JP2022071046A - Ｗｄｒ５タンパク質－タンパク質結合の阻害剤 - Google Patents

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Al-Awar Rima
アルマンド ゼペダ－ベラスケス，カルロス
Armando Zepeda-Velazquez Carlos
ポダ，ゲンナゲィー
Poda Gennady
アイザック，メスヴィン
Methvin Isaac
ユーリン，デイビッド
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Abstract

【課題】ＷＤＲ５タンパク質とその結合パートナーの間の結合の阻害により媒介され、または治療可能な疾患、障害または病状の治療のための化合物、およびそれらの使用を提供する。【解決手段】式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩および／または溶媒和物による。TIFF2022071046001325.tif58161[Ｒ１～Ｒ３：ハロ等；Ｘ１及びＸ２：独立にＮ等；Ａ：Ｆ]【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本出願は２０１６年３月１日に出願された米国仮特許出願第６２／３０１，６７３号（その内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）からの優先権の恩典を主張する。
分野
本出願は、化合物、それらの調製のためのプロセス、それらを含む組成物ならびにＷＤＲ５とその結合パートナー、例えば、限定はされないが、ＭＬＬ１との間の結合により媒介される疾患、障害および病状の治療のためのそれらの使用に関する。
ヒストンはＤＮＡをヌクレオソームに詰め込むための最も基本的な単位であり、ヒストンの共有結合的修飾、例えば、メチル化、アセチル化およびリン酸化は遺伝子転写の制御のために中心的役割を果たす［Ｎａｔ． Ｒｅｖ． Ｍｏｌ． Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ． ２００１、２： ４２２－４３２； Ｃｅｌｌ ２００７， １２８： ６９３－７０５］。エピジェネティクスは、ゲノムが異なる細胞型において胚発生および細胞分化中にどのように利用されるかを制御する遺伝的変化を示す［Ｇｅｎｅｓ． Ｄｅｖ． ２００９； ２３： ７８１－３］。この可能性が、ＤＮＡ配列を変化させずに細胞間での機能の特殊化を可能にする。
今では、ヒストン修飾の誤制御は幅広いヒト疾患、例えば、限定はされないが、癌［Ｃｅｌｌ．， ２００７， １０： ６９３－７０５； Ｎａｔ． Ｒｅｖ． Ｃａｎｃｅｒ．， ２０１０， １０：４５７－４６９］において重要な役割を果たすことがよく認識されている。混合型白血病１（ＭＬＬ１）タンパク質はヒストンＨ３リジン４（Ｈ３Ｋ４）メチルトランスフェラーゼであり、急性白血病のサブセットにおいて頻繁に誤制御される［Ｔｒｅｎｄｓ Ｍｏｌ． Ｍｅｄ．， ２００４， １０： ５００－５０７， Ｃｅｌｌ． Ｓｔｅｍ． Ｃｅｌｌ．， ２００７， １：３２４－３３７］。ＭＬＬ１自体は、弱いＨ３Ｋ４メチルトランスフェラーゼ活性を有するが、その酵素活性はＭＬＬ１が、ＭＬＬ１、ＷＤ反復ドメイン５タンパク質（ＷＤＲ５）、欠損、小、またはホメオティック－２－様（Ａｂｓｅｎｔ， Ｓｍａｌｌ， ｏｒ Ｈｏｍｅｏｔｉｃ－２－Ｌｉｋｅ）（ＡＳＨ２Ｌ）および網膜芽細胞腫結合タンパク質５（ＲｂＢＰ５）から構成されるコア複合体中に存在する場合、劇的に増強される。最近の研究により、ＭＬＬ１とＷＤＲ５タンパク質の間の結合はＭＬＬ１の活性には最適であるが、ＭＬＬ２、ＭＬＬ３およびＭＬＬ４を含む他のＭＬＬファミリーメンバーの活性には必要ではないことが明確に示されている［Ｍｏｌ． Ｃｅｌｌ．， ２０１４， ５３：２４７－２６１］。よって、ＭＬＬ１のＷＤＲ５とのタンパク質－タンパク質結合をブロックすると、ＭＬＬ１ Ｈ３Ｋ４メチルトランスフェラーゼ活性の活性を特定的に阻害することができ、そのような阻害はヒト疾患、例えば、急性白血病のサブセット（その発症および進行はＭＬＬ１活性に依存する）の治療の可能性を有する。
ＷＤＲ５は６つの全ての哺乳類ヒストンＨ３Ｋ４メチルトランスフェラーゼの共通サブユニットである［Ｄｅｖ． Ｂｉｏｌ．， ２０１０，３３９ （２）：２４０－２４９］。ＷＤＲ５は３３４のアミノ酸を有し、７つの典型的なＷＤ４０反復ドメインを含み、各々がおよそ４０のアミノ酸の長さである［Ｎａｔ． Ｓｔｒｕｃｔ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ．， ２００９， １６ （７）：６７８－６８０］。構造研究により、ＷＤ４０リピートは７つのブレードのプロペラフォールドを形成し、各ブレードは４本鎖逆平行シートから構成されることが示唆される。この構造特性により、ＷＤＲ５は多くの露出面を有し、これにより有用なアダプターとなり、他のタンパク質と相互作用することが示唆される。さらに、プルダウンアッセイにより、ＷＤＲ５はジメチル化ヒストンＨ３Ｋ４ペプチドに結合することを好むことが示される［Ｎａｔ． Ｓｔｒｕｃｔ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ．， ２００９， １６ （７）：６７８－６８０］。
２つの最近の研究により、ＭＬＬ１複合体におけるＷＤＲ５の重要な役割を示唆された。ＭＬＬ１タンパク質中のＳＥＴドメインの隣のアミノ酸残基３７６２－３７７３からなる、ＷＤＲ５相互作用（ＷＩＮ）モチーフがＭＬＬ１のＷＤＲ５との結合を媒介することが独立して発見された［Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， ２００８， ２８３（４７）：３２１５８－３２１６１； Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， ２００８，２８３（５０）：３５２５８－３５２６４］。ＷＤＲ５を有するＷＩＮモチーフペプチドの結晶構造は、ＷＩＮモチーフ（Ｈ３ Ｎ末端ペプチドの類似体である）が、３１０－ヘリカル構造を採用し、Ａｒｇ３７６５を中央チャネルに挿入することにより、β－プロペラの中央凹みにおいてＷＤＲ５と結合することを示す。よって、ＭＬＬ１とＷＤＲ５の間の結合は、ＷＤＲ５における明確に定義されたポケットおよびＭＬＬ１におけるＷＩＮモチーフ（残基３７６２－３７７３）により媒介される。前の研究により、３－残基ペプチド、すなわちＡｃ－Ａ－Ｒ－Ａ－ＮＨ２（Ｋｉ＝０．１２ｍｍｏｌ／Ｌ）は、ＷＤＲ５に対して、１２－残基ＷＩＮペプチド（Ｋｉ＝０．１６ｍｍｏｌ／Ｌ）と同じ結合親和性を有することが証明されている［Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ２０１０， ５３： ５１７９－５１８５； Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， ２０１３， １３５： ６６９－６８２］。
ＷＤＲ５はヒストンメチル化、アセチル化、およびクロマチンリモデリング複合体の必須成分であるので、理論により制限することを望まないが、ＷＤＲ５は、複合体構造のためのアダプタータンパク質として機能すると考えられる。しかしながら、それはまた、他の生理現象の一因となり得る。ＷＤＲ５は、ウイルス誘導シグナル伝達アダプター（ＶＩＳＡ）関連複合体（これは、ウイルスに誘発されるＩ型インターフェロン（ＩＦＮ）および抗ウイルス自然免疫応答の誘導において重要な役割を果たす）の構築または安定性に重要な成分である［Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ Ｓ Ａ．， ２０１０，１０７（２）：８１５－８２０］。前の研究により、ＶＩＳＡはミトコンドリアの外膜に位置することが証明されている。興味深いことに、この研究により、ＷＤＲ５は前に考えられてるように核中に局在化するだけでなく、細胞質中にも豊富に存在することが明らかになった。ウイルス感染はＷＤＲ５の核からミトコンドリアに存在するＶＩＳＡ複合体への移行を引き起こし、そこで、それは、ＶＩＳＡ複合体の構築および安定性に役割を果たした。これらの研究は、特に、Ｉ型ＩＦＮの誘導という結果となるウイルス誘発シグナル伝達における、ＷＤＲ５のための細胞質機能を初めて証明する［Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ Ｓ Ａ．， ２０１０，１０７（２）：８１５－８２０］。
白血病誘発におけるＭＬＬ１－ＷＤＲ５複合体
白血病は、血液または骨髄中の白血球の異常な増加により特徴付けられる。全ての型の癌の中で、白血病の罹患率は３５歳未満の患者で最も高い。７０％超の乳幼児白血病患者が、染色体１１に関与する転座を有し、ＭＬＬ１遺伝子の他の遺伝子との融合という結果になる［Ｎａｔ． Ｒｅｖ． Ｃａｎｃｅｒ．， ２００７， ７（１１）：８２３－８３３］。ＭＬＬ１転座はまた、成人急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）患者のおよそ１０％において見出され、彼等は以前、他の型の癌のためのトポイソメラーゼＩＩ阻害剤で治療されていた［Ｎａｔ． Ｒｅｖ． Ｃａｎｃｅｒ．， ２００７，７（１１）：８２３－８３３］。
ＭＬＬ１はサッカロマイセス・セレビシエ遺伝子Ｓｅｔ１およびショウジョウバエ遺伝子Ｔｒｘのヒト相同体である。その遺伝子は、Ｈ３Ｋ４のメチル化を触媒する酵素をコードする［Ｎａｔ． Ｒｅｖ． Ｃａｎｃｅｒ．， ２００７， ７（１１）：８２３－８３３］。リシン４でのヒストン３（Ｈ３Ｋ４）のトリメチル化は活性遺伝子転写の顕著な特徴であり、このプロセスの変化はしばしば、遺伝子発現パターンの変化を引き起こす。ＭＬＬ１転座はまた幹細胞維持および発現に関与する重要な遺伝子の転写変化と関連し、よって、白血病誘発につながる。ＭＬＬ１遺伝子は、１９９１年に白血病患者において最初に発見された［Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ．，２００７，７（１１）：８２３－８３３］。ＭＬＬ１遺伝子のｃＤＮＡは約１２ｋｂのヌクレオチドを含み、４０００超のアミノ酸の長さのペプチドをコードする。細胞では、未熟ＭＬＬ１タンパク質はタスパーゼにより消化され、これにより２つのペプチドとなる：３００ｋＤａのＮ末端断片および１７０ｋＤａのＣ末端断片。２つの切断ペプチドはヘテロ二量体を形成し、それは他の成分、例えばＷＤＲ５、ＲＢＢＰ５、ＡＳＨ２ＬおよびＤＰＹ３０と複合体化する。白血病患者の中には、染色体転座により、ＭＬＬ１ Ｎ末端コード領域の約４．２ｋｂのＤＮＡのいくつかの他の遺伝子との融合が得られる［Ｃａｎｃｅｒ． Ｃｅｌｌ．， ２００３， ４（３）：１９７－２０７］。
ＭＬＬ１融合タンパク質の生成は白血病を誘発するのに十分であり、これは動物モデルにおいて証明されている［Ｎａｔ． Ｒｅｖ． Ｃａｎｃｅｒ．， ２００７， ７（１１）：８２３－８３３］。ＭＬＬ１融合物媒介白血病のメカニズムは過去２０年で広範に研究されてきた。ＭＬＬ／ＳＥＴ１ファミリーメンバーは、タンパク質ＷＤＲ５、ＲｂＢＰ５、Ａｓｈ２ＬおよびＤＰＹ－３０のホモ二量体から構成されるサブ複合体に結合された触媒ＳＥＴ－ドメイン含有サブユニットを含む、「コア複合体」（ＷＲＡＤ２）の一部である場合に最も酵素的に活性である。完全活性のためにＷＲＡＤ２に結合するＭＬＬ／ＳＥＴ１メンバーの必要性は、特別な薬物開発戦略の基本であり、ＭＬＬ／ＳＥＴ１サブユニットとＷＤＲ５の間の結合を中断させることが求められる。ＭＬＬ１触媒活性を薬理学的に標的にする最近の努力は、Ｗｉｎ－モチーフ模倣ペプチドおよび小－分子ペプチド模倣薬により、ＭＬＬ１－ＷＤＲ５結合を中断させる試みに集中してきた［Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ２０１０， ５３： ５１７９－５１８５； Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， ２０１３， １３５： ６６９－６８２； Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ．， ２０１４； ５３：２４７－２６１］。しかしながら、ほとんどのペプチドに基づく阻害剤と同様に、ＭＬＬ１－ＷＤＲ５ペプチド性阻害剤は不十分な細胞ベース活性を示し、不十分な細胞－透過性およびペプチド化学的傾向（例えば、ペプチダーゼへの感受性）のために、経口バイオアベイラビリティを欠く。
他の癌におけるＷＤＲ５の役割
膀胱癌
ＷＤＲ５はまた、胚性幹細胞自己再生［Ｃｅｌｌ． ２０１１； １４５ （２）：１８３－９７］および上皮間葉転換［Ｍｏｌ． Ｃｅｌｌ．， ２０１１； ４３（５）：８１１－２２］において重要な役割を果たす。最近の研究により、タンパク質Ｈ２Ａ．Ｚが、膀胱癌において過剰発現されており、ＷＤＲ５およびブロモドメインＰＨＤフィンガー転写因子（ＢＰＴＦ）をその標的遺伝子まで動員することにより発癌性転写を活性化することが見出されており［Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ． Ｃｈｒｏｍａｔｉｎ．， ２０１３； ６ （１）：３４］、ＷＤＲ５は膀胱癌において役割を果たすことができるが、膀胱癌におけるその発現パターン、役割およびメカニズムは不明確なままであることが示唆された。ＷＤＲ５は、免疫組織化学（ＩＨＣ）により決定されるように、正常組織と比較して、膀胱癌組織において上方制御され、膀胱癌患者の進行腫瘍ステージおよび全生存と相関する。最近の研究では、ＷＤＲ５が、正常組織と比較して、前立腺癌組織において過剰発現されていることが見出された［Ｍｏｌ． Ｃｅｌｌ．， ２０１４ Ｍａｙ ２２； ５４ （４）：６１３－２５］。総合すると、高発現レベルのＷＤＲ５は膀胱癌についての新規分子マーカーとして機能し得る。
ＷＤＲ５サイレンシングは乳癌および前立腺癌において細胞増殖を低減させる［Ｍｏｌ． Ｃｅｌｌ．， ２０１４， ５４ （４）：６１３－２５； Ｃｅｌｌ Ｒｅｐ．， ２０１３ ５ （２）：３０２－１３］が、インビボでの詳細なメカニズムおよび役割は依然としてわかっていない。機能の獲得または損失により、ＷＤＲ５は膀胱癌細胞増殖をインビトロで、腫瘍成長をインビボで促進すること、ＷＤＲ５のサイレンシングは主にＧ０／Ｇ１期細胞周期停止を誘導することが見出された。細胞周期はサイクリンおよびサイクリン依存性キナーゼにより制御される。サイクリンＥ１およびサイクリンＥ２はＧ１～Ｓ期移行を制御するが、一方、サイクリンＢ１はＧ２～Ｍ期移行を制御する。その上、サイクリンＥは高悪性度、高ステージおよび侵襲性膀胱癌と関連する［Ｃｅｌｌ． Ｃｙｃｌｅ．， ２０１２； １１（７）：１４６８－７６； Ａｍ． Ｊ． Ｐａｔｈｏｌ．， ２０００；１５７（３）：７８７－９４］。ＵＨＭＫ１（ＫＩＳとも指名される）が、白血病において過剰発現されており、Ｇ１～Ｓ期移行を促進する［Ｌｅｕｋ． Ｒｅｓ．， ２００８； ３２ （９）：１３５８－６５］。機構的に、ＷＤＲ５ノックダウンはサイクリンＥ１、サイクリンＥ２およびＵＨＭＫ１を阻害し、Ｇ０／Ｇ１期細胞周期停止に至らしめ、これはＧ２～Ｍ期移行に対するサイクリンＢ１下方制御の効果を妨害する可能性がある。追加の研究により、ＭＬＬ１、ＭＬＬ／ＳＥＴ１複合体の別のコア成分のノックダウンは、サイクリンＢの発現を低減させ、Ｇ２／Ｍ期細胞周期停止を誘導することにより、ＨｅＬａ細胞増殖を抑制したことが示された［Ｏｎｃｏｇｅｎｅ． ２０１３；３２（２８）：３３５９－７０］。これらのデータにより、ＷＤＲ５は、細胞周期を制御することにより、膀胱癌細胞増殖をインビトロおよびインビボで促進することが示唆されるが、役割およびメカニズムはＭＬＬ１と同じではない。
ＷＤＲ５は癌幹細胞（ＣＳＣ）において役割を果たすと考えられる。ＣＳＣは自己再生し、複数の系列に分化することができ、強い腫瘍形成能を有する腫瘍中の細胞の小さな亜集団である。ＣＳＣは多くの悪性腫瘍において広く同定されており、膀胱癌中のＣＳＣの存在はＣｈａｎらにより見出された［Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ Ｓ Ａ．， ２００９； １０６ （３３）：１４０１６－２１］。いくつかの研究により、スフィア培養は癌幹細胞を濃縮するための有効な方法であることが見出された［Ｃｅｌｌ． ２００７； １３１（６）：１１０９－２３； Ｕｒｏｌ Ｏｎｃｏｌ． ２０１２；３０（３）：３１４－８］。ＷＤＲ５および多能性転写因子はＵＭ－ＵＣ－３およびＴ２４スフィア中で上方制御されたことが観察された。機能の獲得または損失により、ＷＤＲ５はＵＭ－ＵＣ－３およびＴ２４細胞自己再生をインビトロで促進し、ホメオボックスタンパク質転写因子Ｎａｎｏｇを上方制御したことが証明された。新たに出現した証拠により、Ｎａｎｏｇが、不十分に分化した腫瘍において過剰発現されており、膀胱癌を含む様々な型の癌を有する患者の生存転帰不良と相関したことが示される［Ｎａｔ． Ｇｅｎｅｔ．， ２００８； ４０（５）：４９９－５０７； Ｏｎｃｏ． Ｔａｒｇｅｔｓ． Ｔｈｅｒ．， ２０１３； ６：１２０７－２０］。その上、ＮａｎｏｇはＣＳＣ自己再生およびターゲティングにおいて重要な役割を果たす。Ｎａｎｏｇはいくつかの型の癌において有望な治療可能性を示している［Ｃｅｌｌ Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ． ２０１１；９ （１）：５０－６３； Ｏｎｃｏｇｅｎｅ． ２０１３；３２（３７）：４３９７－４０５］。ＷＤＲ５はＮａｎｏｇを、そのプロモーターＨ３Ｋ４ｍｅ３レベルを媒介することにより直接活性化する。総合すると、最近の所見により、ＷＤＲ５は、Ｎａｎｏｇを制御することにより膀胱癌細胞の自己再生において役割を果たすことが示唆される。
さらなる研究により、ＷＤＲ５サイレンシングは細胞アポトーシスを増加させ、シスプラチンに対する膀胱癌細胞抵抗性を減少させることが証明された。反対に、ＷＤＲ５の過剰発現はシスプラチンに対する化学療法抵抗性を増強させた。その上、ＷＤＲ５はアポトーシスタンパク質の重要なインヒビター、ＭＣＬ１［ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ． ２０１０； ５８４（１４）：２９８１－９； Ｓｃｉ Ｒｅｐ． ２０１４； ４：６０９８］およびＢＩＲＣ３［Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｔｈｅｒ Ｔａｒｇｅｔｓ．２００９ ；１３（１１）：１３３３－４５］をＨ３Ｋ４ｍｅ３により直接制御する。
要約すると、ＷＤＲ５は膀胱癌において上方制御され、一連の発癌遺伝子をＨ３Ｋ４ｍｅ３により活性化することを介して、膀胱癌細胞増殖、自己再生および化学療法抵抗性を促進する。そのため、ＷＤＲ５は膀胱癌のための潜在的なバイオマーカー、および薬物開発のための有望な標的となる［Ｓｃｉ Ｒｅｐ． ２０１５； ５： ８２９３， Ｇｅｎｏｍ Ｄａｔａ． ２０１５ ；５：２７－９．］。
急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）
ＣＥＢＰＡ遺伝子は急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を有する患者の９％で変異している。ｐ３０と呼ばれる、短い（３０－ｋＤａ）ＣＣＡＡＴ－エンハンサー結合タンパク質－α（Ｃ／ＥＢＰα）翻訳アイソフォームの選択的発現は、ＡＭＬにおける最も一般的な型のＣＥＢＰＡ突然変異を表す。ｐ３０媒介形質転換の根底にある分子メカニズムはいまだに明らかでない。最近の研究により、正常ｐ４２アイソフォームではなく、Ｃ／ＥＢＰα ｐ３０がＷＤＲ５、ＳＥＴ／ＭＬＬ（ＳＥＴ－ドメイン／混合系統白血病）ヒストン－メチルトランスフェラーゼ複合体の主要成分と優先的に相互作用することが示された。したがって、ｐ３０結合ゲノム領域は、ＭＬＬ依存性Ｈ３Ｋ４ｍｅ３マークについて濃縮される。自己再生のｐ３０依存性増加および骨髄分化の阻害はＷＤＲ５を必要とし、というのも、後者の下方制御は、ｐ３０依存性ＡＭＬモデルにおいて、増殖を阻害し、分化を回復させたからである。ＷＤＲ５－ＭＬＬ結合の小分子阻害剤は、増殖を選択的に阻害し、ｐ３０－発現ヒトＡＭＬ細胞における分化を誘導し、ｐ３０依存性形質転換のメカニズムが明らかになり、ＣＥＢＰＡ変異ＡＭＬにおける治療標的としてｐ３０補因子ＷＤＲ５が確立される［Ｎａｔ Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ． ２０１５ ；１１（８）：５７１－８］。
ＭＹＣＮ－増幅神経芽細胞腫
神経芽細胞腫におけるＭＹＣＮ遺伝子増幅は、侵攻性疾患と強く相関する遺伝子発現プログラムを駆動する。機構的に、標的遺伝子プロモーターでのヒストンＨ３リジン４（Ｈ３Ｋ４）のトリメチル化はこの転写プログラムが規定される必要条件である。ＷＤＲ５は、Ｈ３Ｋ４トリメチル化において本質的な役割を有することが見出されてるヒストンＨ３Ｋ４プレゼンターである。この理由から、この研究では、神経芽細胞腫細胞におけるＷＤＲ５媒介Ｈ３Ｋ４トリメチル化とＮ－Ｍｙｃ転写プログラムの間の関係が調査された。Ｎ－Ｍｙｃは神経芽細胞腫細胞においてＷＤＲ５発現を上方制御した。遺伝子発現分析により、ＷＤＲ５標的遺伝子は、ＭＤＭ２などのプロモーターでのＭＹＣ結合要素を有するものを含んだことが明らかになった。ＷＤＲ５は、ＭＤＭ２プロモーターで、ｐ５３ではなく、Ｎ－Ｍｙｃとタンパク質複合体を形成し、ヒストンＨ３Ｋ４トリメチル化およびＭＤＭ２転写の活性化に至らしめることが証明された［Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２０１５； ７５（２３）； ５１４３－５４］。ＷＤＲ５のＲＮＡｉ媒介減衰は、変異ｐ５３ではなく、野生型の発現を上方制御し、増殖阻害およびアポトーシスと関連する効果となった。同様に、ＷＤＲ５の小分子アンタゴニストは、神経芽細胞腫細胞において、Ｎ－Ｍｙｃ／ＷＤＲ５複合体形成、Ｎ－Ｍｙｃ標的遺伝子発現、および細胞増殖を低減させた。ＭＹＣＮ－トランスジェニックマウスでは、ＷＤＲ５が、正常神経節細胞に比べて、前癌性神経節および神経芽細胞腫細胞において過剰発現された。臨床的に、神経芽細胞腫検体における上昇したレベルのＷＤＲ５は不十分な全生存の独立予測因子となった。全体としては、これらの結果は、ＷＤＲ５をＮ－Ｍｙｃ－制御転写活性化および腫瘍発生のための関連補因子として、およびＭＹＣＮ－増幅神経芽細胞腫のための新規治療標的として同定する［Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２０１５； ７５（２３）； ５１４３－５４， Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ． ２０１５；５８（３）：４４０－５２．］。
背景で記載される通りの構造特徴により、ＷＤＲ５－ＭＬＬ結合が望ましい薬物標的となることが示唆される。よって、ＷＤＲ５タンパク質に結合し、ＷＤＲ５－相互作用パートナーとの結合について競合する作用物質は、ＷＤＲ５を含む複合体の転写活性を反転させることができる。ＷＤＲ５駆動腫瘍型、例えば白血病および膀胱癌を治療する現在の必要性と共に、タンパク質－タンパク質相互作用の阻害と一般に関連する挑戦を考慮して、相補的アプローチ、例えばバーチャルスクリーニング、フォーカスドライブラリスクリーニングおよび従来の構造活性相関（ＳＡＲ）研究が実施された。これらの研究は、ＷＤＲ５タンパク質－タンパク質結合を阻害する化合物の同定へと導いた。加えて、構造活性相関研究により、特定の化学的特徴がこれらの化合物のＷＤＲ５との結合のためのより長い滞留時間に寄与することが証明された。研究により、より長い滞留時間はＷＤＲ５阻害剤中に設計することができ、血液および固形腫瘍において観察されるリガンド誘導抗増殖性効果に寄与することが示される。
ＷＤＲ５－ＭＬＬ１タンパク質－タンパク質結合の強力な破壊を示し、よって、癌ならびに他のＷＤＲ５媒介疾患、障害および病状の治療において有用性を有する、式（Ｉ）の新規クラスの化合物が調製されている。
よって、１つの態様では、本出願は式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物を含み：
Figure 2022071046000001
 式中：
Ｒ１は、非置換であり、またはハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、ＯＲ４、ＳＲ４、ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１－６アルキレンＯＲ４、Ｃ１－６アルキレンＳＲ４およびＣ１－６アルキレンＮＲ５Ｒ６から選択される１つ以上の置換基で置換されたヘテロシクロアルキルであり、ただし、Ｒ１は少なくとも１つの塩基性窒素原子を含むことを条件とし；
Ｒ２はＣ６－１０アリールおよびヘテロアリールから選択され、ならびにＲ２は非置換であり、またはハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、＝Ｏ、＝Ｓ、ＯＲ７、ＳＲ７およびＮＲ８Ｒ９から選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｒ３はＣ６－１０アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから選択され、ならびに、Ｒ３は非置換であり、またはハロ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、＝Ｏ、＝Ｓ、ＯＲ１０、ＳＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｒ１３、Ｃ１－６アルキレンＲ１３、Ｃ１－６アルケニレンＲ１３、ＯＣ１－６アルキレンＲ１３、ＳＣ１－６アルキレンＲ１３、Ｃ１－６アルキレンＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１－６アルキレンＯＲ１０、Ｃ１－６アルキレンＳＲ１０、ＯＣ１－６アルキレンＮＲ１１Ｒ１２、ＳＣ１－６アルキレンＮＲ１１Ｒ１２、ＯＣ１－６アルキレンＯＲ１０、ＳＣ１－６アルキレンＯＲ１０、ＯＣ１－６アルキレンＳＲ１０、ＳＣ１－６アルキレンＳＲ１０、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、Ｃ（Ｓ）ＯＲ１０、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２およびＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２から選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｒ４はＨ、Ｃ１－６アルキルＣ１－６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキルおよびＣ（Ｏ）Ｃ１－６フルオロアルキルから選択され；
Ｒ５およびＲ６は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１－６アルキル、ＳＯ２Ｃ１－６アルキル、ＳＯ２ＨＮＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレンＯＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレンＣ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１－６アルキレンヘテロシクロアルキルおよびＣ１－６アルキレンＣ３－６シクロアルキルから独立して選択され、あるいは、Ｒ５およびＲ６は、それらに付着された窒素原子と一緒になり、非置換であり、またはハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１－６アルキルＯＣ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、ＯＣ１－６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１－６アルキル、ＳＯ２Ｃ１－６アルキル、ＳＯ２ＨＮＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレンＯＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレンＣ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１－６アルキレンヘテロシクロアルキルおよびＣ１－６アルキレンＣ３－６シクロアルキルから選択される１つ以上の置換基で置換された３－１０員複素環を形成し；
Ｒ７はＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６フルオロアルキルおよびＣ（Ｏ）Ｃ１－６アルキルから選択され；
Ｒ８およびＲ９は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６フルオロアルキルおよびＣ（Ｏ）Ｃ１－６アルキルから独立して選択され、あるいは、Ｒ８およびＲ９は、それらに付着された窒素原子と一緒になり、非置換であり、またはハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキルＯＣ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキルおよびＯＣ１－６フルオロアルキルから選択される１つ以上の置換基で置換された３－１０員複素環を形成し；
Ｒ１０はＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６フルオロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ１－６アルキレンＣ３－１０シクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＣ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンヘテロアリールおよびＣ１－６アルキレンヘテロシクロアルキルから選択され、ならびに、非置換であり、またはハロ、ＣＮ、ＯＲ１４、ＳＲ１４、ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、ＳＯ２Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＣ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンＣ３－１０シクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１－６アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＲ１４、Ｃ１－６アルキレンＯＲ１４、Ｃ１－６アルキレンＳＲ１４およびＣ１－６アルキレンＮＲ１５Ｒ１６から選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｒ１１およびＲ１２は各々、Ｈ、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ１－１０フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ６－１０アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ６－１０アリール、Ｃ（Ｏ）ＯＣ３－１０シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｏヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１－６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ６－１０アリール、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ３－１０シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＮＨヘテロシクロアルキル、ＳＯ２Ｃ１－６アルキル、ＳＯ２Ｃ１－６フルオロアルキル、ＳＯ２Ｃ６－１０アリール、ＳＯ２Ｃ３－１０シクロアルキル、ＳＯ２ヘテロアリール、ＳＯ２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、Ｃ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンＣ３－１０シクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＣ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンヘテロアリールおよびＣ１－６アルキレンヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ならびに、Ｒ１１およびＲ１２の各々は独立して非置換であり、またはハロ、ＣＮ、ＯＲ１４、ＳＲ１４、ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、ＳＯ２Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＣ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンＣ３－１０シクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１－６アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＲ１４、Ｃ１－６アルキレンＯＲ１４、Ｃ１－６アルキレンＳＲ１４およびＣ１－６アルキレンＮＲ１５Ｒ１６から選択される１つ以上の置換基で置換され、あるいは
Ｒ１１およびＲ１２は、それらに付着された窒素原子と一緒になり、非置換であり、またはハロ、ＣＮ、ＯＲ１４、ＳＲ１４、ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、ＳＯ２Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＣ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンＣ３－１０シクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１－６アルキレンＲ１４、Ｃ１－６アルキレンＯＲ１４、Ｃ１－６アルキレンＳＲ１４およびＣ１－６アルキレンＮＲ１５Ｒ１６から独立して選択される１つ以上の置換基で置換された３－１０員複素環を形成し；
Ｒ１３はＣ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ６－１０アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ヘテロシクロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびＣ６－１０アリールから選択され、ならびに、Ｒ１３は非置換であり、または、ハロ、ＣＮ、ＯＲ１４、ＳＲ１４、ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、ＳＯ２Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＣ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンＣ３－１０シクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１－６アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＲ１４、Ｃ１－６アルキレンＯＲ１４、Ｃ１－６アルキレンＳＲ１４およびＣ１－６アルキレンＮＲ１５Ｒ１６から独立して選択される１つ以上の置換基で置換され、
Ｒ１４はＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６フルオロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンＣ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンＣ３－１０シクロアルキルおよびＣ１－６アルキレンヘテロシクロアルキルから選択され、ならびに、Ｒ１４は非置換であり、またはハロ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、ＯＨ、ＳＨ、ＯＣ１－６アルキル、ＯＣ１－６フルオロアルキル、ＳＣ１－６アルキル、ＳＣ１－６フルオロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１－６アルキル、Ｎ（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル）、ＳＯ２Ｃ１－６アルキル、Ｓ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＣ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンＣ３－１０シクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１－６アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＯＨ、Ｃ１－６アルキレンＯＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレンＳＨ、Ｃ１－６アルキレンＳＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレンＮＨ２、Ｃ１－６アルキレンＮＨＣ１－６アルキルおよびＣ１－６アルキレンＮ（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル）から選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｒ１５およびＲ１６は各々、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６フルオロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンＣ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンＣ３－１０シクロアルキルおよびＣ１－６アルキレンヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ならびに、Ｒ１５およびＲ１６の各々は非置換であり、または、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、ＯＨ、ＳＨ、ＯＣ１－６アルキル、ＯＣ１－６フルオロアルキル、ＳＣ１－６アルキル、ＳＣ１－６フルオロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１－６アルキル、Ｎ（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル）、ＳＯ２Ｃ１－６アルキル、Ｓ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＣ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンＣ３－１０シクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１－６アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＯＨ、Ｃ１－６アルキレンＯＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレンＳＨ、Ｃ１－６アルキレンＳＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレンＮＨ２、Ｃ１－６アルキレンＮＨＣ１－６アルキルおよびＣ１－６アルキレンＮ（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル）から独立して選択される１つ以上の置換基で置換され、あるいは
Ｒ１５およびＲ１６は、それらに付着された窒素原子と一緒になり、非置換であり、または、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、ＯＨ、ＳＨ、ＯＣ１－６アルキル、ＯＣ１－６フルオロアルキル、ＳＣ１－６アルキル、ＳＣ１－６フルオロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１－６アルキル、Ｎ（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル）、ＳＯ２Ｃ１－６アルキル、Ｓ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＣ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンＣ３－１０シクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１－６アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＯＨ、Ｃ１－６アルキレンＯＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレンＳＨ、Ｃ１－６アルキレンＳＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレンＮＨ２、Ｃ１－６アルキレンＮＨＣ１－６アルキルおよびＣ１－６アルキレンＮ（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル）から選択される１つ以上の置換基で置換された３－１０員複素環を形成し；
Ｘ１およびＸ２は各々、ＣＲ１７およびＮから独立して選択され；
Ｒ１７はＨ、Ｆ、Ｃ１－６アルキルおよびＣ１－６フルオロアルキルから選択され；
ＡはＦであり、ならびに
全てのアルキルおよびアルキレン基は任意でフルオロ置換される。
別の態様では、本出願は出願の１つ以上の化合物および担体を含む組成物を含む。
別の態様では、本出願は、有効量の、出願の１つ以上の化合物を細胞に投与することを含む、生体試料または患者のいずれかにおける、細胞中でのＷＤＲ５のその結合パートナーへの結合を阻害するための方法を含む。
本出願はまた、治療的有効量の、出願の１つ以上の化合物を、それを必要とする被験体に投与することを含む、ＷＤＲ５タンパク質とその結合パートナーの間の結合の阻害により媒介され、または治療可能な疾患、障害または病状を治療する方法を含む。本出願の一実施形態では、ＷＤＲ５タンパク質とその結合パートナーの間の結合の阻害により媒介され、または治療可能な疾患、障害または病状は癌である。
本出願の他の特徴および利点は、下記詳細な説明から明らかになるであろう。しかしながら、詳細な説明および具体例は出願の実施形態を示しているが、例として提供されるにすぎず、特許請求の範囲はこれらの実施形態により制限されるべきでなく、全体として、説明と一致する最も広い解釈が与えられるべきであることが理解されるべきである。
出願の実施形態について、以下、添付の図面を参照して、より詳細に記載する。
複数の複合体および関連する生物学的プロセスにおけるアダプタータンパク質としてのＷＤＲ５を示す。
Ｉ．定義
別記されない限り、このおよび他のセクションで記載される定義および実施形態は、当業者により理解されるように好適である、本明細書で記載される本出願の全ての実施形態および態様に適用可能であることが意図される。
「出願の化合物」または「本出願の化合物」などという用語は、本明細書では、Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃおよびＩｄの化合物を含む式Ｉの化合物、ならびにその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物を示す。
「出願の組成物」または「本出願の組成物」などという用語は、本明細書では、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃおよび／またはＩｄの化合物を含む式Ｉの１つ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物を含む組成物、そのような医薬組成物を示す。
「および／または」という用語は、本明細書では、列挙されたアイテムが個々に、または組み合わせて存在する、または使用されることを意味する。事実上、この用語は、列挙されたアイテムの「少なくとも１つ」または「１つ以上」が使用され、または存在することを意味する。「および／または」という用語はその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物に関しては、出願の化合物が、出願の化合物の個々の塩および水和物、ならびにその組み合わせ、例えば、溶媒和物の塩として存在することを意味する。
本出願では、単数形「１つの（ａ、ａｎ）」、および「その（ｔｈｅ）」は、内容が明確に別様に指示しない限り、複数の言及物を含む。例えば、「一化合物」を含む一実施形態は１つの化合物、または２つ以上の追加の化合物を有するある一定の態様を提示すると理解されるべきである。
「追加の」または「第２の」成分、例えば追加のまたは第２の化合物を含む実施形態では、本明細書で使用される第２の成分は、他の成分または第１の成分とは化学的に異なっている。「第３の」成分は、他の、第１および第２の成分とは異なっており、さらに列挙されたまたは「追加の」成分は同様に異なっている。
本出願および請求項（複数可）で使用されるように、単語「備えている」（および備えているの任意の形態、例えば「備える」および「備え」）、「有している」（および有しているの任意の形態、例えば「有する」および「有し」）、「含有している」（および含有しているの任意の形態、例えば「含有する」および「含有し」）または「含んでいる」（および含んでいるの任意の形態、例えば「含む」および「含み」）は包括的で、または制約がなく、追加の、列挙されていない要素またはプロセスステップを排除しない。
「から構成される」という用語および本明細書で使用されるその派生語は明言された特徴、要素、成分、基、整数、および／またはステップの存在を特定し、また、他の明言されていない特徴、要素、成分、基、整数および／またはステップの存在を排除する閉じた用語であることが意図される。
「から本質的に構成される」という用語は、本明細書では、明言された特徴、要素、成分、基、整数、および／またはステップならびにこれらの特徴、要素、成分、基、整数、および／またはステップの基本的および新規特性（複数可）に実質的に影響しないものの存在を特定することが意図される。
「好適な」という用語は、本明細書では、特別な化合物または条件の選択は実施される特定の合成操作、変換される分子（複数可）のアイデンティティおよび／または化合物のための特定用途に依存することを意味するが、選択は十分当技術分野において訓練された者の技術の範囲内である。
本出願の実施形態では、本明細書で記載される化合物は少なくとも１つの不斉中心を有してもよい。化合物が１を超える不斉中心を有する場合、それらは、ジアステレオマーとして存在してもよい。全てのそのような異性体および任意の割合のそれらの混合物は本出願の範囲内に包含されることが理解されるべきである。化合物の立体化学は本明細書で列挙される任意の与えられた化合物において示される通りであってもよいが、そのような化合物はまたある一定の量（例えば、２０％未満、好適には１０％未満、より好適には５％未満）の、別の立体化学を有する本出願の化合物を含んでもよいことがさらに理解されるべきである。分離されたままの任意の光学異性体、純粋なもしくは部分的に精製された光学異性体またはそのラセミ混合物が本出願の範囲内に含まれることが意図される。
本出願の化合物はまた、異なる互変異性型で存在してもよく、化合物が形成する任意の互変異性型、ならびにその混合物が本出願の範囲内に含まれることが意図される。
本出願の化合物はさらに様々な多形形態で存在してもよく、任意の多形、またはそれらの混合物が本出願の範囲内に含まれることが企図される。
本記載は当業者により使用される多くの化学用語および略語に言及する。それにもかかわらず、選択された用語の定義は明確さおよび一貫性のために提供される。
「約」、「実質的に」および「およそ」という用語は、本明細書では、最終結果が有意には変化されないような、修飾された用語の合理的な偏差量を意味する。これらの程度の用語は、この偏差が修飾する単語の意味を無効にしない場合、または文脈により別様に当業者に示唆されない限り、修飾された用語の少なくとも±５％の偏差を含むものとして解釈されるべきである。
本明細書で開示される反応またはプロセスステップに関して本明細書で使用される、「十分な程度まで進行する」という表現は、反応またはプロセスステップが、開始材料または基質の生成物への変換が最大となる程度まで進行することを意味する。変換は開始材料または基質の約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５または１００％超が生成物に変換される場合に最大化され得る。
「塩基性窒素」という用語は、本明細書では、水素原子との相互作用に関与するのに使用することができる孤立電子対を有する窒素原子を示す。一実施形態では、相互作用は水素結合、イオン結合または共有結合である。一般に、塩基性窒素原子は、直鎖、分枝または環状基のいずれかにおける一級、二級または三級アルキルアミン窒素原子のいずれかである。いくつかの実施形態では、塩基性窒素原子の共役酸のｐＫａは約８－１０を超える。
「アルキル」という用語は、本明細書では、単独で使用されるか、別の基の一部として使用されるかに関係なく、直鎖または分枝鎖、飽和アルキル基を意味する。言及したアルキル基において可能な炭素原子の数は接頭辞「Ｃｎ１－ｎ２」により示される。例えば、Ｃ１－１０アルキルという用語は、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。
「アルキレン」という用語は、それが単独で使用されるか、別の基の一部として使用されるかに関係なく、直鎖または分枝鎖、飽和アルキレン基、すなわち、その端の２つ上に置換基を含む飽和炭素鎖を意味する。言及したアルキレン基において可能な炭素原子の数は接頭辞「Ｃｎ１－ｎ２」により示される。例えば、Ｃ２－６アルキレンという用語は２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキレン基を意味する。
「アルケニル」という用語は、本明細書では、単独で使用されるか、別の基の一部として使用されるかに関係なく、少なくとも１つの二重結合を含む直鎖または分枝鎖、不飽和アルキル基を意味する。言及したアルキレン基において可能な炭素原子の数は接頭辞「Ｃｎ１－ｎ２」により示される。例えば、Ｃ２－６アルケニルという用語は、２、３、４、５または６個の炭素原子および少なくとも１つの二重結合を有するアルケニル基を意味する。
「フルオロアルキル」という用語は、本明細書では、水素原子の全てを含む、１つ以上がフッ素原子により置き換えられているアルキル基を示す。一実施形態では、フルオロアルキルは少なくとも１つの－ＣＨＦ２基を含む。別の実施形態では、フルオロアルキルは少なくとも１つの－ＣＦ３基を含む。
「フルオロ置換された」という用語は、本明細書では、水素原子の全てを含む、１つ以上がフッ素原子により置き換えられている化学基を示す。
「シクロアルキル」という用語は、本明細書では、単独で使用されるか、別の基の一部として使用されるかに関係なく、多くの炭素原子および１つ以上の環を含む飽和炭素環基を意味する。言及したシクロアルキル基において可能な炭素原子の数は、数的接頭辞「Ｃｎ１－ｎ２」により示される。例えば、Ｃ３－１０シクロアルキルという用語は、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。
「アリール」という用語は、本明細書では、それが単独で使用されるか、別の基の一部として使用されるかに関係なく、６～２０個の炭素原子および少なくとも１つの芳香環を含む環状基を示す。出願の一実施形態では、アリール基は６、９または１０個の炭素原子を含み、例えばフェニル、インダニルまたはナフチルである。
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、本明細書では、それが単独で使用されるか、別の基の一部として使用されるかに関係なく、３～２０個の原子、好適には３～１０個の原子、および少なくとも１つの非芳香族環（ここで、その原子の１つ以上はＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２、Ｎ、ＮＨおよびＮＣ１－６アルキル、好適にはＯ、Ｓ、Ｎ、ＮＨおよびＮＣ１－６アルキルから選択されるヘテロ部分である）を含む環状基を示す。ヘテロシクロアルキル基は飽和または不飽和（すなわち、１つ以上の二重結合を含む）のいずれかであり、１つ以上の環を含む（すなわち、多環式である）。ヘテロシクロアルキル基が１を超える環を含む場合、環は結合により、縮合、架橋、スピロ縮合または連結されてもよい。ヘテロシクロアルキル基が接頭辞Ｃｎ１－ｎ２を含む場合、この接頭辞は対応する炭素環基中の炭素原子の数を示し、この場合、環原子の１つ以上、好適には１～５が、以上で規定されるヘテロ部分で置き換えられる。
第一の環基が第２の環基と「縮合」されるということは、第一の環および第２の環がそれらの間に少なくとも２つの原子を共有することを意味する。
「ヘテロアリール」という用語は、本明細書では、５～２０個の原子、好適には５～１０個の原子、少なくとも１つの芳香環、ならびに、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２、Ｎ、ＮＨおよびＮＣ１－６アルキル、好適にはＯ、Ｓ、Ｎ、ＮＨおよびＮＣ１－６アルキルから選択される少なくとも１つのヘテロ部分を含む環状基を示す。ヘテロアリール基は１つ以上の環を含む（すなわち多環式である）。ヘテロアリール基が１を超える環を含む場合、環は結合により、縮合、架橋、スピロ縮合または連結されてもよい。ヘテロアリール基が接頭辞Ｃｎ１－ｎ２を含む場合、この接頭辞は、対応する炭素環基における炭素原子の数を示し、この場合、環原子の１つ以上、好適には１～５が、以上で規定されるヘテロ部分で置き換えられる。
「利用可能水素原子」または「利用可能原子」におけるような「利用可能」という用語は、置換基による置き換えが可能であることが当業者に知られている原子を示す。
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、本明細書では、それが単独で使用されるか、別の基の一部として使用されるかに関係なく、ハロゲン原子を示し、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含む。
「アミン」または「アミノ」という用語は、本明細書では、それが単独で使用されるか、別の基の一部として使用されるかに関係なく、一般式ＮＲＲ’の基を示し、ここで、ＲおよびＲ’は各々、水素およびアルキル基、例えばＣ１－６アルキルから独立して選択される。
「ａｔｍ」という用語は、本明細書では気圧を示す。
「ＭＳ」という用語は、本明細書では質量分析を示す。
「ａｑ．」という用語は、本明細書では水性を示す。
ＤＣＭは、本明細書では、ジクロロメタンを示す。
ＤＩＰＥＡは、本明細書では、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンを示す。
ＤＭＦは、本明細書では、ジメチルホルムアミドを示す。
ＤＭＳＯは、本明細書では、ジメチルスルホキシドを示す。
ＥｔＯＡｃは、本明細書では、酢酸エチルを示す。
ＨＡＴＵは、本明細書では、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェートを示す。
ＭｅＯＨは、本明細書では、メタノールを示す。
ＭｅＣＮは、本明細書では、アセトニトリルを示す。
ＨＣｌは、本明細書では、塩酸を示す。
ＴＦＡは、本明細書では、トリフルオロ酢酸を示す。
ＴＢＡＦは、本明細書では、フッ化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムを示す。
ＣｓＦは本明細書ではフッ化セシウムである。
μｗａｖｅは、本明細書では、マイクロ波反応容器を示す。
ＳｎＡｒは、本明細書では、芳香族求核置換を表す。
ＬＣＭＳは、本明細書では、液体クロマトグラフィー－質量分析を示す。
「保護基」または「ＰＧ」などという用語は、本明細書では、分子の反応性部分を保護またはマスクし、分子の異なる部分を操作または反応させながら、分子のそれらの反応性部分における副反応を防止する化学部分を示す。操作または反応が完了した後、保護基は分子の残りの部分を劣化または分解しない条件下で除去される。好適な保護基の選択は当業者により実施することができる。多くの従来の保護基は当技術分野で知られており、例えば、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ” ＭｃＯｍｉｅ， Ｊ．Ｆ．Ｗ． Ｅｄ．， Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ， １９７３， Ｇｒｅｅｎｅ， Ｔ．Ｗ． ａｎｄ Ｗｕｔｓ， Ｐ．Ｇ．Ｍ．， “Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， 第３版， １９９９およびＫｏｃｉｅｎｓｋｉ， Ｐ． Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ， 第３版， ２００３， Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ （Ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｓ）に記載されている。
「被験体」という用語は、本明細書では、哺乳類を含む、動物界の全てのメンバーを含み、好適にはヒトを示す。よって、本出願の方法はヒト治療および動物用途の両方に適用可能である。一実施形態では、被験体は哺乳類である。別の実施形態では、被験体はヒトである。
「薬学的に許容される」という用語は被験体、例えばヒトの治療と適合可能であることを意味する。
「薬学的に許容される担体」という用語は、医薬組成物、すなわち、被験体への投与が可能な剤形の形成を可能にするために、活性材料成分と混合される無毒性溶媒、分散剤、賦形剤、アジュバントまたは他の材料を意味する。
「薬学的に許容される塩」という用語は、被験体の治療に好適な、またはこれと適合可能な酸付加塩または塩基付加塩のいずれかを意味する。
被験体の治療に好適な、またはこれと適合可能な酸付加塩は、任意の塩基性化合物の任意の無毒性有機または無機酸付加塩である。酸付加塩を形成する塩基性化合物としては、例えば、アミン基を含む化合物が挙げられる。好適な塩を形成する例示的な無機酸としては塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸、ならびに酸性金属塩、例えばオルトリン酸一水素ナトリウムおよび硫酸水素カリウムが挙げられる。好適な塩を形成する例示的な有機酸としては、モノ、ジおよびトリカルボン酸が挙げられる。例示的な、そのような有機酸は、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、マンデル酸、サリチル酸、２－フェノキシ安息香酸、ｐ－トルエンスルホン酸および他のスルホン酸、例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸および２－ヒドロキシエタンスルホン酸である。一実施形態では、一または二酸塩が形成され、そのような塩は水和、溶媒和または実質的に無水形態のいずれかで存在する。一般に、酸付加塩は水および様々な親水性有機溶媒中でより可溶性であり、一般にそれらの遊離塩基形態と比べてより高い融点を示す。適切な塩のための選択基準は当業者に知られている。他の非薬学的に許容される塩、例えば、限定はされないがシュウ酸塩が、例えば、実験用、または薬学的に許容される酸付加塩へのその後の変換ための出願の化合物の単離において使用され得る。
被験体の治療に好適な、またはこれと適合可能な塩基付加塩は任意の酸性化合物の任意の無毒性有機または無機塩基付加塩である。塩基付加塩を形成する酸性化合物としては、例えば、カルボン酸基を含む化合物が挙げられる。好適な塩を形成する例示的な無機塩基としては、水酸化リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムまたはバリウムならびにアンモニアが挙げられる。好適な塩を形成する例示的な有機塩基としては、脂肪族、脂環式または芳香族有機アミン、例えばイソプロピルアミン、メチルアミン、トリメチルアミン、ピコリン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２－ジメチルアミノエタノール、２－ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ－エチルピペリジン、ポリアミン樹脂、などが挙げられる。例示的な有機塩基はイソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、およびカフェインである［例えば、Ｓ． Ｍ． Ｂｅｒｇｅ， ｅｔ ａＩ．， “Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，” Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ． １９７７， ６６， １－１９を参照されたい］。例えば、化合物内の他のどこかにあるエステル官能基（もしあれば）が加水分解されないように、適切な塩の選択は有用となり得る。適切な塩のための選択基準は当業者に知られている。
「溶媒和物」という用語は、本明細書では、好適な溶媒の分子が結晶格子に組み込まれている化合物、または化合物の塩もしくはプロドラッグを意味する。好適な溶媒は、投与される投与量で生理的に耐容される。好適な溶媒の例はエタノール、水などである。水が溶媒である場合、分子は「水和物」と呼ばれる。出願の化合物の溶媒和物の形成は化合物および溶媒和物によって変動する。一般に、溶媒和物は、化合物を適切な溶媒に溶解させ、冷却またはアンチソルベントを使用することにより溶媒和物を単離することにより形成される。溶媒和物は典型的には周囲条件下で乾燥され、または共沸される。特別な溶媒和物を形成するための好適な条件の選択は当業者により実施することができる。
「治療すること」または「治療」という用語は、本明細書では、ならびに、当技術分野においてよく理解されるように、有益な、または所望の結果（臨床結果を含む）を得るためのアプローチを意味する。有益な、または所望の臨床結果としては、検出可能か検出不能かに関係なく、１つ以上の症状または病状の軽減または寛解、疾患の程度の縮小、疾患の状態の安定化（すなわち悪化なし）、疾患のまん延の防止、疾患進行の遅延または減速、疾患状態の寛解または緩和、疾患の再発の縮小、および緩解（一部か全体かに関係なく）が挙げられるが、それらに限定されない。「治療すること」および「治療」はまた、治療を受けない場合に予想される生存と比べた、生存の延長を意味することができる。「治療すること」および「治療」は本明細書では、また、予防的治療も含む。例えば、早期癌を有する被験体は進行を防止させために治療することができ、あるいは、緩解期にある被験体は、再発を防止するために出願の化合物または組成物で治療することができる。治療方法は、被験体に、治療的有効量の、出願の化合物の１つ以上を投与することを含み、任意で単回投与から構成され、あるいは一連の投与を含む。例えば、出願の化合物は週に少なくとも１回投与される。しかしながら、別の実施形態では、化合物は被験体に２週、３週または１ヶ月に約１回投与される。別の実施形態では、化合物は１週に約１回～約１日１回投与される。別の実施形態では、化合物は毎日２、３、４、５または６回投与される。治療期間の長さは様々な因子、例えば疾患、障害または病状の重症度、被験体の年齢、出願の化合物の濃度および／または活性、および／またはそれらの組み合わせに依存する。治療のために使用される化合物の有効な投与量は、特別な治療レジームの過程にわたって増加または減少し得ることもまた認識されるであろう。投与量の変化は、当技術分野で知られている標準診断アッセイにより生じ、明らかになり得る。場合によっては、慢性投与が必要とされる。例えば、化合物は被験体を治療するのに十分な量で、十分な持続期間の間、被験体に投与される。
疾患、障害または病状を「緩和する」ことは、障害の治療なしと比べて、疾患、障害または病状の程度および／または望ましくない臨床症状が軽減されること、および／または進行の時間経過が減速され、または長期化されることを意味する。
「防止」または「予防」という用語、またはその同義語は、本明細書では、疾患、障害または病状に苦しむこととなる、または疾患、障害または病状と関連する症状が現れる患者のリスクまたは確率の低減を示す。
「疾患」、「障害」または「病状」は、本明細書では、特にＷＤＲ５タンパク質阻害剤、例えば本明細書で記載される出願の化合物を使用して、ＷＤＲ５タンパク質とその結合パートナー、特にＭＬＬ１の間の結合の阻害により媒介され、または治療可能な疾患、障害または病状を示す。
「ＷＤＲ５タンパク質とその結合パートナーの間の結合の阻害により媒介され、または治療可能な」という用語は、本明細書では、治療される疾患、障害または病状は、その結合パートナー、例えばＭＬＬ１へのＷＤＲ５結合、特に、増加したＷＤＲ５結合を含むいくつかの生物学的基礎（直接的または間接的）により影響され、調節され、および／またはそれを有することを意味する。そのような生物学的基礎としては、例えば、ＷＤＲ５および／またはＭＬＬ１遺伝子過剰発現またはＷＤＲ５および／またはＭＬＬ１タンパク質過剰蓄積またはＷＤＲ５媒介および／またはＭＬＬ１遺伝子発現の生成物または前駆体であるタンパク質の過剰発現が挙げられる。精密な文脈では、「ＷＤＲ５タンパク質とその結合パートナーの間の結合の阻害により媒介され、または治療可能な」はＷＤＲ５とＭＬＬ１の間の結合の阻害により媒介される効果を示す。より広い文脈では、「ＷＤＲ５タンパク質とその結合パートナーの間の結合の阻害により媒介され、または治療可能な」は、異常なＷＤＲ５および／またはＭＬＬ１活性からの結果としての、ヒストン３リジン４（Ｈ３Ｋ４）残基の異常なメチル化により引き起こされる多数の疾患を含むことができる。本明細書では、ＷＤＲ５はＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＮＭ＿０１７５８８として同定されるタンパク質［Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２００１， ２７６ （４９）， ４６５１５－４６５２２］およびこの配列を含むアイソフォーム、ならびにより短いバージョンを示す。同様に、他のＷＤＲ５タンパク質は、タンパク質データベースのいずれかにおいて特徴付けられ、記載される。本明細書では、ＭＬＬ１は、ＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＮＭ＿００５９３３として同定されるタンパク質［Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ． １９９１， ８８ （２３）， １０７３５－１０７３９； ＤＮＡ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ． １９９５， １４ （６）， ４７５－４８３］およびこの配列を含むアイソフォーム、ならびにより短いバージョンを示す。同様に、他のＭＬＬ１タンパク質はタンパク質データベースのいずれかで特徴付けられ、記載される。
「結合」という用語は、本明細書では、機能的効果に導く、２つの実体、例えば２つのタンパク質間の任意の相互作用を示す。
本明細書では、「有効量」または「治療的有効量」という用語は、所望の結果を達成するのに必要な投与量および期間で有効な、出願の１つ以上の化合物の量を意味する。例えば、ＷＤＲ５タンパク質とその結合パートナーの間の結合の阻害により媒介され、または治療可能な疾患、障害または病状を治療することとの関連で、有効量は、例えば、１つ以上の化合物の投与なしでの阻害と比べて、前記阻害を増加させる量である。一実施形態では、有効量は、被験体の疾患状態、年齢、性別および／または体重などの因子に従い変動する。さらなる実施形態では、有効量に対応する所定の１つまたは複数の化合物の量は因子、例えば、与えられる薬物（複数可）または化合物（複数可）、医薬製剤、投与経路、病状、疾患または障害のタイプ、治療される被験体のアイデンティティ、などによって変動するが、それにもかかわらず、当業者によりルーチン的に決定することができる。
「投与された」という用語は、本明細書では、治療的有効量の出願の１つ以上の化合物または組成物の細胞、組織、臓器または被験体への投与を意味する。
「新生物障害」という用語は、本明細書では、自己増殖または複製、例えば、増殖性細胞成長により特徴付けられる異常状況または状態に対する能力を有する細胞により特徴付けられた疾患、障害または病状を示す。「新生物」という用語は、本明細書では、新生物障害を有する被験体における細胞の異常な増殖および／または分裂に起因する組織の塊を示す。新生物は良性（例えば、子宮子宮筋腫および色素性母斑）、潜在的に悪性（例えば上皮内がん）または悪性（すなわち癌）であり得る。例示的な新生物障害としては、いわゆる固形腫瘍および液性腫瘍、例えば、限定はされないが、癌腫、肉腫、転移性障害（例えば、前立腺から生じる腫瘍）、造血性新生物障害（例えば、白血病、リンパ腫、骨髄腫および他の悪性形質細胞障害）、転移性腫瘍および他の癌が挙げられる。
「癌」という用語は、本明細書では細胞－増殖性疾患状態を示す。
ＩＩ．出願の化合物および組成物
本出願は式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物を含み：
Figure 2022071046000002
 式中：
Ｒ１は、非置換であり、またはハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、ＯＲ４、ＳＲ４、ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１－６アルキレンＯＲ４、Ｃ１－６アルキレンＳＲ４およびＣ１－６アルキレンＮＲ５Ｒ６から選択される１つ以上の置換基で置換されたヘテロシクロアルキルであり、ただし、Ｒ１は少なくとも１つの塩基性窒素原子を含むことを条件とし；
Ｒ２はＣ６－１０アリールおよびヘテロアリールから選択され、ならびに、Ｒ２は非置換であり、またはハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、＝Ｏ、＝Ｓ、ＯＲ７、ＳＲ７およびＮＲ８Ｒ９から選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｒ３はＣ６－１０アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから選択され、ならびに、Ｒ３は非置換であり、またはハロ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、＝Ｏ、＝Ｓ、ＯＲ１０、ＳＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｒ１３、Ｃ１－６アルキレンＲ１３、Ｃ１－６アルケニレンＲ１３、ＯＣ１－６アルキレンＲ１３、ＳＣ１－６アルキレンＲ１３、Ｃ１－６アルキレンＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１－６アルキレンＯＲ１０、Ｃ１－６アルキレンＳＲ１０、ＯＣ１－６アルキレンＮＲ１１Ｒ１２、ＳＣ１－６アルキレンＮＲ１１Ｒ１２、ＯＣ１－６アルキレンＯＲ１０、ＳＣ１－６アルキレンＯＲ１０、ＯＣ１－６アルキレンＳＲ１０、ＳＣ１－６アルキレンＳＲ１０、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、Ｃ（Ｓ）ＯＲ１０、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２およびＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２から選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｒ４はＨ、Ｃ１－６アルキルＣ１－６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキルおよびＣ（Ｏ）Ｃ１－６フルオロアルキルから選択され；
Ｒ５およびＲ６は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１－６アルキル、ＳＯ２Ｃ１－６アルキル、ＳＯ２ＨＮＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレンＯＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレンＣ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１－６アルキレンヘテロシクロアルキルおよびＣ１－６アルキレンＣ３－６シクロアルキルから独立して選択され、あるいはＲ５およびＲ６は、それらに付着された窒素原子と一緒になり、非置換であり、またはハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１－６アルキルＯＣ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、ＯＣ１－６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１－６アルキル、ＳＯ２Ｃ１－６アルキル、ＳＯ２ＨＮＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレンＯＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレンＣ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１－６アルキレンヘテロシクロアルキルおよびＣ１－６アルキレンＣ３－６シクロアルキルから選択される１つ以上の置換基で置換された３－１０員複素環を形成し；
Ｒ７はＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６フルオロアルキルおよびＣ（Ｏ）Ｃ１－６アルキルから選択され；
Ｒ８およびＲ９は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６フルオロアルキルおよびＣ（Ｏ）Ｃ１－６アルキルから独立して選択され、あるいは、Ｒ８およびＲ９は、それらに付着された窒素原子と一緒になり、非置換であり、またはハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキルＯＣ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキルおよびＯＣ１－６フルオロアルキルから選択される１つ以上の置換基で置換された３－１０員複素環を形成し；
Ｒ１０はＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６フルオロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ１－６アルキレンＣ３－１０シクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＣ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンヘテロアリールおよびＣ１－６アルキレンヘテロシクロアルキルから選択され、ならびに、非置換であり、またはハロ、ＣＮ、ＯＲ１４、ＳＲ１４、ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、ＳＯ２Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＣ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンＣ３－１０シクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１－６アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＲ１４、Ｃ１－６アルキレンＯＲ１４、Ｃ１－６アルキレンＳＲ１４およびＣ１－６アルキレンＮＲ１５Ｒ１６から選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｒ１１およびＲ１２は各々、Ｈ、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ１－１０フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ６－１０アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ６－１０アリール、Ｃ（Ｏ）ＯＣ３－１０シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｏヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１－６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ６－１０アリール、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ３－１０シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＮＨヘテロシクロアルキル、ＳＯ２Ｃ１－６アルキル、ＳＯ２Ｃ１－６フルオロアルキル、ＳＯ２Ｃ６－１０アリール、ＳＯ２Ｃ３－１０シクロアルキル、ＳＯ２ヘテロアリール、ＳＯ２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、Ｃ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンＣ３－１０シクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＣ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンヘテロアリールおよびＣ１－６アルキレンヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ならびに、Ｒ１１およびＲ１２の各々は独立して非置換であり、またはハロ、ＣＮ、ＯＲ１４、ＳＲ１４、ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、ＳＯ２Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＣ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンＣ３－１０シクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１－６アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＲ１４、Ｃ１－６アルキレンＯＲ１４、Ｃ１－６アルキレンＳＲ１４およびＣ１－６アルキレンＮＲ１５Ｒ１６から選択される１つ以上の置換基で置換され、あるいは
Ｒ１１およびＲ１２は、それらに付着された窒素原子と一緒になり、非置換であり、または、ハロ、ＣＮ、ＯＲ１４、ＳＲ１４、ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、ＳＯ２Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＣ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンＣ３－１０シクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１－６アルキレンＲ１４、Ｃ１－６アルキレンＯＲ１４、Ｃ１－６アルキレンＳＲ１４およびＣ１－６アルキレンＮＲ１５Ｒ１６から独立して選択される１つ以上の置換基で置換された３－１０員複素環を形成し；
Ｒ１３はＣ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ６－１０アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ヘテロシクロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびＣ６－１０アリールから選択され、ならびに、Ｒ１３は非置換であり、またはハロ、ＣＮ、ＯＲ１４、ＳＲ１４、ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、ＳＯ２Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＣ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンＣ３－１０シクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１－６アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＲ１４、Ｃ１－６アルキレンＯＲ１４、Ｃ１－６アルキレンＳＲ１４およびＣ１－６アルキレンＮＲ１５Ｒ１６から独立して選択される１つ以上の置換基で置換され、
Ｒ１４はＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６フルオロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンＣ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンＣ３－１０シクロアルキルおよびＣ１－６アルキレンヘテロシクロアルキルから選択され、ならびに、Ｒ１４は非置換であり、またはハロ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、ＯＨ、ＳＨ、ＯＣ１－６アルキル、ＯＣ１－６フルオロアルキル、ＳＣ１－６アルキル、ＳＣ１－６フルオロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１－６アルキル、Ｎ（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル）、ＳＯ２Ｃ１－６アルキル、Ｓ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＣ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンＣ３－１０シクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１－６アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＯＨ、Ｃ１－６アルキレンＯＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレンＳＨ、Ｃ１－６アルキレンＳＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレンＮＨ２、Ｃ１－６アルキレンＮＨＣ１－６アルキルおよびＣ１－６アルキレンＮ（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル）から選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｒ１５およびＲ１６は各々、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６フルオロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンＣ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンＣ３－１０シクロアルキルおよびＣ１－６アルキレンヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ならびに、Ｒ１５およびＲ１６の各々は非置換であり、または、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、ＯＨ、ＳＨ、ＯＣ１－６アルキル、ＯＣ１－６フルオロアルキル、ＳＣ１－６アルキル、ＳＣ１－６フルオロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１－６アルキル、Ｎ（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル）、ＳＯ２Ｃ１－６アルキル、Ｓ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＣ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンＣ３－１０シクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１－６アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＯＨ、Ｃ１－６アルキレンＯＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレンＳＨ、Ｃ１－６アルキレンＳＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレンＮＨ２、Ｃ１－６アルキレンＮＨＣ１－６アルキルおよびＣ１－６アルキレンＮ（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル）から独立して選択される１つ以上の置換基で置換され、あるいは
Ｒ１５およびＲ１６は、それらに付着された窒素原子と一緒になり、非置換であり、または、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、ＯＨ、ＳＨ、ＯＣ１－６アルキル、ＯＣ１－６フルオロアルキル、ＳＣ１－６アルキル、ＳＣ１－６フルオロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１－６アルキル、Ｎ（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル）、ＳＯ２Ｃ１－６アルキル、Ｓ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＣ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンＣ３－１０シクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１－６アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＯＨ、Ｃ１－６アルキレンＯＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレンＳＨ、Ｃ１－６アルキレンＳＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレンＮＨ２、Ｃ１－６アルキレンＮＨＣ１－６アルキルおよびＣ１－６アルキレンＮ（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル）から選択される１つ以上の置換基で置換された３－１０員複素環を形成し；
Ｘ１およびＸ２は各々、ＣＲ１７およびＮから独立して選択され；
Ｒ１７はＨ、Ｆ、Ｃ１－６アルキルおよびＣ１－６フルオロアルキルから選択され；
ＡはＦであり、ならびに
全てのアルキルおよびアルキレン基は任意でフルオロ置換される。
本出願はまた、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物を含み：
Figure 2022071046000003
 式中：
Ｒ１は、非置換であり、またはハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、ＯＲ４、ＳＲ４、ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１－６アルキレンＯＲ４、Ｃ１－６アルキレンＳＲ４およびＣ１－６アルキレンＮＲ５Ｒ６から選択される１つ以上の置換基で置換されたヘテロシクロアルキルであり、ただし、Ｒ１は少なくとも１つの塩基性窒素原子を含むことを条件とし；
Ｒ２はＣ６－１０アリールおよびヘテロアリールから選択され、ならびに、Ｒ２は非置換であり、またはハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、＝Ｏ、＝Ｓ、ＯＲ７、ＳＲ７およびＮＲ８Ｒ９から選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｒ３はＣ６－１０アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから選択され、ならびに、Ｒ３は非置換であり、または、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、ＯＲ１０、ＳＲ１０、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｒ１３、Ｃ１－６アルキレンＲ１３、ＯＣ１－６アルキレンＲ１３、ＳＣ１－６アルキレンＲ１３、Ｃ１－６アルキレンＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１－６アルキレンＯＲ１０、Ｃ１－６アルキレンＳＲ１０、ＯＣ１－６アルキレンＮＲ１１Ｒ１２、ＳＣ１－６アルキレンＮＲ１１Ｒ１２、ＯＣ１－６アルキレンＯＲ１０、ＳＣ１－６アルキレンＯＲ１０、ＯＣ１－６アルキレンＳＲ１０、ＳＣ１－６アルキレンＳＲ１０、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、Ｃ（Ｓ）ＯＲ１０、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２およびＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２から選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｒ４はＨ、Ｃ１－６アルキルＣ１－６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキルおよびＣ（Ｏ）Ｃ１－６フルオロアルキルから選択され；
Ｒ５およびＲ６は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキルおよびＣ（Ｏ）Ｃ１－６フルオロアルキルから独立して選択され、あるいはＲ５およびＲ６は、それらに付着された窒素原子と一緒になり、非置換であり、または、ハロ、ＯＨ、Ｃ１－６アルキルＯＣ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、ＯＣ１－６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキルおよびＣ（Ｏ）Ｃ１－６フルオロアルキルから選択される１つ以上の置換基で置換された３－１０員複素環を形成し；
Ｒ７はＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６フルオロアルキルおよびＣ（Ｏ）Ｃ１－６アルキルから選択され；
Ｒ８およびＲ９は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６フルオロアルキルおよびＣ（Ｏ）Ｃ１－６アルキルから独立して選択され、あるいはＲ８およびＲ９は、それらに付着された窒素原子と一緒になり、非置換であり、または、ハロ、ＯＨ、Ｃ１－６アルキルＯＣ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキルおよびＯＣ１－６フルオロアルキルから選択される１つ以上の置換基で置換された３－１０員複素環を形成し；
Ｒ１０はＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６フルオロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ１－６アルキレンＣ３－１０シクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＣ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンヘテロアリールおよびＣ１－６アルキレンヘテロシクロアルキルから選択され、ならびに、非置換であり、またはハロ、ＯＲ１４、ＳＲ１４、ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、ＳＯ２Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＣ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンＣ３－１０シクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１－６アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＲ１４、Ｃ１－６アルキレンＯＲ１４、Ｃ１－６アルキレンＳＲ１４およびＣ１－６アルキレンＮＲ１５Ｒ１６から選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｒ１１およびＲ１２は各々、Ｈ、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ１－１０フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６フルオロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、Ｃ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンＣ３－１０シクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＣ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンヘテロアリールおよびＣ１－６アルキレンヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ならびに、Ｒ１１およびＲ１２の各々は独立して非置換であり、または、ハロ、ＯＲ１４、ＳＲ１４、ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、ＳＯ２Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＣ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンＣ３－１０シクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１－６アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＲ１４、Ｃ１－６アルキレンＯＲ１４、Ｃ１－６アルキレンＳＲ１４およびＣ１－６アルキレンＮＲ１５Ｒ１６から選択される１つ以上の置換基で置換され、あるいは
Ｒ１１およびＲ１２は、それらに付着された窒素原子と一緒になり、非置換であり、または、ハロ、ＯＲ１４、ＳＲ１４、ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、ＳＯ２Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＣ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンＣ３－１０シクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１－６アルキレンＲ１４、Ｃ１－６アルキレンＯＲ１４、Ｃ１－６アルキレンＳＲ１４およびＣ１－６アルキレンＮＲ１５Ｒ１６から独立して選択される１つ以上の置換基で置換された３－１０員複素環を形成し；
Ｒ１３はＣ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６フルオロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびＣ６－１０アリールから選択され、ならびに、Ｒ１３は非置換であり、または、ハロ、ＯＲ１４、ＳＲ１４、ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、ＳＯ２Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＣ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンＣ３－１０シクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１－６アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＲ１４、Ｃ１－６アルキレンＯＲ１４、Ｃ１－６アルキレンＳＲ１４およびＣ１－６アルキレンＮＲ１５Ｒ１６から独立して選択される１つ以上の置換基で置換され、
Ｒ１４はＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６フルオロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンＣ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンＣ３－１０シクロアルキルおよびＣ１－６アルキレンヘテロシクロアルキルから選択され、ならびに、Ｒ１４は非置換であり、または、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、ＯＨ、ＳＨ、ＯＣ１－６アルキル、ＯＣ１－６フルオロアルキル、ＳＣ１－６アルキル、ＳＣ１－６フルオロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１－６アルキル、Ｎ（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル）、ＳＯ２Ｃ１－６アルキル、Ｓ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＣ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンＣ３－１０シクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１－６アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＯＨ、Ｃ１－６アルキレンＯＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレンＳＨ、Ｃ１－６アルキレンＳＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレンＮＨ２、Ｃ１－６アルキレンＮＨＣ１－６アルキルおよびＣ１－６アルキレンＮ（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル）から選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｒ１５およびＲ１６は各々、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６フルオロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンＣ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンＣ３－１０シクロアルキルおよびＣ１－６アルキレンヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ならびに、Ｒ１５およびＲ１６の各々は非置換であり、または、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、ＯＨ、ＳＨ、ＯＣ１－６アルキル、ＯＣ１－６フルオロアルキル、ＳＣ１－６アルキル、ＳＣ１－６フルオロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１－６アルキル、Ｎ（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル）、ＳＯ２Ｃ１－６アルキル、Ｓ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＣ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンＣ３－１０シクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１－６アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＯＨ、Ｃ１－６アルキレンＯＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレンＳＨ、Ｃ１－６アルキレンＳＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレンＮＨ２、Ｃ１－６アルキレンＮＨＣ１－６アルキルおよびＣ１－６アルキレンＮ（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル）から独立して選択される１つ以上の置換基で置換され、あるいは
Ｒ１５およびＲ１６は、それらに付着された窒素原子と一緒になり、非置換であり、または、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、ＯＨ、ＳＨ、ＯＣ１－６アルキル、ＯＣ１－６フルオロアルキル、ＳＣ１－６アルキル、ＳＣ１－６フルオロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１－６アルキル、Ｎ（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル）、ＳＯ２Ｃ１－６アルキル、Ｓ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＣ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンＣ３－１０シクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１－６アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＯＨ、Ｃ１－６アルキレンＯＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレンＳＨ、Ｃ１－６アルキレンＳＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレンＮＨ２、Ｃ１－６アルキレンＮＨＣ１－６アルキルおよびＣ１－６アルキレンＮ（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル）から選択される１つ以上の置換基で置換された３－１０員複素環を形成し；
Ｘ１およびＸ２は各々、ＣＲ１７およびＮから独立して選択され；
Ｒ１７はＨ、Ｃ１－６アルキルおよびＣ１－６フルオロアルキルから選択され；
ＡはＦであり；ならびに
全てのアルキルおよびアルキレン基は任意でフルオロ置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は非置換であり、またはハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、ＮＲ５Ｒ６およびＣ１－６アルキレンＮＲ５Ｒ６から選択される１、２または３つの置換基で置換されたヘテロシクロアルキルであり、ただし、Ｒ１は少なくとも１つの塩基性窒素原子を含むことを条件とする。いくつかの実施形態では、Ｒ１はハロ、Ｃ１－６アルキル、およびＮＲ５Ｒ６から選択される１または２つの置換基で置換されたヘテロシクロアルキルであり、ただし、Ｒ１は少なくとも１つの塩基性窒素原子を含むことを条件とする。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１－６アルキル、およびＮＲ５Ｒ６から選択される１または２つの置換基で置換されたヘテロシクロアルキルであり、ただし、Ｒ１は少なくとも１つの塩基性窒素原子を含むことを条件とする。いくつかの実施形態では、Ｒ１は１または２つの窒素原子を含む（その少なくとも１つは塩基性である）Ｃ５－６ヘテロシクロアルキルである
