3H), 2.38 - 2.35 (m, 3H), 2.32 - 2.23 (m, 2H), 2.16 - 2.05 (m, 1H), 2.00 - 1.94 (m, 1H), 1.17 - 1.14 (m, 6H); LCMS [M+H]+ 534.6
실시예 331: 4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-(6-모폴린-4-일피리딘-3-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00595
10 ml 마이크로웨이브 바이알에서 무수 피리딘 (504 μl, 6.23 mmol) 중 4-(디플루오로메틸)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실산 (78 mg, 0.415 mmol)의 현탁액에 디에틸 클로로포스페이트 (61.5 μl, 0.425 mmol)을 rt에서 질소의 분위기에서 느리게 첨가했다. 반응 혼합물을 rt에서 2시간 동안 교반했다. 현탁액은 용액으로 변했고 그 다음 다시 현탁액으로 변했다. 현탁액은 황백색으로 변했다. 이것에, (S)-2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로-5-(6-모폴리노피리딘-3-일)아닐린 (40 mg, 0.104 mmol)을 첨가하고 반응을 16시간 동안70 ℃에서 가열하여, 워크업 및 정제 후 (58 mg, 93% 수율)의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.21 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 55.1 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 3.72 - 3.69 (m, 4H), 3.45 - 3.41 (m, 4H), 3.04 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.98 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 2.91 - 2.86 (m, 1H), 2.79 (s, 1H), 2.52 (s, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.07 (s, 3H); LCMS [M+1]+ = 557.52.
실시예 332: N-[5-(2-부탄-2-일옥시피리딘-4-일)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00596
표제 화합물을, 2-(sec-부톡시)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (34.3 mg, 0.124 mmol) 및 N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드 (50 mg, 0.083 mmol)을 사용하여 실시예 100의 제조를 위해 상기에 기재된 순서와 유사하게 제조하여 표제 화합물 (31.5 mg, 66% 수율)을 얻었다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 9.58 (s, 1H), 8.20 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.82 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.03 (d, J=12.8 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.13 (q, J=6.2 Hz, 1H), 3.09 (br d, J=11.1 Hz, 2H), 2.49 - 2.45 (m, 1H), 2.36 (br s, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.77 - 1.56 (m, 2H), 1.27 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.01 (br d, J=6.0 Hz, 6H), 0.92 (t, J=7.4 Hz, 3H); LCMS [M+H]+: 576.6.
실시예 333: N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,4R)-3-(디메틸아미노)-4-메톡시피롤리딘-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00597
표제 화합물을, 실시예 307의 제조에 대해 상기에 기재된 순서와 유사한 방식으로 제조했다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 9.81 (s, 1H), 8.51 (s, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.36 (br d, J=8.7 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.75 (d, J=13.8 Hz, 1H), 3.87 (br d, J=5.4 Hz, 1H), 3.77 - 3.71 (m, 4H), 3.69 - 3.65 (m, 4H), 3.52 - 3.42 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.19 (br dd, J=5.9, 10.1 Hz, 1H), 2.75 (br d, J=4.8 Hz, 1H), 2.19 (s, 6H); LCMS [M+H]+: 606.5.
실시예 334: N-[4-플루오로-5-(1-피리미딘-2-일-3,6-디하이드로-2H-피리딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00598
에탄올 (3 ml) 중 N-(4-플루오로-5-(1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (35 mg, 0.069 mmol) 및 2-브로모피리미딘 95% (12.06 mg, 0.076 mmol)에 rt에서 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.024 ml, 0.138 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 85-90 ℃에서 7시간 동안 가열했다. 워크업 및 정제로 표제 화합물 (38 mg, 88 % 수율)을 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.40 - 8.31 (m, 2H), 8.00 - 7.92 (m, 1H), 7.86 - 7.74 (m, 1H), 7.04 - 6.96 (m, 1H), 6.94 - 6.89 (m, 1H), 6.66 - 6.59 (m, 1H), 6.21 - 6.12 (m, 1H), 4.59 - 4.51 (m, 2H), 4.05 - 3.98 (m, 2H), 3.09 - 3.01 (m, 2H), 2.65 - 2.52 (m, 4H), 2.45 - 2.37 (m, 5H), 1.20 - 1.16 (m, 6H); LCMS [M+H]+ 586.7
실시예 335: N-[4-플루오로-5-(1-피리미딘-2-일-2,5-디하이드로파이롤-3-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00599
N-(5-(2,5-디하이드로-1H-파이롤-3-일)-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (35 mg, 0.071 mmol) 및 2-브로모피리미딘 95% (12.40 mg, 0.078 mmol)을 사용하여 실시예 334와 유사한 절차로, 정제 및 워크업 후, 표제 화합물 (5.5 mg, 12 % 수율)을 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.31 - 8.25 (m, 2H), 7.90 - 7.83 (m, 1H), 7.82 - 7.75 (m, 1H), 6.96 - 6.90 (m, 1H), 6.85 - 6.81 (m, 1H), 6.61 - 6.54 (m, 1H), 6.43 - 6.36 (m, 1H), 4.67 - 4.60 (m, 2H), 4.50 - 4.41 (m, 3H), 3.00 - 2.94 (m, 2H), 2.55 - 2.44 (m, 4H), 2.30 - 2.27 (m, 3H), 1.09 - 1.05 (m, 6H); LCMS [M+H]+ 572.6.
실시예 336: N-[4-플루오로-5-(8-피리미딘-2-일-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-2-엔-3-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00600
N-(5-(8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-2-엔-3-일)-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (35 mg, 0.066 mmol) 및 2-브로모피리미딘 95% (11.5 mg, 0.072 mmol)을 사용하여 실시예 334와 유사한 절차로 표제 화합물 (31 mg, 74 % 수율)을 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.40 - 8.34 (m, 2H), 7.96 - 7.91 (m, 1H), 7.68 - 7.59 (m, 1H), 6.93 - 6.87 (m, 2H), 6.69 - 6.64 (m, 1H), 6.47 - 6.42 (m, 1H), 5.00 - 4.95 (m, 1H), 4.91 - 4.89 (m, 1H), 3.18 - 3.10 (m, 1H), 3.02 - 2.96 (m, 2H), 2.60 - 2.49 (m, 4H), 2.40 - 2.33 (m, 4H), 2.31 - 2.24 (m, 1H), 2.20 - 2.11 (m, 2H), 2.02 - 1.93 (m, 1H), 1.14 (d, J=6.0 Hz, 6H); LCMS [M+H]+ 612.7.
실시예 337: N-[4-플루오로-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]-5-[2-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]피리미딘-5-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00601
EtOH (2 mL) 중 2-클로로피리미딘-5-붕산 (31.7 mg, 0.2 mmol) 및 (S)-3-메틸모폴린 (0.042 mL, 0.21 mmol)의 혼합물에 트리에틸아민 (0.042 mL, 0.3 mmol)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 70 ℃에서 80분 동안 교반했다. 용매를 제거하여 밝은 황색 오일을 얻었다. (S)-3-메틸모폴린 (0.042 mL, 0.21 mmol)을 상기 오일에 첨가하고, 이어서 트리에틸아민 (0.042 mL, 0.3 mmol) 및 EtOH (2 mL)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 밤새 18시간 동안 70 ℃에서 가열했다. 용매를 제거하여 조물질 (S)-(2-(3-메틸모폴리노)피리미딘-5-일)붕산을 황색 오일로서 얻었다. LCMS [M + H]+ 224.2. 표제 화합물 (황백색 고체, 24.5 mg, 41%)을, 붕산 및 (S)-N-(5-브로모-2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (49.1 mg, 0.1 mmol)을 사용하여 실시예 40과 유사한 절차로 제조했다. 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ = 8.71 (br s, 1H), 8.56 (br s, 2H), 8.51 - 8.38 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.04 (br d, J=11.0 Hz, 1H), 7.00 (br d, J=9.4 Hz, 1H), 4.81 - 4.71 (m, 1H), 4.40 (br d, J=13.3 Hz, 1H), 4.01 (br d, J=11.0 Hz, 1H), 3.84 - 3.77 (m, 1H), 3.77 - 3.70 (m, 1H), 3.58 (br t, J=10.8 Hz, 1H), 3.38 - 3.26 (m, 1H), 3.04 - 2.86 (m, 3H), 2.83 (br d, J=9.5 Hz, 1H), 2.61 (br s, 1H), 2.50 - 2.13 (m, 5H), 1.38 - 1.30 (m, 3H), 1.16 - 1.06 (m, 3H); LCMS [M + H]+ 590.6.
실시예 338: N-[4-플루오로-5-[2-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]피리미딘-5-일]-2-[(3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00602
표제 화합물 (밝은 베이지색 고체, 14.4 mg, 23%)을, 조물질 (S)-(2-(3-메틸모폴리노)피리미딘-5-일)붕산 (0.2 mmol) 및 N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (50.5 mg, 0.1 mmol)를 사용하여 실시예 31과 유사한 방식으로 제조했다. 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ = 8.71 (br s, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.47 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 7.86 (br s, 1H), 7.06 - 6.98 (m, 2H), 4.81 - 4.75 (m, 1H), 4.42 (br d, J=13.4 Hz, 1H), 4.03 (dd, J=3.4, 11.2 Hz, 1H), 3.82 (d, J=11.4 Hz, 1H), 3.75 (dd, J=2.7, 11.4 Hz, 1H), 3.60 (dt, J=2.9, 11.8 Hz, 1H), 3.34 (dt, J=3.8, 13.0 Hz, 1H), 2.83 (br d, J=10.4 Hz, 2H), 2.75 - 2.61 (m, 2H), 2.41 - 2.27 (m, 5H), 1.36 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.16 (br d, J=5.6 Hz, 6H); LCMS [M + H]+ 604.5.
실시예 339: N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00603
MeOH (5 ml) 및 물 (0.5 ml) 중 N-(4-플루오로-5-(2-모폴리노피리미딘-5-일)-2-((3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (75 mg, 0.127 mmol) 및 나트륨 보로하이드라이드 (289 mg, 7.63 mmol)의 용액을 70 ℃에서 2.5 일 동안 진탕했다. 그 다음 그것을 포화 수성 NH4Cl 이어서 MeOH으로 켄칭했다. 표준 워크업 및 정제하여 N-(4-플루오로-5-(2-모폴리노-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-5-일)-2-((3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드.HCl을 백색 분말로서 제공했다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 12.92 - 12.48 (m, 1H), 9.68 - 9.40 (m, 1H), 8.74 - 8.51 (m, 2H), 8.15 (s, 1H), 7.91 (br s, 1H), 7.74 - 7.48 (m,1H), 7.02 (br d, J=11.9 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 3.74 - 3.61 (m, 5H), 3.60 - 3.51 (m, 3H), 3.44 - 3.39 (m, 8H), 3.10 - 2.91 (m, 3H), 2.35 - 2.25 (m, 2H), 1.14 - 0.98 (m, 6H); LCMS (MH+) = 594.7.
실시예 340: N-[4-플루오로-2-[(3S)-3,4-디메틸피페라진-1-일]-5-[2-[(2R)-2-메틸모폴린-4-일]피리미딘-5-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00604
EtOH (2 mL) 중 2-클로로피리미딘-5-붕산 (32 mg, 0.2 mmol) 및 (R)-2-메틸-모폴린, 하이드로클로라이드 (29 mg, 0.21 mmol)의 혼합물에 트리에틸아민 (0.070 mL, 0.5 mmol)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 70 ℃에서 1.5시간 동안 교반했다. 용매를 제거하여 조물질 (R)-(2-(2-메틸모폴리노)피리미딘-5-일)붕산을 옅은 황색 고체로서 얻었다. LCMS [M + H]+ 224.2. 표제 화합물 (옅은 베이지색 고체, 34.2 mg, 55%)을, 이러한 붕산 (0.2 mmol) 및 (S)-N-(5-브로모-2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (49.1 mg, 0.1 mmol)을 사용하여 실시예 273의 마지막 단계와 유사한 절차로 제조했다. 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ = 8.70 (br s, 1H), 8.55 (s, 2H), 8.45 (br d, J=5.6 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.04 (d, J=11.2 Hz, 1H), 7.01 - 6.99 (m, 1H), 4.64 - 4.53 (m, 2H), 4.01 (br d, J=11.2 Hz, 1H), 3.67 - 3.58 (m, 2H), 3.15 - 3.05 (m, 1H), 3.01 - 2.86 (m, 3H), 2.85 - 2.70 (m, 2H), 2.60 (br t, J=10.3 Hz, 1H), 2.42 - 2.29 (m, 4H), 2.29 - 2.15 (m, 1H), 1.30 - 1.25 (m, 3H), 1.10 (br d, J=6.0 Hz, 3H); LCMS [M + H]+ 590.6.
실시예 341: N-[4-플루오로-5-[6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모폴린-4-일]피리딘-3-일]-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00605
단계 1: (2S,6R)-2,6-디메틸-4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)모폴린
Figure pct00606
2-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (0.968 g, 4 mmol), 시스-2,6-디메틸모폴린 (0.54 mL, 4.4 mmol) 및 휴니그 염기 (1.39 mL, 8 mmol)을 충전한 20 mL 마이크로웨이브 바이알에 NMP (2 mL)을 첨가했다. 수득한 용액을 140 ℃에서 2시간 동안 가열했다. 아민 염기를 제거한 후, 혼합물을 Biotage 샘플렛 상에 장입하고 플래시 크로마토그래피 (구배: EtOAc/hex 0-100%)로 정제하여 표제 화합물을 결정성 베이지색 고체 (485 mg, 38%)로서 얻었다. LCMS [M + H]+ 237.2.
단계 2: N-(4-플루오로-5-(2-((S)-3-메틸모폴리노)피리미딘-5-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드
Figure pct00607
표제 화합물 (밝은 갈색 고체, 27.0 mg, 44%)을, (S)-N-(5-브로모-2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (49 mg, 0.1 mmol) 및 (2S,6R)-2,6-디메틸-4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)모폴린 (63 mg, 0.2 mmol)을 사용하여 실시예 39의 마지막 단계의 절차와 유사한 절차로 제조했다. 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ = 8.72 (br s, 1H), 8.51 - 8.42 (m, 2H), 7.93 - 7.84 (m, 1H), 7.74 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 7.08 - 6.97 (m, 2H), 6.71 (br d, J=8.7 Hz, 1H), 4.13 (br d, J=12.5 Hz, 2H), 3.85 - 3.69 (m, 2H), 3.05 - 2.88 (m, 3H), 2.84 (br d, J=10.6 Hz, 1H), 2.68 - 2.54 (m, 3H), 2.50 - 2.31 (m, 4H), 2.30 - 2.14 (m, 1H), 1.31 (dd, J=1.9, 6.1 Hz, 6H), 1.11 (br d, J=5.7 Hz, 3H); LCMS [M + H]+ 603.6.
실시예 342: 4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소피리딘-3-카복사미드
Figure pct00608
4-(디플루오로메틸)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실산 (0.023 g, 0.11 mmol)을 DMF (0.5 mL) 중 HATU (0.043 g, 0.11 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.02 mL, 0.11 mmol)로 실온에서 활성화했다. 활성화 산의 용액을 DMF (0.5 mL) 중 4-플루오로-5-(2-모폴리노피리미딘-5-일)-2-(시스-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)아닐린 (0.030 g, 0.075 mmol)의 용액에 첨가하고 반응을 18시간 동안 55 ℃로 가열했다. 실온으로 냉각시킨 후 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 농축하고 플래시 크로마토그래피 [0.5-10% MeOH/DCM + 0.5% NH4OH]로 정제했다. 생성물 함유 분획을 조합하고 셀라이트 상에서 재-농축했다. 역상 크로마토그래피 [5-95% MeCN/H2O]로 정제하여 4-(디플루오로메틸)-N-(4-플루오로-5-(2-모폴리노피리미딘-5-일)-2-(시스-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (0.012 g, 27%)를 얻었다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 9.50 (s, 1H), 8.52 (s, 2H), 8.34 (s, 1H), 7.67 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.50 - 7.18 (m, 1H), 7.05 (d, J=12.3 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 3.76 - 3.74 (m, 4H), 3.69 - 3.66 (m, 4H), 3.52 (s, 3H), 3.03 (br d, J=10.8 Hz, 3H), 2.37 - 2.30 (m, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.00 (d, J=6.1 Hz, 6H); LCMS [M+H]+: 586.6.
실시예 343: N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(1R,4R)-5-메틸-2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00609
표제 화합물을, 단계 1에서 (1R,4R)-2-메틸-2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 디하이드로브로마이드를 (R)-N-에틸-N-메틸피롤리딘-3-아민 대신에 사용하여 실시예 234의 제조를 위해 상기에 기재된 순서와 유사하게 제조했다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 9.71 (s, 1H), 8.50 (s, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.31 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.68 (d, J=13.9 Hz, 1H), 4.23 (s, 1H), 3.75 - 3.71 (m, 4H), 3.70 - 3.65 (m, 4H), 3.44 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 3.23 (br d, J=9.3 Hz, 1H), 2.79 - 2.73 (m, 1H), 2.72 - 2.66 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.82 (br d, J=9.0 Hz, 1H), 1.65 (br d, J=9.0 Hz, 1H); LCMS [M+H]+: 574.4.
실시예 344: N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,4R)-3-[에틸(메틸)아미노]-4-플루오로피롤리딘-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00610
표제 화합물을, 단계 1에서 N-에틸메틸아민을 디메틸아민 대신에 사용하여 실시예 307의 제조에 대해 상기에 기재된 절차와 유사하게 제조했다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 9.78 (br d, J=2.8 Hz, 1H), 8.53 (s, 2H), 8.01 (br s, 1H), 7.41 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.82 (d, J=13.6 Hz, 1H), 6.77 - 6.68 (m, 1H), 5.32 - 5.13 (m, 1H), 3.77 - 3.73 (m, 4H), 3.70 - 3.67 (m, 4H), 3.63 - 3.56 (m, 2H), 3.55 - 3.52 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.19 - 3.13 (m, 2H), 2.56 - 2.54 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 0.98 (t, J=7.1 Hz, 3H); LCMS [M+H]+: 608.4.
실시예 345: N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R)-3-[에틸(메틸)아미노]피롤리딘-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00611
단계 1: tert-부틸 (R)-3-(에틸(메틸)아미노)피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00612
(S)-1-Boc-3-메탄설포닐옥시-피롤리딘 (0.50 g, 1.9 mmol), N-에틸메틸아민 (0.40 mL, 4.7 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.82 mL, 4.7 mmol)의 밀봉 튜브에서 40시간 동안 혼합물을 70 ℃로 가열했다. 실온으로 냉각시킨 후 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 농축하고 플래시 크로마토그래피 [0-5% MeOH/DCM + 0.5% NH4OH]로 정제하여 tert-부틸 (R)-3-(에틸(메틸)아미노)피롤리딘-1-카복실레이트 (0.20 g, 47 %)를 얻었다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 3.51 - 3.43 (m, 1H), 3.39 - 3.36 (m, 1H), 3.22 - 3.09 (m, 1H), 2.97 - 2.79 (m, 2H), 2.47 - 2.33 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.98 (br dd, J=6.4, 10.8 Hz, 1H), 1.72 - 1.56 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 0.96 (t, J=7.1 Hz, 3H).
단계 2: (R)-N-에틸-N-메틸피롤리딘-3-아민
Figure pct00613
DCM (4 mL) 중 tert-부틸 (R)-3-(에틸(메틸)아미노)피롤리딘-1-카복실레이트 (0.20 g, 0.89 mmol)의 용액을 TFA (1.4 mL, 18 mmol)으로 실온에서 처리했다. 2시간 동안 교반한 후, 휘발성물질을 공기의 스트림 하에서 제거하고 생성물을 SCX2 실리카 카트리지를 사용하는 포착 및 방출 프로토콜로 단리하여 (R)-N-에틸-N-메틸피롤리딘-3-아민 (0.12 g, 100%)를 얻었다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 2.91 (dd, J=7.1, 10.4 Hz, 1H), 2.85 - 2.66 (m, 3H), 2.46 (dd, J=7.6, 10.4 Hz, 1H), 2.43 - 2.29 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.77 (dtd, J=5.0, 7.4, 12.2 Hz, 1H), 1.45 (qd, J=8.0, 12.1 Hz, 1H), 0.96 (t, J=7.2 Hz, 3H).
단계 3: (R)-1-(4-브로모-5-플루오로-2-니트로페닐)-N-에틸-N-메틸피롤리딘-3-아민
Figure pct00614
PhMe (1 mL) 중 1-브로모-2,4-디플루오로-5-니트로벤젠 (0.22 g, 0.95 mmol)의 용액을 PhMe (2 mL) 중 (R)-N-에틸-N-메틸피롤리딘-3-아민 (0.12 g, 0.95 mmol) 및 K2CO3 (0.065 g, 0.47 mmol)의 빠른 교반 혼합물에 45 ℃에서 느리게 첨가했다. 4시간 후, 열을 끄고 반응을 실온에서 18시간 동안 교반되도록 했다. 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 농축하고 플래시 크로마토그래피 [0.5-10% MeOH/DCM + 0.5% NH4OH]로 정제하여 (R)-1-(4-브로모-5-플루오로-2-니트로페닐)-N-에틸-N-메틸피롤리딘-3-아민 (0.22 g, 66 %)을 얻었다. LCMS [M+H]+: 346.3.
단계 4: (R)-N-에틸-1-(5-플루오로-4-(2-모폴리노피리미딘-5-일)-2-니트로페닐)-N-메틸피롤리딘-3-아민
Figure pct00615
반응 바이알에 (R)-1-(4-브로모-5-플루오로-2-니트로페닐)-N-에틸-N-메틸피롤리딘-3-아민 (0.11 g, 0.32 mmol), 2-(4-모폴리노)피리미딘-5-붕산 피나콜 에스테르 (0.10 g, 0.35 mmol), XPhos Pd G2 (5.0 mg, 6.4 μmol) 및 XPhos (3.0 mg, 6.4 μmol)의 혼합물을 충전했다. 바이알을 격막으로 밀봉하고, 진공처리하고 질소를 다시 채웠다. 1,4-디옥산 (3 mL) 및 2 M 수성 탄산나트륨 (0.6 mL)을 주사기로 첨가하고 바이알을 진공처리하고 추가 시간 동안 다시 채웠다. 반응을 알루미늄 블록에서 밤새 90 ℃로 가열시켰다. 실온으로 냉각시킨 후 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 농축하고 플래시 크로마토그래피 [0.5-10% MeOH/DCM + 0.5% NH4OH]로 정제하여 (R)-N-에틸-1-(5-플루오로-4-(2-모폴리노피리미딘-5-일)-2-니트로페닐)-N-메틸피롤리딘-3-아민 (0.11 g, 78 %)을 얻었다. LCMS [M+H]+: 431.4.
단계 5: (R)-1-(2-아미노-5-플루오로-4-(2-모폴리노피리미딘-5-일)페닐)-N-에틸-N-메틸피롤리딘-3-아민
Figure pct00616
(R)-N-에틸-1-(5-플루오로-4-(2-모폴리노피리미딘-5-일)-2-니트로페닐)-N-메틸피롤리딘-3-아민 (0.10 g, 0.25 mmol), SnCl2 (0.24 g, 1.2 mmol) 및 EtOH (5 mL)의 혼합물을 1시간 동안 75 ℃로 가열했다. 열을 끄고 반응을 실온에서 18시간 동안 교반되도록 했다. 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 농축하고 플래시 크로마토그래피 [0.5-10% MeOH/DCM + 1% NH4OH]로 정제하여 (R)-1-(2-아미노-5-플루오로-4-(2-모폴리노피리미딘-5-일)페닐)-N-에틸-N-메틸피롤리딘-3-아민 (0.084 g, 84 %)을 얻었다. LCMS [M+H]+: 401.3.
단계 6: (R)-N-(2-(3-(에틸(메틸)아미노)피롤리딘-1-일)-4-플루오로-5-(2-모폴리노피리미딘-5-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드
Figure pct00617
4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴산 (0.046 g, 0.15 mmol)을 DMF (0.5 mL) 중 HATU (0.057 g, 0.15 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.03 mL, 0.15 mmol)로 실온에서 활성화했다. 활성화 산의 용액을 DMF (1 mL) 중 (R)-1-(2-아미노-5-플루오로-4-(2-모폴리노피리미딘-5-일)페닐)-N-에틸-N-메틸피롤리딘-3-아민 (0.040 g, 0.10 mmol)의 용액에 첨가하고 반응을 18시간 동안 55 ℃로 가열했다. 실온으로 냉각시킨 후 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 농축하고 플래시 크로마토그래피 [0.5-10% MeOH/DCM + 0.5% NH4OH]로 정제했다. 실릴 보호된 아미드를 DCM (2 mL)에 용해시키고 TFA (1 mL)으로 실온에서 처리했다. 2시간 동안 교반한 후, 휘발성물질을 공기의 스트림 하에서 제거하고 표제 화합물을 SCX2 실리카 카트리지를 사용하는 포착 및 방출 프로토콜로 단리하여 (R)-N-(2-(3-(에틸(메틸)아미노)피롤리딘-1-일)-4-플루오로-5-(2-모폴리노피리미딘-5-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (0.042 g, 71 %)를 얻었다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 9.80 (s, 1H), 8.51 (s, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.32 (br d, J=8.6 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.67 (d, J=13.9 Hz, 1H), 3.76 - 3.72 (m, 4H), 3.70 - 3.66 (m, 4H), 3.38 (br d, J=8.9 Hz, 4H), 3.27 - 3.22 (m, 1H), 2.90 (br t, J=7.9 Hz, 1H), 2.42 (td, J=6.4, 13.0 Hz, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.12 - 2.06 (m, 1H), 1.75 - 1.65 (m, 1H), 0.99 - 0.94 (m, 6H); LCMS [M+H]+: 590.5.
실시예 346: N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,4R)-3-[에틸(메틸)아미노]-4-플루오로피롤리딘-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드
Figure pct00618
표제 화합물을, 단계 7에서 1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실산을 4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴산 대신에을 사용하여 실시예 344의 제조에 대해 상기에 기재된 절차와 유사하게 제조했다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 9.84 (s, 1H), 8.52 (s, 2H), 8.36 (s, 1H), 7.39 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.89 - 6.82 (m, 2H), 5.32 - 5.12 (m, 1H), 3.77 - 3.74 (m, 4H), 3.69 - 3.67 (m, 4H), 3.64 - 3.59 (m, 2H), 3.58 - 3.51 (m, 6H), 3.19 - 3.11 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 0.98 (t, J=7.0 Hz, 3H); LCMS [M+H]+: 622.6.
실시예 347: N-[4-플루오로-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]-5-[2-[(2R)-2-프로판-2-일모폴린-4-일]피리미딘-5-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00619
EtOH (2 mL) 중 2-클로로피리미딘-5-붕산 (32 mg, 0.2 mmol) 및 (S)-2-이소프로필모폴린 (27 mg, 0.21 mmol)의 혼합물에 트리에틸아민 (0.070 mL, 0.5 mmol)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 75 ℃에서 1.5시간 동안 교반했다. 용매를 제거하여 조물질 (S)-(2-(2-이소프로필모폴리노)피리미딘-5-일)붕산을 옅은 황색 고체로서 얻었다. LCMS [M + H]+ 252.3. 표제 화합물 (옅은 베이지색 고체, 34.2 mg, 55%)을, 이러한 붕산 (0.2 mmol) 및 (S)-N-(5-브로모-2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (49.1 mg, 0.1 mmol)을 사용하여 실시예 31의 마지막 단계와 유사한 방법으로 제조했다. 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ = 8.72 (br s, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.47 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 7.88 (br s, 1H), 7.06 (d, J=11.1 Hz, 1H), 7.02 (br s, 1H), 4.69 (br d, J=13.1 Hz, 1H), 4.57 (br d, J=13.3 Hz, 1H), 4.05 (dd, J=2.6, 11.4 Hz, 1H), 3.64 (dt, J=2.6, 11.6 Hz, 1H), 3.22 - 3.07 (m, 2H), 3.03 - 2.80 (m, 5H), 2.61 (br t, J=10.4 Hz, 1H), 2.44 - 2.30 (m, 4H), 2.23 (br s, 1H), 1.83 (qd, J=6.8, 13.5 Hz, 1H), 1.12 (br d, J=6.0 Hz, 3H), 1.06 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.04 (d, J=6.8 Hz, 3H); LCMS [M + H]+ 618.6.
실시예 348: N-[4-플루오로-5-[2-[(2R)-2-프로판-2-일모폴린-4-일]피리미딘-5-일]-2-[(3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00620
표제 화합물 (베이지색 고체, 30.8 mg, 49%)을, 조물질 (S)-(2-(2-이소프로필모폴리노)피리미딘-5-일)붕산 (0.2 mmol) 및 N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (50.5 mg, 0.1 mmol)을 사용하여 실시예 31의 마지막 단계의 절차와 유사한 절차로 제조했다. 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ = 8.69 (br s, 1H), 8.56 (s, 2H), 8.45 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.06 - 6.97 (m, 2H), 4.67 (br d, J=13.0 Hz, 1H), 4.56 (br d, J=13.2 Hz, 1H), 4.03 (dd, J=2.5, 11.4 Hz, 1H), 3.62 (dt, J=2.6, 11.6 Hz, 1H), 3.22 - 3.04 (m, 2H), 2.89 - 2.76 (m, 3H), 2.73 - 2.58 (m, 2H), 2.41 - 2.25 (m, 5H), 1.81 (qd, J=6.8, 13.5 Hz, 1H), 1.14 (br d, J=5.7 Hz, 6H), 1.04 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.02 (d, J=6.8 Hz, 3H); LCMS [M + H]+ 632.6.
실시예 349: N-[5-[2-(2,2-디메틸모폴린-4-일)피리미딘-5-일]-4-플루오로-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00621
EtOH (2 mL) 중 2-클로로피리미딘-5-붕산 (32 mg, 0.2 mmol) 및 2,2-디메틸모폴린 (24 mg, 0.21 mmol)의 혼합물에 트리에틸아민 (0.070 mL, 0.5 mmol)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 75 ℃에서 1.5시간 동안 교반했다. 용매를 제거하여 조물질 (2-(2,2-디메틸모폴리노)피리미딘-5-일)붕산을 옅은 황색 고체로서 얻었다. LCMS [M + H]+ 238.2. 표제 화합물 (베이지색 고체, 36.6 mg, 60%)을, 이러한 붕산 (0.2 mmol) 및 (S)-N-(5-브로모-2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (49.1 mg, 0.1 mmol)을 사용하여 실시예 31의 마지막 단계의 절차와 유사한 절차로 제조했다. 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ = 8.70 (s, 1H), 8.54 (s, 2H), 8.45 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.04 (d, J=11.1 Hz, 1H), 7.00 (br s, 1H), 3.89 - 3.80 (m, 4H), 3.71 (s, 2H), 3.02 - 2.87 (m, 3H), 2.82 (br d, J=10.9 Hz, 1H), 2.86 - 2.77 (m, 1H), 2.60 (br t, J=10.4 Hz, 1H), 2.42 - 2.30 (m, 4H), 2.23 (br s, 1H), 1.28 (s, 6H), 1.10 (br d, J=6.1 Hz, 3H); LCMS [M + H]+ 604.5.
실시예 350: N-[5-[2-(2,2-디메틸모폴린-4-일)피리미딘-5-일]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00622
표제 화합물 (베이지색 고체, 36.6 mg, 58%)을, 조물질 (2-(2,2-디메틸모폴리노)피리미딘-5-일)붕산 (0.2 mmol) 및 N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (50.5 mg, 0.1 mmol)을 사용하여 실시예 31의 마지막 단계의 절차와 유사한 절차로 제조했다. 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ = 8.71 (br s, 1H), 8.55 (s, 2H), 8.46 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 7.90 - 7.85 (m, 1H), 7.07 - 7.00 (m, 2H), 3.90 - 3.82 (m, 4H), 3.72 (s, 2H), 2.83 (br d, J=10.9 Hz, 2H), 2.67 (br t, J=10.8 Hz, 2H), 2.41 - 2.27 (m, 5H), 1.30 (s, 6H), 1.15 (br d, J=6.1 Hz, 6H); LCMS [M + H]+ 618.6.
실시예 351: N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-7-(트리플루오로메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-카복사미드
Figure pct00623
표제 화합물 (황색 고체, 49.7 mg, 77%)을, 7-(트리플루오로메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-카복실산 (46 mg, 0.2 mmol) 및 4-플루오로-5-(2-모폴리노피리미딘-5-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)아닐린 (40 mg, 0.1 mmol)을 사용하여 실시예 331의 마지막 단계의 절차와 유사한 절차로 제조했다. 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ = 13.44 (br d, J=13.4 Hz, 1H), 8.60 (d, J=13.7 Hz, 1H), 8.54 (s, 2H), 8.36 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.25 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.12 (d, J=11.1 Hz, 1H), 3.96 - 3.89 (m, 4H), 3.85 - 3.79 (m, 4H), 2.99 (br d, J=10.8 Hz, 2H), 2.82 (br s, 2H), 2.78 - 2.64 (m, 2H), 2.43 (br s, 3H), 1.17 (br d, J=5.9 Hz, 6H); LCMS [M + H]+ 614.6.
실시예 352: N-[5-[2-(7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일)피리미딘-5-일]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00624
EtOH (2 mL) 중 2-클로로피리미딘-5-붕산 (32 mg, 0.2 mmol) 및 7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 하이드로클로라이드 (28 mg, 0.21 mmol)의 혼합물에 트리에틸아민 (0.070 mL, 0.5 mmol)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 75 ℃에서 4시간 동안 교반했다. 용매를 제거하여 조물질 (2-(7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일)피리미딘-5-일)붕산을 밝은 황색 고체로서 얻었다. LCMS [M + H]+ 220.3. 표제 화합물 (베이지색 고체, 6.5 mg, 11%)을, 붕산 (0.2 mmol) 및 N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (50.5 mg, 0.1 mmol)을 사용하여 실시예 100의 절차와 유사한 절차로 제조했다. 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ = 8.69 (br s, 1H), 8.54 (s, 2H), 8.43 (br d, J=6.8 Hz, 1H), 7.86 (br s, 1H), 7.05 - 6.94 (m, 2H), 4.74 (br s, 2H), 2.88 - 2.76 (m, 2H), 2.65 (br s, 2H), 2.40 - 2.26 (m, 4H), 1.91 - 1.79 (m, 5H), 1.53 (br d, J=7.1 Hz, 4H), 1.14 (br s, 6H); LCMS [M + H]+ 600.6.
실시예 353: N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00625
단계 1: (2R,6R)-4-(4-브로모-5-플루오로-2-니트로페닐)-1,2,6-트리메틸피페라진
Figure pct00626
에탄올 (20 mL) 중 (2R,6R)-1,2,6-트리메틸피페라진 (4g, 32.9 mmol, 1.3 eq)의 교반 용액에 TEA (5.23 mL, 37.5 mmol, 1.5 eq)을 rt에서 아르곤 분위기 하에서 첨가했다. 30분 후, 1-브로모-2,4-디플루오로-5-니트로벤젠 (실시예 196 단계 4에서와 같이 제조됨)을 (6 g, 25.0 mmol, 1 eq)로 rt에서 첨가했다. 그 다음 반응 혼합물을 16시간 동안 85 섭씨기로로 가열시켰다. TLC 분석은 극점의 형성을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 DCM 중 1-1.5% 메탄올을 용출물로서 사용하는 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔 230-400 메쉬)로 정제하여 (2R,6R)-4-(4-브로모-5-플루오로-2-니트로페닐)-1,2,6-트리메틸피페라진 (2.8 g, 32.2% 수율)을 황색 액체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 345.85.
단계 2: 5-브로모-4-플루오로-2-((3R,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)아닐린
Figure pct00627
에탄올: 물 (90mL: 5mL) 중 (2R,6R)-4-(4-브로모-5-플루오로-2-니트로페닐)-1,2,6-트리메틸피페라진 (0.82 g, 8.0 mmol, 1eq)의 교반 용액에, NH4Cl (1.29 g, 24.2 mmol, 3 eq) 및 Fe 분말 (1.35 g, 24.2 mmol, 3 eq)을 rt에서 첨가하고 수득한 반응 혼합물을 16시간 동안 80 ℃에서 가열했다. 반응을 TLC으로 모니터링하고, 이는 극점의 형성을 나타내었다. 그 다음, 반응 혼합물을 rt로 냉각시키고 셀라이트 베드를 통해 여과하고; 셀라이트 베드를 EtOAc (200mL)로 세정하고, 여과물을 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 DCM를 용출물로서 사용하는 칼럼 크로마토그래피 (중성 알루미나)로 정제하여 5-브로모-4-플루오로-2-((3R,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)아닐린 (750 mg, 30% 수율)을 갈색 액체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 316.1.
단계 3: N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3R,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드
Figure pct00628
4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴산 (0.22 g, 0.71 mmol) 및 프로필포스폰산 무수물 용액 (0.7 mL, 2.4 mmol)을 THF (4 mL) 중 5-브로모-4-플루오로-2-((3R,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)아닐린 (0.15 g, 0.47 mmol)의 현탁액에 첨가했다. THF (1 mL) 중 4-메틸모폴린 (0.10 mL, 0.95 mmol)의 용액을 적가하고 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반했다. 휘발성물질을 진공에서 제거하고 잔류물을 EtOAc 및 물 사이에서 분할시켰다. 층을 분리하고 수성층을 추가의 부분의 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기물을 물, 수성 1 N NaOH, 및 포화 염수 용액으로 세정했다. 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 무기물을 여과로 제거하고 여과물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 [0.5-10% MeOH/DCM + 0.5% NH4OH]로 정제하여 N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3R,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드 (0.12 g, 41 %)을 얻었다. LCMS [M+H]+: 605.3.
단계 4: N-(4-플루오로-5-(2-모폴리노피리미딘-5-일)-2-((3R,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드
Figure pct00629
반응 바이알에 2-(4-모폴리노)피리미딘-5-붕산 피나콜 에스테르 (0.017 g, 0.057 mmol), XPhos Pd G2 (0.00075 g, 0.96 μmol) 및 XPhos (0.00046 g, 0.96 μmol)을 충전했다. 바이알을 격막으로 밀봉하고 진공처리하고 질소를 다시 채웠다. 1,4-디옥산 (0.8 mL) 중 N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3R,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드 (0.029 g, 0.048 mmol)의 용액을 주사기로 첨가하고, 이어서 수성 탄산나트륨 (0.084 mL, 2 M) 및 바이알을 진공처리하고 추가 시간 동안 다시 채웠다. 반응을 80 ℃로 가열하고 18시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 DCM과 물 사이에서 분할시키고 층을 분리했다. 수성층을 DCM의 추가 부분으로 추출하고 조합된 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과에 의한 무기물의 제거 후, 여과물을 농축 건조시키고 잔류물을 플래시 크로마토그래피 [0.5-10% MeOH/DCM + 0.5% NH4OH]로 정제하여 실릴 보호된 중간체를 얻었고, 이것을 DCM (2 mL)에 용해시키고 TFA (0.2 mL)으로 실온에서 처리했다. 1시간 동안 교반한 후, 휘발성물질을 진공에서 제거하고 표제 화합물을 PoraPak Rxn CX 이온 교환 칼럼을 갖는 포획 및 방출 프로토콜을 사용하여 단리하여 표제 화합물 N-(4-플루오로-5-(2-모폴리노피리미딘-5-일)-2-((3R,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (0.014 g, 51%)를 얻었다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 9.30 (s, 1H), 8.53 (s, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.74 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J=12.3 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 3.79 - 3.72 (m, 4H), 3.70 - 3.65 (m, 4H), 2.90 (br d, J=9.3 Hz, 2H), 2.84 - 2.77 (m, 2H), 2.64 (br dd, J=6.2, 10.8 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H), 0.97 (d, J=6.4 Hz, 6H); LCMS [M+H]+: 590.6.
실시예 354: N-[4-플루오로-5-(3-플루오로-4-모폴린-4-일페닐)-2-[(3R,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00630
표제 화합물을, 단계 3에서 3-플루오로-4-모폴리노페닐붕산을 2-(4-모폴리노)피리미딘-5-붕산 피나콜 에스테르 대신에 사용하여 실시예 353의 제조에 대해 상기에 기재된 절차와 유사하게 제조했다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 9.29 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.75 (br d, J=8.7 Hz, 1H), 7.33 - 7.23 (m, 2H), 7.19 - 7.11 (m, 1H), 7.03 (d, J=12.7 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 3.80 - 3.73 (m, 4H), 3.11 - 3.02 (m, 4H), 2.95 - 2.88 (m, 2H), 2.84 - 2.78 (m, 2H), 2.64 (br dd, J=6.1, 10.8 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 0.97 (d, J=6.4 Hz, 6H); LCMS [M+H]+: 606.6.
실시예 355: N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00631
단계 1: (R)-1-(벤질아미노)프로판-2-올
Figure pct00632
THF (1680 mL) 중 (R)-1-아미노프로판-2-올 (50 g, 792.8 mmol, 1eq)의 용액에 벤즈알데하이드 (84 g, 799.9 mmol, 1.2 eq), MgSO4 (41g)을 아르곤 분위기 하에서 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반했다. 반응을 여과하고 농축시켜 조 중간체를 얻었고, 이것을 에탄올로 희석하고, NaBH4 (8.4 g, 220.0 mmol, 0.33 eq)을 10 ℃에서 나누어서 첨가하고 2시간 동안 RT에서 교반했다. 그 다음, NaBH4 (8.4 g, 220.0 mmol, 0.33 eq)을 10 ℃에서 나누어서 첨가하고 72시간 동안 RT에서 교반했다. 반응을 TLC으로 모니터링하고, TLC 분석은 무극성점의 형성을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 에틸 아세테이트로 희석하고 그 다음 2N 수성 HCl (3X100mL)로 추출했다. 수성 층을 포화 NaHCO3 용액으로 중화(pH 7) 하고, DCM (4 X 100mL)로 추출하고 이어서 염수 용액 (100 mL)으로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여 조물질 (R)-1-(벤질아미노)프로판-2-올 (110g, 100 % 수율)을 무색 액체로서 얻었다. TLC: 5% MeOH: DCM ; Rf: 0.4
단계 2: tert-부틸 ((S)-1-(벤질((R)-2-하이드록시프로필)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트
Figure pct00633
DCM (800mL) 중 (tert-부톡시카보닐)-L-알라닌 (45 g, 272.7 mmol, 1eq)의 교반 용액에 CDI (44g, 272.7 mmol, 1eq)을 10 ℃에서 아르곤 분위기 하에서 첨가했다. 반응 혼합물을 2시간 동안 RT에서 교반했다. DCM (100mL) 중 (R)-1-(벤질아미노)프로판-2-올 (45 g, 272.7 mmol, 1eq)을 10 ℃에서 느리게 첨가하고 16시간 동안 RT에서 교반했다. 반응을 TLC으로 모니터링하고, TLC 분석은 덜 극점의 형성을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여 조 화합물을 얻었다. 조 화합물을, 100-200 실리카겔을 고정상으로서 그리고 pet 에테르 중 에틸 아세테이트를 이동상으로서 사용하여 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 tert-부틸 ((S)-1-(벤질((R)-2-하이드록시프로필)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트 (75 g, 81.8% 수율)을 색상이 적은 액체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 337.0.
단계 3: (S)-2-아미노-N-벤질-N-((R)-2-하이드록시프로필)프로판아미드
Figure pct00634
DCM (550 mL) 중 tert-부틸 ((S)-1-(벤질((R)-2-하이드록시프로필)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트 (55 g, 163.6 mmol, 1eq)의 용액에 TFA (250 mL, 3272.0 mmol, 20 eq)을 0 ℃에서 아르곤 분위기 하에서 첨가했다. 반응 혼합물을 1시간 동안 RT에서 교반했다. TLC 분석은 극점의 형성을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여 조 화합물을 얻었다. 잔류물을 DCM (250 mL)로 희석하고, 포화 NaHCO3 용액 (200 mL)으로 세정하고 수성층을 DCM (200 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 물 (2 X 150 mL) 이어서 염수 용액 (100 mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여 조물질 (S)-2-아미노-N-벤질-N-((R)-2-하이드록시프로필)프로판아미드 (25 g, 미정제 수율)을 무색 액체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 237.0.
단계 4: (R)-1-(((S)-2-아미노프로필)(벤질)아미노)프로판-2-올
Figure pct00635
THF (400mL) 중 (S)-2-아미노-N-벤질-N-((R)-2-하이드록시프로필)프로판아미드 (21 g, 89.0 mmol, 1eq)의 교반 용액을 0 ℃로 냉각시키고 BH3.DMS (10M) (25.5 mL, 254.5 mmol, 2.86 eq)을 0 ℃에서 아르곤 분위기 하에서 적가했다. 그 다음, 반응 혼합물을 rt에서 16시간 동안 교반되도록 했다. 0 ℃로 냉각한 후, 반응 혼합물을 HCl (20%, 490 mL)으로 켄칭했다. 반응을 KOH (5N, 164 mL) 및 KOH (310.8 g, 37.2 eq)로 염기화하고, 혼합물을 환류에서 24시간 동안 가열했다. 그 다음 MeOH (100 mL)을 rt에서 첨가하고 그 다음 72시간 동안 환류했다. 반응을 TLC으로 모니터링하고, TLC 분석은 덜 극점의 형성을 나타내었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켜 유기 용매를 제거했다. 수성층을 DCM (250 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수 (100 mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 중성 알루미나을 고정상으로서 그리고 DCM 중 0-5% MeOH를 이동상으로서 사용하여 칼럼으로 정제하여 (R)-1-(((S)-2-아미노프로필)(벤질)아미노)프로판-2-올 (14g, 70.80% 수율)을 옅은 녹색 액체로서 얻었다. LCMS: [M+1] 223.11.
단계 5: (3S,5S)-1-벤질-3,5-디메틸피페라진
Figure pct00636
THF (160 mL) 중 (R)-1-(((S)-2-아미노프로필)(벤질)아미노)프로판-2-올 (4 g, 18.0 mmol, 1e q)의 교반 용액에 TPP (9.45 g, 36.03 mmol, 2eq)을 0 ℃에서 첨가했다. 10분 동안 교반한 후, DIAD (7.3 mL, 36.03 mmol, 2 eq)을 0 ℃에서 첨가했다. 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반했다. TLC 분석은 덜 극점의 형성을 나타내었다. 반응 혼합물을 농축시켜 조 잔류물을 얻었고, 이것을 중성 알루미나을 고정상으로서 그리고 DCM 중 0-5% MeOH를 이동상으로서 사용하여 칼럼으로 정제하여 (3S,5S)-1-벤질-3,5-디메틸피페라진 (14 g, 41.7% 수율)을 옅은 갈색 액체로서 얻었다. LCMS: [M+1]+ 205.06.
단계 6: (2S,6S)-4-벤질-1,2,6-트리메틸피페라진
Figure pct00637
DCM: AcOH (35mL:15mL.5mL) 중 (3S,5S)-1-벤질-3,5-디메틸피페라진 (3.5g, 17.15mmol, 1eq)의 용액을 0 ℃로 냉각시키고 37% HCHO 용액 (2.8mL, 34.31mmol, 2eq)을 0 ℃에서 아르곤 분위기 하에서 적가했다. 그 다음, 반응 혼합물을 rt에서 3시간 동안 반응되도록 했다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고 NaCNBH3 2.1g, 34.31mol, 2eq)을 0 ℃에서 느리게 첨가하고 rt에서 2시간 동안 반응되도록 했다. 반응을 TLC으로 모니터링하고, TLC 분석은 덜 극점의 형성을 나타내었다. 반응을 포화 NaHCO3로 염기화하고 DCM (2 X 250ml)로 추출했다. 조합된 유기층을 물 (150mL) 및 염수 용액 (100 mL)으로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 그 다음 감압 하에서 농축하여 조 화합물을 얻었다. 조 화합물을 DCM 중 2-5% MeOH을 용출물로서 사용하는 실리카겔 크로마토그래피 (실리카겔 230-400 메쉬)로 정제하여 (2S,6S)-4-벤질-1,2,6-트리메틸피페라진 (3 g, 81.1 % 수율)을 갈색 액체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 219.11.
단계 7: (2S,6S)-1,2,6-트리메틸피페라진
Figure pct00638
메탄올 (146 mL) 중 (2S,6S)-4-벤질-1,2,6-트리메틸피페라진 (4.6 g, 21.1 mmol, 1eq)의 교반 용액에 Pd(OH)2 (탄소상 20% wt, 820 mg) 및 HCl (디옥산 중 4M, 1mL)을 첨가했다. 그 다음 반응 혼합물을 15분 동안 질소로 퍼지하고, 그 다음 par 진탕기 하에서 18시간 동안 수소화했다. TLC 분석은 극점의 형성을 나타내었다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 메탄올 및 DCM으로 세정했다. 여과물을 감압 하에서 농축하여 (2S,6S)-1,2,6-트리메틸피페라진 (3 g, 45% 미정제 수율)을 옅은 황색 액체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 347.96.
단계 8: (2S,6S)-4-(4-브로모-5-플루오로-2-니트로페닐)-1,2,6-트리메틸피페라진
Figure pct00639
에탄올 (90 mL) 중 (2S,6S)-4-벤질-1,2,6-트리메틸피페라진 (3 g, 13.4 mmol, 1.3 eq)의 용액에 TEA (2 mL,15.449 mmol, 1.5 eq)을 rt에서 아르곤 분위기 하에서 첨가하고, 그 다음 30분 후, 1-브로모-2,4-디플루오로-5-니트로벤젠 (4.5 mL,10.299mmol, 1eq)을 rt에서 첨가했다. 그 다음 반응물을 16시간 동안 85 ℃로 가열시켰다. 반응을 TLC으로 모니터링하고, TLC 분석은 극점의 형성을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 DCM 중 3% 메탄올을 용출물로서 사용하는 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔 230-400 메쉬)로 정제하여 (2S,6S)-4-(4-브로모-5-플루오로-2-니트로페닐)-1,2,6-트리메틸피페라진 (3 g, 46.8% 수율)을 황색 액체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 347.96.
단계 9: 5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)아닐린
Figure pct00640
둥근바닥 플라스크에 (2S,6S)-4-(4-브로모-5-플루오로-2-니트로페닐)-1,2,6-트리메틸피페라진 (3.5 g, 10.14 mmol, 1eq), NH4Cl (3.25 g, 60.86 mmol, 6eq) 및 Fe 분말 (3.4 g, 60.9 mmol, 6 eq)을 충전하고 에탄올: 물 (60 mL: 10mL)로 RT에서 회수했다. 수득한 현탁액을 그 다음 16시간 동안 80 ℃로 가열했다. 반응을 TLC으로 모니터링하고, TLC 분석은 극점의 형성을 나타내었다. 그 다음, 반응 혼합물을 rt로 냉각시키고 셀라이트 베드를 통해 여과하고; 셀라이트 베드를 EtOAc (200 mL)로 세정하고, 그 다음 여과물을 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 DCM를 용출물로서 사용하는 칼럼 크로마토그래피 (중성 알루미나)로 정제하여 5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)아닐린 (1.4 g, 41.1% 수율)을 갈색 반고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+: 318.0.
단계 10: N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00641
표제 화합물을, 단계 3에서 5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)아닐린을 5-브로모-4-플루오로-2-((3R,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)아닐린 대신에 사용하여 실시예 353의 제조에 대해 상기에 기재된 순서와 유사하게 제조했다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 9.30 (s, 1H), 8.53 (d, J=0.6 Hz, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.74 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J=12.3 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 3.78 - 3.72 (m, 4H), 3.71 - 3.65 (m, 4H), 2.90 (br d, J=9.0 Hz, 2H), 2.81 (dt, J=3.1, 6.1 Hz, 2H), 2.64 (br dd, J=6.2, 10.8 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H), 0.97 (d, J=6.4 Hz, 6H); LCMS [M+H]+: 590.6.
실시예 356: N-[4-플루오로-5-[2-[(2R,6S)-2,6-디메틸모폴린-4-일]피리미딘-5-일]-2-[(3R,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00642
표제 화합물을, 최종 단계에서 (2-(시스-2,6-디메틸모폴리노)피리미딘-5-일)붕산을 2-(4-모폴리노)피리미딘-5-붕산 피나콜 에스테르 대신에 사용하여 실시예 355의 제조에 대해 상기에 기재된 순서와 유사하게 제조했다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 9.29 (s, 1H), 8.51 (s, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.73 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J=12.3 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.60 - 4.46 (m, 2H), 3.63 - 3.51 (m, 2H), 2.90 (br d, J=8.1 Hz, 2H), 2.84 - 2.78 (m, 2H), 2.63 (br dd, J=6.2, 10.8 Hz, 2H), 2.58 (dd, J=10.8, 13.0 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.16 (d, J=6.1 Hz, 6H), 0.97 (d, J=6.4 Hz, 6H); LCMS [M+H]+: 618.5.
실시예 357: N-[4-플루오로-5-(3-플루오로-4-모폴린-4-일페닐)-2-[(3R,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00643
표제 화합물을, 최종 단계에서 3-플루오로-4-모폴리노페닐붕산을 2-(4-모폴리노)피리미딘-5-붕산 피나콜 에스테르 대신에 사용하여 실시예 355의 제조에 대해 상기에 기재된 순서와 유사하게 제조했다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 9.28 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.75 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 7.36 - 7.23 (m, 2H), 7.17 - 7.09 (m, 1H), 7.04 (d, J=12.7 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 3.80 - 3.72 (m, 4H), 3.10 - 3.03 (m, 4H), 2.91 (br d, J=8.8 Hz, 2H), 2.86 - 2.78 (m, 2H), 2.64 (br dd, J=6.1, 10.8 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H), 0.97 (d, J=6.4 Hz, 6H); LCMS [M+H]+: 606.6.
실시예 358: N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,4R)-3-[에틸(메틸)아미노]-4-메톡시피롤리딘-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00644
표제 화합물을, 단계 1에서 N-에틸메틸아민을 N-(2-메톡시에틸)메틸아민 대신에 사용하여 실시예 307의 제조에 대해 상기에 기재된 절차와 유사하게 제조했다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 9.78 (s, 1H), 8.51 (s, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.36 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.74 (d, J=13.8 Hz, 1H), 3.91 - 3.84 (m, 1H), 3.78 - 3.71 (m, 4H), 3.70 - 3.63 (m, 4H), 3.51 - 3.42 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.18 (br dd, J=6.4, 10.0 Hz, 1H), 3.05 - 2.97 (m, 1H), 2.48 - 2.40 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 0.95 (t, J=7.1 Hz, 3H); LCMS [M+H]+: 620.6.
실시예 359: N-[5-[6-(사이클로프로필메톡시)피리딘-3-일]-4-플루오로-2-[(3R,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00645
표제 화합물을, 단계 3에서 2-(사이클로프로필메톡시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘을 2-(4-모폴리노)피리미딘-5-붕산 피나콜 에스테르 대신에 사용하여 실시예 353의 제조에 대해 상기에 기재된 절차와 유사하게 제조했다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 8.91 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.94 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.86 - 7.77 (m, 1H), 7.11 (d, J=12.2 Hz, 1H), 6.92 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.13 (d, J=7.2 Hz, 2H), 2.91 (br d, J=8.6 Hz, 2H), 2.86 - 2.78 (m, 2H), 2.61 (br dd, J=6.2, 10.9 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.32 - 1.21 (m, 1H), 0.97 (d, J=6.4 Hz, 6H), 0.59 - 0.52 (m, 2H), 0.37 - 0.30 (m, 2H); LCMS [M+H]+: 574.6.
실시예 360: N-[4-플루오로-5-[2-[(2R,6S)-2,6-디메틸모폴린-4-일]피리미딘-5-일]-2-[(3S,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00646
표제 화합물을, 단계 3에서 (2-(시스-2,6-디메틸모폴리노)피리미딘-5-일)붕산을 2-(4-모폴리노)피리미딘-5-붕산 피나콜 에스테르 대신에 사용하여 실시예 353의 제조에 대해 상기에 기재된 절차와 유사하게 제조했다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 9.28 (s, 1H), 8.51 (s, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.74 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J=12.3 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.59 - 4.48 (m, 2H), 3.57 (ddd, J=2.3, 6.3, 10.3 Hz, 2H), 2.94 - 2.88 (m, 2H), 2.81 (dt, J=3.0, 6.1 Hz, 2H), 2.63 (br dd, J=6.2, 10.8 Hz, 2H), 2.58 (dd, J=10.8, 13.1 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.16 (d, J=6.2 Hz, 6H), 0.97 (d, J=6.4 Hz, 6H); LCMS [M+H]+: 618.6.
실시예 361: N-[5-[6-(사이클로프로필메톡시)피리딘-3-일]-4-플루오로-2-[(3R,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00647
표제 화합물을, 순서의 최종 단계에서 2-(사이클로프로필메톡시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘을 2-(4-모폴리노)피리미딘-5-붕산 피나콜 에스테르 대신에 사용하여 실시예 355의 제조에 대해 상기에 기재된 순서와 유사하게 제조했다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 9.02 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.90 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.82 (dd, J=1.2, 8.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J=12.2 Hz, 1H), 6.93 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.14 (d, J=7.2 Hz, 2H), 2.94 - 2.89 (m, 2H), 2.87 - 2.80 (m, 2H), 2.62 (br dd, J=6.2, 10.9 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.32 - 1.21 (m, 1H), 0.97 (d, J=6.4 Hz, 6H), 0.59 - 0.53 (m, 2H), 0.37 - 0.31 (m, 2H); LCMS [M+H]+: 574.5.
실시예 362: N-[4-플루오로-5-[2-[메틸-[(3R)-옥솔란-3-일]아미노]피리미딘-5-일]-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00648
EtOH (2 mL) 중 2-클로로피리미딘-5-붕산 (32 mg, 0.2 mmol) 및 (S)-메틸-(테트라하이드로-푸란-3-일)-아민 하이드로클로라이드 (29 mg, 0.21 mmol)의 혼합물에 트리에틸아민 (0.070 mL, 0.5 mmol)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 75 ℃에서 5시간 동안 교반했다. 용매를 제거하여 조물질 (S)-(2-(메틸(테트라하이드로푸란-3-일)아미노)피리미딘-5-일)붕산을 밝은 황색 반-고체로서 얻었다. LCMS [M + H]+ 224.2. 표제 화합물 (밝은 베이지색 고체, 8.3 mg, 14%)을, 조물질 (S)-(2-(메틸(테트라하이드로푸란-3-일)아미노)피리미딘-5-일)붕산 (0.2 mmol) 및 (S)-N-(5-브로모-2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (49.1 mg, 0.1 mmol)을 사용하여 실시예 273의 마지막 단계의 절차와 유사한 절차로 제조했다. 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ = 8.72 (br s, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.47 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.05 (br d, J=11.0 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.69 - 5.63 (m, 1H), 4.13 (dt, J=4.7, 8.5 Hz, 1H), 3.94 - 3.87 (m, 2H), 3.79 (q, J=8.1 Hz, 1H), 3.16 (s, 3H), 3.03 - 2.88 (m, 3H), 2.83 (br d, J=10.9 Hz, 1H), 2.61 (br t, J=10.3 Hz, 1H), 2.43 - 2.29 (m, 5H), 2.23 (br s, 1H), 2.06 - 1.97 (m, 1H), 1.12 (br d, J=5.9 Hz, 3H); LCMS [M + H]+ 590.6.
실시예 363: N-[4-플루오로-5-[2-[메틸-[(3R)-옥솔란-3-일]아미노]피리미딘-5-일]-2-[(3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00649
표제 화합물 (베이지색 고체, 5.3 mg, 9%)을, 조물질 (S)-(2-(메틸(테트라하이드로푸란-3-일)아미노)피리미딘-5-일)붕산 (0.2 mmol) 및 N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (50.5 mg, 0.1 mmol)을 사용하여 실시예 29의 절차와 유사한 절차로 제조했다. 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ = 8.70 (br s, 1H), 8.55 (s, 2H), 8.45 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.06 - 6.96 (m, 2H), 5.68 - 5.60 (m, 1H), 4.11 (dt, J=4.6, 8.4 Hz, 1H), 3.92 - 3.85 (m, 2H), 3.78 (q, J=8.0 Hz, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.86 - 2.75 (m, 2H), 2.65 (br t, J=9.2 Hz, 2H), 2.39 - 2.16 (m, 6H), 2.04 - 1.94 (m, 1H), 1.14 (d, J=4.8 Hz, 6H); LCMS [M + H]+ 604.6.
실시예 364: 4-플루오로-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일]페닐]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00650
단계 1: tert-부틸 (2S,6R)-4-(2-아미노-4-브로모-5-플루오로페닐)-2,6-디메틸피페라진-1-카복실레이트
Figure pct00651
톨루엔 (20 mL) 중 K2CO3 (366 mg, 2.65 mmol, 0.525 equiv.)의 현탁액에 시스-2,6-디메틸피페라진 (577 mg, 5.05 mmol)을 첨가하고, 이어서 1-브로모-2,4-디플루오로-5-니트로벤젠 (0.63 mL, 5 mmol)을 1분에 걸쳐 적가했다. 수득한 혼합물을 45 ℃에서 밤새 교반했다. H2O (20 mL)로 희석하여 불용성 염을 용해시킨 후, 이것을 EtOAc (40 mL x 2)로 추출했다. 조합된 추출물을 농축시키고 진공 하에서 건조시켜서 니트로 중간체 (3S,5R)-1-(4-브로모-5-플루오로-2-니트로페닐)-3,5-디메틸피페라진을 오렌지 고체로서 얻었다. LCMS [M + H]+ 332.3. THF (30 mL) 중 이러한 중간체의 용액에 디-tert-부틸 디카보네이트 (1.309 g, 6 mmol)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 rt에서 1.5시간 동안 교반했다. DMAP (73 mg, 0.6 mmol)을 첨가하고 수득한 혼합물을 rt에서 1시간 동안 교반했다. 추가의 디-tert-부틸 디카보네이트 (1.309 g, 6 mmol)을 첨가하고 수득한 혼합물을 주말에 걸쳐 RT에서 교반했다. 용매를 제거하고 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (구배: EtOAc/hex 0-30%)로 정제하여 tert-부틸 (2S,6R)-4-(4-브로모-5-플루오로-2-니트로페닐)-2,6-디메틸피페라진-1-카복실레이트를 옅은 황색 결정 (0.946 g)으로서 얻었다. MeOH (30 mL) 중 상기 옅은 황색 결정의 용액에 MeOH (5 mL) 중 라니-니켈 (214 mg, 2.5 mmol)의 현탁액을 첨가하고, 이어서 하이드라진 일수화물 (0.73 mL, 15 mmol)을 2분에 걸쳐 첨가했다. 첨가 후, 수득한 혼합물을 rt에서 5분 동안 그 다음 45분 동안60 ℃에서 가열했다. 여과 및 MeOH (10 mL)로 린스한 후, 여과물을 농축시키고 플래시 크로마토그래피 (구배: EtOAc/hex 0-30%)로 정제하여 tert-부틸 (2S,6R)-4-(2-아미노-4-브로모-5-플루오로페닐)-2,6-디메틸피페라진-1-카복실레이트를 베이지색 고체로서 얻었다 (385 mg, 19% 수율, 3 단계에 걸쳐). LCMS [M + H]+ 402.4.
단계 2: tert-부틸 (2S,6R)-4-(4-브로모-5-플루오로-2-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐)-2,6-디메틸피페라진-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00652
DCM (10 mL) 중 4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조일 염화물 (0.29 mL, 1.914 mmol)의 용액에 rt에서 Et3N (0.534 mL, 3.83 mmol)을 첨가했다. 첨가 후, 수득한 혼합물을 rt에서 5분 동안 교반한 후, DCM (5 mL) 중 (2S,6R)-tert-부틸 4-(2-아미노-4-브로모-5-플루오로페닐)-2,6-디메틸피레라진-1-카복실레이트 (385 mg, 0.957 mmol)의 용액을 첨가했다. 수득한 혼합물을 rt에서 밤새 교반했다. 포화 NaHCO3 (15 mL)로 켄칭하고 10분 동안 RT에서 교반한 후, 이것을 DCM (15 mL x 2)로 추출했다. 조합된 추출물을 조합하고 농축시켜 밝은 황색 고체를 얻었다. 그것을 DCM/MeOH (2 mL/8 mL)로 분쇄하고, 여과하고 건조시켜 백색 고체 (463 mg)를 얻었다. LCMS [M + H]+ 592.4.
단계 3: N-(2-((3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로-5-(2-모폴리노피리미딘-5-일)페닐)-4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00653
tert-부틸 (2S,6R)-4-(5-플루오로-2-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-4-(2-모폴리노피리미딘-5-일)페닐)-2,6-디메틸피페라진-1-카복실레이트 (444 mg)을, 2-(4-모폴리노)피리미딘-5-붕산 피나콜 에스테르 (466 mg, 1.6 mmol) 및 (2S,6R)-tert-부틸 4-(4-브로모-5-플루오로-2-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐)-2,6-디메틸피페라진-1-카복실레이트 (453 mg, 0.765 mmol)을 사용하여 실시예 29의 최종 단계에서 사용된 것과 유사한 방법에 따라 제조했다. LCMS [M + H]+ 677.6. 상기 고체 (444 mg)을 DCM (10 mL)에 재용해시키고 TFA (1.2 mL)으로 처리했다. 수득한 혼합물을 rt에서 4시간 동안 교반하고 1 M NaHCO3 (15 mL)로 염기화했다. rt에서 2분 동안 교반한 후, 이것을 분리하고 수성물을 DCM (15 mL)로 추출했다. 조합된 DCM 추출물을 농축시키고 건조시켜 밝은 갈색 오일을 얻었고, 이것을 플래시 크로마토그래피 (구배: EtOAc/hex 0-100% 그 다음 MeOH/DCM 0-20%)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (263.7 mg, 45%, 2 단계에 걸쳐). 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ = 8.60 (s, 1H, NH), 8.58 (s, 2H), 8.56 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.66 (dd, J=5.3, 8.3 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=2.3, 8.8 Hz, 1H), 7.37 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J=11.2 Hz, 1H), 3.91 - 3.85 (m, 4H), 3.82 - 3.78 (m, 4H), 2.94 - 2.82 (m, 4H), 2.36 (br t, J=10.5 Hz, 2H), 1.08 (d, J=6.2 Hz, 6H); LCMS [M + H]+ 577.5.
실시예 365: N-[4-플루오로-5-[1-(6-메톡시피리미딘-4-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-5-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00654
N-(4-플루오로-5-(1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (26 mg, 0.051 mmol) 및 4-아이오도-6-메톡시피리미딘 (13.90 mg, 0.059 mmol)를 사용하여 실시예 270과 유사한 하기의 절차를 수행하여 표제 화합물 (22 mg, 66% 수율)을 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.14 - 8.06 (m, 1H), 7.87 - 7.81 (m, 1H), 7.72 - 7.63 (m, 1H), 6.92 - 6.85 (m, 1H), 6.83 - 6.77 (m, 1H),6.10 - 6.02 (m, 1H), 5.96 - 5.92 (m, 1H), 4.30 - 4.21 (m, 2H), 3.82 - 3.78 (m, 3H), 3.77 - 3.72 (m, 2H), 2.97 - 2.90 (m, 2H), 2.52 - 2.46 (m, 2H), 2.46 - 2.39 (m, 2H), 2.35 - 2.29 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.07 - 1.02 (m, 6H); LCMS [M+H]+ 616.6.
실시예 366: N-[4-플루오로-5-[1-(5-메톡시피리미딘-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00655
2-프로판올 (2.5 ml) 중 N-(4-플루오로-5-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (38 mg, 0.075 mmol) 및 2-브로모-5-메톡시피리미딘 (16.98 mg, 0.090 mmol)를 사용하여 실시예 270과 유사한 하기의 절차를 수행했다. 표준 워크업 및 정제로 표제 화합물을 황갈색 분말 (24 mg, 50% 수율)로서 제공했다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.22 - 8.16 (m, 2H), 7.98 - 7.93 (m, 1H), 7.84 - 7.76 (m, 1H), 6.99 - 6.94 (m, 1H), 6.94 - 6.91 (m, 1H),6.16 - 6.10 (m, 1H), 4.32 - 4.28 (m, 2H), 4.01 - 3.96 (m, 2H), 3.86 - 3.83 (m, 3H), 3.06 - 3.00 (m, 2H), 2.63 - 2.57 (m, 4H), 2.56 - 2.50 (m, 2H), 2.39 - 2.38 (m, 3H), 1.18 - 1.16 (m, 6H); LCMS [M+H]+ 616.7
실시예 367: N-[4-플루오로-5-[1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00656
2-프로판올 (2.5 ml) 중 N-(4-플루오로-5-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (32 mg, 0.063 mmol) 및 2-브로모-5-플루오로피리미딘 (13.39 mg, 0.076 mmol)를 사용하여 실시예 270과 유사한 하기의 절차를 수행했다. 워크업 및 정제로 표제 화합물을 황갈색 분말 (28 mg, 70% 수율)로서 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.37 - 8.28 (m, 2H), 7.98 - 7.92 (m, 1H), 7.85 - 7.74 (m, 1H), 6.98 - 6.94 (m, 1H), 6.93 - 6.90 (m, 1H),6.17 - 6.07 (m, 1H), 4.37 - 4.33 (m, 2H), 4.03 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.05 - 2.99 (m, 2H), 2.63 - 2.57 (m, 4H), 2.56 - 2.49 (m, 2H), 2.39 - 2.36 (m, 3H),1.19 - 1.16 (m, 6H); LCMS [M+H]+ 604.6.
실시예 368: N-[5-[1-(4,6-디메틸피리미딘-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00657
N-(4-플루오로-5-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (30 mg, 0.059 mmol) 및 2-브로모-4,6-디메틸피리미딘 (13.27 mg, 0.071 mmol)을 사용하여 실시예 270과 유사한 절차를 수행하여 표제 화합물 (28 mg, 73 % 수율)을 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 7.99 - 7.92 (m, 1H), 7.83 - 7.75 (m, 1H), 6.98 - 6.94 (m, 1H), 6.93 - 6.90 (m, 1H), 6.46 - 6.39 (m, 1H),6.16 - 6.08 (m, 1H), 4.41 - 4.37 (m, 2H), 4.09 - 4.03 (m, 2H), 3.07 - 3.00 (m, 2H), 2.63 - 2.52 (m, 6H), 2.39 - 2.37 (m, 3H), 2.33 - 2.30 (m, 6H), 1.17(d, J=6.0 Hz, 6H); LCMS [M+H]+ 614.7.
실시예 369: N-[4-플루오로-5-[1-(5-포르밀피리미딘-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00658
N-(4-플루오로-5-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (50 mg, 0.099 mmol) 및 2-브로모-피리미딘-5-카브알데하이드 (22.11 mg, 0.118 mmol)를 사용하여 실시예 270과 유사한 하기의 절차를 수행하여 표제 화합물을 베이지색 분말 (24 mg, 38% 수율)로서 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 9.82 - 9.72 (m, 1H), 8.87 - 8.76 (m, 2H), 7.99 - 7.92 (m, 1H), 7.85 - 7.77 (m, 1H), 6.99 - 6.94 (m, 1H), 6.93 - 6.90 (m, 1H), 6.19 - 6.10 (m, 1H), 4.58 - 4.52 (m, 2H), 4.28 - 4.19 (m, 2H), 3.08 - 3.01 (m, 2H), 2.68 - 2.63 (m, 2H), 2.63 - 2.57 (m, 2H), 2.56 - 2.48 (m, 2H), 2.39 - 2.36 (m, 3H), 1.18 - 1.15 (m, 6H); LCMS [M+H]+ 614.7.
실시예 370: N-[4-플루오로-5-[2-[메틸(옥산-4-일)아미노]피리미딘-5-일]-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00659
EtOH (2 mL) 중 2-클로로피리미딘-5-붕산 (32 mg, 0.2 mmol) 및 N-메틸-N-테트라하이드로-2H-피란-4-일아민 (26 mL, 0.21 mmol)의 혼합물에 트리에틸아민 (0.070 mL, 0.5 mmol)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 75 ℃에서 5시간 동안 교반했다. 용매를 제거하여 조물질 (2-(메틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-5-일)붕산을 밝은 황색 고체로서 얻었다. LCMS [M + H]+ 238.2. 표제 화합물 (백색 고체, 5.4 mg, 9%)을, 조물질 (2-(메틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-5-일)붕산 (0.2 mmol) 및 (S)-N-(5-브로모-2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (49.1 mg, 0.1 mmol)을 사용하여 실시예 29와 유사하게 제조했다. 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ = 8.73 (br s, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.52 - 8.40 (m, 1H), 7.87 (br s, 1H), 7.11 - 6.91 (m, 2H), 4.98 (br t, J=11.9 Hz, 1H), 4.11 (br dd, J=4.0, 11.4 Hz, 2H), 3.61 (br t, J=11.6 Hz, 2H), 3.11 (s, 3H), 3.05 - 2.82 (m, 4H), 2.70 - 2.55 (m, 1H), 2.38 (br s, 3H), 2.30 - 2.16 (m, 1H), 1.94 (dq, J=4.4, 12.2 Hz, 2H), 1.70 (br d, J=11.5 Hz, 2H), 1.13 (br s, 3H); LCMS [M + H]+ 604.5.
실시예 371: N-[4-플루오로-5-[2-[메틸(옥산-4-일)아미노]피리미딘-5-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00660
표제 화합물 (백색 고체, 4.6 mg, 7%)을, 조물질 (2-(메틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-5-일)붕산 (0.2 mmol) 및 N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (50.5 mg, 0.1 mmol)을 사용하여 실시예 31와 유사하게 제조했다. 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ = 8.72 (br s, 1H), 8.57 (br s, 2H), 8.46 (br s, 1H), 7.86 (br s, 1H), 7.03 (br d, J=11.0 Hz, 2H), 4.97 (br t, J=11.7 Hz, 1H), 4.11 (br dd, J=3.6, 11.2 Hz, 2H), 3.61 (br t, J=11.5 Hz, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.91 - 2.78 (m, 2H), 2.76 - 2.58 (m, 2H), 2.35 (br s, 4H), 1.94 (dq, J=4.0, 12.0 Hz, 3H), 1.70 (br d, J=11.5 Hz, 4H), 1.17 (br s, 6H); LCMS [M + H]+ 618.6.
실시예 372: N-[5-[1-(디메틸카바모일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-5-일]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00661
DCM (3 ml) 중 N-(4-플루오로-5-(1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (25 mg, 0.049 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.017 ml, 0.099 mmol)의 혼합물에 RT에서, 디메틸카바모일 염화물 (5.67 μl, 0.062 mmol)을 첨가했다. 밤새 교반한 후, 추가의 디메틸카바모일 염화물 (0.5 eq)을 첨가하고 혼합물을 추가 1.5 시간 동안 교반했다. 반응을 물로 켄칭하고, 표준 워크업 및 정제로 표제 화합물을 백색 분말로서 얻었다 (24 mg, 80% 수율)을 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 7.98 - 7.90 (m, 1H), 7.81 - 7.71 (m, 1H), 7.00 - 6.94 (m, 1H), 6.94 - 6.90 (m, 1H), 6.16 - 6.03 (m, 1H), 4.11 - 4.03 (m, 2H), 3.45 - 3.41 (m, 2H), 3.07 - 3.01 (m, 2H), 2.93 - 2.88 (m, 6H), 2.63 - 2.57 (m, 2H), 2.57 - 2.50 (m, 2H), 2.44 - 2.39 (m, 2H), 2.39- 2.36 (m, 3H), 1.18 - 1.15 (m, 6H); LCMS [M+H]+ 579.6.
실시예 373: 에틸 5-[2-플루오로-5-[[6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카보닐]아미노]-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트
Figure pct00662
본 실시예를, N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드 (400 mg, 0.661 mmol) 및 1-Boc-5,6-디하이드로-2H-피리딘-3-붕산, 피나콜 에스테르 (306 mg, 0.991 mmol)로부터 실시예 39와 유사한 절차를 사용하고, 이어서 DCM (5 ml) 중 TFA의 용액을 실온에서 45분 동안 교반하여 부분 (50 mg, 0.071 mmol)의 수득한 tert-부틸 5-(2-플루오로-5-(4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미도)-4-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 중간체의 탈보호하여 제조했다. 표준 워크업 및 정제로 표제 화합물 (33 mg, 73% 수율)을 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 7.86 - 7.80 (m, 1H), 7.69 - 7.60 (m, 1H), 6.89 - 6.82 (m, 1H), 6.82 - 6.77 (m, 1H), 6.02 - 5.95 (m, 1H), 4.15 - 4.06 (m, 2H), 3.54 - 3.42 (m, 2H), 2.95 - 2.89 (m, 2H), 2.54 - 2.40 (m, 4H), 2.28 - 2.25 (m, 3H), 2.24 - 2.19 (m, 2H), 1.40 - 1.37 (m, 9H), 1.05 (d, J=6.0 Hz, 6H); LCMS [M+H]+ 608.4
실시예 374: N-[4-플루오로-5-[1-(피롤리딘-1-카보닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-5-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00663
N-(4-플루오로-5-(1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (25 mg, 0.049 mmol) N,N-디이소프로필에틸아민 (0.017 ml, 0.099 mmol), 및 DCM (3 mL) 중 1-피롤리딘카보닐 염화물 (5.71 μl, 0.052 mmol)을 사용하여 실시예 253과 유사한 절차를 rt에서 수행하여 표제 화합물 (24 mg, 77% 수율)을 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 7.98 - 7.89 (m, 1H), 7.80 - 7.71 (m, 1H), 6.99 - 6.94 (m, 1H), 6.93 - 6.89 (m, 1H), 6.16 - 6.05 (m, 1H),4.15 - 4.05 (m, 2H), 3.51 - 3.41 (m, 6H), 3.07 - 2.96 (m, 2H), 2.64 - 2.50 (m, 4H), 2.43 - 2.33 (m, 5H), 1.93 - 1.83 (m, 4H), 1.18 - 1.11 (m, 6H); LCMS [M+H]+ 605.7.
실시예 375: N-[4-플루오로-5-[1-(5-메톡시피리미딘-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-5-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00664
N-(4-플루오로-5-(1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (25 mg, 0.049 mmol) 및 2-브로모-5-메톡시피리미딘 (13.03 mg, 0.069 mmol)를 사용하여 실시예 270과 유사한 하기의 절차를 수행하여, 워크업 및 정제 후, 표제 화합물 (19 mg, 61 % 수율)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.16 (s, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.80 (d, J=7.82 Hz, 1H), 6.98 (d, J=12.10 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.13 (br. s.,1H), 4.46 (br. s., 2H), 3.93 (t, J=5.62 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.04 (d, J=11.13 Hz, 2H), 2.58-2.64 (m, 2H), 2.55 (d, J=5.62 Hz, 2H), 2.37-2.44 (m, 5H), 1.17 (d, J=5.99 Hz, 6H); LCMS [M+H]+ 616.7.
실시예 376: N-[4-플루오로-5-[1-(5-메틸피리미딘-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-5-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00665
N-(4-플루오로-5-(1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (25 mg, 0.049 mmol) 및 2-클로로-5-메틸피리미딘 (8.87 mg, 0.069 mmol)를 사용하여 실시예 270과 유사한 하기의 절차를 수행하여, 워크업 및 정제 후, 표제 화합물 (22 mg, 70 % 수율)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.22 (s, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.80 (d, J=7.95 Hz, 1H), 6.98 (d, J=12.23 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.15 (br. s.,1H), 4.49 (br. s., 2H), 3.96 (t, J=5.75 Hz, 2H), 3.04 (d, J=11.13 Hz, 2H), 2.58-2.65 (m, 2H), 2.49-2.56 (m, 2H), 2.55 (d, J=4.77 Hz, 2H), 2.41 (d, J=3.30 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.17 (d, J=6.11 Hz, 6H); LCMS [M+H]+ 600.7.
실시예 377: N-[4-플루오로-5-[1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-5-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00666
N-(4-플루오로-5-(1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (25 mg, 0.049 mmol) 및 2-브로모-5-플루오로피리미딘 (10.46 mg, 0.059 mmol)를 사용하여 실시예 270과 유사한 하기의 절차를 수행하여, 워크업 및 정제 후, 표제 화합물 (23 mg, 74 % 수율)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.28-8.36 (m, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.79 (d, J=7.95 Hz, 1H), 6.98 (d, J=12.23 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.15 (br. s., 1H), 4.51 (br. s., 2H), 3.98 (t, J=5.75 Hz, 2H), 3.04 (d, J=11.13 Hz, 2H), 2.58-2.66 (m, 2H), 2.49-2.57 (m, 2H), 2.41 (d, J=3.67 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.17 (d, J=6.11 Hz, 6H); LCMS [M+H]+ 604.5.
실시예 378: N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-4-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00667
표제 화합물을, N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드 (50 mg, 0.083 mmol) 및 4-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-2-일]-모폴린을 사용하여 실시예 39의 제조에 대해 상기에 기재된 순서와 유사하게 제조하여, N-(4-플루오로-5-(6-모폴리노피리딘-3-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드 중간체의 탈보호 후, 표제 화합물 (48.6 mg, 44% 수율)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.58 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.13 (dd, J = 5.0, 1.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 3.84 (d, J = 5.0 Hz, 4H), 3.77 - 3.75 (m, 4H), 3.16 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 2.64 (dd, J = 23.5, 12.5 Hz, 4H), 2.40 (s, 3H), 1.18 (d, J = 5.9 Hz, 6H); LCMS HSS [M+1]+ = 590.55.
실시예 379: 4-플루오로-N-[4-플루오로-5-[2-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-5-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00668
DCM (15 mL) 중 4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조일 염화물 (0.61 mL, 4 mmol)의 용액에 rt에서 Et3N (1.12 mL, 8 mmol)을 첨가했다. 첨가 후, 수득한 혼합물을 rt에서 5분 동안 교반한 후, DCM (10 mL) 중 5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)아닐린 (632 mg, 2 mmol)의 용액을 첨가했다. 수득한 혼합물을 rt에서 2시간 동안 교반했다. 포화 NaHCO3으로 염기성 워크업을 한 후, 이것을 플래시 크로마토그래피 (구배: EtOAc/hex 0-100%)로 정제하여 N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 옅은 베이지색 고체 (417 mg, 39%)로서 얻었다. LCMS [M + H]+ 506.4. 표제 화합물 (백색 고체, 41.2 mg, 68%)을, 2-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-5-붕산 피나콜 에스테르 (60.8 mg, 0.2 mmol) 및 N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (50.6 mg, 0.1 mmol)을 사용하여 상기 실시예와 유사한 절차로 제조했다. 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ = 8.60 - 8.53 (m, 4H), 7.66 (dd, J=5.3, 8.4 Hz, 1H), 7.50 (dd, J=2.3, 8.7 Hz, 1H), 7.38 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J=11.2 Hz, 1H), 3.96 - 3.87 (m, 4H), 2.82 (br d, J=11.0 Hz, 2H), 2.62 (t, J=10.9 Hz, 2H), 2.50 (t, J=5.1 Hz, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.26 - 2.19 (m, 2H), 1.10 (d, J=6.2 Hz, 6H); LCMS [M + H]+ 604.6.
실시예 380: N-[5-[2-(디메틸아미노)피리미딘-5-일]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00669
표제 화합물 (옅은 베이지색 고체, 44.9 mg, 81%)을, N,N-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-아민 (50 mg, 0.2 mmol) 및 N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (50.6 mg, 0.1 mmol)을 사용하여 실시예 31과 유사한 절차로 제조했다. 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ = 8.62 - 8.51 (m, 4H), 7.66 (dd, J=5.3, 8.4 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=2.3, 8.8 Hz, 1H), 7.38 (dt, J=2.3, 8.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J=11.2 Hz, 1H), 3.25 (s, 6H), 2.82 (br d, J=11.0 Hz, 2H), 2.62 (br t, J=10.8 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.25 - 2.17 (m, 2H), 1.11 (d, J=6.1 Hz, 6H); LCMS [M + H]+ 549.5.
실시예 381: 4-플루오로-N-[4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]-5-[2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]피리미딘-5-일]페닐]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00670
EtOH (2 mL) 중 2-클로로피리미딘-5-붕산 (48 mg, 0.3 mmol) 및 (2R,6S)-1,2,6-트리메틸피페라진 (40 mg, 0.315 mmol)의 혼합물에 트리에틸아민 (0.07 mL, 0.5 mmol)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 80 ℃에서 1시간 동안 교반했다. 용매를 제거하여 조물질 (2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)피리미딘-5-일)붕산을 옅은 황색 오일 (반-고체)로서 얻었다. 표제 화합물 (밝은 갈색 고체, 35.3 mg, 55%)을, 조물질 (2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)피리미딘-5-일)붕산 (0.3 mmol) 및 N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (50.6 mg, 0.1 mmol)을 사용하여 실시예 31의 절차와 유사하게 제조했다. 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ = 8.60 - 8.52 (m, 4H), 7.66 (dd, J=5.3, 8.4 Hz, 1H), 7.50 (dd, J=2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.38 (dt, J=2.3, 8.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J=11.2 Hz, 1H), 4.65 - 4.59 (m, 2H), 2.87 - 2.76 (m, 4H), 2.62 (t, J=11.0 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.29 - 2.19 (m, 7H), 1.21 (d, J=6.1 Hz, 6H), 1.10 (d, J=6.2 Hz, 6H); LCMS [M + H]+ 632.7.
실시예 382: 4-플루오로-N-[4-플루오로-5-[2-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-5-일]-2-[(3R,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00671
DCM (9 mL) 중 4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조일 염화물 (0.30 mL, 2 mmol)의 용액에 rt에서 Et3N (0.56 mL, 4 mmol)을 첨가했다. 첨가 후, 수득한 혼합물을 rt에서 5분 동안 교반한 후, DCM (1 mL) 중 5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)아닐린 (316 mg, 1 mmol, 상기 실시예와 유사한 방식으로 제조됨)의 용액을 첨가했다. 수득한 혼합물을 rt에서 1시간 동안 교반했다. 포화 NaHCO3 (5 mL)로 켄칭하고 5분 동안 RT에서 교반한 후, DCM 층을 샘플렛 상에 장입하고 플래시 크로마토그래피 (구배: EtOAc/hex 0-100% 그 다음 MeOH/DCM 0-10%)로 정제하여 N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 옅은 베이지색 고체 (424 mg, 84%)로서 얻었다. LCMS [M + H]+ 506.4. 표제 화합물 (백색 고체, 46.3 mg, 77%)을, 2-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-5-붕산 피나콜 에스테르 (61 mg, 0.2 mmol) 및 N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (51 mg, 0.1 mmol)을 사용하여 실시예 31과 유사한 절차를 사용하여 제조했다. 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ = 8.62 (s, 1H), 8.56 (s, 2H), 8.53 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.67 (dd, J=5.3, 8.4 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=2.3, 8.7 Hz, 1H), 7.36 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J=11.2 Hz, 1H), 3.96 - 3.87 (m, 4H), 2.94 - 2.78 (m, 4H), 2.66 (br dd, J=5.9, 10.6 Hz, 2H), 2.50 (t, J=5.0 Hz, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 0.93 (br d, J=6.2 Hz, 6H); LCMS [M + H]+ 604.5.
실시예 383: 4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-[2-[(2R,6S)-2,6-디메틸모폴린-4-일]피리미딘-5-일]-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소피리딘-3-카복사미드
Figure pct00672
단계 1: (S)-N-(5-브로모-2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로페닐)-4-(디플루오로메틸)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드
Figure pct00673
DMF (80mL) 중 4-(디플루오로메틸)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실산 (8g, 39.40 mmol, 1eq, 실시예 217 단계 6에서 제조됨)의 교반 용액에 DIPEA (21.7 mL, 118.2 mmol, 3eq), HATU (44.9 g, 118.2 mmol, 3 eq), 그 다음 (S)-5-브로모-2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로아닐린 (11.94g, 39.4mmol, 1eq)을 0 ℃에서 아르곤 atm 하에서 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 교반했다. TLC 분석은 극점의 형성을 나타내었다. 반응 혼합물을 빙수 (200mL)로 희석하고 EtOAc (2 X 500mL)로 추출했다. 유기층을 염수로 세정하고 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 EtOAc 중 0-5% MeOH를 용출물로서 사용하는 칼럼 크로마토그래피 (중성 알루미나)로 정제하여 (S)-N-(5-브로모-2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로페닐)-4-(디플루오로메틸)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (5.5 g, 50%)를 옅은 갈색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 487.25.
단계 2: 4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-[2-[(2R,6S)-2,6-디메틸모폴린-4-일]피리미딘-5-일]-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소피리딘-3-카복사미드
Figure pct00674
표제 화합물을, (S)-N-(5-브로모-2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로페닐)-4-(디플루오로메틸)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (25 mg, 0.051 mmol) 및 (2-((2S,6R)-2,6-디메틸모폴리노)피리미딘-5-일)붕산 (18.24 mg, 0.077 mmol)을 사용하여 실시예 31에서 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조했다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 9.48 (s, 1H), 8.51 (s, 2H), 8.36 (s, 1H), 7.68 (br d, J=8.6 Hz, 1H), 7.50 - 7.17 (m, 1H), 7.09 (br d, J=12.0 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.54 (br d, J=11.7 Hz, 2H), 3.57 (ddd, J=2.3, 6.3, 10.3 Hz, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.10 - 2.96 (m, 2H), 2.88 - 2.71 (m, 2H), 2.58 (dd, J=10.8, 13.0 Hz, 2H), 2.22 (br s, 2H), 1.20 - 1.11 (m, 1H), 1.16 (d, J=6.1 Hz, 5H), 0.98 (br s, 3H); LCMS [M+H]+: 600.6.
실시예 384: N-[4-플루오로-5-(6-모폴린-4-일피리다진-3-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00675
단계 1: N-(4-플루오로-5-(트리부틸스탄닐)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드
Figure pct00676
톨루엔 (60mL) 중 N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드 (10 g, 17.01 mmol, 1eq, 실시예 39로부터)의 교반 용액을 15분 동안 아르곤으로 탈기시키고, 그 다음 헥사부틸디틴 (17.3 mL, 34.1 mmol, 2eq), 이어서 Pd2(dppf)2Cl2.DCM (1.39g, 1.706mmol, 0.1eq)을 첨가하고, 그 후, 아르곤 분위기 하에서 24시간 동안 가열 환류했다. TLC 분석은 더 적은 극점의 형성을 나타내었다. 반응 혼합물을 셀라이트 베드를 통해 여과하고 EtOAc로 세정하고; 및 여과물을 감압 하에서 증발시켰다. 수득한 조 생성물을 pet 에테르 중 0-5% EtOAc을 용출물로서 사용하는 칼럼 크로마토그래피 (중성 알루미나)로 정제하고 N-(4-플루오로-5-(트리부틸스탄닐)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드 (5.2 g, 36.6% 수율)을 옅은 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.49 (s, 1H), 7.92 - 7.81 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.90 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.58 - 4.54 (m, 2H), 3.10 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.64 (d, J = 5.8 Hz, 4H), 2.43 (s, 3H), 1.65 (d, J = 7.7 Hz, 3H), 1.57 (dd, J = 15.6, 8.0 Hz, 6H), 1.42 - 1.32 (m, 10H), 1.20 (s, 11H), 1.16 - 1.10 (m, 6H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 9H), 0.11 (s, 9H); LCMS C18 [M+1]+ = 817.75.
단계 2: N-[4-플루오로-5-(6-모폴린-4-일피리다진-3-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00677
N-메틸-2-피롤리디논 (NMP) (247 μl)에 용해된 N-(4-플루오로-5-(트리부틸스탄닐)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드 (100.9 mg, 0.124 mmol)을 용해시켰다. 용액에 4-(6-브로모피리다진-3-일)모폴린 (33.2 mg, 0.136 mmol), 리튬 염화물 (15.73 mg, 0.371 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 이염화물 (4.78 mg, 6.80 μmol)을 실온에서 첨가하고 그 다음 이것을 120 ℃에서 2시간 동안 마이크로웨이브처리했다. 표준 워크업 및 정제로 표제 화합물 (2.1 mg, 3% 수율)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.29 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.78 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 3.83 (s, 4H), 3.65 (s, 4H), 2.90 (s, 2H), 2.78 (s, 2H), 2.58 (s, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.29 (s, 6H); 19F NMR (471 MHz, MeOD) δ -63.67 (s), -119.73 (s); LCMS HSS [M+1]+ = 590.55.
