EA038109B1 - Ингибиторы связывания белка wdr5 с белками - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к соединениям формулы (I)соединениям, содержащим эти соединения, и их применениям, например, в качестве лекарственных средств для лечения заболеваний, расстройств и состояний, опосредованных или поддающихся лечению путем ингибирования связывания белка WDR5 и его партнеров по связыванию.

Description

Перекрестные ссылки на родственные заявки

Заявка на данное изобретение испрашивает приоритет по предварительной заявке на изобретение США 62/301673, поданной 1 марта 2016 г., содержание которой включено в настоящее описание в полном объеме посредством ссылки.

Область техники

Изобретение относится к соединениям, способам их получения, содержащим их композициям и их применению для лечения заболеваний, расстройств и состояний, опосредованных связыванием WDR5 и его партнеров по связыванию, включая, но не ограничиваясь, MLL1.

Предшествующий уровень техники

Г истоны являются основными элементами упаковки ДНК в нуклеосомы, и ковалентные модификации гистонов, такие как метилирование, ацетилирование и фосфорилирование, играют центральную роль в регуляции транскрипции гена (Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2001, 2:422-432; Cell, 2007, 128:693-705). Эпигенетика относится к наследственным изменениям, которые контролируют доступ к геному в разных типах клеток во время эмбрионального развития и клеточной дифференцировки (Genes. Dev. 2009; 23:781-3). Эта способность позволяет специализировать функции между клетками без изменения последовательности ДНК.

В настоящее время хорошо известно, что нарушение регуляции модификаций гистонов играет ключевую роль в широком спектре заболеваний человека, включая, но не ограничиваясь, рак (Cell., 2007, 10:693-705; Nat. Rev. Cancer., 2010, 10:457-469). Белок лейкоза смешанного происхождения 1 (MLL1) представляет собой метилтрансферазу гистона H3 лизина 4 (H3K4), и часто его регуляция нарушена в подгруппе острых лейкозов (Trends Mol. Med., 2004, 10:500-507, Cell. Stem. Cell, 2007, 1:324-337). Сам по себе MLL1 обладает слабой активностью метилтрансферазы H3K4, но его ферментативная активность резко возрастает, когда MLL1 присутствует в коровом (серцевинном) комплексе, состоящем из MLL1, белка 5, содержащего домен повтора WD (WDR5), Absent, Small или Homeotic-2-подобного белка (ASH2L) и ретинобластома-связывающего белка 5 (RbBP5). Недавние исследования показали, что связывание между белками MLL1 и WDR5 является оптимальным для активности MLL1, но непригодным для активности других членов семейства MLL, включая MLL2, MLL3 и MLL4 (Mol. Cell, 2014, 53:247-261). Следовательно, блокирование белок-белкового связывания MLL1 и WDR5 может специфически ингибировать активность метилтрансферазы H3K4 MLL1, и такое ингибирование имеет потенциал для лечения заболеваний человека, таких как подгруппы острых лейкозов, развитие и прогрессирование которых зависит от активности MLL1.

WDR5 представляет собой общую субъединицу всех шести метилтрансфераз гистона H3K4 млекопитающих (Dev. Biol., 2010, 339(2):240-249). WDR5 имеет 334 аминокислоты и содержит семь типичных повторяющихся доменов WD40, каждый приблизительно 40 аминокислот в длину (Nat. Struct. Mol. Biol., 2009, 16(7):678-680). Структурные исследования позволили предположить, что повторы WD40 образуют складку в виде семилопастного пропеллера, причем каждая лопасть состоит из четырехцепочечного антипараллельного листа. Это структурное свойство позволяет предположить, что WDR5 имеет много открытых поверхностей, что делает его подходящим адаптером для взаимодействия с другими белками. Кроме того, исследования с осаждением показали, что WDR5 предпочтительно связывает диметилированные пептиды гистона H3K4 (Nat. Struct. Mol. Biol., 2009, 16(7):678-680).

Два недавних исследования предположили важную роль WDR5 в комплексе MLL1. Взаимодействующий с WDR5 (WIN) мотив, состоящий из аминокислотных остатков 3762-3773 рядом с доменом SET в белке MLL1, был независимо обнаружен для опосредования связывания MLL1 с WDR5 (J. Biol. Chem., 2008, 283(47):32158-32161; J. Biol. Chem., 2008, 283(50):35258-35264). Кристаллическая структура пептидного мотива WIN с WDR5 показывает, что мотив WIN, который представляет собой аналог N-концевого пептида Н3, связывается с WDR5 в центральном углублении β-пропеллера, принимая 310спиральную структуру и вводя Arg3765 в центральный канал. Следовательно, связывание между MLL1 и WDR5 опосредуется четко определенным карманом в WDR5 и мотивом WIN (остатки 3762-3773) в MLL1. Предыдущие исследования продемонстрировали, что пептид длиной 3 аминокислотных остатка, т.е. Ac-A-R-A-NH₂ (Ki равна 0,12 ммоль/л), имеет такую же аффинность связывания, как WIN пептид длиной 12 аминокислотных остатков (Ki равна 0,16 ммоль/л) к WDR5 (J. Med. Chem., 2010, 53:5179-5185; J. Am. Chem. Soc, 2013, 135:669-682).

Поскольку WDR5 является существенным компонентом комплексов метилирования, ацетилирования гистонов и реконструкции хроматина, то, не желая ограничиваться теорией, полагают, что WDR5 служит в качестве адаптерного белка для сборки комплекса. Однако он может также вносить вклад в другие физиологические явления. WDR5 представляет собой важный компонент для сборки или стабильности связанного комплекса вирус-индуцируемого сигнального адаптера (VISA), который играет ключевую роль в инициируемой вирусом индукции интерферонов типа I (IFN) и противовирусном врожденном иммунном ответе (Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 2010, 107(2):815-820). Предыдущие исследования продемонстрировали, что VISA располагается на внешней мембране митохондрий. Интересно, что это исследование показало, что WDR5 не только локализуется в ядре, как считалось ранее, но также в большом количестве локализован в цитоплазме. Вирусная инфекция вызывала транслокацию WDR5 из ядра к

- 1 038109 комплексу VISA, расположенному в митохондриях, где он играл роль в сборке и стабильности комплекса VISA. Эти исследования впервые продемонстрировали цитоплазматическую функцию WDR5, в частности в инициируемом вирусом сигналинге, приводящем к индукции типа I IFN (Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 2010, 107(2):815-820).

Комплекс MLL1-WDR5 в возникновении и развитии лейкоза.

Лейкоз характеризуется аномальным увеличением лейкоцитов в крови или костном мозге. Среди всех видов рака, заболеваемость лейкозом является самой высокой для пациентов в возрасте до 35 лет. Более 70% пациентов с лейкозом в детском возрасте имеют транслокацию, включающую хромосому 11, что приводит к слиянию гена MLL1 с другими генами (Nat. Rev. Cancer., 2007, 7(11):823-833). Транслокации MLL1 также обнаруживаются у примерно 10% взрослых пациентов с острым миелоцитарным лейкозом (ОМЛ), которые ранее получали ингибиторы топоизомеразы II для лечения других видов рака (Nat. Rev. Cancer., 2007, 7(11):823-833).

MLL1 представляет собой человеческий гомолог гена Saccharomyces cerevisiae Set1 и гена дрозофилы Trx. Гены кодируют фермент, катализирующий метилирование H3K4 (Nat. Rev. Cancer., 2007, 7(11):823-833). Триметилирование гистона 3 по лизину 4 (H3K4) является отличительной чертой активной транскрипции гена, и изменение этого процесса часто вызывает изменения в профиле экспрессии генов. Транслокация MLL1 также связана с измененной транскрипцией важных генов, участвующих в поддержании и развитии стволовых клеток, и, таким образом, приводит к возникновению и развитию лейкоза. Ген MLL1 был впервые обнаружен у пациентов с лейкозом в 1991 году (Nat. Rev. Cancer., 2007, 7(11):823-833). кДНК гена MLL1 содержит приблизительно 12 тысяч пар нуклеотидов (т.п.н.) и кодирует пептид длиной более 4000 аминокислот. В клетке незрелый белок MLL1 расщепляется таспазой, что приводит к образованию двух пептидов: N-концевому фрагменту 300 кДа и С-концевому фрагменту 170 кДа. Два расщепленных пептида образуют гетеродимер, который связан с другими компонентами, включая WDR5, RBBP5, ASH2L и DPY30. У некоторых пациентов с лейкозом хромосомная транслокация приводит к слиянию приблизительно 4,2 т.п.н. ДНК в N-концевой кодирующей области MLL1 с некоторыми другими генами (Cancer. Cell, 2003, 4(3):197-207).

Образование гибридного белка MLL1 является достаточным для того, чтобы индуцировать лейкоз, что было продемонстрировано на животных моделях (Nat. Rev. Cancer., 2007, 7(11):823-833). Механизмы лейкоза, опосредованного слиянием MLL1, широко изучались последние 20 лет. Члены семейства MLL/SET1 являются наиболее ферментативно активными, когда часть корового комплекса (WRAD2), содержащая каталитические субъединицы, содержащие SET-домен, связана с подкомплексом, состоящим из белков WDR5, RbBP5, Ash2L и гомодимера DPY-30. Необходимость членов MLL/SET1 связывать WRAD2 для наибольшей активности лежит в основе конкретной стратегии разработки лекарственных средств, которая направлена на нарушение связывания между субъединицами MLL/SET1 и WDR5. Недавние усилия фармакологического нацеливания на каталитическую активность MLL1 были сосредоточены на попытках нарушить связывание MLL1-WDR5 с помощью WIN-мотив имитирующих пептидов и низкомолекулярных пептидомиметиков (J. Med. Chem., 2010, 53:5179-5185; J. Am. Chem. Soc, 2013, 135:669-682; Mol Cell, 2014; 53:247-261). Однако, как и в случае большинства ингибиторов на основе пептидов, пептидные ингибиторы MLL1-WDR5 проявляют плохую клеточную активность и не обладают пероральной биодоступностью из-за плохой клеточной проницаемости и химической предрасположенности к пептидам (например, восприимчивости к пептидазам).

Роль WDR5 в других видах рака.

Рак мочевого пузыря.

WDR5 также играет критическую роль в самообновлении эмбриональных стволовых клеток (Cell. 2011; 145 (2):183-97) и эпителиально-мезенхимальном переходе (Mol. Cell., 2011; 43(5):811-22). Недавнее исследование показало, что белок H2A.Z сверхэкспрессируется при раке мочевого пузыря и активирует онкогенную транскрипцию, рекрутируя WDR5 и транскрипционный фактор бромодомена PHD пальца (BPTF) к его целевым генам (Epigenetics. Chromatin., 2013; 6 (1):34), предполагая, что WDR5 может играть роль в раке мочевого пузыря, хотя его профиль экспрессии, роль и механизм в раке мочевого пузыря остались неясными. По сравнению с нормальными тканями в раковых тканях мочевого пузыря активируется WDR5, как определено иммуногистохимией (ИГХ), и коррелирует с поздней стадией опухоли и общей выживаемостью пациентов с раком мочевого пузыря. Недавнее исследование показало, что WDR5 сверхэкспрессируется в раковой ткани предстательной железы по сравнению с нормальными тканями (Mol. Cell., 2014 May 22; 54(4):613-25). Все вместе, высокие уровни экспрессии WDR5 могут служить в качестве нового молекулярного маркера для рака мочевого пузыря.

Подавление экспрессии WDR5 уменьшает рост клеток при раке молочной железы и раке предстательной железы (Mol. Cell., 2014, 54 (4):613-25; Cell Rep., 2013, 5(2):302-13), но подробный механизм и роль in vivo до сих пор неизвестны. Посредством усиления или потери функции было установлено, что WDR5 способствует пролиферации раковых клеток мочевого пузыря in vitro и росту опухоли in vivo, и что подавление экспрессии WDR5 главным образом вызывает арест клеточного цикла в фазе G0/G1. Клеточный цикл регулируется циклинами и циклин-зависимыми киназами. Циклин Е1 и циклин Е2 регулируют переход от G1 к S-фазе, тогда как циклин В1 регулирует переход от G2 к М-фазе. Более того,

- 2 038109 циклин Е связан с высокозлокачественным и инвазивным раком мочевого пузыря на поздней стадии (Cell. Cycle., 2012; 11(7):1468-76; Am. J. Pathol, 2000; 157(3):787-94). UHMK1 (также называемый KIS) сверхэкспрессируется при лейкозе и способствует переходу от G1 к S-фазе (Leuk. Res., 2008; 32 (9):135865). Механически, нокдаун WDR5 ингибирует циклин Е1, циклин Е2 и UHMK1, приводя к аресту клеточного цикла в фазе G0/G1, что может нарушить влияние подавления циклина В1 на переход от G2 к Мфазе. Дополнительные исследования показали, что нокдаун MLL1, основного компонента комплексов MLL/SET1, подавляет пролиферацию клеток HeLa путем снижения экспрессии циклина В и индуцирования ареста клеточного цикла в фазе G2/M (Oncogene. 2013; 32(28):3359-70). Эти данные показывают, что WDR5 способствует пролиферации клеток рака мочевого пузыря in vitro и in vivo путем регулирования клеточного цикла, но роль и механизм не совпадают с MLL1.

Полагают, что WDR5 играет роль в раковых стволовых клетках (РСК). РСК представляют собой небольшую субпопуляцию клеток в опухоли, которые могут самообновляться и дифференцироваться на несколько линий, и обладают сильной способностью к образованию опухоли. РСК были широко идентифицированы в ряде злокачественных новообразований, а существование РСК в раковой ткани мочевого пузыря было обнаружено Chan et al (Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 2009; 106(33):14016-21). В нескольких исследованиях было установлено, что сферическая культура является эффективным способом обогащения раковых стволовых клеток (Cell. 2007; 131(6):1109-23; Urol Oncol. 2012; 30(3):314-8). Было отмечено, что WDR5 и транскрипционные факторы плюрипотентности были активированы в сферах UM-UC-3 и Т24. Посредством усиления или потери функции было установлено, что WDR5 способствует самообновлению клеток UM-UC-3 и Т24 in vitro и активирует транскрипционный фактор белка гомеобокса Nanog. Новые данные показывают, что Nanog сверхэкспрессируется в низкодифференцированных опухолях и коррелирует с низким выживанием пациентов с различными видами рака, включая рак мочевого пузыря (Nat. Genet., 2008; 40(5):499-507; Onco. Targets. Then, 2013; 6:1207-20). Более того, Nanog играет роль в самообновлении и нацеливании РСК. Nanog показал многообещающий терапевтический потенциал при нескольких типах рака (Cell Stem Cell. 2011; 9(1):50-63; Oncogene. 2013; 32(37):4397-405). WDR5 непосредственно активирует Nanog, опосредуя его уровень промотора H3K4me3. Все вместе, недавние данные свидетельствуют о том, что WDR5 играет роль в самообновлении раковых клеток мочевого пузыря, регулируя Nanog.

Дальнейшие исследования продемонстрировали, что подавление экспрессии WDR5 усиливает апоптоз клеток и снижает резистентность к цисплатину раковых клеток мочевого пузыря. Напротив, сверхэкспрессия WDR5 усиливает хеморезистентность к цисплатину. Более того, WDR5 непосредственно регулирует важные ингибиторы апоптотических белков MCL1 (FEBS Lett. 2010; 584(14):2981-9; Sci. Rep. 2014; 4:6098) и BIRC3 (Expert Opin Ther Targets. 2009; 13(11):1333-45), посредством H3K4me3.

Таким образом, WDR5 активируется при раке мочевого пузыря и способствует пролиферации раковых клеток мочевого пузыря, самообновлению и хеморезистентности путем активации серии онкогенов с помощью H3K4me3. Таким образом, WDR5 является потенциальным биомаркером рака мочевого пузыря и перспективной целью для разработки лекарственного средства (Sci Rep. 2015; 5:8293, Genom Data. 2015; 5:27-9.).

Острый миелоцитарный лейкоз (ОМЛ).

Ген СЕВРА мутирует у 9% пациентов с острым миелоцитарным лейкозом (ОМЛ). Выборочная экспрессия короткой (30 кДа) трансляционной изоформы ССААТ-энхансер-связывающего белка а (С/ЕВРа), называемой р30, представляет собой наиболее распространенный тип мутаций СЕВРА при ОМЛ. Молекулярные механизмы, лежащие в основе трансформации, опосредованной р30, остаются не вполне понятными. Недавние исследования показали, что С/ЕВРа р30, а не нормальная изоформа р42, предпочтительно взаимодействует с WDR5, ключевым компонентом комплексов гистоновой метилтрансферазы SET/MLL (SET-домен/лейкоз смешанного происхождения). Соответственно, связанные с р30 геномные области обогащены для ML·L-зависимых меток H3K4me3. Зависимое от р30 увеличение самообновления и ингибирования миелоидной дифференцировки требовало WDR5, поскольку подавление последнего ингибировало пролиферацию и восстанавливало дифференцировку в р30-зависимых моделях ОМЛ. Низкомолекулярные ингибиторы связывания WDR5-MLL избирательно ингибировали пролиферацию и индуцировали дифференцировку в клетках ОМЛ человека, экспрессирующих р30, выявляя механизм зависимой от р30 трансформации и устанавливая кофактор р30 WDR5 в качестве терапевтической мишени в ОМЛ с мутацией по СЕВРА (Nat Chem Biol. 2015; 11(8):571-8).

Нейробластома с амплификацией MYCN.

Амплификация гена MYCN в нейробластоме управляет программой экспрессии генов, которая сильно коррелирует с агрессивностью заболевания. Механически, триметилирование гистона Н3 по лизину 4 (H3K4) в промоторах гена-мишени является предварительным условием для введения этой транскрипционной программы. WDR5 является представителем гистона H3K4, который, как было установлено, играет важную роль в триметилировании H3K4. По этой причине в этом исследовании была изучена связь между триметилированием H3K4, опосредованным WDR5, и транскрипционными программами N-Myc в клетках нейробластомы. N-Myc активировал экспрессию WDR5 в клетках нейробластомы. Ана

- 3 038109 лиз экспрессии генов показал, что гены-мишени WDR5 включают те, у которых есть MYC-связывающие элементы на промоторах, таких как MDM2. Показано, что WDR5 образует белковый комплекс на промоторе MDM2 с N-Myc, но не р53, что приводит к триметилированию гистона H3K4 и активации транскрипции MDM2 (Cancer Res 2015; 75(23); 5143-54). Опосредованное РНК-интерференцией ослабление активации экспрессии WDR5 дикого типа, но не мутантного р53, эффект, связанный с ингибированием роста и апоптозом. Аналогично, низкомолекулярный антагонист WDR5 уменьшает образование комплекса N-Myc/WDR5, экспрессию гена-мишени N-Myc и клеточный рост в клетках нейробластомы. У MYCN-трансгенных мышей WDR5 сверхэкспрессировался в предраковых клетках ганглия и нейробластомы по сравнению с нормальными клетками ганглия. С клинической точки зрения, повышенные уровни WDR5 в образцах нейробластомы были независимым показателем низкой общей выживаемости. В целом, эти результаты идентифицируют WDR5 как соответствующий кофактор для N-Myc-регулируемой транскрипционной активации и опухолеобразования и новую терапевтическую мишень для нейробластом с амплификацией MYCN (Cancer Res 2015; 75(23); 5143-54, Mol Cell. 2015; 58(3):440-52.).

Краткое описание изобретения

Структурные признаки, описанные в уровне техники, предполагают, что связывание WDR5-MLL является желательной мишенью для лекарственного препарата. Следовательно, агенты, которые связываются с белком WDR5 и конкурируют за связывание с партнерами, взаимодействующими с WDR5, могут изменять транскрипционную активность комплексов, содержащих WDR5. Принимая во внимание проблемы, обычно связанные с ингибированием белок-белковых взаимодействий, наряду с текущей потребностью в лечении типов опухолей, вызванных WDR5, таких как лейкоз и рак мочевого пузыря, были проведены дополнительные методики исследования, включая виртуальный скрининг, скрининг сфокусированных библиотек и стандартные исследования зависимости структуры от активности (SAR). Эти исследования привели к идентификации соединений, которые ингибируют связывание белка WDR5 с белком. Кроме того, исследования зависимости структуры от активности показали, что конкретные химические свойства способствуют более длительному времени пребывания для связывания этих соединений с WDR5. Исследования показывают, что более длительное время пребывания может быть задано в ингибиторах WDR5 и может способствовать антипролиферативным эффектам, индуцированным лигандом и наблюдаемым в гематологических и солидных опухолях.

Был создан новый класс соединений формулы (I), которые демонстрируют сильное разрушение белок-белковых связываний WDR5-MLL1 и, следовательно, являются полезными при лечении рака и других заболеваний, расстройств и состояний, опосредованных WDR5.

Следовательно, в одном аспекте настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и/или сольвату:

(I), где R¹ представляет собой гетероциклоалкил, незамещенный или замещенный одним или более заместителями, выбранными из галогена, C1-6αлкила, C1-6фторαлкила, С3-10циклоалкила, OR⁴, SR⁴, NR⁵R⁶, C1-6αлкилен-OR⁴, C1-6алкилен-SR⁴ и C1-6αлкилен-NR⁵R⁶, при условии, что R¹ содержит по меньшей мере один атом основного азота;

R² выбран из С6-10арила и гетероарила и R² не замещен или замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, C1-6aлкила, C_1-6фторaлкила, =O, =S, OR⁷, SR⁷ и NR⁸R⁹;

R³ выбран из С6-10арила, гетероарила и гетероциклоалкила и R³ не замещен или замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, CN, C1-6aлкила, C_1-6фторaлкила, =O, =S, OR¹⁰, SR¹⁰, SO2R¹⁰, NR¹¹R¹², R¹³, C1-6алкилен-R¹³, C1-6алкенилен-R¹³, OC1-6алкилен-R¹³, SC1-6αлкилен-R¹³, C1-6алкиленNR¹¹R¹², C1-6алкилен-OR¹⁰, C1-6алкилен-SR¹⁰, OC1-6алкилен-NR¹¹R¹², SC1-6алкилен-NR¹¹R¹², OC1-6алкиленOR¹⁰, SC1-6алкилен-OR¹⁰, OC1-6алкилен-SR¹⁰, SC1-6алкилен-SR¹⁰, C(O)OR¹⁰, C(S)OR¹⁰, C(S)NR¹¹R¹² и C(O)NR¹¹R¹²;

R⁴ выбран из Н, C_1-6алкила, C_1-6фторαлкила, C(O)C_1-6αлкила и C(O)C_1-6фторαлкила;

R⁵ и R⁶ независимо выбраны из Н, C1-6αлкила, C1-6фторαлкила, гетероциклоалкила, C(O)C1-6алкила, C(O)C1-6фторαлкила, C(O)OC1-6αлкила, C(O)NHC1-6αлкила, SO2C1-6алкила, SO2HNC1-6αлкила, C1-6αлкиленOC1-6алкила, C1-6αлкилен-С6-10арила, C1-6αлкиленгетероарила, C1-6алкиленгетероциклоαлкила и C1-6αлкилен-С3-6циклоалкила или R⁵ и R⁶ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-10-членный гетероцикл, незамещенный или замещенный одним или более заместителями, выбранными из галогена, CN, ОН, C1-6αлкил OC_1-6алкила, C_1-6фторαлкила, OC_1-6фторαлкила, C(O)C_1-6алкила, C(O)C_1-6фторαлкила, C(O)C_1-6αлкила, C(O)NHC_1-6алкила, SO₂C_1-6αлкила, SO₂HNC_1-6αлкила, C_1-6αлкиленOC_1-6алкила, C_1-6αлкилен-С_6-10арила, C_1-6αлкиленгетероарила, C_1-6алкиленгетероциклоαлкила и C_1-6αлкилен-С_3-6циклоалкила;

- 4 038109

R⁷ выбран из Н, С_1-6алкила, С_1-6фторалкила, С(О)С_1-6фторалкила и С(О)С_1-6алкила;

R⁸ и R⁹ независимо выбраны из Н, С1-6алкила, С1-6фторалкила, С(О)С1-6фторалкила и С(О)С1-6алкила или R⁸ и R⁹ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-10членный гетероцикл, незамещенный или замещенный одним или более заместителями, выбранными из галогена, ОН, CN, С1-6алкил OC_1-6алкила, С_1-6фторалкила и OC_1-6фторалкила;

R¹⁰ выбран из Н, С1-6алкила, С1-6фторалкила, C(O)C1-6алкила, C(O)C1-6фторалкила, С3-10циклоалкила, гетероциклоалкила, С6-10арила, гетероарила, С1-6алкилен-С3-10циклоалкила, С1-6алкилен-С6-10арила, С1-6алкиленгетероарила и С1-6алкиленгетероциклоалкила и не замещен или замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, CN, OR¹⁴, SR¹⁴, NR¹⁵R¹⁶, С1-6алкила, C(O)R¹⁴, C(O)OR¹⁴, C(O)NR¹⁵R¹⁶, S(O)C1-6алкuла, SO2C1-6алкила, С6-10арила, гетероарила, С3-10циклоалкила, гетероциклоалкила, С1-6алкилен-С6-10арила, С1-6алкилен-С3-10циклоалкила, С1-6алкиленгетероарила, С1-6алкиленгетероциклоалкила, С1-6алкилен-К¹⁴, C1-6алкилен-OR¹⁴, C1-6алкилен-SR¹⁴ и C1-6алкилен-NR¹⁵R¹⁶;

каждый из R¹¹ и R¹² независимо выбран из Н, С_1-10алкила, С_1-10фторалкила, C(O)C_1-6алкила, C(O)C_1-6фторалкила, С(О)С_6-10арила, С(О)С_3-10циклоалкила, C(O)-гетероарила, C(O)-гетероциклоалкила, C(O)OC_1-6алкила, C(O)OC_1-6фторалкuла, С(О)ОС_6-10арила, С(О)ОС_3-10циклоалкила, С(О)О гетероарила, С(О)О гетероциклоалкила, C(O)NHC_1-6алкила, C(O)NHC_1-6фторалкuла, C(O)NHC_6-10арила,

C(O)NHC_3-10циклоалкuла, C(O)NH гетероарила, C(O)NH гетероциклоалкила, SO₂C_1-6алкuла, SO₂C_1-6фторалкила, SO₂C_6-10арила, SO₂C_3-10циклоалкила, SO2 гетероарила, SO2 гетероциклоалкила, С_3-10циклоалкила, гетероциклоалкила, гетероарила, С_6-10арила, С_1-6алкилен-С_3-10циклоалкила, С_1-6алкилен-С_6-10арила, С_1-6алкиленгетероарила и С_1-6алкиленгетероциклоалкила и каждый из R¹¹ и R¹² независимо не замещен или замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, CN, OR¹⁴, SR¹⁴, NR¹⁵R¹⁶, С1-6алкила, C(O)R¹⁴, C(O)OR¹⁴, C(O)NR¹⁵R¹⁶, S(O)C1-6алкила, SO2C1-6алкuла, С6-10арила, гетероарила, С3-10циклоалкила, гетероциклоалкила, С1-6алкилен-С6-10арила,

С_1-6алкилен-С_3-10циклоалкила, С_1-6алкиленгетероарила, С_1-6алкиленгетероциклоалкила, С_1-6алкилен-К¹⁴, C1-6алкилен-OR¹⁴, C1-6алкилен-SR¹⁴ и С_1-6алкилен- NR¹⁵R¹⁶, или

R¹¹ и R¹² вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-10-членный гетероцикл, незамещенный или замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, OR¹⁴, SR¹⁴, NR¹⁵R¹⁶, С1-6алкила, C(O)R¹⁴, C(O)OR¹⁴, C(O)NR¹⁵R¹⁶, S(O)C1-6алкила, SO₂C_1-6алкила, С_6-10арила, гетероарила, С_3-10циклоалкила, гетероциклоалкила, С_1-6алкилен-С_6-10арила,

С_1-6алкилен-С_3-10циклоалкила, С_1-6алкиленгетероарила, С_1-6алкилен-К¹⁴, C1-6алкилен-OR, C1-6алкилен-SR¹⁴ и C1-6алкилен-NR¹⁵R¹⁶;

R¹³ выбран из C(O)C1-6алкuла, C(O)C1-6фторалкила, С(О)С6-10арила, С(О)С3-10циклоалкила, C(O)гетероарила, C(O)-гетероциклоалкuла, С3-10циклоалкила, гетероциклоалкила, гетероарила и С6-10арила и R¹³ не замещен или замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, OR¹⁴, SR¹⁴, NR¹⁵R¹⁶, С^алкила, C(O)R¹⁴, C(O)OR¹⁴, C(O)NR¹⁵R¹⁶, S(O)C1-6алкuла, SO2C_1-6алкила, С_6-10арила, гетероарила, С_3-10циклоалкила, гетероциклоалкила, С_1-6алкилен-С_6-10арила, С_1-6алкилен-С_3-10циклоалкила, С_1-6алкиленгетероарила, С_1-6алкиленгетероциклоалкила, С_1-6алкилен-К¹⁴, C_1-6алкилен-OR¹⁴, C1-6алкилен-SR¹⁴ и C1-6алкилен-NR¹⁵R¹⁶, R¹⁴ выбран из Н, С_1-6алкила, С_1-6фторалкила, C(O)C_1-6алкила, C(O)C_1-6фторалкила, С_3-10циклоалкила, гетероциклоалкила, С_6-10арила,

С_1-6алкилен-С_6-10арила, С_1-6алкилен-С_3-10циклоалкила и С_1-6алкиленгетероциклоалкила, и R¹⁴ не замещен или замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, CN, С_1-6алкила, С_1-6фторалкила, ОН, SH, OC_1-6алкила, OC_1-6фторалкила, SC_1-6алкила, SC_1-6фторалкила, NH2, NHC_1-6алкuла, N(C_1-6алкил)(C_1-6алкила), C(O)C_1-6алкила, C(O)C_1-6фторалкила, С(О)ОН, C(O)OC_1-6алкила, C(O)NH2, C(O)NHC_1-6алкила, C(O)N(C_1-6алкил)(C_1-6алкила), SO₂C_1-6алкила, S(O)C_1-6алкила, С_6-10арила, гетероарила, С_3-10циклоалкила, гетероциклоалкила, С_1-6алкилен-С_6-10арила, С_1-6алкилен-С_3-10циклоалкила,

С_1-6алкиленгетероарила, С_1-6алкиленгетероциклоалкила, C_1-6алкилен-OH, C_1-6алкилен-OC_1-6алкила, C_1-6алкилен-SH, C_1-6алкилен-SC_1-6алкила, C_1-6алкилен-NH₂, C_1-6алкилен-NHC_1-6алкила и

С1 _-6алкилен-Н(С1 _-6алкил)(С1 _-6алкила);

каждый из R¹⁵ и R¹⁶ независимо выбран из Н, С1-6алкила, С1-6фторалкила, C(O)C1-6алкuла, C(O)C1-6фторалкила, С3-10циклоалкила, гетероциклоалкила, С6-10арила, С1-6алкилен-С6-10арила, С1-6алкилен-С3-10циклоалкила и С1-6алкиленгетероциклоалкила и каждый из R¹⁵ и R¹⁶ не замещен или замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, С1-6алкила, С_1-6фторалкила, ОН, SH, OC_1-6алкила, OC_1-6фторалкила, SC_1-6алкила, SC_1-6фторалкила, NH2, NHC1₆алкила, N(C_1-6алкил)(C_1-6алкила), С(О)С_1-6алкила, C(O)C_1-6фторалкила, С(О)ОН, C(O)OC_1-6алкuла, C(O)NH2, C(O)NHC_1-6алкила, C(O)N(C_1-6алкил)(C_1-6алкила), SO₂C_1-6алкила, S(O)C_1-6алкила, С_6-10арила, гетероарила, С3-10циклоалкила, гетероциклоалкила, С1-6алкилен-С6-10арила, С1-6алкилен-С3-10циклоалкила, С_1-6алкиленгетероарила, С_1-6алкиленгетероциклоалкила, C_1-6алкuлен-OH, С_1-6алкилен OC_1-6алкила, C_1-6алкилен-SH, C_1-6алкилен-SC_1-6алкила, C_1-6алкилен-NH₂, C_1-6алкилен-NHC_1-6алкила и

С1 _-6алкилен-Н(С1 _-6алкил)(С1 _-6алкила); или

R¹⁵ и R¹⁶ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-10-членный гетероцикл, незамещенный или замещенный одним или более заместителями, выбранными из галогена, CN, С_1-6алкила, С_1-6фторалкила, ОН, SH, OC_1-6алкила, OC_1-6фторалкuла, SC_1-6алкила, SC_1-6фторалкuла, NH2,

- 5 038109

NHC_1-6алкила, N(C_1-6алкил)(C_1-6алкила), С(О)С_1-6алкила, С(О)С_1-6фторалкила, С(О)ОН, С(О)ОС_1-6алкила, C(O)NH2, C(O)NHC_1-6алкила, C(O)N(C_1-6алкил)(C_1-6алкила), SO₂C_1-6алкила, S(O)C_1-6алкила, С_6-10арила, гетероарила, С_3-10циклоалкила, гетероциклоалкила, С_1-6алкилен-С_6-10арила, С_1-6алкилен-С_3-10циклоалкила, С_1-6алкиленгетероарила, С_1-6алкиленгетероциклоалкила, С_1-6алкилен-ОН, С_1-6алкилен-ОС_1-6алкила, C_1-6алкилен-SH, C_1-6алкилен-SC_1-6алкила, C_1-6алкилен-NH₂, C_1-6алкилен-NHC_1-6алкила и

С1 _-6алкилен-N(C_{1 -6}алкил)(С1 _-6алкила);

каждый из X¹ и X² независимо выбран из CR¹⁷ и N;

R¹⁷ выбран из Н, F, С_1-6алкила и С_1-6фторалкила;

А представляет собой F;

все алкильные и алкиленовые группы необязательно замещены фтором.

В другом аспекте изобретение относится к композиции, содержащей одно или более заявленных соединений и носитель.

В другом аспекте изобретение относится к способу ингибирования связывания WDR5 и его партнеров по связыванию в клетке либо в биологическом образце, либо у пациента, включающему введение в клетку эффективного количества одного или более заявленных соединений.

Настоящее изобретение также включает способ лечения заболевания, расстройства или состояния, опосредованных или поддающихся лечению путем ингибирования связывания белка WDR5 и его партнеров по связыванию, включающий введение терапевтически эффективного количества одного или более заявленных соединений субъекту, нуждающемуся в этом. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения заболевание, расстройство или состояние, опосредованное или поддающееся лечению путем ингибирования связывания белка WDR5 и его партнеров по связыванию, представляет собой рак.

Другие признаки и преимущества настоящего изобретения станут очевидными из нижеизложенного подробного описания. Однако следует понимать, что подробное описание и конкретные примеры, показывая варианты осуществления изобретения, приведены только в качестве иллюстрации, и объем формулы изобретения не должен быть ограничен этими вариантами осуществления и должен интерпретироваться наиболее широко в соответствии с описанием в целом.

Графические материалы

Варианты осуществления заявки будут теперь описаны более подробно со ссылкой на прилагаемые графические материалы, на которых:

Фигура иллюстрирует WDR5 как адаптерный белок в многочисленных комплексах и связанных с ними биологических процессах.

Подробное описание изобретения

I. Определения.

Если не указано иное, определения и варианты осуществления, описанные в этом и других разделах, предназначены для применения ко всем вариантам осуществления и аспектам настоящего изобретения, описанным здесь, для которых они подходят, как это понимает специалист в данной области техники.

Термин заявленное соединение или соединение настоящего изобретения и т.п. в контексте данного документа относится к соединению формулы (I), включая соединения (Ia), (Ib), (Ic) и (Id) и их фармацевтически приемлемые соли и/или сольваты.

Термин заявленная композиция или композиция настоящего изобретения и т.п. в контексте данного документа относится к композиции, например фармацевтической композиции, содержащей одно или более соединений формулы (I), включая соединения формулы (Ia), (Ib), (Ic) и/или (Id) или их фармацевтически приемлемые соли и/или сольваты.

Термин и/или в контексте данного документа означает, что перечисленные элементы присутствуют или применяются отдельно или в комбинации. По сути, этот термин означает, что по меньшей мере один из или один или более из перечисленных объектов применяется или присутствует. Термин и/или в отношении их фармацевтически приемлемых солей и/или сольватов означает, что заявленные соединения существуют как отдельные соли и гидраты, а также как комбинация, например, соли сольвата заявленного соединения.

В контексте настоящего изобретения формы единственного числа включают формы множественного числа, если только содержание явно не диктует иное. Например, под вариантом осуществления, включающим соединение, следует понимать некоторые аспекты с одним соединением или двумя, или более дополнительными соединениями.

В вариантах осуществления, содержащих дополнительный или второй компонент, такой как дополнительное или второе соединение, второй компонент в контексте данного документа химически отличается от других компонентов или первого компонента. Третий компонент отличается от других, первого и второго компонентов, а далее перечисленные или дополнительные компоненты отличаются аналогично.

В контексте настоящего изобретения и формулы изобретения слова содержащий (и любая его форма, например содержать и содержит), имеющий (и любая его форма, например иметь и имеет), включающий (и любая его форма, например включать и включает) или охватывающий (и

- 6 038109 любая его форма, например охватывать и охватывает) являются исчерпывающими или неограниченными и не исключают дополнительных, не перечисленных элементов или стадий способа.

Термин состоящий по существу из в контексте данного документа предназначен для указания наличия заявленных признаков, элементов, компонентов, групп, целых чисел и/или стадий, а также тех, которые не оказывают существенного влияния на основную(ые) новую(ые) характеристику(и) этих признаков, элементов, компонентов, групп, целых чисел и/или стадий.

Термин подходящий в контексте данного документа означает, что выбор конкретного соединения или условий будет зависеть от конкретной стадии синтеза, подлежащей выполнению, идентичности молекул(ы), подлежащим(ей) преобразованию, и/или конкретного применения соединения, но выбор находится в пределах знаний специалиста данной области техники.

В вариантах осуществления в настоящем документе соединения, описанные здесь, могут иметь по меньшей мере один асимметричный центр. Если соединения обладают более чем одним асимметричным центром, они могут существовать как диастереомеры. Следует понимать, что все такие изомеры и их смеси в любой пропорции включены в объем настоящего изобретения. Следует также понимать, что, хотя стереохимия соединений может быть такой, как показано в любом данном соединении, приведенном здесь, такие соединения могут также содержать определенные количества (например, менее 20%, предпочтительно менее 10%, более предпочтительно менее 5%) соединений, имеющих альтернативную стереохимию. Предполагается, что любые оптические изомеры, как разделенные, чистые или частично очищенные оптические изомеры или их рацемические смеси, включены в объем настоящего документа.

Соединения могут также существовать в различных таутомерных формах, и предполагается, что любые таутомерные формы, которые образуют соединения, а также их смеси, включены в объем настоящего документа.

Соединения могут дополнительно существовать в различных полиморфных формах, и предполагается, что любые образующиеся полиморфы или их смеси включены в объем настоящего документа.

Настоящее описание относится к ряду химических терминов и сокращений, применяемых специалистами в данной области техники. Тем не менее определения отдельных терминов предоставляются для ясности и согласованности.

Термины примерно, по существу и приблизительно в контексте данного документа означают приемлемую величину отклонения измененного термина таким образом, что конечный результат существенно не изменяется. Указанные термины должны толковаться как включающие отклонение по меньшей мере ±5% от измененного термина, если это отклонение не будет отрицать значение слова, которое оно изменяет или если контекст не предполагает иного для специалиста в данной области техники.

Выражение протекает в достаточной степени в контексте данного документа применительно к реакциям или стадиям способа, раскрытым здесь, означает, что реакции или стадии способа протекают в такой степени, что превращение исходного материала или субстрата в продукт максимизировано. Степень превращения может быть максимизированной, когда более 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 или 100% исходного материала или субстрата превращается в продукт.

Термин основной азот в контексте данного документа относится к атому азота, который имеет одну пару электронов, доступную для участия во взаимодействии с атомом водорода. В одном из вариантов осуществления взаимодействие представляет собой водородную связь, ионную связь или ковалентную связь. В общем случае основным атомом азота будет либо первичный, либо вторичный, либо третичный атом азота алкиламина либо в линейной, разветвленной, либо в циклической группе. В некоторых вариантах осуществления pKa конъюгатной кислоты основного атома азота будет больше чем приблизительно 8-10.

Термин алкил в контексте данного документа, независимо от того, используется ли он отдельно или как часть другой группы, означает насыщенные алкильные группы с прямой или разветвленной цепью. Количество атомов углерода, которые возможны в указанной алкильной группе, обозначено префиксом C_n1-n2. Например, термин Cl_-l₀алкил означает алкильную группу, имеющую 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 атомов углерода.

Термин алкилен, независимо от того, используется ли он отдельно или как часть другой группы, означает насыщенную алкиленовую группу с прямой или разветвленной цепью, т.е. насыщенную углеродную цепь, которая содержит заместители на двух ее концах. Число атомов углерода, которое возможно в указанной алкиленовой группе, обозначено префиксом C_n1-n2. Например, термин С_2-6алкилен означает алкиленовую группу, содержащую 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода.

Термин алкенил в контексте данного документа, независимо от того, используется ли он отдельно или как часть другой группы, означает ненасыщенные алкильные группы с прямой или разветвленной цепью, содержащие по меньшей мере одну двойную связь. Число атомов углерода, которое возможно в указанной алкиленовой группе, обозначено префиксом Cn_1-n2. Например, термин С_2-6алкенил означает алкенильную группу, содержащую 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода и по меньшей мере одну двойную связь.

Термин фторалкил в контексте данного документа относится к алкильной группе, где один или более, включая все, атомы водорода замещены атомом фтора. В одном из вариантов осуществления фторалкил содержит по меньшей мере одну группу -CHF2. В другом варианте осуществления фторалкил

- 7 038109 содержит по меньшей мере одну группу -CF3.

Термин замещен фтором в контексте данного документа относится к химической группе, в которой один или более, включая все, атомы водорода замещены атомом фтора.

Термин циклоалкил в контексте данного документа, независимо от того, используется ли он отдельно или как часть другой группы, означает насыщенную карбоциклическую группу, содержащую ряд атомов углерода и одно или более колец. Число атомов углерода, которые возможны в указанной циклоалкильной группе, обозначено числовым префиксом C_n1._n2. Например, термин С_3-10циклоалкил означает циклоалкильную группу, содержащую 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 атомов углерода.

Термин арил в контексте данного документа, независимо от того, используется ли он отдельно или как часть другой группы, относится к циклическим группам, содержащим от 6 до 20 атомов углерода и по меньшей мере одно ароматическое кольцо. В одном из вариантов осуществления арильная группа содержит от 6, 9 или до 10 атомов углерода, такие как фенил, инданил или нафтил.

Термин гетероциклоалкил в контексте данного документа, независимо от того, используется ли он отдельно или как часть другой группы, относится к циклическим группам, содержащим от 3 до 20 атомов, предпочтительно от 3 до 10 атомов и по меньшей мере одно неароматическое кольцо, в котором один или более атомов представляют собой гетерофрагмент, выбранный из О, S, S(O), SO₂, N, NH и NC_1-6алкила, предпочтительно О, S, N, NH и NC_1-6алкила. Гетероциклоалкильные группы являются либо насыщенными, либо ненасыщенными (т.е. содержат одну или более двойных связей) и содержат одно или более кольцо (т.е. являются полициклическими). Когда гетероциклоалкильная группа содержит более одного кольца, кольца могут быть конденсированными, мостиковыми, спиро-конденсированными или соединенными связью. Когда гетероциклоалкильная группа содержит префикс Cn_1-n2, этот префикс указывает на количество атомов углерода в соответствующей карбоциклической группе, в которой один или более, предпочтительно от 1 до 5, атомов кольца замещены гетерофрагментом, как определено выше.

Первая кольцевая группа, конденсированная со второй кольцевой группой, означает что первое и второе кольцо имеют по меньшей мере два общих атома между ними.

Термин гетероарил в контексте данного документа относится к циклическим группам, содержащим от 5 до 20 атомов, предпочтительно от 5 до 10 атомов, по меньшей мере одно ароматическое кольцо и по меньшей мере один гетерофрагмент, выбранный из О, S, S(O), SO₂, N, NH и NC_1-6алкила, предпочтительно О, S, N, NH и NC_1-6алкила. Гетероарильные группы содержат одно или более кольцо (т.е. являются полициклическими). Когда гетероарильная группа содержит более одного кольца, кольца могут быть конденсированными, мостиковыми, спиро-конденсированными или соединенными связью. Когда гетероарильная группа содержит префикс Cn_1-n2, этот префикс указывает на количество атомов углерода в соответствующей карбоциклической группе, в которой один или более, предпочтительно от 1 до 5, атомов в кольце замещены гетерофрагментом, как определено выше.

Термин доступный, как в доступные атомы водорода или доступные атомы, относится к атомам, которые известны специалисту в данной области техники, как способные к замещению заместителем.

Термин галогено или галоген в контексте данного документа, независимо от того, используются ли они отдельно или как часть другой группы, относится к атому галогена и включает фтор, хлор, бром и йод.

Термин амин или амино в контексте данного документа, независимо от того, используется ли он отдельно или как часть другой группы, относится к группам общей формулы NRR', где каждый из R и R' независимо выбран из водорода и алкильной группы, такой как C_1-6алкил.

Термин атм в контексте данного документа относится к атмосфере.

Термин МС в контексте данного документа относится к масс-спектрометрии.

Термин вод в контексте данного документа означает водный.

В контексте данного документа ДХМ относится к дихлорметану.

В контексте данного документа DIPEA относится к N,N-диизопропилэтиламину.

В контексте данного документа ДМФ относится к диметилформамиду.

ДМСО в контексте данного документа относится к диметилсульфоксиду.

EtOAc в контексте данного документа относится к этилацетату.

HATU в контексте данного документа относится к 1-[бис-(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3триазоло [4,5-Ь]пиридиниум 3-оксид гексафторфосфату.

МеОН в контексте данного документа относится к метанолу.

MeCN в контексте данного документа относится к ацетонитрилу.

HCl в контексте данного документа относится к соляной кислоте.

ТФУ в контексте данного документа относится к трифторуксусной кислоте.

TBAF в контексте данного документа относится к тетра-н-бутиламмоний фториду.

CsF в контексте данного документа представляет собой фторид цезия.

μwave в контексте данного документа относится к микроволновому реакционному сосуду.

SnAr в контексте данного документа представляет собой нуклеофильное ароматическое замещение.

- 8 038109

ЖХ/МС в контексте данного документа относится к жидкостной хроматографии с массспектрометрией.

Термин защитная группа или ЗГ и т.п. в контексте данного документа относится к химическому фрагменту, который защищает или маскирует реакционноспособную часть молекулы для предотвращения побочных реакций в этих реакционноспособных частях молекулы при обработке или реакции другой части молекулы. После завершения обработки или реакции защитную группу удаляют в условиях, при которых оставшиеся части молекулы не деградируют или не расщепляются. Выбор подходящей защитной группы может быть сделан специалистом в данной области техники. Многие общепринятые защитные группы известны в данной области техники, например, как описано в Protective Groups in Organic Chemistry McOmie, J.F.W. Ed., Plenum Press, 1973, в Greene, T.W. и Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 3^rd Edition, 1999, и в Kocienski, P. Protecting Groups, 3^rd Edition, 2003, Georg Thieme Verlag (Северная и Южная Америка).

Термин субъект в контексте данного документа включает всех членов царства животных, включая млекопитающих, и предпочтительно относится к людям. Таким образом, способы, описанные в данном документе, применимы как к терапии человека, так и к применениям в ветеринарии. В одном из вариантов осуществления субъект представляет собой млекопитающее. В другом варианте осуществления субъект представляет собой человека.

Термин фармацевтически приемлемый означает совместимость с лечением субъектов, например людей.

Термин фармацевтически приемлемый носитель означает нетоксичный растворитель, диспергирующее вещество, эксципиент, адъювант или другой материал, который смешивают с активным ингредиентом, чтобы обеспечить формирование фармацевтической композиции, т.е. лекарственной формы, обеспечивающей введение субъекту.

Термин фармацевтически приемлемая соль означает либо соль присоединения кислоты, либо соль присоединения основания, которая подходит для лечения или совместима с лечением субъектов.

Соль присоединения кислоты, подходящая для лечения или совместимая с лечением субъектов, представляет собой любую нетоксичную соль присоединения органической или неорганической кислоты любого основного соединения. Основные соединения, которые образуют соль присоединения кислоты, включают, например, соединения, содержащие аминогруппу. Примеры неорганических кислот, которые образуют подходящие соли, включают соляную, бромистоводородную, серную, азотную и фосфорную кислоты, а также кислые соли металлов, такие как моногидроортофосфат натрия и гидросульфат калия. Примеры органических кислот, которые образуют подходящие соли, включают моно-, ди- и трикарбоновые кислоты. Примерами таких органических кислот являются, например, уксусная, трифторуксусная, пропионовая, гликолевая, молочная, пировиноградная, малоновая, янтарная, глутаровая, фумаровая, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, малеиновая, гидроксималеиновая, бензойная, гидроксибензойная, фенилуксусная, коричная, миндальная, салициловая, 2-феноксибензойная, п-толуолсульфоновая кислота и другие сульфоновые кислоты, такие как метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота и 2-гидроксиэтансульфоновая кислота. В одном из вариантов осуществления образуются моно- или дикислотные соли, и такие соли существуют в гидратированной, сольватированной или по существу безводной форме. В общем соли присоединения кислоты более растворимы в воде и различных гидрофильных органических растворителях и обычно демонстрируют более высокие температуры плавления по сравнению с их основными формами. Критерии выбора подходящей соли известны специалисту в данной области техники. Можно применять другие не фармацевтически приемлемые соли, такие как, но не ограничиваясь ими, оксалаты, например, при выделении соединений настоящего документа для лабораторного применения или для последующего превращения в фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты.

Соль присоединения основания, подходящая для лечения или совместимая с лечением субъектов, представляет собой любую нетоксичную органическую или неорганическую соль присоединения основания любого кислого соединения. Кислые соединения, которые образуют соль присоединения основания, включают, например, соединения, содержащие группу карбоновой кислоты. Примеры неорганических оснований, которые образуют подходящие соли, включают гидроксид лития, натрия, калия, кальция, магния или бария, а также аммония. Примеры органических оснований, которые образуют подходящие соли, включают алифатические, алициклические или ароматические органические амины, такие как изопропиламин, метиламин, триметиламин, пиколин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, этаноламин, 2-диметиламиноэтанол, 2-диэтиламиноэтанол, дициклогексиламин, лизин, аргинин, гистидин, кофеин, прокаин, гидрабамин, холин, бетаин, этилендиамин, глюкозамин, метилглюкамин, теобромин, пурины, пиперазин, пиперидин, N-этилпиперидин, полиаминовые смолы и т.п. Примерами органических оснований являются изопропиламин, диэтиламин, этаноламин, триметиламин, дициклогексиламин, холин и кофеин (см., например, S. M. Berge, et al., Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sci. 1977, 66, 119). Выбор подходящей соли может быть необходим, например, для того, чтобы функциональная группа сложного эфира, если таковая имеется, в другом месте соединения не гидролизовалась. Критерии выбора подходящей соли известны специалисту в данной области техники.

- 9 038109

Термин сольват в контексте данного документа означает соединение или соль, или пролекарство соединения, где молекулы подходящего растворителя включены в кристаллическую решетку. Подходящий растворитель представляет собой физиологически приемлемый при введении дозы. Примерами подходящих растворителей являются этанол, вода и т.п. Когда вода является растворителем, молекула обозначается как гидрат. Образование сольватов соединений будет варьироваться в зависимости от соединения и сольвата. В общем сольваты образуются путем растворения соединения в соответствующем растворителе и выделения сольвата путем охлаждения или применения антирастворителя. Сольват обычно сушат или подвергают азеотропной перегонке в условиях окружающей среды. Выбор подходящих условий для образования конкретного сольвата может быть сделан специалистом в данной области техники.

Термин обработка или лечение в контексте данного документа и также хорошо понятный в данной области техники означает подход для получения полезных или требуемых результатов, включая клинические результаты. Полезные или требуемые клинические результаты включают, но не ограничиваются, облегчение или улучшение одного или более симптомов или состояний, уменьшение степени заболевания, стабилизированное (т.е. не ухудшающееся) состояние заболевания, предотвращение распространения заболевания, задержку или замедление прогрессирования заболевания, улучшение или временное облегчение заболевания, уменьшение рецидива заболевания и ремиссию (частичную или полную), независимо от того, являются ли они выявляемыми или невыявляемыми. Обработка и лечение также могут означать продление выживаемости по сравнению с ожидаемой выживаемостью, если бы лечение не было получено. Обработка и лечение, в контексте данного документа, также включают профилактическое лечение. Например, субъект с ранней стадией рака может быть подвергнут лечению для того, чтобы предотвратить прогрессирование болезни, или, альтернативно, субъект, находящийся в состоянии ремиссии, может получать соединение или композицию для предотвращения повторения заболевания. Способы лечения включают введение субъекту терапевтически эффективного количества одного или более соединений и, необязательно, состоят из одного введения или, альтернативно, включают ряд введений. Например, соединения настоящего изобретения вводят по меньшей мере один раз в неделю. Однако в другом варианте осуществления соединения вводят субъекту примерно один раз в две недели, три недели или один месяц. В другом варианте осуществления соединения вводят примерно от одного раза в неделю до примерно одного раза в день. В другом варианте осуществления соединения вводят 2, 3, 4, 5 или 6 раз в день. Продолжительность периода лечения зависит от множества факторов, таких как тяжесть заболевания, расстройства или состояния, возраст субъекта, концентрация и/или активность соединений настоящей заявки и/или их комбинации. Также будет понятно, что эффективную дозу соединения, применяемого для лечения, можно увеличивать или уменьшать в ходе конкретного режима лечения. Изменения в дозировании могут возникать и выявляться стандартными диагностическими анализами, известными в данной области техники. В некоторых случаях требуется длительное введение. Например, соединения вводят субъекту в количестве и продолжительности, достаточной для лечения субъекта.

Временное облегчение заболевания, расстройства или состояния означает, что степень и/или нежелательные клинические проявления заболевания, расстройства или состояния уменьшаются и/или временная динамика прогрессирования замедляется или удлиняется по сравнению с течением заболевания без лечения.

Термин предотвращение или профилактика или синоним к нему в контексте данного документа относится к уменьшению риска или вероятности того, что пациент начнет страдать от заболевания, расстройства или состояния или проявлять симптом, связанный с заболеванием, расстройством или состоянием.

Заболевание, расстройство или состояние в контексте данного документа относится к заболеванию, расстройству или состоянию, опосредованному или поддающемуся лечению путем ингибирования связывания белка WDR5 и его партнеров по связыванию, в частности MLL1, и, в частности, применения ингибитора белка WDR5, такого как соединение настоящего изобретения, как описано выше.

Термин опосредованное или поддающееся лечению путем ингибирования связывания белка WDR5 и его партнеров по связыванию в контексте данного документа означает, что заболевание, расстройство или состояние, подлежащее лечению, подвергается влиянию, модулируется и/или имеет некоторую биологическую основу, напрямую или косвенно, которое включает связывание WDR5, в частности увеличение связывания WDR5 и его партнеров по связыванию, таких как MLL1. Такая биологическая основа включает, например, сверхэкспрессию гена WDR5 и/или MLL1 или избыточное накопление белка WDR5 и/или MLL1 или сверхэкспрессию белков, которые являются продуктами или предшественниками экспрессии генов, опосредованной WDR5 и/или MLL1. В уточненном контексте опосредованное или поддающееся лечению путем ингибирования связывания белка WDR5 и его партнеров по связыванию относится к эффекту, опосредованному ингибированием связывания WDR5 и MLL1. В более широком контексте опосредованное или поддающееся лечению путем ингибирования связывания белка WDR5 и его партнеров по связыванию может включать большое количество заболеваний, вызванных аберрантным метилированием остатков лизина 4 гистона 3 (H3K4), как результата аберрантной активности WDR5

- 10 038109 и/или MLL1. В контексте данного документа WDR5 относится к белку, идентифицированному под номером GenBank NM_017588 (J. Biol. Chem. 2001, 276(49), 46515-46522), и изоформам, которые включают эту последовательность, и более коротким версиям. Аналогично, другие белки WDR5 охарактеризованы и описаны в любой из баз данных структур белков. В контексте данного документа MLL1 относится к белку, идентифицированному под номером GenBank NM_005933 (Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1991, 88(23), 10735-10739; DNA Cell Biol. 1995, 14(6), 475-483), и изоформам, которые включают эту последовательность, и более коротким версиям. Аналогично, другие белки MLL1 охарактеризованы и описаны в любой из баз данных структур белков.

Термин связывание в контексте данного документа относится к любому взаимодействию между двумя объектами, такими как два белка, которое приводит к функциональному эффекту.

Термин эффективное количество или терапевтически эффективное количество в контексте данного документа означает количество одного или более заявленных соединений, которое является эффективным, в дозах и в течение периодов времени, необходимых для достижения требуемого результата. Например, в контексте лечения заболевания, расстройства или состояния, опосредованного или поддающегося лечению путем ингибирования связывания белка WDR5 и его партнеров по связыванию, эффективное количество представляет собой количество, которое, например, увеличивает указанное ингибирование по сравнению с ингибированием без введения одного или более соединений. В одном из вариантов осуществления эффективные количества варьируются в зависимости от таких факторов, как состояние болезни, возраст, пол и/или масса субъекта. В дополнительном варианте осуществления количество соединения или соединений, которое будет соответствовать эффективному количеству, будет варьироваться в зависимости от факторов, таких как данный лекарственный(ые) препарат(ы) или соединение(я), фармацевтическая композиция, способ введения, тип состояния, заболевания или расстройства, особенности субъекта, подлежащего лечению, и тому подобное, но тем не менее оно может быть обычно определено специалистом в данной области техники.

Термин вводимый в контексте данного документа означает введение терапевтически эффективного количества одного или более соединений или композиций в клетку, ткань, орган или субъекту.

Термин неопластическое расстройство в контексте данного документа относится к заболеванию, расстройству или состоянию, характеризующемуся клетками, которые обладают способностью к автономному росту или репликации, например ненормальному состоянию или состоянию, характеризующемуся ростом пролиферирующих клеток.

Термин новообразование в контексте данного документа относится к массе ткани, возникающей в результате ненормального роста и/или деления клеток у субъекта, имеющего неопластическое расстройство. Новообразования могут быть доброкачественными (такими как миома матки и меланоцитарный невус), потенциально злокачественными (такими как карцинома in situ) или злокачественными (т.е. рак). Примеры неопластических расстройств включают так называемые солидные опухоли и опухоли жидких тканей, включая, но не ограничиваясь, карциному, саркому, метастатические расстройства (например, опухоли, возникающие из предстательной железы), гемопоэтические неопластические расстройства (например, лейкозы, лимфомы, миелома и другие злокачественные расстройства плазматических клеток), метастатические опухоли и другие виды рака.

Термин рак, в контексте данного документа, относится к заболеваниям, связанным с пролиферацией клеток.

II. Соединения и композиции изобретения.

Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и/или сольвату:

R³

(I), где R¹ представляет собой гетероциклоалкил, незамещенный или замещенный одним или более заместителями, выбранными из галогена, C1-6αлкила, C1-6фторαлкила, С3-10циклоалкила, OR⁴, SR⁴, NR⁵R⁶, C1-6αлкилен-OR⁴, C1-6алкилен-SR⁴ и C1-6αлкилен-NR⁵R⁶, при условии, что R¹ содержит по меньшей мере один атом основного азота;

R² выбран из С6-10арила и гетероарила и R² не замещен или замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, C1-6aлкила, C_1-6фторaлкила, =O, =S, OR⁷, SR⁷ и NR8R⁹;

R³ выбран из С6-10арила, гетероарила и гетероциклоалкила и R³ не замещен или замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, CN, C1-6aлкила, C_1-6фторaлкила, =O, =S, OR¹⁰, SR¹⁰, SO2R¹⁰, NR11R¹², R¹³, C1-6aлкилен-R¹³, C1-6алкенилен R¹³, OC1-6алкилен-R¹³, SC1-6алкилен-R¹³, C1-6алкиленNR11R¹², C1-6алкилен-OR¹⁰, C1-6алкилен-SR¹⁰, OC1-6алкилен-NR¹¹R¹², SC1-6алкилен-NR¹¹R¹², OC_1-6алкиленOR¹⁰, SC1-6алкилен-OR¹⁰, OC1-6алкилен-SR¹⁰, SC1-6алкилен-SR¹⁰, C(O)OR¹⁰, C(S)OR¹⁰, C(S)NR11R¹² и

- 11 038109

C(O)NR¹¹R¹²;

R⁴ выбран из Н, С_1-6алкила, С_1-6фторалкила, С(О)С_1-6алкила и С(О)С_1-6фторалкила;

R⁵ и R⁶ независимо выбраны из Н, С1-6алкила, С1-6фторалкила, гетероциклоалкила, С(О)С1-6алкила, С(О)С1-6фторалкила, C(O)OC1-6алкила, C(O)NHC1-6алкила, SO2C1-6алкила, SO2HNC1-6алкила, С1-6алкиленOC1-6алкила, С1-6алкилен-С6-10арила, С1-6алкиленгетероарила, С1-6алкиленгетероциклоалкила и С1-6алкилен-С3-6циклоалкила или R⁵ и R⁶ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-10-членный гетероцикл, незамещенный или замещенный одним или более заместителями, выбранными из галогена, CN, ОН, С1-6алкил OC_1-6алкила, С_1-6фторалкила, OC_1-6фторалкила, C(O)C_1-6алкила, C(O)C_1-6фторалкила, C(O)C_1-6алкила, C(O)NHC_1-6алкила, SO₂C_1-6алкила, SO₂HNC_1-6алкила, С_1-6алкиленOC_1-6алкила, С_1-6алкилен-С_6-10арила, С_1-6алкиленгетероарила, С_1-6алкиленгетероциклоалкила и С1-6алкилен-С3-6циклоалкила;

R⁷ выбран из Н, С_1-6алкила, С_1-6фторалкила, C(O)C_1-6фторалкила и C(O)C_1-6алкила;

R⁸ и R⁹ независимо выбраны из Н, С1-6алкила, С1-6фторалкила, C(O)C1-6фторалкила и C(O)C1-6алкила или R⁸ и R⁹ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-10-членный гетероцикл, незамещенный или замещенный одним или более заместителями, выбранными из галогена, ОН, CN, С1-6алкил OC_1-6алкила, С_1-6фторалкила и OC_1-6фторалкила;

R¹⁰ выбран из Н, С1-6алкила, С1-6фторалкила, C(O)C1-6алкила, C(O)C1-6фторалкила, С3-10циклоалкила, гетероциклоалкила, С6-10арила, гетероарила, С1-6алкилен-С3-10циклоалкила, С1-6алкилен-С6-10арила, С1-6алкиленгетероарила и С1-6алкиленгетероциклоалкила и не замещен или замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, CN, OR¹⁴, SR¹⁴, NR¹⁵R¹⁶, С1-6алкила, C(O)R¹⁴, C(O)OR¹⁴, C(O)NR¹⁵R¹⁶, S(O)C1-6алкила, SO2C1-6алкила, С6-10арила, гетероарила, С3-10циклоалкила, гетероциклоалкила, С1-6алкилен-С6-10арила, С1-6алкилен-С3-10циклоалкила, С1-6алкиленгетероарила, С1-6алкиленгетероциклоалкила, С1-6алкилен-Ц¹⁴, C1-6алкилен-OR¹⁴, C1-6алкилен-SR¹⁴ и C1-6алкилен-NR¹⁵R¹⁶;

каждый из R¹¹ и R¹² независимо выбран из Н, С_1-10алкила, С_1-10фторалкила, C(O)C_1-6алкила, C(O)C_1-6фторалкила, С(О)С_6-10арила, С(О)С_3-10циклоалкила, С(О)-гетероарила, С(О)-гетероциклоалкила, C(O)OC_1-6алкила, C(O)OC_1-6фторалкила, С(О)ОС_6-10арила, С(О)ОС_3-10циклоалкила, С(О)О-гетероарила, С(О)О-гетероциклоалкила, C(O)NHC_1-6алкила, C(O)NHC_1-6фторалкила, C(O)NHC_6-10арила,

C(O)NHC_3-10циклоалкила, C(O)NH гетероарила, C(O)NH гетероциклоалкила, SO₂C_1-6алкила, SO₂C_1-6фторалкила, SO₂C_6-10арила, SO₂C_3-10циклоалкила, SO₂-гетероарила, SO₂ гетероциклоалкила, С_3-10циклоалкила, гетероциклоалкила, гетероарила, С_6-10арила, С_1-6алкилен-С_3-10циклоалкила, С_1-6алкилен-С_6-10арила, С_1-6алкиленгетероарила и С_1-6алкиленгетероциклоалкила и каждый из R¹¹ и R¹² независимо не замещен или замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, CN, OR¹⁴, SR¹⁴, NR¹⁵R¹⁶, С1-6алкила, C(O)R¹⁴, C(O)OR¹⁴, C(O)NR¹⁵R¹⁶, S(O)C1-6алкила, SO2C1-6алкила, С6-10арила, гетероарила, С3-10циклоалкила, гетероциклоалкила, С1-6алкилен-С6-10арила,

С_1-6алкилен-С_3-10циклоалкила, С_1-6алкиленгетероарила, С_1-6алкиленгетероциклоалкила, С_1-6алкилен-Ц¹⁴, C_1-6алкилен-OR¹⁴, C1-6алкилен-SR¹⁴ и C1-6алкилен-NR¹⁵R¹⁶; или

R¹¹ и R¹² вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-10-членный гетероцикл, незамещенный или замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, OR¹⁴, SR¹⁴, NR¹⁵R¹⁶, С1-6алкила, C(O)R¹⁴, C(O)OR¹⁴, C(O)NR¹⁵R¹⁶, S(O)C1-6алкила, SO₂C_1-6алкила, С_6-10арила, гетероарила, С_3-10циклоалкила, гетероциклоалкила, С_1-6алкилен-С_6-10арила,

С_1-6алкилен-С_3-10циклоалкила, С_1-6алкиленгетероарила, C_1-6алкилен-R¹⁴, C1-6алкилен-OR¹⁴, С1-6алкиленSR¹⁴ и C_1-6алкилен-NR¹⁵R¹⁶;

R¹³ выбран из C(O)C1-6алкила, C(O)C1-6фторалкила, С(О)С6-10арила, С(О)С3-10циклоалкила, С(О)-гетероарила, С(О)-гетероциклоалкила, С3-10циклоалкила, гетероциклоалкила, гетероарила и С6-10арила, и R¹³ не замещен или замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, OR¹⁴, SR¹⁴, NR¹⁵R¹⁶, С^алкила, C(O)R¹⁴, C(O)OR¹⁴, C(O)NR¹⁵R¹⁶, S(O)C1-6алкила, SO2C_1-6алкила, С_6-10арила, гетероарила, С_3-10циклоалкила, гетероциклоалкила, С_1-6алкилен-С_6-10арила, С_1-6алкилен-С_3-10циклоалкила, С_1-6алкиленгетероарила, С_1-6алкиленгетероциклоалкила, С_1-6алкилен-Ц¹⁴, C_1-6алкилен-OR¹⁴, C1-6алкилен-SR¹⁴ и C1-6алкилен-NR¹⁵R¹⁶;

R¹⁴ выбран из Н, С1-6алкила, С1-6фторалкила, C(O)C1-6алкила, C(O)C1-6фторалкила, С3-10циклоалкила, гетероциклоалкила, С6-10арила, С1-6алкилен-С6-10арила, С1-6алкилен-С3-10циклоалкила и С1-6алкиленгетероциклоалкила и R¹⁴ не замещен или замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, CN, С1-6алкила, С_1-6фторалкила, ОН, SH, OC_1-6алкила, OC_1-6фторалкила, SC_1-6алкила, SC_1-6фторалкила, NH₂, NHC_1-6алкила, N(C_1-6алкил)(C_1-6алкила), C(O)C_1-6алкила, C(O)C_1-6фторалкила, С(О)ОН, C(O)OC_1-6алкила, C(O)NH₂, C(O)NHC_1-6алкила, C(O)N(C_1-6алкил)(C_1-6алкила), SO₂C_1-6алкила, S(O)C_1-6алкила, С_6-10арила, гетероарила, С_3-10циклоалкила, гетероциклоалкила, С_1-6алкилен-С_6-10арила, С_1-6алкилен-С_3-10циклоалкила, С_1-6алкиленгетероарила, С_1-6алкиленгетероциклоалкила, C_1-6алкилен-OH, С_1-6алкилен OC_1-6алкила, C_1-6алкилен-SH, C_1-6алкилен-SC_1-6алкила, C_1-6алкилен-NH₂,

C_1-6алкилен-NHC_1-6алкила и C_1-6алкилен-N(C_1-6алкил)(C_1-6алкила);

каждый из R¹⁵ и R¹⁶ независимо выбран из Н, С_1-6алкила, С_1-6фторалкила, C(O)C_1-6алкила, C(O)C_1-6фторалкила, С_3-10циклоалкила, гетероциклоалкила, С_6-10арила, С_1-6алкилен-С_6-10арила, С_1-6алкилен-С_3-10циклоалкила и С_1-6алкиленгетероциклоалкила, и каждый из R¹⁵ и R¹⁶ не замещен или

- 12 038109 замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, С_1-6алкила, С_1-6фторалкила, ОН, SH, ОС_1-6алкила, ОС_1-6фторалкила, SC_1-6алкила, SC_1-6фторалкила, NH2, NHC_1-6алкила, N(C_1-6алкил)(C_1-6алкила), С(О)C_1-6алкила, С(О)C_1-6фторалкила, С(О)ОН, С(О)OC_1-6алкила, C(O)NH2, C(O)NHC_1-6алкила, C(O)N(C_1-6алкил)(C_1-6алкила), SO₂C_1-6алкила, S(O)C_1-6алкила, С_6-10арила, гетероарила, С_3-10циклоалкила, гетероциклоалкила, C_1-6алкилен-С_6-10арила, C_1-6алкилен-С_3-10циклоαлкила, C_1-6αлкиленгетероарила, C_1-6αлкиленгетероциклоαлкила, C_1-6алкилен-OH, C_1-6αлкилен-OC_1-6αлкила, C_1-6алкилен-SH, C_1-6алкилен-SC_1-6алкила, C_1-6алкилен-NH₂, C_1-6αлкилен-NHC_1-6αлкила и

C_1-6алкилен-N(C_1-6алкил)(C_1-6алкила); или

R¹⁵ и R¹⁶ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-10-членный гетероцикл, незамещенный или замещенный одним или более заместителями, выбранными из галогена, CN, C_1-6aлкила, C_1-6фторaлкила, ОН, SH, OC_1-6алкила, OC_1-6фторαлкила, SC_1-6αлкила, SC_1-6фторαлкила, NH2, NHC_1-6алкила, N(C_1-6αлкил)(C_1-6αлкила), C(O)C_1-6алкила, C(O)C_1-6фторалкила, С(О)ОН, C(O)OC_1-6алкила, C(O)NH2, C(O)NHC_1-6αлкила, C(O)N(C_1-6αлкил)(C_1-6αлкила), SO₂C_1-6алкила, S(O)C_1-6αлкила, С_6-10арила, гетероарила, С3-10циклоалкила, гетероциклоалкила, С1-6алкилен-С6-10арила, С1-6алкилен-С3-10циклоалкила, C_1-6αлкиленгетероарила, C_1-6αлкиленгетероциклоαлкила, C_1-6алкилен-OH, C_1-6αлкилен-OC_1-6αлкила, C_1-6алкилен-SH, C_1-6алкилен-SC_1-6алкила, C_1-6алкилен-NH₂, C_1-6αлкилен-NHC_1-6αлкила и

C_1-6алкилен-N(C_1-6алкил)(C_1-6алкила);

каждый из X¹ и X² независимо выбран из CR¹⁷ и N;

R¹⁷ выбран из Н, F, C_1-6алкила и C_1-6фторαлкила;

А представляет собой F;

все алкильные и алкиленовые группы необязательно замещены фтором.

Настоящее изобретение также включает соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и/или сольват:

R³

(I), где R¹ представляет собой гетероциклоалкил, незамещенный или замещенный одним или более заместителями, выбранными из галогена, C1-6алкила, C1-6фторαлкила, OR⁴, SR⁴, NR⁵R⁶, C1-6алкилен-OR⁴, C1-6αлкилен-SR⁴ и C1-6алкилен-NR⁵R⁶, при условии, что R¹ содержит по меньшей мере один атом основного азота;

R² выбран из С6-10арила и гетероарила и R² не замещен или замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, C1-6αлкила, C_1-6фторαлкила, =O, =S, OR⁷, SR⁷ и NR⁸R⁹;

R³ выбран из С6-10арила, гетероарила и гетероциклоалкила и R³ не замещен или замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, CN, C1-6αлкила, C_1-6фторαлкила, OR¹⁰, SR¹⁰, NR11R¹², R¹³, C1-6αлкилен-R¹³, OC1-6алкилен-R¹³, SC1-6алкилен-R¹³, C1-6αлкилен-NR¹¹R¹², C1-6алкилен-OR¹⁰, C1-6алкиленSR¹⁰, OC1-6алкилен-NR¹¹R¹², SC1-6алкилен-NR¹¹R¹², OC1-6алкилен-OR¹⁰, SC1-6алкилен-OR¹⁰, OC_1-6алкиленSR¹⁰, SC1-6алкилен-SR¹⁰, C(O)OR¹⁰, C(S)OR¹⁰, C(S)NR11R¹² и C(O)NR11R¹²;

R⁴ выбран из Н, C_1-6алкила, C_1-6фторαлкила, C(O)C_1-6αлкила и C(O)C_1-6фторαлкила;

R⁵ и R⁶ независимо выбраны из Н, C1-6αлкила, C1-6фторαлкила, гетероциклоалкила, C(O)C1-6алкила и C(O)C1-6фторαлкила, или R⁵ и R⁶ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-10членный гетероцикл, незамещенный или замещенный одним или более заместителями, выбранными из галогена, ОН, C1-6αлкил OC_1-6алкила, C_1-6фторαлкила, OC_1-6фторαлкила, C(O)C_1-6алкила и C(O)C_1-6фторαлкила;

R⁷ выбран из Н, C_1-6алкила, C_1-6фторαлкила, C(O)C_1-6фторαлкила и C(O)C_1-6алкила;

R⁸ и R⁹ независимо выбраны из Н, C1-6алкила, C1-6фторαлкила, C(O)C1-6фторαлкила и C(O)C1-6алкила, или R⁸ и R⁹ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-10членный гетероцикл, незамещенный или замещенный одним или более заместителями, выбранными из галогена, ОН, C1-6αлкил OC_1-6алкила, C_1-6фторалкила и OC_1-6фторалкила;

R¹⁰ выбран из Н, C1-6алкила, C1-6фторαлкила, C(O)C1-6αлкила, C(O)C1-6фторαлкила, С3-10циклоалкила, гетероциклоалкила, С6-10арила, гетероарила, C1-6алкилен-С3-10циклоαлкила, C1-6αлкилен-С6-10арила, C1-6αлкиленгетероарила и C1-6αлкиленгетероциклоалкила и не замещен или замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, OR¹⁴, SR¹⁴, NR¹⁵R¹⁶, C1-6алкила, C(O)R¹⁴, C(O)OR¹⁴, C(O)NR¹⁵R¹⁶, S(O)C1-6αлкила, SO2C1-6αлкила, С6-10арила, гетероарила, С3-10циклоалкила, гетероциклоалкила, C1-6алкилен-С6-10арила, C1-6αлкилен-С3-10циклоалкила, C1-6αлкиленгетероарила, C1-6αлкиленгетероциклоалкила, C1-6aлкилен-R¹⁴, C1-6алкилен-OR¹⁴, C1-6алкилен-SR¹⁴ и C1-6алкилен-NR¹⁵R¹⁶;

каждый из R¹¹ и R¹² независимо выбран из Н, C_1-10aлкила, C_1-10фторaлкила, C(O)C_1-6aлкила, C(O)C_1-6фторaлкила, С_3-10циклоалкила, гетероциклоалкила, гетероарила, С_6-10арила, C_1-6aлкилен-С_3-10циклоaлкила, C_1-6алкилен-С_6-10арила, C_1-6αлкиленгетероарила и C_1-6алкиленгетеро- 13 038109 циклоалкила и каждый из R¹¹ и R¹² независимо не замещен или замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, OR¹⁴, SR¹⁴, NR¹⁵R¹⁶, C1-6алкила, C(O)R¹⁴, C(O)OR¹⁴, C(O)NR¹⁵R¹⁶, S(O)C1-6алкила, SO₂C_1-6алкила, С_6-10арила, гетероарила, С_3-10циклоалкила, гетероциклоалкила, C_1-6алкилен-С_6-10арила, C_1-6алкилен-С_3-10циклоалкила, C_1-6алкиленгетероарила, C_1-6алкиленгетероциклоалкила, C_1-6алкилен-R¹⁴, C_1-6алкилен-OR¹⁴, C1-6алкилен-SR¹⁴ и C1-6алкилен-NR¹⁵R¹⁶; или

R¹¹ и R¹² вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-10-членный гетероцикл, незамещенный или замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, OR¹⁴, SR¹⁴, NR¹⁵R¹⁶, C1-6алкила, C(O)R¹⁴, C(O)OR¹⁴, C(O)NR¹⁵R¹⁶, S(O)C1-6алкила, SO₂C_1-6алкила, С_6-10арила, гетероарила, С_3-10циклоалкила, гетероциклоалкила, C_1-6алкилен-С_6-10арила,

C_1-6алкилен-С_3-10циклоалкила, C_1-6алкиленгетероарила, C_1-6алкилен-R¹⁴, C1-6алкилен-OR, C1-6алкилен-SR¹⁴ и C1-6алкилен-NR¹⁵R¹⁶;

R¹³ выбран из C(O)C1-6алкила, C(O)C1-6фторалкила, С3-10циклоалкила, гетероциклоалкила, гетероарила и С6-10арила, и R¹³ не замещен или замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, OR¹⁴, SR¹⁴, NR¹⁵R¹⁶, C1-6алкила, C(O)R¹⁴, C(O)OR¹⁴, C(O)NR¹⁵R¹⁶, S(O)C1-6алкила, SO2C1-6алкила, С6-10арила, гетероарила, С3-10циклоалкила, гетероциклоалкила, C1-6алкилен-С6-10арила, C1-6алкилен-С3-10циклоалкила, C1-6алкиленгетероарила, C1-6алкиленгетероциклоалкила, C1-6алкилен-R¹⁴, C1-6алкилен-OR¹⁴, C1-6алкилен-SR¹⁴ и C1-6алкилен-NR¹⁵R¹⁶;

R¹⁴ выбран из Н, C1-6алкила, C1-6фторалкила, C(O)C1-6алкила, C(O)C1-6фторалкила, С3-10циклоалкила, гетероциклоалкила, С6-10арила, C1-6алкилен-С6-10арила, C1-6алкилен-С3-10циклоалкила и C1-6алкиленгетероциклоалкила, и R¹⁴ не замещен или замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, C1-6алкила, C_1-6фторалкила, ОН, SH, OC_1-6алкила, OC_1-6фторалкила, SC_1-6алкила, SC_1-6фторалкила, NH₂, NHC_1-6алкила, N(C_1-6алкил)(C_1-6алкила), C(O)C_1-6алкила, C(O)C_1-6фторалкила, С(О)ОН, C(O)OC_1-6алкила, C(O)NH₂, C(O)NHC_1-6алкила, C(O)N(C_1-6алкил)(C_1-6алкила), SO₂C_1-6алкила, S(O)C_1-6алкила, С_6-10арила, гетероарила, С_3-10циклоалкила, гетероциклоалкила, C_1-6алкилен-С_6-10арила, C_1-6алкилен-С_3-10циклоалкила, C_1-6алкиленгетероарила, C_1-6алкиленгетероциклоалкила, C_1-6алкилен-OH, C_1-6алкилен-OC_1-6алкила, C_1-6алкилен-SH, C_1-6алкилен-SC_1-6алкила, C_1-6алкилен-NH₂, C_1-6алкилен-NHC_1-6алкила и

C_{1 -6}алкилен-N(C_{1 -6}алкил)(C_{1 -6}алкила);

каждый из R¹⁵ и R¹⁶ независимо выбран из Н, C1-6алкила, C1-6фторалкила, C(O)C1-6алкила, C(O)C1-6фторалкила, С3-10циклоалкила, гетероциклоалкила, С6-10арила, C1-6алкилен-С6-10арила, C1-6алкилен-С3-10циклоалкила и C1-6алкиленгетероциклоалкила и каждый из R¹⁵ и R¹⁶ не замещен или замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-6алкила, C_1-6фторалкила, ОН, SH, OC_1-6алкила, OC_1-6фторалкила, SC_1-6алкила, SC_1-6фторалкила, NH₂, NHC_1-6алкила, N(C_1-6алкил)(C_1-6алкила), C(O)C_1-6алкила, C(O)C_1-6фторалкила, С(О)ОН, C(O)OC_1-6алкила, C(O)NH₂, C(O)NHC_1-6алкила, C(O)N(C_1-6алкил)(C_1-6алкила), SO₂C_1-6алкила, S(O)C_1-6алкила, С_6-10арила, гетероарила, С_3-10циклоалкила, гетероциклоалкила, C_1-6алкилен-С_6-10арила, C_1-6алкилен-С_3-10циклоалкила, C_1-6алкиленгетероарила, C_1-6алкиленгетероциклоалкила, C_1-6алкилен-OH, C_1-6алкилен-OC_1-6алкила, C_1-6алкилен-SH, C_1-6алкилен-SC_1-6алкила, C_1-6алкилен-NH₂, C_1-6алкилен-NHC_1-6алкила и

C_{1 -6}алкилен-N(C_{1 -6}алкил)(C_{1 -6}алкила); или

R¹⁵ и R¹⁶ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-10-членный гетероцикл, незамещенный или замещенный одним или более заместителями, выбранными из галогена, C_1-6алкила, C_1-6фторалкила, ОН, SH, OC_1-6алкила, OC_1-6фторалкила, SC_1-6алкила, SC_1-6фторалкила, NH₂, NHC_1-6алкила, N(C_1-6алкил)(C_1-6алкила), C(O)C_1-6алкила, C(O)C_1-6фторалкила, С(О)ОН, C(O)OC_1-6алкила, C(O)NH₂, C(O)NHC_1-6алкила, C(O)N(C_1-6алкил)(C_1-6алкила), SO₂C_1-6алкила, S(O)C_1-6алкила, С_6-10арила, гетероарила, С_3-10циклоалкила, гетероциклоалкила, C_1-6алкилен-С_6-10арила, C_1-6алкилен-С_3-10циклоалкила, C_1-6алкиленгетероарила, C_1-6алкиленгетероциклоалкила, C_1-6алкилен-OH, C_1-6алкилен-OC_1-6алкила, C_1-6алкилен-SH, C_1-6алкилен-SC_1-6алкила, C_1-6алкилен-NH₂, C_1-6алкилен-NHC_1-6алкила и

C_{1 -6}алкилен-N(C_{1 -6}алкил)(C_{1 -6}алкила);

каждый из X¹ и X² независимо выбран из CR¹⁷ и N;

R¹⁷ выбран из Н, C_1-6алкила и C_1-6фторалкила;

А представляет собой F;

все алкильные и алкиленовые группы необязательно замещены фтором.

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой гетероциклоалкил, незамещенный или замещенный одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, C1-6алкила, C1-6фторалкила, NR⁵R⁶ и C1-6алкилен-NR⁵R⁶, при условии, что R¹ содержит по меньшей мере один атом основного азота. В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой гетероциклоалкил, замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из галогена, C1-6алкила и NR⁵R⁶, при условии, что R¹ содержит по меньшей мере один атом основного азота. В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой гетероциклоалкил, замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из C1-6алкила и NR5R⁶, при условии, что R¹ содержит по меньшей мере один атом основного азота. В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой С5-6гетероциклоалкил, содержащий один или два атома азота, по меньшей мере один из которых является основным.

В некоторых вариантах осуществления R¹ выбран из:

- 14 038109

N

N

N

N

N

N

N

N N

В некоторых вариантах осуществления R¹ выбран из:

В некоторых вариантах осуществления R¹ выбран из:

В некоторых вариантах осуществления R¹ выбран из:

В некоторых вариантах осуществления R¹ выбран из:

В некоторых вариантах осуществления R¹ выбран из:

- 15 038109

В некоторых вариантах осуществления R² выбран из С6-10арила и гетероарила и R² не замещен или замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, C1-6αлкила, C_1-6фторαлкила, =O, OR⁷, SR⁷ и NR⁸R⁹. В некоторых вариантах осуществления R² выбран из С6-10арила и гетероарила и R² не замещен или замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, C1-6алкила, C_1-6фторалкила, =O и NR8R⁹. В некоторых вариантах осуществления R² выбран из С6-10арила и гетероарила и R² не замещен или замещен одним или двумя заместителями, выбранными из галогена, C1-6алкила, C_1-6фторалкила и =O. В некоторых вариантах осуществления R² выбран из фенила и С6-гетероарила, и R² замещен 1-3 заместителями, выбранными из F, CF2H, CF₃ и =O.

В некоторых вариантах осуществления R² выбран из:

или их таутомера.

В некоторых вариантах осуществления R² выбран из:

В некоторых вариантах осуществления R² выбран из

или их таутомера.

В некоторых вариантах осуществления, таутомер группы R² представляет собой

В некоторых вариантах осуществления R² выбран из:

или их таутомера.

В некоторых вариантах осуществления R² выбран из:

- 16 038109

В некоторых вариантах осуществления R² представляет собой

F

В некоторых вариантах осуществления R³ выбран из С6-10арила, гетероарила и гетероциклоалкила и R³ замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, CN, C1-6алкила, C_1-6фторалкила, OR¹⁰, NR11R¹², R¹³, C1-6алкилен-R¹³, OC1-6алкилен-R¹³, C1-6алкилен-NR¹¹R¹², С1-6алкиленOR¹⁰, OC1-6алкилен-NR¹¹R¹², OC1-6алкилен-OR¹⁰, C(O)OR¹⁰ и C(O)NR11R¹². В некоторых вариантах осуществления R³ выбран из С6-10арила, гетероарила и гетероциклоалкила и R³ замещен одним или двумя заместителями, выбранными из галогена, CN, C1-6алкила, C_1-6фторалкила, OR¹⁰, NR11R¹², R¹³, С1-6алкиленR¹³, OC1-6алкилен-R¹³, C1-6алкилен-NR¹¹R¹², C1-6алкилен-OR¹⁰, OC1-6алкилен-NR¹¹R¹² и OC1-6αлкиленOR¹⁰. В некоторых вариантах осуществления R³ выбран из С6-10арила, гетероарила и гетероциклоалкила и R³ не замещен или замещен одним или двумя заместителями, выбранными из галогена, CN, C1-6алкила, OR¹⁰, NR11R¹², R¹³ и OC1-6алкилен-R¹³. В некоторых вариантах осуществления R³ представляет собой гетероарил и R³ замещен одним заместителем, выбранным из галогена, CN, C1-6алкила, OR¹⁰, NR11R¹², R¹³ и OC1-6алкилен-R¹³. В некоторых вариантах осуществления R³ представляет собой гетероарил и R³ замещен одним заместителем, выбранным из R¹³. В некоторых вариантах осуществления R³ представляет собой фенил. В некоторых вариантах осуществления R³ выбран из моноциклического С5-6гетероциклоалкила и моноциклического С_5-6гетероарила. В некоторых вариантах осуществления R³ выбран из фенила, пиримидинила, пиридинила, дигидропиридина, дигидпропирролила, азиридинила, оксиранила, фуранила, тиенила, тииранила, азетидинила, оксетанила, тиетанила, пирролидинила, пирролинила, имидазолидинила, пиразолидинила, пиразолинила, диоксоланила, сульфоланила, 2,3-дигидрофуранила, 2,5-дигидрофуранила, тетрагидрофуранила, тиофанила, пиперидинила, 1,2,3,6-тетрагидропиридинила, пиперазинила, морфолинила, тиоморфолинила, пиранила, тиопиранила, 2,3-дигидропиранила, тетрагидропиранила, 1,4-дигидропиридинила, 1,4-диоксанила, 1,3-диоксанила, диоксанила, гомопиперидинила, 2,3,4,7-тетрагидро-1 Н-азепинила, гомопиперазинила, 1,3-диоксепанила, 4,7-дигидро-1,3-диоксепинила и гексаметиленоксидила. В некоторых вариантах осуществления R³ выбран из фенила, пиридинила, пиримидинила и дигидропиридинила.

В некоторых вариантах осуществления R⁵ и R⁶ независимо выбраны из Н, C1-6алкила и гетероциклоалкила. В некоторых вариантах осуществления R⁵ и R⁶ независимо выбраны из Н и C1-6алкила. В некоторых вариантах осуществления R⁵ и R⁶ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-10-членный гетероцикл, незамещенный или замещенный одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена и C_1-6αлкила. В некоторых вариантах осуществления R⁵ и R⁶ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-10-членный гетероцикл, который является незамещенным.

В некоторых вариантах осуществления R¹⁰ выбран из Н, C1-6алкила, C1-6фторалкила, C(O)C16алкила, С3-10циклоалкила, гетероциклоалкила, С6-10арила, гетероарила, C1-6алкилен-С3-10циклоалкила, ϋμ 6алкилен-С6-10арила, С1-6алкиленгетероарила и С1-6алкиленгетероциклоалкила. В некоторых вариантах осуществления R¹⁰ выбран из Н, С1-6алкила, С_1-6фторалкила, С_3-10циклоалкила, гетероциклоалкила, C_{b 6}алкилен-С_3-10циклоалкила и С_1-6алкиленгетероциклоалкила. В некоторых вариантах осуществления R¹⁰ выбран из Н, С1-6алкила, С1-6фторалкила, гетероциклоалкила и С1-6алкилен-С3-10циклоалкила. В некоторых вариантах осуществления R¹⁰ выбран из С1-6алкила и С_1-6фторалкила. В некоторых вариантах осуществления R¹⁰ не замещен или замещен моноциклическим гетероциклоалкилом, выбранным из дигидропиридинила, пиридинила, пиримидинила, азиридинила, оксиранила, тииранила, азетидинила, оксетанила, тиетанила, пирролидинила, пирролинила, имидазолидинила, пиразолидинила, пиразолинила, диоксоланила, сульфоланила, 2,3-дигидрофуранила, 2,5-дигидрофуранила, тетрагидрофуранила, тиофанила, пиперидинила, 1,2,3,6-тетрагидропиридинила, пиперазинила, морфолинила, тиоморфолинила, пиранила, тиопиранила, 2,3-дигидропиранила, тетрагидропиранила, 1,4-дигидропиридинила, 1,4-диоксанила, 1,3-диоксанила, диоксанила, гомопиперидинила, 2,3,4,7-тетрагидро-1Н-азепинила, гомопиперазинила, 1,3-диоксепанила, 4,7-дигидро-1,3-диоксепинила и гексаметиленоксидила. В некоторых вариантах осуществления R¹⁰ представляет собой морфолинил.

В некоторых вариантах осуществления каждый из R¹¹ и R¹² независимо выбран из Н, С1-10алкила, С1-10фторалкила, C(O)C1-6алкила, С3-10циклоалкила, гетероциклоалкила, гетероарила, С6-10арила, С1-6алкилен-С3-10циклоалкила, С1-6алкилен-С6-10арила, С1-6алкиленгетероарила и С1-6алкиленгетероциклоалкила. В некоторых вариантах осуществления каждый из R¹¹ и R¹² независимо выбран из Н, С1-10алкила, С_3-10циклоалкила, гетероциклоалкила, С_1-6алкилен-С_3-10циклоалкила и С_1-6алкиленгетероциклоалкила. В некоторых вариантах осуществления каждый из R¹¹ и R¹² независимо выбран из Н, С_1-10алкила и С_3-10циклоалкила. В некоторых вариантах осуществления R¹¹ и R¹² вместе с атомом азота, к

- 17 038109 которому они присоединены, образуют 3-10-членный гетероцикл, который является незамещенным.

В некоторых вариантах осуществления R¹³ выбран из C(O)C1-6алкила, С3-10циклоалкила, гетероциклоалкила, гетероарила и С6-10арила. В некоторых вариантах осуществления R¹³ выбран из С3-10циклоалкила и гетероциклоалкила. В некоторых вариантах осуществления R¹³ представляет собой гетероциклоалкил. В некоторых вариантах осуществления R¹³ не замещен или замещен моноциклическим гетероциклоалкилом, выбранным из азиридинила, оксиранила, тииранила, азетидинила, оксетанила, тиетанила, пирролидинила, пирролинила, имидазолидинила, пиразолидинила пиразолинила, диоксоланила, сульфоланила, 2,3-дигидрофуранила, 2,5-дигидрофуранила, тетрагидрофуранила, тиофанила, пиперидинила, 1,2,3,6-тетрагидропиридинила, пиперазинила, морфолинила, тиоморфолинила, пиранила, тиопиранила, 2,3-дигидропиранила, тетрагидропиранила, 1,4-дигидропиридинила, 1,4-диоксанила, 1,3-диоксанила, диоксанила, гомопиперидинила, 2,3,4,7-тетрагидро-1H-азепинила, гомопиперазинила, 1,3-диоксепанила, 4,7-дигидро-1,3-диоксепинила и гексаметиленоксидила. В некоторых вариантах осуществления R¹³ представляет собой морфолинил.

В некоторых вариантах осуществления каждый из X¹ и X² независимо выбран из CR и N, где R¹⁷ выбран из Н и C_1-6αлкила. В некоторых вариантах осуществления X1 и X², оба, представляют собой CR¹⁷, где R¹⁷ представляет собой Н. В некоторых вариантах осуществления один из X¹ и X² представляет собой CR¹⁷ и другой из X¹ и X² представляет собой N, где R¹⁷ представляет собой Н.

В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) выбрано из: 4-фтор-К-[4-фтор-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-[3-(морфолин-4илметил)фенил] фенил] -3,5 -диметилбензамида;

- 18 038109

N- [4-фтор-2-(4-метилпиперазин-1 -ил)-5 - [3 -(морфолин-4-илметил)фенил] фенил] -6оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пир идин-3 -карбоксамида;

Т4-[4-фтор-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)фенил]6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пир идин-3-карбоксамида;

Т4-[4-фтор-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-(6-морфолин-4-илпиридин-3-ил)фенил]-6оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пир идин-3 -карбоксамида;

N- [5 -(1,3 -бензодиоксол-5 -ил)-4-фтор-2-(4-метилпиперазин-1 -ил)фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1 Н-пир идин-3-карбоксамида;

Н-[2-[(ЗК)-3,4-диметилпиперазин-1-ил]-4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5ил)фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пир идин-3 -карбоксамида;

Т4-[2-[(38)-3,4-диметилпиперазин-1-ил]-4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5ил)фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пир идин-3 -карбоксамида;

Н-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(ЗК, 5 8)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пир идин-3 -карбоксамида;

Н-[4-фтор-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-(2-пирролидин-1-илпиримидин-5ил)фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пир идин-3 -карбоксамида;

N- [5 - [2-(циклопропиламино)пиримидин-5 -ил] -4-фтор-2-(4-метилпиперазин-1 ил)фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пир идин-3 -карбоксамида;

Н-[5-[2-(циклогексиламино)пиримидин-5-ил]-4-фтор-2-(4-метилпиперазин-1ил)фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пир идин-3 -карбоксамида;

Н-[5-(2-этоксипиримидин-5-ил)-4-фтор-2-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-6-оксо4-(трифторметил)-1 Н-пир идин-3-карбоксамида;

Н-[4-фтор-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-(2-метилпиримидин-5-ил)фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1 Н-пир идин-3-карбоксамида;

N- [5 - [6-(циклогексиламино)пир идин-3 -ил] -4-фтор-2-(4-метилпиперазин-1 ил)фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пир идин-3 -карбоксамида;

Н-[4-фтор-5-(2-гидроксипиримидин-5-ил)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-6оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пир идин-3 -карбоксамида;

И-[5-(2-цианопиримидин-5-ил)-4-фтор-2-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1 Н-пир идин-3-карбоксамида;

Н-[4-фтор-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-[2-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-5ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пир идин-3 -карбоксамида;

Н-[4-фтор-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-пиримидин-5-илфенил]-6-оксо-4(трифторметил)-! Н-пир идин-3-карбоксамида;

- 19 038109

М-[5-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-4-фтор-2-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-6оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пир идин-3 -карбоксамида;

4-(дифторметил)-М-[4-фтор-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-(2-морфолин-4илпиримидин-5-ил)фенил]-6-оксо-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

М-[2-[3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]-4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин5-ил)фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

М-[5-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-4-фтор-2-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-6оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пир идин-3 -карбоксамида;

N- [4-фтор-2-(4-метилпиперазин-1 -ил)-5 -(1,2,3,6-тетрагидропир идин-4-ил)фенил] -6оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пир идин-3 -карбоксамида;

4-фтор-М-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(ЗК,58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -3 -метилбензамида;

6-ацетамидо-М-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(ЗК,58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -4-(трифторметил)пиридин-3 -карбоксамида;

4-фтор-Н-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(ЗК,58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -3,5 -диметилбензамида;

Ь1-[4-фтор-5-(4-морфолин-4-илфенил)-2-[(ЗК,58)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пир идин-3 -карбоксамида;

N- [4-фтор-2-(4-метилпиперазин-1 -ил)-5 - [6-(оксан-4-илокси)пир идин-3 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пир идин-3-карбоксамида;

Н-[5-(2-цианопиримидин-5-ил)-4-фтор-2-[(38,5К)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пир идин-3 -карбоксамида;

Н-[4-фтор-5-(6-морфолин-4-илпиридин-3-ил)-2-[(38,5К)-3,4,5-триметилпиперазин1 -ил] фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пир идин-3 -карбоксамида;

Н-[4-фтор-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-[(38,5К)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пир идин-3 -карбоксамида;

4-(дифторметил)-Н-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(38,5К)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-1 Н-пир идин-3 -карбоксамида;

Н-[4-фтор-5-пиридин-3-ил-2-[(ЗК,58)-3,4,5-триметилпипераз ин-1-ил]фенил]-6оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пир идин-3 -карбоксамида;

Н-[4-фтор-5-пиридин-4-ил-2-[(ЗК,58)-3,4,5-триметилпипераз ин-1-ил]фенил]-6оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пир идин-3 -карбоксамида;

Н-[2-[(ЗК)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]-4-фтор-5-(2-морфолин-4илпиримидин-5-ил)фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

- 20 038109

Х-[2-[(38)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]-4-фтор-5-(2-морфолин-4илпиримидин-5-ил)фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

Н-[5-[6-(циклопропилметокси)пиридин-3-ил]-4-фтор-2-[(38,5К)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пир идин-3 -карбоксамида;

Х-[5-[2-(диметиламино)пиримидин-5-ил]-4-фтор-2-(4-метилпиперазин-1ил)фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пир идин-3 -карбоксамида;

N- [4-фтор-2-(4-метилпиперазин-1 -ил)-5-[6-(морфолин-4-илметил)пиридин-3ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пир идин-3 -карбоксамида;

Н-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(ЗК, 5 8)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -3 -(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(2', 6-дифтор-4-(4-метилпиперазин-1 -ил)-5 '-(морфолинометил)- [1,1 -бифенил] -3 -ил)-6оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-З -карбоксамида;

N-(3 '-((циклопентил амино)метил)-6-фтор-4-(4-метилпиперазин-1 -ил)- [1,1 '-бифенил]-3 ил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-З -карбоксамида;

N-(4-(3,4-диметилпиперазин-1 -ил)-6-фтор-3 '-(морфолинометил)- [1,1 -бифенил] -3 -ил)-6оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-З -карбоксамида;

Н-(4-фтор-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-(2-морфолинопиридин-4-ил)фенил)-6-оксо-4(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-З -карбоксамида;

Н-(4-фтор-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-(5-(морфолинометил)пиридин-3-ил)фенил)-6оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-З -карбоксамида;

М-(4-фтор-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-(5-(((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)амино)метил)пиридин-3 -ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-З карбоксамида;

(К)-Н-(4-фтор-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-(5-(((тетрагидрофуран-3ил)амино)метил)пиридин-3 -ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-З карбоксамида;

(R)-N-(4-(3,4-диметилпиперазин-1 -ил)-6-фтор-3 '-(морфолинометил)- [1,1 -бифенил] -3 ил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-З -карбоксамида;

(S)-N-(4-(3,4-диметилпиперазин-1 -ил)-6-фтор-3 '-(морфолинометил)- [1,1 -бифенил] -3 ил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-З -карбоксамида;

Ν-(6-φτορ-3 '-(морфолинометил)-4-((ЗК, 5 S)-3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил)-[ 1, Гбифенил]-3 -ил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-З -карбоксамида;

N-(4-(3-(диметиламино)пирролидин-1 -ил)-6-фтор-3 '-(морфолинометил)- [1,1 '-бифенил]3 -ил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-З -карбоксамида;

- 21 038109

Х-[4-фтор-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-(2-морфолин-4-илпиридин-4-ил)фенил]-6оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пир идин-3 -карбоксамида;

2-(дифторметил)-М-(5 -(2-((2 S, 6R)-2,6-диметилморфолино)пиримидин-5 -ил)-2-((8)3,4-диметилпиперазин-1-ил)-4-фторфенил)-4-фторбензамида;

N-[5-(l,3-бeнзoдиoκcoл-5-ил)-4-φτop-2-[(ЗR,5S)-3,4,5-τpимeτилπиπepaзин-lил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пир идин-3 -карбоксамида;

Н-[5-(6-ацетамидопиридин-3-ил)-4-фтор-2-[(ЗЩ58)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пир идин-3 -карбоксамида;

Н-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(ЗЩ58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -4-метокси-6-оксо-1 Н-пир идин-3 -карбоксамида;

N- [5 - [2-(циклопропил метокси)пиридин-4-ил] -4-фтор-2- [(3R, 5 S)-3,4,5 триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пир идин-3 -карбоксамида;

N- [5 - [2- [(цикло гексиламино)метил] фенил] -4-фтор-2- [(3R, 5 S)-3,4,5 триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пир идин-3 -карбоксамида;

Н-[5-(3-хлор-4-морфолин-4-илфенил)-4-фтор-2-[(ЗЩ58)-3,4,5-триметилпиперазин1 -ил] фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пир идин-3 -карбоксамида;

Н-[5-(3,4-дигидро-2Н-1,5-бензодиоксепин-7-ил)-4-фтор-2-[(ЗЮ58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пир идин-3 -карбоксамида;

N-[5-(2,3-дигидpo-l,4-бeнзoдиoκcин-6-ил)-4-φτop-2-[(ЗR, 5 8)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пир идин-3 -карбоксамида;

N-[4-φτop-5-(4-мeτил-2,3-дигидpo-l,4-бeнзoκcaзин-7-ил)-2-[(ЗR, 5 8)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пир идин-3 -карбоксамида;

Н-[5-(2-ацетамидопиримидин-5-ил)-4-фтор-2-[(ЗЩ58)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пир идин-3 -карбоксамида;

Н-[4-фтор-5-(1-фенил-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил)-2-[(ЗЮ58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пир идин-3 -карбоксамида;

N-[4-φτop-5-(2-мopφoлин-4-илπиpимидин-5-ил)-2-[(ЗR, 5 8)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] бензамида;

4-фтор-М-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(ЗЩ58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -3 -метоксибензамида;

3,5-диxлop-N-[4-φτop-5-(2-мopφoлин-4-илπиpимидин-5-ил)-2-[(ЗR,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] бензамида;

Н-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(ЗЩ58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пир идазин-3 -карбоксамида;

- 22 038109

N-[4-φτop-5-(2-мopφoлин-4-илπиpимидин-5-ил)-2-[(ЗR)-3,4-димeτилπиπepaзин-l ил] фенил] бензамида;

N-[4-φτop-5-(2-мopφoлин-4-илπиpимидин-5-ил)-2-[(ЗR)-3,4-димeτилπиπepaзин-lил] фенил] фуран-2-карбоксамида;

N-[4-φτop-5-(2-мopφoлин-4-илπиpимидин-5-ил)-2-[(ЗR)-3,4-димeτилπиπepaзин-lил] фенил] пиридин-3 -карбоксамида;

М-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиридин-4-ил)-2-[(ЗР1,58)-3,4,5-триметилпиперазин1 -ил] фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пир идин-3 -карбоксамида;

Н-[4-фтор-5-[6-(2-метоксиэтокси)пиридин-3-ил]-2-[(3^58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пир идин-3 -карбоксамида;

N-[4-φτop-5-(3-мopφoлин-4-илφeнил)-2-[(ЗR,5S)-3,4,5-τpимeτилπиπepaзин-lил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пир идин-3 -карбоксамида;

Н-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3^58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -2-метоксибензамида;

2-xлop-4-φτop-N-[4-φτop-5-(2-мopφoлин-4-илπиpимидин-5-ил)-2-[(ЗR, 5 8)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] бензамида;

5-φτop-N-[4-φτop-5-(2-мopφoлин-4-илπиpимидин-5-ил)-2-[(ЗR, 58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -2-(трифторметил)бензамида;

N-[4-φτop-5-(2-мopφoлин-4-илπиpимидин-5-ил)-2-[(ЗR, 5 8)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -3 -метоксибензамида;

N-[4-φτop-5-[4-(2-мeτoκcиэτoκcи)φeнил]-2-[(ЗR,5S)-3,4,5-τpимeτилπиπepaзин-lил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пир идин-3 -карбоксамида;

^-[5-[5-хлор-6-(2-метилпропокси)пиридин-3-ил]-4-фтор-2-[(ЗК,58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пир идин-3 -карбоксамида;

N- [5 - [3 -хлор-4-(цикло пропилмето кси)фенил] -4-фтор-2- [(3R, 5 S)-3,4,5 триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пир идин-3 -карбоксамида;

Н-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3^58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -1 -метил-6-оксо-4-(трифторметил)пир идин-3 карбоксамида;

N- [5 -(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-4-фтор-2- [(3R, 58)-3,4,5 -триметилпиперазин-1 ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пир идин-3 -карбоксамида;

Н-[4-фтор-2-[(3^58)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]-5-(1,2,3,6-тетрагидропиридин· 4-ил)фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пир идин-3 -карбоксамида;

N-[4-φτop-5-(2-мopφoлин-4-илπиpимидин-5-ил)-2-[(ЗR)-3,4-димeτилπиπepaзин-lил] фенил] -3 -(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-карбоксамида;

- 23 038109

4-фтор-М-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(ЗК)-3,4диметилпиперазин-1 -ил] фенил]-3,5 -диметилбензамида;

Н-[5-(3-хлор-5-циано-4-гидроксифенил)-4-фтор-2-[(ЗК,58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пир идин-3 -карбоксамида; 18Г-[5-(5-циано-6-фенилметоксипиридин-3-ил)-4-фтор-2-[(ЗК,58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пир идин-3 -карбоксамида; ^[5-(4-цианофенил)-4-фтор-2-[(ЗК,58)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пир идин-3 -карбоксамида;

Н-[4-фтор-5-[6-(оксан-4-илокси)пиридин-3-ил]-2-[(ЗК, 58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пир идин-3 -карбоксамида;

Н-[5-(3-цианофенил)-4-фтор-2-[(ЗК,58)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пир идин-3 -карбоксамида;

Н-[5-[2-(диметиламино)пиримидин-5-ил]-4-фтор-2-[(ЗК,58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пир идин-3 -карбоксамида;

Н-[5-(5,6-диметоксипиридин-3-ил)-4-фтор-2-[(ЗК,58)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пир идин-3 -карбоксамида;

Н-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(ЗК,58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -1,3 -бензодиоксол-4-карбоксамида;

Н-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(ЗК,58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -4-метоксибензамида;

4-фтор-Н-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(ЗК, 58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] бензамида;

Н-[4-фтор-5-(3-фтор-5-морфолин-4-илфенил)-2-[(ЗК,58)-3,4,5-триметилпиперазин1 -ил] фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пир идин-3 -карбоксамида;

2-хлор-Н-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(ЗК, 58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] бензамида;

2-фтор-Н-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(ЗК, 58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -3 -метоксибензамида;

3,4-дифтор-М-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(ЗК,58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] бензамида;

Н-[4-фтор-5-(4-метоксифенил)-2-[(ЗК, 58)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил] фенил]-6оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пир идин-3 -карбоксамида;

N- [5 - [4-(циклопропилметокси)фенил] -4-фтор-2- [(3R, 5 S)-3,4,5 -триметилпиперазин1 -ил] фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пир идин-3 -карбоксамида;

- 24 038109

Х-[4-фтор-5-(4-пирролидин-1-илфенил)-2-[(ЗК,58)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

3-ацетамидо-М-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(ЗЩ58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] бензамида;

N-[4-φτop-5-(2-мopφoлин-4-илπиpимидин-5-ил)-2-[(ЗR)-3,4-димeτилπиπepaзин-lил] фенил] -1 -метилиндазол-3 -карбоксамида;

N-[4-φτop-5-(4-мopφoлин-4-илφeнил)-2-[(ЗR)-3,4-димeτилπиπepaзин-l-ил]φeнил]1 -метилиндазол-3 -карбоксамида;

N-[4-φτop-5-[3-[[мeτил(oκceτaн-3-ил)aминo]мeτил]φeнил]-2-[(ЗR, 5 8)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пир идин-3 -карбоксамида;

Х-[4-фтор-5-[3-[(4-фторпиперидин-1-ил)метил]фенил]-2-[(ЗК,58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пир идин-3 -карбоксамида;

Н-[2-(3,4,6,7,9,9а-гексагидро-1Н-пиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8-ил)-4-фтор-5-(2морфолин-4-илпиримидин-5-ил)фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3карбоксамида;

N-[4-φτop-5-(2-мopφoлин-4-илπиpимидин-5-ил)-2-[(ЗR)-3,4-димeτилπиπepaзин-lил] фенил] -1 -метилпиразол-4-карбоксамида;

N-[4-φτop-5-(4-мopφoлин-4-илφeнил)-2-[(ЗR)-3,4-димeτилπиπepaзин-l-ил]φeнил]1 -метилпиразол-4-карбоксамида;

Н-[5-(5-циано-6-гидроксипиридин-3-ил)-4-фтор-2-[(ЗК, 5 8)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пир идин-3 -карбоксамида;

N-[4-φτop-5-(3-φτop-4-мopφoлин-4-илφeнил)-2-[(ЗR,5S)-3,4,5-τpимeτилπиπepaзин1 -ил] фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пир идин-3 -карбоксамида;

N- [5 - [3 -(циклопропилмето кси)фенил] -4-фтор-2- [(3R, 5 S)-3,4,5 -триметилпиперазин1 -ил] фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пир идин-3 -карбоксамида;

3-(диметиламино)-Н-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(ЗК,58)-3,4,5 триметилпиперазин-1 -ил] фенил] бензамида;

Н-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(ЗЩ58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -1,3 -оксазол-4-карбоксамида;

N-[4-φτop-5-(2-мopφoлин-4-илπиpимидин-5-ил)-2-[(ЗR)-3,4-димeτилπиπepaзин-lил] фенил] -1 -метил-6-оксо-4-(трифторметил)пир идин-3 -карбоксамида;

N-[4-φτop-5-(4-мopφoлин-4-илφeнил)-2-[(ЗR)-3,4-димeτилπиπepaзин-l-ил]φeнил]1 -метил-6-оксо-4-(трифторметил)пир идин-3 -карбоксамида;

N-[4-φτop-5-(2-πpoπaн-2-илoκcиπиpимидин-5-ил)-2-[(ЗR, 5 8)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пир идин-3 -карбоксамида;

- 25 038109

Х-[5-(6-цианопиридин-3-ил)-4-фтор-2-[(ЗК,58)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пир идин-3 -карбоксамида;

М-[5-(6-циано-5-метилпиридин-3-ил)-4-фтор-2-[(ЗК,58)-3,4,5-триметилпиперазин1 -ил] фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пир идин-3 -карбоксамида;

Х-[5-(2-цианопиридин-4-ил)-4-фтор-2-[(ЗК,58)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пир идин-3 -карбоксамида;

Н-[4-фтор-5-[2-метокси-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]-2-[(ЗК, 58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пир идин-3 -карбоксамида;

Н-[4-фтор-5-(2-метокси-6-метилпиридин-4-ил)-2-[(ЗК, 58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пир идин-3 -карбоксамида;

Н-[4-фтор-5-[6-метокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-2-[(ЗК, 5 8)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пир идин-3 -карбоксамида;

4-циано-18Г-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(ЗК, 58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-метоксипиридин-З -карбоксамида;

3-хлор-М-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(ЗК, 5 8)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] бензамида;

2,6-дихлор-М-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(ЗК,58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] бензамида;

3-хлор-2-фтор-М-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(ЗК, 5 8)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] бензамида;

Н-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(ЗК, 5 8)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил]фенил]-2-(трифторметил)бензамида;

Н-[5-[6-(диметиламино)пиридин-3-ил]-4-фтор-2-[(ЗК, 58)-3,4,5-триметилпиперазин1 -ил] фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пир идин-3 -карбоксамида;

трет-бутил 4- [2-фтор-5 -[ [6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3-карбонил]амино]4- [(3R, 5 S)-3,4,5 -триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -3,6-дигидро-2Н-пиридин-1 карбоксилата;

Ν-[4-φτορ-2-[(3Κ,58)-3,4,5-триметилпипераз ин-1-ил]-5-[4(трифторметил)фенил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

Н-[4-фтор-2-[(ЗК,58)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]-5-[4(трифторметокси)фенил] фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пир идин-3-карбоксамида;

Н-[4-фтор-5-фенил-2-[(ЗК,58)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1 Н-пир идин-3-карбоксамида;

Н-[5-(4-хлорфенил)-4-фтор-2-[(ЗК, 58)-3,4,5-тр иметилпипераз ин- 1-ил]фенил]-6оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пир идин-3 -карбоксамида;

- 26 038109

М-[4-фтор-5-(6-метилпиридазин-4-ил)-2-[(ЗИ.,58)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

Н-[4-фтор-5-[1-(2-метилпропил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил]-2-[(3^58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пир идин-3 -карбоксамида;

N- [5 - [ 1 -(циклопропилметил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил] -4-фтор-2- [(3R, 5 S)3,4,5 -триметилпиперазин-1 -ил] фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пир идин-3 карбоксамида;

Ν-[4-φτορ-2-[(3Κ,58)-3,4,5-триметилпипераз ин-1-ил]-5-[1-(3,3,3-трифторпропил)3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пир идин-3 карбоксамида;

Н-[4-фтор-5-[1-[(4-фторфенил)метил]-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил]-2-[(3^58)3,4,5 -триметилпиперазин-1 -ил] фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пир идин-3 карбоксамида;

Н-[4-фтор-5-[1-(пиридин-3-илметил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил]-2-[(ЗК,58)3,4,5 -триметилпиперазин-1 -ил] фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пир идин-3 карбоксамида;

Ν-[4-φτορ-2-[(3Κ,58)-3,4,5-триметилпипераз ин-1-ил]-5-[1-(тиофен-3-илметил)-3,6дигидро-2Н-пиридин-4-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

^-[5-[5-(циклопропилметокси)пиридин-3-ил]-4-фтор-2-[(ЗК,58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пир идин-3 -карбоксамида;

N- [4-фтор-5 -(6-гидроксипир идин-3 -ил)-2-[(3R, 5 S)-3,4,5 -триметилпиперазин-1 ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пир идин-3 -карбоксамида;

Н-[4-фтор-5-(2-пиперазин-1-илпиримидин-5-ил)-2-[(3^58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пир идин-3 -карбоксамида;

3-хлор-5-фтор-Н-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3^58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] бензамида;

3,5-диφτop-N-[4-φτop-5-(2-мopφoлин-4-илπиpимидин-5-ил)-2-[(ЗR,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] бензамида;

N-[4-φτop-5-[2-[(2R,6S)-2,6-димeτилмopφoлин-4-ил]πиpимидин-5-ил]-2-[(ЗS,5R)3,4,5 -триметилпиперазин-1 -ил] фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пир идин-3 карбоксамида;

Ν-[4-φτορ-2-[(3^58)-3,4,5-триметилпипераз ин-1-ил]-5-[1-(1,3-тиазол-2-илметил)3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пир идин-3 карбоксамида;

- 27 038109

Ν- [4-φτορ-5 -[ 1 - [(2-метил-1,3 -оксазол-5 -ил)метил] -3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил] -2[(3R, 5 S)-3,4,5 -триметилпиперазин-1 -ил] фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пир идин-3 карбоксамида;

N- [4-фтор-5 -[ 1 - [(1 -метилпиразол-4-ил)метил] -3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил] -2[(3R, 5 S)-3,4,5 -триметилпиперазин-1 -ил] фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пир идин-3 карбоксамида;

Х-[4-фтор-5-[1-[(4-морфолин-4-илфенил)метил]-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил]-2[(3R, 5 S)-3,4,5 -триметилпиперазин-1 -ил] фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пир идин-3 карбоксамида;

N- [4-фтор-5 -[ 1 - [[4-(4-метилпиперазин-1 -ил)фенил] метил] -3,6-дигидро-2Нпиридин-4-ил]-2-[(3^58)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)1 Н-пир идин-3 -карбоксамида;

Н-[4-фтор-5-[1-(оксан-4-илметил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил]-2-[(3^58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пир идин-3 -карбоксамида;

3,5-диxлop-N-[4-φτop-5-(2-мopφoлин-4-илπиpимидин-5-ил)-2-[(ЗR)-3(диметиламино)пирролидин-1 -ил] фенил] бензамида;

3,5-диxлop-N-[4-φτop-5-(4-мopφoлин-4-илφeнил)-2-[(ЗR)-3(диметиламино)пирролидин-1 -ил] фенил] бензамида;

Н-[5-(5-циано-6-морфолин-4-илпиридин-3-ил)-4-фтор-2-[(3^58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пир идин-3 -карбоксамида;

Н-[4-фтор-5-(5-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3-ил)-2-[(3^58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пир идин-3 -карбоксамида;

Н-[5-(2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-4-фтор-2-[(3^58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пир идин-3 -карбоксамида;

N-[4-φτop-2-[(ЗR, 58)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]-5-[5-(трифторметил)пиридин3 -ил] фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пир идин-3 -карбоксамида;

Н-[5-[5-(трет-бутилкарбамоил)пиридин-3-ил]-4-фтор-2-[(3^58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пир идин-3 -карбоксамида;

3-хлор-М-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3^58)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил]фенил]-5-(трифторметил)бензамида;

3-фтор-Х-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3^58)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил]фенил]-5-(трифторметил)бензамида;

N-[4-φτop-5-(4-мopφoлин-4-илφeнил)-2-[(ЗR)-3-(димeτилaминo)πиppoлидин-lил] фенил] -1 Н-пиразол-4-карбоксамида;

- 28 038109

Т4-[4-фтор-5-(5-метилпиридин-3-ил)-2-[(ЗК,58)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пир идин-3 -карбоксамида;

Х-[5-(5-карбамоилпиридин-3-ил)-4-фтор-2-[(ЗК,58)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пир идин-3 -карбоксамида;

Ν-[4-φτορ-2-[(3Κ,58)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]-5-[5-(трифторметил)пиридин3 -ил] фенил]-1 -метил-6-оксо-4-(трифторметил)пир идин-3 -карбоксамида;

Х-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(ЗК)-3,4-диметилпиперазин-1ил] фенил] -4-метил-1,3 -тиазол-2-карбоксамида;

2-[(диметиламино)метил]-М-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(ЗК)3,4-диметилпиперазин-1 -ил] фенил] -1,3 -тиазол-4-карбоксамида;

4-хлор-М-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(ЗК)-3,4диметилпиперазин-1 -ил]фенил]- 1Н-пиразол-3-карбоксамида;

Х-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(ЗК)-3(диметиламино)пирролидин-1 -ил] фенил]-1 -метил-6-оксо-4-(трифторметил)пир идин-3 карбоксамида;

Х-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(ЗК)-3(диметиламино)пирролидин-1 -ил] фенил]-3 -(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-карбоксамида

Х-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(ЗК,58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -3 -(трифторметил)бензамида;

Х-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(ЗК,58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -4-(трифторметил)пиримидин-5 -карбоксамида;

Х-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(ЗК,58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -4-(трифторметил)-1,3 -тиазол-5 -карбоксамида;

2-фтор-М-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(ЗК,58)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил]фенил]-5-(трифторметил)бензамида;

3-фтор-М-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(ЗК,58)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил]фенил]-5-метоксибензамида;

3,5-дихлор-Х-[4-фтор-5-(4-морфолин-4-илфенил)-2-[(ЗК, 5 8)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] бензамида;

Х-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(ЗК)-3,4-диметилпиперазин-1ил] фенил] -1 -метилпиразол-3 -карбоксамида;

Х-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(ЗК)-3,4-диметилпиперазин-1ил] фенил] -1 Н-пиразол-3 -карбоксамида;

Х-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(ЗК)-3,4-диметилпиперазин-1ил] фенил] -2-метил-1,3 -тиазол-4-карбоксамида;

- 29 038109

N-[4-φτop-5-(2-мopφoлин-4-илπиpимидин-5-ил)-2-[(ЗR)-3,4-димeτилπиπepaзин-l ил] фенил] -2-метил-1,3 -тиазол-5-карбоксамида;

N-[5-(6-aцeτaмидoπиpидин-3-ил)-4-φτop-2-[(ЗR)-3,4-димeτилπиπepaзин-lил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пир идин-3 -карбоксамида;

N-[5-(2-циaнoπиpимидин-5-ил)-4-φτop-2-[(ЗR)-3,4-димeτилπиπepaзин-l-ил]φeнил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пир идин-3 -карбоксамида;

N-[5-[6-(циκлoπpoπилмeτoκcи)πиpидин-3-ил]-4-φτop-2-[(ЗR)-3,4диметилпиперазин-1 -ил] фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пир идин-3 -карбоксамида;

N-[4-φτop-5-(2-мopφoлин-4-илπиpимидин-5-ил)-2-[(ЗR)-3,4-димeτилπиπepaзин-lил] фенил] -2-метил-4-(трифторметил)-1,3 -тиазол-5 -карбоксамида;

3,5-диxлop-N-[4-φτop-5-(2-мopφoлин-4-илπиpимидин-5-ил)-2-[(ЗR)-3,4диметилпиперазин-1 -ил] фенил] бензамида;

N-[4-φτop-5-(3-φτop-4-мopφoлин-4-илφeнил)-2-[(ЗR)-3,4-димeτилπиπepaзин-lил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пир идин-3 -карбоксамида;

N-[4-φτop-5-[2-[(2R,6S)-2,6-димeτилмopφoлин-4-ил]πиpимидин-5-ил]-2-[(ЗR)-3,4диметилпиперазин-1 -ил] фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пир идин-3 -карбоксамида;

4-фтор-М-[4-фтор-5-[2-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)пиримидин-5-ил]-2-[(ЗЩ58)3,4,5 -триметилпиперазин-1 -ил] фенил]-2-(трифторметил)бензамида;

N-[4-φτop-5-(4-мopφoлин-4-илφeнил)-2-[(ЗR, 58)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил] фенил] -1 -метил-6-оксо-4-(трифторметил)пир идин-3 -карбоксамида;

N-[5-(5-циaнoπиpидин-3-ил)-4-φτop-2-[(ЗR,5S)-3,4,5-τpимeτилπиπepaзин-lил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пир идин-3 -карбоксамида;

Н-[5-(5-хлорпиридин-3-ил)-4-фтор-2-[(ЗЩ58)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пир идин-3 -карбоксамида;

N-[5-(2-циκлoгeκcилoκcиπиpидин-3-ил)-4-φτop-2-[(ЗR,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пир идин-3 -карбоксамида;

N- [4-фтор-5 -[ 1 - [2-(4-метоксифенил)ацетил] -3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил]-2[(3R, 5 S)-3,4,5 -триметилпиперазин-1 -ил] фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3 карбоксамида;

N-[4-φτop-5-[6-(2-мeτoκcиэτoκcи)πиpидин-3-ил]-2-[(ЗR, 5 8)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -1 -метил-6-оксо-4-(трифторметил)пир идин-3 карбоксамида;

Т4-[4-фтор-5-(2-пирролидин-1-илпиримидин-5-ил)-2-[(ЗЩ58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -1 -метил-6-оксо-4-(трифторметил)пир идин-3 карбоксамида;

- 30 038109

М-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(ЗИ., 58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -3 -(трифторметил)тиофен-2-карбоксамида;

3,5-дихлор-4-фтор-Н-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(ЗК,58)3,4,5 -триметилпиперазин-1 -ил] фенил] бензамида;

2,3-дихлор-Н-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(ЗК, 5 8)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] бензамида;

Н-[4-фтор-5-[3-[[метил(оксетан-3-ил)амино]метил]фенил]-2-[(ЗК)-3,4диметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

Н-[5-(5-этоксипиридин-3-ил)-4-фтор-2-[(ЗК,58)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пир идин-3 -карбоксамида;

4-(дифторметил)-М-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(ЗК)-3,4диметилпиперазин-1 -ил] фенил]-1 -метил-6-оксопир идин-3-карбоксамида;

Н-[5-(6-ацетамидопиридин-3-ил)-4-фтор-2-[(ЗК)-3,4-диметилпиперазин-1ил] фенил] -4-(дифторметил)-1 -метил-6-оксопиридин-З -карбоксамида;

Н-[5-(2-цианопиримидин-5-ил)-4-фтор-2-[(ЗК)-3,4-диметилпиперазин-1-ил]фенил]· 4-(дифторметил)-1 -метил-6-оксопиридин-З -карбоксамида;

Н-[5-[6-(диметиламино)пиридин-3-ил]-4-фтор-2-[(ЗК)-3,4-диметилпиперазин-1ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пир идин-3 -карбоксамида;

Н-[5-[5-циано-6-(диметиламино)пиридин-3-ил]-4-фтор-2-[(ЗК, 5 8)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пир идин-3 -карбоксамида;

Н-[5-[6-(диметиламино)-5-фторпиридин-3-ил]-4-фтор-2-[(ЗК, 5 8)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пир идин-3 -карбоксамида;

Н-[5-(5-хлор-6-морфолин-4-илпиридин-3-ил)-4-фтор-2-[(ЗК,58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пир идин-3 -карбоксамида;

Н-[5-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-7-ил)-4-фтор-2-[(ЗК, 58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пир идин-3 -карбоксамида;

2-(дифторметил)-М-(2-((8)-3,4-диметилпиперазин-1-ил)-4-фтор-5-(2-((8)-2метилморфолино)пиримидин-5-ил)фенил)-4-фторбензамида;

Н-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-(3,3,4-триметилпиперазин-1ил)фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пир идин-3 -карбоксамида;

Н-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиридин-4-ил)-2-[(ЗК,58)-3,4,5-триметилпипераз ин1 -ил] фенил]-1 -метил-6-оксо-4-(трифторметил)пир идин-3 -карбоксамида;

Н-[4-фтор-5-(4-пирролидин- 1-илфенил)-2-[(ЗК, 58)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил] фенил] -1 -метил-6-оксо-4-(трифторметил)пир идин-3 -карбоксамида;

- 31 038109

N- [5 - [4-(циклопропилметокси)фенил] -4-фтор-2- [(3R, 5 S)-3,4,5 -триметилпиперазин1 -ил] фенил]-1 -метил-6-оксо-4-(трифторметил)пир идин-3 -карбоксамида;

2,3-дифтор-Н-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(ЗЕ^58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] бензамида;

2-xлop-4-φτop-N-[4-φτop-5-(2-мopφoлин-4-илπиpимидин-5-ил)-2-[(ЗR)-3,4диметилпиперазин-1 -ил] фенил] бензамида;

N-[5-(l-циκлoπeнτил-3,6-дигидpo-2H-πиpидин-4-ил)-4-φτop-2-[(ЗR, 5 8)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пир идин-3 -карбоксамида;

Н-[4-фтор-5-[1-[1-(4-метоксифенил)этил]-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил]-2[(3R,58)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3карбоксамида;

N- [5 -(1 -бутан-2-ил-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил)-4-фтор-2- [(3R, 5 S)-3,4,5 триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пир идин-3 -карбоксамида;

N-[4-φτop-5-(6-мopφoлин-4-илπиpидин-3-ил)-2-[(ЗR)-3(диметиламино)пирролидин-1 -ил] фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамида;

Н-[4-фтор-5-[1-(оксетан-3-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил]-2-[(ЗЩ58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 -карбоксамида;

Н-[4-фтор-5-пиперидин-4-ил-2-[(ЗЩ58)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 -карбоксамида;

N-[4-φτop-5-(6-гидpoκcиπиpидин-3-ил)-2-[(ЗR)-3-(димeτилaминo)πиppoлидин-lил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 -карбоксамида;

N- [5 - [6-(циклопропилметокси)пир идин-3 -ил] -4-фтор-2- [(3R)-3 (диметиламино)пирролидин-1 -ил] фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамида;

N-[4-φτop-5-(6-мopφoлин-4-илπиpидин-3-ил)-2-[(ЗR)-3,4-димeτилπиπepaзин-lил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 -карбоксамида;

N-[4-φτop-5-(2-πpoπaн-2-илoκcиπиpимидин-5-ил)-2-[(ЗR)-3,4-димeτилπиπepaзин-lил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 -карбоксамида;

N-[5-(2,3-дигидpo-[l,4]диoκcинo[2,3-b]πиpидин-7-ил)-4-φτop-2-[(ЗR)-3,4диметилпиперазин-1 -ил] фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 -карбоксамида;

Н-[4-фтор-5-[1-(1-метилпиперидин-4-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил]-2[(3R,58)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3карбоксамида;

- 32 038109

Н-[5-[1-(2,2-диметилпропаноил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил]-4-фтор-2-[(ЗК,58)3,4,5 -триметилпиперазин-1 -ил] фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пир идин-3 карбоксамида;

N-[5-[ 1-(2,2-димeτилπpoπaнoил)πиπepидин-4-ил]-4-φτop-2-[(ЗR, 58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пир идин-3 -карбоксамида;

N- [4-фтор-5 -(1 -пиримидин-2-ил-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил)-2- [(3R, 5 S)-3,4,5 триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пир идин-3 -карбоксамида;

N-[4-φτop-5-[2-[(2R,6S)-2,6-димeτилмopφoлин-4-ил]πиpимидин-5-ил]-2-[(ЗS,5R)3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-1-метил-6-оксо-4-(трифторметил)пиридин-3карбоксамида;

N-[4-φτop-5-(3-φτop-4-мopφoлин-4-илφeнил)-2-[(ЗR,5S)-3,4,5-τpимeτилπиπepaзин1 -ил] фенил]-1 -метил-6-оксо-4-(трифторметил)пир идин-3 -карбоксамида;

4-φτop-N-[4-φτop-5-(2-мopφoлин-4-илπиpимидин-5-ил)-2-[(ЗR, 58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -2-(трифторметил)бензамида;

N- [4-фтор-5 -(1 -метил сульфонил-2,5 -дигидропиррол-3 -ил)-2-[(3R, 5 S)-3,4,5 триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пир идин-3 -карбоксамида;

3,5-дихлор-Н-[5-[6-(циклопропилметокси)пиридин-3-ил]-4-фтор-2-[(3^58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] бензамида;

2-xлop-N-[5-[6-(циκлoπpoπилмeτoκcи)πиpидин-3-ил]-4-φτop-2-[(ЗR, 5 8)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -4-фторбензамида;

N- [5 -(1 -ацетил-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил)-4-фтор-2- [(3R, 5 S)-3,4,5 триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пир идин-3 -карбоксамида;

этил 4- [2-фтор-5 - [[6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 -карбонил] амино]-4[(3R, 5 S)-3,4,5 -триметилпиперазин-1 -ил] фенил]-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1 -карбоксилата;

2-метилпропил-4-[2-фтор-5-[[6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3карбонил] амино] -4- [(3R, 5 8)-3,4,5 -триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -3,6-дигидро-2Нпиридин-1 -карбоксилата;

N- [5 - [ 1 -(3,3 -диметилбутаноил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил] -4-фтор-2- [(3R, 5 S)3,4,5 -триметилпиперазин-1 -ил] фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамида;

N-[5-[ 1-(3,3-димeτилбyτaнoил)πиπepидин-4-ил]-4-φτop-2-[(ЗR, 5 8)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 -карбоксамида;

N-[4-φτop-5-(6-φτopπиpидин-3-ил)-2-[(ЗR,5S)-3,4,5-τpимeτилπиπepaзин-lил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 -карбоксамида;

- 33 038109

N- [2- [4-(диметиламино)пиперидин-1 -ил] -4-фтор-5 -(2-морфолин-4-илпиримидин-5 ил)фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пир идин-3 -карбоксамида;

N- [2- [4- [2-(диметиламино)этил] пиперазин-1 -ил] -4-фтор-5-(2-морфолин-4илпиримидин-5-ил)фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

N- [2- [2- [(диметиламино)метил] морфолин-4-ил]-4-фтор-5 -(2-морфолин-4илпиримидин-5-ил)фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

N-[4-φτop-5-(6-πиppoлидин-l-илπиpидин-3-ил)-2-[(ЗR, 5 8)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

N-[5-(5-циaнo-6-πиppoлидин-l-илπиpидин-3-ил)-4-φτop-2-[(ЗR, 58)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

N-[5-(2,2-диφτop-l,3-бeнзoдиoκcoл-5-ил)-4-φτop-2-[(ЗR,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамида; 3-хлор-4-фтор-М-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(ЗК,58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] бензамида;

3-xлop-N-[4-φτop-5-(2-мopφoлин-4-илπиpимидин-5-ил)-2-[(ЗR, 58)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил]фенил]-5-метоксибензамида;

3-xлop-2,4-диφτop-N-[4-φτop-5-(2-мopφoлин-4-илπиpимидин-5-ил)-2-[(ЗR,5S)3,4,5 -триметилпиперазин-1 -ил] фенил] бензамида;

N- [4-фтор-5 -(1 -метил-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил)-2- [(3R, 5 S)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

Н-[4-фтор-2-(8-метил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-5-(2-морфолин-4илпиримидин-5-ил)фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

Н-[5-(6-циано-4-метилпиридин-3-ил)-4-фтор-2-[(3^58)-3,4,5-триметилпиперазин1 -ил] фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пир идин-3 -карбоксамида;

Н-[4-фтор-5-(1-пиридин-2-ил-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил)-2-[(3^58)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

Н-[4-фтор-5-[1-(5-метилпиримидин-2-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил]-2[(3R, 5 S)-3,4,5 -триметилпиперазин-1 -ил] фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пир идин-3 карбоксамида;

N-[4-φτop-5-[6-[(2R,6S)-2,6-димeτилмopφoлин-4-ил]πиpидин-3-ил]-2-[(ЗS,5R)3,4,5 -триметилпиперазин-1 -ил] фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пир идин-3 карбоксамида;

N-[4-φτop-5-[2-[(2R,6S)-2,6-димeτилмopφoлин-4-ил]πиpимидин-5-ил]-2-[(ЗR)-3,4диметилпиперазин-1 -ил] фенил]-1 -метил-6-оксо-4-(трифторметил)пир идин-3 карбоксамида;

- 34 038109

Ν-[4-φτορ-5-[Ι-(6-метоксипиримидин-4-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил]-2[(3R, 5 S)-3,4,5 -триметилпиперазин-1 -ил] фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пир идин-3 карбоксамида;

Н-[5-[1-(5-хлорпиримидин-2-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил]-4-фтор-2-[(ЗЩ58)3,4,5 -триметилпиперазин-1 -ил] фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пир идин-3 карбоксамида;

этил 2- [4- [2-фтор-5 - [[6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 -карбонил] амино]-4[(3R, 5 S)-3,4,5 -триметилпиперазин-1 -ил] фенил]-3, 6-дигидро-2Н-пиридин-1 -ил] пиримидин4-карбоксилата;

Н-[4-фтор-2-[3-(метиламино)пирролидин-1-ил]-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5ил)фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 -карбоксамида;

N- [2- [3 - [(диметиламино)метил] пирролидин-1 -ил] -4-фтор-5-(2-морфолин-4илпиримидин-5-ил)фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

N-[4-φτop-5-[2-(4-мeτилπиπepaзин-l-ил)πиpимидин-5-ил]-2-[(ЗR)-3,4диметилпиперазин-1 -ил] фенил]-1 -метил-6-оксо-4-(трифторметил)пир идин-3 карбоксамида;

Н-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(ЗЩ58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -3 -гидрокси-5 -(трифторметил)бензамида;

Х-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(ЗЩ,58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -3 -гидроксибензамида;

Н-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(ЗЩ58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -3 -гидроксихинолин-4-карбоксамида;

N-[4-φτop-5-(2-мopφoлин-4-илπиpимидин-5-ил)-2-[(ЗR)-3(диметиламино)пирролидин-1 -ил] фенил]-1 -метил-3-(трифторметил)пиразол-4карбоксамида;

N-[4-φτop-5-(2-мopφoлин-4-илπиpимидин-5-ил)-2-[(ЗR)-3,4-димeτилπиπepaзин-lил] фенил] -1 -метил-3 -(трифторметил)пиразол-4-карбоксамида;

N- [5 - [ 1 -(диметилкарбамоил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил] -4-фтор-2- [(3R, 5 S)3,4,5 -триметилпиперазин-1 -ил] фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамида;

Н-[4-фтор-5-[1-(пирролидин-1-карбонил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил]-2[(3R, 5 S)-3,4,5 -триметилпиперазин-1 -ил] фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамида;

- 35 038109

Ν-[4-φτορ-5-[ 1 -(4-метилпиперазин-1 -карбонил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил]-2[(3R, 5 S)-3,4,5 -триметилпиперазин-1 -ил] фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пир идин-3 карбоксамида;

фенил 4- [2-фтор-5 - [[6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 -карбонил] амино]-4[(3R, 5 S)-3,4,5 -триметилпиперазин-1 -ил] фенил]-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1 -карбоксилата;

N- [4-фтор-5 -[ 1 - [(2R, 6 S)-2,6-диметилоксан-4-ил] -3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил]-2[(ЗS,5R)-3,4,5-τpимeτилπиπepaзин-l-ил]φeнил]-6-oκco-4-(τpиφτopмeτил)-lH-πиpидин-3карбоксамида;

N-[4-φτop-5-(2-мopφoлин-4-илπиpимидин-5-ил)-2-[(ЗR, 5 8)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -4-гидрокси-2-(трифторметил)бензамида;

2,3-диφτop-N-[4-φτop-5-(2-мopφoлин-4-илπиpимидин-5-ил)-2-[(ЗR,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил]фенил]-5-гидроксибензамида;

Н-[5-[2-(циклобутилметокси)пиридин-4-ил]-4-фтор-2-[(ЗЩ58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 -карбоксамида;

N-[5-[2-(2,2-димeτилπpoπoκcи)πиpидин-4-ил]-4-φτop-2-[(ЗR, 5 8)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 -карбоксамида;

N-[5-[2-(диэτилaминo)πиpимидин-5-ил]-4-φτop-2-[(ЗR, 5 8)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 -карбоксамида;

3-фтор-М-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(ЗЩ58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -2-(трифторметил)бензамида;

3,4,5-трифтор-М-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(ЗЩ58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] бензамида;

2-φτop-N-[4-φτop-5-(2-мopφoлин-4-илπиpимидин-5-ил)-2-[(ЗR, 58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-(трифторметил)бензамида;

4-φτop-N-[4-φτop-5-(2-мopφoлин-4-илπиpимидин-5-ил)-2-[(ЗR)-3,4диметилпиперазин-1-ил]фенил]-2-(трифторметил)бензамида;

4-φτop-N-[4-φτop-5-(2-мopφoлин-4-илπиpимидин-5-ил)-2-[(ЗR)-3,4диметилпиперазин-1-ил]фенил]-2-(трифторметил)бензамида;

3,5-дихлор-М-[4-фтор-2-[3-(метиламино)пирролидин-1-ил]-5-(2-морфолин-4илпиримидин-5 -ил)фенил] бензамида;

N-[4-φτop-5-[6-(4-мeτилπиπepaзин-l-ил)πиpидин-3-ил]-2-[(ЗR)-3,4диметилпиперазин-1 -ил] фенил]-1 -метил-6-оксо-4-(трифторметил)пир идин-3 карбоксамида;

Н-[4-фтор-5-[4-(4-метилпиперазин-1 -ил)φeнил]-2-[(ЗR)-3,4-димeτилπиπepaзин-1 ил] фенил] -1 -метил-6-оксо-4-(трифторметил)пир идин-3 -карбоксамида;

- 36 038109

Х-[4-фтор-2-[3-[метил(пропил)амино]пирролидин-1-ил]-5-(2-морфолин-4илпиримидин-5-ил)фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

3,5-дихлор-М-[4-фтор-2-[3-[метил(пропил)амино]пирролидин-1-ил]-5-(2-морфолин4-илпиримидин-5-ил)фенил]бензамида;

N- [5 - [ 1 - [2-(диметиламино)ацетил ] -3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил]-4-фтор-2[(3R, 5 S)-3,4,5 -триметилпиперазин-1 -ил] фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пир идин-3 карбоксамида;

4-[4-[5-[2-фтор-5-[[6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбонил]амино]-4[(3R, 5 S)-3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил]фенил]пиримидин-2-ил]пиперазин-1 -ил]-4оксобутановой кислоты;

N-[4-φτop-5-(2-мopφoлин-4-илπиpимидин-5-ил)-2-[(ЗR,4R)-3-(димeτилaминo)-4фторпирролидин-1 -ил] фенил]-1 -метил-6-оксо-4-(трифторметил)пиридин-3 -карбоксамида;

N-[5-[6-(циκлoπpoπилмeτoκcи)πиpидин-3-ил]-4-φτop-2-[(ЗR,4R)-3-(димeτилaминo)4-фторпирролидин-1 -ил] фенил] -1 -метил-6-оксо-4-(трифторметил)пир идин-3 карбоксамида;

Х-[4-фтор-2-морфолин-4-ил-5-(2-пиперазин-1-илпиримидин-5-ил)фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1 Н-пир идин-3-карбоксамида;

N-[4-φτop-5-(2-мopφoлин-4-илπиpимидин-5-ил)-2-[(ЗR,4R)-3-(димeτилaминo)-4фторпирролидин-1 -ил] фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пир идин-3 -карбоксамида;

N-[5-[6-(циκлoπpoπилмeτoκcи)πиpидин-3-ил]-4-φτop-2-[(ЗR,4R)-3-(димeτилaминo)4-фторпирролидин-1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пир идин-3 -карбоксамида;

N-[4-φτop-5-(6-гидpoκcиπиpидин-3-ил)-2-[(ЗR,4R)-3-(димeτилaминo)-4фторпирролидин-1 -ил] фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пир идин-3 -карбоксамида;

трет-бутил 4-[2-фтор-5-[[1-метил-6-оксо-4-(трифторметил)пиридин-3карбонил] амино] -4- [(3R, 5 S)-3,4,5 -триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -3,6-дигидро-2Нпиридин-1 -карбоксилата;

N- [5 - [6-(циклопропилметокси)пир идин-3 -ил] -4-фтор-2- [(3R, 5 S)-3,4,5 триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -4-(дифторметил)-6-оксо-1 Н-пир идин-3 -карбоксамида;

l-эτил-N-[4-φτop-5-(2-мopφoлин-4-илπиpимидин-5-ил)-2-[(ЗR,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)пир идин-3 -карбоксамида;

4-φτop-N-[4-φτop-5-[2-(4-мeτилπиπepaзин-l-ил)πиpимидин-5-ил]-2-[(ЗR)-3,4диметилпиперазин-1-ил]фенил]-2-(трифторметил)бензамида;

4-φτop-N-[4-φτop-5-[6-(4-мeτилπиπepaзин-l-ил)πиpидин-3-ил]-2-[(ЗR)-3,4диметилпиперазин-1-ил]фенил]-2-(трифторметил)бензамида;

- 37 038109

2,3-диxлop-N-[4-φτop-5-(2-мopφoлин-4-илπиpимидин-5-ил)-2-[(ЗR)-3,4диметилпиперазин-1 -ил] фенил] бензамида;

N-[4-φτop-2-[(ЗR)-3,4-димeτилπиπepaзин-l-ил]-5-[2-(2,2,6,6-τeτpaмeτилмopφoлин4-ил)пиримидин-5 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пир идин-3 -карбоксамида;

N-[4-φτop-2-[(ЗR,5S)-3,4,5-τpимeτилπиπepaзин-l-ил]-5-[2-(2,2,6,6тетраметилморфолин-4-ил)пиримидин-5-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпиридин-3-карбоксамида;

К-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(ЗЩ58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -5 -(трифторметил)-1 Н-пиразол-3 -карбоксамида;

трет-бутил 5-[2-фтор-5 -[ [6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3-карбонил]амино]4- [(3R, 5 S)-3,4,5 -триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -3,6-дигидро-2Н-пиридин-1 карбоксилата;

трет-бутил 3-[2-фтор-5 -[ [6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3-карбонил]амино]4- [(3R, 5 S)-3,4,5 -триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -2,5-дигидропиррол-1 -карбоксилата;

трет-бутил 3-[2-фтор-5 -[ [6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3-карбонил]амино]4-[(ЗЩ58)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-2-ен-8карбоксилата;

трет-бутил 5-[2-фтор-5-[[1-метил-6-оксо-4-(трифторметил)пиридин-3карбонил] амино] -4- [(3R, 5 S)-3,4,5 -триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -3,6-дигидро-2Нпир идин-1 -карбоксилата;

трет-бутил 3-[2-фтор-5-[[1-метил-6-оксо-4-(трифторметил)пиридин-3карбонил] амино] -4- [(3R, 5 S)-3,4,5 -триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -2,5 -дигидропиррол-1 карбоксилата;

трет-бутил 3-[2-фтор-5-[[1-метил-6-оксо-4-(трифторметил)пиридин-3карбонил] амино] -4-[(3R, 5 S)-3,4,5 -триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -8азабицикло[3.2.1]окт-2-ен-8-карбоксилата;

М-[4-фтор-2-[(ЗЩ58)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]-5-(1,2,3,6-тетрагидропиридин5-ил)фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

N-[5-(2,5-дигидро-lH-πиppoл-3-ил)-4-φτop-2-[(ЗR, 5 S)-3,4,5-триметилпипераз ин-1ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пир идин-3 -карбоксамида;

К-[5-(8-азабицикло[3.2.1]окт-2-ен-3-ил)-4-фтор-2-[(ЗК^5 8)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пир идин-3 -карбоксамида;

4-(диφτopмeτил)-N-[4-φτop-5-(6-мopφoлин-4-илπиpидин-3-ил)-2-[(ЗR)-3,4диметилпиперазин-1 -ил]фенил]-6-оксо- 1Н-пиридин-3-карбоксамида;

- 38 038109

18Г-[5-(2-бутан-2-илоксипиридин-4-ил)-4-фтор-2-[(ЗК,58)-3,4,5-триметилпиперазин1 -ил] фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пир идин-3 -карбоксамида;

Н-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(ЗК,4К)-3-(диметиламино)-4метоксипирролидин-1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пир идин-3 -карбоксамида;

Н-[4-фтор-5-(1-пиримидин-2-ил-3,6-дигидро-2Н-пиридин-5-ил)-2-[(ЗК,58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пир идин-3 -карбоксамида;

Н-[4-фтор-5-(1-пиримидин-2-ил-2,5-дигидропиррол-3-ил)-2-[(ЗК,58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пир идин-3 -карбоксамида;

Н-[4-фтор-5-(8-пиримидин-2-ил-8-азабицикло[3.2.1]окт-2-ен-3-ил)-2-[(ЗК,58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пир идин-3 -карбоксамида;

Н-[4-фтор-2-[(ЗК)-3,4-диметилпиперазин-1-ил]-5-[2-[(ЗК)-3-метилморфолин-4ил] пир имидин-5-ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пир идин-3 -карбоксамида;

Н-[4-фтор-5-[2-[(ЗК)-3-метилморфолин-4-ил]пиримидин-5-ил]-2-[(38,5К)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 -карбоксамида;

Н-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-ил-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-5-ил)-2-[(ЗК,58)3,4,5 -триметилпиперазин-1 -ил] фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамида;

Ν-[4-φτορ-2-[(3 8)-3,4-диметилпиперазин-1-ил]-5-[2-[(2К)-2-метилморфолин-4ил] пир имидин-5-ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 -карбоксамида;

Н-[4-фтор-5-[6-[(2К,68)-2,6-диметилморфолин-4-ил]пиридин-3-ил]-2-[(ЗК)-3,4диметилпиперазин-1 -ил] фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 -карбоксамида;

4-(дифторметил)-М-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(ЗК,58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -1 -метил-6-оксопир идин-3 -карбоксамида;

Н-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(1К,4К)-5-метил-2,5диазабицикло[2.2.1 ]гептан-2-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)- 1Н-пиридин-3-карбоксамида;

Н-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(ЗК,4К)-3-[этил(метил)амино]4-фторпирролидин-1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 -карбоксамида;

Н-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(ЗК)-3[этил(метил)амино]пирролидин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3карбоксамида;

Н-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(ЗК,4К)-3-[этил(метил)амино]4-фторпирролидин-1 -ил] фенил] -1 -метил-6-оксо-4-(трифторметил)пир идин-3 карбоксамида;

Н-[4-фтор-2-[(ЗК)-3,4-диметилпиперазин-1-ил]-5-[2-[(2К)-2-пропан-2-илморфолин4-ил] пиримидин-5 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 -карбоксамида;

- 39 038109

Н-[4-фтор-5-[2-[(2К)-2-пропан-2-илморфолин-4-ил]пиримидин-5-ил]-2-[(38,5К)3,4,5-триметилпипераз ин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3карбоксамида;

18Г-[5-[2-(2,2-диметилморфолин-4-ил)пиримидин-5-ил]-4-фтор-2-[(ЗК)-3,4диметилпиперазин-1 -ил] фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пир идин-3 -карбоксамида;

Н-[5-[2-(2,2-диметилморфолин-4-ил)пиримидин-5-ил]-4-фтор-2-[(ЗК)-3,4диметилпиперазин-1 -ил] фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пир идин-3 -карбоксамида;

Н-[5-[2-(2,2-диметилморфолин-4-ил)пиримидин-5-ил]-4-фтор-2-[(ЗК, 5 8)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 -карбоксамида;

Т4-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(ЗК,58)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил]фенил]-7-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-карбоксамида;

Н-[5-[2-(7-азабицикло[2.2.1]гепган-7-ил)пиримидин-5-ил]-4-фтор-2-[(ЗК,58)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

Н-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(ЗК,5К)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

Н-[4-фтор-5-(3-фтор-4-морфолин-4-илфенил)-2-[(ЗК,5К)-3,4,5-триметилпиперазин1 -ил] фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 -карбоксамида;

Н-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(ЗК,5К)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

Н-[4-фтор-5-[2-[(2К,68)-2,6-диметилморфолин-4-ил]пиримидин-5-ил]-2-[(ЗК,5К)3,4,5-триметилпипераз ин- 1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3карбоксамида;

Ь>Г-[4-фтор-5-(3-фтор-4-морфолин-4-илфенил)-2-[(ЗК,5К)-3,4,5-триметилпипераз ин-1ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

Н-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(ЗК,4К)-3-[этил(метил)амино]-4метоксипиррол идин-1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 -карбоксамида;

Н-[5-[6-(циклопропилметокси)пиридин-3-ил]-4-фтор-2-[(ЗК,5К)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 -карбоксамида;

Ν-[4-φτορ-5-[2-[(2Κ,68)-2,6-диметилморфолин-4-ил]пиримидин-5-ил]-2-[(38,58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 -карбоксамида;

Н-[5-[6-(циклопропилметокси)пиридин-3-ил]-4-фтор-2-[(ЗК,5К)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 -карбоксамида;

Н-[4-фтор-5-[2-[метил-[(ЗК)-оксолан-3-ил]амино]пиримидин-5-ил]-2-[(ЗК)-3,4диметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

- 40 038109

У-[4-фтор-5-[2-[метил-[(ЗК)-оксолан-3-ил]амино]пиримидин-5-ил]-2-[(38,5К)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

4-фтор-Н-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(ЗК, 58)-3,5диметилпиперазин-1-ил]фенил]-2-(трифторметил)бензамида;

N- [4-фтор-5-[ 1 -(6-метоксипиримидин-4-ил)-3,6-дигидpo-2H-πиpидин-5-ил]-2-[(ЗR, 5 S)3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

N- [4-фтор-5-[ 1 -(5-метоксипиримидин-2-ил)-3,6-дигидpo-2H-πиpидин-4-ил]-2-[(ЗR, 5 S)3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

N-[4-φτop-5-[l-(5-φτopπиpимидин-2-ил)-3,6-дигидpo-2H-πиpидин-4-ил]-2-[(ЗR,5S)3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

N- [5-[ 1 -(4,6-диметилпиримидин-2-ил)-3,6-дигидpo-2H-πиpидин-4-ил]-4-φτop-2-[(ЗR, 5 S)3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

Х-[4-фтор-5-[1-(5-формилпиримидин-2-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил]-2-[(ЗВ,58)3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

N-[4-φτop-5-[2-[мeτил(oκcaн-4-ил)aминo]πиpимидин-5-ил]-2-[(ЗR)-3,4диметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

Х-[4-фтор-5-[2-[метил(оксан-4-ил)амино]пиримидин-5-ил]-2-[(ЗВ,58)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

Х-[5-[1-(димегилкарбамоил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-5-ил]-4-фтор-2-[(ЗК,58)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

этил 5-[2-фтор-5-[[6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбонил]амино]-4-[(ЗК,58)3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоксилата;

Н-[4-фтор-5-[1-(пирролидин-1-карбонил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-5-ил]-2-[(ЗК,58)3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

Н-[4-фтор-5-[1-(5-метоксипиримидин-2-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-5-ил]-2-[(ЗК,58)3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

N- [4-фтор-5-[ 1 -(5-метилпиримидин-2-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-5-ил]-2-[(ЗК, 5 S)3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

М-[4-фтор-5-[1-(5-фторпиримидин-2-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-5-ил]-2-[(ЗИ,58)3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

Х-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-4-ил )-2-[(3R,58)-3,4,5-триметилпиперазин-!ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

4-фтор-№-[4-фтор-5-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил]-2-[(ЗВ,58)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил]фенил]-2-(трифторметил)бензамида;

- 41 038109

Т4-[5-[2-(диметиламино)пиримидин-5-ил]-4-фтор-2-[(ЗК,58)-3,4,5-триметилпипер азин-1ил]фенил]-4-фтор-2-(трифторметил)бензамида;

4-φτop-N-[4-φτop-2-[(ЗR, 58)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]-5-[2-[(ЗК, 58)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил]пиримидин-5-ил]фенил]-2-(трифторметил)бензамида;

4-φτop-N-[4-φτop-5-[2-(4-мeτилπиπepaзин-l-ил)πиpимидин-5-ил]-2-[(ЗR,5R)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил]-2-(трифторметил)бензамида;

4-(дифторметил)-Н-[4-фтор-5-[2-[(2К,68)-2,6-диметилморфолин-4-ил]пиримидин-5-ил]2- [(3R)-3,4-диметилпиперазин-1 -ил] фенил] -1 -метил-6-оксопиридин-З -карбоксамида;

Н-[4-фтор-5-(6-морфолин-4-илпиридазин-3-ил)-2-[(3 R, 5 S)-3,4,5-триметилпиперазин-1 ил] фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 -карбоксамида;

4-(дифторметил)-М-[4-фтор-5-[2-[(2К,68)-2,6-диметилморфолин-4-ил]пиримидин-5-ил]2- [(3 S, 5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-1 Н-пиридин-3 -карбоксамида;

4-(диφτopмeτил)-N-[4-φτop-5-[2-[(2R)-2-мeτилмopφoлин-4-ил]πиpимидин-5-ил]-2[(3R, 5 S)-3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил]фенил]-6-оксо- 1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

4-φτop-N-[4-φτop-5-(2-мopφoлин-4-илπиpимидин-5-ил)-2-[(ЗR,5R)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил]-2-(трифторметил)бензамида;

N-[4-φτop-5-[2-[(2R)-2-мeτилмopφoлин-4-ил]πиpимидин-5-ил]-2-[(ЗR,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 -карбоксамида;

N-[4-φτop-2-[(ЗR)-3,4-димeτилπиπepaзин-l-ил]-5-[2-[(2R)-2-мeτилмopφoлин-4ил]пиримидин-5-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

N-[4-φτop-5-[2-[(2R)-2-мeτилмopφoлин-4-ил]πиpимидин-5-ил]-2-[(ЗS,5R)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 -карбоксамида;

Н-[4-фтор-5-(1-пиримидин-2-ил-3,6-дигидро-2Н-пиридин-5-ил)-2-[(ЗК,58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил]-1 -метил-6-оксо-4-(трифторметил)пиридин-3 -карбоксамида;

Н-[4-фтор-5-[4-[(4-фторфенил)метил]пиперазин-1-ил]-2-[(ЗК,58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 -карбоксамида;

М-[4-фтор-5-(4-пиримидин-2-илпиперазин-1-ил)-2-[(ЗИ.,58)-3,4,5-триметилпиперазин-!ил] фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 -карбоксамида;

Т4-[4-фтор-5-[1-[5-(гидроксиметил)пиримидин-2-ил]-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил]-2[(3 R, 5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3карбоксамида;

4-(дифторметил)-Н-[4-фтор-5-[2-[(2К,68)-2,6-диметилморфолин-4-ил]пиримидин-5-ил]2- [(3 S)-3,4-диметилпиперазин-1 -ил] фенил]-6-оксо-1 Н-пиридин-3 -карбоксамида;

4-(диφτopмeτил)-N-[4-φτop-2-[(ЗS)-3,4-димeτилπиπepaзин-l-ил]-5-[2-[(2R)-2метилморфолин-4-ил]пиримидин-5 -ил] фенил] -6-оксо-1 Н-пиридин-3 -карбоксамида;

- 42 038109

4-(диφτopмeτил)-N-[4-φτop-5-[2-[(2R)-2-мeτилмopφoлин-4-ил]πиpимидин-5-ил]-2[(3 S, 5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил]фенил]-6-оксо- 1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

4-(диφτopмeτил)-N-[4-φτop-2-[(ЗR)-3,4-димeτилπиπepaзин-l-ил]-5-[2-[(2R)-2метилморфолин-4-ил]пиримидин-5 -ил] фенил] -6-оксо-1 Н-пиридин-3 -карбоксамида;

N-[4-φτop-5-(2-мeτилcyльφoнилπиpимидин-4-ил)-2-[(ЗR,5S)-3,4,5-τpимeτилπиπepaзин1 -ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)- 1Н-пиридин-3-карбоксамида;

4-φτop-N-[4-φτop-5-[2-(4-мeτил-l,4-диaзeπaн-l-ил)πиpимидин-5-ил]-2-[(ЗR)-3,4диметилпиперазин-1-ил]фенил]-2-(трифторметил)бензамида;

4-φτop-N-[4-φτop-5-(2-πиπepaзин-l-илπиpимидин-5-ил)-2-[(ЗR)-3,4диметилпиперазин-1-ил]фенил]-2-(трифторметил)бензамида;

4-φτop-N-[4-φτop-5-(6-мopφoлин-4-илπиpидин-3-ил)-2-[(ЗR)-3,4диметилпиперазин-1-ил]фенил]-2-(трифторметил)бензамида;

4-(диφτopмeτил)-N-[4-φτop-5-[6-(oκcaн-4-илoκcи)πиpидин-3-ил]-2-[(ЗR)-3,4диметилпиперазин-1 -ил] фенил]-6-оксо-1 Н-пиридин-3-карбоксамида;

N- [5 - [ 1 -(5-цианопиримидин-2-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил]-4-фтор-2[(3R, 5 S)-3,4,5 -триметилпиперазин-1 -ил] фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамида;

N- [5 - [ 1 - [5 -[(диметиламино)метил] пиримидин-2-ил] -3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил] 4-фтор-2- [(3R, 5 S)-3,4,5 -триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамида;

Н-[4-фтор-5-[1-[5-(морфолин-4-илметил)пиримидин-2-ил]-3,6-дигидро-2Нпиридин-4-ил]-2-[(3^58)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)1 Н-пиридин-3 -карбоксамида;

18Г-[4-фтор-5-[1-[5-[(4-метилпипераз ин-1-ил)метил]пиримидин-2-ил]-3,6-дигидро2H-πиpидин-4-ил]-2-[(ЗR, 5 S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1 Н-пиридин-3-карбоксамида;

2-метилпропил 5-[2-фтор-5-[[6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3карбонил] амино] -4- [(3R, 5 8)-3,4,5 -триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -3,6-дигидро-2Нпиридин-1 -карбоксилата;

Н-[4-фтор-5-[1-(5-формилпиримидин-2-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-5-ил]-2[(3R, 5 S)-3,4,5 -триметилпиперазин-1 -ил] фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамида;

4-(диφτopмeτил)-N-[4-φτop-5-(2-мopφoлин-4-илπиpимидин-5-ил)-2-[(ЗR)-3,4диметилпиперазин-1 -ил] фенил]-6-оксо-1 Н-пиридин-3-карбоксамида;

- 43 038109

N-[5-[6-(циκлoπpoπилмeτoκcи)πиpидин-3-ил]-4-φτop-2-[(ЗR)-3,4диметилпиперазин-1 -ил] фенил]-4-(дифторметил)-6-оксо-1 Н-пиридин-3 -карбоксамида; 4-(диφτopмeτил)-N-[4-φτop-5-(6-мopφoлин-4-илπиpидин-3-ил)-2-[(ЗR, 5 8)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-1 Н-пиридин-3 -карбоксамида;

Н-[4-фтор-5-[1-[5-(гидроксиметил)пиримидин-2-ил]-3,6-дигидро-2Н-пиридин-5ил] -2-[(3R, 5 S)-3,4,5 -триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамида;

Н-[5-[1-[5-[(диметиламино)метил]пиримидин-2-ил]-3,6-дигидро-2Н-пиридин-5-ил]4-фтор-2- [(3R, 5 S)-3,4,5 -триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамида;

Н-[4-фтор-5-[1-[5-(морфолин-4-илметил)пиримидин-2-ил]-3,6-дигидро-2Нπиpидин-5-ил]-2-[(ЗR,5S)-3,4,5-τpимeτилπиπepaзин-l-ил]φeнил]-6-oκco-4-(τpиφτopмeτил)1 Н-пиридин-3 -карбоксамида;

18Г-[4-фтор-5-[1-[5-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]пиримидин-2-ил]-3,6-дигидро2H-πиpидин-5-ил]-2-[(ЗR,5S)-3,4,5-τpимeτилπиπepaзин-l-ил]φeнил]-6-oκco-4(трифторметил)-1 Н-пиридин-3-карбоксамида;

N- [4-фтор-2-[(3 S)-3 -(диметиламино)пирролидин-1 -ил] -5 -[2- [(2R, 68)-2,6диметилморфолин-4-ил]пиримидин-5-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3карбоксамида;

Н-[4-фтор-5-[2-[(2Щ68)-2,6-диметилморфолин-4-ил]пиримидин-5-ил]-2-[(3 S)-3[этил(метил)амино] пирролидин-1 -ил] фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамида;

N-[4-φτop-5-(2-мopφoлин-4-илπиpимидин-5-ил)-2-[(ЗR)-3(диэтиламино)пирролидин-1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамида;

Н-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(ЗЩ)-3-[метил(пропан-2ил)амино] пирролидин-1 -ил] фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамида;

N-[4-φτop-5-[6-[(2R,6S)-2,6-димeτилмopφoлин-4-ил]πиpидин-3-ил]-2-[(ЗR)-3,4диметилпиперазин-1 -ил] фенил]-1 -метил-6-оксо-4-(трифторметил)пир идин-3 карбоксамида;

N-[4-φτop-5-[6-[(2R,6S)-2,6-димeτилмopφoлин-4-ил]πиpидин-3-ил]-2-[(ЗS,5R)3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-1-метил-6-оксо-4-(трифторметил)пиридин-3карбоксамида;

- 44 038109

4-φτop-N-[4-φτop-5-[6-[(2R,6S)-2,6-димeτилмopφoлин-4-ил]πиpидин-3-ил]-2-[(ЗR)3,4-диметилпиперазин-1 -ил] фенил] -2-(трифторметил)бензамида;

N-[4-φτop-5-[2-(4-гидpoκcи-4-мeτилπиπepидин-l-ил)πиpимидин-5-ил]-2-[(ЗR)-3,4диметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

N-[4-φτop-5-[2-(4-гидpoκcи-4-мeτилπиπepидин-l-ил)πиpимидин-5-ил]-2-[(ЗR,5S)3,4,5 -триметилпиперазин-1 -ил] фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамида;

N- [4-фтор-2- [(3 S)-3 -(диметиламино)пирролидин-1 -ил] -5 -[2- [(2R, 68)-2,6диметилморфолин-4-ил]пиримидин-5-ил]фенил]-1-метил-6-оксо-4(трифторметил)пиридин-З-карбоксамида;

N- [4-фтор-5 - [2- [(2R, 6 S)-2,6-диметилморфолин-4-ил] пиримидин-5 -ил] -2-[(3S)-3[этил(метил)амино] пирролидин-1 -ил] фенил]-1 -метил-6-оксо-4-(трифторметил)пир идин-3 карбоксамида;

N-[4-φτop-5-(2-мopφoлин-4-илπиpимидин-5-ил)-2-[(ЗR)-3(диэтиламино)пирролидин-1 -ил] фенил] -1 -метил-6-оксо-4-(трифторметил)пир идин-3 карбоксамида;

N-[4-φτop-5-(2-мopφoлин-4-илπиpимидин-5-ил)-2-[(ЗR)-3-[мeτил(πpoπaн-2ил)амино] пирролидин-1 -ил] фенил]-1 -метил-6-оксо-4-(трифторметил)пир идин-3 карбоксамида;

4-φτop-N-[4-φτop-5-[2-[(2R,6S)-2,6-димeτилмopφoлин-4-ил]πиpимидин-5-ил]-2[(ЗR)-3,4-димeτилπиπepaзин-l-ил]φeнил]-2-(τpиφτopмeτил)бeнзaмидa;

4-φτop-N-[4-φτop-5-[2-[(2R,6S)-2,6-димeτилмopφoлин-4-ил]πиpимидин-5-ил]-2[(ЗS,5R)-3,4,5-τpимeτилπиπepaзин-l-ил]φeнил]-2-(τpиφτopмeτил)бeнзaмидa;

4-φτορ-Ν- [4-фтор-5 - [6- [(2R, 6S)-2,6-диметилморфолин-4-ил] пиридин-3 -ил] -2[(ЗS,5R)-3,4,5-τpимeτилπиπepaзин-l-ил]φeнил]-2-(τpиφτopмeτил)бeнзaмидa;

N-[4-φτop-2-[(ЗR)-3,4-димeτилπиπepaзин-l-ил]-5-[6-[(2R)-2-мeτилмopφoлин-4ил] пиридин-3 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 -карбоксамида;

N-[4-φτop-5-[6-[(2R)-2-мeτилмopφoлин-4-ил]πиpидин-3-ил]-2-[(ЗS,5R)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 -карбоксамида;

N-[5-[2-(4-циκлoπpoπилπиπepaзин-l-ил)πиpимидин-5-ил]-4-φτop-2-[(ЗR)-3,4диметилпиперазин-1-ил]фенил]-4-фтор-2-(трифторметил)бензамида;

4-(дифторметил)-Н-[4-фтор-5-(3-фтор-4-морфолин-4-илфенил)-2-[(ЗЩ58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-1 Н-пиридин-3 -карбоксамида;

- 45 038109

Н-[4-фтор-5-[1-(5-метоксипиримидин-2-ил)-2,5-дигидропиррол-3-ил]-2-[(ЗК,58)3,4,5 -триметилпиперазин-1 -ил] фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пир идин-3 карбоксамида;

Н-[4-фтор-5-[1-(6-метоксипиримидин-4-ил)-2,5-дигидропиррол-3-ил]-2-[(ЗК,58)3,4,5 -триметилпиперазин-1 -ил] фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пир идин-3 карбоксамида;

Н-[4-фтор-5-[1-(5-метилпиримидин-2-ил)-2,5-дигидропиррол-3-ил]-2-[(ЗК,58)3,4,5 -триметилпиперазин-1 -ил] фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пир идин-3 карбоксамида;

Н-[4-фтор-5-[1-(5-фторпиримидин-2-ил)-2,5-дигидропиррол-3-ил]-2-[(ЗК,58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пир идин-3 -карбоксамида;

Ν-[4-φτορ-5-[ 1 -(пирролидин-1 -карбонил)-2,5-дигидропиррол-3-ил]-2-[(ЗК,5 S)3,4,5 -триметилпиперазин-1 -ил] фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пир идин-3 карбоксамида;

Н-[4-фтор-5-[1-(пиразин-2-карбонил)-2,5-дигидропиррол-3-ил]-2-[(ЗК,58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 -карбоксамида;

2-метилпропил 3-[2-фтор-5-[[6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3 карбонил] амино] -4- [(3R, 5 S)-3,4,5 -триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -2,5 -дигидропиррол-1 карбоксилата;

Н-[4-фтор-5-[1-(5-формилпиримидин-2-ил)-2,5-дигидропиррол-3-ил]-2-[(ЗК,58)3,4,5 -триметилпиперазин-1 -ил] фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамида;

Н-[4-фтор-5-(1-метилпиразол-4-ил)-2-[(ЗК,58)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 -карбоксамида;

Н-[5-(4-циано-1,3-тиазол-2-ил)-4-фтор-2-[(ЗК,58)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 -карбоксамида;

Н-[5-(5-циано-1,3-тиазол-2-ил)-4-фтор-2-[(ЗК,58)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 -карбоксамида;

4-(дифторметил)-М-[4-фтор-5-(3-фтор-4-морфолин-4-илфенил)-2-[(ЗК)-3,4диметилпиперазин-1 -ил]фенил]-6-оксо-1 Н-пиридин-3-карбоксамида;

4-(дифторметил)-Н-[4-фтор-5-(3-фтор-4-морфолин-4-илфенил)-2-[(ЗК, 58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -1 -метил-6-оксопир идин-3 -карбоксамида;

Н-[4-фтор-2-[(ЗК)-3,4-диметилпиперазин-1-ил]-5-[2-[(2К)-2-метилморфолин-4ил]пиримидин-5-ил]фенил]-1-метил-6-оксо-4-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамида;

- 46 038109

N-[4-φτop-5-[2-[(2R)-2-мeτилмopφoлин-4-ил]πиpимидин-5-ил]-2-[(ЗS,5R)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -1 -метил-6-оксо-4-(трифторметил)пир идин-3 карбоксамида;

4-φτop-N-[4-φτop-2-[(ЗR)-3,4-димeτилπиπepaзин-l-ил]-5-[2-[(2R)-2метилморфолин-4-ил]пиримидин-5-ил]фенил]-2-(трифторметил)бензамида;

4-φτop-N-[4-φτop-5-[2-[(2R)-2-мeτилмopφoлин-4-ил]πиpимидин-5-ил]-2-[(ЗS,5R)3,4,5 -триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -2-(трифторметил)бензамида;

Н-[5-[2-(4-циклопропилпипераз ин-l-ил)πиpимидин-5-ил]-4-φτop-2-[(ЗR, 5 8)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -4-фтор-2-(трифторметил)бензамида;

N-[5-[2-(4-циκлoπpoπилπиπepaзин-l-ил)πиpимидин-5-ил]-4-φτop-2-[(ЗR)-3,4диметилпиперазин-1 -ил] фенил]-1 -метил-6-оксо-4-(трифторметил)пир идин-3 карбоксамида;

4-φτop-N-[4-φτop-2-[(ЗS)-3,4-димeτилπиπepaзин-l-ил]-5-[2-[(2R)-2метилморфолин-4-ил]пиримидин-5-ил]фенил]-2-(трифторметил)бензамида;

Х-[5-[1-[5-[(диметиламино)метил]пиримидин-2-ил]-2,5-дигидропиррол-3-ил]-4φτop-2-[(ЗR, 58)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпиридин-3 -карбоксамида;

ЬГ-[4-фтор-5-[1-[5-(морфолин-4-илметил)пиримидин-2-ил]-2,5-дигидропиррол-3ил] -2-[(3R, 5 S)-3,4,5 -триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамида;

Н-[4-фтор-5-[1-[5-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]пиримидин-2-ил]-2,5дигидропиррол-3 -ил] -2- [(3R, 5 S)-3,4,5 -триметилпиперазин-1 -ил]фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1 Н-пир идин-3-карбоксамида;

4-(диφτopмeτил)-N-[4-φτop-2-[(ЗS)-3,4-димeτилπиπepaзин-l-ил]-5-[2-[(2R)-2метилморфолин-4-ил]пиримидин-5-ил]фенил]-1-метил-6-оксопиридин-3-карбоксамида;

4-(дифторметил)-М- [4-фтор-5 - [2- [(2R)-2-мeτилмopφoлин-4-ил] пиримидин-5 -ил] -2[(3R, 5 S)-3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил] фенил]-1 -метил-6-оксопир идин-3 -карбоксамида;

4-(дифторметил)-М- [4-фтор-5 - [2- [(2R, 6 S)-2,6-диметилморфолин-4-ил] пиримидин5 -ил] -2- [(3R, 5 S)-3,4,5 -триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -1 -метил-6-оксопир идин-3 карбоксамида;

N-[4-φτop-5-(2-мopφoлин-4-илπиpимидин-5-ил)-2-[(ЗaR,6aR)-2,3,Зa,4,6,6aгексагидро-1 Н-пирроло [2,3 -с]пиррол-5-ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пир идин3-карбоксамида;

N-[4-φτop-5-(2-πиπepaзин-l-илπиpимидин-5-ил)-2-[(ЗR)-3,4-димeτилπиπepaзин-lил]фенил]-1-метил-6-оксо-4-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамида;

- 47 038109

4-фтор-М-[4-фтор-5-[2-(4-пропан-2-илпиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил]-2-[(ЗК)-3,4диметилпиперазин-1-ил]фенил]-2-(трифторметил)бензамида;

4-фтор-М-[4-фтор-5-[2-(4-пропан-2-илпиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил]-2-[(ЗК,58)3,4,5 -триметилпиперазин-1 -ил] фенил]-2-(трифторметил)бензамида;

ЬГ[4-фтор-5-[2-(4-пропан-2-илпиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил]-2-[(ЗК)-3,4диметилпиперазин-1 -ил] фенил]-1 -метил-6-оксо-4-(трифторметил)пир идин-3 карбоксамида;

Ν-[4-φτορ-2-[(3 8)-3,4-диметилпиперазин-1-ил]-5-[2-[(ЗК)-3-метилморфолин-4ил] пир имидин-5-ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пир идин-3 -карбоксамида;

Н-[4-фтор-5-[2-[(ЗК)-3-метилморфолин-4-ил]пиримидин-5-ил]-2-[(ЗК, 5 8)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пир идин-3 -карбоксамида;

(1-метилциклобутил) 4-[2-фтор-5-[[6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3карбонил] амино] -4- [(3R, 5 S)-3,4,5 -триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -3,6-дигидро-2Нпиридин-1 -карбоксилата;

(1-метилциклобутил) 5-[2-фтор-5-[[6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3карбонил] амино] -4- [(3R, 5 S)-3,4,5 -триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -3,6-дигидро-2Нпиридин-1 -карбоксилата;

(1-метилциклобутил) 3-[2-фтор-5-[[6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3карбонил] амино] -4- [(3R, 5 S)-3,4,5 -триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -2,5 -дигидропиррол-1 карбоксилата;

Н-[4-фтор-5-(6-морфолин-4-илпиридин-2-ил)-2-[(ЗК, 58)-3,4,5-триметилпиперазин1 -ил] фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пир идин-3 -карбоксамида;

Н-[4-фтор-5-(6-морфолин-4-илпиразин-2-ил)-2-[(ЗК,58)-3,4,5-триметилпиперазин1 -ил] фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пир идин-3 -карбоксамида;

4-(дифторметил)-М-[4-фтор-5-[2-[(ЗК)-3-метилморфолин-4-ил]пиримидин-5-ил]-2[(38,5К)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-1-метил-6-оксопиридин-3-карбоксамида;

Н-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(ЗаК,6аК)-1-пропил-2,3,За,4,6,6агексагидропирроло [2,3 -с] пиррол-5 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамида;

Н-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(ЗаК,6аК)-1-метил-2,3,За,4,6,6агексагидропирроло [2,3 -с] пиррол-5 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамида;

4-(дифторметил)-М-[4-фтор-5-(3-фтор-4-морфолин-4-илфенил)-2-[(ЗК)-3,4диметилпиперазин-1 -ил] фенил]-1 -метил-6-оксопир идин-3-карбоксамида;

- 48 038109 №[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(ЗК,58)-3,4,4,5тетраметилпиперазин-4-иум-1 -ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)- 1Н-пиридин-3 карбоксамида;

4-(дифторметил)^-[4-фтор-2-[(ЗК)-3,4-диметилпиперазин-1-ил]-5-[2-[(2К)-2метилморфолин-4-ил]пиримидин-5-ил]фенил]-1-метил-6-оксопиридин-3-карбоксамида;

4-(дифторметил)-Х-[4-фтор-5-[2-[(2К)-2-метилморфолин-4-ил]пиримидин-5-ил]-2[(38,5К)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-1-метил-6-оксопиридин-3-карбоксамида;

Х-(циклопропилметил)-2-[2-фтор-5-[[6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3карбонил] амино] -4- [(3R, 5 S)-3,4,5 -триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -1,3 -тиазол-4карбоксамида;

М-(циклопропилметил)-2-[2-фтор-5-[[6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3карбонил] амино] -4- [(3R, 5 S)-3,4,5 -триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -N-метил-1,3 -тиазол-4карбоксамида;

М-циклогексил-2-[2-фтор-5-[[6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3карбонил] амино] -4- [(3R, 5 8)-3,4,5 -триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -1,3 -тиазол-4карбоксамида;

М-циклогексил-2-[2-фтор-5-[[6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3карбонил] амино] -4- [(3R, 5 S)-3,4,5 -триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -N-метил-1,3 -тиазол-4карбоксамида;

^[4-фтор-5-[4-(морфолин-4-карбонил)-1,3-тиазол-2-ил]-2-[(ЗК,58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пир идин-3 -карбоксамида;

^[4-фтор-5-[4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-1,3-тиазол-2-ил]-2-[(ЗК,58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пир идин-3 -карбоксамида;

(3-метило ксетан-3-ил) 4-[2-фтор-5-[[6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3карбонил] амино] -4- [(3R, 5 S)-3,4,5 -триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -3,6-дигидро-2Нпиридин-1 -карбоксилата;

(3-метило ксетан-3-ил) 5-[2-фтор-5-[[6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3карбонил] амино] -4- [(3R, 5 S)-3,4,5 -триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -3,6-дигидро-2Нпиридин-1 -карбоксилата;

(3-метило ксетан-3-ил) 3-[2-фтор-5-[[6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3карбонил] амино] -4- [(3R, 5 S)-3,4,5 -триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -2,5 -дигидропиррол-1 карбоксилата;

^[4-фтор-5-[5-(морфолин-4-илметил)тиофен-2-ил]-2-[(ЗК,58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 -карбоксамида;

- 49 038109

Ν-[4-φτορ-2-[(3 R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-!-ил]-5-тиофен-2-илфенил]-6-оксо4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3-карбоксамида;

Ν-[4-φτορ-2-[(31ζ58)-3,4,5-триметилпиперазин-!-ил]-5-тиофен-3-илфенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 -карбоксамида;

Н-[4-фтор-5-[5-(морфолин-4-илметил)тиофен-3-ил]-2-[(ЗК,58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 -карбоксамид;

N-[4-φτop-5-(2-мopφoлин-4-илπиpимидин-5-ил)-2-[(ЗR)-3,4-димeτилπиπepaзин-lил]фенил]-6-оксо-5-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 -карбоксамида;

Н-(циклопропилметил)-2-[2-фтор-5-[[6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3карбонил] амино] -4- [(3 R, 5 S)-3,4,5 -триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -1,3 -тиазол-5 карбоксамида;

Н-(циклопропилметил)-2-[2-фтор-5-[[6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3карбонил] амино] -4- [(3 R, 5 S)-3,4,5 -триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -N-метил-1,3 -тиазол-5карбоксамида;

Н-циклогексил-2-[2-фтор-5-[[6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3карбонил] амино] -4- [(3 R, 5 S)-3,4,5 -триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -1,3 -тиазол-5 карбоксамида;

Н-циклогексил-2-[2-фтор-5-[[6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3карбонил] амино] -4- [(3 R, 5 S)-3,4,5 -триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -N-метил-1,3 -тиазол-5карбоксамида;

Н-[4-фтор-5-[5-(морфолин-4-карбонил)-1,3-тиазол-2-ил]-2-[(ЗК,58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 -карбоксамида;

Н-[4-фтор-5-[5-(4-метилпипераз ин-1-карбонил)-1,3-тиазол-2-ил]-2-[(ЗК, 5 8)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 -карбоксамида;

5-амино-4-фтор-М-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(ЗК,58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -2-(трифторметил)бензамида;

N- [5 - [ 1 -(6-цикло пропилпиридазин-3 -ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил] -4-фтор-2[(3R,58)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3карбоксамида;

N-[5-[l-(6-эτилπиpидaзин-3-ил)-3,6-дигидpo-2H-πиpидин-4-ил]-4-φτop-2-[(ЗR,5S)3,4,5 -триметилпиперазин-1 -ил] фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамида;

Н-[4-фтор-5-[6-(оксан-4-илокси)пиридин-3-ил]-2-[(3^5 8)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-метокси-4-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамида;

- 50 038109

18Г-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(ЗЩ58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-метокси-4-(трифторметил)пир идин-3 -карбоксамида; 4-(дифторметил)-Н-[4-фтор-2-[(ЗК)-3,4-диметилпиперазин-1-ил]-5-[6-[(2К)-2метилморфолин-4-ил]пиридин-3-ил]фенил]-6-оксо-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

4-(диφτopмeτил)-N-[4-φτop-5-[6-[(2R)-2-мeτилмopφoлин-4-ил]πиpидин-3-ил]-2[(3R, 5 S)-3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил]фенил]-6-оксо- 1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

4-(диφτopмeτил)-N-[4-φτop-2-[(ЗS)-3,4-димeτилπиπepaзин-l-ил]-5-[6-[(2R)-2метилморфолин-4-ил] пиридин-3 -ил] фенил] -6-оксо-1 Н-пиридин-3 -карбоксамида;

4-(д ифторметил)-М- [4-фтор-5 - [6- [(2R)-2-мeτилмopφoлин-4-ил] пиридин-3 -ил] -2[(ЗS,5R)-3,4,5-τpимeτилπиπepaзин-l-ил]φeнил]-6-oκco-lH-πиpидин-3-κapбoκcaмидa;

4-(д ифторметил)-М- [4-фтор-5 - [6- [(2R, 6 8)-2,6-диметилморфолин-4-ил] пиридин-3 ил] -2-[(3R, 5 S)-3,4,5 -триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-1 Н-пиридин-3 -карбоксамида;

5-aминo-4-φτop-N-[4-φτop-5-(2-мopφoлин-4-илπиpимидин-5-ил)-2-[(ЗR)-3,4диметилпиперазин-1-ил]фенил]-2-(трифторметил)бензамида;

Н-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(ЗаИ,6аК)-1-этил-2,3,За,4,6,6агексагидропирроло [2,3 -с] пиррол-5 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамида;

4-(д ифторметил)-М- [4-фтор-5 - [6- [(2R, 6 S)-2,6-диметилморфолин-4-ил] пиридин-3 ил] -2-[(3 S)-3,4-диметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-1 Н-пиридин-3 -карбоксамида;

4-(д ифторметил)-М- [4-фтор-5 - [6- [(2R, 6 S)-2,6-диметилморфолин-4-ил] пиридин-3 ил] -2-[(3 S)-3,4-диметилпиперазин-1 -ил] фенил] -1 -метил-6-оксопир идин-3 -карбоксамида;

4-(диφτopмeτил)-N-[4-φτop-2-[(ЗS)-3,4-димeτилπиπepaзин-l-ил]-5-[6-[(2R)-2метилморфолин-4-ил] пиридин-3 -ил] фенил] -1 -метил-6-оксопиридин-3 -карбоксамида;

4-(диφτopмeτил)-N-[4-φτop-5-[6-[(2R)-2-мeτилмopφoлин-4-ил]πиpидин-3-ил]-2[(ЗS,5R)-3,4,5-τpимeτилπиπepaзин-l-ил]φeнил]-l-мeτил-6-oκcoπиpидин-3-κapбoκcaмидa;

4-(д ифторметил)-М- [4-фтор-5 - [6- [(2R, 6 S)-2,6-диметилморфолин-4-ил] пиридин-3 ил]-2-[(ЗR, 5 8)-3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -1 -метил-6-оксопир идин-3 карбоксамида;

4-(диφτopмeτил)-N-[4-φτop-2-[(ЗR)-3,4-димeτилπиπepaзин-l-ил]-5-[6-[(2R)-2метилморфолин-4-ил] пиридин-3 -ил] фенил] -1 -метил-6-оксопиридин-3 -карбоксамида;

Х-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(ЗЩ)-3-[метил(2,2,2трифторэтил)амино] пирролидин-1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамида;

4-(дифторметил)-Н-[4-фтор-5-[2-[(ЗК)-3-метилморфолин-4-ил]пиримидин-5-ил]-2[(38,5Щ)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

- 51 038109

Х-[5-[6-(циклопропилметокси)пиридин-3-ил]-4-фтор-2-[(ЗК)-3,4диметилпиперазин-1 -ил] фенил]-1 -метил-6-оксо-4-(трифторметил)пир идин-3 карбоксамида;

Н-(циклопропилметил)-4-[2-фтор-5-[[1-метил-6-оксо-4-(трифторметил)пиридин-3карбонил] амино] -4- [(3R, 5 8)-3,4,5 -триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -1,3 -тиазол-2карбоксамида;

М-(циклопропилметил)-4-[2-фтор-5-[[1-метил-6-оксо-4-(трифторметил)пиридин-3карбонил] амино]-4-[(ЗК, 5 8)-3,4,5 -триметилпиперазин-1 -ил] фен ιιπ]-Ν- метил-1,3 -тиазол-2карбоксамида;

Т4-циклогексил-4-[2-фтор-5-[[1-метил-6-оксо-4-(трифторметил)пиридин-3карбонил] амино] -4- [(3R, 5 S)-3,4,5 -триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -1,3 -тиазол-2карбоксамида;

Х-циклогексил-4-[2-фтор-5-[[1-метил-6-оксо-4-(трифторметил)пиридин-3карбонил] амино]-4-[(ЗК, 5 8)-3,4,5 -триметилпиперазин-1 -ил] фен ηπ]-Ν- метил-1,3 -тиазол-2карбоксамида;

Т4-[4-фтор-5-[2-(морфолин-4-карбонил)-1,3-тиазол-4-ил]-2-[(ЗК,58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил]-1 -метил-6-оксо-4-(трифторметил)пиридин-3 -карбоксамида;

18Г-[4-фтор-5-[2-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-1,3-тиазол-4-ил]-2-[(ЗК,58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -1 -метил-6-оксо-4-(трифторметил)пир идин-3 карбоксамида;

4-фтор-М-[4-фтор-5-(4-пиперазин-1-илфенил)-2-[(ЗК)-3,4-диметилпиперазин-1ил] фенил] -2-(трифторметил)бензамида;

4-фтор-Х-[4-фтор-5-(6-пиперазин-1-илпиридин-3-ил)-2-[(ЗК)-3,4диметилпиперазин-1-ил]фенил]-2-(трифторметил)бензамида;

Х-(циклопропилметил)-4-[2-фтор-5-[[6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3карбонил] амино] -4- [(3R, 5 S)-3,4,5 -триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -1,3 -тиазол-2карбоксамида;

Х-(циклопропилметил)-4-[2-фтор-5-[[6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3карбонил] амино] -4- [(3R, 5 S)-3,4,5 -триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -N-метил-1,3 -тиазол-2карбоксамида;

Х-циклогексил-4-[2-фтор-5-[[6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3карбонил] амино] -4- [(3R, 5 S)-3,4,5 -триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -1,3 -тиазол-2карбоксамида;

- 52 038109

Х-циклогексил-4-[2-фтор-5-[[6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3карбонил] амино] -4- [(3R, 5 S)-3,4,5 -триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -N-метил-1,3 -тиазол-2карбоксамида;

Н-[4-фтор-5-[2-(морфолин-4-карбонил)-1,3-тиазол-4-ил]-2-[(ЗЮ58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 -карбоксамида;

N-[4-φτop-5-[2-(4-мeτилπиπepaзин-l-κapбoнил)-l,3-τиaзoл-4-ил]-2-[(ЗR,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 -карбоксамида;

Н-[5-[2-(циклогексиламино)пиримидин-4-ил]-4-фтор-2-[(ЗЩ58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 -карбоксамид;

М-[4-фтор-5-[2-(метиламино)пиримидин-4-ил]-2-[(ЗЩ58)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил] фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 -карбоксамида;

N-[5-(2-циaнoπиpимидин-4-ил)-4-φτop-2-[(ЗR,5S)-3,4,5-τpимeτилπиπepaзин-lил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 -карбоксамида;

N-[5-[2-(димeτилaминo)πиpимидин-4-ил]-4-φτop-2-[(ЗR, 5 8)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 -карбоксамида;

Н-[4-фтор-2-[4-(метиламино)пиперидин-1-ил]-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5ил)фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 -карбоксамида;

4-(дифторметил)-М- [4-фтор-5 - [6- [(2R)-2-мeτилмopφoлин-4-ил] пиридин-3 -ил] -2[(3R, 5 S)-3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил] фенил]-1 -метил-6-оксопир идин-3 -карбоксамида;

N-[5-[6-(циκлoπpoπилмeτoκcи)πиpидин-3-ил]-4-φτop-2-[(ЗR)-3,4диметилпиперазин-1 -ил]фенил]-4-(дифторметил)-1 -метил-6-оксопиридин-З-карбоксамида: Ν-[4-φτορ-2-[(3 S)-3,4-димeτилπиπepaзин-l-ил]-5-[2-[(2R)-2-мeτилмopφoлин-4ил]пиримидин-5-ил]фенил]-1-метил-6-оксо-4-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамида;

4-φτορ-Ν- [4-фтор-5 - [2- [(2R)-2-мeτилмopφoлин-4-ил] пиримидин-5 -ил] -2-[(3R, 5 S)3,4,5 -триметилпиперазин-1 -ил] фенил]-2-(трифторметил)бензамида;

4-φτop-N-[4-φτop-5-(2-πиπepaзин-l-илπиpимидин-5-ил)-2-[(ЗR, 58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -2-(трифторметил)бензамида;

4-φτop-N-[4-φτop-5-(6-мopφoлин-4-илπиpидин-3-ил)-2-[(ЗR,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -2-(трифторметил)бензамида;

N-[4-φτop-5-(6-πиπepaзин-l-илπиpидин-3-ил)-2-[(ЗR, 58)-3,4,5-триметилпиперазин1 -ил] фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 -карбоксамида;

N-[4-φτop-5-(4-πиπepaзин-l-илφeнил)-2-[(ЗR,5S)-3,4,5-τpимeτилπиπepaзин-lил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 -карбоксамида;

N-[5-(3-κapбaмoил-4-φτopφeнил)-4-φτop-2-[(ЗR,5S)-3,4,5-τpимeτилπиπepaзин-lил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 -карбоксамида;

- 53 038109 ^-[5-(4-карбамоил-3-фторфенил)-4-фтор-2-[(ЗК,58)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 -карбоксамида;

Ы-[5-(3-карбамоил-4-фторфенил)-4-фтор-2-[(ЗК,58)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил] фенил] -4-(дифторметил)-6-оксо-1 Н-пиридин-3 -карбоксамида;

Н-[5-(4-карбамоил-3-фторфенил)-4-фтор-2-[(ЗК,58)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил] фенил] -4-(дифторметил)-6-оксо-1 Н-пиридин-3 -карбоксамида;

2-φτop-5-[2-φτop-5-[[4-φτop-2-(τpиφτopмeτил)бeнзoил]aминo]-4-[(ЗR)-3,4диметилпиперазин-1 -ил] фенил] бензамида;

2-φτop-4-[2-φτop-5-[[4-φτop-2-(τpиφτopмeτил)бeнзoил]aминo]-4-[(ЗR)-3,4диметилпиперазин-1 -ил] фенил] бензамида;

2-фтор-5-[2-фтор-5-[[4-фтор-2-(трифторметил)бензоил]амино]-4-[(ЗК,58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] бензамида;

N-[5-[2-(4-τpeτ-бyτилπиπepaзин-l-ил)πиpимидин-5-ил]-4-φτop-2-[(ЗR)-3,4диметилпиперазин-1-ил]фенил]-4-фтор-2-(трифторметил)бензамида;

N-[5-[2-(2,2-димeτилмopφoлин-4-ил)πиpимидин-5-ил]-4-φτop-2-[(ЗR)-3,4диметилпиперазин-1-ил]фенил]-4-фтор-2-(трифторметил)бензамида;

Н-[5-[2-(2,2-диметилморфолин-4-ил)пиримидин-5-ил]-4-фтор-2-[(ЗК, 5 8)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил]фенил]-4-фтор-2-(трифторметил)бензамида;

N-[5-[2-[4-(циκлoπpoπилмeτил)πиπepaзин-l-ил]πиpимидин-5-ил]-4-φτop-2-[(ЗR)3,4-диметилпиперазин-1 -ил] фенил] -4-фтор-2-(трифторметил)бензамида;

Н-[2-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)-4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5ил)фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 -карбоксамида;

Н-[4-фтор-5-(5-фтор-6-оксо-1Н-пиридин-3-ил)-2-[(3^58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 -карбоксамида;

бензил N-[5-[2-фтор-5-[[6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3-карбонил]амино]4- [(3R, 5 S)-3,4,5 -триметилпиперазин-1 -ил] фенил] пиридин-3 -ил] карбамата;

N-[4-φτop-5-(5-φτop-l-мeτил-6-oκcoπиpидин-3-ил)-2-[(ЗR, 5 8)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 -карбоксамида;

N-[4-φτop-5-[l-(4-мeτoκcибeнзoил)-3,6-дигидpo-2H-πиpидин-4-ил]-2-[(ЗR,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 -карбоксамида;

Н-[4-фтор-5-(2-оксо-1,3-дигидропирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-2-[(3^58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 -карбоксамида;

18Г-[4-фтор-5-(1-метил-2-оксо пиридин-4-ил)-2-[(3^58)-3,4,5-триметилпипераз ин-1ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 -карбоксамида;

- 54 038109

Ν- [4-φτορ-5 -(1 -метил-6-оксо пир идин-3 -ил)-2- [(3 R, 5 S)-3,4,5 -триметилпиперазин-1 ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 -карбоксамида;

N- [5 - [ 1 -(циклогексанкарбонил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил] -4-фтор-2- [(3R, 5 S)3,4,5 -триметилпиперазин-1 -ил] фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамида;

трет-бутил N- [ 1 - [2-[(3,5 -дихлорбензоил)амино] -5 -фтор-4-(2-морфолин-4илпиримидин-5-ил)фенил]пирролидин-3-ил]-М-метилкарбамата;

3,5-дихлор-М-[4-фтор-2-[3-[3-метоксипропил(метил)амино]пирролидин-1-ил]-5-(2морфолин-4-илпиримидин-5-ил)фенил]бензамида;

N- [4-фтор-2-[3 - [3 -метоксипропил(метил)амино] пирролидин-1 -ил] -5 -(2-морфолин4-илпиримидин-5-ил)фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

N-[4-φτop-5-[l-(πиpaзин-2-κapбoнил)-3,6-дигидpo-2H-πиpидин-4-ил]-2-[(ЗR,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 -карбоксамида;

N-[4-φτop-5-(2-мopφoлин-4-илπиpимидин-5-ил)-2-[(ЗR)-3[метил(метилсульфонил)амино] пирролидин-1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамида;

N-[4-φτop-5-(2-мopφoлин-4-илπиpимидин-5-ил)-2-[(ЗR)-3[метил(метилсульфонил)амино] пирролидин-1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамида;

N-[4-φτop-5-(2-мopφoлин-4-илπиpимидин-5-ил)-2-[(ЗR,4R)-3-мeτoκcи-4-[2метоксиэтил(метил)амино]пирролидин-1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамида;

N-[4-φτop-5-(2-мopφoлин-4-илπиpимидин-5-ил)-2-[(ЗR,4R)-3-φτop-4-[2метоксиэтил(метил)амино]пирролидин-1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамида;

N-[4-φτop-5-(2-мopφoлин-4-илπиpимидин-5-ил)-2-[(ЗR)-3-[2метоксиэтил(метил)амино]пирролидин-1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамида;

N-[4-φτop-5-(2-мopφoлин-4-илπиpимидин-5-ил)-2-[(ЗR,4R)-3-φτop-4-[2метоксиэтил(метил)амино]пирролидин-1 -ил] фенил] - 1-метил-6-оксо-4(трифторметил)пиридин-З-карбоксамида;

N-[4-φτop-5-(2-мopφoлин-4-илπиpимидин-5-ил)-2-[(ЗR)-3-[2метоксиэтил(метил)амино]пирролидин-1 -ил] фенил] - 1-метил-6-оксо-4(трифторметил)пиридин-З-карбоксамида;

- 55 038109

N-[4-φτop-5-(6-мeτилcyльφoнилπиpидин-3-ил)-2-[(ЗR,5S)-3,4,5-τpимeτилπиπepaзин-lил] фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 -карбоксамида;

Н-[4-фтор-5-[2-(метансульфонамид)пиримидин-5-ил]-2-[(3^58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 -карбоксамида;

N-[5-[l-(5-циaнoπиpимидин-2-ил)-3,6-дигидpo-2H-πиpидин-5-ил]-4-φτop-2-[(ЗR,5S)3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

Ν-[4-φτορ-5-(1 -метил сульфонил-3,6-дигидpo-2H-πиpидин-5-ил)-2-[(ЗR, 5 8)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 -карбоксамида;

N-[4-φτop-5-(l-мeτилcyльφoнил-3,6-дигидpo-2H-πиpидин-4-ил)-2-[(ЗR,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 -карбоксамида;

N-[4-φτop-5-(2-мopφoлин-4-илπиpимидин-5-ил)-2-[(ЗR)-3[циклопропилметил(метил)амино]пирролидин-1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамида;

N-[4-φτop-5-(2-мopφoлин-4-илπиpимидин-5-ил)-2-[(ЗR)-3[циклопропилметил(метил)амино]пирролидин-1 -ил] фенил] -1 -метил-6-оксо-4(трифторметил)пиридин-З-карбоксамида;

N- [5 - [ 1 -(5 -цианопиримидин-2-ил)-2,5 -дигидропиррол-3 -ил] -4-фтор-2- [(3R, 5 S)3,4,5 -триметилпиперазин-1 -ил] фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамида;

N-[5-(3-κapбaмoил-4-φτopφeнил)-4-φτop-2-[(ЗR,5S)-3,4,5-τpимeτилπиπepaзин-lил]фенил]-1-метил-6-оксо-4-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамида;

N-[5-(4-κapбaмoил-3-φτopφeнил)-4-φτop-2-[(ЗR,5S)-3,4,5-τpимeτилπиπepaзин-lил]фенил]-1-метил-6-оксо-4-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамида;

N-[5-(3-κapбaмoил-4-φτopφeнил)-4-φτop-2-[(ЗR,5S)-3,4,5-τpимeτилπиπepaзин-lил]фенил]-4-(дифторметил)-1-метил-6-оксопиридин-3-карбоксамида;

N-[5-(4-κapбaмoил-3-φτopφeнил)-4-φτop-2-[(ЗR,5S)-3,4,5-τpимeτилπиπepaзин-lил]фенил]-4-(дифторметил)-1-метил-6-оксопиридин-3-карбоксамида;

N-[4-φτop-2-[(ЗR)-3,4-димeτилπиπepaзин-l-ил]-5-[2-[(2R)-2-мeτилмopφoлин-4ил]пиримидин-4-ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 -карбоксамида;

N-[4-φτop-5-[2-[(2R)-2-мeτилмopφoлин-4-ил]πиpимидин-4-ил]-2-[(ЗS,5R)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 -карбоксамида;

N-[5-(4-κapбaмoил-3-φτopφeнил)-4-φτop-2-[(ЗR)-3,4-димeτилπиπepaзин-l-ил]φeнил]-4(дифторметил)-б-оксо-1 Н-пиридин-3 -карбоксамида;

N-[5-(3-κapбaмoил-4-φτopφeнил)-4-φτop-2-[(ЗR)-3,4-димeτилπиπepaзин-l-ил]φeнил]-4(дифторметил)-б-оксо-1 Н-пиридин-3 -карбоксамида;

- 56 038109

4-(диφτopмeτил)-N-[4-φτop-5-[3-φτop-4-(мeτилκapбaмoил)φeнил]-2-[(ЗR)-3,4диметилпиперазин-1 -ил] фенил]-6-оксо-1 Н-пиридин-3 -карбоксамида;

4-(диφτopмeτил)-N-[4-φτop-5-[4-φτop-3-(мeτилκapбaмoил)φeнил]-2-[(ЗR)-3,4диметилпиперазин-1 -ил] фенил]-6-оксо-1 Н-пиридин-3 -карбоксамида;

N-[4-φτop-5-(4-мopφoлин-4-илπиpимидин-2-ил)-2-[(ЗR)-3,4-димeτилπиπepaзин-lил] фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 -карбоксамида;

пропан-2-ил 3-[2-фтор-5-[[6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбонил]амино]-4[(ЗR,5S)-3,4,5-τpимeτилπиπepaзин-l-ил]φeнил]-2,5-дигидpoπиppoл-l-κapбoκcилaτa;

пропан-2-ил 5-[2-фтор-5-[[6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбонил]амино]-4[(ЗR,5S)-3,4,5-τpимeτилπиπepaзин-l-ил]φeнил]-3,6-дигидpo-2H-πиpидин-l-κapбoκcилaτa;

пропан-2-ил 4-[2-фтор-5-[[6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбонил]амино]-4[(ЗR,5S)-3,4,5-τpимeτилπиπepaзин-l-ил]φeнил]-3,6-дигидpo-2H-πиpидин-l-κapбoκcилaτa;

Н-[4-фтор-5-[3-фтор-4-(метилкарбамоил)фенил]-2-[(ЗК,58)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил] фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 -карбоксамида;

Н-[4-фтор-5-[4-фтор-3-(метилкарбамоил)фенил]-2-[(ЗК,58)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил] фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 -карбоксамида;

4-(диφτopмeτил)-N-[4-φτop-5-[3-φτop-4-(мeτилκapбaмoил)φeнил]-2-[(ЗR,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил]-6-оксо-1 Н-пиридин-3 -карбоксамида;

4-(диφτopмeτил)-N-[4-φτop-5-[4-φτop-3-(мeτилκapбaмoил)φeнил]-2-[(ЗR,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил]-6-оксо-1 Н-пиридин-3 -карбоксамида;

4-(диφτopмeτил)-N-[4-φτop-2-[(ЗR)-3,4-димeτилπиπepaзин-l-ил]-5-[2-[(ЗR)-3метилморфолин-4-ил]пиримидин-5-ил]фенил]-1-метил-6-оксопиридин-3-карбоксамида;

N-[4-φτop-2-[(ЗR)-3,4-димeτилπиπepaзин-l-ил]-5-[2-[(ЗR)-3-мeτилмopφoлин-4ил]пиримидин-5-ил]фенил]-1-метил-6-оксо-4-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамида;

N-[4-φτop-5-(6-φτopπиpидин-2-ил)-2-[(ЗR)-3,4-димeτилπиπepaзин-l-ил]φeнил]-6-oκco-4(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 -карбоксамида;

N-[4-φτop-2-[(ЗR)-3,4-димeτилπиπepaзин-l-ил]-5-[6-(τpиφτopмeτил)πиpидин-2ил] фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 -карбоксамида;

4-φτop-N-[4-φτop-5-[2-[(2R)-2-мeτилмopφoлин-4-ил]πиpимидин-5-ил]-2-[(ЗS,5R)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил]-3,5-диметилбензамида;

4-(дифторметил)-М-(4-фтор-5-( 1 -(пирролидин-1 -карбонил)-2,5-дигидро- 1Н-пиррол-3ил)-2-((3 S, 5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил)фенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 карбоксамида;

4-φτop-N-[4-φτop-5-[2-(4-гидpoκcи-4-мeτилπиπepидин-l-ил)πиpимидин-5-ил]-2-[(ЗR)3,4-диметилпиперазин-1-ил]фенил]-2-(трифторметил)бензамида;

- 57 038109

4-фтор-Н-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-4-ил)-2-[(ЗК)-3,4-диметилпиперазин1-ил]фенил]-2-(трифторметил)бензамида;

Н-[5-[1-(5-циано-1,3-тиазол-2-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-5-ил]-4-фтор-2-[(ЗК,58)3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

М-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-ил-1,3 -тиазол-4-ил)-2-[(ЗК, 5 S)-3,4,5-триметилпиперазин-1 ил] фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 -карбоксамида;

Ь>Г-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-ил-1,3-тиазол-4-ил)-2-[(ЗК)-3,4-диметилпиперазин-1ил] фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 -карбоксамида;

Н-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-ил-1,3-тиазол-5-ил)-2-[(ЗК)-3,4-диметилпиперазин-1ил] фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 -карбоксамида;

Н-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-ил-1,3-тиазол-5-ил)-2-[(ЗК, 5 S)-3,4,5-1риметилпиперазин-1 ил] фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 -карбоксамида;

4-(дифторметил)-Н-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-ил-1,3-тиазол-4-ил)-2-[(ЗК)-3,4диметилпиперазин-1 -ил] фенил]-1 -метил-6-оксопиридин-З -карбоксамида;

4-(дифторметил)-ЬН[4-фтор-5-(2-морфолин-4-ил-1,3-тиазол-5-ил)-2-[(ЗК)-3,4диметилпиперазин-1 -ил] фенил]-1 -метил-6-оксопиридин-З -карбоксамида;

4-(дифторметил)-М-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-ил-1,3-тиазол-4-ил )-2-((3 R,58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил]-1 -метил-6-оксопиридин-З -карбоксамида;

4-(диφτopмeτил)-N-[4-φτop-5-(2-мopφoлин-4-ил-l,3-τиaзoл-5-ил)-2-[(ЗR,5S)-3,4,5триметилпиперазин- Нил] фенил]-1 -метил-6-оксопиридин-З -карбоксамида;

2,4-дифтор-5-[2-фтор-5-[[4-фтор-2-(трифторметил)бензоил]амино]-4-[(ЗК,58)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил]фенил]-Н-(2,4,4-триметилпентан-2-ил)бензамида;

2,4-дифтор-5-[2-фтор-5-[[4-фтор-2-(трифторметил)бензоил]амино]-4-[(ЗК)-3,4диметилпиперазин-1-ил]фенил]-Н-(2,4,4-триметилпентан-2-ил)бензамида;

N-[5-[2,4-диφτop-5-(2,4,4-τpимeτилπeнτaн-2-илκapбaмoил)φeнил]-4-φτop-2-[(ЗR,5S)3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

4-(дифторметил)-М-[5-[2,4-дифтор-5-(2,4,4-триметилпентан-2-илкарбамоил)фенил]-4фтор-2-[(ЗК, 5 8)-3,4,5 -триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-1 Н-пиридин-3 -карбоксамида;

4-(дифторметил)-ЬН[4-фтор-2-[(ЗК)-3,4-диметилпиперазин-1-ил]-5-[2-[(ЗК)-3метилморфолин-4-ил]пиримидин-5 -ил] фенил] -6-оксо-1 Н-пиридин-3 -карбоксамида;

(8)-4-(дифторметил)-Н-(2-(3,4-диметилпиперазин-1 -ил)-4-фтор-5-( 1 -(пирролидин-1 карбонил)-2,5-дигидро-1Н-пиррол-3-ил)фенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида;

-метилциклобутил-3 -(5 -(4-(дифторметил)-6-оксо-1,6-дигидропирид ин-3 карбоксамидо)-2-фтор-4-((3 S, 5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил)фенил)-2,5-дигидро- 1Нпиррол-1 -карбоксилата;

- 58 038109

-метилциклобутил (S)-3 -(5-(4-(дифторметил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 карбоксамидо)-4-(3,4-диметилпиперазин-1 -ил)-2-фторфенил)-2,5-дигидро- 1Н-пиррол-1 карбоксилата;

N-[5-(5-κapбaмoил-2,4-диφτopφeнил)-4-φτop-2-[(ЗR,5S)-3,4,5-τpимeτилπиπepaзин-Γ ил] фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 -карбоксамида;

N-[5-(5-κapбaмoил-2,4-диφτopφeнил)-4-φτop-2-[(ЗR,5S)-3,4,5-τpимeτилπиπepaзин-Γ ил] фенил]-4-(дифторметил)-6-оксо-1 Н-пиридин-3 -карбоксамида;

2,4-диφτop-5-[2-φτop-5-[[4-φτop-2-(τpиφτopмeτил)бeнзoил]aминo]-4-[(ЗR,5S)-3,4,5триметилпиперазин- Гил] фенил] бензамида;

2,4-диφτop-5-[2-φτop-5-[[4-φτop-2-(τpиφτopмeτил)бeнзoил]aминo]-4-[(ЗR)-3,4диметилпиперазин-1-ил]фенил]бензамида;

4-фтор-№[4-фтор-5-[2-(4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-ил)пиримидин-5-ил]-2[(3R, 5 S)-3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил]фенил]-2-(трифторметил)бензамида;

3,3 -дифторциклобутил 3 -(5-(4-(дифторметил)-6-оксо-1,6-дигидропирид ин-3 карбоксамидо)-2-фтор-4-((3 S, 5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил)фенил)-2,5-дигидро- 1Нпиррол-1 -карбоксилата;

3,3 -дифторциклобутил (S)-3 -(5-(4-(дифторметил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 карбоксамидо)-4-(3,4-диметилпиперазин-1 -ил)-2-фторфенил)-2,5-дигидро- 1Н-пиррол-1 карбоксилата;

(8)-№(5-(1-(2-цианопиримидин-5-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-2-(3,4диметилпиперазин-1 -ил)-4-фторфенил)-4-(дифторметил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 карбоксамида;

N-[4-φτop-5-[2-[(2R)-2-мeτилмopφoлин-4-ил]πиpимидин-5-ил]-2-[(ЗR,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил]фенил]-1-метил-6-оксо-4-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамида;

N-[4-φτop-5-[2-(4-гидpoκcи-4-мeτилπиπepидин-l-ил)πиpимидин-5-ил]-2-[(ЗR,5S)-3,4,5триметилпиперазин-Гил]фенил]-1-метил-6-оксо-4-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамида;

N-[5-[Γ(4-циaнo-l,3-τиaзoл-2-ил)-3,6-дигидpo-2H-πиpидин-5-ил]-4-φτop-2-[(ЗR,5S)3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

N-[4-φτop-5-[l-(l,3-oκcaзoл-2-ил)-3,6-дигидpo-2H-πиpидин-5-ил]-2-[(ЗR,5S)-3,4,5триметилпиперазин- Гил] фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 -карбоксамида;

4-(дифторметил)-М-[4-фтор-5-(1-пиримидин-2-ил-3,6-дигидро-2Н-пиридин-5-ил)-2[(3R, 5 S)-3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил]фенил]-6-оксо- 1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

4-(дифторметил)-Н-[4-фтор-5-[Г(5-метоксипиримидин-2-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин5 -ил]-2- [(3R, 5 S)-3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-1 Н-пиридин-3 -карбоксамида;

- 59 038109

4-(дифторметил)-М-[4-фтор-5-[1-(5-формилпиримидин-2-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин4-ил]-2- [(3 R, 5 S)-3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-1 Н-пиридин-3 -карбоксамида;

4-(дифторметил)-Н-[4-фтор-5-[1-(6-метоксипиримидин-4-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин4-ил]-2- [(3R, 5 S)-3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-1 Н-пиридин-3 -карбоксамида;

этил 5-[5-[[4-(дифторметил)-6-оксо-1Н-пиридин-3-карбонил]амино]-2-фтор-4-[(ЗК,58)3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоксилата;

4-фтор-М-[4-фтор-5-(1-пиримидин-2-ил-3,6-дигидро-2Н-пиридин-5-ил)-2-[(ЗК)-3,4диметилпиперазин-1-ил]фенил]-2-(трифторметил)бензамида;

4-фтор-М-[4-фтор-5-[1-(5-формилпиримидин-2-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-5-ил]-2[(ЗК)-3,4-диметилпиперазин-1 -ил]фенил]-2-(трифторметил)бензамида;

(1-метилциклобутил) 4-[5-[[4-(дифторметил)-6-оксо-1Н-пиридин-3-карбонил]амино]-2фтор-4-[(ЗК, 5 8)-3,4,5 -триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -3,6-дигидро-2Н-пиридин-1 карбоксилата;

Т4-[5-(4-карбамоил-3-фторфенил)-4-фтор-2-[(ЗК)-3,4-диметилпиперазин-1-ил]фенил]-4(дифторметил)-1 -метил-6-оксопиридин-З -карбоксамида;

4-(дифторметил)-Н-[4-фтор-5-[3-фтор-4-(метилкарбамоил)фенил]-2-[(ЗК)-3,4диметилпиперазин-1 -ил] фенил]-1 -метил-6-оксопиридин-З -карбоксамида;

2-(дифторметил)-4-фтор-М-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(ЗК)-3,4диметилпиперазин-1-ил]фенил]бензамида;

2-(дифторметил)-4-фтор-М-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-4-ил)-2-[(ЗК)-3,4диметилпиперазин-1-ил]фенил]бензамида;

2,6-дифтор-4-[2-фтор-5-[[4-фтор-2-(трифторметил)бензоил]амино]-4-[(ЗК,58)-3,4,5триметилпиперазин- Нил] фенил] бензамида;

2,6-дифтор-4-[2-фтор-5-[[4-фтор-2-(трифторметил)бензоил]амино]-4-[(ЗК)-3,4диметилпиперазин-1-ил]фенил]бензамида;

N- [5 -(4-карбамоил-3,5-дифторфенил)-4-фтор-2- [(3R, 5 S)-3,4,5 -триметилпиперазин-1 ил] фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 -карбоксамида;

N- [5 -(4-карбамоил-3,5-дифторфенил)-4-фтор-2- [(3R, 5 S)-3,4,5 -триметилпиперазин-1 ил] фенил]-4-(дифторметил)-6-оксо-1 Н-пиридин-3 -карбоксамида;

4-фтор-Т4-[4-фтор-2-[(ЗК)-3,4-диметилпиперазин-1-ил]-5-[2-[(ЗК)-3-метилморфолин-4ил]пиримидин-5-ил]фенил]-2-(трифторметил)бензамида;

Н-[4-фтор-5-[2-(4-пропан-2-илпиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил]-2-[(ЗК,58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил]-1 -метил-6-оксо-4-(трифторметил)пиридин-3 -карбоксамида;

Н-[5-[2-(2,2-диметилморфолин-4-ил)пиримидин-5-ил]-4-фтор-2-[(ЗК,58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил]-1 -метил-6-оксо-4-(трифторметил)пиридин-3 -карбоксамид;

- 60 038109

Н-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-4-ил)-2-[(ЗК)-3,4-диметилпиперазин-1ил]фенил]-1-метил-6-оксо-4-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамида;

4-(дифторметил)^-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-4-ил)-2-[(ЗК)-3,4диметилпиперазин-1 -ил] фенил]-1 -метил-6-оксопиридин-З -карбоксамида;

2,3-дифтор-4-[2-фтор-5-[[4-фтор-2-(трифторметил)бензоил]амино]-4-[(ЗК,58)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил]фенил]-Н-(2,4,4-триметилпентан-2-ил)бензамида;

2,3-дифтор-4-[2-фтор-5-[[4-фтор-2-(трифторметил)бензоил]амино]-4-[(ЗК)-3,4диметилпиперазин-!-ил]фенил]-Х-(2,4,4-триметилпентан-2-ил)бензамида;

2,3-дифтор-4-[2-фтор-5-[[4-фтор-2-(трифторметил)бензоил]амино]-4-[(ЗК,58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] бензамида;

2,3-дифтор-4-[2-фтор-5-[[4-фтор-2-(трифторметил)бензоил]амино]-4-[(ЗК)-3,4диметилпиперазин-1 -ил] фенил] бензамида;

М-[5-[2,3-дифтор-4-(2,4,4-триметилпентан-2-илкарбамоил)фенил]-4-фтор-2-[(ЗК,58)3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

N- [5 -(4-карбамоил-2,3 -дифторфенил)-4-фтор-2- [(3R, 5 S)-3,4,5 -триметилпиперазин-1 ил] фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 -карбоксамида;

Н-[4-фтор-5-(6-морфолин-4-илпиридин-2-ил)-2-[(ЗК)-3,4-диметилпиперазин-1ил]фенил]-1-метил-6-оксо-4-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамида;

4-(дифторметил)-Н-[4-фтор-5-(6-морфолин-4-илпиридин-2-ил)-2-[(ЗК)-3,4диметилпиперазин-1 -ил] фенил]-1 -метил-6-оксопиридин-З -карбоксамида;

4-фтор-М-[4-фтор-5-(6-морфолин-4-илпиридин-2-ил)-2-[(ЗК)-3,4-диметилпиперазин-1ил]фенил]-2-(трифторметил)бензамида;

пропан-2-ил 4-[2-фтор-5-[[6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбонил]амино]-4[(3R, 5 S)-3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил]фенил]-2,3,6,7-тетрагидроазепин-1 -карбоксилата;

Х-[4-фтор-5-(!-метилбензимидазол-5-ил)-2-[(ЗВ,58)-3,4,5-триметилпиперазин-! ил] фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 -карбоксамида;

Х-[4-фтор-5-(3-метилбензимидазол-5-ил)-2-[(ЗВ,58)-3,4,5-триметилпиперазин-!ил] фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 -карбоксамида;

N- [5 -(1,3 -бензотиазол-4-ил)-4-фтор-2-[(ЗК, 5 8)-3,4,5 -триметилпиперазин-1 -ил] фенил]-6оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 -карбоксамида;

N- [5 -(1,3 -бензотиазол-5 -ил)-4-фтор-2-[(ЗК, 5 8)-3,4,5 -триметилпиперазин-1 -ил] фенил]-6оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 -карбоксамида;

N- [5 -(1,3 -бензотиазол-6-ил)-4-фтор-2-[(ЗК, 5 8)-3,4,5 -триметилпиперазин-1 -ил] фенил]-6оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 -карбоксамида;

- 61 038109

4-(диφτopмeτил)-N-[4-φτop-5-(l-мeτилбeнзимидaзoл-5-ил)-2-[(ЗR,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил]-1 -метил-6-оксопиридин-З -карбоксамида;

4-(диφτopмeτил)-N-[4-φτop-5-(3-мeτилбeнзимидaзoл-5-ил)-2-[(ЗR,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил]-1 -метил-6-оксопиридин-З -карбоксамида;

N- [5 -(1,3 -бeнзoτиaзoл-4-ил)-4-φτop-2-[(ЗR, 5 8)-3,4,5 -триметилпиперазин-1 -ил] фенил]-4(дифторметил)-1 -метил-6-оксопиридин-З -карбоксамида;

N- [5 -(1,3 -бензотиазол-5 -ил)-4-фтор-2-[(3 R, 5 8)-3,4,5 -триметилпиперазин-1 -ил] фенил]-4(дифторметил)-1 -метил-6-оксопиридин-З -карбоксамида;

N- [5 -(1,3 -бeнзoτиaзoл-6-ил)-4-φτop-2-[(ЗR, 5 8)-3,4,5 -триметилпиперазин-1 -ил] фенил]-4(дифторметил)-1 -метил-6-оксопиридин-З -карбоксамида;

N-[5-[l-(5-циaнo-l,3-τиaзoл-2-ил)-3,6-дигидpo-2H-πиpидин-4-ил]-4-φτop-2-[(ЗR,5S)3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил]фенил]-4-(дифторметил)-6-оксо- 1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

N-[5-[l-(5-циaнo-l,3-τиaзoл-2-ил)-3,6-дигидpo-2H-πиpидин-4-ил]-4-φτop-2-[(ЗR)-3,4диметилпиперазин-1-ил]фенил]-4-(дифторметил)-6-оксо-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

N-[5-[l-(5-циaнo-l,3-τиaзoл-2-ил)-3,6-дигидpo-2H-πиpидин-5-ил]-4-φτop-2-[(ЗR,5S)3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил]фенил]-4-(дифторметил)-6-оксо- 1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

N-[5-[l-(5-циaнo-l,3-τиaзoл-2-ил)-3,6-дигидpo-2H-πиpидин-5-ил]-4-φτop-2-[(ЗR)-3,4диметилпиперазин-1-ил]фенил]-4-(дифторметил)-6-оксо-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

N-[5-[l-(5-циaнo-l,3-τиaзoл-2-ил)-3,6-дигидpo-2H-πиpидин-5-ил]-4-φτop-2-[(ЗR)-3,4диметилпиперазин-1-ил]фенил]-4-фтор-2-(трифторметил)бензамида;

N-[5-[l-(5-циaнo-l,3-τиaзoл-2-ил)-3,6-дигидpo-2H-πиpидин-4-ил]-4-φτop-2-[(ЗR)-3,4диметилпиперазин-1-ил]фенил]-4-фтор-2-(трифторметил)бензамида;

N-[4-φτop-5-[2-[(2R)-2-мeτилмopφoлин-4-ил]πиpимидин-4-ил]-2-[(ЗR,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 -карбоксамида;

4-(диφτopмeτил)-N-[4-φτop-5-(2-мopφoлин-4-илπиpимидин-4-ил)-2-[(ЗR,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил]-6-оксо-1 Н-пиридин-3 -карбоксамида;

N-[4-φτop-5-(2-мopφoлин-4-илπиpимидин-4-ил)-2-[(ЗR,5S)-3,4,5-τpимeτилπиπepaзин-lил]фенил]-1-метил-6-оксо-4-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамида;

N- [4-фтор-5 -[2- [(2R)-2-мeτилмopφoлин-4-ил] пиримидин-4-ил] -2-[(3 S, 5R)-3,4,5 триметилпиперазин-1 -ил] фенил]-1 -метил-6-оксо-4-(трифторметил)пиридин-3 -карбоксамида;

N-[4-φτop-5-[2-(oκcaн-4-илoκcи)πиpимидин-4-ил]-2-[(ЗR,5S)-3,4,5-триметилпиперазин1 -ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)- 1Н-пиридин-3-карбоксамида;

N-[5-[l-(5-циaнo-l,3-τиaзoл-2-ил)-3,6-дигидpo-2H-πиpидин-4-ил]-4-φτop-2-[(ЗR,5S)3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

- 62 038109

Х-[4-фтор-5-[2-[(2К,68)-2,6-диметилморфолин-4-ил]пиримидин-4-ил]-2-[(38,5К)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 -карбоксамида;

N-[4-φτop-5-[2-[(2R,6S)-2,6-димeτилмopφoлин-4-ил]πиpимидин-4-ил]-2-[(ЗR)-3,4диметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

(1-метилциклобутил) 4-[2-фтор-5-[[6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3κapбoнил]aминo]-4-[(ЗR,5S)-3,4,5-τpимeτилπиπepaзин-l-ил]φeнил]-2,3,6,7-τeτpaгидpoaзeπин-lкарбоксилата;

N-[5-[l-(5-циaнo-l,3-τиaзoл-2-ил)-2,3,6,7-τeτpaгидpoaзeπин-4-ил]-4-φτop-2-[(ЗR,5S)3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамида; N-[5-[l-(2-циaнoπиpимидин-4-ил)-3,6-дигидpo-2H-πиpидин-5-ил]-4-φτop-2-[(ЗR,5S)3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

(3,3 -дифторциклобутил) 4- [5 -[[4-(дифторметил)-6-оксо-1 Н-пиридин-3 -карбонил] амино]2-φτop-4-[(ЗR, 5 S)-3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил]фенил]-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1 карбоксилата;

(3,3 -дифторциклобутил) 4- [5 -[[4-(дифторметил)-6-оксо-1 Н-пиридин-3 -карбонил] амино]2-фтор-4-[(3 R)-3,4-диметилпиперазин-1 -ил] фенил] -3,6-дигидро-2Н-пиридин-1 -карбоксилата;

(3,3 -дифторциклобутил) 5- [5 -[[4-(дифторметил)-6-оксо-1 Н-пиридин-3 -карбонил] амино]2-фтор-4-[(3 R, 5 S)-3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил]фенил]-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1 карбоксилата;

(3,3 -дифторциклобутил) 5- [5 -[[4-(дифторметил)-6-оксо-1 Н-пиридин-3 -карбонил] амино]2-фтор-4-[(3 R)-3,4-диметилпиперазин-1 -ил] фенил] -3,6-дигидро-2Н-пиридин-1 -карбоксилата;

(3,3 -дифторциклобутил) 5-[2-фтор-5 -[ [4-фтор-2-(трифторметил)бензоил] амино]-4- [(3R)3,4-диметилпиперазин-1-ил]фенил]-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоксилата;

(3,3 -дифторциклобутил) 4-[2-фтор-5 -[ [4-фтор-2-(трифторметил)бензоил] амино]-4- [(3R)3,4-диметилпиперазин-1-ил]фенил]-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоксилата;

N-[5-[l-(2-циaнoπиpимидин-4-ил)-3,6-дигидpo-2H-πиpидин-4-ил]-4-φτop-2-[(ЗR)-3,4диметилпиперазин-1 -ил] фенил]-4-(дифторметил)-6-оксо-1 Н-пиридин-3 -карбоксамида;

N-[5-[l-(2-циaнoπиpимидин-4-ил)-3,6-дигидpo-2H-πиpидин-4-ил]-4-φτop-2-[(ЗR,5S)3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

N-[5-[4-(циκлoгeκcилκapбaмoил)-3,5-диφτopφeнил]-4-φτop-2-[(ЗR,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 -карбоксамида;

N-[5-[4-[(2,2-димeτилциκлoгeκcил)κapбaмoил]-3,5-диφτopφeнил]-4-φτop-2-[(ЗR,5S)3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

N-[5-[4-(циκлoπpoπилмeτилκapбaмoил)-3,5-диφτopφeнил]-4-φτop-2-[(ЗR,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 -карбоксамида;

- 63 038109

М-[4-фтор-5-[2-(морфолин-4-илметил)-1,3-тиазол-4-ил]-2-[(ЗЩ58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 -карбоксамида;

Н-[4-фтор-5-[1-(2-морфолин-4-илэтил)пиразол-4-ил]-2-[(ЗК)-3,4-диметилпиперазин-1ил] фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 -карбоксамида;

4-(дифторметил)-Н-[4-фтор-5-[1-(2-морфолин-4-илэтил)пиразол-4-ил]-2-[(ЗК)-3,4диметилпиперазин-1 -ил] фенил]-1 -метил-6-оксопиридин-З-карбоксамида;

Н-[4-фтор-5-[1-(2-морфолин-4-илэтил)пиразол-4-ил]-2-[(ЗК,58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 -карбоксамида;

4-(дифторметил)-Х-[4-фтор-5-[1-(2-морфолин-4-илэтил)пиразол-4-ил]-2-[(ЗК,58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил]-1 -метил-6-оксопиридин-З -карбоксамида;

Н-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-4-ил)-2-[(ЗК)-3,4-диметилпиперазин-1ил] фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 -карбоксамида;

Н-[4-фтор-5-(6-морфолин-4-илпиридин-2-ил)-2-[(ЗК)-3,4-диметилпиперазин-1ил] фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 -карбоксамида;

4-(дифторметил)-М-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-4-ил)-2-[(ЗК)-3,4диметилпиперазин-1 -ил] фенил]-6-оксо- 1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

4-(дифторметил)-М-[4-фтор-5-(6-морфолин-4-илпиридин-2-ил)-2-[(ЗК)-3,4диметилпиперазин-1 -ил] фенил]-6-оксо- 1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

2-(дифторметил)-4-фтор-М-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(ЗЩ58)-

3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил]фенил]бензамида;

пропан-2-ил 4- [5 -[ [4-(дифторметил)-6-оксо-1 Н-пиридин-3 -карбонил] амино]-2-фтор-4[(3R, 5 S)-3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил]фенил]-2,3,6,7-тетрагидроазепин-1 -карбоксилата;

пропан-2-ил 4- [5 -[ [4-(дифторметил)-6-оксо-1 Н-пиридин-3 -карбонил] амино]-2-фтор-4[(ЗК)-3,4-диметилпиперазин-1-ил]фенил]-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоксилата;

пропан-2-ил 5- [5 -[ [4-(дифторметил)-6-оксо-1 Н-пиридин-3 -карбонил] амино]-2-фтор-4[(3R, 5 S)-3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил]фенил]-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1 -карбоксилата;

пропан-2-ил 5- [5 -[ [4-(дифторметил)-6-оксо-1 Н-пиридин-3 -карбонил] амино]-2-фтор-4[(ЗК)-3,4-диметилпиперазин-1-ил]фенил]-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоксилата;

пропан-2-ил 4-[2-фтор-5-[[4-фтор-2-(трифторметил)бензоил]амино]-4-[(ЗК)-3,4диметилпиперазин-1-ил]фенил]-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоксилата;

пропан-2-ил 5-[2-фтор-5-[[4-фтор-2-(трифторметил)бензоил]амино]-4-[(ЗК)-3,4диметилпиперазин-1-ил]фенил]-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоксилата;

(1-метилциклобутил) 4-[5-[[4-(дифторметил)-6-оксо-1Н-пиридин-3-карбонил]амино]-2фтор-4-[(ЗК, 5 8)-3,4,5 -триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -2,3,6,7 -тетрагидроазепин-1 карбоксилата;

-64038109

Н-[5-[4-[(2,2-диметилциклогексил)карбамоил]-3-фторфенил]-4-фтор-2-[(ЗК,58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 -карбоксамида;

4-(диφτopмeτил)-N-[4-φτop-5-[5-(мopφoлин-4-илмeτил)-l,3-τиaзoл-2-ил]-2-[(ЗR,5S)3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил] фенил]-1 -метил-6-оксопиридин-З-карбоксамида;

4-(диφτopмeτил)-N-[4-φτop-5-[2-(мopφoлин-4-илмeτил)-l,3-τиaзoл-4-ил]-2-[(ЗR,5S)3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил] фенил]-1 -метил-6-оксопиридин-З-карбоксамида;

N-[4-φτop-5-[4-(мopφoлин-4-илмeτил)-l,3-τиaзoл-2-ил]-2-[(ЗR,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 -карбоксамида;

Н-[4-фтор-5-[5-(морфолин-4-илметил)-1,3-тиазол-2-ил]-2-[(ЗК,58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 -карбоксамида;

2-(диφτopмeτил)-N-(5-(2-((2S,6R)-2,6-димeτилмopφoлинo)πиpимидин-5-ил)-4-φτop-2((3 S, 5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил)фенил)-4-фторбензамида;

2-(дифторметил)-4-фтор-Х-(4-фтор-5-(2-((8)-2-метилморфолин)пиримидин-5-ил)-2((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил)фенил)бензамида; и

2-(дифторметил)-4-фтор-Н-(4-фтор-5-(2-^)-2-метилморфолин)пиримидин-5-ил)-2((3 S, 5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил)фенил)бензамида,

3-(диφτopмeτил)-N-(5-(2-((2S,6R)-2,6-димeτилмopφoлин)πиpимидин-5-ил)-4-φτop2-((3 S, 5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-5-фторпиколинамида;

3-(диφτopмeτил)-5-φτop-N-(4-φτop-5-(2-мopφoлинoπиpимидин-5-ил)-2-((ЗS,5R)3,4,5 -триметилпиперазин-1 -ил)фенил)пиколинамида;

(8)-3-(дифторметил)-М-(2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)-4-фтор-5-(2морфолинопиримидин-4-ил)фенил)-5-фторпиколинамида;

3-(диφτopмeτил)-5-φτop-N-(4-φτop-5-(2-((R)-2-мeτилмopφoлин)πиpимидин-4-ил)2-((3 S, 5R)-3,4,5 -триметилпиперазин-1 -ил)фенил)пиколинамида;

3-(диφτopмeτил)-N-(5-(2-((2S,6R)-2,6-димeτилмopφoлин)πиpимидин-4-ил)-4-φτop2-((3 S, 5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-5-фторпиколинамида;

Н-(4'-(циклогексил(метил)карбамоил)-3', 5', 6-трифтор-4-((3 S, 5R)-3,4,5 триметилпиперазин-1 -ил)- [ 1,1 '-бифенил] -3 -ил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6дигидропир идин-3 -карбоксамида;

Н-(4'-(циклопентил(метил)карбамоил)-3', 5', 6-трифтор-4-((3 S, 5R)-3,4,5 триметилпиперазин-1 -ил)- [ 1,1 '-бифенил] -3 -ил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6дигидропир идин-3 -карбоксамида;

6-okco-N-(3 ', 5', 6-τpиφτop-4'-(((R)-τeτpaгидpoφypaн-3 -ил)карбамоил)-4-((3 S, 5R)3,4,5 -триметилпиперазин-1 -ил)-[ 1,1 '-бифенил] -3 -ил)-4-(трифторметил)-1,6дигидропир идин-3 -карбоксамида;

3-(диφτopмeτил)-N-(5-(2-((2S,6R)-2,6-димeτилмopφoлин)πиpимидин-5-ил)-4-φτop 2-((ЗS,5R)-3,4,5-τpимeτилπиπepaзин-l-ил)φeнил)-5-φτopπиκoлинaмидa; и

3-(диφτopмeτил)-5-φτop-N-(4-φτop-5-(2-мopφoлинoπиpимидин-5-ил)-2-((ЗS,5R)3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил)фенил)пиколинамида;

или его фармацевтически приемлемая соль и/или сольват.

- 65 038109

В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) выбрано из:

- 66 038109

- 67 038109

- 68 038109

или его фармацевтически приемлемая соль и/или сольват.

- 69 038109

В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) выбрано из:

- 70 038109

или его фармацевтически приемлемая соль и/или сольват.

В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) выбрано из:

его фармацевтически приемлемая соль и/или сольват.

Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (Ia) или его фармацевтически приемлемой соли и/или сольвату:

- 71 038109

где R¹⁸ представляет сооои гетероциклоалкил, незамещенный или замещенный одним или более заместителями, выбранными из галогена, C1-6алкила, C1-6фторалкила, С3-10циклоалкила, OR²¹, SR²¹, NR²²R²³, C1-6алкилен-OR²¹, C1-6алкилен-SR²¹ и C1-6алкилен-NR²²R²³, при условии, что R¹⁸ содержит по меньшей мере один атом основного азота;

R¹⁹ выбран из С6-10арила и гетероарила и R¹⁹ не замещен или замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, C1-6алкила, C_1-6фторалкила, =O, =S, OR²⁴, SR²⁴ и NR²⁵R²⁶;

R²⁰ выбран из Н, галогена, CN, C1-6алкила, C1-6фторалкила, OR²⁷, SR²⁷, SO2R²⁷, NR²⁸R²⁹, R³⁰, C1-6алкилен-R³⁰, C1-6алкенилен R³⁰, OC1-6алкилен-R³⁰, SC1-6алкилен-R³⁰, C1-6алкилен-NR²⁸R²⁹, C1-6алкиленOR²⁷, C1-6алкилен-SR²⁷, OC1-6алкилен-NR²⁸R²⁹, SC1-6алкилен-NR28R²⁹, OC1-6алкилен-OR²⁷, SC_1-6алкиленOR²⁷, OC1-6алкилен-SR²⁷, SC1-6алкилен-SR²⁷, C(O)OR²⁷, C(S)OR²⁷, C(S)NR²⁸R²⁹ и C(O)NR²⁸R²⁹;

R²¹ выбран из Н, C_1-6алкил C_1-6фторалкила, C(O)C_1-6алкила и C(O)C_1-6фторалкила;

R²² и R²³ независимо выбраны из Н, C1-6алкила, C1-6фторалкила, гетероциклоалкила, C(O)C1-6алкила, C(O)C1-6фторалкила, C(O)OC1-6алкила, C(O)NHC1-6алкила, SO2C1-6алкила, SO2HNC1-6алкила, C1-6алкиленOC1-6алкила, C1-6алкилен-С6-10арила, C1-6алкиленгетероарила, C1-6алкиленгетероциклоалкила и C1-6алкилен-С3-6циклоалкила, или R²² и R²³ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-10-членный гетероцикл, незамещенный или замещенный одним или более заместителями, выбранными из галогена, CN, ОН, C1-6алкил OC_1-6алкила, C_1-6фторалкила, OC_1-6фторалкила, C(O)C_1-6алкила, C(O)C_1-6фторалкила, C(O)C_1-6алкила, C(O)NHC_1-6алкила, SO₂C_1-6алкила, SO₂HNC_1-6алкила, C_1-6алкиленOC_1-6алкила, C_1-6алкилен-С_6-10арила, C_1-6алкиленгетероарила, C_1-6алкиленгетероциклоалкила и C 1 _-6алкилен-С_3-6циклоалкила;

R²⁴ выбран из Н, C_1-6алкила, C_1-6фторалкила и C(O)C_1-6алкила;

R²⁵ и R²⁶ независимо выбраны из Н, C1-6алкила, C1-6фторалкила и C(O)C1-6алкила или R²⁵ и R²⁶ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-10-членный гетероцикл, незамещеный или замещенный одним или более заместителями, выбранными из галогена, ОН, CN, C1-6алкил OC_1-6алкила, C_1-6фторалкила и OC_1-6фторалкила;

R²⁷ выбран из Н, C1-6алкила, C1-6фторалкила, C(O)C1-6алкила, С3-10циклоалкила, гетероциклоалкила, С6-10арила, гетероарила, C1-6алкилен-С3-10циклоалкила, C1-6алкилен-С6-10арила, C1-6алкиленгетероарила и C1-6алкиленгетероциклоалкила и не замещен или замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, OR³¹, SR³¹, NR³²R³³, О^алкила, C(O)R³¹, C(O)OR³¹, C(O)NR³²R³³, S(O)C1-6алкила, SO2C_1-6алкила, С_6-10арила, гетероарила, С_3-10циклоалкила, гетероциклоалкила, C_1-6алкилен-С_6-10арила, C 1 _-6алкилен-С_3-10циклоалкила, C 1 _-6алкиленгетероарила, C 1 _-6алкиленгетероциклоалкила, C 1 _-6алкилен-R³¹, C1-6алкилен-OR³¹, C1-6алкилен-SR³¹ и C_1-6алкилен-NR³²R³³;

каждый из R²⁸ и R²⁹ независимо выбран из Н, C1-10алкила, C1-10фторалкила, C(O)C1-6алкила, С(О)С6-10арила, С(О)С3-10циклоалкила, С(О)-гетероарила, С(О)-гетероциклоалкила, C(O)OC1-6алкила, C(O)OC1-6фторалкила, С(О)ОС6-10арила, С(О)ОС3-10циклоалкила, С(О)О-гетероарила, С(О)О-гетероциклоалкила, C(O)NHC1-6алкила, C(O)NHC1-6фторалкила, C(O)NHC6-10арила, C(O)NHC3-10циклоалкила, C(O)NH-гетероарила, C(O)NH-гетероциклоалкила, SO2C1-6алкила, SO2C1-6фторалкила, SO2C6-10арила, SO2C3-10циклоалкила, SO2-гетероарила, SO2-гетероциклоалкила, С3-10циклоалкила, гетероциклоалкила, гетероарила, С6-10арила, C1-6алкилен-С3-10циклоалкила, C1-6алкилен-С6-10арила, C1-6алкиленгетероарила и C1-6алкиленгетероциклоалкила и каждый из R²⁸ и R²⁹ независимо не замещен или замещен одними или более заместителями, выбранными из галогена, CN, OR³¹, SR³¹, NR³²R³³, C1-6алкила, C(O)R³¹, C(O)OR³¹, C(O)NR³²R³³, S(O)C_1-6алкила, SO₂C_1-6алкила, С_6-10арила, гетероарила, С_3-10циклоалкила, гетероциклоалкила, C_1-6алкилен-С_6-10арила, C_1-6алкилен-С_3-10циклоалкила, C_1-6алкиленгетероарила, C_1-6алкиленгетероциклоалкила, C_1-6алкилен-R³¹, C1-6алкилен-OR³¹, C1-6алкилен-SR³¹ и C_1-6алкилен-NR³²R³³; или

R²⁸ и R²⁹ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-10-членный гетероцикл, незамещенный или замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, OR³¹, SR³¹, NR³²R³³, C1-6алкила, C(O)R³¹, C(O)OR³¹, C(O)NR³²R³³, S(O)C1-6алкила, SO₂C_1-6алкила, С_6-10арила, гетероарила, С_3-10циклоалкила, гетероциклоалкила, C_1-6алкилен-С_6-10арила,

C_1-6алкилен-С_3-10циклоалкила, C_1-6алкиленгетероарила, C_1-6алкилен-R³¹, C1-6алкилен-OR³¹, C1-6алкиленSR³¹ и C_1-6алкилен-NR³²R³³;

R³⁰ выбран из C(O)C_1-6алкила, C(O)C_1-6фторалкила, С(О)С_6-10арила, С(О)С_3-10циклоалкила, C(O)-гетероарила, C(O)-гетероциклоалкила, С_3-10циклоалкила, гетероциклоалкила, гетероарила и С_6-10арила и R³⁰ не замещен или замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из

- 72 038109 галогена, CN, OR³¹, SR³¹, NR³²R³³, C1.6aлкилa, C(O)R³¹, C(O)OR³¹, C(O)NR³²R³³, S(O)C1.₆aлкuлa, SO₂C_1-6aлкилa, С_6-10арила, гетероарила, C₃.₁₀циклоалкила, гетероциклоалкила, C₁.₆алкилен-С₆.₁₀арила, C₁.₆aлкилен-С₃.₁₀циклоaлкилa, C₁.₆aлкиленгетероaрилa, C₁.₆aлкиленгетероциклоaлкилa, C₁.₆aлкилен-R³¹, C1.6aлкилен-OR³¹, C1.₆aлкилен-SR³¹ и C1.6aлкилен-NR³²R³³, R³¹ выбран из Н, C1.₆aлкилa, C₁.₆фторaлкилa, C(O)C₁.₆aлкилa, С_3-10циклоалкила, гетероциклоалкила, С_6-10арила, C₁.₆aлкилен-С₆.₁₀aрилa,

C₁.₆aлкилен-С₃.₁₀циклоaлкилa и C₁.₆aлкиленгетероциклоaлкилa и R³¹ не замещен или замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, CN, C₁.₆aлкилa, C₁.₆фторaлкилa, ОН, SH, OC₁.₆aлкилa, OC₁.₆фторaлкилa, SC₁.₆aлкилa, SC₁.₆фторaлкилa, NH₂, NHC₁.₆aлкилa, N(C₁.₆aлкил)(C₁.₆aлкилa), C(O)C_1-6aлкилa, С(О)ОН, C(O)OC_1-6aлкилa, C(O)NH₂, C(O)NHC_1-6aлкилa, C(O)N(C_1-6aлкил)(C_1-6aлкилa), SO₂C₁.₆aлкилa, S(O)C₁.₆aлкилa, С_6-10арила, гетероарила, С₃.₁₀циклоалкила, гетероциклоалкила, C₁.₆aлкилен-С₆.₁₀aрилa, C₁.₆aлкилен-С₃.₁₀циклоaлкилa, C₁.₆aлкиленгетероaрилa, C_1-6aлкиленгетероциклоалкила, C₁.₆aлкилен-OH, C₁.₆aлкилен-OC₁.₆aлкилa, C₁.₆aлкилен-SH, C₁.₆aлкилен-SC₁.₆aлкилa, C₁.₆aлкилен-NH₂, C₁.₆aлкилен-NHC₁.₆aлкилa и C₁.₆aлкилен-N(C₁.₆aлкил)(C₁.₆aлкилa);

каждый из R³² и R³³ независимо выбран из Н, C1.6aлкилa, C1.6фторaлкилa, C(O)C1.6aлкилa, С3-10циклоалкила, гетероциклоалкила, С6-10арила, C1.6aлкилен-С6.10aрилa, C1.6aлкилен-С3.10циклоaлкилa и C1.6aлкиленгетероциклоaлкилa и каждый из R¹⁵ и R¹⁶ не замещен или замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, C1-6aлкилa, C_1-6фторaлкилa, OH, SH, OC_1-6aлкилa, OC_1-6фторaлкилa, SC_1-6aлкилa, SC_1-6фторaлкилa, NH₂, NHC_1-6aлкилa, N(C_1-6aлкил)(C_1-6aлкилa), C(O)C1-6aлкилa, С(О)ОН, С(О)ОС1-6алкила, C(O)NH2, C(O)NHC1-6aлкилa, C(O)N(C1-6aлкил)(C1-6aлкилa), SO₂C_1-6aлкилa, S(O)C_1-6aлкилa, С_6-10арила, гетероарила, С_3-10циклоалкила, гетероциклоалкила, C_1-6aлкилен-С_6-10aрилa, C_1-6aлкилен-С_3-10циклоaлкилa, C_1-6aлкиленгетероaрилa, C_1-6aлкиленгетероциклоалкила, C_1-6aлкилен-OH, C_1-6aлкилен-OC_1-6aлкилa, C_1-6aлкилен-SH, C_1-6aлкилен-SC_1-6aлкилa, C_1-6aлкилен-NH₂, C_1-6aлкилен-NHC_1-6aлкилa и C_1-6aлкилен-N(C_1-6aлкил)(C_1-6aлкилa); или

R³² и R³³ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-10-членный гетероцикл, незамещенный или замещенный одним или более заместителями, выбранными из галогена, CN, C_1-6aлкилa, C_1-6фторaлкилa, ОН, SH, OC_1-6aлкилa, OC_1-6фторaлкилa, SC_1-6aлкилa, SC_1-6фторaлкилa, NH₂, NHC1-6aлкилa, N(C1-6aлкил)(C1-6aлкилa), С(О)C1-6aлкилa, С(О)ОН, С(О)OC1-6aлкилa, C(O)NH2, C(O)NHC_1-6aлкилa, C(O)N(C_1-6aлкил)(C_1-6aлкилa), SO₂C_1-6aлкилa, S(O)C_1-6aлкилa, С_6-10арила, гетероарила, С_3-10циклоалкила, гетероциклоалкила, C_1-6aлкилен-С_6-10aрилa, C_1-6aлкилен-С_3-10циклоaлкилa, C_1-6aлкиленгетероарила, C_1-6aлкиленгетероциклоaлкилa, C_1-6aлкилен-OH, C_1-6aлкилен-OC_1-6aлкилa,

C_1-6aлкилен-SH, C_1-6aлкилен-SC_1-6aлкилa, C_1-6aлкилен-NH₂, C_1-6aлкилен-NHC_1-6aлкилa и

C_1-6aлкилен-N(C_1-6aлкил)(C_1-6aлкилa);

каждый из X³ и X4 независимо выбран из CR³⁴ и N;

R³⁴ выбран из Н, C_1-6aлкилa и C_1-6фторaлкилa;

А представляет собой F;

алкильные и алкиленовые группы необязательно замещены фтором.

Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (Ia) или его фармацевтически приемлемой соли и/или сольвату:

(1а), где R¹⁸ представляет собой гетероциклоалкил, незамещенный или замещенный одним или более заместителями, выбранными из галогена, C1-6aлкилa, C1-6фторaлкилa, OR²¹, SR²¹, NR²²R²³, C1-6aлкиленOR²¹, C1-6aлкилен-SR²¹ и C1-6aлкилен-NR²²R²³, при условии, что R¹⁸ содержит по меньшей мере один атом основного азота;

R¹⁹ выбран из С6-10арила и гетероарила, и R¹⁹ не замещен или замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, C1-6aлкилa, C_1-6фторaлкилa, =O, =S, OR²⁴, SR²⁴ и NR²⁵R²⁶;

R²⁰ выбран из Н, галогена, CN, C1-6aлкилa, C1-6фторaлкилa, OR²⁷, SR²⁷, NR²⁸R²⁹, R³⁰, C1-6aлкилен-R³⁰, OC1-6aлкилен-R³⁰, SC1-6aлкилен-R³⁰, C1-6aлкилен-NR²⁸R²⁹, C1-6aлкилен-OR²⁷, C1-6aлкилен-SR²⁷, OC1-6aлкилен-NR²⁸R²⁹, SC1-6aлкилен-NR²⁸R²⁹, OC1-6aлкилен-OR²⁷, SC1-6aлкилен-OR²⁷, OC1-6aлкилен-SR²⁷, SC1-6aлкилен-SR²⁷, C(O)OR²⁷, C(S)OR²⁷, C(S)NR²⁸R²⁹ и C(O)NR²⁸R²⁹;

R²¹ выбран из Н, C_1-6aлкил C_1-6фторaлкилa, C(O)C_1-6aлкилa и C(O)C_1-6фторaлкилa;

R²² и R²³ независимо выбраны из Н, C1-6aлкилa, C1-6фторaлкилa, гетероциклоалкила, C(O)C1-6aлкилa и C(O)C1-6фторaлкилa или R²² и R²³ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-10членный гетероцикл, незамещенный или замещенный одним или более заместителями, выбранными из галогена, ОН, C1-6aлкил-OC_1-6aлкилa, C_1-6фторaлкилa, OC_1-6фторaлкилa, C(O)C_1-6aлкилa,

- 73 038109

C(O)C1 _-6фторалкила;

R²⁴ выбран из Н, С_1-6алкила, С_1-6фторалкила и С(О)С_1-6алкила;

R²⁵ и R²⁶ независимо выбраны из Н, С1-6алкила, С1-6фторалкила и С(О)С1-6алкила или R²⁵ и R²⁶ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-10-членный гетероцикл, незамещеный или замещенный одним или более заместителями, выбранными из галогена, ОН, С1-6алкил OC_1-6алкила, С_1-6фторалкила и OC_1-6фторалкила;

R²⁷ выбран из Н, С1-6алкила, С1-6фторалкила, C(O)C1-6алкила, С3-10циклоалкила, гетероциклоалкила, С6-10арила, гетероарила, С1-6алкилен-С3-10циклоалкила, С1-6алкилен-С6-10арила, С1-6алкиленгетероарила и С1-6алкиленгетероциклоалкила и не замещен или замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, OR³¹, SR³¹, NR³²R³³, С^алкила, C(O)R³¹, C(O)OR³¹, C(O)NR³²R³³, S(O)C1-6алкила, SO2C_1-6алкила, С_6-10арила, гетероарила, С_3-10циклоалкила, гетероциклоалкила, С_1-6алкилен-С_6-10арила, С_1-6алкилен-С_3-10циклоалкила, С_1-6алкиленгетероарила, С_1-6алкиленгетероциклоалкила, С_1-6алкилен-И³¹, C1-6алкилен-OR³¹, C1-6алкилен-SR³¹ и C_1-6алкилен-NR³²R³³;

каждый из R²⁸ и R²⁹ независимо выбран из Н, С1-10алкила, С1-10фторалкила, C(O)C1-6алкила, С3-10циклоалкила, гетероциклоалкила, гетероарила, С6-10арила, С1-6алкилен-С3-10циклоалкила, С1-6алкилен-С6-10арила, С1-6алкиленгетероарила и С1-6алкиленгетероциклоалкила и каждый из R²⁸ и R²⁹ независимо не замещен или замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, OR³¹, SR³¹, NR³²R³³, С1-6алкила, C(O)R³¹, C(O)OR³¹, C(O)NR³²R³³, S(O)C1-6алкuла, SO2C1-6алкила, С6-10арила, гетероарила, С3-10циклоалкила, гетероциклоалкила, С1-6алкилен-С6-10арила, С1-6алкилен-С3-10циклоалкила, С1-6алкиленгетероарила, С1-6алкиленгетероциклоалкила, C1-6алкилен-R³¹, C1-6алкилен-OR³¹, С_1-6алкиленSR и C_1-6алкилен-NR³²R³³; или

R²⁸ и R²⁹ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-10-членный гетероцикл, незамещенный или замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, OR³¹, SR³¹, NR³²R³³, С1-6алкила, C(O)R³¹, C(O)OR³¹, C(O)NR³²R³³, S(O)C1-6алкила, SO2C1-6алкuла, С6-10арила, гетероарила, С3-10циклоалкила, гетероциклоалкила, С1-6алкилен-С6-10арила,

С_1-6алкилен-С_3-10циклоалкила, С_1-6алкиленгетероарила, C_1-6алкuлен-R³¹, C1-6алкилен-OR³¹, С1-6алкиленSR³¹ и C_1-6алкuлен-NR³²R³³;

R³⁰ выбран из C(O)C1-6алкuла, С3-10циклоалкила, гетероциклоалкила, гетероарила и С6-10арила и R³⁰ не замещен или замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, OR³¹, SR³¹, NR³²R³³, С1-6алкила, C(O)R³¹, C(O)OR³¹, C(O)NR³²R³³, S(O)C1-6алкuла, SO2C1-6алкила, С6-10арила, гетероарила, С3-10циклоалкила, гетероциклоалкила, С1-6алкилен-С6-10арила, С1-6алкилен-С3-10циклоалкила, С1-6алкиленгетероарила, С1-6алкиленгетероциклоалкила, C1-6алкилен-R³¹, C1-6алкилен-OR³¹, С1-6алкиленSR³¹ и C1-6алкилен-NR³²R³³;

R³¹ выбран из Н, С1-6алкила, С1-6фторалкила, C(O)C1-6алкила, С3-10циклоалкила, гетероциклоалкила, С6-10арила, С1-6алкилен-С6-10арила, С1-6алкилен-С3-10циклоалкила и С1-6алкиленгетероциклоалкила и R³¹ не замещен или замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, С1-6алкила, С_1-6фторалкила, ОН, SH, OC_1-6алкила, OC_1-6фторалкила, SC_1-6алкила, SC_1-6фторалкила, NH₂, NHC_1-6алкила, N(C_1-6алкил)(C_1-6алкила), C(O)C_1-6алкила, С(О)ОН, C(O)OC_1-6алкила, C(O)NH₂, C(O)NHC_1-6алкила, C(O)N(C_1-6алкил)(C_1-6алкила), SO₂C_1-6алкила, S(O)C_1-6алкила, С_6-10арила, гетероарила, С_3-10циклоалкила, гетероциклоалкила, С_1-6алкилен-С_6-10арила, С_1-6алкилен-С_3-10циклоалкила,

С_1-6алкиленгетероарила, С_1-6алкиленгетероциклоалкила, C_1-6алкuлен-OH, С_1-6алкилен OC_1-6алкила, C_1-6алкилен-SH, C_1-6алкилен-SC_1-6алкила, C_1-6алкилен-NH₂, C_1-6алкилен-NHC_1-6алкила и

С1 _-6алкилен-Н(С1 _-6алкил)(С1 _-6алкила);

каждый из R³² и R³³ независимо выбран из Н, С1-6алкила, С1-6фторалкила, C(O)C1-6алкuла, С3-10циклоалкила, гетероциклоалкила, С6-10арила, С1-6алкилен-С6-10арила, С1-6алкилен-С3-10циклоалкила и С1-6алкиленгетероциклоалкила, и каждый из R¹⁵ и R¹⁶ не замещен или замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, С1-6алкила, С_1-6фторалкила, ОН, SH, OC_1-6алкила, OC_1-6фторалкила, SC_1-6алкила, SC_1-6фторалкила, NH₂, NHC_1-6алкила, N(C_1-6алкил)(C_1-6алкила), C(O)C_1-6алкила, С(О)ОН, С(О)OC_1-6алкила, C(O)NH₂, C(O)NHC_1-6алкила, C(O)N(C_1-6алкил)(C_1-6алкила), SO₂C_1-6алкила, S(O)C_1-6алкuла, С_6-10арила, гетероарила, С_3-10циклоалкила, гетероциклоалкила, С_1-6алкилен-С_6-10арила, С_1-6алкилен-С_3-10циклоалкила, С_1-6алкиленгетероарила, С_1-6алкиленгетероциклоалкила, C_1-6алкилен-OH, C_1-6алкилен-OC_1-6алкила, C_1-6алкилен-SH, C_1-6алкилен-SC_1-6алкила, С_1-6алкиленNH₂, C_1-6алкилен-NHC_1-6алкила и С_1-6алкилен-Ы(С_1-6алкил)(С_1-6алкила); или

R³² и R³³ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-10-членный гетероцикл, незамещенный или замещенный одним или более заместителями, выбранными из галогена, С1-6алкила, С_1-6фторалкила, ОН, SH, OC_1-6алкила, OC_1-6фторалкuла, SC_1-6алкила, SC_1-6фторалкила, NH₂, NHC_1-6алкила, Ы(С_1-6алкил)(С_1-6алкила), С(О)С_1-6алкила, С(О)ОН, С(О)OC_1-6алкила, C(O)NH₂, C(O)NHC_1-6алкила, C(O)N(C_1-6алкил)(C_1-6алкила), SO₂C_1-6алкила, S(O)C_1-6алкила, С_6-10арила, гетероарила, С_3-10циклоалкила, гетероциклоалкила, С_1-6алкилен-С_6-10арила, С_1-6алкилен-С_3-10циклоалкила,

С_1-6алкиленгетероарила, С_1-6алкиленгетероциклоалкила, C_1-6алкилен-OH, C_1-6алкилен-OC_1-6алкила, C_1-6алкилен-SH, C_1-6алкилен-SC_1-6алкила, C_1-6алкилен-NH₂, С_1-6алкилен-NHC_1-6алкила и

С1 _-6алкилен-Н(С1 _-6алкил)(С1 _-6алкила);

- 74 038109 каждый из X³ и X⁴ независимо выбран из CR³⁴ и N;

R³⁴ выбран из Н, C_1-6алкила и C_1-6фторалкила;

А представляет собой F;

алкильные и алкиленовые группы необязательно замещены фтором.

В некоторых вариантах осуществления R¹⁸ представляет собой гетероциклоалкил, незамещенный или замещенный одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, C1-6алкила, C1-6фторαлкила, NR²²R²³ и C1-6алкилен-NR²²R²³, при условии, что R¹⁸ содержит по меньшей мере один атом основного азота. В некоторых вариантах осуществления R¹⁸ представляет собой гетероциклоалкил, замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из галогена, C1-6алкила и NR²²R²³, при условии, что R¹⁸ содержит по меньшей мере один атом основного азота. В некоторых вариантах осуществления R¹⁸ представляет собой гетероциклоалкил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из C1-6алкила и NR²²R²³, при условии, что R¹⁸ содержит по меньшей мере один атом основного азота. В некоторых вариантах осуществления R¹⁸ представляет собой C_5-6 гетероциклоалкил, содержащий один или два атома азота, по меньшей мере один из которых является основным. В некоторых вариантах осуществления R¹⁸ выбран из:

В некоторых вариантах осуществления R¹⁸ выбран из:

В некоторых вариантах осуществления R¹⁸ выбран из:

В некоторых вариантах осуществления R¹⁸ выбран из:

В некоторых вариантах осуществления R¹⁸ выбран из:

- 75 038109

В некоторых вариантах осуществления R^{В * * * * * * * * * * 19 * * * *} выбран из С6-10арила и гетероарила и R¹⁹ не замещен или замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, C1-6αлкила, C_1-6фторαлкила, =O, OR²⁴, SR²⁴ и NR²⁵R^{26 * * * *}. В некоторых вариантах осуществления R¹⁹ выбран из С6-10арила и гетероарила и R¹⁹ не замещен или замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, C1-6алкила, C_1-6фторалкила, =O и NR²⁵R²⁶. В некоторых вариантах осуществления R¹⁹ выбран из С6-10арила и гетероарила и R¹⁹ не замещен или замещен одним или двумя заместителями, выбранными из галогена, C1-6алкила, C_1-6фторалкила и =O. В некоторых вариантах осуществления R¹⁹ выбран из фенила и C6-гетероарила и R¹⁹ замещен 1-3 заместителями, выбранными из F, CF2H, CF₃ и =O.

В некоторых вариантах осуществления R¹⁹ представляет собой:

или их таутомер.

Таутомер этой группы R¹⁹ представляет собой

В некоторых вариантах осуществления R¹⁹ выбран из:

или их таутомера.

В некоторых вариантах осуществления R¹⁹ представляет собой

В некоторых вариантах осуществления R²⁰ выбран из Н, галогена, CN, C_1-6алкила, C_1-6фторалкила,

OR²⁷, NR²⁸R²⁹, R³⁰, C1-6алкилен-R³⁰, OC1-6алкилен-R³⁰, C1-6алкилен-NR²⁸R²⁹, C1-6алкилен-OR²⁷,

OC_1-6алкилен-NR²⁸R²⁹, OC1-6алкилен-OR²⁷, C(O)OR²⁷ и C(O)NR²⁸R²⁹. В некоторых вариантах осуществления R²⁰ выбран из Н, галогена, CN, C1-6алкила, C_1-6фторалкила, OR²⁷, NR²⁸R²⁹, R³⁰, C_1-6алкилен-R³⁰,

OC_1-6алкилен-R³⁰, C1-6алкилен-NR²⁸R²⁹, C1-6алкилен-OR²⁷, OC1-6алкилен-NR²⁸R²⁹ и OC1-6алкилен-OR²⁷. В некоторых вариантах осуществления R²⁰ выбран из Н, CN, C1-6алкила, OR²⁷, NR²⁸R²⁹, R³⁰, C1-6алкилен-R³⁰ и OC_1-6алкилен-R³⁰. В некоторых вариантах осуществления R²⁰ выбран из C_1-6алкила и R³⁰.

В некоторых вариантах осуществления R²² и R²³ независимо выбраны из Н, C1-6алкила и гетероциклоалкила. В некоторых вариантах осуществления R²² и R²³ независимо выбраны из Н и C1-6алкила.

В некоторых вариантах осуществления R²² и R²³ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-10-членный гетероцикл, незамещенный или замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из галогена и C_1-6алкила. В некоторых вариантах осуществления R²² и R²³ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-10-членный гетероцикл, который является незамещенным.

В некоторых вариантах осуществления R²⁷ выбран из Н, C_1-6алкила, C_1-6фторалкила,

C(O)C_1-6алкила, С_3-10циклоалкила, гетероциклоалкила, С_6-10арила, гетероарила, C_1-6алкилен-С_3-10циклоалкила, C_1-6алкилен-С_6-10арила, C_1-6алкиленгетероарила и C_1-6алкиленгетероциклоалкила. В некоторых вариантах осуществления R²⁷ выбран из Н, C1-6алкила, C1-6фторалкила, С3-10циклоалкила, гетероциклоалкила, C1-6алкилен-С3-10циклоалкила и C1-6алкиленгетероциклоалкила. В некоторых вариантах осуществления R²⁷ выбран из Н, C1-6алкила, C_1-6фторалкила, гетероциклоалкила и C_1-6алкилен-С_3-10цикло алкила. В некоторых вариантах осуществления R²⁷ выбран из C_1-6алкила, C_1-6фторалкила и гетероциклоалкила. В некоторых вариантах осуществления R²⁷ не замещен или замещен моноциклическим гетероциклоалкилом, выбранным из азиридинила, оксиранила, тииранила, азетидинила, оксетанила, тиетанила, пирролидинила, пирролинила, имидазолидинила, пиразолидинила, пиразолинила, диоксоланила, сульфоланила,

2,3-дигидрофуранила, 2,5-дигидрофуранила, тетрагидрофуранила, тиофанила, пиперидинила, 1,2,3,6тетрагидропиридинила, пиперазинила, морфолинила, тиоморфолинила, пиранила, тиопиранила, 2,3дигидропиранила, тетрагидропиранила, 1,4-дигидропиридинила, 1,4-диоксанила, 1,3-диоксанила, диоксанила, гомопиперидинила, 2,3,4,7-тетрагидро-1H-азепинила, гомопиперазинила, 1,3-диоксепанила, 4,7- 76 038109 дигидро-1,3-диоксепинила и гексаметиленоксидила.

В некоторых вариантах осуществления каждый из R²⁸ и R²⁹ независимо выбран из Н, C1-10алкила, C1-10фторалкила, C(O)C1-6алкила, С3-10циклоалкила, гетероциклоалкила, гетероарила, С6-10арила, C1-6алкилен-С3-10циклоалкила, C1-6алкилен-С6-10арила, C1-6алкиленгетероарила и C1-6алкиленгетероциклоалкила. В некоторых вариантах осуществления каждый из R²⁸ и R²⁹ независимо выбран из Н, C1-10алкила, С_3-10циклоалкила, гетероциклоалкила, C_1-6алкилен-С_3-10циклоалкила и C_1-6алкиленгетероциклоалкила. В некоторых вариантах осуществления каждый из R²⁸ и R²⁹ независимо выбран из Н, C_1-10алкила и С_3-10циклоалкила.

В некоторых вариантах осуществления R²⁸ и R²⁹ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-10-членный гетероцикл, который является незамещенным.

В некоторых вариантах осуществления R³⁰ выбран из C(O)C1-6алкила, С3-10циклоалкила, гетероциклоалкила, гетероарила и С6-10арила. В некоторых вариантах осуществления R³⁰ выбран из С3-10циклоалкила и гетероциклоалкила. В некоторых вариантах осуществления R³⁰ представляет собой гетероциклоалкил. В некоторых вариантах осуществления R³⁰ не замещен или замещен моноциклическим гетероциклоалкилом, выбранным из азиридинила, оксиранила, тииранила, азетидинила, оксетанила, тиетанила, пирролидинила, пирролинила, имидазолидинила, пиразолидинила, пиразолинила, диоксоланила, сульфоланила, 2,3-дигидрофуранила, 2,5-дигидрофуранила, тетрагидрофуранила, тиофанила, пиперидинила, 1,2,3,6-тетрагидропиридинила, пиперазинила, морфолинила, тиоморфолинила, пиранила, тиопиранила, 2,3-дигидропиранила, тетрагидропиранила, 1,4-дигидропиридинила, 1,4-диоксанил, 1,3-диоксанил, диоксанил, гомопиперидинил, 2,3,4,7-тетрагидро-1H-азипенил, гомопиперазинил, 1,3-диоксепанил, 4,7-дигидро-1,3-диоксепинил и гексаметиленоксидила.

В некоторых вариантах осуществления каждый из X³ и X⁴ независимо выбран из CR³⁴ и N, где R³⁴ выбран из Н и C_1-6алкила. В некоторых вариантах осуществления X³ и X⁴ представляют собой CR³⁴, где R³⁴ представляет собой Н. В некоторых вариантах осуществления X¹ и X² представляет собой CR³⁴ и другой из X¹ и X² представляет собой N, где R³⁴ представляет собой Н. В некоторых вариантах осуществления X³ и X⁴, оба, представляют собой N.

Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (Ib) или его фармацевтически приемлемой соли и/или сольвату:

(Ib), где R³⁵ выбран из фенила, С5-6гетероарила и С5-6гетероциклоалкила и R³⁵ замещен одним заместителем, выбранным из галогена, CN, C1-6алкила, C_1-6фторалкила, =O, =S, OR⁴⁰, SR⁴⁰, SO2R⁴⁰, NR⁴¹R⁴², R⁴³, C1-6алкилен-R⁴³, C1-6алкенилен R⁴³, OC1-6алкилен-R⁴³, SC1-6алкилен-R⁴³, C1-6алкилен-NR⁴¹R⁴², C1-6алкиленOR⁴⁰, C1-6алкилен-SR⁴⁰, OC1-6алкилен-NR⁴¹R⁴², SC1-6алкилен-NR⁴¹R⁴², OC1-6алкилен-OR⁴⁰, SC1-6αлкиленOR⁴⁰, OC1-6алкилен-SR⁴⁰, SC1-6алкилен-SR⁴⁰, C(O)OR⁴⁰, C(S)OR⁴⁰, C(S)NR⁴¹R⁴² и C(O)NR⁴¹R⁴²;

R³⁶ выбран из CF₂H и CF₃;

R³⁷ выбран из Н и СН₃;

R³⁸ и R³⁹ независимо выбраны из Н и СН3;

R⁴⁰ выбран из Н, C1-6алкила, C1-6фторалкила, C(O)C1-6алкила, C(O)C1-6фторалкила, С3-10циклоалкила, гетероциклоалкила, С6-10арила, гетероарила, C1-6алкилен-С3-10циклоалкила, C1-6алкилен-С6-10арила, C1-6алкиленгетероарила и C1-6алкиленгетероциклоалкила и не замещен или замещен 1-3 заместителями, выбранными из галогена, CN, OR⁴⁴, SR⁴⁴, NR⁴⁵R⁴⁶, C1-6алкила, C(O)R⁴⁴, C(O)OR⁴⁴, C(O)NR⁴⁵R⁴⁶, S(O)C1-6алкила, SO2C1-6алкила, С6-10арила, гетероарила, С3-10циклоалкила, гетероциклоалкила, C 1 -6алкилен-С6-10арила, C 1 -6алкилен-С3-10циклоалкила, C 1 -6алкиленгетероарила, C 1 -6алкиленгетероциклоалкила, C1-6алкилен-R⁴⁴, C1-6алкилен-OR⁴⁴, C1-6алкилен-SR⁴⁴ и C1-6алкилен-NR⁴⁵R⁴⁶;

каждый из R⁴¹ и R⁴² независимо выбран из Н, C_1-10алкила, C_1-10фторалкила, C(O)C_1-6алкила, C(O)C_1-6фторалкила, С(О)С_6-10арила, С(О)С_3-10циклоалкила, C(O)-гетероарила, C(O)-гетероциклоалкила, C(O)OC_1-6алкила, C(O)OC_1-6фторалкила, С(О)ОС_6-10арила, С(О)ОС_3-10циклоалкила, C(O)O-гетероарила, C(O)O-гетероциклоалкила, C(O)NHC_1-6алкила, C(O)NHC_1-6фторалкила, C(O)NHC_6-10арила,

C(O)NHC_3-10циклоалкила, C(O)NH гетероарила, C(O)NH гетероциклоалкила, SO₂C_1-6алкила, SO₂C_1-6фторалкила, SO₂C_6-10арила, SO₂C_3-10циклоалкила, SO₂ гетероарила, SO₂ гетероциклоалкила, С_3-10циклоалкила, гетероциклоалкила, гетероарила, С_6-10арила, C_1-6алкилен-С_3-10циклоалкила, C_1-6алкилен-С_6-10арила, C_1-6алкиленгетероарила и C_1-6алкиленгетероциклоалкила и каждый из R⁴¹ и R⁴² независимо не замещен или замещен 1-3 заместителями, выбранными из галогена, CN, OR⁴⁴, SR⁴⁴, NR45R⁴⁶, C1-6алкила, C(O)R⁴⁴, C(O)OR⁴⁴, C(O)NR⁴⁵R⁴⁶, S(O)C1-6алкила, SO₂C_1-6алкила, С_6-10арила, гетероарила, С_3-10циклоалкила, гетероциклоалкила, C_1-6алкилен-С_6-10арила, C_1-6алкилен-С_3-10циклоалкила,

- 77 038109

С_1-6алкиленгетероарила, С_1-6алкиленгетероциклоалкила, C_1-6алкилен-R⁴⁴, C1-6алкилен-OR⁴⁴, C1-6алкиленSR⁴⁴ и C_1-6алкилен-NR⁴⁵R⁴⁶; или

R⁴¹ и R⁴² вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-6-членный гетероцикл, незамещенный или замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, OR⁴⁴, SR⁴⁴, NR⁴⁵R⁴⁶, C1-6алкила, C(O)R⁴⁴, C(O)OR⁴⁴, C(O)NR⁴⁵R⁴⁶, S(O)C1-6алкила, SO₂C_1-6алкила, С_6-10арила, гетероарила, С_3-10циклоалкила, гетероциклоалкила, C_1-6алкилен-С_6-10арила, C_1-6алкилен-С_3-10циклоалкила, C_1-6алкиленгетероарила, C_1-6алкилен-R⁴⁴, C_1-6алкилен-OR⁴⁴, C1-6алкилен-SR⁴⁴ и C1-6алкилен-NR⁴⁵R⁴⁶;

R⁴³ выбран из C(O)C1-6алкила, C(O)C1-6фторалкила, С(О)С6-10арила, С(О)С3-10циклоалкила, C(O)-гетероарила, C(O)-гетероциклоалкила, С3-10циклоалкила, гетероциклоалкила, гетероарила и С6-10арила, и R⁴³ не замещен или замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, OR⁴⁴, SR⁴⁴, NR⁴⁵R⁴⁶, C1-6алкила, C(O)R⁴⁴, C(O)OR⁴⁴, C(O)NR⁴⁵R⁴⁶, S(O)C1-6алкила, SO2C1-6алкила, С6-10арила, гетероарила, С_3-10циклоалкила, гетероциклоалкила, C_1-6алкилен-С_6-10арила,

C_1-6алкилен-С_3-10циклоалкила, C_1-6алкиленгетероарила, C_1-6алкиленгетероциклоалкила, C_1-6алкилен-R⁴⁴, C_1-6алкилен-OR⁴⁴, C1-6алкилен-SR⁴⁴ и C1-6алкилен-NR⁴⁵R⁴⁶;

R⁴⁴ выбран из Н, C1-6алкила, C1-6фторалкила, C(O)C1-6алкила, C(O)C1-6фторалкила, С3-10циклоалкила, гетероциклоалкила, С6-10арила, C1-6алкилен-С6-10арила, C1-6алкилен-С3-10циклоалкила и C1-6алкиленгетероциклоалкила и R⁴⁴ не замещен или замещен 1-3 заместителями, выбранными из галогена, CN, C1-6алкила, C_1-6фторалкила, ОН, SH, OC_1-6алкила, OC_1-6фторалкила, SC_1-6алкила, SC_1-6фторалкила, NH₂, NHC_1-6алкила, N(C_1-6алкил)(C_1-6алкила), C(O)C_1-6алкила, C(O)C_1-6фторалкила, С(О)ОН, C(O)OC_1-6алкила, C(O)NH₂, C(O)NHC_1-6алкила, C(O)N(C_1-6алкил)(C_1-6алкила), SO₂C_1-6алкила, S(O)C_1-6алкила, С_6-10арила, гетероарила, С_3-10циклоалкила, гетероциклоалкила, C_1-6алкилен-С_6-10арила, C_1-6алкилен-С_3-10циклоалкила, C_1-6алкиленгетероарила, C_1-6алкиленгетероциклоалкила, C_1-6алкилен-OH, C_1-6алкилен-OC_1-6алкила, C_1-6алкилен-SH, C_1-6алкилен-SC_1-6алкила, C_1-6алкилен-NH₂, C_1-6алкилен-NHC_1-6алкила и

C1 _-6алкилен-N(C_{1 -6}алкил)(C_{1 -6}алкила);

каждый из R⁴⁵ и R⁴⁶ независимо выбран из Н, C1-6алкила, C1-6фторалкила, C(O)C1-6алкила, C(O)C1-6фторалкила, С3-10циклоалкила, гетероциклоалкила, С6-10арила, C1-6алкилен-С6-10арила, C1-6алкилен-С3-10циклоалкила и C1-6алкиленгетероциклоалкила и каждый из R⁴⁵ и R⁴⁶ не замещен или замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, C1-6алкила, C_1-6фторалкила, ОН, SH, OC_1-6алкила, OC_1-6фторалкила, SC_1-6алкила, SC_1-6фторалкила, NH₂, NHC_1-6алкила, N(C_1-6алкил)(C_1-6алкила), C(O)C_1-6алкила, C(O)C_1-6фторалкила, С(О)ОН, C(O)OC_1-6алкила,

C(O)NH₂, C(O)NHC_1-6алкила, C(O)N(C_1-6алкил)(C_1-6алкила), SO₂C_1-6алкила, S(O)C_1-6алкила, С_6-10арила, гетероарила, С_3-10циклоалкила, гетероциклоалкила, C_1-6алкилен-С_6-10арила, C_1-6алкилен-С_3-10циклоалкила, C_1-6алкиленгетероарила, C_1-6алкиленгетероциклоалкила, C_1-6алкилен-OH, C_1-6алкилен-OC_1-6алкила, C_1-6алкилен-SH, C_1-6алкилен-SC_1-6алкила, C_1-6алкилен-NH₂, C_1-6алкилен-NHC_1-6алкила и

C1 _-6алкилен-N(C_{1 -6}алкил)(C_{1 -6}алкила); или

R⁴⁵ и R⁴⁶ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-6-членный гетероцикл, незамещенный или замещенный 1-3 заместителями, выбранными из галогена, CN, C_1-6алкила, C_1-6фторалкила, ОН, SH, OC_1-6алкила, OC_1-6фторалкила, SC_1-6алкила, SC_1-6фторалкила, NH₂, NHC_1-6алкила, N(C_1-6алкил)(C_1-6алкила), C(O)C_1-6алкила, C(O)C_1-6фторалкила, С(О)ОН, C(O)OC_1-6алкила, C(O)NH₂, C(O)NHC_1-6алкила, C(O)N(C_1-6алкил)(C_1-6алкила), SO₂C_1-6алкила, S(O)C_1-6алкила, С_6-10арила, гетероарила, С_3-10циклоалкила, гетероциклоалкила, C_1-6алкилен-С_6-10арила, C_1-6алкилен-С_3-10циклоалкила, C_1-6алкиленгетероарила, C_1-6алкиленгетероциклоалкила, C_1-6алкилен-OH, C_1-6алкилен OC_1-6алкила, C_1-6алкилен-SH, C_1-6алкилен-SC_1-6алкила, C_1-6алкилен-NH₂, C_1-6алкилен-NHC_1-6алкила и

C1 _-6алкилен-N(C_{1 -6}алкил)(C_{1 -6}алкила).

В некоторых вариантах осуществления R³⁵ выбран из фенила, пиримидинила, пиридинила, дигидропиридина, пирролила и дигидропирролила, каждый из которых замещен одним заместителем, выбранным из галогена, CN, C_1-6алкила, C_1-6фторалкила, =O, =S, OR⁴⁰, SR⁴⁰, SO2R⁴⁰, NR⁴¹R⁴², R⁴³, C1-6алкиленR⁴³, C1-6алкенилен R⁴³, OC1-6алкилен-R⁴³, SC1-6алкилен-R⁴³, C1-6алкилен-NR⁴¹R⁴², C_1-6алкилен-OR⁴⁰, C_1-6алкилен-SR⁴⁰, OC1-6алкилен-NR⁴¹R⁴², SC1-6алкилен-NR⁴¹R⁴², OC1-6алкилен-OR⁴⁰, SC1-6алкилен-OR⁴⁰, OC1-6алкилен-SR⁴⁰, SC1-6алкилен-SR⁴⁰, C(O)OR⁴⁰, C(S)OR⁴⁰, C(S)NR⁴¹R⁴² и C(O)NR⁴¹R⁴².

В некоторых вариантах осуществления R³⁵ замещен одним заместителем, выбранным из C1-6алкила, C1-6фторалкила, OR⁴⁰, NR⁴¹R⁴², R⁴³, C1-6алкилен-R⁴³, OC_1-6алкилен-R⁴³, C1-6алкилен-NR⁴¹R⁴², C1-6алкиленOR⁴⁰, OC1-6алкилен-NR⁴¹R⁴², OC1-6алкилен-OR⁴⁰, C(O)OR⁴⁰ и C(O)NR⁴¹R⁴².

В некоторых вариантах осуществления R³⁵ замещен R⁴³ или C1-6алкилен-R⁴³, где R⁴³ выбран из С5-6циклоалкила, C5-6 гетероциклоалкила, C5-6 гетероарила и фенила, и R⁴³ не замещен или замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена и C1-6алкила. В некоторых вариантах осуществления R⁴³ представляет собой С6-гетероциклоалкил. В некоторых вариантах осуществления R⁴³ выбран из пиперазинила, морфолинила, тиоморфолинила, пиранила, тиопиранила, 2,3-дигидропиранила, тетрагидропиранила, 1,4-дигидропиридинила, 1,4-диоксанила, 1,3-диоксанила, диоксанила, гомопиперидинила, 2,3,4,7-теmрагидро-1H-азепинила, гомопиперазинила, 1,3-диоксепанила, 4,7-дигидро-1,3-диоксепинила и гексаметиленоксидила. В некоторых вариантах осуществления R⁴³ представляет собой морфолинил, необязательно замещенный одним или двумя Me.

- 78 038109

В некоторых вариантах осуществления R³⁵ выбран из:

R R

где R представляет собой заместитель.

В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (Ib) выбрано из:

- 79 038109

I или его фармацевтически приемлемая соль и/или сольват.

Настоящее изобретение также включает соединение формулы (Ic) или его фармацевтически приемлемую соль и/или сольват:

R⁴⁷

I (1с), где R⁴⁷ выбран из фенила, С5-6гетероарила и С5-6гетероциклоалкила и R⁴⁷ замещен одним заместителем, выбранным из галогена, CN, C1-6алкила, C_1-6фторалкила, =O, =S, OR⁵³, SR⁵³, SO2R⁵³, NR54R⁵⁵, R⁵⁶, C1-6алкилен-R⁵⁶, C1-6алкенилен R⁵⁶, OC1-6алкилен-R⁵⁶, SC1-6алкилен-R⁵⁶, C1-6алкилен-NR⁵⁴R⁵⁵, C1-6алкиленOR⁵³, C1-6алкилен-SR⁵³, OC1-6алкилен-NR⁵⁴R⁵⁵, SC1-6алкилен-NR⁵⁴R⁵⁵, OC1-6алкилен-OR⁵³, SC_1-6αлкиленOR⁵³, OC1-6алкилен-SR⁵³, SC1-6алкилен-SR⁵³, C(O)OR⁵³, C(S)OR⁵³, C(S)NR⁵⁴R⁵⁵ и C(O)NR⁵⁴R⁵⁵;

R⁴⁸, R⁴⁹ и R⁵⁰ независимо выбраны из Н, F, CF₃ и CF2H при условии, что по меньшей мере один из R⁴⁸, R⁴⁹ и R⁵⁰ не представляет собой Н;

R⁵¹ и R⁵² независимо выбраны из Н и СН3;

R⁵³ выбран из Н, C1-6алкила, C1-6фторалкила, C(O)C1-6алкила, C(O)C1-6фторалкила, С3-10циклоалкила, гетероциклоалкила, С6-10арила, гетероарила, C1-6алкилен-С3-10циклоалкила, C1-6алкилен-С6-10арила, C1-6алкиленгетероарила и C1-6алкиленгетероциклоалкила и не замещен или замещен 1-3 заместителями, выбранными из галогена, CN, OR⁵⁷, SR⁵⁷, NR⁵⁸R⁵⁸, C1-6алкила, C(O)R⁵⁷, C(O)OR⁵⁷, C(O)NR⁵⁸R⁵⁹, S(O)C1-6алкила, SO2C1-6алкила, С6-10арила, 5-20-членного гетероарила, С3-10циклоалкила, 3-20-членного гетероциклоалкила, C1-6алкилен-С6-10арила, C1-6алкилен-С3-10циклоалкила, C1-6алкилен 5-20-членного гетероарила, C1-6алкилен 3-20-членного гетероциклоалкила, C1-6αлкилен-R⁵⁷, C1-6алкилен-OR⁵⁷, C_1-6алкиленSR⁵⁷ и C1-6алкилен-NR⁵⁸R⁵⁹;

каждый из R⁵⁴ и R⁵⁵ независимо выбран из Н, C1-10алкила, C1-10фторалкила, C(O)C1-6алкила, C(O)C1-6фторалкила, С(О)С6-10арила, С(О)С3-10циклоалкила, C(O)-гетероарила, C(O)-гетероциклоалкила, C(O)OC1-6алкила, C(O)OC1-6фторалкила, С(О)ОС6-10арила, С(О)ОС3-10циклоалкила, С(О)О гетероарила, С(О)О гетероциклоалкила, C(O)NHC1-6алкила, C(O)NHC1-6фторалкила, C(O)NHC6-10арила, C(O)NHC3-10циклоалкила, C(O)NH гетероарила, C(O)NH гетероциклоалкила, SO2C1-6алкила, SO2C1-6фторалкила, SO2C6-10арила, SO2C3-10циклоалкила, SO2-гетероарила, SO2-гетероциклоалкила, С3-10циклоалкила, гетероциклоалкила, гетероарила, С6-10арила, C1-6алкилен-С3-10циклоалкила, C1-6алкилен-С6-10арила, C1-6алкиленгетероарила и C1-6алкиленгетероциклоалкила и каждый из R⁵⁴ и R⁵⁵ независимо не замещен или замещен 1-3 заместителями, выбранными из галогена, CN, OR⁵⁷, SR⁵⁷, NR⁵⁸R⁵⁸, C1-6алкила, C(O)R⁵⁷, C(O)OR⁵⁷, C(O)NR⁵⁸R⁵⁹, S(O)C1-6алкила, SO2C1-6алкила, С6-10арила, гетероарила, С3-10циклоалкила, гетероциклоалкила, C1-6алкилен-С6-10арила, C1-6алкилен-С3-10циклоалкила, C1-6алкиленгетероарила, C1-6алкиленгетероциклоалкила, C1-6алкилен-R⁵⁷, C1-6алкилен-OR⁵⁷, C1-6αлкиленSR⁵⁷ и C1-6алкилен-NR⁵⁸R⁵⁹; или

- 80 038109

R⁵⁴ и R⁵⁵ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-6-членный гетероцикл, незамещенный или замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, OR⁵⁷, SR⁵⁷, NR⁵⁸R⁵⁸, С_1-6алкила, C(O)R⁵⁷, C(O)OR⁵⁷, C(O)NR⁵⁸R⁵⁹, S(O)C1-6алкила, SO2C1-6алкила, С6-10арила, гетероарила, С3-10циклоалкила, гетероциклоалкила, C1-6алкилен-С6-10арила, C1-6алкилен-С3-10циклоалкила, C1-6алкиленгетероарила, C1-6алкиленгетероциклоалкила, C1-6алкилен-R⁵⁷, C1-6алкилен-OR⁵⁷, С_1-6алкиленSR⁵⁷ и C_1-6алкилен-NR⁵⁸R⁵⁹;

R⁵⁶ выбран из C(O)C1-6алкила, C(O)C1-6фторалкила, С(О)С6-10арила, С(О)С3-10циклоалкила, C(O)-гетероарила, C(O)-гетероциклоалкила, С3-10циклоалкила, гетероциклоалкила, гетероарила и С6-10арила, и R⁵⁶ не замещен или замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, OR⁵⁷, SR⁵⁷, NR⁵⁸R⁵⁸, C1-6алкила, C(O)R⁵⁷, C(O)OR⁵⁷, C(O)NR⁵⁸R⁵⁹, S(O)C1-6алкила, SO2C1-6алкила, С6-10арила, гетероарила, С_3-10циклоалкила, гетероциклоалкила, C_1-6алкилен-С_6-10арила,

C_1-6алкилен-С_3-10циклоалкила, C_1-6алкиленгетероарила, C_1-6алкиленгетероциклоалкила, C_1-6алкилен-R⁵⁷, C1-6алкилен-OR⁵⁷, C1-6алкилен-SR⁵⁷ и C_1-6алкилен-NR⁵⁸R⁵⁹;

R⁵⁷ выбран из Н, C1-6алкuла, C1-6фторалкила, C(O)C1-6алкила, C(O)C1-6фторалкила, С3-10циклоалкила, гетероциклоалкила, С6-10арила, C1-6алкилен-С6-10арила, C1-6алкилен-С3-10циклоалкила и С1-6алкиленгетероциклоалкила, и R⁵⁷ не замещен или замещен 1-3 заместителями, выбранными из галогена, CN, C1-6алкuла, C_1-6фторалкила, ОН, SH, OC_1-6алкила, OC_1-6фторалкила, SC_1-6алкила, SC_1-6фторалкила, NH2, NHC_1-6алкила, N(C_1-6алкил)(C_1-6алкила), C(O)C_1-6алкила, C(O)C_1-6фторалкила, С(О)ОН, C(O)OC_1-6алкила, C(O)NH2, C(O)NHC_1-6алкила, C(O)N(C_1-6алкил)(C_1-6алкила), SO₂C_1-6алкила, S(O)C_1-6алкила, С_6-10арила, гетероарила, С_3-10циклоалкила, гетероциклоалкила, C_1-6алкилен-С_6-10арила, C_1-6алкuлен-С_3-10циклоалкила, C_1-6алкuленгетероарила, C_1-6алкuленгетероциклоалкuла, C_1-6алкилен-OH, C_1-6алкилен-OC_1-6алкuла, C_1-6алкилен-SH, C_1-6алкилен-SC_1-6алкила, C_1-6алкилен-NH₂, C_1-6алкилен-NHC_1-6алкила и

C1 _-6алкилен-N(C_{1 -6}алкил)(C_{1 -6}алкила);

каждый из R⁵⁸ и R⁵⁹ независимо выбран из Н, C1-6алкuла, C1-6фторалкила, C(O)C1-6алкuла, C(O)C1-6фторалкила, С3-10циклоалкила, гетероциклоалкила, С6-10арила, C1-6алкuлен-С6-10арила, C1-6алкuлен-С3-10циклоалкила и C1-6алкиленгетероциклоалкила и каждый из R⁵⁸ и R⁵⁹ не замещен или замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, C1-6алкuла, C_1-6фторалкила, ОН, SH, OC_1-6алкила, OC_1-6фторалкила, SC_1-6алкила, SC_1-6фторалкила, NH2, NHC_1-6алкила, N(C_1-6алкил)(C_1-6алкила), C(O)C_1-6алкила, C(O)C_1-6фторалкила, С(О)ОН, C(O)OC_1-6алкила, C(O)NH2, C(O)NHC_1-6алкила, C(O)N(C_1-6алкил)(C_1-6алкила), SO₂C_1-6алкила, S(O)C_1-6алкила, С_6-10арила, гетероарила, С_3-10циклоалкила, гетероциклоалкила, C_1-6алкилен-С_6-10арила, C_1-6алкилен-С_3-10циклоалкила,

C_1-6алкиленгетероарила, C_1-6алкиленгетероциклоалкила, C_1-6алкилен-OH, C_1-6алкилен-OC_1-6алкила, C_1-6алкилен-SH, C_1-6алкилен-SC_1-6алкила, C_1-6алкилен-NH₂, C_1-6алкилен-NHC_1-6алкила и

C_{1 -6}алкилен-N(C_{1 -6}алкил)(C_{1 -6}алкила); или

R⁵⁸ и R⁵⁹ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-6-членный гетероцикл, незамещенный или замещенный 1-3 заместителями, выбранными из галогена, CN, Cl_-6алкuла, Cl_-6фторалкила, ОН, SH, OCl_-6алкила, OCl_-6фторалкила, SCl_-6алкила, SCl_-6фторалкила, NH2, NHCl_-6алкила, N(Cl_-6алкил)(C_1-6алкила), C(O)Cl_-6алкила, C(O)Cl_-6фторалкила, С(О)ОН, C(O)OCl_-6алкила, C(O)NH2, C(O)NHCl_-6алкила, C(O)N(Cl_-6алкил)(C_1-6алкила), SO₂Cl_-6алкила, S(O)Cl_-6алкила, С_6-1₀арила, гетероарила, С_3-1₀циклоалкила, гетероциклоалкила, Cl_-6алкилен-С_6-10арила, Cl_-6алкuлен-С_3-10циклоалкила, Cl_-6алкuленгетероарила, Cl_-6алкиленгетероциклоалкила, Cl_-6алкuлен-OH, C_1-6алкилен OC_1-6алкила, Cl_-6алкилен-SH, C_1-6алкилен-SC_1-6алкила, Cl_-6алкилен-NH₂, C_1-6алкилен-NHC_1-6алкила и

Ci _-6алкилен-N(Cl _-6алкил)(Cl _-6алкила).

В некоторых вариантах осуществления R⁴⁷ выбран из фенила, пиримидинила, пиридинила, дигидропиридина, пирролила и дигидропирролила, каждый из которых замещен одним заместителем, выбранным из галогена, CN, С1-6алкила, С1-6фторалкила, =O, =S, OR⁵³, SR⁵³, SO2R⁵³, NR⁵⁴R⁵⁵, R⁵⁶, С1-6алкиленR⁵⁶, С_1-6алкенилен R⁵⁶, OC1-6алкилен-R⁵⁶, SC1-6алкилен-R⁵⁶, C1-6алкилен-NR⁵⁴R⁵⁵, C1-6алкилен-OR⁵³, C1-6алкилен-SR⁵³, OC1-6алкилен-NR⁵⁴R⁵⁵, SC1-6алкилен-NR⁵⁴R⁵⁵, OC1-6алкилен-OR⁵³, SC_1-6алкилен-OR⁵³, OC1-6алкилен-SR⁵³, SC1-6алкилен-SR⁵³, C(O)OR⁵³, C(S)OR⁵³, C(S)NR⁵⁴R⁵⁵ и C(O)NR⁵⁴R⁵⁵.

В некоторых вариантах осуществления R⁴⁷ замещен одним заместителем, выбранным из С1-6алкила, С1-6фторалкила, OR⁵³, NR⁵⁴R⁵⁵, R⁵⁶, C1-6алкилен-R⁵⁶, OC1-6алкилен-R⁵⁶, C1-6алкилен-NR⁵⁴R⁵⁵, С1-6алкиленOR⁵³, OC1-6алкилен-NR⁵⁴R⁵⁵, OC_1-6алкилен-OR⁵³, C(O)OR⁵³ и C(O)NR⁵⁴R⁵⁵.

В некоторых вариантах осуществления R⁴⁷ замещен R⁵⁶ или С1-6алкилен-К⁵⁶, где R⁵⁶ выбран из С5-6циклоалкила, C_5-6 гетероциклоалкила, C_5-6 гетероарила и фенила, и R⁵⁶ не замещен или замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена и С_1-6алкила. В некоторых вариантах осуществления R⁵⁶ представляет собой С6-гетероциклоалкил. В некоторых вариантах осуществления R⁵⁶ выбран из пиперазинила, морфолинила, тиоморфолинила, пиранила, тиопиранила, 2,3-дигидропиранила, тетрагидропиранила, 1,4-дигидропиридинила, 1,4-диоксанила, 1,3-диоксанила, диоксанила, гомопиперидинила, 2,3,4,7-тетрагидро-Ш-азепинила, гомопиперазинила, 1,3-диоксепанила, 4,7-дигидро-1,3-диоксепинила и гексаметиленоксидила. В некоторых вариантах осуществления R⁵⁶ представляет собой морфолинил, необязательно замещенный одним или двумя Me.

- 81 038109

В некоторых вариантах осуществления R⁴⁷ выбран из:

где R представляет собой заместитель.

В некоторых вариантах осуществления R⁴⁸, R⁴⁹ и R⁵⁰ расположены в фенильном кольце следующим образом:

R⁴⁸

□50 □ ^к ИЛИ К

R⁴⁹, где R⁴⁸ выбран из CF3 и CF₂H и R⁴⁹ и R⁵⁰ независимо выбраны из Н и F.

В некоторых вариантах осуществления R⁴⁹ и R⁵⁰, оба, представляют собой F. В некоторых вариантах осуществления R⁴⁹ представляет собой F и R⁵⁰ представляет собой Н.

В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (Ic) выбрано из:

или его фармацевтически приемлемая соль и/или сольват.

Соединения настоящей заявки предпочтительно сформированы обычным способом в композиции с применением одного или более носителей. Соответственно, настоящее изобретение также включает композицию, содержащую одно или более заявленных соединений и носитель. Заявленные соединения предпочтительно сформированы в фармацевтические композиции для введения субъектам в биологически совместимой форме, подходящей для введения in vivo. Соответственно, настоящее изобретение дополнительно включает фармацевтическую композицию, содержащую одно или более заявленных соединений и фармацевтически приемлемый носитель. В вариантах осуществления заявки фармацевтические композиции применяются для лечения болезней, расстройств или состояний, описанных в данном документе.

Заявленные соединения вводят субъекту в различных формах в зависимости от выбранного способа введения, как будет понятно специалистам в данной области. Например, заявленное соединение вводят пероральным, ингаляционным, парентеральным, буккальным, подъязычным, назальным, ректальным, вагинальным способом, с помощью пластыря, с помощью инфузионного насоса, местным или трансдермальным способом введения, и фармацевтическая композиция сформирована соответствующим образом. В некоторых вариантах осуществления введение осуществляется с помощью инфузионного насоса для периодической или непрерывной подачи. Обычные процедуры и ингредиенты для выбора и получения подходящих композиций описаны, например, в Remington's Pharmaceutical Sciences (2000, 20-е изд.) и в The United States Pharmacopeia: The National Formulary (USP 24 NF19), опубликованном в 1999 году.

Парентеральное введение включает системные пути доставки, отличные от желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), и, например, внутривенный, внутриартериальный, внутрибрюшинный, подкожный, внутримышечный, трансэпителиальный, назальный, внутрилегочный (например, с использованием аэрозоля), интратекальный, ректальный и местный (включая использование пластыря или другого трансдермально

- 82 038109 го метода доставки) способ введения. Парентеральное введение может осуществляться путем непрерывной инфузии в течение выбранного периода времени.

В некоторых вариантах осуществления заявленное соединение вводится перорально, например, с использованием инертного разбавителя или усвояемого съедобного носителя или оно помещается в твердые или мягкие желатиновые капсулы, или прессуется в таблетки, или оно включено в диету непосредственно с пищей. В некоторых вариантах осуществления соединение вводят с эксципиентом и применяют в форме проглатываемых таблеток, буккальных (защечных) таблеток, троше, капсул, каплет, пилюль, гранул, таблеток для рассасывания, жевательной резинки, порошков, сиропов, эликсиров, пластинок, водных растворов и суспензий и тому подобного. В случае таблеток применяемые носители включают лактозу, кукурузный крахмал, цитрат натрия и соли фосфорной кислоты. Фармацевтически приемлемые эксципиенты включают связывающие агенты (например, прежелатинизированный кукурузный крахмал, поливинилпирролидон или гидроксипропилметилцеллюлозу); наполнители (например, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза или фосфат кальция); смазывающие вещества (например, стеарат магния, тальк или диоксид кремния); разрыхлители (например, картофельный крахмал или натрия крахмалагликолят) или смачивающие агенты (например, лаурилсульфат натрия). В вариантах осуществления таблетки покрывают способами, хорошо известными в данной области. В случае таблеток, капсул, каплет, пилюль или гранул для перорального введения необязательно используются рН-чувствительные кишечнорастворимые покрытия, такие как Eudragits™, предназначенные для контроля высвобождения активных ингредиентов. Пероральные лекарственные формы также включают препараты с модифицированным высвобождением, например немедленным высвобождением и замедленным высвобождением. Примеры препаратов с модифицированным высвобождением включают, например, препараты с пролонгированным высвобождением (SR), с длительным высвобождением (ER, XR или XL), с замедленным высвобождением (time-release), с контролируемым высвобождением (CR) или с непрерывным высвобождением (CR или Contin), применяющиеся, например, в виде таблетки с покрытием, осмотического устройства доставки, капсулы с покрытием, микроинкапсулированной микросферы, агломерированной частицы, например, как частицы молекулярного просеивания или тонкий полый проницаемый пучок волокон, или рубленое полое проницаемое волокно, агломерированные или удерживаемые в волокнистом пакете. Композиции с замедленным высвобождением формируют, например, в виде липосом или в виде, в котором активное соединение защищено избирательно разрушающимися покрытиями, как микрокапсуляция, множественные покрытия и т.д. Липосомальные системы доставки включают, например, небольшие однослойные везикулы, большие однослойные везикулы и многослойные везикулы. В некоторых вариантах осуществления липосомы формируются из множества фосфолипидов, таких как холестерин, стеариламин или фосфатидилхолины. Для перорального введения в форме капсулы пригодные носители или разбавители включают лактозу и высушенный кукурузный крахмал.

В некоторых вариантах осуществления жидкие препараты для перорального введения имеют форму, например, растворов, сиропов или суспензий или они подходящим образом представлены в виде сухого продукта для разбавления водой или другим подходящим носителем перед применением. Когда водные суспензии и/или эмульсии вводят перорально, заявленное соединение подходящим образом суспендируют или растворяют в масляной фазе, которая объединяется с эмульгирующими и/или суспендирующими веществами. При необходимости добавляют определенные подслащивающие, и/или ароматизирующие, и/или окрашивающие вещества. Такие жидкие препараты для перорального введения получают обычными способами с использованием фармацевтически приемлемых добавок, таких как суспендирующие агенты (например, сорбитовый сироп, метилцеллюлоза или гидрогенизированные пищевые жиры); эмульгирующие агенты (например, лецитин или аравийская камедь); неводные носители (например, миндальное масло, масляные жирные эфиры или этиловый спирт) и консерванты (например, метил или пропил-п-гидроксибензоаты или сорбиновая кислота). Пригодные разбавители включают лактозу и высокомолекулярные полиэтиленгликоли.

Также можно проводить сушку заявленных соединений сублимацией и применять лиофилизаты, полученные, например, для приготовления препаратов для инъекций.

В некоторых вариантах осуществления заявленное соединение вводят парентерально. Например, растворы заявленного соединения приготавливают в воде, подходящим образом смешанной с поверхностно-активным веществом, таким как гидроксипропилцеллюлоза. В некоторых вариантах осуществления дисперсии получают в глицерине, жидких полиэтиленгликолях, ДМСО и их смесях с применением или без применения спирта и в маслах. В обычных условиях хранения и применения эти препараты содержат консервант для предотвращения роста микроорганизмов. Специалисту в данной области известно, как получать подходящие препараты. Для парентерального введения обычно готовят стерильные растворы заявленных соединений и рН растворов подходящим образом регулируют и забуферивают. Для внутривенного применения необходимо контролировать общую концентрацию растворенных веществ, чтобы сделать изотонический препарат. Для глазного введения мази или капельной жидкости применяют, например, системы внутриглазного введения, известные в данной области, такие как аппликаторы или капельницы глаз. В некоторых вариантах осуществления такие композиции включают мукомиметики, такие как гиалуроновая кислота, хондроитина сульфат, гидроксипропилметилцеллюлоза или поливинило

- 83 038109 вый спирт, консерванты, такие как сорбиновая кислота, ЭДТК или хлорид бензилхрома, и обычные количества разбавителей или носителей. Для ингаляционного введения выбирают разбавители или носители для обеспечения возможности формирования аэрозоля.

В некоторых вариантах осуществления заявленное соединение формируется для парентерального введения путем инъекции, включая применение обычных способов катетеризации или инфузии. Препараты для инъекций, например, представлены в стандартной дозированной форме, например в ампулах или в контейнерах с несколькими дозами, с добавлением консерванта. В некоторых вариантах осуществления композиции имеют такие формы, как стерильные суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных носителях, и содержат препаратообразующие агенты, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие. Во всех случаях препарат должен быть стерильным и текучим в той степени, в которой становится возможным введение шприцем. Альтернативно, заявленные соединения предпочтительно находятся в форме стерильного порошка для растворения перед применением подходящим носителем, например стерильной апирогенной водой.

В некоторых вариантах осуществления композиции для назального введения удобно формировать в виде аэрозолей, капель, гелей и порошков. Для интраназального введения или введения путем ингаляции заявленные соединения удобно поставлять в форме раствора, сухого порошкового препарата или суспензии в контейнере для распыления с насосом, который сжимается или накачивается пациентом, или в форме спрея-аэрозоля в контейнере под давлением или распылителе. Аэрозольные препараты обычно содержат раствор или высокодисперсную суспензию активного вещества в физиологически приемлемом водном или неводном растворителе и обычно представлены в количестве одной или нескольких доз в стерильной форме в герметичном контейнере, который, например, имеет форму картриджа или сменного контейнера для использования в распылителе. Альтернативно, герметичный контейнер представляет собой однозарядное дозирующее устройство, такое как одноразовый носовой ингалятор или аэрозольный распылитель, снабженный дозирующим клапаном, который предназначен для удаления после использования. Если лекарственная форма включает аэрозольный распылитель, она будет содержать пропеллент, который представляет собой, например, сжатый газ, такой как сжатый воздух, или органический пропеллент, такой как фторхлороуглеводород. Подходящие пропелленты включают, но не ограничиваются, дихлордифторметан, трихлорфторметан, дихлортетрафторэтан, гептафторалканы, диоксид углерода или другой подходящий газ. В случае аэрозоля под давлением, стандартная лекарственная форма предпочтительно устанавливается путем обеспечения клапана, который подает определенное количество препарата. В некоторых вариантах осуществления контейнер под давлением или распылитель содержит раствор или суспензию активного соединения. Капсулы и картриджи (изготовленные, например, из желатина) для применения в ингаляторе или инсуффляторе формируются, например, с содержанием порошковой смеси заявленного соединения и подходящей порошковой основы, такой как лактоза или крахмал. Аэрозольные лекарственные формы могут также иметь форму распылителя с насосом.

Композиции, подходящие для буккального или сублингвального введения, включают таблетки, таблетки для рассасывания и пастилки, где заявленное соединение формируется с носителем, таким как сахар, аравийская камедь, трагакант или желатин и глицерин. Композиции для ректального введения обычно находятся в форме суппозиторий (свечей), содержащих обычную суппозиторную основу, такую как масло какао.

Суппозиторные формы заявленных соединений пригодны для вагинального, уретрального и ректального способов введения. Такие суппозитории обычно будут состоять из смеси веществ, которые являются твердыми при комнатной температуре, но плавятся при температуре тела. Вещества, обычно применяемые для получения таких носителей, включают, но не ограничиваются ими, масло теобромы (также известное как масло какао), глицеринизированный желатин, другие глицериды, гидрогенизированные растительные масла, смеси полиэтиленгликолей различной молекулярной массы и сложные эфиры жирных кислот полиэтиленгликоля. См., например, Remington's Pharmaceutical Sciences, 16^th Ed., Mack Publishing, Easton, PA, 1980, p. 1530-1533 для дальнейшего пояснения суппозиторных лекарственных форм.

В некоторых вариантах осуществления заявленное соединение представлено в сочетании с растворимыми полимерами в качестве целевых носителей лекарственного средства. Такие полимеры включают, например, поливинилпирролидон, сополимер пирана, полигидроксипропилметакриламид-фенол, полигидроксиэтиласпартамид-фенол или полиэтиленоксид-полилизин, замещенный пальмитоильными остатками. Кроме того, в некоторых вариантах осуществления заявленное соединение представлено в сочетании с классом биоразлагаемых полимеров, пригодных для достижения контролируемого высвобождения лекарственного средства, например, полимолочной кислотой, полигликолевой кислотой, сополимерами полимолочной и полигликолевой кислоты, поли-эпсилон капролактоном, полигидроксимасляной кислотой, полиортоэфирами, полиацеталями, полидигидропиранами, полицианоакрилатами и сшитыми или амфипатическими блок-сополимерами гидрогелей.

Заявленное соединение, включая его фармацевтически приемлемые соли и/или сольваты, предпочтительно используется самостоятельно, но обычно будет вводиться в форме фармацевтической композиции, в которой одно или более заявленных соединений (активный ингредиент) находятся в сочетании с

- 84 038109 фармацевтически приемлемым носителем. В зависимости от способа введения, фармацевтическая композиция будет содержать от приблизительно 0,05 до приблизительно 99 мас.% или от приблизительно 0,10 до приблизительно 70 мас.% активного ингредиента и от приблизительно 1 до приблизительно 99,95 мас.% или от приблизительно 30 до приблизительно 99,90 мас.% фармацевтически приемлемого носителя, причем все мас.% в расчете на общую композицию.

Заявленное соединение применяется либо отдельно, либо в сочетании с другими известными агентами, пригодными для лечения заболеваний, расстройств или состояний, которые опосредуются или поддаются лечению путем ингибирования связывания белка WDR5 и его партнеров по связыванию, и тех, которые поддаются лечению с помощью ингибитора WDR5, такого как соединения, раскрытые в данном документе. При применении в сочетании с другими агентами, пригодными для лечения заболеваний, расстройств или состояний, опосредованных или поддающихся лечению путем ингибирования связывания белка WDR5 и его партнеров по связыванию, одним из вариантов осуществления является то, что заявленное соединение вводят одновременно с этими агентами. Используемый в данном документе термин одновременное введение двух веществ субъекту означает обеспечение каждого из двух веществ, так что они одновременно активны по отдельности. Точные сведения о введении будут зависеть от фармакокинетики этих двух веществ в присутствии друг друга и могут включать введение двух веществ в течение нескольких часов друг от друга или даже введение одного вещества в течение 24 ч после введения другого, если фармакокинетика является подходящей. Разработка подходящих режимов дозирования является обычной практикой для специалиста в данной области. В конкретных вариантах осуществления два вещества будут вводиться по существу одновременно, т.е. в течение нескольких минут друг от друга, или в одной композиции, которая содержит оба вещества. Дополнительным вариантом осуществления настоящей заявки является то, что комбинация агентов вводится субъекту не одновременно. В одном из вариантов осуществления заявленное соединение вводят с другим терапевтическим агентом одновременно или последовательно в разделенной стандартной лекарственной форме или вместе в единичной стандартной лекарственной форме. Соответственно, настоящее изобретение обеспечивает единичную стандартную лекарственную форму, содержащую одно или более заявленных соединений, дополнительный терапевтический агент и фармацевтически приемлемый носитель.

Дозировка заявленного соединения варьируется в зависимости от многих факторов, таких как фармакодинамические свойства соединения, способ введения, возраст, здоровье и вес реципиента, характер и степень симптомов, частота лечения и тип одновременного лечения, если таковое имеется, и скорость выведения соединения у субъекта, подлежащего лечению. Специалист в данной области может определить соответствующую дозировку, основываясь на вышеуказанных факторах. В некоторых вариантах осуществления заявленное соединение вводят первоначально в подходящей дозе, которая регулируется по мере необходимости в зависимости от клинического ответа. Дозировки обычно выбирают для поддержания уровня заявленного соединения в сыворотке от приблизительно 0,01 до приблизительно 1000 мкг/см³ или от приблизительно 0,1 до приблизительно 100 мкг/см³. В качестве представительного примера пероральные дозы одного или более заявленных соединений будут варьироваться от приблизительно 1 до приблизительно 1000 мг в день для взрослого человека, предпочтительно от приблизительно 1 до приблизительно 500 мг в день, более предпочтительно от приблизительно 1 до приблизительно 200 мг в день. Для парентерального введения представительное количество составляет от приблизительно 0,001 до приблизительно 10 мг/кг, от приблизительно 0,01 до приблизительно 10 мг/кг, от приблизительно 0,01 до приблизительно 1 мг/кг или от приблизительно 0,1 до приблизительно 1 мг/кг. Для перорального введения представительное количество составляет от приблизительно 0,001 до приблизительно 10 мг/кг, от приблизительно 0,1 до приблизительно 10 мг/кг, от приблизительно 0,01 до приблизительно 1 мг/кг или от приблизительно 0,1 до приблизительно 1 мг/кг. Для суппозиторного введения представительное количество составляет от приблизительно 0,1 до приблизительно 10 мг/кг или от 0,1 приблизительно до приблизительно 1 мг/кг. В одном из вариантов осуществления композиции сформированы для перорального введения, и одно или более соединений предпочтительно в форме таблеток, содержащих 0,25, 0,5, 0,75, 1,0, 5,0, 10,0, 20,0, 25,0, 30,0, 40,0, 50,0, 60,0, 70,0, 75,0, 80,0, 90,0, 100,0, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950 или 1000 мг активного ингредиента на таблетку. В вариантах осуществления изобретения одно или более заявленных соединений вводят в виде однократной дозы раз в день, раз в неделю или раз в месяц или общая суточная доза делится на две, три или четыре дозы раз в день.

С учетом изложенного термин соединение также включает в себя варианты осуществления, в которых упоминаются одно или более соединений.

III. Способы и применения изобретения.

Терапевтические способы и применения.

Было показано, что заявленные соединения представляют собой ингибиторы связывания WDR5 с MLL1.

Соответственно, настоящее изобретение относится к способу ингибирования связывания WDR5 и его партнеров по связыванию в клетке либо в биологическом образце, либо у пациента, включающему введение эффективного количества одного или более заявленных соединений в клетку. Изобретение

- 85 038109 также относится к применению одного или более заявленных соединений для ингибирования связывания WDR5 и его партнеров по связыванию в клетке, а также применению одного или более заявленных соединений для получения лекарственного средства для ингибирования связывания WDR5 и его партнеров по связыванию в клетке. Изобретение дополнительно относится к одному или более заявленным соединениям для применения для ингибирования связывания WDR5 и его партнеров по связыванию в клетке.

Вариантом осуществления настоящего изобретения во всех аспектах является то, что партнер по связыванию для WDR5 представляет собой MLL1 или его часть. В некоторых вариантах осуществления партнер по связыванию для WDR5 представляет собой взаимодействующий с WDR5 (WIN) мотив, состоящий из аминокислотных остатков 3762-3773 рядом с доменом SET в белке MLL1 (J. Biol. Chem., 2008, 283(47):32158-32161; J. Biol. Chem., 2008, 283(50):35258-35264).

Как было показано, заявленные соединения способны ингибировать связывание WDR5 и его партнеров по связыванию, причем заявленные соединения применимы для лечения заболеваний, расстройств или состояний, опосредованных или поддающихся лечению путем ингибирования связывания белка WDR5 и его партнеров по связыванию. Таким образом, соединения пригодны в качестве лекарственных средств. Соответственно, настоящее изобретение относится к соединению заявки для применения в качестве лекарственного средства.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения заболевания, расстройства или состояния, которое опосредовано или поддается лечению путем ингибирования связывания белка WDR5 и его партнеров по связыванию, включающему введение терапевтически эффективного количества одного или более заявленных соединений субъекту, нуждающемуся в этом.

Настоящее изобретение также относится к применению одного или более заявленных соединений для лечения заболевания, расстройства или состояния, опосредованного или поддающегося лечению путем ингибирования связывания белка WDR5 и его партнеров по связыванию, а также применению одного или более заявленных соединений для получения лекарственного средства для лечения заболевания, расстройства или состояния, опосредованного или поддающегося лечению путем ингибирования связывания белка WDR5 и его партнеров по связыванию. Изобретение также относится к одному или более заявленных соединений для применения для лечения заболевания, расстройства или состояния, опосредованного или поддающегося лечению путем ингибирования связывания белка WDR5 и его партнеров по связыванию.

В одном из вариантов осуществления заболевание, расстройство или состояние, опосредованное или поддающееся лечению путем ингибирования связывания белка WDR5 и его партнеров по связыванию, представляет собой неопластическое расстройство. Соответственно, настоящее изобретение также относится к способу лечения неопластического расстройства, включающему введение терапевтически эффективного количества одного или более заявленных соединений субъекту, нуждающемуся в этом. Настоящее изобретение также относится к применению одного или более заявленных соединений для лечения неопластического расстройства, а также применению одного или более заявленных соединений для получения лекарственного средства для лечения неопластического расстройства. Изобретение также относится к одному или более заявленных соединений для применения для лечения неопластического расстройства. В одном из вариантов осуществления лечение заключается в количестве, эффективном для облегчения по меньшей мере одного симптома неопластического расстройства, например уменьшение клеточной пролиферации или уменьшение массы опухоли, среди прочего, у субъекта, нуждающегося в таком лечении.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения заболевание, расстройство или состояние, опосредованное или поддающееся лечению путем ингибирования связывания белка WDR5 и его партнеров по связыванию, представляет собой рак. Соответственно, настоящее изобретение также относится к способу лечения рака, включающему введение терапевтически эффективного количества одного или более заявленных соединений субъекту, нуждающемуся в этом. Настоящее изобретение также относится к применению одного или более заявленных соединений для лечения рака, а также применению одного или более заявленных соединений для получения лекарственного средства для лечения рака. Изобретение также относится к одному или более заявленным соединениям для применения для лечения рака. В одном из вариантов осуществления соединение вводят для предотвращения рака у субъекта, такого как млекопитающее, имеющего предрасположенность к раку.

В одном из вариантов осуществления рак выбран, но не ограничен, из острого лимфобластного лейкоза у взрослых; острого лимфобластного лейкоза у детей; острого миелоцитарного лейкоза у взрослых; адренокортикальной карциномы; адренокортикальной карциномы у детей; СПИД-ассоциированной лимфомы; СПИД-ассоциированных злокачественных новообразований; рака анального канала; детской церебеллярной астроцитомы; детской церебральной астроцитомы; рака внепеченочных желчных путей; рака мочевого пузыря; рака мочевого пузыря у детей; рака костей, остеосаркомы/злокачественной фиброзной гистиоцитомы; глиомы ствола головного мозга у детей; опухоли головного мозга у взрослых; опухоли головного мозга, глиомы ствола головного мозга у детей; опухоли головного мозга, церебеллярной астроцитомы у детей; опухоли головного мозга, церебральной астроцитомы/злокачественной глиомы у детей; опухоли головного мозга, эпендимальной глиомы у детей; опухоли головного мозга, медул

- 86 038109 лобластомы у детей; опухоли головного мозга, супратенториальных примитивных нейроэктодермальных опухолей у детей; опухоли головного мозга, глиомы зрительного проводящего пути и гипоталамической глиомы у детей; опухоли головного мозга у детей (другое); рака молочной железы; рака молочной железы и беременности; рака молочной железы у детей; рака молочной железы у мужчин; бронхиальных аденом/карциноид у детей; карциноидной опухоли у детей; карциноидной опухоли желудочно-кишечного тракта; адренокортикальной карциномы; карциномы островковых клеток; карциномы без выявленного первичного очага; первичной лимфомы центральной нервной системы; церебеллярной астроцитомы у детей; церебральной астроцитомы/злокачественной глиомы у детей; рака шейки матки; детского рака; хронического лимфоцитарного лейкоза; хронического гранулоцитного лейкоза; хронических миелопролиферативных заболеваний; светлоклеточной саркомы сухожильных влагалищ; рака толстой кишки; рака толстой кишки у детей; Т-клеточной лимфомы кожи; рака эндометрия; эпендимальной глиомы у детей; эпителиального рака яичников; рака пищевода; рака пищевода у детей; семейства опухолей Юинга; экстракраниальной эмбрионально-клеточной опухоли у детей; внегонадной эмбрионально-клеточной опухоли; рака внепеченочных желчных путей; рака глаза, интраокулярной меланомы; рака глаза, ретинобластомы; рака желчного пузыря; рака желудочно-кишечного тракта (желудка); рака желудочно-кишечного тракта (желудка) у детей; желудочно-кишечной карциноидной опухоли; экстракраниальной эмбрионально-клеточной опухоли у детей; внегонадной эмбрионально-клеточной опухоли; эмбрионально-клеточной опухоли яичников; гестационной трофобластической опухоли; глиомы ствола головного мозга у детей; глиомы зрительного проводящего пути и гипоталамической глиомы у детей; лейкоза ворсистых клеток; рака головы и шеи; гепатоцеллюлярного (печень) рака у взрослых (первичного); гепатоцеллюлярного рака (печени) у детей (первичного); лимфомы Ходжкина у взрослых; лимфомы Ходжкина у детей; лимфомы Ходжкина во время беременности; гипофарингеального рак; гипоталамической глиомы и глиомы зрительного проводящего пути у детей; интраокулярной меланомы; карциномы островковых клеток (эндокринная поджелудочная железа); саркомы Капоши; рака почки; рака гортани; рака гортани у детей; острого лимфобластного лейкоза у взрослых; острого лимфобластного лейкоза у детей; острого миелоидного лейкоза у взрослых; острого миелоидного лейкоза у детей; хронического лимфоцитарного лейкоза; хронического гранулоцитного лейкоза; лейкоза ворсистых клеток; рака губы и полости рта; рака печени, у взрослых (первичного); рака печени у детей (первичного); немелкоклеточного рака легких; мелкоклеточного рака легких; острого лимфобластного лейкоза у взрослых; острого лимфобластного лейкоза у детей; хронического лимфоцитарного лейкоза; СПИД-ассоциированной лимфомы; лимфомы центральной нервной системы (первичной); Т-клеточной лимфомы кожи; лимфомы Ходжкина, у взрослых; лимфомы Ходжкина у детей; лимфомы Ходжкина во время беременности; неходжкинской лимфомы у взрослых; неходжкинской лимфомы у детей; неходжкинской лимфомы во время беременности; первичной лимфомы центральной нервной системы; макроглобулинемии Вальденстрема; рака молочной железы у мужчин; злокачественной мезотелиомы у взрослых; злокачественной мезотелиомы у детей; злокачественной тимомы; медуллобластомы у детей; меланомы; интраокулярной меланомы; карциномы Меркеля; злокачественной мезотелиомы; первичного скрытого метастатического плоскоклеточного рака шеи; синдрома множественной эндокринной неоплазии у детей; множественной миеломы/новообразования плазматических клеток; фунгоидного микоза; миелодиспластических синдромов; хронического гранулоцитного лейкоза; острого миелоидного лейкоза у детей; множественной миеломы; хронических миелопролиферативных заболеваний; рака носовой полости и придаточных пазух носа; рака носоглотки; рака носоглотки у детей; нейробластомы; неходжкинской лимфомы у взрослых; неходжкинской лимфомы у детей; неходжкинской лимфомы во время беременности; немелкоклеточного рака легких; рака полости рта у детей; рака губы и полости рта; рака ротоглотки; остеосаркомы/злокачественной фиброзной гистиоцитомы костей; рака яичников у детей; эпителиального рака яичников; эмбрионально-клеточной опухоли яичников; пограничной опухоли яичника; рака поджелудочной железы; рака поджелудочной железы у детей; рака островковых клеток поджелудочной железы; рака носовой полости и придаточных пазух носа; рака паращитовидной железы; рака полового члена; феохромоцитомы; пинеальных и супратенториальных примитивных нейроэктодермальных опухолей у детей; опухоли гипофиза; новообразования плазматических клеток/множественной миеломы; плевролегочной бластомы; беременности и рака молочной железы; беременности и лимфомы Ходжкина; беременности и неходжкинской лимфомы; первичной лимфомы центральной нервной системы; первичного рака печени у взрослых; первичного рака печени у детей; рака предстательной железы; рака прямой кишки; почечно-клеточного рака (почки); почечно-клеточного рака у детей; переходноклеточного рака почечной лоханки и мочеточника; ретинобластомы; рабдомиосаркомы у детей; рака слюнных желез; рака слюнных желез у детей; саркомы, семейства опухолей Юинга; саркомы Капоши; саркомы (остеосаркомы)/злокачественной фиброзной гистиоцитомы костей; саркомы, рабдомиосаркомы у детей; саркомы мягких тканей у взрослых; саркомы мягких тканей у детей; синдрома Сезари; рака кожи; рака кожи у детей; рака кожи (меланомы); карциномы кожи из клеток Меркеля; мелкоклеточного рака легкого; рака тонкой кишки; саркомы мягких тканей у взрослых; саркомы мягких тканей у детей; первичного скрытого метастатического плоскоклеточного рака шеи; рака желудочно-кишечного тракта (желудка); рака желудочно-кишечного тракта (желудка) у детей; супратенториальных примитивных нейроэктодермальных опухолей у детей; Т-клеточной лимфомы ко

- 87 038109 жи; рака яичек; тимомы у детей; тимомы злокачественной; рака щитовидной железы; рака щитовидной железы у детей; переходноклеточного рака почечной лоханки и мочеточника; гестационной трофобластической опухоли; рака без выявленного первичного очага у детей; атипичных видов рака у детей; переходноклеточного рака почечной лоханки и мочеточника; рака уретры; саркомы матки; рака влагалища; глиомы зрительного проводящего пути и гипоталамической глиомы у детей; рака вульвы; макроглобулинемии Вальденстрема; и опухоли Вильмса. Метастазы вышеуказанных видов рака также могут подлежать лечению в соответствии со способами, описанными в данном документе.

В одном из вариантов осуществления рак выбран из солидного рака и лейкозов. В другом варианте осуществления рак выбран из лейкоза, лимфомы, неходжкинской лимфомы, лимфомы Беркитта, MLL-гибридной лимфомы, первичного эффузионного лейкоза и множественной миеломы. В дополнительном варианте осуществления рак выбран из лейкоза, меланомы, рака легких, рака мочевого пузыря, рака толстой кишки, рака мозга, рака яичников, рака молочной железы, рака предстательной железы, нейробластомы и рака почки. В дополнительном варианте осуществления рак выбран из лейкоза, рака мочевого пузыря, рака предстательной железы, рака мозга и нейробластомы. В дополнительном варианте осуществления рак выбран из рака мочевого пузыря, острого миелоцитарного лейкоза (ОМЛ), глиом, глиобластом и нейробластомы с амплификацией MY CN.

В одном из вариантов осуществления заболевание, расстройство или состояние, опосредованное или поддающееся лечению путем ингибирования связывания белка WDR5 и его партнеров по связыванию, представляет собой заболевание, расстройство или состояние, связанное с неконтролируемой и/или ненормальной клеточной активностью, на которую прямо или косвенно влияет связывание белка WDR5 и его партнеров по связыванию. В другом варианте осуществления неконтролируемая и/или ненормальная клеточная активность, на которую прямо или косвенно влияет связывание белка WDR5 и его партнеров по связыванию, является пролиферативной активностью в клетке. Соответственно, заявка также относится к способу ингибирования пролиферативной активности в клетке, включающему введение эффективного количества одного или более соединений по изобретению в клетку. Настоящее изобретение также относится к применению одного или более заявленных соединений для ингибирования пролиферативной активности в клетке, а также применению одного или более заявленных соединений для получения лекарственного средства для ингибирования пролиферативной активности в клетке, также изобретение дополнительно относится к одному или более заявленных соединению для применения в ингибировании пролиферативной активности в клетке.

Настоящее изобретение также относится к способу ингибирования неконтролируемых и/или ненормальных клеточных активностей, прямо или косвенно опосредованных связыванием белка WDR5 и его партнеров по связыванию в клетке либо в биологическом образце, либо у субъекта, включающему введение эффективного количества одного или более заявленных соединений в клетку. Изобретение также относится к применению одного или более заявленных соединений для ингибирования неконтролируемых и/или ненормальных клеточных активностей, прямо или косвенно опосредованных связыванием белка WDR5 и его партнеров по связыванию в клетке, а также к применению одного или более заявленных соединений для получения лекарственного средства для ингибирования неконтролируемых и/или ненормальных клеточных активностей, прямо или косвенно опосредованных связыванием белка WDR5 и его партнеров по связыванию в клетке. Изобретение дополнительно относится к одному или более заявленным соединениям для применения в ингибировании неконтролируемых и/или ненормальных клеточных активностей, прямо или косвенно опосредованных связыванием белка WDR5 и его партнеров по связыванию в клетке.

В дополнительных вариантах осуществления настоящее изобретение также относится к способу лечения заболевания, расстройства или состояния, которое опосредовано или поддается лечению путем ингибирования связывания белка WDR5 и его партнеров по связыванию, включающему введение терапевтически эффективного количества одного или более заявленных соединений в сочетании с другим известным агентом, пригодным для лечения заболевания, расстройства или состояния, опосредованного или поддающегося лечению путем ингибирования связывания белка WDR5 и его партнеров по связыванию, субъекту, нуждающемуся в этом. Изобретение также относится к применению одного или более заявленных соединений в сочетании с известным агентом, пригодным для лечения заболевания, расстройства или состояния, опосредованного или поддающегося лечению путем ингибирования связывания белка WDR5 и его партнеров по связыванию, для лечения заболевания, расстройства или состояния, опосредованного или поддающегося лечению путем ингибирования связывания белка WDR5 и его партнеров по связыванию.

В дополнительном варианте осуществления заболевание, расстройство или состояние, опосредованное или поддающееся лечению путем ингибирования связывания белка WDR5 и его партнеров по связыванию, представляет собой рак, и одно или более заявленных соединений вводят в сочетании с одним или более дополнительными средствами лечения рака. В другом варианте осуществления дополнительное средство лечения рака выбрано из лучевой терапии, химиотерапии, направленной (таргетной) терапии, например терапии антителами и терапии малыми молекулами, например, ингибиторами тирозинкиназы, иммунотерапии, гормональной терапии и антиангиогенной терапии.

- 88 038109

Способы получения соединений

Схема 1 иллюстрирует один вариант осуществления способа получения соединений, в котором реакцию Сузуки или связанную реакцию сочетания осуществляют на соединениях (А) с получением промежуточных продуктов (В). Последующее сочетание соединения (В) с карбоновой кислотой или подходящей или галогенангидридом обеспечивает соединения по изобретению.

Схема 1

BrR ^а^А_Х ^2Α х¹х

T'NH, a _x V^NH₂ b _r1 * _r1 · Соединения формулы (1) (A)(В)

a) R³B(OH)2 или боронатный эфир, Pd(Amphos)Cl2 (Amphos - ди-трет-бутил(4 диметиламинофенил)фосфин), K₃PO₄, диоксан/Н₂О, μwave, 110°С;

b) R2C(O)OH, агент реакции сочетания или R2C(O)X, где X представляет собой галогенид, амин.

В альтернативном варианте осуществления соединения формулы (I) получают путем первой реакции сочетания карбоновой кислоты или ацилгалогенидов с анилином (А) с последующей реакцией Сузуки или связанной реакцией сочетания (схема 2).

Схема 2

Вг

R¹ * Соединения формулы (I) (А) (В)

a) R2C(O)OH, агент реакции сочетания или R2C(O)X, где X представляет собой галогенид амин;

b) R³B(OH)2 или боронатный эфир, Pd(Amphos)Cl2, K₃PO₄, диоксан/Н₂О, μwave, 110°С.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I) получают из нитроарильных или нитрогетероарильных соединений D (Q представляет собой Cl или Br; Z представляет собой F или Br). Нуклеофильное ароматическое замещение, например, различными пиперазинами или аминами обеспечивает промежуточное соединение Е. В некоторых вариантах осуществления восстановление Е в восстановительных условиях различными способами, включая каталитическое гидрирование и восстановление растворенных металлов, в их различных формах (см. House, H.O., Modern Synthetic Reactions, Second Edition, W.A. Benjamin, Inc., Menlo Park, California, publication (1972)) обеспечивает соединения F. Реакция сочетания F с бороновыми кислотами или эфирами, например, в условиях реакции Сузуки (Tetrahedron, 2002, 58:9633-9695; Organic Letters, 2006, 8(9), 1787-1789) обеспечивает промежуточное соединение G. Связанные реакции сочетания для превращения F в G или Н в соединение формулы I, как представлено на схеме 3, включают реакцию Хека (олефин) (J. Am. Chem. Soc. 1974, 96(4):1133-1136); реакцию сочетания по типу Стилле (органостаннан) (Synthesis 1992 803-815); реакцию сочетания по типу Соногаширы (ацетилен) (Tetrahedron Lett, 1975, 16(50):4467-4470) и реакцию Негиши (цинкорганические соединения) (Aldrichimica Acta., 2005, 38(3):71-78).

Схема 3

(Η)

а) пиперазин или амин, основание;

b) Zn или Fe, спиртовой растворитель;

с) R³B(OH)2, или боронатный эфир, Pd(Amphos)Cl₂, K₃PO₄, диоксан/Н₂О, μwave, 110°С;

d) R²C(O)OH, агент реакции сочетания или R²C(O)X, где X представляет собой галогенид, амин.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I) получают путем обработки соединений формулы F аминами (например, пиперазинами) с получением промежуточного соединения K

- 89 038109 (схема 4). В некоторых вариантах осуществления бромирование соединения K N-бромсукцинимидом обеспечивает универсальное промежуточное соединение L, которое трансформируется в соединение формулы (I) в соответствии со схемой 3.

F

Схема 4

(К) _(Ц (J)

а) пиперазин или амины, основание;

b) N-бромсукцинимид.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), где R² представляет собой 2-хлор4-трифторметилпиридин или трифторметилпиримидон, получают так, как показано на схеме 5. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления ацилирование соединений G (полученных, например, по схеме 3) с хлорангидридом 6-хлор-4-(трифторметил)никотиновой кислоты (полученным in situ из соответствующей кислоты и SOCl₂) приводит к получению амида M. Гидролиз соединения М с ацетатом натрия в уксусной кислоте под воздействием микроволнового излучения обеспечивает получение пиридона N. Сочетание N с бороновыми кислотами или сложными эфирами, например, в условиях реакции Сузуки обеспечивает соединения формулы (Ib). Альтернативно, в некоторых вариантах осуществления полученный в реакции сочетания Сузуки промежуточный продукт О ацилируют с хлорангидридом 6-хлор-4-(трифторметил)никотиновой кислоты с получением Id, которое затем гидролизуют до соединений (Ib) (схема 5).

Схема 5

Br Вг

(Μ) (N)

(О) (^Id) (Ib)

a) R²C(O)OH, агент реакции сочетания или R²C(O)X, где X представляет собой галогенид, амин;

b) NaOAc, AcOH, μwave, 160°С;

с) R³B(OH)₂ или боронатный эфир, Pd(Amphos)Cl₂, K₃PO₄, диоксан/Н₂О, μwave, 110°С.

Схема 6 иллюстрирует другой вариант осуществления получения соединений формулы (Ib), где R² в соединениях формулы (I) представляет собой трифторметилпиримидон. В некоторых вариантах осуществления ацилирование анилина G с 6-метокси-4-(трифторметил)никотиновой кислотой [Ra представляет собой Me] или 4-(трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотиновой кислотой [Ra представляет собой -СН₂СН₂ТМС (TMC - триметилсилил)] (образовано из соответствующей кислоты и спирта, например, как на схеме 7) обеспечивает получение амида Q. В некоторых вариантах осуществления амид Q затем превращают в боронатный эфир R. В некоторых вариантах осуществления реакция сочетания Сузуки соединения R до различных галогенидов обеспечивает промежуточные соединения S. В некоторых вариантах осуществления последующее снятие защитных групп соединения S обеспечивает соединения по настоящему изобретению (формула Ib). В некоторых вариантах осуществления соединения формулы Ib получают посредством реакции сочетания Сузуки до Q с последующим снятием защитных групп (схема 6).

- 90 038109

Схема 6

(S)

a) R²C(O)OH, агент реакции сочетания;

b) бипинаколатодибор, Pd(dppf)₂Cl₂, NaOAc, диоксан, 110°С;

с) R³B(OH)₂, или боронатный эфир, Pd(Amphos)Cl₂, K₃PO4, диоксан/Н₂О, μ wave, 110°С;

d) R³-галогенид или трифлат, Pd(Amphos)C_l2, K₃PO4, диоксан/Н₂О, μwave, 110°С;

е) HCl или ТФУ;

f) CsF или TBAF.

Схема 7

a) NaOMe, MeOH;

b) NaH, TMC-EtOH (EtOH - этанол).

На всех стадиях способов получения, описанных в данном документе, следует понимать, что при необходимости подходящие защитные группы будут добавлены и впоследствии удалены из различных реагентов и промежуточных соединений способом, который будет легко понятен для специалиста в данной области техники. Обычные способы применения таких защитных групп, а также примеры подходящих защитных групп описаны, например, в Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Green, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, New York, (1999). Следует также понимать, что превращение группы или заместителя в другую группу или заместитель химическим способом можно проводить на любом промежуточном или конечном продукте на пути синтеза конечного продукта, в котором возможный тип превращения ограничен только присущей несовместимостью других функциональных групп, переносимых молекулой на этой стадии, к условиям или реагентам, применяемых в превращении. Такие существующие несовместимости и способы их обхода путем проведения соответствующих превращений и стадий синтеза в подходящем порядке будут понятны специалистам в данной области техники. Примеры превращений приведены в данном документе, и следует понимать, что описанные превращения не ограничиваются только общими группами или заместителями, для которых приведены примеры превращения. Ссылки и описания других подходящих превращений приведены в Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Preparations, R.C. Larock, VHC Publishers, Inc. (1989). Ссылки и описания других подходящих реакций описаны в учебниках по органической химии, например Advanced Organic Chemistry, March, 4^th ed. McGraw Hill (1992) или Organic Synthesis, Smith, McGraw Hill, (1994). Способы очистки промежуточных продуктов и конечных продуктов включают, например, прямую и обращенно-фазовую хроматографию на колонке или вращающейся пластине, перекристаллизацию, дистилляцию и экстракцию жидкости жидкостью или твердого тела жидкостью, что будет понятно специалистам в данной области техники.

Примеры

Следующие неограничивающие примеры иллюстрируют настоящее изобретение.

А. Общие способы.

Примеры соединения были синтезированы способами, описанными в данном документе, или другими способами, известными в данной области техники. Если не указано иное, реагенты и растворители были получены от коммерческих поставщиков (например, Aldrich, Enamine, Combiblock, Bepharm и J&W

- 91 038109

PharmLab).

Соединения и/или промежуточные продукты были охарактеризованы с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) с применением системы Waters ACQUITY UPLC с SQ (одиночная квадрупольная) МС и детектором с фотодиодной матрицей (PDA) (Milford, MA). Аналитические колонки были для обращенно-фазовой хроматографии Acqity UPLC ВЕН С18 (2,1x50 мм, 1,7 мкм). Применяли градиентное элюирование (поток 0,4 мл/мин), обычно начиная с подвижной фазы 0,1% муравьиной кислоты в воде (растворитель А) и 0,1% муравьиной кислоты в ацетонитриле (растворитель В). Градиент начинали с 95% растворителя А и доводили до 5% за 1,8 мин, выдерживали в течение 0,5 мин, возвращали к 95% в течение 0,5 мин и уравновешивали колонки в течение 0,5 мин. Соединения обнаруживали, изучая поглощение ультрафиолетового излучения (УФ) при 220 или 254 нм. ВЭЖХ растворители были получены от Burdick и Jackson (Muskegan, MI) или Fisher Scientific (Pittsburgh, PA).

В некоторых случаях чистоту оценивали с помощью тонкослойной хроматографии (ТСХ) с применением стеклянных или пластиковых силикагелевых пластин, таких как, например, гибкие листы Baker-Flex Silica Gel IB2-F. Результаты ТСХ легко определялись визуально под ультрафиолетовым светом или с применением хорошо известных паров йода и других различных способов окрашивания.

Соединения и/или промежуточные соединения характеризовали с помощью ЖХ/МС. Общие условия были следующими. Масс-спектры низкого и высокого разрешения были получены в системах ЖХ/МС с применением электрораспылительной ионизации с помощью ряда приборов следующих конфигураций: низкое разрешение - система Waters ACQUITY UPLC с SQ (одиночная квадрупольная) МС; система Waters ACQUITY UPLC H-Class с 3100 (одиночной квадрупольной) МС. Высокое разрешение система Waters ACQUITY UPLC II, оснащенная системой Synapt Xevo QTof, и система Waters ACQUITY UPLC II, оснащенная масс-спектрометром Synapt G2S QTof с источником ионизации при атмосферном давлении. [М+Н] относится к протонированному молекулярному иону химических соединений.

Анализ методом ядерного магнитного резонанса (ЯМР) проводили на ЯМР-спектрометре Bruker с частотой 500 МГц с применением ICON-ЯМР, с программным управлением TopSpin. Спектры измеряли при 298 К, если не указано иное и обозначали относительно химического сдвига растворителя.

В. Получение соединений.

Следующие соединения получали с применением одного или более способов получения, описанных на схемах 1-7.

Пример 1. Получение 4-фтор-N-[4-фтор-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-[3-(морфолин-4-илметил)фенил] фенил] -3,5-диметилбензамида

Стадия 1. Получение 1-(4-хлор-5-фтор-2-нитрофенил)-4-метилпиперазина

CI

Микроволновый сосуд заполняли 1-бром-4-хлор-5-фтор-2-нитробензолом (0,50 г, 1,965 ммоль), ацетатом палладия(П) (0,044 г, 0,197 ммоль), 4,5-бис-(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантеном 97% (0,114 г, 0,197 ммоль) и карбонатом цезия (0,960 г, 2,95 ммоль). Сосуд закрывали и заполняли азотом. Шприцем добавляли толуол (объем: 25 мл) и 1-метилпиперазин (0,196 мл, 1,769 ммоль) и реакционный сосуд вакуумировали и заполняли азотом. Реакционную смесь нагревали до 40°С в течение ночи. ЖХ/МС показала примерно 75% превращения и приблизительно 3:1 требуемого продукта по сравнению с нуклеофильным ароматическим замещением (SNAr) замещения ArF. Реакцию переносили в круглодонную колбу с ДХМ и затем концентрировали на целите. Очистка с помощью флэш-хроматографии (010% МеОН/ДХМ плюс 1% NH4OH; 100 г) давала неразделимую смесь двух продуктов: 1-(4-хлор-5-фтор2-нитрофенил)-4-метилпиперазина (0,428 г, 1,095 ммоль, выход 55,7%) и 1-(5-бром-2-хлор-4нитрофенил)-4-метилпиперазина. Смесь непосредственно применяли на следующей стадии.

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 274 г/моль.

- 92 038109

Стадия 2. Получение 4-((2'-фтор-4'-(4-метилпиперазин-1-ил)-5'-нитро-[1,1'-бифенил]-3ил)метил)морфолина

Сосуд заполняли смесью, полученной в пинаколовом эфире 1-(4-хлор-5-фтор-2-нитрофенил)-4метилпиперазин, 3-(4-морфолинометил)фенилбороновой кислоты (0,498 г, 1,642 ммоль), XPhos (ксантфос) Pd G2 (0,017 г, 0,022 ммоль) и XPhos (10,44 мг, 0,022 ммоль). Сосуд закрывали колпачком и уплотнителем, вакуумировали и заполняли азотом. 1,4-Диоксан (объем: 10 мл) и 2 М водного раствора моногидрата карбоната натрия (ACS) добавляли шприцем (2,74 мл, 5,47 ммоль) и сосуд снова дополнительно вакуумировали и заполняли азотом. Реакционную смесь нагревали при 90°С в алюминиевом блоке в течение ночи. ЖХ/МС указывала на полное потребление исходного материала(ов). Пик на 1,56 мин ионизировали для массы целевого продукта. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали на целите. Очистка с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (1-10% МеОН/ДХМ плюс 1% NH₄OH) обеспечивала требуемый 4-((2'-фтор-4'-(4-метилпиперазин-1-ил)-5'-нитро[1,1'-бифенил]-3-ил)метил)морфолин (0,248 г, 0,598 ммоль, выход 54,7%) в виде желтого масла.

ЖХ/МС [М+Н]+: 415 г/моль.

Стадия 3. амина

Получение 6-фтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-3'-(морфолинометил)-[1,1'-бифенил]-3Раствор

4-((2'-фтор-4'-(4-метилпиперазин-1-ил)-5'-нитро-[1,1'-бифенил]-3-ил)метил)морфолина (0,248 г, 0,598 ммоль) в МеОН (объем: 10 мл) гидрогенизовали в присутствии оксида платины(IV) (0,014 г, 0,060 ммоль) при 1 атм (баллон) Н₂ (г). Через 18 ч (в течение ночи) ЖХ/МС указывала на образование двух полярных пиков, указывающих на требуемый продукт, определенный с помощью МС. К реакции добавляли целит и смесь фильтровали, элюируя МеОН. Фильтрат затем концентрировали на целите и очищали флэш-хроматографией на силикагеле (1-10% МеОН/ДХМ плюс 1% NH4OH) для получения 6-фтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-3'-(морфолинометил)-[1,1'-бифенил]-3-амин (0,133 г, 0,338 ммоль, выход 56,5%) в виде голубой пены, что представляло собой более 90% требуемого продукта, определенного с помощью ЯМР и ЖХ/МС.

ЖХ/МС [М+Н]+: 385 г/моль.

Стадия 4. Получение 4-фтор-N-[4-фтор-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-[3-(морфолин-4илметил)фенил] фенил] -3,5 -диметилбензамида

4-Фтор-3,5-диметилбензойную кислоту (0,016 г, 0,094 ммоль) активировали HATU (0,045 г, 0,117 ммоль) и DIPEA (0,020 мл, 0,117 ммоль) в N,N-диметилформамиде (ДМФ) (объем: 1 мл, отношение: 1.000) при комнатной температуре. Через 5 мин раствор добавляли к раствору 6-фтор-4-(4метилпиперазин-1-ил)-3'-(морфолинометил)-[1,1'-бифенил]-3-амина (0,030 г, 0,078 ммоль) в ДМФ (объем: 1 мл, отношение: 1.000) при комнатной температуре. Реакцию быстро нагревали (при 50°С в течение 1 ч, а затем при 70°С в течение 1 ч). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем концентрировали на целите. Промежуточное соединение очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (обращенно-фазовая) с помощью колонки Biotage [5-95% MeCN/вода; колонка 30 г С18] для получения 4-фтор-N-(6-фтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-3'(морфолинометил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-3,5-диметилбензамида (0,009 г, 0,017 ммоль, выход 21,57%) в виде прозрачной пленки, которую очищали с помощью ЖХ/МС и ЯМР.

- 93 038109

Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ (s, 1H), 8,02 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,73 (d, J=6,8 Гц, 2Н), 7,47-7,41 (m, 3Н), 7,34 (d, J=6,8 Гц, 1H), 7,19 (d, J=12,2 Гц, 1H), 3,60-3,57 (m, 4H), 3,54 (s, 2H), 2,97-2,93 (m, 4H), 2,38 (br. s, 4H), 2,32 (s, 6H), 2,24 (s, 3Н).

ЖХ/МС [M+H]+: 535 г/моль.

Пример 2. Получение 4-фтор-N-[4-фтор-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-[3-(морфолин-4илметил)фенил]фенил] -3,5 -диметилбензамида

Диэтилхлорфосфат (0,045 мл, 0,312 (трифторметил)никотиновой кислоты (0,065 г, ммоль) добавляли к раствору 6-гидрокси-40,312 ммоль) в безводном пиридине (0,945 мл,

11,70 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота. После перемешивания в течение 1 ч, этот раствор добавляли в сосуд, содержащий 6-фтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-3'-(морфолинометил)-[1,1'бифенил]-3-амин (стадия 3 из (а): 0,030 г, 0,078 ммоль) в атмосфере азота и реакционную смесь нагревали до 70°С в течение 3 ч. Пиридин удаляли при пониженном давлении, и ЖХ/МС остатка (растворенного в ДХМ, MeCN и МеОН) указывала на полное превращение в требуемый продукт. Смесь загружали на целит, очищали с помощью флэш-хроматографии (0,5-10% ДХМ/МеОН плюс 1% NH4OH) до (метилпиперазин-1-ил)-3'-(морфолинометил)-[1,1 '-бифенил]-3-ил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин3-карбоксамида (0,024 г, 0,042 ммоль, выход 53,6%) в виде прозрачной пленки.

Ή ЯМР (500 МГц, ДМСОЧ) δ 9,53 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,76 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,46-7,42 (m, 2H), 7,40-7,38 (m, 1H), 7,32 (d, J=7,3 Гц, 1H), 7,08 (d, J=12,5 Гц, 1H), 6,81 (s, 1H), 3,60-3,57 (m, 4H), 3,53 (s, 2H), 2,93 (br. s, 4H), 2,38 (br. s, 4H), 2,24 (s, 3H);

ЖХ/МС [М+Н]+: 574 г/моль.

Аналогичным образом были получены следующие дополнительные соединения с применением схем 1-7, а раскрытые выходы приведены для конечной стадии способа получения соединения настоящего изобретения.

Пример 3. N-(4-Фтор-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-(2-морфолинопиримидин-5-ил)фенил)-6-оксо-4(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3 -карбоксамид

Стадия 1. N-(5-Бром-4-фтор-2-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6дигидропиридин-3 -карбоксамид

В микроволновый сосуд объемом 10 мл к суспензии 6-гидрокси-4-(трифторметил)никотиновой кислоты (719 мг, 3,47 ммоль) в безводном пиридине (4210 мкл, 52,1 ммоль) медленно добавляли диэтилхлорфосфат (514 мкл, 3,56 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре (КТ) в течение 2 ч. Суспензия превращалась в раствор, а затем снова в суспензию. К этой смеси добавляли 5-бром-4-фтор-2-(4-метилпиперазин-1-ил)анилин (250 мг, 0,868 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 3 ч. После завершения реакции пиридин удаляли в вакууме и остаток распределяли между этилацетатом (3 мл) и насыщенным раствором бикарбоната натрия (3 мл). Суспензию перемешивали в течение 10 мин. Органический слой отделяли и сушили над безводным Na₂SO₄. Растворитель выпаривали в вакууме с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (0-100%, 89% CH₂Cl₂, 10% МеОН, 1% NH₄Ac/CH₂Cl₂) для получения требуемого соединения.

- 94 038109

ЖХ/МС С8 [М+1]⁺: 459,4.

Стадия 2. N-(5-Бром-4-фтор-2-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6дигидропиридин-3 -карбоксамид

В микроволновый сосуд объемом 5 мл N-(5-бром-4-фтор-2-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-6-оксо4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид (29,67 мг, 0,062 ммоль), пинаколовый эфир 2-(4-морфолино)пиримидин-5-бороновой кислоты (54,3 мг, 0,187 ммоль), безводный карбонат натрия (65,9 мг, 0,622 ммоль), XPhos (5,93 мг, 0,012 ммоль) и XPhos Pd G2 (9,78 мг, 0,012 ммоль) растворяли в воде (1166 мкл) и 1,4-диоксане (1943 мкл) для получения белой суспензии. Суспензию перемешивали в течение 5 мин, дегазировали, продували N2 и подвергали микроволновому излучению в течение 60 мин при 120°С. Растворитель выпаривали и добавляли 15 мл CH₂Cl₂. Суспензию обрабатывали ультразвуком и экстрагировали из воды. Растворитель выпаривали в вакууме с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (0-100%, 89% CH₂Cl₂, 10% МеОН, 1% NH₄Ac/CH₂Cl₂) для получения требуемого соединения с выходом 61%.

1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 8,55 (s, 2H), 7,97 (s, 1H), 7,91 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,11 (d, J=12,0 Гц, 1H), 6,92 (s, 1H), 3,86-3,82 (m, 4H), 3,78-3,74 (m, 4H), 3,01 (s, 4H), 2,66 (s, 4Н), 2,37 (s, 3Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 562,7.

Пример 4. N-(4-Фтор-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-(6-морфолинопиридин-3-ил)фенил)-6-оксо-4(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3 -карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке, получали с выходом 78%, аналогично способу, описанному выше в примере 3, за исключением того, что применяли 4-[5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2ил)пиридин-2-ил]морфолин вместо пинаколового эфира 2-(4-морфолино)пиримидин-5-бороновой кислоты, с получением соединения, указанного в заголовке, с выходом 78%.

¹H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 8,32 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,91 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,79 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,09 (d, J=12,0 Гц, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,91 (d, J=9,1 Гц, 1H), 3,83-3,80 (m, 4Н), 3,55-3,52 (m, 4H), 3,03 (s, 4H), 2,76 (s, 4H), 2,45 (s, 3H);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 561,6.

Пример 5. N-(5-(Бензо[d] [ 1,3]диоксол-5 -ил)-4-фтор-2-(4-метилпиперазин-1 -ил)фенил)-6-оксо-4трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид

Этот пример получали аналогично способу, описанному выше в примере 3, с применением 3,4-метилендиоксифенилбороновой кислоты вместо пинаколового эфира 2-(4-морфолино)пиримидин-5бороновой кислоты для получения соединения, указанного в заголовке, с выходом 70%.

1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,96 (s, 1H), 7,88 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,06 (d, J=12,0 Гц, 1H), 7,02 (d, J=7,1 Гц, 2Н), 6,92 (s, 1H), 6,90 (d, J=8,6 Гц, 1H), 5,99 (s, 2H), 3,02 (t, J=4,9 Гц, 4Н), 2,73 (s, 4H), 2,43 (s, J=13,2 Гц, 3Н);

- 95 038109

ЖХ/МС [М+Н]+: 519,5.

Пример 6. (R)-N-(2-(3,4-Диметилпиперазин-1-ил)-4-фтор-5-(2-морфолинопиримидин-5-ил)фенил)6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3 -карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке, получали с применением (R)-4-(4-хлор-5-фтор-2-нитрофенил)1,2-диметилпиперазина и пинаколового эфира 2-(4-морфолино)пиримидин-5-бороновой кислоты с получением промежуточного соединения (R)-4-(5-(4-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)-2-фтор-5нитрофенил)пиримидин-2-ил)морфолин, которое восстанавливали до соответствующего амина с применением стандартных способов. Диэтилхлорфосфат (4 экв.) добавляли к раствору 6-гидрокси-4(трифторметил)никотиновой кислоты (4 экв.) в пиридине при комнатной температуре в атмосфере N₂. После перемешивания в течение 1 ч раствор активированной кислоты добавляли в сосуд, содержащий (R)-4-(5-(4-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)-2-фтор-5-аминофенил)пиримидин-2-ил)морфолин (1 экв.) в ат мосфере азота и реакционную смесь нагревали до 70°С в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали на целите и подвергали флэш-хроматографии [0,5-10% ДХМ/МеОН плюс 1% NH4OH] для получения соединения, указанного в заголовке, с выходом 19%.

1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,43 (br. s, 1H), 8,53 (s, 2H), 7,96 (s, 1H), 7,78 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,08 (d, J=12,2 Гц, 1H), 6,70 (s, 1H), 3,77-3,73 (m, 4H), 3,70- 3,66 (m, 4H), 3,08-2,95 (m, 2H), 2,88-2,72 (m, 2H), 2,41 (t, J=10,6 Гц, 1H), 2,35-2,30 (m, 1H), 2,25-2,18 (m, 4), 0,97 (d, J=6,1 Гц, 3Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 576.

Пример 7. (S)-N-(2-(3,4-Диметилпиперазин-1-ил)-4-фтор-5-(2-морфолинопиримидин-5-ил)фенил)-6оксо-4-(трифторметил)- 1,6-дигидропиридин-3 -карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке, получали с применением (S)-4-(4-хлор-5-фтор-2-нитрофенил)1,2-диметилпиперазина и пинаколового эфира 2-(4-морфолино)пиримидин-5-бороновой кислоты для получения промежуточного соединения (S)-4-(5-(4-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)-2-фтор-5-нитрофенил)пиримидин-2-ил)морфолина, которое восстанавливали до соответствующего амина с применением стандартных способов. Диэтилхлорфосфат (4 экв.) добавляли к раствору 6-гидрокси-4-(трифторметил)никотиновой кислоты (4 экв.) в пиридине при комнатной температуре в атмосфере N2. После перемешивания в течение 1 ч раствор активированной кислоты добавляли в сосуд, содержащий (S)-4-(5-(4-(3,4диметилпиперазин-1-ил)-2-фтор-5-аминофенил)пиримидин-2-ил)морфолин (1 экв.) в атмосфере азота и реакционную смесь нагревали до 70°С в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали на целите и подвергали флэш-хроматографии [0,5-10% ДХМ/МеОН плюс 1% NH4OH] для получения соединения, указанного в заголовке, с выходом 15%.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d.i δ 9,45 (br. s, 1H), 8,53 (s, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,78 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,08 (d, J=12,2 Гц, 1H), 6,72 (br. s, 1H), 3,77-3,74 (m, 4H), 3,69-3,66 (m, 4Н), 3,00 (dd, J=11,0, 17,4 Гц, 2H), 2,872,72 (m, 2H), 2,44-2,30 (m, 3Н), 2,21 (s, 4H), 0,97 (d, J=6,1 Гц, 3Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 576,4.

Пример 8. N-(4-Фтор-5-(2-морфолинопиримидин-5-ил)-2-((3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1 ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3 -карбоксамид

- 96 038109

Стадия 1. (2S,6R)-4-(4-Бром-5-фтор-2-нитрофенил)-1,2,6-триметилпиперазин

К суспензии K₂CO₃ (0,456 г, 3,30 ммоль) в толуоле (10 мл) добавляли 1-бром-2,4-дифтор-5нитробензол (1,497 г, 6,29 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 2 мин до того, как раствор (2R,6S)-1,2,6-триметилпиперазина (0,806 г, 6,29 ммоль) в толуоле (3 мл) медленно добавляли в течение 3 мин. Полученную смесь перемешивали при 50°С в течение 1 ч. После добавления воды (20 мл) смесь экстрагировали EtOAc (30 млх2) и объединенные экстракты концентрировали и сушили в вакууме для получения темно-оранжево-красного масла, которое затвердевало до желтого твердого вещества (2,166 г, выход 100%), ЖХ/МС[М+Н]+: 348,3.

Стадия 2. 4-(5-(2-Фтор-5-нитро-4-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)пиримидин-2ил)морфолин

В микроволновый сосуд объемом 20 мл, содержащий (2S,6R)-4-(4-бром-5-фтор-2-нитрофенил)1,2,6-триметилпиперазин (1,04 г, 3 ммоль), пинаколовый эфир 2-(4-морфолино)пиримидин-5-бороновой кислоты (1,22 г, 4,2 ммоль) и Pd(dppf)Cl₂ (220 мг, 0,3 ммоль, 10 мол.%) добавляли диоксан (10 мл), а затем 1 М водный раствор K₃PO₄ (5,0 мл, 5 ммоль). Полученную смесь подвергали микроволновому излучению при 110°С в течение 2 ч, разбавляли Н₂О (10 мл) и экстрагировали EtOAc (30 млх2). Объединенные экстракты концентрировали и очищали с помощью Biotage SNAP KP-Sil и колонки 100 г (EtOAc/гексан 0-100%, затем МеОН/ДХМ 0-15%) с получением неочищенного азотсодержащего соеди нения.

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 431,3.

Стадия 3. 4-Фтор-5-(2-морфолинопиримидин-5-ил)-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил)анилин.

К раствору 4-(5-(2-фтор-5-нитро-4-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)пиримидин-2ил)морфолина (1,081 г) в 1:1 МеОН/ТГФ (30 мл) при комнатной температуре добавляли суспензию никеля Ренея (129 мг, 0,5 ммоль) в МеОН (2 мл) с последующим добавлением по каплям гидразин моногидрата (0,44 мл, 9 ммоль) в течение 1 мин. После добавления реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Добавляли дополнительный МеОН (5 мл) и ТГФ (5 мл) и смесь нагревали при 60°С. Добавляли дополнительный никель Ренея (129 мг, 0,5 ммоль) в МеОН (2 мл) с по

- 97 038109 следующим добавлением гидразин моногидрата (0,44 мл, 9 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 30 мин. Смеси давали остыть, пропускали через целит и промывали МеОН (30 млх2) и ДХМ (20 мл). Фильтрат концентрировали до примерно 30 мл объема. Полученный осадок собирали фильтрованием с отсасыванием с получением соединения, указанного в заголовке, в виде серого твердого вещества.

ЖХ/МС [МН]⁺: 401,3.

Стадия 4. N-(4-Фтор-5-(2-морфолинопиримидин-5-ил)-2-((3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид.

В круглодонную колбу объемом 25 мл, содержащую 6-хлор-4-(трифторметил)никотиновую кислоту (406 мг, 1,8 ммоль), добавляли тионилхлорид (2,18 мл, 30 ммоль). Полученную суспензию нагревали при 80°С в течение 1 ч. Смесь выпаривали для получения светло-желтого масла, которое обрабатывали ДХМ (10 мл), 4-фтор-5-(2-морфолинопиримидин-5-ил)-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил)анилином (601 мг, 1,5 ммоль) и триэтиламином (0,63 мл, 4,5 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После гашения насыщенным водным NaHCO₃ (20 мл), смесь экстрагировали ДХМ (30 млх2) и объединенные экстракты выпаривали и сушили с получением промежуточного хлорсодержащего соединения в виде светло-коричневой пены. Полученное промежуточное соединение хлорпиридина растворяли в НОАс/Н₂О (10 мл/3 мл) и добавляли NaOAc (246 мг, 3 ммоль) в микроволновом сосуде объемом 20 мл. Смесь облучали в микроволновом приборе при 160°С в течение 6 ч. ЖХ/МС показала завершение реакции. После удаления НОАс с применением роторного испарителя (баню нагревали до 60°С) остаток разбавляли ДХМ (30 мл), подщелачивали насыщенным NaHCO₃ (20 мл) и экстрагировали ДХМ (50 млх2). Объединенные экстракты концентрировали и очищали с помощью Biotage SNAP KP-Sil с применением колонки 50 г. Фракции, показывающие чистый продукт, объединяли концентрированными и сушили с получением соединения, указанного в заголовке, в виде не совсем белого твердого вещества (460 мг, выход 51%).

¹H ЯМР (500 МГц, MeOD-d₄) δ 8,58-8,55 (m, 2H), 7,98 (s, 1H), 7,91 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,10 (d, J=12,1 Гц, 1H), 6,93 (s, 1H), 3,89-3,82 (m, 4H), 3,81-3,75 (m, 4H), 3,08 (d, J=11,2 Гц, 2Н), 2,67-2,52 (m, 4Н), 2,39 (s, 3Н), 1,18 (d, J=6,1 Гц, 6Н);

¹⁹F ЯМР (471 МГц, метанол-d4) δ -63,80, -120,73;

ЖХ/МС [МН]⁺: 590,32.

Пример 9. N-(4-Фтор-2-(4-метилпиперазин-1 -ил)-5-(2-(пирролидин-1 -ил)пиримидин-5-ил)фенил)-6оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке, получали аналогично способу, описанному выше в примере 3, с применением пинаколового эфира 2-(пирролидин-1-ил)пиримидин-5-бороновой кислоты вместо пинаколового эфира 2-(4-морфолино)пиримидин-5-бороновой кислоты для получения соединения, указанного в заголовке, с выходом 66%.\ ¹Н ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 8,51 (s, 2H), 7,97 (s, 1H), 7,90 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,11 (d, J=12,0 Гц, 1H), 6,92 (s, 1H), 3,60 (t, J=6,7 Гц, 4Н), 3,02 (t, J=5,0 Гц, 4Н), 2,69 (s, J=2,2 Гц, 4Н), 2,40 (s, 3Н), 2,05-2,03 (m, 4H);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 546,38.

Пример 10. N-(5-(2-(Циклопропиламино)пиримидин-5-ил)-4-фтор-2-(4-метилпиперазин-1 ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид.

- 98 038109

Соединение, указанное в заголовке, получали с выходом 33% аналогично способу, описанному выше в примере 3, с применением пинаколового эфира 2-циклопропиламинопиримидин-5-бороновой кислоты вместо пинаколового эфира 2-(4-морфолино)пиримидин-5-бороновой кислоты.

1H ЯМР (500 МГц, MeOD-d4) δ 8,47 (s, 2H), 8,03 (s, 1H), 7,90 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,18 (d, J=11,7 Гц, 1H), 6,93 (s, 1H), 3,22 (s, 4Н), 2,91 (s, 3Н), 1,32 (dd, J=9,0, 6,1 Гц, 4Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 532,5.

Пример 11. N-(5-(2-(Циклогексиламино)пиримuдин-5-ил)-4-фтор-2-(4-метилпиперазин-1ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке, получали с выходом 29% аналогично способу, описанному выше в примере 3, с применением пинаколового эфира 2-(циклогексиламино)пиримидин-5-бороновой кислоты вместо пинаколового эфира 2-(4-морфолино)пиримидина-5-бороновой кислоты.

Ή ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 8,45 (s, 2H), 7,97 (s, 1H), 7,88 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,11 (d, J=11,9 Гц, 1H), 6,92 (s, 1H), 3,86-3,75 (m, 1H), 3,01 (s, 4H), 2,69 (s, 4H), 2,39 (s, 3H), 2,02 (dd, J=11,9, 2,2 Гц, 2Н), 1,80 (dd, J=10,5, 2,8 Гц, 2Н), 1,68 (d, J=12,9 Гц, 2Н), 1,43 (d, J=12,8 Гц, 2Н), 1,31 (d, J=13,4 Гц, 2Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 574,4.

Пример 12. N-(5-(2-Этоксипиримuдин-5-ил)-4-фтор-2-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-6-оксо-4(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3 -карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке, получали с выходом 68% аналогично способу, описанному выше в примере 3, с применением пинаколового эфира 2-этоксипиримидин-5-бороновой кислоты вместо пинаколового эфира 2-(4-морфолино)пиримидин-5-бороновой кислоты.

1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 8,74 (s, 2H), 7,98 (s, 1H), 7,95 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,15 (d, J=12,0 Гц, 1H), 6,92 (s, 1H), 4,50 (q, J=7,1 Гц, 2H), 3,03 (s, 4H), 2,68 (s, 4H), 2,39 (s, 3Н), 1,44 (t, J=7,1 Гц, 3Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 520,9.

Пример 13. N-(4-Фтор-2-(4-метилпиперазин-1 -ил)-5-(2-метилпиримидин-5-ил)фенил)-6-оксо-4(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3 -карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке, получали с выходом 50% аналогично способу, описанному выше в примере 3, с применением пинаколового эфира 2-метилпиримидин-5-ил-бороновой кислоты вместо

- 99 038109 пинаколового эфира 2-(4-морфолино)пиримидин-5-бороновой кислоты.

Ή ЯМР (500 МГц, MeOD-d₄) δ 8,89 (s, 2H), 7,98 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,17 (d, J=12,1 Гц, 1H), 6,93 (s, 1H), 3,06 (t, J=4,2 Гц, 4Н), 2,75 (s, 3Н), 2,72 (s, 4H), 2,41 (s, 3Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 491,2.

Пример 14. N-(5-(6-(Циклогексиламино)пиридин-3-ил)-4-фтор-2-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-6оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке, получали с выходом 99% аналогично способу, описанному выше в примере 3, с применением пинаколового эфира 6-(циклогексиламино)пиридин-3-бороновой кислоты вместо пинаколового эфира 2-(4-морфолино)пиримидин-5-бороновой кислоты.

1H ЯМР (500 МГц, MeOD-d₄) (основной ротамер) δ 8,11 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,88 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,62 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,08 (d, J=12,0 Гц, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,59 (d, J=8,8 Гц, 1H), 3,71-3,63 (m, 1H), 3,03 (s, 4H), 2,77 (s, 4H), 2,46 (s, 3Н), 2,03 (dd, J=12,4, 2,7 Гц, 2Н), 1,82-1,77 (m, 2Н), 1,45 (td, J=12,4, 3,3 Гц, 2Н), 1,32-1,22 (m, 4H);

ЖХ/МС [М+Н]+: 573,4.

Пример 15. N-(4-Фтор-5-(2-гидроксипиримидин-5-ил)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-6-оксо-4(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке, выделяли с выходом 4% в виде побочного продукта после очистки с помощью хроматографии соединения примера 12.

1Н ЯМР (500 МГц, MeOD-d₄) δ 8,53 (s, 2H), 7,99 (s, 1H), 7,91 (d,J=8,3 Гц, 1H), 7,17 (d, J=12,0 Гц, 1H), 6,93 (s, 1H), 3,11 (s, 4H), 3,03 (s, 4H), 2,66 (s, 3Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 493,3.

Пример 16. N-(5-(2-Цианопиримидин-5-ил)-4-фтор-2-(4-метилпиперазин-1 -ил)фенил)-6-оксо-4(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке, получали с выходом 41% аналогично способу, описанному выше в примере 3, с применением пинаколового эфира 2-цианопиримидин-5-бороновой кислоты вместо пинаколового эфира 2-(4-морфолино)пиримидин-5-бороновой кислоты.

1H ЯМР (500 МГц, MeOD-d4) δ 9,14 (s, 2H), 8,05 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,20 (d, J=12,3 Гц, 1H), 6,93 (s, 1H), 3,11-3,07 (m, 4H), 2,74 (s, 4H), 2,43 (s, 3Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 501,8 г/моль.

Пример 17. N-(4-Фтор-2-(4-метилпиперазин-1 -ил)-5-(2-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-5ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид

- 100 038109

Соединение, указанное в заголовке, получали с выходом 81% аналогично способу, описанному выше в примере 3, с применением пинаколового эфира 2-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-5-бороновой кислоты вместо пинаколового эфира 2-(4-морфолино)пиримидин-5-бороновой кислоты.

¹Н ЯМР (500 МГц, MeOD-d4) δ 8,82 (s, 2H), 7,97 (s, 1H), 7,97 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,17 (d, J=12,0 Гц, 1H), 6,92 (s, 1H), 5,01 (q, J=8,6 Гц, 2Н), 3,06-3,02 (m, 4H), 2,70 (s, 4H), 2,40 (s, 3Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 574,8.

Пример 18. N-(4-Фтор-2-(4-метилпиперαзин-1-ил)-5-(пиримидин-5-ил)фенил)-6-оксо-4(трифторметил)- 1,6-дигидропиридин-3 -карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке, получали с выходом 78%, аналогично способу, описанному выше в примере 3, с применением пинаколового эфира 5-пиримидин-бороновой кислоты вместо пинаколового эфира 2-(4-морфолино)пиримидин-5-бороновой кислоты.

Ή ЯМР (500 МГц, MeOD-d₄) δ 9,15 (s, 1H), 9,00 (s, 2H), 8,01 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,18 (d, J=12,1 Гц, 1H), 6,92 (s, 1H), 3,06 (t, J=4,4 Гц, 4Н), 2,69 (s, 4H), 2,40 (s, 3Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 476,9.

Пример 19. N-(5-(2,4-Диметоксипиримидин-5-ил)-4-фтор-2-(4-метилпиперaзин-1-ил)фенил)-6-оксо4-(трифторметил)- 1,6-дигидропиридин-3 -карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке, получали с выходом 73% аналогично способу, описанному выше в примере 3, с применением пинаколового эфира 2,4-диметоксипиримидин-5-бороновой кислоты вместо пинаколового эфира 2-(4-морфолино)пиримидин-5-бороновой кислоты.

Ή ЯМР (500 МГц, MeOD-d4) δ 8,22 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,80 (d, J=7,7 Гц, 1H), 7,08 (d, J=11,2 Гц, 1H), 6,92 (s, 1H), 4,05 (s, 3Н), 4,02 (s, 3Н), 3,03 (s, 4H), 2,71 (s, 4H), 2,41 (s, 3Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 537,3.

Пример 20. 4-(Дифторметил)-N-(4-фтор-2-(4-метилпиперaзин-1-ил)-5-(2-морфолинопиримидин-5ил)фенил)-6-оксо- 1,6-дигидропиридин-3 -карбоксамид

В микроволновый сосуд объемом 5 мл к суспензии 4-(дифторметил)-6-гидроксиникотиновой кислоты (60,9 мг, 0,322 ммоль) в безводном пиридине (391 мкл, 4,83 ммоль) медленно добавляли диэтил

- 101 038109 хлорфосфат (47,7 мкл, 0,330 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Суспензия превращалась в гомогенную, а затем образовывался осадок. К этой смеси добавляли 4-фтор-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-(2-морфолинопиримидин-5-ил)анилин (30 мг, 0,081 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 3 ч. По окончании пиридин удаляли в вакууме и остаток распределяли между EtOAc (3 мл) и насыщенным водным NaHCO₃ (3 мл). Суспензию перемешивали в течение 10 мин. Органический слой отделяли и сушили над безводным Na₂SO₄. Растворитель выпаривали в вакууме с получением неочищенного продукта. Растворитель выпаривали в вакууме, с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью колоночной флэшхроматографии на силикагеле (0-100%, 89% ДХМ, 10% МеОН, 1% NH₄Ac/ДХМ) с получением требуемого соединения с выходом 72%.

1H ЯМР (500 МГц, MeOD-d₄) δ 8,55 (d, J=1,1 Гц, 2Н), 8,03 (s, 1H), 7,84 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,30 (t, J=55,0 Гц, 1H), 7,10 (d, J=12,1 Гц, 1H), 6,81 (s, 1H), 3,85-3,82 (m, 4H), 3,77-3,75 (m, 4H), 3,02 (s, 4H), 2,67 (s, 4H), 2,38 (s, 3H);

ЖХ/МС [М+Н]+: 544,4.

Пример 21. N-[2-[3-(Ддиметиламино)пирролидин-1-ил]-4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5ил)фенил]-6-оксо-4-трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

Стадия 1. 1-(5-Фтор-2-нитрофенил)-N,N-диметилпирролидин-3-амин

Суспензию 3-(диметиламино)пирролидина (0,40 мл, 3,1 ммоль) и K₂CO₃ (0,22 г, 1,6 ммоль) в толуоле (4 мл) нагревали до 45°С. Через 10 мин по каплям добавляли 2,4-дифтор-1-нитробензол (0,35 мл, 3,1 ммоль). Реакционную смесь выдерживали при 45°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали на целите и с помощью флэш-хроматографии (0,5-10% МеОН/ДХМ плюс 1% NH4OH) получали 1-(5-фтор-2-нитрофенил)-N,N-диметилпирролидин-3-амин (0,33 г, 41%).

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 254,0.

Стадия 2. 1 -(4-Бром-5-фтор-2-нитрофенил)-N,N-диметилпирролидин-3-амин

Раствор 1-(5-фтор-2-нитрофенил)-N,N-диметилпирролидин-3-амина (0,325 г, 1,3 ммоль) и N-бромсукцинимида (0,22 г, 1,3 ммоль) в уксусной кислоте (10 мл) нагревали при 105°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и вливали в воду. Смесь осторожно нейтрализовали Na₂CO₃ (2 М водный) и продукт реакции полностью экстрагировали ДХМ. Объединенные экстракты сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали досуха. С помощью флэшхроматографии [1-10% ДХМ/МеОН плюс 1% NH4OH] получали соединение, указанное в заголовке (0,184 г, 43%).

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 332,2.

Стадия 3. 1-(5-Фтор-4-(2-морфолинопиримидин-5-ил)-2-нитрофенил)-N,N-диметилпирролидин-3амин

- 102 038109

Сосуд объемом 30 мл заполняли смесью 1-(4-бром-5-фтор-2-нитрофенил)-N,N-диметилпирролидин-3-амина (0,092 г, 0,277 ммоль), пинаколового эфира 2-(4-морфолино)пиримидин-5бороновой кислоты (0,113 г, 0,388 ммоль), XPhos Pd G2 (4,36 мг, 5,54 мкмоль) и XPhos (2,64 мг, 5,54 мкмоль). Сосуд закрывали колпачком/уплотнителем, вакуумировали и заполняли азотом. Шприцем добавляли 1,4-диоксан (4 мл) и 2 М водного карбоната натрия (0,692 мл, 1,385 ммоль) и сосуд снова дополнительно вакуумировали и заполняли азотом. Реакционную смесь нагревали в алюминиевом блоке в течение ночи при 95°С. ЖХ/МС [BJW-5015-0054-01; полярный способ] показала чистое превращение до требуемого продукта. Реакционную смесь загружали на целит и очищали с помощью флэшхроматографии (0,5-10% МеОН/ДХМ плюс 1% NH4OH) с получением 1-(5-фтор-4-(2морфолинопиримuдин-5-ил)-2-нитрофенил)-N,N-диметилпирролuдин-3-амина (0,271 ммоль, выход 98%) в виде желтой пленки, которая показала с помощью ЖХ/МС чистоту более 95%.

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 417,3.

Стадия 4. 1-(2-Амино-5-фтор-4-(2-морфолинопиримuдин-5-ил)фенил)-N,N-диметилпирролuдин-3амин

Смесь

1-(5-фтор-4-(2-морфолинопиримuдин-5-ил)-2-нитрофенил)-N,N-диметилпирролuдин-3 амина (0,113 г, 0,271 ммоль), железа (0,076 г, 1,357 ммоль) и уксусной кислоты (3 мл) нагревали до 85°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли ДХМ и переливали пипеткой в круглодонную колбу. ЖХ/МС показала полное потребление исходного нитросоединения. Концентрация на целите с последующей флэш-хроматографией [0,1-10% МеОН/ДХМ плюс 1% NH4OH] обеспечивала 1-(2-амино5-фтор-4-(2-морфолинопиримuдин-5-ил)фенил)-N,N-диметuлпирролuдин-3-амин (0,204 ммоль, выход 75%) [BJW-5015-0056-02] в виде желтой пены, которая показала с помощью ЖХ/МС приблизительно 92% чистоты.

ЖХ/МС [М+Н]+: 387,3.

Стадия 5. N-[2-[3-(Диметиламино)пирролuдин-1-uл]-4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримuдин-5ил)фенил]-6-оксо-4-трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

Диэтилхлорфосфат (0,118 мл, 0,818 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 6-гидрокси-4(трифторметил)никотиновой кислоты (0,169 г, 0,818 ммоль) в пиридине (Ру) (2 мл) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 45 мин раствор активированной кислоты добавляли к перемешиваемому раствору 1-(2-амино-5-фтор-4-(2-морфолинопиримuдин-5-ил)фенил)-N,N-диметилпирролидин-3-амина (0,079 г, 0,204 ммоль) также в пиридине (2 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали до 75°С в течение приблизительно 5 ч. ЖХ/МС указывала на полное превращение в требуемый продукт вместе с избытком никотиновой кислоты. Реакционную смесь концентриро

- 103 038109 вали на целите и очищали с помощью обращенно-фазовой флэш-хроматографии с помощью колонки Biotage [5-95% MeCN/вода без модификатора] с получением N-(2-(3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)4-фтор-5-(2-морфолинопиримидин-5-ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3карбоксамида (0,064 ммоль, выход 32%) в виде желтовато-коричневого твердого вещества.

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСОЧ) δ 12,56 (br. s, 1H), 9,82 (s, 1H), 8,51 (s, 2H), 7,96 (br. s, 1H), 7,32 (d, J=7,5 Гц, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,67 (d, J=13,3 Гц, 1H), 3,76-3,67 (m, 8H), 3,41-3,38 (m, 2H), 3,26-3,22 (m, J=8,6, 8,6 Гц, 1H), 2,64 (br. s, 2H), 2,19-2,13 (m, 6H), 2,07 (br. s, 1H), 1,74-1,67 (m, 1H);

ЖХ/МС [М+Н]+: 576,5.

Пример 22. N-[5-(3,6-Дигидро-2Н-пиран-4-ил)-4-фтор-2-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 -карбоксамид

Стадия

1.

N-(5-Бром-4-фтор-2-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-4-(трифторметил)-6-(2 (триметилсилил)этокси)никотинамид

К раствору 4-(трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотиновой кислоты (800 мг, 2,60 ммоль) в пиридине (6,0 мл) медленно добавляли диэтилхлорфосфат (0,384 мл, 2,65 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере аргона и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение примерно 1 ч. Прозрачный раствор становился мутным/со взвесью. Затем добавляли 5-бром-4фтор-2-(4-метилпиперазин-1-ил)анилин (150 мг, 0,521 ммоль) в одной партии и реакционную смесь нагревали до 90°С в атмосфере аргона. Реакция завершалась через 2 ч. Получали смесь требуемого продукта с избытком 4-(трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотиновой кислоты. Реакционную смесь концентрировали до сухого состояния и остаток дважды выпаривали с толуолом для удаления остаточного пиридина. Остаток растворяли в ДХМ и адсорбировали на целите и очищали на колонке Isco (24 г) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде твердого вещества бежевого цвета (237 мг).

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 577,6.

Стадия 2. N-(5-(3,6-Дигидро-2Н-пиран-4-ил)-4-фтор-2-(4-метилпиперазин-1 -ил)фенил)-4(трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотинамид

N-(5-Бром-4-фтор-2-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-4-(трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотинамид (35 мг, 0,061 ммоль) и пинаколовый эфир 3,6-дигидро-2Н-пиран-4-бороновой кислоты (17,83 мг, 0,085 ммоль) смешивали в 1,4-диоксане (2 мл). Добавляли трехосновный фосфат калия, чистота для анализа (ЧДА) более или равна 98% (25,7 мг, 0,121 ммоль), в качестве раствора в 0,5 мл воды и сосуд продували азотом. Добавляли бис-(ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладий(П) (4,29 мг, 6,06 мкмоль), сосуд герметизировали и смесь нагревали в микроволновом реакторе до 110°С в течение 30 мин. Неочищенную смесь концентрировали на целите и очищали на колонке Isco (4G), элюируя ДХМ, содержащим 0-2% метанола. Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бледно-желтого стекловидного твердого вещества (34 мг).

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 581,4.

Стадия 3. N-(5-(3,6-Дигидро-2Н-пиран-4-ил)-4-фтор-2-(4-метилпиперазин-1 -ил)фенил)-4(трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотинамид

- 104 038109

ТФУ (1 мл) добавляли к раствору N-(5-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-4-фтор-2-(4-метилпиперазин-1ил)фенил)-2-(трифторметил)-4-(2-(триметилсилил)этокси)бензамида в ДХМ (2 мл) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. ЖХ/МС показала завершение реакции через 0,5 ч. Смесь концентрировали до сухого состояния и остаток растирали в порошок с диэтиловым эфиром. Твердое вещество фильтровали и сушили в высоком вакууме с получением требуемого продукта в виде твердого вещества бежевого цвета (22 мг).

1H ЯМР (500 МГц, MeOD-d₄) δ 8,02 (s, 1H), 7,84-7,74 (m, 1H), 7,06 (d, J=12,2 Гц, 1H), 6,98-6,93 (m, 1H), 6,11 (br. s, 1H), 4,31 (q, J=2,7 Гц, 2Н), 3,92 (t, J=5,4 Гц, 2Н), 3,61 (d, J=11,4 Гц, 2Н), 3,29-3,21 (m, 2H), 2,97 (s, 3Н), 2,72-2,64 (m, 4H), 2,72-2,64 (m, 4H), 2,51 (br. s, 2H).

ЖХ/МС [М+Н]+: 481.

Пример 23. N-[4-Фтор-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)фенил]-6оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3 -карбоксамид

Стадия 1. трет-Бутил 4-(2-фтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-(4-(трифторметил)-6-(2(триметилсилил)этокси)никотинамидо)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат

N-(5 -Бром-4-фтор-2-(4-метилпиперазин-1 -ил)фенил)-4-(трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотинамид (35 мг, 0,061 ммоль) и трет-бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-карбоксилат (26,2 мг, 0,085 ммоль) смешивали в 1,4-диоксане (1,5 мл). Добавляли трехосновный фосфат калия, ЧДА более или равна 98% (25,7 мг, 0,121 ммоль), в виде раствора в 0,5 мл воды и сосуд продували азотом. Добавляли бис-(ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладий(П) (4,29 мг, 6,06 мкмоль), сосуд герметизировали и смесь нагревали в микроволновом реакторе до 110°С в течение 30 мин. Неочищенную смесь концентрировали на целите и очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя гексанами, содержащими 0-50% этилацетата. Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белой пены (27 мг).

ЖХ/МС [М+Н]+: 681,2.

Стадия 2. N-[4-Фтор-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)фенил]-6-оксо4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3 -карбоксамид

ТФУ (1 мл) добавляли к раствору исходного соединения в ДХМ (2 мл) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. ЖХ/МС показала завершение реакции через 0,5 ч. Реакционную смесь концентрировали до сухого состояния и остаток растирали в порошок с

- 105 038109 диэтиловым эфиром. Твердое вещество фильтровали и сушили в высоком вакууме с получением требуемого продукта в виде бледно-желтого твердого вещества (29 мг, выход 93%).

¹Н-ЯМР (500 МГц, метанол^) δ 8,01 (s, 1H), 7,87 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,11 (d, J=12,1 Гц, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,09 (br. s, 1H), 3,89 (d, J=2,4 Гц, 2Н), 3,62 (d, J=11,4 Гц, 2Н), 3,48 (t, J=6,1 Гц, 2Н), 3,40-3,34 (m, 2H), 3,31-3,22 (m, 2H), 3,17-3,07 (m, 2H), 2,97 (s, 3H), 2,80 (br. s, 2H).

ЖХ/МС [М+Н]+: 480

Пример 24. N-[4-Фтор-2-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3карбоксамид (сравнительный пример)

Стадия 1. N-(4-Фтор-2-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-4-(трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотинамид

N-(5-Бром-4-фтор-2-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-4-(трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотинамид (35 мг, 0,061 ммоль) и пинаколовый эфир 1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4бороновой кислоты (18,93 мг, 0,085 ммоль) смешивали в 1,4-диоксане (1,5 мл). Добавляли трехосновный фосфат калия, ЧДА более или равна 98% (25,7 мг, 0,121 ммоль), в виде раствора в 0,5 мл воды и сосуд продували азотом. Добавляли бис-(ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладий(П) (4,29 мг, 6,06 мкмоль), сосуд герметизировали и смесь нагревали в микроволновом реакторе до 110°С в течение 30 мин. Неочищенную смесь концентрировали на целите и очищали на колонке Isco (4G), элюируя гексанами, содержащими 0-60% этилацетата. Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бледно-желтой пены (13,5 мг, выход 44,7%).

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 499,6.

Стадия 2. N-[4-Фтор-2-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3карбоксамид

ТФУ (1 мл) добавляли к раствору исходного соединения в ДХМ (2 мл) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. ЖХ/МС показала завершение реакции через 1,5 ч. Реакционную смесь концентрировали до сухого состояния и остаток растирали в порошок с диэтиловым N-5-бром эфиром. Твердое вещество фильтровали и сушили в высоком вакууме с получением требуемого продукта в виде бледно-желтого твердого вещества (10 мг, выход 65%).

Ή ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 7,89 (s, 1H), 7,70 (dd, J=6,0, 8,8 Гц, 1H), 6,97 (dd, J=2,8, 10,0 Гц, 1H), 6,88 (dt, J=2,8, 8,4 Гц, 1H), 6,83 (s, 1H), 3,50 (d, J=11,1 Гц, 2Н), 3,21-3,18 (m, 2H), 3,17-3,09 (m, 2H), 3,02-2,93 (m, 2H), 2,86 (s, 3H);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 399.

Пример

25.

4-Фтор-N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5 триметилпиперазин-1-ил]фенил]-3-метилбензамид

В круглодонную колбу объемом 25 мл, содержащую 4-фтор-3-метилбензойную кислоту (46 мг,

- 106 038109

0,3 ммоль), добавляли тионилхлорид (0,364 мл, 5 ммоль). Полученную суспензию нагревали при 80°С в течение 1 ч. Затем выпаривали с получением светло-желтого масла, которое обрабатывали ДХМ (3 мл), 4-фтор-5-(2-морфолинопиримидин-5-ил)-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)анилином (40 мг, 0,1 ммоль, полученным на стадии 3 вышеописанного примера 8) с последующим добавлением триэтиламина (0,042 мл, 0,3 ммоль). Полученную темно-красную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, гасили насыщенным водным NaHCO₃ (10 мл) и экстрагировали ДХМ (20 млх2). Объединенные экстракты концентрировали и очищали с помощью флэш-хроматографии (градиент: EtOAc/гексан 0-100%, затем МеОН/ДХМ 0-5%) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде твердого вещества бежевого цвета (43,1 мг, 80%).

¹H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 9,18 (s, 1H), 8,65 (d, J=8,2 Гц, 1H), 8,59 (s, 2H), 7,82 (dd, J=1,8, 7,1 Гц, 1H), 7,78-7,69 (m, 1H), 7,17 (t, J=8,8 Гц, 1H), 7,02 (d, J=11,2 Гц, 1H), 3,92-3,85 (m, 4H), 3,85-3,78 (m, 4H), 2,92 (d, J=11,0 Гц, 2Н), 2,70 (t, J=10,9 Гц, 2Н), 2,46-2,37 (m, 8H), 1,18 (d, J=1,0 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 537,43.

Пример 26. Ν-[4-Φτορ-2- [(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)1H-пиридин-3-карбоксамид (сравнительный пример)

Стадия 1. цис-4-(5-Фтор-2-нитрофенил)-1,2,6-триметилпиперазин

Суспензию цис-1,2,6-триметилпиперазина (0,40 г, 3,1 ммоль) и карбоната калия (0,26 г, 1,9 ммоль) в толуоле (4 мл) нагревали до 45°С. Через 10 мин по каплям добавляли 2,4-дифтор-1-нитробензол (0,35 мл, 3,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 45°С в течение 1 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь распределяли между ДХМ и водой и слои разделяли. Водный слой экстрагировали ДХМ и объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния. После удаления неорганических веществ фильтрованием фильтрат концентрировали на целите и очищали с помощью флэш-хроматографии (0,5-10% МеОН/ДХМ плюс 1% NH4OH) с получением цис-4-(5-фтор-2нитрофенил)-1,2,6-триметилпиперазина (0,71 г, 85%).

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 268,2.

Стадия 2. цис-4-Фтор-2-(3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)анилин

Раствор цис-4-(5-фтор-2-нитрофенил)-1,2,6-триметилпиперазина (0,155 г, 0,58 ммоль) в метаноле (5 мл) гидрогенизовали в присутствии оксида платины(IV) (0,013 г, 0,058 ммоль) при 1 атм Н₂ (г). Через 6 ч реакционную смесь концентрировали на целите и очищали с помощью флэш-хроматографии (0,510% МеОН/ДХМ плюс 1% NH4OH) с получением цис-4-фтор-2-(3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)анилина (0,11 г, 82%).

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 238,1.

Стадия 3. цис-N-(4-Фтор-2-(3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6дигидропиридин-3 -карбоксамид

Суспензию 6-хлор-4-(трифторметил)никотиновой кислоты (0,057 г, 0,25 ммоль) и тионилхлорида (0,8 мл, 10 ммоль) нагревали при 80°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали до сухого состояния с получением хлорангидрида, который суспендировали в безводном дихлорметане (5 мл) и обрабатывали цис-4-фтор-2-(3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)анинином (0,050 г, 0,2 ммоль) и триэтиламином (0,09 мл, 0,6 ммоль) при комнатной температуре. Через 1 ч реакцию гасили насыщенным водным

- 107 038109

NaHCO₃ (10 мл) и экстрагировали в ДХМ. Объединенные экстракты концентрировали и остаток сушили при пониженном давлении с получением цис-6-хлор-N-(4-фтор-2-(3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)4-(трифторметил)никотинамида. Полученное промежуточное соединение хлорпиридина растворяли в НОАс/Н₂О (7 мл/2 мл) и добавляли ацетат натрия (0,035 г, 0,42 ммоль). Смесь облучали в микроволновом аппарате при 160°С в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали на целите и очищали с помощью флэш-хроматографии (0,5-10% МеОН/ДХМ плюс 1% NH4OH) с получением соединения, указанного в заголовке, цис-N-(4-фтор-2-(3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6дигидропиридин-3-карбоксамида (0,063 г, 67%).

¹Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 12,44 (br. s, 1H), 9,41 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,64 (dd, J=6,6, 8,4 Гц, 1H), 6,99-6,86 (m, 2H), 6,81 (s, 1H), 2,97 (d, J=11,0 Гц, 2Н), 2,43 (t, J=10,9 Гц, 2Н), 2,37-2,30 (m, 2Н), 2,19 (s, 3Н), 1,00 (d, J=6,1 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 427,1.

Пример 27. 6-Ацетамидо-N-[4-фтор-5 -(2-морфолин-4-илпиримидин-5 -ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -4-(трифторметил)пиридин-3 -карбоксамид

В микроволновый сосуд объемом 5 мл, содержащий 6-хлор-N-(4-фтор-5-(2-морфолинопиримидин5-ил)-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-4-(трифторметил)никотинамид (60,7 мг, 0,1 ммоль, полученный способом, описанным в примере 8), ацетамид (30 мг, 0,5 ммоль), Pd₂(dba)₃ (9,2 мг, 0,01 ммоль, 10 мол.%), XPhos (12 мг, 0,02 ммоль, 20 мол.%) и K₂CO₃ (41 мг, 0,3 ммоль) добавляли диоксан (3 мл). Полученную смесь облучали в микроволновой печи при 140°С в течение 2 ч. После прохождения через микрофильтр фильтрат концентрировали, очищали с помощью флэш-хроматографии (градиент: EtOAc/гексан 0-100%, затем МеОН/ДХМ 0-5%), колонки с обращенной фазой С18 (градиент: CH3CN (0,1% ТФУ)/Н₂О 5-90%), колонки Porapak и растирали в порошок с МеОН (2 мл) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества (24,6 мг, выход 38%).

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,74 (s, 1H), 8,68-8,56 (m, 5H), 8,15 (s, 1H), 7,04 (d, J=11,1 Гц, 1H), 3,933,86 (m, 4H), 3,84-3,79 (m, 4H), 3,52 (d, J=4,6 Гц, 1H), 2,84 (d, J=11,0 Гц, 2Н), 2,64 (t, J=10,9 Гц, 2Н), 2,352,25 (m, 8Н), 1,13 (d, J=6,2 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 631,3.

28.

Пример

4-Фтор-N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5 триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -3,5-диметилбензамид

В круглодонную колбу объемом 25 мл, содержащую 4-фтор-3,5-диметилбензойную кислоту (50 мг, 0,3 ммоль), добавляли тионилхлорид (0,364 мл, 5 ммоль). Полученную суспензию нагревали при 80°С в течение 1 ч. Затем выпаривали с получением светло-желтого масла, которое обрабатывали ДХМ (3 мл), 4-фтор-5-(2-морфолинопиримидин-5-ил)-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)анилином (40 мг, 0,1 ммоль, полученным способом, описанным выше в примере 8) с последующим добавлением триэтиламина (0,042 мл, 0,3 ммоль). Полученную темно-красную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После гашения насыщенным NaHCO₃ (10 мл) ее экстрагировали ДХМ (20 млх2). Объединенные экстракты концентрировали, загружали на целит, сушили и очищали с применением Biotage SNAP KP-Sil 50 г (градиент: EtOAc/гексан 0-100%, затем МеОН/ДХМ 0-8%). Фракции, показывающие чистый продукт, объединяли, концентрировали, растирали в порошок с МеОН (3 мл), фильтровали с отсасыванием и промывали МеОН (0,5 мл) с получением белого твердого вещества. Фильтровальную лепешку высушивали под вакуумом с получением бледно-бежевого твердого вещества (4,6028-4,5767 г = 26,1 мг, выход 47% при условии чистоты 99,70%).

¹H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 9,19 (s, 1H), 8,65 (d, J=8,3 Гц, 1H), 8,60 (s, 2H), 7,62 (d, J=6,7 Гц, 2Н),

- 108 038109

7,02 (d, J=11,2 Гц, 1H), 3,93-3,86 (m, 4H), 3,85-3,79 (m, 4H), 2,94 (d, J=11,0 Гц, 2Н), 2,71 (t, J=10,9 Гц, 2Н), 2,51-2,41 (m, 2H), 2,41-2,35 (m, 9H), 1,19 (d, J=6,2 Гц, 6Н);

ЖХ-МС [М+Н]+: 551,3.

Пример 29. N-[4-Фтор-5-(4-морфолин-4-илфенил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

Стадия 1. 5-Бром-4-фтор-2-((3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)анилин

(2S,6R)-4-(4-Бром-5-фтор-2-нитрофенил)-1,2,6-триметилпиперазин, полученный на стадия 1 примера 8 (2,16 г), растворяли в МеОН (30 мл) и к нему добавляли суспензию никеля Ренея 2800 (269 мг, 3,14 ммоль) в МеОН (5 мл) с последующим добавлением гидразина моногидрата (0,912 мл, 18,86 ммоль). Реакция была экзотермической. После завершения добавления полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем ее нагревали до 50°С и дополнительно обрабатывали гидразином моногидрата (0,61 мл, 12,57 ммоль) с последующим добавлением никеля Ренея 2800 (0,162 г, 1,886 ммоль). Полученную смесь нагревали при 50°С в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали и очищали с помощью Biotage SNAP KP-Sil 50 г (градиент: МеОН/ДХМ 015%) с получением после концентрации фракций, показывающих продукт, 975 мг продукта анилина в виде светло-коричневого твердого вещества.

ЖХ/МС[М+Н]+: 318,3.

Стадия 2. N-(5-Бром-4-фтор-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-6-оксо-4(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид

Вг

В круглодонную колбу объемом 25 мл, содержащую 6-хлор-4-(трифторметил)никотиновую кислоту (271 мг, 1,2 ммоль), добавляли тионилхлорид (3,64 мл, 50 ммоль). Полученную суспензию нагревали при 80°С в течение 1 ч, затем охлаждали и выпаривали с помощью роторного испарителя с получением светло-желтого масла, которое обрабатывали ДХМ (10 мл), 5-бром-4-фтор-2-((3S,5R)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил)анилином (316 мг, 1 ммоль) и триэтиламином (0,42 мл, 3 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 16 ч при температуре окружающей среды. Смесь гасили насыщенным водным NaHCO₃ (10 мл), экстрагировали ДХМ (30 млх2) и объединенные экстракты выпаривали и сушили с получением светло-коричневого твердого вещества. Смесь этого твердого вещества, NaOAc (164 мг, 2 ммоль) в НОАс/Н₂О (7 мл/2 мл) в микроволновом сосуде объемом 20 мл нагревали при 160°С в течение 4 ч. Растворители удаляли с применением роторного испарителя при 60°С и остаток обрабатывали насыщенным NaHCO₃ (20 мл) и экстрагировали ДХМ (60 мл плюс 30 мл). Экстракты концентрировали и очищали с помощью Biotage SNAP KP-Sil 50 г (градиент: EtOAc/гексан 0-100%, затем МеОН/ДХМ 0-20%). Фракции, содержащие продукт, концентрировали и сушили в вакууме с получением светло-бежевого твердого вещества (304 мг).

ЖХ/МС [М+Н]+: 505,38.

Стадия 4. N-(6-Фтор-4'-морфолино-4-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид

- 109 038109

В микроволновый сосуд объемом 5 мл, содержащий N-(5-бром-4-фтор-2-((3S,5R)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид (50,5 мг, 0,1 ммоль), 4-(морфолино)фенилбороновую кислоту (41,4 мг, 0,2 ммоль) и Pd(dppf)Cl₂ (14,6 мг, 0,02 ммоль, 20 мол.%) добавляли диоксан (3 мл) с последующим добавлением 1 М водного K₃PO₄ (0,5 мл, 0,5 ммоль). Полученную смесь облучали микроволновым излучением при 110°С в течение 2 ч. ЖХ/МС показала завершение реакции. Неочищенную реакционную смесь загружали на целит, сушили и очищали с применением Biotage SNAP KP-Sil 25 г (градиент: EtOAc/гексан 0-100%, затем МеОН/ДХМ 030%). Фракции, содержащие неочищенный продукт, концентрировали, загружали на целит и повторно очищали с помощью Biotage SNAP C18 30 г (градиент: CH3CN (0,1% ТФУ)/Н₂О 5-30%). Фракции, показывающие продукт, объединяли, пропускали через колонку Porapak 6cc, концентрировали и сушили с получением соединения, указанного в заголовке, в виде не совсем белого твердого вещества (24,6 мг, выход 40%).

1H ЯМР (500 МГц, MeOD-d₄) δ 7,96 (s, 1H), 7,92 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,47 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,07-7,00 (m, 3Н), 6,92 (s, 1H), 3,91-3,81 (m, 4H), 3,25-3,17 (m, 4H), 3,05 (d, J=11,1 Гц, 2Н), 2,67-2,52 (m, 4Н), 2,39 (s, 3Н), 1,18 (d, J=6,0 Гц, 6Н);

ЖХ-МС [М+Н]+: 588,36.

Пример 30. N-[4-Фтор-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-[6-(оксан-4-илокси)пиридин-3-ил]фенил]-6оксо-4-трифторметил)-1Н-пиридин-3 -карбоксамид и J

В микроволновый сосуд объемом 5 мл, заполненный N-(5-бром-4-фтор-2-(4-метилпиперαзин-1ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамидом (30,08 мг, 0,063 ммоль), 2-(тетрагидропиран-4-илокси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридином (57,7 мг, 0,189 ммоль), безводным карбонатом натрия (66,8 мг, 0,630 ммоль) и XPhos (6,01 мг, 0,013 ммоль), XPhos Pd G2 (9,92 мг, 0,013 ммоль), добавляли воду (1970 мкл)/1,4-диоксан (1182 мкл) для получения белой суспензии. Полученную смесь перемешивали в течение 5 мин, дегазировали, продували N₂ и подвергали микроволновому излучению в течение 60 мин при 120°С. Растворитель (диоксан) выпаривали и добавляли 15 мл ДХМ. Суспензию обрабатывали ультразвуком и органическую фазу удаляли и концентрировали (3х). Полученное неочищенное масло очищали с помощью колонки Biotage (100-0%, CH₂Cl₂: 10% МеОН в ДХМ плюс NH₄Ac, в течение 10 мин и подвергали изократической хроматографии в течение 5 мин [новая isolera 2,3] с применением колонки KP-SIL 10 г; собирали при 0% ДХМ) для получения конечного продукта. Продукт лиофилизировали в течение 2 дней с получением 26,0 мг (выход 68%) требуемого целевого соединения.

¹Н ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 8,29 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,92 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,87 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,12 (d, J=11,9 Гц, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,87 (d, J=8,6 Гц, 1H), 5,26 (tt, J=8,4, 4,0 Гц, 1H), 3,98 (dt, J=9,4, 4,5 Гц, 2Н), 3,63 (ddd, J=11,8, 9,1, 2,9 Гц, 2Н), 3,05 (с, 4Н), 2,80 (s, 4H), 2,48 (s, 3Н), 2,13-2,06(m, 2H), 1,82-1,74 (m, 2H);

ЖХ/МС [М+Н]+: 576,3.

Пример 31. N-[5-(2-Цианопиримидин-5-ил)-4-фтор-2-[(3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

- 110 038109

Стадия 1. N-(5-Бром-4-фтор-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил)фенил)-6-оксо-4(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3 -карбоксамид Вг

В микроволновый сосуд объемом 10 мл к суспензии 6-гидрокси-4-(трифторметил)никотиновой кислоты (1048 мг, 5,06 ммоль) в безводном пиридине (6139 мкл, 76 ммоль) медленно добавляли диэтилхлорфосфат (749 мкл, 5,19 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Суспензия превращалась в раствор, а затем снова в суспензию. Затем к смеси добавляли 5-бром-4-фтор-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1 ил)анилин (400 мг, 1,265 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 3 ч. После завершения пиридин удаляли в вакууме и остаток распределяли между дихлорметаном (3 мл) и насыщенным раствором бикарбоната натрия (3 мл). Суспензию перемешивали в течение 10 мин. Органический слой отделяли и сушили над безводным Na₂SO₄. Растворитель выпаривали в вакууме, получая неочищенный продукт, который очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (0-100%, 89% CH₂Cl₂, 10% МеОН, 1% NH₄Ac/CH₂Cl₂) с получением соединения, указанного в заголовке (192 мг, 30%).

1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 8,10 (d, J=7,4 Гц, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,09 (d, J=10,1 Гц, 1H), 6,90 (s, 1H), J=11,0 Гц, 2Н), 2,57 (t, J=11,0 Гц, 2Н), 2,54-2,49 (m, 2H), 2,35 (s, 3Н), 1,14 (d, J=6,0 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+1]+: 505,00.

Стадия 2. N-[5-(2-Цианопиримидин-5-ил)-4-фтор-2-[(3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3 -карбоксамид

В микроволновый сосуд объемом 5 мл, содержащий N-(5-бром-4-фтор-2-((3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид (29,85 мг, 0,059 ммоль), полученный способом, описанным в примере 29, пинаколовый эфир 2-цианопиримидин-5бороновой кислоты (40,9 мг, 0,177 ммоль), безводный карбонат натрия (62,6 мг, 0,591 ммоль) и XPhos (5,63 мг, 0,012 ммоль), XPhos Pd G2 (9,30 мг, 0,012 ммоль) добавляли воду (1846 мкл)/1,4-диоксан (1108 мкл) для получения белой суспензии, которую перемешивали в течение 5 мин, дегазировали, продували N2 и подвергали микроволновому излучению в течение 60 мин при 120°С. Растворитель выпаривали и добавляли 15 мл ДХМ. Суспензию обрабатывали ультразвуком и органическую фазу удаляли и концентрировали (3х). Неочищенное масло очищали с помощью колонки Biotage (100-0%, CH₂Cl₂: 10% МеОН в CH₂Cl₂ плюс NH₄Ac, в течение 10 мин и подвергали изократической хроматографии в течение 5 мин с применением колонки KP-SIL 10г; собирали при 0% CH₂Cl₂) для получения неочищенного продукта. Продукт лиофилизировали в течение 2 дней для получения неочищенного продукта, который очищали с помощью препаративной ВЭЖХ. Фракции выпаривали, и концентрат медленно пропускали через ионообменную колонку Rxn CX 6сс с МеОН и NH4OH. Продукт лиофилизировали с получением 8,1 мг (выход 26%) соединения, указанного в заголовке.

1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 9,14 (s, 2H), 8,04 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,16 (d, J=12,4 Гц, 1H), 6,92 (s, 1H), 3,15 (d, J=11,6 Гц, 2Н), 2,65 (t, J=11,2 Гц, 2Н), 2,61-2,54 (m, 2Н), 2,39 (s, 3Н), 2,03 (s, 1H), 1,17 (d, J=6,1 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 530.

- 111 038109

Пример 32. N-[4-Фтор-5-(6-морфолин-4-илпирuдин-3-ил)-2-[(3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил]фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

Примененный способ аналогичен способу в примере 31 с применением N-(5-бром-4-фтор-2((3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигuдропирuдин-3карбоксамида (28,89 мг, 0,057 ммоль), 4-[5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиридин-2ил]морфолина (49,8 мг, 0,172 ммоль), безводного карбоната натрия (60,6 мг, 0,572 ммоль) и XPhos (5,45 мг, 0,011 ммоль), XPhos Pd G2 (9,00 мг, 0,011 ммоль) для получения 33,7 мг (выход 82%) соедине ния, указанного в заголовке.

1H ЯМР (500 МГц, MeOD-d4) δ 8,32 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,90 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,78 (d, J=9,8 Гц, 1H), 7,08 (d, J=12,0 Гц, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,91 (d, J=9,0 Гц, 1H), 3,83-3,80 (m, 4Н), 3,56-3,53 (m, 4Н), 3,13 (д, J=11,6 Гц, 2Н), 2,80 (s, 2Н), 2,70 (t, J=11,3 Гц, 2Н), 2,53 (s 3Н), 1,23 (d, J=6,2 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 589.

Пример 33. N-[4-Фтор-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-[(3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

Примененный способ, аналогичный способу в примере 31 с применением №(5-бром-4-фтор-2((3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигuдропирuдин-3карбоксамида (28,40 мг, 0,056 ммоль), пинаколового эфира 2-метилпиримидин-5-илбороновой кислоты (37,1 мг, 0,169 ммоль), безводного карбоната натрия (59,6 мг, 0,562 ммоль) и XPhos (5,36 мг, 0,011 ммоль), XPhos Pd G2 (8,84 мг, 0,011 ммоль), давал 17,3 мг (выход 59%) соединения, указанного в заголовке.

1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 8,89 (s, 2H), 7,97 (d, J=9,3 Гц, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,14 (d, J=12,1 Гц, 1H), 6,92 (s, 2H), 3,11 (d, J=11,1 Гц, 2H), 2,74 (s, 3Н), 2,67-2,56 (m, 4H), 2,40 (s, 3Н), 1,17 (d, J=6,0 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 519.

Пример 34. 4-(Дифторметил)-N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримuдин-5-ил)-2-[(3S,5R)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-1 Н-пиридин-3-карбоксамид

Стадия 1. Метил 4-формил-6-метоксиникотинат

К раствору коммерчески доступного 5-бром-2-метоксиизоникотинальдегида (5,0 г, 23,2 ммоль, 1 экв.) в МеОН добавляли триэтиламин (12 экв.), Pd(dppf)Cl₂ (0,1 экв.) при 70°С в атмосфере газа CO 50 фунт/кв. дюйм в стальной бомбе в течение 16 ч. Последующее выделение продукта и колоночная хроматография на силикагеле обеспечивали получение 1,8 г (выход 39%) требуемого соединения, метил

- 112 038109

4-формил-6-метоксиникотината.

ЖХ/МС [М+Н]+: 196.

Стадия 2. Метил 4-(дифторметил)-6-метоксиникотинат

К раствору метил 4-формил-6-метоксиникотината (1,8 г, 9,2 ммоль, 1 экв.) в ДХМ добавляли фторид DAST (диэтиламиносульфуртрифторид) (4 экв.) при -78°С и смесь выдерживали при комнатной температуре в течение 16 ч. Анализ ТСХ показал образование менее полярного пятна. Последующее выделение продукта и колоночная хроматография на силикагеле обеспечивали получение 1,3 г (выход 65%) требуемого промежуточного соединения, метил 4-(дифторметил)-6-метоксиникотината.

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 218.

Стадия 3. Метил 4-(дифторметил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилат

Раствор метил 4-(дифторметил)-6-метоксиникотината (2,5 г, 11,5 ммоль, 1 экв.) и NaI (3 экв.) в ацетонитриле обрабатывали ТМС-хлоридом (3 экв.) при комнатной температуре. Полученную смесь нагревали до 90°С в течение 3 ч. Анализ ТСХ показал образование полярного пятна. Выделение продукта и растирание в порошок с эфиром обеспечивали получение 1,7 г (выход 73%) промежуточного соединения метил 4-(дифторметил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилата.

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 204.

Стадия 4. 4-(Дифторметил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновая кислота

Раствор метил 4-(дифторметил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилата (1,7 г, 8,3 ммоль, 1 экв.) в МеОН:ТГФ:вода (3:2:1) обрабатывали LiOH-H₂O (4,5 экв.) при комнатной температуре и нагревали до 75 °С в течение 16 ч. Анализ ТСХ показал потребление исходного вещества. Удаление органического растворителя в вакууме с последующей нейтрализацией до кислого значения рН обеспечивали получение 1,15 г (выход 73%) требуемой кислоты, 4-(дифторметил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества.

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 190.

Стадия 5. 4-(Дифторметил)-N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3S,5R)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-1Н-пиридин-3-карбоксамид

В микроволновый сосуд объемом 10 мл к суспензии 4-(дифторметил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин3-карбоновой кислоты (37,2 мг, 0,197 ммоль) в безводном пиридине (239 мкл, 2,95 ммоль) медленно добавляли диэтилхлорфосфат (29,1 мкл, 0,202 ммоль) при температуре окружающей среды в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. К этой смеси затем добавляли 4-фтор-5-(2-морфолинопиримидин-5-ил)-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)анилин (полученный в примере 8, стадия 3) и реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 3 ч. После завершения пиридин удаляли в вакууме и остаток распределяли между этилацетатом (3 мл) и насыщенным раствором бикарбоната натрия (3 мл). Суспензию перемешивали в течение 10 мин. Органический слой отделяли и сушили над безводным Na₂SO₄. Растворитель выпаривали в вакууме с получением неочищенного продукта. Очистку проводили с помощью колонки Biotage (100-0%, ДХМ: 10% МеОН в ДХМ плюс NH₄Ac, в течение 10 мин и подвергали изократической хроматографии в течение 5 мин [новая isolera 2,3] с применением колонки KP-SIL 10 г) с получением продукта, который лиофилизировали в течение 1 суток, с получением после дополнительной очистки с помощью препаративной ВЭЖХ 15,7 мг (выход 55%) соединения, указанного в заголовке.

Ή ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 8,54 (d, J=1,1 Гц, 2Н), 8,01 (s, 1H), 7,80 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,31 (t,

- 113 038109

J=55,1 Гц, 3Н), 7,06 (d, J=12,1 Гц, 1H), 6,81 (s, 1H), 3,86-3,81 (m, 4H), 3,78-3,74 (m, 4Н), 3,07 (d, J=11,2 Гц, 2Н), 2,60 (t, J=11,1 Гц, 2Н), 2,54 (d, J=6,2 Гц, 2Н), 2,37 (s, 3Н), 1,15 (d, J=6,1 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 572.

Пример 35. N-[4-Фтор-5-пиридин-3 -ил-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-4(трифторметил)-1Н-пиридин-3 -карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке (23,2 мг, 56%), получали согласно способу, аналогичному способу в примере 31 с применением N-(5-бром-4-фтор-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-6оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (40,4 мг, 0,08 ммоль) и 3-пиридинилбороновой кислоты (20 мг, 0,16 ммоль).

1Н ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 8,75 (s, 1H), 8,55 (d, J=5,2 Гц, 1H), 8,06 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,98 (d, J=7,2 Гц, 2Н), 7,56 (dd, J=5,0, 8,0 Гц, 1H), 7,13 (d, J=12,1 Гц, 1H), 6,93 (s, 1H), 3,12 (d, J=11,4 Гц, 2H), 2,68-2,62 (m, 2H), 2,61-2,52 (m, 2H), 2,40 (s, 3Н), 1,19 (d, J=6,1 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 504,25.

Пример 36. N-[4-Фтор-5-пиридин-4-ил-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1Н-пиридин-3 -карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке (24,0 мг, выход 58%), получали согласно способу, аналогичному способу в примере 31 с применением N-(5-бром-4-фтор-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (40,4 мг, 0,08 ммоль) и 4-пиридилбороновой кислоты (20 мг, 0,16 ммоль).

¹H ЯМР (500 МГц, метанол^) δ 8,62 (d, J=5,3 Гц, 2Н), 8,04 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,67 (d, J=4,9 Гц, 2Н), 7,12 (d, J=12,5 Гц, 1H), 6,93 (s, 1H), 3,14 (d, J=11,4 Гц, 2Н), 2,69-2,61 (m, 2Н), 2,61-2,52 (m, 2Н), 2,39 (s, 3Н), 1,19 (d, J=6,1 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 504,25.

Пример 37. N-[2-[(3R)-3-(Диметиламино)пирролидин-1-ил]-4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин5 -ил)фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 -карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке, получали способом, аналогичным способу, описанному в примере 21 выше, с применением (R)-(+)-3-(диметиламино)пирролидина вместо рацемического 3-(диметиламино)пирролидина на стадии 1 для получения соединения, указанного в заголовке (31 мг, выход 22% для последней стадии).

1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12,56 (br. s, 1H), 9,82 (s, 1H), 8,51 (s, 2H), 7,96 (br. s, 1H), 7,32 (d, J=7,5 Гц, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,67 (d, J=13,3 Гц, 1H), 3,76-3,67 (m, 8H), 3,41-3,38 (m, 2H), 3,26-3,22 (m, J=8,6, 8,6 Гц, 1H), 2,64 (br. s, 2H), 2,19-2,13 (m, 6H), 2,07 (br. s, 1H), 1,74-1,67 (m, 1H);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 576,3.

Пример 38. N-[2-[(3S)-3-(Диметиламино)пирролидин-1-ил]-4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин5 -ил)фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 -карбоксамид

- 114 038109

Соединение, указанное в заголовке, получали способом, аналогичным способу, описанному в примере 21, с применением (S)-(-)-3-(диметиламино)пирролидина вместо рацемического 3-(диметиламино)пирролидина на стадии 1 для получения 28 мг (выход 23%) соединения, указанного в заголовке, на последней стадии.

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 12,56 (br. s, 1H), 9,82 (s, 1H), 8,51 (s, 2H), 7,96 (br. s, 1H), 7,32 (d, J=7,5 Гц, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,67 (d, J=13,3 Гц, 1H), 3,76-3,67 (m, 8H), 3,41-3,38 (m, 2Н), 3,26-3,22 (m, J=8,6, 8,6 Гц, 1H), 2,64 (br. s, 2H), 2,19-2,13 (m, 6H), 2,07 (br. s, 1H), 1,74-1,67 (m, 1H);

ЖХ/МС [M+H]⁺: 576,1.

Пример 39. N-[5-[6-(Циклопропилметокси)пиридин-3-ил]-4-фтор-2-[(3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 -карбоксамид

Стадия 1. 1-Бром-2,4-дифтор-5-нитробензол

К суспензии 1-бром-2,4-дифторбензола (10 г, 52,1 ммоль, 1,0 экв.) в холодной H₂SO₄ (37,9 мл) добавляли по каплям концентрированную HNO₃ (33,3 мл), поддерживая внутреннюю температуру при 20°С, перемешивали в течение 10 мин при 0°С, затем реакционную смесь выливали в смесь диэтилового эфира (250 мл) и ледяной воды (250 мл) при интенсивном перемешивании. Органический слой отделяли и водный слой снова экстрагировали Et₂O (250 мл). Объединенный органический слой промывали сначала насыщенным бикарбонатом натрия (2x200 мл) и затем насыщенным солевым раствором (2x200 мл). Отделенный органический слой сушили над Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении для получения неочищенного продукта, который очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO₂, 100-200 меш) с применением 15% EtOAc в петролейном эфире в качестве элюента для получения 1бром-2,4-дифтор-5-нитробензола (52 г, выход 72%) в виде желтой жидкости.

ЖХ/МС: [М+Н]+: 272,23.

Стадия 2. (2S,6R)-4-(4-Бром-5-фтор-2-нитрофенил)-1,2,6-триметилпиперазин

К раствору 1-бром-2,4-дифтор-5-нитробензола (2,71 г, 21,1 ммоль, 1 экв.) в этаноле (100 мл) добавляли ТЭА (триэтиламин) (3,49 мл, 25,2 ммоль, 1,19 экв.) в атмосфере аргона в течение 20 мин с последующим добавлением (2S,6R)-1,2,6-триметилпиперазин (5,0 г, 21,1 ммоль, 1,7 экв.) при комнатной температуре в атмосфере аргона и нагревали до 85°С в течение 16 ч. Анализ ТСХ показал образование полярного пятна. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, растворитель выпаривали при пониженном давлении, неочищенный продукт выливали на ледяную воду (300 мл) и экстрагировали EtOAc (2x100 мл). Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении для получения неочищенного продукта, который очищали с помощью колоноч

- 115 038109 ной хроматографии с применением 3% метанола в ДХМ в качестве элюента для получения 1-бром-2,4дифтор-5-нитробензола (5,2 г, 70%) в виде бледно-желтой жидкости.

ЖХ/МС: [М+Н]⁺: 348,15.

Стадия 3. 5-Бром-4-фтор-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)анилин

К раствору 1-бром-2,4-дифтор-5-нитробензола (2,5 г, 7,2 ммоль, 1 экв.) в этанол:вода (30 мл:10 мл) добавляли NH₄Cl (0,95 г, 57,97 ммоль, 4+4 экв.) с последующим добавлением порошка железа (3,24 г, 57,9 ммоль, 4+4 экв.) при комнатной температуре в атмосфере аргона и нагревали до 80°С в течение 16 ч. Анализ ТСХ показал образование полярного пятна. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через слой целита, промывали метанолом и фильтрат концентрировали при пониженном давлении для получения неочищенного продукта, который очищали с помощью колоночной хроматографией на нейтральном оксиде алюминия с применением 100% ДХМ в качестве элюента для получения 5-бром-4-фтор-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)анилина (1,3 г, 59,1%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.

ЖХ/МС: [М+Н]⁺: 316,13.

Стадия 4. 6-Хлор-4-(трифторметил)никотиновая кислота

К раствору бутилмагния хлорида (27,8 мл, 47,2 ммоль, 0,7 экв., 1,7 М в ТГФ) в ТГФ добавляли бутиллитий (30,0 мл, 74,3 ммоль, 1,1 экв., 2,5 М в гексане) при 0°С и реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин, затем разбавляли ТГФ (80 мл) и охлаждали до -78°С. Затем добавляли 5-бром-2-хлор-4(трифторметил)пиридин (17,5 г, 67,5 ммоль, 1 экв., способ получения описан в примере 93) в ТГФ \(30 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при той же температуре, перед выливанием на измельченный сухой лед, затем медленно давали нагреться до комнатной температуры в течение 16 ч. Анализ ТСХ показал полярное пятно и реакционную смесь концентрировали и подкисляли 2н. HCl (80 мл) и экстрагировали EtOAc (2x500 мл). Органический слой отделяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении для получения неочищенного остатка. Неочищенное соединение перекристаллизовывали из н-пентана (30 мл) и сушили с применением высокого вакуума для получения 6-хлор-4-(трифторметил)никотиновой кислоты (10 г, 66,6%) в виде твердого соединения грязно-белого цвета.

ЖХ/МС: [М+Н]+: 224,05.

Стадия 5. Метил 6-хлор-4-(трифторметил)никотинат

К раствору 6-хлор-4-(трифторметил)никотиновой кислоты (16,6 г, 75,1 ммоль, 1 экв.) в ацетоне (160 мл) добавляли карбонат калия (15,55 г, 112,6 ммоль, 1,5 экв.) и диметилсульфат (8,21 мл, 97,6 ммоль, 1,3 экв.) при 0°С и реакционную смесь оставляли достигать комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Анализ ТСХ показал образование неполярного пятна. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и получали неочищенный остаток. Неочищенное соединение растворяли в EtOAc (500 мл) и промывали солевым раствором (2x200 мл) и водой (2x200 мл). Отделенный органический слой сушили над Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении для получения неочищенного продукта, который очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель 100200 меш), с применением в качестве элюента 0-2% EtOAc в петролейном эфире для получения метил 6-хлор-4-(трифторметил)никотината (13 г, 72,22%) в виде жидкого соединения.

ЖХ/МС: [М+Н]⁺: 240,08.

Стадия 6. Метил 4-(трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотинат

Суспензию метил 6-хлор-4-(трифторметил)никотината (12,7 г, 53,1 ммоль, 1 экв.) в толуоле (120 мл), ТМС-этанола (4,71 мл, 53,1 ммоль, 1 экв.), карбоната цезия (51,8 г, 159,4 ммоль, 3 экв.) и BINAP (3,571 г, 5,3 ммоль, 0,1 экв.) дегазировали в течение 15 мин и добавляли Pd(OAc)₂ (0,95 г, 4,2 ммоль, 0,08 экв.), затем реакционную смесь нагревали до 120°С в течение 2 ч. Анализ ТСХ показал

- 116 038109 образование неполярного пятна. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (500 мл), фильтровали с помощью целитовой подушки и концентрировали при пониженном давлении для получения неочищенного продукта, который очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель 100-200 меш), с применением 5% EtOAc в петролейном эфире в качестве элюента, для получения требуемого соединения (9,0 г, 65%) в виде бледно-желтой жидкости.

ЖХ/МС: [М+Н]+: 294,15.

Стадия 7. 4-(Трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотиновая кислота

К раствору метил 4-(трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотината (20 г, 62,3 ммоль, 1 экв.) в ТГФ:МеОН:Н₂О (60 мл:40 мл:20 мл) добавляли моногидрат гидрооксида лития (10 г, 249,2 ммоль, 4 экв.) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Анализ ТСХ показал полярное пятно. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и получали неочищенное соединение. Неочищенное соединение подкисляли 2н. HCl (20 мл), затем полученный осадок отфильтровывали и промывали диэтиловым эфиром (50 мл) и сушили в высоком вакууме для получения требуемого соединения 4-(трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотиновой кислоты (9,2 г, 48,40%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.

ЖХ/МС: [М+Н]+: 306,20.

Стадия 8. N-(5-Бром-4-фтор-2-((3 S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил)фенил)-4-(трифторметил)-6(2-(триметилсилил)этокси)никотинамид

К раствору 4-(трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотиновой кислоты (6,0 г, 19,5 ммоль, 1,0 экв.) в сухом ДМФ (70 мл) добавляли HATU (11,13 г, 29,3 ммоль, 1,5 экв.) и DIPEA (6,6 мл, 39,0 ммоль, 2,0 экв.) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин. Затем добавляли 5-бром-4-фтор-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)анилин (5,8 г, 19,5 ммоль, 1,0 экв.) и реакционную смесь перемешивали в течение 48 ч. Анализ ТСХ показал образование неполярного пятна. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (2x500 мл) и промывали холодной водой (2x500 мл) и солевым раствором (2x200 мл). Отделенные органические слои объединяли, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении для получения неочищенного продукта, который очищали с помощью колоночной хроматографии (нейтральный Al₂O₃), с применением в качестве элюента 10-20% EtOAc в петролейном эфире для получения соединения, указанного в заголовке (5,2 г, 45%), в виде твердого вещества грязно-белого цвета.

ЖХ/МС: [М+Н]+: 604,8.

Стадия 9. N-(5-(6-(Циклопропилметокси)пиридин-3-ил)-4-фтор-2-((3S,5R)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил)фенил)-4-(трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотинамид

I

В микроволновый сосуд объемом 20 мл, содержащий N-(5-бром-4-фтор-2-((3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил)фенил)-4-(трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотинамид (0,532 г, 0,879 ммоль), 2-(циклопропилметокси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин (0,363 г, 1,318 ммоль), бис-(ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладий(П) (0,062 г, 0,088 ммоль) и трехосновный фосфат калия, ЧДА более 98% (0,373 г, 1,757 ммоль), добавляли воду (1,464 мл)/1,4-диоксан (13,18 мл) для получения белой суспензии, которую перемешивали в течение 5 мин, дегазировали, продували N₂ и подвергали микроволновому излучению в течение 60 мин при 110°С. Реакцию контролировали ЖХ/МС, которая показала, что реакция завершена. Растворитель (диоксан) выпаривали и добавляли 15 мл ДХМ. Суспензию обрабатывали ультразвуком и органическую фазу удаляли и концентрировали (3x). Неочищенное коричневое масло очищали с помощью колонки Biotage (100-0%, CH₂Cl₂: 10% МеОН в CH₂Cl₂ плюс NH4Ac в течение 10 мин и подвергали изократической хро

- 117 038109 матографии в течение 5 мин с применением колонки KP-SIL 50 г; собирали при 10% CH₂Cl₂) для получения промежуточного продукта. Фракции выпаривали и полученный продукт лиофилизировали для получения 295 мг (выход 49,4%) целевого силилированного промежуточного соединения.

ЖХ/МС[М-Н]^- = 672,1.

Стадия

10.

N-(5-(6-(Циклопропилметокси)пиридин-3-ил)-4-фтор-2-((3S,5R)-3,4,5 триметилпиперазин-1-ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид

К раствору N-(5-(6-(циклопропилметокси)пиридин-3-ил)-4-фтор-2-((3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил)фенил)-4-(трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотинамида (135,26 мг, 0,201 ммоль) в сухом ДМФ (401 мкл) добавляли CsF (91 мг, 0,602 ммоль) и нагревали при 60°С в течение 1 ч. Реакцию контролировали с помощью ЖХ/МС, которая показала, что реакция завершена. Смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (3x20 мл). Объединенный органический слой промывали водой, солевым раствором, концентрировали при пониженном давлении и лиофилизировали в течение 2 суток с получением соединения, указанного в заголовке (0,182 ммоль, выход 91%).

¹Н ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 8,27 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,90 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,86 (dd, J=8,6, 0,9 Гц, 1H), 7,09 (d, J=12,0 Гц, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,88 (d, J=8,7 Гц, 1H), 4,15 (d, J=7,1 Гц, 2Н), 3,11 (d, J=9,5 Гц, 2Н), 2,75-2,62 (m, 4H), 2,46 (s, 3Н), 1,35-1,25 (m, 1H), 1,20 (d, J=5,6 Гц, 6Н), 0,64-0,58 (m, 2H), 0,39-0,34 (m, 2H);

ЖХ/МС [М+Н]+: 574.

Пример 40. N-[5-[2-(Диметиламино)пиримидин-5-ил]-4-фтор-2-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-6оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 -карбоксамид

Способ, аналогичный способу, примененному в примере 3, стадия 2, с применением N-(5-6pom-4фтор-2-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (30,53 мг, 0,064 ммоль), N,N-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2амина (47,8 мг, 0,192 ммоль), безводного карбоната натрия (67,8 мг, 0,640 ммоль), XPhos (6,10 мг, 0,013 ммоль) и XPhos Pd G2 (10,07 мг, 0,013 ммоль), давал 27,4 мг (выход 78%) соединения, указанного в заголовке, в виде белого порошка.

1Н ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 8,41 (d, J=1,1 Гц, 2Н), 7,87 (s, 1H), 7,80 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,01 (d, J=12,0 Гц, 1H), 6,82 (s, 1H), 3,12 (s, 6H), 2,92 (s, 4H), 2,62 (s, 4H), 2,32 (s, 3Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 520.

Пример 41. N-[4-Фтор-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-[6-(морфолин-4-илметил)пиридин-3-ил]фенил]6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

Способ, аналогичный способу в примере 3 с применением N-(5-бром-4-фтор-2-(4-метилпиперазин1-ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (30,77 мг, 0,064 ммоль) и 6-(морфолинометил)пиридин-3-илбороновой кислоты (42,9 мг, 0,193 ммоль), давал 22,5 мг (выход 55,9%) соединения, указанного в заголовке.

¹H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 8,73 (s, 1H), 8,04 (d, J=8,4 Гц, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,00 (d, J=8,2 Гц, 1H),

- 118 038109

7,65 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,21 (d, J=11,8 Гц, 1H), 6,94 (s, 1H), 3,93 (s, 2H), 3,78 (s, 4H), 3,21 (s, 4H), 2,84 (s, 3Н), 2,76 (s, 4H);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 575.

Пример 42. N-[4-Фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил]фенил]-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке, получали согласно способу, аналогичному способу в примере 34 выше с применением 3-(трифторметил)пиразол-4-карбоновой кислоты (27 мг, 0,15 ммоль) и 4-фтор-5(2-морфолинопиримидин-5-ил)-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперαзин-1-ил)анилина (20 мг, 0,05 ммоль) для получения 18,1 мг (выход 62%) продукта в виде белого твердого вещества.

Ή ЯМР (500 МГц, метанол-d₄) δ 8,58 (s, 2H), 8,39 (br. s, 1H), 7,98 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,11 (d, J=12,0 Гц, 1H), 3,89-3,83 (m, 4Н), 3,80-3,75 (m, 4Н), 3,04 (d, J=11,4 Гц, 2Н), 2,63 (t, J=11,2 Гц, 2Н), 2,552,46 (m, 2Н), 2,37 (s, 3Н), 1,15 (d, J=6,2 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 569,39.

Пример 43. К-(2',6-Дифтор-4-(4-метилпиперазин-1 -ил)-5'-(морфолинометил)- [1,1 '-бифенил]-3-ил)-6оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид

Способ, аналогичный способу в примере 3 с применением К-(5-бром-4-фтор-2-(4-метилпиперазин1-ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (29,41 мг, 0,062 ммоль), 4-(4-фтор-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензил)морфолина (59,4 мг, 0,185 ммоль), безводного карбоната натрия (65,3 мг, 0,616 ммоль), XPhos (5,88 мг, 0,012 ммоль) и XPhos Pd G2 (9,70 мг, 0,012 ммоль), давал 30,6 мг (выход 81%) соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества.

Ή ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,95 (s, 1H), 7,85 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,40 (dd, J=9,2, 6,1 Гц, 2Н), 7,18-7,14 (m, 1H), 7,09 (d, J=11,2 Гц, 1H), 6,92 (s, 1H), 3,74-3,66 (m, 4H), 3,57 (s, 2H), 3,04 (s, 4H), 2,68 (s, 4H), 2,49 (s, 4H), 2,39 (s, 3H);

ЖХ/МС [М+Н]+: 592 г/моль.

Пример 44. К-(3'-((Циклопентиламино)метил)-6-фтор-4-(4-метилпиперазин-1 -ил)-[1,1 '-бифенил]-3ил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид

Примененный способ аналогичен способу, описанному в примере 3, с применением К-(5-бром-4фтор-2-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (30,51 мг, 0,064 ммоль), 3-(К-циклопентиламинометил)фенилбороновой кислоты, сложного пинаколового эфира, HCl (64,8 мг, 0,192 ммоль), безводного карбоната натрия (67,8 мг, 0,639 ммоль), XPhos (6,10 мг, 0,013 ммоль) и XPhos Pd G2 (10,06 мг, 0,013 ммоль), давал 0,68 мг (выход 1,7%) соединения, указанного в заголовке.

Ή ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 8,08 (s, 1H), 8,00 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,57 (d, J=7,6 Гц, 1H),

- 119 038109

7,49 (t, J=7,7 Гц, 1H), 7,43 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,10 (d, J=12,0 Гц, 1H), 6,79 (d, J=6,4 Гц, 1H), 4,05 (s, 2H), 3,38 (р, J=7,3 Гц, 1H), 3,04-2,99 (m, 4H), 2,65 (s, 4H), 2,36 (s, 3Н), 2,06 (dt, J=12,5, 7,0 Гц, 2Н), 1,81-1,75 (m, 2H), 1,65-1,54 (m, 4H);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 562,7.

Пример 45. N-(4-(3,4-Диметилпиперазин-1 -ил)-6-фтор-3'-(морфолинометил)- [1,1 '-бифенил] -3-ил)-6оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид

Стадия 1. 4-(4-Хлор-5-фтор-2-нитрофенил)-1,2-диметилпиперазин

Микроволновый сосуд заполняли 1-бром-4-хлор-5-фтор-2-нитробензолом (0,50 г, 2,0 ммоль), 1,2-диметилпиперазином (0,39 г, 2,1 ммоль), ацетатом палладия (0,044 г, 0,20 ммоль), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантеном (0,11 г, 0,20 ммоль) и карбонатом цезия (2,1 г, 6,4 ммоль). Сосуд закрывали заглушкой, вакуумировали и заполняли азотом. Шприцем добавляли толуол (25 мл) и реакционный сосуд снова вакуумировали и заполняли азотом на дополнительное время. Реакционную смесь нагревали до 50°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали на целите и очищали с помощью флэш-хроматографии [0-10% МеОН/ДХМ плюс 1% NH₄OH] для получения неразделимой смеси требуемого продукта Бухвальда [4-(4-хлор-5-фтор-2-нитрофенил)-1,2-диметилпиперазин] вместе с нежелательным побочным продуктом [4-(5-бром-2-хлор-4-нитрофенил)-1,2-диметилпиперазин]. Эту смесь переносили на следующую стадию, где соответствующие продукты разделяли с помощью флэшхроматографии.

ЖХ/МС[М+Н]+: 288,3.

Стадия 2. 4-((4'-(3,4-Диметилпиперазин-1-ил)-2'-фтор-5'-нитро-[1,1'-бифенил]-3-ил)метил)морфолин

Сосуд заполняли смесью, полученной на стадии 1 (0,22 г), пинаколового эфира

3-(4-морфолинометил)фенилбороновой кислоты (0,16 г, 0,52 ммоль), XPhos Pd G2 (0,006 г, 0,007 ммоль) и XPhos (0,004 г, 0,007 ммоль). Сосуд герметизировали с помощью заглушки, вакуумировали и заполняли азотом. Шприцем добавляли 1,4-диоксан (4 мл) и 2 М водный раствор карбоната натрия (0,90 мл, 1,7 ммоль). Сосуд вакуумировали и снова заполняли на дополнительное время перед нагреванием при 100°С в алюминиевом блоке в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали непосредственно на целите. Флэш-хроматография [0,5-5% МеОН/ДХМ плюс 1% NH4OH] обеспечивала требуемый 4-((4'-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)-2'-фтор-5'-нитро-[1,1'-бифенил]-3ил)метил)морфолин (0,18 г, 62%).

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 429,7.

Стадия 3. 4-(3,4-Диметилпиперазин-1 -ил)-6-фтор-3'-(морфолинометил)- [1,1 '-бифенил]-3 -амин

- 120 038109

Смесь 4-((4'-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)-2'-фтор-5'-нитро-[1,1'-бифенил]-3-ил)метил)морфолина (0,18 г, 0,43 ммоль), железа (0,12 г, 2,2 ммоль) и уксусной кислоты (4 мл) нагревали до 80°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли ДХМ и жидкости переливали пипеткой. Концентрирование на целите с последующей флэш-хроматографией (0,5-10% МеОН/ДХМ плюс 1% NH₄OH) обеспечивало получение 4-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)-6-фтор-3'-(морфолинометил)[1,1'-бифенил]-3-амина (0,32 ммоль, 75%).

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 399,7.

Стадия 4. N-(4-(3,4-Диметилпипеρазин-1-ил)-6-фтоρ-3'-(моρфолинометил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-6оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид

Диэтилхлорфосфат (0,186 мл, 1,285 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 6-гидрокси-4(трифторметил)никотиновой кислоты (0,266 г, 1,285 ммоль) в пиридине (3 мл) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 1 ч раствор активированной кислоты добавляли к перемешиваемому раствору 4-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)-6-фтор-3'-(морфолинометил)-[1,1'-бифенил]-3-амина (0,128 г, 0,321 ммоль) также в пиридине (3 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали до 75°С в течение ночи. ЖХ/МС указывала на присутствие требуемого продукта вместе с избытком никотиновой кислоты. Реакционную смесь концентрировали на целите и очищали с помощью обращенно-фазовой флэш-хроматографии на Biotage [5-95% MeCN/вода] с получением 135 мг неочищенного продукта, который не имел достаточной чистоты в соответствии с ЯМР и ЖХ/МС. Смесь загружали на целит и очищали с помощью хроматографии на силикагеле [1-25% МеОН/ДХМ плюс 1% NH4OH] для получения соединения, указанного в заголовке (106 мг, выход 53,4%), в виде бесцветного твердого вещества после лиофилизации.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9,52 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,75 (d, J=8,44 Гц, 1H), 7,29-7,47 (m, 4Н), 7,06 (d, J=12,47 Гц, 1H), 6,81 (s, 1H), 3,58 (t, J=4,40 Гц, 4Н), 3,53 (s, 2H), 2,99-3,09 (m, 2H), 2,80-2,87 (m, 1H), 2,74-2,80 (m, 1H), 2,32-2,46 (m, 6H), 2,23-2,27 (m, 1H), 0,99 (d, J=6,24 Гц, 3Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 574 г/моль.

Пример 46. N-(4-Фтоρ-2-(4-метилпипеρaзин-1-ил)-5-(2-моρфолинопиρидин-4-ил)фенил)-6-оксо-4(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид

Примененный способ, аналогичный 1 способу в примере 3 с применением №(5-бром-4-фтор-2-(4метилпиперазин-1 -ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (29,10 мг, 0,061 ммоль), пинаколового эфира 2-морфолинопиридин-4-бороновой кислоты (53,1 мг, 0,183 ммоль), давал 17,4 мг (выход 50,7%) целевого соединения в виде белого порошка.

¹Н ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 8,16 (d, J=5,4 Гц, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,94 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,10 (d, J=12,2 Гц, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,91 (d, J=5,1 Гц, 1H), 3,84-3,80 (m, 4Н), 3,54-3,50 (m, 4Н), 3,03 (t, J=4,9 Гц, 4Н), 2,68 (s, J=2,0 Гц, 4Н), 2,39 (s, 3Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 561 г/моль.

Пример 47. N-(4-Фтоρ-2-(4-метилпипеραзин-1-ил)-5-(5-(моρфолинометил)пиρидин-3-ил)фенил)-6оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид

Примененный способ, аналогичный способу в примере 29 с применением Ν-(5-6ρομ-4-Φτορ-2-(4

- 121 038109 метилпиперазин-1 -ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (19,4 мг, 0,041 ммоль) и 4-((5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-ил)метил)морфолина (37,1 мг, 0,122 ммоль), давал 15,5 мг (выход 64,4%) соединения, указанного в заголовке, в виде бледножелтого порошка.

1H ЯМР (500 МГц, CD₃CN-D₂O) δ 8,74 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,12 (d, J=8,2 Гц, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,21 (d, J=11,8 Гц, 1H), 6,91 (s, 1H), 3,99 (s, 2H), 3,74 (s, 4H), 3,40 (s, 4H), 3,17 (s, 4H), 2,84 (s, 3Н), 2,83 (s, 4H).

ЖХ/МС [М+Н]+: 575 г/моль.

Пример 48. N-(4-Фтор-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-(5-(((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)метил)пиридин-3-ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид

Примененный способ, аналогичный способу в примере 3 с применением N-(5-6pom-2-(4метилпиперазин-1-ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (30,52 мг, 0,066 ммоль) и 4-((6-фтор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-ил)метил)морфолина (64,2 мг, 0,199 ммоль), давал 11,9 мг (выход 30,1%) соединения, указанного в заголовке.

Ή ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 8,67 (t, J=2,1 Гц, 1H), 8,56 (d, J=2,2 Гц, 1H), 8,07 (t, J=2,6 Гц, 1H), 8,00 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,15 (d, J=12,0 Гц, 1H), 6,92 (s, 1H), 3,99 (s, 2Н), 3,98-3,95 (m, 2Н), 3,42 (td, J=12,0, 2,2 Гц, 2Н), 3,06-3,02 (m, 4H), 2,85 (ddd, J=15,2, 9,4, 4,2 Гц, 1H), 2,67 (s, J=2,7 Гц, 4Н), 2,38 (s, 3Н), 1,95 (ddd, J=6,6, 4,2, 2,0 Гц, 2Н), 1,50 (ddd, J=24,2, 12,2, 4,6 Гц, 2Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 589 г/моль.

Пример 49. (R)-N-(4-Фтор-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-(5-(((тетрагидрофуран-3-ил)амино)метил)пиридин-3-ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид

Примененный способ, аналогичный способу в примере 3 с применением №(5-бром-4-фтор-2-(4метилпиперазин-1-ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (20,46 мг, 0,043 ммоль) и (R)-N-((5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-ил)метил)тетрагидрофуран-3-амина (39,1 мг, 0,129 ммоль), давал соединения, указанного в заголовке (16,0 мг), с выходом 60,5%.

1Н ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 8,85 (s, 1H), 8,72 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,23 (t, J=2,3 Гц, 1H), 8,07 (d, J=8,1 Гц, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,26 (d, J=11,8 Гц, 1H), 6,94 (s, 1H), 4,39 (d, J=2,4 Гц, 2Н), 4,11-4,06 (m, 2H), 4,02 (ddd, J=11,0, 6,9, 2,5 Гц, 1H), 3,87 (dd, J=10,9, 5,7 Гц, 1H), 3,76 (dt, J=15,5, 8,4 Гц, 1H), 2,94 (s, 3H), 2,45 (dtd, J=13,4, 8,1, 5,0 Гц, 1H), 2,13 (dtd, J=11,3, 7,6, 3,3 Гц, 1H);

ЖХ/МС [M+H]⁺: 575 г/моль.

Пример 50. (R)-N-(4-(3,4-Диметилпиперазин-1-ил)-6-фтор-3'-(морфолинометил)-[1,1'-бифенил]-3ил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид

Стадия 1. (R)-4-(4-Хлор-5-фтор-2-нитрофенил)-1,2-диметилпиперазин

- 122 038109

Сосуд заполняли 1-бром-4-хлор-5-фтор-2-нитробензолом (1,0 г, 3,93 ммоль), (R)-1,2-диметилпиперазина дигидрохлоридом (0,772 г, 4,13 ммоль), ацетатом палладия(П) (0,088 г, 0,393 ммоль), XPhos (0,227 г, 0,393 ммоль) и карбонатом цезия (5,12 г, 15,72 ммоль). Сосуд герметизировали с помощью заглушки, вакуумировали и заполняли азотом. Добавляли толуол (15 мл) и сосуд снова вакуумировали и заполняли. Реакционную смесь нагревали до 50°С. Через 7,5 ч общего времени реакции ЖХ/МС указывала на полное потребление исходного вещества. Реакционную смесь переносили в круглодонную колбу с ДХМ и затем концентрировали на целите. Флэш-хроматография [0,5-10% МеОН/ДХМ плюс 1% NH4OH] обеспечивала получение 490 мг (выход 41,2%) соединения, указанного в заголовке.

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 288,3.

Стадия морфолин

2. (R)-4-((4'-(3,4-Диметилпиперαзин-1-ил)-2'-фтор-5'-нитро-[1,1'-бифенил]-3-ил)метил)Сосуд

объемом 30 мл заполняли смесью (R)-4-(4-хлор-5-фтор-2-нитрофенил)-1,2диметилпиперазина (0,050 г, 0,174 ммоль), пинаколового эфира 3-(4-морфолинометил)фенилбороновой кислоты (0,074 г, 0,243 ммоль), XPhos Pd G2 (2,73 мг, 3,48 мкмоль) и XPhos (1,657 мг, 3,48 мкмоль). Сосуд герметизировали с помощью колпачка/заглушки, вакуумировали и наполняли азотом. Шприцем добавляли 1,4-диоксан (2 мл) и 2 М водный карбонат натрия (0,434 мл, 0,869 ммоль), а сосуд снова вакуумировали и заполняли. Реакционную смесь нагревали в алюминиевом блоке в течение ночи при 100°С. ЖХ/МС показала очень чистое превращение в требуемый продукт. Реакционную смесь загружали на целит и очищали с помощью флэш-хроматографии [0,1-5% МеОН/ДХМ плюс 1% NH₄OH] для получения продукта (0,152 ммоль, выход 87%) в виде желтой пленки.

Стадия 3. (R)-4-(3,4-Диметилпиперазин-1-ил)-6-фтор-3'-(морфолинометил)-[1,1'-бифенил]-3-амин

Смесь (R)-4-((4'-(3,4-диметилпиперαзин-1-ил)-2'-фтор-5'-нитро-[1,1'-бифенил]-3-ил)метил)морфолина (0,065 г, 0,152 ммоль), железа (0,042 г, 0,758 ммоль) и уксусной кислоты (2 мл) нагревали до 80°С в течение 1 ч. Нагревательный блок отключали и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли ДХМ и переливали пипеткой в круглодонную колбу. ЖХ/МС показала полное превращение в требуемый продукт. Концентрирование на целите с последующей флэш-хроматографией [0,1-10% МеОН/ДХМ плюс 1% NH4OH] обеспечивало получение продукта (0,123 ммоль, выход 81%) в виде коричневой пленки, который был чистым согласно данным ЖХ/МС.

ЖХ/МС [М+Н]+: 399,5.

Стадия 4. (R)-N-(4-(3,4-Диметилпиперαзин-1-ил)-6-фтор-3'-(морфолинометил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид

- 123 038109

Диэтилхлорфосфат (0,071 мл, 0,492 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 6-гидрокси-4(трифторметил)никотиновой кислоты (0,102 г, 0,492 ммоль) в пиридине (1,5 мл) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 30 мин раствор активированной кислоты добавляли к перемешиваемому раствору (R)-4-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)-6-фтор-3'-(морфолинометил)-[1,1'-бифенил]-3амина (0,049 г, 0,123 ммоль) также в пиридине (1,5 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали до 75°С в течение приблизительно 3 ч. Реакционную смесь концентрировали на целите и очищали с помощью флэш-хроматографии (1-25% МеОН/ДХМ плюс 1% NH4OH) для получения неочищенного продукта, который имел приблизительно 92% чистоты (254 нм). Это вещество загружали на целит и повторно очищали с помощью Biotage (5-95% MeCN/вода - без модификатора) для получения соединения, указанного в заголовке (0,022 ммоль, выход 17,99%), в виде твердого вещества желтоватокоричневого цвета, которое было чистым согласно данным ЖХ/МС.

1Н ЯМР (500 МГц, ДМСОА) δ 9,41 (br. s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,80 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,47-7,29 (m, 5Н), 7,06 (d, J=12,5 Гц, 1H), 6,69 (br. s, 1H), 3,57 (t, J=4,3 Гц, 4Н), 3,52 (s, 2Н), 3,07-2,97 (m, 2H), 2,86-2,74 (m, 2H), 2,45-2,40 (m, 2H), 2,39-2,34 (m, 5H), 2,21 (s, 3Н), 0,98 (d, J=6,2 Гц, 3Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 574 г/моль.

Пример 51. (S)-N-(4-(3,4-Диметилпиперазин-1 -ил)-6-фтор-3'-(морфолинометил)-[ 1,1 '-бифенил] -3 ил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке, получали способом, аналогичным способу получения в примере 50 с применением (S)-1,2-диметилпиперазин гидрохлорида вместо рацемического 1,2-диметилпиперазина на стадии 1 для получения 19,0 мг (выход 28%) соединения, указанного в заголовке, на последней стадии.

‘H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,44 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,78 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,47-7,28 (m, 4Н), 7,06 (d, J=12,5 Гц, 1H), 6,73 (s, 1H), 3,57 (t, J=4,3 Гц, 4Н), 3,52 (s, 2H), 3,07-2,98 (m, 2Н), 2,86-2,74 (m, 2Н), 2,45-2,33 (m, 6Н), 2,26-2,19 (m, 4Н), 0,98 (d, J=6,1 Гц, 3Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 588,4.

Пример 52. N-(6-Фтор-3'-(морфолинометил)-4-((3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)-[1,1'бифенил]-3-ил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид

Способ, описанный выше для получения в примере 50, с применением цис-1,2,6триметилпиперазина вместо рацемического 1,2-диметилпиперазина для получения 7 мг (выход 21%) соединения, указанного в заголовке, на последней стадии.

1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,30 (br. s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,84 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,48-7,28 (m, 4Н), 7,04 (d, J=12,3 Гц, 1H), 6,55 (br. s, 1H), 3,57 (t, J=4,3 Гц, 4Н), 3,52 (s, 2Н), 3,01 (d, J=10,9 Гц, 2Н), 2,40-2,31 (m, 7Н), 2,20 (s, 3Н), 1,02 (d, J=6,1 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 602,4.

Пример 53. N-(4-(3 -(Диметиламино)пирролидин-1 -ил)-6-фтор-3'-(морфолинометил)-[ 1,1 '-бифенил] 3-ил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид

Стадия 1. 1 -(2-Фтор-3 '-(морфолинометил)-5-нитро-[1,1 '-бифенил] -4-ил)-N,N-диметилпирролидин-3 амин

- 124 038109

Сосуд заполняли (0,092 г, 0,28 ммоль, смесью 1-(4-бром-5-фтор-2-нитрофенил)-N,N-диметилпирролидин-3-амина полученного, как описано выше в примере 21), пинаколового эфира

3-(4-морфолинометил)фенилбороновой кислоты (0,12 г, 0,39 ммоль), XPhos Pd G2 (0,0044 г, 0,005 ммоль) и XPhos (0,0026 г, 0,005 ммоль). Сосуд герметизировали с помощью колпачка, вакуумировали и заполняли азотом. Шприцем добавляли 1,4-диоксан (4 мл) и 2 М водный карбонат натрия (0,70 мл, 1,4 ммоль). Сосуд снова вакуумировали и заполняли на дополнительное время перед нагреванием при 95 °С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали непосредственно на целите. Флэш-хроматография [0,5-10% МеОН/ДХМ плюс 1% NH4OH] обеспечивала получение 1-(2-фтор-3'-(морфолинометил)-5-нитро-[1,Г-бифенил]-4-ил)-^№диметилпирролидин-3-амина (0,110 г, 86%).

ЖХ/МС [М+Н]+: 429,5.

Стадия 2. 1-(5-Амино-2-фтор-3'-(морфолинометил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-N,N-диметилпирролидин3-амин

Смесь 1 -(2-фтор-3'-(морфолинометил)-5-нитро-[1,1 '-бифенил]-4-ил)-N,N-диметилпирролидин-3амина (0,11 г, 0,26 ммоль), железа (0,070 г, 1,3 ммоль) и уксусной кислоты (3 мл) нагревали до 85°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли ДХМ и жидкости переливали пипеткой. Концентрирование на целите с последующей флэш-хроматографией [0,1-10% МеОН/ДХМ плюс 1% NH4OH] обеспечивало получение 1-(5-амино-2-фтор-3'-(морфолинометил)-[1,1'бифенил]-4-ил)-N,N-диметилпирролидин-3-амина (0,061 г, 60%).

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 399,5.

Стадия 3. N-(4-(3-(Диметиламино)пирролидин-1-ил)-6-фтор-3'-(морфолинометил)-[1,1'-бифенил]-3ил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид

Диэтилхлорфосфат (0,090 мл, 0,61 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 6-гидрокси-4(трифторметил)никотиновой кислоты (0,130 г, 0,61 ммоль) в пиридине (2 мл) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 45 мин раствор активированной кислоты добавляли к перемешиваемому раствору 1-(5-амино-2-фтор-3'-(морфолинометил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-N,N-диметилпирролидин-3амина (0,061 г, 0,15 ммоль) также в пиридине (2 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали до 75°С в течение 5 ч. Реакционную смесь концентрировали на целите и подвергали обращенно-фазовой хроматографии [5-95% MeCN/вода; колонка С18] с получением соединения, указанного в заголовке (28,0 мг, выход 30%).

Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12,57 (br. s, 1H), 9,82 (d, J=5,14 Гц, 1H), 7,97 (br. s, 1H), 7,34-7,43 (m, 3Н), 7,22-7,33 (m, 2H), 6,80 (d, J=5,38 Гц, 1H), 6,66 (dd, J=5,99, 14,31 Гц, 1H), 3,58 (br. s, 4H), 3,51 (d, J=5,87 Гц, 2H), 3,40-3,42 (m, 2H), 3,26 (m, 1H), 2,64 (br. s, 1H), 2,38 (br. s, 4H), 2,12-2,22 (m, 7H), 2,09 (d, J=3,79 Гц, 1H), 1,71 (d, J=7,70 Гц, 1H);

ЖХ/МС [M+H]⁺: 588,5.

Пример 54. N-(6-Хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-3'-(морфолинометил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-6оксо-4-трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид (сравнительный пример)

- 125 038109

В микроволновый сосуд объемом 2

мл, содержащий суспензию 6-гидрокси-4(трифторметил)никотиновой кислоты (103 мг, 0,499 ммоль) в безводном пиридине (603 мкл, 7,48 ммоль), медленно добавляли диэтилхлорфосфат (72,1 мкл, 0,499 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К этой смеси добавляли 6-хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-3'-(морфолинометил)-[1,1'-бифенил]-3-амин (50 мг, 0,125 ммоль, полученный способом, аналогичным способам в описанных выше примерах) и реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 2 ч. После завершения, пиридин удаляли в вакууме и остаток распределяли между этилацетатом (3 мл) и насыщенным раствором бикарбоната натрия (3 мл). Суспензию перемешивали в течение 10 мин. Органический слой отделяли и сушили над безводным Na₂SO₄. Растворитель выпаривали в вакууме, получая неочищенный продукт. Очистку проводили с помощью препаративной ВЭЖХ для получения соединения, указанного в заголовке (10,4 мг, выход 12%).

¹H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 8,47 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,42 (d, J=7,4 Гц, 1H), 7,38 (d, J=5,6 Гц, 2Н), 7,36 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 3,72-3,70 (m, 4H), 3,64 (s, 2Н), 3,05 (t, J=4,4 Гц, 4Н), 2,80 (s, 4H), 2,54 (s, 4H), 2,48 (s, 3H);

ЖХ/МС [М+Н]+: 591 г/моль.

Пример

55.

N-[4-Метокси-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил]фенил] -6-оксо-4 -(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 -карбоксамид (сравнительный пример)

Стадия 1. цис-4-(4-Бром-5-метокси-2-нитрофенил)-1,2,6-триметилпиперазин

Раствор 1-бром-4-фтор-2-метокси-5-нитробензола (0,250 г, 1,0 ммоль) в толуоле (1 мл) медленно добавляли к быстро перемешиваемой смеси цис-1,2,6-триметилпиперазина (0,13 г, 1,0 ммоль) и K₂CO₃ (0,070 г, 0,50 ммоль) в толуоле (2 мл) при 45°С. Через 2 ч нагрев отключали и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали на целите и очищали с помощью флэш-хроматографии (0,5-10% МеОН/ДХМ плюс 0,5% NH4OH) с получением цис4-(4-бром-5-метокси-2-нитрофенил)-1,2,6-триметилпиперазина (0,33 г, 92%).

ЖХ/МС [М+Н]+: 358,3.

Стадия 2. 4-(5-(2-Метокси-5-нитро-4-(цис-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)пиримидин-2ил)морфолин

- 126 038109

Реакционный сосуд заполняли смесью цис-4-(4-бром-5-метокси-2-нитрофенил)-1,2,6триметилпиперазина (0,11 г, 0,31 ммоль), пинаколового эфира 2-(4-морфолино)пиримидин-5-бороновой кислоты (0,098 г, 0,34 ммоль), XPhos Pd G2 (5 мг, 6 мкмоль) и XPhos (3 мг, 6 мкмоль). Сосуд герметизировали с помощью колпачка, вакуумировали и заполняли азотом. Шприцем добавляли 1,4-диоксан (3 мл) и 2 М водный карбонат натрия (0,5 мл), а сосуд снова вакуумировали и заполняли на дополнительное время. Реакционную смесь нагревали до 90°С в алюминиевом блоке в течение 18 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали на целите и очищали с помощью флэшхроматографии [0,5-10% МеОН/ДХМ плюс 0,5% NH₄OH] для получения 4-(5-(2-метокси-5-нитро-4-(цис3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)пиримидин-2-ил)морфолина (0,14 г, 100%).

ЖХ/МС [М+Н]+: 443,3.

Стадия ил)анилин

3. 4-Метокси-5-(2-морфолинопиримидин-5-ил)-2-(цис-3,4,5-триметилпиперазин-1Смесь

4-(5-(2-метокси-5-нитро-4-(цис-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)пиримидин-2 ил)морфолина (0,14 г, 0,31 ммоль), SnCl₂ (0,24 г, 1,2 ммоль) и EtOH (5 мл) нагревали до 75°С в течение 1 ч. Нагрев отключали и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали на целите и очищали с помощью флэш-хроматографии (0,5-10% МеОН/ДХМ плюс 1% NH4OH) для получения 4-метокси-5-(2-морфолинопиримидин-5-ил)-2-(цис-3,4,5триметилпиперазин-1-ил)анилина (0,11 г, 83%).

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 413,6.

Стадия 4. N-(4-Метокси-5-(2-морфолинопиримидин-5-ил)-2-(цис-3,4,5-триметилпиперазин-1ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид

4-(Трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотиновую кислоту (0,056 г, 0,18 ммоль) активировали HATU (0,069 г, 0,18 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламином (0,03 мл, 0,18 ммоль) в ДМФ (0,5 мл) при комнатной температуре. Раствор активированной кислоты добавляли к раствору 4-метокси-5-(2морфолинопиримидин-5-ил)-2-(цис-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)анилина (0,050 г, 0,12 ммоль) в ДМФ (1 мл) и реакционную смесь нагревали до 55°С в течение 18 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали на целите и очищали с помощью флэш-хроматографии [0,57,5% МеОН/ДХМ плюс 0,5% NH4OH]. Силил-защищенный амид растворяли в ДХМ (2 мл) и обрабатывали ТФУ (1 мл) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 2 ч летучие вещества удаляли в потоке воздуха и соединение, указанное в заголовке, выделяли с помощью методики захвата и высвобождения с помощью картриджа с диоксидом кремния SCX2 для получения соединения, указанного в заголовке (0,067 г, 92%).

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,37 (s, 1H), 8,47 (s, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 6,85-6,74 (m, 2H), 3,81 (s, 3Н), 3,75-3,72 (m, 4H), 3,70-3,66 (m, 4H), 3,00 (br d, J=10,9 Гц, 3Н), 2,47-2,43 (m, 1H), 2,38-2,30 (m, 2Н), 2,21 (s, 3Н), 1,02 (d, J=6,1 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 602,5.

Пример 56. N-(2-(4-Метилпиперазин-1-ил)-5-(2-морфолинопиримидин-5-ил)фенил)-6-оксо-4(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид (сравнительный пример)

- 127 038109

Следующий способ, аналогичный способу в примере 3 с применением N-(5-6pom-2-(4 метилпиперазин-1-ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (51,9 мг, 0,108 ммоль) и пинаколового эфира 2-(4-морфолино)пиримидин-5-бороновой кислоты (95 мг, 0,325 ммоль). применяли для получения соединения, указанного в заголовке (39,5 мг, выход 55%), в виде белого твердого вещества.

Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 9,45 (s, 1H), 8,63 (s, 2H), 8,01 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,42 (dd, J=8,3, 2,2 Гц, 1H), 7,25 (d, J=8,3 Гц, 1H), 6,80 (s, 1H), 3,74 (q, J=4,5 Гц, 4Н), 3,68 (q, J=4,5 Гц, 4Н), 2,87 (t, J=4,4 Гц, 4Н), 2,47 (s, 4H), 2,22 (s, 3Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 544.

Пример 57. N-[2-(4-Метилпипеpазин-1-ил)-5-[3-(моpфолин-4-илметил)фенил]фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид (сравнительный пример)

6-Гидрокси-4-(трифторметил)никотиновую кислоту (69,2 мг, 0,327 ммоль) растворя ли/суспендировали в SOCl₂ (1 мл) и перемешивали при 70°С в течение 2 ч. SOCl₂ удаляли при пониженном давлении (ч/об 1 ч). Остаток растворяли в ДХМ и 4-(4-метилпиперазин-1-ил)-3'-(морфолинометил)[1,1'-бифенил]-3-амин (100 мг, 0,273 ммоль, полученный способами аналогичными способами, описанными в примере 29) добавляли одной порцией перед добавлением пиридина (28,7 мкл, 0,355 ммоль).

Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч, разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали ДХМ (3x5 мл). Объединенные органические фазы загружали на силикагель и подвергали очистке с помощью Biotage (колонка 25 г, МеОН/ДХМ 0-30%, 30 CV) с получением соединения, указанного в заголовке (15 мг, выход 8,91%).

¹Н ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 8,77 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,26 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,08 (dd, J=8,1, 2,3 Гц, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,63 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,55 (dd, J=8,3, 2,1 Гц, 1H), 7,42 (t, J=4,2 Гц, 1H), 6,94 (s, 1H), 3,79 (s, 2H), 3,75-3,73 (m, 4H), 3,15 (s, 4H), 2,72 (s, 4H), 2,63 (s, 3H);

ЖХ/МС [М+Н]+: 557.

Пример 58. N-(5-(2-Моpфолинопиpимидин-5-ил)-2-((3R,5S)-3,4,5-тpиметилпипеpазин-1-ил)фенил)6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид (сравнительный пример)

N-(5-Бpом-2-((3S,5R)-3,4,5-тpиметилпипеpазин-1-ил)фенил)-6-оксо-4-(тpифтоpметил)-1,6дигидропиридин-3-карбоксамид (39 мг, 0,08 ммоль) и пинаколовый эфир 2-(4-морфолино)пиримидин-5бороновой кислоты (35 мг, 0,12 ммоль) применяли в способе, аналогичном стадии 3 в примере 31, для получения соединения, указанного в заголовке, в виде твердого вещества бежевого цвета (13,0 мг, выход 28%).

1Н ЯМР (500 МГц, метанол-d₄) δ 8,64 (s, 2H), 8,17 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,42 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,33 (d, J=8,2 Гц, 1H), 6,92 (s, 1H), 3,87-3,81 (m, 4H), 3,81-3,75 (m, 4H), 3,00 (d, J=11,4 Гц, 2Н), 2,67 (t, J=11,1 Гц, 2Н), 2,59-2,47 (m, 2H), 2,39 (s, 3Н), 1,18 (d, J=6,2 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 572,26.

Пример 59. N-[5-(2-Моpфолин-4-илпиpимидин-5-ил)-2-[pац-(3R,5S)-3,4,5-тpиметилпипеpазин-1

- 128 038109 ил]-4-(трифторметил)фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-Ш-пиридин-3-карбоксамид

Стадия 1. (2S,6R)-1,2,6-Триметил-4-(2-нитро-5-(трифторметил)фенил)пиперазин

К раствору 3-фтор-4-нитробензотрифторида (1 г, 4,78 ммоль) в ДМСО (2 мл) добавляли (2R,6S)-1,2,6-триметилпиперазин (0,644 г, 5,02 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,9 мл, 5,25 ммоль). Наблюдали небольшую экзотермичность. Полученный темно-красный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Наблюдались только следы исходного вещества. Реакционную смесь разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали EtOAc (3x25 мл). Объединенную органическую фазу промывали водой и солевым раствором, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали с получением оранжевого масла в качестве требуемого продукта (1,481 г, 98%). После выдерживания в течение ночи масло становилось оранжевым твердым веществом. Его применяли на следующей стадии без какой-либо очистки.

ЖХ/МС [М+Н]+: 318,4.

Стадия 2. (2S,6R)-4-(4-Бром-2-нитро-5-(трифторметил)фенил)-1,2,6-триметилпиперазин

К раствору (2S,6R)-1,2,6-триметил-4-(2-нитро-5-(трифторметил)фенил)пиперазина (1,150 г, 3,62 ммоль) в уксусной кислоте (10 мл) добавляли бром (0,467 мл, 9,06 ммоль). Наблюдали небольшую экзотермичность. Полученный темно-красный раствор перемешивали при 80°С в течение 4 ч. Наблюдали 52% превращения. Добавляли 0,2 мл брома и 3 мл уксусной кислоты и реакционную смесь нагревали в течение ночи при 80°С в течение 22 ч. Наблюдалось небольшое количество исходного вещества. Смеси давали охладиться до комнатной температуры, концентрировали, остаток растворяли в ДХМ, нейтрализовали насыщенным раствором NaHCO₃, промывали солевым раствором, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали с получением неочищенного продукта. Его очищали на колонке Isco 40 г, элюируя ДХМ, содержащим 0-2% МеОН, для получения требуемого продукта в виде светло-коричневого твердого вещества (378 мг, 26%).

ЖХ/МС [М+Н]+: 396,5.

Стадия 3. 5-Бром-4-(трифторметил)-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)анилин

К раствору (2S,6R)-4-(4-бром-2-нитро-5-(трифторметил)фенил)-1,2,6-триметилпиперазина (345 мг, 0,871 ммоль) в уксусной кислоте (4 мл) добавляли железный порошок 99% (243 мг, 4,35 ммоль). Полученный темно-коричневый раствор перемешивали при 80°С. Реакционную смесь превращали в суспензию, и превращение завершалось через 12 мин. Смеси давали охладиться до комнатной температуры, концентрировали, остаток растворяли в ДХМ, нейтрализовали насыщенным раствором NaHCO₃, промывали солевым раствором, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали для получения неочищенного продукта. Его очищали на колонке Isco с обращенной фазой (15,5), элюируя водой, содержащей 0-80% CH₃CN, для получения соединения, указанного в заголовке, в виде желтого твердого вещества (300 мг, 94%).

ЖХ/МС [М+Н]+: 366,5.

- 129 038109

Стадия 4. N-(5-Бром-4-(трифторметил)-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-6-оксо-4(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид

В круглодонную колбу объемом 10 мл, содержащую 6-хлор-4-(трифторметил)никотиновую кислоту (115 мг, 0,512 ммоль) добавляли тионилхлорид (894 мкл, 12,29 ммоль). Полученную суспензию нагревали при 80°С в течение 1 ч. Ее выпаривали для получения светло-желтого масла, которое вносили в ДХМ (3 мл). Добавляли 5-бром-4-(трифторметил)-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)анилин (150 мг, 0,410 ммоль) и триэтиламин (171 мкл, 1,229 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После подщелачивания насыщенным NaHCO₃ (5 мл), экстрагировали ДХМ (5x2 мл). Экстракты объединяли и концентрировали с получением неочищенного продукта в виде светло-коричневого воскообразного твердого вещества. Реакционную смесь объединяли с НОАс/Н₂О (3,6 мл/1,2 мл) в микроволновом сосуде объемом 5 мл и нагревали в микроволновой печи при 160°С в течение 5 ч. Растворители удаляли на роторном испарителе при 60°С и остаток обрабатывали насыщенным NaHCO₃ (30 мл). Его экстрагировали ДХМ (2x45 мл). Экстракты объединяли, сушили над Na₂SO₄, концентрировали на целите и очищали на колонке с силикагелем (12 г), элюируя ДХМ, содержащим 05% МеОН. Требуемый продукт получали в виде светло-фиолетового твердого вещества (131 мг, 58%).

ЖХ/МС М+Н]+: 555,1

Стадия 5. N-[5-(2-Морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]-4(трифторметил)фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

N-(5-Бром-4-(трифторметил)-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-6-оксо-4(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид (50 мг, 0,09 ммоль), пинаколовый эфир 2-(4-морфолино)пиримидин-5-бороновой кислоты (37 мг, 126 ммоль), XPhos Pd G2 (14 мг, 0,018 ммоль), XPhos (9 мг, 0,018 ммоль) и безводный карбонат натрия (95 мг, 0,9 ммоль) помещали в микроволновый сосуд. Добавляли 1,4-диоксан (4 мл) и воду (1 мл) и перемешивали в течение 5 мин. Белую суспензию продували аргоном и реакционную смесь нагревали в микроволновой печи в течение 60 мин при 110°С. Смесь концентрировали на целите и очищали на препаративной колонке, элюируя градиентом вода/ацетонитрил, с выделением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества (10,5 мг, 17%).

¹Н ЯМР (500 МГц, метанол-d₄) δ 8,30 (s, 2H), 8,05 (s, 1H), 7,99 (br. s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,01-6,84 (m, 1H), 3,87-3,82 (m, 4Н), 3,79-3,75 (m, 4Н), 3,15 (d, J=11,7 Гц, 2Н), 3,02 (br. s, 2Н), 2,90-2,81 (m, 2Н), 2,662,64 (m, 3Н), 1,29 (d, J=6,2 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 640,7.

Пример 60. N-[4-Фтор-2-(4-метилпиперазин-1 -ил)-5-(2-морфолин-4-илпиридин-4-ил)фенил] -6-оксо4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке, получали способом, аналогичным способу, описанному для получения в примере 3, с применением пинаколового эфира 2-морфолинопиридин-4-бороновой кислоты.

1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 8,16 (d, J=5,4 Гц, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,94 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,10 (d, J=12,2 Гц, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,91 (d, J=5,1 Гц, 1H), 3,84-3,80 (m, 4Н), 3,54-3,50 (m, 4Н), 3,03 (t, J=4,9 Гц, 4Н), 2,68 (s, J=2,0 Гц, 4Н), 2,39 (s, 3Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 561,4.

- 130 038109

N-[4-Метил-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[рац-(3R,5S)-3,4,5Пример

61.

триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

Стадия 1. 5-Бром-4-метил-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)анилин

К раствору 1-бром-4-фтор-2-метил-5-нитробензола (2,34 г, 10 ммоль) в ДМСО (5 мл) добавляли (2S,6R)-1,2,6-триметилпиперазин (1,35 г, 10,5 ммоль). Полученную темно-красную смесь перемешивали при 80°С в течение 1,5 ч. При охлаждении образовывались оранжевые осадки. Реакционную смесь разбавляли Н₂О (60 мл), подщелачивали 1 М водным раствором NaOH (10 мл, 10 ммоль) и экстрагировали EtOAc (60 мл плюс 30 мл). Объединенные экстракты концентрировали и сушили в вакууме, получая NO₂ промежуточное соединение в виде темно-оранжевого твердого вещества (3,36 г).

ЖХ/МС [М+Н]+: 342,2.

К раствору вышеуказанного темно-оранжевого твердого вещества (3,36 г) и гидразина моногидрата (1,46 мл, 30 ммоль) в МеОН (45 мл) при 60°С добавляли суспензию никеля Ренея (0,214 г, 2,5 ммоль) в МеОН (5 мл) порциями в течение 5 мин. После добавления реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 30 мин. Реакционная смесь меняла цвет от темно-оранжево-красного до светло-коричневого. Ее пропускали через целит и промывали МеОН (20 млх2). Объединенный фильтрат концентрировали с получением светло-коричневого масла, которое очищали с помощью флэш-хроматографии (градиент: EtOAc/гексан 0-100%, затем МеОН/ДХМ 0-5%) для получения соединения, указанного в заголовке, в виде розового твердого вещества (2,349 г, 74%).

ЖХ/МС [М+Н]+: 312,1.

Стадия 2. N-(5-Бром-4-метил-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-6-оксо-4(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид

Вг

В круглодонную колбу объемом 25 мл, содержащую 6-хлор-4-(трифторметил)никотиновую кислоту (542 мг, 2,4 ммоль), добавляли тионилхлорид (4,37 мл, 60 ммоль). Полученную суспензию нагревали при

80°С в течение 1 ч. Затем выпаривали с получением светло-желтого масла, которое обрабатывали ДХМ (15 мл), 5-бром-4-метил-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)анилином (625 мг, 2 ммоль) и триэтиламином (0,84 мл, 6 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После подщелачивания насыщенным NaHCO₃ (30 мл), экстрагировали ДХМ (30 млх2). Объединенные экстракты концентрировали для получения бежевого твердого вещества.

ЖХ/МС [М+Н]+: 519,1.

Смесь вышеуказанного твердого вещества, NaOAc (328 мг, 4 ммоль) в НОАс/Н₂О (10 мл/3 мл) в микроволновом сосуде объемом 20 мл подвергали микроволновому излучению при 160°С в течение 5 ч. Растворители удаляли и остаток обрабатывали насыщенным NaHCO₃ (30 мл) и экстрагировали ДХМ (60 мл плюс 30 мл). Объединенные экстракты концентрировали и очищали с помощью флэшхроматографии (градиент: EtOAc/гексан 0-100%, затем МеОН/ДХМ 0-15%) и растирали в порошок с МеОН (10 мл) для получения соединения, указанного в заголовке, в виде бледно-желтого твердого вещества (761 мг, 71%).

ЖХ/МС [М+Н]+: 501,2.

Стадия 3. N-(4-Метил-5-(2-морфолинопиримидин-5-ил)-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид

- 131 038109

Соединение, указанное в заголовке (белое твердое вещество, 26,4 мг, 45%), получали согласно способу, аналогичному последней стадии в примере 29 с применением N-(5-бром-4-метил-2-((3S,5R)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (50 мг, 0,1 ммоль) и пинаколового эфира 2-(4-морфолино)пиримидин-5-бороновой кислоты (58 мг, 0,2 ммоль).

1H ЯМР (500 МГц, метанол^) δ 8,37 (s, 2H), 7,96 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 3,863,76 (m, 8Н), 3,01 (d, J=11,4 Гц, 2Н), 2,71-2,62 (m, 2H), 2,61-2,53 (m, 2H), 2,40 (s, 3Н), 2,30 (s, 3Н), 1,18 (d, J=1,0 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 586,3.

Пример 62. 2-(Дифторметил)-N-(5-(2-((2S,6R)-2,6-диметилморфолино)пиримидин-5-ил)-2-((S)-3,4диметилпиперазин-1 -ил)-4-фторфенил)-4-фторбензамид

Смесь 2-(дифторметил)-4-фторбензойной кислоты (171 мг, 0,9 ммоль), HATU (342 мг, 0,9 ммоль) и

N,N-диизопропилэтиламина (0,21 мл, 1,2 ммоль) в ДМФ (2 мл) нагревали при 70°С в течение 1 мин для получения прозрачного светло-коричневого раствора перед добавлением одной порцией (S)-5-6pom-2(3,4-диметилпиперазин-1-ил)-4-фторанилина (181 мг, 0,6 ммоль). Полученную смесь нагревали при 70°С в течение 1,5 ч. Ее разбавляли EtOAc (20 мл) и промывали Н₂О (30 млх2), концентрировали и очищали с помощью флэш-хроматографии (EtOAc/гексан 0-100%, затем МеОН/ДХМ 0-5%) для получения (S)-N-(5бром-2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)-4-фторфенил)-2-(дифторметил)-4-фторбензамида в виде светлокоричневого твердого вещества (265 мг, 92%).

ЖХ/МС [М+Н] 474,1.

Его повторно растворяли в диоксане (12 мл) и делили поровну на 3 порции (каждая по 4 мл, 0,185 ммоль). Соединение, указанное в заголовке (соль муравьиной кислоты, белое твердое вещество, 38,9 мг, 33%), получали способом, аналогичным способу в примере 31 с применением (2-((2S,6R)-2,6диметилморфолино)пиримидин-5-ил)бороновой кислоты (66 мг, 0,278 ммоль) и (S)-N-(5-6pom-2-(3,4диметилпиперазин-1-ил)-4-фторфенил)-2-(дифторметил)-4-фторбензамида в диоксане (0,185 ммоль).

1Н ЯМР (500 МГц, метанол^) δ 8,57 (s, 2H), 8,37 (br. s, 1H), 7,96 (br d, J=8,2 Гц, 1H), 7,89 (br dd, J=5,6, 8,0 Гц, 1H), 7,56 (dd, J=2,3, 9,3 Гц, 1H), 7,51-7,25 (m, 2H), 7,18 (d, J=11,9 Гц, 1H), 4,65 (dd, J=1,3, 13,1 Гц, 2Н), 3,71-3,63 (m, 2H), 3,39-3,35 (m, 1H), 3,31-3,23 (m, 2H), 3,14-3,06 (m, 1H), 3,02 (br d, J=10,1 Гц, 2Н), 2,86-2,79 (m, 1H), 2,73 (s, 3Н), 2,64 (dd, J=10,7, 13,3 Гц, 2Н), 1,30 (d, J=6,5 Гц, 3Н), 1,25 (d, J=6,2 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 587,4.

Пример 63. N-[5-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил]фенил]6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке, получали способом, аналогичным способу, описанному выше в примере 31, с применением 3,4-метилендиоксифенилбороновой кислоты.

1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 8,47 (s, 1H), 8,18 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,96-7,92 (m, 3Н), 7,09 (d, J=12,1 Гц,

- 132 038109

1H), 6,92 (s, 1H), 3,09 (d, J=10,5 Гц, 2Н), 2,67-2,59 (m, 4H), 2,41 (s, 3Н), 2,20 (s, 3Н), 1,18 (d, J=5,8 Гц, 6Н); ЖХ/МС [М+1]⁺: 547,21.

Пример 64. N-[5-(6-Ацетамидопиридин-3-ил)-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке, получали способом, аналогичным способу, описанному выше в примере 31, с применением пинаколового эфира 2-ацетамидопиридин-5-бороновой кислоты в качестве партнера для реакции сочетания боронового эфира.

Ή ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 8,47 (s, 1H), 8,18 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,96-7,92 (m, 3Н), 7,09 (d, J=12,1 Гц, 1H), 6,92 (s, 1H), 3,09 (d, J=10,5 Гц, 2Н), 2,67-2,59 (m, 4H), 2,41 (s, 3Н), 2,20 (s, 3Н), 1,18 (d, J=5,8 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+1]+: 561,28.

Пример 65. N-[4-Фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил]фенил]-4-метокси-6-оксо-1Н-пиридин-3-карбоксамид

В микроволновый сосуд объемом 5 мл к суспензии 4-метокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3карбоновой кислоты (50,7 мг, 0,300 ммоль) в безводном пиридине (364 мкл, 4,49 ммоль) медленно добавляли диэтилхлорфосфат (44,4 мкл, 0,307 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем добавляли 4-фтор-5-(2морфолинопиримидин-5-ил)-2-((3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)анилин (30 мг, 0,075 ммоль, получение описано в примере 8) и реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 3 ч. Пиридин удаляли в вакууме и остаток распределяли между этилацетатом (3 мл) и насыщенным раствором бикарбоната натрия (3 мл). Суспензию перемешивали в течение 10 мин. Органический слой отделяли, сушили над безводным Na₂SO₄ и растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле для получения соединения, указанного в заголовке (15 мг, выход 36%), в виде коричневого твердого вещества.

¹H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 8,55 (d, J=1,1 Гц, 4Н), 8,49 (d, J=1,2 Гц, 14Н), 8,31 (s, 2Н), 7,12 (d, J=11,9 Гц, 2Н), 6,84 (dd, J=9,9, 5,9 Гц, 15Н), 6,08 (d, J=4,6 Гц, 2Н), 4,14 (s, 6H), 3,86-3,80 (m, 43H), 3,76 (dd, J=9,0, 4,1 Гц, 43Н), 3,19 (s, 7H), 3,02 (d, J=10,7 Гц, 5H), 2,84 (s, 11H), 2,65-2,60 (m, 9H), 2,61-2,51 (m, 42H), 2,43 (s, 7H), 1,25 (d, J=6,0 Гц, 42H);

ЖХ/МС [M+1]⁺: 552,3.

Пример

66.

N-[5-[2-(Циклопропилметокси)пиридин-4-ил]-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5 триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке, получали способом, аналогичным способу, описанному выше для получения в примере 31, с применением 2-(циклопропилметокси)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)пиридина в качестве партнера для реакции сочетания боронового эфира.

1Н ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 8,14 (d, J=5,4 Гц, 1H), 7,97 (d, J=9,2 Гц, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,13 (d, J=5,4 Гц, 1H), 7,07 (d, J=12,3 Гц, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 4,14 (d, J=7,1 Гц, 2Н), 3,10 (d, J=11,3 Гц, 2Н), 2,62 (t, J=11,2 Гц, 2Н), 2,54 (ddd, J=10,3, 6,9, 4,1 Гц, 2Н), 2,37 (s, 3Н), 1,35-1,25 (m, 1H), 1,16 (d, J=6,2 Гц, 6Н), 0,61 (q, J=5,9 Гц, 2Н), 0,37 (q, J=4,7 Гц, 2Н);

- 133 038109

ЖХ/МС [М+1]+: 574,22.

Пример 67. N-[5-[2-[(Циклогексиламино)метил]фенил]-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

Стадия 1. N-(6-Фтор-2'-формил-4-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-6метокси-4-(трифторметил)никотинамид

N-(5-Бром-4-фтор-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-6-метокси-4-(трифторметил)никотинамид (125 мг, 0,241 ммоль), 2-формилфенилбороновую кислоту (50,5 мг, 0,337 ммоль), безводный карбонат натрия (255 мг, 2,407 ммоль), XPhos Pd G2 (37,9 мг, 0,048 мг) и XPhos (22,95 мг, 0,048 ммоль) смешивали в микроволновом сосуде. Добавляли воду (3 мл) и 1,4-диоксан (3 мл) и перемешивали в течение 5 мин. Белую суспензию продували аргоном и реакционную смесь нагревали в микроволновой печи в течение 30 мин при 110°С. Реакционную смесь концентрировали на целите и очищали на колонке Isco (4G), элюируя ДХМ, содержащим 0-2% МеОН, для получения требуемого продукта в виде пены грязно-белого цвета. (124 мг, 90%).