いくつかの実施形態では、Ｒ１は下記から選択される：
Figure 2022071046000004
Figure 2022071046000005
いくつかの実施形態では、Ｒ１は下記から選択される：
Figure 2022071046000006
いくつかの実施形態では、Ｒ１は下記から選択される：
Figure 2022071046000007
いくつかの実施形態では、Ｒ１は下記から選択される：
Figure 2022071046000008
いくつかの実施形態では、Ｒ１は下記から選択される：
Figure 2022071046000009
Ｒ１は下記から選択される：
Figure 2022071046000010
いくつかの実施形態では、Ｒ２はＣ６－１０アリールおよびヘテロアリールから選択され、Ｒ２は非置換であり、または、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、＝Ｏ、ＯＲ７、ＳＲ７およびＮＲ８Ｒ９から選択される１、２または３つの置換基で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ２はＣ６－１０アリールおよびヘテロアリールから選択され、Ｒ２は非置換であり、またはハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、＝ＯおよびＮＲ８Ｒ９から選択される１、２または３つの置換基で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ２はＣ６－１０アリールおよびヘテロアリールから選択され、Ｒ２は非置換であり、またはハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキルおよび＝Ｏから選択される１または２つの置換基で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ２はフェニルおよびＣ６－ヘテロアリールから選択され、Ｒ２はＦ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３および＝Ｏから選択される１～３つの置換基で置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は下記から選択される：

Figure 2022071046000011
いくつかの実施形態では、Ｒ２は下記またはその互片異性体から選択される：
Figure 2022071046000012
いくつかの実施形態では、Ｒ２は下記またはその互片異性体から選択される：
Figure 2022071046000013
一実施形態では、Ｒ２基の互変異性体は
Figure 2022071046000014
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は下記またはその互変異性体から選択される：
Figure 2022071046000015
いくつかの実施形態では、Ｒ２は下記から選択される：
Figure 2022071046000016
いくつかの実施形態では、Ｒ２は
Figure 2022071046000017
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３はＣ６－１０アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから選択され、ならびに、Ｒ３は、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、ＯＲ１０、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｒ１３、Ｃ１－６アルキレンＲ１３、ＯＣ１－６アルキレンＲ１３、Ｃ１－６アルキレンＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１－６アルキレンＯＲ１０、ＯＣ１－６アルキレンＮＲ１１Ｒ１２、ＯＣ１－６アルキレンＯＲ１０、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０およびＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２から選択される１、２または３つの置換基で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ３はＣ６－１０アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから選択され、ならびに、Ｒ３はハロ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、ＯＲ１０、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｒ１３、Ｃ１－６アルキレンＲ１３、ＯＣ１－６アルキレンＲ１３、Ｃ１－６アルキレンＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１－６アルキレンＯＲ１０、ＯＣ１－６アルキレンＮＲ１１Ｒ１２およびＯＣ１－６アルキレンＯＲ１０から選択される１または２つの置換基で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ３はＣ６－１０アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから選択され、ならびに、Ｒ３は非置換であり、または、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、ＯＲ１０、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｒ１３およびＯＣ１－６アルキレンＲ１３から選択される１または２つの置換基で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ３はヘテロアリールであり、ならびに、Ｒ３は、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、ＯＲ１０、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｒ１３およびＯＣ１－６アルキレンＲ１３から選択される１つの置換基で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ３はヘテロアリールであり、ならびに、Ｒ３は、Ｒ１３から選択される１つの置換基で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ３はフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は単環式Ｃ５－６ヘテロシクロアルキルおよび単環式Ｃ５－６ヘテロアリールから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ３はフェニル、ピリミジニル、ピリジニル、ジヒドロピリジン、ジヒドロピロリル、アジリジニル、オキシラニル、フラニル、チエニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ジオキソラニル、スルホラニル、２，３－ジヒドロフラニル、２，５－ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、チオファニル、ピペリジニル、１，２，３，６－テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラニル、チオピラニル、２，３－ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、１，４－ジヒドロピリジニル、１，４－ジオキサニル、１，３－ジオキサニル、ジオキサニル、ホモピペリジニル、２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピニル、ホモピペラジニル、１，３－ジオキセパニル、４，７－ジヒドロ－１，３－ジオキセピニル、およびヘキサメチレンオキシジルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ３はフェニル、ピリジニル、ピリミジニルおよびジヒドロピリジニルから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ５およびＲ６は、Ｈ、Ｃ１－６アルキルおよびヘテロシクロアルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ５およびＲ６は、ＨおよびＣ１－６アルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ５およびＲ６はそれらに付着された窒素原子と一緒になり、非置換であり、またはハロおよびＣ１－６アルキルから選択される１、２または３つの置換基で置換された３－１０員複素環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ５およびＲ６はそれらに付着された窒素原子と一緒になり、非置換である３－１０員複素環を形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ１０はＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ１－６アルキレンＣ３－１０シクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＣ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンヘテロアリールおよびＣ１－６アルキレンヘテロシクロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１０はＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＣ３－１０シクロアルキルおよびＣ１－６アルキレンヘテロシクロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１０はＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびＣ１－６アルキレンＣ３－１０シクロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１０はＣ１－６アルキルおよびＣ１－６フルオロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、下記から選択される非置換または置換単環式ヘテロシクロアルキルである：ジヒドロピリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ジオキソラニル、スルホラニル、２，３－ジヒドロフラニル、２，５－ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、チオファニル、ピペリジニル、１，２，３，６－テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラニル、チオピラニル、２，３－ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、１，４－ジヒドロピリジニル、１，４－ジオキサニル、１，３－ジオキサニル、ジオキサニル、ホモピペリジニル、２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピニル、ホモピペラジニル、１，３－ジオキセパニル、４，７－ジヒドロ－１，３－ジオキセピニル、およびヘキサメチレンオキシジル。いくつかの実施形態では、Ｒ１０はモルホリニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１１およびＲ１２は各々、Ｈ、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ１－１０フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、Ｃ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンＣ３－１０シクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＣ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンヘテロアリールおよびＣ１－６アルキレンヘテロシクロアルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１１およびＲ１２は各々、Ｈ、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＣ３－１０シクロアルキルおよびＣ１－６アルキレンヘテロシクロアルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１１およびＲ１２は各々、Ｈ、Ｃ１－１０アルキルおよびＣ３－１０シクロアルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１１およびＲ１２はそれらに付着された窒素原子と一緒になり、非置換である、３－１０員複素環を形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ１３はＣ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびＣ６－１０アリールから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１３はＣ３－１０シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１３はヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、下記から選択される非置換または置換単環式ヘテロシクロアルキルである：アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ジオキソラニル、スルホラニル、２，３－ジヒドロフラニル、２，５－ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、チオファニル、ピペリジニル、１，２，３，６－テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラニル、チオピラニル、２，３－ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、１，４－ジヒドロピリジニル、１，４－ジオキサニル、１，３－ジオキサニル、ジオキサニル、ホモピペリジニル、２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピニル、ホモピペラジニル、１，３－ジオキセパニル、４，７－ジヒドロ－１，３－ジオキセピニル、およびヘキサメチレンオキシジル。いくつかの実施形態では、Ｒ１３はモルホリニルである。
いくつかの実施形態では、Ｘ１およびＸ２は各々、ＣＲ１７およびＮから独立して選択され、ここで、Ｒ１７はＨおよびＣ１－６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｘ１およびＸ２はどちらもＣＲ１７であり、ここで、Ｒ１７はＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ１およびＸ２の１つはＣＲ１７であり、Ｘ１およびＸ２の他のものはＮであり、ここで、Ｒ１７はＨである。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は下記から選択される：
４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５－［３－（モルホリン－４－イルメチル）フェニル］フェニル］－３，５－ジメチルベンズアミド；
Ｎ－［４－フルオロ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５－［３－（モルホリン－４－イルメチル）フェニル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５－（６－モルホリン－４－イルピリジン－３－イル）フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［５－（１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－４－フルオロ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］－４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［２－［（３Ｓ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］－４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５－（２－ピロリジン－１－イルピリミジン－５－イル）フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［５－［２－（シクロプロピルアミノ）ピリミジン－５－イル］－４－フルオロ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［５－［２－（シクロヘキシルアミノ）ピリミジン－５－イル］－４－フルオロ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［５－（２－エトキシピリミジン－５－イル）－４－フルオロ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［５－［６－（シクロヘキシルアミノ）ピリジン－３－イル］－４－フルオロ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－ヒドロキシピリミジン－５－イル）－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［５－（２－シアノピリミジン－５－イル）－４－フルオロ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５－［２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－５－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５－ピリミジン－５－イルフェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［５－（２，４－ジメトキシピリミジン－５－イル）－４－フルオロ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）フェニル］－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［２－［３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル］－４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［５－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４－フルオロ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－３－メチルベンズアミド；
６－アセトアミド－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド；
４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－３，５－ジメチルベンズアミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－（４－モルホリン－４－イルフェニル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５－［６－（オキサン－４－イルオキシ）ピリジン－３－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［５－（２－シアノピリミジン－５－イル）－４－フルオロ－２－［（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－（６－モルホリン－４－イルピリジン－３－イル）－２－［（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－ピリジン－３－イル－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－ピリジン－４－イル－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［２－［（３Ｒ）－３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル］－４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［２－［（３Ｓ）－３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル］－４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［５－［６－（シクロプロピルメトキシ）ピリジン－３－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［５－［２－（ジメチルアミノ）ピリミジン－５－イル］－４－フルオロ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５－［６－（モルホリン－４－イルメチル）ピリジン－３－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド；
Ｎ－（２’，６－ジフルオロ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５’－（モルホリノメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（３’－（（シクロペンチルアミノ）メチル）－６－フルオロ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（４－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－３’－（モルホリノメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（４－フルオロ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５－（２－モルホリノピリジン－４－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（４－フルオロ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５－（５－（モルホリノメチル）ピリジン－３－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（４－フルオロ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５－（５－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）メチル）ピリジン－３－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
（Ｒ）－Ｎ－（４－フルオロ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５－（５－（（（テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）メチル）ピリジン－３－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
（Ｒ）－Ｎ－（４－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－３’－（モルホリノメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（４－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－３’－（モルホリノメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（６－フルオロ－３’－（モルホリノメチル）－４－（（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（４－（３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－６－フルオロ－３’－（モルホリノメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５－（２－モルホリン－４－イルピリジン－４－イル）フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
２－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（５－（２－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリミジン－５－イル）－２－（（Ｓ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロフェニル）－４－フルオロベンズアミド；
Ｎ－［５－（１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［５－（６－アセトアミドピリジン－３－イル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－４－メトキシ－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［５－［２－（シクロプロピルメトキシ）ピリジン－４－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［５－［２－［（シクロヘキシルアミノ）メチル］フェニル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［５－（３－クロロ－４－モルホリン－４－イルフェニル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［５－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ベンゾジオキセピン－７－イル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［５－（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン－６－イル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－（４－メチル－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾキサジン－７－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［５－（２－アセトアミドピリミジン－５－イル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－（１－フェニル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］ベンズアミド；
４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－３－メトキシベンズアミド；
３，５－ジクロロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］ベンズアミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリダジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］ベンズアミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］フラン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリジン－４－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－［６－（２－メトキシエトキシ）ピリジン－３－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－（３－モルホリン－４－イルフェニル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－２－メトキシベンズアミド；
２－クロロ－４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］ベンズアミド；
５－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－３－メトキシベンズアミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－［４－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［５－［５－クロロ－６－（２－メチルプロポキシ）ピリジン－３－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［５－［３－クロロ－４－（シクロプロピルメトキシ）フェニル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［５－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］－５－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド；
４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－３，５－ジメチルベンズアミド；
Ｎ－［５－（３－クロロ－５－シアノ－４－ヒドロキシフェニル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［５－（５－シアノ－６－フェニルメトキシピリジン－３－イル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［５－（４－シアノフェニル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－［６－（オキサン－４－イルオキシ）ピリジン－３－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［５－（３－シアノフェニル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［５－［２－（ジメチルアミノ）ピリミジン－５－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［５－（５，６－ジメトキシピリジン－３－イル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１，３－ベンゾジオキソール－４－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－４－メトキシベンズアミド；
４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］ベンズアミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－（３－フルオロ－５－モルホリン－４－イルフェニル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
２－クロロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］ベンズアミド；
２－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－３－メトキシベンズアミド；
３，４－ジフルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］ベンズアミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－（４－メトキシフェニル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［５－［４－（シクロプロピルメトキシ）フェニル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－（４－ピロリジン－１－イルフェニル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
３－アセトアミド－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］ベンズアミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチルインダゾール－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－（４－モルホリン－４－イルフェニル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチルインダゾール－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－［３－［［メチル（オキセタン－３－イル）アミノ］メチル］フェニル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－［３－［（４－フルオロピペリジン－１－イル）メチル］フェニル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［２－（３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル）－４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチルピラゾール－４－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－（４－モルホリン－４－イルフェニル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチルピラゾール－４－カルボキサミド；
Ｎ－［５－（５－シアノ－６－ヒドロキシピリジン－３－イル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－（３－フルオロ－４－モルホリン－４－イルフェニル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［５－［３－（シクロプロピルメトキシ）フェニル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
３－（ジメチルアミノ）－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］ベンズアミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１，３－オキサゾール－４－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－（４－モルホリン－４－イルフェニル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－プロパン－２－イルオキシピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［５－（６－シアノピリジン－３－イル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［５－（６－シアノ－５－メチルピリジン－３－イル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［５－（２－シアノピリジン－４－イル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－メトキシ－６－メチルピリジン－４－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－［６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
４－シアノ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－メトキシピリジン－３－カルボキサミド；
３－クロロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］ベンズアミド；
２，６－ジクロロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］ベンズアミド；
３－クロロ－２－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］ベンズアミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ－［５－［６－（ジメチルアミノ）ピリジン－３－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－フルオロ－５－［［６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート；
Ｎ－［４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］－５－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－フェニル－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［５－（４－クロロフェニル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－（６－メチルピリダジン－４－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－［１－（２－メチルプロピル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［５－［１－（シクロプロピルメチル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］－５－［１－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－［１－［（４－フルオロフェニル）メチル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－［１－（ピリジン－３－イルメチル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］－５－［１－（チオフェン－３－イルメチル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［５－［５－（シクロプロピルメトキシ）ピリジン－３－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－（６－ヒドロキシピリジン－３－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
３－クロロ－５－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］ベンズアミド；
３，５－ジフルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］ベンズアミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－イル］－２－［（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］－５－［１－（１，３－チアゾール－２－イルメチル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－［１－［（２－メチル－１，３－オキサゾール－５－イル）メチル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－［１－［（１－メチルピラゾール－４－イル）メチル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－［１－［（４－モルホリン－４－イルフェニル）メチル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－［１－［［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］メチル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－［１－（オキサン－４－イルメチル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
３，５－ジクロロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ）－３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル］フェニル］ベンズアミド；
３，５－ジクロロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（４－モルホリン－４－イルフェニル）－２－［（３Ｒ）－３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル］フェニル］ベンズアミド；
Ｎ－［５－（５－シアノ－６－モルホリン－４－イルピリジン－３－イル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－（５－メチル－６－モルホリン－４－イルピリジン－３－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［５－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］－５－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［５－［５－（ｔｅｒｔ－ブチルカルバモイル）ピリジン－３－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
３－クロロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
３－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－（４－モルホリン－４－イルフェニル）－２－［（３Ｒ）－３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－（５－メチルピリジン－３－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［５－（５－カルバモイルピリジン－３－イル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］－５－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－４－メチル－１，３－チアゾール－２－カルボキサミド；
２－［（ジメチルアミノ）メチル］－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１，３－チアゾール－４－カルボキサミド；
４－クロロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ）－３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ）－３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル］フェニル］－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－４－（トリフルオロメチル）－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド；
２－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
３－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－５－メトキシベンズアミド；
３，５－ジクロロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（４－モルホリン－４－イルフェニル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］ベンズアミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチルピラゾール－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－２－メチル－１，３－チアゾール－４－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－２－メチル－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド；
Ｎ－［５－（６－アセトアミドピリジン－３－イル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［５－（２－シアノピリミジン－５－イル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［５－［６－（シクロプロピルメトキシ）ピリジン－３－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド；
３，５－ジクロロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］ベンズアミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－（３－フルオロ－４－モルホリン－４－イルフェニル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－イル］－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－（４－メチル－１，４－ジアゼパン－１－イル）ピリミジン－５－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－（４－モルホリン－４－イルフェニル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［５－（５－シアノピリジン－３－イル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［５－（５－クロロピリジン－３－イル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［５－（２－シクロヘキシルオキシピリジン－３－イル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－［１－［２－（４－メトキシフェニル）アセチル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－［６－（２－メトキシエトキシ）ピリジン－３－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－ピロリジン－１－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－３－（トリフルオロメチル）チオフェン－２－カルボキサミド；
３，５－ジクロロ－４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］ベンズアミド；
２，３－ジクロロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］ベンズアミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－［３－［［メチル（オキセタン－３－イル）アミノ］メチル］フェニル］－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［５－（５－エトキシピリジン－３－イル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［５－（６－アセトアミドピリジン－３－イル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－４－（ジフルオロメチル）－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［５－（２－シアノピリミジン－５－イル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－４－（ジフルオロメチル）－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［５－［６－（ジメチルアミノ）ピリジン－３－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［５－［５－シアノ－６－（ジメチルアミノ）ピリジン－３－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［５－［６－（ジメチルアミノ）－５－フルオロピリジン－３－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［５－（５－クロロ－６－モルホリン－４－イルピリジン－３－イル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［５－（２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｂ］ピリジン－７－イル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
２－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（２－（（Ｓ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロ－５－（２－（（Ｓ）－２－メチルモルホリノ）ピリミジン－５－イル）フェニル）－４－フルオロベンズアミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－（３，３，４－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリジン－４－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－（４－ピロリジン－１－イルフェニル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［５－［４－（シクロプロピルメトキシ）フェニル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド；
２，３－ジフルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］ベンズアミド；
２－クロロ－４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］ベンズアミド；
Ｎ－［５－（１－シクロペンチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－［１－［１－（４－メトキシフェニル）エチル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［５－（１－ブタン－２－イル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－（６－モルホリン－４－イルピリジン－３－イル）－２－［（３Ｒ）－３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－［１－（オキセタン－３－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－ピペリジン－４－イル－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－（６－ヒドロキシピリジン－３－イル）－２－［（３Ｒ）－３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［５－［６－（シクロプロピルメトキシ）ピリジン－３－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ）－３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－（６－モルホリン－４－イルピリジン－３－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－プロパン－２－イルオキシピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［５－（２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｂ］ピリジン－７－イル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－［１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［５－［１－（２，２－ジメチルプロパノイル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［５－［１－（２，２－ジメチルプロパノイル）ピペリジン－４－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－（１－ピリミジン－２－イル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－イル］－２－［（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－（３－フルオロ－４－モルホリン－４－イルフェニル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド；
４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－（１－メチルスルホニル－２，５－ジヒドロピロール－３－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
３，５－ジクロロ－Ｎ－［５－［６－（シクロプロピルメトキシ）ピリジン－３－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］ベンズアミド；
２－クロロ－Ｎ－［５－［６－（シクロプロピルメトキシ）ピリジン－３－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－４－フルオロベンズアミド；
Ｎ－［５－（１－アセチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
エチル４－［２－フルオロ－５－［［６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート；
２－メチルプロピル４－［２－フルオロ－５－［［６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート；
Ｎ－［５－［１－（３，３－ジメチルブタノイル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［５－［１－（３，３－ジメチルブタノイル）ピペリジン－４－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－（６－フルオロピリジン－３－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［２－［４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル］－４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［２－［４－［２－（ジメチルアミノ）エチル］ピペラジン－１－イル］－４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［２－［２－［（ジメチルアミノ）メチル］モルホリン－４－イル］－４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－（６－ピロリジン－１－イルピリジン－３－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［５－（５－シアノ－６－ピロリジン－１－イルピリジン－３－イル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロ－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
３－クロロ－４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］ベンズアミド；
３－クロロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－５－メトキシベンズアミド；
３－クロロ－２，４－ジフルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］ベンズアミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－（１－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－２－（８－メチル－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［５－（６－シアノ－４－メチルピリジン－３－イル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－（１－ピリジン－２－イル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－［１－（５－メチルピリミジン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－［６－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピリジン－３－イル］－２－［（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－イル］－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－［１－（６－メトキシピリミジン－４－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［５－［１－（５－クロロピリミジン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
エチル２－［４－［２－フルオロ－５－［［６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－イル］ピリミジン－４－カルボキシレート；
Ｎ－［４－フルオロ－２－［３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル］－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［２－［３－［（ジメチルアミノ）メチル］ピロリジン－１－イル］－４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル］－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－３－ヒドロキシ－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－３－ヒドロキシベンズアミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－３－ヒドロキシキノリン－４－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ）－３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－カルボキサミド；
Ｎ－［５－［１－（ジメチルカルバモイル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－［１－（ピロリジン－１－カルボニル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－［１－（４－メチルピペラジン－１－カルボニル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
フェニル４－［２－フルオロ－５－［［６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート；
Ｎ－［４－フルオロ－５－［１－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルオキサン－４－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－［（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－４－ヒドロキシ－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
２，３－ジフルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－５－ヒドロキシベンズアミド；
Ｎ－［５－［２－（シクロブチルメトキシ）ピリジン－４－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［５－［２－（２，２－ジメチルプロポキシ）ピリジン－４－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［５－［２－（ジエチルアミノ）ピリミジン－５－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
３－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
３，４，５－トリフルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］ベンズアミド；
２－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
３，５－ジクロロ－Ｎ－［４－フルオロ－２－［３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル］－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）フェニル］ベンズアミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－［６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル］－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－２－［３－［メチル（プロピル）アミノ］ピロリジン－１－イル］－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
３，５－ジクロロ－Ｎ－［４－フルオロ－２－［３－［メチル（プロピル）アミノ］ピロリジン－１－イル］－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）フェニル］ベンズアミド；
Ｎ－［５－［１－［２－（ジメチルアミノ）アセチル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
４－［４－［５－［２－フルオロ－５－［［６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］－４－オキソブタン酸；
Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－（ジメチルアミノ）－４－フルオロピロリジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［５－［６－（シクロプロピルメトキシ）ピリジン－３－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－（ジメチルアミノ）－４－フルオロピロリジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－２－モルホリン－４－イル－５－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－（ジメチルアミノ）－４－フルオロピロリジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［５－［６－（シクロプロピルメトキシ）ピリジン－３－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－（ジメチルアミノ）－４－フルオロピロリジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－（６－ヒドロキシピリジン－３－イル）－２－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－（ジメチルアミノ）－４－フルオロピロリジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－フルオロ－５－［［１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート；
Ｎ－［５－［６－（シクロプロピルメトキシ）ピリジン－３－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－４－（ジフルオロメチル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
１－エチル－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド；
４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル］－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－［６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル］－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
２，３－ジクロロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］ベンズアミド；
Ｎ－［４－フルオロ－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］－５－［２－（２，２，６，６－テトラメチルモルホリン－４－イル）ピリミジン－５－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］－５－［２－（２，２，６，６－テトラメチルモルホリン－４－イル）ピリミジン－５－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド；
ｔｅｒｔ－ブチル５－［２－フルオロ－５－［［６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート；
ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－フルオロ－５－［［６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－２，５－ジヒドロピロール－１－カルボキシレート；
ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－フルオロ－５－［［６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクト－２－エン－８－カルボキシレート；
ｔｅｒｔ－ブチル５－［２－フルオロ－５－［［１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート；
ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－フルオロ－５－［［１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－２，５－ジヒドロピロール－１－カルボキシレート；
ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－フルオロ－５－［［１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクト－２－エン－８－カルボキシレート；
Ｎ－［４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］－５－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－５－イル）フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［５－（２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［５－（８－アザビシクロ［３．２．１］オクト－２－エン－３－イル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－（６－モルホリン－４－イルピリジン－３－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［５－（２－ブタン－２－イルオキシピリジン－４－イル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－（ジメチルアミノ）－４－メトキシピロリジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－（１－ピリミジン－２－イル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－（１－ピリミジン－２－イル－２，５－ジヒドロピロール－３－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－（８－ピリミジン－２－イル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクト－２－エン－３－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］－５－［２－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－イル］－２－［（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イル－１，４，５，６－テトラヒドロピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－２－［（３Ｓ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］－５－［２－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－［６－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピリジン－３－イル］－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（１Ｒ，４Ｒ）－５－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－［エチル（メチル）アミノ］－４－フルオロピロリジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ）－３－［エチル（メチル）アミノ］ピロリジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－［エチル（メチル）アミノ］－４－フルオロピロリジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］－５－［２－［（２Ｒ）－２－プロパン－２－イルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－［（２Ｒ）－２－プロパン－２－イルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－イル］－２－［（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［５－［２－（２，２－ジメチルモルホリン－４－イル）ピリミジン－５－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［５－［２－（２，２－ジメチルモルホリン－４－イル）ピリミジン－５－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－７－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド；
Ｎ－［５－［２－（７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－イル）ピリミジン－５－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－（３－フルオロ－４－モルホリン－４－イルフェニル）－２－［（３Ｒ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－（３－フルオロ－４－モルホリン－４－イルフェニル）－２－［（３Ｒ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－［エチル（メチル）アミノ］－４－メトキシピロリジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［５－［６－（シクロプロピルメトキシ）ピリジン－３－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－イル］－２－［（３Ｓ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［５－［６－（シクロプロピルメトキシ）ピリジン－３－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－［メチル－［（３Ｒ）－オキソラン－３－イル］アミノ］ピリミジン－５－イル］－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－［メチル－［（３Ｒ）－オキソラン－３－イル］アミノ］ピリミジン－５－イル］－２－［（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－［１－（６－メトキシピリミジン－４－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－５－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－［１－（５－メトキシピリミジン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－［１－（５－フルオロピリミジン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［５－［１－（４，６－ジメチルピリミジン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－［１－（５－ホルミルピリミジン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－［メチル（オキサン－４－イル）アミノ］ピリミジン－５－イル］－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－［メチル（オキサン－４－イル）アミノ］ピリミジン－５－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［５－［１－（ジメチルカルバモイル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－５－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
エチル５－［２－フルオロ－５－［［６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート；
Ｎ－［４－フルオロ－５－［１－（ピロリジン－１－カルボニル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－５－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－［１－（５－メトキシピリミジン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－５－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－［１－（５－メチルピリミジン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－５－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－［１－（５－フルオロピリミジン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－５－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－４－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ－［５－［２－（ジメチルアミノ）ピリミジン－５－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］－５－［２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－イル］－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－（６－モルホリン－４－イルピリダジン－３－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－イル］－２－［（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］－５－［２－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－イル］－２－［（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－（１－ピリミジン－２－イル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－［４－［（４－フルオロフェニル）メチル］ピペラジン－１－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－（４－ピリミジン－２－イルピペラジン－１－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－［１－［５－（ヒドロキシメチル）ピリミジン－２－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－イル］－２－［（３Ｓ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－２－［（３Ｓ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］－５－［２－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－イル］フェニル］－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－イル］－２－［（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］－５－［２－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－イル］フェニル］－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－メチルスルホニルピリミジン－４－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－（４－メチル－１，４－ジアゼパン－１－イル）ピリミジン－５－イル］－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（６－モルホリン－４－イルピリジン－３－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－［６－（オキサン－４－イルオキシ）ピリジン－３－イル］－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［５－［１－（５－シアノピリミジン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［５－［１－［５－［（ジメチルアミノ）メチル］ピリミジン－２－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－［１－［５－（モルホリン－４－イルメチル）ピリミジン－２－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－［１－［５－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］ピリミジン－２－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
２－メチルプロピル５－［２－フルオロ－５－［［６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート；
Ｎ－［４－フルオロ－５－［１－（５－ホルミルピリミジン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－５－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［５－［６－（シクロプロピルメトキシ）ピリジン－３－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－４－（ジフルオロメチル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－（６－モルホリン－４－イルピリジン－３－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－［１－［５－（ヒドロキシメチル）ピリミジン－２－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－５－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［５－［１－［５－［（ジメチルアミノ）メチル］ピリミジン－２－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－５－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－［１－［５－（モルホリン－４－イルメチル）ピリミジン－２－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－５－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－［１－［５－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］ピリミジン－２－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－５－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－２－［（３Ｓ）－３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル］－５－［２－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－イル］－２－［（３Ｓ）－３－［エチル（メチル）アミノ］ピロリジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ）－３－（ジエチルアミノ）ピロリジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ）－３－［メチル（プロパン－２－イル）アミノ］ピロリジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－［６－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピリジン－３－イル］－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－［６－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピリジン－３－イル］－２－［（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド；
４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－［６－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピリジン－３－イル］－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－（４－ヒドロキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリミジン－５－イル］－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－（４－ヒドロキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリミジン－５－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－２－［（３Ｓ）－３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル］－５－［２－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－イル］－２－［（３Ｓ）－３－［エチル（メチル）アミノ］ピロリジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ）－３－（ジエチルアミノ）ピロリジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ）－３－［メチル（プロパン－２－イル）アミノ］ピロリジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド；
４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－イル］－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－イル］－２－［（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－［６－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピリジン－３－イル］－２－［（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ－［４－フルオロ－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］－５－［６－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］ピリジン－３－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－［６－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］ピリジン－３－イル］－２－［（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［５－［２－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－（３－フルオロ－４－モルホリン－４－イルフェニル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－［１－（５－メトキシピリミジン－２－イル）－２，５－ジヒドロピロール－３－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－［１－（６－メトキシピリミジン－４－イル）－２，５－ジヒドロピロール－３－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－［１－（５－メチルピリミジン－２－イル）－２，５－ジヒドロピロール－３－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－［１－（５－フルオロピリミジン－２－イル）－２，５－ジヒドロピロール－３－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－［１－（ピロリジン－１－カルボニル）－２，５－ジヒドロピロール－３－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－［１－（ピラジン－２－カルボニル）－２，５－ジヒドロピロール－３－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
２－メチルプロピル３－［２－フルオロ－５－［［６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－２，５－ジヒドロピロール－１－カルボキシレート；
Ｎ－［４－フルオロ－５－［１－（５－ホルミルピリミジン－２－イル）－２，５－ジヒドロピロール－３－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［５－（４－シアノ－１，３－チアゾール－２－イル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［５－（５－シアノ－１，３－チアゾール－２－イル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－（３－フルオロ－４－モルホリン－４－イルフェニル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－（３－フルオロ－４－モルホリン－４－イルフェニル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］－５－［２－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－イル］－２－［（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド；
４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］－５－［２－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－イル］フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－イル］－２－［（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ－［５－［２－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ－［５－［２－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド；
４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－２－［（３Ｓ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］－５－［２－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－イル］フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ－［５－［１－［５－［（ジメチルアミノ）メチル］ピリミジン－２－イル］－２，５－ジヒドロピロール－３－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－［１－［５－（モルホリン－４－イルメチル）ピリミジン－２－イル］－２，５－ジヒドロピロール－３－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－［１－［５－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］ピリミジン－２－イル］－２，５－ジヒドロピロール－３－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－２－［（３Ｓ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］－５－［２－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド
Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３ａＲ，６ａＲ）－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピロール－５－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド；
４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－（４－プロパン－２－イルピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル］－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－（４－プロパン－２－イルピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－（４－プロパン－２－イルピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル］－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－２－［（３Ｓ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］－５－［２－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
（１－メチルシクロブチル）４－［２－フルオロ－５－［［６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート；
（１－メチルシクロブチル）５－［２－フルオロ－５－［［６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート；
（１－メチルシクロブチル）３－［２－フルオロ－５－［［６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－２，５－ジヒドロピロール－１－カルボキシレート；
Ｎ－［４－フルオロ－５－（６－モルホリン－４－イルピリジン－２－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－（６－モルホリン－４－イルピラジン－２－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－イル］－２－［（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３ａＲ，６ａＲ）－１－プロピル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－５－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３ａＲ，６ａＲ）－１－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－５－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－（３－フルオロ－４－モルホリン－４－イルフェニル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，４，５－テトラメチルピペラジン－４－イウム－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］－５－［２－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－イル］－２－［（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（シクロプロピルメチル）－２－［２－フルオロ－５－［［６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１，３－チアゾール－４－カルボキサミド；
Ｎ－（シクロプロピルメチル）－２－［２－フルオロ－５－［［６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－Ｎ－メチル－１，３－チアゾール－４－カルボキサミド；
Ｎ－シクロヘキシル－２－［２－フルオロ－５－［［６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１，３－チアゾール－４－カルボキサミド；
Ｎ－シクロヘキシル－２－［２－フルオロ－５－［［６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－Ｎ－メチル－１，３－チアゾール－４－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－［４－（モルホリン－４－カルボニル）－１，３－チアゾール－２－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－［４－（４－メチルピペラジン－１－カルボニル）－１，３－チアゾール－２－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
（３－メチルオキセタン－３－イル）４－［２－フルオロ－５－［［６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート；
（３－メチルオキセタン－３－イル）５－［２－フルオロ－５－［［６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート；
（３－メチルオキセタン－３－イル）３－［２－フルオロ－５－［［６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－２，５－ジヒドロピロール－１－カルボキシレート；
Ｎ－［４－フルオロ－５－［５－（モルホリン－４－イルメチル）チオフェン－２－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］－５－チオフェン－２－イルフェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］－５－チオフェン－３－イルフェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－［５－（モルホリン－４－イルメチル）チオフェン－３－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（シクロプロピルメチル）－２－［２－フルオロ－５－［［６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド；
Ｎ－（シクロプロピルメチル）－２－［２－フルオロ－５－［［６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－Ｎ－メチル－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド；
Ｎ－シクロヘキシル－２－［２－フルオロ－５－［［６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド；
Ｎ－シクロヘキシル－２－［２－フルオロ－５－［［６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－Ｎ－メチル－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－［５－（モルホリン－４－カルボニル）－１，３－チアゾール－２－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－［５－（４－メチルピペラジン－１－カルボニル）－１，３－チアゾール－２－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
５－アミノ－４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ－［５－［１－（６－シクロプロピルピリダジン－３－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［５－［１－（６－エチルピリダジン－３－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－［６－（オキサン－４－イルオキシ）ピリジン－３－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド；