실시예 385: 4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-[2-[(2R,6S)-2,6-디메틸모폴린-4-일]피리미딘-5-일]-2-[(3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00678
단계 1: 5-브로모-2-(2-(트리메틸실릴)에톡시)피리딘
Figure pct00679
건조 THF (500 ml) 중 TMS 에탄올 (16.23 ml, 194.8 mmol, 1.5 eq)의 교반 용액에 NaH (4.68 g, 195.0 mmol, 1.5 eq)을 0 ℃에서 아르곤 하에서 첨가했다. 혼합물을 30분 동안 교반하고 건조 THF (125 ml) 중 5-브로모-2-클로로피리딘 (25g, 130.2mmol, 1eq)을 동일한 온도에서 첨가했다. 혼합물을 그 다음 24시간 동안 느리게 가온 환류시키고, TLC 분석은 개시 물질의 10%와 함께 더 적은 극점의 형성을 나타내었다. 그 다음, 반응 혼합물을 rt로 냉각시키고 빙수에 부었고, EtOAc (2 X 500 ml)로 추출하고 물 (2 X 250 ml), 및 염수 (2 X 250 ml)로 세정했다. 유기층을 조합하고 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 100% pet 에테르를 용출물로서 사용하는 실리카겔 크로마토그래피 (260-400 메쉬)로 정제하여 5-브로모-2-(2-(트리메틸실릴)에톡시)피리딘 (22g, 64%)를 옅은 황색 액체로서 얻었다. TLC: Pet 에테르 중 10% EtOAc; Rf: 0.8.
단계 2: 5-브로모-2-(2-(트리메틸실릴)에톡시)이소니코틴알데하이드
Figure pct00680
건조 THF (30 ml) 중 DiPA (5.76 ml, 57.0 mmol, 1.5 eq)의 용액에 n-BuLi (n-헥산 중 2.5M, 15.2ml, 38.09 mmol, 1.3 eq)을 -78℃에서 첨가하고 그 다음 30분에 걸쳐 -30 ℃로 가온되도록 했다. 새롭게 제조된 LDA에 건조 THF (200 ml) 중 5-브로모-2-(2-(트리메틸실릴)에톡시)피리딘 (8 g, 29.3mmol, 1eq)의 용액을 -78℃에서 아르곤 atm 하에서 첨가하고 유지된 1시간 동안 동일한 온도에서 교반했다. 그 다음 이것을으로 켄칭하고 DMF (2.38g, 32.23mmol, 1.1eq) 적가하고 동일한 온도에서 10분 동안 교반했다. TLC 분석은 극점의 형성을 나타내었다. 그 다음, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl (50ml)으로 켄칭하고 EtOAc (4 x 200ml)로 추출하고 그 다음 물 및 염수로 세정했다. 조합된 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 감압 하에서 농축하여 미정제 5-브로모-2-(2-(트리메틸실릴)에톡시)이소니코틴알데하이드 (7.8g, 88.6%)를 옅은 황색 액체로서 얻었다. 조 생성물을 추가 정제없이 사용했다. TLC: pet 에테르 중 5% EtOAc; Rf: 0.6
단계 3: 메틸 4-포르밀-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코티네이트
Figure pct00681
메탄올 (80 ml) 중 5-브로모-2-(2-(트리메틸실릴)에톡시)이소니코틴알데하이드 (7.8 g, 25.91 mmol, 1 eq)의 교반 용액에 TEA (36.35 ml, 259.1 mmol, 10 eq)을 rt에서 아르곤으로 탈기된 강철 밤(bomb)에서 10분 동안 첨가하고, 그 다음 Pd2(dppf)Cl2DCM (2.11g, 2.59mmol, 0.1eq)을 첨가하고 혼합물을 그 다음 250 Psi (CO 가스) 하에서 16시간 동안 70 ℃로 가열했다. TLC 분석은 극점의 형성을 나타내었다. 반응 혼합물을 셀라이트 베드를 통해 여과하고 메탄올로 세정하고; 및 여과물을 감압 하에서 증발시켰다. 조 화합물을 pet 에테르 중 5% EtOAc을 용출물로서 사용하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 메틸 4-포르밀-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코티네이트 (3.1g, 39.7%)를 옅은 황색 액체로서 얻었다. TLC: pet 에테르 중 5% EtOAc; Rf: 0.5.
단계 4: 메틸 4-(디플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코티네이트
Figure pct00682
DCM (60 ml) 중 메틸 4-포르밀-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코티네이트 (6.1 g, 21.7 mmol, 1 eq)의 교반 용액에 DAST (5.24 g, 32.56 mmol, 1.5 eq)을 -78 ℃에서 아르곤 하에서 첨가하고, 그 다음 RT로 느리게 가온시키고 16시간 동안 교반했다. TLC 분석은 더 적은 극점의 형성을 나타내었다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭하고, DCM (2 x 200 ml)로 추출하고 물 (2 X 100 ml) 및 염수 (2 X 100 ml)로 세정했다. 조합된 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 감압 하에서 농축하여 조 생성물 메틸 4-(디플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코티네이트 (6 g, 92.87%)를 옅은 황색 액체로서 얻었다. 조 생성물을 추가 정제없이 사용했다. TLC: pet 에테르 중 5% EtOAc; Rf: 0.6.
단계 5: 4-(디플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴산
Figure pct00683
MeOH:THF:H2O (30:30:10ml) 중 메틸 4-(디플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코티네이트 (6g, 19.8 mmol, 1eq)의 교반 용액에 LiOH (1.66g, 39.6mmol, 2eq)을 rt에서 첨가하고 16시간 동안 교반했다. TLC 분석은 극점의 형성을 나타내었다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 2N HCl로 산성화하고, EtOAc (2 x 100ml)로 추출하고, 물 (2X50 ml) 및 염수 (2X50 ml)로 세정했다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 펜탄으로 세정하여 순수한 4-(디플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴산 (4.5g, 78.7%)을 황백색 고체로서 얻었다. TLC: DCM 중 5% MeOH; Rf: 0.1.
단계 6: N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(디플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드
Figure pct00684
DMF (300mL) 중 4-(디플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴산 (15g, 47.61mmol, 1eq)의 교반 용액에 DIPEA (25.7 mL, 142.8 mmol, 3eq), HATU (54.27g, 142.8 mmol, 3eq) 및 그 다음 5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)아닐린 (14.3 g, 47.61 mmol, 1 eq)을 0 ℃에서 아르곤 atm 하에서 첨가하고, 그 후, 16시간 동안 교반했다. TLC 분석은 극점의 형성을 나타내었다. 반응 혼합물을 빙수 (200 mL)로 희석하고 EtOAc (2X500mL)로 추출했다. 유기층을 염수로 세정하고 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 pet 에테르 중 0-5% EtOAc를 용출물로서 사용하는 칼럼 크로마토그래피 (중성 알루미나)로 정제하여 N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드 (10 g, 66% 수율)을 황백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 587.34.
단계 7: 4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-[2-[(2R,6S)-2,6-디메틸모폴린-4-일]피리미딘-5-일]-2-[(3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00685
마이크로웨이브 바이알에 N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(디플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드 (25 mg, 0.043 mmol) 및 (2-((2S,6R)-2,6-디메틸모폴리노)피리미딘-5-일)붕산 (15.13 mg, 0.064 mmol), 제3 인산칼륨 시약 등급, >=98% (27.1 mg, 0.128 mmol) 및 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(II) (3.01 mg, 4.25 μmol)를 충전했다. 바이알을 밀봉하고 진공처리하고 질소 (x3)로 다시 충전했다. 1,4-디옥산 (0.9 ml) 및 물 (0.100 ml)을 첨가하고, 바이알을 진공처리하고 질소로 다시 채우고 110 ℃에서 2시간 동안 마이크로웨이브로 가열했다. 수성 워크업 [물/DCM]을 수행하고, 그 다음 이것을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 플래시 크로마토그래피 [0.5-10% MeOH/DCM + 0.5% NH4OH; 290 nm에서 수집됨]로 정제하여 4-(디플루오로메틸)-N-(5-(2-((2S,6R)-2,6-디메틸모폴리노)피리미딘-5-일)-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드 중간체를 맑은 옅은 황색 필름으로서 얻었다. 이러한 물질을 DCM (2 mL)에 용해시키고 TFA (0.163 ml, 2.127 mmol)로 실온에서 처리했다. 1 시간 후, LCMS는 원하는 생성물에 대한 깨끗한 탈보호를 나타내었다. 휘발성물질을 진공에서 제거하고 잔류물을 PoraPak Rxn CX 이온 교환 칼럼 상에서 포획 및 방출로 세정하고 이어서 동결건조하여 표제 화합물을 백색 분말로서 얻었다 (0.029 mmol, 67.8 % 수율). 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 9.51 (s, 1H), 8.44 (d, J=0.7 Hz, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.59 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.44 - 7.12 (m, 1H), 6.96 (d, J=12.3 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.47 (br d, J=11.6 Hz, 2H), 3.50 (ddd, J=2.3, 6.2, 10.4 Hz, 2H), 2.96 (br d, J=10.9 Hz, 2H), 2.51 (dd, J=10.8, 13.1 Hz, 2H), 2.39 (br t, J=11.0 Hz, 2H), 2.25 (br s, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.09 (d, J=6.1 Hz, 6H), 0.93 (d, J=6.1 Hz, 6H); LCMS [M+H]+: 600.6.
실시예 386: 4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-[2-[(2R)-2-메틸모폴린-4-일]피리미딘-5-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00686
N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(디플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드 (25 mg, 0.043 mmol) 및 (R)-(2-(2-메틸모폴리노)피리미딘-5-일)붕산 (17.08 mg, 0.077 mmol)을 사용하여 실시예 385과 유사한 절차를 사용하여 워크업 및 정제 후 표제 화합물 (7.2 mg, 29 % 수율)을 백색 분말로서 얻었다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 12.34 (br d, J=1.6 Hz, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.45 (s, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.60 (br d, J=5.5 Hz, 1H), 7.44 - 7.14 (m, 1H), 7.03 - 6.92 (m, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.45 (br d, J=13.0 Hz, 1H), 4.38 (br d, J=13.2 Hz, 1H), 3.84 (dd, J=2.6, 11.5 Hz, 1H), 3.50 - 3.40 (m, 2H), 3.01 - 2.89 (m, 3H), 2.61 (dd, J=10.4, 13.1 Hz, 1H), 2.25 (br s, 1H), 2.12 (br s, 3H), 1.09 (d, J=6.2 Hz, 3H), 0.94 (br s, 6H); LCMS [M+H]+: 586.6.
실시예 387: 4-플루오로-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00687
표제 화합물 (백색 고체, 44.2 mg, 74%)을, 2-(4-모폴리노)피리미딘-5-붕산 피나콜 에스테르 (58 mg, 0.2 mmol) 및 N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (51 mg, 0.1 mmol)를 사용하여 실시예 31의 절차와 유사한 절차로 제조했다. 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ = 8.63 (s, 1H), 8.58 (s, 2H), 8.55 - 8.52 (m, 1H), 7.67 (dd, J=5.3, 8.3 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=2.3, 8.7 Hz, 1H), 7.36 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.01 (d, J=11.2 Hz, 1H), 3.90 - 3.85 (m, 4H), 3.82 - 3.77 (m, 4H), 2.95 - 2.80 (m, 4H), 2.66 (br dd, J=5.9, 10.4 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 0.93 (br d, J=6.1 Hz, 6H); LCMS [M + H]+ 591.5.
실시예 388: N-[4-플루오로-5-[2-[(2R)-2-메틸모폴린-4-일]피리미딘-5-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00688
EtOH (3 mL) 중 2-클로로피리미딘-5-붕산 (48 mg, 0.3 mmol) 및 (R)-2-메틸-모폴린, 하이드로클로라이드 (43 mg, 0.315 mmol)의 혼합물에 트리에틸아민 (0.105 mL, 0.75 mmol)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 80 ℃에서 1시간 동안 교반했다. 용매를 제거하여 조물질 (R)-(2-(2-메틸모폴리노)피리미딘-5-일)붕산을 옅은 황색 고체로서 얻었다. LCMS [M + H]+ 224.3. 표제 화합물 (옅은 베이지색 고체, 18.0 mg, 29%)을, 조물질 (R)-(2-(2-메틸모폴리노)피리미딘-5-일)붕산 (0.3 mmol) 및 N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (50.5 mg, 0.1 mmol)를 사용하여 실시예 31과 유사한 방식으로 제조했다. 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ = 8.70 (br s, 1H), 8.55 (s, 2H), 8.44 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.06 - 6.97 (m, 2H), 4.64 - 4.54 (m, 2H), 4.01 (dd, J=2.6, 11.6 Hz, 1H), 3.70 - 3.60 (m, 2H), 3.15 - 3.04 (m, 1H), 2.82 (br d, J=10.8 Hz, 2H), 2.75 (dd, J=10.5, 13.1 Hz, 1H), 2.66 (br t, J=10.5 Hz, 2H), 2.42 - 2.24 (m, 5H), 1.27 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.14 (br d, J=5.7 Hz, 6H); LCMS [M + H]+ 604.5.
실시예 389: N-[4-플루오로-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]-5-[2-[(2R)-2-메틸모폴린-4-일]피리미딘-5-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00689
EtOH (3 mL) 중 2-클로로피리미딘-5-붕산 (48 mg, 0.3 mmol) 및 (S)-2-메틸모폴린 (33 mg, 0.33 mmol)의 혼합물에 트리에틸아민 (0.070 mL, 0.5 mmol)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 80 ℃에서 1시간 동안 교반했다. 용매를 제거하여 조물질 (S)-(2-(2-메틸모폴리노)피리미딘-5-일)붕산을 황색 고체로서 얻었다. LCMS [M + H]+ 224.1. 표제 화합물 (옅은 베이지색 고체, 30.2 mg, 51%)을, 조물질 (S)-(2-(2-메틸모폴리노)피리미딘-5-일)붕산 (0.3 mmol) 및 (S)-N-(5-브로모-2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (49.1 mg, 0.1 mmol)을 사용하여 실시예 31의 최종 단계와 유사한 방식으로 제조했다. 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ = 8.70 (s, 1H), 8.55 (s, 2H), 8.45 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.04 (d, J=11.1 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.64 - 4.53 (m, 2H), 4.01 (dd, J=2.5, 11.6 Hz, 1H), 3.71 - 3.58 (m, 2H), 3.15 - 3.06 (m, 1H), 3.01 - 2.86 (m, 3H), 2.82 (br d, J=10.9 Hz, 1H), 2.75 (dd, J=10.6, 13.0 Hz, 1H), 2.60 (br t, J=10.5 Hz, 1H), 2.43 - 2.30 (m, 4H), 2.22 (br s, 1H), 1.27 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.10 (br d, J=6.1 Hz, 3H); LCMS [M + H]+ 590.6.
실시예 390: N-[4-플루오로-5-[2-[(2R)-2-메틸모폴린-4-일]피리미딘-5-일]-2-[(3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00690
표제 화합물 (옅은 베이지색 고체, 35.5 mg, 58%)을, 조물질 (S)-(2-(2-메틸모폴리노)피리미딘-5-일)붕산 (0.3 mmol) 및 (S)- N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (50.5 mg, 0.1 mmol)을 사용하여 실시예 31의 절차와 유사한 절차를 통해 제조했다. 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ = 8.69 (s, 1H), 8.55 (s, 2H), 8.44 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.05 - 6.98 (m, 2H), 4.64 - 4.54 (m, 2H), 4.01 (dd, J=2.7, 11.5 Hz, 1H), 3.70 - 3.59 (m, 2H), 3.10 (dt, J=3.4, 12.6 Hz, 1H), 2.82 (br d, J=11.0 Hz, 2H), 2.75 (dd, J=10.5, 13.1 Hz, 1H), 2.65 (br t, J=10.9 Hz, 2H), 2.39 - 2.27 (m, 5H), 1.27 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.14 (d, J=6.1 Hz, 6H); LCMS [M + H]+ 604.6.
실시예 391: N-[4-플루오로-5-(1-피리미딘-2-일-3,6-디하이드로-2H-피리딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드
Figure pct00691
탄산세슘 (6.68 mg, 0.020 mmol)을 DMF (1 ml) 중 N-(4-플루오로-5-(1-(피리미딘-2-일)-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (12 mg, 0.020 mmol) 및 MeI (1.467 μl, 0.024 mmol)의 용액에 RT에서 첨가했다. 반응 혼합물을 RT에서 연속 교반했다. 원하는 생성물로의 완전한 전환을 18분 후에 관측했다. 혼합물을 DCM (1 ml)로 희석하고 물 (2 ml)과 혼합했다. 수성상을 DCM (2 x 1ml)로 추출하고, 조합된 유기상을 물 (1 ml x 5), 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축했다. 조물질을 0-2 % MeOH 및 0-0.2 % NH4OH을 함유하는 DCM로 용출하는 Isco 칼럼 상에서 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. (5.3 mg, 40 %). 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.26 - 8.23 (m, 2H), 8.16 - 8.08 (m, 1H), 7.73 - 7.67 (m, 1H), 6.90 - 6.85 (m, 1H), 6.84 - 6.82 (m, 1H),6.54 - 6.47 (m, 1H), 6.11 - 6.02 (m, 1H), 4.46 - 4.40 (m, 2H), 3.92 - 3.87 (m, 2H), 3.58 - 3.52 (m, 3H), 2.99 - 2.85 (m, 2H), 2.53 - 2.44 (m, 2H), 2.44 - 2.37 (m, 2H), 2.33 - 2.29 (m, 2H), 2.27 - 2.20 (m, 3H), 1.07 - 1.03 (m, 6H); LCMS [M+H]+ 600.8.
실시예 392: N-[4-플루오로-5-[4-[(4-플루오로페닐)메틸]피페라진-1-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00692
2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프탈렌 (15.4 mg, 0.025 mmol), N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드 (100 mg, 0.165 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트 (2.2 mg, 0.001 mmol), 1-(4-플루오로벤질)피페라진 (35.3 mg, 0.182 mmol) 및 CsCO3 (215 mg, 0.661 mmol)을 1,4-디옥산 (3 ml)에서 혼합하고 바이알을 질소로 씻어 내었다. 반응 혼합물을 오일욕에서 110 ℃에서 16시간 동안 가열했다. 혼합물을 135 ℃에서 5시간 동안 추가 가열했다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 케이크를 DCM으로 세정하고, 조합된 여과물을 셀라이트 상에서 농축하고 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 N-(4-플루오로-5-(4-(4-플루오로벤질)피페라진-1-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드를 얻었고, 이것을 DCM (1.5 mL)에 용해시켰다. TFA (0.5 ml)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반했다. 농축하고, 양이온교환수지 카트리지 (아이솔루트 SCX-2 6ml)에 통과시키고, MeOH 중 3% NH3로 용출하여 용매의 제거 후, 표제 화합물을 유리 염기로서 얻었다 (11.5 mg, 93 %). 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 7.92 - 7.87 (m, 1H), 7.58 - 7.50 (m, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 2H), 7.02 - 6.93 (m, 3H), 6.81 - 6.77 (m, 1H), 3.66 - 3.57 (m, 2H), 3.08 - 3.02 (m, 4H), 2.93 - 2.88 (m, 2H), 2.85 - 2.73 (m, 2H), 2.71 - 2.64 (m, 4H), 2.63 - 2.57 (m, 2H), 2.53 - 2.47 (m, 3H), 1.15(br d, J=6.0 Hz, 6H); LCMS [M+H]+ 619.8.
실시예 393: N-[4-플루오로-5-(4-피리미딘-2-일피페라진-1-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00693
N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드 (100 mg, 0.165 mmol) 및 1-(2-피리미딜)피페라진 (54.2 mg, 0.330 mmol)을 사용하여 실시예 392와 유사한 절차를 사용하여, 실릴옥시피리딜 중간체의 탈보호 후, 표제 화합물을 황백색 분말 (50 mg, 99% 수율)로서 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.37 - 8.31 (m, 2H), 7.99 - 7.93 (m, 1H), 7.72 - 7.64 (m, 1H), 7.09 - 7.01 (m, 1H), 6.92 - 6.85 (m, 1H), 6.64 - 6.56 (m, 1H), 3.98 - 3.92 (m, 4H), 3.14 - 3.08 (m, 4H), 2.99 - 2.91 (m, 2H), 2.79 - 2.69 (m, 2H), 2.67 - 2.61 (m, 2H), 2.52 - 2.44 (m, 3H), 1.22 - 1.17 (m, 6H); LCMS [M+H]+ 589.6.
실시예 394: N-[4-플루오로-5-[1-[5-(하이드록시메틸)피리미딘-2-일]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00694
나트륨 보로하이드라이드 (7.71 mg, 0.204 mmol)을 메탄올 (3 ml) 및 물 (0.5 ml) 중 N-(4-플루오로-5-(1-(5-포르밀피리미딘-2-일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (25 mg, 0.041 mmol)의 용액에 RT에서 첨가했다. 반응을 5분 내에 완료했다. 혼합물을 농축하고, EtOAc에 용해시키고, NH4Cl 용액으로 켄칭하고, 유기상을 분리하고, 수성상을 EtOAc (5 x 3 ml)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 셀라이트 상에서 농축하고 0-4 % MeOH 및 0-0.4 % NH4OH를 함유하는 DCM로 용출하는 Isco (4G) 상에서 정제했다. 원하는 생성물을 오렌지 적색 분말로서 단리했다 (24 mg, 91 %). 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.29 - 8.22 (m, 2H), 7.87 - 7.82 (m, 1H), 7.72 - 7.64 (m, 1H), 6.92 - 6.86 (m, 1H), 6.84 - 6.80 (m, 1H),6.06 - 5.98 (m, 1H), 4.39 - 4.35 (m, 2H), 4.29 - 4.24 (m, 2H), 3.97 - 3.93 (m, 2H), 3.04 - 2.98 (m, 2H), 2.82 - 2.69 (m, 2H), 2.63 - 2.55 (m, 2H), 2.52 - 2.44 (m, 5H), 1.15 - 1.12 (m, 6H); LCMS [M+H]+ 616.7
실시예 395: 4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-[2-[(2R,6S)-2,6-디메틸모폴린-4-일]피리미딘-5-일]-2-[(3S)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00695
표제 화합물 (옅은 베이지색 고체, 35.5 mg, 58%)을, 조물질 (S)-(2-(2-메틸모폴리노)피리미딘-5-일)붕산 (0.3 mmol) 및 (S)- N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (50.5 mg, 0.1 mmol)을 사용하여 실시예 383의 절차와 유사한 절차로 제조했다. 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ = 8.69 (s, 1H), 8.55 (s, 2H), 8.44 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.05 - 6.98 (m, 2H), 4.64 - 4.54 (m, 2H), 4.01 (dd, J=2.7, 11.5 Hz, 1H), 3.70 - 3.59 (m, 2H), 3.10 (dt, J=3.4, 12.6 Hz, 1H), 2.82 (br d, J=11.0 Hz, 2H), 2.75 (dd, J=10.5, 13.1 Hz, 1H), 2.65 (br t, J=10.9 Hz, 2H), 2.39 - 2.27 (m, 5H), 1.27 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.14 (d, J=6.1 Hz, 6H); LCMS [M + H]+ 604.6.
실시예 396: 4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-2-[(3S)-3,4-디메틸피페라진-1-일]-5-[2-[(2R)-2-메틸모폴린-4-일]피리미딘-5-일]페닐]-6-옥소-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00696
단계 1: (S)-N-(5-브로모-2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로페닐)-4-(디플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드
Figure pct00697
DMF (100 mL) 중 4-(디플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴산 (10 g, 34.59 mmol, 1 eq)의 교반 용액에 DIPEA (18.6 mL, 103.8 mmol, 3 eq), HATU (39.4 g, 103.8 mmol, 3 eq) 및 그 다음 (S)-5-브로모-2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로아닐린 (10.4 g, 34.59 mmol, 1eq)을 0 ℃에서 아르곤 atm 하에서 첨가하고, 그 후, 16시간 동안 교반했다. TLC 분석은 극점의 형성을 나타내었다. 반응 혼합물을 빙수 (200mL)로 희석하고 EtOAc (2 X 500mL)로 추출했다. 유기층을 염수로 세정하고 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 pet 에테르 중 0-5% EtOAc를 용출물로서 사용하는 칼럼 크로마토그래피 (중성 알루미나)로 정제하여 (S)-N-(5-브로모-2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로페닐)-4-(디플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드 (5 g, 30% 수율)을 황백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 573.04.
단계 2: 4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-2-[(3S)-3,4-디메틸피페라진-1-일]-5-[2-[(2R)-2-메틸모폴린-4-일]피리미딘-5-일]페닐]-6-옥소-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00698
(S)-N-(5-브로모-2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로페닐)-4-(디플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드 (25 mg, 0.044 mmol) 및 (R)-(2-(2-메틸모폴리노)피리미딘-5-일)붕산 (17.50 mg, 0.078 mmol)을 사용하여 실시예 39와 유사한 하기의 절차로 표제 화합물 (11 mg, 44.1 % 수율)을 백색 분말로서 얻었다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 12.37 (br s, 1H), 9.55 (s, 1H), 8.52 (s, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.69 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.48 - 7.21 (m, 1H), 7.06 (d, J=12.5 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.57 - 4.40 (m, 2H), 3.91 (dd, J=2.4, 11.5 Hz, 1H), 3.57 - 3.49 (m, 2H), 3.06 - 2.96 (m, 3H), 2.85 - 2.74 (m, 2H), 2.67 (dd, J=10.5, 13.1 Hz, 1H), 2.42 (t, J=10.6 Hz, 1H), 2.35 - 2.28 (m, 1H), 2.20 (s, 4H), 1.16 (d, J=6.2 Hz, 3H), 0.97 (d, J=6.2 Hz, 3H); LCMS [M+H]+: 572.6.
실시예 397: 4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-[2-[(2R)-2-메틸모폴린-4-일]피리미딘-5-일]-2-[(3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00699
단계 1: N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(디플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드
Figure pct00700
DMF (300 mL) 중 4-(디플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴산 (15 g, 47.61 mmol, 1 eq, 실시예 385 단계 5로부터)의 교반 용액에 DIPEA (25.7mL, 142.83 mmol, 3 eq), HATU (54.27g, 142.83mmol, 3eq) 및 그 다음 5-브로모-4-플루오로-2-((3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)아닐린 (14.3g, 47.61 mmol, 1 eq)을 0 ℃에서 아르곤 atm 하에서 첨가하고, 그 후, 16시간 동안 교반했다. TLC 분석은 극점의 형성을 나타내었다. 반응 혼합물을 빙수 (200 mL)로 희석하고 EtOAc (2 X 500mL)로 추출했다. 유기층을 염수로 세정하고 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 pet 에테르 중 0-5% EtOAc를 용출물로서 사용하는 칼럼 크로마토그래피 (중성 알루미나)로 정제하여 N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(디플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드 (10 g, 66% 수율)을 황백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 587.34.
단계 2: 4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-[2-[(2R)-2-메틸모폴린-4-일]피리미딘-5-일]-2-[(3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00701
표제 화합물 (9 mg, 36% 수율)을, N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(디플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드 (25 mg, 0.043 mmol), (S)-(2-(2-메틸모폴리노)피리미딘-5-일)붕산 (18.98 mg, 0.085 mmol)을 사용하여 실시예 39와 유사한 절차로 제조했다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 12.40 (br d, J=2.3 Hz, 1H), 9.59 (s, 1H), 8.52 (d, J=0.7 Hz, 2H), 7.99 (br s, 1H), 7.67 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 7.49- 7.20 (m, 1H), 7.04 (br d, J=12.3 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.55 - 4.41 (m, 2H), 3.91 (dd, J=2.3, 11.3 Hz, 1H), 3.54 - 3.48 (m, 2H), 3.06 - 2.98 (m,3H), 2.68 (dd, J=10.5, 13.1 Hz, 1H), 2.47 - 2.42 (m, 2H), 2.32 (br s, 2H), 2.22 - 2.16 (m, 3H), 1.16 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.00 (br d, J=5.0 Hz, 6H); 19F NMR (471MHz, DMSO-d6) δ = -118.73 (br s, 1F), -119.35 (br s, 1F).LCMS [M + H]+ 604.6.
실시예 398: 4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]-5-[2-[(2R)-2-메틸모폴린-4-일]피리미딘-5-일]페닐]-6-옥소-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00702
표제 화합물을, (S)-N-(5-브로모-2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로페닐)-4-(디플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드 (25 mg, 0.044 mmol) 및 (S)-(2-(2-메틸모폴리노)피리미딘-5-일)붕산 (19.44 mg, 0.087 mmol)을 사용하여 실시예 39의 것과 유사한 절차로 제조하여 표제 화합물 (11.7 mg, 47.0 % 수율)을 백색 분말로서 얻었다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 12.38 (br s, 1H), 9.53 (s, 1H), 8.52 (d, J=0.7 Hz, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.69 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.49 - 7.20 (m, 1H), 7.06 (d, J=12.5 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.53 - 4.42 (m, 2H), 3.91 (dd, J=2.9, 11.3 Hz, 1H), 3.53 - 3.48 (m, 2H), 3.03 - 2.97 (m, 2H), 2.81 - 2.74 (m, 2H), 2.67 (dd, J=10.5, 13.1 Hz, 1H), 2.44 - 2.39 (m, 1H), 2.34 - 2.28 (m, 1H), 2.22 - 2.18 (m, 5H), 1.16 (d, J=6.2 Hz, 3H), 0.97 (d, J=6.1 Hz, 3H); LCMS [M+H]+: 572.6.
실시예 399: N-[4-플루오로-5-(2-메틸설포닐피리미딘-4-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00703
표제 화합물 (4.5 mg, 6% 수율)을, N-(4-플루오로-5-(트리부틸스탄닐)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드 (106 mg, 0.130 mmol) 및 4-브로모-2-(메틸설포닐)피리미딘 (30.8 mg, 0.130 mmol)을 사용하여 실시예 384의 것과 유사한 방식으로 제조했다. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.99 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.09 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.25 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 2.59 (s, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.18 (d, J = 6.2 Hz, 6H); LCMS [M+1]+ = 583.5.
실시예 400: 4-플루오로-N-[4-플루오로-5-[2-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)피리미딘-5-일]-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00704
단계 1: (S)-N-(5-브로모-2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로페닐)-4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 제조
Figure pct00705
DCM (15 mL) 중 4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조일 염화물 (0.61 mL, 4 mmol)의 용액에 rt에서 Et3N (1.12 mL, 8 mmol)을 첨가했다. 첨가 후, 수득한 혼합물을 rt에서 5분 동안 교반한 후, DCM (10 mL) 중 (S)-5-브로모-2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로아닐린 (604 mg, 2 mmol)의 용액을 1분 내에 첨가했다. 수득한 짙은 오레지색 용액을 rt에서 2시간 동안 교반했다. 포화 NaHCO3 (15 mL)로 켄칭하고 2분 동안 RT에서 교반한 후, 혼합물을 DCM (20 x 2 mL)로 추출했다. 추출물을 조합하고, 농축시켜 밝은 베이지색 고체를 얻었다. 그것을 DCM/MeOH를 갖는 샘플렛 상에 장입하고 정제된 by 플래시 크로마토그래피 (구배: EtOAc/hex 0-100%)로 정제하여 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 얻었다 (822 mg, 82%)을 얻었다. LCMS [M + H]+ 492.4.
단계 2: 4-플루오로-N-[4-플루오로-5-[2-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)피리미딘-5-일]-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00706
표제 화합물 (백색 고체, 30.5 mg, 51%)을, 조물질 (2-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)피리미딘-5-일)붕산 (0.3 mmol) 및 (S)-N-(5-브로모-2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로페닐)-4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (49.2 mg, 0.1 mmol)을 사용하여 실시예 31과 유사한 절차로 제조했다. 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ = 8.63 - 8.52 (m, 4H), 7.66 (dd, J=5.3, 8.4 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=2.3, 8.8 Hz, 1H), 7.38 (dt, J=2.3, 8.1 Hz, 1H), 7.01 (d, J=11.2 Hz, 1H), 4.04 - 3.94 (m, 2H), 3.87 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.98 - 2.80 (m, 4H), 2.76 - 2.69 (m, 2H), 2.63 - 2.52 (m, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.33 - 2.24 (m, 4H), 2.12 (br s, 1H), 2.04 (quin, J=5.8 Hz, 2H), 1.05 (d, J=6.2 Hz, 3H); LCMS [M + H]+ 604.6.
실시예 401: 4-플루오로-N-[4-플루오로-5-(2-피페라진-1-일피리미딘-5-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00707
표제 화합물 (베이지색 고체, 15.9 mg, 26%)을, (S)-N-(5-브로모-2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로페닐)-4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (53 mg, 0.1 mmol) 및 2-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-5-붕산 피나콜 에스테르 (61 mg, 0.2 mmol)을 사용하여 실시예 400의 것과 유사한 절차에 따라 제조했다. 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ = 8.61 - 8.54 (m, 4H), 7.67 (dd, J=5.3, 8.4 Hz, 1H), 7.50 (dd, J=2.4, 8.7 Hz, 1H), 7.38 (dt, J=2.3, 8.1 Hz, 1H), 7.02 (d, J=11.2 Hz, 1H), 3.97 - 3.87 (m, 4H), 2.97 - 2.81 (m, 4H), 2.56 (t, J=10.5 Hz, 1H), 2.50 (t, J=5.1 Hz, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.32 - 2.25 (m, 4H), 2.12 (br s, 1H), 1.05 (d, J=6.2 Hz, 3H); LCMS [M + H]+ 590.3.
실시예 402: 4-플루오로-N-[4-플루오로-5-(6-모폴린-4-일피리딘-3-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00708
표제 화합물 (옅은 베이지색 고체, 38.7 mg, 63%)을, 4-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-2-일]-모폴린 (60 mg, 0.2 mmol) 및 (S)-N-(5-브로모-2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로페닐)-4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (51 mg, 0.104 mmol)을 사용하여 실시예 400의 것과 유사한 방법으로 제조했다. 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ = 8.60 (s, 1H), 8.58 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.76 (br d, J=8.7 Hz, 1H), 7.67 (dd, J=5.3, 8.4 Hz, 1H), 7.50 (dd, J=2.3, 8.8 Hz, 1H), 7.38 (dt, J=2.3, 8.1 Hz, 1H), 7.01 (d, J=11.4 Hz, 1H), 6.71 (d, J=8.9 Hz, 1H), 3.88 - 3.82 (m, 4H), 3.61 - 3.55 (m, 4H), 2.99 - 2.81 (m, 4H), 2.57 (br t, J=10.5 Hz, 1H), 2.39 - 2.24 (m, 4H), 2.20 - 2.07 (m, 1H), 1.06 (d, J=6.2 Hz, 3H); LCMS [M + H]+ 576.5.
실시예 403: 4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-[6-(옥산-4-일옥시)피리딘-3-일]-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00709
5 mL 마이크로웨이브 바이알에서 (S)-N-(5-브로모-2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로페닐)-4-(디플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드 (35 mg, 0.061 mmol), 2-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (27.9 mg, 0.092 mmol), 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(II) (4.32 mg, 6.10 μmol) 및 제3 인산칼륨 시약 등급 (0.026 g, 0.122 mmol)을 1,4-디옥산 (1.098 mL) / 물 (0.122 mL) (9 : 1 혼합물)에 용해시켜 백색 현탁액을 얻었다. 현탁액을 5분 동안 교반하고, 탈기하고, N2로 퍼지하고, 60분 동안 110 ℃에서 마이크로웨이브처리했다. 용매를 증발시키고 15 mL의 CH2Cl2를 첨가했다. 현탁액을 초음파처리하고 물 (15 mL)로부터 추출했다. 용매를 진공에서 증발시켜서 조 생성물을 얻었고, 이를 실리카겔상 플래시 칼럼 크로마토그래피 (0-100%, 89% CH2Cl2, 10% MeOH, 1% NH4Ac/CH2Cl2)로 정제하여 보호된 화합물을 얻었다. 생성물을 2 mL의 디클로로메탄에 용해시키고 트리플루오로아세트산 (70 μl, 0.915 mmol)을 첨가했다. 자주색 용액을 1시간 동안 교반하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 MeOH:NH4OH로 용출하는 양이온 교환 칼럼을 사용하여 정제하고 2일 동안 냉동건조하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.28 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.85 (t, J = 9.9 Hz, 2H), 7.30 (t, J = 55.1 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.25 (tt, J = 8.2, 3.9 Hz, 1H), 3.98 (dt, J = 9.7, 4.5 Hz, 2H), 3.63 (ddd, J = 11.8, 9.3, 2.8 Hz, 2H), 3.10 (dd, J = 26.7, 11.0 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 10.1 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 10.7 Hz, 2H), 2.44 (s, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.13 - 2.06 (m, 2H), 1.81 - 1.74 (m, 2H), 1.13 (d, J = 5.9 Hz, 3H); LCMS [M+1]+ = 572.56.
실시예 404: N-[5-[1-(5-시아노피리미딘-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00710
N-(4-플루오로-5-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (30 mg, 0.059 mmol) 2-브로모-5-시아노피리미딘 (13.05 mg, 0.071 mmol)을 사용하여 실시예 270과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물 (21 mg, 55% 수율)을 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.59 - 8.47 (m, 2H), 7.87 - 7.78 (m, 1H), 7.74 - 7.63 (m, 1H), 6.88 - 6.83 (m, 1H), 6.82 - 6.79 (m, 1H),6.06 - 5.94 (m, 1H), 4.42 - 4.35 (m, 2H), 4.09 - 4.02 (m, 2H), 2.96 - 2.88 (m, 2H), 2.54 - 2.41 (m, 6H), 2.30 - 2.25 (m, 3H), 1.07 - 1.04 (m, 6H); LCMS [M+H]+ 611.7
실시예 405: N-[5-[1-[5-[(디메틸아미노)메틸]피리미딘-2-일]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00711
N-(4-플루오로-5-(1-(5-포르밀피리미딘-2-일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (25 mg, 0.041 mmol), 디메틸아민, THF 중 2.0M (0.041 ml, 0.081 mmol) 및 빙초산, 99.8% (9.79 mg, 0.163 mmol)를 무수 DCE에서 혼합했다. 흐린 용액을 수득했다. 5분 후, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (25.9 mg, 0.122 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반했다. 반응을 포화 수성 NaHCO3 용액 (염기성)으로 켄칭했다. 유기 (org) 상을 분리하고, 수성 (aq) 상을 DCM (x2)로 추출하고, 조합된 유기상을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 조 생성물을 얻었다. 그것을 0-7 % MeOH 및 0-0.7 % NH4OH을 함유하는 DCM로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피 (4 G)로 정제하여 표제 화합물을 백색 포옴으로서 수집했다 (24 mg, 87 %). 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.37 - 8.30 (m, 2H), 7.98 - 7.93 (m, 1H), 7.84 - 7.75 (m, 1H), 7.00 - 6.94 (m, 1H), 6.94 - 6.89 (m, 1H), 6.17 - 6.09 (m, 1H), 4.42 - 4.35 (m, 2H), 4.11 - 4.04 (m, 2H), 3.48 - 3.42 (m, 2H), 3.07 - 2.99 (m, 2H), 2.63 - 2.52 (m, 6H), 2.39 - 2.36 (m, 3H), 2.34 - 2.30 (m, 6H), 1.18 - 1.14 (m, 6H); LCMS [M+H]+ 643.8.
실시예 406: N-[4-플루오로-5-[1-[5-(모폴린-4-일메틸)피리미딘-2-일]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00712
하기의 절차를, N-(4-플루오로-5-(1-(5-포르밀피리미딘-2-일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (25 mg, 0.041 mmol) 및 모폴린 (5.32 mg, 0.061 mmol)를 사용하여 실시예 405와 유사하게 수행하여 표제 화합물 (28 mg, 95% 수율)을 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.37 - 8.31 (m, 2H), 7.98 - 7.92 (m, 1H), 7.84 - 7.76 (m, 1H), 7.00 - 6.94 (m, 1H), 6.93 - 6.89 (m, 1H), 6.17 - 6.09 (m, 1H), 4.42 - 4.35 (m, 2H), 4.06 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.72 - 3.68 (m, 4H), 3.44 - 3.40 (m, 2H), 3.07 - 2.99 (m, 2H), 2.64 - 2.53 (m, 6H), 2.51 - 2.44 (m, 4H), 2.41 - 2.37 (m, 3H), 1.19 - 1.15 (m, 6H); LCMS [M+H]+ 685.7
실시예 407: N-[4-플루오로-5-[1-[5-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]피리미딘-2-일]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00713
하기의 절차를, N-(4-플루오로-5-(1-(5-포르밀피리미딘-2-일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (25 mg, 0.041 mmol), 1-메틸피페라진 (6.12 mg, 0.061 mmol)를 사용하여 실시예 405와 유사하게 수행하여 표제 화합물 (27.5 mg, 92% 수율)을 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.36 - 8.29 (m, 2H), 7.99 - 7.94 (m, 1H), 7.84 - 7.75 (m, 1H), 7.00 - 6.94 (m, 1H), 6.93 - 6.88 (m, 1H), 6.17 - 6.08 (m, 1H), 4.42 - 4.34 (m, 2H), 4.10 - 4.03 (m, 2H), 3.44 (s, 2H), 3.03 (br d, J=11.0 Hz, 2H), 2.64 - 2.56 (m, 6H), 2.55 - 2.47 (m, 4H), 2.40 - 2.37 (m, 3H), 2.34 - 2.30 (m, 3H), 1.16 (d, J=6.1 Hz, 6H); LCMS [M+H]+ 698.8.
실시예 408: 2-메틸프로필 5-[2-플루오로-5-[[6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카보닐]아미노]-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트
Figure pct00714
N-(4-플루오로-5-(1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (25 mg, 0.049 mmol) 및 이소부틸 클로로포르메이트 (7.08 μl, 0.054 mmol)을 사용하여 실시예 253과 유사한 절차를 수행하여 표제 화합물 (25 mg, 79% 수율)을 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 7.98 - 7.93 (m, 1H), 7.82 - 7.73 (m, 1H), 7.01 - 6.95 (m, 1H), 6.93 - 6.88 (m, 1H), 6.14 - 6.08 (m, 1H), 4.34 - 4.23 (m, 2H), 3.95 - 3.89 (m, 2H), 3.70 - 3.60 (m, 2H), 3.08 - 3.00 (m, 2H), 2.64 - 2.51 (m, 4H), 2.40 - 2.34 (m, 5H), 2.04 - 1.92 (m, 1H), 1.19 - 1.15 (m, 6H), 1.01 - 0.96 (m, 6H).
실시예 409: N-[4-플루오로-5-[1-(5-포르밀피리미딘-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-5-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00715
N-(4-플루오로-5-(1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (225 mg, 0.443 mmol) 및 2-브로모-피리미딘-5-카브알데하이드 (99 mg, 0.532 mmol)을 사용하여 실시예 270과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물 (196 mg, 68 % 수율)을 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 9.81 - 9.70 (m, 1H), 8.86 - 8.76 (m, 2H), 8.01 - 7.92 (m, 1H), 7.86 - 7.77 (m, 1H), 7.04 - 6.98 (m, 1H), 6.95 - 6.88 (m, 1H), 6.25 - 6.15 (m, 1H), 4.77 - 4.69 (m, 2H), 4.21 - 4.13 (m, 2H), 3.10 - 3.02 (m, 2H), 2.66 - 2.53 (m, 4H), 2.51 - 2.43 (m, 2H), 2.41 - 2.36 (m, 3H), 1.20 - 1.16 (m, 6H); LCMS [M+H]+ 614.7.
실시예 410: 4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00716
표제 화합물을, 2-(4-모폴리노)피리미딘-5-붕산 피나콜 에스테르 (41.1 mg, 0.141 mmol) 및 (S)-N-(5-브로모-2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로페닐)-4-(디플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드 (54 mg, 0.094 mmol)을 사용하여 실시예 39와 유사한 순서에 따라 제조하여 표제 화합물 (43.6 mg, 81% 수율)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.54 (s, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 55.1 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 3.85 - 3.81 (m, 4H), 3.77 - 3.74 (m, 4H), 3.11 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.06 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.93 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 2.59 - 2.52 (m, 2H), 2.41 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.12 (d, J = 6.3 Hz, 3H); 19F NMR (471 MHz, MeOD) δ -120.63 (s), -120.73 - -122.51 (m); LCMS [M+1]+ = 558.65.
실시예 411: N-[5-[6-(사이클로프로필메톡시)피리딘-3-일]-4-플루오로-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-4-(디플루오로메틸)-6-옥소-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00717
표제 화합물을, 2-(사이클로프로필메톡시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (36.5 mg, 0.133 mmol) 및 (S)-N-(5-브로모-2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로페닐)-4-(디플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드 (50.8 mg, 0.089 mmol)을 사용하여 실시예 39와 유사한 절차를 사용하여 제조하여 표제 화합물 (47.9 mg, 75% 수율)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.27 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 55.1 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.15 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.10 (dd, J = 26.1, 10.9 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 10.5 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 10.9 Hz, 2H), 2.45 (s, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.30 (ddd, J = 11.9, 7.4, 3.7 Hz, 1H), 1.13 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.64 - 0.59 (m, 2H), 0.36 (q, J = 4.7 Hz, 2H); 19F NMR (471 MHz, MeOD) δ -120.63 (s), -121.62 (q, J = 292.8 Hz); LCMS [M+1]+ = 542.54.
실시예 412: 4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-(6-모폴린-4-일피리딘-3-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00718
5 mL 마이크로웨이브 바이알에서 4-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-2-일]-모폴린 (36.9 mg, 0.127 mmol), N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(디플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드 (49.9 mg, 0.085 mmol), 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(II) (6.01 mg, 8.49 μmol) 및 제3 인산칼륨 시약 등급 (0.036 g, 0.170 mmol)을 1,4-디옥산 (1.527 mL) / 물 (0.170 mL) (9 : 1 혼합물)로 용해시켜 백색 현탁액을 얻었다. 현탁액을 5분 동안 교반하고, 탈기하고, N2로 퍼지하고, 60분 동안 110 ℃에서 마이크로웨이브처리했다. 용매를 증발시키고 15 mL의 CH2Cl2를 첨가했다. 현탁액을 초음파처리하고 물 (15 mL)로부터 추출했다. 용매를 진공에서 증발시켜서 조 생성물을 얻었고, 이를 실리카겔상 플래시 칼럼 크로마토그래피 (0-100%, 89% CH2Cl2, 10% MeOH, 1% NH4Ac/CH2Cl2)로 정제하여 보호된 중간체를 얻었다. 생성물을 2 mL의 디클로로메탄에 용해시키고 트리플루오로아세트산 (97 μl, 1.273 mmol)을 첨가했다. 용액을 1시간 동안 교반하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 MeOH:NH4OH로 용출하는 양이온 교환 칼럼을 사용하여 정제하고 2일 동안 냉동건조하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.31 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 55.1 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 3.82 - 3.80 (m, 4H), 3.55 - 3.51 (m, 4H), 3.06 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 11.0 Hz, 2H), 2.55 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.16 (d, J = 6.0 Hz, 6H); LCMS [M+1]+ = 569.40.
실시예 413: N-[4-플루오로-5-[1-[5-(하이드록시메틸)피리미딘-2-일]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-5-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00719
MeOH (3 ml) 및 물 (0.5 ml) 중 N-(4-플루오로-5-(1-(5-포르밀피리미딘-2-일)-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (25 mg, 0.041 mmol)의 혼합물에 주위 온도에서 나트륨 보로하이드라이드 (7.71 mg, 0.204 mmol)을 첨가했다. 반응을 rt에서 5분 동안 교반하고, NH4Cl 용액으로 켄칭하고, MeOH을 제거하고, 수성상을을 클로로포름/IPA 4:1 용액 (4 x 2 ml)로 추출했다. 조합된 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 셀라이트 상에서 농축하고 0-8 % MeOH 및 0-0.8 % NH4OH를 함유하는 DCM로 용출하는 sgc (4 g 칼럼)를 사용하여 정제했다. 원하는 생성물을 오렌지 적색 분말로서 단리했다 (20 mg, 76% 수율). 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.29 - 8.22 (m, 2H), 7.87 - 7.80 (m, 1H), 7.73 - 7.61 (m, 1H), 6.90 - 6.84 (m, 1H), 6.82 - 6.76 (m, 1H), 6.08 - 5.99 (m, 1H), 4.46 - 4.41 (m, 2H), 4.38 - 4.33 (m, 2H), 3.94 - 3.86 (m, 2H), 2.97 - 2.89 (m, 2H), 2.55 - 2.40 (m, 4H), 2.33 - 2.25 (m, 5H), 1.08 - 1.03 (m, 6H); LCMS [M+H]+ 616.7
실시예 414: N-[5-[1-[5-[(디메틸아미노)메틸]피리미딘-2-일]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-5-일]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00720
하기의 절차를, N-(4-플루오로-5-(1-(5-포르밀피리미딘-2-일)-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (25 mg, 0.041 mmol) 및 디메틸아민 (THF 중 2.0M, 0.041 ml, 0.081 mmol)를 사용하여 실시예 405와 유사하게 수행하여, 표제 화합물 (24.5 mg, 89% 수율)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.17-8.24 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.68 (d, J=7.95 Hz, 1H), 6.86 (d, J=12.23 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.04 (br. s., 1H), 4.44 (br. s., 2H), 3.90 (t, J=5.75 Hz, 2H), 3.30 (s, 2H), 2.92 (d, J=11.13 Hz, 2H), 2.46-2.53 (m, 2H), 2.38-2.44 (m, 2H), 2.30 (d, J=3.55 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.18 (s, 6H), 1.05 (d, J=6.11 Hz, 6H); LCMS [M+H]+ 643.8.
실시예 415: N-[4-플루오로-5-[1-[5-(모폴린-4-일메틸)피리미딘-2-일]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-5-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00721
하기의 절차를, N-(4-플루오로-5-(1-(5-포르밀피리미딘-2-일)-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (25 mg, 0.041 mmol) 및 모폴린 (7.10 mg, 0.081 mmol)를 사용하여 실시예 405와 유사하게 수행하여 표제 화합물 (20 mg, 68 % 수율)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.30 (s, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.78 (d, J=7.95 Hz, 1H), 6.96 (d, J=12.23 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.14 (br. s., 1H), 4.53 (br. s., 2H), 3.99 (t, J=5.75 Hz, 2H), 3.68 (t, J=4.46 Hz, 4H), 3.39 (s, 2H), 3.02 (d, J=11.13 Hz, 2H), 2.56-2.63 (m, 2H), 2.49-2.55 (m, 2H), 2.46 (br. s., 4H), 2.39 (d, J=3.42 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.15 (d, J=6.11 Hz, 6H); LCMS [M+H]+ 685.9.
실시예 416: N-[4-플루오로-5-[1-[5-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]피리미딘-2-일]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-5-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00722
N-(4-플루오로-5-(1-(5-포르밀피리미딘-2-일)-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (25 mg, 0.041 mmol) 및 1-메틸피페라진 (4.08 mg, 0.041 mmol)로 실시예 405에서 사용된 것과 유사한 절차로 표제 화합물 (24 mg, 80% 수율)을 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.22 - 8.16 (m, 2H), 7.88 - 7.83 (m, 1H), 7.72 - 7.64 (m, 1H), 6.90 - 6.84 (m, 1H), 6.82 - 6.77 (m, 1H), 6.07 - 6.00 (m, 1H), 4.47 - 4.41 (m, 2H), 3.92 - 3.88 (m, 2H), 3.33 - 3.29 (m, 2H), 2.96 - 2.89 (m, 2H), 2.64 - 2.45 (m, 5H), 2.45 - 2.38 (m, 5H), 2.37 - 2.27 (m, 4H), 2.26 - 2.24 (m, 3H), 2.21 - 2.19 (m, 3H), 2.12 - 2.12 (m, 1H), 1.05 (d, J=6.1 Hz, 6H); LCMS [M+H]+ 698.8
실시예 417: N-[4-플루오로-2-[(3S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-5-[2-[(2R,6S)-2,6-디메틸모폴린-4-일]피리미딘-5-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00723
단계 1: (R)-1-(4-브로모-5-플루오로-2-니트로페닐)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민
Figure pct00724
톨루엔 (5 mL) 중 1-브로모-2,4-디플루오로-5-니트로벤젠 (2.7 mL, 21 mmol)의 용액을 톨루엔 (50 mL) 중 (3R)-(+)-3-(디메틸아미노)피롤리딘 (2.4 g, 21 mmol) 및 탄산칼륨 (1.4 g, 10 mmol)의 빠른 교반 혼합물에 실온에서 적가했다. 20분 동안 교반한 후, 반응을 30분 동안 45 ℃로 가온시켰다. 반응을 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물 (100 mL) 및 에틸 아세테이트 (100 mL) 사이에서 분할시켰다. 층을 분리하고 수성층을 추가의 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과에 의한 무기물의 제거 후, 여과물을 셀라이트 상에서 농축했다. 플래시 크로마토그래피 [1-10% MeOH/DCM + 0.5% NH4OH]로 정제하여 (R)-1-(4-브로모-5-플루오로-2-니트로페닐)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민 (6.4 g, 91 %)을 얻었다. LCMS [M+H]+: 332.1.
단계 2: (R)-1-(4-(2-(시스-2,6-디메틸모폴리노)피리미딘-5-일)-5-플루오로-2-니트로페닐)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민
Figure pct00725
바이알에 (R)-1-(4-브로모-5-플루오로-2-니트로페닐)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민 (0.050 g, 0.15 mmol), (2-(시스-2,6-디메틸모폴리노)피리미딘-5-일)붕산 (0.050 g, 0.21 mmol), XPhos Pd G2 (2 mg, 3.0 μmol) 및 XPhos (1.5 mg, 3.0 μmol)의 혼합물을 충전했다. 바이알을 격막으로 밀봉하고, 진공처리하고 질소를 다시 채웠다. 1,4-디옥산 (3 mL) 및 2 M 수성 탄산나트륨 (0.4 mL)을 주사기로 첨가하고 바이알을 진공처리하고 추가 시간 동안 다시 채웠다. 반응을 알루미늄 블록에서 18시간 동안 95 ℃로 가열했다. 실온으로 냉각시킨 후 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 농축하고 플래시 크로마토그래피 [0.5-9.5% MeOH/DCM + 0.5% NH4OH]로 정제하여 (R)-1-(4-(2-(시스-2,6-디메틸모폴리노)피리미딘-5-일)-5-플루오로-2-니트로페닐)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민 (0.066 g, 99 %)을 얻었다. LCMS [M+H]+: 445.6.
단계 3: (R)-1-(2-아미노-4-(2-(시스-2,6-디메틸모폴리노)피리미딘-5-일)-5-플루오로페닐)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민
Figure pct00726
EtOH (5 mL) 중 (R)-1-(4-(2-(시스-2,6-디메틸모폴리노)피리미딘-5-일)-5-플루오로-2-니트로페닐)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민 (0.066 g, 0.15 mmol) 및 주석(II) 염화물 (0.11 g, 0.60 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 75 ℃로 가열했다. 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 농축하고 플래시 크로마토그래피 [0.5-10% MeOH/DCM + 0.5% NH4OH]로 정제하여 (R)-1-(2-아미노-4-(2-(시스-2,6-디메틸모폴리노)피리미딘-5-일)-5-플루오로페닐)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민 (0.050 g, 81 %)을 얻었다. LCMS [M+H]+: 415.5.
단계 4: N-(2-((R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)-5-(2-(시스-2,6-디메틸모폴리노)피리미딘-5-일)-4-플루오로페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드
Figure pct00727
4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴산 (0.028 g, 0.090 mmol)을 DMF (0.5 mL) 중 HATU (0.035 g, 0.090 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.02 mL, 0.090 mmol)로 실온에서 활성화했다. 활성화 산의 용액을 DMF (1 mL) 중 (R)-1-(2-아미노-4-(2-(시스-2,6-디메틸모폴리노)피리미딘-5-일)-5-플루오로페닐)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민 (0.025 g, 0.060 mmol)의 용액에 첨가하고 반응을 18시간 동안 55 ℃로 가열했다. 실온으로 냉각시킨 후 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 농축하고 플래시 크로마토그래피 [0.5-7.5% MeOH/DCM + 0.5% NH4OH]로 정제했다. 실릴 보호된 아미드를 DCM (2 mL)에 용해시키고 TFA (1 mL)으로 실온에서 처리했다. 2시간 동안 교반한 후, 휘발성물질을 공기의 스트림 하에서 제거하고 표제 화합물을, SCX2 실리카 카트리지를 사용하여 포착 및 방출 프로토콜로 단리하여 표제 화합물 (0.019 g, 52 %)을 얻었다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 12.53 (br s, 1H), 9.81 (s, 1H), 8.48 (s, 2H), 7.95 (br s, 1H), 7.29 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.66 (br d, J=14.2 Hz, 1H), 4.52 (br d, J=12.6 Hz, 2H), 3.60 - 3.53 (m, 4H), 2.60 - 2.53 (m, 4H), 2.15 (s, 6H), 2.11 - 2.00 (m, 1H), 1.69 (quin, J=9.9 Hz, 1H), 1.16 (br d, J=6.1 Hz, 6H), 1.09 - 0.97 (m, 1H); LCMS [M+H]+: 604.6.
실시예 418: N-[4-플루오로-5-[2-[(2R,6S)-2,6-디메틸모폴린-4-일]피리미딘-5-일]-2-[(3S)-3-[에틸(메틸)아미노]피롤리딘-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00728
표제 화합물을, 단계 1에서 (R)-N-에틸-N-메틸피롤리딘-3-아민을 (3R)-(+)-3-(디메틸아미노)피롤리딘 대신에 사용하여 실시예 417의 제조에 대해 상기에 기재된 절차와 유사하게 제조했다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 12.53 (br s, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.48 (s, 2H), 7.94 (br s, 1H), 7.30 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.66 (d, J=13.9 Hz, 1H), 4.52 (br d, J=12.7 Hz, 2H), 3.60 - 3.53 (m, 2H), 3.40 - 3.36 (m, J=9.2 Hz, 3H), 3.26 - 3.20 (m, 2H), 2.89 (br d, J=5.1 Hz, 1H), 2.60 - 2.53 (m, 3H), 2.45 - 2.38 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.11 - 2.04 (m, 1H), 1.74 - 1.64 (m, 1H), 1.16 (d, J=6.1 Hz, 6H), 0.95 (br t, J=7.0 Hz, 3H); LCMS [M+H]+: 618.5.
실시예 419: N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R)-3-(디에틸아미노)피롤리딘-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00729
표제 화합물을, 단계 1에서 디에틸아민을 N-에틸메틸아민 대신에 그리고 단계 2에서 (2-모폴리노피리미딘-5-일)붕산을 사용하여 실시예 417의 제조에 대해 상기에 기재된 절차와 유사하게 제조했다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 12.44 (br s, 1H), 9.78 (s, 1H), 8.50 (s, 2H), 7.95 (br s, 1H), 7.31 (br d, J=8.6 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.66 (d, J=13.9 Hz, 1H), 3.75 - 3.72 (m, 4H), 3.69 - 3.66 (m, 4H), 3.37 - 3.35 (m, 3H), 3.25 - 3.18 (m, 2H), 2.58 - 2.52 (m, 5H), 2.10 - 2.03 (m, 1H), 1.73 - 1.64 (m, 1H), 0.99 (br d, J=6.2 Hz, 3H), 0.91 (t, J=7.0 Hz, 6H); LCMS [M+H]+: 604.5.
실시예 420: N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R)-3-[메틸(프로판-2-일)아미노]피롤리딘-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00730
표제 화합물을, 단계 1에서 N-이소프로필-N-메틸아민을 N-에틸메틸아민 대신에 그리고 단계 2에서 (2-모폴리노피리미딘-5-일)붕산을 사용하여 실시예 417의 제조에 대해 상기에 기재된 절차와 유사하게 제조했다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 9.79 (s, 1H), 8.50 (s, 2H), 7.94 (br s, 1H), 7.30 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.66 (d, J=14.1 Hz, 1H), 3.75 - 3.71 (m, 4H), 3.70 - 3.66 (m, 4H), 3.41 - 3.35 (m, 3H), 3.25 - 3.20 (m, 1H), 3.09 - 3.01 (m, 2H), 2.95 - 2.88 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.71 - 1.62 (m, 1H), 0.98 (br d, J=6.5 Hz, 6H); LCMS [M+H]+: 604.5.
실시예 421: N-[4-플루오로-5-[6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모폴린-4-일]피리딘-3-일]-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드
Figure pct00731
표제 화합물 (백색 고체, 26.0 mg, 42%)을, (2S,6R)-2,6-디메틸-4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)모폴린 (47 mg, 0.15 mmol) 및 (S)-N-(5-브로모-2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로페닐)-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (50.4 mg, 0.1 mmol)을 사용하여 실시예 209와 유사한 절차로 제조했다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.32 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.93 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.79 (br d, J=9.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J=12.1 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.92 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.16 (br d, J=12.6 Hz, 2H), 3.78 - 3.70 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.15 - 3.04 (m, 2H), 2.96 (br t, J=10.2 Hz, 2H), 2.63 - 2.51 (m, 4H), 2.49 - 2.43 (m, 1H), 2.40 (br s, 3H), 1.27 (d, J=6.2 Hz, 6H), 1.15 (d, J=6.2 Hz, 3H); LCMS [M + H]+ 617.6.
실시예 422: N-[4-플루오로-5-[6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모폴린-4-일]피리딘-3-일]-2-[(3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드
Figure pct00732
표제 화합물 (백색 고체, 26.4 mg, 42%)을, (2S,6R)-2,6-디메틸-4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)모폴린 (47 mg, 0.15 mmol) 및 N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (51.8 mg, 0.1 mmol)을 사용하여 실시예 209와 유사한 절차로 제조했다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.31 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.93 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.79 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J=12.0 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.92 (d, J=8.7 Hz, 1H), 4.16 (br d, J=12.1 Hz, 2H), 3.78 - 3.70 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.09 (br d, J=8.4 Hz, 2H), 2.73 - 2.51 (m, 6H), 2.44 (br s, 3H), 1.27 (d, J=6.2 Hz, 6H), 1.21 (br s, 6H); LCMS [M + H]+ 631.6.
실시예 423: 4-플루오로-N-[4-플루오로-5-[6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모폴린-4-일]피리딘-3-일]-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00733
표제 화합물 (포름산 염, 황백색 고체, 43.0 mg, 66%)을, 하고 (2S,6R)-2,6-디메틸-4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)모폴린 (47 mg, 0.15 mmol) 및 (S)-N-(5-브로모-2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로페닐)-4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (49.2 mg, 0.1 mmol)을 사용하여 실시예 400의 것과 유사한 방법으로 제조. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.52 - 8.35 (m, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.05 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.84 - 7.77 (m, 2H), 7.67 (br d, J=8.9 Hz, 1H), 7.58 (br t, J=7.9 Hz, 1H), 7.18 (br d, J=11.7 Hz, 1H), 6.93 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.17 (br d, J=12.7 Hz, 2H), 3.78 - 3.70 (m, 2H), 3.51 - 3.41 (m, 1H), 3.41 - 3.35 (m, 1H), 3.31 - 3.08 (m, 5H), 2.94 - 2.77 (m, 4H), 2.55 (br t, J=11.6 Hz, 2H), 1.40 - 1.32 (m, 3H), 1.27 (br d, J=6.2 Hz, 6H); LCMS [M + H]+ 604.6.
실시예 424: N-[4-플루오로-5-[2-(4-하이드록시-4-메틸피페리딘-1-일)피리미딘-5-일]-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00734
EtOH (2 mL) 중 2-클로로피리미딘-5-붕산 (48 mg, 0.3 mmol) 및 4-메틸피페리딘-4-올 (36 mg, 0.315 mmol)의 혼합물에 트리에틸아민 (0.070 mL, 0.5 mmol)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 80 ℃에서 1시간 동안 교반하고 용매를 제거하여 조물질 (2-(4-하이드록시-4-메틸피페리딘-1-일)피리미딘-5-일)붕산을 황색 고체로서 얻었다. LCMS [M + H]+ 238.4. 표제 화합물 (밝은 베이지색 고체, 34.7 mg, 57%)을, 조물질 (2-(4-하이드록시-4-메틸피페리딘-1-일)피리미딘-5-일)붕산 (0.3 mmol) 및 (S)-N-(5-브로모-2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (49 mg, 0.1 mmol)을 사용하여 실시예 40과 유사한 방법에 따라 제조했다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.51 (s, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.91 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.10 (d, J=12.1 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.29 (td, J=4.0, 13.2 Hz, 2H), 3.63 - 3.53 (m, 2H), 3.14 - 3.03 (m, 2H), 2.99 - 2.91 (m, 2H), 2.61 - 2.52 (m, 2H), 2.47 - 2.42 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.71 - 1.58 (m, 4H), 1.28 (s, 3H), 1.14 (d, J=6.2 Hz, 3H); LCMS [M + H]+ 604.5.
실시예 425: N-[4-플루오로-5-[2-(4-하이드록시-4-메틸피페리딘-1-일)피리미딘-5-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00735
표제 화합물 (밝은 베이지색 고체, 29.2 mg, 47%)을, 조물질 (2-(4-하이드록시-4-메틸피페리딘-1-일)피리미딘-5-일)붕산 (0.3 mmol) 및 N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (51 mg, 0.1 mmol)을 사용하여 실시예 31과 유사한 절차로 제조했다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.51 (s, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.90 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J=12.1 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.29 (td, J=4.2, 13.3 Hz, 2H), 3.58 (ddd, J=3.5, 10.3, 13.3 Hz, 2H), 3.07 (br d, J=11.0 Hz, 2H), 2.67 - 2.53 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 1.70 - 1.58 (m, 4H), 1.28 (s, 3H), 1.18 (d, J=6.0 Hz, 6H); LCMS [M + H]+ 618.5.
실시예 426: N-[4-플루오로-2-[(3S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-5-[2-[(2R,6S)-2,6-디메틸모폴린-4-일]피리미딘-5-일]페닐]-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드
Figure pct00736
표제 화합물을, (R)-1-(2-아미노-4-(2-((2S,6R)-2,6-디메틸모폴리노)피리미딘-5-일)-5-플루오로페닐)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민 (25 mg, 0.060 mmol) 및 [1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실산 (20.00 mg, 0.090 mmol)을 사용하여 실시예 417 단계 4의 제조에 대해 상기에 기재된 절차와 유사하게 제조하여 표제 화합물 (37.3 mg, 34% 수율)을 얻었다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 9.79 (s, 1H), 8.47 (s, 2H), 8.33 (s, 1H), 7.28 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.69 (d, J=13.8 Hz, 1H), 4.52 (br d, J=12.0 Hz, 2H), 3.60 - 3.52 (m, 7H), 3.25 - 3.19 (m, 2H), 2.67 - 2.56 (m, 7H), 2.14 (s, 6H), 2.10 - 2.03 (m, 1H), 1.75 - 1.65 (m, 1H), 1.16 (d, J=6.2 Hz, 6H); LCMS [M+H]+: 618.5.
실시예 427: N-[4-플루오로-5-[2-[(2R,6S)-2,6-디메틸모폴린-4-일]피리미딘-5-일]-2-[(3S)-3-[에틸(메틸)아미노]피롤리딘-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드
Figure pct00737
표제 화합물을, 단계 4에서 1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실산을 4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴산 대신에을 사용하여 실시예 417의 제조에 대해 상기에 기재된 절차와 유사하게 제조했다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 9.78 (s, 1H), 8.47 (s, 2H), 8.32 (s, 1H), 7.28 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.69 (d, J=13.9 Hz, 1H), 4.52 (br d, J=11.7 Hz, 2H), 3.59 - 3.52 (m, 5H), 3.42 - 3.36 (m, 4H), 3.27 - 3.20 (m, 1H), 2.93 - 2.84 (m, 1H), 2.60 - 2.53 (m, 3H), 2.44 - 2.38 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.11 - 2.05 (m, 1H), 1.73 - 1.65 (m, 1H), 1.16 (d, J=6.2 Hz, 6H), 0.95 (t, J=7.1 Hz, 3H); LCMS [M+H]+: 632.6.
실시예 428: N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R)-3-(디에틸아미노)피롤리딘-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드
Figure pct00738
표제 화합물을, N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (1 ml)에서 용해되고 활성화 산의 용액 [1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실산 (15.20 mg, 0.069 mmol)로 처리된 (R)-1-(2-아미노-5-플루오로-4-(2-모폴리노피리미딘-5-일)페닐)-N,N-디에틸피롤리딘-3-아민 (19 mg, 0.046 mmol)을 사용하여 실시예 417의 제조와 유사한 순서에 따라 제조하여 표제 화합물 (28.3 mg, 35% 수율, 최종 단계에 대해)을 얻었다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 9.76 (s, 1H), 8.49 (s, 2H), 8.33 (s, 1H), 7.29 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.68 (d, J=13.8 Hz, 1H), 3.75 - 3.72 (m, 4H), 3.70 - 3.65 (m, 4H), 3.54 (s, 3H), 3.40 - 3.35 (m, 4H), 3.25 - 3.17 (m, 2H), 2.57 - 2.52 (m, 5H), 2.11 - 2.03 (m, 1H), 1.73 - 1.64 (m, 1H), 0.91 (t, J=7.0 Hz, 6H); LCMS [M+H]+: 618.5.
실시예 429: N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R)-3-[메틸(프로판-2-일)아미노]피롤리딘-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드
Figure pct00739
표제 화합물을, 최종 단계에서, DMF 및 [1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실산 (9.60 mg, 0.043 mmol)에서 용해된(R)-1-(2-아미노-5-플루오로-4-(2-모폴리노피리미딘-5-일)페닐)-N-이소프로필-N-메틸피롤리딘-3-아민 (18 mg, 0.043 mmol)을 사용하여 실시예 417과 유사한 순서에 따라 제조하여 표제 화합물 (26.8 mg, 49% 수율)을 얻었다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 9.78 (s, 1H), 8.49 (s, 2H), 8.32 (s, 1H), 7.28 (d, J=8.9 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.68 (d, J=13.9 Hz, 1H), 3.75 - 3.72 (m, 4H), 3.69 - 3.66 (m, 4H), 3.54 (s, 3H), 3.26 - 3.20 (m, 2H), 3.12 - 3.01 (m, 1H), 2.97 - 2.87 (m, 1H), 2.12 - 2.03 (m, 4H), 1.71 - 1.62 (m, 1H), 0.92 (br d, J=6.1 Hz, 6H); LCMS [M+H]+: 618.6.
실시예 430: 4-플루오로-N-[4-플루오로-5-[2-[(2R,6S)-2,6-디메틸모폴린-4-일]피리미딘-5-일]-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00740
표제 화합물 (포름산 염, 백색 고체, 36.2 mg, 55%)을, (2-((2S,6R)-2,6-디메틸모폴리노)피리미딘-5-일)붕산 (36 mg, 0.15 mmol) 및 (S)-N-(5-브로모-2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로페닐)-4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (49 mg, 0.1 mmol)을 사용하여 실시예 400에서 사용된 것과 유사한 절차에 따라 제조했다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.57 (s, 2H), 8.37 (br s, 1H), 8.04 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.82 (dd, J=5.4, 8.4 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=2.2, 9.0 Hz, 1H), 7.58 (dt, J=2.3, 8.3 Hz, 1H), 7.20 (d, J=11.9 Hz, 1H), 4.68 - 4.63 (m, 2H), 3.71 - 3.64 (m, 2H), 3.43 - 3.37 (m, 1H), 3.31 - 3.22 (m, 2H), 3.16 - 3.04 (m, 3H), 2.91 - 2.80 (m, 1H), 2.79 - 2.75 (m, 3H), 2.68 - 2.60 (m, 2H), 1.33 (br d, J=6.4 Hz, 3H), 1.26 (d, J=6.2 Hz, 6H); LCMS [M + H]+ 605.5.
실시예 431: 4-플루오로-N-[4-플루오로-5-[2-[(2R,6S)-2,6-디메틸모폴린-4-일]피리미딘-5-일]-2-[(3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00741
표제 화합물 (포름산 염, 백색 고체, 36.5 mg, 39%)을, (2-((2S,6R)-2,6-디메틸모폴리노)피리미딘-5-일)붕산 (36 mg, 0.15 mmol) 및 N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (51 mg, 0.1 mmol)을 사용하여 실시예 400과 유사한 절차로 제조했다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.56 (s, 2H), 8.42 (br s, 1H), 8.05 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.81 (dd, J=5.3, 8.4 Hz, 1H), 7.68 (br d, J=8.9 Hz, 1H), 7.58 (br t, J=8.1 Hz, 1H), 7.20 (br d, J=11.9 Hz, 1H), 4.65 (br d, J=13.2 Hz, 2H), 3.67 (br dd, J=6.4, 7.9 Hz, 2H), 3.26 (br d, J=13.0 Hz, 4H), 2.94 - 2.82 (m, 2H), 2.77 (br d, J=9.4 Hz, 3H), 2.68 - 2.60 (m, 2H), 1.37 (br d, J=4.5 Hz, 6H), 1.25 (d, J=6.2 Hz, 6H); LCMS [M + H]+ 619.5.
실시예 432: 4-플루오로-N-[4-플루오로-5-[6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모폴린-4-일]피리딘-3-일]-2-[(3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00742
표제 화합물 (백색 고체, 35.8 mg, 56%)을, (2S,6R)-2,6-디메틸-4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)모폴린 (47 mg, 0.15 mmol) 및 N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (51 mg, 0.1 mmol)을 사용하여 실시예 400과 유사한 절차로 제조했다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.33 (s, 1H), 8.03 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.82 - 7.75 (m, 2H), 7.66 (dd, J=2.3, 9.1 Hz, 1H), 7.57 (dt, J=2.3, 8.3 Hz, 1H), 7.08 (d, J=12.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.17 (br d, J=11.6 Hz, 2H), 3.78 - 3.71 (m, 2H), 3.06 (br d, J=11.4 Hz, 2H), 2.63 (br t, J=11.1 Hz, 2H), 2.58 - 2.43 (m, 4H), 2.35 (br s, 3H), 1.27 (d, J=6.2 Hz, 6H), 1.17 (d, J=6.2 Hz, 6H); LCMS [M + H]+ 618.5.
실시예 433: N-[4-플루오로-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]-5-[6-[(2R)-2-메틸모폴린-4-일]피리딘-3-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00743
2-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (479 mg, 2 mmol), (S)-2-메틸모폴린 (223 mg, 2.2 mmol) 및 휴니그 염기 (0.70 mL, 4 mmol)을 충전한 5 mL 마이크로웨이브 바이알에 NMP (1 mL)을 첨가했다. 수득한 용액을 140 ℃에서 2시간 동안 가열하고 플래시 크로마토그래피 2회 (구배: EtOAc/hex 0-100% 및 EtOAc/hex 0-50% 각각)로 정제시켜 (S)-2-메틸-4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)모폴린을 결정성 밝은 베이지색 고체로서 얻었다 (102 mg). 붕산에 대한 LCMS [M + H]+ 223.2. 표제 화합물 (옅은 베이지색 고체, 21.1 mg, 34%)을, (S)-2-메틸-4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)모폴린 (50 mg) 및 (S)-N-(5-브로모-2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (49.1 mg, 0.1 mmol)을 사용하여 실시예 400과 유사한 방법으로 제조했다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.32 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.93 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 7.79 (br d, J=8.9 Hz, 1H), 7.09 (d, J=12.1 Hz, 1H), 6.95 - 6.90 (m, 2H), 4.16 (br d, J=12.7 Hz, 1H), 4.10 - 3.99 (m, 2H), 3.76 - 3.66 (m, 2H), 3.16 - 3.03 (m, 2H), 3.02 - 2.90 (m, 3H), 2.67 - 2.53 (m, 3H), 2.47 (br s, 1H), 2.44 - 2.38 (m, 3H), 1.26 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.15 (br d, J=6.2 Hz, 3H); LCMS [M + H]+ 589.5.
실시예 434: N-[4-플루오로-5-[6-[(2R)-2-메틸모폴린-4-일]피리딘-3-일]-2-[(3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00744
표제 화합물 (옅은 베이지색 고체, 26.5 mg, 40%)을, (S)-2-메틸-4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)모폴린 (50 mg, 80% 순도, 0.16 mmol) 및 N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (50.5 mg, 0.1 mmol)을 사용하여 실시예 400과 유사한 절차로 제조했다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.32 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.92 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 7.79 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J=12.1 Hz, 1H), 6.95 - 6.90 (m, 2H), 4.16 (br d, J=12.7 Hz, 1H), 4.10 - 3.99 (m, 2H), 3.75 - 3.66 (m, 2H), 3.07 (br d, J=10.5 Hz, 2H), 2.96 (dt, J=3.4, 12.3 Hz, 1H), 2.70 - 2.56 (m, 5H), 2.41 (s, 3H), 1.26 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.19 (d, J=5.7 Hz, 6H); LCMS [M + H]+ 603.6.
실시예 435: N-[5-[2-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)피리미딘-5-일]-4-플루오로-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00745
EtOH (8 mL) 중 2-클로로피리미딘-5-붕산 (633 mg, 4 mmol) 및 1-사이클로프로필피페라진 (0.56 mL, 4.4 mmol)의 혼합물에 트리에틸아민 (0.84 mL, 6 mmol)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 75 ℃에서 1시간 동안 교반하고, 농축시키고 건조시켜 조물질 (2-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)피리미딘-5-일)붕산을 베이지색 고체로서 얻었다 (1.319g, 75% 순도, 이는 완전한 전환을 가정함). LCMS [M + H]+ 249.2. 표제 화합물 (베이지색 고체, 15.9 mg, 25%)을, 조물질 (2-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)피리미딘-5-일)붕산 (0.27 mmol) 및 (S)-N-(5-브로모-2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로페닐)-4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (57 mg, 86% 순도, 0.1 mmol)을 사용하여 실시예 40과 유사한 절차에 따라 제조했다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.56 (s, 2H), 8.03 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.80 (dd, J=5.3, 8.4 Hz, 1H), 7.66 (dd, J=2.3, 9.0 Hz, 1H), 7.57 (dt, J=2.3, 8.3 Hz, 1H), 7.13 (d, J=12.0 Hz, 1H), 3.91 - 3.84 (m, 4H), 3.16 - 3.04 (m, 2H), 2.99 - 2.88 (m, 2H), 2.77 - 2.70 (m, 4H), 2.58 (t, J=10.8 Hz, 1H), 2.49 (dt, J=2.6, 11.5 Hz, 1H), 2.39 - 2.32 (m, 4H), 1.76 - 1.72 (m, 1H), 1.13 (d, J=6.2 Hz, 3H), 0.60 - 0.48 (m, 4H); LCMS [M + H]+ 실측치 616.6.
실시예 436: 4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-(3-플루오로-4-모폴린-4-일페닐)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00746
N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(디플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드 (92.3 mg, 0.157 mmol) 및 3-플루오로-4-모폴리노페닐붕산 (42.4 mg, 0.189 mmol)을 사용하여 실시예 397과 유사한 순서를 이용하여, N-(3',6-디플루오로-4'-모폴리노-4-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-4-(디플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드 중간체의 탈보호 후, (108 mg, 0.157 mmol) 표제 화합물 (13.6 mg, 14.15 % 수율)을 백색 분말로서 얻었다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 12.39 (br. s., 1H), 9.56 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.69 (d, J=8.68 Hz, 1H), 7.21-7.49 (m, 2H), 7.09-7.16 (m, 1H), 7.00 (d, J=12.72 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 3.71-3.81 (m, 4H), 3.00-3.09 (m, 6H), 2.48 (br. s., 1H), 2.33 (d, J=6.60 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.00 (d, J=6.11 Hz, 6H); LCMS [M+H]+ 588.5.
실시예 437: N-[4-플루오로-5-[1-(5-메톡시피리미딘-2-일)-2,5-디하이드로파이롤-3-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00747
N-(5-(2,5-디하이드로-1H-파이롤-3-일)-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (20 mg, 0.041 mmol) 및 2-브로모-5-메톡시피리미딘 (10.72 mg, 0.057 mmol)을 사용하여 실시예 270과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물 (13.5 mg, 53% 수율)을 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ 8.04-8.11 (m, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.77 (d, J=8.07 Hz, 1H), 6.91 (d, J=12.96 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.37 (br. s., 1H), 4.53-4.62 (m, 2H), 4.38 (br. s., 2H), 3.73 (s, 3H), 2.94 (d, J=11.37 Hz, 2H), 2.46-2.53 (m, 2H), 2.37-2.44 (m, 2H), 2.37-2.44 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.05 (d, J=6.11 Hz, 6H); LCMS [M+H]+ 602.7.
실시예 438: N-[4-플루오로-5-[1-(6-메톡시피리미딘-4-일)-2,5-디하이드로파이롤-3-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00748
N-(5-(2,5-디하이드로-1H-파이롤-3-일)-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (20 mg, 0.041 mmol) 및 4-아이오도-6-메톡시 피리미딘 (13.39 mg, 0.057 mmol)을 사용하여 실시예 270과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물 (19 mg, 74% 수율)을 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ 8.19-8.28 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.89 (d, J=7.95 Hz, 1H), 7.04 (d, J=12.96 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.49 (br. s., 1H), 5.86 (br. s., 1H), 4.26-4.72 (m, 4H), 3.93 (s, 3H), 3.07 (d, J=11.25 Hz, 2H), 2.58-2.65(m, 2H), 2.55 (d, J=6.11 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.17 (d, J=5.99 Hz, 6H); LCMS [M+H]+ 602.7.
실시예 439: N-[4-플루오로-5-[1-(5-메틸피리미딘-2-일)-2,5-디하이드로파이롤-3-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00749
N-(5-(2,5-디하이드로-1H-파이롤-3-일)-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (20 mg, 0.041 mmol) 및 2-클로로-5-메틸피리미딘 (7.29 mg, 0.057 mmol)을 사용하여 실시예 270과 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물 (16.5 mg, 63 % 수율)을 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ 8.26 (s, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.91 (d, J=7.95 Hz, 1H), 7.03 (d, J=12.96 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.48-6.53 (m, 1H), 6.50 (br. s., 1H), 4.72 (br. s., 2H), 4.52 (br. s., 2H), 3.07 (d, J=11.25 Hz, 2H), 2.58-2.65 (m, 2H), 2.53 (d, J=6.36 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.16-1.18 (m, 6H), 1.17 (d, J=6.11 Hz, 6H); LCMS [M+H]+ 586.7
실시예 440: N-[4-플루오로-5-[1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2,5-디하이드로파이롤-3-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00750
N-(5-(2,5-디하이드로-1H-파이롤-3-일)-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (20 mg, 0.041 mmol) 및 2-브로모-5-플루오로피리미딘 (7.17 mg, 0.041 mmol)을 사용하여 실시예 270과 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물 (17.5 mg, 70 % 수율)을 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.40 - 8.31 (m, 2H), 8.04 - 7.97 (m, 1H), 7.94 - 7.85 (m, 1H), 7.08 - 7.00 (m, 1H), 6.95 - 6.88 (m, 1H), 6.53 - 6.46 (m, 1H), 5.51 (s, 1H), 4.75 - 4.68 (m, 2H), 4.56 - 4.48 (m, 2H), 3.12 - 3.03 (m, 2H), 2.66 - 2.58 (m, 2H), 2.56 - 2.49 (m, 2H), 2.41 - 2.36 (m, 3H), 1.19 - 1.15 (m, 6H); LCMS [M+H]+ 590.7.
실시예 441: N-[4-플루오로-5-[1-(피롤리딘-1-카보닐)-2,5-디하이드로파이롤-3-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00751
N-(5-(2,5-디하이드로-1H-파이롤-3-일)-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (24 mg, 0.049 mmol) 및 1-피롤리딘카보닐 염화물 (5.37 μl, 0.049 mmol)을 사용하여 실시예 253과 유사한 절차를 수행하여 표제 화합물 (22 mg, 73 % 수율)을 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.03 - 7.93 (m, 1H), 7.87 - 7.76 (m, 1H), 7.06 - 6.98 (m, 1H), 6.94 - 6.87 (m, 1H), 6.41 - 6.30 (m, 1H), 4.71 - 4.62 (m, 2H), 4.51 - 4.43 (m, 2H), 3.54 - 3.47 (m, 4H), 3.10 - 3.02 (m, 2H), 2.64 - 2.57 (m, 2H), 2.56 - 2.49 (m, 2H), 1.97 - 1.88 (m, 4H), 1.20 - 1.15 (m, 6H); LCMS [M+H]+ 591.7.
실시예 442: N-[4-플루오로-5-[1-(피라진-2-카보닐)-2,5-디하이드로파이롤-3-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00752
N-(5-(2,5-디하이드로-1H-파이롤-3-일)-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (25 mg, 0.051 mmol) 및 피라진-2-카보닐 염화물 (10.83 mg, 0.076 mmol)을 사용하여 실시예 253과 유사한 절차를 수행하여 표제 화합물 (11 mg, 34 % 수율)을 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 9.17 - 9.09 (m, 1H), 8.78 - 8.70 (m, 2H), 8.02 - 7.94 (m, 1H), 7.93 - 7.75 (m, 1H), 7.09 - 6.99 (m, 1H), 6.96 - 6.91 (m, 1H), 6.50 - 6.36 (m, 1H), 5.14 - 5.07 (m, 1H), 4.72 - 4.65 (m, 1H), 3.13 - 3.03 (m, 2H), 2.65 - 2.52 (m, 4H), 2.41 - 2.36 (m, 3H), 1.17 (t, J=6.5 Hz, 6H); LCMS [M+H]+ 600.6.
실시예 443: 2-메틸프로필 3-[2-플루오로-5-[[6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카보닐]아미노]-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-2,5-디하이드로피롤-1-카복실레이트
Figure pct00753
N-(5-(2,5-디하이드로-1H-파이롤-3-일)-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (25 mg, 0.051 mmol) 및 이소부틸 클로로포르메이트 (6.62 μl, 0.051 mmol)을 사용하여 실시예 253과 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물 (25 mg, 79 % 수율)을 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.01 - 7.93 (m, 1H), 7.87 - 7.77 (m, 1H), 7.05 - 6.98 (m, 1H), 6.95 - 6.90 (m, 1H), 6.42 - 6.32 (m, 1H), 4.63 - 4.53 (m, 2H), 4.43 - 4.31 (m, 2H), 3.94 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.10 - 3.03 (m, 2H), 2.65 - 2.58 (m, 2H), 2.58 - 2.49 (m, 2H), 2.08 - 1.92 (m, 1H), 1.21 - 1.15 (m, 6H), 1.05 - 0.97 (m, 6H); LCMS [M+H]+ 594.4
실시예 444: N-[4-플루오로-5-[1-(5-포르밀피리미딘-2-일)-2,5-디하이드로파이롤-3-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00754
N-(5-(2,5-디하이드로-1H-파이롤-3-일)-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (200 mg, 0.405 mmol) 및 2-브로모-피리미딘-5-카브알데하이드 (91 mg, 0.486 mmol)를 사용하여 실시예 270과 유사한 하기의 절차를 수행하여 표제 화합물 (212 mg, 83 % 수율)을 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 12.85 - 12.28 (m, 1H), 9.88 - 9.77 (m, 1H), 9.57 - 9.46 (m, 1H), 8.93 - 8.84 (m, 2H), 8.03 - 7.91 (m, 1H), 7.73 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 7.06 - 6.96 (m, 1H), 6.87 - 6.78 (m, 1H), 6.51 - 6.43 (m, 1H), 4.82 - 4.72 (m, 2H), 4.64 - 4.56 (m, 2H), 3.10 - 3.01 (m, 2H), 2.48 - 2.42 (m, 2H), 2.39 - 2.30 (m, 2H), 2.23 - 2.17 (m, 3H), 1.01 (d, J=6.1 Hz, 6H); LCMS [M+H]+ 600.6.
실시예 445: N-[4-플루오로-5-(1-메틸피라졸-4-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00755
단계 1: 시스-4-(4-브로모-5-플루오로-2-니트로페닐)-1,2,6-트리메틸피페라진
Figure pct00756
톨루엔 (5 mL) 중 1-브로모-2,4-디플루오로-5-니트로벤젠 (5.0 g, 21 mmol)의 용액을 톨루엔 (50 mL) 중 시스-1,2,6-트리메틸피페라진 (2.7 g, 21 mmol) 및 탄산칼륨 (1.4 g, 10 mmol)의 빠른 교반 혼합물에 실온에서 적가했다. 20분 동안 교반한 후, 반응을 30분 동안 45 ℃로 가온시켰다. 반응을 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물 (100 mL) 및 에틸 아세테이트 (100 mL) 사이에서 분할시켰다. 층을 분리하고 수성층을 추가의 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과에 의한 무기물의 제거 후, 여과물을 셀라이트 상에서 농축했다. 플래시 크로마토그래피 [1-10% MeOH/DCM + 0.5% NH4OH]로 정제하여 시스-4-(4-브로모-5-플루오로-2-니트로페닐)-1,2,6-트리메틸피페라진 (6.8 g, 93 % 수율)을 얻었다. LCMS [M+H]+: 346.3.
단계 2: 시스-4-(5-플루오로-2-니트로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-1,2,6-트리메틸피페라진
Figure pct00757
자석 교반 막대를 수용하고 있는 2개의 반응 바이알에 시스-4-(4-브로모-5-플루오로-2-니트로페닐)-1,2,6-트리메틸피페라진 (0.55 g, 1.6 mmol), 비스(피나콜레이트)디보론 (0.73 g, 2.9 mmol), 아세트산칼륨 (0.44 g, 4.5 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (0.12 g, 0.16 mmol)을 충전했다. 바이알을 격막으로 밀봉했다. 진공처리하고 바이알에 질소 가스를 다시 채운 후, 1,4-디옥산 (10 mL) 및 DMSO (0.2 mL)을 주사기로 첨가하고 반응 바이알을 진공처리하고 추가 시간 동안 다시 채웠다. 반응 바이알을 3시간 동안 100 ℃로 가열했다. 실온으로 냉각시킨 후 반응 혼합물을 조합하고 DCM로 용출하는 셀라이트의 패드에 통과시켰다. 여과물을 거의 농축 건조시키고 플래시 크로마토그래피 [0.5-9.5% MeOH/DCM + 0.5% NH4OH]로 정제하여 시스-4-(5-플루오로-2-니트로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-1,2,6-트리메틸피페라진 (0.95 g, 76 %)을 얻었다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 8.06 (d, J=6.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J=12.0 Hz, 1H), 3.14 (br d, J=12.6 Hz, 2H), 2.72 (br t, J=11.6 Hz, 2H), 2.28 - 2.22 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.29 (s, 12H), 1.01 (d, J=6.1 Hz, 6H).
단계 3: 시스-4-(5-플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-니트로페닐)-1,2,6-트리메틸피페라진
Figure pct00758
30 mL 바이알에 시스-4-(5-플루오로-2-니트로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-1,2,6-트리메틸피페라진 (0.045 g, 0.11 mmol), 4-브로모-1-메틸-1H-피라졸 (0.020 g, 0.13 mmol), XPhos Pd G2 (1.8 mg, 2.3 μmol) 및 XPhos (1.1 mg, 2.3 μmol)의 혼합물을 충전했다. 바이알을 격막으로 밀봉하고 진공처리하고 질소를 다시 채웠다. 1,4-디옥산 (3 mL) 및 2 M 수성 탄산나트륨 (0.5 mL)을 주사기로 첨가하고 바이알을 진공처리하고 추가 시간 동안 다시 채웠다. 반응을 20시간 동안 95 ℃로 가열했다. 실온으로 냉각시킨 후 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 농축하고 플래시 크로마토그래피 [0.5-9.5% MeOH/DCM + 0.5% NH4OH]로 정제하여 시스-4-(5-플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-니트로페닐)-1,2,6-트리메틸피페라진 (0.014 g, 35 %)을 얻었다. LCMS [M+H]+: 348.1.
단계 4: 4-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(시스-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)아닐린
Figure pct00759
EtOH (3 mL) 및 MeOH (1 mL)의 혼합물 중 시스-4-(5-플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-니트로페닐)-1,2,6-트리메틸피페라진 (0.014 g, 0.04 mmol) 및 주석(II) 염화물 (0.030 g, 0.14 mmol)의 용액을 4시간 동안 65 ℃로 가열시켰다. 실온으로 냉각시킨 후 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 농축하고 플래시 크로마토그래피 [0.5 - 10% MeOH/DCM + 0.5% NH4OH]로 정제하여 4-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(시스-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)아닐린 (0.009 g, 70 %)을 얻었다. LCMS [M+H]+: 318.5.