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 545,4.

Стадия 2. N-(2'-((Циклогексиламино)метил)-6-фтор-4-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)-[1,1'бифенил]-3-ил)-6-метокси-4-(трифторметил)никотинамид

N-(6-Фтор-2'-формил-4-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-6-метокси-4(трифторметил)никотинамид (70 мг, 0,122 ммоль), N-(6-фтор-2'-формил-4-((3S,5R)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-6-метокси-4-(трифторметил)никотинамид (70 мг, 0,122 ммоль) и ледяную уксусную кислоту 99,8% (0,028 мл, 0,488 ммоль) смешивали в безводном ДХЭ. Получали мутный раствор. Через 5-10 мин добавляли триацетоксиборгидрид натрия (36,9 мг, 0,174 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакция завершалась (по данным ЖХ/МС). Реакцию гасили насыщенным водным раствором NaHCO₃ (основный). Органическую фазу отделяли, водную фазу экстрагировали ДХМ (х2), объединенную органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали для получения неочищенного продукта. Его очищали с помощью колонки Isco (4G), элюируя ДХМ, содержащим 0-5% МеОН. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали для получения требуемого продукта в виде белой пены (49 мг, 64%).

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 628,6.

Стадия 3. Хлористоводородная соль N-(2'-((циклогексиламино)метил)-6-фтор-4-((3S,5R)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил)-[1,1 '-бифенил] -3-ил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3карбоксамида:

К раствору N-(2'-((циклогексиламино)метил)-6-фтор-4-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)[1,1'-бифенил]-3-ил)-6-метокси-4-(трифторметил)никотинамида (48 мг, 0,076 ммоль) в метаноле (1,5 мл) добавляли концентрированную HCl (1,0 мл) и реакционную смесь нагревали до 80°С. Реакция завершалась через 2,5 ч. Реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры, концентрировали до су

- 134 038109 хого состояния, сначала выпаривали вместе с МеОН, а затем с ДХМ, с получением требуемого продукта в виде твердого вещества грязно-белого цвета (30 мг, 51%).

1Н ЯМР (500 МГц, метанол-d₄) δ 8,02-7,88 (m, 1H), 7,72-7,65 (m, 1H), 7,63-7,59 (m, 1H), 7,50-7,43 (m, 2H), 7,36-7,30 (m, 1H), 7,16 (d, J=10,8 Гц, 1H), 6,82 (s, 1h), 4,30-4,02 (m, 2H), 3,60-3,50 (m, 2H), 3,33-3,25 (m, 2H), 3,00-2,88 (m, 5H), 1,89-1,78 (m, 2Н), 1,69 (br. s, 2H), 1,56 (d, J=12,6 Гц, 1H), 1,44-1,31 (m, 6H), 1,23-1,15 (m, 5H), 1,12-1,04 (m, 1H), 1,12-1,04 (m, 1H);

ЖХ/МС [М+Н]+: 614,6.

Пример 68. N-[5-(3-Хлор-4-морфолин-4-илфенил)-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке (светло-коричневое твердое вещество, 50,7 мг, 80%), получали способом, аналогичным способу в примере 31 с применением N-(5-бром-4-фтор-2-((3S,5R)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (50,5 мг, 0,1 ммоль, пример 31) и пинаколового эфира 3-хлор-4-(4-морфолинил)бензолбороновой кислоты (65 мг, 0,2 ммоль).

1Н ЯМР (500 МГц, метанол-d₄) δ 7,97 (s, 1H), 7,91 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,48 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,22 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,06 (d, J=12,1 Гц, 1H), 6,92 (s, 1H), 3,92-3,85 (m, 4Н), 3,15-3,05 (m, 6Н), 2,682,52 (m, 4Н), 2,39 (s, 3Н), 1,18 (d, J=6,1 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺622,1.

Пример 69. N-[5-(3,4-Дигидро-2Н-1,5-бензодиоксепин-7-ил)-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 -карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке (светло-бежевое твердое вещество, 44,6 мг, 77%), получали способом, аналогичным способу в примере 31 с применением N-(5-бром-4-фтор-2-((3S,5R)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (50,5 мг, 0,1 ммоль) и 3,4-дигидро-2Н-1,5-бензодиоксепин-7-илбороновой кислоты (38,8 мг, 0,2 ммоль).

1H ЯМР (500 МГц, метанол-d₄) δ 7,96 (s, 1H), 7,89 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,19-7,15 (m, 1H), 7,13 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,06-7,00 (m, 2H), 6,92 (s, 1H), 4,25-4,19 (m, 4H), 3,06 (d, J=11,1 Гц, 2Н), 2,67-2,52 (m, 4Н), 2,39 (s, 3Н), 2,23-2,17 (m, 2Н), 1,18 (d, J=6,1 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 575,3.

Пример 70. N-[5-(2,3-Дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке (твердое вещество грязно-белого цвета, 43,7 мг, 78%), получали способом, аналогичным способу в примере 31 с применением N-(5-бром-4-фтор-2-((3S,5R)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (50,5 мг, 0,1 ммоль) и 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксина-6-илбороновой кислоты (36 мг, 0,2 ммоль).

1H ЯМР (500 МГц, метанол-d₄) δ 7,96 (s, 1H), 7,88 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,07-6,98 (m, 3Н), 6,95-6,87 (m, 2Н), 4,29 (s, 4Н), 3,06 (d, J=11,2 Гц, 2Н), 2,66-2,52 (m, 4H), 2,39 (s, 3Н), 1,18 (d, J=6,1 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 561,2.

- 135 038109

Пример 71. N-[4-Фтор-5-(4-метил-2,3-дигидро-1,4-бензоксазин-7-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке (бледно-бежевое твердое вещество, 28,9 мг, 50%), получали способом, аналогичным способу в примере 31 с применением N-(5-бром-4-фтор-2-((3S,5R)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (50,5 мг, 0,1 ммоль) и 4-метил-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазина (55 мг, 0,2 ммоль).

1Н ЯМР (500 МГц, метанол^) δ 7,96 (s, 1H), 7,88 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,03 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,00 (d, J=12,2 Гц, 1H), 6,94-6,92 (m, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,77 (d, J=8,4 Гц, 1H), 4,33-4,28 (m, 2Н), 3,32-3,28 (m, 2Н), 3,04 (d, J=11,1 Гц, 2Н), 2,93 (s, 3Н), 2,66-2,47 (m, 4H), 2,39 (s, 3Н), 1,18 (d, J=6,1 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 574,4.

Пример 72. N-[5-(2-Ацетамидопиримидин-5-ил)-4-фтор-2-(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке, получали способом, аналогичным способу в примере 31 с при менением N-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил)ацетамида вместо пинаколового эфира 2-цианопиримидин-5-бороновой кислоты.

Ή ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 8,81 (s, 2H), 7,98 (s, 1H), 7,96 (d, J=4,7 Гц, 1H), 7,15 (d, J=12,0 Гц, 1H), 6,93 (s, 1H), 3,16 (d, J=7,0 Гц, 2Н), 2,80 (s, 2H), 2,71 (t, J=11,1 Гц, 3Н), 2,52 (s, 3Н), 2,28 (s, 3Н), 1,23 (d,

J=5,9 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+1]⁺: 562,2.

Пример 73. N-[4-Фтор-5-(1-фенил-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3-карбоксамид

Способ, аналогичный способу в примере 39 с применением N-(5-бром-4-фтор-2-((3S,5R)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил)фенил)-4-(трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотинамида (60 мг, 0,099 ммоль) и 1,2,3,6-тетрагидро-1-фенил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина (39,6 мг, 0,139 ммоль), давал, после снятия защиты с силилокси промежуточного соединения, 20 мг (выход 74%) соединения, указанного в заголовке, в виде бледно-желто-оранжевого порошка.

Ή ЯМР (500 МГц, метанол-d₄) δ 8,04-7,98 (m, 1H), 7,86 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,34 (t, J=8,0 Гц, 2Н), 7,15 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 7,08 (d, J=12,1 Гц, 1H), 7,01-6,94 (m, 2H), 6,20 (br. s, 1H), 4,00-3,93 (m, 2H), 3,62-3,57 (m, 2H), 3,55-3,48 (m, 2H), 3,37 (br. s, 2H), 3,00 (s, 3Н), 2,92 (t, J=12,3 Гц, 2Н), 2,74 (br. s, 2H), 1,49-1,42 (m, 6H);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 584,6.

Пример 74. N-[4-Фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил]фенил]бензамид

- 136 038109

Соединение, указанное в заголовке (бледно-бежевое твердое вещество, 25,3 мг, 50%), получали способом, аналогичным способу в примере 34 с применением 4-фтор-5-(2-морфолинопиримидин-5-ил)2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)анилина (40 мг, 0,1 ммоль) и бензоил хлорида (17 мкл, 0,15 ммоль).

1H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 9,25 (s, 1H), 8,69 (d, J=8,2 Гц, 1H), 8,60 (d, J=1,2 Гц, 2Н), 7,94 (d, J=7,1 Гц, 2Н), 7,64-7,54 (m, 3Н), 7,03 (d, J=11,4 Гц, 1H), 3,93-3,86 (m, 4H), 3,85-3,79 (m, 4H), 2,93 (d, J=10,9 Гц, 2Н), 2,70 (t, J=10,9 Гц, 2Н), 2,50-2,41 (m, 2Н), 2,39 (s, 3Н), 1,18 (d, J=6,2 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 505,4.

Пример 75. 4-Фтор-N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -3 -метоксибензамид

Соединение, указанное в заголовке (бежевое твердое вещество, 4,6 мг, 8%), получали способом, аналогичным способу в примере 34 с применением 4-фтор-3-метоксибензойной кислоты (34 мг,

0,2 ммоль) и 4-фтор-5-(2-морфолинопиримидин-5-ил)-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)анилина (40 мг, 0,1 ммоль).

¹H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 9,14 (s, 1H), 8,57 (d, J=8,3 Гц, 1H), 8,51 (d, J=1,1 Гц, 2Н), 7,58 (dd, J=2,0, 8,1 Гц, 1H), 7,31 (t, J=5,8 Гц, 1H), 7,14 (dd, J=8,4, 10,5 Гц, 1H), 6,94 (d, J=11,2 Гц, 1H), 3,93 (s, 3Н), 3,83-3,78 (m, 4H), 3,74-3,71 (m, 4H), 2,82 (d, J=10,9 Гц, 2Н), 2,61 (t, J=10,9 Гц, 2Н), 2,36-2,30 (m, 2H), 2,29 (s, 3Н), 1,08 (d, J=6,2 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 553,3.

Пример 76. 3,5-Дихлор-N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] бензамид

Соединение, указанное в заголовке (бежевое твердое вещество, 32,4 мг, 55%), получали способом, аналогичным способу в примере 34 с применением 3,5-дихлорбензойной кислоты (38 мг, 0,2 ммоль) и 4-фтор-5-(2-морфолинопиримидин-5-ил)-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)анилина (40 мг, 0,1 ммоль).

1Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 9,20 (s, 1H), 8,52 (d, J=8,2 Гц, 1H), 8,50 (d, J=1,2 Гц, 2Н), 7,71 (s, 2H), 7,50 (s, 1H), 6,95 (d, J=11,2 Гц, 1H), 3,84-3,78 (m, 4H), 3,75-3,69 (m, 4H), 2,82 (d, J=11,0 Гц, 2Н), 2,63 (t, J=10,9 Гц, 2Н), 2,42-2,34 (m, 2H), 2,31 (s, 3Н), 1,11 (d, J=6,2 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 573,2.

Пример 77. N-[4-Фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридазин-3-карбоксамид

- 137 038109

Стадия 1. Этил 2-диазо-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноат о о

A\a_CF3 n₂

К раствору этил 2-диазоацетата (50 г, 438 ммоль, 1 экв.) в ДХМ (500 мл) добавляли по каплям рас твор ангидрида трифторуксусной кислоты (ТФУА) (70 мл, 482 ммоль, 1,1 экв., в ДХМ) при 0°С в атмосфере аргона, затем реакционную смесь оставляли в течение 2 ч. Анализ ТСХ показал образование полярного пятна. Реакционную смесь нейтрализовали насыщенным раствором NaHCO₃ и экстрагировали ДХМ (3x300 мл). Объединенный органический слой промывали раствором Cu₂SO₄ и сушили над Na₂SO₄, затем концентрировали для получения этил 2-диазо-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноата (50 г, 55%) в виде зеленого масла. ТСХ: EtOAc:петролейный эфир (2:8); Rf: 0,4.

Стадия 2. 5-Этил 1-метил (2)-4-диазо-3-(трифторметил)пент-2-ендиоат

К перемешанному раствору метил 2-(трифенил-л5-фосфанилиден)ацетата (52,56 г, 157 ммоль, 1,5 экв.) в диэтиловом эфире (308 мл) добавляли этил 2-диазо-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноат (22 г, 104 ммоль, 1 экв.) при 10°С в атмосфере аргона, затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Анализ ТСХ показал образование полярного пятна. Реакционную смесь фильтровали и промывали диэтиловым эфиром, затем фильтрат концентрировали до получения неочищенного соединения. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 100-200 меш) с применением 0-10% диэтилового эфира в пентане в качестве элюента для получения 5-этил 1-метил (2)-4-диазо-3-(трифторметил)пента-2-ендиоата (19 г, 68,19%) в виде желтого масла. ТСХ-система: диэтиловый эфир:пентан (3:7); Rf: 0,4.

Стадия 3. Этил 6-метокси-4-(трифторметил)пиридазин-3-карбоксилат

К перемешанному раствору 5-этил 1-метил (2)-4-диазо-3-(трифторметил)пент-2-ендиоата (19 г, 71,42 ммоль, 1 экв.) в диэтиловом эфире (190 мл) добавляли порциями ТРР (22,4 г, 85,71 ммоль, 1,2 экв.) при 10°С, затем оставляли при комнатной температуре в течение 16 ч. Анализ ТСХ показал образование полярного пятна. Реакционную смесь фильтровали, затем фильтрат концентрировали до получения неочищенного остатка. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 230-400 меш) с применением 0-20% ацетона в петролейном эфире в качестве элюента для получения этил 6-метокси-4-(трифторметил)пиридазин-3-карбоксилата (5 г, 28,90%) в виде желтого масла.

ЖХ/МС [М+Н]+: 251,14.

Стадия 4. Этил 6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксилат

К перемешанному раствору 6-метокси-4-(трифторметил)пиридазин-3-карбоксилата (4,5 г, 18 ммоль, 1 экв.) в ацетонитриле (80 мл) добавляли NaI (8,1 г, 54 ммоль, 3 экв.) и ТМС-Cl (5,86 г, 54 ммоль, 3 экв.) при комнатной температуре в атмосфере аргона, затем реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 2 ч. Анализ ТСХ показал образование полярного пятна. Реакционную смесь концентрировали до получения неочищенного остатка, который разбавляли водой и экстрагировали EtOAc (3x100 мл). Объединенный органический слой сушили над Na₂SO₄, затем концентрировали до получения неочищенного соединения. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 100-200 меш), с применением 0-5% МеОН в ДХМ в качестве элюента, для получения продукта (3,2 г, 76,20%) в виде бледно-желтого твердого вещества.

- 138 038109

ЖХ/МС [М+Н]+: 237,04.

Стадия 5. 6-Оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридазин-3-карбоновая кислота

К раствору этил 6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксилата (205 мг, 0,923 ммоль) в ТГФ (923 мкл) добавляли моногидрат гидроксида лития (77 мг, 1,846 ммоль), растворенного в воде (923 мкл), и смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали, доводили до значения рН 3 и экстрагировали ДХМ. Соединение было не растворимо в ДХМ. Очистку проводили с помощью анионообменной колонки для получения соединения, указанного в заголовке (150 мг, выход 78%).

ЖХ/МС [М-Н] 206,98.

Стадия 6. N-[4-Фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперαзин-1ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридазин-3-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке, получали способом, аналогичным способу, описанному выше в примере 34, с применением 6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридазин-3-карбоновой кислоты вместо 1-метил-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты.

1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 8,57 (d, J=1,1 Гц, 2Н), 8,28 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,12 (d, J=11,9 Гц, 1H), 3,86-3,83 (m, 4H), 3,78-3,75 (m, 4H), 3,08 (d, J=11,5 Гц, 2Н), 2,80 (s, 2Н), 2,67 (t, J=11,2 Гц, 2Н), 2,50 (s, 3Н), 1,21 (d, J=6,3 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+1]⁺: 591,4.

Пример 78. N-[4-Фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R)-3,4-диметилпиперaзин-1ил]фенил]бензамид

Стадия 1. (S)-4-(4-Бром-5-фтор-2-нитрофенил)-1,2-диметилпиперазин

Раствор 1-бром-2,4-дифтор-5-нитробензола (3,85 мл, 30,5 ммоль) в толуоле (10 мл) добавляли по каплям к быстро перемешиваемой смеси (S)-1,2-диметилпиперαзина дигидрохлорида (5,70 г, 30,5 ммоль) и карбоната калия (10,5 г, 76 ммоль) в толуоле (70 мл) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 20 мин реакционную смесь нагревали до 45°С в течение 30 мин. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры, реакционную смесь распределяли между водой (100 мл) и этилацетатом (100 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали дополнительным этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния и после удаления неорганических веществ с помощью фильтрования, фильтрат концентрировали на целите. Очистка с помощью флэшхроматографии (1-10% МеОН/ДХМ плюс 0,5% NH4OH) обеспечивала получение (S)-4-(4-бром-5-фтор-2нитрофенил)-1,2-диметилпиперазина (7,41 г, 73%).

- 139 038109

ЖХ/МС[М+Н]+: 332,1.

Стадия 2. (S)-4-(5-(4-(3,4-Диметилпиперазин-1-ил)-2-фтор-5-нитрофенил)пиримидин-2ил)морфолин

Круглодонную колбу объемом 100 мл заполняли смесью (S)-4-(4-бром-5-фтор-2-нитрофенил)-1,2диметилпиперазина (1,60 г, 4,8 ммоль), пинаколового эфира 2-(4-морфолино)пиримидин-5-бороновой кислоты (1,50 г, 5,2 ммоль), XPhos Pd G2 (0,075 г, 0,10 ммоль) и XPhos (0,045 г, 0,10 ммоль). Колбу герметизировали с помощью колпачка, вакуумировали и заполняли азотом. Шприцем добавляли 1,4-диоксан (40 мл) и 2 М водный карбонат натрия (12 мл) и колбу снова вакуумировали и заполняли дополнительное время. Реакционную смесь нагревали до 90°С в течение 3 ч на масляной бане. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь распределяли между ДХМ и водой. Слои разделяли и водный слой экстрагировали дополнительным ДХМ. Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния и после удаления неорганических веществ с помощью фильтрования, фильтрат концентрировали на целите. Очистка с помощью флэш-хроматографии (0,5-10% МеОН/ДХМ плюс 1% NH₄OH) обеспечивала получение (S)-4-(5-(4-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)-2-фтор-5нитрофенил)пиримидин-2-ил)морфолина (2,0 г, более 95%).

ЖХ/МС [М+Н]+: 417,2.

Стадия 3. Получение (S)-2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)-4-фтор-5-(2-морфолинопиримидин-5ил)анилина

Смесь (S)-4-(5-(4-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)-2-фтор-5-нитрофенил)пиримидин-2-ил)морфолина (2,0 г, 5,0 ммоль), порошка железа (1,1 г, 20 ммоль) и уксусной кислоты (25 мл) нагревали до 80°С в течение 90 мин. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь переносили в большую колбу Эрленмейера и разбавляли ДХМ (250 мл). Уксусную кислоту тщательно нейтрализовали добавлением водного бикарбоната натрия. Все содержимое переносили в делительную воронку и слои разделяли. Водный слой экстрагировали дополнительным ДХМ. Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния и после удаления неорганических веществ с помощью фильтрования, фильтрат концентрировали на целите. Очистка с помощью флэш-хроматографии (0,5-10% ДХМ/МеОН плюс 0,5% NH4OH) обеспечивала получение (S)-2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)-4-фтор-5-(2-морфолинопиримидин5-ил)анилина (1,34 г, 70%).

ЖХ/МС [М+Н]+: 387,3.

Стадия 4. Получение (S)-N-(2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)-4-фтор-5-(2-морфолинопиримидин-5ил)фенил)бензамида

I

Бензоилхлорид (0,010 мл, 0,10 ммоль) добавляли по каплям к перемешиваемому раствору (S)-2-(3,4диметилпиперазин-1-ил)-4-фтор-5-(2-морфолинопиримидин-5-ил)анилина (0,025 г, 0,065 ммоль) и три

- 140 038109 этиламина (0,026 мл, 0,19 ммоль) в ДХМ (3 мл) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре реакционную смесь концентрировали на целите и очищали с помощью флэш-хроматографии (0,5-10% МеОН/ДХМ плюс 0,5% NH₄OH) для получения соединения, указанного в заголовке, (S)-N-(2-(3,4)-диметилпиперазин-1-ил)-4-фтор-5-(2-морфолинопиримидин-5ил)фенил)бензамида (0,028 г, 88%).

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9,57 (s, 1H), 8,57 (s, 2H), 8,04-7,93 (m, 3H), 7,67-7,53 (m, 3Н), 7,18 (d, J=12,1 Гц, 1H), 3,79-3,75 (m, 4H), 3,71-3,67 (m, 4H), 3,06-2,98 (m, 2Н), 2,91-2,78 (m, 4H), 2,22 (br. s, 4H), 0,97 (d, J=6,0 Гц, 3Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 491,4.

Пример 79. N-[4-Фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1ил] фенил] фуран-2-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке, получали способом, аналогичным способу, описанному выше в примере 78, с применением 2-фуроилхлорида вместо бензоилхлорида на стадии 4.

1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9,37 (s, 1H), 8,55 (s, 2H), 8,20 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,30 (d, J=3,4 Гц, 1H), 7,24 (d, J=12,0 Гц, 1H), 6,74 (dd, J=1,7, 3,5 Гц, 1H), 3,79-3,75 (m, 4H), 3,72-3,66 (m, 4H), 3,00-2,82 (m, 5H), 2,27 (br. s, 4H), 1,02 (d, J=6,2 Гц, 3Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 481,3.

Пример 80. N-[4-Фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1ил] фенил] пиридин-3 -карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке, получали способом, аналогичным способу, описанному выше в примере 78, с применением никотиноилхлорид гидрохлорида вместо бензоилхлорида на стадии 4.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9,82 (s, 1H), 9,13 (br. s, 1H), 8,78 (d, J=4,52 Гц, 1H), 8,57 (d, J=1,10 Гц, 2Н), 8,30 (d, J=8,19 Гц, 1H), 7,89 (d, J=8,31 Гц, 1H), 7,61 (dd, J=4,89, 7,83 Гц, 1H), 7,15 (d, J=11,86 Гц, 1H), 3,75-3,80 (m, 4H), 3,67-3,71 (m, 4H), 3,05 (br. s, 2H), 2,75-2,91 (m, 2H), 2,21 (br. s, 4H), 0,98 (br. s, 3Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 492,4.

Пример 81. N-[4-Хлор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

Стадия 1. (S)-4-(4-Бром-5-хлор-2-нитрофенил)-1,2-диметилпиперазин

- 141 038109

Раствор 1-бром-2-хлор-4-фтор-5-нитробензола (1,0 г, 3,9 ммоль) в толуоле (2 мл) добавляли по каплям к быстро перемешиваемой смеси (S)-1,2-диметилпиперазина дигидрохлорида (0,73 г, 3,9 ммоль) и карбоната калия (1,4 г, 9,8 ммоль) в толуоле (10 мл) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 20 мин при комнатной температуре реакционную смесь нагревали до 45°С в течение 18 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры реакционную смесь распределяли между водой (50 мл) и этилацетатом (50 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали дополнительным этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния и после удаления неорганических веществ с помощью фильтрования, фильтрат концентрировали на целите. Очистка с помощью флэш-хроматографии (1-10% МеОН/ДХМ плюс 0,5% NH4OH) обеспечивала получение (S)-4-(4-бром-5-хлор-2-нитрофенил)-1,2-диметилпиперазина (0,66 г, 48%).

ЖХ/МС [М+Н]+: 348,0.

Стадия 2. (S)-4-(5-(2-Хлор-4-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)-5-нитрофенил)пиримидин-2ил)морфолин

Сосуд заполняли (S)-4-(4-бром-5-хлор-2-нитрофенил)-1,2-диметилпиперазином (0,40 г, 1,1 ммоль), пинаколовым эфир 2-(4-морфолино)пиримидин-5-бороновой кислоты (0,37 г, 1,3 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладием(0) (0,13 г, 0,11 ммоль). Сосуд герметизировали с помощью заглушки, вакуумировали и заполняли азотом. Шприцем добавляли 1,4-диоксан (7 мл) и 2 М водный карбонат натрия (3 мл), сосуд снова вакуумировали и заполняли дополнительное время. Реакционную смесь нагревали до 100°С в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали на целите и очищали с помощью флэш-хроматографии (0,5-10% МеОН/ДХМ плюс 0,5% NH4OH) с получением (S)-4-(5-(2-хлор-4-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)-5-нитрофенил)пиримидин-2-ил)морфолина (0,28 г, 56%).

ЖХ/МС [М+Н]+: 433,2.

Стадия 3. (S)-4-Хлор-2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)-5-(2-морфолинопиримидин-5-ил)анилин

Смесь (S)-4-(5-(2-хлор-4-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)-5-нитрофенил)пиримидин-2-ил)морфолина (0,12 г, 0,28 ммоль), порошка железа (0,080 г, 1,4 ммоль), соляной кислоты (0,12 мл, 1,4 ммоль), МеОН (5 мл) и воды (1 мл) нагревали до 85°С в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли МеОН и фильтровали через целит, элюируя дополнительным МеОН. Фильтрат концентрировали на целите и очищали с помощью флэш-хроматографии (0,5-10% МеОН/ДХМ плюс 1% NH4OH) с получением (S)-4-хлор-2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)-5-(2-морфолинопиримидин-5ил)анилина (0,046 г, 41%).

ЖХ/МС [М+Н]+: 403,3.

Стадия 4. (S)-N-(4-Хлор-2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)-5-(2-морфолинопиримидин-5-ил)фенил)-6оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3 -карбоксамид

- 142 038109

Суспензию 6-хлор-4-(трифторметил)никотиновой кислоты (0,030 г, 0,13 ммоль) и тионилхлорида (0,32 мл, 4,5 ммоль) нагревали при 80°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали до сухого состояния для получения хлорангидрида, который суспендировали в безводном ДХМ (2 мл) и обрабатывали раствором (S)-4-хлор-2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)-5-(2-морфолинопиримидин-5-ил)анилина (0,045 г, 0,11 ммоль) и триэтиламина (0,05 мл, 0,3 ммоль) в ДХМ (2 мл) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 18 ч при комнатной температуре реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором NaHCO₃ (10 мл) и экстрагировали ДХМ. Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния и после удаления неорганических веществ с помощью фильтрования, фильтрат концентрировали на целите. Очистка с помощью флэш-хроматографии (0,5-10% МеОН/ДХМ плюс 0,5% NH4OH) обеспечивала получение (S)-6-хлор-N-(4-хлор-2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)-5-(2морфолинопиримидин-5-ил)фенил)-4-(трифторметил)никотинамида. Смесь полученного амида и ацетата натрия (0,018 г, 0,22 ммоль) в НОАс/Н₂О (4 мл/1 мл) облучали при 160°С в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали на целите и очищали с помощью флэш-хроматографии (0,5-10% МеОН/ДХМ плюс 0,5% NH4OH) с получением соединения, указанного в заголовке, (S)-N-(4-хлор-2-(3,4диметилпиперазин-1-ил)-5-(2-морфолинопиримидин-5-ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6дигидропиридин-3-карбоксамида (0,019 г, 29%).

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 12,58 (br. s, 1H), 9,55 (s, 1H), 8,46 (s, 2H), 8,24 (br. s, 1H), 7,93 (br. s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 6,88-6,79 (m, 2H), 6,64 (s, 1H), 3,78-3,75 (m, 4H), 3,70-3,68 (m, 4H), 3,06-2,99 (m, 3H), 2,84 (d, J=11,0 Гц, 3H), 2,25 (br. s, 2H), 1,00 (d, J=6,0 Гц, 3Н);

ЖХ/МС [M+H]+: 592,4.

Пример 82. N-[4-Хлор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке, получали способом, аналогичным способу, описанному выше в примере 81, с применением цис-1,2,6-триметилпиперазина вместо (S)-1,2-диметилпиперазина дигидрохлорида на стадии 1.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 12,60 (br. s, 1H), 9,56 (s, 1H), 8,46 (s, 2H), 7,91 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 3,79-3,74 (m, 5H), 3,73-3,66 (m, 5H), 3,01 (d, J=10,6 Гц, 3Н), 2,42-2,35 (m, 2H), 2,22 (br. s, 3Н), 1,02 (d, J=5,9 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 606,3.

Пример 83. N-[4-Фтор-5-(2-морфолин-4-илпиридин-4-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке (бледно-желтое твердое вещество, 23,6 мг, 39%), получали способом, аналогичным способу в примере 31 с применением N-(5-бром-4-фтор-2-((3S,5R)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (50,5 мг, 0,1 ммоль) и пинаколового эфира 2-морфолинопиридин-4-бороновой кислоты (58 мг, 0,2 ммоль).

1H ЯМР (500 МГц, метанол-d₄) δ 8,18 (d, J=5,3 Гц, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,95 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,08 (d, J=12,2 Гц, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,95-6,90 (m, 2H), 3,86-3,80 (m, 4H), 3,58-3,49 (m, 4Н), 3,11 (d, J=11,2 Гц, 2Н), 2,64 (t, J=11,2 Гц, 2Н), 2,60-2,53 (m, 2H), 2,39 (s, 3Н), 1,18 (d, J=6,1 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 589,4.

Пример 84. N-[4-Фтор-5-[6-(2-метоксиэтокси)пиридин-3-ил]-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

- 143 038109

Соединение, указанное в заголовке (бледно-желтое твердое вещество, 41,2 мг, 68%), получали способом, аналогичным способу в примере 31 с применением N-(5-бром-4-фтор-2-((3S,5R)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (50,5 мг, 0,1 ммоль) и 2-(2-метоксиэтокси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина (56 мг, 0,2 ммоль).

1Н ЯМР (500 МГц, метанол^) δ 8,31 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,92 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,89 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,09 (d, J=11,8 Гц, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,92 (d, J=7,6 Гц, 2Н), 4,51-4,44 (m, 2Н), 3,79 (dd, J=4,1, 5,1 Гц, 2Н), 3,44 (s, 3Н), 3,08 (d, J=11,1 Гц, 2Н), 2,67-2,54 (m, 4H), 2,40 (s, 3Н), 1,18 (d, J=6,1 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 578,4.

Пример 85. N- [4-Фтор-5-(3-морфолин-4-илфенил)-2- [(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке (46,0 мг, 77%), получали способом, аналогичным способу в примере 31 с применением N-(5-бром-4-фтор-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперαзин-1-ил)фенил)-6-оксо-4(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (50,5 мг, 0,1 ммоль) и 4-[3-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]морфолина (58 мг, 0,2 ммоль).

1Н ЯМР (500 МГц, метанол^) δ 7,97 (s, 1H), 7,90 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,34 (t, J=7,9 Гц, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,07-7,02 (m, 2Н), 7,00 (d, J=8,3 Гц, 1H), 6,92 (s, 1H), 3,86 (d, J=3,1 Гц, 4Н), 3,25-3,17 (m, 4Н), 3,07 (d, J=11,1 Гц, 2Н), 2,67-2,51 (m, 4H), 2,39 (s, 3H), 1,18 (d, J=6,1 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 588,4.

Пример 86. N-[4-Фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил] фенил] -2-метоксибензамид

Соединение, указанное в заголовке (бежевое твердое вещество, 48,1 мг, 86%), получали способом, аналогичным способу в примере 34 с применением 4-фтор-5-(2-морфолинопиримидин-5-ил)-2-((3S,5R)3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)анилина (40 мг, 0,1 ммоль) и 2-метоксибензоилхлорида (22 мкл, 0,15 ммоль).

1Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 10,41 (s, 1H), 8,66 (d, J=8,4 Гц, 1H), 8,59 (s, 2Н), 8,33 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,55 (t, J=7,8 Гц, 1H), 7,18 (t, J=7,5 Гц, 1H), 7,09 (d, J=8,3 Гц, 1H), 6,97 (d, J=11,6 Гц, 1H), 4,12 (s, 3Н), 3,92-3,85 (m, 4H), 3,85-3,78 (m, 4H), 3,03-2,96 (m, 2H), 2,63 (t, J=11,0 Гц, 2Н), 2,51-2,42 (m, 2Н), 2,37 (s, 3Н), 1,14 (d, J=6,1 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 535,4.

Пример 87. 2-Хлор-4-фтор-N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил]фенил]бензамид

- 144 038109

Соединение, указанное в заголовке (твердое вещество грязно-белого цвета, 42,7 мг, 75%), получали способом, аналогичным способу в примере 34 с применением 4-фтор-5-(2-морфолинопиримидин-5-ил)2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)анилина (40 мг, 0,1 ммоль) и 2-хлор-4-фторбензоилхлорида (20 мкл, 0,15 ммоль).

¹H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 9,22 (s, 1H), 8,69 (d, J=8,3 Гц, 1H), 8,59 (s, 2H), 7,86 (dd, J=6,1, 8,7 Гц, 1H), 7,26 (dd, J=2,4, 8,4 Гц, 1H), 7,16 (t, J=8,2 Гц, 1H), 7,04 (d, J=11,2 Гц, 1H), 3,92-3,86 (m, 4Н), 3,85-3,78 (m, 4Н), 2,92-2,86 (m, 2Н), 2,66 (t, J=10,9 Гц, 2Н), 2,42-2,32 (m, 5Н), 1,14 (d, J=6,2 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 557,4.

Пример

88.

5-Фтор-N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5 триметилпиперазин-1-ил]фенил]-2-(трифторметил)бензамид

Соединение, указанное в заголовке (бежевое твердое вещество, 53,4 мг, 87%), получали способом, аналогичным способу в примере 34 с применением 4-фтор-5-(2-морфолинопиримидин-5-ил)-2-((3S,5R)3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)анилина (40 мг, 0,1 ммоль) и 5-фтор-2-(трифторметил)бензоил хлорида (23 мкл, 0,15 ммоль).

1H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 8,64-8,53 (m, 4H), 7,83 (dd, J=5,0, 8,7 Гц, 1H), 7,38-7,30 (m, 2H), 7,03 (d, J=11,2 Гц, 1H), 3,93-3,87 (m, 4H), 3,85-3,78 (m, 4H), 2,85 (d, J=10,9 Гц, 2Н), 2,64 (t, J=10,9 Гц, 2Н), 2,32-2,21 (m, 5Н), 1,13 (d, J=6,2 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 591,4.

Пример 89. N-[4-Фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил] фенил] -3 -метоксибензамид

Соединение, указанное в заголовке (желтое твердое вещество, 39,3 мг, 72%), получали способом, аналогичным способу в примере 34 с применением 4-фтор-5-(2-морфолинопиримидин-5-ил)-2-((3S,5R)3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)анилина (40 мг, 0,1 ммоль) и 3-метоксибензоил хлорида (21 мкл, 0,15 ммоль).

1H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 9,25 (s, 1H), 8,69 (d, J=8,3 Гц, 1H), 8,60 (s, 2H), 7,54-7,52 (m, 1H), 7,47-7,44 (m, 1H), 7,17-7,12 (m, 1H), 7,03 (d, J=11,2 Гц, 1H), 3,93 (s, 3Н), 3,91-3,87 (m, 4H), 3,82 (d, J=1,0 Гц, 4Н), 2,92 (d, J=11,0 Гц, 2Н), 2,71 (t, J=11,0 Гц, 2Н), 2,52-2,42 (m, 2Н), 2,39 (s, 3Н), 1,18 (d, J=6,2 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 535,4.

Пример 90. N-[4-Фтор-5-[4-(2-метоксиэтокси)фенил]-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

- 145 038109

Соединение, указанное в заголовке (серое твердое вещество, 37,6 мг, 63%), получали способом, аналогичным способу в примере 31 с применением N-(5-бром-4-фтор-2-((3S,5R)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (50,5 мг, 0,1 ммоль) и 4-(2-метоксиэтокси)фенилбороновой кислоты (39 мг, 0,2 ммоль).

1H ЯМР (500 МГц, метанол-d₄) δ 7,97 (s, 1H), 7,91 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,49 (d, J=7,6 Гц, 2Н), 7,07-7,01 (m, 3Н), 6,92 (s, 1H), 4,18 (dd, J=3,8, 5,4 Гц, 2Н), 3,82-3,76 (m, 2H), 3,46 (s, 3Н), 3,07 (d, J=11,0 Гц, 2Н), 2,68-2,53 (m, 4Н), 2,39 (s, 3Н), 1,18 (d, J=6,0 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 577,4.

Пример 91. N-[5-[5-Хлор-6-(2-метилпропокси)пиридин-3-ил]-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке (светло-коричневое твердое вещество, 48,1 мг, 77%), получали способом, аналогичным способу в примере 31 с применением N-(5-бром-4-фтор-2-((3S,5R)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (50,5 мг, 0,1 ммоль) и 3-хлор-2-изобутоксипиридин-5-бороновой кислоты (46 мг, 0,2 ммоль).

¹Н ЯМР (500 МГц, метанол-d₄) δ 8,24 (s, 1H), 7,97 (d, J=7,8 Гц, 2Н), 7,92 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,10 (d, J=12,1 Гц, 1H), 6,93 (s, 1H), 4,21 (d, J=6,6 Гц, 2Н), 3,09 (d, J=11,2 Гц, 2Н), 2,68-2,60 (m, 2H), 2,60-2,53 (m, 2H), 2,39 (s, 3Н), 2,15 (td, J=6,7, 13,4 Гц, 1H), 1,18 (d, J=6,1 Гц, 6Н), 1,08 (d, J=6,7 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 610,3.

Пример 92. N-[5-[3-Хлор-4-(циклопропилметокси)фенил]-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке (светло-коричневое твердое вещество, 26,9 мг, 43%), получали способом, аналогичным способу в примере 31 с применением N-(5-бром-4-фтор-2-((3S,5R)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (50,5 мг, 0,1 ммоль) и (3-хлор-4-(циклопропилметокси)фенил)бороновой кислоты (45,3 мг, 0,2 ммоль).

1Н ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 7,97 (s, 1H), 7,90 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,45 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,13 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,06 (d, J=12,1 Гц, 1H), 6,93 (s, 1H), 3,98 (d, J=6,8 Гц, 2Н), 3,07 (d, J=11,1 Гц, 2Н), 2,67-2,53 (m, 4H), 2,40 (s, 3Н), 1,38-1,30 (m, 1H), 1,18 (d, J=6,0 Гц, 6Н), 0,70-0,64 (m, 2H), 0,46-0,41 (m, 2H);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 607,3.

Пример 93. N-[4-Фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил]фенил]-1-метил-6-оксо-4-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамид

- 146 038109

Стадия 1. 5-Бром-2-хлор-4-йодпиридин

Перемешанный раствор DIPA (диизопропаноламин) (4,02 мл, 28,8 ммоль, 1,1 экв.) в сухом ТГФ (50 мл) охлаждали до -78°С и добавляли по каплям н-бутиллитий (10,47 мл, 26,18 ммоль, 1,0 экв., 2,5 М в гексане) в атмосфере аргона. Затем реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при той же температуре с последующим добавлением раствора 2-хлор-5-бромпиридина (5,0 г, 26,178 ммоль, 1,0 экв.) в сухом ТГФ (50 мл) и перемешивали в течение 1 ч при той же температуре. Затем при -78°С добавляли по каплям раствор йода (6,64 г, 26,178 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (50 мл). После завершения добавления реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры в течение 4 ч. Ход реакции контролировали с помощью ТСХ. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором тиосульфата натрия и экстрагировали EtOAc (3x100 мл). Объединенный органический слой сушили над Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении для получения неочищенного соединения. Неочищенное соединение перекристаллизовывали из этанола (20 мл) с получением соединения, указанного в заголовке (5 г, 60,3%), в виде твердого вещества грязно-белого цвета.

ЖХ/МС: [М+Н]+: 317,86.

Стадия 2. 5-Бром-2-хлор-4-(трифторметил)пиридин

К перемешанному раствору 5-бром-2-хлор-4-иодпиридина (20,0 г, 63,09 ммоль, 1,0 экв.) в ДМФ (200 мл) добавляли метил 2,2-дифтор-2-(фторсульфонил)ацетат (16,15 мл, 126,18 ммоль, 2,0 экв.) и CuI (24,02 г, 126,18 ммоль, 2,0 экв.) при комнатной температуре в атмосфере аргона и реакционную смесь нагревали до 100°С в течение 6 ч. Анализ ТСХ показал неполярное пятно. Реакционную смесь разбавляли водой (200 мл) и отфильтровывали и промывали н-пентаном (1 л) и холодной водой (3 л). Отделенный органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении при 30°С. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 100-200 меш) с применением 5% EtOAc в петролейном эфире в качестве элюента с получением соединения, указанного в заголовке (9,0 г, 55,2%), в виде жидкого соединения. ТСХ: 5% EtOAc в петролейном эфире; Rf: 0,7.

Стадия 3. 5-Бром-2-метокси-4-(трифторметил)пиридин

CF₃ Вг^Д.

IА

N ОМе

К раствору 5-бром-2-хлор-4-(трифторметил)пиридина (24,0 г, 93,02 ммоль, 1,0 экв.) в метаноле (200 мл) добавляли 30% NaOMe (33,08 мл, 186,04 ммоль, 2,0 экв.). Затем реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 6 ч. Анализ ТСХ показал образование неполярного пятна. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали EtOAc (3x200 мл). Отделенный органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении при 30°С. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 100-200 меш) с применением 5% EtOAc в петролейном эфире в качестве элюента с получением 5-бром-2-метокси-4-(трифторметил)пиридина (15 г, 63,47%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. ТСХ: 5% EtOAc в петролейном эфире; R_f: 0,8.

Стадия 4. 6-Метокси-4-(трифторметил)никотиновая кислота ОН CF₃

N ОМе

К раствору н-бутиллития (2,5 М в гексане, 23,16 мл, 92,64 ммоль, 4 экв.) добавляли раствор нбутилмагния хлорида (20% в ТГФ, 27,8 мл, 27,79 ммоль, 1,2 экв.) в атмосфере аргона. Через 10 мин реакционную смесь разбавляли сухим ТГФ (80 мл) и охлаждали до -78°С. Раствор 5-бром-2-метокси-4(трифторметил)пиридина (6 г, 23,16 ммоль, 1,0 экв.) в сухом ТГФ (30 мл) добавляли к вышеуказанной реакционной смеси при -78°С и перемешивали в течение 1 ч при той же температуре. Затем добавляли

- 147 038109 измельченный сухой лед при -78°С. После добавления, реакционную смесь оставляли при комнатной температуре в течение 16 ч. Анализ ТСХ показал образование полярного пятна. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и подкисляли водной 2н. HCl (20 мл), затем полученное твердое вещество отфильтровывали и промывали н-пентаном с получением 6-метокси-4(трифторметил)никотиновой кислоты (3,5 г, 67,3%) в виде твердого соединения грязно-белого цвета.

ЖХ/МС: [М+Н]+: 221,99, М+Н.

Стадия 5. Метил 6-метокси-4-(трифторметил)никотинат

К перемешанному раствору 6-метокси-4-(трифторметил)никотиновой кислоты (22 г, 99,5 ммоль, 1,0 экв.) в ацетоне (160 мл) добавляли K₂CO₃ (20,5 г, 149,25 ммоль, 1,5 экв.), а затем по каплям добавляли диметилсульфат (16,3 г, 129,4 ммоль, 1,3 экв.) при 0°С и реакционную смесь оставляли при комнатной температуре в течение 2 ч. Анализ ТСХ показал образование неполярного пятна. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении до получения неочищенного остатка, который повторно растворяли в EtOAc (500 мл) и промывали водой и солевым раствором. Отделенный органический слой сушили над Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении для получения неочищенного соединения. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 100-200 меш) с применением 0-2% EtOAc в петролейном эфире в качестве элюента с получением метил 6-метокси-4-(трифторметил)никотината (19 г, 81,5%) в виде белого твердого вещества.

ЖХ/МС: [М+Н]⁺: 236,37.

Стадия 6. Метил 6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилат ^Ме'О CF₃ I°RS хАо η

К перемешанному раствору метил 6-метокси-4-(трифторметил)никотината (3 г, 12,76 ммоль, 1,0 экв.) в ацетонитриле (30 мл) добавляли ТМС-Cl (4,54 г, 38,28 ммоль, 3,0 экв.) и NaI (5,7 г, 38,28 ммоль, 3,0 экв.) при комнатной температуре в атмосфере аргона. Затем реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Анализ ТСХ показал образование полярного пятна. Затем реакционную смесь разбавляли водой (500 мл) и экстрагировали EtOAc (3x100 мл). Объединенный органический слой сушили над Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 100-200 меш), с применением 0-5% EtOAc в петролейном эфире в качестве элюента, с получением метил 6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилата (1,2 г, 42,8%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.

ЖХ/МС: [М+Н]⁺: 221,96.

Стадия 7. Метил 1-метил-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилат ^Ме'О CF₃ IM νΆ I

К перемешанному раствору метил 6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилата (13,0 г, 58,82 ммоль, 1,0 экв.) в ДМФ (130 мл) добавляли метилйодид (4,3 мл, 70,58 ммоль, 1,2 экв.) и карбонат цезия (28,6 г, 88,2 ммоль, 1,5 экв.) при комнатной температуре в атмосфере аргона. Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Анализ ТСХ показал образование неполярного пятна. Реакционную смесь разбавляли холодной водой (1 л) и экстрагировали EtOAc (3x150 мл). Объединенный органический слой сушили над Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении до получения неочищенного соединения. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 100-200 меш), с применением 0-30% EtOAc в петролейном эфире в качестве элюента, с получением метил 1-метил-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3карбоксилата (10 г, выход 72,4%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.

ЖХ/МС: 99,26% с [М+Н]⁺: 235,98.

Стадия 8. 1-Метил-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоновая кислота

ОН CF₃ \ Ό

I

К перемешанному раствору метил 1-метил-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3карбоксилата (9,0 г, 38,29 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ:МеОН:Н₂О (220 мл, 3:1:2) добавляли LiOH-H₂O (4,7 г,

- 148 038109

114,8 ммоль, 3,0 экв.) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Анализ ТСХ показал образование полярного пятна. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении до получения неочищенного продукта. Неочищенный продукт подкисляли водной 2н. HCl (20 мл), полученный осадок отфильтровывали и промывали диэтилом для получения 1-метил-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты (6,0 г, 71,42%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.

ЖХ/МС: [М+Н]⁺: 221,95.

Стадия 9. N-[4-Фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1 ил]фенил]-1-метил-6-оксо-4-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамид

В микроволновый сосуд объемом 5 мл к суспензии 1-метил-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6дигидропиридин-3-карбоновой кислоты (59,6 мг, 0,270 ммоль) в безводном пиридине (327 мкл, 4,04 ммоль) медленно добавляли диэтилхлорфосфат (59,4 мкл, 0,411 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Суспензия становилась коричневой. Затем добавляли 4-фтор-5-(2-морфолинопиримидин-5-ил)-2-((3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил)анилин (27 мг, 0,067 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 16 ч. После завершения пиридин удаляли в вакууме и остаток распределяли между этилацетатом (3 мл) и насыщенным раствором бикарбоната натрия (3 мл). Суспензию перемешивали в течение 10 мин. Органический слой отделяли и сушили над безводным Na₂SO₄. Растворитель выпаривали в вакууме, получая неочищенный продукт, который очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (0-100%, 89% CH₂Cl₂, 10% МеОН, 1% NH4AC/CH2Q2) с получением требуемого соединения.

1Н ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 8,55 (d, J=1,1 Гц, 2Н), 8,24 (s, 1H), 7,90 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,08 (d, J=12,1 Гц, 1H), 6,94 (s, 1H), 3,85-3,82 (m, 4H), 3,78-3,75 (m, 4H), 3,64 (s, 3Н), 3,04 (d, J=11,3 Гц, 2Н), 2,60 (t, J=11,2 Гц, 2Н), 2,50 (dd, J=8,3, 5,9 Гц, 2Н), 2,34 (s, 3Н), 1,15 (d, J=6,2 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+1]⁺: 604,24.

Пример 94. N-[5-(3,6-Дигидро-2Н-пиран-4-ил)-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1 ил]фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 -карбоксамид

Следующий способ, аналогичный способу в примере 39 с применением Ν-(5-6ρομ-4-Φτορ-2((3S,5R)-3,4,5 -триметилпиперазин-1 -ил)фенил)-4-(трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотинамида (50 мг, 0,083 ммоль) и пинаколового эфира 3,6-дигидро-2Н-пиран-4-бороновой кислоты (24,28 мг, 0,116 ммоль) с последующим снятием защитных групп с промежуточного соединения, давал после очистки 16 мг (63% на последней стадии) соединения, указанного в заголовке, в виде твердого вещества бежевого цвета.

Ή ЯМР (500 МГц, метанол^) δ 7,94 (s, 1H), 7,78 (d, J=8,1 Гц, 1H), 6,96 (d, J=12,6 Гц, 1H), 6,94-6,89 (m, 1H), 6,08 (br. s, 1H), 4,39-4,20 (m, 2H), 3,99-3,82 (m, 2H), 3,03 (d, J=10,6 Гц, 2Н), 2,65-2,47 (m, 6Н), 2,39 (s, 3Н), 1,17 (d, J=5,9 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 509,7.

Пример 95. N-[4-Фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]-5-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4ил)фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

- 149 038109

Продукт получали после снятия защиты Т ФУ с промежуточного соединения, полученного в результате реакции между N-(5-бром-4-фтор-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-4(трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотинамидом (50 мг, 0,083 ммоль) и трет-бутил-4(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-карбоксилатом (35,7 мг, 0,116 ммоль), способом, аналогичным способу в примере 39, для получения после снятия защиты соединения, указанного в заголовке, с выходом 94% на последней стадии.

1H ЯМР (500 МГц, метанол-d₄) δ 8,06 (s, 1H), 7,82 (d, J=8,1 Гц, 1H), 6,96 (d, J=12,5 Гц, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,05 (br. s, 1H), 3,66 (d, J=2,7 Гц, 2Н), 3,24 (t, J=5,8 Гц, 2Н), 3,02 (d, J=11,1 Гц, 2Н), 2,65-2,47 (m, 6Н), 2,36 (s, 3Н), 1,16 (d, J=6,1 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 508,6.

Пример 96. N-[4-Фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1ил] фенил] -3 -(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке (белое твердое вещество, 18,1 мг, 62%), получали согласно способу, аналогичному способу в примере 34 с применением 3-(трифторметил)пиразол-4-карбоновой кислоты (27 мг, 0,15 ммоль) и (S)-2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)-4-фтор-5-(2-морфолинопиримидин-5ил)анилина (20 мг, 0,05 ммоль).

1H ЯМР (500 МГц, метанол-d₄) δ 8,58 (s, 2H), 8,39 (br. s, 1H), 7,98 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,11 (d, J=12,0 Гц, 1H), 3,89-3,83 (m, 4Н), 3,80-3,75 (m, 4Н), 3,04 (d, J=11,4 Гц, 2Н), 2,63 (t, J=11,2 Гц, 2Н), 2,552,46 (m, 2H), 2,37 (s, 3Н), 1,15 (d, J=6,2 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 563,4.

Пример 97. 4-Фтор-N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R)-3,4-диметилпиперαзин1-ил]фенил]-3,5-диметилбензамид

Соединение, указанное в заголовке (бледно-бежевое твердое вещество, 26,1 мг, 47%), получали согласно способу, аналогичному способу в примере 78 с применением 4-фтор-3,5-диметилбензойной кислоты (50 мг, 0,3 ммоль) и (S)-2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)-4-фтор-5-(2-морфолинопиримидин-5ил)анилина (40 мг, 0,1 ммоль).

1H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 9,19 (s, 1H), 8,65 (d, J=8,3 Гц, 1H), 8,60 (s, 2H), 7,62 (d, J=6,7 Гц, 2Н), 7,02 (d, J=11,2 Гц, 1H), 3,93-3,86 (m, 4H), 3,85-3,79 (m, 4H), 2,94 (d, J=11,0 Гц, 2Н), 2,71 (t, J=10,9 Гц, 2Н), 2,51-2,41 (m, 2H), 2,41-2,35 (m, 9H), 1,19 (d, J=6,2 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 551,3.

Пример 98. N-[5-(3-Хлор-5-циано-4-гидроксифенил)-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

Примененный способ аналогичен способу в примере 31 с применением №(5-бром-4-фтор-2((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-4-(трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотинамида (50 мг, 0,083 ммоль) и 3-хлор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-(2(триметилсилил)этокси)бензонитрила (43,9 мг, 0,116 ммоль) с последующим снятием защитных групп с

- 150 038109 полученного промежуточного соединения с применением ТФУ для получения соединения, указанного в заголовке, в виде желтовато-коричневого твердого вещества.

1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12,55 (br. s, 1H), 9,45 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,67 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,39 (br. s, 1H), 7,22 (br. s, 1H), 6,95 (d, J=12,8 Гц, 1H), 6,81 (s, 1H), 3,02 (d, J=8,7 Гц, 2H), 2,50-2,44 (m, 4H), 2,27 (br. s, 3H), 1,04 (d, J=5,0 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 578,6.

99.

Пример

N-[5-(5-Циано-6-фенилметоксипиридин-3-ил)-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5 триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3-карбоксамид

Примененный способ аналогичен способу в примере 31 с применением №(5-бром-4-фтор-2((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-4-(трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотинамида (300 мг, 0,495 ммоль) и 2-(бензилокси)-5-(триметилстаннил)никотинонитрила (222 мг, 0,595 ммоль) для получения после снятия защитных групп с помощью ТФУ 66 мг (выход 20%) соединения, указанного в заголовке.

1Н ЯМР (500 МГц, метанол^) δ 8,61 (s, 1H), 8,32 (d, J=1,5 Гц, 1H), 8,05 (br. s, 1H), 7,98 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,53 (d, J=7,3 Гц, 2Н),7,41 (t, J=7,4 Гц, 2Н), 7,38-7,32 (m, 1H), 7,24 (d, J=11,2 Гц, 1H), 6,95 (s, 1H), 5,69-5,56 (m, 2H), 3,69-3,49 (m, 2H), 3,48-3,36 (m, 2Н), 3,11-2,92 (m, 5H), 1,46 (br. s, 6H);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 635,7.

Пример 100. N-[5-(4-Цианофенил)-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 -карбоксамид

В микроволновом сосуде объемом 5 мл N-(5-бром-4-фтор-2-((3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил)фенил)-4-(трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотинамид (52,13 мг, 0,086 ммоль), 4-цианофенилбороновую кислоту (18,97 мг, 0,129 ммоль), бис-(ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладий(П) (6,10 мг, 8,61 мкмоль) и трехосновный фосфат калия ЧДА (36,5 мг, 0,172 ммоль) растворяли в воде (172 мкл)/1,4-диоксане (1550 мкл) (смесь 9:1) для получения белой суспензии. Суспензию перемешивали в течение 5 мин, дегазировали, продували N2 и подвергали микроволновому излучению в течение 60 мин при 120°С. Растворитель выпаривали и добавляли 15 мл CH₂Cl₂. Суспензию обрабатывали ультразвуком и экстрагировали из воды (15 мл). Растворитель выпаривали в вакууме, получая неочищенный продукт, который очищали с помощью колоночной флэшхроматографии на силикагеле (0-100%, 89% CH₂Cl₂, 10% МеОН, 1% NH₄Ac/CH₂Cl₂) для получения защищенного промежуточного соединения. Продукт растворяли в 2 мл ДХМ и добавляли трифторуксусную кислоту (132 мкл, 1,722 ммоль). Фиолетовый раствор перемешивали в течение 1 ч и растворитель выпаривали. Остаток очищали с помощью катионообменной колонки, элюируя MeOH:NH₄OH. Остаток лиофилизировали в течение 2 дней для получения соединения, указанного в заголовке.

1Н ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,96 (d, J=6,7 Гц, 2Н), 7,81 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,74 (d, J=7,4 Гц, 2Н), 7,09 (d, J=12,3 Гц, 1H), 6,91 (s, 1H), 3,10 (d, J=11,3 Гц, 2Н), 2,63 (t, J=11,2 Гц, 2Н), 2,55 (dt, J=6,0, 5,1 Гц, 2Н), 2,37 (s, 3Н), 1,16 (d, J=6,2 Гц, 6Н);

¹⁹F ЯМР (471 МГц, MeOD) δ -63,78 (s), -120,23 (s);

ЖХ/МС [M+1]⁺: 528,17.

Пример 101. N-[4-Фтор-5-[6-(оксан-4-илокси)пиридин-3-ил]-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

- 151 038109

Соединение, указанное в заголовке, получали способом, аналогичным способу, описанному выше для получения в примере 100, с применением 2-(тетрагидропиран-4-илокси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)пиридина в качестве бороланового исходного вещества.

1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 8,29 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,90 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,86 (d, J=9,6 Гц, 1H), 7,07 (d, J=12,0 Гц, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,87 (d, J=8,7 Гц, 1H), 5,25 (tt, J=8,4, 4,0 Гц, 1H), 4,01-3,94 (m, 2Н), 3,63 (ddd, J=11,8, 9,1, 2,9 Гц, 2Н), 3,06 (d, J=11,2 Гц, 2Н), 2,61 (t, J=11,1 Гц, 2Н), 2,54 (s, 2H), 2,13-2,06 (m 2H), 1,83-1,73 (m, 2H), 1,16 (d, J=6,2 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+1]+: 604,39.

Пример 102. N-[5-(3-Цианофенил)-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке, получали способом, аналогичным способу, описанному выше для получения в примере 100, с применением 3-цианофенилбороновой кислоты.

1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,96 (s, 1H), 7,93 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,87 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,73 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,64 (t, J=7,8 Гц, 1H), 7,09 (d, J=12,2 Гц, 1H), 6,91 (s, 1H), 3,09 (d, J=11,3 Гц, 2Н), 2,63 (t, J=11,1 Гц, 2Н), 2,55 (s, 2H), 2,37 (s, 3Н), 1,16 (d, J=6,2 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+1]⁺: 528,32.

Пример 103 N-[5-[2-(Диметиламино)пиримидин-5-ил]-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке, получали согласно способу, аналогичному способу в примере 100 с применением N,N-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амина.

1Н ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 8,51 (d, J=1,1 Гц, 2Н), 7,97 (s, 1H), 7,89 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,07 (d, J=12,1 Гц, 1H), 6,90 (s, 1H), 3,22 (s, 6Н), 3,05 (d, J=11,2 Гц, 2Н), 2,61 (t, J=11,2 Гц, 2Н), 2,53 (d, J=6,0 Гц, 2Н), 2,36 (s, 3Н), 1,16 (d, J=6,2 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+1]⁺: 548,34.

Пример 104. N-[5-(5,6-Диметоксипиридин-3-ил)-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке, получали согласно способу, аналогичному способу в примере 100 с применением (5,6-диметоксипиридин-3-ил)бороновой кислоты вместо 4-цианофенилбороновой кислоты.

1Н ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,97 (s, 1H), 7,90 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,07 (d, J=12,1 Гц, 1H), 6,91 (s, 1H), 3,99 (s, 3Н), 3,90 (s, 3Н), 3,06 (d, J=11,3 Гц, 2Н), 2,62 (t, J=11,1 Гц, 2Н), 2,54 (s,

- 152 038109

2Н), 2,37 (s, 3Н), 1,16 (d, J=6,2 Гц, 6Н);

¹⁹F ЯМР (471 МГц, MeOD) δ -63,76 (s), -120,32 (s);

ЖХ/МС HSS [M+1]⁺: 564,29.

Пример 105. N-[4-Фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин1 -ил] фенил] -1,3-бензодиоксол-4-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке (светло-бежевое твердое вещество, 39,9 мг, 71%), получали согласно способу, аналогичному способу в примере 34 с применением 1,3-бензодиоксол-4-карбоновой кислоты (33 мг, 0,2 ммоль) и 4-фтор-5-(2-морфолинопиримидин-5-ил)-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин1-ил)анилина (40 мг, 0,1 ммоль).

1H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 9,86 (s, 1H), 8,77 (d, J=8,4 Гц, 1H), 8,60 (s, 2H), 7,70 (dd, J=2,4, 7,0 Гц, 1H), 7,08-7,00 (m, 3Н), 6,22 (s, 2H), 3,92-3,85 (m, 4H), 3,84-3,79 (m, 4Н), 2,96-2,89 (m, 2Н), 2,66 (t, J=10,9 Гц, 2Н), 2,45-2,37 (m, 5H), 1,17 (d, J=6,2 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 549,2.

Пример 106. N-[4-Фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин1 -ил] фенил] -4-метоксибензамид

Соединение, указанное в заголовке (бежевое твердое вещество, 52,4 мг, 96%), получали способом, аналогичным способу в примере 34 с применением 4-фтор-5-(2-морфолинопиримидин-5-ил)-2-((3S,5R)3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)анилина (40 мг, 0,1 ммоль) и 4-метоксибензоилхлорида (20 мкл, 0,15 ммоль).

1Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 9,15 (s, 1H), 8,67 (d, J=8,3 Гц, 1H), 8,60 (d, J=1,2 Гц, 2Н), 7,92 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,04 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,02 (d, J=11,4 Гц, 1H), 3,93 (s, 3Н), 3,91-3,87 (m, 4H), 3,84-3,80 (m, 4H), 2,93 (d, J=11,0 Гц, 2Н), 2,69 (t, J=11,0 Гц, 2Н), 2,46 (dt, J=3,1, 6,6 Гц, 2Н), 2,39 (s, 3Н), 1,18 (d, J=6,2 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 535,3.

Пример

107.

4-Фтор-N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5 триметилпиперазин-1 -ил] фенил] бензамид

Соединение, указанное в заголовке (светло-бежевое твердое вещество, 49,0 мг, 93%), получали способом, аналогичным способу в примере 34 с применением 4-фтор-5-(2-морфолинопиримидин-5-ил)-2((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)анилина (40 мг, 0,1 ммоль) и 4-фторбензоилхлорида (18 мкл, 0,15 ммоль).

1H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 9,19 (s, 1H), 8,65 (d, J=8,2 Гц, 1H), 8,59 (s, 2H), 7,95 (t, J=6,6 Гц, 2Н), 7,27-7,22 (m, 2H), 7,03 (d, J=11,2 Гц, 1H), 3,93-3,85 (m, 4H), 3,85-3,78 (m, 4H), 2,92 (d, J=11,0 Гц, 2Н), 2,70 (t, J=11,0 Гц, 2H), 2,49-2,37 (m, 5H), 1,18 (d, J=6,2 Гц, 6Н);

- 153 038109

ЖХ/МС [М+Н]+: 523,4.

Пример 108. N-[4-Фтор-5-(3-фтор-5-морфолин-4-илфенил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке (коричневое твердое вещество, 28,3 мг, 45%), получали способом, аналогичным способу в примере 100 с применением N-(5-бром-4-фтор-2-((3S,5R)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (50,5 мг, 0,1 ммоль) и 3-фтор-5-морфолинофенилбороновой кислоты (45 мг, 0,2 ммоль).

Ή ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 7,97 (s, 1H), 7,90 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,45 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,13 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,06 (d, J=12,1 Гц, 1H), 6,93 (s, 1H), 3,98 (d, J=6,8 Гц, 2Н), 3,07 (d, J=11,1 Гц, 2Н), 2,67-2,53 (m, 4H), 2,40 (s, 3Н), 1,38-1,30 (m, 1H), 1,18 (d, J=6,0 Гц, 6Н), 0,70-0,64 (m, 2H), 0,46-0,41 (m, 2H);

ЖХ/МС [М+Н]+: 607,3.

Пример

109.

триметилпиперазин-1 -ил] фенил] бензамид

2-Хлор-N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-

Соединение, указанное в заголовке (бежевое твердое вещество, 38,2 мг, 70%), получали способом, аналогичным способу в примере 34 с применением 4-фтор-5-(2-морфолинопиримидин-5-ил)-2-((3S,5R)3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)анилина (40 мг, 0,1 ммоль) и 2-хлорбензоилхлорида (19 мкл, 0,15 ммоль).

¹Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 9,15 (s, 1H), 8,71 (d, J=8,3 Гц, 1H), 8,61 (s, 2H), 7,81 (dd, J=1,8, 7,5 Гц, 1H), 7,54-7,41 (m, 3Н), 7,04 (d, J=11,4 Гц, 1H), 3,93-3,86 (m, 4H), 3,84-3,78 (m, 4Н), 2,94-2,88 (m, 2Н), 2,66 (t, J=10,9 Гц, 2Н), 2,43-2,30 (m, 5H), 1,14 (d, J=6,2 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 539,4.

Пример

110.

триметилпиперазин-1-ил]фенил]-3-метоксибензамид

2-Фтор-N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-

Соединение, указанное в заголовке (светло-бежевое твердое вещество, 46,7 мг, 84%), получали способом, аналогичным способу в примере 34 с применением 4-фтор-5-(2-морфолинопиримидин-5-ил)-2((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)анилина (40 мг, 0,1 ммоль) и 2-фтор-3-метоксибензоилхлорида (28 мг, 0,15 ммоль).

1H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 9,73 (d, J=12,7 Гц, 1H), 8,74 (d, J=8,3 Гц, 1H), 8,60 (s, 2H), 7,73 (t, J=7,2 Гц, 1H), 7,26 (t, J=8,4 Гц, 1H), 7,18 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,04 (d, J=11,4 Гц, 1H), 3,98 (s, 3Н), 3,92-3,86 (m, 4Н), 3,85-3,78 (m, 4Н), 2,92 (d, J=10,9 Гц, 2Н), 2,67 (t, J=10,8 Гц, 2Н), 2,54 (br. s, 2Н), 2,40 (s, 3Н), 1,17 (d, J=6,1 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 553,5.

Пример 111. 3,4-Дифтор-N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил]фенил]бензамид

- 154 038109

Соединение, указанное в заголовке (бежевое твердое вещество, 37,5 мг, 67%), получали способом, аналогичным способу в примере 34 с применением 4-фтор-5-(2-морфолинопиримидин-5-ил)-2-((3S,5R)3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)анилина (40 мг, 0,1 ммоль) и 3,4-дифторбензоилхлорида (19 мкл, 0,15 ммоль).

1H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 9,73 (d, J=12,7 Гц, 1H), 8,74 (d, J=8,3 Гц, 1H), 8,60 (s, 2H), 7,73 (t, J=7,2 Гц, 1H), 7,26 (t, J=8,4 Гц, 1H), 7,18 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,04 (d, J=11,4 Гц, 1H), 3,98 (s, 3Н), 3,92-3,86 (m, 4Н), 3,85-3,78 (m, 4Н), 2,92 (d, J=10,9 Гц, 2Н), 2,67 (t, J=10,8 Гц, 2Н), 2,54 (br. s, 2Н), 2,40 (s, 3Н), 1,17 (d, J=6,1 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 541,3.

Пример 112. N-[4-Фтор-5-(4-метоксифенил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке (твердое вещество серого цвета, 42,7 мг, 79%), получали согласно способу, аналогичному способу в примере 100 с применением N-(5-бром-4-фтор-2-((3S,5R)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (50,5 мг, 0,1 ммоль) и 4-метоксифенилбороновой кислоты (30 мг, 0,2 ммоль).

1Н ЯМР (500 МГц, метанол^) δ 7,96 (s, 1H), 7,91 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,49 (d, J=7,5 Гц, 2Н), 7,04 (d, J=12,2 Гц, 1H), 7,01 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 6,93 (s, 1H), 3,85 (s, 3Н), 3,07 (d, J=11,0 Гц, 2Н), 2,68-2,54 (m, 4Н), 2,40 (s, 3Н), 1,19 (d, J=6,1 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 533,4.

Пример 113. N-[5-[4-(Циклопропилметокси)фенил]-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке (твердое вещество серого цвета, 47,5 мг, 81%), получали согласно способу, аналогичному способу в примере 31 с применением N-(5-бром-4-фтор-2-((3S,5R)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (50,5 мг, 0,1 ммоль) и 4-(циклопропилметокси)фенилбороновой кислоты (38 мг, 0,2 ммоль).

1Н ЯМР (500 МГц, метанол^) δ 7,96 (s, 1H), 7,91 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,47 (d, J=7,6 Гц, 2Н), 7,04 (d, J=12,1 Гц, 1H), 7,00 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 6,93 (s, 1H), 3,88 (d, J=6,8 Гц, 2Н), 3,07 (d, J=10,6 Гц, 2Н), 2,68-2,55 (m, 4H), 2,40 (s, 3Н), 1,33-1,25 (m, 1H), 1,18 (d, J=6,0 Гц, 6Н), 0,68-0,61 (m, 2H), 0,42-0,35 (m, 2H);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 573,3.

Пример 114. N-[4-Фтор-5-(4-пирролидин-1-илфенил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

- 155 038109

Соединение, указанное в заголовке (коричневое твердое вещество, 43,2 мг, 74%), получали согласно способу, аналогичному способу в примере 100 с применением N-(5-бром-4-фтор-2-((3S,5R)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (50,5 мг, 0,1 ммоль) и 1-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]пирролидина (55 мг, 0,2 ммоль).

1H ЯМР (500 МГц, метанол^) δ 7,95 (s, 1H), 7,90 (d, J=8,3 Гц, 1h), 7,41 (d, J=7,7 Гц, 2Н), 7,00 (d, J=12,2 Гц, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,65 (d, J=8,7 Гц, 2Н), 3,04 (d, J=11,0 Гц, 2Н), 2,66-2,52 (m, 4H), 2,40 (s, 3Н), 2,09-2,01 (m, 4H), 1,18 (d, J=6,0 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 572,4.

Пример 115. 3-Ацетамидо-N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] бензамид

Соединение, указанное в заголовке (твердое вещество грязно-белого цвета, 41,9 мг, 70%), получали согласно способу, аналогичному способу в примере 34 с применением 3-ацетиламинобензойной кислоты (36 мг, 0,2 ммоль) и 4-фтор-5-(2-морфолинопиримидин-5-ил)-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил)анилина (40 мг, 0,1 ммоль).

Ή ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 9,20 (s, 1H), 8,57 (d, J=8,2 Гц, 1H), 8,50 (s, 2H), 8,05 (br. s, 1H), 7,71 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,56 (d, J=7,7 Гц, 1H), 7,42 (t, J=7,9 Гц, 1H), 7,23 (br. s, 1H), 6,94 (d, J=11,1 Гц, 1H), 3,83-3,77 (m, 4H), 3,75-3,69 (m, 4H), 2,83 (d, J=11,0 Гц, 2Н), 2,59 (t, J=10,8 Гц, 2Н), 2,46 (br. s, 2Н), 2,30 (s, 3Н), 2,16 (s, 3Н), 1,07 (d, J=6,1 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 562,4.

Пример 116. N-[4-Фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R)-3,4-диметилпиперαзин-1ил] фенил] -1 -метилиндазол-3-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке, получали способом, аналогичным способу, описанному выше для получения в примере 78, с применением 1-метил-1H-индαзол-3-карбонилхлорида вместо бензоилхлорида на стадии 4.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9,94 (s, 1H), 8,59 (s, 2H), 8,54 (d, J=8,6 Гц, 1H), 8,24 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,82 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,54 (t, J=7,6 Гц, 1H), 7,37 (t, J=7,5 Гц, 1H), 7,29 (d, J=11,7 Гц, 1H), 4,22 (s, 3Н), 3,803,77 (m, 4H), 3,72-3,69 (m, 4H), 3,02-2,89 (m, 4Н), 2,66-2,57 (m, 2H), 2,32 (s, 3Н), 1,06 (d, J=6,2 Гц, 3Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 545,3.

Пример 117. N-[4-Фтор-5-(4-морфолин-4-илфенил)-2-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1-ил]фенил]-1метилиндазол-3-карбоксамид

- 156 038109

Соединение, указанное в заголовке, получали способом, аналогичным способу, описанному выше для получения в примере 116, с применением 4-(морфолино)фенилбороновой кислоты вместо пинаколового эфира 2-(4-морфолино)пиримидин-5-бороновой кислоты на стадии 2.

Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,94 (s, 1H), 8,56 (d, J=8,6 Гц, 1H), 8,25 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,82 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,54 (t, J=7,7 Гц, 1H), 7,45 (br d, J=7,7 Гц, 2Н), 7,37 (t, J=7,5 Гц, 1H), 7,22 (d, J=12,1 Гц, 1H), 7,08 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 4,21 (s, 3Н), 3,80-3,75 (m, 4H), 3,21-3,17 (m, 4H), 3,00-2,89 (m, 5H), 2,67-2,58 (m, 4H), 2,32 (s, 3Н), 1,07 (d, J=6,1 Гц, 3Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 543,4.

Пример 118. N-[4-Фтор-5-[3-[[метил(оксетан-3-ил)амино]метил]фенил]-2-[(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3-карбоксамид

ΓΌ %

Стадия 1. N-(6-Фтор-3'-формил-4-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперαзин-1-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-4(трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотинамид .сно

I

Способ, аналогичный способу в примере 100 с применением N-(5-бром-4-фтор-2-((3S,5R)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил)фенил)-4-(трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотинамида (130 мг, 0,215 ммоль) и 3-формилфенилбороновой кислоты (45,1 мг, 0,301 ммоль), давал соединение, указанное в заголовке (84 мг, выход 62%).

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 631,8.

Стадия 2. N-(6-Фтор-3'-((метил(оксетан-3-ил)амино)метил)-4-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперaзин-1ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-4-(трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотинамид

I

N-(6-Фтор-3'-формил-4-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперaзин-1-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-4(трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотинамид (40 мг, 0,063 ммоль), N-метил-3-оксетанамин (11,05 мг, 0,127 ммоль) и ледяную уксусную кислоту 99,8% (15,23 мг, 0,254 ммоль) смешивали в безводном ДХЭ. Получали мутный раствор. Через 5-10 мин добавляли триацетоксиборгидрид натрия (40,3 мг, 0,190 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. Разницы между длительностью в 7,5 ч и в течение ночи при комнатной температуре не наблюдалось. Небольшое количество исходного вещества (около 5%) наблюдали вместе с требуемым продуктом. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором NaHCO₃ (основный). Органическую фазу отделяли, водную фазу экстрагировали ДХМ (2х), затем объединенную органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали для получения неочищенного продукта. Его очищали на колонке Isco с

- 157 038109 обращенной фазой (5.5G), элюируя водой, содержащей от 0 до 60% ацетонитрила. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали с получением требуемого продукта в виде белой пены (31 мг, выход 70%).

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 700,6.

Стадия

3.

Соль

N-(6-фтор-3'-((метил(оксетан-3-ил)амино)метил)-4-((3S,5R)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3карбоксамид трифторуксусной кислоты

Продукт вышеуказанного способа растворяли в ДХМ (2 мл) и добавляли ТФУ (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. ЖХ/МС показала завершение реакции через 8 мин. Реакционную смесь концентрировали до сухого состояния и остаток растирали в порошок с эфиром для получения соединения, указанного в заголовке, в виде белого порошка. (32 мг, выход 82%).

Ή ЯМР (500 МГц, метанол^) δ 7,94 (t, J=3,9 Гц, 2Н), 7,65 (s, 1H), 7,65 (d, J=8,1 Гц, 2Н), 7,55 (t, J=7,6 Гц, 1H), 7,48 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,14 (d, J=11,7 Гц, 1H), 6,87 (s, 1H), 4,74-4,66 (m, 2H), 4,65-4,53 (m, 2H), 4,52-4,46 (m, 1H), 4,31 (s, 2H), 3,52-3,44 (m, 2H), 3,29 (br. s, 2Н), 2,83-2,83 (m, 1H), 2,99-2,80 (m, 4Н), 2,74 (s, 3Н), 1,38 (d, J=6,4 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 602.

119.

Пример

N-[4-Фтор-5-[3-[(4-фторпиперидин-1-ил)метил]фенил]-2-[(3R,5S)-3,4,5 триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3-карбоксамид

Способ, аналогичный способу в примере 118, применяли с 4-фторпиперидином в качестве амина на стадии восстановительного аминирования для получения 26 мг (выход 70%) соединения, указанного в заголовке, в виде соли ТФУ.

Ή ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 7,97-7,91 (m, 2H), 7,69-7,63 (m, 2H), 7,55 (t, J=7,6 Гц, 1H), 7,51-7,46 (m, 1H), 7,13 (d, J=11,7 Гц, 1H), 6,87 (s, 1H), 4,37 (s, 2H), 3,58-3,26 (m, 9H), 3,00-2,81 (m, 5H), 2,38-2,12 (m, 2H), 2,06-1,85 (m, 2H), 1,44-1,32 (m, 6H).

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 618,7.

Пример 120. N-[2-(3,4,6,7,9,9а-Гексагидро-1H-пиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8-ил)-4-фтор-5-(2морфолин-4-илпиримидин-5-ил)фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1H-пиридин-3-карбоксамид

Стадия 1. 8-(4-Бром-5-фтор-2-нитрофенил)октагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин

- 158 038109

Суспензию октагидропиразино[2,1-с][1,4] оксазина (612 мг, 4,30 ммоль) и карбоната калия (ACS) (297 мг, 2,152 ммоль) в толуоле (10 мл) перемешивали в течение 5 мин при комнатной температуре. Затем по каплям из пипетки добавляли раствор 1-бром-2,4-дифтор-5-нитробензола (1024 мг, 4,30 ммоль) в толуоле (1 мл) (2 мл толуола применяли для промывания сосуда) и реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 3 ч 30 мин. Затем реакционную смесь распределяли на воду и ДХМ, и продукт экстрагировали ДХМ (3x20 мл). Органическую фазу сушили над MgSO₄ и, после фильтрования и удаления растворителей, неочищенное вещество сушили и очищали с помощью флэш-хроматографии [0-10% МеОН/ДХМ] для получения требуемого 8-(4-бром-5-фтор-2-нитрофенил)октагидропиразино[2,1с][1,4]оксазина (1,3361 г, 3,67 ммоль, выход 85%) в виде оранжевого порошка.

ЖХ/МС [М+Н]+: 360,2.

Стадия 2. 8-(5-Фтор-4-(2-морфолинопиримидин-5-ил)-2-нитрофенил)октагидропиразино[2,1с][1,4]оксазин

X)

Сосуд объемом 30 мл заполняли смесью 8-(4-бром-5-фтор-2-нитрофенил)октагидропиразино[2,1с][1,4]оксазина (112 мг, 0,311 ммоль), пинаколового эфира 2-(4-морфолино)пиримидин-5-бороновой кислоты (127 мг, 0,435 ммоль), XPhos Pd G2 (4,89 мг, 6,22 мкмоль) и XPhos (2,96 мг, 6,22 мкмоль). Затем шприцем добавляли раствор карбоната натрия (2 молярного) (0,777 мл, 1,555 ммоль) и сосуд продували аргоном. Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 2 ч, затем реакционную смесь распределяли на воду и ДХМ и продукт экстрагировали ДХМ (3x20 мл). Органическую фазу сушили над MgSO₄ и после фильтрования и удаления растворителей неочищенное вещество сушили и очищали с помощью флэш-хроматографии [0-10% МеОН/ДХМ] для получения требуемого 8-(5-фтор-4-(2-морфолинопиримидин-5-ил)-2-нитрофенил)октагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазина (143,6 мг, 0,291 ммоль, выход 94%) в виде коричневого масла.

ЖХ/МС [М+Н]+: 444,9.

Стадия 3. 4-Фтор-2-(гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8(1H)-ил)-5-(2-морфолинопиримидин5-ил)анилин

К раствору 8-(5-фтор-4-(2-морфолинопиримидин-5-ил)-2-нитрофенил)октагидропиразино[2,1с][1,4]оксазина (143,6 мг, 0,323 ммоль) в смеси МеОН (5 мл) и воды (1 мл) добавляли цинковую пыль (106 мг, 1,615 ммоль), а затем 4 капли соляной кислоты (ACS) (11,78 мг, 0,323 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 40 мин, затем неочищенную смесь фильтровали через слой целита с применением метанола для элюирования продукта. Затем фильтрат концентрировали в вакууме и неочищенную смесь сушили и очищали с помощью флэш-хроматографии [0-10% МеОН/ДХМ] для получения требуемого 4-фтор-2-(гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксαзин-8(1H)-ил)-5-(2-морфолинопиримидин-5-ил)анилина (53,2 мг, 0,128 ммоль, выход 39,7%) в виде желтого масла.

ЖХ/МС [М+Н]+: 415,1.

Стадия 4. N-(4-Фтор-2-(гексагидропирaзино[2,1-с][1,4]оксaзин-8(1H)-ил)-5-(2-морфолинопиримидин-5-ил)фенил)4-(трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотинамид

- 159 038109

К раствору 4-(трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотиновой кислоты (51,3 мг, 0,167 ммоль) в N,N-диметилформамиде (ДМФ) (5 мл) добавляли HATU (98 мг, 0,257 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (0,133 мл, 0,770 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин перед добавлением раствора 4-фтор-2-(гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8(1Н)-ил)-5-(2морфолинопиримидин-5-ил)анилина (53,2 мг, 0,128 ммоль) в 1 мл ДМФ (с применением 2x1 мл ДМФ для промывания). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Неочищенное вещество сушили и очищали с помощью флэш-хроматографии [4-100% воды/ацетонитрил] для получения требуемого N-(4-фтор-2-(гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8(1H)-ил)-5-(2морфолинопиримидин-5-ил)фенил)-4-(трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотинамида (12,7 мг, 0,018 ммоль, выход 13,92%), в виде желтовато-коричневого твердого вещества.

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 704,3.

Стадия 5. N-(4-Фтор-2-(гексагидропиразино[2,1-с][1,4] оксазин-8(1 Н)-ил)-5-(2-морфолинопиримидин-5-ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид (соль ТФУ)

К раствору N-(4-фтор-2-(гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8(1H)-ил)-5-(2-морфолинопиримидин-5-ил)фенил)-4-(трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотинамида (12,7 мг, 0,018 ммоль) в ДХМ (3 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (2 мл, 26,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 3 ч, затем ТФУ и растворитель удаляли в вакууме для получения требуемой соли ТФУ N-(4-фтор-2-(гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8(1H)-ил)-5-(2-морфолинопиримидин-5-ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (15,3 мг, 0,014 ммоль, выход 76%) в виде светло-коричневого порошка.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9,62 (s, 1Н), 8,54 (s, 2Н), 8,02 (s, 1H), 7,92 (d, J=8,31 Гц, 1Н), 7,24 (d, J=11,74 Гц, 1Н), 6,85 (s, 1Н), 4,05 (br d, J=10,88 Гц, 1Н), 3,96 (br d, J=11,13 Гц, 1Н), 3,80-3,74 (m, 6Н), 3,713,65 (m, 6Н), 3,59-3,44 (m, 3Н), 3,36 (br d, J=11,49 Гц, 1Н), 3,29 (br d, J=11,98 Гц, 2H), 3,23-3,06 (m, 2Н), 2,85 (br t, J=11,68 Гц, 1H);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 604,31.

Пример 121. N-[4-Фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1ил] фенил] -1 -метилпиразол-4-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке, получали способом, аналогичным способу, описанному выше для получения в примере 78, с применением 1-метил-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты вместо 3-(трифторметил)пиразол-4-карбоновой кислоты на стадии 4.

1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,07 (s, 1H), 8,55 (d, J=1,0 Гц, 2Н), 8,30 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,86 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,11 (d, J=12,2 Гц, 1H), 3,91 (s, 3Н), 3,77-3,75 (m, 4H), 3,70-3,67 (m, 4H), 3,06-2,94 (m, 2H), 2,85-2,75 (m, 2H), 2,36 (dd, J=2,3, 10,6 Гц, 1H), 2,30-2,20 (m, 4H), 0,97 (d, J=6,2 Гц, 3Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 495,3.

- 160 038109

Пример 122. N-[4-Фтор-5-(4-морфолин-4-илфенил)-2-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1-ил]фенил]-1метилпиразол-4-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке, получали способом, аналогичным способу, описанному выше для получения в примере 78, с применением 4-(морфолино)фенилбороновой кислоты вместо пинаколового эфира 2-(4-морфолино)пиримидин-5-бороновой кислоты на стадии 2.

¹H ЯМР (5 00 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,01 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,88 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,43-7,37 (m, 2H), 7,09-7,00 (m, 3Н), 3,91 (s, 3Н), 3,79-3,74 (m, 4H), 3,19-3,15 (m, 4H), 3,03-2,92 (m, 2H), 2,85-2,76 (m, 2H), 2,40-2,35 (m, 1H), 2,31-2,21 (m, 4H), 0,98 (d, J=6,2 Гц, 3Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 493,4.

Пример 123. N-[5-(5-Циано-6-гидроксипиридин-3-ил)-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

Стадия 1. N-(5-(6-(Бензилокси)-5-цианопиридин-3-ил)-4-фтор-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин1-ил)фенил)-4-(трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотинамид

К раствору N-(5-бром-4-фтор-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-4-(трифторметил)-6(2-(триметилсилил)этокси)никотинамида (300 мг, 0,495 ммоль) и 2-(бензилокси)-5-(триметилстаннил)никотинонитрила (222 мг, 0,595 ммоль) в сухом ДМФ (2 мл) при комнатной температуре в атмосфере N₂, добавляли CsF (151 мг, 0,991 ммоль), йодид меди(I) (9,44 мг, 0,050 ммоль) и полимерсвязанный тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (573 мг, 0,495 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 60°С. Основной продукт подвергали снятию защиты. Смесь концентрировали до сухого состояния, распределяли между EtOAc и раствором насыщенной водной лимонной кислоты. Органическую фазу отделяли и водную фазу экстрагировали EtOAc (3х). Объединенную органическую фазу промывали раствором бикарбоната натрия (8 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали для получения неочищенного продукта, который адсорбировали на целите и очищали на Isco (12 г), элюируя ДХМ, содержащим 0-10% МеОН. Незащищенный продукт выделяли в виде бежевого твердого вещества (66 мг, 20%).

ЖХ/МС [М+Н]+: 635,7.

N-(5-(6-(Бензилокси)-5-цианопиридин-3-ил)-4-фтор-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид (20 мг) растворяли в МеОН и

- 161 038109 подвергали гидрогенолизу при 45°С в H-Cube. Реакция завершалась через 1 ч. Раствор концентрировали и очищали на препаративной колонке, элюируя градиентом вода/ацетонитрил. Требуемый продукт выделяли в виде белого твердого вещества (5 мг, 26%).

1Н ЯМР (500 МГц, метанол-d₄) δ м.д. 1,24-1,30 (m, 6Н), 2,68-2,87 (m, 5Н), 3,13-3,19 (m, 2Н), 3,223,32 (m, 2Н), 6,83 (br. s, 1Н), 7,07 (br d, J=11,86 Гц, 1Н), 7,79 (d, J=8,31 Гц, 1Н), 7,87 (br. s, 1Н), 7,91 (s, 1Н), 8,24 (br. s, 1H).

ЖХ/МС [М+Н]+: 545,7.

Пример 124. N-[4-Фтор-5-(3-фтор-4-морфолин-4-илфенил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке (коричневое твердое вещество, 37,4 мг, 61%), получали способом, аналогичным способу в примере 100 с применением N-(5-бром-4-фтор-2-((3S,5R)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (50,5 мг, 0,1 ммоль) и 3-фтор-4-морфолинофенилбороновой кислоты (45 мг, 0,2 ммоль).

1H ЯМР (500 МГц, метанол-d₄) δ 7,97 (s, 1H), 7,92 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,33 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,30 (d, J=14,2 Гц, 1H), 7,12 (t, J=8,7 Гц, 1H), 7,05 (d, J=12,4 Гц, 1H), 6,93 (s, 1H), 3,92-3,83 (m, 4Н), 3,18-3,11 (m, 4Н), 3,08 (br d, J=10,9 Гц, 2Н), 2,69-2,54 (m, 4H), 2,40 (s, 3Н), 1,19 (d, J=6,0 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 606,3.

Пример 125. N-[5-[3-(Циклопропилметокси)фенил]-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке (светло-коричневое твердое вещество, 47,3 мг, 82%), получали согласно способу, аналогичному способу в примере 100 с применением N-(5-бром-4-фтор-2-((3S,5R)3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (50,5 мг, 0,1 ммоль) и 3-(циклопропилметокси)фенилбороновой кислоты (38 мг, 0,2 ммоль).

1Н ЯМР (500 МГц, метанол-d₄) δ 7,97 (s, 1H), 7,92 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,34 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,11 (d, J=7,7 Гц, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,05 (d, J=12,0 Гц, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,93 (d, J=6,6 Гц, 2Н), 3,88 (d, J=6,8 Гц, 2Н), 3,08 (br d, J=11,1 Гц, 2Н), 2,68-2,54 (m, 4H), 2,40 (s, 3Н), 1,33-1,24 (m, 1H), 1,19 (d, J=6,0 Гц, 6Н), 0,67-0,61 (m, 2H), 0,42-0,35 (m, 2H);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 573,4.

Пример 126. 3-(Диметиламино)-N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] бензамид

Соединение, указанное в заголовке (светло-розовое твердое вещество, 30,8 мг, 55%), получали согласно способу, аналогичному способу в примере 34 с применением 3-(диметиламино)бензойной кислоты (33 мг, 0,2 ммоль) и 4-фтор-5-(2-морфолинопиримидин-5-ил)-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил)анилина (40 мг, 0,1 ммоль).

- 162 038109

1H ЯМР (500 МГц, метанол^) δ 8,56 (s, 2H), 8,21 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,38 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,22 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,11 (d, J=11,9 Гц, 1H), 7,01 (dd, J=2,4, 8,3 Гц, 1H), 3,88-3,83 (m, 4H), 3,80-3,76 (m, 4H), 3,05 (s, 7H), 2,64 (t, J=11,1 Гц, 2Н), 2,56-2,48 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 1,15 (d, J=6,2 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [M+H]+: 548,3.

Пример 127. N-[4-Фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил) -2-[(3R, 5S)-3,4,5 -триметилпиперазин1 -ил] фенил] -1,3-оксазол-4-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке (светло-бежевое твердое вещество, 30,7 мг, 61%), получали согласно способу, аналогичному способу в примере 34 с применением оксазол-4-карбоновой кислоты (23 мг, 0,2 ммоль) и 4-фтор-5-(2-морфолинопиримидин-5-ил)-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил)анилина (40 мг, 0,1 ммоль).

1Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 9,78 (s, 1H), 8,61 (d, J=8,3 Гц, 1H), 8,58 (d, J=1,2 Гц, 2Н), 8,35 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,28 (s, 1H),6,98 (d, J=11,4 Гц, 1H), 3,92-3,85 (m, 4Н), 3,84-3,79 (m, 4Н), 2,96 (d, J=9,7 Гц, 2Н), 2,72-2,58 (m, 4H), 2,41 (s, 3Н), 1,17 (d, J=5,5 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 496,4.

Пример 128. N-[4-Фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1ил] фенил] -1 -метил-6-оксо-4-(трифторметил)пиридин-3 -карбоксамид

Стадия 2. N-[4-Фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1ил] фенил] -1 -метил-6-оксо-4-(трифторметил)пиридин-3 -карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке, получали согласно способу, аналогичному способу в примере 78 с применением 1-метил-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты (полученной, как описано в примере 93, стадия 8) в качестве ацилирующего агента.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,40 (s, 1H), 8,45 (s, 2H), 8,23 (s, 1H), 7,67 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,02 (d, J=12,2 Гц, 1H), 6,80 (s, 1H), 3,71-3,66 (m, 4H), 3,63-3,59 (m, 4H), 3,46 (s, 3Н), 3,01-2,91 (m, 2H), 2,78-2,66 (m, 2H), 2,35-2,27 (m, 2H), 2,20-2,09 (m, 4H), 0,90 (d, J=6,2 Гц, 3Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 590,3.

Пример 129. N-[4-Фтор-5-(4-морфолин-4-илфенил)-2-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1-ил]фенил]-1метил-6-оксо-4-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамид

- 163 038109

Соединение, указанное в заголовке, получали способом, аналогичным способу, описанному выше для получения в примере 128, с применением (S)-4-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)-6-фтор-4'-морфолино[1,1'-бифенил]-3-амина, который был получен способом стадии 2 примера 78 с применением 4-(морфолино)фенилбороновой кислоты вместо пинаколового эфира 2-(4-морфолино)пиримидин-5бороновой кислоты.

1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9,34 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,68 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,31 (br. s, 1H), 7,30 (br. s, 1H), 7,00-6,94 (m, 3Н), 6,80 (s, 1H), 3,70-3,67 (m, 4H), 3,45 (s, 3Н), 3,11-3,07 (m, 4H), 2,98-2,90 (m, 2H), 2,79-2,66 (m, 2H), 2,36-2,27 (m, 3Н), 2,18-2,11 (m, 4H), 0,91 (d, J=6,2 Гц, 3Н);

ЖХМС [М+Н]+: 588,4.

Пример 130. N-[4-Фтор-5-(2-пропан-2-илоксипиримидин-5-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке, получали способом, аналогичным способу, описанному выше для получения в примере 100, с применением (2-изопропоксипиримидин-5-ил)бороновой кислоты вместо 4-цианофенилбороновой кислоты.

¹Н ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 8,73 (s, 2H), 7,97 (s, 1H), 7,94 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,11 (d, J=12,0 Гц, 1H), 6,90 (s, 1H), 5,37 (dt, J=12,3, 6,1 Гц, 1H), 3,08 (d, J=11,3 Гц, 2Н), 2,62 (t, J=11,1 Гц, 2Н), 2,54 (d, J=6,1 Гц, 2Н), 2,36 (s, 3Н), 1,41 (d, J=6,2 Гц, 6Н), 1,16 (d, J=6,2 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+1]⁺: 563,39.

Пример 131. N-[5-(6-Цианопиридин-3-ил)-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке, получали способом, аналогичным способу, описанному выше для получения в примере 100, с применением пинаколового эфира 2-цианопиридин-5-бороновой кислоты.

1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 8,91 (s, 1H), 8,19 (d, J=9,2 Гц, 1H), 8,00 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,96 (t, J=4,0 Гц, 2Н), 7,13 (d, J=12,3 Гц, 1H), 6,91 (s, 1H), 3,12 (d, J=11,4 Гц, 2Н), 2,64 (t, J=11,2 Гц, 2Н), 2,55 (dd, J=13,2, 7,0 Гц, 2Н), 2,37 (s, 3Н), 1,16 (d, J=6,2 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+1]+: 529,38.

Пример 132. N-[5-(6-Циано-5-метилпиридин-3-ил)-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке, получали способом, аналогичным способу, описанному выше для получения в примере 100, с применением пинаколового эфира 2-циано-3-метилпиридин-5-бороновой кислоты.

1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 8,72 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,98 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,12 (d, J=12,3 Гц, 1H), 6,91 (s, 1H), 3,12 (d, J=11,4 Гц, 2Н), 2,64 (d, J=10,9 Гц, 2Н), 2,62 (s, 3Н), 2,54 (dd, J=9,0, 5,2 Гц, 2Н), 2,37 (s, 3Н), 1,16 (d, J=6,2 Гц, 6Н);

¹⁹F ЯМР (471 МГц, MeOD) δ -63,75 (s), -119,92 (s);

ЖХ/МС с диоксидом кремния повышенной прочности (HSS) [М+1]⁺: 543,30.

- 164 038109

Пример 133. N-[5 -(2-Цианопиридин-4-ил)-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

I

Соединение, указанное в заголовке, получали способом, аналогичным способу, описанному выше для получения в примере 100, с применением пинаколового эфира 2-цианопиридин-4-бороновой кислоты вместо 4-цианофенилбороновой кислоты.

1Н ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 8,75 (d, J=5,3 Гц, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,03 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,88 (d, J=5,2 Гц, 1H), 7,12 (d, J=12,6 Гц, 1H), 6,91 (s, 1H), 3,14 (d, J=11,7 Гц, 2Н), 2,63 (t, J=11,2 Гц, 2Н), 2,58-2,50 (m, 2H), 2,36 (s, 3Н), 1,16 (d, J=6,2 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+1]+: 529,38.

Пример 134. N-[4-Фтор-5-[2-метокси-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]-2-[(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке, получали способом, аналогичным способу, описанному выше для получения в примере 100, с применением 2-метокси-6-трифторметилпиридин-4-бороновой кислоты.

1Н ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,97 (s, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,10 (d, J=12,5 Гц, 1H), 6,91 (s, 1H), 4,01 (s, 3Н), 3,12 (d, J=11,5 Гц, 2Н), 2,63 (t, J=11,2 Гц, 2Н), 2,58-2,52 (m, 2Н), 2,37 (s, 3Н), 1,16 (d, J=6,1 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+1]⁺: 602,06.

Пример 135. N-[4-Фтор-5-(2-метокси-6-метилпиридин-4-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке, получали способом, аналогичным способу, описанному выше для получения в примере 100, с применением пинаколового эфира 6-метокси-2-пиколин-4-бороновой кислоты.

1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,95 (s, 2H), 7,07 (d, J=12,2 Гц, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 3,93 (s, 3Н), 3,12 (d, J=8,1 Гц, 2Н), 2,65 (d, J=7,1 Гц, 4Н), 2,48 (s, 3Н), 1,19 (d, J=5,5 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+1]⁺: 548,04.

Пример 136. N-[4-Фтор-5-[6-метокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-2-[(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид o'

Соединение, указанное в заголовке, получали способом, аналогичным способом, описанным для получения в примере 31, с применением 2-метокси-3-(трифторметил)пиридин-5-бороновой кислоты.

1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 8,54 (с, 1H), 8,14 (с, 1H), 7,97 (с, 1H), 7,92 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,10 (д, J=12,1 Гц, 1H), 6,91 (с, 1H), 4,08 (с, 3Н), 3,08 (д, J=11,3 Гц, 2Н), 2,62 (т, J=11,1 Гц, 2Н), 2,55 (дд, J=6,1 Гц, 2Н), 2,37 (с, 3Н), 1,16 (д, J=6,2 Гц, 6Н);

- 165 038109

ЖХ/МС [М+1]+: 602,3.

4-Циано-N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5Пример

137.

триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-метоксипиридин-3 -карбоксамид

Стадия 1. 5-Бром-4-йод-2-метоксипиридин

Раствор DIPA (14,8 мл, 117,6 ммоль и 1,1 экв.) в сухом ТГФ (150 мл) охлаждали до -78°С и по каплям добавляли н-бутиллитий (42 мл, 106,95 ммоль, 1 экв., 2,5 М). Затем реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, по каплям добавляли 5-бром-2-метоксипиридин (20,0 г, 106,95 ммоль, 1,0 экв.) в сухом ТГФ (115 мл), затем реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили йодом (27,6 г, 106,95 ммоль и 1 экв.) в ТГФ (80 мл), добавленным по каплям, и реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч. Анализ ТСХ показал неполярное пятно. Реакцию гасили раствором тиосульфата натрия (500 мл), экстрагировали EtOAc (1000 мл) и отделенные органические слои объединяли и сушили над Na₂SO₄. Концентрирование при пониженном давлении обеспечивало получение неочищенного соединения, которое перекристаллизовывали из этанола (120 мл) для получения 5-бром-4-йод-2-метоксипиридина (12 г, 35,9%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.

ЖХ/МС: [М+Н]⁺: 315,83.

Стадия 2. 5-Бром-2-метоксиизоникотинонитрил

К суспензии 5-бром-4-йод-2-метоксипиридина (10 г, 31,85 ммоль, 1 экв.) в ДМФ (100 мл) добавляли CuCN (5,7 г, 63,7 ммоль, 2,0 экв.). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 16 ч. Анализ ТСХ показал образование полярного пятна. Реакционную смесь разбавляли водой (200 мл) и отфильтровывали и промывали EtOAc (500 мл) и холодной водой (300 л). Органический слой отделяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении при 30°С. Затем очищали с помощью колоночной хроматографии с применением диоксида кремния (100-200 меш), элюируя 5% EtOAc в петролейном эфире, для получения 5-бром-2-метоксиизоникотинонитрила (4 г, выход 59,7%) в виде твердо го соединения.

ЖХ/МС: [М+Н]⁺: 213.

Стадия 3. Метил 4-циано-6-метоксиникотинат

К перемешанному раствору 5-бром-2-метоксиизоникотинонитрила (4 г, 18,86 ммоль, 1 экв.) в МеОН (33 мл) добавляли ТЭА (33 мл, 226,32 ммоль, 12 экв.) и Pd₂(dppf)Cl₂·ДХМ (1,5 г, 1,89 ммоль, 0,1 экв.) при комнатной температуре и реакционную смесь дегазировали аргоном в течение 5 мин. Затем реакционную смесь нагревали до 90°С в течение 16 ч в атмосфере газа CO (250 фунт/кв. дюйм) в герметичной бомбе высокого давления. Анализ ТСХ показал образование полярного пятна. Реакционную смесь фильтровали через слой целита, затем фильтрат концентрировали до получения неочищенного соединения. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографией (силикагель, 100-2000 меш) с применением 20% EtOAc в петролейном эфире в качестве элюента для получения метил 4-циано-6-метоксиникотината (2 г, выход 55,5%) в виде твердого вещества.

ЖХ/МС: [М+Н] 193,0.

Стадия 4. 4-Циано-6-метоксиникотиновая кислота

CN НООС^/Г Ц N ОСН₃

К суспензии метил 4-циано-6-метоксиникотината (2 г, 10,36 ммоль, 1 экв.) в ТГФ:МеОН:Н₂О (9 мл:3 мл:6 мл) (33 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (248 мг, 249,2 ммоль, 4,0 экв.). Реакци

- 166 038109 онную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Анализ ТСХ показал полярное пятно. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения. Его подкисляли 2н. HCl (20 мл), сформированный осадок отфильтровывали и промывали диэтиловым эфиром (50 мл), отфильтровывали и сушили в вакууме для получения 4-циано-6метоксиникотиновой кислоты (0,9 мг, выход 48,6%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.

ЖХ/МС: [М+Н]+: 177,17.

Стадия 5. 4-Циано-N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил]фенил]-6-метоксипиридин-3-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке, получали способом, аналогичным способу получения в примере 34 с применением 4-циано-6-метоксиникотиновой кислоты вместо 1-метил-6-оксо-4-(трифторметил)1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты.

¹H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 8,76 (d, J=10,2 Гц, 1H), 8,56 (s, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,46 (dd, J=12,0, 8,2 Гц, 1H), 7,14 (t, J=12,6 Гц, 1H), 4,10 (d, J=1,4 Гц, 3Н), 3,82 (dd, J=6,4, 2,9 Гц, 4Н), 3,77-3,73 (m, 4H), 2,89 (d, J=12,1 Гц, 1H), 2,67 (t, J=11,0 Гц, 1H), 2,64 (dt, J=30,5, 11,2 Гц, 2Н), 2,57-2,51 (m, 1H), 2,57-2,44 (m, 2H), 2,20 (s, 3Н), 1,04 (dd, J=22,7, 6,3 Гц, 6Н);

основной ротамер; ЖХ/МС [М+1]⁺: 561,43.

Пример 138. 3-Хлор-N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил] фенил] бензамид

Соединение, указанное в заголовке (бежевое твердое вещество, 32,4 мг, 55%), получали согласно способу, аналогичному способу в примере 34 с применением 3,5-дихлорбензойной кислоты (38 мг, 0,2 ммоль) и 4-фтор-5-(2-морфолинопиримидин-5-ил)-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)анилина (40 мг, 0,1 ммоль).

1Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 9,20 (s, 1H), 8,52 (d, J=8,2 Гц, 1H), 8,50 (d, J=1,2 Гц, 2Н), 7,71 (s, 2H), 7,50 (s, 1H), 6,95 (d, J=11,2 Гц, 1H), 3,84-3,78 (m, 4H), 3,75-3,69 (m, 4H), 2,82 (d, J=11,0 Гц, 2Н), 2,63 (t, J=10,9 Гц, 2Н), 2,42-2,34 (m, 2H), 2,31 (s, 3Н), 1,11 (d, J=6,2 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 573,2.

Пример 139. 2,6-Дихлор-N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил]фенил]бензамид

Соединение, указанное в заголовке (бежевое твердое вещество, 32,4 мг, 55%), получали согласно способу, аналогичному способу в примере 34, с применением 3,5-дихлорбензойной кислоты (38 мг, 0,2 ммоль) и 4-фтор-5-(2-морфолинопиримидин-5-ил)-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)анилина (40 мг, 0,1 ммоль).

1Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 9,20 (s, 1H), 8,52 (d, J=8,2 Гц, 1H), 8,50 (d, J=1,2 Гц, 2Н), 7,71 (s,

- 167 038109

2H), 7,50 (s, 1H), 6,95 (d, J=11,2 Гц, 1H), 3,84-3,78 (m, 4H), 3,75-3,69 (m, 4H), 2,82 (d, J=11,0 Гц, 2H), 2,63 (t, J=10,9 Гц, 2H), 2,42-2,34 (m, 2H), 2,31 (s, 3Н), 1,11 (d, J=6,2 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 573,2.

Пример 140. 3-Хлор-2-фтор-N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] бензамид

Соединение, указанное в заголовке (светло-желтое твердое вещество, 46,9 мг, 82%), получали способом, аналогичным способу в примере 34 с применением 3-хлор-2-фторбензойной кислоты (35 мг, 0,2 ммоль) и 4-фтор-5-(2-морфолинопиримидин-5-ил)-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)анилина (40 мг, 0,1 ммоль).

Ή ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 9,78 (d, J=12,5 Гц, 1H), 8,71 (d, J=8,3 Гц, 1H), 8,58 (s, 2Н), 8,08 (t, J=7,3 Гц, 1H), 7,61 (t, J=7,5 Гц, 1H), 7,29 (t, J=7,6 Гц, 1H), 7,04 (d, J=11,4 Гц, 1H), 3,91-3,84 (m, 4Н), 3,833,78 (m, 4Н), 2,89 (t, J=7,0 Гц, 2Н), 2,67 (t, J=10,9 Гц, 2Н), 2,56-2,47 (m, 2Н), 2,38 (s, 3Н), 1,16 (d, J=6,2 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 557,3.

Пример 141. N-[4-Фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин1-ил]фенил]-2-(трифторметил)бензамид

Соединение, указанное в заголовке (бежевое твердое вещество, 51,7 мг, 89%), получали способом, аналогичным способу в примере 34 с применением 4-фтор-5-(2-морфолинопиримидин-5-ил)-2-((3S,5R)3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)анилина (40 мг, 0,1 ммоль) и 2-(трифторметил)бензоилхлорида (22 мкл, 0,15 ммоль).

¹Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 8,62-8,53 (m, 4H), 7,80 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,69 (t, J=7,6 Гц, 1H), 7,64 (t, J=6,8 Гц, 2Н), 7,00 (d, J=11,2 Гц, 1H), 3,92-3,84 (m, 4H), 3,84-3,76 (m, 4H), 2,85 (d, J=11,0 Гц, 2Н), 2,62 (t, J=10,9 Гц, 2Н), 2,31-2,17 (m, 5H), 1,11 (d, J=6,2 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 573,4.

Пример 142. N-[5-[6-(Диметиламино)пиридин-3-ил]-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил) -1 Н-пиридин-3 -карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке, получали способом, аналогичным способу, описанному выше для получения в примере 31, с применением пинаколового эфира 6-(диметиламино)пиридин-3бороновой кислоты.

¹H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 8,25 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,89 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,74 (dd, J=9,0, 0,8 Гц, 1H), 7,04 (d, J=12,2 Гц, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,75 (d, J=8,9 Гц, 1H), 3,12 (s, 6Н), 3,04 (d, J=11,2 Гц, 2Н), 2,61 (t, J=11,1 Гц, 2Н), 2,57-2,50 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 1,16 (d, J=6,1 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+1]+: 547,28.

Пример 143. трет-Бутил 4-[2-фтор-5-[[6-оксо-4-(трифторметил)-1H-пиридин-3-карбонил]амино]-4[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоксилат

- 168 038109

Стадия 1. трет-Бутил 4-(2-фтор-5-(4-(трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотинамидо)-4((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат

Способ, аналогичный способу в примере 39 с применением N-(5-бром-4-фтор-2-((3S,5R)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил)фенил)-4-(трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотинамида (250 мг, 0,413 ммоль), трет-бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1карбоксилата (191 мг, 0,619 ммоль), применяли для получения соединения, указанного в заголовке.

ЖХ/МС [М+Н] = 708,7.

Стадия 2. трет-Бутил 4-(2-фтор-5-(4-(трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотинамидо)-4((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат

ТФУ (0,6 мл) добавляли к раствору трет-бутил 4-(2-фтор-5-(4-(трифторметил)-6-(2 (триметилсилил)этокси)никотинамидо)-4-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-3,6дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата в ДХМ (20 мл) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. ЖХ/МС через 10 мин показала завершение реакции. Реакционную смесь концентрировали до сухого состояния (температура бани менее 25°С), остаток растворяли в МеОН и пропускали через картридж с катионообменной смолой (Porapak Rxn CX 60 cc) для получения соединения, указанного в заголовке, в виде порошка грязно-белого цвета (706 мг, 91%).

1H ЯМР (500 МГц, метанол-d₄) δ 8,01-7,93 (m, 1H), 7,84-7,73 (m, 1H), 7,01-6,93 (m, 1H), 6,92-6,86 (m, 1H), 6,10-5,93 (m, 1H), 4,17-4,02 (m, 2H), 3,71-3,58 (m, 2H), 3,06-2,99 (m, 2H), 2,65-2,49 (m, 6H), 2,43-2,36 (m, 3Н), 1,62-1,43 (m, 9H), 1,17 (br d, J=5,7 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 608,6.

Пример 144. N-[4-Фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]-5-[4-(трифторметил)фенил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1H-пиридин-3-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке (желтовато-коричневое твердое вещество, 43,8 мг, 75%), получали способом, аналогичным способу в примере 31 с применением N-(5-бром-4-фтор-2-((3S,5R)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (50,5 мг, 0,1 ммоль) и 4-(трифторметил)фенилбороновой кислоты (38 мг, 0,2 ммоль).

1Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 8,66 (s, 1H), 8,50 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,70 (s, 4H), 7,04 (d, J=11,6 Гц, 1H), 7,01 (s, 1H), 2,85 (br d, J=11,0 Гц, 2Н), 2,68 (br t, J=10,9 Гц, 2Н), 2,41-2,27 (m, 5H), 1,15 (d, J=6,2 Гц, 6Н);

- 169 038109

ЖХ/МС [М+Н]+: 571,1.

Пример 145. N-[4-Фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]-5-[4-(трифторметокси)фенил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке (твердое вещество светлого цвета, 37,6 мг, 64%), получали способом, аналогичным способу в примере 31 с применением N-(5-бром-4-фтор-2-((3S,5R)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3 -карбоксамида (50,5 мг, 0,1 ммоль) и 4-(трифторметокси)фенилбороновой кислоты (41 мг, 0,2 ммоль).

1H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 8,67 (s, 1H), 8,47 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,60 (d, J=7,8 Гц, 2Н), 7,29 (br d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,05-6,99 (m, 2H), 2,84 (br d, J=10,9 Гц, 2H), 2,67 (br t, J=10,9 Гц, 2H), 2,402,29 (m, 5H), 1,15 (d, J=6,1 Гц, 6H);

ЖХ/МС [M+H]⁺: 587,2.

Пример 146. N-[4-Фтор-5-фенил-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1H-пиридин-3-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке (серое твердое вещество, 29,4 мг, 56%), получали способом, аналогичным способу в примере 31 с применением N-(5-бром-4-фтор-2-((3S,5R)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (50,5 мг, 0,1 ммоль) и фенилбороновой кислоты (24 мг, 0,2 ммоль).

1H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 8,67 (s, 1H), 8,48 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,58 (d, J=8,1 Гц, 2Н), 7,44 (t, J=7,6 Гц, 2Н), 7,39-7,34 (m, 1H), 7,04-6,98 (m, 2H), 2,85 (br d, J=10,9 Гц, 2Н), 2,67 (br t, J=10,9 Гц, 2H), 2,42-2,29 (m, 5Н), 1,15 (d, J=6,2 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 503,2.

Пример 147. N-[5-(4-Хлорфенил)-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке (серое твердое вещество, 31,5 мг, 57%), получали способом, аналогичным способу в примере 31 с применением N-(5-бром-4-фтор-2-((3S,5R)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (50,5 мг, 0,1 ммоль) и 4-хлорфенилбороновой кислоты (31 мг, 0,2 ммоль).

¹Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 8,66 (s, 1H), 8,46 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,51 (d, J=7,7 Гц, 2Н), 7,44-7,39 (m, 2H), 7,04-6,98 (m, 2H), 2,84 (br d, J=11,0 Гц, 2Н), 2,67 (br t, J=10,8 Гц, 2Н), 2,40-2,30 (m, 5Н), 1,15 (d, J=6,2 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 537,3.

Пример 148. Ν-[4-Φτορ-5 -[1- [(4-метоксифенил)метил]-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил] -2-[(3R,5S)3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

- 170 038109

N-(4-Фтор-5-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-6оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид (15 мг, 0,030 ммоль), 4-метоксибензальдегид (8,05 мг, 0,059 ммоль) и ледяную уксусную кислоту 99,8% (7,10 мг, 0,118 ммоль) смешивали в безводном ДХЭ. Получали мутный раствор. Через 5-10 мин добавляли триацетоксиборгидрид натрия (18,79 мг, 0,089 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. ЖХ/МС показала полное исчезновение исходного вещества и образование требуемого продукта. Реакцию гасили насыщенным водным раствором NaHCO₃ (основный). Органическую фазу отделяли, водную фазу экстрагировали ДХМ (2х), затем объединенную органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали для получения неочищенного продукта. Затем его очищали на колонке Isco (4G), элюируя ДХМ, содержащим 0-8% ДХМ. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали для получения соединения, указанного в заголовке, в виде белой пены (11 мг, 56%).

1H ЯМР (500 МГц, метанол-d₄) δ 7,97-7,89 (m, 1H), 7,81-7,70 (m, 1H), 7,35-7,27 (m, 2H), 6,98-6,83 (m, 4H), 6,03-5,95 (m, 1H), 3,83-3,76 (m, 3Н), 3,69-3,62 (m, 2H), 3,25-3,17 (m, 2H), 3,05-2,95 (m, 2H), 2,84-2,73 (m, 2H), 2,61-2,48 (m, 6H), 2,35 (s, 3Н), 1,17-1,12 (m, 6H);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 628,4.

Пример 149. N-[4-Фтор-5-(6-метилпиридазин-4-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил]фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 -карбоксамид

N-(5-Бром-4-фтор-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-4-(трифторметил)-6-(2(триметилсилил)этокси)никотинамид (50 мг, 0,083 ммоль) и пинаколовый эфир 3-метилпиридазин-5бороновой кислоты, (25,4 мг, 0,116 ммоль) применяли в соответствии со способом, аналогичным способу в примере 39 с получением промежуточного соединения силилового эфира, с последующим снятием защиты с применением ТФУ и выделением, для получения соединения, указанного в заголовке, с выходом 61%.

1H ЯМР (500 МГц, метанол^) δ 9,32-9,20 (m, 1H), 8,12-8,03 (m, 1H), 8,01-7,95 (m, 1H), 7,86-7,80 (m, 1H), 7,23-7,10 (m, 1H),6,98-6,88 (m, 1H), 3,21-3,12 (m, 2H), 2,78-2,74 (m, 3Н), 2,72-2,61 (m, 4Н), 2,49-2,38 (m, 3Н), 1,20 (br d, J=4,6 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 519,5.

Пример 150. N-[4-Фтор-5-[1-(2-метилпропил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил]-2-[(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

Способ, аналогичный способу в примере 148 с применением №(4-фтор-5-(1,2,3,6тетрагидропиридин-4-ил)-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6дигидропиридин-3-карбоксамида и изобутиральдегида, применяли для получения требуемого продукта.

1H ЯМР (500 МГц, метанол-d₄) δ 7,87-7,76 (m, 1H), 7,74-7,62 (m, 1H), 6,87-6,81 (m, 1H), 6,81-6,77 (m, 1H), 5,96-5,84 (m, 1H), 3,29-3,22 (m, 2H), 2,95-2,86 (m, 2H), 2,80-2,71 (m, 2H), 2,56-2,50 (m, 2H), 2,50-2,45 (m, 2H), 2,45-2,37 (m, 2H), 2,37-2,30 (m, 2H), 2,29-2,23 (m, 3Н), 1,94-1,83 (m, 1H), 1,08-1,01 (m, 6H), 0,910,86 (m, 6H);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 564,4.

- 171 038109

Пример 151. N-[5-[1-(Циклопропилметил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил]-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-Ш-пиридин-3-карбоксамид

Способ, аналогичный способу в примере 148 с применением циклопропилбутиральдегида, применяли для получения соединения, указанного в заголовке, с выходом 77%.

¹Н ЯМР (500 МГц, метанол^) δ 7,96-7,90 (m, 1H), 7,88-7,82 (m, 1H), 7,04-6,97 (m, 1H), 6,96-6,91 (m, 1H), 6,11-6,03 (m, 1H), 3,86-3,74 (m, 2H), 3,40-3,35 (m, 2H), 3,11-3,02 (m, 2H), 2,98-2,90 (m, 2H), 2,86-2,77 (m, 2H), 2,69-2,57 (m, 4H), 2,48-2,38 (m, 3Н), 1,22-1,17 (m, 6H), 1,16-1,09 (m, 1H), 0,78-0,73 (m, 2H), 0,440,37 (m, 2H);

ЖХ/МС [М+Н]+: 562,5.

Пример 152. Ν-[4-Φτορ-2- [(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил]-5-[ 1 -(3,3,3-трифторпропил)-3,6дигидро-2Н-пиридин-4-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

Способ, аналогичный способу в примере 148 с применением 4,4,4-трифторбутанала применяли для получения соединения, указанного в заголовке, с выходом 83%.

¹H ЯМР (500 МГц, метанол^) δ 7,97-7,91 (m, 1H), 7,83-7,73 (m, 1H), 6,98-6,93 (m, 1H), 6,93-6,91 (m, 1H), 6,06-5,98 (m, 1H), 3,27-3,22 (m, 2H), 3,07-3,01 (m, 2H), 2,83-2,75 (m, 4H), 2,63-2,49 (m, 8H), 2,40-2,37 (m, 3Н), 1,19-1,15 (m, 6H);

ЖХ/МС [М+Н]+: 604,5.

Пример 153. N- [4-Фтор-5-[ 1 - [(4-фторфенил)метил]-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил] -2- [(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1H-пиридин-3-карбоксамид

Способ, аналогичный способу в примере 148 с применением 4-фторбензальдегида, давал соединение, указанное в заголовке, с выходом 73%.

1H ЯМР (500 МГц, метанол^) δ 7,97-7,90 (m, 1H), 7,83-7,73 (m, 1H), 7,49-7,37 (m, 2H), 7,15-7,05 (m, 2H), 6,99-6,88 (m, 2H), 6,05-5,96 (m, 1H), 3,73-3,67 (m, 2H), 3,25-3,19 (m, 2H), 3,08-2,99 (m, 2H), 2,81-2,75 (m, 2H), 2,63-2,53 (m, 6H), 2,42-2,37 (m, 3Н), 1,21-1,16 (m, 6H);

ЖХ/МС [М+Н]+: 616,6.

Пример 154. Ν-[4-Φτορ-5-[ 1 -(пиридин-3-илметил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил] -2- [(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1H-пиридин-3-карбоксамид

- 172 038109

Способ, аналогичный способу в примере 148 с применением никотинальдегида, применяли с получением соединения, указанного в заголовке, с выходом 38%.

1H ЯМР (500 МГц, метанол-d₄) δ 8,49-8,45 (m, 1H), 8,40-8,33 (m, 1H), 7,84-7,77 (m, 2H), 7,70-7,60 (m, 1H), 7,37-7,33 (m, 1H), 6,86-6,78 (m, 2H), 5,94-5,86 (m, 1H), 3,67-3,60 (m, 2H), 3,13-3,08 (m, 2H), 2,96-2,87 (m, 2H), 2,69-2,63 (m, 2H), 2,54-2,45 (m, 6Н), 2,32-2,28 (m, 3Н), 1,08-1,05 (m, 6H);

ЖХ/МС [М+Н]+: 599,5.

Пример 155. N-[4-Фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]-5-[1-(тиофен-3-илметил)-3,6дигидро-2Н-пиридин-4-ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 -карбоксамид

Способ, аналогичный способу в примере 148 с применением тиофен-3-карбальдегида, применяли с получением соединения, указанного в заголовке, с выходом 73%.

1Н ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 7,99-7,90 (m, 1H), 7,83-7,73 (m, 1H), 7,42 (dd, J=3,1, 4,6 Гц, 1H), 7,39-7,32 (m, 1H), 7,23-7,15 (m, 1H), 6,99-6,86 (m, 2H), 6,08-5,95 (m, 1H), 3,82-3,71 (m, 2Н), 3,28-3,20 (m, 2Н), 3,02 (br d, J=10,9 Гц, 2Н), 2,85-2,74 (m, 2H), 2,63-2,50 (m, 6H), 2,41-2,35 (m, 3Н), 1,20-1,14 (m, 6H);

ЖХ/МС [М+Н]+: 604,5.

Пример 156. N-[5-[5-(Циклопропилметокси)пиридин-3-ил]-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3-карбоксамид

Способ, аналогичный способу в примере 39 с применением N-(5-бром-4-фтор-2-((3S,5R)-3,4,5 триметилпиперазин-1-ил)фенил)-4-(трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотинамида

3-(циклопропилметокси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина, применяли с получением силилокси промежуточного соединения, с последующим снятием защиты с применением ТФУ для получения соединения, указанного в заголовке, с выходом 71% для последней стадии.

1Н ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 8,22-8,17 (m, 1H), 8,16-8,08 (m, 1H), 7,93-7,88 (m, 1H), 7,87-7,80 (m, 1H), 7,50-7,44 (m, 1H), 7,10-7,00 (m, 1H), 6,86-6,79 (m, 1H), 3,90-3,83 (m, 2H), 3,16-3,08 (m, 2H), 3,01-2,81 (m, 2H), 2,73-2,65 (m, 2H), 2,63-2,43 (m, 3Н), 1,23-1,18 (m, 7H), 0,59-0,52 (m, 2H), 0,33-0,27 (m, 2H);

ЖХ/МС [М+Н]+: 574,6.

Пример 157. N-[4-Фтор-5-(6-гидроксипиридин-3-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке, получали способом, аналогичным способу, описанному выше для получения в примере 31, с применением 2-(циклопропилметокси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)пиридина. Это соединение выделяли на стадии очистки в качестве побочного продукта.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 9,50 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,69 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,60 (d, J=9,6 Гц, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,00 (d, J=12,6 Гц, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,44 (d, J=9,5 Гц, 1H), 3,00 (d,J=10,9 Гц, 2Н), 2,44 (t, J=11,0 Гц, 2Н), 2,36-2,31 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,00 (d, J=6,1 Гц, 6Н);

¹⁹F ЯМР (471 МГц, ДМСО) δ -61,34 (s), -119,33 (s);

ЖХ/МС HSS [М+1]+: 520,35. Основной ротамер.

- 173 038109

Пример 158. N-[4-Фтор-5-(2-пиперазин-1-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке, получали способом, аналогичным способу, описанному выше для получения в примере 31, с применением пинаколового эфира 2-(4-boc-пиперазино)пиримидин-5бороновой кислоты (boc - N-трет-бутоксикарбонил) и снятия защиты с промежуточного bosзащищенного пиперидина с помощью ТФУ.

¹Н ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 8,56 (d, J=0,9 Гц, 2Н), 7,97 (s, 1H), 7,90 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,08 (d, J=12,1 Гц, 1H), 6,89 (s, 1H), 3,97-3,92 (m, 4H), 3,07-3,02 (m, J=10,8, 5,6 Гц, 6Н), 2,61 (t, J=11,1 Гц, 2Н), 2,57-2,48 (m, 2Н), 2,36 (s, 3Н), 1,16 (d, J=6,1 Гц, 6Н);

ЖХ/МС HSS [М+1]⁺: 589,34.

Пример 159. 3-Хлор-5-фтор-N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] бензамид

Соединение, указанное в заголовке (бежевое твердое вещество, 42,5 мг, 74%), получали способом, аналогичным способу в примере 34 с применением 3-хлор-5-фторбензойной кислоты (35 мг, 0,2 ммоль) и 4-фтор-5-(2-морфолинопиримидин-5-ил)-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)анилина (40 мг, 0,1 ммоль).

1Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 9,26 (s, 1H), 8,60 (d, J=8,1 Гц, 1H), 8,57 (d, J=1,1 Гц, 2Н), 7,68 (s, 1H), 7,54 (td, J=1,8, 8,7 Гц, 1H), 7,32 (td, J=2,1, 8,0 Гц, 1H), 7,03 (d, J=11,2 Гц, 1H), 3,92-3,85 (m, 4H), 3,833,78 (m, 4H), 2,90 (br d, J=11,0 Гц, 2Н), 2,71 (br t, J=10,9 Гц, 2Н), 2,49-2,41 (m, 2Н), 2,38 (s, 3Н), 1,18 (d, J=6,2 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 557,4.

Пример 160. 3,5-Дифтор-N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] бензамид

Соединение, указанное в заголовке (бежевое твердое вещество, 41,5 мг, 74%), получали способом, аналогичным способу в примере 34 с применением 3,5-дифторбензойной кислоты (32 мг, 0,2 ммоль) и 4-фтор-5-(2-морфолинопиримидин-5-ил)-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)анилина (40 мг, 0,1 ммоль).

1H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 9,23 (s, 1H), 8,61 (d, J=8,1 Гц, 1H), 8,57 (d, J=1,0 Гц, 2H), 7,467,40 (m, 2H), 7,08-7,00 (m, 2H), 3,92-3,85 (m, 4H), 3,83-3,78 (m, 4H), 2,89 (br d, J=11,0 Гц, 2Н), 2,70 (t, J=10,9 Гц, 2Н), 2,46-2,40 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 1,17 (d, J=6,2 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 541,4.

Пример 161. N-[4-Фтор-5-[2-[(2R,6S)-2,6-диметилморфолин-4-ил]пиримидин-5-ил]-2-[(3S,5R)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-Ш-пиридин-3-карбоксамид

- 174 038109

Стадия 1. Получение (2-((2S,6R)-2,6-диметилморфолино)пиримидин-5-ил)бороновой кислоты

К смеси 2-хлорпиримидин-5-бороновой кислоты (1,584 г, 10 ммоль) и цис-2,6-диметилморфолина (1,29 мл, 10,5 ммоль) в EtOH (5 мл) добавляли триэтиламин (1,54 мл, 11 ммоль). Полученную суспензию перемешивали при 60°С в течение 1 ч. Растворители удаляли и остаточное масло отверждали до кристаллического бледно-желтого твердого вещества. Его растирали в порошок с Н₂О (20 мл), фильтровали с отсасыванием, промывали Н₂О (20 мл), сушили на воздухе и сушили в вакууме для получения соединения, указанного в заголовке, в виде бледно-желтого твердого вещества (827 мг, 35%).

ЖХ/МС [М+Н]+: 238,14.

Стадия 2. Получение N-(5-(2-((2S,6R)-2,6-диметилморфолино)пиримидин-5-ил)-4-фтор-2-((3S,5R)3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке (коричневое твердое вещество, 39,1 мг, 60%), получали способом, аналогичным способу в примере 31 с применением N-(5-бром-4-фтор-2-((3S,5R)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (50,5 мг, 0,1 ммоль) и (2-((2S,6R)-2,6-диметилморфолино)пиримидин-5-ил)бороновой кислоты (47 мг, 0,2 ммоль).

1Н ЯМР (500 МГц, метанол-d₄) δ 8,54 (s, 2H), 7,98 (s, 1H), 7,90 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,09 (d, J=12,0 Гц, 1H), 6,93 (s, 1H), 4,64 (dd, J=1,3, 13,1 Гц, 2Н), 3,67 (ddd, J=2,3, 6,3, 10,5 Гц, 2Н), 3,07 (br d, J=11,0 Гц, 2Н), 2,66-2,55 (m, 6Н), 2,40 (s, 3Н), 1,25 (d, J=6,1 Гц, 6Н), 1,18 (d, J=6,2 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 618,4.

Пример 162. N-[4-Фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]-5-[1-(1,3-тиазол-2-илметил)-3,6дигидро-2Н-пиридин-4-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

Способ, аналогичный способу в примере 148 с применением тиазол-2-карбальдегида и №(4-фтор-5(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-6-оксо-4(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида для получения соединения, указанного в заголовке, с выходом 81%.

1H ЯМР (500 МГц, метанол^) δ 7,97-7,91 (m, 1H), 7,83-7,73 (m, 2H), 7,62-7,57 (m, 1H), 6,99-6,90 (m, 2H), 6,06-5,97 (m, 1H), 4,07-4,02 (m, 2H), 3,37-3,34 (m, 2H), 3,07-2,99 (m, 2H), 2,88-2,81 (m, 2H), 2,63-2,53 (m, 6H), 2,39 (s, 3Н), 1,19-1,14 (m, 6H);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 605,4.

Пример 163. N-[4-Фтор-5-[1-[(2-метил-1,3-оксазол-5-ил)метил]-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил]-2[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

- 175 038109

Способ, аналогичный способу в примере 148 с применением 2-метилоксазол-5-карбальдегида и N(4-фтор-5-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-6-оксо-4(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида для получения соединения, указанного в заголовке, с выходом 35%.

1Н ЯМР (500 МГц, метанол^) δ 7,96-7,91 (m, 1H), 7,82-7,74 (m, 1H), 6,99-6,97 (m, 1H), 6,96-6,93 (m, 1H), 6,93-6,91 (m, 1H), 6,05-5,99 (m, 1H), 3,80-3,75 (m, 2H), 3,28-3,21 (m, 2Н), 3,06-2,99 (m, 2Н), 2,81 (t, J=5,7 Гц, 2Н), 2,62-2,53 (m, 6H), 2,49-2,45 (m, 3Н), 2,41-2,38 (m, 3Н), 1,19-1,16 (m, 6H);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 603,5.

Пример 164. N- [4-Фтор-5-[ 1-[(1 -метилпиразол-4-ил)метил] -3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил]-2[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

Способ, аналогичный способу в примере 148 с применением 1-метил-1Н-пиразол-4-карбальдегида и N-(4-фтор-5-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-6-оксо4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида, применяли для получения соединения, указанного в заголовке, с выходом 68%.

1H ЯМР (500 МГц, метанол^) δ 7,94 (s, 1H), 7,77 (br d, J=8,1 Гц, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 6,966,92 (m, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,02 (br. s, 1H), 3,90 (s, 3Н), 3,64 (s, 2H), 3,26-3,20 (m, 2H), 3,05-2,98 (m, 2H), 2,83-2,76 (m, 2H), 2,62-2,50 (m, 6H), 2,37 (s, 3Н), 1,16 (d, J=6,0 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 602,5.

Пример 165. N- [4-Фтор-5- [ 1 - [(4-морфолин-4-илфенил)метил] -3,6-дигидро-2Н-пиридин-4 -ил] -2 [(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

Способ, аналогичный способу в примере 148 с применением 4-морфолинобензальдегида и N-(4фтор-5-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-6-оксо-4(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида, применяли для получения соединения, указанного в заголовке, с выходом 45%.

1Н ЯМР (500 МГц, метанол-d₄) δ 7,98-7,91 (m, 1H), 7,83-7,74 (m, 1H), 7,35-7,26 (m, 2H), 7,01-6,97 (m, 2H), 6,96-6,92 (m, 1H), 6,91-6,89 (m, 1H), 6,11-5,92 (m, 1H), 3,87-3,83 (m, 4H), 3,69-3,63 (m, 2H), 3,27-3,21 (m, 2H), 3,19-3,15 (m, 4H), 3,05-2,98 (m, 2Н), 2,83-2,76 (m, 2H), 2,62-2,50 (m, 6H), 2,39-2,36 (m, 3Н), 1,181,14 (m, 6H);

ЖХ/МС [М+Н]+: 683,5.

Пример 166. N-[4-Фтор-5-[1-[[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]метил]-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4ил]-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1H-пиридин-3карбоксамид

- 176 038109

Способ, аналогичный способу в примере 148 с применением 4-(4-метилпиперазин-1ил)бензальдегида и N-(4-фтор-5-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида, применяли для получения соединения, указанного в заголовке, с выходом 22%.

1H ЯМР (500 МГц, метанол^) δ 8,01-7,89 (m, 1H), 7,82-7,72 (m, 1H), 7,34-7,27 (m, 2H), 7,02-6,98 (m, 2H), 6,96-6,92 (m, 1H), 6,92-6,88 (m, 1H), 6,07-5,94 (m, 1H), 3,73-3,66 (m, 2H), 3,28-3,22 (m, 6H), 3,06-2,98 (m, 2H), 2,85-2,78 (m, 2H), 2,70-2,65 (m, 4Н), 2,62-2,50 (m, 6Н), 2,38 (d, J=8,9 Гц, 6Н), 1,18-1,14 (m, 6H);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 696,5.

Пример 167. N-[4-Фтор-5-[1-(оксан-4-илметил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил]-2-[(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

Способ, аналогичный способу в примере 148 с применением тетрагидро-2Н-пиран-4-карбальдегида и N-(4-фтор-5-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-6-оксо4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида, применяли для получения соединения, указанного в заголовке, с выходом 88%.

¹Н ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 7,98-7,90 (m, 1H), 7,85-7,74 (m, 1H), 6,98-6,93 (m, 1H), 6,93-6,89 (m, 1H), 6,08-5,95 (m, 1H), 4,00-3,93 (m, 2H), 3,51-3,43 (m, 2H), 3,28-3,22 (m, 2H), 3,07-2,98 (m, 2H), 2,84-2,77 (m, 2H), 2,65-2,52 (m, 6H), 2,46-2,42 (m, 2Н), 2,40-2,36 (m, 3Н), 2,02-1,90 (m, 1H), 1,79-1,73 (m, 2H), 1,341,30 (m, 2H), 1,18-1,15 (m, 6H);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 606,5.

Пример 168. 3,5-Дихлор-N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R)-3-(диметиламино)пирролидин-1 -ил] фенил] бензамид

Стадия 1. Получение (R)-1-(4-бром-5-фтор-2-нитрофенил)-N,N-диметилпирролидин-3-амина

Раствор 1-бром-2,4-дифтор-5-нитробензола (2,7 мл, 21 ммоль) в толуоле (5 мл) добавляли по каплям к быстро перемешиваемой смеси (3R)-(+)-3-(диметиламино)пирролидина (2,4 г, 21 ммоль) и карбоната калия (1,4 г, 10 ммоль) в толуоле (50 мл) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 20 мин реакционную смесь нагревали до 45 °С в течение 30 мин. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры реакционную смесь распределяли между водой (100 мл) и этилацетатом

- 177 038109 (100 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали дополнительным этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния и после удаления неорганических веществ с помощью фильтрования, фильтрат концентрировали на целите. Очищали с помощью флэш-хроматографии (1-10% МеОН/ДХМ плюс 0,5% NH4OH) с получением (R)-1-(4-бром-5-фтор-2-нитрофенил)-N,Nдиметилпирролидин-3-амина (6,4 г, 91%).

ЖХ/МС[М+Н]+: 332,1.

Стадия 2. Получение (R)-1-(5-фтор-4-(2-морфолинопиримидин-5-ил)-2-нитрофенил)-N,Nдиметилпирролидин-3-амина

Сосуд заполняли (R)-1-(4-бром-5-фтор-2-нитрофенил)-N,N-диметилпирролидин-3-амином (0,50 г, 1,50 ммоль), пинаколовым эфиром 2-(4-морфолино)пиримидин-5-бороновой кислоты (0,48 г, 1,66 ммоль) и тетракис-(трифенилфосфин)палладием(0) (0,17 г, 0,15 ммоль). Сосуд герметизировали с помощью заглушки, вакуумировали и заполняли азотом. Шприцем добавляли 1,4-диоксан (12 мл) и 2 М водный карбонат натрия (4 мл), а сосуд снова вакуумировали и заполняли азотом. Реакционную смесь нагревали до 85°С в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали на целите и подвергали флэш-хроматографии (0,5-10% МеОН/ДХМ плюс 0,5% NH₄OH) с получением (R)-1 -(5-фтор-4-(2-морфолинопиримидин-5-ил)-2-нитрофенил)-N,N-диметилпирролидин-3-амина (0,61 г, 97%).

ЖХ/МС [М+Н]+: 417,3.

Стадия 3. Получение (R)-1-(2-амино-5-фтор-4-(2-морфолинопиримидин-5-ил)фенил)-N,Nдиметилпирролидин-3-амина

Смесь (R)-1 -(5-фтор-4-(2-морфолинопиримидин-5-ил)-2-нитрофенил)-N,N-диметилпирролидин-3амина (0,61 г, 1,5 ммоль) и хлорида олова(П) (0,93 г, 4,9 ммоль) в этаноле (12 мл) нагревали до 75°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали на целите и очищали с помощью флэш-хроматографии (0,5-10% МеОН/ДХМ плюс 0,5% NH4OH) с получением (R)-1-(2-амино-5-фтор-4-(2морфолинопиримидин-5-ил)фенил)-N,N-диметилпирролидин-3-амина (0,54 г, 90%).

ЖХ/МС [М+Н]+: 387,2.

Стадия 4. Получение (R)-3,5-дихлор-N-(2-(3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)-4-фтор-5-(2морфолинопиримидин-5-ил)фенил)бензамида

К раствору 3,5-дихлорбензойной кислоты (0,025 г, 0,13 ммоль) в ДХМ (1 мл) добавляли пропилфосфоновый ангидрид (50% раствор) (0,08 мл, 0,13 ммоль) и триэтиламин (0,03 мл, 0,19 ммоль). После перемешивания прозрачный раствор переносили пипеткой к суспензии (R)-1-(2-амино-5-фтор-4-(2морфолинопиримидин-5-ил)фенил)-N,N-диметилпирролидин-3-амина (0,025 г, 0,07 ммоль) в ДХМ (1 мл) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 18 ч при комнатной температуре реакционную смесь концентрировали на целите и очищали с помощью флэш-хроматографии (0,5-10% МеОН/ДХМ плюс 0,5% NH₄OH) для получения соединения, указанного в заголовке, (R)-3,5-дихлор-N-(2

- 178 038109 (З-(диметиламино)пирролидин-1 -ил)-4-фтор-5-(2-морфолинопиримидин-5-ил)фенил)бензамида (0,021 г, 55%).

Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 10,17 (s, 1H), 8,52 (s, 2Н), 7,99 (d, J=1,8 Гц, 2Н), 7,89 (t, J=1,8 Гц, 1H), 7,31 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,67 (d, J=14,1 Гц, 1H), 3,75-3,72 (m, 4H), 3,70-3,66 (m, 4H), 3,44-3,40 (m, 1H), 3,19 (t, J=8,7 Гц, 1H), 2,65-2,61 (m, 1H), 2,13-2,05 (m, 7Н), 1,71-1,62 (m, 1H);

ЖХ/МС [М+Н]+: 559,3.

Пример 169. 3,5-Дихлор-N-[4-фтор-5-(4-морфолин-4-илфенил)-2-[(3R)-3-(диметиламино)пирролидин-1 -ил] фенил] бензамид

Соединение, указанное в заголовке, получали способом, аналогичным способу, описанному для получения в примере 168, с применением 4-(морфолино)фенилбороновой кислоты вместо пинаколового эфира 2-(4-морфолино)пиримидин-5-бороновой кислоты на стадии 2.

Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,13 (s, 1H), 7,99 (s, 2H), 7,89 (s, 1H), 7,37 (br d, J=8,3 Гц, 2Н), 7,23 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,00 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 6,81 (br. s, 1H), 6,68-6,56 (m, 2Н), 3,78-3,73 (m, 4H), 3,41-3,39 (m, 2H), 3,19 (br t, J=8,9 Гц, 1H), 3,16-3,12 (m, 4H), 2,13-2,05 (m, 9H), 1,72-1,62 (m, 1H);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 557,3.

Пример 170. N-[5-(5-Циано-6-морфолин-4-илпиридин-3-ил)-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке, получали согласно способу, аналогичному способу в примере 31, с применением пинаколового эфира 3-циано-2-морфолинопиридин-5-бороновой кислоты.

Ή ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 8,57 (s, 1H), 8,15 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,91 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,09 (d, J=12,2 Гц, 1H), 6,91 (s, 1H), 3,85-3,82 (m, 4H), 3,76-3,73 (m, 4H), 3,07 (d, J=11,2 Гц, 2Н), 2,62 (t, J=11,1 Гц, 2Н), 2,55 (dt, J=6,4, 4,2 Гц, 2Н), 2,37 (s, 3Н), 1,16 (d, J=6,1 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 614,39.

Пример 171. N-[4-Фтор-5-(5-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке, получали способом, аналогичным способу в примере 31, с применением 4-(3-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)морфолин.

¹Н ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 8,27 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,91 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,07 (d, J=12,1 Гц, 1H), 6,91 (s, 1H), 3,87-3,84 (m, 4H), 3,20-3,17 (m, 4H), 3,07 (d, J=11,2 Гц, 2Н), 2,62 (t, J=11,1 Гц, 2Н), 2,55 (ddd, J=10,4, 6,2, 3,1 Гц, 2Н), 2,37 (s, 6H), 1,16 (d, J=6,1 Гц, 6Н);

¹⁹F ЯМР (471 МГц, MeOD) δ -63,78, -120,54;

ЖХ/МС HSS [М+1]⁺: 603,26.

Пример 172. N-[5-(2,3-Дигидро-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3-карбоксамид

- 179 038109

Соединение, указанное в заголовке, получали способом, аналогичным способу в примере 31, с применением пинаколового эфира 2,3-дигидропирроло[2,3-Ь]пиридин-5-бороновой кислоты.

Ή ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,95 (s, 1H), 7,85 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,03 (d, J=12,1 Гц, 1H), 6,90 (s, 1H), 3,65 (t, J=8,5 Гц, 2Н), 3,12 (t, J=8,4 Гц, 2Н), 3,04 (d, J=10,9 Гц, 2Н), 2,60 (t, J=11,1 Гц, 2Н), 2,54 (ddd, J=9,8, 7,5, 2,5 Гц, 2Н), 2,37 (s, 3Н), 1,16 (d, J=6,1 Гц, 6Н);

¹⁹F ЯМР (471 МГц, MeOD) δ -63,78 (s), -120,60 (s);

ЖХ/МС HSS [M+1]+: 545,33.

Пример 173. N-[4-Фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-uл]-5-[5-(трифторметил)пирuдин-3ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1H-пирuдин-3-карбоксамuд

Следующий способ аналогичен способу в примере 39 для получения, после снятия защиты с силилокси промежуточного соединения, соединения, указанного в заголовке, с выходом 91%.

Ή ЯМР (500 МГц, метанол^) δ 9,07-9,00 (m, 1H), 8,94-8,86 (m, 1H), 8,37-8,32 (m, 1H), 8,03-7,96 (m, 2H), 7,20-7,12 (m, 1H), 6,97-6,91 (m, 1H), 3,17-3,11 (m, 2H), 2,70-2,63 (m, 2H), 2,62-2,54 (m, 2H), 2,42-2,37 (m, 3Н), 1,22-1,16 (m, 6H);

ЖХ/МС [М+Н]+: 572,5.

Пример 174. N-[5-[5-(трет-Б)пиридин-3-ил]-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

Следующий способ аналогичен способу в примере 39 для получения, после снятия защиты с силилокси промежуточного соединения, соединения, указанного в заголовке, с выходом 84%.

Ή ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 8,90-8,81 (m, 2H), 8,35-8,30 (m, 1H), 8,04-7,93 (m, 2H), 7,18-7,08 (m, 1H), 6,96-6,87 (m, 1H), 3,16-3,05 (m, 2H), 2,70-2,61 (m, 2H), 2,61-2,52 (m, 2H), 2,41-2,35 (m, 3Н), 1,51-1,47 (m, 9H), 1,21-1,15 (m, 6H);

ЖХ/МС [М+Н]+: 603,7.

Пример 175. 3-Хлор-N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримuдин-5-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил]-5 -(трифторметил)бензамид

Соединение, указанное в заголовке (бежевое твердое вещество, 36,8 мг, 59%), получали способом, аналогичным способу в примере 34 с применением 3-хлор-5-(трифторметил)бензойной кислоты (45 мг, 0,2 ммоль) и 4-фтор-5-(2-морфолинопиримuдин-5-ил)-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил)анилина (40 мг, 0,1 ммоль).

Ή ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 9,45 (s, 1H), 8,65 (d, J=8,2 Гц, 1H), 8,60 (d, J=0,7 Гц, 2Н), 8,17 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,06 (d, J=11,1 Гц, 1H), 3,94-3,86 (m, 4Н), 3,86-3,79 (m, 4Н), 2,92 (br d, =11,1 Гц, 2Н), 2,74 (br t, J=10,9 Гц, 2Н), 2,52-2,42 (m, 2Н), 2,39 (s, 3Н), 1,20 (d, J=6,2 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 607,3.

- 180 038109

Пример

176.

триметилпиперазин-1 -ил] фенил]-5 -(трифторметил)бензамид

3-Фтор-N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-

Соединение, указанное в заголовке (бежевое твердое вещество, 38,4 мг, 63%), получали способом, аналогичным способу в примере 34 с применением 3-фтор-5-трифторметилбензойной кислоты (42 мг, 0,2 ммоль) и 4-фтор-5-(2-морфолинопиримидин-5-ил)-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)анилина (40 мг, 0,1 ммоль).

‘и ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 9,44 (s, 1H), 8,66-8,63 (m, 1H), 8,58 (d, J=1,5 Гц, 2Н), 7,94-7,88 (m, 2H), 7,56 (br d, J=7,7 Гц, 1H), 7,04 (d, J=11,1 Гц, 1H), 3,91-3,86 (m, 4Н), 3,82-3,78 (m, 4H), 2,90 (br d, J=11,0 Гц, 2Н), 2,72 (t, J=11,0 Гц, 2Н), 2,47-2,40 (m, 2Н), 2,37 (s, 3Н), 1,18 (d, J=6,1 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 591,4.

Пример 177. N-[4-Фтор-5-(4-морфолин-4-илфенил)-2-[(3R)-3-(диметиламино)пирролидин-1ил] фенил] -1H-пиразол-4-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке, получали способом, аналогичным способу, описанному выше для получения в примере 168, с применением 1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты вместо 3,5-дихлорбензойной кислоты на стадии 4.

1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ 13,21 (br. s, 1H), 9,47 (s, 1H), 8,38-8,25 (m, 1H), 8,15-7,97 (m, 1H), 7,36 (d, J=7,9 Гц, 2Н), 7,17 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7,00 (d, J=8,9 Гц, 2Н), 6,81 (s, 1H), 6,66-6,59 (m, 2H), 3,78-3,73 (m, 4H), 3,23 (t, J=8,7 Гц, 1H), 3,16-3,12 (m, 4H), 2,63-2,59 (m, 1H), 2,12 (s, 3Н), 2,11-2,02 (m, 7H), 1,73-1,61 (m, 1H), 1,57-1,46 (m, 1H);

ЖХ/МС [М+Н]+: 479,3.

Пример 178. N-[4-Фтор-5-(5-метилпиридин-3 -ил)-2-[(3R, 5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3 -карбоксамид

Способ, аналогичный способу в примере 39 для получения, после снятия защиты с силилокси промежуточного соединения, соединения, указанного в заголовке, с выходом 91%.

‘Н ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 9,07-9,00 (m, 1H), 8,94-8,86 (m, 1H), 8,37-8,32 (m, 1H), 8,03-7,96 (m, 2H), 7,20-7,12 (m, 1H), 6,97-6,91 (m, 1H), 3,17-3,11 (m, 2H), 2,70-2,63 (m, 2H), 2,62-2,54 (m, 2H), 2,42-2,37 (m, 3Н), 1,22-1,16 (m, 6H);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 572,5.

Пример 179. N-[5-(5-Карбамоилпиридин-3-ил)-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

ТФУ (2 мл) добавляли к раствору N-(5-(5-(трет-бутилкарбамоил)пиридин-3-ил)-4-фтор-2-((3S,5R)3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-4-(трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотинамида

- 181 038109 (пример 174) в ДХМ (2 мл) при комнатной температуре и смесь нагревали при 50°С в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали и нагревали с метилсульфоновой кислотой (10 экв.) в толуоле при 100°С. Полное потребление промежуточного соединения и образование требуемого продукта наблюдали через 30 мин. Реакционную смесь концентрировали до сухого состояния, остаток растворяли в МеОН и пропускали через картридж с катионообменной смолой (Isolute SCX-2 500 мг, 6 мл) для получения соединения, указанного в заголовке, в виде бежевого порошка (6,5 мг, 27%).

¹Н ЯМР (500 МГц, метанолА) δ 8,95-8,88 (m, 1H), 8,83-8,74 (m, 1H), 8,38-8,32 (m, 1H), 7,93-7,83 (m, 2H), 7,09-7,01 (m, 1H), 6,86-6,79 (m, 1H), 3,10-2,99 (m, 2H), 2,66-2,54 (m, 4H), 2,42-2,30 (m, 3Н), 1,15-1,07 (m, 6H);

¹⁹F ЯМР (471 МГц, меmанол-d₄) δ -63,78 (s, 1F), -120,49 (s, 1F).

Пример 180. N-[4-Фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперaзин-1-ил]-5-[5-(трифторметил)пиридин-3ил]фенил]-1-метил-6-оксо-4-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамид

Карбонат цезия (8,55 мг, 0,026 ммоль) добавляли к раствору №(4-фтор-5-(5(трифторметил)пиридин-3-ил)-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-6-оксо-4(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (пример 173, 15 мг, 0,026 ммоль) и йодметана (MeI) (2,451 мкл, 0,039 ммоль) в ДМФ (1 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь непрерывно перемешивали при комнатной температуре. Через 10 мин наблюдали полное превращение. Наблюдали один неосновной менее полярный пик с той же массой. Не ограничиваясь теорией, это может быть О-метилированный побочный продукт. Массу (600), соответствующую диметилзамещенному побочному продукту, также наблюдали в следовых количествах. Смесь разбавляли ДХМ (4 мл) и промывали водой (6 мл). Водную фазу экстрагировали ДХМ (2x5 мл) и объединенную органическую фазу промывали водой и солевым раствором, затем сушили над Na₂SO₄ и концентрировали на целите. Очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на колонке Isco (4G) с элюированием ДХМ, содержащим 0-3% МеОН, с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества (6 мг, выход 37%).

Л ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 8,97-8,87 (m, 1H), 8,83-8,73 (m, 1H), 8,25-8,19 (m, 1H), 8,19-8,14 (m, 1H), 7,93-7,84 (m, 1H), 7,11-7,03 (m, 1H), 6,88-6,80 (m, 1H), 3,58-3,54 (m, 3Н), 3,09-2,99 (m, 2H), 2,62-2,45 (m, 4H), 2,37-2,27 (m, 3Н), 1,12-1,07 (m, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 586,4.

Пример 181. N-[4-Фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1ил] фенил] -4 -метил-1,3 -тиазол-2-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке, получали способом, аналогичным способу, описанному выше для получения в примере 78, с применением 4-метилтиазол-2-карбоновой кислоты вместо 6-хлор-4(трифторметил)никотиновой кислоты.

Л ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,19 (s, 1H), 8,56 (s, 2H), 8,38 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,31 (d, J=11,7 Гц, 1H), 3,80-3,75 (m, 4H), 3,71-3,67 (m, 4H), 2,98-2,86 (m, 5Н), 2,59 (br d, J=9,5 Гц, 3Н), 2,28 (s, 3Н), 1,04 (d, J=6,2 Гц, 3Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 512,4.

Пример 182. 2-[(Диметиламино)метил]-N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R)-3,4диметилпиперазин-1 -ил]фенил]-1,3-тиазол-4-карбоксамид

- 182 038109

Соединение, указанное в заголовке, получали способом, аналогичным способу, описанному выше для получения в примере 78, с применением 2-[(диметиламино)метил]-1,3-тиазол-4-карбоновой кислоты вместо 6-хлор-4-(трифторметил)никотиновой кислоты.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСОА) δ 10,24 (s, 1H), 8,56 (s, 2H), 8,49 (br d, J=8,2 Гц, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,28 (br d, J=11,7 Гц, 1H), 3,90-3,81 (m, 2H), 3,77 (br d, J=4,2 Гц, 4Н), 3,70 (br d, J=4,4 Гц, 4H), 2,94-2,86 (m, 4H), 2,34-2,28 (m, 8H), 1,02 (br d, J=6,0 Гц, 3Н);

ЖХ/МС [M+H]+: 555,4.

Пример 183. 4-Хлор-N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1 -ил] фенил] -1 H-пиразол-3-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке, получали способом, аналогичным способу, описанному выше для получения в примере 78, с применением 4-хлор-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты вместо 3,5-дихлорбензойной кислоты.

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9,63 (s, 1H), 8,49 (d, J=1,0 Гц, 2Н), 8,37 (d, J=8,4 Гц, 1H), 8,05 (br. s, 1H), 7,18 (d, J=11,7 Гц, 1H), 3,71-3,68 (m, 4H), 3,63-3,60 (m, 4H), 2,89-2,75 (m, 4H), 2,40-2,34 (m, 2H), 2,282,23 (m, 1H), 2,19 (s, 3Н), 0,94 (d, J=6,1 Гц, 3Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 515,2.

Пример 184. N-[4-Фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]фенил]-1-метил-6-оксо-4-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамид

1-Метил-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоновую кислоту (29 мг, 0,13 ммоль) активировали HATU (49 мг, 0,13 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламином (0,023 мл, 0,13 ммоль) в ДМФ (0,5 мл) при комнатной температуре. Этот раствор активированной кислоты добавляли к перемешиваемому раствору (R)-1 -(2-амино-5-фтор-4-(2-морфолинопиримидин-5-ил)фенил)-N,N-диметилпирролидин3-амина (25 мг, 0,065 ммоль) (пример 168, стадия С) в ДМФ (1 мл) при комнатной температуре. Реакци онную смесь нагревали до 40°С в течение 1 ч, а затем до 55°С в течение еще 1 ч. Получали дополнительную порцию активированной кислоты и добавляли к реакционной смеси, и реакционную смесь нагрева ли при 55°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали на целите и очищали с помощью флэш-хроматографии (1-10% МеОН/ДХМ плюс 1% NH4OH) с последующей обращенно-фазовой хроматографией [5-95% MeCN/вода; колонка С18] для получения (R)-N-(2-(3-(диметиламино)пирролидин-1ил)-4-фтор-5-(2-морфолинопиримидин-5-ил)фенил)-1-метил-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидро пиридин-3-карбоксамида (0,020 г, 52%).

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 13,95 (br. s, 1H), 9,29 (br. s, 1H), 8,59 (br. s, 1H), 8,55 (s, 2H), 7,82 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,14 (d, J=12,0 Гц, 1H), 3,78-3,75 (m, 4H), 3,70-3,67 (m, 4Н), 3,01 (br. s, 2H), 2,88 (br. s, 2H), 2,23 (br. s, 3Н), 1,00 (br. s, 3H); ЖХМС [М+Н]+: 590,5.

Пример 185. N-[4-Фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R)-3-(диметиламино)пирролидин-1 -ил] фенил] -3 -(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-карбоксамид

- 183 038109

Соединение, указанное в заголовке, получали способом, аналогичным способу, описанному выше для получения в примере 184, с применением 3-(трифторметил)пиразол-4-карбоновой кислоты вместо 1-метил-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты.

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9,60 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,44 (s, 2H), 7,17 (d, J=8,7 Гц, 1H), 6,60 (d, J=14,1 Гц, 1H), 3,68-3,64 (m, 4H), 3,62-3,59 (m, 4H), 3,30 (br dd, J=3,2, 6,7 Гц, 4Н), 3,14 (t, J=8,8 Гц, 1H), 2,55-2,49 (m, 4H), 2,02 (s, 6H), 2,00-1,95 (m, 1H), 1,64-1,55 (m, 1H);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 549,4.

Пример 186. N-[4-Фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин1-ил]фенил]-3-(трифторметил)бензамид

Соединение, указанное в заголовке (бежевое твердое вещество, 51,0 мг, 87%), получали способом, аналогичным способу в примере 34 с применением 3-(трифторметил)бензойной кислоты (38 мг, 0,2 ммоль) и 4-фтор-5-(2-морфолинопиримидин-5-ил)-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)анилина (40 мг, 0,1 ммоль).

1H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 9,41 (s, 1H), 8,67 (d, J=8,2 Гц, 1H), 8,58 (d, J=1,2 Гц, 2Н), 8,18 (d, J=7,8 Гц, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,86 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,70 (t, J=7,8 Гц, 1H), 7,03 (d, J=11,2 Гц, 1H), 3,91-3,85 (m, 4H), 3,83-3,77 (m, 4H), 2,91 (br d, J=11,0 Гц, 2Н), 2,71 (t, J=11,0 Гц, 2Н), 2,49-2,40 (m, 2Н), 2,37 (s, 3Н), 1,17 (d, J=6,2 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 573,3.

Пример 187. N-[4-Фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин1-ил]фенил]-4-(трифторметил)пиримидин-5-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке (бежевое твердое вещество, 39,0 мг, 65%), получали способом, аналогичным способу в примере 34 с применением 4-трифторметил-пиримидин-5-карбоновой кислоты (38 мг, 0,2 ммоль) и 4-фтор-5-(2-морфолинопиримидин-5-ил)-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил)анилина (40 мг, 0,1 ммоль).

1Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 9,50 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,61-8,54 (m, 3Н), 7,06 (d, J=11,1 Гц, 1H), 3,90-3,85 (m, 4H), 3,83-3,78 (m, 4H), 2,81 (br d, J=10,9 Гц, 2Н), 2,65 (br t, J=10,8 Гц, 2Н), 2,33-2,21 (m, 5Н), 1,12 (d, J=6,2 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 575,4.

Пример 188. N-[4-Фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин1-ил]фенил]-4-(трифторметил)-1,3-тиазол-5-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке (бежевое твердое вещество, 42,3 мг, 72%), получали способом, аналогичным способу в примере 34 с применением 4-(трифторметил)-1,3-тиазол-5-карбоновой кислоты (39 мг, 0,2 ммоль) и 4-фтор-5-(2-морфолинопиримидин-5-ил)-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил)анилина (40 мг, 0,1 ммоль).

1H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 9,19 (br. s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,60-8,54 (m, 3Н), 7,07 (d, J=11,1 Гц,

- 184 038109

1H), 3,92-3,84 (m, 4Н), 3,83-3,77 (m, 4Н), 2,82 (br d, J=10,8 Гц, 2Н), 2,66 (br t, J=10,8 Гц, 2H), 2,43-2,30 (m, 5H), 1,14 (d, J=6,2 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 580,3.

Пример 189. 2-Фтор-N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-5-(трифторметил)бензамид

Соединение, указанное в заголовке (бледно-бежевое твердое вещество, 53,6 мг, 89%), получали способом, аналогичным способу в примере 34 с применением 2-фтор-5-(трифторметил)бензойной кислоты (42 мг, 0,2 ммоль) и 4-фтор-5-(2-морфолинопиримидин-5-ил)-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1 ил)анилина (40 мг, 0,1 ммоль).

1Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 9,84 (br d, J=12,7 Гц, 1H), 8,73 (d, J=8,3 Гц, 1H), 8,59 (d, J=1,1 Гц, 2Н), 8,54 (dd, J=2,0, 6,9 Гц, 1H), 7,86-7,80 (m, 1H), 7,38 (dd, J=8,9, 10,9 Гц, 1H), 7,05 (d, J=11,2 Гц, 1H), 3,91-3,86 (m, 4H), 3,83-3,77 (m, 4H), 2,89 (br d, J=10,8 Гц, 2Н), 2,67 (br t, J=10,8 Гц, 2Н), 2,53-2,45 (m, 2H), 2,38 (s, 3Н), 1,16 (d, J=6,1 Гц, 6H);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 591,4.

Пример 190. 3-Фтор-N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил]фенил]-5-метоксибензамид

Соединение, указанное в заголовке (бежевое твердое вещество, 48,4 мг, 87%), получали способом, аналогичным способу в примере 34 с применением 3-фтор-5-метоксибензойной кислоты (34 мг, 0,2 ммоль) и 4-фтор-5-(2-морфолинопиримидин-5-ил)-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)анилина (40 мг, 0,1 ммоль).

1H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 9,20 (s, 1H), 8,63 (d, J=8,2 Гц, 1H), 8,57 (s, 2H), 7,28 (br. s, 1H), 7,16 (br d, J=8,7 Гц, 1H), 7,01 (d, J=11,2 Гц, 1H), 6,83 (td, J=2,1, 10,1 Гц, 1H), 3,90 (s, 3Н), 3,89-3,85 (m, 4H), 3,82-3,78 (m, 4H), 2,90 (br d, J=11,0 Гц, 2Н), 2,68 (t, J=10,9 Гц, 2H), 2,49-2,39 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 1,16 (d,

J=6,2 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [M+H]⁺: 553,4.

Пример 191. 3,5-Дихлор-N-[4-фтор-5-(4-морфолин-4-илфенил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин1 -ил] фенил] бензамид

Соединение, указанное в заголовке (бледно-бежевое твердое вещество, 43,1 мг, 75%), получали способом, аналогичным способу в примере 34 с применением 3,5-дихлорбензойной кислоты (38 мг, 0,2 ммоль) вместо 4-фтор-5-(2-морфолинопиримидин-5-ил)-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил)анилина в качестве анилина (40 мг, 0,1 ммоль).

1Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 9,30 (s, 1H), 8,63 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,80 (d, J=1,7 Гц, 2Н), 7,597,51 (m, 3Н), 7,02-6,94 (m, 3Н), 3,93-3,85 (m, 4H), 3,28-3,18 (m, 4H), 2,90 (br d, J=11,0 Гц, 2Н), 2,71 (t, J=10,9 Гц, 2Н), 2,52-2,41 (m, 2H), 2,38 (s, 3Н), 1,18 (d, J=6,2 Гц, 6Н);

- 185 038109

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 571,3.

Пример 192. N-[4-Фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримuдин-5-ил)-2-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1ил] фенил] -1 -метилпиразол-3-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке, получали способом, аналогичным способу, описанному выше для получения в примере 78, с применением 1-метил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты в качестве ацилирующего агента.

‘Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9,75 (br. s, 1H), 8,55 (br. s, 2H), 8,47-8,41 (m, ‘H), 7,90 (br. s, 1H), 7,30-7,21 (m, 1H), 6,77 (br. s, ‘H), 3,97 (br. s, 3Н), 3,79-3,75 (m, 4H), 3,71-3,68 (m, 4Н), 2,91 (br. s, 5H), 2,29 (br. s, 3Н), 1,04 (br. s, 3Н);

ЖХ/МС [M+H]⁺: 495,4.

Пример 193. N-[4-Фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримuдин-5-ил)-2- [(3 R)-3,4-диметилпиперазин-1 ил] фенил] -1 H-пиразол-3 -карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке, выше для получения в примере 78, с получали способом, аналогичным способу, описанному применением 1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты вместо

3-(трифторметил)пиразол-4-карбоновой кислоты.

‘Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 13,70-13,36 (m, 1H), 9,72 (br. s, 1H), 8,56 (br. s, 2Н), 8,48 (br d, J=4,0 Гц, 1H), 7,93 (br. s, 1H), 7,25 (br d, J=11,1 Гц, 1H), 6,80 (br. s, 1H), 3,80-3,76 (m, 4H), 3,71-3,67 (m, 4H), 2,97-2,85 (m, 5H), 2,28 (br. s, 3H), 1,03 (br. s, 3Н);

ЖХ/МС [M+H]+: 481,4.

Пример 194. N-[4-Фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримuдин-5-ил)-2-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1ил]фенил]-2-метил-1,3-тиазол-4-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке, получали способом, аналогичным способу, описанному выше для получения в примере 78, с применением гидрохлорида 2-метил-1,3-тиазол-4-карбоновой кислоты в качестве ацилирующего агента карбоновой кислоты.

‘Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,27 (s, 1H), 8,56 (s, 2H), 8,50 (d, J=8,6 Гц, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,28 (d, J=11,6 Гц, 1H), 3,79-3,76 (m, 4H), 3,71-3,68 (m, 4H), 2,95-2,87 (m, 4Н), 2,78 (s, 3Н), 2,56 (br d, J=11,1 Гц, 4Н), 2,29 (s, 3Н), 1,04 (d, J=6,2 Гц, 3Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 512,2.

Пример 195. N-[4-Фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримuдин-5-ил)-2- [(3 R)-3,4-диметилпиперазин-1 ил]фенил]-2-метил-1,3-тиазол-5-карбоксамид

- 186 038109

Соединение, указанное в заголовке, получали способом, аналогичным способу, описанному выше для получения в примере 78, с применением 2-метил-1,3-тиазол-5-карбоновой кислоты в качестве ацили рующего агента.

¹H ЯМР (500 МГц, ДМСОЧ) δ 9,59 (s, 1H), 8,48 (s, 2H), 8,31 (br. s, 1H), 7,69 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,03 (d, J=12,3 Гц, 1H), 3,70-3,67 (m, 4H), 3,62-3,59 (m, 4H), 2,99-2,90 (m, 2Н), 2,79-2,68 (m, 2H), 2,64 (s, 3Н), 2,27-2,21 (m, 1H), 2,13 (s, 3Н), 0,89 (d, J=6,2 Гц, 3Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 512,2.

Пример 196. N-[5-(6-Ацетамидопиридин-3-ил)-4-фтор-2-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1 -ил]фенил]6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

Стадия 1. трет-Бутил (S)-3-метилпиперазин-1-карбоксилат

К перемешанному раствору 2-метилпиперазина (10 г, 100 ммоль, 1 экв.) в этаноле (200 мл) добавля ли DIPEA (43,5 мл, 250 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин. Затем при 0°С добавляли Boc ангидрид (21,8 мл, 100 ммоль, 1 экв.) и полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Ход реакции отслеживали с помощью ТСХ, которая указывала на образование неполярного пятна. Реакционную смесь концентрировали и растворяли в ДХМ (200 мл), затем промывали водой (2x80 мл), а затем солевым раствором. Объединенный органический слой сушили над Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении для получения неочищенного третбутил (S)-3-метилпиперазин-1-карбоксилата (20 г, выход неочищенного вещества 100%) в виде желтой жидкости. ТСХ: МеОН:ДХМ (0,5:9,5), Rf 0,3.

Стадия 2. трет-Бутил (S)-3,4-диметилпиперαзин-1-карбоксилат

Вос I

К перемешанному раствору трет-бутил (S)-3-метилпиперαзин-1-карбоксилата (50 г, 250 ммоль, 1 экв.) в ДХМ:АсОН (10:3, 500 мл) добавляли 37% НСНО (40,5 мл, 500 ммоль, 2 экв.) при 0°С и полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. NaCNBH₃ (31,5 г, 500 ммоль, 2 экв.) добавляли частями при 0°С и полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Ход реакции отслеживали с помощью ТСХ, которая указывала на образование неполярного пятна. Реакционную смесь подщелачивали насыщенным водным раствором NaHCO₃ и экстрагировали ДХМ (2x150 мл). Объединенный органический слой промывали водой, затем солевым раствором и сушили над Na₂SO₄, затем концентрировали при пониженном давлении для получения трет-бутил (S)-3,4-диметилпиперазин-1-карбоксилата (55 г, неочищенное соединение) в виде бесцветной жидкости. ТСХ-система: МеОН:ДХМ (1:9); Rf: 0,4.

Стадия 3. (S)-1,2-Диметилпиперазин

К перемешанному раствору трет-бутил (S)-3,4-диметилпиперαзин-1-карбоксилата (50 г, 233 моль, 1 экв.) в ДХМ (500 мл) добавляли ТФУ (156 мл, 2097,3 ммоль, 9 экв.) при 0°С и полученную реакцион

- 187 038109 ную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Ход реакции отслеживали с помощью ТСХ, которая указывала на образование полярного пятна. Реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении до получения неочищенного остатка, который подщелачивали NH3 в ТГФ, и избыток ТГФ затем концентрировали при пониженном давлении с последующим разбавлением ДХМ (150 мл) и фильтрованием. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении для получения неочищенного (S)-1,2-диметилпиперазина (55 г, неочищенное соединение) в виде бесцветной жидкости. ТСХ-система: МеОН:ДХМ (1:5); Rf: 0,1.

Стадия 4. 1-Бром-2,4-дифтор-5-нитробензол

К перемешанной суспензии 1-бром-2,4-дифторбензола (50 г, 259 ммоль, 1 экв.) в холодной H₂SO₄ (187,6 мл) добавляли по каплям концентрированную HNO3 (165,5 мл), поддерживая внутреннюю температуру 20°С, затем перемешивали в течение 10 мин при 0°С. Затем реакционную смесь выливали в смесь диэтилового эфира (250 мл) и ледяной воды (250 мл) при интенсивном перемешивании. Органический слой отделяли и водный слой снова экстрагировали Et₂O (250 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным бикарбонатом натрия (2x200 мл), а затем насыщенным солевым раствором (2x200 мл). Отделенный органический слой сушили над Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении для получения неочищенного продукта, который очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 100-200 меш), с применением 0-15% EtOAc в петролейном эфире в качестве элюента, для получения 1-бром-2,4-дифтор-5-нитробензола (52 г, 72%) в виде жидкости желтого цвета. ТСХсистема: EtOAc:петролейный эфир (3:7); Rf: 0,4.

Стадия 5. (S)-4-(4-Бром-5-фтор-2-нитрофенил)-1,2-диметилпиперазин.

К перемешанному раствору (S)-1,2-диметилпиперазина (45 г, 190,6 ммоль, 1 экв.) в EtOH (450 мл) добавляли триэтиламин (106,9 мл, 762,7 ммоль, 4 экв.) в атмосфере аргона в течение 20 мин, затем добавляли 1-бром-2,4-дифтор-5-нитробензол (47,8 г, 286,0 ммоль, 1,5 экв.) при комнатной температуре в атмосфере аргона и нагревали до 85°С в течение 16 ч. Анализ ТСХ показал образование менее полярного пятна, затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель выпаривали при пониженном давлении для получения неочищенного продукта, который очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 100-200 меш) с применением 0-30% EtOAc в петролейном эфире в качестве элюента, для получения (S)-4-(4-бром-5-фтор-2-нитрофенил)-1,2-диметилпиперазина (42 г, 92%) в виде желтого твердого вещества.

ЖХ/МС: [М+Н]+: 332,0.

Стадия 6. (S)-5-Бром-2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)-4-фторанилин

К перемешанному раствору (S)-4-(4-бром-5-фтор-2-нитрофенил)-1,2-диметилпиперазина (32 г, 96,67 ммоль, 1 экв.) в EtOH:вода (1:1, 640 мл) добавляли NH₄Cl (31 г, 96,67 ммоль, 6 экв.), а затем порошок железа (32,3 г, 96,67 ммоль, 6 экв.) при комнатной температуре в атмосфере аргона и нагревали до 80°С в течение 16 ч. Анализ ТСХ показал образование полярного пятна, затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем фильтровали через подушку целита и промывали МеОН (2x100 мл). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении до получения неочищенного продукта. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (нейтральный оксид алюминия) с применением 100% ДХМ в качестве элюента с получением (S)-5-6pom-2-(3,4диметилпиперазин-1-ил)-4-фторанилина (10,5 г, выход 48%) в виде бледно-желтого полутвердого вещества.

ЖХ/МС: [М+Н]⁺: 302,17.

Стадия 7. (S)-N-(5-Бром-2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)-4-фторфенил)-4-(трифторметил)-6-(2(триметилсилил)этокси)никотинамид

- 188 038109

Раствор пропилфосфонового ангидрида (2,81 мл, 4,71 ммоль) добавляли по каплям к смеси (S)-5-бром-2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)-4-фторанилина (0,890 г, 2,95 ммоль) и пиридина (0,949 мл, 11,78 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (ТГФ) (14,73 мл) в N2 при комнатной температуре. Через 1,5 ч перемешивания получали бледно-желтый раствор. Затем в виде твердого вещества добавляли (S)-5-6pom2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)-4-фторанилин (0,890 г, 2,95 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 50°С. Неочищенный продукт оставляли охлаждаться до комнатной температуры, ТГФ удаляли и остаток распределяли между этилацетатом (25 мл) и насыщенным раствором бикарбоната натрия (25 мл). Органическую фазу отделяли и водную фазу экстрагировали дополнительным этилацетатом (25 мл). Растворитель выпаривали в вакууме с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (0-100%, 89% Ch₂C1₂, 10% МеОН, 1% NH₄Ac/CH₂Cl₂) для получения требуемого соединения (1,36 г, 89%).

ЖХ/МС [М+1]+: 591,22.

Стадия 8. N-[5-(6-Ацетамидопиридин-3-ил)-4-фтор-2-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1-ил]фенил]-6оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

В микроволновом сосуде объемом 5 мл пинаколовый эфир 2-ацетамидопиридин-5-бороновой кислоты (0,034 г, 0,131 ммоль), (S)-N-(5-бром-2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)-4-фторфенил)-4(трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотинамид (0,05183 г, 0,088 ммоль), бис-(ди-третбутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладий(П) (6,20 мг, 8,76 мкмоль) и трехосновный фосфат калия ЧДА (0,037 г, 0,175 ммоль) растворяли в воде (0,175 мл)/1,4-диоксане (1,577 мл) (смесь 9:1) для получения белой суспензии. Суспензию перемешивали в течение 5 мин, дегазировали, продували N2 и подвергали микроволновому излучению в течение 60 мин при 110°С. Растворитель выпаривали и добавляли 15 мл CH₂Cl₂. Суспензию обрабатывали ультразвуком и экстрагировали из воды (15 мл). Растворитель выпаривали в вакууме с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (0-100%, 89% CH₂Cl₂, 10% МеОН, 1% NH₄Ac/CH₂Cl₂) для получения защищенного промежуточного соединения. Продукт растворяли в 2 мл ДХМ и добавляли трифторуксусную кислоту (0,101 мл, 1,314 ммоль). Фиолетовый раствор перемешивали в течение 1 ч и растворитель выпаривали. Остаток очищали с помощью катионообменной колонки, элюируя MeOH:NH₄OH.

1Н ЯМР (500 МГц, MeOD-d4) δ 8,37 (s, 1H), 8,08 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,84 (d, J=7,7 Гц, 2Н), 7,00 (d, J=12,1 Гц, 1H), 6,81 (s, 1H), 3,02 (dq, J=11,6, 2,0 Гц, 1H), 2,97 (dt, J=11,6, 2,2 Гц, 1H), 2,87-2,80 (m, 2H), 2,50-2,42 (m, 2H), 2,32 (ddd, J=9,4, 6,4, 2,7 Гц, 1H), 2,27 (s, 3Н), 2,10 (s, 3Н), 1,03 (d, J=6,3 Гц, 3Н);

ЖХ/МС [М+1]⁺: 547,28.

Пример 197. N-[5-(2-Цианопиримидин-5-ил)-4-фтор-2-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1-ил]фенил]-6оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке, получали способом, аналогичным способу, описанному выше для получения в примере 196, с применением пинаколового эфира 2-цианопиримидин-5-бороновой кислоты вместо пинаколового эфира

2-ацетамидопиридин-5-бороновой кислоты.

1Н ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 9,14 (d, J=0,7 Гц, 2Н), 8,05 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,18 (d, J=12,2 Гц, 1H), 6,92 (s, J=4,4 Гц, 1H), 3,21-3,17 (m, 1H), 3,14 (dt, J=12,0, 2,7 Гц, 1H), 2,98-2,91 (m, 2H),

- 189 038109

2,61-2,52 (m, 2H), 2,42 (ddd, J=9,6, 6,3, 2,9 Гц, 1H), 1,13 (d, J=6,4 Гц, 3Н);

ЖХ/МС [М+1]+: 516,29.

Пример 198. N-[5-[6-(Циклопропилметокси)пиридин-3-ил]-4-фтор-2-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке, получали способом, аналогичным способу, описанному выше для получения в примере 196, с применением пинаколового эфира 2-цианопиримидин-5-бороновой кислоты вместо пинаколового эфира 2-ацетамидопиридин-5-бороновой кислоты.

1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 8,17 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,81 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,76 (dq, J=8,7, 0,8 Гц, 1H), 6,99 (d, J=12,0 Гц, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,78 (d, J=8,6 Гц, 1H), 4,05 (d, J=7,1 Гц, 2Н), 3,01 (dq, J=11,3, 2,0 Гц, 1H), 2,96 (dt, J=11,4, 2,1 Гц, 1H), 2,87-2,82 (m, 2H), 2,49-2,42 (m, 2H), 2,33 (ddd, J=9,6, 6,5, 3,0 Гц, 1H), 2,28 (s, 2H), 1,21 (ddd, J=12,9, 7,7, 4,1 Гц, 1H), 1,03 (d, J=6,3 Гц, 3Н), 0,53-0,49 (m, 2Н), 0,27 (q, J=4,7 Гц, 2Н);

ЖХ/МС [М+1]+: 560,30.

Пример 199. N-[4-Фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1ил]фенил]-2-метил-4-(трифторметил)-1,3-тиазол-5-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке, получали согласно способу, аналогичному способу в примере 78 с применением 2-метил-4-(трифторметил)-1,3-тиазол-5-карбонилхлорида в качестве ацилирующего агента.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9,96 (s, 1H), 8,46 (s, 2H), 7,70 (br d, J=7,0 Гц, 1H), 7,05 (br d, J=11,5 Гц, 1H), 3,71-3,67 (m, 4H), 3,63-3,59 (m, 4H), 2,98-2,86 (m, 2H), 2,81-2,67 (m, 5Н), 2,36 (br t, J=10,5 Гц, 1H), 2,31-2,24 (m, 1H), 2,19-2,12 (m, 4Н), 0,93 (d, J=6,1 Гц, 3Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 580,2.

Пример 200. 3,5-Дихлор-N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R)-3,4диметилпиперазин-1 -ил] фенил]бензамид

Соединение, указанное в заголовке, получали способом, аналогичным способу в примере 78 с применением 3,5-дихлорбензойной кислоты в качестве ацилирующего агента.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,79 (s, 1H), 8,49 (d, J=1,1 Гц, 2Н), 7,92-7,80 (m, 3Н), 7,73 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,05 (d, J=12,3 Гц, 1H), 3,71-3,66 (m, 4H), 3,63-3,59 (m, 5H), 2,96 (br t, J=9,0 Гц, 2Н), 2,822,66 (m, 2H), 2,20 (dt, J=2,8, 11,0 Гц, 1H), 2,16-2,07 (m, 4H), 0,90 (d, J=6,4 Гц, 3Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 559,1.

Пример 201. N-[4-Фтор-5-(3-фтор-4-морфолин-4-илфенил)-2-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

- 190 038109

Соединение, указанное в заголовке (коричневое твердое вещество, 37,4 мг, 61%), получали способом, аналогичным способу в примере 40 с применением N-(5-бром-4-фтор-2-((3S,5R)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (50,5 мг, 0,1 ммоль) и 3-фтор-4-морфолинофенилбороновой кислоты (45 мг, 0,2 ммоль).

1H ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 7,97 (s, 1H), 7,92 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,33 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,30 (d, J=14,2 Гц, 1H), 7,12 (t, J=8,7 Гц, 1H), 7,05 (d, J=12,4 Гц, 1H), 6,93 (s, 1H), 3,92-3,83 (m, 4Н), 3,18-3,11 (m, 4Н), 3,08 (br d, J=10,9 Гц, 2Н), 2,69-2,54 (m, 4H), 2,40 (s, 3Н), 1,19 (d, J=6,0 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 606,3.

Пример 202. N-(5-(2-((2S,6R)-2,6-Диметилморфолин)пиримидин-5-ил)-2((3S)-3,4-диметилпиперазин-1-ил)-4-фторфенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке (светло-коричневое твердое вещество, 48,3 мг, 77%), получали способом, аналогичным способу, описанному в примере 40, с применением (S)-N-(5-6pom-2-(3,4диметилпиперазин-1-ил)-4-фторфенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (49,1 мг, 0,1 ммоль) и (2-((2S,6R)-2,6-диметилморфолино)пиримидин-5-ил)бороновой кислоты (47 мг, 0,2 ммоль).

Ή ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 8,71 (s, 1H), 8,57 (d, J=1,0 Гц, 2Н), 8,47 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,06 (d, J=11,1 Гц, 1H), 7,02 (s, 1H), 4,64 (dd, J=1,5, 13,2 Гц, 2Н), 3,69 (ddd, J=2,4, 6,3, 10,5 Гц, 2Н), 3,02-2,87 (m, 3Н), 2,83 (br d, J=11,1 Гц, 1H), 2,68 (dd, J=10,6, 13,2 Гц, 2Н), 2,61 (br t, J=10,6 Гц, 1H), 2,422,32 (m, 4H), 2,28-2,18 (m, 1H), 1,30 (d, J=6,2 Гц, 6Н), 1,11 (d, J=6,2 Гц, 3Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 604,3.

Пример 203. 4-Φτορ-Ν-[4-фтор-5-[2-(4-метил-1,4-диазепан-1 -ил)пиримидин-5-ил]-2-[(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -2-(трифторметил)бензамид \

К смеси 2-хлорпиримидин-5-бороновой кислоты (48 мг, 0,3 ммоль) и 1-метилгомопиперазина (0,039 мл, 0,315 ммоль) в EtOH (2 мл) добавляли триэтиламин (0,070 мл, 0,5 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 75°С в течение 1,5 ч. Растворители удаляли для получения неочищенной (2-(4-метил1,4-диазепан-1-ил)пиримидин-5-ил)бороновой кислоты в виде желтого масла.

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 237,4.

Соединение, указанное в заголовке (твердое вещество грязно-белого цвета, 31,4 мг, 50%), получали способом, аналогичным способу в примере 29 с применением неочищенной (2-(4-метил-1,4-диазепан-1ил)пиримидин-5-ил)бороновой кислоты (0,3 ммоль) и N-(5-бром-4-фтор-2-((3S,5R)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил)фенил)-4-фтор-2-трифторметил)бензамида (50,5 мг, 0,1 ммоль).

1H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 8,60-8,52 (m, 4H), 7,66 (dd, J=5,3, 8,4 Гц, 1H), 7,50 (dd, J=2,4, 8,8 Гц, 1H), 7,38 (dt, J=2,3, 8,1 Гц, 1H), 7,00 (d, J=11,1 Гц, 1H), 4,02-3,95 (m, 2Н), 3,87 (t, J=6,4 Гц, 2Н), 2,83 (br d, J=11,0 Гц, 2H), 2,76-2,69 (m, 2H), 2,65-2,56 (m, 4Н), 2,40 (s, 3Н), 2,30-2,18 (m, 5Н), 2,08-2,00 (m, 2Н), 1,10 (d, J=6,2 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 618,6.

- 191 038109

Пример 204. N-[4-Фтор-5-(4-морфолин-4-илфенил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил] фенил]-1 -метил-6-оксо-4-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамид

Стадия 1. Получение бифенил]-3-амина

6-фтор-4'-морфолино-4-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил)-[1,1 '-

В микроволновый сосуд объемом 20 мл, содержащий 5-бром-4-фтор-2-((3S,5R)-3,4,5 триметилпиперазин-1-ил)анилин (1,265 г мг, 4 ммоль), 4-(морфолино)фенилбороновую кислоту (1,242 г, 6,0 ммоль) и Pd(dppf)Cl₂ (220 мг, 0,3 ммоль, 7,5 мол.%), добавляли диоксан (12 мл) с последующим добавлением 1 М водного K₃PO₄ (6 мл, 6 ммоль). Полученную смесь подвергали микроволновому облучению при 110°С в течение 2 ч. После гашения с помощью насыщенного солевого раствора (20 мл) ее экстрагировали EtOAc (30 млх2). Объединенные экстракты концентрировали и очищали с помощью Biotage SNAP KP-Sil 50 г (градиент: EtOAc/гексан 0-100%, затем МеОН/ДХМ 0-8%). Фракции, показывающие продукт, давали светло-коричневатые прозрачные игловидные кристаллы (1,320 г, выход 82%) требуемого продукта.

ЖХ/МС [М+Н]+: 399,3.

Стадия 2. N-(6-Фтор-4'-морфолино-4-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)1 -метил-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3 -карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке (желтое твердое вещество, 19,9 мг, 32%), получали способом, аналогичным способу в примере 34 с применением 1-метил-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6дигидропиридин-3-карбоновой кислоты (44 мг, 0,2 ммоль) и 6-фтор-4'-морфолино-4-((3S,5R)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил)-[1,1'-бифенил]-3-амина (40 мг, 0,1 ммоль).

1H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 8,71 (s, 1H), 8,48 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,52 (d, J=7,5 Гц, 2Н), 7,02-6,94 (m, 4H), 3,92-3,85 (m, 4H), 3,64 (s, 3Н), 3,26-3,19 (m, 4Н), 2,81 (br d, J=11,0 Гц, 2Н), 2,65 (br t, J=10,8 Гц, 2Н), 2,33 (s, 5Н), 1,13 (d, J=6,2 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 602,4.

Пример 205. N-[5-(5-Цианопиридин-3-ил)-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке, получали способом, аналогичным способу, описанному в примере 39, с применением N-(5-бром-4-фтор-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-4

- 192 038109 (трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотинамида (50 мг, 0,083 ммоль), пинаколового эфира 3-цианопиридин-5-бороновой кислоты (19,00 мг, 0,083 ммоль) и [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) (12,10 мг, 0,017 ммоль) для получения, после снятия защиты с силиокси промежуточного соединения, 25,5 мг (выход 94% на последней стадии) соединения, указанного в заголовке.

1H ЯМР (500 МГц, метанол-d^ δ 9,15-8,83 (m, 2H), 8,52-8,30 (m, 1H), 8,14-7,90 (m, 2H), 7,27-7,08 (m, 1H), 7,02-6,85 (m, 1H), 3,20-3,10 (m, 2H), 2,77-2,57 (m, 4H), 2,50-2,37 (m, 3Н), 1,26-1,15 (m, 6H);

ЖХ/МС [М+Н]+: 529,2.

Пример 206. N-[5-(5-Хлорпиридин-3-ил)-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3-карбоксамид

Способ, аналогичный способу в примере 39, с применением N-(5-бром-4-фтор-2-((3S,5R)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил)фенил)-4-(трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотинамида (50 мг, 0,083 ммоль), 3-хлорпиридин-5-бороновой кислоты (19,49 мг, 0,124 ммоль) применяли для получения силиокси промежуточного соединения, которое подвергали снятию защиты с применением ТФУ и очищали с помощью стандартных способов для получения соединения, указанного в заголовке, с выходом 89%.

1H ЯМР (500 МГц, метанол-d^ δ 8,73-8,65 (m, 1H), 8,61-8,52 (m, 1H), 8,15-8,07 (m, 1H), 8,01-7,94 (m, 2H), 7,21-7,09 (m, 1H), 6,96-6,91 (m, 1H), 3,20-3,08 (m, 2H), 2,71-2,62 (m, 4Н), 2,47-2,40 (m, 3Н), 1,20 (br d, J=4,9 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 538,2.

Пример 207. N-[5-(2-Циклогексилоксипиридин-3-ил)-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

Применяли способ, аналогичный способу в примере 39, с применением №(5-бром-4-фтор-2((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-4-(трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотинамида (50 мг, 0,083 ммоль) и пинаколового эфира 2-циклогексилоксипиридин-3-бороновой кислоты (37,6 мг, 0,124 ммоль). Снятие защитных групп с промежуточного соединения N-(5-(2-(циклогексилокси)пиридин-3-ил)-4-фтор-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-6оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида с помощью ТФУ и очистка с помощью стандартных способов давали соединение, указанное в заголовке, с выходом 97% на последней стадии.

1H ЯМР (500 МГц, метанол-d₄) δ 8,20-8,07 (m, 1H), 8,03-7,80 (m, 2H), 7,74-7,62 (m, 1H), 7,14-6,97 (m, 2H), 6,96-6,89 (m, 1H), 5,19-5,05 (m, 1H), 3,17-3,04 (m, 2H), 2,75-2,57 (m, 4H), 2,52-2,35 (m, 3Н), 2,00-1,89 (m, 2H), 1,79-1,68 (m, 2H), 1,62-1,51 (m, 3Н), 1,49-1,40 (m, 2H), 1,38-1,28 (m, 2H), 1,27-1,14 (m, 6H);

ЖХ/МС [М+Н]+: 602,5.

Пример 208. N-[4-Фтор-5-[1-[2-(4-метоксифенил)ацетил]-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил]-2-[(3R,5S)3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

К [N-(4-фтор-5-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамиду (30 мг, 0,059 ммоль, полученному в примере 148) и N,N-диизопропилэтиламину (0,021 мл, 0,118 ммоль) в ДХМ (3 мл) при комнатной темпера

- 193 038109 туре добавляли 4-метоксифенилацетилхлорид (9,75 мкл, 0,065 ммоль). Реакционная смесь молочного цвета становилась прозрачным раствором. Его перемешивали при комнатной температуре. Полное исчезновение исходного вещества и образование требуемого продукта наблюдали через 20 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь обрабатывали на этой стадии и очищали с помощью стандартных способов для получения соединения, указанного в заголовке (31,5 мг, выход 77%).

1Н ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 7,89-7,77 (m, 1H), 7,66-7,55 (m, 1H), 7,15-7,01 (m, 2H), 6,88-6,75 (m, 4H), 5,96-5,75 (m, 1H), 4,19-4,09 (m, 2H), 3,72-3,59 (m, 7H), 2,97-2,85 (m, 2H), 2,54-2,39 (m, 5H), 2,30-2,23 (m, 4H), 1,09-1,03 (m, 6H);

ЖХ/МС [М+Н]+: 656,6.

Пример 209. N-[4-Фтор-5-[6-(2-метоксиэтокси)пириgин-3-ил]-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин1-ил]фенил]-1-метил-6-оксо-4-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамид

I

Стадия 1. Получение N-(5-бром-4-фтор-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-1-метил-6оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида

К раствору N-(5-бром-4-фтор-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-6-оксо-4(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (505 мг, 1 ммоль) в ДМФ (10 мл) добавляли карбонат цезия (326 мг, 1 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 10 мин добавляли йодметан (68 мкл, 1,1 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем медленно добавляли Н₂О (50 мл) при перемешивании, при этом наблюдали образование белого осадка. После перемешивания при комнатной температуре в течение 10 мин его фильтровали и промывали Н₂О (10 мл), затем сушили для получения соединения, указанного в заголовке, в виде светло-бежевого твердого вещества (417 мг, 78%).

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 519,2.

Стадия 2. N-(4-Фтор-5-(6-(2-метоксиэтокси)пиридин-3-ил)-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил)фенил)-1-метил-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке (серое твердое вещество, 41,2 мг, 67%), получали способом, аналогичным реакции сочетания Сузуки, описанной в примере 31, с применением №(5-бром-4-фтор-2((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-1-метил-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3карбоксамида (51,9 мг, 0,1 ммоль) и 2-(2-метоксиэтокси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)пиридина (56 мг, 0,2 ммоль).

1H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 8,71 (s, 1H), 8,47 (d, J=8,2 Гц, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,78 (br d, J=8,7 Гц, 1H), 7,02 (d, J=10,4 Гц, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,88 (d, J=8,7 Гц, 1H), 4,57-4,49 (m, 2H), 3,81-3,74 (m, 2H), 3,64 (s, 3Н), 3,46 (s, 3Н), 2,81 (br d, J=11,0 Гц, 2Н), 2,64 (br t, J=10,8 Гц, 2Н), 2,37-2,27 (m, 5H), 1,13 (d, J=6,2 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 592,4.

Пример 210. N-[4-Фтор-5-(2-пирролидин-1-илпиримиgин-5-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-1-метил-6-оксо-4-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамид

- 194 038109

Соединение, указанное в заголовке (серое твердое вещество, 50,6 мг, 84%), получали способом, аналогичным способу в примере 29 с применением N-(5-бром-4-фтор-2-((3S,5R)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил)фенил)-1-метил-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (51,9 мг, 0,1 ммоль) и пинаколового эфира 2-(пирролидин-1-ил)пиримидин-5-бороновой кислоты (55 мг, 0,2 ммоль).

1H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 8,72 (s, 1H), 8,54 (s, 2Н), 8,45 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,01 (d, J=10,5 Гц, 1H), 6,97 (s, 1H), 3,68-3,60 (m, 7H), 2,80 (br d, J=10,9 Гц, 2Н), 2,63 (br t, J=10,8 Гц, 2H), 2,372,26 (m, 5H), 2,08-1,99 (m, 4H), 1,13 (d, J=6,2 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 588,4.

Пример 211. N-[4-Фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин1-ил]фенил]-3-(трифторметил)тиофен-2-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке (бежевое твердое вещество, 36,1 мг, 62%), получали способом, аналогичным способу в примере 34 с применением 4-(трифторметил)-1,3-тиазол-5-карбоновой кислоты (39 мг, 0,2 ммоль) и 4-фтор-5-(2-морфолинопиримидин-5-ил)-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил)анилина (40 мг, 0,1 ммоль).

Ή ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 9,13 (s, 1H), 8,58 (d, J=8,3 Гц, 1H), 8,56 (d, J=1,2 Гц, 2Н), 7,54 (d, J=5,1 Гц, 1H), 7,36 (d, J=5,3 Гц, 1H), 7,04 (d, J=11,2 Гц, 1H), 3,90-3,83 (m, 4Н), 3,83-3,76 (m, 4Н), 2,85 (br d, J=10,8 Гц, 2Н), 2,65 (t, J=10,9 Гц, 2Н), 2,46-2,37 (m, 2Н), 2,34 (s, 3Н), 1,14 (d, J=6,2 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 579,3.

Пример 212. 3,5-Дихлор-4-фтор-N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] бензамид

Соединение, указанное в заголовке (бежевое твердое вещество, 49,8 мг, 83%), получали способом, аналогичным способу, описанному в примере 34, с применением 3,5-дихлор-4-фторбензойной кислоты (42 мг, 0,2 ммоль) и 4-фтор-5-(2-морфолинопиримидин-5-ил)-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил)анилина (40 мг, 0,1 ммоль).

1H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 9,25 (s, 1H), 8,58-8,54 (m, 3Н), 7,88 (d, J=6,0 Гц, 2Н), 7,02 (d, J=11,1 Гц, 1H), 3,91-3,85 (m, 4H), 3,82-3,78 (m, 4H), 2,89 (br d, J=11,0 Гц, 2Н), 2,71 (t, J=10,9 Гц, 2Н), 2,472,40 (m, 2Н), 2,38 (s, 3Н), 1,18 (d, J=6,2 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 591,3.

Пример 213. 2,3-Дихлор-N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил]фенил]бензамид

- 195 038109

Соединение, указанное в заголовке (бежевое твердое вещество, 45,5 мг, 77%), получали способом, аналогичным способу в примере 34 с применением 2,3-дихлорбензойной кислоты (38 мг, 0,2 ммоль) и 4-фтор-5-(2-морфолинопиримидин-5-ил)-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)анилина (40 мг, 0,1 ммоль).

1H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 8,91 (s, 1H), 8,63 (d, J=8,2 Гц, 1H), 8,58 (s, 2H), 7,60 (dd, J=8,0, 9,1 Гц, 1H), 7,61 (dd, J=7,9, 12,2 Гц, 1H), 7,36 (t, J=7,8 Гц, 1H), 7,01 (d, J=11,2 Гц, 1H), 3,91-3,85 (m, 4H), 3,82-3,78 (m, 4H), 2,88 (br d, J=11,0 Гц, 2Н), 2,64 (t, J=10,9 Гц, 2Н), 2,39-2,29 (m, 5Н), 1,13 (d, J=6,2 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 573,3.

Пример 214. N- [4-Фтор-5 -[3-[ [метил(оксетан-3 -ил)амино]метил] фенил] -2- [(3R)-3,4-диметил пиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 -карбоксамид

(S)-N-(4-(3,4-Диметилпиперазин-1-ил)-6-фтор-3'-формил[1,1'-бифенил]-3-ил)-6-оксо-4(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид (116 мг, 0,225 ммоль), (S)-N-(4-(3,4диметилпиперазин-1-ил)-6-фтор-3'-формил[1,Г-бифенил]-3-ил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидро пиридин-3-карбоксамид (116 мг, 0,225 ммоль) и ледяную уксусную кислоту 99,8% (53,9 мг, 0,898 ммоль) смешивали в безводном ДХЭ. Получали мутный раствор. Через 5-10 мин добавляли триацетоксиборгидрид натрия (143 мг, 0,674 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. ЖХ/МС показала полное исчезновение исходного материала и образование требуемого продукта. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором NaHCO₃. Органическую фазу отделяли, водную фазу экстрагировали ДХМ, объединенную органическую фазу промывали солевым раствором, затем сушили над Na₂SO₄ и концентрировали для получения неочищенного продукта. Продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (колонка 4G), элюируя ДХМ, содержащим 0-6% ДХМ. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали для получения требуемого продукта в виде белой пены (71 мг, выход 51%).

¹Н ЯМР (500 МГц, метанол-d₄) δ 8,25-8,19 (m, 1H), 7,95-7,87 (m, 1H), 7,86-7,79 (m, 1H), 7,44-7,41 (m, 1H), 7,40-7,37 (m, 1H), 7,37-7,32 (m, 1H), 7,29-7,24 (m, 1H), 7,07-7,01 (m, 1H), 6,86-6,81 (m, 1H), 4,56-4,51 (m, 2H), 4,50-4,45 (m, 2H), 3,70-3,58 (m, 1H), 3,47-3,39 (m, 2H), 3,31-3,25 (m, 1H), 3,18-3,10 (m, 2H), 3,042,91 (m, 3H), 2,78-2,68 (m, 1H), 2,68-2,58 (m, 3Н), 2,09-1,98 (m, 3Н), 1,24-1,21 (m, 3Н); ЖХ/МС [М+Н]⁺: 588.

Пример 215. N-[5-(5-Этоксипиридин-3-ил)-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

Способ, аналогичный способу в примере 39, с применением N-(5-бром-4-фтор-2-((3S,5R)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил)фенил)-4-(трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотинамида (30 мг, 0,050 ммоль), 3-(циклопропилметокси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина (27,3 мг, 0,099 ммоль) для получения промежуточного соединения N-(5-(5(циклопропилметокси)пиридин-3-ил)-4-фтор-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-6-оксо-4(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид, которое подвергали снятию защиты с применением ТФУ и очищали с помощью стандартных способов, для получения соединения, указанного в заголовке (5,0 мг, выход составлял 71% для последней стадии).

- 196 038109

1H ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 8,22-8,17 (m, 1H), 8,16-8,08 (m, 1H), 7,93-7,88 (m, 1H), 7,87-7,80 (m, 1H), 7,50-7,44 (m, 1H), 7,10-7,00 (m, 1H), 6,86-6,79 (m, 1H), 3,90-3,83 (m, 2H), 3,16-3,08 (m, 2H), 3,01-2,81 (m, 2H), 2,73-2,65 (m, 2H), 2,63-2,43 (m, 3Н), 1,23-1,18 (m, 7H), 0,59-0,52 (m, 2H), 0,33-0,27 (m, 2H);

ЖХ/МС [М+Н]+: 574,6.

Пример 216. 4-(Дифторметил)-N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R)-3,4диметилпиперазин-1-ил]фенил]-1-метил-6-оксопиридин-3-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке, получали способом, аналогичным способу, описанному для получения в примере 78, с применением в качестве ацилирующего агента 1-метил-6-оксо-4(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты.

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) δ 9,40 (s, 1H), 8,45 (s, 2H), 8,23 (s, 1H), 7,67 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,02 (d, J=12,2 Гц, 1H), 6,80 (s, 1H), 3,71-3,66 (m, 4H), 3,63-3,59 (m, 4H), 3,46 (s, 3Н), 3,01-2,91 (m, 2H), 2,78-2,66 (m, 2H), 2,35-2,27 (m, 2H), 2,20-2,09 (m, 4H), 0,90 (d, J=6,2 Гц, 3Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 590,3.

Пример 217. N-[5-(6-Ацетамидопиридин-3-ил)-4-фтор-2-[(3R)-3,4-диметилпиперαзин-1-ил]фенил]4-(дифторметил)-1-метил-6-оксопиридин-3-карбоксамид

Стадия 1. 5-Бром-2-метоксиизоникотинальдегид

К раствору DiPA (30,6 мл, 212,76 ммоль, 2 экв.) в сухом ТГФ (100 мл) добавляли н-бутиллитий (2,5 М в н-гексане, 84,8 мл, 212,76 ммоль, 2 экв.) при -78°С и оставляли нагреваться до -30°С в течение 30 мин. К свежеполученному диизопропиламиду лития (LDA) добавляли раствор 5-бром-2метоксипиридина с точной массой: 186,96 (2x20 г, 106,38 ммоль, 1 экв.) в сухом ТГФ (400 мл) при -78°С в атмосфере аргона и держали в течение 1 ч при той же температуре перед тем, как гасили добавлением по каплям ДМФ (15,7 мл, 212,76 ммоль, 2 экв.) и перемешиванием при той же температуре в течение 10 мин. Анализ ТСХ показал образование полярных пятен. Затем реакционную смесь гасили насыщенным NH₄Cl (150 мл), экстрагировали EtOAc (2x200 мл) и промывали водой и солевым раствором. Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении для получения неочищенного продукта 5-бром-2-метоксипиридина. ТСХ: 10% EtOAc в петролейном эфире; R_f: 0,6.

Стадия 2. Метил 4-формил-6-метоксиникотинат

К перемешанному раствору 5-бром-2-метоксипиридина (2x20 г, 93,45 ммоль, 1 экв.) в метаноле (200 мл) добавляли триэтиламин (65,27 мл, 462,27 ммоль, 5 экв.) при комнатной температуре в стальной бомбе, дегазированной аргоном в течение 10 мин, затем добавляли Pd₂(dppf)Cl₂·ДХМ (2,28 г, 2,8 ммоль, 0,03 экв.) и реакционную смесь нагревали до 70°С под давлением 250 фунт/кв. дюйм (газ CO) в течение 16 ч. Анализ ТСХ показал образование полярных пятен. Реакционную смесь фильтровали через слой целита, промытый метанолом; затем фильтрат выпаривали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (230-400 меш) с применением 0-5% EtOAc в петролейном эфире в качестве элюента для получения метил 4-формил-6метоксиникотината (8,2 г, 43,9%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. ТСХ-система: 20%

- 197 038109

EtOAc в петролейном эфире; Rf: 0,6.

Стадия 3. Метил 4-(дифторметил)-6-метоксиникотинат

К перемешанному раствору метил 4-формил-6-метоксиникотината (2x8 г, 41,0 ммоль, 1 экв.) в ДХМ (80 мл) добавляли DAST (10,8 мл, 81,98 ммоль, 2 экв.) при -78°С в атмосфере аргона, затем медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Анализ ТСХ показал образование менее полярных пятен. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, гасили насыщенным водным раствором NaHCO₃, экстрагировали ДХМ (2x200 мл) и промывали водой (2x100 мл) и солевым раствором (2x100 мл). Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении для получения неочищенного продукта метил 4-(дифторметил)-6-метоксиникотината (8 г, неочищенного) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. Неочищенный продукт применяли без дополнительной очистки. ТСХ: 20% EtOAc в петролейном эфире; Rf: 0,7.

Стадия 4. Метил 4-(дифторметил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилат

К перемешанному раствору метил 4-(дифторметил)-6-метоксиникотината (16 г, 73,7 ммоль, 1 экв.) в ацетонитриле (160 мл) добавляли NaI (33,13 г, 22,1 ммоль, 2 экв.), затем по каплям ТМС-Cl (28,1 мл, 22,1 ммоль, 3 экв.) при комнатной температуре в атмосфере аргона, затем медленно нагревали до 80°С и перемешивали в течение 2 ч. Анализ ТСХ показал образование полярных пятен. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в ледяную воду. Выделение продукта обеспечивало получение метил 4-(дифторметил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилата (14 г, 78,6%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. Неочищенный продукт применяли без дополнительной очистки. ТСХ: 70% EtOAc в петролейном эфире; Rf: 0,3.

Стадия 5. Метил 4-(дифторметил)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилат

К перемешиваемому раствору метил 4-(дифторметил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилата (14 г, 68,96 ммоль, 1 экв.) в ДМФ (140 мл) добавляли Cs₂CO₃ (33,62 г, 103,44 ммоль, 1,5 экв.) с последующим добавлением по каплям CH3I (4,16 мл, 82,69 ммоль, 1,2 экв.) при комнатной температуре в атмосфере аргона, затем перемешивали в течение 1 ч. Анализ ТСХ показал образование менее полярных пятен.

Реакционную смесь при КТ выливали в ледяную воду. Твердые вещества собирали фильтрованием с отсасыванием и сушили под вакуумом для получения метил 4-(дифторметил)-1-метил-6-оксо-1,6дигидропиридин-3-карбоксилата (13 г, 87,2%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. Неочищенный продукт применяли без дополнительной очистки. ТСХ: 5% EtOAc в петролейном эфире; R_f: 0,6.

Стадия 6. 4-(Дифторметил)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновая кислота

К перемешанному раствору метил 4-(дифторметил)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3карбоксилата (13 г, 59,9 ммоль, 1 экв.) в МеОН:ТГФ:Н₂О (50 мл:50 мл:30 мл) добавляли LiOH (5,02 г, 119,81 ммоль, 2 экв.) при комнатной температуре в течение 16 ч. Анализ ТСХ показал образование полярного пятна. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, реакционную смесь охлаждали до 0°С, подкисляли 2н. HCl, экстрагировали EtOAc (2x200 мл) и промывали водой (2x100 мл) и солевым раствором (2x100 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении для получения неочищенного продукта. Неочищенный продукт промывали н-пентаном для получения чистой 4-(дифторметил)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты (10 г, 82,6%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.

ЖХ/МС [М+Н]+: 203,95:

Стадия 7. (S)-N-(5-Бром-2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)-4-фторфенил)-4-(дифторметил)-1-метил-6оксо-1,6-дигидропиридин-3 -карбоксамид

- 198 038109

К перемешанному раствору 4-(дифторметил)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты (8 г, 39,40 ммоль, 1 экв.) в ДМФ (80 мл) в атмосфере аргона добавляли DIPEA (21,7 мл, 118,2 ммоль, 3 экв.), HATU (44,9 г, 118,2 ммоль, 3 экв.) и затем (S)-5-бром-2-(3,4-диметилпиперазин-1ил)-4-фторанилин (11,94 г, 39,4 ммоль, 1 экв., получение, описанное в примере 196) при 0°С и затем перемешивали в течение 16 ч. Анализ ТСХ показал образование неполярных пятен. Реакционную смесь разбавляли ледяной водой (200 мл) и экстрагировали EtOAc (2x500 мл). Органический слой промывали солевым раствором и сушили над Na₂SO₄, и концентрировали при пониженном давлении для получения неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (нейтральный оксид алюминия) с применением 0-5% МеОН в EtOAc в качестве элюента для получения (S)N-(5-бром-2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)-4-фторфенил)-4-(дифторметил)-1-метил-6-оксо-1,6дигидропиридин-3-карбоксамида (5,5 г, 50%) в виде бледно-коричневого твердого вещества.

ЖХ/МС [М+Н]+: 487,25.

Стадия 8. N-[5-(6-Аетамидопиридин-3-ил)-4-фтор-2-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1-ил]фенил]-4(дифторметил)-1-метил-6-оксопиридин-3-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке, получали способом, аналогичным способу, описанному в последней стадии примера 100, с применением пинаколового эфира 2-ацетамидопиридин-5-бороновой кислоты и (S)-4-(дифторметил)-N-(2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)-4-фтор-5-(2-морфолинопиримидин-5ил)фенил)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида для получения соединения, указанного в заголовке, которое очищали с помощью стандартных способов.

1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 8,47 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,17 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,95 (d, J=9,6 Гц, 1H), 7,83 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,28 (t, J=55,1 Гц, 1H), 7,09 (d, J=12,1 Гц, 1H), 6,82 (s, 1H), 3,65 (s, 3Н), 3,14 (dd, J=11,7, 2,2 Гц, 1H), 3,08 (d, J=11,6 Гц, 1H), 2,93 (ddd, J=11,6, 10,0, 2,4 Гц, 2Н), 2,52 (ddd, J=14,1, 13,6, 6,3 Гц, 2Н), 2,41-2,36 (m, 1H), 2,35 (s, 3Н), 2,20 (s, 3Н), 1,11 (d, J=6,3 Гц, 3Н);

ЖХ/МС [М+1]⁺: 543,30.

Пример 218. N-[5-(2-Цианопиримидин-5-ил)-4-фтор-2-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1-ил]фенил]-4(дифторметил)-1-метил-6-оксопиридин-3-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке, получали способом, аналогичным способу в примере 217, с применением пинаколового эфира 2-цианопиримидин-5-бороновой кислоты и (S)-N-(5-6pom-2-(3,4диметилпиперазин-1-ил)-4-фторфенил)-4-(дифторметил)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3карбоксамида на последней стадии.

1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 9,04 (s, 2H), 8,19 (s, 1H), 7,85 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,25 (d, J=55,0 Гц, 1H), 7,07 (d, J=12,6 Гц, 1H), 6,72 (s, 1H), 3,55 (s, 3Н), 3,11 (dq, J=11,6, 2,2 Гц, 1H), 3,05 (dt, J=11,9, 2,4 Гц, 1H), 2,86 (t, J=11,6 Гц, 1H), 2,82 (dt, J=11,5, 2,1 Гц, 1H), 2,50-2,45 (m, 1H), 2,42 (td, J=11,4, 2,9 Гц, 1H), 2,31-2,27 (m, 1H), 2,25 (s, 3Н), 1,01 (d, J=6,3 Гц, 3Н);

ЖХ/МС [М+1]⁺: 512,30.

Пример 219. N-[5- [6-(Диметиламино)пиридин-3-ил] -4-фтор-2- [(3R)-3,4-диметилпиперазин-1 ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

- 199 038109

Соединение, указанное в заголовке, получали способом, аналогичным способу, описанному выше для получения в примере 196, с применением пинаколового эфира 6-(диметиламино)пиридин-3бороновой кислоты вместо пинаколового эфира 2-ацетамидопиридин-5-бороновой кислоты.

Ή ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 8,25 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,90 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,74 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7,06 (d, J=12,1 Гц, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,75 (d, J=9,0 Гц, 1H), 3,12 (s, 6H), 3,09 (dq, J=11,3, 1,9 Гц, 1H), 3,04 (dt, J=11,5 Гц, 1H), 2,97-2,90 (m, 2H), 2,55 (ddd, J=11,4, 10,3, 3,9 Гц, 2Н), 2,44-2,40 (m, 1H), 2,38 (s, 3Н), 1,13 (d, J=6,3 Гц, 3Н);

ЖХ/МС [М+1]+: 533,29.

Пример 220. N-[5-[5-Циано-6-(диметиламино)пиридин-3-ил]-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

Способ, аналогичный способу в примере 39, с применением пинаколового эфира 3-циано-2-(N,Nдиметиламино)пиридин-5-бороновой кислоты (0,034 г, 0,125 ммоль), N-(5-бром-4-фтор-2-((3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил)фенил)-4-(трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотинамида (0,05033 г, 0,083 ммоль) для получения, после снятия защиты с силилокси соединенного продукта, 38,3 мг (выход 77%) соединения, указанного в заголовке.

1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 8,49 (s, 1H), 8,04 (d, J=1,8 Гц, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,89 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,07 (d, J=12,2 Гц, 1H), 6,91 (s, 1H), 3,33 (s, 6H), 3,06 (d, J=11,2 Гц, 2Н), 2,61 (t, J=11,1 Гц, 2Н), 2,57-2,51 (m, 2Н), 2,37 (s, 3Н), 1,16 (d, J=6,1 Гц, 6Н);

ЖХ/МС[М+1]⁺: 572,34.

Пример 221. N-[5-[6-(Диметиламино)-5-фторпиридин-3-ил]-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке, получали способом, аналогичным способу в примере 39, с применением гидрохлорида пинаколового эфира 2-(N,N-диметиламино)-3-фторпиридин-5-бороновой кислоты (0,039 г, 0,129 ммоль), N-(5-бром-4-фтор-2-((3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-4(трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотинамида (0,0514 г, 0,086 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке (14 мг, выход 29%).

1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 8,12 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,90 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,55 (d, J=14,9 Гц, 1H), 7,06 (d, J=12,2 Гц, 1H), 6,91 (s, 1H), 3,13 (d, J=2,0 Гц, 6Н), 3,06 (d, J=11,1 Гц, 2Н), 2,61 (t, J=11,1 Гц, 2Н), 2,56 (dt, J=9,8, 6,5 Гц, 2н), 2,38 (s, 3Н), 1,16 (d, J=6,1 Гц, 6Н);

¹⁹F ЯМР (471 МГц, MeOD) δ -63,79 (s), -120,46 (s), -131,66 (s);

ЖХ/МС [М+1]⁺: 565,34.

Пример 222. N-[5-(5-Хлор-6-морфолин-4-илпиридин-3-ил)-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

- 200 038109

Соединение, указанное в заголовке, получали способом, аналогичным способу, описанному выше для получения в примере 39, с применением 5-хлор-6-морфолинопиридин-3-илбороновой кислоты (0,032 г, 0,130 ммоль), N-(5-бром-4-фтор-2-((3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-4(трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотинамида (0,05251 г, 0,087 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке (14 мг, выход 26%).

1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 8,37 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,91 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,08 (d, J=12,1 Гц, 1H), 6,91 (s, 1H), 3,87-3,84 (m, 4H), 3,41-3,39 (m, 4H), 3,07 (d, J=11,2 Гц, 2Н), 2,62 (t, J=11,1 Гц, 2Н), 2,55 (dd, J=12,6, 6,7 Гц, 2Н), 2,37 (s, 3Н), 1,16 (d, J=6,1 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+1]+: 623,27.

Пример 223. N-[5-(2,3-Дигидро-[1,4]диоксино[2,3-b]пиридин-7-ил)-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

Способ, аналогичный способу в примере 39, за исключением применения 7-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-b]пиридин (0,033 г, 0,125 ммоль) и А(5-бром4-фтор-2-((3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-4-(трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотинамид (0,05027 г, 0,083 ммоль), для получения, после снятия защиты с силилокси соединенного промежуточного соединения, соединения, указанного в заголовке (41 мг, выход 85%).

1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,95 (s, 1H), 7,89 (d, J=7,6 Гц, 2Н), 7,50 (s, 1H), 7,07 (d, J=12,1 Гц, 1H), 6,91 (s, 1H), 4,49 (dd, J=5,0, 3,1 Гц, 2Н), 4,33 (dd, J=5,0, 3,1 Гц, 2Н), 3,07 (d, J=11,2 Гц, 2Н), 2,62 (t, J=11,1 Гц, 2Н), 2,56 (dt, J=9,6, 6,2 Гц, 2Н), 2,37 (s, 3H), 1,16 (d, J=6,1 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+ Н]⁺: 562,26.

Пример 224. 2-(Дифторметил)-N-(2-((S)-3,4-диметилпиперазин-1-ил)-4-фтор-5-(2-((S)-2метилморфолино)пиримидин-5-ил)фенил)-4-фторбензамид

Соединение, указанное в заголовке (соль муравьиной кислоты, белое твердое вещество, 46,9 мг, 41%), получали согласно способу, аналогичному способу в примере 31, с применением неочищенной (S)-(2-(2-метилморфолино)пиримидин-5-ил)бороновой кислоты (0,555 ммоль плюс 0,278 ммоль) и (S)-N-(5-бром-2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)-4-фторфенил)-2-(дифторметил)-4-фторбензамида (полученного как описано в примере 62) в диоксане (0,185 ммоль).

1H ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 8,57 (br. s, 2Н), 8,36 (br dd, J=1,7, 2,8 Гц, 1H), 7,96 (br d, J=8,1 Гц, 1H), 7,93-7,87 (m, 1H), 7,56 (br d, J=9,3 Гц, 1H), 7,50-7,26 (m, 2H), 7,19 (d, J=11,9 Гц, 1H), 4,65-4,54 (m, 2Н), 3,99 (br d, J=11,6 Гц, 1H), 3,68-3,58 (m, 2H), 3,48-3,38 (m, 1H), 3,31-3,25 (m, 2H), 3,22-3,04 (m, 4H), 2,94-2,83 (m, 1H), 2,82-2,71 (m, 4H), 1,37-1,30 (m, 3Н), 1,25 (d, J=6,1 Гц, 3Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 573,3.

Пример 225. N-[4-Фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-(3,3,4-триметилпиперазин-1ил)фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

- 201 038109

Стадия 1. Получение 5-бром-4-фтор-2-(3,3,4-триметилпиперазин-1-ил)анилина

Вг

ΊΟ

К суспензии K₂CO₃ (566 мг, 4,09 ммоль, 0,525 экв.) в толуоле (20 мл) добавляли 1,2,2-триметилпиперазин (1,00 г, 7,8 ммоль) с последующим добавлением по каплям раствора 1-бром2,4-дифтор-5-нитробензола (0,98 мл, 7,8 ммоль) в толуоле (3 мл) в течение 2 мин. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем при 45°С в течение 1,5 ч, что приводило к получению избытка желтого осадка. После разбавления Н₂О (20 мл) для растворения нерастворимых солей его экстрагировали EtOAc (20 млх2). Объединенные экстракты концентрировали и сушили в вакууме с получением промежуточного нитросоединения в виде оранжево-красного масла.

ЖХ/МС [М+Н]+: 346,2.

К раствору вышеуказанного оранжевого масла в МеОН (30 мл) добавляли суспензию никеля Ренея (334 мг, 3,9 ммоль) в МеОН (5 мл), а затем добавляли по каплям гидразин моногидрат (1,14 мл, 23,4 ммоль) в течение 2 мин. После добавления реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли дополнительный никель Ренея (334 мг, 3,9 ммоль) в МеОН (5 мл) и гидразин моногидрат (1,14 мл, 23,4 ммоль) с последующим добавлением ТГФ (15 мл) для получения прозрачного раствора. Полученную смесь нагревали при 60°С в течение 30 мин. Добавляли дополнительный ТГФ (10 мл) и гидразин моногидрат (0,38 мл, 7,8 ммоль) и нагревали при 60°С в течение 30 мин. После фильтрации, фильтрат концентрировали для получения темно-коричневой жидкости, которую очищали с помощью флэш-хроматографии (градиент: EtOAc/гексан 0-100%, затем МеОН/ДХМ 0-10%) для получения соединения, указанного в заголовке, в виде бежевого твердого вещества (1,796 г, 68%).

ЖХ/МС [М+Н]+: 316,2.

Стадия 2. Получение Х-(5-бром-4-фтор-2-(3,3,4-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-6-оксо-4(трифторметил)- 1,6-дигидропиридин-3 -карбоксамида Вг

Соединение, указанное в заголовке (бежевое твердое вещество, 1,303 г, 70%), получали способом, аналогичным способу в примере 29, стадия 3, с применением 5-бром-4-фтор-2-(3,3,4триметилпиперазин-1-ил)анилина.

ЖХ/МС [М+Н]+: 505,2.

Стадия 3. Получение Х-(4-фтор-5-(2-морфолинопиримидин-5-ил)-2-(3,3,4-триметилпиперазин-1ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)- 1,6-дигидропиридин-3 -карбоксамида

Соединение, указанное в заголовке (белое твердое вещество, 36,3 мг, 61%), получали способом, аналогичным способу на последней стадии примера 31с, применением Х-(5-бром-4-фтор-2-(3,3,4триметилпиперазин-1-ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (50,5 мг, 0,1 ммоль) и пинаколового эфира 2-(4-морфолино)пиримидин-5-бороновой кислоты (58 мг, 0,2 ммоль).

1Н ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 8,56 (s, 2H), 8,09 (s, 1H), 7,91 (br d, J=8,2 Гц, 1H), 7,13 (d,

- 202 038109

J=12,1 Гц, 1H), 6,93 (s, 1H), 3,88-3,82 (m, 4H), 3,80-3,74 (m, 4H), 3,10-2,99 (m, 2H), 2,85-2,75 (m, 2H), 2,70 (s, 2H), 2,33 (s, 3H), 1,13 (s, 6H);

ЖХ/МС [М+Н]+: 590,3.

Пример 226. N-[4-Фтор-5-(2-морфолин-4-илпиридин-4-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил] фенил] -1 -метил-6-оксо-4-(трифторметил)пиридин-3 -карбоксамид

Стадия 1. N-(5-Бром-4-фтор-2-((3 S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил)фенил)-1 -метил-6-оксо-4(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид

К перемешанному раствору 1-метил-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты (2,1 г, 9,50 ммоль, 1 экв., из примера 93) в ДМФ (30 мл) добавляли HATU (10,83 г, 28,50 ммоль, 3 экв.) при 0°С в атмосфере аргона с последующим добавлением DIPEA (5,2 мл, 28,50 ммоль, 3 экв.) и перемешивали в течение 15 мин при той же температуре. Затем добавляли при 0°С 5-бром-4-фтор-2((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)анилин (2,99 г, 9,50 ммоль, 1 экв.) и оставляли при комнатной температуре более чем на 32 ч. Анализ ТСХ показал образование полярного пятна. Реакционную смесь разбавляли водой (300 мл) и экстрагировали ДХМ (3x100 мл). Органический слой промывали водой (2x200 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении для получения неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (нейтральный оксид алюминия) с применением 0-30% EtOAc в метаноле в качестве элюента и получали продукт (1,5 г, 30,48%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.

ЖХ/МС [М+Н]+: 221,95.

Стадия 2. N-[4-Фтор-5-(2-морфолин-4-илпиридин-4-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил] фенил] -1 -метил-6-оксо-4-(трифторметил)пиридин-3 -карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке (белое твердое вещество, 21,2 мг, 35%), получали согласно способу, аналогичному способу в примере 31, с применением N-(5-бром-4-фтор-2-((3S,5R)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил)фенил)-1-метил-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (51,9 мг, 0,1 ммоль) и пинаколового эфира 2-морфолинопиридин-4-бороновой кислоты (58 мг, 0,2 ммоль).

1Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 8,68 (s, 1H), 8,51 (d, J=8,1 Гц, 1H), 8,25 (d, J=5,1 Гц, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,01 (d, J=11,4 Гц, 1H), 6,99-6,97 (m, 1H), 6,88 (d, J=5,1 Гц, 1H), 6,80 (s, 1H), 3,89-3,82 (m, 4Н), 3,65 (s, 3Н), 3,59-3,53 (m, 4Н), 2,82 (br d, J=10,9 Гц, 2Н), 2,64 (br t, J=10,9 Гц, 2Н), 2,37-2,27 (m, 5Н), 1,14 (d, J=6,2 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 603,4.

Пример 227. N-[4-Фтор-5-(4-пирролидин-1 -илфенил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1 ил] фенил] -1 -метил-6-оксо-4-(трифторметил)пиридин-3 -карбоксамид

- 203 038109

Соединение, указанное в заголовке (желтое твердое вещество, 37,5 мг, 64%), получали способом, аналогичным способу в примере 29, с применением N-(5-бром-4-фтор-2-((3S,5R)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил)фенил)-1 -метил-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (51,9 мг, 0,1 ммоль) и 1-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]пирролидина (55 мг, 0,2 ммоль).

1H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 8,72 (s, 1H), 8,48 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,48 (br d, J=7,5 Гц, 2Н), 7,01-6,94 (m, 2Н), 6,62 (d, J=8,7 Гц, 2Н), 3,64 (s, 3Н), 3,34 (br t, J=6,4 Гц, 4H), 2,81 (br d, J=11,0 Гц, 2H), 2,64 (br t, J=10,9 Гц, 2H), 2,36-2,27 (m, 5H), 2,07-1,99 (m, 4H), 1,13 (d, J=6,1 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 586,3.

Пример 228. N-[5-[4-(Циклопропилметокси)фенил]-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил]фенил]-1-метил-6-оксо-4-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке (белое твердое вещество, 37,0 мг, 63%), получали способом, аналогичным способу в примере 31 с применением N-(5-бром-4-фтор-2-((3S,5R)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил)фенил)-1 -метил-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (51,9 мг, 0,1 ммоль) и 4-(циклопропилметокси)фенилбороновой кислоты (38 мг, 0,2 ммоль).

¹Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 8,71 (s, 1H), 8,47 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,51 (d, J=7,6 Гц, 2Н), 7,01-6,95 (m, 4Н), 3,85 (d, J=6,8 Гц, 2Н), 3,64 (s, 3H), 2,81 (br d, J=10,9 Гц, 2Н), 2,64 (t, J=10,9 Гц, 2Н), 2,35-2,28 (m, 5H), 1,35-1,25 (m, 1H), 1,13 (d, J=6,2 Гц, 6Н), 0,70-0,63 (m, 2H), 0,40-0,35 (m, 2H);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 587,4.

Пример 229. 2,3-Дифтор-N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил]фенил]бензамид.

Соединение, указанное в заголовке (белое твердое вещество, 37,0 мг, 63%), получали способом, аналогичным способу в примере 31, с применением N-(5-бром-4-фтор-2-((3S,5R)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил)фенил)-1 -метил-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (51,9 мг, 0,1 ммоль) и4-(циклопропилметокси)фенилбороновой кислоты (38 мг, 0,2 ммоль).

1H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 8,71 (s, 1H), 8,47 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,51 (d, J=7,6 Гц, 2Н), 7,01-6,95 (m, 4Н), 3,85 (d, J=6,8 Гц, 2Н), 3,64 (s, 3H), 2,81 (br d, J=10,9 Гц, 2Н), 2,64 (t, J=10,9 Гц, 2Н), 2,35-2,28 (m, 5H), 1,35-1,25 (m, 1H), 1,13 (d, J=6,2 Гц, 6Н), 0,70-0,63 (m, 2H), 0,40-0,35 (m, 2H);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 587,4.

Соединение, указанное в заголовке (светло-бежевое твердое вещество, 46,8 мг, 84%), получали способом, аналогичным способу в примере 34, с применением 4-фтор-5-(2-морфолинопиримидин-5-ил)-2((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)анилина (40 мг, 0,1 ммоль) и 2,3-дифторбензоилхлорида (19 мкл, 0,15 ммоль).

1Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 9,74 (br d, J=12,1 Гц, 1H), 8,72 (d, J=8,2 Гц, 1H), 8,58 (s, 2H), 7,95 (t, J=7,2 Гц, 1H), 7,43-7,36 (m, 1H), 7,31-7,26 (m, 1H), 7,04 (d, J=11,4 Гц, 1H), 3,90-3,86 (m, 4Н), 3,82-3,79 (m, 4Н), 2,89 (br d, J=10,9 Гц, 2Н), 2,67 (t, J=10,8 Гц, 2Н), 2,55-2,46 (m, 2Н), 2,38 (s, 3Н), 1,16 (d, J=6,2 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 541,3.

Пример

230.

2-Хлор-4-фтор-N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R)-3,4 диметилпиперазин-1 -ил] фенил]бензамид

- 204 038109

Соединение, указанное в заголовке (светло-бежевое твердое вещество, 23,6 мг, 70%), получали способом, аналогичным способу в примере 78, с применением (S)-2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)-4-фтор-5(2-морфолинопиримидин-5-ил)анилина (23 мг, 0,06 ммоль) и 2-хлор-4-фторбензоилхлорида (12 мкл, 0,09 ммоль).

¹H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 9,20 (s, 1H), 8,68 (d, J=8,2 Гц, 1H), 8,59 (s, 2H), 7,85 (dd, J=6,0, 8,7 Гц, 1H), 7,25 (dd, J=2,4, 8,3 Гц, 1H), 7,15 (t, J=8,2 Гц, 1H), 7,04 (d, J=11,2 Гц, 1H), 3,91-3,86 (m, 4H), 3,82-3,78 (m, 4H), 3,01-2,85 (m, 4H), 2,60 (t, J=10,6 Гц, 1H), 2,42 (dt, J=3,2, 11,0 Гц, 1H), 2,35 (s, 3Н), 2,26 (br. s, 1H), 1,09 (d, J=6,2 Гц, 3Н);

ЖХ/МС [M+H]+: 543,4.

Пример 231. N-[5-(1 -Циклопентил-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил)-4-фтор-2- [(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

Примененный способ аналогичен способу в примере 148 с применением Ν-(4-φτορ-5-( 1,2,3,6тетрагидропиридин-4-ил)-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6дигидропиридин-3-карбоксамида (34 мг, 0,057 ммоль) и циклопентанона (7,59 мкл, 0,085 ммоль) для получения, после выделения продукта объединенного и концентрированного, соединения, указанного в заголовке, в виде желтого порошка (28 мг, выход 77%).

¹Н ЯМР (500 МГц, метанол^) δ 8,02-7,93 (m, 1H), 7,84-7,75 (m, 1H), 6,98-6,92 (m, 1H), 6,91-6,87 (m, 1H), 6,09-5,99 (m, 1H), 3,43-3,38 (m, 2H), 3,07-2,99 (m, 2H), 2,97-2,90 (m, 2H), 2,89-2,81 (m, 1H), 2,68-2,62 (m, 2H), 2,62-2,56 (m, 2H), 2,56-2,49 (m, 2Н), 2,39-2,36 (m, 3Н), 2,09-2,01 (m, 2H), 1,83-1,75 (m, 2H), 1,711,63 (m, 2H), 1,61-1,52 (m, 2H), 1,18-1,15 (m, 6H);

ЖХ/МС [М+Н]+: 576,5.

Пример 232. N- [4-Фтор-5-[ 1-[1 -(4-метоксифенил)этил]-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил]-2- [(3R,5S)3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

Примененный способ аналогичен способу в примере 148 с применением №(4-фтор-5-( 1,2,3,6тетрагидропиридин-4-ил)-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6дигидропиридин-3-карбоксамида (40 мг, 0,067 ммоль), 4'-метоксиацетофенона 99% (15,09 мг, 0,100 ммоль) и изопропоксида титана (IV) (0,060 мл, 0,201 ммоль), которые смешивали в безводном ТГФ.

Реакционную смесь нагревали при 75°С в течение 6 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и последовательно добавляли EtOH (2 мл) и боргидрид натрия (10,14 мг, 0,268 ммоль). Смесь затем оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 16 ч. При обработке и выделении с помощью стандартных способов получали соединение, указанное в заголовке (7 мг, выход 14%).

1Н ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 7,94-7,84 (m, 1H), 7,77-7,68 (m, 1H), 7,43-7,31 (m, 2H), 7,04-6,92 (m, 3Н), 6,85-6,78 (m, 1H), 5,98-5,87 (m, 1H), 4,46-4,36 (m, 1H), 3,86-3,76 (m, 1H), 3,76-3,72 (m, 3Н), 3,71-3,63 (m, 1H), 3,47-3,26 (m, 4H), 3,19-3,12 (m, 2Н), 2,89-2,81 (m, 2H), 2,80-2,77 (m, 3Н), 2,76-2,69 (m, 2H), 1,731,65 (m, 3Н), 1,30 (d, J=6,4 Гц, 6Н);

- 205 038109

ЖХ/МС [М+Н]+: 642,6.

Пример

233.

N-[5-(1-Бутан-2-ил-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил)-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

Способ, аналогичный способу в примере 148, с применением №(4-фтор-5-(1,2,3,6тетрагидропиридин-4-ил)-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6дигидропиридин-3-карбоксамида (30 мг, 0,059 ммоль) и 2-бутанона (7,94 мкл, 0,089 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке (9 мг, выход 24%).

¹Н ЯМР (500 МГц, метанол^) δ 8,83-8,30 (m, 2H), 7,93 (br. s, 1H), 7,90-7,80 (m, 1H), 7,03 (br d, J=12,3 Гц, 1H), 6,94 (br. s, 1H), 6,09 (br. s, 1H), 3,90 (br. s, 2H), 3,58-3,41 (m, 3H), 3,15-3,05 (m, 2H), 2,952,84 (m, 2H), 2,83-2,73 (m, 2H), 2,72-2,63 (m, 2H), 2,51 (s, 3Н), 2,02-1,88 (m, 1H), 1,73-1,61 (m, 1H), 1,441,38 (m, 3Н), 1,28-1,21 (m, 6H), 1,13-1,05 (m, 3Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 564,5.

Пример 234. N-[4-Фтор-5-(6-морфолин-4-илпиридин-3-ил)-2-[(3R)-3-(диметиламино)пирролидин-1ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

Стадия 1. (R)-1-(2-Амино-4-бром-5-фторфенил)-N,N-диметилпирролидин-3-амин

Смесь (R)-1-(4-бром-5-фтор-2-нитрофенил)-N,N-диметилпирролидин-3-амина (0,65 г, 2,0 ммоль) и SnCl₂ (0,93 г, 4,9 ммоль) в EtOH (8 мл) нагревали до 75°С 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь концентрировали на целите. Очистка с помощью флэш-хроматографии (1-20% МеОН/ДХМ) обеспечивала получение (R)-1-(2-амино-4-бром-5-фторфенил)-N,N-диметилпирролидин-3амина (0,61 г, 95%).

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 302,3.

Стадия 2. (R)-N-(5-Бром-2-(3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)-4-фторфенил)-4-(трифторметил)-6(2-(триметилсилил)этокси)никотинамид

4-(Трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотиновую кислоту (0,30 г, 0,99 ммоль) активировали с помощью HATU (0,38 г, 0,99 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,36 мл, 2,1 ммоль) в ДМФ (1 мл) при комнатной температуре. Раствор активированной кислоты добавляли к раствору (R)-1-(2амино-4-бром-5-фторфенил)-^№диметилпирролидин-3-амина (0,250 г, 0,827 ммоль) в ДМФ (3 мл) и реакцию нагревали до 55°С в течение 18 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь распределяли между Н₂О и ДХМ. Слои разделяли и водный слой экстрагировали дополнительной порцией ДХМ. Объединенные органические вещества промывали водой, 1H NaOH (водный), солевым раствором и сушили над сульфатом магния. После удаления неорганических веществ с помощью фильтрования, фильтрат концентрировали на целите. Очистка с помощью флэш-хроматографии [0-5%

- 206 038109

МеОН/ДХМ] обеспечивала получение (R)-N-(5-бρом-2-(3-(диметиламино)пиρρолидин-1-ил)-4фторфенил)-4-(трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотинамида (0,12 г, 24%).

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 591,2.

Стадия 3. (R)-N-(2-(3-(Диметиламино)пиρρолидин-1-ил)-4-фтоρ-5-(6-моρфолинопиρидин-3ил)фенил)-6-оксо-4-трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид

Микроволновый сосуд заполняли (R)-N-(5-бρом-2-(3-(диметиламино)пиρρолидин-1-ил)-4фторфенил)-4-(трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотинамидом (0,058 г, 0,098 ммоль), 4-[5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил]морфолином (0,043 г, 0,15 ммоль), бис(ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладием(П) (0,007 г, 0,01 ммоль) и K₃PO₄ (0,042 г, 0,20 ммоль). Сосуд герметизировали с помощью прижимного колпачка, вакуумировали и заполняли азотом. Шприцем добавляли 1,4-диоксан (1,5 мл) и Н₂О (0,15 мл), а сосуд снова вакуумировали и заполняли азотом на дополнительное время. Реакционную смесь подвергали микроволновому излучению при 110°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь концентрировали на целите и очищали с помощью флэшхроматографии (0,5-10% МеОН/ДХМ плюс 0,5% NH4OH) с получением силил-защищенного биарила в виде прозрачной янтарной пленки. Силил-защищенный продукт реакции сочетания Сузуки растворяли в ДХМ (2 мл) и обрабатывали трифторуксусной кислотой (0,75 мл) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре летучие вещества удаляли в вакууме и чистый продукт выделяли с помощью методики захвата и высвобождения с применением ионообменного картриджа PoraPak Rxn CX. Лиофилизация обеспечивала получение соединения, указанного в заголовке, (R)-N-(2-(3-(диметиламино)пиρρолидин-1-ил)-4-фтоρ-5-(6-моρфолинопиρидин-3-ил)фенил)-6-оксо-4трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (0,017 г, 30%).

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) δ 9,71 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,89 (br. s, 1H), 7,59 (br d, J=9,7 Гц, 1H), 7,21 (br d, J=8,8 Гц, 1H), 6,84 (d, J=8,9 Гц, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,58 (d, J=14,2 Гц, 1H), 3,66-3,62 (m, 4H), 3,423,38 (m, 4H), 3,34-3,30 (m, 2H), 3,17 (br d, J=8,4 Гц, 1H), 2,08 (s, 6H), 2,03-1,96 (m, 1H), 1,63 (quin, J=9,9 Гц, 1Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 575,3.

Пример 235. Ν-[4-Φτορ-5 - [ 1 -(оксетан-3 -ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил] -2-[(3R, 5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)- 1Н-пиридин-3-карбоксамид

Примененный способ аналогичен способу в примере 148 с применением №(4-фтор-5-(1,2,3,6тетρагидρопиρидин-4-ил)-2-((3S,5R)-3,4,5-тρиметилпипеρазин-1 -ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6дигидропиридин-3-карбоксамида (33 мг, 0,055 ммоль) и оксетан-3-она (4,18 мг, 0,058 ммоль) для получения, после обработки, соединения, указанного в заголовке (31 мг, выход 95%).

¹H ЯМР (500 МГц, метαнол-d4) δ 7,93 (s, 1H), 7,79 (br d, J=7,9 Гц, 1H), 6,97-6,94 (m, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,03 (br. s, 1H), 4,78-4,67 (m, 4H), 3,70 (t, J=6,5 Гц, 1H), 3,16-3,08 (m, 2Н), 3,04 (br d, J=9,8 Гц, 2H), 2,652,55 (m, 8H), 2,40 (s, 3Н), 1,21-1,16 (m, 6H);

ЖХ/МС [М+Н]+: 564,6.

Пример 236. N-[4-Фтоρ-5-пипеρидин-4-ил-2-[(3R,5S)-3,4,5-тρиметилпипеρазин-1-ил]фенил]-6-оксо4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

- 207 038109

Стадия 1. трет-Бутил 4-(2-фтор-5-(4-(трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотинамидо)-4((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)пиперидин-1-карбоксилат

Раствор трет-бутил 4-(2-фтор-5-(4-(трифторметил)-6-(2(триметилсилил)этокси)никотинамидо)-4((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (310 мг, 0,438 ммоль) в МеОН подвергали гидрированию с применением картриджа с 10% палладиевым катализатором на углеродном носителе при комнатной температуре, под давлением 1 атм, на H-Cube. Смесь концентрировали до сухого состояния для получения белой пены (301 мг, 97%).

1Н ЯМР (500 МГц, метанол-d₄) δ 8,47-8,35 (m, 1H), 7,77-7,66 (m, 1H), 7,07-6,99 (m, 1H), 6,89-6,78 (m, 1H), 4,51-4,42 (m, 2H), 4,18-4,07 (m, 2H), 2,97-2,90 (m, 1H), 2,89-2,85 (m, 2H), 2,84-2,67 (m, 2H), 2,52-2,42 (m, 2H), 2,40-2,31 (m, 2H), 2,26-2,20 (m, 3Н), 1,77-1,66 (m, 2H), 1,62-1,51 (m, 2H), 1,40-1,37 (m, 9H), 1,111,07 (m, 2H), 1,05-1,02 (m, 6H), 0,05-0,04 (m, 9H);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 710,6.

Стадия 2. N-(4-Фтор-5-(пиперидин-4-ил)-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-6-оксо-4(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид

ТФУ (2 мл) добавляли к раствору трет-бутил 4-(2-фтор-5-(4-(трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотинамидо)-4-((3 S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил)фенил)пиперидин-1 -карбоксилата в

ДХМ (6 мл) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Смесь концентрировали до сухого состояния, затем остаток растворяли в МеОН и пропускали через картридж с катионообменной смолой (Porapak Rxn CX 20 cc). Требуемый продукт в виде свободного основания выделяли в виде порошка грязно-белого цвета (210 мг, 94%).