４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］－５－［６－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］ピリジン－３－イル］フェニル］－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－［６－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］ピリジン－３－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－２－［（３Ｓ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］－５－［６－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］ピリジン－３－イル］フェニル］－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－［６－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］ピリジン－３－イル］－２－［（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－［６－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピリジン－３－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
５－アミノ－４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３ａＲ，６ａＲ）－１－エチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－５－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－［６－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピリジン－３－イル］－２－［（３Ｓ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－［６－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピリジン－３－イル］－２－［（３Ｓ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－２－［（３Ｓ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］－５－［６－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］ピリジン－３－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－［６－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］ピリジン－３－イル］－２－［（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－［６－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピリジン－３－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］－５－［６－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］ピリジン－３－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ）－３－［メチル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］ピロリジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－イル］－２－［（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［５－［６－（シクロプロピルメトキシ）ピリジン－３－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（シクロプロピルメチル）－４－［２－フルオロ－５－［［１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１，３－チアゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－（シクロプロピルメチル）－４－［２－フルオロ－５－［［１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－Ｎ－メチル－１，３－チアゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－シクロヘキシル－４－［２－フルオロ－５－［［１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１，３－チアゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－シクロヘキシル－４－［２－フルオロ－５－［［１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－Ｎ－メチル－１，３－チアゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－（モルホリン－４－カルボニル）－１，３－チアゾール－４－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－（４－メチルピペラジン－１－カルボニル）－１，３－チアゾール－４－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド；
４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（４－ピペラジン－１－イルフェニル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（６－ピペラジン－１－イルピリジン－３－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ－（シクロプロピルメチル）－４－［２－フルオロ－５－［［６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１，３－チアゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－（シクロプロピルメチル）－４－［２－フルオロ－５－［［６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－Ｎ－メチル－１，３－チアゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－シクロヘキシル－４－［２－フルオロ－５－［［６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１，３－チアゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－シクロヘキシル－４－［２－フルオロ－５－［［６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－Ｎ－メチル－１，３－チアゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－（モルホリン－４－カルボニル）－１，３－チアゾール－４－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－（４－メチルピペラジン－１－カルボニル）－１，３－チアゾール－４－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［５－［２－（シクロヘキシルアミノ）ピリミジン－４－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－（メチルアミノ）ピリミジン－４－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［５－（２－シアノピリミジン－４－イル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［５－［２－（ジメチルアミノ）ピリミジン－４－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－２－［４－（メチルアミノ）ピペリジン－１－イル］－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－［６－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］ピリジン－３－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［５－［６－（シクロプロピルメトキシ）ピリジン－３－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－４－（ジフルオロメチル）－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－２－［（３Ｓ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］－５－［２－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド；
４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（６－モルホリン－４－イルピリジン－３－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－（６－ピペラジン－１－イルピリジン－３－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－（４－ピペラジン－１－イルフェニル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［５－（３－カルバモイル－４－フルオロフェニル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［５－（４－カルバモイル－３－フルオロフェニル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［５－（３－カルバモイル－４－フルオロフェニル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－４－（ジフルオロメチル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［５－（４－カルバモイル－３－フルオロフェニル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－４－（ジフルオロメチル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
２－フルオロ－５－［２－フルオロ－５－［［４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］－４－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］ベンズアミド；
２－フルオロ－４－［２－フルオロ－５－［［４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］－４－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］ベンズアミド；
２－フルオロ－５－［２－フルオロ－５－［［４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］ベンズアミド；
Ｎ－［５－［２－（４－ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ－［５－［２－（２，２－ジメチルモルホリン－４－イル）ピリミジン－５－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ－［５－［２－（２，２－ジメチルモルホリン－４－イル）ピリミジン－５－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ－［５－［２－［４－（シクロプロピルメチル）ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ－［２－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）－４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－（５－フルオロ－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
ベンジルＮ－［５－［２－フルオロ－５－［［６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］ピリジン－３－イル］カルバメート；
Ｎ－［４－フルオロ－５－（５－フルオロ－１－メチル－６－オキソピリジン－３－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－［１－（４－メトキシベンゾイル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－オキソ－１，３－ジヒドロピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－（１－メチル－２－オキソピリジン－４－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－（１－メチル－６－オキソピリジン－３－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［５－［１－（シクロヘキサンカルボニル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－［２－［（３，５－ジクロロベンゾイル）アミノ］－５－フルオロ－４－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）フェニル］ピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルカルバメート；
３，５－ジクロロ－Ｎ－［４－フルオロ－２－［３－［３－メトキシプロピル（メチル）アミノ］ピロリジン－１－イル］－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）フェニル］ベンズアミド；
Ｎ－［４－フルオロ－２－［３－［３－メトキシプロピル（メチル）アミノ］ピロリジン－１－イル］－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－［１－（ピラジン－２－カルボニル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ）－３－［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピロリジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ）－３－［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピロリジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－メトキシ－４－［２－メトキシエチル（メチル）アミノ］ピロリジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－［２－メトキシエチル（メチル）アミノ］ピロリジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ）－３－［２－メトキシエチル（メチル）アミノ］ピロリジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－［２－メトキシエチル（メチル）アミノ］ピロリジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ）－３－［２－メトキシエチル（メチル）アミノ］ピロリジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－（６－メチルスルホニルピリジン－３－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－（メタンスルホンアミド）ピリミジン－５－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［５－［１－（５－シアノピリミジン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－５－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－（１－メチルスルホニル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－（１－メチルスルホニル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ）－３－［シクロプロピルメチル（メチル）アミノ］ピロリジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ）－３－［シクロプロピルメチル（メチル）アミノ］ピロリジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［５－［１－（５－シアノピリミジン－２－イル）－２，５－ジヒドロピロール－３－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［５－（３－カルバモイル－４－フルオロフェニル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［５－（４－カルバモイル－３－フルオロフェニル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［５－（３－カルバモイル－４－フルオロフェニル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－４－（ジフルオロメチル）－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［５－（４－カルバモイル－３－フルオロフェニル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－４－（ジフルオロメチル）－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］－５－［２－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－４－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－４－イル］－２－［（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［５－（４－カルバモイル－３－フルオロフェニル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－４－（ジフルオロメチル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［５－（３－カルバモイル－４－フルオロフェニル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－４－（ジフルオロメチル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－［３－フルオロ－４－（メチルカルバモイル）フェニル］－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－［４－フルオロ－３－（メチルカルバモイル）フェニル］－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－（４－モルホリン－４－イルピリミジン－２－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
プロパン－２－イル３－［２－フルオロ－５－［［６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－２，５－ジヒドロピロール－１－カルボキシレート；
プロパン－２－イル５－［２－フルオロ－５－［［６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート；
プロパン－２－イル４－［２－フルオロ－５－［［６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート；
Ｎ－［４－フルオロ－５－［３－フルオロ－４－（メチルカルバモイル）フェニル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－［４－フルオロ－３－（メチルカルバモイル）フェニル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－［３－フルオロ－４－（メチルカルバモイル）フェニル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－［４－フルオロ－３－（メチルカルバモイル）フェニル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］－５－［２－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］－５－［２－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－（６－フルオロピリジン－２－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］－５－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－イル］－２－［（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－３，５－ジメチルベンズアミド；
４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（４－フルオロ－５－（１－（ピロリジン－１－カルボニル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－（４－ヒドロキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリミジン－５－イル］－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－４－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ－［５－［１－（５－シアノ－１，３－チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－５－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イル－１，３－チアゾール－４－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イル－１，３－チアゾール－４－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イル－１，３－チアゾール－４－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イル－１，３－チアゾール－４－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
２，４－ジフルオロ－５－［２－フルオロ－５－［［４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－Ｎ－（２，４，４－トリメチルペンタン－２－イル）ベンズアミド；
２，４－ジフルオロ－５－［２－フルオロ－５－［［４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］－４－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－Ｎ－（２，４，４－トリメチルペンタン－２－イル）ベンズアミド；
Ｎ－［５－［２，４－ジフルオロ－５－（２，４，４－トリメチルペンタン－２－イルカルバモイル）フェニル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［５－［２，４－ジフルオロ－５－（２，４，４－トリメチルペンタン－２－イルカルバモイル）フェニル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］－５－［２－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－イル］フェニル］－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
（Ｓ）－４－（Ｓｉフルオロメチル）－Ｎ－（２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロ－５－（１－（ピロリジン－１－カルボニル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル）フェニル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
１－メチルシクロブチル３－（５－（４－（ジフルオロメチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド）－２－フルオロ－４－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシレート；
１－メチルシクロブチル（Ｓ）－３－（５－（４－（ジフルオロメチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド）－４－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－２－フルオロフェニル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシレート；
Ｎ－［５－（５－カルバモイル－２，４－ジフルオロフェニル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［５－（５－カルバモイル－２，４－ジフルオロフェニル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－４－（ジフルオロメチル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
２，４－ジフルオロ－５－［２－フルオロ－５－［［４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］ベンズアミド；
２，４－ジフルオロ－５－［２－フルオロ－５－［［４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］－４－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］ベンズアミド；
４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－（４－ヒドロキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリミジン－５－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
３，３－ジフルオロシクロブチル３－（５－（４－（ジフルオロメチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド）－２－フルオロ－４－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシレート；
３，３－ジフルオロシクロブチル（Ｓ）－３－（５－（４－（ジフルオロメチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド）－４－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－２－フルオロフェニル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシレート；
（Ｓ）－Ｎ－（５－（１－（２－シアノピリミジン－５－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロフェニル）－４－（ジフルオロメチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－（４－ヒドロキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリミジン－５－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［５－［１－（４－シアノ－１，３－チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－５－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－［１－（１，３－オキサゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－５－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－（１－ピリミジン－２－イル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－［１－（５－メトキシピリミジン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－５－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－［１－（５－ホルミルピリミジン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－［１－（６－メトキシピリミジン－４－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
エチル５－［５－［［４－（ジフルオロメチル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－２－フルオロ－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート；
４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（１－ピリミジン－２－イル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－５－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－［１－（５－ホルミルピリミジン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－５－イル］－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（１－メチルシクロブチル）４－［５－［［４－（ジフルオロメチル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－２－フルオロ－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート；
Ｎ－［５－（４－カルバモイル－３－フルオロフェニル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－４－（ジフルオロメチル）－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－［３－フルオロ－４－（メチルカルバモイル）フェニル］－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
２－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］ベンズアミド；
２－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－４－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］ベンズアミド；
２，６－ジフルオロ－４－［２－フルオロ－５－［［４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］ベンズアミド；
２，６－ジフルオロ－４－［２－フルオロ－５－［［４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］－４－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］ベンズアミド；
Ｎ－［５－（４－カルバモイル－３，５－ジフルオロフェニル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［５－（４－カルバモイル－３，５－ジフルオロフェニル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－４－（ジフルオロメチル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］－５－［２－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－イル］フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－（４－プロパン－２－イルピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［５－［２－（２，２－ジメチルモルホリン－４－イル）ピリミジン－５－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－４－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド；
４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－４－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
２，３－ジフルオロ－４－［２－フルオロ－５－［［４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－Ｎ－（２，４，４－トリメチルペンタン－２－イル）ベンズアミド；
２，３－ジフルオロ－４－［２－フルオロ－５－［［４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］－４－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－Ｎ－（２，４，４－トリメチルペンタン－２－イル）ベンズアミド；
２，３－ジフルオロ－４－［２－フルオロ－５－［［４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］ベンズアミド；
２，３－ジフルオロ－４－［２－フルオロ－５－［［４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］－４－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］ベンズアミド；
Ｎ－［５－［２，３－ジフルオロ－４－（２，４，４－トリメチルペンタン－２－イルカルバモイル）フェニル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［５－（４－カルバモイル－２，３－ジフルオロフェニル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－（６－モルホリン－４－イルピリジン－２－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド；
４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－（６－モルホリン－４－イルピリジン－２－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（６－モルホリン－４－イルピリジン－２－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
プロパン－２－イル４－［２－フルオロ－５－［［６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－２，３，６，７－テトラヒドロアゼピン－１－カルボキシレート；
Ｎ－［４－フルオロ－５－（１－メチルベンズイミダゾール－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－（３－メチルベンズイミダゾール－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［５－（１，３－ベンゾチアゾール－４－イル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［５－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［５－（１，３－ベンゾチアゾール－６－イル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－（１－メチルベンズイミダゾール－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－（３－メチルベンズイミダゾール－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［５－（１，３－ベンゾチアゾール－４－イル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－４－（ジフルオロメチル）－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［５－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－４－（ジフルオロメチル）－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［５－（１，３－ベンゾチアゾール－６－イル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－４－（ジフルオロメチル）－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［５－［１－（５－シアノ－１，３－チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－４－（ジフルオロメチル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［５－［１－（５－シアノ－１，３－チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－４－（ジフルオロメチル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［５－［１－（５－シアノ－１，３－チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－５－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－４－（ジフルオロメチル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［５－［１－（５－シアノ－１，３－チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－５－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－４－（ジフルオロメチル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［５－［１－（５－シアノ－１，３－チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－５－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ－［５－［１－（５－シアノ－１，３－チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－４－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－４－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－４－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－４－イル］－２－［（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－（オキサン－４－イルオキシ）ピリミジン－４－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［５－［１－（５－シアノ－１，３－チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－４－イル］－２－［（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－４－イル］－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
（１－メチルシクロブチル）４－［２－フルオロ－５－［［６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－２，３，６，７－テトラヒドロアゼピン－１－カルボキシレート；
Ｎ－［５－［１－（５－シアノ－１，３－チアゾール－２－イル）－２，３，６，７－テトラヒドロアゼピン－４－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［５－［１－（２－シアノピリミジン－４－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－５－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
（３，３－ジフルオロシクロブチル）４－［５－［［４－（ジフルオロメチル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－２－フルオロ－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート；
（３，３－ジフルオロシクロブチル）４－［５－［［４－（ジフルオロメチル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－２－フルオロ－４－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート；
（３，３－ジフルオロシクロブチル）５－［５－［［４－（ジフルオロメチル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－２－フルオロ－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート；
（３，３－ジフルオロシクロブチル）５－［５－［［４－（ジフルオロメチル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－２－フルオロ－４－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート；
（３，３－ジフルオロシクロブチル）５－［２－フルオロ－５－［［４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］－４－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート；
（３，３－ジフルオロシクロブチル）４－［２－フルオロ－５－［［４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］－４－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート；
Ｎ－［５－［１－（２－シアノピリミジン－４－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－４－（ジフルオロメチル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［５－［１－（２－シアノピリミジン－４－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［５－［４－（シクロヘキシルカルバモイル）－３，５－ジフルオロフェニル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［５－［４－［（２，２－ジメチルシクロヘキシル）カルバモイル］－３，５－ジフルオロフェニル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［５－［４－（シクロプロピルメチルカルバモイル）－３，５－ジフルオロフェニル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－（モルホリン－４－イルメチル）－１，３－チアゾール－４－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－［１－（２－モルホリン－４－イルエチル）ピラゾール－４－イル］－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－［１－（２－モルホリン－４－イルエチル）ピラゾール－４－イル］－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－［１－（２－モルホリン－４－イルエチル）ピラゾール－４－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－［１－（２－モルホリン－４－イルエチル）ピラゾール－４－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－４－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－（６－モルホリン－４－イルピリジン－２－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－４－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－（６－モルホリン－４－イルピリジン－２－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
２－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］ベンズアミド；
プロパン－２－イル４－［５－［［４－（ジフルオロメチル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－２－フルオロ－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－２，３，６，７－テトラヒドロアゼピン－１－カルボキシレート；
プロパン－２－イル４－［５－［［４－（ジフルオロメチル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－２－フルオロ－４－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート；
プロパン－２－イル５－［５－［［４－（ジフルオロメチル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－２－フルオロ－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート；
プロパン－２－イル５－［５－［［４－（ジフルオロメチル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－２－フルオロ－４－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート；
プロパン－２－イル４－［２－フルオロ－５－［［４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］－４－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート；
プロパン－２－イル５－［２－フルオロ－５－［［４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］－４－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート；
（１－メチルシクロブチル）４－［５－［［４－（ジフルオロメチル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－２－フルオロ－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－２，３，６，７－テトラヒドロアゼピン－１－カルボキシレート；
（３，３－ジフルオロシクロブチル）４－［５－［［４－（ジフルオロメチル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－２－フルオロ－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－２，３，６，７－テトラヒドロアゼピン－１－カルボキシレート；
Ｎ－［５－［１－（５－シアノ－１，３－チアゾール－２－イル）－２，３，６，７－テトラヒドロアゼピン－４－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－４－（ジフルオロメチル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［５－［４－（シクロヘキシルカルバモイル）－３－フルオロフェニル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［５－［４－［シクロプロピルメチル（メチル）カルバモイル］－３－フルオロフェニル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［５－［４－［（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）カルバモイル］－３－フルオロフェニル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［５－［４－（シクロプロピルメチルカルバモイル）－３－フルオロフェニル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］－５－［２－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－４－イル］フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－２－［（３Ｓ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］－５－［２－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－イル］フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－２－［（３Ｓ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］－５－［２－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－４－イル］フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－４－イル］－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ－［５－［１－（２－シアノピリミジン－４－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－５－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－４－（ジフルオロメチル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－［４－（モルホリン－４－イルメチル）－１，３－チアゾール－２－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－（６－ピペラジン－１－イルピリジン－２－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－４－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド；
４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－４－イル］－２－［（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－４－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－４－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［５－［４－［（２，２－ジメチルシクロヘキシル）カルバモイル］－３－フルオロフェニル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－［５－（モルホリン－４－イルメチル）－１，３－チアゾール－２－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－（モルホリン－４－イルメチル）－１，３－チアゾール－４－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－［４－（モルホリン－４－イルメチル）－１，３－チアゾール－２－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－フルオロ－５－［５－（モルホリン－４－イルメチル）－１，３－チアゾール－２－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
２－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（５－（２－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリミジン－５－イル）－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－フルオロベンズアミド；
２－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－Ｎ－（４－フルオロ－５－（２－（（Ｓ）－２－メチルモルホリノ）ピリミジン－５－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）ベンズアミド；ならびに
２－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－Ｎ－（４－フルオロ－５－（２－（（Ｒ）－２－メチルモルホリノ）ピリミジン－５－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）ベンズアミド、
３－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（５－（２－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリミジン－５－イル）－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－５－フルオロピコリンアミド；
３－（ジフルオロメチル）－５－フルオロ－Ｎ－（４－フルオロ－５－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）ピコリンアミド；
（Ｓ）－３－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロ－５－（２－モルホリノピリミジン－４－イル）フェニル）－５－フルオロピコリンアミド；
３－（ジフルオロメチル）－５－フルオロ－Ｎ－（４－フルオロ－５－（２－（（Ｒ）－２－メチルモルホリノ）ピリミジン－４－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）ピコリンアミド；
３－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（５－（２－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリミジン－４－イル）－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－５－フルオロピコリンアミド；
Ｎ－（４’－（シクロヘキシル（メチル）カルバモイル）－３’，５’，６－トリフルオロ－４－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（４’－（シクロペンチル（メチル）カルバモイル）－３’，５’，６－トリフルオロ－４－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
６－オキソ－Ｎ－（３’，５’，６－トリフルオロ－４’－（（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）カルバモイル）－４－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
３－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（５－（２－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリミジン－５－イル）－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－５－フルオロピコリンアミド；ならびに
３－（ジフルオロメチル）－５－フルオロ－Ｎ－（４－フルオロ－５－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）ピコリンアミド；
またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は下記、またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物から選択される：
Figure 2022071046000018
Figure 2022071046000019
Figure 2022071046000020
Figure 2022071046000021
Figure 2022071046000022
Figure 2022071046000023
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は下記、またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物から選択される：
Figure 2022071046000024
Figure 2022071046000025
Figure 2022071046000026
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は下記、その薬学的に許容される塩および／または溶媒和物から選択される：
Figure 2022071046000027
本出願はまた、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物を含む：
Figure 2022071046000028
 式中：
Ｒ１８は、非置換であり、またはハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、ＯＲ２１、ＳＲ２１、ＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ１－６アルキレンＯＲ２１、Ｃ１－６アルキレンＳＲ２１およびＣ１－６アルキレンＮＲ２２Ｒ２３から選択される１つ以上の置換基で置換されたヘテロシクロアルキルであり、ただし、Ｒ１８は少なくとも１つの塩基性窒素原子を含むことを条件とし；
Ｒ１９はＣ６－１０アリールおよびヘテロアリールから選択され、ならびに、Ｒ１９非置換であり、または、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、＝Ｏ、＝Ｓ、ＯＲ２４、ＳＲ２４およびＮＲ２５Ｒ２６から選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｒ２０はＨ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、ＯＲ２７、ＳＲ２７、ＳＯ２Ｒ２７、ＮＲ２８Ｒ２９、Ｒ３０、Ｃ１－６アルキレンＲ３０、Ｃ１－６アルケニレンＲ３０、ＯＣ１－６アルキレンＲ３０、ＳＣ１－６アルキレンＲ３０、Ｃ１－６アルキレンＮＲ２８Ｒ２９、Ｃ１－６アルキレンＯＲ２７、Ｃ１－６アルキレンＳＲ２７、ＯＣ１－６アルキレンＮＲ２８Ｒ２９、ＳＣ１－６アルキレンＮＲ２８Ｒ２９、ＯＣ１－６アルキレンＯＲ２７、ＳＣ１－６アルキレンＯＲ２７、ＯＣ１－６アルキレンＳＲ２７、ＳＣ１－６アルキレンＳＲ２７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２７、Ｃ（Ｓ）ＯＲ２７、Ｃ（Ｓ）ＮＲ２８Ｒ２９およびＣ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９から選択され；
Ｒ２１はＨ、Ｃ１－６アルキルＣ１－６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキルおよびＣ（Ｏ）Ｃ１－６フルオロアルキルから選択され；
Ｒ２２およびＲ２３は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１－６アルキル、ＳＯ２Ｃ１－６アルキル、ＳＯ２ＨＮＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレンＯＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレンＣ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１－６アルキレンヘテロシクロアルキルおよびＣ１－６アルキレンＣ３－６シクロアルキルから独立して選択され、あるいは、Ｒ２２およびＲ２３は、それらに付着された窒素原子と一緒になり、非置換であり、または、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１－６アルキルＯＣ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、ＯＣ１－６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１－６アルキル、ＳＯ２Ｃ１－６アルキル、ＳＯ２ＨＮＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレンＯＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレンＣ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１－６アルキレンヘテロシクロアルキルおよびＣ１－６アルキレンＣ３－６シクロアルキルから選択される１つ以上の置換基で置換された３－１０員複素環を形成し；
Ｒ２４はＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキルおよびＣ（Ｏ）Ｃ１－６アルキルから選択され；
Ｒ２５およびＲ２６は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキルおよびＣ（Ｏ）Ｃ１－６アルキルから独立して選択され、あるいは、Ｒ２５およびＲ２６は、それらに付着された窒素原子と一緒になり、非置換であり、またはハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキルＯＣ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキルおよびＯＣ１－６フルオロアルキルから選択される１つ以上の置換基で置換された３－１０員複素環を形成し；
Ｒ２７はＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ１－６アルキレンＣ３－１０シクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＣ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンヘテロアリールおよびＣ１－６アルキレンヘテロシクロアルキルから選択され、ならびに、非置換であり、または、ハロ、ＯＲ３１、ＳＲ３１、ＮＲ３２Ｒ３３、Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、Ｓ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、ＳＯ２Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＣ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンＣ３－１０シクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１－６アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＲ３１、Ｃ１－６アルキレンＯＲ３１、Ｃ１－６アルキレンＳＲ３１およびＣ１－６アルキレンＮＲ３２Ｒ３３から選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｒ２８およびＲ２９は各々、Ｈ、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ１－１０フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ６－１０アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ６－１０アリール、Ｃ（Ｏ）ＯＣ３－１０シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｏヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１－６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ６－１０アリール、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ３－１０シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＮＨヘテロシクロアルキル、ＳＯ２Ｃ１－６アルキル、ＳＯ２Ｃ１－６フルオロアルキル、ＳＯ２Ｃ６－１０アリール、ＳＯ２Ｃ３－１０シクロアルキル、ＳＯ２ヘテロアリール、ＳＯ２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、Ｃ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンＣ３－１０シクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＣ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンヘテロアリールおよびＣ１－６アルキレンヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ならびに、Ｒ２８およびＲ２９の各々は独立して非置換であり、または、ハロ、ＣＮ、ＯＲ３１、ＳＲ３１、ＮＲ３２Ｒ３３、Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、Ｓ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、ＳＯ２Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＣ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンＣ３－１０シクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１－６アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＲ３１、Ｃ１－６アルキレンＯＲ３１、Ｃ１－６アルキレンＳＲ３１およびＣ１－６アルキレンＮＲ３２Ｒ３３から選択される１つ以上の置換基で置換され、あるいは
Ｒ２８およびＲ２９は、それらに付着された窒素原子と一緒になり、非置換であり、または、ハロ、ＣＮ、ＯＲ３１、ＳＲ３１、ＮＲ３２Ｒ３３、Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、Ｓ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、ＳＯ２Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＣ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンＣ３－１０シクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１－６アルキレンＲ３１、Ｃ１－６アルキレンＯＲ３１、Ｃ１－６アルキレンＳＲ３１およびＣ１－６アルキレンＮＲ３２Ｒ３３から独立して選択される１つ以上の置換基で置換された３－１０員複素環を形成し；
Ｒ３０は、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ６－１０アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ヘテロシクロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびＣ６－１０アリールから選択され、ならびに、Ｒ３０は非置換であり、または、ハロ、ＣＮ、ＯＲ３１、ＳＲ３１、ＮＲ３２Ｒ３３、Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、Ｓ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、ＳＯ２Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＣ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンＣ３－１０シクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１－６アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＲ３１、Ｃ１－６アルキレンＯＲ３１、Ｃ１－６アルキレンＳＲ３１およびＣ１－６アルキレンＮＲ３２Ｒ３３から独立して選択される１つ以上の置換基で置換され、
Ｒ３１はＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンＣ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンＣ３－１０シクロアルキルおよびＣ１－６アルキレンヘテロシクロアルキルから選択され、ならびに、Ｒ３１は非置換であり、またはハロ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、ＯＨ、ＳＨ、ＯＣ１－６アルキル、ＯＣ１－６フルオロアルキル、ＳＣ１－６アルキル、ＳＣ１－６フルオロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１－６アルキル、Ｎ（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル）、ＳＯ２Ｃ１－６アルキル、Ｓ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＣ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンＣ３－１０シクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１－６アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＯＨ、Ｃ１－６アルキレンＯＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレンＳＨ、Ｃ１－６アルキレンＳＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレンＮＨ２、Ｃ１－６アルキレンＮＨＣ１－６アルキルおよびＣ１－６アルキレンＮ（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル）から選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｒ３２およびＲ３３は各々、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンＣ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンＣ３－１０シクロアルキルおよびＣ１－６アルキレンヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ならびに、Ｒ１５およびＲ１６の各々は非置換であり、または、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、ＯＨ、ＳＨ、ＯＣ１－６アルキル、ＯＣ１－６フルオロアルキル、ＳＣ１－６アルキル、ＳＣ１－６フルオロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１－６アルキル、Ｎ（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル）、ＳＯ２Ｃ１－６アルキル、Ｓ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＣ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンＣ３－１０シクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１－６アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＯＨ、Ｃ１－６アルキレンＯＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレンＳＨ、Ｃ１－６アルキレンＳＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレンＮＨ２、Ｃ１－６アルキレンＮＨＣ１－６アルキルおよびＣ１－６アルキレンＮ（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル）から独立して選択される１つ以上の置換基で置換され、あるいは
Ｒ３２およびＲ３３は、それらに付着された窒素原子と一緒になり、非置換であり、または、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、ＯＨ、ＳＨ、ＯＣ１－６アルキル、ＯＣ１－６フルオロアルキル、ＳＣ１－６アルキル、ＳＣ１－６フルオロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１－６アルキル、Ｎ（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル）、ＳＯ２Ｃ１－６アルキル、Ｓ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＣ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンＣ３－１０シクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１－６アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＯＨ、Ｃ１－６アルキレンＯＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレンＳＨ、Ｃ１－６アルキレンＳＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレンＮＨ２、Ｃ１－６アルキレンＮＨＣ１－６アルキルおよびＣ１－６アルキレンＮ（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル）から選択される１つ以上の置換基で置換された３－１０員複素環を形成し；
Ｘ３およびＸ４は各々、ＣＲ３４およびＮから独立して選択され；
Ｒ３４はＨ、Ｃ１－６アルキルおよびＣ１－６フルオロアルキルから選択され；
Ａ２はＦであり；ならびに
アルキルおよびアルキレン基は任意でフルオロ置換される。
本出願はまた、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物を含む：
Figure 2022071046000029
 式中：
Ｒ１８は、非置換であり、または、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、ＯＲ２１、ＳＲ２１、ＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ１－６アルキレンＯＲ２１、Ｃ１－６アルキレンＳＲ２１およびＣ１－６アルキレンＮＲ２２Ｒ２３から選択される１つ以上の置換基で置換されたヘテロシクロアルキルであり、ただし、Ｒ１は少なくとも１つの塩基性窒素原子を含むことを条件とし；
Ｒ１９はＣ６－１０アリールおよびヘテロアリールから選択され、ならびに、Ｒ１９非置換であり、または、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、＝Ｏ、＝Ｓ、ＯＲ２４、ＳＲ２４およびＮＲ２５Ｒ２６から選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｒ２０はＨ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、ＯＲ２７、ＳＲ２７、ＮＲ２８Ｒ２９、Ｒ３０、Ｃ１－６アルキレンＲ３０、ＯＣ１－６アルキレンＲ３０、ＳＣ１－６アルキレンＲ３０、Ｃ１－６アルキレンＮＲ２８Ｒ２９、Ｃ１－６アルキレンＯＲ２７、Ｃ１－６アルキレンＳＲ２７、ＯＣ１－６アルキレンＮＲ２８Ｒ２９、ＳＣ１－６アルキレンＮＲ２８Ｒ２９、ＯＣ１－６アルキレンＯＲ２７、ＳＣ１－６アルキレンＯＲ２７、ＯＣ１－６アルキレンＳＲ２７、ＳＣ１－６アルキレンＳＲ２７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２７、Ｃ（Ｓ）ＯＲ２７、Ｃ（Ｓ）ＮＲ２８Ｒ２９およびＣ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９から選択され；
Ｒ２１はＨ、Ｃ１－６アルキルＣ１－６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキルおよびＣ（Ｏ）Ｃ１－６フルオロアルキルから選択され；
Ｒ２２およびＲ２３は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキルおよびＣ（Ｏ）Ｃ１－６フルオロアルキルから独立して選択され、あるいは、Ｒ２２およびＲ２３は、それらに付着された窒素原子と一緒になり、非置換であり、または、ハロ、ＯＨ、Ｃ１－６アルキルＯＣ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、ＯＣ１－６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキルおよびＣ（Ｏ）Ｃ１－６フルオロアルキルから選択される１つ以上の置換基で置換された３－１０員複素環を形成し；
Ｒ２４はＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキルおよびＣ（Ｏ）Ｃ１－６アルキルから選択され；
Ｒ２５およびＲ２６は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキルおよびＣ（Ｏ）Ｃ１－６アルキルから独立して選択され、あるいは、Ｒ２５およびＲ２６は、それらに付着された窒素原子と一緒になり、非置換であり、または、ハロ、ＯＨ、Ｃ１－６アルキルＯＣ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキルおよびＯＣ１－６フルオロアルキルから選択される１つ以上の置換基で置換された３－１０員複素環を形成し；
Ｒ２７はＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ１－６アルキレンＣ３－１０シクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＣ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンヘテロアリールおよびＣ１－６アルキレンヘテロシクロアルキルから選択され、ならびに、非置換であり、または、ハロ、ＯＲ３１、ＳＲ３１、ＮＲ３２Ｒ３３、Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、Ｓ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、ＳＯ２Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＣ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンＣ３－１０シクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１－６アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＲ３１、Ｃ１－６アルキレンＯＲ３１、Ｃ１－６アルキレンＳＲ３１およびＣ１－６アルキレンＮＲ３２Ｒ３３から選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｒ２８およびＲ２９は各々、Ｈ、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ１－１０フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、Ｃ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンＣ３－１０シクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＣ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンヘテロアリールおよびＣ１－６アルキレンヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ならびに、Ｒ２８およびＲ２９の各々は独立して非置換であり、またはハロ、ＯＲ３１、ＳＲ３１、ＮＲ３２Ｒ３３、Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、Ｓ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、ＳＯ２Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＣ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンＣ３－１０シクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１－６アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＲ３１、Ｃ１－６アルキレンＯＲ３１、Ｃ１－６アルキレンＳＲ３１およびＣ１－６アルキレンＮＲ３２Ｒ３３から選択される１つ以上の置換基で置換され、あるいは
Ｒ２８およびＲ２９は、それらに付着された窒素原子と一緒になり、非置換であり、または、ハロ、ＯＲ３１、ＳＲ３１、ＮＲ３２Ｒ３３、Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、Ｓ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、ＳＯ２Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＣ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンＣ３－１０シクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１－６アルキレンＲ３１、Ｃ１－６アルキレンＯＲ３１、Ｃ１－６アルキレンＳＲ３１およびＣ１－６アルキレンＮＲ３２Ｒ３３から独立して選択される１つ以上の置換基で置換された３－１０員複素環を形成し；
Ｒ３０は、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびＣ６－１０アリールから選択され、ならびに、Ｒ３０は非置換であり、または、ハロ、ＯＲ３１、ＳＲ３１、ＮＲ３２Ｒ３３、Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、Ｓ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、ＳＯ２Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＣ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンＣ３－１０シクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１－６アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＲ３１、Ｃ１－６アルキレンＯＲ３１、Ｃ１－６アルキレンＳＲ３１およびＣ１－６アルキレンＮＲ３２Ｒ３３から独立して選択される１つ以上の置換基で置換され、
Ｒ３１は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンＣ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンＣ３－１０シクロアルキルおよびＣ１－６アルキレンヘテロシクロアルキルから選択され、ならびに、Ｒ３１は非置換であり、または、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、ＯＨ、ＳＨ、ＯＣ１－６アルキル、ＯＣ１－６フルオロアルキル、ＳＣ１－６アルキル、ＳＣ１－６フルオロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１－６アルキル、Ｎ（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル）、ＳＯ２Ｃ１－６アルキル、Ｓ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＣ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンＣ３－１０シクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１－６アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＯＨ、Ｃ１－６アルキレンＯＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレンＳＨ、Ｃ１－６アルキレンＳＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレンＮＨ２、Ｃ１－６アルキレンＮＨＣ１－６アルキルおよびＣ１－６アルキレンＮ（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル）から選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｒ３２およびＲ３３は各々、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンＣ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンＣ３－１０シクロアルキルおよびＣ１－６アルキレンヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ならびに、Ｒ１５およびＲ１６の各々は非置換であり、または、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、ＯＨ、ＳＨ、ＯＣ１－６アルキル、ＯＣ１－６フルオロアルキル、ＳＣ１－６アルキル、ＳＣ１－６フルオロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１－６アルキル、Ｎ（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル）、ＳＯ２Ｃ１－６アルキル、Ｓ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＣ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンＣ３－１０シクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１－６アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＯＨ、Ｃ１－６アルキレンＯＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレンＳＨ、Ｃ１－６アルキレンＳＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレンＮＨ２、Ｃ１－６アルキレンＮＨＣ１－６アルキルおよびＣ１－６アルキレンＮ（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル）から独立して選択される１つ以上の置換基で置換され、あるいは
Ｒ３２およびＲ３３は、それらに付着された窒素原子と一緒になり、非置換であり、または、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、ＯＨ、ＳＨ、ＯＣ１－６アルキル、ＯＣ１－６フルオロアルキル、ＳＣ１－６アルキル、ＳＣ１－６フルオロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１－６アルキル、Ｎ（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル）、ＳＯ２Ｃ１－６アルキル、Ｓ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＣ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンＣ３－１０シクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１－６アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＯＨ、Ｃ１－６アルキレンＯＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレンＳＨ、Ｃ１－６アルキレンＳＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレンＮＨ２、Ｃ１－６アルキレンＮＨＣ１－６アルキルおよびＣ１－６アルキレンＮ（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル）から選択される１つ以上の置換基で置換された３－１０員複素環を形成し；
Ｘ３およびＸ４は各々、ＣＲ３４およびＮから独立して選択され；
Ｒ３４はＨ、Ｃ１－６アルキルおよびＣ１－６フルオロアルキルから選択され；
Ａ２はＦであり；ならびに
アルキルおよびアルキレン基は任意でフルオロ置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１８は、非置換であり、または、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、ＮＲ２２Ｒ２３およびＣ１－６アルキレンＮＲ２２Ｒ２３から選択される１、２または３つの置換基で置換されたヘテロシクロアルキルであり、ただし、Ｒ１８は少なくとも１つの塩基性窒素原子を含むことを条件とする。いくつかの実施形態では、Ｒ１８は、ハロ、Ｃ１－６アルキルおよびＮＲ２２Ｒ２３から選択される１または２つの置換基で置換されたヘテロシクロアルキルであり、ただし、Ｒ１８は少なくとも１つの塩基性窒素原子を含むことを条件とする。いくつかの実施形態では、Ｒ１８は、Ｃ１－６アルキルおよびＮＲ２２Ｒ２３から選択される１、２または３つの置換基で置換されたヘテロシクロアルキルであり、ただし、Ｒ１８は少なくとも１つの塩基性窒素原子を含むことを条件とする。いくつかの実施形態では、Ｒ１８は、１または２つの窒素原子（その少なくとも１つは塩基性である）を含むＣ５－６ヘテロシクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１８は下記から選択される：
Figure 2022071046000030
Figure 2022071046000031
いくつかの実施形態では、Ｒ１８は下記から選択される：
Figure 2022071046000032
いくつかの実施形態では、Ｒ１８は下記から選択される：
Figure 2022071046000033
Ｒ１８は下記から選択される：
Figure 2022071046000034
Ｒ１８は下記から選択される：
Figure 2022071046000035
いくつかの実施形態では、Ｒ１９はＣ６－１０アリールおよびヘテロアリールから選択され、ならびに、Ｒ１９は非置換であり、または、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、＝Ｏ、ＯＲ２４、ＳＲ２４およびＮＲ２５Ｒ２６から選択される１、２または３つの置換基で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ１９はＣ６－１０アリールおよびヘテロアリールから選択され、ならびに、Ｒ１９は非置換であり、または、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、＝ＯおよびＮＲ２５Ｒ２６から選択される１、２または３つの置換基で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ１９はＣ６－１０アリールおよびヘテロアリールから選択され、ならびに、Ｒ１９は非置換であり、または、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキルおよび＝Ｏから選択される１または２つの置換基で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ１９はフェニルおよびＣ６－ヘテロアリールから選択され、ならびに、Ｒ１９はＦ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３および＝Ｏから選択される１～３つの置換基で置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１９は下記である：
Figure 2022071046000036
 またはその互変異性体。このＲ１９基の互変異性体は
Figure 2022071046000037
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１９は下記、またはその互変異性体から選択される：
Figure 2022071046000038
いくつかの実施形態では、Ｒ１９は
Figure 2022071046000039
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２０はＨ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、ＯＲ２７、ＮＲ２８Ｒ２９、Ｒ３０、Ｃ１－６アルキレンＲ３０、ＯＣ１－６アルキレンＲ３０、Ｃ１－６アルキレンＮＲ２８Ｒ２９、Ｃ１－６アルキレンＯＲ２７、ＯＣ１－６アルキレンＮＲ２８Ｒ２９、ＯＣ１－６アルキレンＯＲ２７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２７およびＣ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２０はＨ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、ＯＲ２７、ＮＲ２８Ｒ２９、Ｒ３０、Ｃ１－６アルキレンＲ３０、ＯＣ１－６アルキレンＲ３０、Ｃ１－６アルキレンＮＲ２８Ｒ２９、Ｃ１－６アルキレンＯＲ２７、ＯＣ１－６アルキレンＮＲ２８Ｒ２９およびＯＣ１－６アルキレンＯＲ２７から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２０はＨ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、ＯＲ２７、ＮＲ２８Ｒ２９、Ｒ３０、Ｃ１－６アルキレンＲ３０およびＯＣ１－６アルキレンＲ３０から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２０はＣ１－６アルキルおよびＲ３０から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２２およびＲ２３は、Ｈ、Ｃ１－６アルキルおよびヘテロシクロアルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２２およびＲ２３は、ＨおよびＣ１－６アルキルから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２２およびＲ２３はそれらに付着された窒素原子と一緒になり、非置換であり、またはハロおよびＣ１－６アルキルから選択される１または２つの置換基で置換された３－１０員複素環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ２２およびＲ２３はそれらに付着された窒素原子と一緒になり、非置換である、３－１０員複素環を形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ２７はＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ１－６アルキレンＣ３－１０シクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＣ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンヘテロアリールおよびＣ１－６アルキレンヘテロシクロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２７は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＣ３－１０シクロアルキルおよびＣ１－６アルキレンヘテロシクロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２７はＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびＣ１－６アルキレンＣ３－１０シクロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２７はＣ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２７は、下記から選択される非置換または置換単環式ヘテロシクロアルキルである：アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ジオキソラニル、スルホラニル、２，３－ジヒドロフラニル、２，５－ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、チオファニル、ピペリジニル、１，２，３，６－テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラニル、チオピラニル、２，３－ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、１，４－ジヒドロピリジニル、１，４－ジオキサニル、１，３－ジオキサニル、ジオキサニル、ホモピペリジニル、２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピニル、ホモピペラジニル、１，３－ジオキセパニル、４，７－ジヒドロ－１，３－ジオキセピニル、およびヘキサメチレンオキシジル。