단계 5: N-(4-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(시스-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드
Figure pct00760
4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴산 (0.017 g, 0.057 mmol)을 DMF (0.5 mL) 중 HATU (0.022 g, 0.057 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (10 μl, 0.057 mmol)로 실온에서 활성화했다. 활성화 산의 용액을 DMF (0.5 mL) 중 4-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(시스-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)아닐린 (0.009 g, 0.030 mmol)의 용액에 첨가하고 반응을 18시간 동안 50 ℃로 가열했다. 실온으로 냉각시킨 후 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 농축하고 플래시 크로마토그래피 [0.5-10% MeOH/DCM + 0.5% NH4OH]로 정제했다. 실릴 보호된 아미드를 DCM (2 mL)에 용해시키고 TFA (0.5 mL)로 실온에서 처리했다. 2시간 동안 교반한 후, 휘발성물질을 공기의 스트림 하에서 제거하고 표제 화합물을 SCX2 실리카 카트리지를 사용하여 포획 및 방출 프로토콜로 단리하여 표제 화합물 N-(4-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(시스-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (0.011 g, 77 %)를 얻었다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 12.56 (br s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.86 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 6.99 (d, J=12.6 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.98 (br d, J=10.9 Hz, 2H), 2.44 (br t, J=10.9 Hz, 2H), 2.36 - 2.28 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.00 (d, J=6.1 Hz, 6H); LCMS [M+H]+: 507.6.
실시예 446: N-[5-(4-시아노-1,3-티아졸-2-일)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00761
표제 화합물을, 단계 3에서 2-브로모-4-시아노티아졸 대신에 4-브로모-1-메틸-1H-피라졸을 사용하여 실시예 445의 제조에 대해 상기에 기재된 절차와 유사하게 제조했다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 9.68 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.39 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.13 (d, J=13.3 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 3.18 (br d, J=11.6 Hz, 2H), 2.38 - 2.33 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.01 (br d, J=6.0 Hz, 6H); LCMS [M+H]+: 535.5.
실시예 447: N-[5-(5-시아노-1,3-티아졸-2-일)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00762
표제 화합물을, 단계 3에서 2-브로모-5-시아노티아졸 대신에 4-브로모-1-메틸-1H-피라졸을 사용하여 실시예 445의 제조에 대해 상기에 기재된 절차와 유사하게 제조했다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 9.71 (s, 1H), 8.79 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.48 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.16 (d, J=13.3 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 3.22 (br d, J=11.4 Hz, 3H), 2.37 (br s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.02 (d, J=6.1 Hz, 6H); LCMS [M+H]+: 535.5.
실시예 448: 4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-(3-플루오로-4-모폴린-4-일페닐)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00763
(S)-N-(5-브로모-2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로페닐)-4-(디플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드 (96 mg, 0.167 mmol) 및 3-플루오로-4-모폴리노페닐붕산 (111 mg, 0.493 mmol)을 사용하여 실시예 396의 것과 유사한 하기 절차로, 중간체의 탈보호 후 (S)-4-(디플루오로메틸)-N-(4-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-3',6-디플루오로-4'-모폴리노-[1,1'-바이페닐]-3-일)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드 표제 화합물 (69.0 mg, 0.118 mmol, 70.3 % 수율)을 백색 분말로서 얻었다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 12.35 (br. s., 1H), 9.54 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.71 (d, J=8.68 Hz, 1H), 7.21-7.48 (m, 3H), 7.09-7.16 (m, 1H), 7.04 (d, J=12.72 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 3.73-3.79 (m, 4H), 2.99-3.09 (m, 6H), 2.72-2.89 (m, 2H), 2.40-2.47 (m, 1H), 2.29-2.39 (m, 1H), 2.23 (br. s., 3H), 0.98 (d, J=5.62 Hz, 3H); LCMS [M+H]+ 574.5.
실시예 449: 4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-(3-플루오로-4-모폴린-4-일페닐)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소피리딘-3-카복사미드
Figure pct00764
N,N-디메틸포름아미드 (4 ml) 중 N-(3',6-디플루오로-4'-모폴리노-4-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-4-(디플루오로메틸)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (70 mg, 0.095 mmol) 및 탄산세슘 (46.6 mg, 0.143 mmol)의 혼합물에 아이오도메탄 (10 μl, 0.161 mmol)을 실온에서 첨가했다. 반응 혼합물을 15분 동안 실온에서 교반하고 이어서 LCMS를 수행했다. 연속적인 부분의 10 및 5 μl의 MeI를 15분 간격으로 첨가하고 반응을 워크업하고 생성물을 정제하여 표제 화합물 (0.022 mmol, 22.71 % 수율)을 황백색 분말로서 얻었다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.47 (s, 1H), 8.32-8.35 (m, 1H), 7.69 (d, J=8.56 Hz, 1H), 7.20-7.48 (m, 3H), 7.13 (t, J=7.30 Hz, 1H), 7.02 (d, J=12.47 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 3.72-3.80 (m, 4H), 3.47-3.55 (m, 3H), 3.35 (d, J=2.69 Hz, 1H), 2.97-3.10 (m, 6H), 2.45 (br. s., 1H), 2.36 (br. s., 2H), 2.19 (br. s., 3H), 1.01 (d, J=5.62 Hz, 6H). LCMS [M+H]+ 602.5.
실시예 450: N-[4-플루오로-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]-5-[2-[(2R)-2-메틸모폴린-4-일]피리미딘-5-일]페닐]-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드
Figure pct00765
표제 화합물 (밝은 베이지색 고체, 31.6 mg, 52%)을, 조물질 (S)-(2-(2-메틸모폴리노)피리미딘-5-일)붕산 (0.2 mmol) 및 (S)-N-(5-브로모-2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로페닐)-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (50.5 mg, 0.1 mmol)를 사용하여 실시예 31과 유사한 방식으로 제조했다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.56 (s, 2H), 8.27 (s, 1H), 7.92 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.12 (d, J=12.1 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.65 - 4.54 (m, 2H), 4.01 - 3.96 (m, 1H), 3.69 - 3.59 (m, 5H), 3.15 - 3.04 (m, 3H), 3.01 - 2.89 (m, 2H), 2.77 - 2.70 (m, 1H), 2.64 - 2.50 (m, 2H), 2.43 (br s, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.25 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.14 (d, J=6.4 Hz, 3H); LCMS [M + H]+ 604.5.
실시예 451: N-[4-플루오로-5-[2-[(2R)-2-메틸모폴린-4-일]피리미딘-5-일]-2-[(3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드
Figure pct00766
표제 화합물 (황백색 고체, 12.9 mg, 21%)을, 조물질 (S)-(2-(2-메틸모폴리노)피리미딘-5-일)붕산 (0.2 mmol) 및 N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (52 mg, 0.1 mmol)를 사용하여 실시예 31과 유사한 방식으로 제조했다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.55 (s, 2H), 8.26 (s, 1H), 7.91 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.11 (d, J=12.0 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.64 - 4.52 (m, 2H), 3.98 (dd, J=2.6, 11.4 Hz, 1H), 3.68 - 3.58 (m, 5H), 3.12 - 3.03 (m, 3H), 2.76 - 2.54 (m, 5H), 2.41 (br s, 3H), 1.26 - 1.23 (m, 3H), 1.19 (br d, J=4.3 Hz, 6H); LCMS [M + H]+ 618.5.
실시예 452: 4-플루오로-N-[4-플루오로-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]-5-[2-[(2R)-2-메틸모폴린-4-일]피리미딘-5-일]페닐]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00767
표제 화합물 (포름산 염, 베이지색 고체, 28.1 mg, 43%)을, 조물질 (S)-(2-(2-메틸모폴리노)피리미딘-5-일)붕산 (0.2 mmol) 및 (S)-N-(5-브로모-2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로페닐)-4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (49 mg, 0.1 mmol)을 사용하여 실시예 400과 유사한 절차를 사용하여 제조했다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.55 (s, 2H), 8.40 (br s, 1H), 8.03 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.80 (dd, J=5.3, 8.3 Hz, 1H), 7.65 (dd, J=1.7, 8.9 Hz, 1H), 7.56 (t, J=8.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J=11.9 Hz, 1H), 4.63 - 4.52 (m, 2H), 3.97 (br dd, J=2.3, 11.5 Hz, 1H), 3.66 - 3.57 (m, 2H), 3.35 (br d, J=11.0 Hz, 1H), 3.27 - 3.18 (m, 2H), 3.15 - 2.98 (m, 4H), 2.84 (br d, J=10.8 Hz, 1H), 2.76 - 2.68 (m, 4H), 1.30 (br d, J=6.1 Hz, 3H), 1.23 (d, J=6.1 Hz, 3H); LCMS [M + H]+ 591.5.
실시예 453: 4-플루오로-N-[4-플루오로-5-[2-[(2R)-2-메틸모폴린-4-일]피리미딘-5-일]-2-[(3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00768
표제 화합물 (포름산 염, 베이지색 고체, 35.8 mg, 54%)을, 조물질 (S)-(2-(2-메틸모폴리노)피리미딘-5-일)붕산 (0.2 mmol) 및 N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (51 mg, 0.1 mmol)을 사용하여 실시예 400과 유사한 절차에 따라 제조했다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.55 (s, 2H), 8.46 (br s, 1H), 8.03 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.78 (dd, J=5.4, 8.3 Hz, 1H), 7.65 (br d, J=8.9 Hz, 1H), 7.56 (br t, J=8.1 Hz, 1H), 7.16 (d, J=11.9 Hz, 1H), 4.65 - 4.52 (m, 2H), 3.99 - 3.94 (m, 1H), 3.67 - 3.56 (m, 2H), 3.18 (br s, 2H), 3.12 - 2.96 (m, 3H), 2.87 - 2.76 (m, 2H), 2.75 - 2.68 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 1.30 (br d, J=5.7 Hz, 6H), 1.23 (d, J=6.2 Hz, 3H); LCMS [M + H]+ 605.5.
실시예 454: N-[5-[2-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)피리미딘-5-일]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00769
표제 화합물 (베이지색 고체, 4.2 mg, 7%)을, 조물질 (2-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)피리미딘-5-일)붕산 (0.27 mmol) 및 N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (57 mg, 89% 순도, 0.1 mmol)을 사용하여 실시예 400과 유사한 절차에 따라 제조했다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.56 (s, 2H), 8.03 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.78 (dd, J=5.3, 8.5 Hz, 1H), 7.66 (dd, J=2.2, 9.2 Hz, 1H), 7.58 (t, J=8.3 Hz, 1H), 7.11 (d, J=12.0 Hz, 1H), 3.91 - 3.84 (m, 4H), 3.07 (br d, J=11.4 Hz, 2H), 2.74 (t, J=5.1 Hz, 4H), 2.63 (t, J=11.2 Hz, 2H), 2.52 - 2.43 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.76 - 1.72 (m, 1H), 1.17 (d, J=6.2 Hz, 6H), 0.58 - 0.49 (m, 4H); LCMS [M + H]+ 630.6.
실시예 455: N-[5-[2-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)피리미딘-5-일]-4-플루오로-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드
Figure pct00770
표제 화합물 (밝은 베이지색 고체, 28.3 mg, 44%)을, 조물질 (2-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)피리미딘-5-일)붕산 (0.27 mmol) 및 (S)-N-(5-브로모-2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로페닐)-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (49 mg, 0.1 mmol)을 사용하여 실시예 400과 유사한 절차에 따라 제조했다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.54 (s, 2H), 8.27 (s, 1H), 7.92 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J=12.0 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 3.86 (br s, 4H), 3.66 (s, 3H), 3.15 - 3.03 (m, 2H), 3.00 - 2.89 (m, 2H), 2.78 - 2.69 (m, 4H), 2.62 - 2.51 (m, 2H), 2.43 (br s, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.74 (br d, J=3.9 Hz, 1H), 1.14 (d, J=6.2 Hz, 3H), 0.58 - 0.53 (m, 2H), 0.53 - 0.49 (m, 2H); LCMS [M + H]+ 629.6.
실시예 456: 4-플루오로-N-[4-플루오로-2-[(3S)-3,4-디메틸피페라진-1-일]-5-[2-[(2R)-2-메틸모폴린-4-일]피리미딘-5-일]페닐]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00771
표제 화합물 (포름산 염, 베이지색 고체, 25.0 mg, 38%)을, 조물질 (R)-(2-(2-메틸모폴리노)피리미딘-5-일)붕산 (0.2 mmol) 및 (S)-N-(5-브로모-2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로페닐)-4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (49 mg, 0.1 mmol)을 사용하여 실시예 400과 유사한 절차에 따라 제조했다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.57 (s, 2H), 8.03 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.79 (dd, J=5.4, 8.4 Hz, 1H), 7.66 (dd, J=2.3, 9.0 Hz, 1H), 7.57 (dt, J=2.3, 8.3 Hz, 1H), 7.13 (d, J=12.0 Hz, 1H), 4.65 - 4.54 (m, 2H), 3.99 (dd, J=2.5, 11.6 Hz, 1H), 3.68 - 3.59 (m, 2H), 3.15 - 3.01 (m, 3H), 2.99 - 2.88 (m, 2H), 2.74 (dd, J=10.5, 13.2 Hz, 1H), 2.57 (t, J=10.8 Hz, 1H), 2.52 - 2.44 (m, 1H), 2.37 - 2.31 (m, 4H), 1.25 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.13 (d, J=6.2 Hz, 3H); LCMS [M + H]+ 591.5.
실시예 457: N-[5-[1-[5-[(디메틸아미노)메틸]피리미딘-2-일]-2,5-디하이드로파이롤-3-일]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00772
N-(4-플루오로-5-(1-(5-포르밀피리미딘-2-일)-2,5-디하이드로-1H-파이롤-3-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (30 mg, 0.050 mmol) 및 디메틸아민, THF 중 2.0M (0.050 ml, 0.100 mmol)을 사용하여 실시예 148과 유사한 절차에 따라 표제 화합물 (23 mg, 70 % 수율)을 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.40 - 8.34 (m, 2H), 8.04 - 7.97 (m, 1H), 7.95 - 7.85 (m, 1H), 7.08 - 7.00 (m, 1H), 6.95 - 6.89 (m, 1H), 6.55 - 6.46 (m, 1H), 4.76 - 4.72 (m, 2H), 4.57 - 4.53 (m, 2H), 3.46 - 3.42 (m, 2H), 3.11 - 3.05 (m, 2H), 2.65 - 2.58 (m, 2H), 2.56 - 2.48 (m, 2H), 2.40 - 2.36 (m, 3H), 2.33 - 2.28 (m, 6H), 1.17 (d, J=6.1 Hz, 6H); LCMS [M+H]+ 629.8.
실시예 458: N-[4-플루오로-5-[1-[5-(모폴린-4-일메틸)피리미딘-2-일]-2,5-디하이드로파이롤-3-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00773
N-(4-플루오로-5-(1-(5-포르밀피리미딘-2-일)-2,5-디하이드로-1H-파이롤-3-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (30 mg, 0.050 mmol) 및 모폴린 (8.72 mg, 0.100 mmol)을 사용하여 실시예 148의 것과 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물 (10 mg, 28 % 수율)을 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.41 - 8.32 (m, 2H), 8.03 - 7.98 (m, 1H), 7.94 - 7.86 (m, 1H), 7.08 - 7.00 (m, 1H), 6.95 - 6.89 (m, 1H), 6.55 - 6.47 (m, 1H), 4.76 - 4.71 (m, 2H), 4.57 - 4.51 (m, 2H), 3.75 - 3.68 (m, 4H), 3.46 - 3.42 (m, 2H), 3.12 - 3.04 (m, 2H), 2.66 - 2.59 (m, 2H), 2.57 - 2.52 (m, 2H), 2.51 - 2.44 (m, 4H), 2.41 - 2.37 (m, 3H), 1.19 - 1.15 (m, 6H); LCMS [M+H]+ 671.8.
실시예 459: N-[4-플루오로-5-[1-[5-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]피리미딘-2-일]-2,5-디하이드로파이롤-3-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00774
N-(4-플루오로-5-(1-(5-포르밀피리미딘-2-일)-2,5-디하이드로-1H-파이롤-3-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (30 mg, 0.050 mmol) 및 1-메틸피페라진 (10.02 mg, 0.100 mmol)을 사용하여 실시예 148과 유사한 절차에 따라 표제 화합물 (25 mg, 69 % 수율)을 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.38 - 8.32 (m, 2H), 8.02 - 7.97 (m, 1H), 7.95 - 7.87 (m, 1H), 7.07 - 7.01 (m, 1H), 6.95 - 6.88 (m, 1H), 6.54 - 6.47 (m, 1H), 4.78 - 4.71 (m, 2H), 4.58 - 4.51 (m, 2H), 3.49 - 3.44 (m, 2H), 3.12 - 3.03 (m, 2H), 2.80 - 2.40 (m, 12H), 2.38 - 2.35 (m, 3H), 2.34 - 2.29 (m, 3H), 1.19 - 1.15 (m, 6H); LCMS [M+H]+ 584.6.
실시예 460: 4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-2-[(3S)-3,4-디메틸피페라진-1-일]-5-[2-[(2R)-2-메틸모폴린-4-일]피리미딘-5-일]페닐]-1-메틸-6-옥소피리딘-3-카복사미드
Figure pct00775
표제 화합물 (8.1 mg, 33.7% 수율)을, (S)-N-(5-브로모-2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로페닐)-4-(디플루오로메틸)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (20 mg, 0.041 mmol) 및 (R)-(2-(2-메틸모폴리노)피리미딘-5-일)붕산 (45.8 mg, 0.205 mmol)을 사용하여 실시예 383에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조했다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 9.47 (s, 1H), 8.52 (s, 2H), 8.36 (s, 1H), 7.68 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.47 - 7.18 (m, 1H), 7.08 (d, J=12.2 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.52 (br d, J=13.1 Hz, 1H), 4.44 (br d, J=13.2 Hz, 1H), 3.91 (br dd, J=2.4, 11.4 Hz, 1H), 3.52 (s, 4H), 3.08 - 2.95 (m, 3H), 2.86 - 2.79 (m, 1H), 2.76 (br d, J=11.0 Hz, 1H), 2.67 (dd, J=10.5, 13.0 Hz, 1H), 2.42 (br t, J=10.5 Hz, 1H), 2.38 - 2.29 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.16 (d, J=6.2 Hz, 3H), 0.97 (d, J=6.2 Hz, 3H); LCMS [M+H]+: 586.6.
실시예 461: 4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-[2-[(2R)-2-메틸모폴린-4-일]피리미딘-5-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소피리딘-3-카복사미드
Figure pct00776
단계 1: N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(디플루오로메틸)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드
Figure pct00777
DMF (40mL) 중 4-(디플루오로메틸)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실산 (4g, 19.7mmol, 1eq, 실시예 34, 단계 4로부터 제조됨)의 교반 용액에 DIPEA (9.9mL, 59.0mmol, 3eq), HATU (22.4g, 59.1mmol, 3eq)을 첨가하고, 그 다음 5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)아닐린 (6.2g, 19.7mmol, 1eq)을 0 ℃-rt에서 16시간 동안 적가했다. TLC 분석은 극점의 형성을 나타내었다. 반응 혼합물을 빙수 (100mL)로 희석하고 EtOAc (2 x 100ml)로 추출했다. 유기층을 염수로 세정하고 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 DCM 중 0-5% MeOH을 용출물로서 사용하는 칼럼 크로마토그래피 (중성 알루미나)로 정제하여 (2.5g, 30%)를 옅은 갈색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 501.07.
단계 2: 4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-[2-[(2R)-2-메틸모폴린-4-일]피리미딘-5-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소피리딘-3-카복사미드
Figure pct00778
표제 화합물 (11.0 mg, 46% 수율)을, N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(디플루오로메틸)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (20 mg, 0.040 mmol), (R)-(2-(2-메틸모폴리노)피리미딘-5-일)붕산 (35.6 mg, 0.160 mmol)을 사용하여 실시예 31에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조했다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 9.51 (br s, 1H), 8.52 (s, 2H), 8.35 (s, 1H), 7.67 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.51 - 7.21 (m, 1H), 7.06 (d, J=12.3 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.52 (br d, J=13.0 Hz, 1H), 4.45 (br d, J=13.0 Hz, 1H), 3.92 (dd, J=2.4, 11.7 Hz, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.04 (br d, J=11.4 Hz, 2H), 3.01 - 2.96 (m, 1H), 2.72 - 2.64 (m, 1H), 2.48 - 2.43 (m, 2H), 2.37 - 2.31 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.17 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.01 (d, J=6.0 Hz, 6H); LCMS [M+H]+: 600.6.
실시예 462: 4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-[2-[(2R,6S)-2,6-디메틸모폴린-4-일]피리미딘-5-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소피리딘-3-카복사미드
Figure pct00779
표제 화합물 (4.8 mg, 20% 수율)을, N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(디플루오로메틸)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (20 mg, 0.040 mmol), (2S,6R)-2,6-디메틸-4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-일)모폴린 (19.10 mg, 0.060 mmol)을 사용하여 실시예 31과 유사한 절차에 따라 제조했다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 9.40 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.18 (br s, 1H), 7.64 - 7.56 (m, 2H), 7.44 - 7.12 (m, 1H), 6.96 (br d, J=12.3 Hz, 1H), 6.88 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.12 (br d, J=12.3 Hz, 2H), 3.61 - 3.51 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 2.95 (br d, J=10.9 Hz, 2H), 2.28 (br d, J=7.6 Hz, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.10 (br d, J=6.1 Hz, 6H), 0.93 (br d, J=6.0 Hz, 6H); LCMS [M+H]+: 613.6.
실시예 463: N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3aR,6aR)-2,3,3a,4,6,6a-헥사하이드로-1H-피롤로[2,3-c]파이롤-5-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00780
표제 화합물 (22.5 mg, 1.219 % 수율)을 tert-부틸 (3aS,6aS)-5-(2-아미노-5-플루오로-4-(2-모폴리노피리미딘-5-일)페닐)헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-카복실레이트 (1.31 g, 2.70 mmol) 및 4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴산 (0.96 g, 3.12 mmol)로부터 황색백 분말로서 얻었고 이어서 실시예 39의 최종 단계에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 실릴옥시피리딘 중간체의 TFA 탈보호를 수행했다. tert-부틸 (3aS,6aS)-5-(2-아미노-5-플루오로-4-(2-모폴리노피리미딘-5-일)페닐)헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-카복실레이트를, 실시예 34에서 기재된 것과 유사한 경로를 통해 1-Boc-3as-6as-옥타하이드로피롤로-3-4-b-피롤 및 1-브로모-2,4-디플루오로-5-니트로벤젠로 개시하는 경로로부터 수득했다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 9.70 (br. s., 1H), 8.51 (s, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.50 (d, J=8.68 Hz, 1H), 6.82 (d, J=13.20 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 3.74 (d, J=5.01 Hz, 7H), 3.68 (d, J=4.89 Hz, 7H), 3.17-3.29 (m, 9H), 3.09 (d, J=9.05 Hz, 2H), 2.97 (dd, J=4.46, 9.72 Hz, 2H), 2.88 (dd, J=6.60, 10.39 Hz, 2H), 2.68-2.81 (m, 3H), 1.82 (dd, J=7.64, 12.17 Hz, 1H), 1.48-1.58 (m, 1H); LCMS [M+H]+ 574.5.
실시예 464: N-[4-플루오로-5-(2-피페라진-1-일피리미딘-5-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드
Figure pct00781
중간체 tert-부틸 (S)-4-(5-(4-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-2-플루오로-5-(1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미도)페닐)피리미딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 (갈색 고체)을, 2-(4-Boc-피페라지노)피리미딘-5-붕산 피나콜 에스테르 (234 mg, 0.6 mmol) 및 (S)-N-(5-브로모-2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로페닐)-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (202 mg, 0.4 mmol)을 사용하여 실시예 31과 유사한 절차에 따라 제조했다. LCMS [M + H]+ 689.6. 이어서 DCM (20 mL) 중 TFA (1.2 mL)를 사용하는 탈보호 및 용매의 제거, 잔류물을 porapak (20 cc, DCM/2 M NH3/MeOH로 린스함)에 통과시키고, prep-HPLC 및 Biotage Isolute SCX-2 칼럼으로 정제하여 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 얻었다 (117.4 mg, 49%, 2 단계에 걸쳐). 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.55 (s, 2H), 8.27 (s, 1H), 7.92 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J=12.1 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 3.91 - 3.83 (m, 4H), 3.67 (s, 3H), 3.14 - 3.03 (m, 2H), 2.99 - 2.89 (m, 6H), 2.60 - 2.49 (m, 2H), 2.44 - 2.34 (m, 4H), 1.13 (d, J=6.2 Hz, 3H); LCMS [M + H]+ 589.6.
실시예 465: 4-플루오로-N-[4-플루오로-5-[2-(4-프로판-2-일피페라진-1-일)피리미딘-5-일]-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00782
EtOH (8 mL) 중 2-클로로피리미딘-5-붕산 (633 mg, 4 mmol) 및 1-이소프로필피페라진 (0.57 mL, 4.4 mmol)의 혼합물에 트리에틸아민 (0.84 mL, 6 mmol)을 첨가했다. 수득한 혼합물 (흐린 현탁액, 이는 결코 맑은 것으로 관측되지 않음)을 75 ℃에서 1시간 동안 교반했다. 용매를 제거하고 잔류물을 고진공 하에서 건조시켜서 조물질 (2-(4-이소프로필피페라진-1-일)피리미딘-5-일)붕산을 베이지색 고체로서 얻었다 (1.272g, 79% 순도, 이는 완전한 전환을 가정함). LCMS [M + H]+ 실측치 251.4. 표제 화합물 (밝은 베이지색 고체, 34.1 mg, 54%)을, 조물질 (2-(4-이소프로필피페라진-1-일)피리미딘-5-일)붕산 (0.27 mmol) 및 (S)-N-(5-브로모-2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로페닐)-4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (57 mg, 86% 순도, 0.1 mmol)을 사용하여 실시예 400과 유사한 절차로 제조했다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.56 (s, 2H), 8.03 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.80 (dd, J=5.3, 8.4 Hz, 1H), 7.66 (dd, J=2.1, 9.0 Hz, 1H), 7.57 (t, J=8.3 Hz, 1H), 7.13 (d, J=12.0 Hz, 1H), 3.91 (br s, 4H), 3.14 - 3.03 (m, 2H), 3.00 - 2.88 (m, 2H), 2.83 - 2.73 (m, 1H), 2.67 (br t, J=4.7 Hz, 4H), 2.58 (br t, J=10.8 Hz, 1H), 2.52 - 2.41 (m, 1H), 2.39 - 2.31 (m, 4H), 1.18 - 1.11 (m, 9H); LCMS [M + H]+ 618.6.
실시예 466: 4-플루오로-N-[4-플루오로-5-[2-(4-프로판-2-일피페라진-1-일)피리미딘-5-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00783
표제 화합물 (옅은 베이지색 고체, 34.3 mg, 54%)을, 조물질 (2-(4-이소프로필피페라진-1-일)피리미딘-5-일)붕산 (0.27 mmol) 및 (N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (57 mg, 89% 순도, 0.1 mmol)를 사용하여 실시예 31의 절차와 유사한 절차로 제조했다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.56 (s, 2H), 8.03 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.78 (dd, J=5.3, 8.4 Hz, 1H), 7.66 (dd, J=2.2, 9.0 Hz, 1H), 7.57 (dt, J=2.2, 8.2 Hz, 1H), 7.11 (d, J=12.0 Hz, 1H), 3.91 (br s, 4H), 3.06 (br d, J=11.4 Hz, 2H), 2.84 - 2.74 (m, 1H), 2.72 - 2.60 (m, 6H), 2.47 (br s, 2H), 2.38 - 2.31 (m, 3H), 1.17 (br d, J=6.4 Hz, 6H), 1.15 (br d, J=6.5 Hz, 6H); LCMS [M + H]+ 632.7.
실시예 467: N-[4-플루오로-5-[2-(4-프로판-2-일피페라진-1-일)피리미딘-5-일]-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드
Figure pct00784
표제 화합물 (베이지색 고체, 25.4 mg, 40%)을, 조물질 (2-(4-이소프로필피페라진-1-일)피리미딘-5-일)붕산 (0.27 mmol) 및 (S)-N-(5-브로모-2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로페닐)-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (50.5 mg, 89% 순도, 0.1 mmol)을 사용하여 실시예 31과 유사한 절차에 따라 제조했다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.55 (s, 2H), 8.27 (s, 1H), 7.92 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.12 (d, J=12.1 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 3.91 (br s, 4H), 3.67 (s, 3H), 3.15 - 3.03 (m, 2H), 2.99 - 2.87 (m, 2H), 2.85 - 2.75 (m, 1H), 2.68 (br s, 4H), 2.61 - 2.50 (m, 2H), 2.45 - 2.34 (m, 4H), 1.18 - 1.11 (m, 9H); LCMS [M + H]+ 631.6.
실시예 468: N-[4-플루오로-2-[(3S)-3,4-디메틸피페라진-1-일]-5-[2-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]피리미딘-5-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00785
EtOH (8 mL) 중 2-클로로피리미딘-5-붕산 (633 mg, 4 mmol) 및 (R)-3-메틸모폴린 (0.55 mL, 4.8 mmol)의 혼합물에 트리에틸아민 (0.84 mL, 6 mmol)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 1시간 동안 75 ℃에서 5시간 동안 교반했다. 용매를 제거하여 암 오렌지색 오일을 얻었고, 이것을 고진공 하에서 건조시켜서 조물질 (R)-(2-(3-메틸모폴리노)피리미딘-5-일)붕산을 황색 포옴으로서 얻었다 (953 mg, 84% 순도, 이는 LCMS를 기준으로 90% 전환율을 추정함). LCMS [M + H]+ 224.3. 표제 화합물 (베이지색 고체, 6.3 mg, 10%)을, 조물질 (R)-(2-(3-메틸모폴리노)피리미딘-5-일)붕산 (0.3 mmol x 2) 및 (S)-N-(5-브로모-2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (49.1 mg, 0.1 mmol)을 사용하여 실시예 31에서 사용된 것과 유사한 절차로 제조했다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.55 (s, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.93 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.13 (br d, J=11.7 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.75 (br d, J=5.3 Hz, 1H), 4.38 (br d, J=12.6 Hz, 1H), 4.02 - 3.96 (m, 1H), 3.80 (br d, J=11.5 Hz, 1H), 3.76 - 3.69 (m, 1H), 3.63 - 3.53 (m, 1H), 3.21 - 2.63 (m, 8H), 2.54 (br s, 3H), 1.31 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.21 (br s, 3H); LCMS [M + H]+ 590.6.
실시예 469: N-[4-플루오로-5-[2-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]피리미딘-5-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00786
표제 화합물 (밝은 베이지색 고체, 6.4 mg, 10%)을, 조물질 (R)-(2-(3-메틸모폴리노)피리미딘-5-일)붕산 (0.3 mmol x 2) 및 N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (50.5 mg, 0.1 mmol)을 사용하여 실시예 31에서 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조했다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.56 (s, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.92 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 7.12 (br d, J=11.9 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.79 - 4.72 (m, 1H), 4.41 - 4.36 (m, 1H), 4.00 (br dd, J=3.5, 11.3 Hz, 1H), 3.81 (d, J=11.5 Hz, 1H), 3.73 (dd, J=2.9, 11.6 Hz, 1H), 3.57 (dt, J=2.9, 11.9 Hz, 1H), 3.12 (br d, J=11.0 Hz, 2H), 2.95 - 2.68 (m, 4H), 2.52 (br s, 3H), 1.32 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.24 (d, J=4.8 Hz, 6H); LCMS [M + H]+ 604.5.
실시예 470: (1-메틸사이클로부틸) 4-[2-플루오로-5-[[6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카보닐]아미노]-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트
Figure pct00787
디클로로메탄 (DCM) (3 ml) 중 N-(4-플루오로-5-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (35 mg, 0.069 mmol)을 사용하여 실시예 253에서 기재된 것과 유사한 절차로 트리에틸아민 (0.019 ml, 0.138 mmol) 및 1-메틸사이클로부틸 (4-니트로페닐) 카보네이트 (22 mg, 0.070 mmol, J. Med. Chem. 2016, 59 (18), pp 8345-8368에서 기재된 바와 같이 제조됨)의 용액을 첨가하여 표제 화합물 (18 mg, 38% 수율)을 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 7.87 - 7.80 (m, 1H), 7.70 - 7.61 (m, 1H), 6.87 - 6.82 (m, 1H), 6.81 - 6.77 (m, 1H), 5.92 - 5.83 (m, 1H), 4.04 - 3.92 (m, 2H), 3.61 - 3.47 (m, 2H), 2.94 - 2.89 (m, 2H), 2.51 - 2.39 (m, 6H), 2.31 - 2.23 (m, 5H), 2.08 - 2.00 (m, 2H), 1.78 - 1.69 (m, 1H), 1.65 - 1.56 (m, 1H), 1.50 - 1.45 (m, 3H), 1.07 - 1.03 (m, 6H); LCMS [M+H]+ 620.7.
실시예 471: (1-메틸사이클로부틸) 5-[2-플루오로-5-[[6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카보닐]아미노]-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트
Figure pct00788
N-(4-플루오로-5-(1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (35 mg, 0.069 mmol) 및 1-메틸사이클로부틸 (4-니트로페닐) 카보네이트 (21.66 mg, 0.069 mmol)을 사용하여 실시예 470와 유사한 절차로 표제 화합물 (19 mg, 41% 수율)을 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 7.87 - 7.80 (m, 1H), 7.70 - 7.59 (m, 1H), 6.88 - 6.82 (m, 1H), 6.81 - 6.77 (m, 1H), 6.03 - 5.96 (m, 1H), 4.17 - 4.06 (m, 2H), 3.56 - 3.42 (m, 2H), 2.96 - 2.89 (m, 2H), 2.53 - 2.39 (m, 4H), 2.29 - 2.20 (m, 7H), 2.07 - 1.98 (m, 2H), 1.76 - 1.67 (m, 1H), 1.65 - 1.55 (m, 1H), 1.50 - 1.42 (m, 3H), 1.05 (d, J=6.0 Hz, 6H); LCMS [M+H]+ 620.8.
실시예 472: (1-메틸사이클로부틸) 3-[2-플루오로-5-[[6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카보닐]아미노]-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-2,5-디하이드로피롤-1-카복실레이트
Figure pct00789
N-(5-(2,5-디하이드로-1H-파이롤-3-일)-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (30 mg, 0.061 mmol) 및 1-메틸사이클로부틸 (4-니트로페닐) 카보네이트 (19.09 mg, 0.061 mmol)을 사용하여 실시예 470와 유사한 절차로 표제 화합물 (27 mg, 70 % 수율)을 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 7.89 - 7.81 (m, 1H), 7.74 - 7.62 (m, 1H), 6.94 - 6.85 (m, 1H), 6.83 - 6.77 (m, 1H), 6.29 - 6.18 (m, 1H), 4.47 - 4.34 (m, 2H), 4.27 - 4.13 (m, 2H), 2.99 - 2.89 (m, 2H), 2.53 - 2.38 (m, 4H), 2.34 - 2.22 (m, 5H), 2.10 - 2.00 (m, 2H), 1.79 - 1.68 (m, 1H), 1.66 - 1.56 (m, 1H), 1.49 (d, J=3.8 Hz, 3H), 1.08 - 1.00 (m, 6H); LCMS [M+H]+ 606.7.
실시예 473: N-[4-플루오로-5-(6-모폴린-4-일피리딘-2-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00790
N-(4-플루오로-5-(트리부틸스탄닐)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드 (103 mg, 0.126 mmol) 및 4-(6-브로모피리딘-2-일)모폴린 (33.8 mg, 0.139 mmol)을 사용하여 실시예 384와 유사한 절차로 표제 화합물 (74.3 mg, 28% 수율)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.51 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.61 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 7.4, 1.2 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.83 - 3.80 (m, 4H), 3.58 - 3.56 (m, 4H), 3.11 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 2.67 - 2.59 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 1.18 (d, J = 5.7 Hz, 6H); LCMS [M+1]+ = 587.46.
실시예 474: N-[4-플루오로-5-(6-모폴린-4-일피라진-2-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00791
표제 화합물 (74.4 mg, 38.3 mg)을, N-(4-플루오로-5-(트리부틸스탄닐)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드 (103 mg, 0.126 mmol) 및 4-(6-브로모피라진-2-일)모폴린 (33.9 mg, 0.139 mmol)을 사용하여 실시예 384의 제조에 대해 상기에 기재된 순서와 유사하게 제조했다. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.04 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 3.84 - 3.81 (m, 4H), 3.69 - 3.66 (m, 4H), 3.14 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 11.1 Hz, 2H), 2.56 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.17 (d, J = 6.1 Hz, 6H); 19F NMR (471 MHz, MeOD) δ -63.75 (s), -116.22 (s); LCMS [M+1]+ = 588.44.
실시예 475: 4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-[2-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]피리미딘-5-일]-2-[(3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소피리딘-3-카복사미드
Figure pct00792
표제 화합물 (10.6 mg, 44.6% 수율)을, N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(디플루오로메틸)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (20 mg, 0.040 mmol) 및 (S)-(2-(3-메틸모폴리노)피리미딘-5-일)붕산 (35.6 mg, 0.160 mmol)을 사용하여 실시예 31에서 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조했다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 9.50 (br s, 1H), 8.52 (s, 2H), 8.34 (s, 1H), 7.67 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.50 - 7.18 (m, 1H), 7.05 (d, J=12.2 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.65 (br dd, J=2.3, 6.7 Hz, 1H), 4.33 - 4.24 (m, 1H), 3.93 (br dd, J=3.1, 11.2 Hz, 1H), 3.73 (d, J=11.4 Hz, 1H), 3.60 (dd, J=2.9, 11.4 Hz, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.44 (dt, J=2.8, 11.8 Hz, 1H), 3.19 (dt, J=3.7, 13.0 Hz, 1H), 3.03 (br d, J=11.0 Hz, 2H), 2.48 - 2.43 (m, 2H), 2.39 - 2.30 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.21 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.00 (d, J=6.1 Hz, 6H); LCMS [M+H]+: 600.5.
실시예 476: N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3aR,6aR)-1-프로필-2,3,3a,4,6,6a-헥사하이드로피롤로[2,3-c]파이롤-5-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00793
1,2-디클로로에탄 (DCE) (3 ml) 중 N-(4-플루오로-2-(헥사하이드로피롤로[3,4-b]파이롤-5(1H)-일)-5-(2-모폴리노피리미딘-5-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드.TFA (70 mg, 0.064 mmol, 실시예 463로부터 수득됨)의 용액에 프로피온알데하이드 (19.4 mg, 0.334 mmol) 및 아세트산 (36 mg, 0.599 mmol)을 실온에서 첨가했다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반하고 그 다음 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (54.0 mg, 0.255 mmol)을 첨가했다. 90분 후 반응 혼합물을 NaHCO3의 20 mL의 포화된 용액에 부었다. 생성물을 DCM (3x30mL)을 사용하여 추출했다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고 여과 및 용매 제거 후, 조 물질을 건조 장입하고 플래시 크로마토그래피 [0-30% MeOH/DCM]로 정제하여 N-(4-플루오로-5-(2-모폴리노피리미딘-5-일)-2-(1-프로필헥사하이드로피롤로[3,4-b]파이롤-5(1H)-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (10.7 mg, 0.016 mmol, 25.6 % 수율)을 백색 분말로서 얻었다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 12.58 (br. s., 1H), 9.63 (br. s., 1H), 8.51 (s, 2H), 8.02 (br. s., 1H), 7.53 (d, J=7.83 Hz, 1H), 6.76-6.88 (m, 2H), 3.72-3.78 (m, 5H), 3.65-3.70 (m, 5H), 3.19 (br. s., 1H), 3.11 (br. s., 1H), 2.92-3.07 (m, 3H), 2.74 (d, J=9.78 Hz, 1H), 2.43 (br. s., 1H), 2.36 (br. s., 1H), 2.19 (br. s., 2H), 1.98 (br. s., 1H), 1.61 (br. s., 1H), 1.35 (br. s., 1H), 1.23 (br. s., 1H), 0.81-0.96 (m, 1H), 0.77 (t, J=7.09 Hz, 3H); LCMS [M+H]+ 616.6.
실시예 477: N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3aR,6aR)-1-메틸-2,3,3a,4,6,6a-헥사하이드로피롤로[2,3-c]파이롤-5-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00794
N-(4-플루오로-2-(헥사하이드로피롤로[3,4-b]파이롤-5(1H)-일)-5-(2-모폴리노피리미딘-5-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드.TFA (87 mg, 0.079 mmol) 및 물 중 포름알데하이드 용액, 37% 중량 (36 mg, 0.444 mmol)로 실시예 476에 대해 사용된 것과 유사한 절차로 표제 화합물 (21.2 mg, 0.034 mmol, 42.8 % 수율)을 백색 분말로서 얻었다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 12.56 (br. s., 1H), 9.69 (s, 1H), 8.51 (s, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.50 (d, J=8.68 Hz, 1H), 6.76-6.83 (m, 2H), 3.71-3.76 (m, 5H), 3.65-3.69 (m, 5H), 3.34-3.40 (m, 2H), 3.19-3.29 (m, 3H), 3.10 (dd, J=4.59, 9.48 Hz, 1H), 3.04 (dd, J=4.83, 10.33 Hz, 1H), 2.94 (t, J=7.58 Hz, 1H), 2.71-2.82 (m, 2H), 2.61-2.68 (m, 1H), 2.32 (s, 1H), 2.15-2.24 (m, 4H), 1.93-2.01 (m, 1H), 1.53-1.63 (m, 1H); LCMS [M+H]+ 588.5.
실시예 478: 4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-(3-플루오로-4-모폴린-4-일페닐)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소피리딘-3-카복사미드
Figure pct00795
N,N-디메틸포름아미드 (3 ml) 중 (S)-4-(디플루오로메틸)-N-(4-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-3',6-디플루오로-4'-모폴리노-[1,1'-바이페닐]-3-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (39 mg, 0.068 mmol) 및 탄산세슘 (24.37 mg, 0.075 mmol)의 현탁액에 MeI (4.66 μl, 0.075 mmol)을 실온에서 첨가했다. 반응 혼합물을 90분 동안 실온에서 교반했다. 그 다음 반응 혼합물을 물에 부었고 생성물을 DCM (3x20mL)로 추출했다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고 여과 및 용매 제거 후, 조 물질을 MeOH에 용해시키고 포획 및 용출 방법으로 PoraPak Rxn CX (20cc-2g) 카트리지에 통과시켰다. 카트리지를 MeOH (20mL)로 세정하고 MeOH 중 생성물의 용액을 카트리지 상에 첨가했다. 카트리지를 MeOH (2x20mL)로 린스하고 생성물을 10 mL의 MeOH 중 10mL (7N의 MeOH 중 NH3)의 용액으로 방출하여 (S)-4-(디플루오로메틸)-N-(4-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-3',6-디플루오로-4'-모폴리노-[1,1'-바이페닐]-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (32.4 mg, 0.052 mmol, 76 % 수율)의 유리 염기를 백색 분말로서 얻었다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 9.46 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.70 (d, J=8.80 Hz, 1H), 7.21-7.34 (m, 3H), 7.09-7.17 (m, 1H), 7.05 (d, J=12.72 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 3.73-3.79 (m, 4H), 3.52 (s, 3H), 3.00-3.10 (m, 6H), 2.72-2.89 (m, 2H), 2.43 (t, J=10.27 Hz, 1H), 2.35 (d, J=6.36 Hz, 1H), 2.21 (br. s., 4H), 0.98 (d, J=6.36 Hz, 3H); LCMS [M+H]+ 588.4.
실시예 479: N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,4,5-테트라메틸피페라진-4-이움-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00796
아세토니트릴 (3 ml) 중 N-(4-플루오로-5-(2-모폴리노피리미딘-5-일)-2-((3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (60 mg, 0.102 mmol)의 현탁액에 아이오도메탄 (8.24 μl, 0.132 mmol)을 실온에서 첨가했다. 반응 혼합물을 15분 동안 실온에서 교반하고 그 다음 DCM (3.00 mL)을 첨가하여 모든 생성물을 용해시켰다. 30분 후, MeI (60 μl, 0.961 mmol)을 실온에서 첨가하고 밤새 교반했다. 용매를 진공 하에서 제거하고 생성물을 Et2O에서 분쇄했다. 여과 후, 옅은 황색 분말로 (2R,6S)-4-(5-플루오로-4-(2-모폴리노피리미딘-5-일)-2-(6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미도)페닐)-1,1,2,6-테트라메틸피페라진-1-이움, 아이오다이드, I- [BC] (61.2 mg, 0.079 mmol, 77 % 수율)을 얻었다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 12.60 (br. s., 1H), 9.54 (s, 1H), 8.54 (s, 2H), 7.99 (d, J=8.56 Hz, 2H), 7.33 (d, J=11.98 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 3.82-3.90 (m, 2H), 3.74-3.78 (m, 5H), 3.66-3.70 (m, 5H), 3.14-3.27 (m, 5H), 3.11 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 1.34 (d, J=6.60 Hz, 7H); LCMS [M]+ 604.5.
실시예 480: 4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]-5-[2-[(2R)-2-메틸모폴린-4-일]피리미딘-5-일]페닐]-1-메틸-6-옥소피리딘-3-카복사미드
Figure pct00797
표제 화합물 (밝은 베이지색 고체, 31.6 mg, 52%)을, 조물질 (S)-(2-(2-메틸모폴리노)피리미딘-5-일)붕산 (0.2 mmol) 및 (S)-N-(5-브로모-2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로페닐)-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (50.5 mg, 0.1 mmol)을 사용하여 실시예 40의 절차와 유사한 절차로 제조했다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.56 (s, 2H), 8.27 (s, 1H), 7.92 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.12 (d, J=12.1 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.65 - 4.54 (m, 2H), 4.01 - 3.96 (m, 1H), 3.69 - 3.59 (m, 5H), 3.15 - 3.04 (m, 3H), 3.01 - 2.89 (m, 2H), 2.77 - 2.70 (m, 1H), 2.64 - 2.50 (m, 2H), 2.43 (br s, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.25 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.14 (d, J=6.4 Hz, 3H); LCMS [M + H]+ 604.5.
실시예 481: 4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-[2-[(2R)-2-메틸모폴린-4-일]피리미딘-5-일]-2-[(3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소피리딘-3-카복사미드
Figure pct00798
표제 화합물 (황백색 고체, 12.9 mg, 21%)을, 조물질 (S)-(2-(2-메틸모폴리노)피리미딘-5-일)붕산 (0.2 mmol) 및 N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (52 mg, 0.1 mmol)을 사용하여 실시예 29와 유사한 절차를 사용하여 제조했다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.55 (s, 2H), 8.26 (s, 1H), 7.91 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.11 (d, J=12.0 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.64 - 4.52 (m, 2H), 3.98 (dd, J=2.6, 11.4 Hz, 1H), 3.68 - 3.58 (m, 5H), 3.12 - 3.03 (m, 3H), 2.76 - 2.54 (m, 5H), 2.41 (br s, 3H), 1.26 - 1.23 (m, 3H), 1.19 (br d, J=4.3 Hz, 6H); LCMS [M + H]+ 618.5.
실시예 482: N-(사이클로프로필메틸)-2-[2-플루오로-5-[[6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카보닐]아미노]-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-1,3-티아졸-4-카복사미드
Figure pct00799
단계 1: 2-브로모-N-(사이클로프로필메틸)티아졸-4-카복사미드
Figure pct00800
2-브로모-4-티아졸카복실산 (0.10 g, 0.48 mmol)을 DMF (1 mL) 중 HATU (0.27 g, 0.72 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.13 mL, 0.72 mmol)로 실온에서 활성화했다. 활성화 산의 용액을 DMF (1 mL) 중 아미노메틸사이클로프로판 (0.06 mL, 0.72 mmol)의 개시 용액에 실온에서 첨가했다. 18시간 동안 실온에서 교반한 후, DMF을 감압 하에서 제거했다. 잔류물을 DCM (5 mL) 및 포화된 수성 NaHCO3 (5 mL) 사이에서 분할시켰다. 경사분리된 유기층을 셀라이트 상에서 농축하고 플래시 크로마토그래피 [EtOAc/헥산]로 정제하여 2-브로모-N-(사이클로프로필메틸)티아졸-4-카복사미드 (0.10 g, 82 %)을 얻었다. LCMS [M+H]+: 261.2.
단계 2: N-(사이클로프로필메틸)-2-(2-플루오로-5-니트로-4-(시스-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)티아졸-4-카복사미드
Figure pct00801
반응 바이알에 시스-4-(5-플루오로-2-니트로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-1,2,6-트리메틸피페라진 (0.050 g, 0.13 mmol), 2-브로모-N-(사이클로프로필메틸)티아졸-4-카복사미드 (0.040 g, 0.14 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.015 g, 0.013 mmol)의 혼합물을 충전했다. 바이알을 격막으로 밀봉하고 그 다음 진공처리하고 질소를 다시 채웠다. 1,4-디옥산 (3 mL) 및 2 M 수성 탄산나트륨 (1.0 mL)을 주사기로 첨가하고 바이알을 진공처리하고 추가 시간 동안 다시 채웠다. 반응을 알루미늄 블록에서 95 ℃에서 5시간 동안 가열했다. 실온으로 냉각시킨 후 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 농축하고 플래시 크로마토그래피 [0.5-9.5% MeOH/DCM + 0.5% NH4OH]로 정제하여 N-(사이클로프로필메틸)-2-(2-플루오로-5-니트로-4-(시스-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)티아졸-4-카복사미드 (0.026 g, 45 %)을 얻었다. LCMS [M+H]+: 448.4.
단계 3: 2-(5-아미노-2-플루오로-4-(시스-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-N-(사이클로프로필메틸)티아졸-4-카복사미드
EtOH (3 mL) 및 MeOH (1 mL)의 혼합물 중 N-(사이클로프로필메틸)-2-(2-플루오로-5-니트로-4-(시스-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)티아졸-4-카복사미드 (0.026 g, 0.058 mmol) 및 주석(II) 염화물 (0.033 g, 0.17 mmol)의 용액을 3시간 동안 75 ℃로 가열했다. 실온으로 냉각시킨 후 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 농축하고 플래시 [0.5 - 10% MeOH/DCM + 0.5% NH4OH]로 정제하여 2-(5-아미노-2-플루오로-4-(시스-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-N-(사이클로프로필메틸)티아졸-4-카복사미드 (0.017 g, 70 %)을 얻었다. LCMS [M+H]+: 418.4.
단계 4: N-(사이클로프로필메틸)-2-(2-플루오로-5-(6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미도)-4-(시스-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)티아졸-4-카복사미드
Figure pct00803
4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴산 (0.025 g, 0.081 mmol)을 DMF (0.5 mL) 중 HATU (0.031 g, 0.081 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.014 mL, 0.081 mmol)로 실온에서 활성화했다. 활성화 산의 용액을 DMF (0.5 mL) 중 2-(5-아미노-2-플루오로-4-(시스-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-N-(사이클로프로필메틸)티아졸-4-카복사미드 (0.017 g, 0.041 mmol)의 용액에 첨가하고 반응을 18시간 동안 50 ℃로 가열했다. 실온으로 냉각시킨 후 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 농축하고 플래시 크로마토그래피 [0.5-10% MeOH/DCM + 0.5% NH4OH]로 정제했다. 실릴옥시 보호된 피리딘 중간체를 DCM (2 mL)에 용해시키고으로 처리하고 TFA (0.7 mL) 실온에서 첨가했다. 18시간 동안 교반한 후, 휘발성물질을 공기의 스트림 하에서 제거하고 생성물을 SCX2 실리카 카트리지를 사용하여 포획 및 방출 프로토콜로 단리했다. 생성물을 역상 크로마토그래피 [5-95% MeCN / 10 mM NH4HCO3]로 추가 정제하여 표제 화합물 N-(사이클로프로필메틸)-2-(2-플루오로-5-(6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미도)-4-(시스-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)티아졸-4-카복사미드 (0.008 g, 32 %)를 얻었다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 12.56 (br s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.44 (br t, J=5.9 Hz, 1H), 8.37 - 8.28 (m, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.10 (d, J=13.1 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 3.22 - 3.12 (m, 6H), 2.34 (br d, J=6.0 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.10 - 1.04 (m, 1H), 1.01 (br d, J=5.9 Hz, 6H), 0.46 - 0.41 (m, 2H), 0.29 - 0.23 (m, 2H); LCMS [M+H]+: 607.3.
실시예 483: N-(사이클로프로필메틸)-2-[2-플루오로-5-[[6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카보닐]아미노]-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-N-메틸-1,3-티아졸-4-카복사미드
Figure pct00804
표제 화합물을, 단계 1에서 1-사이클로프로필-N-메틸메탄아민을 아미노메틸사이클로프로판 대신에 사용하여 실시예 482의 제조에 대해 상기에 기재된 절차와 유사하게 제조했다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 9.67 - 9.59 (m, 1H), 8.42 - 8.33 (m, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.97 - 7.85 (m, 1H), 7.11 (br d, J=12.7 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 3.19 - 3.11 (m, 4H), 3.07 (s, 3H), 2.39 - 2.32 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.17 - 1.10 (m, 1H), 1.00 (br d, J=6.7 Hz, 6H), 0.53 - 0.41 (m, 2H), 0.29 (br s, 1H), 0.19 - 0.10 (m, 1H); LCMS [M+H]+: 621.5.
실시예 484: N-사이클로헥실-2-[2-플루오로-5-[[6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카보닐]아미노]-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-1,3-티아졸-4-카복사미드
Figure pct00805
표제 화합물을, 단계 1에서 사이클로헥실아민을 아미노메틸사이클로프로판 대신에 사용하여 실시예 482의 제조에 대해 상기에 기재된 절차와 유사하게 제조했다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 12.60 (br s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.36 - 8.28 (m, 2H), 8.00 - 7.94 (m, 2H), 7.09 (d, J=13.3 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 3.85 - 3.71 (m, 2H), 3.16 (br d, J=11.1 Hz, 2H), 2.33 (br s, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.86 - 1.79 (m, 2H), 1.71 (br d, J=12.5 Hz, 2H), 1.59 (br d, J=13.2 Hz, 1H), 1.44 - 1.26 (m, 5H), 1.20 - 1.10 (m, 3H), 1.01 (d, J=6.0 Hz, 6H); LCMS [M+H]+: 635.5.
실시예 485: N-사이클로헥실-2-[2-플루오로-5-[[6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카보닐]아미노]-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-N-메틸-1,3-티아졸-4-카복사미드
Figure pct00806
표제 화합물을, 단계 1에서 N-메틸사이클로헥실아민을 아미노메틸사이클로프로판 대신에 사용하여 실시예 482의 제조에 대해 상기에 기재된 절차와 유사하게 제조했다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 9.64 (br s, 1H), 8.43 - 8.31 (m, 1H), 8.17 - 8.08 (m, 1H), 7.99 - 7.92 (m, 1H), 7.87 (br s, 1H), 7.17 - 6.99 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.40 - 4.28 (m, 1H), 4.00 - 3.86 (m, 1H), 3.15 (br d, J=10.8 Hz, 3H), 2.89 (s, 3H), 2.36 (br d, J=1.6 Hz, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.78 (br d, J=8.8 Hz, 3H), 1.73 - 1.62 (m, 4H), 1.62 - 1.51 (m, 3H), 1.02 (br d, J=5.7 Hz, 6H); LCMS [M+H]+: 649.5.
실시예 486: N-[4-플루오로-5-[4-(모폴린-4-카보닐)-1,3-티아졸-2-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00807
표제 화합물을, 단계 1에서 모폴린을 아미노메틸사이클로프로판 대신에 사용하여 실시예 482의 제조에 대해 상기에 기재된 절차와 유사하게 제조했다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 9.64 (s, 1H), 8.40 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.10 (d, J=13.2 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 3.74 - 3.64 (m, 8H), 3.14 (br d, J=11.0 Hz, 3H), 2.36 (br t, J=6.8 Hz, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.02 (d, J=6.2 Hz, 6H); LCMS [M+H]+: 623.4.
실시예 487: N-[4-플루오로-5-[4-(4-메틸피페라진-1-카보닐)-1,3-티아졸-2-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00808
표제 화합물을, 단계 1에서 1-메틸피페라진을 아미노메틸사이클로프로판 대신에 사용하여 실시예 482의 제조에 대해 상기에 기재된 절차와 유사하게 제조했다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 9.65 (s, 1H), 8.41 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.10 (d, J=13.1 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 3.66 (br s, 4H), 3.14 (br d, J=11.0 Hz, 2H), 2.37 (br s, 5H), 2.20 (br s, 6H), 1.02 (d, J=6.1 Hz, 6H); LCMS [M+H]+: 636.5.
실시예 488: (3-메틸옥세탄-3-일) 4-[2-플루오로-5-[[6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카보닐]아미노]-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트
Figure pct00809
N-(4-플루오로-5-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (35 mg, 0.069 mmol) 및 3-메틸옥세탄-3-일 (4-니트로페닐) 카보네이트 (20.08 mg, 0.079 mmol)을 사용하여 실시예 472와 유사한 하기의 절차로 표제 화합물 (29 mg, 64 % 수율)을 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 7.85 - 7.81 (m, 1H), 7.70 - 7.61 (m, 1H), 6.88 - 6.82 (m, 1H), 6.81 - 6.76 (m, 1H), 5.94 - 5.85 (m, 1H), 4.72 - 4.67 (m, 2H), 4.42 - 4.37 (m, 2H), 4.10 - 3.93 (m, 2H), 3.65 - 3.49 (m, 2H), 2.95 - 2.89 (m, 2H), 2.49 - 2.39 (m, 6H), 2.28 - 2.24 (m, 3H), 1.66 - 1.62 (m, 3H), 1.05 (d, J=6.0 Hz, 6H); LCMS [M+H]+ 622.5.
실시예 489: (3-메틸옥세탄-3-일) 5-[2-플루오로-5-[[6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카보닐]아미노]-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트
Figure pct00810
N-(4-플루오로-5-(1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (30 mg, 0.059 mmol) 3-메틸옥세탄-3-일 (4-니트로페닐) 카보네이트 (17.96 mg, 0.071 mmol)을 사용하여 실시예 472와 유사한 하기의 절차로 표제 화합물 (23 mg, 60% 수율)을 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 7.88 - 7.80 (m, 1H), 7.70 - 7.59 (m, 1H), 6.89 - 6.82 (m, 1H), 6.82 - 6.76 (m, 1H), 6.05 - 5.96 (m, 1H), 4.72 - 4.66 (m, 2H), 4.41 - 4.36 (m, 2H), 4.20 - 4.10 (m, 2H), 3.57 - 3.46 (m, 2H), 2.95 - 2.89 (m, 2H), 2.53 - 2.39 (m, 4H), 2.28 - 2.23 (m, 5H), 1.65 - 1.61 (m, 3H), 1.05 (d, J=6.0 Hz, 6H); LCMS [M+H]+ 622.7.
실시예 490: (3-메틸옥세탄-3-일) 3-[2-플루오로-5-[[6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카보닐]아미노]-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-2,5-디하이드로피롤-1-카복실레이트
Figure pct00811
N-(5-(2,5-디하이드로-1H-파이롤-3-일)-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (34 mg, 0.069 mmol) 및 3-메틸옥세탄-3-일 (4-니트로페닐) 카보네이트 (20.93 mg, 0.083 mmol)을 사용하여 실시예 472와 유사한 하기의 절차로 표제 화합물 (29 mg, 66 % 수율)을 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 7.89 - 7.82 (m, 1H), 7.75 - 7.65 (m, 1H), 6.93 - 6.87 (m, 1H), 6.83 - 6.78 (m, 1H), 6.28 - 6.21 (m, 1H), 4.75 - 4.69 (m, 2H), 4.51 - 4.36 (m, 4H), 4.32 - 4.19 (m, 2H), 2.98 - 2.90 (m, 2H), 2.53 - 2.45 (m, 2H), 2.45 - 2.36 (m, 2H), 2.29 - 2.24 (m, 3H), 1.68 - 1.61 (m, 3H), 1.07 - 1.02 (m, 6H); LCMS [M+H]+ 608.6
실시예 491: N-[4-플루오로-5-[5-(모폴린-4-일메틸)티오펜-2-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00812
표제 화합물 (62.5 mg, 54% 수율)을, N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드 (62.27 mg, 0.103 mmol) 및 5-((모폴리노)메틸) -2-티오펜붕산 피나콜 에스테르 (47.7 mg, 0.154 mmol)을 사용하여 실시예 39와 유사한 방법으로 제조했다. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.30 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.72 - 3.70 (m, 4H), 3.05 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 11.1 Hz, 2H), 2.53 (s, 6H), 2.37 (s, 3H), 1.16 (d, J = 6.1 Hz, 6H); LCMS [M+1]+ = 608.45.
실시예 492: N-[4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]-5-티오펜-2-일페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00813
표제 화합물 (50.7 mg, 32% 수율)을, N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드 (60.4 mg, 0.100 mmol) 및 티오펜-2-붕산 (19.2 mg, 0.150 mmol)을 사용하여 실시예 39와 유사한 절차로 제조했다. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.16 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.45 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.12 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 3.05 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 11.1 Hz, 2H), 2.54 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.16 (d, J = 6.1 Hz, 6H); LCMS [M+1]+ = 509.14.
실시예 493: N-[4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]-5-티오펜-3-일페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00814
표제 화합물 (52.1 mg, 29% 수율)을, N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드 (62 mg, 0.102 mmol) 및 3-티에닐붕산 (19.65 mg, 0.154 mmol)을 사용하여 실시예 39와 유사한 절차로 제조했다. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.08 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.68 - 7.65 (m, 1H), 7.49 (dd, J = 5.0, 3.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 3.06 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 2.65 - 2.57 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 1.17 (d, J = 5.7 Hz, 6H); LCMS [M+1]+ = 509.29.
실시예 494: N-[4-플루오로-5-[5-(모폴린-4-일메틸)티오펜-3-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00815
표제 화합물 (61.6 mg, 23% 수율)을, N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드 (61.40 mg, 0.101 mmol) 및 2-(모폴린-4-일메틸)티오펜-4-붕산, 피나콜 에스테르 (47.0 mg, 0.152 mmol)을 사용하여 실시예 39에서 기재된 것과 유사한 절차로 제조했다. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.03 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.72 - 3.70 (m, 4H), 3.05 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 2.64 - 2.59 (m, 2H), 2.54 (s, 6H), 2.38 (s, 3H), 1.16 (d, J = 5.9 Hz, 6H); LCMS HSS [M+1]+ = 608.45.
실시예 495: N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00816
5 mL 마이크로웨이브 바이알에서 무수 피리딘 (671 μl, 8.29 mmol) 중 6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실산 (114 mg, 0.553 mmol)의 현탁액에 디에틸 클로로포스페이트 (90 μl, 0.622 mmol)을 rt에서 질소의 분위기에서 느리게 첨가했다. 반응 혼합물을 rt에서 2시간 동안 교반했다. 현탁액은 용액으로 변했고 그 다음 다시 현탁액으로 변했다. 이러한 혼합물에 (S)-2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로-5-(2-모폴리노피리미딘-5-일)아닐린 (53.4 mg, 0.138 mmol)을 첨가하고 반응을 0 ℃에서 3시간 동안 가열했다. 완료 후, 피리딘을 진공에서 제거하고 잔류물을 디클로로메탄 (3 mL) 및 포화된 중탄산나트륨 용액 (3 mL) 사이에서 분할시켰다. 현탁액을 10분 동안 교반했다. 유기층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 증발시켜서 조 생성물을 얻었고, 이를 실리카겔상 플래시 칼럼 크로마토그래피 (0-100%, 89% CH2Cl2, 10% MeOH, 1% NH4Ac/CH2Cl2)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 496: N-(사이클로프로필메틸)-2-[2-플루오로-5-[[6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카보닐]아미노]-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-1,3-티아졸-5-카복사미드
Figure pct00817
표제 화합물을, 단계 1에서ㅗ 2-브로모-5-티아졸카복실산을 2-브로모-4-티아졸카복실산 대신에 사용하여 실시예 482의 제조에 대해 기재된 절차와 유사하게 제조했다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 9.50 (br s, 1H), 8.84 (t, J=5.6 Hz, 1H), 8.55 - 8.47 (m, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.12 (d, J=13.2 Hz, 1H), 6.67 (br s, 1H), 3.17 - 3.10 (m, 5H), 2.39 - 2.30 (m, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.01 (d, J=6.1 Hz, 6H), 0.49 - 0.43 (m, 2H), 0.24 (q, J=4.6 Hz, 2H); LCMS [M+H]+: 607.5.
실시예 497: N-(사이클로프로필메틸)-2-[2-플루오로-5-[[6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카보닐]아미노]-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-N-메틸-1,3-티아졸-5-카복사미드
Figure pct00818
표제 화합물을, 단계 1에서 1-사이클로프로필-N-메틸메탄아민을 아미노메틸사이클로프로판 대신에 사용하여 실시예 482의 제조에 대해 상기에 기재된 절차와 유사하게 제조했다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 9.53 - 9.43 (m, 1H), 8.53 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.39 - 8.18 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.12 (d, J=13.2 Hz, 1H), 6.65 (br s, 1H), 6.56 (s, 1H), 3.15 (br d, J=11.4 Hz, 5H), 2.41 - 2.33 (m, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.11 - 1.06 (m, 1H), 1.03 (d, J=6.1 Hz, 6H), 0.55 - 0.49 (m, 2H), 0.32 - 0.22 (m, 2H); LCMS [M+H]+: 621.4.
실시예 498: N-사이클로헥실-2-[2-플루오로-5-[[6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카보닐]아미노]-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-1,3-티아졸-5-카복사미드
Figure pct00819
표제 화합물을, 단계 1에서 사이클로헥실아민을 아미노메틸사이클로프로판 대신에 사용하여 실시예 482의 제조에 대해 상기에 기재된 절차와 유사하게 제조했다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 12.54 (br s, 1H), 9.61 (s, 1H), 8.52 - 8.41 (m, 3H), 7.95 (s, 1H), 7.11 (d, J=13.2 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 3.14 (br d, J=11.6 Hz, 2H), 2.39 - 2.31 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.85 (br s, 2H), 1.80 - 1.71 (m, 2H), 1.61 (br d, J=11.1 Hz, 1H), 1.30 (br t, J=9.5 Hz, 4H), 1.01 (d, J=6.1 Hz, 6H); LCMS [M+H]+: 635.5.
실시예 499: N-사이클로헥실-2-[2-플루오로-5-[[6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카보닐]아미노]-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-N-메틸-1,3-티아졸-5-카복사미드
Figure pct00820
표제 화합물을, 단계 1에서 N-메틸사이클로헥실아민을 아미노메틸사이클로프로판 대신에 사용하여 실시예 482의 제조에 대해 상기에 기재된 절차와 유사하게 제조했다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 12.49 (br s, 1H), 9.56 (s, 1H), 8.41 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.15 (br s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.04 (d, J=13.1 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 3.09 (br d, J=11.6 Hz, 2H), 3.03 - 2.90 (m, 2H), 2.29 (br t, J=7.9 Hz, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.76 - 1.68 (m, 2H), 1.62 (br s, 2H), 1.52 (br s, 3H), 1.29 - 1.18 (m, 2H), 1.10 - 1.03 (m, 1H), 0.95 (d, J=6.1 Hz, 6H); LCMS [M+H]+: 649.4.
실시예 500: N-[4-플루오로-5-[5-(모폴린-4-카보닐)-1,3-티아졸-2-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00821
표제 화합물을, 단계 1에서 모폴린을 아미노메틸사이클로프로판 대신에 사용하여 실시예 482의 제조에 대해 기재된 절차와 유사하게 제조했다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 12.54 (br s, 1H), 9.63 (s, 1H), 8.46 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.23 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.11 (d, J=13.1 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 3.70 - 3.63 (m, 9H), 3.16 (br d, J=11.6 Hz, 2H), 2.38 - 2.31 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.01 (d, J=6.1 Hz, 6H); LCMS [M+H]+: 623.4.
실시예 501: N-[4-플루오로-5-[5-(4-메틸피페라진-1-카보닐)-1,3-티아졸-2-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00822
표제 화합물을, 단계 1에서 1-메틸피페라진을 아미노메틸사이클로프로판 대신에 사용하여 실시예 482의 제조에 대해 상기에 기재된 절차와 유사하게 제조했다 1. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 12.59 (br s, 1H), 9.52 (br s, 1H), 8.51 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.21 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.12 (d, J=13.0 Hz, 1H), 6.69 (br d, J=1.0 Hz, 1H), 3.67 (br s, 4H), 3.15 (br d, J=11.2 Hz, 2H), 2.40 - 2.33 (m, 7H), 2.22 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.02 (d, J=6.1 Hz, 6H); LCMS [M+H]+: 636.5.
실시예 502: 5-아미노-4-플루오로-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00823
단계 1: 4-플루오로-5-니트로-2-(트리플루오로메틸)벤조산
Figure pct00824
황산 (4 mL) 중 4-플루오로-5-니트로-2-(트리플루오로메틸)벤조산 (0.50 g, 2.4 mmol)의 용액에 0 ℃에서 발연 질산 (0.11 mL 2.6 mmol)을 첨가했다. 반응을 실온으로 가온시키고 18시간 동안 교반했다. 추가의 당량의 발연 질산 (0.11 mL, 2.6 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고 반응을 4시간 동안 45 ℃로 가온시켰다. 실온으로 냉각시킨 후 혼합물을 물 (25 mL)에 0 ℃에서 적가했다. 혼합물을 분별 깔때기로 전달하고 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과에 의한 무기물의 제거 후, 여과물을 셀라이트 상에서 농축했다. 플래시 크로마토그래피 [0.5-10% MeOH/DCM + 0.5% NH4OH]로 정제하여 4-플루오로-5-니트로-2-(트리플루오로메틸)벤조산 (0.12 g, 19 %)을 얻었다. LCMS [M-H]-: 252.0.
단계 2: 4-플루오로-N-(4-플루오로-5-(2-모폴리노피리미딘-5-일)-2-(시스-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-5-니트로-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00825
티오닐 염화물 (0.18 mL, 2.5 mmol)을 4-플루오로-5-니트로-2-(트리플루오로메틸)벤조산 (0.020 g, 0.075 mmol)을 수용하는 바이알에 첨가했다. 수득한 현탁액을 30분 동안 80 ℃에서 가열했다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고 그 다음 감압 하에서 빠르게 건조시키고 미정제 산 염화물을 얻었고, 이를 즉시 사용했다. DCM (1 mL) 중 4-플루오로-5-(2-모폴리노피리미딘-5-일)-2-(시스-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)아닐린 (0.020 g, 0.050 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.030 mL, 0.15 mmol)의 용액을 실온에서 DCM (1 mL) 중 상기에서 제조된 산 염화물의 용액으로 처리했다. 반응을 실온에서 18시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 직접적으로 농축하고 플래시 크로마토그래피 [0.5-10% MeOH/DCM + 0.5% NH4OH]로 정제하여 4-플루오로-N-(4-플루오로-5-(2-모폴리노피리미딘-5-일)-2-(시스-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-5-니트로-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (0.014 g, 45 %)를 얻었다. 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ = 8.76 (s, 1H), 8.58 (s, 2H), 8.53 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.36 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J=10.1 Hz, 1H), 7.04 (d, J=11.1 Hz, 1H), 3.90 - 3.87 (m, 4H), 3.82 - 3.79 (m, 4H), 2.84 (br d, J=11.1 Hz, 2H), 2.66 (br t, J=10.8 Hz, 2H), 1.26 (s, 3H), 1.14 (d, J=6.2 Hz, 6H).
단계 3: 5-아미노-4-플루오로-N-(4-플루오로-5-(2-모폴리노피리미딘-5-일)-2-(시스-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00826
EtOH (2 mL) 중 4-플루오로-N-(4-플루오로-5-(2-모폴리노피리미딘-5-일)-2-(시스-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-5-니트로-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (0.014 g, 0.022 mmol) 및 주석 염화물 (0.012 g, 0.066 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 75 ℃로 가열했다. 실온으로 냉각시킨 후 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 농축하고 플래시 크로마토그래피 [0.5-10% MeOH/DCM + 0.5% NH4OH]로 정제하여 표제 화합물 5-아미노-4-플루오로-N-(4-플루오로-5-(2-모폴리노피리미딘-5-일)-2-(시스-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (0.009 g, 69 %)을 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.55 (d, J=0.9 Hz, 2H), 8.06 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.37 (d, J=11.7 Hz, 1H), 7.10 (d, J=12.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J=8.3 Hz, 1H), 3.87 - 3.81 (m, 4H), 3.79 - 3.74 (m, 4H), 3.00 (br d, J=11.4 Hz, 2H), 2.60 (t, J=11.2 Hz, 2H), 2.43 (dt, J=3.2, 6.6 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.14 (d, J=6.2 Hz, 6H); LCMS [M+H]+: 606.4.
실시예 503: N-[5-[1-(6-사이클로프로필피리다진-3-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00827
N-(4-플루오로-5-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (30 mg, 0.059 mmol) 및 3-브로모-6-사이클로프로필-피리다진 하이드로브로마이드 (23.17 mg, 0.083 mmol)을 사용하여 실시예 270과 유사한 절차로 표제 화합물 (5 mg, 11 % 수율)을 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 7.86 - 7.81 (m, 1H), 7.74 - 7.65 (m, 1H), 7.15 - 7.05 (m, 2H), 6.88 - 6.82 (m, 1H), 6.81 - 6.78 (m, 1H), 6.08 - 6.01 (m, 1H), 4.13 - 4.02 (m, 2H), 3.85 - 3.68 (m, 2H), 2.94 - 2.89 (m, 2H), 2.57 - 2.42 (m, 6H), 2.29 - 2.26 (m, 3H), 2.05 - 1.97 (m, 1H), 1.07 - 1.04 (m, 6H), 0.96 - 0.88 (m, 2H), 0.85 - 0.80 (m, 2H); LCMS [M+H]+ 626.7.
실시예 504: N-[5-[1-(6-에틸피리다진-3-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00828
N-(4-플루오로-5-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (30 mg, 0.059 mmol) 및 3-브로모-6-에틸-피리다진 하이드로브로마이드 (22.17 mg, 0.083 mmol)을 사용하여 실시예 372과 유사한 절차로 표제 화합물 (4 mg, 9 % 수율)을 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 7.84 - 7.81 (m, 1H), 7.74 - 7.67 (m, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 1H), 7.19 - 7.13 (m, 1H), 6.89 - 6.83 (m, 1H), 6.82 - 6.80 (m, 1H), 6.09 - 6.02 (m, 1H), 4.13 - 4.10 (m, 2H), 3.84 - 3.74 (m, 2H), 2.95 - 2.91 (m, 2H), 2.75 - 2.70 (m, 2H), 2.57 - 2.46 (m, 6H), 2.28 - 2.27 (m, 3H), 1.20 - 1.17 (m, 3H), 1.07 - 1.05 (m, 6H); LCMS [M+H]+ 614.6.
실시예 505: N-[4-플루오로-5-[6-(옥산-4-일옥시)피리딘-3-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-메톡시-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드
Figure pct00829
단계 1: 6-메톡시-4-(트리플루오로메틸)니코틴산
Figure pct00830
MeOH (40 mL) 중 6-클로로-4-(트리플루오로메틸)니코틴산 (4 g, 17.73 mmol) 및 나트륨 메톡사이드 (95%, 분말) (15.13 g, 266 mmol)의 혼합물을 환류에서 질소 하에서 RB 플라스크에서 가열했다. 반응은 5시간 후 완료되었다. 혼합물을 rt로 냉각시키고 포화 시트르산 용액으로 켄칭했다. 혼합물을 농축시켜 대부분의 메탄올을 제거하고 그 다음 EtOAc (1 x 200 ml 및 1 x 100ml)로 추출했다. 조합된 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 원하는 생성물을 백색 고체로서 얻었다.(4.18 g, 95 % 순도, 정량적 수율). 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 8.79 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 3.99 (s, 3H).
단계 2: N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-메톡시-4-(트리플루오로메틸)니코틴아미드
Figure pct00831
프로필포스폰산 무수물 용액 (1.412 ml, 2.372 mmol)을 건조 THF (6 ml) 중 6-메톡시-4-(트리플루오로메틸)니코틴산 (265 mg, 1.138 mmol) 및 피리딘 (0.306 ml, 3.79 mmol)의 혼합물에 N2 하에서 RT에서 적가했다. 암적포도주색 용액을 수득했다. RT에서 1.25시간 동안 교반한 후, 5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)아닐린 (300 mg, 0.949 mmol)을 1.5 ml THF 중 용액으로서 첨가하고 반응 혼합물을 16시간 동안 50 ℃에서 가열했다. 아닐린의 완전한 사라짐이 개시 산 (20 % 과잉의 산이 사용됨) 및 원하는 생성물과 함께 관측되었다. 혼합물을 RT로 냉각되도록 하고, THF을 회전증발기 상에서 제거하고, 잔류물을 DCM (25 ml) 및 물 (25 ml)에 용해시켰다. 유기상을 분리하고 수성상을을 DCM (2 x 15 ml)로 추출했다. 조합된 유기상을 NaOH (1N, 2 x 20 ml) 용액으로 세정하여 과잉의 개시 물질 (산)을 제거하고, 그 다음 물 (20 ml), 및 염수(20 ml)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 원하는 생성물을 밝은 갈색 고체로서 얻었다 (250 mg). LCMS는 미정제의 순도를 96 %로서 나타내었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.42 (s, 1H), 8.07 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.01 (d, J=10.0 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.94 (d, J=10.5 Hz, 2H), 2.54 - 2.44 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 1.07 (d, J=5.9 Hz, 6H).
단계 3: N-(4-플루오로-5-(6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)피리딘-3-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-메톡시-4-(트리플루오로메틸)니코틴아미드
Figure pct00832
N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-메톡시-4-(트리플루오로메틸)니코틴아미드 (40 mg, 0.077 mmol) 및 2-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (35.3 mg, 0.116 mmol)을 사용하여 실시예 39와 유사한 하기 절차로 표제 화합물 (29 mg, 58% 수율)을 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.48 - 8.40 (m, 1H), 8.23 - 8.15 (m, 1H), 7.91 - 7.83 (m, 1H), 7.81 - 7.74 (m, 1H), 7.15 - 7.08 (m, 1H), 7.03 - 6.95 (m, 1H), 6.82 - 6.74 (m, 1H), 5.23 - 5.10 (m, 1H), 4.00 - 3.94 (m, 3H), 3.92 - 3.84 (m, 2H), 3.58 - 3.50 (m, 2H), 3.03 - 2.95 (m, 2H), 2.59 - 2.49 (m, 2H), 2.48 - 2.38 (m, 2H), 2.30 - 2.24 (m, 3H), 2.04 - 1.96 (m, 2H), 1.73 - 1.65 (m, 2H), 1.07 (d, J=6.2 Hz, 6H); LCMS [M+H]+ 618.7
실시예 506: N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-메톡시-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드
Figure pct00833
N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-메톡시-4-(트리플루오로메틸)니코틴아미드 (40 mg, 0.077 mmol), 2-(4-모폴리노)피리미딘-5-붕산 피나콜 에스테르 (33.6 mg, 0.116 mmol)을 사용하여 실시예 505, 단계 3과 유사한 절차로 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.48 - 8.41 (m, 3H), 7.91 - 7.83 (m, 1H), 7.14 - 7.08 (m, 1H), 7.00 - 6.93 (m, 1H), 4.00 - 3.92 (m, 3H), 3.76 - 3.71 (m, 4H), 3.69 - 3.63 (m, 4H), 2.98 - 2.91 (m, 2H), 2.54 - 2.47 (m, 2H), 2.44 - 2.34 (m, 2H), 2.27 - 2.22 (m, 3H), 1.05 (d, J=6.1 Hz, 6H); LCMS [M+H]+ 604.4.
실시예 507: 4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]-5-[6-[(2R)-2-메틸모폴린-4-일]피리딘-3-일]페닐]-6-옥소-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00834
(S)-N-(5-브로모-2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로페닐)-4-(디플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드 (100.7 mg, 0.176 mmol) 및 (S)-2-메틸-4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)모폴린 (112 mg, 0.368 mmol)을 사용하여 실시예 39에 대해 사용된 것과 유사한 절차로, 실릴옥시 중간체의 TFA 탈보호 후, 표제 화합물 (64.8 mg, 0.111 mmol, 63.3 % 수율)을 백색 분말로서 얻었다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 12.02 (br. s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.66-7.72 (m, 2H), 7.34 (t, J=54.00 Hz, 1H), 7.04 (d, J=12.47 Hz, 1H), 6.94 (d, J=8.80 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.18 (d, J=12.47 Hz, 1H), 4.08 (d, J=12.84 Hz, 1H), 3.92 (dd, J=2.51, 11.43 Hz, 1H), 3.51-3.62 (m, 2H), 3.00 (dd, J=11.07, 19.13 Hz, 2H), 2.73-2.89 (m, 3H), 2.54 (s, 1H), 2.42 (t, J=10.51 Hz, 1H), 2.27-2.37 (m, 1H), 2.17-2.24 (m, 4H), 1.17 (d, J=6.24 Hz, 3H), 0.97 (d, J=6.24 Hz, 3H); LCMS [M]+ 571.4.
실시예 508: 4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-[6-[(2R)-2-메틸모폴린-4-일]피리딘-3-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00835
N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(디플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드 (100.4 mg, 0.171 mmol) 및 (R)-2-메틸-4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)모폴린 (107.3 mg, 0.353 mmol)를 사용하여 실시예 39에 대한 것과 유사한 하기 절차로, 실릴옥시 중간체의 탈보호 후, 표제 화합물 (55.7 mg, 54.7 % 수율)을 백색 분말로서 얻었다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 12.07 (br. s, 1H), 9.54 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.65-7.70 (m, 2H), 7.35 (t, J=54.90 Hz, 1H), 7.01 (d, J=12.59 Hz, 1H), 6.94 (d, J=8.93 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.18 (d, J=12.72 Hz, 1H), 4.08 (d, J=12.84 Hz, 1H), 3.92 (dd, J=2.38, 11.43 Hz, 1H), 3.51-3.60 (m, 2H), 3.01 (d, J=10.88 Hz, 2H), 2.84 (dt, J=3.42, 12.35 Hz, 1H), 2.54 (s, 1H), 2.45 (t, J=11.00 Hz, 2H), 2.28-2.37 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.17 (d, J=6.24 Hz, 3H), 1.00 (d, J=6.11 Hz, 6H); LCMS [M]+ 585.5.
실시예 509: 4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-2-[(3S)-3,4-디메틸피페라진-1-일]-5-[6-[(2R)-2-메틸모폴린-4-일]피리딘-3-일]페닐]-6-옥소-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00836
(S)-N-(5-브로모-2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로페닐)-4-(디플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드 (101.4 mg, 0.177 mmol, 실시예 396로부터) 및 (R)-2-메틸-4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)모폴린 (109.6 mg, 0.360 mmol)을 사용하여 실시예 39에 기재된 것과 유사한 하기의 절차로, 실릴옥시 중간체의 탈보호 후, 표제 화합물 (63.3 mg, 60.3 % 수율)을 백색 분말로서 얻었다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 12.09 (br. s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.68 (d, J=8.68 Hz, 2H), 7.34 (t, J=56.50 Hz, 1H), 7.04 (d, J=12.47 Hz, 1H), 6.94 (d, J=8.93 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.18 (d, J=12.47 Hz, 1H), 4.08 (d, J=12.84 Hz, 1H), 3.92 (dd, J=2.51, 11.55 Hz, 1H), 3.51-3.61 (m, 2H), 3.01 (dd, J=11.00, 19.56 Hz, 2H), 2.72-2.88 (m, 3H), 2.52-2.54 (m, 1H), 2.41 (t, J=10.51 Hz, 1H), 2.28-2.37 (m, 1H), 2.21 (s, 4H), 2.19-2.25 (m, 4H), 1.17 (d, J=6.11 Hz, 3H), 0.97 (d, J=6.24 Hz, 3H); LCMS [M]+ 571.5.
실시예 510: 4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-[6-[(2R)-2-메틸모폴린-4-일]피리딘-3-일]-2-[(3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00837
N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(디플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드 (104.6 mg, 0.178 mmol) 및 (S)-2-메틸-4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)모폴린 (109.7 mg, 0.361 mmol)을 사용하여 실시예 39과 유사한 하기 절차로, TFA에 의한 실릴옥시 중간체의 탈보호 후, 표제 화합물 (57.6 mg, 54.2 % 수율)을 백색 분말로서 얻었다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 11.91 (br. s, 1H), 9.54 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.64-7.71 (m, 2H), 7.35 (t, J=54.30 Hz, 1H), 7.01 (d, J=12.47 Hz, 1H), 6.94 (d, J=8.93 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.18 (d, J=12.59 Hz, 1H), 4.08 (d, J=12.84 Hz, 1H), 3.92 (dd, J=2.45, 11.49 Hz, 1H), 3.51-3.62 (m, 2H), 3.01 (d, J=10.76 Hz, 2H), 2.84 (dt, J=3.55, 12.35 Hz, 1H), 2.51-2.54 (m, 1H), 2.45 (t, J=11.00 Hz, 2H), 2.27-2.38 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.17 (d, J=6.24 Hz, 3H), 1.00 (d, J=6.24 Hz, 6H); LCMS [M]+ 585.5.
실시예 511: 4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-[6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모폴린-4-일]피리딘-3-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00838
N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(디플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드 (100.1 mg, 0.170 mmol) 및 (2S,6R)-2,6-디메틸-4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)모폴린 (109.7 mg, 0.345 mmol)을 사용하여 실시예 39과 유사한 하기 절차로, 실릴옥시 중간체의 탈보호 후, 표제 화합물 (53 mg, 51.0 % 수율)을 백색 분말로서 얻었다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 12.14 (br. s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.68 (d, J=8.56 Hz, 2H), 7.35 (t, J=56.70 Hz, 1H), 7.01 (d, J=12.47 Hz, 1H), 6.94 (d, J=8.93 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.19 (d, J=11.49 Hz, 2H), 3.61 (ddd, J=2.38, 6.30, 10.39 Hz, 2H), 3.01 (d, J=11.00 Hz, 2H), 2.40-2.48 (m, 4H), 2.32 (d, J=6.36 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.16 (d, J=6.24 Hz, 6H), 1.00 (d, J=6.24 Hz, 6H); LCMS [M]+ 599.4.
실시예 512: 5-아미노-4-플루오로-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00839
표제 화합물을, 단계 2에서 (S)-2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로-5-(2-모폴리노피리미딘-5-일)아닐린을 4-플루오로-5-(2-모폴리노피리미딘-5-일)-2-(시스-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)아닐린 대신에 사용하여 실시예 502의 제조에 대해 상기에 기재된 절차와 유사하게 제조했다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.55 (d, J=1.0 Hz, 2H), 8.06 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.37 (d, J=11.9 Hz, 1H), 7.12 (d, J=12.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.87 - 3.82 (m, 4H), 3.79 - 3.74 (m, 4H), 3.07 (br dd, J=2.2, 11.7 Hz, 1H), 3.00 (br d, J=11.5 Hz, 1H), 2.96 - 2.85 (m, 2H), 2.56 (t, J=10.8 Hz, 1H), 2.45 (dt, J=2.9, 11.5 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.10 (d, J=6.2 Hz, 3H); LCMS [M+H]+: 592.4.
실시예 513: N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3aR,6aR)-1-에틸-2,3,3a,4,6,6a-헥사하이드로피롤로[2,3-c]파이롤-5-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00840
N-(4-플루오로-2-(헥사하이드로피롤로[3,4-b]파이롤-5(1H)-일)-5-(2-모폴리노피리미딘-5-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드.TFA (70 mg, 0.064 mmol) 및 프로피온알데하이드 (19.4 mg, 0.334 mmol)을 사용하여 실시예 476과 유사한 하기의 절차로 표제 화합물 (10.7 mg, 0.016 mmol, 25.6 % 수율)을 백색 분말로서 얻었다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 12.58 (br. s., 1H), 9.63 (br. s., 1H), 8.51 (s, 2H), 8.02 (br. s., 1H), 7.53 (d, J=7.83 Hz, 1H), 6.76-6.88 (m, 2H), 3.72-3.78 (m, 5H), 3.65-3.70 (m, 5H), 3.19 (br. s., 1H), 3.11 (br. s., 1H), 2.92-3.07 (m, 3H), 2.74 (d, J=9.78 Hz, 1H), 2.43 (br. s., 1H), 2.36 (br. s., 1H), 2.19 (br. s., 2H), 1.98 (br. s., 1H), 1.61 (br. s., 1H), 1.35 (br. s., 1H), 1.23 (br. s., 1H), 0.81-0.96 (m, 1H), 0.77 (t, J=7.09 Hz, 3H); LCMS [M+H]+ 616.6.
실시예 514: 4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-[6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모폴린-4-일]피리딘-3-일]-2-[(3S)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00841
(S)-N-(5-브로모-2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로페닐)-4-(디플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드 (97 mg, 0.169 mmol) 및 (2S,6R)-2,6-디메틸-4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)모폴린 (112 mg, 0.352 mmol)을 사용하여 실시예 39와 유사한 하기 절차로, TFA에 의한 실릴옥시 중간체의 탈보호 후, 표제 화합물 (43.2 mg, 0.069 mmol, 40.6 % 수율)을 백색 분말로서 얻었다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 12.35 (bs, 1H), 9.53 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.67 (d, J=8.68 Hz, 2H), 7.34 (t, J=56.50 Hz, 1H), 7.04 (d, J=12.47 Hz, 1H), 6.94 (d, J=8.93 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.19 (d, J=11.49 Hz, 2H), 3.61 (ddd, J=2.20, 6.30, 10.33 Hz, 2H), 3.00 (dd, J=11.07, 19.75 Hz, 2H), 2.71-2.85 (m, 2H), 2.38-2.47 (m, 3H), 2.28-2.37 (m, 1H), 2.22-2.19 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.16 (d, J=6.11 Hz, 6H), 0.97 (d, J=6.24 Hz, 3H); LCMS [M]+ 585.5.
실시예 515: 4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-[6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모폴린-4-일]피리딘-3-일]-2-[(3S)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소피리딘-3-카복사미드
Figure pct00842
DMF (3 ml) 중 4-(디플루오로메틸)-N-(5-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모폴리노)피리딘-3-일)-2-((S)-3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (22.6 mg, 0.039 mmol) 및 탄산세슘 (13.85 mg, 0.043 mmol)의 현탁액에 MeI (2.65 μl, 0.043 mmol)을 실온에서 첨가하고 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 물에 부었고 생성물을 DCM로 추출했다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고 여과 및 용매 제거 후, 조 물질을 MeOH에 용해시키고 포획 및 용출 방법으로 PoraPak Rxn CX (20cc-2g) 카트리지에 통과시켰다. 카트리지를 MeOH로 세정하고, 그 다음 MeOH 중 생성물의 용액을 카트리지 상에 첨가했다. 카트리지를 MeOH (2x20mL)로 린스하고 그 다음 40 mL의 MeOH 중 10mL (7N에서 MeOH 중 NH3)의 용액으로 린스하여 표제 화합물의 유리 염기 (22.6 mg, 0.035 mmol, 90 % 수율)을 황백색 분말로서 방출했다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 9.45 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.67 (d, J=8.68 Hz, 2H), 7.33 (t, J=55.40 Hz, 1H), 7.05 (d, J=12.47 Hz, 1H), 6.94 (d, J=8.93 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.19 (d, J=11.49 Hz, 2H), 3.61 (ddd, J=2.26, 6.33, 10.24 Hz, 2H), 3.52 (s, 3H), 2.97-3.08 (m, 2H), 2.73-2.86 (m, 2H), 2.38-2.47 (m, 3H), 2.30-2.38 (m, 1H), 2.18-2.27 (m, 1H+3H), 1.17 (d, J=6.24 Hz, 6H), 0.97 (d, J=6.24 Hz, 3H); LCMS [M]+ 599.4.