1H ЯМР (500 МГц, метанол^) δ 8,10 (s, 1H), 7,86 (br d, J=7,7 Гц, 1H), 7,00-6,94 (m, 1H), 6,78-6,72 (m, 1H), 3,44-3,39 (m, 2H), 3,21-3,11 (m, 1H), 3,09-3,01 (m, 2H), 3,01-2,95 (m, 2H), 2,60-2,54 (m, 2H), 2,532,47 (m, 2H), 2,39-2,34 (m, 3Н), 2,04-1,98 (m, 2Н), 1,96-1,86 (m, 2Н), 1,15 (d, J=6,1 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 510,5.

Пример 237. N-[4-Фтор-5-(6-гидроксипиридин-3-ил)-2-[(3R)-3-(диметиламино)пирролидин-1ил]фенил]-6-оксо-4-трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

Продукты примеров 237 и 238 выделяли одной реакцией, которую осуществляли способом, аналогичным способу в примере 234, стадия 3, с применением 2-(циклопропилметокси)-5-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина вместо 4-[5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиридин2-ил]морфолина и разделением двух продуктов с помощью хроматографии.

1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,81-11,62 (m, 1H), 9,66 (br. s, 1H), 8,00 (br. s, 1H), 7,61-7,55 (m, 1H), 7,42 (br. s, 1H), 7,21 (br d, J=8,9 Гц, 1H), 6,68-6,59 (m, J=14,2 Гц, 2H), 6,41 (d, J=9,5 Гц, 1H), 3,24-3,19 (m, 1H), 2,14 (s, 6H), 2,09-2,03 (m, 1H), 1,73-1,64 (m, 1H), 1,23 (s, 1H);

ЖХ/МС [M+H]⁺: 506,2.

Пример 238. N-[5-[6-(Циклопропилметокси)пиридин-3-ил]-4-фтор-2-[(3R)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

- 208 038109

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12,54 (br. s, 1H), 9,77 (br. s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,97 (br. s, 1H), 7,78 (br d, J=8,2 Гц, 1H), 7,29 (br d, J=8,7 Гц, 1H), 6,89 (d, J=8,6 Гц, 1H), 6,74 (br. s, 1H), 6,66 (d, J=14,2 Гц, 1H), 4,12 (d, J=7,1 Гц, 2H), 3,42-3,37 (m, 4H), 3,26-3,21 (m, 1H), 2,15 (s, 6H), 2,09-2,03 (m, 1H), 1,74-1,64 (m, 1H), 1,29-1,22 (m, 1H), 0,58-0,53 (m, 2H), 0,36-0,31 (m, 2H);

ЖХ/МС [M+H]+: 560,3.

Пример 239. N-[4-Фтор-5-(6-морфолин-4-илпиридин-3-ил)-2-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

Примененный способ аналогичен способу на последней стадии примера 196 с применением 4-[5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил]морфолина (0,040 г, 0,138 ммоль), (S)-N-(5-бром-2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)-4-фторфенил)-4-(трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотинамида (0,05432 г, 0,092 ммоль) для получения 18 мг (выход 34%) соединения, указанного в заголовке.

¹H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 8,31 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,91 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,78 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,08 (d, J=12,1 Гц, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,90 (d, J=8,1 Гц, 1h), 3,83-3,79 (m, 4Н), 3,55-3,52 (m, 4H), 3,11 (d, J=11,7 Гц, 1H), 3,06 (d, J=11,4 Гц, 1H), 2,96 (dd, J=20,2, 10,7 Гц, 2Н), 2,60 (dd, J=21,9, 11,5 Гц, 2н), 2,50 (s, 1H), 2,42 (s, 3Н), 1,15 (d, J=6,2 Гц, 3Н);

ЖХ/МС [М+1]⁺: 575,42.

Пример 240. N-[4-Фтор-5-(2-пропан-2-илоксипиримидин-5-ил)-2-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке (18 мг, выход 38%), получали способом, аналогичным способу, описанному выше для получения в примере 196, с применением (2-изопропоксипиримидин-5ил)бороновой кислоты (0,024 г, 0,130 ммоль), (S)-N-(5-бром-2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)-4фторфенил)-4-(трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотинамида (0,05144 г, 0,087 ммоль).

1Н ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 8,73 (s, 2H), 7,97 (s, 1H), 7,95 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,14 (d, J=12,0 Гц, 1H), 6,91 (s, 1H), 5,37 (sep, J=6,2 Гц, 1H), 3,11 (dd, J=26,9, 10,8 Гц, 2Н), 2,96 (t, J=8,9 Гц, 2Н), 2,59 (t, J=10,7 Гц, 2Н), 2,47 (s, 1H), 2,40 (s, 3Н), 1,14 (d, J=6,0 Гц, 3Н);

ЖХ/МС [М+1]⁺: 549,09.

Пример 241. N-[5-(2,3-Дигидро-[1,4]диоксино[2,3-b]пиридин-7-ил)-4-фтор-2-[(3R)-3,4диметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке (22,5 мг, выход 45%), получали способом, аналогичным спосо

- 209 038109 бу, описанному выше для получения в примере 196, с применением 7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридина (0,035 г, 0,132 ммоль), (S)-N-(5-6pom-2(3,4-диметилпиперазин-1-ил)-4-фторфенил)-4-(трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотинамида (0,05200 г, 0,088 ммоль).

1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,97 (s, 1H), 7,92-7,89 (m, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,09 (d, J=12,1 Гц, 1H), 6,91 (s, 1H), 4,49 (dd, J=5,0, 3,1 Гц, 2Н), 4,33 (dd, J=4,9, 3,1 Гц, 2Н), 3,13 (d, J=11,7 Гц, 1H), 3,08 (d, J=11,5 Гц,

1H), 2,97 (dd, J=19,7, 10,3 Гц, 2Н), 2,61 (dd, J=21,5, 11,1 Гц, 2Н), 2,51 (s, 1H), 2,42 (s, 3Н), 1,15 (d, J=6,2 Гц,

3h);

ЖХ/МС HSS [М+1]+: 548,26.

Пример 242. N-[4-Фтор-5-[1-(1-метилпиперидин-4-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил]-2-[(3R,5S)3,4,5-диметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 -карбоксамид

Способ, аналогичный способу в примере 148, с применением №(4-фтор-5-(1,2,3,6тетрагидропиридин-4-ил)-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6дигидропиридин-3-карбоксамида (40 мг, 0,067 ммоль), N-метил-4-пиперидона 97% (0,012 мл,

0,100 ммоль) давал соединение, указанное в заголовке (14 мг, выход 31%).

1Н ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 7,86-7,79 (m, 1H), 7,71-7,61 (m, 1H), 6,85-6,80 (m, 1H), 6,80-6,77 (m, 1H), 5,99-5,86 (m, 1H), 3,29-3,25 (m, 2H), 3,07-3,01 (m, 2H), 2,93-2,86 (m, 2H), 2,82-2,75 (m, 2H), 2,53-2,40 (m, 7H), 2,38-2,31 (m, 3Н), 2,30-2,23 (m, 5Н), 1,99-1,89 (m, 2H), 1,67-1,58 (m, 2H), 1,07-1,03 (m, 6H);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 605,5.

Пример 243. N-[5-[1-(2,2-Диметилпропаноил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил]-4-фтор-2-[(3R,5S)3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1H-пиридин-3-карбоксамид

К раствору N-(4-фтор-5-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (27 мг, 0,053 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (10,66 мкл, 0,061 ммоль) в ДХМ (3 мл) при комнатной температуре добавляли триметилацетилхлорид (6,87 мкл, 0,056 ммоль). Через 10 мин реакционную смесь гасили водой (2 мл), обрабатывали и неочищенный продукт очищали для получения соединения, указанного в заголовке (15 мг, выход 45%).

¹Н ЯМР (500 МГц, метанол^) δ 7,94 (s, 1H), 7,78 (br d, J=8,2 Гц, 1H), 6,99-6,95 (m, 1H), 6,94-6,91 (m, 1H), 6,05 (br. s, 1H), 4,28 (br. s, 2H), 3,88 (t, J=5,6 Гц, 2Н), 3,04 (br d, J=10,3 Гц, 2H), 2,64-2,55 (m, 6H),

2,42-2,38 (m, 3Н), 1,35-1,33 (m, 9H), 1,19-1,16 (m, 6H);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 592,6.

Пример 244. N-[5-[1-(2,2-Диметилпропаноил)пиперидин-4-ил]-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

К раствору N-(4-фтор-5-(пиперидин-4-ил)-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-6-оксо4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (25 мг, 0,049 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (9,83 мкл, 0,056 ммоль) в ДХМ (3 мл) при комнатной температуре добавляли триметилаце

- 210 038109 тилхлорид (6,34 мкл, 0,052 ммоль). Смесь становилась прозрачным раствором. Его перемешивали при комнатной температуре. Полное исчезновение исходного вещества и образование требуемого продукта наблюдали через 4 мин при комнатной температуре. Реакцию гасили водой (2 мл) через 10 мин. Органическую фазу отделяли, водную фазу экстрагировали ДХМ (2 мл) и объединенную органическую фазу промывали насыщенным раствором NaHCO₃, солевым раствором, затем сушили над Na₂SO₄ и концентрировали на целите. Затем очищали с помощью sgc (колонка 4 г), элюируя ДХМ, содержащим 0-8% МеОН. Требуемые фракции объединяли и концентрировали для получения соединения, указанного в заголовке, в виде белого порошка (26 мг, выход 85%).

1Н ЯМР (500 МГц, метанол-d₄) δ 7,98-7,93 (m, 1H), 7,80-7,72 (m, 1H), 6,99-6,94 (m, 1H), 6,94-6,91 (m,

1H), 4,66-4,55 (m, 2H), 3,23-3,11 (m, 1H), 3,06-2,91 (m, 4H), 2,63-2,51 (m, 4H), 2,43-2,37 (m, 3Н), 1,96-1,88 (m, 2H), 1,74-1,65 (m, 2H), 1,35-1,32 (m, 10Н), 1,18-1,15 (m, 6H);

ЖХ/МС [М+Н]+: 594,7.

Пример 245. N-[4-Фтор-5-(1-пиримидин-2-ил-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

К раствору N-(4-фтор-5-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (30 мг, 0,059 ммоль) и 2-бромпиримидина 95% (10,34 мг, 0,065 ммоль) в этаноле (3 мл) при комнатной температуре добавляли N,N-диизопропилэтиламин (0,021 мл, 0,118 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С. Полное исчезновение исходного вещества и образование требуемого продукта наблюдали через 4 мин. Органическую фазу отделяли, водную фазу экстрагировали ДХМ (2 мл), объединенную органическую фазу промывали насыщенным раствором NaHCO₃, солевым раствором, затем сушили над Na₂SO₄ и концентрировали на целите. Затем очищали с помощью sgc (колонка 4 г), элюируя ДХМ, содержащим 0-6% МеОН. Требуемые фракции объединяли и концентрировали для получения соединения, указанного в заголовке, в виде порошка грязно-белого цвета (26 мг, 71%).

1H ЯМР (500 МГц, метанол-d₄) δ 8,43-8,31 (m, 2Н), 7,95 (s, 1H), 7,80 (br d, J=8,1 Гц, 1H), 6,98-6,94 (m, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,63 (t, J=4,8 Гц, 1H), 6,13 (br. s, 1H), 4,37 (br d, J=2,8 Гц, 2H), 4,06 (t, J=5,6 Гц, 2H), 3,03 (br d, J=10,9 Гц, 2H), 2,62-2,52 (m, 6H), 2,38 (s, 3Н), 1,17 (d, J=6,0 Гц, 6Н), 1,00 (d, J=6,6 Гц, 1Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 586.

Пример 246. N-[4-Фтор-5-[2-[(2R,6S)-2,6-диметилморфолин-4-ил]пиримидин-5-ил]-2-[(3S,5R)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил]фенил]-1-метил-6-оксо-4-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке (бледно-бежевое твердое вещество, 37,1 мг, 73%), получали способом, аналогичным способу в примере 226. с применением N-(5-бром-4-фтор-2-((3S,5R)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил)фенил)-1-метил-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (42 мг, 0,08 ммоль) и (2-((2S,6R)-2,6-диметилморфолино)пиримидин-5-ил)бороновой кислоты (38 мг, 0,16 ммоль).

1H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 8,73 (s, 1H), 8,54 (s, 2H), 8,46 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,02 (d, J=10,4 Гц, 1H), 6,97 (s, 1H), 4,62 (dd, J=1,3, 13,0 Гц, 2Н), 3,73-3,63 (m, 5Н), 2,80 (br d, J=10,9 Гц, 2Н), 2,70-2,59 (m, 4Н), 2,37-2,26 (m, 5Н), 1,28 (d, J=6,2 Гц, 6Н), 1,13 (d, J=6,2 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 632,5.

Пример 247. N-[4-Фтор-5-(3-фтор-4-морфолин-4-илфенил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил]фенил]-1-метил-6-оксо-4-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамид

- 211 038109

Соединение, указанное в заголовке (бледно-бежевое твердое вещество, 35,8 мг, 72%), получали способом, аналогичным способу в примере 226, с применением N-(5-бром-4-фтор-2-((3S,5R)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил)фенил)-1-метил-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (42 мг, 0,08 ммоль) и 3-фтор-4-морфолинофенилбороновой кислоты (36 мг, 0,16 ммоль).

1H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 8,70 (s, 1H), 8,48 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,30 (d, J=7,7 Гц, 1H), 7,02-6,96 (m, 3Н), 3,93-3,87 (m, 4H), 3,65 (s, 3H), 3,18-3,11 (m, 4H), 2,82 (br d, J=11,0 Гц, 2H), 2,64 (br t, J=10,8 Гц, 2Н), 2,37-2,27 (m, 5H), 1,13 (d, J=6,2 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 620,4.

248.

Пример

4-Фтор-N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5 триметилпиперазин-1-ил]фенил]-2-(трифторметил)бензамид

К раствору 4-фтор-5-(2-морфолинопиримидин-5-ил)-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил)анилина (40 мг, 0,1 ммоль) в диоксане (2 мл) добавляли 4-фтор-2-(трифторметил)бензоилхлорид (17 мкл, 0,11 ммоль). Смесь нагревали при 110°С в течение 30 мин и добавляли Et₃N (0,028 мл, 0,2 ммоль) и полученную смесь нагревали при 110°С в течение 10 мин. Добавляли дополнительный диоксан (3 мл) и смесь нагревали при 110°С в течение 30 мин. После гашения с помощью насыщенного NaHCO₃ (3 мл), реакционную смесь экстрагировали ДХМ (5 мл) и органический слой загружали на Biotage samplet и очищали с помощью флэш-хроматографии (градиент: EtOAc/гексан 0-100%, затем МеОН/ДХМ 0-10%) для получения соединения, указанного в заголовке, в виде коричневого твердого вещества (23,9 мг, 39%).

1H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 8,62-8,54 (m, 4H), 7,66 (dd, J=5,3, 8,3 Гц, 1H), 7,50 (dd, J=2,3, 8,8 Гц, 1H), 7,39 (dt, J=2,2, 8,1 Гц, 1H), 7,01 (d, J=11,2 Гц, 1H), 3,90-3,86 (m, 4Н), 3,82-3,78 (m, 4Н), 2,84 (br d, J=11,1 Гц, 2Н), 2,72-2,56 (m, 2H), 2,38-2,20 (m, 5Н), 1,12 (br d, J=5,6 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 591,4.

Пример

249.

N-[4-Фтор-5-(1-метилсульфонил-2,5-дигидропиррол-3-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5 триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

К смеси N-(5-(2,5-дигидро-1Н-пиррол-3-ил)-4-фтор-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (25 мг, 0,051 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,018 мл, 0,101 ммоль) в ДХМ (3 мл) при комнатной температуре добавляли метансульфонилхлорид (3,92 мкл, 0,051 ммоль). Затем перемешивали при комнатной температуре. Образование требуемого продукта вместе с некоторыми дизамещенными побочными продуктами и исходным веществом наблюдали даже через 20 мин при комнатной температуре. Изменений между 20 и 45 мин не наблюдали. В связи с этим 0,5 экв. Метансульфонилхлорида непрерывно добавляли при перемешивании при комнатной температуре. Смесь гасили МеОН и концентрировали на целите, затем очищали с помощью sgc, элюируя ДХМ, содержащим 0-6% МеОН и 0-0,6% NH₄OH. Требуемые фракции объединяли и концентрировали для получения соединения, указанного в заголовке, в виде белого порошка (16 мг, выход 53%).

1Н ЯМР (500 МГц, метанол-d₄) δ 7,89-7,81 (m, 1H), 7,73-7,62 (m, 1H), 6,94-6,85 (m, 1H), 6,83-6,76 (m,

- 212 038109

1H), 6,27-6,19 (m, 1H), 4,50-4,40 (m, 2H), 4,30-4,19 (m, 2H), 3,00-2,90 (m, 2H), 2,87-2,79 (m, 3Н), 2,54-2,38 (m, 4H), 2,30-2,22 (m, 3Н), 1,10-1,02 (m, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 572,4.

Пример 250. 3,5-Дихлор-N-[5-[6-(циклопропилметокси)пиридин-3-ил]-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил]фенил]бензамид

Соединение, указанное в заголовке (твердое вещество грязно-белого цвета, 23,0 мг, 40%), получали согласно способу аналогично способу, описанному выше, с применением 5-(6-(циклопропилметокси)пиридин-3-ил)-4-фтор-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)анилина (38,4 мг, 0,1 ммоль) и 3,5-дихлорбензоилхлорида (21 мкл, 0,15 ммоль).

Ή ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 9,27 (s, 1H), 8,61 (d, J=8,2 Гц, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,83-7,77 (m, 3Н), 7,57 (s, 1H), 7,02 (d, J=11,1 Гц, 1H), 6,85 (d, J=8,6 Гц, 1H), 4,19 (d, J=7,1 Гц, 2Н), 2,91 (br d, J=11,1 Гц, 2Н), 2,73 (t, J=10,9 Гц, 2Н), 2,52-2,42 (m, 2H), 2,39 (s, 3Н), 1,37-1,28 (m, 1H), 1,19 (d, J=6,2 Гц, 6H), 0,67-0,61 (m, 2H), 0,41-0,36 (m, 2H);

ЖХ/МС [М+Н]+: 557,4.

Пример 251. 2-Хлор-N-[5-[6-(циклопропилметокси)пиридин-3-ил]-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] ф енил]-4- фторбензамид

Соединение, указанное в заголовке (белое твердое вещество, 44,4 мг, 81%), получали способом, аналогичным способу, описанному выше, с применением 5-(6-(циклопропилметокси)пиридин-3-ил)-4фтор-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)анилина (38,4 мг, 0,1 ммоль) и 2-хлор-4фторбензоилхлорида (20 мкл, 0,15 ммоль).

Ή ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 9,20 (s, 1H), 8,68 (d, J=8,3 Гц, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,85 (t, J=7,5 Гц, 1H), 7,80 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,24 (dd, J=2,4, 8,4 Гц, 1H), 7,14 (t, J=8,1 Гц, 1H), 7,02 (d, J=11,2 Гц, 1H), 6,85 (d, J=8,6 Гц, 1H), 4,19 (d, J=7,2 Гц, 2Н), 2,88 (br d, J=11,0 Гц, 2Н), 2,65 (t, J=10,9 Гц, 2Н), 2,42-2,31 (m, 5H), 1,37-1,28 (m, 1H), 1,13 (d, J=6,2 Гц, 6Н), 0,67-0,61 (m, 2H), 0,40-0,35 (m, 2H);

ЖХ/МС [М+Н]+: 541,2.

Пример 252. N-[5-(1-Ацетил-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил)-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

К раствору N-(4-фтор-5-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (30 мг, 0,059 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,021 мл, 0,118 ммоль) в ДХМ (3 мл) при комнатной температуре добавляли 4-метоксибензоилхлорид 99% (8,55 мкл, 0,062 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. Полное исчезновение исходного вещества и образование требуемого продукта наблюдали через 4 мин. Реакцию гасили водой (2 мл) через 10 мин. Органическую фазу отделяли, водную фазу экстрагировали ДХМ (2 мл), объединенную органическую фазу промывали насыщенным раствором NaHCO₃, солевым раствором, затем сушили над Na₂SO₄ и концентрировали на целите. Затем очищали на колонке Isco (4 г), элюируя ДХМ, содержащим 0-8% МеОН. Требуемые фракции объединяли и концентрировали

- 213 038109 для получения соединения, указанного в заголовке, в виде белого порошка (23 мг, 58%).

¹⁹F ЯМР (471 МГц, метанол-d₄) δ -63,83 (s, 1F), -117,61 (s, 1F);

ЖХ/МС [М+Н]+: 642,5.

Пример 253. Этил 4-[2-фтор-5-[[6-оксо-4-(трифторметил)-1H-пиридин-3-карбонил]амино]-4[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоксилат

К раствору N-(4-фтор-5-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (50 мг, 0,099 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,034 мл, 0,197 ммоль) в дихлорметане (ДХМ) (3 мл) при комнатной температуре добавляли этилхлорформиат (0,011 мл, 0,118 ммоль). Реакционная смесь молочного цвета стано вилась прозрачным раствором. Его перемешивали при комнатной температуре. Полное исчезновение исходного вещества и образование требуемого продукта наблюдали через 20 мин при комнатной температуре. Реакцию гасили водой (2 мл), органическую фазу отделяли, водную фазу экстрагировали ДХМ (2x2 мл), объединенную органическую фазу промывали солевым раствором, затем сушили над Na₂SO₄ и концентрировали на целите. Затем очищали на колонке Isco (4 г), элюируя ДХМ, содержащим 0-6% МеОН, для получения соединения, указанного в заголовке, в виде белого порошка (44 мг, 73%).

1Н ЯМР (500 МГц, метанол^) δ 7,94 (s, 1H), 7,77 (br d, J=8,1 Гц, 1H), 6,98-6,94 (m, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,00 (br. s, 1H), 4,21-4,16 (m, 2H), 4,16-4,07 (m, 2H), 3,68 (br. s, 2H), 3,03 (br d, J=10,5 Гц, 2H), 2,63-2,50 (m,

6H), 2,39 (s, 3H), 1,33-1,30 (m, 3H), 1,20-1,15 (m, 6H), 0,94-0,94 (m, 1H);

ЖХ/МС [M+H]⁺: 580,46.

Пример 254. 2-Метилпропил 4-[2-фтор-5-[[6-оксо-4-(трифторметил)-1H-пиридин-3карбонил] амино]-4-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -3,6-дигидро-2Н-пиридин-1 карбоксилат

Примененный способ аналогичен способу в примере 253 с применением А(4-фтор-5-(1,2,3Ететрагидропиридин-4-ил)-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6дигидропиридин-3-карбоксамида (30 мг, 0,059 ммоль) и изобутилхлорформиата (7,73 мкл, 0,059 ммоль) для получения, после обработки и очистки, соединения, указанного в заголовке, в виде белого порошка (25,5 мг, выход 67%).

1H ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 7,94-7,87 (m, 1H), 7,78-7,68 (m, 1H), 6,94-6,90 (m, 1H), 6,90-6,87 (m, 1H), 6,04-5,89 (m, 1H), 4,19-4,06 (m, 2H), 3,92-3,87 (m, 2H), 3,73-3,60 (m, 2H), 3,02-2,97 (m, 2H), 2,58-2,46 (m, 6H), 2,37-2,33 (m, 3Н), 2,01-1,89 (m, 1H), 1,15-1,11 (m, 6H), 0,98-0,94 (m, 6H), 0,85-0,85 (m, 1H);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 608,45.

Пример 255. N-[5-[1-(3,3-Диметилбутаноил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил]-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

Примененный способ аналогичен способу в примере 253 с применением А(4-фтор-5-(1,2,3,6тетрагидропиридин-4-ил)-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6

- 214 038109 дигидропиридин-3-карбоксамида (29,5 мг, 0,058 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0,013 мл, 0,073 ммоль) и 3,3-диметилбутирилхлорида (8,48 мкл, 0,061 ммоль). При обработке и очистке получали соединение, указанное в заголовке, в виде белого порошка (25 мг, выход 68%).

1H ЯМР (500 МГц, метанол-d₄) δ 7,99-7,91 (m, 1H), 7,84-7,71 (m, 1H), 6,98-6,94 (m, 1H), 6,94-6,90 (m, 1H), 6,08-5,97 (m, 1H), 4,34-4,27 (m, 1H), 4,26-4,20 (m, 1H), 3,87-3,78 (m, 2H), 3,08-3,01 (m, 2H), 2,64-2,51 (m, 6H), 2,45-2,40 (m, 2H), 2,39-2,37 (m, 3Н), 1,19-1,15 (m, 6H), 1,11-1,07 (m, 9H);

ЖХ/МС [М+Н]+: 606,5.

256.

Пример

N-[5-[1-(3,3-Диметилбутаноил)пиперидин-4-ил]-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5 триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

К смеси N-(4-фтор-5-(пиперидин-4-ил)-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-6-оксо-4(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (26,5 мг, 0,052 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0,011 мл, 0,065 ммоль) в ДХМ (3 мл) при комнатной температуре добавляли 3,3-диметилбутирилхлорид (7,59 мкл, 0,055 ммоль). При обработке и очистке получали соединение, указанное в заголовке, в виде белого порошка (26 мг, выход 74%).

1H ЯМР (500 МГц, метанол-d₄) δ 8,00-7,90 (m, 1H), 7,81-7,70 (m, 1H), 6,99-6,94 (m, 1H), 6,94-6,90 (m, 1H), 4,82-4,73 (m, 1H), 4,28-4,19 (m, 1H), 3,29-3,21 (m, 1H), 3,17-3,09 (m, 1H), 3,02-2,94 (m, 2H), 2,77-2,69 (m, 1H), 2,63-2,51 (m, 4H), 2,49-2,44 (m, 1H), 2,40-2,37 (m, 3Н), 2,36-2,29 (m, 1H), 1,95-1,86 (m, 2H), 1,781,70 (m, 1H), 1,69-1,62 (m, 1H), 1,18-1,14 (m, 6H), 1,08 (s, 9H);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 608,45.

Пример 257. N-[4-Фтор-5-(6-фторпиридин-3-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке, получали способом, аналогичным последними стадиями реакции сочетания и снятия защиты в способе, описанным выше для получения в примере 31, с применением пинаколового эфира 6-фторпиридин-3-бороновой кислоты.

1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-dg) δ 12,81-12,30 (m, 1H), 9,59 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,16-8,06 (m, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,78 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,32 (dd, J=2,7, 8,6 Гц, 1H), 7,08 (d, J=12,5 Гц, 1H), 6,81 (s, 1H), 3,06 (br d, J=11,0 Гц, 2H), 2,49-2,43 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,01 (d, J=6,0 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 522,5.

Пример 258. N-[2-[4-(Диметиламино)пиперидин-1-ил]-4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5ил)фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1H-пиридин-3-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке, получали способом, аналогичным способу, описанному выше для получения в примере 234, с применением 4-(диметиламино)пиперидина вместо (R)-N-этил-Nметилпирролидин-3-амина на стадии 1.

1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-dg) δ 9,55 (s, 1H), 8,52 (s, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,78 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,07 (d, J=12,3 Гц, 1H), 6,81 (s, 1H), 3,78-3,74 (m, 4H), 3,69-3,66 (m, 4H), 3,19 (br d, J=11,6 Гц, 2Н), 2,67-2,58 (m, 3Н), 2,24 (br. s, 6H), 1,87-1,76 (m, 2H), 1,58 (br dd, J=3,1, 11,7 Гц, 2Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 590,5.

- 215 038109

Пример

259.

N-[2-[4-[2-(Диметиламино)этил]пиперазин-1-ил]-4-фтор-5-(2-морфолин-4илпиримидин-5-ил)фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-Ш-пиридин-3-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке, получали способом, аналогичным способу, описанному выше для получения в примере 234, с применением 1-(2-диметиламиноэтил)пиперазина вместо (R)-N-этил-Nметилпирролидин-3-амина на стадии 1.

¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,54 (s, 1H), 8,53 (d, J=1,0 Гц, 2Н), 7,92 (s, 1H), 7,75 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,09 (d, J=12,2 Гц, 1H), 6,81 (s, 1H), 3,78-3,73 (m, 4H), 3,70-3,65 (m, 4H), 2,90 (br. s, 4H), 2,60-2,54 (m, 4H), 2,48-2,39 (m, 4H), 2,21 (br. s, 6H);

ЖХ/МС [М+Н]+: 619,5.

260.

Пример

N-[2-[2-[(Диметиламино)метил]морфолин-4-ил]-4-фтор-5-(2-морфолин-4 илпиримидин-5-ил)фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-Ш-пиридин-3-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке, получали способом, аналогичным способу, описанному выше для получения в примере 234, с применением диметил-морфолин-2-илметил-амина вместо (R)-N-этил-Nметилпирролидин-3-амина на стадии 1.

¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,58 (s, 1H), 8,53 (d, J=0,9 Гц, 2Н), 7,95 (s, 1H), 7,77 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,10 (d, J=12,1 Гц, 1H), 6,81 (s, 1H), 3,85 (br d, J=11,4 Гц, 1H), 3,77-3,74 (m, 4H), 3,73-3,70 (m, 1H), 3,693,67 (m, 4H), 3,08 (br d, J=11,4 Гц, 1H), 2,99 (br d, J=11,7 Гц, 1H), 2,77 (dt, J=2,6, 11,4 Гц, 1H), 2,63 (br d, J=1,7 Гц, 1H), 2,48 (br d, J=1,6 Гц, 1H), 2,36 (br d, J=1,8 Гц, 1H), 2,13 (br. s, 6H);

ЖХ/МС [M+H]+: 606,4.

Пример 261. N-[4-Фтор-5-(6-пирролидин-1 -илпиридин-3 -ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1 ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке, получали способом, аналогичным способу, описанному выше для получения в примере 100, с применением пинаколового эфира 6-(пирролидин-1-ил)пиридин-3бороновой кислоты (34,0 мг, 0,124 ммоль) и N-(5-бром-4-фтор-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил)фенил)-4-(трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотинамида (50 мг, 0,083 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке (37 мг, 79%).

¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12,66-12,44 (m, 1H), 9,49 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,76-7,69 (m, 1H), 7,61 (br d, J=8,7 Гц, 1H), 7,00 (br d, J=12,5 Гц, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,54 (d, J=8,8 Гц, 1H), 3,41 (br. s, 6H), 3,06-2,97 (m, 1H), 2,44 (br d, J=9,3 Гц, 1H), 2,36 (br dd, J=1,8, 3,5 Гц, 1H), 1,99-1,89 (m, 5H), 1,14 (d, J=13,2 Гц, 2Н), 1,01 (br d, J=5,0 Гц, 6H);

ЖХ/МС [М+Н]+: 573,5.

262.

Пример

N-[5-(5 -Циано-6-пирролидин-1 -илпиридин-3 -ил) -4-фтор-2-[(3R, 5S)-3,4,5 триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

- 216 038109

Соединение, указанное в заголовке, получали способом, аналогичным способу, описанному для получения в примере 100, с применением пинаколового эфира 3-циано-2-пирролидинопиридин-5бороновой кислоты (37,1 мг, 0,124 ммоль) и N-(5-бром-4-фтор-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил)фенил)-4-(трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотинамида (50 мг, 0,083 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке (32 мг, выход 64%).

1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12,66-12,49 (m, 1H), 9,55 (s, 1H), 8,46 (d, J=1,7 Гц, 1H), 8,02 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,74 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,02 (d, J=12,5 Гц, 1H), 6,81 (s, 1H), 3,71 (br t, J=6,5 Гц, 5Н), 3,02 (br d, J=11,2 Гц, 2Н), 2,47-2,40 (m, 2H), 2,38-2,28 (m, 2Н), 2,19 (br. s, 3Н), 1,95 (td, J=3,4, 6,3 Гц, 5Н), 1,00 (br d, J=6,0 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 598,5.

Пример 263. N-[5-(2,2-Дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке, получали способом, аналогичным способу, описанному выше для получения в примере 100, с применением 2,2-дифтор-бензо[1,3]диоксол-5-бороновой кислоты (25,01 мг, 0,124 ммоль) и N-(5-бром-4-фтор-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-4(трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотинамида (50 мг, 0,083 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке (40,2 мг, выход 80%).

1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12,77-12,43 (m, 1H), 9,55 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,75 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,59-7,46 (m, 2H), 7,31 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,04 (d, J=12,5 Гц, 1H), 6,80 (s, 1H), 3,04 (br d, J=10,9 Гц, 2Н), 2,48-2,43 (m, 2H), 2,38-2,31 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,01 (d, J=6,1 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 583,0.

Пример 264. 3-Хлор-4-фтор-N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил]фенил]бензамид

Соединение, указанное в заголовке (бежевое твердое вещество, 49,8 мг, 83%), получали способом, аналогичным способу в примере 34 с применением 3,5-дихлор-4-фторбензойной кислоты (42 мг, 0,2 ммоль) и 4-фтор-5-(2-морфолинопиримидин-5-ил)-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)анилина (40 мг, 0,1 ммоль).

1Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 9,25 (s, 1H), 8,58-8,54 (m, 3Н), 7,88 (d, J=6,0 Гц, 2Н), 7,02 (d, J=11,1 Гц, 1H), 3,91-3,85 (m, 4H), 3,82-3,78 (m, 4H), 2,89 (br d, J=11,0 Гц, 2Н), 2,71 (t, J=10,9 Гц, 2Н), 2,472,40 (m, 2Н), 2,38 (s, 3Н), 1,18 (d, J=6,2 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 591,3.

Пример 265. 3-Хлор-N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил]фенил]-5-метоксибензамид

- 217 038109

Соединение, указанное в заголовке (белое твердое вещество, 42,2 мг, 76%), получали способом, аналогичным способу в примере 34 с применением 3-хлор-5-метоксибензойной кислоты (37 мг, 0,2 ммоль) и 4-фтор-5 -(2-морфолинопиримидин-5 -ил)-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил)анилина (40 мг, 0,1 ммоль).

1H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 9,24 (s, 1H), 8,62 (d, J=8,3 Гц, 1H), 8,57 (s, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,10 (t, J=2,0 Гц, 1H), 7,01 (d, J=11,2 Гц, 1H), 3,90 (s, 3Н), 3,89-3,86 (m, 4Н), 3,82-3,78 (m, 4Н), 2,91 (br d, J=11,1 Гц, 2Н), 2,69 (t, J=11,0 Гц, 2H), 2,52-2,41 (m, 2Н), 2,38 (s, 3Н), 1,17 (d, J=6,2 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 569,3.

Пример 266. 3-Хлор-2,4-дифтор-N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил]фенил] бензамид

Соединение, указанное в заголовке (твердое вещество грязно-белого цвета, 46,6 мг, 79%), получали способом, аналогичным способу в примере 34, с применением 3-хлор-2,4-дифторбензойной кислоты (39 мг, 0,2 ммоль) и 4-фтор-5-(2-морфолинопиримидин-5-ил)-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил)анилина (40 мг, 0,1 ммоль).

1H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 9,78 (br d, J=12,5 Гц, 1H), 8,70 (d, J=8,2 Гц, 1H), 8,58 (s, 2Н), 8,14 (q, J=7,7 Гц, 1H), 7,19 (br t, J=8,1 Гц, 1H), 7,04 (d, J=11,1 Гц, 1H), 3,87 (br d, J=3,8 Гц, 4Н), 3,81 (br d, J=4,4 Гц, 4Н), 2,88 (br d, J=11,1 Гц, 2Н), 2,68 (br t, J=10,8 Гц, 2H), 2,55-2,45 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 1,16 (d, J=6,1 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [M+H]⁺: 575,4.

Пример 267. N-[4-Фтор-5-(1-метил-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметил пиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

Следующий способ аналогичен способу в примере 148 с применением Ν-(4-Φτορ-5-( 1,2,3,6тетрагидропиридин-4-ил)-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6дигидропиридин-3-карбоксамида (30 мг, 0,059 ммоль) и параформальдегида (3,55 мг, 0,118 ммоль) для получения, после обработки и очистки, 3,5 мг (выход 10%) соединения, указанного в заголовке.

1Н ЯМР (500 МГц, метанол^) δ 7,90-7,85 (m, 1H), 7,72-7,64 (m, 1H), 6,86-6,79 (m, 1H), 6,78-6,72 (m, 1H), 5,93-5,88 (m, 1H), 3,11-3,06 (m, 2H), 2,93-2,87 (m, 2H), 2,68-2,61 (m, 2H), 2,52-2,49 (m, 2H), 2,48-2,43 (m, 2H), 2,42-2,37 (m, 2H), 2,34-2,30 (m, 3Н), 2,26-2,23 (m, 3Н), 1,04 (br d, J=6,0 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [M+H]⁺: 522,46.

Пример 268. N-[4-Фтор-2-(8-метил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-5-(2-морфолин-4илпиримидин-5-ил)фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

- 218 038109

Соединение, указанное в заголовке, получали способом, аналогичным способу, описанному выше для получения в примере 234, с применением 8-метил-3,8-диаза-бицикло[3.2.1]октан дигидрохлорида вместо (R)-N-этил-N-метилпирролидин-3-амина на стадии 3.

1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9,42 (s, 1H), 8,53 (s, 2H), 8,07 (s, 1H), 7,66 (br d, J=8,4 Гц, 1H), 7,07 (d, J=12,5 Гц, 1H), 6,83 (s, 1H), 3,78-3,73 (m, 4H), 3,70-3,65 (m, 4H), 3,13 (br. s, Н), 2,96-2,81 (m, 4Н), 2,22 (s, 3Н), 1,95-1,82 (m, 2Н), 1,75 (br d, J=7,1 Гц, 2Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 588,4.

Пример 269. N-[5-(6-Циано-4-метилпиридин-3-ил)-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке, получали способом, аналогичным способу, описанному выше для получения в примере 100, с применением 4-метил-5-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин2-карбонитрила (30,2 мг, 0,124 ммоль) и N-(5-бром-4-фтор-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил)фенил)-4-(трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотинамида (50 мг, 0,083 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке (41,2 мг, выход 92%).

1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9,59 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,65 (br d, J=8,1 Гц, 1H), 7,11 (d, J=11,7 Гц, 1H), 6,80 (s, 1H), 3,10 (br d, J=10,8 Гц, 2Н), 2,96 (s, 2Н), 2,27 (s, 3Н), 2,22 (br. s, 3Н), 1,14 (d, J=13,2 Гц, 4Н), 1,02 (br d, J=5,9 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 543,2.

Пример 270. N-[4-Фтор-5-(1-пиридин-2-ил-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1H-пиридин-3-карбоксамид

К смеси 2-хлорпиридина 99% (6,50 мкл, 0,069 ммоль), N-(4-фтор-5-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4ил)-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3карбоксамида (27 мг, 0,053 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,028 мл, 0,160 ммоль) в этиленгликоле (1,5 мл) добавляли йодид меди(I) (1,013 мг, 5,32 мкмоль). Смесь нагревали в микроволновом реакторе при 180°С в течение 1 ч. Смесь гасили и обрабатывали способом, аналогичным способу в примере 148 для получения соединения, указанного в заголовке, в виде желтого порошка (8,5 мг, 26%).

1H ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 7,99 (dd, J=1,2, 4,9 Гц, 1H), 7,85-7,82 (m, 1H), 7,73-7,67 (m, 1H), 7,51-7,45 (m, 1H), 6,87-6,83 (m, 1H), 6,82-6,79 (m, 1H), 6,76-6,71 (m, 1H), 6,60-6,52 (m, 1H), 6,08-6,01 (m, 1H), 4,04-3,99 (m, 2H), 3,75-3,70 (m, 2H), 2,95-2,90 (m, 2Н), 2,55-2,43 (m, 6Н), 2,29-2,27 (m, 3Н), 1,06 (d, J=5,9 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 585,5.

Пример 271. N-[4-Фтор-5-[1-(5-метилпиримидин-2-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил]-2-[(3R,5S)3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

В небольшом реакционном сосуде N-(4-фтор-5-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-2-((3S,5R)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид (26 мг, 0,051 ммоль) и 2-хлор-5-метилпиримидин (7,57 мг, 0,059 ммоль) в этаноле (3 мл) объединяли при темпе

- 219 038109 ратуре окружающей среды и добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,018 мл, 0,102 ммоль). Смесь нагревали в течение 3 ч при 150°С, и обработка и очистка с помощью стандартных способов обеспечивала получение 12 мг (выход 36%) соединения, указанного в заголовке.

Ή ЯМР (500 МГц, метанол-d₄) δ 8,31-8,19 (m, 2H), 7,94 (s, 1H), 7,85-7,72 (m, 1H), 6,98-6,94 (m, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,12 (br. s, 1H), 4,33 (br d, J=2,7 Гц, 2Н), 4,01 (t, J=5,6 Гц, 2Н), 3,04 (br d, J=10,5 Гц, 2Н), 2,642,54 (m, 6H), 2,39 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,20-1,16 (m, 6H);

ЖХ/МС [М+Н]+: 600,4.

Пример 272. N-[4-Фтор-5-[6-[(2R,6S)-2,6-диметилморфолин-4-ил]пиридин-3-ил]-2-[(3S,5R)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил]фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 -карбоксамид

Стадия 1. (2S,6R)-2,6-Диметил-4-(5-(4,4,5,5-теΊраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2ил)морфолин

В микроволновый сосуд объемом 20 мл, содержащий 2-хлор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)пиридин (0,968 г, 4 ммоль), цис-2,6-диметилморфолин (0,54 мл, 4,4 ммоль) и основание Хунига (1,39 мл, 8 ммоль), добавляли NMP (N-метилпирролидон) (2 мл). Полученный раствор нагревали при 140°С в течение 2 ч. После удаления основания Хунига смесь очищали с помощью флэшхроматографии (градиент: EtOAc/гексан 0-100%) для получения соединения, указанного в заголовке, в виде кристаллического твердого вещества бежевого цвета (485 мг, выход 38%).

ЖХ/МС для бороновой кислоты [М+Н]+: 237,2.

Стадия 2. N-(5-(6-((2S,6R)-2,6-Диметилморфолино)пиридин-3-ил)-4-фтор-2-((3S,5R)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)- 1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке (твердое вещество грязно-белого цвета, 34,2 мг, 54%), получали способом, аналогичным способу, описанному в примере 31, с применением N-(5-бром-4-фтор-2-((3S,5R)3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (50,5 мг, 0,1 ммоль) и (2S,6R)-2,6-диметил-4-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2ил)морфолина (63 мг, 0,2 ммоль).

¹H ЯМР (500 МГц, метанол-d₄) δ 8,31 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,92 (br d, J=8,3 Гц, 1H), 7,78 (br d, J=9,2 Гц, 1H), 7,07 (d, J=12,1 Гц, 1H), 6,95-6,89 (m, 2Н), 4,16 (br d, J=11,6 Гц, 2H), 3,74 (ddd, J=2,3, 6,3, 10,3 Гц, 2H), 3,07 (br d, J=10,4 Гц, 2H), 2,68-2,57 (m, 4H), 2,53 (dd, J=10,8, 12,6 Гц, 2Н), 2,41 (s, 3Н), 1,26 (d, J=6,2 Гц, 6Н), 1,19 (br d, J=5,6 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 617,5.

Пример 273. N-[4-Фтор-5-[2-[(2R,6S)-2,6-диметилморфолин-4-ил]пиримидин-5-ил]-2-[(3R)-3,4диметилпиперазин-1-ил]фенил]-1-метил-6-оксо-4-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамид

- 220 038109

Стадия 1. (S)-N-(5-Бром-2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)-4-фторфенил)-1-метил-6-оксо-4(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид Вг

К перемешанному раствору 1-метил-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты (5 г, 22,62 ммоль, 1 экв.) в ДМФ (50 мл) добавляли HATU (25,79 г, 67,87 ммоль, 3 экв.) при 0°С в атмосфере аргона с последующим добавлением DIPEA (11,82 мл, 67,87 ммоль, 3 экв.) и перемешивали в течение 15 мин при той же температуре. Затем при 0°С добавляли (S)-5-бром-2-(3,4-диметилпиперазин1-ил)-4-фторанилин (2,99 г, 24,88 ммоль, 1,1 экв.) и реакционную смесь оставляли при комнатной температуре более 48 ч. Анализ ТСХ показал образование полярного пятна. Реакционную смесь разбавляли водой (300 мл) и экстрагировали EtOAc (3x100 мл). Органический слой промывали ледяной водой (2x200 мл) и сушили над Na₂SO₄, затем концентрировали при пониженном давлении для получения неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (нейтральный оксид алюминия) с применением 0-60% EtOAc в петролейном эфире в качестве элюента для получения (S)-N-(5-бром-2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)-4-фторфенил)-1-метил-6-оксо-4(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (4 г, 35%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.

ЖХ/МС [М+Н]+: 505,23.

Стадия 2. N-(4-Фтор-5-(6-(2-метоксиэтокси)пиридин-3-ил)-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил)фенил)-1-метил-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке (белое твердое вещество, 47,4 мг, 77%), получали способом, аналогичным способу в примере 31, с применением (S)-N-(5-бром-2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)-4фторфенил)-1-метил-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (50,5 мг, 0,1 ммоль) и (2-((2S,6R)-2,6-диметилморфолино)пиримидин-5-ил)бороновой кислоты (47 мг, 0,2 ммоль).

Ή ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 8,74 (br. s, 1H), 8,54 (s, 2H), 8,46 (br d, J=7,8 Гц, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,03 (d, J=11,1 Гц, 1H), 6,97 (s, 1H), 4,65-4,58 (m, 2H), 3,72-3,63 (m, 5H), 3,02-2,84 (m, 3Н), 2,80 (br d, J=10,9 Гц, 1H), 2,70-2,54 (m, 3Н), 2,43-2,28 (m, 4H), 2,20 (br. s, 1H), 1,28 (d, J=6,2 Гц, 6н), 1,09 (br d, J=6,1 Гц, 3Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 618,4.

Пример 274. N-[4-Фтор-5-[1-(6-метоксипиримидин-4-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил]-2-[(3R,5S)3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

В микроволновый сосуд, содержащий N-(4-фтор-5-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-2-((3S,5R)- 221 038109

3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3 -карбоксамид (25,5 мг, 0,050 ммоль) и 4-иод-6-метоксипиримидин (13,64 мг, 0,058 ммоль) в этаноле (3 мл) при комнатной температуре, добавляли N,N-диизопропилэтиламин (0,018 мл, 0,100 ммоль). Смесь нагревали при 130°С в течение 3 ч. Реакционную смесь обрабатывали, и продукт очищали с помощью sgc для получения соединения, указанного в заголовке (19 мг, выход 58%).

¹Н ЯМР (500 МГц, метанол-бд) δ 8,26-8,21 (m, 1H), 7,98-7,93 (m, 1H), 7,85-7,76 (m, 1H), 6,99-6,94 (m, 1H), 6,94-6,90 (m, 1H), 6,12 (br. s, 1H), 6,04 (s, 1H), 4,26-4,16 (m, 2H), 4,00-3,88 (m, 5H), 3,03 (br d, J=11,0 Гц, 2H), 2,65-2,52 (m, 6H), 2,38 (s, 3H), 1,19-1,15 (m,6H);

ЖХ/МС [М+Н]+: 616,6.

Пример 275. N-[5-[1 -(5-Хлорпиримидин-2-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил] -4-фтор-2-[(3 R,5S)3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 -карбоксамид

В микроволновый сосуд, содержащий N-(4-фтор-5-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-2-((3S,5R)3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3 -карбоксамид (25,5 мг, 0,050 ммоль) и 2,5-дихлорпиримидин (8,61 мг, 0,058 ммоль) в этаноле (3 мл) при комнатной температуре, добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,018 мл, 0,100 ммоль). Смесь нагревали при 90°С в течение 2 ч. Наблюдали 95% превращение в требуемый продукт через 2 ч. При стандартной обработке и очистке получали соединение, указанное в заголовке (23 мг, выход 69%).

1Н ЯМР (500 МГц, метанол-б4) δ 8,25-8,18 (m, 2Н), 7,87-7,79 (m, 1Н), 7,73-7,62 (m, 1Н), 6,87-6,82 (m, 1Н), 6,81-6,78 (m, 1Н), 6,04-5,96 (m, 1Н), 4,30-4,22 (m, 2Н), 3,97-3,90 (m, 2Н), 2,96-2,89 (m, 2Н), 2,52-2,40 (m, 6Н), 2,28-2,25 (m, 3Н), 1,07-1,03 (m, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 620.

Пример 276. Этил 2-[4-[2-фтор-5-[[6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбонил]амино]-4[(3R,5S)-3,4,5 -триметилпиперазин-1 -ил]фенил] -3,6-дигидро-2Н-пиридин-1 -ил] пиримидин-4-карбоксилат

Небольшой микроволновый сосуд заполняли N-(4-фтор-5-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-2((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3карбоксамидом (25 мг, 0,049 ммоль) и метил 2-хлорпиримидин-4-карбоксилатом (9,78 мг, 0,057 ммоль) в этаноле (3 мл) при комнатной температуре с последующим добавлением Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0,017 мл, 0,099 ммоль). Смесь нагревали при 90°С в течение 72 ч. При стандартной обработке и очистке получали соединение, указанное в заголовке (16 мг, выход 47%).

1Н ЯМР (500 МГц, метанол-б₄) δ 8,61-8,57 (m, 1Н), 8,06-7,95 (m, 1Н), 7,87-7,77 (m, 1Н), 7,22-7,14 (m, 1Н), 7,09-7,01 (m, 1Н), 6,99-6,90 (m, 1Н), 6,21-6,11 (m, 1Н), 4,49-4,40 (m, 4Н), 4,17-4,10 (m, 2Н), 3,24-3,10 (m, 4Н), 2,86-2,78 (m, 2Н), 2,78-2,70 (m, 3Н), 2,66-2,59 (m, 2Н), 1,45-1,40 (m, 3Н), 1,36-1,32 (m, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 658,4.

Пример 277. N-[4-Фтор-2-[3-(метиламино)пирролидин-1-ил]-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5ил)фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

- 222 038109

Стадия 1. трет-Бутил (1-(4-бром-5-фтор-2-нитрофенил)пирролидин-3-ил)(метил)карбамат

Суспензию 3-N-boc-3-(метиламино)пирролидина (1,33 г, 6,64 ммоль) и K₂CO₃ (0,459 г, 3,32 ммоль) в толуоле (10 мл) перемешивали в течение 5 мин при комнатной температуре. Затем по каплям из пипетки добавляли раствор 1-бром-2,4-дифтор-5-нитробензола (1,580 г, 6,64 ммоль) в толуоле (1 мл) (для промывания сосуда применяли 2 мл толуола) и реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 3 ч 30 мин. Затем реакционную смесь распределяли в воду и ДХМ и продукт экстрагировали ДХМ (3x20 мл). Органическую фазу сушили над MgSO₄ и после фильтрации и удаления растворителей неочищенное вещество сушили и очищали с помощью флэш-хроматографии [0-10% МеОН/ДХМ] для получения требуемого трет-бутил (1-(4-бром-5-фтор-2-нитрофенил)пирролидин-3-ил)(метил)карбамата (2,17 г, 5,19 ммоль, выход 78%) в виде оранжевого масла.

ЖХ/МС [М+Н]+: 418,2.

Стадия 2. трет-Бутил (1-(5-фтор-4-(2-морфолинопиримидин-5-ил)-2-нитрофенил)пирролидин-3ил)(метил)карбамат

Круглодонную колбу объемом 100 мл заполняли смесью трет-бутил (1-(4-бром-5-фтор-2нитрофенил)пирролидин-3-ил)(метил)карбамата (2,17 г, 5,19 ммоль), XPhos (0,049 г, 0,104 ммоль), XPhos (0,049 г, 0,104 ммоль) и XPhos (0,049 г, 0,104 ммоль). Затем шприцем добавляли 1,4-диоксан (50 мл) и раствор карбоната натрия (2 М) (2,75 мл) и сосуд продували аргоном. Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение ночи. Затем реакционную смесь распределяли в воду и ДХМ, и продукт экстрагировали ДХМ (3x50 мл). Органическую фазу сушили над MgSO4, и после фильтрации и удаления растворителей неочищенное вещество сушили и очищали с помощью флэш-хроматографии [0-10% МеОН/ДХМ] для получения требуемого трет-бутила (1-(5-фтор-4-(2-морфолинопиримидин-5-ил)-2нитрофенил)пирролидин-3-ил)(метил)карбамата (1,21 г, 2,415 ммоль, выход 46,6%) в виде темно оранжевого масла.

ЖХ/МС [М+Н]+: 503,4.

Стадия 3. трет-Бутил (1-(2-амино-5-фтор-4-(2-морфолинопиримидин-5-ил)фенил)пирролидин-3ил)(метил)карбамат

Смесь трет-бутил (1-(5-фтор-4-(2-морфолинопиримидин-5-ил)-2-нитрофенил)пирролидин-3ил)(метил)карбамата (1,8598 г, 3,70 ммоль) и хлорида олова(П) 98% (2,105 г, 11,10 ммоль) в смеси EtOH (10 мл) и МеОН (10 мл) нагревали до 90°С в течение 3 ч. Затем реакционную смесь концентрировали на целите и очищали с помощью флэш-хроматографии [0,5-10% МеОН/ДХМ] для получения трет-бутил (1(2-амино-5-фтор-4-(2-морфолинопиримидин-5-ил)фенил)пирролидин-3-ил)(метил)карбамата (0,94 г, 1,990 ммоль, выход 53,8%) в виде желтого твердого вещества.

ЖХ/МС [М+Н]+: 473,2.

Стадия 4. трет-Бутил (1-(5-фтор-4-(2-морфолинопиримидин-5-ил)-2-(4-(трифторметил)-6-(2- 223 038109 (триметилсилил)этокси)никотинамидо)фенил)пирролидин-3-ил)(метил)карбамат

Раствор пропилфосфонового ангидрида (0,189 мл, 0,317 ммоль) добавляли по каплям к смеси 4-(трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотиновой кислоты (72 мг, 0,234 ммоль) и пиридина (5,24 мл, 65,1 ммоль) в ДХМ (2 мл) в атмосфере N₂ при комнатной температуре. После перемешивания в течение 15 мин при 50°С добавляли раствор трет-бутил (1-(2-амино-5-фтор-4-(2-морфолинопиримидин5-ил)фенил)пирролидин-3-ил)(метил)карбамата (100 мг, 0,212 ммоль) в 2 мл ДХМ и реакционную смесь нагревали при 50°С в течение ночи. Затем реакционную смесь концентрировали на целите и очищали с помощью флэш-хроматографии [0-10% МеОН/ДХМ] для получения трет-бутил (1-(5-фтор-4-(2морфолинопиримидин-5-ил)-2-(4-(трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотинамидо)фенил)пирролидин-3-ил)(метил)карбамата (161 мг, 0,211 ммоль, выход 100%) в виде порошка грязно-белого цвета.

ЖХ/МС [М+Н]+: 762,5.

Стадия 5. N-(4-Фтор-2-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)-5-(2-морфолинопиримидин-5-ил)фенил)6-оксо-4-(трифторметил)- 1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид

К раствору трет-бутил (1-(5-фтор-4-(2-морфолинопиримидин-5-ил)-2-(4-(трифторметил)-6-(2(триметилсилил)этокси)никотинамидо)фенил)пирролидин-3-ил)(метил)карбамата (161 мг, 0,211 ммоль) в ДХМ (3 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (2 мл, 26,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 50 мин. Затем ТФУ и растворитель удаляли в вакууме и неочищенный материал очищали с помощью флэш-хроматографии [0-40% ДХМ/МеОН] для получения Ν-(4-Φτορ-2-(3(метиламино)пирролидин-1-ил)-5-(2-морфолинопиримидин-5-ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6дигидропиридин-3-карбоксамида (6,4 мг, 0,011 ммоль, выход 5,39%) в виде белого порошка (выход для 2 стадий).

¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9,79 (br. s, 1H), 8,49 (s, 2Н), 7,98 (br. s, 1H), 7,29 (br d, J=8,6 Гц, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,62 (d, J=14,1 Гц, 1H), 3,75-3,71 (m, 4H), 3,69-3,65 (m, 4H), 3,46 (br dd, J=5,6, 9,2 Гц, 1H), 3,41-3,38 (m, 1H), 3,18-3,13 (m, 1H), 3,10 (br dd, J=4,5, 9,7 Гц, 1H), 2,26 (s, 3Н), 2,03-1,94 (m, 1H), 1,76-1,66 (m, 1H), 1,23 (s, 1H);

ЖХ/МС [М+Н]+: 562,3.

Пример 278. N-[2-[3- [(Диметиламино)метил] пирролидин-1 -ил] -4-фтор-5-(2 -морфолин-4 илnиримидин-5-ил)фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1H-пиридин-3-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке, получали способом, аналогичным способу, описанному выше для получения в примере 234, с применением N,N-диметил(3-пирролидинил)метанамина вместо (R)-N-этил-N-метилпирролидин-3-амина на стадии 1.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,81 (s, 1H), 8,50 (s, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,29 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,80 (s,

- 224 038109

1H), 6,62 (d, J=14,1 Гц, 1H), 3,76-3,70 (m, 4H), 3,69-3,65 (m, 4H), 3,10 (br dd, J=7,1, 9,3 Гц, 1H), 2,44-2,33 (m, 1H), 2,24 (br. s, 2H), 2,16 (br. s, 6H), 1,98 (qd, J=6,0, 11,8 Гц, 1H), 1,64-1,52 (m, 1H);

ЖХ/МС [М+Н]+: 590,4.

Пример 279. N-[4-Фтор-5-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил]-2-[(3R)-3,4диметилпиперазин-1-ил]фенил]-1-метил-6-оксо-4-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке (светло-бежевое твердое вещество, 44,2 мг, 72%), получали способом, аналогичным способу в примере 273 с применением (S)-N-(5-бром-2-(3,4-диметилпиперазин-1ил)-4-фторфенил)-1 -метил-6-оксо-4-(трифторметил)- 1,6-дигидропиридин-3 -карбоксамида (50,5 мг, 0,1 ммоль) и пинаколового эфира 2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-бороновой кислоты (61 мг, 0,2 ммоль).

¹Н ЯМР (500 МГц, метанол-d₄) δ 8,57-8,53 (m, 2H), 8,26 (s, 1H), 7,92 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,11 (br d, J=10,9 Гц, 1H), 6,95 (s, 1H), 3,97-3,85 (m, 4H), 3,66 (s, 3Н), 3,14-3,03 (m, 2Н), 3,00-2,87 (m, 2H), 2,61-2,49 (m, 6H), 2,43-2,34 (m, 7H), 1,13 (d, J=6,1 Гц, 3Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 603,4.

Пример 280. N-[4-Фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин1-ил]фенил]-3-гидрокси-5-(трифторметил)бензамид

В круглодонную колбу объемом 25 мл, содержащую 3-гидрокси-5-(трифторметил)бензойную кислоту (41 мг, 0,2 ммоль) добавляли тионилхлорид (0,364 мл, 5 ммоль). Полученную суспензию нагревали при 80°С в течение 1 ч (очень нерастворимый, становился очищенным в течение примерно 15 мин). Растворители выпаривали для получения светло-желтого масла, которое обрабатывали ДХМ (5 мл), 4-фтор5-(2-морфолинопиримидин-5-ил)-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)анилином (40 мг, 0,1 ммоль) и триэтиламином (42 мкл, 0,3 ммоль). Полученную темно-коричневую суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и очищали с помощью флэш-хроматографии и препаративной ВЭЖХ для получения соединения, указанного в заголовке, в виде твердого вещества бежевого цвета (соль муравьиной кислоты, 2,6 мг, 4%).

1H ЯМР (500 МГц, метанол-d₄) δ 8,58 (s, 2H), 8,50 (br. s, 1H), 8,09 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,14 (d, J=11,9 Гц, 1H), 3,88-3,83 (m, 4H), 3,80-3,76 (m, 4Н), 3,17 (br d, J=10,6 Гц, 2Н), 2,83-2,71 (m, 4H), 2,53 (s, 3H), 1,24 (d, J=5,9 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 589,4.

Пример 281. N-[4-Фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин1-ил]фенил]-3-гидроксибензамид

К раствору N-(4-фтор-5-(2-морфолинопиримидин-5-ил)-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил)фенил)-3-метоксибензамида (21,4 мг, 0,04 ммоль) в ДХМ (1 мл) при 0°С добавляли раствор трехбромистого бора (1,0 М в метиленхлориде, 0,2 мл, 0,2 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, гасили Н₂О (20 мл), насыщенным NaHCO₃ (15 мл) и экстрагировали ДХМ (30 млх2).

- 225 038109

Объединенные экстракты ДХМ концентрировали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ для получения соединения, указанного в заголовке, в виде твердого вещества грязно-белого цвета (6,6 мг, 31%).

¹H ЯМР (500 МГц, меmанол-d4) δ 8,58 (s, 2H), 8,07 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,44-7,36 (m, 3Н), 7,16 (d, J=11,9 Гц, 1H), 7,06 (br d, J=7,7 Гц, 1H), 3,89-3,82 (m, 4H), 3,81-3,75 (m, 4H), 3,23 (br d, J=11,6 Гц, 2Н), 3,00 (br. s, 2H), 2,88-2,74 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 1,28 (d, J=6,2 Гц, 6H);

ЖХ/МС [М+Н]+: 521,4.

Пример 282. N-[4-Фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин1-ил]фенил]-3-гидроксихинолин-4-карбоксамид

Смесь 4-фтор-5-(2-морфолинопиримидин-5-ил)-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)анилина (80 мг, 0,2 ммоль), 3-гидроксихинолин-4-карбоновой кислоты (76 мг, 0,4 ммоль) и N,N'-дициклогексилкарбодиимида (ДЦК) (103 мг, 0,5 ммоль) в ДХМ (6 мл) в сосуде объемом 30 мл герметизировали и нагревали при 45°С в течение 18 ч. Затем загружали непосредственно на картридж Biotage samplet и очищали с помощью флэш-хроматографии (градиент: EtOAc/гексан 0-100%, затем МеОН/ДХМ 0-20%) для получения соединения, указанного в заголовке, в виде темно-желтого твердого вещества (85,6 мг, 74%).

1Н ЯМР (500 МГц, метанол-d₄) δ 9,21 (br d, J=8,7 Гц, 1H), 8,63 (s, 2H), 8,56 (d, J=8,4 Гц, 1H), 8,53 (s, 1H), 7,81 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,46 (t, J=7,8 Гц, 1H), 7,33 (t, J=7,5 Гц, 1H), 7,07 (d, J=12,0 Гц, 1H), 3,89-3,83 (m, 4H), 3,81-3,76 (m, 4H), 3,44-3,35 (m, 2H), 3,31-3,25 (m, 2Н), 2,79-2,68 (m, 5Н), 1,28 (d, J=6,5 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 572,5.

Пример 283. N-[4-Фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R)-3-(диметиламино)пирролидин-1 -ил]фенил]-1 -метил-3 -(трифторметил)пиразол-4-карбоксамид

1-Метил-3-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоновую кислоту (0,038 г, 0,194 ммоль) активировали в ДМФ (1 мл) с помощью HATU (0,074 г, 0,194 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0,034 мл, 0,194 ммоль). Затем раствор активированной кислоты добавляли к перемешиваемому раствору (R)-1 -(2-амино-5 -фтор-4-(2-морфолинопиримидин-5 -ил)фенил)-N,N-диметилпирролидин-3 -амина (0,050 г, 0,129 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (ДМФ) (1 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали до 50°С, затем нагревали при 60°С в течение ночи. При обработке и очистке с помощью стандартных способов получали соединение, указанное в заголовке (0,071 ммоль, выход 55,0%), в виде желтовато-коричневого твердого вещества.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,29 (s, 1H), 8,55 (d, J=0,7 Гц, 2Н), 8,49 (s, 1H), 7,79 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,13 (d, J=12,2 Гц, 1H), 4,01 (s, 3Н), 3,78-3,73 (m, 4H), 3,72-3,65 (m, 4Н), 3,05-2,98 (m, 1H), 2,95 (br d, J=10,9 Гц, 1H), 2,88-2,79 (m, 1H), 2,78-2,72 (m, 1H), 2,66-2,63 (m, 1H), 2,45 (br d, J=10,5 Гц, 1H), 2,37 (br d, J=1,6 Гц, 1H), 2,34-2,27 (m, 1H), 2,25-2,16 (m, 4H), 0,96 (d, J=6,2 Гц, 3Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 563,4.

Пример 284. N-[4-Фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1ил]фенил]-1-метил-3-(трифторметил)пиразол-4-карбоксамид

1-Метил-3-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоновую кислоту (0,038 г, 0,194 ммоль) активировали в ДМФ (1 мл) с помощью HATU (0,074 г, 0,194 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0,034 мл, 0,194 ммоль). Затем раствор активированной кислоты добавляли к перемешиваемому раствору (S)-2-(3,4

- 226 038109 диметилпиперазин-1-ил)-4-фтор-5-(2-морфолинопиримидин-5-ил)анилина (0,050 г, 0,129 ммоль) в ДМФ (1 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали до 50°С и контролировали с помощью ЖХ/МС [230 пм - старт нагревания]. После нагревания при 60°С в течение ночи применяли обработку и очистку для получения соединения, указанного в заголовке (27 мг, выход 37%).

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9,72 (s, 1H), 8,51 (s, 2H), 8,47 (s, 1H), 7,21 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,67 (d, J=13,8 Гц, 1H), 3,99 (s, 3Н), 3,75-3,72 (m, 4H), 3,70-3,66 (m, 4H), 3,40-3,35 (m, 3Н), 3,21 (t, J=8,8 Гц, 1H), 2,11 (s, 6H), 2,09-2,03 (m, 1H), 1,68 (quin, J=10,0 Гц, 1Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 563,5.

Пример 285. N-[5-[1-(Диметилкарбамоил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил]-4-φтор-2-[(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил]φенил]-6-оксо-4-(триφторметил)-1H-пиридин-3-карбоксамид

I

Примененный способ аналогичен способу в примере 253 с применением N-(4-φтор-5-(1,2,3,6тетрагидропиридин-4-ил)-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)φенил)-6-оксо-4-(триφторметил)-1,6дигидропиридин-3-карбоксамида (25 мг, 0,049 ммоль) и диметилкарбамоилхлорида (4,76 мкл, 0,052 ммоль) для получения, после обработки и очистки, соединения, указанного в заголовке (24 мг, выход 75%).

1H ЯМР (500 МГц, метанол-d₄) δ 7,99-7,90 (m, 1H), 7,82-7,73 (m, 1H), 6,99-6,94 (m, 1H), 6,93-6,90 (m, 1H), 6,06-5,97 (m, 1H), 4,01-3,92 (m, 2H), 3,50-3,46 (m, 2H), 3,06-2,99 (m, 2H), 2,93-2,87 (m, 6H), 2,65-2,52 (m, 6H), 2,43-2,36 (m, 3Н), 1,21-1,15 (m, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 579,3.

Пример 286. N-[4-Фтор-5-[1-(пирролидин-1-карбонил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил]-2-[(3R,5S)3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

Способ, аналогичный способу в примере 253 с применением N-(4-φтор-5-(1,2,3,6тетрагидропиридин-4-ил)-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)φенил)-6-оксо-4-(триφторметил)-1,6дигидропиридин-3-карбоксамида (25 мг, 0,049 ммоль) и 1-пирролидинкарбонил хлорида (5,71 мкл, 0,052 ммоль) для получения, после обработки и очистки, соединения, указанного в заголовке (19 мг, выход 61%).

1Н ЯМР (500 МГц, метанол-d₄) δ 7,98-7,91 (m, 1H), 7,84-7,73 (m, 1H), 6,98-6,93 (m, 1H), 6,93-6,91 (m, 1H), 6,06-5,97 (m, 1H), 4,04-3,96 (m, 2H), 3,57-3,50 (m, 2H), 3,46-3,41 (m, 4H), 3,09-2,96 (m, 2H), 2,63-2,50 (m, 6H), 2,43-2,35 (m, 3Н), 1,93-1,85 (m, 4Н), 1,19-1,15 (m, 6H);

ЖХ/МС [М+Н]+: 605,4.

Пример 287. N-[4-Фтор-5-[1-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил]-2[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]φенил]-6-оксо-4-(триφторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

Примененный способ аналогичен способу в примере 253, с применением №(4-фтор-5-(1,2,3,6тетрагидропиридин-4-ил)-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)φенил)-6-оксо-4-(триφторметил)-1,6дигидропиридин-3-карбоксамида (25 мг, 0,049 ммоль) и 4-метил-1-пиперазинкарбонилхлорид гидрохлорида (10,30 мг, 0,052 ммоль) для получения, после обработки и очистки, соединения, указанного в заго

- 227 038109 ловке, в виде белого порошка (24 мг, выход 73%).

Ή ЯМР (500 МГц, метанол^) δ 7,98-7,90 (m, 1H), 7,83-7,72 (m, 1H), 6,99-6,93 (m, 1H), 6,93-6,91 (m, 1H), 6,04-5,97 (m, 1H), 4,03-3,97 (m, 2H), 3,54-3,49 (m, 2H), 3,38-3,35 (m, 4H), 3,06-2,99 (m, 2H), 2,64-2,53 (m, 6H), 2,53-2,47 (m, 4H), 2,41-2,37 (m, 3Н), 2,37-2,33 (m, 3Н), 1,17 (d, J=5,9 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 634,7.

Пример 288. Фенил 4-[2-фтор-5-[[6-оксо-4-(трифторметил)-1H-пиридин-3-карбонил]амино]-4[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоксилат

Способ аналогичен способу в примере 253 с применением N-(4-фтор-5-(1,2,3,6-тетрагидропиридин4-ил)-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3карбоксамида (25 мг, 0,049 ммоль) и фенилхлорформиата (6,51 мкл, 0,052 ммоль) для получения, после стандартной обработки и очистки, соединения, указанного в заголовке (23 мг, выход 71%).

Ή ЯМР (500 МГц, метанол-d₄) δ 7,99-7,93 (m, 1H), 7,86-7,78 (m, 1H), 7,45-7,37 (m, 2H), 7,29-7,22 (m, 1H), 7,21-7,11 (m, 2H), 7,03-6,95 (m, 1H), 6,95-6,90 (m, 1H), 6,12-6,03 (m, 1H), 4,45-4,17 (m, 2H), 3,98-3,74 (m, 2H), 3,08-3,01 (m, 2H), 2,71-2,52 (m, 6Н), 2,43-2,36 (m, 3Н), 1,21-1,16 (m, 6H);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 628,3.

Пример 289. N-[4-Фтор-5-[1-[(2R,6S)-2,6-диметилоксан-4-ил]-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил]-2[(3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

N I

Следующий способ аналогичен способу в примере 148 с применением У-(4-фтор-5-(1,2,3,6тетрагидропиридин-4-ил)-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6дигидропиридин-3-карбоксамида (30 мг, 0,059 ммоль) и цис-2,6-диметилоксан-4-она (15,15 мг, 0,118 ммоль) для получения, после обработки и очистки, соединения, указанного в заголовке (16 мг, выход 40%).

1H ЯМР (500 МГц, метанол-d₄) δ 8,02-7,94 (m, 1H), 7,91-7,82 (m, 1H), 7,15-7,04 (m, 1H), 6,99-6,91 (m, 1H), 6,15-6,03 (m, 1H), 3,98-3,87 (m, 2H), 3,66-3,46 (m, 4H), 3,27-3,16 (m, 4H), 2,88-2,88 (m, 1H), 2,92-2,81 (m, 3Н), 2,80-2,66 (m, 4H), 2,22-2,11 (m, 2Н), 1,42-1,33 (m, 8H), 1,30-1,19 (m, 6H);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 620,6.

Пример 290. N-[4-Фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин1-ил]фенил]-4-гидрокси-2-(трифторметил)бензамид

Смесь 4-фтор-5-(2-морфолинопиримидин-5-ил)-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)анилина (80 мг, 0,2 ммоль), 4-гидрокси-2-(трифторметил)бензойной кислоты (82 мг, 0,4 ммоль) и ДЦК (103 мг, 0,5 ммоль) в ДХМ (5 мл) в сосуде объемом 30 мл герметизировали и нагревали при 45°С в течение 18 ч. Затем очищали с помощью флэш-хроматографии и препаративной ВЭЖХ для получения соединения, указанного в заголовке, в виде твердого вещества бежевого цвета (соль ТФУ, 23,9 мг, 17%).

1H ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 8,56 (s, 2H), 8,32 (br. s, 1H), 8,03 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,59 (br d,

- 228 038109

J=8,4 Гц, 1H), 7,23-7,18 (m, 2H), 7,14 (br d, J=8,3 Гц, 1H), 3,87-3,82 (m, 4Н), 3,80-3,74 (m, 4Н), 3,57-3,43 (m, 2Н), 3,33-3,28 (m, 2Н), 3,01 (br t, J=12,1 Гц, 2Н), 2,93 (s, 3Н), 1,43 (d, J=6,4 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 589,4.

Пример 291. 2,3-Дифтор-N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил]фенил]-5-гидроксибензамид

Смесь 4-фтор-5-(2-морфолинопиримидин-5-ил)-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)анилина (80 мг, 0,2 ммоль), 2,3-дифтор-5-гидроксибензойной кислоты (70 мг, 0,4 ммоль) и ДЦК (103 мг, 0,5 ммоль) в ДХМ (5 мл) в сосуде объемом 30 мл герметизировали и нагревали при 45°С в течение ночи (18 ч). Затем очищали с помощью флэш-хроматографии и препаративной ВЭЖХ для получения соединения, указанного в заголовке, в виде светло-фиолетового твердого вещества (соль ТФУ, 15,7 мг, 12%).

1Н ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 8,59 (s, 2H), 8,31 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,36 (q, J=9,5 Гц, 1H), 7,25 (br d, J=11,6 Гц, 1H), 6,81 (d, J=8,7 Гц, 1H), 3,92-3,85 (m, 4H), 3,82-3,75 (m, 4Н), 3,58-3,43 (m, 2Н), 3,39 (br d, J=12,8 Гц, 2H), 3,02-2,90 (m, 5Н), 1,45 (d, J=6,5 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 557,3.

Пример 292. N-[5-[2-(Циклобутилметокси)пиридин-4-ил]-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке, получали способом, аналогичным способу, описанному выше для получения в примере 100, с применением 2-(циклобутилметокси)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)пиридина (33,7 мг, 0,116 ммоль), N-(5-бром-4-фтор-2-((3S,5R)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил)фенил)-4-(трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотинамида (47 мг, 0,078 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке (34,6 мг, выход 76%).

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9,59 (s, 1H), 8,21 (d, J=5,3 Гц, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,82 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,11 (d, J=5,4 Гц, 1H), 7,03 (d, J=12,8 Гц, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 4,27 (d, J=6,8 Гц, 2Н), 3,09 (br d, J=10,9 Гц, 2Н), 2,70-2,68 (m, 1H), 2,73 (td, J=7,4, 14,7 Гц, 1H), 2,36 (br. s, 2H), 2,20 (br. s, 3Н), 2,12-2,01 (m, 2H), 1,97-1,74 (m, 4H), 1,01 (br d, J=5,9 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 588,6.

Пример 293. N-[5-[2-(2,2-Диметилпропокси)пиридин-4-ил]-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке, получали способом, аналогичным способу, описанному в примере 100, с применением 2-(неопентилокси)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина (36,1 мг, 0,124 ммоль) и N-(5-бром-4-фтор-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-4(трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотинамида (50 мг, 0,083 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке (21,1 мг, выход 43%).

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,59 (s, 1H), 8,20 (d, J=5,4 Гц, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,82 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,11 (br d, J=5,4 Гц, 1H), 7,04 (d, J=12,8 Гц, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 3,99 (s, 2Н), 3,09 (br d, J=10,9 Гц,

- 229 038109

2H), 2,48 (br. s, 1H), 2,36 (br d, J=1,7 Гц, 2Н), 2,20 (br. s, 3H), 1,01 (br. s, 6H), 1,00 (s, 9H);

ЖХ/МС [M+H]+: 590,6.

Пример 294. N-[5-[2-(Диэтиламино)пиримидин-5-ил]-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке, получали способом, аналогичным способу, описанному выше для получения в примере 100, с применением пинаколового эфира 2-диэтиламинопиримидин-5 бороновой кислоты (34,3 мг, 0,124 ммоль) и N-(5-бром-4-фтор-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1 ил)фенил)-4-(трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотинамида (50 мг, 0,083 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке (33,5 мг, выход 71%).

1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9,52 (s, 1H), 8,46 (s, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,73 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,03 (d, J=12,2 Гц, 1H), 6,81 (s, 1H), 3,62 (q, J=7,0 Гц, 4Н), 3,01 (br d, J=11,0 Гц, 2Н), 2,46 (br t, J=11,0 Гц, 2Н), 2,35 (br d, J=6,1 Гц, 2Н), 2,19 (s, 3H), 1,14 (t, J=7,0 Гц, 6H), 1,00 (d, J=6,1 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 576,6.

Пример 295. 3-Фтор-N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил]фенил]-2-(трифторметил)бензамид

Соединение, указанное в заголовке (бежевое твердое вещество, 49,3 мг, 82%), получали способом, аналогичным способу в примере 34 с применением 4-фтор-5-(2-морфолинопиримидин-5-ил)-2-((3S,5R)3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)анилина (40 мг, 0,1 ммоль) в ДХМ (3 мл) и 3-фтор-2(трифторметил)бензоилхлорида (23 мкл, 0,15 ммоль).

1H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 8,58 (s, 2H), 8,51 (d, J=8,2 Гц, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,67 (dt, J=5,0, 7,9 Гц, 1H), 7,39-7,33 (m, 2H), 7,00 (d, J=11,2 Гц, 1H), 3,91-3,84 (m, 4H), 3,83-3,78 (m, 4Н), 2,85 (br d, J=11,1 Гц, 2Н), 2,62 (br t, J=10,8 Гц, 2Н), 2,32-2,18 (m, 5H), 1,12 (d, J=6,2 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 591,5.

Пример 296. 3,4,5-Трифтор-N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] бензамид

Соединение, указанное в заголовке (желтовато-коричневое твердое вещество, 38,3 мг, 67%), получали способом, аналогичным способу в примере 34 с применением 3,4,5-трифторбензойной кислоты (35 мг, 0,2 ммоль) и 4-фтор-5-(2-морфолинопиримидин-5-ил)-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил)анилина (40 мг, 0,1 ммоль).

1H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 9,20 (s, 1H), 8,60-8,54 (m, 3Н), 7,56 (t, J=7,0 Гц, 2Н), 7,03 (d, J=11,1 Гц, 1H), 3,91-3,84 (m, 4H), 3,84-3,77 (m, 4H), 2,87 (br d, J=11,0 Гц, 2Н), 2,70 (t, J=10,9 Гц, 2Н), 2,472,36 (m, 5Н), 1,17 (d, J=6,2 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 559,5.

Пример 297. 2-Фтор-N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-(трифторметил)бензамид

- 230 038109

Соединение, указанное в заголовке (твердое вещество грязно-белого цвета, 43,0 мг, 72%), получали способом, аналогичным способу в примере 34 с применением 4-фтор-5-(2-морфолинопиримидин-5-ил)2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)анилина (40 мг, 0,1 ммоль) и 2-фтор-6-(трифторметил)бензоилхлорида (23 мкл, 0,15 ммоль).

1Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 8,58 (s, 2H), 8,50 (d, J=8,2 Гц, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,63-7,57 (m, 2H), 7,46-7,40 (m, 1H), 6,98 (d, J=11,4 Гц, 1H), 3,91-3,84 (m, 4H), 3,82-3,77 (m, 4Н), 2,90 (br d, J=11,1 Гц, 2Н), 2,61 (br t, J=10,8 Гц, 2Н), 2,33-2,23 (m, 5H), 1,12 (d, J=6,2 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 591,5.

Пример 298. 4-Фтор-N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1 -ил]фенил]-2-(трифторметил)бензамид

Соединение, указанное в заголовке (соль муравьиной кислоты, бледно-бежевое твердое вещество, 34,8 мг, 56%), получали способом, аналогичным способу в примере 29, с применением (S)-N-(5-6pom-2(3,4-диметилпиперазин-1-ил)-4-фторфенил)-4-фтор-2-(трифторметил)бензамида (51 мг, 0,104 ммоль) и пинаколового эфира 2-(4-морфолино)пиримидин-5-бороновой кислоты (58 мг, 0,2 ммоль).

1Н ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 8,58 (s, 2H), 8,36 (br. s, 1H), 8,05 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,83 (dd, J=5,4, 8,4 Гц, 1H), 7,67 (dd, J=2,0, 9,0 Гц, 1H), 7,58 (t, J=8,3 Гц, 1H), 7,20 (d, J=11,9 Гц, 1H), 3,89-3,83 (m, 4H), 3,80-3,76 (m, 4H), 3,48-3,39 (m, 1H), 3,31-3,24 (m, 2Н), 3,21-3,07 (m, 3Н), 2,93-2,84 (m, 1H), 2,83-2,77 (m, 3Н), 1,38-1,32 (m, 3Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 577,5.

Пример 299. 4-Фтор-N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1 -ил]фенил]-2-(трифторметил)бензамид

Соединение, указанное в заголовке (соль муравьиной кислоты, бледно-бежевое твердое вещество, 34,8 мг, 56%), получали способом, аналогичным способу в примере 31, с применением (S)-N-(5-6pom-2(3,4-диметилпиперазин-1-ил)-4-фторфенил)-4-фтор-2-(трифторметил)бензамида (51 мг, 0,104 ммоль) и пинаколового эфира 2-(4-морфолино)пиримидин-5-бороновой кислоты (58 мг, 0,2 ммоль).

1Н ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 8,58 (s, 2H), 8,36 (br. s, 1H), 8,05 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,83 (dd, J=5,4, 8,4 Гц, 1H), 7,67 (dd, J=2,0, 9,0 Гц, 1H), 7,58 (t, J=8,3 Гц, 1H), 7,20 (d, J=11,9 Гц, 1H), 3,89-3,83 (m, 4H), 3,80-3,76 (m, 4H), 3,48-3,39 (m, 1H), 3,31-3,24 (m, 2H), 3,21-3,07 (m, 3H), 2,93-2,84 (m, 1H), 2,83-2,77 (m, 3H), 1,38-1,32 (m, 3Н);

ЖХ/МС [M+H]+: 577,5.

Пример 300. 3,5-Дихлор-N-[4-фтор-2-[3-(метиламино)пирролидин-1-ил]-5-(2-морфолин-4илпиримидин-5-ил)фенил]бензамид

- 231 038109

Стадия 1. трет-Бутил ил)(метил)карбамат (1-(2-амино-5-фтор-4-(2-морфолинопиримидин-5-ил)фенил)пирролидин-3-

Смесь трет-бутил (1-(5-фтор-4-(2-морфолинопиримидин-5-ил)-2-нитрофенил)пирролидин-3 ил)(метил)карбамата (1,8598 г, 3,70 ммоль, полученного, как показано выше в примере 277) и хлорида олова (II), 98% (2,105 г, 11,10 ммоль) в смеси этанола (EtOH) (10 мл) и метанола (МеОН) (10 мл) нагревали до 90°С в течение 3 ч. Затем реакционную смесь концентрировали на целите и очищали с помощью флэш-хроматографии [0-30% МеОН/ДХМ] для получения трет-бутил (1-(2-амино-5-фтор-4-(2морфолинопиримидин-5-ил)фенил)пирролидин-3-ил)(метил)карбамата (0,94 г, 1,990 ммоль, выход 53,8%) в виде желтого порошка.

ЖХ/МС [М+Н]+: 473,2.

Стадия 2. трет-Бутил (1-(2-(3,5-дихлорбензамидо)-5-фтор-4-(2-морфолинопиримидин-5ил)фенил)пирролидин-3-ил)(метил)карбамат

К раствору трет-бутил (1-(2-амино-5-фтор-4-(2-морфолинопиримидин-5-ил)фенил)пирролидин-3ил)(метил)карбамата (211 мг, 0,446 ммоль) и триэтиламина (0,187 мл, 1,339 ммоль) в ДХМ (40 мл) добавляли 3,5-дихлорбензоилхлорид (94 мг, 0,446 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем неочищенное вещество сушили и очищали с помощью флэш-хроматографии (0-10% ДХМ/МеОН) для получения требуемого трет-бутил (1-(2-(3,5дихлорбензамидо)-5-фтор-4-(2-морфолинопиримидин-5-ил)фенил)пирролидин-3-ил)(метил)карбамата (288 мг, 0,424 ммоль, выход 95%) в виде желтого твердого вещества.

Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,16 (s, 1H), 8,52 (s, 2H), 7,95-8,02 (m, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,34 (d, J=8,80 Гц, 1H), 6,72 (d, J=13,94 Гц, 1H), 5,75 (s, 1H), 4,55 (br. s, 1H), 3,71-3,75 (m, 5H), 3,65-3,68 (m, 4H), 3,35-3,41 (m, 2H), 3,25-3,30 (m, 2H), 2,69 (s, 3H), 1,92-2,07 (m, 2H), 1,35 (s, 9H);

ЖХ/МС [М+Н]+: 645,2.

Стадия 3. 3,5-Дихлор-N-(4-фтор-2-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)-5-(2-морфолинопиримидин-5ил)фенил)бензамид, 2-трифторуксусная кислота, 2CF₃COOH

К раствору трет-бутил (1-(2-(3,5-дихлорбензамидо)-5-фтор-4-(2-морфолинопиримидин-5ил)фенил)пирролидин-3-ил)(метил)карбамата (288 мг, 0,446 ммоль) в ДХМ (3 мл) добавляли трифторук

- 232 038109 сусную кислоту (2 мл, 26,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 24°С в течение 1 ч. Затем ТФУ и растворитель удаляли в вакууме и неочищенное вещество очищали с помощью флэшхроматографии [0-20% ДХМ/МеОН] для получения 3,5-дихлор-N-(4-фтор-2-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)-5-(2-морфолинопиримидин-5-ил)фенил)бензамида (соль ТФУ), (77,4 мг, 0,095 ммоль, выход 21,31%) в виде светло-коричневого порошка.

Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 10,18 (s, 1H), 8,73 (br. s, 2H), 8,53 (s, 2H), 7,97-8,04 (m, 2H), 7,89 (s, 1H), 7,39 (d, J=8,80 Гц, 1H), 6,76 (d, J=13,82 Гц, 1H), 3,78 (d, J=5,38 Гц, 1H), 3,71-3,75 (m, 4H), 3,65-3,69 (m, 4H), 3,62 (dd, J=6,85, 10,76 Гц, 1H), 3,43-3,49 (m, 2Н), 3,39 (dd, J=5,07, 10,70 Гц, 2Н), 3,31-3,37 (m, 2H), 3,17 (s, 2H), 2,58 (br. s, 3H), 2,22-2,31 (m, 1H), 1,98-2,07 (m, 1H);

ЖХ/МС [М+Н]+: 545,3.

Пример 301. N- [4-Фтор-5- [6-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиридин-3-ил] -2- [(3R)-3,4-диметилпиперазин1 -ил] фенил] -1 -метил-6-оксо-4-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке (белое твердое вещество, 36,9 мг, 61%), получали способом, аналогичным способу в примере 273 с применением (S)-N-(5-бром-2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)-4фторфенил)-1-метил-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (50,5 мг, 0,1 ммоль) и пинаколового эфира 2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-5-бороновой кислоты (61 мг, 0,2 ммоль).

Ή ЯМР (500 МГц, метанол-d₄) δ 8,27 (s, 1H), 8,17 (d, J=5,3 Гц, 1H), 7,95 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,10 (d, J=12,1 Гц, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,95 (br. s, 1H), 6,90 (br d, J=4,6 Гц, 1H), 3,66 (s, 3Н), 3,65-3,59 (m, 4H), 3,193,06 (m, 2H), 3,00-2,88 (m, 2H), 2,66-2,51 (m, 6H), 2,44-2,34 (m, 7H), 1,13 (d, J=6,2 Гц, 3Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 602,4.

Пример 302. N- [4-Фтор-5-[4-(4-метилпиперазин-1 -ил)фенил] -2-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1 ил]фенил]-1-метил-6-оксо-4-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке (светло-коричневое твердое вещество, 38,6 мг, 63%), получали способом, аналогичным способу в примере 273, с применением (S)-N-(5-бром-2-(3,4-диметилпиперазин1 -ил)-4-фторфенил)-1 -метил-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (50,5 мг, 0,1 ммоль) и пинаколового эфира [4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенилбороновой кислоты (60 мг, 0,2 ммоль).

Ή ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 8,25 (br. s, 1H), 7,93 (br d, J=8,2 Гц, 1H), 7,47 (br d, J=7,8 Гц, 2Н), 7,08-7,03 (m, 3Н), 6,95 (s, 1H), 3,66 (s, 3Н), 3,31-3,26 (m, 4H), 3,12-3,01 (m, 2H), 2,98-2,89 (m, 2H), 2,692,62 (m, 4H), 2,59-2,49 (m, 2H), 2,43-2,35 (m, 7H), 1,13 (d, J=6,4 Гц, 3Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 601,5.

Пример 303. N-[4-Фтор-2-[3-[метил(пропил)амино]пирролидин-1-ил]-5-(2-морфолин-4илпиримидин-5-ил)фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

К раствору N-(4-фтор-2-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)-5-(2-морфолинопиримидин-5-ил)фенил)6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (39 мг, 0,069 ммоль) и пропиональдегида

- 233 038109 (17,7 мг, 0,305 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (ДХЭ) (3 мл) добавляли уксусную кислоту (33 мг, 0,550 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (53,0 мг, 0,250 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительных 20 мин. Затем добавляли насыщенный раствор NaHCO₃ (3 мл) и продукт экстрагировали ДХМ (3x20 мл). Органическую фазу сушили над MgSO4 и после фильтрации и удаления растворителей неочищенное вещество сушили и очищали с помощью флэш-хроматографии [030% МеОН/ДХМ] для получения N-(4-фтор-2-(3-(метил(пропил)амино)пирролидин-1-ил)-5-(2морфолинопиримидин-5-ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид ТФУ (42,0 мг, 0,056 ммоль, выход 80%) в виде порошка грязно-белого цвета.

¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9,80 (s, 1H), 8,50 (s, 2H), 7,98 (s, 1H), 7,31 (d, J=8,56 Гц, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,66 (d, J=14,06 Гц, 1H), 3,71-3,75 (m, 4H), 3,65-3,69 (m, 4H), 3,22-3,28 (m, 4Н), 2,85-2,92 (m, 1H), 2,26 (q, J=6,77 Гц, 2Н), 2,13 (s, 3H), 2,07 (d, J=6,72 Гц, 1H), 1,64-1,74 (m, 1H), 1,34-1,43 (m, 2H), 0,79 (t, J=7,34 Гц, 3Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 604,5.

Пример 304. 3,5-Дихлор-N-[4-фтор-2-[3-[метил(пропил)амино]пирролидин-1-ил]-5-(2-морфолин-4илпиримидин-5 -ил)фенил] бензамид

Стадия 1. трет-Бутил (1-(2-(3,5-дихлорбензамидо)-5-фтор-4-(2-морфолинопиримидин-5ил)фенил)пирролидин-3-ил)(метил)карбамат

К раствору трет-бутил (1-(2-амино-5-фтор-4-(2-морфолинопиримидин-5-ил)фенил)пирролидин-3ил)(метил)карбамата (211 мг, 0,446 ммоль, получение, описанное в примере 277) и триэтиламина (0,187 мл, 1,339 ммоль) в ДХМ (40 мл) добавляли 3,5-дихлорбензоилхлорид (94 мг, 0,446 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем неочищенное вещество сушили и очищали с помощью флэш-хроматографии (0-10% ДХМ/МеОН) для получения требуемого трет-бутил (1-(2-(3,5-дихлорбензамидо)-5-фтор-4-(2-морфолинопиримидин-5-ил)фенил)пирролидин-3 ил)(метил)карбамата (288 мг, 0,424 ммоль, выход 95%) в виде желтого твердого вещества.

1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,16 (s, 1H), 8,52 (s, 2H), 7,95-8,02 (m, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,34 (d, J=8,80 Гц, 1H), 6,72 (d, J=13,94 Гц, 1H), 5,75 (s, 1H), 4,55 (br. s, 1H), 3,71-3,75 (m, 5H), 3,65-3,68 (m, 4H), 3,35-3,41 (m, 2H), 3,25-3,30 (m, 2H), 2,69 (s, 3H), 1,92-2,07 (m, 2H), 1,35 (s, 9H);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 645,2.

Стадия 2. Соль 3,5-дихлор-N-(4-фтор-2-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)-5-(2морфолинопиримидин-5-ил)фенил)бензамид ТФУ.

К раствору трет-бутил (1-(2-(3,5-дихлорбензамидо)-5-фтор-4-(2-морфолинопиримидин-5ил)фенил)пирролидин-3-ил)(метил)карбамата (288 мг, 0,446 ммоль) в дихлорметане (ДХМ) (3 мл) добав ляли трифторуксусную кислоту (2 мл, 26,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 24°С в течение 1 ч. Затем ТФУ и растворитель удаляли в вакууме и неочищенное вещество очищали с помощью флэш-хроматографии [0-20% ДХМ/МеОН] для получения 3,5-дихлор-N-(4-фтор-2-(3-(метиламино)

- 234 038109 пирролидин-1-ил)-5-(2-морфолинопиримидин-5-ил)фенил)бензамид-2ТФУ (77,4 мг, 0,095 ммоль, выход 21,31%) в виде светло-коричневого порошка.

1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,18 (s, 1H), 8,73 (br. s, 2H), 8,53 (s, 2H), 7,97-8,04 (m, 2H), 7,89 (s, 1H), 7,39 (d, J=8,80 Гц, 1H), 6,76 (d, J=13,82 Гц, 1H), 3,78 (d, J=5,38 Гц, 1H), 3,71-3,75 (m, 4H), 3,65-3,69 (m, 4H), 3,62 (dd, J=6,85, 10,76 Гц, 1H), 3,43-3,49 (m, 2Н), 3,39 (dd, J=5,07, 10,70 Гц, 2Н), 3,31-3,37 (m, 2H), 3,17 (s, 2H), 2,58 (br. s, 3H), 2,22-2,31 (m, 1H), 1,98-2,07 (m, 1H);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 545,3.

Стадия 3. 3,5-Дихлор-N-(4-фтор-2-(3-(метил(пропил)амино)пирролидин-1-ил)-5-(2-морфолинопиримидин-5 -ил)фенил)бензамид

К раствору 3,5-дихлор-А(4-фтор-2-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)-5-(2-морфолинопиримидин5-ил)фенил)бензамида (35 мг, 0,064 ммоль) и пропиональдегида (3,73 мг, 0,064 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (ДХЭ) (3 мл) добавляли уксусную кислоту (23 мг, 0,383 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (50 мг, 0,236 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем добавляли насыщенный раствор NaHCO₃ (3 мл) и продукт экстрагировали ДХМ (3x20 мл). Органическую фазу сушили над MgSO₄ и после фильтрации и удаления растворителей неочищенное вещество сушили и очищали с помощью флэш-хроматографии [0-10% МеОН/ДХМ] для получения 3,5-дихлор-N-(4-фтор-2(3-(метил(пропил)амино)пирролидин-1-ил)-5-(2-морфолинопиримидин-5-ил)фенил)бензамида (25,0 мг, 0,040 ммоль, выход 63,0%) в виде слегка желтого порошка.

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,17 (s, 1H), 8,51 (s, 2H), 7,99 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,85-7,92 (m, 1H), 7,30 (d, J=8,80 Гц, 1H), 6,66 (d, J=14,06 Гц, 1H), 3,70-3,79 (m, 5H), 3,65-3,70 (m, 5H), 3,35-3,44 (m, 2H), 3,18-3,29 (m, 2H), 2,86 (br. s, 1H), 2,13-2,25 (m, 2H), 2,05-2,13 (m, 4H), 1,91 (s, 1H), 1,60-1,72 (m, 1H), 1,261,50 (m, 3H), 0,73-0,93 (m, 1H), 0,70 (t, J=7,27 Гц, 3Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 587,4.

Пример 305. N-[5-[1-[2-(Диметиламино)ацетил] -3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил]-4-фтор-2-[(3R,5 S)3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1H-пиридин-3-карбоксамид

Следующий способ аналогичен способу в примере 253 с применением А(4-фтор-5-(1,2,3,6тетрагидропиридин-4-ил)-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6дигидропиридин-3-карбоксамида (30 мг, 0,059 ммоль) и гидрохлорида 2-(диметиламино)ацетилхлорида (12,09 мг, 0,065 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке (21,5 мг, выход 55%).

1Н ЯМР (500 МГц, метанол-d₄) δ 7,99-7,93 (m, 1H), 7,84-7,75 (m, 1H), 7,01-6,94 (m, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,09-5,98 (m, 1H), 4,31-4,18 (m, 2H), 3,84-3,72 (m, 2H), 3,50-3,45 (m, 2H), 3,07-2,98 (m, 2H), 2,65-2,50 (m, 6H), 2,49-2,41 (m, 6H), 2,40-2,36 (m, 3Н), 1,18-1,14 (m, 6H);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 593.

Пример 306. 4-[4-[5-[2-Фтор-5-[[6-оксо-4-(трифторметил)-1H-пиридин-3-карбонил]амино]-4[(3R,5 S)-3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил] фенил] пиримидин-2-ил]пиперазин-1 -ил] -4-оксобутановая кислота

- 235 038109

Ν-(4-Φτορ-5 -(2-(пиперазин-1 -ил)пиримидин-5-ил)-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1 ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид (15,32 мг, 0,026 ммоль) и ангидрид янтарной кислоты (5,21 мг, 0,052 ммоль) растворяли в Ν,Ν-диизопропилэтиламине (4,53 мкл, 0,026 ммоль) и тетрагидрофуране (ТГФ) (521 мкл). Суспензию перемешивали в течение ночи, и остаток очищали с помощью катионообменной колонки, элюируя MeOH:NH₄OH.

Ή ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 8,55 (s, 2H), 7,97 (s, 1H), 7,90 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,10 (d, J=12,0 Гц, 1H), 6,91 (s, 1H), 3,97-3,93 (m, 2Н), 3,89-3,85 (m, 2Н), 3,67 (d, J=9,7 Гц, 4Н), 3,09 (d, J=8,9 Гц, 2Н), 2,70 (dt, J=10,4, 7,1 Гц, 6Н), 2,58 (t, J=6,9 Гц, 2Н), 2,45 (s, 3Н), 1,20 (d, J=5,5 Гц, 6Н);

ЖХ/МС HSS [М+1]+: 689,40.

Пример 307. N-[4-Фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R,4R)-3-(диметиламино)-4фторпирролидин-1-ил]фенил]-1-метил-6-оксо-4-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамид

Стадия 1. транс-трет-Бутил-3-(диметиламино)-4-гидроксипирролидин-1 -карбоксилат

Раствор трет-бутил 6-окса-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (0,42 мл, 2,7 ммоль) и диметиламина (2,0 М ТГФ, 6,0 мл, 12 ммоль) в герметичном сосуде нагревали при 90°С в течение 40 ч в алюминиевом реакционном блоке. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь концентрировали на целите и очищали с помощью флэш-хроматографии (1-10% МеОН/ДХМ плюс 0,5% NH4OH) с получением транс-трет-бутил-3-(диметиламино)-4-гидроксипирролидин-1-карбоксилата (1,6 г, 64%).

Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 5,08 (d, J=4,9 Гц, 1H), 4,10 (br. s, 1H), 3,49-3,37 (m, 3Н), 3,18-3,10 (m, 1H), 3,05-2,97 (m, 1H), 2,18 (s, 6H), 1,39 (s, 9H).

Стадия 2. транс-трет-Бутил-3-(диметиламино)-4-фторпирролидин-1 -карбоксилат

(Диэтиламино)сера трифторид (0,40 мл, 3,0 ммоль) добавляли по каплям к перемешиваемому раствору транс-трет-бутил-3-(диметиламино)-4-гидроксипирролидин-1-карбоксилата (0,50 г, 2,2 ммоль) в ДХМ (10 мл) при -78°С. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали на целите и очищали с помощью флэш-хроматографии (0-3% ДХМ/МеОН плюс 0,5% NH4OH) с получением транс-трет-бутил-3-(диметиламино)-4-фторпирролидин-1карбоксилата (0,39 г, 78%).

Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 5,27-5,12 (m, 1H), 3,67-3,55 (m, 1H), 3,48 (dd, J=6,8, 11,5 Гц, 1H), 3,42-3,35 (m, 1H), 3,27 (br. s, 1H), 2,90 (br. s, 1H), 2,19 (s, 6H), 1,41 (s, 9Н).

Стадия 3. транс-4-Фтор-^№диметилпирролидин-3-амин

- 236 038109

Трифторуксусную кислоту (1,3 мл, 17 ммоль) добавляли к раствору транс-трет-бутил-3(диметиламино)-4-фторпирролидин-1-карбоксилата (0,39 г, 1,7 ммоль) в ДХМ (3 мл) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 3 ч летучие вещества удаляли потоком воздуха и чистый продукт выделяли с помощью методики захвата и высвобождения с помощью картриджа с диоксидом кремния SCX-2. Транс-4-фтор-N,N-диметилпирролидин-3-амин (0,12 г, 54%).

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 5,08-4,90 (m, 1H), 3,09 (dd, J=7,1, 10,8 Гц, 1H), 3,02-2,80 (m, 2H), 2,59 (dt, J=2,0, 7,5 Гц, 1H), 2,45 (dd, J=8,0, 10,8 Гц, 1H), 2,17 (s, 6H).

Стадия 4. транс-1 -(4-Бром-5-фтор-2-нитрофенил)-4-фтор-N,N-диметилпирролидин-3-амин

Раствор 1-бром-2,4-дифтор-5-нитробензола (0,225 г, 0,945 ммоль) в толуоле (1 мл) медленно добавляли к быстро перемешиваемой смеси транс-4-фтор-N,N-диметилпирролидин-3-амина (0,13 г, 0,95 ммоль) и K₂CO₃ (0,065 г, 0,47 ммоль) в толуоле (2 мл) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 15 мин, реакционную смесь нагревали до 45°С в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и распределяли между Н₂О (50 мл) и EtOAc (50 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали дополнительной порцией EtOAc. Объединенные органические экстракты концентрировали на целите и очищали с помощью флэш-хроматографии (1-10% МеОН/ДХМ плюс 0,5% NH₄OH) с получением транс-1-(4-бром-5-фтор-2-нитрофенил)-4-фтор-N,N-диметилпирролидин-3-амина (0,25 г, 76%).

ЖХ/МС [М+Н]+: 350,3.

Стадия

5.

транс-4-Фтор-1-(5-фтор-4-(2-морфолинопиримидин-5-ил)-2-нитрофенил)-N,N диметилпирролидин-3-амин

Сосуд объемом 30 мл заполняли смесью транс-1-(4-бром-5-фтор-2-нитрофенил)-4-фтор-N,Nдиметилпирролидин-3-амина (0,13 г, 0,36 ммоль), пинаколового эфира 2-(4-морфолино)пиримидин-5бороновой кислоты (0,12 г, 0,39 ммоль), XPhos Pd G2 (6 мг, 7 мкмоль) и XPhos (4 мг, 7 мкмоль). Сосуд герметизировали с помощью прижимного колпачка, вакуумировали и заполняли азотом. Шприцем добавляли 1,4-диоксан (3 мл) и водный карбонат натрия (2 М, 0,6 мл), сосуд вакуумировали и снова заполняли дополнительное время. Реакционную смесь нагревали до 90°С в алюминиевом блоке в течение 18 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали на целите и очищали с помощью флэш-хроматографии (0,5-10% МеОН/ДХМ плюс 0,5% NH4OH) с получением продукта (0,16 г, 95%).

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 435,4.

Стадия 6. транс-1-(2-Амино-5-фтор-4-(2-морфолинопиримидин-5-ил)фенил)-4-фтор-N,Nдиметилпирролидин-3-амин

- 237 038109

Смесь транс-4-фтор-1-(5-фтор-4-(2-морфолинопиримидин-5-ил)-2-нитрофенил)-N,N-диметилпирролидин-3-амина (0,17 г, 0,38 ммоль) и SnCl₂ (0,22 г, 1,2 ммоль) в EtOH (6 мл) нагревали до 75°С в течение 5 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали на целите и очищали с помощью флэш-хроматографии (0,5-10% МеОН/ДХМ плюс 0,5% NH4OH) с получением транс-1 -(2-амино-5 -фтор-4-(2-морфолинопиримидин-5 -ил)фенил)-4-фтор-N,N-диметилпирролидин-3 амина (0,13 г, 83%).

ЖХ/МС [М+Н]+: 405,4.

Стадия 7. транс-N-(2-(3-(Диметиламино)-4-фторпирролидин-1-ил)-4-фтор-5-(2-морфолинопиримидин-5 -ил)фенил)-1 -метил-6-оксо-4-(трифторметил)- 1,6-дигидропиридин-3 -карбоксамид

1-Метил-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоновую кислоту (0,050 г, 0,22 ммоль) активировали с помощью HATU (0,085 г, 0,22 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,04 мл, 0,22 ммоль) в ДМФ (1 мл) при комнатной температуре. Раствор активированной кислоты добавляли к раствору транс-1-(2-амино-5-фтор-4-(2-морфолинопиримидин-5-ил)фенил)-4-фтор-N,N-диметил пирролидин-3-амина (0,060 г, 0,15 ммоль) в ДМФ (1 мл) и реакционную смесь нагревали до 55°С в течение 18 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали на целите и очищали с помощью флэш-хроматографии [0,5-10% МеОН/ДХМ плюс 0,5% NH4OH]. Дальнейшая очистка с помощью методики захвата и высвобождения с применением картриджа с диоксидом кремния SCX-2 обеспечивала получение соединения, указанного в заголовке, транс-N-(2-(3-(диметиламино)-4фторпирролидин-1-ил)-4-фтор-5-(2-морфолинопиримидин-5-ил)фенил)-1-метил-6-оксо-4(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (0,055 г, 61%).

ЖХ/МС [М+Н]+: 608,5.

Пример 308. транс-N-(5-(6-(Циклопропилметокси)пиридин-3-ил)-2-(3-(диметиламино)-4фторпирролидин-1 -ил)-4-фторфенил)-1 -метил-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке (76 мг, выход 53%), получали из (3R,4S)-1-(2-амино-4-(6(циклопропилметокси)пиридин-3 -ил)-5 -фторфенил)-4-фтор-N,N-диметилпирролидин-3 -амина (5 0 мг, 0,129 ммоль) и 1-метил-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты (42,7 мг, 0,193 ммоль) согласно способу, аналогичному способу в примере 34.

1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ 9,85 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,80 (br d, J=7,7 Гц, 1H), 7,38 (d, J=8,6 Гц, 1H), 6,93 (d, J=8,9 Гц, 1H), 6,89-6,82 (m, 2H), 5,31-5,14 (m, 1H), 4,14 (d, J=7,1 Гц, 2Н), 3,633,58 (m, 2H), 3,54 (s, 3H), 3,16 (br dd, J=6,6, 10,0 Гц, 1H), 2,98-2,89 (m, 1H), 2,22 (s, 6Н), 0,59-0,54 (m, 2Н), 0,34 (q, J=4,8 Гц, 2Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 592,5.

Пример 309. N-[4-Фтор-2-морфолин-4-ил-5-(2-пиперазин-1-илпиримидин-5-ил)фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1Н-пиридин-3 -карбоксамид

- 238 038109

Стадия 1. трет-Бутил 4-(5-(5-амино-2-фтор-4-морфолинофенил)пиримидин-2-ил)пиперазин-1карбоксилат

В микроволновый сосуд объемом 5 мл, содержащий 5-бром-4-фтор-2-(морфолин-4-ил)анилин (190 мг, 0,691 ммоль), пинаколовый эфир 2-(4-boc-пиперазино)пиримидин-5-бороновой кислоты (323 мг, 0,829 ммоль), бис-(ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпαлладий(II) (48,9 мг, 0,069 ммоль) и трехосновный фосфат калия (0,440 г, 2,072 ммоль), добавляли 1,4-диоксан (12 мл)/воду (1,3 мл) (смесь 9:1) для получения белой суспензии. Суспензию перемешивали в течение 5 мин, дегазировали, продували N2 и подвергали микроволновому излучению в течение 60 мин при 110°С. Растворитель выпаривали и добавляли 15 мл CH₂Cl₂. Суспензию обрабатывали ультразвуком и экстрагировали из воды (15 мл). Растворитель выпаривали в вакууме с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (0-100%, 89% CH₂Cl₂, 10% МеОН, 1% NH₄AC/CH₂Cl₂). Соединение лиофилизировали в течение 2 дней для получения вещества, указанного в заголовке.

Ή ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 8,49 (d, J=1,0 Гц, 2Н), 6,87 (d, J=12,1 Гц, 1H), 6,83 (d, J=7,9 Гц, 1H), 3,85 (dd, J=10,0, 7,1 Гц, 8Н), 3,52 (s, 4H), 2,94-2,90 (m, 4H), 1,49 (s, 9H);

ЖХ/МС [М+1]+: 459,40.

Стадия 2. N-(4-Фтор-2-морфолино-5-(2-(пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)фенил)-6-оксо-4(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид

В микроволновый сосуд объемом 5 мл к суспензии 6-гидрокси-4-(трифторметил)никотиновой кислоты (145 мг, 0,698 ммоль) в безводном пиридине (847 мкл, 10,47 ммоль) медленно добавляли диэтилхлорфосфат (103 мкл, 0,715 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Суспензию превращали в раствор, а затем снова в суспензию. Затем добавляли трет-бутил 4-(5-(5-амино-2-фтор-4-морфолинофенил)пиримидин-2ил)пиперазин-1-карбоксилат (80 мг, 0,174 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 3 ч. После завершения пиридин удаляли в вакууме и остаток распределяли между этилацетатом (3 мл) и насыщенным раствором бикарбоната натрия (3 мл). Суспензию перемешивали в течение 10 мин. Органический слой отделяли и сушили над безводным Na₂SO₄. Растворитель выпаривали в вакууме, с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (0-100%, 89% CH₂Cl₂, 10% МеОН, 1% NH₄Ac/CH₂Cl₂) для получения силилокси промежуточного соединения. Продукт растворяли в 2 мл дихлорметана и добавляли трифторуксусную кислоту (398 мг, 3,49 ммоль). Фиолетовый раствор перемешивали в течение 1 ч и растворитель выпаривали. Остаток очищали с помощью катионообменной колонки, элюируя MeOH:NH4OH, и лиофилизировали в течение 2 дней для получения соединения, указанного в заголовке.

Ή ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 8,55 (d, J=0,9 Гц, 2Н), 8,00 (s, 1H), 7,92 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,12 (d, J=12,1 Гц, 1H), 6,88 (s, 1H), 3,92-3,88 (m, 4H), 3,85-3,81 (m, 4H), 2,96 (dd, J=9,8, 5,2 Гц, 8Н);

ЖХ/МС [М+1]⁺: 548,41.

Пример 310. N-[4-Фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R,4R)-3-(диметиламино)-4фторпирролидин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

- 239 038109

4-(Трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотиновую кислоту (0,068 г, 0,22 ммоль) активировали с помощью HATU (0,085 г, 0,22 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,04 мл, 0,22 ммоль) в ДМФ (1 мл) при комнатной температуре. Раствор активированной кислоты добавляли к раствору транс1-(2-амино-5-фтор-4-(2-морфолинопиримидин-5-ил)фенил)-4-фтор-N,N-диметилпирролидин-3-амина (0,060 г, 0,15 ммоль, из примера 307) в ДМФ (1 мл) и реакционную смесь нагревали до 55°С в течение 18 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали на целите и очищали с помощью флэш-хроматографии [0,5-10% МеОН/ДХМ плюс 0,5% NH4OH]. Силилзащищенный амид растворяли в ДХМ (2 мл) и обрабатывали трифторуксусной кислотой (2 мл) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 3 ч летучие вещества удаляли потоком воздуха и остаток концентрировали на целите. Обращенно-фазовая хроматография [5-95% MeCN/H2O +10 мМ NH4HCO3] с последующей лиофилизацией обеспечивала получение транс-N-(2-(3-(диметиламино)-4фторпирролидин-1-ил)-4-фтор-5-(2-морфолинопиримидин-5-ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6дигидропиридин-3-карбоксамида (0,040 г, 45%).

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9,81 (br. s, 1H), 8,52 (s, 2H), 8,01 (br. s, 1H), 7,40 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,82 (d, J=13,6 Гц, 1H), 6,75 (br. s, 1H), 5,30-5,14 (m, 1H), 3,76-3,73 (m, 4H), 3,70-3,67 (m, 4H), 3,62-3,53 (m, 4H), 3,19-3,14 (m, 1H), 2,97-2,88 (m, 1H), 2,22 (s, 6H);

ЖХМС [М+Н]⁺: 594,5.

Пример 311. N-[5-[6-(Циклопропилметокси)пиридин-3-ил]-4-фтор-2-[(3R,4R)-3-(диметиламино)-4фторпирролидин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

4-(Трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотиновую кислоту (0,060 г, 0,19 ммоль) активировали с помощью HATU (0,073 г, 0,19 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,04 мл, 0,19 ммоль) в ДМФ (1 мл) при комнатной температуре. Раствор активированной кислоты добавляли к раствору транс1-(2-амино-4-(6-(циклопропилметокси)пиридин-3-ил)-5-фторфенил)-4-фтор-N,N-диметилпирролидин-3амина (0,050 г, 0,13 ммоль) в ДМФ (1 мл) и реакционную смесь нагревали до 55°С в течение 18 ч. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь концентрировали на целите и очищали с помощью флэш-хроматографии [0,5-10% МеОН/ДХМ плюс 0,5% NH₄OH]. Силил-защищенный амид растворяли в ДХМ (2 мл) и обрабатывали трифторуксусной кислотой (2 мл) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 3 ч летучие вещества удаляли потоком воздуха и остаток концентрировали на целите. Обращенно-фазовая хроматография [5-95% MeCN/H₂O плюс 10 мМ NH4HCO3] обеспечивала получение 18 мг (выход 27%) соединения, указанного в заголовке.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-66) δ 9,81 (br. s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,01 (br. s, 1H), 7,81 (br d, J=9,5 Гц, 1H), 7,40 (br d, J=8,7 Гц, 1H), 6,92 (d, J=8,7 Гц, 1H), 6,82 (d, J=13,7 Гц, 1H), 6,75 (br. s, 1H), 5,30-5,15 (m, 1H), 4,13 (d, J=7,1 Гц, 2Н), 3,63-3,53 (m, 4H), 3,17 (dd, J=6,3, 10,2 Гц, 1H), 2,97-2,87 (m, 1H), 2,22 (s, 6H), 1,301,23 (m, 1H), 0,59-0,53 (m, 2H), 0,36-0,32 (m, 2H);

ЖХ/МС [М+Н]+: 578,5.

Пример

312.

N-[4-Фтор-5-(6-гидроксипиридин-3-ил)-2-[(3R,4R)-3-(диметиламино)-4 фторпирролидин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-Ш-пиридин-3-карбоксамид

- 240 038109

Обращенно-фазовая хроматография в примере 311 обеспечивала получение 17 мг (выход 23%) соединения, указанного в заголовке.

Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 11,92-11,65 (m, 1H), 9,77 (br. s, 1H), 8,01 (br. s, 1H), 7,61 (br d, J=9,0 Гц, 1H), 7,46 (br. s, 1H), 7,34 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,85-6,71 (m, 2H), 6,44 (d, J=9,5 Гц, 1H), 5,33-5,10 (m, 1H), 3,61-3,53 (m, 5H), 3,13 (dd, J=6,7, 10,0 Гц, 1H), 2,97-2,85 (m, 1H), 2,21 (s, 6H);

ЖХ/МС [M+H]+: 524,3.

Пример 313. трет-Бутил 4-[2-фтор-5-[[1-метил-6-оксо-4-(трифторметил)пиридин-3-карбонил]амино]-4-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоксилат

Йодметан (1,178 мкл, 0,019 ммоль) добавляли к раствору трет-бутил 4-(2-фтор-5-(6-оксо-4(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамидо)-4-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)3,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (10 мг, 0,016 ммоль) и карбоната цезия (5,36 мг, 0,016 ммоль) в ДМФ (1 мл) при комнатной температуре для получения соединения, указанного в заголовке (8 мг, выход 74%).

¹Н ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 8,15-8,07 (m, 1H), 7,71-7,63 (m, 1H), 6,90-6,82 (m, 2H), 5,95-5,83 (m, 1H), 4,02-3,94 (m, 2H), 3,58-3,49 (m, 5H), 2,94-2,88 (m, 2H), 2,52-2,38 (m, 6H), 2,28-2,24 (m, 3Н), 1,42-1,39 (m, 9H), 1,06-1,03 (m, 6H);

ЖХ/МС [М+Н]+: 622,5.

Пример

314.

N-[5-[6-(Циклопропилметокси)пиридин-3-ил]-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5 триметилпиперазин-1-ил]фенил]-4-(дифторметил)-6-оксо-1Н-пиридин-3-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке (19 мг, выход 46%), получали из 4-(дифторметил)-6-оксо-1,6дигидропиридин-3-карбоновой кислоты (59,0 мг, 0,312 ммоль) и 5-(6-(циклопропилметокси)пиридин-3ил)-4-фтор-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)анилина (30 мг, 0,078 ммоль).

1Н ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 8,27 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,86 (dd, J=8,7, 0,8 Гц, 1H), 7,81 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,31 (t, J=55,1 Гц, 1H), 7,05 (d, J=12,1 Гц, 1H), 6,87 (d, J=8,6 Гц, 1H), 6,81 (s, 1H), 4,15 (d, J=7,1 Гц, 2Н), 3,07 (d, J=11,3 Гц, 2Н), 2,60 (t, J=11,1 Гц, 2Н), 2,55-2,47 (m, 2Н), 2,36 (s, 3Н), 1,34-1,25 (m, 1H), 1,15 (d, J=6,2 Гц, 6Н), 0,64-0,58 (m, 2Н), 0,36 (q, J=4.7 Гц, 2Н);

ЖХ/МС [М+1]+: 556,5.

Пример 315. 1-Этил-N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамид

Карбонат цезия (25,5 мг, 0,078 ммоль) добавляли к раствору N-(4-фтор-5-(2-морфолинопиримидин5-ил)-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3карбоксамида (46,06 мг, 0,078 ммоль) и йодэтана (7,19 мкл, 0,090 ммоль) в ДМФ (1562 мкл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали в вакууме с получением неочищенного продукта, который затем очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (0-100%, 89% CH₂Cl₂, 10% МеОН, 1% NH₄AC/CH₂Cl₂) для получения требуемого соединения.

1Н ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 8,55 (s, 2H), 8,23 (s, 1H), 7,93 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,09 (d, J=12,1 Гц, 1H),

- 241 038109

6,93 (s, 1H), 4,11 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 3,85-3,82 (m, 4H), 3,78-3,75 (m, 4H), 3,06 (d, J=11,4 Гц, 2Н), 2,61 (t, J=11,2 Гц, 2Н), 2,54-2,47 (m, 2H), 2,34 (s, 3Н), 1,42 (t, J=7,2 Гц, 3Н), 1,15 (d, J=6,2 Гц, 6Н);

ЖХ/МС HSS [М+1]+: 618,61.

Пример 316. 4-Фтор-N-[4-фтор-5-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил]-2-[(3R)-3,4диметилпиперазин-1-ил]фенил]-2-(трифторметил)бензамид I

Стадия 1. (S)-N-(5-Бром-2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)-4-фторфенил)-4-фтор-2-(трифторметил)бензамид

К раствору 4-фтор-2-(трифторметил)бензоилхлорида (0,61 мл, 4 ммоль) в ДХМ (15 мл) при комнатной температуре добавляли триэтиламин (1,12 мл, 8 ммоль). После добавления полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин и добавляли раствор (S)-5-6pom-2-(3,4диметилпиперазин-1-ил)-4-фторанилина (604 мг, 2 ммоль) в ДХМ (10 мл). Полученный темнооранжевый раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем гасили насыщенным NaHCO₃ (15 мл), перемешивали в течение 2 мин при комнатной температуре и экстрагировали ДХМ (20 млх2). Объединенные экстракты объединяли и концентрировали для получения светло-бежевого твердого вещества. Очистка с помощью флэш-хроматографии (градиент: EtOAc/гексан 0-100%) обеспечивала получение соединения, указанного в заголовке, в виде светло-желтого твердого вещества (822 мг, 82%).

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 492,4.

Стадия 2. Получение (S)-N-(2-(3,4-диметилпиперαзин-1-ил)-4-фтор-5-(2-(4-метилпиперαзин-1ил)пиримидин-5-ил)фенил)-4-фтор-2-(трифторметил)бензамида

Соединение, указанное в заголовке (бежевое твердое вещество, 15,9 мг, 26%), получали согласно способу, аналогичному способу на последней стадии в примере 31, с применением (S)-N-(5-6pom-2-(3,4диметилпиперазин)-1-ил)-4-фторфенил)-4-фтор-2-(трифторметил)бензамида (53 мг, 0,1 ммоль) и пинаколового эфира 2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-бороновой кислоты (61 мг, 0,2 ммоль).

¹Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 8,61-8,54 (m, 4H), 7,67 (dd, J=5,3, 8,4 Гц, 1H), 7,50 (dd, J=2,4, 8,7 Гц, 1H), 7,38 (dt, J=2,3, 8,1 Гц, 1H), 7,02 (d, J=11,2 Гц, 1H), 3,97-3,87 (m, 4Н), 2,97-2,81 (m, 4Н), 2,56 (t, J=10,5 Гц, 1H), 2,50 (t, J=5,1 Гц, 4Н), 2,36 (s, 3H), 2,32-2,25 (m, 4H), 2,12 (br. s, 1H), 1,05 (d, J=6,2 Гц, 3Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 590,3.

Пример 317. 4-Фтор-N-[4-фтор-5-[6-(4-метилпиперaзин-1-ил)пиридин-3-ил]-2-[(3R)-3,4диметилпиперазин-1-ил]фенил]-2-(трифторметил)бензамид

- 242 038109

Соединение, указанное в заголовке (бежевое твердое вещество, 6,6 мг, 11%), получали способом, аналогичным способу в примере 31, с применением (S)-N-(5-бром-2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)-4фторфенил)-4-фтор-2-(трифторметил)бензамида (53 мг, 0,1 ммоль) и пинаколового эфира 2-(4метилпиперазин-1-ил)пиридин-5-бороновой кислоты (61 мг, 0,2 ммоль).

Ή ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 8,62 (d, J=7,9 Гц, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,24 (d, J=5,1 Гц, 1H), 7,67 (dd, J=5,3, 8,4 Гц, 1H), 7,51 (dd, J=2,3, 8,8 Гц, 1H), 7,39 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,01 (d, J=11,2 Гц, 1H), 6,88-6,83 (m, 2H), 3,67-3,59 (m, 4H), 2,99-2,82 (m, 4H), 2,61-2,52 (m, 5H), 2,36 (s, 3Н), 2,32-2,26 (m, 4H), 2,13 (br. s, 1H), 1,06 (d, J=6,2 Гц, 3Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 589,5.

Пример 318. 2,3-Дихлор-N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R)-3,4диметилпиперазин-1 -ил] фенил]бензамид о N^N

А А

Соединение, указанное в заголовке (бежевое твердое вещество, 45,5 мг, 77%), получали способом, аналогичным способу в примере 78 с применением 2,3-дихлорбензойной кислоты (38 мг, 0,2 ммоль) и 4-фтор-5-(2-морфолинопиримидин-5-ил)-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил)анилина (40 мг, 0,1 ммоль).

¹Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 8,91 (s, 1H), 8,63 (d, J=8,2 Гц, 1H), 8,58 (s, 2H), 7,60 (dd, J=8,0, 9,1 Гц, 1H), 7,61 (dd, J=7,9, 12,2 Гц, 1H), 7,36 (t, J=7,8 Гц, 1H), 7,01 (d, J=11,2 Гц, 1H), 3,91-3,85 (m, 4H), 3,82-3,78 (m, 4H), 2,88 (br d, J=11,0 Гц, 2Н), 2,64 (t, J=10,9 Гц, 2Н), 2,39-2,29 (m, 5Н), 1,13 (d, J=6,2 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 573,3.

Пример 319. N-[4-Фтор-2-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1-ил]-5-[2-(2,2,6,6-тетраметилморфолин-4ил)пиримидин-5-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1H-пиридин-3-карбоксамид

А N N^N

К смеси 2-хлорпиримидин-5-бороновой кислоты (31,7 мг, 0,2 ммоль) и 2,2,6,6тетраметилморфолина (30,1 мг, 0,21 ммоль) в EtOH (1 мл) добавляли триэтиламин (0,042 мл, 0,3 ммоль). Полученную суспензию перемешивали при 70°С в течение 1 ч. Растворители удаляли для получения неочищенного промежуточного соединения (2-(2,2,6,6-тетраметилморфолино)пиримидин-5-ил)бороновой кислоты в виде бесцветных кристаллов.

ЖХ/МС [М+Н]+: 266,3.

Соединение, указанное в заголовке (белое твердое вещество, 40,7 мг, 64%), получали способами аналогичными способам, описанным в примере 40, с применением вышеуказанной бороновой кислоты (0,2 ммоль) и (S)-N-(5-бром-2-(3,4-диметилпиперазин-1 -ил)-4-фторфенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6дигидропиридин-3-карбоксамида (49,1 мг, 0,1 ммоль).

¹H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 8,71 (br. s, 1H), 8,54 (s, 2H), 8,47 (br d, J=8,1 Гц, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,04 (d, J=11,1 Гц, 1H), 7,01 (s, 1H), 3,72 (s, 4H), 3,02-2,87 (m, 3H), 2,83 (br d, J=10,8 Гц, 1H), 2,60 (br t, J=10,3 Гц, 1H), 2,35 (br. s, 4H), 2,22 (br. s, 1H), 1,29 (s, 12H), 1,10 (br d, J=5,9 Гц, 3Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 632,5.

Пример 320. N-[4-Фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]-5-[2-(2,2,6,6-тетраметилморфолин-4-ил)пиримидин-5-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

- 243 038109

Соединение, указанное в заголовке (белое твердое вещество, 32,3 мг, 49%), получали способами аналогичными способам, описанным в примере 31, с применением неочищенной (2-(2,2,6,6тетраметилморфолино)пиримидин-5-ил)бороновой кислоты (0,2 ммоль) и N-(5-бром-4-φтор-2-((3S,5R)3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (50,5 мг, 0,1 ммоль).

1Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 8,70 (br. s, 1H), 8,54 (s, 2H), 8,45 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,05-6,97 (m, 2Н), 3,72 (s, 4Н), 2,82 (br d, J=10,8 Гц, 2Н), 2,66 (br t, J=10,8 Гц, 2Н), 2,40-2,26 (m, 5H), 1,29 (s, 12H), 1,14 (br d, J=6,0 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [M+H]+: 646,5.

Пример 321. N-[4-Фтор-5-(2-морφолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин1-ил]φенил]-5-(триφторметил)-1H-пиразол-3-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке (белое твердое вещество, 48,8 мг, 86%), получали способом, аналогичным способу в примере 34 с применением 5-(триφторметил)-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты (27 мг, 0,15 ммоль) и 4-φтор-5-(2-морφолинопиримидин-5-ил)-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил)анилина (40 мг, 0,1 ммоль).

1Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 9,37 (s, 1H), 8,61 (d, J=1,0 Гц, 2Н), 8,58 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,05 (d, J=11,2 Гц, 1H), 7,01 (s, 1H), 3,93-3,87 (m, 4H), 3,84-3,80 (m, 4H), 2,91 (br d, J=11,0 Гц, 2Н), 2,74 (t, J=10,9 Гц, 2Н), 2,55-2,46 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 1,18 (d, J=6,2 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 563,5.

Пример 322. трет-Бутил 5-[2-φтор-5-[[6-оксо-4-(триφторметил)-1H-пиридин-3-карбонил]амино]-4[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]φенил]-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоксилат

Следующий способ аналогичен способу в примере 100 с применением N-(5-бром-4-φтор-2-((3S,5R)3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-4-(трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотинамида (400 мг, 0,661 ммоль) и пинаколового эфира 1-Ьос-5,6-дигидро-2Н-пиридин-3-6ороновой кислоты (306 мг, 0,991 ммоль) для получения после снятия защиты с силилокси промежуточного соединения трет-бутил 5-(2-φтор-5-(6-оксо-4-(триφторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамидо)-4-((3S,5R)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1 (2Н)-карбоксилата и очистки, соединения, указанного в заголовке (33 мг, выход 73%).

1Н ЯМР (500 МГц, метанол-d₄) δ 7,86-7,80 (m, 1H), 7,69-7,60 (m, 1H), 6,89-6,82 (m, 1H), 6,82-6,77 (m, 1H), 6,02-5,95 (m, 1H), 4,15-4,06 (m, 2H), 3,54-3,42 (m, 2H), 2,95-2,89 (m, 2H), 2,54-2,40 (m, 4H), 2,28-2,25 (m, 3Н), 2,24-2,19 (m, 2H), 1,40-1,37 (m, 9Н), 1,05 (d, J=6,0 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 608,4.

Пример 323. трет-Бутил 3-[2-φтор-5-[[6-оксо-4-(триφторметил)-1H-пиридин-3-карбонил]амино]-4[(3R,5 S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]φенил]-2,5-дигидропиррол-1-карбоксилат

Способ, аналогичный способу, примененному в примере 100, с применением N-(5-бром-4-φтор-2((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)φенил)-4-(триφторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотинамида (400 мг, 0,661 ммоль) и трет-бутил 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,5дигидропиррол-1-карбоксилата (292 мг, 0,991 ммоль) давал силилоксипиридиловое промежуточное соединение, которое подвергали снятию защиты и очищали для получения соединения, указанного в заго

- 244 038109 ловке (42,5 мг, выход 94% на последней стадии).

Ή ЯМР (500 МГц, метанол^₄) δ 7,90-7,84 (m, 1H), 7,74-7,61 (m, 1H), 6,96-6,88 (m, 1H), 6,85-6,79 (m, 1H), 6,28-6,19 (m, 1H), 4,44-4,35 (m, 2H), 4,24-4,15 (m, 2H), 3,04-2,96 (m, 2H), 2,66-2,52 (m, 4H), 2,40-2,31 (m, 3Н), 1,44-1,39 (m, 9H), 1,13-1,09 (m, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 594,6.

Пример 324. трет-Бутил 3-[2-фтор-5-[[6-оксо-4-(трифторметил)-1H-пиридин-3-карбонил]амино]-4[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-2-ен-8-карбоксилат

Способ, аналогичный способу в примере 100 с применением N-(5-бром-4-фтор-2-((3S,5R)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил)фенил)-4-(трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотинамида (400 мг, 0,661 ммоль), пинаколового эфира 8-boc-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ен-3-бороновой кислоты (332 мг, 0,991 ммоль) давал, после снятия защиты с силилокси промежуточного соединения и очистки с применением стандартных способов, соединение, указанное в заголовке (33 мг, выход 73% для последней стадии).

1H ЯМР (500 МГц, метанол-d₄) δ 7,87-7,81 (m, 1H), 7,66-7,56 (m, 1H), 6,87-6,79 (m, 2H), 6,25-6,18 (m, 1H), 4,40-4,27 (m, 2H), 3,04-2,95 (m, 1H), 2,95-2,88 (m, 2H), 2,53-2,43 (m, 4H), 2,31-2,27 (m, 3Н), 2,19-2,10 (m, 2H), 1,99-1,89 (m, 2H), 1,78-1,69 (m, 1H), 1,41-1,36 (m, 9H), 1,08-1,04 (m, 6H);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 594,6.

Пример 325. трет-Бутил 5-[2-фтор-5-[[1-метил-6-оксо-4-(трифторметил)пиридин-3карбонил]амино]-4-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1карбоксилат

Йодметан (2,83 мкл, 0,045 ммоль) добавляли к раствору трет-бутил 5-(2-фтор-5-(6-оксо-4(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамидо)-4-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)3,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (24 мг, 0,039 ммоль) и карбоната цезия (12,87 мг, 0,039 ммоль) в ДМФ (1 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 15 мин смесь гасили, обрабатывали и очищали стандартными способами для получения соединения, указанного в заголовке (15,5 мг, выход 60%).

1Н ЯМР (500 МГц, метанол-d₄) δ 8,14-8,06 (m, 1H), 7,70-7,61 (m, 1H), 6,89-6,81 (m, 2H), 6,04-5,94 (m, 1H), 4,14-4,08 (m, 2Н),3,56-3,53 (m, 3Н), 3,51-3,43 (m, 2H), 2,94-2,88 (m, 2H), 2,51-2,44 (m, 2H), 2,43-2,35 (m, 2H), 2,24-2,19 (m, 5H), 1,40-1,37 (m, 9Н), 1,04 (d, J=6,2 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 622,5.

Пример 326.

трет-Бутил 3-[2-фтор-5-[[1-метил-6-оксо-4-(трифторметил)пиридин-3 карбонил]амино]-4-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-2,5-дигидропиррол-1-карбоксилат

Способ, аналогичный способу в примере 325 с применением йодометана (3,86 мкл, 0,062 ммоль), трет-бутил 3-(2-фтор-5-(6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамидо)-4-((3S,5R)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил)фенил)-2,5-дигидро-1H-пиррол-1-карбоксилата (32 мг, 0,054 ммоль) и карбоната цезия (17,56 мг, 0,054 ммоль) давал соединение, указанное в заголовке (23,5 мг, выход 68%).

1Н ЯМР (500 МГц, метанол-d₄) δ 8,18-8,09 (m, 1H), 7,76-7,60 (m, 1H), 6,94-6,87 (m, 1H), 6,85-6,80 (m, 1H), 6,28-6,18 (m, 1H), 4,43-4,35 (m, 2H), 4,23-4,14 (m, 2H), 3,58-3,52 (m, 3Н), 2,98-2,89 (m, 2H), 2,52-2,44

- 245 038109 (m, 2H), 2,43-2,35 (m, 2H), 2,26-2,21 (m, 3Н), 1,41 (d, J=5,4 Гц, 9H), 1,05-1,01 (m, 6H);

ЖХ/МС [М+Н]+: 608,4.

Пример 327. трет-Бутил 3-[2-фтор-5-[[1-метил-6-оксо-4-(трифторметил)пиридин-3карбонил]амино]-4-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-2-ен-8карбоксилат

Способ, аналогичный способу в примере 325 с применением йодметана (2,82 мкл, 0,045 ммоль), трет-бутил 3-(2-фтор-5-(6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамидо)-4-((3S,5R)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил)фенил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-2-ен-8-карбоксилата (25 мг, 0,039 ммоль) и карбоната цезия (12,85 мг, 0,039 ммоль) давал соединение, указанное в заголовке (17 мг, выход 58%).

¹Н ЯМР (500 МГц, метанол^) δ 8,13-8,08 (m, 1H), 7,64-7,56 (m, 1H), 6,85-6,78 (m, 2H), 6,23-6,17 (m, 1H), 4,37-4,26 (m, 2H), 3,55-3,52 (m, 3Н), 3,01-2,94 (m, 1H), 2,91-2,86 (m, 2H), 2,49-2,42 (m, 2H), 2,40-2,34 (m, 2H), 2,24-2,21 (m, 3Н), 2,18-2,08 (m, 2Н), 1,97-1,89 (m, 2H), 1,77-1,67 (m, 1H), 1,40-1,36 (m, 9H), 1,041,01 (m, 6H);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 648,5.

Пример 328. N-[4-Фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]-5-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-5ил)фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

Способ, аналогичный способу в примере 100 с применением N-(5-бром-4-фтор-2-((3S,5R)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил)фенил)-4-(трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотинамида (400 мг, 0,661 ммоль) и пинаколового эфира 1-Ьос-5,6-дигидро-2Н-пиридин-3-6ороновой кислоты (306 мг, 0,991 ммоль) давал, после снятия защиты с силилокси промежуточного соединения, соединение, указанное в заголовке (33 мг, выход 73%).

¹Н ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 7,86-7,80 (m, 1H), 7,69-7,60 (m, 1H), 6,89-6,82 (m, 1H), 6,82-6,77 (m, 1H), 6,02-5,95 (m, 1H), 4,15-4,06 (m, 2H), 3,54-3,42 (m, 2H), 2,95-2,89 (m, 2H), 2,54-2,40 (m, 4H), 2,28-2,25 (m, 3Н), 2,24-2,19 (m, 2H), 1,40-1,37 (m, 9Н), 1,05 (d, J=6,0 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 608,4.

Пример 329. N-[5-(2,5-Дигидро-1H-пиррол-3-ил)-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

Способ, аналогичный способу в примере 100, с применением N-(5-бром-4-фтор-2-((3S,5R)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил)фенил)-4-(трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотинамида (400 мг, 0,661 ммоль) и трет-бутил 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,5-дигидропиррол-1карбоксилата (292 мг, 0,991 ммоль) давал, после снятия защиты с N-Boc-силилоксипиридинового промежуточного соединения, соединение, указанное в заголовке (255 мг, выход 95% на последней стадии).

¹H ЯМР (500 МГц, метанол-d₄) δ 8,09-8,02 (m, 1H), 7,91-7,79 (m, 1H), 7,07-6,97 (m, 1H), 6,86-6,77 (m, 1H), 6,45-6,36 (m, 1H), 4,29-4,21 (m, 2H), 4,09-4,01 (m, 2H), 3,10-3,01 (m, 2H), 2,65-2,56 (m, 2H), 2,55-2,48 (m, 2H), 2,38-2,34 (m, 3Н), 1,18-1,13 (m, 6Н);

¹⁹F ЯМР (471 МГц, метанол-d₄) δ -63,45 (s, 1F), -115,19 (s, 1F).

Пример 330. N-[5-(8-Азабицикло[3.2.1]окт-2-ен-3-ил)-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3-карбоксамид

- 246 038109

Следующий способ аналогичен способу в примере 100 с применением N-(5-бром-4-фтор-2-((3S,5R)3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-4-(трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотинамида (400 мг, 0,661 ммоль) и пинаколового эфира 8-boc-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ен-3-бороновой кислоты (332 мг, 0,991 ммоль) для получения, после снятия защиты с силилоксисоединенного промежуточного соединения, соединение, указанное в заголовке, в виде порошка грязно-белого цвета (33 мг, 73%).

1H ЯМР (500 МГц, метанол-d₄) δ 8,12-8,07 (m, 1H), 7,86-7,75 (m, 1H), 7,00-6,93 (m, 1H), 6,78-6,72 (m, 1H), 6,39-6,30 (m, 1H), 4,19-4,07 (m, 2H), 3,15-3,06 (m, 1H), 3,05-2,99 (m, 2H), 2,61-2,54 (m, 2H), 2,53-2,47 (m, 3Н), 2,38-2,35 (m, 3Н), 2,32-2,23 (m, 2Н), 2,16-2,05 (m, 1H), 2,00-1,94 (m, 1H), 1,17-1,14 (m, 6H);

ЖХ/МС [М+Н]+: 534,6.

Пример 331. 4-(Дифторметил)-N-[4-фтор-5-(6-морфолин-4-илпиридин-3-ил)-2-[(3R)-3,4диметилпиперазин-1 -ил]фенил] -6-оксо-1 Н-пиридин-3 -карбоксамид

В микроволновый сосуд объемом 10 мл к суспензии 4-(дифторметил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин3-карбоновой кислоты (78 мг, 0,415 ммоль) в безводном пиридине (504 мкл, 6,23 ммоль) медленно добавляли диэтилхлорфосфат (61,5 мкл, 0,425 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Суспензия превращалась в раствор, а затем снова в суспензию. Суспензия становилась желто-белого цвета. Затем добавляли (S)-2-(3,4диметилпиперазин-1-ил)-4-фтор-5-(6-морфолинопиридин-3-ил)анилин (40 мг, 0,104 ммоль) и реакцию нагревали при 70°С в течение 16 ч для получения, после обработки и очистки, соединения, указанного в заголовке (58 мг, выход 93%).

1Н ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 8,21 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,75 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,68 (d, J=9,1 Гц, 1H), 7,20 (t, J=55,1 Гц, 1H), 6,97 (d, J=12,1 Гц, 1H), 6,79 (d, J=8,9 Гц, 1H), 6,68 (s, 1H), 3,72-3,69 (m, 4H), 3,453,41 (m, 4H), 3,04 (d, J=11,1 Гц, 1H), 2,98 (d, J=8,9 Гц, 1H), 2,91-2,86 (m, 1H), 2,79 (s, 1H), 2,52 (s, 2H), 2,37 (s, 3Н), 1,07 (s, 3Н);

ЖХ/МС [М+1]⁺: 557,52.

Пример 332. N-[5-(2-Бутан-2-илоксипиридин-4-ил)-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперαзин-1ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил) -1 Н-пиридин-3 -карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке, получали способом, аналогичным способу, описанному выше для получения в примере 100, с применением 2-(втор-бутокси)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)пиридина (34,3 мг, 0,124 ммоль) и N-(5-бром-4-фтор-2-((3S,5R)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил)фенил)-4-(трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотинамида (50 мг, 0,083 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке (31,5 мг, выход 66%).

1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9,58 (s, 1H), 8,20 (d, J=5,3 Гц, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,82 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,07 (d, J=5,3 Гц, 1H), 7,03 (d, J=12,8 Гц, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 5,13 (q, J=6,2 Гц, 1H), 3,09 (br d, J=11,1 Гц, 2Н), 2,49-2,45 (m, 1H), 2,36 (br. s, 2H), 2,20 (s, 3Н), 1,77-1,56 (m, 2Н), 1,27 (d, J=6,1 Гц, 3Н), 1,01 (br d, J=6,0 Гц, 6Н), 0,92 (t, J=7,4 Гц, 3Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 576,6.

Пример 333. N-[4-Фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R,4R)-3-(диметиламино)-4метоксипирролидин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

- 247 038109

Соединение, указанное в заголовке, получали способом, аналогичным способу, описанному выше для получения в примере 307.

1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6) δ 9,81 (s, 1H), 8,51 (s, 2H), 7,96 (s, 1H), 7,36 (br d, J=8,7 Гц, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,75 (d, J=13,8 Гц, 1H), 3,87 (br d, J=5,4 Гц, 1H), 3,77-3,71 (m, 4Н), 3,69-3,65 (m, 4H), 3,52-3,42 (m, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,19 (br dd, J=5,9, 10,1 Гц, 1H), 2,75 (br d, J=4,8 Гц, 1H), 2,19 (s, 6H);

ЖХ/МС [M+H]+: 606,5.

Пример 334. N-[4-Фтор-5-(1-пиримидин-2-ил-3,6-дигидро-2Н-пиридин-5-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

К N-(4-фтор-5-(1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ил)-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамиду (35 мг, 0,069 ммоль) и 2-бромпиримидину 95% (12,06 мг, 0,076 ммоль) в этаноле (3 мл) при комнатной температуре добавляли

N,N-диизопропилэтиламин (0,024 мл, 0,138 ммоль). Смесь нагревали при 85-90°С в течение 7 ч. При стандартной обработке и очистке получали соединение, указанное в заголовке (38 мг, выход 88%).

1Н ЯМР (500 МГц, метанол^) δ 8,40-8,31 (m, 2H), 8,00-7,92 (m, 1H), 7,86-7,74 (m, 1H), 7,04-6,96 (m, 1H), 6,94-6,89 (m, 1H), 6,66-6,59 (m, 1H), 6,21-6,12 (m, 1H), 4,59-4,51 (m, 2H), 4,05-3,98 (m, 2H), 3,09-3,01 (m, 2H), 2,65-2,52 (m, 4H), 2,45-2,37 (m, 5Н), 1,20-1,16 (m, 6H);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 586,7.

Пример 335. N-[4-Фтор-5-(1-пиримидин-2-ил-2,5-дигидропиррол-3-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

Способ, аналогичный способу в примере 334, с применением N-(5-(2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил)-4фтор-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3карбоксамида (35 мг, 0,071 ммоль) и 2-бромпиримидина 95% (12,40 мг, 0,078 ммоль) давал, после очистки и обработки, соединение, указанное в заголовке (5,5 мг, выход 12%).

'Н ЯМР (500 МГц, метaнол-d4) δ 8,31-8,25 (m, 2H), 7,90-7,83 (m, 1H), 7,82-7,75 (m, 1H), 6,96-6,90 (m, 1H), 6,85-6,81 (m, 1H), 6,61-6,54 (m, 1H), 6,43-6,36 (m, 1H), 4,67-4,60 (m, 2H), 4,50-4,41 (m, 3Н), 3,00-2,94 (m, 2H), 2,55-2,44 (m, 4H), 2,30-2,27 (m, 3Н), 1,09-1,05 (m, 6H);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 572,6.

Пример 336. N-[4-Фтор-5-(8-пиримидин-2-ил-8-азабицикло[3.2.1]окт-2-ен-3-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

- 248 038109

Способ, аналогичный способу в примере 334, с применением N-(5-(8-азабицикло[3.2.1]окт-2-ен-3ил)-4-фтор-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6дигидропиридин-3-карбоксамида (35 мг, 0,066 ммоль) и 2-бромпиримидина 95% (11,5 мг, 0,072 ммоль) давал соединение, указанное в заголовке (31 мг, выход 74%).

Ή ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 8,40-8,34 (m, 2H), 7,96-7,91 (m, 1H), 7,68-7,59 (m, 1H), 6,93-6,87 (m, 2H), 6,69-6,64 (m, 1H), 6,47-6,42 (m, 1H), 5,00-4,95 (m, 1H), 4,91-4,89 (m, 1H), 3,18-3,10 (m, 1H), 3,02-2,96 (m, 2H), 2,60-2,49 (m, 4H), 2,40-2,33 (m, 4Н), 2,31-2,24 (m, 1H), 2,20-2,11 (m, 2Н), 2,02-1,93 (m, 1H), 1,14 (d, J=6,0 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 612,7.

Пример 337. N-[4-Фтор-2-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1-ил]-5-[2-[(3R)-3-метилморфолин-4ил] пиримидин-5 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 -карбоксамид

К смеси 2-хлорпиримидин-5-бороновой кислоты (31,7 мг, 0,2 ммоль) и (S)-3-метилморфолина (0,042 мл, 0,21 ммоль) в EtOH (2 мл) добавляли триэтиламин (0,042 мл, 0,3 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 70°С в течение 80 мин. Растворители удаляли для получения светло-желтого масла. (S)-3-метuлморфолин (0,042 мл, 0,21 ммоль) добавляли к вышеуказанному маслу с последующим добавлением триэтиламина (0,042 мл, 0,3 ммоль) и EtOH (2 мл). Полученную смесь нагревали при 70°С в течение ночи в течение 18 ч. Растворители удаляли для получения неочищенной (S)-(2-(3метилморфолино)пиримидин-5-ил)бороновой кислоты в виде желтого масла.

ЖХ/МС [М+Н]+: 224,2.

Соединение, указанное в заголовке (твердое вещество грязно-белого цвета, 24,5 мг, 41%), получали способом, аналогичным способу в примере 40 с применением бороновой кислоты и (S)-N-(5-6pom-2-(3,4диметилпиперазин- 1-ил)-4-фторфенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3 -карбоксамида (49,1 мг, 0,1 ммоль).

Ή ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 8,71 (br. s, 1H), 8,56 (br. s, 2H), 8,51-8,38 (m, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,04 (br d, J=11,0 Гц, 1H), 7,00 (br d, J=9,4 Гц, 1H), 4,81-4,71 (m, 1H), 4,40 (br d, J=13,3 Гц, 1H), 4,01 (br d, J=11,0 Гц, 1H), 3,84-3,77 (m, 1H), 3,77-3,70 (m, 1H), 3,58 (br t, J=10,8 Гц, 1H), 3,38-3,26 (m, 1H), 3,04-2,86 (m, 3H), 2,83 (br d, J=9,5 Гц, 1H), 2,61 (br. s, 1H), 2,50-2,13 (m, 5H), 1,38-1,30 (m, 3H), 1,16-1,06 (m, 3Н);

ЖХ/МС [M+H]+: 590,6.

Пример 338. N-[4-Фтор-5-[2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]пиримuдин-5-ил]-2-[(3S,5R)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1H-пиридин-3-карбоксамuд

Соединение, указанное в заголовке (светло-бежевое твердое вещество, 14,4 мг, 23%), получали способом, аналогичным способу в примере 31 применением неочищенной (S)-(2-(3-метилморфолино)пиримuдин-5-ил)бороновой кислоты (0,2 ммоль) и №(5-бром-4-фтор-2((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-uл)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигuдропиридин-3карбоксамида (50,5 мг, 0,1 ммоль).

Ή ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 8,71 (br. s, 1H), 8,57 (s, 2H), 8,47 (br d, J=8,1 Гц, 1H), 7,86 (br. s, 1H), 7,06-6,98 (m, 2H), 4,81-4,75 (m, 1H), 4,42 (br d, J=13,4 Гц, 1H), 4,03 (dd, J=3,4, 11,2 Гц, 1H), 3,82 (d, J=11,4 Гц, 1H), 3,75 (dd, J=2,7, 11,4 Гц, 1H), 3,60 (dt, J=2,9, 11,8 Гц, 1H), 3,34 (dt, J=3,8, 13,0 Гц, 1H), 2,83 (br d, J=10,4 Гц, 2Н), 2,75-2,61 (m, 2H), 2,41-2,27 (m, 5H), 1,36 (d, J=6,7 Гц, 3Н), 1,16 (br d, J=5,6 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 604,5.

Пример 339. N-[4-Фтор-5-(2-морфолин-4-ил-1,4,5,6-тетрагuдропиримuдин-5-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

- 249 038109

Раствор N-(4-фтор-5-(2-морфолинопиримидин-5-ил)-2-((3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1, 6-дигидропиридин-3-карбоксамида (75 мг, 0,127 ммоль) и боргид рида натрия (289 мг, 7,63 ммоль) в МеОН (5 мл) и воде (0,5 мл) перемешивали при 70°С в течение 2,5 дней. Затем гасили насыщенным водным NH4Cl, а затем МеОН. При стандартной обработке и очистке получали N-(4-фтор-5-(2-морфолино-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-5-ил)-2-((3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид · HCl в виде белого порошка.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12,92-12,48 (m, 1H), 9,68-9,40 (m, 1H), 8,74-8,51 (m, 2H), 8,15 (s, 1H), 7,91 (br. s, 1H), 7,74-7,48 (m,1H), 7,02 (br d, J=11,9 Гц, 1H), 6,82 (s, 1H), 3,74-3,61 (m, 5H), 3,60-3,51 (m, 3H), 3,44-3,39 (m, 8H), 3,10-2,91 (m, 3H), 2,35-2,25 (m, 2H), 1,14-0,98 (m, 6H);

ЖХ/МС (MH⁺) = 594,7.

Пример 340. N-[4-Фтор-2-[(3S)-3,4-диметилпиперазин-1-ил]-5-[2-[(2R)-2-метилморфолин-4ил] пиримидин-5 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 -карбоксамид

К смеси 2-хлорпиримидин-5-бороновой кислоты (32 мг, 0,2 ммоль) и гидрохлорида (R)-2-метилморфолина (29 мг, 0,21 ммоль) в EtOH (2 мл) добавляли триэтиламин (0,070 мл, 0,5 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 70°С в течение 1,5 ч. Растворители удаляли для получения неочищенной (R)-(2-(2-метилморфолино)пиримидин-5-ил)бороновой кислоты в виде бледно-желтого твердого вещества.

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 224,2.

Соединение, указанное в заголовке (бледно-бежевое твердое вещество, 34,2 мг, 55%), получали способом, аналогичным способу в последней стадии примера 273 с применением указанной бороновой кислоты (0,2 ммоль) и (S)-N-(5-бром-2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)-4-фторфенил)-6-оксо-4(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (49,1 мг, 0,1 ммоль).

1H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 8,70 (br. s, 1H), 8,55 (s, 2H), 8,45 (br d, J=5,6 Гц, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,04 (d, J=11,2 Гц, 1H), 7,01-6,99 (m, 1H), 4,64-4,53 (m, 2H), 4,01 (br d, J=11,2 Гц, 1H), 3,67-3,58 (m, 2H), 3,15-3,05 (m, 1H), 3,01-2,86 (m, 3Н), 2,85-2,70 (m, 2H), 2,60 (br t, J=10,3 Гц, 1H), 2,42-2,29 (m, 4H), 2,292,15 (m, 1H), 1,30-1,25 (m, 3H), 1,10 (br d, J=6,0 Гц, 3Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 590,6.

Пример 341. N-[4-Фтор-5-[6-[(2R,6S)-2,6-диметилморфолин-4-ил]пиридин-3-ил]-2-[(3R)-3,4диметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

Стадия 1. (2S,6R)-2,6-Диметил-4-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2ил)морфолин

- 250 038109

В микроволновый сосуд объемом 20 мл, содержащий 2-хлор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)пиридин (0,968 г, 4 ммоль), цис-2,6-диметилморфолин (0,54 мл, 4,4 ммоль) и основание Хунига (1,39 мл, 8 ммоль), добавляли NMP (2 мл). Полученный раствор нагревали при 140°С в течение 2 ч. После удаления основания амина смесь загружали на картридж Biotage samplet и очищали с помощью флэш-хроматографии (градиент: EtOAc/гексан 0-100%) для получения соединения, указанного в заголовке, в виде кристаллического твердого вещества бежевого цвета (485 мг, 38%).

ЖХ/МС [М+Н]+: 237,2.

Стадия

2.

N-(4-Фтор-5-(2-((S)-3-метилморфолино)пиримидин-5-ил)-2-((3S,5R)-3,4,5 триметилпиперазин-1 -ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке (светло-коричневое твердое вещество, 27,0 мг, 44%), получали способом, аналогичным способу в последней стадии примера 39 с применением (S)-N-(5-6pom-2-(3,4)диметилпиперазин-1-ил)-4-фторфенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (49 мг, 0,1 ммоль) и (2S,6R)-2,6-диметил-4-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2ил)морфолина (63 мг, 0,2 ммоль).

1Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 8,72 (br. s, 1H), 8,51-8,42 (m, 2H), 7,93-7,84 (m, 1H), 7,74 (br d, J=8,3 Гц, 1H), 7,08-6,97 (m, 2H), 6,71 (br d, J=8,7 Гц, 1H), 4,13 (br d, J=12,5 Гц, 2H), 3,85-3,69 (m, 2H), 3,052,88 (m, 3Н), 2,84 (br d, J=10,6 Гц, 1H), 2,68-2,54 (m, 3H), 2,50-2,31 (m, 4H), 2,30-2,14 (m, 1H), 1,31 (dd, J=1,9, 6,1 Гц, 6Н), 1,11 (br d, J=5,7 Гц, 3Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 603,6.

Пример 342. 4-(Дифторметил)-N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил]-1 -метил-6-оксопиридин-3-карбоксамид

4-(Дифторметил)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновую кислоту (0,023 г, 0,11 ммоль) активировали с помощью HATU (0,043 г, 0,11 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,02 мл, 0,11 ммоль) в ДМФ (0,5 мл) при комнатной температуре. Раствор активированной кислоты добавляли к раствору

4-фтор-5-(2-морфолинопиримидин-5-ил)-2-(цис-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)анилина (0,030 г, 0,075 ммоль) ДМФ (0,5 мл) и реакционную смесь нагревали до 55°С в течение 18 ч. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь концентрировали на целите и очищали с помощью флэш-хроматографии [0,5-10% МеОН/ДХМ плюс 0,5% NH4OH]. Фракции, содержащие продукт, объединяли и повторно концентрировали на целите. Обращенно-фазовая хроматография [5-95% MeCN/H2O] обеспечивала получение 4-(дифторметил)-N-(4-фтор-5-(2-морфолинопиримидин-5-ил)-2(цис-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (0,012 г, 27%).

1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9,50 (s, 1H), 8,52 (s, 2H), 8,34 (s, 1H), 7,67 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,50-7,18 (m, 1H), 7,05 (d, J=12,3 Гц, 1H), 6,64 (s, 1H), 3,76-3,74 (m, 4H), 3,69-3,66 (m, 4H), 3,52 (s, 3Н), 3,03 (br d, J=10,8 Гц, 3Н), 2,37-2,30 (m, 3Н), 2,18 (s, 3Н), 1,00 (d, J=6,1 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 586,6.

Пример 343. N-[4-Фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(1R,4R)-5-метил-2,5-диазабицикло [2.2.1]гептан-2-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

- 251 038109

Соединение, указанное в заголовке, получали способом, аналогичным способу, описанному выше для получения в примере 234, с применением (1R,4R)-2-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан дигидробромида вместо (R)-N-этил-N-метилпирролидин-3-амина на стадии 1.

1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9,71 (s, 1H), 8,50 (s, 2H), 7,96 (s, 1H), 7,31 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,68 (d, J=13,9 Гц, 1H), 4,23 (s, 1H), 3,75-3,71 (m, 4H), 3,70-3,65 (m, 4H), 3,44 (br d, J=7,9 Гц, 1H), 3,23 (br d, J=9,3 Гц, 1H), 2,79-2,73 (m, 1H), 2,72-2,66 (m, 1H), 2,25 (s, 3Н), 1,82 (br d, J=9,0 Гц, 1H), 1,65 (br d, J=9,0 Гц, 1Н);

ЖХ/МС [M+H]+: 574,4.

Пример 344. N-[4-Фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R,4R)-3-[этил(метил)амино]-4фторпирролидин-1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 -карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке, получали аналогично способу, описанному выше в примере 307, с применением N-этилметиламина вместо диметиламина на стадии 1.

¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9,78 (br d, J=2,8 Гц, 1H), 8,53 (s, 2H), 8,01 (br. s, 1H), 7,41 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,82 (d, J=13,6 Гц, 1H), 6,77-6,68 (m, 1H), 5,32-5,13 (m, 1H), 3,77-3,73 (m, 4H), 3,70-3,67 (m, 4H), 3,63-3,56 (m, 2H), 3,55-3,52 (m, 1H), 3,30 (s, 3Н), 3,19-3,13 (m, 2H), 2,56-2,54 (m, 2H), 2,20 (s, 3Н), 0,98 (t, J=7,1 Гц, 3Н);

ЖХ/МС [М+Н]+:608,4.

Пример 345. N-[4-Фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R)-3[этил(метил)амино]пирролидин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

Стадия 1. трет-Бутил (R)-3-(этил(метил)амино)пирролидин-1-карбоксилат

Смесь (S)-1-Вос-3-метансульфонилокси-пирролидина (0,50 г, 1,9 ммоль), N-этилметиламина (0,40 мл, 4,7 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,82 мл, 4,7 ммоль) нагревали до 70°С в герметичной пробирке в течение 40 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали на целите и очищали с помощью флэш-хроматографии [0-5% МеОН/ДХМ плюс 0,5% NH4OH] для получения трет-бутил (R)-3-(этил(метил)амино)пирролидин-1-карбоксилата (0,20 г, 47%).

1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 3,51-3,43 (m, 1H), 3,39-3,36 (m, 1H), 3,22-3,09 (m, 1H), 2,97-2,79 (m, 2H), 2,47-2,33 (m, 2H), 2,12 (s, 3Н), 1,98 (br dd, J=6,4, 10,8 Гц, 1H), 1,72-1,56 (m, 1H), 1,39 (s, 9H), 0,96 (t, J=7,1 Гц, 3Н).

- 252 038109

Стадия 2. (R)-N-Этил-N-метилпирролидин-3-амин

Раствор трет-бутил (R)-3-(этил(метил)амино)пирролидин-1-карбоксилата (0,20 г, 0,89 ммоль) в ДХМ (4 мл) обрабатывали ТФУ (трифторуксусной кислотой) (1,4 мл, 18 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 2 ч летучие вещества удаляли потоком воздуха и продукт отделяли с помощью методики захвата и высвобождения с применением картриджа с диоксидом кремния SCX2 для получения (R)-N-этил-N-метилпирролидин-3-амина (0,12 г, 100%).

1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 2,91 (dd, J=7,1, 10,4 Гц, 1H), 2,85-2,66 (m, 3Н), 2,46 (dd, J=7,6, 10,4 Гц, 1H), 2,43-2,29 (m, 2H), 2,09 (s, 3Н), 1,77 (dtd, J=5,0, 7,4, 12,2 Гц, 1H), 1,45 (qd, J=8,0, 12,1 Гц, 1H), 0,96 (t, J=7,2 Гц, 3Н).

Стадия 3. (R)-1-(4-Бром-5-фтор-2-нитрофенил)-N-этил-N-метилпирролидин-3-амин

Раствор 1-бром-2,4-дифтор-5-нитробензола (0,22 г, 0,95 ммоль) в толуоле (1 мл) медленно добавляли к быстро перемешиваемой смеси (R)-N-этил-N-метилпирролидин-3-амина (0,12 г, 0,95 ммоль) и K₂CO₃ (0,065 г, 0,47 ммоль) в толуоле (2 мл) при 45°С. После 4 ч нагрев выключали и реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали на целите и очищали с помощью флэш-хроматографии [0,5-10% МеОН/ДХМ плюс 0,5% NH4OH] с получением (R)-1-(4-бром-5-фтор-2-нитрофенил)-N-этил-N-метилпирролидин-3-амина (0,22 г, 66%).

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 346.3.

Стадия

4.

метилпирролидин-3-амин (R)-N-Этил-1-(5-фтор-4-(2-морфолинопиримидин-5-ил)-2-нитрофенил)-NРеакционный сосуд

заполняли смесью (R)-1-(4-бром-5-фтор-2-нитрофенил)-N-этил-Nметилпирролидин-3-амина (0,11 г, 0,32 ммоль), пинаколового эфира 2-(4-морфолино)пиримидин-5бороновой кислоты (0,10 г, 0,35 ммоль), XPhos Pd G2 (5,0 мг, 6,4 мкмоль) и XPhos (3,0 мг, 6,4 мкмоль). Сосуд герметизировали с помощью заглушки, вакуумировали и заполняли азотом. 1,4-Диоксан (3 мл) и 2 М водный раствор карбоната натрия (0,6 мл) добавляли шприцем и сосуд вакуумировали и заполняли азотом дополнительное время. Реакцию нагревали до 90°С в алюминиевом блоке в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали на целите и очищали с помощью флэш-хроматографии [0,5-10% МеОН/ДХМ плюс 0.5% NH4OH] для получения (R)-N-этил-1-(5фтор-4-(2-морфолинопиримидин-5-ил)-2-нитрофенил)-N-метилпирролидин-3-амина (0,11 г, 78%).

ЖХ/МС [М+Н]+: 431,4.

Стадия

5.

(R)-1-(2-Амино-5-фтор-4-(2-морфолинопиримидин-5-ил)фенил)-N-этил-Nметилпирролидин-3-амин

- 253 038109

Смесь (R)-N-этил-1 -(5-фтор-4-(2-морфолинопиримидин-5-ил)-2-нитрофенил)-N-метилпирролидин3-амина (0,10 г, 0,25 ммоль), SnCl₂ (0,24 г, 1,2 ммоль) и этанола (5 мл) нагревали до 75°С в течение 1 ч. Нагрев выключали и реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали на целите и очищали с помощью флэш-хроматографии [0,5-10% МеОН/ДХМ плюс 1% NH₄OH] с получением (R)-1-(2-амино-5-фтор-4-(2-морфолинопиримидин-5-ил)фенил)-N-этил-N-метилпирролидин-3-амина (0,084 г, 84%).

ЖХ/МС [М+Н]+: 401,3.

Стадия 6. (R)-N-(2-(3-(Этил(метил)амино)пирролидин-1-ил)-4-фтор-5-(2-морфолинопиримидин-5ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид

4-(Трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотиновую кислоту (0,046 г, 0,15 ммоль) активировали с помощью HATU (0,057 г, 0,15 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,03 мл, 0,15 ммоль) в ДМФ (0,5 мл) при комнатной температуре. Раствор активированной кислоты добавляли к раствору (R)-1-(2-амино-5-фтор-4-(2-морфолинопиримидин-5-ил)фенил)-N-этил-N-метилпирролидин-3-амина (0,040 г, 0,10 ммоль) в ДМФ (1 мл) и реакцию нагревали до 55°С в течение 18 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали на целите и очищали с помощью флэшхроматографии [0,5-10% МеОН/ДХМ плюс 0,5% NH4OH]. Силил-защищенный амид растворяли в ДХМ (2 мл) и обрабатывали ТФУ (1 мл) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 2 ч летучие вещества удаляли потоком воздуха и соединение, указанное в заголовке, отделяли с помощью методики захвата и высвобождения с применением картриджа с диоксидом кремния SCX2 для получения (R)-N-(2-(3-(этил(метил)амино)пирролидин-1-ил)-4-фтор-5-(2-морфолинопиримидин-5-ил)фенил)-6оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (0,042 г, 71%).

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,80 (s, 1H), 8,51 (s, 2H), 7,96 (s, 1H), 7,32 (br d, J=8,6 Гц, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,67 (d, J=13,9 Гц, 1H), 3,76-3,72 (m, 4H), 3,70-3,66 (m, 4H), 3,38 (br d, J=8,9 Гц, 4Н), 3,27-3,22 (m, 1H), 2,90 (br t, J=7,9 Гц, 1H), 2,42 (td, J=6,4, 13,0 Гц, 2H), 2,14 (s, 3Н), 2,12-2,06 (m, 1H), 1,75-1,65 (m, 1H), 0,99-0,94 (m, 6H);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 590,5.

Пример 346. N-[4-Фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R,4R)-3-[этил(метил)амино]-4фторпирролидин-1-ил]фенил]-1-метил-6-оксо-4-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамид

О 7 ° F

Соединение, указанное в заголовке, получали аналогично способу, описанному выше в примере 344, с применением 1-метил-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты вместо 4-(трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотиновой кислоты на стадии 7.

1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9,84 (s, 1H), 8,52 (s, 2H), 8,36 (s, 1H), 7,39 (d, J=8,6 Гц, 1H), 6,89-6,82 (m, 2H), 5,32-5,12 (m, 1H), 3,77-3,74 (m, 4H), 3,69-3,67 (m, 4H), 3,64-3,59 (m, 2H), 3,58-3,51 (m, 6H), 3,193,11 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 0,98 (t, J=7,0 Гц, 3Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 622,6.

Пример 347. N-[4-Фтор-2-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1-ил]-5-[2-[(2R)-2-пропан-2-илморфолин-4ил] пиримидин-5-ил] фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3-карбоксамид

- 254 038109

К смеси 2-хлорпиримидин-5-бороновой кислоты (32 мг, 0,2 ммоль) и (S)-2-изопропилморфолина (27 мг, 0,21 ммоль) в этаноле (2 мл) добавляли триэтиламин (0,070 мл, 0,5 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 75°С в течение 1,5 ч. Растворители удаляли для получения неочищенной (S)-(2-(2-изопропилморфолино)пиримuдин-5-ил)бороновой кислоты в виде бледно-желтого твердого вещества.

ЖХ/МС [М+Н]+: 252,3.

Соединение, указанное в заголовке (бледно-бежевое твердое вещество, 34,2 мг, 55%), получали способом, аналогичным последней стадии примера 31, с применением бороновой кислоты (0,2 ммоль) и (S)-N-(5-6pom-2-(3 ,4-диметилпиперазин- 1-ил)-4-фторфенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (49,1 мг, 0,1 ммоль).

Ή ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 8,72 (br. s, 1H), 8,57 (s, 2H), 8,47 (br d, J=8,1 Гц, 1H), 7,88 (br. s, 1H), 7,06 (d, J=11,1 Гц, 1H), 7,02 (br. s, 1H), 4,69 (br d, J=13,1 Гц, 1H), 4,57 (br d, J=13,3 Гц, 1H), 4,05 (dd, J=2,6, 11,4 Гц, 1H), 3,64 (dt, J=2,6, 11,6 Гц, 1H), 3,22-3,07 (m, 2H), 3,03-2,80 (m, 5H), 2,61 (br t, J=10,4 Гц, 1H), 2,44-2,30 (m, 4H), 2,23 (br. s, 1H), 1,83 (qd, J=6,8, 13,5 Гц, 1H), 1,12 (br d, J=6,0 Гц, 3Н), 1,06 (d, J=6,7 Гц, 3Н), 1,04 (d, J=6,8 Гц, 3Н);

ЖХ/МС [M+H]+: 618,6.

Пример 348. N-[4-Фтор-5-[2-[(2R)-2-пропан-2-илморфолин-4-ил]пиримuдин-5-ил]-2-[(3S,5R)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке (бежевое твердое вещество, 30,8 мг, 49%), получали способом, аналогичным последней стадии примера 31, с применением неочищенной (S)-(2-(2-изопропилморфолино)пиримuдин-5-ил)бороновой кислоты (0,2 ммоль) и №(5-бром-4-фтор-2((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3карбоксамида(50,5 мг, 0,1 ммоль).

Ή ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 8,69 (br. s, 1H), 8,56 (s, 2H), 8,45 (br d, J=7,9 Гц, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,06-6,97 (m, 2H), 4,67 (br d, J=13,0 Гц, 1H), 4,56 (br d, J=13,2 Гц, 1H), 4,03 (dd, J=2,5, 11,4 Гц, 1H), 3,62 (dt, J=2,6, 11,6 Гц, 1H), 3,22-3,04 (m, 2H), 2,89-2,76 (m, 3H), 2,73-2,58 (m, 2H), 2,41-2,25 (m, 5H), 1,81 (qd, J=6,8, 13,5 Гц, 1H), 1,14 (br d, J=5,7 Гц, 6Н), 1,04 (d, J=6,8 Гц, 3Н), 1,02 (d, J=6,8 Гц, 3Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 632,6.

Пример

349.

N-[5- [2-(2,2-Диметилморфолин-4-ил)пиримидин-5 -ил] -4-фтор-2- [(3R)-3,4 диметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

К смеси 2-хлорпиримидин-5-бороновой кислоты (32 мг, 0,2 ммоль) и 2,2-диметилморфолина (24 мг, 0,21 ммоль) в этаноле (2 мл) добавляли триэтиламин (0,070 мл, 0,5 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 75°С в течение 1,5 ч. Растворители удаляли для получения неочищенной (2-(2,2-диметилморфолино)пиримидин-5-ил)бороновой кислоты в виде бледно-желтого твердого вещества. ЖХ/МС [М+Н]+: 238,2. Соединение, указанное в заголовке (бежевое твердое вещество, 36,6 мг, 60%), получали способом, аналогичным последней стадии примера 31, с применением данной бороновой

- 255 038109 кислоты (0,2 ммоль) и (S)-N-(5-бром-2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)-4-фторфенил)-6-оксо-4(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (49,1 мг, 0,1 ммоль).

1H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 8,70 (s, 1H), 8,54 (s, 2H), 8,45 (br d, J=8,1 Гц, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,04 (d, J=11,1 Гц, 1H), 7,00 (br. s, 1H), 3,89-3,80 (m, 4H), 3,71 (s, 2H), 3,02-2,87 (m, 3Н), 2,82 (br d, J=10,9 Гц, 1H), 2,86-2,77 (m, 1H), 2,60 (br t, J=10,4 Гц, 1H), 2,42-2,30 (m, 4H), 2,23 (br. s, 1H), 1,28 (s, 6H), 1,10 (br d, J=6,1 Гц, 3Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 604,5.

Пример 350. N-[5-[2-(2,2-Диметилморфолин-4-ил)пиримидин-5-ил]-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1H-пиридин-3-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке (бежевое твердое вещество, 36,6 мг, 58%), получали способом, аналогичным описанному на последней стадии примера 31, с применением неочищенной (2-(2,2диметилморфолино)пиримидин-5-ил)бороновой кислоты (0,2 ммоль) и N-(5-бром-4-фтор-2-((3S,5R)3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (50,5 мг, 0,1 ммоль).

1Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 8,71 (br. s, 1H), 8,55 (s, 2H), 8,46 (br d, J=8,1 Гц, 1H), 7,90-7,85 (m, 1H), 7,07-7,00 (m, 2H), 3,90-3,82 (m, 4H), 3,72 (s, 2H), 2,83 (br d, J=10,9 Гц, 2Н), 2,67 (br t, J=10,8 Гц, 2H), 2,41-2,27 (m, 5Н), 1,30 (s, 6Н), 1,15 (br d, J=6,1 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 618,6.

Пример 351. N-[4-Фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин1 -ил] фенил] -7-(трифторметил)- [ 1,2,4]триазоло [4,3-а] пиридин-6-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке (желтое твердое вещество, 49,7 мг, 77%), получали способом, аналогичным способу в примере 331, с применением 7-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6карбоновой кислоты (46 мг, 0,2 ммоль) и 4-фтор-5-(2-морфолинопиримидин-5-ил)-2-((3S,5R)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил)анилина (40 мг, 0,1 ммоль).

¹Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 13,44 (br d, J=13,4 Гц, 1H), 8,60 (d, J=13,7 Гц, 1H), 8,54 (s, 2Н), 8,36 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,25 (d, J=7,1 Гц, 1H), 7,12 (d, J=11,1 Гц, 1H), 3,96-3,89 (m, 4H), 3,85-3,79 (m, 4H), 2,99 (br d, J=10,8 Гц, 2Н), 2,82 (br. s, 2H), 2,78-2,64 (m, 2H), 2,43 (br. s, 3H), 1,17 (br d, J=5,9 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 614,6.

Пример 352. N-[5-[2-(7-Азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)пиримидин-5-ил]-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1H-пиридин-3-карбоксамид

К смеси 2-хлорпиримидин-5-бороновой кислоты (32 мг, 0,2 ммоль) и 7-азабицикло[2.2.1]гептан гидрохлорида (28 мг, 0,21 ммоль) в этаноле (2 мл) добавляли триэтиламин (0,070 мл, 0,5 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 75 °С в течение 4 ч. Растворители удаляли для получения неочищенной (2-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)пиримидин-5-ил)бороновой кислоты в виде светло-желтого твердого вещества.

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 220,3.

- 256 038109

Соединение, указанное в заголовке (бежевое твердое вещество, 6,5 мг, 11%), получали способом, аналогичным способу в примере 100, с применением бороновой кислоты (0,2 ммоль) и К-(5-бром-4фтор-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3карбоксамида (50,5 мг, 0,1 ммоль).

1Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 8,69 (br. s, 1H), 8,54 (s, 2H), 8,43 (br d, J=6,8 Гц, 1H), 7,86 (br. s, 1H), 7,05-6,94 (m, 2H), 4,74 (br. s, 2H), 2,88-2,76 (m, 2H), 2,65 (br. s, 2H), 2,40-2,26 (m, 4Н), 1,91-1,79 (m, 5Н), 1,53 (br d, J=7,1 Гц, 4H), 1,14 (br. s, 6H);

ЖХ/МС [M+H]⁺: 600,6.

Пример 353. N-[4-Фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R,5R)-3,4,5-триметилпиперазин1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 -карбоксамид

Стадия 1. (2R,6R)-4-(4-Бром-5-фтор-2-нитрофенил)-1,2,6-триметилпиперазин

К перемешанному раствору (2R,6R)-1,2,6-триметилпиперазина (4 г, 32,9 ммоль, 1,3 экв.) в этаноле (20 мл) добавляли ТЭА (5,23 мл, 37,5 ммоль, 1,5 экв.) при комнатной температуре (КТ) в атмосфере аргона. После 30 мин при КТ добавляли 1-бром-2,4-дифтор-5-нитробензол (получение показано в примере 196, стадия 4) (6 г, 25,0 ммоль, 1 экв.). Затем реакционную смесь нагревали до 85°С в течение 16 ч. Анализ ТСХ показал образование полярного пятна. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель 230-400 меш) с применением 1-1,5% метанола в ДХМ в качестве элюента с получением (2R,6R)-4-(4-бром-5-фтор-2-нитрофенил)-1,2,6-триметилпиперазина (2,8 г, выход 32,2%) в виде желтой жидкости.

ЖХ/МС: [М+Н]+: 345,85.

Стадия 2. 5-Бром-4-фтор-2-((3R,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)анилин

К перемешанному раствору (2R,6R)-4-(4-бром-5-фтор-2-нитрофенил)-1,2,6-триметилпиперазина (0,82 г, 8,0 ммоль, 1 экв.) в этанол:воде (90 мл:5 мл) добавляли NH4Cl (1,29 г, 24,2 ммоль, 3 экв.) и порошок Fe (1,35 г, 24,2 ммоль, 3 экв.) при КТ и полученную реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 16 ч. Реакционную смесь анализировали с помощью ТСХ, которая показала образование полярного пятна. Затем реакционную смесь охлаждали до КТ и фильтровали через целитовый фильтр; целитовый фильтр промывали EtOAc (200 мл) и фильтраты концентрировали при пониженном давлении для получения неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (нейтральный оксид алюминия) с применением ДХМ в качестве элюента для получения 5-бромо-4-фтор2-((3R,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)анилина (750 мг, выход 30%) в виде коричневой жидкости.

ЖХ/МС: [М+Н]⁺: 316,1.

Стадия 3. N-(5-Бром-4-фтор-2-((3R,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-4-(трифторметил)-6(2-(триметилсилил)этокси)никотинамид

- 257 038109

4-(Трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотиновую кислоту (0,22 г, 0,71 ммоль) и раствор пропилфосфонового ангидрида (0,7 мл, 2,4 ммоль) добавляли к суспензии 5-бром-4-фтор-2-((3R,5R)3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)анилина (0,15 г, 0,47 ммоль) в ТГФ (4 мл). Раствор 4-метилморфолина (0,10 мл, 0,95 ммоль) в ТГФ (1 мл) добавляли по капле и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Летучие вещества удаляли в вакууме и осадок распределяли между EtOAc и водой. Слои разделяли и водный слой экстрагировали дополнительной порцией EtOAc. Объединенные органические вещества промывали водой, 1н. водным раствором NaOH и насыщенным солевым раствором. После высушивания над сульфатом магния неорганические вещества удаляли посредством фильтрации и фильтрат концентрировали до сухого состояния. Осадок очищали с помощью флэшхроматографии [0,5-10% МеОН/ДХМ плюс 0,5% NH4OH] для получения N-(5-бром-4-фтор-2-((3R,5R)3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-4-(трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотинамида (0,12 г, 41%).

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 605,3.

Стадия 4. N-(4-Фтор-5-(2-морфолинопиримидин-5-ил)-2-((3R,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид

Реакционный сосуд заполняли пинаколовым эфиром 2-(4-морфолино)пиримидин-5-бороновой кислоты (0,017 г, 0,057 ммоль), XPhos Pd G2 (0,00075 г, 0,96 мкмоль) и Xphos (0,00046 г, 0,96 мкмоль). Сосуд герметизировали с помощью заглушки, вакуумировали и заполняли азотом. Раствор N-(5-6pom-4фтор-2-((3R,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-4-(трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотинамида (0,029 г, 0,048 ммоль) в 1,4-диоксане (0,8 мл) добавляли шприцем с последующим добавлением водного раствора карбоната натрия (0,084 мл, 2 М), сосуд вакуумировали и заполняли азотом еще раз. Реакцию нагревали до 80°С в течение 18 ч. Реакционную смесь распределяли между ДХМ и водой и слои разделяли. Водный слой экстрагировали дополнительной порцией ДХМ и объединенные органические вещества высушивали над сульфатом магния. После удаления неорганических веществ посредством фильтрации фильтрат концентрировали до сухого состояния и осадок очищали с помощью флэшхроматографии [0,5-10% МеОН/ДХМ плюс 0,5% NH4OH] для получения силил-защищенного промежуточного соединения, которое растворяли в ДХМ (2 мл) и обрабатывали ТФУ (0,2 мл) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 1 ч летучие вещества удаляли в вакууме и соединение, указанное в заголовке, отделяли с помощью методики захвата и высвобождения с применением ионообменной колонки PoraPak Rxn CX для получения соединения N-(4-фтор-5-(2-морфолинопиримидин-5-ил)2-((3R,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3карбоксамида (0,014 г, 51%), указанного в заголовке.

1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,30 (s, 1H), 8,53 (s, 2H), 8,03 (s, 1H), 7,74 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,07 (d, J=12,3 Гц, 1H), 6,80 (s, 1H), 3,79-3,72 (m, 4H), 3,70-3,65 (m, 4H), 2,90 (br d, J=9,3 Гц, 2Н), 2,84-2,77 (m, 2Н), 2,64 (br dd, J=6,2, 10,8 Гц, 2Н), 2,20 (s, 3Н), 0,97 (d, J=6,4 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 590,6.

Пример 354. N-[4-Фтор-5-(3-фтор-4-морфолин-4-илфенил)-2-[(3R,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке, получали аналогично способу, описанному выше для получения в примере 353, с применением 3-фтор-4-морфолинофенилбороновой кислоты вместо пинаколового эфира 2-(4-морфолино)пиримидин-5-бороновой кислоты на стадии 3.

1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,29 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,75 (br d, J=8,7 Гц, 1H), 7,33-7,23 (m, 2H), 7,19-7,11 (m, 1H), 7,03 (d, J=12,7 Гц, 1H), 6,81 (s, 1H), 3,80-3,73 (m, 4Н), 3,11-3,02 (m, 4H), 2,95-2,88 (m,

- 258 038109

2H), 2,84-2,78 (m, 2H), 2,64 (br dd, J=6,1, 10,8 Гц, 2Н), 2,21 (s, 3Н), 0,97 (d, J=6,4 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 606,6.

Пример 355. N-[4-Фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R,5R)-3,4,5-триметилпиперазин1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

Стадия 1. (R)-1-(Бензиламино)пропан-2-ол

К раствору (R)-1-аминопропан-2-ола (50 г, 792,8 ммоль, 1 экв.) в ТГФ (1680 мл) добавляли бензальдегид (84 г, 799,9 ммоль, 1,2 экв.), MgSO₄ (41 г) в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали для получения неочищенного промежуточного соединения, которое разбавляли этанолом, NaBH4 добавляли частями (8,4 г, 220,0 ммоль, 0,33 экв.) при 10°С и перемешивали в течение 2 ч при КТ. Затем NaBH4 (8,4 г, 220,0 ммоль, 0,33 экв.) добавляли частями при 10°С и перемешивали в течение 72 ч при КТ. Реакцию анализировали с помощью ТСХ, и анализ ТСХ показал образование неполярного пятна. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для получения неочищенного продукта. Неочищенный продукт разбавляли этилацетатом, затем экстрагировали 2н. водным раствором HCl (3x100 мл). Водный слой нейтрализовали (рН 7) с помощью насыщенного раствора NaHCO₃, экстрагировали ДХМ (4x100 мл) с последующим промыванием солевым раствором (100 мл), высушиванием над Na₂SO₄ и концентрированием при пониженном давлении для получения неочищенного (R)-1-(бензиламино)пропан-2ола (110 г, выход 100%) в виде бесцветной жидкости. ТСХ: 5% МеОН:ДХМ; Rf: 0,4.

Стадия 2. трет-Бутил-((S)-1-(бензил((R)-2-гидроксипропил)амино)-1-оксопропан-2-ил)карбамат

II '^п 1

О

К перемешанному раствору (трет-бутоксикарбонил)-L-аланина (45 г, 272,7 ммоль, 1 экв.) в ДХМ (800 мл) добавляли КДИ (карбонилдиимидазол) (44 г, 272,7 ммоль, 1 экв.) при 10°С в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при КТ. Медленно добавляли (R)-1-(бензиламино)пропан-2-ол (45 г, 272,7 ммоль, 1 экв.) в ДХМ (100 мл) при 10°С и перемешивали в течение 16 ч при КТ. Реакцию анализировали с помощью ТСХ, и анализ ТСХ показал образование менее полярного пятна. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для получения неочищенного соединения. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии с применением силикагеля 100-200 в качестве неподвижной фазы и этилацетата в петролейном эфире в качестве подвижной фазы для получения чистого трет-бутил ((S)-1-(бензил((R)-2гидроксипропил)амино)-1-оксопропан-2-ил)карбамата (75 г, выход 81,8%) в виде бесцветной жидкости.

ЖХ/МС: [М+Н]+: 337,0.

Стадия 3. (S)-2-Амино-N-бензил-N-((R)-2-гидроксипропил)пропанамид

I ^Вп I

Η₂Ν^γ^Ν^ΌΗ о

К раствору трет-бутил ((S)-1-(бензил((R)-2-гидроксипропил)амино)-1-оксопропан-2-ил)карбамата (55 г, 163,6 ммоль, 1 экв.) в ДХМ (550 мл) добавляли ТФУ (250 мл, 3272,0 ммоль, 20 экв.) при 0°С в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при КТ. Анализ ТСХ показал образование полярного пятна. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для получения неочищенного соединения. Осадок разбавляли ДХМ (250 мл), промывали насыщенным раствором NaHCO₃ (200 мл) и водный слой экстрагировали ДХМ (200 мл). Объединенный органический слой промывали водой (2x150 мл) с последующим промыванием солевым раствором (100 мл), высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении до получения неочищенного (S)-2-амино-Nбензил-N-((R)-2-гидроксипропил)пропанамида (25 г, выход неочищенного продукта) в виде бесцветной жидкости.

ЖХ/МС: [М+Н]+: 237,0.

Стадия 4. (R)-1-(((S)-2-Аминопропил)(бензил)амино)пропан-2-ол

- 259 038109

Перемешанный раствор (S)-2-амино-N-бензил-N-((R)-2-гидроксипропил)пропанамида (21 г, 89,0 ммоль, 1 экв.) в ТГФ (400 мл) охлаждали до 0°С и добавляли по капле ВН3-ДМС (10 М) (25,5 мл, 254,5 ммоль, 2,86 экв.) при 0°С в атмосфере аргона. Затем реакционную смесь оставляли перемешиваться при КТ в течение 16 ч. После охлаждения до 0°С реакционную смесь гасили HCl (20%, 490 мл). Реакцию подщелачивали KOH (5н., 164 мл) и KOH (310,8 г, 37,2 экв.) и смесь нагревали при рефлюксе в течение 24 ч. Затем МеОН (100 мл) добавляли при КТ, затем нагревали с обратным холодильником в течение 72 ч. Реакцию анализировали с помощью ТСХ, и анализ ТСХ показал образование менее полярного пятна. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали для удаления органических растворителей. Водный слой экстрагировали ДХМ (250 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (100 мл), высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении для получения неочищенного продукта, который очищали с помощью колонки с применением нейтрального оксида алюминия в качестве неподвижной фазы и 0-5% МеОН в ДХМ в качестве подвижной фазы для получения (R)-1-(((S)-2-аминопропил)(бензил)амино)пропан-2-ола (14 г, выход 70,80%) в виде бледно-зеленой жидкости.

ЖХ/МС: [М+1] 223,11.

Стадия 5. (3S,5S)-1-Бензил-3,5-диметилпиперазин

К перемешанному раствору (R)-1-(((S)-2-аминопропил)(бензил)амино)пропан-2-ола (4 г, 18,0 ммоль, 1 экв.) в ТГФ (160 мл) добавляли ТРР (9,45 г, 36,03 ммоль, 2 экв.) при 0°С. После перемешивания в течение 10 мин добавляли DIAD (диизопропилазодикарбоксилат) (7,3 мл, 36,03 ммоль, 2 экв.) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Анализ ТСХ показал образование менее полярного пятна. Реакционную смесь концентрировали для получения неочищенного осадка, который очищали с помощью колонки с применением нейтрального оксида алюминия в качестве неподвижной фазы и 0-5% МеОН в ДХМ в качестве подвижной фазы для получения (3S,5S)-1-бензил-3,5-диметилпиперазина (14 г, выход 41,7%) в виде бледно-коричневой жидкости.

ЖХ/МС: [М+1]⁺: 205,06.

Стадия 6. (2S,6S)-4-Бензил-1,2,6-триметилпиперазин

Раствор (3S,5S)-1-бензил-3,5-диметилпиперазина (3,5 г, 17,15 ммоль, 1 экв.) в ДХМ:АсОН (35 мл:15 мл.5 мл) охлаждали до 0°С и по капле добавляли 37% раствор НСНО (2,8 мл, 34,31 ммоль, 2 экв.) при 0°С в атмосфере аргона. Затем реакционную смесь оставляли реагировать в течение 3 ч при КТ. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, медленно добавляли NaCNBH₃ (2,1 г, 34,31 моль, 2 экв.) при 0°С и оставляли реагировать в течение 2 ч при КТ. Реакцию анализировали с помощью ТСХ, и анализ ТСХ показал образование менее полярного пятна. Реакцию подщелачивали насыщенным NaHCO₃ и экстрагировали ДХМ (2x250 мл). Объединенный органический слой промывали водой (150 мл) и солевым раствором (100 мл), высушивали над Na₂SO₄, затем концентрировали при пониженном давлении для получения неочищенного соединения. Неочищенное соединение очищали с помощью хроматографии на силикагеле (силикагель 230-400 меш) с применением 2-5% МеОН в ДХМ в качестве элюента для получения (2S,6S)-4-бензил-1,2,6-триметилпиперазина (3 г, выход 81,1%) в виде коричневой жидкости.

ЖХ/МС: [М+Н]⁺: 219,11.

Стадия 7. (2S,6S)-1,2,6-Триметилпиперазин

К перемешанному раствору (2S,6S)-4-бензил-1,2,6-триметилпиперазина (4,6 г, 21,1 ммоль, 1 экв.) в метаноле (146 мл) добавляли Pd(OH)₂ (20 мас.% относительно массы углерода, 820 мг) и HCl (4 M в диоксане, 1 мл). После чего реакционную смесь продували азотом в течение 15 мин и затем гидрогенизировали при среднем встряхивании в течение 18 ч. Анализ ТСХ показал образование полярного пятна. Реакционную смесь фильтровали через целит и промывали метанолом и ДХМ. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении для получения (2S,6S)-1,2,6-триметилпиперазина (3 г, выход неочищенного продукта 45%) в виде бледно-желтой жидкости.

ЖХ/МС: [М+Н]+: 347,96.

- 260 038109

Стадия 8. (2S,6S)-4-(4-Бром-5-фтор-2-нитрофенил)-1,2,6-триметилпиперазин

К раствору (2S,6S)-4-бензил-1,2,6-триметилпиперазина (3 г, 13,4 ммоль, 1,3 экв.) в этаноле (90 мл) добавляли ТЭА (2 мл, 15,449 ммоль, 1,5 экв.) при КТ в атмосфере аргона, затем спустя 30 мин при КТ добавляли 1-бром-2,4-дифтор-5-нитробензол (4,5 мл, 10,299 ммоль, 1 экв.). Затем реакционную массу нагревали до 85°С в течение 16 ч. Реакцию анализировали при помощи ТСХ, и анализ ТСХ показал образование полярного пятна. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для получения неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель 230-400 меш) с применением 3% метанола в ДХМ в качестве элюента для получения (2S,6S)-4-(4-бром-5-фтор-2-нитрофенил)-1,2,6-триметилпиперазина (3 г, выход 46,8%) в виде желтой жидкости.

ЖХ/МС: [М+Н]+: 347,96.

Стадия 9. 5-Бром-4-фтор-2-((3S,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)анилин

Круглодонную колбу заполняли (2S,6S)-4-(4-бром-5-фтор-2-нитрофенил)-1,2,6-триметилпиперазином (3,5 г, 10,14 ммоль, 1 экв.), NH₄Cl (3,25 г, 60,86 ммоль, 6 экв.) и порошком Fe (3,4 г, 60,9 ммоль, 6 экв.) и покрывали смесью этанол:вода (60 мл:10 мл) при КТ. Полученную суспензию затем нагревали до 80°С в течение 16 ч. Реакцию анализировали при помощи ТСХ, и анализ ТСХ показал образование полярного пятна. Затем реакционную смесь охлаждали до КТ и фильтровали через целитовый фильтр; целитовый фильтр промывали EtOAc (200 мл), затем фильтраты концентрировали при пониженном давлении для получения неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (нейтральный оскид алюминия) с применением ДХМ в качестве элюента для получения 5-бром-4-фтор-2-((3S,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)анилина (1,4 г, выход 41,1%) в виде коричневого полутвердого вещества.

ЖХ/МС: [М+Н]+: 318,0.

Стадия 10. N-[4-Фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке, получали аналогично способу, описанному выше для получения в примере 353, с применением 5-бром-4-фтор-2-((3S,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)анилина вместо 5-бром-4-фтор-2-((3R,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)анилина на стадии 3.

Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9,30 (s, 1H), 8,53 (d, J=0,6 Гц, 2Н), 8,03 (s, 1H), 7,74 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,07 (d, J=12,3 Гц, 1H), 6,80 (s, 1H), 3,78-3,72 (m, 4H), 3,71-3,65 (m, 4Н), 2,90 (br d, J=9,0 Гц, 2Н), 2,81 (dt, J=3,1, 6,1 Гц, 2Н), 2,64 (br dd, J=6,2, 10,8 Гц, 2Н), 2,20 (s, 3Н), 0,97 (d, J=6,4 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 590,6.

Пример 356. N-[4-Фтор-5-[2-[(2R,6S)-2,6-диметилморфолин-4-ил]пиримидин-5-ил]-2-[(3R,5R)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

- 261 038109

Соединение, указанное в заголовке, получали аналогично способу, описанному выше для получения в примере 355, с применением (2-(цис-2,6-диметилморфолино)пиримидин-5-ил)бороновой кислоты вместо пинаколового эфира 2-(4-морфолино)пиримидин-5-бороновой кислоты на последней стадии.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,29 (s, 1H), 8,51 (s, 2H), 8,03 (s, 1H), 7,73 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,07 (d, J=12,3 Гц, 1H), 6,80 (s, 1H), 4,60-4,46 (m, 2H), 3,63-3,51 (m, 2H), 2,90 (br d, J=8,1 Гц, 2H), 2,84-2,78 (m, 2Н), 2,63 (br dd, J=6,2, 10,8 Гц, 2H), 2,58 (dd, J=10,8, 13,0 Гц, 2Н), 2,20 (s, 3Н), 1,16 (d, J=6,1 Гц, 6Н), 0,97 (d, J=6,4 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 618,5.

Пример 357. N-[4-Фтор-5-(3-фтор-4-морфолин-4-илфенил)-2-[(3R,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид о

0r^F

Соединение, указанное в заголовке, получали аналогично способу, описанному выше для получения в примере 355, с применением 3-фтор-4-морфолинофенилбороновой кислоты вместо пинаколового эфира 2-(4-морфолино)пиримидин-5-бороновой кислоты на последней стадии.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,28 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,75 (br d, J=8,4 Гц, 1H), 7,36-7,23 (m, 2H), 7,17-7,09 (m, 1H), 7,04 (d, J=12,7 Гц, 1H), 6,81 (s, 1H), 3,80-3,72 (m, 4Н), 3,10-3,03 (m, 4H), 2,91 (br d, J=8,8 Гц, 2Н), 2,86-2,78 (m, 2H), 2,64 (br dd, J=6,1, 10,8 Гц, 2Н), 2,20 (s, 3Н), 0,97 (d, J=6,4 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 606,6.

Пример 358. N-[4-Фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R,4R)-3-[этил(метил)амино]-4метоксипирролидин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке, получали аналогично способу, описанному выше в примере 307, с применением N-этилметиламина вместо N-(2-метоксиэтил)метиламина на стадии 1.

1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,78 (s, 1H), 8,51 (s, 2H), 7,98 (s, 1H), 7,36 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,74 (d, J=13,8 Гц, 1H), 3,91-3,84 (m, 1H), 3,78-3,71 (m, 4H), 3,70-3,63 (m, 4H), 3,51-3,42 (m, 2H), 3,25 (s, 3Н), 3,18 (br dd, J=6,4, 10,0 Гц, 1H), 3,05-2,97 (m, 1H), 2,48-2,40 (m, 1H), 2,17 (s, 3Н), 0,95 (t, J=7,1 Гц, 3Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 620,6.

Пример 359. N-[5-[6-(Циклопропилметокси)пиридин-3-ил]-4-фтор-2-[(3R,5R)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

- 262 038109

Соединение, указанное в заголовке, получали аналогично способу, описанному выше в примере

353, с применением 2-(циклопропилметокси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина вместо пинаколового эфира 2-(4-морфолино)пиримидин-5-бороновой кислоты на стадии 3.

1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 8,91 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,94 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,86-7,77 (m, 1H), 7,11 (d, J=12,2 Гц, 1H), 6,92 (d, J=8,6 Гц, 1H), 6,28 (s, 1H), 4,13 (d, J=7,2 Гц, 2Н), 2,91 (br d, J=8,6 Гц, 2Н), 2,86-2,78 (m, 2H), 2,61 (br dd, J=6,2, 10,9 Гц, 2Н), 2,21 (s, 3Н), 1,32-1,21 (m, 1H), 0,97 (d, J=6,4 Гц, 6Н), 0,59-0,52 (m, 2H), 0,37-0,30 (m, 2H);

ЖХ/МС [М+Н]+: 574,6.

Пример 360. N-[4-Фтор-5-[2-[(2R,6S)-2,6-диметилморфолин-4-ил]пиримидин-5-ил]-2-[(3S,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке, получали аналогично способу, описанному выше в примере 353, с применением (2-(цис-2,6-диметилморфолино)пиримидин-5-ил)бороновой кислоты вместо пинаколового эфира 2-(4-морфолино)пиримидин-5-бороновой кислоты на стадии 3.

1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9,28 (s, 1H), 8,51 (s, 2H), 8,04 (s, 1H), 7,74 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,07 (d, J=12,3 Гц, 1H), 6,78 (s, 1H), 4,59-4,48 (m, 2H), 3,57 (ddd, J=2,3, 6,3, 10,3 Гц, 2Н), 2,94-2,88 (m, 2Н), 2,81 (dt, J=3,0, 6,1 Гц, 2Н), 2,63 (br dd, J=6,2, 10,8 Гц, 2Н), 2,58 (dd, J=10,8, 13,1 Гц, 2Н), 2,20 (s, 3Н), 1,16 (d, J=6,2 Гц, 6Н), 0,97 (d, J=6,4 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 618,6.

Пример

361.

N-[5-[6-(Циклопропилметокси)пиридин-3-ил]-4-фтор-2-[(3R,5R)-3,4,5 триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке, получали аналогично способу, описанному выше для получения в примере 355, с применением 2-(циклопропилметокси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)пиридина вместо пинаколового эфира 2-(4-морфолино)пиримидин-5-бороновой кислоты на последней стадии способа.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,02 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,90 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,82 (dd, J=1,2, 8,6 Гц, 1H), 7,10 (d, J=12,2 Гц, 1H), 6,93 (d, J=8,6 Гц, 1H), 6,42 (s, 1H), 4,14 (d, J=7,2 Гц, 2Н), 2,942,89 (m, 2H), 2,87-2,80 (m, 2H), 2,62 (br dd, J=6,2, 10,9 Гц, 2Н), 2,21 (s, 3Н), 1,32-1,21 (m, 1H), 0,97 (d, J=6,4 Гц, 6Н), 0,59-0,53 (m, 2H), 0,37-0,31 (m, 2H);

ЖХ/МС [М+Н]+: 574,5.

Пример 362. N-[4-Фтор-5-[2-[метил[(3R)-оксолан-3-ил]амино]пиримидин-5-ил]-2-[(3R)-3,4диметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1H-пиридин-3-карбоксамид

К смеси 2-хлорпиримидин-5-бороновой кислоты (32 мг, 0,2 ммоль) и (S)-метил-(тетрагидрофуран3-ил)-амин гидрохлорида (29 мг, 0,21 ммоль) в этаноле (2 мл) добавляли триэтиламин (0,070 мл, 0,5 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 75°С в течение 5 ч. Растворители удаляли для получения неочищенной (S)-(2-(метил(тетрагидрофуран-3-ил)амино)пиримидин-5-ил)бороновой кислоты в виде светло-желтого полутвердого вещества.

ЖХ/МС [М+Н]+: 224,2.

- 263 038109

Соединение, указанное в заголовке (светло-бежевое твердое вещество, 8,3 мг, 14%), получали способом, аналогичным способу последней стадии примера 273, с применением неочищенной (S)-(2-(метил(тетрагидрофуран-3-ил)амино)пиримидин-5-ил)бороновой кислоты (0,2 ммоль) и (S)-N-(5-бром-2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)-4-фторфенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (49,1 мг, 0,1 ммоль).

Ή ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 8,72 (br. s, 1H), 8,57 (s, 2H), 8,47 (br d, J=8,1 Гц, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,05 (br d, J=11,0 Гц, 1H), 7,02 (s, 1H), 5,69-5,63 (m, 1H), 4,13 (dt, J=4,7, 8,5 Гц, 1H), 3,94-3,87 (m, 2H), 3,79 (q, J=8,1 Гц, 1H), 3,16 (s, 3H), 3,03-2,88 (m, 3H), 2,83 (br d, J=10,9 Гц, 1H), 2,61 (br t, J=10,3 Гц, 1H), 2,432,29 (m, 5H), 2,23 (br. s, 1H), 2,06-1,97 (m, 1H), 1,12 (br d, J=5,9 Гц, 3Н);

ЖХ/МС [М+ H]⁺: 590,6.

Пример 363. N-[4-Фтор-5-[2-[метил[(3R)-оксолан-3-ил]амино]пиримидин-5-ил]-2-[(3S,5R)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 H-пиридин-3-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке (бежевое твердое вещество, 5,3 мг, 9%), получали способом, аналогичным способу в примере 29, с применением неочищенной (S)-(2-(метил(тетрагидрофуран-3ил)амино)пиримидин-5-ил)бороновой кислоты (0,2 ммоль) и N-(5-бром-4-фтор-2-((3S,5R)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (50,5 мг, 0,1 ммоль).

1H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 8,70 (br. s, 1H), 8,55 (s, 2H), 8,45 (br d, J=7,6 Гц, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,06-6,96 (m, 2H), 5,68-5,60 (m, 1H), 4,11 (dt, J=4,6, 8,4 Гц, 1H), 3,92-3,85 (m, 2Н), 3,78 (q, J=8,0 Гц, 1H), 3,15 (s, 3Н), 2,86-2,75 (m, 2Н), 2,65 (br t, J=9,2 Гц, 2Н), 2,39-2,16 (m, 6Н), 2,04-1,94 (m, 1H), 1,14 (d, J=4,8 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 604,6.

Пример 364. 4-Фтор-N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R,5S)-3,5диметилпиперазин-1-ил]фенил]-2-(трифторметил)бензамид

Стадия 1. трет-Бутил (2S,6R)-4-(2-амино-4-бром-5-фторфенил)-2,6-диметилпиперазин-1карбоксилат

Вос

К суспензии K₂CO₃ (366 мг, 2,65 ммоль, 0,525 экв.) в толуоле (20 мл) добавляли цис-2,6-диметилпиперазин (577 мг, 5,05 ммоль), с последующим добавлением по капле 1-бром-2,4дифтор-5-нитробензола (0,63 мл, 5 ммоль) в течение 1 мин. Полученную смесь перемешивали при 45°С в течение ночи. Затем разбавляли Н₂О (20 мл) для растворения нерастворимых солей, и экстрагировали EtOAc (40 млх2). Объединенные экстракты концентрировали и высушивали в вакууме для получения нитро промежуточного соединения (3S,5R)-1-(4-бром-5-фтор-2-нитрофенил)-3,5-диметилпиперазина в виде оранжевого твердого вещества.

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 332,3.

К раствору данного промежуточного соединения в ТГФ (30 мл) добавляли ди-третбутилдикарбонат (1,309 г, 6 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 1,5 ч при КТ. Добавляли ДМАП (димитиламинопиридин) (73 мг, 0,6 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 1 ч при КТ. Добавляли дополнительную порцию ди-трет-бутилдикарбоната (1,309 г, 6 ммоль) и полученную

- 264 038109 смесь перемешивали в течение недели при КТ. Растворители удаляли и осадок очищали с помощью флэш-хроматографии (градиент: EtOAc/гекс 0-30%) для получения трет-бутил (2S,6R)-4-(4-бром-5-фтор2-нитрофенил)-2,6-диметилпиперазин-1-карбоксилата в виде бледно-желтых кристаллов (0,946 г). К раствору вышеупомянутого бледно-желтого кристалла в МеОН (30 мл) добавляли суспензию никеля Ренея (214 мг, 2.5 ммоль) в МеОН (5 мл), с последующим добавлением гидразин моногидрата (0,73 мл, 15 ммоль) в течение 2 мин. После добавления полученную смесь перемешивали в течение 5 мин при КТ, затем нагревали при 60°С в течение 45 мин. После фильтрования и промывания МеОН (10 мл) фильтрат концентрировали и очищали с помощью флэш-хроматографии (градиент: EtOAc/гекс 0-30%) для получения трет-бутил (2S,6R)-4-(2-амино-4-бром-5-фторфенил)-2,6-диметилпиперазин-1-карбоксилата в виде бежевого твердого вещества (385 мг, выход после трех стадий 19%).

ЖХ/МС [М+Н]+: 402,4.

Стадия 2. Получение трет-бутил (2S,6R)-4-(4-бром-5-фтор-2-(4-фтор-2-(трифторметил)бензамиgо)фенил)-2,6-диметилпиперазин-1 -карбоксилата

К раствору 4-фтор-2-(трифторметил)бензоилхлорида (0,29 мл, 1,914 ммоль) в ДХМ (10 мл) при КТ добавляли триэтиламин (0,534 мл, 3,83 ммоль). После добавления полученную смесь перемешивали при КТ в течение 5 мин перед добавлением раствора (2S,6R)-трет-бутил 4-(2-амино-4-бром-5-фторфенил)2,6-диметилпиперазин-1-карбоксилата (385 мг, 0,957 ммоль) в ДХМ (5 мл). Полученную смесь перемешивали при КТ в течение ночи. После гашения насыщенным раствором NaHCO₃ (15 мл) и перемешивания в течение 10 мин при КТ смесь экстрагировали ДХМ (15 млх2). Экстракты объединяли и концентрировали для получения светло-желтого твердого вещества. Вещество измельчали в порошок с ДХМ/МеОН (2 мл/8 мл), фильтровали и высушивали для получения белого твердого вещества (463 мг).

ЖХ/МС[М+Н]⁺: 592,4.

Стадия 3. N-(2-((3S,5R)-3,5-Диметилпиперазин-1-ил)-4-фтор-5-(2-морфолинопиримидин-5ил)фенил)-4-фтор-2-(трифторметил)бензамид

трет-Бутил (2S,6R)-4-(5-фтор-2-(4-фтор-2-(трифторметил)бензамидо)-4-(2-морфолинопиримидин-5ил)фенил)-2,6-диметилпиперазин-1-карбоксилат (444 мг) получали способом, аналогичным способу, применяемому на последней стадии в примере 29, с применением пинаколового эфира 2-(4-морфолино)пиримидин-5-бороновой кислоты (466 мг, 1,6 ммоль) и (2S,6R)-трет-бутил 4-(4-бром-5фтор-2-(4-фтор-2-(трифторметил)бензамидо)фенил)-2,6-диметилпиперазин-1-карбоксилата (453 мг, 0,765 ммоль).

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 677,6.

Вышеупомянутое твердое вещество (444 мг) повторно растворяли в ДХМ (10 мл) и обрабатывали ТФУ (1,2 мл). Полученную смесь перемешивали при КТ в течение 4 ч и подщелачивали 1 М NaHCO₃ (15 мл). После перемешивания при КТ в течение 2 мин смесь разделяли и водную часть экстрагировали ДХМ (15 мл). Объединенные экстракты, полученные с помощью ДХМ, концентрировали и высушивали для получения светло-коричневого масла, которое очищали с помощью флэш-хроматографии (градиент: EtOAc/гекс 0-100%, затем МеОН/ДХМ 0-20%) для получения соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества (263,7 мг, после 2 стадий 45%).

Ή ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 8,60 (s, 1H, NH), 8,58 (s, 2H), 8,56 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,66 (dd, J=5,3, 8,3 Гц, 1H), 7,49 (dd, J=2,3, 8,8 Гц, 1H), 7,37 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,00 (d, J=11,2 Гц, 1H), 3,91-3,85 (m, 4H), 3,82-3,78 (m, 4H), 2,94-2,82 (m, 4H), 2,36 (br t, J=10,5 Гц, 2Н), 1,08 (d, J=6,2 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 577,5.

Пример 365. N-[4-Фтор-5-[1-(6-метоксипиримидин-4-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-5-ил]-2-[(3R,5S)3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

- 265 038109

Следующий способ аналогичен способу в примере 270 с применением Ν-(4-Φτορ-5-(1,2,5,6тетрагидропиридин-3-ил)-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6дигидропиридин-3-карбоксамида (26 мг, 0,051 ммоль) и 4-иод-6-метоксипиримидина (13,90 мг, 0,059 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке (22 мг, выход 66%).

1H ЯМР (500 МГц, метанол-d₄) δ 8,14-8,06 (m, 1H), 7,87-7,81 (m, 1H), 7,72-7,63 (m, 1H), 6,92-6,85 (m, 1H), 6,83-6,77 (m, 1H),6,10-6,02 (m, 1H), 5,96-5,92 (m, 1H), 4,30-4,21 (m, 2H), 3,82-3,78 (m, 3Н), 3,77-3,72 (m, 2H), 2,97-2,90 (m, 2H), 2,52-2,46 (m, 2Н), 2,46-2,39 (m, 2H), 2,35-2,29 (m, 2H), 2,27 (s, 3Н), 1,07-1,02 (m, 6H);

ЖХ/МС [М+Н]+: 616,6.

Пример 366. N-[4-Фтор-5-[1-(5-метоксипиримидин-2-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил]-2-[(3R,5S)3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

Следующий способ аналогичен способу в примере 270 с применением №(4-фтор-5-(1,2,3,6тетрагидропиридин-4-ил)-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6дигидропиридин-3-карбоксамида (38 мг, 0,075 ммоль) и 2-бром-5-метоксипиримидина (16,98 мг, 0,090 ммоль) в 2-пропаноле (2,5 мл). Стандартная обработка и очистка приводили к получению соединения, указанного в заголовке, в виде коричневого порошка (24 мг, выход 50%).

1Н ЯМР (500 МГц, метанол-d₄) δ 8,22-8,16 (m, 2H), 7,98-7,93 (m, 1H), 7,84-7,76 (m, 1H), 6,99-6,94 (m, 1H), 6,94-6,91 (m, 1H),6,16-6,10 (m, 1H), 4,32-4,28 (m, 2H), 4,01-3,96 (m, 2H), 3,86-3,83 (m, 3Н), 3,06-3,00 (m, 2H), 2,63-2,57 (m, 4H), 2,56-2,50 (m, 2Н), 2,39-2,38 (m, 3Н), 1,18-1,16 (m, 6H);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 616,7.

Пример 367. N-[4-Фтор-5-[1-(5-фторпиримидин-2-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил]-2-[(3R,5S)3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

Следующий способ аналогичен способу в примере 270 с применением №(4-фтор-5-(1,2,3,6тетрагидропиридин-4-ил)-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6дигидропиридин-3-карбоксамида (32 мг, 0,063 ммоль) и 2-бром-5-фторпиримидина (13,39 мг, 0,076 ммоль) в 2-пропаноле (2,5 мл). Обработка и очистка приводили к получению соединения, указанного в заголовке, в виде коричневого порошка (28 мг, выход 70%).

1H ЯМР (500 МГц, метанол-d₄) δ 8,37-8,28 (m, 2H), 7,98-7,92 (m, 1H), 7,85-7,74 (m, 1H), 6,98-6,94 (m, 1H), 6,93-6,90 (m, 1H),6,17-6,07 (m, 1H), 4,37-4,33 (m, 2H), 4,03 (t, J=5,6 Гц, 2Н), 3,05-2,99 (m, 2H), 2,632,57 (m, 4H), 2,56-2,49 (m, 2H), 2,39-2,36 (m, 3Н), 1,19-1,16 (m, 6H);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 604,6.

Пример 368. N-[5-[1-(4,6-Диметилпиримидин-2-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил]-4-фтор-2[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперαзин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

- 266 038109

Способ, аналогичный способу в примере 270, с применением А(4-фтор-5-(1,2,3,6тетрагидропиридин-4-ил)-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6дигидропиридин-3-карбоксамида (30 мг, 0,059 ммоль) и 2-бром-4,6-диметилпиримидина (13,27 мг, 0,071 ммоль) приводил к получению соединения, указанного в заголовке (28 мг, выход 73%).

1Н ЯМР (500 МГц, метанол^) δ 7,99-7,92 (m, 1H), 7,83-7,75 (m, 1H), 6,98-6,94 (m, 1H), 6,93-6,90 (m, 1H), 6,46-6,39 (m, 1H), 6,16-6,08 (m, 1H), 4,41-4,37 (m, 2H), 4,09-4,03 (m, 2H), 3,07-3,00 (m, 2H), 2,63-2,52 (m, 6H), 2,39-2,37 (m, 3Н), 2,33-2,30 (m, 6H), 1,17(d, J=6,0 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 614,7.

Пример 369. N-[4-Фтор-5-[1-(5-формилпиримидин-2-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил]-2-[(3R,5S)3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

Следующий способ аналогичен способу в примере 270 с применением №(4-фтор-5-(1,2,3,6тетрагидропиридин-4-ил)-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6дигидропиридин-3-карбоксамида (50 мг, 0,099 ммоль) и 2-бром-пиримидин-5-карбальдегида (22,11 мг, 0,118 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке, в виде бежевого порошка (24 мг, выход 38%).

1Н ЯМР (500 МГц, метанол-d₄) δ 9,82-9,72 (m, 1H), 8,87-8,76 (m, 2H), 7,99-7,92 (m, 1H), 7,85-7,77 (m, 1H), 6,99-6,94 (m, 1H), 6,93-6,90 (m, 1H), 6,19-6,10 (m, 1H), 4,58-4,52 (m, 2H), 4,28-4,19 (m, 2H), 3,08-3,01 (m, 2H), 2,68-2,63 (m, 2H), 2,63-2,57 (m, 2H), 2,56-2,48 (m, 2H), 2,39-2,36 (m, 3Н), 1,18-1,15 (m, 6H);

ЖХ/МС [М+Н]+: 614,7.

Пример 370. N-[4-Фтор-5-[2-[метил(оксан-4-ил)амино]пиримидин-5-ил]-2-[(3R)-3,4диметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

К смеси 2-хлорпиримидин-5-бороновой кислоты (32 мг, 0,2 ммоль) и N-метил-N-тетрагидро-2Нпиран-4-иламина (26 мкл, 0,21 ммоль) в этаноле (2 мл) добавляли триэтиламин (0,070 мл, 0,5 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 75 °С в течение 5 ч. Растворители удаляли для получения неочищенной (2-(метил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-5-ил)бороновой кислоты в виде светло желтого твердого вещества.

ЖХ/МС [М+Н]+: 238,2.

Соединение, указанное в заголовке (белое твердое вещество, 5,4 мг, 9%), получали аналогично примеру 29 с применением неочищенной (2-(метил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-5ил)бороновой кислоты (0,2 ммоль) и (S)-N-(5-бром-2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)-4-фторфенил)-6-оксо4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (49,1 мг, 0,1 ммоль).

1Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 8,73 (br. s, 1H), 8,57 (s, 2H), 8,52-8,40 (m, 1H), 7,87 (br. s, 1H), 7,11-6,91 (m, 2Н), 4,98 (br t, J=11,9 Гц, 1H), 4,11 (br dd, J=4,0, 11,4 Гц, 2Н), 3,61 (br t, J=11,6 Гц, 2H), 3,11 (s, 3Н), 3,05-2,82 (m, 4H), 2,70-2,55 (m, 1H), 2,38 (br. s, 3Н), 2,30-2,16 (m, 1H), 1,94 (dq, J=4,4, 12,2 Гц, 2H), 1,70 (br d, J=11,5 Гц, 2H), 1,13 (br. s, 3H);

- 267 038109

ЖХ/МС [М+Н]+: 604,5.

Пример 371. N-[4-Фтор-5-[2-[метил(оксан-4-ил)амино]пиримидин-5-ил]-2-[(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке (белое твердое вещество, 4,6 мг, 7%), получали аналогично примеру 31 с применением неочищенной (2-(метил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-5ил)бороновой кислоты (0,2 ммоль) и N-(5-бром-4-фтор-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (50,5 мг, 0,1 ммоль).

1Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 8,72 (br. s, 1H), 8,57 (br. s, 2H), 8,46 (br. s, 1H), 7,86 (br. s, 1H), 7,03 (br d, J=11,0 Гц, 2Н), 4,97 (br t, J=11,7 Гц, 1H), 4,11 (br dd, J=3,6, 11,2 Гц, 2H), 3,61 (brt, J=11,5 Гц, 2H), 3,11 (s, 3Н), 2,91-2,78 (m, 2H), 2,76-2,58 (m, 2H), 2,35 (br. s, 4H), 1,94 (dq, J=4,0, 12,0 Гц, 3Н), 1,70 (br d, J=11,5 Гц, 4H), 1,17 (br. s, 6H);

ЖХ/МС [M+H]+: 618,6.

Пример 372. N-[5-[1-(Диметилкарбамоил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-5-ил]-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

К смеси N-(4-фтор-5-(1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ил)-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (25 мг, 0,049 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,017 мл, 0,099 ммоль) в ДХМ (3 мл) при КТ добавляли диметилкарбамоил хлорид (5,67 мкл, 0,062 ммоль). После перемешивания в течение ночи добавляли дополнительный диметилкарбамоил хлорида (0,5 экв.) и смесь перемешивали в течение дополнительных 1,5 ч. Реакцию гасили водой, и стандартная обработка и очистка приводили к получению соединения, указанного в заголовке, в виде белого порошка (24 мг, выход 80%).

1H ЯМР (500 МГц, метанол-d₄) δ 7,98-7,90 (m, 1H), 7,81-7,71 (m, 1H), 7,00-6,94 (m, 1H), 6,94-6,90 (m, 1H), 6,16-6,03 (m, 1H), 4,11-4,03 (m, 2H), 3,45-3,41 (m, 2H), 3,07-3,01 (m, 2H), 2,93-2,88 (m, 6H), 2,63-2,57 (m, 2H), 2,57-2,50 (m, 2H), 2,44-2,39 (m, 2Н), 2,39- 2,36 (m, 3Н), 1,18-1,15 (m, 6H);

ЖХ/МС [М+Н]+: 579,6.

Пример 373. Этил 5-[2-фтор-5-[[6-оксо-4-(трифторметил)-1H-пиридин-3-карбонил]амино]-4[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоксилат

Данный пример осуществляли с применением способа, аналогичного способу в примере 39, из N-(5-бром-4-фтор-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-4-(трифторметил)-6-(2(триметилсилил)этокси)никотинамида (400 мг, 0,661 ммоль) и пинаколового эфира 1-Вос-5,6-дигидро2Н-пиридин-3-бороновой кислоты (306 мг, 0,991 ммоль) с последующим снятием защитных групп с полученного промежуточного соединения трет-бутил 5-(2-фтор-5-(4-(трифторметил)-6-(2(триметилсилил)этокси)никотинамидо)-4-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-3,6дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (50 мг, 0,071 ммоль) за счет перемешивания в растворе ТФУ в ДХМ (5 мл) при комнатной температуре в течение 45 мин. Стандартная обработка и очистка приводили к получению соединения, указанного в заголовке (33 мг, выход 73%).

1H ЯМР (500 МГц, метанол-d₄) δ 7,86-7,80 (m, 1H), 7,69-7,60 (m, 1H), 6,89-6,82 (m, 1H), 6,82-6,77 (m, 1H), 6,02-5,95 (m, 1H), 4,15-4,06 (m, 2H), 3,54-3,42 (m, 2H), 2,95-2,89 (m, 2H), 2,54-2,40 (m, 4H), 2,28-2,25 (m, 3Н), 2,24-2,19 (m, 2H), 1,40-1,37 (m, 9H), 1,05 (d, J=6,0 Гц, 6Н);

- 268 038109

ЖХ/МС [М+Н]+: 608,4.

Пример 374. N-[4-Фтор-5-[1-(пирролидин-1-карбонил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-5-ил]-2-[(3R,5S)3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

Следующий способ аналогичен способу в примере 253 с применением Ν-(4-Φτορ-5-( 1,2,5,6тетрагидропиридин-3-ил)-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6дигидропиридин-3-карбоксамида (25 мг, 0,049 ммоль), N,N-диизопропилэтиламина (0,017 мл, 0,099 ммоль) и 1-пирролидинкарбонил хлорида (5,71 мкл, 0,052 ммоль) в ДХМ (3 мл) при КТ для получения соединения, указанного в заголовке (24 мг, выход 77%).

¹Н ЯМР (500 МГц, метанол-d₄) δ 7,98-7,89 (m, 1H), 7,80-7,71 (m, 1H), 6,99-6,94 (m, 1H), 6,93-6,89 (m, 1H), 6,16-6,05 (m, 1H),4,15-4,05 (m, 2H), 3,51-3,41 (m, 6H), 3,07-2,96 (m, 2H), 2,64-2,50 (m, 4H), 2,43-2,33 (m, 5H), 1,93-1,83 (m, 4H), 1,18-1,11 (m, 6H);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 605,7.

Пример 375. N-[4-Фтор-5-[1-(5-метоксипиримидин-2-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-5-ил]-2-[(3R,5S)3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

Следующий способ аналогичен способу в примере 270 с применением Ν-(4-Φτορ-5-( 1,2,5,6тетрагидропиридин-3-ил)-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6дигидропиридин-3-карбоксамида (25 мг, 0,049 ммоль) и 2-бром-5-метоксипиримидина (13,03 мг, 0,069 ммоль) для получения после обработки и очистки соединения, указанного в заголовке (19 мг, выход 61%).

¹Н ЯМР (500 МГц, метанол^) δ 8,16 (s, 2H), 7,96 (s, 1H), 7,80 (d, J=7,82 Гц, 1H), 6,98 (d, J=12,10 Гц, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,13 (br. s,1H), 4,46 (br. s, 2Н), 3,93 (t, J=5,62 Гц, 2Н), 3,83 (s, 3Н), 3,04 (d, J=11,13 Гц,

2H), 2,58-2,64 (m, 2H), 2,55 (d, J=5,62 Гц, 2Н), 2,37-2,44 (m, 5H), 1,17 (d, J=5,99 Гц, 6Н); ЖХ/МС [М+Н]⁺: 616,7.

Пример 376. N-[4-Фтор-5-[1-(5-метилпиримидин-2-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-5-ил]-2-[(3R,5S)3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

Следующий способ аналогичен способу в примере 270 с применением Ν-(4-Φτορ-5-( 1,2,5,6тетрагидропиридин-3-ил)-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6дигидропиридин-3-карбоксамида (25 мг, 0,049 ммоль) и 2-хлор-5-метилпиримидина (8,7 мг, 0,069 ммоль) для получения, после обработки и очистки, соединения, указанного в заголовке (22 мг, выход 70%).

1Н ЯМР (500 МГц, метанол-d₄) δ 8,22 (s, 2H), 7,96 (s, 1H), 7,80 (d, J=7,95 Гц, 1H), 6,98 (d, J=12,23 Гц, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,15 (br. s,1H), 4,49 (br. s, 2Н), 3,96 (t, J=5,75 Гц, 2Н), 3,04 (d, J=11,13 Гц, 2Н), 2,58-2,65 (m, 2H), 2,49-2,56 (m, 2H), 2,55 (d, J=4,77 Гц, 2Н), 2,41 (d, J=3,30 Гц, 2H), 2,38 (s, 3Н), 2,16 (s, 3Н), 1,17 (d, J=6,11 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 600,7.

Пример 377. N-[4-Фтор-5-[1-(5-фторпиримидин-2-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-5-ил]-2-[(3R,5S)3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

- 269 038109

Следующий способ аналогичен способу в примере 270 с применением N-(4-φтор-5-(1,2,5,6тетрагидропиридин-3-ил)-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)φенил)-6-оксо-4-(триφторметил)-1,6дигидропиридин-3-карбоксамида (25 мг, 0,049 ммоль) и 2-бром-5-фторпиримидина (10,46 мг, 0,059 ммоль) для получения, после обработки и очистки, соединения, указанного в заголовке (23 мг, выход 74%).

1Н ЯМР (500 МГц, метанол^) δ 8,28-8,36 (m, 2H), 7,96 (s, 1H), 7,79 (d, J=7,95 Гц, 1H), 6,98 (d, J=12,23 Гц, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,15 (br. s, 1H), 4,51 (br. s, 2H), 3,98 (t, J=5,75 Гц, 2Н), 3,04 (d, J=11,13 Гц, 2Н), 2,58-2,66 (m, 2Н), 2,49-2,57 (m, 2Н), 2,41 (d, J=3,67 Гц, 2Н), 2,38 (s, 3Н), 1,17 (d, J=6,11 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 604,5.

Пример 378. N-[4-Фтор-5-(2-морφолин-4-илпиримидин-4-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 -карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке, получали аналогично способу, описанному выше для получения в примере 39, с применением N-(5-бром-4-φтор-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)φенил)-4(трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотинамида (50 мг, 0,083 ммоль) и 4-[5-(4,4,5,5тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил]морфолина для получения, после снятия защитных групп с промежуточного соединения N-(4-φтор-5-(6-морφолинопиридин-3-ил)-2-((3S,5R)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил)фенил)-4-(трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотинамида, соедине ния, указаннного в заголовке (48,6 мг, выход 44%).

1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 8,58 (d, J=8,3 Гц, 1H), 8,37 (d, J=5,2 Гц, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,13 (dd, J=5,0, 1,6 Гц, 1H), 7,01 (d, J=13,2 Гц, 1H), 6,92 (s, 1H), 3,84 (d, J=5,0 Гц, 4Н), 3,77-3,75 (m, 4H), 3,16 (d, J=10,4 Гц, 2H), 2,64 (dd, J=23,5, 12,5 Гц, 4H), 2,40 (s, 3H), 1,18 (d, J=5,9 Гц, 6Н);

ЖХ/МС HSS [M+1]⁺: 590,55.

Пример 379. 4-Фтор-N-[4-φтор-5-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил]-2-[(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил]фенил]-2-(трифторметил)бензамид

К раствору 4-фтор-2-(трифторметил)бензоил хлорида (0,61 мл, 4 ммоль) в ДХМ (15 мл) при КТ добавляли триэтиламин (1,12 мл, 8 ммоль). После добавления полученную смесь перемешивали в течение 5 мин при КТ перед добавлением раствора 5-бром-4-φтор-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил)анилина (632 мг, 2 ммоль) в ДХМ (10 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 2 ч при КТ. После щелочной обработки насыщенным NaHCO₃ смесь очищали с помощью флэш-хроматографии (градиент: EtOAc/гекс 0-100%) для получения N-(5-бром-4-φтор-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил)фенил)-4-фтор-2-(трифторметил)бензамида в виде бледно-бежевого твердого вещества (417 мг, 39%).

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 506,4.

Соединение, указанное в заголовке (белое твердое вещество, 41,2 мг, 68%), получали способом, аналогичным способам в примерах, описанных выше в данном документе, с применением пинаколового эфира 2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-бороновой кислоты (60,8 мг, 0,2 ммоль) и N-(5-6pom-4φтор-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)φенил)-4-φтор-2-(триφторметил)бензамида (50,6 мг, 0,1 ммоль).

1Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 8,60-8,53 (m, 4H), 7,66 (dd, J=5,3, 8,4 Гц, 1H), 7,50 (dd, J=2,3, 8,7 Гц, 1H), 7,38 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,00 (d, J=11,2 Гц, 1H), 3,96-3,87 (m, 4H), 2,82 (br d, J=11,0 Гц, 2Н), 2,62

- 270 038109 (t, J=10,9 Гц, 2Н), 2,50 (t, J=5,1 Гц, 4Н), 2,36 (s, 3Н), 2,27 (s, 3Н), 2,26-2,19 (m, 2Н), 1,10 (d, J=6,2 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 604,6.

Пример 380. N-[5-[2-(Диметиламино)пиримидин-5-ил]-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперαзин1 -ил] фенил] -4-фтор-2-(трифторметил)бензамид

Соединение, указанное в заголовке (бледно-бежевое твердое вещество, 44,9 мг, 81%), получали способом, аналогичным способу в примере 31 с применением N,N-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амина (50 мг, 0,2 ммоль) и N-(5-бром-4-фтор-2-((3S,5R)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил)фенил)-4-фтор-2-(трифторметил)бензамида (50,6 мг, 0,1 ммоль).

1Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 8,62-8,51 (m, 4H), 7,66 (dd, J=5,3, 8,4 Гц, 1H), 7,49 (dd, J=2,3, 8,8 Гц, 1H), 7,38 (dt, J=2,3, 8,1 Гц, 1H), 7,00 (d, J=11,2 Гц, 1H), 3,25 (s, 6H), 2,82 (br d, J=11,0 Гц, 2Н), 2,62 (br t, J=10,8 Гц, 2Н), 2,28 (s, 3Н), 2,25-2,17 (m, 2H), 1,11 (d, J=6,1 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 549,5.

Пример 381. 4-Фтор-N-[4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]-5-[2-[(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил]пиримидин-5-ил]фенил]-2-(трифторметил)бензамид

N

К смеси 2-хлорпиримидин-5-бороновой кислоты (48 мг, 0,3 ммоль) и (2R,6S)-1,2,6триметилпиперазина (40 мг, 0,315 ммоль) в этаноле (2 мл) добавляли триэтиламин (0,07 мл, 0,5 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 80°С в течение 1 ч. Растворители удаляли для получения неочищенной (2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)бороновой кислоты в виде бледножелтого масла (полутвердого). Соединение, указанное в заголовке (светло-коричневое твердое вещество, 35,3 мг, 55%), получали аналогично способу в примере 31 с применением неочищенной (2-((3S,5R)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)бороновой кислоты (0,3 ммоль) и №(5-бром-4-фтор-2((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-4-фтор-2-(трифторметил)бензамида (50,6 мг, 0,1 ммоль).

1H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 8,60-8,52 (m, 4H), 7,66 (dd, J=5,3, 8,4 Гц, 1H), 7,50 (dd, J=2,4, 8,8 Гц, 1H), 7,38 (dt, J=2,3, 8,1 Гц, 1H), 7,00 (d, J=11,2 Гц, 1H), 4,65-4,59 (m, 2H), 2,87-2,76 (m, 4H), 2,62 (t, J=11,0 Гц, 2H), 2,32 (s, 3Н), 2,29-2,19 (m, 7H), 1,21 (d, J=6,1 Гц, 6Н), 1,10 (d, J=6,2 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 632,7.

Пример 382. 4-Φτορ-Ν- [4-фтор-5- [2-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиримидин-5 -ил] -2-[(3R,5R)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -2-(трифторметил)бензамид

I

К раствору 4-фтор-2-(трифторметил)бензоил хлорида (0,30 мл, 2 ммоль) в ДХМ (9 мл) при КТ добавляли триэтиламин (0,56 мл, 4 ммоль). После добавления полученную смесь перемешивали при КТ в течение 5 мин перед добавлением раствора 5-бром-4-фтор-2-((3S,5S)-3,4,5-триметилпиперαзин-1ил)анилина (316 мг, 1 ммоль, полученного аналогичным образом с примерами, упомянутыми выше в данном документе) в ДХМ (1 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч при КТ. После гашения насыщенным NaHCO₃ (5 мл) и перемешивания в течение 5 мин при КТ на образец наносили слой ДХМ и очищали с помощью флэш-хроматографии (градиент: EtOAc/гекс 0-100%, затем МеОН/ДХМ 0- 271 038109

10%) для получения N-(5-бром-4-фтор-2-((3S,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-4-фтор-2(трифторметил)бензамида в виде бледно-бежевого твердого вещества (424 мг, 84%).

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 506,4.

Соединение, указанное в заголовке (белое твердое вещество, 46,3 мг, 77%), получали способом, аналогичным примеру 31 с применением пинаколового эфира 2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-5бороновой кислоты (61 мг, 0,2 ммоль) и N-(5-бром-фтор-2-((3S,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил)фенил)-4-фтор-2-(трифторметил)бензамида (51 мг, 0,1 ммоль).

1Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 8,62 (s, 1H), 8,56 (s, 2H), 8,53 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,67 (dd, J=5,3, 8,4 Гц, 1H), 7,49 (dd, J=2,3, 8,7 Гц, 1H), 7,36 (t, J=8,1 Гц, 1H), 7,00 (d, J=11,2 Гц, 1H), 3,96-3,87 (m, 4Н), 2,94-2,78 (m, 4Н), 2,66 (br dd, J=5,9, 10,6 Гц, 2Н), 2,50 (t, J=5,0 Гц, 4Н), 2,36 (s, 3Н), 2,29 (s, 3Н), 0,93 (br d, J=6,2 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 604,5.

Пример 383. 4-(Дифторметил)-N-[4-фтор-5-[2-[(2R,6S)-2,6-диметилморфолин-4-ил]пиримидин-5ил] -2- [(3R)-3,4-диметилпиперазин-1 -ил] фенил] -1 -метил-6-оксопиридин-3-карбоксамид

Стадия 1. (S)-N-(5-Бром-2-(3,4-диметилпиперазин-1 -ил)-4-фторфенил)-4-(дифторметил)-1 -метил-6оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид

К перемешанному раствору 4-(дифторметил)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты (8 г, 39,40 ммоль, 1 экв., полученной на стадии 6 в примере 217) в ДМФ (80 мл) добавляли DIPEA (21,7 мл, 118,2 ммоль, 3 экв.), HATU (44,9 г, 118,2 ммоль, 3 экв.) и затем (S)-5-6pom-2-(3,4диметилпиперазин-1-ил-4-фторанилин (11,94 г, 39,4 ммоль, 1 экв.) при 0°С в атмосфере аргона и смесь перемешивали в течение 16 ч. Анализ ТСХ показал образование неполярных пятен. Реакционную смесь разбавляли ледяной водой (200 мл) и экстрагировали EtOAc (2x500 мл). Органический слой промывали солевым раствором и высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении для получения неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (нейтральный оксид алюминия) с применением 0-5% МеОН в EtOAc в качестве элюента для получения (S)-N-(5-бром-2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)-4-фторфенил)-4-(дифторметил)-1-метил-6-оксо-1,6дигидропиридин-3-карбоксамида (5,5 г, 50%) в виде бледно-коричневого твердого вещества.

ЖХ/МС: [М+Н]+: 487,25.

Стадия 2. 4-(Дифторметил)-N-[4-фтор-5-[2-[(2R,6S)-2,6-диметилморфолин-4-ил]пиримидин-5-ил]-2[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1 -ил] фенил]-1 -метил-6-оксопиридин-3 -карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке, получали согласно способу, аналогичному способу, описанному в примере 31, с применением (S)-N-(5-бром-2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)-4-фторфенил)-4(дифторметил)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (25 мг, 0,051 ммоль) и (2-((2S,6R)2,6-диметилморфолино)пиримидин-5-ил)бороновой кислоты (18,24 мг, 0,077 ммоль).

1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9,48 (s, 1H), 8,51 (s, 2H), 8,36 (s, 1H), 7,68 (br d, J=8,6 Гц, 1H), 7,507,17 (m, 1H), 7,09 (br d, J=12,0 Гц, 1H), 6,65 (s, 1H), 4,54 (br d, J=11,7 Гц, 2Н), 3,57 (ddd, J=2,3, 6,3, 10,3 Гц, 2Н), 3,52 (s, 3Н), 3,10-2,96 (m, 2H), 2,88-2,71 (m, 2Н), 2,58 (dd, J=10,8, 13,0 Гц, 2H), 2,22 (br. s, 2H), 1,201,11 (m, 1H), 1,16 (d, J=6,1 Гц, 5Н), 0,98 (br. s, 3Н);

- 272 038109

ЖХ/МС [М+Н]+: 600,6.

Пример 384. N-[4-Фтор-5-(6-морфолин-4-илпиридазин-3-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

Стадия 1. N-(4-Фтор-5-(трибутилстаннил)-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-4(трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотинамид

Перемешанный раствор N-(5-бром-4-фтор-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-4(трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотинамида (10 г, 17,01 ммоль, 1 экв, из примера 39) в толуоле (60 мл) дегазировали аргоном в течение 15 мин, затем добавляли гексабутилдитин (17,3 мл, 34,1 ммоль, 2 экв.) с последующим Pd₂(dppf)₂Cl₂·ДХМ (1,39 г, 1,706 ммоль, 0,1 экв.) и после этого нагревали до появления конденсата в атмосфере аргона в течение 24 ч. Анализ ТСХ показал образование менее полярных пятен. Реакционную смесь фильтровали через целитовый фильтр, промытый EtOAc, и фильтрат выпаривали при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (нейтральный оксид алюминия) с применением 0-5% EtOAc в петролейном эфире в качестве элюента и получали N-(4-фтор-5-(трибутилстаннил)-2-((3S,5R)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил)фенил)-4-(трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотинамид (5,2 г, выход 36,6%) в виде бледно-желтого твердого вещества.

1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 8,49 (s, 1H), 7,92-7,81 (m, 1H), 7,13 (s, 1H), 6,90 (d, J=7,5 Гц, 1H), 4,584,54 (m, 2Н), 3,10 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 2,64 (d, J=5,8 Гц, 4Н), 2,43 (s, 3Н), 1,65 (d, J=7,7 Гц, 3Н), 1,57 (dd, J=15,6, 8,0 Гц, 6Н), 1,42-1,32 (m, 10Н), 1,20 (s, 11H), 1,16-1,10 (m, 6Н), 0,90 (t, J=7,4 Гц, 9Н), 0,11 (s, 9H);

ЖХ/МС С18 [М+1]⁺: 817,75.

Стадия 2. N-[4-Фтор-5-(6-морфолин-4-илпиридазин-3-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

N

В N-метил-2-пирролидоне (NMP) (247 мкл) растворяли N-(4-фтор-5-(трибутилстаннил)-2-((3S,5R)3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-4-(трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотинамид (100,9 мг, 0,124 ммоль). К раствору добавляли 4-(6-бромпиридазин-3-ил)морфолин (33,2 мг, 0,136 ммоль), хлорид лития (15,73 мг, 0,371 ммоль) и бис-(трифенилфосфин)палладий(П) дихлорид (4,78 мг, 6,80 мкмоль) при комнатной температуре и затем его нагревали в микроволновой печи при температуре 120°С в течение 2 ч. Стандартная обработка и очистка приводили к получению соединения, указанного в заголовке (2,1 мг, выход 3%).

1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 8,29 (d, J=7,2 Гц, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,78 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,33 (d, J=9,7 Гц, 1H), 7,11 (d, J=12,2 Гц, 1H), 6,89 (s, 1H), 3,83 (s, 4H), 3,65 (s, 4H), 2,90 (s, 2H), 2,78 (s, 2H), 2,58 (s, 2H), 1,94 (s, 3Н), 1,29 (s, 6H);

¹⁹F ЯМР (471 МГц, MeOD) δ -63,67 (s), -119,73 (s);

ЖХ/МС HSS [M+1]⁺: 590,55.

Пример 385. 4-(Дифторметил)-N-[4-фтор-5-[2-[(2R,6S)-2,6-диметилморфолин-4-ил]пиримидин-5ил] -2-[(3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-1 Н-пиридин-3 -карбоксамид

- 273 038109

Стадия 1. 5-Бром-2-(2-(триметилсилил)этокси)пиридин ^BrV%

К перемешанному раствору ТМСЭ (триметилсилилэтанол) (16,23 мл, 194,8 ммоль, 1,5 экв.) в сухом ТГФ (500 мл) добавляли NaH (4,68 г, 195,0 ммоль, 1,5 экв.) при 0°С в аргоне. Смесь перемешивали в течение 30 мин и добавляли 5-бром-2-хлорпиридин (25 г, 130,2 ммоль, 1 экв.) в сухом ТГФ (125 мл) при той же температуре. Смесь затем медленно нагревали до появления конденсата в течение 24 ч, и анализ ТСХ показал образование менее полярного пятна наряду с 10% исходного материала. Затем реакционную смесь, охлажденную до КТ, выливали в ледяную воду, экстрагировали EtOAc (2x500 мл) и промывали водой (2x250 мл) и солевым раствором (2x250 мл). Органические слои объединяли и высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении для получения неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (260-400 меш) с применением 100% петролейного эфира в качестве элюента для получения 5-бром-2-(2(триметилсилил)этокси)пиридина (22 г, 64%) в виде бледно-желтой жидкости. ТСХ: 10% EtOAc в петролейном эфире; Rf: 0,8.