いくつかの実施形態では、Ｒ２８およびＲ２９は各々、Ｈ、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ１－１０フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、Ｃ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンＣ３－１０シクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＣ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンヘテロアリールおよびＣ１－６アルキレンヘテロシクロアルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２８およびＲ２９は各々、Ｈ、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＣ３－１０シクロアルキルおよびＣ１－６アルキレンヘテロシクロアルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２８およびＲ２９は各々、Ｈ、Ｃ１－１０アルキルおよびＣ３－１０シクロアルキルから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２８およびＲ２９はそれらに付着された窒素原子と一緒になり、非置換である、３－１０員複素環を形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ３０はＣ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびＣ６－１０アリールから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ３０はＣ３－１０シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ３０はヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態ではＲ３０は、下記から選択される非置換または置換単環式ヘテロシクロアルキルである：アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ジオキソラニル、スルホラニル、２，３－ジヒドロフラニル、２，５－ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、チオファニル、ピペリジニル、１，２，３，６－テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラニル、チオピラニル、２，３－ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、１，４－ジヒドロピリジニル、１，４－ジオキサニル、１，３－ジオキサニル、ジオキサニル、ホモピペリジニル、２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピニル、ホモピペラジニル、１，３－ジオキセパニル、４，７－ジヒドロ－１，３－ジオキセピニル、およびヘキサメチレンオキシジル。
いくつかの実施形態では、Ｘ３およびＸ４は各々、ＣＲ３４およびＮから独立して選択され、ここで、Ｒ３４はＨおよびＣ１－６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｘ３およびＸ４はＣＲ３４であり、ここで、Ｒ３４はＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ１およびＸ２はＣＲ３４であり、Ｘ１およびＸ２の他のものはＮであり、ここで、Ｒ３４はＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ３およびＸ４のどちらもＮである。
本出願はまた、式（Ｉｂ）の化合物またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物を含み：
Figure 2022071046000040
 式中：
Ｒ３５はフェニル、Ｃ５－６ヘテロアリールおよびＣ５－６ヘテロシクロアルキルから選択され、ならびに、Ｒ３５は、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、＝Ｏ、＝Ｓ、ＯＲ４０、ＳＲ４０、ＳＯ２Ｒ４０、ＮＲ４１Ｒ４２、Ｒ４３、Ｃ１－６アルキレンＲ４３、Ｃ１－６アルケニレンＲ４３、ＯＣ１－６アルキレンＲ４３、ＳＣ１－６アルキレンＲ４３、Ｃ１－６アルキレンＮＲ４１Ｒ４２、Ｃ１－６アルキレンＯＲ４０、Ｃ１－６アルキレンＳＲ４０、ＯＣ１－６アルキレンＮＲ４１Ｒ４２、ＳＣ１－６アルキレンＮＲ４１Ｒ４２、ＯＣ１－６アルキレンＯＲ４０、ＳＣ１－６アルキレンＯＲ４０、ＯＣ１－６アルキレンＳＲ４０、ＳＣ１－６アルキレンＳＲ４０、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０、Ｃ（Ｓ）ＯＲ４０、Ｃ（Ｓ）ＮＲ４１Ｒ４２およびＣ（Ｏ）ＮＲ４１Ｒ４２から選択される１つの置換基で置換され；
Ｒ３６はＣＦ２ＨおよびＣＦ３から選択され；
Ｒ３７はＨおよびＣＨ３から選択され；
Ｒ３８およびＲ３９は、ＨおよびＣＨ３から独立して選択され
Ｒ４０はＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６フルオロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ１－６アルキレンＣ３－１０シクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＣ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンヘテロアリールおよびＣ１－６アルキレンヘテロシクロアルキルから選択され、ならびに、非置換であり、または、ハロ、ＣＮ、ＯＲ４４、ＳＲ４４、ＮＲ４５Ｒ４６、Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４５Ｒ４６、Ｓ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、ＳＯ２Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＣ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンＣ３－１０シクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１－６アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＲ４４、Ｃ１－６アルキレンＯＲ４４、Ｃ１－６アルキレンＳＲ４４およびＣ１－６アルキレンＮＲ４５Ｒ４６から選択される１～３つの置換基で置換され；
Ｒ４１およびＲ４２は各々、Ｈ、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ１－１０フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ６－１０アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ６－１０アリール、Ｃ（Ｏ）ＯＣ３－１０シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｏヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１－６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ６－１０アリール、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ３－１０シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＮＨヘテロシクロアルキル、ＳＯ２Ｃ１－６アルキル、ＳＯ２Ｃ１－６フルオロアルキル、ＳＯ２Ｃ６－１０アリール、ＳＯ２Ｃ３－１０シクロアルキル、ＳＯ２ヘテロアリール、ＳＯ２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、Ｃ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンＣ３－１０シクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＣ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンヘテロアリールおよびＣ１－６アルキレンヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ならびに、Ｒ４１およびＲ４２の各々は独立して非置換であり、または、ハロ、ＣＮ、ＯＲ４４、ＳＲ４４、ＮＲ４５Ｒ４６、Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４５Ｒ４６、Ｓ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、ＳＯ２Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＣ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンＣ３－１０シクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１－６アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＲ４４、Ｃ１－６アルキレンＯＲ４４、Ｃ１－６アルキレンＳＲ４４およびＣ１－６アルキレンＮＲ４５Ｒ４６から選択される１～３つの置換基で置換され、あるいは
Ｒ４１およびＲ４２はそれらに付着された窒素原子と一緒になり、非置換であり、または、ハロ、ＣＮ、ＯＲ４４、ＳＲ４４、ＮＲ４５Ｒ４６、Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４５Ｒ４６、Ｓ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、ＳＯ２Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＣ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンＣ３－１０シクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１－６アルキレンＲ４４、Ｃ１－６アルキレンＯＲ４４、Ｃ１－６アルキレンＳＲ４４およびＣ１－６アルキレンＮＲ４５Ｒ４６から独立して選択される１～３つの置換基で置換された３－６員複素環を形成し；
Ｒ４３はＣ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ６－１０アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ヘテロシクロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびＣ６－１０アリールから選択され、ならびに、Ｒ４３は非置換であり、または、ハロ、ＣＮ、ＯＲ４４、ＳＲ４４、ＮＲ４５Ｒ４６、Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４５Ｒ４６、Ｓ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、ＳＯ２Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＣ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンＣ３－１０シクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１－６アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＲ４４、Ｃ１－６アルキレンＯＲ４４、Ｃ１－６アルキレンＳＲ４４およびＣ１－６アルキレンＮＲ４５Ｒ４６から独立して選択される１～３つの置換基で置換され；
Ｒ４４はＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６フルオロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンＣ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンＣ３－１０シクロアルキルおよびＣ１－６アルキレンヘテロシクロアルキルから選択され、ならびに、Ｒ４４は非置換であり、または、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、ＯＨ、ＳＨ、ＯＣ１－６アルキル、ＯＣ１－６フルオロアルキル、ＳＣ１－６アルキル、ＳＣ１－６フルオロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１－６アルキル、Ｎ（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル）、ＳＯ２Ｃ１－６アルキル、Ｓ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＣ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンＣ３－１０シクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１－６アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＯＨ、Ｃ１－６アルキレンＯＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレンＳＨ、Ｃ１－６アルキレンＳＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレンＮＨ２、Ｃ１－６アルキレンＮＨＣ１－６アルキルおよびＣ１－６アルキレンＮ（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル）から選択される１～３つの置換基で置換され；
Ｒ４５およびＲ４６は各々、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６フルオロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンＣ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンＣ３－１０シクロアルキルおよびＣ１－６アルキレンヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ならびに、Ｒ４５およびＲ４６の各々は非置換であり、または、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、ＯＨ、ＳＨ、ＯＣ１－６アルキル、ＯＣ１－６フルオロアルキル、ＳＣ１－６アルキル、ＳＣ１－６フルオロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１－６アルキル、Ｎ（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル）、ＳＯ２Ｃ１－６アルキル、Ｓ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＣ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンＣ３－１０シクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１－６アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＯＨ、Ｃ１－６アルキレンＯＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレンＳＨ、Ｃ１－６アルキレンＳＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレンＮＨ２、Ｃ１－６アルキレンＮＨＣ１－６アルキルおよびＣ１－６アルキレンＮ（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル）から独立して選択される１～３つの置換基で置換され、あるいは
Ｒ４５およびＲ４６はそれらに付着された窒素原子と一緒になり、非置換であり、または、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、ＯＨ、ＳＨ、ＯＣ１－６アルキル、ＯＣ１－６フルオロアルキル、ＳＣ１－６アルキル、ＳＣ１－６フルオロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１－６アルキル、Ｎ（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル）、ＳＯ２Ｃ１－６アルキル、Ｓ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＣ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンＣ３－１０シクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１－６アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＯＨ、Ｃ１－６アルキレンＯＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレンＳＨ、Ｃ１－６アルキレンＳＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレンＮＨ２、Ｃ１－６アルキレンＮＨＣ１－６アルキルおよびＣ１－６アルキレンＮ（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル）から選択される１～３つの置換基で置換された３－６員複素環を形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ３５はフェニル、ピリミジニル、ピリジニル、ジヒドロピリジン、ピロリルおよびジヒドロピロリルから選択され、その各々は、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、＝Ｏ、＝Ｓ、ＯＲ４０、ＳＲ４０、ＳＯ２Ｒ４０、ＮＲ４１Ｒ４２、Ｒ４３、Ｃ１－６アルキレンＲ４３、Ｃ１－６アルケニレンＲ４３、ＯＣ１－６アルキレンＲ４３、ＳＣ１－６アルキレンＲ４３、Ｃ１－６アルキレンＮＲ４１Ｒ４２、Ｃ１－６アルキレンＯＲ４０、Ｃ１－６アルキレンＳＲ４０、ＯＣ１－６アルキレンＮＲ４１Ｒ４２、ＳＣ１－６アルキレンＮＲ４１Ｒ４２、ＯＣ１－６アルキレンＯＲ４０、ＳＣ１－６アルキレンＯＲ４０、ＯＣ１－６アルキレンＳＲ４０、ＳＣ１－６アルキレンＳＲ４０、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０、Ｃ（Ｓ）ＯＲ４０、Ｃ（Ｓ）ＮＲ４１Ｒ４２およびＣ（Ｏ）ＮＲ４１Ｒ４２から選択される１つの置換基で置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ３５は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、ＯＲ４０、ＮＲ４１Ｒ４２、Ｒ４３、Ｃ１－６アルキレンＲ４３、ＯＣ１－６アルキレンＲ４３、Ｃ１－６アルキレンＮＲ４１Ｒ４２、Ｃ１－６アルキレンＯＲ４０、ＯＣ１－６アルキレンＮＲ４１Ｒ４２、ＯＣ１－６アルキレンＯＲ４０、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０およびＣ（Ｏ）ＮＲ４１Ｒ４２から選択される１つの置換基で置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ３５はＲ４３またはＣ１－６アルキレンＲ４３で置換され、ここで、Ｒ４３は、Ｃ５－６シクロアルキル、Ｃ５－６ヘテロシクロアルキル、Ｃ５－６ヘテロアリールおよびフェニルから選択され、ならびに、Ｒ４３は非置換であり、または、ハロおよびＣ１－６アルキルから独立して選択される１～３つの置換基で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ４３はＣ６－ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４３は、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラニル、チオピラニル、２，３－ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、１，４－ジヒドロピリジニル、１，４－ジオキサニル、１，３－ジオキサニル、ジオキサニル、ホモピペリジニル、２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピニル、ホモピペラジニル、１，３－ジオキセパニル、４，７－ジヒドロ－１，３－ジオキセピニル、およびヘキサメチレンオキシジルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ４３は、任意で１または２つのＭｅで置換されたモルホリニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３５は下記から選択され：
Figure 2022071046000041
 式中、Ｒは置換基である。
いくつかの実施形態では、式Ｉｂの化合物は下記、またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物から選択される：
Figure 2022071046000042
Figure 2022071046000043
Figure 2022071046000044
本出願はまた、式（Ｉｃ）の化合物またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物を含み：
Figure 2022071046000045
 式中：
Ｒ４７はフェニル、Ｃ５－６ヘテロアリールおよびＣ５－６ヘテロシクロアルキルから選択され、ならびに、Ｒ４７は、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、＝Ｏ、＝Ｓ、ＯＲ５３、ＳＲ５３、ＳＯ２Ｒ５３、ＮＲ５４Ｒ５５、Ｒ５６、Ｃ１－６アルキレンＲ５６、Ｃ１－６アルケニレンＲ５６、ＯＣ１－６アルキレンＲ５６、ＳＣ１－６アルキレンＲ５６、Ｃ１－６アルキレンＮＲ５４Ｒ５５、Ｃ１－６アルキレンＯＲ５３、Ｃ１－６アルキレンＳＲ５３、ＯＣ１－６アルキレンＮＲ５４Ｒ５５、ＳＣ１－６アルキレンＮＲ５４Ｒ５５、ＯＣ１－６アルキレンＯＲ５３、ＳＣ１－６アルキレンＯＲ５３、ＯＣ１－６アルキレンＳＲ５３、ＳＣ１－６アルキレンＳＲ５３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５３、Ｃ（Ｓ）ＯＲ５３、Ｃ（Ｓ）ＮＲ５４Ｒ５５およびＣ（Ｏ）ＮＲ５４Ｒ５５から選択される１つの置換基で置換され；
Ｒ４８、Ｒ４９およびＲ５０は、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３およびＣＦ２Ｈから独立して選択され、ただし、Ｒ４８、Ｒ４９およびＲ５０の少なくとも１つはＨではないことを条件とし；
Ｒ５１およびＲ５２は、ＨおよびＣＨ３から独立して選択され
Ｒ５３はＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６フルオロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ１－６アルキレンＣ３－１０シクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＣ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンヘテロアリールおよびＣ１－６アルキレンヘテロシクロアルキルから選択され、ならびに、非置換であり、またはから選択された１～３つの置換基で置換され；
Ｒ５４およびＲ５５は各々、Ｈ、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ１－１０フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ６－１０アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ６－１０アリール、Ｃ（Ｏ）ＯＣ３－１０シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｏヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１－６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ６－１０アリール、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ３－１０シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＮＨヘテロシクロアルキル、ＳＯ２Ｃ１－６アルキル、ＳＯ２Ｃ１－６フルオロアルキル、ＳＯ２Ｃ６－１０アリール、ＳＯ２Ｃ３－１０シクロアルキル、ＳＯ２ヘテロアリール、ＳＯ２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、Ｃ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンＣ３－１０シクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＣ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンヘテロアリールおよびＣ１－６アルキレンヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ならびに、Ｒ５４およびＲ５５の各々は独立して非置換であり、または、ハロ、ＣＮ、ＯＲ５７、ＳＲ５７、ＮＲ５８Ｒ５８、Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ５７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５８Ｒ５９、Ｓ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、ＳＯ２Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＣ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンＣ３－１０シクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１－６アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＲ５７、Ｃ１－６アルキレンＯＲ５７、Ｃ１－６アルキレンＳＲ５７およびＣ１－６アルキレンＮＲ５８Ｒ５９から選択される１～３つの置換基で置換され、あるいは
Ｒ５４およびＲ５５はそれらに付着された窒素原子と一緒になり非置換であり、または、ハロ、ＣＮ、ＯＲ５７、ＳＲ５７、ＮＲ５８Ｒ５８、Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ５７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５８Ｒ５９、Ｓ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、ＳＯ２Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＣ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンＣ３－１０シクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１－６アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＲ５７、Ｃ１－６アルキレンＯＲ５７、Ｃ１－６アルキレンＳＲ５７およびＣ１－６アルキレンＮＲ５８Ｒ５９から独立して選択される１～３つの置換基で置換された３－６員複素環を形成し；
Ｒ５６は、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ６－１０アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ヘテロシクロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびＣ６－１０アリールから選択され、ならびに、Ｒ５６は非置換であり、または、ハロ、ＣＮ、ＯＲ５７、ＳＲ５７、ＮＲ５８Ｒ５８、Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ５７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５８Ｒ５９、Ｓ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、ＳＯ２Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＣ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンＣ３－１０シクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１－６アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＲ５７、Ｃ１－６アルキレンＯＲ５７、Ｃ１－６アルキレンＳＲ５７およびＣ１－６アルキレンＮＲ５８Ｒ５９から独立して選択される１～３つの置換基で置換され；
Ｒ５７はＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６フルオロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンＣ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンＣ３－１０シクロアルキルおよびＣ１－６アルキレンヘテロシクロアルキルから選択され、ならびに、Ｒ５７は非置換であり、または、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、ＯＨ、ＳＨ、ＯＣ１－６アルキル、ＯＣ１－６フルオロアルキル、ＳＣ１－６アルキル、ＳＣ１－６フルオロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１－６アルキル、Ｎ（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル）、ＳＯ２Ｃ１－６アルキル、Ｓ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＣ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンＣ３－１０シクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１－６アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＯＨ、Ｃ１－６アルキレンＯＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレンＳＨ、Ｃ１－６アルキレンＳＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレンＮＨ２、Ｃ１－６アルキレンＮＨＣ１－６アルキルおよびＣ１－６アルキレンＮ（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル）から選択される１～３つの置換基で置換され；
Ｒ５８およびＲ５９は各々、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６フルオロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンＣ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンＣ３－１０シクロアルキルおよびＣ１－６アルキレンヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ならびに、Ｒ５８およびＲ５９の各々は非置換であり、または、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、ＯＨ、ＳＨ、ＯＣ１－６アルキル、ＯＣ１－６フルオロアルキル、ＳＣ１－６アルキル、ＳＣ１－６フルオロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１－６アルキル、Ｎ（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル）、ＳＯ２Ｃ１－６アルキル、Ｓ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＣ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンＣ３－１０シクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１－６アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＯＨ、Ｃ１－６アルキレンＯＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレンＳＨ、Ｃ１－６アルキレンＳＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレンＮＨ２、Ｃ１－６アルキレンＮＨＣ１－６アルキルおよびＣ１－６アルキレンＮ（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル）から独立して選択される１～３つの置換基で置換され、あるいは
Ｒ５８およびＲ５９はそれらに付着された窒素原子と一緒になり、非置換であり、または、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、ＯＨ、ＳＨ、ＯＣ１－６アルキル、ＯＣ１－６フルオロアルキル、ＳＣ１－６アルキル、ＳＣ１－６フルオロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１－６アルキル、Ｎ（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル）、ＳＯ２Ｃ１－６アルキル、Ｓ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＣ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンＣ３－１０シクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１－６アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＯＨ、Ｃ１－６アルキレンＯＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレンＳＨ、Ｃ１－６アルキレンＳＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレンＮＨ２、Ｃ１－６アルキレンＮＨＣ１－６アルキルおよびＣ１－６アルキレンＮ（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル）から選択される１～３つの置換基で置換された３－６員複素環を形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ４７はフェニル、ピリミジニル、ピリジニル、ジヒドロピリジン、ピロリルおよびジヒドロピロリルから選択され、その各々は、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、＝Ｏ、＝Ｓ、ＯＲ５３、ＳＲ５３、ＳＯ２Ｒ５３、ＮＲ５４Ｒ５５、Ｒ５６、Ｃ１－６アルキレンＲ５６、Ｃ１－６アルケニレンＲ５６、ＯＣ１－６アルキレンＲ５６、ＳＣ１－６アルキレンＲ５６、Ｃ１－６アルキレンＮＲ５４Ｒ５５、Ｃ１－６アルキレンＯＲ５３、Ｃ１－６アルキレンＳＲ５３、ＯＣ１－６アルキレンＮＲ５４Ｒ５５、ＳＣ１－６アルキレンＮＲ５４Ｒ５５、ＯＣ１－６アルキレンＯＲ５３、ＳＣ１－６アルキレンＯＲ５３、ＯＣ１－６アルキレンＳＲ５３、ＳＣ１－６アルキレンＳＲ５３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５３、Ｃ（Ｓ）ＯＲ５３、Ｃ（Ｓ）ＮＲ５４Ｒ５５およびＣ（Ｏ）ＮＲ５４Ｒ５５から選択される１つの置換基で置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ４７は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、ＯＲ５３、ＮＲ５４Ｒ５５、Ｒ５６、Ｃ１－６アルキレンＲ５６、ＯＣ１－６アルキレンＲ５６、Ｃ１－６アルキレンＮＲ５４Ｒ５５、Ｃ１－６アルキレンＯＲ５３、ＯＣ１－６アルキレンＮＲ５４Ｒ５５、ＯＣ１－６アルキレンＯＲ５３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５３およびＣ（Ｏ）ＮＲ５４Ｒ５５から選択される１つの置換基で置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ４７は、Ｒ５６またはＣ１－６アルキレンＲ５６で置換され、ここで、Ｒ５６は、Ｃ５－６シクロアルキル、Ｃ５－６ヘテロシクロアルキル、Ｃ５－６ヘテロアリールおよびフェニルから選択され、ならびに、Ｒ５６は非置換であり、または、ハロおよびＣ１－６アルキルから独立して選択される１～３つの置換基で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ５６はＣ６－ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５６はピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラニル、チオピラニル、２，３－ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、１，４－ジヒドロピリジニル、１，４－ジオキサニル、１，３－ジオキサニル、ジオキサニル、ホモピペリジニル、２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピニル、ホモピペラジニル、１，３－ジオキセパニル、４，７－ジヒドロ－１，３－ジオキセピニル、およびヘキサメチレンオキシジルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ５６は、任意で１または２つのＭｅで置換されたモルホリニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４７は下記から選択され：
Figure 2022071046000046
 式中、Ｒは置換基である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４８、Ｒ４９およびＲ５０は下記の通りフェニル環上に位置し：
Figure 2022071046000047
 ここで、Ｒ４８はＣＦ３およびＣＦ２Ｈから選択され、ならびに、Ｒ４９およびＲ５０は、ＨおよびＦから独立して選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ４９およびＲ５０はどちらもＦである。いくつかの実施形態では、Ｒ４９はＦであり、およびＲ５０はＨである。
いくつかの実施形態では、式Ｉｃの化合物は下記、またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物から選択される：
Figure 2022071046000048
本出願の化合物は従来通りに、１つ以上の担体を使用して、組成物に好適に製剤化される。したがって、本出願はまた、出願の１つ以上の化合物および担体を含む組成物を含む。出願の化合物は、インビボでの投与に好適な、生物学的に適合可能な形態で、被験体への投与のための医薬組成物に好適に製剤化される。したがって、本出願はさらに、出願の１つ以上の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を含む。出願の実施形態では、医薬組成物は本明細書で記載される疾患、障害または病状のいずれかの治療において使用される。
出願の化合物は被験体に、当業者により理解されるように、選択した投与経路によって様々な形態で投与される。例えば、出願の化合物は経口、吸入、非経口、頬側、舌下、経鼻、直腸、腟内、パッチ、ポンプ、局所または経皮投与により投与され、医薬組成物はそれに合うように製剤化される。いくつかの実施形態では、投与は周期的または連続送達のためのポンプによって実施される。好適な組成物の選択および調製のための従来の手順および材料成分は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（２０００－第２０版）および１９９９年に発行された米国薬局方：Ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ （ＵＳＰ ２４ ＮＦ１９）に記載されてる。
非経口投与は胃腸（ＧＩ）管以外の全身送達経路を含み、例えば、静脈内、動脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、経上皮、経鼻、肺内（例えば、エアロゾルの使用による）、くも膜下腔内、直腸および局所（パッチまたは他の経皮送達装置の使用を含む）投与様式を含む。非経口投与は選択した期間にわたる持続注入によってもよい。
いくつかの実施形態では、出願の化合物は、例えば、不活性希釈剤または吸収できる可食担体と共に経口投与され、またはハードまたはソフトシェルゼラチンカプセル中に封入され、または錠剤に圧縮され、または直接、食事の食品と合体される。いくつかの実施形態では、化合物は賦形剤と合体され、摂取可能な錠剤、バッカル錠、トローチ、カプセル、カプレット、ペレット、顆粒、ロゼンジ、チューインガム、粉末、シロップ、エリキシル剤、ウエハース、水溶液および懸濁液、などの形態で使用される。錠剤の場合、使用される担体としては、ラクトース、コーンスターチ、クエン酸ナトリウムおよびリン酸の塩が挙げられる。薬学的に許容される賦形剤としては、結合剤（例えば、アルファー化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；フィラー（例えば、ラクトース、微結晶セルロースまたはリン酸カルシウム）；潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム）；あるいは湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）が挙げられる。実施形態では、錠剤は当技術分野でよく知られた方法によりコートされる。経口投与のための錠剤、カプセル、カプレット、ペレットまたは顆粒の場合、活性材料成分の放出を制御するように設計されたｐＨ感受性腸溶コーティング、例えばＥｕｄｒａｇｉｔｓ（商標）が任意で使用される。経口剤形はまた、放出調節、例えば即時放出および時限放出、製剤を含む。放出調節製剤の例としては、例えば、コーティング錠、浸透圧送達装置、コートカプセル、マイクロカプセル化ミクロスフェア、例えば分子ふるい型粒子のような凝集粒子、または、繊維パケット中で凝集または保持される微細中空透過性繊維束、もしくは刻み中空透過性繊維の形態で使用される、例えば、徐放（ＳＲ）、持続放出（ＥＲ、ＸＲ、またはＸＬ）、時間放出または時限放出、制御放出（ＣＲ）、または連続放出物（ＣＲまたはＣｏｎｔｉｎ）が挙げられる。時限放出組成物は、例えばリポソームまたは活性化合物が差次的に分解可能なコーティングで、例えばマイクロカプセル化、複数コーティング、などにより保護されるものとして製剤化される。リポソーム送達系としては、例えば、小さな単層小胞、大きな単層小胞および多重膜小胞が挙げられる。いくつかの実施形態では、リポソームは様々なリン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンから形成される。カプセル形態での経口投与のために、有用な担体または希釈剤としてはラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。
いくつかの実施形態では、経口投与のための液体調製物は、例えば、溶液、シロップまたは懸濁液の形態をとり、またはそれらは好適には、使用前に水または他の好適なビヒクルと構成するための乾燥生成物として提供される。水性懸濁液および／またはエマルジョンが経口投与される場合、出願の化合物は好適には、乳化および／または懸濁剤と組み合わされた油相中に懸濁または溶解される。所望であれば、ある一定の甘味および／または香味および／または着色剤が添加される。経口投与のためのそのような液体調製物は従来の手段により、薬学的に許容される添加物、例えば懸濁剤（例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロースまたは硬化食用脂肪）；乳化剤（例えば、レシチンまたはアラビアゴム）；非水性ビヒクル（例えば、アーモンド油、油性エステルまたはエチルアルコール）；ならびに保存剤（例えば、ｐ－ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピルまたはソルビン酸）を用いて調製される。有用な希釈剤としては、ラクトースおよび高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。
出願の化合物を凍結乾燥させ、得られた凍結乾燥物を、例えば、注射用製品の調製のために使用することもまた可能である。
いくつかの実施形態では、出願の化合物は非経口的に投与される。例えば、出願の化合物の溶液は、好適にはヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と混合された水中で調製される。いくつかの実施形態では、分散物がアルコールを有するまたは有さない、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、ＤＭＳＯおよびそれらの混合物中でおよび油中で調製される。貯蔵および使用の通常の条件下では、これらの調製物は、微生物の増殖を防止するために保存剤を含む。当業者であれば、好適な製剤の調製の仕方を知っているであろう。非経口投与では、出願の化合物の無菌溶液が通常調製され、溶液のｐＨが好適には調整され、緩衝される。静脈内用途では、溶質の総濃度は調製物を等張にするように制御されるべきである。眼内投与では、軟膏剤または滴下可能液は、例えば、当技術分野で知られている眼内送達系、例えばアプリケーターまたは点眼器により送達される。いくつかの実施形態では、そのような組成物は、粘液模倣物、例えばヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはポリビニルアルコール、保存剤、例えばソルビン酸、ＥＤＴＡまたはベンジルクロムクロリド、および通常量の希釈剤または担体を含む。肺投与のためには、希釈剤または担体は、エアロゾルの形成を可能にするのに適切となるように選択される。
いくつかの実施形態では、出願の化合物は、従来のカテーテル法技術または注入の使用を含む、注射による非経口投与のために製剤化される。注射用製剤は、例えば、単位剤形で、例えば、アンプル中または複数投与容器中で、添加された保存剤と共に提供される。いくつかの実施形態では、組成物は油性または水性ビヒクル中での無菌懸濁液、溶液またはエマルジョンなどの形態をとり、配合剤、例えば懸濁、安定および／または分散剤を含む。全ての場合において、形態は無菌でなければならず、容易な注射可能性が存在する程度まで流体でなければならない。あるいは、出願の化合物は好適には、使用前の、好適なビヒクル、例えば、無菌パイロジェンフリー水を用いた再構成のために無菌粉末形態である。
いくつかの実施形態では、経鼻投与のための組成物は便宜上、エアロゾル、滴剤、ゲルおよび粉末として製剤化される。鼻腔内投与または吸入による投与のために、出願の化合物は、便宜上、患者により圧迫され、ポンピングされるポンプスプレー容器からの溶液、乾燥粉末製剤または懸濁液の形態で、または加圧容器またはネブライザーからのエアゾールスプレー提供物として送達される。エアロゾル製剤は典型的には、生理的に許容される水性または非水性溶媒中の活性物質の溶液または微粒子懸濁液を含み、通常、密閉容器中無菌形態で単回または複数回投与量で提供され、これは、例えば、噴霧装置と共に使用するためのカートリッジまたはリフィルの形態をとる。あるいは、密閉容器は、単一分注装置、例えば単回投与経鼻吸入器または使用後の廃棄が意図される計量弁が取り付けられたエアロゾルディスペンサーである。剤形がエアロゾルディスペンサーを含む場合、それは、例えば、圧縮空気などの圧縮ガスまたはフルオロクロロヒドロカーボンなどの有機噴射剤である噴射剤を含む。好適な噴射剤としてはジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、ヘプタフルオロアルカン、二酸化炭素または別の好適なガスが挙げられるが、それらに限定されない。加圧エアロゾルの場合、投与単位は好適には、計量された量を送達させるために弁を提供することにより決定される。いくつかの実施形態では、加圧容器またはネブライザーは、活性化合物の溶液または懸濁液を含む。吸入器または吹送器において使用するためのカプセルおよびカートリッジ（例えば、ゼラチン製）は、例えば、出願の化合物およびラクトースまたはデンプンなどの好適な粉末ベースの粉末混合物を含んで製剤化される。エアロゾル剤形はまた、ポンプ－アトマイザの形態をとることができる。
頬側または舌下投与に好適な組成物としては、錠剤、ロゼンジ、およびトローチ剤が挙げられ、ここで、出願の化合物は、糖、アラビアゴム、トラガント、またはゼラチンおよびグリセリンなどの担体と共に製剤化される。直腸投与のための組成物は、便宜上、カカオバターなどの従来の坐薬ベースを含む坐薬の形態である。
出願の化合物の坐薬形態は腟内、尿道および直腸投与に有用である。そのような坐薬は、一般に、室温では固体であるが、体温では融解する物質の混合物で構築される。そのようなビヒクルを生成させるために一般的に使用される物質としては、カカオ脂（カカオバターとしても知られている）、グリセリンゼラチン、他のグリセリド、硬化植物油、様々な分子量のポリエチレングリコールの混合物およびポリエチレングリコールの脂肪酸エステルが挙げられるが、それらに限定されない。例えば、坐薬剤形のさらなる論考のためには、下記を参照されたい：Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， 第１６版， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ， Ｅａｓｔｏｎ， ＰＡ， １９８０， ｐｐ． １５３０－１５３３。
いくつかの実施形態では、出願の化合物は、標的可能薬物担体としての可溶性ポリマとカップリングされる。そのようなポリマとしては、例えば、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマ、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド－フェノール、ポリヒドロキシ－エチルアスパルタミド－フェノール、またはポリエチレンオキシド－ポリリジン（パルミトイル残基で置換されている）が挙げられる。さらに、いくつかの実施形態では、出願の化合物は薬物の制御放出を達成するのに有用な生分解性ポリマのクラス、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸およびポリグリコール酸のコポリマ、ポリεカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレートおよびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマにカップリングされる。
その薬学的に許容される塩および／または溶媒和物を含む出願の化合物は、好適にはそれら自体で使用されるが、一般に、出願の１つ以上の化合物（活性材料成分）が薬学的に許容される担体と関連させられている医薬組成物の形態で投与される。投与方法によって、医薬組成物は約０．０５ｗｔ％～約９９ｗｔ％または約０．１０ｗｔ％～約７０ｗｔ％、の活性材料成分、および約１ｗｔ％～約９９．９５ｗｔ％または約３０ｗｔ％～約９９．９０ｗｔ％の薬学的に許容される担体を含み、全ての重量パーセンテージは総組成物に基づく。
出願の化合物は単独で、またはＷＤＲ５タンパク質とその結合パートナーの間の結合の阻害により媒介され、または治療可能な疾患、障害または病状、およびＷＤＲ５阻害剤、例えば本明細書で開示される化合物で治療可能なものを治療するのに有用な他の公知の作用物質と組み合わせて使用される。ＷＤＲ５タンパク質とその結合パートナーの間の結合の阻害により媒介され、または治療可能な疾患、障害または病状を治療するのに有用な他の作用物質と組み合わせて使用される場合、出願の化合物がそれらの作用物質と同時に投与されることは一実施形態となる。本明細書では、２つの物質の被験体への「同時投与」は、両方が個人体内で同時に活性となるように、２つの物質の各々を提供することを意味する。投与の正確な詳細は２つの物質の、互いの存在下での薬物動態に依存し、２つの物質を互いの数時間以内に投与すること、または、薬物動態が好適である場合、１つの物質を他方の投与の２４時間内に投与することさえも含むことができる。好適な投与レジメンの設計は当業者にとってはルーチンである。特定の実施形態では、２つの物質は実質的に同時に、すなわち、互いの数分以内に、または両方の物質を含む単一組成物中で投与される。作用物質の組み合わせが非同時様式で被験体に投与されることは、本出願のさらなる実施形態となる。一実施形態では、本出願の化合物は、別の治療薬と、別個の単位剤形中で同時にまたは順次、あるいは一緒に単一単位剤形で投与される。したがって、本出願は出願の１つ以上の化合物、追加の治療薬、および薬学的に許容される担体を含む単一単位剤形を提供する。
出願の化合物の投与量は、多くの因子、例えば、化合物の薬力学的特性、投与方法、レシピエントの年齢、健康および体重、症状の性質および程度、治療の頻度および併用治療（もしあれば）の型、および治療される被験体における化合物のクリアランス速度によって変動する。当業者は、上記因子に基づいて、適切な投与量を決定することができる。いくつかの実施形態では、出願の化合物は最初、必要に応じて、臨床反応によって、調整される好適な投与量で投与される。投与量は一般に、出願の化合物の血清レベルを約０．０１μｇ／ｃｃ～約１０００μｇ／ｃｃ、または約０．１μｇ／ｃｃ～約１００μｇ／ｃｃで維持するように選択される。代表例として、出願の１つ以上の化合物の経口投与量は、成人では約１ｍｇ／日～約１０００ｍｇ／日、好適には約１ｍｇ／日～約５００ｍｇ／日、より好適には約１ｍｇ／日～約２００ｍｇ／日の範囲である。非経口投与では、代表的な量は約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇまたは約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇである。経口投与では、代表的な量は約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇまたは約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇである。坐薬形態の投与では、代表的な量は約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇまたは約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇである。出願の一実施形態では、組成物は経口投与のために製剤化され、１つ以上の化合物は、好適には、０．２５、０．５、０．７５、１．０、５．０、１０．０、２０．０、２５．０、３０．０、４０．０、５０．０、６０．０、７０．０、７５．０、８０．０、９０．０、１００．０、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０または１０００ｍｇの活性材料成分／錠剤を含む錠剤の形態である。出願の実施形態では、出願の１つ以上の化合物は１日、１週間または１ヶ月に１回の用量で投与され、または総１日用量が１日２、３または４回用量に分割される。
以上において、「化合物」という用語はまた、１つ以上の化合物が言及される実施形態を含む。
ＩＩＩ．出願の方法および使用
治療方法および使用
出願の化合物は、ＷＤＲ５のＭＬＬ１への結合の阻害剤であることが示されている。
したがって、本出願は、有効量の、出願の１つ以上の化合物を細胞に投与することを含む、生体試料または患者のいずれかにおける、細胞中でのＷＤＲ５のその結合パートナーへの結合を阻害するための方法を含む。出願はまた、細胞におけるＷＤＲ５のその結合パートナーへの結合の阻害のための出願の１つ以上の化合物の使用、ならびに、細胞におけるＷＤＲ５のその結合パートナーへの結合の阻害のための薬剤の調製のための出願の１つ以上の化合物の使用を含む。出願は細胞におけるＷＤＲ５のその結合パートナーへの結合を阻害するために使用するための出願の１つ以上の化合物をさらに含む。
全ての態様において、ＷＤＲ５のための結合パートナーはＭＬＬ１、またはその一部であることは、本出願の一実施形態となる。いくつかの実施形態では、ＷＤＲ５のための結合パートナーは、ＭＬＬ１タンパク質中のＳＥＴドメインの隣のアミノ酸残基３７６２－３７７３からなる、ＷＤＲ５相互作用（ＷＩＮ）モチーフである［Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， ２００８， ２８３（４７）：３２１５８－３２１６１； Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， ２００８，２８３（５０）：３５２５８－３５２６４］。
出願の化合物はＷＤＲ５のその結合パートナーへの結合を阻害することができることが示されているので、出願の化合物は、ＷＤＲ５タンパク質とその結合パートナーの間の結合の阻害により媒介され、または治療可能な疾患、障害または病状を治療するのに有用である。そのため、本出願の化合物は薬剤として有用である。したがって、本出願は、薬剤として使用するための出願の化合物を含む。
本出願はまた、治療的有効量の、出願の１つ以上の化合物を、それを必要とする被験体に投与することを含む、ＷＤＲ５タンパク質とその結合パートナーの間の結合の阻害により媒介され、または治療可能な疾患、障害または病状を治療する方法を含む。
本出願はまた、ＷＤＲ５タンパク質とその結合パートナーの間の結合の阻害により媒介され、または治療可能な疾患、障害または病状を治療するための出願の１つ以上の化合物の使用、ならびに、ＷＤＲ５タンパク質とその結合パートナーの間の結合の阻害により媒介され、または治療可能な疾患、障害または病状を治療するための薬剤の調製のための出願の１つ以上の化合物の使用を含む。出願は、ＷＤＲ５タンパク質とその結合パートナーの間の結合の阻害により媒介され、または治療可能な疾患、障害または病状の治療において使用するための、出願の１つ以上の化合物をさらに含む。
一実施形態では、ＷＤＲ５タンパク質とその結合パートナーの間の結合の阻害により媒介され、または治療可能な疾患、障害または病状は新生物障害である。したがって、本出願はまた、治療的有効量の、出願の１つ以上の化合物を、それを必要とする被験体に投与することを含む、新生物障害を治療する方法を含む。本出願はまた、新生物障害の治療のための、出願の１つ以上の化合物の使用、ならびに、新生物障害の治療のための薬剤の調製のための出願の１つ以上の化合物の使用を含む。出願は、新生物障害の治療において使用するための、出願の１つ以上の化合物をさらに含む。一実施形態では、治療は、新生物障害の少なくとも１つの症状を寛解させる、例えば、細胞増殖の低減または腫瘍体積の低減、などに有効な量で、そのような治療が必要な被験体において、実施される。
本出願の別の実施形態では、ＷＤＲ５タンパク質とその結合パートナーの間の結合の阻害により媒介され、または治療可能な疾患、障害または病状は癌である。したがって、本出願はまた、治療的有効量の、出願の１つ以上の化合物を、それを必要とする被験体に投与することを含む、癌を治療する方法を含む。本出願はまた、癌の治療のための出願の１つ以上の化合物の使用、ならびに、癌の治療のための薬剤の調製のための出願の１つ以上の化合物の使用を含む。出願は、癌の治療において使用するための、出願の１つ以上の化合物をさらに含む。一実施形態では、化合物は被験体、例えば、癌についての素因を有する哺乳類において、癌の防止のために投与される。
一実施形態では、癌は下記から選択されるが、限定はされない：急性リンパ性白血病、成人；急性リンパ性白血病、小児；急性骨髄性白血病、成人；副腎皮質がん；副腎皮質がん、小児；ＡＩＤＳ関連リンパ腫；ＡＩＤＳ関連悪性腫瘍；肛門癌；星状細胞腫、小児小脳；星状細胞腫、小児脳；胆管癌、肝外；膀胱癌；膀胱癌、小児；骨癌、骨肉腫／悪性線維性組織球腫；脳幹神経膠腫、小児；脳腫瘍、成人；脳腫瘍、脳幹神経膠腫、小児；脳腫瘍、小脳星状細胞腫、小児；脳腫瘍、脳星状細胞腫／悪性神経膠腫、小児；脳腫瘍、上衣腫、小児；脳腫瘍、髄芽腫、小児；脳腫瘍、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、小児；脳腫瘍、視覚路および視床下部神経膠腫、小児；脳腫瘍、小児（その他）；乳癌；乳癌および妊娠；乳癌、小児；乳癌、男性；気管支腺腫／カルチノイド、小児；カルチノイド腫瘍、小児；カルチノイド腫瘍、胃腸；癌腫、副腎皮質；癌腫、島細胞；原発不明の癌腫；中枢神経系リンパ腫、原発；小脳星状細胞腫、小児；脳星状細胞腫／悪性神経膠腫、小児；子宮頸癌；小児癌；慢性リンパ性白血病；慢性骨髄性白血病；慢性骨髄増殖性疾患；腱鞘の明細胞肉腫；結腸癌；結腸直腸癌、小児；皮膚Ｔ細胞リンパ腫；子宮内膜癌；上衣腫、小児；上皮癌、卵巣；食道癌；食道癌、小児；腫瘍のユーイングファミリー；頭蓋外胚細胞腫瘍、小児；性腺外胚細胞腫瘍；肝外胆管癌；眼癌、眼球内黒色腫；眼癌、網膜芽細胞腫；胆嚢癌；胃部（胃）癌；胃部（胃）癌、小児；消化管カルチノイド腫瘍；胚細胞腫瘍、頭蓋外、小児；胚細胞腫瘍、性腺外；胚細胞腫瘍、卵巣；妊娠性絨毛腫瘍；神経膠腫、小児脳幹；神経膠腫、小児視覚路および視床下部；ヘアリー細胞白血病；頭頸部癌；肝細胞（肝臓）癌、成人（原発）；肝細胞（肝臓）癌、小児（原発）；ホジキンリンパ腫、成人；ホジキンリンパ腫、小児；妊娠中のホジキンリンパ腫；下咽頭癌；視床下部および視覚路神経膠腫、小児；眼球内黒色腫；島細胞がん（膵島）；カポジ肉腫；腎臓癌；喉頭癌；喉頭癌、小児；白血病、急性リンパ芽球性、成人；白血病、急性リンパ芽球性、小児；白血病、急性骨髄性、成人；白血病、急性骨髄性、小児；白血病、慢性リンパ球性；白血病、慢性骨髄性；白血病、ヘアリー細胞；口唇および口腔癌；肝臓癌、成人（原発）；肝臓癌、小児（原発）；肺癌、非小細胞；肺癌、小細胞；リンパ芽球性白血病、成人急性；リンパ芽球性白血病、小児急性；リンパ性白血病、慢性；リンパ腫、ＡＩＤＳ関連；リンパ腫、中枢神経系（原発）；リンパ腫、皮膚Ｔ細胞；リンパ腫、ホジキン、成人；リンパ腫、ホジキン、小児；リンパ腫、妊娠中ホジキン；リンパ腫、非ホジキン、成人；リンパ腫、非ホジキン、小児；リンパ腫、妊娠中非ホジキン；リンパ腫、原発中枢神経系；マクログロブリン血症、ワルデンストレーム；男性乳癌；悪性中皮腫、成人；悪性中皮腫、小児；悪性胸腺腫；髄芽腫、小児；メラノーマ；メラノーマ、眼内；メルケル細胞がん；中皮腫、悪性；原発不明転移性扁平上皮性頸部癌；多発性内分泌腫瘍症候群、小児；多発性骨髄腫／形質細胞腫瘍；菌状息肉症；骨髄異形成症候群；骨髄性白血病、慢性；骨髄性白血病、小児急性；骨髄腫、多発性；骨髄増殖性疾患、慢性；鼻腔および副鼻腔癌；上咽頭癌；上咽頭癌、小児；神経芽細胞腫；非ホジキンリンパ腫、成人；非ホジキンリンパ腫、小児；妊娠中の非ホジキンリンパ腫；非小細胞肺癌；口腔癌、小児；口腔および口唇癌；中咽頭癌；骨肉腫／骨の悪性線維性組織球腫；卵巣癌、小児；卵巣上皮癌；卵巣胚細胞腫瘍；卵巣低悪性度腫瘍；膵臓癌；膵臓癌、小児；膵臓癌、島細胞；副鼻腔および鼻腔癌；副甲状腺癌；陰茎癌；褐色細胞腫；松果体およびテント上原始神経外胚葉性腫瘍、小児；下垂体腫瘍；形質細胞腫瘍／多発性骨髄腫；胸膜肺芽腫；妊娠および乳癌；妊娠およびホジキンリンパ腫；妊娠および非ホジキンリンパ腫；原発性中枢神経系リンパ腫；原発肝臓癌、成人；原発肝臓癌、小児；前立腺癌；直腸癌；腎細胞（腎臓）癌；腎細胞癌、小児；腎盂および尿管、移行上皮癌；網膜芽細胞腫；横紋筋肉腫、小児；唾液腺癌；唾液腺癌、小児；肉腫、腫瘍のユーイングファミリー；肉腫、カポジ；肉腫（骨肉腫）／骨の悪性線維性組織球腫；肉腫、横紋筋肉腫、小児；肉腫、軟部組織、成人；肉腫、軟部組織、小児；セザリー症候群；皮膚癌；皮膚癌、小児；皮膚癌（メラノーマ）；皮膚がん、メルケル細胞；小細胞肺癌；小腸癌；軟部組織肉腫、成人；軟部組織肉腫、小児；原発不明扁平上皮性頸部癌、転移性；胃部（胃）癌；胃部（胃）癌、小児；テント上原始神経外胚葉性腫瘍、小児；Ｔ－細胞リンパ腫、皮膚；精巣癌；胸腺腫、小児；胸腺腫、悪性；甲状腺癌；甲状腺癌、小児；腎盂および尿管の移行上皮癌；絨毛性腫瘍、妊娠性；小児の原発不明部位癌；小児の珍しい癌；尿管および腎盂、移行上皮癌；尿道癌；子宮肉腫；腟癌；視覚路および視床下部神経膠腫、小児；外陰癌；ワルデンストレームマクログロブリン血症；ならびにウィルムス腫瘍。前記癌の転移はまた、本明細書で記載される方法にしたがい治療することができる。
一実施形態では、癌は固形癌および白血病から選択される。別の実施形態では、癌は白血病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、ＭＬＬ－融合リンパ腫、原発性浸出液白血病および多発性骨髄腫から選択される。本出願のさらなる実施形態では、癌は白血病、メラノーマ、肺癌、膀胱癌、結腸癌、脳癌、卵巣癌、乳癌、前立腺癌、神経芽細胞腫および腎臓癌から選択される。さらなる実施形態では、癌は白血病、膀胱癌、前立腺癌、脳癌および神経芽細胞腫から選択される。さらなる実施形態では、癌は膀胱癌、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、神経膠腫、神経膠芽腫、およびＭＹＣＮ－増幅神経芽細胞腫から選択される。
一実施形態では、ＷＤＲ５タンパク質とその結合パートナーの間の結合の阻害により媒介され、または治療可能な疾患、障害または病状は、ＷＤＲ５のその結合パートナーへの結合により直接的または間接的に影響されるコントロール不良および／または異常細胞活性と関連する疾患、障害または病状である。別の実施形態では、ＷＤＲ５のその結合パートナーへの結合により直接的または間接的に影響されるコントロール不良および／または異常細胞活性は、細胞における増殖性活性である。したがって、出願はまた、有効量の、出願の１つ以上の化合物を細胞に投与することを含む、細胞における増殖性活性を阻害する方法を含む。本出願はまた、細胞における増殖性活性の阻害のための、出願の１つ以上の化合物の使用、ならびに、細胞における増殖性活性の阻害のための薬剤の調製のための出願の１つ以上の化合物の使用を含む。出願は、細胞における増殖性活性の阻害において使用するための出願の１つ以上の化合物をさらに含む。
本出願はまた、有効量の、出願の１つ以上の化合物を細胞に投与することを含む、生体試料または被験体のいずれかにおいて、細胞におけるＷＤＲ５のその結合パートナーへの結合により直接的または間接的に媒介されるコントロール不良のおよび／または異常細胞活性を阻害する方法を含む。出願はまた、細胞におけるＷＤＲ５のその結合パートナーへの結合により直接的または間接的に媒介されるコントロール不良および／または異常細胞活性の阻害のための出願の１つ以上の化合物の使用、ならびに、細胞におけるＷＤＲ５のその結合パートナーへの結合により直接的または間接的に媒介されるコントロール不良および／または異常細胞活性の阻害のための薬剤の調製のための出願の１つ以上の化合物の使用を含む。出願は、細胞におけるＷＤＲ５のその結合パートナーへの結合により直接的または間接的に媒介されるコントロール不良および／または異常細胞活性の阻害において使用するための出願の１つ以上の化合物をさらに含む。
さらなる実施形態では、本出願はまた、治療的有効量の、出願の１つ以上の化合物を、ＷＤＲ５タンパク質とその結合パートナーの間の結合の阻害により媒介され、または治療可能な疾患、障害または病状の治療に有用な別の公知の作用物質と組み合わせて、それを必要とする被験体に投与することを含む、ＷＤＲ５タンパク質とその結合パートナーの間の結合の阻害により媒介され、または治療可能な疾患、障害または病状を治療する方法を含む。本出願はまた、ＷＤＲ５タンパク質とその結合パートナーの間の結合の阻害により媒介され、または治療可能な疾患、障害または病状の治療のための、ＷＤＲ５タンパク質とその結合パートナーの間の結合の阻害により媒介され、または治療可能な疾患、障害または病状の治療に有用な公知の作用物質と組み合わせた、出願の１つ以上の化合物の使用を含む。
さらなる実施形態では、ＷＤＲ５タンパク質とその結合パートナーの間の結合の阻害により媒介され、または治療可能な疾患、障害または病状は癌であり、出願の１つ以上の化合物は、１つ以上の追加の癌治療と組み合わせて投与される。別の実施形態では、追加の癌治療は放射線療法、化学療法、標的療法、例えば抗体療法および小分子療法、例えばチロシン－キナーゼ阻害剤、免疫療法、ホルモン療法および抗血管新生療法から選択される。
出願の化合物の調製方法
スキーム１は、Ｓｕｚｕｋｉまたは関連カップリングは化合物（Ａ）に対して実施され、中間体（Ｂ）が得られる、出願の化合物までの経路の１つの実施形態を示す。（Ｂ）のカルボン酸または適切な酸ハロゲン化物とのその後のカップリングにより、出願の化合物が得られる。
Figure 2022071046000049
スキーム１：ａ）Ｒ３Ｂ（ＯＨ）２またはボロン酸エステル、Ｐｄ（Ａｍｐｈｏｓ）Ｃｌ２、Ｋ３ＰＯ４、ジオキサン／Ｈ２Ｏ、μ波、１１０℃；ｂ）Ｒ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、カップリング剤またはＲ２Ｃ（Ｏ）Ｘ、ここでＸはハロゲン化物、アミンである。
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、カルボン酸またはハロゲン化アシルとアニリン（Ａ）との第１のカップリング、続いてＳｕｚｕｋｉまたは関連カップリング（スキーム２）により調製される。
Figure 2022071046000050
 スキーム２：ａ）Ｒ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、カップリング剤またはＲ２Ｃ（Ｏ）Ｘ、ここでＸはハロゲン化物、アミンであり；ｂ）Ｒ３Ｂ（ＯＨ）２またはボロン酸エステル、Ｐｄ（Ａｍｐｈｏｓ）Ｃｌ２、Ｋ３ＰＯ４、ジオキサン／Ｈ２Ｏ、μ波、１１０℃。
出願のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ニトロアリールまたはニトロヘテロアリール化合物Ｄ（Ｑ＝ＣｌまたはＢｒ；Ｚ＝ＦまたはＢｒ）から調製される。例えば、様々なピペラジンまたはアミンとの芳香族求核置換により、中間体Ｅが提供される。いくつかの実施形態では、還元条件下での、接触水素化および溶解金属還元（どちらもそれらの様々な形態で）を含む様々な手段によるＥの還元［Ｈｏｕｓｅ， Ｈ．Ｏ．， Ｍｏｄｅｒｎ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， 第２版， Ｗ．Ａ． Ｂｅｎｊａｍｉｎ， Ｉｎｃ．， Ｍｅｎｌｏ Ｐａｒｋ， Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ， ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ （１９７２）を参照されたい］により化合物Ｆが得られる。例えばＳｕｚｕｋｉ条件下でのＦのボロン酸またはエステルとのカップリング［Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２００２， ５８：９６３３－９６９５； Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２００６， ８（９）， １７８７－１７８９］により中間体Ｇが得られる。スキーム３に記載される通りの、ＦのＧへのまたはＨの式Ｉへの変換のための関連カップリング反応はＨｅｃｋ（オレフィン）［Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９７４ ９６（４）：１１３３－１１３６］；Ｓｔｉｌｌｅ（有機スタンナン）［Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９９２ ８０３－８１５］；Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ（アセチレン）［Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ １９７５ １６（５０）：４４６７－４４７０］およびＮｅｇｉｓｈｉ（有機亜鉛）［Ａｌｄｒｉｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ．， ２００５，３８（３）：７１－７８］カップリング反応を含む。
Figure 2022071046000051
 スキーム３：ａ）ピペラジンまたはアミン、塩基；ｂ）ＺｎまたはＦｅ、アルコール溶媒；ｃ）Ｒ３Ｂ（ＯＨ）２またはボロン酸エステル、Ｐｄ（Ａｍｐｈｏｓ）Ｃｌ２、Ｋ３ＰＯ４、ジオキサン／Ｈ２Ｏ、μ波、１１０℃；ｄ）Ｒ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、カップリング剤またはＲ２Ｃ（Ｏ）Ｘ、ここでＸはハロゲン化物、アミンである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、中間体Ｋが得られる式Ｆの化合物のアミン（例えば、ピペラジン）による処理により調製される（スキーム４）。いくつかの実施形態では、ＫのＮ－ブロモスクシンイミド（ｂｒｏｍｏｓｕｃｃｉｎｍｉｄｅ）によるブロム化で多用途中間体Ｌが得られ、これは、スキーム３に従い式（Ｉ）に変換される。
Figure 2022071046000052
 スキーム４：ａ）ピペラジンまたはアミン、塩基；ｂ）Ｎ－ブロモスクシンイミド
出願のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ２＝２－クロロ－４－トリフルオロメチルピリジンまたはトリフルオロメチルピリミドン）はスキーム５に示されるように調製される。そのため、いくつかの実施形態では、化合物Ｇ（例えば、スキーム３により調製される）の６－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ニコチン酸塩化物（対応する酸およびＳＯＣｌ２からその場生成される）によるアシル化によりアミドＭが得られる。Ｍの酢酸ナトリウムによる酢酸中、マイクロ波条件下での加水分解（Ｈｙｄｒｏｙｌｓｉｓ）によりピリドンＮが得られる。Ｎのボロン酸またはエステルとの、例えば、Ｓｕｚｕｋｉ条件下でのカップリングにより、式（Ｉｂ）の化合物が得られる。あるいは、いくつかの実施形態では、Ｓｕｚｕｋｉカップリング中間体Ｏは、６－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ニコチン酸塩化物によりアシル化され、Ｉｄが得られ、これはその後、化合物Ｉｂに加水分解される（スキーム５）。
Figure 2022071046000053
 スキーム５：ａ）Ｒ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、カップリング剤またはＲ２Ｃ（Ｏ）Ｘ、Ｘはハロゲン化物、アミンであり；ｂ）ＮａＯＡｃ、ＡｃＯＨ、μ波、１６０℃；ｃ）Ｒ３Ｂ（ＯＨ）２またはボロン酸エステル、Ｐｄ（Ａｍｐｈｏｓ）Ｃｌ２、Ｋ３ＰＯ４、ジオキサン／Ｈ２Ｏ、μ波、１１０℃。
スキーム６は、式（Ｉｂ）の化合物の調製のための別の実施形態を示し、ここで、式Ｉの化合物中のＲ２はトリフルオロメチルピリミドンである。いくつかの実施形態では、アニリンＧの６－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）ニコチン酸［Ｒａ＝Ｍｅ］または４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチン酸［Ｒａ＝－ＣＨ２ＣＨ２ＴＭＳ］（対応する酸およびアルコールから、例えば、スキーム７におけるように生成される）によるアシル化によりアミドＱが得られる。いくつかの実施形態では、アミドＱはその後、ボロン酸エステルＲに変換される。いくつかの実施形態では、Ｒの様々なハロゲン化物へのＳｕｚｕｋｉカップリングにより中間体Ｓが得られる。いくつかの実施形態では、Ｓのその後の脱保護により本出願の化合物が得られる（式Ｉｂ）。いくつかの実施形態では、式Ｉｂの化合物はＱへのＳｕｚｕｋｉカップリング、続いて脱保護により調製される（スキーム６）。
Figure 2022071046000054
 スキーム６：ａ）Ｒ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、カップリング剤 ｂ）ビピナコラトジボロン、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２、ＮａＯＡｃ、ジオキサン、１１０℃；ｃ）Ｒ３Ｂ（ＯＨ）２またはボロン酸エステル、Ｐｄ（Ａｍｐｈｏｓ）Ｃｌ２、Ｋ３ＰＯ４、ジオキサン／Ｈ２Ｏ、μ波、１１０℃；ｄ）Ｒ３－ハロゲン化物またはトリフレート、Ｐｄ（Ａｍｐｈｏｓ）Ｃｌ２、Ｋ３ＰＯ４、ジオキサン／Ｈ２Ｏ、μ波、１１０℃；ｅ）ＨＣｌまたはＴＦＡ；ｆ）ＣｓＦまたはＴＢＡＦ。
Figure 2022071046000055
 スキーム７：ａ）ＮａＯＭｅ、ＭｅＯＨ；ｂ）ＮａＨ、ＴＭＳ－ＥｔＯＨ
本明細書で記載される合成方法およびプロセスを通して、適切な場合には、好適な保護基は、様々な反応物および中間体に、当業者により容易に理解される様式で付加され、その後除去されることが理解されるべきである。そのような保護基を使用するための従来の手順、ならびに、好適な保護基の例は、例えば、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”， Ｔ．Ｗ． Ｇｒｅｅｎ， Ｐ．Ｇ．Ｍ． Ｗｕｔｓ， Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， （１９９９）に記載される。化学的操作による基または置換基の別の基または置換基への変換は任意の中間体または最終生成物について、最終生成物に向かう合成経路上で実施することができることもまた理解されるべきであり、この場合、可能な変換の型は、その段階で分子が有する他の官能基の、変換において使用される条件または試薬に対する固有の不適合性によってのみ制限される。そのような固有の不適合性、ならびに適切な変換および合成ステップを好適な順で実施することによりそれらを回避する方法は当業者に容易に理解される。変換の例は本明細書で提供され、記載される変換は、変換が例示される一般的な基または置換基にのみ制限されるものではないことが理解されるべきである。他の好適な変換の言及および記載は、“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ － Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ” Ｒ．Ｃ． Ｌａｒｏｃｋ， ＶＨＣ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ， Ｉｎｃ． （１９８９）で与えられる。他の好適な反応の言及および記載は有機化学の教科書、例えば、“Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”， Ｍａｒｃｈ， 第４版 ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ （１９９２）または“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”， Ｓｍｉｔｈ， ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ， （１９９４）で記載される。中間体および最終生成物の精製のための技術としては、例えば、カラムまたは回転板上でのストレートおよび逆相クロマトグラフィー、再結晶化、蒸留および液－液または固－液抽出が挙げられ、それらは、当業者により容易に理解されるであろう。
実施例
下記非限定的な例は、本出願の例示である：
Ａ．一般的方法
本出願の例示的な化合物を、本明細書で記載される方法、または当技術分野で知られている他の方法を用いて合成した。別記されない限り、試薬および溶媒を商業的供給元（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｅｎａｍｉｎｅ、Ｃｏｍｂｉｂｌｏｃｋ、Ｂｅｐｈａｒｍ、およびＪ＆Ｗ ＰｈａｒｍＬａｂ）から入手した。
化合物および／または中間体を、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により、ＳＱ（シングル四重極）ＭＳおよびフォトダイオードアレイ（ＰＤＡ）検出器（Ｍｉｌｆｏｒｄ、ＭＡ）を有する、Ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣシステムを使用して特徴付けた。分析カラムは逆相Ａｃｑｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８（２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ）とした。勾配溶離を使用し（流速０．４ｍＬ／分）、典型的には、移動相０．１％ギ酸を含む水（溶媒Ａ）および０．１％ギ酸を含むアセトニトリル（溶媒Ｂ）で開始した。９５％溶媒Ａから開始して１．８分で５％までの勾配、０．５分間保持、０．５分で９５％に戻り、カラムを０．５分間平衡化。化合物を２２０または２５４ｎｍのいずれかでの紫外光（ＵＶ）吸収により検出した。ＨＰＬＣ溶媒はＢｕｒｄｉｃｋ ａｎｄ Ｊａｃｋｓｏｎ（Ｍｕｓｋｅｇａｎ、ＭＩ）、またはＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ、ＰＡ）からのものとした。
場合によっては、純度を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により、ガラスまたはプラスチック裏面シリカゲルプレート、例えば、例として、Ｂａｋｅｒ－ＦｌｅｘシリカゲルＩＢ２－Ｆフレキシブルシートを使用して評価した。ＴＬＣ結果は紫外光下で、またはよく知られたヨウ素蒸気および他の様々な染色技術を使用することにより視覚的に容易に検出された。
化合物および／または中間体は、ＬＣＭＳにより特徴付けた。一般的条件は下記の通りであった。低および高分解能質量スペクトルをＬＣ／ＭＳシステム上でエレクトロスプレーイオン化法を用いて、下記配置の機器の範囲から取得した：低分解能－ＳＱ（シングル四重極）ＭＳを有するＷａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣシステム；３１００（シングル四重極）ＭＳを有するＷａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ Ｈ－Ｃｌａｓｓシステム。Ｓｙｎａｐｔ Ｘｅｖｏ ＱＴｏｆが備えられた高分解能－Ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＩＩシステムおよび大気圧イオン源を有するＳｙｎａｐｔ Ｇ２Ｓ ＱＴｏｆ質量分析計を備えたＷａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＩＩシステム。［Ｍ＋Ｈ］は化学種のプロトン化された分子イオンを示す。
核磁気共鳴（ＮＭＲ）分析を、Ｂｒｕｋｅｒ ５００ＭＨｚ ＮＭＲ分光計上でＩＣＯＮ－ＮＭＲを使用して、ＴｏｐＳｐｉｎプログラム制御下で実施した。スペクトルを、別記されない限り、２９８Ｋで測定し、溶媒化学シフトを基準とした。
Ｂ．化合物の合成
下記の化合物は、スキーム１～７に開示した合成方法の内の１種または複数を用いて調製した。
実施例１：４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５－［３－（モルホリン－４－イルメチル）フェニル］フェニル］－３，５－ジメチルベンズアミドの合成
Figure 2022071046000056
 ステップ１：１－（４－クロロ－５－フルオロ－２－ニトロフェニル）－４－メチルピペラジンの合成
Figure 2022071046000057
 マイクロ波バイアルに１－ブロモ－４－クロロ－５－フルオロ－２－ニトロベンゼン（０．５０ｇ、１．９６５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０４４ｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン、９７％（０．１１４ｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．９６０ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）を充填した。バイアルにキャップをし、窒素を用いて排気と再充填を行った。トルエン（体積：２５ｍｌ）および１－メチルピペラジン（０．１９６、１．７６９ｍｍｏｌ）をシリンジ経由で加え、反応バイアルを窒素を用いて排気と再充填を行った。反応物を４０℃で一晩温めた。ＬＣＭＳにより約７５％が変換されたこと、および目的の生成物と、ＡｒＦの芳香族求核置換（ＳＮＡｒ）転位の比率は、約３：１であることが示された。反応物をＤＣＭを入れた丸底フラスコに移した後、セライト上で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製［０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋１％ＮＨ４ＯＨ；１００ｇカラム］して、分離不可の２種の生成物１－（４－クロロ－５－フルオロ－２－ニトロフェニル）－４－メチルピペラジン（０．４２８ｇ、１．０９５ｍｍｏｌ、５５．７％収率）および１－（５－ブロモ－２－クロロ－４－ニトロフェニル）－４－メチルピペラジンを得た。この混合物を直接次のステップに使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２７４ｇ／ｍｏｌ．
ステップ２：４－（（２’－フルオロ－４’－（４－メチルピペラジン－１－イル））－５’－ニトロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メチル）モルホリンの合成
Figure 2022071046000058
 バイアルに、１－（４－クロロ－５－フルオロ－２－ニトロフェニル）－４－メチルピペラジン、３－（４－モルホリノメチル）フェニルボロン酸ピナコールエステル（０．４９８ｇ、１．６４２ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（０．０１７ｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、およびＸＰｈｏｓ（１０．４４ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）の混合物を充填した。バイアルをキャップとセプタムで密閉し、窒素を用いて排気と再充填を行った。１，４－ジオキサン（体積：１０ｍｌ）および炭酸ナトリウム一水和物（ＡＣＳ）の２Ｍの水溶液（２．７４ｍｌ、５．４７ｍｍｏｌ）をシリンジを介して加え、窒素を用いてバイアルのさらなる排気と再充填を行った。反応物をアルミニウムブロック中で、９０℃に一晩加熱した。ＬＣＭＳにより、出発材料の完全な消費が示された。標的生成物の質量のために、１．５６分のピークをイオン化した。反応物を室温に冷却し、セライト上で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー［１～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋１％ＮＨ４ＯＨ］を用いた精製により、目的の４－（（２’－フルオロ－４’－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５’－ニトロ－［１，１－ビフェニル］－３－イル）メチル）モルホリン（０．２４８ｇ、０．５９８ｍｍｏｌ、５４．７％収率）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４１５ｇ／ｍｏｌ．
ステップ３：６－フルオロ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３’－（モルホリノメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－アミンの合成
Figure 2022071046000059
 ４－（（２’－フルオロ－４’－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５’－ニトロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メチル）モルホリン（０．２４８ｇ、０．５９８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ中溶液（体積：１０ｍｌ）を、酸化白金（ＩＶ）（０．０１４ｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）の存在下、１気圧（バルーン）のＨ２（ガス）で水素添加した。１８時間（一晩）後、ＬＣＭＳにより、２つの極性ピークの形成が示され、両方共、目的の生成物であることがＭＳにより示された。反応物にセライトを加え、混合物を濾過し、ＭｅＯＨで溶出した。その後、濾液をセライト上で濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー［１～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋１％ＮＨ４ＯＨ］で精製し、６－フルオロ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３’－（モルホリノメチル）［１，１’－ビフェニル］－３－アミン（０．１３０ｇ、０．３３８ｍｍｏｌ、５６．５％収率）を青色発泡体として得、これは、ＮＭＲおよびＬＣＭＳの結果、９０％超が目的の生成物であった。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３８５ｇ／ｍｏｌ．
ステップ４：４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５－［３－（モルホリン－４－イルメチル）フェニル］フェニル］－３，５－ジメチルベンズアミドの合成
Figure 2022071046000060
 ４－フルオロ－３．５－ジメチル安息香酸（０．０１６ｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中のＨＡＴＵ（０．０４５ｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０２０ｍｌ、０．１１７ｍｍｏｌ）（体積１ｍｌ、比：１．０００）を用いて室温で活性化した。５分後、この溶液を、６－フルオロ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３’－（モルホリノメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－アミン（０．０３０ｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中溶液（体積：１ｍｌ、比：１．０００）に、室温で加えた。反応物を短時間温めた（５０℃で１時間、その後、７０℃で１時間）。その後、反応物を室温で一晩撹拌した後、セライト上で濃縮した。この中間体をバイオタージのシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（逆相）［５～９５％ＭｅＣＮ／水；３０ｇ Ｃ１８カラム］を用いて精製し、４－フルオロ－Ｎ－（６－フルオロ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３’－（モルホリノメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３，５－ジメチルベンズアミド（０．００９ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、２１．５７％収率）を透明フィルムを得た。これは、ＬＣＭＳおよびＮＭＲに結果、純粋なものであった。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．４９（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４７－７．４１（ｍ，３Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６０－３．５７（ｍ，４Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），２．９７－２．９３（ｍ，４Ｈ），２．３８（ｂｒ．ｓ，４Ｈ），２．３２（ｓ，６Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５３５ｇ／ｍｏｌ．
実施例２：４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５－［３－（モルホリン－４－イルメチル）フェニル］フェニル］－３，５－ジメチルベンズアミドの合成
Figure 2022071046000061
 ジエチルクロロホスフェート（０．０４５ｍｌ、０．３１２ｍｍｏｌ）を、６－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）ニコチン酸（０．０６５ｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（０．９４５ｍｌ、１１．７０ｍｍｏｌ）中溶液に、窒素下、室温で加えた。１時間撹拌後、この溶液を、６－フルオロ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３’－（モルホリノメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－アミン（ステップ３（ａ）から：０．０３０ｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）含有バイアルに窒素下で加え、反応物を７０℃で３時間加熱した。減圧下でピリジンを除去し、残留物（ＤＣＭ、ＭｅＣＮおよびＭｅＯＨに溶解）のＬＣＭＳにより、目的の生成物への完全な変換が示された。混合物をセライトにロードし、フラッシュクロマトグラフィー［０．５～１０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ４ＯＨ］で精製し、メチルピペラジン－１－イル）－３’－（モルホリノメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（０．０２４ｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、５３．６％収率）を透明フィルムとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．５３（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．４２（ｍ，２Ｈ），７．４０－７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），３．６０－３．５７（ｍ，４Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），２．９３（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），２．３８（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５７４ｇ／ｍｏｌ．
同様の方法で、スキーム１～７を用いて、以下の追加の本出願の化合物を調製した。開示した収率は、本出願の化合物を得る最終の合成ステップに対するものである。
実施例３：Ｎ－（４－フルオロ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000062
 ステップ１．Ｎ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000063
 １０ｍｌのマイクロ波バイアル中の、６－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）ニコチン酸（７１９ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（４２１０μｌ、５２．１ｍｍｏｌ）中懸濁液に、ジエチルクロロホスフェート（５１４μｌ、３．５６ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下、室温でゆっくり添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。懸濁液が溶液になり、その後、再度懸濁液になった。この混合物に、５－ブロモ－４－フルオロ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリン（２５０ｍｇ、０．８６８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を７０℃で３時間撹拌した。反応の完了後、ピリジンを減圧下で除去し、残留物を酢酸エチル（３ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム溶液（３ｍＬ）との間で分配した。この懸濁液を１０分間撹拌した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下留去して粗生成物を得て、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（０～１００％、８９％ＣＨ２Ｃｌ２、１０％ＭｅＯＨ、１％ＮＨ４Ａｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、目的の化合物を得た。ＬＣＭＳ Ｃ８［Ｍ＋１］＋＝４５９．４
ステップ２：Ｎ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000064
 ５ｍＬのマイクロ波バイアル中で、Ｎ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（２９．６７ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、２－（４－モルホリノ）ピリミジン－５－ボロン酸ピナコールエステル（５４．３ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム、無水（６５．９ｍｇ、０．６２２ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（５．９３ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）およびＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（９．７８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を、水（１１６６μｌ）および１，４－ジオキサン（１９４３μｌ）に溶解し、白色懸濁液を得た。懸濁液を５分間撹拌し、脱気して、Ｎ２でパージし、１２０℃で６０分間マイクロ波加熱した。溶媒を留去し、１５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を加えた。懸濁液を超音波処理し、水から抽出した。溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を得て、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（０～１００％、８９％ＣＨ２Ｃｌ２、１０％ＭｅＯＨ、１％ＮＨ４Ａｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、目的の化合物を６１％の収率で得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．５５（ｓ，２Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），３．８６－３．８２（ｍ，４Ｈ），３．７８－３．７４（ｍ，４Ｈ），３．０１（ｓ，４Ｈ），２．６６（ｓ，４Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５６２．７．
実施例４：Ｎ－（４－フルオロ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５－（６－モルホリノピリジン－３－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000065
 ２－（４－モルホリノ）ピリミジン－５－ボロン酸ピナコールエステルの代わりに、４－［５－（４，４，５，５－テトラメチル－［１，３，２］ジオキサボロラン－２－イル）－ピリジン－２－イル］－モルホリンを用いたこと以外は、実施例３の調製のために上記したものと類似の手順で標記化合物を７８％の収率で調製し、標記化合物を７８％の収率で得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．３２（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８３－３．８０（ｍ，４Ｈ），３．５５－３．５２（ｍ，４Ｈ），３．０３（ｓ，４Ｈ），２．７６（ｓ，４Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５６１．６．
実施例５：Ｎ－（５－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－４－フルオロ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000066
 この実施例は、２－（４－モルホリノ）ピリミジン－５－ボロン酸ピナコールエステルの代わりに、３，４－メチレンジオキシフェニルボロン酸を用いて実施例３の調製で上記したものと類似の手順で調製し、標記化合物を７０％の収率で得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．９６（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｓ，２Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），２．７３（ｓ，４Ｈ），２．４３（ｓ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５１９．５．
実施例６：（Ｒ）－Ｎ－（２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロ－５－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000067
 （Ｒ）－４－（４－クロロ－５－フルオロ－２－ニトロフェニル）－１，２－ジメチルピペラジンおよび２－（４－モルホリノ）ピリミジン－５－ボロン酸ピナコールエステルを用いて標記化合物を調製し、（Ｒ）－４－（５－（４－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－２－フルオロ－５－ニトロフェニル）ピリミジン－２－イル）モルホリン中間体を得て、これを標準的な方法により対応するアミンに還元した。ジエチルクロロホスフェート（４当量）を、６－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）ニコチン酸（４当量）のピリジン中溶液に、Ｎ２下、室温で加えた。１時間撹拌後、活性化酸溶液を、（Ｒ）－４－（５－（４－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－２－フルオロ－５－アミノフェニル）ピリミジン－２－イル）モルホリン（１当量）含有バイアルに窒素下で加え、反応物を７０℃に３時間加熱した。反応混合物をセライト上で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー［０．５～１０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ４ＯＨ］にアプライし、標記化合物を１９％の収率で得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．４３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．５３（ｓ，２Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），３．７７－３．７３（ｍ，４Ｈ），３．７０－３．６６（ｍ，４Ｈ），３．０８－２．９５（ｍ，２Ｈ），２．８８－２．７２（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３５－２．３０（ｍ，１Ｈ），２．２５－２．１８（ｍ，４Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５７６．