실시예 516: 4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-2-[(3S)-3,4-디메틸피페라진-1-일]-5-[6-[(2R)-2-메틸모폴린-4-일]피리딘-3-일]페닐]-1-메틸-6-옥소피리딘-3-카복사미드
Figure pct00843
4-(디플루오로메틸)-N-(2-((S)-3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로-5-(6-((R)-2-메틸모폴리노)피리딘-3-일)페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (39.7 mg, 0.070 mmol)을 사용하여 실시예 515와 유사한 하기의 절차로 표제 화합물 (39.2 mg, 0.064 mmol, 92 % 수율)을 백색 분말로서 얻었다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 9.45 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.67 (d, J=8.56 Hz, 2H), 7.33 (t, J=55.10 Hz, 1H), 7.06 (d, J=12.47 Hz, 1H), 6.94 (d, J=8.80 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.18 (d, J=12.47 Hz, 1H), 4.08 (d, J=13.20 Hz, 1H), 3.92 (dd, J=2.63, 11.31 Hz, 1H), 3.55 (d, J=2.57 Hz, 2H), 3.52 (s, 3H), 2.97-3.08 (m, 2H), 2.84 (br. s., 3H), 2.42 (br. s., 1H), 2.36 (br. s., 1H), 2.21 (br. s., 4H), 1.17 (d, J=6.24 Hz, 3H), 0.98 (d, J=5.99 Hz, 3H);LCMS [M]+ 585.5.
실시예 517: 4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-[6-[(2R)-2-메틸모폴린-4-일]피리딘-3-일]-2-[(3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소피리딘-3-카복사미드
Figure pct00844
DMF (6 mL) 중 4-(디플루오로메틸)-N-(4-플루오로-5-(6-((S)-2-메틸모폴리노)피리딘-3-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (35.2 mg, 0.060 mmol) 및 탄산세슘 (21.58 mg, 0.066 mmol)의 현탁액에 아이오도메탄 (4.12 μl, 0.066 mmol)을 실온에서 첨가하고 1시간 동안 교반했다. 그 다음 반응 혼합물을 물에 부었고 생성물을 DCM로 추출했다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고 여과 및 용매 제거 후, 조 물질을 Et2O로 분쇄했다. Et2O를 진공 하에서 제거한 후, 원하는 4-(디플루오로메틸)-N-(4-플루오로-5-(6-((S)-2-메틸모폴리노)피리딘-3-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (35.5 mg, 0.056 mmol, 94 % 수율)을 백색 분말로서 얻었다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 9.47 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.64-7.70 (m, 2H), 7.33 (t, J=56.50 Hz, 1H), 7.03 (d, J=12.59 Hz, 1H), 6.94 (d, J=8.93 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.18 (d, J=12.72 Hz, 1H), 4.08 (d, J=12.84 Hz, 1H), 3.92 (dd, J=2.32, 11.37 Hz, 1H), 3.56 (dd, J=2.51, 11.07 Hz, 2H), 3.49-3.54 (m, 3H), 3.02 (d, J=11.00 Hz, 2H), 2.84 (dt, J=3.42, 12.29 Hz, 1H), 2.51-2.54 (m, 1H), 2.46 (s, 2H), 2.28-2.38 (m, 2H), 2.18 (s, 4H), 1.17 (d, J=6.11 Hz, 3H), 1.00 (d, J=6.11 Hz, 7H); LCMS [M]+ 599.4.
실시예 518: 4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-[6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모폴린-4-일]피리딘-3-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소피리딘-3-카복사미드
Figure pct00845
표제 화합물 (백색 고체, 26.4 mg, 42%)을, (2S,6R)-2,6-디메틸-4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)모폴린 (47 mg, 0.15 mmol) 및 N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (51.8 mg, 0.1 mmol)을 사용하여 제조했다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.31 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.93 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.79 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J=12.0 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.92 (d, J=8.7 Hz, 1H), 4.16 (br d, J=12.1 Hz, 2H), 3.78 - 3.70 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.09 (br d, J=8.4 Hz, 2H), 2.73 - 2.51 (m, 6H), 2.44 (br s, 3H), 1.27 (d, J=6.2 Hz, 6H), 1.21 (br s, 6H); LCMS [M + H]+ 631.6.
실시예 519: 4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]-5-[6-[(2R)-2-메틸모폴린-4-일]피리딘-3-일]페닐]-1-메틸-6-옥소피리딘-3-카복사미드
Figure pct00846
N,N-디메틸포름아미드 (6 ml) 중 4-(디플루오로메틸)-N-(2-((S)-3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로-5-(6-((S)-2-메틸모폴리노)피리딘-3-일)페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (43.4 mg, 0.076 mmol) 및 탄산세슘 (27.3 mg, 0.084 mmol)의 현탁액에 MeI (5.21 μl, 0.084 mmol)을 실온에서 첨가했다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 물에 부었고 생성물을 DCM로 추출했다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고 여과 및 용매 제거 후, 조 물질을 Et2O로 분쇄했다. Et2O를 진공 하에서 제거한 후, 원하는 4-(디플루오로메틸)-N-(2-((S)-3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로-5-(6-((S)-2-메틸모폴리노)피리딘-3-일)페닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (45.7 mg, 0.074 mmol, 98 % 수율)을 백색 분말로서 얻었다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 9.45 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.66-7.71 (m, 1H), 7.67 (d, J=8.68 Hz, 2H), 7.33 (t, J=56.10 Hz, 1H), 7.06 (d, J=12.35 Hz, 1H), 6.94 (d, J=8.93 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.18 (d, J=12.84 Hz, 1H), 4.08 (d, J=12.59 Hz, 1H), 3.92 (dd, J=2.51, 11.55 Hz, 1H), 3.56 (dd, J=2.32, 11.00 Hz, 2H), 3.49-3.53 (m, 3H), 2.96-3.09 (m, 2H), 2.74-2.88 (m, 3H), 2.41 (d, J=10.88 Hz, 1H), 2.34 (br. s., 1H), 2.20 (s, 4H), 1.17 (d, J=6.24 Hz, 3H), 0.97 (d, J=6.24 Hz, 3H); LCMS [M]+ 585.4.
실시예 520: N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R)-3-[메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]피롤리딘-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00847
단계 1: tert-부틸 (R)-3-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00848
트리플루오로아세트산 (0.30 mL, 3.7 mmol)을 DMF (3 mL) 중 HATU (1.4 g, 3.7 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.65 mL, 3.7 mmol)로 실온에서 활성화했다. 10분 동안 교반한 후, 활성화 산의 용액을, DMF (3 mL) 중 (R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (0.50 g, 2.5 mmol)의 용액을 수용하는 바이알에 실온에서 첨가했다. 반응을 실온에서 2시간 동안 교반되도록 했다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 DCM 및 포화된 수성 NaHCO3 사이에서 분할시켰다. 층을 분리하고 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과로 무기물을 제거한 후, 여과물을 농축 건조시키고 잔류물을 플래시 크로마토그래피 [25-75% EtOAc/헥산]로 정제했다. 수득한 트리플루오로아세트아미드를 THF (12 mL)에 용해시키고 0 ℃로 냉각시켰다. 보란 디메틸 설파이드 복합체 (3.3 mL, 2 M THF)의 용액을 첨가하고 빙욕을 제거했다. 반응 혼합물을 4시간 동안 60 ℃로 가열시켰다. 실온으로 냉각시킨 후 반응을 포화된 수성 NaHCO3 용액으로 주의하여 켄칭하고 그 다음 DCM 및 물로 희석했다. 층을 분리하고 수성층을 DCM의 추가 부분으로 추출했다. 조합된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과에 의한 무기물의 제거 후, 여과물을 셀라이트 상에서 농축했다. 플래시 크로마토그래피 [0-30% EtOAc/헥산]로 정제하여 tert-부틸 (R)-3-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피롤리딘-1-카복실레이트 (0.54 g, 77 % 수율)을 얻었다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 3.46 (q, J=8.7 Hz, 1H), 3.39 - 3.31 (m, 2H), 3.27 - 3.09 (m, 4H), 3.03 - 2.87 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.98 (br s, 1H), 1.77 - 1.62 (m, 1H), 1.39 (s, 9H).
단계 2: (R)-1-(4-브로모-5-플루오로-2-니트로페닐)-N-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-3-아민
Figure pct00849
DCM (5 mL) 중 tert-부틸 (R)-3-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피롤리딘-1-카복실레이트 (0.54 g, 1.93 mmol)의 용액을 TFA (3.0 mL)으로 실온에서 처리했다. 실온에서 밤새 교반한 후, 휘발성물질을 공기의 스트림 하에서 제거했다. 탈보호된 아민의 TFA 염을 톨루엔 (3 mL)에 현탁시키고 탄산칼륨 (0.40 g, 2.9 mmol)을 주의하여 나누어서 첨가했다. 톨루엔 (3 mL) 중 1-브로모-2,4-디플루오로-5-니트로벤젠 (0.46 g, 1.93 mmol)의 용액을 적가하고 반응을 50 ℃로 가온시켰다. 3시간 후 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물과 EtOAc 사이에서 분할시켰다. 층을 분리하고 수성층을 추가의 부분의 EtOAc로 추출했다. 조합된 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과에 의한 무기물의 제거 후, 여과물을 셀라이트 상에서 농축했다. 플래시 크로마토그래피 [10-50% EtOAc/헥산]로 정제하여 (R)-1-(4-브로모-5-플루오로-2-니트로페닐)-N-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-3-아민 (0.40 g, 52 %)을 얻었다. LCMS [M+H]+: 400.2.
단계 3: (R)-1-(2-아미노-4-브로모-5-플루오로페닐)-N-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-3-아민
Figure pct00850
주석 염화물 (0.57 g, 3.00 mmol)을 EtOH (8 mL) 중 (R)-1-(4-브로모-5-플루오로-2-니트로페닐)-N-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-3-아민 (0.40 g, 1.000 mmol)의 용액에 첨가하고 반응을 1시간 동안 80 ℃로 가열했다. 실온으로 냉각시킨 후 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 직접적으로 농축하고 플래시 크로마토그래피[0.5-10% MeOH/DCM + 0.5% NH4OH]로 정제하여 (R)-1-(2-아미노-4-브로모-5-플루오로페닐)-N-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-3-아민 (0.34 g, 91 %)을 얻었다. LCMS [M+H]+: 370.1.
단계 4: (R)-N-(5-브로모-4-플루오로-2-(3-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피롤리딘-1-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드
Figure pct00851
4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴산 (0.19 g, 0.61 mmol)을 DMF (3 mL) 중 HATU (0.23 g, 0.61 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.11 mL, 0.61 mmol)로 실온에서 활성화했다. 5분 동안 진탕한 후 활성화 산의 용액을 DMF (3 mL) 중 (R)-1-(2-아미노-4-브로모-5-플루오로페닐)-N-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-3-아민 (0.15 g, 0.41 mmol)의 교반 용액에 첨가하고 반응을 18시간 동안 40 ℃로 가온시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 농축하고 플래시 크로마토그래피 [0.5-5% MeOH/DCM + 0.5% NH4OH]로 정제하여 (R)-N-(5-브로모-4-플루오로-2-(3-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피롤리딘-1-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드 (0.22 g, 82 %)을 얻었다. LCMS [M+H]+: 659.2.
단계 5: (R)-N-(4-플루오로-2-(3-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피롤리딘-1-일)-5-(2-모폴리노피리미딘-5-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드
Figure pct00852
바이알에 2-(4-모폴리노)피리미딘-5-붕산 피나콜 에스테르 (0.044 g, 0.15 mmol), (R)-N-(5-브로모-4-플루오로-2-(3-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피롤리딘-1-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드 (0.050 g, 0.076 mmol), XPhos Pd G2 (0.0012 g, 1.5 μmol) 및 XPhos (0.0007 g, 1.5 μmol)을 충전했다. 바이알을 밀봉하고 진공처리하고 질소를 다시 채웠다. 1,4-디옥산 (1.3 mL) 및 수성 탄산나트륨, (0.15 mL, 0.27 mmol)을 주사기로 첨가하고 바이알 진공처리하고 추가 시간 동안 다시 채웠다. 반응을 18시간 동안 90 ℃로 가열시켰다. 실온으로 냉각시킨 후 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 농축하고 플래시 크로마토그래피 [0.5-10% MeOH/DCM + 0.5% NH4OH]로 정제하여 실릴 보호된 아미드를 얻었다. 중간 생성물을 DCM (2 mL)에 용해시키고 TFA (0.30 mL)으로 처리했다. 1시간 동안 교반한 후, 휘발성물질을 진공에서 제거하고 생성물을 PoraPak RXN CX 이온 교환 칼럼을 사용하는 포획 및 방출 프로토콜로 단리하여 표제 화합물 (R)-N-(4-플루오로-2-(3-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피롤리딘-1-일)-5-(2-모폴리노피리미딘-5-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (0.020 g, 41 %)을 얻었다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 12.57 (br s, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.50 (s, 2H), 7.96 (br s, 1H), 7.35 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.68 (d, J=13.8 Hz, 1H), 3.73 (br d, J=4.9 Hz, 4H), 3.68 (br d, J=4.8 Hz, 4H), 3.29 - 3.08 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.11 (br dd, J=5.5, 10.8 Hz, 1H), 1.79 - 1.67 (m, 1H); LCMS [M+H]+: 644.3.
실시예 521: 4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-[2-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]피리미딘-5-일]-2-[(3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00853
표제 화합물 (밝은 베이지색 고체, 14.4 mg, 23%)을, (S)-(2-(3-메틸모폴리노)피리미딘-5-일)붕산 (0.2 mmol) 및 N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (50.5 mg, 0.1 mmol)로부터 제조했다. 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ = 8.71 (br s, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.47 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 7.86 (br s, 1H), 7.06 - 6.98 (m, 2H), 4.81 - 4.75 (m, 1H), 4.42 (br d, J=13.4 Hz, 1H), 4.03 (dd, J=3.4, 11.2 Hz, 1H), 3.82 (d, J=11.4 Hz, 1H), 3.75 (dd, J=2.7, 11.4 Hz, 1H), 3.60 (dt, J=2.9, 11.8 Hz, 1H), 3.34 (dt, J=3.8, 13.0 Hz, 1H), 2.83 (br d, J=10.4 Hz, 2H), 2.75 - 2.61 (m, 2H), 2.41 - 2.27 (m, 5H), 1.36 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.16 (br d, J=5.6 Hz, 6H); LCMS [M + H]+ 604.5.
실시예 522: N-[5-[6-(사이클로프로필메톡시)피리딘-3-일]-4-플루오로-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드
Figure pct00854
30 mL 바이알에 (S)-N-(5-브로모-2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로페닐)-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (30 mg, 0.059 mmol) 및 2-(사이클로프로필메톡시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (37.1 mg, 0.135 mmol)의 혼합물을 충전했다. 그 다음 1,4-디옥산 (5 ml) 및 물 (0.5 ml) 중 제3 인산칼륨 (25.2 mg, 0.119 mmol)의 용액을 주사기로 첨가하고 바이알을 10분 동안 아르곤으로 씻어 내었다. 그 다음 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(II) (6.31 mg, 8.91 μmol)을 첨가하고 반응을 110 ℃에서 마이크로웨이브 하에서 1.5시간 동안 교반했다. 용매를 진공 하에서 제거하고 조 물질을 셀라이트 상에서 농축하고 플래시 크로마토그래피 [0-30% MeOH/DCM]로 정제하여 원하는 (S)-N-(5-(6-(사이클로프로필메톡시)피리딘-3-일)-2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로페닐)-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (28.4 mg, 0.049 mmol, 82 % 수율)을 백색 분말로서 얻었다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 9.46 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.81 (d, J=9.78 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.44 Hz, 1H), 7.09 (d, J=12.35 Hz, 1H), 6.94 (d, J=8.68 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.14 (d, J=7.21 Hz, 2H), 3.52 (s, 3H), 2.98-3.09 (m, 2H), 2.83 (br. s., 1H), 2.72-2.79 (m, 1H), 2.42 (t, J=10.45 Hz, 1H), 2.31-2.38 (m, 1H), 2.18-2.29 (m, 4H), 1.23 (s, 2H), 0.98 (d, J=6.24 Hz, 3H), 0.56 (dd, J=1.59, 8.07 Hz, 2H), 0.34 (d, J=4.89 Hz, 2H); LCMS [M+H]+ 574.4.
실시예 523: N-(사이클로프로필메틸)-4-[2-플루오로-5-[[1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카보닐]아미노]-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-1,3-티아졸-2-카복사미드
Figure pct00855
표제 화합물을, 실시예 34와 유사한 절차에 따라 1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실산 및 4-(5-아미노-2-플루오로-4-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-N-(사이클로프로필메틸)티아졸-2-카복사미드를 사용하여 제조했다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 9.55 (s, 1H), 8.86 (t, J=6.1 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.23 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.15 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.07 (d, J=13.1 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.17 (t, J=6.5 Hz, 2H), 3.08 (br d, J=11.0 Hz, 2H), 2.38 - 2.30 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.12 - 1.05 (m, 1H), 1.00 (d, J=6.1 Hz, 6H), 0.48 - 0.40 (m, 2H), 0.31 - 0.22 (m, 2H); LCMS [M+H]+: 621.1.
실시예 524: N-(사이클로프로필메틸)-4-[2-플루오로-5-[[1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카보닐]아미노]-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-N-메틸-1,3-티아졸-2-카복사미드
Figure pct00856
표제 화합물을, 1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실산 및 4-(5-아미노-2-플루오로-4-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-N-(사이클로프로필메틸)-N-메틸티아졸-2-카복사미드를 사용하여 실시예 482와 유사한 절차로 제조했다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 9.46 - 9.37 (m, 1H), 8.32 - 8.20 (m, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.05 - 6.97 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 3.89 (br d, J=6.8 Hz, 1H), 3.52 (s, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.33 (br d, J=7.0 Hz, 1H), 3.05 (s, 2H), 3.00 (br d, J=11.0 Hz, 2H), 2.33 - 2.27 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.19 - 1.12 (m, 1H), 0.95 (br d, J=5.9 Hz, 6H), 0.48 - 0.34 (m, 2H), 0.28 - 0.16 (m, 2H); LCMS [M+H]+: 635.1.
실시예 525: N-사이클로헥실-4-[2-플루오로-5-[[1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카보닐]아미노]-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-1,3-티아졸-2-카복사미드
Figure pct00857
표제 화합물을, 1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실산 및 4-(5-아미노-2-플루오로-4-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-N-사이클로헥실티아졸-2-카복사미드를 사용하여 실시예 482와 유사한 절차로 제조했다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 9.55 (s, 1H), 8.48 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.20 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.14 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.06 (d, J=13.1 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.08 (br d, J=11.2 Hz, 2H), 2.39 - 2.30 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.87 - 1.78 (m, 2H), 1.73 (br d, J=13.2 Hz, 2H), 1.64 - 1.56 (m, 1H), 1.45 (dq, J=3.1, 12.0 Hz, 2H), 1.36 - 1.23 (m, 2H), 1.00 (d, J=6.1 Hz, 6H); LCMS [M+H]+: 649.2.
실시예 526: N-사이클로헥실-4-[2-플루오로-5-[[1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카보닐]아미노]-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-N-메틸-1,3-티아졸-2-카복사미드
Figure pct00858
표제 화합물을, 1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실산 및 4-(5-아미노-2-플루오로-4-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-N-사이클로헥실-N-메틸티아졸-2-카복사미드를 사용하여 실시예 482와 유사한 절차에 따라 제조했다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 9.49 (br s, 1H), 8.39 - 8.29 (m, 2H), 8.13 (s, 1H), 7.15 - 7.04 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.09 (br d, J=10.6 Hz, 2H), 2.37 (br t, J=6.9 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.78 (br d, J=10.9 Hz, 2H), 1.70 - 1.55 (m, 4H), 1.38 (br d, J=9.8 Hz, 3H), 1.02 (br d, J=6.0 Hz, 6H); LCMS [M+H]+: 663.4.
실시예 527: N-[4-플루오로-5-[2-(모폴린-4-카보닐)-1,3-티아졸-4-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드
Figure pct00859
표제 화합물을, 1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실산을 4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴산 대신에 및 (4-(5-아미노-2-플루오로-4-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)티아졸-2-일)(모폴리노)메탄온을 사용하여 실시예 482의 제조에 대해 상기에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조했다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 9.50 (s, 1H), 8.39 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.16 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J=13.0 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.36 (br s, 2H), 3.70 (br s, 6H), 3.53 (s, 3H), 3.09 (br d, J=11.0 Hz, 2H), 2.43 - 2.34 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.03 (d, J=6.1 Hz, 6H); LCMS [M+H]+: 637.3.
실시예 528: N-[4-플루오로-5-[2-(4-메틸피페라진-1-카보닐)-1,3-티아졸-4-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드
Figure pct00860
표제 화합물을, 1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실산 및 (4-(5-아미노-2-플루오로-4-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)티아졸-2-일)(4-메틸피페라진-1-일)메탄온을 사용하여 실시예 482의 제조에 대해 상기에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조했다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 9.49 (s, 1H), 8.41 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.14 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J=13.0 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.29 (br s, 2H), 3.68 (br s, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.08 (br d, J=11.1 Hz, 2H), 2.42 (br s, 5H), 2.20 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.03 (d, J=6.0 Hz, 6H); LCMS [M+H]+: 650.3.
실시예 529: 4-플루오로-N-[4-플루오로-5-(4-피페라진-1-일페닐)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00861
DCM (3 ml) 중 tert-부틸 (S)-4-(4'-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-2'-플루오로-5'-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-[1,1'-바이페닐]-4-일)피페라진-1-카복실레이트 (68.4 mg, 0.102 mmol, 실시예 400와 유사한 방법으로 제조됨)의 용액에 트리플루오로아세트산 (3 ml, 39.2 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 24 ℃에서 30분 동안 교반했다. 워크업 및 정제로 표제 화합물 (58.1 mg, 0.096 mmol, 95 % 수율)을 백색 분말로서 얻었다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 9.60 (s, 1H), 7.75-7.83 (m, 3H), 7.69-7.74 (m, 1H), 7.44 (d, J=8.80 Hz, 1H), 7.36 (d, J=7.95 Hz, 2H), 7.00-7.07 (m, 3H), 6.88-6.97 (m, 1H), 3.09-3.14 (m, 4H), 3.09-3.14 (m, 4H), 2.98-3.08 (m, 4H), 2.84-2.89 (m, 6H), 2.74-2.81 (m, 1H), 2.43 (t, J=10.51 Hz, 1H), 2.27-2.34 (m, 1H), 2.19 (s, 4H), 0.98 (d, J=6.24 Hz, 3H); LCMS [M+H]+ 574.4.
실시예 530: 4-플루오로-N-[4-플루오로-5-(6-피페라진-1-일피리딘-3-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00862
DCM (3 ml) 중 tert-부틸 (S)-4-(5-(4-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-2-플루오로-5-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 (69.9 mg, 0.104 mmol, 실시예 400의 것과 유사한 방법으로 제조됨)의 용액에 TFA (3 ml, 39.2 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 24 ℃에서 30분 동안 교반했다. 표준 워크업 및 정제로 표제 화합물 (47.7 mg, 0.081 mmol, 79 % 수율)을 백색 분말로서 얻었다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 9.63 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.75-7.83 (m, 3H), 7.72 (dt, J=1.96, 8.30 Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.80 Hz, 1H), 7.07 (d, J=12.35 Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.93 Hz, 1H), 3.43-3.48 (m, 4H), 3.02 (dd, J=10.94, 18.28 Hz, 2H), 2.72-2.86 (m, 7H), 2.43 (t, J=10.51 Hz, 1H), 2.27-2.34 (m, 1H), 2.19 (s, 4H), 0.98 (d, J=6.24 Hz, 3H); LCMS [M+H]+ 575.4.
실시예 531: N-(사이클로프로필메틸)-4-[2-플루오로-5-[[6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카보닐]아미노]-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-1,3-티아졸-2-카복사미드
Figure pct00863
표제 화합물을, 4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴산 및 4-(5-아미노-2-플루오로-4-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-N-(사이클로프로필메틸)티아졸-2-카복사미드 로부터 실시예 482와 유사한 방식으로 제조했다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 9.54 (s, 1H), 8.86 (t, J=6.0 Hz, 1H), 8.20 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.14 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.06 (d, J=13.1 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 3.17 (t, J=6.5 Hz, 3H), 3.08 (br d, J=11.1 Hz, 2H), 2.37 - 2.27 (m, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.24 (s, 1H), 1.01 (d, J=6.1 Hz, 6H), 0.47 - 0.42 (m, 2H), 0.29 - 0.24 (m, 2H); LCMS [M+H]+: 607.0.
실시예 532: N-(사이클로프로필메틸)-4-[2-플루오로-5-[[6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카보닐]아미노]-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-N-메틸-1,3-티아졸-2-카복사미드
Figure pct00864
표제 화합물을, 4-(5-아미노-2-플루오로-4-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-N-(사이클로프로필메틸)-N-메틸티아졸-2-카복사미드 및 4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴산을 사용하여 실시예 482와 유사한 절차에 따라 제조했다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 9.43 - 9.32 (m, 1H), 8.32 - 8.23 (m, 1H), 8.06 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.86 (br s, 1H), 7.04 - 6.93 (m, 1H), 6.62 (br s, 1H), 3.90 (d, J=7.0 Hz, 1H), 3.53 (s, 1H), 3.34 (br d, J=6.8 Hz, 1H), 3.05 (s, 2H), 3.00 (br d, J=10.1 Hz, 2H), 2.31 - 2.25 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.17 (s, 1H), 0.95 (d, J=6.1 Hz, 6H), 0.46 - 0.35 (m, 2H), 0.27 - 0.17 (m, 2H); LCMS [M+H]+: 621.6.
실시예 533: N-사이클로헥실-4-[2-플루오로-5-[[6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카보닐]아미노]-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-1,3-티아졸-2-카복사미드
Figure pct00865
표제 화합물을, 4-(5-아미노-2-플루오로-4-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-N-사이클로헥실티아졸-2-카복사미드 및 4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴산으로부터 실시예 482와 유사한 절차에 따라 제조했다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 9.41 (br s, 1H), 8.41 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.12 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.05 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 6.97 (d, J=13.1 Hz, 1H), 6.61 (br s, 1H), 3.70 (dtd, J=3.7, 7.7, 15.1 Hz, 1H), 3.00 (br d, J=10.9 Hz, 3H), 2.29 - 2.21 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.79 - 1.72 (m, 2H), 1.66 (br d, J=13.0 Hz, 2H), 1.58 - 1.50 (m, 1H), 1.44 - 1.33 (m, 2H), 1.29 - 1.15 (m, 4H), 1.10 - 1.03 (m, 1H), 0.93 (d, J=6.1 Hz, 6H); LCMS [M+H]+: 635.2.
실시예 534: N-사이클로헥실-4-[2-플루오로-5-[[6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카보닐]아미노]-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-N-메틸-1,3-티아졸-2-카복사미드
Figure pct00866
표제 화합물을, 4-(5-아미노-2-플루오로-4-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-N-사이클로헥실-N-메틸티아졸-2-카복사미드 및 4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴산으로부터 실시예 482와 유사한 절차에 따라 제조했다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 9.52 (s, 1H), 8.34 - 8.25 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.95 - 7.86 (m, 1H), 7.12 - 7.02 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.23 - 5.09 (m, 1H), 4.40 - 4.29 (m, 1H), 3.39 (s, 1H), 3.08 (br d, J=10.9 Hz, 2H), 2.94 (s, 2H), 2.36 (br dd, J=3.4, 6.7 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.79 (br d, J=10.9 Hz, 2H), 1.73 - 1.54 (m, 5H), 1.46 - 1.29 (m, 3H), 1.24 (s, 1H), 1.02 (d, J=6.1 Hz, 6H); LCMS [M+H]+: 649.4.
실시예 535: N-[4-플루오로-5-[2-(모폴린-4-카보닐)-1,3-티아졸-4-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00867
표제 화합물을, (4-(5-아미노-2-플루오로-4-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)티아졸-2-일)(모폴리노)메탄온 및 4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴산으로부터 실시예 482의 제조와 유사한 절차에 따라 제조했다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 12.65 - 12.42 (m, 1H), 9.55 (s, 1H), 8.36 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.15 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.06 (d, J=13.1 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.39 (br s, 2H), 3.71 (br s, 6H), 3.09 (br d, J=10.9 Hz, 2H), 2.41 - 2.33 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.03 (d, J=6.1 Hz, 6H); LCMS [M+H]+: 623.5.
실시예 536: N-[4-플루오로-5-[2-(4-메틸피페라진-1-카보닐)-1,3-티아졸-4-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00868
표제 화합물을, (4-(5-아미노-2-플루오로-4-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)티아졸-2-일)(4-메틸피페라진-1-일)메탄온 및 4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴산으로부터 실시예 482의 제조와 유사한 절차로 제조했다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 9.50 (br s, 1H), 8.40 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 8.14 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.07 (d, J=13.0 Hz, 1H), 6.73 (br s, 1H), 4.32 (br s, 2H), 3.69 (br s, 2H), 3.08 (br d, J=11.0 Hz, 2H), 2.43 (br s, 4H), 2.38 (br d, J=6.6 Hz, 2H), 2.22 (br s, 6H), 1.04 (d, J=6.0 Hz, 7H); LCMS [M+H]+: 636.5.
실시예 537: N-[5-[2-(사이클로헥실아미노)피리미딘-4-일]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00869
N,N-디메틸포름아미드 (520 μl)을 용해된 N-(4-플루오로-5-(트리부틸스탄닐)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드 (106 mg, 0.130 mmol, 실시예 384에서 기재된 바와 같이 제조됨) 중 용액에 (4-브로모피리미딘-2-일)사이클로헥실아민 (33.3 mg, 0.130 mmol), LiCl (16.53 mg, 0.390 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 이염화물 (5.02 mg, 7.15 μmol)을 실온에서 첨가하고 그 다음 이것을 120 ℃에서 3시간 동안 마이크로웨이브처리했다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고 그 다음 DCM으로 추출했다. 이렇게 분리된 유기층을 농축시키고 칼럼 크로마토그래피로 정제했다. 정제를 Biotage 칼럼, (100-0%, CH2Cl2: CH2Cl2 + NH4Ac 중 10% MeOH; 10분 내에 그리고 등용매 5분 동안 [new isolera 2.3], KP-SIL 10g 칼럼 사용. CH2Cl2의 20% 수집)을 통해 수행하여 순수한 생성물을 얻었고, 이것을 1일 동안 동결건조했다. 몇 개의 불순물이 존재했고, 이로써 이것은 탈보호 후 prep-HPLC를 통해 정제되는 것으로 결정되었다. 생성물을 2 mL의 DCM에 용해시키고 트리플루오로아세트산 (995 μl, 12.99 mmol)을 첨가했다. 자주색 용액을 1시간 동안 교반하고 용매를 증발시켰다. 생성물을 prep HPLC로 정제하여 표제 화합물 (4.3 mg, 6% 수율)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.56 (s, 1H), 8.24 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.06 - 6.99 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 3.86 (s, 1H), 3.15 (s, 1H), 2.68 - 2.54 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.04 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 1.78 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 1.66 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.46 (dd, J = 25.1, 12.5 Hz, 2H), 1.34 - 1.24 (m, 3H), 1.18 (d, J = 5.6 Hz, 6H); LCMS [M+1]+ = 602.7.
실시예 538: N-[4-플루오로-5-[2-(메틸아미노)피리미딘-4-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00870
표제 화합물을, 4-브로모-N-메틸피리미딘-2-아민 및 N-(4-플루오로-5-(트리부틸스탄닐)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드를 사용하여 실시예 537의 제조를 위해 상기에 기재된 순서와 유사하게 제조했다. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.53 (s, 1H), 8.27 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.06 (dd, J = 5.1, 1.7 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 3.19 (s, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.69 (s, 2H), 2.45 (s, 2H), 1.20 (s, 6H); LCMS [M+1]+ = 534.6.
실시예 539: N-[5-(2-시아노피리미딘-4-일)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00871
표제 화합물을, 4-브로모피리미딘-2-카보니트릴 및 N-(4-플루오로-5-(트리부틸스탄닐)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드를 사용하여 실시예 537의 제조를 위해 상기에 기재된 순서와 유사하게 제조했다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.72 (s, 1H), 9.00 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 3.23 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 2.55 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 2.34 (s, 2H), 2.19 (s, 4H), 1.01 (d, J = 5.9 Hz, 6H); 19F NMR (471 MHz, DMSO) δ -61.26 (s), -114.60 (s); LCMS HSS [M+1]+ = 530.5.
실시예 540: N-[5-[2-(디메틸아미노)피리미딘-4-일]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00872
표제 화합물을, 4-브로모-N,N-디메틸피리미딘-2-아민 및 N-(4-플루오로-5-(트리부틸스탄닐)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드를 사용하여 실시예 537의 제조를 위해 상기에 기재된 순서와 유사하게 제조했다. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.60 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.05 (dd, J = 5.2, 2.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 3.23 (s, 6H), 3.16 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 2.56 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.17 (d, J = 6.2 Hz, 6H); LCMS [M+1]+ = 590.6.
실시예 541: N-[4-플루오로-2-[4-(메틸아미노)피페리딘-1-일]-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00873
단계 1: tert-부틸 (1-(5-플루오로-4-(2-모폴리노피리미딘-5-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미도)페닐)피페리딘-4-일)(메틸)카바메이트
Figure pct00874
에틸 아세테이트 (EtOAc) (15 ml) 중 tert-부틸 (1-(2-아미노-5-플루오로-4-(2-모폴리노피리미딘-5-일)페닐)피페리딘-4-일)(메틸)카바메이트, (0.623 g, 1.280 mmol, ert-부틸 메틸(피페리딘-4-일)카바메이트 및 1-브로모-2,4-디플루오로-5-니트로벤젠), 4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴산 (0.512 g, 1.664 mmol)로부터 개시하여 상기 실시예와 유사한 3 단계 절차로 제조됨)의 용액에 4-메틸모폴린 (0.422 ml, 3.84 mmol)을 0 ℃에서 첨가했다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반한 후, 프로필포스폰산 무수물 용액 (2.287 ml, 3.84 mmol)을 적가했다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 1시간 동안, 그리고 실온에서 추가 5 시간 동안 추가 교반했다. 실리카겔 크로마토그래피로 표준 워크업 및 정제하여 표제 화합물 (1.08 g, 84% 수율)을 얻었다. LCMS [M+H]+ = 776.5.
단계 2: N-[4-플루오로-2-[4-(메틸아미노)피페리딘-1-일]-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00875
DCM (3 mL) 중 tert-부틸 (1-(5-플루오로-4-(2-모폴리노피리미딘-5-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미도)페닐)피페리딘-4-일)(메틸)카바메이트 (1.0756 g, 1.081 mmol)의 용액에 TFA (3 ml, 39.2 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 24 ℃에서 30분 동안 교반했다. TFA 및 용매를 진공 하에서 제거하고 생성물을 플래시 크로마토그래피 [0-30% MeOH/DCM]로 정제하여 N-(4-플루오로-2-(4-(메틸아미노)피페리딘-1-일)-5-(2-모폴리노피리미딘-5-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드의 TFA 염으로서 얻었다. 생성물을 MeOH에 용해시키고 포획 및 용출 방법으로 PoraPak Rxn CX (20cc-2g) 카트리지에 통과시켰다. 카트리지를 MeOH로 세정하고, 그 다음 MeOH 중 생성물의 용액을 카트리지 상에 첨가했다. 카트리지를 MeOH (2x20mL)로 린스하고 그 다음 40 mL의 MeOH 중 10mL (7N에서 MeOH 중 NH3)의 용액으로 린스하여 표제 화합물의 유리 염기 (228.9 mg, 0.338 mmol, 31.3 % 수율)을 백색 분말로서 방출했다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 9.43 (s, 1H), 8.52 (d, J=0.86 Hz, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.81 (d, J=8.56 Hz, 1H), 7.09 (d, J=12.35 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 3.74-3.78 (m, 4H), 3.65-3.70 (m, 4H), 3.11 (d, J=11.74 Hz, 2H), 2.66 (t, J=11.19 Hz, 2H), 2.42-2.48 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.88 (d, J=14.55 Hz, 2H), 1.44 (d, J=10.15 Hz, 2H); LCMS [M+H]+ 576.5.
실시예 542: 4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-[6-[(2R)-2-메틸모폴린-4-일]피리딘-3-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소피리딘-3-카복사미드
Figure pct00876
N,N-디메틸포름아미드 (4 ml) 중 4-(디플루오로메틸)-N-(4-플루오로-5-(6-((R)-2-메틸모폴리노)피리딘-3-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (41.8 mg, 0.071 mmol) 및 탄산세슘 (25.6 mg, 0.079 mmol)의 현탁액에 아이오도메탄 (4.90 μl, 0.079 mmol)을 실온에서 첨가하고 반응 혼합물을 2시간 동안 교반했다. 그 다음 반응 혼합물을 물에 부었고 생성물을 DCM로 추출했다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시켰다. 여과 및 용매? 증발 후, 생성물을 MeOH에 용해시키고 포획 및 용출 방법으로 PoraPak Rxn CX (20cc-2g) 카트리지에 통과시켰다. 카트리지를 MeOH로 세정하고, 그 다음 MeOH 중 생성물의 용액을 카트리지 상에 첨가했다. 카트리지를 MeOH (2x20mL)로 린스하고 그 다음 40 mL의 MeOH 중 10mL (7N에서 MeOH 중 NH3)의 용액으로 린스하여 4-(디플루오로메틸)-N-(4-플루오로-5-(6-((R)-2-메틸모폴리노)피리딘-3-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드의 유리 염기 (36.2 mg, 80 % 수율)을 황백색 분말로서 방출했다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 9.46 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.64-7.70 (m, 2H), 7.33 (t, J=54.50 Hz, 1H), 7.03 (d, J=12.47 Hz, 1H), 6.94 (d, J=8.93 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.18 (d, J=12.47 Hz, 1H), 4.08 (d, J=12.84 Hz, 1H), 3.92 (dd, J=2.45, 11.49 Hz, 1H), 3.56 (dd, J=2.51, 11.07 Hz, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.02 (d, J=10.88 Hz, 2H), 2.84 (dt, J=3.42, 12.35 Hz, 1H), 2.35 (d, J=6.24 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.17 (d, J=6.24 Hz, 4H), 1.00 (d, J=6.11 Hz, 6H); LCMS [M]+ 599.6.
실시예 543: N-[5-[6-(사이클로프로필메톡시)피리딘-3-일]-4-플루오로-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-4-(디플루오로메틸)-1-메틸-6-옥소피리딘-3-카복사미드
Figure pct00877
(S)-N-(5-브로모-2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로페닐)-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (30 mg, 0.059 mmol) 및 2-(사이클로프로필메톡시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (37.1 mg, 0.135 mmol)를 사용하여 실시예 217과 유사한 하기의 절차로 표제 화합물 (28.4 mg, 0.049 mmol, 82 % 수율)을 백색 분말로서 얻었다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 9.46 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.81 (d, J=9.78 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.44 Hz, 1H), 7.09 (d, J=12.35 Hz, 1H), 6.94 (d, J=8.68 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.14 (d, J=7.21 Hz, 2H), 3.52 (s, 3H), 2.98-3.09 (m, 2H), 2.83 (br. s., 1H), 2.72-2.79 (m, 1H), 2.42 (t, J=10.45 Hz, 1H), 2.31-2.38 (m, 1H), 2.18-2.29 (m, 4H), 1.23 (s, 2H), 0.98 (d, J=6.24 Hz, 3H), 0.56 (dd, J=1.59, 8.07 Hz, 2H), 0.34 (d, J=4.89 Hz, 2H); LCMS [M+H]+ 574.4.
실시예 544: N-[4-플루오로-2-[(3S)-3,4-디메틸피페라진-1-일]-5-[2-[(2R)-2-메틸모폴린-4-일]피리미딘-5-일]페닐]-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드
Figure pct00878
표제 화합물 (황백색 고체, 16.4 mg, 35%)을, 조물질 (R)-(2-(2-메틸모폴리노)피리미딘-5-일)붕산 (0.15 mmol x 2) 및 (S)-N-(5-브로모-2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로페닐)-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (38 mg, 0.075 mmol)을 사용하여 실시예 100과 유사한 절차로 제조했다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.56 (s, 2H), 8.27 (s, 1H), 7.91 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J=12.1 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.65 - 4.54 (m, 2H), 3.99 (dd, J=2.5, 11.6 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.65 - 3.59 (m, 2H), 3.17 - 3.03 (m, 3H), 3.02 - 2.87 (m, 2H), 2.73 (dd, J=10.5, 13.3 Hz, 1H), 2.59 (br t, J=10.6 Hz, 2H), 2.47 (br s, 1H), 2.41 (br s, 3H), 1.25 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.15 (br d, J=6.1 Hz, 3H); LCMS [M + H]+ 604.4.
실시예 545: 4-플루오로-N-[4-플루오로-5-[2-[(2R)-2-메틸모폴린-4-일]피리미딘-5-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00879
표제 화합물 (포름산 염, 황백색 고체, 44.0 mg, 67%)을, 조물질 (R)-(2-(2-메틸모폴리노)피리미딘-5-일)붕산 (0.3 mmol) 및 N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (57 mg, 89% 순도, 0.1 mmol)을 사용하여 실시예 31과 유사한 절차로 제조했다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.57 (s, 2H), 8.44 (br s, 1H), 8.06 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.81 (dd, J=5.3, 8.4 Hz, 1H), 7.67 (dd, J=2.2, 9.0 Hz, 1H), 7.58 (dt, J=2.3, 8.3 Hz, 1H), 7.20 (d, J=11.7 Hz, 1H), 4.66 - 4.55 (m, 2H), 3.99 (dd, J=3.1, 11.5 Hz, 1H), 3.68 - 3.59 (m, 2H), 3.30 - 3.19 (m, 4H), 3.18 - 3.05 (m, 1H), 2.97 - 2.86 (m, 2H), 2.82 - 2.77 (m, 3H), 2.74 (dd, J=10.5, 13.1 Hz, 1H), 1.37 (dd, J=1.5, 6.1 Hz, 6H), 1.25 (d, J=6.2 Hz, 3H); LCMS [M + H]+ 605.4.
실시예 546: 4-플루오로-N-[4-플루오로-5-(2-피페라진-1-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00880
중간체 tert-부틸 4-(5-(2-플루오로-5-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-4-((3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 (암갈색 고체)을, 2-(4-Boc-피페라지노)피리미딘-5-붕산 피나콜 에스테르 (78 mg, 0.2 mmol) 및 N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (57 mg, 89% 순도, 0.1 mmol)을 사용하여 실시예 400과 유사한 절차로 제조했다. LCMS [M + H]+ 690.4. 고체를 DCM (5 mL)에 재용해시키고 TFA (0.31 mL)으로 처리했다. 수득한 혼합물을 rt에서 밤새 교반했다. 용매의 제거 후, 잔류물을 prep-HPLC 및 Biotage Isolute SCX-2 칼럼으로 정제하여 표제 화합물을 베이지색 고체로서 얻었다 (49.0 mg, 81%, 2 단계에 걸쳐). 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.56 (s, 2H), 8.02 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.78 (dd, J=5.3, 8.4 Hz, 1H), 7.66 (dd, J=2.3, 9.0 Hz, 1H), 7.57 (dt, J=2.2, 8.2 Hz, 1H), 7.11 (d, J=12.0 Hz, 1H), 3.88 (br s, 4H), 3.06 (br d, J=11.2 Hz, 2H), 2.93 (br s, 4H), 2.62 (br t, J=11.2 Hz, 2H), 2.51 - 2.41 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.16 (d, J=6.2 Hz, 6H); LCMS [M + H]+ 590.4.
실시예 547: 4-플루오로-N-[4-플루오로-5-(6-모폴린-4-일피리딘-3-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00881
표제 화합물 (포름산 염, 옅은 베이지색 고체, 57.1 mg, 88%)을, 4-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-2-일]-모폴린 (58 mg, 0.2 mmol) 및 N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (57 mg, 89% 순도, 0.1 mmol)을 사용하여 실시예 400과 유사한 절차로 제조했다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.42 (br s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.07 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.85 - 7.77 (m, 2H), 7.67 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 7.58 (br t, J=7.9 Hz, 1H), 7.20 (d, J=11.9 Hz, 1H), 6.94 (br d, J=8.9 Hz, 1H), 3.87 - 3.78 (m, 4H), 3.56 (br s, 4H), 3.42 (br s, 2H), 3.30 (br d, J=12.8 Hz, 2H), 3.00 (br d, J=10.5 Hz, 2H), 2.89 (s, 3H), 1.42 (br d, J=6.2 Hz, 6H); LCMS [M + H]+ 590.4.
실시예 548: N-[4-플루오로-5-[2-[(2R)-2-프로판-2-일모폴린-4-일]피리미딘-5-일]-2-[(3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00882
표제 화합물 (베이지색 고체, 30.8 mg, 49%)을, 고 조물질 (S)-(2-(2-이소프로필모폴리노)피리미딘-5-일)붕산 (0.2 mmol) 및 N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (50.5 mg, 0.1 mmol)을 사용하여 실시예 29와 유사한 절차로 제조하. 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ = 8.69 (br s, 1H), 8.56 (s, 2H), 8.45 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.06 - 6.97 (m, 2H), 4.67 (br d, J=13.0 Hz, 1H), 4.56 (br d, J=13.2 Hz, 1H), 4.03 (dd, J=2.5, 11.4 Hz, 1H), 3.62 (dt, J=2.6, 11.6 Hz, 1H), 3.22 - 3.04 (m, 2H), 2.89 - 2.76 (m, 3H), 2.73 - 2.58 (m, 2H), 2.41 - 2.25 (m, 5H), 1.81 (qd, J=6.8, 13.5 Hz, 1H), 1.14 (br d, J=5.7 Hz, 6H), 1.04 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.02 (d, J=6.8 Hz, 3H); LCMS [M + H]+ 632.6.
실시예 549: N-[4-플루오로-5-(4-피페라진-1-일페닐)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00883
N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드 (207 mg, 0.342 mmol) 및 tert-부틸 4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]테트라하이드로-1(2H)-피라진카복실레이트 (211 mg, 0.543 mmol)을 사용하여 실시예 39과 유사한 하기 절차로 중간체 tert-부틸 4-(2'-플루오로-5'-(4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미도)-4'-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)피페라진-1-카복실레이트를 얻었고, 이것을, 상기의 절차에 따라 TFA 및 DCM를 사용하여 탈보호하여 표제 화합물 (18.2 mg, 66.3 % 수율)을 백색 분말로서 제공했다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 9.44 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.75 (d, J=8.56 Hz, 1H), 7.35 (d, J=7.83 Hz, 2H), 6.96-7.03 (m, 3H), 6.78 (s, 1H), 3.08-3.14 (m, 4H), 3.00 (d, J=10.88 Hz, 2H), 2.83-2.89 (m, 4H), 2.45 (t, J=10.94 Hz, 2H), 2.30-2.38 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.01 (d, J=6.11 Hz, 6H); LCMS [M+H]+ 587.4.
실시예 550: N-[5-(3-카바모일-4-플루오로페닐)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00884
표제 화합물을, 3-카바모일-4-플루오로페닐붕산을 사용하여 실시예 100에서 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하여 표제 화합물 (TFA 염)을 백색 고체 (43 mg, 0.060 mmol, 98 % 수율)로서 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 7.85 (s, 1H), 7.85 - 7.82 (m, 1H), 7.80 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.60 - 7.50 (m, 1H), 7.18 (dd, J=8.7, 10.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J=11.7 Hz, 1H), 6.79 - 6.74 (m, 1H), 3.39 - 3.30 (m, 2H), 3.24 (br d, J=13.1 Hz, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.81 -2.73 (m, 2H), 1.29 (d, J=6.5 Hz, 6H); LCMS [M+H]+ 564.
실시예 551: N-[5-(4-카바모일-3-플루오로페닐)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00885
N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드 (62 mg, 0.102 mmol) 및 4-카바모일-3-플루오로페닐붕산, 96% (28.1 mg, 0.154 mmol)을 사용하여 실시예 100과 유사한 하기의 절차로, 중간체의 탈보호 후, 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (53 mg, 99 % 수율, 마지막 단계에 대해). 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 7.92 (s, 1H), 7.90 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.81 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.39 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.34 (d, J=12.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J=11.9 Hz, 1H), 6.85 - 6.82 (m, 1H), 3.45 - 3.37 (m, 2H), 3.31 (br d, J=13.1 Hz, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.88 - 2.79 (m, 2H), 1.35 (d, J=6.4 Hz, 6H); LCMS [M+H]+ 564.
실시예 552: N-[5-(3-카바모일-4-플루오로페닐)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-4-(디플루오로메틸)-6-옥소-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00886
N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(디플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드 (60 mg, 0.102 mmol, 실시예 397에서와 같이 제조됨) 및 3-카바모일-4-플루오로페닐붕산, 97% (28.0 mg, 0.153 mmol)을 사용하여 실시예 100과 유사한 절차로, 실릴옥시 중간체의 탈보호 후, 표제 화합물 (TFA 염)을 백색 고체로서 얻었다 (61 mg, 0.075 mmol, 95 % 수율). 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 7.96 (s, 1H), 7.89 (br d, J=6.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.66 - 7.61 (m, 1H), 7.32 - 7.08 (m, 2H), 7.05 (d, J=11.7 Hz, 1H), 6.72 - 6.67 (m, 1H), 3.42 - 3.34 (m, 2H), 3.31 (br d, J=13.3 Hz, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.86 - 2.78 (m, 2H), 1.34 (d, J=6.4 Hz, 6H); LCMS [M+H]+ 546.
실시예 553: N-[5-(4-카바모일-3-플루오로페닐)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-4-(디플루오로메틸)-6-옥소-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00887
표제 화합물을, N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(디플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드 (60 mg, 0.102 mmol) 및 4-카바모일-3-플루오로페닐붕산, 96% (28.0 mg, 0.153 mmol)을 사용하여 실시예 100과 유사한 절차로 제조했다. TFA로 탈보호하여 생성물 (TFA 염)을 황백색 고체로서 얻었다 (66.8 mg, 0.082 mmol, 95 % 수율). 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 7.99 (s, 1H), 7.82 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.37 - 7.11 (m, 2H), 7.08 (d, J=12.0 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 3.45 - 3.37 (m, 2H), 3.34 (br d, J=13.3 Hz, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.89 - 2.83 (m, 2H), 1.36 (d, J=6.4 Hz, 6H); LCMS [M+H]+ 546.
실시예 554: 2-플루오로-5-[2-플루오로-5-[[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노]-4-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]벤즈아미드
Figure pct00888
(S)-N-(5-브로모-2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로페닐)-4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (62 mg, 0.126 mmol) 및 3-카바모일-4-플루오로페닐붕산, 97% (34.6 mg, 0.189 mmol)을 사용하여 실시예 400과 유사한 절차로 표제 화합물을 얻었고, 이것을 매우 밝은 황색 발포성 분말 (45.7 mg, 0.079 mmol, 62.6 % 수율)로서 단리했다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.07 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.02 (br d, J=6.1 Hz, 1H), 7.79 (dd, J=5.4, 8.4 Hz, 1H), 7.77 - 7.71 (m, 1H), 7.66 (dd, J=2.3, 9.0 Hz, 1H), 7.60 - 7.53 (m, 1H), 7.34 (dd, J=8.7, 10.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J=12.0 Hz, 1H), 3.14 (br dd, J=1.9, 11.4 Hz, 1H), 3.10 - 3.04 (m, 1H), 3.00 - 2.95 (m, 1H), 2.92 (br d, J=13.8 Hz, 1H), 2.59 (t, J=10.9 Hz, 1H), 2.49 (dt, J=2.6, 11.2 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.13 (d, J=6.4 Hz, 3H); LCMS [M+H]+ 551.
실시예 555: 2-플루오로-4-[2-플루오로-5-[[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노]-4-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]벤즈아미드
Figure pct00889
(S)-N-(5-브로모-2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로페닐)-4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (62 mg, 0.126 mmol) 및 4-카바모일-3-플루오로페닐붕산, 96% (34.6 mg, 0.189 mmol)을 사용하여 실시예 400과 유사한 절차로 표제 화합물을 황백색 포옴 분말로서 제공했다 (41 mg, 0.071 mmol, 56.2% 수율). 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.09 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.93 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.82 - 7.76 (m, 1H), 7.66 (dd, J=2.2, 9.0 Hz, 1H), 7.57 (dt, J=2.3, 8.3 Hz, 1H), 7.52 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.47 (br d, J=12.3 Hz, 1H), 7.14 (d, J=12.2 Hz, 1H), 3.16 (br dd, J=1.7, 11.4 Hz, 1H), 3.11 (br d, J=11.6 Hz, 1H), 3.01 - 2.96 (m, 1H), 2.95 - 2.90 (m, 1H), 2.59 (t, J=10.9 Hz, 1H), 2.49 (dt, J=2.7, 11.2 Hz, 1H), 2.37 (br d, J=2.9 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.14 (d, J=6.4 Hz, 3H); LCMS [M+H]+ 551.
실시예 556: 2-플루오로-5-[2-플루오로-5-[[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노]-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]벤즈아미드
Figure pct00890
N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (31 mg, 0.061 mmol) 및 3-카바모일-4-플루오로페닐붕산, 97% (16.80 mg, 0.092 mmol)을 사용하여 실시예 100과 유사한 절차로 표제 화합물을 제공하고, 이것을 백색 솜털 같은 분말로서 단리했다 (25.9 mg, 0.044 mmol, 71.2 % 수율). 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 7.94 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.91 - 7.88 (m, 1H), 7.69 - 7.60 (m, 2H), 7.54 (dd, J=2.3, 9.0 Hz, 1H), 7.45 (dt, J=2.4, 8.3 Hz, 1H), 7.23 (dd, J=8.6, 10.7 Hz, 1H), 7.02 - 6.94 (m, 1H), 2.97 (br d, J=11.4 Hz, 2H), 2.52 (t, J=11.2 Hz, 2H), 2.39 - 2.30 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.05 (d, J=6.4 Hz, 6H); LCMS [M+H]+ 565.
실시예 557: N-[5-[2-(4-tert-부틸피페라진-1-일)피리미딘-5-일]-4-플루오로-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00891
EtOH (8 mL) 중 2-클로로피리미딘-5-붕산 (633 mg, 4 mmol) 및 1-tert-부틸피페라진 (0.64 mL, 4.4 mmol)의 혼합물에 트리에틸아민 (0.84 mL, 6 mmol)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 75 ℃에서 1시간 동안 교반했다. 용매를 제거하고 잔류물을 고진공 하에서 건조시켜서 조물질 (2-(4-(tert-부틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-일)붕산을 밝은 베이지색 고체로서 얻었다 (1.361 g, 77% 순도, 이는 완전한 전환을 가정함). LCMS [M + H]+ 265.32. 표제 화합물 (디-포름산 염, 밝은 갈색 고체, 56.7 mg, 78%)을, 조물질 (2-(4-(tert-부틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-일)붕산 (0.3 mmol) 및 (S)-N-(5-브로모-2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로페닐)-4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (57 mg, 86% 순도, 0.1 mmol)을 사용하여 실시예 400과 유사한 절차를 사용하여 제조했다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.64 (s, 2H), 8.43 (br s, 2H), 8.07 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.82 (dd, J=5.3, 8.4 Hz, 1H), 7.67 (dd, J=2.0, 9.0 Hz, 1H), 7.58 (dt, J=2.1, 8.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J=11.7 Hz, 1H), 4.21 (br s, 4H), 3.48 - 3.36 (m, 5H), 3.26 (br t, J=9.0 Hz, 2H), 3.21 - 3.03 (m, 3H), 2.96 - 2.84 (m, 1H), 2.81 - 2.73 (m, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.34 (br d, J=6.5 Hz, 3H); LCMS [M + H]+ 632.4.
실시예 558: N-[5-[2-(2,2-디메틸모폴린-4-일)피리미딘-5-일]-4-플루오로-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00892
표제 화합물 (포름산 염, 황백색 고체, 35.1 mg, 54%)을, 조물질 (2-(2,2-디메틸모폴리노)피리미딘-5-일)붕산 (0.3 mmol) 및 (S)-N-(5-브로모-2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로페닐)-4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (57 mg, 86% 순도, 0.1 mmol)을 사용하여 실시예 400과 유사한 절차에 따라 제조했다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.53 (s, 2H), 8.42 (br s, 1H), 8.03 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.80 (dd, J=5.3, 8.4 Hz, 1H), 7.67 - 7.62 (m, 1H), 7.56 (br t, J=8.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J=11.9 Hz, 1H), 3.82 (br dd, J=4.2, 15.8 Hz, 4H), 3.71 (s, 2H), 3.48 - 3.38 (m, 1H), 3.28 - 3.22 (m, 2H), 3.21 - 3.05 (m, 3H), 2.90 (br s, 1H), 2.80 (br s, 3H), 1.38 - 1.30 (m, 3H), 1.24 (s, 6H); LCMS [M + H]+ 605.3.
실시예 559: N-[5-[2-(2,2-디메틸모폴린-4-일)피리미딘-5-일]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00893
표제 화합물 (포름산 염, 베이지색 고체, 26.4 mg, 40%)을, 조물질 (2-(2,2-디메틸모폴리노)피리미딘-5-일)붕산 (0.3 mmol) 및 (N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (57 mg, 89% 순도, 0.1 mmol)을 사용하여 실시예 400과 유사한 절차로 제조했다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.54 (s, 2H), 8.36 (br s, 1H), 8.04 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.80 (dd, J=5.3, 8.5 Hz, 1H), 7.66 (dd, J=2.1, 9.0 Hz, 1H), 7.57 (dt, J=2.2, 8.3 Hz, 1H), 7.19 (d, J=11.9 Hz, 1H), 3.88 - 3.77 (m, 4H), 3.72 (s, 2H), 3.30 - 3.24 (m, 4H), 2.97 - 2.85 (m, 2H), 2.81 (br s, 3H), 1.37 (br d, J=6.2 Hz, 6H), 1.25 (s, 6H); LCMS [M + H]+ 619.4.
실시예 560: N-[5-[2-[4-(사이클로프로필메틸)피페라진-1-일]피리미딘-5-일]-4-플루오로-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00894
EtOH (8 mL) 중 2-클로로피리미딘-5-붕산 (633 mg, 4 mmol) 및 1-(사이클로프로필메틸)피페라진 (0.62 mL, 4.4 mmol)의 혼합물에 트리에틸아민 (0.84 mL, 6 mmol)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 75 ℃에서 1시간 동안 교반했다. 용매를 제거하고 잔류물을 고진공 하에서 건조시켜서 조물질 (2-(4-(사이클로프로필메틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-일)붕산을 황색 고체로서 얻었다 (1.458g, 72% 순도, 이는 완전한 전환을 가정함). LCMS [M + H]+ 263.4. 표제 화합물 (디-포름산 염, 베이지색 고체, 45.9 mg, 63%)을, 조물질 (2-(4-(사이클로프로필메틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-일)붕산 (0.3 mmol) 및 (S)-N-(5-브로모-2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로페닐)-4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (57 mg, 86% 순도, 0.1 mmol)을 사용하여 실시예 40과 유사한 절차로 제조했다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.62 (s, 2H), 8.46 (br s, 2H), 8.05 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.81 (dd, J=5.4, 8.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.57 (t, J=8.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J=11.7 Hz, 1H), 4.19 (br s, 4H), 3.56 - 3.44 (m, 1H), 3.41 - 3.34 (m, 4H), 3.30 - 3.25 (m, 3H), 3.23 - 3.14 (m, 2H), 3.04 (br d, J=6.6 Hz, 3H), 2.97 (br d, J=10.5 Hz, 1H), 2.83 (br s, 3H), 1.43 - 1.32 (m, 3H), 1.16 (br s, 1H), 0.81 - 0.73 (m, 2H), 0.47 - 0.40 (m, 2H); LCMS [M + H]+ 630.4.
실시예 561: N-[2-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)-4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00895
4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴산 (65.3 mg, 0.212 mmol) 및 2-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)-4-플루오로-5-(2-모폴리노피리미딘-5-일)아닐린 (65.1 mg, 0.163 mmol)를 사용하고 N-(2-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)-4-플루오로-5-(2-모폴리노피리미딘-5-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드 중간체의 탈보호로 실시예 541과 유사한 순서를 통해, 표제 화합물 TFA 염 (24.0 mg, 95 % 수율, 마지막 단계에서)을 밝은 갈색 분말로서 단리했다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 9.65 (s, 1 H), 8.54 (s, 2 H), 7.99 (br s, 1 H), 7.88 (d, J=8.31 Hz, 1 H), 7.21 (d, J=11.98 Hz, 1 H), 6.84 (s, 1 H), 3.78 - 3.74 (m, 4 H), 3.70 - 3.66 (m, 4 H), 3.57 (br s, 2 H), 3.34 (br s, 4 H), 2.99 (br s, 2 H), 2.89 (br s, 1 H), 0.99 (br s, 2 H), 0.85 (br d, J=5.01 Hz, 2 H); LCMS [M+H]+ 588.4.
실시예 562: N-[4-플루오로-5-(5-플루오로-6-옥소-1H-피리딘-3-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00896
N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드 (50 mg, 0.083 mmol) 및 (5-플루오로-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)붕산을 사용하여 실시예 39과 유사한 절차로 표제 화합물 (19 mg, 74% 수율)을 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.03 - 7.94 (m, 1H), 7.91 - 7.84 (m, 1H), 7.75 - 7.65 (m, 1H), 7.55 - 7.49 (m, 1H), 7.15 - 7.06 (m, 1H), 6.99 - 6.91 (m, 1H), 3.15 - 3.04 (m, 2H), 2.73 - 2.60 (m, 4H), 2.50 - 2.40 (m, 3H), 1.25 - 1.16 (m, 6H); LCMS [M+H]+ 538.5
실시예 563: 벤질 N-[5-[2-플루오로-5-[[6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카보닐]아미노]-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]피리딘-3-일]카바메이트
Figure pct00897
N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드 (70 mg, 0.116 mmol) 및 5-(벤질옥시카보닐아미노)피리딘-3-붕산, 피나콜 에스테르 (61.4 mg, 0.173 mmol)로 개시하여 실시예 39와 유사한 하기의 순서로 표제 화합물 (14 mg, 61 % 수율)을 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.83 - 8.57 (m, 1H), 8.53 - 8.32 (m, 1H), 8.29 - 8.11 (m, 1H), 8.08 - 7.87 (m, 2H), 7.51 - 7.31 (m, 5H), 7.20 - 7.04 (m, 1H), 7.02 - 6.85 (m, 1H), 5.35 - 5.17 (m, 2H), 3.19 - 3.00 (m, 2H), 2.84 - 2.51 (m, 4H), 2.50 - 2.26 (m, 3H), 1.31 - 1.04 (m, 6H); LCMS [M+H]+ 653.4.
실시예 564: N-[4-플루오로-5-(5-플루오로-1-메틸-6-옥소피리딘-3-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00898
실시예 562의 제조에서 중간체로서 수득된 N-(4-플루오로-5-(5-플루오로-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드를 DMF (1.5ml) 중 탄산세슘 (18.90 mg, 0.058 mmol) 및 아이오도메탄 (5.42 μl, 0.087 mmol)로 RT에서 처리했다. N-(4-플루오로-5-(5-플루오로-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드의 정제 및 표준 조건을 사용하는 탈보호로 표제 화합물 (9 mg, 44 % 수율)을 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 7.97 (s, 1H), 7.87 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.62 (br d, J=10.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J=12.1 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 3.74 - 3.66 (m, 3H), 3.19 - 3.12 (m, 2H), 2.92 (br s, 2H), 2.77 - 2.70 (m, 2H), 2.59 (br s, 3H), 1.29 - 1.23 (m, 6H); LCMS [M+H]+ 552.5.
실시예 565: N-[4-플루오로-5-[1-(4-메톡시벤조일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00899
N-(4-플루오로-5-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (30 mg, 0.059 mmol) 및 4-메톡시벤조일 염화물, 99% (8.55 μl, 0.062 mmol)을 사용하여 실시예 253과 유사한 절차를 수행하여 표제 화합물을 백색 분말로서 얻었다 (23 mg, 58 %). 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 7.91 - 7.78 (m, 1H), 7.76 - 7.59 (m, 1H), 7.42 - 7.27 (m, 2H), 6.96 - 6.89 (m, 2H), 6.89 - 6.84 (m, 1H), 6.83 - 6.79 (m, 1H), 6.12 - 5.64 (m, 1H), 4.32 - 3.99 (m, 2H), 3.98 - 3.67 (m, 4H), 3.66 - 3.52 (m, 1H), 3.00 - 2.87 (m, 2H), 2.65 - 2.42 (m, 6H), 2.37 - 2.27 (m, 3H), 1.08 (br d, J=4.9 Hz, 6H); LCMS [M+H]+ 642.5
실시예 566: N-[4-플루오로-5-(2-옥소-1,3-디하이드로피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00900
5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1h-피롤로[2,3-b]피리딘-2(3h)-온 (0.034 g, 0.129 mmol) 및 N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드 (0.05216 g, 0.086 mmol)을 사용하여 실시예 39와 유사한 순서로 표제 화합물 (16 mg, 32% 수율)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.92 (s, 1H), 10.33 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.57 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.38 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.58 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.84 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 1.95 (d, J = 13.2 Hz, 8H), 1.82 (d, J = 6.1 Hz, 6H); 19F NMR (471 MHz, DMSO) δ -61.35 (s), -119.83 (s); LCMS HSS [M+1]+ = 559.32. 보고된 주요 회전이성질체
실시예 567: N-[4-플루오로-5-(1-메틸-2-옥소피리딘-4-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00901
N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드 (40 mg, 0.066 mmol) 및 1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일붕산 피나콜 에스테르 (23.29 mg, 0.099 mmol)을 사용하여 실시예 39과 유사한 절차로 표제 화합물 (28 mg, 90% 수율, 마지막 단계에 대해)를 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 7.97 (s, 1H), 7.97 (d, J=6.0 Hz, 2H), 7.73 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.09 (d, J=12.5 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.64 (br d, J=7.0 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.14 (br d, J=11.1 Hz, 2H), 2.70 - 2.63 (m, 2H), 2.62 - 2.54 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.21 - 1.17 (m, 6H); LCMS [M+H]+ 534.2.
실시예 568: N-[4-플루오로-5-(1-메틸-6-옥소피리딘-3-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00902
표제 화합물 (30 mg, 97%, 최종 단계에 대해)을, N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드 (40 mg, 0.066 mmol) 및 1-메틸-1H-피리딘-2-온-5-붕산, 피나콜 에스테르 (23.3 mg, 0.099 mmol)을 사용하여 실시예 100과 유사한 절차를 통해 제조했다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 7.97 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.89 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.79 (br d, J=9.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J=12.1 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.65 (d, J=9.3 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.07 (br d, J=11.0 Hz, 2H), 2.67 - 2.54 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 1.21 - 1.16 (m, 6H)LCMS [M+H]+ 534.5.
실시예 569: N-[5-[1-(사이클로헥산카보닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00903
N-(4-플루오로-5-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (25 mg, 0.049 mmol) 및 사이클로헥산카보닐 염화물 (7.03 μl, 0.052 mmol) 표제 화합물 (23 mg, 72 % 수율)을 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 7.98 - 7.92 (m, 1H), 7.82 - 7.74 (m, 1H), 6.99 - 6.94 (m, 1H), 6.93 - 6.89 (m, 1H), 6.09 - 5.99 (m, 1H), 4.33 - 4.18 (m, 2H), 3.84 - 3.78 (m, 2H), 3.07 - 3.00 (m, 2H), 2.80 - 2.66 (m, 1H), 2.63 - 2.50 (m, 6H), 2.39 - 2.37 (m, 3H), 1.85 - 1.74 (m, 5H), 1.54 - 1.36 (m, 5H), 1.18 - 1.15 (m, 6H), -0.71 - -0.73 (m, 1H); LCMS [M+H]+ 618.5.
실시예 570: tert-부틸 N-[1-[2-[(3,5-디클로로벤조일)아미노]-5-플루오로-4-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)페닐]피롤리딘-3-일]-N-메틸카바메이트
Figure pct00904
DCM (40 ml) 중 tert-부틸 (1-(2-아미노-5-플루오로-4-(2-모폴리노피리미딘-5-일)페닐)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트 (211 mg, 0.446 mmol, 실시예 541와 유사한 순서로 제조됨) 및 트리에틸아민 (0.187 ml, 1.339 mmol)의 용액에 3,5-디클로로벤조일 염화물 (94 mg, 0.446 mmol)을 첨가했다. 그 다음 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 그 다음 조 물질을 건조 장입하고 크로마토그래피 [0-10% DCM/MeOH]로 정제하여 원하는 tert-부틸 (1-(2-(3,5-디클로로벤즈아미도)-5-플루오로-4-(2-모폴리노피리미딘-5-일)페닐)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트 (288 mg, 0.424 mmol, 95 % 수율)을 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 10.16 (s, 1H), 8.52 (s, 2H), 7.95-8.02 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.34 (d, J=8.80 Hz, 1H), 6.72 (d, J=13.94 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.55 (br. s., 1H), 3.71-3.75 (m, 5H), 3.65-3.68 (m, 4H), 3.35-3.41 (m, 2H), 3.25-3.30 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 1.92-2.07 (m, 2H), 1.35 (s, 9H); LCMS [M+H]+ 645.2.
실시예 571: 3,5-디클로로-N-[4-플루오로-2-[3-[3-메톡시프로필(메틸)아미노]피롤리딘-1-일]-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)페닐]벤즈아미드
Figure pct00905
1,2-디클로로에탄 (3 ml) 중 3,5-디클로로-N-(4-플루오로-2-(3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-5-(2-모폴리노피리미딘-5-일)페닐)벤즈아미드 (35 mg, 0.064 mmol, 상기에 기재된 절차로 제조됨) 및 3-메톡시프로판알 (11 mg, 0.125 mmol)의 용액에 아세트산 (23 mg, 0.383 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반했다. 그 다음 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (50 mg, 0.236 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 1시간 30분 동안 교반했다. 그 다음 NaHCO3 (3 mL)의 포화 용액을 첨가하고 생성물을 DCM (3x20mL)을 사용하여 추출했다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고 여과 및 용매 제거 후, 조 물질을 건조 장입하고 플래시 크로마토그래피 [0-10% MeOH/DCM]로 정제하여 3,5-디클로로-N-(4-플루오로-2-(3-((3-메톡시프로필)(메틸)아미노)피롤리딘-1-일)-5-(2-모폴리노피리미딘-5-일)페닐)벤즈아미드 (20.1 mg, 0.031 mmol, 48.2 % 수율)을 황색 분말로서 얻었다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 10.16 (s, 1H), 8.51 (s, 2H), 7.99 (d, J=1.71 Hz, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.30 (d, J=8.80 Hz, 1H), 6.65 (d, J=14.06 Hz, 1H), 3.71-3.75 (m, 4H), 3.65-3.69 (m, 4H), 3.41 (t, J=8.19 Hz, 1H), 3.34-3.37 (m, 1H), 3.27-3.30 (m, 1H), 3.16-3.25 (m, 3H), 3.15 (s, 3H), 2.84-2.91 (m, 1H), 2.19-2.37 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.03-2.08 (m, 1H), 1.60-1.70 (m, 1H), 1.55 (quin, J=6.82 Hz, 2H); LCMS [M+H]+ 617.3.
실시예 572: N-[4-플루오로-2-[3-[3-메톡시프로필(메틸)아미노]피롤리딘-1-일]-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00906
1,2-디클로로에탄 (DCE) (3 ml) 중 N-(4-플루오로-2-(3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-5-(2-모폴리노피리미딘-5-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (42 mg, 0.075 mmol) 및 3-메톡시프로판알 (20 mg, 0.227 mmol)의 용액에 아세트산 (33 mg, 0.550 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반했다. 그 다음 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (57.1 mg, 0.269 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 추가 20분 동안 교반했다. 그 다음 NaHCO3 (3 mL)의 포화 용액을 첨가하고 생성물을 DCM (3x20mL)로 추출했다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고 여과 및 용매 제거 후, 조 물질을 건조 장입하고 플래시 크로마토그래피 [0-30% MeOH/DCM]로 정제하여 N-(4-플루오로-2-(3-((3-메톡시프로필)(메틸)아미노)피롤리딘-1-일)-5-(2-모폴리노피리미딘-5-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 TFA 염 (17.6 mg, 0.022 mmol, 29.9 % 수율)을 황백색 분말로서 얻었다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 11.99 (br. s., 2H), 9.80 (s, J=7.01, 7.01 Hz, 1H), 8.50 (s, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.31 (d, J=8.68 Hz, 1H), 6.79 (s, J=18.52, 18.52 Hz, 1H), 6.65 (d, J=14.06 Hz, 1H), 3.71-3.76 (m, 4H), 3.65-3.70 (m, 4H), 3.38 (br. s., 2H), 3.20-3.29 (m, 4H), 3.17 (s, 3H), 2.85-2.95 (m, 1H), 2.29-2.43 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.07 (d, J=3.91 Hz, 1H), 1.65-1.74 (m, 1H), 1.61 (t, J=6.72 Hz, 2H); LCMS [M+H]+ 634.4.
실시예 573: N-[4-플루오로-5-[1-(피라진-2-카보닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00907
N-(4-플루오로-5-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (25 mg, 0.049 mmol) 및 피라진-2-카보닐 염화물 (7.37 mg, 0.052 mmol)을 사용하여 실시예 253과 유사한 절차로 표제 화합물 (11 mg, 35 % 수율)을 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.96 - 8.89 (m, 1H), 8.76 - 8.72 (m, 1H), 8.71 - 8.68 (m, 1H), 7.99 - 7.91 (m, 1H), 7.85 - 7.76 (m, 1H), 7.01 - 6.95 (m, 1H), 6.94 - 6.91 (m, 1H), 6.16 - 5.92 (m, 1H), 4.45 - 4.41 (m, 1H), 4.33 - 4.30 (m, 1H), 4.10 - 4.10 (m, 1H), 4.06 - 4.02 (m, 1H), 3.77 (t, J=5.6 Hz, 1H), 3.07 - 3.01 (m, 2H), 2.71 - 2.65 (m, 2H), 2.63 - 2.53 (m, 4H), 2.40 - 2.37 (m, 3H), 1.19 - 1.16 (m, 6H); LCMS [M+H]+ 614.4.
실시예 574: N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R)-3-[메틸(메틸설포닐)아미노]피롤리딘-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00908
표제 화합물을, 단계 3에서 (R)-N-메틸-N-(피롤리딘-3-일)메탄설폰아미드를 (R)-N-에틸-N-메틸피롤리딘-3-아민 대신에 사용하여 실시예 417의 제조에 대해 상기에 기재된 절차와 유사하게 제조했다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 9.80 (s, 1H), 8.51 (s, 2H), 7.98 (br s, 1H), 7.38 (br d, J=8.6 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.74 (br d, J=13.6 Hz, 1H), 4.45 - 4.34 (m, 1H), 3.73 (br d, J=4.2 Hz, 4H), 3.68 (br d, J=3.9 Hz, 4H), 3.39 (br d, J=5.0 Hz, 4H), 2.92 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.12 (br d, J=6.8 Hz, 1H), 2.07 - 1.97 (m, 1H); LCMS [M+H]+: 640.4.
실시예 575: N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3S)-3-[메틸(메틸설포닐)아미노]피롤리딘-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00909
표제 화합물을, 단계 3에서 (S)-N-메틸-N-(피롤리딘-3-일)메탄설폰아미드를 (R)-N-에틸-N-메틸피롤리딘-3-아민 대신에 사용하여 실시예 417의 제조에 대해 상기에 기재된 절차와 유사하게 제조했다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 9.73 (s, 1H), 8.44 (s, 2H), 7.92 (br s, 1H), 7.31 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.75 - 6.61 (m, 2H), 4.33 (br t, J=7.9 Hz, 1H), 3.67 (br d, J=4.9 Hz, 4H), 3.62 - 3.59 (m, 4H), 3.36 - 3.29 (m, 4H), 2.85 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.12 - 2.02 (m, 1H), 1.99 - 1.90 (m, 1H); LCMS [M+H]+: 640.5.
실시예 576: N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,4R)-3-메톡시-4-[2-메톡시에틸(메틸)아미노]피롤리딘-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00910
단계 1: tert-부틸 트랜스-3-하이드록시-4-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00911
밀봉된 마이크로웨이브 바이알 중 tert-부틸 6-옥사-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트 (0.84 mL, 5.4 mmol) 및 N-(2-메톡시에틸)메틸아민 (0.59 mL, 10.8 mmol)의 용액을 60 ℃에서 48시간 동안 교반했다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 [0.5-10% MeOH/DCM + 0.5% NH4OH]로 정제하여 tert-부틸 트랜스-3-하이드록시-4-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)피롤리딘-1-카복실레이트 (1.48 g, 100 %)를 얻었다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 5.08 (br d, J=2.9 Hz, 1H), 4.09 (br s, 1H), 3.48 - 3.36 (m, 4H), 3.23 (s, 3H), 3.12 (dt, J=5.7, 11.6 Hz, 1H), 3.05 - 2.94 (m, 1H), 2.85 (br dd, J=6.1, 14.5 Hz, 1H), 2.71 - 2.63 (m, 1H), 2.57 - 2.53 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.39 (s, 9H).
단계 2: tert-부틸 트랜스-3-메톡시-4-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00912
THF (10 mL) 중 tert-부틸 트랜스-3-하이드록시-4-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)피롤리딘-1-카복실레이트 (0.26 g, 0.95 mmol)의 용액에 0 ℃에서 수소화나트륨 (60%, 0.055 g, 1.42 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 0 ℃에서 10분 동안 교반되도록 했다. 아이오도메탄 (0.08 mL, 1.23 mmol)을 첨가하고 수득한 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반되도록 했다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl으로 켄칭하고 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 포화된 수성 염수로 세정하고 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과에 의한 무기물의 제거 후, 여과물을 농축 건조시켜서 tert-부틸 트랜스-3-메톡시-4-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)피롤리딘-1-카복실레이트 (0.089 g, 32 %)를 얻었고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다.
단계 3: 트랜스-1-(4-브로모-5-플루오로-2-니트로페닐)-4-메톡시-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸피롤리딘-3-아민
Figure pct00913
DCM (5 mL) 중 tert-부틸 트랜스-3-메톡시-4-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)피롤리딘-1-카복실레이트 (0.14 g, 0.48 mmol)의 용액에 TFA (0.19 mL, 2.4 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고 잔류물을 톨루엔 (1 mL)에 용해시켰다. 탈보호된 아민의 용액을 톨루엔 (2 mL) 중 1-브로모-2,4-디플루오로-5-니트로벤젠 (0.120 g, 0.48 mmol), 탄산칼륨 (0.033 g, 0.24 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.085 mL, 0.48 mmol)의 빠른 교반 혼합물에 실온에서 적가했다. 20분 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 18시간 동안 45 ℃로 가열시켰다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에서 분할시켰다. 층을 분리하고 수성층을 추가 부분의 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과에 의한 무기물의 제거 후, 여과물을 농축 건조시키고 잔류물을 플래시 크로마토그래피 [1-10% MeOH/DCM + 0.5% NH4OH]로 정제하여 트랜스-1-(4-브로모-5-플루오로-2-니트로페닐)-4-메톡시-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸피롤리딘-3-아민 (0.034 g, 17%)을 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.01 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.94 (d, J=11.9 Hz, 1H), 4.05 (q, J=4.8 Hz, 1H), 3.54 (dd, J=5.9, 10.8 Hz, 1H), 3.52 - 3.47 (m, 2H), 3.44 - 3.39 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.29 - 3.23 (m, 2H), 3.11 (dd, J=4.5, 10.9 Hz, 1H), 2.82 - 2.74 (m, 1H), 2.73 - 2.65 (m, 1H), 2.35 (s, 3H).
단계 4: 트랜스-1-(5-플루오로-4-(2-모폴리노피리미딘-5-일)-2-니트로페닐)-4-메톡시-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸피롤리딘-3-아민
Figure pct00914
마이크로웨이브 바이알에 2-(4-모폴리노)피리미딘-5-붕산 피나콜 에스테르 (0.037 g, 0.13 mmol), 인산칼륨 (0.053 g, 0.25 mmol) 및 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(II) (0.006 g, 8.4 μmol)을 충전했다. 바이알을 격막으로 밀봉하고 그 다음 진공처리하고 질소를 다시 채웠다. 1,4-디옥산 (4.4 mL) 중 트랜스-1-(4-브로모-5-플루오로-2-니트로페닐)-4-메톡시-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸피롤리딘-3-아민 (0.034 g, 0.084 mmol)의 용액을 주사기로 첨가하고 이어서 물 (0.5 mL)을 첨가했다. 반응을 110 ℃의 온도에서 40분 동안 조사했다. 반응 혼합물을 물과 DCM 사이에서 분할시켰다. 층을 분리하고 수성층을 DCM의 추가 부분으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과에 의한 무기물의 제거 후, 여과물을 농축 건조시키고 잔류물을 플래시 크로마토그래피 [0.5-7.5% MeOH/DCM + 0.5% NH4OH]로 정제하여 트랜스-1-(5-플루오로-4-(2-모폴리노피리미딘-5-일)-2-니트로페닐)-4-메톡시-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸피롤리딘-3-아민 (0.043 g, 100 %)을 얻었다. LCMS [M+H]+: 491.5.
단계 5: 트랜스-1-(2-아미노-5-플루오로-4-(2-모폴리노피리미딘-5-일)페닐)-4-메톡시-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸피롤리딘-3-아민
Figure pct00915
EtOH (5 mL) 중 트랜스-1-(5-플루오로-4-(2-모폴리노피리미딘-5-일)-2-니트로페닐)-4-메톡시-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸피롤리딘-3-아민 (0.040 g, 0.082 mmol) 및 주석(II) 염화물 (0.046 g, 0.25 mmol)의 혼합물을 18시간 동안 70 ℃로 가열했다. 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 농축하고 플래시 크로마토그래피 [0.5-10% MeOH/DCM + 0.5% NH4OH]로 정제하여 트랜스-1-(2-아미노-5-플루오로-4-(2-모폴리노피리미딘-5-일)페닐)-4-메톡시-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸피롤리딘-3-아민 (0.023 g, 61 %)을 얻었다. LCMS [M+H]+: 461.5.
단계 6: N-(4-플루오로-2-(트랜스-3-메톡시-4-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)피롤리딘-1-일)-5-(2-모폴리노피리미딘-5-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드
Figure pct00916
4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴산 (0.022 g, 0.072 mmol) 및 프로필포스폰산 무수물 용액 (0.15 mL, 0.48 mmol)을 THF (0.8 mL) 중 트랜스-1-(2-아미노-5-플루오로-4-(2-모폴리노피리미딘-5-일)페닐)-4-메톡시-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸피롤리딘-3-아민 (0.022 g, 0.048 mmol)의 현탁액에 실온에서 첨가했다. THF (0.2 mL) 중 4-메틸모폴린 (0.013 mL, 0.12 mmol)의 용액을 적가하고 반응을 실온에서 4시간 동안 교반되도록 했다. 반응 혼합물을 물과 DCM 사이에서 분할시켰다. 층을 분리하고 수성층을 DCM의 추가 부분으로 추출했다. 조합된 유기층을 물, 1 N 수성 NaOH, 포화된 염수 용액으로 세정하고 그 다음 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과에 의한 무기물의 제거 후, 여과물을 농축 건조시키고 잔류물을 플래시 크로마토그래피 [0.5-10% MeOH/DCM + 0.5% NH4OH]으로 정제했다. 실릴 보호된 아미드를 DCM (2 mL)에 용해시키고 TFA (0.2 mL)으로 실온에서 처리했다. 1시간 동안 교반한 후, 휘발성물질을 진공에서 제거하고 표제 화합물을 PoraPak Rxn CX 이온 교환 칼럼을 갖는 포획 및 방출 프로토콜을 사용하여 단리하여 표제 화합물 N-(4-플루오로-2-((3S,4S)-3-메톡시-4-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)피롤리딘-1-일)-5-(2-모폴리노피리미딘-5-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (6.0 mg, 21 % 수율)을 얻었다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 9.80 (s, 1H), 8.51 (s, 2H), 7.97 (br s, 1H), 7.36 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.75 (d, J=13.8 Hz, 1H), 3.87 (q, J=4.7 Hz, 1H), 3.77 - 3.71 (m, 4H), 3.70 - 3.64 (m, 4H), 3.50 (dd, J=6.2, 10.5 Hz, 1H), 3.44 (br dd, J=7.4, 10.0 Hz, 1H), 3.38 (br t, J=6.0 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.10 - 3.04 (m, 1H), 2.68 - 2.61 (m, 1H), 2.58 - 2.53 (m, 1H), 2.23 (s, 3H); LCMS [M+H]+: 650.6.
실시예 577: N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,4R)-3-플루오로-4-[2-메톡시에틸(메틸)아미노]피롤리딘-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00917
표제 화합물을, 단계 1에서 N-(2-메톡시에틸)메틸아민을 디메틸아민 대신에 사용하여 실시예 307의 제조에 대해 상기에 기재된 절차와 유사하게 제조했다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 9.83 (s, 1H), 8.53 (s, 2H), 8.00 (br s, 1H), 7.41 (br d, J=8.9 Hz, 1H), 6.85 - 6.77 (m, 2H), 5.34 - 5.14 (m, 1H), 3.76 - 3.73 (m, 5H), 3.70 - 3.67 (m, 5H), 3.63 - 3.58 (m, 2H), 3.53 (br d, J=4.2 Hz, 1H), 3.43 - 3.39 (m, 3H), 3.28 - 3.25 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.16 (br dd, J=6.9, 9.7 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H); LCMS [M+H]+: 638.5.
실시예 578: N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R)-3-[2-메톡시에틸(메틸)아미노]피롤리딘-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00918
(R)-1-(2-아미노-5-플루오로-4-(2-모폴리노피리미딘-5-일)페닐)-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸피롤리딘-3-아민 (50 mg, 0.116 mmol, 실시예 541에서 기재된 것과 유사한 경로로 제조됨)을 N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (1 ml)에 용해시키고으로 처리하고 활성화 산의 용액 [N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (0.5 ml) 중 4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴산 (53.5 mg, 0.174 mmol), HATU (66.2 mg, 0.174 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.030 ml, 0.174 mmol)]으로 실온에서 처리했다. 30분 동안 교반한 후, 실온에서, 표준 워크업 및 정제로 표제 화합물 (0.065 mmol, 55.6 % 수율)을 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 9.77 (s, 1H), 8.51 (s, 2H), 8.00 - 7.94 (m, 1H), 7.31 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.76 (br s, 1H), 6.67 (d, J=13.9 Hz, 1H), 3.75 - 3.72 (m, 4H), 3.70 - 3.66 (m, 4H), 3.40 - 3.37 (m, 4H), 3.27 - 3.22 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.03 - 2.94 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.11 - 2.06 (m, 2H), 1.70 (quin, J=10.0 Hz, 1H); LCMS [M+H]+: 620.6.
실시예 579: N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,4R)-3-플루오로-4-[2-메톡시에틸(메틸)아미노]피롤리딘-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드
Figure pct00919
표제 화합물 (47 mg, 57% 수율)을, 상기에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 시스 (3R,4S)-1-(2-아미노-5-플루오로-4-(2-모폴리노피리미딘-5-일)페닐)-4-플루오로-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸피롤리딘-3-아민 (50 mg, 0.111 mmol) 및 [1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실산 (37.0 mg, 0.167 mmol)로부터 제조했다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 9.84 (s, 1H), 8.52 (s, 2H), 8.36 (s, 1H), 7.39 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.91 - 6.81 (m, 2H), 5.32 - 5.12 (m, 1H), 3.77 - 3.74 (m, 4H), 3.70 - 3.67 (m, 4H), 3.64 - 3.57 (m, 2H), 3.56 - 3.52 (m, 4H), 3.43 - 3.39 (m, 2H), 3.28 - 3.24 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.15 (dd, J=6.7, 10.0 Hz, 1H), 2.64 (br t, J=5.9 Hz, 1H), 2.59 (br t, J=5.9 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H); LCMS [M+H]+: 652.5.
실시예 580: N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R)-3-[2-메톡시에틸(메틸)아미노]피롤리딘-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드
Figure pct00920
표제 화합물 (46 mg, 53% 수율)을, 상기에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 (R)-1-(2-아미노-5-플루오로-4-(2-모폴리노피리미딘-5-일)페닐)-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸피롤리딘-3-아민 (50 mg, 0.116 mmol) 및 [1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실산 (38.5 mg, 0.174 mmol)로부터 제조했다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 9.79 (s, 1H), 8.50 (s, 2H), 8.33 (s, 1H), 7.30 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.70 (d, J=13.8 Hz, 1H), 3.76 - 3.73 (m, 4H), 3.70 - 3.67 (m, 4H), 3.55 (s, 3H), 3.40 - 3.37 (m, 5H), 3.24 (br d, J=7.2 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.02 - 2.95 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.12 - 2.05 (m, 1H), 1.70 (quin, J=9.8 Hz, 1H); LCMS [M+H]+: 634.6.
실시예 581: N-[4-플루오로-5-(6-메틸설포닐피리딘-3-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00921
표제 화합물을, 2-(메틸설포닐)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘을 사용하여 실시예 39에서 기재된 것과 유사한 방법으로 제조했다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 9.64 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.26 (dd, J=1.2, 8.3 Hz, 1H), 8.15 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.87 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J=12.6 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 3.11 (br d, J=11.0 Hz, 2H), 2.37 (br s, 2H), 2.21 (br s, 3H), 1.02 (d, J=6.1 Hz, 6H); LCMS [M+H]+: 582.1.
실시예 582: N-[4-플루오로-5-[2-(메탄설폰아미도)피리미딘-5-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00922
표제 화합물을, 2-(메틸설포닐아미노)피리미딘-5-붕산 피나콜 에스테르 로부터 실시예 39의 제조와 유사한 방식으로 제조했다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 12.69 - 12.34 (m, 1H), 9.54 (s, 1H), 8.69 (s, 2H), 7.85 (br s, 1H), 7.75 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.04 (br d, J=12.2 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.03 (br d, J=7.6 Hz, 2H), 2.25 - 2.17 (m, 2H), 1.17 (br s, 2H), 0.98 (br s, 6H); LCMS [M+H]+: 598.4.
실시예 583: N-[5-[1-(5-시아노피리미딘-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-5-일]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00923
N-(4-플루오로-5-(1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (30 mg, 0.059 mmol) 및 2-브로모-5-시아노피리미딘 (13.05 mg, 0.071 mmol)을 사용하여 실시예 270과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물 (27 mg, 71 % 수율)을 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.59 - 8.44 (m, 2H), 7.88 - 7.81 (m, 1H), 7.72 - 7.63 (m, 1H), 6.92 - 6.84 (m, 1H), 6.83 - 6.79 (m, 1H), 6.14 - 5.97 (m, 1H), 4.59 - 4.53 (m, 2H), 4.03 - 3.98 (m, 2H), 2.96 - 2.89 (m, 2H), 2.52 - 2.41 (m, 4H), 2.34 - 2.29 (m, 2H), 2.28 - 2.25 (m, 3H), 1.07 - 1.04 (m, 6H); LCMS [M+H]+ 611.5.
실시예 584: N-[4-플루오로-5-(1-메틸설포닐-3,6-디하이드로-2H-피리딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00924
DCM (3 ml) 중 N-(4-플루오로-5-(1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (25 mg, 0.049 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.017 ml, 0.099 mmol)의 용액에 rt에서 메탄설포닐 염화물 (4.00 μl, 0.052 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하고 MeOH로 켄칭하고, 셀라이트 상에서 농축했다. 그것을 0-6 % MeOH 및 0-0.6 % NH4OH을 함유하는 DCM로 용출하는 isco 칼럼 (4 G) 상에서 정제했다. 원하는 분획을 조합하고 농축시켜 표제 화합물을 백색 분말로서 얻었다 (15 mg, 49 %). 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 7.86 - 7.81 (m, 1H), 7.68 - 7.62 (m, 1H), 6.90 - 6.84 (m, 1H), 6.83 - 6.78 (m, 1H), 6.05 - 5.97 (m, 1H), 3.98 - 3.95 (m, 2H), 3.35 (t, J=5.9 Hz, 2H), 2.97 - 2.89 (m, 2H), 2.84 - 2.80 (m, 3H), 2.51 - 2.46 (m, 2H), 2.45 - 2.39 (m, 2H), 2.38 - 2.32 (m, 2H), 2.29 - 2.25 (m, 3H), 1.05 (d, J=6.0 Hz, 6H); LCMS [M+H]+ 686.7.