Стадия 2. 5-Бром-2-(2-(триметилсилил)этокси)изоникотинальдегид сно ^_М^О^³'^(СНз)з

К раствору DiPA (5,76 мл, 57,0 ммоль, 1,5 экв.) в сухом ТГФ (30 мл) добавляли н-BuLi (2,5 М в н-гексане, 15,2 мл, 38,09 ммоль, 1,3 экв.) при -78°С и затем оставляли нагреваться до -30°С в течение 30 мин. К свежеприготовленному LDA добавляли раствор 5-бром-2-(2-(триметилсилил)этокси)пиридина (8 г, 29,3 ммоль, 1 экв.) в сухом ТГФ (200 мл) при -78°С в атмосфере аргона и поддерживали в течение 1 ч при такой же температуре. Затем его гасили ДМФ (2,38 г, 32,23 ммоль, 1,1 экв.), добавляемому по капле, и перемешивали при такой же температуре в течение 10 мин. Анализ ТСХ показал образование полярных пятен. Затем реакционную смесь гасили насыщенным NH4Cl (50 мл) и экстрагировали EtOAc (4x200 мл) затем промывали водой и солевым раствором. Объединенный органический слой высушивали с Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении для получения неочищенного 5-бром-2-(2(триметилсилил)этокси)изоникотинальдегида (7,8 г, 88,6%) в виде бледно-желтой жидкости. Неочищенный продукт применяли без дополнительной очистки. ТСХ: 5% EtOAc в петролейном эфире; Rf: 0,6.

Стадия 3. Метил-4-формил-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотинат

-А <_NAy^Si(CH₃)₃

К перемешанному раствору 5-бром-2-(2-(триметилсилил)этокси)изоникотинальдегида (7,8 г, 25,91 ммоль, 1 экв.) в метаноле (80 мл) добавляли ТЭА (36,35 мл, 259,1 ммоль, 10 экв.) при КТ в стальной бомбе, дегазировали аргоном в течение 10 мин, затем добавляли Pd₂(dppf)Cl₂·ДХМ (2,11 г, 2,59 ммоль, 0,1 экв.) и затем смесь нагревали до 70°С при 250 фунт/дюйм2 (газ CO) в течение 16 ч. Анализ ТСХ показал образование полярных пятен. Реакционную смесь фильтровали через целитовый фильтр, промытый метанолом, и фильтрат выпаривали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали с помощью флэш-хроматографии с применением 5% этилацетата в петролейном эфире в качестве элюента для получения метил-4-формил-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотината (3,1 г, 39,7%) в виде бледно-желтой жидкости. ТСХ: 5% EtOAc в петролейном эфире; R_f: 0,5.

Стадия 4. Метил-4-(дифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотинат

А ¹ ^_NA₀/x^Si(CH₃)₃

К перемешанному раствору метил-4-формил-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотината (6,1 г, 21,7 ммоль, 1 экв.) в ДХМ (60 мл) добавляли DAST (5,24 г, 32,56 ммоль, 1,5 экв.) при -78°С в атмосфере аргона, затем медленно нагревали до КТ и перемешивали в течение 16 ч. Анализ ТСХ показал образование менее полярных пятен. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, гасили насыщенным раствором NaHCO₃, экстрагировали ДХМ (2x200 мл), промывали водой (2x100 мл) и солевым раствором

- 274 038109 (2x100 мл). Объединенный органический слой высушивали при помощи Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении для получения неочищенного продукта метил-4-(дифторметил)-6-(2(триметилсилил)этокси)никотината (6 г, 92,87%) в виде бледно-желтой жидкости. Неочищенный продукт применяли без дополнительной очистки. ТСХ: 5% EtOAc в петролейном эфире; R_f: 0,6.

Стадия 5. 4-(Дифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотиновая кислота

К перемешанному раствору метил 4-(дифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотината (6 г, 19,8 ммоль, 1 экв.) в МеОН:ТГФ:Н₂О (30:30:10 мл) добавляли LiOH (1,66 г, 39,6 ммоль, 2 экв.) при КТ и перемешивали в течение 16 ч. Анализ ТСХ показал образование полярного пятна. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, реакционную смесь охлаждали до 0°С, подкисляли 2 Н HCl, экстрагировали EtOAc (2x100 мл), и промывали водой (2x50 мл) и солевым раствором (2x50 мл). Объединенные органические слои высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении для получения неочищенного продукта. Неочищенный продукт промывали пентаном для получения чистой 4-(дифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотиновой кислоты (4,5 г, 78,7%) в виде грязно-белого твердого вещества. ТСХ: 5% МеОН в ДХМ; Rf: 0,1.

Стадия 6. N-(5-Бром-4-фтор-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-4-(дифторметил)-6(2-(триметилсилил)этокси)никотинамид

К перемешанному раствору 4-(дифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотиновой кислоты (15 г, 47,61 ммоль, 1экв.) в ДМФ (300 мл) добавляли DIPEA (25,7 мл, 142,8 ммоль, 3 экв.), HATU (54,27 г, 142,8 ммоль, 3 экв.) и затем добавляли 5-бром-4-фтор-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил)анилин (14,3 г, 47,61 ммоль, 1 экв.) при 0°С в атмосфере аргона и после этого перемешивали в течение 16 ч. Анализ ТСХ показал образование неполярных пятен. Реакционную смесь разбавляли ледяной водой (200 мл) и экстрагировали EtOAc (2x500 мл). Органический слой промывали солевым раствором и высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении для получения неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (нейтральный оскид алюминия) с применением 0-5% EtOAc в петролейном эфире в качестве элюента с получением N-(5-бром-4-фтор-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-4-(трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотинамида (10 г, выход 66%) в виде грязно-белого твердого вещества.

ЖХ/МС: [М+Н]+: 587,34.

Стадия 7. 4-(Дифторметил)-N-[4-фтор-5-[2-[(2R,6S)-2,6-диметилморфолин-4-ил]пиримидин-5-ил]-2[(3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-1 H-пиридин-3-карбоксамид

Микроволновый сосуд наполняли N-(5-бром-4-фтор-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил)фенил)-4-(дифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотинамидом (25 мг, 0,043 ммоль) и (2-((2S,6R)-2,6-диметилморфолино)пиримидин-5-ил)бороновой кислотой (15,13 мг, 0,064 ммоль), трехосновным фосфатом калия с чистотой, большей или равной 98% (27,1 мг, 0,128 ммоль), и бис-(ди-третбутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладием(П) (3,01 мг, 4,25 мкмоль). Сосуд герметизировали, вакуумировали и заполняли азотом (x3). Добавляли 1,4-диоксан (0,9 мл) и воду (0,100 мл), сосуд вакуумировали, заполняли азотом и нагревали в микроволновой печи при 110°С в течение 2 ч. Проводили обработку водой [вода/ДХМ], затем высушивали над сульфатом магния и очищали с помощью флэшхроматографии [0,5-10% МеОН/ДХМ плюс 0,5% NH₄OH; собирали при 290 нм] для получения промежуточного соединения 4-(дифторметил)-N-(5-(2-((2S,6R)-2,6-диметилморфолино)пиримидин-5-ил)-4-фтор2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотинамида в виде чистой бледно-желтой пленки. Данный материал растворяли в ДХМ (2 мл) и обрабатывали ТФУ (0,163 мл, 2,127 ммоль) при комнатной температуре. Спустя 1 ч ЖХ/МС показала полное снятие защитных групп с требуемого продукта. Летучие вещества удаляли в вакууме и осадок очищали с помощью методики захвата и высвобождения на ионообменной колонке PoraPak Rxn CX с последующей лиофилизацией для

- 275 038109 получения соединения, указанного в заголовке, в виде белого порошка (0,029 ммоль, выход 67,8%).

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,51 (s, 1H), 8,44 (d, J=0,7 Гц, 2Н), 7,92 (s, 1H), 7,59 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,44-7,12 (m, 1H), 6,96 (d, J=12,3 Гц, 1H), 6,53 (s, 1H), 4,47 (br d, J=11,6 Гц, 2Н), 3,50 (ddd, J=2,3, 6,2, 10,4 Гц, 2Н), 2,96 (br d, J=10,9 Гц, 2Н), 2,51 (dd, J=10,8, 13,1 Гц, 2Н), 2,39 (br t, J=11,0 Гц, 2H), 2,25 (br. s,

2H), 2,12 (s, 3Н), 1,09 (d, J=6,1 Гц, 6H), 0,93 (d, J=6,1 Гц, 6Н); ЖХ/МС [М+Н]+: 600,6.

Пример 386. 4-(Дифторметил)-N-[4-фтор-5-[2-[(2R)-2-метилморфолин-4-ил]пиримидин-5-ил]-2[(3R,5S)-3,4,5 -триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-1 Н-пиридин-3 -карбоксамид

Примененный способ аналогичен способу в примере 385 с применением №(5-бром-4-фтор-2((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-4-(дифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотинамида (25 мг, 0,043 ммоль) и (R)-(2-(2-метилморфолино)пиримидин-5-ил)бороновой кислоты (17,08 мг, 0,077 ммоль) для получения после обработки и очистки соединения, указанного в заголовке (7,2 мг, выход 29%), в виде белого порошка.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 12,34 (br d, J=1,6 Гц, 1H), 9,52 (s, 1H), 8,45 (s, 2Н), 7,92 (s, 1H), 7,60 (br d, J=5,5 Гц, 1H), 7,44-7,14 (m, 1H), 7,03-6,92 (m, 1H), 6,53 (s, 1H), 4,45 (br d, J=13,0 Гц, 1H), 4,38 (br d, J=13,2 Гц, 1H), 3,84 (dd, J=2,6, 11,5 Гц, 1H), 3,50-3,40 (m, 2H), 3,01-2,89 (m, 3H), 2,61 (dd, J=10,4, 13,1 Гц,

1H), 2,25 (br. s, 1H), 2,12 (br. s, 3H), 1,09 (d, J=6,2 Гц, 3Н), 0,94 (br. s, 6H);

ЖХ/МС [M+H]⁺: 586,6.

Пример 387. 4-Фтор-N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R,5R)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил]фенил]-2-(трифторметил)бензамид

Соединение, указанное в заголовке (белое твердое вещество, 44,2 мг 74%), получали способом, аналогичным способу в примере 31, с применением пинаколового эфира 2-(4-морфолино)пиримидин-5бороновой кислоты (58 мг, 0,2 ммоль) и N-(5-бром-4-фтор-2-((3S,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил)фенил)-4-фтор-2-(трифторметил)бензамида (51 мг, 0,1 ммоль).

1Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 8,63 (s, 1H), 8,58 (s, 2H), 8,55-8,52 (m, 1H), 7,67 (dd, J=5,3, 8,3 Гц, 1H), 7,49 (dd, J=2,3, 8,7 Гц, 1H), 7,36 (t, J=7,9 Гц, 1H), 7,01 (d, J=11,2 Гц, 1H), 3,90-3,85 (m, 4H), 3,82-3,77 (m, 4H), 2,95-2,80 (m, 4H), 2,66 (br dd, J=5,9, 10,4 Гц, 2Н), 2,30 (s, 3Н), 0,93 (br d, J=6,1 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 591,5.

Пример 388. N-[4-Фтор-5-[2-[(2R)-2-метилморфолин-4-ил]пиримидин-5-ил]-2-[(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

К смеси 2-хлорпиримидин-5-бороновой кислоты (48 мг, 0,3 ммоль) и (R)-2-метилморфолин, гидрохлорида (43 мг, 0,315 ммоль) в этаноле (3 мл) добавляли триэтиламин (0,105 мл, 0,75 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 80°С в течение 1 ч. Растворители удаляли для получения неочищенной (R)-(2-(2-метилморфолино)пиримидин-5-ил)бороновой кислоты в виде бледно-желтого твердого вещест ва.

- 276 038109

ЖХ/МС [М+Н]+: 224,3.

Соединение, указанное в заголовке (бледно-бежевое твердое вещество, 18,0 мг, 29%), получали способом, аналогичным примеру 31, с применением неочищенной (R)-(2-(2-метилморфолино)пиримидин-5-ил)бороновой кислоты (0,3 ммоль) и N-(5-бром-4-фтор-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (50,5 мг,

0,1 ммоль).

Ή ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 8,70 (br. s, 1H), 8,55 (s, 2H), 8,44 (br d, J=8,1 Гц, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,06-6,97 (m, 2H), 4,64-4,54 (m, 2H), 4,01 (dd, J=2,6, 11,6 Гц, 1H), 3,70-3,60 (m, 2Н), 3,15-3,04 (m, 1H), 2,82 (br d, J=10,8 Гц, 2Н), 2,75 (dd, J=10,5, 13,1 Гц, 1H), 2,66 (br t, J=10,5 Гц, 2H), 2,42-2,24 (m, 5Н), 1,27 (d, J=6,2 Гц, 3Н), 1,14 (br d, J=5,7 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 604,5.

Пример 389. N- [4-Фтор-2- [(3R)-3,4-диметилпиперазин-1 -ил]-5-[2- [(2R)-2-метилморфолин-4ил] пиримидин-5-ил] фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1 H-пиридин-3-карбоксамид

К смеси 2-хлорпиримидин-5-бороновой кислоты (48 мг, 0,3 ммоль) и (S)-2-метилморфолина (33 мг, 0,33 ммоль) в этаноле (3 мл) добавляли триэтиламин (0,070 мл, 0,5 ммоль). Полученную смесь переме шивали при 80°С в течение 1 ч. Растворители удаляли для получения неочищенной (S)-(2-(2метилморфолино)пиримидин-5-ил)бороновой кислоты в виде желтого твердого вещества.

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 224,1.

Соединение, указанное в заголовке (бледно-бежевое твердое вещество, 30,2 мг, 51%), получали способом, аналогичным последней стадии в примере 31, с применением неочищенной (S)-(2-(2метилморфолино)пиримидин-5-ил)бороновой кислоты (0,3 ммоль) и (S)-N-(5-6pom-2-(3,4диметилпиперазин-1-ил)-4-фторфенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (49,1 мг, 0,1 ммоль).

¹Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 8,70 (s, 1H), 8,55 (s, 2H), 8,45 (br d, J=8,1 Гц, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,04 (d, J=11,1 Гц, 1H), 7,00 (s, 1H), 4,64-4,53 (m, 2H), 4,01 (dd, J=2,5, 11,6 Гц, 1H), 3,71-3,58 (m, 2H), 3,153,06 (m, 1H), 3,01-2,86 (m, 3Н), 2,82 (br d, J=10,9 Гц, 1H), 2,75 (dd, J=10,6, 13,0 Гц, 1H), 2,60 (br t, J=10,5 Гц, 1H), 2,43-2,30 (m, 4H), 2,22 (br. s, 1H), 1,27 (d, J=6,2 Гц, 3Н), 1,10 (br d, J=6,1 Гц, 3Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 590,6.

Пример 390. N-[4-Фтор-5-[2-[(2R)-2-метилморфолин-4-ил]пиримидин-5-ил]-2-[(3S,5R)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1H-пиридин-3-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке (бледно-бежевое твердое вещество, 35,5 мг, 58%), получали способом, аналогичным способу в примере 31, с применением неочищенной (S)-(2-(2-метилморфолино)пиримидин-5-ил)бороновой кислоты (0,3 ммоль) и (S)-N-(5-бром-4-фтор-2((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3карбоксамида (50,5 мг, 0,1 ммоль).

1H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 8,69 (s, 1H), 8,55 (s, 2H), 8,44 (br d, J=8,1 Гц, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,05-6,98 (m, 2H), 4,64-4,54 (m, 2H), 4,01 (dd, J=2,7, 11,5 Гц, 1H), 3,70-3,59 (m, 2H), 3,10 (dt, J=3,4, 12,6 Гц, 1H), 2,82 (br d, J=11,0 Гц, 2H), 2,75 (dd, J=10,5, 13,1 Гц, 1H), 2,65 (br t, J=10,9 Гц, 2H), 2,39-2,27 (m, 5Н), 1,27 (d, J=6,2 Гц, 3Н), 1,14 (d, J=6,1 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 604,6.

Пример 391. N-[4-Фтор-5-(1-пиримидин-2-ил-3,6-дигидро-2Н-пиридин-5-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил]фенил]-1-метил-6-оксо-4-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамид

- 277 038109

Карбонат цезия (6,68 мг, 0,020 ммоль) добавляли к раствору N-(4-фтор-5-(1-(пиримидин-2-ил)1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ил)-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (12 мг, 0,020 ммоль) и йодметан (1,467 мкл, 0,024 ммоль) в ДМФ (1 мл) при КТ. Реакционную смесь непрерывно перемешивали при КТ. Полное превращение в требуемый продукт наблюдалось после 18 мин. Смесь разбавляли ДХМ (1 мл) и смешивали с водой (2 мл). Водную фазу экстрагировали ДХМ (2x1 мл), объединенную органическую фазу промывали водой (1 млх5), солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенный продукт очищали на колонке Isco, элюировали ДХМ, содержащим 0-2% МеОН и 0-0,2% NH4OH, для получения соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества (5,3 мг 40%).

1H ЯМР (500 МГц, метанол^) δ 8,26-8,23 (m, 2H), 8,16-8,08 (m, 1H), 7,73-7,67 (m, 1H), 6,90-6,85 (m, 1H), 6,84-6,82 (m, 1H),6,54-6,47 (m, 1H), 6,11-6,02 (m, 1H), 4,46-4,40 (m, 2H), 3,92-3,87 (m, 2H), 3,58-3,52 (m, 3Н), 2,99-2,85 (m, 2H), 2,53-2,44 (m, 2Н), 2,44-2,37 (m, 2Н), 2,33-2,29 (m, 2Н), 2,27-2,20 (m, 3Н), 1,071,03 (m, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 600,8.

Пример 392. N-[4-Фтор-5-[4-[(4-фторфенил)метил]пиперазин-1-ил]-2-[(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид 'Д

С/ „ fXf

2,2'-бис-(Дифенилфосфино)-1,1'-бинафталин (15,4 мг, 0,025 ммоль), N-(5-бром-4-фтор-2-((3S,5R)3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-4-(трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотинамид (100 мг, 0,165 ммоль), палладий(П) ацетат (2,2 мг, 0,001 ммоль), 1-(4-фторбензил)пиперазин (35,3 мг, 0,182 ммоль) и CsCO₃ (215 мг, 0,661 ммоль) перемешивали в 1,4-диоксане (3 мл) и сосуд заполняли азотом. Реакционную смесь нагревали в масляной бане при 110°С в течение 16 ч. Смесь в дальнейшем нагревали при 135°С в течение 5 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит, фильтровальный осадок промывали ДХМ, объединенный фильтрат концентрировали на целите и очищали с помощью хроматографии на силикагеле для получения N-(4-фтор-5-(4-(4-фторбензил)пиперазин-1-ил)-2-((3S,5R)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил)фенил)-4-(трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотинамида, который растворяли в ДХМ (1,5 мл). Добавляли ТФУ (0,5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Концентрирование и пропускание через картридж с катионообменной смолой (Isolute SCX-26 мл) и элюирование с 3% NH₃ в МеОН после удаления растворителей приводили к получению соединения, указанного в заголовке, в виде свободного основания (11,5 мг, 93%).

1Н ЯМР (500 МГц, метанол-d₄) δ 7,92-7,87 (m, 1H), 7,58-7,50 (m, 1H), 7,36-7,30 (m, 2H), 7,02-6,93 (m, 3Н), 6,81-6,77 (m, 1H), 3,66-3,57 (m, 2H), 3,08-3,02 (m, 4H), 2,93-2,88 (m, 2H), 2,85-2,73 (m, 2H), 2,71-2,64 (m, 4H), 2,63-2,57 (m, 2H), 2,53-2,47 (m, 3Н), 1,15 (br d, J=6,0 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 619,8.

Пример 393. N-[4-Фтор-5-(4-пиримидин-2-илпиперазин-1-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3-карбоксамид

Примененный способ аналогичен способу в примере 392 с применением №(5-бром-4-фтор-2((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-4-(трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотин- 278 038109 амида (100 мг, 0,165 ммоль) и 1-(2-пиримидил)пиперазина (54,2 мг, 0,330 ммоль) для получения, после снятия защитных групп промежуточного соединения силоксипиридила, соединения, указанного в заголовке, в виде грязно-белого порошка (50 мг, выход 99%).

1Н ЯМР (500 МГц, метанол-б₄) δ 8,37-8,31 (m, 2H), 7,99-7,93 (m, 1H), 7,72-7,64 (m, 1H), 7,09-7,01 (m, 1H), 6,92-6,85 (m, 1H), 6,64-6,56 (m, 1H), 3,98-3,92 (m, 4H), 3,14-3,08 (m, 4H), 2,99-2,91 (m, 2H), 2,79-2,69 (m, 2H), 2,67-2,61 (m, 2H), 2,52-2,44 (m, 3Н), 1,22-1,17 (m, 6H);

ЖХ/МС [М+Н]+: 589,6.

Пример 394. N-[4-Фтор-5-[1-[5-(гидроксиметил)пиримидин-2-ил]-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил]-2[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 -карбоксамид

Боргидрид натрия добавляли (7,71 мг, 0,204 ммоль) к раствору Ν-(4-Φτορ-5-(1-(5формилпиримидин-2-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1 ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (25 мг, 0,041 ммоль) в метаноле (3 мл) и воде (0,5 мл) при КТ. Реакция завершалась в течение 5 мин. Смесь концентрировали, поглощали EtOAc, гасили раствором NH₄Cl, органическую фазу отделяли, водную фазу экстрагировали EtOAc (5x3 мл), высушивали над Na₂SO₄, концентрировали на целите и очищали на Isco (4G), элюировали ДХМ, содержащим 0-4% МеОН и 0-0,4% NH4OH. Требуемый продукт отделяли в виде оранжевокрасного порошка (24 мг, 91%).

¹H ЯМР (500 МГц, метанол^) δ 8,29-8,22 (m, 2H), 7,87-7,82 (m, 1H), 7,72-7,64 (m, 1H), 6,92-6,86 (m, 1H), 6,84-6,80 (m, 1H), 6,06-5,98 (m, 1H), 4,39-4,35 (m, 2H), 4,29-4,24 (m, 2H), 3,97-3,93 (m, 2H), 3,04-2,98 (m, 2H), 2,82-2,69 (m, 2H), 2,63-2,55 (m, 2Н), 2,52-2,44 (m, 5H), 1,15-1,12 (m, 6H);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 616,7.

Пример 395. 4-(Дифторметил)-N-[4-фтор-5-[2-[(2R,6S)-2,6-диметилморфолин-4-ил]пиримидин-5ил] -2-[(3S)-3,4-диметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-1 Н-пиридин-3 -карбоксамид

A J ^н I

Соединение, указанное в заголовке (бледно-бежевое твердое вещество, 35,5 мг, 58%), получали способом, аналогичным способу в примере 383, с применением неочищенной (S)-(2-(2метилморфолино)пиримидин-5-ил)бороновой кислоты (0,3 ммоль) и (S)-N-(5-бром-4-фтор-2-((3S,5R)3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (50,5 мг, 0,1 ммоль).

1Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 8,69 (s, 1H), 8,55 (s, 2H), 8,44 (br d, J=8,1 Гц, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,05-6,98 (m, 2H), 4,64-4,54 (m, 2H), 4,01 (dd, J=2,7, 11,5 Гц, 1H), 3,70-3,59 (m, 2H), 3,10 (dt, J=3,4, 12,6 Гц, 1H), 2,82 (br d, J=11,0 Гц, 2Н), 2,75 (dd, J=10,5, 13,1 Гц, 1H), 2,65 (br t, J=10,9 Гц, 2H), 2,39-2,27 (m, 5Н), 1,27 (d, J=6,2 Гц, 3Н), 1,14 (d, J=6,1 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 604,6.

Пример 396. 4-(Дифторметил)-N-[4-фтор-2-[(3S)-3,4-диметилпиперазин-1-ил]-5-[2-[(2R)-2метилморфолин-4-ил] пиримидин-5 -ил] фенил] -6-оксо -1 Н-пиридин-3 -карбоксамид

- 279 038109

Стадия 1. (S)-N-(5-Бром-2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)-4-фторфенил)-4-(дифторметил)-6-(2(триметилсилил)этокси)никотинамид

К перемешанному раствору 4-(дифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотиновой кислоты (10 г, 34,59 ммоль, 1 экв.) в ДМФ (100 мл) добавляли DIPEA (18,6 мл, 103,8 ммоль, 3 экв.), HATU (39,4 г, 103,8 ммоль, 3 экв.) и затем добавляли (S)-5-бром-2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)-4-фторанилин (10,4 г, 34,59 ммоль, 1 экв.) при 0°С в атмосфере аргона и после этого перемешивали в течение 16 ч. Анализ ТСХ показал образование неполярных пятен. Реакционную смесь разбавляли ледяной водой (200 мл) и экстрагировали EtOAc (2x500 мл). Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении для получения неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (нейтральный оксид алюминия) с применением 0-5% EtOAc в петролейном эфире в качестве элюента для получения (S)-N-(5-6pom-2-(3,4диметилпиперазин-1-ил)-4-фторфенил)-4-(дифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотинамида (5 г, выход 30%) в виде грязно-белого твердого вещества.

ЖХ/МС: [М+Н]+: 573,04.

Стадия

2.

4-(Дифторметил)-N-[4-фтор-2-[(3S)-3,4-диметилпиперазин-1-ил]-5-[2-[(2R)-2 метилморфолин-4-ил] пиримидин-5-ил] фенил] -6-оксо-1 Н-пиридин-3-карбоксамид

Следующий способ аналогичен способу, примененному в примере 39, с применением (S)-N-(5-бром-2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)-4-фторфенил)-4-(дифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотинамида (25 мг, 0,044 ммоль) и (R)-(2-(2-метилморфолино)пиримидин-5-ил)бороновой кислоты (17,50 мг, 0,078 ммоль для получения соединения, указанного в заголовке (11 мг, выход 44,1%), в виде белого порошка.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12,37 (br. s, 1H), 9,55 (s, 1H), 8,52 (s, 2H), 8,00 (s, 1H), 7,69 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,48-7,21 (m, 1H), 7,06 (d, J=12,5 Гц, 1H), 6,59 (s, 1H), 4,57-4,40 (m, 2Н), 3,91 (dd, J=2,4, 11,5 Гц, 1H), 3,57-3,49 (m, 2H), 3,06-2,96 (m, 3Н), 2,85-2,74 (m, 2H), 2,67 (dd, J=10,5, 13,1 Гц, 1H), 2,42 (t, J=10,6 Гц, 1H), 2,35-2,28 (m, 1H), 2,20 (s, 4H), 1,16 (d, J=6,2 Гц, 3Н), 0,97 (d, J=6,2 Гц, 3Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 572,6.

Пример 397. 4-(Дифторметил)-N-[4-фтор-5-[2-[(2R)-2-метилморфолин-4-ил]пиримидин-5-ил]-2[(3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-1 H-пиридин-3-карбоксамид

Стадия 1. N-(5-Бром-4-фтор-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-4-(дифторметил)-6(2-(триметилсилил)этокси)никотинамид

К перемешанному раствору 4-(дифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотиновой кислоты (15 г, 47,61 ммоль, 1 экв, из стадии 5 примера 385) в ДМФ (300 мл) добавляли DIPEA (25,7 мл, 142,83 ммоль, 3 экв.), HATU (54,27 г, 142,83 ммоль, 3 экв.) и затем добавляли 5-бром-4-фтор-2-((3R,5S)- 280 038109

3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)анилин (14,3 г, 47,61 ммоль, 1 экв.) при 0°С в атмосфере аргона и после этого перемешивали в течение 16 ч. Анализ ТСХ показал образование неполярных пятен. Реакционную смесь разбавляли ледяной водой (200 мл) и экстрагировали EtOAc (2x500 мл). Органический слой промывали солевым раствором и высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении для получения неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (нейтральный оксид алюминия) с применением 0-5% EtOAc в петролейном эфире в качестве элюента с получением N-(5-бром-4-фтор-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-4(дифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотинамида (10 г, выход 66%) в виде грязно-белого твер дого вещества.

ЖХ/МС: [М+Н]+: 587,34.

Стадия 2. 4-(Дифторметил)-N-[4-фтор-5-[2-[(2R)-2-метилморфолин-4-ил]пиримидин-5-ил]-2[(3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-1 H-пиридин-3-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке (9 мг, выход 36%), получали способом, аналогичным примеру 39, с применением N-(5-бром-4-фтор-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-4-(дифторметил)6-(2-(триметилсилил)этокси)никотинамида (25 мг, 0,043 ммоль) и (S)-(2-(2-метилморфолино)пиримидин5-ил)бороновой кислоты (18,98 мг, 0,085 ммоль).

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12,40 (br d, J=2,3 Гц, 1H), 9,59 (s, 1H), 8,52 (d, J=0,7 Гц, 2Н), 7,99 (br. s, 1H), 7,67 (br d, J=8,4 Гц, 1H), 7,49-7,20 (m, 1H), 7,04 (br d, J=12,3 Гц, 1H), 6,60 (s, 1H), 4,55-4,41 (m, 2H), 3,91 (dd, J=2,3, 11,3 Гц, 1H), 3,54-3,48 (m, 2H), 3,06-2,98 (m,3H), 2,68 (dd, J=10,5, 13,1 Гц, 1H), 2,47-2,42 (m, 2H), 2,32 (br. s, 2H), 2,22-2,16 (m, 3H), 1,16 (d, J=6,1 Гц, 3H), 1,00 (br d, J=5,0 Гц, 6H);

¹⁹F ЯМР (471 МГц, ДМСО-d₆) δ -118,73 (br. s, 1F), -119,35 (br. s, 1F);

ЖХМС [М+Н]⁺: 604,6.

Пример 398. 4-(Дифторметил)-N-[4-фтор-2-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1-ил]-5-[2-[(2R)-2метилморфолин-4-ил]пиримидин-5-ил]фенил]-6-оксо-1Н-пиридин-3-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке, получали способом, аналогичным способу в примере 39 с применением (S)-N-(5-бром-2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)-4-фторфенил)-4-(дифторметил)-6-(2(триметилсилил)этокси)никотинамида (25 мг, 0,044 ммоль) и (S)-(2-(2-метилморфолино)пиримидин-5ил)бороновой кислоты (19,44 мг, 0,087 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке (11,7 мг, выход 47,0%), в виде белого порошка.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12,38 (br. s, 1H), 9,53 (s, 1H), 8,52 (d, J=0,7 Гц, 2Н), 8,01 (s, 1H), 7,69 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,49-7,20 (m, 1H), 7,06 (d, J=12,5 Гц, 1H), 6,57 (s, 1H), 4,53-4,42 (m, 2H), 3,91 (dd, J=2,9, 11,3 Гц, 1H), 3,53-3,48 (m, 2H), 3,03-2,97 (m, 2H), 2,81-2,74 (m, 2H), 2,67 (dd, J=10,5, 13,1 Гц, 1H), 2,442,39 (m, 1H), 2,34-2,28 (m, 1H), 2,22-2,18 (m, 5H), 1,16 (d, J=6,2 Гц, 3Н), 0,97 (d, J=6,1 Гц, 3Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 572,6.

Пример 399. N-[4-Фтор-5-(2-метилсульфонилпиримидин-4-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3-карбоксамид

- 281 038109

Соединение, указанное в заголовке (4,5 мг, выход 6%), получали способом, аналогичным способу в примере 384, с применением N-(4-фтор-5-(трибутилстаннил)-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперαзин-1ил)фенил)-4-(трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотинамида (106 мг, 0,130 ммоль) и 4-бром2-(метилсульфонил)пиримидина (30,8 мг, 0,130 ммоль).

1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 8,99 (d, J=5,4 Гц, 1H), 8,63 (d, J=8,3 Гц, 1H), 8,15 (d, J=5,2 Гц, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,09 (d, J=13,6 Гц, 1H), 6,93 (s, 1H), 3,44 (s, 3Н), 3,25 (d, J=11,7 Гц, 2Н), 2,68 (t, J=11,4 Гц, 2Н), 2,59 (s, 2Н), 2,40 (s, 3Н), 1,18 (d, J=6,2 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+1]+: 583,5.

Пример 400. 4-Фтор-N-[4-фтор-5-[2-(4-метил-1,4-диαзепан-1-ил)пиримидин-5-ил]-2-[(3R)-3,4диметилпиперазин-1 -ил] фенил] -2-(трифторметил)бензамид

Стадия 1. Получение (S)-N-(5-бром-2-(3,4-диметилпиперαзин-1-ил)-4-фторфенил)-4-фтор-2(трифторметил)бензамида

Вг

I

К раствору 4-фтор-2-(трифторметил)бензоил хлорида (0,61 мл, 4 ммоль) в ДХМ (15 мл) при КТ добавляли триэтиламин (1,12 мл, 8 ммоль). После добавления полученную смесь перемешивали при КТ в течение 5 мин перед добавлением раствора (S)-5-бром-2-(3,4-диметилпиперaзин-1-ил)-4-фторанилина (604 мг, 2 ммоль) в ДХМ (10 мл) в течение 1 мин. Полученный темно-оранжевый раствор перемешивали в течение 2 ч при КТ. После гашения насыщенным NaHCO₃ (15 мл) и перемешивания в течение 2 мин при КТ смесь экстрагировали ДХМ (20x2 мл). Экстракты объединяли и концентрировали для получения светло-бежевого твердого вещества. Вещество наносили на Samplet с ДХМ/МеОН и очищали с помощью флэш-хроматографии (градиент: EtOAc/гекс 0-100%) для получения соединения, указанного в заголовке, в виде светло-желтого твердого вещества (822 мг, 82%).

ЖХ/МС [М+Н]+: 492,4.

Стадия 2. 4-Фтор-N-[4-фтор-5-[2-(4-метил-1,4-диαзепан-1-ил)пиримидин-5-ил]-2-[(3R)-3,4диметилпиперазин-1 -ил] фенил] -2-(трифторметил)бензамид

Соединение, указанное в заголовке (белое твердое вещество, 30,5 мг, 51%), получали способом, аналогичным способу в примере 31, с применением неочищенной (2-(4-метил-1,4-диазепан-1ил)пиримидин-5-ил)бороновой кислоты (0,3 ммоль) и (S)-N-(5-бром-2-(3,4-диметилпиперαзин-1-ил)-4фторфенил)-4-фтор-2-(трифторметил)бензамида (49,2 мг, 0,1 ммоль).

¹Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 8,63-8,52 (m, 4H), 7,66 (dd, J=5,3, 8,4 Гц, 1H), 7,49 (dd, J=2,3, 8,8 Гц, 1H), 7,38 (dt, J=2,3, 8,1 Гц, 1H), 7,01 (d, J=11,2 Гц, 1H), 4,04-3,94 (m, 2Н), 3,87 (t, J=6,3 Гц, 2Н), 2,98-2,80 (m, 4H), 2,76-2,69 (m, 2H), 2,63-2,52 (m, 3Н), 2,40 (s, 3Н), 2,33-2,24 (m, 4Н), 2,12 (br. s, 1H), 2,04 (quin, J=5,8 Гц, 2Н), 1,05 (d, J=6,2 Гц, 3Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 604,6.

Пример 401. 4-Фтор-N-[4-фтор-5-(2-пиперазин-1-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R)-3,4диметилпиперазин-1-ил]фенил]-2-(трифторметил)бензамид

- 282 038109

Соединение, указанное в заголовке (бежевое твердое вещество, 15,9 мг, 26%), получали способом, аналогичным способу в примере 400, с применением (S)-N-(5-бром-2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)-4фторфенил)-4-фтор-2-(трифторметил)бензамида (53 мг, 0,1 ммоль) и пинаколового эфира 2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-бороновой кислоты (61 мг, 0,2 ммоль).

1H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 8,61-8,54 (m, 4H), 7,67 (dd, J=5,3, 8,4 Гц, 1H), 7,50 (dd, J=2,4, 8,7 Гц, 1H), 7,38 (dt, J=2,3, 8,1 Гц, 1H), 7,02 (d, J=11,2 Гц, 1H), 3,97-3,87 (m, 4Н), 2,97-2,81 (m, 4Н), 2,56 (t, J=10,5 Гц, 1H), 2,50 (t, J=5,1 Гц, 4Н), 2,36 (s, 3H), 2,32-2,25 (m, 4H), 2,12 (br. s, 1H), 1,05 (d, J=6,2 Гц, 3Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 590,3.

Пример 402. 4-Фтор-N-[4-фтор-5-(6-морфолин-4-илпиридин-3-ил)-2-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1ил]фенил]-2-(трифторметил)бензамид

F

N I

Соединение, указанное в заголовке (бледно-бежевое твердое вещество, 38,7 мг, 63%), получали способом, аналогичным способу в примере 400, с применением 4-[5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил]морфолина (60 мг, 0,2 ммоль) и (S)-N-(5-бром-2-(3,4-диметилпиперазин-1ил)-4-фторфенил)-4-фтор-2-(трифторметил)бензамида (51 мг, 0,104 ммоль).

1H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 8,60 (s, 1H), 8,58 (d J=8,2 Гц, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,76 (br d, J=8,7 Гц, 1H), 7,67 (dd, J=5,3, 8,4 Гц, 1H), 7,50 (dd, J=2,3, 8,8 Гц, 1H), 7,38 (dt, J=2,3, 8,1 Гц, 1H), 7,01 (d, J=11,4 Гц, 1H), 6,71 (d, J=8,9 Гц, 1H), 3,88-3,82 (m, 4H), 3,61-3,55 (m, 4H), 2,99-2,81 (m, 4H), 2,57 (brt, J=10,5 Гц, 1H), 2,39-2,24 (m, 4H), 2,20-2,07 (m, 1H), 1,06 (d, J=6,2 Гц, 3Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 576,5.

Пример 403. 4-(Дифторметил)-Ы- [4-фтор-5- [6-(оксан-4-илокси)пиридин-3 -ил] -2-[(3R)-3,4диметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-1Н-пиридин-3-карбоксамид

В микроволновом сосуде объемом 5 мл растворяли (S)-N-(5-бром-2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)-4фторфенил)-4-(дифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотинамид (35 мг, 0,061 ммоль),

2-(тетрагидропиран-4-илокси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин (27,9

0,092 ммоль), бис-(ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладий(П) (4,32 мг, мг,

6,10 мкмоль) и трехосновный фосфат калия (ЧДА) (0,026 г, 0,122 ммоль) в смеси 1,4-диоксан (1,098 мл)/вода (0,122 мл) (9:1) для получения белой суспензии. Суспензию перемешивали в течение 5 мин, дегазировали, продували азотом и нагревали в микроволновой печи в течение 60 мин при 110°С. Растворитель выпаривали и добавляли 15 мл CH₂Cl₂. Суспензию обрабатывали ультразвуком и экстрагировали из воды (15 мл). Растворитель выпаривали в вакууме с выходом неочищенного продукта, который очищали с помощью флэш-колоночной хроматографии с силикагелем (0-100%, 89% CH₂Cl₂, 10% МеОН, 1% NH₄Ac/CH₂Cl₂) для получения защищенного соединения. Продукт растворяли в 2 мл дихлорметана и добавляли трифторуксусную кислоту (70 мкл, 0,915 ммоль). Фиолетовый раствор перемешивали в течение 1 ч и растворитель выпаривали. Осадок очищали с помощью катионообменной колонки, элюировали MeOH:NH₄OH и лиофилизировали в течение 2 дней для получения соединения, указанного в заголовке.

¹Н ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 8,28 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,85 (t, J=9,9 Гц, 2Н), 7,30 (t, J=55,1 Гц, 1H),

- 283 038109

7,08 (d, J=12,1 Гц, 1H), 6,86 (d, J=8,6 Гц, 1H), 6,80 (s, 1H), 5,25 (tt, J=8,2, 3,9 Гц, 1H), 3,98 (dt, J=9,7, 4,5 Гц,

2Н), 3,63 (ddd, J=11,8, 9,3, 2,8 Гц, 2Н), 3,10 (dd, J=26,7, 11,0 Гц, 2Н), 2,94 (t, J=10,1 Гц, 2Н), 2,57 (t,

J=10,7 Гц, 2Н), 2,44 (s, 1H), 2,39 (s, 3Н), 2,13-2,06 (m, 2H), 1,81-1,74 (m, 2H), 1,13 (d, J=5,9 Гц, 3Н);

ЖХ/МС [М+1]+: 572,56.

Пример 404. N-[5-[1-(5-Цианопиримидин-2-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил]-4-фтор-2-[(3R,5S)3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

N

А

N^N

N I

Примененный способ аналогичен способу в примере 270 с применением №(4-фтор-5-(1,2,3,6тетрагидропиридин-4-ил)-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6дигидропиридин-3-карбоксамида (30 мг, 0,059 ммоль), 2-бром-5-цианопиримидина (13,05 мг, 0,071 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке (21 мг, выход 55%).

1H ЯМР (500 МГц, метанол-d₄) δ 8,59-8,47 (m, 2H), 7,87-7,78 (m, 1H), 7,74-7,63 (m, 1H), 6,88-6,83 (m, 1H), 6,82-6,79 (m, 1H),6,06-5,94 (m, 1H), 4,42-4,35 (m, 2H), 4,09-4,02 (m, 2H), 2,96-2,88 (m, 2H), 2,54-2,41 (m, 6H), 2,30-2,25 (m, 3Н), 1,07-1,04 (m, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 611,7.

Пример 405. N-[5-[1-[5-[(Диметиламино)метил]пиримидин-2-ил]-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил]-4фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3карбоксамид

N-(4-Фтор-5-(1-(5-формилпиримидин-2-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-2-((3S,5R)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид (25 мг, 0,041 ммоль), диметиламин, 2,0 М в ТГФ (0,041 мл, 0,081 ммоль) и ледяную уксусную кислоту, 99,8% (9,79 мг, 0,163 ммоль) смешивали в безводном ДХЭ (дихлорэтане). Получали непрозрачный раствор. После 5 мин добавляли триацетоксиборгидрид натрия (25,9 мг, 0,122 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакцию гасили насыщенным водным раствором NaHCO₃ (основный). Органическую (орг.) фазу отделяли, водную (вод.) фазу экстрагировали ДХМ (х2), объединенную органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали для получения неочищенного продукта. Продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (4G), элюировали ДХМ, содержащим 0-7% МеОН и 0-0,7% NH4OH, для получения соединения, указанного в заголовке, в виде белой пены (24 мг, 87%).

1Н ЯМР (500 МГц, метанол-d₄) δ 8,37-8,30 (m, 2H), 7,98-7,93 (m, 1H), 7,84-7,75 (m, 1H), 7,00-6,94 (m, 1H), 6,94-6,89 (m, 1H), 6,17-6,09 (m, 1H), 4,42-4,35 (m, 2H), 4,11-4,04 (m, 2H), 3,48-3,42 (m, 2H), 3,07-2,99 (m, 2H), 2,63-2,52 (m, 6H), 2,39-2,36 (m, 3Н), 2,34-2,30 (m, 6H), 1,18-1,14 (m, 6H);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 643,8.

Пример 406. N-[4-Фтор-5-[1-[5-(морфолин-4-илметил)пиримидин-2-ил]-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4ил] -2- [(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамид

- 284 038109

Следующий способ аналогичен способу в примере 405 с применением N-(4-φтор-5-(1-(5φормилпиримидин-2-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (25 мг, 0,041 ммоль) и морфолина (5,32 мг, 0,061 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке (28 мг, выход 95%).

1H ЯМР (500 МГц, метанол-d/) δ 8,37-8,31 (m, 2H), 7,98-7,92 (m, 1H), 7,84-7,76 (m, 1H), 7,00-6,94 (m, 1H), 6,93-6,89 (m, 1H), 6,17-6,09 (m, 1H), 4,42-4,35 (m, 2H), 4,06 (t, J=5,6 Гц, 2H), 3,72-3,68 (m, 4H), 3,443,40 (m, 2H), 3,07-2,99 (m, 2H), 2,64-2,53 (m, 6H), 2,51-2,44 (m, 4H), 2,41-2,37 (m, 3Н), 1,19-1,15 (m, 6H);

ЖХ/МС [М+Н]+: 685,7.

Пример 407. N-[4-Фтор-5-[1-[5-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]пиримидин-2-ил]-3,6-дигидро-2Нпиридин-4-ил]-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]φенил]-6-оксо-4-(триφторметил)-1H-пиридин-3карбоксамид

Следующий способ аналогичен способу в примере 405 с применением N-(4-φтор-5-(1-(5φормилпиримидин-2-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (25 мг, 0,041 ммоль), 1-метилпиперазина (6,12 мг, 0,061 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке (27,5 мг, выход 92%).

1Н ЯМР (500 МГц, метанол^) δ 8,36-8,29 (m, 2H), 7,99-7,94 (m, 1H), 7,84-7,75 (m, 1H), 7,00-6,94 (m, 1H), 6,93-6,88 (m, 1H), 6,17-6,08 (m, 1H), 4,42-4,34 (m, 2H), 4,10-4,03 (m, 2H), 3,44 (s, 2H), 3,03 (br d, J=11,0 Гц, 2H), 2,64-2,56 (m, 6H), 2,55-2,47 (m, 4H), 2,40-2,37 (m, 3Н), 2,34-2,30 (m, 3Н), 1,16 (d, J=6,1 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 698,8.

Пример 408. 2-Метилпропил 5-[2-φтор-5-[[6-оксо-4-(триφторметил)-1H-пиридин-3карбонил]амино]-4-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]φенил]-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1карбоксилат о

Следующий способ аналогичен способу в примере 253 с применением N-(4-φтор-5-(1,2,5,6тетрагидропиридин-3-ил)-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)φенил)-6-оксо-4-(триφторметил)-1,6дигидропиридин-3-карбоксамида (25 мг, 0,049 ммоль) и изобутил хлорформата (7,08 мкл, 0,054 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке (25 мг, выход 79%).

1Н ЯМР (500 МГц, метанол^) δ 7,98-7,93 (m, 1H), 7,82-7,73 (m, 1H), 7,01-6,95 (m, 1H), 6,93-6,88 (m, 1H), 6,14-6,08 (m, 1H), 4,34-4,23 (m, 2H), 3,95-3,89 (m, 2H), 3,70-3,60 (m, 2H), 3,08-3,00 (m, 2H), 2,64-2,51 (m, 4H), 2,40-2,34 (m, 5H), 2,04-1,92 (m, 1H), 1,19-1,15 (m, 6H), 1,01-0,96 (m, 6H).

Пример 409. N-[4-Фтор-5-[1-(5-φормилпиримидин-2-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-5-ил]-2-[(3R,5S)3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 -карбоксамид

- 285 038109

Примененный способ аналогичен способу в примере 270 с применением У-(4-фтор-5-(1,2,5,6тетрагидропиридин-3-ил)-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6дигидропиридин-3-карбоксамида (225 мг, 0,443 ммоль) и 2-бром-пиримидин-5-карбальдегида (99 мг, 0,532 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке (196 мг, выход 68%).

1H ЯМР (500 МГц, метанол^) δ 9,81-9,70 (m, 1H), 8,86-8,76 (m, 2H), 8,01-7,92 (m, 1H), 7,86-7,77 (m, 1H), 7,04-6,98 (m, 1H), 6,95-6,88 (m, 1H), 6,25-6,15 (m, 1H), 4,77-4,69 (m, 2H), 4,21-4,13 (m, 2H), 3,10-3,02 (m, 2H), 2,66-2,53 (m, 4H), 2,51-2,43 (m, 2Н), 2,41-2,36 (m, 3Н), 1,20-1,16 (m, 6H);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 614,7.

Пример 410. 4-(Дифторметил)-N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R)-3,4диметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-1 Н-пиридин-3 -карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке, получали способом, аналогичным способу в примере 39 с применением пинаколового эфира 2-(4-морфолино)пиримидин-5-бороновой кислоты (41,1 мг, 0,141 ммоль) и (S)-N-(5-бром-2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)-4-фторфенил)-4-(дифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотинамида (54 мг, 0,094 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке (43,6 мг, выход 81%).

1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 8,54 (s, 2H), 8,02 (s, 1H), 7,82 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,31 (t, J=55,1 Гц, 1H), 7,08 (d, J=12,1 Гц, 1H), 6,81 (s, 1H), 3,85-3,81 (m, 4H), 3,77-3,74 (m, 4H), 3,11 (d, J=11,2 Гц, 1H), 3,06 (d, J=11,5 Гц, 1H), 2,93 (t, J=10,0 Гц, 2Н), 2,59-2,52 (m, 2H), 2,41 (d, J=7,5 Гц, 1H), 2,37 (s, 3Н), 1,12 (d, J=6,3 Гц, 3Н);

¹⁹F ЯМР (471 МГц, MeOD) δ -120,63 (s), -120,73 - -122,51 (m);

ЖХ/МС [M+1]+: 558,65.

Пример 411. N-[5-[6-(Циклопропилметокси)пиридин-3-ил]-4-фтор-2-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1ил] фенил] -4-(дифторметил)-6-оксо-1 Н-пиридин-3 -карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке, получали способами аналогичными примеру 39 с применением 2-(циклопропилметокси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина (36,5 мг, 0,133 ммоль) и (S)-N-(5-бром-2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)-4-фторфенил)-4-(дифторметил)-6-(2(триметилсилил)этокси)никотинамида (50,8 мг, 0,089 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке (47,9 мг, выход 75%).

1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 8,27 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,86 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,83 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,30 (t, J=55,1 Гц, 1H), 7,07 (d, J=12,1 Гц, 1H), 6,87 (d, J=8,6 Гц, 1H), 6,80 (s, 1H), 4,15 (d, J=7,1 Гц, 2Н), 3,10 (dd, J=26,1, 10,9 Гц, 2Н), 2,94 (t, J=10,5 Гц, 2Н), 2,57 (t, J=10,9 Гц, 2Н), 2,45 (s, 1H), 2,39 (s, 3Н), 1,30 (ddd, J=11,9, 7,4, 3,7 Гц, 1H), 1,13 (d, J=6,3 Гц, 3Н), 0,64-0,59 (m, 2H), 0,36 (q, J=4,7 Гц, 2Н);

¹⁹F ЯМР (471 МГц, MeOD) δ -120,63 (s), -121,62 (q, J=292,8 Гц);

ЖХ/МС [M+1]⁺: 542,54.

Пример 412. 4-(Дифторметил)-N-[4-фтор-5-(6-морфолин-4-илпиридин-3-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-1Н-пиридин-3-карбоксамид

- 286 038109

В микроволновом сосуде объемом 5 мл растворяли 4-[5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2 ил)пиридин-2-ил]морфолин (36,9 мг, 0,127 ммоль), N-(5-бром-4-фтор-2-((3S,5R)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил)фенил)-4-(дифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотинамид (49,9 мг, 0,085 ммоль), бис-(ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладий(II) (6,01 мг, 8,49 мкмоль) и трехосновный фосфат калия (ЧДА) (0,036 г, 0,170 ммоль) в смеси 1,4-диоксан (1,527 мл)/вода (0,170 мл) (9:1) для получения белой суспензии. Суспензию перемешивали в течение мин, дегазировали, продували N₂ и нагревали в микроволновой печи в течение 60 мин при 110°С. Растворитель выпаривали и добавляли 15 мл CH₂Cl₂. Суспензию обрабатывали ультразвуком и экстрагировали из воды (15 мл). Растворитель выпаривали в вакууме, получая неочищенный продукт, который очищали с помощью флэш-колоночной хроматографии с силикагелем (0-100%, 89% CH₂Cl₂, 10% МеОН, 1% NH₄Ac/CH₂Cl₂) для получения защищенного промежуточного соединения. Продукт растворяли в 2 мл дихлорметана и добавляли трифторуксусную кислоту (97 мкл, 1,273 ммоль). Раствор перемешивали в течение 1 ч и растворитель выпаривали. Осадок очищали с помощью катионообменной колонки, элюировали MeOH:NH4OH и лиофилизировали в течение 2 дней для получения соединения, указанного в за головке.

1Н ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 8,31 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,81 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,78 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,31 (t, J=55,1 Гц, 1H), 7,04 (d, J=12,2 Гц, 1H), 6,90 (d, J=8,9 Гц, 1H), 6,80 (s, 1H), 3,82-3,80 (m, 4Н), 3,553,51 (m, 4Н), 3,06 (d, J=11,0 Гц, 2Н), 2,61 (t, J=11,0 Гц, 2Н), 2,55 (d, J=5,0 Гц, 2Н), 2,37 (s, 3Н), 1,16 (d, J=6,0 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+1]+: 569,40.

Пример 413. N-[4-Фтор-5-[1-[5-(гидроксиметил)пиримидин-2-ил]-3, 6-дигидро-2Н-пиридин-5-ил]-2[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

К смеси N-(4-фтор-5-(1-(5-формилпиримидин-2-ил)-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ил)-2-((3S,5R)3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (25 мг, 0,041 ммоль) в МеОН (3 мл) и воды (0,5 мл) при комнатной температуре добавляли боргидрид натрия (7,71 мг, 0,204 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 5 мин, гасили раствором NH₄Cl, удаляли МеОН и водную фазу экстрагировали раствором 4:1 хлороформ/IPA (4x2 мл) (IPA - изопропиловый спирт). Объединенную органическую фазу высушивали над Na₂SO₄, концентрировали на целите и очищали с помощью SGC (сферическая гранульная целлюлоза) (4 г колонка), элюировали ДХМ, содержащим 0-8% МеОН и 0-0,8% NH4OH. Требуемый продукт отделяли в виде оранжевокрасного порошка (20 мг, выход 76%).

1H ЯМР (500 МГц, метанол-d₄) δ 8,29-8,22 (m, 2H), 7,87-7,80 (m, 1H), 7,73-7,61 (m, 1H), 6,90-6,84 (m, 1H), 6,82-6,76 (m, 1H), 6,08-5,99 (m, 1H), 4,46-4,41 (m, 2H), 4,38-4,33 (m, 2H), 3,94-3,86 (m, 2H), 2,97-2,89 (m, 2H), 2,55-2,40 (m, 4H), 2,33-2,25 (m, 5Н), 1,08-1,03 (m, 6H);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 616,7.

Пример 414. N-[5-[1-[5-[Диметиламино)метил]пиримидин-2-ил]-3,6-дигидро-2Н-пиридин-5-ил]-4фтор-2-[(3R,5 S)-3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3карбоксамид

- 287 038109

Следующий способ аналогичен способу в примере 405 с применением №(4-фтор-5-(1-(5фορмилпиρимидин-2-ил)-1,2,5,6-тетρагидροпиρидин-3-ил)-2-((3S,5R)-3,4,5-тρиметилпипеρазин-1ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (25 мг, 0,041 ммоль) и диметиламина (2,0 М в ТГФ, 0,041 мл, 0,081 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке (24,5 мг, выход 89%).

1Н ЯМР (500 МГц, метанол^) δ 8,17-8,24 (m, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,68 (d, J=7,95 Гц, 1H), 6,86 (d, J=12,23 Гц, 1Н), 6,79 (s, 1Н), 6,04 (br. s, 1H), 4,44 (br. s, 2Н), 3,90 (t, J=5,75 Гц, 2Н), 3,30 (s, 2Н), 2,92 (d, J=11,13 Гц, 2Н), 2,46-2,53 (m, 2Н), 2,38-2,44 (m, 2Н), 2,30 (d, J=3,55 Гц, 2Н), 2,25 (s, 3Н), 2,18 (s, 6Н), 1,05 (d, J=6,11 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 643,8.

Пример 415. Ν-[4-Φτορ-5- [ 1 -[5-(морфолин-4-илметил)пиримидин-2-ил] -3,6-дигидро-2Н-пиридин-5 ил]-2-[(3R,5S)-3,4,5-тρиметилпипеρазин-1-ил]фенил]-6-οксο-4-(тρифтορметил)-1H-пиρидин-3карбоксамид

Следующий способ аналогичен способу в примере 405 с применением Ν-(4-φτορ-5-(1-(5фορмилпиρимидин-2-ил)-1,2,5,6-тетρагидροпиρидин-3-ил)-2-((3S,5R)-3,4,5-тρиметилпипеρазин-1ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1, 6-дигидропиридин-3-карбоксамида (25 мг, 0,041 ммоль) и морфолина (7,10 мг, 0,081 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке (20 мг, выход 68%).

1H ЯМР (500 МГц, метанол-d/) δ 8,30 (s, 2H), 7,94 (s, 1H), 7,78 (d, J=7,95 Гц, 1H), 6,96 (d, J=12,23 Гц, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,14 (br. s, 1H), 4,53 (br. s, 2Н), 3,99 (t, J=5,75 Гц, 2Н), 3,68 (t, J=4,46 Гц, 4Н), 3,39 (s, 2H), 3,02 (d, J=11,13 Гц, 2Н), 2,56-2,63 (m, 2H), 2,49-2,55 (m, 2Н), 2,46 (br. s, 4H), 2,39 (d, J=3,42 Гц, 2H), 2,36 (s, 3Н), 1,15 (d, J=6,11 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 685,9.

Пример 416. Ν-[4-Φτορ-5- [1-[5-[(4-метилпиперазин-1 -ил)метил]пиримидин-2-ил]-3,6-дигидро-2Нпиридин-5-ил] -2-[(3 R, 5 S)-3,4,5 -триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамид

Способ, аналогичный способу, примененному в примере 405, с применением Ν-(4-Φτορ-5-(1-(5фορмилпиρимидин-2-ил)-1,2,5,6-тетρагидροпиρидин-3-ил)-2-((3S,5R)-3,4,5-тρиметилпипеρазин-1ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (25 мг, 0,041 ммоль) и 1-метилпиперазина (4,08 мг, 0,041 ммоль) приводил к получению соединения, указанного в заголовке, (24 мг, выход 80%).

1H ЯМР (500 МГц, метанοл-d₄) δ 8,22-8,16 (m, 2H), 7,88-7,83 (m, 1H), 7,72-7,64 (m, 1H), 6,90-6,84 (m, 1H), 6,82-6,77 (m, 1H), 6,07-6,00 (m, 1H), 4,47-4,41 (m, 2H), 3,92-3,88 (m, 2H), 3,33-3,29 (m, 2H), 2,96-2,89 (m, 2H), 2,64-2,45 (m, 5H), 2,45-2,38 (m, 5Н), 2,37-2,27 (m, 4H), 2,26-2,24 (m, 3Н), 2,21-2,19 (m, 3Н), 2,12

2,12 (m, 1H), 1,05 (d, J=6,1 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 698,8.

Пример 417. N-[4-Фтορ-2-[(3S)-3-(диметиламинο)пиρροлидин-1-ил]-5-[2-[(2R,6S)-2,6диметилморфолин-4-ил] пиримидин-5 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 -карбоксамид

Стадия 1. (R)-1-(4-Бροм-5-фтορ-2-нитροфенил)-N,N-диметилпиρροлидин-3-амин

- 288 038109

Раствор 1-бром-2,4-дифтор-5-нитробензола (2,7 мл, 21 ммоль) в толуоле (5 мл) добавляли по капле к быстро перемешиваемой смеси (3R)-(+)-3-(диметиламино)пирролидина (2,4 г, 21 ммоль) и карбоната калия (1,4 г, 10 ммоль) в толуоле (50 мл) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 20 мин реакцию нагревали до 45°С в течение 30 мин. Затем реакцию охлаждали до комнатной температуры, реакционную смесь распределяли между водой (100 мл) и этилацетатом (100 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали дополнительным этилацетатом. Объединенные органические экстракты высушивали над сульфатом магния и удаляли неорганические вещества посредством фильтрования, фильтрат концентрировали на целите. За счет очистки с помощью флэш-хроматографии [1-10% МеОН/ДХМ плюс 0,5% NH4OH] получали (R)-1-(4-бром-5-фтор-2-нитрофенил)-N,N-диметилпирролидин-3-амин (6,4 г, 91%).

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 332,1.

Стадия 2. (R)-1-(4-(2-(цис-2,6-Диметилморфолино)пиримидин-5-ил)-5-фтор-2-нитрофенил-N,Nдиметилпирролидин-3 -амин

Сосуд наполняли смесью (R)-1-(4-бром-5-фтор-2-нитрофенил)-N,N-диметилпирролидин-3-амина (0,050 г, 0,15 ммоль), (2-(цис-2,6-диметилморфолино)пиримидин-5-ил)бороновой кислоты (0,050 г, 0,21 ммоль), XPhos Pd G2 (2 мг, 3,0 мкмоль) и XPhos (1,5 мг, 3,0 мкмоль). Сосуд герметизировали с помощью заглушки, вакуумировали и наполняли азотом. 1,4-Диоксан (3 мл) и 2 М водный раствор карбоната натрия (0,4 мл) добавляли шприцем, сосуд вакуумировали и наполняли азотом еще раз. Реакцию нагревали до 95°С в алюминиевом блоке в течение 18 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали на целите и очищали с помощью флэш-хроматографии [0,5-9,5% МеОН/ДХМ плюс 0,5% NH₄OH] для получения (R)-1-(4-(2-(цис-2,6-диметилморфолино)пиримидин-5ил)-5-фтор-2-нитрофенил)-N,N-диметилпирролидин-3-амина (0,066 г, 99%).

ЖХ/МС [М+Н]+: 445,6.

Стадия 3. (R)-1-(2-Амино-4-(2-(цис-2,6-диметилморфолино)пиримидин-5-ил)-5-фторфенил-N,Nдиметилпирролидин-3 -амин

Смесь (R)-1 -(4-(2-(цис-2,6-диметилморфолино)пиримидин-5 -ил)-5-фтор-2-нитрофенил)-N,N диметилпирролидин-3-амина (0,066 г, 0,15 ммоль) и хлорида олова(П) (0,11 г, 0,60 ммоль) в этаноле (5 мл) нагревали до 75°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали на целите и очищали с помощью флэш-хроматографии [0,5-10% МеОН/ДХМ плюс 0,5% NH4OH] с получением (R)-1-(2-амино-4(2-(цис-2,6-диметилморфолино)пиримидин-5-ил)-5-фторфенил)-N,N-диметилпирролидин-3-амина (0,050 г, 81%).

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 415,5.

Стадия 4. N-(2-((R)-3-(Диметиламино)пирролидин-1-ил)-5-(2-(цис-2,6-диметилморфолино)пиримидин-5 -ил)-4-фторфенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3 -карбоксамид

- 289 038109

4-(Трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотиновую кислоту (0,028 г, 0,090 ммоль) активировали с помощью HATU (0,035 г, 0,090 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,02 мл, 0,090 ммоль) в ДМФ (0,5 мл) при комнатной температуре. Раствор активированной кислоты добавляли к раствору (R)-1-(2-амино-4-(2-(цис-2,6-диметилморфолино)пиримидин-5-ил)-5-фторфенил)-N,N-диметилпирролидин-3-амина (0,025 г, 0,060 ммоль) в ДМФ (1 мл) и реакцию нагревали до 55°С в течение 18 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали на целите и очищали с помощью флэш-хроматографии [0,5-7,5% МеОН/ДХМ плюс 0,5% NH₄OH]. Силил-защищенный амид растворяли в ДХМ (2 мл) и обрабатывали ТФУ (1 мл) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 2 ч летучие вещества удаляли потоком воздуха и соединение, указанное в заголовке, отделяли с помощью методики захвата и высвобождения с применением картриджа с диоксидом кремния SCX2 для получения соединения, указанного в заголовке (0,019 г, 52%).

¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 12,53 (br. s, 1H), 9,81 (s, 1H), 8,48 (s, 2H), 7,95 (br. s, 1H), 7,29 (br d, J=8,8 Гц, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,66 (br d, J=14,2 Гц, 1H), 4,52 (br d, J=12,6 Гц, 2Н), 3,60-3,53 (m, 4H), 2,60-2,53 (m, 4H), 2,15 (s, 6H), 2,11-2,00 (m, 1H), 1,69 (quin, J=9,9 Гц, 1H), 1,16 (br d, J=6,1 Гц, 6H), 1,09-0,97 (m, 1H);

ЖХ/МС [M+H]+: 604,6.

Пример 418. N-[4-Фтор-5-[2-[(2R,6S)-2,6-диметилморфолин-4-ил]пиримидин-5-ил]-2-[(3S)-3[этил(метил)амино]пирролидин-1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1H-пиридин-3 -карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке, получали аналогично способу, описанному для получения в примере 417, с применением (R)-N-этил-N-метилпирролидин-3-амина вместо (3R)-(+)-3-(диметиламино)пирролидина на стадии 1.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12,53 (br. s, 1H), 9,79 (s, 1H), 8,48 (s, 2H), 7,94 (br. s, 1H), 7,30 (br d, J=8,8 Гц, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,66 (d, J=13,9 Гц, 1H), 4,52 (br d, J=12,7 Гц, 2H), 3,60-3,53 (m, 2H), 3,40-3,36 (m, J=9,2 Гц, 3H), 3,26-3,20 (m, 2H), 2,89 (br d, J=5,1 Гц, 1H), 2,60-2,53 (m, 3H), 2,45-2,38 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,11-2,04 (m, 1H), 1,74-1,64 (m, 1H), 1,16 (d, J=6,1 Гц, 6Н), 0,95 (br t, J=7,0 Гц, 3Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 618,5.

Пример 419. N-[4-Фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R)-3-(диэтиламино)пирролидин1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3 -карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке, получали аналогично способу, описанному для получения в примере 417, с применением диэтиламина вместо N-этилметиламина на стадии 1 и (2-морфолинопиримидин-5-ил)бороновой кислоты на стадии 2.

1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12,44 (br. s, 1H), 9,78 (s, 1H), 8,50 (s, 2Н), 7,95 (br. s, 1H), 7,31 (br d, J=8,6 Гц, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,66 (d, J=13,9 Гц, 1H), 3,75-3,72 (m, 4H), 3,69-3,66 (m, 4H), 3,37-3,35 (m, 3Н), 3,25-3,18 (m, 2H), 2,58-2,52 (m, 5H), 2,10-2,03 (m, 1H), 1,73-1,64 (m, 1H), 0,99 (br d, J=6,2 Гц, 3Н), 0,91 (t, J=7,0 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 604,5.

Пример 420. N-[4-Фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R)-3-[метил(пропан-2ил)амино]пирролидин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

- 290 038109

Соединение, указанное в заголовке, получали аналогично способу, описанному выше для получения в примере 417 с применением К-изопропил-К-метиламина вместо N-этилметиламина на стадии 1 и (2-морфолинопиримидин-5-ил)бороновой кислоты на стадии 2.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,79 (s, 1H), 8,50 (s, 2H), 7,94 (br. s, 1H), 7,30 (br d, J=8,8 Гц, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,66 (d, J=14,1 Гц, 1H), 3,75-3,71 (m, 4H), 3,70-3,66 (m, 4H), 3,41-3,35 (m, 3Н), 3,25-3,20 (m, 1H), 3,09-3,01 (m, 2H), 2,95-2,88 (m, 1H), 2,05 (s, 3Н), 1,71-1,62 (m, 1H), 0,98 (br d, J=6,5 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 604,5.

Пример 421. N-[4-Фтор-5-[6-[(2R,6S)-2,6-диметилморфолин-4-ил]пиридин-3-ил]-2-[(3R)-3,4диметилпиперазин-1-ил]фенил]-1-метил-6-оксо-4-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке (белое твердое вещество, 26,0 мг, 42%), получали способом, аналогичным способу в примере 209 с применением (2S,6R)-2,6-диметил-4-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)морфолина (47 мг, 0,15 ммоль) и (S)-N-(5-бром-2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)-4-фторфенил)-1-метил-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (50,4 мг, 0,1 ммоль).

1H ЯМР (500 МГц, метанол^) δ 8,32 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,93 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,79 (br d, J=9,0 Гц, 1H), 7,09 (d, J=12,1 Гц, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,92 (d, J=8,6 Гц, 1H), 4,16 (br d, J=12,6 Гц, 2Н), 3,78-3,70 (m, 2H), 3,67 (s, 3Н), 3,15-3,04 (m, 2H), 2,96 (br t, J=10,2 Гц, 2Н), 2,63-2,51 (m, 4H), 2,49-2,43 (m, 1H), 2,40 (br. s, 3Н), 1,27 (d, J=6,2 Гц, 6Н), 1,15 (d, J=6,2 Гц, 3Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 617,6.

Пример 422. N-[4-Фтор-5-[6-[(2R,6S)-2,6-диметилморфолин-4-ил]пиридин-3-ил]-2-[(3S,5R)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил]фенил]-1-метил-6-оксо-4-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке (белое твердое вещество, 26,4 мг, 42%), получали способом, аналогичным способу в примере 209 с применением (2S,6R)-2,6-диметил-4-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)морфолина (47 мг, 0,15 ммоль) и N-(5-бром-4-фтор-2-((3S,5R)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил)фенил)-1-метил-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (51,8 мг, 0,1 ммоль).

¹Н ЯМР (500 МГц, метанол^) δ 8,31 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,93 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,79 (br d, J=8,8 Гц, 1H), 7,09 (d, J=12,0 Гц, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,92 (d, J=8,7 Гц, 1H), 4,16 (br d, J=12,1 Гц, 2Н), 3,78-3,70 (m, 2Н), 3,66 (s, 3Н), 3,09 (br d, J=8,4 Гц, 2Н), 2,73-2,51 (m, 6Н), 2,44 (br. s, 3Н), 1,27 (d, J=6,2 Гц, 6H), 1,21 (br. s, 6H);

ЖХ/МС [М+Н]+: 631,6.

Пример 423. 4-Фтор-N-[4-фтор-5-[6-[(2R,6S)-2,6-диметилморфолин-4-ил]пиридин-3-ил]-2-[(3R)-3,4диметилпиперазин-1-ил]фенил]-2-(трифторметил)бензамид

- 291 038109

Соединение, указанное в заголовке (соль муравьиной кислоты, грязно-белое твердое вещество, 43,0 мг, 66%), получали способом, аналогичным способу в примере 400, с применением (2S,6R)-2,6диметил-4-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)морфолина (47 мг, 0,15 ммоль) и (S)-N-(5-бром-2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)-4-фторфенил)-4-фтор-2-(трифторметил)бензамида (49,2 мг, 0,1 ммоль).

1Н ЯМР (500 МГц, метанол-d₄) δ 8,52-8,35 (m, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,05 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,84-7,77 (m, 2Н), 7,67 (br d, J=8,9 Гц, 1H), 7,58 (br t, J=7,9 Гц, 1H), 7,18 (br d, J=11,7 Гц, 1H), 6,93 (d, J=8,2 Гц, 1H), 4,17 (br d, J=12,7 Гц, 2H), 3,78-3,70 (m, 2H), 3,51-3,41 (m, 1H), 3,41-3,35 (m, 1H), 3,31-3,08 (m, 5H), 2,94-2,77 (m, 4H), 2,55 (br t, J=11,6 Гц, 2Н), 1,40-1,32 (m, 3H), 1,27 (br d, J=6,2 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 604,6.

Пример 424. N-[4-Фтор-5-[2-(4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-ил)пиримидин-5-ил]-2-[(3R)-3,4диметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид ^но><

N^N

К смеси 2-хлорпиримидин-5-бороновой кислоты (48 мг, 0,3 ммоль) и 4-метилпиперидин-4-ола (36 мг, 0,315 ммоль) в этаноле (2 мл) добавляли триэтиламин (0,070 мл, 0,5 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 80°С в течение 1 ч и растворители удаляли для получения неочищенной (2-(4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-ил)пиримидин-5-ил)бороновой кислоты в виде желтого твердого вещества. ЖХ/МС [М+Н]⁺: 238,4. Соединение, указанное в заголовке (светло-бежевое твердое вещество, 34,7 мг, 57%), получали способом, аналогичным способу в примере 40 с применением неочищенной (2-(4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-ил)пиримидин-5-ил)бороновой кислоты (0,3 ммоль) и (S)-N-(5-6pom2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)-4-фторфенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3карбоксамида (49 мг, 0,1 ммоль).

¹H ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 8,51 (s, 2H), 7,99 (s, 1H), 7,91 (br d, J=8,2 Гц, 1H), 7,10 (d, J=12,1 Гц, 1H), 6,93 (s, 1H), 4,29 (td, J=4,0, 13,2 Гц, 2Н), 3,63-3,53 (m, 2H), 3,14-3,03 (m, 2H), 2,99-2,91 (m, 2H), 2,612,52 (m, 2H), 2,47-2,42 (m, 1H), 2,39 (s, 3Н), 1,71-1,58 (m, 4H), 1,28 (s, 3Н), 1,14 (d, J=6,2 Гц, 3Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 604,5.

Пример 425. N-[4-Фтор-5-[2-(4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-ил)пиримидин-5-ил]-2-[(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке (светло-бежевое твердое вещество, 29,2 мг, 47%), получали способом, аналогичным способу в примере 31, с применением неочищенной (2-(4-гидрокси-4метилпиперидин-1-ил)пиримидин-5-ил)бороновой кислоты (0,3 ммоль) и N-(5-бром-4-фтор-2-((3S,5R)3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (51 мг, 0,1 ммоль).

1H ЯМР (500 МГц, метанол-d₄) δ 8,51 (s, 2H), 7,98 (s, 1H), 7,90 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,09 (d, J=12,1 Гц, 1H), 6,93 (s, 1H), 4,29 (td, J=4,2, 13,3 Гц, 2Н), 3,58 (ddd, J=3,5, 10,3, 13,3 Гц, 2Н), 3,07 (br d, J=11,0 Гц, 2H),

- 292 038109

2,67-2,53 (m, 4H), 2,40 (s, 3Н), 1,70-1,58 (m, 4H), 1,28 (s, 3Н), 1,18 (d, J=6,0 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 618,5.

Пример 426. N-[4-Фтор-2-[(3S)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]-5-[2-[(2R,6S)-2,6диметилморфолин-4-ил]пиримидин-5-ил]фенил]-1-метил-6-оксо-4-(трифторметил)пиридин-3карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке, получали аналогично способу, описанному выше на стадии 4 в примере 417, с применением (R)-1-(2-амино-4-(2-((2S,6R)-2,6-диметилморфолино)пиримидин-5-ил)-5фторфенил)-N,N-диметилпирролидин-3-амина (25 мг, 0,060 ммоль) и [1-метил-6-оксо-4-(трифторметил)1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты (20,00 мг, 0,090 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке (37,3 мг, выход 34%).

¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9,79 (s, 1H), 8,47 (s, 2H), 8,33 (s, 1H), 7,28 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,69 (d, J=13,8 Гц, 1H), 4,52 (br d, J=12,0 Гц, 2Н), 3,60-3,52 (m, 7H), 3,25-3,19 (m, 2H), 2,67-2,56 (m, 7H), 2,14 (s, 6H), 2,10-2,03 (m, 1H), 1,75-1,65 (m, 1H), 1,16 (d, J=6,2 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 618,5.

Пример 427. N-[4-Фтор-5-[2-[(2R,6S)-2,6-диметилморфолин-4-ил]пиримидин-5-ил]-2-[(3S)-3[этил(метил)амино] пирролидин-1 -ил] фенил] -1 -метил-6-оксо-4-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамид >

Соединение, указанное в заголовке, получали аналогично способу, описанному выше в примере 417, с применением 1-метил-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты вместо 4-(трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотиновой кислоты на стадии 4.

¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9,78 (s, 1H), 8,47 (s, 2H), 8,32 (s, 1H), 7,28 (d, J=8,7 Гц, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,69 (d, J=13,9 Гц, 1H), 4,52 (br d, J=11,7 Гц, 2Н), 3,59-3,52 (m, 5Н), 3,42-3,36 (m, 4H), 3,27-3,20 (m, 1H), 2,93-2,84 (m, 1H), 2,60-2,53 (m, 3H), 2,44-2,38 (m, 2Н), 2,13 (s, 3Н), 2,11-2,05 (m, 1H), 1,73-1,65 (m, 1H), 1,16 (d, J=6,2 Гц, 6Н), 0,95 (t, J=7,1 Гц, 3Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 632,6.

Пример 428. N-[4-Фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R)-3-(диэтиламино)пирролидин1 -ил] фенил] -1 -метил-6-оксо-4-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке, получали согласно способу, аналогичному способу для получения в примере 417 с применением (R)-1-(2-амино-5-фтор-4-(2-морфолинопиримидин-5-ил)фенил)-N,Nдиэтилпирролидин-3-амина (19 мг, 0,046 ммоль), который растворяли в N,N-диметилформамиде (ДМФ) (1 мл) и обрабатывали раствором активированной кислоты 1-метил-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6дигидропиридин-3-карбоновой кислоты (15,20 мг, 0,069 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке (28,3 мг, выход 35% для последней стадии).

Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9,76 (s, 1H), 8,49 (s, 2H), 8,33 (s, 1H), 7,29 (d, J=8,7 Гц, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,68 (d, J=13,8 Гц, 1H), 3,75-3,72 (m, 4H), 3,70-3,65 (m, 4H), 3,54 (s, 3Н), 3,40-3,35 (m, 4H), 3,25-3,17 (m, 2H), 2,57-2,52 (m, 5H), 2,11-2,03 (m, 1H), 1,73-1,64 (m, 1H), 0,91 (t, J=7,0 Гц, 6Н);

- 293 038109

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 618,5.

Пример 429. N-[4-Фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R)-3-[метил(пропан-2ил)амино]пирролидин-1-ил]фенил]-1-метил-6-оксо-4-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке, получали согласно способу, аналогичному способу в примере 417, с применением (R)-1-(2-амино-5-фтор-4-(2-морфолинопиримидин-5-ил)фенил)-N-изопропил-Nметилпирролидин-3-амина (18 мг, 0,043 ммоль), который растворяли в ДМФ, и 1-метил-6-оксо-4(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты (9,60 мг, 0,043 ммоль) на последней стадии для получения соединения, указанного в заголовке (26,8 мг, выход 49%).

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9,78 (s, 1H), 8,49 (s, 2H), 8,32 (s, 1H), 7,28 (d, J=8,9 Гц, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,68 (d, J=13,9 Гц, 1H), 3,75-3,72 (m, 4H), 3,69-3,66 (m, 4H), 3,54 (s, 3Н), 3,26-3,20 (m, 2H), 3,12-3,01 (m, 1H), 2,97-2,87 (m, 1H), 2,12-2,03 (m, 4H), 1,71-1,62 (m, 1H), 0,92 (br d, J=6,1 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 618,6.

Пример 430. 4-Фтор-N-[4-фтор-5-[2-[(2R,6S)-2,6-диметилморфолин-4-ил]пиримидин-5-ил]-2-[(3R)3,4-диметилпиперазин-1-ил]фенил]-2-(трифторметил)бензамид

Соединение, указанное в заголовке (соль муравьиной кислоты, белое твердое вещество, 36,2 мг, 55%), получали способом, аналогичным способу, примененному в примере 400, с применением (2-((2S,6R)-2,6-диметилморфолино)пиримидин-5-ил)бороновой кислоты (36 мг, 0,15 ммоль) и (S)-N-(5бром-2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)-4-фторфенил)-4-фтор-2-(трифторметил)бензамида (49 мг, 0,1 ммоль).

1H ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 8,57 (s, 2H), 8,37 (br. s, 1H), 8,04 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,82 (dd, J=5,4, 8,4 Гц, 1H), 7,68 (dd, J=2,2, 9,0 Гц, 1H), 7,58 (dt, J=2,3, 8,3 Гц, 1H), 7,20 (d, J=11,9 Гц, 1H), 4,68-4,63 (m, 2H), 3,71-3,64 (m, 2H), 3,43-3,37 (m, 1H), 3,31-3,22 (m, 2Н), 3,16-3,04 (m, 3Н), 2,91-2,80 (m, 1H), 2,79-2,75 (m, 3Н), 2,68-2,60 (m, 2H), 1,33 (br d, J=6,4 Гц, 3Н), 1,26 (d, J=6,2 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 605,5.

Пример 431. 4-Фтор-N-[4-фтор-5-[2-[(2R,6S)-2,6-диметилморфолин-4-ил]пиримидин-5-ил]-2[(3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-2-(трифторметил)бензамид

Соединение, указанное в заголовке (соль муравьиной кислоты, белое твердое вещество, 36,5 мг, 39%), получали способом, аналогичным способу в примере 400, с применением (2-((2S,6R)-2,6диметилморфолино)пиримидин-5-ил)бороновой кислоты (36 мг, 0,15 ммоль) и Ν-(5-6ρομ-4-Φτορ-2((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-4-фтор-2-(трифторметил)бензамида (51 мг, 0,1 ммоль).

Ή ЯМР (500 МГц, метанол-d₄) δ 8,56 (s, 2H), 8,42 (br. s, 1H), 8,05 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,81 (dd, J=5,3, 8,4 Гц, 1H), 7,68 (br d, J=8,9 Гц, 1H), 7,58 (br t, J=8,1 Гц, 1H), 7,20 (br d, J=11,9 Гц, 1H), 4,65 (br d, J=13,2 Гц, 2Н), 3,67 (br dd, J=6,4, 7,9 Гц, 2Н), 3,26 (br d, J=13,0 Гц, 4H), 2,94-2,82 (m, 2H), 2,77 (br d, J=9,4 Гц, 3H), 2,68-2,60 (m, 2H), 1,37 (br d, J=4,5 Гц, 6H), 1,25 (d, J=6,2 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [M+H]+: 619,5.

- 294 038109

Пример 432. 4-Фтор-N-[4-фтор-5-[6-[(2R,6S)-2,6-диметилморфолин-4-ил]пиридин-3-ил]-2-[(3S,5R)3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-2-(трифторметил)бензамид

Соединение, указанное в заголовке (белое твердое вещество, 35,8 мг, 56%), получали способом, аналогичным способу в примере 400 с применением (2S,6R)-2,6-диметил-4-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)морфолина (47 мг, 0,15 ммоль) и N-(5-бром-4-фтор-2-((3S,5R)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил)фенил)-4-фтор-2-(трифторметил)бензамида (51 мг, 0,1 ммоль).

1H ЯМР (500 МГц, метанол-d₄) δ 8,33 (s, 1H), 8,03 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,82-7,75 (m, 2Н), 7,66 (dd, J=2,3, 9,1 Гц, 1H), 7,57 (dt, J=2,3, 8,3 Гц, 1H), 7,08 (d, J=12,0 Гц, 1H), 6,93 (d, J=9,0 Гц, 1H), 4,17 (br d, J=11,6 Гц, 2Н), 3,78-3,71 (m, 2Н), 3,06 (br d, J=11,4 Гц, 2Н), 2,63 (br t, J=11,1 Гц, 2H), 2,58-2,43 (m, 4H), 2,35 (br. s, 3H), 1,27 (d, J=6,2 Гц, 6Н), 1,17 (d, J=6,2 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 618,5.

Пример 433. N-[4-Фтор-2-[(3R)-3,4-диметилптперазин-1-ил]-5-[6-[(2R)-2-метилморфолин-4ил]пиридин-3-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

В микроволновый сосуд объемом 5 мл, заполненный 2-хлор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)пиридином (479 мг, 2 ммоль), (S)-2-метилморфолином (223 мг, 2,2 ммоль) и основанием Хунига (0,70 мл, 4 ммоль), добавляли NMP (N-метилпирролидон) (1 мл). Полученный раствор нагревали при 140°С в течение 2 ч и очищали с помощью флэш-хроматографии дважды (градиент: EtOAc/гекс 0-100% и EtOAc/гекс 0-50% соответственно) для получения (S)-2-метил-4-(5-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)морфолина в виде кристаллического светлобежевого твердого вещества (102 мг).

ЖХ/МС для бороновой кислоты [М+Н]+: 223,2.

Соединение, указанное в заголовке (бледно-бежевое твердое вещество, 21,1 мг, 34%), получали способом, аналогичным способу в примере 400 с применением (S)-2-метил-4-(5-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)морфолина (50 мг) и (S)-N-(5-бром-2-(3,4-диметилпиперазин-1ил)-4-фторфенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (49,1 мг, 0,1 ммоль).

1Н ЯМР (500 МГц, метанол^) δ 8,32 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,93 (br d, J=8,3 Гц, 1H), 7,79 (br d, J=8,9 Гц, 1H), 7,09 (d, J=12,1 Гц, 1H), 6,95-6,90 (m, 2Н), 4,16 (br d, J=12,7 Гц, 1H), 4,10-3,99 (m, 2H), 3,763,66 (m, 2H), 3,16-3,03 (m, 2H), 3,02-2,90 (m, 3H), 2,67-2,53 (m, 3Н), 2,47 (br. s, 1H), 2,44-2,38 (m, 3Н), 1,26 (d, J=6,2 Гц, 3Н), 1,15 (br d, J=6,2 Гц, 3Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 589,5.

Пример 434. N-[4-Фтор-5-[6-[(2R)-2-метилморфолин-4-ил]пиридин-3-ил]-2-[(3S,5R)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке (бледно-бежевое твердое вещество, 26,5 мг, 40%), получали способом, аналогичным способу в примере 400 с применением (S)-2-метил-4-(5-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)морфолина (50 мг, чистота 80%, 0,16 ммоль) и N-(5-6pom-4- 295 038109 фтор-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3карбоксамида (50,5 мг, 0,1 ммоль).

1Н ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 8,32 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,92 (br d, J=8,4 Гц, 1H), 7,79 (br d, J=8,8 Гц, 1H), 7,07 (d, J=12,1 Гц, 1H), 6,95-6,90 (m, 2Н), 4,16 (br d, J=12,7 Гц, 1H), 4,10-3,99 (m, 2H), 3,753,66 (m, 2H), 3,07 (br d, J=10,5 Гц, 2Н), 2,96 (dt, J=3,4, 12,3 Гц, 1H), 2,70-2,56 (m, 5H), 2,41 (s, 3Н), 1,26 (d, J=6,2 Гц, 3Н), 1,19 (d, J=5,7 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 603,6.

Пример 435. N-[5- [2-(4-Циклопропилпиперазин-1 -ил)пиримидин-5-ил] -4-фтор-2-[(3R)-3,4диметилпиперазин-1 -ил]фенил]-4-фтор-2-(трифторметил)бензамид

К смеси 2-хлорпиримидин-5-бороновой кислоты (633 мг, 4 ммоль) и 1-циклопропилпиперазина (0,56 мл, 4,4 ммоль) в этаноле (8 мл) добавляли триэтиламин (0,84 мл, 6 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 75°С в течение 1 ч, концентрировали и высушивали для получения неочищенной (2-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)бороновой кислоты в виде бежевого твердого вещества (1,319 г, чистота 75% при условии полного превращения).

ЖХ/МС [М+Н]+: 249,2.

Соединение, указанное в заголовке (бежевое твердое вещество, 15,9 мг, 25%), получали способом, аналогичным способу в примере 40 с применением неочищенной (2-(4-циклопропилпиперазин-1ил)пиримидин-5-ил)бороновой кислоты (0,27 ммоль) и (S)-N-(5-бром-2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)-4фторфенил)-4-фтор-2-(трифторметил)бензамида (57 мг, чистота 86%, 0,1 ммоль).

¹Н ЯМР (500 МГц, метанол^) δ 8,56 (s, 2H), 8,03 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,80 (dd, J=5,3, 8,4 Гц, 1H), 7,66 (dd, J=2,3, 9,0 Гц, 1H), 7,57 (dt, J=2,3, 8,3 Гц, 1H), 7,13 (d, J=12,0 Гц, 1H), 3,91-3,84 (m, 4H), 3,16-3,04 (m, 2H), 2,99-2,88 (m, 2H), 2,77-2,70 (m, 4H), 2,58 (t, J=10,8 Гц, 1H), 2,49 (dt, J=2,6, 11,5 Гц, 1H), 2,39-2,32 (m, 4H), 1,76-1,72 (m, 1H), 1,13 (d, J=6,2 Гц, 3Н), 0,60-0,48 (m, 4H);

ЖХ/МС [М+Н]+: 616,6.

Пример 436. 4-(Дифторметил)-N-[4-фтор-5-(3-фтор-4-морфолин-4-илфенил)-2-[(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-1Н-пиридин-3-карбоксамид

Способ, аналогичный способу в примере 397, с применением N-(5-бром-4-фтор-2-((3S,5R)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил)фенил)-4-(дифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотинамида (92,3 мг, 0,157 ммоль) и 3-фтор-4-морфолинофенилбороновой кислоты (42,4 мг, 0,189 ммоль) применяли для получения, после снятия защитных групп с промежуточного соединения N-(3',6-дифтор-4'-морфолино-4((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-4-(дифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотинамида (108 мг, 0,157 ммоль), соединения, указанного в заголовке (13,6 мг, выход 14,15%), в виде белого порошка.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-66) δ 12,39 (br. s, 1H), 9,56 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,69 (d, J=8,68 Гц, 1H), 7,21-7,49 (m, 2H), 7,09-7,16 (m, 1H), 7,00 (d, J=12,72 Гц, 1H), 6,59 (s, 1H), 3,71-3,81 (m, 4Н), 3,00-3,09 (m, 6Н), 2,48 (br. s, 1H), 2,33 (d, J=6,60 Гц, 2Н), 2,19 (s, 3Н), 1,00 (d, J=6,11 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 588,5.

Пример 437. N-[4-Фтор-5-[1-(5-метоксипиримидин-2-ил)-2,5-дигидропиррол-3-ил]-2-[(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1H-пиридин-3-карбоксамид

- 296 038109

Примененный способ аналогичен способу в примере 270 с применением №(5-(2,5-дигидро-1Нпиppол-3-ил)-4-фтоp-2-((3S,5R)-3,4,5-тpиметилпипеpазин-1-ил)фенил)-6-оксо-4-(тpифтоpметил)-1,6дигидропиридин-3-карбоксамида (20 мг, 0,041 ммоль) и 2-бром-5-метоксипиримидина (10,72 мг, 0,057 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке (13,5 мг, выход 53%).

1H ЯМР (500 МГц, метанол^) δ 8,04-8,11 (m, 2H), 7,86 (s, 1H), 7,77 (d, J=8,07 Гц, 1H), 6,91 (d, J=12,96 Гц, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,37 (br. s, 1H), 4,53-4,62 (m, 2H), 4,38 (br. s, 2Н), 3,73 (s, 3Н), 2,94 (d, J=11,37 Гц, 2Н), 2,46-2,53 (m, 2H), 2,37-2,44 (m, 2H), 2,37-2,44 (m, 2Н), 2,25 (s, 3Н), 1,05 (d, J=6,11 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 602,7.

Пример 438. N-[4-Фтоp-5-[1-(6-метоксипиpимuдин-4-ил)-2,5-дигuдpопиppол-3-ил]-2-[(3R,5S)-3,4,5тpиметилпипеpазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(тpифтоpметил)-1H-пиpидин-3-каpбоксамuд < > N O

I I h

Примененный способ аналогичен способу в примере 270 с применением N-(5-(2,5-дигuдpо-1Нпиppол-3-ил)-4-фтоp-2-((3S,5R)-3,4,5-тpиметилпипеpазин-1-ил)фенил)-6-оксо-4-(тpифтоpметил)-1,6дигидропиридин-3-карбоксамида (20 мг, 0,041 ммоль) и 4-иод-6-метокси пиримидина (13,39 мг, 0,057 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке (19 мг, выход 74%).

1Н ЯМР (500 МГц, метанол^) δ 8,19-8,28 (m, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,89 (d, J=7,95 Гц, 1H), 7,04 (d, J=12,96 Гц, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,49 (br. s, 1H), 5,86 (br. s, 1H), 4,26-4,72 (m, 4H), 3,93 (s, 3Н), 3,07 (d, J=11,25 Гц, 2H), 2,58-2,65 (m, 2Н), 2,55 (d, J=6,11 Гц, 2Н), 2,38 (s, 3Н), 1,17 (d, J=5,99 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 602,7.

Пример 439. N-[4-Фтоp-5-[1-(5-метuлпиpимuдин-2-ил)-2,5-дигuдpопиppол-3-ил]-2-[(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

Способ, аналогичный способу в примере 270, применяли с применением N-(5-(2,5-дигuдpо-1Нпиppол-3-ил)-4-фтоp-2-((3S,5R)-3,4,5-тpиметилпипеpазин-1-ил)фенил)-6-оксо-4-(тpифтоpметил)-1,6дигидропиридин-3-карбоксамида (20 мг, 0,041 ммоль) и 2-хлор-5-метилпиримидина (7,29 мг, 0,057 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке (16,5 мг, выход 63%).

1Н ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 8,26 (s, 2H), 8,04 (s, 1H), 7,91 (d, J=7,95 Гц, 1H), 7,03 (d, J=12,96 Гц, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,48-6,53 (m, 1H), 6,50 (br. s, 1H), 4,72 (br. s, 2H), 4,52 (br. s, 2Н), 3,07 (d, J=11,25 Гц, 2Н), 2,58-2,65 (m, 2Н), 2,53 (d, J=6,36 Гц, 2Н), 2,37 (s, 3Н), 2,19 (s, 3Н), 1,16-1,18 (m, 6Н), 1,17 (d, J=6,11 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 586,7.

Пример 440. N-[4-Фтоp-5-[1-(5-фтоpпиpимuдин-2-ил)-2,5-дигuдpопиppол-3-ил]-2-[(3R,5S)-3,4,5тpиметилпипеpазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(тpифтоpметил)-1H-пиpидин-3-каpбоксамuд

- 297 038109

Способ, аналогичный способу в примере 270, применяли с применением N-(5-(2,5-дигидpо-1Нпиppол-3-ил)-4-фтоp-2-((3S,5R)-3,4,5-тpиметилпипеpазин-1-ил)фенил)-6-оксо-4-(тpифтоpметил)-1,6дигидропиридин-3-карбоксамида (20 мг, 0,041 ммоль) и 2-бром-5-фторпиримидина (7,17 мг, 0,041 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке (17,5 мг, выход 70%).

¹Н ЯМР (500 МГц, метанол) δ 8,40-8,31 (m, 2H), 8,04-7,97 (m, 1H), 7,94-7,85 (m, 1H), 7,08-7,00 (m, 1H), 6,95-6,88 (m, 1H), 6,53-6,46 (m, 1H), 5,51 (s, 1H), 4,75-4,68 (m, 2H), 4,56-4,48 (m, 2H), 3,12-3,03 (m, 2H), 2,66-2,58 (m, 2H), 2,56-2,49 (m, 2H), 2,41-2,36 (m, 3Н), 1,19-1,15 (m, 6H);

ЖХ/МС [М+Н]+: 590,7.

Пример 441. N-[4-Фтоp-5-[1-(пиppолидин-1-каpбонил)-2,5-дигидpопиppол-3-ил]-2-[(3R,5S)-3,4,5тpиметилпипеpазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(тpифтоpметил)-1H-пиpидин-3-каpбоксамид

Следующий способ аналогичен способу в примере 253 с применением N-(5-(2,5-дигидpо-1Hпиppол-3-ил)-4-фтоp-2-((3S,5R)-3,4,5-тpиметилпипеpазин-1-ил)фенил)-6-оксо-4-(тpифтоpметил)-1,6дигидропиридин-3-карбоксамида (24 мг, 0,049 ммоль) и 1-пирролидинкарбонил хлорида (5,37 мкл, 0,049 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке (22 мг, выход 73%).

1H ЯМР (500 МГц, метанол^) δ 8,03-7,93 (m, 1H), 7,87-7,76 (m, 1H), 7,06-6,98 (m, 1H), 6,94-6,87 (m, 1H), 6,41-6,30 (m, 1H), 4,71-4,62 (m, 2H), 4,51-4,43 (m, 2H), 3,54-3,47 (m, 4H), 3,10-3,02 (m, 2H), 2,64-2,57 (m, 2H), 2,56-2,49 (m, 2H), 1,97-1,88 (m, 4H), 1,20-1,15 (m, 6H);

ЖХ/МС [М+Н]+: 591,7.

Пример 442. N-[4-Фтоp-5-[1-(пиpазин-2-каpбонил)-2,5-дигидpопиppол-3-ил]-2-[(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

Следующий способ аналогичен способу в примере 253 с применением N-(5-(2,5-дигидpо-1Hпиppол-3-ил)-4-фтоp-2-((3S,5R)-3,4,5-тpиметилпипеpазин-1-ил)фенил)-6-оксо-4-(тpифтоpметил)-1,6дигидропиридин-3-карбоксамида (25 мг, 0,051 ммоль) и пиразин-2-карбонил хлорида (10,83 мг, 0,076 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке (11 мг, выход 34%).

1Н ЯМР (500 МГц, метанол^) δ 9,17-9,09 (m, 1H), 8,78-8,70 (m, 2H), 8,02-7,94 (m, 1H), 7,93-7,75 (m, 1H), 7,09-6,99 (m, 1H), 6,96-6,91 (m, 1H), 6,50-6,36 (m, 1H), 5,14-5,07 (m, 1H), 4,72-4,65 (m, 1H), 3,13-3,03 (m, 2H), 2,65-2,52 (m, 4H), 2,41-2,36 (m, 3H), 1,17 (t, J=6,5 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 600,6.

Пример 443. 2-Метилпропил-3 - [2-фтор-5 -[[6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 -карбонил] амино]-4-[(3R,5S)-3,4,5-тpиметилпипеpазин-1-ил]фенил]-2,5-дигидpопиppол-1-каpбоксилат

Примененный способ аналогичен способу в примере 253 с применением ^(5-(2,5-дигидро-1Нпиppол-3-ил)-4-фтоp-2-((3S,5R)-3,4,5-тpиметилпипеpазин-1-ил)фенил)-6-оксо-4-(тpифтоpметил)-1,6дигидропиридин-3-карбоксамида (25 мг, 0,051 ммоль) и изобутилхлороформата (6,62 мкл, 0,051 ммоль)

- 298 038109 для получения соединения, указанного в заголовке (25 мг, выход 79%).

1H ЯМР (500 МГц, метанол^) δ 8,01-7,93 (m, 1H), 7,87-7,77 (m, 1H), 7,05-6,98 (m, 1H), 6,95-6,90 (m, 1H), 6,42-6,32 (m, 1H), 4,63-4,53 (m, 2H), 4,43-4,31 (m, 2H), 3,94 (t, J=7,2 Гц, 2Н), 3,10-3,03 (m, 2H), 2,652,58 (m, 2H), 2,58-2,49 (m, 2H), 2,08-1,92 (m, 1H), 1,21-1,15 (m, 6H), 1,05-0,97 (m, 6H);

ЖХ/МС [М+Н]+: 594,4.

Пример 444. N-[4-Фтор-5-[1-(5-формилпиримидин-2-ил)-2,5-дигидропиррол-3-ил]-2-[(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

Следующий способ аналогичен способу в примере 270, с применением N-(5-(2,5-дигидро-1Hпиррол-3-ил)-4-фтор-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6дигидропиридин-3-карбоксамида (200 мг, 0,405 ммоль) и 2-бром-пиримидин-5-карбальдегида (91 мг, 0,486 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке (212 мг, выход 83%).

1H ЯМР (500 МГц, метанол^) δ 12,85-12,28 (m, 1H), 9,88-9,77 (m, 1H), 9,57-9,46 (m, 1H), 8,93-8,84 (m, 2H), 8,03-7,91 (m, 1H), 7,73 (br d, J=8,3 Гц, 1H), 7,06-6,96 (m, 1H), 6,87-6,78 (m, 1H), 6,51-6,43 (m, 1H), 4,82-4,72 (m, 2H), 4,64-4,56 (m, 2H), 3,10-3,01 (m, 2Н), 2,48-2,42 (m, 2Н), 2,39-2,30 (m, 2Н), 2,23-2,17 (m, 3Н), 1,01 (d, J=6,1 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 600,6.

Пример 445. N-[4-Фтор-5-(1-метилпиразол-4-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

Стадия 1. цис-4-(4-Бром-5-фтор-2-нитрофенил)-1,2,6-триметилпиперазин

Вг

Раствор 1-бром-2,4-дифтор-5-нитробензола (5,0 г, 21 ммоль) в толуоле (5 мл) добавляли по капле к быстро перемешиваемой смеси цис-1,2,6-триметилпиперазина (2,7 г, 21 ммоль) и карбоната калия (1,4 г, 10 ммоль) в толуоле (50 мл) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 20 мин реакцию нагревали до 45° С в течение 30 мин. Затем реакцию охлаждали до комнатной температуры, реакционную смесь распределяли между водой (100 мл) и этилацетатом (100 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали дополнительным этилацетатом. Объединенные органические экстракты высушивали над сульфатом магния и после удаления неорганических веществ с помощью фильтрования фильтрат концентрировали на целите. Очистка с помощью флэш-хроматографии [1-10% МеОН/ДХМ плюс 0,5% NH₄OH]приводила к получению цис-4-(4-бром-5-фтор-2-нитрофенил)-1,2,6-триметилпиперазина (6,8 г, выход 93%).

ЖХ/МС [М+Н]+: 346,3.

Стадия 2. цис-4-(5-Фтор-2-нитро-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-1,2,6триметилпиперазин

Два реакционных сосуда, содержащих магнитные мешалки, наполняли цис-4-(4-бром-5-фтор-2нитрофенил)-1,2,6-триметилпиперазином (0,55 г, 1,6 ммоль), бис-(пинаколато)дибороном (0,73 г, 2,9 ммоль), ацетатом калия (0,44 г, 4,5 ммоль) и [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]

- 299 038109 дихлорпалладием(П) (0,12 г, 0,16 ммоль). Сосуды герметизировали с помощью заглушки. После вакуумирования и заполнения сосудов азотом 1,4-диоксан (10 мл) и ДМСО (0,2 мл) добавляли шприцем и реакционные сосуды вакуумировали и заполняли азотом еще раз. Реакционные сосуды нагревали до 100°С в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционные смеси объединяли и пропускали через целитовую подушку, элюируя с ДХМ. Фильтрат концентрировали до грязно-сухого состояния и очищали с помощью флэш-хроматографии [0,5-9,5% МеОН/ДХМ плюс 0,5% NH4OH] для получения цис-4-(5-фтор-2-нитро-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-1,2,6-триметилпиперазина (0,95 г, 76%).

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-df,) δ 8,06 (d, J=6,4 Гц, 1H), 7,02 (d, J=12,0 Гц, 1H), 3,14 (br d, J=12,6 Гц, 2Н), 2,72 (br t, J=11,6 Гц, 2Н), 2,28-2,22 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,29 (s, 12H), 1,01 (d, J=6, 1 Гц, 6Н).

Стадия 3. цис-4-(5-фтор-4-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-нитрофенил)- 1,2,6-триметилпиперазин

I

Сосуд объемом 30 мл заполняли смесью цис-4-(5-фтор-2-нитро-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенил)-1,2,6-триметилпиперазина (0,045 г, 0,11 ммоль), 4-бром-1-метил-1Hпиразола (0,020 г, 0,13 ммоль), XPhos Pd G2 (1,8 мг, 2,3 мкмоль) и XPhos (1,1 мг, 2,3 мкмоль). Сосуд герметизировали с помощью заглушки, вакуумировали и заполняли азотом. 1,4-Диоксан (3 мл) и 2 М водный раствор карбоната натрия (0,5 мл) добавляли шприцем и сосуд вакуумировали и заполняли азотом еще раз. Реакцию нагревали до 95°С в течение 20 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали на целите и очищали с помощью флэш-хроматографии [0,5-9,5% МеОН/ДХМ плюс 0,5% NH4OH] для получения цис-4-(5-фтор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2нитрофенил)-1,2,6-триметилпиперазина (0,014 г, 35%).

ЖХ/МС [М+Н]+: 348,1.

Стадия 4. 4-Фтор-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-2-(цис-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)анилин

Раствор цис-4-(5-фтор-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-2-нитрофенил)-1,2,6-триметилпиперазина (0,014 г, 0,04 ммоль) и хлорида олова(П) (0,030 г, 0,14 ммоль) в смеси этанола (3 мл) и МеОН (1 мл) нагревали до 65°С в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали на целите и очищали с помощью флэш-хроматографии [0,5-10% МеОН/ДХМ плюс 0,5% NH4OH] для получения 4-фтор-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-2-(цис-3,4,5-триметилпиперазин-1ил)анилина (0,009 г, 70%).

ЖХ/МС[М+Н]⁺: 318,5.

Стадия 5. N-(4-Фтор-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(цис-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-6оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3 -карбоксамид

4-(Трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотиновую кислоту (0,017 г, 0,057 ммоль) активировали HATU (0,022 г, 0,057 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламином (10 мкл, 0,057 ммоль) в ДМФ (0,5 мл) при комнатной температуре. Раствор активированной кислоты добавляли к раствору 4-фтор-5(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-2-(цис-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)анилина (0,009 г, 0,030 ммоль) в ДМФ (0,5 мл) и реакцию нагревали до 50°С в течение 18 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали на целите и очищали с помощью флэш-хроматографии [0,5-10% МеОН/ДХМ плюс 0,5% NH4OH]. Силил-защищенный амид растворяли в ДХМ (2 мл) и обрабатывали ТФУ (0,5 мл) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 2 ч летучие вещества удаляли

- 300 038109 потоком воздуха и соединение, указанное в заголовке, отделяли с помощью методики захвата и высвобождения с применением картриджа с диоксидом кремния SCX2 для получения соединения, указанного в заголовке, N-(4-фтор-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(цис-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-6оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (0,011 г, 77%).

1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12,56 (br. s, 1H), 9,45 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,86 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,74 (s, 1H), 6,99 (d, J=12,6 Гц, 1H), 6,80 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,98 (br d, J=10,9 Гц, 2Н), 2,44 (br t, J=10,9 Гц, 2H), 2,36-2,28 (m, 2Н), 2,19 (s, 3Н), 1,00 (d, J=6,1 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 507,6.

Пример 446. N-[5-(4-Циано-1,3-тиазол-2-ил)-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил) -1 Н-пиридин-3 -карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке, получали аналогично способу, описанному для получения в примере 445, с применением 2-бром-4-цианотиазола вместо 4-бром-1-метил-1H-пиразола на стадии 3.

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9,68 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,39 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,13 (d, J=13,3 Гц, 1H), 6,82 (s, 1H), 3,18 (br d, J=11,6 Гц, 2Н), 2,38-2,33 (m, 2Н), 2,20 (s, 3Н), 1,01 (br d, J=6,0 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 535,5.

Пример 447. N-[5-(5-Циано-1,3-тиазол-2-ил)-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил) -1 Н-пиридин-3 -карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке, получали аналогично способу, описанному выше для получения в примере 445, с применением 2-бром-5-цианотиазола вместо 4-бром-1-метил-1H-пиразола на стадии 3.

1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9,71 (s, 1H), 8,79 (d, J=2,1 Гц, 1H), 8,48 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,16 (d, J=13,3 Гц, 1H), 6,83 (s, 1H), 3,22 (br d, J=11,4 Гц, 3Н), 2,37 (br. s, 3Н), 2,20 (s, 3Н), 1,02 (d, J=6,1 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 535,5.

Пример 448. 4-(Дифторметил)-N-[4-фтор-5-(3-фтор-4-морфолин-4-илфенил)-2-[(3R)-3,4диметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-1 Н-пиридин-3 -карбоксамид

Следующий способ аналогичен примеру 396 с применением (S)-N-(5-6pom-2-(3,4диметилпиперазин-1-ил)-4-фторфенил)-4-(дифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси) никотинамида (96 мг, 0,167 ммоль) и 3-фтор-4-морфолинофенилбороновой кислоты (111 мг, 0,493 ммоль) для получения, после снятия защитных групп промежуточного соединения (S)-4-(дифторметил)-N-(4-(3,4диметилпиперазин-1-ил)-3',6-дифтор-4'-морфолино-[1,Г-бифенил]-3-ил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотинамида, соединения, указанного в заголовке (69,0 мг, 0,118 ммоль, выход 70,3%), в виде белого порошка.

‘H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 12,35 (br. s, 1H), 9,54 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,71 (d, J=8,68 Гц, 1H), 7,21-7,48 (m, 3Н), 7,09-7,16 (m, 1H), 7,04 (d, J=12,72 Гц, 1H), 6,59 (s, 1H), 3,73-3,79 (m, 4H), 2,99-3,09 (m, 6H), 2,72-2,89 (m, 2H), 2,40-2,47 (m, 1H), 2,29-2,39 (m, 1H), 2,23 (br. s, 3Н), 0,98 (d, J=5,62 Гц, 3Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 574,5.

Пример 449. 4-(Дифторметил)-N-[4-фтор-5-(3-фтор-4-морфолин-4-илфенил)-2-[(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -1 -метил-6-оксопиридин-3 -карбоксамид

- 301 038109

К смеси N-(3',6-дифтор-4'-морфолино-4-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)-[1,1'-бифенил]-3ил)-4-(дифторметил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (70 мг, 0,095 ммоль) и карбоната цезия (46,6 мг, 0,143 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (4 мл) добавляли йодметан (10 мкл, 0,161 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин при комнатной температуре и проводили ЖХ/МС. Следующие части 10 и 5 мкл йодметана добавляли с 15-минутным интервалом и вызывали реакцию, продукт очищали для получения соединения, указанного в заголовке (0,022 ммоль, выход 22,71%), в виде грязно-белого порошка.

1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) δ 9,47 (s, 1H), 8,32-8,35 (m, 1H), 7,69 (d, J=8,56 Гц, 1H), 7,20-7,48 (m, 3Н), 7,13 (t, J=7,30 Гц, 1H), 7,02 (d, J=12,47 Гц, 1H), 6,64 (s, 1H), 3,72-3,80 (m, 4H), 3,47-3,55 (m, 3Н), 3,35 (d, J=2,69 Гц, 1H), 2,97-3,10 (m, 6H), 2,45 (br. s, 1H), 2,36 (br. s, 2Н), 2,19 (br. s, 3Н), 1,01 (d, J=5,62 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 602,5.

Пример 450. N-[4-Фтор-2-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1-ил]-5-[2-[(2R)-2-метилморфолин-4ил]пиримидин-5-ил]фенил]-1-метил-6-оксо-4-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке (светло-бежевое твердое вещество, 31,6 мг, 52%), получали способом, аналогичным способу в примере 31 с применением неочищенной (S)-(2-(2-метилморфолино)пиримидин-5-ил)бороновой кислоты (0,2 ммоль) и (S)-N-(5-бром-2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)-4фторфенил)-1-метил-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (50,5 мг, 0,1 ммоль).

1Н ЯМР (500 МГц, метанол-d₄) δ 8,56 (s, 2H), 8,27 (s, 1H), 7,92 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,12 (d, J=12,1 Гц, 1H), 6,95 (s, 1H), 4,65-4,54 (m, 2H), 4,01-3,96 (m, 1H), 3,69-3,59 (m, 5Н), 3,15-3,04 (m, 3Н), 3,01-2,89 (m, 2H), 2,77-2,70 (m, 1H), 2,64-2,50 (m, 2H), 2,43 (br. s, 1H), 2,38 (s, 3Н), 1,25 (d, J=6,2 Гц, 3Н), 1,14 (d, J=6,4 Гц, 3Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 604,5.

Пример 451. N-[4-Фтор-5-[2-[(2R)-2-метилморфолин-4-ил]пиримидин-5-ил]-2-[(3S,5R)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил]фенил]-1-метил-6-оксо-4-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке (грязно-белое твердое вещество, 12,9 мг, 21%), получали способом, аналогичным способу в примере 31, с применением неочищенной (S)-(2-(2-метилморфолино)пиримидин-5-ил)бороновой кислоты (0,2 ммоль) и N-(5-бром-4-фтор-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил)фенил)-1 -метил-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (52 мг, 0,1 ммоль).

¹Н ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 8,55 (s, 2H), 8,26 (s, 1H), 7,91 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,11 (d, J=12,0 Гц, 1H), 6,94 (s, 1H), 4,64-4,52 (m, 2H), 3,98 (dd, J=2,6, 11,4 Гц, 1H), 3,68-3,58 (m, 5H), 3,12-3,03 (m, 3Н), 2,762,54 (m, 5H), 2,41 (br. s, 3Н), 1,26-1,23 (m, 3H), 1,19 (br d, J=4,3 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 618,5.

Пример 452. 4-Фтор-N-[4-фтор-2-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1-ил]-5-[2-[(2R)-2-метилморфолин-4ил]пиримидин-5-ил]фенил]-2-(трифторметил)бензамид

- 302 038109

Соединение, указанное в заголовке (соль муравьиной кислоты, бежевое твердое вещество, 28,1 мг, 43%), получали способом, аналогичным способу в примере 400, с применением неочищенной (S)-(2-(2метилморфолино)пиримидин-5-ил)бороновой кислоты (0,2 ммоль) и (S)-N-(5-6pom-2-(3,4диметилпиперазин-1-ил)-4-фторфенил)-4-фтор-2-(трифторметил)бензамида (49 мг, 0,1 ммоль).

1Н ЯМР (500 МГц, метанол-d₄) δ 8,55 (s, 2H), 8,40 (br. s, 1H), 8,03 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,80 (dd, J=5,3, 8,3 Гц, 1H), 7,65 (dd, J=1,7, 8,9 Гц, 1H), 7,56 (t, J=8,2 Гц, 1H), 7,17 (d, J=11,9 Гц, 1H), 4,63-4,52 (m, 2H), 3,97 (br dd, J=2,3, 11,5 Гц, 1H), 3,66-3,57 (m, 2H), 3,35 (br d, J=11,0 Гц, 1H), 3,27-3,18 (m, 2H), 3,15-2,98 (m, 4H), 2,84 (br d, J=10,8 Гц, 1H), 2,76-2,68 (m, 4H), 1,30 (br d, J=6,1 Гц, 3H), 1,23 (d, J=6,1 Гц, 3Н);

ЖХ/МС [M+H]+: 591,5.

Пример 453. 4-Фтор-N-[4-фтор-5-[2-[(2R)-2-метилморфолин-4-ил]пиримидин-5-ил]-2-[(3S,5R)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил]фенил]-2-(трифторметил)бензамид

Соединение, указанное в заголовке (соль муравьиной кислоты, бежевое твердое вещество, 35,8 мг, 54%), получали способом, аналогичным способу в примере 400 с применением неочищенной (S)-(2-(2-метилморфолино)пиримидин-5-ил)бороновой кислоты (0,2 ммоль) и №(5-бром-4-фтор-2((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-4-фтор-2-(трифторметил)бензамида (51 мг, 0,1 ммоль).

¹H ЯМР (500 МГц, метанол-d₄) δ 8,55 (s, 2H), 8,46 (br. s, 1H), 8,03 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,78 (dd, J=5,4, 8,3 Гц, 1H), 7,65 (br d, J=8,9 Гц, 1H), 7,56 (br t, J=8,1 Гц, 1H), 7,16 (d, J=11,9 Гц, 1H), 4,65-4,52 (m, 2H), 3,99-3,94 (m, 1H), 3,67-3,56 (m, 2H), 3,18 (br. s, 2H), 3,12-2,96 (m, 3H), 2,87-2,76 (m, 2H), 2,75-2,68 (m, 1H), 2,66 (s, 3H), 1,30 (br d, J=5,7 Гц, 6H), 1,23 (d, J=6,2 Гц, 3Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 605,5.

Пример 454. N-[5-[2-(4-Циклопропилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил]-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил]фенил]-4-фтор-2-(трифторметил)бензамид

Соединение, указанное в заголовке (бежевое твердое вещество, 4,2 мг, 7%), получали способом, аналогичным способу в примере 400 с применением неочищенной (2-(4-циклопропилпиперазин-1ил)пиримидин-5-ил)бороновой кислоты (0,27 ммоль) и N-(5-бром-4-фтор-2-((3S,5R)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил)фенил)-4-фтор-2-(трифторметил)бензамида (57 мг, чистота 89%, 0,1 ммоль).

1H ЯМР (500 МГц, метанол^) δ 8,56 (s, 2H), 8,03 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,78 (dd, J=5,3, 8,5 Гц, 1H), 7,66 (dd, J=2,2, 9,2 Гц, 1H), 7,58 (t, J=8,3 Гц, 1H), 7,11 (d, J=12,0 Гц, 1H), 3,91-3,84 (m, 4Н), 3,07 (br d, J=11,4 Гц, 2Н), 2,74 (t, J=5,1 Гц, 4Н), 2,63 (t, J=11,2 Гц, 2Н), 2,52-2,43 (m, 2Н), 2,34 (s, 3Н), 1,76-1,72 (m, 1H), 1,17 (d, J=6,2 Гц, 6Н), 0,58-0,49 (m, 4H);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 630,6.

Пример 455. N-[5-[2-(4-Циклопропилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил]-4-фтор-2-[(3R)-3,4диметилпиперазин-1-ил]фенил]-1-метил-6-оксо-4-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамид

- 303 038109

Соединение, указанное в заголовке (светло-бежевое твердое вещество, 28,3 мг, 44%), получали способом, аналогичным способу в примере 400, с применением неочищенной (2-(4-циклопропилпиперазин1-ил)пиримидин-5-ил)бороновой кислоты (0,27 ммоль) и (S)-N-(5-бром-2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)4-фторфенил)-1-метил-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (49 мг, 0,1 ммоль).

1Н ЯМР (500 МГц, метанол-d₄) δ 8,54 (s, 2H), 8,27 (s, 1H), 7,92 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,12 (d, J=12,0 Гц, 1H), 6,95 (s, 1H), 3,86 (br. s, 4H), 3,66 (s, 3Н), 3,15-3,03 (m, 2H), 3,00-2,89 (m, 2H), 2,78-2,69 (m, 4H), 2,622,51 (m, 2H), 2,43 (br. s, 1H), 2,38 (s, 3Н), 1,74 (br d, J=3,9 Гц, 1H), 1,14 (d, J=6,2 Гц, 3Н), 0,58-0,53 (m, 2H), 0,53-0,49 (m, 2H);

ЖХ/МС [М+Н]+: 629,6.

Пример 456. 4-Фтор-N-[4-фтор-2-[(3S)-3,4-диметилпиперазин-1-ил]-5-[2-[(2R)-2-метилморфолин-4ил]пиримидин-5-ил]фенил]-2-(трифторметил)бензамид

Соединение, указанное в заголовке (соль муравьиной кислоты, бежевое твердое вещество, 25,0 мг, 38%), получали способом, аналогичным способу в примере 400 с применением неочищенной (R)-(2-(2метилморфолино)пиримидин-5-ил)бороновой кислоты (0,2 ммоль) и (S)-N-(5-6pom-2-(3,4диметилпиперазин-1-ил)-4-фторфенил)-4-фтор-2-(трифторметил)бензамида (49 мг, 0,1 ммоль).

1Н ЯМР (500 МГц, метанол-d₄) δ 8,57 (s, 2H), 8,03 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,79 (dd, J=5,4, 8,4 Гц, 1H), 7,66 (dd, J=2,3, 9,0 Гц, 1H), 7,57 (dt, J=2,3, 8,3 Гц, 1H), 7,13 (d, J=12,0 Гц, 1H), 4,65-4,54 (m, 2H), 3,99 (dd, J=2,5, 11,6 Гц, 1H), 3,68-3,59 (m, 2H), 3,15-3,01 (m, 3Н), 2,99-2,88 (m, 2H), 2,74 (dd, J=10,5, 13,2 Гц, 1H), 2,57 (t, J=10,8 Гц, 1H), 2,52-2,44 (m, 1H), 2,37-2,31 (m, 4H), 1,25 (d, J=6,2 Гц, 3Н), 1,13 (d, J=6,2 Гц, 3Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 591,5.

Пример 457. N-[5-[1-[5 - [(Диметиламино)метил] пиримидин-2 -ил] -2,5 - дигидропиррол-3 -ил] -4-фтор2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1H-пиридин-3-карбоксамид

Следующий способ аналогичен способу в примере 148 с применением Ν-(4-Φτορ-5-(1-(5формилпиримидин-2-ил)-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил)-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (30 мг, 0,050 ммоль) и диметиламина, 2,0 М в ТГФ (0,050 мл, 0,100 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке (23 мг, выход 70%).

1H ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 8,40-8,34 (m, 2H), 8,04-7,97 (m, 1H), 7,95-7,85 (m, 1H), 7,08-7,00 (m, 1H), 6,95-6,89 (m, 1H), 6,55-6,46 (m, 1H), 4,76-4,72 (m, 2H), 4,57-4,53 (m, 2H), 3,46-3,42 (m, 2H), 3,11-3,05 (m, 2H), 2,65-2,58 (m, 2H), 2,56-2,48 (m, 2H), 2,40-2,36 (m, 3Н), 2,33-2,28 (m, 6H), 1,17 (d, J=6,1 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 629,8.

Пример 458. Ν-[4-Φτορ-5-[1 -[5 -(морфолин-4-илметил)пиримидин-2-ил] -2,5 -дигидропиррол-3 -ил] -2[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1H-пиридин-3-карбоксамид

- 304 038109

Примененный способ аналогичен способу в примере 148 с применением №(4-фтор-5-(1-(5формилпиримидин-2-ил)-2,5-дигидро-Ш-пиррол-3-ил)-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (30 мг, 0,050 ммоль) и морфолина (8,72 мг, 0,100 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке (10 мг, выход 28%).

Ή ЯМР (500 МГц, метанол-d₄) δ 8,41-8,32 (m, 2H), 8,03-7,98 (m, 1H), 7,94-7,86 (m, 1H), 7,08-7,00 (m, 1H), 6,95-6,89 (m, 1H), 6,55-6,47 (m, 1H), 4,76-4,71 (m, 2H), 4,57-4,51 (m, 2H), 3,75-3,68 (m, 4H), 3,46-3,42 (m, 2H), 3,12-3,04 (m, 2H), 2,66-2,59 (m, 2Н), 2,57-2,52 (m, 2H), 2,51-2,44 (m, 4H), 2,41-2,37 (m, 3Н), 1,191,15 (m, 6H);

ЖХ/МС [М+Н]+: 671,8.

Пример

459.

N- [4-Фтор-5- [1-[5- [(4-метилпиперазин-1 -ил)метил] пиримидин-2-ил] -2,5 дигидропиррол-3 -ил] -2-[(3R, 5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1Hпиридин-3-карбоксамид

Примененный способ аналогичен примеру 148 с применением №(4-фтор-5-(1-(5формилпиримидин-2-ил)-2,5-дигидро-1Н-пиррол-3-ил)-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (30 мг, 0,050 ммоль) и 1-метилпиперазина (10,02 мг, 0,100 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке (25 мг, выход 69%).

¹Н ЯМР (500 МГц, метанол-d₄) δ 8,38-8,32 (m, 2H), 8,02-7,97 (m, 1H), 7,95-7,87 (m, 1H), 7,07-7,01 (m, 1H), 6,95-6,88 (m, 1H), 6,54-6,47 (m, 1H), 4,78-4,71 (m, 2H), 4,58-4,51 (m, 2H), 3,49-3,44 (m, 2H), 3,12-3,03 (m, 2H), 2,80-2,40 (m, 12H), 2,38-2,35 (m, 3Н), 2,34-2,29 (m, 3Н), 1,19-1,15 (m, 6H);

ЖХ/МС [М+Н]+: 584,6.

Пример

460. 4-(Дифторметил)-N-[4-фтор-2-[(3S)-3,4-диметилпиперазин-1-ил]-5-[2-[(2R)-2 метилморфолин-4-ил]пиримидин-5-ил]фенил]-1-метил-6-оксопиридин-3-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке (8,1 мг, выход 33,7%), получали способом, аналогичным способу, описанному в примере 383, с применением (S)-N-(5-бром-2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)-4фторфенил)-4-(дифторметил)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (20 мг, 0,041 ммоль) и (R)-(2-(2-метилморфолино)пиримидин-5-ил)бороновой кислоты (45,8 мг, 0,205 ммоль).

Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,47 (s, 1H), 8,52 (s, 2H), 8,36 (s, 1H), 7,68 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,47-7,18 (m, 1H), 7,08 (d, J=12,2 Гц, 1H), 6,65 (s, 1H), 4,52 (br d, J=13,1 Гц, 1H), 4,44 (br d, J=13,2 Гц, 1H), 3,91 (br dd, J=2,4, 11,4 Гц, 1H), 3,52 (s, 4H), 3,08-2,95 (m, 3Н), 2,86-2,79 (m, 1H), 2,76 (br d, J=11,0 Гц, 1H), 2,67 (dd, J=10,5, 13,0 Гц, 1H), 2,42 (br t, J=10,5 Гц, 1H), 2,38-2,29 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 1,16 (d, J=6,2 Гц, 3Н), 0,97 (d, J=6,2 Гц, 3Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 586,6.

Пример 461. 4-(Дифторметил)-N-[4-фтор-5-[2-[(2R)-2-метилморфолин-4-ил]пиримидин-5-ил]-2[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-1-метил-6-оксопиридин-3-карбоксамид

- 305 038109

Стадия 1. N-(5-Бром-4-фтор-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-4-(дифторметил)-1метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 -карбоксамид

К перемешанному раствору 4-(дифторметил)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты (4 г, 19,7 ммоль, 1 экв, из примера 34, стадия 4) в ДМФ (40 мл) добавляли DIPEA (9,9 мл, 59,0 ммоль, 3 экв.), HATU (22,4 г, 59,1 ммоль, 3 экв.) и затем добавляли по капле 5-бром-4-фтор-2((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)анилин (6,2 г, 19,7 ммоль, 1 экв.) при от 0°С до КТ в течение 16 ч. Анализ ТСХ показал образование полярных пятен. Реакционную смесь разбавляли ледяной водой (100 мл) и экстрагировали EtOAc (2x100 мл). Органический слой промывали солевым раствором и высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении для получения неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (нейтральный оксид алюминия) с применением 0-5% МеОН в ДХМ в качестве элюента для получения (2,5 г, 30%) в виде бледно коричневого твердого вещества.

ЖХ/МС: [М+Н]⁺: 501,07.

Стадия 2. 4-(Дифторметил)-N - [4-фтор-5- [2- [(2R)-2-метилморфолин-4-ил] пиримидин-5-ил] -2[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-1-метил-6-оксопиридин-3-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке (11,0 мг, выход 46%), получали способом, аналогичным способу, описанному в примере 31, с применением N-(5-бром-4-фтор-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил)фенил)-4-(дифторметил)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (20 мг, 0,040 ммоль), (R)-(2-(2-метилморфолино)пиримидин-5-ил)бороновой кислоты (35,6 мг, 0,160 ммоль).

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ 9,51 (br. s, 1H), 8,52 (s, 2H), 8,35 (s, 1H), 7,67 (d, J=8,6 Гц, 1Н), 7,517,21 (m, 1H), 7,06 (d, J=12,3 Гц, 1Н), 6,65 (s, 1H), 4,52 (br d, J=13,0 Гц, 1Н), 4,45 (br d, J=13,0 Гц, 1H), 3,92 (dd, J=2,4, 11,7 Гц, 1H), 3,53 (s, 3H), 3,04 (br d, J=11,4 Гц, 2Н), 3,01-2,96 (m, 1H), 2,72-2,64 (m, 1H), 2,482,43 (m, 2H), 2,37-2,31 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,17 (d, J=6,1 Гц, 3H), 1,01 (d, J=6,0 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [M+H]+: 600,6.

Пример 462. 4-(Дифторметил)-N- [4-фтор-5- [2- [(2R,6S)-2,6-диметилморфолин-4-ил] пиримидин-5 ил] -2-[(3 R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -1 -метил-6-оксопиридин-3 -карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке (4,8 мг, выход 20%), получали способом, аналогичным способу в примере 31 с применением N-(5-бром-4-фтор-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-4(дифторметил)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (20 мг, 0,040 ммоль), (2S,6R)-2,6диметил-4-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил)морфолина (19,10 мг,

- 306 038109

0,060 ммоль).

Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,40 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,18 (br. s, 1H), 7,64-7,56 (m, 2Н), 7,44-7,12 (m, 1H), 6,96 (br d, J=12,3 Гц, 1H), 6,88 (br d, J=8,8 Гц, 1H), 6,57 (s, 1H), 4,12 (br d, J=12,3 Гц, 2H), 3,613,51 (m, 2H), 3,45 (s, 3H), 2,95 (br d, J=10,9 Гц, 2Н), 2,28 (br d, J=7,6 Гц, 2H), 2,11 (s, 3H), 1,10 (br d,

J=6,1 Гц, 6Н), 0,93 (br d, J=6,0 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [M+H]+: 613,6.

Пример 463. N-[4-Фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3aR,6aR)-2,3,3a,4,6,6а-гексагидро1Н-пирроло[2,3-с]пиррол-5-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке (22,5 мг, выход 1,219%), получали в виде грязно-белого порошка из трет-бутил (3aS,6aS)-5-(2-амино-5-фтор-4-(2-морфолинопиримидин-5-ил)фенил)гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-карбоксилата (1,31 г, 2,70 ммоль) и 4-(трифторметил)-6-(2(триметилсилил)этокси)никотиновой кислоты (0,96 г, 3,12 ммоль) с последующим снятием защитных групп с применением ТФУ с промежуточного соединения силилоксипиридина с помощью способа аналогичного способу, описанному на последней стадии в примере 39. трет-Бутил (3aS,6aS)-5-(2-амино-5фтор-4-(2-морфолинопиримидин-5-ил)фенил)гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-карбоксилат получали способом, начинающимся с 1-Вос-3aS,6aS-октагидропирроло-3-4-b-пиррола и 1-бром-2,4-дифтор-5нитробензола, аналогичному способу, описанному в примере 34.

1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9,70 (br. s, 1H), 8,51 (s, 2H), 8,06 (s, 1H), 7,50 (d, J=8,68 Гц, 1H), 6,82 (d, J=13,20 Гц, 1H), 6,74 (s, 1H), 3,74 (d, J=5,01 Гц, 7Н), 3,68 (d, J=4,89 Гц, 7Н), 3,17-3,29 (m, 9Н), 3,09 (d, J=9,05 Гц, 2Н), 2,97 (dd, J=4,46, 9,72 Гц, 2Н), 2,88 (dd, J=6,60, 10,39 Гц, 2Н), 2,68-2,81 (m, 3Н), 1,82 (dd, J=7,64, 12,17 Гц, 1H), 1,48-1,58 (m, 1H);

ЖХ/МС [М+Н]+: 574,5.

Пример 464. N-[4-Фтор-5-(2-пиперазин-1 -илпиримидин-5-ил)-2-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1 ил]фенил]-1-метил-6-оксо-4-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамид

Промежуточное соединение трет-бутил (S)-4-(5-(4-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)-2-фтор-5-(1-метил6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамидо)фенил)пиримидин-2-ил)пиперазин-1карбоксилат (коричневое твердое вещество) получали способом, аналогичным способу в примере 31, с применением пинаколового эфира 2-(4-Вос-пиперазино)пиримидин-5-бороновой кислоты (234 мг, 0,6 ммоль) и (S)-N-(5-бром-2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)-4-фторфенил)-1-метил-6-оксо-4(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (202 мг, 0,4 ммоль).

ЖХ/МС [М+Н]+: 689,6.

С последующим снятием защитных групп при помощи ТФУ (1,2 мл) в ДХМ (20 мл) и удалением растворителей осадок пропускали через PoraPak (20 см³/г, промыт ДХМ/2 М NH₃/MeOH), очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и колонки Biotage Isolute SCX-2 для получения соединения, указанного в заголовке, в виде желтого твердого вещества (117,4 мг, 49% после 2 стадий).

1H ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 8,55 (s, 2H), 8,27 (s, 1H), 7,92 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,12 (d, J=12,1 Гц, 1H), 6,95 (s, 1H), 3,91-3,83 (m, 4H), 3,67 (s, 3Н), 3,14-3,03 (m, 2H), 2,99-2,89 (m, 6H), 2,60-2,49 (m, 2H), 2,44-2,34 (m, 4H), 1,13 (d, J=6,2 Гц, 3Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 589,6.

Пример 465. 4-Фтор-N-[4-фтор-5-[2-(4-пропан-2-илпиперазин-1 -ил)пиримидин-5-ил]-2-[(3R)-3,4диметилпиперазин- 1 -ил] фенил] -2-(трифторметил)бензамид

- 307 038109

К смеси 2-хлорпиримидин-5-бороновой кислоты (633 мг, 4 ммоль) и 1-изопропилпиперазина (0,57 мл, 4,4 ммоль) в этаноле (8 мл) добавляли триэтиламин (0,84 мл, 6 ммоль). Полученную смесь (мутная суспензия, никогда не была прозрачной) перемешивали при 75°С в течение 1 ч. Растворители удаляли и осадок высушивали при высоком вакууме для получения неочищенной (2-(4-изопропилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)бороновой кислоты в виде бежевого вещества (1,272 г, чистота 79% при условии полного превращения).

ЖХ/МС [М+Н]+: 251,4.

Соединение, указанное в заголовке (светло-бежевое твердое вещество, 34,1 мг, 54%), получали способом, аналогичным способу в примере 400, с применением неочищенной (2-(4-изопропилпиперазин-1ил)пиримидин-5-ил)бороновой кислоты (0,27 ммоль) и (S)-N-(5-бром-2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)-4фторфенил)-4-фтор-2-(трифторметил)бензамида (57 мг, чистота 86%, 0,1 ммоль).

1H ЯМР (500 МГц, метанолА) δ 8,56 (s, 2H), 8,03 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,80 (dd, J=5,3, 8,4 Гц, 1H), 7,66 (dd, J=2,1, 9,0 Гц, 1H), 7,57 (t, J=8,3 Гц, 1H), 7,13 (d, J=12,0 Гц, 1H), 3,91 (br. s, 4H), 3,14-3,03 (m, 2H), 3,002,88 (m, 2H), 2,83-2,73 (m, 1H), 2,67 (br t, J=4,7 Гц, 4Н), 2,58 (br t, J=10,8 Гц, 1H), 2,52-2,41 (m, 1H), 2,392,31 (m, 4H), 1,18-1,11 (m, 9Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 618,6.

Пример 466. 4-Фтор-N-[4-фтор-5-[2-(4-пропан-2-илпиперазин-1-ил)пиримuдин-5-ил]-2-[(3R,5S)3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-2-(трифторметил)бензамид

Соединение, указанное в заголовке (бледно-бежевое твердое вещество, 34,3 мг, 54%), получали способом, аналогичным способу в примере 31 с применением неочищенной (2-(4-изопропилпиперазин-1ил)пиримидин-5-ил)бороновой кислоты (0,27 ммоль) и (N-(5-бром-4-фтор-2-((3S,5R)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил)фенил)-4-фтор-2-(трифторметил)бензамида (57 мг, чистота 89%, 0,1 ммоль).

1Н ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 8,56 (s, 2H), 8,03 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,78 (dd, J=5,3, 8,4 Гц, 1H), 7,66 (dd, J=2,2, 9,0 Гц, 1H), 7,57 (dt, J=2,2, 8,2 Гц, 1H), 7,11 (d, J=12,0 Гц, 1H), 3,91 (br. s, 4Н), 3,06 (br d, J=11,4 Гц, 2Н), 2,84-2,74 (m, 1H), 2,72-2,60 (m, 6H), 2,47 (br. s, 2Н), 2,38-2,31 (m, 3Н), 1,17 (br d, J=6,4 Гц, 6Н), 1,15 (br d, J=6,5 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 632,7.

Пример 467. Ν-[4-Φτορ-5- [2-(4-пропан-2-илпиперазин-1 -ил)пиримидин-5 -ил] -2-[(3R)-3,4диметилпиперазин- 1 -ил]фенил]-1 -метил-6-оксо-4-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке (бежевое твердое вещество, 25,4 мг, 40%), получали способом, аналогичным способу в примере 31, с применением неочищенной (2-(4-изопропилпиперазин-1ил)пиримидин-5-ил)бороновой кислоты (0,27 ммоль) и (S)-N-(5-бром-2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)-4фторфенил)-1-метил-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (50,5 мг, чистота 89%, 0,1 ммоль).

- 308 038109

1H ЯМР (500 МГц, метанол^) δ 8,55 (s, 2H), 8,27 (s, 1H), 7,92 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,12 (d, J=12,1 Гц,

1H), 6,95 (s, 1H), 3,91 (br. s, 4H), 3,67 (s, 3Н), 3,15-3,03 (m, 2H), 2,99-2,87 (m, 2Н), 2,85-2,75 (m, 1H), 2,68 (br. s, 4H), 2,61-2,50 (m, 2H), 2,45-2,34 (m, 4H), 1,18-1,11 (m, 9H);

ЖХ/МС [М+Н]+: 631,6.

Пример 468. N-[4-Фтор-2-[(3S)-3,4-диметилпиперазин-1-ил]-5-[2-[(3R)-3-метилморфолин-4ил]пиримидин-5-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1H-пиридин-3-карбоксамид

К смеси 2-хлорпиримидин-5-бороновой кислоты (633 мг, 4 ммоль) и (R)-3-метилморфолина (0,55 мл, 4,8 ммоль) в этаноле (8 мл) добавляли триэтиламин (0,84 мл, 6 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч при 75°С в течение 5 ч. Растворители удаляли для получения темнооранжевого масла, которое высушивали при высоком вакууме для получения неочищенной (R)-(2-(3-метилморфолино)пиримидин-5-ил) бороновой кислоты в виде желтой пены (953 мг, чистота 84% при условии 90% превращения на основании данных ЖХ/МС).

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 224,3.

Соединение, указанное в заголовке (бежевое твердое соединение, 6,3 мг, 10%), получали способом, аналогичным способу в примере 31, с применением неочищенной (R)-(2-(3-метилморфолино)пиримидин-5-ил)бороновой кислоты (2x0,3 ммоль) и (S)-N-(5-бром-2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)-4фторфенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (49,1 мг, 0,1 ммоль).

1H ЯМР (500 МГц, метанол-d₄) δ 8,55 (s, 2H), 8,01 (s, 1H), 7,93 (br d, J=8,2 Гц, 1H), 7,13 (br d, J=11,7 Гц, 1H), 6,90 (s, 1H), 4,75 (br d, J=5,3 Гц, 1H), 4,38 (br d, J=12,6 Гц, 1H), 4,02-3,96 (m, 1H), 3,80 (br d, J=11,5 Гц, 1H), 3,76-3,69 (m, 1H), 3,63-3,53 (m, 1H), 3,21-2,63 (m, 8H), 2,54 (br. s, 3H), 1,31 (d, J=6,7 Гц, 3Н), 1,21 (br. s, 3Н);

ЖХ/МС [M+H]⁺: 590,6.

Пример 469. N-[4-Фтор-5-[2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]пиримидин-5-ил]-2-[(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке (светло-бежевое твердое вещество, 6,4 мг, 10%), получали способом, аналогичным способу, описанному в примере 31, с применением неочищенной (R)-(2-(3метилморфолино)пиримидин-5-ил)бороновой кислоты (2x0,3 ммоль) и N-(5-бром-4-фтор-2-((3S,5R)3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (50,5 мг, 0,1 ммоль).

1Н ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 8,56 (s, 2Н), 8,00 (s, 1H), 7,92 (br d, J=8,1 Гц, 1H), 7,12 (br d, J=11,9 Гц, 1H), 6,91 (s, 1H), 4,79-4,72 (m, 1H), 4,41-4,36 (m, 1H), 4,00 (br dd, J=3,5, 11,3 Гц, 1H), 3,81 (d, J=11,5 Гц, 1h), 3,73 (dd, J=2,9, 11,6 Гц, 1H), 3,57 (dt, J=2,9, 11,9 Гц, 1H), 3,12 (br d, J=11,0 Гц, 2H), 2,952,68 (m, 4H), 2,52 (br. s, 3H), 1,32 (d, J=6,7 Гц, 3H), 1,24 (d, J=4,8 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [M+H]⁺: 604,5.

Пример 470. (1-Метилциклобутил)-4-[2-фтор-5-[[6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3карбонил]амино]-4-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперαзин-1-ил]фенил]-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1карбоксилат

- 309 038109

Следующий способ аналогичен способу, описанному в примере 253, с применением Ν-(4-φτορ-5(1,2,3,6-тетρагидρопиρидин-4-ил)-2-((3S,5R)-3,4,5-тρиметилпипеρазин-1-ил)фенил)-6-оксо-4(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (35 мг, 0,069 ммоль) в дихлорметане (ДХМ) (3 мл), к которому добавляли триэтиламин (0,019 мл, 0,138 ммоль) и раствор 1-метилциклобутил (4-нитрофенил) карбоната (22 мг, 0,070 ммоль, полученный, как описано в J. Med. Chem. 2016, 59 (18), р. 8345-8368), для получения соединения, указанного в заголовке (18 мг, выход 38%).

Ή ЯМР (500 МГц, метанол^) δ 7,87-7,80 (m, 1H), 7,70-7,61 (m, 1H), 6,87-6,82 (m, 1H), 6,81-6,77 (m, 1H), 5,92-5,83 (m, 1H), 4,04-3,92 (m, 2H), 3,61-3,47 (m, 2H), 2,94-2,89 (m, 2H), 2,51-2,39 (m, 6H), 2,31-2,23 (m, 5H), 2,08-2,00 (m, 2H), 1,78-1,69 (m, 1H), 1,65-1,56 (m, 1H), 1,50-1,45 (m, 3Н), 1,07-1,03 (m, 6H);

ЖХ/МС [М+Н]+: 620,7.

Пример 471. (1-Метилциклобутил)-5-[2-фтоρ-5-[[6-оксо-4-(тρифтоρметил)-1H-пиρидин-3карбонил] амино] -4-[(3R,5S)-3,4,5 -триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -3,6-дигидро-2Н-пиридин-1 карбоксилат

I

Следующий способ аналогичен способу в примере 470 с применением Ν-(4-Φτορ-5-(1,2,5,6тетρагидρопиρидин-3-ил)-2-((3S,5R)-3,4,5-тρиметилпипеρазин-1-ил)фенил)-6-оксо-4-(тρифтоρметил)-1,6дигидропиридин-3-карбоксамида (35 мг, 0,069 ммоль) и 1-метилциклобутил (4-нитрофенил) карбоната (21,66 мг, 0,069 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке (19 мг, выход 41%).

Ή ЯМР (500 МГц, метанол-d₄) δ 7,87-7,80 (m, 1H), 7,70-7,59 (m, 1H), 6,88-6,82 (m, 1H), 6,81-6,77 (m, 1H), 6,03-5,96 (m, 1H), 4,17-4,06 (m, 2H), 3,56-3,42 (m, 2H), 2,96-2,89 (m, 2H), 2,53-2,39 (m, 4H), 2,29-2,20 (m, 7H), 2,07-1,98 (m, 2H), 1,76-1,67 (m, 1H), 1,65-1,55 (m, 1H), 1,50-1,42 (m, 3Н), 1,05 (d, J=6,0 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 620,8.

Пример 472. (1-Метилциклобутил)-3-[2-фтоρ-5-[[6-оксо-4-(тρифтоρметил)-1H-пиρидин-3карбонил] амино] -4-[(3R,5S)-3,4,5 -триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -2,5 -дигидропиррол-1 -карбоксилат

Следующий способ аналогичен способу в примере 470 с применением N-(5-(2,5-дигидρо-1Нпиρρол-3-ил)-4-фтоρ-2-((3S,5R)-3,4,5-тρиметилпипеρазин-1-ил)фенил)-6-оксо-4-(тρифтоρметил)-1,6дигидропиридин-3-карбоксамида (30 мг, 0,061 ммоль) и 1-метилциклобутил (4-нитрофенил) карбоната (19,09 мг, 0,061 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке (27 мг, выход 70%).

Ή ЯМР (500 МГц, метанол^) δ 7,89-7,81 (m, 1H), 7,74-7,62 (m, 1H), 6,94-6,85 (m, 1H), 6,83-6,77 (m, 1H), 6,29-6,18 (m, 1H), 4,47-4,34 (m, 2H), 4,27-4,13 (m, 2H), 2,99-2,89 (m, 2H), 2,53-2,38 (m, 4H), 2,34-2,22 (m, 5H), 2,10-2,00 (m, 2H), 1,79-1,68 (m, 1H), 1,66-1,56 (m, 1H), 1,49 (d, J=3,8 Гц, 3Н), 1,08-1,00 (m, 6H);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 606,7.

Пример 473. N-[4-Фтоρ-5-(6-моρфолин-4-илпиρидин-2-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-тρиметилпипеρазин-1ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

- 310 038109

Следующий способ аналогичен способу в примере 384 с применением №(4-фтор-5(трибутилстаннил)-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-4-(трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотинамида (103 мг, 0,126 ммоль) и 4-(6-бромпиридин-2-ил)морфолина (33,8 мг, 0,139 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке (74,3 мг, выход 28%).

1Н ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 8,51 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,61 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,21 (dd, J=7,4, 1,2 Гц, 1H), 6,99 (d, J=12,9 Гц, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,75 (d, J=8,5 Гц, 1H), 3,83-3,80 (m, 4Н), 3,58-3,56 (m, 4Н), 3,11 (d, J=10,4 Гц, 2Н), 2,67-2,59 (m, 4H), 2,40 (s, 3Н), 1,18 (d, J=5,7 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+1]⁺: 587,46.

Пример 474. N-[4-Фтор-5-(6-морфолин-4-илпиразин-2-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке (74,4 мг, 38,3 мг), получали аналогично способу, описанному в примере 384, с применением N-(4-фтор-5-(трибутилстаннил)-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил)фенил)-4-(трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотинамида (103 мг, 0,126 ммоль) и 4-(6-бромпиразин-2-ил)морфолина (33,9 мг, 0,139 ммоль).

1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 8,51 (d, J=8,0 Гц, 1H), 8,33 (d, J=2,1 Гц, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,04 (d, J=13,0 Гц, 1H), 6,91 (s, 1H), 3,84-3,81 (m, 4H), 3,69-3,66 (m, 4Н), 3,14 (d, J=11,4 Гц, 2Н), 2,63 (t, J=11,1 Гц, 2Н), 2,56 (d, J=6,4 Гц, 2Н), 2,37 (s, 3Н), 1,17 (d, J=6,1 Гц, 6Н);

¹⁹F ЯМР (471 МГц, MeOD) δ -63,75 (s), -116,22 (s);

ЖХ/МС [M+1]+: 588,44.

Пример 475. 4-(Дифторметuл)-N-[4-фтор-5-[2-[(3R)-3-метилморфолин-4-uл]пиримuдин-5-ил]-2[(3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-1-метил-6-оксопирuдин-3-карбоксамuд

Соединение, указанное в заголовке (10,6 мг, выход 44,6%), получали способом, аналогичным способу, описанному в примере 31, с применением N-(5-бром-4-фтор-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил)фенил)-4-(дифторметил)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (20 мг, 0,040 ммоль) и (S)-(2-(3-метилморфолино)пиримuдин-5-ил)бороновой кислоты (35,6 мг, 0,160 ммоль).

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,50 (br. s, 1H), 8,52 (s, 2H), 8,34 (s, 1H), 7,67 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,507,18 (m, 1H), 7,05 (d, J=12,2 Гц, 1H), 6,64 (s, 1H), 4,65 (br dd, J=2,3, 6,7 Гц, 1H), 4,33-4,24 (m, 1H), 3,93 (br dd, J=3,1, 11,2 Гц, 1H), 3,73 (d, J=11,4 Гц, 1H), 3,60 (dd, J=2,9, 11,4 Гц, 1H), 3,52 (s, 3H), 3,44 (dt, J=2,8, 11,8 Гц, 1H), 3,19 (dt, J=3,7, 13,0 Гц, 1H), 3,03 (br d, J=11,0 Гц, 2H), 2,48-2,43 (m, 2H), 2,39-2,30 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 1,21 (d, J=6,7 Гц, 3Н), 1,00 (d, J=6,1 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [M+H]+: 600,5.

Пример 476. N-[4-Фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3aR,6aR)-1-пропил-2,3,3 a,4,6,6агексагuдропирроло[2,3-с]пиррол-5-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1H-пиридин-3-карбоксамид

- 311 038109

К раствору N-(4-фтор-2-(гексагидропирроло [3,4-Ь]пиррол-5( 1 Н)-ил)-5 -(2-морфолинопиримидин-5ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид ТФУ (70 мг, 0,064 ммоль, полученной в примере 463) в 1,2-дихлорэтане (ДХЭ) (3 мл) добавляли пропиональдегид (19,4 мг, 0,334 ммоль) и уксусную кислоту (36 мг, 0,599 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин и затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (54,0 мг, 0,255 ммоль). Спустя 90 мин реакционную смесь вливали в 20 мл насыщенного раствора NaHCO₃. Продукт экстрагировали ДХМ (3x30 мл). Органическую фазу высушивали над MgSO₄ и после фильтрования и удаления растворителя неочищенный материал наносили сухим и очищали с помощью флэш-хроматографии [030% МеОН/ДХМ] для получения N-(4-фтор-5-(2-морфолинопиримидин-5-ил)-2-(1-пропилгексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-5(1Н)-ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (10,7 мг, 0,016 ммоль, выход 25,6%) в виде белого порошка.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ 12,58 (br. s, 1H), 9,63 (br. s, 1H), 8,51 (s, 2H), 8,02 (br. s, 1H), 7,53 (d, J=7,83 Гц, 1H), 6,76-6,88 (m, 2H), 3,72-3,78 (m, 5H), 3,65-3,70 (m, 5H), 3,19 (br. s, 1H), 3,11 (br. s, 1H), 2,923,07 (m, 3H), 2,74 (d, J=9,78 Гц, 1H), 2,43 (br. s, 1H), 2,36 (br. s, 1H), 2,19 (br. s, 2H), 1,98 (br. s, 1H), 1,61 (br. s, 1H), 1,35 (br. s, 1H), 1,23 (br. s, 1H), 0,81-0,96 (m, 1H), 0,77 (t, J=7,09 Гц, 3Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 616,6.

Пример 477. N-[4-Фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3aR,6aR)-1-метил-2,3,3а,4,6,6агексагидропирроло [2,3-с]пиррол-5-ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)- Ш-пиридин-3 -карбоксамид

Применяли способ, аналогичный способу в примере 476 с применением №(4-фтор-2(гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-5(1H)-ил)-5-(2-морфолинопиримидин-5-ил)фенил)-6-оксо-4(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид ТФУ (87 мг, 0,079 ммоль) и раствора формальдегида, 37 мас.% в воде (36 мг, 0,444 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке (21,2 мг, 0,034 ммоль, выход 42,8%), в виде белого порошка.

1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12,56 (br. s, 1H), 9,69 (s, 1H), 8,51 (s, 2H), 8,01 (s, 1H), 7,50 (d, J=8,68 Гц, 1H), 6,76-6,83 (m, 2H), 3,71-3,76 (m, 5H), 3,65-3,69 (m, 5H), 3,34-3,40 (m, 2H), 3,19-3,29 (m, 3Н), 3,10 (dd, J=4,59, 9,48 Гц, 1H), 3,04 (dd, J=4,83, 10,33 Гц, 1H), 2,94 (t, J=7,58 Гц, 1H), 2,71-2,82 (m, 2H), 2,61-2,68 (m, 1H), 2,32 (s, 1H), 2,15-2,24 (m, 4H), 1,93-2,01 (m, 1H), 1,53-1,63 (m, 1H);

ЖХ/МС [М+Н]+: 588,5.

Пример

478.

4-(Дифторметил)-N-[4-фтор-5-(3-фтор-4-морфолин-4-илфенил)-2-[(3R)-3,4 диметилпиперазин-1 -ил] фенил] -1 -метил-6 -оксопиридин-3 -карбоксамид

К суспензии (S)-4-(дифторметил)-N-(4-(3,4-диметилпиперазин-1 -ил)-3 ',6-дифтор-4'-морфолино[1,1'-бифенил]-3-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (39 мг, 0,068 ммоль) и карбоната цезия (24,37 мг, 0,075 ммоль) в N,N-диметилформамиде (3 мл) добавляли йодметан (4,66 мкл, 0,075 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 90 мин при комнатной температуре. Затем реакционную смесь вливали в воду и продукт экстрагировали ДХМ (3x20 мл). Органическую фазу высушивали над MgSO₄ и после фильтрования и удаления растворителя неочищенный материал

- 312 038109 растворяли в МеОН и пропускали через картридж PoraPak Rxn CX (20cc-2g) в ловушку и элюировали. Картридж промывали МеОН (20 мл) и раствор продукта в МеОН добавляли в картридж. Картридж промывали МеОН (2x20 мл) и продукт высвобождали с помощью 10 мл раствора (NH₃ в МеОН при 7Н) в 10 мл МеОН для получения свободного основания (S)-4-(дифторметил)-N-(4-(3,4-диметuлпиперазин-1ил)-3',6-дифтор-4'-морфолино-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (32,4 мг, 0,052 ммоль, выход 76%) в виде белого порошка.

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9,46 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,70 (d, J=8,80 Гц, 1H), 7,21-7,34 (m, 3Н), 7,09-7,17 (m, 1H), 7,05 (d, J=12,72 Гц, 1H), 6,64 (s, 1H), 3,73-3,79 (m, 4H), 3,52 (s, 3Н), 3,00-3,10 (m, 6H), 2,72-2,89 (m, 2H), 2,43 (t, J=10,27 Гц, 1H), 2,35 (d, J=6,36 Гц, 1H), 2,21 (br. s, 4H), 0,98 (d, J=6,36 Гц, 3Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 588,4.

Пример 479. N-[4-Фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,4,5-тетраметилпиперазин-4-иум-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамида

К суспензии N-(4-фтор-5-(2-морфолинопиримuдин-5-ил)-2-((3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (60 мг, 0,102 ммоль) в ацетонитриле (3 мл) добавляли йодметан (8,24 мкл, 0,132 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин при комнатной температуре и затем добавляли ДХМ (3,00 мл) для растворения всего продукта. Спустя 30 мин добавляли йодметан (60 мкл, 0,961 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали в течение ночи. Растворители удаляли в вакууме и продукт измельчали в порошок в диэтиловом эфире. После фильтрования бледно-желтый порошок давал (2R,6S)-4-(5-фтор-4(2-морфолинопиримидин-5-ил)-2-(6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамидо)фенил)-1,1,2,6-тетраметилпиперазин-1-иум йодид, I- [ВС] (61,2 мг, 0,079 ммоль, выход 77%).

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12,60 (br. s, 1H), 9,54 (s, 1H), 8,54 (s, 2H), 7,99 (d, J=8,56 Гц, 2Н), 7,33 (d, J=11,98 Гц, 1H), 6,84 (s, 1H), 3,82-3,90 (m, 2H), 3,74-3,78 (m, 5H), 3,66-3,70 (m, 5Н), 3,14-3,27 (m, 5Н), 3,11 (s, 3Н), 2,88 (s, 3Н), 1,34 (d, J=6,60 Гц, 7Н);

ЖХ/МС [М]⁺: 604,5.

Пример 480. 4-(Дифторметuл)-N-[4-фтор-2-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1-ил]-5-[2-[(2R)-2метилморфолин-4-ил]пиримидин-5-ил]фенил]-1-метил-6-оксопиридин-3-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке (светло-бежевое твердое вещество, 31,6 мг, 52%), получали способом, аналогичным способу в примере 40 с применением неочищенной (S)-(2-(2-метилморфолино)пиримидин-5-ил)бороновой кислоты (0,2 ммоль) и (S)-N-(5-бром-2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)-4фторфенил)-1-метил-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (50,5 мг, 0,1 ммоль).

¹Н ЯМР (500 МГц, метанол^) δ 8,56 (s, 2H), 8,27 (s, 1H), 7,92 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,12 (d, J=12,1 Гц, 1H), 6,95 (s, 1H), 4,65-4,54 (m, 2H), 4,01-3,96 (m, 1H), 3,69-3,59 (m, 5Н), 3,15-3,04 (m, 3Н), 3,01-2,89 (m, 2H), 2,77-2,70 (m, 1H), 2,64-2,50 (m, 2H), 2,43 (br. s, 1H), 2,38 (s, 3Н), 1,25 (d, J=6,2 Гц, 3Н), 1,14 (d, J=6,4 Гц, 3Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 604,5.

Пример 481. 4-(Дифторметuл)-N-[4-фтор-5-[2-[(2R)-2-метилморфолин-4-uл]пиримuдин-5-ил]-2[(3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-1-метил-6-оксопирuдин-3-карбоксамuд

- 313 038109

Соединение, указанное в заголовке (грязно-белое твердое вещество, 12,9 мг, 21%), получали способом, аналогичным способу в примере 29, с применением неочищенной (S)-(2-(2-метuлморфолино)пиримидин-5-ил)бороновой кислоты (0,2 ммоль) и №(5-бром-4-фтор-2((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-1-метил-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3 карбоксамида (52 мг, 0,1 ммоль).

¹H ЯМР (500 МГц, метанол^) δ 8,55 (s, 2H), 8,26 (s, 1H), 7,91 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,11 (d, J=12,0 Гц, 1H), 6,94 (s, 1H), 4,64-4,52 (m, 2H), 3,98 (dd, J=2,6, 11,4 Гц, 1H), 3,68-3,58 (m, 5H), 3,12-3,03 (m, 3Н), 2,762,54 (m, 5H), 2,41 (br. s, 3Н), 1,26-1,23 (m, 3H), 1,19 (br d, J=4,3 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 618,5.

Пример 482. N-(Циклопропилметил)-2-[2-фтор-5-[[6-оксо-4-(трифторметил)-1H-пиридин-3карбонил]амино]-4-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-1,3-тиазол-4-карбоксамид

Стадия 1. 2-Бром-N-(циклопропилметил)тиазол-4-карбоксамид

2-Бром-4-тиазолокарбоновую кислоту (0,10 г, 0,48 ммоль) активировали с помощью HATU (0,27 г, 0,72 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,13 мл, 0,72 ммоль) в ДМФ (1 мл) при комнатной температуре. Раствор активированной кислоты добавляли к перемешиваемому раствору аминометилциклопропана (0,06 мл, 0,72 ммоль) в ДМФ (1 мл) при комнатной температуре. После перемешивания при комнатной температуре в течение 18 ч ДМФ удаляли при пониженном давлении. Осадок распределяли между ДХМ (5 мл) и насыщенным водным раствором NaHCO₃ (5 мл). Слитый органический слой концентрировали на целите и очищали с помощью флэш-хроматографии [EtOAc/гексаны] для получения 2-бром-N-(циклопропилметил)тиазол-4-карбоксамида (0,10 г, 82%).

ЖХ/МС [М+Н]+: 261,2.

Стадия 2. N-(Циклопропилметил)-2-(2-фтор-5-нитро-4-(цис-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)тиазол-4-карбоксамид

Реакционный сосуд наполняли смесью цис-4-(5-фтор-2-нитро-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенил)-1,2,6-триметилпиперазина (0,050 г, 0,13 ммоль), 2-бром-N-(циклопропилметил)тиазол-4-карбоксамида (0,040 г, 0,14 ммоль) и тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0) (0,015 г, 0,013 ммоль). Сосуд герметизировали с помощью заглушки, затем вакуумировали и наполняли азотом. 1,4-Диоксан (3 мл) и 2 М водный раствор карбоната натрия (1,0 мл) добавляли шприцем и сосуд вакуу мировали и заполняли азотом еще раз. Реакцию нагревали в алюминиевом блоке при 95°С в течение 5 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали на целите и очищали с помощью флэш-хроматографии [0,5-9,5% МеОН/ДХМ плюс 0,5% NH4OH] для получения N-(циклопропилметил)-2-(2-фтор-5-нитро-4-(цис-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)тиазол-4карбоксамида (0,026 г, 45%).

ЖХ/МС [М+Н]+: 448,4.

- 314 038109

Стадия 3. 2-(5-Амино-2-фтор-4-(цис-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-N-(циклопропилметил)тиазол-4-карбоксамид

Раствор N-(циклопропилметил)-2-(2-фтор-5-нитро-4-(цис-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)тиазол-4-карбоксамида (0,026 г, 0,058 ммоль) и хлорида олова (II) (0,033 г, 0,17 ммоль) в смеси этанола (3 мл) и МеОН (1 мл) нагревали до 75 °С в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали на целите и очищали с помощью флэш-хроматографии [0,5-10% МеОН/ДХМ плюс 0,5% NH4OH] для получения 2-(5-амино-2-фтор-4-(цис-3,4,5-триметилпиперазин-1ил)фенил)-N-(циклопропилметил)тиазол-4-карбоксамида (0,017 г, 70%).

ЖХ/МС[М+Н]⁺: 418,4.

Стадия 4. N-(Циклопропилметил)-2-(2-фтор-5-(6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3карбоксамидо)-4-(цис-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)тиазол-4-карбоксамид

4-(Трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотиновую кислоту (0,025 г, 0,081 ммоль) активировали с помощью HATU (0,031 г, 0,081 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,014 мл, 0,081 ммоль) в ДМФ (0,5 мл) при комнатной температуре. Раствор активированной кислоты добавляли к раствору 2-(5-амино-2-фтор-4-(цис-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-N-(циклопропилметил)тиазол-4карбоксамида (0,017 г, 0,041 ммоль) в ДМФ (0,5 мл) и реакцию нагревали до 50°С в течение 18 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали на целите и очищали с помощью флэш-хроматографии [0,5-10% МеОН/ДХМ плюс 0,5% NH4OH]. Промежуточное соединение силилокси-защищенный пиридин растворяли в ДХМ (2 мл) и обрабатывали ТФУ (0,7 мл) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 18 ч летучие вещества удаляли потоком воздуха и продукт отделяли с помощью методики захвата и высвобождения с применением картриджа с диоксидом кремния SCX2. Продукт дополнительно очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии [5-95% MeCN/10 мМ NH4HCO3] для получения соединения, указанного в заголовке, N-(циклопропилметил)-2(2-фтор-5-(6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамидо)-4-(цис-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)тиазол-4-карбоксамида (0,008 г, 32%).

¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12,56 (br. s, 1H), 9,71 (s, 1H), 8,44 (br t, J=5,9 Гц, 1H), 8,37-8,28 (m, 2H), 8,00 (s, 1H), 7,10 (d, J=13,1 Гц, 1H), 6,83 (s, 1H), 3,22-3,12 (m, 6H), 2,34 (br d, J=6,0 Гц, 2Н), 2,19 (s, 3Н), 1,10-1,04 (m, 1H), 1,01 (br d, J=5,9 Гц, 6Н), 0,46-0,41 (m, 2H), 0,29-0,23 (m, 2H);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 607,3.

Пример 483. N-(Циклопропилметил)-2-[2-фтор-5-[[6-оксо-4-(трифторметил)-1H-пиридин-3карбонил]амино]-4-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-N-метил-1,3-тиазол-4-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке, получали способом, аналогичным способу получения, описанному выше в примере 482, с применением 1-циклопропил-N-метилметанамина вместо аминометилциклопропана на стадии 1.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-ds) δ 9,67-9,59 (m, 1H), 8,42-8,33 (m, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,97-7,85 (m, 1H), 7,11 (br d, J=12,7 Гц, 1H), 6,81 (s, 1H), 3,19-3,11 (m, 4H), 3,07 (s, 3Н), 2,39-2,32 (m, 2H), 2,19 (s, 3Н), 1,171,10 (m, 1H), 1,00 (br d, J=6,7 Гц, 6Н), 0,53-0,41 (m, 2H), 0,29 (br. s, 1H), 0,19-0,10 (m, 1H);

ЖХ/МС [М+Н]+: 621,5.

- 315 038109

Пример 484. N-Циклогексил-2-[2-фтор-5-[[6-оксо-4-(трифторметил)-1H-пирuдин-3-карбонил]амино]-4-[(3R,5 S)-3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил]фенил]- 1,3-тиазол-4-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке, получали способом, аналогичным способу получения, описанному выше в примере 482, с применением циклогексиламина вместо аминометилциклопропана на стадии 1.

¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12,60 (br. s, 1H), 9,71 (s, 1H), 8,36-8,28 (m, 2H), 8,00-7,94 (m, 2H), 7,09 (d, J=13,3 Гц, 1H), 6,83 (s, 1H), 3,85-3,71 (m, 2H), 3,16 (br d, J=11,1 Гц, 2Н), 2,33 (br. s, 2H), 2,19 (s, 3Н), 1,86-1,79 (m, 2H), 1,71 (br d, J=12,5 Гц, 2Н), 1,59 (br d, J=13,2 Гц, 1H), 1,44-1,26 (m, 5H), 1,20-1,10 (m, 3H), 1,01 (d, J=6,0 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [M+H]+: 635,5.

Пример 485. N-Циклогексил-2-[2-фтор-5-[[6-оксо-4-(трифторметил)-1H-пирuдин-3карбонил]амино]-4-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-N-метил-1,3-тиазол-4-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке, получали аналогично способу получения, описанному выше в примере 482, с применением N-метилциклогексиламина вместо аминометилциклопропана на стадии 1.

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,64 (br. s, 1H), 8,43-8,31 (m, 1H), 8,17-8,08 (m, 1H), 7,99-7,92 (m, 1H), 7,87 (br. s, 1H), 7,17-6,99 (m, 1H), 6,82 (s, 1H), 4,40-4,28 (m, 1H), 4,00-3,86 (m, 1H), 3,15 (br d, J=10,8 Гц, 3Н), 2,89 (s, 3Н), 2,36 (br d, J=1,6 Гц, 3Н), 2,20 (s, 3Н), 1,78 (br d, J=8,8 Гц, 3Н), 1,73-1,62 (m, 4H), 1,62-1,51 (m, 3H), 1,02 (br d, J=5,7 Гц, 6H);

ЖХ/МС [М+Н]+: 649,5.

Пример 486. N-[4-Фтор-5-[4-(морфолин-4-карбонил)-1,3-тиазол-2-ил]-2-[(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке, получали способом, аналогичным способу получения, описанному выше в примере 482, с применением морфолина вместо аминометилциклопропана на стадии 1.

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,64 (s, 1H), 8,40 (d, J=8,2 Гц, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,10 (d, J=13,2 Гц, 1H), 6,81 (s, 1H), 3,74-3,64 (m, 8H), 3,14 (br d, J=11,0 Гц, 3Н), 2,36 (br t, J=6,8 Гц, 3Н), 2,20 (s, 3Н), 1,02 (d, J=6,2 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 623,4.

Пример 487. N-[4-Фтор-5-[4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-1,3-тиазол-2-ил]-2-[(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1H-пиридин-3-карбоксамuд

Соединение, указанное в заголовке, получали способом, аналогичным способу получения, описанному выше в примере 482, с применением 1-метилпиперазина вместо аминометилциклопропана на стадии 1.

- 316 038109

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,65 (s, 1H), 8,41 (d, J=8,1 Гц, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,10 (d,

J=13,1 Гц, 1H), 6,81 (s, 1H), 3,66 (br. s, 4H), 3,14 (br d, J=11,0 Гц, 2Н), 2,37 (br. s, 5H), 2,20 (br. s, 6H), 1,02 (d, J=6,1 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 636,5.

Пример 488. (3-Метилоксетан-3-ил)-4-[2-фтор-5-[[6-оксо-4-(трифторметил)-1H-пиридин-3карбонил] амино] -4-[(3R, 5S)-3,4,5 -триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -3,6-дигидро-2Н-пиридин-1 карбоксилат

Следующий способ аналогичен способу в примере 472 с применением №(4-фтор-5-(1,2,3,6тетрагидропиридин-4-ил)-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6дигидропиридин-3-карбоксамида (35 мг, 0,069 ммоль) и 3-метилоксетан-3-ил (4-нитрофенил) карбоната (20,08 мг, 0,079 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке (29 мг, выход 64%).

1Н ЯМР (500 МГц, метанол^) δ 7,85-7,81 (m, 1H), 7,70-7,61 (m, 1H), 6,88-6,82 (m, 1H), 6,81-6,76 (m, 1H), 5,94-5,85 (m, 1H), 4,72-4,67 (m, 2H), 4,42-4,37 (m, 2H), 4,10-3,93 (m, 2H), 3,65-3,49 (m, 2H), 2,95-2,89 (m, 2H), 2,49-2,39 (m, 6H), 2,28-2,24 (m, 3Н), 1,66-1,62 (m, 3Н), 1,05 (d, J=6,0 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 622,5.

Пример 489. (3-Метилоксетан-3-ил)-5-[2-фтор-5-[[6-оксо-4-(трифторметил)-1H-пиридин-3карбонил] амино] -4-[(3R, 5S)-3,4,5 -триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -3,6-дигидро-2Н-пиридин-1 карбоксилат

Следующий способ аналогичен способу в примере 472 с применением №(4-фтор-5-( 1,2,5,6тетрагидропиридин-3-ил)-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6дигидропиридин-3-карбоксамида (30 мг, 0,059 ммоль) и 3-метилоксетан-3-ил (4-нитрофенил) карбоната (17,96 мг, 0,071 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке (23 мг, выход 60%).

‘H ЯМР (500 МГц, метанол-d₄) δ 7,88-7,80 (m, 1H), 7,70-7,59 (m, 1H), 6,89-6,82 (m, 1H), 6,82-6,76 (m, 1H), 6,05-5,96 (m, 1H), 4,72-4,66 (m, 2H), 4,41-4,36 (m, 2H), 4,20-4,10 (m, 2H), 3,57-3,46 (m, 2H), 2,95-2,89 (m, 2H), 2,53-2,39 (m, 4H), 2,28-2,23 (m, 5H), 1,65-1,61 (m, 3Н), 1,05 (d, J=6,0 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 622,7.

Пример 490. (3-Метилоксетан-3-ил)-3-[2-фтор-5-[[6-оксо-4-(трифторметил)-1H-пиридин-3карбонил] амино] -4-[(3R, 5S)-3,4,5 -триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -2,5 -дигидропиррол-1 -карбоксилат

Следующий способ аналогичен способу в примере 472 с применением N-(5-(2,5-дигидро-1Нпиррол-3-ил)-4-фтор-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперαзин-1-ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6дигидропиридин-3-карбоксамида (34 мг, 0,069 ммоль) и 3-метилоксетан-3-ил (4-нитрофенил) карбоната (20,93 мг, 0,083 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке (29 мг, выход 66%).

1H ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 7,89-7,82 (m, 1H), 7,75-7,65 (m, 1H), 6,93-6,87 (m, 1H), 6,83-6,78 (m, 1H), 6,28-6,21 (m, 1H), 4,75-4,69 (m, 2H), 4,51-4,36 (m, 4H), 4,32-4,19 (m, 2H), 2,98-2,90 (m, 2H), 2,53-2,45 (m, 2H), 2,45-2,36 (m, 2H), 2,29-2,24 (m, 3Н), 1,68-1,61 (m, 3Н), 1,07-1,02 (m, 6H);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 608,6.

Пример 491. N-[4-Фтор-5-[5-(морфолин-4-илметил)тиофен-2-ил]-2-[(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

- 317 038109

Соединение, указанное в заголовке, (62,5 мг, выход 54%), получали способом, аналогичным способу в примере 39 с применением N-(5-бром-4-фтор-2-((3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-4(трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотинамида (62,27 мг, 0,103 ммоль) и пинаколового эфира 5-((морфолино)метил)-2-тиофенбороновой кислоты (47,7 мг, 0,154 ммоль).

1Н ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 8,14 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,30 (d, J=3,3 Гц, 1H), 7,04 (d, J=12,5 Гц, 1H), 6,98 (d, J=3,5 Гц, 1H), 6,91 (s, 1H), 3,75 (s, 2H), 3,72-3,70 (m, 4Н), 3,05 (d, J=11,2 Гц, 2Н), 2,61 (t, J=11,1 Гц, 2Н), 2,53 (s, 6H), 2,37 (s, 3Н), 1,16 (d, J=6,1 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+1]+: 608,45.

Пример 492. N-[4-Фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]-5-тиофен-2-илфенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 -карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке (50,7 мг, выход 32%), получали способом, аналогичным способу в примере 39 с применением N-(5-бром-4-фтор-2-((3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-4(трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотинамида (60,4 мг, 0,100 ммоль) и тиофен-2-бороновой кислоты (19,2 мг, 0,150 ммоль).

¹Н ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 8,16 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,45 (d, J=4,8 Гц, 2Н), 7,12 (t, J=4,3 Гц, 1H), 7,05 (d, J=12,5 Гц, 1H), 6,91 (s, 1H), 3,05 (d, J=11,3 Гц, 2Н), 2,61 (t, J=11,1 Гц, 2Н), 2,54 (d, J=6,3 Гц, 2Н), 2,37 (s, 3Н), 1,16 (d, J=6,1 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+1]⁺: 509,14.

Пример 493. N-[4-Фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]-5-тиофен-3-илфенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 -карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке (52,1 мг, выход 29%), получали способом, аналогичным способу в примере 39 с применением N-(5-бром-4-фтор-2-((3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-4(трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотинамида (62 мг, 0,102 ммоль) и 3-тиенилбороновой кислоты (19,65 мг, 0,154 ммоль).

1Н ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 8,08 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,68-7,65 (m, 1H), 7,49 (dd, J=5,0, 3,0 Гц, 1H), 7,43 (d, J=5,1 Гц, 1H), 7,04 (d, J=12,4 Гц, 1H), 6,91 (s, 1H), 3,06 (d, J=10,2 Гц, 2Н), 2,65-2,57 (m, 4Н), 2,40 (s, 3Н), 1,17 (d, J=5,7 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+1]⁺: 509,29.

Пример 494. N-[4-Фтор-5-[5-(морфолин-4-илметил)тиофен-3-ил]-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке (61,6 мг, выход 23%), получали способом, аналогичным способу, описанному в примере 39, с применением N-(5-бром-4-фтор-2-((3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил)фенил)-4-(трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотинамида (61,40 мг, 0,101 ммоль) и пинаколового эфира 2-(морфолин-4-илметил)тиофен-4-бороновой кислоты (47,0 мг, 0,152 ммоль).

- 318 038109

1Н ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 8,06 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,03 (d,

J=12,5 Гц, 1H), 6,91 (s, 1H), 3,77 (s, 2H), 3,72-3,70 (m, 4H), 3,05 (d, J=11,1 Гц, 2Н), 2,64-2,59 (m, 2Н), 2,54 (s, 6Н), 2,38 (s, 3Н), 1,16 (d, J=5,9 Гц, 6Н);

ЖХ/МС HSS [М+1]+: 608,45.

Пример 495. N-[4-Фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1ил] фенил] -6-оксо-5-(трифторметил) -1 Н-пиридин-3 -карбоксамид

В микроволновый сосуд объемом 5 мл к суспензии 6-оксо-5-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин3-карбоновой кислоты (114 мг, 0,553 ммоль) в безводном пиридине (671 мкл, 8,29 ммоль) медленно добавляли диэтил хлорфосфат (90 мкл, 0,622 ммоль) при КТ в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Суспензию превращали в раствор и затем снова в суспензию. К данной смеси добавляли (S)-2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)-4-фтор-5-(2-морфолинопиримидин-5-ил)анилина (53,4 мг, 0,138 ммоль) и реакцию нагревали при 70°С в течение 3 ч. После завершения пиридин удаляли в вакууме и осадок распределяли между дихлорметаном (3 мл) и насыщенным раствором бикарбоната натрия (3 мл). Суспензию перемешивали в течение 10 мин. Органический слой отделяли и высушивали над безводным Na₂SO₄. Растворитель выпаривали в вакууме с выходом неочищенного продукта, который очищали с помощью флэш-колоночной хроматографии с силикагелем (0-100%, 89% CH₂Cl₂, 10% МеОН, 1% NH₄Ac/CH₂Cl₂) для получения соединения, указанного в заголовке.

Пример 496. N-(Циклопропилметил)-2-[2-фтор-5-[[6-оксо-4-(трифторметил)-1H-пиридин-3карбонил] амино] -4-[(3R, 5S)-3,4,5 -триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -1,3-тиазол-5-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке, получали способом, аналогичным способу получения, описанному в примере 482, с применением 2-бром-5-тиазолкарбоновой кислоты вместо 2-бром-4тиазолкарбоновой кислоты на стадии 1.

1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,50 (br. s, 1H), 8,84 (t, J=5,6 Гц, 1H), 8,55-8,47 (m, 2Н), 7,99 (s, 1H), 7,12 (d, J=13,2 Гц, 1H), 6,67 (br. s, 1H), 3,17-3,10 (m, 5H), 2,39-2,30 (m, 3Н), 2,19 (s, 3Н), 1,01 (d, J=6,1 Гц, 6Н), 0,49-0,43 (m, 2Н), 0,24 (q, J=4,6 Гц, 2Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 607,5.

Пример 497. N-(Циклопропилметил)-2-[2-фтор-5-[[6-оксо-4-(трифторметил)-1H-пиридин-3карбонил]амино]-4-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-N-метил-1,3-тиазол-5-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке, получали способом, аналогичным способу получения, описанному выше в примере 482, с применением 1-циклопропил-N-метилметанамина вместо аминометилциклопропана на стадии 1.

1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9,53-9,43 (m, 1H), 8,53 (d, J=8,2 Гц, 1H), 8,39-8,18 (m, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,12 (d, J=13,2 Гц, 1H), 6,65 (br. s, 1H), 6,56 (s, 1H), 3,15 (br d, J=11,4 Гц, 5Н), 2,41-2,33 (m, 3Н), 2,21 (s, 3Н), 1,11-1,06 (m, 1H), 1,03 (d, J=6,1 Гц, 6Н), 0,55-0,49 (m, 2H), 0,32-0,22 (m, 2H);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 621,4.

Пример 498. N-Циклогексил-2-[2-фтор-5-[[6-оксо-4-(трифторметил)-1H-пиридин-3карбонил] амино] -4-[(3R, 5S)-3,4,5 -триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -1,3-тиазол-5-карбоксамид

- 319 038109

Соединение, указанное в заголовке, получали способом, аналогичным способу получения, описанному выше в примере 482, с применением циклогексиламина вместо аминометилциклопропана на стадии 1.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12,54 (br. s, 1H), 9,61 (s, 1H), 8,52-8,41 (m, 3Н), 7,95 (s, 1H), 7,11 (d, J=13,2 Гц, 1H), 6,79 (s, 1H), 3,14 (br d, J=11,6 Гц, 2Н), 2,39-2,31 (m, 2Н), 2,19 (s, 3Н), 1,85 (br. s, 2H), 1,801,71 (m, 2H), 1,61 (br d, J=11,1 Гц, 1H), 1,30 (br t, J=9,5 Гц, 4H), 1,01 (d, J=6,1 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 635,5.

Пример 499. N-Циклогексил-2-[2-фтор-5-[[6-оксо-4-(трифторметил)-1H-пирuдин-3-карбонил]амино]-4-[(3R,5S)-3,4,5-триметuлпиперазин-1-ил]фенил]-N-метил-1,3-тиазол-5-карбоксамuд

Соединение, указанное в заголовке, получали способом, аналогичным способу получения, описанному в примере 482, с применением N-метилциклогексиламина вместо аминометилциклопропана на стадии 1.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12,49 (br. s, 1H), 9,56 (s, 1H), 8,41 (d, J=7,9 Гц, 1H), 8,15 (br. s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,04 (d, J=13,1 Гц, 1H), 6,74 (s, 1H), 3,09 (br d, J=11,6 Гц, 2Н), 3,03-2,90 (m, 2H), 2,29 (br t, J=7,9 Гц, 3Н), 2,13 (s, 3Н), 1,76-1,68 (m, 2H), 1,62 (br. s, 2H), 1,52 (br. s, 3Н), 1,29-1,18 (m, 2H), 1,10-1,03 (m, 1H), 0,95 (d, J=6,1 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [M+H]⁺: 649,4.

Пример 500. N-[4-Фтор-5-[5-(морфолин-4-карбонил)-1,3-тиазол-2-ил]-2-[(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке, получали способом, аналогичным способу получения, описанному в примере 482, с применением морфолина вместо аминометилциклопропана на стадии 1.

1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12,54 (br. s, 1H), 9,63 (s, 1H), 8,46 (d, J=8,1 Гц, 1H), 8,23 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,11 (d, J=13,1 Гц, 1H), 6,80 (s, 1H), 3,70-3,63 (m, 9Н), 3,16 (br d, J=11,6 Гц, 2H), 2,38-2,31 (m, 2Н), 2,20 (s, 3Н), 1,01 (d, J=6,1 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 623,4.

Пример 501. N-[4-Фтор-5-[5-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-1,3-тиазол-2-ил]-2-[(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1H-пиридин-3-карбоксамuд

Соединение, указанное в заголовке, получали способом, аналогичным способу получения, описанному в примере 482, с применением 1-метилпиперазина вместо аминометилциклопропана на стадии 1.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12,59 (br. s, 1Н), 9,52 (br. s, 1Н), 8,51 (d, J=8,1 Гц, 1Н), 8,21 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,12 (d, J=13,0 Гц, 1H), 6,69 (br d, J=1,0 Гц, 1H), 3,67 (br. s, 4H), 3,15 (br d, J=11,2 Гц, 2H), 2,40-2,33 (m, 7H), 2,22 (s, 3Н), 2,21 (s, 3Н), 1,02 (d, J=6,1 Гц, 6Н);

- 320 038109

ЖХ/МС [М+Н]+: 636,5.

Пример 502. 5-Амино-4-фтор-N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил]фенил]-2-(трифторметил)бензамид

Стадия 1. 4-Фтор-5-нитро-2-(трифторметил)бензойная кислота

К раствору 4-фтор-5-нитро-2-(трифторметил)бензойной кислоты (0,50 г, 2,4 ммоль) в серной кислоте (4 мл) при 0°С добавляли дымящуюся азотную кислоту (0,11 мл, 2,6 ммоль). Реакцию нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 ч. Дополнительный эквивалент дымящейся азотной кислоты (0,11 мл, 2,6 ммоль) добавляли к реакционной смеси и реакцию нагревали до 45°С в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь добавляли по капле к воде (25 мл) при 0°С. Смесь переносили в делительную воронку и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические вещества высушивали над сульфатом магния и после удаления неорганических веществ посредством фильтрования фильтрат концентрировали на целите. Очистка с помощью флэш-хроматографии [0,5-10% МеОН/ДХМ плюс 0,5% NH4OH] давала 4-фтор-5-нитро-2-(трифторметил)бензойную кислоту (0,12 г, 19%).

ЖХ/МС [М-Н]^-: 252,0.

Стадия 2. 4-Фтор-N-(4-фтор-5-(2-морфолинопиримидин-5-ил)-2-(цис-3,4,5-триметилпиперазин-1 ил)фенил)-5-нитро-2-(трифторметил)бензамид

Тионилхлорид (0,18 мл, 2,5 ммоль) добавляли в сосуд, содержащий 4-фтор-5-нитро-2(трифторметил)бензойную кислоту (0,020 г, 0,075 ммоль). Полученную суспензию нагревали при 80°С в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали до сухого состояния и затем быстро высушивали при пониженном давлении для получения неочищенного хлорангидрида, который немедленно применяли. Раствор 4-фтор-5-(2-морфолинопиримидин-5-ил)-2-(цис-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)анилина (0,020 г, 0,050 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,030 мл, 0,15 ммоль) в ДХМ (1 мл) при комнатной температуре нагревали с раствором хлорангидрида, приготовленного выше, в ДХМ (1 мл). Реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали непосредственно на целите и очищали с помощью флэш-хроматографии [0,5-10% МеОН/ДХМ плюс 0,5%

NH4OH] для получения 4-фтор-N-(4-фтор-5-(2-морфолинопиримидин-5-ил)-2-(цис-3,4,5триметилпиперазин-1-ил)фенил)-5-нитро-2-(трифторметил)бензамида (0,014 г, 45%).

Ή ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 8,76 (s, 1H), 8,58 (s, 2Н), 8,53 (d, J=8,1 Гц, 1H), 8,36 (d, J=6,8 Гц, 1H), 7,78 (d, J=10,1 Гц, 1H), 7,04 (d, J=11,1 Гц, 1H), 3,90-3,87 (m, 4H), 3,82-3,79 (m, 4Н), 2,84 (br d, J=11,1 Гц, 2Н), 2,66 (br t, J=10,8 Гц, 2Н), 1,26 (s, 3Н), 1,14 (d, J=6,2 Гц, 6Н).

Стадия 3. 5-Амино-4-фтор-N-(4-фтор-5-(2-морфолинопиримидин-5-ил)-2-(цис-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-2-(трифторметил)бензамид

- 321 038109

Смесь

4-фтор-N-(4-фтор-5-(2-морфолинопиримидин-5-ил)-2-(цис-3,4,5-триметилпиперазин-1 ил)фенил)-5-нитро-2-(трифторметил)бензамида (0,014 г, 0,022 ммоль) и хлорида олова (0,012 г,

0,066 ммоль) в этаноле (2 мл) нагревали до 75 °С в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали на целите и очищали с помощью, флэш-хроматографии [0,510% МеОН/ДХМ плюс 0,5% NH₄OH] и получали соединение, указанное в заголовке, 5-амино-4-фтор-N(4-фтор-5-(2-морфолинопиримидин-5-ил)-2-(цис-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-2-(трифторметил)бензамид (0,009 г, 69%).

1H ЯМР (500 МГц, метанол^) δ 8,55 (d, J=0,9 Гц, 2Н), 8,06 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,37 (d, J=11,7 Гц, 1H), 7,10 (d, J=12,0 Гц, 1H), 7,01 (d, J=8,3 Гц, 1H), 3,87-3,81 (m, 4H), 3,79-3,74 (m, 4Н), 3,00 (br d, J=11,4 Гц,

2Н), 2,60 (t, J=11,2 Гц, 2Н), 2,43 (dt, J=3,2, 6,6 Гц, 2Н), 2,32 (s, 3Н), 1,14 (d, J=6,2 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 606,4.

Пример 503. N-[5-[1 -(6-Циклопропилпиридазин-3 -ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил] -4-фтор-2[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

Способ аналогичен способу в примере 270 с применением N-(4-фтор-5-(1,2,3,6-тетрагидропиридин4-ил)-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3карбоксамида (30 мг, 0,059 ммоль) и 3-бром-6-циклопропилпиридазин гидробромида (23,17 мг, 0,083 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке (5 мг, выход 11%).

1Н ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 7,86-7,81 (m, 1H), 7,74-7,65 (m, 1H), 7,15-7,05 (m, 2H), 6,88-6,82 (m, 1H), 6,81-6,78 (m, 1H), 6,08-6,01 (m, 1H), 4,13-4,02 (m, 2H), 3,85-3,68 (m, 2H), 2,94-2,89 (m, 2H), 2,57-2,42 (m, 6H), 2,29-2,26 (m, 3Н), 2,05-1,97 (m, 1H), 1,07-1,04 (m, 6H), 0,96-0,88 (m, 2H), 0,85-0,80 (m, 2H);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 626,7.

Пример 504. N-[5-[1-(6-Этилпиридазин-3-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил]-4-фтор-2-[(3R,5S)3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 -карбоксамид

Способ аналогичен способу в примере 372 с применением N-(4-фтор-5-(1,2,3,6-тетрагидропиридин4-ил)-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3карбоксамида (30 мг, 0,059 ммоль) и 3-бром-6-этил-пиридазин гидробромида (22,17 мг, 0,083 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке (4 мг, выход 9%).

1Н ЯМР (500 МГц, метанол^) δ 7,84-7,81 (m, 1H), 7,74-7,67 (m, 1H), 7,30-7,24 (m, 1H), 7,19-7,13 (m, 1H), 6,89-6,83 (m, 1H), 6,82-6,80 (m, 1H), 6,09-6,02 (m, 1H), 4,13-4,10 (m, 2H), 3,84-3,74 (m, 2H), 2,95-2,91 (m, 2H), 2,75-2,70 (m, 2H), 2,57-2,46 (m, 6Н), 2,28-2,27 (m, 3Н), 1,20-1,17 (m, 3Н), 1,07-1,05 (m, 6H);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 614,6.

Пример 505. N-[4-Фтор-5-[6-(оксан-4-илокси)пиридин-3 -ил] -2-[(3 R, 5 S)-3,4,5 -триметилпиперазин-1 ил]фенил]-6-метокси-4-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамид

- 322 038109

Стадия 1. 6-Метокси-4-(трифторметил)никотиновая кислота

Смесь 6-хлор-4-(трифторметил)никотиновой кислоты (4 г, 17,73 ммоль) и метоксида натрия (95%, порошок) (15,13 г, 266 ммоль) в МеОН (40 мл) нагревали с обратным холодильником под азотом в круглодонной колбе. Реакцию завершали спустя 5 ч. Смесь охлаждали до КТ и гасили насыщенным раствором лимонной кислоты. Смесь концентрировали для удаления метанола и затем экстрагировали EtOAc (1x200 мл и 1x100 мл). Объединенную органическую фазу высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали для получения требуемого продукта в виде белого твердого вещества (4,18 г, чистота 95%, количествен ный выход).

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-do) δ 8,79 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 3,99 (s, 3Н).

Стадия 2. N-(5-Бром-4-фтор-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-6-метокси-4(трифторметил)никотинамид

Br

Раствор пропилфосфинового ангидрида (1,412 мл, 2,372 ммоль) по капле добавляли к смеси 6-метокси-4-(трифторметил)никотиновой кислоты (265 мг, 1,138 ммоль) и пиридина (0,306 мл, 3,79 ммоль) в сухом ТГФ (6 мл) в N2 при КТ. Получали темно-бордово окрашенный раствор. После 1,25 ч перемешивания при КТ добавляли 5-бром-4-фтор-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1 ил)анилин (300 мг, 0,949 ммоль) в виде раствора в 1,5 мл ТГФ и реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 16 ч. Наблюдалось полное исчезновение анилина вместе с исходной кислотой (применяли 20% избыток кислоты) и требуемый продукт. Смесь оставляли охлаждаться до КТ, ТГФ удаляли с помощью роторного испарителя Rotovap, осадок переносили в ДХМ (25 мл) и воду (25 мл). Органическую фазу отделяли и водную фазу экстрагировали ДХМ (2x15 мл). Объединенные органические фазы промывали раствором NaOH (1h.H, 2x20 мл) для удаления избытка исходного материала (кислоты), затем водой (20 мл) и солевым раствором (20 мл), высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали для получения требуемого продукта в виде светло-коричневого твердого вещества (250 мг). ЖХ/МС демонстрирует чистоту неочищенного продукта 96%.

1H ЯМР (500 МГц, метанол^) δ 8,42 (s, 1H), 8,07 (d, J=7,5 Гц, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,01 (d, J=10,0 Гц, 1H), 3,95 (s, 3Н), 2,94 (d, J=10,5 Гц, 2Н), 2,54-2,44 (m, 4H), 2,28 (s, 3Н), 1,07 (d, J=5,9 Гц, 6Н).

Стадия 3. N-(4-Фтор-5-(6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)пиридин-3-ил)-2-((3S,5R)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил)фенил)-6-метокси-4-(трифторметил)никотинамид

Следующий способ аналогичен способу в примере 39 с применением N-(5-бром-4-фтор-2-((3S,5R)3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-6-метокси-4-(трифторметил)никотинамида (40 мг, 0,077 ммоль) и 2-(тетрагидропиран-4-илокси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина (35,3 мг, 0,116 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке (29 мг, выход 58%).

1Н ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 8,48-8,40 (m, 1H), 8,23-8,15 (m, 1H), 7,91-7,83 (m, 1H), 7,81-7,74 (m, 1H), 7,15-7,08 (m, 1H), 7,03-6,95 (m, 1H), 6,82-6,74 (m, 1H), 5,23-5,10 (m, 1H), 4,00-3,94 (m, 3Н), 3,92-3,84 (m, 2H), 3,58-3,50 (m, 2H), 3,03-2,95 (m, 2Н), 2,59-2,49 (m, 2H), 2,48-2,38 (m, 2H), 2,30-2,24 (m, 3Н), 2,041,96 (m, 2H), 1,73-1,65 (m, 2Н), 1,07 (d, J=6,2 Гц, 6Н);

- 323 038109

ЖХ/МС [М+Н]+: 618,7.

Пример 506. N-[4-Фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин1 -ил] фенил] -6-метокси-4-(трифторметил)пиридин-3 -карбоксамид

Следующий способ аналогичен способу стадии 3 в примере 505 с применением ^(5-бром-4-фтор

2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-6-метокси-4-(трифторметил)никотинамида (40 мг, 0,077 ммоль), пинаколового эфира 2-(4-морфолино)пиримидин-5-бороновой кислоты (33,6 мг, 0,116 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке.

1H ЯМР (500 МГц, метанол^) δ 8,48-8,41 (m, 3Н), 7,91-7,83 (m, 1H), 7,14-7,08 (m, 1H), 7,00-6,93 (m, 1H), 4,00-3,92 (m, 3Н), 3,76-3,71 (m, 4H), 3,69-3,63 (m, 4H), 2,98-2,91 (m, 2Н), 2,54-2,47 (m, 2Н), 2,44-2,34 (m, 2Н), 2,27-2,22 (m, 3Н), 1,05 (d, J=6,1 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 604,4.

Пример 507. 4-(Дифторметил)-N-[4-фтор-2-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1-ил]-5-[6-[(2R)-2метилморфолин-4-ил]пиридин-3 -ил]фенил] -6-оксо-1 Н-пиридин-3 -карбоксамид

Следующий способ аналогичен способу, применяемому в примере 39, с применением (S)-N-(5бром-2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)-4-фторфенил)-4-(дифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотинамида (100,7 мг, 0,176 ммоль) и (S)-2-метил-4-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)пиридин-2-ил)морфолина (112 мг, 0,368 ммоль) для получения, после снятия при помощи ТФУ защитных групп с силилокси промежуточного соединения, соединения, указанного в заголовке (64,8 мг, 0,111 ммоль, выход 63,3%), в виде белого порошка.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12,02 (br. s, 1H), 9,51 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,66-7,72 (m, 2H), 7,34 (t, J=54,00 Гц, 1H), 7,04 (d, J=12,47 Гц, 1H), 6,94 (d, J=8,80 Гц, 1H), 6,57 (s, 1H), 4,18 (d, J=12,47 Гц, 1H), 4,08 (d, J=12,84 Гц, 1H), 3,92 (dd, J=2,51, 11,43 Гц, 1H), 3,51-3,62 (m, 2H), 3,00 (dd, J=11,07, 19,13 Гц, 2Н), 2,73-2,89 (m, 3Н), 2,54 (s, 1H), 2,42 (t, J=10,51 Гц, 1H), 2,27-2,37 (m, 1H), 2,17-2,24 (m, 4H), 1,17 (d, J=6,24 Гц, 3Н), 0,97 (d, J=6,24 Гц, 3Н);

ЖХ/МС [М]⁺: 571,4.

Пример 508. 4-(Дифторметил)-N-[4-фтор-5-[6-[(2R)-2-метилморфолин-4-ил]пиридин-3-ил]-2[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-1H-пиридин-3-карбоксамид

Следующий способ аналогичен способу в примере 39 с применением N-(5-бром-4-фтор-2-((3S,5R)3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-4-(дифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотинамида (100,4 мг, 0,171 ммоль) и (R)-2-метил-4-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2ил)морфолина (107,3 мг, 0,353 ммоль) для получения, после снятия защитных групп с силилоксипромежуточного соединения, соединения, указанного в заголовке (55,7 мг, выход 54,7%), в виде белого порошка.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12,07 (br. s, 1H), 9,54 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,65-7,70 (m, 2H), 7,35 (t, J=54,90 Гц, 1H), 7,01 (d, J=12,59 Гц, 1H), 6,94 (d, J=8,93 Гц, 1H), 6,58 (s, 1H), 4,18 (d, J=12,72 Гц, 1H), 4,08 (d, J=12,84 Гц, 1H), 3,92 (dd, J=2,38, 11,43 Гц, 1H), 3,51-3,60 (m, 2Н), 3,01 (d, J=10,88 Гц, 2Н), 2,84 (dt, J=3,42, 12,35 Гц, 1H), 2,54 (s, 1H), 2,45 (t, J=11,00 Гц, 2Н), 2,28-2,37 (m, 2H), 2,19 (s, 3Н), 1,17 (d, J=6,24 Гц, 3Н), 1,00 (d, J=6,11 Гц, 6Н);

- 324 038109

ЖХ/МС [М]⁺: 585,5.

Пример 509. 4-(Дифторметил)-N-[4-фтор-2-[(3S)-3,4-диметилпиперазин-1-ил]-5-[6-[(2R)-2метилморфолин-4-ил]пиридин-3-ил]фенил]-6-оксо-1Н-пиридин-3-карбоксамид

Следующий способ аналогичен способу, описанному в примере 39, с применением (S)-N-(5-6pom-2(3,4-диметилпиперазин-1-ил)-4-фторфенил)-4-(дифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотинамида (101,4 мг, 0,177 ммоль, из примера 396) и (R)-2-метил-4-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диксаборолан-2ил)пиридин-2-ил)морфолина (109,6 мг, 0,360 ммоль) для получения, после снятия защитных групп с силилокси-промежуточного соединения, соединения, указанного в заголовке (63,3 мг, выход 60,3%), в виде белого порошка.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 12,09 (br. s, 1H), 9,52 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,68 (d, J=8,68 Гц, 2Н), 7,34 (t, J=56,50 Гц, 1Н), 7,04 (d, J=12,47 Гц, 1H), 6,94 (d, J=8,93 Гц, 1Н), 6,58 (s, 1Н), 4,18 (d, J=12,47 Гц, 1H), 4,08 (d, J=12,84 Гц, 1Н), 3,92 (dd, J=2,51, 11,55 Гц, 1H), 3,51-3,61 (m, 2H), 3,01 (dd, J=11,00, 19,56 Гц, 2H), 2,72-2,88 (m, 3Н), 2,52-2,54 (m, 1H), 2,41 (t, J=10,51 Гц, 1H), 2,28-2,37 (m, 1H), 2,21 (s, 4Н), 2,19-2,25 (m, 4Н), 1,17 (d, J=6,11 Гц, 3Н), 0,97 (d, J=6,24 Гц, 3Н);

ЖХ/МС [М]⁺: 571,5.

Пример 510. 4-(Дифторметил)-N-[4-фтор-5-[6-[(2R)-2-метилморфолин-4-ил]пиридин-3-ил]-2[(3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-1H-пиридин-3-карбоксамид

Следующий способ аналогичен способу в примере 39 с применением N-(5-бром-4-фтор-2-((3S,5R)3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-4-(дифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотинамида (104,6 мг, 0,178 ммоль) и (S)-2-метил-4-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2ил)морфолина (109,7 мг, 0,361 ммоль) для получения, после снятия защитных групп с силилоксипромежуточного соединения при помощи ТФУ, соединения, указанного в заголовке (57,6 мг, выход 54,2%), в виде белого порошка.

Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,91 (br. s, 1H), 9,54 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,64-7,71 (m, 2H), 7,35 (t, J=54,30 Гц, 1H), 7,01 (d, J=12,47 Гц, 1H), 6,94 (d, J=8,93 Гц, 1H), 6,58 (s, 1H), 4,18 (d, J=12,59 Гц, 1H), 4,08 (d, J=12,84 Гц, 1H), 3,92 (dd, J=2,45, 11,49 Гц, 1H), 3,51-3,62 (m, 2Н), 3,01 (d, J=10,76 Гц, 2Н), 2,84 (dt, J=3,55, 12,35 Гц, 1H), 2,51-2,54 (m, 1H), 2,45 (t, J=11,00 Гц, 2H), 2,27-2,38 (m, 2H), 2,19 (s, 3Н), 1,17 (d, J=6,24 Гц, 3Н), 1,00 (d, J=6,24 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М]⁺: 585,5.

Пример 511. 4-(Дифторметил)-N-[4-фтор-5-[6-[(2R,6S)-2,6-диметилморфолин-4-ил]пиридин-3-ил]2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-1Н-пиридин-3-карбоксамид

Следующий способ аналогичен способу в примере 39 с применением N-(5-бром-4-фтор-2-((3S,5R)3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-4-(дифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотинамида (100,1 мг, 0,170 ммоль) и (2S,6R)-2,6-диметил-4-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)пиридин-2-ил)морфолина (109,7 мг, 0,345 ммоль) для получения, после снятия защитных групп с силилокси-промежуточного соединения, соединения, указанного в заголовке, (53 мг, выход 51,0%) в виде белого порошка.

Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-d,) δ 12,14 (br. s, 1H), 9,52 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,68 (d,

- 325 038109

J=8,56 Гц, 2Н), 7,35 (t, J=56,70 Гц, 1H), 7,01 (d, J=12,47 Гц, 1H), 6,94 (d, J=8,93 Гц, 1H), 6,56 (s, 1H), 4,19 (d, J=11,49 Гц, 2Н), 3,61 (ddd, J=2,38, 6,30, 10,39 Гц, 2Н), 3,01 (d, J=11,00 Гц, 2Н), 2,40-2,48 (m, 4Н), 2,32 (d, J=6,36 Гц, 2Н), 2,19 (s, 3Н), 1,16 (d, J=6,24 Гц, 6Н), 1,00 (d, J=6,24 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М]⁺: 599,4.

Пример 512. 5-Амино-4-фтор-N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R)-3,4диметилпиперазин-1 -ил] фенил] -2-(трифторметил)бензамид

Соединение, указанное в заголовке, получали способом, аналогичным способу получения, описанному выше в примере 502, с морфолинопиримидин-5-ил)анилина применением (S)-2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)-4-фтор-5-(2вместо 4-фтор-5-(2-морфолинопиримидин-5-ил)-2-(цис-3,4,5 триметилпиперазин-1-ил)анилина на стадии 2.

¹H ЯМР (500 МГц, метанол^) δ 8,55 (d, J=1,0 Гц, 2H), 8,06 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,37 (d, J=11,9 Гц, 1H), 7,12 (d, J=12,0 Гц, 1H), 7,01 (d, J=8,4 Гц, 1H), 3,87-3,82 (m, 4H), 3,79-3,74 (m, 4H), 3,07 (br dd, J=2,2, 11,7 Гц, 1H), 3,00 (br d, J=11,5 Гц, 1H), 2,96-2,85 (m, 2H), 2,56 (t, J=10,8 Гц, 1H), 2,45 (dt, J=2,9, 11,5 Гц, 1H), 2,33 (s, 3Н), 1,10 (d, J=6,2 Гц, 3Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 592,4.

Пример 513. N-[4-Фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3aR,6aR)-1-этил-2,3,3а,4,6,6агексагидропирроло[2,3-с]пиррол-5-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1H-пиридин-3-карбоксамид

Следующий способ аналогичен способу в примере 476 с применением №(4-фтор-2(гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-5(1H)-ил)-5-(2-морфолинопиримидин-5-ил)фенил)-6-оксо-4(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид ТФУ (70 мг, 0,064 ммоль) и пропиональдегида (19,4 мг, 0,334 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке (10,7 мг, 0,016 ммоль, выход 25,6%), в виде белого порошка.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12,58 (br. s, 1H), 9,63 (br. s, 1H), 8,51 (s, 2H), 8,02 (br. s, 1H), 7,53 (d, J=7,83 Гц, 1H), 6,76-6,88 (m, 2H), 3,72-3,78 (m, 5H), 3,65-3,70 (m, 5H), 3,19 (br. s, 1H), 3,11 (br. s, 1H), 2,923,07 (m, 3H), 2,74 (d, J=9,78 Гц, 1H), 2,43 (br. s, 1H), 2,36 (br. s, 1H), 2,19 (br. s, 2H), 1,98 (br. s, 1H), 1,61 (br. s, 1H), 1,35 (br. s, 1H), 1,23 (br. s, 1H), 0,81-0,96 (m, 1H), 0,77 (t, J=7,09 Гц, 3Н);

ЖХ/МС [M+H]⁺: 616,6.

Пример 514. 4-(Дифторметил)-N-[4-фтор-5-[6-[(2R,6S)-2,6-диметилморфолин-4-ил]пиридин-3-ил]2-[(3S)-3,4-диметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-1 Н-пиридин-3 -карбоксамид

Следующий способ применяли аналогично способу в примере 39 с применением (S)-N-(5-6pom-2(3,4-диметилпиперазин-1-ил)-4-фторфенил)-4-(дифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотинамида (97 мг, 0,169 ммоль) и (2S,6R)-2,6-диметил-4-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин2-ил)морфолина (112 мг, 0,352 ммоль) для получения, после снятия защитных групп с силилоксипромежуточного соединения при помощи ТФУ, соединения, указанного в заголовке (43,2 мг, 0,069 ммоль, выход 40,6%), в виде белого порошка.

1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) δ 12,35 (bs, 1H), 9,53 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,67 (d,

- 326 038109

J=8,68 Гц, 2Н), 7,34 (t, J=56,50 Гц, 1H), 7,04 (d, J=12,47 Гц, 1H), 6,94 (d, J=8,93 Гц, 1H), 6,59 (s, 1H), 4,19 (d, J=11,49 Гц, 2Н), 3,61 (ddd, J=2,20, 6,30, 10,33 Гц, 2Н), 3,00 (dd, J=11,07, 19,75 Гц, 2Н), 2,71-2,85 (m,

2H), 2,38-2,47 (m, 3Н), 2,28-2,37 (m, 1H), 2,22-2,19 (m, 1H), 2,21 (s, 3Н), 1,16 (d, J=6,11 Гц, 6Н), 0,97 (d,

J=6,24 Гц, 3Н);

ЖХ/МС [М]⁺: 585,5.

Пример 515. 4-(Дифторметил)-N-[4-фтор-5-[6-[(2R,6S)-2,6-диметилморфолин-4-ил]пиридин-3-ил]2-[(3S)-3,4-диметилпиперазин-1-ил]фенил]-1-метил-6-оксопиридин-3-карбоксамид

Yr

N nA, ii J

К суспензии 4-(дифторметил)-N-(5-(6-((2S,6R)-2,6-диметилморфолино)пиридин-3-ил)-2-((S)-3,4диметилпиперазин-1 -ил)-4-фторфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (22,6 мг,

0,039 ммоль) и карбоната цезия (13,85 мг, 0,043 ммоль) в ДМФ (3 мл) добавляли йодметан (2,65 мкл, 0,043 ммоль) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь вливали в воду, и продукт экстрагировали ДХМ. Органическую фазу высушивали над MgSO₄, и после фильтрования и удаления растворителя неочищенный материал растворяли в МеОН и пропускали через картридж PoraPak Rxn CX (20cc-2g) в ловушку и элюировали. Картридж промывали МеОН, затем раствор продукта в МеОН добавляли на картридж. Картридж промывали МеОН (2x20 мл) и затем 10 мл раствора (NH₃ в МеОН при 7 Н) в 40 мл МеОН для высвобождения свободного основания соединения, указанного в заголовке (22,6 мг, 0,035 ммоль, выход 90%), в виде грязно-белого порошка.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,45 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,67 (d, J=8,68 Гц, 2Н), 7,33 (t, J=55,40 Гц, 1H), 7,05 (d, J=12,47 Гц, 1H), 6,94 (d, J=8,93 Гц, 1H), 6,64 (s, 1H), 4,19 (d, J=11,49 Гц, 2Н), 3,61 (ddd, J=2,26, 6,33, 10,24 Гц, 2Н), 3,52 (s, 3Н), 2,97-3,08 (m, 2H), 2,73-2,86 (m, 2H), 2,38-2,47 (m, 3Н), 2,302,38 (m, 1H), 2,18-2,27 (m, 1H+3H), 1,17 (d, J=6,24 Гц, 6Н), 0,97 (d, J=6,24 Гц, 3Н);

ЖХ/МС [М]⁺: 599,4.

Пример 516. 4-(Дифторметил)-N-[4-фтор-2-[(3S)-3,4-диметилпиперазин-1-ил]-5-[6-[(2R)-2метилморфолин-4-ил]пиридин-3-ил]фенил]-1-метил-6-оксопиридин-3-карбоксамид

Следующий способ аналогичен способу в примере 515 с применением 4-(дифторметил)-N-(2-((S)3,4-диметилпиперазин-1-ил)-4-фтор-5-(6-((R)-2-метилморфолино)пиридин-3-ил)фенил)-6-оксо-1,6дигидропиридин-3-карбоксамида (39,7 мг, 0,070 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке (39,2 мг, 0,064 ммоль, выход 92%), в виде белого порошка.

1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,45 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,67 (d, J=8,56 Гц, 2Н), 7,33 (t, J=55,10 Гц, 1H), 7,06 (d, J=12,47 Гц, 1H), 6,94 (d, J=8,80 Гц, 1H), 6,64 (s, 1H), 4,18 (d, J=12,47 Гц, 1H), 4,08 (d, J=13,20 Гц, 1H), 3,92 (dd, J=2,63, 11,31 Гц, 1H), 3,55 (d, J=2,57 Гц, 2Н), 3,52 (s, 3Н), 2,97-3,08 (m, 2H), 2,84 (br. s, 3Н), 2,42 (br. s, 1H), 2,36 (br. s, 1H), 2,21 (br. s, 4H), 1,17 (d, J=6,24 Гц, 3Н), 0,98 (d, J=5,99 Гц, 3Н);

ЖХ/МС [М]⁺: 585,5.

Пример 517. 4-(Дифторметил)-N-[4-фтор-5-[6-[(2R)-2-метилморфолин-4-ил]пиридин-3-ил]-2[(3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-1-метил-6-оксопиридин-3-карбоксамид

- 327 038109 . λ^Η Mo ¹

К суспензии 4-(дифторметил)-N-(4-фтор-5-(6-((S)-2-метилморфолино)пиридин-3-ил)-2-((3S,5R)3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (35,2 мг, 0,060 ммоль) и карбоната цезия (21,58 мг, 0,066 ммоль) в ДМФ (6 мл) добавляли йодметан (4,12 мкл, 0,066 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали в течение 1 ч. Затем реакционную смесь вливали в воду, и продукт экстрагировали ДХМ. Органическую фазу высушивали над MgSO₄ и после фильтрования и удаления растворителя неочищенный материал растирали с диэтиловым эфиром. После удаления диэтилового эфира под вакуумом получали требуемый 4-(дифторметил)-N-(4-фтор-5-(6-((S)-2-метилморфолино)пиридин-3-ил)-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3карбоксамид (35,5 мг, 0,056 ммоль, выход 94%) в виде белого порошка.

Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,47 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,64-7,70 (m, 2Н), 7,33 (t, J=56,50 Гц, 1H), 7,03 (d, J=12,59 Гц, 1H), 6,94 (d, J=8,93 Гц, 1H), 6,64 (s, 1H), 4,18 (d, J=12,72 Гц, 1H), 4,08 (d, J=12,84 Гц, 1H), 3,92 (dd, J=2,32, 11,37 Гц, 1H), 3,56 (dd, J=2,51, 11,07 Гц, 2Н), 3,49-3,54 (m, 3Н), 3,02 (d, J=11,00 Гц, 2H), 2,84 (dt, J=3,42, 12,29 Гц, 1H), 2,51-2,54 (m, 1H), 2,46 (s, 2H), 2,28-2,38 (m, 2H), 2,18 (s, 4H), 1,17 (d, J=6,11 Гц, 3Н), 1,00 (d, J=6,11 Гц, 7Н);

ЖХ/МС [М]⁺: 599,4.

Пример 518. 4-(Дифторметил)-N-[4-фтор-5-[6-[(2R,6S)-2,6-диметилморфолин-4-ил]пиридин-3-ил]2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-1-метил-6-оксопиридин-3-карбоксамид

Yr

N n% и J

Соединение, указанное в заголовке (белое твердое вещество, 26,4 мг, 42%), получали с применением (2S,6R)-2,6-диметил-4-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)морфолина (47 мг, 0,15 ммоль) и N-(5-бром-4-фтор-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-1-метил-6-оксо4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (51,8 мг, 0,1 ммоль).

Ή ЯМР (500 МГц, метанол-d₄) δ 8,31 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,93 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,79 (br d, J=8,8 Гц, 1H), 7,09 (d, J=12,0 Гц, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,92 (d, J=8,7 Гц, 1H), 4,16 (br d, J=12,1 Гц, 2Н), 3,78-3,70 (m, 2Н), 3,66 (s, 3Н), 3,09 (br d, J=8,4 Гц, 2Н), 2,73-2,51 (m, 6H), 2,44 (br. s, 3Н), 1,27 (d, J=6,2 Гц, 6H), 1,21 (br. s, 6H);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 631,6.

Пример 519. 4-(Дифторметил)-N-[4-фтор-2-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1-ил]-5-[6-[(2R)-2метилморфолин-4-ил]пиридин-3-ил]фенил]-1-метил-6-оксопиридин-3-карбоксамид

К суспензии 4-(дифторметил)-N-(2-((S)-3,4-диметилпиперазин-1-ил)-4-фтор-5-(6-((S)-2метилморфолино)пиридин-3-ил)фенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (43,4 мг, 0,076 ммоль) и карбоната цезия (27,3 мг, 0,084 ммоль) в К,К-диметилформамиде (6 мл) добавляли йодметан (5,21 мкл, 0,084 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь вливали в воду и продукт экстрагировали ДХМ. Органическую фазу высушивали над MgSO₄ и после фильтрования и удаления растворителя неочищенный материал растирали с диэтиловым эфиром. После удаления диэтилового эфира под вакуумом получали требуемый 4-(дифторметил)-N-(2-((S)-3,4-диметилпиперазин-1-ил)-4-фтор-5-(6-((S)-2-метилморфолино)пиридин-3-ил)фенил)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид (45,7 мг,

- 328 038109

0,074 ммоль, выход 98%) в виде белого порошка.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9,45 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,66-7,71 (m, 1H), 7,67 (d, J=8,68 Гц, 2Н), 7,33 (t, J=56,10 Гц, 1H), 7,06 (d, J=12,35 Гц, 1H), 6,94 (d, J=8,93 Гц, 1H), 6,64 (s, 1H), 4,18 (d, J=12,84 Гц, 1H), 4,08 (d, J=12,59 Гц, 1H), 3,92 (dd, J=2,51, 11,55 Гц, 1H), 3,56 (dd, J=2,32, 11,00 Гц, 2Н), 3,49-3,53 (m, 3Н), 2,96-3,09 (m, 2H), 2,74-2,88 (m, 3Н), 2,41 (d, J=10,88 Гц, 1H), 2,34 (br. s, 1H), 2,20 (s, 4H), 1,17 (d, J=6,24 Гц, 3Н), 0,97 (d, J=6,24 Гц, 3Н);

ЖХ/МС [М]⁺: 585,4.

Пример 520. N-[4-Фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R)-3-[метил(2,2,2-трифторэтил)амино] пирролидин-1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 -карбоксамид

Стадия 1. трет-Бутил (R)-3-(метил(2,2,2-трифторэтил)амино)пирролидин-1-карбоксилат

Трифторуксусную кислоту (0,30 мл, 3,7 ммоль) активировали с помощью HATU (1,4 г, 3,7 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,65 мл, 3,7 ммоль) в ДМФ (3 мл) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 10 мин раствор активированной кислоты добавляли в сосуд, содержащий раствор трет-бутилового эфира (R)-3-(метиламино)пирролидин-1-карбоновой кислоты (0,50 г, 2,5 ммоль) в ДМФ (3 мл) при комнатной температуре. Реакцию оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляли под вакуумом и осадок распределяли между ДХМ и насыщенным водным NaHCO₃. Слои разделяли и органические вещества высушивали над сульфатом магния. После удаления неорганических веществ с помощью фильтрования фильтрат концентрировали до сухого состояния и осадок очищали с помощью флэш-хроматографии [25-75% EtOAc/гексаны]. Полученный трифторацетамид растворяли в ТГФ (12 мл) и охлаждали до 0°С. Добавляли раствор комплекса борандиметилсульфид (3,3 мл, 2 М ТГФ) и удаляли ледяную баню. Реакционную смесь нагревали до 60°С в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакцию гасили насыщенным водным раствором NaHCO₃ и затем разбавляли ДХМ и водой. Слои разделяли и водный слой экстрагировали дополнительной частью ДХМ. Объединенные органические слои высушивали над сульфатом магния. После удаления неорганических веществ с помощью фильтрования фильтрат концентрировали на целите. Флэшхроматография [0-30% EtOAc/гексаны] давала трет-бутил (R)-3-(метил(2,2,2-трифторэтил)амино)пирролидин-1-карбоксилат (0,54 г, выход 77%).

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 3,46 (q, J=8,7 Гц, 1H), 3,39-3,31 (m, 2H), 3,27-3,09 (m, 4Н), 3,03-2,87 (m, 1H), 2,36 (s, 3Н), 1,98 (br. s, 1H), 1,77-1,62 (m, 1H), 1,39 (s, 9H).

Стадия 2. (R)-1-(4-Бром-5-фтор-2-нитрофенил)-N-метил-N-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-амин

Раствор трет-бутил (R)-3-(метил(2,2,2-трифторэтил)амино)пирролидин-1-карбоксилата (0,54 г, 1,93 ммоль) в ДХМ (5 мл) обрабатывали ТФУ (3,0 мл) при комнатной температуре. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре летучие вещества удаляли потоком воздуха. Соль амина ТФУ со снятыми защитными группами суспендировали в толуоле (3 мл) и аккуратно частями добавляли карбонат калия (0,40 г, 2,9 ммоль). Раствор 1-бром-2,4-дифтор-5-нитробензола (0,46 г, 1,93 ммоль) в толуоле (3 мл) добавляли по капле и реакционную смесь нагревали до 50°С. После 3 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и распределяли между водой и EtOAc. Слои разделяли и водный слой экстрагировали дополнительной частью EtOAc. Объединенные экстракты высушивали над сульфатом магния и после удаления неорганических веществ посредством фильтрования фильтрат концентрировали на целите. Очистка с помощью флэш-хроматографии [10-50% EtOAc/гексаны] давала (R)-1-(4

- 329 038109 бром-5-фтор-2-нитрофенил)-N-метил-N-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-амин (0,40 г, 52%). ЖХ/МС [М+Н]+: 400,2.

Стадия 3. (R)-1-(2-Амино-4-бром-5-фторфенил)-N-метил-N-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-амин Вг

F₃C

Хлорид олова (0,57 г, 3,00 ммоль) добавляли к раствору (R)-1-(4-бром-5-фтор-2-нитрофенил)-Nметил-N-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-амина (0,40 г, 1,000 ммоль) в этаноле (8 мл) и реакцию нагревали до 80°С в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали непосредственно на целите и очищали с помощью флэш-хроматографии [0,5-10% МеОН/ДХМ плюс 0,5% NH4OH] для получения (R)-1-(2-амино-4-бром-5-фторфенил)-N-метил-N-(2,2,2трифторэтил)пирролидин-3-амина (0,34 г, 91%).

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 370,1.

Стадия 4. (R)-N-(5-Бром-4-фтор-2-(3-(метил(2,2,2-трифторэтил)амино)пирролидин-1-ил)фенил)-4(трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотинамид

4-(Трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотиновую кислоту (0,19 г, 0,61 ммоль) в ДМФ (3 мл) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 5 мин раствор активированной кислоты по капле добавляли к перемешиваемому раствору (R)-1-(2-амино-4-бром-5-фторфенил)-N-метилN-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-амина (0,15 г, 0,41 ммоль) в ДМФ (3 мл) и реакционную смесь нагревали до 40°С в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали на целите и очищали с помощью флэш-хроматографии [0,5-5% МеОН/ДХМ плюс 0,5% NH₄OH] для получения (R)-N-(5-бром-4-фтор-2-(3(метил(2,2,2-трифторэтил)амино)пирролидин-1-ил)фенил)-4-(трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотинамида (0,22 г, 82%).

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 659,2.

Стадия

5.

(R)-N-(4-Фтор-2-(3-(метил(2,2,2-трифторэтил)амино)пирролидин-1-ил)-5-(2 морфолинопиримидин-5 -ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3 -карбоксамид

Сосуд заполняли пинаколовым эфиром 2-(4-морфолино)пиримидин-5-бороновой кислоты (0,044 г, 0,15 ммоль), (R)-N-(5-бром-4-фтор-2-(3 -(метил(2,2,2-трифторэтил)амино)пирролидин-1 -ил)фенил)-4(трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотинамидом (0,050 г, 0,076 ммоль), XPhos Pd G2 (0,0012 г, 1,5 мкмоль) и XPhos (0,0007 г, 1,5 мкмоль). Сосуд герметизировали, вакуумировали и заполняли азотом. 1,4-Диоксан (1,3 мл) и водный карбонат натрия, (0,15 мл, 0,27 ммоль) добавляли шприцем, сосуд вакуумировали и заполняли азотом еще раз. Реакцию нагревали до 90°С в течение 18 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали на целите и очищали с помощью флэш-хроматографии [0,5-10% МеОН/ДХМ плюс 0,5% NH4OH] для получения силилзащищенного амида. Промежуточный продукт растворяли в ДХМ (2 мл) и обрабатывали ТФУ (0,30 мл). После перемешивания в течение 1 ч летучие вещества удаляли под вакуумом и продукт отделяли с помощью методики захвата и высвобождения с применением ионообменной колонки и PoraPak RXN СХ для получения соединения, указанного в заголовке, (R)-N-(4-фтор-2-(3-(метил(2,2,2трифторэтил)амино)пирролидин-1-ил)-5-(2-морфолинопиримидин-5-ил)фенил)-6-оксо-4- 330 038109 (трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (0,020 г, 41%).

1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 12,57 (br. s, 1H), 9,79 (s, 1H), 8,50 (s, 2Н), 7,96 (br. s, 1H), 7,35 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,68 (d, J=13,8 Гц, 1H), 3,73 (br d, J=4,9 Гц, 4Н), 3,68 (br d, J=4,8 Гц, 4Н), 3,293,08 (m, 4H), 2,38 (s, 3Н), 2,11 (br dd, J=5,5, 10,8 Гц, 1H), 1,79-1,67 (m, 1H);

ЖХ/МС [M+H]⁺: 644,3.

Пример 521. 4-(Дифторметил)-N-[4-фтор-5-[2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]пиримидин-5-ил]-2[(3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-1 Н-пиридин-3-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке (светло-бежевое твердое вещество, 14,4 мг, 23%), получали из (S)-(2-(3-метилморфолино)пиримидин-5-ил)бороновой кислоты (0,2 ммоль) и У-(5-бром-4-фтор-2((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3карбоксамида (50,5 мг, 0,1 ммоль).

1H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 8,71 (br. s, 1H), 8,57 (s, 2H), 8,47 (br d, J=8,1 Гц, 1H), 7,86 (br. s, 1H), 7,06-6,98 (m, 2H), 4,81-4,75 (m, 1H), 4,42 (br d, J=13,4 Гц, 1H), 4,03 (dd, J=3,4, 11,2 Гц, 1H), 3,82 (d, J=11,4 Гц, 1H), 3,75 (dd, J=2,7, 11,4 Гц, 1H), 3,60 (dt, J=2,9, 11,8 Гц, 1H), 3,34 (dt, J=3,8, 13,0 Гц, 1H), 2,83 (br d, J=10,4 Гц, 2Н), 2,75-2,61 (m, 2H), 2,41-2,27 (m, 5H), 1,36 (d, J=6,7 Гц, 3Н), 1,16 (br d, J=5,6 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 604,5.

Пример 522. N-[5-[6-(Циклопропилметокси)пиридин-3-ил]-4-фтор-2-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1ил]фенил]-1-метил-6-оксо-4-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамид

Сосуд объемом 30 мл заполняли смесью (S)-N-(5-бром-2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)-4фторфенил)-1-метил-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (30 мг, 0,059 ммоль) и 2-(циклопропилметокси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина (37,1 мг, 0,135 ммоль). Затем шприцем добавляли 1,4-диоксан (5 мл) и раствор трехосновного фосфата калия (25,2 мг, 0,119 ммоль) в воде (0,5 мл) и сосуд промывали аргоном в течение 10 мин. Затем добавляли бис(ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладий(II) (6,31 мг, 8,91 мкмоль) и реакцию перемешивали при 110°С в микроволновой печи в течение 1,5 ч. Растворитель удаляли под вакуумом и неочищенный материал концентрировали на целите и очищали с помощью флэш-хроматографии [0-30% МеОН/ДХМ] для получения требуемого (S)-N-(5-(6-(циклопропилметокси)пиридин-3-ил)-2-(3,4диметилпиперазин-1-ил)-4-фторфенил)-1-метил-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3карбоксамида (28,4 мг, 0,049 ммоль, выход 82%) в виде белого порошка.

1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9,46 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,81 (d, J=9,78 Гц, 1H), 7,76 (d, J=8,44 Гц, 1H), 7,09 (d, J=12,35 Гц, 1H), 6,94 (d, J=8,68 Гц, 1H), 6,87 (s, 1H), 4,14 (d, J=7,21 Гц, 2Н), 3,52 (s, 3Н), 2,98-3,09 (m, 2H), 2,83 (br. s, 1H), 2,72-2,79 (m, 1H), 2,42 (t, J=10,45 Гц, 1H), 2,31-2,38 (m, 1H), 2,182,29 (m, 4H), 1,23 (s, 2H), 0,98 (d, J=6,24 Гц, 3Н), 0,56 (dd, J=1,59, 8,07 Гц, 2Н), 0,34 (d, J=4,89 Гц, 2Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 574,4.

Пример 523. N-(Циклопропилметил)-4-[2-фтор-5-[[1-метил-6-оксо-4-(трифторметил)пиридин-3карбонил]амино]-4-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-1,3-тиазол-2-карбоксамид

- 331 038109

Соединение, указанное в заголовке, получали с применением 1-метил-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6дигидропиридин-3-карбоновой кислоты и 4-(5-амино-2-фтор-4-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил)фенил)-N-(циклопропилметил)тиазол-2-карбоксамида способом, аналогичным способу в примере 34.

1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-бб) δ 9,55 (s, 1H), 8,86 (t, J=6,1 Гц, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,23 (d, J=8,3 Гц, 1H), 8,15 (d, J=2,1 Гц, 1Н), 7,07 (d, J=13,1 Гц, 1Н), 6,89 (s, 1H), 3,55 (s, 3Н), 3,17 (t, J=6,5 Гц, 2Н), 3,08 (br d, J=11,0 Гц, 2Н), 2,38-2,30 (m, 2H), 2,18 (s, 3Н), 1,12-1,05 (m, 1H), 1,00 (d, J=6,1 Гц, 6H), 0,48-0,40 (m, 2H), 0,31-0,22 (m, 2H);

ЖХ/МС [М+Н]+: 621,1.

Пример 524. N-(Циклопропилметил)-4- [2-фтор-5- [ [ 1 -метил-6-оксо-4-(трифторметил)пиридин-3 карбонил]амино]-4-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-N-метил-1,3-тиазол-2-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке, получали способом, аналогичным способу в примере 482, с применением 1-метил-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты и 4-(5-амино-2-фтор-4-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-N-(циклопропилметил)-N-метилтиазол-2-карбоксамида.

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9,46-9,37 (m, 1H), 8,32-8,20 (m, 2H), 8,07 (s, 1H), 7,05-6,97 (m, 1H), 6,81 (s, 1H), 3,89 (br d, J=6,8 Гц, 1H), 3,52 (s, 1H), 3,46 (s, 3H), 3,33 (br d, J=7,0 Гц, 1H), 3,05 (s, 2H), 3,00 (br d, J=11,0 Гц, 2H), 2,33-2,27 (m, 2H), 2,12 (s, 3Н), 1,19-1,12 (m, 1H), 0,95 (br d, J=5,9 Гц, 6Н), 0,48-0,34 (m, 2H), 0,28-0,16 (m, 2H);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 635,1.

Пример

525.

N-Циклогексил-4- [2-фтор-5- [ [ 1 -метил-6-оксо-4-(трифторметил)пиридин-3 карбонил]амино]-4-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-1,3-тиазол-2-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке, получали способом, аналогичным способу в примере 482, с применением 1-метил-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты и 4-(5-амино-2-фтор-4-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-N-циклогекситиазол-2карбоксамида.

1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,55 (s, 1H), 8,48 (d, J=8,3 Гц, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,20 (d, J=8,4 Гц, 1H), 8,14 (d, J=2,1 Гц, 1H), 7,06 (d, J=13,1 Гц, 1H), 6,89 (s, 1H), 3,55 (s, 3Н), 3,08 (br d, J=11,2 Гц, 2H), 2,39-2,30 (m, 2H), 2,18 (s, 3Н), 1,87-1,78 (m, 2H), 1,73 (br d, J=13,2 Гц, 2H), 1,64-1,56 (m, 1H), 1,45 (dq, J=3,1, 12,0 Гц, 2H), 1,36-1,23 (m, 2H), 1,00 (d, J=6,1 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [M+H]⁺: 649,2.

Пример

526.

N-Циклогексил-4- [2-фтор-5- [ [ 1 -метил-6-оксо-4-(трифторметил)пиридин-3 карбонил]амино]-4-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-N-метил-1,3-тиазол-2-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке, получали способом, аналогичным способу в примере 482 с применением 1-метил-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты и 4-(5-амино-2-фтор-4-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-N-циклогексил-N-метилтиазол-2карбоксамида.

- 332 038109

1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-0б) δ 9,49 (br. s, 1H), 8,39-8,29 (m, 2H), 8,13 (s, 1H), 7,15-7,04 (m, 1H), 6,88 (s, 1H), 3,53 (s, 3Н), 3,09 (br d, J=10,6 Гц, 2Н), 2,37 (br t, J=6,9 Гц, 2H), 2,19 (s, 3Н), 1,78 (br d, J=10,9 Гц,

2H), 1,70-1,55 (m, 4H), 1,38 (br d, J=9,8 Гц, 3Н), 1,02 (br d, J=6,0 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 663,4.

Пример 527. N-[4-Фтор-5-[2-(морфолин-4-карбонил)-1,3-тиазол-4-ил]-2-[(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -1 -метил-6-оксо-4-(трифторметил)пиридин-3 -карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке, получали способом, аналогичным способу получения, описанному выше в примере 482, с применением 1-метил-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3карбоновой кислоты вместо 4-(трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотиновой кислоты и (4-(5амино-2-фтор-4-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)тиазол-2-ил)(морфолино)метанона.

‘Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9,50 (s, 1H), 8,39 (d, J=8,3 Гц, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,16 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,08 (d, J=13,0 Гц, 1H), 6,89 (s, 1H), 4,36 (br. s, 2H), 3,70 (br. s, 6H), 3,53 (s, 3Н), 3,09 (br d, J=11,0 Гц, 2Н), 2,43-2,34 (m, 3Н), 2,20 (s, 3Н), 1,03 (d, J=6,1 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 637,3.

Пример 528. N-[4-Фтор-5-[2-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-1,3-тиазол-4-ил]-2-[(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -1 -метил-6-оксо-4-(трифторметил)пиридин-3 -карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке, получали способом, аналогичным способу получения, описанному выше в примере 482, с применением 1-метил-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3карбоновой кислоты и (4-(5-амино-2-фтор-4-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)тиазол-2ил)(4-метилпиперазин-1-ил)метанона.

‘Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9,49 (s, 1H), 8,41 (d, J=8,3 Гц, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,14 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,07 (d, J=13,0 Гц, 1H), 6,89 (s, 1H), 4,29 (br. s, 2H), 3,68 (br. s, 2H), 3,52 (s, 3Н), 3,08 (br d, J=11,1 Гц, 2H), 2,42 (br. s, 5H), 2,20 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,03 (d, J=6,0 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 650,3.

Пример 529. 4-Фтор-N-[4-фтор-5-(4-пиперазин-1-илфенил)-2-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1ил] фенил] -2 -(трифторметил)бензамид

К раствору трет-бутил (S)-4-(4'-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)-2'-фтор-5'-(4-фтор-2(трифторметил)бензамидо)-[1,1'-бифенил]-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата (68,4 мг, 0,102 ммоль, полученному способами, аналогичными способам в примере 400) в ДХМ (3 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (3 мл, 39,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 24°С в течение 30 мин. Обработка и очистка давали соединение, указанное в заголовке (58,1 мг, 0,096 ммоль, выход 95%), в виде белого твердого вещества.

‘H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9,60 (s, 1H), 7,75-7,83 (m, 3H), 7,69-7,74 (m, 1H), 7,44 (d, J=8,80 Гц, 1H), 7,36 (d, J=7,95 Гц, 2Н), 7,00-7,07 (m, 3Н), 6,88-6,97 (m, 1H), 3,09-3,14 (m, 4Н), 3,09-3,14 (m, 4H), 2,983,08 (m, 4H), 2,84-2,89 (m, 6H), 2,74-2,81 (m, 1H), 2,43 (t, J=10,51 Гц, 1H), 2,27-2,34 (m, 1H), 2,19 (s, 4H), 0,98 (d, J=6,24 Гц, 3Н);

- 333 038109

ЖХ/МС [М+Н]+: 574,4.

Пример 530. 4-Фтор-N-[4-фтор-5-(6-пиперазин-1-илпиридин-3-ил)-2-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1ил]фенил]-2-(трифторметил)бензамид

К раствору трет-бутил (S)-4-(5-(4-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)-2-фтор-5-(4-фтор-2-(трифторметил)бензамидо)фенил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (69,9 мг, 0,104 ммоль, полученного способами аналогичными способам в примере 400) в ДХМ (3 мл) добавляли ТФУ (3 мл, 39,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 24°С в течение 30 мин. Стандартная обработка и очистка давали соединение, указанное в заголовке (47,7 мг, 0,081 ммоль, выход 79%), в виде белого порошка.

¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9,63 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,75-7,83 (m, 3H), 7,72 (dt, J=1,96, 8,30 Гц, 1H), 7,65 (d, J=8,80 Гц, 1H), 7,07 (d, J=12,35 Гц, 1H), 6,90 (d, J=8,93 Гц, 1H), 3,43-3,48 (m, 4H), 3,02 (dd, J=10,94, 18,28 Гц, 2Н), 2,72-2,86 (m, 7H), 2,43 (t, J=10,51 Гц, 1H), 2,27-2,34 (m, 1H), 2,19 (s, 4H), 0,98 (d, J=6,24 Гц, 3Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 575,4.

Пример 531. N-(Циклопропилметил)-4-[2-фтор-5-[[6-оксо-4-(трифторметил)-1H-пиридин-3карбонил]амино]-4-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперαзин-1-ил]фенил]-1,3-тиазол-2-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке, получали аналогично примеру 482 из 4-(трифторметил)-6-(2(триметилсилил)этокси)никотиновой кислоты и 4-(5-амино-2-фтор-4-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин1-ил)фенил)-К-(циклопропилметил)тиазол-2-карбоксамида.

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,54 (s, 1H), 8,86 (t, J=6,0 Гц, 1H), 8,20 (d, J=8,6 Гц, 1H), 8,14 (d, J=2,1 Гц, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,06 (d, J=13,1 Гц, 1H), 6,75 (s, 1H), 3,17 (t, J=6,5 Гц, 3Н), 3,08 (br d, J=11,1 Гц, 2Н), 2,37-2,27 (m, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,24 (s, 1H), 1,01 (d, J=6,1 Гц, 6Н), 0,47-0,42 (m, 2H), 0,29-0,24 (m, 2H);

ЖХ/МС [М+Н]+: 607,0.

Пример 532. К-(Циклопропилметил)-4-[2-фтор-5-[[6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3карбонил]амино]-4-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперaзин-1-ил]фенил]-N-метил-1,3-тиазол-2-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке, получали способом, аналогичным способу в примере 482, с применением 4-(5-амино-2-фтор-4-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперαзин-1-ил)фенил)-N-(циклопропилметил)-К-метилтиазол-2-карбоксамид и 4-(трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотиновой ки слоты.

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9,43-9,32 (m, 1H), 8,32-8,23 (m, 1H), 8,06 (d, J=1,8 Гц, 1H), 7,86 (br. s, 1H), 7,04-6,93 (m, 1H), 6,62 (br. s, 1H), 3,90 (d, J=7,0 Гц, 1H), 3,53 (s, 1H), 3,34 (br d, J=6,8 Гц, 1H), 3,05 (s, 2H), 3,00 (br d, J=10,1 Гц, 2Н), 2,31-2,25 (m, 2H), 2,13 (s, 3Н), 1,17 (s, 1H), 0,95 (d, J=6,1 Гц, 6Н), 0,46-0,35 (m, 2H), 0,27-0,17 (m, 2H);

ЖХ/МС [М+Н]+: 621,6.

Пример 533. К-Циклогексил-4- [2-фтор-5-[ [6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3карбонил]амино]-4-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперαзин-1-ил]фенил]-1,3-тиазол-2-карбоксамид

- 334 038109

HN

Соединение, указанное в заголовке, получали способом, аналогичным способу в примере 482, из 4-(5-амино-2-фтор-4-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперαзин-1-ил)фенил)-N-циклогексилтиαзол-2карбоксамида и 4-(трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотиновой кислоты.

1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ 9,41 (br. s, 1H), 8,41 (d, J=8,6 Гц, 1H), 8,12 (d, J=8,4 Гц, 1H), 8,05 (d, J=2,1 Гц, 1H), 7,96 (s, 1H), 6,97 (d, J=13,1 Гц, 1H), 6,61 (br. s, 1H), 3,70 (dtd, J=3,7, 7,7, 15,1 Гц, 1H), 3,00 (br d, J=10,9 Гц, 3Н), 2,29-2,21 (m, 2H), 2,12 (s, 3Н), 1,79-1,72 (m, 2H), 1,66 (br d, J=13,0 Гц, 2H), 1,58-1,50 (m, 1H), 1,44-1,33 (m, 2H), 1,29-1,15 (m, 4H), 1,10-1,03 (m, 1H), 0,93 (d, J=6,1 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 635,2.

Пример 534. N-Циклогексил-4-[2-фтор-5-[[6-оксо-4-(трифторметил)-1H-пиридин-3карбонил] амино]-4-[(3R, 5S)-3,4,5 -триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -N-метил- 1,3-тиазол-2-карбоксамид

N

Соединение, указанное в заголовке, получали способом, аналогичным способу в примере 482, из 4-(5-амино-2-фтор-4-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперαзин-1-ил)фенил)-N-циклогексил-N-метилтиазол-2карбоксамида и 4-(трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотиновой кислоты.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9,52 (s, 1H), 8,34-8,25 (m, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,95-7,86 (m, 1H), 7,127,02 (m, 1H), 6,76 (s, 1H), 5,23-5,09 (m, 1H), 4,40-4,29 (m, 1H), 3,39 (s, 1H), 3,08 (br d, J=10,9 Гц, 2Н), 2,94 (s, 2Н), 2,36 (br dd, J=3,4, 6,7 Гц, 2Н), 2,20 (s, 3H), 1,79 (br d, J=10,9 Гц, 2Н), 1,73-1,54 (m, 5H), 1,46-1,29 (m, 3Н), 1,24 (s, 1H), 1,02 (d, J=6,1 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 649,4.

Пример 535. N-[4-Фтор-5-[2-(морфолин-4-карбонил)-1,3-тиαзол-4-ил]-2-[(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке, получали способом, аналогичным способу получения в примере 482 из (4-(5-амино-2-фтор-4-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)тиазол-2ил)(морфолино)метанона и 4-(трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотиновой кислоты.

1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12,65-12,42 (m, 1H), 9,55 (s, 1H), 8,36 (d, J=8,4 Гц, 1H), 8,15 (d, J=2,1 Гц, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,06 (d, J=13,1 Гц, 1H), 6,79 (s, 1H), 4,39 (br s, 2Н), 3,71 (br. s, 6H), 3,09 (br d, J=10,9 Гц, 2H), 2,41-2,33 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 1,03 (d, J=6,1 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [M+H]⁺: 623,5.

Пример 536. N-[4-Фтор-5-[2-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-1,3-тиазол-4-ил]-2-[(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

- 335 038109

Соединение, указанное в заголовке, получали способом, аналогичным способу в примере 482, из (4-(5-амино-2-фтор-4-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)тиазол-2-ил)(4-метилпиперазин-1ил)метанона и 4-(трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотиновой кислоты.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9,50 (br. s, 1H), 8,40 (br d, J=8,3 Гц, 1H), 8,14 (d, J=1,6 Гц, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,07 (d, J=13,0 Гц, 1H), 6,73 (br. s, 1H), 4,32 (br. s, 2H), 3,69 (br. s, 2H), 3,08 (br d, J=11,0 Гц, 2H), 2,43 (br. s, 4H), 2,38 (br d, J=6,6 Гц, 2H), 2,22 (br. s, 6H), 1,04 (d, J=6,0 Гц, 7Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 636,5.

Пример 537. N-[5-[2-(Циклогексиламино)пиримидин-4-ил]-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3-карбоксамид .NH Q

II н I

В N,N-диметилформамиде (520 мкл) растворяли N-(4-фтор-5-(трибутилстаннил)-2-((3S,5R)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил)фенил)-4-(трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотинамид (106 мг, 0,130 ммоль, получение, описанное в примере 384). К раствору добавляли (4-бромпиримидин-2ил)циклогексиламин (33,3 мг, 0,130 ммоль), LiCl (16,53 мг, 0,390 ммоль) и бис(трифенилфосфин)палладий(П) дихлорид (5,02 мг, 7,15 мкмоль) при комнатной температуре и затем нагревали в микроволновой печи при температуре 120°С в течение 3 ч. Реакционную смесь гасили водой и экстрагировали ДХМ. Органический слой, отделенный таким образом, концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии. Очистку проводили через колонку Biotage, (100-0%, CH₂Cl₂: 10% МеОН в CH₂Cl₂ плюс NH₄Ac; в течение 10 мин и изократично в течение 5 мин [New Isolera 2.3] с применением колонки KP-SIL 10 г. Собирают 20% CH₂Cl₂) до выхода чистого продукта, который лиофилизировали в течение 1 дня. Присутствовали некоторые примеси, от которых было решено очистить продукт с помощью препаративной ВЭЖХ после снятия защитных групп. Продукт растворяли в 2 мл ДХМ и добавляли трифторуксусную кислоту (995 мкл, 12,99 ммоль). Бордовый раствор перемешивали в течение 1 ч и растворитель выпаривали. Продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ для получения соединения, указанного в заголовке (4,3 мг, выход 6%).