実施例７：（Ｓ）－Ｎ－（２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロ－５－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000068
 （Ｓ）－４－（４－クロロ－５－フルオロ－２－ニトロフェニル）－１，２－ジメチルピペラジンおよび２－（４－モルホリノ）ピリミジン－５－ボロン酸ピナコールエステルを用いて標記化合物を調製し、（Ｓ）－４－（５－（４－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－２－フルオロ－５－ニトロフェニル）ピリミジン－２－イル）モルホリン中間体を得て、これを標準的な方法により対応するアミンに還元した。ジエチルクロロホスフェート（４当量）を、６－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）ニコチン酸（４当量）のピリジン中溶液に、Ｎ２下、室温で加えた。１時間撹拌後、活性化酸の溶液を、（Ｓ）－４－（５－（４－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－２－フルオロ－５－アミノフェニル）ピリミジン－２－イル）モルホリン（１当量）含有バイアルに窒素下で加え、反応物を７０℃に３時間加熱した。反応混合物をセライト上で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー［０．５～１０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ４ＯＨ］にアプライして標記化合物を１５％の収率で得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．４５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．５３（ｓ，２Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝１２．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．７７－３．７４（ｍ，４Ｈ），３．６９－３．６６（ｍ，４Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１７．４ Ｈｚ，２Ｈ），２．８７－２．７２（ｍ，２Ｈ），２．４４－２．３０（ｍ，３Ｈ），２．２１（ｓ，４Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．１ Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５７６．４ ．
実施例８：Ｎ－（４－フルオロ－５－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）－２－（（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000069
 ステップ１：（２Ｓ，６Ｒ）－４－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－ニトロフェニル）－１，２，６－トリメチルピペラジン
Figure 2022071046000070
 Ｋ２ＣＯ３（０．４５６ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中懸濁液に、１－ブロモ－２，４－ジフルオロ－５－ニトロベンゼン（１．４９７ｇ、６．２９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃に２分間加熱後、（２Ｒ，６Ｓ）－１，２，６－トリメチルピペラジン（０．８０６ｇ、６．２９ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍＬ）中溶液を３分間かけてゆっくり加えた。得られた混合物を５０℃で１時間攪拌した。水（２０ｍＬ）添加後、これをＥｔＯＡｃ（３０ｍＬｘ２）で抽出し、合わせた抽出物を濃縮し、減圧下で乾燥して、濃橙赤色油を得て、これを黄色固体に固化させた（２．１６６ｇ、１００％収率）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４８．３．
ステップ２：４－（５－（２－フルオロ－５－ニトロ－４－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）ピリミジン－２－イル）モルホリン
Figure 2022071046000071
 （２Ｓ，６Ｒ）－４－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－ニトロフェニル）－１，２，６－トリメチルピペラジン（１．０４ｇ、３ｍｍｏｌ）、２－（４－モルホリノ）ピリミジン－５－ボロン酸ピナコールエステル（１．２２ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２２０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１０モル％）を充填した２０ｍＬのマイクロ波バイアルに、ジオキサン（１０ｍＬ）、続けて、Ｋ３ＰＯ４の１Ｍ水溶液（５．０ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をマイクロ波照射により１１０℃で２時間加熱し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた抽出物を濃縮し、バイオタージＳＮＡＰ ＫＰ－Ｓｉｌおよび１００ｇカラム（ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ ０～１００％、その後、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ ０～１５％）を用いて精製し、粗製ニトロを得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３１．３．
Figure 2022071046000072
ステップ３：４－フルオロ－５－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）アニリン
４－（５－（２－フルオロ－５－ニトロ－４－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）ピリミジン－２－イル）モルホリン（１．０８１）の１：１ ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に、周囲温度で、ラネーニッケル（１２９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中懸濁液、続けて、ヒドラジン一水和物（０．４４ｍＬ、９ｍｍｏｌ）を１分間かけて滴加した。添加後、反応混合物を室温で１５分間撹拌した。追加のＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）を加え、混合物を６０℃で加熱した。追加のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のラネーニッケル（１２９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、続けてヒドラジン一水和物（０．４４ｍＬ、９ｍｍｏｌ）加えた。反応混合物を６０℃で３０分間加熱した。混合物を冷却させ、セライトを通し、ＭｅＯＨ（３０ｍＬｘ２）およびＤＣＭ（２０ｍＬ）で濯いだ。濾液を３０ｍＬの体積に濃縮した。得られた沈殿物を吸引濾過により集め、標記化合物を灰色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ［ＭＨ］＋ ４０１．３．
Figure 2022071046000073
ステップ４：Ｎ－（４－フルオロ－５－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）－２－（（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
６－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ニコチン酸（４０６ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を充填した２５ｍＬの丸底フラスコに、塩化チオニル（２．１８ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を８０℃で１時間加熱した。混合物を留去し、淡黄色油を得て、これを、ＤＣＭ（１０ｍＬ）、４－フルオロ－５－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）アニリン（６０１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．６３ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を周囲温度で１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）でクエンチ後、混合物をＤＣＭ（３０ｍＬｘ２）で抽出し、合わせた抽出物を留去し、乾燥して、クロロ中間体を淡褐色発泡体として得た。得られたクロロピリジン中間体を２０ｍＬのマイクロ波バイアル中で、ＨＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ／３ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＡｃ（２４６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波装置中で照射し、１６０℃で６時間加熱した。ＬＣＭＳにより、反応の完了が示された。６０℃に加熱した浴を備えたロータリーエバポレーターを用いてＨＯＡｃの除去後、残留物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で塩基性化し、ＤＣＭ（５０ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた抽出物を濃縮し、５０ｇカラムを用いてバイオタージＳＮＡＰ ＫＰ－Ｓｉｌで精製した。透明な生成物を示す画分を合わせ、濃縮、乾燥して、灰色がかった白色の固体として標記化合物（４６０ｍｇ、５１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ＝８．５８－８．５５（ｍ，２Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），３．８９－３．８２（ｍ，４Ｈ），３．８１－３．７５（ｍ，４Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６７－２．５２（ｍ，４Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝－６３．８０，－１２０．７３；ＬＣＭＳ［ＭＨ］＋ ５９０．３２．
実施例９：Ｎ－（４－フルオロ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５－（２－（ピロリジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000074
 ２－（４－モルホリノ）ピリミジン－５－ボロン酸ピナコールエステルのかわりに、２－（ピロリジン－１－イルピリミジン－５－ボロン酸ピナコールエステルを用いて、標記化合物を実施例３の調製で上記したものと類似の手順で調製し、標記化合物を６６％の収率で得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．５１（ｓ，２Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，４Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），２．６９（ｓ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，４Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．０５－２．０３（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５４６．３８．
実施例１０：Ｎ－（５－（２－（シクロプロピルアミノ）ピリミジン－５－イル）－４－フルオロ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000075
 ２－（４－モルホリノ）ピリミジン－５－ボロン酸ピナコールエステルの代わりに、２－シクロプロピルアミノピリミジン－５－ボロン酸、ピナコールエステルを用いて、実施例３の調製で上記したものと類似の手順で標記化合物を３３％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ８．４７（ｓ，２Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），３．２２（ｓ，４Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，６．１Ｈｚ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５３２．５．
実施例１１：Ｎ－（５－（２－（シクロヘキシルアミノ）ピリミジン－５－イル）－４－フルオロ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000076
 ２－（４－モルホリノ）ピリミジン－５－ボロン酸ピナコールエステルの代わりに、２－（シクロヘキシルアミノピリミジン－５－ボロン酸、ピナコールエステルを用いて、実施例３の調製で上記したものと類似の手順で標記化合物を２９％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．４５（ｓ，２Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），３．８６－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｓ，４Ｈ），２．６９（ｓ，４Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，２．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８０（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，２．８Ｈｚ，２Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５７４．４．
実施例１２：Ｎ－（５－（２－エトキシピリミジン－５－イル）－４－フルオロ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000077
 ２－（４－モルホリノ）ピリミジン－５－ボロン酸ピナコールエステルの代わりに、２－エトキシピリミジン－５－ボロン酸を用いて、実施例３の調製で上記したものと類似の手順で標記化合物を６８％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．７４（ｓ，２Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｓ，４Ｈ），２．６８（ｓ，４Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５２０．９．
実施例１３：Ｎ－（４－フルオロ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000078
 ２－（４－モルホリノ）ピリミジン－５－ボロン酸ピナコールエステルの代わりに、２－メチルピリミジン－５－イルボロン酸ピナコールエステルを用いて、実施例３の調製で上記したものと類似の手順で標記化合物を５０％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ８．８９（ｓ，２Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，４Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｓ，４Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４９１．２．
実施例１４：Ｎ－（５－（６－（シクロヘキシルアミノ）ピリジン－３－イル）－４－フルオロ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000079
 ２－（４－モルホリノ）ピリミジン－５－ボロン酸ピナコールエステルの代わりに、６－（シクロヘキシルアミノ）ピリジン－３－ボロン酸ピナコールエステルを用いて、実施例３の調製で上記したものと類似の手順で標記化合物を９９％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）（主要回転異性体）δ８．１１（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７１－３．６３（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｓ，４Ｈ），２．７７（ｓ，４Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，２．７Ｈｚ，２Ｈ），１．８２－１．７７（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｔｄ，Ｊ＝１２．４，３．３Ｈｚ，２Ｈ），１．３２－１．２２（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５７３．４ｇ／ｍｏｌ．
実施例１５：Ｎ－（４－フルオロ－５－（２－ヒドロキシピリミジン－５－イル）－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000080
 実施例１２のクロマトグラフによる精製の副産物として、標記化合物を４％の収率で単離した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ８．５３（ｓ，２Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），３．１１（ｓ，４Ｈ），３．０３（ｓ，４Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４９３．３．
実施例１６：Ｎ－（５－（２－シアノピリミジン－５－イル）－４－フルオロ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000081
 ２－（４－モルホリノ）ピリミジン－５－ボロン酸ピナコールエステルの代わりに、２－シアノピリミジン－５－ボロン酸ピナコールエステルを用いて、実施例３の調製で上記したものと類似の手順で標記化合物を４１％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ９．１４（ｓ，２Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），３．１１－３．０７（ｍ，４Ｈ），２．７４（ｓ，４Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５０１．８ｇ／ｍｏｌ．
実施例１７：Ｎ－（４－フルオロ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５－（２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－５－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000082
 ２－（４－モルホリノ）ピリミジン－５－ボロン酸ピナコールエステルの代わりに、２－（２，２，２－トリフルオロエトキシピリミジン－５－ボロン酸、ピナコールエステルを用いて、実施例３の調製で上記したものと類似の手順で標記化合物を８１％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ８．８２（ｓ，２Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），５．０１（ｑ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０６－３．０２（ｍ，４Ｈ），２．７０（ｓ，４Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５７４．８．
実施例１８：Ｎ－（４－フルオロ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５－（ピリミジン－５－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000083
 ２－（４－モルホリノ）ピリミジン－５－ボロン酸ピナコールエステルの代わりに、５－ピリミジンボロン酸ピナコールエステルを用いて、実施例３の調製で上記したものと類似の手順で標記化合物を７８％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ９．１５（ｓ，１Ｈ），９．００（ｓ，２Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），２．６９（ｓ，４Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４７６．９．
実施例１９：Ｎ－（５－（２，４－ジメトキシピリミジン－５－イル）－４－フルオロ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000084
 ２－（４－モルホリノ）ピリミジン－５－ボロン酸ピナコールエステルの代わりに、２，４－ジメトキシピリミジン－５－ボロン酸、ピナコールエステルを用いて、実施例３の調製で上記したものと類似の手順で標記化合物を７３％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ８．２２（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｓ，４Ｈ），２．７１（ｓ，４Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５３７．３．
実施例２０：４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（４－フルオロ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）フェニル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000085
 ５ｍｌのマイクロ波用容器中で、４－（ジフルオロメチル）－６－ヒドロキシニコチン酸（６０．９ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（３９１μｌ、４．８３ｍｍｏｌ）中懸濁液に、ジエチルクロロホスフェート（４７．７μｌ、０．３３０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、室温でゆっくり加えた。反応混合物を２時間撹拌した。懸濁液が均一になった後、沈殿物が生成した。この混合物に、４－フルオロ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）アニリン（３０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を７０℃で３時間加熱した。加熱完了後、ピリジンを減圧下除去し、残留物を、ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）とＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３ｍＬ）との間で分配した。懸濁液を１０分間撹拌した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で留去し、粗精製物を得た。溶媒を減圧下で留去して、粗生成物を得て、これを、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（０～１００％、８９％ＤＣＭ、１０％ＭｅＯＨ、１％ＮＨ４Ａｃ／ＤＣＭ）で精製し、目的の化合物を７２％の収率で得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ８．５５（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，２Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝５５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），３．８５－３．８２（ｍ，４Ｈ），３．７７－３．７５（ｍ，４Ｈ），３．０２（ｓ，４Ｈ），２．６７（ｓ，４Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５４４．４．
実施例２１：Ｎ－［２－［３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル］－４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000086
 ステップ１：１－（５－フルオロ－２－ニトロフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピロリジン－３－アミン
Figure 2022071046000087
３－（ジメチルアミノ）ピロリジン（０．４０ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．２２ｇ、１．６ｍｍｏｌ）のトルエン（４ｍＬ）中懸濁液を、４５℃に温めた。１０分後、２，４－ジフルオロ－１－ニトロベンゼン（０．３５ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を４５℃で１時間維持した。反応物をセライト上で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー［０．５～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋１％ＮＨ４ＯＨ］により、１－（５－フルオロ－２－ニトロフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピロリジン－３－アミン（０．３３ｇ、４１％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２５４．０．
ステップ２：１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－ニトロフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピロリジン－３－アミン
Figure 2022071046000088
１－（５－フルオロ－２－ニトロフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピロリジン－３－アミン（０．３２５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（０．２２ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）中溶液を、１０５℃で２時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、水中に注ぎ込んだ。混合物をＮａ２ＣＯ３（２Ｍ溶液）を用いて注意深く中和し、得られたものをＤＣＭで完全に抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過、濃縮乾固した。フラッシュクロマトグラフィー［１～１０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ４ＯＨ］により、標記化合物（０．１８４ｇ、４３％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３３２．２．
ステップ３：１－（５－フルオロ－４－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）－２－ニトロフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピロリジン－３－アミン
Figure 2022071046000089
 ３０ｍＬのバイアルに、１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－ニトロフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピロリジン－３－アミン（０．０９２ｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）、２－（４－モルホリノ）ピリミジン－５－ボロン酸ピナコールエステル（０．１１３ｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（４．３６ｍｇ、５．５４μｍｏｌ）およびＸＰｈｏｓ（２．６４ｍｇ、５．５４μｍｏｌ）の混合物を充填した。バイアルをキャップ／セプタムで密閉し、窒素を用いて排気と再充填を行った。１，４－ジオキサン（４ｍｌ）および２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（０．６９２ｍｌ、１．３８５ｍｍｏｌ）をシリンジ経由で加え、バイアルをさらに排気と再充填した。反応物をアルミニウムブロック中で９５℃に一晩加熱した。ＬＣＭＳ［ＢＷＪ－５０１５－００５４－０１；より高極性法］により、目的の生成物への明確な変換が示された。反応混合物をセライトにロードし、フラッシュ［０．５～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋１％ＮＨ４ＯＨ］で精製して、１－（５－フルオロ－４－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）－２－ニトロフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピロリジン－３－アミン（０．２７１ｍｍｏｌ、９８％収率）を黄色フィルムとして得た。このものは、ＬＣＭＳ測定では９５％超の純度であった。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４１７．３．
ステップ４．１－（２－アミノ－５－フルオロ－４－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）フェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピロリジン－３－アミン
Figure 2022071046000090
１－（５－フルオロ－４－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）－２－ニトロフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピロリジン－３－アミン（０．１１３ｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）、鉄（０．０７６ｇ、１．３５７ｍｍｏｌ）および酢酸（３ｍｌ）の混合物を８５℃に１時間加熱した。反応混合物を冷却し、ＤＣＭで希釈して、丸底フラスコに対しピペットで採取することによりデカントした。ＬＣＭＳにより、出発ニトロ化合物の完全な消費が示された。セライト上で濃縮し、続けて、フラッシュ［０．１～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋１％ＮＨ４ＯＨ］により、１－（２－アミノ－５－フルオロ－４－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）フェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピロリジン－３－アミン（０．２０４ｍｍｏｌ、７５％収率）［ＢＪＷ－５０１５－００５６－０２］を黄色発泡体として得た。これは、ＬＣＭＳによると約９２％の純度であった。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８７．３．
ステップ５：Ｎ－［２－［３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル］－４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000091
 ジエチルクロロホスフェート（０．１１８ｍｌ、０．８１８ｍｍｏｌ）を、６－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）ニコチン酸（０．１６９ｇ、０．８１８ｍｍｏｌ）のピリジン（Ｐｙ）（２ｍｌ）中撹拌溶液に、室温で加えた。４５分間撹拌後、活性化酸の溶液を、１－（２－アミノ－５－フルオロ－４－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）フェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピロリジン－３－アミン（０．０７９ｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）の同じくピリジン（２ｍｌ）中の撹拌溶液に、室温で加えた。反応物を７５℃に約５時間加熱した。ＬＣＭＳは、過剰ニコチン酸と共に、目的の生成物への完全な変換を示した。反応物をセライト上で濃縮し、バイオタージのフラッシュＲＰ［５～９５％ＭｅＣＮ／水－修飾剤なし］により精製し、Ｎ－（２－（３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－４－フルオロ－５－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（０．０６４ｍｍｏｌ、３２％収率）を黄褐色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．５６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．８２（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，２Ｈ），７．９６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７６－３．６７（ｍ，８Ｈ），３．４１－３．３８（ｍ，２Ｈ），３．２６－３．２２（ｍ，Ｊ＝８．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．１９－２．１３（ｍ，６Ｈ），２．０７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．７４－１．６７（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５７６．５．
実施例２２：Ｎ－［５－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４－フルオロ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000092
 ステップ１：Ｎ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド
Figure 2022071046000093
 ４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチン酸（８００ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）のピリジン（６．０ｍＬ）中溶液に、ジエチルクロロホスフェート（０．３８４ｍｌ、２．６５ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下、室温でゆっくり加え、反応混合物を室温で約１時間撹拌した。透明溶液が濁った／懸濁液になった。次に、これに、５－ブロモ－４－フルオロ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリン（１５０ｍｇ、０．５２１ｍｍｏｌ）をまとめて加え、反応混合物をアルゴン雰囲気下、９０℃に加熱した。反応は２時間で完結した。過剰の４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチン酸 と、目的の生成物との混合物が観察された。反応混合物を濃縮乾固し、残留物をトルエンと２回共沸蒸留し、残留ピリジンを除去した。残留物をＤＣＭに溶解し、セライトに吸着させ、Ｉｓｃｏカラム（２４ｇ）で精製し、標記化合物をベージュ色の固体（２３７ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７７．６．
ステップ２．Ｎ－（５－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４－フルオロ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド
Figure 2022071046000094
 Ｎ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（３５ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）および３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－ボロン酸、ピナコールエステル（１７．８３ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２ｍｌ）中で混合した。三塩基性リン酸カリウム試薬グレード、９８％以上（２５．７ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）を０．５ｍｌの水中溶液として加え、バイアルを窒素でフラッシングした。ビス（ｄｉ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４．２９ｍｇ、６．０６μｍｏｌ）を加え、バイアルを密閉し、混合物をマイクロ波反応器中で１１０℃で３０分間加熱した。粗製混合物をセライト上で濃縮し、Ｉｓｃｏ（４Ｇ）カラムを用いて、０～２％のメタノールを含むＤＣＭで溶出して、精製した。画分含有生成物を合わせて、標記化合物を淡黄色ガラス状固体（３４ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８１．４．
ステップ３：Ｎ－（５－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４－フルオロ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド
Figure 2022071046000095
 ＴＦＡ（１ｍｌ）を、Ｎ－（５－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４－フルオロ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－２－（トリフルオロメチル）－４－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ベンズアミドのＤＣＭ（２ｍｌ）中溶液に室温で加え、反応混合物を室温で撹拌した。ＬＣＭＳは、０．５時間後、反応の完結を示した。混合物を濃縮乾固し、残留物をジエチルエーテルでトリチュレートした。固形物を濾過し、高真空下で乾燥して、目的の生成物をベージュ色の固体（２２ｍｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ＝８．０２（ｓ，１Ｈ），７．８４－７．７４（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝１２．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．９８－６．９３（ｍ，１Ｈ），６．１１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝２．７ Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｔ，Ｊ＝５．４ Ｈｚ，２Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝１１．４ Ｈｚ，２Ｈ），３．２９－３．２１（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．７２－２．６４（ｍ，４Ｈ），２．７２－２．６４（ｍ，４Ｈ），２．５１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）．ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８１．
実施例２３：Ｎ－［４－フルオロ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000096
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－フルオロ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５－（４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド）フェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2022071046000097
 Ｎ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（３５ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－カルボキシレート（２６．２ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１．５ｍｌ）中で混合した。三塩基性リン酸カリウム試薬グレード、９８％以上（２５．７ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）を０．５ｍｌの水中溶液として加え、バイアルを窒素でフラッシングした。ビス（ｄｉ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４．２９ｍｇ、６．０６μｍｏｌ）を加え、バイアルを密閉し、混合物をマイクロ波反応器中で１１０℃で３０分間加熱した。粗製混合物をセライト上で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて、０～５０％酢酸エチル含有ヘキサンで溶出して精製した。画分含有生成物を合わせ、濃縮して、標記化合物を白色発泡体（２７ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６８１．２．
ステップ２：Ｎ－［４－フルオロ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000098
 ＴＦＡ（１ｍｌ）を、出発材料のＤＣＭ（２ｍｌ）中溶液に室温で加え、反応混合物を室温で撹拌した。ＬＣＭＳは、０．５時間後、反応の完結を示した。反応混合物を濃縮乾固し、残留物をジエチルエーテルでトリチュレートした。固形物を濾過し、高真空下で乾燥して、目的の生成物を淡黄色固体（２９ｍｇ、９３％収率）として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．０１（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．０９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４０－３．３４（ｍ，２Ｈ），３．３１－３．２２（ｍ，２Ｈ），３．１７－３．０７（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）．ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８０．
実施例２４：Ｎ－［４－フルオロ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド（比較例）
Figure 2022071046000099
 ステップ１：Ｎ－（４－フルオロ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド
Figure 2022071046000100
 Ｎ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（３５ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）および１－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－ボロン酸ピナコールエステル（１８．９３ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１．５ｍｌ）中で混合した。三塩基性リン酸カリウム試薬グレード、９８％以上（２５．７ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）を０．５ｍｌの水中溶液として加え、バイアルを窒素でフラッシングした。ビス（ｄｉ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４．２９ｍｇ、６．０６μｍｏｌ）を加え、バイアルを密閉し、混合物をマイクロ波反応器中で１１０℃で３０分間加熱した。粗製混合物をセライト上で濃縮し、Ｉｓｃｏ（４Ｇ）カラムを用いて、０～６０％ＥＡ含有ヘキサンで溶出して精製した。画分含有生成物を合わせ、濃縮して、標記化合物を淡黄色発泡体（１３．５ｍｇ、４４．７％収率）として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９９．６．
ステップ２：Ｎ－［４－フルオロ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000101
 ＴＦＡ（１ｍＬ）を、出発材料のＤＣＭ（２ｍｌ）中溶液に室温で加え、反応混合物を室温で混合した。ＬＣＭＳにより、１．５時間後に反応の完結が示された。反応混合物を濃縮乾固し、残留物をジエチルエーテルでトリチュレートした。固形物を濾過し、高真空下で乾燥して、目的の生成物を淡黄色固体（１０ｍｇ、６５％収率）として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝６．０，８．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１０．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄｔ，Ｊ＝２．８，８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），３．５０（ｄ，Ｊ＝１１．１ Ｈｚ，２Ｈ），３．２１－３．１８（ｍ，２Ｈ），３．１７－３．０９（ｍ，２Ｈ），３．０２－２．９３（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９９．
実施例２５：４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－３－メチルベンズアミド
Figure 2022071046000102
 ４－フルオロ－３－メチル安息香酸（４６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を充填した２５ｍＬのＲＢＦに、塩化チオニル（０．３６４ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を８０℃で１時間加熱した。これを留去して、淡黄色油を得て、これをＤＣＭ（３ｍＬ）、４－フルオロ－５－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）アニリン（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、上記実施例８、ステップ３から得たもの）で処理し、続けて、Ｅｔ３Ｎ（０．０４２ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）で処理した。得られた暗赤色混合物を室温で１時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた抽出物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（勾配液：ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ ０～１００％後、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ ０～５％）で精製して、標記化合物をベージュ色の固体（４３．１ｍｇ、８０％）として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δ９．１８（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｓ，２Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝１．８，７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７８－７．６９（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９２－３．８５（ｍ，４Ｈ），３．８５－３．７８（ｍ，４Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），２．４６－２．３７（ｍ，８Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５３７．４３．
実施例２６：Ｎ－［４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド（比較例）
Figure 2022071046000103
 ステップ１：シス－４－（５－フルオロ－２－ニトロフェニル）－１，２，６－トリメチルピペラジン
Figure 2022071046000104
 シス－１，２，６－トリメチルピペラジン（０．４０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．２６ｇ、１．９ｍｍｏｌ）のトルエン（４ｍＬ）中の懸濁液を、４５℃に温めた。１０分後、２，４－ジフルオロ－１－ニトロベンゼン（０．３５ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を４５℃で１時間撹拌した後、室温まで冷却した。反応混合物を、ＤＣＭと水との間で分配し、層を分離させた。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過により無機物を除去後、濾液をセライト上で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー［０．５～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋１％ＮＨ４ＯＨ］で精製して、シス－４－（５－フルオロ－２－ニトロフェニル）－１，２，６－トリメチルピペラジン（０．７１ｇ、８５％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６８．２．
ステップ２：シス－４－フルオロ－２－（３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）アニリン
Figure 2022071046000105
シス－４－（５－フルオロ－２－ニトロフェニル）－１，２，６－トリメチルピペラジン（０．１５５ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中溶液を、酸化白金（ＩＶ）（０．０１３ｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）の存在下、１気圧のＨ２（ガス）で水素添加した。６時間後、反応混合物をセライト上で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー［０．５～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋１％ＮＨ４ＯＨ］で精製して、シス－４－フルオロ－２－（３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）アニリン（０．１１ｇ、８２％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３８．１．
ステップ３：シス－Ｎ－（４－フルオロ－２－（３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000106
６－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ニコチン酸（０．０５７ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（０．８ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、８０℃で１時間加熱した。反応混合物を濃縮乾固して、酸塩化物を得て、これを、無水ジクロロメタン（５ｍＬ）中に懸濁させ、シス－４－フルオロ－２－（３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）アニリン（０．０５０ｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０９ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を用いて室温で処理した。１時間後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ中に抽出した。合わせた抽出物を濃縮し、残留物を減圧下で乾燥して、シス－６－クロロ－Ｎ－（４－フルオロ－２－（３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－（トリフルオロメチル）ニコチンアミドを得た。得られたクロロピリジン中間体をＨＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（７ｍＬ／２ｍＬ）に溶解し、酢酸ナトリウム（０．０３５ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波装置中、１６０℃で４時間照射した。反応混合物をセライト上で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー［０．５～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋１％ＮＨ４ＯＨ］で精製して、標記化合物のシス－Ｎ－（４－フルオロ－２－（３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（０．０６３ｇ、６７％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．４４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．４１（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝６．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９９－６．８６（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），２．３７－２．３０（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４２７．１
実施例２７：６－アセトアミド－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000107
 ６－クロロ－Ｎ－（４－フルオロ－５－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（６０．７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、実施例８の合成で記載の手順を用いて調製した）、アセトアミド（３０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９．２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）、キサントホス（１２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、２０ｍｏｌ％）およびＫ２ＣＯ３（４１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を充填した５ｍＬのマイクロ波バイアルに、ジオキサン（３ｍＬ）を加えた。得られた混合物を１４０℃で２時間マイクロ波照射した。ミクロフィルターを通した後、濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（勾配液：ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ ０～１００％後、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ ０～５％）、逆相Ｃ１８カラム（勾配液：ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ ５～９０％）、ｐｏｒａｐａｋカラムで、精製し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）でトリチュレートして、標記化合物を白色固体（２４．６ｍｇ、３８％収率）として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７４（ｓ，１Ｈ），８．６８－８．５６（ｍ，５Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９３－３．８６（ｍ，４Ｈ），３．８４－３．７９（ｍ，４Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），２．３５－２．２５（ｍ，８Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６３１．３．
実施例２８：４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－３，５－ジメチルベンズアミド
Figure 2022071046000108
 ４－フルオロ－３，５－ジメチル安息香酸（５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を充填した２５ｍＬのＲＢＦに、塩化チオニル（０．３６４ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を８０℃で１時間加熱した。これを留去して、淡黄色の油を得て、これを、ＤＣＭ（３ｍＬ）、４－フルオロ－５－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）アニリン（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、上記実施例８を作製するために使用された手順から得た）で処理し、続けて、Ｅｔ３Ｎ（０．０４２ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）で処理した。得られた暗赤色混合物を室温で１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）でクエンチ後、ＤＣＭ（２０ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた抽出物を濃縮し、セライトにロードし、乾燥して、バイオタージＳＮＡＰ ＫＰ－Ｓｉｌ５０ｇ（勾配液：ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ ０～１００％後、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ ０～８％）で精製した。純粋な生成物を示す画分を合わせ、濃縮して、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）でトリチュレートし、吸引濾過後、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）で濯いで白色固体を得た。濾過ケーキを減圧下で乾燥して、ペールベージュ色の固体（４．６０２８－４．５７６７ｇ＝２６．１ｍｇ、９９．７０％の純度を基準にして収率４７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．１９（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｓ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９３－３．８６（ｍ，４Ｈ），３．８５－３．７９（ｍ，４Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），２．５１－２．４１（ｍ，２Ｈ），２．４１－２．３５（ｍ，９Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ［Ｍ ＋Ｈ］＋ ５５１．３．
実施例２９：Ｎ－［４－フルオロ－５－（４－モルホリン－４－イルフェニル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000109
 ステップ１：５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）アニリン
Figure 2022071046000110
 実施例８、ステップ１から得られた（２Ｓ，６Ｒ）－４－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－ニトロフェニル）－１，２，６－トリメチルピペラジン（２．１６ｇ）をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶解し、これに、ラネーニッケル、２８００（２６９ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中懸濁液を加え、続けて、ヒドラジン一水和物（０．９１２ｍＬ、１８．８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応は発熱反応であった。添加の完了後、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。その後、５０℃に加熱し、追加のヒドラジン一水和物（０．６１ｍＬ、１２．５７ｍｍｏｌ）で処理し、続けて、ラネーニッケル、２８００（０．１６２ｇ、１．８８６ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を５０℃で１時間加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、バイオタージＳＮＡＰ ＫＰ－Ｓｉｌ ５０ｇ（勾配液：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ ０～１５％）で精製し、生成物を示す画分の濃縮後、９７５ｍｇのアニリン生成物を淡褐色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１８．３．
ステップ２：Ｎ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000111
 ６－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ニコチン酸（２７１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を充填した２５ｍＬのＲＢＦに、塩化チオニル（３．６４ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を８０℃で１時間加熱した後、冷却し、ロータリーエバポレーターで蒸発させて、淡黄色の油を得て、これを、ＤＣＭ（１０ｍＬ）、５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）アニリン（３１６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．４２ｍＬ、３ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３０ｍＬｘ２）で抽出して、合わせた抽出物を留去、乾燥して淡褐色固体を得た。２０ｍＬのマイクロ波バイアル中のこの固体、ＮａＯＡｃ（１６４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（７ｍＬ／２ｍＬ）中の混合物を、１６０℃で４時間加熱した。ロータリーエバポレーターを６０℃で使用して溶媒を除去し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で処理し、ＤＣＭ（６０ｍＬ＋３０ｍＬ）で抽出した。抽出物を濃縮し、バイオタージＳＮＡＰ ＫＰ－Ｓｉｌ ５０ｇ（勾配液：ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ ０～１００％後、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ ０～２０％）により精製した。生成物含有画分を濃縮し、減圧下で乾燥して、ライトベージュ色の固体（３０４ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０５．３８．
ステップ４：Ｎ－（６－フルオロ－４’－モルホリノ－４－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000112
 Ｎ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（５０．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、４－（モルホリノ）フェニルボロン酸（４１．４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４．６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、２０ｍｏｌ％）を充填した５ｍＬのマイクロ波バイアルに、ジオキサン（３ｍＬ）、続けて、１ＭのＫ３ＰＯ４水溶液（０．５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１１０℃で２時間マイクロ波照射した。ＬＣＭＳにより、反応の完了が示された。粗製反応混合物をセライトにロードし、乾燥後、バイオタージバイオタージＳＮＡＰ ＫＰ－Ｓｉｌ ２５ｇ（勾配液：ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ ０～１００％後、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ ０～３０％）で精製した。不純物を含む生成物を示す画分を濃縮し、セライトにロードして、バイオタージＳＮＡＰ Ｃ１８ ３０ｇ（勾配液：ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ ５～３０％）で再精製した。生成物を示す画分を合わせ、ｐｏｒａｐａｋ６っｃを通し、濃縮および乾燥して、標記化合物を灰色がかった白色固体（２４．６ｍｇ、４０％収率）として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ７．９６（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０７－７．００（ｍ，３Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），３．９１－３．８１（ｍ，４Ｈ），３．２５－３．１７（ｍ，４Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６７－２．５２（ｍ，４Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５８８．３６．
実施例３０：Ｎ－［４－フルオロ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５－［６－（オキサン－４－イルオキシ）ピリジン－３－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000113
 Ｎ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（３０．０８ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、２－（テトラヒドロピラン－４－イルオキシ）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（５７．７ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム、無水（６６．８ｍｇ、０．６３０ｍｍｏｌ）およびＸＰｈｏｓ（６．０１ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（９．９２ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を充填した５ｍＬのマイクロ波バイアルに、水（１９７０μｌ）／１，４－ジオキサン（１１８２μｌ）を加え、白色懸濁液を得た。得られた混合物を５分間撹拌し、脱気、Ｎ２でパージして、１２０℃で６０分間マイクロ波加熱した。溶媒（ジオキサン）を留去し、１５ｍｌのＤＣＭを加えた。懸濁液を超音波処理し、有機相を除去して濃縮した（３Ｘ）。得られた粗製黒色油をバイオタージカラムを用いて精製し（１００～０％：ＣＨ２Ｃｌ２：ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ＋ＮＨ４Ａｃ；これで１０分間、およびＫＰ－ＳＩＬ １０ｇカラムを用いて無勾配で５分間［新型機種アイソレラ２．３］。０％ＤＣＭで収集した）、最終生成物を得た。生成物を２日間凍結乾燥して、２６．０ｍｇ（６８％収率）の目的の目標化合物を得た。１Ｈ－ＮＭＲ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．２９（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｔｔ，Ｊ＝８．４，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄｔ，Ｊ＝９．４，４．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．８，９．１，２．９Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｓ，４Ｈ），２．８０（ｓ，４Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．１３－２．０６（ｍ，２Ｈ），１．８２－１．７４（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７６．３．
実施例３１：Ｎ－［５－（２－シアノピリミジン－５－イル）－４－フルオロ－２－［（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000114
 ステップ１：Ｎ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000115
 １０ｍＬのマイクロ波バイアル中で、６－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）ニコチン酸（１０４８ｍｇ、５．０６ｍｍｏｌ）のピリジン、無水（６１３９μｌ、７６ｍｍｏｌ）中の懸濁液に、ジエチルクロロホスフェート（７４９μｌ、５．１９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、室温でゆっくり加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。懸濁液が溶液になり、その後、再度懸濁液になった。これに、５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）アニリン（４００ｍｇ、１．２６５ｍｍｏｌ）を加えて、反応物を７０℃で３時間加熱した。完了後、ピリジンを減圧下除去し、残留物をジクロロメタン（３ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム溶液（３ｍＬ）との間で分配した。懸濁液を１０分間撹拌した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下留去し、粗生成物を得て、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（０～１００％、８９％ＣＨ２Ｃｌ２、１０％ＭｅＯＨ、１％ＮＨ４Ａｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、標記化合物を得た（１９２ｍｇ、３０％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．１０（ｄ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝１０．１ Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝１１．０ Ｈｚ，２Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝１１．０ Ｈｚ，２Ｈ），２．５４－２．４９（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５０５．００．
ステップ２：Ｎ－［５－（２－シアノピリミジン－５－イル）－４－フルオロ－２－［（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000116
 Ｎ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（実施例２９に記載の方法により調製）（２９．８５ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、２－シアノピリミジン－５－ボロン酸ピナコールエステル（４０．９ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム、無水（６２．６ｍｇ、０．５９１ｍｍｏｌ）およびＸＰｈｏｓ（５．６３ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を充填した５ｍＬのマイクロ波バイアルに、水（１８４６μｌ）／１，４－ジオキサン（１１０８μｌ）中のＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（９．３０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を加えて、白色懸濁液を得て、これを、５分間撹拌し、脱気、Ｎ２によるパージ後、１２０℃で６０分間マイクロ波加熱を行った。溶媒を留去し、１５ｍｌのＤＣＭを加えた。懸濁液を超音波処理し、有機相を除去して濃縮した（３Ｘ）。得られた粗製黒色油をバイオタージカラムを用いて精製し（１００～０％、ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ２Ｃｌ２中１０％ＭｅＯＨ＋ＮＨ４Ａｃ；これで１０分間、およびＫＰ－ＳＩＬ １０ｇカラムを用いて無勾配で５分間。０％のＣＨ２Ｃｌ２で収集）、不純物を含む生成物を得た。生成物を２日間凍結乾燥して、粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣにより精製した。画分を蒸発させ、ＭｅＯＨおよびＮＨ４ＯＨを用いて、濃縮物をイオン性交換カラムＲｘｎ ＣＸ ６ｃｃをゆっくりと通過させた。生成物を凍結乾燥して、８．１ｍｇ（２６％収率）の標記化合物を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ９．１４（ｓ，２Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６１－２．５４（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｓ，１Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３０．
実施例３２：Ｎ－［４－フルオロ－５－（６－モルホリン－４－イルピリジン－３－イル）－２－［（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000117
 Ｎ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（２８．８９ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、４－［５－（４，４，５，５－テトラメチル－［１，３，２］ジオキサボロラン－２－イル）－ピリジン－２－イル］－モルホリン（４９．８ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム、無水（６０．６ｍｇ、０．５７２ｍｍｏｌ））およびＸＰｈｏｓ（５．４５ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（９．００ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を用いて、上記実施例３１で使用したものと類似の手順を使用して、３３．７ｍｇ（８２％収率）の標記化合物を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ８．３２（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８３－３．８０（ｍ，４Ｈ），３．５６－３．５３（ｍ，４Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｓ，２Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８９．
実施例３３：Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000118
 Ｎ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（２８．４０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、２－メチルピリミジン－５－イルボロン酸ピナコールエステル（３７．１ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム、無水（５９．６ｍｇ、０．５６２ｍｍｏｌ）およびＸＰｈｏｓ（５．３６ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（８．８４ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を用いて、上記実施例３１で使用したものと類似の手順を使用して、１７．３ｍｇ（５９％収率）の標記化合物を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．８９（ｓ，２Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝９．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝１２．１ Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），３．１１（ｄ，Ｊ＝１１．１ Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．６７－２．５６（ｍ，４Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１９．
実施例３４：４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000119
 ステップ１：メチル ４－ホルミル－６－メトキシニコチネート
Figure 2022071046000120
 市販の５－ブロモ－２－メトキシイソニコチンアルデヒド（５．０ｇ、２３．２ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ中溶液に、トリエチルアミン（１２当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１当量）を、鋼製容器中で５０ｐｓｉのＣＯガス下、７０℃で１６時間かけて加えた。後続反応を後処理し、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、１．８ｇ（３９％収率）の目的の化合物、メチル ４－ホルミル－６－メトキシニコチネートを得た；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９６．
ステップ２：メチル ４－（ジフルオロメチル）－６－メトキシニコチネート
Figure 2022071046000121
 メチル ４－ホルミル－６－メトキシニコチネート（１．８ｇ、９．２ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ中溶液に、ＤＡＳＴフッ化物（４当量）を－７８℃で加え、混合物を室温で１６時間維持した。ＴＬＣ分析により、低極性スポットの形成が示された。後続反応の後処理およびシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、１．３ｇ（６５％収率）の目的の中間体、メチル ４－（ジフルオロメチル）－６－メトキシニコチネートを得た；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１８．
ステップ３：メチル ４－（ジフルオロメチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレート
Figure 2022071046000122
 メチル ４－（ジフルオロメチル）－６－メトキシニコチネート（２．５ｇ、１１．５ｍｍｏｌ、１当量）およびＮａＩ（３当量）のアセトニトリル中溶液を、ＴＭＳクロリド（３当量）を用いて室温で処理した。得られた混合物を９０℃で３時間加熱した。ＴＬＣ分析により、極性スポットの形成が示された。反応の後処理およびエーテルを用いたトリチュレーションにより、１．７ｇ（７３％収率）の中間体、メチル ４－（ジフルオロメチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレートを得た；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０４．
ステップ４：４－（ジフルオロメチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸
Figure 2022071046000123
 メチル ４－（ジフルオロメチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレート（１．７ｇ、８．３ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ：ＴＨＦ：水（３：２：１）中溶液を、室温で、ＬｉＯＬＨ・Ｈ２Ｏ（４．５当量）で処理し、７５℃に１６時間加熱した。ＴＬＣ分析は、出発物質の消費を示した。減圧下で有機溶媒の除去とそれに続く、酸性ｐＨへの中和により、１．１５ｇ（７３％収率）の目的の酸、４－（ジフルオロメチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸を白色固体として得た；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９０．
ステップ５：４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000124
 １０ｍｌのマイクロ波バイアル中で、４－（ジフルオロメチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（３７．２ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）の無水 ピリジン（２３９μｌ、２．９５ｍｍｏｌ）中の懸濁液に、ジエチルクロロホスフェート（２９．１μｌ、０．２０２ｍｍｏｌ）を窒素の雰囲気下、周囲温度でゆっくり加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物に、４－フルオロ－５－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）アニリン（実施例８、ステップ３から得た）を加え、反応物を７０℃で３時間加熱した。完了後、ピリジンを減圧下除去し、残留物を酢酸エチル（３ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム溶液（３ｍＬ）との間で分配した。懸濁液を１０分間撹拌した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で留去し、粗精製物を得た。バイオタージカラムを用いて精製を行い（１００～０％、ＤＣＭ：ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ＋ＮＨ４Ａｃ；これで１０分間、およびＫＰ－ＳＩＬ １０ｇカラムを用いて無勾配で５分間［新型機種アイソレラ２．３］）、生成物を得手、これを１日凍結乾燥して、分取ＨＰＬＣを用いてさらに精製後に、１５．７ｍｇ（５５％収率）の標記化合物を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．５４（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，２Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝５５．１Ｈｚ，３Ｈ）７．０６（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），３．８６－３．８１（ｍ，４Ｈ），３．７８－３．７４（ｍ，４Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７２．
実施例３５：Ｎ－［４－フルオロ－５－ピリジン－３－イル－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000125
 Ｎ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（４０．４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）および３－ピリジニルボロン酸（２０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３１に類似の手順に従って、標記化合物（２３．２ｍｇ、５６％）を調製した。１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．７５（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝５．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），３．１２（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６８－２．６２（ｍ，２Ｈ），２．６１－２．５２（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０４．２５．
実施例３６：Ｎ－［４－フルオロ－５－ピリジン－４－イル－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000126
 Ｎ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（４０．４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）および４－ピリジルボロン酸（２０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３１に類似の手順に従って、標記化合物（２４．０ｍｇ、５８％収率）を調製した。１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．６２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），３．１４（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６９－２．６１（ｍ，２Ｈ），２．６１－２．５２（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０４．２５．
実施例３７：Ｎ－［２－［（３Ｒ）－３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル］－４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000127
 標記化合物を、ステップ１でラセミ３－（ジメチルアミノ）ピロリジンの代わりに、（Ｒ）－（＋）－３－（ジメチルアミノ）ピロリジンを用いて実施例２１の調製で上記したものと類似の手順で調製し、標記化合物（３１ｍｇ、最終ステップに対し２２％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．５６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．８２（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，２Ｈ），７．９６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７６－３．６７（ｍ，８Ｈ），３．４１－３．３８（ｍ，２Ｈ），３．２６－３．２２（ｍ，Ｊ＝８．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．１９－２．１３（ｍ，６Ｈ），２．０７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．７４－１．６７（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７６．３．
実施例３８：Ｎ－［２－［（３Ｓ）－３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル］－４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000128
 標記化合物を、ステップ１でラセミ３－（ジメチルアミノ）ピロリジンの代わりに、（Ｓ）－（－）－３－（ジメチルアミノ）ピロリジンを用いて、実施例２１の調製で上記したものと類似の手順で調製し、最終ステップに対し、２８ｍｇ（２３％収率）の標記化合物を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．５６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．８２（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，２Ｈ），７．９６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７６－３．６７（ｍ，８Ｈ），３．４１－３．３８（ｍ，２Ｈ），３．２６－３．２２（ｍ，Ｊ＝８．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．１９－２．１３（ｍ，６Ｈ），２．０７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．７４－１．６７（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７６．１．
実施例３９：Ｎ－［５－［６－（シクロプロピルメトキシ）ピリジン－３－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000129
 ステップ１：１－ブロモ－２，４－ジフルオロ－５－ニトロベンゼン
Figure 2022071046000130
 １－ブロモ－２，４－ジフルオロベンゼン（１０ｇ、５２．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の冷Ｈ２ＳＯ４（３７．９ｍＬ）中懸濁液に、濃ＨＮＯ３（３３．３ｍＬ）を滴加し、内部温度を２０℃に保持し、０℃で１０分間撹拌した。その後、反応混合物をジエチルエーテル（２５０ｍＬ）および氷水（２５０ｍＬ）の混合物中に激しく撹拌しながら注ぎ込んだ。有機層を分離させ、水層を再度Ｅｔ２Ｏ（２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２Ｘ２００ｍＬ）、続けて、飽和食塩水（２Ｘ２００ｍＬ）溶液で洗浄した。分離した有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、これを、石油エーテル中の１５％ＥｔＯＡｃを溶出液として用いて、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００～２００メッシュ）で精製し、１－ブロモ－２，４－ジフルオロ－５－ニトロベンゼン（５２ｇ、７２％収率）を、黄色液体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ２７２．２３．
ステップ２：（２Ｓ，６Ｒ）－４－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－ニトロフェニル）－１，２，６－トリメチルピペラジン
Figure 2022071046000131
 １－ブロモ－２，４－ジフルオロ－５－ニトロベンゼン（２．７１ｇ、２１．１ｍｍｏｌ、１当量）のエタノール（１００ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（３．４９ｍＬ、２５．２ｍｍｏｌ、１．１９当量）をアルゴン下で２０分かけて加え、続けて、（２Ｓ，６Ｒ）－１，２，６－トリメチルピペラジン（５．０ｇ、２１．１ｍｍｏｌ、１．７当量）を室温で加え、アルゴン雰囲気下で８５℃に１６時間加熱した。ＴＬＣ分析により、極性スポットの形成が示された。その後、反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で溶媒を留去して、この粗生成物を氷水（３００ｍＬ）上に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ（２Ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、これを、ＤＣＭ中３％メタノールを溶出液として使用してＣｏｍｂｉＦｌａｓｈカラムクロマトグラフィーにより精製して、１－ブロモ－２，４－ジフルオロ－５－ニトロベンゼン（５．２ｇ、７０％）を淡黄色液体として得た。ＬＣＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４８．１５．
ステップ３：５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）アニリン
Figure 2022071046000132
 １－ブロモ－２，４－ジフルオロ－５－ニトロベンゼン（２．５ｇ、７．２ｍｍｏｌ、１当量）のエタノール：水（３０ｍＬ：１０ｍＬ）中溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（０．９５ｇ、５７．９７ｍｍｏｌ、４＋４当量）、続けて、鉄粉末（３．２４ｇ、５７．９ｍｍｏｌ、４＋４当量）をアルゴン雰囲気下、室温で加え、８０℃に１６時間加熱した。ＴＬＣ分析により、極性スポットの形成が示された。その後、反応混合物を室温まで冷却し、セライトベッドを通して濾過し、メタノールで洗浄した後、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、これを、１００％ＤＣＭを溶出液として使用して、中性アルミナカラムクロマトグラフィーにより精製し、５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）アニリン（１．３ｇ、５９．１％）を灰色がかった白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１６．１３．
ステップ４：６－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ニコチン酸
Figure 2022071046000133
 ブチルマグネシウムクロリド（２７．８ｍＬ、４７．２ｍｍｏｌ、０．７当量、ＴＨＦ中１．７Ｍ）のＴＨＦ中溶液に、ブチルリチウム（３０．０ｍＬ、７４．３ｍｍｏｌ、１．１当量、ヘキサン中２．５Ｍ）を０℃で加え、反応混合物を１０分間撹拌後、ＴＨＦ（８０ｍＬ）で希釈し、－７８℃に冷却した。その後、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の５－ブロモ－２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン（１７．５ｇ、６７．５ｍｍｏｌ、１当量、実施例９３に記載の手順による）を加え、反応混合物を同じ温度で１時間撹拌した後、粉砕ドライアイス上に注ぎ込み、次に、１６時間かけて室温までゆっくり温めた。ＴＬＣにより極性スポットが示され、反応混合物を濃縮して、２Ｎ ＨＣｌ（８０ｍＬ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２Ｘ５００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離させ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して粗製残留物を得た。粗製化合物をｎ－ペンタン（３０ｍＬ）から再結晶化し、高真空を用いて乾燥して、６－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ニコチン酸（１０ｇ、６６．６％）を灰色がかった白色固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２４．０５．
ステップ５：メチル ６－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ニコチネート
Figure 2022071046000134
 ６－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ニコチン酸（１６．６ｇ、７５．１ｍｍｏｌ、１当量）のアセトン（１６０ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（１５．５５ｇ、１１２．６ｍｍｏｌ、１．５当量）および硫酸ジメチル（８．２１ｍＬ、９７．６ｍｍｏｌ、１．３当量）を０℃で加え、反応混合物を室温にして、２時間撹拌した。ＴＬＣ分析により、非極性スポットの形成が示された。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗製残留物を得た。粗製化合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）に溶解し、ブライン（２Ｘ２００ｍＬ）および水（２Ｘ２００ｍＬ）で洗浄した。分離した有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、これを、石油エーテル中の０～２％ＥｔＯＡｃを溶出液として用いて、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００～２００メッシュ）により精製し、メチル ６－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ニコチネート（１３ｇ、７２．２２％）を液体化合物として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４０．０８．
ステップ６：メチル ４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチネート
Figure 2022071046000135
 メチル ６－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ニコチネート（１２．７ｇ、５３．１ｍｍｏｌ、１当量）のトルエン（１２０ｍＬ）中懸濁液に、ＴＭＳエタノール（４．７１ｍＬ、５３．１ｍｍｏｌ、１当量）、炭酸セシウム（５１．８ｇ、１５９．４ｍｍｏｌ、３当量）およびＢＩＮＡＰ（３．５７１ｇ、５．３ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えて１５分間脱気し、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．９５ｇ、４．２ｍｍｏｌ、０．０８当量）を加えた後、 反応混合物を１２０℃に２時間加熱した。ＴＬＣ分析により、非極性スポットの形成が示された。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、セライトパッドで濾過し、減圧下濃縮して粗生成物を得て、これを、石油エーテル中の５％ＥｔＯＡｃを用いてカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００～２００メッシュ）で精製し、目的の化合物（９．０ｇ、６５％）を淡黄色液体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：２９４．１５．
ステップ７：４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチン酸
Figure 2022071046000136