실시예 585: N-[4-플루오로-5-(1-메틸설포닐-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00925
N-(4-플루오로-5-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (34 mg, 0.067 mmol)을 사용하여 실시예 584에서 사용된 것과 유사한 절차로 표제 화합물 (17.5 mg, 42 % 수율)을 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 7.99 - 7.93 (m, 1H), 7.83 - 7.75 (m, 1H), 7.00 - 6.95 (m, 1H), 6.94 - 6.90 (m, 1H), 6.09 - 6.01 (m, 1H), 4.00 - 3.94 (m, 2H), 3.53 - 3.48 (m, 2H), 3.06 - 3.01 (m, 2H), 2.95 - 2.92 (m, 3H), 2.67 - 2.62 (m, 2H), 2.62 - 2.57 (m, 2H), 2.56 - 2.50 (m, 2H), 2.41 - 2.36 (m, 3H), 1.19 - 1.16 (m, 6H); LCMS [M+H]+ 686.7.
실시예 586: N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R)-3-[사이클로프로필메틸(메틸)아미노]피롤리딘-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00926
표제 화합물 (17 mg, 59% 수율)을, (R)-1-(2-아미노-5-플루오로-4-(2-모폴리노피리미딘-5-일)페닐)-N-(사이클로프로필메틸)-N-메틸피롤리딘-3-아민 (20 mg, 0.047 mmol) 및 [4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴산 (21.62 mg, 0.070 mmol)로부터 상기의 실시예와 유사한 절차에 따라 그리고 TFA를 사용하여 중간체의 탈보호로 제조했다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 12.48 (br s, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.50 (s, 2H), 7.96 (br s, 1H), 7.31 (br d, J=8.7 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.66 (d, J=13.8 Hz, 1H), 3.75 - 3.71 (m, 4H), 3.68 - 3.65 (m, 4H), 3.38 - 3.35 (m, 3H), 3.27 - 3.22 (m, 2H), 2.98 - 2.90 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.23 - 2.19 (m, 2H), 2.10 - 2.04 (m, 1H), 1.75 - 1.64 (m, 1H), 0.99 (br d, J=5.7 Hz, 2H), 0.85 - 0.78 (m, 1H), 0.43 (br d, J=7.9 Hz, 2H), 0.02 (br d, J=4.5 Hz, 2H); LCMS [M+H]+: 616.5.
실시예 587: N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R)-3-[사이클로프로필메틸(메틸)아미노]피롤리딘-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드
Figure pct00927
표제 화합물을, (R)-1-(2-아미노-5-플루오로-4-(2-모폴리노피리미딘-5-일)페닐)-N-(사이클로프로필메틸)-N-메틸피롤리딘-3-아민 (20 mg, 0.047 mmol) 및 1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실산 (15.55 mg, 0.070 mmol)로부터 그리고 상기에 기재된 것과 유사한 절차로 탈보호하여 제조했다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 9.78 (s, 1H), 8.49 (s, 2H), 8.34 (s, 1H), 7.29 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.69 (d, J=13.8 Hz, 1H), 3.75 - 3.72 (m, 4H), 3.69 - 3.65 (m, 4H), 3.54 (s, 3H), 3.41 - 3.34 (m, 5H), 3.29 - 3.21 (m, 2H), 2.98 - 2.89 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.21 (br d, J=6.4 Hz, 2H), 2.11 - 2.04 (m, 1H), 1.74 - 1.65 (m, 1H), 0.84 - 0.76 (m, 1H), 0.43 (br d, J=7.8 Hz, 2H), 0.02 (br d, J=4.5 Hz, 2H); LCMS [M+H]+: 630.6.
실시예 588: N-[5-[1-(5-시아노피리미딘-2-일)-2,5-디하이드로파이롤-3-일]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00928
N-(5-(2,5-디하이드로-1H-파이롤-3-일)-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (20 mg, 0.041 mmol) 및 2-브로모-5-시아노피리미딘 (8.95 mg, 0.049 mmol)을 사용하여 실시예 270과 유사한 절차를 수행하여 표제 화합물 (10 mg, 39 % 수율)을 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 9.53 - 9.42 (m, 1H), 8.90 - 8.79 (m, 2H), 8.03 - 7.92 (m, 1H), 7.81 - 7.70 (m, 1H), 7.07 - 6.97 (m, 1H), 6.82 - 6.72 (m, 1H), 6.49 - 6.40 (m, 1H), 4.75 - 4.67 (m, 2H), 4.58 - 4.51 (m, 2H), 3.08 - 3.01 (m, 2H), 2.47 - 2.41 (m, 2H), 2.36 - 2.28 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.03 - 0.98 (m, 6H); LCMS [M+H]+ 597.6.
실시예 589: N-[5-(3-카바모일-4-플루오로페닐)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드
Figure pct00929
본 절차는 N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (50 mg, 0.096 mmol, 실시예 226, 단계 1로부터) 및 3-카바모일-4-플루오로페닐붕산, 97% (26.4 mg, 0.144 mmol)을 사용하는 실시예 400과 유사했다. 표제 화합물을 백색 솜털 같은 분말 (27 mg, 0.044 mmol, 46.1 % 수율)로서 단리했다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.14 (s, 1H), 7.88 (br d, J=5.9 Hz, 1H), 7.83 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.65 - 7.54 (m, 1H), 7.21 (dd, J=8.7, 10.6 Hz, 1H), 6.97 (d, J=12.0 Hz, 1H), 6.85 - 6.80 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 2.95 (br d, J=11.4 Hz, 2H), 2.56 - 2.45 (m, 2H), 2.44 - 2.35 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.05 (d, J=6.2 Hz, 6H); LCMS [M+H]+ 578.
실시예 590: N-[5-(4-카바모일-3-플루오로페닐)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드
Figure pct00930
사용된 순서는 N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (50 mg, 0.096 mmol) 및 4-카바모일-3-플루오로페닐붕산, 96% (26.4 mg, 0.144 mmol)을 사용하는 실시예 400과 유사했다. 표제 화합물을 백색 솜털 같은 분말 (26 mg, 0.043 mmol, 44.4 % 수율)로서 단리했다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.14 (s, 1H), 7.87 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.80 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J=12.5 Hz, 1H), 6.99 (d, J=12.2 Hz, 1H), 6.86 - 6.81 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 2.98 (br d, J=11.4 Hz, 2H), 2.52 (t, J=11.2 Hz, 2H), 2.46 - 2.34 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.05 (d, J=6.2 Hz, 6H); LCMS [M+H]+ 578.
실시예 591: N-[5-(3-카바모일-4-플루오로페닐)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-4-(디플루오로메틸)-1-메틸-6-옥소피리딘-3-카복사미드
Figure pct00931
본 절차는 N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(디플루오로메틸)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (50 mg, 0.100 mmol, 실시예 461에서 기재된 바와 같이 제조됨) 및 3-카바모일-4-플루오로페닐붕산, 97% (27.4 mg, 0.150 mmol)을 사용하는 실시예 400과 유사했다. 표제 화합물을 황백색 솜털 같은 분말 (15.9 mg, 0.027 mmol, 27.1 % 수율)로서 단리했다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.20 (s, 1H), 7.91 - 7.85 (m, 1H), 7.71 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.65 - 7.59 (m, 1H), 7.32 - 7.05 (m, 2H), 6.98 (d, J=12.1 Hz, 1H), 6.74 - 6.68 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.05 (br d, J=10.6 Hz, 2H), 2.68 - 2.52 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 1.11 (d, J=5.7 Hz, 6H); LCMS [M+H]+ 560.
실시예 592: N-[5-(4-카바모일-3-플루오로페닐)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-4-(디플루오로메틸)-1-메틸-6-옥소피리딘-3-카복사미드
Figure pct00932
표제 화합물 (11.9 mg, 20.3 % 수율)을, N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(디플루오로메틸)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (50 mg, 0.100 mmol) 및 4-카바모일-3-플루오로페닐붕산, 96% (27.4 mg, 0.150 mmol)을 사용하여 실시예 400과 유사한 절차로 제조했다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.27 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.81 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.74 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.31 - 7.08 (m, 1H), 7.03 (d, J=12.2 Hz, 1H), 6.75 - 6.68 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.17 (br d, J=12.3 Hz, 2H), 2.73 - 2.65 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.20 (d, J=6.4 Hz, 6H); LCMS [M+H]+ 560.
실시예 593: N-[4-플루오로-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]-5-[2-[(2R)-2-메틸모폴린-4-일]피리미딘-4-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00933
단계 1: (S)-N-(5-브로모-2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로페닐)-4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드
Figure pct00934
DMF (50mL) 중 4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴산 (5g, 16.28mmol, 1eq, 실시예 39에서 기재된 바와 같이 제조됨)의 교반 용액에 DIPEA (6mL, 32.57mmol, 2eq), HATU (44.9g, 12.37mmol, 2eq) 및 그 다음 (S)-5-브로모-2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로아닐린 (4.6 g, 16.28 mmol, 1eq)을 0 ℃에서 아르곤 atm 하에서 첨가하고, 그 후, 16시간 동안 교반했다. TLC 분석은 극점의 형성을 나타내었다. 반응 혼합물을 빙수 (200mL)로 희석하고 EtOAc (2X500mL)로 추출했다. 유기층을 염수로 세정하고 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을, pet 에테르 중 0-5% EtOAc를 용출물로서 사용하는 칼럼 크로마토그래피 (중성 알루미나)로 정제하여 (S)-N-(5-브로모-2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로페닐)-4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드 (4g, 41.6%)를 옅은 황색 고체로서 얻었다. TLC: DCM 중 5% MeOH; Rf: 0.5
단계 2: (S)-N-(2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로-5-(트리부틸스탄닐)페닐)-4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드
Figure pct00935
톨루엔 (40mL) 중 (S)-N-(5-브로모-2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로페닐)-4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드 (4 g, 6.77mmol, 1eq)의 교반 용액을 15분 동안 아르곤으로 탈기시키고, 그 다음 헥사부틸디틴 (6.89mL, 13.5mmol, 2eq)을 첨가하고, 이어서 Pd2(dppf)2Cl2 (0.55g, 0.67mmol, 0.1eq)을 첨가하고 그 후, 반응 혼합물을 아르곤 분위기 하에서 16시간 동안 가열 환류했다. TLC 분석은 더 적은 극점의 형성을 나타내었다. 반응 혼합물을 셀라이트 베드를 통해 여과하고 EtOAc로 세정하고; 여과물을 감압 하에서 증발시켰다. 조 화합물을 pet 에테르 중 0-30% EtOAc을 용출물로서 사용하는 칼럼 크로마토그래피 (중성 알루미나)로 정제하여 (S)-N-(2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로-5-(트리부틸스탄닐)페닐)-4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드 (2.8g, 51%)를 옅은 황색 액체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 803.16.
단계 3: (S)-2-클로로-N-(2-하이드록시프로필)아세트아미드
Figure pct00936
THF (500mL) 중 (S)-1-아미노프로판-2-올 (25g, 332.8mmol, 1eq)의 용액을 -10 ℃으로 냉각시키고 K2CO3 (137.98g, 998.5mmol, 3eq)의 용액을 H2O (250mL, 10V) 이어서 클로로 아세틸 염화물 (28.25mL, 366.2mmol, 1.1eq)에서 첨가했다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반했다. 반응을 TLC으로 모니터링하고, TLC 분석은 무극성점의 형성을 나타내었다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (300mL)로 희석하고 층을 분리했다. 수성층을 에틸 아세테이트 (2x200mL)로 추출하고, 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여 (S)-2-클로로-N-(2-하이드록시프로필)아세트아미드 (29g, 57.66% 수율)을 무색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 152.31.
단계 4: (S)-6-메틸모폴린-3-온
Figure pct00937
DCM (580 mL) 중 (S)-2-클로로-N-(2-하이드록시프로필)아세트아미드 (29 g, 192.05 mmol, 1eq)의 용액을 0 ℃로 냉각시키고 IPA (580mL, 20V) 중 t-BuOK (86.18g, 768.2mmol, 4eq)의 용액을 첨가했다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반했다. 반응을 TLC으로 모니터링하고, TLC 분석은 무극성점의 형성을 나타내었다. 반응 혼합물을 2N HCl로 중화(pH 7)시키고, 감압 하에서 농축했다. DCM (250mL) 중 5% 메탄올을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반했다. 그것을 셀라이트를 통해 여과하고, 5% 메탄올: DCM으로 세정하고, 여과물을 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 DCM 중 5% 메탄올을 용출물로서 갖는 중성 알루미나의 칼럼을 통해 여과하여 (S)-6-메틸모폴린-3-온 (14 g, 63.4% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 116.34.
단계 5: (S)-2-메틸모폴린
Figure pct00938
THF (280mL, 20V) 중 (S)-6-메틸모폴린-3-온 (14 g, 121.7 mmol, 1 eq)의 용액을 0 ℃로 냉각시키고 LAH (13.8g, 365.2mmol, 3eq)을 아르곤 분위기 하에서 느리게 나누어서 첨가했다. 그 다음, 반응 혼합물을 16시간 동안 RT로 가온되도록 했다. 반응을 TLC으로 모니터링하고, TLC 분석은 극점의 형성을 나타내었다. 반응 혼합물을 H2O (14mL), 2N NaOH (28 mL) 이어서 H2O (7mL)으로 켄칭하고 수득한 침전물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고,로 세정하고 에틸 아세테이트 및 여과물을 감압 하에서 농축하여 (S)-2-메틸모폴린 (10g, 81.3% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ELSD): [M+H]+ 102.24.
단계 6: (S)-2-(2-메틸모폴리노)피리미딘-4-올
Figure pct00939
(S)-2-메틸모폴린 (5g, 49.29 mmol, 2eq)의 현탁액에 2-(메틸티오)피리미딘-4-올 (3.5 g, 24.64 mmol, 1 eq)을 rt에서 첨가하고, 수득한 현탁액을 150 ℃에서 2시간 동안 가열했다. 반응을 TLC으로 모니터링하고, TLC 분석은 지점의 형성을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여 조 화합물을 얻었다. 조 화합물을, 5% 메탄올: 에틸 아세테이트를 용출물로서 사용하는 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔 100-200 메쉬)로 정제하여 (S)-2-(2-메틸모폴리노)피리미딘-4-올 (2.5g, 52% 수율)을 옅은 황색 액체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 196.03.
단계 7: (S)-4-(4-브로모피리미딘-2-일)-2-메틸모폴린
Figure pct00940
ACN (50mL) 중 (S)-2-(2-메틸모폴리노)피리미딘-4-올 (5g, 25.64mmol, 1eq)의 현탁액에 POBr3 (9.5g, 33.3mmol, 1.3eq)을 rt에서 첨가하고 3시간 동안 80 ℃로 가열했다. 반응을 TLC으로 모니터링하고, TLC 분석은 무극성점의 형성을 나타내었다. 그 다음, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (200mL)로 희석하고 H2O (2X100mL)로 세정했다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 2% 메탄올: 에틸 아세테이트를 용출물로서 사용하는 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔 100-200 메쉬)로 정제하여 (S)-4-(4-브로모피리미딘-2-일)-2-메틸모폴린 (3g, 45.59% 수율)을 옅은 황색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 258.14.
단계 8: N-[4-플루오로-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]-5-[2-[(2R)-2-메틸모폴린-4-일]피리미딘-4-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00941
뒤따르는 절차는 (S)-N-(2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로-5-(트리부틸스탄닐)페닐)-4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드 (108 mg, 0.135 mmol)을 사용하는 실시예 384와 유사했다. 용액에 (S)-4-(4-브로모피리미딘-2-일)-2-메틸모폴린 (38.3 mg, 0.148 mmol)을 첨가하여 표제 화합물 (16.6 mg, 21% 수율)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.12 (dd, J = 4.9, 1.5 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.65 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 11.4, 2.3 Hz, 1H), 3.64 (td, J = 11.9, 2.5 Hz, 2H), 3.22 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.14 (s, 1H), 3.05 (td, J = 13.4, 3.5 Hz, 1H), 2.96 (t, J = 10.1 Hz, 2H), 2.70 (dd, J = 13.1, 10.5 Hz, 1H), 2.60 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 2.47 (s, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.23 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.15 (d, J = 6.2 Hz, 3H); 19F NMR (471 MHz, MeOD) δ -63.79, -115.96; LCMS [M+1]+ = 590.35.
실시예 594: N-[4-플루오로-5-[2-[(2R)-2-메틸모폴린-4-일]피리미딘-4-일]-2-[(3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00942
N-(4-플루오로-5-(트리부틸스탄닐)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드 (102 mg, 0.125 mmol, 실시예 384, 단계 1에서 기재된 바와 같이 제조됨) 및 (S)-4-(4-브로모피리미딘-2-일)-2-메틸모폴린 (35.5 mg, 0.138 mmol)을 사용하여 실시예 384와 유사한 절차로 표제 화합물 (29.4 mg, 37% 수율)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.60 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.12 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.65 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 11.3, 2.2 Hz, 1H), 3.67 - 3.58 (m, 2H), 3.16 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 3.04 (td, J = 13.2, 3.2 Hz, 1H), 2.70 (dd, J = 13.2, 10.6 Hz, 1H), 2.67 - 2.62 (m, 2H), 2.59 (s, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.23 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.18 (d, J = 5.8 Hz, 6H); LCMS [M+1]+ = 604.34.
실시예 595: N-[5-(4-카바모일-3-플루오로페닐)-4-플루오로-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-4-(디플루오로메틸)-6-옥소-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00943
4-카바모일-3-플루오로페닐붕산, 96% (23.92 mg, 0.131 mmol) 및 (S)-N-(5-브로모-2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로페닐)-4-(디플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드 (50 mg, 0.087 mmol)을 사용하여 실시예 100과 유사한 절차로 표제 화합물 (TFA 염)을 백색 분말로서 얻었다 (42 mg, 100 % 수율, 마지막 단계에 대해). 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 7.97 (s, 1H), 7.81 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.32 - 7.09 (m, 1H), 7.07 (br d, J=12.1 Hz, 1H), 6.73 - 6.66 (m, 1H), 3.53 (br d, J=12.2 Hz, 1H), 3.37 - 3.28 (m, 3H), 3.05 - 2.98 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.83 - 2.73 (m, 1H), 1.31 (br d, J=6.4Hz, 3H); LCMS [M+H]+ 532.
실시예 596: N-[5-(3-카바모일-4-플루오로페닐)-4-플루오로-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-4-(디플루오로메틸)-6-옥소-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00944
3-카바모일-4-플루오로페닐붕산, 97% (15.95 mg, 0.087 mmol) 및 (S)-N-(5-브로모-2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로페닐)-4-(디플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드 (50 mg, 0.087 mmol)을 사용하여 실시예 100과 유사한 절차로 표제 화합물 (TFA 염)을 백색 분말 (50 mg, 0100 % 수율)로서 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 7.97 (s, 1H), 7.92 - 7.87 (m, 1H), 7.70 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.66 - 7.60 (m, 1H), 7.31 - 7.08 (m, 2H), 7.06 (d, J=11.9 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 3.53 (br d, J=12.2 Hz, 1H), 3.31 (br d, J=11.9 Hz, 3H), 3.05 - 2.98 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.82 - 2.72 (m, 1H), 1.31 (br d, J=6.2 Hz, 3H); LCMS [M+H]+ 532.
실시예 597: 4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-[3-플루오로-4-(메틸카바모일)페닐]-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00945
3-플루오로-4-(메틸카바모일)페닐붕산 (25.8 mg, 0.131 mmol) 및 (S)-N-(5-브로모-2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로페닐)-4-(디플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드 (50 mg, 0.087 mmol)을 사용하여 실시예 100과 유사한 절차로 표제 화합물 (TFA 염)을 백색 분말 (59 mg, 0.072 mmol, 97 % 수율)로서 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.09 (s, 1H), 7.87 - 7.82 (m, 2H), 7.50 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.46 - 7.20 (m, 2H), 7.18 (d, J=12.0 Hz, 1H), 6.84 - 6.80 (m, 1H), 3.65 (br d, J=12.2 Hz, 1H), 3.43 (br d, J=12.0 Hz, 3H), 3.20 - 3.10 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 2.95 - 2.88 (m, 1H), 1.43 (d, J=6.2 Hz, 3H); LCMS [M+H]+ 546.
실시예 598: 4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-[4-플루오로-3-(메틸카바모일)페닐]-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00946
N-메틸-5-보로노-2-플루오로벤즈아미드 (25.8 mg, 0.131 mmol) 및 (S)-N-(5-브로모-2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로페닐)-4-(디플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드 (50 mg, 0.087 mmol)을 사용하여 실시예 100과 유사한 절차로 표제 화합물 (TFA 염)을 백색 분말로서 얻었다 (53 mg, 100 % 수율, 마지막 단계에 대해). 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 7.97 (s, 1H), 7.82 (br d, J=6.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.61 (br dd, J=3.4, 7.6 Hz, 1H), 7.32 -7.08 (m, 2H), 7.06 (br d, J=11.7 Hz, 1H), 6.72 - 6.67 (m, 1H), 3.53 (br d, J=12.3 Hz, 1H), 3.30 (br d, J=12.0 Hz, 3H), 3.09 - 2.96 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.82 - 2.73 (m, 1H), 1.31 (d, J=6.4 Hz, 3H); LCMS [M+H]+ 546.
실시예 599: N-[4-플루오로-5-(4-모폴린-4-일피리미딘-2-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00947
단계 1: (S)-2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린
Figure pct00948
디옥산 (12 ml) 중 아세트산칼륨 (0.601 g, 6.12 mmol), 비스(피나콜레이트)디보론 (0.745 g, 2.040 mmol)의 현탁액을 10분 동안 N2로 탈기시키고, 그 다음 PdCb(dppf) (0.050 g, 0.061 mmol)으로 처리했다. 반응에 추가 10분 동안 N2를 살포했다. 혼합물을 80 ℃로 가열시키고 밤새, 그 다음 RT로 냉각되도록 했다. 반응을 H2O로 켄칭하고 EtOAc로 희석했다. 층을 분리했다. 수성상을 EtOAc (3X)로 추출했다. 조합된 유기상을 H2O (3X)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 흑색 잔류물을 얻었다. 조 물질을 최소 양의 CH2Cl2에 용해시키고 크로마토그래피를 수행했다. 실리카겔 크로마토그래피로 조 물질을 정제하여 (S)-2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (0.656 g, 80 % 수율)을 갈색 잔류물로서 얻었다.
단계 2: (S)-2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-5-(4-모폴리노피리미딘-2-일)아닐린
Figure pct00949
(S)-2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (0.143, 0.410 mmol), 4-(2-브로모피리미딘-4-일)모폴린 (0.150 g, 0.615 mmol), K3PO4 (0.174 g, 0.819 mmol)를 충전한 마이크로웨이브 바이알에 디옥산 (2 ml) 및 물 (2 ml)을 첨가하고 바이알을 질소로 씻어 내었다. 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(II) (0.0087 g, 0.030 mmol)을 첨가하고, 바이알을 밀봉하고, 혼합물을 30분 동안 전자렌지 반응기에서 110 ℃로 가열했다. 조 혼합물을 셀라이트 상에서 농축하고 역상 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (물: AcCN 구배 0-100%)를 사용하여 정제했다. 생성물을 진공 하에서 건조시켜서 표제 화합물을 갈색 고체로서 얻었다 (0.097 g, 61 %); LCMS [M + H]+ 387
단계 3: (S)-N-(2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-5-(4-모폴리노피리미딘-2-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드
Figure pct00950
4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴산, (72mg, 0.233 mmol), HATU (89 mg, 0.233 mmol) 및 DIEA (0.081ml, 0.466 mmol)을 DMF (3.0 mL)에서 조합했다. 30분 후, (S)-2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로-5-(4-모폴리노피리미딘-2-일)아닐린 (45 mg, 0.116 mmol)을 첨가하고 반응을 밤새 60 ℃로 가열했다. 반응을 셀라이트 상에서 농축하고 그 다음 물/AcCN 0 내지 100%의 구배를 사용하는 역상 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 불순물 (70 mg, 89%)과 함께 밝은 갈색 오일로서 얻었다; LCMS [M + H]+ 676.
단계 4: N-[4-플루오로-5-(4-모폴린-4-일피리미딘-2-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00951
(S)-N-(2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로-5-(4-모폴리노피리미딘-2-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드 (70 mg, 0.104 mmol, 1 equiv.)의 바일알에 TFA/CH2Cl2 (2 mL의 1:1 혼합물)을 첨가했다. 반응 혼합물을 22 ℃에서 1시간 동안 교반했다 (LCMS로 완료된 것으로 판단됨). 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 에테르로 분쇄하여 51 mg 표제 화합물 (RF=0.98 min)을, 불순물과 함께 베이지색 고체로서 얻엇다 (RF 1.12 min). 물질을 그 다음 분취 HPLC (용출물로서 물/AcCN 중0.1% 포름산)로 추가 정제하여 18 mg (27% 수율)의 표제 생성물을 베이지색 고체로서 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.39 (br d, J=7.9 Hz, 2H), 8.27 (d, J=6.2 Hz, 1H), 8.06 - 7.94 (m, 1H), 7.08 (d, J=12.2 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.73 (d, J=6.4 Hz, 1H), 3.83 - 3.72 (m, 8H), 3.31 - 3.19 (m, 3H), 3.07 (s, 1H), 2.90 (br d, J=9.7 Hz, 2H), 2.77 (br d, J=11.6 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H), 1.28 (d, J=6.4 Hz, 3H); LCMS [M + H]+ 576
실시예 600: 프로판-2-일 3-[2-플루오로-5-[[6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카보닐]아미노]-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-2,5-디하이드로피롤-1-카복실레이트
Figure pct00952
N-(5-(2,5-디하이드로-1H-파이롤-3-일)-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (30 mg, 0.061 mmol) 및 이소프로필 클로로포르메이트 (0.061 ml, 0.061 mmol)을 사용하여 실시예 372와 유사한 절차로 표제 화합물 (24 mg, 65 % 수율)을 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 7.90 - 7.80 (m, 1H), 7.76 - 7.63 (m, 1H), 6.94 - 6.86 (m, 1H), 6.85 - 6.73 (m, 1H), 6.29 - 6.16 (m, 1H), 4.87 - 4.81 (m, 1H), 4.47 - 4.37 (m, 2H), 4.26 - 4.20 (m, 2H), 2.99 - 2.90 (m, 2H), 2.53 - 2.45 (m, 2H), 2.45 - 2.38 (m, 2H), 2.28 - 2.22 (m, 3H), 1.23 - 1.18 (m, 6H), 1.04 (br d, J=5.9 Hz, 6H); LCMS [M+H]+ 580.2
실시예 601: 프로판-2-일 5-[2-플루오로-5-[[6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카보닐]아미노]-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트
Figure pct00953
N-(4-플루오로-5-(1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (30 mg, 0.059 mmol) 및 이소프로필 클로로포르메이트 (0.059 ml, 0.059 mmol)을 사용하여 실시예 372와 유사한 절차로 표제 화합물 (27 mg, 73 % 수율)을 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 7.87 - 7.80 (m, 1H), 7.69 - 7.60 (m, 1H), 6.89 - 6.83 (m, 1H), 6.82 - 6.77 (m, 1H), 6.03 - 5.96 (m, 1H), 4.86 - 4.80 (m, 1H), 4.18 - 4.10 (m, 2H), 3.56 - 3.47 (m, 2H), 2.91 (br d, J=11.1 Hz, 2H), 2.52 - 2.45 (m, 2H), 2.44 - 2.37 (m, 2H), 2.27 - 2.21 (m, 5H), 1.17 (br d, J=6.1 Hz, 6H), 1.05 (d, J=6.1 Hz, 6H); LCMS [M+H]+ 594.6.
실시예 602: 프로판-2-일 4-[2-플루오로-5-[[6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카보닐]아미노]-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트
Figure pct00954
N-(4-플루오로-5-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (30 mg, 0.059 mmol) 및 이소프로필 클로로포르메이트 (0.059 ml, 0.059 mmol)을 사용하여 실시예 372와 유사한 절차로 표제 화합물 (28 mg, 76 % 수율)을 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 7.88 - 7.80 (m, 1H), 7.70 - 7.61 (m, 1H), 6.87 - 6.81 (m, 1H), 6.80 - 6.76 (m, 1H), 5.95 - 5.82 (m, 1H), 4.85 - 4.80 (m, 1H), 4.03 - 3.97 (m, 2H), 3.58 - 3.53 (m, 2H), 2.93 - 2.87 (m, 2H), 2.50 - 2.44 (m, 2H), 2.42 - 2.36 (m, 4H), 2.27 - 2.23 (m, 3H), 1.20 - 1.17 (m, 6H), 1.04 (d, J=6.0 Hz, 6H); LCMS [M+H]+ 594.2
실시예 603: N-[4-플루오로-5-[3-플루오로-4-(메틸카바모일)페닐]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00955
N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드 (54 mg, 0.089 mmol) 및 3-플루오로-4-(메틸카바모일)페닐붕산 (26.3 mg, 0.134 mmol)을 사용하여 실시예 100과 유사한 절차로 표제 화합물 (TFA 염)을 백색 솜털 같은 분말 (58.8 mg, 0.069 mmol, 89 % 수율)로서 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 7.91 (s, 1H), 7.88 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.73 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J=12.1 Hz, 1H), 7.07 (d, J=11.9 Hz, 1H), 6.84 - 6.79 (m, 1H), 3.46 - 3.35 (m, 2H), 3.29 (br d, J=13.1 Hz, 2H), 2.88 (s, 2H), 2.87 - 2.80 (m, 5H), 1.34 (d, J=6.5 Hz, 6H); LCMS [M+H]+ 578.
실시예 604: N-[4-플루오로-5-[4-플루오로-3-(메틸카바모일)페닐]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00956
N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드 (50 mg, 0.083 mmol) 및 N-메틸-5-보로노-2-플루오로벤즈아미드 (24.40 mg, 0.124 mmol)을 사용하여 실시예 100과 유사한 하기의 절차로 표제 화합물 (TFA 염)을 황백색 솜털 같은 분말 (53.7 mg, 0.074 mmol, 99 % 수율)로서 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 7.93 (s, 1H), 7.87 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.84 (dd, J=1.1, 6.7 Hz, 1H), 7.65 - 7.57 (m, 1H), 7.24 (dd, J=8.7, 10.5 Hz, 1H), 7.09 (d, J=11.7 Hz, 1H), 6.87 - 6.83 (m, 1H), 3.48 - 3.38 (m, 2H), 3.31 (br d, J=13.1 Hz, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.89 - 2.82 (m, 5H), 1.36 (d, J=6.5 Hz, 6H); LCMS [M+H]+ 578.
실시예 605: 4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-[3-플루오로-4-(메틸카바모일)페닐]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00957
3-플루오로-4-(메틸카바모일)페닐붕산 (25.1 mg, 0.128 mmol) 및 N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(디플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드 (50 mg, 0.085 mmol)을 사용하여 실시예 100과 유사한 절차로 표제 화합물 (TFA 염)을 황백색 솜털 같은 분말로서 얻었다 (50.7 mg, 0.061 mmol, 87 % 수율). 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 7.95 (s, 1H), 7.76 - 7.65 (m, 2H), 7.37 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.33 - 7.08 (m, 2H), 7.05 (d, J=12.0 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 3.42 - 3.34 (m, 2H), 3.31 (br d, J=13.3 Hz, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.85 - 2.79 (m, 5H), 1.33 (d, J=6.5 Hz, 6H); LCMS [M+H]+ 560.
실시예 606: 4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-[4-플루오로-3-(메틸카바모일)페닐]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00958
N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(디플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드 (50 mg, 0.085 mmol) 및 N-메틸-5-보로노-2-플루오로벤즈아미드 (25.1 mg, 0.128 mmol)을 사용하여 실시예 100과 유사한 절차로 표제 화합물 (TFA 염)을 백색 분말로서 얻었다 (42.1 mg, 87 % 수율). 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 7.96 (s, 1H), 7.81 (dd, J=1.2, 6.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.63 - 7.56 (m, 1H), 7.32 - 7.09 (m, 2H), 7.05 (d, J=11.7 Hz, 1H), 6.72 - 6.67 (m, 1H), 3.43 - 3.34 (m, 2H), 3.31 (br d, J=13.2 Hz, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.86 - 2.78 (m, 5H), 1.33 (d, J=6.5 Hz, 6H); LCMS [M+H]+ 560.
실시예 607: 4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]-5-[2-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]피리미딘-5-일]페닐]-1-메틸-6-옥소피리딘-3-카복사미드
Figure pct00959
(S)-4-(5-플루오로-2-니트로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-1,2-디메틸피페라진 및 4-(디플루오로메틸)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실산를 사용하여 실시예 31과 유사한 절차로 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 9.48 (s, 1H), 8.53 (d, J=0.9 Hz, 2H), 8.36 (s, 1H), 7.69 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.49 - 7.17 (m, 1H), 7.09 (d, J=12.3 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.65 (br dd, J=2.8, 6.8 Hz, 1H), 4.29 (dd, J=2.4, 13.5 Hz, 1H), 3.93 (dd, J=3.5, 11.3 Hz, 1H), 3.73 (d, J=11.4 Hz, 1H), 3.60 (dd, J=3.1, 11.4 Hz, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.44 (dt, J=3.0, 11.8 Hz, 1H), 3.19 (dt, J=3.8, 13.0 Hz, 1H), 3.09 - 2.98 (m, 2H), 2.87 - 2.74 (m, 2H), 2.43 (br t, J=10.5 Hz, 1H), 2.36 (br t, J=9.9 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.21 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.98 (d, J=6.2 Hz, 3H); LCMS [M+H]+: 586.2.
실시예 608: N-[4-플루오로-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]-5-[2-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]피리미딘-5-일]페닐]-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드
Figure pct00960
사용된 절차는 1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실산 및 (S)-4-(5-플루오로-2-니트로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-1,2-디메틸피페라진를 사용하는 실시예 31과 유사했다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 9.46 (s, 1H), 8.52 (d, J=0.7 Hz, 2H), 8.30 (s, 1H), 7.76 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J=12.2 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.65 (br dd, J=2.8, 6.7 Hz, 1H), 4.29 (dd, J=2.3, 13.6 Hz, 1H), 3.93 (dd, J=3.5, 11.3 Hz, 1H), 3.73 (d, J=11.2 Hz, 1H), 3.60 (dd, J=3.1, 11.4 Hz, 1H), 3.44 (dt, J=3.1, 11.9 Hz, 1H), 3.19 (dt, J=3.9, 13.0 Hz, 1H), 3.02 (br t, J=13.3 Hz, 2H), 2.90 - 2.74 (m, 2H), 2.46 - 2.34 (m, 2H), 2.25 - 2.19 (m, 3H), 1.21 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.98 (br d, J=6.0 Hz, 3H); LCMS [M+H]+: 604.3.
실시예 609: N-[4-플루오로-5-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00961
(S)-N-(2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로-5-(트리부틸스탄닐)페닐)-4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드 (107 mg, 0.133 mmol) 및 2-브로모-6-트리플루오로메틸피리딘 (33.2 mg, 0.147 mmol)을 사용하여 실시예 384와 유사한 절차로, 표제 화합물 (15.3 mg, 21% 수율)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.38 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.09 - 8.04 (m, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.73 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 3.23 - 3.15 (m, 2H), 3.00 (t, J = 10.6 Hz, 2H), 2.64 (s, 2H), 2.54 (s, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.16 (d, J = 4.7 Hz, 3H); LCMS [M+1]+ = 558.07.
실시예 610: N-[4-플루오로-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]-5-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00962
(S)-N-(2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로-5-(트리부틸스탄닐)페닐)-4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드 (109 mg, 0.136 mmol) 및 2-브로모-6-플루오로피리딘 (26.3 mg, 0.150 mmol)을 사용하여 실시예 384와 유사한 절차로 표제 화합물 (9 mg, 13% 수율)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.35 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.02 - 7.95 (m, 2H), 7.74 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 3.15 (dd, J = 26.8, 11.1 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 10.9 Hz, 2H), 2.62 - 2.51 (m, 2H), 2.43 (s, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.13 (d, J = 6.1 Hz, 3H); LCMS [M+1]+ = 508.26.
실시예 611: 4-플루오로-N-[4-플루오로-5-[2-[(2R)-2-메틸모폴린-4-일]피리미딘-5-일]-2-[(3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-3,5-디메틸벤즈아미드
Figure pct00963
DMF (6 mL) 중 4-플루오로-3,5-디메틸벤조산 (757 mg, 4.5 mmol), HATU (1.711 g, 4.5 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.784 ml, 4.5 mmol)의 혼합물을 60 ℃에서 5분 동안 가열하여 맑은 무색 용액을 얻은 후, 5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)아닐린 (0.949 g, 3 mmol)을 한번에 첨가했다. 수득한 혼합물을 60 ℃에서 4.5시간 동안 및 80 ℃에서 2시간 동안 가열했다. DMF을 제거하여 갈색 고체를 얻었고, 이것을 DCM (50 mL) 및 포화 NaHCO3 (30 mL) 및 H2O (15 mL) 사이에서 분할시키고 그 다음 분리했다. 수성층을 DCM (30 mL)로 추출하고 조합된 추출물을 농축시켜 갈색 고체를 얻었다. 그것을 플래시 크로마토그래피 (구배: EtOAc/hex 0-100% 그 다음 MeOH/DCM 0-5%)로 정제하여 N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-4-플루오로-3,5-디메틸벤즈아미드를 연분홍색 결정성 고체로서 얻었다 (608 mg, 37.6% 수율, 86.5% 순도를 기준으로함). LCMS [M + H]+ 466.1. 표제 화합물 (포름산 염, 백색 고체, 22.0 mg, 36%)을, 조물질 (S)-(2-(2-메틸모폴리노)피리미딘-5-일)붕산 (0.2 mmol) 및 N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-4-플루오로-3,5-디메틸벤즈아미드 (54 mg, 86.5% 순도, 0.1 mmol)을 사용하여 실시예 29와 유사한 절차로 제조했다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.57 (s, 2H), 8.46 (br s, 1H), 8.02 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.70 (d, J=6.7 Hz, 2H), 7.13 (d, J=12.0 Hz, 1H), 4.65 - 4.55 (m, 2H), 3.99 (dd, J=2.4, 11.5 Hz, 1H), 3.68 - 3.60 (m, 2H), 3.20 (br d, J=11.5 Hz, 2H), 3.08 (ddd, J=3.5, 12.0, 13.3 Hz, 1H), 2.88 - 2.71 (m, 5H), 2.57 (s, 3H), 2.37 (d, J=1.8 Hz, 6H), 1.25 (d, J=6.2 Hz, 9H); LCMS [M + H]+ 565.4.
실시예 612: 4-(디플루오로메틸)-N-(4-플루오로-5-(1-(피롤리딘-1-카보닐)-2,5-디하이드로-1H-파이롤-3-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드
Figure pct00964
1-피롤리딘카보닐 염화물 (5.81 μl, 0.053 mmol) 및 4-(디플루오로메틸)-N-(5-(2,5-디하이드로-1H-파이롤-3-일)-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (25 mg, (0.053 mmol)을 사용하여 실시예 253과 유사한 절차로 표제 화합물 (27.5 mg, 87 % 수율)을 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4δ = 8.05 - 8.00 (m, 1H), 7.76 - 7.68 (m, 1H), 7.44 - 7.19 (m, 1H), 7.03 - 6.95 (m, 1H), 6.84 - 6.78 (m, 1H), 6.38 - 6.31 (m, 1H), 4.69 - 4.60 (m, 2H), 4.50 - 4.41 (m, 2H), 3.54 - 3.44 (m, 4H), 3.12 - 3.02 (m, 2H), 2.63 - 2.55 (m, 2H), 2.54 - 2.46 (m, 2H), 2.39 - 2.33 (m, 3H), 1.99 - 1.88 (m, 4H), 1.20 - 1.10 (m, 6H); LCMS [M+H]+ 573.6.
실시예 613: 4-플루오로-N-[4-플루오로-5-[2-(4-하이드록시-4-메틸피페리딘-1-일)피리미딘-5-일]-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00965
표제 화합물 (포름산 염, 옅은 베이지색 고체, 26.0 mg, 40%)을, 조물질 (2-(4-하이드록시-4-메틸피페리딘-1-일)피리미딘-5-일)붕산 (0.3 mmol) 및 (S)-N-(5-브로모-2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로페닐)-4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (57 mg, 86% 순도, 0.1 mmol)을 사용하여 실시예 400과 유사한 절차로 제조했다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.53 (s, 2H), 8.39 (br s, 1H), 8.04 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.82 (dd, J=5.3, 8.4 Hz, 1H), 7.67 (br d, J=8.9 Hz, 1H), 7.58 (br t, J=7.6 Hz, 1H), 7.19 (d, J=11.7 Hz, 1H), 4.31 (br d, J=13.2 Hz, 2H), 3.64 - 3.54 (m, 2H), 3.45 - 3.36 (m, 1H), 3.25 (br d, J=9.7 Hz, 2H), 3.12 (br s, 3H), 2.93 - 2.82 (m, 1H), 2.81 - 2.73 (m, 3H), 1.70 - 1.59 (m, 4H), 1.37 - 1.31 (m, 3H), 1.31 - 1.27 (m, 3H); LCMS [M + H]+ 605.3.
실시예 614: 4-플루오로-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-4-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00966
DCM (3 mL) 중 4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조일 염화물 (0.045 mL, 0.3 mmol)의 용액에 rt에서 Et3N (0.084 mL, 0.6 mmol)을 첨가했다. 첨가 후, 수득한 혼합물을 rt에서 5분 동안 교반한 후, DCM (2 mL) 중 (S)-2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로-5-(2-모폴리노피리미딘-4-일)아닐린 (38.6 mg, 0.1 mmol)의 용액을 첨가했다. 수득한 혼합물을 실온 LC-MS에서 밤새 교반하고, 그 다음 DCM (2 mL) 및 Et3N (0.084 mL, 0.6 mmol) 중 추가의 4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조일 염화물 (0.045 mL, 0.3 mmol)을 첨가했다. 첨가 후, 수득한 혼합물을 rt에서 1.5시간 동안 교반하고 반응을 LCMS로 완료로 판단했다. 표준 워크업 및 플래시 크로마토그래피 (구배: EtOAc/hex 0-100% 그 다음 MeOH/DCM 0-10%, 나중에 MeOH/DCM 20% 중 1% NH3) 및 prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (포름산 염, 밝은 갈색 고체, 7.5 mg, 12%)을 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.73 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.44 (br s, 1H), 8.41 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.77 (dd, J=5.4, 8.3 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=2.3, 9.0 Hz, 1H), 7.58 (dt, J=2.0, 8.2 Hz, 1H), 7.17 (dd, J=1.7, 5.1 Hz, 1H), 7.08 (d, J=13.1 Hz, 1H), 3.90 - 3.86 (m, 4H), 3.81 - 3.77 (m, 4H), 3.30 - 3.23 (m, 2H), 3.20 - 3.13 (m, 1H), 3.05 (br t, J=11.0 Hz, 1H), 2.82 - 2.69 (m, 3H), 2.55 (s, 3H), 1.24 (br d, J=5.5 Hz, 3H); LCMS [M + H]+ 577.3.
실시예 615: N-[5-[1-(5-시아노-1,3-티아졸-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-5-일]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00967
N-(4-플루오로-5-(1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (25 mg, 0.049 mmol) 및 2-브로모-5-시아노티아졸 (9.31 mg, 0.049 mmol)를 사용하여 실시예 270과 유사한 하기의 절차로 표제 화합물 (24 mg, 75 % 수율)을 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 7.87 - 7.80 (m, 1H), 7.73 - 7.70 (m, 1H), 7.70 - 7.66 (m, 1H), 6.93 - 6.85 (m, 1H), 6.82 - 6.77 (m, 1H), 6.12 - 6.05 (m, 1H), 4.30 - 4.23 (m, 2H), 3.74 - 3.66 (m, 2H), 2.97 - 2.89 (m, 2H), 2.52 - 2.46 (m, 2H), 2.45 - 2.38 (m, 4H), 2.29 - 2.25 (m, 3H), 1.08 - 1.03 (m, 6H); LCMS [M+H]+ 616.6
실시예 616: N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일-1,3-티아졸-4-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00968
단계 1: 2-(2,4-디플루오로-5-니트로페닐)-6-메틸-1,3,6,2-디옥사자보로칸-4,8-디온
Figure pct00969
DMF (36 mL) 중 2,4-디플루오로-5-니트로페닐붕산 (4.5 g, 22 mmol) 및 메틸이미노디아세트산 (3.6 g, 24 mmol)의 혼합물을 18시간 동안 질소 하에서85 ℃로 가열시켰다. DMF을 진공에서 제거하고 왁스성 황색 고체를 감압 하에서 밤새 건조시켜서 2-(2,4-디플루오로-5-니트로페닐)-6-메틸-1,3,6,2-디옥사자보로칸-4,8-디온 (7 g, 정량적 수율)을 얻었고, 이는 정제를 필요로 하지 않았다. LCMS [M-H]-: 313.2.
단계 2: 2-(2-플루오로-5-니트로-4-(시스-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-메틸-1,3,6,2-디옥사자보로칸-4,8-디온
Figure pct00970
무수 톨루엔 (4 mL) 중 시스-1,2,6-트리메틸피페라진 (0.42 g, 3.4 mmol)의 용액을 무수 톨루엔 (3 mL) 및 무수 DMSO (1.0 mL) 중 2-(2,4-디플루오로-5-니트로페닐)-6-메틸-1,3,6,2-디옥사자보로칸-4,8-디온 (1.0 g, 3.2 mmol) 및 탄산칼륨 (0.22 g, 1.6 mmol)의 혼합물에 첨가했다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 50 ℃로 가열시켰다. 실온으로 냉각시킨 후 유기 액상을 무기물로부터 경사분리하고 짧은 셀라이트의 패드를 통해 여과하고 반응 바이알 및 셀라이트를 DCM 및 MeOH의 용액으로 정성적으로 린스했다. 여과물을 농축 건조시키고 감압 하에서 밤새 건조시켜 원하는 생성물 2-(2-플루오로-5-니트로-4-(시스-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-메틸-1,3,6,2-디옥사자보로칸-4,8-디온 (1.5 g, 정량적 수율)을 점성 호박색 오일로서 얻었고, 이것을 추가 정제없이 사용했다. LCMS [M+H]+: 423.3.
단계 3: 4-(4-(2-플루오로-5-니트로-4-(시스-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)티아졸-2-일)모폴린
Figure pct00971
반응 바이알에 2-(2-플루오로-5-니트로-4-(시스-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-메틸-1,3,6,2-디옥사자보로칸-4,8-디온 (0.060 g, 0.14 mmol), 4-(4-브로모티아졸-2-일)모폴린 (0.042 g, 0.17 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.016 g, 0.014 mmol)의 혼합물을 충전했다. 바이알을 격막으로 밀봉하고 진공처리하고 질소를 다시 채웠다. 1,4-디옥산 (4 mL) 및 2 M 수성 탄산나트륨 (0.9 mL)을 주사기로 첨가하고 바이알을 진공처리하고 추가 시간 동안 다시 채웠다. 반응을 3시간 동안 90 ℃로 가열시켰다. 실온으로 냉각시킨 후 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 농축하고 플래시 크로마토그래피 [0.5-9.5% MeOH/DCM + 0.5% NH4OH]로 정제하여 4-(4-(2-플루오로-5-니트로-4-(시스-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)티아졸-2-일)모폴린 (0.051 g, 82 %)을 얻었다. LCMS [M+H]+: 436.3.
단계 4: 4-플루오로-5-(2-모폴리노티아졸-4-일)-2-(시스-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)아닐린
Figure pct00972
MeOH (1.5 mL) 및 EtOH (1.5 mL) 중 4-(4-(2-플루오로-5-니트로-4-(시스-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)티아졸-2-일)모폴린 (0.051 g, 0.12 mmol) 및 주석(II) 염화물 (0.070 g, 0.35 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 50 ℃로 가열시켰다. 실온으로 냉각시킨 후 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 농축하고 플래시 크로마토그래피 [0.5-9.5% MeOH/DCM + 0.5% NH4OH]로 정제하여 4-플루오로-5-(2-모폴리노티아졸-4-일)-2-(시스-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)아닐린 (0.080 g, 정량적 수율)을 얻었다. LCMS [M+H]+: 406.3.
단계 5: N-(4-플루오로-5-(2-모폴리노티아졸-4-일)-2-(시스-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드
Figure pct00973
4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴산 (0.031 g, 0.10 mmol)을 DMF (1 mL) 중 HATU (0.040 g, 0.10 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.017 mL, 0.10 mmol)로 실온에서 활성화했다. 활성화 산의 용액을 DMF (1 mL) 중 4-플루오로-5-(2-모폴리노티아졸-4-일)-2-(시스-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)아닐린 (0.024 g, 0.060 mmol)의 용액에 첨가하고 반응을 18시간 동안 50 ℃로 가열했다. 실온으로 냉각시킨 후 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 농축하고 플래시 크로마토그래피 [0.5-9.5% MeOH/DCM + 0.5% NH4OH]로 정제했다. 실릴 보호된 아미드를 DCM (1 mL)에 용해시키고 TFA (0.5 mL)로 실온에서 처리했다. 4시간 동안 교반한 후, 휘발성물질을 공기의 스트림 하에서 제거하고 표제 화합물을 SCX2 실리카 카트리지를 사용하여 포획 및 방출 프로토콜로 단리하여 표제 화합물 N-(4-플루오로-5-(2-모폴리노티아졸-4-일)-2-(시스-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (0.016 g, 46 %)를 얻었다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 12.71 - 12.39 (m, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.18 (br d, J=6.0 Hz, 1H), 7.94 (br s, 1H), 7.12 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.03 - 6.93 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.84 - 6.78 (m, 1H), 3.75 - 3.71 (m, 4H), 3.64 - 3.54 (m, 1H), 3.43 - 3.40 (m, 4H), 3.15 - 3.02 (m, 3H), 2.33 - 2.18 (m, 3H), 1.04 (br s, 6H); LCMS [M+H]+: 595.2.
실시예 617: N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일-1,3-티아졸-4-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00974
표제 화합물을, 단계 2에서 (S)-1,2-디메틸피페라진 디하이드로클로라이드를 시스-1,2,6-트리메틸피페라진 대신에 사용하여 실시예 616의 제조에 대해 상기에 기재된 절차와 유사하게 제조했다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 9.47 (s, 1H), 8.17 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.13 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J=13.2 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 3.77 - 3.71 (m, 4H), 3.44 - 3.41 (m, 4H), 3.02 (br dd, J=11.2, 19.3 Hz, 2H), 2.84 - 2.73 (m, 3H), 2.41 (br t, J=10.5 Hz, 1H), 2.35 - 2.29 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 0.97 (d, J=6.2 Hz, 3H); LCMS [M+H]+: 581.2.
실시예 618: N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일-1,3-티아졸-5-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00975
표제 화합물을, 단계 2에서 (S)-1,2-디메틸피페라진 디하이드로클로라이드를 시스-1,2,6-트리메틸피페라진 대신에 그리고 단계 3에서 4-(5-브로모티아졸-2-일)모폴린을 사용하여 실시예 616의 제조에 대해 상기에 기재된 절차와 유사하게 제조했다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 9.48 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.81 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.05 (d, J=13.0 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 3.75 - 3.70 (m, 4H), 3.46 - 3.42 (m, 4H), 3.03 - 2.95 (m, 2H), 2.82 - 2.72 (m, 3H), 2.43 - 2.29 (m, 3H), 2.21 (s, 3H), 0.97 (d, J=6.2 Hz, 3H); LCMS [M+H]+: 581.3.
실시예 619: N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일-1,3-티아졸-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00976
표제 화합물을, 단계 3에서 4-(5-브로모티아졸-2-일)모폴린을 4-(4-브로모티아졸-2-일)모폴린 대신에 사용하여 실시예 616의 제조에 대해 상기에 기재된 절차와 유사하게 제조했다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 9.50 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.81 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.03 (d, J=12.8 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 3.74 - 3.71 (m, 4H), 3.46 - 3.40 (m, 4H), 3.00 (br d, J=11.2 Hz, 2H), 2.44 (br t, J=11.1 Hz, 2H), 2.39 - 2.30 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.00 (d, J=6.0 Hz, 6H); LCMS [M+H]+: 595.3.
실시예 620: 4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일-1,3-티아졸-4-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소피리딘-3-카복사미드
Figure pct00977
표제 화합물을, 단계 5에서 4-(디플루오로메틸)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실산을 4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴산 대신에 사용하여 실시예 617의 제조에 대해 상기에 기재된 절차와 유사하게 제조했다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 9.44 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.09 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.46 - 7.21 (m, 1H), 7.13 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J=13.3 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 3.75 - 3.71 (m, 4H), 3.52 (s, 3H), 3.44 - 3.39 (m, 4H), 3.07 - 2.98 (m, 2H), 2.84 - 2.71 (m, 3H), 2.43 - 2.35 (m, 2H), 2.34 - 2.27 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 0.95 (d, J=6.2 Hz, 3H); LCMS [M+H]+: 577.3.
실시예 621: 4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일-1,3-티아졸-5-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소피리딘-3-카복사미드
Figure pct00978
표제 화합물을, 단계 5에서 4-(디플루오로메틸)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실산을 4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴산 대신에 사용하여 실시예 618의 제조에 대해 상기에 기재된 절차와 유사하게 제조했다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 9.44 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.73 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.46 - 7.21 (m, 1H), 7.06 (d, J=12.8 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 3.74 - 3.70 (m, 4H), 3.52 (s, 3H), 3.45 - 3.41 (m, 4H), 3.06 - 2.93 (m, 3H), 2.85 - 2.71 (m, 3H), 2.42 - 2.28 (m, 3H), 2.19 (s, 3H), 0.96 (d, J=6.2 Hz, 3H); LCMS [M+H]+: 577.1.
실시예 622: 4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일-1,3-티아졸-4-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소피리딘-3-카복사미드
Figure pct00979
표제 화합물을, 단계 5에서 4-(디플루오로메틸)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실산을 4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴산 대신에 사용하여 실시예 616의 제조에 대해 상기에 기재된 절차와 유사하게 제조했다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 9.46 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.08 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.48 - 7.21 (m, 1H), 7.12 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.97 (d, J=13.3 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 3.76 - 3.70 (m, 4H), 3.51 (s, 3H), 3.45 - 3.38 (m, 4H), 3.04 (br d, J=11.1 Hz, 2H), 2.44 (br t, J=11.0 Hz, 2H), 2.30 (dt, J=3.1, 6.6 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H), 0.98 (d, J=6.1 Hz, 6H); LCMS [M+H]+: 591.4.
실시예 623: 4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일-1,3-티아졸-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소피리딘-3-카복사미드
Figure pct00980
표제 화합물을, 단계 5에서 4-(디플루오로메틸)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실산을 4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴산 대신에 사용하여 실시예 619의 제조에 대해 상기에 기재된 절차와 유사하게 제조했다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 9.46 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.71 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.46 - 7.20 (m, 1H), 7.02 (d, J=12.8 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 3.73 - 3.70 (m, 4H), 3.51 (s, 3H), 3.45 - 3.41 (m, 4H), 3.00 (br d, J=10.9 Hz, 2H), 2.47 - 2.41 (m, 2H), 2.34 - 2.29 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 0.98 (d, J=6.1 Hz, 6H); LCMS [M+H]+: 591.3.
실시예 624: 2,4-디플루오로-5-[2-플루오로-5-[[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노]-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-N-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)벤즈아미드
Figure pct00981
2,4-디플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-N-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)벤즈아미드 (50.0 mg, 0.126 mmol) 및 N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (40 mg, 0.079 mmol)을 사용하여 실시예 100의 것과 유사한 절차로 표제 화합물을 황백색 솜털 같은 분말 (39 mg, 0.053 mmol, 67.5 % 수율)로서 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 7.84 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.75 - 7.51 (m, 4H), 7.45 (dt, J=2.3, 8.3 Hz, 1H), 7.07 (t, J=10.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J=11.2 Hz, 1H), 3.00 (br d, J=11.4 Hz, 2H), 2.54 (br t, J=11.1 Hz, 2H), 2.42 (br s, 2H), 2.26 (br s, 3H), 1.82 (s, 2H), 1.38 (s, 6H), 1.07 (d, J=6.1 Hz, 6H), 0.94 (s, 9H); LCMS [M+H]+ 695.
실시예 625: 2,4-디플루오로-5-[2-플루오로-5-[[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노]-4-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-N-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)벤즈아미드
Figure pct00982
2,4-디플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-N-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)벤즈아미드 (51.4 mg, 0.130 mmol), 제3 인산칼륨 시약 등급, >=98% (51.7 mg, 0.244 mmol) 및(S)-N-(5-브로모-2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로페닐)-4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (40 mg, 0.081 mmol)을 사용하여 실시예 100과 유사한 절차로 표제 화합물을 황백색 솜털 같은 분말 (33 mg, 0.046 mmol, 56.7 % 수율)로서 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 7.84 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.76 - 7.58 (m, 2H), 7.57 - 7.51 (m, 2H), 7.45 (dt, J=2.4, 8.3 Hz, 1H), 7.07 (t, J=10.0 Hz, 1H), 7.03 - 6.99 (m, 1H), 3.09 - 3.04 (m, 1H), 3.01 (br d, J=11.7 Hz, 1H), 2.90 - 2.83 (m, 2H), 2.51 (br t, J=10.9 Hz, 1H), 2.45 (br s, 1H), 2.37 - 2.31 (m, 1H), 2.29 (br s, 3H), 1.83 (s, 2H), 1.39 (s, 6H), 1.04 (d, J=6.2 Hz, 3H), 0.95 (s, 9H); LCMS [M+H]+ 681.
실시예 626: N-[5-[2,4-디플루오로-5-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일카바모일)페닐]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00983
2,4-디플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-N-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)벤즈아미드 (41.8 mg, 0.106 mmol) 및 N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드 (40 mg, 0.066 mmol)을 사용하여 실시예 100과 유사한 순서로 표제 화합물 (TFA 염)을 백색 솜털 같은 분말 (12.7 mg, 0.013 mmol, 94 % 수율)로서 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 7.92 (s, 1H), 7.79 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.73 (br s, 1H), 7.58 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.14 - 7.05 (m, 2H), 6.87 - 6.82 (m, 1H), 3.47 - 3.38 (m, 2H), 3.33 (br d, J=13.1 Hz, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.89 - 2.80 (m, 2H), 1.85 (s, 2H), 1.40 (s, 6H), 1.37 (d, J=6.5 Hz, 6H), 0.96 (s, 9H); LCMS [M+H]+ 694.
실시예 627: 4-(디플루오로메틸)-N-[5-[2,4-디플루오로-5-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일카바모일)페닐]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00984
2,4-디플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-N-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)벤즈아미드 (43.1 mg, 0.109 mmol) 및 N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(디플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드 (40 mg, 0.068 mmol)을 사용하여 실시예 100과 유사한 절차로 제조했다. 표제 화합물 (TFA 염)을 백색 솜털 같은 분말 (13 mg, 0.015 mmol, 100 % 수율)으로서 수집하다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 7.95 (s, 1H), 7.69 (br d, J=2.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.56 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.32 - 7.10 (m, 1H), 7.09 - 7.04 (m, 2H), 6.72 - 6.66 (m, 1H), 3.42 - 3.36 (m, 2H), 3.35 - 3.31 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.85 - 2.79 (m, 2H), 1.83 (s, 2H), 1.38 (s, 6H), 1.34 (d, J=6.4 Hz, 6H), 0.94 (s, 9H); LCMS [M+H]+ 676.
실시예 628: 4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]-5-[2-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]피리미딘-5-일]페닐]-6-옥소-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00985
표제 화합물을, (S)-3-메틸-4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-일)모폴린 및 (S)-N-(5-브로모-2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로페닐)-4-(디플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드를 사용하여 실시예 39의 것과 유사한 절차에 따라 제조했다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.54 (d, J=1.0 Hz, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.82 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.46 - 7.18 (m, 1H), 7.08 (d, J=12.1 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.74 (br dd, J=2.8, 6.7 Hz, 1H), 4.37 (dd, J=2.6, 13.8 Hz, 1H), 3.98 (dd, J=3.6, 11.3 Hz, 1H), 3.84 - 3.76 (m, 1H), 3.75 - 3.68 (m, 1H), 3.56 (dt, J=3.1, 11.9 Hz, 1H), 3.15 - 3.03 (m, 2H), 2.98 - 2.87 (m, 2H), 2.61 - 2.49 (m, 2H), 2.44 - 2.38 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.30 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.12 (d, J=6.2 Hz, 3H); LCMS [M+H]+: 572.4.
실시예 629: (S)-4-(디플루오로메틸)-N-(2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로-5-(1-(피롤리딘-1-카보닐)-2,5-디하이드로-1H-파이롤-3-일)페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드
Figure pct00986
(S)-4-(디플루오로메틸)-N-(5-(2,5-디하이드로-1H-파이롤-3-일)-2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (25 mg, 0.054 mmol) 및 1-피롤리딘카보닐 염화물 (5.99 μl, 0.054 mmol)을 사용하여 실시예 253과 유사한 절차를 수행하여 표제 화합물 (25 mg, 78 % 수율)을 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4 δ = 8.07 - 8.01 (m, 1H), 7.78 - 7.70 (m, 1H), 7.44 - 7.19 (m, 1H), 7.05 - 6.97 (m, 1H), 6.84 - 6.78 (m, 1H), 6.38 - 6.31 (m, 1H), 4.70 - 4.58 (m, 2H), 4.51 - 4.39 (m, 2H), 3.55 - 3.43 (m, 4H), 3.15 - 3.02 (m, 2H), 2.97 - 2.87 (m, 2H), 2.58 - 2.48 (m, 2H), 2.42 - 2.34 (m, 4H), 1.97 - 1.87 (m, 4H), 1.11 (d, J=6.2 Hz, 3H); LCMS [M+H]+ 559.5.
실시예 630: 1-메틸사이클로부틸 3-(5-(4-(디플루오로메틸)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미도)-2-플루오로-4-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트
Figure pct00987
4-(디플루오로메틸)-N-(5-(2,5-디하이드로-1H-파이롤-3-일)-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (25 mg, 0.053 mmol), 및 1-메틸사이클로부틸 (4-니트로페닐) 카보네이트 (18.16 mg, 0.058 mmol)를 사용하여 실시예 253과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물 (22 mg, 68 % 수율)을 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4 δ = 8.06 - 7.99 (m, 1H), 7.75 - 7.66 (m, 1H), 7.45 - 7.19 (m, 1H), 7.03 - 6.94 (m, 1H), 6.84 - 6.77 (m, 1H), 6.39 - 6.30 (m, 1H), 4.57 - 4.46 (m, 2H), 4.38 - 4.26 (m, 2H), 3.12 - 3.03 (m, 2H), 2.63 - 2.56 (m, 2H), 2.55 - 2.47 (m, 2H), 2.45 - 2.35 (m, 5H), 2.21 - 2.12 (m, 2H), 1.91 - 1.81 (m, 1H), 1.78 - 1.67 (m, 1H), 1.61 (d, J=3.4 Hz, 3H), 1.18 - 1.13 (m, 6H); LCMS [M+H]+ 588.6.
실시예 631: 1-메틸사이클로부틸 (S)-3-(5-(4-(디플루오로메틸)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미도)-4-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-2-플루오로페닐)-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트
Figure pct00988
(S)-4-(디플루오로메틸)-N-(5-(2,5-디하이드로-1H-파이롤-3-일)-2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (25 mg, 0.054 mmol) 및 1-메틸사이클로부틸 (4-니트로페닐) 카보네이트 (18.71 mg, 0.060 mmol)을 사용하여 실시예 253과 유사한 절차를 수행하여 표제 화합물 (18 mg, 55 % 수율)을 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4 δ = 8.07 - 8.00 (m, 1H), 7.78 - 7.68 (m, 1H), 7.45 - 7.20 (m, 1H), 7.05 - 6.97 (m, 1H), 6.85 - 6.79 (m, 1H), 6.39 - 6.30 (m, 1H), 4.59 - 4.47 (m, 2H), 4.38 - 4.27 (m, 2H), 3.16 - 3.03 (m, 2H), 2.97 - 2.87 (m, 2H), 2.59 - 2.49 (m, 2H), 2.45 - 2.35 (m, 6H), 2.23 - 2.12 (m, 2H), 1.91 - 1.81 (m, 1H), 1.78 - 1.68 (m, 1H), 1.65 - 1.58 (m, 3H), 1.15 - 1.09 (m, 3H); LCMS [M+H]+ 574.5.
실시예 632: N-[5-(5-카바모일-2,4-디플루오로페닐)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00989
2,4-디플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-N-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)벤즈아미드 (41.8 mg, 0.106 mmol) 및 N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드 (40 mg, 0.066 mmol)을 사용하여 실시예 100의 것과 유사한 절차로 표제 화합물 (TFA 염)을 황백색 솜털 같은 분말 (32 mg, 96 % 수율)로서 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 7.90 (s, 1H), 7.82 (t, J=8.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.14 (t, J=10.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J=10.9 Hz, 1H), 6.84 - 6.79 (m, 1H), 3.41 (ddd, J=2.9, 6.8, 10.2 Hz, 2H), 3.31 (br d, J=13.2 Hz, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.88 - 2.81 (m, 2H), 1.35 (d, J=6.5 Hz, 6H); LCMS [M+H]+ 582.
실시예 633: N-[5-(5-카바모일-2,4-디플루오로페닐)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-4-(디플루오로메틸)-6-옥소-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00990
2,4-디플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-N-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)벤즈아미드 (43.1 mg, 0.109 mmol) 및 N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(디플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드 (40 mg, 0.068 mmol)을 사용하여 실시예 100과 유사한 절차로 표제 화합물 (TFA 염)을 황백색 솜털 같은 분말 (35 mg, 0.042 mmol, 93 % 수율)로서 얻었다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 7.03 (s, 1H), 6.89 (t, J=8.2 Hz, 1H), 6.70 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.39 - 6.16 (m, 2H), 6.14 (d, J=11.0 Hz, 1H), 5.79 - 5.76 (m, 1H), 2.50 - 2.43 (m, 2H), 2.41 (br d, J=14.1 Hz, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.91 (br t, J=12.0 Hz, 2H), 0.41 (d, J=6.4 Hz, 6H); LCMS [M+H]+ 564.
실시예 634: 2,4-디플루오로-5-[2-플루오로-5-[[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노]-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]벤즈아미드
Figure pct00991
2,4-디플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-N-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)벤즈아미드 (50.0 mg, 0.126 mmol) 및 N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (40 mg, 0.079 mmol)를 사용하여 실시예 100과 유사한 절차를 수행했다. 표제 화합물 (TFA 염)을 황백색 솜털 같은 분말 (40 mg, 0.047 mmol, 93 % 수율)로서 수집했다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 7.90 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.83 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.69 (dd, J=5.3, 8.4 Hz, 1H), 7.58 - 7.53 (m, 1H), 7.46 (dt, J=2.1, 8.3 Hz, 1H), 7.15 (t, J=10.2 Hz, 1H), 7.11 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.44 - 3.35 (m, 2H), 3.33 (br d, J=13.4 Hz, 2H), 2.90 - 2.81 (m, 5H), 1.35 (d, J=6.5 Hz, 6H); LCMS [M+H]+ 583.
실시예 635: 2,4-디플루오로-5-[2-플루오로-5-[[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노]-4-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]벤즈아미드
Figure pct00992
2,4-디플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-N-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)벤즈아미드 (51.4 mg, 0.130 mmol) 및 (S)-N-(5-브로모-2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로페닐)-4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (40 mg, 0.081 mmol)을 사용하여 실시예 100과 유사한 커플링 절차로 표제 화합물 (TFA 염)을 황백색 솜털 같은 분말 (28 mg, 87 % 수율)로서 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 7.89 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.83 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.70 (br dd, J=5.3, 8.3 Hz, 1H), 7.58 - 7.53 (m, 1H), 7.46 (dt, J=2.0, 8.2 Hz, 1H), 7.15 (t, J=10.3 Hz, 1H), 7.11 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.55 (br d, J=12.2 Hz, 1H), 3.36 - 3.28 (m, 3H), 3.09 - 2.99 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.86 - 2.79 (m, 2H), 1.33 (d, J=6.4 Hz, 3H); LCMS [M+H]+ 569.
실시예 636: 4-플루오로-N-[4-플루오로-5-[2-(4-하이드록시-4-메틸피페리딘-1-일)피리미딘-5-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00993
표제 화합물 (포름산 염, 옅은 베이지색 고체, 24.5 mg, 37%)을, 조물질 (2-(4-하이드록시-4-메틸피페리딘-1-일)피리미딘-5-일)붕산 (0.3 mmol) 및 N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (57 mg, 89% 순도, 0.1 mmol)을 사용하여 실시예 39와 유사한 절차로 제조했다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.53 (s, 2H), 8.40 (br s, 1H), 8.05 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.81 (dd, J=5.3, 8.4 Hz, 1H), 7.67 (dd, J=1.9, 9.1 Hz, 1H), 7.59 (t, J=8.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J=11.7 Hz, 1H), 4.31 (td, J=4.0, 13.3 Hz, 2H), 3.63 - 3.55 (m, 2H), 3.25 (br d, J=12.5 Hz, 2H), 3.21 - 3.11 (m, 2H), 2.91 - 2.81 (m, 2H), 2.75 (br s, 3H), 1.70 - 1.59 (m, 4H), 1.35 (br d, J=6.1 Hz, 6H), 1.29 (s, 3H); LCMS [M + H]+ 619.5.
실시예 637: 3,3-디플루오로사이클로부틸 3-(5-(4-(디플루오로메틸)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미도)-2-플루오로-4-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트
Figure pct00994
4-(디플루오로메틸)-N-(5-(2,5-디하이드로-1H-파이롤-3-일)-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (25 mg, 0.053 mmol, 실시예 100과 유가한 절차를 사용하여 실시예 397의 단계 1에서 중간체로부터 차례로 제조됨) 및 3,3-디플루오로사이클로부틸 (4-니트로페닐) 카보네이트 (15.80 mg, 0.058 mmol)을 사용하여 실시에 253과 유사한 절차로 표제 화합물 (25 mg, 74 % 수율)을 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4 δ = 8.06 - 7.98 (m, 1H), 7.76 - 7.66 (m, 1H), 7.44 - 7.19 (m, 1H), 7.04 - 6.94 (m, 1H), 6.83 - 6.76 (m, 1H), 6.40 - 6.28 (m, 1H), 4.99 - 4.91 (m, 1H), 4.62 - 4.50 (m, 2H), 4.43 - 4.30 (m, 2H), 3.12 - 2.98 (m, 4H), 2.83 - 2.67 (m, 2H), 2.64 - 2.56 (m, 2H), 2.55 - 2.47 (m, 2H), 2.41 - 2.34 (m, 3H), 1.15 (d, J=6.1 Hz, 6H); LCMS [M+H]+ 610.4.
실시예 638: 3,3-디플루오로사이클로부틸 (S)-3-(5-(4-(디플루오로메틸)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미도)-4-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-2-플루오로페닐)-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트
Figure pct00995
(S)-4-(디플루오로메틸)-N-(5-(2,5-디하이드로-1H-파이롤-3-일)-2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (25 mg, 0.054 mmol, 실시예 100에서 기재된 것과 유사한 커플 절차로부터 실시예 396의 중간체 1로부터 제조됨) 및 3,3-디플루오로사이클로부틸 (4-니트로페닐) 카보네이트 (16.28 mg, 0.060 mmol)을 사용하여 실시예 253과 유사한 절차를 수행하여 표제 화합물 (25 mg, 74 % 수율)을 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4 δ = 8.07 - 8.00 (m, 1H), 7.78 - 7.67 (m, 1H), 7.45 - 7.19 (m, 1H), 7.06 - 6.97 (m, 1H), 6.86 - 6.79 (m, 1H), 6.41 - 6.31 (m, 1H), 5.00 - 4.92 (m, 1H), 4.63 - 4.52 (m, 2H), 4.44 - 4.32 (m, 2H), 3.16 - 3.01 (m, 4H), 2.96 - 2.88 (m, 2H), 2.83 - 2.68 (m, 2H), 2.58 - 2.48 (m, 2H), 2.44 - 2.33 (m, 4H), 1.12 (d, J=6.2 Hz, 3H); LCMS [M+H]+ 596.4.
실시예 639: (S)-N-(5-(1-(2-시아노피리미딘-5-일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로페닐)-4-(디플루오로메틸)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드
Figure pct00996
5-브로모-2-시아노피리미딘 (14.51 mg, 0.079 mmol) 및 (S)-4-(디플루오로메틸)-N-(2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로-5-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (30 mg, 0.063 mmol, 실시예 638에서 기재된 것과 유사한 방법으로 제조됨)을 사용하여 실시예 270과 유사한 절차를 수행하여 표제 화합물을 황백색 고체로서 얻었다 (8 mg). 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4 δ = 9.61 - 9.41 (m, 1H), 8.71 - 8.46 (m, 2H), 8.38 - 8.13 (m, 1H), 8.09 - 7.91 (m, 1H), 7.65 - 7.52 (m, 1H), 7.50 - 7.16 (m, 1H), 7.06 - 6.86 (m, 1H), 6.67 - 6.51 (m, 1H), 6.13 - 5.98 (m, 1H), 4.16 - 4.07 (m, 2H), 3.74 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.04 - 2.93 (m, 2H), 2.84 - 2.71 (m, 2H), 2.62 - 2.55 (m, 2H), 2.42 - 2.36 (m, 1H), 2.36 - 2.28 (m, 1H), 2.24 - 2.17 (m, 4H), 1.00 - 0.93 (m, 3H); LCMS [M+H]+ 579.5
실시예 640: N-[4-플루오로-5-[2-[(2R)-2-메틸모폴린-4-일]피리미딘-5-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드
Figure pct00997
표제 화합물 (포름산 염, 밝은 베이지색 고체, 31.4 mg, 47%)을, 조물질 (R)-(2-(2-메틸모폴리노)피리미딘-5-일)붕산 (0.3 mmol) 및 N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (52 mg, 0.1 mmol)을 사용하여 실시예 31과 유사한 절차에 따라 제조했다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.56 (s, 2H), 8.53 - 8.33 (m, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.93 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J=11.9 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.65 - 4.55 (m, 2H), 3.99 (dd, J=2.6, 11.5 Hz, 1H), 3.71 - 3.58 (m, 5H), 3.26 - 3.05 (m, 5H), 2.90 - 2.80 (m, 2H), 2.77 - 2.70 (m, 4H), 1.34 (br d, J=5.3 Hz, 6H), 1.25 (d, J=6.2 Hz, 3H); LCMS [M + H]+ 618.3.
실시예 641: N-[4-플루오로-5-[2-(4-하이드록시-4-메틸피페리딘-1-일)피리미딘-5-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드
Figure pct00998
표제 화합물 (포름산 염, 옅은 베이지색 고체, 27.6 mg, 40%)을, 조물질 (2-(4-하이드록시-4-메틸피페리딘-1-일)피리미딘-5-일)붕산 (0.3 mmol) 및 N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (52 mg, 0.1 mmol)을 사용하여 실시예 31과 유사한 절차에 따라 제조했다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.52 (s, 2H), 8.41 (br s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.91 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J=11.7 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.34 - 4.27 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.63 - 3.53 (m, 2H), 3.31 - 3.21 (m, 4H), 2.89 (br d, J=11.2 Hz, 2H), 2.80 (br d, J=6.1 Hz, 3H), 2.68 (s, 1H), 1.70 - 1.58 (m, 4H), 1.37 (br d, J=6.0 Hz, 6H), 1.29 (s, 3H); LCMS [M + H]+ 632.5.
실시예 642: N-[5-[1-(4-시아노-1,3-티아졸-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-5-일]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00999
N-(4-플루오로-5-(1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (25 mg, 0.049 mmol) 및 2-브로모-4-시아노티아졸 (9.31 mg, 0.049 mmol)을 사용하여 실시예 270과 유사한 절차를 수행하여 표제 화합물 (19 mg, 60 % 수율)을 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 7.87 - 7.81 (m, 1H), 7.74 - 7.64 (m, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 1H), 6.91 - 6.85 (m, 1H), 6.83 - 6.77 (m, 1H), 6.12 - 6.04 (m, 1H), 4.22 - 4.16 (m, 2H), 3.68 - 3.61 (m, 2H), 2.97 - 2.89 (m, 2H), 2.53 - 2.47 (m, 2H), 2.47 - 2.42 (m, 2H), 2.41 - 2.36 (m, 2H), 2.29 - 2.24 (m, 3H), 1.08 - 1.02 (m, 6H); LCMS [M+H]+ 616.5.
실시예 643: N-[4-플루오로-5-[1-(1,3-옥사졸-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-5-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct01000
N-(4-플루오로-5-(1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (25 mg, 0.049 mmol), 2-아이오도옥사졸 (9.60 mg, 0.049 mmol)을 사용하여 실시예 270과 유사한 절차를 수행하여 표제 화합물 (6 mg, 20 % 수율)을 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 7.88 - 7.82 (m, 1H), 7.71 - 7.64 (m, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 1H), 6.89 - 6.83 (m, 1H), 6.80 - 6.77 (m, 1H), 6.77 - 6.70 (m, 1H), 6.07 - 6.01 (m, 1H), 4.23 - 4.15 (m, 2H), 3.62 - 3.55 (m, 2H), 2.96 - 2.88 (m, 2H), 2.52 - 2.46 (m, 2H), 2.45 - 2.39 (m, 2H), 2.37 - 2.30 (m, 2H), 2.28 - 2.25 (m, 3H), 1.06 - 1.03 (m, 6H); LCMS [M+H]+ 575.5
실시예 644: 4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-(1-피리미딘-2-일-3,6-디하이드로-2H-피리딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct01001
4-(디플루오로메틸)-N-(4-플루오로-5-(1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (30 mg, 0.061 mmol) 및 2-브로모피리미딘 95% (12.18 mg, 0.077 mmol)을 사용하여 실시예 270과 유사한 절차를 수행하여 표제 화합물 (29 mg, 79 % 수율)을 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.28 - 8.18 (m, 2H), 7.94 - 7.86 (m, 1H), 7.63 - 7.55 (m, 1H), 7.35 - 7.08 (m, 1H), 6.89 - 6.81 (m, 1H), 6.74 - 6.68 (m, 1H), 6.52 - 6.46 (m, 1H), 6.09 - 6.00 (m, 1H), 4.45 - 4.39 (m, 2H), 3.91 - 3.85 (m, 2H), 2.97 - 2.91 (m, 2H), 2.52 - 2.44 (m, 2H), 2.43 - 2.37 (m, 2H), 2.33 - 2.28 (m, 2H), 2.26 - 2.23 (m, 3H), 1.06 - 1.02 (m, 6H); LCMS [M+H]+ 568.6.
실시예 645: 4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-[1-(5-메톡시피리미딘-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-5-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct01002
4-(디플루오로메틸)-N-(4-플루오로-5-(1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (30 mg, 0.061 mmol) 및 2-브로모-5-메톡시피리미딘 (16.22 mg, 0.086 mmol)을 사용하여 실시예 270과 유사한 절차를 수행하여 표제 화합물 (24 mg, 62 % 수율)을 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.11 - 7.99 (m, 2H), 7.94 - 7.84 (m, 1H), 7.62 - 7.53 (m, 1H), 7.34 - 7.07 (m, 1H), 6.88 - 6.80 (m, 1H), 6.72 - 6.66 (m, 1H), 6.06 - 5.96 (m, 1H), 4.39 - 4.29 (m, 2H), 3.83 - 3.79 (m, 2H), 3.77 - 3.67 (m, 3H), 2.97 - 2.91 (m, 2H), 2.51 - 2.44 (m, 2H), 2.43 - 2.36 (m, 2H), 2.31 - 2.26 (m, 2H), 2.26 - 2.23 (m, 3H), 1.06 - 1.03 (m, 6H); LCMS [M+H]+ 598.5.
실시예 646: 4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-[1-(5-포르밀피리미딘-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct01003
4-(디플루오로메틸)-N-(4-플루오로-5-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (40 mg, 0.082 mmol) 및 2-브로모-피리미딘-5-카브알데하이드 (19.86 mg, 0.106 mmol)를 사용하여 실시예 270과 유사한 하기의 절차로 표제 화합물 (32.5 mg, 63 % 수율)을 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 9.70 - 9.54 (m, 1H), 8.75 - 8.61 (m, 2H), 7.93 - 7.82 (m, 1H), 7.63 - 7.55 (m, 1H), 7.33 - 7.06 (m, 1H), 6.88 - 6.77 (m, 1H), 6.73 - 6.64 (m, 1H), 6.04 - 5.92 (m, 1H), 4.49 - 4.37 (m, 2H), 4.14 - 4.03 (m, 2H), 2.96 - 2.88 (m, 2H), 2.54 - 2.49 (m, 2H), 2.49 - 2.43 (m, 2H), 2.43 - 2.36 (m, 2H), 2.27 - 2.22 (m, 3H), 1.03 (d, J=6.1 Hz, 6H); LCMS [M+H]+ 596.5.
실시예 647: 4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-[1-(6-메톡시피리미딘-4-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct01004
4-(디플루오로메틸)-N-(4-플루오로-5-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (30 mg, 0.061 mmol) 및 4-아이오도-6-메톡시피리미딘 (18.80 mg, 0.080 mmol)을 사용하여 실시예 270과 유사한 절차를 수행하여 표제 화합물 (28 mg, 73 % 수율)을 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.15 - 8.06 (m, 1H), 7.92 - 7.85 (m, 1H), 7.64 - 7.55 (m, 1H), 7.32 - 7.07 (m, 1H), 6.82 (d, J=12.5 Hz, 1H), 6.72 - 6.66 (m, 1H), 6.04 - 5.96 (m, 1H), 5.94 - 5.87 (m, 1H), 4.11 - 4.00 (m, 2H), 3.84 - 3.74 (m, 5H), 2.95 - 2.89 (m, 2H), 2.53 - 2.43 (m, 4H), 2.43 - 2.36 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.04 (d, J=6.0 Hz, 6H); LCMS [M+H]+ 598.5.
실시예 648: 에틸 5-[5-[[4-(디플루오로메틸)-6-옥소-1H-피리딘-3-카보닐]아미노]-2-플루오로-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트
Figure pct01005
4-(디플루오로메틸)-N-(4-플루오로-5-(1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (30 mg, 0.061 mmol) 및 에틸 클로로포르메이트 (5.83 μl, 0.061 mmol)을 사용하여 실시예 253과 유사한 절차를 수행하여 표제 화합물 (29 mg, 80 % 수율)을 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 7.93 - 7.83 (m, 1H), 7.60 - 7.50 (m, 1H), 7.34 - 7.06 (m, 1H), 6.88 - 6.78 (m, 1H), 6.73 - 6.63 (m, 1H), 6.03 - 5.92 (m, 1H), 4.21 - 4.10 (m, 2H), 4.09 - 4.01 (m, 2H), 3.57 - 3.45 (m, 2H), 2.96 - 2.88 (m, 2H), 2.50 - 2.43 (m, 2H), 2.43 - 2.36 (m, 2H), 2.27 - 2.20 (m, 5H), 1.21 - 1.16 (m, 3H), 1.07 - 1.01 (m, 6H); LCMS [M+H]+ 562.5.
실시예 649: 4-플루오로-N-[4-플루오로-5-(1-피리미딘-2-일-3,6-디하이드로-2H-피리딘-5-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct01006
(S)-N-(2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로-5-(1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)페닐)-4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (30 mg, 0.061 mmol) 및 2-브로모피리미딘 95% (12.06 mg, 0.076 mmol)를 사용하여 실시예 270과 유사한 하기의 절차로 표제 화합물 (26 mg, 71 % 수율)을 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.41 - 8.30 (m, 2H), 7.97 - 7.89 (m, 1H), 7.82 - 7.74 (m, 1H), 7.69 - 7.62 (m, 1H), 7.60 - 7.51 (m, 1H), 7.07 - 6.96 (m, 1H), 6.61 (t, J=4.8 Hz, 1H), 6.21 - 6.10 (m, 1H), 4.63 - 4.49 (m, 2H), 4.07 - 3.96 (m, 2H), 3.13 - 3.01 (m, 2H), 2.97 - 2.86 (m, 2H), 2.60 - 2.51 (m, 1H), 2.50 - 2.44 (m, 1H), 2.44 - 2.40 (m, 2H), 2.37 - 2.29 (m, 4H), 1.12 (d, J=6.2 Hz, 3H); LCMS [M+H]+ 573.5.
실시예 650: 4-플루오로-N-[4-플루오로-5-[1-(5-포르밀피리미딘-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-5-일]-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct01007
(S)-N-(2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로-5-(1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)페닐)-4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (35mg, 0.071 mmol) 및 2-브로모-피리미딘-5-카브알데하이드 (17.21 mg, 0.092 mmol)를 사용하여 실시예 270과 유사한 하기의 절차를 수행하여 표제 화합물 (33 mg, 74 % 수율)을 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 9.80 - 9.73 (m, 1H), 8.87 - 8.76 (m, 2H), 7.98 - 7.89 (m, 1H), 7.81 - 7.74 (m, 1H), 7.69 - 7.62 (m, 1H), 7.60 - 7.53 (m, 1H), 7.08 - 6.98 (m, 1H), 6.23 - 6.16 (m, 1H), 4.78 - 4.72 (m, 2H), 4.23 - 4.15 (m, 2H), 3.13 - 3.00 (m, 2H), 2.98 - 2.88 (m, 2H), 2.60 - 2.51 (m, 1H), 2.50 - 2.42 (m, 3H), 2.37 - 2.31 (m, 4H), 1.14 - 1.10 (m, 3H); LCMS [M+H]+ 601.5.
실시예 651: (1-메틸사이클로부틸) 4-[5-[[4-(디플루오로메틸)-6-옥소-1H-피리딘-3-카보닐]아미노]-2-플루오로-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트
Figure pct01008
4-(디플루오로메틸)-N-(4-플루오로-5-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (25 mg, 0.051 mmol) 및 1-메틸사이클로부틸 (4-니트로페닐) 카보네이트 (22 mg, 0.070 mmol)을 사용하여 실시예 253과 유사한 절차를 수행하여 표제 화합물 (16.5 mg, 37 % 수율)을 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 7.92 - 7.85 (m, 1H), 7.59 - 7.52 (m, 1H), 7.32 - 7.06 (m, 1H), 6.87 - 6.77 (m, 1H), 6.72 - 6.67 (m, 1H), 5.93 - 5.80 (m, 1H), 4.06 - 3.89 (m, 2H), 3.61 - 3.46 (m, 2H), 3.21 (td, J=1.6, 3.2 Hz, 8H), 2.96 - 2.87 (m, 2H), 2.50 - 2.43 (m, 2H), 2.42 - 2.36 (m, 4H), 2.30 - 2.22 (m, 5H), 2.08 - 1.99 (m, 2H), 1.79 - 1.68 (m, 1H), 1.65 - 1.55 (m, 1H), 1.51 - 1.41 (m, 3H), 1.06 - 1.02 (m, 6H); LCMS [M+H]+ 602.6.
실시예 652: N-[5-(4-카바모일-3-플루오로페닐)-4-플루오로-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-4-(디플루오로메틸)-1-메틸-6-옥소피리딘-3-카복사미드
Figure pct01009
4-카바모일-3-플루오로페닐붕산, 96% (22.52 mg, 0.123 mmol) 및 (S)-N-(5-브로모-2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로페닐)-4-(디플루오로메틸)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (40 mg, 0.082 mmol, 실시예 461 단계 1로부터)을 사용하여 실시예 100과 유사한 하기의 절차로 표제 화합물을 백색 솜털 같은 분말로서 얻었다 (8.4 mg, 17.8% 수율). 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.23 (s, 1H), 7.81 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.34 (d, J=12.3 Hz, 1H), 7.30 - 7.07 (m, 1H), 7.03 (d, J=12.2 Hz, 1H), 6.74 - 6.67 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.17 - 3.09 (m, 3H), 2.98 - 2.90 (m, 1H), 2.83 - 2.74 (m, 2H), 2.68 - 2.60 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.15 (d, J=6.4 Hz, 3H); LCMS [M+H]+ 546.
실시예 653: 4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-[3-플루오로-4-(메틸카바모일)페닐]-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소피리딘-3-카복사미드
Figure pct01010
하기의 절차는 3-플루오로-4-(메틸카바모일)페닐붕산 (24.25 mg, 0.123 mmol) 및 (S)-N-(5-브로모-2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로페닐)-4-(디플루오로메틸)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (40 mg, 0.082 mmol)를 사용하는 실시예 100의 절차와 유사했다. 표제 화합물을 베이지색 솜털 같은 분말 (34.8 mg, 72.0 % 수율)로서 단리했다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.19 (s, 1H), 7.75 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.72 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.38 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.32 (d, J=12.2 Hz, 1H), 7.30 - 7.06 (m, 1H), 6.98 (d, J=12.3 Hz, 1H), 6.73 - 6.69 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.05 (br dd, J=2.0, 11.5 Hz, 1H), 3.00 (dd, J=2.3, 11.7 Hz, 1H), 2.88 - 2.79 (m, 5H), 2.56 (s, 1H), 2.49 - 2.38 (m, 2H), 2.33 - 2.27 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.02 (d, J=6.4 Hz, 3H); LCMS [M+H]+ 560.
실시예 654: 2-(디플루오로메틸)-4-플루오로-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]벤즈아미드
Figure pct01011
표제 화합물 (포름산 염, 밝은 갈색 고체, 48.2 mg, 39%)을, (S)-2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로-5-(2-모폴리노피리미딘-5-일)아닐린 (77 mg, 0.2 mmol) 및 2-(디플루오로메틸)-4-플루오로벤조산 (Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 5955 -5958에서 기재된 바와 같이 제조됨)을 사용하여 실시예 331의 제조에 대해 상기에 기재된 순서와 유사한 방식으로 제조했다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.55 (s, 2H), 8.36 (s, 1H), 7.95 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 7.88 (br dd, J=5.4, 8.0 Hz, 1H), 7.54 (dd, J=2.4, 9.2 Hz, 1H), 7.48 - 7.23 (m, 2H), 7.17 (d, J=12.0 Hz, 1H), 3.87 - 3.81 (m, 4H), 3.79 - 3.72 (m, 4H), 3.39 (br d, J=10.8 Hz, 1H), 3.30 - 3.23 (m, 2H), 3.17 - 3.03 (m, 3H), 2.86 (br dd, J=10.1, 12.6 Hz, 1H), 2.76 (s, 3H), 1.31 (d, J=6.5 Hz, 3H); LCMS [M + H]+ 559.4.
실시예 655: 2-(디플루오로메틸)-4-플루오로-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-4-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]벤즈아미드
Figure pct01012
표제 화합물 (포름산 염, 밝은 갈색 고체, 34.3 mg, 28%)을, (S)-2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로-5-(2-모폴리노피리미딘-4-일)아닐린 (84 mg, 91.6% 순도, 0.2 mmol) 및 2-(디플루오로메틸)-4-플루오로벤조산을 사용하여 실시예 331의 제조에 대해 기재된 절차와 유사한 방식으로 제조했다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.57 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 8.38 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.33 (br s, 1H), 7.92 - 7.81 (m, 1H), 7.54 (dd, J=2.3, 9.3 Hz, 1H), 7.48 - 7.22 (m, 2H), 7.16 - 7.07 (m, 2H), 3.89 - 3.80 (m, 4H), 3.80 - 3.71 (m, 4H), 3.40 - 3.32 (m, 3H), 3.18 - 3.01 (m, 3H), 2.86 (br dd, J=10.2, 12.5 Hz, 1H), 2.75 (s, 3H), 1.30 (d, J=6.4 Hz, 3H); LCMS [M + H]+ 559.3.