1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 8,56 (s, 1H), 8,24 (d, J=5,3 Гц, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,06-6,99 (m, 2H), 6,92 (s, 1H), 3,86 (s, 1H), 3,15 (s, 1H), 2,68-2,54 (m, 4H), 2,40 (s, 3Н), 2,04 (d, J=9,9 Гц, 2Н), 1,78 (d, J=13,6 Гц, 2Н), 1,66 (d, J=13,0 Гц, 1H), 1,46 (dd, J=25,1, 12,5 Гц, 2Н), 1,34-1,24 (m, 3Н), 1,18 (d, J=5,6 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+1]⁺: 602,7.

Пример 538. N-[4-Фтор-5-[2-(метиламино)пиримидин-4-ил]-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке, получали способом, аналогичным способу получения, описанному выше в примере 537, с применением 4-бром-N-метилпиримидин-2-амина и №(4-фтор-5(трибутилстаннил)-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-4-(трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотинамида.

1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 8,53 (s, 1H), 8,27 (d, J=5,2 Гц, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,06 (dd, J=5,1, 1,7 Гц, 1H), 7,03 (d, J=13,1 Гц, 1H), 6,92 (s, 1H), 3,19 (s, 2H), 2,98 (s, 3Н), 2,69 (s, 2H), 2,45 (s, 2H), 1,20 (s, 6H);

ЖХ/МС [М+1]⁺: 534,6.

- 336 038109

Пример 539. N-[5-(2-Цианопиримидин-4-uл)-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке, получали аналогично способу, описанному выше для получения в примере 537, с применением 4-бромпиримидин-2-карбонитрила и N-(4-фтор-5-(трибутилстаннил)2-((3S,5R)-3,4,5 -триметилпиперазин-1 -ил)фенил) -4 -(трифторметил) -6-(2(триметилсилил)этокси)никотинамида.

1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 9,72 (s, 1H), 9,00 (d, J=5,5 Гц, 1H), 8,28 (d, J=8,2 Гц, 1H), 8,13 (d, J=5,0 Гц, 1H), 7,08 (d, J=13,9 Гц, 1H), 6,82 (s, 1H), 3,23 (d, J=10,9 Гц, 2Н), 2,55 (d, J=11,1 Гц, 2Н), 2,34 (s, 2Н), 2,19 (s, 4Н), 1,01 (d, J=5,9 Гц, 6Н);

¹⁹F ЯМР (471 МГц, ДМСО) δ -61,26 (s), -114,60 (s);

ЖХ/МС HSS [М+1]+: 530,5.

Пример 540. N-[5-[2-(Диметиламино)пиримидин-4-ил]-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3 -карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке, получали аналогично способу, описанному выше в примере 537, с применением 4-бром-N,N-диметилпиримugин-2-амина и N-(4-фтор-5-(трибутилстаннил)-2((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-uл)фенил)-4-(трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотин амида.

1Н ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 8,60 (d, J=8,1 Гц, 1H), 8,32 (d, J=5,3 Гц, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,05 (dd, J=5,2, 2,0 Гц, 1H), 7,00 (d, J=13,2 Гц, 1H), 6,91 (s, 1H), 3,23 (s, 6H), 3,16 (d, J=11,2 Гц, 2Н), 2,63 (t, J=11,2 Гц, 2Н), 2,56 (d, J=6,2 Гц, 2Н), 2,37 (s, 3Н), 1,17 (d, J=6,2 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+1]+: 590,6.

Пример 541. N-[4-Фтор-2-[4-(метиламино)пиперидин-1 -ил]-5 -(2-морфолин-4-илпиримидин-5 ил)фенил]-6-оксо-4-(трифторметuл)-1H-пиридин-3-карбоксамид

Стадия 1. трет-Бутил (1-(5-фтор-4-(2-морфолинопиримидин-5-ил)-2-(4-(трифторметил)-6-(2(триметилсилил)этокси)никотинамидо)фенил)пиперидин-4-ил)(метил)карбамат

К раствору трет-бутил (1-(2-амино-5-фтор-4-(2-морфолинопиримидин-5-ил)фенил)пиперидин-4ил)(метил)карбамата (0,623 г, 1,280 ммоль), полученному из 3-стадийного способа, аналогичного способу в примерах, приведенных в данном документе, начиная с трет-бутил метил(пиперидин-4-ил)карбамата и 1 -бром-2,4-дифтор-5-нитробензола), 4-(трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотиновой кислоты (0,512 г, 1,664 ммоль) в этилацетате (EtOAc) (15 мл), добавляли 4-метилморфолин (0,422 мл,

- 337 038109

3,84 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин до добавления по капле раствора пропилфосфинового ангидрида (2,287 мл, 3,84 ммоль). Реакционную смесь дополнительно перемешивали при 0°С в течение 1 ч и при комнатной температуре в течение еще 5 ч. Стандартная обработка и очистка с помощью хроматографии на силикагеле давали соединение, указанное в заголовке (1,08 г, выход 84%).

ЖХ/МС [М+Н]+: 776,5.

Стадия 2. N-[4-Фтор-2-[4-(метиламино)пиперидин-1-ил]-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5ил)фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1H-пиридин-3-карбоксамид

К раствору трет-бутил (1-(5-фтор-4-(2-морфолинопиримидин-5-ил)-2-(4-(трифторметил)-6-(2(триметилсилил)этокси)никотинамидо)фенил)пиперидин-4-ил)(метил)карбамата (1,0756 г, 1,081 ммоль) в ДХМ (3 мл) добавляли ТФУ (3 мл, 39,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 24°С в течение 30 мин. ТФУ и растворитель удаляли под вакуумом и продукт очищали с помощью флэш-хроматографии [0-30% МеОН/ДХМ] для получения ТФУ соли N-(4-фтор-2-(4-(метиламино)пиперидин-1-ил)-5-(2морфолинопиримидин-5-ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида. Продукт растворяли в МеОН и пропускали через картридж PoraPak Rxn CX (20cc-2g) в ловушку и элюировали. Картридж промывали МеОН, затем раствор продукта в МеОН добавляли на картридж. Картридж промывали МеОН (2x20 мл) и затем 10 мл раствора (NH₃ в МеОН при 7 Н) в 40 мл МеОН для высвобождения свободного основания соединения, указанного в заголовке (228,9 г, 0,338 ммоль, 31,3%), в виде белого порошка.

¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9,43 (s, 1H), 8,52 (d, J=0,86 Гц, 2Н), 7,95 (s, 1H), 7,81 (d, J=8,56 Гц, 1H), 7,09 (d, J=12,35 Гц, 1H), 6,73 (s, 1H), 3,74-3,78 (m, 4H), 3,65-3,70 (m, 4H), 3,11 (d, J=11,74 Гц, 2Н), 2,66 (t, J=11,19 Гц, 2Н), 2,42-2,48 (m, 1H), 2,31 (s, 3Н), 1,88 (d, J=14,55 Гц, 2Н), 1,44 (d, J=10,15 Гц, 2Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 576,5.

Пример 542. 4-(Дифторметил)-N-[4-фтор-5-[6-[(2R)-2-метилморфолин-4-ил]пиридин-3-ил]-2[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-1-метил-6-оксопиридин-3-карбоксамид

К суспензии 4-(дифторметил)-N-(4-фтор-5-(6-((R)-2-метилморфолино)пиридин-3-ил)-2-((3S,5R)3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (41,8 мг, 0,071 ммоль) и карбоната цезия (25,6 мг, 0,079 ммоль) в N,N-диметилформамиде (4 мл) при комнатной температуре добавляли йодметан (4,90 мкл, 0,079 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Затем реакционную смесь вливали в воду и продукт экстрагировали ДХМ. Органическую фазу высушивали над MgSO₄. После фильтрования и выпаривания растворителя продукт растворяли в МеОН и пропускали через картридж PoraPak Rxn CX (20cc-2g) в ловушку и элюировали. Картридж промывали МеОН, затем раствор продукта в МеОН добавляли на картридж. Картридж промывали МеОН (2x20 мл) и затем 10 мл раствора (NH₃ в МеОН при 7 Н) в 40 мл МеОН для высвобождения свободного основания 4-(дифторметил)-N-(4-фтор-5-(6-((R)-2-метилморфолино)пиридин-3-ил)-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (36,2 мг, выход 80%) в виде грязно-белого порошка.

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9,46 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,64-7,70 (m, 2Н), 7,33 (t, J=54,50 Гц, 1H), 7,03 (d, J=12,47 Гц, 1H), 6,94 (d, J=8,93 Гц, 1H), 6,64 (s, 1H), 4,18 (d, J=12,47 Гц, 1H), 4,08 (d, J=12,84 Гц, 1H), 3,92 (dd, J=2,45, 11,49 Гц, 1H), 3,56 (dd, J=2,51, 11,07 Гц, 2Н), 3,52 (s, 3Н), 3,02 (d, J=10,88 Гц, 2Н), 2,84 (dt, J=3,42, 12,35 Гц, 1H), 2,35 (d, J=6,24 Гц, 2Н), 2,19 (s, 3Н), 1,17 (d, J=6,24 Гц, 4Н), 1,00 (d, J=6,11 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М]⁺: 599,6.

Пример 543. N-[5-[6-(Циклопропилметокси)пиридин-3-ил] -4-фтор-2- [(3R)-3,4-диметилпиперазин-1 - 338 038109 ил]фенил]-4-(дифторметил)-1-метил-6-оксопиридин-3-карбоксамид

Следующий способ аналогичен способу в примере 217 с применением (S)-N-(5-6pom-2-(3,4диметилпиперазин-1 -ил)-4-фторфенил)-1 -метил-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3карбоксамида (30 мг, 0,059 ммоль) и 2-(циклопропилметокси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан2-ил)пиридина (37,1 мг, 0,135 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке (28,4 мг, 0,049 ммоль, выход 82%), в виде белого порошка.

Ή ЯМР (500 МГц, ДМСОА) δ 9,46 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,81 (d, J=9,78 Гц, 1H), 7,76 (d, J=8,44 Гц, 1H), 7,09 (d, J=12,35 Гц, 1H), 6,94 (d, J=8,68 Гц, 1H), 6,87 (s, 1H), 4,14 (d, J=7,21 Гц, 2Н), 3,52 (s, 3Н), 2,98-3,09 (m, 2H), 2,83 (br. s, 1H), 2,72-2,79 (m, 1H), 2,42 (t, J=10,45 Гц, 1H), 2,31-2,38 (m, 1H), 2,182,29 (m, 4H), 1,23 (s, 2H), 0,98 (d, J=6,24 Гц, 3Н), 0,56 (dd, J=1,59, 8,07 Гц, 2Н), 0,34 (d, J=4,89 Гц, 2Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 574,4.

Пример 544. N- [4-Фтор-2- [(3 S)-3,4-диметилпиперазин-1 -ил]-5- [2- [(2R)-2-метилморфолин-4ил] пиримидин-5-ил] фенил] -1 -метил-6-оксо-4-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке (грязно-белое твердое вещество, 16,4 мг, 35%), получали способом, аналогичным способу в примере 100, с применением неочищенной (R)-(2-(2метилморфолино)пиримидин-5-ил)бороновой кислоты (0,15 ммольх2) и (S)-N-(5-6pom-2-(3,4диметилпиперазин-1-ил)-4-фторфенил)-1-метил-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3карбоксамида (38 мг, 0,075 ммоль).

¹H ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 8,56 (s, 2H), 8,27 (s, 1H), 7,91 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,12 (d, J=12,1 Гц, 1H), 6,95 (s, 1H), 4,65-4,54 (m, 2H), 3,99 (dd, J=2,5, 11,6 Гц, 1H), 3,67 (s, 3Н), 3,65-3,59 (m, 2H), 3,17-3,03 (m, 3Н), 3,02-2,87 (m, 2H), 2,73 (dd, J=10,5, 13,3 Гц, 1H), 2,59 (br t, J=10,6 Гц, 2Н), 2,47 (br. s, 1H), 2,41 (br. s, 3Н), 1,25 (d, J=6,2 Гц, 3Н), 1,15 (br d, J=6,1 Гц, 3Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 604,4.

Пример 545. 4-Фтор-N-[4-фтор-5-[2-[(2R)-2-метилморфолин-4-ил]пиримидин-5-ил]-2-[(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил]фенил]-2-(трифторметил)бензамид

Соединение, указанное в заголовке (соль муравьиной кислоты, грязно-белое твердое вещество, 44,0 мг, 67%), получали способом, аналогичным способу в примере 31, с применением неочищенной (R)-(2-(2-метилморфолино)пиримидин-5-ил)бороновой кислоты (0,3 ммоль) и №(5-бром-4-фтор-2((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-4-фтор-2-(трифторметил)бензамида (57 мг, чистота 89%, 0,1 ммоль).

1H ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 8,57 (s, 2H), 8,44 (br. s, 1H), 8,06 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,81 (dd, J=5,3, 8,4 Гц, 1H), 7,67 (dd, J=2,2, 9,0 Гц, 1H), 7,58 (dt, J=2,3, 8,3 Гц, 1H), 7,20 (d, J=11,7 Гц, 1H), 4,66-4,55 (m, 2Н), 3,99 (dd, J=3,1, 11,5 Гц, 1H), 3,68-3,59 (m, 2H), 3,30-3,19 (m, 4H), 3,18-3,05 (m, 1H), 2,97-2,86 (m, 2H), 2,82-2,77 (m, 3Н), 2,74 (dd, J=10,5, 13,1 Гц, 1H), 1,37 (dd, J=1,5, 6,1 Гц, 6Н), 1,25 (d, J=6,2 Гц, 3Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 605,4.

Пример 546. 4-Фтор-N-[4-фтор-5-(2-пиперазин-1-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил]фенил]-2-(трифторметил)бензамид

- 339 038109

Промежуточное соединение трет-бутил 4-(5-(2-фтор-5-(4-фтор-2-(трифторметил)бензамидо)-4((3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат (темнокоричневое твердое вещество) получали способом, аналогичным способу в примере 400, с применением пинаколового эфира 2-(4-Вос-пиперазино)пиримидин-5-бороновой кислоты (78 мг, 0,2 ммоль) и N-(5-бром-4-фтор-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-4-фтор-2-(трифторметил)бензамида (57 мг, чистота 89%, 0,1 ммоль).

ЖХ/МС [М+Н]+: 690,4.

Твердое вещество повторно растворяли в ДХМ (5 мл) и обрабатывали ТФУ (0,31 мл). Полученную смесь перемешивали при КТ в течение ночи. После удаления растворителей осадок очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и колонки Biotage Isolute SCX-2 для получения соединения, указанного в заголовке, в виде бежевого твердого вещества (49,0 мг, 81% после двух стадий).

1Н ЯМР (500 МГц, метанол^) δ 8,56 (s, 2H), 8,02 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,78 (dd, J=5,3, 8,4 Гц, 1H), 7,66 (dd, J=2,3, 9,0 Гц, 1H), 7,57 (dt, J=2,2, 8,2 Гц, 1H), 7,11 (d, J=12,0 Гц, 1H), 3,88 (br. s, 4Н), 3,06 (br d, J=11,2 Гц, 2Н), 2,93 (br. s, 4Н), 2,62 (br t, J=11,2 Гц, 2Н), 2,51-2,41 (m, 2Н), 2,34 (s, 3Н), 1,16 (d, J=6,2 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 590,4.

Пример 547. 4-Фтор-N-[4-фтор-5-(6-морфолин-4-илпиридин-3-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил]фенил]-2-(трифторметил)бензамид о

ϋ J

Соединение, указанное в заголовке (соль муравьиной кислоты, бледно-бежевое твердое вещество, 57,1 мг, 88%), получали способом, аналогичным способу в примере 400, с применением 4-[5-(4,4,5,5тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил]морфолина (58 мг, 0,2 ммоль) и ^(5-бром-4-фтор-2((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-4-фтор-2-(трифторметил)бензамида (57 мг, чистота 89%, 0,1 ммоль).

1Н ЯМР (500 МГц, метанол-d₄) δ 8,42 (br. s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,07 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,85-7,77 (m, 2H), 7,67 (br d, J=8,8 Гц, 1H), 7,58 (br t, J=7,9 Гц, 1H), 7,20 (d, J=11,9 Гц, 1H), 6,94 (br d, J=8,9 Гц, 1H), 3,87-3,78 (m, 4H), 3,56 (br. s, 4H), 3,42 (br. s, 2H), 3,30 (br d, J=12,8 Гц, 2H), 3,00 (br d, J=10,5 Гц, 2H), 2,89 (s, 3H), 1,42 (br d, J=6,2 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [M+H]⁺: 590,4.

Пример 548. N-[4-Фтор-5-[2-[(2R)-2-пропан-2-илморфолин-4-ил]пиримидин-5-ил]-2-[(3S,5R)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 -карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке (бежевое твердое вещество, 30,8 мг, 49%), получали способом, аналогичным способу в примере 29, с применением неочищенной (S)-(2-2-изопропилморфолино)пиримидин-5-ил)бороновой кислоты (0,2 ммоль) и N-(5-бром-4-фтор-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (50,5 мг, 0,1 ммоль).

1Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 8,69 (br. s, 1H), 8,56 (s, 2H), 8,45 (br d, J=7,9 Гц, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,06-6,97 (m, 2H), 4,67 (br d, J=13,0 Гц, 1H), 4,56 (br d, J=13,2 Гц, 1H), 4,03 (dd, J=2,5, 11,4 Гц, 1H), 3,62

- 340 038109 (dt, J=2,6, 11,6 Гц, 1H), 3,22-3,04 (m, 2H), 2,89-2,76 (m, 3Н), 2,73-2,58 (m, 2Н), 2,41-2,25 (m, 5Н), 1,81 (qd,

J=6,8, 13,5 Гц, 1H), 1,14 (br d, J=5,7 Гц, 6Н), 1,04 (d, J=6,8 Гц, 3Н), 1,02 (d, J=6,8 Гц, 3Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 632,6.

Пример 549. N-[4-Фтор-5-(4-пиперазин-1-илфенил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

Следующий способ аналогичен способу в примере 39 с применением N-(5-бром-4-фтор-2-((3S,5R)3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-4-(трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотинамида (207 мг, 0,342 ммоль) и трет-бутил 4-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]тетрагидро1 (2Н)-пиразинкарбоксилата (211 мг, 0,543 ммоль) для получения промежуточного соединения третбутил 4-(2'-фтор-5'-(4-(трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотинамидо)-4'-((3S,5R)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат, с которого снимают защитные группы при помощи ТФУ и ДХМ способами, описанным выше в данном документе, для получения соединения, указанного в заголовке (18,2 мг, выход 66,3%), в виде белого порошка.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9,44 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,75 (d, J=8,56 Гц, 1H), 7,35 (d, J=7,83 Гц, 2Н), 6,96-7,03 (m, 3Н), 6,78 (s, 1H), 3,08-3,14 (m, 4H), 3,00 (d, J=10,88 Гц, 2Н), 2,83-2,89 (m, 4Н), 2,45 (t, J=10,94 Гц, 2Н), 2,30-2,38 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,01 (d, J=6,11 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 587,4.

Пример 550. N-[5-(3-Карбамоил-4-фторфенил)-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке, получали способом, аналогичным способу, применяемому в примере 100, с применением 3-карбамоил-4-фторфенилбороновой кислоты для получения соединения, указанного в заголовке (соль ТФУ), в виде белого твердого вещества (43 мг, 0,060 ммоль, выход 98%).

1H ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 7,85 (s, 1H), 7,85-7,82 (m, 1H), 7,80 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,60-7,50 (m, 1H), 7,18 (dd, J=8,7, 10,6 Гц, 1H), 7,02 (d, J=11,7 Гц, 1H), 6,79-6,74 (m, 1H), 3,39-3,30 (m, 2Н), 3,24 (br d, J=13,1 Гц, 2Н), 2,84 (s, 3Н), 2,81-2,73 (m, 2H), 1,29 (d, J=6,5 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 564.

Пример 551. N-[5-(4-Карбамоuл-3-фторфенил)-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

Следующий способ аналогичен способу в примере 100 с применением N-(5-бром-4-фтор-2-((3S,5R)3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-4-(трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотинамида (62 мг, 0,102 ммоль) и 4-карбамоил-3-фторфенилбороновой кислоты, 96% (28,1 мг, 0,154 ммоль) с получением после снятия защитных групп с промежуточного соединения соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества (53 мг, выход 99% на последней стадии).

1H ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 7,92 (s, 1H), 7,90 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,81 (t, J=7,9 Гц, 1H), 7,39 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,34 (d, J=12,2 Гц, 1H), 7,09 (d, J=11,9 Гц, 1H), 6,85-6,82 (m, 1H), 3,45-3,37 (m, 2Н), 3,31 (br d, J=13,1 Гц, 2Н), 2,89 (s, 3Н), 2,88-2,79 (m, 2H), 1,35 (d, J=6,4 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 564.

- 341 038109

Пример 552. N-[5-(3-Карбамоил-4-фторфенил)-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил]фенил]-4-(дифторметил)-6-оксо-1Н-пиридин-3-карбоксамид

Способ, аналогичный способу в примере 100, с применением N-(5-бром-4-фтор-2-((3S,5R)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил)фенил)-4-(дифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотинамида (60 мг, 0,102 ммоль, получение показано в примере 397) и 3-карбамоил-4-фторфенилбороновой кислоты, 97% (28,0 мг, 0,153 ммоль), давал после снятия защитных групп с силилокси-промежуточного соединения, соединение, указанное в заголовке (соль ТФУ), в виде белого твердого вещества (61 мг, 0,075 ммоль, выход 95%).

¹Н ЯМР (500 МГц, метанол-d₄) δ 7,96 (s, 1H), 7,89 (br d, J=6,0 Гц, 1H), 7,70 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,667,61 (m, 1H), 7,32-7,08 (m, 2H), 7,05 (d, J=11,7 Гц, 1H), 6,72-6,67 (m, 1H), 3,42-3,34 (m, 2H), 3,31 (br d, J=13,3 Гц, 2H), 2,88 (s, 3H), 2,86-2,78 (m, 2H), 1,34 (d, J=6,4 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [M+H]+: 546.

Пример 553. N-[5-(4-Карбамоил-3-фторфенил)-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил]фенил]-4-(дифторметил)-6-оксо-1Н-пиридин-3-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке, получали способом, аналогичным способу в примере 100, с применением N-(5-бром-4-фтор-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-4-(дифторметил)-6-(2(триметилсилил)этокси)никотинамида (60 мг, 0,102 ммоль) и 4-карбомаил-3-фторфенилбороновой кислоты, 96% (28,0 мг, 0,153 ммоль). Снятие защитных групп с помощью ТФУ давало продукт (соль ТФУ) в виде грязно-белого твердого вещества (66,8 мг, 0,082 ммоль, выход 95%).

¹Н ЯМР (500 МГц, метанол^) δ 7,99 (s, 1H), 7,82 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,76 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,40 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,37-7,11 (m, 2H), 7,08 (d, J=12,0 Гц, 1H), 6,72 (s, 1H), 3,45-3,37 (m, 2Н), 3,34 (br d, J=13,3 Гц, 2Н), 2,91 (s, 3Н), 2,89-2,83 (m, 2H), 1,36 (d, J=6,4 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 546.

Пример 554. 2-Фтор-5-[2-фтор-5-[[4-фтор-2-(трифторметил)бензоил]амино]-4-[(3R)-3,4диметилпиперазин-1 -ил] фенил]бензамид

NH, F

Способ, аналогичный способу в примере 400, с применением (S)-N-(5-6pom-2-(3,4диметилпиперазин-1-ил)-4-фторфенил)-4-фтор-2-(трифторметил)бензамида (62 мг, 0,126 ммоль) и 3-карбомоил-4-фторфенилбороновой кислоты, 97% (34,6 мг, 0,189 ммоль) давал соединение, указанное в заголовке, которое отделяли в виде светло-желтого пенистого порошка (45,7 мг, 0,079 ммоль, выход 62,6%).

Ή ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 8,07 (d, J=8,2 Гц, 1H), 8,02 (br d, J=6,1 Гц, 1H), 7,79 (dd, J=5,4, 8,4 Гц, 1H), 7,77-7,71 (m, 1H), 7,66 (dd, J=2,3, 9,0 Гц, 1H), 7,60-7,53 (m, 1H), 7,34 (dd, J=8,7, 10,6 Гц, 1H), 7,13 (d, J=12,0 Гц, 1H), 3,14 (br dd, J=1,9, 11,4 Гц, 1H), 3,10-3,04 (m, 1H), 3,00-2,95 (m, 1H), 2,92 (br d, J=13,8 Гц, 1H), 2,59 (t, J=10,9 Гц, 1H), 2,49 (dt, J=2,6, 11,2 Гц, 1H), 2,35 (s, 3Н), 1,13 (d, J=6,4 Гц, 3Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 551.

Пример 555. 2-Фтор-4-[2-фтор-5-[[4-фтор-2-(трифторметил)бензоил]амино]-4-[(3R)-3,4диметилпиперазин-1-ил]фенил]бензамид

- 342 038109

Способ, аналогичный способу в примере 400, с применением (S)-N-(5-6pom-2-(3,4диметилпиперазин-1-ил)-4-фторфенил)-4-фтор-2-(трифторметил)бензамида (62 мг, 0,126 ммоль) и 4-карбамоил-3-фторфенилбороновой кислоты, 96% (34,6 мг, 0,189 ммоль) давал соединение, указанное в заголовке, в виде грязно-белого пенистого порошка (41 мг, 0,071 ммоль, выход 56,2%).

1Н ЯМР (500 МГц, метанол^) δ 8,09 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,93 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,82-7,76 (m, 1H), 7,66 (dd, J=2,2, 9,0 Гц, 1H), 7,57 (dt, J=2,3, 8,3 Гц, 1H), 7,52 (br d, J=8,2 Гц, 1H), 7,47 (br d, J=12,3 Гц, 1H), 7,14 (d, J=12,2 Гц, 1H), 3,16 (br dd, J=1,7, 11,4 Гц, 1H), 3,11 (br d, J=11,6 Гц, 1H), 3,01-2,96 (m, 1H), 2,95-2,90 (m, 1H), 2,59 (t, J=10,9 Гц, 1H), 2,49 (dt, J=2,7, 11,2 Гц, 1H), 2,37 (br d, J=2,9 Гц, 1H), 2,35 (s, 3H), 1,14 (d, J=6,4 Гц, 3Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 551.

Пример 556. 2-Фтор-5-[2-фтор-5-[[4-фтор-2-(трифторметил)бензоил]амино]-4-[(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] бензамид

Способ, аналогичный способу в примере 100, с применением N-(5-бром-4-фтор-2-((3S,5R)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил)фенил)-4-фтор-2-(трифторметил)бензамида (31 мг, 0,061 ммоль) и 3-карбамоил4-фторфенилбороновой кислоты, 97% (16,80 мг, 0,092 ммоль) давал соединение, указанное в заголовке, которое отделяли в виде белого рассыпчатого порошка (25,9 мг, 0,044 ммоль, выход 71,2%).

1Н ЯМР (500 МГц, метанол-d₄) δ 7,94 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,91-7,88 (m, 1H), 7,69-7,60 (m, 2H), 7,54 (dd, J=2,3, 9,0 Гц, 1H), 7,45 (dt, J=2,4, 8,3 Гц, 1H), 7,23 (dd, J=8,6, 10,7 Гц, 1H), 7,02-6,94 (m, 1H), 2,97 (br d, J=11,4 Гц, 2Н), 2,52 (t, J=11,2 Гц, 2Н), 2,39-2,30 (m, 2H), 2,22 (s, 3Н), 1,05 (d, J=6,4 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 565.

Пример 557. N-[5-[2-(4-трет-Бутилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил]-4-фтор-2-[(3R)-3,4диметилпиперазин-1 -ил] фенил] -4-фтор-2-(трифторметил)бензамид

К смеси 2-хлорпиримидин-5-бороновой кислоты (633 мг, 4 ммоль) и 1-трет-бутилпиперазина (0,64 мл, 4,4 ммоль) в этаноле (8 мл) добавляли триэтиламин (0,84 мл, 6 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 75°С в течение 1 ч. Растворители удаляли и осадок высушивали под высоким вакуумом для получения неочищенной (2-(4-(трет-бутил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)бороновой кислоты в виде светло-бежевого твердого вещества (1,361 г, чистота 77% при условии полного превращения).

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 265,32.

Соединение, указанное в заголовке (ди-соль муравьиной кислоты, светло-коричневое твердое вещество, 56,7 мг, 78%), получали способом, аналогичным способу в примере 400, с применением (2-(4-(третбутил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)бороновой кислоты (0,3 ммоль) и (S)-N-(5-6pom-2-(3,4диметилпиперазин-1-ил)-4-фторфенил)-4-фтор-2-(трифторметил)бензамида (57 мг, чистота 86%, 0,1 ммоль).

1Н ЯМР (500 МГц, метанол-d₄) δ 8,64 (s, 2H), 8,43 (br. s, 2H), 8,07 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,82 (dd, J=5,3, 8,4 Гц, 1H), 7,67 (dd, J=2,0, 9,0 Гц, 1H), 7,58 (dt, J=2,1, 8,2 Гц, 1H), 7,22 (d, J=11,7 Гц, 1H), 4,21 (br. s, 4Н), 3,48-3,36 (m, 5Н), 3,26 (br t, J=9,0 Гц, 2Н), 3,21-3,03 (m, 3Н), 2,96-2,84 (m, 1H), 2,81-2,73 (m, 3Н), 1,47 (s, 9H), 1,34 (br d, J=6,5 Гц, 3Н);

- 343 038109

ЖХ/МС [М+Н]+: 632,4.

Пример 558. N-[5-[2-(2,2-Диметилморфолин-4-ил)пиримидин-5-ил]-4-фтор-2-[(3R)-3,4диметилпиперазин-1 -ил] фенил] -4-фтор-2-(трифторметил)бензамид

Соединение, указанное в заголовке (соль муравьиной кислоты, грязно-белое твердое вещество, 35,1 мг, 54%), получали согласно способу, аналогичному способу в примере 400 с применением неочищенной (2-(2,2-диметилморфолино)пиримидин-5-ил)бороновой кислоты (0,3 ммоль) и (S)-N-(5-6pom-2(3,4-диметилпиперазин-1-ил)-4-фторфенил)-4-фтор-2-(трифторметил)бензамида (57 мг, чистота 86%, 0,1 ммоль).

¹H ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 8,53 (s, 2H), 8,42 (br. s, 1H), 8,03 (br d, J=8,2 Гц, 1H), 7,80 (dd, J=5,3, 8,4 Гц, 1H), 7,67-7,62 (m, 1H), 7,56 (br t, J=8,2 Гц, 1H), 7,18 (d, J=11,9 Гц, 1H), 3,82 (br dd, J=4,2, 15,8 Гц, 4H), 3,71 (s, 2H), 3,48-3,38 (m, 1H), 3,28-3,22 (m, 2H), 3,21-3,05 (m, 3H), 2,90 (br. s, 1H), 2,80 (br. s, 3H), 1,38-1,30 (m, 3H), 1,24 (s, 6H);

ЖХ/МС [M+H]⁺: 605,3.

Пример 559. N-[5-[2-(2,2-Диметилморфолин-4-ил)пиримидин-5-ил]-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил]фенил]-4-фтор-2-(трифторметил)бензамид

Соединение, указанное в заголовке (соль муравьиной кислоты, бежевое твердое вещество, 26,4 мг, 40%), получали способом, аналогичным способу в примере 400, с применением неочищенной (2-(2,2-диметилморфолино)пиримидин-5-ил)бороновой кислоты (0,3 ммоль) и (№(5-бром-4-фтор-2((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-4-фтор-2-(трифторметил)бензамида (57 мг, чистота 89%, 0,1 ммоль).

¹H ЯМР (500 МГц, метанол^) δ 8,54 (s, 2H), 8,36 (br. s, 1H), 8,04 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,80 (dd, J=5,3, 8,5 Гц, 1H), 7,66 (dd, J=2,1, 9,0 Гц, 1H), 7,57 (dt, J=2,2, 8,3 Гц, 1H), 7,19 (d, J=11,9 Гц, 1H), 3,88-3,77 (m, 4H), 3,72 (s, 2H), 3,30-3,24 (m, 4H), 2,97-2,85 (m, 2H), 2,81 (br. s, 3Н), 1,37 (br d, J=6,2 Гц, 6Н), 1,25 (s, 6H);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 619,4.

Пример 560. N-[5-[2-[4-(Циклопропилметил)пиперазин-1-ил]пиримидин-5-ил]-4-фтор-2-[(3R)-3,4диметилпиперазин-1 -ил] фенил] -4-фтор-2-(трифторметил)бензамид

К смеси 2-хлорпиримидин-5-бороновой кислоты (633 мг, 4 ммоль) и 1-(циклопропилметил)пиперазина (0,62 мл, 4,4 ммоль) в EtOH (8 мл) добавляли триэтиламин (0,84 мл, 6 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 75 °С в течение 1 ч. Растворители удаляли и осадок высушивали в высоком вакууме с получением (2-(4-(циклопропилметил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)бороновой кислоты в виде желтого твердого вещества (1,458 г, чистота 72% при условии из полного превращения).

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 263,4.

Соединение, указанное в заголовке (ди-соль муравьиной кислоты, бежевое твердое вещество, 45,9 мг, 63%), получали способом, аналогичным способу в примере 40 с применением неочищенной (2-(4-(циклопропилметил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)бороновой кислоты (0,3 ммоль) и (S)-N-(5бром-2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)-4-фторфенил)-4-фтор-2-(трифторметил)бензамида (57 мг, чистота 86%, 0,1 ммоль).

- 344 038109

1Н ЯМР (500 МГц, метанол^) δ 8,62 (s, 2H), 8,46 (br. s, 2H), 8,05 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,81 (dd, J=5,4,

8,2 Гц, 1H), 7,65 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,57 (t, J=8,2 Гц, 1H), 7,21 (d, J=11,7 Гц, 1H), 4,19 (br. s, 4H), 3,56-3,44 (m, 1H), 3,41-3,34 (m, 4H), 3,30-3,25 (m, 3H), 3,23-3,14 (m, 2H), 3,04 (br d, J=6,6 Гц, 3Н), 2,97 (br d,

J=10,5 Гц, 1H), 2,83 (br. s, 3H), 1,43-1,32 (m, 3Н), 1,16 (br. s, 1H), 0,81-0,73 (m, 2H), 0,47-0,40 (m, 2H);

ЖХ/МС [M+H]+: 630,4.

Пример 561. N-[2-(4-Циклопропилпиперазин-1-ил)-4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5ил)фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 -карбоксамид

Способом, аналогичным способу в примере 541, с применением 4-(трифторметил)-6-(2(триметилсилил)этокси)никотиновой кислоты (65,3 мг, 0,212 ммоль) и 2-(4-циклопропилпиперазин-1ил)-4-фтор-5-(2-морфолинопиримидин-5-ил)анилина (65,1 мг, 0,163 ммоль) и снятия защитных групп с промежуточного соединения N-(2-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)-4-фтор-5-(2-морфолинопиримидин-5ил)фенил)-4-(трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотинамида, соль ТФУ соединения, указанного в заголовке (24,0 мг, выход 95% на последней стадии), выделяли в виде светло-коричневого порошка.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9,65 (s, 1Н), 8,54 (s, 2Н), 7,99 (br. s, 1H), 7,88 (d, J=8,31 Гц, 1Н), 7,21 (d, J=11,98 Гц, 1Н), 6,84 (s, 1H), 3,78-3,74 (m, 4Н), 3,70-3,66 (m, 4Н), 3,57 (br. s, 2Н), 3,34 (br. s, 4H), 2,99 (br. s, 2H), 2,89 (br. s, 1H), 0,99 (br. s, 2H), 0,85 (br d, J=5,01 Гц, 2H);

ЖХ/МС [M+H]+: 588,4.

Пример 562. N-[4-Фтор-5-(5-фтор-6-оксо-1H-пиридин-3-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил] фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 -карбоксамид

Способ, аналогичный способу в примере 39, с применением N-(5-бром-4-фтор-2-((3S,5R)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил)фенил)-4-(трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотинамида (50 мг, 0,083 ммоль) и (5-фтор-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)бороновой кислоты давал соединение, указан ное в заголовке (19 мг, выход 74%).

1H ЯМР (500 МГц, метанол^) δ 8,03-7,94 (m, 1H), 7,91-7,84 (m, 1H), 7,75-7,65 (m, 1H), 7,55-7,49 (m, 1H), 7,15-7,06 (m, 1H), 6,99-6,91 (m, 1H), 3,15-3,04 (m, 2H), 2,73-2,60 (m, 4H), 2,50-2,40 (m, 3Н), 1,25-1,16 (m, 6H);

ЖХ/МС [М+Н]+: 538,5.

Пример 563. Бензил N-[5-[2-фтор-5-[[6-оксо-4-(трифторметил)-1H-пиридин-3-карбонил]амино]-4[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил]фенил] пиридин-3-ил] карбамат

Следующий способ, аналогичный способу в примере 39, начиная с N-(5-бром-4-фтор-2-((3S,5R)3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-4-(трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотинамида (70 мг, 0,116 ммоль) и пинаколового эфира 5-(бензилоксикарбониламино)пиридин-3-бороновой кислоты (61,4 мг, 0,173 ммоль) применяли для получения соединения, указанного в заголовке (14 мг, выход 61%).

1H ЯМР (500 МГц, меmанол-d₄) δ 8,83-8,57 (m, 1H), 8,53-8,32 (m, 1H), 8,29-8,11 (m, 1H), 8,08-7,87 (m, 2H), 7,51-7,31 (m, 5H), 7,20-7,04 (m, 1H), 7,02-6,85 (m, 1H), 5,35-5,17 (m, 2H), 3,19-3,00 (m, 2H), 2,84-2,51 (m, 4H), 2,50-2,26 (m, 3Н), 1,31-1,04 (m, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 653,4.

Пример 564. Ν-[4-Φτορ-5 -(5 -фтор-1 -метил-6-оксопиридин-3-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5 триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 -карбоксамид

- 345 038109

N-(4-Фтор-5-(5-фтор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил)фенил)-4-(трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотинамид, полученный в виде промежуточного соединения в примере 562, обрабатывали карбонатом цезия (18,90 мг, 0,058 ммоль) и йодметаном (5,42 мкл, 0,087 ммоль) в ДМФ (1,5 мл) при КТ. Очистка N-(4-фтор-5-(5-фтор-1-метил-6оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-4-(трифторметил)-6-(2(триметилсилил)этокси)никотинамида и снятие защитных групп при стандартных условиях давали соединение, указанное в заголовке (9 мг, выход 44%).

¹H ЯМР (500 МГц, метанол-d₄) δ 7,97 (s, 1H), 7,87 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,62 (br d, J=10,6 Гц, 1H), 7,10 (d, J=12,1 Гц, 1H), 6,92 (s, 1H), 3,74-3,66 (m, 3H), 3,19-3,12 (m, 2H), 2,92 (br. s, 2H), 2,77-2,70 (m, 2H), 2,59 (br. s, 3Н), 1,29-1,23 (m, 6H);

ЖХ/МС [М+Н]+: 552,5.

Пример 565. N-[4-Фтор-5-[1-(4-метоксибензоил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил]-2-[(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

Следующий способ, аналогичный способу в примере 253, с применением №(4-фтор-5-( 1,2,3,6тетрагидропиридин-4-ил)-2-((3 S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6дигидропиридин-3-карбоксамида (30 мг, 0,059 ммоль) и 4-метоксибензоил хлорида, 99% (8,55 мкл, 0,062 ммоль) давал соединение, указанное в заголовке, в виде белого порошка (23 мг, 58%).

¹Н ЯМР (500 МГц, метанол-d₄) δ 7,91-7,78 (m, 1H), 7,76-7,59 (m, 1H), 7,42-7,27 (m, 2H), 6,96-6,89 (m, 2H), 6,89-6,84 (m, 1H), 6,83-6,79 (m, 1H), 6,12-5,64 (m, 1H), 4,32-3,99 (m, 2H), 3,98-3,67 (m, 4H), 3,66-3,52 (m, 1H), 3,00-2,87 (m, 2H), 2,65-2,42 (m, 6Н), 2,37-2,27 (m, 3Н), 1,08 (br d, J=4,9 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 642,5.

Пример 566. N-[4-Фтор-5-(2-оксо-1,3-дигидропирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5триметилпиперαзин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1H-пиридин-3-карбоксамид

Способ, аналогичный способу в примере 39, с применением 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1h-пирроло[2,3-b]пиридин-2(3R)-она (0,034 г, 0,129 ммоль) и №(5-бром-4-фтор-2((3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-4-(трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотинамида (0,05216 г, 0,086 ммоль) давал соединение, указанное в заголовке (16 мг, выход 32%).

¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 11,92 (s, 1H), 10,33 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,57 (d, J=8,5 Гц, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,38 (t, J=8,1 Гц, 1H), 7,85 (d, J=12,4 Гц, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,58 (d, J=7,4 Гц, 1H), 4,44 (s, 2Н), 3,84 (d, J=10,8 Гц, 2Н), 3,77 (s, 2H), 3,17 (s, 3Н), 3,00 (s, 3Н), 1,95 (d, J=13,2 Гц, 8Н), 1,82 (d, J=6,1 Гц, 6Н); ¹⁹F ЯМР (471 МГц, ДМСО) δ -61,35 (s), -119,83 (s);

ЖХ/МС HSS [М+1]⁺: 559,32. Основной ротамер.

Пример 567. N-[4-Фтор-5-(1-метил-2-оксопиридин-4-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

- 346 038109

Способ, аналогичный способу в примере 39, с применением N-(5-бром-4-фтор-2-((3S,5R)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил)фенил)-4-(трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотинамида (40 мг, 0,066 ммоль) и пинаколового эфира 1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-илбороновой кислоты (23,29 мг, 0,099 ммоль) давал соединение, указанное в заголовке (28 мг, выход 90% на последней стадии).

1H ЯМР (500 МГц, метанол-d₄) δ 7,97 (s, 1H), 7,97 (d, J=6,0 Гц, 2Н), 7,73 (d, J=7,1 Гц, 1H), 7,09 (d, J=12,5 Гц, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,64 (br d, J=7,0 Гц, 1H), 3,62 (s, 3Н), 3,14 (br d, J=11,1 Гц, 2Н), 2,70-2,63 (m, 2H), 2,62-2,54 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 1,21-1,17 (m, 6H);

ЖХ/МС [М+Н]+: 534,2.

Пример 568. N-[4-Фтор-5-(1-метил-6-оксопиридин-3-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке (30 мг, 97% на последней стадии), получали способом, аналогичным способу в примере 100, с применением N-(5-бром-4-фтор-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил)фенил)-4-(трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотинамида (40 мг, 0,066 ммоль) и пинаколового эфира 1-метил-1H-пиридин-2-он-5-бороновой кислоты (23,3 мг, 0,099 ммоль).

1H ЯМР (500 МГц, метанол^) δ 7,97 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,89 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,79 (br d, J=9,4 Гц, 1H), 7,09 (d, J=12,1 Гц, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,65 (d, J=9,3 Гц, 1H), 3,67 (s, 3Н), 3,07 (br d, J=11,0 Гц, 2Н), 2,672,54 (m, 4H), 2,40 (s, 3Н), 1,21-1,16 (m, 6H).

ЖХ/МС [М+Н]+: 534,5.

Пример 569. N-[5-[1-(Циклогексанкарбонил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил]-4-фтор-2-[(3R,5S)3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил] фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 -карбоксамид

Способ, аналогичный способу в примере 253, с применением №(4-фтор-5-(1,2,3,6тетрагидропиридин-4-ил)-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6дигидропиридин-3-карбоксамида (25 мг, 0,049 ммоль) и циклогексанкарбонил хлорида (7,03 мкл, 0,052 ммоль) давал соединение, указанное в заголовке (23 мг, выход 72%).

¹Н ЯМР (500 МГц, метанол-d₄) δ 7,98-7,92 (m, 1H), 7,82-7,74 (m, 1H), 6,99-6,94 (m, 1H), 6,93-6,89 (m, 1H), 6,09-5,99 (m, 1H), 4,33-4,18 (m, 2H), 3,84-3,78 (m, 2H), 3,07-3,00 (m, 2H), 2,80-2,66 (m, 1H), 2,63-2,50 (m, 6H), 2,39-2,37 (m, 3Н), 1,85-1,74 (m, 5Н), 1,54-1,36 (m, 5H), 1,18-1,15 (m, 6H), -0,71 - -0,73 (m, 1H);

ЖХ/МС [М+Н]+: 618,5.

Пример 570. трет-Бутил N-[1-[2-[(3,5-дихлорбензоил)амино]-5-фтор-4-(2-морфолин-4илпиримидин-5-ил)фенил]пирролидин-3-ил]-N-метилкарбамат

- 347 038109

К раствору трет-бутил (1-(2-амино-5-фтор-4-(2-морфолинопиримидин-5-ил)фенил)пирролидин-3ил)(метил)карбамата (211 мг, 0,446 ммоль), полученного способом, аналогичным способу в примере 541) и триэтиламина (0,187 мл, 1,339 ммоль) в ДХМ (40 мл) добавляли 3,5-дихлорбензоил хлорид (94 мг, 0,446 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем неочищенный материал наносили сухим и очищали с помощью хроматографии [0-10% ДХМ/МеОН] для получения требуемого трет-бутил (1-(2-(3,5-дихлорбензамидо)-5-фтор-4-(2-морфолинопиримидин-5ил)фенил)пирролидин-3-ил)(метил)карбамата (288 мг, 0,424 ммоль, выход 95%) в виде желтого твердого вещества.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,16 (s, 1H), 8,52 (s, 2H), 7,95-8,02 (m, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,34 (d, J=8,80 Гц, 1H), 6,72 (d, J=13,94 Гц, 1H), 5,75 (s, 1H), 4,55 (br. s, 1H), 3,71-3,75 (m, 5H), 3,65-3,68 (m, 4H), 3,35-3,41 (m, 2H), 3,25-3,30 (m, 2H), 2,69 (s, 3H), 1,92-2,07 (m, 2H), 1,35 (s, 9H);

ЖХ/МС [М+Н]+: 645,2.

Пример 571. 3,5-Дихлор-N-[4-фтор-2-[3-[3-метоксипропил(метил)амино]пирролuдин-1-ил]-5-(2морфолин-4-илпиримидин-5-ил)фенил]бензамид оК раствору 3,5-дихлор-N-(4-фтор-2-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)-5-(2-морфолинопиримидин5-ил)фенил)бензамида (35 мг, 0,064 ммоль, полученного способами, описанными выше в данном документе) и 3-метоксипропаналя (11 мг, 0,125 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (3 мл) добавляли уксусную кислоту (23 мг, 0,383 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (50 мг, 0,236 ммоль), реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч 30 мин. Затем добавляли насыщенный раствор NaHCO₃ (3 мл) и продукт экстрагировали ДХМ (3x20 мл). Органическую фазу высушивали над MgSO₄ и после фильтрования и удаления растворителей, неочищенный материал наносили сухим и очищали с помощью флэш-хроматографии [0-10% МеОН/ДХМ] для получения 3,5-дихлор-N-(4-фтор-2-(3-((3метоксипропил)(метил)амино)пирролидин-1-ил)-5-(2-морфолинопиримидин-5-ил)фенил)бензамида (20,1 мг, 0,031 ммоль, выход 48,2%) в виде желтого порошка.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,16 (s, 1Н), 8,51 (s, 2H), 7,99 (d, J=1,71 Гц, 2Н), 7,89 (s, 1H), 7,30 (d, J=8,80 Гц, 1H), 6,65 (d, J=14,06 Гц, 1H), 3,71-3,75 (m, 4H), 3,65-3,69 (m, 4H), 3,41 (t, J=8,19 Гц, 1H), 3,343,37 (m, 1H), 3,27-3,30 (m, 1H), 3,16-3,25 (m, 3H), 3,15 (s, 3H), 2,84-2,91 (m, 1H), 2,19-2,37 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 2,03-2,08 (m, 1H), 1,60-1,70 (m, 1H), 1,55 (quin, J=6,82 Гц, 2H);

ЖХ/МС [M+H]+: 617,3.

Пример 572. N-[4-Фтор-2-[3-[3-метоксипропил(метил)амино]пирролuдин-1-uл]-5-(2-морфолин-4илпиримuдин-5-ил)фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1H-пиридин-3-карбоксамид

К раствору N-(4-фтор-2-(3-(метиламино)пирролuдин-1-ил)-5-(2-морфолинопиримидин-5-ил)фенил)

- 348 038109

6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (42 мг, 0,075 ммоль) и 3-метоксипропаналя (20 мг, 0,227 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (ДХЭ) (3 мл) добавляли уксусную кислоту (33 мг, 0,550 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (57,1 мг, 0,269 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительных 20 мин. Затем добавляли насыщенный раствор NaHCO₃ (3 мл) и продукт экстрагировали ДХМ (3x20 мл). Органическую фазу высушивали над MgSO₄ и после фильтрования и удаления растворителей неочищенный материал наносили сухим и очищали с помощью флэш-хроматографии [0-30% МеОН/ДХМ] для получения ТФУ соли N-(4-фтор-2-(3((3-метоксипропил)(метил)амино)пирролидин-1-ил)-5-(2-морфолинопиримидин-5-ил)фенил)-6-оксо-4(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (17,6 мг, 0,022 ммоль, выход 29,9%) в виде грязнобелого порошка.

¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) δ 11,99 (br. s, 2H), 9,80 (s, J=7,01, 7,01 Гц, 1H), 8,50 (s, 2H), 7,97 (s, 1H), 7,31 (d, J=8,68 Гц, 1H), 6,79 (s, J=18,52, 18,52 Гц, 1H), 6,65 (d, J=14,06 Гц, 1H), 3,71-3,76 (m, 4H), 3,65-3,70 (m, 4H), 3,38 (br. s, 2H), 3,20-3,29 (m, 4H), 3,17 (s, 3Н), 2,85-2,95 (m, 1H), 2,29-2,43 (m, 2H), 2,14 (s, 3Н), 2,07 (d, J=3,91 Гц, 1H), 1,65-1,74 (m, 1H), 1,61 (t, J=6,72 Гц, 2Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 634,4.

Пример 573. Ν-[4-Φτορ-5-[ 1 -(пиразин-2-карбонил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил]-2- [(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

Следующий способ аналогичен способу в примере 253 с применением N-(4-фтор-5-(1,2,3,6тетрагидропиридин-4-ил)-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6дигидропиридин-3-карбоксамида (25 мг, 0,049 ммоль) и пиразин-2-карбонил хлорида (7,37 мг, 0,052 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке (11 мг, выход 35%).

1H ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 8,96-8,89 (m, 1H), 8,76-8,72 (m, 1H), 8,71-8,68 (m, 1H), 7,99-7,91 (m, 1H), 7,85-7,76 (m, 1H), 7,01-6,95 (m, 1H), 6,94-6,91 (m, 1H), 6,16-5,92 (m, 1H), 4,45-4,41 (m, 1H), 4,33-4,30 (m, 1H), 4,10-4,10 (m, 1H), 4,06-4,02 (m, 1H), 3,77 (t, J=5,6 Гц, 1H), 3,07-3,01 (m, 2H), 2,71-2,65 (m, 2H), 2,63-2,53 (m, 4H), 2,40-2,37 (m, 3Н), 1,19-1,16 (m, 6H);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 614,4.

Пример 574. N-[4-Фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R)-3-[метил(метилсульфонил)амино]пирролидин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке, получали способом, аналогичным способу, описанному выше в примере 417, с применением (R)-N-метил-N-(пирролидин-3-ил)метансульфонамида вместо (R)-N-этил-Nметилпирролидин-3-амина на стадии 3.

1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,80 (s, 1H), 8,51 (s, 2H), 7,98 (br. s, 1H), 7,38 (br d, J=8,6 Гц, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,74 (br d, J=13,6 Гц, 1H), 4,45-4,34 (m, 1H), 3,73 (br d, J=4,2 Гц, 4H), 3,68 (br d, J=3,9 Гц, 4H), 3,39 (br d, J=5,0 Гц, 4H), 2,92 (s, 3H), 2,75 (s, 3H), 2,12 (br d, J=6,8 Гц, 1H), 2,07-1,97 (m, 1H);

ЖХ/МС [M+H]⁺: 640,4.

Пример 575. N-[4-Фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3S)-3-[метил(метилсульфонил)амино]пирролидин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

- 349 038109

Соединение, указанное в заголовке, получали способом, аналогичным способу получения, описанному выше в примере 417, с применением (S)-N-метил-N-пирролидин-3-ил)метансульфонамида вместо (R)-N-этил-N-метилпирролидин-3-амина на стадии 3.

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,73 (s, 1H), 8,44 (s, 2H), 7,92 (br. s, 1H), 7,31 (d, J=8,7 Гц, 1H), 6,756,61 (m, 2H), 4,33 (br t, J=7,9 Гц, 1H), 3,67 (br d, J=4,9 Гц, 4Н), 3,62-3,59 (m, 4H), 3,36-3,29 (m, 4H), 2,85 (s, 3Н), 2,68 (s, 3Н), 2,12-2,02 (m, 1H), 1,99-1,90 (m, 1H);

ЖХ/МС [М+Н]+: 640,5.

Пример 576. N-[4-Фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R,4R)-3-метокси-4-[2метоксиэтил(метил)амино]пирролидин-1 -ил]фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3 карбоксамид

Стадия 1. трет-Бутил транс-3-гидрокси-4-((2-метоксиэтил)(метил)амино)пирролидин-1-карбоксилат

Раствор трет-бутил 6-окса-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (0,84 мл, 5,4 ммоль) и N-(2-метоксиэтил)метиламина (0,59 мл, 10,8 ммоль) в герметичном микроволновом сосуде перемешивали при 60°С в течение 48 ч. Колоночная флэш-хроматография [0,5-10% МеОН/ДХМ плюс 0,5% NH₄OH] давала трет-бутил транс-3-гидрокси-4-((2-метоксиэтил)(метил)амино)пирролидин-1-карбоксилат (1,48 г, 100%).

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 5,08 (br d, J=2,9 Гц, 1H), 4,09 (br. s, 1H), 3,48-3,36 (m, 4H), 3,23 (s, 3Н), 3,12 (dt, J=5,7, 11,6 Гц, 1H), 3,05-2,94 (m, 1H), 2,85 (br dd, J=6,1, 14,5 Гц, 1H), 2,71-2,63 (m, 1H), 2,572,53 (m, 1H), 2,22 (s, 3Н), 1,39 (s, 9H).

Стадия 2. трет-Бутил транс-3-метокси-4-((2-метоксиэтил)(метил)амино)пирролидин-1-карбоксилат

К раствору трет-бутил транс-3-гидрокси-4-((2-метоксиэтил)(метил)амино)пирролидин-1карбоксилата (0,26 г, 0,95 ммоль) в ТГФ (10 мл) при 0°С добавляли гидрид натрия (60%, 0,055 г, 1,42 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин. Добавляли йодметан (0,08 мл, 1,23 ммоль) и полученную смесь оставляли перемешивать при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным водным NH₄Cl и экстрагировали EtOAc. Объединен ные органические экстракты промывали насыщенным водным солевым раствором и высушивали над сульфатом магния. После удаления неорганических веществ с помощью фильтрования фильтрат концентрировали до сухого состояния для получения трет-бутил транс-3-метокси-4-((2метоксиэтил)(метил)амино)пирролидин-1-карбоксилата (0,089 г, 32%), который применяли на следую- 350 038109 щей стадии без дополнительной очистки.

Стадия

3.

транс-1-(4-Бром-5-фтор-2-нитрофенил)-4-метокси-N-(2-метоксиэтил)-N метилпирролидин-3 -амин

К раствору трет-бутил транс-3-метокси-4-((2-метоксиэтил)(метил)амино)пирролидин-1карбоксилата (0,14 г, 0,48 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавляли ТФУ (0,19 мл, 2,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и осадок растворяли в толуоле (1 мл). Раствор амина со снятыми защитными группами добавляли по капле к быстро перемешиваемой смеси 1-бром-2,4-дифтор-5-нитробензола (0,120 г, 0,48 ммоль), карбоната калия (0,033 г, 0,24 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,085 мл, 0,48 ммоль) в толуоле (2 мл) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 20 мин при комнатной температуре реакционную смесь нагревали до 45°С в течение 18 ч. Реакционную смесь распределяли между водой и этилацетатом. Слои разделяли и водный слой экстрагировали дополнительной частью этилацетата. Объединенные органические экстракты высушивали над сульфатом магния. После удаления неорганических веществ с помощью фильтрования фильтрат концентрировали до сухого состояния и осадок очищали с помощью флэш-хроматографии [1-10% МеОН/ДХМ плюс 0,5% NH4OH] для получения транс1-(4-бром-5-фтор-2-нитрофенил)-4-метокси-N-(2-метоксиэтил)-N-метилпирролидин-3-амина (0,034 г, 17%).

1H ЯМР (500 МГц, метанол-d₄) δ 8,01 (d, J=7,3 Гц, 1H), 6,94 (d, J=11,9 Гц, 1H), 4,05 (q, J=4,8 Гц, 1H), 3,54 (dd, J=5,9, 10,8 Гц, 1H), 3,52-3,47 (m, 2H), 3,44-3,39 (m, 1H), 3,37 (s, 3Н), 3,33 (s, 3Н), 3,29-3,23 (m, 2H), 3,11 (dd, J=4,5, 10,9 Гц, 1H), 2,82-2,74 (m, 1H), 2,73-2,65 (m, 1H), 2,35 (s, 3Н).

Стадия 4. транс-1-(5-Фтор-4-(2-морфолинопиримидин-5-ил)-2-нитрофенил)-4-метокси-N-(2метоксиэтил)-N-метилпирролидин-3 -амин

Микроволновый сосуд заполняли пинаколовым эфиром 2-(4-морфолино)пиримидин-5-бороновой кислоты (0,037 г, 0,13 ммоль), фосфатом калия (0,053 г, 0,25 ммоль) и бис-(ди-трет-бутил(4диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладием(П) (0,006 г, 8,4 мкмоль). Сосуд герметизировали с помощью заглушки, затем вакуумировали и заново заполняли азотом. Раствор транс-1-(4-бром-5-фтор-2нитрофенил)-4-метокси-N-(2-метоксиэтил)-N-метилпирролидин-3-амина (0,034 г, 0,084 ммоль) в 1,4-диоксане (4,4 мл) добавляли шприцем с последующим добавлением воды (0,5 мл). Реакцию облучали до температуры 110°С в течение 40 мин. Реакционную смесь распределяли между водой и ДХМ. Слои разделяли и водный слой экстрагировали дополнительной частью ДХМ. Объединенные органические экстракты высушивали над сульфатом магния. После удаления неорганических веществ с помощью фильтрования фильтрат концентрировали до сухого состояния и осадок очищали с помощью флэшхроматографии [0,5-7,5% МеОН/ДХМ плюс 0,5% NH4OH] для получения транс-1-(5-фтор-4-(2морфолинопиримидин-5-ил)-2-нитрофенил)-4-метокси-N-(2-метоксиэтил)-N-метилпирролидин-3-амина (0,043 г, 100%).

ЖХ/МС [М+Н]+: 491,5.

Стадия 5. транс-1 -(2-Амино-5-фтор-4-(2-морфолинопиримидин-5 -ил)фенил)-4-метокси-N-(2метоксиэтил)-N-метилпирролидин-3 -амин

- 351 038109

Смесь транс-1-(5-фтор-4-(2-морфолинопиримидин-5-ил)-2-нитрофенил)-4-метокси-N-(2 метоксиэтил)-N-метилпирролидин-3-амина (0,040 г, 0,082 ммоль) и хлорида олова(П) (0,046 г, 0,25 ммоль) в EtOH (5 мл) нагревали до 70°С в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали на целите и очищали с помощью флэш-хроматографии [0,5-10% МеОН/ДХМ плюс 0,5% NH4OH] для получения транс-1-(2-амино-5-фтор-4-(2-морфолинопиримидин-5-ил)фенил)-4-метокси-N-(2-метоксиэтил)-Nметилпирролидин-3-амина (0,023 г, 61%).

ЖХ/МС [М+Н]+: 461,5.

Стадия 6. N-(4-Фтор-2-(транс-3-метокси-4-((2-метоксиэтил)(метил)амино)пирролидин-1-ил)-5-(2морфолинопиримидин-5-ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид

4-(Трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотиновую кислоту (0,022 г, 0,072 ммоль) и раствор пропилфосфинового ангидрида (0,15 мл, 0,48 ммоль) добавляли к суспензии транс-1-(2-амино-5фтор-4-(2-морфолинопиримидин-5-ил)фенил)-4-метокси-N-(2-метоксиэтил)-N-метилпирролидин-3амина (0,022 г, 0,048 ммоль) в ТГФ (0,8 мл) при комнатной температуре. Раствор 4-метилморфолина (0,013 мл, 0,12 ммоль) в ТГФ (0,2 мл) добавляли по капле и реакцию оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь распределяли между водой и ДХМ. Слои разделяли и водный слой экстрагировали дополнительной частью ДХМ. Объединенные органические слои промывали водой, 1н. водным NaOH, насыщенным солевым раствором и затем высушивали над сульфатом магния. После удаления неорганических веществ с помощью фильтрования фильтрат концентрировали до сухого состояния и осадок очищали с помощью флэш-хроматографии [0,5-10% МеОН/ДХМ плюс 0,5% NH4OH]. Силил-защищенный амид растворяли в ДХМ (2 мл) и обрабатывали ТФУ (0,2 мл) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 1 ч летучие соединения удаляли в вакууме и соединение, указанное в заголовке, отделяли с помощью методики захвата и высвобождения с помощью ионообменной колонки PoraPak Rxn CX для получения соединения, указанного в заголовке, N-(4-фтор-2-((3S,4S)-3-метокси-4-((2-метоксиэтил)(метил)амино)пирролидин-1-ил)-5-(2-морфолинопиримидин-5-ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (6,0 мг, выход 21%).

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9,80 (s, 1H), 8,51 (s, 2H), 7,97 (br. s, 1H), 7,36 (br d, J=8,8 Гц, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,75 (d, J=13,8 Гц, 1H), 3,87 (q, J=4,7 Гц, 1H), 3,77-3,71 (m, 4H), 3,70-3,64 (m, 4H), 3,50 (dd, J=6,2, 10,5 Гц, 1H), 3,44 (br dd, J=7,4, 10,0 Гц, 1H), 3,38 (br t, J=6,0 Гц, 2Н), 3,26 (s, 3Н), 3,21 (s, 3Н), 3,103,04 (m, 1H), 2,68-2,61 (m, 1H), 2,58-2,53 (m, 1H), 2,23 (s, 3Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 650,6.

Пример 577. N-[4-Фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R,4R)-3-фтор-4-[2-метоксиэтил(метил)амино]пирролидин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

- 352 038109

Соединение, указанное в заголовке, получали способом, аналогичным способу получения, описанному выше в примере 307, с применением N-(2-метоксиэтил)метиламина вместо диметиламина на стадии 1.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9,83 (s, 1H), 8,53 (s, 2H), 8,00 (br. s, 1H), 7,41 (br d, J=8,9 Гц, 1H), 6,85-6,77 (m, 2H), 5,34-5,14 (m, 1H), 3,76-3,73 (m, 5H), 3,70-3,67 (m, 5H), 3,63-3,58 (m, 2H), 3,53 (br d, J=4,2 Гц, 1H), 3,43-3,39 (m, 3H), 3,28-3,25 (m, 2H), 3,22 (s, 3H), 3,16 (br dd, J=6,9, 9,7 Гц, 2Н), 2,26 (s, 3Н);

ЖХ/МС [M+H]+: 638,5.

Пример 578. N-[4-Фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R)-3 - [2-метоксиэтил(метил)амино]пирролидин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид о

ί о (R)-1-(2-Амино-5-фтор-4-(2-морфолинопиримидин-5-ил)фенил)-N-(2-метоксиэтил)-Nметилпирролидин-3-амин (50 мг, 0,116 ммоль, полученный способом, описанным в примере 541) растворяли в N,N-диметилформамuде (ДМФ) (1 мл) и обрабатывали раствором активированной кислоты [4-(трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотиновая кислота (53,5 мг, 0,174 ммоль), HATU (66,2 мг, 0,174 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (0,030 мл, 0,174 ммоль) в N,N-диметилформамuде (ДМФ) (0,5 мл)] при комнатной температуре. После перемешивания в течение 30 мин при комнатной температуре стандартная обработка и очистка давали соединение, указанное в заголовке (0,065 ммоль, выход 55,6%), в виде желтого твердого вещества.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9,77 (s, 1H), 8,51 (s, 2H), 8,00-7,94 (m, 1H), 7,31 (d, J=8,6 Гц, 1H), 6,76 (br. s, 1H), 6,67 (d, J=13,9 Гц, 1H), 3,75-3,72 (m, 4H), 3,70-3,66 (m, 4H), 3,40-3,37 (m, 4H), 3,27-3,22 (m, 2H), 3,21 (s, 3Н), 3,03-2,94 (m, 1H), 2,20 (s, 3Н), 2,11-2,06 (m, 2Н), 1,70 (quin, J=10,0 Гц, 1Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 620,6.

Пример 579. N-[4-Фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R,4R)-3-фтор-4-[2метоксиэтил(метил)амино]пирролидин-1 -ил]фенил]-1 -метил-6-оксо-4-(трифторметил)пиридин-3карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке (47 мг, выход 57%), получали из цис-(3R,4S)-1-(2-амино-5-фтор4-(2-морфолинопиримuдин-5-ил)фенил)-4-фтор-N-(2-метоксиэтил)-N-метилпирролидин-3-амина (50 мг, 0,111 ммоль) и [1-метил-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты (37,0 мг,

0,167 ммоль) способами аналогичными способам, описанным выше в данном документе.

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9,84 (s, 1H), 8,52 (s, 2H), 8,36 (s, 1H), 7,39 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,91-6,81 (m, 2H), 5,32-5,12 (m, 1H), 3,77-3,74 (m, 4H), 3,70-3,67 (m, 4H), 3,64-3,57 (m, 2H), 3,56-3,52 (m, 4H), 3,433,39 (m, 2H), 3,28-3,24 (m, 1H), 3,22 (s, 3Н), 3,15 (dd, J=6,7, 10,0 Гц, 1H), 2,64 (br t, J=5,9 Гц, 1H), 2,59 (br t, J=5,9 Гц, 1H), 2,26 (s, 3Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 652,5.

- 353 038109

Пример 580. N-[4-Фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R)-3-[2-метоксиэтил(метил)амино]пирролидин-1 -ил]фенил]-1 -метил-6-оксо-4-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке (46 мг, выход 53%), получали из (R)-1-(2-амино-5-фтор-4-(2морфолинопиримидин-5-ил)фенил)-К-(2-метоксиэтил)-К-метилпирролидин-3-амина (50 мг, 0,116 ммоль) и [1-метил-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты (38,5 мг, 0,174 ммоль) согласно способам аналогичным способам, описанным выше в данном документе.

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9,79 (s, 1H), 8,50 (s, 2H), 8,33 (s, 1H), 7,30 (d, J=8,7 Гц, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,70 (d, J=13,8 Гц, 1H), 3,76-3,73 (m, 4H), 3,70-3,67 (m, 4H), 3,55 (s, 3Н), 3,40-3,37 (m, 5H), 3,24 (br d, J=7,2 Гц, 1H), 3,20 (s, 3Н), 3,02-2,95 (m, 1H), 2,20 (s, 3Н), 2,12-2,05 (m, 1H), 1,70 (quin, J=9,8 Гц, 1Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 634,6.

Пример 581. N-[4-Фтор-5-(6-метилсульфонилпиридин-3-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке, получали способами аналогичными способам, описанным в примере 39, с применением 2-(метилсульфонил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)пиридина.

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9,64 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,26 (dd, J=1,2, 8,3 Гц, 1H), 8,15 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,87 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,12 (d, J=12,6 Гц, 1H), 6,81 (s, 1H), 3,11 (br d, J=11,0 Гц, 2Н), 2,37 (br. s, 2Н), 2,21 (br. s, 3Н), 1,02 (d, J=6,1 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 582,1.

Пример 582. N-[4-Фтор-5-[2-(метансульфонамид)пиримидин-5-ил]-2-[(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке, получали способом, аналогичным способу получения в примере 39 из пинаколового эфира 2-(метилсульфониламино)пиримидин-5-бороновой кислоты.

1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12,69-12,34 (m, 1H), 9,54 (s, 1H), 8,69 (s, 2H), 7,85 (br. s, 1H), 7,75 (br d, J=8,2 Гц, 1H), 7,04 (br d, J=12,2 Гц, 1H), 6,75 (s, 1H), 3,33 (s, 3Н), 3,03 (br d, J=7,6 Гц, 2Н), 2,25-2,17 (m, 2Н), 1,17 (br. s, 2Н), 0,98 (br. s, 6H);

ЖХ/МС [М+Н]+: 598,4.

Пример 583. N-[5-[1-(5-Цианопиримидин-2-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-5-ил]-4-фтор-2-[(3R,5S)3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1H-пиридин-3-карбоксамид

- 354 038109

Примененный способ аналогичен способу в примере 270 с применением Ν-(4-φτορ-5-( 1,2,5,6тетρагидρопиρидин-3-ил)-2-((3S,5R)-3,4,5-тρиметилпипеρазин-1-ил)φенил)-6-оксо-4-(тρиφтоρметил)-1,6дигидропиридин-3-карбоксамида (30 мг, 0,059 ммоль) и 2-бром-5-цианопиримидина (13,05 мг, 0,071 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке (27 мг, выход 71%).

Ή ЯМР (500 МГц, метанол^) δ 8,59-8,44 (m, 2H), 7,88-7,81 (m, 1H), 7,72-7,63 (m, 1H), 6,92-6,84 (m, 1H), 6,83-6,79 (m, 1H), 6,14-5,97 (m, 1H), 4,59-4,53 (m, 2H), 4,03-3,98 (m, 2H), 2,96-2,89 (m, 2H), 2,52-2,41 (m, 4H), 2,34-2,29 (m, 2H), 2,28-2,25 (m, 3Н), 1,07-1,04 (m, 6H);

ЖХ/МС [М+Н]+: 611,5.

Пример 584. N-[4-Фтоρ-5-(1-метuлсульφонил-3,6-дигuдρо-2Н-пиρидин-5-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

К раствору N-(4-φтоρ-5-(1,2,5,6-тетρагидρопиρидин-3-ил)-2-((3S,5R)-3,4,5-тρиметилпипеρазин-1ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (25 мг, 0,049 ммоль) и N,N-диизопρопилэтuламина (0,017 мл, 0,099 ммоль) в ДХМ (3 мл) при КТ добавляли метансульфонил хлорид (4,00 мкл, 0,052 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин, гасили МеОН и концентрировали на целите. Смесь очищали на колонке Isco (4 г), элюировали ДХМ, содержащим 0-6% МеОН и 0-0,6% NH4OH. Требуемые фракции объединяли и концентрировали для получения соединения, указанного в заголовке, в виде белого порошка (15 мг, 49%).

‘и ЯМР (500 МГц, метанол^) δ 7,86-7,81 (m, 1H), 7,68-7,62 (m, 1H), 6,90-6,84 (m, 1H), 6,83-6,78 (m, 1H), 6,05-5,97 (m, 1H), 3,98-3,95 (m, 2H), 3,35 (t, J=5,9 Гц, 2Н), 2,97-2,89 (m, 2H), 2,84-2,80 (m, 3Н), 2,512,46 (m, 2H), 2,45-2,39 (m, 2H), 2,38-2,32 (m, 2Н), 2,29-2,25 (m, 3Н), 1,05 (d, J=6,0 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 686,7.

Пример 585. N-[4-Фтоρ-5-(1-метuлсульφонил-3,6-дигuдρо-2Н-пиρидин-4-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид о

X/

I I н

I

Способ аналогичен способу, примененному в примере 584, из N-(4-φтоρ-5-(1,2,3,6тетρагидρопиρидин-4-ил)-2-((3S,5R)-3,4,5-тρиметилпипеρазин-1-ил)φенил)-6-оксо-4-(тρиφтоρметил)-1,6дигидропиридин-3-карбоксамида (34 мг, 0,067 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке (17,5 мг, выход 42%).

‘H ЯМР (500 МГц, метанол^) δ 7,99-7,93 (m, 1H), 7,83-7,75 (m, 1H), 7,00-6,95 (m, 1H), 6,94-6,90 (m, 1H), 6,09-6,01 (m, 1H), 4,00-3,94 (m, 2H), 3,53-3,48 (m, 2H), 3,06-3,01 (m, 2H), 2,95-2,92 (m, 3Н), 2,67-2,62 (m, 2H), 2,62-2,57 (m, 2H), 2,56-2,50 (m, 2Н), 2,41-2,36 (m, 3Н), 1,19-1,16 (m, 6H);

ЖХ/МС [М+Н]+: 686,7.

Пример 586. N- [4-Фтор-5 -(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3 R)-3 - [циклопропилметил(метил)амино]пиρρолuдин-1-ил]φенил]-6-оксо-4-(тρиφтоρметил)-1H-пиρuдин-3-каρбоксамuд

- 355 038109

Соединение, указанное в заголовке (17 мг, выход 59%), получали согласно способам аналогичным способам в примерах, описанных выше в данном документе, из (R)-1-(2-амино-5-фтор-4-(2морфолинопиримидин-5-ил)фенил)-N-(циклопропилметил)-N-метилпирролидин-3-амина (20 мг, 0,047 ммоль) и [4-(трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотиновой кислоты (21,62 мг, 0,070 ммоль) и снятием защитных групп с промежуточного соединения с помощью ТФУ.

1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 12,48 (br. s, 1H), 9,79 (s, 1H), 8,50 (s, 2Н), 7,96 (br. s, 1H), 7,31 (br d, J=8,7 Гц, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,66 (d, J=13,8 Гц, 1H), 3,75-3,71 (m, 4H), 3,68-3,65 (m, 4H), 3,38-3,35 (m, 3Н),

3,27-3,22 (m, 2H), 2,98-2,90 (m, 1H), 2,25 (s, 3Н), 2,23-2,19 (m, 2H), 2,10-2,04 (m, 1H), 1,75-1,64 (m, 1H), 0,99 (br d, J=5,7 Гц, 2Н), 0,85-0,78 (m, 1H), 0,43 (br d, J=7,9 Гц, 2Н), 0,02 (br d, J=4,5 Гц, 2Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 616,5.

Пример 587. N-[4-Фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R)-3-[циклопропилметил(метил)амино]пирролидин-1-ил]фенил]-1-метил-6-оксо-4-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке, получали из (R)-1-(2-амино-5-фтор-4-(2-морфолинопиримидин5-ил)фенил)-N-(циклопропилметил)-N-метилпирролидин-3-амина (20 мг, 0,047 ммоль) и 1-метил-6-оксо4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты (15,55 мг, 0,070 ммоль) с последующим снятием защитных групп способами аналогичными способам, описанным выше в данном документе.

1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,78 (s, 1H), 8,49 (s, 2H), 8,34 (s, 1H), 7,29 (d, J=8,7 Гц, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,69 (d, J=13,8 Гц, 1H), 3,75-3,72 (m, 4H), 3,69-3,65 (m, 4H), 3,54 (s, 3Н), 3,41-3,34 (m, 5Н), 3,29-3,21 (m, 2Н), 2,98-2,89 (m, 1H), 2,24 (s, 3Н), 2,21 (br d, J=6,4 Гц, 2Н), 2,11-2,04 (m, 1H), 1,74-1,65 (m, 1H), 0,840,76 (m, 1H), 0,43 (br d, J=7,8 Гц, 2Н), 0,02 (br d, J=4,5 Гц, 2Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 630,6.

Пример 588. N-[5-[1-(5-Цианопиримидин-2-ил)-2,5-дигидропиррол-3-ил]-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5триметилпипер азин-1 -ил]фенил] -6 -оксо-4 -(трифторметил) -1 Н-пиридин-3 -кар боксамид

Способ, аналогичный способу в примере 270, с применением N-(5-(2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил)-4фтор-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3карбоксамида (20 мг, 0,041 ммоль) и 2-бром-5-цианопиримидина (8,95 мг, 0,049 ммоль) давал соединение, указанное в заголовке (10 мг, выход 39%).

1H ЯМР (500 МГц, метанол^) δ 9,53-9,42 (m, 1H), 8,90-8,79 (m, 2H), 8,03-7,92 (m, 1H), 7,81-7,70 (m, 1H), 7,07-6,97 (m, 1H), 6,82-6,72 (m, 1H), 6,49-6,40 (m, 1H), 4,75-4,67 (m, 2H), 4,58-4,51 (m, 2H), 3,08-3,01 (m, 2H), 2,47-2,41 (m, 2H), 2,36-2,28 (m, 2Н), 2,19 (s, 3Н), 1,03-0,98 (m, 6H);

ЖХ/МС [М+Н]+: 597,6.

Пример 589. N-[5-(3-Карбамоил-4-фторфенил)-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил]фенил]-1-метил-6-оксо-4-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамид

- 356 038109

Способ, аналогичный способу в примере 400, с применением N-(5-бром-4-фтор-2-((3S,5R)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил)фенил)-1 -метил-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (50 мг, 0,096 ммоль, из примера 226, стадия 1) и 3-карбамоил-4-фторфенилбороновой кислоты, 97% (26,4 мг, 0,144 ммоль). Соединение, указанное в заголовке, выделяли в виде белого рассыпчатого порошка (27 мг, 0,044 ммоль, выход 46,1%).

¹Н ЯМР (500 МГц, метанол^) δ 8,14 (s, 1H), 7,88 (br d, J=5,9 Гц, 1H), 7,83 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,657,54 (m, 1H), 7,21 (dd, J=8,7, 10,6 Гц, 1H), 6,97 (d, J=12,0 Гц, 1H), 6,85-6,80 (m, 1H), 3,54 (s, 3Н), 2,95 (br d, J=11,4 Гц, 2Н), 2,56-2,45 (m, 2H), 2,44-2,35 (m, 2H), 2,24 (s, 3Н), 1,05 (d, J=6,2 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 578.

Пример 590. N-[5-(4-Карбамоил-3-фторфенил)-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил]фенил]-1-метил-6-оксо-4-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамид

Примененный способ аналогичен способу в примере 400 с применением К-(5-бром-4-фтор-2((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-1-метил-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3карбоксамида (50 мг, 0,096 ммоль) и 4-карбамоил-3-фторфенилбороновой кислоты, 96% (26,4 мг, 0,144 ммоль). Соединение, указанное в заголовке, выделяли в виде белого рассыпчатого порошка (26 мг, 0,043 ммоль, выход 44,4%).

¹Н ЯМР (500 МГц, метанол-d₄) δ 8,14 (s, 1H), 7,87 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,80 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,39 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,34 (d, J=12,5 Гц, 1H), 6,99 (d, J=12,2 Гц, 1H), 6,86-6,81 (m, 1H), 3,54 (s, 3Н), 2,98 (br d, J=11,4 Гц, 2Н), 2,52 (t, J=11,2 Гц, 2Н), 2,46-2,34 (m, 2H), 2,24 (s, 3Н), 1,05 (d, J=6,2 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 578.

Пример 591. N-[5-(3-Карбамоил-4-фторфенил)-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил]фенил]-4-(дифторметил)-1-метил-6-оксопиридин-3-карбоксамид

Способ аналогичен способу в примере 400 с применением N-(5-бром-4-фтор-2-((3S,5R)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил)фенил)-4-(дифторметил)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (50 мг, 0,100 ммоль, получение, описанное в примере 461) и 3-карбамоил-4-фторфенилбороновой кислоты, 97% (27,4 мг, 0,150 ммоль). Соединение, указанное в заголовке, выделяли в виде грязно-белого рассыпчатого порошка (15,9 мг, 0,027 ммоль, выход 27,1%).

1H ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 8,20 (s, 1H), 7,91-7,85 (m, 1H), 7,71 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,65-7,59 (m, 1H), 7,32-7,05 (m, 2H), 6,98 (d, J=12,1 Гц, 1H), 6,74-6,68 (m, 1H), 3,54 (s, 3Н), 3,05 (br d, J=10,6 Гц, 2Н), 2,68-2,52 (m, 4Н), 2,37 (s, 3Н), 1,11 (d, J=5,7 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 560.

Пример 592. N-[5-(4-Карбамоил-3-фторфенил)-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил]фенил]-4-(дифторметил)-1-метил-6-оксопиридин-3-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке (11,9 мг, выход 20,3%), получали способом, аналогичным способу в примере 400 с применением N-(5-бром-4-фтор-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-4- 357 038109 (дифторметил)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (50 мг, 0,100 ммоль) и 4-карбамоил3-фторфенилбороновой кислоты, 96% (27,4 мг, 0,150 ммоль).

¹Н ЯМР (500 МГц, метанол^) δ 8,27 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,81 (t, J=7,9 Гц, 1H), 7,74 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,31-7,08 (m, 1H), 7,03 (d, J=12,2 Гц, 1H), 6,75-6,68 (m, 1H), 3,55 (s, 3Н), 3,17 (br d, J=12,3 Гц, 2Н), 2,73-2,65 (m, 2Н), 2,57 (s, 3Н), 1,20 (d, J=6,4 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 560.

Пример 593. N-[4-Фтор-2-[(3R)-3,4-диметилпиперαзин-1-ил]-5-[2-[(2R)-2-метилморфолин-4ил] пиримидин-4-ил] фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 -карбоксамид

Стадия 1. (S)-N-(5-Бром-2-(3,4-диметилпиперαзин-1-ил)-4-фторфенил)-4-(трифторметил)-6-(2(триметилсилил)этокси)никотинамид

К перемешанному раствору 4-(трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотиновой кислоты (5 г, 16,28 ммоль, 1 экв, получение, описанное в примере 39) в ДМФ (50 мл) добавляли DIPEA (6 мл, 32,57 ммоль, 2 экв.), HATU (44,9 г, 12,37 ммоль, 2 экв.) и затем добавляли (S)-5-6pom-2-(3,4диметилпиперазин-1-ил)-4-фторанилин (4,6 г, 16,28 ммоль, 1 экв.) при 0°С в атмосфере аргона, после чего перемешивали в течение 16 ч. Анализ ТСХ показал образование неполярных пятен. Реакционную смесь разбавляли ледяной водой (200 мл) и экстрагировали EtOAc (2x500 мл). Органический слой промывали солевым раствором и высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении для получения неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (нейтральный оксид алюминия) с применением 0-5% EtOAc в петролейном эфире в качестве элюента для получения (S)-N-(5-бром-2-(3,4-диметилпиперαзин-1-ил)-4-фторфенил)-4-(трифторметил)-6(2-(триметилсилил)этокси)никотинамида (4 г, 41,6%) в виде бледно-желтого твердого вещества. ТСХ: 5% МеОН в ДХМ; Rf: 0,5.

Стадия 2. (S)-N-(2-(3,4-Диметилпиперaзин-1-ил)-4-фтор-5-(трибутилстаннил)фенил)-4(трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотинамид

Sn(n-Bu)₃

V-v;

/Ν ^Η — Si(CH₃)3

I

Перемешанный раствор (S)-N-(5-бром-2-(3,4-диметилпиперaзин-1-ил)-4-фторфенил)-4(трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотинамида (4 г, 6,77 ммоль, 1 экв.) в толуоле (40 мл) дегазировали аргоном в течение 15 мин, затем добавляли гексабутилдитин (6,89 мл, 13,5 ммоль, 2 экв.) с последующим Pd₂(dppf)₂Cl₂ (0,55 г, 0,67 ммоль, 0,1 экв.), после чего реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение 16 ч. Анализ ТСХ показал образование менее полярных пятен. Реакционную смесь фильтровали через целитовую подушку, промытую EtOAc; фильтрат выпаривали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (нейтральный оксид алюминия) с применением 0-30% EtOAc в петролейном эфире в качестве элюента для получения (S)-N-(2-(3,4-диметилпиперaзин-1-ил)-4-фтор-5-(трибутилстаннил)фенил)-4(трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотинамида (2,8 г, 51%) в виде бледно-желтой жидкости.

ЖХ/МС: [М+Н]+: 803,16.

Стадия 3. (S)-2-Хлор-N-(2-гидроксипропил)ацетамид бн

CI

Раствор (S)-1-аминопропан-2-ола (25 г, 332,8 ммоль, 1 экв.) в ТГФ (500 мл) охлаждали до -10°С и раствор K₂CO₃ (137,98 г, 998,5 ммоль, 3 экв.) добавляли в Н₂О (250 мл, 10 об.) с последующим хлорацетил хлоридом (28,25 мл, 366,2 ммоль, 1,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 ч. Реакцию наблюдали с помощью ТСХ, и анализ ТСХ показал образование неполярных

- 358 038109 пятен. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (300 мл) и слои разделяли. Водный слой экстрагировали этилацетатом (2x200 мл), объединенный органический слой высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении для получения (S)-2-хлор-N-(2-гидроксипропил)ацетамида (29 г, выход 57,66%) в виде бесцветного масла.

ЖХ/МС: [М+Н]+: 152,31.

Стадия 4. (S)-6-Метилморфолин-3-он

Раствор (S)-2-хлор-N-(2-гидроксипропил)ацетамида (29 г, 192,05 ммоль, 1 экв.) в ДХМ (580 мл) охлаждали до 0°С и добавляли раствор трет-BuOK (86,18 г, 768,2 ммоль, 4 экв.) в IPA (580 мл, 20 об.). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 ч. Реакцию наблюдали с помощью ТСХ, и анализ ТСХ показал образование неполярного пятна. Реакционную смесь нейтрализовали (рН 7) 2н. HCl и концентрировали при пониженном давлении. 5% метанол в ДХМ (250 мл) добавляли к осадку и смесь перемешивали в течение 30 мин. Смесь фильтровали через целит, промывали 5% метанол:ДХМ, фильтрат концентрировали при пониженном давлении для получения неочищенного продукта, который фильтровали через колонку с нейтральным оксидом алюминия с 5% метанолом в ДХМ в качестве элюента для получения (S)-6-метилморфолин-3-она (14 г, выход 63,4%) в виде белого твердого вещества.

ЖХ/МС: [М+Н]+: 116,34.

Стадия 5. (S)-2-Метилморфолин

Раствор (S)-6-метилморфолин-3-она (14 г, 121,7 ммоль, 1 экв.) в ТГФ (280 мл, 20 об.) охлаждали до 0°С и ЛАГ (лития алюмогидрид) (13,8 г, 365,2 ммоль, 3 экв.) добавляли медленно частями в атмосфере аргона. Затем реакционную смесь охлаждали до КТ в течение 16 ч. Реакцию наблюдали с помощью ТСХ, и анализ ТСХ показал образование полярного пятна. Реакционную смесь гасили Н₂О (14 мл), 2н. NaOH (28 мл), затем Н2О (7 мл) и полученный осадок перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь фильтровали через целит, промывали этилацетатом и фильтрат концентрировали при пониженном давлении для получения (S)-2-метилморфолина (10 г, выход 81,3%) в виде белого твердого вещества.

ЖХ/МС (испарительный детектор светорассеяния.

ELSD): [М+Н]+: 102,24.

Стадия 6. (S)-2-(2-Метилморфолино)пиримидин-4-ол

Г ⁰ он

К суспензии (S)-2-метилморфолина (5 г, 49,29 ммоль, 2 экв.) добавляли 2-(метилтио)пиримидин-4ол (3,5 г, 24,64 ммоль, 1 экв.) при КТ и полученную суспензию нагревали при 150°С в течение 2 ч. Реакцию наблюдали с помощью ТСХ, и анализ ТСХ показал образование пятна. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для получения неочищенного соединения. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель 100-200 меш) с применением 5% метанол. Этилацетат в качестве элюента для получения (S)-2-(2-метилморфолино)пиримидин-4-ола (2,5 г, выход 52%) в виде бледно-желтой жидкости.

ЖХ/МС: [М+Н]+: 196,03.

Стадия 7. (S)-4-(4-Бромпиримидин-2-ил)-2-метилморфолин

[^° Ά Br

К суспензии (S)-2-(2-метилморфолино)пиримидин-4-ола (5 г, 25,64 ммоль, 1 экв.) в ACN (ацетонитрил) (50 мл) добавляли POBr₃ (9,5 г, 33,3 ммоль, 1,3 экв.) при КТ и нагревали до 80°С в течение 3 ч. Реакцию наблюдали с помощью ТСХ, и анализ ТСХ показал образование неполярного пятна. Затем реакционную смесь разбавляли этилацетатом (200 мл) и промывали Н2О (2x100 мл). Объединенный органический слой высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении для получения неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель 100-200 меш) с применением 2% метанол:этилацетата в качестве элюента с получением (S)-4-(4-бромпиримидин-2-ил)-2-метилморфолина (3 г, выход 45,59%) в виде бледно-желтого твердого вещества.

ЖХ/МС: [М+Н]+: 258,14.

Стадия 8. N-[4-Фтор-2-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1-ил]-5-[2-[(2R)-2-метилморфолин-4- 359 038109 ил] пиримидин-4-ил] фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3-карбоксамид

Следующий способ аналогичен способу в примере 384 с применением (S)-N-(2-(3,4диметилпиперазин-1-ил)-4-фтор-5-(трибутилстаннил)фенил)-4-(трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотинамида (108 мг, 0,135 ммоль). К раствору добавляли (S)-4-(4-бромпиримидин-2-ил)-2метилморфолин (38,3 мг, 0,148 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке (16,6 мг, выход 21%).

Ή ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 8,61 (d, J=8,1 Гц, 1H), 8,37 (d, J=5,2 Гц, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,12 (dd, J=4,9, 1,5 Гц, 1H), 7,02 (d, J=13,2 Гц, 1H), 6,92 (s, 1H), 4,65 (d, J=13,1 Гц, 1H), 4,58 (d, J=12,5 Гц, 1H), 3,96 (dd, J=11,4, 2,3 Гц, 1H), 3,64 (td, J=11,9, 2,5 Гц, 2Н), 3,22 (d, J=10,9 Гц, 1H), 3,14 (s, 1H), 3,05 (td, J=13,4, 3,5 Гц, 1H), 2,96 (t, J=10,1 Гц, 2Н), 2,70 (dd, J=13,1, 10,5 Гц, 1H), 2,60 (t, J=10,8 Гц, 2Н), 2,47 (s, 1H), 2,40 (s, 3Н), 1,23 (d, J=6,2 Гц, 3Н), 1,15 (d, J=6,2 Гц, 3Н);

¹⁹F ЯМР (471 МГц, MeOD) δ -63,79, -115,96;

ЖХ/МС [М+1]+: 590,35.

Пример 594. N-[4-Фтор-5-[2-[(2R)-2-метилморфолин-4-ил]пиримидин-4-ил]-2-[(3S,5R)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

Следующий способ аналогичен способу в примере 384 с применением №(4-фтор-5(трибутилстаннил)-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-4-(трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотинамида (102 мг, 0,125 ммоль, получение, описанное в примере 384, стадия 1) и (S)-4-(4-бромпиримидин-2-ил)-2-метилморфолина (35,5 мг, 0,138 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке (29,4 мг, выход 37%).

1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 8,60 (d, J=8,1 Гц, 1H), 8,36 (d, J=5,2 Гц, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,12 (d, J=3,5 Гц, 1H), 7,00 (d, J=13,2 Гц, 1H), 6,92 (s, 1H), 4,65 (d, J=12,9 Гц, 1H), 4,58 (d, J=13,0 Гц, 1H), 3,96 (dd, J=11,3, 2,2 Гц, 1H), 3,67-3,58 (m, 2H), 3,16 (d, J=10,9 Гц, 2H), 3,04 (td, J=13,2, 3,2 Гц, 1H), 2,70 (dd, J=13,2, 10,6 Гц, 1H), 2,67-2,62 (m, 2H), 2,59 (s, 2H), 2,40 (s, 3Н), 1,23 (d, J=6,2 Гц, 3Н), 1,18 (d, J=5,8 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+1]+: 604,34.

Пример 595. N-[5-(4-Карбамоил-3-фторфенил)-4-фтор-2-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1-ил]фенил]4-(дифторметил)-6-оксо-1Н-пиридин-3-карбоксамид

O_vNH₂ id

Способ, аналогичный способу в примере 100, с применением 4-карбамоил-3-фторфенилбороновой кислоты, 96% (23,92 мг, 0,131 ммоль) и (S)-N-(5-бром-2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)-4-фторфенил)-4(дифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотинамида (50 мг, 0,087 ммоль) давал соединение, указанное в заголовке (соль ТФУ), в виде белого порошка (42 мг, выход 100% на последней стадии).

1Н ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 7,97 (s, 1H), 7,81 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,74 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,32-7,09 (m, 1H), 7,07 (br d, J=12,1 Гц, 1H), 6,73-6,66 (m, 1H), 3,53 (br d, J=12,2 Гц, 1H), 3,37-3,28 (m, 3Н), 3,05-2,98 (m, 1H), 2,88 (s, 3Н), 2,83-2,73 (m, 1H), 1,31 (br d, J=6,4 Гц, 3Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 532.

Пример 596. N-[5-(3-Карбамоил-4-фторфенил)-4-фтор-2-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1-ил]фенил]4-(дифторметил)-6-оксо-1Н-пиридин-3-карбоксамид

- 360 038109

Способ, аналогичный способу в примере 100, с применением 3-карбамоил-4-фторфенилбороновой кислоты, 97% (15,95 мг, 0,087 ммоль) и (S)-N-(5-бром-2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)-4-фторфенил)-4(дифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотинамида (50 мг, 0,087 ммоль) давал соединение, указанное в заголовке (соль ТФУ), в виде белого порошка (50 мг, выход 0100%).

1H ЯМР (500 МГц, метанол-d₄) δ 7,97 (s, 1H), 7,92-7,87 (m, 1H), 7,70 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,66-7,60 (m, 1H), 7,31-7,08 (m, 2H), 7,06 (d, J=11,9 Гц, 1H), 6,70 (s, 1H), 3,53 (br d, J=12,2 Гц, 1H), 3,31 (br d, J=11,9 Гц, 3Н), 3,05-2,98 (m, 1H), 2,88 (s, 3Н), 2,82-2,72 (m, 1H), 1,31 (br d, J=6,2 Гц, 3Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 532.

Пример 597. 4-(Дифторметил)-N-[4-фтор-5-[3-фтор-4-(метилкарбамоил)фенил]-2-[(3R)-3,4диметилпиперазин-1 -ил]фенил] -6-оксо-1 Н-пиридин-3 -карбоксамид

Способ, аналогичный способу в примере 100, с применением 3-фтор-4(метилкарбамоил)фенилбороновой кислоты (25,8 мг, 0,131 ммоль) и (S)-N-(5-6pom-2-(3,4диметилпиперазин-1-ил)-4-фторфенил)-4-(дифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотинамида (50 мг, 0,087 ммоль) давал соединение, указанное в заголовке (соль ТФУ), в виде белого твердого вещества (59 мг, 0,072 ммоль, выход 97%).

1H ЯМР (500 МГц, метанол-d₄) δ 8,09 (s, 1H), 7,87-7,82 (m, 2H), 7,50 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,46-7,20 (m, 2H), 7,18 (d, J=12,0 Гц, 1H), 6,84-6,80 (m, 1H), 3,65 (br d, J=12,2 Гц, 1H), 3,43 (br d, J=12,0 Гц, 3Н), 3,203,10 (m, 1H), 2,99 (s, 3Н), 2,97 (s, 3Н), 2,95-2,88 (m, 1H), 1,43 (d, J=6,2 Гц, 3Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 546.

Пример 598. 4-(Дифторметил)-N-[4-фтор-5-[4-фтор-3-(метилкарбамоил)фенил]-2-[(3R)-3,4диметилпиперазин-1 -ил]фенил] -6-оксо-1 Н-пиридин-3 -карбоксамид

Способ, аналогичный способу в примере 100, с применением N-метил-5-бороно-2-фторбензамида (25,8 мг, 0,131 ммоль) и (S)-N-(5-бром-2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)-4-фторфенил)-4-(дифторметил)-6(2-(триметилсилил)этокси)никотинамида (50 мг, 0,087 ммоль) давал соединение, указанное в заголовке (соль ТФУ), в виде белого порошка (53 мг, выход 100% на последней стадии).

1H ЯМР (500 МГц, метанол-d₄) δ 7,97 (s, 1H), 7,82 (br d, J=6,6 Гц, 1H), 7,70 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,61 (br dd, J=3,4, 7,6 Гц, 1H), 7,32-7,08 (m, 2H), 7,06 (br d, J=11,7 Гц, 1H), 6,72-6,67 (m, 1H), 3,53 (br d, J=12,3 Гц, 1H), 3,30 (br d, J=12,0 Гц, 3H), 3,09-2,96 (m, 1H), 2,87 (s, 3H), 2,85 (s, 3H), 2,82-2,73 (m, 1H), 1,31 (d, J=6,4 Гц, 3Н);

ЖХ/МС [M+H]+: 546.

Пример 599. N-[4-Фтор-5-(4-морфолин-4-илпиримидин-2-ил)-2-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

Стадия 1. (S)-2-(3,4-Диметилпиперазин-1-ил)-4-фтор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)анилин

- 361 038109

Суспензию ацетата калия (0,601 г, 6,12 ммоль), бис-(пинаколато)диборона (0,745 г, 2,040 ммоль) в диоксане (12 мл) дегазировали N₂ в течение 10 мин, затем обрабатывали PdCb(dppf (0,050 г, 0,061 ммоль). Реакцию барботировали N2 в течение дополнительных 10 мин. Смесь нагревали до 80°С в течение ночи, затем охлаждали до КТ. Реакцию гасили Н₂О и разбавляли EtOAc. Слои разделяли. Водную фазу экстрагировали EtOAc (3х). Объединенные органические фазы промывали Н₂О (3х), высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали для получения черного осадка. Неочищенный материал растворяли в минимальном количестве CH₂Cl₂ и хроматографировали. Очистка неочищенного материала с помощью колоночной хроматографии с силикагелем давала (S)-2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)4-фтор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилин (0,656 г, выход 80%) в виде коричневого осадка.

Стадия 2. (S)-2-(3,4-Диметилпиперазин-1-ил)-5-(4-морфолинопиримидин-2-ил)анилин

Микроволновый сосуд заполняли (S)-2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)-4-фтор-5-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилином (0,143, 0,410 ммоль), 4-(2-бромпиримидин-4-ил)морфолином (0,150 г, 0,615 ммоль), K₃PO₄ (0,174 г, 0,819 ммоль), добавляли диоксан (2 мл) и воду (2 мл) и сосуд промывали азотом. Добавляли бис-(ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладий(II) (0,0087 г, 0,030 ммоль), сосуд герметизировали и смесь нагревали в микроволновом реакторе до 110°С в течение 30 мин. Неочищенную смесь концентрировали на целите и очищали с помощью обращеннофазовой колоночной хроматографии с силикагелем (вода:AcCN (ацетонитрил) градиент 0-100%). Продукт высушивали в вакууме для получения соединения, указанного в заголовке, в виде коричневого твердого вещества (0,097 г, 61%);

ЖХ/МС [М+Н]+: 387.

Стадия 3. (S)-N-(2-(3,4-Диметилпиперазин-1 -ил)-5-(4-морфолинопиримидин-2-ил)фенил)-4(трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотинамид

4-(Трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотиновую кислоту (72 мг, 0,233 ммоль), HATU (89 мг, 0,233 ммоль) и DIEA (0,081 мл, 0,466 ммоль) объединяли в ДМФ (3,0 мл). Через 30 мин добавляли (S)-2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)-4-фтор-5-(4-морфолинопиримидин-2-ил)анилин (45 мг, 0,116 ммоль) и реакцию нагревали до 60°С в течение ночи. Реакцию концентрировали на целите, затем очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии на силикагеле с применением градиента вода/AcCN от 0 до 100% для получения требуемого продукта вместе с примесями (70 мг, 89%) в виде светло-коричневого масла;

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 676.

Стадия 4. N-[4-Фтор-5-(4-морфолин-4-илпиримидин-2-ил)-2-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1ил]фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 -карбоксамид

- 362 038109

В сосуд с (S)-N-(2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)-4-фтор-5-(4-морфолинопиримидин-2-ил)фенил)-4(трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотинамидом (70 мг, 0,104 ммоль, 1 экв.) добавляли ТФУ/СН₂С1₂ (2 мл смеси 1:1). Реакционную смесь перемешивали при 22°С в течение 1 ч (завершение оценивали с помощью ЖХ/МС). Растворитель удаляли в вакууме и осадок растирали в порошок с эфиром для получения 51 мг соединения, указанного в заголовке (RF=0,98 мин), в виде бежевого твердого вещества вместе с примесями (RF 1,12 мин). Затем материал дополнительно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (0,1% муравьиная кислота в воде/AcCN в качестве элюента) для получения (выход 27%) продукта, указанного в заголовке, в виде бежевого твердого вещества.

Ή ЯМР (500 МГц, метанол^) δ 8,39 (br d, J=7,9 Гц, 2Н), 8,27 (d, J=6,2 Гц, 1H), 8,06-7,94 (m, 1H), 7,08 (d, J=12,2 Гц, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,73 (d, J=6,4 Гц, 1H), 3,83-3,72 (m, 8Н), 3,31-3,19 (m, 3Н), 3,07 (s, 1H), 2,90 (br d, J=9,7 Гц, 2Н), 2,77 (br d, J=11,6 Гц, 1H), 2,65 (s, 3Н), 1,28 (d, J=6,4 Гц, 3Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 576.

Пример 600. Пропан-2-ил 3-[2-фтор-5-[[6-оксо-4-(трифторметил)-1H-пиридин-3-карбонил]амино]4-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперαзин-1-ил]фенил]-2,5-дигидропиррол-1-карбоксилат

Следующий способ, аналогичный способу в примере 372, с применением N-(5-(2,5-дигидро-1Нпиррол-3-ил)-4-фтор-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6дигидропиридин-3-карбоксамида (30 мг, 0,061 ммоль) и изопропил хлорформата (0,061 мл, 0,061 ммоль) применяли для получения соединения, указанного в заголовке (24 мг, выход 65%).

¹Н ЯМР (500 МГц, метанол^) δ 7,90-7,80 (m, 1H), 7,76-7,63 (m, 1H), 6,94-6,86 (m, 1H), 6,85-6,73 (m, 1H), 6,29-6,16 (m, 1H), 4,87-4,81 (m, 1H), 4,47-4,37 (m, 2H), 4,26-4,20 (m, 2H), 2,99-2,90 (m, 2H), 2,53-2,45 (m, 2H), 2,45-2,38 (m, 2H), 2,28-2,22 (m, 3Н), 1,23-1,18 (m, 6Н), 1,04 (br d, J=5,9 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 580,2.

Пример 601. Пропан-2-ил 5-[2-фтор-5-[[6-оксо-4-(трифторметил)-1H-пиридин-3-карбонил]амино]4-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперαзин-1-ил]фенил]-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоксилат

Следующий способ, аналогичный способу в примере 372, с применением №(4-фтор-5-( 1,2,5,6тетрагидропиридин-3-ил)-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6дигидропиридин-3-карбоксамида (30 мг, 0,059 ммоль) и изопропил хлорформата (0,059 мл, 0,059 ммоль) применяли для получения соединения, указанного в заголовке (27 мг, выход 73%).

1Н ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 7,87-7,80 (m, 1H), 7,69-7,60 (m, 1H), 6,89-6,83 (m, 1H), 6,82-6,77 (m, 1H), 6,03-5,96 (m, 1H), 4,86-4,80 (m, 1H), 4,18-4,10 (m, 2H), 3,56-3,47 (m, 2Н), 2,91 (br d, J=11,1 Гц, 2Н), 2,52-2,45 (m, 2H), 2,44-2,37 (m, 2H), 2,27-2,21 (m, 5Н), 1,17 (br d, J=6,1 Гц, 6H), 1,05 (d, J=6,1 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 594,6.

Пример 602. Пропан-2-ил 4-[2-фтор-5-[[6-оксо-4-(трифторметил)-1H-пиридин-3-карбонил]амино]4-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперαзин-1-ил]фенил]-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоксилат

- 363 038109

Способ, аналогичный способу в примере 372, с применением Ы-(4-фтор-5-(1,2,3,6тетрагидропиридин-4-ил)-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6дигидропиридин-3-карбоксамида (30 мг, 0,059 ммоль) и изопропил хлорформата (0,059 мл, 0,059 ммоль) применяли для получения соединения, указанного в заголовке (28 мг, выход 76%).

¹H ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 7,88-7,80 (m, 1H), 7,70-7,61 (m, 1H), 6,87-6,81 (m, 1H), 6,80-6,76 (m, 1H), 5,95-5,82 (m, 1H), 4,85-4,80 (m, 1H), 4,03-3,97 (m, 2H), 3,58-3,53 (m, 2H), 2,93-2,87 (m, 2H), 2,50-2,44 (m, 2H), 2,42-2,36 (m, 4H), 2,27-2,23 (m, 3Н), 1,20-1,17 (m, 6Н), 1,04 (d, J=6,0 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 594,2.

Пример 603. N-[4-Фтор-5-[3-фтор-4-(метилкарбамоил)фенил]-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

Способ, аналогичный способу в примере 100, с применением N-(5-бром-4-фтор-2-((3S,5R)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил)фенил)-4-(трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотинамида (54 мг, 0,089 ммоль) и 3-фтор-4-(метилкарбамоил)фенилбороновой кислоты (26,3 мг, 0,134 ммоль) давал соединение (соль ТФУ), указанное в заголовке, в виде белого рассыпчатого порошка (58,8 мг, 0,069 ммоль, выход 89%).

¹Н ЯМР (500 МГц, метанол^) δ 7,91 (s, 1H), 7,88 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,73 (t, J=7,9 Гц, 1H), 7,37 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,32 (d, J=12,1 Гц, 1H), 7,07 (d, J=11,9 Гц, 1H), 6,84-6,79 (m, 1H), 3,46-3,35 (m, 2Н), 3,29 (br d, J=13,1 Гц, 2Н), 2,88 (s, 2H), 2,87-2,80 (m, 5H), 1,34 (d, J=6,5 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 578.

Пример 604. N-[4-Фтор-5-[4-фтор-3-(метилкарбамоил)фенил]-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

Следующий способ, аналогичный способу в примере 100, с применением Ы-(5-бром-4-фтор-2((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-4-(трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотинамида (50 мг, 0,083 ммоль) и Ы-метил-5-бороно-2-фторбензамида (24,40 мг, 0,124 ммоль) применяли для получения соединения (соль ТФУ), указанного в заголовке, в виде грязно-белого рассыпчатого порошка (53,7 мг, 0,074 ммоль, выход 99%).

¹H ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 7,93 (s, 1H), 7,87 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,84 (dd, J=1,1, 6,7 Гц, 1H), 7,657,57 (m, 1H), 7,24 (dd, J=8,7, 10,5 Гц, 1H), 7,09 (d, J=11,7 Гц, 1H), 6,87-6,83 (m, 1H), 3,48-3,38 (m, 2Н), 3,31 (br d, J=13,1 Гц, 2Н), 2,91 (s, 3Н), 2,89-2,82 (m, 5Н), 1,36 (d, J=6,5 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 578.

Пример 605. 4-(Дифторметил)-N-[4-фтор-5-[3-фтор-4-(метилкарбамоил)фенил]-2-[(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-1 Н-пиридин-3 -кар боксамид

- 364 038109

Способ, аналогичный способу в примере 100, с применением 3-фтор-4(метилкарбамоил)фенилбороновой кислоты (25,1 мг, 0,128 ммоль) и N-(5-бром-4-фтор-2-((3S,5R)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил)фенил)-4-(дифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотинамида (50 мг, 0,085 ммоль) применяли для получения соединения (соль ТФУ), указанного в заголовке, в виде грязнобелого рассыпчатого порошка (50,7 мг, 0,061 ммоль, выход 87%).

1H ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 7,95 (s, 1H), 7,76-7,65 (m, 2H), 7,37 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,33-7,08 (m, 2H), 7,05 (d, J=12,0 Гц, 1H), 6,69 (s, 1H), 3,42-3,34 (m, 2H), 3,31 (br d, J=13,3 Гц, 2Н), 2,87 (s, 3Н), 2,85-2,79 (m, 5Н), 1,33 (d, J=6,5 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 560.

Пример 606. 4-(Дифторметил)-N-[4-фтор-5-[4-фтор-3-(метилкарбамоил)фенил]-2-[(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-1 Н-пиридин-3-карбоксамид

Способ, аналогичный способу в примере 100, с применением N-(5-бром-4-фтор-2-((3S,5R)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил)фенил)-4-(дифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотинамида (50 мг, 0,085 ммоль) и N-метил-5-бороно-2-фторбензамида (25,1 мг, 0,128 ммоль) применяли для получения соединения (соль ТФУ), указанного в заголовке, в виде белого порошка (42,1 мг, выход 87%).

1Н ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 7,96 (s, 1H), 7,81 (dd, J=1,2, 6,7 Гц, 1H), 7,70 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,637,56 (m, 1H), 7,32-7,09 (m, 2Н), 7,05 (d, J=11,7 Гц, 1H), 6,72-6,67 (m, 1H), 3,43-3,34 (m, 2Н), 3,31 (br d, J=13,2 Гц, 2Н), 2,88 (s, 3Н), 2,86-2,78 (m, 5H), 1,33 (d, J=6,5 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 560.

Пример 607. 4-(Дифторметил)-N-[4-фтор-2-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1-ил]-5-[2-[(3R)-3метилморфолин-4-ил]пиримидин-5-ил]фенил]-1-метил-6-оксопиридин-3-карбоксамид

Способ, аналогичный способу в примере 31, с применением (S)-4-(5-фтор-2-нитро-4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-1,2-диметилпиперазина и 4-(дифторметил)-1 -метил-6-оксо1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты давал соединение, указанное в заголовке.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9,48 (s, 1H), 8,53 (d, J=0,9 Гц, 2Н), 8,36 (s, 1H), 7,69 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,49-7,17 (m, 1H), 7,09 (d, J=12,3 Гц, 1H), 6,65 (s, 1H), 4,65 (br dd, J=2,8, 6,8 Гц, 1H), 4,29 (dd, J=2,4, 13,5 Гц, 1H), 3,93 (dd, J=3,5, 11,3 Гц, 1H), 3,73 (d, J=11,4 Гц, 1H), 3,60 (dd, J=3,1, 11,4 Гц, 1H), 3,52 (s, 3Н), 3,44 (dt, J=3,0, 11,8 Гц, 1H), 3,19 (dt, J=3,8, 13,0 Гц, 1H), 3,09-2,98 (m, 2H), 2,87-2,74 (m, 2H), 2,43 (br t, J=10,5 Гц, 1H), 2,36 (br t, J=9,9 Гц, 1H), 2,21 (s, 3Н), 1,21 (d, J=6,7 Гц, 3Н), 0,98 (d, J=6,2 Гц, 3Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 586,2.

Пример 608. N-[4-Фтор-2-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1-ил]-5-[2-[(3R)-3-метилморфолин-4ил] пиримидин-5-ил] фенил] -1 -метил-6-оксо-4-(трифторметил)пиридин-3 -карбоксамид

- 365 038109

Способ, аналогичный способу в примере 31, с применением 1-метил-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6дигидропиридин-3-карбоновой кислоты и (S)-4-(5-фтор-2-нитро-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенил)-1,2-диметилпиперазина.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,46 (s, 1H), 8,52 (d, J=0,7 Гц, 2Н), 8,30 (s, 1H), 7,76 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,10 (d, J=12,2 Гц, 1H), 6,87 (s, 1H), 4,65 (br dd, J=2,8, 6,7 Гц, 1H), 4,29 (dd, J=2,3, 13,6 Гц, 1H), 3,93 (dd, J=3,5, 11,3 Гц, 1H), 3,73 (d, J=11,2 Гц, 1H), 3,60 (dd, J=3,1, 11,4 Гц, 1H), 3,44 (dt, J=3,1, 11,9 Гц, 1H), 3,19 (dt, J=3,9, 13,0 Гц, 1H), 3,02 (br t, J=13,3 Гц, 2Н), 2,90-2,74 (m, 2H), 2,46-2,34 (m, 2H), 2,25-2,19 (m, 3Н), 1,21 (d, J=6,7 Гц, 3Н), 0,98 (br d, J=6,0 Гц, 3Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 604,3.

Пример 609. N-[4-Фтор-5-(6-фторпиридин-2-ил)-2-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

Способ, аналогичный способу в примере 384 с применением (S)-N-(2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)4-фтор-5-(трибутилстаннил)фенил)-4-(трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотинамида (107 мг, 0,133 ммоль) и 2-бром-6-трифторметилпиридина (33,2 мг, 0,147 ммоль), давал соединение, указанно в заголовке (15,3 мг, выход 21%).

1Н ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 8,38 (d, J=8,1 Гц, 1H), 8,09-8,04 (m, 2H), 7,99 (s, 1H), 7,73 (d, J=7,0 Гц, 1H), 7,09 (d, J=12,8 Гц, 1H), 6,91 (s, 1H), 3,23-3,15 (m, 2H), 3,00 (t, J=10,6 Гц, 2Н), 2,64 (s, 2H), 2,54 (s, 1H), 2,44 (s, 3Н), 1,16 (d, J=4,7 Гц, 3Н);

ЖХ/МС [М+1]⁺: 558,07.

Пример 610. N-[4-Фтор-2-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1-ил]-5-[6-(трифторметил)пиридин-2ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

Способ, аналогичный способу в примере 384, с применением (S)-N-(2-(3,4-диметилпиперазин-1ил)-4-фтор-5-(трибутилстаннил)фенил)-4-(трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотинамида (109 мг, 0,136 ммоль) и 2-бром-6-фторпиридина (26,3 мг, 0,150 ммоль) давал соединение, указанно в заголовке (9 мг, выход 13%).

1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 8,35 (d, J=8,2 Гц, 1H), 8,02-7,95 (m, 2H), 7,74 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,06 (d, J=12,9 Гц, 1H), 7,00 (dd, J=8,2, 2,5 Гц, 1H), 6,91 (s, 1H), 3,15 (dd, J=26,8, 11,1 Гц, 2Н), 2,95 (t, J=10,9 Гц, 2Н), 2,62-2,51 (m, 2H), 2,43 (s, 1H), 2,38 (s, 3Н), 1,13 (d, J=6,1 Гц, 3Н);

ЖХ/МС [М+1]+: 508,26.

Пример 611. 4-Фтор-N-[4-фтор-5-[2-[(2R)-2-метилморфолин-4-ил]пиримидин-5-ил]-2-[(3S,5R)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил]фенил]-3,5-диметилбензамид

Смесь 4-фтор-3,5-диметилбензойной кислоты (757 мг, 4,5 ммоль), HATU (1,711 г, 4,5 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0,784 мл, 4,5 ммоль) в ДМФ (6 мл) нагревали при 60°С в течение 5 мин для получения чистого бесцветного раствора перед добавлением одной порцией 5-бром-4-фтор-2-((3S,5R)3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)анилина (0,949 г, 3 ммоль). Полученную смесь нагревали при 60°С в течение 4,5 ч и 80°С в течение 2 ч. ДМФ удаляли для получения коричневого твердого вещества, которое распределяли между ДХМ (50 мл) и насыщенным NaHCO₃ (30 мл) и Н₂О (15 мл), затем разделяли. Водный слой экстрагировали ДХМ (30 мл) и объединенные экстракты концентрировали для получения коричневого твердого вещества. Вещество очищали с помощью флэш-хроматографии (градиент: EtOAc/гекс 0-100%, затем МеОН/ДХМ 0-5%) для получения N-(5-бром-4-фтор-2-((3S,5R)-3,4,5- 366 038109 триметилпиперазин-1-ил)фенил)-4-фтор-3,5-диметилбензамид в виде светло-розового кристаллического твердого вещества (608 мг, выход 37,6% на основании чистоты 86,5%).

ЖХ/МС [М+Н]+: 466,1.

Соединение, указанное в заголовке (соль муравьиной кислоты, белое твердое вещество, 22,0 мг, 36%), получали способом, аналогичным способу в примере 29, с применением неочищенной (S)-(2-(2метилморфолино)пиримидин-5-ил)бороновой кислоты (0,2 ммоль) и N-(5-бром-4-фтор-2-((3S,5R)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил)фенил)-4-фтор-3,5-диметилбензамида (54 мг, чистота 86,5%, 0,1 ммоль).

1Н ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 8,57 (s, 2H), 8,46 (br. s, 1H), 8,02 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,70 (d, J=6,7 Гц, 2Н), 7,13 (d, J=12,0 Гц, 1H), 4,65-4,55 (m, 2H), 3,99 (dd, J=2,4, 11,5 Гц, 1H), 3,68-3,60 (m, 2Н), 3,20 (br d, J=11,5 Гц, 2Н), 3,08 (ddd, J=3,5, 12,0, 13,3 Гц, 1H), 2,88-2,71 (m, 5Н), 2,57 (s, 3Н), 2,37 (d, J=1,8 Гц, 6Н), 1,25 (d, J=6,2 Гц, 9Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 565,4.

Пример 612. 4-(Дифторметил)-N-(4-фтор-5-(1 -(пирролидин-1 -карбонил)-2,5-дигидро-1 Н-пиррол-3ил)-2-((3 S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид

Способ, аналогичный способу в примере 253, с применением 1-пирролидинкарбонил хлорида (5,81 мкл, 0,053 ммоль) и 4-(дифторметил)-N-(5-(2,5-дигидро-1Н-пиррол-3-ил)-4-фтор-2-((3S,5R)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил)фенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (25 мг, 0,053 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке (27,5 мг, выход 87%).

¹Н ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 8,05-8,00 (m, 1H), 7,76-7,68 (m, 1H), 7,44-7,19 (m, 1H), 7,03-6,95 (m, 1H), 6,84-6,78 (m, 1H), 6,38-6,31 (m, 1H), 4,69-4,60 (m, 2H), 4,50-4,41 (m, 2H), 3,54-3,44 (m, 4H), 3,12-3,02 (m, 2H), 2,63-2,55 (m, 2H), 2,54-2,46 (m, 2Н), 2,39-2,33 (m, 3Н), 1,99-1,88 (m, 4H), 1,20-1,10 (m, 6H);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 573,6.

Пример 613. 4-Фтор-N-[4-фтор-5-[2-(4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-ил)пиримидин-5-ил]-2-[(3R)3,4-диметилпиперазин-1 -ил] фенил] -2-(трифторметил)бензамид

Соединение, указанное в заголовке (соль муравьиной кислоты, бледно-бежевое твердое вещество, 26,0 мг, 40%), получали способом, аналогичным способу в примере 400, с применением неочищенной (2-(4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-ил)пиримидин-5-ил)бороновой кислоты (0,3 ммоль) и (S)-N-(5-6pom2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)-4-фторфенил)-4-фтор-2-(трифторметил)бензамида (57 мг, чистота 86%, 0,1 ммоль).

1Н ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 8,53 (s, 2H), 8,39 (br. s, 1H), 8,04 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,82 (dd, J=5,3, 8,4 Гц, 1H), 7,67 (br d, J=8,9 Гц, 1H), 7,58 (br t, J=7,6 Гц, 1H), 7,19 (d, J=11,7 Гц, 1H), 4,31 (br d, J=13,2 Гц, 2H), 3,64-3,54 (m, 2H), 3,45-3,36 (m, 1H), 3,25 (br d, J=9,7 Гц, 2H), 3,12 (br. s, 3H), 2,93-2,82 (m, 1H), 2,812,73 (m, 3H), 1,70-1,59 (m, 4H), 1,37-1,31 (m, 3H), 1,31-1,27 (m, 3Н);

ЖХ/МС [M+H]⁺: 605,3.

614.

Пример

4-Фтор-N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-4-ил)-2-[(3R)-3,4 диметилпиперазин-1 -ил] фенил] -2-(трифторметил)бензамид

К раствору 4-фтор-2-(трифторметил)бензоил хлорида (0,045 мл, 0,3 ммоль) в ДХМ (3 мл) при КТ добавляли триэтиламин (0,084 мл, 0,6 ммоль). После добавления полученную смесь перемешивали при КТ в течение 5 мин перед добавлением раствора (S)-2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)-4-фтор-5-(2морфолинопиримидин-4-ил)анилина (38,6 мг, 0,1 ммоль) в ДХМ (2 мл). Полученную смесь перемешива- 367 038109 ли в течение ночи при комнатной температуре ЖХ/МС, затем добавляли дополнительный 4-фтор-2-(трифторметил)бензоил хлорид (0,045 мл, 0,3 ммоль) в ДХМ (2 мл) и триэтиламин (0,084 мл, 0,6 ммоль). После добавления полученную смесь перемешивали при КТ в течение 1,5 ч и оценивали завершение реакции с помощью ЖХ/МС. Стандартная обработка и очистка с помощью флэшхроматографии (градиент: EtOAc/гекс 0-100%, затем МеОН/ДХМ 0-10%, затем 1% NH₃ в МеОН/ДХМ 20%) и препаративной ВЭЖХ давали соединение, указанное в заголовке (соль муравьиной кислоты, светло-коричневое твердое вещество, 7,5 мг, 12%).

¹Н ЯМР (500 МГц, меτанол-d₄) δ 8,73 (d, J=8,2 Гц, 1H), 8,44 (br. s, 1H), 8,41 (d, J=5,3 Гц, 1H), 7,77 (dd, J=5,4, 8,3 Гц, 1H), 7,68 (dd, J=2,3, 9,0 Гц, 1H), 7,58 (dt, J=2,0, 8,2 Гц, 1H), 7,17 (dd, J=1,7, 5,1 Гц, 1H), 7,08 (d, J=13,1 Гц, 1H), 3,90-3,86 (m, 4H), 3,81-3,77 (m, 4Н), 3,30-3,23 (m, 2H), 3,20-3,13 (m, 1H), 3,05 (br t, J=11,0 Гц, 1H), 2,82-2,69 (m, 3Н), 2,55 (s, 3Н), 1,24 (br d, J=5,5 Гц, 3Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 577,3.

Пример 615. N-[5-[1-(5-Циано-1,3-τиазол-2-ил)-3,6-дигидρо-2Н-пиρидин-5-ил]-4-φτоρ-2-[(3R,5S)3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

Следующий способ, аналогичный способу в примере 270, с применением Ν-(4-φτορ-5-(1,2,5,6τеτρагидρопиρидин-3-ил)-2-((3S,5R)-3,4,5-τρимеτилпипеρазин-1-ил)φенил)-6-оксо-4-(τρиφτоρмеτил)-1,6дигидропиридин-3-карбоксамида (25 мг, 0,049 ммоль) и 2-бром-5-цианотиазола (9,31 мг, 0,049 ммоль) применяли для получения соединения, указанного в заголовке (24 мг, выход 75%).

¹H ЯМР (500 МГц, меτанол-d₄) δ 7,87-7,80 (m, 1H), 7,73-7,70 (m, 1H), 7,70-7,66 (m, 1H), 6,93-6,85 (m, 1H), 6,82-6,77 (m, 1H), 6,12-6,05 (m, 1H), 4,30-4,23 (m, 2H), 3,74-3,66 (m, 2H), 2,97-2,89 (m, 2H), 2,52-2,46 (m, 2H), 2,45-2,38 (m, 4H), 2,29-2,25 (m, 3Н), 1,08-1,03 (m, 6H);

ЖХ/МС [М+Н]+: 616,6.

Пример 616. N-[4-Фτоρ-5-(2-моρφолин-4-ил-1,3-τиазол-4-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-τρимеτилпипеρазин1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3-карбоксамид

Стадия 1. 2-(2,4-Дифтор-5-нитрофенил)-6-метил-1,3,6,2-диоксазаборокан-4,8-дион

Смесь 2,4-дифтор-5-нитрофенилбороновой кислоты (4,5 г, 22 ммоль) и метилиминодиуксусной кислоты (3,6 г, 24 ммоль) в ДМФ (36 мл) нагревали до 85°С в течение 18 ч под азотом. ДМФ удаляли в вакууме, и воскообразное желтое твердое вещество высушивали при пониженном давлении в течение ночи для получения 2-(2,4-дифтор-5-нитрофенил)-6-метил-1,3,6,2-доксазаборокан-4,8-диона (7 г, количественный выход), который не требует очистки.

ЖХ/МС [М-Н]^-: 313,2.

Стадия 2. 2-(2-Фтор-5-нитро-4-(цис-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-6-метил-1,3,6,2диоксазаборокан-4,8-дион

- 368 038109

Раствор цис-1,2,6-триметилпиперазина (0,42 г, 3,4 ммоль) в безводном толуоле (4 мл) добавляли к смеси 2-(2,4-дифтор-5-нитрофенил)-6-метил-1,3,6,2-диоксазаборокан-4,8-диона (1,0 г, 3,2 ммоль) и карбоната калия (0,22 г, 1,6 ммоль) в безводном толуоле (3 мл) и безводном ДМСО (1,0 мл). Реакционную смесь нагревали до 50°С в течение 1,5 ч. После охлаждения до комнатной температуры органическую жидкую фазу отделяли от неорганических веществ и фильтровали через целитовую подушку, качественно промывая реакционный сосуд и целит раствором ДХМ и МеОН. Концентрирование фильтрата до сухого состояния и высушивание при пониженном вакууме в течение ночи давала требуемый продукт 2-(2фтор-5-нитро-4-(цис-3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил)фенил)-6-метил-1,3,6,2-диоксазаборокан-4,8-дион (1,5 г, количественный выход) в виде вязкого янтарного масла, которое применяли без дальнейшей очистки.

ЖХ/МС [М+Н]+: 423,3.

Стадия 3. 4-(4-(2-Фтор-5-нитро-4-(цис-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)тиазол-2-ил)морфолин

Реакционный сосуд заполняли смесью 2-(2-фтор-5-нитро-4-(цис-3,4,5-триметилпиперазин-1ил)фенил)-6-метил-1,3,6,2-диоксазаборокан-4,8-диона (0,060 г, 0,14 ммоль), 4-(4-бромтиазол-2ил)морфолина (0,042 г, 0,17 ммоль) и тетракис-(трифенилфосфин)палладия (0) (0,016 г, 0,014 ммоль). Сосуд герметизировали с помощью заглушки, вакуумировали и заполняли азотом. 1,4-Диоксан (4 мл) и 2 М водный карбонат натрия (0,9 мл) добавляли шприцем, сосуд вакуумировали и заполняли азотом еще раз. Реакцию нагревали до 90°С в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали на целите и очищали с помощью флэш-хроматографии [0,5-9,5% МеОН/ДХМ плюс 0,5% NH4OH] для получения 4-(4-(2-фтор-5-нитро-4-(цис-3,4,5-триметилпиперазин-1ил)фенил)тиазол-2-ил)морфолина (0,051 г, 82%).

ЖХ/МС [М+Н]+: 436,3.

Стадия 4. 4-Фтор-5-(2-морфолинотиазол-4-ил)-2-(цис-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)анилин

Смесь 4-(4-(2-фтор-5-нитро-4-(цис-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)тиазол-2-ил)морфолина (0,051 г, 0,12 ммоль) и хлорида олова (II) (0,070 г, 0,35 ммоль) в МеОН (1,5 мл) и EtOH (1,5 мл) нагревали до 50°С в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали на целите и очищали с помощью флэш-хроматографии [0,5-9,5% МеОН/ДХМ плюс 0,5% NH4OH] для получения 4-фтор-5-(2-морфолинотиазол-4-ил)-2-(цис-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)анилина (0,080 г, количественный выход).

ЖХ/МС [М+Н]+: 406,3.

Стадия 5. N-(4-Фтор-5-(2-морфолинотиазол-4-ил)-2-(цис-3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил)фенил)-6оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3 -карбоксамид

4-(Трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотиновую кислоту (0,031 г, 0,10 ммоль) активировали HATU (0,040 г, 0,10 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламином (0,017 мл, 0,10 ммоль) в ДМФ (1 мл) при комнатной температуре. Раствор активированной кислоты добавляли к раствору 4-фтор-5-(2морфолинотиазол-4-ил)-2-(цис-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)анилина (0,024 г, 0,060 ммоль) в ДМФ

- 369 038109 (1 мл) и реакцию нагревали до 50°С в течение 18 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали на целите и очищали с помощью флэш-хроматографии [0,5-9,5% МеОН/ДХМ плюс 0,5% NH4OH]. Силил-защищенный амид растворяли в ДХМ (1 мл) и обрабатывали ТФУ (0,5 мл) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 4 ч летучие соединения удаляли потоком воздуха и соединение, указанное в заголовке, отделяли с помощью методики захвата и высвобождения с применением картриджа с диоксидом кремния SCX2 для получения соединения, указанного в заголовке, N-(4-фтор-5-(2-морфолинотиазол-4-ил)-2-(цис-3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил)фенил)-6оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (0,016 г, 46%).

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12,71-12,39 (m, 1H), 9,49 (s, 1H), 8,18 (br d, J=6,0 Гц, 1H), 7,94 (br. s, 1H), 7,12 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,03-6,93 (m, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,84-6,78 (m, 1H), 3,75-3,71 (m, 4H), 3,64-3,54 (m, 1H), 3,43-3,40 (m, 4H), 3,15-3,02 (m, 3H), 2,33-2,18 (m, 3Н), 1,04 (br. s, 6H);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 595,2.

Пример 617. N- [4-Фтор-5-(2-морфолин-4-ил-1,3-тиазол-4-ил)-2- [(3R)-3,4-диметилпиперазин-1 ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке, получали способом, аналогичным способу получения, описанному в примере 616, с применением (S)-1,2-диметилпиперазин дигидрохлорида вместо цис-1,2,6триметилпиперазина на стадии 2.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9,47 (s, 1H), 8,17 (br d, J=8,2 Гц, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,13 (d, J=2,1 Гц, 1H), 7,00 (d, J=13,2 Гц, 1H), 6,81 (s, 1H), 3,77-3,71 (m, 4H), 3,44-3,41 (m, 4Н), 3,02 (br dd, J=11,2, 19,3 Гц, 2Н), 2,84-2,73 (m, 3Н), 2,41 (br t, J=10,5 Гц, 1H), 2,35-2,29 (m, 1H), 2,21 (s, 3Н), 0,97 (d, J=6,2 Гц, 3Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 581,2.

Пример 618. N-[4-Фтор-5-(2-морфолин-4-ил-1,3-тиазол-5-ил)-2-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке, получали способом, аналогичным способу получения, описанному выше в примере 616, с применением (S)-1,2-диметилпиперазин дигидрохлорида вместо цис-1,2,6триметилпиперазина на стадии 2 и применением 4-(5-бромтиазол-2-ил)морфолина на стадии 3.

1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9,48 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,81 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,05 (d, J=13,0 Гц, 1H), 6,82 (s, 1H), 3,75-3,70 (m, 4H), 3,46-3,42 (m, 4H), 3,03-2,95 (m, 2H), 2,82-2,72 (m, 3Н), 2,432,29 (m, 3Н), 2,21 (s, 3Н), 0,97 (d, J=6,2 Гц, 3Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 581,3.

Пример 619. N-[4-Фтор-5-(2-морфолин-4-ил-1,3-тиазол-5-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке, получали способом, аналогичным способу получения, описанному в примере 616, с применением 4-(5-бромтиазол-2-ил)морфолина вместо 4-(4-бромтиазол-2ил)морфолина на стадии 3.

1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9,50 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,81 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,03 (d, J=12,8 Гц, 1H), 6,82 (s, 1H), 3,74-3,71 (m, 4H), 3,46-3,40 (m, 4H), 3,00 (br d, J=11,2 Гц, 2Н), 2,44 (br t, J=11,1 Гц, 2Н), 2,39-2,30 (m, 2H), 2,19 (s, 3Н), 1,00 (d, J=6,0 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 595,3.

- 370 038109

Пример 620. 4-(Дифторметил)-N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-ил-1,3-тиазол-4-ил)-2-[(3R)-3,4диметилпиперазин-1 -ил] фенил] -1 -метил-6-оксопиридин-3-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке, получали способом, аналогичным способу получения, описанному выше в примере 617, с применением 4-(дифторметил)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3карбоновой кислоты вместо 4-(трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотиновой кислоты на стадии 5.

1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,44 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,09 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,46-7,21 (m, 1H), 7,13 (d, J=2,0 Гц, 1H), 6,99 (d, J=13,3 Гц, 1H), 6,63 (s, 1H), 3,75-3,71 (m, 4Н), 3,52 (s, 3Н), 3,44-3,39 (m, 4H), 3,07-2,98 (m, 2H), 2,84-2,71 (m, 3Н), 2,43-2,35 (m, 2Н), 2,34-2,27 (m, 1H), 2,18 (s, 3Н), 0,95 (d, J=6,2 Гц, 3Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 577,3.

Пример 621. 4-(Дифторметил)-N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-ил-1,3-тиазол-5-ил)-2-[(3R)-3,4диметилпиперазин-1 -ил] фенил] -1 -метил-6-оксопиридин-3-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке, получали способом, аналогичным способу получения, описанному в примере 618, с применением 4-(дифторметил)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты вместо 4-(трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотиновой кислоты на стадии 5.

1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,44 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,73 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,46-7,21 (m, 1H), 7,06 (d, J=12,8 Гц, 1H), 6,64 (s, 1H), 3,74-3,70 (m, 4H), 3,52 (s, 3Н), 3,45-3,41 (m, 4H), 3,06-2,93 (m, 3Н), 2,85-2,71 (m, 3Н), 2,42-2,28 (m, 3Н), 2,19 (s, 3Н), 0,96 (d, J=6,2 Гц, 3Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 577,1.

Пример 622. 4-(Дифторметил)-N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-ил-1,3-тиазол-4-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -1 -метил-6-оксопиридин-3 -карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке, получали способом, аналогичным способу получения, описанному выше в примере 616, с применением 4-(дифторметил)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3карбоновой кислоты вместо 4-(трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотиновой кислоты на стадии 5.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) δ 9,46 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,08 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,48-7,21 (m, 1H), 7,12 (d, J=2,3 Гц, 1H), 6,97 (d, J=13,3 Гц, 1H), 6,63 (s, 1H), 3,76-3,70 (m, 4Н), 3,51 (s, 3Н), 3,45-3,38 (m, 4Н), 3,04 (br d, J=11,1 Гц, 2Н), 2,44 (br t, J=11,0 Гц, 2Н), 2,30 (dt, J=3,1, 6,6 Гц, 2Н), 2,16 (s, 3Н), 0,98 (d, J=6,1 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 591,4.

Пример 623. 4-(Дифторметил)-N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-ил-1,3-тиазол-5-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -1 -метил-6-оксопиридин-3 -карбоксамид

- 371 038109

Соединение, указанное в заголовке, получали способом, аналогичным способу получения, описанному в примере 619, с применением 4-(дифторметил)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты вместо 4-(трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотиновой кислоты на стадии 5.

1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-dg) δ 9,46 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,71 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,46-7,20 (m, 1H), 7,02 (d, J=12,8 Гц, 1H), 6,64 (s, 1H), 3,73-3,70 (m, 4H), 3,51 (s, 3Н), 3,45-3,41 (m, 4Н), 3,00 (br d, J=10,9 Гц, 2Н), 2,47-2,41 (m, 2H), 2,34-2,29 (m, 2H), 2,17 (s, 3Н), 0,98 (d, J=6,1 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 591,3.

Пример 624. 2,4-Дифтор-5-[2-фтор-5-[[4-фтор-2-(трифторметил)бензоил]амино]-4-[(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил]фенил]-N-(2,4,4-триметилпентан-2-ил)бензамид

Способ, аналогичный способу в примере 100, с применением 2,4-дифтор-5-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-N-(2,4,4-триметилпентан-2-ил)бензамида (50,0 мг, 0,126 ммоль) и N-(5-6pom4-фтор-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-4-фтор-2-(трифторметил)бензамида (40 мг, 0,079 ммоль) давал соединение, указанное в заголовке, в виде грязно-белого рассыпчатого порошка (39 мг, 0,053 ммоль, выход 67,5%).

1H ЯМР (500 МГц, метанол-d₄) δ 7,84 (d, J=7,7 Гц, 1H), 7,75-7,51 (m, 4H), 7,45 (dt, J=2,3, 8,3 Гц, 1H), 7,07 (t, J=10,0 Гц, 1H), 6,99 (d, J=11,2 Гц, 1H), 3,00 (br d, J=11,4 Гц, 2Н), 2,54 (br t, J=11,1 Гц, 2Н), 2,42 (br. s, 2H), 2,26 (br. s, 3Н), 1,82 (s, 2H), 1,38 (s, 6H), 1,07 (d, J=6,1 Гц, 6H), 0,94 (s, 9H);

ЖХ/МС [М+Н]+: 695.

Пример 625. 2,4-Дифтор-5-[2-фтор-5-[[4-фтор-2-(трифторметил)бензоил]амино]-4-[(3R)-3,4диметилпиперазин-1-ил]фенил]-N-(2,4,4-триметилпентан-2-ил)бензамид

Способ, аналогичный способу в примере 100, с применением 2,4-дифтор-5-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-N-(2,4,4-триметилпентан-2-ил)бензамида (51,4 мг, 0,130 ммоль), трехосновного фосфата калия ЧДА, больше или равно 98%, (51,7 мг, 0,244 ммоль) и (S)-N-(5-6pom-2-(3,4диметилпиперазин-1-ил)-4-фторфенил)-4-фтор-2-(трифторметил)бензамида (40 мг, 0,081 ммоль) давал соединение, указанное в заголовке, в виде грязно-белого рассыпчатого порошка (33 мг, 0,046 ммоль, выход 56,7%).

1Н ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 7,84 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,76-7,58 (m, 2H), 7,57-7,51 (m, 2H), 7,45 (dt, J=2,4, 8,3 Гц, 1H), 7,07 (t, J=10,0 Гц, 1H), 7,03-6,99 (m, 1H), 3,09-3,04 (m, 1H), 3,01 (br d, J=11,7 Гц, 1H), 2,90-2,83 (m, 2H), 2,51 (br t, J=10,9 Гц, 1H), 2,45 (br. s, 1H), 2,37-2,31 (m, 1H), 2,29 (br. s, 3Н), 1,83 (s, 2H), 1,39 (s, 6H), 1,04 (d, J=6,2 Гц, 3Н), 0,95 (s, 9H);

ЖХ/МС [М+Н]+: 681.

Пример 626. N-[5-[2,4-Дифтор-5-(2,4,4-триметилпентан-2-илкарбамоил)фенил]-4-фтор-2-[(3R,5S)3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

Способ, аналогичный способу в примере 100, с применением 2,4-дифтор-5-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-N-(2,4,4-триметилпентан-2-ил)бензамида (41,8 мг, 0,106 ммоль) и N-(5-6pom4-фтор-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-4-(трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотинамида (40 мг, 0,066 ммоль) давал соединение (соль ТФУ), указанное в заголовке, в виде белого рассыпчатого порошка (12,7 мг, 0,013 ммоль, выход 94%).

1Н ЯМР (500 МГц, метанол-d₄) δ 7,92 (s, 1H), 7,79 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,73 (br. s, 1H), 7,58 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,14-7,05 (m, 2H), 6,87-6,82 (m, 1H), 3,47-3,38 (m, 2H), 3,33 (br d, J=13,1 Гц, 2Н), 2,91 (s, 3Н), 2,892,80 (m, 2Н), 1,85 (s, 2Н), 1,40 (s, 6Н), 1,37 (d, J=6,5 Гц, 6Н), 0,96 (s, 9H);

ЖХ/МС [М+Н]+: 694.

- 372 038109

Пример 627. 4-(Дифторметил)-N-[5-[2,4-дифтор-5-(2,4,4-триметилпентан-2-илкарбамоил)фенил]-4фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-1H-пиридин-3-карбоксамид

Способ, аналогичный способу в примере 100, с применением 2,4-дифтор-5-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-N-(2,4,4-триметилпентан-2-ил)бензамида (43,1 мг, 0,109 ммоль) и N-(5-6pom4-фтор-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-4-(дифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотинамида (40 мг, 0,068 ммоль). Соединение (соль ТФУ), указанное в заголовке, получали в виде белого рассыпчатого порошка (13 мг, 0,015 ммоль, выход 100%).

¹Н ЯМР (500 МГц, метанол^) δ 7,95 (s, 1H), 7,69 (br d, J=2,2 Гц, 1H), 7,61 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,56 (t, J=7,9 Гц, 1H), 7,32-7,10 (m, 1H), 7,09-7,04 (m, 2H), 6,72-6,66 (m, 1H), 3,42-3,36 (m, 2H), 3,35-3,31 (m, 2H), 2,89 (s, 3Н), 2,85-2,79 (m, 2H), 1,83 (s, 2H), 1,38 (s, 6Н), 1,34 (d, J=6,4 Гц, 6Н), 0,94 (s, 9H);

ЖХ/МС [М+Н]+: 676.

Пример 628. 4-(Дифторметил)-N-[4-фтор-2-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1-ил]-5-[2-[(3R)-3метилморфолин-4-ил] пиримидин-5-ил] фенил] -6-оксо-1 H-пиридин-3-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке, получали согласно способу, аналогичному способу в примере 39, с применением (S)-3-метил-4-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2ил)морфолина и (S)-N-(5-бром-2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)-4-фторфенил)-4-(дифторметил)-6-(2(триметилсилил)этокси)никотинамида.

¹Н ЯМР (500 МГц, метанол-d₄) δ 8,54 (d, J=1,0 Гц, 2Н), 8,03 (s, 1H), 7,82 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,46-7,18 (m, 1H), 7,08 (d, J=12,1 Гц, 1H), 6,81 (s, 1H), 4,74 (br dd, J=2,8, 6,7 Гц, 1H), 4,37 (dd, J=2,6, 13,8 Гц, 1H), 3,98 (dd, J=3,6, 11,3 Гц, 1H), 3,84-3,76 (m, 1H), 3,75-3,68 (m, 1H), 3,56 (dt, J=3,1, 11,9 Гц, 1H), 3,15-3,03 (m, 2H), 2,98-2,87 (m, 2H), 2,61-2,49 (m, 2H), 2,44-2,38 (m, 1H), 2,37 (s, 3Н), 1,30 (d, J=6,8 Гц, 3Н), 1,12 (d, J=6,2 Гц, 3Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 572,4.

Пример 629. (S)-4-(Дифторметил)-N-(2-(3,4-диметилпиперазин-1 -ил)-4-фтор-5-( 1 -(пирролидин-1 карбонил)-2,5-дигидро-1Н-пиррол-3-ил)фенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид

Следующий способ, аналогичный способу в примере 253, с применением (S)-4-(дифторметил)-N-(5(2,5-дигидро-1 Н-пиррол-3-ил)-2-(3 ,4-диметилпиперазин-1 -ил)-4-фторфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин3-карбоксамида (25 мг, 0,054 ммоль) и 1-пирролидинкарбонилхлорида (5,99 мкл, 0,054 ммоль) применяли для получения соединения, указанного в заголовке (25 мг, выход 78%).

1H ЯМР (500 МГц, метанол-d₄) δ 8,07-8,01 (m, 1H), 7,78-7,70 (m, 1H), 7,44-7,19 (m, 1H), 7,05-6,97 (m, 1H), 6,84-6,78 (m, 1H), 6,38-6,31 (m, 1H), 4,70-4,58 (m, 2H), 4,51-4,39 (m, 2H), 3,55-3,43 (m, 4H), 3,15-3,02 (m, 2H), 2,97-2,87 (m, 2H), 2,58-2,48 (m, 2H), 2,42-2,34 (m, 4H), 1,97-1,87 (m, 4H), 1,11 (d, J=6,2 Гц, 3Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 559,5.

Пример 630. 1-Метилциклобутил 3-(5-(4-(дифторметил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3карбоксамидо)-2-фтор-4-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил)фенил)-2,5-дигидро-1 H-пиррол-1 карбоксилат

- 373 038109

Примененный способ аналогичен способу в примере 253 с применением 4-(дифторметил)-N-(5-(2,5дигидро-1H-пиррол-3-ил)-4-фтор-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-6-оксо-1,6дигидропиридин-3-карбоксамида (25 мг, 0,053 ммоль) и 1-метилциклобутил (4-нитрофенил)карбоната (18,16 мг, 0,058 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке (22 мг, выход 68%).

1H ЯМР (500 МГц, метанол-d₄) δ 8,06-7,99 (m, 1H), 7,75-7,66 (m, 1H), 7,45-7,19 (m, 1H), 7,03-6,94 (m, 1H), 6,84-6,77 (m, 1H), 6,39-6,30 (m, 1H), 4,57-4,46 (m, 2H), 4,38-4,26 (m, 2H), 3,12-3,03 (m, 2H), 2,63-2,56 (m, 2H), 2,55-2,47 (m, 2H), 2,45-2,35 (m, 5Н), 2,21-2,12 (m, 2H), 1,91-1,81 (m, 1H), 1,78-1,67 (m, 1H), 1,61 (d, J=3,4 Гц, 3Н), 1,18-1,13 (m, 6H);

ЖХ/МС [М+Н]+: 588,6.

Пример 631. 1-Метилциклобутил (S)-3-(5-(4-(дифторметил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3карбоксамидо)-4-(3,4-диметилпиперазин-1 -ил)-2-фторфенил)-2,5-дигидро-1 H-пиррол-1 -карбоксилат

Следующий способ аналогичен способу в примере 253 с применением (S)-4-(дифторметил)-N-(5(2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил)-2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)-4-фторфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин3-карбоксамида (25 мг, 0,054 ммоль) и 1-метилциклобутил (4-нитрофенил)карбоната (18,71 мг, 0,060 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке (18 мг, выход 55%).

¹Н ЯМР (500 МГц, метанол-d₄) δ 8,07-8,00 (m, 1H), 7,78-7,68 (m, 1H), 7,45-7,20 (m, 1H), 7,05-6,97 (m, 1H), 6,85-6,79 (m, 1H), 6,39-6,30 (m, 1H), 4,59-4,47 (m, 2H), 4,38-4,27 (m, 2H), 3,16-3,03 (m, 2H), 2,97-2,87 (m, 2H), 2,59-2,49 (m, 2H), 2,45-2,35 (m, 6Н), 2,23-2,12 (m, 2H), 1,91-1,81 (m, 1H), 1,78-1,68 (m, 1H), 1,651,58 (m, 3H), 1,15-1,09 (m, 3H);

ЖХ/МС [М+Н]+: 574,5.

Пример 632. N-[5-(5-Карбамоил-2,4-дифторфенил)-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

Способ, аналогичный способу в примере 100, с применением 2,4-дифтор-5-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-N-(2,4,4-триметилпентан-2-ил)бензамида (41,8 мг, 0,106 ммоль) и N-(5-6pom4-фтор-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-4-(трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотинамида (40 мг, 0,066 ммоль) давал соединение (соль ТФУ), указанное в заголовке, в виде грязнобелого рассыпчатого порошка (32 мг, выход 96%).

1H ЯМР (500 МГц, метанол^) δ 7,90 (s, 1H), 7,82 (t, J=8,2 Гц, 1H), 7,78 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,14 (t, J=10,2 Гц, 1H), 7,09 (d, J=10,9 Гц, 1H), 6,84-6,79 (m, 1H), 3,41 (ddd, J=2,9, 6,8, 10,2 Гц, 2Н), 3,31 (br d, J=13,2 Гц, 2Н), 2,89 (s, 3Н), 2,88-2,81 (m, 2H), 1,35 (d, J=6,5 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 582.

Пример 633. N-[5-(5-Карбамоил-2,4-дифторфенил)-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил]фенил]-4-(дифторметил)-6-оксо-1Н-пиридин-3-карбоксамид

- 374 038109

Способ, аналогичный способу в примере 100, с применением 2,4-дифтор-5-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-N-(2,4,4-триметилпентан-2-ил)бензамида (43,1 мг, 0,109 ммоль) и N-(5-6pom4-фтор-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-4-(дифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотинамида (40 мг, 0,068 ммоль) давал соединение (соль ТФУ), указанное в заголовке, в виде грязнобелого рассыпчатого порошка (35 мг, 0,042 ммоль, выход 93%).

1H ЯМР (500 МГц, ДМСОЧ) δ 7,03 (s, 1H), 6,89 (t, J=8,2 Гц, 1H), 6,70 (d, J=7,6 Гц, 1H), 6,39-6,16 (m, 2H), 6,14 (d, J=11,0 Гц, 1H), 5,79-5,76 (m, 1H), 2,50-2,43 (m, 2H), 2,41 (br d, J=14,1 Гц, 2Н), 1,96 (s, 3Н), 1,91 (br t, J=12,0 Гц, 2Н), 0,41 (d, J=6,4 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 564.

Пример 634. 2,4-Дифтор-5-[2-фтор-5-[[4-фтор-2-(трифторметил)бензоил]амино]-4-[(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] бензамид

Способ аналогичен способу в примере 100 с применением 2,4-дифтор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-N-(2,4,4-триметилпентан-2-ил)бензамида (50,0 мг, 0,126 ммоль) и N-(5-6pom-4фтор-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-4-фтор-2-(трифторметил)бензамида (40 мг, 0,079 ммоль). Соединение (соль ТФУ), указанное в заголовке, получали в виде грязно-белого рассыпчатого порошка (40 мг, 0,047 ммоль, выход 93%).

1Н ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 7,90 (d, J=7,7 Гц, 1H), 7,83 (t, J=8,1 Гц, 1H), 7,69 (dd, J=5,3, 8,4 Гц, 1H), 7,58-7,53 (m, 1H), 7,46 (dt, J=2,1, 8,3 Гц, 1H), 7,15 (t, J=10,2 Гц, 1H), 7,11 (d, J=11,0 Гц, 1H), 3,44-3,35 (m, 2Н), 3,33 (br d, J=13,4 Гц, 2Н), 2,90-2,81 (m, 5H), 1,35 (d, J=6,5 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 583.

Пример 635. 2,4-Дифтор-5-[2-фтор-5-[[4-фтор-2-(трифторметил)бензоил]амино]-4-[(3R)-3,4диметилпиперазин-1 -ил] фенил] бензамид

Способ сочетания, аналогичный способу в примере 100, с применением 2,4-дифтор-5-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-N-(2,4,4-триметилпентан-2-ил)бензамида (51,4 мг, 0,130 ммоль) и (S)-N-(5-бром-2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)-4-фторфенил)-4-фтор-2-(трифторметил)бензамида (40 мг, 0,081 ммоль) давал соединение (соль ТФУ), указанное в заголовке, в виде грязно-белого рассыпчатого порошка (28 мг, выход 87%).

1Н ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 7,89 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,83 (t, J=8,1 Гц, 1H), 7,70 (br dd, J=5,3, 8,3 Гц, 1H), 7,58-7,53 (m, 1H), 7,46 (dt, J=2,0, 8,2 Гц, 1H), 7,15 (t, J=10,3 Гц, 1H), 7,11 (d, J=11,0 Гц, 1H), 3,55 (br d, J=12,2 Гц, 1H), 3,36-3,28 (m, 3Н), 3,09-2,99 (m, 1H), 2,87 (s, 3Н), 2,86-2,79 (m, 2H), 1,33 (d, J=6,4 Гц, 3Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 569.

Пример 636. 4-Фтор-N-[4-фтор-5-[2-(4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-ил)пиримидин-5-ил]-2[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-2-(трифторметил)бензамид

Соединение, указанное в заголовке (соль муравьиной кислоты, бледно-бежевое твердое вещество, 24,5 мг, 37%), получали способом, аналогичным способу в примере 39 с применением неочищенной (2(4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-ил)пиримидин-5-ил)бороновой кислоты (0,3 ммоль) и N-(5-6pom-4фтор-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-4-фтор-2-(трифторметил)бензамида (57 мг, чистота 89%, 0,1 ммоль).

¹H ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 8,53 (s, 2H), 8,40 (br. s, 1H), 8,05 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,81 (dd, J=5,3,

- 375 038109

8,4 Гц, 1H), 7,67 (dd, J=1,9, 9,1 Гц, 1H), 7,59 (t, J=8,2 Гц, 1H), 7,18 (d, J=11,7 Гц, 1H), 4,31 (td, J=4,0,

13,3 Гц, 2Н), 3,63-3,55 (m, 2Н), 3,25 (br d, J=12,5 Гц, 2Н), 3,21-3,11 (m, 2Н), 2,91-2,81 (m, 2Н), 2,75 (br. s,

3Н), 1,70-1,59 (m, 4H), 1,35 (br d, J=6,1 Гц, 6Н), 1,29 (s, 3Н);

ЖХ/МС [M+H]+: 619,5.

Пример 637. 3,3-Дифторциклобутил 3-(5-(4-(дифторметил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3карбоксамuдо)-2-фтор-4-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-2,5-дигидро-1H-пиррол-1карбоксилат

Способ, аналогичный способу в примере 253, с применением 4-(дифторметил)-N-(5-(2,5-дигидро1Н-пиррол-3-ил)-4-фтор-2-((3 S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил)фенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 карбоксамида (25 мг, 0,053 ммоль, в свою очередь полученного из промежуточного соединения на стадии 1 в примере 397 с применением способов аналогичных способам в примере 100) и 3,3-дифторциклобутил (4-нитрофенил) карбоната (15,80 мг, 0,058 ммоль) давал соединение, указанное в заголовке (25 мг, выход 74%).

1H ЯМР (500 МГц, метанол^) δ 8,06-7,98 (m, 1H), 7,76-7,66 (m, 1H), 7,44-7,19 (m, 1H), 7,04-6,94 (m, 1H), 6,83-6,76 (m, 1H), 6,40-6,28 (m, 1H), 4,99-4,91 (m, 1H), 4,62-4,50 (m, 2H), 4,43-4,30 (m, 2H), 3,12-2,98 (m, 4H), 2,83-2,67 (m, 2H), 2,64-2,56 (m, 2Н), 2,55-2,47 (m, 2Н), 2,41-2,34 (m, 3Н), 1,15 (d, J=6,1 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 610,4.

Пример 638. 3,3-Дифторциклобутил (S)-3-(5-(4-(дифторметил)-6-оксо-1,6-дигидропирuдин-3карбоксамидо)-4-(3,4-диметилпиперазин-1 -ил)-2-фторфенил)-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1 -карбоксилат

Следующий способ аналогичен способу в примере 253 с применением (S)-4-(дифторметил)-N-(5(2,5-дигидро-1 Н-пиррол-3 -ил)-2-(3,4-диметилпиперазин-1 -ил)-4-фторфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин3-карбоксамида (25 мг, 0,054 ммоль, полученного из промежуточного соединения 1 примера 396 в результате реакции слияния аналогичной реакции, описанной в примере 100) и 3,3-дифторциклобутил (4-нитрофенил)карбоната (16,28 мг, 0,060 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке (25 мг, выход 74%).

1H ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 8,07-8,00 (m, 1H), 7,78-7,67 (m, 1H), 7,45-7,19 (m, 1H), 7,06-6,97 (m, 1H), 6,86-6,79 (m, 1H), 6,41-6,31 (m, 1H), 5,00-4,92 (m, 1H), 4,63-4,52 (m, 2H), 4,44-4,32 (m, 2H), 3,16-3,01 (m, 4H), 2,96-2,88 (m, 2H), 2,83-2,68 (m, 2Н), 2,58-2,48 (m, 2H), 2,44-2,33 (m, 4H), 1,12 (d, J=6,2 Гц, 3Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 596,4.

Пример 639. (S)-N-(5-( 1 -(2-Цианопиримидин-5-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-2-(3,4диметилпиперазин-1-ил)-4-фторфенил)-4-(дифторметил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид

Способ, аналогичный способу в примере 270, с применением 5-бром-2-цианопиримидина (14,51 мг, ммоль)

0,079 и (S)-4-(дифторметил)-N-(2-(3,4-диметилпиперазин-1 -ил)-4-фтор-5-( 1,2,3,6 тетрагидропиридин-4-ил)фенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (30 мг, 0,063 ммоль, полученный способами аналогичных способам, описанным в примере 638) применяли для получения соединения, указанного в заголовке, в виде грязно-белого твердого вещества (8 мг).

1H ЯМР (500 МГц, метанол^) δ 9,61-9,41 (m, 1H), 8,71-8,46 (m, 2H), 8,38-8,13 (m, 1H), 8,09-7,91 (m, 1H), 7,65-7,52 (m, 1H), 7,50-7,16 (m, 1H), 7,06-6,86 (m, 1H), 6,67-6,51 (m, 1H), 6,13-5,98 (m, 1H), 4,16-4,07 (m, 2Н), 3,74 (t, J=5,6 Гц, 2Н), 3,04-2,93 (m, 2Н), 2,84-2,71 (m, 2H), 2,62-2,55 (m, 2H), 2,42-2,36 (m, 1H),

- 376 038109

2,36-2,28 (m, 1H), 2,24-2,17 (m, 4H), 1,00-0,93 (m, 3Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 579,5.

Пример 640. N-[4-Фтор-5-[2-[(2R)-2-метилморфолин-4-ил]пиримидин-5-ил]-2-[(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил]-1 -метил-6-оксо-4-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке (соль муравьиной кислоты, светло-бежевое твердое вещество, 31,4 мг, 47%), получали согласно способу, аналогичному способу в примере 31, с применением неочищенной (R)-(2-(2-метилморфолино)пиримидин-5-ил)бороновой кислоты (0,3 ммоль) и №(5-бром-4-фтор2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-1-метил-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин3-карбоксамида (52 мг, 0,1 ммоль).

1H ЯМР (500 МГц, метанол-d₄) δ 8,56 (s, 2H), 8,53-8,33 (m, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,93 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,17 (d, J=11,9 Гц, 1H), 6,96 (s, 1H), 4,65-4,55 (m, 2H), 3,99 (dd, J=2,6, 11,5 Гц, 1H), 3,71-3,58 (m, 5H), 3,263,05 (m, 5H), 2,90-2,80 (m, 2H), 2,77-2,70 (m, 4H), 1,34 (br d, J=5,3 Гц, 6Н), 1,25 (d, J=6,2 Гц, 3Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 618,3.

Пример 641. N-[4-Фтор-5-[2-(4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-ил)пиримидин-5-ил]-2-[(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил]-1 -метил-6-оксо-4-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке (соль муравьиной кислоты, бледно-бежевое твердое вещество, 27,6 мг, 40%), получали согласно способу, аналогичному способу в примере 31, с применением неочищенной (2-(4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-ил)пиримидин-5-ил)бороновой кислоты (0,3 ммоль) и N-(5-бром-4-фтор-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-1-метил-6-оксо-4-(трифторметил)1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (52 мг, 0,1 ммоль).

1H ЯМР (500 МГц, метанол-d₄) δ 8,52 (s, 2H), 8,41 (br. s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,91 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,18 (d, J=11,7 Гц, 1H), 6,96 (s, 1H), 4,34-4,27 (m, 2H), 3,67 (s, 3Н), 3,63-3,53 (m, 2Н), 3,31-3,21 (m, 4Н), 2,89 (br d, J=11,2 Гц, 2H), 2,80 (br d, J=6,1 Гц, 3Н), 2,68 (s, 1H), 1,70-1,58 (m, 4H), 1,37 (br d, J=6,0 Гц, 6Н), 1,29 (s, 3Н);

ЖХ/МС [M+H]⁺: 632,5.

Пример 642. N-[5-[1-(4-Циано-1,3-тиазол-2-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-5-ил]-4-фтор-2-[(3R,5S)3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1H-пиридин-3-карбоксамид

Способ, аналогичный способу в примере 270, с применением №(4-фтор-5-(1,2,5,6тетрагидропиридин-3-ил)-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6дигидропиридин-3-карбоксамида (25 мг, 0,049 ммоль) и 2-бром-4-цианотиазола (9,31 мг, 0,049 ммоль) давал соединение, указанное в заголовке (19 мг, выход 60%).

1Н ЯМР (500 МГц, метанол-d₄) δ 7,87-7,81 (m, 1H), 7,74-7,64 (m, 1H), 7,55-7,47 (m, 1H), 6,91-6,85 (m, 1H), 6,83-6,77 (m, 1H), 6,12-6,04 (m, 1H), 4,22-4,16 (m, 2H), 3,68-3,61 (m, 2H), 2,97-2,89 (m, 2H), 2,53-2,47 (m, 2H), 2,47-2,42 (m, 2H), 2,41-2,36 (m, 2Н), 2,29-2,24 (m, 3Н), 1,08-1,02 (m, 6H);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 616,5.

Пример 643. N-[4-Фтор-5-[1-(1,3-оксазол-2-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-5-ил]-2-[(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1H-пиридин-3-карбоксамид

- 377 038109

Способ, аналогичный способу в примере

270, с применением №(4-фтор-5-(1,2,5,6тетрагидропиридин-3-ил)-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6дигидропиридин-3-карбоксамида (25 мг, 0,049 ммоль), 2-йодоксазола (9,60 мг, 0,049 ммоль) давал соединение, указанное в заголовке (6 мг, выход 20%).

¹Н ЯМР (500 МГц, метанол^) δ 7,88-7,82 (m, 1H), 7,71-7,64 (m, 1H), 7,35-7,28 (m, 1H), 6,89-6,83 (m, 1H), 6,80-6,77 (m, 1H), 6,77-6,70 (m, 1H), 6,07-6,01 (m, 1H), 4,23-4,15 (m, 2H), 3,62-3,55 (m, 2H), 2,96-2,88 (m, 2H), 2,52-2,46 (m, 2H), 2,45-2,39 (m, 2Н), 2,37-2,30 (m, 2H), 2,28-2,25 (m, 3Н), 1,06-1,03 (m, 6H);

ЖХ/МС [М+Н]+: 575,5.

Пример 644. 4-(Дифторметил)-N-[4-фтор-5-(1-пиримuдин-2-ил-3,6-дигuдро-2Н-пирuдин-5-ил)-2[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-uл]фенил]-6-оксо-1H-пирuдин-3-карбоксамuд

Способ, аналогичный способу в примере 270, с применением 4-(дифторметuл)-N-(4-фтор-5-(1,2,5,6тетрагидропиридин-3-ил)-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин3-карбоксамида (30 мг, 0,061 ммоль) и 2-бромпиримидина 95% (12,18 мг, 0,077 ммоль) давал соединение, указанное в заголовке (29 мг, выход 79%).

Ή ЯМР (500 МГц, метанол^) δ 8,28-8,18 (m, 2H), 7,94-7,86 (m, 1H), 7,63-7,55 (m, 1H), 7,35-7,08 (m, 1H), 6,89-6,81 (m, 1H), 6,74-6,68 (m, 1H), 6,52-6,46 (m, 1H), 6,09-6,00 (m, 1H), 4,45-4,39 (m, 2H), 3,91-3,85 (m, 2H), 2,97-2,91 (m, 2H), 2,52-2,44 (m, 2Н), 2,43-2,37 (m, 2H), 2,33-2,28 (m, 2H), 2,26-2,23 (m, 3Н), 1,061,02 (m, 6H);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 568,6.

Пример 645. 4-(Дифторметuл)-N-[4-фтор-5-[1-(5-метоксипиримидин-2-ил)-3,6-дигuдро-2Нпиридин-5-ил]-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-1H-пиридин-3-карбоксамид

Способ, аналогичный способу в примере 270, с применением 4-(дифторметuл)-N-(4-фтор-5-(1,2,5,6тетрагидропиридин-3-ил)-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин3-карбоксамида (30 мг, 0,061 ммоль) и 2-бром-5-метоксипиримидина (16,22 мг, 0,086 ммоль) давал соединение, указанное в заголовке (24 мг, выход 62%).

¹Н ЯМР (500 МГц, метанол^) δ 8,11-7,99 (m, 2H), 7,94-7,84 (m, 1H), 7,62-7,53 (m, 1H), 7,34-7,07 (m, 1H), 6,88-6,80 (m, 1H), 6,72-6,66 (m, 1H), 6,06-5,96 (m, 1H), 4,39-4,29 (m, 2H), 3,83-3,79 (m, 2H), 3,77-3,67 (m, 3Н), 2,97-2,91 (m, 2H), 2,51-2,44 (m, 2Н), 2,43-2,36 (m, 2H), 2,31-2,26 (m, 2H), 2,26-2,23 (m, 3Н), 1,061,03 (m, 6H);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 598,5.

Пример 646. 4-(Дифторметuл)-N-[4-фтор-5-[1-(5-формилпиримидин-2-ил)-3,6-дигuдро-2Нпиридин-4-ил]-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-1Н-пиридин-3-карбоксамид

Следующий способ аналогичен способу в примере 270 с применением 4-(дифторметил)-N-(4-фтор5-(1,2,3,6-тетрагuдропирuдин-4-ил)-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил)фенил)-6-оксо-1,6- 378 038109 дигидропиридин-3-карбоксамида (40 мг, 0,082 ммоль) и 2-бром-пиримидин-5-карбальдегида (19,86 мг,

0,106 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке (32,5 мг, выход 63%).

1H ЯМР (500 МГц, метанол-d₄) δ 9,70 - 9,54 (m, 1H), 8,75-8,61 (m, 2H), 7,93-7,82 (m, 1H), 7,63-7,55 (m, 1H), 7,33-7,06 (m, 1H), 6,88-6,77 (m, 1H), 6,73-6,64 (m, 1H), 6,04-5,92 (m, 1H), 4,49-4,37 (m, 2H), 4,144,03 (m, 2H), 2,96-2,88 (m, 2H), 2,54-2,49 (m, 2Н), 2,49-2,43 (m, 2Н), 2,43-2,36 (m, 2Н), 2,27-2,22 (m, 3Н), 1,03 (d, J=6,1 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 596,5.

Пример 647. 4-(Дифторметил)-N-[4-фтор-5-[1-(6-метоксипиримидин-4-ил)-3,6-дигидро-2Нпиридин-4-ил]-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-1H-пиридин-3-карбоксамид

Способ, аналогичный способу в примере 270, с применением 4-(дифторметил)-N-(4-фтор-5-(1,2,3,6тетрагидропиридин-4-ил)-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин3-карбоксамида (30 мг, 0,061 ммоль) и 4-иод-6-метоксипиримидина (18,80 мг, 0,080 ммоль) давал соединение, указанное в заголовке (28 мг, выход 73%).

1H ЯМР (500 МГц, метанол-d₄) δ 8,15-8,06 (m, 1H), 7,92-7,85 (m, 1H), 7,64-7,55 (m, 1H), 7,32-7,07 (m, 1H), 6,82 (d, J=12,5 Гц, 1H), 6,72-6,66 (m, 1H), 6,04-5,96 (m, 1H), 5,94-5,87 (m, 1H), 4,11-4,00 (m, 2H), 3,843,74 (m, 5H), 2,95-2,89 (m, 2H), 2,53-2,43 (m, 4Н), 2,43-2,36 (m, 2Н), 2,25 (s, 3Н), 1,04 (d, J=6,0 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 598,5.

Пример 648. Этил 5-[5-[[4-(дифторметил)-6-оксо-1H-пиридин-3-карбонил]амино]-2-фтор-4[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоксилат

Следующий способ аналогичен способу в примере 253 с применением 4-(дифторметил)-N-(4-фтор5-(1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ил)-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-6-оксо-1,6дигидропиридин-3-карбоксамида (30 мг, 0,061 ммоль) и этилхлорформата (5,83 мкл, 0,061 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке (29 мг, выход 80%).

1Н ЯМР (500 МГц, метанол-d₄) δ 7,93-7,83 (m, 1H), 7,60-7,50 (m, 1H), 7,34-7,06 (m, 1H), 6,88-6,78 (m, 1H), 6,73-6,63 (m, 1H), 6,03-5,92 (m, 1H), 4,21-4,10 (m, 2H), 4,09-4,01 (m, 2H), 3,57-3,45 (m, 2H), 2,96-2,88 (m, 2H), 2,50-2,43 (m, 2H), 2,43-2,36 (m, 2Н), 2,27-2,20 (m, 5H), 1,21-1,16 (m, 3Н), 1,07-1,01 (m, 6H);

ЖХ/МС [М+Н]+: 562,5.

Пример 649. 4-Фтор-N-[4-фтор-5-(1-пиримидин-2-ил-3,6-дигидро-2Н-пиридин-5-ил)-2-[(3R)-3,4диметилпиперазин-1 -ил] фенил] -2-(трифторметил)бензамид

I

Следующий способ аналогичен способу в примере 270 с применением (S)-N-(2-(3,4диметилпиперазин-1-ил)-4-фтор-5-(1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ил)фенил)-4-фтор-2-(трифторметил)бензамида (30 мг, 0,061 ммоль) и 2-бромпиримидина 95% (12,06 мг, 0,076 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке (26 мг, выход 71%).

1Н ЯМР (500 МГц, метанол-d₄) δ 8,41-8,30 (m, 2H), 7,97-7,89 (m, 1H), 7,82-7,74 (m, 1H), 7,69-7,62 (m, 1H), 7,60-7,51 (m, 1H), 7,07-6,96 (m, 1H), 6,61 (t, J=4,8 Гц, 1H), 6,21-6,10 (m, 1H), 4,63-4,49 (m, 2H), 4,073,96 (m, 2H), 3,13-3,01 (m, 2H), 2,97-2,86 (m, 2H), 2,60-2,51 (m, 1H), 2,50-2,44 (m, 1H), 2,44-2,40 (m, 2H), 2,37-2,29 (m, 4H), 1,12 (d, J=6,2 Гц, 3Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 573,5.

Пример 650. 4-Фтор-N-[4-фтор-5-[1-(5-формилпиримидин-2-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-5-ил]-2[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1 -ил] фенил] -2-(трифторметил)бензамид

- 379 038109

Следующий способ, аналогичный способу в примере 270, с применением (S)-N-(2-(3,4диметилпиперазин-1-ил)-4-фтор-5-(1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ил)фенил)-4-фтор-2-(трифторметил)бензамида (35 мг, 0,071 ммоль) и 2-бром-пиримидин-5-карбальдегида (17,21 мг, 0,092 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке (33 мг, выход 74%).

1Н ЯМР (500 МГц, метанол^) δ 9,80 - 9,73 (m, 1H), 8,87-8,76 (m, 2H), 7,98-7,89 (m, 1H), 7,81-7,74 (m, 1H), 7,69-7,62 (m, 1H), 7,60-7,53 (m, 1H), 7,08-6,98 (m, 1H), 6,23-6,16 (m, 1H), 4,78-4,72 (m, 2H), 4,234,15 (m, 2H), 3,13-3,00 (m, 2H), 2,98-2,88 (m, 2Н), 2,60-2,51 (m, 1H), 2,50-2,42 (m, 3Н), 2,37-2,31 (m, 4H), 1,14-1,10 (m, 3Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 601,5.

Пример 651. (1-Метилциклобутил) 4-[5-[[4-(дифторметил)-6-оксо-1Н-пиридин-3-карбонил]амино]2-фтор-4-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоксилат

Следующий способ, аналогичный способу в примере 253, с применением 4-(дифторметил)-N-(4фтор-5-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-6-оксо-1,6дигидропиридин-3-карбоксамида (25 мг, 0,051 ммоль) и 1-метилциклобутил (4-нитрофенил)карбоната (22 мг, 0,070 ммоль) применяли для получения соединения, указанного в заголовке (16,5 мг, выход 37%).

1H ЯМР (500 МГц, метанол-d₄) δ 7,92-7,85 (m, 1H), 7,59-7,52 (m, 1H), 7,32-7,06 (m, 1H), 6,87-6,77 (m, 1H), 6,72-6,67 (m, 1H), 5,93-5,80 (m, 1H), 4,06-3,89 (m, 2H), 3,61-3,46 (m, 2Н), 3,21 (td, J=1,6, 3,2 Гц, 8Н), 2,96-2,87 (m, 2H), 2,50-2,43 (m, 2H), 2,42-2,36 (m, 4Н), 2,30-2,22 (m, 5H), 2,08-1,99 (m, 2H), 1,79-1,68 (m, 1H), 1,65-1,55 (m, 1H), 1,51-1,41 (m, 3Н), 1,06-1,02 (m, 6H);

ЖХ/МС [М+Н]+: 602,6.

Пример 652. N-[5-(4-Карбамоил-3-фторфенил)-4-фтор-2-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1-ил]фенил]4-(дифторметил)-1-метил-6-оксопиридин-3-карбоксамид

Следующий способ, аналогичный способу в примере 100, с применением 4-карбамоил-3фторфенилбороновой кислоты, 96% (22,52 мг, 0,123 ммоль) и (S)-N-(5-бром-2-(3,4-диметилпиперазин-1ил)-4-фторфенил)-4-(дифторметил)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (40 мг, 0,082 ммоль, из примера 461, стадия 1) применяли для получения соединения, указанного в заголовке, в виде белого рассыпчатого порошка (8,4 мг, выход 17,8%).

1Н ЯМР (500 МГц, метанол-d₄) δ 8,23 (s, 1H), 7,81 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,74 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,39 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,34 (d, J=12,3 Гц, 1H), 7,30-7,07 (m, 1H), 7,03 (d, J=12,2 Гц, 1H), 6,74-6,67 (m, 1H), 3,55 (s, 3Н), 3,17-3,09 (m, 3Н), 2,98-2,90 (m, 1H), 2,83-2,74 (m, 2H), 2,68-2,60 (m, 1H), 2,53 (s, 3Н), 1,15 (d, J=6,4 Гц, 3Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 546.

Пример 653. 4-(Дифторметил)-N-[4-фтор-5-[3-фтор-4-(метилкарбамоил)фенил]-2-[(3R)-3,4диметилпиперазин-1-ил]фенил]-1 -метил-6-оксопиридин-3-карбоксамид

- 380 038109

Следующий способ аналогичен способу в примере 100 с применением 3-фтор-4(метилкарбамоил)фенилбороновой кислоты (24,25 мг, 0,123 ммоль) и (S)-N-(5-6pom-2-(3,4диметилпиперазин-1-ил)-4-фторфенил)-4-(дифторметил)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3карбоксамида (40 мг, 0,082 ммоль). Соединение, указанное в заголовке, выделяли в виде бежевого рассыпчатого порошка (34,8 мг, выход 72,0%).

Ή ЯМР (500 МГц, метанол^) δ 8,19 (s, 1H), 7,75 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,72 (t, J=7,9 Гц, 1H), 7,38 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,32 (d, J=12,2 Гц, 1H), 7,30-7,06 (m, 1H), 6,98 (d, J=12,3 Гц, 1H), 6,73-6,69 (m, 1H), 3,55 (s, 3Н), 3,05 (br dd, J=2,0, 11,5 Гц, 1H), 3,00 (dd, J=2,3, 11,7 Гц, 1H), 2,88-2,79 (m, 5H), 2,56 (s, 1H), 2,49-2,38 (m, 2H), 2,33-2,27 (m, 1H), 2,26 (s, 3Н), 1,02 (d, J=6,4 Гц, 3Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 560.

Пример 654. 2-(Дифторметил)-4-фтор-N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R)-3,4диметилпиперазин-1-ил]фенил]бензамид

Соединение, указанное в заголовке (соль муравьиной кислоты, светло-коричневое твердое вещество, 48,2 мг, 39%), получали способом, аналогичным способу, описанному выше для получения в примере 331, с применением (S)-2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)-4-фтор-5-(2-морфолинопиримидин-5-ил)анилина (77 мг, 0,2 ммоль) и 2-(дифторметил)-4-фторбензойная кислота (получена, как описано в Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 5955-5958).

Ή ЯМР (500 МГц, метанол-d₄) δ 8,55 (s, 2H), 8,36 (s, 1H), 7,95 (br d, J=8,1 Гц, 1H), 7,88 (br dd, J=5,4, 8,0 Гц, 1H), 7,54 (dd, J=2,4, 9,2 Гц, 1H), 7,48-7,23 (m, 2H), 7,17 (d, J=12,0 Гц, 1H), 3,87-3,81 (m, 4H), 3,793,72 (m, 4H), 3,39 (br d, J=10,8 Гц, 1H), 3,30-3,23 (m, 2H), 3,17-3,03 (m, 3H), 2,86 (br dd, J=10,1, 12,6 Гц, 1H), 2,76 (s, 3H), 1,31 (d, J=6,5 Гц, 3Н);

ЖХ/МС [M+H]⁺: 559,4.

Пример 655. 2-(Дифторметил)-4-фтор-N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-4-ил)-2-[(3R)-3,4диметилпиперазин-1 -ил] фенил] бензамид

Соединение, указанное в заголовке (соль муравьиной кислоты, светло-коричневое твердое вещество, 34,3 мг, 28%), получали способом, аналогичным способу, описанному для получения в примере 331, с применением (S)-2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)-4-фтор-5-(2-морфолинопиримидин-4-ил)анилина (84 мг, чистота 91,6%, 0,2 ммоль) и 2-(дифторметил)-4-фторбензойной кислоты.

Ή ЯМР (500 МГц, метанол^) δ 8,57 (br d, J=7,9 Гц, 1H), 8,38 (d, J=5,3 Гц, 1H), 8,33 (br. s, 1H), 7,927,81 (m, 1H), 7,54 (dd, J=2,3, 9,3 Гц, 1H), 7,48-7,22 (m, 2H), 7,16-7,07 (m, 2H), 3,89-3,80 (m, 4H), 3,80-3,71 (m, 4H), 3,40-3,32 (m, 3Н), 3,18-3,01 (m, 3Н), 2,86 (br dd, J=10,2, 12,5 Гц, 1H), 2,75 (s, 3H), 1,30 (d, J=6,4 Гц, 3Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 559,3.

Пример 656. 2,6-Дифтор-4-[2-фтор-5-[[4-фтор-2-(трифторметил)бензоил]амино]-4-[(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил]фенил]бензамид

Способ сочетания, аналогичный способу в примере 100, с применением 4-(аминокарбонил)-3,5дифторфенилбороновой кислоты (23,81 мг, 0,119 ммоль) и N-(5-бром-4-фтор-2-((3S,5R)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил)фенил)-4-фтор-2-(трифторметил)бензамида (40 мг, 0,079 ммоль) давал соединение, указанное в заголовке, в виде бежевого рассыпчатого порошка (25 мг, 0,041 ммоль, выход 51,6%).

- 381 038109

1Н ЯМР (500 МГц, метанол-d₄) δ 7,94 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,66 (dd, J=5,3, 8,4 Гц, 1H), 7,55 (dd, J=2,3,

9,0 Гц, 1H), 7,46 (dt, J=2,3, 8,3 Гц, 1H), 7,18 (d, J=8,6 Гц, 2Н), 7,03-6,96 (m, 1H), 2,99 (br d, J=11,4 Гц, 2Н),

2,52 (t, J=11,2 Гц, 2Н), 2,40-2,30 (m, 2H), 2,22 (s, 3Н), 1,05 (d, J=6,2 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 583.

Пример 657. 2,6-Дифтор-4-[2-фтор-5-[[4-фтор-2-(трифторметил)бензоил]амино]-4-[(3R)-3,4диметилпиперазин-1 -ил] фенил] бензамид

Следующий способ, аналогичный способу в примере 100, с применением (S)-N-(5-6pom-2-(3,4диметилпиперазин-1-ил)-4-фторфенил)-4-фтор-2-(трифторметил)бензамида (40 мг, 0,081 ммоль) и 4-(аминокарбонил)-3,5-дифторфенилбороновой кислоты (24,49 мг, 0,122 ммоль) давал соединение, указанное в заголовке, в виде светло-желтого рассыпчатого порошка (31 мг, 0,052 ммоль, выход 63,8%).

1H ЯМР (500 МГц, метанол-d₄) δ 7,94 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,68 (dd, J=5,3, 8,4 Гц, 1H), 7,55 (dd, J=2,4, 9,0 Гц, 1H), 7,46 (dt, J=2,4, 8,3 Гц, 1H), 7,18 (d, J=8,6 Гц, 2Н), 7,02 (d, J=12,3 Гц, 1H), 3,05 (br dd, J=2,2, 11,5 Гц, 1H), 3,01-2,96 (m, 1H), 2,87-2,83 (m, 1H), 2,83-2,77 (m, 1H), 2,47 (t, J=10,9 Гц, 1H), 2,37 (dt, J=2,8, 11,2 Гц, 1H), 2,23 (s, 3H), 1,01 (d, J=6,4 Гц, 3Н);

ЖХ/МС [M+H]+: 569.

Пример 658. N-[5-(4-Карбамоил-3,5-дифторфенил)-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

примере мг, 0,099

Способ, аналогичный способу в дифторфенилбороновой кислоты (19,91

100, с применением 4-(аминокарбонил)-3,5ммоль) и N-(5-бром-4-фтор-2-((3S,5R)-3,4,5 триметилпиперазин-1 -ил)фенил)-4-(трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотинамида (40 мг, 0,066 ммоль) давал соединение (соль ТФУ), указанное в заголовке, в виде грязно-белого рассыпчатого порошка (34 мг, 0,040 ммоль, выход 85%).

1Н ЯМР (500 МГц, метанол-d₄) δ 7,92 (s, 1H), 7,86 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,17 (d, J=8,6 Гц, 2Н), 7,08 (d, J=12,0 Гц, 1H), 6,85-6,81 (m, 1H), 3,46-3,36 (m, 2Н), 3,30 (br d, J=13,2 Гц, 2Н), 2,89 (s, 3Н), 2,88-2,81 (m, 2Н), 1,34 (d, J=6,4 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 582.

Пример 659. N-[5-(4-Карбамоил-3,5-дифторфенил)-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил] фенил] -4 -(дифторметил)-6-оксо-1 Н-пиридин-3 -карбоксамид

Способ, аналогичный способу в примере 100, с применением N-(5-бром-4-фтор-2-((3S,5R)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил)фенил)-4-(дифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотинамида (40 мг, 0,068 ммоль) и 4-(аминокарбонил)-3,5-дифторфенилбороновой кислоты (20,52 мг, 0,102 ммоль) давал соединение (соль ТФУ), указанное в заголовке, в виде грязно-белого рассыпчатого порошка (40 мг, 0,048 ммоль, выход 91%).

1Н ЯМР (500 МГц, метанол-d₄) δ 7,97 (s, 1H), 7,71 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,34-7,09 (m, 3Н), 7,06 (d, J=12,1 Гц, 1H), 6,72-6,67 (m, 1H), 3,43-3,35 (m, 2Н), 3,32 (br d, J=13,4 Гц, 2Н), 2,88 (s, 3Н), 2,86-2,79 (m, 2Н), 1,33 (d, J=6,5 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 564.

Пример 660. 4-Фтор-N-[4-фтор-2-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1-ил]-5-[2-[(2R)-2-метилморфолин-4ил]пиримидин-4-ил]фенил]-2-(трифторметил)бензамид

- 382 038109

В микроволновый сосуд объемом 20 мл с (S)-N-(5-бром-2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)-4фторфенил)-4-фтор-2-(трифторметил)бензамидом (572 мг, чистота 86%, 1 ммоль), бис(пинаколато)дибороном (508 мг, 2 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (37 мг, 0,05 ммоль) и KOAc (294 мг, 3 ммоль) до бавляли диоксан (10 мл) и полученную смесь нагревали при 110°С в микроволновой печи в течение 6 ч. Неочищенный (S)-N-(2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)-4-фтор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан2-ил)фенил)-4-фтор-2-(трифторметил)бензамид разбавляли диоксаном до общего объема 20 мл и его разделяли поровну на 5 частей (каждая 4 мл, 0,2 ммоль) для реакций с различными субстратами. К смеси вышеупомянутого неочищенного ((S)-N-(2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)-4-фтор-5-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-4-фтор-2-(трифторметил)бензамида в диоксане (0,2 ммоль при условии полного превращения) и (S)-4-(4-бромпиримидин-2-ил)-2-метилморфолина (62 мг, 0,24 ммоль) добавляли бис-(ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладий(П) (14 мг, 0,02 ммоль) и 1 М K₃PO₄ (0,6 мл, 0,6 ммоль). Полученную смесь нагревали в микроволновой печи при 110°С в течение 2 ч.

После разбавления солевым раствором (5 мл) ее экстрагировали EtOAc (15 млх2). Объединенные экстракты концентрировали и очищали с помощью флэш-хроматографии (градиент: EtOAc/гекс 0-100%, затем МеОН/ДХМ 0-10%), преп-ВЭЖХ и колонки Biotage SCX-2 для получения белого твердого вещества. Вещество повторно растворяли в МеОН (10 мл), обрабатывали 2 каплями HCO2H, выпаривали и высушивали для получения соединения, указанного в заголовке, в виде бежевого твердого вещества (соль муравьиной кислоты, 71,6 мг, 56% после двух стадий).

1H ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 8,74 (d, J=8,3 Гц, 1H), 8,47-8,41 (m, 1H), 8,40 (d, J=5,3 Гц, 1H), 7,77 (dd, J=5,3, 8,4 Гц, 1H), 7,68 (dd, J=2,2, 9,0 Гц, 1H), 7,58 (dt, J=2,3, 8,3 Гц, 1H), 7,16 (dd, J=1,7, 5,1 Гц, 1H), 7,09 (d, J=13,1 Гц, 1H), 4,68 (br d, J=13,1 Гц, 1H), 4,61 (br d, J=13,4 Гц, 1H), 3,98 (dd, J=2,4, 11,5 Гц, 1H), 3,69-3,60 (m, 2H), 3,39-3,26 (m, 3H), 3,14-3,03 (m, 2H), 2,99-2,89 (m, 2H), 2,87-2,77 (m, 1H), 2,73 (dd, J=10,5, 13,1 Гц, 1H), 2,69-2,65 (m, 3Н), 1,30 (d, J=6,4 Гц, 3Н), 1,25 (d, J=6,2 Гц, 3Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 591,3.

Пример 661. N-[4-Фтор-5-[2-(4-пропан-2-илпиперазин-1 -ил)пиримидин-5 -ил] -2-[(3R,5 S)-3,4,5 триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -1 -метил-6-оксо-4-(трифторметил)пиридин-3 -карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке (ди-соль муравьиной кислоты, светло-бежевое твердое вещество, 42,4 мг, 57%), получали согласно способу, аналогичному способу в примере 31, с применением неочищенной (2-(4-изопропилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)бороновой кислоты (0,3 ммоль) и N-(5-бром-4-фтор-2-((3 S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил)фенил)-1 -метил-6-оксо-4-(трифторметил)1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (52 мг, 0,1 ммоль).

1H ЯМР (500 МГц, метанол-d₄) δ 8,61 (s, 2H), 8,50 (br. s, 1H), 8,46 (br. s, 1H), 8,28 (br. s, 1H), 7,94 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,16 (br d, J=11,9 Гц, 1H), 6,96 (s, 1H), 4,12 (br. s, 4H), 3,67 (s, 3H), 3,17 (br. s, 6H), 3,06-2,89 (m, 2H), 2,79 (br d, J=11,5 Гц, 2H), 2,65-2,57 (m, 3H), 1,34 (d, J=6,6 Гц, 6H), 1,31-1,26 (m, 6H);

ЖХ/МС [M+H]+: 645,4.

Пример 662. N-[5-[2-(2,2-Диметилморфолин-4-ил)пиримидин-5-ил]-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -1 -метил-6-оксо-4-(трифторметил)пиридин-3 -карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке (соль муравьиной кислоты, светло-бежевое твердое вещество, 32,9 мг, 48%), получали согласно способу, аналогичному способу в примере 31, с применением неочи- 383 038109 щенной (2-(2,2-диметилморфолино)пиримидин-5-ил)бороновой кислоты (0,3 ммоль) и №(5-бром-4-фтор2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил)фенил)-1 -метил-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин3-карбоксамида (52 мг, 0,1 ммоль).

¹Н ЯМР (500 МГц, метанол^) δ 8,58-8,53 (m, 2H), 8,45 (br. s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,92 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,16 (d, J=11,9 Гц, 1H), 6,96 (s, 1H), 3,89-3,80 (m, 4H), 3,74 (s, 2H), 3,67 (s, 3Н), 3,20 (br d, J=12,0 Гц, 2Н), 3,00 (br. s, 2H), 2,85-2,74 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 1,30 (d, J=6,4 Гц, 6Н), 1,27 (s, 6H);

ЖХ/МС [М+Н]+: 632,4.

Пример 663. N-[4-Фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-4-ил)-2-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1ил]фенил]-1-метил-6-оксо-4-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамид

Смесь 1-метил-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты (44 мг, 0,2 ммоль), HATU (76 г, 0,2 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,052 мл, 0,3 ммоль) в ДМФ (2 мл) нагревали при 60°С в течение 5 мин для получения чистого бесцветного раствора перед добавлением (S)-2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)-4-фтор-5-(2-морфолинопиримидин-4-ил)анилина (39 мг, 0,1 ммоль) одной частью. Полученную смесь нагревали при 60°С в течение ночи. Растворители удаляли и осадок очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и колонки Biotage SCX-2 для получения соединения, указанного в заголовке, в виде светло-коричневого твердого вещества (34,8 мг, 58%).

1H ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 8,60 (d, J=8,2 Гц, 1H), 8,39 (d, J=5,3 Гц, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,15 (dd, J=1,8, 5,1 Гц, 1H), 7,05 (d, J=13,2 Гц, 1H), 6,96 (s, 1H), 3,89-3,84 (m, 4H), 3,80-3,76 (m, 4H), 3,66 (s, 3Н), 3,24-3,13 (m, 2H), 3,01-2,91 (m, 2H), 2,64-2,51 (m, 2H), 2,43 (br. s, 1H), 2,38 (s, 3H), 1,14 (d, J=6,2 Гц, 3Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 590,4.

Пример 664. 4-(Дифторметил)-N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-4-ил)-2-[(3R)-3,4диметилпиперазин-1 -ил]фенил]-1 -метил-6-оксопиридин-3-карбоксамид

Смесь 4-(дифторметил)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты (41 мг, 0,2 ммоль), HATU (76 г, 0,2 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,052 мл, 0,3 ммоль) в ДМФ (2 мл) нагревали при 60°С в течение 5 мин для получения чистого бесцветного раствора перед добавлением (S)-2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)-4-фтор-5-(2-морфолинопиримидин-4-ил)анилина (39 мг, 0,1 ммоль) одной частью. Полученную смесь нагревали при 60°С в течение ночи. Растворители удаляли и осадок очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и колонки Biotage SCX-2 для получения соединения, указанного в заголовке, в виде коричневого твердого вещества (25,2 мг, 43%).

1Н ЯМР (500 МГц, метанол-d₄) δ 8,43 (d J=8,2 Гц, 1H), 8,40-8,37 (m, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,28 (t, J=55,0 Гц, 1H), 7,13 (dd, J=1,7, 5,0 Гц, 1H), 7,03 (d, J=13,2 Гц, 1H), 6, 2 (s, 1H), 3,88-3,83 (m, 4H), 3,79-3,73 (m, 4H), 3,64 (s, 3Н), 3,26-3,13 (m, 2H), 3,01-2,90 (m, 2H), 2,62-2,50 (m, 2H), 2,46-2,35 (m, 4H), 1,13 (d, J=6,2 Гц, 3Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 572,4.

Пример 665. 2,3-Дифтор-4-[2-фтор-5-[[4-фтор-2-(трифторметил)бензоил]амино]-4-[(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил]фенил]-N-(2,4,4-триметилпентан-2-ил)бензамид

Способ сочетания, аналогичный способу в примере 100, с применением 2,3-дифтор-4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-N-(2,4,4-триметилпентан-2-ил)бензамида (68,4 мг, 0,173 ммоль) и N-(5-бром-4-фтор-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-4-фтор-2-(трифторметил)бензамида

- 384 038109 (51,5 мг, 0,102 ммоль) давал соединение, указанное в заголовке, в виде грязно-белого рассыпчатого порошка (59 мг, выход 79%).

¹Н ЯМР (500 МГц, метанол-d₄) δ 7,86 (d, J=7,7 Гц, 1H), 7,65 (dd, J=5,3, 8,4 Гц, 1H), 7,54 (dd, J=2,3, 9,0 Гц, 1H), 7,45 (dt, J=2,3, 8,3 Гц, 1H), 7,31 (br t, J=7,0 Гц, 1H), 7,22-7,17 (m, 1H), 7,02 (d, J=11,2 Гц, 1H), 3,05 (br d, J=9,7 Гц, 2Н), 2,59 (br. s, 4H), 2,34 (br. s, 3H), 1,84 (s, 2H), 1,39 (s, 6H), 1,11 (br. s, 6H), 0,96 (s, 9H);

ЖХ/МС [M+H]+: 695.

Пример 666. 2,3-Дифтор-4-[2-фтор-5-[[4-фтор-2-(трифторметил)бензоил]амино]-4-[(3R)-3,4диметилпиперазин-1-ил]фенил]-N-(2,4,4-триметилпентан-2-ил)бензамид

Способ сочетания, аналогичный способу в примере 100, с применением 2,3-дифтор-4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-N-(2,4,4-триметилпентан-2-ил)бензамида (70,3 мг, 0,178 ммоль) и (S)-N-(5-бром-2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)-4-фторфенил)-4-фтор-2-(трифторметил)бензамида (51,5 мг, 0,105 ммоль) давал соединение, указанное в заголовке, в виде бежевого рассыпчатого порошка (52 мг, выход 69,4%).

1H ЯМР (500 МГц, метанол^) δ 7,86 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,66 (dd, J=5,3, 8,5 Гц, 1H), 7,54 (dd, J=2,4, 9,0 Гц, 1H), 7,45 (dt, J=2,3, 8,3 Гц, 1H), 7,31 (br t, J=7,0 Гц, 1H), 7,23-7,18 (m, 1H), 7,04 (d, J=11,2 Гц, 1H), 3,09 (br d, J=12,1 Гц, 1H), 3,04 (br d, J=11,6 Гц, 1H), 2,94-2,84 (m, 2H), 2,57-2,47 (m, 2H), 2,46-2,37 (m, 1H), 2,32 (br. s, 3H), 1,85 (s, 2H), 1,40 (s, 6H), 1,06 (br d, J=6,1 Гц, 3H), 0,97 (s, 9H);

ЖХ/МС [M+H]+: 681.

Пример 667. 2,3-Дифтор-4-[2-фтор-5-[[4-фтор-2-(трифторметил)бензоил]амино]-4-[(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил]фенил]бензамид

Способ сочетания, аналогичный способу в примере 100, с применением 2,3-дифтор-4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-N-(2,4,4-триметилпентан-2-ил)бензамида (68,4 мг, 0,173 ммоль) и N-(5-бром-4-фтор-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-4-фтор-2-(трифторметил)бензамида (51,5 мг, 0,102 ммоль) с последующим снятием защитных групп давал соединение (соль ТФУ), указанное в заголовке, которое выделяли в виде бежевого рассыпчатого порошка (60 мг, 0,068 ммоль, выход 91%).

1H ЯМР (500 МГц, метанол^) δ 8,05 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,81 (dd, J=5,3, 8,4 Гц, 1H), 7,70-7,65 (m, 2H), 7,58 (dt, J=2,3, 8,3 Гц, 1H), 7,36 (br t, J=7,0 Гц, 1H), 7,25 (d, J=10,9 Гц, 1H), 3,56-3,49 (m, 2Н), 3,46 (br d, J=13,0 Гц, 2Н), 3,03-2,96 (m, 5H), 1,48 (d, J=6,5 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 583.

Пример 668. 2,3-Дифтор-4-[2-фтор-5-[[4-фтор-2-(трифторметил)бензоил]амино]-4-[(3R)-3,4диметилпиперазин-1 -ил] фенил] бензамид

Способ сочетания, аналогичный способу в примере 100, с применением 2,3-дифтор-4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-N-(2,4,4-триметилпентан-2-ил)бензамида (70,3 мг, 0,178 ммоль) и (S)-N-(5-бром-2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)-4-фторфенил)-4-фтор-2-(трифторметил)бензамида (51,5 мг, 0,105 ммоль) с последующим снятием защитных групп с помощью кислоты давал соединение (соль ТФУ), указанное в заголовке, в виде бежевого рассыпчатого порошка (55 мг, выход 93%).

1Н ЯМР (500 МГц, метанол-d₄) δ 8,04 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,82 (br dd, J=5,4, 8,2 Гц, 1H), 7,71-7,64 (m, 2H), 7,58 (dt, J=2,1, 8,3 Гц, 1H), 7,37 (br t, J=6,9 Гц, 1H), 7,25 (d, J=10,9 Гц, 1H), 3,67 (br d, J=12,3 Гц, 1H),

- 385 038109

3,44 (br. s, 3H), 3,21-3,12 (m, 1H), 3,00 (s, 3H), 2,99-2,92 (m, 2H), 1,45 (br d, J=6,2 Гц, 3Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 569.

Пример 669. N-[5-[2,3-Дифтор-4-(2,4,4-триметилпентан-2-илкарбамоил)фенил]-4-фтор-2-[(3R,5S)3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

Способ сочетания, аналогичный способу в примере 100 с применением 2,3-дифтор-4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-К-(2,4,4-триметилпентан-2-ил)бензамида (69,7 мг, 0,176 ммоль) и 2,3-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-К-(2,4,4-триметилпентан-2-ил)бензамида (69,7 мг, 0,176 ммоль) давал соединение (соль ТФУ), указанное в заголовке, в виде белого рассыпчатого порошка (17 мг, 0,020 ммоль, выход 93%).

Ή ЯМР (500 МГц, метанол-d₄) δ 7,92 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,81 (d, J=7,5 Гц, 1H), 7,34 (t, J=6,7 Гц, 1H), 7,23-7,18 (m, 1H), 7,12 (d, J=11,0 Гц, 1H), 6,87-6,83 (m, 1H), 3,48-3,39 (m, 2Н), 3,34 (br d, J=13,2 Гц, 2Н), 2,92 (s, 3Н), 2,90-2,84 (m, 2H), 1,87 (s, 2H), 1,42 (s, 6Н), 1,37 (d, J=6,5 Гц, 6Н), 0,98 (s, 9H);

ЖХ/МС [М+Н]+: 694.

Пример 670. N-[5-(4-Карбамоил-2,3-дифторфенил)-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

Способ сочетания, аналогичный способу в примере 100, с применением 2,3-дифтор-4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-К-(2,4,4-триметилпентан-2-ил)бензамида (69,7 мг, 0,176 ммоль) и 2,3-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-К-(2,4,4-триметилпентан-2-ил)бензамида (69,7 мг, 0,176 ммоль) давал соединение (соль ТФУ), указанное в заголовке, которое выделяли в виде бежевого рассыпчатого порошка (50 мг, 0,059 ммоль, выход 90%).

Ή ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 7,89 (s, 1H), 7,80 (d, J=7,5 Гц, 1H), 7,55-7,50 (m, 1H), 7,22 (t, J=6,8 Гц, 1H), 7,10 (d, J=11,0 Гц, 1H), 6,85-6,80 (m, 1H), 3,46-3,36 (m, 2H), 3,31 (br d, J=13,2 Гц, 2Н), 2,89 (s, 3Н), 2,88-2,82 (m, 2Н), 1,34 (d, J=6,5 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 582.

Пример 671. К-[4-Фтор-5-(6-морфолин-4-илпиридин-2-ил)-2- [(3R)-3,4-диметилпиперазин-1 ил]фенил]-1-метил-6-оксо-4-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамид

В микроволновый сосуд объемом 20 мл с (S)-5-бром-2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)-4фторанилином (907 мг, 3 ммоль), бис-(пинаколато)дибороном (1,524 г, 6 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (110 мг, 0,15 ммоль) и KOAc (883 мг, 9 ммоль) добавляли диоксан (12 мл) и полученную смесь нагревали при 110°С в микроволновой печи в течение 7 ч. Неочищенный продукт (S)-2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)-4фтор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилин в диоксане разделяли на два равных объема и применяли непосредственно для последующей реакции сочетания Судзуки. К смеси неочищенного (S)-2-(3,4-диметилпиперазин-1 -ил)-4-фтор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилина в диоксане (1,5 ммоль при условии полного превращения) и 4-(6-бромпиридин-2-ил)морфолина (438 мг, 1,8 ммоль) добавляли бис-(ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладий(П) (53 мг, 0,075 ммоль) и 1 М K₃PO₄ (3 мл, 3 ммоль). Полученную смесь нагревали в микроволновой печи при 110°С в течение 2 ч. После разбавления солевым раствором (5 мл) смесь экстрагировали EtOAc (15 млх2). Объединенные экстракты концентрировали и очищали с помощью флэш-хроматографии (градиент: EtOAc/гекс 0-100%, затем МеОН/ДХМ 0-10%) для получения (S)-2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)- 386 038109

4-фтор-5-(6-морфолинопиридин-2-ил)анилина в виде коричневой пены (403 мг, выход 61% после двух стадий на основании чистоты 87,44%).

ЖХ/МС [М+Н]+: 386,4.

Смесь 1-метил-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислот ы (44 мг, 0,2 ммоль), HATU (76 мг, 0,2 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,052 мл, 0,3 ммоль) в ДМФ (1 мл) нагревали при 60°С в течение 5 мин для получения чистого бесцветного раствора перед добавлением раствора (S)-2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)-4-фтор-5-(6-морфолинопиридин-2-ил)анилина (44 мг, чистота 87,44%, 0,1 ммоль) в ДМФ (1 мл) одной частью. Полученную смесь нагревали при 60°С в течение ночи. Растворитель удаляли и осадок очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и колонки Biotage SCX-2 для получения соединения, указанного в заголовке, в виде бежевого твердого вещества (27,1 мг, 45%).

1H ЯМР (500 МГц, метанол^) δ 8,53 (d, J=8,3 Гц, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,63 (t, J=7,9 Гц, 1H), 7,23 (dd, J=1,7, 7,5 Гц, 1H), 7,03 (d, J=13,0 Гц, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,77 (d, J=8,4 Гц, 1H), 3,86-3,80 (m, 4H), 3,66 (s, 3Н), 3,62-3,55 (m, 4H), 3,18-3,06 (m, 2H), 2,99-2,90 (m, 2H), 2,61-2,50 (m, 2H), 2,44-2,34 (m, 4H), 1,14 (d, J=6,4 Гц, 3Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 589,4.

Пример 672. 4-(Дифторметил)-N-[4-фтор-5-(6-морфолин-4-илпиридин-2-ил)-2-[(3R)-3,4диметилпиперазин-1 -ил] фенил] -1 -метил-6-оксопиридин-3-карбоксамид _Го

C^ⁿ

Смесь 4-(дифторметил)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты (41 мг, 0,2 ммоль), HATU (76 мг, 0,2 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,052 мл, 0,3 ммоль) в ДМФ (1 мл) нагревали при 60°С в течение 5 мин для получения чистого бесцветного раствора перед добавлением раствора (S)-2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)-4-фтор-5-(6-морфолинопиридин-2-ил)анилина (44 мг, чистота 87,44%, 0,1 ммоль) в ДМФ (1 мл) одной частью. Полученную смесь нагревали при 60°С в течение ночи. Растворитель удаляли и осадок очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и колонки Biotage SCX-2 для получения соединения, указанного в заголовке, в виде коричневого твердого вещества (20,5 мг, 35%).

1H ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 8,38-8,33 (m, J=8,3 Гц, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,63 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,417,17 (m, 2H), 7,01 (d, J=12,8 Гц, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,79-6,75 (m, J=8,4 Гц, 1H), 3,83-3,78 (m, 4H), 3,64 (s, 3Н), 3,60-3,54 (m, 4H), 3,20-3,08 (m, 2H), 2,99-2,87 (m, 2H), 2,60-2,48 (m, 2H), 2,45-2,34 (m, 4H), 1,13 (d, J=6,2 Гц, 3Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 571,3.

Пример 673. 4-Фтор-N-[4-фтор-5-(6-морфолин-4-илпиридин-2-ил)-2-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1ил] фенил] -2-(трифторметил)бензамид

К раствору 4-фтор-2-(трифторметил)бензоил хлорида (0,045 мл, 0,3 ммоль) в ДХМ (3 мл) при КТ добавляли триэтиламин (0,084 мл, 0,6 ммоль). После добавления полученную смесь перемешивали при КТ в течение 5 мин, перед добавлением раствора (S)-2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)-4-фтор-5-(6морфолинопиридин-2-ил)анилина (44 мг, чистота 87,44%, 0,1 ммоль) в ДХМ (2 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 18 ч при КТ. Растворитель удаляли и осадок очищали с помощью препаративной ВЭЖХ для получения соединения, указанного в заголовке, в виде коричневого твердого вещества (соль муравьиной кислоты, 19,8 мг, 31%).

1Н ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 8,70-8,65 (m, J=8,3 Гц, 1H), 8,34 (br. s, 1H), 7,79 (dd, J=5,3, 8,3 Гц, 1H), 7,71-7,55 (m, 3Н), 7,26 (br d, J=6,4 Гц, 1H), 7,10 (d, J=12,6 Гц, 1H), 6,82-6,77 (m, J=8,4 Гц, 1H), 3,893,80 (m, 4H), 3,64-3,57 (m, 4H), 3,42 (br d, J=10,9 Гц, 1H), 3,37-3,34 (m, 1H), 3,31-3,29 (m, 1H), 3,17-3,04 (m, 3Н), 2,91-2,83 (m, 1H), 2,79 (s, 3Н), 1,35 (d, J=6,4 Гц, 3Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 576,2.

Пример 674. Пропан-2-ил 4-[2-фтор-5-[[6-оксо-4-(трифторметил)-1H-пиридин-3-карбонил]амино]4-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-2,3,6,7-тетрагидроазепин-1-карбоксилат

- 387 038109

К раствору N-(4-фтор-5-(2,3,6,7-тетрагидро-1 H-азепин-4-ил)-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1 ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (32 мг, 0,061 ммоль, полученному способом, аналогичным способу в примере 372, с применением трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-азепин-1-карбоксилата и N-(5-бром-4-фтор-2-((3S,5R)3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-4-(трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотинамида) и N,N-диизопропилэтиламина (0,021 мл, 0,123 ммоль) в ДХМ (3 мл) добавляли изопропил хлорформат (0,031 мл, 0,031 ммоль) в 0,5 мл ДХМ. Через 5 мин ЖХ/МС показала завершение реакции. Реакционную смесь разбавляли водой и ДХМ. Органический слой отделяли. Водный слой экстрагировали несколько раз ДХМ. Объединенные органические слои высушивали над Na₂SO₄, концентрировали, наносили на целит и высушивали. Затем его очищали с помощью обращенно-фазовой Isco (C18 13,3 г картридж, элюент: 10%, 10-100%, затем 100% AcCN/вода). Соединение, указанное в заголовке, лиофилизировали из воды/ацетонитрила и получали в виде белого рассыпчатого порошка (25 мг, 0,039 ммоль, выход 63,7%).

¹H ЯМР (500 МГц, метанол-d₄) δ 7,92 (br d, J=7,1 Гц, 1H), 7,71-7,63 (m, 1H), 6,96-6,91 (m, 2Н), 6,025,94 (m, 1H), 4,09 (br dd, J=4,8, 14,4 Гц, 2Н), 3,70 (t, J=5,9 Гц, 2Н), 3,68-3,58 (m, 1H), 3,03 (br d, J=7,9 Гц, 2Н), 2,65-2,55 (m, 6H), 2,41 (s, 3Н), 1,97-1,86 (m, 2H), 1,32-1,25 (m, 7H), 1,18 (br d, J=5,3 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 608.

Пример 675. N-[4-Фтор-5-(1-метилбензимидазол-5-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке, получали способом, аналогичным способу получения, описанному выше в примере 616, с применением 5-бром-1-метил-1H-бензо[d]имидазола вместо 4-(4бромтиазол-2-ил)морфолина на стадии 3.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12,52 (br. s, 1H), 9,51 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,84 (br d, J=8,6 Гц, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,67 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,41 (br d, J=8,4 Гц, 1H), 7,04 (d, J=12,5 Гц, 1H), 6,81 (s, 1H), 3,88 (s, 3Н), 3,05 (br d, J=10,9 Гц, 2Н), 2,40-2,34 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 1,03 (d, J=6,1 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 557,2.

Пример 676. N-[4-Фтор-5-(3-метилбензимидазол-5-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке, получали способом, аналогичным способу получения, описанному в примере 616, с применением 6-бром-1-метил-1H-бензо[d]имидазола вместо 4-(4-бромтиазол-2ил)морфолина на стадии 3.

1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12,55 (br. s, 1H), 9,51 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,95 (br. s, 1H), 7,83 (br d, J=8,3 Гц, 1H), 7,73 (br d, J=8,3 Гц, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,34 (br d, J=8,4 Гц, 1H), 7,06 (br d, J=12,2 Гц, 1H), 6,79 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,05 (br d, J=10,6 Гц, 3Н), 2,37 (br d, J=7,5 Гц, 3Н), 2,21 (s, 3Н), 1,03 (br d, J=6,0 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [M+H]+: 557,1.

Пример 677. N-[5-(1,3-Бензотиазол-4-ил)-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

- 388 038109

Соединение, указанное в заголовке, получали способом, аналогичным способу получения, описанному выше в примере 616, с применением 4-бром-1,3-бензотиазола вместо 4-(4-бромтиазол-2ил)морфолина на стадии 3.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12,52 (br. s, 1H), 9,53 (br d, J=3,2 Гц, 1H), 9,39-9,34 (m, 1H), 8,23 (dd, J=3,2, 7,5 Гц, 1H), 7,91 (br. s, 1H), 7,87-7,79 (m, 1H), 7,62-7,56 (m, 1H), 7,54-7,48 (m, 1H), 7,06 (br dd, J=3,8, 11,4 Гц, 1H), 6,80 (br d, J=3,2 Гц, 1H), 3,08 (br d, J=9,5 Гц, 3Н), 2,39 (br. s, 3H), 2,23 (br. s, 3H), 1,04 (br d, J=5,9 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 560,2.

Пример 678. N-[5-(1,3-Бензотиазол-5-ил)-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3-карбоксамид

I

Соединение, указанное в заголовке, получали способом, аналогичным способу получения, описанному выше в примере 616, с применением 5-бромбензотиазола вместо 4-(4-бромтиазол-2-ил)морфолина на стадии 3.

¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 12,45 (br. s, 1H), 9,56 (s, 1H), 9,47 (s, 1H), 8,28 (d, J=8,4 Гц, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,89 (br d, J=8,6 Гц, 1H), 7,63 (br d, J=8,2 Гц, 1H), 7,08 (d, J=12,6 Гц, 1H), 6,81 (s, 1H), 3,08 (br d, J=11,0 Гц, 3Н), 2,38 (br d, J=7,0 Гц, 3Н), 2,21 (s, 3H), 1,03 (d, J=6,1 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [M+H]+: 560,2.

Пример 679. N-[5-(1,3-Бензотиазол-6-ил)-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил]фенил]6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке, получали способом, аналогичным способу получения, описанному выше в примере 616, с применением 5-бромбензотиазола вместо 4-(4-бромтиазол-2-ил)морфолина на стадии 3.

1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 12,43 (br. s, 1H), 9,55 (s, 1H), 9,44 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,18 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,87 (br d, J=8,4 Гц, 1H), 7,67 (br d, J=8,6 Гц, 1H), 7,08 (d, J=12,5 Гц, 1H), 6,81 (s, 1H), 3,07 (br d, J=11,2 Гц, 3Н), 2,42-2,32 (m, 3Н), 2,21 (s, 3Н), 1,03 (br d, J=6,0 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 560,3.

Пример 680. 4-(Дифторметил)-N-[4-фтор-5-(1-метилбензимидазол-5-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил]фенил]-1-метил-6-оксопиридин-3-карбоксамид

I

Соединение, указанное в заголовке, получали из 4-(трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотиновой кислоты (0,017 г, 0,054 ммоль) и 4-фтор-5-(1-метил-1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)-2-((3S,5R)3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)анилина (0,010 г, 0,027 ммоль), последнего реагента, который получали способом, аналогичным способу в примере 616, с применением 2-(2-фтор-5-нитро-4-((3S,5R)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил)фенил)-6-метил-1,3,6,2-диоксазаборокан-4,8-диона и 5-бром-1-метил-1H- 389 038109

6eH3o[d] имидазола.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) δ 9,49 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,79-7,73 (m, 2H), 7,67 (d,

J=8,4 Гц, 1H), 7,48-7,23 (m, 2H), 7,05 (d, J=12,5 Гц, 1H), 6,65 (s, 1H), 3,88 (s, 3Н), 3,53 (s, 3Н), 3,06 (br d,

J=11,0 Гц, 3Н), 2,42-2,32 (m, 3Н), 2,20 (s, 3Н), 1,02 (d, J=6,1 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 553,3.

Пример 681. 4-(Дифторметил)-N-[4-фтор-5-(3-метилбензимидазол-5-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -1 -метил-6-оксопиридин-3 -карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке (13 мг, выход 79%), получали согласно способу получения, аналогичному способу, описанному выше в примере 616, с применением 4-(дифторметил)-1-метил-6-оксо1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты (0,012 г, 0,060 ммоль) и 4-фтор-5-(1-метил-1Нбензо[d]имидазол-6-ил)-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)анилина (0,011 г, 0,030 ммоль) на последней стадии. Последний реагент получали согласно способу, аналогичному способу в примере 616, начиная с 2-(2-фтор-5-нитро-4-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-6-метил-1,3,6,2диоксазаборокан-4,8-диона (0,075 г, 0,178 ммоль), 6-бром-1-метил-1H-бензо[d]имидазола (0,056 г, 0,266 ммоль) и тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0) (0,021 г, 0,018 ммоль).

1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) δ 9,50 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,74 (t, J=8,7 Гц, 2Н), 7,66 (s, 1H), 7,47-7,23 (m, 2H), 7,06 (d, J=12,5 Гц, 1H), 6,65 (s, 1H), 3,88 (s, 3Н), 3,53 (s, 3Н), 3,06 (br d, J=10,9 Гц, 2H), 2,36 (td, J=3,4, 6,7 Гц, 3Н), 2,20 (s, 3Н), 1,02 (d, J=6,1 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 553,1.

Пример 682. N-[5-(1,3-Бензотиазол-4-ил)-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]4-(дифторметил)-1-метил-6-оксопиридин-3-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке, получали способом, аналогичным способу получения, описанному выше в примере 677, с применением 4-(дифторметил)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3карбоновой кислоты вместо 4-(трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотиновой кислоты на стадии 5.

1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) δ 9,49 (s, 1H), 9,37 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,22 (d, J=81 Гц, 1H), 7,76 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,57 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,51 (br d, J=7,3 Гц, 1H), 7,43-7,18 (m, 1H), 7,07 (d, J=11,6 Гц, 1H), 6,63 (s, 1H), 3,51 (s, 3Н), 3,08 (br d, J=11,1 Гц, 2Н), 2,38 (br d, J=6,4 Гц, 3Н), 2,20 (s, 3Н), 1,02 (d, J=6,0 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 556,3.

Пример 683. N-[5-(1,3-Бензотиазол-5-ил)-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]4-(дифторметил)-1-метил-6-оксопиридин-3-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке, получали способом, аналогичным способу получения, описанному выше в примере 678, с применением 4-(дифторметил)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3карбоновой кислоты вместо 4-(трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотиновой кислоты на стадии 5.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) δ 9,45 (s, 1H), 9,39 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,20 (d, J=8,3 Гц, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,75 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,56 (br d, J=8,7 Гц, 1H), 7,40-7,15 (m, 1H), 7,02 (d, J=12,6 Гц, 1H), 6,58 (s, 1H), 3,45 (s, 3H), 3,02 (br d, J=11,4 Гц, 2Н), 2,30 (br d, J=6,5 Гц, 3H), 2,13 (s, 3H), 0,95 (d, J=6,1 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [M+H]⁺: 556,3.

Пример 684. N-[5-(1,3-Бензотиазол-6-ил)-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]4-(дифторметил)-1-метил-6-оксопиридин-3-карбоксамид

- 390 038109

Соединение, указанное в заголовке, получали способом, аналогичным способу получения, описанному выше в примере 679, с применением 4-(дифторметил)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3карбоновой кислоты вместо 4-(трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотиновой кислоты на стадии 5.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9,48 (s, 1H), 9,42 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,17 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,80 (br d, J=8,4 Гц, 1H), 7,66 (br d, J=8,3 Гц, 1H), 7,46-7,21 (m, 1H), 7,09 (br d, J=12,5 Гц, 1H), 6,65 (s, 1H), 3,52 (s, 3Н), 3,08 (br d, J=10,8 Гц, 2Н), 2,37 (br d, J=6,1 Гц, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,02 (br d, J=6,1 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 556,1.

Пример 685. N-[5-[1-(5-Циано-1,3-тиазол-2-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил]-4-фтор-2-[(3R,5S)3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-4-(дифторметил)-6-оксо-1Н-пиридин-3-карбоксамид

Примененный способ аналогичен способу в примере 270 с применением 4-(дифторметил)-К-(4фтор-5-( 1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил)фенил)-6-оксо-1,6дигидропиридин-3-карбоксамида (25 мг, 0,051 ммоль) и 2-бром-5-цианотиазола (9,65 мг, 0,051 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке (22 мг, выход 69%).

1H ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 7,89 (s, 1H), 7,71-7,76 (m, 1H), 7,57-7,63 (m, 1H), 7,08-7,33 (m, 1H), 6,84 (d, J=12,47 Гц, 1H), 6,70 (s, 1h), 5,98 (br. s, 1H), 4,10 (d, J=2,69 Гц, 2Н), 3,76 (t, J=5,75 Гц, 2Н), 2,902,95 (m, 2Н), 2,93 (d, J=11,25 Гц, 2Н), 2,58 (br. s, 2H), 2,44-2,50 (m, 2Н), 2,35-2,42 (m, 2Н), 2,25 (s, 3Н), 1,04 (d, J=6,11 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 598,5.

Пример 686. N-[5-[1-(5-Циано-1,3-тиазол-2-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил]-4-фтор-2-[(3R)-3,4диметилпиперазин-1-ил]фенил]-4-(дифторметил)-6-оксо-1Н-пиридин-3-карбоксамид

Следующий способ аналогичен способу в примере 270 с применением (S)-4-(дифторметил)-N-(2(3,4-диметилпиперазин-1 -ил)-4-фтор-5-( 1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)фенил)-6-оксо-1,6дигидропиридин-3-карбоксамида (25 мг, 0,053 ммоль) и 2-бром-5-цианотиазола (9,94 мг, 0,053 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке (23,5 мг, выход 73%).

1H ЯМР (500 МГц, метанол-d₄) δ 7,92-7,88 (m, 1H), 7,77-7,71 (m, 1H), 7,65-7,59 (m, 1H), 7,32-7,07 (m, 1H), 6,90-6,84 (m, 1H),6,73-6,69 (m, 1H), 6,02-5,95 (m, 1H), 4,13-4,07 (m, 2H), 3,80-3,74 (m, 2H), 3,02-2,89 (m, 2H), 2,83-2,76 (m, 2H), 2,62-2,56 (m, 2Н), 2,46-2,37 (m, 2H), 2,31-2,24 (m, 4H), 1,03-0,98 (m, 3Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 584,5.

Пример 687. N-[5-[1-(5-Циано-1,3-тиазол-2-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-5-ил]-4-фтор-2-[(3R,5S)3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-4-(дифторметил)-6-оксо-1Н-пиридин-3-карбоксамид

- 391 038109

Следующий способ, аналогичный способу в примере 270 с применением 4-(дифторметил)-N-(4фтор-5-(1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ил)-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-6-оксо-1,6дигидропиридин-3-карбоксамида (25 мг, 0,051 ммоль) и 2-бром-5-цианотиазола (9,65 мг, 0,051 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке (22 мг, выход 69%).

1Н ЯМР (500 МГц, метанол-d₄) δ 7,89 (s, 1H), 7,69-7,73 (m, 1H), 7,69-7,73 (m, 1H), 7,60 (d J=8,07 Гц, 1H), 7,08-7,33 (m, 1H), 6,84-6,88 (m, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,06-6,11 (m, 1H), 6,06-6,11 (m, 1H), 4,25 (d, J=1,59 Гц, 2Н), 3,67-3,72 (m, 2H), 3,67-3,72 (m, 2H), 2,94 (d, J=11,25 Гц, 2Н), 2,45-2,51 (m, 2H), 2,37-2,42 (m, 4H), 2,25 (s, 3Н), 1,02-1,05 (m, 6H), 1,04 (d, J=6,11 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 598,6.

Пример 688. N-[5-[1-(5-Циано-1,3-тиазол-2-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-5-ил]-4-фтор-2-[(3R)-3,4диметилпиперазин-1 -ил] фенил] -4-(дифторметил)-6-оксо-1 Н-пиридин-3 -карбоксамид

Следующий способ, аналогичный способу в примере 270, с применением (S)-4-(дифторметил)-N-(2(3,4-диметилпиперазин-1-ил)-4-фтор-5-(1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ил)фенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (25 мг, 0,053 ммоль), 2-бром-5-цианотиазола (9,94 мг, 0,053 ммоль) применяли для получения соединения, указанного в заголовке (15 мг, выход 46%).

1H ЯМР (500 МГц, метанол^) δ 7,94-7,87 (m, 1H), 7,75-7,68 (m, 1H), 7,65-7,57 (m, 1H), 7,32-7,07 (m, 1H), 6,92-6,86 (m, 1H), 6,73-6,67 (m, 1H), 6,14-6,06 (m, 1H), 4,30-4,24 (m, 2H), 3,73-3,68 (m, 2H), 3,02-2,96 (m, 1H), 2,95-2,90 (m, 1H), 2,85-2,78 (m, 2Н), 2,45-2,38 (m, 4H), 2,31-2,24 (m, 4H), 1,03-0,99 (m, 3Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 584,4.

Пример 689. N-[5-[1-(5-Циано-1,3-тиазол-2-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-5-ил]-4-фтор-2-[(3R)-3,4диметилпиперазин-1-ил]фенил]-4-фтор-2-(трифторметил)бензамид

Следующий способ, аналогичный способу в примере 270 с применением (S)-N-(2-(3,4диметилпиперазин-1-ил)-4-фтор-5-(1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ил)фенил)-4-фтор-2-(трифторметил)бензамида (25 мг, 0,051 ммоль) и 2-бром-5-цианотиазола (9,56 мг, 0,051 ммоль) применяли для получения соединения, указанного в заголовке (26,5 мг, выход 83%).

1Н ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 7,84-7,78 (m, 1H), 7,74-7,69 (m, 1H), 7,68-7,62 (m, 1H), 7,56-7,51 (m, 1H), 7,48-7,42 (m, 1H), 6,95-6,88 (m, 1H), 6,13-6,07 (m, 1H), 4,27 (br. s, 2h), 3,78-3,68 (m, 2H), 3,02-2,94 (m, 1H), 2,94-2,89 (m, 1H), 2,85-2,75 (m, 2Н), 2,47-2,39 (m, 3Н), 2,39-2,32 (m, 1H), 2,25-2,19 (m, 4H), 1,03-0,98 (m, 3Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 603,5.

Пример 690. N-[5-[1-(5-Циано-1,3-тиазол-2-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил]-4-фтор-2-[(3R)-3,4диметилпиперазин-1-ил]фенил]-4-фтор-2-(трифторметил)бензамид

Примененный способ аналогичен способу в примере 270 с применением (S)-N-(2-(3,4диметилпиперазин-1-ил)-4-фтор-5-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)фенил)-4-фтор-2-(трифторметил)бензамида (25 мг, 0,051 ммоль, полученный способом, аналогичным способу, описанному выше в данном документе) и 2-бром-5-цианотиазола (9,56 мг, 0,051 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке (22 мг, выход 69%).

1Н ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 7,84-7,79 (m, 1H), 7,77-7,71 (m, 1H), 7,68-7,62 (m, 1H), 7,56-7,52 (m, 1H), 7,48-7,41 (m, 1H), 6,93-6,85 (m, 1H), 6,03-5,97 (m, 1H), 4,16-4,07 (m, 2H), 3,84-3,74 (m, 2H), 2,99-2,94

- 392 038109 (m, 1H), 2,94-2,88 (m, 1H), 2,84-2,77 (m, 2Н), 2,64-2,56 (m, 2H), 2,47-2,39 (m, 1H), 2,38-2,30 (m, 1H), 2,262,19 (m, 4H), 1,03-0,98 (m, 3Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 603,5.

Пример 691. N-[4-Фтоρ-5-[2-[(2R)-2-метилмоρфолин-4-ил]пиρимидин-4-ил]-2-[(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке (21,7 мг, выход 26%), получали с применением Ν-(4-Φτορ-5(тρибутилстаннил)-2-((3S,5R)-3,4,5-тρиметилпипеρазин-1-ил)фенил)-4-(тρифтоρметил)-6-(2-(тρиметилсилил)этокси)никотинамида (102 мг, 0,125 ммоль) и (R)-4-(4-бρомпиρимидин-2-ил)-2-метилмоρфолина (35,5 мг, 0,138 ммоль) способом, аналогичным способу, описанному в примере 384.

¹Н ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 8,60 (d, J=8,1 Гц, 1H), 8,36 (d, J=5,2 Гц, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,12 (dd, J=5,2, 1,7 Гц, 1H), 7,00 (d, J=13,2 Гц, 1H), 6,92 (s, 1H), 4,65 (d, J=13,1 Гц, 1H), 4,59 (d, J=13,2 Гц, 1H), 3,97 (dd, J=11,5, 2,5 Гц, 1H), 3,66-3,60 (m, 2H), 3,16 (d, J=11,2 Гц, 2Н), 3,08-3,02 (m, 1H), 2,70 (dd, J=13,2, 10,4 Гц, 1H), 2,66-2,61 (m, J=11,2 Гц, 2Н), 2,59-2,53 (m, 2Н), 2,38 (s, 3Н), 1,24 (d, J=6,2 Гц, 3Н), 1,17 (d, J=6,1 Гц, 6Н);

ЖХ/МС HSS [М+1]+: 604,34.

Пример 692. 4-(Дифтоρметил)-N-[4-фтоρ-5-(2-моρфолин-4-илпиρимидин-4-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-1 Н-пиридин-3 -карбоксамид

^H

Стадия 1. 4-(Дифтоρметил)-N-(4-фтоρ-5-(тρибутилстаннил)-2-((3S,5R)-3,4,5-тρиметилпипеρазин-1ил)фенил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотинамид

Соединение, указанное в заголовке, получали способом, аналогичным способу, описанному выше для получения в примере 384, стадия 1, с применением перемешанного раствора №(5-бром-4-фтор-2((3S,5R)-3,4,5-тρиметилпипеρазин-1-ил)фенил)-4-(дифтоρметил)-6-(2-(тρиметилсилил)этокси)никотинамида (10 г, 17,1 ммоль, 1 экв.) в толуоле (60 мл), дегазировали аргоном в течение 15 мин, затем добавления гексабутилдитина (17,3 мл, 34,12 ммоль, 2 экв.), с последующим Pd₂(dppf)₂Cl₂·ДХМ (1,39 г, 1,71 ммоль, 0,1 экв.) после нагревания с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение 24 ч. Анализ ТСХ показал образование менее полярных пятен. Реакционную смесь фильтровали через слой целита, промытый EtOAc, и фильтрат выпаривали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (нейтральный оксид алюминия) с применением 0-5% EtOAc в петролейном эфире в качестве элюента для получения 4-(дифтоρметил)-N-(4-фтоρ-5(тρибутилстаннил)-2-((3S,5R)-3,4,5-тρиметилпипеρазин-1-ил)фенил)-6-(2-(тρиметилсилил)этокси)никотинамида (5,2 г, выход 36,6%) в виде бледно-желтого твердого вещества. ТСХ: 50% EtOAc в петролейном эфире; R_f: 0,5.

Стадия 2. 4-(Дифтоρметил)-N-(4-фтоρ-5-(2-моρфолинопиρимидин-4-ил)-2-((3S,5R)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил)фенил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотинамид

В N,N-диметилфоρмамиде (ДМФ) (537 мкл) растворяли 4-(дифтоρметил)-N-(4-фтоρ-5(тρибутилстаннил)-2-((3S,5R)-3,4,5-тρиметилпипеρазин-1-ил)фенил)-6-(2-(тρиметилсилил)этокси)- 393 038109 никотинамид (107 мг, 0,134 ммоль). К раствору добавляли 4-(4-бромпиримидин-2-ил)морфолин (36,0 мг, 0,148 ммоль), хлорид лития (17,06 мг, 0,402 ммоль) и дихлорид бис-(трифенилфосфин)палладия(П) (5,18 мг, 7,38 мкмоль) при комнатной температуре и затем его нагревали в микроволновой печи при температуре 120°С в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляли воду и затем экстрагировали дихлорметаном. Органический слой отделяли, концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии с силикагелем (0-100%, 89% CH₂Cl₂, 10% МеОН, 1% NH₄Ac/CH₂Cl₂) для получения соединения, указанного в заголовке. ЖХ/МС [М+1]+: 672,43.

Стадия 3. 4-(Дифторметил)-N-(4-фтор-5-(2-морфолинопиримидин-4-ил)-2-((3S,5R)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил)фенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид

Продукт растворяли в 2 мл ДХМ и добавляли ТФУ (1027 мкл, 13,41 ммоль). Фиолетовый раствор перемешивали в течение 1 ч и растворитель выпаривали. Осадок очищали с помощью катионообменной колонки, элюируя MeOH:NH₄OH и лиофилизируя в течение 2 дней для получения продукта в виде бело го порошка.

¹Н ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 8,43 (d, J=8,2 Гц, 1H), 8,37 (d, J=5,2 Гц, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,31 (t, J=55,1 Гц, 1H), 7,12 (dd, J=5,2, 1,9 Гц, 1H), 6,99 (d, J=13,2 Гц, 1H), 6,81 (s, 1H), 3,85-3,82 (m, 4Н), 3,77-3,74 (m, 4Н), 3,16 (d, J=11,5 Гц, 2Н), 2,62 (t, J=11,2 Гц, 2Н), 2,52 (s, 2Н), 2,36 (s, 3Н), 1,15 (d, J=6,2 Гц, 6Н);

¹⁹F ЯМР (471 МГц, MeOD) δ -115,98 (s), -121,71 (s);

ЖХ/МС [M+1]⁺: 572,44.

Пример 693. N-[4-Фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-4-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин1-ил]фенил]-1-метил-6-оксо-4-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамид

Стадия 1. 4-(Дифторметил)-N-(4-фтор-5-(трибутилстаннил)-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил)фенил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотинамид

Sn(n-Bu)₃

К перемешанному раствору N-(5-бром-4-фтор-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-1метил-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (2 г, 3,86 ммоль, 1 экв, способ, описанный в примере 226) в толуоле (70 мл), дегазировали аргоном в течение 15 мин, затем добавляли гексабутилдитин (4,47 г, 7,72 ммоль, 2 экв.), с последующим Pd₂(dppf)₂Cl₂ (315 мг, 0,386 ммоль, 0,1 экв.) и после этого нагревали с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение 24 ч. Анализ ТСХ показал образование менее полярных пятен. Реакционную смесь фильтровали через слой целита, промытый EtOAc, и фильтрат выпаривали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (щелочной оксид алюминия) с применением 0-5% МеОН в ДХМ в качестве элюента для получения 4-(дифторметил)-N-(4-фтор-5-(трибутилстаннил)-2-((3S,5R)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил)фенил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотинамида (1,4 г, 50%) в виде бледно желтого твердого вещества.

ЖХ/МС[М+1]⁺: 731,4.

Стадия 2. N-(4-Фтор-5-(2-морфолинопиримидин-4-ил)-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил)фенил)-1-метил-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид

- 394 038109

В N,N-диметилформамиде (ДМФ) (592 мкл) растворяли N-(4-фтор-5-(трибутилстаннил)-2-((3S,5R)3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил)фенил)-1 -метил-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3карбоксамида (108 мг, 0,148 ммоль). К раствору добавляли 4-(4-бромпиримидин-2-ил)морфолин (39,8 мг, 0,163 ммоль), хлорид лития (18,83 мг, 0,444 ммоль) и бис-(трифенилфосфин)палладий(В) дихлорид (5,72 мг, 8,14 мкмоль) при комнатной температуре и затем раствор нагревали в микроволновой печи при температуре 120°С в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляли воду и затем экстрагировали дихлорметаном. Органический слой отделяли, концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (0-100%, 89% CH₂Cl₂, 10% МеОН, 1% NH₄AC/CH₂Cl₂), фракции концентрировали и лиофилизировали в течение 2 дней для получения продукта в виде белого порошка.

1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 8,58 (d, J=8,2 Гц, 1H), 8,37 (d, J=5,2 Гц, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,13 (dd, J=5,2, 2,0 Гц, 1H), 7,01 (d, J=13,2 Гц, 1H), 6,94 (s, 1H), 3,86-3,83 (m, 4H), 3,77-3,75 (m, 4Н), 3,64 (s, 3Н), 3,13 (d, J=11,6 Гц, 2Н), 2,62 (t, J=11,3 Гц, 2Н), 2,53-2,48 (m, 2H), 2,34 (s, 3Н), 1,15 (d, J=6,3 Гц, 6Н);

ЖХ/МС HSS [М+1]⁺: 604,34.

Пример 694. N-[4-Фтор-5-[2-[(2R)-2-метилморфолин-4-ил]пиримидин-4-ил]-2-[(3S,5R)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -1 -метил-6-оксо-4-(трифторметил)пиридин-3 -карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке, получали способом, аналогичным способу получения, описанному выше в примере 693, с применением (S)-4-(4-бромпиримидин-2-ил)-2-метилморфолина вместо 4-(4-бромпиримидин-2-ил)морфолина.

1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 8,61 (d, J=8,2 Гц, 1H), 8,37 (d, J=5,2 Гц, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,12 (dd, J=5,2, 1,9 Гц, 1H), 7,01 (d, J=13,2 Гц, 1H), 6,94 (s, 1H), 4,65 (d, J=13,2 Гц, 1H), 4,59 (d, J=13,4 Гц, 1H), 3,96 (dd, J=11,5, 2,5 Гц, 1H), 3,64 (s, 3Н), 3,62-3,59 (m, 1H), 3,14 (d, J=11,5 Гц, 2Н), 3,07-3,01 (m, 1H), 2,70 (dd, J=13,2, 10,4 Гц, 1H), 2,63 (t, J=11,2 Гц, 2Н), 2,52 (ddd, J=10,1, 7,6, 4,5 Гц, 2Н), 2,35 (s, 3Н), 1,23 (d, J= 6,2 Гц, 3Н), 1,16 (d, J=6,2 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+1]⁺: 618,34.

Пример 695. Ν-[4-Φτορ-5 - [2-(оксан-4-илокси)пиримидин-4-ил] -2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

Стадия 1. 4-Бром-2-(метилтио)пиримидин

К перемешанному раствору 2-(метилтио)пиримидин-4(3Н)-она (5 г, 35,21 ммоль, 1 экв.) в ACN (100 мл) добавляли POBr₃ (12,1 г, 42,3 ммоль, 1,2 экв.) при КТ, затем реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 5 ч. Наблюдали с помощью ТСХ, реакционную смесь охлаждали до КТ и гасили в ледяной воде, затем экстрагировали EtOAc (2x100 мл). Объединенный органический слой высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали до неочищенного продукта. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 100-200 меш) с применением 0-10% EtOAc в петролейном эфире в качестве элюента для получения 4-бром-2-(метилтио)пиримидина (6 г, 83%) в виде грязно-белого твердого вещества.

ЖХ/МС: [М+Н]+: 204,9.

Стадия 2. 4-Бром-2-(метилсульфонил)пиримидин

- 395 038109

К перемешанной 30% Н2О2 (6 г, 29,4 ммоль, 1 экв.) частями добавляли аммоний молибдат тетрагидрат (1,09 г, 0,88 ммоль, 0,03 экв.) при 0°С, затем перемешивали в течение 20 мин и затем при 0°С медленно добавляли раствор 4-бром-2-(метилтио)пиримидина (6 г, 29,41 ммоль, 1 экв.), после чего остужали до КТ в течение 3 ч. Наблюдали с помощью ТСХ, реакционную смесь концентрировали до неочищенного осадка, который разбавляли холодной водой, затем экстрагировали ДХМ (3x100 мл). Объединенный органический слой промывали 5% раствором H₂SO₄ и водой, затем высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали до неочищенного соединения. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 100-200 меш) с применением 0-40% EtOAc в петролейном эфире в качестве элюента для получения 4-бром-2-(метилсульфонил)пиримидина (6 г, 86%) в виде грязно-белого твердого вещества.

ЖХ/МС: [М+Н]+: 238,84.

Стадия 3. 4-бром-2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)пиримидин

К перемешанному раствору тетрагидро-2Н-пиран-4-ола (1,66 мл, 16,31 ммоль, 1,1 экв.) в ТГФ добавляли K-tOBu (17,79 мл, 17,79 ммоль, 1,2 экв, 1 М в ТГФ) при 0°С и перемешивали в течение 20 мин, затем реакционную смесь охлаждали до -78°С и к ней медленно добавляли раствор 4-бром-2(метилсульфонил)пиримидина (3,5 г, 14,83 ммоль, 1 экв, в 50 мл ТГФ) и продолжили перемешивать при 78°С в течение 3 ч. После наблюдения с помощью ТСХ реакционную смесь разбавляли диэтиловым эфиром (200 мл) и промывали водой. Органический слой высушивали над Na2SO4 и концентрировали до неочищенного соединения. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 100-200 меш) с применением 0-20% EtOAc в петролейном эфире в качестве элюента для получения 4-бром-2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)пиримидина (3,2 г, 83%) в виде белого твердого вещества.

ЖХ/МС: [М+Н]+: 259,09.

Стадия 4. N-[4-Фтор-5-[2-(оксан-4-илокси)пиримидин-4-ил]-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке (10,2 мг, выход 12,3%), получали способом, аналогичным способу сочетания, описанному выше для получения в примере 384, с применением №(4-фтор-5(трибутилстаннил)-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-4-(трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотинамида (108 мг, 0,132 ммоль) и 4-бром-2-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)окси)пиримидина (37,7 мг, 0,146 ммоль).

¹Н ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 8,72 (d, J=8,3 Гц, 1H), 8,57 (d, J=5,4 Гц, 1H), 7,92 (s, J=4,6 Гц, 1H), 7,56 (dd, J=4,1 Гц, 1H), 7,06 (d, J=13,3 Гц, 1H), 6,93 (s, 1H), 5,35 (ddd, J=13,0, 8,7, 4,2 Гц, 1H), 4,00 (dt, J=12,0, 4,4 Гц, 2Н), 3,67 (ddd, J=12,0, 9,3, 2,9 Гц, 2Н), 3,17 (dt, J=3,4, 1,6 Гц, 2Н), 2,65 (t, J=11,4 Гц, 2Н), 2,58-2,54 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,21-2,16 (m, 2Н), 1,88-1,81 (m, 2Н), 1,17 (d, J=6,4 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+1]+: 605,39.

Пример 696. N-[5-[1-(5-Циано-1,3-тиазол-2-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил]-4-фтор-2-[(3R,5S)3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил] фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 -карбоксамид

- 396 038109

Способ, аналогичный способу в примере 270, с применением Ν-(4-Φτορ-5-(1,2,3,6тетрагидропиридин-4-ил)-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6дигидропиридин-3-карбоксамида (25 мг, 0,049 ммоль) и 2-бром-5-цианотиазола (9,31 мг, 0,049 ммоль) давал соединение, указанное в заголовке (10,5 мг, выход 33%).

¹Н ЯМР (500 МГц, метанол-d₄) δ 7,86-7,82 (m, 1H), 7,77-7,72 (m, 1H), 7,72-7,64 (m, 1H), 6,89-6,83 (m, 1H), 6,82-6,78 (m, 1H), 6,03-5,96 (m, 1H), 4,13-4,08 (m, 2H), 3,82-3,71 (m, 2H), 2,97-2,87 (m, 2H), 2,64-2,54 (m, 2H), 2,52-2,39 (m, 4H), 2,30-2,24 (m, 3H), 1,08-1,03 (m, 6H);

ЖХ/МС [М+Н]+: 616,4.

Пример 697. N-[4-Фтор-5-[2-[(2R,6S)-2,6-диметилморфолин-4-ил]пиримидин-4-ил]-2-[(3S,5R)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1H-пиридин-3-карбоксамид

Стадия 1. 2-((2S,6R)-2,6-Диметилморфолино)пиримидин-4(3Н)-он

К 2-метилтио-4-пиримидону (0,6 г, 4,22 ммоль) добавляли цис-2,6-диметилморфолин (0,650 мл, 5,28 ммоль). Смесь нагревали до 145°С в течение 2 ч в микроволновой печи, затем охлаждали до комнатной температуры. Твердое вещество кристаллизовали из этанола. Белые кристаллы промывали EtOH и собирали посредством центрифугирования при 4000 об/мин. Продукт лиофилизировали в течение 2 дней для получения 2-((2S,6R)-2,6-диметилморфолино)пиримидин-4(3Н)-онa (308 мг, выход 35%) в виде бело го порошка.