 メチル ４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチネート（２０ｇ、６２．３ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ：４０ｍＬ：２０ｍＬ）中溶液に、水酸化リチウム一水和物（１０ｇ、２４９．２ｍｍｏｌ、４当量）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣ分析により、極性スポットが示された。反応物を減圧下濃縮して粗製化合物を得た。粗製化合物を２Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）で酸性化した後、得られた沈殿物を濾別し、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）で洗浄後、高真空下で乾燥して、目的の化合物４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチン酸（９．２ｇ、４８．４０％）を灰色がかった白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０６．２０．
ステップ８：Ｎ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド
Figure 2022071046000137
 ４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチン酸（６．０ｇ、１９．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の乾燥ＤＭＦ（７０ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（１１．１３ｇ、２９．３ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＤＩＰＥＡ（６．６ｍＬ、３９．０ｍｍｏｌ、２．０当量）を室温で加え、反応混合物を１０分間撹拌した。次いで、５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）アニリン（５．８ｇ、１９．５ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、反応混合物を４８時間撹拌した。ＴＬＣ分析により、非極性スポットの形成が示された。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２Ｘ５００ｍＬ）で希釈し、冷水（２Ｘ５００ｍＬ）およびブライン（２Ｘ２００ｍＬ）で洗浄した。分離した有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、これを、石油エーテル中の１０％～２０％ＥｔＯＡｃを溶出液として用いて、カラムクロマトグラフィー（中性Ａｌ２Ｏ３）により精製し、標記化合物（５．２ｇ、４５％）を灰色がかった白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：６０４．８．
ステップ９：Ｎ－（５－（６－（シクロプロピルメトキシ）ピリジン－３－イル）－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド
Figure 2022071046000138
 Ｎ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（０．５３２ｇ、０．８７９ｍｍｏｌ）、２－（シクロプロピルメトキシ）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（０．３６３ｇ、１．３１８ｍｍｏｌ）、ビス（ｄｉ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０６２ｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）および三塩基性リン酸カリウム試薬グレード、＞９８％（０．３７３ｇ、１．７５７ｍｍｏｌ）を充填した２０ｍＬのマイクロ波バイアルに、水（１．４６４ｍｌ）／１，４－ジオキサン（１３．１８ｍｌ）を加え、白色懸濁液を得て、これを、５分間撹拌し、脱気後、Ｎ２でパージして、１１０℃で６０分間マイクロ波加熱を行った。反応物をＬＣＭＳでモニターし、ＬＣＭＳが反応の完了を示した。溶媒（ジオキサン）を留去し、１５ｍｌのＤＣＭを加えた。懸濁液を超音波処理し、有機相を除去して濃縮した（３Ｘ）。粗製褐色油をバイオタージカラムを用いて精製し（１００～０％、ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ２Ｃｌ２中１０％ＭｅＯＨ＋ＮＨ４Ａｃ；これで１０分間、およびＫＰ－ＳＩＬ ５０ｇカラムを用いて無勾配で５分間。１０％のＣＨ２Ｃｌ２で収集）、中間体生成物を得た。画分を留去し、得られた生成物を凍結乾燥して、２９５ｍｇ（４９．４％収率）の目的のシリル化中間体を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ－Ｈ］－＝６７２．１．
ステップ１０：Ｎ－（５－（６－（シクロプロピルメトキシ）ピリジン－３－イル）－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000139
Ｎ－（５－（６－（シクロプロピルメトキシ）ピリジン－３－イル）－４－フルオロ－２－（（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（１３５．２６ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（４０１μＬ）中溶液に、ＣｓＦ（９１ｍｇ、０．６０２ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１時間加熱した。反応物をＬＣＭＳでモニターし、ＬＣＭＳが反応の完了を示した。混合物を水で希釈し、酢酸エチル（３ｘ２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブライン溶液で洗浄し、減圧下濃縮し、２日間凍結乾燥して、標記化合物（０．１８２ｍｍｏｌ、９１％収率）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．２７（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７５－２．６２（ｍ，４Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），１．３５－１．２５（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，６Ｈ），０．６４－０．５８（ｍ，２Ｈ），０．３９－０．３４（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７４．
実施例４０：Ｎ－［５－［２－（ジメチルアミノ）ピリミジン－５－イル］－４－フルオロ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000140
 Ｎ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（３０．５３ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン－２－アミン（４７．８ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）、無水炭酸ナトリウム（６７．８ｍｇ、０．６４０ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（６．１０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、およびＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（１０．０７ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３、ステップ２で採用したものと類似の手順により、２７．４ｍｇ（７８％収率）の標記化合物を白色粉末として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．４１（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，２Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），３．１２（ｓ，６Ｈ），２．９２（ｓ，４Ｈ），２．６２（ｓ，４Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２０．
実施例４１：Ｎ－［４－フルオロ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５－［６－（モルホリン－４－イルメチル）ピリジン－３－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000141
 Ｎ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（３０．７７ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）および６－（モルホリノメチル）ピリジン－３－イルボロン酸（４２．９ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３のものと類似の手順により、２２．５ｍｇ（５５．９％）の標記化合物を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．７３（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，４Ｈ），３．２１（ｓ，４Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｓ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７５．
実施例４２：Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2022071046000142
 標記化合物を、３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－カルボン酸（２７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および４－フルオロ－５－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）アニリン（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を用いて、上記実施例３４で使用されたものと類似の方法に従い調製し、１８．１ｍｇ（６２％収率）の生成物を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．５８（ｓ，２Ｈ），８．３９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８９－３．８３（ｍ，４Ｈ），３．８０－３．７５（ｍ，４Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５５－２．４６（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６９．３９．
実施例４３：Ｎ－（２’，６－ジフルオロ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５’－（モルホリノメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000143
 Ｎ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（２９．４１ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、４－（４－フルオロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イルベンジル）モルホリン（５９．４ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム、無水（６５．３ｍｇ、０．６１６ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（５．８８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、およびＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（９．７０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３のものに類似の手順により、３０．６ｍｇ（８１％収率）の標記化合物を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝９．２，６．１ Ｈｚ，２Ｈ），７．１８－７．１４（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝１１．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），３．７４－３．６６（ｍ，４Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），３．０４（ｓ，４Ｈ），２．６８（ｓ，４Ｈ），２．４９（ｓ，４Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ））；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５９２ｇ／ｍｏｌ．
実施例４４：Ｎ－（３’－（（シクロペンチルアミノ）メチル）－６－フルオロ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000144
 Ｎ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（３０．５１ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）、３－（Ｎ－シクロペンチルアミノメチル）フェニルボロン酸、ピナコールエステル、ＨＣｌ（６４．８ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）、無水炭酸ナトリウム（６７．８ｍｇ、０．６３９ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（６．１０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、およびＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（１０．０６ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３に記載のものと類似の手順により、０．６８ｍｇ（１．７％収率）の標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．０８（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．３８（ｐ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０４－２．９９（ｍ，４Ｈ），２．６５（ｓ，４Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｄｔ，Ｊ＝１２．５，７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８１－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６５－１．５４（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６２．７．
実施例４５：Ｎ－（４－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－３’－（モルホリノメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000145
 ステップ１：４－（４－クロロ－５－フルオロ－２－ニトロフェニル）－１，２－ジメチルピペラジン
Figure 2022071046000146
マイクロ波バイアルに、１－ブロモ－４－クロロ－５－フルオロ－２－ニトロベンゼン（０．５０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、１，２－ジメチル－ピペラジン（０．３９ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．０４４ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（０．１１ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２．１ｇ、６．４ｍｍｏｌ）を充填した。バイアルにキャップをし、窒素を用いて排気と再充填を行った。トルエン（２５ｍＬ）をシリンジを介して加え、反応バイアルを、窒素を用いて、排気と再充填を追加して行った。反応物を５０℃で一晩温めた。反応混合物をセライト上で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー［０－１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋１％ＮＨ４ＯＨ］により精製し、目的のバックワルド生成物［４－（４－クロロ－５－フルオロ－２－ニトロフェニル）－１，２－ジメチルピペラジン］と、望ましくない副産物［４－（５－ブロモ－２－クロロ－４－ニトロフェニル）－１，２－ジメチルピペラジン］との分離できない混合物を得た。対応する生成物がフラッシュクロマトグラフィーにより分離できる場合には、この混合物を次のステップに進めた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８８．３．
ステップ２：４－（（４’－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－２’－フルオロ－５’－ニトロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メチル）モルホリン
Figure 2022071046000147
ステップ１で得られた混合物（０．２２ｇ）、３－（４－モルホリノメチル）フェニルボロン酸ピナコールエステル（０．１６ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（０．００６ｇ、０．００７ｍｍｏｌ）およびＸＰｈｏｓ（０．００４ｇ、０．００７ｍｍｏｌ）をバイアルに充填した。バイアルをセプタム付キャップで密閉し、窒素を用いて排気と再充填を行った。１，４－ジオキサン（４ｍＬ）および２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（０．９０ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）をシリンジ経由で加えた。バイアルの排気と再充填を追加して実施した後、アルミニウムブロック中で１００℃で一晩加熱した。反応物を室温に冷却し、セライト上で直接濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー［０．５－５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋１％ＮＨ４ＯＨ］により、目的の４－（（４’－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－２’－フルオロ－５’－ニトロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メチル）モルホリン（０．１８ｇ、６２％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４２９．７．
ステップ３：４－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－３’－（モルホリノメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－アミン
Figure 2022071046000148
４－（（４’－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－２’－フルオロ－５’－ニトロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メチル）モルホリン（０．１８ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、鉄（０．１２ｇ、２．２ｍｍｏｌ）および酢酸（４ｍｌ）の混合物を８０℃に１時間加熱した。反応混合物を、室温に冷却し、ＤＣＭで希釈し、液体をピペットによりデカントした。セライト上で濃縮した後、フラッシュクロマトグラフィー［０．５～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋１％ＮＨ４ＯＨ］により、４－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－３’－（モルホリノメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－アミン（０．３２ｍｍｏｌ、７５％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３９９．７．
ステップ４：Ｎ－（４－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－３’－（モルホリノメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000149
 ６－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）ニコチン酸（０．２６６ｇ、１．２８５ｍｍｏｌ）のピリジン（３ｍｌ）中撹拌溶液に、室温で、ジエチルクロロホスフェート（０．１８６ｍｌ、１．２８５ｍｍｏｌ）を加えた。１時間の撹拌後、４－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－３’－（モルホリノメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－アミン（０．１２８ｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）の同様にピリジン（３ｍｌ）中撹拌溶液に、室温で、活性化酸の溶液を加えた。反応物を７５℃に一晩加熱した。ＬＣＭＳにより、過剰ニコチン酸と共に、目的の生成物の存在が示された。反応物をセライト上で濃縮し、バイオタージの装置に取り付けたＲＰフラッシュ［５～９５％ＭｅＣＮ／水］により精製して、１３５ｍｇの粗生成物を得たが、ＮＭＲおよびＬＣＭＳによると、これは十分な純度ではなかった。混合物をセライトにロードし、シリカゲルクロマトグラフィー［１～２５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋１％ＮＨ４ＯＨ］により精製し、凍結乾燥後、標記化合物（１０６ｍｇ、５３．４％収率）を無色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．５２（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．４４Ｈｚ，１Ｈ），７．２９－７．４７（ｍ，４Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝１２．４７Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝４．４０Ｈｚ，４Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），２．９９－３．０９（ｍ，２Ｈ），２．８０－２．８７（ｍ，１Ｈ），２．７４－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．３２－２．４６（ｍ，６Ｈ），２．２３－２．２７（ｍ，１Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．２４Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７４ｇ／ｍｏｌ．
実施例４６：Ｎ－（４－フルオロ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５－（２－モルホリノピリジン－４－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000150
 Ｎ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（２９．１０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）、２－モルホリノピリジン－４－ボロン酸、ピナコールエステル（５３．１ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３と類似の手順により、１７．４ｍｇ（５０．７％収率）の目的の化合物を白色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．１６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８４－３．８０（ｍ，４Ｈ），３．５４－３．５０（ｍ，４Ｈ），３．０３（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），２．６８（ｓ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，４Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６１ ｇ／ｍｏｌ．
実施例４７：Ｎ－（４－フルオロ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５－（５－（モルホリノメチル）ピリジン－３－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000151
 Ｎ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（１９．４ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）および４－（（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－３－イル）メチル）モルホリン（３７．１ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）用いて、上記実施例２９と類似の手順により、１５．５ｍｇ（６４．４％収率）の標記化合物を淡黄色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ－Ｄ２Ｏ）δ８．７４（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，４Ｈ），３．４０（ｓ，４Ｈ），３．１７（ｓ，４Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｓ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７５ｇ／ｍｏｌ．
実施例４８：Ｎ－（４－フルオロ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５－（５－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）メチル）ピリジン－３－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000152
 Ｎ－（５－ブロモ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（３０．５２ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）および４－（（６－フルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－３－イル）メチル）モルホリン（６４．２ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３に類似の手順により、１１．９ｍｇ（３０．１％収率）の標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．６７（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），３．９８－３．９５（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｔｄ，Ｊ＝１２．０，２．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０６－３．０２（ｍ，４Ｈ），２．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．２，９．４，４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｓ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，４Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｄｄｄ，Ｊ＝６．６，４．２，２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝２４．２，１２．２，４．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８９ｇ／ｍｏｌ．
実施例４９：（Ｒ）－Ｎ－（４－フルオロ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５－（５－（（（テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）メチル）ピリジン－３－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000153
 Ｎ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（２０，４６ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）および（Ｒ）－Ｎ－（（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－３－イル）メチル）テトラヒドロフラン－３－アミン（３９．１ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３に類似の手順により、標記化合物（１６．０ｍｇ）を６０．５％の収率で得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．８５（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１１－４．０６（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．０，６．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｄｔ，Ｊ＝１５．５，８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｄｔｄ，Ｊ＝１３．４，８．１，５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１３（ｄｔｄ，Ｊ＝１１．３，７．６，３．３Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７５ｇ／ｍｏｌ．
実施例５０：（Ｒ）－Ｎ－（４－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－３’－（モルホリノメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000154
 ステップ１：（Ｒ）－４－（４－クロロ－５－フルオロ－２－ニトロフェニル）－１，２－ジメチルピペラジン
Figure 2022071046000155
 バイアルに、１－ブロモ－４－クロロ－５－フルオロ－２－ニトロベンゼン（１．０ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－１，２－ジメチル－ピペラジン二塩酸塩（０．７７２ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０８８ｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．２２７ｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（５．１２ｇ、１５．７２ｍｍｏｌ）を充填した。このバイアルを、セプタムで密閉し、窒素を用いて排気および再充填した。トルエン（１５ｍｌ）を加え、バイアルを排気および再充填を再度行った。反応物を５０℃に温めた。７．５時間の合計反応時間後、ＬＣＭＳにより、出発材料の完全な消費が示された。反応混合物をＤＣＭを入れた丸底フラスコに移した後、セライト上で濃縮した。フラッシュ［０．５～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋１％ＮＨ４ＯＨ］により、４９０ｍｇ（４１．２％収率）の標記化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８８．３．
ステップ２：（Ｒ）－４－（（４’－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－２’－フルオロ－５’－ニトロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メチル）モルホリン
Figure 2022071046000156
 ３０ｍＬのバイアルに、（Ｒ）－４－（４－クロロ－５－フルオロ－２－ニトロフェニル）－１，２－ジメチルピペラジン（０．０５０ｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）、３－（４－モルホリノメチル）フェニルボロン酸ピナコールエステル（０．０７４ｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（２．７３ｍｇ、３．４８μｍｏｌ）およびＸＰｈｏｓ（１．６５７ｍｇ、３．４８μｍｏｌ）の混合物を充填した。バイアルをキャップ／セプタムで密閉し、窒素を用いて排気と再充填を行った。１，４－ジオキサン（２ｍｌ）および２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（０．４３４ｍｌ、０．８６９ｍｍｏｌ）をシリンジ経由で加え、バイアルをさらに排気と再充填した。反応物をアルミニウムブロック中で１００℃に一晩加熱した。ＬＣＭＳにより、目的の生成物への極めて明確な変換が示された。反応混合物をセライトにロードし、フラッシュクロマトグラフィー［０．１～５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋１％ＮＨ４ＯＨ］で精製して、生成物（０．１５２ｍｍｏｌ、８７％収率）を黄色フィルムとして得た。
ステップ３：（Ｒ）－４－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－３’－（モルホリノメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－アミン
Figure 2022071046000157
 （Ｒ）－４－（（４’－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－２’－フルオロ－５’－ニトロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メチル）モルホリン（０．０６５ｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）、鉄（０．０４２ｇ、０．７５８ｍｍｏｌ）および酢酸（２ｍｌ）の混合物を８０℃に１時間加熱した。加熱ブロックを停止し、反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、ピペットで丸底フラスコに移した。ＬＣＭＳにより、目的の生成物への完全な変換が示された。セライト上で濃縮し、続けて、フラッシュ［０．１～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋１％ＮＨ４ＯＨ］により、生成物（０．１２３ｍｍｏｌ、８１％収率）を褐色のフィルムとして得た。これは、ＬＣＭＳによると純粋であった。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９９．５．
ステップ４：（Ｒ）－Ｎ－（４－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－３’－（モルホリノメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000158
 ６－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）ニコチン酸（０．１０２ｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）のピリジン（１．５ｍｌ）中撹拌溶液に、室温で、ジエチルクロロホスフェート（０．０７１ｍｌ、０．４９２ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間撹拌後、活性化酸の溶液を、（Ｒ）－４－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－３’－（モルホリノメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－アミン（０．０４９ｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）の同じくピリジン（１．５ｍｌ）中の撹拌溶液に、室温で加えた。反応物を７５℃に約３時間加熱した。反応混合物をセライト上で濃縮し、フラッシュ［１～２５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋１％ＮＨ４ＯＨ］で精製して、粗生成物を得た．このものは、約９２％の純度であった［２５４ｎｍ］。この材料をセライトにロードし、バイオタージ［５～９５％ＭｅＣＮ／水－修飾剤なし］で再精製して、標記化合物（０．０２２ｍｍｏｌ、１７．９９％収率）を黄褐色固体として得た。このものは、ＬＣＭＳによると純粋であった。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．４１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．２９（ｍ，５Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，４Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），３．０７－２．９７（ｍ，２Ｈ），２．８６－２．７４（ｍ，２Ｈ），２．４５－２．４０（ｍ，２Ｈ），２．３９－２．３４（ｍ，５Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７４ｇ／ｍｏｌ．
実施例５１：（Ｓ）－Ｎ－（４－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－３’－（モルホリノメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000159
 標記化合物を、ステップ１で、ラセミ１，２－ジメチル－ピペラジンの代わりに、（Ｓ）－１，２－ジメチル－ピペラジン塩酸塩を用いて実施例５０の調製で上記したものと類似の手順で調製し、最終ステップで、１９．０ｍｇ（２８％収率）の標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．４４（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．２８（ｍ，４Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，４Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），３．０７－２．９８（ｍ，２Ｈ），２．８６－２．７４（ｍ，２Ｈ），２．４５－２．３３（ｍ，６Ｈ），２．２６－２．１９（ｍ，４Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５８８．４．
実施例５２：Ｎ－（６－フルオロ－３’－（モルホリノメチル）－４－（（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000160
 ラセミ１，２－ジメチル－ピペラジンの代わりに、シス－１，２，６－トリメチル－ピペラジンを用いて実施例５０の調製で上記したものと類似の手順で調製し、最終ステップで７ｍｇ（２１％収率）の標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．３０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８－７．２８（ｍ，４Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，４Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），２．４０－２．３１（ｍ，７Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０２．４．
実施例５３：Ｎ－（４－（３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－６－フルオロ－３’－（モルホリノメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000161
 ステップ１：１－（２－フルオロ－３’－（モルホリノメチル）－５－ニトロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピロリジン－３－アミン
Figure 2022071046000162
 バイアルに、１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－ニトロフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピロリジン－３－アミン（０．０９２ｇ、０．２８ｍｍｏｌ、上記実施例２１に記載のようにして調製）、３－（４－モルホリノメチル）フェニルボロン酸ピナコールエステル（０．１２ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（０．００４４ｇ、０．００５ｍｍｏｌ）およびＸＰｈｏｓ（０．００２６ｇ、０．００５ｍｍｏｌ）の混合物を充填した。バイアルをセプタム付キャップで密閉し、窒素を用いて排気と再充填を行った。１，４－ジオキサン（４ｍＬ）および２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（０．７０ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）をシリンジ経由で加えた。バイアルの排気と再充填を追加して実施した後、９５℃で一晩加熱した。反応物を室温に冷却し、セライト上で直接濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー［０．５～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋１％ＮＨ４ＯＨ］により、１－（２－フルオロ－３’－（モルホリノメチル）－５－ニトロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピロリジン－３－アミン（０．１１０ｇ、８６％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４２９．５．
ステップ２：１－（５－アミノ－２－フルオロ－３’－（モルホリノメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピロリジン－３－アミン
Figure 2022071046000163
 １－（２－フルオロ－３’－（モルホリノメチル）－５－ニトロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピロリジン－３－アミン（０．１１ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、鉄（０．０７０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）および酢酸（３ｍｌ）の混合物を８５℃に１時間加熱した。反応混合物を、室温に冷却し、ＤＣＭで希釈し、液体をピペットによりデカントした。セライト上で濃縮した後、フラッシュクロマトグラフィー［０．１～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋１％ＮＨ４ＯＨ］により、１－（５－アミノ－２－フルオロ－３’－（モルホリノメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピロリジン－３－アミン（０．０６１ｍｍｏｌ、６０％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３９９．５．
ステップ３：Ｎ－（４－（３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－６－フルオロ－３’－（モルホリノメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000164
 ６－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）ニコチン酸（０．１３０ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のピリジン（２ｍｌ）中撹拌溶液に、室温で、ジエチルクロロホスフェート（０．０９０ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ）を加えた。４５分間撹拌後、活性化酸の溶液を、１－（５－アミノ－２－フルオロ－３’－（モルホリノメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピロリジン－３－アミン（０．０６１ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の同じくピリジン（２ｍＬ）中の撹拌溶液に、室温で加えた。反応物を７５℃に５時間加熱した。反応混合物をセライト上で濃縮し、逆相クロマトグラフィー［５～９５％ＭｅＣＮ／水；Ｃ１８カラム］により、標記化合物（２８．０ｍｇ、３０％収率）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．５７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．８２（ｄ，Ｊ＝５．１４ Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．３４－７．４３（ｍ，３Ｈ），７．２２－７．３３（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝５．３８ Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝５．９９，１４．３１ Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝５．８７ Ｈｚ，２Ｈ），３．４０－３．４２（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．３８（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），２．１２－２．２２（ｍ，７Ｈ），２．０９（ｄ，Ｊ＝３．７９ Ｈｚ，１Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝７．７０ Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８８．５．
実施例５４：Ｎ－（６－クロロ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３’－（モルホリノメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（比較例）
Figure 2022071046000165
 ６－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）ニコチン酸（１０３ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）のピリジン、無水（６０３μｌ、７．４８ｍｍｏｌ）中懸濁液を含む２ｍｌのマイクロ波バイアルに、ジエチルクロロホスフェート（７２．１μｌ、０．４９９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、室温でゆっくり加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物に、６－クロロ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３’－（モルホリノメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－アミン（５０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ、上記の本明細書の実施例と同様にして調製）を加え、反応物を７０℃で２時間加熱した。完了後、ピリジンを減圧下除去し、残留物を酢酸エチル（３ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム溶液（３ｍＬ）との間で分配した。懸濁液を１０分間撹拌した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で留去し、粗精製物を得た。精製を分取ＨＰＬＣにより実施し、標記化合物（１０．４ｍｇ、１２％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．４７（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），３．７２－３．７０（ｍ，４Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝４．４ Ｈｚ，４Ｈ），２．８０（ｓ，４Ｈ），２．５４（ｓ，４Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９１ｇ／ｍｏｌ．
実施例５５：Ｎ－［４－メトキシ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド（比較例）
Figure 2022071046000166
 ステップ１：シス－４－（４－ブロモ－５－メトキシ－２－ニトロフェニル）－１，２，６－トリメチルピペラジン
Figure 2022071046000167
１－ブロモ－４－フルオロ－２－メトキシ－５－ニトロベンゼン（０．２５０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＰｈＭｅ（１ｍＬ）中溶液を、シス－１，２，６－トリメチルピペラジン（０．１３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．０７０ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＰｈＭｅ（２ｍＬ）中急速撹拌混合物に４５℃でゆっくり加えた。２時間後、加熱を停止し、反応物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をセライト上で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー［０．５～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋０．５％ＮＨ４ＯＨ］で精製して、シス－４－（４－ブロモ－５－メトキシ－２－ニトロフェニル）－１，２，６－トリメチルピペラジン（０．３３ｇ、９２％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３５８．３．
ステップ２：４－（５－（２－メトキシ－５－ニトロ－４－（シス－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）ピリミジン－２－イル）モルホリン
Figure 2022071046000168
 反応バイアルに、シス－４－（４－ブロモ－５－メトキシ－２－ニトロフェニル）－１，２，６－トリメチルピペラジン（０．１１ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、２－（４－モルホリノ）ピリミジン－５－ボロン酸ピナコールエステル（０．０９８ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（５ｍｇ、６μｍｏｌ）およびＸＰｈｏｓ（３ｍｇ、６μｍｏｌ）の混合物を充填した。このバイアルを、セプタムで密閉し、窒素を用いて排気および再充填した。１，４－ジオキサン（３ｍｌ）および２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ）をシリンジ経由で加え、バイアルをさらに排気および再充填した。反応物をアルミニウムブロック中で、９０℃に１８時間加熱した。室温まで冷却後、反応混合物をセライト上で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー［０．５～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋０．５％ＮＨ４ＯＨ］で精製し、４－（５－（２－メトキシ－５－ニトロ－４－（シス－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）ピリミジン－２－イル）モルホリン（０．１４ｇ、１００％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４３．３．
ステップ３：４－メトキシ－５－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）－２－（シス－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）アニリン
Figure 2022071046000169
４－（５－（２－メトキシ－５－ニトロ－４－（シス－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）ピリミジン－２－イル）モルホリン（０．１４ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ＳｎＣｌ２（０．２４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（５ｍＬ）の混合物を、７５℃に１時間加熱した。加熱を停止し、反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をセライト上で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー［０．５～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋１％ＮＨ４ＯＨ］で精製して、４－メトキシ－５－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）－２－（シス－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）アニリン（０．１１ｇ、８３％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４１３．６．
ステップ４：Ｎ－（４－メトキシ－５－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）－２－（シス－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000170
４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチン酸（０．０５６ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中のＨＡＴＵ（０．０６９ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０３ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を用いて室温で活性化した。活性化酸の溶液を、４－メトキシ－５－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）－２－（シス－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）アニリン（０．０５０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に加え、反応物を５５℃に１８時間加熱した。室温まで冷却後、反応混合物をセライト上で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー［０．５～７．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋０．５％ＮＨ４ＯＨ］で精製した。シリル保護アミドをＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、室温下、ＴＦＡ（１ｍＬ）で処理した。２時間撹拌後、空気流下で揮発物を除去し、標記化合物をＳＣＸ２シリカカートリッジを用いてキャッチアンドリリースプロトコルにより単離し、標記化合物（０．０６７ｇ、９２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．３７（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，２Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），６．８５－６．７４（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７５－３．７２（ｍ，４Ｈ），３．７０－３．６６（ｍ，４Ｈ），３．００（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，３Ｈ），２．４７－２．４３（ｍ，１Ｈ），２．３８－２．３０（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：６０２．５．
実施例５６：Ｎ－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（比較例）
Figure 2022071046000171
 Ｎ－（５－ブロモ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（５１．９ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）および２－（４－モルホリノ）ピリミジン－５－ボロン酸ピナコールエステル（９５ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）を用いて、上記実施例３と類似の手順により、標記化合物（３９．５ｍｇ、５５％収率）を白色固体としてとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．４５（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，２Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），３．７４（ｑ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ），３．６８（ｑ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），２．４７（ｓ，４Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４４．
実施例５７：Ｎ－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５－［３－（モルホリン－４－イルメチル）フェニル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド（比較例）
Figure 2022071046000172
 ６－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）ニコチン酸（６９．２ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）をＳＯＣｌ２（１ｍＬ）中に溶解／懸濁させて、７０℃で２時間撹拌した。ＳＯＣｌ２を減圧下で除去した（ｈ／ｖ １時間）。残留物をＤＣＭに溶解し、４－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３’－（モルホリノメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－アミン（１００ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ、実施例２９での記載と類似の方法を用いて調製）を一度に加えた後、ピリジン（２８．７μｌ、０．３５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３日間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、ＤＣＭ（３ｘ５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をシリカゲルにロードし、バイオタージ（２５ｇカラム、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ０～３０％、３０ＣＶ）により精製し、標記化合物（１５ｍｇ、８．９１％収率）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．７７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），３．７５－３．７３（ｍ，４Ｈ），３．１５（ｓ，４Ｈ），２．７２（ｓ，４Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５７．
実施例５８：Ｎ－（５－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）－２－（（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（比較例）
Figure 2022071046000173
 Ｎ－（５－ブロモ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（３９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）および２－（４－モルホリノ）ピリミジン－５－ボロン酸ピナコールエステル（３５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、実施例３１、ステップ３に類似の手順に用いて、標記化合物（１３．０ｍｇ、２８％収率）をベージュ色の固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．６４（ｓ，２Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），３．８７－３．８１（ｍ，４Ｈ），３．８１－３．７５（ｍ，４Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），２．５９－２．４７（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７２．２６．
実施例５９：Ｎ－［５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［ｒａｃ－（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000174
 ステップ１：（２Ｓ，６Ｒ）－１，２，６－トリメチル－４－（２－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン
Figure 2022071046000175
 ３－フルオロ－４－ニトロベンゾトリフルオリド（１ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２ｍｌ）中溶液に、（２Ｒ，６Ｓ）－１，２，６－トリメチルピペラジン（０．６４４ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．９ｍｌ、５．２５ｍｍｏｌ）を加えた。わずかな発熱が観察された。得られた暗赤色溶液を室温で１時間撹拌した。痕跡量のみの出発物質が観察された。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濃縮し、目的の生成物（１．４８１ｇ、９８％）として、オレンジ色の油を得た。一晩静置した後、この油はオレンジ色の固体になった。これを何ら精製を行わないで次のステップに用いた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１８．４．
ステップ２：（２Ｓ，６Ｒ）－４－（４－ブロモ－２－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，６－トリメチルピペラジン
Figure 2022071046000176
 （２Ｓ，６Ｒ）－１，２，６－トリメチル－４－（２－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン（１．１５０ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍｌ）中溶液に、臭素（０．４６７ｍｌ、９．０６ｍｍｏｌ）を加えた。わずかな発熱が観察された。得られた暗赤色溶液を８０℃で４時間撹拌した。５２％の変換が観察された。０．２ｍｌの臭素および３ｍｌの酢酸を加え、反応混合物を８０℃で一晩、２２時間加熱した。少量の出発材料が観察された。混合物を周囲温度に冷却し、濃縮して、残留物をＤＣＭに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和後、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して粗生成物を得た。４０ｇ Ｉｓｃｏカラムで、０～２％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭで溶出して精製し、目的の生成物を淡褐色固体（３７８ｍｇ、２６％）として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９６．５．
ステップ３：５－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）アニリン
Figure 2022071046000177
 （２Ｓ，６Ｒ）－４－（４－ブロモ－２－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，６－トリメチルピペラジン（３４５ｍｇ、０．８７１ｍｍｏｌ）の酢酸（４ｍｌ）中溶液に、鉄粉末、９９％（２４３ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた暗赤色溶液を８０℃で撹拌した。反応混合物はスラリーになり、変換は１２分で完結した。混合物を周囲温度に冷却し、濃縮して、残留物をＤＣＭに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和後、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して粗生成物を得た。これを逆相Ｉｓｃｏカラム（１５．５）を用い、０～８０％のＣＨ３ＣＮを含む水で溶出して精製し、標記化合物を黄色固体（３００ｍｇ、９４％）として収集した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６６．５．
ステップ４：Ｎ－（５－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000178
６－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ニコチン酸（１１５ｍｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）を充填した１０ｍＬのＲＢＦに、塩化チオニル（８９４μｌ、１２．２９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を８０℃で１時間加熱した。これを留去して、淡黄色油を得て、ＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解した。５－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）アニリン（１５０ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１７１μｌ、１．２２９ｍｍｏｌ）を加えて、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）で塩基化後、ＤＣＭ（５ｘ２ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせ、濃縮して、薄茶色ワックス状固体として粗生成物を得た。５ｍＬのマイクロ波バイアル中で、反応物をＨＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（３．６ｍＬ／１．２ｍＬ）と混合し、１６０℃で５時間、マイクロ波加熱を行った。６０℃のロータリーエバポレーターで溶媒を除去し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で処理した。これをＤＣＭ（２ｘ４５ｍｌ）で抽出した。抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、セライト上で濃縮し、シリカゲルカラム（１２Ｇ）を用いて、０～５％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭで溶出して精製した。目的の生成物（１３１ｍｇ、５８％）を淡紫色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５５．１．
ステップ５：Ｎ－［５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000179
 Ｎ－（５－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、２－（４－モルホリノ）ピリミジン－５－ボロン酸ピナコールエステル（３７ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（１４ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ（９ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム、無水（９５ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアルに入れた。
１，４－ジオキサン（４ｍｌ）および水（１ｍｌ）を加え、５分間撹拌した。白色懸濁液をアルゴンでパージし、反応混合物を１１０℃で６０分間マイクロ波加熱した。混合物をセライト上で濃縮し、分取カラムを用いて、水／アセトニトリル勾配液で溶出して精製し、標記化合物を白色固体として単離した（１０．５ｍｇ、１７％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．３０（ｓ，２Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．０１－６．８４（ｍ，１Ｈ），３．８７－３．８２（ｍ，４Ｈ），３．７９－３．７５（ｍ，４Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．９０－２．８１（ｍ，２Ｈ），２．６６－２．６４（ｍ，３Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４０．７．
実施例６０：Ｎ－［４－フルオロ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５－（２－モルホリン－４－イルピリジン－４－イル）フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000180
 標記化合物を、２－モルホリノピリジン－４－ボロン酸、ピナコールエステルを用いて、実施例３の調製で記載したものに類似の手順で調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．１６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８４－３．８０（ｍ，４Ｈ），３．５４－３．５０（ｍ，４Ｈ），３．０３（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），２．６８（ｓ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，４Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５６１．４．
実施例６１：Ｎ－［４－メチル－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［ｒａｃ－（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000181
 ステップ１：５－ブロモ－４－メチル－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）アニリン
Figure 2022071046000182
 １－ブロモ－４－フルオロ－２－メチル－５－ニトロベンゼン（２．３４ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中溶液に、（２Ｓ，６Ｒ）－１，２，６－トリメチルピペラジン（１．３５ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を加えた。
得られた暗赤色混合物を８０℃で１．５時間撹拌した。冷却時、オレンジ沈殿物が形成された。反応混合物を水（６０ｍＬ）で希釈し、１ＭのＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）で塩基化し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ＋３０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を濃縮し、減圧下で乾燥して、濃オレンジ色固体としてＮＯ２中間体（３．３６ｇ）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４２．２．上記濃オレンジ色固体（３．３６ｇ）およびヒドラジン一水和物（１．４６ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４５ｍＬ）中溶液に、６０℃で、ラネーニッケル（０．２１４ｇ、２．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中懸濁液を何度かに分け、５分間かけて加えた。添加後、反応混合物を６０℃で３０分間加熱した。反応物が濃橙赤色から淡褐色に変化した。これを、セライトを通し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬｘ２）で濯いだ。合わせた濾液を濃縮して、淡褐色油を得て、これを、フラッシュクロマトグラフィー（勾配液：ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ ０～１００％、その後、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ ０～５％）により精製して、標記化合物（２．３４９ｇ、７４％）をピンク色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１２．１．
ステップ２：Ｎ－（５－ブロモ－４－メチル－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000183
 ６－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ニコチン酸（５４２ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を充填した２５ｍＬのＲＢＦに、塩化チオニル（４．３７ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を加えた。
得られた懸濁液を８０℃で１時間加熱した。これを留去して淡黄色油を得て、ＤＣＭ（１５ｍＬ）、５－ブロモ－４－メチル－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）アニリン（６２５ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．８４ｍＬ、６ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温で１時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で塩基化後、ＤＣＭ（３０ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた抽出物を濃縮してベージュ色の固体を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１９．１．２０ｍＬのマイクロ波バイアル中で、上記固体、ＮａＯＡｃ（３２８ｍｇ、４ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ／３ｍＬ）中の混合物を、１６０℃で５時間マイクロ波加熱した。溶媒を除去し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）で処理し、ＤＣＭ（６０ｍＬ＋３０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（勾配液：ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ ０～１００％後、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ ０～１５％）で精製し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）でトリチュレートして、標記化合物を淡黄色固体（７６１ｍｇ、７１％）として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０１．２．
ステップ３：Ｎ－（４－メチル－５－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000184
 Ｎ－（５－ブロモ－４－メチル－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および２－（４－モルホリノ）ピリミジン－５－ボロン酸ピナコールエステル（５８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２９の最後のステップに類似の手順に従って、標記化合物（２６．４ｍｇ、４５％）を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．３７（ｓ，２Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），３．８６－３．７６（ｍ，８Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７１－２．６２（ｍ，２Ｈ），２．６１－２．５３（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８６．３．
実施例６２：２－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（５－（２－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリミジン－５－イル）－２－（（Ｓ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロフェニル）－４－フルオロベンズアミド
Figure 2022071046000185
 ２－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ安息香酸（１７１ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３４２ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２１ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物を、７０℃で１分間加熱して、透明な淡褐色溶液を得た後、（Ｓ）－５－ブロモ－２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロアニリン（１８１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を１度に加えた。得られた混合物を７０℃で１．５時間加熱した。これをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬｘ２）で洗浄し、濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ ０～１００％後、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ ０～５％）で精製し、（Ｓ）－Ｎ－（５－ブロモ－２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロフェニル）－２－（ジフルオロメチル）－４－フルオロベンズアミドを淡褐色固体（２６５ｍｇ、９２％）として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７４．１．これをジオキサン（１２ｍＬ）に再溶解し、均等に３分割した（それぞれ、４ｍＬ、０．１８５ｍｍｏｌ）。標記化合物（ギ酸塩、白色固体、３８．９ｍｇ、３３％）を、（２－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリミジン－５－イル）ボロン酸（６６ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）およびジオキサン中の（Ｓ）－Ｎ－（５－ブロモ－２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロフェニル）－２－（ジフルオロメチル）－４－フルオロベンズアミド（０．１８５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３１で記載したものと類似の方法に従い調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．５７（ｓ，２Ｈ），８．３７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝５．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝２．３，９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５１－７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄｄ，Ｊ＝１．３，１３．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７１－３．６３（ｍ，２Ｈ），３．３９－３．３５（ｍ，１Ｈ），３．３１－３．２３（ｍ，２Ｈ），３．１４－３．０６（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８６－２．７９（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，１３．３Ｈｚ，２Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８７．４．
実施例６３：Ｎ－［５－（１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000186
 標記化合物を、３，４－メチレンジオキシフェニルボロン酸を用いて、実施例３１の調製で上記したものに類似の手順で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．９４（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，３Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｓ，２Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，４Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５４７．２１．
実施例６４：Ｎ－［５－（６－アセトアミドピリジン－３－イル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000187
 標記化合物を、２－アセトアミドピリジン－５－ボロン酸、ピナコールエステルをボロン酸エステルカップリングパートナーとして用いて、実施例３１の調製で上記したものに類似の手順で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．４７（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９６－７．９２（ｍ，３Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６７－２．５９（ｍ，４Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５６１．２８．
実施例６５：Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－４－メトキシ－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000188
 ５ｍｌのマイクロ波バイアル中で、４－メトキシ－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（５０．７ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）のピリジン、無水（３６４μｌ、４．４９ｍｍｏｌ）中懸濁液に、ジエチルクロロホスフェート（４４．４μｌ、０．３０７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、室温でゆっくり加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。これに、４－フルオロ－５－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）－２－（（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）アニリン（３０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、実施例８に記載の調製）を加え、反応物を７０℃で３時間加熱した。ピリジンを減圧下除去し、残留物を酢酸エチル（３ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム溶液（３ｍＬ）との間で分配した。懸濁液を１０分間撹拌した。有機層を分離させ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、減圧下で溶媒を留去した。粗生成物を分取シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物（１５ｍｇ、３６％収率）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．５５（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，４Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１４Ｈ），８．３１（ｓ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝９．９，５．９Ｈｚ，１５Ｈ），６．０８（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｓ，６Ｈ），３．８６－３．８０（ｍ，４３Ｈ），３．７６（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．１Ｈｚ，４３Ｈ），３．１９（ｓ，７Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，５Ｈ），２．８４（ｓ，１１Ｈ），２．６５－２．６０（ｍ，９Ｈ），２．６１－２．５１（ｍ，４２Ｈ），２．４３（ｓ，７Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，４２Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５５２．３．
実施例６６：Ｎ－［５－［２－（シクロプロピルメトキシ）ピリジン－４－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000189
 標記化合物を、２－（シクロプロピルメトキシ）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジンをボロン酸エステルカップリングパートナーとして用いて、実施例３１の調製で上記したものに類似の手順で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．１４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．３，６．９，４．１Ｈｚ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．３５－１．２５（ｍ，１Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ），０．６１（ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），０．３７（ｑ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５７４．２２．
実施例６７：Ｎ－［５－［２－［（シクロヘキシルアミノ）メチル］フェニル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000190
 ステップ１：Ｎ－（６－フルオロ－２’－ホルミル－４－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－６－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
Figure 2022071046000191
 Ｎ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（１２５ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）、２－ホルミルフェニルボロン酸（５０．５ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム、無水（２５５ｍｇ、２．４０７ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（３７．９ｍｇ、０．０４８ｍｏｌ）およびＸｐｈｏｓ（２２．９５ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアル中で混合した。水（３ｍｌ）および１，４－ジオキサン（３ｍｌ）を加え、５分間撹拌した。白色懸濁液をアルゴンでパージし、反応混合物を１１０℃で３０分間マイクロ波加熱した。反応混合物をセライト上で濃縮し、Ｉｓｃｏ（４Ｇ）カラムを用いて、０～２％のメタノールを含むＤＣＭで溶出して精製し、目的の生成物を灰色がかった白色の発泡体として得た。（１２４ｍｇ、９０％）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４５．４．
ステップ２：Ｎ－（２’－（（シクロヘキシルアミノ）メチル）－６－フルオロ－４－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－６－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
Figure 2022071046000192
 Ｎ－（６－フルオロ－２’－ホルミル－４－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－６－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（７０ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）、Ｎ－（６－フルオロ－２’－ホルミル－４－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－６－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（７０ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）および氷酢酸、９９．８％（０．０２８ｍｌ、０．４８８ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＥ中で混合した。濁った溶液が得られた。５～１０分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３６．９ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応が完了したことをＬＣＭＳで確認した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（塩基性）で反応をクエンチした。有機相を分離させ、水相をＤＣＭ（ｘ２）で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濃縮し、粗生成物を得た。これを、ｉｓｃｏカラム（４Ｇ）を用いて、０～５％のＭｅＯＨを含むＤＣＭで溶出して精製した。該当画分を合わせ、濃縮して、目的の生成物を白色発泡体（４９ｍｇ、６４％）として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２８．６．
ステップ３：Ｎ－（２’－（（シクロヘキシルアミノ）メチル）－６－フルオロ－４－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド塩酸塩：
Figure 2022071046000193
 Ｎ－（２’－（（シクロヘキシルアミノ）メチル）－６－フルオロ－４－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－６－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（４８ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）のメタノール（１．５ｍｌ）中溶液に、濃塩酸（１．０ｍｌ）を加え、反応混合物を８０℃で加熱した。２．５時間後、反応が完了した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮乾固し、最初にＭｅＯＨと、次に、ＤＣＭと共沸蒸留し、目的の生成物を灰色がかった白色固体（３０ｍｇ、５１％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．０２－７．８８（ｍ，１Ｈ），７．７２－７．６５（ｍ，１Ｈ），７．６３－７．５９（ｍ，１Ｈ），７．５０－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３６－７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），４．３０－４．０２（ｍ，２Ｈ），３．６０－３．５０（ｍ，２Ｈ），３．３３－３．２５（ｍ，２Ｈ），３．００－２．８８（ｍ，５Ｈ），１．８９－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），１．４４－１．３１（ｍ，６Ｈ），１．２３－１．１５（ｍ，５Ｈ），１．１２－１．０４（ｍ，１Ｈ），１．１２－１．０４（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１４．６．
実施例６８：Ｎ－［５－（３－クロロ－４－モルホリン－４－イルフェニル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000194
 Ｎ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（５０．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、実施例３１）および３－クロロ－４－（４－モルホリンイル）ベンゼンボロン酸ピナコールエステル（６５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３１に類似の方法で、標記化合物（淡褐色固体、５０．７ｍｇ、８０％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．９７（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），３．９２－３．８５（ｍ，４Ｈ），３．１５－３．０５（ｍ，６Ｈ），２．６８－２．５２（ｍ，４Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２２．１．
実施例６９：Ｎ－［５－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ベンゾジオキセピン－７－イル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000195
 Ｎ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（５０．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ベンゾジオキセピン－７－イルボロン酸（３８．８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３１に類似の方法で、標記化合物（ライトベージュ色、４４．６ｍｇ、７７％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．９６（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１９－７．１５（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０６－７．００（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），４．２５－４．１９（ｍ，４Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６７－２．５２（ｍ，４Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．２３－２．１７（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７５．３．
実施例７０：Ｎ－［５－（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン－６－イル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000196
 Ｎ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（５０．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン－６－イルボロン酸（３６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３１に類似の方法で、標記化合物（灰色がかった白色固体、４３．７ｍｇ、７８％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．９６（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０７－６．９８（ｍ，３Ｈ），６．９５－６．８７（ｍ，２Ｈ），４．２９（ｓ，４Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６６－２．５２（ｍ，４Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６１．２．
実施例７１：Ｎ－［４－フルオロ－５－（４－メチル－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン－７－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000197