실시예 656: 2,6-디플루오로-4-[2-플루오로-5-[[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노]-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]벤즈아미드
Figure pct01013
4-(아미노카보닐)-3,5-디플루오로페닐붕산 (23.81 mg, 0.119 mmol) 및 N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (40 mg, 0.079 mmol)을 사용하여 실시예 100의 것과 유사한 커플링 절차로 표제 화합물을 베이지색 솜털 같은 분말 (25 mg, 0.041 mmol, 51.6 % 수율)로서 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 7.94 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.66 (dd, J=5.3, 8.4 Hz, 1H), 7.55 (dd, J=2.3, 9.0 Hz, 1H), 7.46 (dt, J=2.3, 8.3 Hz, 1H), 7.18 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.03 - 6.96 (m, 1H), 2.99 (br d, J=11.4 Hz, 2H), 2.52 (t, J=11.2 Hz, 2H), 2.40 - 2.30 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.05 (d, J=6.2 Hz, 6H); LCMS [M+H]+ 583.
실시예 657: 2,6-디플루오로-4-[2-플루오로-5-[[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노]-4-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]벤즈아미드
Figure pct01014
(S)-N-(5-브로모-2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로페닐)-4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (40 mg, 0.081 mmol) 및 4-(아미노카보닐)-3,5-디플루오로페닐붕산 (24.49 mg, 0.122 mmol)을 사용하여 실시예 100의 것과 유사한 하기의 절차로 표제 화합물을 밝은 황색 솜털 같은 분말 (31 mg, 0.052 mmol, 63.8 % 수율)로서 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 7.94 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=5.3, 8.4 Hz, 1H), 7.55 (dd, J=2.4, 9.0 Hz, 1H), 7.46 (dt, J=2.4, 8.3 Hz, 1H), 7.18 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.02 (d, J=12.3 Hz, 1H), 3.05 (br dd, J=2.2, 11.5 Hz, 1H), 3.01 - 2.96 (m, 1H), 2.87 - 2.83 (m, 1H), 2.83 - 2.77 (m, 1H), 2.47 (t, J=10.9 Hz, 1H), 2.37 (dt, J=2.8, 11.2 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.01 (d, J=6.4 Hz, 3H); LCMS [M+H]+ 569.
실시예 658: N-[5-(4-카바모일-3,5-디플루오로페닐)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct01015
4-(아미노카보닐)-3,5-디플루오로페닐붕산 (19.91 mg, 0.099 mmol) 및 N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드 (40 mg, 0.066 mmol)을 사용하여 실시예 100의 것과 유사한 절차로 표제 화합물 (TFA 염)을 황백색 솜털 같은 분말 (34 mg, 0.040 mmol, 85 % 수율)로서 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 7.92 (s, 1H), 7.86 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.08 (d, J=12.0 Hz, 1H), 6.85 - 6.81 (m, 1H), 3.46 - 3.36 (m, 2H), 3.30 (br d, J=13.2 Hz, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.88 - 2.81 (m, 2H), 1.34 (d, J=6.4 Hz, 6H); LCMS [M+H]+ 582.
실시예 659: N-[5-(4-카바모일-3,5-디플루오로페닐)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-4-(디플루오로메틸)-6-옥소-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct01016
N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(디플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드 (40 mg, 0.068 mmol) 및 4-(아미노카보닐)-3,5-디플루오로페닐붕산 (20.52 mg, 0.102 mmol)을 사용하여 실시예 100의 것과 유사한 절차로 표제 화합물 (TFA 염)을 황백색 솜털 같은 분말 (40 mg, 0.048 mmol, 91 % 수율)로서 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 7.97 (s, 1H), 7.71 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.34 - 7.09 (m, 3H), 7.06 (d, J=12.1 Hz, 1H), 6.72 - 6.67 (m, 1H), 3.43 - 3.35 (m, 2H), 3.32 (br d, J=13.4 Hz, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.86 - 2.79 (m, 2H), 1.33 (d, J=6.5 Hz, 6H); LCMS [M+H]+ 564.
실시예 660: 4-플루오로-N-[4-플루오로-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]-5-[2-[(2R)-2-메틸모폴린-4-일]피리미딘-4-일]페닐]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct01017
(S)-N-(5-브로모-2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로페닐)-4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드　(572 mg, 86% 순도, 1 mmol), 비스(피나콜레이트)디보론 (508 mg, 2 mmol), Pd(dppf)Cl2　(37 mg, 0.05 mmol) 및 KOAc (294 mg, 3 mmol)을 충전한 20 mL 마이크로웨이브 바이알에 디옥산 (10 mL)을 첨가하고 수득한 혼합물을 110 ℃에서 마이크로웨이브에서 6시간 동안 가열했다. 조물질 (S)-N-(2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 디옥산으로 희석하고 20 Ml의 총용적을 얻었고, 이것을 다양한 기재와의 반응 동안에 5 부분 (각각의 4 mL, 0.2 mmol)으로 동등하게 분할했다. 디옥산 (0.2 mmol, 전체 전환으로 추정) 및 (S)-4-(4-브로모피리미딘-2-일)-2-메틸모폴린 (62 mg, 0.24 mmol) 중 상기 조물질 ((S)-N-(2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 혼합물에 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(II) (14 mg, 0.02 mmol) 및 1 M K3PO4 (0.6 mL, 0.6 mmol)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 110 ℃에서 2시간 동안 마이크로웨이브에서 가열하고 다. 염수 (5 mL)로 희석한 후, 이것을 EtOAc (15 mL x 2)로 추출했다. 조합된 추출물을 농축시키고 플래시 크로마토그래피 (구배: EtOAc/hex 0-100% 그 다음 MeOH/DCM 0-10%), prep-HPLC 및 Biotage SCX-2 칼럼으로 정제하여 백색 고체를 얻었다. 그것을 MeOH (10 mL)에 재용해시키고, 2 방울의 HCO2H로 처리하고, 증발시키고 건조시켜 표제 화합물을 옅은 베이지색 고체로서 얻었다 (포름산 염, 71.6 mg, 56%, 2개의 단계에 걸쳐). 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.74 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.47 - 8.41 (m, 1H), 8.40 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.77 (dd, J=5.3, 8.4 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=2.2, 9.0 Hz, 1H), 7.58 (dt, J=2.3, 8.3 Hz, 1H), 7.16 (dd, J=1.7, 5.1 Hz, 1H), 7.09 (d, J=13.1 Hz, 1H), 4.68 (br d, J=13.1 Hz, 1H), 4.61 (br d, J=13.4 Hz, 1H), 3.98 (dd, J=2.4, 11.5 Hz, 1H), 3.69 - 3.60 (m, 2H), 3.39 - 3.26 (m, 3H), 3.14 - 3.03 (m, 2H), 2.99 - 2.89 (m, 2H), 2.87 - 2.77 (m, 1H), 2.73 (dd, J=10.5, 13.1 Hz, 1H), 2.69 - 2.65 (m, 3H), 1.30 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.25 (d, J=6.2 Hz, 3H); LCMS [M + H]+ 591.3.
실시예 661: N-[4-플루오로-5-[2-(4-프로판-2-일피페라진-1-일)피리미딘-5-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드
Figure pct01018
표제 화합물 (디-포름산 염, 밝은 베이지색 고체, 42.4 mg, 57%)을, 조물질 (2-(4-이소프로필피페라진-1-일)피리미딘-5-일)붕산 (0.3 mmol) 및 N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (52 mg, 0.1 mmol)을 사용하여 실시예 31과 유사한 절차에 따라 제조했다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.61 (s, 2H), 8.50 (br s, 1H), 8.46 (br s, 1H), 8.28 (br s, 1H), 7.94 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.16 (br d, J=11.9 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.12 (br s, 4H), 3.67 (s, 3H), 3.17 (br s, 6H), 3.06 - 2.89 (m, 2H), 2.79 (br d, J=11.5 Hz, 2H), 2.65 - 2.57 (m, 3H), 1.34 (d, J=6.6 Hz, 6H), 1.31 - 1.26 (m, 6H); LCMS [M + H]+ 645.4.
실시예 662: N-[5-[2-(2,2-디메틸모폴린-4-일)피리미딘-5-일]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드
Figure pct01019
표제 화합물 (포름산 염, 밝은 베이지색 고체, 32.9 mg, 48%)을, 조물질 (2-(2,2-디메틸모폴리노)피리미딘-5-일)붕산 (0.3 mmol) 및 N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (52 mg, 0.1 mmol)을 사용하여 실시예 31과 유사한 절차에 따라 제조했다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.58 - 8.53 (m, 2H), 8.45 (br s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.92 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.16 (d, J=11.9 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 3.89 - 3.80 (m, 4H), 3.74 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.20 (br d, J=12.0 Hz, 2H), 3.00 (br s, 2H), 2.85 - 2.74 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.30 (d, J=6.4 Hz, 6H), 1.27 (s, 6H); LCMS [M + H]+ 632.4.
실시예 663: N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-4-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드
Figure pct01020
DMF (2 mL) 중 1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실산 (44 mg, 0.2 mmol), HATU (76 g, 0.2 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.052 ml, 0.3 mmol)의 혼합물을 60 ℃에서 5분 동안 가열하여 맑은 무색 용액을 얻은 후, (S)-2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로-5-(2-모폴리노피리미딘-4-일)아닐린 (39 mg, 0.1 mmol)을 한번에 첨가했다. 수득한 혼합물을 60 ℃에서 밤새 가열했다. 용매를 제거하고 잔류물을 prep-HPLC 및 Biotage SCX-2 칼럼으로 정제하여 표제 화합물을 밝은 갈색 고체로서 얻었다 (34.8 mg, 58%). 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.60 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.39 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.15 (dd, J=1.8, 5.1 Hz, 1H), 7.05 (d, J=13.2 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 3.89 - 3.84 (m, 4H), 3.80 - 3.76 (m, 4H), 3.66 (s, 3H), 3.24 - 3.13 (m, 2H), 3.01 - 2.91 (m, 2H), 2.64 - 2.51 (m, 2H), 2.43 (br s, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.14 (d, J=6.2 Hz, 3H); LCMS [M + H]+ 590.4.
실시예 664: 4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-4-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소피리딘-3-카복사미드
Figure pct01021
DMF (2 mL) 중 4-(디플루오로메틸)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실산 (41 mg, 0.2 mmol), HATU (76 g, 0.2 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.052 ml, 0.3 mmol)의 혼합물을 60 ℃에서 5분 동안 가열하여 맑은 무색 용액을 얻은 후, (S)-2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로-5-(2-모폴리노피리미딘-4-일)아닐린 (39 mg, 0.1 mmol)을 한번에 첨가했다. 수득한 혼합물을 60 ℃에서 밤새 가열했다. 용매를 제거하고 잔류물을 prep-HPLC 및 Biotage SCX-2 칼럼으로 정제하여 표제 화합물을 갈색 고체로서 얻었다 (25.2 mg, 43%). 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.43 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.40 - 8.37 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.28 (t, J=55.0 Hz, 1H), 7.13 (dd, J=1.7, 5.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J=13.2 Hz, 1H), 6. 82 (s, 1H), 3.88 - 3.83 (m, 4H), 3.79 - 3.73 (m, 4H), 3.64 (s, 3H), 3.26 - 3.13 (m, 2H), 3.01 - 2.90 (m, 2H), 2.62 - 2.50 (m, 2H), 2.46 - 2.35 (m, 4H), 1.13 (d, J=6.2 Hz, 3H); LCMS [M + H]+ 572.4.
실시예 665: 2,3-디플루오로-4-[2-플루오로-5-[[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노]-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-N-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)벤즈아미드
Figure pct01022
2,3-디플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-N-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)벤즈아미드 (68.4 mg, 0.173 mmol) 및 N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (51.5 mg, 0.102 mmol)을 사용하여 실시예 100과 유사한 커플링 절차로 표제 화합물을 황백색 솜털 같은 분말 (59 mg, 79 % 수율)로서 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 7.86 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.65 (dd, J=5.3, 8.4 Hz, 1H), 7.54 (dd, J=2.3, 9.0 Hz, 1H), 7.45 (dt, J=2.3, 8.3 Hz, 1H), 7.31 (br t, J=7.0 Hz, 1H), 7.22 - 7.17 (m, 1H), 7.02 (d, J=11.2 Hz, 1H), 3.05 (br d, J=9.7 Hz, 2H), 2.59 (br s, 4H), 2.34 (br s, 3H), 1.84 (s, 2H), 1.39 (s, 6H), 1.11 (br s, 6H), 0.96 (s, 9H); LCMS [M+H]+ 695.
실시예 666: 2,3-디플루오로-4-[2-플루오로-5-[[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노]-4-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-N-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)벤즈아미드
Figure pct01023
2,3-디플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-N-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)벤즈아미드 (70.3 mg, 0.178 mmol) 및 (S)-N-(5-브로모-2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로페닐)-4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (51.5 mg, 0.105 mmol)을 사용하여 실시예 100과 유사한 커플링 절차로 표제 화합물을 베이지색 솜털 같은 분말 (52 mg, 69.4 % 수율)로서 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 7.86 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.66 (dd, J=5.3, 8.5 Hz, 1H), 7.54 (dd, J=2.4, 9.0 Hz, 1H), 7.45 (dt, J=2.3, 8.3 Hz, 1H), 7.31 (br t, J=7.0 Hz, 1H), 7.23 - 7.18 (m, 1H), 7.04 (d, J=11.2 Hz, 1H), 3.09 (br d, J=12.1 Hz, 1H), 3.04 (br d, J=11.6 Hz, 1H), 2.94 - 2.84 (m, 2H), 2.57 - 2.47 (m, 2H), 2.46 - 2.37 (m, 1H), 2.32 (br s, 3H), 1.85 (s, 2H), 1.40 (s, 6H), 1.06 (br d, J=6.1 Hz, 3H), 0.97 (s, 9H); LCMS [M+H]+ 681.
실시예 667: 2,3-디플루오로-4-[2-플루오로-5-[[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노]-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]벤즈아미드
Figure pct01024
2,3-디플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-N-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)벤즈아미드 (68.4 mg, 0.173 mmol) 및 N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (51.5 mg, 0.102 mmol)을 사용하여 실시예 100과 유사한 커플링 절차 이어서 탈보호하여 표제 화합물 (TFA 염)을 얻었고, 이것을 베이지색 솜털 같은 분말 (60 mg, 0.068 mmol, 91 % 수율)로서 단리했다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.05 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.81 (dd, J=5.3, 8.4 Hz, 1H), 7.70 - 7.65 (m, 2H), 7.58 (dt, J=2.3, 8.3 Hz, 1H), 7.36 (br t, J=7.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J=10.9 Hz, 1H), 3.56 - 3.49 (m, 2H), 3.46 (br d, J=13.0 Hz, 2H), 3.03 - 2.96 (m, 5H), 1.48 (d, J=6.5 Hz, 6H); LCMS [M+H]+ 583.
실시예 668: 2,3-디플루오로-4-[2-플루오로-5-[[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노]-4-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]벤즈아미드
Figure pct01025
2,3-디플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-N-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)벤즈아미드 (70.3 mg, 0.178 mmol) 및 (S)-N-(5-브로모-2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로페닐)-4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (51.5 mg, 0.105 mmol)을 사용하여 실시예 100과 유사한 커플링 절차 이어서 산성 탈보호하여 표제 화합물 (TFA 염)을 베이지색 솜털 같은 분말 (55 mg, 93 % 수율)로서 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.04 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.82 (br dd, J=5.4, 8.2 Hz, 1H), 7.71 - 7.64 (m, 2H), 7.58 (dt, J=2.1, 8.3 Hz, 1H), 7.37 (br t, J=6.9 Hz, 1H), 7.25 (d, J=10.9 Hz, 1H), 3.67 (br d, J=12.3 Hz, 1H), 3.44 (br s, 3H), 3.21 - 3.12 (m, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.99 - 2.92 (m, 2H), 1.45 (br d, J=6.2 Hz, 3H); LCMS [M+H]+ 569.
실시예 669: N-[5-[2,3-디플루오로-4-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일카바모일)페닐]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct01026
2,3-디플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-N-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)벤즈아미드 (69.7 mg, 0.176 mmol) 및 2,3-디플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-N-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)벤즈아미드 (69.7 mg, 0.176 mmol)을 사용하여 실시예 100의 것과 유사한 커플링 절차로 표제 화합물 (TFA 염)을 백색 솜털 같은 분말 (17 mg, 0.020 mmol, 93 % 수율)로서 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 7.92 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.81 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.34 (t, J=6.7 Hz, 1H), 7.23 - 7.18 (m, 1H), 7.12 (d, J=11.0 Hz, 1H), 6.87 - 6.83 (m, 1H), 3.48 - 3.39 (m, 2H), 3.34 (br d, J=13.2 Hz, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.90 - 2.84 (m, 2H), 1.87 (s, 2H), 1.42 (s, 6H), 1.37 (d, J=6.5 Hz, 6H), 0.98 (s, 9H); LCMS [M+H]+ 694.
실시예 670: N-[5-(4-카바모일-2,3-디플루오로페닐)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct01027
2,3-디플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-N-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)벤즈아미드 (69.7 mg, 0.176 mmol) 및 2,3-디플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-N-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)벤즈아미드 (69.7 mg, 0.176 mmol)을 사용하여 실시예 100의 것과 유사한 커플링 절차로 표제 화합물 (TFA 염)을 얻었고, 이것을 베이지색 솜털 같은 분말 (50 mg, 0.059 mmol, 90 % 수율)로서 단리했다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 7.89 (s, 1H), 7.80 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 1H), 7.22 (t, J=6.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J=11.0 Hz, 1H), 6.85 - 6.80 (m, 1H), 3.46 - 3.36 (m, 2H), 3.31 (br d, J=13.2 Hz, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.88 - 2.82 (m, 2H), 1.34 (d, J=6.5 Hz, 6H); LCMS [M+H]+ 582.
실시예 671: N-[4-플루오로-5-(6-모폴린-4-일피리딘-2-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드
Figure pct01028
(S)-5-브로모-2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로아닐린　(907 mg, 3 mmol), 비스(피나콜레이트)디보론 (1.524 g, 6 mmol), Pd(dppf)Cl2　(110 mg, 0.15 mmol) 및 KOAc (883 mg, 9 mmol)을 충전한 20 mL 마이크로웨이브 바이알에 디옥산 (12 mL)을 첨가하고 수득한 혼합물을 110 ℃에서 마이크로웨이브에서 7시간 동안 가열했다. 디옥산 중 조 생성물 (S)-2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린을 2개의 동등 용적으로 분할하고 후속적인 스즈키 커플링을 위해 직접 사용했다. 디옥산 (1.5 mmol, 전체 전환 추정) 및 4-(6-브로모피리딘-2-일)모폴린 (438 mg, 1.8 mmol) 중 조물질 (S)-2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린의 혼합물에 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(II) (53 mg, 0.075 mmol) 및 1 M K3PO4 (3 mL, 3 mmol)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 마이크로웨이브에서 110 ℃에서 2시간 동안 가열했다. 염수 (5 mL)로 희석한 후, 이것을 EtOAc (15 mL x 2)로 추출했다. 조합된 추출물을 농축시키고 플래시 크로마토그래피 (구배: EtOAc/hex 0-100% 그 다음 MeOH/DCM 0-10%)로 정제하여 (S)-2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로-5-(6-모폴리노피리딘-2-일)아닐린을 갈색 포옴으로서 얻었다 (403 mg, 61% 수율, 87.44% 순도를 기준으로 한 2단계에 걸쳐). LCMS [M + H]+ 386.4. DMF (1 mL) 중 1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실산 (44 mg, 0.2 mmol), HATU (76 mg, 0.2 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.052 ml, 0.3 mmol)의 혼합물을 60 ℃에서 5분 동안 가열하여 맑은 무색 용액을 얻은 후, DMF (1 mL) 중 (S)-2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로-5-(6-모폴리노피리딘-2-일)아닐린 (44 mg, 87.44% 순도, 0.1 mmol)의 용액을 한번에 첨가했다. 수득한 혼합물을 60 ℃에서 밤새 가열했다. 용매를 제거하고 잔류물을 prep-HPLC 및 Biotage SCX-2 칼럼으로 정제하여 표제 화합물을 베이지색 고체로서 얻었다 (27.1 mg, 45%). 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.53 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.63 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.23 (dd, J=1.7, 7.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J=13.0 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.77 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.86 - 3.80 (m, 4H), 3.66 (s, 3H), 3.62 - 3.55 (m, 4H), 3.18 - 3.06 (m, 2H), 2.99 - 2.90 (m, 2H), 2.61 - 2.50 (m, 2H), 2.44 - 2.34 (m, 4H), 1.14 (d, J=6.4 Hz, 3H); LCMS [M + H]+ 589.4.
실시예 672: 4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-(6-모폴린-4-일피리딘-2-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소피리딘-3-카복사미드
Figure pct01029
DMF (1 mL) 중 4-(디플루오로메틸)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실산 (41 mg, 0.2 mmol), HATU (76 mg, 0.2 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.052 ml, 0.3 mmol)의 혼합물을 60 ℃에서 5분 동안 가열하여 맑은 무색 용액을 얻은 후, DMF (1 mL) 중 (S)-2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로-5-(6-모폴리노피리딘-2-일)아닐린 (44 mg, 87.44% 순도, 0.1 mmol)의 용액을 한번에 첨가했다. 수득한 혼합물을 60 ℃에서 밤새 가열했다. 용매를 제거하고 잔류물을 prep-HPLC 및 Biotage SCX-2 칼럼으로 정제하여 표제 화합물을 갈색 고체로서 얻었다 (20.5 mg, 35%). 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.38 - 8.33 (m, J=8.3 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.63 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.41 - 7.17 (m, 2H), 7.01 (d, J=12.8 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.79 - 6.75 (m, J=8.4 Hz, 1H), 3.83 - 3.78 (m, 4H), 3.64 (s, 3H), 3.60 - 3.54 (m, 4H), 3.20 - 3.08 (m, 2H), 2.99 - 2.87 (m, 2H), 2.60 - 2.48 (m, 2H), 2.45 - 2.34 (m, 4H), 1.13 (d, J=6.2 Hz, 3H); LCMS [M + H]+ 571.3.
실시예 673: 4-플루오로-N-[4-플루오로-5-(6-모폴린-4-일피리딘-2-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct01030
DCM (3 mL) 중 4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조일 염화물 (0.045 mL, 0.3 mmol)의 용액에 rt에서 Et3N (0.084 mL, 0.6 mmol)을 첨가했다. 첨가 후, 수득한 혼합물을 rt에서 5분 동안 교반한 후, DCM (2 mL) 중 (S)-2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로-5-(6-모폴리노피리딘-2-일)아닐린 (44 mg, 87.44% 순도, 0.1 mmol)의 용액을 첨가했다. 수득한 혼합물을 18시간 동안 RT에서 교반했다. 용매를 제거하고 잔류물을 prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물을 갈색 고체로서 얻었다 (포름산 염, 19.8 mg, 31%). 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.70 - 8.65 (m, J=8.3 Hz, 1H), 8.34 (br s, 1H), 7.79 (dd, J=5.3, 8.3 Hz, 1H), 7.71 - 7.55 (m, 3H), 7.26 (br d, J=6.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J=12.6 Hz, 1H), 6.82 - 6.77 (m, J=8.4 Hz, 1H), 3.89 - 3.80 (m, 4H), 3.64 - 3.57 (m, 4H), 3.42 (br d, J=10.9 Hz, 1H), 3.37 - 3.34 (m, 1H), 3.31 - 3.29 (m, 1H), 3.17 - 3.04 (m, 3H), 2.91 - 2.83 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 1.35 (d, J=6.4 Hz, 3H); LCMS [M + H]+ 576.2.
실시예 674: 프로판-2-일 4-[2-플루오로-5-[[6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카보닐]아미노]-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-2,3,6,7-테트라하이드로아제핀-1-카복실레이트
Figure pct01031
DCM (3 ml) 중 N-(4-플루오로-5-(2,3,6,7-테트라하이드로-1H-아제핀-4-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (32 mg, 0.061 mmol, tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-아제핀-1-카복실레이트 및 N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드을 사용하여 실시예 372과 유사한 방식으로 제조됨) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.021 ml, 0.123 mmol)의 용액에 0.5 mL의 DCM 중 이소프로필 클로로포르메이트 (0.031 ml, 0.031 mmol)을 첨가했다. 5분 후, LCMS는 반응 완료를 나타내었다. 반응 혼합물을 물 및 DCM으로 희석했다. 유기층을 분리했다. 수성층을 DCM로 몇 번 추출했다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 셀라이트 상에 장입하고 건조시켰다. 그 다음 그것을 역상 Isco (C18 13.3 g 카트리지, 용출물: 10%, 10-100%, 그 다음 100% AcCN/물)로 정제했다. 표제 화합물을 물/아세토니트릴로부터 동결건조하고 백색 솜털 같은 분말 (25 mg, 0.039 mmol, 63.7 % 수율)로서 수집했다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 7.92 (br d, J=7.1 Hz, 1H), 7.71 - 7.63 (m, 1H), 6.96 - 6.91 (m, 2H), 6.02 - 5.94 (m, 1H), 4.09 (br dd, J=4.8, 14.4 Hz, 2H), 3.70 (t, J=5.9 Hz, 2H), 3.68 - 3.58 (m, 1H), 3.03 (br d, J=7.9 Hz, 2H), 2.65 - 2.55 (m, 6H), 2.41 (s, 3H), 1.97 - 1.86 (m, 2H), 1.32 - 1.25 (m, 7H), 1.18 (br d, J=5.3 Hz, 6H); LCMS [M+H]+ 608.
실시예 675: N-[4-플루오로-5-(1-메틸벤즈이미다졸-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct01032
표제 화합물을, 단계 3에서 5-브로모-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸을 4-(4-브로모티아졸-2-일)모폴린 대신에 사용하여 실시예 616의 제조에 대해 상기에 기재된 절차와 유사하게 제조했다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 12.52 (br s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.84 (br d, J=8.6 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.67 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.41 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J=12.5 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.05 (br d, J=10.9 Hz, 2H), 2.40 - 2.34 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.03 (d, J=6.1 Hz, 6H); LCMS [M+H]+: 557.2.
실시예 676: N-[4-플루오로-5-(3-메틸벤즈이미다졸-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct01033
표제 화합물을, 단계 3에서 6-브로모-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸을 4-(4-브로모티아졸-2-일)모폴린 대신에 사용하여 실시예 616의 제조에 대해 상기에 기재된 절차와 유사하게 제조했다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 12.55 (br s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.95 (br s, 1H), 7.83 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 7.73 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.34 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 7.06 (br d, J=12.2 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.05 (br d, J=10.6 Hz, 3H), 2.37 (br d, J=7.5 Hz, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.03 (br d, J=6.0 Hz, 6H); LCMS [M+H]+: 557.1.
실시예 677: N-[5-(1,3-벤조티아졸-4-일)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct01034
표제 화합물을, 단계 3에서 4-브로모-1,3-벤조티아졸을 4-(4-브로모티아졸-2-일)모폴린 대신에 사용하여 실시예 616의 제조에 대해 상기에 기재된 절차와 유사하게 제조했다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 12.52 (br s, 1H), 9.53 (br d, J=3.2 Hz, 1H), 9.39 - 9.34 (m, 1H), 8.23 (dd, J=3.2, 7.5 Hz, 1H), 7.91 (br s, 1H), 7.87 - 7.79 (m, 1H), 7.62 - 7.56 (m, 1H), 7.54 - 7.48 (m, 1H), 7.06 (br dd, J=3.8, 11.4 Hz, 1H), 6.80 (br d, J=3.2 Hz, 1H), 3.08 (br d, J=9.5 Hz, 3H), 2.39 (br s, 3H), 2.23 (br s, 3H), 1.04 (br d, J=5.9 Hz, 6H); LCMS [M+H]+: 560.2.
실시예 678: N-[5-(1,3-벤조티아졸-5-일)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct01035
표제 화합물을, 단계 3에서 5-브로모벤조티아졸을 4-(4-브로모티아졸-2-일)모폴린 대신에 사용하여 실시예 616의 제조에 대해 상기에 기재된 절차와 유사하게 제조했다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 12.45 (br s, 1H), 9.56 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.28 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.89 (br d, J=8.6 Hz, 1H), 7.63 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.08 (d, J=12.6 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 3.08 (br d, J=11.0 Hz, 3H), 2.38 (br d, J=7.0 Hz, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.03 (d, J=6.1 Hz, 6H); LCMS [M+H]+: 560.2.
실시예 679: N-[5-(1,3-벤조티아졸-6-일)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct01036
표제 화합물을, 단계 3에서 5-브로모벤조티아졸을 4-(4-브로모티아졸-2-일)모폴린 대신에 사용하여 실시예 616의 제조에 대해 상기에 기재된 절차와 유사하게 제조했다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 12.43 (br s, 1H), 9.55 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.18 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.87 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 7.67 (br d, J=8.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J=12.5 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 3.07 (br d, J=11.2 Hz, 3H), 2.42 - 2.32 (m, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.03 (br d, J=6.0 Hz, 6H); LCMS [M+H]+: 560.3.
실시예 680: 4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-(1-메틸벤즈이미다졸-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소피리딘-3-카복사미드
Figure pct01037
표제 화합물을, 4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴산 (0.017 g, 0.054 mmol) 및 4-플루오로-5-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)아닐린 (0.010 g, 0.027 mmol) 후자 시약 로부터 제조하고, 이것을, 2-(2-플루오로-5-니트로-4-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-메틸-1,3,6,2-디옥사자보로칸-4,8-디온 및 5-브로모-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸을 사용하여 실시예 616과 유사한 경로로 제조했다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 9.49 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.79 - 7.73 (m, 2H), 7.67 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.48 - 7.23 (m, 2H), 7.05 (d, J=12.5 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 3.06 (br d, J=11.0 Hz, 3H), 2.42 - 2.32 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.02 (d, J=6.1 Hz, 6H); LCMS [M+H]+: 553.3.
실시예 681: 4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-(3-메틸벤즈이미다졸-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소피리딘-3-카복사미드
Figure pct01038
표제 화합물 (13 mg, 79% 수율)을, 최종 단계에서 4-(디플루오로메틸)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실산 (0.012 g, 0.060 mmol) 및 4-플루오로-5-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)아닐린 (0.011 g, 0.030 mmol)을 사용하여 실시예 616의 제조를 위한 상기에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조했다. 후자 시약을, 2-(2-플루오로-5-니트로-4-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-메틸-1,3,6,2-디옥사자보로칸-4,8-디온 (0.075 g, 0.178 mmol), 6-브로모-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸 (0.056 g, 0.266 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.021 g, 0.018 mmol)로부터 실시예 616과 유사한 경로에 따라 제조했다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 9.50 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.74 (t, J=8.7 Hz, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.47 - 7.23 (m, 2H), 7.06 (d, J=12.5 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 3.06 (br d, J=10.9 Hz, 2H), 2.36 (td, J=3.4, 6.7 Hz, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.02 (d, J=6.1 Hz, 6H); LCMS [M+H]+: 553.1.
실시예 682: N-[5-(1,3-벤조티아졸-4-일)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-4-(디플루오로메틸)-1-메틸-6-옥소피리딘-3-카복사미드
Figure pct01039
표제 화합물을, 단계 5에서 4-(디플루오로메틸)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실산을 4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴산 대신에을 사용하여 실시예 677의 제조에 대해 상기에 기재된 절차와 유사하게 제조했다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 9.49 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.22 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.76 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.57 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.51 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 7.43 - 7.18 (m, 1H), 7.07 (d, J=11.6 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.08 (br d, J=11.1 Hz, 2H), 2.38 (br d, J=6.4 Hz, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.02 (d, J=6.0 Hz, 6H); LCMS [M+H]+: 556.3.
실시예 683: N-[5-(1,3-벤조티아졸-5-일)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-4-(디플루오로메틸)-1-메틸-6-옥소피리딘-3-카복사미드
Figure pct01040
표제 화합물을, 단계 5에서 4-(디플루오로메틸)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실산을 4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴산 대신에을 사용하여 실시예 678의 제조에 대해 상기에 기재된 절차와 유사하게 제조했다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 9.45 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.20 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.75 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.56 (br d, J=8.7 Hz, 1H), 7.40 - 7.15 (m, 1H), 7.02 (d, J=12.6 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.02 (br d, J=11.4 Hz, 2H), 2.30 (br d, J=6.5 Hz, 3H), 2.13 (s, 3H), 0.95 (d, J=6.1 Hz, 6H); LCMS [M+H]+: 556.3.
실시예 684: N-[5-(1,3-벤조티아졸-6-일)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-4-(디플루오로메틸)-1-메틸-6-옥소피리딘-3-카복사미드
Figure pct01041
표제 화합물을, 단계 5에서 4-(디플루오로메틸)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실산을 4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴산 대신에을 사용하여 실시예 679의 제조에 대해 상기에 기재된 절차와 유사하게 제조했다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 9.48 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.17 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.80 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 7.66 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 7.46 - 7.21 (m, 1H), 7.09 (br d, J=12.5 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.08 (br d, J=10.8 Hz, 2H), 2.37 (br d, J=6.1 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.02 (br d, J=6.1 Hz, 6H); LCMS [M+H]+: 556.1.
실시예 685: N-[5-[1-(5-시아노-1,3-티아졸-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-4-(디플루오로메틸)-6-옥소-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct01042
4-(디플루오로메틸)-N-(4-플루오로-5-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (25 mg, 0.051 mmol) 및 2-브로모-5-시아노티아졸 (9.65 mg, 0.051 mmol)을 사용하여 실시예 270과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물 (22 mg, 69 % 수율)을 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ 7.89 (s, 1H), 7.71-7.76 (m, 1H), 7.57-7.63 (m, 1H), 7.08-7.33 (m, 1H), 6.84 (d, J=12.47 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.98 (br. s., 1H), 4.10 (d, J=2.69 Hz, 2H), 3.76 (t, J=5.75 Hz, 2H), 2.90-2.95 (m, 2H), 2.93 (d, J=11.25 Hz, 2H), 2.58 (br. s., 2H), 2.44-2.50 (m, 2H), 2.35-2.42 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.04 (d, J=6.11 Hz, 6H); LCMS [M+H]+ 598.5.
실시예 686: N-[5-[1-(5-시아노-1,3-티아졸-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]-4-플루오로-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-4-(디플루오로메틸)-6-옥소-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct01043
(S)-4-(디플루오로메틸)-N-(2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로-5-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (25 mg, 0.053 mmol) 및 2-브로모-5-시아노티아졸 (9.94 mg, 0.053 mmol)를 사용하여 실시예 270과 유사한 하기의 절차를 수행하여 표제 화합물 (23.5 mg, 73 % 수율)을 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 7.92 - 7.88 (m, 1H), 7.77 - 7.71 (m, 1H), 7.65 - 7.59 (m, 1H), 7.32 - 7.07 (m, 1H), 6.90 - 6.84 (m, 1H),6.73 - 6.69 (m, 1H), 6.02 - 5.95 (m, 1H), 4.13 - 4.07 (m, 2H), 3.80 - 3.74 (m, 2H), 3.02 - 2.89 (m, 2H), 2.83 - 2.76 (m, 2H), 2.62 - 2.56 (m, 2H), 2.46 - 2.37 (m, 2H), 2.31 - 2.24 (m, 4H), 1.03 - 0.98 (m, 3H); LCMS [M+H]+ 584.5.
실시예 687: N-[5-[1-(5-시아노-1,3-티아졸-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-5-일]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-4-(디플루오로메틸)-6-옥소-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct01044
4-(디플루오로메틸)-N-(4-플루오로-5-(1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (25 mg, 0.051 mmol) 및 2-브로모-5-시아노티아졸 (9.65 mg, 0.051 mmol)를 사용하여 실시예 270과 유사한 하기의 절차를 수행하여 표제 화합물 (22 mg, 69 % 수율)을 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ 7.89 (s, 1H), 7.69-7.73 (m, 1H), 7.69-7.73 (m, 1H), 7.60 (d, J=8.07 Hz, 1H), 7.08-7.33 (m, 1H), 6.84-6.88 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.06-6.11 (m, 1H), 6.06-6.11 (m, 1H), 4.25 (d, J=1.59 Hz, 2H), 3.67-3.72 (m, 2H), 3.67-3.72 (m, 2H), 2.94 (d, J=11.25 Hz, 2H), 2.45-2.51 (m, 2H), 2.37-2.42 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 1.02-1.05 (m, 6H), 1.04 (d, J=6.11 Hz, 6H); LCMS [M+H]+ 598.6.
실시예 688: N-[5-[1-(5-시아노-1,3-티아졸-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-5-일]-4-플루오로-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-4-(디플루오로메틸)-6-옥소-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct01045
(S)-4-(디플루오로메틸)-N-(2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로-5-(1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (25 mg, 0.053 mmol), 2-브로모-5-시아노티아졸 (9.94 mg, 0.053 mmol)를 사용하여 실시예 270과 유사한 하기의 절차를 수행하여 표제 화합물 (15 mg, 46 % 수율)을 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 7.94 - 7.87 (m, 1H), 7.75 - 7.68 (m, 1H), 7.65 - 7.57 (m, 1H), 7.32 - 7.07 (m, 1H), 6.92 - 6.86 (m, 1H), 6.73 - 6.67 (m, 1H), 6.14 - 6.06 (m, 1H), 4.30 - 4.24 (m, 2H), 3.73 - 3.68 (m, 2H), 3.02 - 2.96 (m, 1H), 2.95 - 2.90 (m, 1H), 2.85 - 2.78 (m, 2H), 2.45- 2.38 (m, 4H), 2.31 - 2.24 (m, 4H), 1.03 - 0.99 (m, 3H); LCMS [M+H]+ 584.4.
실시예 689: N-[5-[1-(5-시아노-1,3-티아졸-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-5-일]-4-플루오로-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct01046
(S)-N-(2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로-5-(1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)페닐)-4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (25 mg, 0.051 mmol) 및 2-브로모-5-시아노티아졸 (9.56 mg, 0.051 mmol)를 사용하여 실시예 270과 유사한 하기의 절차를 수행하여 표제 화합물 (26.5 mg, 83 % 수율)을 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 7.84 - 7.78 (m, 1H), 7.74 - 7.69 (m, 1H), 7.68 - 7.62 (m, 1H), 7.56 - 7.51 (m, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 1H), 6.95 - 6.88 (m, 1H), 6.13 - 6.07 (m, 1H), 4.27 (br s, 2H), 3.78 - 3.68 (m, 2H), 3.02 - 2.94 (m, 1H), 2.94 - 2.89 (m, 1H), 2.85 - 2.75 (m, 2H), 2.47 - 2.39 (m, 3H), 2.39 - 2.32 (m, 1H), 2.25 - 2.19 (m, 4H), 1.03 - 0.98 (m, 3H); LCMS [M+H]+ 603.5.
실시예 690: N-[5-[1-(5-시아노-1,3-티아졸-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]-4-플루오로-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct01047
(S)-N-(2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로-5-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)페닐)-4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (25 mg, 0.051 mmol, 상기에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조됨) 및 2-브로모-5-시아노티아졸 (9.56 mg, 0.051 mmol)을 사용하여 실시예 270과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물 ( 22 mg, 69 % 수율)을 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 7.84 - 7.79 (m, 1H), 7.77 - 7.71 (m, 1H), 7.68 - 7.62 (m, 1H), 7.56 - 7.52 (m, 1H), 7.48 - 7.41 (m, 1H), 6.93 - 6.85 (m, 1H), 6.03 - 5.97 (m, 1H), 4.16 - 4.07 (m, 2H), 3.84 - 3.74 (m, 2H), 2.99 - 2.94 (m, 1H), 2.94 - 2.88 (m, 1H), 2.84 - 2.77 (m, 2H), 2.64 - 2.56 (m, 2H), 2.47 - 2.39 (m, 1H), 2.38 - 2.30 (m, 1H), 2.26 - 2.19 (m, 4H), 1.03 - 0.98 (m, 3H); LCMS [M+H]+ 603.5
실시예 691: N-[4-플루오로-5-[2-[(2R)-2-메틸모폴린-4-일]피리미딘-4-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct01048
표제 화합물 (21.7 mg, 26% 수율)을, 실시예 384에서 기재된 것과 유사한 절차로 N-(4-플루오로-5-(트리부틸스탄닐)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드 (102 mg, 0.125 mmol) 및 (R)-4-(4-브로모피리미딘-2-일)-2-메틸모폴린 (35.5 mg, 0.138 mmol)를 사용하여 제조했다. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.60 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.12 (dd, J = 5.2, 1.7 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.65 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 11.5, 2.5 Hz, 1H), 3.66 - 3.60 (m, 2H), 3.16 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.08 - 3.02 (m, 1H), 2.70 (dd, J = 13.2, 10.4 Hz, 1H), 2.66 - 2.61 (m, J = 11.2 Hz, 2H), 2.59 - 2.53 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.24 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.17 (d, J = 6.1 Hz, 6H); LCMS HSS [M+1]+ = 604.34.
실시예 692: 4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-4-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct01049
단계 1: 4-(디플루오로메틸)-N-(4-플루오로-5-(트리부틸스탄닐)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드
Figure pct01050
표제 화합물을, 15분 동안 아르곤으로 탈기된 톨루엔 (60 mL) 중 N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(디플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드 (10 g, 17.1 mmol, 1eq)의 교반 용액을 사용하고, 그 다음 헥사부틸디틴 (17.3 mL, 34.12 mmol, 2eq), 이어서 Pd2(dppf)2Cl2.DCM (1.39 g, 1.71 mmol, 0.1eq)을 첨가하고, 그 후, 아르곤 분위기 하에서 24시간 동안 가열 환류시켜서 실시예 384, 단계 1의 제조에 대해 상기에 기재된 순서와 유사하게 제조했다. TLC 분석은 더 적은 극점의 형성을 나타내었다. 반응 혼합물을 셀라이트 베드를 통해 여과하고 EtOAc로 세정하고; 및 여과물을 감압 하에서 증발시켰다. 조 화합물을 pet 에테르 중 0-5% EtOAc을 용출물로서 사용하는 칼럼 크로마토그래피 (중성 알루미나)로 정제하여 4-(디플루오로메틸)-N-(4-플루오로-5-(트리부틸스탄닐)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드 (5.2 g, 36.6% 수율)을 옅은 황색 고체로서 얻었다. TLC: 페트에테르 중 50% EtoAC; Rf: 0.5.
단계 2: 4-(디플루오로메틸)-N-(4-플루오로-5-(2-모폴리노피리미딘-4-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드
Figure pct01051
N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (537 μl)에 4-(디플루오로메틸)-N-(4-플루오로-5-(트리부틸스탄닐)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드 (107 mg, 0.134 mmol)을 용해시켰다. 용액에 4-(4-브로모피리미딘-2-일)모폴린 (36.0 mg, 0.148 mmol), 리튬 염화물 (17.06 mg, 0.402 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 이염화물 (5.18 mg, 7.38 μmol)을 실온에서 첨가하고 그 다음 이것을 120 ℃에서 3시간 동안 마이크로웨이브처리했다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고 그 다음 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 분리하고, 농축시키고 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (0-100%, 89% CH2Cl2, 10% MeOH, 1% NH4Ac/CH2Cl2)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. LCMS [M+1]+ = 672.43.
단계 3: 4-(디플루오로메틸)-N-(4-플루오로-5-(2-모폴리노피리미딘-4-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드
Figure pct01052
생성물을 2 mL의 DCM에 용해시키고 TFA (1027 μl, 13.41 mmol)을 첨가했다. 자주색 용액을 1시간 동안 교반하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 MeOH:NH4OH로 용출하는 양이온 교환 칼럼으로 정제하고 2일 동안 냉동건조하여 생성물을 백색 분말로서 얻었다. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.31 (t, J = 55.1 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 5.2, 1.9 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 3.85 - 3.82 (m, 4H), 3.77 - 3.74 (m, 4H), 3.16 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 2.52 (s, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.15 (d, J = 6.2 Hz, 6H); 19F NMR (471 MHz, MeOD) δ -115.98 (s), -121.71 (s); LCMS [M+1]+ = 572.44.
실시예 693: N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-4-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드
Figure pct01053
단계 1: 4-(디플루오로메틸)-N-(4-플루오로-5-(트리부틸스탄닐)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드
Figure pct01054
15분 동안 아르곤으로 탈기된 톨루엔(70mL) 중 N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (2g, 3.86mmol, 1eq, 실시예 226에서 기재된 절차)의 교반 용액에, 그 다음 헥사부틸디틴 (4.47g, 7.72mmol, 2eq), 이어서 Pd2(dppf)2Cl2 (315mg, 0.386mmol, 0.1eq)을 첨가하고, 그 후, 아르곤 분위기 하에서 24시간 동안 가열 환류했다. TLC 분석은 더 적은 극점의 형성을 나타내었다. 반응 혼합물을 셀라이트 베드를 통해 여과하고 EtOAc로 세정하고; 및 여과물을 감압 하에서 증발시켰다. 조 화합물을 DCM 중 0-5% MeOH을 용출물로서 사용하는 칼럼 크로마토그래피 (염기성 알루미나)로 정제하여 4-(디플루오로메틸)-N-(4-플루오로-5-(트리부틸스탄닐)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드 (1.4 g, 50%)를 옅은 황색 고체로서 얻었다. LCMS [M+1]+ = 731.4.
단계 2: N-(4-플루오로-5-(2-모폴리노피리미딘-4-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드
Figure pct01055
N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (592 μl)에 N-(4-플루오로-5-(트리부틸스탄닐)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (108 mg, 0.148 mmol)을 용해시켰다. 용액에 4-(4-브로모피리미딘-2-일)모폴린 (39.8 mg, 0.163 mmol), 리튬 염화물 (18.83 mg, 0.444 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 이염화물 (5.72 mg, 8.14 μmol)을 실온에서 첨가하고 그 다음 이것을 120 ℃에서 3시간 동안 마이크로웨이브처리했다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고 그 다음 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 분리하고, 농축시키고 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (0-100%, 89% CH2Cl2, 10% MeOH, 1% NH4Ac/CH2Cl2)로 정제하고, 분획을 농축시키고 2일 동안 냉동건조하여 생성물을 백색 분말로서 얻었다. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.58 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.13 (dd, J = 5.2, 2.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 3.86 - 3.83 (m, 4H), 3.77 - 3.75 (m, 4H), 3.64 (s, 3H), 3.13 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 11.3 Hz, 2H), 2.53 - 2.48 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.15 (d, J = 6.3 Hz, 6H); LCMS HSS [M+1]+ = 604.34.
실시예 694: N-[4-플루오로-5-[2-[(2R)-2-메틸모폴린-4-일]피리미딘-4-일]-2-[(3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드
Figure pct01056
표제 화합물을, (S)-4-(4-브로모피리미딘-2-일)-2-메틸모폴린 대신에 4-(4-브로모피리미딘-2-일)모폴린을 사용하여 실시예 693의 제조를 위해 상기에 기재된 순서와 유사하게 제조했다. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.12 (dd, J = 5.2, 1.9 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.65 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 11.5, 2.5 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.62 - 3.59 (m, 1H), 3.14 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 3.07 - 3.01 (m, 1H), 2.70 (dd, J = 13.2, 10.4 Hz, 1H), 2.63 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 2.52 (ddd, J = 10.1, 7.6, 4.5 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.23 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.16 (d, J = 6.2 Hz, 6H); LCMS [M+1]+ = 618.34.
실시예 695: N-[4-플루오로-5-[2-(옥산-4-일옥시)피리미딘-4-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct01057
단계 1: 4-브로모-2-(메틸티오)피리미딘
Figure pct01058
ACN (100mL) 중 2-(메틸티오)피리미딘-4(3H)-온 (5 g, 35.21 mmol, 1eq)의 교반 용액에 POBr3 (12.1 g, 42.3 mmol, 1.2 eq)을 RT에서 첨가하고, 그 다음 반응 5시간 동안 혼합물을 80 ℃로 가열시켰다. TLC으로 모니터링하고, 반응 혼합물을 rt로 냉각시키고 빙랭수에서 켄칭하고 그 다음 EtOAc (2X100mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 조 화합물로 농축했다. 조 화합물을 pet 에테르 중 0-10% EtOAc을 용출물로서 사용하는 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 100-200 메쉬)로 정제하여 4-브로모-2-(메틸티오)피리미딘 (6g, 83%)을 황백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 204.9.
단계 2: 4-브로모-2-(메틸설포닐)피리미딘
Figure pct01059
교반된 30% H2O2 (6g, 29.4 mmol, 1 eq)에 암모늄 몰리브데이트 4수화물 (1.09g, 0.88mmol, 0.03eq)을 0 ℃에서 나누어서 첨가하고, 그 다음 20분 동안 교반하고, 그 다음 4-브로모-2-(메틸티오)피리미딘 (6g, 29.41mmol, 1eq)의 용액을 0 ℃에서 느리게 첨가하고 그 다음 RT에서 3시간 동안 교반되도록 했다. TLC으로 모니터링하고, 반응 혼합물을 조 화합물로 농축하고, 이것을 냉수로 희석하고 그 다음 DCM (3X100mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 5% H2SO4 용액 및 물로 세정하고 그 다음 Na2SO4 상에서 건조시키고 조 화합물로 농축했다. 조 화합물을 pet 에테르 중 0-40% EtOAc을 용출물로서 사용하는 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 100-200 메쉬)로 정제하여 4-브로모-2-(메틸설포닐)피리미딘 (6g, 86%)을 황백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 238.84.
단계 3: 4-브로모-2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)피리미딘
Figure pct01060
THF 중 테트라하이드로-2H-피란-4-올 (1.66 mL, 16.31 mmol, 1.1eq)의 교반 용액에 K-tOBu (17.79 mL, 17.79 mmol, 1.2eq, THF 중 1M)을 0 ℃에서 첨가하고 20분 동안 계속하고, 그 다음 반응 혼합물을 -78 ℃로 냉각시키고 이것에 50 mL의 THF 중 4-브로모-2-(메틸설포닐)피리미딘 (3.5g, 14.83 mmol, 1eq)의 용액을 느리게 첨가하고 -78℃에서 3시간 동안 계속했다. TLC로 모니터링한 후, 반응 혼합물을 디에틸 에테르 (200mL)로 희석하고 물로 세정했다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 조 화합물로 농축했다. 조 화합물을 pet 에테르 중 0-20% EtOAc을 용출물로서 사용하는 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 100-200 메쉬)로 정제하여 4-브로모-2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)피리미딘 (3.2g, 83%)을 백색 고체로서 얻었다. LC-MS: [M+H]+ 259.09.
단계 4: N-[4-플루오로-5-[2-(옥산-4-일옥시)피리미딘-4-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct01061
표제 화합물 (10.2 mg, 12.3% 수율)을, N-(4-플루오로-5-(트리부틸스탄닐)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드 (108 mg, 0.132 mmol) 및 4-브로모-2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)피리미딘 (37.7 mg, 0.146 mmol)을 사용하여 실시예 384의 제조에 대해 상기에 기재된 커플링 절차와 유사하게 제조했다. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.72 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.92 (s, J = 4.6 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 4.1 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.35 (ddd, J = 13.0, 8.7, 4.2 Hz, 1H), 4.00 (dt, J = 12.0, 4.4 Hz, 2H), 3.67 (ddd, J = 12.0, 9.3, 2.9 Hz, 2H), 3.17 (dt, J = 3.4, 1.6 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 2.58 - 2.54 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.21 - 2.16 (m, 2H), 1.88 - 1.81 (m, 2H), 1.17 (d, J = 6.4 Hz, 6H); LCMS [M+1]+ = 605.39.
실시예 696: N-[5-[1-(5-시아노-1,3-티아졸-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct01062
N-(4-플루오로-5-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (25 mg, 0.049 mmol) 및 2-브로모-5-시아노티아졸 (9.31 mg, 0.049 mmol)을 사용하여 실시예 270과 유사한 절차로 표제 화합물 (10.5 mg, 33 % 수율)을 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 7.86 - 7.82 (m, 1H), 7.77 - 7.72 (m, 1H), 7.72 - 7.64 (m, 1H), 6.89 - 6.83 (m, 1H), 6.82 - 6.78 (m, 1H), 6.03 - 5.96 (m, 1H), 4.13 - 4.08 (m, 2H), 3.82 - 3.71 (m, 2H), 2.97 - 2.87 (m, 2H), 2.64 - 2.54 (m, 2H), 2.52 - 2.39 (m, 4H), 2.30 - 2.24 (m, 3H), 1.08 - 1.03 (m, 6H); LCMS [M+H]+ 616.4.
실시예 697: N-[4-플루오로-5-[2-[(2R,6S)-2,6-디메틸모폴린-4-일]피리미딘-4-일]-2-[(3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct01063
단계 1: 2-((2S,6R)-2,6-디메틸모폴리노)피리미딘-4(3H)-온
Figure pct01064
2-메틸티오-4-피리미돈 (0.6 g, 4.22 mmol)에 시스-2,6-디메틸모폴린 (0.650 mL, 5.28 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 145 ℃로 2시간 동안 마이크로웨이브에서 가열시키고, 그 다음 실온으로 냉각시켰다. 고체를 에탄올 로부터 결정화했다. 백색 니들을 EtOH로 세정하고 4000 RPM에서 원심분리로 수집했다. 생성물을 2일 동안 냉동건조하여 2-((2S,6R)-2,6-디메틸모폴리노)피리미딘-4(3H)-온 (308 mg, 35% 수율)을 백색 분말로서 얻었다. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.63 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 3.64 (dqd, J = 12.5, 6.2, 2.4 Hz, 2H), 2.62 (dd, J = 13.2, 10.7 Hz, 2H), 1.21 (d, J = 6.2 Hz, 6H); LCMS C18 [M+1]+ = 210.0.
단계 2: (2S,6R)-4-(4-브로모피리미딘-2-일)-2,6-디메틸모폴린
Figure pct01065
아세토니트릴 (5161 μl) 중 2-((2S,6R)-2,6-디메틸모폴리노)피리미딘-4(3H)-온 (108 mg, 0.516 mmol) 및 인(V) 옥시브로마이드 (192 mg, 0.671 mmol)의 혼합물을 82 ℃에서 1시간 동안 가열했다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 농축하고, 얼음에 부었다. 수득한 혼합물을 NaHCO3의 포화 용액으로 중화하고, 그 다음 메틸렌 염화물로 추출했다. 유기상을 농축시키고 실리카겔상 플래시 칼럼 크로마토그래피 (0-100%, 89% CH2Cl2, 10% MeOH, 1% NH4Ac/CH2Cl2)로 정제하여 (2S,6R)-4-(4-브로모피리미딘-2-일)-2,6-디메틸모폴린 (106 mg, 74% 수율)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.07 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 13.2, 1.2 Hz, 2H), 3.60 (dqd, J = 12.5, 6.2, 2.4 Hz, 2H), 2.56 (dd, J = 13.3, 10.7 Hz, 2H), 1.21 (d, J = 6.2 Hz, 6H); LCMS HSS [M+1]+ = 271.77.
단계 3: N-(5-(2-((2S,6R)-2,6-디메틸모폴리노)피리미딘-4-일)-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드
Figure pct01066
N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (539 μl)에 용해된 N-(4-플루오로-5-(트리부틸스탄닐)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드 (110 mg, 0.135 mmol)을 용해시켰다. 용액에 (2S,6R)-4-(4-브로모피리미딘-2-일)-2,6-디메틸모폴린 (40.4 mg, 0.148 mmol), 리튬 염화물 (17.15 mg, 0.405 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 이염화물 (5.21 mg, 7.42 μmol)을 실온에서 첨가하고 그 다음 이것을 120 ℃에서 3시간 동안 마이크로웨이브처리했다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고 그 다음 이것을 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 분리하고, 농축시키고 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (0-100%, 89% CH2Cl2, 10% MeOH, 1% NH4Ac/CH2Cl2)로 정제하여 N-(5-(2-((2S,6R)-2,6-디메틸모폴리노)피리미딘-4-일)-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드를 얻었다. LCMS [M+1]+ = 718.26.
단계 4: N-[4-플루오로-5-[2-[(2R,6S)-2,6-디메틸모폴린-4-일]피리미딘-4-일]-2-[(3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct01067
생성물을 2 mL의 DCM에 용해시키고 TFA (1033 μl, 13.49 mmol)을 첨가했다. 자주색 용액을 1시간 동안 교반하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을, 분취 HPLC 이어서 MeOH:NH4OH로 용출하는 양이온 교환 칼럼을 사용하여 정제하고 2일 동안 냉동건조하여 N-(5-(2-((2S,6R)-2,6-디메틸모폴리노)피리미딘-4-일)-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (19 mg, 23% 수율)을 백색 분말로서 얻었다. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.53 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.01 (dd, J = 5.2, 1.7 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.57 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.56 (ddd, J = 10.4, 6.3, 2.4 Hz, 2H), 3.06 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.56 - 2.45 (m, 6H), 2.28 (s, 3H), 1.14 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.08 (d, J = 6.1 Hz, 6H); 19F NMR (471 MHz, MeOD) δ -63.66 (s), -115.74 (s); LCMS [M+1]+ = 618.34.
실시예 698: N-[4-플루오로-5-[2-[(2R,6S)-2,6-디메틸모폴린-4-일]피리미딘-4-일]-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct01068
단계 1: (S)-N-(2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로-5-(트리부틸스탄닐)페닐)-4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드
Figure pct01069
톨루엔 (40mL) 중 (S)-N-(5-브로모-2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로페닐)-4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드 (4 g, 6.77mmol, 1eq)의 교반 용액에 15분 동안 아르곤으로 탈기시키고, 그 다음 헥사부틸디틴 (6.89mL, 13.5mmol, 2eq), 이어서 Pd2(dppf)2Cl2 (0.55g, 0.67mmol, 0.1eq)을 첨가하고, 그 후, 아르곤 분위기 하에서 16시간 동안 가열 환류했다. TLC 분석은 더 적은 극점의 형성을 나타내었다. 반응 혼합물을 셀라이트 베드를 통해 여과하고 EtOAc로 세정하고; 여과물을 감압 하에서 증발시켰다. 조 화합물을 pet 에테르 중 0-30% EtOAc을 용출물로서 사용하는 칼럼 크로마토그래피 (중성 알루미나)로 정제하여 (S)-N-(2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로-5-(트리부틸스탄닐)페닐)-4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드 (2.8 g, 51%)를 옅은 황색 액체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 803.16.
단계 2: N-(5-(2-((2S,6R)-2,6-디메틸모폴리노)피리미딘-4-일)-2-((S)-3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드
Figure pct01070
표제 화합물 (10.1 mg, 12% 수율)을, (S)-N-(2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로-5-(트리부틸스탄닐)페닐)-4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드 (115 mg, 0.143 mmol) 및 (2S,6R)-4-(4-브로모피리미딘-2-일)-2,6-디메틸모폴린 (42.9 mg, 0.158 mmol)을 사용하여 실시예 697의 제조를 위해 상기에 기재된 순서와 유사하게 제조했다. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.11 (dd, J = 5.2, 1.7 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.67 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 3.66 (ddd, J = 10.3, 6.2, 2.3 Hz, 2H), 3.21 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.15 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.96 (t, J = 10.2 Hz, 2H), 2.63 - 2.57 (m, 4H), 2.45 (s, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.24 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.15 (d, J = 6.3 Hz, 3H); 19F NMR (471 MHz, MeOD) δ -63.74 (s), -115.95 (s); LCMS HSS [M+1]+ = 604.27.
실시예 699: (1-메틸사이클로부틸) 4-[2-플루오로-5-[[6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카보닐]아미노]-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-2,3,6,7-테트라하이드로아제핀-1-카복실레이트
Figure pct01071
DCM (3 ml) 중 N-(4-플루오로-5-(2,3,6,7-테트라하이드로-1H-아제핀-4-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (30.6 mg, 0.059 mmol) 및 1-메틸사이클로부틸 (4-니트로페닐) 카보네이트 (15.48 mg, 0.062 mmol)의 용액에 피리딘 (0.019 ml, 0.235 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 90 ℃에서 1시간 동안 가열했다. 그것을 냉각하고 셀라이트 상에서 농축했다. 조물질을 Isco (0-5 % MeOH 및 0-0.5 % NH4OH 를 함유하는 DCM로 용출하는 4 g 실리카 칼럼) 상에서 정제했다. 원하는 생성물을 물/아세토니트릴로부터 동결건조하여 표제 화합물을 백색 솜털 같은 분말 (18 mg, 0.027 mmol, 46.0 % 수율)로서 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 7.91 (br d, J=3.9 Hz, 1H), 7.70 - 7.59 (m, 1H), 6.95 - 6.87 (m, 2H), 6.00 - 5.88 (m, 1H), 4.04 (br s, 2H),3.69 - 3.61 (m, 2H), 3.61 - 3.52 (m, 1H), 3.00 (br d, J=10.9 Hz, 2H), 2.61 (br d, J=5.7 Hz, 2H), 2.56 (br d, J=11.2 Hz, 2H), 2.52 - 2.41 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.34 - 2.25 (m, 2H), 2.17 - 2.04 (m, 2H), 1.92 (br d, J=5.7 Hz, 1H), 1.81 (br dd, J=2.2, 5.1 Hz, 1H), 1.75 - 1.62 (m, 1H), 1.59 - 1.53 (m, 3H), 1.15 (d, J=5.9 Hz, 6H); LCMS 634.
실시예 700: N-[5-[1-(5-시아노-1,3-티아졸-2-일)-2,3,6,7-테트라하이드로아제핀-4-일]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct01072
N-(4-플루오로-5-(2,3,6,7-테트라하이드로-1H-아제핀-4-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (30 mg, 0.058 mmol) 및 2-브로모-5-시아노티아졸 (10.87 mg, 0.058 mmol)을 사용하여 실시예 270과 유사한 절차를 수행하여 표제 화합물을 백색 솜털 같은 분말 (23 mg, 0.035 mmol, 60.3 % 수율)로서 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 7.81 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.55 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 6.85 - 6.79 (m, 2H), 6.02 - 5.95 (m, 1H), 4.24 (br d, J=5.1 Hz, 2H), 3.81 (br t, J=5.4 Hz, 3H), 2.89 (br d, J=11.0 Hz, 3H), 2.59 - 2.53 (m, 3H), 2.45 (br d, J=11.4 Hz, 3H), 2.41 (br d, J=4.5 Hz, 2H), 2.25 (s, 4H), 2.02 - 1.95 (m, 2H), 1.04 (d, J=6.0 Hz, 6H); LCMS [M+H]+ 630.
실시예 701: N-[5-[1-(2-시아노피리미딘-4-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-5-일]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct01073
NMP 중 탄산세슘 (32.1 mg, 0.099 mmol),4-브로모피리미딘-2-카보니트릴 (9.97 mg, 0.054 mmol), 및 N-(4-플루오로-5-(1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (25 mg, 0.049 mmol)의 혼합물을 오일욕에서 85 ℃에서 0.5 - 5시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, DCM과 물 사이에서 분할시키고, 유기상을 분리하고, 수성상을을 DCM (2X)로 추출하고, 조합된 유기상을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 갈색 잔류물을 얻었고, 이것을 셀라이트 상에서 농축하고 0-5 % MeOH 및 0-0.5 % NH4OH를 함유하는 DCM로 용출하는 Isco (4 g) 칼럼 상에서 정제했다. 원하는 생성물을 황백색 고체 (10 mg, 32 %)로서 단리했다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.12 - 8.07 (m, 1H), 7.87 - 7.82 (m, 1H), 7.71 - 7.64 (m, 1H), 6.93 - 6.85 (m, 2H), 6.82 - 6.78 (m, 1H), 6.14 - 6.04 (m, 1H), 4.50 - 4.18 (m, 2H), 3.97 - 3.69 (m, 2H), 3.00 - 2.91 (m, 2H), 2.52 - 2.46 (m, 2H), 2.46 - 2.40 (m, 2H), 2.38 - 2.33 (m, 2H), 2.28 - 2.25 (m, 3H), 1.07 - 1.04 (m, 6H), 0.04 - 0.02 (m, 1H); LCMS [M+H]+ 611.5.
실시예 702 (3,3-디플루오로사이클로부틸) 4-[5-[[4-(디플루오로메틸)-6-옥소-1H-피리딘-3-카보닐]아미노]-2-플루오로-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트
Figure pct01074
4-(디플루오로메틸)-N-(4-플루오로-5-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (25 mg, 0.051 mmol) 및 3,3-디플루오로사이클로부틸-(4-니트로페닐) 카보네이트 (15.35 mg, 0.056 mmol)을 사용하여 실시예 253과 유사한 절차로 표제 화합물 (21 mg, 63 % 수율)을 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ 7.85-7.91 (m, 1H), 7.56 (d, J=8.19 Hz, 1H), 7.07-7.32 (m, 1H), 6.81 (d, J=12.47 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.88 (br. s., 1H), 4.78-4.84 (m, 1H), 3.95-4.08 (m, 2H), 3.51-3.62 (m, 2H), 2.88-2.97 (m, 4H), 2.55-2.67 (m, 2H), 2.55-2.67 (m, 2H), 2.36-2.48 (m, 6H), 2.24 (s, 3H), 1.03 (d, J=5.99 Hz, 6H); LCMS [M+H]+ 624.5.
실시예 703: (3,3-디플루오로사이클로부틸) 4-[5-[[4-(디플루오로메틸)-6-옥소-1H-피리딘-3-카보닐]아미노]-2-플루오로-4-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트
Figure pct01075
(S)-4-(디플루오로메틸)-N-(2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로-5-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (25 mg, 0.053 mmol) 및 3,3-디플루오로사이클로부틸 (4-니트로페닐) 카보네이트 (15.80 mg, 0.058 mmol)을 사용하여 실시예 253과 유사한 절차를 수행하여 표제 화합물 (26 mg, 77 % 수율)을 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ 7.86-7.92 (m, 1H), 7.57 (d, J=8.19 Hz, 1H), 7.07-7.31 (m, 1H), 6.84 (d, J=12.47 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.88 (br. s., 1H), 4.79-4.86 (m, 1H), 3.95-4.10 (m, 2H), 3.51-3.63 (m, 2H), 2.88-2.99 (m, 4H), 2.75-2.83 (m, 2H), 2.54-2.68 (m, 2H), 2.37-2.45 (m, 4H), 2.22-2.29 (m, 4H), 1.00 (d, J=6.36 Hz, 3H); LCMS [M+H]+ 610.5.
실시예 704: (3,3-디플루오로사이클로부틸) 5-[5-[[4-(디플루오로메틸)-6-옥소-1H-피리딘-3-카보닐]아미노]-2-플루오로-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트
Figure pct01076
4-(디플루오로메틸)-N-(4-플루오로-5-(1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (25 mg, 0.051 mmol) 및 3,3-디플루오로사이클로부틸 (4-니트로페닐) 카보네이트 (15.35 mg, 0.056 mmol)을 사용하여 실시예 253과 유사한 절차를 수행하여 표제 화합물 (26 mg, 77 % 수율)을 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ 7.88 (s, 1H), 7.55 (d, J=8.07 Hz, 1H), 7.07-7.32 (m, 1H), 6.84 (d, J=12.35 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.99 (br. s., 1H), 4.78-4.84 (m, 1H), 4.15 (d, J=17.12 Hz, 2H), 3.52 (d, J=19.81 Hz, 2H), 2.93 (d, J=11.13 Hz, 4H), 2.60 (d, J=6.36 Hz, 2H), 2.43-2.50 (m, 2H), 2.35-2.43 (m, 2H), 2.25 (s, 5H), 1.04 (d, J=5.99 Hz, 6H); LCMS [M+H]+ 624.
실시예 705: (3,3-디플루오로사이클로부틸) 5-[5-[[4-(디플루오로메틸)-6-옥소-1H-피리딘-3-카보닐]아미노]-2-플루오로-4-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트
Figure pct01077
(S)-4-(디플루오로메틸)-N-(2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로-5-(1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (25 mg, 0.053 mmol) 및 3,3-디플루오로사이클로부틸 (4-니트로페닐) 카보네이트 (15.80 mg, 0.058 mmol)을 사용하여 실시예 253과 유사한 절차를 수행하여 표제 화합물 (23 mg, 68 % 수율)을 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ 11.86-11.88 (m, 1H), 7.86-7.92 (m, 1H), 7.57 (d, J=8.07 Hz, 1H), 7.07-7.32 (m, 1H), 7.07-7.32 (m, 1H), 7.07-7.32 (m, 1H), 6.86 (d, J=12.23 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.99 (br. s., 1H), 4.78-4.85 (m, 1H), 4.15 (d, J=17.36 Hz, 2H), 3.53 (d, J=19.68 Hz, 2H), 2.88-3.00 (m, 4H), 2.76-2.83 (m, 2H), 2.60 (d, J=5.50 Hz, 2H), 2.37-2.44 (m, 2H), 2.23-2.31 (m, 6H), 1.00 (d, J=6.24 Hz, 3H); LCMS [M+H]+ 610.5.
실시예 706: (3,3-디플루오로사이클로부틸) 5-[2-플루오로-5-[[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노]-4-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트
Figure pct01078
(S)-N-(2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로-5-(1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)페닐)-4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (25 mg, 0.051 mmol) 및 3,3-디플루오로사이클로부틸 (4-니트로페닐) 카보네이트 (15.19 mg, 0.056 mmol)을 사용하여 실시예 253과 유사한 절차로 표제 화합물 (22.5 mg, 67 % 수율)을 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 7.79 - 7.73 (m, 1H), 7.67 - 7.62 (m, 1H), 7.56 - 7.52 (m, 1H), 7.47 - 7.42 (m, 1H), 6.93 - 6.86 (m, 1H), 6.05 - 5.99 (m, 1H), 4.85 - 4.78 (m, 1H), 4.23 - 4.13 (m, 2H), 3.58 - 3.48 (m, 2H), 2.99 - 2.88 (m, 4H), 2.84 - 2.77 (m, 2H), 2.66 - 2.54 (m, 2H), 2.47 - 2.39 (m, 1H), 2.38 - 2.32 (m, 1H), 2.29 - 2.20 (m, 6H), 1.02 - 0.99 (m, 3H); LCMS [M+H]+ 629.4.
실시예 707: (3,3-디플루오로사이클로부틸) 4-[2-플루오로-5-[[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노]-4-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트
Figure pct01079
(S)-N-(2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로-5-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)페닐)-4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (25 mg, 0.051 mmol) 및 3,3-디플루오로사이클로부틸 (4-니트로페닐) 카보네이트 (15.19 mg, 0.056 mmol)을 사용하여 실시예 253과 유사한 절차를 수행하여 표제 화합물 (17 mg, 51 % 수율)을 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ 7.77 (d, J=8.07 Hz, 1H), 7.64 (dd, J=5.32, 8.50 Hz, 1H), 7.54 (dd, J=2.38, 9.11 Hz, 1H), 7.45 (dt, J=2.38, 8.28 Hz, 1H), 6.87 (d, J=12.35 Hz, 1H), 5.90 (br. s., 1H), 4.79-4.85 (m, 1H), 3.98-4.09 (m, 2H), 3.54-3.63 (m, 2H), 2.88-2.98 (m, 4H), 2.76-2.82 (m, 2H), 2.56-2.67 (m, 2H), 2.39-2.47 (m, 3H), 2.31-2.37 (m, 1H), 2.19-2.25 (m, 4H), 0.99 (d, J=6.36 Hz, 3H); LCMS [M+H]+ 629.5.
실시예 708: N-[5-[1-(2-시아노피리미딘-4-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]-4-플루오로-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-4-(디플루오로메틸)-6-옥소-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct01080
NMP에서 탄산세슘 (34.3 mg, 0.105 mmol),4-브로모피리미딘-2-카보니트릴 (10.64 mg, 0.058 mmol) 및 (S)-4-(디플루오로메틸)-N-(2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로-5-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (25 mg, 0.053 mmol)를 사용하여 실시예 270과 유사한 하기의 절차로 표제 화합물 (5.5 mg, 17 % 수율)을 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.35 - 8.19 (m, 1H), 8.15 - 8.08 (m, 1H), 7.98 - 7.90 (m, 1H), 7.62 - 7.53 (m, 1H), 7.31 - 7.06 (m, 1H), 6.95 - 6.81 (m, 2H), 6.72 - 6.68 (m, 1H), 6.06 - 5.99 (m, 1H), 4.31 - 4.03 (m, 2H), 4.01 - 3.72 (m, 2H), 3.28 - 3.23 (m, 1H), 3.15 - 3.07 (m, 2H), 3.01 - 2.89 (m, 3H), 2.72 - 2.61 (m, 4H), 2.54 (br s, 2H), 1.21 - 1.19 (m, 3H); LCMS [M+H]+ 579.5.
실시예 709: N-[5-[1-(2-시아노피리미딘-4-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct01081
NMP에서 탄산세슘 (32.1 mg, 0.099 mmol), 4-브로모피리미딘-2-카보니트릴 (9.97 mg, 0.054 mmol) 및 N-(4-플루오로-5-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (25 mg, 0.049 mmol)를 사용하여 실시예 270과 유사한 하기의 절차를 수행하여 표제 화합물 (6 mg, 19 % 수율)을 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.14 - 8.09 (m, 1H), 7.89 - 7.83 (m, 1H), 7.75 - 7.69 (m, 1H), 6.95 - 6.90 (m, 1H), 6.89 - 6.79 (m, 2H), 6.08 - 5.99 (m, 1H), 4.31 - 4.05 (m, 2H), 4.00 - 3.73 (m, 2H), 3.08 - 3.03 (m, 2H), 3.01 - 2.88 (m, 2H), 2.70 - 2.63 (m, 2H), 2.58 - 2.53 (m, 5H), 1.20- 1.18 (m, 6H); LCMS [M+H]+ 611.4.
실시예 710: N-[5-[4-(사이클로헥실카바모일)-3,5-디플루오로페닐]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct01082
단계 1: 2',3,5-트리플루오로-5'-(6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미도)-4'-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-카복실산
Figure pct01083
N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드 (300 mg, 0.495 mmol), 3,5-디플루오로-4-카복시페닐붕산 (200 mg, 0.991 mmol) 및 제3 인산칼륨 시약 등급, >=98% (158 mg, 0.743 mmol)을 1,4-디옥산 (10 ml)에서 혼합했다. 물을 첨가하고 바이알을 질소로 씻어 내었다. 반응 혼합물을 전자렌지 반응기에서 1시간 동안 100 ℃에서 가열했다. 반응 혼합물을 rt로 냉각시키고, DCM과 물 사이에서 분할시키고, 시트르산 (1N, 0.8 ml, PH 5~6)로 중화했다. 수성상을을 DCM/i-PrOH/CHCl3로 몇 번 추출했다. 화합물은 현탁액을 형성했다. 일부 염수 및 일부 물을 첨가하여 현탁액을 분쇄했다. 우유빛 유기층을 건조없이 있는 그대로 증발시켰다. 조 생성물을 DCM (5 ml)에 현탁시키고, TFA (2 ml)을 첨가했다. 현탁액을 rt에서 30분 동안 교반하고, LCMS는 완료를 나타내었다. 용매를 증발 제거하고 잔류물을 MeOH에 용해시키고 MeOH로 사전 세정된 양이온교환수지 카트리지 (2 g porapak, 20 cc 수용력)에 통과시키고, 이것을 MeOH 그 다음 MeOH 중 3% NH4OH로 용출시켰다. 모든 생성물을 함유하는 분획을 농축시켰다. 잔류물을 일부 아세토니트릴에서 취하고, 일부 물을 첨가했다. 그 다음 그것을 동결건조시켜 생성물을 밝은 황색 솜털 같은 분말로서 얻었다. LCMS [M+H]+ 583.2.
단계 2: N-[5-[4-(사이클로헥실카바모일)-3,5-디플루오로페닐]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct01084
HATU (29.4 mg, 0.077 mmol), 사이클로헥실아민 (7.66 mg, 0.077 mmol) 및 2',3,5-트리플루오로-5'-(6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미도)-4'-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-카복실산 (30 mg, 0.052 mmol)을 30 ml 바이알에 충전했다. N,N-디메틸포름아미드 (1.5 ml)을 첨가하고, 그 다음 혼합물을 rt에서 5분 동안 교반하고, N,N-디이소프로필에틸아민 (0.036 ml, 0.206 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하고 반응을 중단된. 그것을 역상 Isco (C18 13.3 g 칼럼; 용출물: 10%, 10-70%, 그 다음 70% AcCN/물)로 정제시켜 표제 화합물을, 동결건조 후에, 백색 솜털 같은 분말로서 얻었다 (6.7 mg, 9.59 μmol, 18.6 % 수율). 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 7.88 (s, 1H), 7.83 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.16 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.97 (d, J=12.3 Hz, 1H), 6.82 - 6.77 (m, 1H), 3.82 - 3.72 (m, 1H), 2.99 (br d, J=11.2 Hz, 2H), 2.89 (s, 1H), 2.54 - 2.49 (m, 2H), 2.47 - 2.39 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.92 - 1.84 (m, 2H), 1.75 -1.66 (m, 2H), 1.62 - 1.54 (m, 1H), 1.38 - 1.28 (m, 2H), 1.27 - 1.10 (m, 4H), 1.06 (d, J=6.1 Hz, 6H); LCMS [M+H]+ 664.
실시예 711: N-[5-[4-[(2,2-디메틸사이클로헥실)카바모일]-3,5-디플루오로페닐]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct01085
실시예 711을, 2,2-디메틸사이클로헥산아민 (10.16 mg, 0.080 mmol) 및 2',3,5-트리플루오로-5'-(6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미도)-4'-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-카복실산 (31 mg, 0.053 mmol)을 사용하여 실시예 710의 것과 유사한 절차로 제조하여 표제 화합물을 백색 솜털 같은 분말 (3 mg, 4.08 μmol, 7.7 % 수율)로서 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 7.98 (s, 1H), 7.85 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.17 (br d, J=8.3 Hz, 2H), 6.97 (d, J=12.3 Hz, 1H), 6.71 - 6.66 (m, 1H), 3.79 (dd, J=4.1, 11.4 Hz, 1H), 2.99 (br d, J=11.5 Hz, 3H), 2.87 (br d, J=11.4 Hz, 1H), 2.54 - 2.48 (m, 2H), 2.45 - 2.37 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.73 - 1.66 (m, 1H), 1.61 - 1.55 (m, 1H), 1.51 - 1.40 (m, 4H), 1.39 - 1.23 (m, 4H), 1.05 (d, J=6.2 Hz, 6H), 0.93 (s, 3H), 0.84 (s, 3H); LCMS [M+H]+ 692.
실시예 712: N-[5-[4-(사이클로프로필메틸카바모일)-3,5-디플루오로페닐]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct01086
실시예 712을, 아미노메틸사이클로프로판 (5.49 mg, 0.077 mmol) 및 2',3,5-트리플루오로-5'-(6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미도)-4'-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-카복실산 (30 mg, 0.052 mmol)을 사용하여 실시예 710의 것과 유사한 절차로 제조하여 표제 화합물을 백색 솜털 같은 분말 (5.7 mg, 8.52 μmol, 16.54 % 수율)로서 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 7.91 (s, 1H), 7.84 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.18 (br d, J=8.6 Hz, 2H), 6.98 (d, J=12.3 Hz, 1H), 6.79 - 6.72 (m, 1H), 2.99 (br d, J=11.2 Hz, 2H), 2.55 - 2.48 (m, 2H), 2.47 - 2.37 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.06 (d, J=6.2 Hz, 6H), 0.99 (ddd, J=5.1, 7.2, 12.0 Hz, 1H), 0.47 - 0.43 (m, 2H), 0.20 (q, J=4.9 Hz, 2H); LCMS [M+H]+ 636.
실시예 713: N-[4-플루오로-5-[2-(모폴린-4-일메틸)-1,3-티아졸-4-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct01087
표제 화합물을, 4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴산 (16.48 mg, 0.054 mmol), HATU (20.39 mg, 0.054 mmol) 및 4-플루오로-5-(2-(모폴리노메틸)티아졸-4-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)아닐린 (15 mg, 0.036 mmol)로부터 실시예 482의 제조에 대해 사용된 것과 유사한 순서를 사용하여 제조하여 표제 화합물 (6.2 mg, 29 % 수율)을 얻었다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 12.81 - 12.20 (m, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.30 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.82 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.02 (d, J=13.1 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.65 - 3.58 (m, 4H), 3.03 (br d, J=11.0 Hz, 2H), 2.54 (br s, 4H), 2.48 - 2.43 (m, 2H), 2.37 - 2.31 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.00 (d, J=6.0 Hz, 6H); LCMS [M+H]+: 609.2.
실시예 714: N-[4-플루오로-5-[1-(2-모폴린-4-일에틸)피라졸-4-일]-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct01088
표제 화합물 (13 mg, 26% 수율)을, (S)-N-(5-브로모-2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로페닐)-4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드 (0.050 g, 0.085 mmol) 및 1-(2-모폴리노에틸)-1H-피라졸-4-붕산, 피나콜 에스테르 (0.031 g, 0.101 mmol)로부터 실시예 39에서 기재된 것과 유사한 방식으로 제조했다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 12.53 (br s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.87 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.02 (d, J=12.7 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.28 (t, J=6.5 Hz, 2H), 3.55 (t, J=4.5 Hz, 4H), 3.02 - 2.94 (m, 2H), 2.81 - 2.71 (m, 4H), 2.42 (br s, 4H), 2.40 - 2.29 (m, 3H), 2.21 (s, 3H), 0.97 (d, J=6.2 Hz, 3H); LCMS [M+H]+: 592.4.
실시예 715: 4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-[1-(2-모폴린-4-일에틸)피라졸-4-일]-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소피리딘-3-카복사미드
Figure pct01089
표제 화합물을, (S)-N-(5-브로모-2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로페닐)-4-(디플루오로메틸)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (0.050 g, 0.103 mmol) 및 1-(2-모폴리노에틸)-1H-피라졸-4-붕산, 피나콜 에스테르 (0.038 g, 0.123 mmol)를 사용하여 실시예 217의 제조에서 기재된 것과 절차에 따라 제조했다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 9.42 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.12 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.80 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.48 - 7.23 (m, 1H), 7.03 (d, J=12.6 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.28 (t, J=6.5 Hz, 2H), 4.20 (t, J=6.6 Hz, 1H), 3.56 - 3.53 (m, 8H), 3.03 - 2.94 (m, 2H), 2.83 - 2.69 (m, 5H), 2.44 - 2.39 (m, 7H), 2.32 (dt, J=2.7, 10.9 Hz, 1H), 2.20 (s, 4H), 0.97 (d, J=6.2 Hz, 3H); LCMS [M+H]+: 588.2.
실시예 716: N-[4-플루오로-5-[1-(2-모폴린-4-일에틸)피라졸-4-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct01090
표제 화합물 (19 mg, 38% 수율)을, N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드 (0.050 g, 0.083 mmol) 및 1-(2-모폴리노에틸)-1H-피라졸-4-붕산, 피나콜 에스테르 (0.030 g, 0.099 mmol)를 사용하여 실시예 39에서 기재된 것과 유사한 방식으로 제조했다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 12.55 (br s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.11 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.86 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 6.99 (d, J=12.6 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.28 (t, J=6.5 Hz, 2H), 3.55 (t, J=4.5 Hz, 4H), 2.98 (br d, J=10.9 Hz, 2H), 2.73 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.44 - 2.39 (m, 5H), 2.35 - 2.29 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.00 (d, J=6.1 Hz, 6H); LCMS [M+H]+: 606.4.
실시예 717: 4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-[1-(2-모폴린-4-일에틸)피라졸-4-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소피리딘-3-카복사미드
Figure pct01091
표제 화합물 (33 mg, 55% 수율)을, N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(디플루오로메틸)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (0.050 g, 0.100 mmol) 및 1-(2-모폴리노에틸)-1H-피라졸-4-붕산, 피나콜 에스테르 (0.037 g, 0.120 mmol)를 사용하여 실시예 461의 것과 유사한 절차로 제조했다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 9.44 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.12 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.87 (s, 2H), 7.79 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.49 - 7.24 (m, 1H), 7.00 (d, J=12.7 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.28 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.57 - 3.52 (m, 8H), 3.00 (br d, J=10.9 Hz, 2H), 2.75 - 2.68 (m, 5H), 2.41 (br d, J=3.4 Hz, 6H), 2.18 (s, 3H), 1.00 (d, J=6.1 Hz, 6H); LCMS [M+H]+: 602.5.
실시예 718: N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-4-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct01092
(S)-N-(2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로-5-(트리부틸스탄닐)페닐)-4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드 (120 mg, 0.15 mmol), 4-(4-브로모피리미딘-2-일)모폴린 (44 mg, 0.18 mmol), LiCl (19 mg, 0.45 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 이염화물 (10.5 mg, 0.15 mmol, 10 mol%)을 충전한 5 mL 마이크로웨이브 바이알에 DMF (1.5 mL)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 마이크로웨이브에서 120 ℃에서 3시간 동안 조사했다. 그것을 MeOH (20 mL)로 희석하고, SCX-2 칼럼 (2 g, 15cc)에 통과시키고 건조시켜 조물질 (S)-N-(2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로-5-(2-모폴리노피리미딘-4-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드를 밝은 갈색 고체로서 얻었다. LCMS [M + H]+ 676.4. 상기 중간체를 2 mL의 DCM에 재용해시키고 TFA (0.92 mL, 12 mmol)으로 처리했다. 수득한 혼합물을 rt에서 2시간 동안 교반했다. 휘발성물질을 제거하고 잔류물을 prep-HPLC 및 Biotage SCX-2 칼럼으로 정제하여 표제 화합물을 밝은 베이지색 고체로서 얻었다 (12.8 mg, 15%). 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.60 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 8.39 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.15 (dd, J=1.8, 5.1 Hz, 1H), 7.04 (d, J=13.2 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 3.91 - 3.83 (m, 4H), 3.81 - 3.75 (m, 4H), 3.26 - 3.13 (m, 2H), 3.03 - 2.91 (m, 2H), 2.65 - 2.54 (m, 2H), 2.50 - 2.43 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.16 (d, J=6.2 Hz, 3H); LCMS [M + H]+ 576.3.
실시예 719: N-[4-플루오로-5-(6-모폴린-4-일피리딘-2-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct01093
표제 화합물 (밝은 베이지색 고체, 18.5 mg, 21%)을, 4-(6-브로모피리딘-2-일)모폴린 및 (S)-N-(2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로-5-(트리부틸스탄닐)페닐)-4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드를 사용하여 실시예 718의 제조에 대해 상기에서 기재된 2-단계 순서와 유사하게 제조했다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.53 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.63 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.23 (dd, J=1.5, 7.5 Hz, 1H), 7.02 (d, J=13.0 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.77 (d, J=8.3 Hz, 1H), 3.87 - 3.80 (m, 4H), 3.64 - 3.54 (m, 4H), 3.20 - 3.10 (m, 2H), 3.00 - 2.93 (m, 2H), 2.62 - 2.53 (m, 2H), 2.48 - 2.43 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.16 (d, J=6.2 Hz, 3H); LCMS [M + H]+ 575.3.
실시예 720: 4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-4-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct01094
표제 화합물 (밝은 베이지색 고체, 18.2 mg, 16%)을, (S)-4-(디플루오로메틸)-N-(2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로-5-(트리부틸스탄닐)페닐)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드 (157 mg, 0.2 mmol)을 (S)-N-(2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로-5-(트리부틸스탄닐)페닐)-4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드 대신에 사용하여 실시예 718의 제조에 대해 상기에 기재된 2-단계 순서와 유사하게 제조했다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.46 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.39 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.32 (t, J=55.0 Hz, 1H), 7.13 (dd, J=1.8, 5.1 Hz, 1H), 7.03 (d, J=13.2 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 3.89 - 3.83 (m, 4H), 3.80 - 3.75 (m, 4H), 3.24 - 3.14 (m, 2H), 3.02 - 2.89 (m, 2H), 2.63 - 2.50 (m, 2H), 2.46 - 2.35 (m, 4H), 1.13 (d, J=6.4 Hz, 3H); LCMS [M + H]+ 558.3.
실시예 721: 4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-(6-모폴린-4-일피리딘-2-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct01095
표제 화합물 (황백색 고체, 8.0 mg, 7%)을, (S)-4-(디플루오로메틸)-N-(2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로-5-(트리부틸스탄닐)페닐)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드 (157 mg, 0.2 mmol) 및 4-(6-브로모피리딘-2-일)모폴린 (58 mg, 0.24 mmol)을 (S)-N-(2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로-5-(트리부틸스탄닐)페닐)-4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드 및 4-(4-브로모피리미딘-2-일)모폴린 대신에 사용하여 실시예 718의 제조에 대해 상기에 기재된 2-단계 순서와 유사하게 제조했다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.39 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.63 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.44 - 7.20 (m, 2H), 7.01 (d, J=13.0 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.77 (d, J=8.6 Hz, 1H), 3.86 - 3.78 (m, 4H), 3.63 - 3.55 (m, 4H), 3.21 - 3.10 (m, 2H), 3.03 - 2.92 (m, 2H), 2.59 (br t, J=10.8 Hz, 2H), 2.47 (br s, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.15 (d, J=6.2 Hz, 3H); LCMS [M + H]+ 557.3.
실시예 722: 2-(디플루오로메틸)-4-플루오로-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]벤즈아미드
Figure pct01096
DM F (2 mL) 중 2-(디플루오로메틸)-4-플루오로벤조산 (76 mg, 0.4 mmol), HATU (152 mg, 0.4 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.11 ml, 0.6 mmol)의 혼합물을 60 ℃에서 5분 동안 가열하여 맑은 무색 용액을 얻은 후, 4-플루오로-5-(2-모폴리노피리미딘-5-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)아닐린 (80 mg, 0.2 mmol)을 한번에 첨가했다. 수득한 혼합물을 60 ℃에서 가열하고 1시간 동안 교반했다. 용매를 제거하고 잔류물을 prep-HPLC 및 Biotage SCX-2 칼럼으로 정제하여 밝은 베이지색 고체를 얻었다. 그것을 MeOH (10 mL)에 현탁시키고, HCO2H (0.05 mL)으로 처리하고, 여과하고 여과물을 농축시키고 건조시켜 표제 화합물을 밝은 갈색 고체로서 얻었다 (포름산 염, 35.4 mg, 28%). 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.58 (s, 2H), 8.41 (s, 1H), 7.97 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 7.88 (br dd, J=5.6, 7.8 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=2.3, 9.3 Hz, 1H), 7.51 - 7.25 (m, 2H), 7.17 (d, J=11.9 Hz, 1H), 3.90 - 3.82 (m, 4H), 3.82 - 3.75 (m, 4H), 3.25 (br d, J=12.2 Hz, 2H), 3.11 - 2.95 (m, 2H), 2.87 - 2.77 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 1.31 (d, J=6.4 Hz, 6H); LCMS [M + H]+ 573.3.
실시예 723: 프로판-2-일 4-[5-[[4-(디플루오로메틸)-6-옥소-1H-피리딘-3-카보닐]아미노]-2-플루오로-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-2,3,6,7-테트라하이드로아제핀-1-카복실레이트
Figure pct01097
4-(디플루오로메틸)-N-(4-플루오로-5-(2,3,6,7-테트라하이드로-1H-아제핀-4-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (30 mg, 0.060 mmol) 및 이소프로필 클로로포르메이트 (0.060 ml, 0.060 mmol)을 사용하여 실시예 253과 유사한 절차를 수행하여 표제 화합물을 백색 솜털 같은 분말 (24 mg, 0.039 mmol, 64.9 % 수율)로서 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 7.90 - 7.84 (m, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 1H), 7.34 - 7.05 (m, 1H), 6.80 (d, J=11.9 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.93 -5.72 (m, 1H), 3.96 (br dd, J=5.0, 13.8 Hz, 1H), 3.58 (t, J=6.0 Hz, 1H), 3.56 - 3.46 (m, 1H), 2.90 (br d, J=11.1 Hz, 2H), 2.58 - 2.49 (m, 2H), 2.48 -2.42 (m, 2H), 2.39 (br d, J=6.5 Hz, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.84 - 1.76 (m, 1H), 1.16 (br t, J=5.2 Hz, 6H), 1.03 (d, J=6.0 Hz, 6H); LCMS [M+H]+ 590.
실시예 724: 프로판-2-일 4-[5-[[4-(디플루오로메틸)-6-옥소-1H-피리딘-3-카보닐]아미노]-2-플루오로-4-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트
Figure pct01098
(S)-4-(디플루오로메틸)-N-(2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로-5-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (25 mg, 0.053 mmol) 및 이소프로필 클로로포르메이트 (0.045 ml, 0.045 mmol)을 사용하여 실시예 253과 유사한 절차를 수행하여 표제 화합물 (20.5 mg, 66 % 수율)을 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4δ 7.86-7.93 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.54-7.60 (m, 1H), 7.07-7.31 (m, 1H), 6.80-6.87 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.88 (br. s., 1H), 4.80-4.86 (m, 1H), 4.00 (br. s., 2H), 3.55 (br. s., 2H), 2.93-3.00 (m, 1H), 2.88-2.93 (m, 1H), 2.75-2.83 (m, 2H), 2.36-2.44 (m, 4H), 2.22-2.31 (m, 4H), 1.18 (d, J=6.24 Hz, 6H), 1.00 (d, J=6.36 Hz, 3H); LCMS [M+H]+ 562.5.