¹Н ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,63 (d, J=3,5 Гц, 1H), 5,77 (d, J=6,7 Гц, 1H), 4,18 (d, J=13,0 Гц, 2Н), 3,64 (dqd, J=12,5, 6,2, 2,4 Гц, 2Н), 2,62 (dd, J=13,2, 10,7 Гц, 2Н), 1,21 (d, J=6,2 Гц, 6Н);

ЖХ/МС С18 [М+1]⁺: 210,0.

Стадия 2. (2S,6R)-4-(4-Бромпиримидин-2-ил)-2,6-диметилморфолин

Y

Смесь 2-((2S,6R)-2,6-диметилморфолино)пиримидин-4(3Н)-она (108 мг, 0,516 ммоль) и оксибромида фосфора(У) (192 мг, 0,671 ммоль) в ацетонитриле (5161 мкл) нагревали при 82°С в течение 1 ч. Реакцию охлаждали до комнатной температуры, концентрировали и выливали на лед. Полученную смесь нейтрализовали насыщенным раствором NaHCO₃ и затем экстрагировали метиленхлоридом. Органическую фазу концентрировали и очищали с помощью колоночной флэш-хроматография с силикагелем (0100%, 89% CH₂Cl₂, 10% МеОН, 1% NH₄Ac/CH₂Cl₂) для получения (2S,6R)-4-(4-бромпиримидин-2-ил)2,6-диметилморфолина (106 мг, выход 74%).

¹H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 8,07 (d, J=5,1 Гц, 1H), 6,75 (d, J=5,1 Гц, 1H), 4,52 (dd, J=13,2, 1,2 Гц, 2Н), 3,60 (dqd, J=12,5, 6,2, 2,4 Гц, 2Н), 2,56 (dd, J=13,3, 10,7 Гц, 2Н), 1,21 (d, J=6,2 Гц, 6Н);

ЖХ/МС HSS [М+1]⁺: 271,77.

Стадия 3. N-(5-(2-((2S,6R)-2,6-Диметилморфолино)пиримидин-4-ил)-4-фтор-2-((3S,5R)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил)фенил)-4-(трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотинамид

В N,N-диметилформамиде (ДМФ) (539 мкл) растворяли N-(4-фтор-5-(трибутилстаннил)-2-((3S,5R)3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-4-(трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотинамид (110 мг, 0,135 ммоль). К раствору добавляли (2S,6R)-4-(4-бромпиримидин-2-ил)-2,6-диметилморфолин (40,4 мг, 0,148 ммоль), хлорид лития (17,15 мг, 0,405 ммоль) и бис-(трифенилфосфин)палладий(П) дихлорид (5,21 мг, 7,42 мкмоль) при комнатной температуре и затем его нагревали в микроволновой печи при температуре 120°С в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляли воду и затем ее экстрагировали дихлорметаном. Органический слой отделяли, концентрировали и очищали с помощью колоночной хро- 397 038109 матографии на силикагеле (0-100%, 89% CH2C12, 10% МеОН, 1% NH4Ac/CH2Cl₂) для получения

N-(5-(2-((2S,6R)-2,6-диметилморфолино)пиримидин-4-ил)-4-фтор-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида.

ЖХ/МС [М+1]+: 718,26.

Стадия 4. N-[4-Фтор-5-[2-[(2R,6S)-2,6-диметилморфолин-4-ил]пиримидин-4-ил]-2-[(3S,5R)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3-карбоксамид

Продукт растворяли в 2 мл ДХМ и добавляли ТФУ (1033 мкл, 13,49 ммоль). Фиолетовый раствор перемешивали в течение 1 ч и растворитель выпаривали. Осадок очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с последующей катионообменной колонкой, элюировали MeOH:NH₄OH и лиофилизировали в течение 2 дней для получения N-(5-(2-((2S,6R)-2,6-диметилморфолино)пиримидин-4-ил)-4-фтор-2((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3карбоксамида (19 мг, выход 23%) в виде белого порошка.

1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 8,53 (d, J=8,2 Гц, 1H), 8,26 (d, J=5,2 Гц, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,01 (dd, J=5,2, 1,7 Гц, 1H), 6,90 (d, J=13,2 Гц, 1H), 6,82 (s, 1H), 4,57 (d, J=12,8 Гц, 2Н), 3,56 (ddd, J=10,4, 6,3, 2,4 Гц, 2Н), 3,06 (d, J=11,2 Гц, 2Н), 2,56-2,45 (m, 6H), 2,28 (s, 3Н), 1,14 (d, J=6,2 Гц, 6Н), 1,08 (d, J=6,1 Гц, 6Н);

¹⁹F ЯМР (471 МГц, MeOD) δ -63,66 (s), -115,74 (s);

ЖХ/МС [M+1]⁺: 618,34.

Пример 698. N-[4-Фтор-5-[2-[(2R,6S)-2,6-диметилморфолин-4-ил]пиримидин-4-ил]-2-[(3R)-3,4диметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1H-nиридин-3-карбоксамид

Стадия 1. (S)-N-(2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)-4-фтор-5-(трибутилстаннил)фенил)-4(трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотинамид

I

Перемешанный раствор (S)-N-(5-бром-2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)-4-фторфенил)-4-(трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотинамида (4 г, 6,77 ммоль, 1 экв.) в толуоле (40 мл) дегазировали аргоном в течение 15 мин, затем добавляли гексабутилдитин (6,89 мл, 13,5 ммоль, 2 экв.) с последующим Pd₂(dppf)₂Cl₂ (0,55 г, 0,67 ммоль, 0,1 экв.) и после чего нагревали с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение 16 ч. Анализ ТСХ показал образование менее полярных пятен. Реакционную смесь фильтровали через слой целита, промытый EtOAc; фильтрат выпаривали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (нейтральный оксид алюминия) с применением 0-30% EtOAc в петролейном эфире в качестве элюента для получения (S)-N-(2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)-4-фтор-5-(трибутилстаннил)фенил)-4-(трифторметил)-6-(2(триметилсилил)этокси)никотинамида (2,8 г, 51%) в виде бледно-желтой жидкости.

ЖХ/МС: [М+Н]⁺: 803,16.

Стадия 2. N-(5-(2-((2S,6R)-2,6-Диметилморфолино)пиримидин-4-ил)-2-((S)-3,4-диметилпиперазин1-ил)-4-фторфенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид

- 398 038109

Соединение, указанное в заголовке (10,1 мг, выход 12%), получали способом, аналогичным способу получения, описанному выше в примере 697, с применением (S)-N-(2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)-4фтор-5-(трибутилстаннил)фенил)-4-(трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотинамида (115 мг, 0,143 ммоль) и (2S,6R)-4-(4-бромпиримидин-2-ил)-2,6-диметилморфолина (42,9 мг, 0,158 ммоль).

1Н ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 8,63 (d, J=8,2 Гц, 1H), 8,36 (d, J=5,2 Гц, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,11 (dd, J=5,2, 1,7 Гц, 1H), 7,02 (d, J=13,2 Гц, 1H), 6,92 (s, 1H), 4,67 (d, J=13,0 Гц, 2Н), 3,66 (ddd, J=10,3, 6,2, 2,3 Гц, 2Н), 3,21 (d, J=11,0 Гц, 1H), 3,15 (d, J=12,4 Гц, 1H), 2,96 (t, J=10,2 Гц, 2Н), 2,63-2,57 (m, 4Н), 2,45 (s, 1H), 2,39 (s, 3Н), 1,24 (d, J=6,2 Гц, 6Н), 1,15 (d, J=6,3 Гц, 3Н); ¹⁹F ЯМР (471 МГц, MeOD) δ -63,74 (s), -115,95 (s);

ЖХ/МС HSS [M+1]+: 604,27.

Пример 699. (1-Метилциклобутил) 4-[2-фтор-5-[[6-оксо-4-(трифторметил)-1H-пиридин-3карбонил]амино]-4-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-2,3,6,7-тетрагидроазепин-1карбоксилат /-Ν

Αλ ^й °

К раствору N-(4-фтор-5-(2,3,6,7-тетрагидро-1H-азепин-4-ил)-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (30,6 мг, 0,059 ммоль) и 1-метилциклобутил (4-нитрофенил)карбоната (15,48 мг, 0,062 ммоль) в ДХМ (3 мл) добавляли пиридин (0,019 мл, 0,235 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 90°С в течение 1 ч. Смесь охлаждали и концентрировали на целите. Неочищенный продукт очищали на Isco (колонка с 4 г диоксида кремния, элюируя ДХМ, содержащим 0-5% МеОН и 0-0,5% NH4OH). Требуемый продукт лиофилизировали из воды/ацетонитрила для получения соединения, указанного в заголовке, в виде белого рассыпчатого порошка (18 мг, 0,027 ммоль, выход 46,0%).

1H ЯМР (500 МГц, метанол-d₄) δ 7,91 (br d, J=3,9 Гц, 1H), 7,70-7,59 (m, 1H), 6,95-6,87 (m, 2H), 6,005,88 (m, 1H), 4,04 (br. s, 2H),3,69-3,61 (m, 2H), 3,61-3,52 (m, 1H), 3,00 (br d, J=10,9 Гц, 2H), 2,61 (br d, J=5,7 Гц, 2H), 2,56 (br d, J=11,2 Гц, 2H), 2,52-2,41 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,34-2,25 (m, 2H), 2,17-2,04 (m, 2H), 1,92 (br d, J=5,7 Гц, 1H), 1,81 (br dd, J=2,2, 5,1 Гц, 1H), 1,75-1,62 (m, 1H), 1,59-1,53 (m, 3Н), 1,15 (d, J=5,9 Гц, 6Н);

ЖХ/МС 634.

Пример 700. N-[5-[1-(5-Циано-1,3-тиазол-2-ил)-2,3,6,7-тетрагидроазепин-4-ил]-4-фтор-2-[(3R,5S)3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

Способ, аналогичный способу в примере 270, с применением N-(4-фтор-5-(2,3,6,7-тетрагидро-1Hазепин-4-ил)-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6дигидропиридин-3-карбоксамида (30 мг, 0,058 ммоль) и 2-бром-5-цианотиазола (10,87 мг, 0,058 ммоль) давал соединение, указанное в заголовке, в виде белого рассыпчатого порошка (23 мг, 0,035 ммоль, выход 60,3%).

1Н ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 7,81 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,55 (br d, J=8,1 Гц, 1H), 6,85-6,79 (m, 2Н), 6,02-5,95 (m, 1H), 4,24 (br d, J=5,1 Гц, 2Н), 3,81 (br t, J=5,4 Гц, 3Н), 2,89 (br d, J=11,0 Гц, 3Н), 2,59-2,53 (m, 3Н), 2,45 (br d, J=11,4 Гц, 3Н), 2,41 (br d, J=4,5 Гц, 2Н), 2,25 (s, 4H), 2,02-1,95 (m, 2H), 1,04 (d, J=6,0 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 630.

- 399 038109

Пример 701. N-[5-[1-(2-Цианопиримидин-4-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-5-ил]-4-фтор-2-[(3R,5S)3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

Смесь карбоната цезия (32,1 мг, 0,099 ммоль), 4-бромпиримидин-2-карбонитрила (9,97 мг, 0,054 ммоль) и N-(4-фтор-5-(1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ил)-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (25 мг, 0,049 ммоль) в NMP (N-метил-2-пирролидон) нагревали на масляной бане при 85°С в течение от 0,5 до 5 ч. Реакционную смесь концентрировали до сухого состояния, распределяли между ДХМ и водой, органическую фазу отделяли, водную фазу экстрагировали ДХМ (2х), объединенную органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали для получения коричневого осадка, который концентрировали на целите и очищали на колонке Isco (4 г), элюировали ДХМ, содержащим 0-5% МеОН и 0-0,5% NH4OH. Требуемый продукт отделяли в виде грязно-белого твердого вещества (10 мг, 32%).

1H ЯМР (500 МГц, метанол-d₄) δ 8,12-8,07 (m, 1H), 7,87-7,82 (m, 1H), 7,71-7,64 (m, 1H), 6,93-6,85 (m, 2H), 6,82-6,78 (m, 1H), 6,14-6,04 (m, 1H), 4,50-4,18 (m, 2H), 3,97-3,69 (m, 2H), 3,00-2,91 (m, 2H), 2,52-2,46 (m, 2H), 2,46-2,40 (m, 2H), 2,38-2,33 (m, 2Н), 2,28-2,25 (m, 3Н), 1,07-1,04 (m, 6H), 0,04-0,02 (m, 1H);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 611,5.

Пример 702. (3,3-Дифторциклобутил) 4-[5-[[4-(дифторметил)-6-оксо-1Н-пиридин-3карбонил]амино]-2-фтор-4-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1карбоксилат

Следующий способ аналогичен способу в примере 253 с применением 4-(дифторметил)-N-(4-фтор5-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-6-оксо-1,6дигидропиридин-3-карбоксамида (25 мг, 0,051 ммоль) и 3,3-дифторциклобутил-(4-нитрофенил)карбоната (15,35 мг, 0,056 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке (21 мг, выход 63%).

¹Н ЯМР (500 МГц, метанол^) δ 7,85-7,91 (m, 1H), 7,56 (d, J=8,19 Гц, 1H), 7,07-7,32 (m, 1H), 6,81 (d, J=12,47 Гц, 1H), 6,69 (s, 1H), 5,88 (br. s, 1H), 4,78-4,84 (m, 1H), 3,95-4,08 (m, 2H), 3,51-3,62 (m, 2H), 2,882,97 (m, 4H), 2,55-2,67 (m, 2H), 2,55-2,67 (m, 2H), 2,36-2,48 (m, 6Н), 2,24 (s, 3Н), 1,03 (d, J=5,99 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 624,5.

Пример 703. (3,3-Дифторциклобутил) 4-[5-[[4-(дифторметил)-6-оксо-1H-пиридин-3карбонил]амино]-2-фтор-4-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1-ил]фенил]-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1карбоксилат

Способ, аналогичный способу в примере 253, с применением (S)-4-(дифторметил)-N-(2-(3,4диметилпиперазин-1 -ил)-4-фтор-5-( 1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)фенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин3-карбоксамида (25 мг, 0,053 ммоль) и 3,3-дифторциклобутил (4-нитрофенил) карбоната (15,80 мг, 0,058 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке (26 мг, выход 77%).

1Н ЯМР (500 МГц, метанол^) δ 7,86-7,92 (m, 1H), 7,57 (d, J=8,19 Гц, 1H), 7,07-7,31 (m, 1H), 6,84 (d, J=12,47 Гц, 1H), 6,70 (s, 1H), 5,88 (br. s, 1H), 4,79-4,86 (m, 1H), 3,95-4,10 (m, 2Н), 3,51-3,63 (m, 2H), 2,882,99 (m, 4H), 2,75-2,83 (m, 2H), 2,54-2,68 (m, 2H), 2,37-2,45 (m, 4H), 2,22-2,29 (m, 4H), 1,00 (d, J=6,36 Гц, 3Н);

- 400 038109

ЖХ/МС [М+Н]+: 610,5.

Пример 704. (3,3-Дифторциклобутил) 5-[5-[[4-(дифторметил)-6-оксо-1Н-пиридин-3-карбонил]амино]-2-фтор-4-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоксилат

Следующий способ аналогичен способу в примере 253 с применением 4-(дифторметил)-N-(4-фтор5-(1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ил)-2-((3 S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил)фенил)-6-оксо-1,6дигидропиридин-3-карбоксамида (25 мг, 0,051 ммоль) и 3,3-дифторциклобутил (4-нитрофенил) карбоната (15,35 мг, 0,056 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке (26 мг, выход 77%).

1H ЯМР (500 МГц, метанол^) δ 7,88 (s, 1H), 7,55 (d, J=8,07 Гц, 1H), 7,07-7,32 (m, 1H), 6,84 (d, J=12,35 Гц, 1H), 6,70 (s, 1H), 5,99 (br. s, 1H), 4,78-4,84 (m, 1H), 4,15 (d, J=17,12 Гц, 2Н), 3,52 (d, J=19,81 Гц, 2Н), 2,93 (d, J=11,13 Гц, 4Н), 2,60 (d, J=6,36 Гц, 2Н), 2,43-2,50 (m, 2H), 2,35-2,43 (m, 2H), 2,25 (s, 5H), 1,04 (d, J=5,99 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 624.

Пример 705. (3,3-Дифторциклобутил) 5-[5-[[4-(дифторметил)-6-оксо-1Н-пиридин-3-карбонил]амино]-2-фтор-4-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1 -ил] фенил] -3,6-дигидро-2Н-пиридин-1 -карбоксилат

Следующий способ аналогичен способу в примере 253 с применением (S)-4-(дифторметил)-N-(2(3,4-диметилпиперазин-1-ил)-4-фтор-5-(1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ил)фенил)-6-оксо-1,6дигидропиридин-3-карбоксамида (25 мг, 0,053 ммоль) и 3,3-дифторциклобутил (4-нитрофенил) карбона та (15,80 мг, 0,058 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке (23 мг, выход 68%).

1Н ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 11,86-11,88 (m, 1H), 7,86-7,92 (m, 1H), 7,57 (d, J=8,07 Гц, 1H), 7,077,32 (m, 1H), 7,07-7,32 (m, 1H), 7,07-7,32 (m, 1H), 6,86 (d, J=12,23 Гц, 1H), 6,70 (s, 1H), 5,99 (br. s, 1H), 4,78-4,85 (m, 1H), 4,15 (d, J=17,36 Гц, 2Н), 3,53 (d, J=19,68 Гц, 2Н), 2,88-3,00 (m, 4Н), 2,76-2,83 (m, 2Н), 2,60 (d, J=5,50 Гц, 2Н), 2,37-2,44 (m, 2H), 2,23-2,31 (m, 6H), 1,00 (d, J=6,24 Гц, 3Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 610,5.

Пример 706. (3,3-Дифторциклобутил) 5-[2-фтор-5-[[4-фтор-2-(трифторметил)бензоил]амино]-4[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1 -ил] фенил]-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1 -карбоксилат

Способ, аналогичный способу в примере 253, с применением (S)-N-(2-(3,4-диметилпиперазин-1ил)-4-фтор-5-(1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ил)фенил)-4-фтор-2-(трифторметил)бензамида (25 мг, 0,051 ммоль) и 3,3-дифторциклобутил (4-нитрофенил) карбоната (15,19 мг, 0,056 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке (22,5 мг, выход 67%).

1Н ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 7,79-7,73 (m, 1H), 7,67-7,62 (m, 1H), 7,56-7,52 (m, 1H), 7,47-7,42 (m, 1H), 6,93-6,86 (m, 1H), 6,05-5,99 (m, 1h), 4,85-4,78 (m, 1H), 4,23-4,13 (m, 2H), 3,58-3,48 (m, 2H), 2,99-2,88 (m, 4H), 2,84-2,77 (m, 2H), 2,66-2,54 (m, 2Н), 2,47-2,39 (m, 1H), 2,38-2,32 (m, 1H), 2,29-2,20 (m, 6H), 1,020,99 (m, 3Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 629,4.

Пример 707. (3,3-Дифторциклобутил) 4-[2-фтор-5-[[4-фтор-2-(трифторметил)бензоил]амино]-4[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1 -ил] фенил]-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1 -карбоксилат

- 401 038109

Следующий способ, аналогичный способу в примере 253, с применением (S)-N-(2-(3,4диметилпиперазин-1-ил)-4-фтор-5-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)фенил)-4-фтор-2-(трифторметил)бензамида (25 мг, 0,051 ммоль) и 3,3-дифторциклобутил (4-нитрофенил) карбоната (15,19 мг, 0,056 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке (17 мг, выход 51%).

Ή ЯМР (500 МГц, метанол-d₄) δ 7,77 (d, J=8,07 Гц, 1H), 7,64 (dd, J=5,32, 8,50 Гц, 1H), 7,54 (dd, J=2,38, 9,11 Гц, 1H), 7,45 (dt, J=2,38, 8,28 Гц, 1H), 6,87 (d, J=12,35 Гц, 1H), 5,90 (br. s, 1H), 4,79-4,85 (m, 1H), 3,98-4,09 (m, 2H), 3,54-3,63 (m, 2H), 2,88-2,98 (m, 4H), 2,76-2,82 (m, 2H), 2,56-2,67 (m, 2H), 2,39-2,47 (m, 3Н), 2,31-2,37 (m, 1H), 2,19-2,25 (m, 4H), 0,99 (d, J=6,36 Гц, 3Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 629,5.

Пример 708. N-[5-[1-(2-Цианопиримидин-4-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил]-4-фтор-2-[(3R)-3,4диметилпиперазин-1-ил]фенил]-4-(дифторметил)-6-оксо-1Н-пиридин-3-карбоксамид

Следующий способ аналогичен способу в примере 270 с применением карбоната цезия (34,3 мг, 0,105 ммоль),4-бромпиримидин-2-карбонитрила (10,64 мг, 0,058 ммоль) и (S)-4-(дифторметил)-N-(2-(3,4диметилпиперазин-1-ил)-4-фтор-5-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)фенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин3-карбоксамида (25 мг, 0,053 ммоль) в NMP для получения соединения, указанного в заголовке (5,5 мг, выход 17%).

Ή ЯМР (500 МГц, метанол-d₄) δ 8,35-8,19 (m, 1H), 8,15-8,08 (m, 1H), 7,98-7,90 (m, 1H), 7,62-7,53 (m, 1H), 7,31-7,06 (m, 1H), 6,95-6,81 (m, 2H), 6,72-6,68 (m, 1H), 6,06-5,99 (m, 1H), 4,31-4,03 (m, 2H), 4,01-3,72 (m, 2H), 3,28-3,23 (m, 1H), 3,15-3,07 (m, 2Н), 3,01-2,89 (m, 3Н), 2,72-2,61 (m, 4H), 2,54 (br. s, 2H), 1,21-1,19 (m, 3Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 579,5.

Пример 709. N-[5-[1-(2-Цианопиримидин-4-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил]-4-фтор-2-[(3R,5S)3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1H-пиридин-3-карбоксамид

Следующий способ аналогичен способу в примере 270 с применением карбоната цезия (32,1 мг, 0,099 ммоль), 4-бромпиримидин-2-карбонитрила (9,97 мг, 0,054 ммоль) и №(4-фтор-5-(1,2,3,6тетрагидропиридин-4-ил)-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6дигидропиридин-3-карбоксамида (25 мг, 0,049 ммоль) в NMP для получения соединения, указанного в заголовке (6 мг, выход 19%).

¹Н ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 8,14-8,09 (m, 1H), 7,89-7,83 (m, 1H), 7,75-7,69 (m, 1H), 6,95-6,90 (m, 1H), 6,89-6,79 (m, 2Н),6,08-5,99 (m, 1H), 4,31-4,05 (m, 2H), 4,00-3,73 (m, 2H), 3,08-3,03 (m, 2H), 3,01-2,88 (m, 2H), 2,70-2,63 (m, 2H), 2,58-2,53 (m, 5H), 1,20-1,18 (m, 6H);

ЖХ/МС [М+Н]+: 611,4.

Пример 710. N-[5-[4-(Циклогексилкарбамоил)-3,5-дифторфенил]-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

- 402 038109

Стадия 1. 2',3,5-Трифтор-5'-(6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамидо)-4'((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-карбоновая кислота

N-(5-Бром-4-фтор-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-4-(трифторметил)-6-(2(триметилсилил)этокси)никотинамид (300 мг, 0,495 ммоль), 3,5-дифтор-4-карбоксифенилбороновую кислоту (200 мг, 0,991 ммоль) и трехосновный фосфат калия ЧДА, больше или равно 98% (158 мг, 0,743 ммоль) смешивали в 1,4-диоксане (10 мл). Добавляли воду и сосуд промывали азотом. Реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе в течение 1 ч при 100°С. Реакционную смесь охлаждали до КТ, распределяли между ДХМ и водой и нейтрализовали лимонной кислотой (1н., 0,8 мл, рН 5, примерно 6). Водную фазу экстрагировали несколько раз ДХМ/i-PrOH/CHCl₃. Соединение образовывало суспензию. Некоторое количество солевого раствора и воды добавляли для разбавления суспензии. Органический слой молочного цвета выпаривали как есть, без высушивания. Неочищенный продукт суспендировали в ДХМ (5 мл) и добавляли ТФУ (2 мл). Суспензию перемешивали при КТ в течение 30 мин, пока ЖХ/МС не показала завершение реакции. Растворители выпаривали и осадок поглощали МеОН и пропускали через картридж с катионообменной смолой (PoraPak 2 г, 20 cc способность) предварительно промытый МеОН, элюировали МеОН, затем 3% NH4OH в МеОН. Фракции, содержащие все продукты, концентрировали. Осадок помещали в некоторое количество ацетонитрила, добавляли некоторое количество воды. Затем лиофилизировали до получения продукта в виде светло-желтого рассыпчатого порошка.

ЖХ/МС [М+Н]+: 583,2.

Стадия 2. N-[5- [4-(Циклогексилкарбамоил)-3,5-дифторфенил] -4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 -карбоксамид

HATU (29,4 мг, 0,077 ммоль), циклогексиламин (7,66 мг, 0,077 ммоль) и 2',3,5-трифтор-5'-(6-оксо-4(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамидо)-4'-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперαзин-1 -ил)-[1,1 'бифенил]-4-карбоновую кислоту (30 мг, 0,052 ммоль) помещали в сосуд объемом 30 мл. Добавляли N,N-диметилформамид (1,5 мл), затем смесь перемешивали при КТ в течение 5 мин, по истечении которых добавляли N,N-диизопропилэтиламин (0,036 мл, 0,206 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и реакцию останавливали. Смесь очищали с помощью обращенно-фазовой Isco (С18 колонка 13,3 г; элюент:10%, 10-70%, затем 70% AcCN/вода) до получения соединения, указанного в заголовке, после лиофилизации в виде белого рассыпчатого порошка (6,7 мг, 9,59 мкмоль, выход 18,6%).

1H ЯМР (500 МГц, метанол-d₄) δ 7,88 (s, 1H), 7,83 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,16 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 6,97 (d, J=12,3 Гц, 1H), 6,82-6,77 (m, 1H), 3,82-3,72 (m, 1H), 2,99 (br d, J=11,2 Гц, 2Н), 2,89 (s, 1H), 2,54-2,49 (m, 2H), 2,47-2,39 (m, 2H), 2,26 (s, 3Н), 1,92-1,84 (m, 2H), 1,75-1,66 (m, 2Н), 1,62-1,54 (m, 1H), 1,38-1,28 (m, 2Н), 1,27-1,10 (m, 4Н), 1,06 (d, J=6,1 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 664.

Пример 711. N-[5-[4-[(2,2-Диметилциклогексил)карбамоил]-3,5-дифторфенил]-4-фтор-2-[(3R,5S)3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1H-пиридин-3-карбоксамид

- 403 038109

Пример 711 получали способом, аналогичным способу в примере 710, с применением 2,2-диметилциклогексанамина (10,16 мг, 0,080 ммоль) и 2',3,5-трифтор-5'-(6-оксо-4-(трифторметил)-1,6дигидропиридин-3-карбоксамидо)-4'-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4карбоновой кислоты (31 мг, 0,053 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке, в виде белого рассыпчатого порошка (3 мг, 4,08 мкмоль, выход 7,7%).

Ή ЯМР (500 МГц, метанол-d₄) δ 7,98 (s, 1H), 7,85 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,17 (br d, J=8,3 Гц, 2Н), 6,97 (d, J=12,3 Гц, 1H), 6,71-6,66 (m, 1H), 3,79 (dd, J=4,1, 11,4 Гц, 1H), 2,99 (br d, J=11,5 Гц, 3Н), 2,87 (br d, J=11,4 Гц, 1H), 2,54-2,48 (m, 2H), 2,45-2,37 (m, 2H), 2,25 (s, 3Н), 1,73-1,66 (m, 1H), 1,61-1,55 (m, 1H), 1,511,40 (m, 4H), 1,39-1,23 (m, 4H), 1,05 (d, J=6,2 Гц, 6H), 0,93 (s, 3Н), 0,84 (s, 3Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 692.

Пример 712. N-[5-[4-(Циклопропилметилкарбамоил)-3,5-дифторфенил]-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

Пример 712 получали способом, аналогичным способу в примере 710, с применением аминометилциклопропана (5,49 мг, 0,077 ммоль) и 2',3,5-трифтор-5'-(6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин3-карбоксамидо)-4'-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-карбоновой кислоты (30 мг, 0,052 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке, в виде белого рассыпчатого порошка (5,7 мг, 8,52 мкмоль, выход 16,54%).

Ή ЯМР (500 МГц, метанол-d₄) δ 7,91 (s, 1H), 7,84 (br d, J=8,2 Гц, 1H), 7,18 (br d, J=8,6 Гц, 2Н), 6,98 (d, J=12,3 Гц, 1H), 6,79-6,72 (m, 1Н), 2,99 (br d, J=11,2 Гц, 2Н), 2,55-2,48 (m, 2H), 2,47-2,37 (m, 2Н), 2,26 (s, 3Н), 1,06 (d, J=6,2 Гц, 6Н), 0,99 (ddd, J=5,1, 7,2, 12,0 Гц, 1Н), 0,47-0,43 (m, 2H), 0,20 (q, J=4,9 Гц, 2Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 636.

Пример 713. N-[4-Фтор-5-[2-(морфолин-4-илметил)-1,3-тиазол-4-ил]-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке, получали способом, аналогичным способу, примененному для получения в примере 482, из 4-(трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотиновой кислоты (16,48 мг, 0,054 ммоль), HATU (20,39 мг, 0,054 ммоль) и 4-фтор-5-(2-(морфолинометил)тиазол-4-ил)-2((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)анилин (15 мг, 0,036 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке (6,2 мг, выход 29%).

Ή ЯМР (500 МГц, ДМСОД) δ 12,81-12,20 (m, 1H), 9,49 (s, 1H), 8,30 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,82 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,02 (d, J=13,1 Гц, 1H), 6,79 (s, 1H), 3,88 (s, 2H), 3,65-3,58 (m, 4H), 3,03 (br d, J=11,0 Гц, 2H), 2,54 (br. s, 4H), 2,48-2,43 (m, 2H), 2,37-2,31 (m, 2H), 2,19 (s, 3Н), 1,00 (d, J=6,0 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 609,2.

Пример 714. N- [4-Фтор-5- [ 1 -(2-морфолин-4-илэтил)пиразол-4-ил] -2- [(3R)-3,4-диметилпиперазин-1 ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

- 404 038109

Соединение, указанное в заголовке (13 мг, выход 26%), получали способом, аналогичным способу, описанному в примере 39, из (S)-N-(5-бром-2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)-4-фторфенил)-4(трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотинамида (0,050 г, 0,085 ммоль) и пинаколового эфира 1-(2-морфолиноэтил)-1Н-пиразол-4-бороновой кислоты (0,031 г, 0,101 ммоль).

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 12,53 (br. s, 1H), 9,44 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,87 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,02 (d, J=12,7 Гц, 1H), 6,81 (s, 1H), 4,28 (t, J=6,5 Гц, 2Н), 3,55 (t, J=4,5 Гц, 4Н), 3,02-2,94 (m, 2H), 2,81-2,71 (m, 4H), 2,42 (br. s, 4H), 2,40-2,29 (m, 3Н), 2,21 (s, 3Н), 0,97 (d, J=6,2 Гц, 3Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 592,4.

Пример 715. 4-(Дифторметил)-N-[4-фтор-5 - [ 1 -(2-морфолин-4-илэтил)пиразол-4-ил] -2- [(3R)-3,4диметилпиперазин-1-ил]фенил]-1-метил-6-оксопиридин-3-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке, получали согласно способу, аналогичному способу получения, описанному в примере 217, с применением (S)-N-(5-бром-2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)-4-фторфенил)4-(дифторметил)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (0,050 г, 0,103 ммоль) и пинаколового эфира 1-(2-морфолиноэтил)-1H-пиразол-4-бороновой кислоты (0,038 г, 0,123 ммоль).

Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9,42 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,12 (d, J=1,2 Гц, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,80 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,48-7,23 (m, 1H), 7,03 (d, J=12,6 Гц, 1H), 6,66 (s, 1H), 4,28 (t, J=6,5 Гц, 2Н), 4,20 (t, J=6,6 Гц, 1H), 3,56-3,53 (m, 8H), 3,03-2,94 (m, 2Н), 2,83-2,69 (m, 5H), 2,44-2,39 (m, 7H), 2,32 (dt,

J=2,7, 10,9 Гц, 1H), 2,20 (s, 4H), 0,97 (d, J=6,2 Гц, 3Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 588,2.

Пример 716. N-[4-Фтор-5-[1-(2-морфолин-4-илэтил)пиразол-4-ил]-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке (19 мг, выход 38%), получали способом, аналогичным способу, описанному в примере 39, с применением N-(5-бром-4-фтор-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил)фенил)-4-(трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотинамида (0,050 г, 0,083 ммоль) и пинаколового эфира 1-(2-морфолиноэтил)-1H-пиразол-4-бороновой кислоты (0,030 г, 0,099 ммоль).

Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12,55 (br. s, 1H), 9,46 (s, 1H), 8,11 (d, J=1,0 Гц, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,86 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,75 (s, 1H), 6,99 (d, J=12,6 Гц, 1H), 6,81 (s, 1H), 4,28 (t, J=6,5 Гц, 2Н), 3,55 (t, J=4,5 Гц, 4Н), 2,98 (br d, J=10,9 Гц, 2Н), 2,73 (t, J=6,5 Гц, 2Н), 2,44-2,39 (m, 5Н), 2,35-2,29 (m, 2Н), 2,19 (s, 3Н), 1,00 (d, J=6,1 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 606,4.

Пример 717. 4-(Дифторметил)-N-[4-фтор-5-[1-(2-морфолин-4-илэтил)пиразол-4-ил]-2-[(3R,5S)3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил] фенил]-1 -метил-6-оксопиридин-3-карбоксамид

- 405 038109

Соединение, указанное в заголовке (33 мг, выход 55%), получали способом, аналогичным способу в примере 461, с применением N-(5-бром-4-фтор-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-4(дифторметил)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (0,050 г, 0,100 ммоль) и пинаколового эфира 1-(2-морфолиноэтил)-1H-пиразол-4-бороновой кислоты (0,037 г, 0,120 ммоль).

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) δ 9,44 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,12 (d, J=1,1 Гц, 1H), 7,87 (s, 2H), 7,79 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,49-7,24 (m, 1H), 7,00 (d, J=12,7 Гц, 1H), 6,66 (s, 1H), 4,28 (t, J=6,6 Гц, 2Н), 3,57-3,52 (m, 8Н), 3,00 (br d, J=10,9 Гц, 2Н), 2,75-2,68 (m, 5H), 2,41 (br d, J=3,4 Гц, 6Н), 2,18 (s, 3Н), 1,00 (d, J=6,1 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 602,5.

Пример 718. N-[4-Фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримugин-4-ил)-2-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1H-пирugин-3-карбоксамug γν

Д J ^н I

В микроволновый сосуд объемом 5 мл, заполненный (S)-N-(2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)-4-фтор5-(трибутилстаннил)фенил)-4-(трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотинамидом (120 мг, 0,15 ммоль), 4-(4-бромпиримидин-2-ил)морфолином (44 мг, 0,18 ммоль), LiCl (19 мг, 0,45 ммоль) и дихлоридом бис-(трифенилфосфин)палладия(П) (10,5 мг, 0,15 ммоль, 10 мол.%), добавляли ДМФ (1,5 мл).

Полученную смесь облучали в микроволновой печи при 120°С в течение 3 ч. Смесь разбавляли МеОН (20 мл), пропускали через колонку SCX-2 (2 г, 15 cc) и высушивали для получения неочищенного (S)-N(2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)-4-фтор-5-(2-морфолинопиримидин-4-ил)фенил)-4-(трифторметил)-6-(2(триметилсилил)этокси)никотинамида в виде светло-коричневого твердого вещества.

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 676,4.

Вышеупомянутое промежуточное соединение повторно растворяли в 2 мл ДХМ и обрабатывали ТФУ (0,92 мл, 12 ммоль). Полученную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Летучие соединения удаляли и осадок очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и колонки Biotage SCX-2 для получения соединения, указанного в заголовке, в виде светло-бежевого твердого вещества (12,8 мг, 15%).

1H ЯМР (500 МГц, метанол-d₄) δ 8,60 (br d, J=8,1 Гц, 1H), 8,39 (d, J=5,1 Гц, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,15 (dd, J=1,8, 5,1 Гц, 1H), 7,04 (d, J=13,2 Гц, 1H), 6,94 (s, 1H), 3,91-3,83 (m, 4Н), 3,81-3,75 (m, 4H), 3,26-3,13 (m, 2H), 3,03-2,91 (m, 2H), 2,65-2,54 (m, 2H), 2,50-2,43 (m, 1H), 2,40 (s, 3Н), 1,16 (d, J=6,2 Гц, 3Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 576,3.

Пример 719. N-[4-Фтор-5-(6-морфолин-4-илпирuдин-2-ил)-2-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке (светло-бежевое твердое вещество, 18,5 мг, 21%), получали способом, аналогичным 2-стадийному способу получения, описанному выше в примере 718, с применением 4-(6-бромпиридин-2-ил)морфолина и (S)-N-(2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)-4-фтор-5-(трибутилстаннил)фенил)-4-(трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотинамида.

¹H ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 8,53 (br d, J=8,1 Гц, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,63 (t, J=7,9 Гц, 1H), 7,23 (dd, J=1,5, 7,5 Гц, 1H), 7,02 (d, J=13,0 Гц, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,77 (d, J=8,3 Гц, 1H), 3,87-3,80 (m, 4H), 3,64-3,54 (m, 4H), 3,20-3,10 (m, 2H), 3,00-2,93 (m, 2H), 2,62-2,53 (m, 2H), 2,48-2,43 (m, 1H), 2,40 (s, 3Н), 1,16 (d, J=6,2 Гц, 3Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 575,3.

- 406 038109

Пример 720. 4-(Дифторметил)-N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-4-ил)-2-[(3R)-3,4диметилпиперазин- 1-ил] фенил] -6-оксо-1 Н-пиридин-3 -карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке (светло-бежевое твердое вещество, 18,2 мг, 16%), получали спо собом, аналогичным 2-стадийному способу получения, описанному выше в примере 718, с применением (S)-4-(дифторметил)-N-(2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)-4-фтор-5-(трибутилстаннил)фенил)-6-(2(триметилсилил)этокси)никотинамида (157 мг, 0,2 ммоль) вместо (S)-N-(2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)4-фтор-5-(трибутилстаннил)фенил)-4-(трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотинамида.

1H ЯМР (500 МГц, метанол-d₄) δ 8,46 (d, J=8,3 Гц, 1H), 8,39 (d, J=5,3 Гц, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,32 (t, J=55,0 Гц, 1H), 7,13 (dd, J=1,8, 5,1 Гц, 1H), 7,03 (d, J=13,2 Гц, 1H), 6,82 (s, 1H), 3,89-3,83 (m, 4H), 3,80-3,75 (m, 4H), 3,24-3,14 (m, 2H), 3,02-2,89 (m, 2H), 2,63-2,50 (m, 2H), 2,46-2,35 (m, 4H), 1,13 (d, J=6,4 Гц, 3Н); ЖХ/МС [М+Н]+: 558,3.

Пример 721. 4-(Дифторметил)-N-[4-фтор-5-(6-морфолин-4-илпиридин-2-ил)-2-[(3R)-3,4диметилпиперазин- 1-ил] фенил] -6-оксо-1 Н-пиридин-3 -карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке (грязно-белое твердое вещество, 8,0 мг, 7%), получали способом, аналогичным 2-стадийному способу получения, описанному в примере 718, с применением (S)-4-(дифторметил)-N-(2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)-4-фтор-5-(трибутилстаннил)фенил)-6-(2(триметилсилил)этокси)никотинамида (157 мг, 0,2 ммоль) и 4-(6-бромпиридин-2-ил)морфолина (58 мг, 0,24 ммоль) вместо (S)-N-(2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)-4-фтор-5-(трибутилстаннил)фенил)-4(трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотинамида и 4-(4-бромпиримидин-2-ил)морфолина.

¹Н ЯМР (500 МГц, метанол-d₄) δ 8,39 (d, J=8,3 Гц, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,63 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,44-7,20 (m, 2H), 7,01 (d, J=13,0 Гц, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,77 (d, J=8,6 Гц, 1H), 3,86 -3,78 (m, 4H), 3,63-3,55 (m, 4H), 3,21-3,10 (m, 2H), 3,03-2,92 (m, 2H), 2,59 (br t, J=10,8 Гц, 2Н), 2,47 (br. s, 1H), 2,41 (s, 3Н), 1,15 (d, J=6,2 Гц, 3Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 557,3.

Пример 722. 2-(Дифторметил)-4-фтор-N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R,5S)3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]бензамид

Смесь 2-(дифторметил)-4-фторбензойной кислоты (76 мг, 0,4 ммоль), HATU (152 мг, 0,4 ммоль) и

N,N-диизоропилэтиламина (0,11 мл, 0,6 ммоль) в ДМФ (2 мл) нагревали при 60°С в течение 5 мин для получения чистого бесцветного раствора перед добавлением одной частью 4-фтор-5-(2морфолинопиримидин-5-ил)-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)анилина (80 мг, 0,2 ммоль). Полученную смесь нагревали при 60°С в течение 1 ч. Растворитель удаляли и осадок очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и колонки Biotage SCX-2 для получения светло-бежевого твердого вещества. Его суспендировали в МеОН (10 мл), обрабатывали HCO₂H (0,05 мл), фильтровали и фильтрат концентриро вали и высушивали для получения соединения, указанного в заголовке, в виде светло-коричневого твердого вещества (соль муравьиной кислоты, 35,4 мг, 28%).

1H ЯМР (500 МГц, метанол^) δ 8,58 (s, 2H), 8,41 (s, 1H), 7,97 (br d, J=8,1 Гц, 1H), 7,88 (br dd, J=5,6, 7,8 Гц, 1H), 7,56 (dd, J=2,3, 9,3 Гц, 1H), 7,51-7,25 (m, 2H), 7,17 (d, J=11,9 Гц, 1H), 3,90-3,82 (m, 4H), 3,823,75 (m, 4H), 3,25 (br d, J=12,2 Гц, 2Н), 3,11-2,95 (m, 2H), 2,87-2,77 (m, 2H), 2,68 (s, 3Н), 1,31 (d, J=6,4 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 573,3.

- 407 038109

Пример 723. Пропан-2-ил 4-[5-[[4-(дифторметил)-6-оксо-Ш-пиридин-3-карбонил]амино]-2-фтор-4[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-2,3,6,7-тетрагидроазепин-1-карбоксилат

Следующий способ аналогичен способу в примере 253 с применением 4-(дифторметил)-К-(4-фтор5-(2,3,6,7-тетрагидро-1Н-αзепин-4-ил)-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперαзин-1-ил)фенил)-6-оксо-1,6дигидропиридин-3-карбоксамида (30 мг, 0,060 ммоль) и изопропил хлорформата (0,060 мл, 0,060 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке, в виде белого рассыпчатого порошка (24 мг, 0,039 ммоль, выход 64,9%).

¹H ЯМР (500 МГц, метанол^) δ 7,90-7,84 (m, 1H), 7,49-7,42 (m, 1H), 7,34-7,05 (m, 1H), 6,80 (d, J=11,9 Гц, 1H), 6,70 (s, 1H), 5,93-5,72 (m, 1H), 3,96 (br dd, J=5,0, 13,8 Гц, 1h), 3,58 (t, J=6,0 Гц, 1H), 3,563,46 (m, 1H), 2,90 (br d, J=11,1 Гц, 2Н), 2,58-2,49 (m, 2Н), 2,48-2,42 (m, 2H), 2,39 (br d, J=6,5 Гц, 3Н), 2,24 (s, 3Н), 1,84-1,76 (m, 1H), 1,16 (br t, J=5,2 Гц, 6Н), 1,03 (d, J=6,0 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 590.

Пример 724. Пропан-2-ил 4-[5-[[4-(дифторметил)-6-оксо-1H-пиридин-3-карбонил]амино]-2-фтор-4[(3R)-3,4-диметилпиперαзин-1-ил]фенил]-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоксилат

Следующий способ аналогичен способу в примере 253 с применением (S)-4-(дифторметил)-N-(2(3,4-диметилпиперазин-1 -ил)-4-фтор-5-( 1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)фенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (25 мг, 0,053 ммоль) и изопропил хлорформата (0,045 мл, 0,045 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке (20,5 мг, выход 66%).

¹Н ЯМР (500 МГц, метанол-d₄) δ 7,86-7,93 (m, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,54-7,60 (m, 1H), 7,07-7,31 (m, 1H), 6,80-6,87 (m, 1H), 6,70 (s, 1H), 5,88 (br. s, 1H), 4,80-4,86 (m, 1H), 4,00 (br. s, 2H), 3,55 (br. s, 2H), 2,93-3,00 (m, 1H), 2,88-2,93 (m, 1H), 2,75-2,83 (m, 2H), 2,36-2,44 (m, 4Н), 2,22-2,31 (m, 4Н), 1,18 (d, J=6,24 Гц, 6Н), 1,00 (d, J=6,36 Гц, 3Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 562,5.

Пример 725. Пропан-2-ил 5-[5-[[4-(дифторметил)-6-оксо-1H-пиридин-3-карбонил]амино]-2-фтор-4[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоксилат

Способ, аналогичный способу в примере 253, с применением 4-(дифторметил)-К-(4-фтор-5-(1,2,5,6тетрагидропиридин-3-ил)-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин3-карбоксамида (25 мг, 0,051 ммоль) и изопропил хлорформата (0,049 мл, 0,049 ммоль) применяли для получения соединения, указанного в заголовке (23 мг, выход 74%).

¹H ЯМР (500 МГц, метанол-d₄) δ 7,89 (s, 1H), 7,55 (d, J=7,95 Гц, 1H), 7,07-7,32 (m, 1H), 6,83 (d, J=12,23 Гц, 1H), 6,69 (s, 1H), 5,98 (br. s, 1H), 4,79-4,85 (m, 1H), 4,13 (br. s, 2Н), 3,50 (br. s, 2Н), 2,93 (d, J=11,25 Гц, 2Н), 2,43-2,50 (m, 2H), 2,36-2,42 (m, 2H), 2,24 (s, 3Н), 2,19-2,23 (m, 2Н), 1,15-1,18 (m, 6Н), 1,15-1,18 (m, 6Н), 1,17 (d, J=6,24 Гц, 6Н), 1,03 (d, J=6,11 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 576,5.

Пример 726. Пропан-2-ил 5-[5-[[4-(дифторметил)-6-оксо-1H-пиридин-3-карбонил]амино]-2-фтор-4[(3R)-3,4-диметилпиперαзин-1-ил]фенил]-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоксилат

- 408 038109

Примененный способ аналогичен способу в примере 253 с применением (S)-4-(дифторметил)-N-(2(3,4-диметилпиперазин-1 -ил)-4-фтор-5-( 1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ил)фенил)-6-оксо-1,6дигидропиридин-3-карбоксамида (25 мг, 0,053 ммоль) и изопропил хлорформата (0,050 мл, 0,050 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке (25,5 мг, выход 82%).

1Н ЯМР (500 МГц, метанол-d₄) δ 7,90 (s, 1H), 7,57 (d, J=7,95 Гц, 1H), 7,07-7,32 (m, 1H), 6,85 (d, J=12,35 Гц, 1H), 6,70 (s, 1H), 5,98 (br. s, 1H), 4,78-4,85 (m, 1H), 4,13 (br. s, 2Н), 3,50 (br. s, 2H), 2,95-3,01 (m, 1H), 2,92 (d, J=11,49 Гц, 1H), 2,75-2,83 (m, 2H), 2,37-2,45 (m, 2H),2,20-2,31 (m, 6H), 1,13-1,19 (m, 6H), 1,00 (d, J=6,24 Гц, 3Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 562,5.

Пример 727. Пропан-2-ил 4-[2-фтор-5-[[4-фтор-2-(трифторметил)бензоил]амино]-4-[(3R)-3,4диметилпиперазин-1 -ил] фенил]-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1 -карбоксилат

Способ аналогичен способу в примере 253 с применением (S)-N-(2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)-4фтор-5-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)фенил)-4-фтор-2-(трифторметил)бензамида (25 мг, 0,051 ммоль) и изопропилх лорформата (0,048 мл, 0,048 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке (21 мг, выход 68%).

¹Н ЯМР (500 МГц, метанол^) δ 7,73-7,80 (m, 1H), 7,64 (dd, J=5,32, 8,38 Гц, 1H), 7,53 (dd, J=2,32, 9,05 Гц, 1H), 7,44 (dt, J=2,32, 8,25 Гц, 1H), 6,80-6,93 (m, 1H), 5,82-5,96 (m, 1H), 4,79-4,87 (m, 1H), 4,01 (br. s, 2Н), 3,56 (br. s, 2Н), 2,92-2,99 (m, 1H), 2,89 (d, J=11,49 Гц, 1H), 2,76-2,83 (m, 2H), 2,38-2,51 (m, 3Н), 2,292,37 (m, 1H), 2,19-2,26 (m, 4H), 1,16-1,20 (m, 6Н), 1,18 (d, J=6,24 Гц, 6Н), 0,99 (d, J=6,36 Гц, 3Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 581,6.

Пример 728. Пропан-2-ил 5-[2-фтор-5-[[4-фтор-2-(трифторметил)бензоил]амино]-4-[(3R)-3,4диметилпиперазин-1 -ил] фенил]-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1 -карбоксилат

Способ аналогичен способу в примере 253 с применением (S)-N-(2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)-4фтор-5-(1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ил)фенил)-4-фтор-2-(трифторметил)бензамида (25 мг, 0,051 ммоль) и изопропил хлорформата (0,048 мл, 0,048 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке (22 мг, выход 71%).

Ή ЯМР (500 МГц, метанол-d₄) δ 7,85-7,92 (m, 1H), 7,76 (dd, J=5,38, 8,44 Гц, 1H), 7,65 (dd, J=2,32, 9,05 Гц, 1H), 7,57 (dt, J=2,32, 8,31 Гц, 1H), 7,00 (d, J=12,23 Гц, 1H), 6,12 (br. s, 1H), 4,90-4,97 (m, 1H), 4,27 (d, J=1,59 Гц, 2Н), 3,64 (br. s, 2H), 3,06-3,13 (m, 1H), 3,03 (d, J=11,49 Гц, 1H), 2,87-2,96 (m, 2H), 2,55 (t, J=10,82 Гц, 1H), 2,43-2,51 (m, 1H), 2,30-2,40 (m, 6Н), 1,28-1,32 (m, 6H), 1,12 (d, J=6,36 Гц, 3Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 581,5.

Пример 729. (1-Метилциклобутил) 4-[5-[[4-(дифторметил)-6-оксо-1H-пиридин-3-карбонил]амино]2-фтор-4-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-2,3,6,7-тетрагидроазепин-1-карбоксилат

- 409 038109

Примененный способ аналогичен способу в примере 253 с применением 4-(дифторметил)-N-(4фтор-5-(2,3,6,7-тетрагидро-1Н-азепин-4-ил)-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-6-оксо-1,6дигидропиридин-3-карбоксамида (30 мг, 0,060 ммоль) и 1-метилциклобутил (4-нитрофенил) карбоната (15,72 мг, 0,063 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке, в виде белого рассыпчатого порошка (29 мг, 0,045 ммоль, выход 75%).

1H ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 7,88 (s, 1H), 7,51-7,43 (m, 1H), 7,32-7,07 (m, 1H), 6,80 (br dd, J=3,3, 11,9 Гц, 1H), 6,70 (s, 1H), 5,92-5,78 (m, 1H), 3,93 (br. s, 1H), 3,59-3,50 (m, 2Н), 3,50-3,40 (m, 1H), 2,90 (br d, J=11,1 Гц, 2Н), 2,58-2,49 (m, 2H), 2,48-2,43 (m, 2Н), 2,42-2,33 (m, 3Н), 2,28-2,18 (m, 5Н), 2,06-1,98 (m, 2Н), 1,81 (br d, J=5,1 Гц, 1H), 1,76-1,66 (m, 1H), 1,63-1,52 (m, 1H), 1,49-1,43 (m, 3Н), 1,03 (d, J=6,1 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 616.

Пример 730.

(3,3 - Дифторциклобутил) 4-[5-[ [4-(дифторметил)-6-оксо-1 Н-пиридин-3 карбонил]амино]-2-фтор-4-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-2,3,6,7-тетрагидроазепин-1карбоксилат

Способ, аналогичный способу в примере 253, с применением 4-(дифторметил)-N-(4-фтор-5-(2,3,6,7тетрагидро-1 Н-азепин-4-ил)-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил)фенил)-6-оксо-1,6дигидропиридин-3-карбоксамида (30 мг, 0,060 ммоль) и 3,3-дифторциклобутил (4-нитрофенил) карбоната (17,90 мг, 0,066 ммоль) давал соединение, указанное в заголовке, в виде белого рассыпчатого порошка (26 мг, выход 65,0%).

1Н ЯМР (500 МГц, метанол^) δ 7,88 (br. s, 1H), 7,51-7,41 (m, 1H), 7,31-7,07 (m, 1H), 6,80 (br d, J=11,9 Гц, 1H), 6,70 (s, 1H), 5,93-5,79 (m, 1H), 3,98 (d, J=5,3 Гц, 1H), 3,60 (td, J=5,9, 15,2 Гц, 2Н), 3,56-3,46 (m, 1H), 2,97-2,83 (m, 4H), 2,62-2,50 (m, 4H), 2,48-2,42 (m, 2Н), 2,39 (br d, J=6,2 Гц, 2H), 2,24 (s, 3Н), 1,861,78 (m, 1H), 1,03 (d, J=6,1 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 638.

Пример 731. N-[5-[1-(5-Циано-1,3-тиазол-2-ил)-2,3,6,7-тетрагидроазепин-4-ил]-4-фтор-2-[(3R,5S)3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-4-(дифторметил)-6-оксо-1H-пиридин-3-карбоксамид

Способ, аналогичный способу в примере 270, с применением 4-(дифторметил)-N-(4-фтор-5-(2,3,6,7тетрагидро-1 Н-азепин-4-ил)-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил)фенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (30 мг, 0,060 ммоль) и 2-бром-5-цианотиазола (11,26 мг, 0,060 ммоль) давал соединение, указанное в заголовке, в виде белого рассыпчатого порошка (32 мг, 0,050 ммоль, выход 83%).

1Н ЯМР (500 МГц, метанол-d₄) δ 7,88 (s, 1H), 7,73-7,65 (m, 1H), 7,50-7,43 (m, 1H), 7,31-7,05 (m, 1H), 6,83-6,75 (m, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,02-5,80 (m, 1H), 4,24 (br d, J=5,1 Гц, 1H), 3,85-3,71 (m, 3Н), 2,90 (br d, J=11,1 Гц, 2Н), 2,58-2,51 (m, 2H), 2,48-2,41 (m, 2Н), 2,41-2,32 (m, 2H), 2,25-2,22 (m, 3Н), 2,01-1,94 (m, 1H), 1,05-0,99 (m, 6H);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 612.

Пример

732.

N-[5-[4-(Циклогексилкарбамоил)-3-фторфенил]-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5 триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

- 410 038109

Стадия 1. 2',3-Дифтор-5'-(6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамидо)-4'((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил)-[1,1 '-бифенил]-4-карбоновая кислота

Следующий способ аналогичен способу в примере 100 с применением N-(5-бром-4-фтор-2-((3S,5R)3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-4-(трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотинамида (300 мг, 0,495 ммоль), 4-карбокси-3-фторфенилбороновой кислоты (137 мг, 0,743 ммоль) для получения, после снятия защитных групп с силилоксипиридил-промежуточного соединения, соединения, указанного в заголовке (193 мг, выход 88%), в виде бледно-желтого порошка.

ЖХ/МС: [М+Н]⁺: 565,2.

Стадия 2. N-[5-[4-(Циклогексилкарбамоил)-3-фторфенил]-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3-карбоксамид

Сосуд объемом 30 мл заполняли HATU (30,3 мг, 0,080 ммоль) и циклогексиламином (7,91 мг, 0,080 ммоль). Добавляли исходный раствор 2',3-дифтор-5'-(6-оксо-4-(трифторметил)-1,6дигидропиридин-3-карбоксамидо)-4'-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперαзин-1 -ил)-[1,1 '-бифенил]-4карбоновой кислоты (30 мг, 0,053 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2 мл). Смесь перемешивали при КТ в течение 5 мин, по истечении которых добавляли шприцем N,N-диизопропилэтиламин (0,037 мл, 0,213 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение 30 мин, ЖХ/МС показала завершение. Неочищенный продукт адсорбировали на целите, высушивали и очищали с помощью обращенно-фазовой колоночной флэш-хроматографии (С18 колонка 13,3 г, элюент: 10%, 10-70%, затем 70% AcCN/вода). Фракции продуктов концентрировали в вакууме и лиофилизировали для получения соединения, указанного в заголовке, в виде белого порошка (4 мг, 5,89 мкмоль, выход 11,1%).

¹H ЯМР (500 МГц, метанол-d₄) δ 7,88-7,81 (m, 2H), 7,63 (t, J=7,8 Гц, 1H), 7,37 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,31 (d, J=12,0 Гц, 1H), 6,98 (d, J=12,2 Гц, 1H), 6,83-6,78 (m, 1H), 3,85-3,75 (m, 1H), 3,00 (br d, J=11,2 Гц, 2Н), 2,56-2,50 (m, 2Н), 2,47 (br d, J=5,0 Гц, 2Н), 2,28 (s, 3Н), 1,92-1,85 (m, 2Н), 1,75-1,68 (m, 2Н), 1,62-1,53 (m, 1H), 1,39-1,12 (m, 6Н), 1,07 (d, J=6,1 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 646.

Пример 733. N-[5-[4-[Циклопропилметил(метил)карбамоил]-3-фторфенил]-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1H-пиридин-3-карбоксамид

Способ, аналогичный способу в примере 732, с применением 1-циклопропил-N-метилметанамина (6,79 мг, 0,080 ммоль) и 2',3-дифтор-5'-(6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамидо)4'-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-карбоновой кислоты (30 мг, 0,053 ммоль) на стадии 2 давал соединение, указанное в заголовке, в виде белого рассыпчатого порошка (4 мг, 6,02 мкмоль, выход 11,3%).

1H ЯМР (500 МГц, метанол-d₄) δ 7,86-7,81 (m, 2H), 7,39-7,35 (m, 1H), 7,33 (br d, J=8,1 Гц, 1H), 7,30 (dd, J=1,5, 7,6 Гц, 1H), 6,96 (d, J=12,2 Гц, 1H), 6,79-6,76 (m, 1H), 3,36 (d, J=7,1 Гц, 1H), 3,08 (s, 2Н), 3,063,02 (m, 1H), 2,96 (br d, J=11,2 Гц, 2Н), 2,94-2,89 (m, 2Н), 2,53-2,46 (m, 2Н), 2,45-2,36 (m, 2Н), 2,24 (s, 3Н), 1,04 (d, J=6,1 Гц, 6Н), 0,90-0,80 (m, 1H), 0,50-0,46 (m, 1H), 0,44-0,39 (m, 1H), 0,27-0,22 (m, 1H), 0,02 - -0,04 (m, 1H);

ЖХ/МС [М+Н]+: 632.

- 411 038109

Пример 734. N-[5-[4-[(4,4-Дифторциклогексил)карбамоил]-3-фторфенил]-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-Ш-пиридин-3-карбоксамид

Следующий способ аналогичен способу в примере 732 с применением 4,4-дифторциклогексиламин гидрохлорида (13,68 мг, 0,080 ммоль) и 2',3-дифтор-5'-(6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3карбоксамидо)-4'-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-карбоновой кислоты (30 мг, 0,053 ммоль) на стадии 2 для получения соединения, указанного в заголовке, в виде грязно-белого рассыпчатого порошка (25,8 мг, выход 63,4%).

¹Н ЯМР (500 МГц, метанол-d₄) δ 8,36-8,25 (m, 1H), 7,89-7,85 (m, 2H), 7,63 (t, J=7,8 Гц, 1H), 7,37 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,32 (d, J=11,7 Гц, 1H), 7,02 (d, J=12,1 Гц, 1H), 6,84-6,80 (m, 1H), 3,96 (br t, J=10,4 Гц, 1H), 3,14-3,05 (m, 2H), 2,88-2,75 (m, 2H), 2,69-2,61 (m, 2Н), 2,49 (s, 3Н), 2,07-1,90 (m, 5H), 1,90-1,77 (m, 2H), 1,68-1,58 (m, 2H), 1,16 (d, J=6,4 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 682.

Пример 735. N-[5-[4-(Циклопропилметилкарбамоил)-3-фторфенил]-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

Способ, аналогичный способу в примере 732, с применением аминометилциклопропана (5,67 мг, 0,080 ммоль) и 2',3-дифтор-5'-(6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамидо)-4'((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-карбоновой кислоты (30 мг, 0,053 ммоль) на стадии 2 давал соединение, указанное в заголовке, в виде белого рассыпчатого порошка (1 мг, выход 2,4%).

Ή ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 7,88-7,83 (m, 2H), 7,69 (t, J=7,9 Гц, 1H), 7,38 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,33 (br d, J=12,1 Гц, 1H), 6,98 (d, J=12,2 Гц, 1H), 6,83-6,78 (m, 1H), 3,00 (br d, J=11,1 Гц, 2Н), 2,57-2,51 (m, 2Н), 2,48 (br d, J=6,0 Гц, 2Н), 2,28 (s, 3Н), 1,07 (d, J=6,1 Гц, 6Н), 1,04-0,97 (m, 1H), 0,47-0,42 (m, 2H), 0,23-0,17 (m, 2H);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 618.

Пример 736. 4-Фтор-N-[4-фтор-2-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1-ил]-5-[2-[(3R)-3-метилморфолин-4ил]пиримидин-5-ил]фенил]-2-(трифторметил)бензамид

В микроволновый сосуд объемом 20 мл, заполненный 5-бром-2-хлорпиримидином (967 мг, 5 ммоль) и (S)-3-метилморфолином (0,62 мл, 5,5 ммоль), добавляли EtOH (5 мл) с последующим триэтиламином (1,40 мл, 10 ммоль). Полученную смесь нагревали в микроволновой печи при 120°С в течение 1 ч. Растворители удаляли и осадок высушивали для получения неочищенного (S)-4-(5-бромпиримидин-2-ил)-3-метилморфолина в виде светло-коричневого масла (1,152 г, 87%).

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 258,2.

Соединение, указанное в заголовке (соль муравьиной кислоты, светло-желтое твердое вещество, 50,4 мг, подсчитанная ЯМР чистота 94%, 37%), получали согласно второй стадии, описанной для получения в примере 660, с применением (S)-4-(5-бромпиримидин-2-ил)-3-метилморфолина вместо

- 412 038109 (S)-4-(4-бромпиримидин-2-ил)-2-метилморфолина.

1Н ЯМР (500 МГц, метанол-d₄) δ 8,56 (s, 2H), 8,39 (br. s, 1H), 8,03 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,80 (dd, J=5,3, 8,4 Гц, 1H), 7,65 (dd, J=2,4, 9,0 Гц, 1H), 7,56 (dt, J=2,5, 8,2 Гц, 1H), 7,17 (d, J=11,9 Гц, 1H), 4,78-4,72 (m, 1H), 4,38 (dd, J=2,6, 13,6 Гц, 1H), 3,98 (dd, J=3,7, 11,4 Гц, 1H), 3,79 (d, J=11,4 Гц, 1H), 3,71 (dd, J=3,1, 11,4 Гц, 1H), 3,56 (dt, J=3,1, 11,9 Гц, 1H), 3,38-3,32 (m, 2H), 3,28-3,20 (m, 2H), 3,13-3,04 (m, 1H), 3,01 (br d, J=9,2 Гц, 2Н), 2,82 (dd, J=10,4, 12,5 Гц, 1H), 2,71 (s, 3Н), 1,34-1,28 (m, 6H);

ЖХ/МС [М+Н]+: 591,3.

Пример 737. 4-Φτορ-Ν- [4-фтор-2- [(3 S)-3,4-диметилпиперазин-1 -ил]-5- [2- [(3R)-3-метилморфолин-4ил] пиримидин-5-ил] фенил] -2-(трифторметил)бензамид

В микроволновый сосуд объемом 20 мл, заполненный 5-бром-2-хлорпиримидином (967 мг, 5 ммоль) и (R)-3-метилморфолином (0,62 мл, 5,5 ммоль), добавляли EtOH (5 мл) с последующим триэтиламином (1,40 мл, 10 ммоль). Полученную смесь нагревали в микроволновой печи при 120°С в течение 1 ч. Растворители удаляли и осадок высушивали для получения неочищенного (R)-4-(5-бромпиримидин2-ил)-3-метилморфолина в виде светло-коричневого масла (1,003 г, 74%).

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 258,2.

Соединение, указанное в заголовке (соль муравьиной кислоты, светло-желтое твердое вещество, 36,5 мг, подсчитанная ЯМР чистота 89%, 26%), получали согласно второй стадии, описанной выше для получения в примере 736, с применением неочищенного (R)-4-(5-бромпиримидин-2-ил)-3метилморфолина вместо (S)-4-(5-бромпиримидин-2-ил)-3-метилморфолина.

1Н ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 8,57 (s, 2H), 8,46 (br. s, 1H), 8,05 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,82 (dd, J=5,3, 8,5 Гц, 1H), 7,67 (dd, J=2,4, 9,0 Гц, 1H), 7,58 (dt, J=2,5, 8,2 Гц, 1H), 7,18 (d, J=11,9 Гц, 1H), 4,80-4,72 (m, 1H), 4,40 (dd, J=2,6, 13,6 Гц, 1H), 4,00 (dd, J=3,6, 11,3 Гц, 1H), 3,81 (d, J=11,5 Гц, 1H), 3,73 (dd, J=3,1, 11,5 Гц, 1H), 3,58 (dt, J=3,0, 11,9 Гц, 1H), 3,36-3,34 (m, 1H), 3,28-3,17 (m, 3Н), 3,07 (br t, J=10,9 Гц, 1H), 2,94-2,84 (m, 2H), 2,81-2,74 (m, 1H), 2,64 (s, 3Н), 1,34-1,31 (m, 3Н), 1,27 (d, J=6,4 Гц, 3Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 591,3.

Пример 738. 4-Φτορ-Ν- [4-фтор-2- [(3 S)-3,4-диметилпиперазин-1 -ил]-5- [2- [(2R)-2-метилморфолин-4ил] пиримидин-4-ил] фенил] -2-(трифторметил)бензамид

Соединение, указанное в заголовке (соль муравьиной кислоты, бледно-бежевое твердое вещество, 68,8 мг, 53%), получали согласно второй стадии, описанной выше для получения в примере 736, с применением (R)-4-(4-бромпиримидин-2-ил)-2-метилморфолина вместо (S)-4-(5-бромпиримидин-2-ил)-3метилморфолина.

1Н ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 8,74 (d, J=8,2 Гц, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,77 (dd, J=5,3, 8,4 Гц, 1H), 7,68 (dd, J=2,2, 9,0 Гц, 1H), 7,58 (dt, J=2,2, 8,3 Гц, 1H), 7,16 (d, J=5,8 Гц, 1H), 7,12-7,08 (m, 1H), 4,68 (br d, J=13,1 Гц, 1H), 4,61 (br d, J=13,3 Гц, 1H), 3,98 (dd, J=2,3, 11,5 Гц, 1H), 3,71-3,59 (m, 2H), 3,403,34 (m, 2H), 3,17-2,97 (m, 4H), 2,92-2,81 (m, 1H), 2,77-2,67 (m, 4H), 1,33 (d, J=6,4 Гц, 3Н), 1,25 (d, J=6,2 Гц, 3Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 591,3.

Пример 739. 4-Φτορ-Ν- [4-фтор-5-[2- [(2R,6S)-2,6-диметилморфолин-4-ил] пиримидин-4-ил] -2- [(3R)3,4-диметилпиперазин-1-ил]фенил]-2-(трифторметил)бензамид

- 413 038109

Соединение, указанное в заголовке (соль муравьиной кислоты, бледно-бежевое твердое вещество,

74,3 мг, 57%), получали согласно второй стадии, описанной выше для получения в примере 736, с применением (2S,6R)-4-(4-бромпиримидин-2-ил)-2,6-диметилморфолина вместо (S)-4-(5-бромпиримидин-2ил)-3-метилморфолина.

1H ЯМР (500 МГц, метанол-б₄) δ 8,73 (d, J=8,3 Гц, 1H), 8,45 (br. s, 1H), 8,38 (d, J=5,1 Гц, 1H), 7,75 (dd, J=5,3, 8,3 Гц, 1H), 7,67 (dd, J=2,1, 9,0 Гц, 1H), 7,58 (dt, J=2,1, 8,2 Гц, 1H), 7,15 (d, J=5,9 Гц, 1H), 7,08 (d, J=13,1 Гц, 1H), 4,74-4,64 (m, 2H), 3,74-3,62 (m, 2H), 3,39-3,23 (m, 3Н), 3,13-3,02 (m, 1H), 2,96-2,85 (m, 2H), 2,85-2,75 (m, 1H), 2,69-2,58 (m, 5H), 1,29 (d, J=6,2 Гц, 3Н), 1,26 (d, J=6,2 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 605,3.

Пример 740. N-[5-[1 -(2-Цианопиримидин-4-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-5-ил]-4-фтор-2-[(3R)-3,4диметилпиперазин- 1 -ил] фенил] -4-(дифторметил)-6-оксо-1Н-пиридин-3 -карбоксамид

Следующий способ аналогичен способу в примере 270 с применением 4-бромпиримидин-2карбонитрила (10,64 мг, 0,058 ммоль) и (S)-4-(дифторметил)-N-(2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)-4-фтор-5(1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ил)фенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (25 мг, 0,053 ммоль) для получения соединения, указанного в заголовке (17 мг, выход 53%).

1Н ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 8,13-8,05 (m, 1H), 7,93-7,87 (m, 1H), 7,64-7,57 (m, 1H), 7,33-7,08 (m, 1H), 6,92-6,83 (m, 2H), 6,74-6,67 (m, 1H), 6,13-6,05 (m, 1H), 4,52 -4,16 (m, 2H), 3,98-3,66 (m, 2H), 3,03-2,96 (m, 1H), 2,96-2,90 (m, 1H), 2,84-2,77 (m, 2H), 2,46-2,39 (m, 2H), 2,38-2,33 (m, 2H), 2,32-2,25 (m, 4H), 1,030,99 (m, 3Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 579,5.

Пример 741. 4-(Дифторметил)-N-[4-фтор-5-[4-(морфолин-4-илметил)-1,3-тиазол-2-ил]-2-[(3R,5S)3,4,5 -триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -1 -метил-6-оксопиридин-3 -карбоксамид

О S~\

Стадия 1. 4-((2-Бромтиазол-4-ил)метил)морфолин

О

S^N Br

2-Бромтиазол-4-карбальдегид (0,15 г, 0,781 ммоль), морфолин (0,14 мл, 1,6 ммоль) и уксусную кислоту (0,18 мл, 3,1 ммоль) смешивали в безводном ДХЭ (дихлорэтане) (8 мл). После 5 мин добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,50 г, 2,3 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакцию гасили насыщенным водным бикарбонатом натрия и экстрагировали ДХМ. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над сульфатом магния. После удаления неорганических веществ с помощью фильтрования фильтрат концентрировали в вакууме для получения 4-((2-бромтиазол-4-ил)метил)морфолина (0,18 г, 47%).

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 263,1.

Стадия 2. 4-((2-(2-Фтор-5-нитро-4-(цис-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)тиазол-4ил)метил)морфолина

- 414 038109

Реакционный сосуд заполняли смесью 2-(2-фтор-5-нитро-4-(цис-3,4,5-триметилпиперазин-1ил)фенил)-6-метил-1,3Д2-диоксазаборокан-4,8-диона (0,075 г, 0,18 ммоль), 6-бром-1-метил-1Hбензо[d]имидазола (0,056 г, 0,27 ммоль) и тетракис-(трифенилфосфин)палладия (0) (0,021 г,

0,018 ммоль). Сосуд герметизировали при помощи заглушки, вакуумировали и заполняли заново азотом.

Шприцем добавляли 1,4-диоксан (5 мл) и 2 М водный карбонат натрия (0,5 мл), сосуд вакуумировали и заполняли азотом еще раз. Реакцию нагревали до 90°С в течение 18 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали на целите и очищали с помощью флэшхроматографии [0-10% МеОН/ДХМ плюс 0,1% NH₄OH] для получения 4-((2-(2-фтор-5-нитро-4-(цис3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)тиазол-4-ил)метил)морфолина (0,090 г, 84%).

ЖХ/МС [М+Н]+: 450,2.

Стадия 3. 4-Фтор-5-(4-(морфолинометил)тиазол-2-ил)-2-(цис-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)анилин

Смесь 4-((2-(2-фтор-5-нитро-4-(цис-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)тиазол-4-ил)метил) морфолина (0,090 г, 0,20 ммоль) и хлорида олова (0,11 г, 0,60 ммоль) в EtOH (4 мл) нагревали до 80°С в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали на целите и очищали с помощью флэш-хроматографии [0,5-10% МеОН/ДХМ плюс 0,5% NH4OH] до получения 4-фтор-5-(4-(морфолинометил)тиазол-2-ил)-2-(цис-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)анилина (0,039 г, 46%).

ЖХ/МС [М+Н]+: 420,4.

Стадия 4. 4-(Дифторметил)-N-(4-фтор-5-(4-(морфолинометил)тиазол-2-ил)-2-(цис-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил)фенил)-1 -метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид

О sAn ^FyS 9 Дн i ^н IΛ Г > Ν^Ο

1 I

I

4-(Дифторметил)-1-метил-6-оксо-1Ддигидропиридин-3-карбоновую кислоту (0,014 г, 0,068 ммоль) активировали HATU (0,026 г, 0,068 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламином (0,012 мл, 0,068 ммоль) в ДМФ (1 мл). После перемешивания в течение 5 мин раствор активированной кислоты добавляли по капле к перемешанному раствору 4-фтор-5-(4-(морфолинометил)тиазол-2-ил)-2-(цис-3,4,5триметилпиперазин-1-ил)анилина (0,019 г, 0,045 ммоль) в ДМФ (1 мл) и реакцию нагревали до 40°С в течение 18 ч. Реакционную смесь наносили на целит и очищали с помощью флэш-хроматографии [0,510% МеОН/ДХМ плюс 0,5% NH4OH]. Продукт, содержащий фракции, объединяли и концентрировали на целите и повторно очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии [5-95% MeCN/10 мМ NH4HCO3] для получения соединения, указанного в заголовке, 4-(дифторметил)-N-(4-фтор-5-(4(морфолинометил)тиазол-2-ил)-2-(цис-3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил)фенил)-1 -метил-6-оксо-1,6дигидропиридин-3-карбоксамида (0,0089 г, 32%).

¹H ЯМР (500 МГц, ДМСОД) δ 9,60 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,26 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,49-7,20 (m, 1H), 7,08 (d, J=13,2 Гц, 1H), 6,64 (s, 1H), 3,64 (s, 2H), 3,58 (t, J=4,5 Гц, 4Н), 3,52 (s, 3Н), 3,13 (br d, J=11,4 Гц, 2Н), 2,47 (s, 1H), 2,44 (br. s, 3Н), 2,38-2,28 (m, 2H), 2,18 (s, 3Н), 1,00 (d, J=6,1 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 605,3.

Пример 742. N-[4-Фтор-5-(6-пиперазин-1-илпиридин-2-ил)-2-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1H-пиридин-3-карбоксамид

Д'ын

- 415 038109

Соединение, указанное в заголовке, получали способом, аналогичным способу, описанному для получения в примере 698, с применением 4-Вос-1-(6-бром-2-пиридил)пиперазина вместо (2S,6R)-4-(4бромпиримидин-2-ил)-2,6-диметилморфолина.

1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 8,55 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,62 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,22 (dd, J=7,5,

2,1 Гц, 1H), 7,00 (d, J=12,9 Гц, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,79 (d, J=8,3 Гц, 1H), 3,68 (dd, J=6,2, 4,3 Гц, 4Н), 3,163,12 (m, 1H), 3,10 (dt, J=11,7, 2,7 Гц, 1H), 3,07-3,04 (m, 4Н), 2,94 (td, J=10,6, 2,8 Гц, 2Н), 2,58-2,52 (m, 2H), 2,42-2,38 (m, 1H), 2,36 (s, 3Н), 1,13 (d, J=6,4 Гц, 3Н);

ЖХ/МС [М+1]+: 574,32.

Пример 743. N-[4-Фтор-5-[2-[(2R,6S)-2,6-диметилморфолин-4-ил]пиримидин-4-ил]-2-[(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил]фенил]-1-метил-6-оксо-4-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке (25 мг, выход 26%), получали способом, аналогичным способу, описанному выше для получения в примере 693, из N-(4-фтор-5-(трибутилстаннил)-2-((3S,5R)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил)фенил)-1-метил-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (113 мг, 0,155 ммоль) и (2R,6S)-4-(4-бромпиримидин-2-ил)-2,6-диметилморфолина (46,4 мг, 0,170 ммоль).

¹Н ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 8,64 (d, J=8,2 Гц, 1H), 8,36 (d, J=5,2 Гц, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,11 (dd, J=5,2, 1,9 Гц, 1H), 7,02 (d, J=13,2 Гц, 1H), 6,94 (s, 1H), 4,68 (d, J=12,9 Гц, 2Н), 3,70-3,65 (m, 2Н), 3,64 (s, 3Н), 3,14 (d, J=11,5 Гц, 2Н), 2,65-2,58 (m, J=13,4, 11,0 Гц, 4Н), 2,53 (s, 2Н), 2,36 (s, 3Н), 1,24 (d, J=6,2 Гц, 6Н), 1,17 (d, J=6,2 Гц, 6Н);

ЖХ/МС HSS [М+1]+: 632,41.

Пример 744. 4-(Дифторметил)-N-[4-фтор-5-[2-[(2R,6S)-2,6-диметилморфолин-4-ил]пиримидин-4ил] -2- [(3 S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-1 Н-пиридин-3 -карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке (26,2 мг, выход 29%), получали способом, аналогичным способу, описанному выше для получения в примере 692, с применением 4-(дифторметил)-N-(4-фтор-5(трибутилстаннил)-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотинамида (111 мг, 0,139 ммоль) и (2R,6S)-4-(4-бромпиримидин-2-ил)-2,6-диметилморфолина (41,7 мг, 0,153 ммоль).

1Н ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 8,50 (d, J=8,2 Гц, 1H), 8,35 (d, J=5,2 Гц, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,32 (t, J=55,1 Гц, 1H), 7,10 (dd, J=5,2, 1,9 Гц, 1H), 6,99 (d, J=13,2 Гц, 1H), 6,81 (s, 1H), 4,67 (d, J=12,4 Гц, 2Н), 3,66 (ddd, J=10,5, 6,3, 2,4 Гц, 2Н), 3,16 (d, J=11,3 Гц, 2Н), 2,61 (dt, J=13,1, 9,3 Гц, 4Н), 2,55-2,50 (m, 2Н), 2,36 (s, 3Н), 1,23 (d, J=6,2 Гц, 6Н), 1,16 (d, J=6,2 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+1]+: 600,35.

Пример 745. 4-(Дифторметил)-N-[4-фтор-5-[2-[(2R,6S)-2,6-диметилморфолин-4-ил]пиримидин-4ил-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-1-метил-6-оксопиридин-3-карбоксамид

Стадия 1. 4-(Дифторметил)-N-(4-фтор-5-(трибутилстаннил)-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1 ил)фенил)-1 -метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид

- 416 038109

К перемешанному раствору N-(5-бром-4-фтор-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-4(дифторметил)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (6 г, 12,0 ммоль, 1 экв, полученное как описано в примере 416) в толуоле:ДМФ (60:5 мл) дегазированному аргоном в течение 15 мин добавляли гексабутилдитин (12,22 мл, 24,0 ммоль, 2 экв.) с последующим Pd₂(dppf)₂Cl₂ (0,97 г, 1,2 ммоль, 0,1 экв.) и затем нагревали с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение 24 ч. Анализ ТСХ показал образование менее полярных пятен. Реакционную смесь фильтровали через слой целита, промытый EtOAc; фильтрат выпаривали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (нейтральный оксид алюминия) с применением 0-50% EtOAc в петролейном эфире в качестве элюента для получения 4-(дифторметил)-№(4-фтор-5-(трибутилстаннил)-2((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (4,3 г, 50%) в виде грязно-белого твердого вещества.

ЖХ/МС: [М+Н]+: 713,46.

Стадия 2. 4-(Дифторметил)-N-(5-(2-((2S,6R)-2,6-диметилморфолино)пиримидин-4-ил)-4-фтор-2((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид

В N,N-диметилформамиде (ДМФ) (635 мкл) растворяли 4-(дифторметил)-^(4-фтор-5(трибутилстаннил)-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил)фенил)-1 -метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид (113 мг, 0,159 ммоль). К раствору добавляли (2R,6S)-4-(4-бромпиримидин-2-ил)2,6-диметилморфолин (47,5 мг, 0,175 ммоль), хлорид лития (20,20 мг, 0,476 ммоль) и дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(П) (6,13 мг, 8,74 мкмоль) при комнатной температуре и затем нагревали в микроволновой печи при температуре 120°С в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляли воду и затем экстрагировали ДХМ. Органический слой отделяли, концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (0-100%, 89% CH₂Cl₂, 10% МеОН, 1% NH₄AC/CH₂Cl₂), фракции концентрировали и лиофилизировали в течение 2 дней для получения продукта в виде белого порошка.

¹Н ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 8,47 (d, J=8,1 Гц, 1H), 8,35 (d, J=5,4 Гц, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,29 (t, J=55,2 Гц, 1H), 7,09 (dd, J=5,1, 2,2 Гц, 1H), 7,00 (d, J=13,2 Гц, 1H), 6,82 (s, 1H), 4,66 (dd, J=13,4, 2,2 Гц, 2Н), 3,66 (ddd, J=6,8, 5,3, 2,4 Гц, 2Н), 3,64 (s, 3Н), 3,16 (d, J=11,7 Гц, 2Н), 2,64-2,57 (m, 4Н), 2,50 (ddd, J=10,8, 6,7, 3,4 Гц, 2Н), 2,35 (s, 3Н), 1,23 (d, J=6,1 Гц, 6Н), 1,15 (d, J=6,1 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+1]⁺: 614,35.

Пример 746. 4-(Дифторметил)-N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-4-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -1 -метил-6-оксопиридин-3-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке (19,7 мг, выход 22%), получали способом, аналогичным способу, описанному выше для получения в примере 745, с применением 4-(дифторметил)-№(4-фтор-5(трибутилстаннил)-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил)фенил)-1 -метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (111 мг, 0,156 ммоль) и 4-(4-бромпиримидин-2-ил)морфолина (38,1 мг, 0,156 ммоль).

Ή ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 8,41 (d, J=8,2 Гц, 1H), 8,37 (d, J=5,2 Гц, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,28 (t, J=55,2 Гц, 1H), 7,12 (dd, J=5,2, 2,0 Гц, 1H), 6,99 (d, J=13,3 Гц, 1H), 6,81 (s, 1H), 3,84-3,82 (m, 4Н), 3,76-3,74 (m, 4Н), 3,63 (s, 3Н), 3,16 (d, J=11,8 Гц, 2Н), 2,61 (t, J=11,2 Гц, 2Н), 2,50 (s, 2Н), 2,34 (s, 3Н), 1,14 (d, J=6,2 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+1]⁺: 586,36.

Пример 747. N-[5-[4-[(2,2-Диметилциклогексил)карбамоил]-3-фторфенил]-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

- 417 038109

Способ, аналогичный способу в примере 732, с применением 2,2-диметилциклогексанамина (10,14 мг, 0,080 ммоль) и 2',3-дифтор-5'-(6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамидо)4'-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-карбоновой кислоты (30 мг, 0,053 ммоль) давал соединение, указанное в заголовке, в виде грязно-белого рассыпчатого порошка (15,4 мг, выход 38,2%).

1H ЯМР (500 МГц, метанол^) δ 7,89-7,81 (m, 3Н), 7,64 (t, J=7,9 Гц, 1H), 7,38 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,33 (d, J=11,9 Гц, 1H), 7,01 (d, J=12,1 Гц, 1H), 6,83 (s, 1H), 3,85-3,77 (m, 1H), 3,06 (br d, J=11,9 Гц, 2Н), 2,67 (br. s, 2H), 2,63-2,57 (m, 2H), 2,41 (s, 3Н), 1,72-1,64 (m, 1H), 1,62-1,56 (m, 1H), 1,52-1,41 (m, 3Н), 1,40-1,23 (m, 3Н), 1,13 (d, J=6,1 Гц, 6Н), 0,91 (s, 3Н), 0,87 (s, 3Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 674.

Пример 748. 4-(Дифторметил)-N-[4-фтор-5-[5-(морфолин-4-илметил)-1,3-тиазол-2-ил]-2-[(3R,5S)3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-1-метил-6-оксопиридин-3-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке, получали способом, аналогичным способу получения, описанному выше в примере 741, с применением 2-бром-5-формилтиазола вместо 2-бромтиазол-4карбальдегида на стадии 1.

¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9,57 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,32 (br d, J=8,1 Гц, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,537,19 (m, 1H), 7,09 (br d, J=12,7 Гц, 1H), 6,64 (s, 1H), 3,78 (s, 2H), 3,58 (br t, J=4,3 Гц, 4H), 3,52 (s, 3Н), 3,14 (br d, J=9,9 Гц, 2H), 2,42 (br. s, 4H), 2,38-2,27 (m, 2H), 2,18 (br. s, 3H), 1,01 (br. s, 6H);

ЖХ/МС [M+H]+: 605,1.

Пример 749. 4-(Дифторметил)-N-[4-фтор-5-[2-(морфолин-4-илметил)-1,3-тиазол-4-ил]-2-[(3R,5S)3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-1-метил-6-оксопиридин-3-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке, получали способом, аналогичным способу получения, описанному выше в примере 741, с применением 4-бром-2-формилтиазола вместо 2-бром-тиазол-4карбальдегида на стадии 1.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9,49 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,21 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,83 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,51-7,19 (m, 1H), 7,02 (d, J=13,2 Гц, 1H), 6,64 (s, 1H), 3,87 (s, 2H), 3,65-3,58 (m, 4Н), 3,52 (s, 3Н), 3,06 (br d, J=11,1 Гц, 2Н), 2,53 (br. s, 4H), 2,46-2,46 (m, 1H), 2,47-2,42 (m, 1H), 2,35-2,28 (m, 2Н), 2,18 (s, 3Н), 0,99 (d, J=6,0 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 605,3.

Пример 750. N-[4-Фтор-5-[4-(морфолин-4-илметил)-1,3-тиазол-2-ил]-2-[(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамид

- 418 038109

Соединение, указанное в заголовке, получали способом, аналогичным способу получения, описанному выше в примере 741, с применением 4-(трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотиновой кислоты вместо 4-(дифторметил)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты на стадии 4.

Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-dg) δ 9,60 (s, 1H), 8,35 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,07 (d, J=13,1 Гц, 1H), 6,81 (s, 1H), 3,65 (s, 2Н), 3,58 (t, J=4,5 Гц, 4Н), 3,11 (br d, J=11,4 Гц, 2Н), 2,48 (br. s, 1H), 2,45 (br d, J=4,9 Гц, 4H), 2,39-2,31 (m, 2H), 2,19 (s, 3Н), 1,00 (d, J=6,1 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 609,3.

Пример 751. N-[4-Фтор-5-[5-(морфолин-4-илметил)-1,3-тиазол-2-ил]-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 -карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке, получали способом, аналогичным способу получения, описанному выше в примере 748, с применением 4-(трифторметил)-6-(2-(триметилсилил)этокси)никотиновой кислоты вместо 4-(дифторметил)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты на стадии 4.

Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) δ 12,77-12,17 (m, 1H), 9,55 (s, 1H), 8,42 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,07 (d, J=13,1 Гц, 1H), 6,78 (s, 1H), 3,78 (s, 2H), 3,58 (brt, J=4,3 Гц, 4Н), 3,11 (br d, J=11,1 Гц, 2Н), 2,49-2,46 (m, 2H), 2,42 (br. s, 4H), 2,39-2,31 (m, 2Н), 2,19 (s, 3Н), 1,01 (d, J=6,1 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 609,2.

Пример 752. 2-(Дифторметил)-N-(5-(2-((2S,6R)-2,6-диметилморфолино)пиримидин-5-ил)-4-фтор-2((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-4-фторбензамид

Смесь 2-(дифторметил)-4-фторбензойной кислоты (171 мг, 0,9 ммоль), HATU (342 мг, 0,9 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0,21 мл, 1,2 ммоль) в ДМФ (2 мл) нагревали при 70°С в течение 1 мин для получения чистого раствора перед добавлением одной частью 5-бром-4-фтор-2-((3S,5R)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил)анилина (190 мг, 0,6 ммоль). Полученную смесь нагревали при 70°С в течение 2 ч. Ее разбавляли EtOAc (20 мл) и промывали Н₂О (30 млх2), концентрировали и очищали с помощью флэш-хроматографии (EtOAc/гекс 0-100%, затем МеОН/ДХМ 0-5%) для получения неочищенного N-(5-бром-4-фтор-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-2-(дифторметил)-4-фторбензамида в виде темно-коричневого вещества (416 мг, 70% при условии полного превращения).

ЖХ/МС [М+Н]+: 488,0.

Вещество повторно растворяли в диоксане (12 мл) и разделяли на три равные части (каждая по 4 мл, 0,2 ммоль). Соединение, указанное в заголовке (соль муравьиной кислоты, белое твердое вещество, 26,7 мг, 21%), получали согласно способу, аналогичному способу в примере 31, с применением (2-((2S,6R)-2,6-диметилморфолино)пиримидин-5-ил)бороновой кислоты (71 мг, 0,3 ммоль) и неочищенного N-(5-бром-4-фтор-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-2-(дифторметил)-4-фторбензамида в диоксане (0,2 ммоль).

Ή ЯМР (500 МГц, метанол-d₄) δ 8,54 (br. s, 2H), 8,35 (br. s, 1H), 7,95 (br d, J=8,1 Гц, 1H), 7,90-7,83 (m, 1H), 7,54 (br d, J=9,2 Гц, 1H), 7,48-7,24 (m, 2Н), 7,19 (d, J=11,9 Гц, 1H), 4,63 (br d, J=13,0 Гц, 2Н), 3,683,61 (m, 2H), 3,42-3,33 (m, 2H), 3,30-3,24 (m, 2H), 2,94 (br d, J=10,8 Гц, 2H), 2,84 (br. s, 3H), 2,65-2,57 (m, 2H), 1,38 (br d, J=6,2 Гц, 6H), 1,23 (br d, J=6,1 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 601,4.

Пример 753. 2-(Дифторметил)-4-фтор-N-(4-фтор-5-(2-((S)-2-метилморфолино)пиримидин-5-ил)-2((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)бензамид

- 419 038109

Соединение, указанное в заголовке (соль муравьиной кислоты, белое твердое вещество, 36,5 мг, 29%), получали способом, аналогичным способу в примере 31, с применением неочищенной (S)-(2-(2метилморфолино)пиримидин-5-ил)бороновой кислоты (0,6 ммоль) и неочищенного №(5-бром-4-фтор-2((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-2-(дифторметил)-4-фторбензамида (получение, описанное в примере 752) в диоксане (0,2 ммоль).

¹Н ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 8,57 (s, 2H), 8,37 (br. s, 1H), 7,97 (br d, J=8,2 Гц, 1H), 7,91-7,82 (m, 1H), 7,56 (dd, J=2,1, 9,2 Гц, 1H), 7,50-7,26 (m, 2H), 7,20 (d, J=11,9 Гц, 1H), 4,65-4,52 (m, 2H), 3,99 (dd, J=2,6, 11,5 Гц, 1H), 3,67-3,57 (m, 2H), 3,32-3,24 (m, 4H), 3,13-3,02 (m, 1H), 2,93 (br t, J=12,3 Гц, 2Н), 2,83 (s, 3Н), 2,74 (dd, J=10,5, 13,2 Гц, 1H), 1,38 (d, J=6,4 Гц, 6Н), 1,25 (d, J=6,2 Гц, 3Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 587,3.

Пример 754. 2-(Дифторметил)-4-фтор-N-(4-фтор-5-(2-((R)-2-метилморфолино)пиримидин-5-ил)-2((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)бензамид

Соединение, указанное в заголовке (соль муравьиной кислоты, белое твердое вещество, 12,3 мг, подсчитанная ЯМР чистота 89%, 9%), получали согласно способу, аналогичному способу в примере 31 с применением неочищенной (R)-(2-(2-метилморфолино)пиримидин-5-ил)бороновой кислоты (0,6 ммоль плюс 0,3 ммоль) и неочищенного N-(5-бром-4-фтор-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-2(дифторметил)-4-фторбензамида в диоксане (0,2 ммоль).

¹H ЯМР (500 МГц, метанол^) δ 8,57 (s, 2H), 8,42 (br. s, 1H), 7,97 (br d, J=8,1 Гц, 1H), 7,88 (br dd, J=5,5, 7,9 Гц, 1H), 7,56 (dd, J=2,4, 9,3 Гц, 1H), 7,51-7,26 (m, 2H), 7,18 (d, J=12,0 Гц, 1H), 4,66-4,55 (m, 2H), 3,99 (dd, J=2,4, 11,6 Гц, 1H), 3,69-3,58 (m, 2H), 3,27 (br d, J=12,3 Гц, 2H), 3,15-3,03 (m, 3Н), 2,84 (brt, J=11,8 Гц, 2Н), 2,77-2,68 (m, 4H), 1,33 (d, J=6,4 Гц, 6Н), 1,25 (d, J=6,2 Гц, 3Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 587,4.

Пример 755. 3-(Дифторметил)-N-(5-(2-((2S,6R)-2,6-диметилморфолино)пиримидин-5-ил)-4-фтор-2((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-5-фторпиколинамид

Соединение, указанное в заголовке, собирали в виде желтого рассыпчатого порошка (41,5 мг, 0,066 ммоль, выход 69,7%).

Ή ЯМР (500 МГц, метанол^) δ 8,78 (br. s, 1H), 8,58 (s, 2H), 8,55 (br d, J=8,2 Гц, 1H), 8,17 (br d, J=8,3 Гц, 1H), 8,14-7,90 (m, 1H), 7,14 (br d, J=11,7 Гц, 1H), 4,66 (br d, J=13,0 Гц, 2H), 3,74-3,63 (m, 2H), 3,06 (br d, J=8,9 Гц, 2H), 2,76-2,63 (m, 6H), 2,46 (s, 3H), 1,26 (br d, J=6,1 Гц, 6Н), 1,19 (br d, J=5,0 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 602.

- 420 038109

Пример 756. 3-(Дифторметил)-5-фтор-N-(4-фтор-5-(2-морфолинопиримидин-5-ил)-2-((3S,5R)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил)фенил)пиколинамид

I

Соединение, указанное в заголовке, собирали в виде желтовато-коричневого рассыпчатого порошка (36 мг, 0,058 ммоль, выход 70,6%).

1H ЯМР (500 МГц, метанол-d₄) δ 8,66 (d, J=2,6 Гц, 1H), 8,47 (d, J=1,1 Гц, 2Н), 8,42 (d, J=8,3 Гц, 1H), 8,04 (dd, J=2,4, 8,9 Гц, 1H), 8,01- 7,78 (m, 1H), 7,05-6,98 (m, 1H), 3,77-3,72 (m, 4H), 3,69-3,62 (m, 4H), 2,962,91 (m, 2H), 2,62-2,52 (m, 4H), 2,34 (s, 3Н), 1,07 (d, J=5,7 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 574.

Пример 757. (S)-3-(дифторметил)-N-(2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)-4-фтор-5-(2-морфолинопиримидин-4-ил)фенил)-5-фторпиколинамид

Соединение, указанное в заголовке, получали в виде бежевого рассыпчатого порошка (25 мг, 0,042 ммоль, выход 40,6%).

Ή ЯМР (500 МГц, метанол^) δ 9,04 (d, J=8,2 Гц, 1H), 8,67 (d, J=2,6 Гц, 1H), 8,29 (d, J=5,3 Гц, 1H), 8,05 (dd, J=2,5, 8,9 Гц, 1H), 8,02-7,79 (m, 1H), 7,03-6,98 (m, 2H), 3,81-3,78 (m, 4H), 3,71-3,68 (m, 4H), 3,052,99 (m, 2H), 2,92-2,86 (m, 2H), 2,60-2,42 (m, 4H), 2,33 (s, 3Н), 1,04 (d, J=6,1 Гц, 3Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 560.

Пример 758. 3-(Дифторметил)-5-фтор-N-(4-фтор-5-(2-((R)-2-метилморфолино)пиримидин-4-ил)-2((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил)фенил)пиколинамид

Соединение, указанное в заголовке, получали в виде желтовато-коричневого рассыпчатого порошка (56 мг, 0,091 ммоль, выход 63,1%).

1H ЯМР (500 МГц, метанол^) δ 9,14 (d, J=8,3 Гц, 1H), 8,63 (d, J=2,6 Гц, 1H), 8,26 (d, J=5,1 Гц, 1H), 8,03 (dd, J=2,4, 8,8 Гц, 1H), 8,00- 7,76 (m, 1H), 7,01 (dd, J=1,9, 5,2 Гц, 1H), 6,93 (d, J=12,8 Гц, 1H), 4,64 (br d, J=13,0 Гц, 1H), 4,50 (br d, J=13,3 Гц, 1H), 3,88 (dd, J=2,6, 11,5 Гц, 1H), 3,59-3,51 (m, 2H), 3,02-2,96 (m, 3Н), 2,63 (dd, J=10,5, 13,2 Гц, 1H), 2,59-2,51 (m, 4Н), 2,33 (s, 3Н), 1,17 (d, J=6,2 Гц, 3Н), 1,06 (d, J=5,6 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 588.

Пример 759. 3-(Дифторметил)-N-(5-(2-((2S,6R)-2,6-диметилморфолино)пиримидин-4-ил)-4-фтор-2((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил)фенил)-5-фторпиколинамид

Соединение, указанное в заголовке, получали в виде темно-бежевого рассыпчатого порошка (39 мг, 0,062 ммоль, выход 42,9%).

1Н ЯМР (500 МГц, метанол^) δ 9,24 (br d, J=8,1 Гц, 1H), 8,65 (br. s, 1H), 8,26 (br d, J=4,9 Гц, 1H), 8,04 (br d, J=7,9 Гц, 1H), 8,01-7,77 (m, 1H), 7,02 (br d, J=3,8 Гц, 1H), 6,95 (br d, J=12,8 Гц, 1H), 4,64 (br d,

- 421 038109

J=12,8 Гц, 2H), 3,59 (br. s, 2H), 3,02 (br d, J=9,4 Гц, 2Н), 2,62-2,52 (m, 7H), 2,34 (s, 3H), 1,17 (br d, J=6,0 Гц,

6Н), 1,07 (br d, J=5,0 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 602.

Пример 760. N-(4'-(Циклогексил(метил)карбамоил)-3',5',6-трифтор-4-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид

Q

Ϋ

9^F3

Соединение, указанное в заголовке, получали в виде грязно-белого рассыпчатого порошка (13,9 мг, 0,019 ммоль, выход 29,1%).

1Н ЯМР (500 МГц, метанол^) δ 7,88-7,82 (m, 2Н), 7,22 (dd, J=8,6, 11,4 Гц, 2Н), 6,99 (dd, J=4,3, 12,4 Гц, 1H), 6,83-6,79 (m, 1H), 4,39 (tt, J=3,7, 12,0 Гц, 1H), 3,00 (br d, J=11,1 Гц, 2Н), 2,94 (s, 2H), 2,78 (s, 1H), 2,56-2,50 (m, 2H), 2,48-2,39 (m, 2H), 2,27 (s, 3Н), 1,80 (br d, J=13,3 Гц, 1H), 1,75-1,67 (m, 2Н), 1,641,56 (m, 3Н), 1,51 (dt, J=3,1, 12,3 Гц, 2Н), 1,42-1,32 (m, 1H), 1,06 (d, J=6,1 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 678.

Пример 761. N-(4'-(Циклопентил(метил)карбамоил)-3',5',6-трифтор-4-((3S,5R)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил)-[1,Г-бифенил]-3-ил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3карбоксамид

Υ ^FyS 9 9^Fs

Соединение, указанное в заголовке, получали в виде грязно-белого рассыпчатого порошка (19,7 мг, 0,028 ммоль, выход 54,8%).

1H ЯМР (500 МГц, метанол-d₄) δ 7,86 (s, 1H), 7,85-7,83 (m, 1H), 7,22 (br d, J=8,3 Гц, 2Н), 7,00 (d, J=12,3 Гц, 1H), 6,84-6,81 (m, 1H), 3,96 (quin, J=7,8 Гц, 1H), 3,05-2,97 (m, 2Н), 2,94 (s, 2H), 2,79 (s, 1H), 2,61-2,49 (m, 4H), 2,33 (s, 3Н), 1,91-1,83 (m, 1H), 1,78-1,69 (m, 2H), 1,68-1,56 (m, 4H), 1,43 (br. s, 1H), 1,09 (br d, J=5,5 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 664.

Пример 762. 6-Оксо-N-(3',5',6-трифтор-4'-(((R)-тетрагидрофуран-3-ил)карбамоил)-4-((3S,5R)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил)-[1,1 '-бифенил]-3-ил)-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке, получали в виде белого рассыпчатого порошка (15,7 мг, 0,023 ммоль, выход 44,4%).

1H ЯМР (500 МГц, метанол^) δ 7,86 (s, 1H), 7,83 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,17 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 6,98 (d, J=12,3 Гц, 1H), 6,83-6,80 (m, 1H), 4,54-4,45 (m, 1H), 3,89-3,81 (m, 2Н), 3,74 (dt, J=5,5, 8,4 Гц, 1H), 3,64 (dd, J=3,4, 9,3 Гц, 1H), 3,00 (br d, J=11,1 Гц, 2Н), 2,57-2,42 (m, 4Н), 2,29 (s, 3Н), 2,21 (qd, J=7,7, 13,0 Гц, 1H), 1,90-1,82 (m, 1H), 1,07 (d, J=6,1 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 652.

Пример 763. 6-Оксо-N-(3',5',6-трифтор-4'-(метил(оксетан-3-ил)карбамоил)-4-((3S,5R)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил)-[1,1 '-бифенил]-3-ил)-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид

- 422 038109

Соединение, указанное в заголовке, получали в виде белого рассыпчатого порошка (14 мг, 0,020 ммоль, выход 32,1%).

¹Н ЯМР (500 МГц, метанол^) δ 7,88-7,83 (m, 2Н), 7,24 (t, J=7,6 Гц, 2Н), 7,00 (d, J=12,2 Гц, 1H), 6,83-6,81 (m, 1H), 5,37 (quin, J=7,2 Гц, 1H), 4,96-4,86 (m, 1H), 3,32 (s, 2H), 3,03 (s, 2Н), 3,01 (s, 1H), 2,592,43 (m, 5Н), 2,30 (s, 3Н), 1,08 (d, J=5,9 Гц, 6Н);

ЖХ/МС [М+Н]+: 652.

Пример 764. 6-Оксо-N-(3',5',6-трифтор-4'-(метил(2,2,2-трифторэтил)карбамоил)-4-((3S,5R)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил)-[1,1 '-бифенил]-3-ил)-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид

F₃C^ ¥

VS 9 9^F3

Соединение, указанное в заголовке, получали в виде белого рассыпчатого порошка (16,9 мг, 0,024 ммоль, выход 46,0%).

Ή ЯМР (500 МГц, метанол-d₄) δ 7,87 (t, J=4,0 Гц, 2Н), 7,28-7,22 (m, 2H), 7,03 (d, J=12,2 Гц, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,27 (q, J=9,1 Гц, 2Н), 4,03-3,97 (m, 1H), 3,09 (br d, J=12,0 Гц, 2Н), 3,03 (s, 3Н), 2,76 (br d, J=2,3 Гц, 2Н), 2,67-2,58 (m, 2H), 2,46 (br. s, 3H), 1,15 (d, J=6,2 Гц, 6H);

ЖХ/МС [М+Н]⁺: 678.

С. Биологические исследования.

Соединения настоящего изобретения демонстрировали ингибирование связывания WDR5 и его партнеров по связыванию, что подтверждается данными следующих исследований.

(i) Поверхностный плазмонный резонанс (SPR).

Методика.

Примеры соединений данного изобретения растворяли в 100% ДМСО при 10 мМ, исследовали свежими и затем хранили при -20°С для повторных исследований и других экспериментов. Полноразмерный WDR5 с N-концевой His-меткой и С-концевой AviTag (меткой) (Avidity Inc.) экспрессировали в Е.coli с соэкспрессией BirA для получения белка, меченного биотином, in vivo. Очистку белка проводили с помощью Ni-NTA. Очищенный белок WDR5 имеет молекулярную массу 41976 Да.

SPR исследования проводили с помощью прибора Biacore™ T200 (GE Health Sciences Inc.). Биотинилированный белок WDR5 (приблизительно 3000 УЕ) стабильно захватывался стрептавидином, связанным с SA-чипами, согласно методики производителя (GE Health Sciences Inc.). Подвижный буфер представлял собой HBS-EP (20 мМ Hepes pH 7,4, 150 мМ NaCl, 3 мМ ЭДТК, 0,05% Р-20) плюс 5% ДМСО со скоростью потока 40 мкл/мин. Для SPR анализа пять различных концентраций каждого из примеров соединений данного изобретения наносили в 96- или 384-луночные планшеты с применением цифрового диспенсера HP D300. Концентрация варьировалась от приблизительно 195 нМ до приблизительно 12 нМ в двукратных сериях. Диапазоны концентраций, при необходимости, регулировали выше или ниже для более слабых или более сильных соединений соответственно. Для определений KD проводили одноциклический кинетический анализ со временем включения 60 с и временем отключения 300 или 600 с. Построение кривой и вычисления KD проводили с помощью программного обеспечения Biacore T200 Evaluation software (GE Health Sciences Inc).

Результаты.

Табл. 1 показывает значения аффинности связывания (KD) примеров соединений для белка WDR5. Примеры соединений обладают значениями аффинности связывания, которые варьируют в наномолярных концентрациях.

(ii) MLL1-WRAD2 ферментный анализ.

Активность соединения оценивали посредством включения 3H-SAM в олигонуклеосомы, очищенные из клеток HeLa. Например, рекомбинантный человеческий MLL1 (аа 3745-3969, GenBank Accession No. NM_005933), WDR5 (aa 22-334, GenBank Accession No. NM_017588), RbBP5 (aa 1-538, GenBank Accession No. NM_005057), Ash2L (aa 2-534, GenBank Accession No. NM_001105214) и DPY-30 (aa 1-99, GenBank Accession No. NM_0325742), все с N-концевой His-меткой, экспрессировали в Е.coli и смешива- 423 038109 ли при молярном отношении 1:1:1:1:2. 10 нМ собранного комплекса MLL1-WRAD2 смешивали с 100 нМ WRAD2 для повышения комплексообразования до инкубации с 0,05 мг/мл нуклеосомного субстрата и примеров соединений данного изобретения (в качестве 10 точек повторных дозозависимых титрований) в течение 15 мин в буфере, состоящем из 50 мМ Трис (рН 8,5), 5 мМ MgCl₂, 50 мМ NaCl, 1 мМ DTT, 0,01% Brij-35 и 1% ДМСО. Реакцию инициировали с помощью 1 мкМ 3H-SAM и инкубировали в течение 1 ч при 30°С. Реакционную смесь переносили на фильтровальную бумагу Р81 и промывали PBS перед определением.

Результаты.

Табл. 2 показывает ингибиторную активность представителей соединений по изобретению в in vitro исследовании метилтрансферазы (MLL1-WRAD2 исследование).

(iii) Определение внутриклеточного деметилирования H3K4.

Т24 клетки засевали в 96-луночные планшеты при 400 клеток/лунку в 150 мкл среды (McCoy 5A, содержащая 10% FBS, 100 мкг/мл Normocin и 50 мкг/мл гентамицина, Invitrogen). Цифровой диспенсер HP D300 применяли для дозирования клеток с ДМСО или тестируемых соединений в 10-точечном диапазоне концентраций (высокая доза 10 мкМ) и культуры выращивали в 5% CO2 инкубаторе с увлажнением при 37°С. Через 5 дней планшеты удаляли из инкубатора, среду аспирировали и клетки промывали в PBS. Клеточный лизис, экстракцию гистонов и определение диметилирования H3K4 (H3K4me2) проводили с помощью набора AlphaLisa согласно инструкциям производителя (Perkin Elmer). Сигнал измеряли с помощью планшетного ридера Envision.

Результаты.

Примеры соединений данного изобретения существенно ингибируют деметилирование H3K4 в клетках Т24, как показано в табл. 3.

(iv) Исследование клеточной пролиферации.

Клетки MV4-11 засевали в 96-луночный планшет при 1,000 клеток/лунку в 150 мкл среды (Alpha-MEM, содержащая 10% FBS, 100 мкг/мл Normocin и 50 мкг/мл гентамицина, Invitrogen). Цифровой диспенсер HP D300 применяли для дозирования клеток с ДМСО или тестируемых соединений в 10-точечном диапазоне концентраций (высокая доза 10 мкМ) и культуры выращивали в 5% CO2 инкубаторе с увлажнением при 37°С. Через 5 дней планшеты удаляли из инкубатора и выдерживали до комнатной температуры. Равный объем реагента для ATPlite-исследования добавляли к каждой лунке и образцы обрабатывали согласно инструкциям производителя (Perkin Elmer). Сигнал люминесценции измеряли с помощью планшетного ридера Envision, оборудованного УЗ-детектором люминесценции.

Результаты.

Табл. 4 иллюстрируют антипролиферативную активность примеров соединений по изобретению.

(v) Время удержания.

Биохимические и клеточные исследования взаимодействий лекарственных средстве их макромолекулами мишенями обычно основаны на измерениях аффинности связывания лекарственное средствомишень в условиях термодинамического равновесия. Показатели равновесного связывания, такие как полумаксимальная ингибирующая концентрация (IC₅₀), полумаксимальная эффективная концентрация (ЕС₅₀), равновесная константа диссоциации (K_D) и константа ингибирования (IQ), все относятся к исследованиям in vitro, проводимым в условиях закрытой системы, при которых молекула лекарственного средства и мишени присутствуют в неизменных концентрациях в течение эксперимента [Nat. Rev. Drug Discov. 2006, 5, 730-739; Biochemistry 2008, 47, 5481-5492; Expert Opin. Drug Discov. 2010, 5, 305-310]. В живых организмах концентрация лекарственного средства доступная для взаимодействия с локализованной белковой мишенью постоянно изменяется из-за различных физиологических процессов. Такие процессы включают абсорбцию желудочно-кишечным трактом, печеночный и почечный метаболизм и распределение в тканях. Соответственно, равновесные меры взаимодействий лекарственное средствомишень являются не совсем достоверными в контексте открытых неравновесных условий фармакологии in vivo. Было предложено, что ключевым фактором in vivo фармакологической активности и продолжительности является не аффинность связывания лекарственного средства в отношении его намеченной мишени, а время жизни и время удержания бинарного комплекса лекарственное средство-мишень. Фармакологическая активность обычно зависит от связывания лекарственного средства с его намеченной мишенью, и фармакологическая активность обычно будет сохраняться только пока лекарственное средство остается связанным. Как только лекарственное средство диссоциирует от своей мишени, этот белок мишень освобождается для возобновления своей патофизиологической функции, что предположительно является молекулярной причиной заболевания.

Время жизни лекарственного средства на его мишени определяют посредством двух констант скоростей: константы скорости ассоциации (ko_n) и константы скорости диссоциации (k_off). В целом, время жизни бинарного комплекса лекарственное средство-мишень таким образом удлиняется за счет быстрой скорости связывания лекарственного средства и/или медленной скорости диссоциации комплекса лекарственное средство-мишень. Время жизни in vivo комплекса лекарственное средство-мишень наиболее критично зависит от значения koff [Nat. Rev. Drug Discov. 2006, 5, 730-739; Biochemistry 2008, 47, 5481- 424 038109

5492; Expert Opin. Drug Discov. 2010, 5, 305-310]. Время удержания комплекса лекарственное средствомишень определяют как величину, обратную koff (T=1/k_off), делая время удержания параметром, который легко измеряется с помощью обычных способов исследования in vitro. Более того, время удержания вносит вклад в множество важнейших параметров, которые влияют на фармакодинамику in vivo [Anal.

Biochem. 2014, 468, 42-49].

Активность связывающих взаимодействий комплекса лекарственное средство-мишень (как измерено посредством KD) и время удержания являются отдельными параметрами, но все же взаимозависимыми. Эта взаимозависимость очевидна из математически определений KD для различных способов связывания (см. ниже). Самое простое связывающее взаимодействие представляет собой реакцию связывания 1:1, при которой одна молекула лиганда (L, в данном случае молекула лекарственного средства) взаимодействует с одной молекулой белковой мишени (R, мишень фармакологического воздействия), которая существует в единственном конформационном состоянии. Ассоциация лиганда и мишени происходит за одну кинетическую стадию, характеризующуюся kon; аналогично, диссоциация бинарного комплекса происходит за единственную кинетическую стадию, характеризующуюся koff. Для данного способа связывания KD определяют с помощью уравнения

Kd ^— koff / k_on

Таким образом, из данной модели KD предположительно напрямую связана с koff и обратно пропорциональна как времени удержания (1/koff), так и kon. Однако во многих случаях высокой активности связывания лиганда с белковыми мишенями показано, что значение kon является неизменным в течение серий связывания химически связанных лигандов (например, серии фармакофоров) с белковой мишенью или для специфичного связывания лиганда с вариантами белковой мишени.

Модель времени удержания комплекса лекарственное средство-мишень формулировали на основании экспериментальных данных, предполагающих, что медленное связывание и в особенности медленная диссоциация комплекса лекарственное средство-мишень могут быть важнейшей молекулярной предпосылкой длительной фармакологической активности in vivo [Proc. Natl Acad. Sci. USA 1994, 91, 1120211206; J. Am. Chem. Soc. USA 1996, 118, 2359-2365; Proc. Natl Acad. Sci. USA 2006,103, 7625-7630]. Математические основания для анализа медленного связывания и кинетик ингибирования диссоциирующих ферментов разработаны в основополагающей работе Morrison and Walsh [Adv. Enzymol. Relat. Areas Mol. Biol. 1988, 61, 201-299]. Появление способов поверхностного плазмонного резонанса (SPR) привело к возможности измерения и, таким образом, возобновлению интереса к кинетикам ассоциации и диссоциации белок-лиганд [Future Med. Chem. 2009, 1, 1399-1414].

На основании ряда экспериментов модель времени удержания комплекса лекарственное средствомишень прогнозирует, что длительные фармакодинамики могут быть достигнуты посредством разработки молекул лекарственных средств с длинным временем удержания на их намеченной мишени. Если время удержания лекарственного средства на его мишени превышает фармакокинетический период полувыведения лекарственного средства в системе циркуляции, то может быть достигнута, на первый взгляд, парадоксальная ситуация сохраняемой фармакодинамической активности даже после выхода большей части лекарственного средства из организма [Nat. Rev. Drug Discov. 2006, 5, 730-739; Biochemistry, 2008, 47, 5481-5492; Drug Discov. Today 2013, 18:697-707 (2013). Действительно, существует множество примеров лекарственных средств с длительным временем удержания, которые проявляют данное неожиданное фармакокинетическое-фармакодинамическое временное взаимодействие [Curr. Opin. Drug Discov. 2009,12 488-496; Curr. Opin. Chem. Biol. 2010, 14, 467-474]. Способность поддерживать длительную фармакодинамику после выхода большей части лекарственного средства из циркуляции может обеспечить важные преимущества в области удобных схем дозирования для пациентов и устранения токсичностей, связанных с отсутствием мишени [Nat Rev Drug Discov. 2016, 15(2):87-95].

За последние 10 лет модель времени удержания лекарственное средство-мишень была усовершенствована и применена для открытия лекарственных средств и разработки программ исследования. Мы обнаружили новый класс соединений, ингибирующих связывание белка WDR5 с белками. Кроме того исследования взаимосвязей структура-активность продемонстрировали, что определенные химические свойства способствуют более длительному времени удержания. Ингибиторы WDR5 с более длительным временем удержания демонстрируют повышенное ингибирование каталитической активности MLL1, приводящее к значительному улучшению ингибирования роста, наблюдаемому при гематологических и солидных опухолях (табл. 5 и 6).

В то время как настоящее изобретение описано со ссылкой на примеры, следует понимать, что объем формулы изобретения не должен быть ограничен вариантами осуществления, приведенными в примерах, но должен быть наиболее широко интерпретирован в соответствии с описанием в целом.

Все публикации, патенты и патентные заявки включены в данный документ посредством ссылки во всей их полноте в той же степени, как если бы каждая отдельная публикация, патент или заявка были конкретно и отдельно указаны для включения посредством ссылки во всей их полноте. Поскольку термин в настоящем описании определен отлично от документа, включенного посредством ссылки, предложенное в данном документе определение служит определением данному термину.

- 425 038109

Таблица 1

Значения аффинности связывания (KD), полученные с помощью поверхностного плазмонного резонанса (SPR)

Пример №.	Структура	Наименование ИЮПАК	WDR5 аффинность к связыванию (Kd, мкМ)
1	дМ	4-φτορ-Ν-[4-φτορ-2-(4метилпиперазин-1-ил)-5-[3(морфолин-4илметил)фенил] фенил ] -3,5 диметилбензамид	0,084

2	СТО 1	Ν- [4-фтор-2-(4-метилпиперазин-1 ил)-5-[3-(морфолин-4илметил)фенил] фенил] -6-оксо-4(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	0,011
3	0 N^N Μ Q н 1	Ν- [4-фтор-2-(4-метилпиперазин-1 ил)-5-(2-морфолин-4илпиримидин-5-ил)фенил]-6-оксо4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	0,002
4	0 W С;	Ν- [4-фтор-2-(4-метилпиперазин-1 ил)-5-(6-морфолин-4-илпиридин3 -ил)фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	0,004
5	о сМ г°> . ο^θ_θ_ζ^ζ_	Н-[5-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-4фтор-2-(4-метилпиперазин-1 ил)фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	0,033
6	0 Ν^ν ..ус, 1	N-[2-[(ЗR)-3,4-димeτилπиπepaзин1 -ил] -4-фтор-5 -(2-морфолин-4илпиримидин-5-ил)фенил]-6-оксо4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	0,003
7	Π	К-[2-[(38)-3,4-диметилпиперазин1 -ил] -4-фтор-5 -(2-морфолин-4илпиримидин-5-ил)фенил]-6-оксо4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	0,00006

- 426 038109

8	У ZI ? '—/ z=/ '—< LL '	Н-[4-фтор-5-(2-морфолин-4илпиримидин-5-ил)-2-[(ЗК,58)3,4,5 -триметилпиперазин-1 ил]фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	0,0003
9	О и? Λ \ о—/ ΖΤ о=( ОчЭ^0-ОLL	Ν- [4-фтор-2-(4-метилпиперазин-1 ил)-5 -(2-пирролидин-1 илпиримидин-5-ил)фенил]-6-оксо4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	0,005
10	А ΗΝ Ν^Ν V-A ό V» 1	Ν-[5-[2- (циклопропиламино)пиримидин5 -ил] -4-фтор-2-(4метилпиперазин-1 -ил)фенил]-6оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,013
И	Ν^Ν О H 0 N 1	Ν-[5-[2- (циклогексиламино)пиримидин-5ил] -4-фтор-2-(4-метилпиперазин1 -ил)фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	0,005
12	τι 0 0 0° \=o о	Н-[5-(2-этоксипиримидин-5-ил)-4фтор-2-(4-метилпиперазин-1 ил)фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	0,005
13	nA Ό 1	Ν- [4-фтор-2-(4-метилпиперазин-1 ил)-5-(2-метилпиримидин-5ил)фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	0,004

- 427 038109

14	Ί Ί FxQ ί н IX Ο Η 1	N-[5-[6- (циклогексиламино)пиридин-З ил] -4-фтор-2-(4-метилпиперазин1 -ил)фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	0,005
15	τι ΙΖ ιζ Λ—ο уАт Ο	Ν-[4-φτορ-5-(2гидроксипиримидин-5-ил)-2-(4метилпиперазин-1 -ил)фенил]-6оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,026
16	Ν I Ν^Ν λ ΤΑ 1	Н-[5-(2-цианопиримидин-5-ил)-4фтор-2-(4-метилпиперазин-1 ил)фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	0,002
17	τι -О-0-С Дд До χπ о	Ν- [4-фтор-2-(4-метилпиперазин-1 - ил)-5-[2-(2,2,2- трифторэтокси)пиримидин-5ил]фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	0,006
18	Ν^Ν ό SX 1	Ν- [4-фтор-2-(4-метилпиперазин-1 ил)-5 -пиримидин-5 -илфенил] -6оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,009
19	N^N Д C; Λ 1	Н-[5-(2,4-диметоксипиримидин-5ил)-4-фтор-2-(4-метилпиперазин1 -ил)фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	0,004

- 428 038109

20	IZ IZ λ— о ММ	4-(дифторметил)-Н-[4-фтор-2-(4метилпиперазин-1 -ил)-5-(2морфолин-4-илпиримидин-5ил)фенил] -6-оксо-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	0,002
21	0 Ν^Ν ό м° ^ΝΖ	N-[2-[3- (диметиламино)пирролидин-1 ил]-4-фтор-5-(2-морфолин-4илпиримидин-5-ил)фенил]-6-оксо4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	0,0009
22	Μ с;/ 1	N- [5 -(3,6-дигидро-2Н-пиран-4ил)-4-фтор-2-(4-метилпиперазин1 -ил)фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	0,0076
23	vm Ν н 1X 0 А 1	N- [4-фтор-2-(4-метилпиперазин-1 ил)-5 -(1,2,3,6-тетрагидропиридин4-ил)фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	0,0171
24	fvm <N> >До Q н 1	N- [4-фтор-2-(4-метилпиперазин-1 ил)фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	0,0756
25	0 N^N Ь~	4-фтор-У-[4-фтор-5-(2-морфолин4-илпиримидин-5-ил)-2-[(ЗК, 5 S)3,4,5 -триметилпиперазин-1 ил] фенил] -3 -метилбензамид	0,0085

- 429 038109

26	Z>°	Ν-[4-φτορ-2-[(3Κ,58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,0425
27	0 An F va »	6-ацетамидо-М-[4-фтор-5-(2морфолин-4-илпиримидин-5-ил)2-[(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 4-(трифторметил)пиридин-3 карбоксамид	0,2940
28	0 N^N Ax	4-фтор-Х-[4-фтор-5-(2-морфолин4-илпиримидин-5-ил)-2-[(ЗК, 5 S)3,4,5 -триметилпиперазин-1 ил] фенил] -3,5 -диметилбензамид	0,0015
29	0 ό F><S О CF3 Ζλ^0 1	Т4-[4-фтор-5-(4-морфолин-4илфенил)-2-[(ЗЯ, 58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,0009
30	c λ “ u U H 1	N- [4-фтор-2-(4-метилпиперазин-1 ил)-5-[6-(оксан-4илокси)пир идин-3 -ил] фенил] -6оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,0032
31	N 1 N^N A “ U Λλ H 1	N- [5 -(2-циано пиримидин- 5 -ил)-4фтор-2-[(38,5К)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,0014

- 430 038109

32	0 ί 1 Η	Ν-[4-φτορ-5-(6-ΜορφοππΗ-4илпиридин-3 -ил)-2-[(3 S, 5R)-3,4,5 триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,0004
33	, Ή '' ΙΖ ιζ л—ο и ο	Х-[4-фтор-5-(2-метилпиримидин- 5-mi)-2-[(3S,5R)-3,4,5- триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,0005
34	Η ΖΙ г Ο^ζ-^ \--f -z=J /=^ '--λ LL '-	4-(дифторметил)-М-[4-фтор-5-(2морфолин-4-илпиримидин-5-ил)2-[(3S,5R)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	0,0001
35	< > II н	К-[4-фтор-5-пиридин-3-ил-2[(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,0026
36	Ο Η^ι	К-[4-фтор-5-пиридин-4-ил-2[(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,0022
37	/ Д -ζ^ /=( /=ζ 7% } λΛ ^ /° ΙΖ ^ο zCo οζ	N-[2-[(3R)-3- (диметиламино)пирролидин-1 ил]-4-фтор-5-(2-морфолин-4илпиримидин-5-ил)фенил]-6-оксо4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	0,0002

- 431 038109

38	0 N^N P н Ν' 1	N-[2-[(3S)-3- (диметиламино)пирролидин-1 ил]-4-фтор-5-(2-морфолин-4илпиримидин-5-ил)фенил]-6-оксо4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	0,0038
39	J Дн Vo 1	N-[5-[6- (цикло пропилмето кси)пиридин-3 ил]-4-фтор-2-[(38,5К)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,0003
40	N^N //p p 1	N-[5-[2- (диметиламино)пиримидин-5 -ил] 4-фтор-2-(4-метилпиперазин-1 ил)фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	0,0078
41	U H 1	N- [4-фтор-2-(4-метилпиперазин-1 ил)-5-[6-(морфолин-4илметил)пир идин-3 -ил] фенил] -6оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,0086
42	0 N^N J flp ’-NH 1	Н-[4-фтор-5-(2-морфолин-4илпиримидин-5-ил)-2-[(ЗК,58)3,4,5 -триметилпиперазин-1 ил] фенил] -3 -(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид	0,009
43	C ZT z— LL ll	Н-(2',6-дифтор-4-(4метилпиперазин-1 -ил)-5 '(морфолинометил)-[ 1,1 '-бифенил]3 -ил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-	0,020

- 432 038109

		дигидропиридин-3-карбоксамид
44	н 11 с: а N 1	К-(3'-((циклопентиламино)метил)6-фтор-4-(4-метилпиперазин-1 -ил)[1,1 '-бифенил]-3-ил)-6-оксо-4(трифторметил)-1,6дигидропир идин-3-карбоксамид	0,005
45	СТО Αν’ Т SA 1	Ν-(4-(3,4-диметилпиперазин-1 -ил)6-фтор-З '-(морфолинометил)-[ 1, Гбифенил]-3 -ил)-6-оксо-4(трифторметил)-1,6дигидропир идин-3-карбоксамид	0,009
46	(А Αν· Q Л	К-(4-фтор-2-(4-метилпиперазин-1ил)- 5 -(2-морфолинопирид ин-4ил)фенил)-6-оксо-4(трифторметил)-1,6дигидропир идин-3-карбоксамид	0,005
47	0 ¥ о А Ν 1	К-(4-фтор-2-(4-метилпиперазин-1ил)-5-(5(морфолинометил)пиридин-З ил)фенил)-6-оксо-4(трифторметил)-1,6дигидропир идин-3-карбоксамид	0,019
48	А^О с/ Αν; Дн V у/ в 1	К-(4-фтор-2-(4-метилпиперазин-1ил)-5 -(5 -(((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)амино)метил)пиридин-3 ил)фенил)-6-оксо-4(трифторметил)-1,6дигидропир идин-3-карбоксамид	0,015

- 433 038109

49	HN'C° YU < > N^O 1J H N 1	(Κ)-Ν-(4-φτορ-2-(4метилпиперазин-1 -ил)-5 -(5 (((тетрагидрофуран-3 ил)амино)метил)пир идин-3 ил)фенил)-6-оксо-4(трифторметил)-1,6дигидропиридин-3-карбоксамид	0,014
50	CTO H 11 a «° 1	(К)-Т4-(4-(3,4-диметилпиперазин-1 ил)-6-фтор-3 '-(морфолинометил)[1,1 '-бифенил]-3-ил)-6-оксо-4(трифторметил)-1,6дигидропиридин-3-карбоксамид	0,012
51	OO Yv o.. Y N ·1	(8)-М-(4-(3,4-диметилпиперазин-1 ил)-6-фтор-3 '-(морфолинометил)[1,1 '-бифенил]-3-ил)-6-оксо-4(трифторметил)-1,6дигидропиридин-3-карбоксамид	0,007
52	OQ Y H 11 ,o„ Y 1	Х-(6-фтор-3'-(морфолинометил)-4((3 R, 5 S)-3,4,5 -триметил пиперазин1 -ил)-[ 1,1 '-бифенил]-3-ил)-6-оксо4-(трифторметил) -1,6дигидропиридин-3-карбоксамид	0,006
53	VO γγ —N \	N-(4-(3(диметиламино)пирролидин-1 -ил)6-фтор-З '-(морфолинометил)-[ 1, Гбифенил]-3 -ил)-6-оксо-4(трифторметил)-1,6дигидропиридин-3-карбоксамид	0,0057
54	0 yYY U H	Х-(6-хлор-4-(4-метилпиперазин-1 ил)-3 '-(морфолинометил)- [ 1, Гбифенил]-3 -ил)-6-оксо-4(трифторметил)-1,6дигидропиридин-3-карбоксамид	0,0510

- 434 038109

55 (сравнитель ный пример)	0 N^N М °11 И А И 11 Αλ й 0	Х-[4-метокси-5-(2-морфолин-4илпиримидин-5 -ил)-2- [рац(3R,58)-3,4,5-тр иметилпиперазин1-ил]фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	более 0,200
56	0 Ν^Ν iv; у “	Х-(2-(4-метилпиперазин-1 -ил)-5(2-морфолинопиримидин-5ил)фенил)-6-оксо-4(трифторметил)-1,6дигидропир идин-3 -карбоксамид	0,0175
57	Αΐζ πА Ν	Х-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5[3-(морфолин-4илметил)фенил] фенил] -6-оксо-4(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	0,036
58	0 Ν νΆ U J 1 А к ди ιιο ГА N O Λλ “	Х-(5-(2-морфолинопиримидин-5ил)-2-((ЗR, 58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил)фенил)6-оксо-4-(трифторметил)-1,6дигидропир идин-3 -карбоксамид	0,0035
59 (сравнитель ный пример	0 Ν^Ν Ά	Х-[5-(2-морфолин-4илпиримидин-5 -ил)-2- [рац(3R, 58)-3,4,5-триметилпиперазин1 -ил] -4-(трифторметил)фенил] -6оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	более 0,200
60	σ° vAL C) ν° Ν 1	N- [4-фтор-2-(4-метилпиперазин-1 ил)-5-(2-морфолин-4-илпиридин4-ил)фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	0,00479

- 435 038109

61 (сравнитель ный пример)	0 nAn	Х-[4-метил-5-(2-морфолин-4илпиримидин-5 -ил)-2- [рац(3R, 58)-3,4,5-тр имeτилπиπepaзинl-ил]φeнил]-6-oκco-4(трифторметил)-1Н-пиридин-3карбоксамид	0,026
62	=EZ * ^=O “Π	2-(дифторметил)-Х-(5 -(2-((2 S, 6R)2,6диметилморфолино)пиримидин-5 ил)-2-((8)-3,4-диметилпиперазин1 -ил)-4-фторфенил)-4фторбензамид	XXX
63	н 11 ΛΑ й ° 1	Х-[5-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-4φτop-2-[paц-(ЗR,5 8)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,000694
64	Ay2HZpA Τ \—/ —/ \_	Х-[5-(6-ацетамидопиридин-3-ил)- 4-φτop-2-[paц-(ЗR,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,000199
65	—\ /=/ /=ζ /—\ -yy ΑζνΑ * ιζ Vo 4ζτ°\ Ο	Х-[4-фтор-5-(2-морфолин-4илпиримидин-5 -ил)-2- [рац(3R, 58)-3,4,5-триметилпиперазин1 -ил]фенил]-4-метокси-6-оксо- 1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,0572

- 436 038109

66	Ό AC A	N-[5-[2- (циклопропилметокси)пиридин-4ил]-4-фтор-2-[рац-(ЗК,58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,00116
67	0 ΐ·~ ЛА н	N-[5-[2- [(циклогексиламино)метил] фенил] -4-фтор-2-[рац-(ЗЯ,58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,00482
68	0 ci т 0 CF3 ϊγΑ 1	Н-[5-(3-хлор-4-морфолин-4илфенил)-4-фтор-2- [рац-(ЗЯ, 5 S)3,4,5 -триметилпиперазин-1 ил]фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	0,00134
69	1%	Н-[5-(3,4-дигидро-2Н-1,5бензодиоксепин-7-ил)-4-фтор-2[pa4-(3R,58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,000225
70	A Fx4 0 CF3 z\A	Н-[5-(2,3-дигидро-1,4бензодиоксин-6-ил)-4-фтор-2[pa4-(3R,58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,000429

- 437 038109

71	Μ	Ν- [4-φτορ-5 -(4-метил-2,3 дигидро-1,4-бензоксазин-7-ил)-2[paij-(3R,58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,000623
72	0 Ανη ιΆν Μ Μ «°	У-[5-(2-ацетамидопиримидин-5ил)-4-фтор-2-[рац-(ЗЩ58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,000823
73	9 Μ II η	У-[4-фтор-5-(1-фенил-3,6дигидро-2Н-пиридин-4-ил)-2[pau-(3R,58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,00363
74	0 νΑν Д.С. ί Η и 1	У-[4-фтор-5-(2-морфолин-4илпиримидин-5 -ил)-2- [рац(3R, 58)-3,4,5-триметилпиперазин1 -ил] фенил] бензамид	0,253
75	0 Ν^Ν 1	4-фтор-М-[4-фтор-5-(2-морфолин4-илпиримидин-5-ил)-2-[рац(3R, 58)-3,4,5-триметилпиперазин1 -ил] фенил]-3 -метоксибензамид	0,0409

- 438 038109

76	0 Αν ЗсуМ' xL Cl	3,5-дихлор-И-[4-фтор-5-(2морфолин-4-илпиримидин-5-ил)2-[paij-(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 ил] фенил] бензамид	0,00207
77	0 Ν^Ν /Μ Г > Ν^Ο II η 1	Н-[4-фтор-5-(2-морфолин-4илпиримидин-5 -ил)-2- [рац(ЗК,58)-3,4,5-триметилпиперазин1-ил]фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1 Н-пир идазин-3 карбоксамид	0,00443
78	ΖΙ ofM A—AS-zMz'—/ 2=/ \=/ '—ζ	Н-[4-фтор-5-(2-морфолин-4илпиримидин-5-ил)-2-[рац-(ЗК)3,4-диметилпиперазин-1 ил] фенил] бензамид	0,0179
79	—\ /=( /=^ /—\ “Μ^Μτν^Μ0 ΙΖ ΑΟ CJb	Н-[4-фтор-5-(2-морфолин-4илпиримидин-5-ил)-2-[рац-(ЗК)3,4-диметилпиперазин-1 ил] фенил] фуран-2-карбоксамид	более 0,200
80	0 Ν^Ν Е=х A A I	Н-[4-фтор-5-(2-морфолин-4илпиримидин-5-ил)-2-[рац-(ЗК)3,4-диметилпиперазин-1 ил] фенил] пиридин-3 -карбоксамид	более 0,200

- 439 038109

81 (сравнитель ный пример)	О о=( О \Z-^ А 4Z“	Т4-[4-хлор-5-(2-морфолин-4илпиримидин-5-ил)-2-[рац-(ЗК)3,4-диметилпиперазин-1 ил]фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	0,0111
82 (сравнитель ный пример)	0 Ν^Ν Ό· 1	Н-[4-хлор-5-(2-морфолин-4илпиримидин-5 -ил)-2- [рац(3R,58)-3,4,5-триметилпиперазин1 -ил]фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	0,0106
83	σ° 0¾ Λλ “ ° \	Н-[4-фтор-5-(2-морфолин-4илπиpидин-4-ил)-2-[paц-(ЗR, 5 S)3,4,5 -триметилпиперазин-1 ил]фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	0,000391
84	1 < > Ν^Ο II η 1	Ν-[4-φτορ-5-[6-(2метоксиэтокси)пиридин-3 -ил] -2[рац-(ЗК,58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,000338
85	C Λλ “ °	Ν-[4-φτορ-5-(3-ΜορφοππΗ-4илфенил)-2-[рац-(ЗК, 5 S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,000703

- 440 038109

86	0 N^N	Н-[4-фтор-5-(2-морфолин-4илпиримидин-5 -ил)-2- [рац(3R, 5 S)-3,4,5-триметилпиперазин1-ил]фенил]-2-метоксибензамид	0,204
87	~\У^5^О~\У -Π	2-хлор-4-фтор-Т4-[4-фтор-5-(2морфолин-4-илпиримидин-5-ил)2-[pau-(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 ил] фенил] бензамид	0,00821
88	N^N p 1	5 -φτορ-Ν- [4-фтор-5 -(2-морфолин4-илпиримидин-5-ил)-2-[рац(3R, 5 S)-3,4,5-триметилпиперазин1-ил]фенил]-2(трифторметил)бензамид	0,0241
89	—\ /=( /=^ /—\ * IZ ^o /° о	Н-[4-фтор-5-(2-морфолин-4илпиримидин-5 -ил)-2- [рац(3R, 5 S)-3,4,5-триметилпиперазин1 -ил] фенил]-3 -метоксибензамид	0,0338
90	ДЛ - 1	Ν-[4-φτορ-5-[4-(2- метоксиэтокси)фенил]-2-[рац(3R, 5 S)-3,4,5-триметилпиперазин1-ил]фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	0,000441

- 441 038109

91	* ΙΖ	Ν-[5-[5-χπορ-6-(2- метилпропокси)пиридин-3-ил]-4фтор-2-[рац-(ЗК, 5 S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,00447
92	I τ Υ ο cf3 'ΥνΑΑ ί Η 1Λ < > Υθ II η ΎΑ 1	Т4-[5-[3-хлор-4- (циклопропилметокси)фенил]-4фтор-2-[рац-(ЗЯ, 5 S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,0109
93	0 Υν Ύ Λλ '° 1	К-[4-фтор-5-(2-морфолин-4илпиримидин-5 -ил)-2- [рац(ЗК,58)-3,4,5-триметилпиперазин1 -ил] фенил]-1 -метил-6-оксо-4(трифторметил)пир идин-3 карбоксамид	0,00217
94	Ύ Λλ Η 1	N- [5 -(3,6-дигидро-2Н-пиран-4ил)-4-фтор-2-[рац-(ЗК,58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,00406
95	Η Αν Ν Н К 1 11 η 1	М-[4-фтор-2-[рац-(ЗК, 5 S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] -5 (1,2,3,6-тетрагидропиридин-4ил)фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	0,00718

- 442 038109

96	0 N^N FV% o ?F3 /N LNH 1	Н-[4-фтор-5-(2-морфолин-4илπиpимидин-5-ил)-2-[paц-(ЗR)3,4-диметилпиперазин-1 ил] фенил] -3 -(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид	0,00771
97	ιζ	4-фтор-М-[4-фтор-5-(2-морфолин4-илπиpимидин-5-ил)-2-[paц-(ЗR)- 3,4-диметилпиперазин-1 ил] фенил] -3,5 -диметилбензамид	0,00221
98	он ci^X^cn %ίη о cf3 T^N'y<% H Η Λλ « ° 1	Н-[5-(3-хлор-5-циано-4гидроксифенил)-4-фтор-2- [рац(3R,58)-3,4,5-тр иметилпиперазин1-ил]фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	0,0195
99	ΐ χ™ χχΐ II η 1	Н-[5-(5-циано-6фенилметоксипир идин-3 -ил)-4фтор-2-[рац-(ЗЯ, 5 S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,0111
100	CN 0 уд Χλ 1	Н-[5-(4-цианофенил)-4-фтор-2[pau-(3R,58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,000508

- 443 038109

101	ό Al ,ϊ......? Xя 11 ΛΑ s °	Х-[4-фтор-5-[6-(оксан-4илокси)пир идин-3 -ил] -2-[рац(ЗR,5S)-3,4,5-τpимeτилπиπepaзин1 -ил]фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	0,00032
102	σ“ Ν Η 1Λ ΛΑ А 1	Н-[5-(3-цианофенил)-4-фтор-2[pau-(3R,58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпиридин-3-карбоксамид	0,00208
103	ν^ Ν А Хал Χλ “ ° 1	N-[5-[2- (диметиламино)пиримидин-5 -ил] 4-фтор-2-[рац-(ЗК 5 8)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпиридин-3-карбоксамид	0,000168
104	—ο Α- Τα Ο αα3 V Ύ1 ΛΑ “	Х-[5-(5,6-диметоксипиридин-3ил)-4-фтор-2-[рац-(ЗК58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпиридин-3-карбоксамид	0,00241
105	\ /=( Γ=^ /--\ χ° ΜΑ cA	Н-[4-фтор-5-(2-морфолин-4илпиримидин-5 -ил)-2- [рац(3R, 58)-3,4,5-триметилпиперазин1 -ил] фенил]-1,3 -бензодиоксол-4карбоксамид	0,466
106	... A ο 2—(ζ ρ—/ %ζ ζ— \—/	Н-[4-фтор-5-(2-морфолин-4илпиримидин-5 -ил)-2- [рац(3R, 58)-3,4,5-тр иметилпиперазин1-ил]фенил]-4-метоксибензамид	5,4

- 444 038109

107	0 N^N 1 H LAf 1	4-фтор-Х-[4-фтор-5-(2-морфолин4-илпиримидин-5-ил)-2-[рац(3R,58)-3,4,5-триметилпиперазин1 -ил] фенил] бензамид	0,137
108	Ψ FV% 0 CF3 1	Х-[4-фтор-5-(3-фтор-5-морфолин4-илфенил)-2- [pap-(3R, 5 S)-3,4,5 триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,00391
109	0 N^N У ΡΎ% о Cl fcfc 1	2-хлор-М-[4-фтор-5-(2-морфолин4-илпиримидин-5-ил)-2-[рац(3R, 58)-3,4,5-триметилпиперазин1 -ил] фенил] бензамид	0,175
110	0 N^N У-nV,	2-фтор-М-[4-фтор-5-(2-морфолин4-илпиримидин-5-ил)-2-[рац(3R, 58)-3,4,5-триметилпиперазин1 -ил] фенил]-3 -метоксибензамид	1,73
111	0 N^N 'fc· 1	3,4-дифтор-Х-[4-фтор-5-(2морфолин-4-илпиримидин-5-ил)2-[pau-(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1ил] фенил] бензамид	0,0706
112	V^as’ H 11 ИА « ° 1	Х-[4-фтор-5-(4-метоксифенил)-2[pau-(3R,58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,00244

- 445 038109

ИЗ	I 1	N-[5-[4- (циклопропилметокси)фенил]-4фтор-2-[рац-(ЗК,58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,000858
114	Q Λλ H 1	Х-[4-фтор-5-(4-пирролидин-1илфенил)-2-[рац-(ЗК, 5 8)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,00406
115	0 A AX hv 1 0	3-ацетамидо-М-[4-фтор-5-(2морфолин-4-илпиримидин-5-ил)2-[pau-(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 ил] фенил] бензамид	более 0,200
116	0 N^N Ν H N-/ 1	Х-[4-фтор-5-(2-морфолин-4илпиримидин-5-ил)-2-[рац-(ЗК)3,4-диметилпиперазин-1 ил] фенил] -1 -метилиндазол-3 карбоксамид	0,0768
117	0 J H N-/ л; ' 1	Х-[4-фтор-5-(4-морфолин-4илфенил)-2-[рац-(ЗК)-3,4диметилпиперазин-1 -ил] фенил]-1 метил индазол-3 -карбоксамид	0,0428

- 446 038109

118	po W	Т4-[4-фтор-5-[3-[[метил(оксетан-3ил)амино] метил] фенил] -2- [рац(3R, 58)-3,4,5-тр иметилпиперазин1-ил]фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	0,00453
119	ж /1	Ν-[4-φτορ-5-[3-[(4- фторпиперидин-1 ил)метил] фенил] -2- [рац-(ЗЯ, 5 S)3,4,5 -триметилпиперазин-1 ил]фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	0,00512
120	0 N^N I H I 1 f > Wj 1 J H	Ν- [2-(3,4,6,7,9,9а-гексагидро-1Нпиразино[2,1 -с] [ 1,4]оксазин-8-ил)4-фтор-5-(2-морфолин-4илпиримидин-5-ил)фенил]-6-оксо4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	более 0,200
121	0 N^N ^aAr% 1	Т4-[4-фтор-5-(2-морфолин-4илпиримидин-5-ил)-2-[рац-(ЗК)3,4-диметилпиперазин-1 ил] фенил] -1 -метилпиразол-4карбоксамид	0,0334
122	0 A таАдγν5 1	Т4-[4-фтор-5-(4-морфолин-4илфенил)-2-[рац-(ЗК)-3,4диметилпиперазин-1 -ил] фенил]-1 метилпиразол-4-карбоксамид	0,0702

- 447 038109

123	ОН х« A'n'A 1	У-[5-(5-циано-6гидроксипир идин-3 -ил)-4-фтор-2[paij-(3R,58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,00988
124	0 F><S О CF3 аА 11 н аа 1	М-[4-фтор-5-(3-фтор-4-морфолин4-илфенил)-2- [paij-(3R, 5 S)-3,4,5 триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,000439
125	ум 0Q * χχ A s	N-[5-[3- (циклопропилметокси)фенил]-4φτop-2-[paц-(ЗR,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,0109
126	0 nA лГс 1	3-(диметиламино)-У-[4-фтор-5-(2морфолин-4-илпиримидин-5-ил)2-[pau-(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 ил] фенил] бензамид	3,5
127	с N^N AM 1	У-[4-фтор-5-(2-морфолин-4илпиримидин-5 -ил)-2- [рац(3R,58)-3,4,5-триметилпиперазин1-ил]фенил]-1,3-оксазол-4карбоксамид	более 0,200

- 448 038109

128	Ул /MMv IZ Vo о	Н-[4-фтор-5-(2-морфолин-4илпиримидин-5-ил)-2-[рац-(ЗК)3,4-диметилпиперазин-1 ил] фенил] -1 -метил-6-оксо-4(трифторметил)пир идин-3 карбоксамид	0,00636
129	0 W Л) ’» \	Т4-[4-фтор-5-(4-морфолин-4илфенил)-2-[рац-(ЗК)-3,4диметилпиперазин-1 -ил] фенил]-1 метил-6-оксо-4(трифторметил)пир идин-3 карбоксамид	0,0129
130	N^N ММ м у 1	Т4-[4-фтор-5-(2-пропан-2илоксипиримидин-5 -ил)-2- [рац(3R, 58)-3,4,5-тр иметилпиперазин1-ил]фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	0,000656
131	CN ό УМ Αλ У 1	Ν- [5 -(6-циано пир идин-3 -ил)-4φτop-2-[paц-(ЗR,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,00243
132	CN А F 1 М лМ УЦ Λλ й °	Н-[5-(6-циано-5-метилпиридин-3ил)-4-фтор-2-[рац-(ЗЯ, 58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,0014
133	мм Λλ у 1	Н-[5-(2-цианопиридин-4-ил)-4фтор-2-[рац-(ЗК,58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,00133

- 449 038109

134	1 F3C. Ν ,Ο и F Y ο γγ Xй Vo ГД N О Λλ “	Х-[4-фтор-5-[2-метокси-6(трифторметил)пиридин-4-ил]-2[paij-(3R,58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,00101
135	1 О VP V 1	Х-[4-фтор-5-(2-метокси-6метилпиридин-4-ил)-2-[рац(3R,58)-3,4,5-триметилпиперазин1 -ил]фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	0,00281
136	p Ll? Λ \ O—C ZT co О ZI * У—/Д—/~y~z z—	Н-[4-фтор-5-[6-метокси-5(трифторметил)пир идин-3-ил]-2[pau-(3R,58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,000463
137	c ? N 1 N О F T IYaY ' -	4-циано-Н-[4-фтор-5-(2морфолин-4-илпиримидин-5-ил)2-[pau-(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-метоксипир идин-3 -карбоксамид	0,0197
138	0 N^n YnY Cl	3-хлор-М-[4-фтор-5-(2-морфолин4-илпиримидин-5-ил)-2-[рац(3R, 58)-3,4,5-триметилпиперазин1 -ил] фенил] бензамид	0,0113

- 450 038109

139	0 nA γ ΑΆ о а ЛЙА 1	2,6-дихлор-Н-[4-фтор-5-(2морфолин-4-илпиримидин-5-ил)2-[pau-(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 ил] фенил ] бензамид	0,00586
140	0 N^N A 1	3-хлор-2-фтор-Х-[4-фтор-5-(2морфолин-4-илпиримидин-5-ил)2-[pau-(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 ил] фенил ] бензамид	0,0188
141	Bl	Х-[4-фтор-5-(2-морфолин-4илпиримидин-5 -ил)-2- [рац(3R,58)-3,4,5-тр иметилпиперазин1-ил]фенил]-2(трифторметил)бензамид	0,0162
142	A*'' ό A A 1	Ν- [5 - [6-(диметиламино)пиридин3 -ил]-4-φτop-2-[paц-(ЗR, 5 8)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,000985
143	1¾ Λλ	трет-бутил 4-[2-фтор-5-[[6-оксо-4(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбонил] амино] -4- [рац-(ЗЯ, 5 S)3,4,5 -триметилпиперазин-1 ил] фенил] -3,6-дигидро-2Нпиридин-1 -карбоксилат	0,00124

- 451 038109

144	A /. ц A 1	N-[4-φτop-2-[paц-(ЗR, 5 8)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил]-5-[4(трифторметил)фенил] фенил]-6oκco-4-(τpиφτopмeτил)-lHпир идин-3 -карбоксамид	0,00606
145	OCF3 1¾ 1	Щ4-фтор-2-[рац-(ЗК, 5 8)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил]-5-[4(трифторметокси)фенил] фенил]-6oκco-4-(τpиφτopмeτил)-lHпир идин-3 -карбоксамид	0,00683
146	v~v; N н 11 II h 1	Т4-[4-фтор-5-фенил-2-[рац(3R, 58)-3,4,5-тр иметилпиперазин1-ил]фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	0,00602
147	Cl V-A N H 11 Λλ й 0 1	Н-[5-(4-хлорфенил)-4-фтор-2[pau-(3R,58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,00444
148	XX Ν F0fS ° //А	Ν-[4-φτορ-5-[1-[(4- метоксифенил)метил]-3,6дигидро-2Н-пиридин-4-ил] -2[pau-(3R,58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,00054
149	Ο ΑΓΑ °χ \ / Ζ=/ \	Н-[4-фтор-5-(6-метилпиридазин-4ил)-2-[рац-(ЗК,58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,00465

- 452 038109

150	1¾ <ΝΊ FnA0 1	Н-[4-фтор-5-[1-(2-метилпропил)3, 6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил] -2[pa4-(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпиридин-3-карбоксамид	0,009
151	11 η 0 1	N- [5 - [ 1 -(циклопропилметил)-3,6дигидро-2Н-пиридин-4-ил] -4φτop-2-[paц-(ЗR,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпиридин-3-карбоксамид	0,00746
152	Ί с л /171 * ΙΖ	N-[4-φτop-2-[paц-(ЗR, 5 S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил]-5-[ 1 (3,3,3 -трифторпропил)-3,6дигидро-2Н-пиридин-4ил]фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	0,00633
153	Λλ «λ°	Ν-[4-φτορ-5-[1-[(4- фторфенил)метил] -3,6-дигидро2H-πиpидин-4-ил]-2-[paц-(ЗR, 5 S)3,4,5 -триметилпиперазин-1 ил]фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	0,00108
154	%	М-[4-фтор-5-[1-(пиридин-3илметил)-3,6-дигидро-2Нπиpидин-4-ил]-2-[paц-(ЗR, 5 S)3,4,5 -триметилпиперазин-1 ил]фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	0,00546

- 453 038109

155	fc < > N^O II h	Н-[4-фтор-2-[рац-(ЗК, 5 S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил]-5-[ 1 (тиофен-3 -илметил)-3,6-дигидро2Н-пиридин-4-ил] фенил] -6-оксо4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3карбоксамид	0,00476
156	n. j “VI HA “ ° 1	N-[5-[5- (цикло пропилмето кси)пиридин-3 ил]-4-фтор-2-[рац-(ЗК,58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,00861
157	OH ДH ΧΛ XA H	Х-[4-фтор-5-(6-гидроксипиридин3-ил)-2-[рац-(ЗК,58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,00216
158	H 0 N^N v»v; xa - 1	Н-[4-фтор-5-(2-пиперазин-1илпиримидин-5 -ил)-2- [рац(3R,58)-3,4,5-тр иметилпиперазин1-ил]фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	0,000345
159	0 N^N ΛΧ ci 1	3-χπορ-5-φτορ-Ν-[4-φτορ-5-(2морфолин-4-илпиримидин-5-ил)2-[pau-(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 ил] фенил] бензамид	0,029

- 454 038109

160	0 N^N I н ц!	3,5 -дифтор-N- [4-φτορ-5 -(2морфолин-4-илпиримидин-5-ил)2-[pau-(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 ил] фенил] бензамид	0,0268
161	yr An Αλ й °	Х-[4-фтор-5-[2-[рац-(2К,68)-2,6диметилморфолин-4ил]пиримидин-5-ил]-2-[рац(38,5К)-3,4,5-триметилпиперазин1-ил]фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	0,001
162		N-[4-φτop-2-[paц-(ЗR,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил]-5-[ 1 (1,3 -тиазол-2-илметил)-3,6дигидро-2Н-пиридин-4ил]фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	0,00283
163	Д Ν 3,	Н-[4-фтор-5-[1-[(2-метил-1,3оксазол-5 -ил)метил] -3,6-дигидро2Н-пиридин-4-ил]-2- [paij-(3R, 5 S)3,4,5 -триметилпиперазин-1 ил]фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	0,00405
164	—Ν Al Ν Α8^ ΛΛ	Н-[4-фтор-5-[1-[(1-метилпиразол4-ил)метил] -3,6-дигидро-2Нпиридин-4-ил]-2-[рац-(ЗК 5 S)3,4,5 -триметилпиперазин-1 ил]фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	0,00143

- 455 038109

165	Y АЛ и	Н-[4-фтор-5-[1-[(4-морфолин-4илфенил)метил] -3,6-дигидро-2Нπиpидин-4-ил]-2-[paц-(ЗR, 5 S)3,4,5 -триметилпиперазин-1 ил]фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	0,00628
166	'Ν'''! Ν Λ	Ν-[4-φτορ-5-[1-[[4-(4метилпиперазин-1 ил)фенил] метил] -3,6-дигидро-2Нπиpидин-4-ил]-2-[paц-(ЗR, 5 S)3,4,5 -триметилпиперазин-1 ил]фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	0,00023
167	ο	Н-[4-фтор-5-[1-(оксан-4-илметил)3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил] -2[pau-(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,00576
168	&-ζΑ0~Α- Ь- 1	3,5-дихлор-И-[4-фтор-5-(2морфолин-4-илпиримидин-5-ил)2-[paij-(3R)-3(диметиламино)пирролидин-1 ил] фенил] бензамид	0,03
169	А Ο	3,5-дихлор-И-[4-фтор-5-(4морфолин-4-илфенил)-2- [рац(3R)-3(диметиламино)пирролидин-1 ил] фенил] бензамид	0,122

- 456 038109

170	X АД н	Х-[5-(5-циано-6-морфолин-4илпир идин-3 -ил)-4-фтор-2- [рац(3R,58)-3,4,5-тр иметилпиперазин1-ил]фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	0,00117
171	0 0 Дм rV	Н-[4-фтор-5-(5-метил-6морфолин-4-илпир идин-3 -ил)-2[pau-(3R,58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,0025
172	HN-\ 5 ДА χχ н	М-[5-(2,3-дигидро-1Нпирроло [2,3 -Ь] пиридин-5-ил)-4φτop-2-[paц-(ЗR, 5 S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,0103
173	А /Ч/=Г -рДАА/ * ΙΖ	N-[4-φτop-2-[paц-(ЗR, 5 S)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил]-5-[5(трифторметил)пир идин-3 ил]фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	0,00278
174	ул АЛ н	Ν-[5-[5-(τρετбутилкарбамоил)пиридин-3 -ил] -4фтор-2-[рац-(ЗК, 5 S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,00153

- 457 038109

175	0 N^N i....... лИ	3-хлор-М-[4-фтор-5-(2-морфолин4-илпиримидин-5-ил)-2-[рац(3R,58)-3,4,5-тр иметилпиперазин1-ил]фенил]-5(трифторметил)бензамид	0,0206
176	0 N^N aw А	3 -фтор-Х-[4-фтор-5-(2-морфолин4-илпиримидин-5 -ил)-2- [рац(3R, 5 S)-3,4,5-триметилпиперазин-1 ил]фенил]-5(трифторметил)бензамид	0,0509
177	0 А jl ΐΑ A Ν —Ν	Х-[4-фтор-5-(4-морфолин-4илфенил)-2-[рац-(ЗК)-3(диметиламино)пирролидин-1 ил] фенил] -1 Н-пиразол-4карбоксамид	более 0,200
178	0	N- [4-фтор-5 -(5 -метилпиридин-3 ил)-2-[paц-(ЗR,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,0065
179	0 /А Д1 ди ДНА “Α 0	М-[5-(5-карбамоилпиридин-3-ил)4-φτop-2-[paц-(ЗR, 58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,0115
180	:'Ο A АД	Щ4-фтор-2-[рац-(ЗК,58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] -5 - [5 (трифторметил)пиридин-З ил] фенил] -1 -метил-6-оксо-4(трифторметил)пиридин-З карбоксамид	0,0354

- 458 038109

181	ιζ Mo to А Ϋ	У-[4-фтор-5-(2-морфолин-4илпиримидин-5-ил)-2-[рац-(ЗК)3,4-диметилпиперазин-1 ил] фенил] -4-метил-1,3 -тиазол-2карбоксамид	более 0,200
182	0 νΑν Λ, Ν Η 'Ν 1 4	2- [(диметиламино)метил] -Ν- [4фтор-5-(2-морфолин-4илпиримидин-5-ил)-2-[рац-(ЗК)3,4-диметилпиперазин-1 ил] фенил] -1,3 -тиазол-4карбоксамид	более 0,200
183	0 Ν^Ν Μ ί ΑΧ Ν Ν-νη αν^	4-хлор-У-[4-фтор-5-(2-морфолин4-илпиримидин-5-ил)-2-[рац-(ЗК)3,4-диметилпиперазин-1 ил] фенил] -1 Н-пиразол-3 карбоксамид	0,113
184	0 Ν^Ν Ά Λ '° -ΙΜ	У-[4-фтор-5-(2-морфолин-4илпиримидин-5 -ил)-2- [рац-(ЗЯ)-3 (диметиламино)пирролидин-1 ил] фенил] -1 -метил-6-оксо-4(трифторметил)пир идин-3 карбоксамид	0,0098
185	5 ζ,χ у °Э1М=9с1г- □- 1	У-[4-фтор-5-(2-морфолин-4илпиримидин-5 -ил)-2- [рац-(ЗЯ)-3 (диметиламино)пирролидин-1 ил] фенил] -3 -(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид	0,0298

- 459 038109

186	0 Ν An Λλ	Х-[4-фтор-5-(2-морфолин-4илпиримидин-5 -ил)-2- [рац(3R, 58)-3,4,5-тр иметилпиперазин1-ил]фенил]-3(трифторметил)бензамид	0,0402
187	0 Ν Αν	М-[4-фтор-5-(2-морфолин-4илпиримидин-5 -ил)-2- [рац(3R, 58)-3,4,5-тр иметилпиперазин1-ил]фенил]-4(трифторметил)пиримидин-5карбоксамид	0,209
188	Ул * ζζ A ζ -Π	Х-[4-фтор-5-(2-морфолин-4илпиримидин-5 -ил)-2- [рац(3R, 58)-3,4,5-тр иметилпиперазин1-ил]фенил]-4-(трифторметил)1,3 -тиазол-5 -карбоксамид	0,0932
189	\ /=( f=z /—\ ~ΑΖ yAvAA * ΙΖ Αο Ήν	2-фтор-М-[4-фтор-5-(2-морфолин4-илпиримидин-5-ил)-2-[рац(3R, 58)-3,4,5-тр иметилпиперазин1-ил]фенил]-5(трифторметил)бензамид	0,442
190	0 Ν^Ν Avr Α	3 -фтор-Х-[4-фтор-5-(2-морфолин4-илпиримидин-5-ил)-2-[рац(3R, 58)-3,4,5-тр иметилпиперазин1-ил]фенил]-5-метоксибензамид	0,0147

- 460 038109

191	0 ι н pj 11 Cl	3,5-дихлор-Х-[4-фтор-5-(4морфолин-4-илфенил)-2- [рац(ЗК,58)-3,4,5-триметилпиперазин1 -ил] фенил] бензамид	0,0215
192	ZI OY MlOz=/ p H	Х-[4-фтор-5-(2-морфолин-4илпиримидин-5-ил)-2-[рац-(ЗК)3,4-диметилпиперазин-1 ил] фенил] -1 -метилпиразол-3 карбоксамид	1,26
193	Ул /=(/=^ a 'V)W ZZ z	Х-[4-фтор-5-(2-морфолин-4илпиримидин-5-ил)-2-[рац-(ЗК)3,4-диметилпиперазин-1 ил] фенил] -1 Н-пиразол-3 карбоксамид	0,592
194	Ci N^N 1 μι 1 s	Х-[4-фтор-5-(2-морфолин-4илпиримидин-5-ил)-2-[рац-(ЗК)3,4-диметилпиперазин-1 ил] фенил] -2-метил-1,3 -тиазол-4карбоксамид	0,113
195	Ул /=(/=^ zz	Х-[4-фтор-5-(2-морфолин-4илпиримидин-5-ил)-2-[рац-(ЗК)3,4-диметилпиперазин-1 ил ] фенил ] -2-метил-1,3 -тиазол- 5 карбоксамид	0,106

- 461 038109

196	A ZI o^-\=ryr A	Х-[5-(6-ацетамидопиридин-3-ил)4-φτop-2-[paц-(ЗR)-3,4диметилпиперазин-1 -ил]фенил]-6оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,00024
197	N N^N A	Х-[5-(2-цианопиримидин-5-ил)-4φτop-2-[paц-(ЗR)-3,4диметилпиперазин-1 -ил]фенил]-6оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,000681
198		N-[5-[6- (цикло пропилмето кси)пиридин-3 ил]-4-φτop-2-[paц-(ЗR)-3,4диметилпиперазин-1 -ил]фенил]-6оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,000666
199	V /ЧмQ -zjyH7%0 iz Уо A	Х-[4-фтор-5-(2-морфолин-4илπиpимидин-5-ил)-2-[paц-(ЗR)3,4-диметилпиперазин-1 ил] фенил] -2-метил-4(трифторметил)-1,3 -тиазол-5 карбоксамид	0,0234
200	0 N^N X-T 1 J Cl	3,5-дихлор-Х-[4-фтор-5-(2морфолин-4-илпиримидин-5-ил)2-[pau-(3R)-3,4диметилпиперазин-1 ил] фенил] бензамид	0,0097
201	0 V A °	Х-[4-фтор-5-(3-фтор-4-морфолин4-илφeнил)-2-[paц-(ЗR)-3,4диметилпиперазин-1 -ил]фенил]-6оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,000466

- 462 038109

202	N^N A	N-(5-(2-((2S,6R)-2,6диметилморфолин)пиримидин-5ил)-2((3 S)-3,4-диметилпиперазин1 -ил)-4-фторфенил)-6-оксо-4(трифторметил)-1,6дигидропир идин-3 -карбоксамид	0,000434
203	AzAfM τι	4-φτορ-Ν- [4-фтор-5 - [2-(4-метил- 1,4-диазепан-1 -ил)пиримидин-5wi]-2-[pau-(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -2(трифторметил)бензамид	0,00166
204	Φ 0 lX ii ΙΪΙ III	N - [4-фтор-5 -(4-морфолин-4илфенил)-2- [paij-(3R, 5 S)-3,4,5 триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -1 метил-6-оксо-4(трифторметил)пиридин-З карбоксамид	0,0138
205	z -Ъ-0-А * IZ A	Н-[5-(5-цианопиридин-3-ил)-4φτop-2-[paц-(ЗR,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,00815
206	“За 0	Н-[5-(5-хлорпиридин-3-ил)-4фтор-2-[рац-(ЗК,58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,00385
207	-Ъ^5 G * τζ. 0 o'	Н-[5-(2-циклогексилоксипиридин3 -ил)-4-фтор-2-[рац-(ЗЩ 5 8)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,00669

- 463 038109

208	X / yrw ъ * IZ	Ν-[4-φτορ-5-[1-[2-(4- метоксифенил)ацетил] -3,6дигидро-2Н-пиридин-4-ил]-2[pau-(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,00057
209	А ζι . 0—ХА-х4—Ζ Σ— А	Ν-[4-φτορ-5-[6-(2метоксиэтокси)пиридин-3 -ил] -2[pa4-(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 1 -метил-6-оксо-4(трифторметил)пир идин-3 карбоксамид	0,00953
210	Q Ν^Ν fc^ <N> ЧА	А-[4-фтор-5-(2-пирролидин-1илпиримидин-5 -ил)-2- [рац(3R,5S)-3,4,5-TpHMeTHnnnnepa3HH1 -ил] фенил]-1 -метил-6-оксо-4(трифторметил)пир идин-3 карбоксамид	0,00386
211	УнуНнО * ΙΖ fc -Π	Ν-[4-φτορ-5-(2-ΜορφοπΗΗ-4илпиримидин-5 -ил)-2- [рац(3R,5S)-3,4,5-TpHMeTHnnnnepa3HH1-ил]фенил]-3(трифторметил)тиофен-2карбоксамид	0,12
212	V-Ov^ -μ$ΚΑ * ΙΖ Η -Π 0	3,5 -дихлор-4-φτορ-Ν- [4-фтор-5 -(2морфолин-4-илпиримидин-5-ил)2-[pau-(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 ил] фенил] бензамид	0,00271

- 464 038109

213	0 N^N	2,3-дихлор-И-[4-фтор-5-(2морфолин-4-илпиримидин-5-ил)2-[paij-(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 ил] фенил] бензамид	0,00691
214	Y° Λ Η °	Т4-[4-фтор-5-[3-[[метил(оксетан-3ил)амино] метил] фенил] -2- [рац(3R)-3,4-диметилпиперазин-1 ил]фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	0,00215
215	νΥ ΑΥ	Н-[5-(5-этоксипиридин-3-ил)-4φτop-2-[paц-(ЗR,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,00576
216	—\ /=( υ2 /—\ -zwz γλΥΛΥ0 ζζ A	4-(дифторметил)-М-[4-фтор-5-(2морфолин-4-илпиримидин-5-ил)2-[pau-(3R)-3,4диметилпиперазин-1 -ил] фенил]-1 метил-6-оксопиридин-З карбоксамид	0,00271
217	Aζτ ζ—1 -~ °κ Υ.	Н-[5-(6-ацетамидопиридин-3-ил)4-φτop-2-[paц-(ЗR)-3,4диметилпиперазин-1 -ил]фенил]-4(дифторметил)-1 -метил-6оксопир идин-3 -карбоксамид	0,00432
218	Ν Ν^Ν V Η	N-[5-(2-цианопиримидин-5-ил)-4φτop-2-[paц-(ЗR)-3,4диметилпиперазин-1 -ил]фенил]-4(дифторметил)-1 -метил-6оксопир идин-3 -карбоксамид	0,00318

- 465 038109

219	7 XX A	N- [5 - [6-(диметиламино)пиридин3 -ил]-4-фтор-2-[рац-(ЗК)-3,4диметилпиперазин- 1 -ил]фенил]-6оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,0014
220	'Ά Νχ Λ A A xT Y h A ДА й	Н-[5-[5-циано-6- (диметиламино)пиридин-З -ил] -4фтор-2-[рац-(ЗЯ, 5 S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,00225
221	лх	Н-[5-[6-(диметиламино)-5фторпиридин-3 -ил] -4-фтор-2- [рац(3R,58)-3,4,5-тр иметилпиперазин1-ил]фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	0,000769
222	0 “A Yl ιΫ Xй V9 11 h *^N^*	Н-[5-(5-хлор-6-морфолин-4илпир идин-3 -ил)-4-фтор-2- [рац(ЗК,58)-3,4,5-триметилпиперазин1-ил]фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	0,00134
223	Ao Дн XX ]_ H	Н-[5-(2,3-дигидро- [ 1,4] диоксино [2,3 -Ь] пиридин-7ил)-4-фтор-2-[рац-(ЗК,58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,00163

- 466 038109

224	o=\ ZI	2-(дифторметил)-Н-(2-((8)-3,4диметилпиперазин-1 -ил)-4-фтор5-(2-((8)-2метилморфолино)пиримидин-5ил)фенил)-4-фторбензамид
225	0 N^N % H	М-[4-фтор-5-(2-морфолин-4илпиримидин-5 -ил)-2-(3,3,4триметилпиперазин-1 -ил)фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	3
226	n X днх<_	К-[4-фтор-5-(2-морфолин-4илпиридин-4-ил)-2-[рац-(ЗК, 5 S)3,4,5 -триметилпиперазин-1 ил] фенил] -1 -метил-6-оксо-4(трифторметил)пир идин-3 карбоксамид	0,00799
227	Q Λλ	К-[4-фтор-5-(4-пирролидин-1илфенил)-2-[рац-(ЗК, 5 S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 1 -метил-6-оксо-4(трифторметил)пир идин-3 карбоксамид	0,00914
228	X 0 fyS ϊΤ XU Λ '°	N-[5-[4- (циклопропилметокси)фенил]-4фтор-2-[рац-(ЗЯ, 5 S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 1 -метил-6-оксо-4(трифторметил)пир идин-3 карбоксамид	0,00726

- 467 038109

229	* ΙΣ d- τι	2,3 -дифтор-N- [4-φτορ-5 -(2морфолин-4-илпиримидин-5-ил)2-[рац-(ЗЯ,58)-3,4,5триметилпиперазин-1 ил] фенил] бензамид	0,083
230	А -η	2-χπορ-4-φτορ-Ν-[4-φτορ-5-(2морфолин-4-илпиримидин-5-ил)2-[рац-(ЗК)-3,4диметилпиперазин-1 ил] фенил] бензамид	0,00895
231	* τζ •A	Ν- [5 -(1 -циклопентил-3,6-дигидро2Н-пиридин-4-ил)-4-фтор-2- [рац(3R,58)-3,4,5-тр иметилпиперазин1-ил]фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	0,00251
232	ί «αα АД й °	Ν-[4-φτορ-5-[1-[1-(4- метоксифенил)этил] -3,6-дигидро2Н-пиридин-4-ил]-2- [рац-(ЗЯ, 5 S)3,4,5 -триметилпиперазин-1 ил]фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	0,00272
233	Λλ Η	Ν- [5 -(1 -бутан-2-ил-3,6-дигидро2Н-пиридин-4-ил)-4-фтор-2- [рац(ЗК,58)-3,4,5-триметилпиперазин1-ил]фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	0,00389

- 468 038109

234	л Lb 1	Н-[4-фтор-5-(6-морфолин-4илπиpидин-3-ил)-2-[paц-(ЗR)-3(диметиламино)пирролидин-1 ил]фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	0,00186
235	yDzXXCzV° о	Н-[4-фтор-5-[1-(оксетан-3-ил)-3,6дигидро-2Н-пиридин-4-ил] -2[pau-(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,000943
236	Да	Н-[4-фтор-5-пиперидин-4-ил-2[paij-(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,0311
237	он ό Fw n h IA A \	Н-[4-фтор-5-(6-гидроксипиридин3-ил)-2-[paц-(ЗR)-3(диметиламино)пирролидин-1 ил]фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	0,00933
238	I A* P H —N \	N-[5-[6- (цикло пропилмето кси)пиридин-3 ил]-4-φτop-2-[paц-(ЗR)-3(диметиламино)пирролидин-1 ил]фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	0,00511

- 469 038109

239	A ZZ °CW	Х-[4-фтор-5-(6-морфолин-4илπиpидин-3-ил)-2-[paц-(ЗR)-3,4диметилпиперазин-1 -ил]фенил]-6оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,00107
240	Ул /=(/=%г IZ А	Н-[4-фтор-5-(2-пропан-2илоксипиримидин-5 -ил)-2- [рац(3R)-3,4-диметилпиперазин-1 ил]фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	0,00223
241	Λ А/ Г С н	Н-[5-(2,3-дигидро- [ 1,4] диоксино [2,3 -Ь] пиридин-7ил)-4-φτop-2-[paц-(ЗR)-3,4диметилпиперазин-1 -ил]фенил]-6оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,00282
242	/ Cv Х т°	Ν-[4-φτορ-5-[1-(1- метилпиперидин-4-ил)-3,6дигидро-2Н-пиридин-4-ил] -2[pa4-(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,00349
243	V ί 1 Η Ар	Н-[5-[1-(2,2-диметилпропаноил)3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил] -4фтор-2-[рац-(3% 5 S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,00216

- 470 038109

244	>L^O A	N-[5-[l-(2,2- диметилпропаноил)пиперидин-4ил]-4-фтор-2-[рац-(ЗЩ58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,0197
245	А 0	Х-[4-фтор-5-(1-пиримидин-2-ил3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил)-2[pau-(3R,58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,00139
246	У Е А Ч	N-[4-φτop-5-[2-[paц-(2R,6S)-2,6диметилморфолин-4ил] пиримидин-5 -ил] -2- [рац(3 S, 5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1 ил] фенил] -1 -метил-6-оксо-4(трифторметил)пиридин-З карбоксамид	0,00251
247	FO	Х-[4-фтор-5-(3-фтор-4-морфолин4-илфенил)-2- [paij-(3R, 5 S)-3,4,5 триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -1 метил-6-оксо-4(трифторметил)пиридин-З карбоксамид	0,00516
248	В- -П	4-фтор-Х-[4-фтор-5-(2-морфолин-4илπиpимидин-5-ил)-2-[paц-(ЗR,5S)3,4,5-триметилпиперазин-1 ил] фенил]-2(трифторметил)бензамид	0,00133

- 471 038109

249	1%	Х-[4-фтор-5-(1-метилсульфонил2,5 -дигидропиррол-3 -ил)-2- [рац(3R,58)-3,4,5-тр им етилпиперазин1-ил]фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-! Н-пиридин-3 карбоксамид	0,000665
250	I 11 Cl	3,5-дихлор-Х-[5-[6(цикло пропилмето кси)пиридин-3 ил]-4-фтор-2-[рац-(ЗК,58)-3,4,5триметилпиперазин-1 ил] фенил] бензамид	0,0769
251	I	2-хлор-М-[5-[6- (цикло пропилмето кси)пиридин-3 ил]-4-φτop-2-[paц-(ЗR, 58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 4-фторбензамид	0,0156
252	ν /ZI / AAz z~ 0 V<H A	N- [5 -(1 -ацетил-3,6-дигидро-2Нпиридин-4-ил)-4-фтор-2-[рац(3R,58)-3,4,5-тр им етилпиперазин1-ил]фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	0,00279
253	γ-рнм * IZ	этил 4-[2-фтор-5-[[6-оксо-4(трифторметил)-! Н-пиридин-3 карбонил] амино] -4- [рац-(ЗЯ, 5 S)3,4,5 -триметилпиперазин-1 ил] фенил] -3,6-дигидро-2Нпиридин-1 -карбоксилат	0,0033

- 472 038109

254	^0^0 Ν ο χΫ Λλ й	2-метилпропил 4-[2-φτορ-5-[[6оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбонил] амино] -4[pau-(3R,58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] - 3, 6-дигидро-2Н-пиридин-1 карбоксилат	0,00334
255	А Дн ХА 11 н	N- [5 - [ 1 -(3,3 -диметилбутаноил)3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил] -4φτop-2-[paц-(ЗR,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,00198
256	iv *^Ν^*	N-[5-[l-(3,3- диметилбутаноил)пиперидин-4ил]-4-фтор-2-[рац-(ЗЩ58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,0118
257	A ζτ ζ	Х-[4-фтор-5-(6-фторпиридин-3ил)-2-[paц-(ЗR,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,0017
258	0 Ν^Ν ΧΒ U φ χΝν	N-[2-[4- (диметиламино)пиперидин-1 -ил] 4-фтор-5-(2-морфолин-4илпиримидин-5-ил)фенил]-6-оксо4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	0,0661

- 473 038109

259	0	N-[2-[4-[2- (диметиламино)этил] пиперазин-1 ил]-4-фтор-5-(2-морфолин-4илпиримидин-5-ил)фенил]-6-оксо4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	-
260	O'. Ζ 11 Л/ Ζ\_/° LL	N-[2-[2- [(диметиламино)метил]морфолин4-ил]-4-фтор-5-(2-морфолин-4илпиримидин-5-ил)фенил]-6-оксо4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	-
261	О 1g N H IX 1 1 н	Т4-[4-фтор-5-(6-пирролидин-1илπиpидин-3-ил)-2-[paц-(ЗR, 5 S)3,4,5 -триметилпиперазин-1 ил]фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	0,00164
262	Q X Ш r\ H °	К-[5-(5-циано-6-пирролидин-1илпир идин-3 -ил)-4-фтор-2- [рац(3R, 58)-3,4,5-тр иметилпиперазин1-ил]фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	-
263	X W. Λλ a	Н-[5-(2,2-дифтор-1,3- бензодиоксол-5-ил)-4-фтор-2[pau-(3R,58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	-

- 474 038109

264	0 N^N XX a F	3-χπορ-4-φτορ-Ν-[4-φτορ-5-(2морфолин-4-илпиримидин-5-ил)2-[paij-(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 ил] фенил ] бензамид	0,00294
265	A ДК/и * IZ 4	3-хлор-Т4-[4-фтор-5-(2-морфолин4-илпиримидин-5-ил)-2-[рац(ЗR,5S)-3,4,5-τpимeτилπиπepaзин1-ил]фенил]-5-метоксибензамид	0,0283
266	A /=4/=2 υχ 2	3-хлор-2,4-дифтор-Т4-[4-фтор-5-(2морфолин-4-илпиримидин-5-ил)2-[pau-(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 ил] фенил ] бензамид	0,0137
267	*^N^*	Ν-[4-φτορ-5-(1 -метил-3,6дигидро-2Н-пиридин-4-ил)-2[pau-(3R,58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,0107
268	0 nA Ν H N /	Т4-[4-фтор-2-(8-метил-3,8диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-5(2-морфолин-4-илпиримидин-5ил)фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	-

- 475 038109

269	Μ Μ II Н	Н-[5-(6-циано-4-метилпиридин-3ил)-4-фтор-2-[рац-(ЗЩ58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,00874
270	“G 0	Н-[4-фтор-5-(1-пиридин-2-ил-3,6дигидро-2Н-пиридин-4-ил)-2[paij-(3R,58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,000938
271	N^N М И U 1 1 н	Ν-[4-φτορ-5-[1-(5- метилпиримидин-2-ил)-3,6дигидро-2Н-пиридин-4-ил] -2[pa4-(3R,58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,000499
272	у oGmwGzGГ	N-[4-φτop-5-[6-[paц-(2R,6S)-2,6диметилморфолин-4-ил]пиридин3-ил]-2-[paц-(ЗS,5R)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,000532
273	IZ * А	N-[4-φτop-5-[2-[paц-(2R,6S)-2,6- диметилморфолин-4ил]πиpимидин-5-ил]-2-[paц-(ЗR)3,4-диметилпиперазин-1 ил] фенил] -1 -метил-6-оксо-4(трифторметил)пир идин-3 карбоксамид	0,00211

- 476 038109

274	°A Аде N H I X Αλ й	Ν-[4-φτορ-5-[ 1-(6- метоксипиримидин-4-ил)-3,6дигидро-2Н-пиридин-4-ил]-2[paij-(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,00129
275	Cl N^N II h *^N^*	N- [5 - [ 1 -(5 -хлорпиримидин-2-ил)3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил] -4φτop-2-[paц-(ЗR,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,00154
276	* ^z. HO _)=0 0 A “fc” 0	этил 2-[4-[2-фтор-5-[[6-оксо-4(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбонил] амино] -4- [paij-(3R, 5 S)3,4,5 -триметилпиперазин-1 ил] фенил] -3,6-дигидро-2Нпиридин-1 -ил] пиримидин-4карбоксилат	0,00167
277	A· zi 1 X~\ / ZfcT \—/ z—/ )—/ ll	Ν-[4-φτορ-2-[3(метиламино)пирролидин-1 -ил]-5(2-морфолин-4-илпиримидин-5ил)фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	0,0149
278	0 N^N Av /А 4% A /N~	Ν-[2-[3[(диметиламино)метил] пирролиди и-1 -ил]-4-фтор-5-(2-морфолин-4илпиримидин-5-ил)фенил]-6-оксо4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	-

- 477 038109

279	ό Ν^Ν % '	Ν-[4-φτορ-5-[2-(4метилпиперазин-1 -ил)пиримидин5-ил]-2-[рац-(ЗЯ)-3,4диметилпиперазин-1 -ил] фенил]-1 метил-6-оксо-4(трифторметил)пир идин-3 карбоксамид	0,00208
280	0 Ν^Ν ДА ρφρ	Т4-[4-фтор-5-(2-морфолин-4илпиримидин- 5 -ил)-2-[рац(3R, 5 S)-3,4,5-триметилпиперазин-1 ил] фенил] -3 -гидрокси-5 (трифторметил)бензамид	0,00312
281	0 Ν Αν Άρ I 1 он	Ν-[4-φτορ-5-(2-ΜορφοπΗΗ-4илпиримидин-5 -ил)-2- [рац(3R,58)-3,4,5-тр иметилпиперазин1 -ил] фенил]-3 -гидроксибензамид	0,0291
282	* ΙΖ	Ν-[4-φτορ-5-(2-ΜορφοπΗΗ-4илпиримидин-5 -ил)-2- [рац(3R, 58)-3,4,5-тр иметилпиперазин1 -ил] фенил]-3 -гидроксихинолин4-карбоксамид	0,00198
283	0 fyS 1 ΡΑ Ο 4 —Ν* \	Ν-[4-φτορ-5-(2-ΜορφοπΗΗ-4илпиримидин-5 -ил)-2- [paij-(3R)-3 (диметиламино)пирролидин-1 ил] фенил] -1 -метил-3 (трифторметил)пиразол-4карбоксамид	0,0148

- 478 038109

284	—\ /=( /=^ /—\ IZ A	Н-[4-фтор-5-(2-морфолин-4илπиpимидин-5-ил)-2-[paц-(ЗR)3,4-диметилпиперазин-1 ил] фенил] -1 -метил-3 (трифторметил)пиразол-4карбоксамид	0,00813
285	A V_ X V ч	Ν- [5 - [ 1 -(диметилкарбамоил)-3,6дигидро-2Н-пиридин-4-ил] -4φτop-2-[paц-(ЗR,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,00101
286	Λ ΣΙ z 3 ГАТХ2 z 0	Ν-[4-φτορ-5-[ 1 -(пирролидин-1 карбонил)-3,6-дигидро-2Нπиpидин-4-ил]-2-[paц-(ЗR, 5 S)3,4,5 -триметилпиперазин-1 ил]фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	0,00118
287	VNyO A ru Λλ	Ν-[4-φτορ-5-[1-(4- метилпиперазин-1 -карбонил)-3,6дигидро-2Н-пиридин-4-ил] -2[pa4-(3R,58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,00139
288	/ онП -y-yMM “Д 0	фенил 4-[2-фтор-5-[[6-оксо-4(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбонил] амино] -4- [paij-(3R, 5 S)3,4,5 -триметилпиперазин-1 ил] фенил] -3,6-дигидро-2Нпиридин-1 -карбоксилат	0,00111

- 479 038109

289	Y II н ΑΑ	Х-[4-фтор-5-[1-[рац-(2К,68)-2,6диметилоксан-4-ил]-3,6-дигидро2Н-пиридин-4-ил]-2-[рац-(38,5К)3,4,5 -триметилпиперазин-1 ил]фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	0,00374
290	0 Ν^Ν 'Λ ΑΟΗ αν a	Н-[4-фтор-5-(2-морфолин-4илпиримидин-5-ил)-2-[рац-(ЗК,58)3,4,5-триметилпиперазин-1 ил] фенил] -4-гидрокси-2(трифторметил)бензамид	0,0089
291	0 Ν^Ν 11 ОН	2,3 -дифтор-N- [4-фтор-5 -(2морфолин-4-илпиримидин-5-ил)2-[pau-(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 5 -гидроксибензамид	0,00421
292	• τι У	N-[5-[2- (циклобутилметокси)пиридин-4ил]-4-фтор-2-[рац-(ЗЯ, 58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,00432
293	4 Έ A ZI . Z^_0_ZQ_	N-[5-[2-(2,2- диметилпропокси)пиридин-4-ил]4-фтор-2-[рац-(ЗК,58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,003

- 480 038109

294	Ул /=(/=% г~ 9 ZZ	N- [ 5 - [2-(д иэтил амино)пиримид ин5-ил]-4-фтор-2-[рац-(ЗК,58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,00224
295	yjHA ей -η	3-фтор-Х-[4-фтор-5-(2-морфолин-4илпиримидин-5-ил)-2-[рац-(ЗК,58)3,4,5-триметилпиперазин-1 ил] фенил]-2(трифторметил)бензамид	0,0111
296	Ул /=(/=% ТЛ -η Π	3,4,5-τρπφτορ-Ν-[4-φτορ-5-(2морфолин-4-илпиримидин-5-ил)2-[рац-(3%58)-3,4,5триметилпиперазин-1 ил] фенил] бензамид	0,0212
297	с Ν Αν λΧ	2-φτορ-Ν- [4-фтор-5 -(2-морфолин4-илпиримидин-5 -ил)-2-[рац(3R, 5 S)-3,4,5-триметилпиперазин-1 ил] фенил]-6(трифторметил)бензамид	0,0229
298	А ζτ	4-φτορ-Ν- [4-фтор-5 -(2-морфолин4-илпиримидин-5-ил)-2-[рац-(ЗК)3,4-диметилпиперазин-1 ил] фенил]-2(трифторметил)бензамид	0,00422
299	A ZZ θι>ρ%-	4-фтор-Х-[4-фтор-5-(2-морфолин-4илпиримидин-5-ил)-2-[рац-(ЗК)3,4-диметилпиперазин-1 ил] фенил]-2(трифторметил)бензамид	0,000569

- 481 038109

300	0 N^N 'xA· HN—	3,5-д ихлор-N- [4-φτορ-2-[3 (метиламино)пирролидин-1 -ил]-5(2-морфолин-4-илпиримидин-5ил)фенил] бензамид	-
301	ό Αχ	Ν-[4-φτορ-5-[6-(4метилпиперазин-1 -ил)пир идин-3 ил]-2-[рац-(ЗК)-3,4диметилпиперазин-1 -ил] фенил]-1 метил-6-оксо-4(трифторметил)пир идин-3 карбоксамид	0,00526
302	ο ζτ -ζ^ ζ-^~~\-	Н-[4-фтор-5-[4-(4-метилпиперазин1-ил)φeнил]-2-[paц-(ЗR)-3,4димeτилπиπepaзин- 1 -ил] фенил]-1 метил-6-оксо-4(трифторметил)пиридин-3 карбоксамид	0,00537
303	-η ¥¥¥ А	Ν-[4-φτορ-2-[3[метил(пропил)амино] пирролидин -1 -ил]-5-(2-морфолин-4илпиримидин-5-ил)фенил]-6-оксо4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	0,00168
304	0 Ν^Ν Ν—	3,5 -дихлор-М-[4-фтор-2- [3 [метил(пропил)амино] пирролидин -1 -ил]-5-(2-морфолин-4илпиримидин-5ил)фенил] бензамид	-

- 482 038109

305	--у /_( у--у V 0	N-[5-[l-[2- (диметиламино)ацетил]-3,6дигидро-2Н-пиридин-4-ил] -4фтор-2-[рац-(ЗК, 5 S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,00261
306	о нсАА 0 N^N Vi Д а'°	4-[4-[5-[2-фтор-5-[[6-оксо-4(трифторметил)-1Н-пиридин-3карбонил] амино] -4- [рац-(ЗЯ, 5 S)3,4,5 -триметилпиперазин-1 ил] фенил] пиримидин-2ил] пиперазин-1 -ил] -4оксобутановая кислота	0,000789
307	А, ll	Т4-[4-фтор-5-(2-морфолин-4илпиримидин-5 -ил)-2- [рац(ЗК,4К)-3-(диметиламино)-4фторпирролидин-1 -ил] фенил]-1 метил-6-оксо-4(трифторметил)пир идин-3 карбоксамид	-
308	д F N— /	N-[5-[6- (циклопропилметокси)пиридин-3 ил]-4-фтор-2-[рац-(ЗК,4Я)-3(диметиламино)-4-фторпирролидин1 -ил] фенил]- 1-метил-6-оксо-4(трифторметил)пиридин-3 карбоксамид	-
309	Т| ОДНАО1 у	К-[4-фтор-2-морфолин-4-ил-5-(2пиперазин-1 -илпиримидин-5 ил)фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1Н-пиридин-3карбоксамид	-

- 483 038109

310	0 N^N Υγ он Y f' ν— /	Н-[4-фтор-5-(2-морфолин-4илпиримидин-5 -ил)-2- [рац(ЗК,4К)-3-(диметиламино)-4фторпирролидин-1 -ил]фенил]-6оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	-
311	\ ΙΖ A 0	Ν-[5-[6- (цикло пропилмето кси)пиридин-3 ил]-4-фтор-2-[рац-(ЗК,4К)-3(диметиламино)-4фторпирролидин-1 -ил]фенил]-6оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	-
312	\ ΙΖ 0	Н-[4-фтор-5-(6-гидроксипиридин3-ил)-2-[рац-(ЗК,4К)-3(диметиламино)-4фторпирролидин-1 -ил]фенил]-6оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	-
313	V ΖΙ f \ γογίόt° г 4	трет-бутил 4-[2-фтор-5-[[1-метил6-оксо-4-(трифторметил)пиридин- 3 -карбонил] амино]-4- [рац(ЗК,58)-3,4,5-триметилпиперазин1 -ил] фенил]-3,6-дигидро-2Н- пиридин-1 -карбоксилат	0,0031
314	А 0	Ν-[5-[6- (цикло пропилмето кси)пиридин-3 ил]-4-фтор-2-[рац-(ЗЯ, 58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 4-(дифторметил)-6-оксо-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,00167

- 484 038109

315	О ώ f Д kN^O	1-этил-Н-[4-фтор-5-(2-морфолин4-илпиримидин-5-ил)-2-[рац(3R, 58)-3,4,5-триметилпиперазин1-ил]фенил]-6-оксо-4(трифторметил)пир идин-3 карбоксамид	0,00849
316	A /=(/=2 νχΧΧν -η	4-φτορ-Ν- [4-фтор-5 - [2-(4метилпиперазин-1 -ил)пиримидин5-ил]-2-[рац-(ЗК)-3,4диметилпиперазин-1 -ил]фенил]-2(трифторметил)бензамид	0,000989
317	у ZI -z^ z—ZX—7 z— ζ=ΛΑ A	4-φτορ-Ν- [4-фтор-5 - [6-(4метилпиперазин-1 -ил)пиридин-3 ил]-2-[рац-(ЗЯ)-3,4диметилпиперазин-1 -ил]фенил]-2(трифторметил)бензамид	0,00554
318	0 N^N *^ЬГ	2,3-дихлор-И-[4-фтор-5-(2морфолин-4-илпиримидин-5-ил)2-[pau-(3R)-3,4диметилпиперазин-1 ил] фенил] бензамид	0,00668
319	Mt. ZI О z—/ A—4z- V ^<и A	N-[4-φτop-2-[paц-(ЗR)-3,4диметилпиперазин-1-ил]-5-[2(2,2,6,6-тетраметилморфолин-4ил)пиримидин-5-ил]фенил]-6оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,00161

- 485 038109

320	<1 nAN V	Н-[4-фтор-2-[рац-(ЗЯ, 5 8)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил]-5-[2(2,2,6,6-тетраметилморфолин-4ил)пиримидин-5-ил]фенил]-6оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,000722
321	* IZ Ao . rC A	Х-[4-фтор-5-(2-морфолин-4- илпиримидин-5-ил)-2-[рац(3R,58)-3,4,5-тр иметилпиперазин1-ил]фенил]-5-(трифторметил)- 1 Н-пиразол-3 -карбоксамид	0,0631
322	1 0 Aoan-^ Λλ n	трет-бутил 5 - [2-фтор-5- [ [6-оксо-4(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбонил] амино] -4- [рац-(ЗЯ, 5 S)3,4,5 -триметилпиперазин-1 ил] фенил] -3,6-дигидро-2Нпиридин-1 -карбоксилат	0,00136
323	|a Αλ H	трет-бутил 3 - [2-фтор-5- [ [6-оксо-4(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбонил] амино] -4- [рац-(ЗЯ, 5 S)3,4,5 -триметилпиперазин-1 ил] фенил] -2,5 -дигидропиррол-1 карбоксилат	0,00248
324	y° __ N Π 1 1 1 h IA i 1 H °	трет-бутил 3 - [2-фтор-5- [ [6-оксо-4(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбонил] амино] -4- [рац-(ЗЯ, 5 S)3,4,5 -триметилпиперазин-1 - ил]фенил]-8-азабицикло[3.2.1]окт2-ен-8-карбоксилат	0,0152
325	AAq 1<	трет-бутил 5-[2-фтор-5-[[1-метил- 6-оксо-4-(трифторметил)пиридин- 3 -карбонил] амино]-4- [рац-	0,0073

- 486 038109

		(ЗК,58)-3,4,5-триметилпиперазин1 -ил] фенил]-3,6-дигидро-2Нпиридин-1 -карбоксилат
326	Ча N —\ ЛА ’ °	трет-бутил 3-[2-фтор-5-[[1-метил6-оксо-4-(трифторметил)пиридин3 -карбонил] амино]-4- [рац(3R, 58)-3,4,5-триметилпиперазин1 -ил]фенил]-2,5-дигидропиррол-1 карбоксилат	0,00305
327	X о >° N FwX Αλ 1	трет-бутил 3-[2-фтор-5-[[1-метил6-оксо-4-(трифторметил)пиридин- 3 -карбонил] амино]-4- [рац(3R,58)-3,4,5-тр иметилпиперазин1-ил]фенил]-8азабицикло[3.2.1]окт-2-ен-8карбоксилат	0,123
328	-pfcHj А о7	N-[4-φτop-2-[paц-(ЗR, 5 S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] -5 (1,2,3, 6-тетрагидропир идин-5 ил)фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	0,00189
329	HN—\ Ха А ХА	N- [5 -(2,5 -дигидро-1 Н-пиррол-3 ил)-4-фтор-2-[рац-(3^58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,00405
330	Н __ N Xв ХА II н	Н-[5-(8-азабицикло[3.2.1]окт-2-ен3 -ил)-4-φτop-2-[paц-(ЗR, 5 8)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,00574

- 487 038109

331	г ZI	4-(дифторметил)-Н-[4-фтор-5-(6морфолин-4-илпир идин-3 -ил)-2[рац-(ЗК)-3,4-диметилпиперазин1 -ил]фенил]-6-оксо-1 Н-пиридин3-карбоксамид	0,00201
332	¢/ W ЛА	Н-[5-(2-бутан-2-илоксипиридин-4ил)-4-фтор-2- [рац-(ЗЯ, 5 S)-3,4,5 триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	-
333	У Ь- 1	Н-[4-фтор-5-(2-морфолин-4илпиримидин-5 -ил)-2- [рац(ЗК,4К)-3-(диметиламино)-4метоксипирролидин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	-
334	σο АД	Н-[4-фтор-5-(1-пиримидин-2-ил3,6-дигидро-2Н-пиридин-5 -ил)-2[pa4-(3R,58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	9,5е-05
335	Λ^Ν А	Н-[4-фтор-5-(1-пиримидин-2-ил2,5 -дигидропиррол-3 -ил)-2- [рац(3^58)-3,4,5-триметилпиперазин1-ил]фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	0,00256
336	Μ Ν	Х-[4-фтор-5-(8-пиримидин-2-ил-8азабицикло[3.2.1]окт-2-ен-3-ил)-2[pau-(3R,58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-	0,0125

- 488 038109

		пиридин-3 -карбоксамид
337	Ул /=(/=1 Муи V 0	Н-[4-фтор-2-[рац-(ЗК)-3,4диметилпиперазин-1-ил]-5-[2[рац-(ЗК)-3-метилморфолин-4ил] пир имидин-5-ил] фенил] -6оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,00116
338	А 0	Н-[4-фтор-5-[2-[рац-(ЗК)-3метилморфолин-4-ил] пиримидин5-ил]-2-[рац-(38,5К)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,00208
339	0 HN^N Ал Ал ЧМ 1 1 н	Т4-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-ил1,4,5,6-тетрагидропиримидин-5ил)-2-[рац-(ЗК,58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,275
340	N^N Gm a ^G	И-[4-фтор-2-[рац-(3 S)-3,4диметилпиперазин-1-ил]-5-[2[рац-(2К)-2-метилморфолин-4ил] пир имидин-5-ил] фенил] -6оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,000551
341	Yr ό YM х у	Н-[4-фтор-5-[6-[рац-(2К, 68)-2,6диметилморфолин-4-ил]пиридин3-ил]-2-[рац-(ЗЯ)-3,4диметилпиперазин-1 -ил]фенил]-6оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,00197

- 489 038109

342	* τζ -г	4-(дифторметил)-Н-[4-фтор-5-(2морфолин-4-илпиримидин-5-ил)2-[pau-(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 1 -метил-6-оксопир идин-3 карбоксамид	0,00687
343	-Π ζ / \)	Н-[4-фтор-5-(2-морфолин-4илпиримидин-5 -ил)-2- [рац(1К,4К)-5-метил-2,5диазабицикло[2.2.1]гептан-2ил]фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	-
344	VS-AxO 1 ζζ Χί 0	Н-[4-фтор-5-(2-морфолин-4илпиримидин-5 -ил)-2- [рац(ЗК,4К)-3-[этил(метил)амино]-4фторпирролидин-1 -ил]фенил]-6оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,0124
345	0 ν^ν За 0 й ° - Ν 2	Н-[4-фтор-5-(2-морфолин-4илпиримидин-5 -ил)-2- [рац-(ЗЯ)-3 [этил(метил)амино] пирролидин-1 ил]фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	0,0012
346	0 Ν^ν 3α 3 Ν ° A Ν — <	Н-[4-фтор-5-(2-морфолин-4илпиримидин-5 -ил)-2- [рац(ЗК,4К)-3-[этил(метил)амино]-4фторпирролидин-1 -ил]фенил]-1 метил-6-оксо-4(трифторметил)пир идин-3 карбоксамид	-

- 490 038109

347	Ул /(/=7 IZ А Μ	N-[4^Top-2-[pau-(3R)-3,4диметилпиперазин-1-ил]-5-[2[рац-(2К)-2-пропан-2илморфолин-4-ил] пиримидин-5ил]фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	0,000606
348	Yfj^w ζ м м	Н-[4-фтор-5-[2-[рац-(2Я)-2пропан-2-илморфолин-4ил]пиримидин-5-ил]-2-[рац(38,5К)-3,4,5-триметилпиперазин1-ил]фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	0,00228
349	~μζ υΥγ χ υ° μ 0	Н-[5-[2-(2,2-диметилморфолин-4ил)пиримидин-5-ил]-4-фтор-2[рац-(ЗК)-3,4-диметилпиперазин1-ил]фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	0,00235
350	σ Ν^·Ν Λ. < Μ Ν Ο II Η Α*	Н-[5-[2-(2,2-диметилморфолин-4ил)пиримидин-5-ил]-4-фтор-2[pau-(3R,58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,00142
351	0 Ν^Ν Υα Λ Η 11 a	Н-[4-фтор-5-(2-морфолин-4илпиримидин-5 -ил)-2- [рац(ЗR,5S)-3,4,5-τpимeτилπиπepaзин1-ил]фенил]-7-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6карбоксамид	-

- 491 038109

352	А лК/гх -yy-pA _Ло Λ “yA о	N-[5-[2-(7- азабицикло[2.2.1]гептан-7ил)пиримидин-5-ил]-4-фтор-2- [pau-(3R,5S)-3,4,5- триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,00273
353	у ΖΙ f °3α ΧχΧνΑ Ll_ '	Н-[4-фтор-5-(2-морфолин-4илпиримидин-5 -ил)-2- [рац(3R, 5R)-3,4,5 -триметилпиперазин1-ил]фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	-
354	О V А	Н-[4-фтор-5-(3-фтор-4-морфолин4-илφeнил)-2-[paц-(ЗR,5R)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	-
355	' IZ Λ	Н-[4-фтор-5-(2-морфолин-4илпиримидин-5 -ил)-2- [рац(3R, 5R)-3,4,5 -триметилпиперазин1-ил]фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	0,0379
356	A' νΧ А ЧА ^y··-'	N-[4-φτop-5-[2-[paц-(2R,6S)-2,6- диметилморфолин-4ил]пиримидин-5-ил]-2-[рац(3R, 5R)-3,4,5 -триметилпиперазин1-ил]фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	0,0199

- 492 038109

357	A ' О	Х-[4-фтор-5-(3-фтор-4-морфолин4-илφeнил)-2-[paц-(ЗR,5R)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,133
358	0 ιΆν р Я н -Ο Ν-	Н-[4-фтор-5-(2-морфолин-4илпиримидин-5 -ил)-2- [рац(ЗR,4R)-3-[эτил(мeτил)aминo]-4метоксипирролидин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	-
359	-руйр А 0	Ν-[5-[6- (цикло пропилмето кси)пиридин-3 ил]-4-фтор-2-[рац-(ЗЯ,5К)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	-
360	' 7 ? -Сн-О~С yC° л! 0	Н-[4-фтор-5-[2-[рац-(2%68)-2,6диметилморфолин-4ил]пиримидин-5-ил]-2-[рац(3 S, 5 8)-3,4,5-триметилпиперазин1-ил]фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	-
361	J ( 3 н	N-[5-[6- (цикло пропилмето кси)пиридин-3 ил]-4-φτop-2-[paц-(ЗR,5R)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,0483

- 493 038109

362	V о г А НуДД/zv^z“	N-[4-φτop-5-[2-[мeτил-[paц-(ЗR)оксолан-3 -ил] амино] пиримидин5-ил]-2-[paц-(ЗR)-3,4диметилпиперазин-1 -ил]фенил]-6оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,000244
363	Н Н\-ГА' γΑΑρ Г А’ 0	N-[4-φτop-5-[2-[мeτил-[paц-(ЗR)оксолан-3 -ил] амино] пиримидин5-ил]-2-[paц-(ЗS,5R)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,000634
364	0 N^N I н ид АА	4-фтор-Х-[4-фтор-5-(2-морфолин4-илпиримидин-5-ил)-2-[рац(3 R, 5 S)-3,5 - диметил пиперазин-1 ил] фенил]-2(трифторметил)бензамид	0,00587
365	N^N o^nH Н	Ν-[4-φτορ-5-[1-(6- метоксипиримидин-4-ил)-3,6дигидро-2Н-пиридин-5 -ил] -2[pau-(3R,58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] - 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,000246
366	дпД1 ΟΐΑθ V 0	Ν-[4-φτορ-5-[1-(5метоксипиримидин-2-ил)-3,6дигидро-2Н-пиридин-4-ил] -2[pau-(3R,58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,00176

- 494 038109

367	F N^N fl Υγ	Ν-[4-φτορ-5-[1-(5фторпиримидин-2-ил)-3,6дигидро-2Н-пиридин-4-ил] -2[pau-(3R,58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,00104
368	Ύ	N- [5 - [ 1 -(4,6-диметилпиримидин2-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4ил]-4-фтор-2-[рац-(3^58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,0023
369	* ΙΖ А	Ν-[4-φτορ-5-[1-(5- формилпиримидин-2-ил)-3,6дигидро-2Н-пиридин-4-ил] -2[pa4-(3R,58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,000685
370	Ν^Ν ίο ί J Η	Н-[4-фтор-5-[2-[метил(оксан-4ил)амино]пиримидин-5-ил]-2[paц-(ЗR)-3,4-димeτилπиπepaзин1-ил]фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	0,000866
371	Ν^Ν γ ΛΑ Η	Н-[4-фтор-5-[2-[метил(оксан-4ил)амино]пиримидин-5-ил]-2[pau-(3R,58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,00059

- 495 038109

372	~7q д	N- [5 - [ 1 -(диметилкарбамоил)-3,6дигидро-2Н-пир идин-5 -ил] -4φτop-2-[paц-(ЗR, 5 S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,00175
373	Л “°	этил 5-[2-фтор-5-[[6-оксо-4(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбонил] амино] -4- [рац-(ЗЯ, 5 S)- 3,4,5 -триметилпиперазин-1 ил] фенил] -3,6-дигидро-2Нпиридин-1 -карбоксилат	0,000808
374	сД уД Л °	Ν-[4-φτορ-5-[ 1 -(пирролидин-1 карбонил)-3,6-дигидро-2Нπиpидин-5-ил]-2-[paц-(ЗR, 5 S)3,4,5 -триметилпиперазин-1 ил]фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	0,00115
375	-°>^N А	Ν-[4-φτορ-5-[1-(5- метоксипиримидин-2-ил)-3,6дигидро-2Н-пир идин-5 -ил] -2[pa4-(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,000688
376	Д FW Л	Ν-[4-φτορ-5-[1-(5- метилпиримидин-2-ил)-3,6дигидро-2Н-пир идин-5 -ил] -2[pau-(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,000673

- 496 038109

377	Ά'ν Uq All A <	Ν-[4-φτορ-5-[ 1-(5- фторпиримидин-2-ил)-3,6дигидро-2Н-пиридин-5 -ил] -2[pa4-(3R,58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,0013
378	* TZ z^ aq	Н-[4-фтор-5-(2-морфолин-4илпиримидин-4-ил)-2- [рац(3R,58)-3,4,5-тр иметилпиперазин1-ил]фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	0,000877
379	-ЪуИхО- * IZ A -η	4-φτορ-Ν-[4-φτορ-5-[2-(4метилпиперазин-1 -ил)пиримидин5-ил]-2-[paц-(ЗR,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -2(трифторметил)бензамид	0,000933
380	Λ -η	Ν-[5-[2- (диметиламино)пиримидин-5 -ил] 4-φτop-2-[paц-(ЗR,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -4фтор-2-(трифторметил)бензамид	0,0017
381	АН А -Π	4-фтор-Х-[4-фтор-2-[рац-(ЗК, 5 S)3,4,5-1риметилпиперазин-1-ил]-5-[2[pau-(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 ил]пиримидин-5-ил]фенил]-2(трифторметил)бензамид	0,00031

- 497 038109

382	\Ζζ40Χ^ζΧ· fc τι	4-φτορ-Ν-[4-φτορ-5-[2-(4метилпиперазин-1 -ил)пиримидин5-nn]-2-[pa4-(3R,5R)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -2(трифторметил)бензамид	0,117
383	Xfccfc ΙΖ '	4-(д ифторметил )-Ν-[4-фтор-5 - [2[pa4-(2R,68)-2,6диметилморфолин-4- ил]πиpимидин-5-ил]-2-[paц-(ЗR)3,4-диметилпиперазин-1 ил] фенил] -1 -метил-6оксопир идин-3 -карбоксамид	0,00119
384	0 <Ν> ΑΧ Λλ Η	Н-[4-фтор-5-(6-морфолин-4илпиридазин-3 -ил)-2-[рац-(ЗК, 5 S)3,4,5 -триметилпиперазин-1 ил]фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	0,00153
385	Ул /Ч-ХХ -ζ ζ—(' ч—ά Αζ 0 X ο'	4-(дифторметил)-Н- [4-фтор-5 - [2[pa4-(2R,68)-2,6диметилморфолин-4ил]пиримидин-5-ил]-2-[рац(38,5К)-3,4,5-триметилпиперазин1 -ил]фенил]-6-оксо-1 Н-пир идин3-карбоксамид	0,00072
386	Ό Ν^Ν vfc <ν> ΑΧ Λλ н	4-(дифторметил)-М- [4-фтор-5 - [2[paц-(2R)-2-мeτилмopφoлин-4ил]пиримидин-5-ил]-2-[рац(3R, 58)-3,4,5-тр иметилпиперазин1 -ил]фенил]-6-оксо-1 Н-пир идин3-карбоксамид	0,00149

- 498 038109

387	Ул /Чл τγρΑν о -Π	4-фтор-Н-[4-фтор-5-(2-морфолин4-илпиримидин-5-ил)-2-[рац(ЗК,5К)-3,4,5-триметилпиперазин1-ил] фенил]-2(трифторметил)бензамид	0,0835
388	Ό Ν^Ν A	Щ4-фтор-5-[2-[рац-(2К)-2метилморфолин-4-ил] пиримидин5-ил]-2-[рац-(ЗЩ58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,000788
389	a3zhPGaQj Γ 0	Т4-[4-фтор-2-[рац-(ЗК)-3,4диметилпиперазин-1-ил]-5-[2[paц-(2R)-2-мeτилмopφoлин-4ил] пир имидин-5-ил] фенил] -6оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,000522
390	* ΖΖ * =3	Щ4-фтор-5-[2-[рац-(2К)-2метилморфолин-4-ил] пиримидин5-ил]-2-[рац-(38,5К)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,000634
391	r^N 33	Н-[4-фтор-5-(1-пиримидин-2-ил3,6-дигидро-2Н-пир идин-5 -ил)-2[pau-(3R,58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 1 -метил-6-оксо-4(трифторметил)пир идин-3 карбоксамид	0,00427

- 499 038109

392	0 г Μ	Ν-[4-φτορ-5-[4-[(4- фторфенил)метил]пиперазин-1 rni]-2-[pau-(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,00808
393	Ν^Ν 0 F	Н-[4-фтор-5-(4-пиримидин-2илпиперазин-1 -ил)-2-[paц-(ЗR, 5 S)3,4,5 -триметилпиперазин-1 ил]фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	0,0133
394	λ Ν^Ν Ал 4 Άλ	Ν-[4-φτορ-5-[1-[5- (гидроксиметил)пиримидин-2-ил]3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил] -2[pa4-(3R,58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,000775
395	Ул /=(/=5 Л А	4-(дифторметил)-Н- [4-фтор-5 - [2[pau-(2R,68)-2,6диметилморфолин-4ил]пиримидин-5-ил]-2-[рац-(3 S)3,4-диметилпиперазин-1 - ил] фенил] -6-оксо-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	0,000152
396	V jd_r\ G: 0	4-(дифторметил)-М-[4-фтор-2[рац-(3 8)-3,4-диметилпиперазинl-ил]-5-[2-[paц-(2R)-2метилморфолин-4-ил] пиримидин5 -ил] фенил]-6-оксо-1 Н-пиридин3-карбоксамид	0,000564

- 500 038109

397	“А 0	4-(дифторметил)-Н- [4-фтор-5 - [2[рац-(2К)-2-метилморфолин-4ил]пиримидин-5-ил]-2-[рац(38,5К)-3,4,5-триметилпиперазин1 -ил]фенил]-6-оксо-1 Н-пир идин3-карбоксамид	0,00068
398	Ул 0	4-(дифторметил)-Н-[4-фтор-2[рац-(ЗК)-3,4-диметилпиперазин1-ил]-5-[2-[рац-(2К)-2метилморфолин-4-ил] пиримидин5 -ил] фенил]-6-оксо-1 Н-пиридин3-карбоксамид	0,000899
399	Οχ Р од -ω ζι	Ν-[4-φτορ-5-(2метилсульфонилпиримидин-4-ил)2-[pau-(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,00458
400	АуАу-хУ у Т|	4-φτορ-Ν- [4-фтор-5 - [2-(4-метил- 1,4-диазепан-1 -ил)пиримидин-5- ил]-2-[рац-(ЗК)-3,4- диметилпиперазин-1 -ил]фенил]-2(трифторметил)бензамид	0,00147
401	Ул /Α/=ν у “П	4-фтор-Н-[4-фтор-5-(2-пиперазин1 -илпиримидин-5 -ил)-2-[рац-(ЗЯ)3,4-диметилпиперазин-1 ил] фенил]-2(трифторметил)бензамид	0,00111

- 501 038109

402	л -Π	4-фтор-Н-[4-фтор-5-(6-морфолин-4илпиридин-3 -ил)-2-[рац-(3 R)-3,4диметилпиперазин- 1 -ил]фенил]-2(трифторметил)бензамид	0,0037
403	ί 3 Η	4-(дифторметил)-Х- [4-фтор-5 - [6(оксан-4-илокси)пиридин-3-ил]-2[paц-(ЗR)-3,4-димeτилπиπepaзин1 -ил]фенил]-6-оксо-1 Н-пир идин3-карбоксамид	0,00116
404	Ν Ν^Ν Γ Λ nV <Ν> 4Ν^Ο II η	Ν- [5 - [ 1 -(5 -цианопиримидин-2-ил)3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил] -4фтор-2-[рац-(3%58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,001
405	0ζ0 CYV * ΙΖ	N-[5-[l-[5[(диметиламино)метил] пиримиди н-2-ил] -3,6-дигидро-2Н-пиридин4-ил]-4-фтор-2-[рац-(ЗЯ, 58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	9,5е-05
406	ο—Д Ν^-Ν Χγ Λλ “	Н-[4-фтор-5-[1-[5-(морфолин-4илметил)пиримидин-2-ил]-3,6дигидро-2Н-пиридин-4-ил] -2[pau-(3R,58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,000457

- 502 038109

407	О /	Ν-[4-φτορ-5-[1-[5-[(4- метилпиперазин-1 ил)метил] пиримидин-2-ил]-3,6дигидро-2Н-пиридин-4-ил] -2[pa4-(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,000231
408	А	2-метилпропил 5-[2-фтор-5-[[6оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбонил] амино] -4[pap-(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] - 3,6-дигидро-2Н-пиридин-1 карбоксилат	0,00275
409	н OAAJ fyS А Йа	Ν-[4-φτορ-5-[1-(5- формилпиримидин-2-ил)-3,6дигидро-2Н-пиридин-5 -ил] -2[pa4-(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] - 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,000229
410	A лАлА Άζ )_Н_Да у 0	4-(дифторметил)-М-[4-фтор-5-(2морфолин-4-илпиримидин-5-ил)2-[pau-(3R)-3,4диметилпиперазин-1 -ил]фенил]-6оксо-1 Н-пиридин-3 -карбоксамид	0,00084

- 503 038109

411	A л ex А н	Ν-[5-[6- (циклопропилметокси)пиридин-З ил]-4-фтор-2-[рац-(ЗК)-3,4диметилпипер азин-1 -ил] фенил ] -4(дифторметил)-б-оксо-1 Н-пиридин3-карбоксамид	0,00229
412	0 Xн XX II н	4-(дифторметил)-Х-[4-фтор-5-(6морфолин-4-илпир идин-3 -ил)-2[pau-(3R,58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	0,000962
413	HO^^N Ά	Ν-[4-φτορ-5-[1-[5- (гидроксиметил)пиримидин-2-ил]3,6-дигидро-2Н-пиридин-5 -ил] -2[paij-(3R,58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,000302
414	''Ν^Χ^Ν 1¾ Д1	N-[5-[l-[5- [(диметиламино)метил] пиримиди н-2-ил] -3,6-дигидро-2Н-пиридин5-ил]-4-φτop-2-[paц-(ЗR,58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,000658
415	ο νΝ^ Αχ Гу Д °	Х-[4-фтор-5-[1-[5-(морфолин-4илметил)пиримидин-2-ил]-3,6дигидро-2Н-пиридин-5 -ил] -2[рац-(ЗЩ 58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-	0,0011

- 504 038109

		пиридин-3 -карбоксамид
416	Л й	Ν-[4-φτορ-5-[1-[5-[(4метилпиперазин-1 ил)метил] пиримидин-2-ил]-3,6дигидро-2Н-пиридин-5 -ил] -2[pau-(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,000108
417	N^N /X Vo Р н —N \	ЬР[4-фтор-2-[рац-(3 S)-3(диметиламино)пирролидин-1 ил]-5-[2-[paц-(2R,6S)-2,6диметилморфолин-4ил] пир имидин-5-ил] фенил] -6оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,00141
418	Ν^Ν V x; Y m 0 <Мо —N >	N-[4-φτop-5-[2-[paц-(2R,6S)-2,6- диметилморфолин-4ил]пиримидин-5-ил]-2-[рац-(3 S)3 - [этил(метил)амино] пирролидин1-ил]фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	0,00105
419	0 N^N фу <% ЧДо Р н п	ЬР[4-фтор-5-(2-морфолин-4илпиримидин-5 -ил)-2- [paij-(3R)-3(диэтиламино)пирролидин-1 ил]фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	0,00537

- 505 038109

420	-4 0	Н-[4-фтор-5-(2-морфолин-4илпиримидин-5 -ил)-2- [рац-(ЗЯ)-3 [метил(пропан-2ил)амино] пирролидин-1 ил]фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	0,172
421	У ζτ ο ζ-ΛΛ—ζΑ ДИ 4	Н-[4-фтор-5-[6-[рац-(2К,68)-2,6диметилморфолин-4-ил] пиридин-3 ил]-2-[рац-(ЗК)-3,4диметилпиперазин-1 -ил]фенил]-1 метил-6-оксо-4(трифторметил)пиридин-З карбоксамид	0,00196
422	4 ζτ ζ ο ζ-4Λ—(ДСг ζ-	Н-[4-фтор-5-[6-[рац-(2К,68)-2,6диметилморфолин-4-ил] пиридин-3 ил]-2-[рац-(38,5Я)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -1 метил-6-оксо-4(трифторметил)пиридин-З карбоксамид	0,00243
423	τι	4-φτορ-Ν- [4-фтор- 5 - [6- [рац(2R, 6 S)-2,6-диметилморфолин-4ил] пиридин-3 -ил] -2- [рац-(ЗЯ)-3,4диметилпиперазин- 1 -ил]фенил]-2(трифторметил)бензамид	0,00193
424	^hT Д А Й ° *^Ι\Τ	Н-[4-фтор-5-[2-(4-гидрокси-4метилпиперидин-1 ил)пиримидин-5-ил]-2-[рац-(ЗК)3,4-диметилпиперазин-1 ил]фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	0,000609

- 506 038109

425	A О	Н-[4-фтор-5-[2-(4-гидрокси-4метилпиперидин-1 ил)пиримидин-5-ил]-2-[рац(3R,58)-3,4,5-тр иметилпиперазин1-ил]фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	0,00106
426	N^N Ύ —Ν	И-[4-фтор-2-[рац-(3 S)-3(диметиламино)пирролидин-1 ил]-5-[2-[paц-(2R, 68)-2,6диметилморфолин-4ил] пир имидин-5-ил] фенил] -1 метил-6-оксо-4(трифторметил)пир идин-3 карбоксамид	0,0109
427	N^N Ά л —Ν >	N-[4-φτop-5-[2-[paц-(2R, 68)-2,6диметилморфолин-4ил]пиримидин-5-ил]-2-[рац-(3 S)3 - [этил(метил)амино] пирролидин1 -ил] фенил]-1 -метил-6-оксо-4(трифторметил)пир идин-3 карбоксамид	0,00559
428	1 οιΥν	Н-[4-фтор-5-(2-морфолин-4илπиpимидин-5-ил)-2-[paц-(ЗR)-3(диэтиламино)пирролидин-1 ил] фенил] -1 -метил-6-оксо-4(трифторметил)пиридин-З карбоксамид	0,145
429	ΥΛ<Η> ΙΖ о	Н-[4-фтор-5-(2-морфолин-4илпиримидин-5 -ил)-2- [рац-(ЗЯ)-3 [метил(пропан-2ил)амино] пирролидин-1 ил] фенил] -1 -метил-6-оксо-4-	-

- 507 038109

		(трифторметил)пир идин-3 карбоксамид
430	А _г(г-\г4 ζζ 4 А -Π	4-фтор-Н-[4-фтор-5-[2-[рац(2R, 6 S)-2,6-диметилморфолин-4ил] пиримидин-5 -ил] -2- [рац-(ЗЯ)3,4-диметилпиперазин-1 ил] фенил]-2(трифторметил)бензамид	0,000296
431	A /=4/=5 A * ζζ 4 ГЙ -Π	4-фтор-М-[4-фтор-5-[2-[рац- (2R, 6 S)-2,6-диметилморфолин-4ил] пиримидин-5 -ил] -2- [рац(3 S, 5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1 ил] фенил]-2(трифторметил)бензамид	0,000649
432	Ул /=(/=^ * ΙΖ '	4-фтор-М-[4-фтор-5-[6-[рац(2R, 6 S)-2,6-диметилморфолин-4ил] пиридин-3 -ил] -2- [рац-(3 S,5R)3,4,5-триметилпиперазин-1 ил] фенил]-2(трифторметил)бензамид	0,00231
433	θ' Ά r N> 4% Λ J Η	N-[4-φτop-2-[paц-(ЗR)-3,4диметилпиперазин-1-ил]-5-[6[paц-(2R)-2-мeτилмopφoлин-4ил] пиридин-3 -ил] фенил] -6-оксо-4(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	0,00284
434	Ул /=(/=4. fc	N-[4-φτop-5-[6-[paц-(2R)-2метилморфолин-4-ил] пиридин-3 Hn]-2-[pa4-(3S,5R)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпиридин-3-карбоксамид	0,000617

- 508 038109

435	A ZI	Ν- [5 - [2-(4-циклопропилпиперазин1 -ил)пиримидин-5-ил]-4-фтор-2[paij-(3R)-3,4-диметилпиперазин-1 ил] фенил] -4-фтор-2(трифторметил)бензамид	0,00147
436	0 1 н 1 1 ί 1 Η	4-(дифторметил)-М- [4-фтор-5 -(3 фтор-4-морфолин-4-илфенил)-2[pau-(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	0,00139
437	П Η	Ν-[4-φτορ-5-[1-(5- метоксипиримидин-2-ил)-2,5 дигидропиррол-3 -ил] -2- [рац(3R, 58)-3,4,5-тр иметилпиперазин1-ил]фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	0,000721
438	№=\ Ν—ν A “	Ν-[4-φτορ-5-[1-(6- метоксипиримидин-4-ил)-2,5 дигидропиррол-3 -ил] -2- [рац(3R, 58)-3,4,5-тр иметилпиперазин1-ил]фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	0,00199
439	I'4 Ν ХД Αλ Η	Ν-[4-φτορ-5-[1-(5- метилпиримидин-2-ил)-2,5дигидропиррол-3 -ил] -2- [рац(3R,58)-3,4,5-тр иметилпиперазин1-ил]фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	0,00245

- 509 038109

440	Gy. M у	Ν-[4-φτορ-5-[1-(5- фторпиримидин-2-ил)-2,5дигидропиррол-3 -ил ] -2- [рац(3R, 58)-3,4,5-тр иметилпиперазин1-ил]фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	0,00288
441	С“Ъ W II н	Ν-[4-φτορ-5-[ 1 -(пирролидин-1 карбонил)-2,5 -дигидропиррол-3 ил]-2-[paц-(ЗR,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,00191
442	Μ γΜ Ζλ %	Ν-[4-φτορ-5 -[ 1 -(пиразин-2карбонил)-2,5 -дигидропиррол-3 ил]-2-[рац-(ЗК,58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,00367
443	|ν	2-метилпропил 3-[2-фтор-5-[[6оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбонил] амино] -4[pa4-(3R,58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 2,5 -дигидропиррол-1 -карбоксилат	0,00237
444	1<	Ν-[4-φτορ-5-[1-(5- формилпиримидин-2-ил)-2,5 дигидропиррол-3 -ил ] -2- [рац(3R, 58)-3,4,5-тр иметилпиперазин1-ил]фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	0,00296

- 510 038109

445	X-N Μ Г 1 н ΛΑ	Х-[4-фтор-5-(1-метилпиразол-4ил)-2-[paц-(ЗR,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,00195
446	'Cyl	N- [5 -(4-циано-1,3 -тиазол-2-ил)-4φτop-2-[paц-(ЗR,58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,00294
447	* ZZ z X 0	Х-[5-(5-циано-1,3-тиазол-2-ил)-4- фтор-2-[рац-(ЗК,58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,00288
448	0 X I J H	4-(дифторметил)-Х-[4-фтор-5-(3фтор-4-морфолин-4-илфенил)-2[paц-(ЗR)-3,4-димeτилπиπepaзин1 -ил]фенил]-6-оксо-1 Н-пир идин3-карбоксамид	0,00101
449	0 γ vA н XA YA 1	4-(дифторметил)-Н-[4-фтор-5-(3фтор-4-морфолин-4-илфенил)-2[pau-(3R,58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 1 -метил-6-оксопир идин-3 карбоксамид	0,00903
450	σ nX V YJ	N-[4-φτop-2-[paц-(ЗR)-3,4диметилпиперазин-1-ил]-5-[2[paц-(2R)-2-мeτилмopφoлин-4ил] пир имидин-5-ил] фенил] -1 метил-6-оксо-4(трифторметил)пир идин-3 -	0,00102

- 511 038109

		карбоксамид
451	* ιζ * у	Н-[4-фтор-5-[2-[рац-(2К)-2- метилморфолин-4-ил] пиримидин5-ил]-2-[рац-(38,5К)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 1 -метил-6-оксо-4(трифторметил)пир идин-3 карбоксамид	0,00172
452	σ Ν^Ν	4-φτορ-Ν- [4-фтор-2- [рац-(ЗЯ)-3,4диметилпиперазин- 1 -ил] -5 - [2- [рац(2К)-2-метилморфолин-4ил] пиримидин-5 -ил] фенил] -2(трифторметил)бензамид	0,000493
453	* ιζ 4 τι	4-фтор-Т4-[4-фтор-5-[2-[рац-(2К)-2метилморфолин-4-ил] пиримидин5-ил]-2-[рац-(38,5К)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -2(трифторметил)бензамид	0,000822
454	-хУуУУА ζ ΙΖ ch Π	Ν- [5 - [2-(4-циклопропилпиперазин1 -ил)пиримидин-5-ил]-4-фтор-2[pau-(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -4фтор-2-(трифторметил)бензамид	0,00405
455	уζτ	N-[5-[2-(4- циклопропилпиперазин-1 ил)пиримидин-5-ил]-4-фтор-2[рац-(ЗК)-3,4-диметилпиперазин1 -ил] фенил]-1 -метил-6-оксо-4(трифторметил)пир идин-3 карбоксамид	0,00198

- 512 038109

456	У ZI Ам АСЗСА a zA a	4-фтор-Н-[4-фтор-2-[рац-(38)-3,4диметилпиперазин-1 -ил]-5-[2-[рац(2К)-2-метилморфолин-4ил]пиримидин-5-ил]фенил]-2(трифторметил)бензамид	0,00108
457	A 3a A C	N-[5-[l-[5- [(диметиламино)метил] пиримиди н-2-ил] -2,5-дигидропиррол-З -ил] 4-фтор-2-[рац-(ЗК,58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,00257
458	cGj1 A=\ У A За АЛ й	Н-[4-фтор-5-[1-[5-(морфолин-4илметил)пиримидин-2-ил] -2,5 дигидропиррол-3 -ил] -2- [рац(3R, 58)-3,4,5-тр иметилпиперазин1-ил]фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	0,000474
459	3}¼ У A Ν—» 3¾ АЛ	Ν-[4-φτορ-5-[1-[5-[(4- метилпиперазин-1 ил)метил]пиримидин-2-ил]-2,5дигидропиррол-3 -ил] -2- [рац(ЗК,58)-3,4,5-триметилпиперазин1-ил]фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	0,000392
460	Ό n3n A ·	4-(дифторметил)-Н-[4-фтор-2[рац-(3 8)-3,4-диметилпиперазин1-ил]-5-[2-[рац-(2К)-2метилморфолин-4-ил] пиримидин5 -ил] фенил]-1 -метил-6оксопир идин-3 -карбоксамид	0,00343

- 513 038109

461		4-(дифторметил)-У- [4-φτορ-5 - [2[paц-(2R)-2-мeτилмopφoлин-4ил]пиримидин-5-ил]-2-[рац(ЗR,5S)-3,4,5-τpимeτилπиπepaзин1 -ил] фенил]-1 -метил-6оксопир идин-3 -карбоксамид	0,00493
462	N^N W дА	4-(дифторметил)-ЬР [4-фтор-5 - [2[pau-(2R,68)-2,6диметилморфолин-4ил]пиримидин-5-ил]-2-[рац(3R, 58)-3,4,5-триметилпиперазин1 -ил] фенил]-1 -метил-6оксопир идин-3 -карбоксамид	0,0037
463	0 ιΛν Ύ HNV	Н-[4-фтор-5-(2-морфолин-4илпиримидин-5 -ил)-2- [рац(3aR,6aR)-2,3,3a,4,6,6aгексагидро-1 Н-пирроло [2,3 с]пиррол-5-ил]фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	0,168
464	Η 0 Ν Ν^Ν W A 1	Н-[4-фтор-5-(2-пиперазин-1илπиpимидин-5-ил)-2-[paц-(ЗR)3,4-диметилпиперазин-1 ил] фенил] -1 -метил-6-оксо-4(трифторметил)пир идин-3 карбоксамид	0,00221
465	δ Ν^Ν	4-фтор-Н-[4-фтор-5-[2-(4-пропан-2илпиперазин-1 -ил)пиримидин-5mi]-2-[pau-(3R)-3,4диметилпиперазин-1 -ил]фенил]-2(трифторметил)бензамид	0,00177

- 514 038109

466	δ Хд	4-φτορ-Ν- [4-фтор-5 - [2-(4-пропан2-илпиперазин-1 -ил)пиримидин-5ил]-2-[рац-(ЗК,58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -2(трифторметил)бензамид	0,00228
467	δ Ν^Ν A Ο ’ ’	М-[4-фтор-5-[2-(4-пропан-2илпиперазин-1 -ил)пиримидин-5ил]-2-[рац-(ЗК)-3,4диметилпиперазин-1 -ил] фенил]-1 метил-6-оксо-4(трифторметил)пир идин-3 карбоксамид	0,00254
468	а Ν'^Ν V *^Ν	А[4-фтор-2-[рац-(3 S)-3,4диметилпиперазин-1-ил]-5-[2[рац-(ЗК)-3-метилморфолин-4ил] пир имидин-5-ил] фенил] -6оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,00228
469	а γΑν Λλ Η	А[4-фтор-5-[2-[рац-(ЗК)-3метилморфол ин-4-ил] пиримидин5-ил]-2-[рац-(ЗК,58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,00564
470	А /ХаAtS	(1-метилциклобутил) 4-[2-фтор-5[[6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбонил] амино] -4[рац-(ЗЯ, 58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] - 3,6-дигидро-2Н-пиридин-1 карбоксилат	0,00427

- 515 038109

471	Ύ	(1-метилциклобутил) 5-[2-фтор-5[[6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбонил] амино] -4[pan-(3R,58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] - 3,6-дигидро-2Н-пиридин-1 карбоксилат	0,000494
472	>0 Jr X''4	(1-метилциклобутил) 3-[2-фтор-5[[6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбонил] амино] -4[pa4-(3R,58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 2,5 -дигидропиррол-1 -карбоксилат	0,000407
473	Ύ A =	Т4-[4-фтор-5-(6-морфолин-4илпиридин-2-ил)-2-[рац-(3^ 5 S)3,4,5 -триметилпиперазин-1 ил] фенил] -6-оксо-4(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	0,000533
474	A -	Н-[4-фтор-5-(6-морфолин-4илпиразин-2-ил)-2-[рац-(3^58)3,4,5 -триметилпиперазин-1 ил] фенил] -6-оксо-4(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	0,0012
475	o... N^N AY	4-(дифторметил)-М- [4-фтор-5 - [2[paц-(ЗR)-3-мeτилмopφoлин-4ил]пиримидин-5-ил]-2-[рац(ЗS,5R)-3,4,5-τpимeτилπиπepaзин1 -ил] фенил]-1 -метил-6оксопир идин-3 -карбоксамид	0,00352

- 516 038109

476	0 nA	Н-[4-фтор-5-(2-морфолин-4илпиримидин-5 -ил)-2- [рац(3aR,6aR)-l-пропил-2,3,3 а,4,6,6агексагидропирроло [2,3 -с] пиррол5-ил]фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	0,00971
477	0 An ¢- °	Н-[4-фтор-5-(2-морфолин-4илпиримидин-5-ил)-2-[рац(ЗaR,6aR)-l-мeτил-2,3,Зa,4,6,6aгексагидропирроло [2,3 -с] пиррол5-ил]фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	0,0242
478	0 A XXS» Д/	4-(дифторметил)-М- [4-фтор-5 -(3 фтор-4-морфолин-4-илфенил)-2[paц-(ЗR)-3,4-димeτилπиπepaзин1 -ил] фенил]-1 -метил-6оксопир идин-3 -карбоксамид	0,00532
479	0 nA XnA	Н-[4-фтор-5-(2-морфолин-4илпиримидин-5 -ил)-2- [рац(3R, 5S)-3,4,4,5тетраметилпиперазин-4-иум-1 ил]фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	0,00354
480	σ N^N 1¾ XJ	4-(дифторметил)-Н-[4-фтор-2[paц-(ЗR)-3,4-димeτилπиπepaзинl-ил]-5-[2-[paц-(2R)-2метилморфолин-4-ил] пиримидин5 -ил] фенил]-1 -метил-6оксопир идин-3 -карбоксамид	0,00215

- 517 038109

481	α Ν Ν^Ν Ά НА ' 0	4-(дифторметил)-Н- [4-фтор-5 - [2[рац-(2К)-2-метилморфолин-4ил]пиримидин-5-ил]-2-[рац(38,5К)-3,4,5-триметилпиперазин1 -ил] фенил]-1 -метил-6оксопир идин-3 -карбоксамид	0,00489
482	J fc	Н-(циклопропилметил)-2-[2-фтор5 - [ [6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбонил] амино] -4[pau-(3R,58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 1,3 -тиазол-4-карбоксамид	0,00175
483	, δ -y>fcMX fc	Н-(циклопропилметил)-2-[2-фтор5 - [ [6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбонил] амино] -4[paij-(3R,58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] N-метил-1,3 -тиазол-4карбоксамид	0,00397
484	N^S ΛΒΑ НА	Н-циклогексил-2-[2-фтор-5-[[6оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбонил] амино] -4[pa4-(3R,58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 1,3 -тиазол-4-карбоксамид	0,00307
485	А	Н-циклогексил-2-[2-фтор-5-[[6оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбонил] амино] -4[pa4-(3R,58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] N-метил-1,3 -тиазол-4карбоксамид	0,00221

- 518 038109

486	Ή A °	М-[4-фтор-5-[4-(морфолин-4карбонил)-1,3 -тиазол-2-ил] -2[pau-(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,00244
487	-GV Η	Ν-[4-φτορ-5-[4-(4- метилпиперазин-1 -карбонил)-1,3тиазол-2-ил] -2-[paij-(3R, 5 S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,00281
488	Ax А 'л 1	(3-метилоксетан-3-ил) 4-[2-фтор5 - [ [6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбонил] амино] -4[pau-(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] - 3,6-дигидро-2Н-пиридин-1 карбоксилат	0,00487
489	А о д г м А н	(3-метилоксетан-3-ил) 5-[2-фтор5 - [ [6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбонил] амино] -4- [pau-(3R,5S)-3,4,5- триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 3,6-дигидро-2Н-пиридин-1 карбоксилат	0,00274
490	Л? о г N н	(3-метилоксетан-3-ил) 3-[2-фтор5 - [ [6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбонил] амино] -4[pa4-(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 2,5 -дигидропиррол-1 -карбоксилат	0,00324

- 519 038109

491	A О	А[4-фтор-5-[5-(морфолин-4илметил)тиофен-2-ил]-2-[рац(3R, 58)-3,4,5-тр иметилпиперазин1-ил]фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	0,00359
492	А	N-[4-φτop-2-[paц-(ЗR, 5 8)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] -5 тиофен-2-илфенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	0,00335
493	А О	N-[4-φτop-2-[paц-(ЗR, 5 S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] -5 тиофен-3-илфенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	0,00286
494	°Ъ F χΑ А -	А[4-фтор-5-[5-(морфолин-4илметил)тиофен-3 -ил] -2-[рац(3R,58)-3,4,5-тр иметилпиперазин1-ил]фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	0,00301
495	0 Ν^Ν А АХАДн Л А F^F 1 b	А[4-фтор-5-(2-морфолин-4илπиpимидин-5-ил)-2-[paц-(ЗR)3,4-диметилпиперазин-1 ил] фенил] -б-оксо-5 (трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	0,0249
496	J фАчЛ	Н-(циклопропилметил)-2-[2-фтор5 - [ [6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбонил] амино] -4[pap-(3R,58)-3,4,5-	0,00303

- 520 038109

		триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 1,3 -тиазол-5 -карбоксамид
497	.J ( -η о	А(циклопропилметил)-2-[2-фтор5 - [ [6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбонил] амино] -4[pait-(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] N-метил-!,З-тиазол-5карбоксамид	0,00259
498	Л 8 0	Х-циклогексил-2-[2-фтор-5-[[6оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбонил] амино] -4[pa4-(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 1,3 -тиазол-5 -карбоксамид	0,00147
499	V Ύγ Λ °	Х-циклогексил-2-[2-фтор-5-[[6оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбонил] амино] -4[pa4-(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] N-метил-!,З-тиазол-5карбоксамид	0,0034
500	°OnV 'V ,α « °	Н-[4-фтор-5-[5-(морфолин-4карбонил)-1,3 -тиазол-2-ил] -2[pau-(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,00185
501	ό А-0П	Ν-[4-φτορ-5-[5-(4- метилпиперазин-1 -карбонил)-1,3тиазол-2-ил] -2- [рац-(3 R, 5 S)-3,4,5 триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-	0,00344

- 521 038109

		пиридин-3 -карбоксамид
502	0 N^N AY YA NH2	5 -амино-4-φτορ-Ν- [4-φτορ-5 -(2мopφoлин-4-илπиpимидин-5-ил)-2[paц-(ЗR,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -2(трифторметил)бензамид	0,00115
503	G A J Ο, Λ м	N-[5-[l-(6- циклопропилпиридазин-3 -ил)-3,6дигидро-2Н-пиридин-4-ил] -4φτop-2-[paц-(ЗR,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,00244
504	0 A Μ н	N- [5 - [ 1 -(6-этилпиридазин-З -ил)3, 6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил] -4φτop-2-[paц-(ЗR,58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,00244
505	* ΙΖ Л ο	Н-[4-фтор-5-[6-(оксан-4илокси)пир идин-3 -ил] -2-[рац(3R, 58)-3,4,5-тр иметилпиперазин1-ил]фенил]-6-метокси-4(трифторметил)пир идин-3 карбоксамид	-
506	0 Ν^>ν Μ Ζλ °'	Т4-[4-фтор-5-(2-морфолин-4илпиримидин-5 -ил)-2- [рац(3R, 58)-3,4,5-тр иметилпиперазин1-ил]фенил]-6-метокси-4(трифторметил)пир идин-3 карбоксамид	0,354

- 522 038109

507	σ ίΑ Д Η	4-(дифторметил)-Н-[4-фтор-2[paц-(ЗR)-3,4-димeτилπиπepaзин1-ил]-5-[6-[рац-(2К)-2метилморфолин-4-ил] пиридин-3 ил] фенил] -6-оксо-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	0,00176
508	у Ο 4ζ—AS—	4-(дифторметил)-Н- [4-фтор-5 - [6[paц-(2R)-2-мeτилмopφoлин-4ил] пиридин-3 -ил] -2- [рац-(ЗЯ, 5 S)3,4,5 -триметилпиперазин-1 ил] фенил] -6-оксо-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	0,00266
509	Ул /=(/=^ ΥΥ уУ УРС / У о	4-(дифторметил)-Т4-[4-фтор-2[рац-(3 8)-3,4-диметилпиперазин1-ил]-5-[6-[рац-(2К)-2метилморфолин-4-ил] пиридин-3 ил] фенил] -6-оксо-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	0,000947
510	Ά <Ν> ^NAO II н	4-(дифторметил)-Н- [4-фтор-5 - [6[paц-(2R)-2-мeτилмopφoлин-4ил] пиридин-3 -ил] -2- [рац-(3 S, 5R)3,4,5 -триметилпиперазин-1 ил] фенил] -6-оксо-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	0,000623
511	УУ 1% ΑΑ	4-(дифторметил)-Н- [4-фтор-5 - [6[pau-(2R,68)-2,6диметилморфолин-4-ил]пиридин3-ил]-2-[рац-(3^ 58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	0,000779