 Ｎ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（５０．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および４－メチル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン（５５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３１に類似の方法で、標記化合物（ペールベージュ色固体、２８．９ｍｇ、５０％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．９６（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９４－６．９２（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３３－４．２８（ｍ，２Ｈ），３．３２－３．２８（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），２．６６－２．４７（ｍ，４Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７４．４．
実施例７２：Ｎ－［５－（２－アセトアミドピリミジン－５－イル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000198
 ２－シアノピリミジン－５－ボロン酸ピナコールエステルの代わりに、Ｎ－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン－２－イル）アセトアミドを用いて、標記化合物を実施例３１に類似の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．８１（ｓ，２Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），３．１６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｓ，２Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５６２．２．
実施例７３：Ｎ－［４－フルオロ－５－（１－フェニル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000199
 Ｎ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（６０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）および１，２，３，６－テトラヒドロ－１－フェニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（３９．６ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３９に類似の手順により、シリルオキシ中間体の脱保護後、２０ｍｇ（７４％収率）の標記化合物を淡いイエローオレンジ色の粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．０４－７．９８（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０１－６．９４（ｍ，２Ｈ），６．２０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．００－３．９３（ｍ，２Ｈ），３．６２－３．５７（ｍ，２Ｈ），３．５５－３．４８（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．４９－１．４２（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８４．６．
実施例７４：Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］ベンズアミド
Figure 2022071046000200
 ４－フルオロ－５－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）アニリン（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびベンゾイルクロリド（１７μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３４に類似の方法で標記化合物（ペールベージュ色固体、２５．３ｍｇ、５０％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝９．２５（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．６４－７．５４（ｍ，３Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９３－３．８６（ｍ，４Ｈ），３．８５－３．７９（ｍ，４Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），２．５０－２．４１（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０５．４．
実施例７５：４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－３－メトキシベンズアミド
Figure 2022071046000201
 ４－フルオロ－３－メトキシ安息香酸（３４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および４－フルオロ－５－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）アニリン（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３４に類似の方法で、標記化合物（ベージュ色固体、４．６ｍｇ、８％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝９．１４（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８３－３．７８（ｍ，４Ｈ），３．７４－３．７１（ｍ，４Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），２．３６－２．３０（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５３．３．
実施例７６：３，５－ジクロロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］ベンズアミド
Figure 2022071046000202
 ３，５－ジクロロ安息香酸（３８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および４－フルオロ－５－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）アニリン（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３４に類似の方法で、標記化合物（ベージュ色固体、３２．４ｍｇ、５５％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝９．２０（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｓ，２Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８４－３．７８（ｍ，４Ｈ），３．７５－３．６９（ｍ，４Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），２．４２－２．３４（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７３．２．
実施例７７：Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリダジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000203
 ステップ１：エチル ２－ジアゾ－４，４，４－トリフルオロ－３－オキソブタノエート
Figure 2022071046000204
 エチル ２－ジアゾアセテート（５０ｇ、４３８ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（５００ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡＡ（７０ｍＬ、４８２ｍｍｏｌ、１．１当量、ＤＣＭ中）の溶液をアルゴン下０℃で滴加した後、反応物の混合を２時間継続した。ＴＬＣ分析により、極性スポットの形成が示された。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ＤＣＭ（３ｘ３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＣｕ２ＳＯ４溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、濃縮して、エチル ２－ジアゾ－４，４，４－トリフルオロ－３－オキソブタノエート（５０ｇ、５５％）を緑色油として得た。ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ：石油エーテル（２：８）；Ｒｆ；０．４．
ステップ２：５－エチル １－メチル（Ｚ）－４－ジアゾ－３－（トリフルオロメチル）ペンタ－２－エンジオエート
Figure 2022071046000205
 メチル ２－（トリフェニル－ｌ５－ホスファニリデン）アセテート（５２．５６ｇ、１５７ｍｍｏｌ、１．５当量）のジエチルエーテル（３０８ｍＬ）中撹拌溶液に、エチル ２－ジアゾ－４，４，４－トリフルオロ－３－オキソブタノエート（２２ｇ、１０４ｍｍｏｌ、１当量）をアルゴン雰囲気下、１０℃で加え、その後、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。ＴＬＣ分析により、極性スポットの形成が示された。反応混合物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄後、濾液を濃縮し、粗製化合物を得た。この粗製化合物を、溶出液としてペンタン中の０～１０％ジエチルエーテルを用いて、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００～２００メッシュ）により精製し、５－エチル １－メチル（Ｚ）－４－ジアゾ－３－（トリフルオロメチル）ペンタ－２－エンジオエート（１９ｇ、６８．１９％）を黄色油として得た。ＴＬＣシステム：ジエチルエーテル：ペンタン（３：７）；Ｒｆ：０．４。
ステップ３：エチル ６－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３－カルボキシレート
Figure 2022071046000206
 ５－エチル １－メチル（Ｚ）－４－ジアゾ－３－（トリフルオロメチル）ペンタ－２－エンジオエート（１９ｇ、７１．４２ｍｍｏｌ、１当量）のジエチルエーテル（１９０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＴＰＰ（２２．４ｇ、８５．７１ｍｍｏｌ、１．２当量）を１０℃で何度かに分けて加え、その後、室温で１６時間保持した。ＴＬＣ分析により、極性スポットの形成が示された。反応混合物を濾過した後、濾液を濃縮し、粗製残留物を得た。この粗製残留物を、溶出液として石油エーテル中の０～２０％アセトンを用いて、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２３０～４００メッシュ）により精製し、６－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３－カルボキシレート（５ｇ、２８．９０％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５１．１４．
ステップ４：エチル ６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－３－カルボキシレート
Figure 2022071046000207
 ６－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３－カルボキシレート（４．５ｇ、１８ｍｍｏｌ、１当量）のＡＣＮ（８０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＮａＩ（８．１ｇ、５４ｍｍｏｌ、３当量）およびＴＭＳ－Ｃｌ（５．８６ｇ、５４ｍｍｏｌ、３当量）をアルゴン雰囲気下、室温で加え、その後、反応混合物を８０℃に２時間加熱した。ＴＬＣ分析により、極性スポットの形成が示された。反応混合物を濃縮して粗製残留物を得て、これを水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３Ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗製化合物を得た。この粗製化合物を、溶出液としてＤＣＭ中の０～５％ＭｅＯＨを用いて、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００～２００メッシュ）により精製し、淡黄色固体（３．２ｇ、７６．２０％）として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３７．０４．
ステップ５：６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－３－カルボン酸
Figure 2022071046000208
 エチル ６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（２０５ｍｇ、０．９２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９２３μｌ）中の溶液に、水（９２３μｌ）に溶解した水酸化リチウム一水和物（７７ｍｇ、１．８４６）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。反応物を濃縮し、ｐＨを３に調節し、ＤＣＭで抽出した。化合物はＤＣＭに溶解しなかった。アニオン交換カラムを用いて精製を実施し、標記化合物（１５０ｍｇ、７８％収率）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ－Ｈ］２０６．９８．
ステップ６：Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリダジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000209
 １－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸の代わりに、６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリダジン－３－カルボン酸を用いて、実施例３４の調製で上記したものと類似の手順で標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．５７（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，２Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８６－３．８３（ｍ，４Ｈ），３．７８－３．７５（ｍ，４Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｓ，２Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５９１．４．
実施例７８：Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］ベンズアミド
Figure 2022071046000210
 ステップ１：（Ｓ）－４－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－ニトロフェニル）－１，２－ジメチルピペラジン
Figure 2022071046000211
１－ブロモ－２，４－ジフルオロ－５－ニトロベンゼン（３．８５ｍＬ、３０．５ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中溶液を、（Ｓ）－１，２－ジメチルピペラジン二塩酸塩（５．７０ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１０．５ｇ、７６ｍｍｏｌ）のトルエン（７０ｍＬ）中の急速撹拌混合物に室温で滴加した。２０分間撹拌後、反応物を４５℃に３０分間温めた。反応物を室温まで冷却後、反応混合物を水（１００ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）との間で分配した。層分離させ、水層を追加の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過により無機物を除去後、濾液をセライト上で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー［１－１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋０．５％ＮＨ４ＯＨ］により精製して、（Ｓ）－４－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－ニトロフェニル）－１，２－ジメチルピペラジン（７．４１ｇ、７３％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３３２．１．
ステップ２：（Ｓ）－４－（５－（４－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－２－フルオロ－５－ニトロフェニル）ピリミジン－２－イル）モルホリン
Figure 2022071046000212
 １００ｍＬの丸底フラスコに、（Ｓ）－４－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－ニトロフェニル）－１，２－ジメチルピペラジン（１．６０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、２－（４－モルホリノ）ピリミジン－５－ボロン酸ピナコールエステル（１．５０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（０．０７５ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＸＰｈｏｓ（０．０４５ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の混合物を充填した。フラスコを、セプタムで密閉し、窒素を用いて排気および再充填した。１，４－ジオキサン（４０ｍＬ）および２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（１２ｍＬ）をシリンジ経由で加え、フラスコをさらに排気および再充填した。反応物を油浴中で、９０℃に３時間加熱した。室温まで冷却後、反応物をＤＣＭと水との間で分配した。層分離させ、水層を追加のＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過により無機物を除去後、濾液をセライト上で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー［０．５～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋１％ＮＨ４ＯＨ］により精製して、（Ｓ）－４－（５－（４－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－２－フルオロ－５－ニトロフェニル）ピリミジン－２－イル）モルホリン（２．０ｇ、＞９５％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４１７．２．
ステップ３：（Ｓ）－２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロ－５－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）アニリンの調製
Figure 2022071046000213
 （Ｓ）－４－（５－（４－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－２－フルオロ－５－ニトロフェニル）ピリミジン－２－イル）モルホリン（２．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、鉄粉末（１．１ｇ、２０ｍｍｏｌ）および酢酸（２５ｍＬ）の混合物を８０℃で９０分間加熱した。室温まで冷却後、反応物を大きな三角フラスコに移し、ＤＣＭ（２５０ｍＬ）で希釈した。重炭酸ナトリウム水溶液に添加により、酢酸を注意深く中和した。全体を分液漏斗に移し、層を分離させた。水層を追加のＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過により無機物を除去後、濾液をセライト上で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー［０．５～１０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋０．５％ＮＨ４ＯＨ］により精製して、（Ｓ）－２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロ－５－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）アニリン（１．３４ｇ、７０％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３８７．３．
ステップ４：（Ｓ）－Ｎ－（２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロ－５－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）フェニル）ベンズアミドの調製
Figure 2022071046000214
 （Ｓ）－２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロ－５－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）アニリン（０．０２５ｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０２６ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、ベンゾイルクロリド（０．０１０ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を滴加した。室温で２時間撹拌後、反応物をセライト上で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー［０．５～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋０．５％ＮＨ４ＯＨ］で精製して、標記化合物の（Ｓ）－Ｎ－（２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロ－５－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）フェニル）ベンズアミド（０．０２８ｇ、８８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．５７（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，２Ｈ），８．０４－７．９３（ｍ，３Ｈ），７．６７－７．５３（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７９－３．７５（ｍ，４Ｈ），３．７１－３．６７（ｍ，４Ｈ），３．０６－２．９８（ｍ，２Ｈ），２．９１－２．７８（ｍ，４Ｈ），２．２２（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９１．４．
実施例７９：Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］フラン－２－カルボキサミド
Figure 2022071046000215
 ステップ４で、ベンゾイルクロリドの代わりに、２－フロイルクロリドを用いて、実施例７８の調製で上記したものと類似の手順で標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．３７（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，２Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝１．７，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７９－３．７５（ｍ，４Ｈ），３．７２－３．６６（ｍ，４Ｈ），３．００－２．８２（ｍ，５Ｈ），２．２７（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４８１．３．
実施例８０：Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000216
 ステップ４で、ベンゾイルクロリドの代わりに、ニコチノイルクロリド塩酸塩を用いて、実施例７８の調製で上記したものと類似の手順で標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．８２（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝４．５２Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝１．１０Ｈｚ，２Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝８．１９Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝４．８９，７．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝１１．８６Ｈｚ，１Ｈ），３．７５－３．８０（ｍ，４Ｈ），３．６７－３．７１（ｍ，４Ｈ），３．０５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．７５－２．９１（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），０．９８（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９２．４．
実施例８１：Ｎ－［４－クロロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000217
 ステップ１：（Ｓ）－４－（４－ブロモ－５－クロロ－２－ニトロフェニル）－１，２－ジメチルピペラジン
Figure 2022071046000218
 １－ブロモ－２－クロロ－４－フルオロ－５－ニトロベンゼン（１．０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）中溶液を、（Ｓ）－１，２－ジメチルピペラジン二塩酸塩（０．７３ｇ、３．９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．４ｇ、９．８ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中の急速撹拌混合物に室温で滴加した。室温で２０分間撹拌後、反応物を４５℃に１８時間温めた。反応物を室温まで冷却後、反応混合物を水（５０ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）との間で分配した。層分離させ、水層を追加の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過により無機物を除去後、濾液をセライト上で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー［１～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋０．５％ＮＨ４ＯＨ］により精製して、（Ｓ）－４－（４－ブロモ－５－クロロ－２－ニトロフェニル）－１，２－ジメチルピペラジン（０．６６ｇ、４８％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３４８．０．
ステップ２：（Ｓ）－４－（５－（２－クロロ－４－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－５－ニトロフェニル）ピリミジン－２－イル）モルホリン
Figure 2022071046000219
 （Ｓ）－４－（４－ブロモ－５－クロロ－２－ニトロフェニル）－１，２－ジメチルピペラジン（０．４０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、２－（４－モルホリノ）ピリミジン－５－ボロン酸ピナコールエステル（０．３７ｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１３ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をバイアルに充填した。このバイアルを、セプタムで密閉し、窒素を用いて排気および再充填した。１，４－ジオキサン（７ｍｌ）および２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（３ｍＬ）をシリンジ経由で加え、バイアルをさらに排気および再充填した。反応物を１００℃に３時間加熱した。室温まで冷却後、反応混合物をセライト上で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー［０．５～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋０．５％ＮＨ４ＯＨ］で精製し、（Ｓ）－４－（５－（２－クロロ－４－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－５－ニトロフェニル）ピリミジン－２－イル）モルホリン（０．２８ｇ、５６％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４３３．２．
ステップ３：（Ｓ）－４－クロロ－２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－５－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）アニリン
Figure 2022071046000220
 （Ｓ）－４－（５－（２－クロロ－４－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－５－ニトロフェニル）ピリミジン－２－イル）モルホリン（０．１２ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、鉄粉末（０．０８０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、塩酸（０．１２ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）および水（１ｍｌ）の混合物を８５℃に１時間加熱した。室温まで冷却後、反応物をＭｅＯＨで希釈し、セライトを通して濾過し、追加のＭｅＯＨで溶出した。濾液をセライト上で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー［０．５～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋１％ＮＨ４ＯＨ］により、（Ｓ）－４－クロロ－２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－５－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）アニリン（０．０４６ｇ、４１％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４０３．３．
ステップ４：（Ｓ）－Ｎ－（４－クロロ－２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－５－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000221
 ６－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ニコチン酸（０．０３０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（０．３２ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、８０℃で１時間加熱した。反応混合物を濃縮乾固して、酸塩化物を得て、これを、無水ＤＣＭ（２ｍＬ）中に懸濁させ、（Ｓ）－４－クロロ－２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－５－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）アニリン（０．０４５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液を用いて室温で処理した。室温で１８時間撹拌後、反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過により無機物を除去後、濾液をセライト上で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー［０．５～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋０．５％ＮＨ４ＯＨ］により精製して、（Ｓ）－６－クロロ－Ｎ－（４－クロロ－２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－５－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）フェニル）－４－（トリフルオロメチル）ニコチンアミドを得た。調製したアミドおよび酢酸ナトリウム（０．０１８ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（４ｍＬ／１ｍＬ）中混合物を、１６０℃で４時間照射した。反応混合物をセライト上で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー［０．５～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋０．５％ＮＨ４ＯＨ］で精製して、標記化合物の（Ｓ）－Ｎ－（４－クロロ－２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－５－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（０．０１９ｇ、２９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．５８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．５５（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，２Ｈ），８．２４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．９３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），６．８８－６．７９（ｍ，２Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），３．７８－３．７５（ｍ，４Ｈ），３．７０－３．６８（ｍ，４Ｈ），３．０６－２．９９（ｍ，３Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，３Ｈ），２．２５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５９２．４．
実施例８２：Ｎ－［４－クロロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000222
 ステップ１で、（Ｓ）－１，２－ジメチルピペラジン二塩酸塩の代わりに、シス－１，２，６－トリメチルピペラジンを用いて、実施例８１の調製で上記したものと類似の手順で標記化合物を調製した。１Ｈ Ｎ－ＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．６０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．５６（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，２Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），３．７９－３．７４（ｍ，５Ｈ），３．７３－３．６６（ｍ，５Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，３Ｈ），２．４２－２．３５（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：６０６．３．
実施例８３：Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリジン－４－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000223
Ｎ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（５０．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および２－モルホリノピリジン－４－ボロン酸、ピナコールエステル（５８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３１に類似の手順で、標記化合物（淡黄色固体、２３．６ｍｇ、３９％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．１８（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．９５－６．９０（ｍ，２Ｈ），３．８６－３．８０（ｍ，４Ｈ），３．５８－３．４９（ｍ，４Ｈ），３．１１（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６０－２．５３（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８９．４．
実施例８４：Ｎ－［４－フルオロ－５－［６－（２－メトキシエトキシ）ピリジン－３－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000224
 Ｎ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（５０．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および２－（２－メトキシエトキシ）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（５６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３１に類似の手順で、標記化合物（淡黄色固体、４１．２ｍｇ、６８％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．３１（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），４．５１－４．４４（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｄｄ，Ｊ＝４．１，５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６７－２．５４（ｍ，４Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７８．４．
実施例８５：Ｎ－［４－フルオロ－５－（３－モルホリン－４－イルフェニル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000225
 Ｎ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（５０．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および４－［３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イルフェニル］モルホリン（５８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３１に類似の手順で、標記化合物（４６．０ｍｇ、７７％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．９７（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．０７－７．０２（ｍ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，４Ｈ），３．２５－３．１７（ｍ，４Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６７－２．５１（ｍ，４Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８８．４．
実施例８６：Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－２－メトキシベンズアミド
Figure 2022071046000226
 ４－フルオロ－５－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）アニリン（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および２－メトキシベンゾイルクロリド（２２μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３４と類似の手順により標記化合物（ベージュ色の固体、４８．１ｍｇ、８６％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝１０．４１（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｓ，２Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），３．９２－３．８５（ｍ，４Ｈ），３．８５－３．７８（ｍ，４Ｈ），３．０３－２．９６（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５１－２．４２（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３５．４．
実施例８７：２－クロロ－４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］ベンズアミド
Figure 2022071046000227
 ４－フルオロ－５－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）アニリン（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および２－クロロ－４－フルオロベンゾイルクロリド（２０μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３４と類似の手順により標記化合物（灰色がかった白色の固体、４２．７ｍｇ、７５％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝９．２２（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｓ，２Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝６．１，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９２－３．８６（ｍ，４Ｈ），３．８５－３．７８（ｍ，４Ｈ），２．９２－２．８６（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），２．４２－２．３２（ｍ，５Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５７．４．
実施例８８：５－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 2022071046000228
 ４－フルオロ－５－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）アニリン（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および５－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（２３μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３４と類似の手順により標記化合物（ベージュ色の固体、５３．４ｍｇ、８７％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．６４－８．５３（ｍ，４Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝５．０，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９３－３．８７（ｍ，４Ｈ），３．８５－３．７８（ｍ，４Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），２．３２－２．２１（ｍ，５Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９１．４．
実施例８９：Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－３－メトキシベンズアミド
Figure 2022071046000229
 ４－フルオロ－５－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）アニリン（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および３－メトキシベンゾイルクロリド（２１μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３４と類似の手順により標記化合物（黄色固体、３９．３ｍｇ、７２％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝９．２５（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｓ，２Ｈ），７．５４－７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４７－７．４４（ｍ，１Ｈ），７．１７－７．１２（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．９１－３．８７（ｍ，４Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，４Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５２－２．４２（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３５．４．
実施例９０：Ｎ－［４－フルオロ－５－［４－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000230
 Ｎ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（５０．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および４－（２－メトキシエトキシ）フェニルボロン酸（３９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３１に類似の手順により、標記化合物（灰色固体、３７．６ｍｇ、６３％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．９７（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０７－７．０１（ｍ，３Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｄｄ，Ｊ＝３．８，５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８２－３．７６（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６８－２．５３（ｍ，４Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７７．４．
実施例９１：Ｎ－［５－［５－クロロ－６－（２－メチルプロポキシ）ピリジン－３－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000231
 Ｎ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（５０．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および３－クロロ－２－イソブトキシピリジン－５－ボロン酸（４６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３１に類似の手順により、標記化合物（淡褐色固体、４８．１ｍｇ、７７％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．２４（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６８－２．６０（ｍ，２Ｈ），２．６０－２．５３（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｔｄ，Ｊ＝６．７，１３．４Ｈｚ，１Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１０．３．
実施例９２：Ｎ－［５－［３－クロロ－４－（シクロプロピルメトキシ）フェニル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000232
 Ｎ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（５０．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および（３－クロロ－４－（シクロプロピルメトキシ）フェニル）ボロン酸（４５．３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３１に類似の手順により、標記化合物（淡褐色固体、２６．９ｍｇ、４３％）を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．９７（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６７－２．５３（ｍ，４Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．３８－１．３０（ｍ，１Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ），０．７０－０．６４（ｍ，２Ｈ），０．４６－０．４１（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０７．３．
実施例９３：Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000233
 ステップ１：５－ブロモ－２－クロロ－４－ヨードピリジン
Figure 2022071046000234
 ＤＩＰＡ（４．０２ｍＬ，２８．８ｍｍｏｌ、１．１当量）の乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中撹拌溶液を、－７８℃に冷却し、ｎ－ＢｕＬｉ（１０．４７ｍＬ、２６．１８ｍｍｏｌ、１．０当量、ヘキサン中２．５Ｍ）をアルゴン雰囲気下で滴加した。その後、反応混合物を同じ温度で３０分間撹拌し、続けて、２－クロロ－５－ブロモピリジン（５．０ｇ、２６．１７８ｍｍｏｌ、１．０当量）の乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液を添加し、同じ温度で１時間撹拌した。次に、ヨウ素（６．６４ｇ、２６．１７８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液を－７８℃で滴加した。添加の完了後、反応混合物を室温に４時間にわたり温めた。反応の進行をＴＬＣによりモニターした。反応混合物をチオ硫酸ナトリウムの飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下濃縮して、粗製化合物を得た。粗製化合物をエタノール（２０ｍＬ）から再結晶化し、標記化合物（５ｇ、６０．３％）を灰色がかった白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１７．８６．
ステップ２：５－ブロモ－２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン
Figure 2022071046000235
 ５－ブロモ－２－クロロ－４－ヨードピリジン（２０．０ｇ、６３．０９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（２００ｍＬ）中撹拌溶液に、メチル ２，２－ジフルオロ－２－（フルオロスルホニル）アセテート（１６．１５ｍＬ、１２６．１８ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＣｕＩ（２４．０２ｇ、１２６．１８ｍｍｏｌ、２．０当量）をアルゴン雰囲気下、室温で加え、反応混合物を１００℃に６時間加熱した。ＴＬＣ分析により、非極性スポットが示された。反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、濾別して、ｎ－ペンタン（１Ｌ）および冷水（３Ｌ）で洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下、３０℃で濃縮した。この粗製化合物を、溶出液として石油エーテル中の５％ＥｔＯＡｃを用いて、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００～２００メッシュ）により精製し、標記化合物（９．０ｇ、５５．２％）を液体化合物として得た。ＴＬＣ：石油エーテル中５％ＥｔＯＡｃ；Ｒｆ：０．７
ステップ３：５－ブロモ－２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン
Figure 2022071046000236
 ５－ブロモ－２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン（２４．０ｇ、９３．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（２００ｍＬ）溶液に、３０％ＮａＯＭｅ（３３．０８ｍＬ、１８６．０４ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。その後、反応混合物を７０℃で６時間加熱した。ＴＬＣ分析により、非極性スポットの形成が示された。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。分離した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下、３０℃で濃縮した。この粗製化合物を、溶出液として石油エーテル中の５％ＥｔＯＡｃを用いて、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００～２００メッシュ）により精製し、５－ブロモ－２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン（１５ｇ、６３．４７％）を灰色がかった白色固体として得た。ＴＬＣ：石油エーテル中５％ＥｔＯＡｃ；Ｒｆ：０．８．
ステップ４：６－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）ニコチン酸
Figure 2022071046000237
 ｎ－ブチルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中２０％；２７．８ｍＬ、２７．７９ｍｍｏｌ、１．２当量）を、アルゴン雰囲気下で、ｎ－ブチルリチウムの溶液（ヘキサン中２．５Ｍ；２３．１６ｍＬ、９２．６４ｍｍｏｌ、４当量）に加えた。１０分後、反応混合物を乾燥ＴＨＦ（８０ｍＬ）で希釈し、－７８℃に冷却した。５－ブロモ－２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン（６ｇ、２３．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）の乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液を、－７８℃で蒸気反応混合物に加え、同一温度で１時間撹拌した。その後、粉砕ドライアイスを－７８℃で加えた。添加後、反応混合物を室温で１６時間保持した。ＴＬＣ分析により、極性スポットの形成が示された。反応混合物を減圧下で濃縮し、２ＮのＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）で酸性化後、得られた小田を濾別し、ｎ－ペンタンで洗浄して、６－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）ニコチン酸（３．５ｇ、６７．３％）を灰色がかった白色固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ２２１．９９、Ｍ＋Ｈ．
ステップ５：メチル ６－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）ニコチネート
Figure 2022071046000238
 ６－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）ニコチン酸（２２ｇ、９９．５ｍｍｏｌ、１．０当量）のアセトン（１６０ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２０．５ｇ、１４９．２５ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、続けて、硫酸ジメチル（１６．３ｇ、１２９．４ｍｍｏｌ、１．３当量）を０℃で滴加し、反応混合物を室温で２時間にわたり保持した。ＴＬＣ分析により、非極性スポットの形成が示された。反応混合物を減圧下で濃縮して粗製残留物を得て、これをＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）に再溶解し、水およびブラインで洗浄した。分離した有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下濃縮して、粗製化合物を得た。この粗製化合物を、溶出液として石油エーテル中の０～２％ＥｔＯＡｃを用いて、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００～２００メッシュ）により精製し、メチル ６－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）ニコチネート（１９ｇ、８１．５％）を白色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋：２３６．３７．
ステップ６：メチル ６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレート
Figure 2022071046000239
 メチル ６－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）ニコチネート（３ｇ、１２．７６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＡＣＮ（３０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＴＭＳ－Ｃｌ（４．５４ｇ、３８．２８ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＮａＩ（５．７ｇ、３８．２８ｍｍｏｌ、３．０当量）を、アルゴン雰囲気下、室温で加えた。その後、反応混合物を３時間加熱還流した。ＴＬＣ分析により、極性スポットの形成が示された。次に、反応混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下濃縮して、粗製化合物を得た。この粗製化合物を、溶出液として石油エーテル中の０～５％ＥｔＯＡｃを用いて、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００～２００メッシュ）により精製し、メチル ６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレート（１．２ｇ、４２．８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２１．９６．
ステップ７：メチル １－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレート
Figure 2022071046000240
 メチル ６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレート（１３．０ｇ、５８．８２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（１３０ｍＬ）中撹拌溶液に、ヨウ化メチル（４．３ｍＬ、７０．５８ｍｍｏｌ、１．２当量）および炭酸セシウム（２８．６ｇ、８８．２ｍｍｏｌ、１．５当量）をアルゴン雰囲気下、室温で加えた。その後、反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣ分析により、非極性スポットの形成が示された。反応混合物を冷水（１Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下濃縮して、粗製化合物を得た。この粗製化合物を、溶出液として石油エーテル中の０～３０％ＥｔＯＡｃを用いて、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００～２００メッシュ）により精製し、メチル １－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレート（１０ｇ、７２．４％収率）を灰色がかった白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：９９．２６％、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３５．９８．
ステップ８：１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸
Figure 2022071046000241
 メチル １－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレート（９．０ｇ、３８．２９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（２２０ｍＬ、３：１：２）中撹拌溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４．７ｇ、１１４．８ｍｍｏｌ、３．０当量）を室温で加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣ分析により、極性スポットの形成が示された。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。この粗製化合物を２Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）で酸性化した後、得られた沈殿物を濾別し、ジエチルで洗浄して、１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（６．０ｇ、７１．４２％）を灰色がかった白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２１．９５．
ステップ９：Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000242
 ５ｍｌのマイクロ波バイアル中で、１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（５９．６ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）のピリジン、無水（３２７μｌ、４．０４ｍｍｏｌ）中懸濁液に、ジエチルクロロホスフェート（５９．４μｌ、０．４１１ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気中、室温でゆっくりと加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。懸濁液が褐色に変わった。これに、４－フルオロ－５－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）－２－（（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）アニリン（２７ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を７０℃で１６時間加熱した。完了後、ピリジンを減圧下除去し、残留物を酢酸エチル（３ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム溶液（３ｍＬ）との間で分配した。懸濁液を１０分間撹拌した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下留去して粗生成物を得て、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（０～１００％、８９％ＣＨ２Ｃｌ２、１０％ＭｅＯＨ、１％ＮＨ４Ａｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、目的の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．５５（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，２Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），３．８５－３．８２（ｍ，４Ｈ），３．７８－３．７５（ｍ，４Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝６０４．２４．
実施例９４：Ｎ－［５－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000243
 Ｎ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（５０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）および３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－ボロン酸、ピナコールエステル（２４．２８ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３９に類似の手順に続けて、中間体の脱保護後、１６ｍｇ（最終ステップで６３％）の標記化合物をベージュ色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．９４（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９４－６．８９（ｍ，１Ｈ），６．０８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．３９－４．２０（ｍ，２Ｈ），３．９９－３．８２（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６５－２．４７（ｍ，６Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０９．７．
実施例９５：Ｎ－［４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］－５－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000244
 生成物は、実施例３９と類似の方法を用いて、Ｎ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（５０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ－ブチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－カルボキシレート（３５．７ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）との間の反応から得られる中間体のＴＦＡ脱保護後に得られた。脱保護後、最終ステップで９４％の収率で標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．０６（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．０５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６５－２．４７（ｍ，６Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０８．６．
実施例９６：Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2022071046000245
 ３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－カルボン酸（２７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロ－５－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）アニリン（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３４に類似の手順に従って、標記化合物（白色固体、１８．１ｍｇ、６２％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．５８（ｓ，２Ｈ），８．３９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８９－３．８３（ｍ，４Ｈ），３．８０－３．７５（ｍ，４Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５５－２．４６（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６３．４．
実施例９７：４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－３，５－ジメチルベンズアミド
Figure 2022071046000246
 ４－フルオロ－３，５－ジメチル安息香酸（５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロ－５－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）アニリン（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例７８に類似の手順に従って、標記化合物（ペールベージュ色固体、２６．１ｍｇ、４７％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝９．１９（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｓ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９３－３．８６（ｍ，４Ｈ），３．８５－３．７９（ｍ，４Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），２．５１－２．４１（ｍ，２Ｈ），２．４１－２．３５（ｍ，９Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５１．３．
実施例９８：Ｎ－［５－（３－クロロ－５－シアノ－４－ヒドロキシフェニル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000247
 Ｎ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（５０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）および３－クロロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ベンゾニトリル（４３．９ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３１に類似の手順に続けて、ＴＦＡを使って得られた中間体の脱保護を行い、標記化合物を黄褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．５５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．４５（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．２２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５０－２．４４（ｍ，４Ｈ），２．２７（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７８．６
実施例９９：Ｎ－［５－（５－シアノ－６－フェニルメトキシピリジン－３－イル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000248
 Ｎ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（３００ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）および２－（ベンジルオキシ）－５－（トリメチルスタンニル）ニコチノニトリル（２２２ｍｇ、０．５９５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３１に類似の手順を使用して、ＴＦＡを用いて脱保護後、６６ｍｇ（２０％収率）の標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．６１（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３８－７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），５．６９－５．５６（ｍ，２Ｈ），３．６９－３．４９（ｍ，２Ｈ），３．４８－３．３６（ｍ，２Ｈ），３．１１－２．９２（ｍ，５Ｈ），１．４６（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３５．７．
実施例１００：Ｎ－［５－（４－シアノフェニル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000249
 ５ｍＬのマイクロ波バイアル中で、Ｎ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（５２．１３ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）、４－シアノフェニルボロン酸（１８．９７ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）、ビス（ｄｉ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６．１０ｍｇ、８．６１μｍｏｌ）および三塩基性リン酸カリウム試薬グレード（３６．５ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）を水（１７２μｌ）／１，４－ジオキサン（１５５０μｌ）（９：１混合物）に溶解し、白色懸濁液を得た。懸濁液を５分間撹拌し、脱気して、Ｎ２でパージし、１２０℃で６０分間マイクロ波加熱した。溶媒を留去し、１５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を加えた。懸濁液を超音波処理し、水（１５ｍＬ）から抽出した。溶媒を減圧下留去して粗生成物を得て、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（０～１００％、８９％ＣＨ２Ｃｌ２、１０％ＭｅＯＨ、１％ＮＨ４Ａｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、保護された中間体を得た。生成物を２ｍｌのＤＣＭに溶解し、トリフルオロ酢酸（１３２μｌ、１．７２２ｍｍｏｌ）を加えた。紫色の溶液を１時間攪拌し、溶媒を留去した。カチオン交換カラムを用いて、残留物をＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨで溶出して、精製した。残留物を２日間凍結乾燥して、標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．９６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｄｔ，Ｊ＝６．０，５．１Ｈｚ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ－６３．７８（ｓ），－１２０．２３（ｓ）；ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝５２８．１７．
実施例１０１：Ｎ－［４－フルオロ－５－［６－（オキサン－４－イルオキシ）ピリジン－３－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000250
 標記化合物を、２－（テトラヒドロピラン－４－イルオキシ）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジンをボロラン出発材料として用いて、実施例１００の調製で上記したものに類似の手順で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．２９（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｔｔ，Ｊ＝８．４，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０１－３．９４（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．８，９．１，２．９Ｈｚ，２Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｓ，２Ｈ），２．１３－２．０６（ｍ，２Ｈ），１．８３－１．７３（ｍ，２Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝６０４．３９．
実施例１０２：Ｎ－［５－（３－シアノフェニル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000251
 標記化合物を、３－シアノフェニルボロン酸を用いて、実施例１００の調製で上記したものに類似の手順で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．９６（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｓ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５２８．３２．
実施例１０３：Ｎ－［５－［２－（ジメチルアミノ）ピリミジン－５－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000252
 標記化合物を、Ｎ，Ｎ－ジメチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン－２－アミンを用いて、実施例１００の調製に類似の方法に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．５１（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，２Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），３．２２（ｓ，６Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５４８．３４．
実施例１０４：Ｎ－［５－（５、６－ジメトキシピリジン－３－イル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000253
 標記化合物を、４－シアノフェニルボロン酸の代わりに、（５、６－ジメトキシピリジン－３－イル）ボロン酸を用いて、実施例１００の調製に類似の方法に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．９７（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｓ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ－６３．７６（ｓ），－１２０．３２（ｓ）；ＬＣＭＳＨＳＳ ［Ｍ＋１］＋＝５６４．２９．
実施例１０５：Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１，３－ベンゾジオキソール－４－カルボキサミド
Figure 2022071046000254
 １，３－ベンゾジオキソール－４－カルボン酸（３３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および４－フルオロ－５－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）アニリン（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３４に類似の方法に従って、標記化合物（ライトベージュ色固体、３９．９ｍｇ、７１％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝９．８６（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｓ，２Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８－７．００（ｍ，３Ｈ），６．２２（ｓ，２Ｈ），３．９２－３．８５（ｍ，４Ｈ），３．８４－３．７９（ｍ，４Ｈ），２．９６－２．８９（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），２．４５－２．３７（ｍ，５Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４９．２．
実施例１０６：Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－４－メトキシベンズアミド
Figure 2022071046000255
 ４－フルオロ－５－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）アニリン（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および４－メトキシベンゾイルクロリド（２０μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３４と類似の手順により標記化合物（ベージュ色の固体、５２．４ｍｇ、９６％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝９．１５（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．９１－３．８７（ｍ，４Ｈ），３．８４－３．８０（ｍ，４Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４６（ｄｔ，Ｊ＝３．１，６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３５．３．
実施例１０７：４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］ベンズアミド
Figure 2022071046000256
 ４－フルオロ－５－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）アニリン（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および４－フルオロベンゾイルクロリド（１８μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３４と類似の手順により標記化合物（ライトベージュ色の固体、４９．０ｍｇ、９３％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝９．１９（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｓ，２Ｈ），７．９５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２７－７．２２（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９３－３．８５（ｍ，４Ｈ），３．８５－３．７８（ｍ，４Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４９－２．３７（ｍ，５Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２３．４．
実施例１０８：Ｎ－［４－フルオロ－５－（３－フルオロ－５－モルホリン－４－イルフェニル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000257
 Ｎ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（５０．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および３－フルオロ－５－モルホリノフェニルボロン酸（４５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１００に類似の手順により、標記化合物（褐色固体、２８．３ｍｇ、４５％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．９７（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６７－２．５３（ｍ，４Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．３８－１．３０（ｍ，１Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ），０．７０－０．６４（ｍ，２Ｈ），０．４６－０．４１（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０７．３．
実施例１０９：２－クロロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］ベンズアミド
Figure 2022071046000258
 ４－フルオロ－５－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）アニリン（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および２－クロロベンゾイルクロリド（１９μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３４と類似の手順により標記化合物（ベージュ色の固体、３８．２ｍｇ、７０％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム）δ＝９．１５（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｓ，２Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝１．８，７．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．５４－７．４１（ｍ，３Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝１１．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．９３－３．８６（ｍ，４Ｈ），３．８４－３．７８（ｍ，４Ｈ），２．９４－２．８８（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝１０．９ Ｈｚ，２Ｈ），２．４３－２．３０（ｍ，５Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．２ Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３９．４．
実施例１１０：２－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－３－メトキシベンズアミド
Figure 2022071046000259
 ４－フルオロ－５－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）アニリン（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および２－フルオロ－３－メトキシベンゾイルクロリド（２８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３４と類似の手順により標記化合物（ライトベージュ色の固体、４６．７ｍｇ、８４％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝９．７３（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｓ，２Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．９２－３．８６（ｍ，４Ｈ），３．８５－３．７８（ｍ，４Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５３．５．
実施例１１１：３，４－ジフルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］ベンズアミド
Figure 2022071046000260
 ４－フルオロ－５－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）アニリン（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および３，４－ジフルオロベンゾイルクロリド（１９μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３４と類似の手順により標記化合物（ベージュ色の固体、３７．５ｍｇ、６７％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝９．７３（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｓ，２Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．９２－３．８６（ｍ，４Ｈ），３．８５－３．７８（ｍ，４Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４１．３．
実施例１１２：Ｎ－［４－フルオロ－５－（４－メトキシフェニル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000261
 Ｎ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（５０．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および４－メトキシフェニルボロン酸（３０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１００に類似の手順により、標記化合物（灰色固体、４２．７ｍｇ、７９％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．９６（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６８－２．５４（ｍ，４Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５３３．４．
実施例１１３：Ｎ－［５－［４－（シクロプロピルメトキシ）フェニル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000262
 Ｎ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（５０．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および４－（シクロプロピルメトキシ）フェニルボロン酸（３８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３１に類似の手順により、標記化合物（灰色固体、４７．５ｍｇ、８１％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．９６（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６８－２．５５（ｍ，４Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．３３－１．２５（ｍ，１Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ），０．６８－０．６１（ｍ，２Ｈ），０．４２－０．３５（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５７３．３．
実施例１１４：Ｎ－［４－フルオロ－５－（４－ピロリジン－１－イルフェニル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000263
 Ｎ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（５０．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および１－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］ピロリジン（５５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１００に類似の手順により、標記化合物（褐色固体、４３．２ｍｇ、７４％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．９５（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６６－２．５２（ｍ，４Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．０９－２．０１（ｍ，４Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７２．４．
実施例１１５：３－アセトアミド－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］ベンズアミド
Figure 2022071046000264
 ３－アセチルアミノ安息香酸（３６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および４－フルオロ－５－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）アニリン（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３４に類似の手順により、標記化合物（灰色がかった白色の固体、４１．９ｍｇ、７０％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝９．２０（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｓ，２Ｈ），８．０５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８３－３．７７（ｍ，４Ｈ），３．７５－３．６９（ｍ，４Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６２．４．
実施例１１６：Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチルインダゾール－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000265
 ステップ４で、ベンゾイルクロリドの代わりに、１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－カルボニルクロリドを用いて、実施例７８の調製で上記したものと類似の手順で標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．９４（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，２Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｓ，３Ｈ），３．８０－３．７７（ｍ，４Ｈ），３．７２－３．６９（ｍ，４Ｈ），３．０２－２．８９（ｍ，４Ｈ），２．６６－２．５７（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５４５．３．
実施例１１７：Ｎ－［４－フルオロ－５－（４－モルホリン－４－イルフェニル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチルインダゾール－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000266
 ステップ２で、２－（４－モルホリノ）ピリミジン－５－ボロン酸ピナコールエステルの代わりに、４－（モルホリノ）フェニルボロン酸を用いて、実施例１１６の調製で上記したものと類似の手順で標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．９４（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２１（ｓ，３Ｈ），３．８０－３．７５（ｍ，４Ｈ），３．２１－３．１７（ｍ，４Ｈ），３．００－２．８９（ｍ，５Ｈ），２．６７－２．５８（ｍ，４Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５４３．４．
実施例１１８：Ｎ－［４－フルオロ－５－［３－［［メチル（オキセタン－３－イル）アミノ］メチル］フェニル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000267
 ステップ１：Ｎ－（６－フルオロ－３’－ホルミル－４－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド
Figure 2022071046000268
 Ｎ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（１３０ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）および３－ホルミルフェニルボロン酸（４５．１ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１００に類似の手順により、標記化合物（８４ｍｇ、６２％収率）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：６３１．８．
ステップ２：Ｎ－（６－フルオロ－３’－（（メチル（オキセタン－３－イル）アミノ）メチル）－４－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド
Figure 2022071046000269
 Ｎ－（６－フルオロ－３’－ホルミル－４－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（４０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチル－３－オキセタンアミン（１１．０５ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）および氷酢酸、９９．８％（１５．２３ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＥ中で混合した。濁った溶液が得られた。５～１０分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４０．３ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で撹拌した。室温で、７．５時間と一晩との間で、差異はなかった。目的の生成物と共に、少量（約５％）の出発材料が観察された。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（塩基性）でクエンチした。有機相を分離させ、水相をＤＣＭ（ｘ２）で抽出した後、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濃縮して粗生成物を得た。これを逆相ｉｓｃｏカラム（５．５Ｇ）を用い、０～６０％のアセトニトリルを含む水で溶出して精製した。該当画分を合わせ、濃縮して、目的の生成物を白色発泡体（３１ｍｇ、７０％）として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝７００．６．