실시예 725: 프로판-2-일 5-[5-[[4-(디플루오로메틸)-6-옥소-1H-피리딘-3-카보닐]아미노]-2-플루오로-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트
Figure pct01099
4-(디플루오로메틸)-N-(4-플루오로-5-(1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (25 mg, 0.051 mmol) 및 이소프로필 클로로포르메이트 (0.049 ml, 0.049 mmol)을 사용하여 실시예 253과 유사한 절차를 수행하여 표제 화합물 (23 mg, 74 % 수율)을 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ 7.89 (s, 1H), 7.55 (d, J=7.95 Hz, 1H), 7.07-7.32 (m, 1H), 6.83 (d, J=12.23 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.98 (br. s., 1H), 4.79-4.85 (m, 1H), 4.13 (br. s., 2H), 3.50 (br. s., 2H), 2.93 (d, J=11.25 Hz, 2H), 2.43-2.50 (m, 2H), 2.36-2.42 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.19-2.23 (m, 2H), 1.15-1.18 (m, 6H), 1.15-1.18 (m, 6H), 1.17 (d, J=6.24 Hz, 6H), 1.03 (d, J=6.11 Hz, 6H); LCMS [M+H]+ 576.5.
실시예 726: 프로판-2-일 5-[5-[[4-(디플루오로메틸)-6-옥소-1H-피리딘-3-카보닐]아미노]-2-플루오로-4-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트
Figure pct01100
(S)-4-(디플루오로메틸)-N-(2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로-5-(1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (25 mg, 0.053 mmol) 및 이소프로필 클로로포르메이트 (0.050 mL, 0.050 mmol)를 사용하여 실시예 253과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물 (25.5 mg, 82 % 수율)을 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ 7.90 (s, 1H), 7.57 (d, J=7.95 Hz, 1H), 7.07-7.32 (m, 1H), 6.85 (d, J=12.35 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.98 (br. s., 1H), 4.78-4.85 (m, 1H), 4.13 (br. s., 2H), 3.50 (br. s., 2H), 2.95-3.01 (m, 1H), 2.92 (d, J=11.49 Hz, 1H), 2.75-2.83 (m, 2H), 2.37-2.45 (m, 2H),2.20-2.31 (m, 6H), 1.13-1.19 (m, 6H), 1.00 (d, J=6.24 Hz, 3H); LCMS [M+H]+ 562.5.
실시예 727: 프로판-2-일 4-[2-플루오로-5-[[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노]-4-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트
Figure pct01101
(S)-N-(2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로-5-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)페닐)-4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (25 mg, 0.051 mmol) 및 이소프로필 클로로포르메이트 (0.048 ml, 0.048 mmol)을 사용하여 실시예 253과 유사한 절차로 표제 화합물 (21 mg, 68 % 수율)을 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ 7.73-7.80 (m, 1H), 7.64 (dd, J=5.32, 8.38 Hz, 1H), 7.53 (dd, J=2.32, 9.05 Hz, 1H), 7.44 (dt, J=2.32, 8.25 Hz, 1H), 6.80-6.93 (m, 1H), 5.82-5.96 (m, 1H), 4.79-4.87 (m, 1H), 4.01 (br. s., 2H), 3.56 (br. s., 2H), 2.92-2.99 (m, 1H), 2.89 (d, J=11.49 Hz, 1H), 2.76-2.83 (m, 2H), 2.38-2.51 (m, 3H), 2.29-2.37 (m, 1H), 2.19-2.26 (m, 4H), 1.16-1.20 (m, 6H), 1.18 (d, J=6.24 Hz, 6H), 0.99 (d, J=6.36 Hz, 3H); LCMS [M+H]+ 581.6.
실시예 728: 프로판-2-일 5-[2-플루오로-5-[[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노]-4-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트
Figure pct01102
(S)-N-(2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로-5-(1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)페닐)-4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (25 mg, 0.051 mmol) 및 이소프로필 클로로포르메이트 (0.048 mL, 0.048 mmol)을 사용하여 실시예 253과 유사한 절차를 수행하여 표제 화합물 (22 mg, 71 % 수율)을 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ 7.85-7.92 (m, 1H), 7.76 (dd, J=5.38, 8.44 Hz, 1H), 7.65 (dd, J=2.32, 9.05 Hz, 1H), 7.57 (dt, J=2.32, 8.31Hz, 1H), 7.00 (d, J=12.23 Hz, 1H), 6.12 (br. s., 1H), 4.90-4.97 (m, 1H), 4.27 (d, J=1.59 Hz, 2H), 3.64 (br. s., 2H), 3.06-3.13 (m, 1H), 3.03 (d, J=11.49 Hz, 1H), 2.87-2.96 (m, 2H), 2.55 (t, J=10.82 Hz, 1H), 2.43-2.51 (m, 1H), 2.30-2.40 (m, 6H), 1.28-1.32 (m, 6H), 1.12 (d, J=6.36 Hz, 3H); LCMS [M+H]+ 581.5.
실시예 729: (1-메틸사이클로부틸) 4-[5-[[4-(디플루오로메틸)-6-옥소-1H-피리딘-3-카보닐]아미노]-2-플루오로-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-2,3,6,7-테트라하이드로아제핀-1-카복실레이트
Figure pct01103
4-(디플루오로메틸)-N-(4-플루오로-5-(2,3,6,7-테트라하이드로-1H-아제핀-4-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (30 mg, 0.060 mmol) 및 1-메틸사이클로부틸 (4-니트로페닐) 카보네이트 (15.72 mg, 0.063 mmol)를 사용하여 실시예 253과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 백색 솜털 같은 분말 (29 mg, 0.045 mmol, 75 % 수율)로서 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 7.88 (s, 1H), 7.51 - 7.43 (m, 1H), 7.32 - 7.07 (m, 1H), 6.80 (br dd, J=3.3, 11.9 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.92- 5.78 (m, 1H), 3.93 (br s, 1H), 3.59 - 3.50 (m, 2H), 3.50 - 3.40 (m, 1H), 2.90 (br d, J=11.1 Hz, 2H), 2.58 - 2.49 (m, 2H), 2.48 - 2.43 (m, 2H), 2.42 -2.33 (m, 3H), 2.28 - 2.18 (m, 5H), 2.06 - 1.98 (m, 2H), 1.81 (br d, J=5.1 Hz, 1H), 1.76 - 1.66 (m, 1H), 1.63 - 1.52 (m, 1H), 1.49 - 1.43 (m, 3H), 1.03 (d, J=6.1 Hz, 6H); LCMS [M+H]+ 616.
실시예 730: (3,3-디플루오로사이클로부틸) 4-[5-[[4-(디플루오로메틸)-6-옥소-1H-피리딘-3-카보닐]아미노]-2-플루오로-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-2,3,6,7-테트라하이드로아제핀-1-카복실레이트
Figure pct01104
4-(디플루오로메틸)-N-(4-플루오로-5-(2,3,6,7-테트라하이드로-1H-아제핀-4-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (30 mg, 0.060 mmol) 및 3,3-디플루오로사이클로부틸 (4-니트로페닐) 카보네이트 (17.90 mg, 0.066 mmol)을 사용하여 실시예 253과 유사한 절차로 표제 화합물을 백색 솜털 같은 분말 (26 mg, 65.0 % 수율)로서 수집했다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 7.88 (br s, 1H), 7.51 - 7.41 (m, 1H), 7.31 - 7.07 (m, 1H), 6.80 (br d, J=11.9 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.93 -5.79 (m, 1H), 3.98 (d, J=5.3 Hz, 1H), 3.60 (td, J=5.9, 15.2 Hz, 2H), 3.56 - 3.46 (m, 1H), 2.97 - 2.83 (m, 4H), 2.62 - 2.50 (m, 4H), 2.48 - 2.42 (m, 2H), 2.39 (br d, J=6.2 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.86 - 1.78 (m, 1H), 1.03 (d, J=6.1 Hz, 6H); LCMS [M+H]+ 638.
실시예 731: N-[5-[1-(5-시아노-1,3-티아졸-2-일)-2,3,6,7-테트라하이드로아제핀-4-일]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-4-(디플루오로메틸)-6-옥소-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct01105
4-(디플루오로메틸)-N-(4-플루오로-5-(2,3,6,7-테트라하이드로-1H-아제핀-4-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (30 mg, 0.060 mmol) 및 2-브로모-5-시아노티아졸 (11.26 mg, 0.060 mmol)을 사용하여 실시예 270과 유사한 절차를 수행하여 표제 화합물을 백색 솜털 같은 분말 (32 mg, 0.050 mmol, 83 % 수율)로서 수집했다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 7.88 (s, 1H), 7.73 - 7.65 (m, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 1H), 7.31 - 7.05 (m, 1H), 6.83 - 6.75 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.02 - 5.80 (m, 1H), 4.24 (br d, J=5.1 Hz, 1H), 3.85 - 3.71 (m, 3H), 2.90 (br d, J=11.1 Hz, 2H), 2.58 - 2.51 (m, 2H), 2.48 - 2.41 (m, 2H), 2.41 - 2.32 (m, 2H), 2.25 - 2.22 (m, 3H), 2.01 - 1.94 (m, 1H), 1.05 - 0.99 (m, 6H); LCMS [M+H]+ 612.
실시예 732: N-[5-[4-(사이클로헥실카바모일)-3-플루오로페닐]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct01106
단계 1: 2',3-디플루오로-5'-(6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미도)-4'-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-카복실산
Figure pct01107
N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드 (300 mg, 0.495 mmol), 4-카복시-3-플루오로페닐붕산 (137 mg, 0.743 mmol)을 사용하여 실시예 100과 유사한 하기의 절차로, 실릴옥시 피리딜 중간체의 탈보호 후, 표제 화합물 (193 mg, 88% 수율)을 옅은 황색 분말로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 565.2.
단계 2: N-[5-[4-(사이클로헥실카바모일)-3-플루오로페닐]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct01108
30 mL 바이알에 HATU (30.3 mg, 0.080 mmol) 및 사이클로헥실아민 (7.91 mg, 0.080 mmol)을 충전했다. N,N-디메틸포름아미드 (2 ml) 중 2',3-디플루오로-5'-(6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미도)-4'-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-카복실산 (30 mg, 0.053 mmol)의 모액을 첨가했다. 혼합물을 rt에서 5분 동안 교반하고, N,N-디이소프로필에틸아민 (0.037 ml, 0.213 mmol)을 주사기로 첨가했다. 혼합물을 rt에서 30분 동안 교반하고, LCMS는 완료를 나타내었다. 조 생성물을 셀라이트 상에 흡착시키고 건조시키고 역상 플래시 칼럼 크로마토그래피 (C18 13.3 g 칼럼, 용출물: 10%, 10-70%, 그 다음 70% AcCN/물)로 정제했다. 생성물 분획을 진공 하에서 농축하고 동결건조시켜 표제 화합물을 백색 분말로서 얻었다 (4 mg, 5.89 μmol, 11.1 % 수율). 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 7.88 - 7.81 (m, 2H), 7.63 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.31 (d, J=12.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J=12.2 Hz, 1H), 6.83 - 6.78 (m, 1H), 3.85 - 3.75 (m, 1H), 3.00 (br d, J=11.2 Hz, 2H), 2.56 - 2.50 (m, 2H), 2.47 (br d, J=5.0 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.92 - 1.85 (m, 2H), 1.75 - 1.68 (m, 2H), 1.62 - 1.53 (m, 1H), 1.39 - 1.12 (m, 6H), 1.07 (d, J=6.1 Hz, 6H); LCMS [M+H]+ 646.
실시예 733: N-[5-[4-[사이클로프로필메틸(메틸)카바모일]-3-플루오로페닐]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct01109
단계 2에서 1-사이클로프로필-N-메틸메탄아민 (6.79 mg, 0.080 mmol) 및 2',3-디플루오로-5'-(6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미도)-4'-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-카복실산 (30 mg, 0.053 mmol)을 사용하여 실시예 732와 유사한 절차로 표제 화합물을 백색 솜털 같은 분말 (4 mg, 6.02 μmol, 11.3 % 수율)로서 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 7.86 - 7.81 (m, 2H), 7.39 - 7.35 (m, 1H), 7.33 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 7.30 (dd, J=1.5, 7.6 Hz, 1H), 6.96 (d, J=12.2 Hz, 1H), 6.79 - 6.76 (m, 1H), 3.36 (d, J=7.1 Hz, 1H), 3.08 (s, 2H), 3.06 - 3.02 (m, 1H), 2.96 (br d, J=11.2 Hz, 2H), 2.94 - 2.89 (m, 2H), 2.53 - 2.46 (m, 2H), 2.45 - 2.36 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.04 (d, J=6.1 Hz, 6H), 0.90 - 0.80 (m, 1H), 0.50 - 0.46 (m, 1H), 0.44 - 0.39 (m, 1H), 0.27 - 0.22 (m, 1H), 0.02 - -0.04 (m, 1H); LCMS [M+H]+ 632.
실시예 734: N-[5-[4-[(4,4-디플루오로사이클로헥실)카바모일]-3-플루오로페닐]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct01110
단계 2에서 4,4-디플루오로사이클로헥실아민 하이드로클로라이드 (13.68 mg, 0.080 mmol) 및 2',3-디플루오로-5'-(6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미도)-4'-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-카복실산 (30 mg, 0.053 mmol)을 사용하여 실시예 732와 유사한 하기의 절차로 표제 화합물을 황백색 솜털 같은 분말 (25.8 mg, 63.4 %수율)로서 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.36 - 8.25 (m, 1H), 7.89 - 7.85 (m, 2H), 7.63 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.32 (d, J=11.7 Hz, 1H), 7.02 (d, J=12.1 Hz, 1H), 6.84 - 6.80 (m, 1H), 3.96 (br t, J=10.4 Hz, 1H), 3.14 - 3.05 (m, 2H), 2.88 - 2.75 (m, 2H), 2.69 - 2.61 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.07 - 1.90 (m, 5H), 1.90 - 1.77 (m, 2H), 1.68 - 1.58 (m, 2H), 1.16 (d, J=6.4 Hz, 6H); LCMS [M+H]+ 682.
실시예 735: N-[5-[4-(사이클로프로필메틸카바모일)-3-플루오로페닐]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct01111
단계 2에서 아미노메틸사이클로프로판 (5.67 mg, 0.080 mmol) 및 2',3-디플루오로-5'-(6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미도)-4'-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-카복실산 (30 mg, 0.053 mmol)을 사용하여 실시예 732의 것과 유사한 절차로 표제 화합물을 백색 솜털 같은 분말 (1 mg, 2.4 % 수율)로서 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 7.88 - 7.83 (m, 2H), 7.69 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.38 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.33 (br d, J=12.1 Hz, 1H), 6.98 (d, J=12.2 Hz, 1H), 6.83 - 6.78 (m, 1H), 3.00 (br d, J=11.1 Hz, 2H), 2.57 - 2.51 (m, 2H), 2.48 (br d, J=6.0 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.07 (d, J=6.1 Hz, 6H), 1.04 - 0.97 (m, 1H), 0.47 - 0.42 (m, 2H), 0.23 - 0.17 (m, 2H); LCMS [M+H]+ 618.
실시예 736: 4-플루오로-N-[4-플루오로-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]-5-[2-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]피리미딘-5-일]페닐]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct01112
5-브로모-2-클로로피리미딘 (967 mg, 5 mmol) 및 (S)-3-메틸모폴린 (0.62 mL, 5.5 mmol)을 충전한 20 mL 마이크로웨이브 바이알에 EtOH (5 mL), 이어서 Et3N (1.40 mL, 10 mmol)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 120 ℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브에서 가열했다. 용매를 제거하고 잔류물을 건조시켜 조물질 (S)-4-(5-브로모피리미딘-2-일)-3-메틸모폴린을 밝은 갈색 오일 (1.152 g, 87%)로서 얻었다. LCMS [M + H]+ 258.2. 표제 화합물 (포름산 염, 밝은 황색 고체, 50.4 mg, 94% 계산치 NMR 순도, 37%)을, (S)-4-(5-브로모피리미딘-2-일)-3-메틸모폴린 대신에 (S)-4-(4-브로모피리미딘-2-일)-2-메틸모폴린을 사용하여 실시예 660의 제조에 대해 기재된 제2 단계에 따라 제조했다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.56 (s, 2H), 8.39 (br s, 1H), 8.03 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.80 (dd, J=5.3, 8.4 Hz, 1H), 7.65 (dd, J=2.4, 9.0 Hz, 1H), 7.56 (dt, J=2.5, 8.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J=11.9 Hz, 1H), 4.78 - 4.72 (m, 1H), 4.38 (dd, J=2.6, 13.6 Hz, 1H), 3.98 (dd, J=3.7, 11.4 Hz, 1H), 3.79 (d, J=11.4 Hz, 1H), 3.71 (dd, J=3.1, 11.4 Hz, 1H), 3.56 (dt, J=3.1, 11.9 Hz, 1H), 3.38 - 3.32 (m, 2H), 3.28 - 3.20 (m, 2H), 3.13 - 3.04 (m, 1H), 3.01 (br d, J=9.2 Hz, 2H), 2.82 (dd, J=10.4, 12.5 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H), 1.34 - 1.28 (m, 6H); LCMS [M + H]+ 591.3.
실시예 737: 4-플루오로-N-[4-플루오로-2-[(3S)-3,4-디메틸피페라진-1-일]-5-[2-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]피리미딘-5-일]페닐]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct01113
5-브로모-2-클로로피리미딘 (967 mg, 5 mmol) 및 (R)-3-메틸모폴린 (0.62 mL, 5.5 mmol)을 충전한 20 mL 마이크로웨이브 바이알에 EtOH (5 mL), 이어서 Et3N (1.40 mL, 10 mmol)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 120 ℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브에서 가열했다. 용매를 제거하고 잔류물을 건조시켜 조물질 (R)-4-(5-브로모피리미딘-2-일)-3-메틸모폴린을 밝은 갈색 오일 (1.003 g, 74%)로서 얻었다. LCMS [M + H]+ 258.2. 표제 화합물 (포름산 염, 밝은 황색 고체, 36.5 mg, 89% 계산치 NMR 순도, 26%)을, 조물질 (R)-4-(5-브로모피리미딘-2-일)-3-메틸모폴린을 (S)-4-(5-브로모피리미딘-2-일)-3-메틸모폴린 대신에을 사용하여 실시예 736의 제조에 대해 상기에 기재된 제2 단계에 따라 제조했다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.57 (s, 2H), 8.46 (br s, 1H), 8.05 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.82 (dd, J=5.3, 8.5 Hz, 1H), 7.67 (dd, J=2.4, 9.0 Hz, 1H), 7.58 (dt, J=2.5, 8.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J=11.9 Hz, 1H), 4.80 - 4.72 (m, 1H), 4.40 (dd, J=2.6, 13.6 Hz, 1H), 4.00 (dd, J=3.6, 11.3 Hz, 1H), 3.81 (d, J=11.5 Hz, 1H), 3.73 (dd, J=3.1, 11.5 Hz, 1H), 3.58 (dt, J=3.0, 11.9 Hz, 1H), 3.36 - 3.34 (m, 1H), 3.28 - 3.17 (m, 3H), 3.07 (br t, J=10.9 Hz, 1H), 2.94 - 2.84 (m, 2H), 2.81 - 2.74 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.34 - 1.31 (m, 3H), 1.27 (d, J=6.4 Hz, 3H); LCMS [M + H]+ 591.3.
실시예 738: 4-플루오로-N-[4-플루오로-2-[(3S)-3,4-디메틸피페라진-1-일]-5-[2-[(2R)-2-메틸모폴린-4-일]피리미딘-4-일]페닐]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct01114
표제 화합물 (포름산 염, 옅은 베이지색 고체, 68.8 mg, 53%)을, (R)-4-(4-브로모피리미딘-2-일)-2-메틸모폴린을 (S)-4-(5-브로모피리미딘-2-일)-3-메틸모폴린 대신에 사용하여 실시예 736의 제조에 대해 상기에 기재된 제2 단계에 따라 제조했다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.74 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.77 (dd, J=5.3, 8.4 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=2.2, 9.0 Hz, 1H), 7.58 (dt, J=2.2, 8.3 Hz, 1H), 7.16 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.12 - 7.08 (m, 1H), 4.68 (br d, J=13.1 Hz, 1H), 4.61 (br d, J=13.3 Hz, 1H), 3.98 (dd, J=2.3, 11.5 Hz, 1H), 3.71 - 3.59 (m, 2H), 3.40 - 3.34 (m, 2H), 3.17 - 2.97 (m, 4H), 2.92 - 2.81 (m, 1H), 2.77 - 2.67 (m, 4H), 1.33 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.25 (d, J=6.2 Hz, 3H); LCMS [M + H]+ 591.3.
실시예 739: 4-플루오로-N-[4-플루오로-5-[2-[(2R,6S)-2,6-디메틸모폴린-4-일]피리미딘-4-일]-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct01115
표제 화합물 (포름산 염, 옅은 베이지색 고체, 74.3 mg, 57%)을, (2S,6R)-4-(4-브로모피리미딘-2-일)-2,6-디메틸모폴린을 (S)-4-(5-브로모피리미딘-2-일)-3-메틸모폴린 대신에 사용하여 실시예 736의 제조에 대해 상기에 기재된 제2 단계에 따라 제조했다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.73 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.45 (br s, 1H), 8.38 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.75 (dd, J=5.3, 8.3 Hz, 1H), 7.67 (dd, J=2.1, 9.0 Hz, 1H), 7.58 (dt, J=2.1, 8.2 Hz, 1H), 7.15 (d, J=5.9 Hz, 1H), 7.08 (d, J=13.1 Hz, 1H), 4.74 - 4.64 (m, 2H), 3.74 - 3.62 (m, 2H), 3.39 - 3.23 (m, 3H), 3.13 - 3.02 (m, 1H), 2.96 - 2.85 (m, 2H), 2.85 - 2.75 (m, 1H), 2.69 - 2.58 (m, 5H), 1.29 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.26 (d, J=6.2 Hz, 6H); LCMS [M + H]+ 605.3.
실시예 740: N-[5-[1-(2-시아노피리미딘-4-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-5-일]-4-플루오로-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-4-(디플루오로메틸)-6-옥소-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct01116
4-브로모피리미딘-2-카보니트릴 (10.64 mg, 0.058 mmol) 및 (S)-4-(디플루오로메틸)-N-(2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로-5-(1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (25 mg, 0.053 mmol)를 사용하여 실시예 270과 유사한 하기의 절차를 수행하여 표제 화합물 (17 mg, 53 % 수율)을 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.13 - 8.05 (m, 1H), 7.93 - 7.87 (m, 1H), 7.64 - 7.57 (m, 1H), 7.33 - 7.08 (m, 1H), 6.92 - 6.83 (m, 2H), 6.74 - 6.67 (m, 1H), 6.13 - 6.05 (m, 1H), 4.52 - 4.16 (m, 2H), 3.98 - 3.66 (m, 2H), 3.03 - 2.96 (m, 1H), 2.96 - 2.90 (m, 1H), 2.84 - 2.77 (m, 2H), 2.46 - 2.39 (m, 2H), 2.38 - 2.33 (m, 2H), 2.32 - 2.25 (m, 4H), 1.03 - 0.99 (m, 3H); LCMS [M+H]+ 579.5.
실시예 741: 4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-[4-(모폴린-4-일메틸)-1,3-티아졸-2-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소피리딘-3-카복사미드
Figure pct01117
단계 1: 4-((2-브로모티아졸-4-일)메틸)모폴린
Figure pct01118
2-브로모-티아졸-4-카브알데하이드 (0.15 g, 0.781 mmol), 모폴린 (0.14 mL, 1.6 mmol) 및 아세트산 (0.18 mL, 3.1 mmol)을 무수 DCE (8 mL)에서 혼합했다. 5분 후, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (0.50 g, 2.3 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반되도록 했다. 반응을 포화된 수성 중탄산나트륨으로 켄칭하고 DCM으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 포화된 염수 용액으로 세정하고 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과에 의한 무기물의 제거 후, 여과물을 진공에서 농축시켜서 4-((2-브로모티아졸-4-일)메틸)모폴린 (0.18 g, 47 %)을 얻었다. LCMS [M+H]+: 263.1.
단계 2: 4-((2-(2-플루오로-5-니트로-4-(시스-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)티아졸-4-일)메틸)모폴린
Figure pct01119
반응 바이알에 2-(2-플루오로-5-니트로-4-(시스-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-메틸-1,3,6,2-디옥사자보로칸-4,8-디온 (0.075 g, 0.18 mmol), 6-브로모-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸 (0.056 g, 0.27 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.021 g, 0.018 mmol)의 혼합물을 충전했다. 바이알을 격막으로 밀봉하고 진공처리하고 질소를 다시 채웠다. 1,4-디옥산 (5 mL) 및 2 M 수성 탄산나트륨 (0.5 mL)을 주사기로 첨가하고 바이알을 진공처리하고 추가 시간 동안 다시 채웠다. 반응을 18시간 동안 90 ℃로 가열시켰다. 실온으로 냉각시킨 후 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 농축하고 플래시 크로마토그래피 [0-10% MeOH/DCM + 0.1% NH4OH]로 정제하여 4-((2-(2-플루오로-5-니트로-4-(시스-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)티아졸-4-일)메틸)모폴린 (0.090 g, 84 %)을 얻었다. LCMS [M+H]+: 450.2.
단계 3: 4-플루오로-5-(4-(모폴리노메틸)티아졸-2-일)-2-(시스-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)아닐린
Figure pct01120
EtOH (4 mL) 중 4-((2-(2-플루오로-5-니트로-4-(시스-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)티아졸-4-일)메틸)모폴린 (0.090 g, 0.20 mmol) 및 주석 염화물 (0.11 g, 0.60 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 80 ℃로 가열시켰다. 실온으로 냉각시킨 후 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 농축하고 플래시 [0.5-10% MeOH/DCM + 0.5% NH4OH]로 정제하여 4-플루오로-5-(4-(모폴리노메틸)티아졸-2-일)-2-(시스-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)아닐린 (0.039 g, 46 %)을 얻었다. LCMS [M+H]+: 420.4.
단계 4: 4-(디플루오로메틸)-N-(4-플루오로-5-(4-(모폴리노메틸)티아졸-2-일)-2-(시스-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드
Figure pct01121
4-(디플루오로메틸)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실산 (0.014 g, 0.068 mmol)을 DMF (1 mL) 중 HATU (0.026 g, 0.068 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.012 mL, 0.068 mmol)로 활성화했다. 5분 동안 진탕한 후 활성화 산의 용액을 DMF (1 mL) 중 4-플루오로-5-(4-(모폴리노메틸)티아졸-2-일)-2-(시스-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)아닐린 (0.019 g, 0.045 mmol)의 교반 용액에 적하하고 반응을 18시간 동안 40 ℃로 가온시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 상에 장입하고 플래시 크로마토그래피 [0.5-10% MeOH/DCM + 0.5% NH4OH]로 정제했다. 생성물 함유 분획을 조합하고 셀라이트 상에서 농축하고 역상 크로마토그래피 [5-95% MeCN / 10 mM NH4HCO3]로 재정제하여 표제 화합물 4-(디플루오로메틸)-N-(4-플루오로-5-(4-(모폴리노메틸)티아졸-2-일)-2-(시스-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (0.0089 g, 32%)를 얻었다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 9.60 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.26 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.49 - 7.20 (m, 1H), 7.08 (d, J=13.2 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.58 (t, J=4.5 Hz, 4H), 3.52 (s, 3H), 3.13 (br d, J=11.4 Hz, 2H), 2.47 (s, 1H), 2.44 (br s, 3H), 2.38 - 2.28 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.00 (d, J=6.1 Hz, 6H); LCMS [M+H]+: 605.3.
실시예 742: N-[4-플루오로-5-(6-피페라진-1-일피리딘-2-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct01122
표제 화합물을, 4-Boc-1-(6-브로모-2-피리딜)피페라진을 (2S,6R)-4-(4-브로모피리미딘-2-일)-2,6-디메틸모폴린 대신에 사용하여 실시예 698의 제조를 위해 상기에 기재된 순서와 유사하게 제조했다. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.55 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.62 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 7.5, 2.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.79 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 6.2, 4.3 Hz, 4H), 3.16 - 3.12 (m, 1H), 3.10 (dt, J = 11.7, 2.7 Hz, 1H), 3.07 - 3.04 (m, 4H), 2.94 (td, J = 10.6, 2.8 Hz, 2H), 2.58 - 2.52 (m, 2H), 2.42 - 2.38 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.13 (d, J = 6.4 Hz, 3H); LCMS [M+1]+ = 574.32.
실시예 743: N-[4-플루오로-5-[2-[(2R,6S)-2,6-디메틸모폴린-4-일]피리미딘-4-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드
Figure pct01123
표제 화합물 (25 mg, 26% 수율)을, N-(4-플루오로-5-(트리부틸스탄닐)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (113 mg, 0.155 mmol) 및 (2R,6S)-4-(4-브로모피리미딘-2-일)-2,6-디메틸모폴린 (46.4 mg, 0.170 mmol)로부터 실시예 693의 제조를 위해 상기에 기재된 순서와 유사하게 제조했다. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.11 (dd, J = 5.2, 1.9 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.68 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 3.70 - 3.65 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.14 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.65 - 2.58 (m, J = 13.4, 11.0 Hz, 4H), 2.53 (s, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.24 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.17 (d, J = 6.2 Hz, 6H); LCMS HSS [M+1]+ = 632.41.
실시예 744: 4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-[2-[(2R,6S)-2,6-디메틸모폴린-4-일]피리미딘-4-일]-2-[(3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct01124
표제 화합물 (26.2 mg, 29% 수율)을, 4-(디플루오로메틸)-N-(4-플루오로-5-(트리부틸스탄닐)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴아미드 (111 mg, 0.139 mmol) 및 (2R,6S)-4-(4-브로모피리미딘-2-일)-2,6-디메틸모폴린 (41.7 mg, 0.153 mmol)을 사용하여 실시예 692의 제조를 위해 상기에 기재된 순서와 유사하게 제조했다. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.50 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.32 (t, J = 55.1 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 5.2, 1.9 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.67 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.66 (ddd, J = 10.5, 6.3, 2.4 Hz, 2H), 3.16 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 2.61 (dt, J = 13.1, 9.3 Hz, 4H), 2.55 - 2.50 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.23 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.16 (d, J = 6.2 Hz, 6H); LCMS [M+1]+ = 600.35.
실시예 745: 4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-[2-[(2R,6S)-2,6-디메틸모폴린-4-일]피리미딘-4-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소피리딘-3-카복사미드
Figure pct01125
단계 1: 4-(디플루오로메틸)-N-(4-플루오로-5-(트리부틸스탄닐)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드
Figure pct01126
15분 동안 아르곤으로 탈기된 톨루엔: DMF (60:5mL) 중 N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(디플루오로메틸)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (6 g, 12.0 mmol, 1eq, 실시예 416에서 기재된 바와 같이 제조됨)의 교반 용액에, 그 다음 헥사부틸디틴 (12.22mL, 24.0mmol, 2eq)을 첨가하고, 이어서 Pd2(dppf)2Cl2 (0.97g, 1.2mmol, 0.1eq)을 첨가하고, 그 후, 아르곤 분위기 하에서 24시간 동안 가열 환류했다. TLC 분석은 더 적은 극점의 형성을 나타내었다. 반응 혼합물을 셀라이트 베드를 통해 여과하고 EtOAc로 세정하고; 여과물을 감압 하에서 증발시켰다. 조 화합물을 pet 에테르 중 0-50% EtOAc을 용출물로서 사용하는 칼럼 크로마토그래피 (중성 알루미나)로 정제하여 4 -(디플루오로메틸)-N-(4-플루오로-5-(트리부틸스탄닐)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (4.3 g, 50%)을 황백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 713.46.
단계 2: 4-(디플루오로메틸)-N-(5-(2-((2S,6R)-2,6-디메틸모폴리노)피리미딘-4-일)-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드
Figure pct01127
N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (635 μl)에 용해된 4-(디플루오로메틸)-N-(4-플루오로-5-(트리부틸스탄닐)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (113 mg, 0.159 mmol)을 용해시켰다. 용액에 (2R,6S)-4-(4-브로모피리미딘-2-일)-2,6-디메틸모폴린 (47.5 mg, 0.175 mmol), 리튬 염화물 (20.20 mg, 0.476 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 이염화물 (6.13 mg, 8.74 μmol)을 실온에서 첨가하고 그 다음 이것을 120 ℃에서 3시간 동안 마이크로웨이브처리했다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고 그 다음 이것을 DCM으로 추출했다. 유기층을 분리하고, 농축시키고 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (0-100%, 89% CH2Cl2, 10% MeOH, 1% NH4Ac/CH2Cl2)로 정제했다. 분획을 농축시키고 2일 동안 냉동건조하여 생성물을 백색 분말로서 얻었다. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.29 (t, J = 55.2 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 5.1, 2.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.66 (dd, J = 13.4, 2.2 Hz, 2H), 3.66 (ddd, J = 6.8, 5.3, 2.4 Hz, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.16 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 2.64 - 2.57 (m, 4H), 2.50 (ddd, J = 10.8, 6.7, 3.4 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.23 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 1.15 (d, J = 6.1 Hz, 6H); LCMS [M+1]+ = 614.35.
실시예 746: 4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-4-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소피리딘-3-카복사미드
Figure pct01128
표제 화합물 (19.7 mg, 22% 수율)을, 4-(디플루오로메틸)-N-(4-플루오로-5-(트리부틸스탄닐)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (111 mg, 0.156 mmol) 및 4-(4-브로모피리미딘-2-일)모폴린 (38.1 mg, 0.156 mmol)을 사용하여 실시예 745의 제조를 위해 상기에 기재된 순서와 유사하게 제조했다. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.28 (t, J = 55.2 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 5.2, 2.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 3.84 - 3.82 (m, 4H), 3.76 - 3.74 (m, 4H), 3.63 (s, 3H), 3.16 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 2.50 (s, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.14 (d, J = 6.2 Hz, 6H); LCMS [M+1]+ = 586.36.
실시예 747: N-[5-[4-[(2,2-디메틸사이클로헥실)카바모일]-3-플루오로페닐]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct01129
2,2-디메틸사이클로헥산아민 (10.14 mg, 0.080 mmol) 및 2',3-디플루오로-5'-(6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미도)-4'-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-카복실산 (30 mg, 0.053 mmol)을 사용하여 실시예 732와 유사한 절차로 표제 화합물을 황백색 솜털 같은 분말 (15.4 mg, 38.2 % 수율)로서 얻었다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 7.89 - 7.81 (m, 3H), 7.64 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.38 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.33 (d, J=11.9 Hz, 1H), 7.01 (d, J=12.1 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 3.85 - 3.77 (m, 1H), 3.06 (br d, J=11.9 Hz, 2H), 2.67 (br s, 2H), 2.63 - 2.57 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.72 - 1.64 (m, 1H), 1.62 - 1.56 (m, 1H), 1.52 - 1.41 (m, 3H), 1.40 - 1.23 (m, 3H), 1.13 (d, J=6.1 Hz, 6H), 0.91 (s, 3H), 0.87 (s, 3H); LCMS [M+H]+ 674.
실시예 748: 4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-[5-(모폴린-4-일메틸)-1,3-티아졸-2-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소피리딘-3-카복사미드
Figure pct01130
표제 화합물을, 단계 1에서 2-브로모-5-포르밀티아졸 대신에 2-브로모-티아졸-4-카브알데하이드를 사용하여 실시예 741의 제조에 대해 상기에 기재된 절차와 유사하게 제조했다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 9.57 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.32 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.53 - 7.19 (m, 1H), 7.09 (br d, J=12.7 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.58 (br t, J=4.3 Hz, 4H), 3.52 (s, 3H), 3.14 (br d, J=9.9 Hz, 2H), 2.42 (br s, 4H), 2.38 - 2.27 (m, 2H), 2.18 (br s, 3H), 1.01 (br s, 6H); LCMS [M+H]+: 605.1.
실시예 749: 4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-[2-(모폴린-4-일메틸)-1,3-티아졸-4-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소피리딘-3-카복사미드
Figure pct01131
표제 화합물을, 단계 1에서 4-브로모-2-포르밀티아졸 대신에 2-브로모-티아졸-4-카브알데하이드를 사용하여 실시예 741의 제조에 대해 상기에 기재된 절차와 유사하게 제조했다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 9.49 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.21 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.83 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.51 - 7.19 (m, 1H), 7.02 (d, J=13.2 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.65 - 3.58 (m, 4H), 3.52 (s, 3H), 3.06 (br d, J=11.1 Hz, 2H), 2.53 (br s, 4H), 2.46 - 2.46 (m, 1H), 2.47 - 2.42 (m, 1H), 2.35 - 2.28 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 0.99 (d, J=6.0 Hz, 6H); LCMS [M+H]+: 605.3.
실시예 750: N-[4-플루오로-5-[4-(모폴린-4-일메틸)-1,3-티아졸-2-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct01132
표제 화합물을, 단계 4에서 4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴산을 4-(디플루오로메틸)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실산 대신에을 사용하여 실시예 741의 제조에 대해 상기에 기재된 절차와 유사하게 제조했다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 9.60 (s, 1H), 8.35 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.07 (d, J=13.1 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.58 (t, J=4.5 Hz, 4H), 3.11 (br d, J=11.4 Hz, 2H), 2.48 (br s, 1H), 2.45 (br d, J=4.9 Hz, 4H), 2.39 - 2.31 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.00 (d, J=6.1 Hz, 6H); LCMS [M+H]+: 609.3.
실시예 751: N-[4-플루오로-5-[5-(모폴린-4-일메틸)-1,3-티아졸-2-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
Figure pct01133
표제 화합물을, 단계 4에서 4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)니코틴산을 4-(디플루오로메틸)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실산 대신에 사용하여 실시에 748의 제조에 대해 상기에 기재된 절차와 유사하게 제조했다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 12.77 - 12.17 (m, 1H), 9.55 (s, 1H), 8.42 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.07 (d, J=13.1 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.58 (br t, J=4.3 Hz, 4H), 3.11 (br d, J=11.1 Hz, 2H), 2.49 - 2.46 (m, 2H), 2.42 (br s, 4H), 2.39 - 2.31 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.01 (d, J=6.1 Hz, 6H); LCMS [M+H]+: 609.2.
실시예 752: 2-(디플루오로메틸)-N-(5-(2-((2S,6R)-2,6-디메틸모폴리노)피리미딘-5-일)-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-4-플루오로벤즈아미드
Figure pct01134
DMF (2 mL) 중 2-(디플루오로메틸)-4-플루오로벤조산 (171 mg, 0.9 mmol), HATU (342 mg, 0.9 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.21 ml, 1.2 mmol)의 혼합물을 1분 동안 70 ℃에서 가열하여 맑은 용액을 얻은 후, 5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)아닐린 (190 mg, 0.6 mmol)을 한번에 첨가했다. 수득한 혼합물을 2시간 동안 70 ℃에서 가열했다. 그것을 EtOAc (20 mL)로 희석하고 H2O (30 mL x 2)로 세정하고, 농축시키고 플래시 크로마토그래피 (EtOAc/hex 0-100%, 그 다음 MeOH/DCM 0-5%)로 정제하여 미정제 N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-2-(디플루오로메틸)-4-플루오로벤즈아미드를 암갈색으로서 얻었다 (416 mg, 70%, 이는 전체 전환으로 추정됨). LCMS [M + H]+ 488.0. 그것을 디옥산 (12 mL)에 재용해시키고 3 부분 (각각의 4 mL, 0.2 mmol)으로 동등하게 분할했다. 표제 화합물 (포름산 염, 백색 고체, 26.7 mg, 21%)을, (2-((2S,6R)-2,6-디메틸모폴리노)피리미딘-5-일)붕산 (71 mg, 0.3 mmol) 및 디옥산 (0.2 mmol) 중 미정제 N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-2-(디플루오로메틸)-4-플루오로벤즈아미드를 사용하여 실시예 31과 유사한 절차에 따라 제조했다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.54 (br s, 2H), 8.35 (br s, 1H), 7.95 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 7.90 - 7.83 (m, 1H), 7.54 (br d, J=9.2 Hz, 1H), 7.48 - 7.24 (m, 2H), 7.19 (d, J=11.9 Hz, 1H), 4.63 (br d, J=13.0 Hz, 2H), 3.68 - 3.61 (m, 2H), 3.42 - 3.33 (m, 2H), 3.30 - 3.24 (m, 2H), 2.94 (br d, J=10.8 Hz, 2H), 2.84 (br s, 3H), 2.65 - 2.57 (m, 2H), 1.38 (br d, J=6.2 Hz, 6H), 1.23 (br d, J=6.1 Hz, 6H); LCMS [M + H]+ 601.4.
실시예 753: 2-(디플루오로메틸)-4-플루오로-N-(4-플루오로-5-(2-((S)-2-메틸모폴리노)피리미딘-5-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)벤즈아미드
Figure pct01135
표제 화합물 (포름산 염, 백색 고체, 36.5 mg, 29%)을, 조물질 (S)-(2-(2-메틸모폴리노)피리미딘-5-일)붕산 (0.6 mmol) 및 디옥산 중 미정제 N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-2-(디플루오로메틸)-4-플루오로벤즈아미드 (실시예 752에서 기재된 제조) (0.2 mmol)을 사용하여 실시예 31과 유사한 절차로 제조했다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.57 (s, 2H), 8.37 (br s, 1H), 7.97 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.91 - 7.82 (m, 1H), 7.56 (dd, J=2.1, 9.2 Hz, 1H), 7.50 - 7.26 (m, 2H), 7.20 (d, J=11.9 Hz, 1H), 4.65 - 4.52 (m, 2H), 3.99 (dd, J=2.6, 11.5 Hz, 1H), 3.67 - 3.57 (m, 2H), 3.32 - 3.24 (m, 4H), 3.13 - 3.02 (m, 1H), 2.93 (br t, J=12.3 Hz, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.74 (dd, J=10.5, 13.2 Hz, 1H), 1.38 (d, J=6.4 Hz, 6H), 1.25 (d, J=6.2 Hz, 3H); LCMS [M + H]+ 587.3.
실시예 754: 2-(디플루오로메틸)-4-플루오로-N-(4-플루오로-5-(2-((R)-2-메틸모폴리노)피리미딘-5-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)벤즈아미드
Figure pct01136
표제 화합물 (포름산 염, 백색 고체, 12.3 mg, 89% 계산치 NMR 순도, 9%)을, 조물질 (R)-(2-(2-메틸모폴리노)피리미딘-5-일)붕산 (0.6 mmol + 0.3 mmol) 및 디옥산 중 미정제 N-(5-브로모-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-2-(디플루오로메틸)-4-플루오로벤즈아미드 (0.2 mmol)을 사용하여 실시예 31과 유사한 절차에 따라 제조했다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.57 (s, 2H), 8.42 (br s, 1H), 7.97 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 7.88 (br dd, J=5.5, 7.9 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=2.4, 9.3 Hz, 1H), 7.51 - 7.26 (m, 2H), 7.18 (d, J=12.0 Hz, 1H), 4.66 - 4.55 (m, 2H), 3.99 (dd, J=2.4, 11.6 Hz, 1H), 3.69 - 3.58 (m, 2H), 3.27 (br d, J=12.3 Hz, 2H), 3.15 - 3.03 (m, 3H), 2.84 (br t, J=11.8 Hz, 2H), 2.77 - 2.68 (m, 4H), 1.33 (d, J=6.4 Hz, 6H), 1.25 (d, J=6.2 Hz, 3H); LCMS [M + H]+ 587.4.
실시예 755: 3-(디플루오로메틸)-N-(5-(2-((2S,6R)-2,6-디메틸모폴리노)피리미딘-5-일)-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-5-플루오로피콜린아미드
Figure pct01137
표제 화합물을 황색 솜털 같은 분말 (41.5 mg, 0.066 mmol, 69.7 % 수율)로서 수집했다. 1HNMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.78 (br s, 1H), 8.58 (s, 2H), 8.55 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 8.17 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 8.14 - 7.90 (m, 1H), 7.14 (br d, J=11.7 Hz, 1H), 4.66 (br d, J=13.0 Hz, 2H), 3.74 - 3.63 (m, 2H), 3.06 (br d, J=8.9 Hz, 2H), 2.76 - 2.63 (m, 6H), 2.46 (s, 3H), 1.26 (br d, J=6.1 Hz, 6H), 1.19 (br d, J=5.0 Hz, 6H); LCMS [M+H]+ 602.
실시예 756: 3-(디플루오로메틸)-5-플루오로-N-(4-플루오로-5-(2-모폴리노피리미딘-5-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)피콜린아미드
Figure pct01138
표제 화합물을 황갈색 솜털 같은 분말 (36 mg, 0.058 mmol, 70.6 % 수율)로서 수집했다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.66 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.47 (d, J=1.1 Hz, 2H), 8.42 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.04 (dd, J=2.4, 8.9 Hz, 1H), 8.01- 7.78 (m, 1H), 7.05 - 6.98 (m, 1H), 3.77 - 3.72 (m, 4H), 3.69 - 3.62 (m, 4H), 2.96 - 2.91 (m, 2H), 2.62 - 2.52 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 1.07 (d, J=5.7 Hz, 6H); LCMS [M+H]+ 574.
실시예 757: (S)-3-(디플루오로메틸)-N-(2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로-5-(2-모폴리노피리미딘-4-일)페닐)-5-플루오로피콜린아미드
Figure pct01139
표제 화합물을 베이지색 솜털 같은 분말 (25 mg, 0.042 mmol, 40.6 % 수율)로서 수집했다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 9.04 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.67 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.29 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.05 (dd, J=2.5, 8.9 Hz, 1H), 8.02- 7.79 (m, 1H), 7.03 - 6.98 (m, 2H), 3.81 - 3.78 (m, 4H), 3.71 - 3.68 (m, 4H), 3.05 - 2.99 (m, 2H), 2.92 - 2.86 (m, 2H), 2.60 - 2.42 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 1.04 (d, J=6.1 Hz, 3H); LCMS [M+H]+ 560.
실시예 758: 3-(디플루오로메틸)-5-플루오로-N-(4-플루오로-5-(2-((R)-2-메틸모폴리노)피리미딘-4-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)피콜린아미드
Figure pct01140
표제 화합물을 황갈색 솜털 같은 분말 (56 mg, 0.091 mmol, 63.1 % 수율)로서 수집했다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 9.14 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.63 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.26 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.03 (dd, J=2.4, 8.8 Hz, 1H), 8.00- 7.76 (m, 1H), 7.01 (dd, J=1.9, 5.2 Hz, 1H), 6.93 (d, J=12.8 Hz, 1H), 4.64 (br d, J=13.0 Hz, 1H), 4.50 (br d, J=13.3 Hz, 1H), 3.88 (dd, J=2.6, 11.5 Hz, 1H), 3.59 - 3.51 (m, 2H), 3.02 - 2.96 (m, 3H), 2.63 (dd, J=10.5, 13.2 Hz, 1H), 2.59 - 2.51 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 1.17 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.06 (d, J=5.6 Hz, 6H); LCMS [M+H]+ 588.
실시예 759: 3-(디플루오로메틸)-N-(5-(2-((2S,6R)-2,6-디메틸모폴리노)피리미딘-4-일)-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-5-플루오로피콜린아미드
Figure pct01141
표제 화합물을 다크 베이지 솜털 같은 분말 (39 mg, 0.062 mmol, 42.9 % 수율)로서 수집했다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 9.24 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 8.65 (br s, 1H), 8.26 (br d, J=4.9 Hz, 1H), 8.04 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 8.01 -7.77 (m, 1H), 7.02 (br d, J=3.8 Hz, 1H), 6.95 (br d, J=12.8 Hz, 1H), 4.64 (br d, J=12.8 Hz, 2H), 3.59 (br s, 2H), 3.02 (br d, J=9.4 Hz, 2H), 2.62 -2.52 (m, 7H), 2.34 (s, 3H), 1.17 (br d, J=6.0 Hz, 6H), 1.07 (br d, J=5.0 Hz, 6H); LCMS [M+H]+ 602.
실시예 760: N-(4'-(사이클로헥실(메틸)카바모일)-3',5',6-트리플루오로-4-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드
Figure pct01142
표제 화합물을 황백색 솜털 같은 분말 (13.9 mg, 0.019 mmol, 29.1 % 수율)로서 수집했다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 7.88 - 7.82 (m, 2H), 7.22 (dd, J=8.6, 11.4 Hz, 2H), 6.99 (dd, J=4.3, 12.4 Hz, 1H), 6.83 - 6.79 (m, 1H), 4.39 (tt, J=3.7, 12.0 Hz, 1H), 3.00 (br d, J=11.1 Hz, 2H), 2.94 (s, 2H), 2.78 (s, 1H), 2.56 - 2.50 (m, 2H), 2.48 - 2.39 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.80 (br d, J=13.3 Hz, 1H), 1.75 - 1.67 (m, 2H), 1.64 - 1.56 (m, 3H), 1.51 (dt, J=3.1, 12.3 Hz, 2H), 1.42 - 1.32 (m, 1H), 1.06 (d, J=6.1 Hz, 6H); LCMS [M+H]+ 678.
실시예 761: N-(4'-(사이클로펜틸(메틸)카바모일)-3',5',6-트리플루오로-4-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드
Figure pct01143
표제 화합물을 황백색 솜털 같은 분말 (19.7 mg, 0.028 mmol, 54.8 % 수율)로서 수집했다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 7.86 (s, 1H), 7.85 - 7.83 (m, 1H), 7.22 (br d, J=8.3 Hz, 2H), 7.00 (d, J=12.3 Hz, 1H), 6.84 - 6.81 (m, 1H), 3.96 (quin, J=7.8 Hz, 1H), 3.05 - 2.97 (m, 2H), 2.94 (s, 2H), 2.79 (s, 1H), 2.61 - 2.49 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 1.91 - 1.83 (m, 1H), 1.78 - 1.69 (m, 2H), 1.68 - 1.56 (m, 4H), 1.43 (br s, 1H), 1.09 (br d, J=5.5 Hz, 6H); LCMS [M+H]+ 664.
실시예 762: 6-옥소-N-(3',5',6-트리플루오로-4'-(((R)-테트라하이드로푸란-3-일)카바모일)-4-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드
Figure pct01144
표제 화합물을 백색 솜털 같은 분말 (15.7 mg, 0.023 mmol, 44.4 % 수율)로서 수집했다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 7.86 (s, 1H), 7.83 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.98 (d, J=12.3 Hz, 1H), 6.83 - 6.80 (m,1H), 4.54 - 4.45 (m, 1H), 3.89 - 3.81 (m, 2H), 3.74 (dt, J=5.5, 8.4 Hz, 1H), 3.64 (dd, J=3.4, 9.3 Hz, 1H), 3.00 (br d, J=11.1 Hz, 2H), 2.57 - 2.42 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 2.21 (qd, J=7.7, 13.0 Hz, 1H), 1.90 - 1.82 (m, 1H), 1.07 (d, J=6.1 Hz, 6H); LCMS [M+H]+ 652.
실시예 763: 6-옥소-N-(3',5',6-트리플루오로-4'-(메틸(옥세탄-3-일)카바모일)-4-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드
Figure pct01145
표제 화합물을 백색 솜털 같은 분말 (14 mg, 0.020 mmol, 32.1 % 수율)로서 수집했다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 7.88 - 7.83 (m, 2H), 7.24 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.00 (d, J=12.2 Hz, 1H), 6.83 - 6.81 (m, 1H), 5.37 (quin, J=7.2 Hz, 1H), 4.96 - 4.86 (m, 1H), 3.32 (s, 2H), 3.03 (s, 2H), 3.01 (s, 1H), 2.59 - 2.43 (m, 5H), 2.30 (s, 3H), 1.08 (d, J=5.9 Hz, 6H); LCMS [M+H]+ 652.
실시예 764: 6-옥소-N-(3',5',6-트리플루오로-4'-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)카바모일)-4-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드
Figure pct01146
표제 화합물을 백색 솜털 같은 분말 (16.9 mg, 0.024 mmol, 46.0 % 수율)로서 수집했다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 7.87 (t, J=4.0 Hz, 2H), 7.28 - 7.22 (m, 2H), 7.03 (d, J=12.2 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.27 (q, J=9.1 Hz, 2H), 4.03 - 3.97 (m, 1H), 3.09 (br d, J=12.0 Hz, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.76 (br d, J=2.3 Hz, 2H), 2.67 - 2.58 (m, 2H), 2.46 (br s, 3H), 1.15 (d, J=6.2 Hz, 6H); LCMS [M+H]+ 678.
C. 생물학적 검정
본 출원의 화합물은 하기 검정에서 입증된 바와 같이 WDR5와 그것의 결합 파트너 사이 결합의 억제를 표시하였다:
(i) 표면 플라즈몬 공명 (SPR) 검정
프로토콜
예시적인 본원의 화합물은 10mM에서 100% DMSO에 용해되었고, 신선하게 분석되었고, 그 다음 반복 연구 및 다른 실험을 위하여 -20 ℃에서 저장되었다. N-말단 His 태그 및 C-말단 AviTag (Avidity Inc.)를 가진 전장 WDR5는 생체내 바이오틴 표지된 단백질에 BirA의 공동발현으로 E. 콜리에서 발현되었다. 단백질의 정제는 Ni-NTA를 사용하여 수행되었다. 정제된 WDR5 단백질은 41976 Da의 분자량을 갖는다.
SPR 연구는 BiacoreTM T200 기기 (GE Health Sciences Inc.)를 사용하여 수행되었다. 바이오티닐화된 WDR5 단백질 (대략 3000RU)는 제조자의 프로토콜 (GE Health Sciences Inc.)에 따라 스트렙타비딘 커플링된 SA 칩에 안정적으로 포착되었다. 사용된 작동 완충제는 40μl/min의 유량을 가진 HBS-EP (20mM Hepes pH 7.4, 150mM NaCl, 3mM EDTA, 0.05% P-20) 플러스 5% DMSO이었다. SPR 분석을 위하여, 각각의 예시적인 본원의 화합물의 5 상이한 농도는 HP D300 디지털 분배기를 사용하여 96 또는 384 웰 플레이트에 분무되었다. 농도는 2-배 시리즈로 약 195nM 내지 약 12nM 범위이었다. 농도 범위는 필요할 때 더 약한 또는 더 강한 화합물 각각에 대하여 더 높게 또는 더 낮게 조정되었다. KD 결정을 위하여, 단일 사이클 동력학 분석은 60 초의 작동 시간, 및 300 또는 600 초의 비작동 시간으로 수행되었다. 곡선 적합 및 KD 계산은 Biacore T200 평가 소프트웨어 (GE Health Sciences Inc)로 수행되었다.
결과
표 1은 WDR5 단백질에 대하여 본원의 예시적인 화합물의 결합 친화성 값 (KD)를 나타낸다. 본원의 예시적인 화합물은 나노몰 농도에서 범위하는 결합 친화성을 갖는다.
(ii) MLL1-WRAD2 효소 검정
화합물 효력은 HeLa 세포로부터 정제된 올리고뉴클레오솜에 3H-SAM의 편입을 통해 평가되었다. 구체적으로, 모두 N-말단 His 태그를 갖는, 재조합 인간 MLL1 (aa 3745-3969, 유전자은행 수탁 번호 NM_005933), WDR5 (aa 22-334, 유전자은행 수탁 번호 NM_017588), RbBP5 (aa 1-538, 유전자은행 수탁 번호 NM_005057), Ash2L (aa 2-534, 유전자은행 수탁 번호 NM_001105214), 및 DPY-30 (aa 1-99, 유전자은행 수탁 번호 NM_0325742)는 E. 콜리에서 발현되었고 1:1:1:1:2의 몰비로 혼합되었다. 조립된 MLL1-WRAD2 복합체의 10 nM은 100 nM WRAD2와 혼합되어 복합체 형성을 향상시킨 다음 50 mM Tris (pH 8.5), 5 mM MgCl2, 50 mM NaCl, 1 mM DTT, 0.01% Brij-35, 및 1% DMSO로 구성되는 완충액에서 15분 동안 0.05 mg/ml 뉴클레오솜 기재 및 예시적인 본원의 화합물로 (10 포인트 이중 용량 반응 적정으로서) 인큐베이션되었다. 반응은 1 μM 3H-SAM으로 개시되었고 1시간 동안 30C에서 인큐베이션되었다. 반응 혼합물은 P81 필터-종이에 전달되었고 검출 전 PBS로 세정되었다.
결과
표 2는 시험관내 메틸 전달효소 검정 (MLL1-WRAD2 검정)에서 본 발명의 화합물의 대표의 억제 활성을 나타낸다.
(iii) 세포내 H3K4 디메틸화의 검출
T24 세포는 150 μl 배지 (10% FBS, 100 μg/ml 노르모신, 및 50 μg/ml 겐타마이신을 함유하는 McCoy 5A, Invitrogen)에서 400 세포/웰로 96-웰 플레이트 속에 씨딩되었다. HP D300 디지털 분배기는 농도 (10 μM의 고용량)의 10-포인트 범위에 걸쳐 DMSO 또는 시험 화합물을 가진 세포를 투약하는데 사용되었고, 배양물은 37C에 가습된 5% CO2 인큐베이터에서 성장되었다. 5 일후, 플레이트는 인큐베이터로부터 제거되었고, 배지는 흡인되었고, 세포는 PBS에서 세정되었다. 세포 용해, 히스톤 추출, 및 H3K4 디메틸화 (H3K4me2)의 검출은 제조자의 지침(Perkin Elmer)에 따라 AlphaLisa 키트를 사용하여 수행되었다. 신호는 Envision 플레이트 리더를 사용하여 측정되었다.
결과
본원의 예시적인 화합물은 표 3에서 나타낸 바와 같이 T24 세포내 H3K4의 탈메틸화를 상당히 억제시킨다.
(iv) 세포 증식 검정
MV4-11 세포는 150 μl 배지 (10% FBS, 100 μg/ml 노르모신, 및 50 μg/ml 겐타마이신을 함유하는 알파-MEM, Invitrogen)에서 1,000 세포/웰로 96-웰 플레이트 속에 씨딩되었다. HP D300 디지털 분배기는 농도 (10 μM의 고용량)의 10-포인트 범위에 걸쳐 DMSO 또는 시험 화합물을 가진 세포를 투약하는데 사용되었고, 배양물은 37C에 가습된 5% CO2 인큐베이터에서 성장되었다. 5 일후, 플레이트는 인큐베이터로부터 실온으로 평형화되었다. ATPlite 검정 시약의 동등 용적은 각 웰에 첨가되었고, 샘플은 제조자의 지침(Perkin Elmer)에 따라 가공되었다. 발광성 신호는 US-발광 검출기가 구비된 Envision 플레이트 리더를 사용하여 측정되었다.
결과
표 4는 본 발명의 예시적인 화합물의 항-증식성 활성을 설명한다,
(v) 체류 시간
그것의 표적 거대분자와 약물 상호작용의 생화학적 및 세포성 검정은 종래에 열역학적 평형 조건 하에 약물-표적 결합 친화성의 평가에 기반되어 왔다. 평형 결합 메트릭스 예컨대 절반-최대 억제성 농도 (IC50), 절반-최대 반응용 효과기 농도 (EC50), 평형 해리 상수 (K D) 및 억제 상수 (K i)는 모두 폐쇄계 조건 하에 운영된 시험관내 검정에 관한 것이고, 여기에서 약물 분자 및 표적은 실험의 시간 경과 내내 불변의 농도로 존재한다 [Nat. Rev. Drug Discov. 2006, 5, 730-739; Biochemistry 2008, 47, 5481-5492; Expert Opin. Drug Discov. 2010, 5, 305-310]. 살아있는 유기체에서, 국재화된 단백질 표적과 상호작용에 이용가능한 약물의 농도는 다양한 생리 과정 때문에 일정한 흐름이다. 그와 같은 과정은 위장 흡수, 간 및 신장 대사, 및 조직 분포를 포함한다. 그러므로, 약물-표적 상호작용의 평형 측정은 생체내 약리학의 개방형, 비-평형 조건의 문맥에서 전적으로 유효하지 않다. 생체내 약리적 활성 및 지속기간의 핵심 결정인자가 그것의 의도된 표적용 약물의 결합 친화성이 아니고 2원 약물-표적 복합체의 수명, 또는 체류 시간인 것이 제안되어 왔다. 약리적 활성은 그것의 의도된 표적에 약물의 결합에 전형적으로 좌우되고, 약물이 결합된 채 유지하는 동안 약리적 활성은 일반적으로 단지 지속할 것이다. 약물이 그것의 표적으로부터 해리하자 마자, 표적 단백질은 그 다음, 짐작컨대 질환의 분자성 선조인, 그것의 병리생리적 기능을 자유롭게 재개한다.
그것의 표적에 관한 약물의 수명은 2 속도 상수: 결합 속도 상수 (k on) 및 해리 속도 상수 (k off)에 의해 결정된다. 원칙적으로, 2원 약물-표적 복합체의 수명은 따라서 약물 결합의 빠른 속도 및/또는 약물-표적 복합체 해리의 느린 속도에 의해 연장된다. 약물-표적 복합체의 생체내 수명은 k off의 값에 가장 결정적으로 의존한다 [Nat. Rev. Drug Discov. 2006, 5, 730-739; Biochemistry 2008, 47, 5481-5492; Expert Opin. Drug Discov. 2010, 5, 305-310]. 약물-표적 체류 시간은, 일상적인 시험관내 검정 방법에 의해 쉽게 측정되는 파라미터로 체류 시간을 만드는, k off의 역수 (
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= 1/k off)로서 정의된다. 또한, 체류 시간은 생체내 약력학에 영향을 미치는 다중, 임계 파라미터에 기여한다 [Anal. Biochem. 2014, 468, 42-49].
약물-표적 결합 상호작용의 효력 (K D에 의해 측정된 경우) 및 체류 시간은 구별되는 파라미터이고, 이들은 그럼에도 불구하고 상호의존한다. 이러한 상호의존성은 결합의 다양한 양식에 대하여 K D의 수학적 정의로부터 명백하다 (참조 아래). 가장 단순한 결합 상호작용은, 단일 형태적 상태에서 유지되는, 리간드의 1 분자 (L, 이 경우에 약물 분자)가 단백질 표적의 1 분자 (R, 약리적 개입의 표적)과 상호작용하는 1:1 결합 반응이다. 리간드 및 표적의 회합은, k on에 의해 정의된, 단일 동력학 단계에서 발생하고; 유사하게, 2원 복합체 해리는, k off에 의해 정의된, 단일 동력학 단계에서 발생한다. 이러한 결합 방식에 대하여, K D는 하기 나타난 방정식에 의해 정의된다:
K D = k off / k on
그러므로, 이러한 모델로부터, K D는 k off에 직접적으로 관련되고 양쪽 체류 시간 (1/k off) 및 k on에 역으로 관련되는 것으로 기대될 것이다. 그러나, 단백질 표적에 고-효력 리간드 결합의 많은 사례에서, k on의 값이 단백질 표적에 결합하는 일련의 화학적으로 관련된 리간드 (예를 들어, 파마코포어 시리즈)에 대해, 또는 단백질 표적의 변이체에 특정 리간드 결합에 대하여 불변이라는 것을 알아낸다.
약물-표적 체류 시간 모델은 느린 결합 및 특히 느린 약물-표적 복합체 해리가 생체내 내구성 약리적 활성의 중요한 분자성 선행자일 것임을 시사하는 실험적 데이터의 토대에 기반하여 제형화되었다 [Proc. Natl Acad. Sci. USA 1994, 91, 11202-11206; J. Am. Chem. Soc. USA 1996, 118, 2359-2365; Proc. Natl Acad. Sci. USA 2006,103, 7625-7630]. 효소 억제 동력학의 느린 결합 및 해리 분석용 수학적 기반은 하기의 중대한 작업에서 개발되었다: Morrison and Walsh [Adv. Enzymol. Relat. Areas Mol. Biol. 1988, 61, 201-299]. 표면 플라즈몬 공명 (SPR) 방법의 출현은 측정하기 위한 능력으로 이어졌고, 따라서 단백질-리간드 회합 및 해리 동력학에 관심이 재개되었다 [Future Med. Chem. 2009, 1, 1399-1414].
수많은 실험적 연구에 기반하여, 약물-표적 체류 시간 모델은 내구성 약력학이 그것의 의도된 표적에서 긴 체류 시간을 가진 약물 분자 개발에 의해 달성될 수 있다는 것을 예측한다. 그것의 표적에서 약물의 체류 시간이 체순환에서 약물의 약동학적 반감기를 초과하면, 심지어 약물의 벌크가 바디로부터 청소된 후, 지속된 약력학 활성의 외견상으로 역설적 상황을 달성조차 할 수 있다 [Nat. Rev. Drug Discov. 2006, 5, 730-739; Biochemistry 2008, 47, 5481-5492; Drug Discov. Today 2013, 18: 697-707 (2013). 사실상, 이러한 예기치 못한 약동학-약력학 일시적 관계를 나타내는 긴-체류-시간 약물의 수많은 예가 현재 실재한다 [Curr. Opin. Drug Discov. 2009,12 488-496; Curr. Opin. Chem. Biol. 2010, 14, 467-474]. 순환으로부터 벌크 약물의 청소능 후 내구성 약력학을 지속하는 능력은 환자용 편리한 투약 계획 및 부정확한 매개된 독성의 회피에 관하여 중요한 이점을 제공할 수 있다 [Nat Rev Drug Discov. 2016,15(2):87-95].
지난 10 년 동안, 약물-표적 체류 시간 모델은 추가로 정제되었고 약물 발견 및 개발 노력에 전념하였다. 우리는 WDR5 단백질-단백질 결합을 억제시키는 화합물의 신규한 부류를 발견하였다. 또한, 구조-활성 관계 연구는 특정 화학적 특징이 더 긴 체류 시간에 기여한다는 것을 실증하였다. 더 긴 체류 시간을 가진 WDR5 억제제는 혈액성 및 고형 종양에서 관측된 상당히 개선된 성장 억제를 초래하는 MLL1 촉매적 활성의 증가된 억제를 실증하였다 (표 5 및 6).
본 출원이 실시예와 관련하여 기재된 동안, 청구항의 범위가 실시예에서 제시된 구현예에 의해 제한되지 않아야 한다는 것이 이해되어야 하고, 전체적으로 설명과 일치하는 가장 넓은 해석으로 주어져야 한다.
모든 공보, 특허 및 특허 출원은 각각의 개별 공보, 특허 또는 특허 출원이 참고로 그 전문이 편입되도록 구체적으로 및 개별적으로 나타낸 것과 같은 동일한 정도로 참고로 그 전문이 본 명세서에서 편입된다. 본 출원에서 용어가 참고로 본 명세서에 편입된 문서에서 상이하게 정의된 것이 발견되는 경우, 본 명세서에서 제공된 정의는 그 용어에 대한 정의로서 제공하는 것이다.
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표 6: 체류 시간 (t) 및 MLL1 억제에 관해 A에서 상이한 치환체의 효과:
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Claims (64)

  1. 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물:
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    식 중:
    R1은 헤테로사이클로알킬이고, 이는 비치환되거나 할로, C1-6알킬, C1-6플루오로알킬, C3-10사이클로알킬, OR4, SR4, NR5R6, C1-6알킬렌OR4, C1-6알킬렌R4 및 C1-6알킬렌NR5R6로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환되고, 단, R1은 적어도 하나의 염기성 질소 원자를 포함하고;
    R2는 C6-10아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 그리고 R2는 비치환되거나 할로, C1-6알킬, C1-6플루오로알킬, =O, =S, OR7, SR7 및 NR8R9로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환되고;
    R3은 C6-10아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 그리고 R3은 비치환되거나 할로, CN, C1-6알킬, C1-6플루오로알킬, =O, =S, OR10, SR10, SO2R10, NR11R12, R13, C1-6알킬렌R13, C1-6알케닐렌R13, OC1-6알킬렌R13, SC1-6알킬렌R13, C1-6알킬렌NR11R12, C1-6알킬렌OR10, C1-6알킬렌R10, OC1-6알킬렌NR11R12, SC1-6알킬렌NR11R12, OC1-6알킬렌OR10, SC1-6알킬렌OR10, OC1-6알킬렌R10, SC1-6알킬렌R10, C(O)OR10, C(S)OR10, C(S)NR11R12 및 C(O)NR11R12로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환되고;
    R4는 H, C1-6알킬 C1-6플루오로알킬, C(O)C1-6알킬 및 C(O)C1-6플루오로알킬로부터 선택되고;
    R5 및 R6은 H, C1-6알킬, C1-6플루오로알킬, 헤테로사이클로알킬, C(O)C1-6알킬, C(O)C1-6플루오로알킬, C(O)OC1-6알킬, C(O)NHC1-6알킬, SO2C1-6알킬, SO2HNC1-6알킬, C1-6알킬렌OC1-6알킬, C1-6알킬렌C6-10아릴, C1-6알킬렌헤테로아릴, C1-6알킬렌헤테로사이클로알킬 및 C1-6알킬렌C3-6사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R5 및 R6은, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 3-10 원 복소환을 형성하고, 이는 비치환되거나 할로, CN, OH, C1-6알킬 OC1-6알킬, C1-6플루오로알킬, OC1-6플루오로알킬, C(O)C1-6알킬, C(O)C1-6플루오로알킬, C(O)C1-6알킬, C(O)NHC1-6알킬, SO2C1-6알킬, SO2HNC1-6알킬, C1-6알킬렌OC1-6알킬, C1-6알킬렌C6-10아릴, C1-6알킬렌헤테로아릴, C1-6알킬렌헤테로사이클로알킬 및 C1-6알킬렌C3-6사이클로알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환되고;
    R7은 H, C1-6알킬, C1-6플루오로알킬, C(O)C1-6플루오로알킬 및 C(O)C1-6알킬로부터 선택되고;
    R8 및 R9는 H, C1-6알킬, C1-6플루오로알킬, C(O)C1-6플루오로알킬 및 C(O)C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R8 및 R9는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 3-10 원 복소환을 형성하고, 이는 비치환되거나 할로, OH, CN, C1-6알킬 OC1-6알킬, C1-6플루오로알킬 및 OC1-6플루오로알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환되고;
    R10은 H, C1-6알킬, C1-6플루오로알킬, C(O)C1-6알킬, C(O)C1-6플루오로알킬, C3-10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 헤테로아릴, C1-6알킬렌C3-10사이클로알킬, C1-6알킬렌C6-10아릴, C1-6알킬렌헤테로아릴 및 C1-6알킬렌헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 그리고 비치환되거나 할로, CN, OR14, SR14, NR15R16, C1-6알킬, C(O)R14, C(O)OR14, C(O)NR15R16, S(O)C1-6알킬, SO2C1-6알킬, C6-10아릴, 헤테로아릴, C3-10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C1-6알킬렌C6-10아릴, C1-6알킬렌C3-10사이클로알킬, C1-6알킬렌헤테로아릴, C1-6알킬렌헤테로사이클로알킬, C1-6알킬렌R14, C1-6알킬렌OR14, C1-6알킬렌R14 및 C1-6알킬렌NR15R16로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환되고;
    R11 및 R12 각각은 H, C1-10알킬, C1-10플루오로알킬, C(O)C1-6알킬, C(O)C1-6플루오로알킬, C(O)C6-10아릴, C(O)C3-10사이클로알킬, C(O)헤테로아릴, C(O)헤테로사이클로알킬, C(O)OC1-6알킬, C(O)OC1-6플루오로알킬, C(O)OC6-10아릴, C(O)OC3-10사이클로알킬, C(O)O헤테로아릴, C(O)O헤테로사이클로알킬, C(O)NHC1-6알킬, C(O)NHC1-6플루오로알킬, C(O)NHC6-10아릴, C(O)NHC3-10사이클로알킬, C(O)NH헤테로아릴, C(O)NH헤테로사이클로알킬, SO2C1-6알킬, SO2C1-6플루오로알킬, SO2C6-10아릴, SO2C3-10사이클로알킬, SO2헤테로아릴, SO2헤테로사이클로알킬, C3-10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, C6-10아릴, C1-6알킬렌C3-10사이클로알킬, C1-6알킬렌C6-10아릴, C1-6알킬렌헤테로아릴 및 C1-6알킬렌헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 그리고 각각의 R11 및 R12는 독립적으로 비치환되거나 할로, CN, OR14, SR14, NR15R16, C1-6알킬, C(O)R14, C(O)OR14, C(O)NR15R16, S(O)C1-6알킬, SO2C1-6알킬, C6-10아릴, 헤테로아릴, C3-10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C1-6알킬렌C6-10아릴, C1-6알킬렌C3-10사이클로알킬, C1-6알킬렌헤테로아릴, C1-6알킬렌헤테로사이클로알킬, C1-6알킬렌R14, C1-6알킬렌OR14, C1-6알킬렌R14 및 C1-6알킬렌NR15R16로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환되거나, 또는
    R11 및 R12는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 3-10 원 복소환을 형성하고, 이는 비치환되거나 할로, CN, OR14, SR14, NR15R16, C1-6알킬, C(O)R14, C(O)OR14, C(O)NR15R16, S(O)C1-6알킬, SO2C1-6알킬, C6-10아릴, 헤테로아릴, C3-10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C1-6알킬렌C6-10아릴, C1-6알킬렌C3-10사이클로알킬, C1-6알킬렌헤테로아릴, C1-6알킬렌R14, C1-6알킬렌OR14, C1-6알킬렌R14 및 C1-6알킬렌NR15R16로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 치환되고;
    R13은 C(O)C1-6알킬, C(O)C1-6플루오로알킬, C(O)C6-10아릴, C(O)C3-10사이클로알킬, C(O)헤테로아릴, C(O)헤테로사이클로알킬, C3-10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 및 C6-10아릴로부터 선택되고, 그리고 R13은 비치환되거나 할로, CN, OR14, SR14, NR15R16, C1-6알킬, C(O)R14, C(O)OR14, C(O)NR15R16, S(O)C1-6알킬, SO2C1-6알킬, C6-10아릴, 헤테로아릴, C3-10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C1-6알킬렌C6-10아릴, C1-6알킬렌C3-10사이클로알킬, C1-6알킬렌헤테로아릴, C1-6알킬렌헤테로사이클로알킬, C1-6알킬렌R14, C1-6알킬렌OR14, C1-6알킬렌R14 및 C1-6알킬렌NR15R16로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 치환되고,
    R14는 H, C1-6알킬, C1-6플루오로알킬, C(O)C1-6알킬, C(O)C1-6플루오로알킬, C3-10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, C1-6알킬렌C6-10아릴, C1-6알킬렌C3-10사이클로알킬 및 C1-6알킬렌헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 그리고 R14는 비치환되거나 할로, CN, C1-6알킬, C1-6플루오로알킬, OH, SH, OC1-6알킬, OC1-6플루오로알킬, SC1-6알킬, SC1-6플루오로알킬, NH2, NHC1-6알킬, N(C1-6알킬)(C1-6알킬), C(O)C1-6알킬, C(O)C1-6플루오로알킬, C(O)OH, C(O)OC1-6알킬, C(O)NH2, C(O)NHC1-6알킬, C(O)N(C1-6알킬)(C1-6알킬), SO2C1-6알킬, S(O)C1-6알킬, C6-10아릴, 헤테로아릴, C3-10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C1-6알킬렌C6-10아릴, C1-6알킬렌C3-10사이클로알킬, C1-6알킬렌헤테로아릴, C1-6알킬렌헤테로사이클로알킬, C1-6알킬렌OH, C1-6알킬렌OC1-6알킬, C1-6알킬렌H, C1-6알킬렌C1-6알킬, C1-6알킬렌NH2, C1-6알킬렌NHC1-6알킬 및 C1-6알킬렌N(C1-6알킬)(C1-6알킬)로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환되고;
    R15 및 R16 각각은 H, C1-6알킬, C1-6플루오로알킬, C(O)C1-6알킬, C(O)C1-6플루오로알킬, C3-10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, C1-6알킬렌C6-10아릴, C1-6알킬렌C3-10사이클로알킬 및 C1-6알킬렌헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 그리고 각각의 R15 및 R16은 비치환되거나 할로, CN, C1-6알킬, C1-6플루오로알킬, OH, SH, OC1-6알킬, OC1-6플루오로알킬, SC1-6알킬, SC1-6플루오로알킬, NH2, NHC1-6알킬, N(C1-6알킬)(C1-6알킬), C(O)C1-6알킬, C(O)C1-6플루오로알킬, C(O)OH, C(O)OC1-6알킬, C(O)NH2, C(O)NHC1-6알킬, C(O)N(C1-6알킬)(C1-6알킬), SO2C1-6알킬, S(O)C1-6알킬, C6-10아릴, 헤테로아릴, C3-10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C1-6알킬렌C6-10아릴, C1-6알킬렌C3-10사이클로알킬, C1-6알킬렌헤테로아릴, C1-6알킬렌헤테로사이클로알킬, C1-6알킬렌OH, C1-6알킬렌OC1-6알킬, C1-6알킬렌H, C1-6알킬렌C1-6알킬, C1-6알킬렌NH2, C1-6알킬렌NHC1-6알킬 및 C1-6알킬렌N(C1-6알킬)(C1-6알킬)로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 치환되거나, 또는
    R15 및 R16은, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 3-10 원 복소환을 형성하고, 이는 비치환되거나 할로, CN, C1-6알킬, C1-6플루오로알킬, OH, SH, OC1-6알킬, OC1-6플루오로알킬, SC1-6알킬, SC1-6플루오로알킬, NH2, NHC1-6알킬, N(C1-6알킬)(C1-6알킬), C(O)C1-6알킬, C(O)C1-6플루오로알킬, C(O)OH, C(O)OC1-6알킬, C(O)NH2, C(O)NHC1-6알킬, C(O)N(C1-6알킬)(C1-6알킬), SO2C1-6알킬, S(O)C1-6알킬, C6-10아릴, 헤테로아릴, C3-10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C1-6알킬렌C6-10아릴, C1-6알킬렌C3-10사이클로알킬, C1-6알킬렌헤테로아릴, C1-6알킬렌헤테로사이클로알킬, C1-6알킬렌OH, C1-6알킬렌OC1-6알킬, C1-6알킬렌H, C1-6알킬렌C1-6알킬, C1-6알킬렌NH2, C1-6알킬렌NHC1-6알킬 및 C1-6알킬렌N(C1-6알킬)(C1-6알킬)로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환되고;
    X1 및 X2 각각은 CR17 및 N으로부터 독립적으로 선택되고;
    R17은 H, F, C1-6알킬 및 C1-6플루오로알킬로부터 선택되고;
    A는 F이고, 그리고
    모든 알킬 및 알킬렌 기는 선택적으로 플루오로치환된다.
  2. 청구항 1에 있어서, R1은 헤테로사이클로알킬이고, 이는 비치환되거나 할로, C1-6--알킬, C1-6플루오로알킬, NR5R6 및 C1-6-알킬렌NR5R6로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되고, 단, R1은 적어도 하나의 염기성 질소 원자를 포함하는, 화합물.
  3. 청구항 1 또는 2에 있어서, R1은 헤테로사이클로알킬이고, 이는 할로, C1-6알킬 및 NR5R6으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 치환되고, 단, R1은 적어도 하나의 염기성 질소 원자를 포함하는, 화합물.
  4. 청구항 3에 있어서, R1은 헤테로사이클로알킬이고, 이는 C1-6알킬 및 NR5R6으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 치환되고, 단, R1은 적어도 하나의 염기성 질소 원자를 포함하는, 화합물.
  5. 청구항 1에 있어서, R1은 하기로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct01291

    Figure pct01292

    Figure pct01293
    및
    Figure pct01294
  6. 청구항 5에 있어서, R1은 하기로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct01295

    Figure pct01296
    및
    Figure pct01297
  7. 청구항 6에 있어서, R1은 하기로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct01298
    및
    Figure pct01299
  8. 청구항 1 내지 7 중 어느 한 항에 있어서, R2는 C6-10아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 그리고 R2는 비치환되거나 할로, C1-6알킬, C1-6-플루오로알킬, =O, OR7, SR7 및 NR8R9로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되는, 화합물.
  9. 청구항 8에 있어서, R2는 C6-10아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 그리고 R2는 비치환되거나 할로, C1-6알킬, C1-6-플루오로알킬, =O 및 NR8R9로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되는, 화합물.
  10. 청구항 9에 있어서, R2는 C6-10아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 그리고 R2는 비치환되거나 할로, C1-6알킬, C1-6-플루오로알킬 및 =O로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 치환되는, 화합물.
  11. 청구항 10에 있어서, R2는 하기로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct01300
    및
    Figure pct01301
    또는 이의 호변이성질체.
  12. 청구항 11에 있어서, R2는 하기로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct01302
    또는
    Figure pct01303
    .
  13. 청구항 1 내지 12 중 어느 한 항에 있어서, R3은 C6-10아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 그리고 R3은 할로, CN, C1-6알킬, C1-6플루오로알킬, OR10, NR11R12, R13, C1-6알킬렌R13, OC1-6알킬렌R13, C1-6알킬렌NR11R12, C1-6알킬렌OR10, OC1-6알킬렌NR11R12, OC1-6알킬렌OR10, C(O)OR10 및 C(O)NR11R12로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되는, 화합물.
  14. 청구항 13에 있어서, R3은 C6-10아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 그리고 R3은 할로, CN, C1-6알킬, C1-6플루오로알킬, OR10, NR11R12, R13, C1-6알킬렌R13, OC1-6알킬렌R13, C1-6알킬렌NR11R12, C1-6알킬렌OR10, OC1-6알킬렌NR11R12 및 OC1-6알킬렌OR10으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 치환되는, 화합물.
  15. 청구항 14에 있어서, R3은 C6-10아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 그리고 R3은 비치환되거나 할로, CN, C1-6알킬, OR10, NR11R12, R13 및 OC1-6알킬렌R13으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 치환되는, 화합물.
  16. 청구항 15에 있어서, R3은 헤테로아릴이고, 그리고 R3은 할로, CN, C1-6알킬, OR10, NR11R12, R13 및 OC1-6알킬렌R13으로부터 선택된 1개의 치환체로 치환되는, 화합물.
  17. 청구항 16에 있어서, R3은 헤테로아릴이고, 그리고 R3은 R13로부터 선택된 1개의 치환체로 치환되는, 화합물.
  18. 청구항 1 내지 17 중 어느 한 항에 있어서, R5 및 R6은 H, C1-6알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
  19. 청구항 18에 있어서, R5 및 R6은 H 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
  20. 청구항 1 내지 19 중 어느 한 항에 있어서, R5 및 R6은, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 3-10 원 복소환을 형성하고, 이는 비치환되거나 할로 및 C1-6알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되는, 화합물.
  21. 청구항 20에 있어서, R5 및 R6은, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 비치환된 3-10 원 복소환을 형성하는, 화합물.
  22. 청구항 1 내지 21 중 어느 한 항에 있어서, R10은 H, C1-6알킬, C1-6플루오로알킬, C(O)C1-6알킬, C3-10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 헤테로아릴, C1-6알킬렌C3-10사이클로알킬, C1-6알킬렌C6-10아릴, C1-6알킬렌헤테로아릴 및 C1-6알킬렌헤테로사이클로알킬로부터 선택되는, 화합물.
  23. 청구항 22에 있어서, R10은 H, C1-6알킬, C1-6플루오로알킬, C3-10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C1-6알킬렌C3-10사이클로알킬 및 C1-6알킬렌헤테로사이클로알킬로부터 선택되는, 화합물.
  24. 청구항 23에 있어서, R10은 H, C1-6알킬, C1-6플루오로알킬, 헤테로사이클로알킬 및 C1-6알킬렌C3-10사이클로알킬로부터 선택되는, 화합물.
  25. 청구항 24에 있어서, R10은 C1-6알킬 및 C1-6플루오로알킬로부터 선택되는, 화합물.
  26. 청구항 1 내지 25 중 어느 한 항에 있어서, R11 및 R12 각각은 H, C1-10알킬, C1-10플루오로알킬, C(O)C1-6알킬, C3-10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, C6-10아릴, C1-6알킬렌C3-10사이클로알킬, C1-6알킬렌C6-10아릴, C1-6알킬렌헤테로아릴 및 C1-6알킬렌헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
  27. 청구항 26에 있어서, R11 및 R12 각각은 H, C1-10알킬, C3-10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C1-6알킬렌C3-10사이클로알킬 및 C1-6알킬렌헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
  28. 청구항 27에 있어서, R11 및 R12 각각은 H, C1-10알킬 및 C3-10사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
  29. 청구항 1 내지 28 중 어느 한 항에 있어서, R11 및 R12는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 비치환된 3-10 원 복소환을 형성하는, 화합물.
  30. 청구항 1 내지 29 중 어느 한 항에 있어서, R13은 C(O)C1-6알킬, C3-10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 및 C6-10아릴로부터 선택되는, 화합물.
  31. 청구항 30에 있어서, R13은 C3-10사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택되는, 화합물.
  32. 청구항 31에 있어서, R13은 헤테로사이클로알킬인, 화합물.
  33. 청구항 1 내지 32 중 어느 한 항에 있어서, X1 및 X2 각각은 CR17 및 N으로부터 독립적으로 선택되되, R17은 H 및 C1-6알킬로부터 선택되는, 화합물.
  34. 청구항 33에 있어서, X1 및 X2 둘 모두는 CR17이되, R17은 H인, 화합물.
  35. 청구항 33에 있어서, X1 및 X2는 중 하나는 CR17이고, 그리고 X1 및 X2 중 다른 것은 N이되, R17은 H인, 화합물.
  36. 청구항 1에 있어서, 식 (Ia), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물을 갖는 화합물:
    Figure pct01304

    R18은 헤테로사이클로알킬이고, 이는 비치환되거나 할로, C1-6알킬, C1-6플루오로알킬, C3-10사이클로알킬, OR21, SR21, NR22R23, C1-6알킬렌OR21, C1-6알킬렌R21 및 C1-6알킬렌NR22R23로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환되고, 단, R18은 적어도 하나의 염기성 질소 원자를 포함하고;
    R19는 C6-10아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 그리고 R19는 비치환되거나 할로, C1-6알킬, C1-6플루오로알킬, =O, =S, OR24, SR24 및 NR25R26으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환되고;
    R20은 H, 할로, CN, C1-6알킬, C1-6플루오로알킬, OR27, SR27, SO2R27, NR28R29, R30, C1-6알킬렌R30, C1-6알케닐렌R30, OC1-6알킬렌R30, SC1-6알킬렌R30, C1-6알킬렌NR28R29, C1-6알킬렌OR27, C1-6알킬렌R27, OC1-6알킬렌NR28R29, SC1-6알킬렌NR28R29, OC1-6알킬렌OR27, SC1-6알킬렌OR27, OC1-6알킬렌R27, SC1-6알킬렌R27, C(O)OR27, C(S)OR27, C(S)NR28R29 및 C(O)NR28R29로부터 선택되고;
    R21은 H, C1-6알킬 C1-6플루오로알킬, C(O)C1-6알킬 및 C(O)C1-6플루오로알킬로부터 선택되고;
    R22 및 R23은 H, C1-6알킬, C1-6플루오로알킬, 헤테로사이클로알킬, C(O)C1-6알킬, C(O)C1-6플루오로알킬, C(O)OC1-6알킬, C(O)NHC1-6알킬, SO2C1-6알킬, SO2HNC1-6알킬, C1-6알킬렌OC1-6알킬, C1-6알킬렌C6-10아릴, C1-6알킬렌헤테로아릴, C1-6알킬렌헤테로사이클로알킬 및 C1-6알킬렌C3-6사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R22 및 R23은, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 3-10 원 복소환을 형성하고, 이는 비치환되거나 할로, CN, OH, C1-6알킬 OC1-6알킬, C1-6플루오로알킬, OC1-6플루오로알킬, C(O)C1-6알킬, C(O)C1-6플루오로알킬, C(O)C1-6알킬, C(O)NHC1-6알킬, SO2C1-6알킬, SO2HNC1-6알킬, C1-6알킬렌OC1-6알킬, C1-6알킬렌C6-10아릴, C1-6알킬렌헤테로아릴, C1-6알킬렌헤테로사이클로알킬 및 C1-6알킬렌C3-6사이클로알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환되고;
    R24는 H, C1-6알킬, C1-6플루오로알킬 및 C(O)C1-6알킬로부터 선택되고;
    R25 및 R26은 H, C1-6알킬, C1-6플루오로알킬 및 C(O)C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R25 및 R26은, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 3-10 원 복소환을 형성하고, 이는 비치환되거나 할로, OH, CN, C1-6알킬 OC1-6알킬, C1-6플루오로알킬 및 OC1-6플루오로알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환되고;
    R27은 H, C1-6알킬, C1-6플루오로알킬, C(O)C1-6알킬, C3-10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 헤테로아릴, C1-6알킬렌C3-10사이클로알킬, C1-6알킬렌C6-10아릴, C1-6알킬렌헤테로아릴 및 C1-6알킬렌헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 그리고 비치환되거나 할로, OR31, SR31, NR32R33, C1-6알킬, C(O)R31, C(O)OR31, C(O)NR32R33, S(O)C1-6알킬, SO2C1-6알킬, C6-10아릴, 헤테로아릴, C3-10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C1-6알킬렌C6-10아릴, C1-6알킬렌C3-10사이클로알킬, C1-6알킬렌헤테로아릴, C1-6알킬렌헤테로사이클로알킬, C1-6알킬렌R31, C1-6알킬렌OR31, C1-6알킬렌R31 및 C1-6알킬렌NR32R33으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환되고;
    R28 및 R29 각각은 H, C1-10알킬, C1-10플루오로알킬, C(O)C1-6알킬, C(O)C6-10아릴, C(O)C3-10사이클로알킬, C(O)헤테로아릴, C(O)헤테로사이클로알킬, C(O)OC1-6알킬, C(O)OC1-6플루오로알킬, C(O)OC6-10아릴, C(O)OC3-10사이클로알킬, C(O)O헤테로아릴, C(O)O헤테로사이클로알킬, C(O)NHC1-6알킬, C(O)NHC1-6플루오로알킬, C(O)NHC6-10아릴, C(O)NHC3-10사이클로알킬, C(O)NH헤테로아릴, C(O)NH헤테로사이클로알킬, SO2C1-6알킬, SO2C1-6플루오로알킬, SO2C6-10아릴, SO2C3-10사이클로알킬, SO2헤테로아릴, SO2헤테로사이클로알킬, C3-10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, C6-10아릴, C1-6알킬렌C3-10사이클로알킬, C1-6알킬렌C6-10아릴, C1-6알킬렌헤테로아릴 및 C1-6알킬렌헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 그리고 각각의 R28 및 R29는 독립적으로 비치환되거나 할로, CN, OR31, SR31, NR32R33, C1-6알킬, C(O)R31, C(O)OR31, C(O)NR32R33, S(O)C1-6알킬, SO2C1-6알킬, C6-10아릴, 헤테로아릴, C3-10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C1-6알킬렌C6-10아릴, C1-6알킬렌C3-10사이클로알킬, C1-6알킬렌헤테로아릴, C1-6알킬렌헤테로사이클로알킬, C1-6알킬렌R31, C1-6알킬렌OR31, C1-6알킬렌R31 및 C1-6알킬렌NR32R33으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환되거나, 또는
    R28 및 R29는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 3-10 원 복소환을 형성하고, 이는 비치환되거나 할로, CN, OR31, SR31, NR32R33, C1-6알킬, C(O)R31, C(O)OR31, C(O)NR32R33, S(O)C1-6알킬, SO2C1-6알킬, C6-10아릴, 헤테로아릴, C3-10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C1-6알킬렌C6-10아릴, C1-6알킬렌C3-10사이클로알킬, C1-6알킬렌헤테로아릴, C1-6알킬렌R31, C1-6알킬렌OR31, C1-6알킬렌R31 및 C1-6알킬렌NR32R33으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 치환되고;
    R30은 C(O)C1-6알킬, C(O)C1-6플루오로알킬, C(O)C6-10아릴, C(O)C3-10사이클로알킬, C(O)헤테로아릴, C(O)헤테로사이클로알킬, C3-10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 및 C6-10아릴로부터 선택되고, 그리고 R30은 비치환되거나 할로, CN, OR31, SR31, NR32R33, C1-6알킬, C(O)R31, C(O)OR31, C(O)NR32R33, S(O)C1-6알킬, SO2C1-6알킬, C6-10아릴, 헤테로아릴, C3-10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C1-6알킬렌C6-10아릴, C1-6알킬렌C3-10사이클로알킬, C1-6알킬렌헤테로아릴, C1-6알킬렌헤테로사이클로알킬, C1-6알킬렌R31, C1-6알킬렌OR31, C1-6알킬렌R31 및 C1-6알킬렌NR32R33으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 치환되고,
    R31은 H, C1-6알킬, C1-6플루오로알킬, C(O)C1-6알킬, C3-10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, C1-6알킬렌C6-10아릴, C1-6알킬렌C3-10사이클로알킬 및 C1-6알킬렌헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 그리고 R31은 비치환되거나 할로, CN, C1-6알킬, C1-6플루오로알킬, OH, SH, OC1-6알킬, OC1-6플루오로알킬, SC1-6알킬, SC1-6플루오로알킬, NH2, NHC1-6알킬, N(C1-6알킬)(C1-6알킬), C(O)C1-6알킬, C(O)OH, C(O)OC1-6알킬, C(O)NH2, C(O)NHC1-6알킬, C(O)N(C1-6알킬)(C1-6알킬), SO2C1-6알킬, S(O)C1-6알킬, C6-10아릴, 헤테로아릴, C3-10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C1-6알킬렌C6-10아릴, C1-6알킬렌C3-10사이클로알킬, C1-6알킬렌헤테로아릴, C1-6알킬렌헤테로사이클로알킬, C1-6알킬렌OH, C1-6알킬렌OC1-6알킬, C1-6알킬렌H, C1-6알킬렌C1-6알킬, C1-6알킬렌NH2, C1-6알킬렌NHC1-6알킬 및 C1-6알킬렌N(C1-6알킬)(C1-6알킬)로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환되고;
    R32 및 R33 각각은 H, C1-6알킬, C1-6플루오로알킬, C(O)C1-6알킬, C3-10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, C1-6알킬렌C6-10아릴, C1-6알킬렌C3-10사이클로알킬 및 C1-6알킬렌헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 그리고 각각의 R15 및 R16은 비치환되거나 할로, CN, C1-6알킬, C1-6플루오로알킬, OH, SH, OC1-6알킬, OC1-6플루오로알킬, SC1-6알킬, SC1-6플루오로알킬, NH2, NHC1-6알킬, N(C1-6알킬)(C1-6알킬), C(O)C1-6알킬, C(O)OH, C(O)OC1-6알킬, C(O)NH2, C(O)NHC1-6알킬, C(O)N(C1-6알킬)(C1-6알킬), SO2C1-6알킬, S(O)C1-6알킬, C6-10아릴, 헤테로아릴, C3-10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C1-6알킬렌C6-10아릴, C1-6알킬렌C3-10사이클로알킬, C1-6알킬렌헤테로아릴, C1-6알킬렌헤테로사이클로알킬, C1-6알킬렌OH, C1-6알킬렌OC1-6알킬, C1-6알킬렌H, C1-6알킬렌C1-6알킬, C1-6알킬렌NH2, C1-6알킬렌NHC1-6알킬 및 C1-6알킬렌N(C1-6알킬)(C1-6알킬)로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 치환되거나, 또는
    R32 및 R33은, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 3-10 원 복소환을 형성하고, 이는 비치환되거나로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환되고 할로, CN, C1-6알킬, C1-6플루오로알킬, OH, SH, OC1-6알킬, OC1-6플루오로알킬, SC1-6알킬, SC1-6플루오로알킬, NH2, NHC1-6알킬, N(C1-6알킬)(C1-6알킬), C(O)C1-6알킬, C(O)OH, C(O)OC1-6알킬, C(O)NH2, C(O)NHC1-6알킬, C(O)N(C1-6알킬)(C1-6알킬), SO2C1-6알킬, S(O)C1-6알킬, C6-10아릴, 헤테로아릴, C3-10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C1-6알킬렌C6-10아릴, C1-6알킬렌C3-10사이클로알킬, C1-6알킬렌헤테로아릴, C1-6알킬렌헤테로사이클로알킬, C1-6알킬렌OH, C1-6알킬렌OC1-6알킬, C1-6알킬렌H, C1-6알킬렌C1-6알킬, C1-6알킬렌NH2, C1-6알킬렌NHC1-6알킬 및 C1-6알킬렌N(C1-6알킬)(C1-6알킬)로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환되고;
    X3 및 X4 각각은 CR34 및 N로부터 독립적으로 선택되고;
    R34는 H, C1-6알킬 및 C1-6플루오로알킬로부터 선택되고;
    A2는 F이고; 그리고
    알킬 및 알킬렌 기는 선택적으로 플루오로치환된다.