- 523 038109

512	0 N^N I J nh2	5-амино-4-фтор-У-[4-фтор-5-(2морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2[рац-(3 R)-3,4-диметилпиперазин-1 ил] фенил]-2(трифторметил)бензамид	0,000711
513	0 jx X H	Ν-[4-φτορ-5-(2-ΜορφθΗΗΗ-4ил пиримидин-5 -ил)-2- [рац(ЗaR,6aR)-l-эτил-2,3,Зa,4,6,6aгексагидропирроло [2,3 -с] пиррол5-ил]фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	0,0099
514	ZI О z——YA—zZ 4z— —/ z=/ )=/ \	4-(дифторметил)-М- [4-фтор-5 - [6[pau-(2R,6S)-2,6диметилморфолин-4-ил]пиридин3-ил]-2-[рац-(38)-3,4диметилпиперазин-1 -ил]фенил]-6оксо-1 Н-пиридин-3-карбоксамид	0,000959
515	tr i	4-(дифторметил)-М- [4-фтор-5 - [6[pau-(2R,68)-2,6диметилморфолин-4-ил]пиридин3-ил]-2-[рац-(38)-3,4диметилпиперазин-1 -ил]фенил]-1 метил-6-оксопиридин-З карбоксамид	0,00409
516	0 Ύ л 7Д	4-(дифторметил)-Н-[4-фтор-2[рац-(3 8)-3,4-диметилпиперазинl-mi]-5-[6-[pau-(2R)-2метилморфолин-4-ил] пиридин-3 ил] фенил] -1 -метил-6оксопир идин-3 -карбоксамид	0,004

- 524 038109

517	XX 1	4-(дифторметил)-Н- [4-фтор-5 - [6[paц-(2R)-2-мeτилмopφoлин-4ил] пиридин-3 -ил] -2- [рац-(3 S, 5R)3,4,5 -триметилпиперазин-1 ил] фенил] -1 -метил-6оксопир идин-3 -карбоксамид	0,00597
518	Iv	4-(дифторметил)-М- [4-фтор-5 - [6[pau-(2R,6S)-2,6диметилморфолин-4-ил]пиридин3-ил]-2-[paц-(ЗR,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 1 -метил-6-оксопир идин-3 карбоксамид	0,00341
519	,0 A	4-(дифторметил)-М-[4-фтор-2[paц-(ЗR)-3,4-димeτилπиπepaзинl-ил]-5-[6-[paц-(2R)-2метилморфолин-4-ил] пиридин-3 ил] фенил] -1 -метил-6оксопир идин-3 -карбоксамид	0,00339
520	0 n3n 3a P s ° - N A F F	Т4-[4-фтор-5-(2-морфолин-4илпиримидин-5 -ил)-2- [paij-(3R)-3 [метил(2,2,2трифторэтил)амино] пирролидин1-ил]фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	-
521	г	4-(дифторметил)-Н- [4-фтор-5 - [2[paц-(ЗR)-3-мeτилмopφoлин-4ил]пиримидин-5-ил]-2-[рац(ЗS,5R)-3,4,5-τpимeτилπиπepaзин1 -ил]фенил]-6-оксо-1 Н-пир идин3-карбоксамид	0,000579

- 525 038109

522	A	N-[5-[6- (цикло пропилмето кси)пиридин-3 ил]-4-фтор-2-[рац-(ЗЯ)-3,4диметилпиперазин-1 -ил] фенил]-1 метил-6-оксо-4(трифторметил)пир идин-3 карбоксамид	0,00562
523	HN	М-(циклопропилметил)-4-[2-фтор5 - [ [ 1 -метил-6-оксо-4(трифторметил)пир идин-3 карбонил] амино] -4- [рац-(ЗЯ, 5 S)3,4,5 -триметилпиперазин-1 ил] фенил] -1,3 -тиазол-2карбоксамид	0,00459
524	°	М-(циклопропилметил)-4-[2-фтор5 - [ [ 1 -метил-6-оксо-4(трифторметил)пир идин-3 карбонил] амино] -4- [рац-(ЗЯ, 5 S)3,4,5 -триметилпиперазин-1 ил] фенил] -N-метил-1,3 -тиазол-2карбоксамид	0,00503
525	До SX V	Н-циклогексил-4-[2-фтор-5-[[1метил-6-оксо-4(трифторметил)пир идин-3 карбонил] амино] -4- [рац-(ЗЯ, 5 S)3,4,5 -триметилпиперазин-1 ил] фенил] -1,3 -тиазол-2карбоксамид	0,00542

- 526 038109

526	Jr	Н-циклогексил-4-[2-фтор-5-[[1метил-6-оксо-4(трифторметил)пир идин-3 карбонил] амино] -4- [рац-(ЗЯ, 5 S)3,4,5 -триметилпиперазин-1 ил] фенил] -N-метил-1,3 -тиазол-2карбоксамид	0,00489
527	.	N- [4-фтор-5 - [2-(морфолин-4карбонил)-1,3 -тиазол-4-ил] -2- [рац(3R, 5 S)-3,4,5-триметилпиперазин-1 ил] фенил] -1 -метил-6-оксо-4(трифторметил)пиридин-З карбоксамид	0,00566
528	''A	Ν-[4-φτορ-5-[2-(4- метилпиперазин-1 -карбонил)-1,3тиазол-4-ил]-2-[рац-(ЗК,58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 1 -метил-6-оксо-4(трифторметил)пир идин-3 карбоксамид	0,00405
529	H 0 Ύ Лг	4-фтор-М-[4-фтор-5-(4-пиперазин1 -илфенил)-2-[рац-(ЗК)-3,4диметилпиперазин-1 -ил]фенил]-2(трифторметил)бензамид	0,00292
530	H 0 Ύ.	4-фтор-Н-[4-фтор-5-(6-пиперазин1 -илпиридин-3-ил)-2-[рац-(3 R)-3,4диметилпиперазин-1 -ил]фенил]-2(трифторметил)бензамид	0,00216

- 527 038109

531	1 GA н	А(циклопропилметил)-4-[2-фтор5 - [ [6-оксо-4-(трифторметил)-1Ηпир идин-3 -карбонил] амино] -4[paij-(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 1,3 -тиазол-2-карбоксамид	0,00106
532	3 Ή	А(циклопропилметил)-4-[2-фтор5 - [ [6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбонил] амино] -4[pau-(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] N-метил-1,3 -тиазол-2карбоксамид	0,000694
533	0 ΗΝ А Η	Ациклогексил-4-[2-фтор-5-[[6оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбонил] амино] -4[pa4-(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 1,3 -тиазол-2-карбоксамид	0,00198
534	Ζλ Λ 1	Ациклогексил-4-[2-фтор-5-[[6оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбонил] амино] -4[pa4-(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] N-метил-1,3 -тиазол-2карбоксамид	0,00131
535	Д	М-[4-фтор-5-[2-(морфолин-4карбонил)-1,3 -тиазол-4-ил] -2[pa4-(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,0028

- 528 038109

536	. II н	Ν-[4-φτορ-5-[2-(4- метилпиперазин-1 -карбонил)-1,3тиазол-4-ил]-2-[рац-(ЗК,58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,00103
537	,Ν^ΝΗ X	Ν-[5-[2- (циклогексиламино)пиримидин-4ил]-4-фтор-2-[рац-(ЗК,58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,000944
538	А	Ν-[4-φτορ-5-[2(метиламино)пиримидин-4-ил] -2[pa4-(3R,58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,00302
539	Ά Λ Α° *^Χ	Н-[5-(2-цианопиримидин-4-ил)-4φτop-2-[paц-(ЗR, 5 S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,00256
540	* ΙΖ ζΙΖΧ ο	N-[5-[2- (диметиламино)пиримидин-4-ил] 4-φτop-2-[paц-(ЗR,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,0011

- 529 038109

541	0 N^N A д ЧА	Ν-[4-φτορ-2-[4- (метиламино)пиперидин-1 -ил]-5(2-морфолин-4-илпиримидин-5ил)фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1Н-пиридин-3карбоксамид	0,00744
542	0 0 ЛА 1	4-(дифторметил)-Н- [4-фтор-5 - [6[рац-(2К)-2-метилморфолин-4ил] пиридин-3 -ил] -2- [рац-(ЗЯ, 5 S)3,4,5 -триметилпиперазин-1 ил] фенил] -1 -метил-6оксопир идин-3 -карбоксамид	0,00553
543	Д. Дн ЧА AJ 1	Ν-[5-[6- (цикло пропилмето кси)пиридин-3 ил]-4-фтор-2-[рац-(ЗЯ)-3,4диметилпиперазин-1 -ил]фенил]-4(дифторметил)-1-метил-6оксопир идин-3 -карбоксамид	0,00821
544	Ό Ν nA A А '°	И-[4-фтор-2-[рац-(3 S)-3,4диметилпиперазин-1-ил]-5-[2[рац-(2К)-2-метилморфолин-4ил] пир имидин-5-ил] фенил] -1 метил-6-оксо-4(трифторметил)пир идин-3 карбоксамид	0,0018
545	X nA А ДА	4-φτορ-Ν- [4-фтор-5 - [2- [рац-(2Я)2-метилморфолин-4ил] пиримидин-5 -ил] -2- [рац(3R, 5 S)-3,4,5-триметилпиперазин-1 ил] фенил]-2(трифторметил)бензамид	0,0034

- 530 038109

546	Η С? Ύ ДА	4-фтор-Н-[4-фтор-5-(2-пиперазин1 -илпиримидин-5-ил)-2-[рац(3R, 5 S)-3,4,5 -триметилпиперазин-1 ил] фенил]-2(трифторметил)бензамид	0,0021
547	An A	4-φτορ-Ν- [4-фтор-5 -(6-морфолин4-илпиридин-З -ил)-2- [рац-(ЗК, 5 S)3,4,5-триметилпиперазин-1 ил] фенил]-2(трифторметил)бензамид	0,0015
548	* izZ eft о	М-[4-фтор-5-(6-пиперазин-1илпиридин-3-ил)-2-[рац-(ЗК, 5 S)3,4,5 -триметилпиперазин-1 ил] фенил] -6-оксо-4(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	0,0005
549	0 Λλ H	К-[4-фтор-5-(4-пиперазин-1илфенил)-2-[рац-(ЗК, 5 S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,0008
550	γ w A «°	Н-[5-(3-карбамоил-4-фторфенил)4-фтор-2- [рац-(ЗЯ, 5 S)-3,4,5 триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,0025

- 531 038109

551	o_nh2 • ί hVS гТ н ° «ДА	Ν - [5 -(4-карбамоил-З -фторфенил)4-фтор-2-[рац-(ЗЯ,58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,0006
552	nh2 f X Да hl AX	Ν - [5 -(3 -карбамоил-4-фторфенил)4-фтор-2-[рац-(ЗЯ, 58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 4-(дифторметил)-6-оксо-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,0031
553	ем Ш ZX ΌλΗζΑο \=/ у=/ \—ζ	N - [5 -(4-карбамоил-З -фторфенил)4-фтор-2-[рац-(ЗЯ, 58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 4-(дифторметил)-6-оксо-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,001
554	ΝΗ2 F -¾ Ά	2-фтор-5-[2-фтор-5-[[4-фтор-2(трифторметил)бензоил] амино] -4[рац-(ЗК)-3,4-диметилпиперазин1 -ил] фенил] бензамид	0,0053
555	ο_νη2 .....	2-фтор-4-[2-фтор-5-[[4-фтор-2(трифторметил)бензоил] амино] -4[рац-(ЗК)-3,4-диметилпиперазин1 -ил] фенил] бензамид	0,00294
556	Д ДД Ζλ Uf	2-фтор-5-[2-фтор-5-[[4-фтор-2(трифторметил)бензоил] амино] -4[рац-(ЗЯ, 58)-3,4,5триметилпиперазин-1 ил] фенил] бензамид	0,0104

- 532 038109

557	с N^N А.	Н-[5-[2-(4-трет-бутилпиперазин-1ил)пиримидин-5 -ил] -4-фтор-2- [рац(3R)-3,4-диметилпиперазин-1 ил] фенил] -4-фтор-2(трифторметил)бензамид	0,00109
558	σ rr N^N A «Ay	Т4-[5-[2-(2,2-диметилморфолин-4ил)пиримидин-5-ил]-4-фтор-2[paij-(3R)-3,4-диметилпиперазин-1 ил] фенил] -4-фтор-2(трифторметил)бензамид	0,00378
559	σ 4rr Αν A^f	Т4-[5-[2-(2,2-диметилморфолин-4ил)пиримидин-5-ил]-4-фтор-2[pau-(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -4фтор-2-(трифторметил)бензамид	0,00292
560	A /=(/=^ JA АУу_/Г~\ГАА X T|	N-[5-[2-[4- (циклопропилметил)пиперазин-1 ил]пиримидин-5-ил]-4-фтор-2[paij-(3R)-3,4-диметилпиперазин-1 ил] фенил] -4-фтор-2(трифторметил)бензамид	0,00112
561	0 N^N Xa eg B ° A	N- [2-(4-циклопропилпиперазин-1 ил)-4-фтор-5-(2-морфолин-4илпиримидин-5-ил)фенил]-6-оксо4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	0,0235

- 533 038109

562	Ά	Т4-[4-фтор-5-(5-фтор-6-оксо-1Нпиридин-3-ил)-2-[рац-(ЗК,58)3,4,5 -триметилпиперазин-1 ил]фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	0,000904
563	A	бензил Н-[5-[2-фтор-5-[[6-оксо-4(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбонил] амино] -4- [рац-(ЗЯ, 5 S)3,4,5 -триметилпиперазин-1 ил] фенил] пиридин-3 -ил] карбамат	0,00332
564	γ νΎ X Η	Н-[4-фтор-5-(5-фтор-1-метил-6оксопир идин-3 -ил)-2-[рац(3R,58)-3,4,5-тр иметилпиперазин1-ил]фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	0,00152
565	Υγ Ν χΥ 4Λ	Ν-[4-φτορ-5-[1-(4- метоксибензоил)-3,6-дигидро-2Нπиpидин-4-ил]-2-[paц-(ЗR, 5 S)3,4,5 -триметилпиперазин-1 ил]фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	0,000943
566	ηνΛ χ Η	Н-[4-фтор-5-(2-оксо-1,3дигидропирроло [2,3 -Ь] пиридин-5ил)-2-[paц-(ЗR,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,000896

- 534 038109

567	Ύ /λ Η °	Т4-[4-фтор-5-(1-метил-2оксопиридин-4-ил)-2-[рац(3R,58)-3,4,5-тр иметилпиперазин1-ил]фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	0,00118
568		Н-[4-фтор-5-(1-метил-6оксопир идин-3 -ил)-2-[рац(3R,58)-3,4,5-тр иметилпиперазин1-ил]фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	0,00458
569		Ν- [5 - [ 1 -(циклогексанкарбонил)3, 6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил] -4φτop-2-[paц-(ЗR,58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,00199
570	Π ХУМ/ СΜθ° 'ζ^7 у-/ 0^0 Χο	трет-бутил N-[l-[2-[(3,5дихлорбензоил)амино]-5-фтор-4(2-морфолин-4-илпиримидин-5ил)фенил]пирролидин-3-ил]-Мметилкарбамат	-
571	/у LL	3,5 -дихлор-Н-[4-фтор-2- [3 -[3 метоксипропил(метил)амино]пирр олидин-1 -ил]-5-(2-морфолин-4илпиримидин-5ил)фенил] бензамид	-

- 535 038109

572	0 N^N jo V о-	Ν-[4-φτορ-2-[3-[3- метоксипропил(метил)амино]пирр олидин-1 -ил]-5-(2-морфолин-4илпиримидин-5-ил)фенил]-6-оксо4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	0,113
573	-Π г3ч о	К-[4-фтор-5-[1-(пиразин-2карбонил)-3,6-дигидро-2Нπиpидин-4-ил]-2-[paц-(ЗR, 5 S)3,4,5 -триметилпиперазин-1 ил]фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1Н-пиридин-3карбоксамид	0,00219
574	0 Ν^Ν io О p н ''ν-S' 1 о	Н-[4-фтор-5-(2-морфолин-4илпиримидин-5 -ил)-2- [рац-(ЗЯ)-3 [метил(метилсульфонил)амино] пи рролидин-1 -ил]фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1Н-пиридин-3карбоксамид	-
575	0 nA А Μ ,? н N-S' 0	Н-[4-фтор-5-(2-морфолин-4илпиримидин-5 -ил)-2- [рац-(ЗЯ)-3 [метил(метилсульфонил)амино] пи рролидин-1 -ил]фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1Н-пиридин-3карбоксамид	-
576	0 N^N A JO H $ о	Н-[4-фтор-5-(2-морфолин-4илпиримидин-5 -ил)-2- [рац(ЗК,4К)-3-метокси-4-[2метоксиэтил(метил)амино]пиррол идин-1 -ил] фенил] -6-оксо-4(трифторметил)-1Н-пиридин-3карбоксамид	-

- 536 038109

577	0 i\In V Л й 0 ' г	Н-[4-фтор-5-(2-морфолин-4илпиримидин-5 -ил)-2- [рац(ЗК,4Я)-3-фтор-4-[2метоксиэтил(метил)амино]пиррол идин-1 -ил] фенил] -6-оксо-4(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	-
578	0 Ν^Ν Ιχ А Чло У	Н-[4-фтор-5-(2-морфолин-4илпиримидин-5-ил)-2-[рац-(ЗК)-3[2метоксиэтил(метил)амино]пиррол идин-1 -ил] фенил] -6-оксо-4(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	0,0169
579	0 Ν^Ν vV F Ν- $ 0	Н-[4-фтор-5-(2-морфолин-4илпиримидин-5 -ил)-2- [рац(ЗК,4Я)-3-фтор-4-[2метоксиэтил(метил)амино]пиррол идин-1 -ил] фенил] -1 -метил-6-оксо4-(трифторметил)пиридин-3 карбоксамид	-
580	0 Ν^Ν 'А 0 Vo -N ?	Н-[4-фтор-5-(2-морфолин-4илпиримидин-5 -ил)-2- [рац-(ЗЯ)-3 [2метоксиэтил(метил)амино]пиррол идин-1 -ил] фенил] -1 -метил-6-оксо4-(трифторметил)пиридин-3 карбоксамид	-
581	А о	Ν-[4-φτορ-5-(6метилсульфонилпиридин-3 -ил)-2[pa4-(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-	0,000768

- 537 038109

		пиридин-3 -карбоксамид
582	A оМусАА>O A <	Ν-[4-φτορ-5-[2(метансульфонамидо)пиримидин5-ил]-2-[рац-(ЗЩ58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,00578
583	w A-	Ν- [5 - [ 1 -(5 -цианопиримидин-2-ил)3, 6-дигидро-2Н-пирид ин-5 -ил] -4φτop-2-[paц-(ЗR, 5 8)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,000877
584	A A «°	М-[4-фтор-5-(1-метилсульфонил3,6-дигидро-2Н-пирид ин-5 -ил)-2[pau-(3R,58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,00121
585	ZT z Ο-Д —^~~Ax	М-[4-фтор-5-(1-метилсульфонил3,6-дигидро-2Н-пирид ин-4-ил)-2[paij-(3R,58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,000829
586	0 An Д, —N 7	М-[4-фтор-5-(2-морфолин-4илпиримидин-5 -ил)-2- [paij-(3R)-3 [циклопропилметил(метил)амино] пирролидин-1 -ил] фенил] -6-оксо4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	0,0155

- 538 038109

587	0 N^N -N	У-[4-фтор-5-(2-морфолин-4илпиримидин-5 -ил)-2- [рац-(ЗЯ)-3 [циклопропилметил(метил)амино] пирролидин-1 -ил] фенил] -1 -метил6-оксо-4-(трифторметил)пиридин3-карбоксамид	0,253
588	Νχ /4 N N—» W д	Ν- [5 - [ 1 -(5 -цианопиримидин-2-ил)2,5 -дигидропиррол-3 -ил] -4-фтор2-[pau-(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,00172
589	nh2 f X	У-[5-(3-карбамоил-4-фторфенил)4-фтор-2-[рац-(ЗК,58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 1 -метил-6-оксо-4(трифторметил)пир идин-3 карбоксамид	0,00746
590	OyNH2 Ύ	У-[5-(4-карбамоил-3-фторфенил)4-фтор-2-[рац-(ЗЯ, 58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 1 -метил-6-оксо-4(трифторметил)пир идин-3 карбоксамид	0,00332
591	nh2 f Y vA Λλ ’°	У-[5-(3-карбамоил-4-фторфенил)4-фтор-2-[рац-(ЗЯ, 58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 4-(дифторметил)-1 -метил-6оксопир идин-3 -карбоксамид	0,0155

- 539 038109

592	cx,nh2	Н-[5-(4-карбамоил-3-фторфенил)- 4-фтор-2-[рац-(ЗЯ,58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 4-(дифторметил)-1 -метил-6оксопир идин-3 -карбоксамид	0,0068
593	o X ^Z ZI zK^jbfcH-	Щ4-фтор-2-[рац-(ЗК)-3,4диметилпиперазин-1-ил]-5-[2[рац-(2К)-2-метилморфолин-4ил] пир имидин-4-ил] фенил] -6оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,000737
594	χο X	Щ4-фтор-5-[2-[рац-(2К)-2метилморфолин-4-ил] пиримидин4-ил]-2-[рац-(38,5К)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,000712
595	iz' M	Н-[5-(4-карбамоил-3-фторфенил)4-фтор-2-[рац-(ЗЯ)-3,4диметилпиперазин-1 -ил]фенил]-4(дифторметил)-б-оксо-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,00118
596	a 4¾ A J H	Н-[5-(3-карбамоил-4-фторфенил)4-фтор-2-[рац-(ЗЯ)-3,4диметилпиперазин-1 -ил]фенил]-4(дифторметил)-б-оксо-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,00403

- 540 038109

597	ну Ik	4-(дифторметил)-Н- [4-фтор-5 - [3 фтор-4-(метилкарбамоил)фенил] 2-[pau-(3R)-3,4диметилпиперазин-1 -ил]фенил]-6оксо-1 Н-пиридин-3 -карбоксамид	0,000711
598	WX Λ Η	4-(дифторметил)-М- [4-фтор-5 - [4фтор-3 -(метилкарбамоил)фенил] 2-[pau-(3R)-3,4диметилпиперазин-1 -ил]фенил]-6оксо-1 Н-пиридин-3 -карбоксамид	0,00151
599	NyN A Ν ''	Н-[4-фтор-5-(4-морфолин-4илπиpимидин-2-ил)-2-[paц-(ЗR)3,4-диметилпиперазин-1 ил]фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	0,00418
600	—/ о оЧ А ул н	пропан-2-ил 3-[2-фтор-5-[[6-оксо4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбонил] амино] -4- [paij-(3R, 5 S)3,4,5 -триметилпиперазин-1 ил] фенил] -2,5 -дигидропиррол-1 карбоксилат	0,000779
601	2,Л	пропан-2-ил 5-[2-фтор-5-[[6-оксо4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбонил] амино] -4- [paij-(3R, 5 S)3,4,5 -триметилпиперазин-1 ил] фенил] -3,6-дигидро-2Нпиридин-1 -карбоксилат	0,000271

- 541 038109

602	ДХ н	пропан-2-ил 4-[2-фтор-5-[[6-оксо4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбонил] амино] -4- [рац-(ЗЯ, 5 S)3,4,5 -триметилпиперазин-1 ил] фенил] -3,6-дигидро-2Нпиридин-1 -карбоксилат	0,000475
603	ΗΝ 0 χχ	Ν-[4-φτορ-5-[3-φτορ-4(метилкарбамоил)фенил]-2-[рац(3R,58)-3,4,5-тр иметилпиперазин1-ил]фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	0,00109
604	ΙΖ η /=οΧ° %	Ν-[4-φτορ-5-[4-φτορ-3(метилкарбамоил)фенил]-2-[рац(3R, 58)-3,4,5-тр иметилпиперазин1-ил]фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	0,00171
605	ΗΝ 0 0¾ XX 0	4-(дифторметил)-Н- [4-фтор-5 - [3 фтор-4-(метилкарбамоил)фенил] 2-[paij-(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	0,0006
606	у η Χλ	4-(дифторметил)-Н- [4-фтор-5 - [4фтор-3 -(метилкарбамоил)фенил] 2-[pau-(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	0,00186

- 542 038109

607	ХддХС аД° IZ ' -л	4-(дифторметил)-М-[4-фтор-2[рац-(ЗК)-3,4-диметилпиперазин1-ил]-5-[2-[рац-(ЗК)-3метил морфолин-4-ил] пиримидин5-ил]фенил]-1-метил-6оксопир идин-3 -карбоксамид	0,00153
608	о. nA хТ ι^°	Н-[4-фтор-2-[рац-(ЗЯ)-3,4диметилпиперазин-1-ил]-5-[2[рац-(ЗК)-3-метилморфолин-4ил] пир имидин-5-ил] фенил] -1 метил-6-оксо-4(трифторметил)пир идин-3 карбоксамид	0,000977
609	Тх	М-[4-фтор-5-(6-фторпиридин-2ил)-2-[рац-(ЗК)-3,4диметилпиперазин-1 -ил]фенил]-6оксо-4-(трифторметил)- 1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,000774
610	“Д о	Н-[4-фтор-2-[рац-(ЗЯ)-3,4диметилпиперазин-1-ил]-5-[6(трифторметил)пиридин-2ил]фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	0,000552
611	σ Ν^Ν $ν	4-φτορ-Ν- [4-фтор-5 - [2- [рац-(2К)- 2-метилморфолин-4ил]пиримидин-5-ил]-2-[рац(38,5К)-3,4,5-триметилпиперазин1 -ил]фенил]-3,5-диметилбензамид	0,00155

- 543 038109

612	Си О ОС V ДА ΛΝΗ 11 ЛА й с	4-(дифторметил)А-(4-фтор-5-( 1 (пирролидин-1 -карбонил)-2,5 дигидро-1 Н-пиррол-3 -ил)-2((3S,5R)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил)фенил)6-оксо-1,6-дигидропир идин-3 карбоксамид	0,00194
613	-Ь-Ааа у Т|	4-φτορ-Ν-[4-φτορ-5-[2-(4гидрокси-4-метилпиперидин-1 ил)πиpимидин-5-ил]-2-[paц-(ЗR)3,4-диметилпиперазин-1 ил] фенил]-2(трифторметил)бензамид	0,000922
614	Т1 ' IZ z—к У· °	4-фтор-М-[4-фтор-5-(2-морфолин4-илπиpимидин-4-ил)-2-[paц-(ЗR)3,4-диметилпиперазин-1 ил] фенил]-2(трифторметил)бензамид	0,000733
615	АС у-А Λλ н	Ν- [5 - [ 1 -(5 -циано-1,3 -тиазол-2-ил)3,6-дигидро-2Н-пиридин-5 -ил] -4φτop-2-[paц-(ЗR,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,000375
616	Q A А ЧА II н	Т4-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-ил1,3 -тиазол-4-ил)-2-[рац-(3^ 5 S)3,4,5 -триметилпиперазин-1 ил]фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	0,000748

- 544 038109

617	4s Μ Αχ	М-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-ил1,3 -τиaзoл-4-ил)-2-[paц-(ЗR)-3,4диметилпиперазин-1 -ил]фенил]-6оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	000558
618	Q Η Ac,	14-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-ил1,3-тиазол-5-ил)-2-[рац-(ЗК)-3,4диметилпиперазин-1 -ил]фенил]-6оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,00113
619	Q Η Ύ ΛΑ Η	Н-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-ил1,3 -τиaзoл-5-ил)-2-[paц-(ЗR, 5 S)3,4,5 -триметилпиперазин-1 ил]фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	0,000948
620	ο A ΛΑ 1	4-(дифторметил)-Н-[4-фтор-5-(2морфолин-4-ил-1,3 -тиазол-4-ил)2-[pau-(3R)-3,4диметилпиперазин-1 -ил] фенил]-1 метил-6-оксопиридин-З карбоксамид	0,00419
621	Q X Α XX	4-(дифторметил)-М-[4-фтор-5-(2морфолин-4-ил-1,3 -тиазол-5 -ил)2-[paij-(3R)-3,4диметилпиперазин-1 -ил] фенил]-1 метил-6-оксопиридин-З карбоксамид	0,00484
622	Q X Ύ Λλ ’°	4-(дифторметил)-Н-[4-фтор-5-(2морфолин-4-ил-1,3 -тиазол-4-ил)2-[pau-(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 1 -метил-6-оксопир идин-3 -	0,00515

- 545 038109

		карбоксамид
623	О А	4-(дифторметил)-Н-[4-фтор-5-(2морфолин-4-ил-1,3 -тиазол-5 -ил)2-[pau-(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 1 -метил-6-оксопир идин-3 карбоксамид	0,00557
624		2,4-дифтор-5-[2-фтор-5-[[4-фтор2-(трифторметил)бензоил]амино]4-[pau-(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] Н-(2,4,4-триметилпентан-2ил)бензамид	-
625	4) V'	2,4-дифтор-5-[2-фтор-5-[[4-фтор2-(трифторметил)бензоил]амино]4-[pau-(3R)-3,4диметилпиперазин-1 -ил]фенил]Н-(2,4,4-триметилпентан-2ил)бензамид	0,172
626	A -	Н-[5-[2,4-дифтор-5-(2,4,4триметилпентан-2илкарбамоил)фенил] -4-фтор-2[pau-(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,00524
627	mA A Y	4-(дифторметил)-Н-[5-[2,4дифтор-5-(2,4,4-триметилпентан2-илкарбамоил)фенил] -4-фтор-2[pau-(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	0,0233

- 546 038109

628	N^N к -	4-(дифторметил)-Н-[4-фтор-2[paц-(ЗR)-3,4-димeτилπиπepaзинl-ил]-5-[2-[paц-(ЗR)-3метилморфолин-4-ил] пиримидин5 -ил] фенил]-6-оксо-1 Н-пиридин3-карбоксамид	0,00125
629	c%° /ΝΓ F X A xr ata X “ 0	(8)-4-(дифторметил)-Н-(2-(3,4диметилпиперазин-1 -ил)-4-фтор5 -(1 -(пирролидин-1 -карбонил)2,5 -дигидро-1 Н-пиррол-3 ил)фенил)-6-оксо-1,6дигидропир идин-3 -карбоксамид	0,00222
630	To o4 0 FXX XT t nhXA AX й 0	1-метилциклобутил 3-(5-(4(дифторметил)-б-оксо-1,6дигидропиридин-3 карбоксамидо)-2-фтор-4-((3 S, 5R)3,4,5 -триметилпиперазин-1 ил)фенил)-2,5 -дигидро-1Нпиррол-1 -карбоксилат	0,00198
631	Γη F X A ° Г2 T'NHTX А й 0	1-метилциклобутил (8)-3-(5-(4(дифторметил)-б-оксо-1,6дигидропиридин-3 карбоксамидо)-4-(3,4диметилпиперазин-1 -ил)-2фторфенил)-2,5 -дигидро-1Нпиррол-1 -карбоксилат	0,00265
632	A r kA AX H	И-[5-(5-карбамоил-2,4дифторфенил)-4-фтор-2- [рац(ЗR,5S)-3,4,5-τpимeτилπиπepaзин1-ил]фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	0,0114

- 547 038109

633	С УУгСУ О	И-[5-(5-карбамоил-2,4дифторфенил)-4-фтор-2- [рац(3R, 58)-3,4,5-τρ иметилпиперазин1-ил]фенил]-4-(дифторметил)-6оксо-1 Н-пиридин-3 -карбоксамид	0,0119
634	др мАо	2,4-дифтор-5-[2-фтор-5-[[4-фтор- 2-(трифторметил)бензоил]амино]- 4-[pa4-(3R,5S)-3,4,5- триметилпиперазин-1 ил] фенил] бензамид	0,0695
635	NH? F -с, Да	2,4-дифтор-5-[2-фтор-5-[[4-фтор2-(трифторметил)бензоил]амино]4-[pau-(3R)-3,4диметилпиперазин-1 ил] фенил] бензамид	0,0669
636	Ay * IZ pi	4-φτορ-Ν-[4-φτορ-5-[2-(4гидрокси-4-метилпиперидин-1 ил)пиримидин-5 -ил] -2- [рац(3R, 5 S)-3,4,5-триметилпиперазин-1 ил] фенил]-2(трифторметил)бензамид	0,00142
637	A A Υ A2 ί ΝΗ II А й 0	3,3-дифторциклобутил 3-(5-(4(дифторметил)-б-оксо-1,6дигидропиридин-3 карбоксамидо)-2-фтор-4-((3 S, 5R)3,4,5 -триметилпиперазин-1 ил)фенил)-2,5 -дигидро-1Нпиррол-1 -карбоксилат	0,00226
638	Ύ °м Μ 11 J ΝΗ 11 °	3,3-дифторциклобутил (8)-3-(5-(4(дифторметил)-б-оксо-1,6дигидропиридин-3 карбоксамидо)-4-(3,4диметилпиперазин-1 -ил)-2-	0,00227

- 548 038109

		фторфенил)-2,5 -дигидро-1Hпиррол-1 -карбоксилат
639	CN N^N V X 11 u ?HF2 Τ'NH yS π h ° 1	(S)-N-(5-(l-(2-цианопиримидин-5ил)-1,2,3,6-тетрагидропир идин-4ил)-2-(3,4-диметилпиперазин-1 ил)-4-фторфенил)-4(дифторметил)-б-оксо-1,6дигидропир идин-3 -карбоксамид	0,00497
640	A nH GA	N-[4-φτop-5-[2-[paц-(2R)-2метилморфолин-4-ил] пиримидин5-ил]-2-[paц-(ЗR,58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 1 -метил-6-оксо-4(трифторметил)пир идин-3 карбоксамид	0,00174
641	ho_0 N^N	N- [4-фтор-5 - [2-(4-гидрокси-4метилпиперидин-1 -ил)пиримидин5-ил]-2-[рац-(ЗК,58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил]фенил]-1 метил-6-оксо-4(трифторметил)пиридин-З карбоксамид	0,00192
642	N S^N A Ή	N- [5 - [ 1 -(4-циано-1,3 -тиазол-2-ил)3, 6-дигидро-2Н-пир идин-5 -ил] -4φτop-2-[paц-(ЗR,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,0013
643	A AH Αλ H	Ν-[4-φτορ-5-[ 1 -(1,3 -оксазол-2-ил)3, 6-дигидро-2Н-пир идин-5 -ил] -2[pa4-(3R,58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-	0,00126

- 549 038109

		пиридин-3 -карбоксамид
644	r^N V ff Vo V й	4-(д ифторметил )-Ν-[4-фтор-5 -(1 пиримидин-2-ил-3,6-дигидро-2Нπиpидин-5-ил)-2-[paц-(ЗR, 5 S)3,4,5 -триметилпиперазин-1 ил] фенил] -6-оксо-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	0,00132
645	'°^N ко ok V н	4-(дифторметил)-Н- [4-фтор-5 - [ 1 (5 -метоксипиримидин-2-ил)-3,6дигидро-2Н-пиридин-5 -ил] -2[pau-(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	0,00141
646	λ ΝγΝ О Л у	4-(дифторметил)-М- [4-фтор-5 - [ 1 (5-формилпиримидин-2-ил)-3,6дигидро-2Н-пиридин-4-ил] -2[pa4-(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	0,00141
647	'°у Ν yV	4-(дифторметил)-Н- [4-фтор-5 - [ 1 (6-метоксипиримидин-4-ил)-3,6дигидро-2Н-пиридин-4-ил] -2[pau-(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	0,00159
648	W Λλ Η	этил 5-[5-[[4-(дифторметил)-6оксо-1 Н-пиридин-3 карбонил] амино] -2-фтор-4-[рац(ЗЩ58)-3,4,5-триметилпиперазин1 -ил] фенил]-3,6-дигидро-2Н-	0,00197

- 550 038109

		пиридин-1 -карбоксилат
649	(^N	4-φτορ-Ν-[4-φτορ-5-(1пиримидин-2-ил-3,6-дигидро-2Нπиpидин-5-ил)-2-[paц-(ЗR)-3,4диметилпиперазин-1 -ил] фенил] -2(трифторметил)бензамид	0,00187
650	ΤΑ sT Im	4-φτορ-Ν-[4-φτορ-5-[1-(5формилпиримидин-2-ил)-3,6дигидро-2Н-пиридин-5 -ил] -2- [рац(3R)-3,4-диметилпиперазин-1 ил] фенил]-2(трифторметил)бензамид	0,00518
651	оуэ Хл ί Vl А УД н	(1-метилциклобутил) 4-[5-[[4(дифторметил)-б-оксо-1Нпир идин-3 -карбонил] амино] -2φτop-4-[paц-(ЗR, 5 S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 3,6-дигидро-2Н-пиридин-1 карбоксилат	0,000897
652	НгИ^О аД А	Н-[5-(4-карбамоил-3-фторфенил)4-φτop-2-[paц-(ЗR)-3,4диметилпиперазин-1 -ил]фенил]-4(дифторметил)-1 -метил-6оксопир идин-3 -карбоксамид	0,00529
653	оМн |х	4-(дифторметил)-М- [4-фтор-5 - [3 фтор-4-(метилкарбамоил)фенил] 2-[рац-(ЗК)-3,4диметилпиперазин-1 -ил] фенил]-1 метил-6-оксопиридин-З карбоксамид	0,00343

- 551 038109

654	ZI	2-(дифторметил)-4-фтор-К-[4фтор-5-(2-морфолин-4илπиpимидин-5-ил)-2-[paц-(ЗR)3,4-диметилпиперазин-1 ил] фенил] бензамид	-
655	fc 0 “Π	2-(дифторметил)-4-фтор-К-[4фтор-5-(2-морфолин-4илπиpимидин-4-ил)-2-[paц-(ЗR)3,4-диметилпиперазин-1 ил] фенил] бензамид	0,00106
656	o^nh2 v... X, Afc	2,6-дифтор-4-[2-фтор-5-[[4-фтор2-(трифторметил)бензоил]амино]4-[pau-(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 ил] фенил] бензамид	0,00544
657	o^nh2	2,6-дифтор-4-[2-фтор-5-[[4-фтор2-(трифторметил)бензоил]амино]4-[pau-(3R)-3,4диметилпиперазин-1 ил] фенил] бензамид	0,00469
658	o^MH2 fc' w II h	И-[5-(4-карбамоил-3,5дифторфенил)-4-фтор-2- [рац(ЗИ.,58)-3,4,5-триметилпиперазин1-ил]фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	0,00188
659	o^nh2 А X II h	И-[5-(4-карбамоил-3,5дифторфенил)-4-фтор-2- [рац(3R, 58)-3,4,5-тр иметилпиперазин1-ил]фенил]-4-(дифторметил)-6оксо-1 Н-пиридин-3 -карбоксамид	0,00193

- 552 038109

660	N	4-φτop-N-[4-φτop-2-[paц-(ЗR)-3,4диметилпиперазин-1 -ил]-5-[2-[рац(ЗR)-3-мeτилмopφoлин-4ил]пиримидин-5-ил]фенил]-2(трифторметил)бензамид	0,00029
661	δ Ν^Ν м	Т4-[4-фтор-5-[2-(4-пропан-2илпиперазин-1 -ил)пиримидин-5ил]-2-[рац-(ЗК,58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил]фенил]-1 метил-6-оксо-4(трифторметил)пиридин-З карбоксамид	0,00323
662	α Ν^Ν Ύ	Т4-[5-[2-(2,2-диметилморфолин-4ил)пиримидин-5 -ил] -4-фтор-2- [рац(3R, 5 S)-3,4,5-триметилпиперазин-1 ил] фенил] -1 -метил-6-оксо-4(трифторметил)пиридин-З карбоксамид	0,00229
663	ΑΧ Λ '°	Т4-[4-фтор-5-(2-морфолин-4илπиpимидин-4-ил)-2-[paц-(ЗR)3,4-диметилпиперазин-1 ил] фенил] -1 -метил-6-оксо-4(трифторметил)пиридин-З карбоксамид	0,0025
664	ол V Q A Уу^Н^АА-	4-(дифторметил)-М-[4-фтор-5-(2морфолин-4-илпиримидин-4-ил)2-[pau-(3R)-3,4диметилпиперазин-1 -ил] фенил]-1 метил-6-оксопиридин-З карбоксамид	0,00268

- 553 038109

665	С ΗΝ О fyS xY A^F	2,3-дифтор-4-[2-фтор-5-[[4-фтор2-(трифторметил)бензоил]амино]4-[paij-(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] - Т4-(2,4,4-триметилпентан-2ил)бензамид	0,151
666	HN 0 A	2,3-дифтор-4-[2-фтор-5-[[4-фтор2-(трифторметил)бензоил]амино]4-[pa4-(3R)-3,4диметилпиперазин-1 -ил]фенил]Н-(2,4,4-триметилпентан-2ил)бензамид	0,117
667	W Y-	2,3-дифтор-4-[2-фтор-5-[[4-фтор2-(трифторметил)бензоил]амино]4-[pau-(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 ил] фенил] бензамид	0,00965
668	-b4y IZ -π -Π - 4-	2,3-дифтор-4-[2-фтор-5-[[4-фтор2-(трифторметил)бензоил]амино]4-[paij-(3R)-3,4диметилпиперазин-1 ил] фенил] бензамид	0,0183
669	1 HN 0 ArF χΛ AA H	Н-[5-[2,3-дифтор-4-(2,4,4триметилпентан-2илкарбамоил)фенил] -4-фтор-2[paij-(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,00971

- 554 038109

670	_AzXw° \_y уЛ yy z ✓ τζ' -Π -Π ί X о	И-[5-(4-карбамоил-2,3дифторфенил)-4-фтор-2- [рац(3R,58)-3,4,5-τρ иметилпиперазин1-ил]фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	0,00385
671	g° Дм a h ' 0	М-[4-фтор-5-(6-морфолин-4илπиpидин-2-ил)-2-[paц-(ЗR)-3,4диметилпиперазин-1 -ил] фенил]-1 метил-6-оксо-4(трифторметил)пир идин-3 карбоксамид	0,00442
672	Ά	4-(дифторметил)-Н-[4-фтор-5-(6морфолин-4-илпиридин-2-ил)-2[paц-(ЗR)-3,4-димeτилπиπepaзин1 -ил] фенил]-1 -метил-6оксопир идин-3 -карбоксамид	0,00502
673	N '''	4-фтор-М-[4-фтор-5-(6-морфолин-4илπиpидин-2-ил)-2-[paц-(ЗR)-3,4диметилпиперазин-1 -ил]фенил]-2(трифторметил)бензамид	0,00318
674	о У Г° /. Μ II н	пропан-2-ил 4-[2-фтор-5-[[6-оксо4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбонил] амино] -4- [рац-(ЗЯ, 5 S)3,4,5 -триметилпиперазин-1 ил] фенил] -2,3,6,7тетрагидроазепин- 1 -карбоксилат	0,00494
675	A Ν 1. V Χ?Χ Η	Ν-[4-φτορ-5-(1- метилбензимидазол-5-ил)-2-[рац(ЗК,58)-3,4,5-триметилпиперазин1-ил]фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	0,00197

- 555 038109

676	/=N -N γγ Λλ	Ν-[4-φτορ-5-(3метилбензимидазол-5-ил)-2-[рац(3R,58)-3,4,5-триметилпиперазин1 -ил] фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	0,00439
677	(X) χΧ ΛΛ	Ν- [5 -(1,3 -бензотиазол-4-ил)-4φτop-2-[paц-(ЗR,58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,00529
678	W «°	N- [ 5 -(1,3 -бензотиазол- 5 -ил)-4φτop-2-[paц-(ЗR,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,00326
679	Λ=Ν γ Λ V Α ° Μ	Н-[5-(1,3-бензотиазол-6-ил)-4φτop-2-[paц-(ЗR, 5 S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,00297
680	μ Ό мм f i XX	4-(дифторметил)-М- [4-фтор-5 -(1 метилбензимидазол-5-ил)-2-[рац(3R, 58)-3,4,5-триметилпиперазин1 -ил] фенил]-1 -метил-6оксопир идин-3 -карбоксамид	0,0582
681	X A	4-(дифторметил)-М- [4-фтор-5 -(3 метилбензимидазол-5-ил)-2-[рац(3R, 58)-3,4,5-триметилпиперазин1 -ил] фенил]-1 -метил-6оксопир идин-3 -карбоксамид	0,0393

- 556 038109

682	'W χ ’°	Ν- [5 -(1,3 -бензотиазол-4-ил)-4фтор-2-[рац-(ЗК, 5 8)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 4-(дифторметил)-1 -метил-6оксопир идин-3 -карбоксамид	0,0204
683	N Jl αΥ A 7 0 AY	N- [ 5 -(1,3 -бензотиазол- 5 -ил)-4фтор-2-[рац-(ЗК,58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 4-(дифторметил)-1 -метил-6оксопир идин-3 -карбоксамид	0,0123
684	о χγ /=\ΥΥ	М-[5-(1,3-бензотиазол-6-ил)-4фтор-2-[рац-(ЗК,58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 4-(дифторметил)-1 -метил-6оксопир идин-3 -карбоксамид	0,00782
685	* ΙΖ Ύ Ο	N- [5 - [ 1 -(5 -циано-1,3 -тиазол-2-ил)3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил] -4фтор-2-[рац-(ЗЯ, 5 S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 4-(дифторметил)-6-оксо-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,00223
686	V χΥ χ Η	N- [5 - [ 1 -(5 -циано-1,3 -тиазол-2-ил)3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил] -4фтор-2-[рац-(ЗК)-3,4диметилпиперазин-1 -ил]фенил]-4(дифторметил)-б-оксо-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,00199
687	χΑ	N- [5 - [ 1 -(5 -циано-1,3 -тиазол-2-ил)3,6-дигидро-2Н-пиридин-5 -ил] -4фтор-2-[рац-(ЗК,58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 4-(дифторметил)-6-оксо-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,00184

- 557 038109

688	Alp A aX	N- [5 - [ 1 -(5 -циано-1,3 -тиазол-2-ил)3,6-дигидро-2Н-пир идин-5 -ил] -4фтор-2-[рац-(ЗК)-3,4диметилпиперазин-1 -ил]фенил]-4(дифторметил)-б-оксо-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,00249
689	Alp Έ1 ? T xA	N- [5 - [ 1 -(5 -циано-1,3 -тиазол-2-ил)3,6-дигидро-2Н-пиридин-5 -ил] -4фтор-2-[рац-(ЗК)-3,4диметилпиперазин-1 -ил]фенил]-4фтор-2-(трифторметил)бензамид	0,00628
690	А /=A A -vyATJ T|	N- [5 - [ 1 -(5 -циано-1,3 -тиазол-2-ил)3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил] -4фтор-2-[рац-(ЗЯ)-3,4диметилпиперазин-1 -ил]фенил]-4фтор-2-(трифторметил)бензамид	0,00417
691	A vA A t	Щ4-фтор-5-[2-[рац-(2К)-2метилморфолин-4-ил] пиримидин4-ил]-2-[рац-(ЗК,58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,00131
692	^ApA^ w A	4-(дифторметил)-Н-[4-фтор-5-(2морфолин-4-илпиримидин-4-ил)2-[рац-(ЗК,58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	0,0024

- 558 038109

693	Ίτ XX 1	Н-[4-фтор-5-(2-морфолин-4илпиримидин-4-ил)-2- [рац(3R, 58)-3,4,5-тр иметилпиперазин1 -ил] фенил]-1 -метил-6-оксо-4(трифторметил)пир идин-3 карбоксамид	0,00479
694	A A ’°	N-[4-φτop-5-[2-[paц-(2R)-2- метилморфолин-4-ил] пиримидин4-ил]-2-[paц-(ЗS,5R)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 1 -метил-6-оксо-4(трифторметил)пир идин-3 карбоксамид	0,00492
695	Q <Νγ° A	У-[4-фтор-5-[2-(оксан-4илокси)пиримидин-4-ил]-2-[рац(3R,58)-3,4,5-тр иметилпиперазин1-ил]фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	0,00253
696	N4 V N A	Ν- [5 - [ 1 -(5 -циано-1,3 -тиазол-2-ил)3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил] -4φτop-2-[paц-(ЗR,58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,00131
697	За A	N-[4-φτop-5-[2-[paц-(2R,6S)-2,6- диметилморфолин-4ил] пиримидин-4-ил]-2- [рац(38,5К)-3,4,5-триметилпиперазин1-ил]фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	-

- 559 038109

698	A	Н-[4-фтор-5-[2-[рац-(2К,68)-2,6диметилморфолин-4ил]пиримидин-4-ил]-2-[рац-(ЗК)3,4-диметилпиперазин-1 ил]фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	0,00159
699	0 A •^o A	(1-метилциклобутил) 4-[2-фтор-5[[6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбонил] амино] -4[рац-(ЗЯ, 58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 2,3,6,7-тетрагидроазепин-1карбоксилат	0,0037
700	G M Mo 11 h	N- [5 - [ 1 -(5 -циано-1,3 -тиазол-2-ил)2,3,6,7-тетрагидроазепин-4-ил] -4фтор-2-[рац-(ЗК,58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,00731
701	НАД Χλ κ θ	N- [5 - [ 1 -(2-цианопиримидин-4-ил)3,6-дигидро-2Н-пир идин-5 -ил] -4фтор-2-[рац-(ЗК,58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,00173
702	X» N xA УД H	(3,3-дифторциклобутил) 4-[5-[[4(дифторметил)-б-оксо-1Нпир идин-3 -карбонил] амино] -2фтор-4-[рац-(ЗК,58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 3,6-дигидро-2Н-пиридин-1 карбоксилат	0,00347

- 560 038109

703	ΟγΟ с А А Η АД	(3,3-дифторциклобутил) 4-[5-[[4(дифторметил)-б-оксо-1Ηпир идин-3 -карбонил] амино] -2фтор-4-[рац-(ЗЯ)-3,4диметилпиперазин-1-ил]фенил]3,6-дигидро-2Н-пиридин-1 карбоксилат	0,00103
704	Ν-η ύΧ χΎ 0 '^°	(3,3-дифторциклобутил) 5-[5-[[4(дифторметил)-б-оксо- 1Нпир идин-3 -карбонил] амино] -2фтор-4-[рац-(ЗЯ, 5 S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 3,6-дигидро-2Н-пиридин-1 карбоксилат	0,00272
705	fV A ^^0 Ν·η FY ? Ύ Zu Υ Η	(3,3-дифторциклобутил) 5-[5-[[4(дифторметил)-б-оксо-1Нпир идин-3 -карбонил] амино] -2фтор-4-[рац-(ЗК)-3,4диметилпиперазин-1-ил]фенил]3,6-дигидро-2Н-пиридин-1 карбоксилат	0,00202
706	fX a ^хПы'Т ΈΧ11 χΥ	(3,3-дифторциклобутил) 5-[2фтор-5-[[4-фтор-2(трифторметил)бензоил]амино]-4[рац-(ЗК)-3,4-диметилпиперазин- 1 -ил] фенил]-3,6-дигидро-2Нпиридин-1 -карбоксилат	0,00381
707	X Ο^ο Ν Ύ АД	(3,3-дифторциклобутил) 4-[2фтор-5-[[4-фтор-2(трифторметил)бензоил]амино]-4[рац-(ЗК)-3,4-диметилпиперазин- 1 -ил] фенил]-3,6-дигидро-2Нпиридин-1 -карбоксилат	0,00216

- 561 038109

708	Ά ν Ν дД	Ν- [5 - [ 1 -(2-цианопиримидин-4-ил)3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил] -4φτop-2-[paц-(ЗR)-3,4диметилпиперазин-1 -ил]фенил]-4(дифторметил)-б-оксо-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,00058
709	Αχ Ν ιΑ	Ν- [5 - [ 1 -(2-цианопиримидин-4-ил)3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил] -4φτop-2-[paц-(ЗR, 5 8)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,00072
710	Q ΗΝ Ο Η	N- [5 - [4-(циклогексилкарбамоил)3,5 -дифторфенил] -4-фтор-2- [рац(3R,58)-3,4,5-тр имeτилπиπepaзинl-ил]φeнил]-6-oκco-4(трифторметил)-1Н-пиридин-3карбоксамид	0,00203
711	ΗΝ ο ΛΑ Η	N-[5-[4-[(2,2диметилциклогексил)карбамоил] 3,5 -дифторфенил] -4-фтор-2- [рац(3R, 58)-3,4,5-тр иметилпиперазин1-ил]фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1Н-пиридин-3карбоксамид	0,00317
712	γ ДА	N-[5-[4- (циклопропилметилкарбамоил)3,5 -дифторфенил] -4-фтор-2- [рац(3R, 58)-3,4,5-тр иметилпиперазин1-ил]фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1Н-пиридин-3карбоксамид	0,00223

- 562 038109

713	0 Μ	М-[4-фтор-5-[2-(морфолин-4илметил)-1,3-тиазол-4-ил]-2-[рац(3R,58)-3,4,5-тр иметилпиперазин1-ил]фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	0,00259
714	о Ν-Ν V н	Н-[4-фтор-5-[1-(2-морфолин-4илэτил)πиpaзoл-4-ил]-2-[paц-(ЗR)3,4-диметилпиперазин-1 ил]фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	0,00276
715	О Ν-/ Ν-Ν V yj 1	4-(дифторметил)-М- [4-фтор-5 - [ 1 (2-морфолин-4-илэтил)пиразол-4ил]-2-[рац-(ЗК)-3,4диметилпиперазин-1 -ил] фенил]-1 метил-6-оксопиридин-З карбоксамид	0,01092
716	о Ν—/ Ν-Ν^ ку 40 « °	Н-[4-фтор-5-[1-(2-морфолин-4илэтил)пиразол-4-ил]-2-[рац(3R,58)-3,4,5-тр иметилпиперазин1-ил]фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	0,00242
717	0 Ν-Ν V Αλ 1	4-(дифторметил)-М- [4-фтор-5 - [ 1 (2-морфолин-4-илэтил)пиразол-4ил]-2-[paц-(ЗR,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 1 -метил-6-оксопир идин-3 карбоксамид	0,02157

- 563 038109

718	Ά X °	Н-[4-фтор-5-(2-морфолин-4илπиpимидин-4-ил)-2-[paц-(ЗR)3,4-диметилпиперазин-1 ил]фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	0,00109
719	АН А “	Н-[4-фтор-5-(6-морфолин-4илπиpидин-2-ил)-2-[paц-(ЗR)-3,4диметилпиперазин-1 -ил]фенил]-6оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,00118
720	fc w X Η	4-(дифторметил)-М-[4-фтор-5-(2морфолин-4-илпиримидин-4-ил)2-[pau-(3R)-3,4диметилпиперазин-1 -ил]фенил]-6оксо-1 Н-пиридин-3 -карбоксамид	0,00131
721	4· fc н	4-(дифторметил)-М-[4-фтор-5-(6морфолин-4-илпиридин-2-ил)-2[paц-(ЗR)-3,4-димeτилπиπepaзин1 -ил]фенил]-6-оксо-1 Н-пир идин3-карбоксамид	0,00162
722	0 nA На *АХ	2-(дифторметил)-4-фтор-Н-[4фтор-5-(2-морфолин-4илпиримидин-5 -ил)-2- [рац(3^58)-3,4,5-триметилпиперазин1 -ил] фенил] бензамид	0,00136
723	°л ^-N нА Αλ н	пропан-2-ил 4-[5-[[4(дифторметил)-б-оксо-1Нпир идин-3 -карбонил] амино] -2фтор-4-[рац-(3^ 5 S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 2,3,6,7-тетрагидроазепин-1карбоксилат	0,00312

- 564 038109

724	°Ύ° Ν Υι ? γ А н сЛ	пропан-2-ил 4-(5-((4- (дифторметил)-б-оксо-1Hпир идин-3 -карбонил] амино] -2φτop-4-[paц-(ЗR)-3,4диметилпиперазин-1 -ил]фенил]3, 6-дигидро-2Н-пиридин-1 карбоксилат	0,00282
725	1 0 АЛл w A Υ	пропан-2-ил 5-(5-((4(дифторметил)-б-оксо- 1Нпир идин-3 -карбонил] амино] -2фтор-4-[рац-(ЗК, 5 S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 3, 6-дигидро-2Н-пиридин-1 карбоксилат	0,00159
726	AAnQ fyS ? Y Y г	пропан-2-ил 5-(5-((4(дифторметил)-б-оксо-1Нпир идин-3 -карбонил] амино] -2φτop-4-[paц-(ЗR)-3,4диметилпиперазин-1 -ил]фенил]3,6-дигидро-2Н-пиридин-1 карбоксилат	0,0021
727	A ζ^Λ	пропан-2-ил 4-[2-фтор-5-[[4-фтор2-(трифторметил)бензоил]амино]4-[pau-(3R)-3,4диметилпиперазин-1 -ил]фенил]3,6-дигидро-2Н-пиридин-1 карбоксилат	0,00246
728	-ХоХы'Д Λ fl j m	пропан-2-ил 5-[2-фтор-5-[[4-фтор2-(трифторметил)бензоил]амино]4-[paij-(3R)-3,4диметилпиперазин-1 -ил]фенил]3,6-дигидро-2Н-пиридин-1 карбоксилат	0,00355

- 565 038109

729	Д-сТ A N Q	(1-метилциклобутил) 4-[5-[[4(дифторметил)-б-оксо-1Ηпир идин-3 -карбонил] амино] -2фтор-4-[рац-(ЗК, 5 8)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 2,3,6,7-тетрагидроазепин-1карбоксилат	0,00311
730	r° /—N 4¾ ЛЛ H	(3,3-дифторциклобутил) 4-[5-[[4(дифторметил)-б-оксо- 1Нпир идин-3 -карбонил] амино] -2фтор-4-[рац-(ЗК,58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 2,3,6,7-тетрагидроазепин-1карбоксилат	0,00799
731	c /1 H 0	N- [5 - [ 1 -(5 -циано-1,3 -тиазол-2-ил)2,3,6,7-тетрагидроазепин-4-ил] -4фтор-2-[рац-(ЗЯ, 5 S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 4-(дифторметил)-6-оксо-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,00761
732	—\ /=< /=< о pzy/vHzvv о	N- [5 - [4-(циклогексилкарбамоил)3-фторфенил]-4-фтор-2-[рац(3R, 58)-3,4,5-тр иметилпиперазин1-ил]фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	0,00276
733	Я Д 4zyAX ° 2=Лг	N-[5-[4- [циклопропилметил(метил)карбам оил]-3-фторфенил]-4-фтор-2-[рац(3R,58)-3,4,5-тр иметилпиперазин1-ил]фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	0,00129

- 566 038109

734	X O_NH Μ	N-[5-[4-[(4,4- дифторциклогексил)карбамоил]-3 фторфенил]-4-фтор-2-[рац(3R,58)-3,4,5-тр иметилпиперазин1-ил]фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	0,00413
735	NH^ TJ υΎ. μ	N-[5-[4- (циклопропилметилкарбамоил)-Зфторфенил]-4-фтор-2-[рац- (3R, 58)-3,4,5-тр иметилпиперазин1-ил]фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	0,00423
736	у N^N /	4-φτop-N-[4-φτop-2-[paц-(ЗR)-3,4диметилпиперазин-1 -ил]-5-[2-[рац(2R)-2-мeτилмopφoлин-4ил]пиримидин-4-ил] фенил] -2(трифторметил)бензамид	0,00029
737	.0 nM Gy Ду	4-фтор-Н-[4-фтор-2-[рац-(38)-3,4диметилпиперазин-1 -ил]-5-[2-[рац(ЗR)-3-мeτилмopφoлин-4ил]пиримидин-5-ил]фенил]-2(трифторметил)бензамид	0,00461
738	Όν у.	4-фтор-Н-[4-фтор-2-[рац-(38)-3,4диметилпиперазин-1 -ил]-5-[2-[рац(2К)-2-метилморфолин-4ил]пиримидин-4-ил] фенил] -2(трифторметил)бензамид	0,004

- 567 038109

739	Μ A	4-фтор-У-[4-фтор-5-[2-[рац-(2К,68)2,6-диметилморфол ин-4ил]пиримидин-4-ил]-2-[рац-(ЗК)3,4-диметилпиперазин-1 -ил]фенил]2-(трифторметил)бензамид	0,003
740	ΧΥρ fyS If V Μ X й 0	Ν- [5 - [ 1 -(2-цианопиримидин-4-ил)3, 6-дигидро-2Н-пиридин-5 -ил] -4фтор-2-[рац-(ЗК)-3,4диметилпиперазин-1 -ил]фенил]-4(дифторметил)-б-оксо-114пир идин-3 -карбоксамид	0,00447
741	<Ν> ДМ ΛΑ 1	4-(д ифторметил )-Ν-[4-фтор-5 - [4(морфолин-4-илметил)-1,3 -тиазол2-ил]-2-[рац-(ЗЯ, 58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил ] 1 -метил-6-оксопир идин-3 карбоксамид	0,00675
742	Ύ Μ Η	У-[4-фтор-5-(6-пиперазин-1илпиридин-2-ил)-2-[рац-(ЗК)-3,4диметилпиперазин-1 -ил]фенил]-6оксо-4-(трифторметил)-1Нпир идин-3 -карбоксамид	0,00287
743	μ μ	Щ4-фтор-5-[2-[рац-(2К,68)-2,6диметилморфолин-4ил] пиримидин-4-ил] -2- [рац(3R, 5 S)-3,4,5-триметилпиперазин-1 ил] фенил] -1 -метил-6-оксо-4(трифторметил)пиридин-З карбоксамид	0,00522

- 568 038109

744	АЛ Η ο	4-(дифторметил)-Н- [4-φτορ-5 - [2[pau-(2R,68)-2,6диметилморфолин-4ил] пиримидин-4-ил]-2- [рац(ЗS,5R)-3,4,5-τpимeτилπиπepaзин1 -ил]фенил]-6-оксо-1 Н-пир идин3-карбоксамид	0,00276
745	V <Ν> ιΑ°	4-(дифторметил)-Н- [4-фтор-5 - [2[pa4-(2R,68)-2,6диметилморфолин-4ил] пиримидин-4-ил]-2- [рац(3R,58)-3,4,5-триметилпиперазин1 -ил] фенил]-1 -метил-6оксопир идин-3 -карбоксамид	0,0056
746	^N^nCy Ιχ ΛΑ	4-(дифторметил)-Н-[4-фтор-5-(2морфолин-4-илпиримидин-4-ил)2-[pau-(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 1 -метил-6-оксопир идин-3 карбоксамид	13565
747	4 Ο^ΝΗ ’C X Η Μο •X н	N-[5-[4-[(2,2- диметилциклогексил)карбамоил] 3-фторфенил]-4-фтор-2-[рац(3R,58)-3,4,5-триметилпиперазин1-ил]фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	0,00485
748	0 Υ	4-(дифторметил)-Н-[4-фтор-5-[5(морфолин-4-илметил)-1,3 -тиазол2-ил]-2-[paц-(ЗR,58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 1 -метил-6-оксопир идин-3 карбоксамид	0,05181

- 569 038109

749	Ут HjXT Az yAU A * IZ A	4-(дифторметил)-Н- [4-φτορ-5 - [2(морфолин-4-илметил)-1,3 -тиазо л4-ил]-2-[paц-(ЗR,58)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] 1 -метил-6-оксопир идин-3 карбоксамид	0,01061
750	0 Ϋ 10 II h	Н-[4-фтор-5-[4-(морфолин-4илметил)-1,3-тиазол-2-ил]-2-[рац(3R,58)-3,4,5-тр иметилпиперазин1-ил]фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	0,00171
751	T A	Н-[4-фтор-5-[5-(морфолин-4илметил)-1,3-тиазол-2-ил]-2-[рац(3R, 58)-3,4,5-тр иметилпиперазин1-ил]фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 карбоксамид	0,00827
752	A N^N A 1	2-(диφτopмeτил)-N-(5-(2-((2S,6R)2,6диметилморфолино)пиримидин- 5 ил)-4-фтор-2-((3 S, 5R)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил)фенил)4-фторбензамид	-
753	у Τ|	2-(дифторметил)-4-фтор-Н-(4фтор-5-(2-((8)-2метилморфолино)пиримидин-5ил)-2-((ЗS,5R)-3,4,5триметилпиперазин-1 ил)фенил)бензамид	-

- 570 038109

754	О =( ζι *	2-(дифторметил)-4-фтор-Х-(4φτop-5-(2-((R)-2метилморфолино)пиримидин-5ил)-2-((ЗS,5R)-3,4,5триметилпиперазин-1 ил)фенил)бензамид	-
755	~хД Д^ДдСе А “Π	3-(диφτopмeτил)-N-(5-(2-((2S,6R)2,6диметилморфолино)пиримидин-5ил)-4-фтор-2-((3 S,5R)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил)фенил)5 -фторпиколинамид	-
756	-ндДДСдС° А “П	3-(дифторметил)-5-фтор-Н-(4фтор-5-(2-морфолинопиримидин5-ил)-2-((ЗS,5R)-3,4,5триметилпиперазин-1 ил)фенил)пиколинамид	-
757	γ° Ν^Ν.___) Ή Ν Η ΑΎ 1	(8)-3-(дифторметил)-К-(2-(3,4диметилпиперазин-1 -ил)-4-фтор5 -(2-морфолинопир имидин-4ил)фенил)-5-фторпиколинамид	-
758	-ЪДэЧд * =ΕΖ Ζ^ “Π	3-(дифторметил)-5-фтор-Н-(4φτop-5-(2-((R)-2метилморфолино)пиримидин-4ил)-2-((ЗS,5R)-3,4,5триметилпиперазин-1 ил)фенил)пиколинамид	-

- 571 038109

759	* IZ z^ “Π	3-(диφτopмeτил)-N-(5-(2-((2S,6R)2,6диметилморфолино)пиримидин-4ил)-4-фтор-2-((3 S, 5R)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил)фенил)5 -фторпиколинамид	-
760	Q Mr F>fS 9 CF3 γΊ. ΤΊ N H I 1 Λλ й ° 1	N-(4'- (циклогексил(метил)карбамоил)3',5',6-τpиφτop-4-((ЗS,5R)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил)-[ 1,1 бифенил]-3-ил)-6-оксо-4- (трифторметил)-1,6дигидропиридин-3 -карбоксамид	0,002
761	9 >1^0 Y FvS 9 Г ΥΆ h 11 Λλ « ° 1	N-(4'- (циклопентил(метил)карбамоил)3',5',6-τpиφτop-4-((ЗS,5R)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил)-[ 1,1 'бифенил]-3-ил)-6-оксо-4(трифторметил)-1,6дигидропиридин-3 -карбоксамид	0,002
762	9 HN^O 1¾ 1	6-okco-N-(3 ', 5', 6-τpиφτop-4'-(((R)тетрагидрофуран-3 ил)κapбaмoил)-4-((ЗS,5R)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил)-[ 1,1 'бифенил]-3-ил)-4-(трифторметил)1,6-дигидропиридин-З карбоксамид	0,0009
763	9 Y FA u 93 Yr I N H Ц Λλ « ° 1	6-оксо-Н-(3',5',6-трифтор-4'(метил(оксетан-3 -ил)карбамоил)4-((3 S,5R)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил)- [ 1, Гбифенил]-3-ил)-4-(трифторметил)1,6-дигидропиридин-З карбоксамид	0,0007
764	F3C^ Y YA о CF3 xM 1	6-оксо-Н-(3',5',6-трифтор-4'(метил(2,2,2- трифторэтил)карбамоил)-4((3S,5R)-3,4,5- триметилпиперазин-1 -ил)- [ 1, Гэ бифенил]-3-ил)-4-(трифторметил)- 1,6-дигидропиридин-З карбоксамид	-

- 572 038109

Таблица 2

Ингибиторная активность примеров соединений изобретения в in vitro исследовании метилтрансферазы (исследование MLL1-WRAD2)

Пример №	Аффиность к связыванию WDR5 (KD, мкМ)	In vitro активность MLL1 (1С50, мкМ)	Время удержания (t, мин)
1	0,084	15	1,36
2	0,011	2,71	4,62
3	0,002	0,272	26,50
4	0,004	0,82	12,94
5	0,033	1,31	6,76
6	0,003	0,885	14,2
7	0,00006	0,054	299,22
8	0,0003	0,043	132,28
9	0,005	0,984	11,22
10	0,013	8,36	8,23
И	0,005	0,993	17,29
12	0,005	2,07	14,66
13	0,004	9,53	7,51
14	0,005	1,49	13,26
15	0,026	19	1,59
16	0,002	0,467	22,61
17	0,006	2,07	16,20
18	0,009	9,83	4,05
19	0,004	3,67	9,29
20	0,002	0,213	14,93
21	0,0009	0,272	54,29
22	0,0076	6,65	6,49
23	0,017	более 30	1,61
24	0,076	более 30	1,68

- 573 038109

25	0,009	3,34	12,98
26	0,043	более 30	1,82
27	0,294	н.О.	н.О.
28	0,002	2,74	72,78
29	0,0009	0,182	66,40
30	0,003	ι,ο	13,65
31	0,001	0,075	31,69
32	0,0004	0,111	56,31
33	0,0005	ι,οι	39,78
34	0,0001	0,036	114,16
35	0,003	0,620	20,20
36	0,002	0,316	39,78
37	0,0002	0,106	55,93
38	0,004	9,85	2,04
39	0,0003	0,174	69,44
40	0,008	0,774	5,52
41	0,009	4,91	5,39
42	0,009	н.О.	3,45
43	0,020	15,7	1,35
44	0,005	1,64	7,4
45	0,009	0,78	3,09
46	0,005	2,29	6,96
47	0,019	19,6	4,82
48	0,015	11,2	2,88
49	0,014	17,7	3,38
50	0,012	9,41	1,37
51	0,007	0,478	25,84
52	0,006	1,28	17,25

53	0,006	1,49	7,65
54	0,051	26,7	0,53
55	0,052	н.О.	0,63
56	0,019	0,864	2,32
57	0,030	9,50	1,26
58	0,004	1,57	11,52

- 574 038109

Таблица 3

Внутриклеточное диметилирование H3K4 примеров соединений изобретения

Идентификационный номер соединения	In vitro клеточная активность в клетках Т24, НЗК4Ме2 (1С50, мкМ)
3	0,882
6	1,07
7	0,166
8	0,144
39	0,626

Таблица 4

Клеточная активность примеров соединений изобретения

- 575 038109

12	0,929
13	более 10
14	1,524
15	более 10
16	0,844
17	н.о.
18	н.о.
19	н.о.
20	0,604
21	0,271
22	5,266
23	более 10
24	более 10
25	более 10
26	более 10
27	н.о.
28	2,76
29	0,045
30	0,21
31	0,571
32	0,067
33	0,072
34	0,038
35	0,669
36	0,85
37	0,054
38	4,07
39	0,213
40	более 10
41	0,213
42	0,428
43	н.о.
44	н.о.
45	0,491

- 576 038109

- 577 038109

- 578 038109

Таблица 5

Влияние фтор-замещения А на время удержания (t) и ингибирование MLL1

Соед. №	Структура	Результаты исследования	Соед. №.	Соединение	Результаты исследования
56	0 nA д.. 1J н N 1	KD (SPR) = 0,0175 мкМ τ = 1,8 мин 1С50 (НМТ) = 0,86 мкМ	3	с Ν^Ν fc Г; %= IN 1	KD (SPR) = 0,0015 mkM τ = 26 мин IC50 (MLL1) = 0,38 mkM
57	сто Ух о ч N 1	KD (SPR) = 0036 мкМ τ = 0,78 мин 1С50 (НМТ) = 9,5 мкМ	2	o fc rr 1	KD (SPR) = 0,011 mkM τ = 4,6 мин IC50 (MLL1) = 2,71 mkM
58	0 nA ХА Λλ ° 1	KD (SPR) = 0,0035 мкМ τ = 11,5 мин 1С50 (НМТ) = 1,57 мкМ	8	0 nA N H 11 Λλ s ° 1	Kd (SPR) = 0,000323 mkM τ = 132 мин IC50 (MLL1) = 0,043 mkM

Таблица 6

Влияние различных заместителей А на время удержания (t) и ингибирование MLL1

Номер примера	A	SPRKd (hM)	T (мин)
8	F	менее 0,5	более 100
58	H	3,5	11,5
82	Cl	10	6,7
591	CH3	26	17,4
592	CF3	более 10000	н.о.
593	ОСНз	более 200	н.о.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (65)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль:

   где R¹ представляет собой 3-20-членный гетероциклоалкил, незамещенный или замещенный одним или более заместителями, выбранными из галогена, C_1-6αлкила, C_1-6фторαлкила, С_3-10циклоалкила, OR4,

   - 579 038109

   SR⁴, NR5R⁶, C1-6алкилен-OR⁴, C1-6алкилен-SR⁴ и C_1-6алкилен-NR⁵R⁶, при условии, что R¹ содержит по меньшей мере один атом основного азота;

   R² выбран из С_6-10арила и 5-20-членного гетероарила и R² не замещен или замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, C_1-6алкила, C_1-6фторалкила, =O, =S, OR⁷, SR⁷ и NR⁸R⁹;

   R³ выбран из С6-10арила, 5-20-членного гетероарила и 3-20-членного гетероциклоалкила и R³ не замещен или замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, CN, C1-6алкила, C_1-6фторалкила, =O, =S, OR¹⁰, SR¹⁰, SO2R¹⁰, NR11R¹², R¹³, C1-6алкилен-R¹³, C2-6алкенилен R¹³, OC1-6алкилен-R¹³, SC1-6алкилен-R¹³, C1-6алкилен-NR¹¹R¹², C1-6алкилен-OR¹⁰, C1-6алкилен-SR¹⁰, OC1-6алкилен-NR¹¹R¹², SC1-6алкилен-NR¹¹R¹², OC1-6алкилен-OR¹⁰, SC1-6алкилен-OR¹⁰, OC_1-6алкилен-SR¹⁰, SC1-6алкилен-SR¹⁰, C(O)OR¹⁰, C(S)OR¹⁰, C(S)NR11R¹² и C(O)NR11R¹²;

   R⁴ выбран из Н, C_1-6алкила, C_1-6фторалкила, C(O)C_1-6алкила и C(O)C_1-6фторалкила;

   R⁵ и R⁶ независимо выбраны из Н, C_1-6алкила, C_1-6фторалкила, 3-20-членного гетероциклоалкила, C(O)C_1-6алкила, C(O)C_1-6фторалкила, C(O)OC_1-6алкила, C(O)NHC_1-6алкила, SO₂C_1-6алкила,

   SO₂HNC_1-6алкила, C_1-6алкилен-OC_1-6алкила, C_1-6алкилен-С_6-10арила, C_1-6алкилен 5-20-членного гетероарила, C_1-6алкилен-3-20-членного гетероциклоалкила и C_1-6алкилен-С_3-6циклоалкила или R⁵ и R⁶ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-10-членный гетероцикл, незамещенный или замещенный одним или более заместителями, выбранными из галогена, CN, ОН, C_1-6алкила, OC_1-6алкила, C_1-6фторалкила, OC_1-6фторалкила, C(O)C_1-6алкила, C(O)C_1-6фторалкила, C(O)C_1-6алкила,

   C(O)NHC_1-6алкила, SO₂C_1-6алкила, SO₂HNC_1-6алкила, C_1-6алкилен-OC_1-6алкила, C_1-6алкилен-С_6-10арила, C_1-6алкилен 5-20-членного гетероарила, C_1-6алкилен 3-20-членного гетероциклоалкила и C1 _-6алкилен-C_3-6циклоалкила;

   R⁷ выбран из Н, C_1-6алкила, C_1-6фторалкила, C(O)C_1-6фторалкила и C(O)C_1-6алкила;

   R⁸ и R⁹ независимо выбраны из Н, C1-6алкила, C1-6фторалкила, C(O)C1-6фторалкила и C(O)C1-6алкила или R⁸ и R⁹ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-10членный гетероцикл, незамещенный или замещенный одним или более заместителями, выбранными из галогена, ОН, CN, C1-6алкил-OC_1-6алкила, C_1-6фторалкила и OC_1-6фторалкила;

   R¹⁰ выбран из Н, C1-6алкила, C1-6фторалкила, C(O)C1-6алкила, C(O)C1-6фторалкила, С3-10циклоалкила, 3-20-членного гетероциклоалкила, С6-10арила, 5-20-членного гетероарила, C1-6алкилен-С3-10циклоалкила, C1-6алкилен-С6-10арила, C1-6алкилен 5-20-членного гетероарила и C1-6алкилен 3-20-членного гетероциклоалкила и не замещен или замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, CN, OR¹⁴, SR¹⁴, NR15R¹⁶, C1-6алкила, C(O)R¹⁴, C(O)OR¹⁴, C(O)NR¹⁵R¹⁶, S(O)C1-6алкила, SO2C1-6алкила, C6-10арила, 5-20-членного гетероарила, C3-10циклоалкила, 3-20-членного гетероциклоалкила, C1-6алкилен-С6-10арила, C1-6алкилен-С3-10циклоалкила, C1-6алкилен 5-20-членного гетероарила, C1-6алкилен 3-20-членного гетероциклоалкила, C1-6алкилен-R¹⁴, C1-6алкилен-OR¹⁴, C1-6алкилен-SR¹⁴ и C1-6алкилен-NR¹⁵R¹⁶;

   каждый из R¹¹ и R¹² независимо выбран из Н, C1-10алкила, C1-10фторалкила, C(O)C1-6алкила, C(O)C1-6фторалкила, С(О)С6-10арила, С(О)С3-10циклоалкила, С(О) 5-20-членного гетероарила, С(О) 3-20-членного гетероциклоалкила, C(O)OC1-6алкила, C(O)OC1-6фторалкила, С(О)ОС6-10арила, С(О)ОС3-10циклоалкила, С(О)О 5-20-членного гетероарила, С(О)О 3-20-членного гетероциклоалкила, C(O)NHC1-6алкила, C(O)NHC1-6фторалкила, C(O)NHC6-10арила, C(O)NHC3-10циклоалкила, C(O)NH 5-20-членного гетероарила, C(O)NH 3-20-членного гетероциклоалкила, SO2C1-6алкила, SO2C1-6фторалкила, SO2C6-10арила, SO2C3-10циклоалкила, SO2 5-20-членного гетероарила, SO2 3-20-членного гетероциклоалкила, С3-10циклоалкила, 3-20-членного гетероциклоалкила, 5-20-членного гетероарила, С6-10арила, C1-6алкилен-С3-10циклоалкила, C1-6алкилен-С6-10арила, C1-6алкилен 5-20-членного гетероарила и C1-6алкилен 3-20-членного гетероциклоалкила и каждый из R¹¹ и R¹² независимо не замещен или замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, CN, OR¹⁴, SR¹⁴, NR¹⁵R¹⁶, C1-6алкила, C(O)R¹⁴, C(O)OR¹⁴, C(O)NR¹⁵R¹⁶, S(O)C1-6алкила, SO2C1-6алкила, С6-10арила, 5-20-членного гетероарила, С3-10циклоалкила, 3-20-членного гетероциклоалкила, C1-6алкилен-С6-10арила, C1-6алкилен-С3-10циклоалкила, C1-6алкилен 5-20-членного гетероарила, C1-6алкилен 3-20-членного гетероциклоалкила, C1-6алкилен-R¹⁴, C1-6алкилен-OR¹⁴, C1-6алкилен-SR¹⁴ и C1-6алкилен-NR¹⁵R¹⁶; или

   R¹¹ и R¹² вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-10-членный гетероцикл, незамещенный или замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, OR¹⁴, SR¹⁴, NR¹⁵R¹⁶, C1-6алкила, C(O)R¹⁴, C(O)OR¹⁴, C(O)NR¹⁵R¹⁶, S(O)C1-6алкила, SO₂C_1-6алкила, С_6-10арила, 5-20-членного гетероарила, С_3-10циклоалкила, 3-20-членного гетероциклоалкила, C_1-6алкиленС_6-10арила, C_1-6алкилен-С_3-10циклоалкила, C_1-6алкилен 5-20-членного гетероарила, C_1-6алкилен-R¹⁴, C_1-6алкилен-OR¹⁴, C1-6алкилен-SR¹⁴ и C1-6алкилен-NR¹⁵R¹⁶;

   R¹³ выбран из C(O)C1-6алкила, C(O)C1-6фторалкила, С(О)С6-10арила, С(О)С3-10циклоалкила, С(О) 5-20-членного гетероарила, С(О) 3-20-членного гетероциклоалкила, С3-10циклоалкила, 3-20-членного гетероциклоалкила, 5-20-членного гетероарила и С6-10арила и R¹³ не замещен или замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, OR¹⁴, SR¹⁴, NR¹⁵R¹⁶, C1-6алкила, C(O)R¹⁴, C(O)OR¹⁴, C(O)NR¹⁵R¹⁶, S(O)C_1-6алкила, SO₂C_1-6алкила, С_6-10арила, 5-20-членного гетероарила, С_3-10циклоалкила, 3-20-членного гетероциклоалкила, C_1-6алкилен-С_6-10арила, C_1-6алкилен-С_3-10циклоалкила, C_1-6алкилен 5-20-членного гетероарила, C_1-6алкилен 3-20-членного гетероциклоалкила,

   - 580 038109

   C_1-6алкилен-R¹⁴, C_1-6алкилен-OR¹⁴, C1-6алкилен-SR¹⁴ и C1-6алкилен-NR¹⁵R¹⁶, R¹⁴ выбран из Н, С_1-6алкила, С_1-6фторалкила, С(О)С_1-6алкила, С(О)С_1-6фторалкила, С_3-10циклоалкила, 3-20-членного гетероциклоалкила, С_6-10арила, С_1-6алкилен-С_6-10арила, С_1-6алкилен-С_3-10циклоалкила и С_1-6алкилен 3-20-членного гетероциклоалкила и R¹⁴ не замещен или замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, CN, С_1-6алкила, С_1-6фторалкила, ОН, SH, OC_1-6алкила, OC_1-6фторалкила, SC_1-6алкила, SC_1-6фторалкила, NH₂, NHC_1-6алкила, N(C_1-6алкил)(C_1-6алкила), C(O)C_1-6алкила, C(O)C_1-6фторалкила, С(О)ОН, С(О)OC_1-6алкила, C(O)NH₂, C(O)NHC_1-6алкила, C(O)N(C_1-6алкил)(C_1-6алкила), SO₂C_1-6алкила, S(O)C_1-6алкила, С_6-10арила, 5-20-членного гетероарила, С_3-10циклоалкила, 3-20-членного гетероциклоалкила, С_1-6алкилен-С_6-10арила, С_1-6алкилен-С_3-10циклоалкила, С_1-6алкилен 5-20-членного гетероарила, С_1-6алкилен 3-20-членного гетероциклоалкила, C_1-6алкилен-OH, C_1-6алкилен-OC_1-6алкила,

   C_1-6алкилен-SH, C_1-6алкилен-SC_1-6алкила, C_1-6алкилен-NH₂, C_1-6алкилен-NHC_1-6алкила и

   С1 _-6алкилен-N(C_{1 -6}алкил)(С1 _-6алкила);

   каждый из R¹⁵ и R¹⁶ независимо выбран из Н, С_1-6алкила, С_1-6фторалкила, C(O)C_1-6алкила, C(O)C_1-6фторалкила, С_3-10циклоалкила, 3-20-членного гетероциклоалкила, С_6-10арила,

   С_1-6алкилен-С_6-10арила, С_1-6алкилен-С_3-10циклоалкила и С_1-6алкилен 3-20-членного гетероциклоалкила и каждый из R¹⁵ и R¹⁶ не замещен или замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, С_1-6алкила, С_1-6фторалкила, ОН, SH, OC_1-6алкила, OC_1-6фторалкила, SC_1-6алкила, SC_1-6фторалкила, NH2, NHC_1-6алкила, N(C_1-6алкил)(C_1-6алкила), C(O)C_1-6алкила, C(O)C_1-6фторалкила, С(О)0н, С(О)OC_1-6алкила, C(O)NH₂, C(O)NHC_1-6алкила, C(O)N(C_1-6алкил)(C_1-6алкила), SO₂C_1-6алкила, S(O)C_1-6алкила, С_6-10арила, 5-20-членного гетероарила, С_3-10циклоалкила, 3-20-членного гетероциклоалкила, С1-6алкилен-С6-10арила, С1-6алкилен-С3-10циклоалкила, С1-6алкилен 5-20-членного гетероарила, С_1-6алкилен 3-20-членного гетероциклоалкила, C_1-6алкилен-OH, C_1-6алкилен-OC_1-6алкила,

   C_1-6алкилен-SH, C_1-6алкилен-SC_1-6алкила, C_1-6алкилен-NH₂, C_1-6алкилен-NHC_1-6алкила и

   С1 _-6алкилен-Ы(С1 _-6алкил)(С1 _-6алкила); или

   R¹⁵ и R¹⁶ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-10-членный гетероцикл, незамещенный или замещенный одним или более заместителями, выбранными из галогена, CN, С_1-6алкила, С_1-6фторалкила, ОН, SH, OC_1-6алкила, OC_1-6фторалкила, SC_1-6алкила, SC_1-6фторалкила, NH2, NHC_1-6алкила, N(C_1-6алкил)(C_1-6алкила), C(O)C_1-6алкила, C(O)C_1-6фторалкила, С(О)ОН, C(O)OC_1-6алкила, C(O)NH₂, C(O)NHC_1-6алкила, C(O)N(C_1-6алкил)(C_1-6алкила), SO₂C_1-6алкила, S(O)C_1-6алкила, С_6-10арила, 5-20-членного гетероарила, С_3-10циклоалкила, 3-20-членного гетероциклоалкила, С_1-6алкилен-С_6-10арила, С_1-6алкилен-С_3-10циклоалкила, С_1-6алкилен 5-20-членного гетероарила, С_1-6алкилен 3-20-членного гетероциклоалкила, C_1-6алкилен-OH, C_1-6алкилен-OC_1-6алкила, C_1-6алкилен-SH, C_1-6алкилен-SC_1-6алкила, C_1-6алкилен-NH₂, C_1-6алкилен-NHC_1-6алкила и C_1-6алкилен-N(C_1-6алкил)(C_1-6алкила);

   каждый из X¹ и X² независимо выбран из CR¹⁷ и N;

   R¹⁷ выбран из Н, F, С_1-6алкила и С_1-6фторалкила;

   А представляет собой F, все алкильные и алкиленовые группы необязательно замещены фтором;

   каждая из гетероциклоалкильной и гетероарильной групп содержит по меньшей мере один гетероатом, независимо выбранный из О, S и N.
2. 2. Соединение по п.1, где R¹ представляет собой 3-20-членный гетероциклоалкил, незамещенный или замещенный одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, С1-6алкила, С1-6фторалкила, NR5R⁶ и C1-6алкилен-NR⁵R⁶, при условии, что R¹ содержит по меньшей мере один атом основного азота.
3. 3. Соединение по п.1 или 2, где R¹ представляет собой 3-20-членный гетероциклоалкил, замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из галогена, С1-6алкила и NR⁵R⁶, при условии, что R¹ содержит по меньшей мере один атом основного азота.
4. 4. Соединение по п.3, где R¹ представляет собой 3-20-членный гетероциклоалкил, замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из С_1-6алкила и NR⁵R⁶, при условии, что R¹ содержит по меньшей мере один атом основного азота.
5. 5. Соединение по п.4, где R¹ выбран из:

   - 581 038109

   выбран из:

   из пп.1-7, где R² выбран из С_6-10арила и 5-20-членного гетероарила и одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена,
6. 6. Соединение по п.5, где R¹ выбран из:
7. 7. Соединение по п.6, где R^J
8. 8. Соединение по любому R² не замещен или замещен

   C_1-6αлкила, C_1-6фторαлкила, =O, OR⁷, SR⁷ и NR⁸R⁹.
9. 9. Соединение по п.8, где R² выбран из С6-10арила и 5-20-членного гетероарила и R² не замещен или замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, C1-6αлкила, C_1-6фторαлкила, =O и NR8R⁹.
10. 10. Соединение по п.9, где R² выбран из С6-10арила и 5-20-членного гетероарила и R² не замещен или замещен одним или двумя заместителями, выбранными из галогена, C_1-6алкила, C_1-6фторαлкила и =O.
11. 11. Соединение по п.10, где R² выбран из:

    или их таутомеров.
12. 12. Соединение по п.11, где R² выбран из:
13. 13. Соединение по любому из пп.1-12, где

    R³ выбран из С_6-10арила, 5-20-членного гетероарила и

    3-20-членного гетероциклоалкила и R³ замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, CN, C1-6алкила, C1-6фторαлкила, OR¹⁰, NR11R¹², R¹³, C1-6αлкилен-R¹³, OC1-6алкилен-R¹³, C1-6αлкилен-NR¹¹R¹², C1-6алкилен-OR¹⁰, OC1-6αлкилен-NR¹¹R¹², OC_1-6алкилен-OR¹⁰, C(O)OR¹⁰ и C(O)NRⁿR¹².
14. 14. Соединение по п.13, где R³ выбран из С_6-10арила, 5-20-членного гетероарила и 3-20-членного гетероциклоалкила и R³ замещен одним или двумя заместителями, выбранными из галогена, CN,

    - 582 038109

    C_1-6алкила, C_1-6фторалкила, OR¹⁰, NR11R¹², R¹³, C_1-6алкилен-R¹³, OC1-6алкилен-R¹³, C1-6алкилен-NR¹¹R¹²,

    C_1-6алкилен-OR¹⁰, OC1-6алкилен-NR¹¹R¹² и OC1-6алкилен-OR¹⁰.
15. 15. Соединение по п.14, где R³ выбран из С6-10арила, 5-20-членного гетероарила и 3-20-членного гетероциклоалкила и R³ не замещен или замещен одним или двумя заместителями, выбранными из галогена, CN, C1-6алкила, OR¹⁰, NR11R¹², R¹³ и OC_1-6алкилен-R¹³.
16. 16. Соединение по п.15, где R³ представляет собой 5-20-членный гетероарил и R³ замещен одним заместителем, выбранным из галогена, CN, C1-6алкила, OR¹⁰, NR11R¹², R¹³ и OC1-6алкилен-R¹³.
17. 17. Соединение по п.16, где R³ представляет собой 5-20-членный гетероарил и R³ замещен одним заместителем, выбранным из R¹³.
18. 18. Соединение по любому из пп.1-17, где R⁵ и R⁶ независимо выбраны из Н, C_1-6алкила и 3-20членного гетероциклоалкила.
19. 19. Соединение по п.18, где R⁵ и R⁶ независимо выбраны из Н и C_1-6алкила.
20. 20. Соединение по любому из пп.1-19, где R⁵ и R⁶ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-10-членный гетероцикл, незамещенный или замещенный одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена и C_1-6алкила.
21. 21. Соединение по п.20, где R⁵ и R⁶ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-10-членный гетероцикл, который является незамещенным.
22. 22. Соединение по любому из пп.1-21, где R¹⁰ выбран из Н, C_1-6алкила, C_1-6фторалкила, C(O)C_1-6алкила, С_3-10циклоалкила, 3-20-членного гетероциклоалкила, С_6-10арила, 5-20-членного гетероарила, C_1-6алкилен-С_3-10циклоалкила, C_1-6алкилен-С_6-10арила, C_1-6алкилен 5-20-членного гетероарила и C_1-6алкилен 3-20-членного гетероциклоалкила.
23. 23. Соединение по п.22, где R¹⁰ выбран из Н, C_1-6алкила, C_1-6фторалкила, С_3-10циклоалкила, 3-20-членного гетероциклоалкила, C_1-6алкилен-С_3-10циклоалкила и C_1-6алкилен 3-20-членного гетероциклоалкила.
24. 24. Соединение по п.23, где R¹⁰ выбран из Н, C_1-6алкила, C_1-6фторалкила, 3-20-членного гетероциклоалкила и C_1-6алкилен-С_3-10циклоалкила.
25. 25. Соединение по п.24, где R¹⁰ выбран из C_1-6алкила и C_1-6фторалкила.
26. 26. Соединение по любому из пп.1-25, где каждый из R¹¹ и R¹² независимо выбран из Н, C_1-10алкила, C_1-10фторалкила, C(O)C_1-6алкила, С_3-10циклоалкила, 3-20-членного гетероциклоалкила, 5-20-членного гетероарила, С_6-10арила, C_1-6алкилен-С_3-10циклоалкила, C_1-6алкилен-С_6-10арила, C_1-6алкилен 5-20-членного гетероарила и C_1-6алкилен 3-20-членного гетероциклоалкила.
27. 27. Соединение по п.26, где каждый из R¹¹ и R¹² независимо выбран из Н, C_1-10алкила, С_3-10циклоалкила, 3-20-членного гетероциклоалкила, C_1-6алкилен-С_3-10циклоалкила и C_1-6алкилен 3-20-членного гетероциклоалкила.
28. 28. Соединение по п.27, где каждый из R¹¹ и R¹² независимо выбран из Н, C_1-10алкила и С_3-10циклоалкила.
29. 29. Соединение по любому из пп.1-28, где R¹¹ и R¹² вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-10-членный гетероцикл, который является незамещенным.
30. 30. Соединение по любому из пп.1-29, где R¹³ выбран из C(O)C_1-6алкила, С_3-10циклоалкила, 3-20-членного гетероциклоалкила, 5-20-членного гетероарила и С6-10арила.
31. 31. Соединение по п.30, где R¹³ выбран из С_3-10циклоалкила и 3-20-членного гетероциклоалкила.
32. 32. Соединение по п.31, где R¹³ представляет собой 3-20-членный гетероциклоалкил.
33. 33. Соединение по любому из пп.1-32, где каждый из X¹ и X² независимо выбран из CR¹⁷ и N, где R¹⁷ выбран из Н и C_1-6алкила.
34. 34. Соединение по п.33, где X¹ и X², оба, представляют собой CR¹⁷, где R¹⁷ представляет собой Н.
35. 35. Соединение по п.33, где один из X¹ и X² представляет собой CR¹⁷ и другой из X¹ и X² представляет собой N, где R¹⁷ представляет собой Н.
36. 36. Соединение по п.1 формулы (Ia) или его фармацевтически приемлемая соль:

    R²⁰

    О

    R^{18 Н} , (1а) где R¹⁸ представляет собой 3-20-членный гетероциклоалкил, незамещенный или замещенный одним или более заместителями, выбранными из галогена, C1-6алкила, C1-6фторалкила, С3-10циклоалкила, OR²¹, SR²¹, NR²²R²³, C1-6алкилен-OR²¹, C1-6алкилен-SR²¹ и C1-6алкилен-NR²²R²³, при условии, что R¹⁸ содержит по меньшей мере один атом основного азота;

    R¹⁹ выбран из С_6-10арила и 5-20-членного гетероарила и R¹⁹ не замещен или замещен одним или бо- 583 038109 лее заместителями, выбранными из галогена, С_1-6алкила, С_1-6фторалкила, =O, =S, OR²⁴, SR²⁴ и NR²⁵R²⁶;

    R²⁰ выбран из Н, галогена, CN, C1-6алкuла, C1-6фторалкила, OR²⁷, SR²⁷, SO2R²⁷, NR²⁸R²⁹, R³⁰,

    C_1-6алкилен-R³⁰, C2-6алкенилен-R³⁰, OC1-6алкилен-R³⁰, SC1-6алкилен-R³⁰, C1-6алкилен-NR²⁸R²⁹, C1-6алкиленOR²⁷, C1-6алкилен-SR²⁷, OC1-6алкилен-NR²⁸R²⁹, SC1-6алкилен-NR²⁸R²⁹, OC1-6алкилен-OR²⁷, SC1-6алкuленOR²⁷, OC1-6алкилен-SR²⁷, SC1-6алкилен-SR²⁷, C(O)OR²⁷, C(S)OR²⁷, C(S)NR²⁸R²⁹ и C(O)NR²⁸R²⁹;

    R²¹ выбран из Н, C_1-6алкuла, C_1-6фторалкила, C(O)C_1-6алкuла и C(O)C_1-6фторалкuла;

    R²² и R²³ независимо выбраны из Н, C1-6алкuла, C1-6фторалкила, 3-20-членного гетероциклоалкила, C(O)C1-6алкила, C(O)C1-6фторалкuла, C(O)OC1-6алкила, C(O)NHC1-6алкuла, SO2C1-6алкила, SO2HNC1-6алкила, C1-6алкилен-OC1-6алкила, C1-6алкилен-С6-10арила, C1-6алкилен 5-20-членного гетероарила, C1-6алкилен 3-20-членного гетероциклоалкила и C1-6алкилен-C3-6циклоалкила или R²² и R²³ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-10-членный гетероцикл, незамещенный или замещенный одним или более заместителями, выбранными из галогена, CN, ОН, C1-6алкила, OC_1-6алкuла, C_1-6фторалкила, OC_1-6фторалкила, C(O)C_1-6алкила, C(O)C_1-6фторалкила, C(O)C_1-6алкuла, C(O)NHC_1-6алкила, SO₂C_1-6алкила, SO₂HNC_1-6алкила, C_1-6алкuлен-OC_1-6алкuла, C_1-6алкилен-С_6-10арила, C_1-6алкuлен 5-20-членного гетероарила, C_1-6алкилен 3-20-членного гетероциклоалкила и C_{1 -6}алкuлен-C_3-6циклоалкuла;

    R²⁴ выбран из Н, C_1-6алкuла, C_1-6фторалкила и C(O)C_1-6алкила;

    R²⁵ и R²⁶ независимо выбраны из Н, C1-6алкила, C1-6фторалкuла и C(O)C1-6алкuла или R²⁵ и R²⁶ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-10-членный гетероцикл, незамещеный или замещенный одним или более заместителями, выбранными из галогена, ОН, CN, C1-6алкила, OC_1-6алкuла, C_1-6фторалкила и OC_1-6фторалкила;

    R²⁷ выбран из Н, C_1-6алкила, C_1-6фторалкила, C(O)C_1-6алкила, С_3-10циклоалкила, 3-20-членного гетероциклоалкила, С_6-10арила, 5-20-членного гетероарила, C_1-6алкuлен-С_3-10циклоалкила,

    C_1-6алкuлен-С_6-10арила, C_1-6алкuлен 5-20-членного гетероарила и C_1-6алкилен 3-20-членного гетероциклоалкила и не замещен или замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, OR³¹, SR³¹, NR³²R³³, C1-6алкила, C(O)R³¹, C(O)OR³¹, C(O)NR³²R³³, S(O)C1-6алкuла, SO₂C_1-6алкила, С_6-10арила, 5-20-членного гетероарила, C_3-10циклоалкила, 3-20-членного гетероциклоалкила, C_1-6алкилен-С_6-10арила, C_1-6алкuлен-С_3-10циклоалкила, C_1-6алкuлен 5-20-членного гетероарила, C_1-6алкuлен 3-20-членного гетероциклоалкила, C_1-6алкuлен-R³¹, C1-6алкилен-OR³¹, C1-6алкилен-SR³¹ и C_1-6алкилен-N³²R³³;

    каждый из R²⁸ и R²⁹ независимо выбран из Н, C_1-10алкила, C_1-10фторалкuла, C(O)C_1-6алкила, С(О)С_6-10арила, С(О)С_3-10циклоалкила, С(О) 5-20-членного гетероарила, С(О) 3-20-членного гетероциклоалкила, C(O)OC_1-6алкила, C(O)OC_1-6фторалкила, С(О)ОС_6-10арила, С(О)ОС_3-10циклоалкила, С(О)О 5-20-членного гетероарила, С(О)О 3-20-членного гетероциклоалкила, C(O)NHC_1-6алкила, C(O)NHC_1-6фторалкила, C(O)NHC_6-10арила, C(O)NHC_3-10циклоалкила, C(O)NH 5-20-членного гетероарила, C(O)NH 3-20 членного гетероциклоалкила, SO₂C_1-6алкила, SO₂C_1-6фторалкuла, SO₂C_6-10арила, SO₂C_3-10циклоалкuла, SO₂ 5-20-членного гетероарила, SO₂ 3-20-членного гетероциклоалкила, С_3-10циклоалкила, 3-20-членного гетероциклоалкила, 5-20-членного гетероарила, С_6-10арила, C_1-6алкuленС_3-10циклоалкила, C_1-6алкuлен-С_6-10арила, C_1-6алкuлен 5-20-членного гетероарила и C_1-6алкuлен 3-20членного гетероциклоалкила и каждый из R²⁸ и R²⁹ независимо не замещен или замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, CN, OR³¹, SR³¹, NR³²R³³, C1-6алкила, C(O)R³¹, C(O)OR³¹, C(O)NR³²R³³, S(O)C1-6алкuла, SO₂C_1-6алкила, С_6-10арила, 5-20-членного гетероарила, С_3-10циклоалкила, 3-20-членного гетероциклоалкила, C_1-6алкuлен-С_6-10арила, C_1-6алкuлен-С_3-10циклоалкила, C_1-6алкилен 5-20-членного гетероарила, C_1-6алкuлен 3-20-членного гетероциклоалкила, C_1-6алкилен-R³¹, C_1-6алкиленOR³¹, C1-6алкилен-SR³¹ и C1-6алкuлен-NR³²R³³; или

    R²⁸ и R²⁹ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-10-членный гетероцикл, незамещенный или замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, OR³¹, SR³¹, NR³²R³³, C1-6алкuла, C(O)R³¹, C(O)OR³¹, C(O)NR³²R³³, S(O)C1-6алкила, SO2C1-6алкила, С_6-10арила, 5-20-членного гетероарила, С_3-10циклоалкила, 3-20-членного гетероциклоалкила, C_1-6алкиленС_6-10арила, C_1-6алкилен-С_3-10циклоалкила, C_1-6алкuлен 5-20-членного гетероарила, C_1-6алкuлен-R³¹, C1-6алкилен-OR³¹, C1-6алкилен-SR³¹ и C_1-6алкилен-NR³²R³³;

    R³⁰ выбран из C(O)C1-6алкила, C(O)C1-6фторалкила, С(О)С6-10арила, С(О)С3-10циклоалкила, С(О) 5-20-членного гетероарила, С(О) 3-20-членного гетероциклоалкила, C3-10циклоалкила, 3-20-членного гетероциклоалкила, 5-20-членного гетероарила и С6-10арила и R³⁰ не замещен или замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, OR³¹, SR³¹, NR³²R³³, C1-6алкuла, C(O)R³¹, C(O)OR³¹, C(O)NR³²R³³, S(O)C_1-6алкила, SO₂C_1-6алкuла, С_6-10арила, 5-20-членного гетероарила, С_3-10циклоалкила, 3-20-членного гетероциклоалкила, C_1-6алкилен-С_6-10арила, C_1-6алкилен-С_3-10циклоалкила, C_1-6алкилен 5-20-членного гетероарила, C_1-6алкuлен 3-20-членного гетероциклоалкила, C_1-6алкилен-R³¹, C1-6алкилен-OR³¹, C1-6алкилен-SR³¹ и C_1-6алкилен-NR³²R³³, R³¹ выбран из Н, C1-6алкuла, C1-6фторалкила, C(O)C1-6алкила, С3-10циклоалкила, 3-20-членного гетероциклоалкила, С6-10арила, C1-6алкuлен-С6-10арила, C1-6алкилен-С3-10циклоалкила и C1-6алкuлен 3-20-членного гетероциклоалкила и R³¹ не замещен или замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, CN, C1-6алкuла, C_1-6фторалкила, ОН, SH, OC_1-6алкила, OC_1-6фторалкила, SC_1-6алкила, SC_1-6фторалкила, NH₂,

    - 584 038109

    NHCi-балкила, N(C1-6алкил)(C1-6αлкила), C(O)C1.6алкила С(О)ОН, C(O)OC1-6αлкила, C(O)NH2, C(O)NHC_1-6алкила, C(O)N(C_1-6αлкил)(C_1-6алкила), SO₂C_1-6алкила, S(O)C_1-6αлкила, С_6-10арила, 5-20-членного гетероарила, С_3-10циклоалкила, 3-20-членного гетероциклоалкила, С_1-6алкилен-С_6-10арила, С_1-6алкилен-С_3-10циклоалкила, С_1-6алкилен 5-20-членного гетероарила, С_1-6алкилен 3-20-членного гетероциклоалкила, C_1-6алкилен-OH, C_1-6алкилен-OC_1-6αлкила, C_1-6алкилен-SH, C_1-6αлкилен-SC_1-6αлкила, C_1-6алкилен-NH₂, C_1-6алкилен-NHC_1-6алкила и C_1-6алкилен-N(C_1-6алкил)(C_1-6алкила);

    каждый из R³² и R³³ независимо выбран из Н, С_1-6алкила, С_1-6фторалкила, C(O)C_1-6алкила, С3-10циклоалкила, 3-20-членного гетероциклоалкила, С6-10арила, С1-6алкилен-С6-10арила,

    С_1-6алкилен-С_3-10циклоалкила и С_1-6алкилен 3-20-членного гетероциклоалкила и каждый из R³² и R³³ не замещен или замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, С_1-6алкила, С_1-6фторалкила, ОН, SH, OC_1-6алкила, OC_1-6фторαлкила, SC_1-6αлкила, SC_1-6фторαлкила, NH2, NHC1-6алкила, N(C1-6алкил)(C1-6αлкила), C(O)C1-6алкила, С(О)ОН, C(O)OC1-6αлкила, C(O)NH2, C(O)NHC_1-6алкила, C(O)N(C_1-6αлкил)(C_1-6алкила), SO₂C_1-6алкила, S(O)C_1-6αлкила, С_6-10арила, 5-20-членного гетероарила, С_3-10циклоалкила, 3-20-членного гетероциклоалкила, С_1-6алкилен-С_6-10арила, С_1-6алкилен-С_3-10циклоалкила, С_1-6алкилен 5-20-членного гетероарила, С_1-6алкилен 3-20-членного гетероциклоалкила, C_1-6алкилен-OH, C_1-6алкилен-OC_1-6αлкила, C_1-6алкилен-SH, C_1-6αлкилен-SC_1-6αлкила, C_1-6алкилен-NH₂, C_1-6алкилен-NHC_1-6алкила и C_1-6алкилен-N(C_1-6алкил)(C_1-6алкила); или

    R³² и R³³ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-10-членный гетероцикл, незамещенный или замещенный одним или более заместителями, выбранными из галогена, CN, С_1-6алкила, С_1-6фторалкила, ОН, SH, OC_1-6алкила, OC_1-6фторαлкила, SC_1-6αлкила, SC_1-6фторαлкила, NH2, NHC1-6алкила, N(C1-6αлкил)(C1-6αлкила), С(О)С1-6алкила, С(О)ОН, С(О)ОСь6 алкила, C(O)NH2, C(O)NHC_1-6алкила, C(O)N(C_1-6αлкил)(C_1-6алкила), SO₂C_1-6αлкила, S(O)C_1-6αлкила, С_6-10арила, 5-20членного гетероарила, С3-10циклоалкила, 3-20-членного гетероциклоалкила, С1-6алкилен-С6-10арила, С_1-6алкилен-С_3-10циклоалкила, С_1-6алкилен 5-20-членного гетероарила, С_1-6алкилен 3-20-членного гетероциклоалкила, C_1-6αлкилен-OH, С_1-6алкилен OC_1-6aлкила, C_1-6алкилен-SH, C_1-6αлкилен-SC_1-6αлкила, C_1-6алкилен-NH₂, C_1-6алкилен-NHC_1-6алкила и C_1-6алкилен-N(C_1-6алкил)(C_1-6алкила);

    каждый из X³ и X⁴ независимо выбран из CR³⁴ и N,

    R³⁴ выбран из Н, С_1-6алкила и С_1-6фторалкила;

    А² представляет собой F;

    алкильные и алкиленовые группы необязательно замещены фтором.
37. 37. Соединение по п.1 формулы (Ib) или его фармацевтически приемлемая соль:

    где R³⁵ выбран из фенила, 5-6-членного гетероарила и 5-6-членного гетероциклоалкила и R³⁵ замещен одним заместителем, выбранным из галогена, CN, С1-6алкила, С1-6фторалкила, =O, =S, OR⁴⁰, SR⁴⁰, SO2R⁴⁰, NR⁴¹R⁴², R⁴³, C1-6алкилен-R⁴³, С2-6алкенилен R⁴³, OC1-6алкилен-R⁴³, SC1-6алкилен-R⁴³, С1-6алкиленNR⁴¹R⁴², C1-6алкилен-OR⁴⁰, C1-6алкилен-SR⁴⁰, OC1-6алкилен-NR⁴¹R⁴², SC1-6алкилен-NR⁴¹R⁴², OC1-6алкиленOR⁴⁰, SC1-6алкилен-OR⁴⁰, OC1-6алкилен-SR⁴⁰, SC1-6αлкилен-SR⁴⁰, C(O)OR⁴⁰, C(S)OR⁴⁰, C(S)NR⁴¹R⁴² и C(O)NR⁴¹R⁴²;

    R³⁶ выбран из CF2H и CF₃;

    R³⁷ выбран из Н и СН₃;

    R³⁸ и R³⁹ независимо выбраны из Н и СН₃;

    R⁴⁰ выбран из Н, С1-6алкила, С1-6фторалкила, C(O)C1-6aлкила, C(O)C1-6фторaлкила, С3-10циклоалкила, 3-20-членного гетероциклоалкила, С6-10арила, 5-20-членного гетероарила, С1-6алкилен-С3-10циклоалкила, С1-6алкилен-С6-10арила, С1-6алкилен 5-20-членного гетероарила и С1-6алкилен 3-20-членного гетероциклоалкила и не замещен или замещен 1-3 заместителями, выбранными из галогена, CN, OR⁴⁴, SR⁴⁴, NR⁴⁵R⁴⁶, С1-6алкила, C(O)R⁴⁴, C(O)OR⁴⁴, C(O)NR⁴⁵R⁴⁶, S(O)C1-6алкила, SO2C1-6αлкила, Сварила 5-20-членного гетероарила, С3-10циклоалкила, 3-20-членного гетероциклоалкила, С_1-6алкилен-С_6-10арила, С_1-6алкилен-С_3-10циклоалкила, С_1-6алкилен 5-20-членного гетероарила, С_1-6алкилен 3-20-членного гетероциклоалкила, C_1-6αлкилен-R⁴⁴, C1-6алкилен-OR⁴⁴, C1-6алкилен-SR⁴⁴ и C_1-6алкилен-NR⁴⁵R⁴⁶;

    каждый из R⁴¹ и R⁴² независимо выбран из Н, С_1-10алкила, С_1-10фторалкила, C(O)C_1-6αлкила, C(O)C_1-6фторалкила, С(О)С_6-10арила, С(О)С_3-10циклоалкила, С(О) 5-20-членного гетероарила, С(О) 3-20-членного гетероциклоалкила, C(O)OC_1-6αлкила, C(O)OC_1-6фторαлкила, С(О)ОС_6-10арила, С(О)ОС3-10циклоалкила, С(О)О 5-20-членного гетероарила, С(О)О 3-20-членного гетероциклоалкила, C(O)NHC1-6алкила, C(O)NHC1-6фторαлкила, C(O)NHC6-1oарила, C(O)NHCз-1oЦиклоαлкила, C(O)NH 5-20членного гетероарила, C(O)NH 3-20-членного гетероциклоалкила, SO₂C_1-6αлкила, SO₂C_1-6фторαлкила,

    - 585 038109

    SO₂C_6-10арила, SO₂C_3-10циклоалкила, SO2 5-20-членного гетероарила, SO2 3-20-членного гетероциклоалкила, С_3-10циклоалкила, 3-20-членного гетероциклоалкила, 5-20-членного гетероарила, С_6-10арила, С_1-6алкилен-С_3-10циклоалкила, С_1-6алкилен-С_6-10арила, С_1-6алкилен 5-20-членного гетероарила и С_1-6алкилен 3-20-членного гетероциклоалкила и каждый из R⁴¹ и R⁴² независимо не замещен или замещен 1-3 заместителями, выбранными из галогена, CN, OR⁴⁴, SR⁴⁴, NR⁴⁵R⁴⁶, C1-6алкила, C(O)R⁴⁴, C(O)OR⁴⁴, C(O)NR⁴⁵R⁴⁶, S(O)C1-6алкила, SO₂C_1-6алкила, С_6-10арила, 5-20-членного гетероарила, С_3-10циклоалкила, 3-20-членного гетероциклоалкила, C_1-6алкилен-С_6-10арила, C_1-6алкилен-С_3-10циклоαлкила, C_1-6алкилен 5-20-членного гетероарила, C_1-6алкилен 3-20-членного гетероциклоалкила, C_1-6алкилен-R⁴⁴, C1-6алкиленOR⁴⁴, C1-6алкилен-SR⁴⁴ и C_1-6алкилен-NR⁴⁵R⁴⁶; или

    R⁴¹ и R⁴² вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-6-членный гетероцикл, незамещенный или замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, OR⁴⁴, SR⁴⁴, NR⁴⁵R⁴⁶, C1-6алкила, C(O)R⁴⁴, C(O)OR⁴⁴, C(O)NR⁴⁵R⁴⁶, S(O)C1-6алкила, SO2C1-6алкила, Сварила, 5-20-членного гетероарила, С_3-10циклоалкила, 3-20-членного гетероциклоалкила, C_1-6алкилен-С_6-10арила, C_1-6алкилен-С_3-10циклоалкила, C_1-6алкилен 5-20-членного гетероарила, C_1-6алкилен-R⁴⁴, C1-6алкилен-OR⁴⁴, C1-6алкилен-SR⁴⁴ и C_1-6алкилен-NR⁴⁵R⁴⁶;

    R⁴³ выбран из C(O)C1-6алкила, C(O)C1-6фторалкила, С(О)С6-10арила, С(О)С3-10циклоалкила, С(О) 5-20-членного гетероарила, С(О) 3-20-членного гетероциклоалкила, C3-10циклоалкила, 3-20-членного гетероциклоалкила, 5-20-членного гетероарила и С6-10арила, и R⁴³ не замещен или замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, OR⁴⁴, SR⁴⁴, NR⁴⁵R⁴⁶, C1-6алкила, C(O)R⁴⁴, C(O)OR⁴⁴, C(O)NR⁴⁵R⁴⁶, S(O)C_1-6алкила, SO₂C_1-6алкила, С_6-10арила, 5-20-членного гетероарила, С_3-10циклоалкила, 3-20-членного гетероциклоалкила, C_1-6алкилен-С_6-10арила, C_1-6алкилен-С_3-10циклоαлкила, C_1-6алкилен 5-20-членного гетероарила, C_1-6алкилен 3-20-членного гетероциклоалкила, C_1-6алкилен-R⁴⁴, C1-6алкиленOR⁴⁴, C1-6алкилен-SR⁴⁴ и C_1-6алкилен-NR⁴⁵R⁴⁶;

    R⁴⁴ выбран из Н, C1-6алкила, C1-6фторалкила, C(O)C1-6алкила, C(O)C1-6фторалкила, С3-10циклоалкила, 3-20-членного гетероциклоалкила, С6-10арила, C1-6алкилен-С6-10арила, C1-6алкилен-С3-10циклоалкила и C1-6алкилен 3-20-членного гетероциклоалкила и R⁴⁴ не замещен или замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, C1-6алкила, C_1-6фторалкила, ОН, SH, OC_1-6алкила, OC_1-6фторалкила, SC_1-6алкила, SC_1-6фторалкила, NH2, NHC_1-6алкила, N(C_1-6алкил)(C_1-6алкила), C(O)C_1-6алкила, C(O)C_1-6фторалкила, С(О)ОН, C(O)OC_1-6алкила, C(O)NH₂, C(O)NHC_1-6алкила,

    C(O)N(C_1-6алкил)(C_1-6алкила), SO₂C_1-6алкила, S(O)C_1-6алкила, С_6-10арила, 5-20-членного гетероарила, С_3-10циклоалкила, 3-20-членного гетероциклоалкила, C_1-6алкилен-С_6-10арила, C_1-6алкилен-С_3-10циклоалкила, C_1-6алкилен 5-20-членного гетероарила, C_1-6алкилен 3-20-членного гетероциклоалкила, C_1-6алкилен-OH, C_1-6алкилен-OC_1-6алкила, C_1-6алкилен-SH, C_1-6алкилен-SC_1-6алкила, C_1-6алкилен-NH₂, C_1-6алкилен-NHC_1-6алкила и C_1-6алкилен-N(C_1-6алкил)(C_1-6алкила);

    каждый из R⁴⁵ и R⁴⁶ независимо выбран из Н, C_1-6алкила, C_1-6фторалкила, C(O)C_1-6алкила, C(O)C_1-6фторалкила, С_3-10циклоалкила, 3-20-членного гетероциклоалкила, С_6-10арила,

    C_1-6алкилен-С_6-10арила, C_1-6алкилен-С_3-10циклоαлкила и C_1-6алкилен 3-20-членного гетероциклоалкила и каждый из R⁴⁵ и R⁴⁶ не замещен или замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, C_1-6алкила, C_1-6фторалкила, ОН, SH, OC_1-6алкила, OC_1-6фторалкила, SC_1-6алкила, SC_1-6фторалкила, NH2, NHC_1-6алкила, N(C_1-6алкил)(C_1-6алкила), C(O)C_1-6алкила, C(O)C_1-6фторалкила, С(О)ОН, С(О)OC_1-6алкила, C(O)NH₂, C(O)NHC_1-6алкила, C(O)N(C_1-6алкил)(C_1-6алкила), SO₂C_1-6алкила, S(O)C_1-6алкила, С_6-10арила, 5-20-членного гетероарила, С_3-10циклоалкила, 3-20-членного гетероциклоалкила, C_1-6алкилен-С_6-10арила, C_1-6алкилен-С_3-10циклоαлкила, C_1-6алкилен 5-20-членного гетероарила, C_1-6алкилен 3-20-членного гетероциклоалкила, C_1-6алкилен-OH, C_1-6алкилен-OC_1-6алкила,

    C_1-6алкилен-SH, C_1-6алкилен-SC_1-6алкила, C_1-6алкилен-NH₂, C_1-6алкилен-NHC_1-6алкила и

    C1 _-6алкилен-N(C_{1 -6}алкил)(C_{1 -6}алкила); или

    R⁴⁵ и R⁴⁶ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-6-членный гетероцикл, незамещенный или замещенный 1-3 заместителями, выбранными из галогена, CN, C_1-6алкила, C_1-6фторалкила, ОН, SH, OC_1-6алкила, OC_1-6фторалкила, SC_1-6алкила, SC_1-6фторалкила, NH2, NHC_1-6алкила, N(C_1-6алкил)(C_1-6алкила), C(O)C_1-6алкила, С(О)C_1-6фторалкила, С(О)ОН, С(О)OC_1-6алкила, C(O)NH₂, C(O)NHC_1-6алкила, C(O)N(C_1-6алкил)(C_1-6алкила), SO₂C_1-6алкила, S(O)C_1-6алкила, С_6-10арила, 5-20-членного гетероарила, С_3-10циклоалкила, 3-20-членного гетероциклоалкила, C_1-6алкилен-С_6-10арила, C_1-6алкилен-С_3-10циклоалкила, C_1-6алкилен 5-20-членного гетероарила, C_1-6алкилен 3-20-членного гетероциклоалкила, C_1-6алкилен-OH, C_1-6алкилен-OC_1-6алкила, C_1-6алкилен-SH, C_1-6алкилен-SC_1-6алкила, C_1-6алкилен-NH₂, C_1-6алкилен-NHC_1-6алкила и C_1-6алкилен-N(C_1-6алкил)(C_1-6алкила); и

    R³⁵ выбран из фенила, пиримидинила, пиридинила, дигидропиридина, пирролила и дигидропирролила, каждый из которых замещен одним заместителем, выбранным из галогена, CN, C1-6алкила, C1-6фторалкила, =O, =S, OR⁴⁰, SR⁴⁰, SO2R⁴⁰, NR⁴¹R⁴², R⁴³, C1-6алкилен-R⁴³, C1-6алкенилен-R⁴³, OC1-6алкилен-R⁴³, SC1-6алкилен-R⁴³, C1-6алкилен-NR⁴¹R⁴², C1-6алкилен-OR⁴⁰, C1-6алкилен-SR⁴⁰, OC1-6алкилен-NR⁴¹R⁴², SC1-6алкилен-NR⁴¹R⁴², OC1-6алкилен-OR⁴⁰, SC1-6алкилен-OR⁴⁰, OC_1-6алкилен-SR⁴⁰, SC1-6алкилен-SR⁴⁰, C(O)OR⁴⁰, C(S)OR⁴⁰, C(S)NR⁴¹R⁴² и C(O)NR⁴¹R⁴².
38. 38. Соединение по п.37, где R³⁵ замещен одним заместителем, выбранным из C_1-6алкила,

    - 586 038109

    С_1-6фторалкила, OR⁴⁰, NR⁴¹R⁴², R⁴³, C1-6алкилен-R⁴³, OC1-6алкилен-R⁴³, C1-6алкилен-NR⁴¹R⁴², C1-6αлкиленOR⁴⁰, OC1-6алкилен-NR⁴¹R⁴², ОС^алкилен^⁴⁰, C(O)OR⁴⁰ и C(O)NR⁴¹R⁴².
39. 39. Соединение по п.38, где R³⁵ замещен R⁴³ или C1-6алкилен-R⁴³, где R⁴³ выбран из С1-6циклоалкила,

    5-6-членного гетероциклоалкила, 5-6-членного гетероарила и фенила и R⁴³ не замещен или замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена и C_1-6αлкила.
40. 40. Соединение по п.39, где R⁴³ представляет собой 5-6-членный гетероциклоалкил.
41. 41. Соединение по п.40, где R⁴³ представляет собой морфолинил, необязательно замещенный одним или двумя Me.
42. 42. Соединение по п.37, где R³⁵ выбран из:

    где R представляет собой заместитель.
43. 43. Соединение по п.37, где соединение формулы (Ib) выбрано из:

    - 587 038109

    или его фармацевтически приемлемая соль.
44. 44. Соединение по п.1 формулы (Ic) или его фармацевтически приемлемая соль:

    (1с) где R⁴⁷ выбран из фенила, 5-6-членного гетероарила и 5-6-членного гетероциклоалкила и R⁴⁷ замещен одним заместителем, выбранным из галогена, CN, C1-6αлкила, C1-6фторαлкила, =O, =S, OR⁵³, SR⁵³, SO2R⁵³, NR⁵⁴R⁵⁵, R⁵⁶, C1-6алкилен-R⁵⁶, C2-6алкенилен-R⁵⁶, OC1-6алкилен-R⁵⁶, SC1-6αлкилен-R⁵⁶, C1-6алкиленNR⁵⁴R⁵⁵, C1-6αлкилен-OR⁵³, C1-6алкилен-SR⁵³, OC1-6алкилен-NR⁵⁴R⁵⁵, SC1-6алкилен-NR⁵⁴R⁵⁵, OC_1-6алкиленOR⁵³, SC1-6алкилен-OR⁵³, OC1-6алкилен-SR⁵³, SC1-6алкилен-SR⁵³, C(O)OR⁵³, C(S)OR⁵³, C(S)NR⁵⁴R⁵⁵ и C(O)NR⁵⁴R⁵⁵;

    R⁴⁸, R⁴⁹ и R⁵⁰ независимо выбраны из Н, F, CF₃ и CF2H при условии, что по меньшей мере один из R⁴⁸, R⁴⁹ и R⁵⁰ не представляет собой Н;

    R⁵¹ и R⁵² независимо выбраны из Н и СН₃;

    R⁵³ выбран из Н, C1-6алкила, C1-6фторалкила, C(O)C1-6алкила, C(O)C1-6фторαлкила, С3-10циклоалкила, 3-20-членного гетероциклоалкила, C6-10арила, 5-20-членного гетероарила, C1-6алкилен-С3-10циклоαлкила, C1-6αлкилен-C6-10арила, C1-6алкилен 5-20-членного гетероарила и C1-6алкилен 3-20-членного гетероциклоалкила и не замещен или замещен 1-3 заместителями, выбранными из галогена, CN, OR⁵⁷, SR⁵⁷, NR⁵⁸R⁵⁹, C1-6алкила, C(O)R⁵⁷, C(O)OR⁵⁷, C(O)NR⁵⁸R⁵⁹, S(O)C1-6алкила, SO2C1-6αлкила, С6-щарила, 5-20-членного гетероарила, С3-10циклоалкила, 3-20-членного гетероциклоалкила, C_1-6αлкилен-С_6-10арила, C_1-6αлкилен-С_3-10циклоαлкила, C_1-6алкилен 5-20-членного гетероарила, C_1-6aлкилен 3-20-членного гетероциклоалкила, C_1-6aлкилен-R⁵⁷, C1-6алкилен-OR⁵⁷, C1-6алкилен-SR⁵⁷ и C_1-6алкилен-NR⁵⁸R⁵⁹;

    каждый из R⁵⁴ и R⁵⁵ независимо выбран из Н, C_1-10αлкила, C_1-10фторαлкила, C(O)C_1-6αлкила, C(O)C_1-6фторалкила, С(О)С_6-10арила, С(О)С_3-10циклоалкила, С(О) 5-20-членного гетероарила, С(О) 3-20-членного гетероциклоалкила, C(O)OC_1-6αлкила, C(O)OC_1-6фторαлкила, С(О)ОС_6-10арила, С(О)ОС_3-10циклоалкила, С(О)О 5-20-членного гетероарила, С(О)О 3-20-членного гетероциклоалкила,

    - 588 038109

    C(O)NHC_1-6алкила, C(O)NHC_1-6фторалкuла, C(O)NHC_6-10арила, C(O)NHC_3-10циклоалкила, C(O)NH 5-20членного гетероарила, C(O)NH 3-20-членного гетероциклоалкила, SO₂C_1-6алкила, SO₂C_1-6фторалкила, SO₂C_6-10арила, SO₂C_3-10циклоалкила, SO2 5-20-членного гетероарила, SO2 3-20-членного гетероциклоалкила, С_3-10циклоалкила, 3-20-членного гетероциклоалкила, 5-20-членного гетероарила, С_6-10арила, C_1-6алкилен-С_3-10циклоалкила, C_1-6алкилен-С_6-10арила, C_1-6алкилен 5-20-членного гетероарила и C_1-6алкилен 3-20-членного гетероциклоалкила и каждый из R⁵⁴ и R⁵⁵ независимо не замещен или замещен 1-3 заместителями, выбранными из галогена, CN, OR⁵⁷, SR⁵⁷, NR⁵⁸R⁵⁸, C1-6алкила, C(O)R⁵⁷, C(O)OR⁵⁷, C(O)NR⁵⁸R⁵⁹, S(O)C1-6алкила, SO₂C_1-6алкила, С_6-10арила, 5-20-членного гетероарила,

    С_3-10циклоалкила, 3-20-членного гетероциклоалкила, C_1-6алкилен-С_6-10арила, C_1-6алкилен-С_3-10циклоалкила, C_1-6алкилен 5-20-членного гетероарила, C_1-6алкилен 3-20-членного гетероциклоалкила, C_1-6алкилен-R⁵⁷, C1-6алкилен-OR⁵⁷, C1-6алкилен-SR⁵⁷ и C_1-6алкилен-NR⁵⁸R⁵⁹; или

    R⁵⁴ и R⁵⁵ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-6-членный гетероцикл, незамещенный или замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, OR⁵⁷, SR⁵⁷, NR⁵⁸R⁵⁸, C1-6алкила, C(O)R⁵⁷, C(O)OR⁵⁷, C(O)NR⁵⁸R⁵⁹, S(O)C1-6алкила, SO2C1-6алкила, Сварила, 5-20-членного гетероарила, С_3-10циклоалкила, 3-20-членного гетероциклоалкила, C_1-6алкилен-С_6-10арила, C_1-6алкилен-С_3-10циклоалкила, C_1-6алкилен 5-20-членного гетероарила, C_1-6алкилен 3-20-членного гетероциклоалкила, C_1-6алкилен-R⁵⁷, C1-6алкилен-OR⁵⁷, C1-6алкилен-SR⁵⁷ и C_1-6алкилен-NR⁵⁸R⁵⁹;

    R⁵⁶ выбран из C(O)C1-6алкила, C(O)C1-6фторалкила, С(О)С6-10арила, С(О)С3-10циклоалкила, С(О) 5-20-членного гетероарила, С(О) 3-20-членного гетероциклоалкила, C3-10циклоалкила, 3-20-членного гетероциклоалкила, 5-20-членного гетероарила и С6-10арила и R⁵⁶ не замещен или замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, OR⁵⁷, SR⁵⁷, NR⁵⁸R⁵⁸, С1-6алкила, C(O)R⁵⁷, C(O)OR⁵⁷, C(O)NR⁵⁸R⁵⁹, S(O)C1-6алкила, SO2C1-6алкила, С6-10арила, 5-20-членного гетероарила, С3-10циклоалкила, 3-20-членного гетероциклоалкила, C1-6алкилен-С6-10арила, C1-6алкилен-С3-10циклоαлкила, C1-6алкилен 5-20-членного гетероарила, C1-6алкилен 3-20-членного гетероциклоалкила, C1-6алкилен-R⁵⁷, C1-6алкиленOR⁵⁷, C1-6алкилен-SR⁵⁷ и C1-6алкилен-NR⁵⁸R⁵⁹;

    R⁵⁷ выбран из Н, C1-6алкила, C1-6фторалкила, C(O)C1-6алкила, C(O)C1-6фторалкила, С3-10циклоалкила, 3-20-членного гетероциклоалкила, С6-10арила, C1-6алкилен-С6-10арила, C1-6алкилен-С3-10циклоалкила и C1-6алкилен 3-20-членного гетероциклоалкила и R⁵⁷ не замещен или замещен 1-3 заместителями, выбранными из галогена, CN, C1-6алкила, C_1-6фторалкила, ОН, SH, OC_1-6алкила, OC_1-6фторалкила, SC_1-6алкила, SC_1-6фторалкила, NH2, NHC_1-6алкила, N(C_1-6алкил)(C_1-6алкила), C(O)C_1-6алкила, C(O)C_1-6фторалкила, С(О)0н, С(О)OC_1-6алкила, C(O)NH₂, C(O)NHC_1-6алкила, C(O)N(C_1-6алкил)(C_1-6алкила), SO₂C_1-6алкила, S(O)C_1-6алкила, С_6-10арила, 5-20-членного гетероарила, С_3-10циклоалкила, 3-20-членного гетероциклоалкила, C_1-6алкилен-С_6-10арила, C_1-6алкилен-С_3-10циклоαлкила, C_1-6алкилен 5-20-членного гетероарила, C_1-6алкилен 3-20-членного гетероциклоалкила, C_1-6алкилен-OH, C_1-6алкилен-OC_1-6алкила,

    C_1-6алкилен-SH, C_1-6алкилен-SC_1-6алкила, C_1-6алкилен-NH₂, C_1-6алкилен-NHC_1-6алкила и

    C1 _-6алкилен-N(C_{1 -6}алкил)(C_{1 -6}алкила); и каждый из R⁵⁸ и R⁵⁹ независимо выбран из Н, C_1-6алкила, C_1-6фторалкила, C(O)C_1-6алкила, C(O)C_1-6фторалкила, С_3-10циклоалкила, 3-20-членного гетероциклоалкила, С_6-10арила,

    C_1-6алкилен-С_6-10арила, C_1-6алкилен-С_3-10циклоαлкила и C_1-6алкилен 3-20-членного гетероциклоалкила и каждый из R⁵⁸ и R⁵⁹ не замещен или замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, C_1-6алкила, C_1-6фторалкила, ОН, SH, OC_1-6алкила, OC_1-6фторалкила, SC_1-6алкила, SC_1-6фторалкила, NH2, NHC_1-6алкила, N(C_1-6алкил)(C_1-6алкила), C(O)C_1-6алкила, C(O)C_1-6фторалкила, С(О)ОН, C(O)OC_1-6алкила, C(O)NH₂, C(O)NHC_1-6алкила, C(O)N(C_1-6алкил)(C_1-6алкила), SO₂C_1-6алкила, S(O)C_1-6алкила, С_6-10арила, 5-20-членного гетероарила, С_3-10циклоалкила, 3-20-членного гетероциклоалкила, C_1-6алкилен-С_6-10арила, C_1-6алкилен-С_3-10циклоαлкила, C_1-6алкилен 5-20-членного гетероарила, C_1-6алкилен 3-20-членного гетероциклоалкила, C_1-6алкилен-OH, C_1-6алкилен-OC_1-6алкила,

    C_1-6алкилен-SH, C_1-6алкилен-SC_1-6алкила, C_1-6алкилен-NH₂, C_1-6алкилен-NHC_1-6алкила и

    C_1-6алкилен-N(C_1-6алкил)(C_1-6алкила), или

    R⁵⁸ и R⁵⁹ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-6-членный гетероцикл, незамещенный или замещенный 1-3 заместителями, выбранными из галогена, CN, C_1-6алкила, C_1-6фторалкила, ОН, SH, OC_1-6алкила, OC_1-6фторалкила, SC_1-6алкила, SC_1-6фторалкила, NH2, NHC_1-6алкила, N(C_1-6алкил)(C_1-6алкила), C(O)C_1-6алкила, C(O)C_1-6фторалкила, С(О)ОН, C(O)OC_1-6алкила, C(O)NH₂, C(O)N[HC_1-6алкила, C(O)N(C_1-6алкил)(C_1-6алкила), SO₂C_1-6алкила, S(O)C_1-6алкила, С_6-10арила, 5-20-членного гетероарила, С_3-10циклоалкила, 3-20-членного гетероциклоалкила, C_1-6алкилен-С_6-10арила, C_1-6алкилен-С_3-10циклоалкила, C_1-6алкилен 5-20-членного гетероарила, C_1-6алкилен 3-20-членного гетероциклоалкила, C_1-6алкилен-OH, C_1-6алкилен-OC_1-6алкила, C_1-6алкилен-SH, C_1-6алкилен-SC_1-6алкила, C_1-6алкилен-NH₂, C_1-6алкилен-NHC_1-6алкила и C_1-6алкилен-N(C_1-6алкил)(C_1-6алкила).
45. 45. Соединение по п.44, где R⁴⁷ выбран из фенила, пиримидинила, пиридинила, дигидропиридина, пирролила и дигидропирролила, каждый из которых замещен одним заместителем, выбранным из галогена, CN, C1-6алкила, C1-6фторалкила, =O, =S, OR⁵³, SR⁵³, SO2R⁵³, NR⁵⁴R⁵⁵, R⁵⁶, C1-6алкилен-R⁵⁶, C2-6алкенилен-R⁵⁶, OC1-6алкилен-R⁵⁶, SC1-6алкилен-R⁵⁶, C1-6алкилен-NR⁵⁴R⁵⁵, C1-6алкилен-OR⁵³, C1-6алкилен-SR⁵³, OC1-6алкилен-NR⁵⁴R⁵⁵, SC1-6алкилен-NR⁵⁴R⁵⁵, OC1-6алкилен-OR⁵³, SC1-6алкилен-OR⁵³,

    - 589 038109

    OC1.6алкuлен-SR⁵³, SC1.6αлкилен-SR⁵³, C(O)OR⁵³, C(S)OR⁵³, C(S)NR⁵⁴R⁵⁵ и C(O)NR⁵⁴R⁵⁵.
46. 46. Соединение по п.45, где R⁴⁷ замещен одним заместителем, выбранным из C₁.₆алкила,

    C1.6фторαлкила, OR⁵³, NR⁵⁴R⁵⁵, R⁵⁶, C1-6αлкилен-R⁵⁶, OC1-6алкилен-R⁵⁶, C1-6алкилен-NR⁵⁴R⁵⁵, C1-6алкиленOR⁵³, OC1-6алкилен-NR⁵⁴R⁵⁵, OC1-6алкилен-OR⁵³, C(O)OR⁵³ и C(O)NR⁵⁴R⁵⁵.
47. 47. Соединение по п.46, где R⁴⁷ замещен R⁵⁶ или C1-6алкилен-R⁵⁶, где R⁵⁶ выбран из С5-6циклоалкила, 5-6-членного гетероциклоалкила, 5-6-членного гетероарила и фенила и R⁵⁶ не замещен или замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена и C_1-6aлкила.
48. 48. Соединение по п.47, где R⁵⁶ представляет собой 5-6-членный гетероциклоалкил.
49. 49. Соединение по п.48, где R⁵⁶ выбран из пиперазинила, морфолинила, тиоморфолинила, пиранила, тиопиранила, 2,3-дигидропиранила, тетрагидропиранила, 1,4-дигидропиридинила, 1,4-диоксанила, 1,3-диоксанила, диоксанила, гомопиперидинила, 2,3,4,7-тетрагидро-1Н-азепинила, гомопиперазинила, 1,3-диоксепанила, 4,7-дигидро-1,3-диоксепинила и гексаметиленоксидила.
50. 50. Соединение по п.48, где R⁵⁶ представляет собой морфолинил, необязательно замещенный одним или двумя Me.
51. 51. Соединение по любому из пп.44-50, где R⁴⁷ выбран из:

    где R представляет собой заместитель.
52. 52. Соединение по любому из пп.44-51, где R⁴⁸, R⁴⁹ дующим образом:

    и R⁵⁰ расположены в фенильном кольце сле-

    где R⁴⁸ выбран из CF₃ и CF2H и R⁴⁹ и R⁵⁰ независимо выбраны из Н и F.
53. 53. Соединение по п.44, выбранное из:

    или его фармацевтически приемлемая соль.
54. 54. Соединение формулы (I) по п.1, выбранное из:

    4-фтор-N-[4-фтор-2-(4-метилпиперазин-1 -ил)-5-[3 -(морфолин-4-илметил)фенил]фенил] -3,5диметилбензамида;

    N-[4-фтор-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-[3-(морфолин-4-илметил)фенил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[4-фтор-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

    N-[4-фтор-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-(6-морфолин-4-илпиридин-3-ил)фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[5-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-4-фтор-2-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)1 Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[2-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1-ил]-4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)фенил]-6-оксо4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[2-[(3 S)-3,4-диметилпиперазин-1 -ил] -4-фтор-5 -(2-морфолин-4-илпиримидин-5 -ил)фенил] -6-оксо4-(трифторметил)-1 Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6- 590 038109 оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

    N-[4-фтор-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-(2-пирролидин-1-илпиримидин-5-ил)фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[5-[2-(циклоnропиламино)пиримидин-5-ил]-4-фтор-2-(4-метилпиперαзин-1-ил)фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[5-[2-(циклогексиламино)пиримидин-5-ил]-4-фтор-2-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[5-(2-этоксипиримидин-5-ил)-4-фтор-2-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

    N-[4-фтор-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-(2-метилпиримидин-5-ил)фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[5-[6-(циклогексиламино)пиридин-3-ил]-4-фтор-2-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-(2-гидроксипиримидин-5-ил)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[5-(2-цианопиримидин-5-ил)-4-фтор-2-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[4-фтор-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-[2-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-5-ил]фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[4-фтор-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-пиримидин-5-илфенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпиридин-3 -карбоксамида;

    N-[5-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-4-фтор-2-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

    4-(дифторметил)-N-[4-фтор-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5ил)фенил]-6-оксо-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

    N-[2-[3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]-4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)фенил]-6оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

    N-[5-(3,6-дигидро-2Н-пирαн-4-ил)-4-фтор-2-(4-метилпиперαзин-1-ил)фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

    N-[4-фтор-2-(4-метилпиперазин-1 -ил)-5-( 1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)фенил] -6-оксо-4(трифторметил)-1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    4-фтор-N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил] фенил] -3 -метилбензамида;

    6-αцетαмидо-N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин1 -ил] фенил] -4-(трифторметил)пиридин-3 -карбоксамида;

    4-фтор-N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил] фенил] -3,5 -диметилбензамида;

    N-[4-фтор-5-(4-морфолин-4-илфенил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-mриметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

    N-[4-фтор-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-[6-(оксан-4-илокси)пuридин-3-ил]фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

    N-[5-(2-цианопиримидин-5-ил)-4-фтор-2-[(3S,5R)-3,4,5-триметилnuперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-(6-морфолин-4-илпиридин-3-ил)-2-[(3S,5R)-3,4,5-mриметилпиперазин-1-ил]фенил]-6оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-[(3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

    4-(дифторметил)-N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-пиридин-3-ил-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил) -1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-пиридин-4-ил-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил) -1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[2-[(3R)-3-(диметилαмино)пирролидин-1-ил]-4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)фенил]6-оксо-4-(трифторметил)-1H-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[2-[(3S)-3 -(диметиламино)пирролидин-1-ил]-4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)фенил]6-оксо-4-(трифторметил)-1H-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[5-[6-(циклоnропилметокси)пиридин-3-ил]-4-фтор-2-[(3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[5-[2-(диметиламино)пиримидин-5-ил]-4-фтор-2-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

    N-[4-фтор-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-[6-(морфолин-4-илметил)пиридин-3-ил]фенил]-6-оксо-4- 591 038109 (трифторметил)-1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперαзин-1-ил]фенил]-3(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

    N-(2',6-дифтор-4-(4-метилпиперαзин-1-ил)-5'-(морфолинометил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-6-оксо-4(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3 -карбоксамида;

    N-(3'-((циклопентиламино)метил)-6-фтор-4-(4-метилпиперазин-1 -ил)-[1,1 '-бифенил] -3 -ил)-6-оксо-4(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3 -карбоксамида;

    N-(4-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)-6-фтор-3'-(морфолинометил)-[1,1 '-бифенил] -3 -ил)-6-оксо-4(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3 -карбоксамида;

    N-(4-фтор-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-(2-морфолинопиридин-4-ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил) - 1,6-дигидропиридин-3 -карбоксамида;

    N-(4-фтор-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-(5-(морфолинометил)пиридин-3-ил)фенил)-6-оксо-4(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида;

    N-(4-фтор-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-(5-(((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)метил)пиридин-3ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида;

    (R)-N-(4-фтор-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-(5-(((тетрагидрофурαн-3-ил)амино)метил)пиридин-3ил)фенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида;

    (R)-N-(4-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)-6-фтор-3 '-(морфолинометил)-[1,1 '-бифенил] -3 -ил)-6-оксо-4(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3 -карбоксамида;

    (S)-N-(4-(3,4-диметилпиперазин-1 -ил)-6-фтор-3 '-(морфолинометил)-[1,1 '-бифенил] -3 -ил)-6-оксо-4(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3 -карбоксамида;

    N-(6-фтор-3'-(морфолинометил)-4-((3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-6оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида;

    N-(4-(3 -(диметиламино)пирролидин-1-ил)-6-фтор-3 '-(морфолинометил)-[1,1 '-бифенил] -3 -ил)-6оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида;

    N-[4-фтор-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-(2-морфолин-4-илпиридин-4-ил)фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

    2-(дифторметил)-N-(5-(2-((2S,6R)-2,6-диметилморфолино)пиримидин-5-ил)-2-((S)-3,4диметилпиперазин-1-ил)-4-фторфенил)-4-фторбензамида;

    N-[5-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-mриметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

    N-[5-(6-ацетамидопиридин-3-ил)-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперαзин-1-ил]фенил]-4метокси-6-оксо-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

    N-[5-[2-(циклопропилметокси)пиридин-4-ил]-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[5-[2-[(циклогексиламино)метил]фенил]-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-mриметилпиперазин-1ил] фенил] -6-оксо-4-(mрифторметил)-1H-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[5-(3-хлор-4-морфолин-4-илфенил)-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперαзин-1-ил]фенил]-6оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

    N-[5-(3,4-дигидро-2Н-1,5-бензодиоксепин-7-ил)-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил] фенил] -6 -оксо-4 -(трифторметил) -1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[5-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]6-оксо-4-(трифторметил)-1H-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-(4-метил-2,3-дигидро-1,4-бензоксαзин-7-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил] фенил] -6 -оксо-4 -(трифторметил) -1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[5-(2-ацетαмuдопиримидин-5 -ил)-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-(1-фенил-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил] фенил] -6 -оксо-4 -(трифторметил) -1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперαзин-1-ил]фенил]бензамида;

    4-фтор-N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил] фенил] -3 -метоксибензамида;

    3,5-дихлор-N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил]фенил]бензамида;

    N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперαзин-1-ил]фенил]-6оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридазин-3-карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1-ил]фенил]бензамида;

    N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1-ил]фенил]фуран- 592 038109

    2-карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1-ил]фенил]пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиридин-4-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-[6-(2-метоксиэтокси)пиридин-3-ил]-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-(3-морфолин-4-илфенил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-2метоксибензамида;

    2-хлор-4-фтор-N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]бензамида;

    5-фтор-N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил]фенил]-2-(трифторметил)бензамида;

    N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-3метоксибензамида;

    N-[4-фтор-5-[4-(2-метоксиэтокси)фенил]-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[5-[5-хлор-6-(2-метилпропокси)пиридин-3-ил]-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил] фенил] -6 -оксо-4 -(трифторметил) -1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-5-[3-хлор-4-(циклопропилметокси)фенил]-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил] фенил] -6 -оксо-4 -(трифторметил) -1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-1метил-6-оксо-4-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамида;

    N-[5-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]-5-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)фенил]-6оксо-4-(трифторметил)-1H-пиридин-3-карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1-ил]фенил]-3(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

    4-фтор-N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1-ил]фенил]3,5-диметилбензамида;

    N-[5-(3-хлор-5-циано-4-гидроксифенил)-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

    N-[5-(5-циано-6-фенилметоксипиридин-3-ил)-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

    N-[5-(4-цианофенил)-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-[6-(оксан-4-илокси)пиридин-3-ил]-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

    N-[5-(3-цианофенил)-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил) -1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[5-[2-(диметиламино)пиримидин-5-ил]-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[5-(5,6-диметоксипиридин-3-ил)-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-Ίриметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]1,3-бензодиоксол-4-карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-4метоксибензамида;

    4-фтор-N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил]фенил]бензамида;

    N-[4-фтор-5-(3-фтор-5-морфолин-4-илфенил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-Ίриметилпиперазин-1-ил]фенил]-6оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

    2-хлор-N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-Ίриметилпиперазин-1ил]фенил]бензамида;

    2-фтор-N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил] фенил] -3 -метоксибензамида;

    3,4-дифтор-N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил]фенил]бензамида;

    N-[4-фтор-5-(4-метоксифенил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-Ίриметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4- 593 038109 (трифторметил)-1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[5-[4-(циклопропилметокси)фенил]-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-(4-пирролидин-1-илфенил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    3-ацетамидо-N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин1 -ил] фенил] бензамида;

    N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1 -ил] фенил] -1метилиндазол-3 -карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-(4-морфолин-4-илфенил)-2-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1 -ил] фенил] -1 -метилиндазол3 -карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-[3-[[метил(оксетан-3-ил)амино]метил]фенил]-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил] фенил] -6 -оксо-4 -(трифторметил) -1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-[3-[(4-фторпиперидин-1-ил)метил]фенил]-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил] фенил] -6 -оксо-4 -(трифторметил) -1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[2-(3,4,6,7,9,9а-гексагидро-1H-пиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8-ил)-4-фтор-5-(2-морфолин-4илпиримидин-5 -ил)фенил] -6 -оксо-4 -(трифторметил) -Ш-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1 -ил] фенил] -1метилпиразол-4-карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-(4-морфолин-4-илфенил)-2-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1 -ил] фенил] -1 -метилпиразол4-карбоксамида;

    N-[5-(5-циано-6-гидроксипиридин-3-ил)-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-(3-фтор-4-морфолин-4-илфенил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

    N-[5-[3-(циклопропилметокси)фенил]-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

    3-(диметиламино)-N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил] фенил] бензамида;

    N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]1,3-оксазол-4-карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1 -ил] фенил] -1метил-6-оксо-4-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-(4-морфолин-4-илфенил)-2-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1-ил]фенил]-1-метил-6-оксо-4(трифторметил)пиридин-3-карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-(2-nропан-2-илоксипиримидин-5-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-mриметилпиперазин-1-ил]фенил]6-оксо-4-(трифторметил)-1H-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[5-(6-цианопиридин-3-ил)-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

    N-[5-(6-циано-5-метилпиридин-3-ил)-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-mриметилпиперазин-1-ил]фенил]-6оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

    N-[5-(2-цианопиридин-4-ил)-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-[2-метокси-6-(трифторметил)пирuдин-4-ил]-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-(2-метокси-6-метилпиридин-4-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-mриметилпиперазин-1-ил]фенил]-6оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-[6-метокси-5-(трифторметил)пирuдин-3-ил]-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    4-циано-N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-mриметилпиперазин-1ил] фенил] -6 -метоксипиридин-3 -карбоксамида;

    3-хлор-N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-mриметилпиперазин-1ил]фенил]бензамида;

    2,6-дихлор-N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил]фенил]бензамида;

    3-хлор-2-фтор-N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил] фенил] бензамида;

    N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-mриметилпиперазин-1-ил]фенил]-2(трифторметил)бензамида;

    N-[5-[6-(диметиламино)пиридин-3 -ил] -4-фтор-2-[(3R,5 S)-3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

    трет-бутил 4-[2-фтор-5-[[6-оксо-4-(mрифторметил)-1H-пиридин-3-карбонил]амино]-4-[(3R,5S)-3,4,5- 594 038109 триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -3,6-дигидро -2Н-пиридин-1 -карбоксилата;

    N-[4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]-5-[4-(трифторметил)фенил]фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]-5-[4-(трифторметокси)фенил]фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1H-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-фенил-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Нпиридин-3 -карбоксамида;

    N-[5-(4-хлорфенил)-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-[1-[(4-метоксифенил)метил]-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил]-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1H-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-(6-метилпиридазин-4-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-[1-(2-метилпропил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил]-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[5-[1-(циклопропилметил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил]-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]-5-[1-(3,3,3-трифторпропил)-3,6-дигидро-2Нпиридин-4-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-[1-[(4-фторфенил)метил]-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил]-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-[1-(пиридин-3-илметил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил]-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]-5-[1-(тиофен-3-илметил)-3,6-дигидро-2Нпиридин-4-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

    N-[5-[5-(циклопропилметокси)пиридин-3-ил]-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-(6-гидроксипиридин-3-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-(2-пиперазин-1-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    3-хлор-5-фтор-N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]бензамида;

    3,5-дифтор-N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил]фенил]бензамида;

    N-[4-фтор-5-[2-[(2R,6S)-2,6-диметилморфолин-4-ил]пиримидин-5-ил]-2-[(3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]-5-[1-(1,3-тиазол-2-илметил)-3,6-дигидро-2Нпиридин-4-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-[1-[(2-метил-1,3-оксазол-5-ил)метил]-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил]-2-[(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-[1-[(1-метилпиразол-4-ил)метил]-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил]-2-[(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1H-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-[1-[(4-морфолин-4-илфенил)метил]-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил]-2-[(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1H-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-[1-[[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]метил]-3,6-дигugро-2Н-пиридин-4-ил]-2[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-[1-(оксан-4-илметил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил]-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    3,5-дихлор-N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R)-3-(диметиламино)пирролидин1 -ил] фенил] бензамида;

    3,5-дихлор-N-[4-фтор-5-(4-морфолин-4-илфенил)-2-[(3R)-3-(диметиламино)пирролugин-1ил]фенил]бензамида;

    N-[5-(5-циано-6-морфолин-4-илпиридин-3-ил)-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-(5-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил] фенил] -6 -оксо-4 -(трифторметил) -1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[5-(2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил] фенил] -6 -оксо-4 -(трифторметил) -1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]-5-[5-(трифторметил)пиридин-3-ил]фенил]-6оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

    N-[5-[5-(трет-бутилкарбамоил)пиридин-3-ил]-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1- 595 038109 ил] фенил] -6 -оксо-4 -(трифторметил) -1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    3 -χΛορ-Ν-[4-φτορ-5 -(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1 ил] фенил] -5 -(трифторметил)бензамида;

    3-фτор-N-[4-фτор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-τримеτилпиперазин-1ил] фенил] -5 -(трифторметил)бензамида;

    N-[4-фτор-5-(4-морфолин-4-илфенил)-2-[(3R)-3 -(димеτиламино)пирролидин-1-ил]фенил]-1Hпиразол-4-карбоксамида;

    N-[4-фτор-5-(5-меτилпиридин-3-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-τримеτилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[5-(5-карбαмоилпиридин-3-ил)-4-фτор-2-[(3R,5S)-3,4,5-τримеτилпиперαзин-1-ил]фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[4-фτор-2-[(3R,5S)-3,4,5-τримеτилпиперαзин-1-ил]-5-[5-(τрифτормеτил)пиридин-3-ил]фенил]-1метил-6-оксо-4-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамида;

    N-[4-фτор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R)-3,4-димеτилпиперазин-1-ил]фенил]-4метил-1,3 -тиазол-2-карбоксамида;

    2-[(димеτилαмино)меτил]-N-[4-фτор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R)-3,4-димеτилпиперазин-1-ил] фенил] - 1,3-тиазол-4-карбоксамида;

    4-хлор-N-[4-фτор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R)-3,4-димеτилпиперазин-1-ил]фенил]1H-пиразол-3 -карбоксамида;

    N-[4-фτор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R)-3-(димеτиламино)пирролидин-1-ил]фенил]1-метил-6-оксо-4-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамида;

    N-[4-фτор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R)-3-(димеτиламино)пирролидин-1-ил]фенил]3 -(τрифτормеτил)-1H-пирαзол-4-карбоксαмида;

    N-[4-фτор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-τримеτилпиперαзин-1-ил]фенил]-3(трифторметил)бензамида;

    N-[4-фτор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-τримеτилпиперазин-1-ил]фенил]-4(трифторметил)пиримидин-5-карбоксамида;

    N-[4-фτор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-τримеτилпиперaзин-1-ил]фенил]-4(трифторметил)-1,3 -тиазол-5 -карбоксамида;

    2-фτор-N-[4-фτор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-τримеτилпиперазин-1ил] фенил] -5 -(трифторметил)бензамида;

    3-фτор-N-[4-фτор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-τримеτилпиперазин-1ил] фенил] -5 -метоксибензамида;

    3,5-дихлор-N-[4-фτор-5-(4-морфолин-4-илфенил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-τримеτилпиперазин-1-ил]фенил]бензамида;

    N-[4-фτор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R)-3,4-димеτилпиперαзин-1 -ил] фенил] -1метилпиразол-3 -карбоксамида;

    N-[4-фτор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R)-3,4-димеτилпиперaзин-1-ил]фенил]-1Нпиразол-3 -карбоксамида;

    N-[4-фτор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R)-3,4-димеτилпиперaзин-1-ил]фенил]-2метил-1,3 -тиазол-4-карбоксамида;

    N-[4-фτор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R)-3,4-димеτилпиперaзин-1-ил]фенил]-2метил-1,3 -тиазол-5 -карбоксамида;

    N-[5-(6-ацеτамидопиридин-3-ил)-4-фτор-2-[(3R)-3,4-димеτилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

    N-[5-(2-цианопиримидин-5-ил)-4-фτор-2-[(3R)-3,4-димеτилпиперαзин-1-ил]фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

    N-[5-[6-(циклопропилмеτокси)пиридин-3 -ил] -4-фτор-2-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

    N-[4-фτор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R)-3,4-димеτилпиперaзин-1-ил]фенил]-2метил-4 -(трифторметил) -1,3 -тиазол-5 -карбоксамида;

    3,5-дихлор-N-[4-фτор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R)-3,4-димеτилпиперазин-1ил]фенил]бензамида;

    N-[4-фτор-5-(3-фτор-4-морфолин-4-илфенил)-2-[(3R)-3,4-димеτилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

    N-[4-фτор-5-[2-[(2R,6S)-2,6-димеτилморфолин-4-ил]пиримидин-5-ил]-2-[(3R)-3,4-димеτилпиперазин-1-ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    4-фτор-N-[4-фτор-5-[2-(4-меτил-1,4-диαзепαн-1-ил)пиримидин-5-ил]-2-[(3R,5S)-3,4,5-τримеτилпиперазин-1-ил]фенил]-2-(трифторметил)бензамида;

    N-[4-фτор-5-(4-морфолин-4-илфенил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-τримеτилпиперaзин-1-ил]фенил]-1-меτил-6оксо-4-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамида;

    N-[5-(5-цианопиридин-3-ил)-4-фτор-2-[(3R,5S)-3,4,5-τримеτилпиперaзин-1-ил]фенил]-6-оксо-4- 596 038109 (трифторметил)-1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[5-(5-хлорпиридин-3-ил)-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперαзин-1-ил]фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[5-(2-циклогексилоксипиридин-3-ил)-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперαзин-1-ил]фенил]-6оксо-4-(трифторметил)-Ш-пиридин-3-карбоксамвда;

    N-[4-фтор-5-[1-[2-(4-метоксифенил)ацетил]-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил]-2-[(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-Ш-пирвдин-3 -карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-[6-(2-метоксиэтокси)пиридин-3-ил]-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]1-метил-6-оксо-4-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-(2-пирролидин-1-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперαзин-1-ил]фенил]1-метил-6-оксо-4-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперαзин-1-ил]фенил]-3(трифторметил)тиофен-2-карбоксамида;

    3,5-дихлор-4-фтор-N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]бензамида;

    2,3-дихлор-N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил]фенил]бензамида;

    N-[4-фтор-5-[3-[[метил(оксетан-3-ил)амино]метил]фенил]-2-[(3R)-3,4-диметилпиперαзин-1ил] фенил] -6 -оксо-4 -(трифторметил) -1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[5-(5-этоксипиридин-3-ил)-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперaзин-1-ил]фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    4-(дифторметил)-N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R)-3,4-диметилпиперaзин-1ил] фенил]-1-метил-6-оксопиридин-3 -карбоксамида;

    N-[5-(6-ацетaмидопиридин-3-ил)-4-фтор-2-[(3R)-3,4-диметилпиперaзин-1-ил]фенил]-4-(дифторметил)-1 -метил-6 -оксопиридин-3 -карбоксамида;

    N-[5-(2-цианопиримидин-5-ил)-4-фтор-2-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1-ил]фенил]-4-(дифторметил)-1 -метил-6 -оксопиридин-3 -карбоксамида;

    N-[5-[6-(диметилαмино)пиридин-3 -ил] -4-фтор-2-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-4(трифторметил)-1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[5-[5-циано-6-(диметилaмино)пиридин-3-ил]-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил] фенил] -6 -оксо-4 -(трифторметил) -1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[5-[6-(диметилαмино)-5-фторпиридин-3-ил]-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперαзин-1ил] фенил] -6 -оксо-4 -(трифторметил) -1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[5-(5-хлор-6-морфолин-4-илпиридин-3-ил)-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперaзин-1ил] фенил] -6 -оксо-4 -(трифторметил) -1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[5-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-b]пиридин-7-ил)-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперaзин1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

    2-(дифторметил)-N-(2-((S)-3,4-диметилпиперазин-1-ил)-4-фтор-5-(2-((S)-2-метилморфолино)пиримидин-5-ил)фенил)-4-фторбензамида;

    N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-(3,3,4-триметилпиперазин-1-ил)фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1H-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиридин-4-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-1метил-6-оксо-4-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-(4-пирролидин-1-илфенил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперαзин-1-ил]фенил]-1-метил6-оксо-4-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамида;

    N-[5-[4-(циклопропилметокси)фенил]-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-1метил-6-оксо-4-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамида;

    2,3-дифтор-N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил]фенил]бензамида;

    2-хлор-4-фтор-N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R)-3,4-диметилпиперαзин-1ил]фенил]бензамида;

    N-[5-(1-циклопентил-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил)-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил] фенил] -6 -оксо-4 -(трифторметил) -1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-[1-[1-(4-метоксифенил)этил]-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил]-2-[(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[5-(1-бутαн-2-ил-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил)-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил] фенил] -6 -оксо-4 -(трифторметил) -1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-(6-морфолин-4-илпиридин-3-ил)-2-[(3R)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]фенил]-6оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-[1-(оксетан-3-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил]-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-пиперидин-4-ил-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифтор- 597 038109 метил)-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-(6-гидроксипиридин-3-ил)-2-[(3R)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]фенил]-6-оксо4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

    N-[5-[6-(циклопропилметокси)пиридин-3-ил]-4-фтор-2-[(3R)-3-(диметиламино)пирролидин-1ил] фенил] -6 -оксо-4 -(трифторметил) -1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-(6-морфолин-4-илпиридин-3-ил)-2-[(3R)-3,4-диметилпиперαзин-1-ил]фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-(2-пропан-2-илоксипиримидин-5-ил)-2-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1-ил]фенил]-6оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

    N-[5-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-b]пиридин-7-ил)-4-фтор-2-[(3R)-3,4-диметилпиперαзин-1ил] фенил] -6 -оксо-4 -(трифторметил) -1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-[1-(1-метилпиперидин-4-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил]-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1H-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[5-[1-(2,2-диметилпропаноил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил]-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[5-[1-(2,2-диметилпропаноил)пиперидин-4-ил]-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил] фенил] -6 -оксо-4 -(трифторметил) -1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-(1-пиримидин-2-ил-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-[2-[(2R,6S)-2,6-диметилморфолин-4-ил]пиримидин-5-ил]-2-[(3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -1 -метил-6 -оксо-4 -(трифторметил)пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-(3-фтор-4-морфолин-4-илфенил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-1метил-6-оксо-4-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамида;

    4-фтор-N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил]фенил]-2-(трифторметил)бензамида;

    N-[4-фтор-5-(1-метилсульфонил-2,5-дигидропиррол-3-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил] фенил] -6 -оксо-4 -(трифторметил) -1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    3,5-дихлор-N-[5-[6-(циклопропилметокси)пиридин-3-ил]-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]бензамида;

    2-хлор-N-[5-[6-(циклопропилметокси)пиридин-3-ил]-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперαзин-1ил]фенил]-4-фторбензамида;

    N-[5-(1-ацетил-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил)-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил] фенил] -6 -оксо-4 -(трифторметил) -1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    этил 4-[2-фтор-5-[[6-оксо-4-(трифторметил)-1H-пиридин-3-карбонил]амино]-4-[(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -3,6-дигидро -2Н-пиридин-1 -карбоксилата;

    2-метилпропил-4-[2-фтор-5-[[6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбонил]αмино]-4-[(3R,5S)3,4,5-триметилпиперазин-1-ил] фенил] -3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоксилата;

    N-[5-[1-(3,3-диметилбутаноил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил]-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[5-[1-(3,3-диметилбутаноил)пиперидин-4-ил]-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил] фенил] -6 -оксо-4 -(трифторметил) -1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-(6-фторпиридин-3-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперαзин-1-ил]фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[2-[4-(диметилaмино)пиперидин-1-ил]-4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)фенил]-6оксо-4-(трифторметил)-1H-пиридин-3-карбоксамида;

    N-[2-[4-[2-(диметилaмино)этил]пиперазин-1-ил]-4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5ил)фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1H-пиридин-3-карбоксамида;

    N-[2-[2-[(диметилαмино)метил]морфолин-4-ил]-4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5ил)фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1H-пиридин-3-карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-(6-пирролидин-1-илпиридин-3-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперαзин-1-ил]фенил]-6оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

    N-[5-(5-циано-6-пирролидин-1-илпиридин-3-ил)-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил] фенил] -6 -оксо-4 -(трифторметил) -1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[5-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

    3-хлор-4-фтор-N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]бензамида;

    3 -хлор-Ы-[4-фтор-5 -(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1 ил] фенил] -5 -метоксибензамида;

    3-хлор-2,4-дифтор-N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]бензамида;

    N-[4-фтор-5-(1-метил-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1- 598 038109 ил] фенил] -6 -оксо-4 -(трифторметил) -1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[4-фтор-2-(8-метил-3,8-диαзабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5ил)фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

    N-[5-(6-циано-4-метилпиридин-3-ил)-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-(1-пиридин-2-ил-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперαзин-1ил] фенил] -6 -оксо-4 -(трифторметил) -1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-[1-(5-метилпиримидин-2-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил]-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-[6-[(2R,6S)-2,6-диметилморфолин-4-ил]пиридин-3-ил]-2-[(3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-[2-[(2R,6S)-2,6-диметилморфолин-4-ил]пиримидин-5-ил]-2-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1 -ил] фенил] -1 -метил-6 -оксо-4 -(трифторметил)пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-[1-(6-метоксипиримидин-4-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил]-2-[(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[5-[1-(5-хлорпиримидин-2-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил]-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    этил 2-[4-[2-фтор-5-[[6-оксо-4-(трифторметил)-1H-пиридин-3-карбонил]амино]-4-[(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил]пиримидин-4-карбоксилата;

    N-[4-фтор-2-[3-(метилαмино)пирролидин-1-ил]-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)фенил]-6-оксо4-(трифторметил)-1H-пиридин-3-карбоксамида;

    N-[2-[3-[(диметилαмино)метил]пирролидин-1-ил]-4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5ил)фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1H-пиридин-3-карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-[2-(4-метилпиперαзин-1-ил)пиримидин-5-ил]-2-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1ил]фенил]-1-метил-6-оксо-4-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперαзин-1-ил]фенил]-3гидрокси-5-(трифторметил)бензамида;

    N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-3гидроксибензамида;

    N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-3гидроксихинолин-4-карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]фенил]1-метил-3-(трифторметил)пиразол-4-карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1 -ил] фенил] -1метил-3-(трифторметил)пиразол-4-карбоксамида;

    N-[5-[1-(диметилкарбамоил)-3,6-дигидро-2Н-пuридин-4-ил]-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-[1-(пирролидин-1-карбонил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил]-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1H-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-[1-(4-метилпиперαзин-1-карбонил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил]-2-[(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    фенил 4-[2-фтор-5-[[6-оксо-4-(трифторметил)-1H-пиридин-3-карбонил]амино]-4-[(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -3,6-дигидро -2Н-пиридин-1 -карбоксилата;

    N-[4-фтор-5-[1-[(2R,6S)-2,6-диметилоксан-4-ил]-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил]-2-[(3S,5R)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1H-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперαзин-1-ил]фенил]-4гидрокси-2-(трифторметил)бензамида;

    2,3-дифтор-N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил] фенил] -5 -гидроксибензамида;

    N-[5-[2-(циклобутилметокси)пиридин-4-ил]-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил] фенил] -6 -оксо-4 -(трифторметил) -Ш-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[5-[2-(2,2-диметилпропокси)пиридин-4-ил]-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил] фенил] -6 -оксо-4 -(трифторметил) -1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[5-[2-(диэтилαмино)пиримидин-5-ил]-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    3-фтор-N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил]фенил]-2-(трифторметил)бензамида;

    3,4,5-трифтор-N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперαзин1 -ил] фенил] бензамида;

    2-фтор-N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил]фенил]-6-(трифторметил)бензамида;

    4-фтор-N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R)-3,4-диметилпиперαзин-1-ил]фенил]- 599 038109

    2-(трифторметил)бензамида;

    4-фтор-N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1-ил]фенил]2-(трифторметил)бензамида;

    3,5-дихлор-N-[4-фтор-2-[3-(метиламино)пирролидин-1-ил]-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5ил)фенил]бензамида;

    N-[4-фтор-5-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)пuрuдин-3-ил]-2-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1-ил]фенил]1-метил-6-оксо-4-(1рифторметил)пиридин-3-карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-2-[(3R)-3,4-дuметилпиперазин-1-ил]фенил]-1метил-6-оксо-4-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамида;

    N-[4-фтор-2-[3-[метuл(пропил)амино]пuрролuдин-1-ил]-5-(2-морфолин-4-илпuримидин-5ил)фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

    3,5-дихлор-N-[4-фтор-2-[3-[метил(пропил)амино]пирролидин-1-ил]-5-(2-морфолин-4-илпиримидин5-ил)фенил]бензамида;

    N-[5-[1-[2-(диметиламино)ацетил]-3,6-дигuдро-2Н-пuрuдин-4-ил]-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    4-[4-[5-[2-фтор-5-[[6-оксо-4-(Ίрифторметил)-1H-пиридин-3-карбонил]амино]-4-[(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил]пиримидин-2-ил] пиперазин-1-ил] -4-оксобутановой кислоты;

    N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпuримuдин-5-ил)-2-[(3R,4R)-3 -(диметиламино)-4-фторпирролидин-1ил] фенил]-1-метил-6-оксо-4-(трифторметил)пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[5-[6-(циклопропилметокси)пиридин-3-ил]-4-фтор-2-[(3R,4R)-3-(диметиламино)-4фторпирролидин-1 -ил] фенил] -1 -метил-6-оксо-4-(трифторметил)пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[4-фтор-2-морфолин-4-ил-5-(2-пиперазин-1-илпиримидин-5-ил)фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R,4R)-3-(диметиламино)-4-фторпирролидин-1ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

    N-[5-[6-(циклопропилметокси)пиридин-3-ил]-4-фтор-2-[(3R,4R)-3-(диметиламино)-4-фторпирролидин-1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-(6-гидроксипиридин-3-ил)-2-[(3R,4R)-3-(диметиламино)-4-фторпирролидин-1ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

    трет-бутил 4-[2-фтор-5-[[1-метил-6-оксо-4-(трифторметил)пиридин-3-карбонил]амино]-4-[(3R,5S)3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоксилата;

    N-[5-[6-(циклопропилметокси)пuрuдин-3-ил]-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил] фенил] -4-(дифторметил)-6-оксо-1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    1-этил-N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)пиридин-3 -карбоксамида;

    4-фтор-N-[4-фтор-5-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил]-2-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1ил]фенил]-2-(трифторметил)бензамида;

    4-фтор-N-[4-фтор-5-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)пuрuдин-3-ил]-2-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1ил]фенил]-2-(трифторметил)бензамида;

    2,3-дихлор-N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпuримuдин-5-ил)-2-[(3R)-3,4-дuметилпиперазин-1ил]фенил]бензамида;

    N-[4-фтор-2-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1-ил]-5-[2-(2,2,6,6-тетраметилморфолин-4-ил)пиримuдин5-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1H-пuрuдин-3-карбоксамuда;

    N-[4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]-5-[2-(2,2,6,6-теΊраметилморфолин-4ил)пиримидин-5-ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-5(трифторметил)-Ш-пиразол-3-карбоксамида;

    трет-бутил 5-[2-фтор-5-[[6-оксо-4-(Ίрифторметил)-1H-пuрuдин-3-карбонил]амино]-4-[(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -3,6-дигидро -2Н-пиридин-1 -карбоксилата;

    трет-бутил 3-[2-фтор-5-[[6-оксо-4-(Ίрифторметил)-1H-пuрuдин-3-карбонил]амино]-4-[(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -2,5 -дигидропиррол-1 -карбоксилата;

    трет-бутил 3-[2-фтор-5-[[6-оксо-4-(Ίрифторметил)-1H-пuрuдин-3-карбонил]амино]-4-[(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -8-азабицикло [3.2.1]окт-2-ен-8-карбоксилата;

    трет-бутил 5-[2-фтор-5-[[1-метил-6-оксо-4-(трифторметил)пuрuдин-3-карбонил]амино]-4-[(3R,5S)3,4,5-триметилпиперазин-1-ил] фенил] -3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоксилата;

    трет-бутил 3-[2-фтор-5-[[1-метил-6-оксо-4-(трифторметил)пuрuдин-3-карбонил]амино]-4-[(3R,5S)3,4,5 -триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -2,5 -дигидропиррол-1 -карбоксилата;

    трет-бутил 3-[2-фтор-5-[[1-метил-6-оксо-4-(трифторметил)пuрuдин-3-карбонил]амино]-4-[(3R,5S)3,4,5 -триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -8 -азабицикло [3.2.1]окт-2-ен-8-карбоксилата;

    N-[4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]-5-(1,2,3,6-тетрагuдропuрuдин-5-ил)фенил]-6оксо-4-(трифторметил)-1H-пuридин-3-карбоксамuда;

    N-[5-(2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил)-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6- 600 038109 оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

    N-[5-(8-азабицикло[3.2.1]окт-2-ен-3-ил)-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

    4-(дифторметил)-N-[4-фтор-5-(6-морфолин-4-илпиридин-3-ил)-2-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1ил] фенил] -6-оксо-1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[5-(2-бутαн-2-илоксипиридин-4-ил)-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперαзин-1-ил]фенил]-6оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R,4R)-3 -(диметиламино)-4-метоксипирролидин-1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-(1-пиримидин-2-ил-3,6-дигидро-2Н-пиридин-5-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-(1-пиримидин-2-ил-2,5-дигидропиррол-3-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперαзин-1ил] фенил] -6 -оксо-4 -(трифторметил) -1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-(8-пиримидин-2-ил-8-азабицикло[3.2.1]окт-2-ен-3-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[4-фтор-2-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1-ил]-5-[2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]пиримидин-5ил] фенил] -6 -оксо-4 -(трифторметил) -Ш-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-[2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]пиримидин-5-ил]-2-[(3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-ил-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-5-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[4-фтор-2-[(3S)-3,4-диметилпиперαзин-1-ил]-5-[2-[(2R)-2-метилморфолин-4-ил]пиримидин-5ил] фенил] -6 -оксо-4 -(трифторметил) - Ш-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-[6-[(2R,6S)-2,6-диметилморфолин-4-ил]пиридин-3-ил]-2-[(3R)-3,4-диметилпиперазин1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1H-пиридин-3-карбоксамида;

    4-(дифторметил)-N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -1 -метил-6 -оксопиридин-3 -карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(1R,4R)-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан2-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R,4R)-3-[этил(метил)амино]-4-фторпирролидин-1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R)-3-[этил(метил)амино]пирролидин-1ил] фенил] -6 -оксо-4 -(трифторметил) - Ш-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R,4R)-3-[этил(метил)амино]-4-фторпирролидин-1 -ил] фенил] -1 -метил-6-оксо-4-(трифторметил)пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[4-фтор-2-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1-ил]-5-[2-[(2R)-2-nропαн-2-илморфолин-4ил]пиримидин-5-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-[2-[(2R)-2-nропан-2-илморфолин-4-ил]пиримидин-5-ил]-2-[(3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[5-[2-(2,2-диметилморфолин-4-ил)пиримидин-5-ил]-4-фтор-2-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1ил] фенил] -6 -оксо-4 -(трифторметил) - Ш-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[5-[2-(2,2-диметилморфолин-4-ил)пиримидин-5-ил]-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперαзин-1-ил]фенил]-7(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-карбоксамида;

    N-[5-[2-(7-aзабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)пиримидин-5-ил]-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-(3-фтор-4-морфолин-4-илфенил)-2-[(3R,5R)-3,4,5-триметилпиперαзин-1-ил]фенил]-6оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-[2-[(2R,6S)-2,6-диметилморфолин-4-ил]пиримидин-5-ил]-2-[(3R,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-(3-фтор-4-морфолин-4-илфенил)-2-[(3R,5R)-3,4,5-триметилпиперαзин-1-ил]фенил]-6оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R,4R)-3-[этил(метил)амино]-4-метоксипирролидин-1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[5-[6-(циклоnропилметокси)пиридин-3-ил]-4-фтор-2-[(3R,5R)-3,4,5-триметилпиперαзин-1ил] фенил] -6 -оксо-4 -(трифторметил) -1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-[2-[(2R,6S)-2,6-диметилморфолин-4-ил]пиримиgин-5-ил]-2-[(3S,5S)-3,4,5-триметил- 601 038109 пиперазин-1-ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[5-[6-(циклопропилметокси)пиридин-3-ил]-4-фтор-2-[(3R,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил] фенил] -6 -оксо-4 -(трифторметил) -1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-[2-[метил[(3R)-оксолан-3-ил]амино]пиримидин-5-ил]-2-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1ил] фенил] -6 -оксо-4 -(трифторметил) -Ш-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-[2-[метил[(3R)-оксолан-3-ил]амино]пиримидин-5-ил]-2-[(3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    4-фтор-N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R,5S)-3,5-диметилпиперазин-1ил]фенил]-2-(трифторметил)бензамида;

    N-[4-фтор-5-[1-(6-метоксипиримидин-4-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-5-ил]-2-[(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-[1-(5-метоксипиримидин-2-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил]-2-[(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1H-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-[1-(5-фторпиримидин-2-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил]-2-[(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1H-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[5-[1-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил]-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-[1-(5-формилпиримидин-2-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил]-2-[(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-[2-[метил(оксан-4-ил)амино]пиримидин-5-ил]-2-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1ил] фенил] -6 -оксо-4 -(трифторметил) - Ш-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-[2-[метил(оксан-4-ил)амино]пиримидин-5-ил]-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил] фенил] -6 -оксо-4 -(трифторметил) -1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[5-[1-(диметилкарбамоил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-5-ил]-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    этил 5-[2-фтор-5-[[6-оксо-4-(трифторметил)-1H-пиридин-3-карбонил]амино]-4-[(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -3,6-дигидро -2Н-пиридин-1 -карбоксилата;

    N-[4-фтор-5-[1-(пирролидин-1-карбонил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-5-ил]-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1H-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-[1-(5-метоксипиримидин-2-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-5-ил]-2-[(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1H-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-[1-(5-метилпиримидин-2-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-5-ил]-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-[1-(5-фторпиримидин-2-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-5-ил]-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-4-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    4-фтор-N-[4-фтор-5-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил]-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-2-(трифторметил)бензамида;

    N-[5-[2-(диметиламино)пиримидин-5-ил]-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]4-фтор-2-(трифторметил)бензамида;

    4-фтор-N-[4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-тримегилпиперазин-1-ил]-5-[2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]пиримидин-5-ил]фенил]-2-(трифторметил)бензамида;

    4-фтор-N-[4-фтор-5-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил]-2-[(3R,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-2-(трифторметил)бензамида;

    4-(дифторметил)-N-[4-фтор-5-[2-[(2R,6S)-2,6-диметилморфолин-4-ил]пиримидин-5-ил]-2-[(3R)-3,4диметилпиперазин-1 -ил] фенил] -1 -метил-6 -оксопиридин-3 -карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-(6-морфолин-4-илпиридазин-3-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    4-(дифторметил)-N-[4-фтор-5-[2-[(2R,6S)-2,6-диметилморфолин-4-ил]пиримидин-5-ил]-2-[(3S,5R)3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

    4-(дифторметил)-N-[4-фтор-5-[2-[(2R)-2-метилморфолин-4-ил]пиримидин-5-ил]-2-[(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-Ш-пиридин-3 -карбоксамида;

    4-фтор-N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил]фенил]-2-(трифторметил)бензамида;

    N-[4-фтор-5-[2-[(2R)-2-метилморфолин-4-ил]пиримидин-5-ил]-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

    N-[4-фтор-2-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1-ил]-5-[2-[(2R)-2-метилморфолин-4-ил]пиримидин-5ил] фенил] -6 -оксо-4 -(трифторметил) - Ш-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-[2-[(2R)-2-метилморфолин-4-ил]пиримидин-5-ил]-2-[(3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-(1-пиримидин-2-ил-3,6-дигидро-2Н-пиридин-5-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметил- 602 038109 пиперазин-1 -ил] фенил] -1 -метил-6 -оксо-4 -(трифторметил)пиридин-З -карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-[4-[(4-фторфенил)метил]пиперαзин-1-ил]-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил] фенил] -6 -оксо-4 -(трифторметил) -1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-(4-пиримидин-2-илпиперαзин-1-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-[1-[5-(гидроксиметил)пиримидин-2-ил]-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил]-2-[(3R,5S)3,4,5-триметилпиперазин-1-ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    4-(дифторметил)-N-[4-фтор-5-[2-[(2R,6S)-2,6-диметилморфолин-4-ил]пиримидин-5-ил]-2-[(3S)-3,4диметилпиперазин-1-ил] фенил] -6-оксо-1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    4-(дифторметил)-N-[4-фтор-2-[(3S)-3,4-диметилпиперαзин-1-ил]-5-[2-[(2R)-2-метилморфолин-4ил]пиримидин-5-ил]фенил]-6-оксо-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

    4-(дифторметил)-N-[4-фтор-5-[2-[(2R)-2-метилморфолин-4-ил]пиримидин-5-ил]-2-[(3S,5R)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-Ш-пиридин-3 -карбоксамида;

    4-(дифторметил)-N-[4-фтор-2-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1-ил]-5-[2-[(2R)-2-метилморфолин-4ил]пиримидин-5-ил]фенил]-6-оксо-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-(2-метилсульфонилпиримидин-4-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]6-оксо-4-(трифторметил)-1H-пиридин-3 -карбоксамида;

    4-фтор-N-[4-фтор-5-[2-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)пиримидин-5-ил]-2-[(3R)-3,4-диметилпиперαзин1 -ил] фенил] -2-(трифторметил)бензамида;

    4-фтор-N-[4-фтор-5-(2-пиперазин-1-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R)-3,4-диметилпиперaзин-1ил]фенил]-2-(трифторметил)бензамида;

    4-фтор-N-[4-фтор-5-(6-морфолин-4-илпиридин-3-ил)-2-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1-ил]фенил]-2(трифторметил)бензамида;

    4-(дифторметил)-N-[4-фтор-5-[6-(оксαн-4-илокси)пиридин-3-ил]-2-[(3R)-3,4-диметилпиперαзин-1ил] фенил] -6-оксо-1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[5-[1-(5-циaнопиримидин-2-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил]-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[5-[1-[5-[(диметиламино)метил]пиримидин-2-ил]-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил]-4-фтор-2[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-[1-[5-(морфолин-4-илметил)пиримидин-2-ил]-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил]-2[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-[1-[5-[(4-метилпиперaзин-1 -ил)метил]пиримидин-2-ил] -3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил] 2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(mрифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

    2-метилпропил 5-[2-фтор-5-[[6-оксо-4-(трифторметил)-1H-пиридин-3-карбонил]αмино]-4-[(3R,5S)3,4,5-триметилпиперазин-1-ил] фенил] -3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоксилата;

    N-[4-фтор-5-[1-(5-формилпиримидин-2-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-5-ил]-2-[(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    4-(дифторметил)-N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R)-3,4-диметилпиперaзин-1ил] фенил] -6-оксо-1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[5-[6-(циклопропилметокси)пиридин-3 -ил] -4-фтор-2-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1 -ил] фенил] -4(дифторметил)-6-оксо-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

    4-(дифторметил)-N-[4-фтор-5-(6-морфолин-4-илпиридин-3-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперaзин1 -ил] фенил] -6-оксо -1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-[1-[5-(гидроксиметил)пиримидин-2-ил]-3,6-дигидро-2Н-пиридин-5-ил]-2-[(3R,5S)3,4,5-триметилпиперазин-1-ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[5-[1-[5-[(диметиламино)метил]пиримидин-2-ил]-3,6-дигидро-2Н-пиридин-5-ил]-4-фтор-2[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-[1-[5-(морфолин-4-илметил)пиримидин-2-ил]-3,6-дигидро-2Н-пиридин-5-ил]-2[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-[1-[5-[(4-метилпиперaзин-1-ил)метил]пиримидин-2-ил]-3,6-дигидро-2Н-пиридин-5-ил]2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(mрифторметил)-1H-пиридин-3-карбоксамида;

    N-[4-фтор-2-[(3S)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]-5-[2-[(2R,6S)-2,6-диметилморфолин-4ил]пиримидин-5-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-[2-[(2R,6S)-2,6-диметилморфолин-4-ил]пиримидин-5-ил]-2-[(3S)-3-[этил(метил)αмино]пирролидин-1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1H-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R)-3-(диэтилaмино)пирролидин-1-ил]фенил]6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R)-3-[метил(nропан-2-ил)aмино]пирролидин1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-[6-[(2R,6S)-2,6-диметилморфолин-4-ил]пиридин-3-ил]-2-[(3R)-3,4-диметилпиперазин1 -ил] фенил]-1-метил-6-оксо-4-(трифторметил)пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-[6-[(2R,6S)-2,6-диметилморфолин-4-ил]пиридин-3-ил]-2-[(3S,5R)-3,4,5-триметил- 603 038109 пиперазин-1 -ил] фенил] -1 -метил-6 -оксо-4 -(трифторметил)пиридин-З -карбоксамида;

    4-фтор-N-[4-фтор-5-[6-[(2R,6S)-2,6-диметилморфолин-4-ил]пиридин-3-ил]-2-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1-ил]фенил]-2-(трифторметил)бензамида;

    N-[4-фтор-5-[2-(4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-ил)пиримидин-5-ил]-2-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1-ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-[2-(4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-ил)пиримидин-5-ил]-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[4-фтор-2-[(3S)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]-5-[2-[(2R,6S)-2,6-диметилморфолин-4ил] пиримидин-5 -ил] фенил] -1 -метил-6-оксо -4-(трифторметил)пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-[2-[(2R,6S)-2,6-диметилморфолин-4-ил]пиримидин-5-ил]-2-[(3S)-3-[этил(метил)амино]пирролидин-1 -ил] фенил] -1 -метил-6-оксо-4-(трифторметил)пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R)-3-(диэтиламино)пирролидин-1-ил]фенил]1-метил-6-оксо-4-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R)-3-[метил(пропан-2-ил)амино]пирролидин1 -ил] фенил]-1-метил-6-оксо-4-(трифторметил)пиридин-3 -карбоксамида;

    4-фтор-N-[4-фтор-5-[2-[(2R,6S)-2,6-диметилморфолин-4-ил]пиримидин-5-ил]-2-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1-ил]фенил]-2-(трифторметил)бензамида;

    4-фтор-N-[4-фтор-5-[2-[(2R,6S)-2,6-диметилморфолин-4-ил]пиримидин-5-ил]-2-[(3S,5R)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил]фенил]-2-(трифторметил)бензамида;

    4-фтор-N-[4-фтор-5-[6-[(2R,6S)-2,6-диметилморфолин-4-ил]пиридин-3-ил]-2-[(3S,5R)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил]фенил]-2-(трифторметил)бензамида;

    N-[4-фтор-2-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1-ил]-5-[6-[(2R)-2-метилморфолин-4-ил]пиридин-3ил] фенил] -6 -оксо-4 -(трифторметил) -1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-[6-[(2R)-2-метилморфолин-4-ил]пиридин-3-ил]-2-[(3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил] фенил] -6 -оксо-4 -(трифторметил) -1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[5-[2-(4-циклопропилпиперазин-1 -ил)пиримидин-5-ил] -4-фтор-2-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1 ил]фенил]-4-фтор-2-(трифторметил)бензамида;

    4-(дифторметил)-N-[4-фтор-5-(3-фтор-4-морфолин-4-илфенил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин1 -ил] фенил] -6-оксо -1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-[1-(5-метоксипиримидин-2-ил)-2,5-дигидропиррол-3-ил]-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-[1-(6-метоксипиримидин-4-ил)-2,5-дигидропиррол-3-ил]-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-[1-(5-метилпиримидин-2-ил)-2,5-дигидропиррол-3-ил]-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-[1-(5-фторпиримидин-2-ил)-2,5-дигидропиррол-3-ил]-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-[1-(пирролидин-1-карбонил)-2,5-дигидропиррол-3-ил]-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-[1-(пиразин-2-карбонил)-2,5-дигидропиррол-3-ил]-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    2-метилпропил 3-[2-фтор-5-[[6-оксо-4-(трифторметил)-1H-пиридин-3-карбонил]амино]-4-[(3R,5S)3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -2,5 -дигидропиррол-1 -карбоксилата;

    N-[4-фтор-5-[1-(5-формилпиримидин-2-ил)-2,5-дигидропиррол-3-ил]-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-(1-метилпиразол-4-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[5-(4-циано-1,3-тиазол-2-ил)-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[5-(5-циано-1,3-тиазол-2-ил)-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    4-(дифторметил)-N-[4-фтор-5-(3-фтор-4-морфолин-4-илфенил)-2-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1ил] фенил] -6-оксо-1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    4-(дифторметил)-N-[4-фтор-5-(3-фтор-4-морфолин-4-илфенил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин1 -ил] фенил] -1 -метил-6-оксопиридин-3 -карбоксамида;

    N-[4-фтор-2-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1-ил]-5-[2-[(2R)-2-метилморфолин-4-ил]пиримидин-5ил]фенил]-1-метил-6-оксо-4-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-[2-[(2R)-2-метилморфолин-4-ил]пиримидин-5-ил]-2-[(3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин1 -ил] фенил]-1-метил-6-оксо-4-(трифторметил)пиридин-3 -карбоксамида;

    4-фтор-N-[4-фтор-2-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1-ил]-5-[2-[(2R)-2-метилморфолин-4ил]пиримидин-5-ил]фенил]-2-(трифторметил)бензамида;

    4-фтор-N-[4-фтор-5-[2-[(2R)-2-метилморфолин-4-ил]пиримидин-5-ил]-2-[(3S,5R)-3,4,5-триметил- 604 038109 пиперазин-1-ил]фенил]-2-(трифторметил)бензамида;

    N-[5-[2-(4-циклопропилпиперαзин-1-ил)пиримидин-5-ил]-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-4-фтор-2-(трифторметил)бензамида;

    N-[5-[2-(4-циклопропилпиперазин-1 -ил)пиримидин-5-ил] -4-фтор-2-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1 ил]фенил]-1-метил-6-оксо-4-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамида;

    4-фтор-N-[4-фтор-2-[(3S)-3,4-диметилпиперαзин-1-ил]-5-[2-[(2R)-2-метилморфолин-4ил]пиримидин-5-ил]фенил]-2-(трифторметил)бензамида;

    N-[5-[1-[5-[(диметиламино)метил]пиримидин-2-ил]-2,5-дигидропиррол-3-ил]-4-фтор-2-[(3R,5S)3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-Ш-пиридин-3-карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-[1-[5-(морфолин-4-илметил)пиримидин-2-ил]-2,5-дигидропиррол-3-ил]-2-[(3R,5S)3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-Ш-пиридин-3-карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-[1-[5-[(4-метилпиперαзин-1-ил)метил]пиримидин-2-ил]-2,5-дигидропиррол-3-ил]-2[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    4-(дифторметил)-N-[4-фтор-2-[(3S)-3,4-диметилпиперαзин-1-ил]-5-[2-[(2R)-2-метилморфолин-4ил] пиримидин-5 -ил] фенил] -1 -метил-6-оксопиридин-3 -карбоксамида;

    4-(дифторметил)-N-[4-фтор-5-[2-[(2R)-2-метилморфолин-4-ил]пuримuдин-5-ил]-2-[(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил]-1-метил-6-оксопиридин-3 -карбоксамида;

    4-(дифторметил)-N-[4-фтор-5-[2-[(2R,6S)-2,6-диметилморфолин-4-ил]пиримидин-5-ил]-2-[(3R,5S)3,4,5-триметилпиперазин-1-ил] фенил]-1-метил-6-оксопиридин-3 -карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3aR,6aR)-2,3,За,4,6,6а-гексагидро-1Hпирроло [2,3-с]пиррол-5 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1H-пuридин-3 -карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-(2-пиперазин-1 -илпиримидин-5 -ил)-2-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1-ил] фенил]-1метил-6-оксо-4-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамида;

    4-фтор-N-[4-фтор-5-[2-(4-пропαн-2-илпиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил]-2-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1-ил]фенил]-2-(трифторметил)бензамида;

    4-фтор-N-[4-фтор-5-[2-(4-пропан-2-илпиперазин-1-ил)пuримuдин-5-ил]-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-2-(трифторметил)бензамида;

    N-[4-фтор-5-[2-(4-пропан-2-илпиперαзин-1-ил)пuримuдин-5-ил]-2-[(3R)-3,4-диметилпиперαзин-1ил] фенил]-1-метил-6-оксо-4-(трифторметил)пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[4-фтор-2-[(3S)-3,4-диметилпиперαзин-1-ил]-5-[2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]пиримидин-5ил] фенил] -6 -оксо-4 -(трифторметил) -1H-пuрuдин-3 -карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-[2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]пиримидин-5-ил]-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-Ш-пиридин-3-карбоксамида;

    (1-метилциклобутил) 4-[2-фтор-5-[[6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбонил]амино]-4[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -3,6-дигидро-2Н-пиридин-1 -карбоксилата;

    (1-метилциклобутил) 5-[2-фтор-5-[[6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбонил]амино]-4[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -3,6-дигидро-2Н-пиридин-1 -карбоксилата;

    (1-метилциклобутил) 3-[2-фтор-5-[[6-оксо-4-(трифторметил)-Ш-пиридин-3-карбонил]амино]-4[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -2,5-дигидропиррол-1-карбоксилата;

    N-[4-фтор-5-(6-морфолин-4-илпиридин-2-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-(6-морфолин-4-илпиразин-2-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперαзин-1-ил]фенил]-6оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

    4-(дифторметил)-N-[4-фтор-5-[2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]пиримидин-5-ил]-2-[(3S,5R)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил]-1-метил-6-оксопиридин-3 -карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3aR,6aR)-1-nропил-2,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло [2,3-с]пиррол-5 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3aR,6aR)-1-метил-2,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло [2,3-с]пиррол-5 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    4-(дифторметил)-N-[4-фтор-5-(3-фтор-4-морфолин-4-илфенил)-2-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1ил] фенил] -1 -метил-6-оксопиридин-3 -карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,4,5-тетраметилпиперазин-4-иум-1ил] фенил] -6 -оксо-4 -(трифторметил) -1H-пuрuдин-3 -карбоксамида;

    4-(дифторметил)-N-[4-фтор-2-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1-ил]-5-[2-[(2R)-2-метилморфолин-4ил] пиримидин-5 -ил] фенил] -1 -метил-6-оксопиридин-3 -карбоксамида;

    4-(дифторметил)-N-[4-фтор-5-[2-[(2R)-2-метилморфолин-4-ил]пиримидин-5-ил]-2-[(3S,5R)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил]-1-метил-6-оксопиридин-3 -карбоксамида;

    N-(циклопропилметил)-2-[2-фтор-5-[[6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбонил]амино]-4[(3R,5 S)-3,4,5-mриметилпиперазин-1-ил]фенил]-1,3-тиазол-4-карбоксαмuда;

    N-(циклопропилметил)-2-[2-фтор-5-[[6-оксо-4-(трифторметил)-1H-пиридин-3-карбонил]амино]-4[(3R,5 S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-N-метил-1,3-тиαзол-4-карбоксαмuда;

    N-циклогексил-2-[2-фтор-5-[[6-оксо-4-(mрифторметил)-1Н-пиридин-3-карбонил]амино]-4-[(3R,5S)- 605 038109

    3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -1,3 -тиазол-4 -карбоксамида;

    N-циклогексил-2-[2-фтор-5-[[6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбонил]амино]-4-[(3R,5S)3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -N -метил-1,3 -тиазол-4-карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-[4-(морфолин-4-карбонил)-1,3-тиазол-2-ил]-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил] фенил] -6 -оксо-4 -(трифторметил) -1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-[4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-1,3-тиазол-2-ил]-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    (3-метилоксетан-3-ил) 4-[2-фтор-5-[[6-оксо-4-(трифторметил)-1H-пиридин-3-карбонил]амино]-4[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -3,6-дигидро-2Н-пиридин-1 -карбоксилата;

    (3-метилоксетан-3-ил) 5-[2-фтор-5-[[6-оксо-4-(трифторметил)-1H-пиридин-3-карбонил]амино]-4[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -3,6-дигидро-2Н-пиридин-1 -карбоксилата;

    (3-метилоксетан-3-ил) 3-[2-фтор-5-[[6-оксо-4-(трифторметил)-1H-пиридин-3-карбонил]амино]-4[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -2,5-дигидропиррол-1-карбоксилата;

    N-[4-фтор-5-[5-(морфолин-4-илметил)тиофен-2-ил]-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил] фенил] -6 -оксо-4 -(трифторметил) -1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]-5-тиофен-2-илфенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

    N-[4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]-5-тиофен-3-илфенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-[5-(морфолин-4-илметил)тиофен-3-ил]-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил] фенил] -6 -оксо-4 -(трифторметил) -1Н-пиридин-3 -карбоксамид;

    N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо5-(трифторметил)-1H-пиридин-3-карбоксамида;

    N-(циклопропилметил)-2-[2-фтор-5-[[6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбонил]амино]-4[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил] фенил] - 1,3-тиазол-5 -карбоксамида;

    N-(циклопропилметил)-2-[2-фтор-5-[[6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбонил]амино]-4[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -N-метил- 1,3-тиазол-5-карбоксамида;

    N-циклогексил-2-[2-фтор-5-[[6-оксо-4-(трифторметил)-1H-пиридин-3-карбонил]амино]-4-[(3R,5S)3,4,5 -триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -1,3 -тиазол-5 -карбоксамида;

    N-циклогексил-2-[2-фтор-5-[[6-оксо-4-(трифторметил)-1H-пиридин-3-карбонил]амино]-4-[(3R,5S)3,4,5 -триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -N -метил-1,3 -тиазол-5 -карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-[5-(морфолин-4-карбонил)-1,3-тиазол-2-ил]-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил] фенил] -6 -оксо-4 -(трифторметил) -1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-[5-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-1,3-тиазол-2-ил]-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    5-амино-4-фтор-N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-2-(трифторметил)бензамида;

    N-[5-[1-(6-циклопропилпиридазин-3-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил]-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[5-[1-(6-этилпиридазин-3-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил]-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-[6-(оксан-4-илокси)пиридин-3-ил]-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6метокси-4-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6метокси-4-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамида;

    4-(дифторметил)-N-[4-фтор-2-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1-ил]-5-[6-[(2R)-2-метилморфолин-4ил]пиридин-3 -ил] фенил] -6-оксо-Ш-пиридин-3 -карбоксамида;

    4-(дифторметил)-N-[4-фтор-5-[6-[(2R)-2-метилморфолин-4-ил]пиридин-3-ил]-2-[(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-Ш-пиридин-3 -карбоксамида;

    4-(дифторметил)-N-[4-фтор-2-[(3S)-3,4-диметилпиперазин-1-ил]-5-[6-[(2R)-2-метилморфолин-4ил] пиридин-3 -ил] фенил] -6-оксо-1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    4-(дифторметил)-N-[4-фтор-5-[6-[(2R)-2-метилморфолин-4-ил]пиридин-3-ил]-2-[(3S,5R)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-Ш-пиридин-3 -карбоксамида;

    4-(дифторметил)-N-[4-фтор-5-[6-[(2R,6S)-2,6-диметилморфолин-4-ил]пиридин-3-ил]-2-[(3R,5S)3,4,5 -триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6 -оксо-Ш-пиридин-3 -карбоксамида;

    5-амино-4-фтор-N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1ил]фенил]-2-(трифторметил)бензамида;

    N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3aR,6aR)-1-этил-2,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло [2,3-с]пиррол-5 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    4-(дифторметил)-N-[4-фтор-5-[6-[(2R,6S)-2,6-диметилморфолин-4-ил]пиридин-3-ил]-2-[(3S)-3,4диметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо -Ш-пиридин-3 -карбоксамида;

    4-(дифторметил)-N-[4-фтор-5-[6-[(2R,6S)-2,6-диметилморфолин-4-ил]пиридин-3-ил]-2-[(3S)-3,4- 606 038109 диметилпиперазин-1 -ил] фенил] -1 -метил-6 -оксопиридин-3 -карбоксамида;

    4-(дифторметил)-N-[4-фтор-2-[(3S)-3,4-диметилпиперазин-1-ил]-5-[6-[(2R)-2-метилморфолин-4ил] пиридин-3 -ил] фенил] -1 -метил-6 -оксопиридин-3 -карбоксамида;

    4-(дифторметил)-N-[4-фтор-5-[6-[(2R)-2-метилморфолин-4-ил]пиридин-3-ил]-2-[(3S,5R)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил]-1-метил-6-оксопиридин-3 -карбоксамида;

    4-(дифторметил)-N-[4-фтор-5-[6-[(2R,6S)-2,6-диметилморфолин-4-ил]пиридин-3-ил]-2-[(3R,5S)3,4,5-триметилпиперазин-1-ил] фенил]-1-метил-6-оксопиридин-3 -карбоксамида;

    4-(дифторметил)-N-[4-фтор-2-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1-ил]-5-[6-[(2R)-2-метилморфолин-4ил] пиридин-3 -ил] фенил] -1 -метил-6 -оксопиридин-3 -карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R)-3-[метил(2,2,2-трифторэтил)амино]пирролидин-1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    4-(дифторметил)-N-[4-фтор-5-[2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]пиримидин-5-ил]-2-[(3S,5R)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-Ш-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[5-[6-(циклопропилметокси)пиридин-3 -ил] -4-фтор-2-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1 -ил] фенил] -1метил-6-оксо-4-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамида;

    N-(циклопропилметил)-4-[2-фтор-5-[[1-метил-6-оксо-4-(трифторметил)пиридин-3-карбонил]амино]-4-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-1,3-тиазол-2-карбоксамида;

    N-(циклопропилметил)-4-[2-фтор-5-[[1-метил-6-оксо-4-(трифторметил)пиридин-3-карбонил]амино]-4-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-N-метил-1,3-тиазол-2-карбоксамида;

    N-циклогексил-4-[2-фтор-5-[[1-метил-6-оксо-4-(mрифторметил)пиридин-3-карбонил]амино]-4[(3R,5S)-3,4,5 -триметилпиперазин-1 -ил] фенил] - 1,3-тиазол-2 -карбоксамида;

    N-циклогексил-4-[2-фтор-5-[[1-метил-6-оксо-4-(mрифторметил)пиридин-3-карбонил]амино]-4-[(3R, 5 S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил] фенил] -N-метил- 1,3-тиазол-2-карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-[2-(морфолин-4-карбонил)-1,3-тиазол-4-ил]-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил] фенил]-1-метил-6-оксо-4-(трифторметил)пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-[2-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-1,3-тиазол-4-ил]-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -1 -метил-6 -оксо-4 -(трифторметил)пиридин-3 -карбоксамида;

    4-фтор-N-[4-фтор-5-(4-пиперазин-1-илфенил)-2-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1 -ил] фенил] -2(трифторметил)бензамида;

    4-фтор-N-[4-фтор-5-(6-пиперазин-1-илпиридин-3-ил)-2-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1-ил]фенил]-2(трифторметил)бензамида;

    N-(циклопропилметил)-4-[2-фтор-5-[[6-оксо-4-(трифторметил)-1H-пиридин-3-карбонил]амино]-4[(3R,5S)-3,4,5 -триметилпиперазин-1 -ил] фенил] - 1,3-тиазол-2 -карбоксамида;

    N-(циклопропилметил)-4-[2-фтор-5-[[6-оксо-4-(трифторметил)-1H-пиридин-3-карбонил]амино]-4[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -N-метил- 1,3-тиазол-2-карбоксамида;

    N-циклогексил-4-[2-фтор-5-[[6-оксо-4-(mрифторметил)-1Н-пиридин-3-карбонил]амино]-4-[(3R,5S)3,4,5 -триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -1,3 -тиазол-2 -карбоксамида;

    N-циклогексил-4-[2-фтор-5-[[6-оксо-4-(mрифторметил)-1H-пиридин-3-карбонил]амино]-4-[(3R,5S)3,4,5 -триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -N -метил-1,3 -тиазол-2-карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-[2-(морфолин-4-карбонил)-1,3-тиазол-4-ил]-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-[2-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-1,3-тиазол-4-ил]-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[5-[2-(циклогексиламино)пиримидин-4-ил]-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил] фенил] -6 -оксо-4 -(трифторметил) -1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-[2-(метиламино)пиримидин-4-ил]-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

    N-[5-(2-цианопиримидин-4-ил)-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

    N-[5-[2-(диметиламино)пиримидин-4-ил]-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[4-фтор-2-[4-(метиламино)пиперидин-1-ил]-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)фенил]-6-оксо4-(трифторметил)-1H-пиридин-3 -карбоксамида;

    4-(дифторметил)-N-[4-фтор-5-[6-[(2R)-2-метилморфолин-4-ил]пиридин-3-ил]-2-[(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил]-1-метил-6-оксопиридин-3 -карбоксамида;

    N-[5-[6-(циклопропилметокси)пиридин-3 -ил] -4-фтор-2-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1 -ил] фенил] -4(дифторметил)-1-метил-6-оксопиридин-3-карбоксамида;

    N-[4-фтор-2-[(3S)-3,4-диметилпиперазин-1-ил]-5-[2-[(2R)-2-метилморфолин-4-ил]пиримидин-5ил] фенил]-1-метил-6-оксо-4-(трифторметил)пиридин-3 -карбоксамида;

    4-фтор-N-[4-фтор-5-[2-[(2R)-2-метилморфолин-4-ил]пиримидин-5-ил]-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-2-(трифторметил)бензамида;

    4-фтор-N-[4-фтор-5-(2-пиперазин-1-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1- 607 038109 ил] фенил] -2 -(трифторметил)бензамида;

    4-фтор-N-[4-фтор-5-(6-морфолин-4-илпиридин-3-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил] фенил] -2 -(трифторметил)бензамида;

    N-[4-фтор-5-(6-пиперазин-1-илпиридин-3-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6оксо-4-(трифторметил)-Ш-пиридин-3-карбоксамвда;

    N-[4-фтор-5-(4-пиперазин-1-илфенил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[5-(3-карбамоил-4-фторфенил)-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[5-(4-карбамоил-3-фторфенил)-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[5-(3-карбамоил-4-фторфенил)-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-4(дифторметил)-6-оксо-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

    N-[5-(4-карбамоил-3-фторфенил)-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-4(дифторметил)-6-оксо-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

    2-фтор-5-[2-фтор-5-[[4-фтор-2-(трифторметил)бензоил]амино]-4-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1ил]фенил]бензамида;

    2-фтор-4-[2-фтор-5-[[4-фтор-2-(трифторметил)бензоил]амино]-4-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1ил]фенил]бензамида;

    2-фтор-5-[2-фтор-5-[[4-фтор-2-(трифторметил)бензоил]амино]-4-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин1 -ил] фенил] бе нзамида;

    N-[5-[2-(4 -трет-бутилпиперазин-1 -ил) пиримидин-5 -ил]-4 -фтор-2 -[(3R)-3,4 -диметилпиперазин-1 ил]фенил]-4-фтор-2-(трифторметил)бензамида;

    N-[5-[2-(2,2-диметилморфолин-4-ил)пиримидин-5-ил]-4-фтор-2-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1ил]фенил]-4-фтор-2-(трифторметил)бензамида;

    N-[5-[2-(2,2-диметилморфолин-4-ил)пиримидин-5-ил]-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин1 -ил] фенил] -4-фтор-2-(трифторметил)бензамида;

    N-[5-[2-[4-(циклопропилметил)пиперазин-1-ил]пиримидин-5-ил]-4-фтор-2-[(3R)-3,4-диметил.пиперазин-1-ил]фенил]-4-фтор-2-(трифторметил)бензамида;

    N-[2-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)-4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-Ш-пиридин-3-карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-(5-фтор-6-оксо-1H-пиридин-3-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

    бензил N-[5-[2-фтор-5-[[6-оксо-4-(Ίрифторметил)-1H-пиридин-3-карбонил]амино]-4-[(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] пиридин-3 -ил] карбамата;

    N-[4-фтор-5-(5-фтор-1-метил-6-оксопuридин-3-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-Ш-пиридин-3-карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-[1-(4-метоксибензоил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил]-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-(2-оксо-1,3-дигugропирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-(1-метил-2-оксопиридин-4-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-Ίриметилпиперазин-1-ил]фенил]-6оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-(1-метил-6-оксопиридин-3 -ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

    N-[5-[1-(циклогексанкарбонил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил]-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    трет-бутил N-[1-[2-[(3,5-дихлорбензоил)амино]-5-фтор-4-(2-морфолин-4-илпиримидин-5ил)фенил]пирролидин-3 -ил] -N-метилкарбамата;

    3,5-дихлор-N-[4-фтор-2-[3-[3-метоксиnропил(метил)амино]пирролидин-1-ил]-5-(2-морфолин-4илпиримидин-5 -ил)фенил] бензамида;

    №[4-фтор-2-[3-[3 -метоксипропил(метил)амино]пирролидин-1 -ил] -5-(2-морфолин-4-илпиримидин5-ил)фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-Ш-пиридин-3-карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-[1-(пиразин-2-карбонил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил]-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R)-3-[метил(метилсульфонил)амино]пирролидин-1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R)-3-[метил(метилсульфонил)амино]пирролидин-1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R,4R)-3-метокси-4-[2-метоксиэтил(метил)амино]пирролидин-1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R,4R)-3 -фтор-4-[2-метоксиэтил(метил)амино]- 608 038109 пирролидин-1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R)-3-[2-метоксиэтил(метил)амино]пирролидин-1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R,4R)-3 -фтор-4-[2-метоксиэтил(метил)амино]пирролидин-1 -ил] фенил] -1 -метил-6-оксо-4-(трифторметил)пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R)-3-[2-метоксиэтил(метил)амино]пирролидин-1 -ил] фенил] -1 -метил-6-оксо-4-(трифторметил)пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-(6-метилсульфонилпиридин-3-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-[2-(метансульфонамид)пиримидин-5-ил]-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил] фенил] -6 -оксо-4 -(трифторметил) -1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[5-[1-(5-цианопиримидин-2-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-5-ил]-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1H-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-(1-метилсульфонил-3,6-дигидро-2Н-пиридин-5-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-(1-метилсульфонил-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R)-3-[циклопропилметил(метил)амино]пирролидин-1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R)-3-[циклопропилметил(метил)амино]пирролидин-1 -ил] фенил] -1 -метил-6-оксо-4-(трифторметил)пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[5-[1-(5-цианопиримидин-2-ил)-2,5-дигидропиррол-3-ил]-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[5-(3-карбамоил-4-фторфенил)-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-1-метил6-оксо-4-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамида;

    N-[5-(4-карбамоил-3-фторфенил)-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-1-метил6-оксо-4-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамида;

    N-[5-(3-карбамоил-4-фторфенил)-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-4(дифторметил)-1-метил-6-оксопиридин-3-карбоксамида;

    N-[5-(4-карбамоил-3-фторфенил)-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-4(дифторметил)-1-метил-6-оксопиридин-3-карбоксамида;

    N-[4-фтор-2-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1-ил]-5-[2-[(2R)-2-метилморфолин-4-ил]пиримидин-4ил] фенил] -6 -оксо-4 -(трифторметил) -1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-[2-[(2R)-2-метилморфолин-4-ил]пиримидин-4-ил]-2-[(3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

    N-[5-(4-карбамоил-3-фторфенил)-4-фтор-2-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1-ил]фенил]-4-(дифторметил) -6-оксо -1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[5-(3-карбамоил-4-фторфенил)-4-фтор-2-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1-ил]фенил]-4-(дифторметил) -6-оксо -1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    4-(дифторметил)-N-[4-фтор-5-[3-фтор-4-(метилкарбамоил)фенил]-2-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1ил] фенил] -6-оксо-1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    4-(дифторметил)-N-[4-фтор-5-[4-фтор-3-(метилкарбамоил)фенил]-2-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1ил] фенил] -6-оксо-1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-(4-морфолин-4-илпиримидин-2-ил)-2-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

    пропан-2-ил-3-[2-фтор-5-[[6-оксо-4-(трифторметил)-1H-пиридин-3-карбонил]амино]-4-[(3R,5S)3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -2,5 -дигидропиррол-1 -карбоксилата;

    пропан-2-ил-5-[2-фтор-5-[[6-оксо-4-(трифторметил)-1H-пиридин-3-карбонил]амино]-4-[(3R,5S)3,4,5-триметилпиперазин-1-ил] фенил] -3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоксилата;

    пропан-2-ил-4-[2-фтор-5-[[6-оксо-4-(трифторметил)-1H-пиридин-3-карбонил]амино]-4-[(3R,5S)3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоксилата;

    N-[4-фтор-5-[3-фтор-4-(метилкарбамоил)фенил]-2-[(3R,5S)-3,4,5-mриметилпиперазин-1-ил]фенил]6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-[4-фтор-3-(метилкарбамоил)фенил]-2-[(3R,5S)-3,4,5-mриметилпиперазин-1-ил]фенил]6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    4-(дифторметил)-N-[4-фтор-5-[3-фтор-4-(метилкарбамоил)фенил]-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

    4-(дифторметил)-N-[4-фтор-5-[4-фтор-3-(метилкарбамоил)фенил]-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

    4-(дифторметил)-N-[4-фтор-2-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1-ил]-5-[2-[(3R)-3-метилморфолин-4ил] пиримидин-5 -ил] фенил] -1 -метил-6-оксопиридин-3 -карбоксамида;

    N-[4-фтор-2-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1-ил]-5-[2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]пиримидин-5- 609 038109 ил]фенил]-1-метил-6-оксо-4-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-(6-фторпиридин-2-ил)-2-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

    N-[4-фтор-2-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1-ил]-5-[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    4-фтор-N-[4-фтор-5-[2-[(2R)-2-метилморфолин-4-ил]пиримидин-5-ил]-2-[(3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -3,5-диметилбензамида;

    4-(дифторметил)-N-(4-фтор-5-(1-(пирролидин-1-карбонил)-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил)-2-((3S,5R)3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида;

    4-фтор-N-[4-фтор-5-[2-(4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-ил)пиримидин-5-ил]-2-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1-ил]фенил]-2-(трифторметил)бензамида;

    4-фтор-N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-4-ил)-2-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1-ил]фенил]2-(трифторметил)бензамида;

    N-[5-[1-(5-циαно-1,3-тиазол-2-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-5-ил]-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-ил-1,3-тиазол-4-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперαзин-1-ил]фенил]-6оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-ил- 1,3-тиазол-4-ил)-2-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-ил-1,3-тиазол-5-ил)-2-[(3R)-3,4-диметилnиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-ил-1,3-тиазол-5-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперαзин-1-ил]фенил]-6оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

    4-(дифторметил)-N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-ил-1,3-тиазол-4-ил)-2-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1ил] фенил] -1 -метил-6-оксопиридин-3 -карбоксамида;

    4-(дифторметил)-N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-ил-1,3-тиазол-5-ил)-2-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1ил] фенил] -1 -метил-6-оксопиридин-3 -карбоксамида;

    4-(дифторметил)-N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-ил-1,3-тиазол-4-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -1 -метил-6 -оксопиридин-3 -карбоксамида;

    4-(дифторметил)-N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-ил-1,3-тиазол-5-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -1 -метил-6 -оксопиридин-3 -карбоксамида;

    2,4-дифтор-5-[2-фтор-5-[[4-фтор-2-(mрифторметил)бензоил]амино]-4-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-N-(2,4,4-триметилпентан-2-ил)бензамида;

    2,4-дифтор-5-[2-фтор-5-[[4-фтор-2-(mрифторметил)бензоил]амино]-4-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1ил]фенил]-N-(2,4,4-триметилпентан-2-ил)бензамида;

    N-[5-[2,4-дифтор-5-(2,4,4-mриметилпентαн-2-илкарбамоил)фенил]-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1H-пиридин-3 -карбоксамида;

    4-(дифторметил)-N-[5-[2,4-дифтор-5-(2,4,4-mриметилпентан-2-илкарбамоил)фенил]-4-фтор-2[(3R,5S)-3,4,5-mриметилпиперαзин-1-ил]фенил]-6-оксо-1Н-пиридин-3-карбоксαмида;

    4-(дифторметил)-N-[4-фтор-2-[(3R)-3,4-диметилпиперαзин-1-ил]-5-[2-[(3R)-3-метилморфолин-4ил]пиримидин-5-ил]фенил]-6-оксо-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

    (S)-4-(дифторметил)-N-(2-(3,4-диметилпиперазин-1 -ил)-4-фтор-5-( 1 -(пирролидин-1 -карбонил)-2,5дигидро-Ш-пиррол-3 -ил)фенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 -карбоксамида;

    1-метилциклобутил-3 -(5-(4-(дифторметил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамидо)-2-фтор-4((3S,5R)-3,4,5-mриметилпиперазин-1-ил)фенил)-2,5-дигидро-1H-пиррол-1-карбоксилата;

    1 -метилциклобутил-(S)-3 -(5 -(4-(дифторметил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 -карбоксамидо)-4-(3,4диметилпиперазин-1-ил)-2-фторфенил)-2,5-дигидро-1H-пиррол-1-карбоксилата;

    N-[5-(5-карбαмоил-2,4-дифторфенил)-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперαзин-1-ил]фенил]-6оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

    N-[5-(5-карбамоил-2,4-дифторфенил)-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-4(дифторметил)-6-оксо-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

    2,4-дифтор-5-[2-фтор-5-[[4-фтор-2-(mрифторметил)бензоил]амино]-4-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]бензамида;

    2,4-дифтор-5-[2-фтор-5-[[4-фтор-2-(mрифторметил)бензоил]амино]-4-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1ил]фенил]бензамида;

    4-фтор-N-[4-фтор-5-[2-(4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-ил)пиримидин-5-ил]-2-[(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил]фенил]-2-(трифторметил)бензамида;

    3,3-дифторциклобутил 3-(5-(4-(дифторметил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамидо)-2-фтор4-((3S,5R)-3,4,5-триметилnиперазин-1-ил)фенил)-2,5-дигидро-1H-пиррол-1-карбоксилата;

    3,3-дифторциклобутил (S)-3-(5-(4-(дифторметил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксαмидо)-4(3,4-диметилпиперазин-1 -ил)-2-фторфенил)-2,5-дигидро-1H-пиррол-1 -карбоксилата;

    (S)-N-(5-(1-(2-цианопиримидин-5-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-2-(3,4-диметилпиперaзин-1- 610 038109 ил)-4-фторфенил)-4-(дифторметил)-6-оксо-1,6-дигвдропирвдин-3-карбоксамвда;

    N-[4-фтор-5-[2-[(2R)-2-метилморфолин-4-ил]пиримвдин-5-ил]-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин1 -ил] фенил]-1-метил-6-оксо-4-(трифторметил)пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-[2-(4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-ил)пиримидин-5-ил]-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -1 -метил-6 -оксо-4 -(трифторметил)пиридин-З -карбоксамида;

    N-[5-[1-(4-циано-1,3-тиазол-2-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-5-ил]-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-[1-(1,3-оксазол-2-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-5-ил]-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    4-(дифторметил)-N-[4-фтор-5-(1-пиримидин-2-ил-3,6-дигидро-2Н-пиридин-5-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-Ш-пиридин-3 -карбоксамида;

    4-(дифторметил)-N-[4-фтор-5-[1-(5-метоксипиримидин-2-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-5-ил]-2[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    4-(дифторметил)-N-[4-фтор-5-[1-(5-формилпиримидин-2-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил]-2[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    4-(дифторметил)-Ы-[4-фтор-5-[1-(6-метоксипиримидин-4-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил]-2[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6-оксо-1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    этил 5-[5-[[4-(дифторметил)-6-оксо-1H-пиридин-3-карбонил]амино]-2-фтор-4-[(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -3,6-дигидро -2Н-пиридин-1 -карбоксилата;

    4-фтор-N-[4-фтор-5-(1-пиримидин-2-ил-3,6-дигидро-2Н-пиридин-5-ил)-2-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1-ил]фенил]-2-(трифторметил)бензамида;

    4-фтор-N-[4-фтор-5-[1-(5-формилпиримидин-2-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-5-ил]-2-[(3R)-3,4диметилпиперазин-1 -ил] фенил] -2-(трифторметил)бензамида;

    (1-метилциклобутил) 4-[5-[[4-(дифторметил)-6-оксо-1Н-пиридин-3-карбонил]амино]-2-фтор-4[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -3,6-дигидро-2Н-пиридин-1 -карбоксилата;

    N-[5-(4-карбамоил-3-фторфенил)-4-фтор-2-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1-ил]фенил]-4-(дифторметил)-1 -метил-6-оксопиридин-3 -карбоксамида;

    4-(дифторметил)-N-[4-фтор-5-[3-фтор-4-(метилкарбамоил)фенил]-2-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1ил] фенил]-1-метил-6-оксопиридин-3 -карбоксамида;

    2-(дифторметил)-4-фтор-N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1-ил]фенил]бензамида;

    2-(дифторметил)-4-фтор-N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-4-ил)-2-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1-ил]фенил]бензамида;

    2,6-дифтор-4-[2-фтор-5-[[4-фтор-2-(трифторметил)бензоил]амино]-4-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]бензамида;

    2,6-дифтор-4-[2-фтор-5-[[4-фтор-2-(трифторметил)бензоил]амино]-4-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1ил]фенил]бензамида;

    N-[5-(4-карбамоил-3,5-дифторфенил)-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

    N-[5-(4-карбамоил-3,5-дифторфенил)-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-4(дифторметил)-6-оксо-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

    4-фтор-N-[4-фтор-2-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1-ил]-5-[2-[(3R)-3-метилморфолин-4ил]пиримидин-5-ил]фенил]-2-(трифторметил)бензамида;

    N-[4-фтор-5-[2-(4-пропан-2-илпиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил]-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -1 -метил-6 -оксо-4 -(трифторметил)пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[5-[2-(2,2-диметилморфолин-4-ил)пиримидин-5-ил]-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин1 -ил] фенил]-1-метил-6-оксо-4-(трифторметил)пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-4-ил)-2-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1 -ил] фенил] -1метил-6-оксо-4-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамида;

    4-(дифторметил)-N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-4-ил)-2-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1ил] фенил] -1 -метил-6-оксопиридин-3 -карбоксамида;

    2,3-дифтор-4-[2-фтор-5-[[4-фтор-2-(Ίрифторметил)бензоил]амино]-4-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-N-(2,4,4-триметилпентан-2-ил)бензамида;

    2,3-дифтор-4-[2-фтор-5-[[4-фтор-2-(Ίрифторметил)бензоил]амино]-4-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1ил]фенил]-N-(2,4,4-триметилпентан-2-ил)бензамида;

    2,3-дифтор-4-[2-фтор-5-[[4-фтор-2-(Ίрифторметил)бензоил]амино]-4-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]бензамида;

    2,3-дифтор-4-[2-фтор-5-[[4-фтор-2-(Ίрифторметил)бензоил]амино]-4-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1ил]фенил]бензамида;

    N-[5-[2,3-дифтор-4-(2,4,4-триметилпентан-2-илкарбамоил)фенил]-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1H-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[5-(4-карбамоил-2,3-дифторфенил)-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6- 611 038109 оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-(6-морфолин-4-илnиридин-2-ил)-2-[(3R)-3,4-диметилnиnерαзин-1-ил]фенил]-1-метил6-оксо-4-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамида;

    4-(дифторметил)-N-[4-фтор-5-(6-морфолин-4-илnиридин-2-ил)-2-[(3R)-3,4-диметилnиnеразин-1ил] фенил]-1-метил-6-оксопиридин-3 -карбоксамида;

    4-фтор-N-[4-фтор-5-(6-морфолин-4-илпиридин-2-ил)-2-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1-ил]фенил]-2(трифторметил)бензамида;

    nроnαн-2-ил-4-[2-фтор-5-[[6-оксо-4-(трифторметил)-1H-nиридин-3-карбонил]αмино]-4-[(3R,5S)3,4,5-триметилпиперазин-1-ил] фенил] -2,3,6,7-тетрагидроазепин-1 -карбоксилата;

    N-[4-фтор-5-(1-метилбензимидазол-5-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилnиnеразин-1-ил]фенил]-6-оксо4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-(3-метилбензимидазол-5-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилnиnеразин-1-ил]фенил]-6-оксо4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

    N-[5-(1,3-бензотиазол-4-ил)-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилnиnеразин-1-ил]фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[5-(1,3-бензотиазол-5-ил)-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилnиnеразин-1-ил]фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[5-(1,3-бензотиазол-6-ил)-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилnиnеразин-1-ил]фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    4-(дифторметил)-N-[4-фтор-5-( 1 -метилбензимидазол-5 -ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1 ил] фенил] -1 -метил-6-оксопиридин-3 -карбоксамида;

    4-(дифторметил)-N-[4-фтор-5-(3-метилбензимидαзол-5-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилnиnерαзин-1ил] фенил] -1 -метил-6-оксопиридин-3 -карбоксамида;

    N-[5-(1,3-бензотиазол-4-ил)-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-mриметилnиnеразин-1-ил]фенил]-4-(дифторметил) -1 -метил-6-оксопиридин-3 -карбоксамида;

    N-[5-(1,3-бензотиазол-5-ил)-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-mриметилnиnеразин-1-ил]фенил]-4-(дифторметил) -1 -метил-6-оксопиридин-3 -карбоксамида;

    N-[5-(1,3-бензотиазол-6-ил)-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-mриметилnиnеразин-1-ил]фенил]-4-(дифторметил)-1-метил-6-оксопиридин-3-карбоксамида;

    N-[5-[1-(5-циαно-1,3-тиαзол-2-ил)-3,6-дигидро-2Н-nиридин-4-ил]-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -4-(дифторметил)-6-оксо-1H-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[5-[1-(5-циaно-1,3-тиaзол-2-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил]-4-фтор-2-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1-ил] фенил] -4-(дифторметил)-6-оксо-1H-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[5-[1-(5-циано-1,3-тиaзол-2-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-5-ил]-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил] фенил] -4-(дифторметил)-6-оксо-1H-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[5-[1-(5-циано-1,3-тиaзол-2-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-5-ил]-4-фтор-2-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1-ил] фенил] -4-(дифторметил)-6-оксо-1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[5-[1-(5-циaно-1,3-тиaзол-2-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-5-ил]-4-фтор-2-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1-ил]фенил]-4-фтор-2-(трифторметил)бензамида;

    N-[5-[1-(5-циано-1,3-тиазол-2-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил]-4-фтор-2-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1-ил]фенил]-4-фтор-2-(трифторметил)бензамида;

    N-[4-фтор-5-[2-[(2R)-2-метилморфолин-4-ил]пиримидин-4-ил]-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

    4-(дифторметил)-N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илnиримидин-4-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-4-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперaзин-1-ил]фенил]-1метил-6-оксо-4-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-[2-[(2R)-2-метилморфолин-4-ил]пиримидин-4-ил]-2-[(3S,5R)-3,4,5-триметилпиперaзин1 -ил] фенил]-1-метил-6-оксо-4-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-[2-(оксан-4-илокси)пиримидин-4-ил]-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперaзин-1-ил]фенил]6-оксо-4-(трифторметил)-1H-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[5-[1-(5-циaно-1,3-тиaзол-2-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил]-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1H-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-[2-[(2R,6S)-2,6-диметилморфолин-4-ил]пиримидин-4-ил]-2-[(3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-[2-[(2R,6S)-2,6-диметилморфолин-4-ил]пиримидин-4-ил]-2-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1-ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    (1-метилциклобутил) 4-[2-фтор-5-[[6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбонил]амино]-4[(3R,5S)-3,4,5-mриметилпиперазин-1 -ил] фенил] -2,3,6,7-тетрагидроазепин-1 -карбоксилата;

    N-[5-[1-(5-циaно-1,3-тиaзол-2-ил)-2,3,6,7-тетрагидроaзепин-4-ил]-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1H-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[5-[1-(2-цианопиримидин-4-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-5-ил]-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-mриметил- 612 038109 пиперазин-1-ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    (3,3-дифторциклобутил) 4-[5-[[4-(дифторметил)-6-оксо-1Н-пиридин-3-карбонил]амино]-2-фтор-4[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -3,6-дигидро-2Н-пиридин-1 -карбоксилата;

    (3,3-дифторциклобутил) 4-[5-[[4-(дифторметил)-6-оксо-1Н-пиридин-3-карбонил]амино]-2-фтор-4[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1-ил] фенил] -3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоксилата;

    (3,3-дифторциклобутил) 5-[5-[[4-(дифторметил)-6-оксо-1Н-пиридин-3-карбонил]амино]-2-фтор-4[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -3,6-дигидро-2Н-пиридин-1 -карбоксилата;

    (3,3-дифторциклобутил) 5-[5-[[4-(дифторметил)-6-оксо-1Н-пиридин-3-карбонил]амино]-2-фтор-4[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1-ил] фенил] -3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоксилата;

    (3,3-дифторциклобутил) 5-[2-фтор-5-[[4-фтор-2-(трифторметил)бензоил]амино]-4-[(3R)-3,4диметилпиперазин-1-ил] фенил] -3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоксилата;

    (3,3-дифторциклобутил) 4-[2-фтор-5-[[4-фтор-2-(трифторметил)бензоил]амино]-4-[(3R)-3,4диметилпиперазин-1-ил] фенил] -3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоксилата;

    N-[5-[1-(2-цианопиримидин-4-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил]-4-фтор-2-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1-ил] фенил] -4-(дифторметил)-6-оксо-1H-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[5-[1-(2-цианопиримидин-4-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил]-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1H-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[5-[4-(циклогексилкарбамоил)-3,5-дифторфенил]-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил] фенил] -6 -оксо-4 -(трифторметил) -1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[5-[4-[(2,2-диметилциклогексил)карбамоил]-3,5-дифторфенил]-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[5-[4-(циклопропилметилкарбамоил)-3,5-дифторфенил]-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-[2-(морфолин-4-илметил)-1,3-тиазол-4-ил]-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил] фенил] -6 -оксо-4 -(трифторметил) -1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    Ν-[4-Φτορ-5-[1 -(2-морфолин-4-илэтил)пиразол-4-ил] -2-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1 -ил] фенил] -6оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

    4-(дифторметил)-N-[4-фтор-5-[1-(2-морфолин-4-илэтил)пиразол-4-ил]-2-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1 -ил] фенил] -1 -метил-6 -оксопиридин-3 -карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-[1-(2-морфолин-4-илэтил)пиразол-4-ил]-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1ил] фенил] -6 -оксо-4 -(трифторметил) -1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    4-(дифторметил)-N-[4-фтор-5-[1-(2-морфолин-4-илэтил)пиразол-4-ил]-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -1 -метил-6 -оксопиридин-3 -карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-4-ил)-2-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-(6-морфолин-4-илпиридин-2-ил)-2-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    4-(дифторметил)-N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-4-ил)-2-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1ил] фенил] -6-оксо-1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    4-(дифторметил)-N-[4-фтор-5-(6-морфолин-4-илпиридин-2-ил)-2-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1ил] фенил] -6-оксо-1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    2-(дифторметил)-4-фтор-N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил] фенил] бензамида;

    пропан-2-ил-4-[5-[[4-(дифторметил)-6-оксо-1Н-пиридин-3-карбонил]амино]-2-фтор-4-[(3R,5S)3,4,5-триметилпиперазин-1-ил] фенил] -2,3,6,7-тетрагидроазепин-1 -карбоксилата;

    пропан-2-ил-4-[5-[[4-(дифторметил)-6-оксо-1Н-пиридин-3-карбонил]амино]-2-фтор-4-[(3R)-3,4диметилпиперазин-1-ил] фенил] -3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоксилата;

    пропан-2-ил-5-[5-[[4-(дифторметил)-6-оксо-1Н-пиридин-3-карбонил]амино]-2-фтор-4-[(3R,5S)3,4,5-триметилпиперазин-1-ил] фенил] -3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоксилата;

    пропан-2-ил 5-[5-[[4-(дифторметил)-6-оксо-1Н-пиридин-3-карбонил]амино]-2-фтор-4-[(3R)-3,4диметилпиперазин-1-ил] фенил] -3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоксилата;

    пропан-2-ил 4-[2-фтор-5-[[4-фтор-2-(трифторметил)бензоил]амино]-4-[(3R)-3,4-диметилпиперазин1 -ил] фенил] -3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоксилата;

    пропан-2-ил 5-[2-фтор-5-[[4-фтор-2-(трифторметил)бензоил]амино]-4-[(3R)-3,4-диметилпиперазин1 -ил] фенил] -3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоксилата;

    (1-метилциклобутил) 4-[5-[[4-(дифторметил)-6-оксо-1Н-пиридин-3-карбонил]амино]-2-фтор-4[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -2,3,6,7 -тетрагидроазепин-1-карбоксилата;

    (3,3-дифторциклобутил) 4-[5-[[4-(дифторметил)-6-оксо-1Н-пиридин-3-карбонил]амино]-2-фтор-4[(3R,5 S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил] фенил] -2,3,6,7-тетрагидроазепин-1 -карбоксилата;

    N-[5-[1-(5-циано-1,3-тиазол-2-ил)-2,3,6,7-тетрагидроазепин-4-ил]-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил] фенил] -4-(дифторметил)-6-оксо-1H-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[5-[4-(циклогексилкарбамоил)-3-фторфенил]-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1- 613 038109 ил] фенил] -6 -оксо-4 -(трифторметил) -1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[5-[4-[циклопропилметил(метил)карбамоил]-3-фторфенил]-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-mриметилпиперазин-1-ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[5-[4-[(4,4-дифторциклогексил)карбамоил]-3-фторфенил]-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[5-[4-(циклопропилметилкарбамоил)-3-фторфенил]-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин1-ил]фенил]-6-оксо-4-(трифторметил)-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

    4-фтор-N-[4-фтор-2-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1-ил]-5-[2-[(2R)-2-метилморфолин-4-ил]пиримидин-4-ил] фенил] -2-(трифторметил)бензамида;

    4-фтор-N-[4-фтор-2-[(3S)-3,4-диметилпиперазин-1-ил]-5-[2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]пиримидин-5 -ил] фенил] -2-(трифторметил)бензамида;

    4-фтор-N-[4-фтор-2-[(3S)-3,4-диметилпиперазин-1-ил]-5-[2-[(2R)-2-метилморфолин-4-ил]пиримидин-4-ил] фенил] -2-(трифторметил)бензамида;

    4-фтор-N-[4-фтор-5-[2-[(2R,6S)-2,6-диметилморфолин-4-ил]пиримидин-4-ил]-2-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1-ил]фенил]-2-(трифторметил)бензамида;

    N-[5-[1-(2-цианопиримидин-4-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-5-ил]-4-фтор-2-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1-ил] фенил] -4-(дифторметил)-6-оксо-1H-пиридин-3 -карбоксамида;

    4-(дифторметил)-N-[4-фтор-5-[4-(морфолин-4-илметил)-1,3-тиазол-2-ил]-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -1 -метил-6 -оксопиридин-3 -карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-(6-пиперазин-1-илпиридин-2-ил)-2-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-4(трифторметил)-1Н-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-[2-[(2R,6S)-2,6-диметилморфолин-4-ил]пиримидин-4-ил]-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -1 -метил-6 -оксо-4 -(трифторметил)пиридин-3 -карбоксамида;

    4-(дифторметил)-N-[4-фтор-5-[2-[(2R,6S)-2,6-диметилморфолин-4-ил]пиримидин-4-ил]-2-[(3S,5R)3,4,5-триметилпиперазин-1-ил]фенил]-6-оксо-1Н-пиридин-3-карбоксамида;

    4-(дифторметил)-N-[4-фтор-5-[2-[(2R,6S)-2,6-диметилморфолин-4-ил]пиримидин-4-ил]-2-[(3R,5S)3,4,5 -триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -1 -метил-6-оксопиридин-3 -карбоксамида;

    4-(дифторметил)-N-[4-фтор-5-(2-морфолин-4-илпиримидин-4-ил)-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -1 -метил-6 -оксопиридин-3 -карбоксамида;

    N-[5-[4-[(2,2-диметилциклогексил)карбамоил]-3-фторфенил]-4-фтор-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил] фенил] -6-оксо-4-(трифторметил)-1H-пиридин-3 -карбоксамида;

    4-(дифторметил)-N-[4-фтор-5-[5-(морфолин-4-илметил)-1,3-тиазол-2-ил]-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -1 -метил-6 -оксопиридин-3 -карбоксамида;

    4-(дифторметил)-N-[4-фтор-5-[2-(морфолин-4-илметил)-1,3-тиазол-4-ил]-2-[(3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил] фенил] -1 -метил-6 -оксопиридин-3 -карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-[4-(морфолин-4-илметил)-1,3-тиазол-2-ил]-2-[(3R,5S)-3,4,5-mриметилпиперазин-1ил] фенил] -6-оксо-4-(mрифторметил)-1H-пиридин-3 -карбоксамида;

    N-[4-фтор-5-[5-(морфолин-4-илметил)-1,3-тиазол-2-ил]-2-[(3R,5S)-3,4,5-mриметилпиперазин-1ил] фенил] -6-оксо-4-(mрифторметил)-1H-пиридин-3 -карбоксамида;

    2-(дифторметил)-N-(5-(2-((2S,6R)-2,6-диметилморфолино)пиримидин-5-ил)-4-фтор-2-((3S,5R)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил)фенил)-4-фторбензамида;

    2-(дифторметил)-4-фтор-N-(4-фтор-5-(2-((S)-2-метилморфолин)пиримидин-5-ил)-2-((3S,5R)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил)фенил)бензамида;

    2-(дифторметил)-4-фтор-N-(4-фтор-5-(2-((R)-2-метилморфолин)пиримидин-5-ил)-2-((3S,5R)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил)фенил)бензамида;

    3-(дифторметил)-N-(5-(2-((2S,6R)-2,6-диметилморфолин)пuримидин-5-ил)-4-фтор-2-((3S,5R)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил)фенил)-5 -фторпиколинамида;

    3-(дифторметил)-5-фтор-N-(4-фтор-5-(2-морфолинопиримидин-5-ил)-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил)пиколинамида;

    (S)-3-(дифторметил)-N-(2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)-4-фтор-5-(2-морфолинопиримидин-4ил)фенил)-5-фторпиколинамида;

    3-(дифторметил)-5-фтор-N-(4-фтор-5-(2-((R)-2-метилморфолин)пиримидин-4-ил)-2-((3S,5R)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил)фенил)пиколинамида;

    3-(дифторметил)-N-(5-(2-((2S,6R)-2,6-диметилморфолин)пuримидин-4-ил)-4-фтор-2-((3S,5R)-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил)фенил)-5 -фторпиколинамида;

    N-(4'-(циклогексил(метил)карбамоил)-3',5',6-трифтор-4-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)[1,1 '-бифенил] -3 -ил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3 -карбоксамида;

    N-(4'-(циклопентил(метил)карбамоил)-3',5',6-трифтор-4-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)[1,1 '-бифенил] -3 -ил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3 -карбоксамида;

    6-оксо-N-(3',5',6-трифтор-4'-(((R)-тетрагидрофуран-3-ил)карбамоил)-4-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)-[1,1'-бифенил] -3 -ил)-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3 -карбоксамида;

    3-(дифторметил)-N-(5-(2-((2S,6R)-2,6-диметилморфолин)пuримидин-5-ил)-4-фтор-2-((3S,5R)-3,4,5- 614 038109 триметилпиперазин-1 -ил)фенил)-5-фторпиколинамида;

    3-(дифторметил)-5-фтор-N-(4-фтор-5-(2-морфолинопиримидин-5-ил)-2-((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил)фенил)пиколинамида;

    N-(5-(2-((2S,6R)-2,6-диметилморфолин)пиримидин-5-ил)-2((3S)-3,4-диметилпиперазин-1-ил)-4фторфенил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3 -карбоксамида, или его фармацевтически приемлемая соль.
55. 55. Фармацевтическая композиция, содержащая одно или более соединений формулы (I) по любому из пп.1-54 или их фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель и/или растворитель.
56. 56. Способ лечения одного или более заболеваний, расстройств или состояний, опосредованных или поддающихся лечению путем ингибирования связывания белка WDR5 и его партнеров по связыванию, где заболевание, расстройство или состояние представляет собой неопластическое расстройство, включающий введение эффективного количества одного или более соединений по любому из пп.1-54 или их фармацевтически приемлемой соли субъекту, нуждающемуся в этом.
57. 57. Способ по п.56, где неопластическое расстройство представляет собой рак.
58. 58. Способ по п.57, где рак выбран из солидного рака и лейкозов.
59. 59. Способ по п.57, где рак выбран из лейкоза, лимфомы, неходжкинской лимфомы, лимфомы Беркитта, MLL-гибридной лимфомы, первичного эффузионного лейкоза и множественной миеломы.
60. 60. Способ по п.57, где рак выбран из лейкоза, меланомы, рака легкого, рака мочевого пузыря, рака толстой кишки, рака мозга, рака яичника, рака молочной железы, рака предстательной железы, нейробластомы и рака почки.
61. 61. Способ по п.57, где рак выбран из лейкоза, рака мочевого пузыря, рака предстательной железы, рака мозга и нейробластомы.
62. 62. Способ по п.57, где рак выбран из рака мочевого пузыря, острого миелоцитарного лейкоза (ОМЛ), глиомы, глиобластом и нейробластомы с амплификацией MYCN.
63. 63. Соединение, которое представляет собой

    или его фармацевтически приемлемая соль.
64. 64. Соединение, которое представляет собой или его фармацевтически приемлемая соль.
65. 65. Соединение, которое представляет собой или его фармацевтически приемлемая соль.