  37. 청구항 1에 있어서, 식 (Ib), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물을 갖는 화합물:
    Figure pct01305

    (Ib)
    식 중:
    R35는 페닐, C5-6헤테로아릴 및 C5-6헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 그리고 R35는 할로, CN, C1-6알킬, C1-6플루오로알킬, =O, =S, OR40, SR40, SO2R40, NR41R42, R43, C1-6알킬렌R43, C1-6알케닐렌R43, OC1-6알킬렌R43, SC1-6알킬렌R43, C1-6알킬렌NR41R42, C1-6알킬렌OR40, C1-6알킬렌R40, OC1-6알킬렌NR41R42, SC1-6알킬렌NR41R42, OC1-6알킬렌OR40, SC1-6알킬렌OR40, OC1-6알킬렌R40, SC1-6알킬렌R40, C(O)OR40, C(S)OR40, C(S)NR41R42 및 C(O)NR41R42로부터 선택된 1개의 치환체로 치환되고;
    R36은 CF2H 및 CF3로부터 선택되고;
    R37은 H 및 CH3로부터 선택되고;
    R38 및 R39는 H 및 CH3로부터 독립적으로 선택되고;
    R40은 H, C1-6알킬, C1-6플루오로알킬, C(O)C1-6알킬, C(O)C1-6플루오로알킬, C3-10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 헤테로아릴, C1-6알킬렌C3-10사이클로알킬, C1-6알킬렌C6-10아릴, C1-6알킬렌헤테로아릴 및 C1-6알킬렌헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 그리고 비치환되거나 할로, CN, OR44, SR44, NR45R46, C1-6알킬, C(O)R44, C(O)OR44, C(O)NR45R46, S(O)C1-6알킬, SO2C1-6알킬, C6-10아릴, 헤테로아릴, C3-10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C1-6알킬렌C6-10아릴, C1-6알킬렌C3-10사이클로알킬, C1-6알킬렌헤테로아릴, C1-6알킬렌헤테로사이클로알킬, C1-6알킬렌R44, C1-6알킬렌OR44, C1-6알킬렌R44 및 C1-6알킬렌NR45R46로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되고;
    R41 및 R42 각각은 H, C1-10알킬, C1-10플루오로알킬, C(O)C1-6알킬, C(O)C1-6플루오로알킬, C(O)C6-10아릴, C(O)C3-10사이클로알킬, C(O)헤테로아릴, C(O)헤테로사이클로알킬, C(O)OC1-6알킬, C(O)OC1-6플루오로알킬, C(O)OC6-10아릴, C(O)OC3-10사이클로알킬, C(O)O헤테로아릴, C(O)O헤테로사이클로알킬, C(O)NHC1-6알킬, C(O)NHC1-6플루오로알킬, C(O)NHC6-10아릴, C(O)NHC3-10사이클로알킬, C(O)NH헤테로아릴, C(O)NH헤테로사이클로알킬, SO2C1-6알킬, SO2C1-6플루오로알킬, SO2C6-10아릴, SO2C3-10사이클로알킬, SO2헤테로아릴, SO2헤테로사이클로알킬, C3-10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, C6-10아릴, C1-6알킬렌C3-10사이클로알킬, C1-6알킬렌C6-10아릴, C1-6알킬렌헤테로아릴 및 C1-6알킬렌헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 그리고 각각의 R41 및 R42는 독립적으로 비치환되거나 할로, CN, OR44, SR44, NR45R46, C1-6알킬, C(O)R44, C(O)OR44, C(O)NR45R46, S(O)C1-6알킬, SO2C1-6알킬, C6-10아릴, 헤테로아릴, C3-10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C1-6알킬렌C6-10아릴, C1-6알킬렌C3-10사이클로알킬, C1-6알킬렌헤테로아릴, C1-6알킬렌헤테로사이클로알킬, C1-6알킬렌R44, C1-6알킬렌OR44, C1-6알킬렌R44 및 C1-6알킬렌NR45R46로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나, 또는
    R41 및 R42는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 3-6 원 복소환을 형성하고, 이는 비치환되거나 할로, CN, OR44, SR44, NR45R46, C1-6알킬, C(O)R44, C(O)OR44, C(O)NR45R46, S(O)C1-6알킬, SO2C1-6알킬, C6-10아릴, 헤테로아릴, C3-10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C1-6알킬렌C6-10아릴, C1-6알킬렌C3-10사이클로알킬, C1-6알킬렌헤테로아릴, C1-6알킬렌R44, C1-6알킬렌OR44, C1-6알킬렌R44 및 C1-6알킬렌NR45R46로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되고;
    R43은 C(O)C1-6알킬, C(O)C1-6플루오로알킬, C(O)C6-10아릴, C(O)C3-10사이클로알킬, C(O)헤테로아릴, C(O)헤테로사이클로알킬, C3-10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 및 C6-10아릴로부터 선택되고, 그리고 R43은 비치환되거나 할로, CN, OR44, SR44, NR45R46, C1-6알킬, C(O)R44, C(O)OR44, C(O)NR45R46, S(O)C1-6알킬, SO2C1-6알킬, C6-10아릴, 헤테로아릴, C3-10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C1-6알킬렌C6-10아릴, C1-6알킬렌C3-10사이클로알킬, C1-6알킬렌헤테로아릴, C1-6알킬렌헤테로사이클로알킬, C1-6알킬렌R44, C1-6알킬렌OR44, C1-6알킬렌R44 및 C1-6알킬렌NR45R46로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되고;
    R44는 H, C1-6알킬, C1-6플루오로알킬, C(O)C1-6알킬, C(O)C1-6플루오로알킬, C3-10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, C1-6알킬렌C6-10아릴, C1-6알킬렌C3-10사이클로알킬 및 C1-6알킬렌헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 그리고 R44는 비치환되거나 할로, CN, C1-6알킬, C1-6플루오로알킬, OH, SH, OC1-6알킬, OC1-6플루오로알킬, SC1-6알킬, SC1-6플루오로알킬, NH2, NHC1-6알킬, N(C1-6알킬)(C1-6알킬), C(O)C1-6알킬, C(O)C1-6플루오로알킬, C(O)OH, C(O)OC1-6알킬, C(O)NH2, C(O)NHC1-6알킬, C(O)N(C1-6알킬)(C1-6알킬), SO2C1-6알킬, S(O)C1-6알킬, C6-10아릴, 헤테로아릴, C3-10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C1-6알킬렌C6-10아릴, C1-6알킬렌C3-10사이클로알킬, C1-6알킬렌헤테로아릴, C1-6알킬렌헤테로사이클로알킬, C1-6알킬렌OH, C1-6알킬렌OC1-6알킬, C1-6알킬렌H, C1-6알킬렌C1-6알킬, C1-6알킬렌NH2, C1-6알킬렌NHC1-6알킬 및 C1-6알킬렌N(C1-6알킬)(C1-6알킬)로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되고;
    R45 및 R46 각각은 H, C1-6알킬, C1-6플루오로알킬, C(O)C1-6알킬, C(O)C1-6플루오로알킬, C3-10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, C1-6알킬렌C6-10아릴, C1-6알킬렌C3-10사이클로알킬 및 C1-6알킬렌헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 그리고 각각의 R45 및 R46은 비치환되거나 할로, CN, C1-6알킬, C1-6플루오로알킬, OH, SH, OC1-6알킬, OC1-6플루오로알킬, SC1-6알킬, SC1-6플루오로알킬, NH2, NHC1-6알킬, N(C1-6알킬)(C1-6알킬), C(O)C1-6알킬, C(O)C1-6플루오로알킬, C(O)OH, C(O)OC1-6알킬, C(O)NH2, C(O)NHC1-6알킬, C(O)N(C1-6알킬)(C1-6알킬), SO2C1-6알킬, S(O)C1-6알킬, C6-10아릴, 헤테로아릴, C3-10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C1-6알킬렌C6-10아릴, C1-6알킬렌C3-10사이클로알킬, C1-6알킬렌헤테로아릴, C1-6알킬렌헤테로사이클로알킬, C1-6알킬렌OH, C1-6알킬렌OC1-6알킬, C1-6알킬렌H, C1-6알킬렌C1-6알킬, C1-6알킬렌NH2, C1-6알킬렌NHC1-6알킬 및 C1-6알킬렌N(C1-6알킬)(C1-6알킬)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나, 또는
    R45 및 R46은, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 3-6 원 복소환을 형성하고, 이는 비치환되거나 할로, CN, C1-6알킬, C1-6플루오로알킬, OH, SH, OC1-6알킬, OC1-6플루오로알킬, SC1-6알킬, SC1-6플루오로알킬, NH2, NHC1-6알킬, N(C1-6알킬)(C1-6알킬), C(O)C1-6알킬, C(O)C1-6플루오로알킬, C(O)OH, C(O)OC1-6알킬, C(O)NH2, C(O)NHC1-6알킬, C(O)N(C1-6알킬)(C1-6알킬), SO2C1-6알킬, S(O)C1-6알킬, C6-10아릴, 헤테로아릴, C3-10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C1-6알킬렌C6-10아릴, C1-6알킬렌C3-10사이클로알킬, C1-6알킬렌헤테로아릴, C1-6알킬렌헤테로사이클로알킬, C1-6알킬렌OH, C1-6알킬렌OC1-6알킬, C1-6알킬렌H, C1-6알킬렌C1-6알킬, C1-6알킬렌NH2, C1-6알킬렌NHC1-6알킬 및 C1-6알킬렌N(C1-6알킬)(C1-6알킬)로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되고,
    일부 구현예에서, R35는 페닐, 피리미디닐, 피리디닐, 디하이드로피리딘, 피롤릴 및 디하이드로피롤릴로부터 선택되고, 이들 각각은 할로, CN, C1-6알킬, C1-6플루오로알킬, =O, =S, OR40, SR40, SO2R40, NR41R42, R43, C1-6알킬렌R43, C1-6알케닐렌R43, OC1-6알킬렌R43, SC1-6알킬렌R43, C1-6알킬렌NR41R42, C1-6알킬렌OR40, C1-6알킬렌R40, OC1-6알킬렌NR41R42, SC1-6알킬렌NR41R42, OC1-6알킬렌OR40, SC1-6알킬렌OR40, OC1-6알킬렌R40, SC1-6알킬렌R40, C(O)OR40, C(S)OR40, C(S)NR41R42 및 C(O)NR41R42로부터 선택된 1개의 치환체로 치환된다.
  38. 청구항 37에 있어서, R35는 C1-6알킬, C1-6플루오로알킬, OR40, NR41R42, R43, C1-6알킬렌R43, OC1-6알킬렌R43, C1-6알킬렌NR41R42, C1-6알킬렌OR40, OC1-6알킬렌NR41R42, OC1-6알킬렌OR40, C(O)OR40 및 C(O)NR41R42로부터 선택된 1개의 치환체로 치환되는, 화합물.
  39. 청구항 38에 있어서, R35는 R43 또는 C1-6알킬렌R43 로 치환되고, 여기서 R43은 C5-6사이클로알킬, C5-6헤테로사이클로알킬, C5-6헤테로아릴 및 페닐로부터 선택되고, 그리고 R43은 비치환되거나 할로 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되는, 화합물.
  40. 청구항 39에 있어서, R43은 C6-헤테로사이클로알킬이고, 일부 구현예에서, R43은 피페라지닐, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 피라닐, 티오피라닐, 2,3-디하이드로피라닐, 테트라하이드로피라닐, 1,4-디하이드로피리디닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-디옥사닐, 디옥사닐, 호모피페리디닐, 2,3,4,7-테트라하이드로-1H-아제피닐, 호모피페라지닐, 1,3-디옥세파닐, 4,7-디하이드로-1,3-디옥세피닐, 및 헥사메틸렌 옥시딜로부터 선택되는, 화합물.
  41. 청구항 40에 있어서, R43은 1 또는 2개의 Me로 선택적으로 치환된 모폴리닐인, 화합물.
  42. 청구항 37에 있어서, R35는 하기로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct01306
    및
    Figure pct01307

    식 중, R은 치환체이다.
  43. 청구항 37에 있어서, 상기 식 Ib의 화합물은 하기로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct01308

    Figure pct01309

    Figure pct01310
    및
    Figure pct01311

    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
  44. 청구항에 있어서, 식 (Ic) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물을 갖는 화합물:
    Figure pct01312

    식 중:
    R47은 페닐, C5-6헤테로아릴 및 C5-6헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 그리고 R47은 할로, CN, C1-6알킬, C1-6플루오로알킬, =O, =S, OR53, SR53, SO2R53, NR54R55, R56, C1-6알킬렌R56, C1-6알케닐렌R56, OC1-6알킬렌R56, SC1-6알킬렌R56, C1-6알킬렌NR54R55, C1-6알킬렌OR53, C1-6알킬렌R53, OC1-6알킬렌NR54R55, SC1-6알킬렌NR54R55, OC1-6알킬렌OR53, SC1-6알킬렌OR53, OC1-6알킬렌R53, SC1-6알킬렌R53, C(O)OR53, C(S)OR53, C(S)NR54R55 및 C(O)NR54R55로부터 선택된 1개의 치환체로 치환되고;
    R48, R49 및 R50은 H, F, CF3 및 CF2H로부터 독립적으로 선택되고, 단, R48, R49 및 R50 중 적어도 하나는 H가 아니고;
    R51 및 R52는 H 및 CH3로부터 독립적으로 선택되고;
    R53은 H, C1-6알킬, C1-6플루오로알킬, C(O)C1-6알킬, C(O)C1-6플루오로알킬, C3-10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 헤테로아릴, C1-6알킬렌C3-10사이클로알킬, C1-6알킬렌C6-10아릴, C1-6알킬렌헤테로아릴 및 C1-6알킬렌헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 그리고 비치환되거나 할로, CN, OR57, SR57, NR58R58, C1-6알킬, C(O)R57, C(O)OR57, C(O)NR58R59, S(O)C1-6알킬, SO2C1-6알킬, C6-10아릴, 헤테로아릴, C3-10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C1-6알킬렌C6-10아릴, C1-6알킬렌C3-10사이클로알킬, C1-6알킬렌헤테로아릴, C1-6알킬렌헤테로사이클로알킬, C1-6알킬렌R57, C1-6알킬렌OR57, C1-6알킬렌R57 및 C1-6알킬렌NR58R59로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되고;
    R54 및 R55 각각은 H, C1-10알킬, C1-10플루오로알킬, C(O)C1-6알킬, C(O)C1-6플루오로알킬, C(O)C6-10아릴, C(O)C3-10사이클로알킬, C(O)헤테로아릴, C(O)헤테로사이클로알킬, C(O)OC1-6알킬, C(O)OC1-6플루오로알킬, C(O)OC6-10아릴, C(O)OC3-10사이클로알킬, C(O)O헤테로아릴, C(O)O헤테로사이클로알킬, C(O)NHC1-6알킬, C(O)NHC1-6플루오로알킬, C(O)NHC6-10아릴, C(O)NHC3-10사이클로알킬, C(O)NH헤테로아릴, C(O)NH헤테로사이클로알킬, SO2C1-6알킬, SO2C1-6플루오로알킬, SO2C6-10아릴, SO2C3-10사이클로알킬, SO2헤테로아릴, SO2헤테로사이클로알킬, C3-10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, C6-10아릴, C1-6알킬렌C3-10사이클로알킬, C1-6알킬렌C6-10아릴, C1-6알킬렌헤테로아릴 및 C1-6알킬렌헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 그리고 각각의 R54 및 R55는 독립적으로 비치환되거나 할로, CN, OR57, SR57, NR58R58, C1-6알킬, C(O)R57, C(O)OR57, C(O)NR58R59, S(O)C1-6알킬, SO2C1-6알킬, C6-10아릴, 헤테로아릴, C3-10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C1-6알킬렌C6-10아릴, C1-6알킬렌C3-10사이클로알킬, C1-6알킬렌헤테로아릴, C1-6알킬렌헤테로사이클로알킬, C1-6알킬렌R57, C1-6알킬렌OR57, C1-6알킬렌R57 및 C1-6알킬렌NR58R59로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나, 또는
    R54 및 R55는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 3-6 원 복소환을 형성하고, 이는 비치환되거나 할로, CN, OR57, SR57, NR58R58, C1-6알킬, C(O)R57, C(O)OR57, C(O)NR58R59, S(O)C1-6알킬, SO2C1-6알킬, C6-10아릴, 헤테로아릴, C3-10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C1-6알킬렌C6-10아릴, C1-6알킬렌C3-10사이클로알킬, C1-6알킬렌헤테로아릴, C1-6알킬렌헤테로사이클로알킬, C1-6알킬렌R57, C1-6알킬렌OR57, C1-6알킬렌R57 및 C1-6알킬렌NR58R59로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되고;
    R56은 C(O)C1-6알킬, C(O)C1-6플루오로알킬, C(O)C6-10아릴, C(O)C3-10사이클로알킬, C(O)헤테로아릴, C(O)헤테로사이클로알킬, C3-10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 및 C6-10아릴로부터 선택되고, 그리고 R56은 비치환되거나 할로, CN, OR57, SR57, NR58R58, C1-6알킬, C(O)R57, C(O)OR57, C(O)NR58R59, S(O)C1-6알킬, SO2C1-6알킬, C6-10아릴, 헤테로아릴, C3-10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C1-6알킬렌C6-10아릴, C1-6알킬렌C3-10사이클로알킬, C1-6알킬렌헤테로아릴, C1-6알킬렌헤테로사이클로알킬, C1-6알킬렌R57, C1-6알킬렌OR57, C1-6알킬렌R57 및 C1-6알킬렌NR58R59로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되고;
    R57은 H, C1-6알킬, C1-6플루오로알킬, C(O)C1-6알킬, C(O)C1-6플루오로알킬, C3-10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, C1-6알킬렌C6-10아릴, C1-6알킬렌C3-10사이클로알킬 및 C1-6알킬렌헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 그리고 R57은 비치환되거나 할로, CN, C1-6알킬, C1-6플루오로알킬, OH, SH, OC1-6알킬, OC1-6플루오로알킬, SC1-6알킬, SC1-6플루오로알킬, NH2, NHC1-6알킬, N(C1-6알킬)(C1-6알킬), C(O)C1-6알킬, C(O)C1-6플루오로알킬, C(O)OH, C(O)OC1-6알킬, C(O)NH2, C(O)NHC1-6알킬, C(O)N(C1-6알킬)(C1-6알킬), SO2C1-6알킬, S(O)C1-6알킬, C6-10아릴, 헤테로아릴, C3-10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C1-6알킬렌C6-10아릴, C1-6알킬렌C3-10사이클로알킬, C1-6알킬렌헤테로아릴, C1-6알킬렌헤테로사이클로알킬, C1-6알킬렌OH, C1-6알킬렌OC1-6알킬, C1-6알킬렌H, C1-6알킬렌C1-6알킬, C1-6알킬렌NH2, C1-6알킬렌NHC1-6알킬 및 C1-6알킬렌N(C1-6알킬)(C1-6알킬)로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되고; 및
    R58 및 R59 각각은 H, C1-6알킬, C1-6플루오로알킬, C(O)C1-6알킬, C(O)C1-6플루오로알킬, C3-10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, C1-6알킬렌C6-10아릴, C1-6알킬렌C3-10사이클로알킬 및 C1-6알킬렌헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 그리고 각각의 R58 및 R59는 비치환되거나 할로, CN, C1-6알킬, C1-6플루오로알킬, OH, SH, OC1-6알킬, OC1-6플루오로알킬, SC1-6알킬, SC1-6플루오로알킬, NH2, NHC1-6알킬, N(C1-6알킬)(C1-6알킬), C(O)C1-6알킬, C(O)C1-6플루오로알킬, C(O)OH, C(O)OC1-6알킬, C(O)NH2, C(O)NHC1-6알킬, C(O)N(C1-6알킬)(C1-6알킬), SO2C1-6알킬, S(O)C1-6알킬, C6-10아릴, 헤테로아릴, C3-10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C1-6알킬렌C6-10아릴, C1-6알킬렌C3-10사이클로알킬, C1-6알킬렌헤테로아릴, C1-6알킬렌헤테로사이클로알킬, C1-6알킬렌OH, C1-6알킬렌OC1-6알킬, C1-6알킬렌H, C1-6알킬렌C1-6알킬, C1-6알킬렌NH2, C1-6알킬렌NHC1-6알킬 및 C1-6알킬렌N(C1-6알킬)(C1-6알킬)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나, 또는
    R58 및 R59는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 3-6 원 복소환을 형성하고, 이는 비치환되거나 할로, CN, C1-6알킬, C1-6플루오로알킬, OH, SH, OC1-6알킬, OC1-6플루오로알킬, SC1-6알킬, SC1-6플루오로알킬, NH2, NHC1-6알킬, N(C1-6알킬)(C1-6알킬), C(O)C1-6알킬, C(O)C1-6플루오로알킬, C(O)OH, C(O)OC1-6알킬, C(O)NH2, C(O)NHC1-6알킬, C(O)N(C1-6알킬)(C1-6알킬), SO2C1-6알킬, S(O)C1-6알킬, C6-10아릴, 헤테로아릴, C3-10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C1-6알킬렌C6-10아릴, C1-6알킬렌C3-10사이클로알킬, C1-6알킬렌헤테로아릴, C1-6알킬렌헤테로사이클로알킬, C1-6알킬렌OH, C1-6알킬렌OC1-6알킬, C1-6알킬렌H, C1-6알킬렌C1-6알킬, C1-6알킬렌NH2, C1-6알킬렌NHC1-6알킬 및 C1-6알킬렌N(C1-6알킬)(C1-6알킬)로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된다.
  45. 청구항 44에 있어서, R47은 페닐, 피리미디닐, 피리디닐, 디하이드로피리딘, 피롤릴 및 디하이드로피롤릴로부터 선택되고, 이들 각각은 할로, CN, C1-6알킬, C1-6플루오로알킬, =O, =S, OR53, SR53, SO2R53, NR54R55, R56, C1-6알킬렌R56, C1-6알케닐렌R56, OC1-6알킬렌R56, SC1-6알킬렌R56, C1-6알킬렌NR54R55, C1-6알킬렌OR53, C1-6알킬렌R53, OC1-6알킬렌NR54R55, SC1-6알킬렌NR54R55, OC1-6알킬렌OR53, SC1-6알킬렌OR53, OC1-6알킬렌R53, SC1-6알킬렌R53, C(O)OR53, C(S)OR53, C(S)NR54R55 및 C(O)NR54R55로부터 선택된 1개의 치환체로 치환되는, 화합물.
  46. 청구항 45에 있어서, R47은 C1-6알킬, C1-6플루오로알킬, OR53, NR54R55, R56, C1-6알킬렌R56, OC1-6알킬렌R56, C1-6알킬렌NR54R55, C1-6알킬렌OR53, OC1-6알킬렌NR54R55, OC1-6알킬렌OR53, C(O)OR53 및 C(O)NR54R55로부터 선택된 1개의 치환체로 치환되는, 화합물.
  47. 청구항 46에 있어서, R47은 R56 또는 C1-6알킬렌R56로 치환되고, 여기서 R56은 C5-6사이클로알킬, C5-6헤테로사이클로알킬, C5-6헤테로아릴 및 페닐로부터 선택되고, 그리고 R56은 비치환되거나 할로 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되는, 화합물.
  48. 청구항 47에 있어서, R56은 C6-헤테로사이클로알킬인, 화합물.
  49. 청구항 48에 있어서, R56은 피페라지닐, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 피라닐, 티오피라닐, 2,3-디하이드로피라닐, 테트라하이드로피라닐, 1,4-디하이드로피리디닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-디옥사닐, 디옥사닐, 호모피페리디닐, 2,3,4,7-테트라하이드로-1H-아제피닐, 호모피페라지닐, 1,3-디옥세파닐, 4,7-디하이드로-1,3-디옥세피닐, 및 헥사메틸렌 옥시딜로부터 선택되는, 화합물.
  50. 청구항 48에 있어서, R56은 1 또는 2개의 Me로 선택적으로 치환된 모폴리닐인, 화합물.
  51. 청구항 44 내지 50 중 어느 한 항에 있어서, R47은 하기로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct01313

    식 중, R은 치환체이다.
  52. 청구항 44 내지 51 중 어느 한 항에 있어서, R48, R49 및 R50은 아래와 같은 고리 상에 위치하고:
    Figure pct01314
    ,
    여기서 R48은 CF3 및 CF2H로부터 선택되고, 그리고 R49 및 R50은 H 및 F로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
  53. 청구항 44에 있어서, 하기로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct01315
    및
    Figure pct01316
    , 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
  54. 청구항 1에 있어서, 하기로부터 선택되는 식 I의 화합물:
    4-플루오로-N-[4-플루오로-2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-[3-(모폴린-4-일메틸)페닐]페닐]-3,5-디메틸벤즈아미드;
    N-[4-플루오로-2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-[3-(모폴린-4-일메틸)페닐]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(6-모폴린-4-일피리딘-3-일)페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[5-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-4-플루오로-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]-4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[2-[(3S)-3,4-디메틸피페라진-1-일]-4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(2-피롤리딘-1-일피리미딘-5-일)페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[5-[2-(사이클로프로필아미노)피리미딘-5-일]-4-플루오로-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[5-[2-(사이클로헥실아미노)피리미딘-5-일]-4-플루오로-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[5-(2-에톡시피리미딘-5-일)-4-플루오로-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(2-메틸피리미딘-5-일)페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[5-[6-(사이클로헥실아미노)피리딘-3-일]-4-플루오로-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-(2-하이드록시피리미딘-5-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[5-(2-시아노피리미딘-5-일)-4-플루오로-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-피리미딘-5-일페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[5-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-4-플루오로-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)페닐]-6-옥소-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[2-[3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[5-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-4-플루오로-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    4-플루오로-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-3-메틸벤즈아미드;
    6-아세트아미도-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드;
    4-플루오로-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-3,5-디메틸벤즈아미드;
    N-[4-플루오로-5-(4-모폴린-4-일페닐)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-[6-(옥산-4-일옥시)피리딘-3-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[5-(2-시아노피리미딘-5-일)-4-플루오로-2-[(3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-(6-모폴린-4-일피리딘-3-일)-2-[(3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-[(3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-피리딘-3-일-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-피리딘-4-일-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[2-[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[2-[(3S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[5-[6-(사이클로프로필메톡시)피리딘-3-일]-4-플루오로-2-[(3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[5-[2-(디메틸아미노)피리미딘-5-일]-4-플루오로-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-[6-(모폴린-4-일메틸)피리딘-3-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
    N-(2',6-디플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)-5'-(모폴리노메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드;
    N-(3'-((사이클로펜틸아미노)메틸)-6-플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드;
    N-(4-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-6-플루오로-3'-(모폴리노메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드;
    N-(4-플루오로-2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(2-모폴리노피리딘-4-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드;
    N-(4-플루오로-2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(5-(모폴리노메틸)피리딘-3-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드;
    N-(4-플루오로-2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(5-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)피리딘-3-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드;
    (R)-N-(4-플루오로-2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(5-(((테트라하이드로푸란-3-일)아미노)메틸)피리딘-3-일)페닐)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드;
    (R)-N-(4-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-6-플루오로-3'-(모폴리노메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드;
    (S)-N-(4-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-6-플루오로-3'-(모폴리노메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드;
    N-(6-플루오로-3'-(모폴리노메틸)-4-((3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드;
    N-(4-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)-6-플루오로-3'-(모폴리노메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(2-모폴린-4-일피리딘-4-일)페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    2-(디플루오로메틸)-N-(5-(2-((2S,6R)-2,6-디메틸모폴리노)피리미딘-5-일)-2-((S)-3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로페닐)-4-플루오로벤즈아미드;
    N-[5-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[5-(6-아세트아미도피리딘-3-일)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-4-메톡시-6-옥소-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[5-[2-(사이클로프로필메톡시)피리딘-4-일]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[5-[2-[(사이클로헥실아미노)메틸]페닐]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[5-(3-클로로-4-모폴린-4-일페닐)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[5-(3,4-디하이드로-2H-1,5-벤조di옥세핀-7-일)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[5-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-(4-메틸-2,3-디하이드로-1,4-벤족사진-7-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[5-(2-아세트아미도피리미딘-5-일)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-(1-페닐-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]벤즈아미드;
    4-플루오로-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-3-메톡시벤즈아미드;
    3,5-디클로로-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]벤즈아미드;
    N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리다진-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]벤즈아미드;
    N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]푸란-2-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리딘-4-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-[6-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-(3-모폴린-4-일페닐)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-2-메톡시벤즈아미드;
    2-클로로-4-플루오로-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]벤즈아미드;
    5-플루오로-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-3-메톡시벤즈아미드;
    N-[4-플루오로-5-[4-(2-메톡시에톡시)페닐]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[5-[5-클로로-6-(2-메틸프로폭시)피리딘-3-일]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[5-[3-클로로-4-(사이클로프로필메톡시)페닐]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드;
    N-[5-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]-5-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
    4-플루오로-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-3,5-디메틸벤즈아미드;
    N-[5-(3-클로로-5-시아노-4-하이드록시페닐)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[5-(5-시아노-6-페닐메톡시피리딘-3-일)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[5-(4-시아노페닐)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-[6-(옥산-4-일옥시)피리딘-3-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[5-(3-시아노페닐)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[5-[2-(디메틸아미노)피리미딘-5-일]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[5-(5,6-디메톡시피리딘-3-일)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-1,3-벤조디옥솔-4-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-4-메톡시벤즈아미드;
    4-플루오로-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]벤즈아미드;
    N-[4-플루오로-5-(3-플루오로-5-모폴린-4-일페닐)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    2-클로로-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]벤즈아미드;
    2-플루오로-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-3-메톡시벤즈아미드;
    3,4-디플루오로-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]벤즈아미드;
    N-[4-플루오로-5-(4-메톡시페닐)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[5-[4-(사이클로프로필메톡시)페닐]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-(4-피롤리딘-1-일페닐)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    3-아세트아미도-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]벤즈아미드;
    N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸인다졸-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-(4-모폴린-4-일페닐)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸인다졸-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-[3-[[메틸(옥세탄-3-일)아미노]메틸]페닐]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-[3-[(4-플루오로피페리딘-1-일)메틸]페닐]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[2-(3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8-일)-4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸피라졸-4-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-(4-모폴린-4-일페닐)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸피라졸-4-카복사미드;
    N-[5-(5-시아노-6-하이드록시피리딘-3-일)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-(3-플루오로-4-모폴린-4-일페닐)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[5-[3-(사이클로프로필메톡시)페닐]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    3-(디메틸아미노)-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]벤즈아미드;
    N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-1,3-옥사졸-4-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-(4-모폴린-4-일페닐)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-(2-프로판-2-일옥시피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[5-(6-시아노피리딘-3-일)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[5-(6-시아노-5-메틸피리딘-3-일)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[5-(2-시아노피리딘-4-일)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-[2-메톡시-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-(2-메톡시-6-메틸피리딘-4-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-[6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    4-시아노-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-메톡시피리딘-3-카복사미드;
    3-클로로-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]벤즈아미드;
    2,6-디클로로-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]벤즈아미드;
    3-클로로-2-플루오로-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]벤즈아미드;
    N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    N-[5-[6-(디메틸아미노)피리딘-3-일]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    tert-부틸 4-[2-플루오로-5-[[6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카보닐]아미노]-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트;
    N-[4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]-5-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-페닐-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[5-(4-클로로페닐)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-[1-[(4-메톡시페닐)메틸]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-(6-메틸피리다진-4-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-[1-(2-메틸프로필)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[5-[1-(사이클로프로필메틸)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]-5-[1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-[1-[(4-플루오로페닐)메틸]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-[1-(피리딘-3-일메틸)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]-5-[1-(티오펜-3-일메틸)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[5-[5-(사이클로프로필메톡시)피리딘-3-일]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-(6-하이드록시피리딘-3-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-(2-피페라진-1-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    3-클로로-5-플루오로-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]벤즈아미드;
    3,5-디플루오로-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]벤즈아미드;
    N-[4-플루오로-5-[2-[(2R,6S)-2,6-디메틸모폴린-4-일]피리미딘-5-일]-2-[(3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]-5-[1-(1,3-티아졸-2-일메틸)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-[1-[(2-메틸-1,3-옥사졸-5-일)메틸]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-[1-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-[1-[(4-모폴린-4-일페닐)메틸]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-[1-[[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]메틸]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-[1-(옥산-4-일메틸)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    3,5-디클로로-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]페닐]벤즈아미드;
    3,5-디클로로-N-[4-플루오로-5-(4-모폴린-4-일페닐)-2-[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]페닐]벤즈아미드;
    N-[5-(5-시아노-6-모폴린-4-일피리딘-3-일)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-(5-메틸-6-모폴린-4-일피리딘-3-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[5-(2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]-5-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[5-[5-(tert-부틸카바모일)피리딘-3-일]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    3-클로로-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    3-플루오로-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    N-[4-플루오로-5-(4-모폴린-4-일페닐)-2-[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]페닐]-1H-피라졸-4-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-(5-메틸피리딘-3-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[5-(5-카바모일피리딘-3-일)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]-5-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐]-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-4-메틸-1,3-티아졸-2-카복사미드;
    2-[(디메틸아미노)메틸]-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-1,3-티아졸-4-카복사미드;
    4-클로로-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-1H-피라졸-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]페닐]-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-5-카복사미드;
    2-플루오로-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    3-플루오로-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-5-메톡시벤즈아미드;
    3,5-디클로로-N-[4-플루오로-5-(4-모폴린-4-일페닐)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]벤즈아미드;
    N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸피라졸-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-1H-피라졸-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-2-메틸-1,3-티아졸-4-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-2-메틸-1,3-티아졸-5-카복사미드;
    N-[5-(6-아세트아미도피리딘-3-일)-4-플루오로-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[5-(2-시아노피리미딘-5-일)-4-플루오로-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[5-[6-(사이클로프로필메톡시)피리딘-3-일]-4-플루오로-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-2-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-5-카복사미드;
    3,5-디클로로-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]벤즈아미드;
    N-[4-플루오로-5-(3-플루오로-4-모폴린-4-일페닐)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-[2-[(2R,6S)-2,6-디메틸모폴린-4-일]피리미딘-5-일]-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    4-플루오로-N-[4-플루오로-5-[2-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)피리미딘-5-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    N-[4-플루오로-5-(4-모폴린-4-일페닐)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드;
    N-[5-(5-시아노피리딘-3-일)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[5-(5-클로로피리딘-3-일)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[5-(2-사이클로헥실옥시피리딘-3-일)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-[1-[2-(4-메톡시페닐)아세틸]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-[6-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-(2-피롤리딘-1-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-3-(트리플루오로메틸)티오펜-2-카복사미드;
    3,5-디클로로-4-플루오로-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]벤즈아미드;
    2,3-디클로로-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]벤즈아미드;
    N-[4-플루오로-5-[3-[[메틸(옥세탄-3-일)아미노]메틸]페닐]-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[5-(5-에톡시피리딘-3-일)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소피리딘-3-카복사미드;
    N-[5-(6-아세트아미도피리딘-3-일)-4-플루오로-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-4-(디플루오로메틸)-1-메틸-6-옥소피리딘-3-카복사미드;
    N-[5-(2-시아노피리미딘-5-일)-4-플루오로-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-4-(디플루오로메틸)-1-메틸-6-옥소피리딘-3-카복사미드;
    N-[5-[6-(디메틸아미노)피리딘-3-일]-4-플루오로-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[5-[5-시아노-6-(디메틸아미노)피리딘-3-일]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[5-[6-(디메틸아미노)-5-플루오로피리딘-3-일]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[5-(5-클로로-6-모폴린-4-일피리딘-3-일)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[5-(2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-7-일)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    2-(디플루오로메틸)-N-(2-((S)-3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로-5-(2-((S)-2-메틸모폴리노)피리미딘-5-일)페닐)-4-플루오로벤즈아미드;
    N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-(3,3,4-트리메틸피페라진-1-일)페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리딘-4-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-(4-피롤리딘-1-일페닐)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드;
    N-[5-[4-(사이클로프로필메톡시)페닐]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드;
    2,3-디플루오로-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]벤즈아미드;
    2-클로로-4-플루오로-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]벤즈아미드;
    N-[5-(1-사이클로펜틸-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-[1-[1-(4-메톡시페닐)에틸]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[5-(1-부탄-2-일-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-(6-모폴린-4-일피리딘-3-일)-2-[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-[1-(옥세탄-3-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-피페리딘-4-일-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-(6-하이드록시피리딘-3-일)-2-[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[5-[6-(사이클로프로필메톡시)피리딘-3-일]-4-플루오로-2-[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-(6-모폴린-4-일피리딘-3-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-(2-프로판-2-일옥시피리미딘-5-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[5-(2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-7-일)-4-플루오로-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-[1-(1-메틸피페리딘-4-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[5-[1-(2,2-디메틸프로파노일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[5-[1-(2,2-디메틸프로파노일)피페리딘-4-일]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-(1-피리미딘-2-일-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-[2-[(2R,6S)-2,6-디메틸모폴린-4-일]피리미딘-5-일]-2-[(3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-(3-플루오로-4-모폴린-4-일페닐)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드;
    4-플루오로-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    N-[4-플루오로-5-(1-메틸설포닐-2,5-디하이드로파이롤-3-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    3,5-디클로로-N-[5-[6-(사이클로프로필메톡시)피리딘-3-일]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]벤즈아미드;
    2-클로로-N-[5-[6-(사이클로프로필메톡시)피리딘-3-일]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-4-플루오로벤즈아미드;
    N-[5-(1-아세틸-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    에틸 4-[2-플루오로-5-[[6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카보닐]아미노]-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트;
    2-메틸프로필 4-[2-플루오로-5-[[6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카보닐]아미노]-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트;
    N-[5-[1-(3,3-디메틸부타노일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[5-[1-(3,3-디메틸부타노일)피페리딘-4-일]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-(6-플루오로피리딘-3-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[2-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]-4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[2-[4-[2-(디메틸아미노)에틸]피페라진-1-일]-4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[2-[2-[(디메틸아미노)메틸]모폴린-4-일]-4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-(6-피롤리딘-1-일피리딘-3-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[5-(5-시아노-6-피롤리딘-1-일피리딘-3-일)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[5-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    3-클로로-4-플루오로-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]벤즈아미드;
    3-클로로-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-5-메톡시벤즈아미드;
    3-클로로-2,4-디플루오로-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]벤즈아미드;
    N-[4-플루오로-5-(1-메틸-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-2-(8-메틸-3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[5-(6-시아노-4-메틸피리딘-3-일)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-(1-피리딘-2-일-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-[1-(5-메틸피리미딘-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-[6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모폴린-4-일]피리딘-3-일]-2-[(3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-[2-[(2R,6S)-2,6-디메틸모폴린-4-일]피리미딘-5-일]-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-[1-(6-메톡시피리미딘-4-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[5-[1-(5-클로로피리미딘-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    에틸 2-[4-[2-플루오로-5-[[6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카보닐]아미노]-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일]피리미딘-4-카복실레이트;
    N-[4-플루오로-2-[3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[2-[3-[(디메틸아미노)메틸]피롤리딘-1-일]-4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-[2-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-5-일]-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-3-하이드록시-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-3-하이드록시벤즈아미드;
    N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-3-하이드록시퀴놀린-4-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]페닐]-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸-4-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸-4-카복사미드;
    N-[5-[1-(디메틸카바모일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-[1-(피롤리딘-1-카보닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-[1-(4-메틸피페라진-1-카보닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    페닐 4-[2-플루오로-5-[[6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카보닐]아미노]-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트;
    N-[4-플루오로-5-[1-[(2R,6S)-2,6-디메틸옥산-4-일]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]-2-[(3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-4-하이드록시-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    2,3-디플루오로-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-5-하이드록시벤즈아미드;
    N-[5-[2-(사이클로부틸메톡시)피리딘-4-일]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[5-[2-(2,2-디메틸프로폭시)피리딘-4-일]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[5-[2-(디에틸아미노)피리미딘-5-일]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    3-플루오로-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    3,4,5-트리플루오로-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]벤즈아미드;
    2-플루오로-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    4-플루오로-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    4-플루오로-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    3,5-디클로로-N-[4-플루오로-2-[3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)페닐]벤즈아미드;
    N-[4-플루오로-5-[6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일]-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-2-[3-[메틸(프로필)아미노]피롤리딘-1-일]-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    3,5-디클로로-N-[4-플루오로-2-[3-[메틸(프로필)아미노]피롤리딘-1-일]-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)페닐]벤즈아미드;
    N-[5-[1-[2-(디메틸아미노)아세틸]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    4-[4-[5-[2-플루오로-5-[[6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카보닐]아미노]-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]피리미딘-2-일]피페라진-1-일]-4-옥소부탄산;
    N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,4R)-3-(디메틸아미노)-4-플루오로피롤리딘-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드;
    N-[5-[6-(사이클로프로필메톡시)피리딘-3-일]-4-플루오로-2-[(3R,4R)-3-(디메틸아미노)-4-플루오로피롤리딘-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-2-모폴린-4-일-5-(2-피페라진-1-일피리미딘-5-일)페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,4R)-3-(디메틸아미노)-4-플루오로피롤리딘-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[5-[6-(사이클로프로필메톡시)피리딘-3-일]-4-플루오로-2-[(3R,4R)-3-(디메틸아미노)-4-플루오로피롤리딘-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-(6-하이드록시피리딘-3-일)-2-[(3R,4R)-3-(디메틸아미노)-4-플루오로피롤리딘-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    tert-부틸 4-[2-플루오로-5-[[1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카보닐]아미노]-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트;
    N-[5-[6-(사이클로프로필메톡시)피리딘-3-일]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-4-(디플루오로메틸)-6-옥소-1H-피리딘-3-카복사미드;
    1-에틸-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드;
    4-플루오로-N-[4-플루오로-5-[2-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-5-일]-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    4-플루오로-N-[4-플루오로-5-[6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일]-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    2,3-디클로로-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]벤즈아미드;
    N-[4-플루오로-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]-5-[2-(2,2,6,6-테트라메틸모폴린-4-일)피리미딘-5-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]-5-[2-(2,2,6,6-테트라메틸모폴린-4-일)피리미딘-5-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-카복사미드;
    tert-부틸 5-[2-플루오로-5-[[6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카보닐]아미노]-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트;
    tert-부틸 3-[2-플루오로-5-[[6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카보닐]아미노]-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-2,5-디하이드로피롤-1-카복실레이트;
    tert-부틸 3-[2-플루오로-5-[[6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카보닐]아미노]-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-2-엔-8-카복실레이트;
    tert-부틸 5-[2-플루오로-5-[[1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카보닐]아미노]-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트;
    tert-부틸 3-[2-플루오로-5-[[1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카보닐]아미노]-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-2,5-디하이드로피롤-1-카복실레이트;
    tert-부틸 3-[2-플루오로-5-[[1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카보닐]아미노]-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-2-엔-8-카복실레이트;
    N-[4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]-5-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-5-일)페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[5-(2,5-디하이드로-1H-파이롤-3-일)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[5-(8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-2-엔-3-일)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-(6-모폴린-4-일피리딘-3-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[5-(2-부탄-2-일옥시피리딘-4-일)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,4R)-3-(디메틸아미노)-4-메톡시피롤리딘-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-(1-피리미딘-2-일-3,6-디하이드로-2H-피리딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-(1-피리미딘-2-일-2,5-디하이드로파이롤-3-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-(8-피리미딘-2-일-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-2-엔-3-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]-5-[2-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]피리미딘-5-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-[2-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]피리미딘-5-일]-2-[(3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-2-[(3S)-3,4-디메틸피페라진-1-일]-5-[2-[(2R)-2-메틸모폴린-4-일]피리미딘-5-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-[6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모폴린-4-일]피리딘-3-일]-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(1R,4R)-5-메틸-2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,4R)-3-[에틸(메틸)아미노]-4-플루오로피롤리딘-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R)-3-[에틸(메틸)아미노]피롤리딘-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,4R)-3-[에틸(메틸)아미노]-4-플루오로피롤리딘-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]-5-[2-[(2R)-2-프로판-2-일모폴린-4-일]피리미딘-5-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-[2-[(2R)-2-프로판-2-일모폴린-4-일]피리미딘-5-일]-2-[(3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[5-[2-(2,2-디메틸모폴린-4-일)피리미딘-5-일]-4-플루오로-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[5-[2-(2,2-디메틸모폴린-4-일)피리미딘-5-일]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-7-(트리플루오로메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-카복사미드;
    N-[5-[2-(7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일)피리미딘-5-일]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-(3-플루오로-4-모폴린-4-일페닐)-2-[(3R,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-[2-[(2R,6S)-2,6-디메틸모폴린-4-일]피리미딘-5-일]-2-[(3R,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-(3-플루오로-4-모폴린-4-일페닐)-2-[(3R,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,4R)-3-[에틸(메틸)아미노]-4-메톡시피롤리딘-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[5-[6-(사이클로프로필메톡시)피리딘-3-일]-4-플루오로-2-[(3R,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-[2-[(2R,6S)-2,6-디메틸모폴린-4-일]피리미딘-5-일]-2-[(3S,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[5-[6-(사이클로프로필메톡시)피리딘-3-일]-4-플루오로-2-[(3R,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-[2-[메틸-[(3R)-옥솔란-3-일]아미노]피리미딘-5-일]-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-[2-[메틸-[(3R)-옥솔란-3-일]아미노]피리미딘-5-일]-2-[(3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    4-플루오로-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일]페닐]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    N-[4-플루오로-5-[1-(6-메톡시피리미딘-4-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-5-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-[1-(5-메톡시피리미딘-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-[1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[5-[1-(4,6-디메틸피리미딘-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-[1-(5-포르밀피리미딘-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-[2-[메틸(옥산-4-일)아미노]피리미딘-5-일]-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-[2-[메틸(옥산-4-일)아미노]피리미딘-5-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[5-[1-(디메틸카바모일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-5-일]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    에틸 5-[2-플루오로-5-[[6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카보닐]아미노]-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트;
    N-[4-플루오로-5-[1-(피롤리딘-1-카보닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-5-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-[1-(5-메톡시피리미딘-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-5-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-[1-(5-메틸피리미딘-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-5-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-[1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-5-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-4-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    4-플루오로-N-[4-플루오로-5-[2-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-5-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    N-[5-[2-(디메틸아미노)피리미딘-5-일]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    4-플루오로-N-[4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]-5-[2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]피리미딘-5-일]페닐]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    4-플루오로-N-[4-플루오로-5-[2-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-5-일]-2-[(3R,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-[2-[(2R,6S)-2,6-디메틸모폴린-4-일]피리미딘-5-일]-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-(6-모폴린-4-일피리다진-3-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-[2-[(2R,6S)-2,6-디메틸모폴린-4-일]피리미딘-5-일]-2-[(3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-1H-피리딘-3-카복사미드;
    4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-[2-[(2R)-2-메틸모폴린-4-일]피리미딘-5-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-1H-피리딘-3-카복사미드;
    4-플루오로-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    N-[4-플루오로-5-[2-[(2R)-2-메틸모폴린-4-일]피리미딘-5-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]-5-[2-[(2R)-2-메틸모폴린-4-일]피리미딘-5-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-[2-[(2R)-2-메틸모폴린-4-일]피리미딘-5-일]-2-[(3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-(1-피리미딘-2-일-3,6-디하이드로-2H-피리딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-[4-[(4-플루오로페닐)메틸]피페라진-1-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-(4-피리미딘-2-일피페라진-1-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-[1-[5-(하이드록시메틸)피리미딘-2-일]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-[2-[(2R,6S)-2,6-디메틸모폴린-4-일]피리미딘-5-일]-2-[(3S)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-1H-피리딘-3-카복사미드;
    4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-2-[(3S)-3,4-디메틸피페라진-1-일]-5-[2-[(2R)-2-메틸모폴린-4-일]피리미딘-5-일]페닐]-6-옥소-1H-피리딘-3-카복사미드;
    4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-[2-[(2R)-2-메틸모폴린-4-일]피리미딘-5-일]-2-[(3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-1H-피리딘-3-카복사미드;
    4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]-5-[2-[(2R)-2-메틸모폴린-4-일]피리미딘-5-일]페닐]-6-옥소-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-(2-메틸설포닐피리미딘-4-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    4-플루오로-N-[4-플루오로-5-[2-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)피리미딘-5-일]-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    4-플루오로-N-[4-플루오로-5-(2-피페라진-1-일피리미딘-5-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    4-플루오로-N-[4-플루오로-5-(6-모폴린-4-일피리딘-3-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-[6-(옥산-4-일옥시)피리딘-3-일]-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[5-[1-(5-시아노피리미딘-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[5-[1-[5-[(디메틸아미노)메틸]피리미딘-2-일]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-[1-[5-(모폴린-4-일메틸)피리미딘-2-일]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-[1-[5-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]피리미딘-2-일]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    2-메틸프로필 5-[2-플루오로-5-[[6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카보닐]아미노]-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트;
    N-[4-플루오로-5-[1-(5-포르밀피리미딘-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-5-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[5-[6-(사이클로프로필메톡시)피리딘-3-일]-4-플루오로-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-4-(디플루오로메틸)-6-옥소-1H-피리딘-3-카복사미드;
    4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-(6-모폴린-4-일피리딘-3-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-[1-[5-(하이드록시메틸)피리미딘-2-일]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-5-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[5-[1-[5-[(디메틸아미노)메틸]피리미딘-2-일]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-5-일]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-[1-[5-(모폴린-4-일메틸)피리미딘-2-일]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-5-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-[1-[5-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]피리미딘-2-일]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-5-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-2-[(3S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-5-[2-[(2R,6S)-2,6-디메틸모폴린-4-일]피리미딘-5-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-[2-[(2R,6S)-2,6-디메틸모폴린-4-일]피리미딘-5-일]-2-[(3S)-3-[에틸(메틸)아미노]피롤리딘-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R)-3-(디에틸아미노)피롤리딘-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R)-3-[메틸(프로판-2-일)아미노]피롤리딘-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-[6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모폴린-4-일]피리딘-3-일]-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-[6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모폴린-4-일]피리딘-3-일]-2-[(3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드;
    4-플루오로-N-[4-플루오로-5-[6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모폴린-4-일]피리딘-3-일]-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    N-[4-플루오로-5-[2-(4-하이드록시-4-메틸피페리딘-1-일)피리미딘-5-일]-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-[2-(4-하이드록시-4-메틸피페리딘-1-일)피리미딘-5-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-2-[(3S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-5-[2-[(2R,6S)-2,6-디메틸모폴린-4-일]피리미딘-5-일]페닐]-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-[2-[(2R,6S)-2,6-디메틸모폴린-4-일]피리미딘-5-일]-2-[(3S)-3-[에틸(메틸)아미노]피롤리딘-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R)-3-(디에틸아미노)피롤리딘-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R)-3-[메틸(프로판-2-일)아미노]피롤리딘-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드;
    4-플루오로-N-[4-플루오로-5-[2-[(2R,6S)-2,6-디메틸모폴린-4-일]피리미딘-5-일]-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    4-플루오로-N-[4-플루오로-5-[2-[(2R,6S)-2,6-디메틸모폴린-4-일]피리미딘-5-일]-2-[(3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    4-플루오로-N-[4-플루오로-5-[6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모폴린-4-일]피리딘-3-일]-2-[(3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    N-[4-플루오로-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]-5-[6-[(2R)-2-메틸모폴린-4-일]피리딘-3-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-[6-[(2R)-2-메틸모폴린-4-일]피리딘-3-일]-2-[(3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[5-[2-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)피리미딘-5-일]-4-플루오로-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-(3-플루오로-4-모폴린-4-일페닐)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-[1-(5-메톡시피리미딘-2-일)-2,5-디하이드로파이롤-3-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-[1-(6-메톡시피리미딘-4-일)-2,5-디하이드로파이롤-3-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-[1-(5-메틸피리미딘-2-일)-2,5-디하이드로파이롤-3-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-[1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2,5-디하이드로파이롤-3-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-[1-(피롤리딘-1-카보닐)-2,5-디하이드로파이롤-3-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-[1-(피라진-2-카보닐)-2,5-디하이드로파이롤-3-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    2-메틸프로필 3-[2-플루오로-5-[[6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카보닐]아미노]-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-2,5-디하이드로피롤-1-카복실레이트;
    N-[4-플루오로-5-[1-(5-포르밀피리미딘-2-일)-2,5-디하이드로파이롤-3-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-(1-메틸피라졸-4-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[5-(4-시아노-1,3-티아졸-2-일)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[5-(5-시아노-1,3-티아졸-2-일)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-(3-플루오로-4-모폴린-4-일페닐)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-1H-피리딘-3-카복사미드;
    4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-(3-플루오로-4-모폴린-4-일페닐)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]-5-[2-[(2R)-2-메틸모폴린-4-일]피리미딘-5-일]페닐]-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-[2-[(2R)-2-메틸모폴린-4-일]피리미딘-5-일]-2-[(3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드;
    4-플루오로-N-[4-플루오로-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]-5-[2-[(2R)-2-메틸모폴린-4-일]피리미딘-5-일]페닐]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    4-플루오로-N-[4-플루오로-5-[2-[(2R)-2-메틸모폴린-4-일]피리미딘-5-일]-2-[(3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    N-[5-[2-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)피리미딘-5-일]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    N-[5-[2-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)피리미딘-5-일]-4-플루오로-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드;
    4-플루오로-N-[4-플루오로-2-[(3S)-3,4-디메틸피페라진-1-일]-5-[2-[(2R)-2-메틸모폴린-4-일]피리미딘-5-일]페닐]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    N-[5-[1-[5-[(디메틸아미노)메틸]피리미딘-2-일]-2,5-디하이드로파이롤-3-일]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-[1-[5-(모폴린-4-일메틸)피리미딘-2-일]-2,5-디하이드로파이롤-3-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-[1-[5-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]피리미딘-2-일]-2,5-디하이드로파이롤-3-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-2-[(3S)-3,4-디메틸피페라진-1-일]-5-[2-[(2R)-2-메틸모폴린-4-일]피리미딘-5-일]페닐]-1-메틸-6-옥소피리딘-3-카복사미드;
    4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-[2-[(2R)-2-메틸모폴린-4-일]피리미딘-5-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소피리딘-3-카복사미드;
    4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-[2-[(2R,6S)-2,6-디메틸모폴린-4-일]피리미딘-5-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소피리딘-3-카복사미드
    N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3aR,6aR)-2,3,3a,4,6,6a-헥사하이드로-1H-피롤로[2,3-c]파이롤-5-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-(2-피페라진-1-일피리미딘-5-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드;
    4-플루오로-N-[4-플루오로-5-[2-(4-프로판-2-일피페라진-1-일)피리미딘-5-일]-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    4-플루오로-N-[4-플루오로-5-[2-(4-프로판-2-일피페라진-1-일)피리미딘-5-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    N-[4-플루오로-5-[2-(4-프로판-2-일피페라진-1-일)피리미딘-5-일]-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-2-[(3S)-3,4-디메틸피페라진-1-일]-5-[2-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]피리미딘-5-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-[2-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]피리미딘-5-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    (1-메틸사이클로부틸) 4-[2-플루오로-5-[[6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카보닐]아미노]-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트;
    (1-메틸사이클로부틸) 5-[2-플루오로-5-[[6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카보닐]아미노]-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트;
    (1-메틸사이클로부틸) 3-[2-플루오로-5-[[6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카보닐]아미노]-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-2,5-디하이드로피롤-1-카복실레이트;
    N-[4-플루오로-5-(6-모폴린-4-일피리딘-2-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-(6-모폴린-4-일피라진-2-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-[2-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]피리미딘-5-일]-2-[(3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3aR,6aR)-1-프로필-2,3,3a,4,6,6a-헥사하이드로피롤로[2,3-c]파이롤-5-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3aR,6aR)-1-메틸-2,3,3a,4,6,6a-헥사하이드로피롤로[2,3-c]파이롤-5-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-(3-플루오로-4-모폴린-4-일페닐)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,4,5-테트라메틸피페라진-4-이움-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]-5-[2-[(2R)-2-메틸모폴린-4-일]피리미딘-5-일]페닐]-1-메틸-6-옥소피리딘-3-카복사미드;
    4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-[2-[(2R)-2-메틸모폴린-4-일]피리미딘-5-일]-2-[(3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소피리딘-3-카복사미드;
    N-(사이클로프로필메틸)-2-[2-플루오로-5-[[6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카보닐]아미노]-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-1,3-티아졸-4-카복사미드;
    N-(사이클로프로필메틸)-2-[2-플루오로-5-[[6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카보닐]아미노]-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-N-메틸-1,3-티아졸-4-카복사미드;
    N-사이클로헥실-2-[2-플루오로-5-[[6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카보닐]아미노]-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-1,3-티아졸-4-카복사미드;
    N-사이클로헥실-2-[2-플루오로-5-[[6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카보닐]아미노]-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-N-메틸-1,3-티아졸-4-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-[4-(모폴린-4-카보닐)-1,3-티아졸-2-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-[4-(4-메틸피페라진-1-카보닐)-1,3-티아졸-2-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    (3-메틸옥세탄-3-일) 4-[2-플루오로-5-[[6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카보닐]아미노]-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트;
    (3-메틸옥세탄-3-일) 5-[2-플루오로-5-[[6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카보닐]아미노]-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트;
    (3-메틸옥세탄-3-일) 3-[2-플루오로-5-[[6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카보닐]아미노]-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-2,5-디하이드로피롤-1-카복실레이트;
    N-[4-플루오로-5-[5-(모폴린-4-일메틸)티오펜-2-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]-5-티오펜-2-일페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]-5-티오펜-3-일페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-[5-(모폴린-4-일메틸)티오펜-3-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-(사이클로프로필메틸)-2-[2-플루오로-5-[[6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카보닐]아미노]-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-1,3-티아졸-5-카복사미드;
    N-(사이클로프로필메틸)-2-[2-플루오로-5-[[6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카보닐]아미노]-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-N-메틸-1,3-티아졸-5-카복사미드;
    N-사이클로헥실-2-[2-플루오로-5-[[6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카보닐]아미노]-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-1,3-티아졸-5-카복사미드;
    N-사이클로헥실-2-[2-플루오로-5-[[6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카보닐]아미노]-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-N-메틸-1,3-티아졸-5-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-[5-(모폴린-4-카보닐)-1,3-티아졸-2-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-[5-(4-메틸피페라진-1-카보닐)-1,3-티아졸-2-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    5-아미노-4-플루오로-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    N-[5-[1-(6-사이클로프로필피리다진-3-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[5-[1-(6-에틸피리다진-3-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-[6-(옥산-4-일옥시)피리딘-3-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-메톡시-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-메톡시-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드;
    4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]-5-[6-[(2R)-2-메틸모폴린-4-일]피리딘-3-일]페닐]-6-옥소-1H-피리딘-3-카복사미드;
    4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-[6-[(2R)-2-메틸모폴린-4-일]피리딘-3-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-1H-피리딘-3-카복사미드;
    4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-2-[(3S)-3,4-디메틸피페라진-1-일]-5-[6-[(2R)-2-메틸모폴린-4-일]피리딘-3-일]페닐]-6-옥소-1H-피리딘-3-카복사미드;
    4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-[6-[(2R)-2-메틸모폴린-4-일]피리딘-3-일]-2-[(3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-1H-피리딘-3-카복사미드;
    4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-[6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모폴린-4-일]피리딘-3-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-1H-피리딘-3-카복사미드;
    5-아미노-4-플루오로-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3aR,6aR)-1-에틸-2,3,3a,4,6,6a-헥사하이드로피롤로[2,3-c]파이롤-5-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-[6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모폴린-4-일]피리딘-3-일]-2-[(3S)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-1H-피리딘-3-카복사미드;
    4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-[6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모폴린-4-일]피리딘-3-일]-2-[(3S)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소피리딘-3-카복사미드;
    4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-2-[(3S)-3,4-디메틸피페라진-1-일]-5-[6-[(2R)-2-메틸모폴린-4-일]피리딘-3-일]페닐]-1-메틸-6-옥소피리딘-3-카복사미드;
    4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-[6-[(2R)-2-메틸모폴린-4-일]피리딘-3-일]-2-[(3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소피리딘-3-카복사미드;
    4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-[6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모폴린-4-일]피리딘-3-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소피리딘-3-카복사미드;
    4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]-5-[6-[(2R)-2-메틸모폴린-4-일]피리딘-3-일]페닐]-1-메틸-6-옥소피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R)-3-[메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]피롤리딘-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-[2-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]피리미딘-5-일]-2-[(3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[5-[6-(사이클로프로필메톡시)피리딘-3-일]-4-플루오로-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드;
    N-(사이클로프로필메틸)-4-[2-플루오로-5-[[1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카보닐]아미노]-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-1,3-티아졸-2-카복사미드;
    N-(사이클로프로필메틸)-4-[2-플루오로-5-[[1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카보닐]아미노]-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-N-메틸-1,3-티아졸-2-카복사미드;
    N-사이클로헥실-4-[2-플루오로-5-[[1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카보닐]아미노]-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-1,3-티아졸-2-카복사미드;
    N-사이클로헥실-4-[2-플루오로-5-[[1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카보닐]아미노]-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-N-메틸-1,3-티아졸-2-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-[2-(모폴린-4-카보닐)-1,3-티아졸-4-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-[2-(4-메틸피페라진-1-카보닐)-1,3-티아졸-4-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드;
    4-플루오로-N-[4-플루오로-5-(4-피페라진-1-일페닐)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    4-플루오로-N-[4-플루오로-5-(6-피페라진-1-일피리딘-3-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    N-(사이클로프로필메틸)-4-[2-플루오로-5-[[6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카보닐]아미노]-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-1,3-티아졸-2-카복사미드;
    N-(사이클로프로필메틸)-4-[2-플루오로-5-[[6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카보닐]아미노]-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-N-메틸-1,3-티아졸-2-카복사미드;
    N-사이클로헥실-4-[2-플루오로-5-[[6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카보닐]아미노]-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-1,3-티아졸-2-카복사미드;
    N-사이클로헥실-4-[2-플루오로-5-[[6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카보닐]아미노]-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-N-메틸-1,3-티아졸-2-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-[2-(모폴린-4-카보닐)-1,3-티아졸-4-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-[2-(4-메틸피페라진-1-카보닐)-1,3-티아졸-4-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[5-[2-(사이클로헥실아미노)피리미딘-4-일]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-[2-(메틸아미노)피리미딘-4-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[5-(2-시아노피리미딘-4-일)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[5-[2-(디메틸아미노)피리미딘-4-일]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-2-[4-(메틸아미노)피페리딘-1-일]-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-[6-[(2R)-2-메틸모폴린-4-일]피리딘-3-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소피리딘-3-카복사미드;
    N-[5-[6-(사이클로프로필메톡시)피리딘-3-일]-4-플루오로-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-4-(디플루오로메틸)-1-메틸-6-옥소피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-2-[(3S)-3,4-디메틸피페라진-1-일]-5-[2-[(2R)-2-메틸모폴린-4-일]피리미딘-5-일]페닐]-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드;
    4-플루오로-N-[4-플루오로-5-[2-[(2R)-2-메틸모폴린-4-일]피리미딘-5-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    4-플루오로-N-[4-플루오로-5-(2-피페라진-1-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    4-플루오로-N-[4-플루오로-5-(6-모폴린-4-일피리딘-3-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    N-[4-플루오로-5-(6-피페라진-1-일피리딘-3-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-(4-피페라진-1-일페닐)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[5-(3-카바모일-4-플루오로페닐)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[5-(4-카바모일-3-플루오로페닐)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[5-(3-카바모일-4-플루오로페닐)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-4-(디플루오로메틸)-6-옥소-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[5-(4-카바모일-3-플루오로페닐)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-4-(디플루오로메틸)-6-옥소-1H-피리딘-3-카복사미드;
    2-플루오로-5-[2-플루오로-5-[[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노]-4-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]벤즈아미드;
    2-플루오로-4-[2-플루오로-5-[[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노]-4-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]벤즈아미드;
    2-플루오로-5-[2-플루오로-5-[[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노]-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]벤즈아미드;
    N-[5-[2-(4-tert-부틸피페라진-1-일)피리미딘-5-일]-4-플루오로-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    N-[5-[2-(2,2-디메틸모폴린-4-일)피리미딘-5-일]-4-플루오로-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    N-[5-[2-(2,2-디메틸모폴린-4-일)피리미딘-5-일]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    N-[5-[2-[4-(사이클로프로필메틸)피페라진-1-일]피리미딘-5-일]-4-플루오로-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    N-[2-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)-4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-(5-플루오로-6-옥소-1H-피리딘-3-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    벤질 N-[5-[2-플루오로-5-[[6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카보닐]아미노]-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]피리딘-3-일]카바메이트;
    N-[4-플루오로-5-(5-플루오로-1-메틸-6-옥소피리딘-3-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-[1-(4-메톡시벤조일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-(2-옥소-1,3-디하이드로피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-(1-메틸-2-옥소피리딘-4-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-(1-메틸-6-옥소피리딘-3-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[5-[1-(사이클로헥산카보닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    tert-부틸 N-[1-[2-[(3,5-디클로로벤조일)아미노]-5-플루오로-4-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)페닐]피롤리딘-3-일]-N-메틸카바메이트;
    3,5-디클로로-N-[4-플루오로-2-[3-[3-메톡시프로필(메틸)아미노]피롤리딘-1-일]-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)페닐]벤즈아미드;
    N-[4-플루오로-2-[3-[3-메톡시프로필(메틸)아미노]피롤리딘-1-일]-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-[1-(피라진-2-카보닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R)-3-[메틸(메틸설포닐)아미노]피롤리딘-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R)-3-[메틸(메틸설포닐)아미노]피롤리딘-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,4R)-3-메톡시-4-[2-메톡시에틸(메틸)아미노]피롤리딘-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,4R)-3-플루오로-4-[2-메톡시에틸(메틸)아미노]피롤리딘-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R)-3-[2-메톡시에틸(메틸)아미노]피롤리딘-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,4R)-3-플루오로-4-[2-메톡시에틸(메틸)아미노]피롤리딘-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R)-3-[2-메톡시에틸(메틸)아미노]피롤리딘-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-(6-메틸설포닐피리딘-3-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-[2-(메탄설폰아미도)피리미딘-5-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[5-[1-(5-시아노피리미딘-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-5-일]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-(1-메틸설포닐-3,6-디하이드로-2H-피리딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-(1-메틸설포닐-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R)-3-[사이클로프로필메틸(메틸)아미노]피롤리딘-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R)-3-[사이클로프로필메틸(메틸)아미노]피롤리딘-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드;
    N-[5-[1-(5-시아노피리미딘-2-일)-2,5-디하이드로파이롤-3-일]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[5-(3-카바모일-4-플루오로페닐)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드;
    N-[5-(4-카바모일-3-플루오로페닐)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드;
    N-[5-(3-카바모일-4-플루오로페닐)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-4-(디플루오로메틸)-1-메틸-6-옥소피리딘-3-카복사미드;
    N-[5-(4-카바모일-3-플루오로페닐)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-4-(디플루오로메틸)-1-메틸-6-옥소피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]-5-[2-[(2R)-2-메틸모폴린-4-일]피리미딘-4-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-[2-[(2R)-2-메틸모폴린-4-일]피리미딘-4-일]-2-[(3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[5-(4-카바모일-3-플루오로페닐)-4-플루오로-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-4-(디플루오로메틸)-6-옥소-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[5-(3-카바모일-4-플루오로페닐)-4-플루오로-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-4-(디플루오로메틸)-6-옥소-1H-피리딘-3-카복사미드;
    4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-[3-플루오로-4-(메틸카바모일)페닐]-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-1H-피리딘-3-카복사미드;
    4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-[4-플루오로-3-(메틸카바모일)페닐]-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-(4-모폴린-4-일피리미딘-2-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    프로판-2-일 3-[2-플루오로-5-[[6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카보닐]아미노]-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-2,5-디하이드로피롤-1-카복실레이트;
    프로판-2-일 5-[2-플루오로-5-[[6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카보닐]아미노]-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트;
    프로판-2-일 4-[2-플루오로-5-[[6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카보닐]아미노]-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트;
    N-[4-플루오로-5-[3-플루오로-4-(메틸카바모일)페닐]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-[4-플루오로-3-(메틸카바모일)페닐]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-[3-플루오로-4-(메틸카바모일)페닐]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-1H-피리딘-3-카복사미드;
    4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-[4-플루오로-3-(메틸카바모일)페닐]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-1H-피리딘-3-카복사미드;
    4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]-5-[2-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]피리미딘-5-일]페닐]-1-메틸-6-옥소피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]-5-[2-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]피리미딘-5-일]페닐]-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]-5-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    4-플루오로-N-[4-플루오로-5-[2-[(2R)-2-메틸모폴린-4-일]피리미딘-5-일]-2-[(3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-3,5-디메틸벤즈아미드;
    4-(디플루오로메틸)-N-(4-플루오로-5-(1-(피롤리딘-1-카보닐)-2,5-디하이드로-1H-파이롤-3-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드;
    4-플루오로-N-[4-플루오로-5-[2-(4-하이드록시-4-메틸피페리딘-1-일)피리미딘-5-일]-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    4-플루오로-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-4-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    N-[5-[1-(5-시아노-1,3-티아졸-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-5-일]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일-1,3-티아졸-4-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일-1,3-티아졸-4-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일-1,3-티아졸-5-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일-1,3-티아졸-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일-1,3-티아졸-4-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소피리딘-3-카복사미드;
    4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일-1,3-티아졸-5-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소피리딘-3-카복사미드;
    4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일-1,3-티아졸-4-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소피리딘-3-카복사미드;
    4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일-1,3-티아졸-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소피리딘-3-카복사미드;
    2,4-디플루오로-5-[2-플루오로-5-[[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노]-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-N-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)벤즈아미드;
    2,4-디플루오로-5-[2-플루오로-5-[[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노]-4-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-N-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)벤즈아미드;
    N-[5-[2,4-디플루오로-5-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일카바모일)페닐]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    4-(디플루오로메틸)-N-[5-[2,4-디플루오로-5-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일카바모일)페닐]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-1H-피리딘-3-카복사미드;
    4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]-5-[2-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]피리미딘-5-일]페닐]-6-옥소-1H-피리딘-3-카복사미드
    (S)-4-(디플루오로메틸)-N-(2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로-5-(1-(피롤리딘-1-카보닐)-2,5-디하이드로-1H-파이롤-3-일)페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드;
    1-메틸사이클로부틸 3-(5-(4-(디플루오로메틸)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미도)-2-플루오로-4-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트;
    1-메틸사이클로부틸 (S)-3-(5-(4-(디플루오로메틸)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미도)-4-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-2-플루오로페닐)-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트;
    N-[5-(5-카바모일-2,4-디플루오로페닐)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[5-(5-카바모일-2,4-디플루오로페닐)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-4-(디플루오로메틸)-6-옥소-1H-피리딘-3-카복사미드;
    2,4-디플루오로-5-[2-플루오로-5-[[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노]-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]벤즈아미드;
    2,4-디플루오로-5-[2-플루오로-5-[[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노]-4-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]벤즈아미드;
    4-플루오로-N-[4-플루오로-5-[2-(4-하이드록시-4-메틸피페리딘-1-일)피리미딘-5-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    3,3-디플루오로사이클로부틸 3-(5-(4-(디플루오로메틸)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미도)-2-플루오로-4-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트;
    3,3-디플루오로사이클로부틸 (S)-3-(5-(4-(디플루오로메틸)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미도)-4-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-2-플루오로페닐)-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트;
    (S)-N-(5-(1-(2-시아노피리미딘-5-일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로페닐)-4-(디플루오로메틸)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-[2-[(2R)-2-메틸모폴린-4-일]피리미딘-5-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-[2-(4-하이드록시-4-메틸피페리딘-1-일)피리미딘-5-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드;
    N-[5-[1-(4-시아노-1,3-티아졸-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-5-일]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-[1-(1,3-옥사졸-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-5-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드
    4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-(1-피리미딘-2-일-3,6-디하이드로-2H-피리딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-1H-피리딘-3-카복사미드;
    4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-[1-(5-메톡시피리미딘-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-5-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-1H-피리딘-3-카복사미드;
    4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-[1-(5-포르밀피리미딘-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-1H-피리딘-3-카복사미드;
    4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-[1-(6-메톡시피리미딘-4-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-1H-피리딘-3-카복사미드;
    에틸 5-[5-[[4-(디플루오로메틸)-6-옥소-1H-피리딘-3-카보닐]아미노]-2-플루오로-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트;
    4-플루오로-N-[4-플루오로-5-(1-피리미딘-2-일-3,6-디하이드로-2H-피리딘-5-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    4-플루오로-N-[4-플루오로-5-[1-(5-포르밀피리미딘-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-5-일]-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    (1-메틸사이클로부틸) 4-[5-[[4-(디플루오로메틸)-6-옥소-1H-피리딘-3-카보닐]아미노]-2-플루오로-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트;
    N-[5-(4-카바모일-3-플루오로페닐)-4-플루오로-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-4-(디플루오로메틸)-1-메틸-6-옥소피리딘-3-카복사미드;
    4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-[3-플루오로-4-(메틸카바모일)페닐]-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소피리딘-3-카복사미드;
    2-(디플루오로메틸)-4-플루오로-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]벤즈아미드;
    2-(디플루오로메틸)-4-플루오로-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-4-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]벤즈아미드;
    2,6-디플루오로-4-[2-플루오로-5-[[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노]-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]벤즈아미드;
    2,6-디플루오로-4-[2-플루오로-5-[[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노]-4-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]벤즈아미드;
    N-[5-(4-카바모일-3,5-디플루오로페닐)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[5-(4-카바모일-3,5-디플루오로페닐)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-4-(디플루오로메틸)-6-옥소-1H-피리딘-3-카복사미드;
    4-플루오로-N-[4-플루오로-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]-5-[2-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]피리미딘-5-일]페닐]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    N-[4-플루오로-5-[2-(4-프로판-2-일피페라진-1-일)피리미딘-5-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드;
    N-[5-[2-(2,2-디메틸모폴린-4-일)피리미딘-5-일]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-4-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드;
    4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-4-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소피리딘-3-카복사미드;
    2,3-디플루오로-4-[2-플루오로-5-[[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노]-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-N-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)벤즈아미드;
    2,3-디플루오로-4-[2-플루오로-5-[[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노]-4-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-N-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)벤즈아미드;
    2,3-디플루오로-4-[2-플루오로-5-[[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노]-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]벤즈아미드;
    2,3-디플루오로-4-[2-플루오로-5-[[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노]-4-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]벤즈아미드;
    N-[5-[2,3-디플루오로-4-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일카바모일)페닐]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[5-(4-카바모일-2,3-디플루오로페닐)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-(6-모폴린-4-일피리딘-2-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드;
    4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-(6-모폴린-4-일피리딘-2-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소피리딘-3-카복사미드;
    4-플루오로-N-[4-플루오로-5-(6-모폴린-4-일피리딘-2-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    프로판-2-일 4-[2-플루오로-5-[[6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카보닐]아미노]-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-2,3,6,7-테트라하이드로아제핀-1-카복실레이트;
    N-[4-플루오로-5-(1-메틸벤즈이미다졸-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-(3-메틸벤즈이미다졸-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[5-(1,3-벤조티아졸-4-일)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[5-(1,3-벤조티아졸-5-일)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[5-(1,3-벤조티아졸-6-일)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-(1-메틸벤즈이미다졸-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소피리딘-3-카복사미드;
    4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-(3-메틸벤즈이미다졸-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소피리딘-3-카복사미드;
    N-[5-(1,3-벤조티아졸-4-일)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-4-(디플루오로메틸)-1-메틸-6-옥소피리딘-3-카복사미드;
    N-[5-(1,3-벤조티아졸-5-일)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-4-(디플루오로메틸)-1-메틸-6-옥소피리딘-3-카복사미드;
    N-[5-(1,3-벤조티아졸-6-일)-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-4-(디플루오로메틸)-1-메틸-6-옥소피리딘-3-카복사미드;
    N-[5-[1-(5-시아노-1,3-티아졸-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-4-(디플루오로메틸)-6-옥소-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[5-[1-(5-시아노-1,3-티아졸-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]-4-플루오로-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-4-(디플루오로메틸)-6-옥소-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[5-[1-(5-시아노-1,3-티아졸-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-5-일]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-4-(디플루오로메틸)-6-옥소-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[5-[1-(5-시아노-1,3-티아졸-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-5-일]-4-플루오로-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-4-(디플루오로메틸)-6-옥소-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[5-[1-(5-시아노-1,3-티아졸-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-5-일]-4-플루오로-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    N-[5-[1-(5-시아노-1,3-티아졸-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]-4-플루오로-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    N-[4-플루오로-5-[2-[(2R)-2-메틸모폴린-4-일]피리미딘-4-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-4-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-4-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-[2-[(2R)-2-메틸모폴린-4-일]피리미딘-4-일]-2-[(3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-[2-(옥산-4-일옥시)피리미딘-4-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[5-[1-(5-시아노-1,3-티아졸-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-[2-[(2R,6S)-2,6-디메틸모폴린-4-일]피리미딘-4-일]-2-[(3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-[2-[(2R,6S)-2,6-디메틸모폴린-4-일]피리미딘-4-일]-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    (1-메틸사이클로부틸) 4-[2-플루오로-5-[[6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카보닐]아미노]-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-2,3,6,7-테트라하이드로아제핀-1-카복실레이트;
    N-[5-[1-(5-시아노-1,3-티아졸-2-일)-2,3,6,7-테트라하이드로아제핀-4-일]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[5-[1-(2-시아노피리미딘-4-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-5-일]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    (3,3-디플루오로사이클로부틸) 4-[5-[[4-(디플루오로메틸)-6-옥소-1H-피리딘-3-카보닐]아미노]-2-플루오로-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트;
    (3,3-디플루오로사이클로부틸) 4-[5-[[4-(디플루오로메틸)-6-옥소-1H-피리딘-3-카보닐]아미노]-2-플루오로-4-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트;
    (3,3-디플루오로사이클로부틸) 5-[5-[[4-(디플루오로메틸)-6-옥소-1H-피리딘-3-카보닐]아미노]-2-플루오로-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트;
    (3,3-디플루오로사이클로부틸) 5-[5-[[4-(디플루오로메틸)-6-옥소-1H-피리딘-3-카보닐]아미노]-2-플루오로-4-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트;
    (3,3-디플루오로사이클로부틸) 5-[2-플루오로-5-[[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노]-4-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트;
    (3,3-디플루오로사이클로부틸) 4-[2-플루오로-5-[[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노]-4-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트;
    N-[5-[1-(2-시아노피리미딘-4-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]-4-플루오로-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-4-(디플루오로메틸)-6-옥소-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[5-[1-(2-시아노피리미딘-4-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[5-[4-(사이클로헥실카바모일)-3,5-디플루오로페닐]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[5-[4-[(2,2-디메틸사이클로헥실)카바모일]-3,5-디플루오로페닐]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[5-[4-(사이클로프로필메틸카바모일)-3,5-디플루오로페닐]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-[2-(모폴린-4-일메틸)-1,3-티아졸-4-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-[1-(2-모폴린-4-일에틸)피라졸-4-일]-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-[1-(2-모폴린-4-일에틸)피라졸-4-일]-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-[1-(2-모폴린-4-일에틸)피라졸-4-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-[1-(2-모폴린-4-일에틸)피라졸-4-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-4-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-(6-모폴린-4-일피리딘-2-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-4-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-1H-피리딘-3-카복사미드;
    4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-(6-모폴린-4-일피리딘-2-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-1H-피리딘-3-카복사미드;
    2-(디플루오로메틸)-4-플루오로-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-5-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]벤즈아미드;
    프로판-2-일 4-[5-[[4-(디플루오로메틸)-6-옥소-1H-피리딘-3-카보닐]아미노]-2-플루오로-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-2,3,6,7-테트라하이드로아제핀-1-카복실레이트;
    프로판-2-일 4-[5-[[4-(디플루오로메틸)-6-옥소-1H-피리딘-3-카보닐]아미노]-2-플루오로-4-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트;
    프로판-2-일 5-[5-[[4-(디플루오로메틸)-6-옥소-1H-피리딘-3-카보닐]아미노]-2-플루오로-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트;
    프로판-2-일 5-[5-[[4-(디플루오로메틸)-6-옥소-1H-피리딘-3-카보닐]아미노]-2-플루오로-4-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트;
    프로판-2-일 4-[2-플루오로-5-[[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노]-4-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트;
    프로판-2-일 5-[2-플루오로-5-[[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노]-4-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트;
    (1-메틸사이클로부틸) 4-[5-[[4-(디플루오로메틸)-6-옥소-1H-피리딘-3-카보닐]아미노]-2-플루오로-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-2,3,6,7-테트라하이드로아제핀-1-카복실레이트;
    (3,3-디플루오로사이클로부틸) 4-[5-[[4-(디플루오로메틸)-6-옥소-1H-피리딘-3-카보닐]아미노]-2-플루오로-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-2,3,6,7-테트라하이드로아제핀-1-카복실레이트;
    N-[5-[1-(5-시아노-1,3-티아졸-2-일)-2,3,6,7-테트라하이드로아제핀-4-일]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-4-(디플루오로메틸)-6-옥소-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[5-[4-(사이클로헥실카바모일)-3-플루오로페닐]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[5-[4-[사이클로프로필메틸(메틸)카바모일]-3-플루오로페닐]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[5-[4-[(4,4-디플루오로사이클로헥실)카바모일]-3-플루오로페닐]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[5-[4-(사이클로프로필메틸카바모일)-3-플루오로페닐]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    4-플루오로-N-[4-플루오로-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]-5-[2-[(2R)-2-메틸모폴린-4-일]피리미딘-4-일]페닐]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    4-플루오로-N-[4-플루오로-2-[(3S)-3,4-디메틸피페라진-1-일]-5-[2-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]피리미딘-5-일]페닐]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    4-플루오로-N-[4-플루오로-2-[(3S)-3,4-디메틸피페라진-1-일]-5-[2-[(2R)-2-메틸모폴린-4-일]피리미딘-4-일]페닐]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    4-플루오로-N-[4-플루오로-5-[2-[(2R,6S)-2,6-디메틸모폴린-4-일]피리미딘-4-일]-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    N-[5-[1-(2-시아노피리미딘-4-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-5-일]-4-플루오로-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-4-(디플루오로메틸)-6-옥소-1H-피리딘-3-카복사미드;
    4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-[4-(모폴린-4-일메틸)-1,3-티아졸-2-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-(6-피페라진-1-일피리딘-2-일)-2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-[2-[(2R,6S)-2,6-디메틸모폴린-4-일]피리미딘-4-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복사미드;
    4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-[2-[(2R,6S)-2,6-디메틸모폴린-4-일]피리미딘-4-일]-2-[(3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-1H-피리딘-3-카복사미드;
    4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-[2-[(2R,6S)-2,6-디메틸모폴린-4-일]피리미딘-4-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소피리딘-3-카복사미드;
    4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-(2-모폴린-4-일피리미딘-4-일)-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소피리딘-3-카복사미드;
    N-[5-[4-[(2,2-디메틸사이클로헥실)카바모일]-3-플루오로페닐]-4-플루오로-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-[5-(모폴린-4-일메틸)-1,3-티아졸-2-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소피리딘-3-카복사미드;
    4-(디플루오로메틸)-N-[4-플루오로-5-[2-(모폴린-4-일메틸)-1,3-티아졸-4-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-1-메틸-6-옥소피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-[4-(모폴린-4-일메틸)-1,3-티아졸-2-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    N-[4-플루오로-5-[5-(모폴린-4-일메틸)-1,3-티아졸-2-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]페닐]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카복사미드;
    2-(디플루오로메틸)-N-(5-(2-((2S,6R)-2,6-디메틸모폴리노)피리미딘-5-일)-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-4-플루오로벤즈아미드;
    2-(디플루오로메틸)-4-플루오로-N-(4-플루오로-5-(2-((S)-2-메틸모폴리노)피리미딘-5-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)벤즈아미드;
    2-(디플루오로메틸)-4-플루오로-N-(4-플루오로-5-(2-((R)-2-메틸모폴리노)피리미딘-5-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)벤즈아미드,
    3-(디플루오로메틸)-N-(5-(2-((2S,6R)-2,6-디메틸모폴리노)피리미딘-5-일)-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-5-플루오로피콜린아미드;
    3-(디플루오로메틸)-5-플루오로-N-(4-플루오로-5-(2-모폴리노피리미딘-5-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)피콜린아미드;
    (S)-3-(디플루오로메틸)-N-(2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로-5-(2-모폴리노피리미딘-4-일)페닐)-5-플루오로피콜린아미드;
    3-(디플루오로메틸)-5-플루오로-N-(4-플루오로-5-(2-((R)-2-메틸모폴리노)피리미딘-4-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)피콜린아미드;
    3-(디플루오로메틸)-N-(5-(2-((2S,6R)-2,6-디메틸모폴리노)피리미딘-4-일)-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-5-플루오로피콜린아미드;
    N-(4'-(사이클로헥실(메틸)카바모일)-3',5',6-트리플루오로-4-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드;
    N-(4'-(사이클로펜틸(메틸)카바모일)-3',5',6-트리플루오로-4-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드;
    6-옥소-N-(3',5',6-트리플루오로-4'-(((R)-테트라하이드로푸란-3-일)카바모일)-4-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드;
    3-(디플루오로메틸)-N-(5-(2-((2S,6R)-2,6-디메틸모폴리노)피리미딘-5-일)-4-플루오로-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-5-플루오로피콜린아미드; 및
    3-(디플루오로메틸)-5-플루오로-N-(4-플루오로-5-(2-모폴리노피리미딘-5-일)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)피콜린아미드;
    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
  55. 청구항 1 내지 54 중 어느 한 항의 하나 이상의 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및/또는 용매화물, 및 약제학적으로 허용가능한 담체 및/또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물.
  56. 청구항 55에 있어서, 추가 치료제를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  57. WDR5 단백질과 그것의 결합 파트너 사이의 결합의 억제에 의해 매개되거나 치료가능한 1종 이상의 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 유효량의, 청구항 1 내지 54 중 어느 한 항의 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및/또는 용매화물을, 그것을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  58. 청구항 57에 있어서, 상기 질환, 장애 또는 병태는 신생물성 장애인, 방법.
  59. 청구항 58에 있어서, 상기 신생물성 장애는 암인, 방법.
  60. 청구항 59에 있어서, 상기 암은 고형 암 및 백혈병으로부터 선택되는, 방법.
  61. 청구항 59에 있어서, 상기 암은 백혈병, 림프종, 비-호지킨 림프종, 버킷 림프종, MLL-융합 림프종, 원발성 삼출 백혈병 및 다발성 골수종으로부터 선택되는, 방법.
  62. 청구항 59에 있어서, 상기 암은 백혈병, 흑색종, 폐암, 방광암, 결장암, 뇌암, 난소암, 유방암, 전립선암, 신경교세포종 및 신장암로부터 선택되는, 방법.
  63. 청구항 59에 있어서, 상기 암은 백혈병, 방광암, 전립선암, 뇌암 및 신경교세포종으로부터 선택되는, 방법.
  64. 청구항 59에 있어서, 상기 암은 방광암, 급성 골수 백혈병 (AML), 신경아교종, 교모세포종 및 MYCN-증폭된 신경교세포종으로부터 선택되는, 방법.
KR1020187028037A 2016-03-01 2017-03-01 Wdr5 단백질-단백질 결합의 억제제 KR20180120720A (ko)

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