ステップ３：Ｎ－（６－フルオロ－３’－（（メチル（オキセタン－３－イル）アミノ）メチル）－４－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド、トリフルオロ酢酸塩
Figure 2022071046000270
 前述の手順の生成物をＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で攪拌した。８分後、ＬＣＭＳにより反応の完了が示された。反応混合物を濃縮乾固し、残留物をエーテルでトリチュレートし、標記化合物を白色粉末として収集した。（３２ｍｇ、８２％収率）．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．９４（ｔ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），４．７４－４．６６（ｍ，２Ｈ），４．６５－４．５３（ｍ，２Ｈ），４．５２－４．４６（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），３．５２－３．４４（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．８３－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．９９－２．８０（ｍ，４Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０２．
実施例１１９：Ｎ－［４－フルオロ－５－［３－［（４－フルオロピリジン－１－イル）メチル］フェニル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000271
 還元的アミノ化ステップにおけるアミンとして、４－フルオロピペリジンを使用して、実施例１１８に類似の手順で、２６ｍｇ（７０％収率）の標記化合物をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．９７－７．９１（ｍ，２Ｈ），７．６９－７．６３（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１－７．４６（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），３．５８－３．２６（ｍ，９Ｈ），３．００－２．８１（ｍ，５Ｈ），２．３８－２．１２（ｍ，２Ｈ），２．０６－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．４４－１．３２（ｍ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：６１８．７．
実施例１２０：Ｎ－［２－（３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル）－４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000272
 ステップ１：８－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－ニトロフェニル）オクタヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン
Figure 2022071046000273
 オクタヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン（６１２ｍｇ、４．３０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（ＡＣＳ）（２９７ｍｇ、２．１５２ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍｌ）中懸濁液を、５分間室温で攪拌した。次に、１－ブロモ－２，４－ジフルオロ－５－ニトロベンゼン（１０２４ｍｇ、４．３０ｍｍｏｌ）のトルエン（１ｍＬ）中溶液をピペットから滴加し（バイアルの濯ぎに２ｍｌのトルエンを使用した）、反応物を５０℃で３時間３０分撹拌した。反応混合物を、水とＤＣＭとの間で分配し、生成物をＤＣＭ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過後、溶媒を除去して、粗製材料を乾式充填し、フラッシュクロマトグラフィー［０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ］で精製し、目的の８－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－ニトロフェニル）オクタヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン（１．３３６１ｇ、３．６７ｍｍｏｌ、８５％収率）をオレンジ色粉末として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３６０．２．
ステップ２：８－（５－フルオロ－４－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）－２－ニトロフェニル）オクタヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン
Figure 2022071046000274
 ３０ｍＬのバイアルに、８－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－ニトロフェニル）オクタヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン（１１２ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）、２－（４－モルホリノ）ピリミジン－５－ボロン酸ピナコールエステル（１２７ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（４．８９ｍｇ、６．２２μｍｏｌ）およびＸＰｈｏｓ（２．９６ｍｇ、６．２２μｍｏｌ）の混合物を充填した。その後、炭酸ナトリウム溶液（２モル）（０．７７７ｍｌ、１．５５５ｍｍｏｌ）をシリンジ経由で加え、アルゴンでフラッシングした。反応物を９０℃で２時間撹拌した後、反応混合物を水とＤＣＭとの間で分配し、生成物をＤＣＭ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過後、溶媒を除去して、粗製材料を乾式充填し、フラッシュクロマトグラフィー［０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ］で精製し、目的の８－（５－フルオロ－４－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）－２－ニトロフェニル）オクタヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン（１４３．６ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ、９４％収率）を褐色油として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４４．９．
ステップ３：４－フルオロ－２－（ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－イル）－５－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）アニリン
Figure 2022071046000275
 ８－（５－フルオロ－４－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）－２－ニトロフェニル）オクタヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン（１４３．６ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍｌ）と水（１ｍｌ）の混合物中溶液に、亜鉛末（１０６ｍｇ、１．６１５ｍｍｏｌ）、続けて、４滴の塩酸（ＡＣＳ）（１１．７８ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で４０分間撹拌した後、粗製混合物をセライトパッドを通して濾過し、メタノールを用いて生成物を溶出した。その後、濾液を減圧下で濃縮し、粗製混合物を乾式充填して、フラッシュクロマトグラフィー［０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ］で精製して、目的の４－フルオロ－２－（ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－イル）－５－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）アニリン（５３．２ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ、３９．７％収率）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４１５．１．
ステップ４：Ｎ－（４－フルオロ－２－（ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－イル）－５－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）フェニル）－４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド
Figure 2022071046000276
 ４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチン酸（５１．３ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（９８ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１３３ｍｌ、０．７７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５分間撹拌後、４－フルオロ－２－（ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－イル）－５－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）アニリン（５３．２ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）の１ｍＬのＤＭＦ中溶液（濯ぎに２ｘ１ｍＬのＤＭＦを使用）を加えた。次に、反応混合物を室温で一晩撹拌した。粗製材料を乾式充填して、フラッシュクロマトグラフィー［４～１００％水／ＡＣＮ］で精製して、目的のＮ－（４－フルオロ－２－（ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－イル）－５－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）フェニル）－４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（１２．７ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、１３．９２％収率）を黄褐色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：７０４．３．
ステップ５：Ｎ－（４－フルオロ－２－（ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－イル）－５－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（ＴＦＡ塩）
Figure 2022071046000277
 Ｎ－（４－フルオロ－２－（ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－イル）－５－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）フェニル）－４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（１２．７ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍｌ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍｌ、２６．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で３時間撹拌後、減圧下でＴＦＡおよび溶媒を除去し、目的のＮ－（４－フルオロ－２－（ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－イル）－５－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドＴＦＡ塩（１５．３ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、７６％収率）を淡褐色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．６２（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，２Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝１１．７４Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．８８Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．１３Ｈｚ，１Ｈ），３．８０－３．７４（ｍ，６Ｈ），３．７１－３．６５（ｍ，６Ｈ），３．５９－３．４４（ｍ，３Ｈ），３．３６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．４９Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．９８Ｈｚ，２Ｈ），３．２３－３．０６（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１１．６８Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０４．３１．
実施例１２１：Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチルピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2022071046000278
 ステップ４に対し、３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－カルボン酸の代わりに、１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸を用いて、実施例７８の調製で上記したものと類似の手順で標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．０７（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，２Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．７７－３．７５（ｍ，４Ｈ），３．７０－３．６７（ｍ，４Ｈ），３．０６－２．９４（ｍ，２Ｈ），２．８５－２．７５（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３０－２．２０（ｍ，４Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９５．３．
実施例１２２：Ｎ－［４－フルオロ－５－（４－モルホリン－４－イルフェニル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチルピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2022071046000279
 ステップ２で、２－（４－モルホリノ）ピリミジン－５－ボロン酸ピナコールエステルの代わりに、４－（モルホリノ）フェニルボロン酸を用いて、実施例７８の調製で上記したものと類似の手順で標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．０１（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．３７（ｍ，２Ｈ），７．０９－７．００（ｍ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．７９－３．７４（ｍ，４Ｈ），３．１９－３．１５（ｍ，４Ｈ），３．０３－２．９２（ｍ，２Ｈ），２．８５－２．７６（ｍ，２Ｈ），２．４０－２．３５（ｍ，１Ｈ），２．３１－２．２１（ｍ，４Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９３．４．
実施例１２３：Ｎ－［５－（５－シアノ－６－ヒドロキシピリジン－３－イル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000280
 ステップ１：Ｎ－（５－（６－（ベンジルオキシ）－５－シアノピリジン－３－イル）－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド
Figure 2022071046000281
 Ｎ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（３００ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）および２－（ベンジルオキシ）－５－（トリメチルスタンニル）ニコチノニトリル（２２２ｍｇ、０．５９５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（２ｍｌ）中溶液に、Ｎ２下、室温でＣｓＦ（１５１ｍｇ、０．９９１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（９．４４ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）ポリマー結合（５７３ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃一晩攪拌した。主生成物は、脱保護された生成物であった。混合物を濃縮乾固し、ＥｔＯＡｃと飽和クエン酸水溶液との間で分配した。有機層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３Ｘ）で抽出した。合わせた有機相を重炭酸ナトリウム溶液（８ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濃縮して粗生成物を得て、これを、セライト上に吸着させ、ｉｓｃｏ（１２ｇ）を用い、０～１０％のＭｅＯＨを含むＤＣＭで溶出して精製した。脱保護した生成物をベージュ色の固体として単離した（６６ｍｇ、２０％）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：６３５．７．
Figure 2022071046000282
 Ｎ－（５－（６－（ベンジルオキシ）－５－シアノピリジン－３－イル）－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（２０ｍｇ）をＭｅＯＨに溶解し、Ｈ－Ｃｕｂｅ中で４５℃で水素化分解に供した。反応は１時間で完結した。溶液を濃縮し、分取カラムを用い、水／アセトニトリル勾配液で溶出して精製した。目的の生成物を白色固体として単離した。（５ｍｇ、２６％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４））δｐｐｍ １．２４－１．３０（ｍ，６Ｈ）２．６８－２．８７（ｍ，５Ｈ）３．１３－３．１９（ｍ，２Ｈ）３．２２－３．３２（ｍ，２Ｈ）６．８３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）７．０７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．８６Ｈｚ，１Ｈ）７．７９（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ）７．８７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）７．９１（ｓ，１Ｈ）８．２４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５４５．７．
実施例１２４：Ｎ－［４－フルオロ－５－（３－フルオロ－４－モルホリン－４－イルフェニル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000283
 Ｎ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（５０．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および３－フルオロ－４－モルホリノフェニルボロン酸（４５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１００に類似の手順により、標記化合物（褐色固体、３７．４ｍｇ、６１％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．９７（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），３．９２－３．８３（ｍ，４Ｈ），３．１８－３．１１（ｍ，４Ｈ），３．０８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），２．６９－２．５４（ｍ，４Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０６．３．
実施例１２５：Ｎ－［５－［３－（シクロプロピルメトキシ）フェニル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000284
 Ｎ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（５０．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および３－（シクロプロピルメトキシ）フェニルボロン酸（３８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１００に類似の手順により、標記化合物（淡褐色固体、４７．３ｍｇ、８２％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．９７（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６８－２．５４（ｍ，４Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．３３－１．２４（ｍ，１Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ），０．６７－０．６１（ｍ，２Ｈ），０．４２－０．３５（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７３．４．
実施例１２６：３－（ジメチルアミノ）－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］ベンズアミド
Figure 2022071046000285
 ３－（ジメチルアミノ）安息香酸（３３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および４－フルオロ－５－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）アニリン（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３４に類似の手順により、標記化合物（薄紅色の固体、３０．８ｍｇ、５５％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．５６（ｓ，２Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８８－３．８３（ｍ，４Ｈ），３．８０－３．７６（ｍ，４Ｈ），３．０５（ｓ，７Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），２．５６－２．４８（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４８．３．
実施例１２７：Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１，３－オキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2022071046000286
 オキサゾール－４－カルボン酸（２３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および４－フルオロ－５－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）アニリン（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３４に類似の手順により、標記化合物（ライトベージュ色の固体、３０．７ｍｇ、６１％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝９．７８（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９２－３．８５（ｍ，４Ｈ），３．８４－３．７９（ｍ，４Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７２－２．５８（ｍ，４Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９６．４．
実施例１２８：Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000287
 ステップ２：Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000288
 １－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（実施例９３、ステップ８に記載のようにして得た）をアシル化剤として用いて、実施例７８に類似の手順により標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．４０（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，２Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），３．７１－３．６６（ｍ，４Ｈ），３．６３－３．５９（ｍ，４Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．０１－２．９１（ｍ，２Ｈ），２．７８－２．６６（ｍ，２Ｈ），２．３５－２．２７（ｍ，２Ｈ），２．２０－２．０９（ｍ，４Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５９０．３．
実施例１２９：Ｎ－［４－フルオロ－５－（４－モルホリン－４－イルフェニル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000289
 実施例７８のステップ２で、２－（４－モルホリノ）ピリミジン－５－ボロン酸ピナコールエステルの代わりに、４－（モルホリノ）フェニルボロン酸を用いた手順から得られた（Ｓ）－４－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－４’－モルホリノ－［１，１’－ビフェニル］－３－アミンを用いて、実施例１２８の調製で上記したものと類似の手順で標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．３４（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．００－６．９４（ｍ，３Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），３．７０－３．６７（ｍ，４Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），３．１１－３．０７（ｍ，４Ｈ），２．９８－２．９０（ｍ，２Ｈ），２．７９－２．６６（ｍ，２Ｈ），２．３６－２．２７（ｍ，３Ｈ），２．１８－２．１１（ｍ，４Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５８８．４．
実施例１３０：Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－プロパン－２－イルオキシピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000290
 ４－シアノフェニルボロン酸の代わりに、（２－イソプロポキシピリミジン－５－イル）ボロン酸を用いて、実施例１００の調製で上記したものに類似の手順により標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．７３（ｓ，２Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），５．３７（ｄｔ，Ｊ＝１２．３，６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５６３．３９．
実施例１３１：Ｎ－［５－（６－シアノピリジン－３－イル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000291
 ２－シアノピリジン－５－ボロン酸ピナコールエステルを用いて、実施例１００の調製で上記したものに類似の手順で標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．９１（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），３．１２（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５２９．３８．
実施例１３２：Ｎ－［５－（６－シアノ－５－メチルピリジン－３－イル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000292
 ２－シアノ－３－メチルピリジン－５－ボロン酸、ピナコールエステルを用いて、実施例１００の調製で上記したものに類似の手順で標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．７２（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），３．１２（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ－６３．７５（ｓ），－１１９．９２（ｓ）；ＬＣＭＳ ＨＳＳ［Ｍ＋１］＋＝５４３．３０．
実施例１３３：Ｎ－［５－（２－シアノピリジン－４－イル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000293
 ４－シアノフェニルボロン酸の代わりに、２－シアノピリジン－４－ボロン酸ピナコールエステルを用いて、実施例１００の調製で上記したものに類似の手順により標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．７５（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），３．１４（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５８－２．５０（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５２９．３８．
実施例１３４：Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000294
 標記化合物を、２－メトキシ－６－トリフルオロメチルピリジン－４－ボロン酸を用いて、実施例１００の調製で上記したものに類似の手順で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．９７（ｓ，２Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．１２（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５８－２．５２（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝６０２．０６．
実施例１３５：Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－メトキシ－６－メチルピリジン－４－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000295
 ６－メトキシ－２－ピコリン－４－ボロン酸、ピナコールエステルを用いて、実施例１００の調製で上記したものに類似の手順で標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．９５（ｓ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．１２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５４８．０４．
実施例１３６：Ｎ－［４－フルオロ－５－［６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000296
 ２－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－５－ボロン酸を用いて、実施例３１の調製で上記したものに類似の手順で標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．５４（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝６０２．３．
実施例１３７：４－シアノ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－メトキシピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000297
 ステップ１：５－ブロモ－４－ヨード－２－メトキシピリジン
Figure 2022071046000298
 ＤＩＰＡ（１４．８ｍＬ、１１７．６ｍｍｏｌ、１．１当量）の乾燥ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中溶液を、－７８℃に冷却し、ｎ－ＢｕＬｉ（４２ｍＬ、１０６．９５ｍｍｏｌ、１当量、２．５Ｍ）を滴加した。その後、反応混合物を３０分間撹拌し、乾燥ＴＨＦ（１１５ｍＬ）中の、５－ブロモ－２－メトキシピリジン（２０．０ｇ、１０６．９５ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した後、反応混合物を－７８℃で１時間撹拌した。反応混合物を、ＴＨＦ（８０ｍＬ）中のヨウ素（２７．６ｇ、１０６．９５ｍｍｏｌ、１当量）の滴加でクエンチし、反応混合物を１６時間撹拌した。ＴＬＣ分析により、非極性スポットが示された。反応をチオ硫酸ナトリウム溶液（５００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０００ｍｌ）で抽出し、分離した有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。減圧下で濃縮して粗製化合物を得て、これを、エタノール（１２０ｍＬ）から再結晶化し、５－ブロモ－４－ヨード－２－メトキシピリジン（１２ｇ、３５．９％）を灰色がかった白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１５．８３．
ステップ２：５－ブロモ－２－メトキシイソニコチノニトリル
Figure 2022071046000299
 ５－ブロモ－４－ヨード－２－メトキシピリジン（１０ｇ、３１．８５ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中懸濁液に、ＣｕＣＮ（５．７ｇ、６３．７ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。ＴＬＣ分析により、極性スポットが示された。反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、濾別して、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）および冷水（３００ｌｔ）で洗浄した。有機層を分離させ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下、３０℃で濃縮した。これを、石油エーテル中の５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカ（１００～２００メッシュ）を使ったカラムクロマトグラフィーにより精製し、５－ブロモ－２－メトキシイソニコチノニトリル（４ｇ、５９．７％収率）を固体化合物として得た。ＧＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：２１３．
ステップ３：メチル ４－シアノ－６－メトキシニコチネート
Figure 2022071046000300
 ５－ブロモ－２－メトキシイソニコチノニトリル（４ｇ、１８．８６ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（３３ｍＬ）中撹拌溶液に、ＴＥＡ（３３ｍＬ、２２６．３２ｍｍｏｌ、１２当量）およびＰｄ２（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１．５ｇ、１．８９ｍｍｏｌ、０．１当量）を室温で加え、反応混合物をアルゴンで５分間脱気した。その後、反応混合物をＣＯガス（２５０ｐｓｉ）下、シールボンベ中で９０℃に１６時間加熱した。ＴＬＣ分析により、極性スポットの形成が示された。反応混合物をセライトパッドを通して濾過した後、濾液を濃縮し、粗製化合物を得た。この粗製化合物を、溶出液として石油エーテル中の２０％ＥｔＯＡｃを用いて、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００～２０００メッシュ）により精製し、メチル ４－シアノ－６－メトキシニコチネート（２ｇ、５５．５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］ １９３．０
ステップ４：４－シアノ－６－メトキシニコチン酸
Figure 2022071046000301
 メチル ４－シアノ－６－メトキシニコチネート（２ｇ、１０．３６ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（９ｍＬ：３ｍＬ：６ｍＬ）（３３ｍＬ）中懸濁液に、水酸化リチウム一水和物（２４８ｍｇ、２４９．２ｍｍｏｌ、４．０当量）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣ分析により、極性スポットが示された。反応物を減圧下濃縮して粗製化合物を得た。これを２Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）で酸性化し、沈殿物が形成され、これを濾別して、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）で洗浄後、濾別し、真空下で乾燥して、４－シアノ－６－メトキシニコチン酸（０．９ｍｇ、４８．６％収率）を灰色がかった白色固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋］Ｈ＋ １７７．１７．
ステップ５：４－シアノ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－メトキシピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000302
 １－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸の代わりに、４－シアノ－６－メトキシニコチン酸を用いて、実施例３４の調製と類似の方法で標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．７６（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｓ，２Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，３Ｈ），３．８２（ｄｄ，Ｊ＝６．４，２．９Ｈｚ，４Ｈ），３．７７－３．７３（ｍ，４Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｄｔ，Ｊ＝３０．５，１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５７－２．５１（ｍ，１Ｈ），２．５７－２．４４（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．０４（ｄｄ，Ｊ＝２２．７，６．３Ｈｚ，６Ｈ）；報告された主要回転異性体；ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５６１．４３．
実施例１３８：３－クロロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］ベンズアミド
Figure 2022071046000303
 ３，５－ジクロロ安息香酸（３８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および４－フルオロ－５－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）アニリン（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３４に類似の手順に従って、標記化合物（ベージュ色固体、３２．４ｍｇ、５５％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝９．２０（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｓ，２Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８４－３．７８（ｍ，４Ｈ），３．７５－３．６９（ｍ，４Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），２．４２－２．３４（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７３．２．
実施例１３９：２，６－ジクロロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］ベンズアミド
Figure 2022071046000304
 ３，５－ジクロロ安息香酸（３８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および４－フルオロ－５－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）アニリン（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３４に類似の手順に従って、標記化合物（ベージュ色固体、３２．４ｍｇ、５５％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝９．２０（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｓ，２Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８４－３．７８（ｍ，４Ｈ），３．７５－３．６９（ｍ，４Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），２．４２－２．３４（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７３．２．
実施例１４０：３－クロロ－２－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］ベンズアミド
Figure 2022071046000305
 ３－クロロ－２－フルオロ安息香酸（３５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および４－フルオロ－５－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）アニリン（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３４に類似の手順により、標記化合物（淡黄色固体、４６．９ｍｇ、８２％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝９．７８（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｓ，２Ｈ），８．０８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９１－３．８４（ｍ，４Ｈ），３．８３－３．７８（ｍ，４Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），２．５６－２．４７（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５７．３．
実施例１４１：Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 2022071046000306
 ４－フルオロ－５－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）アニリン（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および２－（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（２２μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３４と類似の手順により標記化合物（ベージュ色の固体、５１．７ｍｇ、８９％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．６２－８．５３（ｍ，４Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９２－３．８４（ｍ，４Ｈ），３．８４－３．７６（ｍ，４Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），２．３１－２．１７（ｍ，５Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７３．４．
実施例１４２：Ｎ－［５－［６－（ジメチルアミノ）ピリジン－３－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000307
 ６－（ジメチルアミノ）ピリジン－３－ボロン酸ピナコールエステルを用いて、実施例３１の調製で上記したものに類似の手順で標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．２５（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，０．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝１２．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｓ，６Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝１１．２ Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝１１．１ Ｈｚ，２Ｈ），２．５７－２．５０（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．１ Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５４７．２８．
実施例１４３：ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－フルオロ－５－［［６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート
Figure 2022071046000308
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－フルオロ－５－（４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド）－４－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2022071046000309
 Ｎ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（２５０ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－カルボキシレート（１９１ｍｇ、０．６１９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３９に類似の手順により、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝７０８．７．
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－フルオロ－５－（４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド）－４－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2022071046000310
 ＴＦＡ（０．６ｍｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－フルオロ－５－（４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド）－４－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレートのＤＣＭ（２０ｍｌ）中溶液に室温で加え、反応混合物を室温で撹拌した。ＬＣＭＳにより、１０分後に反応の完了が示された。反応混合物を濃縮乾固（浴温＜２５℃）し、残留物をＭｅＯＨに溶解し、陽イオン交換樹脂カートリッジ（Ｐｏｒａｐａｋ Ｒｘｎ ＣＸ ６０ｃｃ）を通過させて、標記化合物を白色粉末として収集した。（７０６ｍｇ、９１％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．０１－７．９３（ｍ，１Ｈ），７．８４－７．７３（ｍ，１Ｈ），７．０１－６．９３（ｍ，１Ｈ），６．９２－６．８６（ｍ，１Ｈ），６．１０－５．９３（ｍ，１Ｈ），４．１７－４．０２（ｍ，２Ｈ），３．７１－３．５８（ｍ，２Ｈ），３．０６－２．９９（ｍ，２Ｈ），２．６５－２．４９（ｍ，６Ｈ），２．４３－２．３６（ｍ，３Ｈ），１．６２－１．４３（ｍ，９Ｈ），１．１７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０８．６
実施例１４４：Ｎ－［４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000311
 Ｎ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（５０．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および４－（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（３８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３１に類似の手順により、標記化合物（黄褐色固体、４３．８ｍｇ、７５％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．６６（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，４Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝１１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），２．８５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．０ Ｈｚ，２Ｈ），２．６８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．９ Ｈｚ，２Ｈ），２．４１－２．２７（ｍ，５Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．２ Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７１．１．
実施例１４５：Ｎ－［４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］－５－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000312
 Ｎ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（５０．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および４－（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸（４１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３１に類似の手順により、標記化合物（淡色固体、３７．６ｍｇ、６４％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．６７（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０５－６．９９（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），２．４０－２．２９（ｍ，５Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８７．２．
実施例１４６：Ｎ－［４－フルオロ－５－フェニル－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000313
 Ｎ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（５０．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびフェニルボロン酸（２４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３１に類似の手順により、標記化合物（灰色固体、２９．４ｍｇ、５６％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．６７（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３９－７．３４（ｍ，１Ｈ），７．０４－６．９８（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），２．４２－２．２９（ｍ，５Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０３．２．
実施例１４７：Ｎ－［５－（４－クロロフェニル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000314
 Ｎ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（５０．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および４－クロロフェニルボロン酸（３１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３１に類似の方法で、標記化合物（灰色固体、３１．５ｍｇ、５７％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δ＝８．６６（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４４－７．３９（ｍ，２Ｈ），７．０４－６．９８（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４０－２．３０（ｍ，５Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３７．３．
実施例１４８：Ｎ－［４－フルオロ－５－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000315
 Ｎ－（４－フルオロ－５－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（１５ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、４－メトキシベンズアルデヒド（８．０５ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）および氷酢酸、９９．８％（７．１０ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＥ中で混合した。濁った溶液が得られた。５～１０分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１８．７９ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、出発材料の完全な消失および目的の生成物の形成が示された。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（塩基性）で反応をクエンチした。有機相を分離させ、水相をＤＣＭ（２Ｘ）で抽出した後、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濃縮して粗生成物を得た。これをｉｓｃｏカラム（４Ｇ）を用い、０～８％のＤＣＭを含むＤＣＭで溶出して精製した。該当画分を合わせ、濃縮して、標記化合物を白色発泡体（１１ｍｇ、５６％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．９７－７．８９（ｍ，１Ｈ），７．８１－７．７０（ｍ，１Ｈ），７．３５－７．２７（ｍ，２Ｈ），６．９８－６．８３（ｍ，４Ｈ），６．０３－５．９５（ｍ，１Ｈ），３．８３－３．７６（ｍ，３Ｈ），３．６９－３．６２（ｍ，２Ｈ），３．２５－３．１７（ｍ，２Ｈ），３．０５－２．９５（ｍ，２Ｈ），２．８４－２．７３（ｍ，２Ｈ），２．６１－２．４８（ｍ，６Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．１７－１．１２（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２８．４
実施例１４９：Ｎ－［４－フルオロ－５－（６－メチルピリダジン－４－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000316
 Ｎ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（５０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）および３－メチルピリダジン－５－ボロン酸、ピナコールエステル（２５．４ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）を、実施例３９に類似の手順に用いて、シリルエーテル中間体を得て、これを、ＴＦＡを使って脱保護し、単離して、標記化合物を６１％収率で得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝９．３２－９．２０（ｍ，１Ｈ），８．１２－８．０３（ｍ，１Ｈ），８．０１－７．９５（ｍ，１Ｈ），７．８６－７．８０（ｍ，１Ｈ），７．２３－７．１０（ｍ，１Ｈ），６．９８－６．８８（ｍ，１Ｈ），３．２１－３．１２（ｍ，２Ｈ），２．７８－２．７４（ｍ，３Ｈ），２．７２－２．６１（ｍ，４Ｈ），２．４９－２．３８（ｍ，３Ｈ），１．２０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１９．５
実施例１５０：Ｎ－［４－フルオロ－５－［１－（２－メチルプロピル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000317
 Ｎ－（４－フルオロ－５－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドおよびイソブチルアルデヒドを用いて、実施例１４８と類似の手順により、目的の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．８７－７．７６（ｍ，１Ｈ），７．７４－７．６２（ｍ，１Ｈ），６．８７－６．８１（ｍ，１Ｈ），６．８１－６．７７（ｍ，１Ｈ），５．９６－５．８４（ｍ，１Ｈ），３．２９－３．２２（ｍ，２Ｈ），２．９５－２．８６（ｍ，２Ｈ），２．８０－２．７１（ｍ，２Ｈ），２．５６－２．５０（ｍ，２Ｈ），２．５０－２．４５（ｍ，２Ｈ），２．４５－２．３７（ｍ，２Ｈ），２．３７－２．３０（ｍ，２Ｈ），２．２９－２．２３（ｍ，３Ｈ），１．９４－１．８３（ｍ，１Ｈ），１．０８－１．０１（ｍ，６Ｈ），０．９１－０．８６（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６４．４
実施例１５１：Ｎ－［５－［１－（シクロプロピルメチル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000318
 シクロプロピルブチルアルデヒドを用いて実施例１４８に類似の手順により、標記化合物を７７％の収率で得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．９６－７．９０（ｍ，１Ｈ），７．８８－７．８２（ｍ，１Ｈ），７．０４－６．９７（ｍ，１Ｈ），６．９６－６．９１（ｍ，１Ｈ），６．１１－６．０３（ｍ，１Ｈ），３．８６－３．７４（ｍ，２Ｈ），３．４０－３．３５（ｍ，２Ｈ），３．１１－３．０２（ｍ，２Ｈ），２．９８－２．９０（ｍ，２Ｈ），２．８６－２．７７（ｍ，２Ｈ），２．６９－２．５７（ｍ，４Ｈ），２．４８－２．３８（ｍ，３Ｈ），１．２２－１．１７（ｍ，６Ｈ），１．１６－１．０９（ｍ，１Ｈ），０．７８－０．７３（ｍ，２Ｈ），０．４４－０．３７（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６２．５
実施例１５２：Ｎ－［４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］－５－［１－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000319
 ４，４，４－トリフルオロブタナールを用いて実施例１４８に類似の手順により、標記化合物を８３％の収率で得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．９７－７．９１（ｍ，１Ｈ），７．８３－７．７３（ｍ，１Ｈ），６．９８－６．９３（ｍ，１Ｈ），６．９３－６．９１（ｍ，１Ｈ），６．０６－５．９８（ｍ，１Ｈ），３．２７－３．２２（ｍ，２Ｈ），３．０７－３．０１（ｍ，２Ｈ），２．８３－２．７５（ｍ，４Ｈ），２．６３－２．４９（ｍ，８Ｈ），２．４０－２．３７（ｍ，３Ｈ），１．１９－１．１５（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０４．５．
実施例１５３：Ｎ－［４－フルオロ－５－［１－［（４－フルオロフェニル）メチル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000320
 ４－フルオロベンズアルデヒドを用いて実施例１４８に類似の手順により、標記化合物を７３％の収率で得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．９７－７．９０（ｍ，１Ｈ），７．８３－７．７３（ｍ，１Ｈ），７．４９－７．３７（ｍ，２Ｈ），７．１５－７．０５（ｍ，２Ｈ），６．９９－６．８８（ｍ，２Ｈ），６．０５－５．９６（ｍ，１Ｈ），３．７３－３．６７（ｍ，２Ｈ），３．２５－３．１９（ｍ，２Ｈ），３．０８－２．９９（ｍ，２Ｈ），２．８１－２．７５（ｍ，２Ｈ），２．６３－２．５３（ｍ，６Ｈ），２．４２－２．３７（ｍ，３Ｈ），１．２１－１．１６（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１６．６．
実施例１５４：Ｎ－［４－フルオロ－５－［１－（ピリジン－３－イルメチル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000321
 ニコチンアルデヒドを用いて実施例１４８に類似の手順により、標記化合物を３８％の収率で得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．４９－８．４５（ｍ，１Ｈ），８．４０－８．３３（ｍ，１Ｈ），７．８４－７．７７（ｍ，２Ｈ），７．７０－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．３７－７．３３（ｍ，１Ｈ），６．８６－６．７８（ｍ，２Ｈ），５．９４－５．８６（ｍ，１Ｈ），３．６７－３．６０（ｍ，２Ｈ），３．１３－３．０８（ｍ，２Ｈ），２．９６－２．８７（ｍ，２Ｈ），２．６９－２．６３（ｍ，２Ｈ），２．５４－２．４５（ｍ，６Ｈ），２．３２－２．２８（ｍ，３Ｈ），１．０８－１．０５（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９９．５．
実施例１５５：Ｎ－［４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］－５－［１－（チオフェン－３－イルメチル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000322
 チオフェン－３－カルバルデヒドを用いて実施例１４８に類似の手順により、標記化合物を７３％の収率で得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．９９－７．９０（ｍ，１Ｈ），７．８３－７．７３（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝３．１，４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２３－７．１５（ｍ，１Ｈ），６．９９－６．８６（ｍ，２Ｈ），６．０８－５．９５（ｍ，１Ｈ），３．８２－３．７１（ｍ，２Ｈ），３．２８－３．２０（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），２．８５－２．７４（ｍ，２Ｈ），２．６３－２．５０（ｍ，６Ｈ），２．４１－２．３５（ｍ，３Ｈ），１．２０－１．１４（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０４．５．
実施例１５６：Ｎ－［５－［５－（シクロプロピルメトキシ）ピリジン－３－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000323
 Ｎ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミドおよび３－（シクロプロピルメトキシ）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジンを、実施例３９に類似の手順に用いて、シリオキシ中間体を得て、これを、ＴＦＡを使って脱保護し、標記化合物を７１％の最後のステップの収率で得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．２２－８．１７（ｍ，１Ｈ），８．１６－８．０８（ｍ，１Ｈ），７．９３－７．８８（ｍ，１Ｈ），７．８７－７．８０（ｍ，１Ｈ），７．５０－７．４４（ｍ，１Ｈ），７．１０－７．００（ｍ，１Ｈ），６．８６－６．７９（ｍ，１Ｈ），３．９０－３．８３（ｍ，２Ｈ），３．１６－３．０８（ｍ，２Ｈ），３．０１－２．８１（ｍ，２Ｈ），２．７３－２．６５（ｍ，２Ｈ），２．６３－２．４３（ｍ，３Ｈ），１．２３－１．１８（ｍ，７Ｈ），０．５９－０．５２（ｍ，２Ｈ），０．３３－０．２７（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７４．６．
実施例１５７：Ｎ－［４－フルオロ－５－（６－ヒドロキシピリジン－３－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000324
 ２－（シクロプロピルメトキシ）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジンを用いて、実施例３１の調製で上記したものに類似の手順で標記化合物を調製した。精製ステップの間に、この化合物を副産物として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．５０（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３６－２．３１（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ－６１．３４（ｓ），－１１９．３３（ｓ）；ＬＣＭＳＨＳＳ［Ｍ＋１］＋＝５２０．３５．（報告された主要回転異性体）。
実施例１５８：Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000325
 ２－（４－ｂｏｃ－ピペラジノ）ピリミジン－５－ボロン酸ピナコールエステルを用いて、実施例３１の調製で上記したものに類似の手順で標記化合物を調製し、中間体のＢｏｃ－保護ピペリジンをＴＦＡで脱保護した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．５６（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，２Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），３．９７－３．９２（ｍ，４Ｈ），３．０７－３．０２（ｍ，Ｊ＝１０．８，５．６Ｈｚ，６Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），２．５７－２．４８（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳＨＳＳ［Ｍ＋１］＋＝５８９．３４．
実施例１５９：３－クロロ－５－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］ベンズアミド
Figure 2022071046000326
 ３－クロロ－５－フルオロ安息香酸（３５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および４－フルオロ－５－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）アニリン（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３４に類似の手順により、標記化合物（ベージュ色の固体、４２．５ｍｇ、７４％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝９．２６（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｔｄ，Ｊ＝１．８，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｔｄ，Ｊ＝２．１，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９２－３．８５（ｍ，４Ｈ），３．８３－３．７８（ｍ，４Ｈ），２．９０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），２．４９－２．４１（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５７．４．
実施例１６０：３，５－ジフルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］ベンズアミド
Figure 2022071046000327
 ３，５－ジフルオロ安息香酸（３２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および４－フルオロ－５－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）アニリン（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３４に類似の手順により、標記化合物（ベージュ色の固体、４１．５ｍｇ、７４％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝９．２３（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４６－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．０８－７．００（ｍ，２Ｈ），３．９２－３．８５（ｍ，４Ｈ），３．８３－３．７８（ｍ，４Ｈ），２．８９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），２．４６－２．４０（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４１．４．
実施例１６１：Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－イル］－２－［（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000328
 ステップ１：（２－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリミジン－５－イル）ボロン酸の調製
Figure 2022071046000329
 ２－クロロピリミジン－５－ボロン酸（１．５８４ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびシス－２，６－ジメチルモルホリン（１．２９ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中混合物に、トリエチルアミン（１．５４ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を６０℃で１時間撹拌した。溶媒を除去し、残留油を固化して、結晶質の淡黄色固体を得た。これをＨ２Ｏ（２０ｍＬ）でトリチュレートし、吸引濾過し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で濯ぎ、空気乾燥させ、減圧下で乾燥して、標記化合物を淡黄色固体（８２７ｍｇ、３５％）として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２３８．１４．
ステップ２：Ｎ－（５－（２－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリミジン－５－イル）－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドの調製
Figure 2022071046000330
 Ｎ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（５０．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および（２－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリミジン－５－イル）ボロン酸（４７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３１に類似の手順により、標記化合物（褐色固体、３９．１ｍｇ、６０％）を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．５４（ｓ，２Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），４．６４（ｄｄ，Ｊ＝１．３，１３．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝２．３，６．３，１０．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６６－２．５５（ｍ，６Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１８．４．
実施例１６２：Ｎ－［４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］－５－［１－（１，３－チアゾール－２－イルメチル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000331
 チアゾール－２－カルバルデヒドおよびＮ－（４－フルオロ－５－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドを用いて実施例１４８に類似の手順により、標記化合物を８１％の収率で得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．９７－７．９１（ｍ，１Ｈ），７．８３－７．７３（ｍ，２Ｈ），７．６２－７．５７（ｍ，１Ｈ），６．９９－６．９０（ｍ，２Ｈ），６．０６－５．９７（ｍ，１Ｈ），４．０７－４．０２（ｍ，２Ｈ），３．３７－３．３４（ｍ，２Ｈ），３．０７－２．９９（ｍ，２Ｈ），２．８８－２．８１（ｍ，２Ｈ），２．６３－２．５３（ｍ，６Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．１９－１．１４（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０５．４．
実施例１６３：Ｎ－［４－フルオロ－５－［１－［（２－メチル－１，３－オキサゾール－５－イル）メチル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000332
 ２－メチルオキサゾール－５－カルバルデヒドおよびＮ－（４－フルオロ－５－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドを用いて実施例１４８に類似の手順により、標記化合物を３５％の収率で得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．９６－７．９１（ｍ，１Ｈ），７．８２－７．７４（ｍ，１Ｈ），６．９９－６．９７（ｍ，１Ｈ），６．９６－６．９３（ｍ，１Ｈ），６．９３－６．９１（ｍ，１Ｈ），６．０５－５．９９（ｍ，１Ｈ），３．８０－３．７５（ｍ，２Ｈ），３．２８－３．２１（ｍ，２Ｈ），３．０６－２．９９（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６２－２．５３（ｍ，６Ｈ），２．４９－２．４５（ｍ，３Ｈ），２．４１－２．３８（ｍ，３Ｈ），１．１９－１．１６（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０３．５．
実施例１６４：Ｎ－［４－フルオロ－５－［１－［（１－メチルピラゾール－４－イル）メチル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000333
 １－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒドおよびＮ－（４－フルオロ－５－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドを用いて実施例１４８に類似の手順により、標記化合物を６８％の収率で得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．９４（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），６．９６－６．９２（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．０２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），３．２６－３．２０（ｍ，２Ｈ），３．０５－２．９８（ｍ，２Ｈ），２．８３－２．７６（ｍ，２Ｈ），２．６２－２．５０（ｍ，６Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０２．５．
実施例１６５：Ｎ－［４－フルオロ－５－［１－［（４－モルホリン－４－イルフェニル）メチル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000334
 ４－モルホリノベンズアルデヒドおよびＮ－（４－フルオロ－５－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドを用いて実施例１４８に類似の手順により、標記化合物を４５％の収率で得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．９８－７．９１（ｍ，１Ｈ），７．８３－７．７４（ｍ，１Ｈ），７．３５－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．０１－６．９７（ｍ，２Ｈ），６．９６－６．９２（ｍ，１Ｈ），６．９１－６．８９（ｍ，１Ｈ），６．１１－５．９２（ｍ，１Ｈ），３．８７－３．８３（ｍ，４Ｈ），３．６９－３．６３（ｍ，２Ｈ），３．２７－３．２１（ｍ，２Ｈ），３．１９－３．１５（ｍ，４Ｈ），３．０５－２．９８（ｍ，２Ｈ），２．８３－２．７６（ｍ，２Ｈ），２．６２－２．５０（ｍ，６Ｈ），２．３９－２．３６（ｍ，３Ｈ），１．１８－１．１４（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６８３．５
実施例１６６：Ｎ－［４－フルオロ－５－［１－［［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］メチル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000335
 ４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ベンズアルデヒドおよびＮ－（４－フルオロ－５－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドを用いて実施例１４８に類似の手順により、標記化合物を２２％の収率で得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．０１－７．８９（ｍ，１Ｈ），７．８２－７．７２（ｍ，１Ｈ），７．３４－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．０２－６．９８（ｍ，２Ｈ），６．９６－６．９２（ｍ，１Ｈ），６．９２－６．８８（ｍ，１Ｈ），６．０７－５．９４（ｍ，１Ｈ），３．７３－３．６６（ｍ，２Ｈ），３．２８－３．２２（ｍ，６Ｈ），３．０６－２．９８（ｍ，２Ｈ），２．８５－２．７８（ｍ，２Ｈ），２．７０－２．６５（ｍ，４Ｈ），２．６２－２．５０（ｍ，６Ｈ），２．３８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，６Ｈ），１．１８－１．１４（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６９６．５
実施例１６７：Ｎ－［４－フルオロ－５－［１－（オキサン－４－イルメチル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000336
 テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルバルデヒドおよびＮ－（４－フルオロ－５－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドを用いて実施例１４８に類似の手順により、標記化合物を８８％の収率で得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．９８－７．９０（ｍ，１Ｈ），７．８５－７．７４（ｍ，１Ｈ），６．９８－６．９３（ｍ，１Ｈ），６．９３－６．８９（ｍ，１Ｈ），６．０８－５．９５（ｍ，１Ｈ），４．００－３．９３（ｍ，２Ｈ），３．５１－３．４３（ｍ，２Ｈ），３．２８－３．２２（ｍ，２Ｈ），３．０７－２．９８（ｍ，２Ｈ），２．８４－２．７７（ｍ，２Ｈ），２．６５－２．５２（ｍ，６Ｈ），２．４６－２．４２（ｍ，２Ｈ），２．４０－２．３６（ｍ，３Ｈ），２．０２－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．７９－１．７３（ｍ，２Ｈ），１．３４－１．３０（ｍ，２Ｈ），１．１８－１．１５（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０６．５．
実施例１６８：３，５－ジクロロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ）－３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル］フェニル］ベンズアミド
Figure 2022071046000337
 ステップ１：（Ｒ）－１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－ニトロフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピロリジン－３－アミンの調製
Figure 2022071046000338
 １－ブロモ－２，４－ジフルオロ－５－ニトロベンゼン（２．７ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）中溶液を、（３Ｒ）－（＋）－３－（ジメチルアミノ）ピロリジン（２．４ｇ、２１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）中の急速撹拌混合物に室温で滴加した。２０分間撹拌後、反応物を４５℃に３０分間温めた。反応物を室温まで冷却後、反応混合物を水（１００ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）との間で分配した。層分離させ、水層を追加の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過により無機物を除去後、濾液をセライト上で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー［１～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋０．５％ＮＨ４ＯＨ］により精製して、（Ｒ）－１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－ニトロフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピロリジン－３－アミン（６．４ｇ、９１％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３３２．１．
ステップ２：（Ｒ）－１－（５－フルオロ－４－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）－２－ニトロフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピロリジン－３－アミンの調製
Figure 2022071046000339
 （Ｒ）－１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－ニトロフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピロリジン－３－アミン（０．５０ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、２－（４－モルホリノ）ピリミジン－５－ボロン酸ピナコールエステル（０．４８ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１７ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をバイアルに充填した。このバイアルを、セプタムで密閉し、窒素を用いて排気および再充填した。１，４－ジオキサン（１２ｍｌ）および２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（４ｍＬ）をシリンジ経由で加え、バイアルをさらに排気および再充填した。反応物を８５℃に３時間加熱した。室温まで冷却後、反応混合物をセライト上で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー［０．５～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋０．５％ＮＨ４ＯＨ］で精製し、（Ｒ）－１－（５－フルオロ－４－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）－２－ニトロフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピロリジン－３－アミン（０．６１ｇ、９７％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４１７．３．
ステップ３：（Ｒ）－１－（２－アミノ－５－フルオロ－４－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）フェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピロリジン－３－アミンの調製
Figure 2022071046000340
 （Ｒ）－１－（５－フルオロ－４－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）－２－ニトロフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピロリジン－３－アミン（０．６１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）および塩化スズ（ＩＩ）（０．９３ｇ、４．９ｍｍｏｌ）のエタノール（１２ｍＬ）中混合物を、７５℃に１時間加熱した。反応混合物をセライト上で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー［０．５～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋０．５％ＮＨ４ＯＨ］で精製して、（Ｒ）－１－（２－アミノ－５－フルオロ－４－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）フェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピロリジン－３－アミン（０．５４ｇ、９０％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３８７．２．
ステップ４：（Ｒ）－３，５－ジクロロ－Ｎ－（２－（３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－４－フルオロ－５－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）フェニル）ベンズアミドの調製
Figure 2022071046000341
 ３，５－ジクロロ安息香酸（０．０２５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、プロピルホスホン酸無水物（５０％溶液）（０．０８ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０３ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。混合後、透明溶液を、（Ｒ）－１－（２－アミノ－５－フルオロ－４－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）フェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピロリジン－３－アミン（０．０２５ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中懸濁液に、室温でピペットを使って移した。室温で１８時間撹拌後、反応物をセライト上で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー［０．５～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋０．５％ＮＨ４ＯＨ］で精製して、標記化合物の（Ｒ）－３，５－ジクロロ－Ｎ－（２－（３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－４－フルオロ－５－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）フェニル）ベンズアミド（０．０２１ｇ、５５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．１７（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，２Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８９（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７５－３．７２（ｍ，４Ｈ），３．７０－３．６６（ｍ，４Ｈ），３．４４－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６５－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．１３－２．０５（ｍ，７Ｈ），１．７１－１．６２（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５５９．３．
実施例１６９：３，５－ジクロロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（４－モルホリン－４－イルフェニル）－２－［（３Ｒ）－３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル］フェニル］ベンズアミド
Figure 2022071046000342
 ステップ２で、２－（４－モルホリノ）ピリミジン－５－ボロン酸ピナコールエステルの代わりに、４－（モルホリノ）フェニルボロン酸を用いて、実施例１６８の調製で上記したものと類似の手順で標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．１３（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，２Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．６８－６．５６（ｍ，２Ｈ），３．７８－３．７３（ｍ，４Ｈ），３．４１－３．３９（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１６－３．１２（ｍ，４Ｈ），２．１３－２．０５（ｍ，９Ｈ），１．７２－１．６２（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５５７．３．
実施例１７０：Ｎ－［５－（５－シアノ－６－モルホリン－４－イルピリジン－３－イル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000343
 ３－シアノ－２－モルホリノピリジン－５－ボロン酸、ピナコールエステルを用いて、実施例３１に類似の手順に従い標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．５７（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），３．８５－３．８２（ｍ，４Ｈ），３．７６－３．７３（ｍ，４Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｄｔ，Ｊ＝６．４，４．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝６１４．３９．
実施例１７１：Ｎ－［４－フルオロ－５－（５－メチル－６－モルホリン－４－イルピリジン－３－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000344
 ４－（３－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）モルホリンを用いて、実施例３１に類似の手順により標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．２７（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），３．８７－３．８４（ｍ，４Ｈ），３．２０－３．１７（ｍ，４Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．４，６．２，３．１Ｈｚ，２Ｈ），２．３７（ｓ，６Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ－６３．７８，－１２０．５４；ＬＣＭＳＨＳＳ［Ｍ＋１］＋＝６０３．２６．
実施例１７２：Ｎ－［５－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000345
 ２，３－ジヒドロピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－ボロン酸、ピナコールエステルを用いて、実施例３１に類似の手順により標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝９．８，７．５，２．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ－６３．７８（ｓ），－１２０．６０（ｓ）；ＬＣＭＳＨＳＳ［Ｍ＋１］＋＝５４５．３３．
実施例１７３：Ｎ－［４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］－５－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000346
 実施例３９で使用したものと類似の手順により、シリルオキシ中間体の脱保護後、標記化合物を９１％の収率で得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝９．０７－９．００（ｍ，１Ｈ），８．９４－８．８６（ｍ，１Ｈ），８．３７－８．３２（ｍ，１Ｈ），８．０３－７．９６（ｍ，２Ｈ），７．２０－７．１２（ｍ，１Ｈ），６．９７－６．９１（ｍ，１Ｈ），３．１７－３．１１（ｍ，２Ｈ），２．７０－２．６３（ｍ，２Ｈ），２．６２－２．５４（ｍ，２Ｈ），２．４２－２．３７（ｍ，３Ｈ），１．２２－１．１６（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７２．５．
実施例１７４：Ｎ－［５－［５－（ｔｅｒｔ－ブチルカルバモイル）ピリジン－３－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000347
 実施例３９で使用したものと類似の手順により、シリルオキシ中間体の脱保護後、標記化合物を８４％の収率で得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．９０－８．８１（ｍ，２Ｈ），８．３５－８．３０（ｍ，１Ｈ），８．０４－７．９３（ｍ，２Ｈ），７．１８－７．０８（ｍ，１Ｈ），６．９６－６．８７（ｍ，１Ｈ），３．１６－３．０５（ｍ，２Ｈ），２．７０－２．６１（ｍ，２Ｈ），２．６１－２．５２（ｍ，２Ｈ），２．４１－２．３５（ｍ，３Ｈ），１．５１－１．４７（ｍ，９Ｈ），１．２１－１．１５（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０３．７
実施例１７５：３－クロロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 2022071046000348
 ３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）安息香酸（４５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および４－フルオロ－５－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）アニリン（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３４に類似の手順により、標記化合物（ベージュ色の固体、３６．８ｍｇ、５９％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝９．４５（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，２Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９４－３．８６（ｍ，４Ｈ），３．８６－３．７９（ｍ，４Ｈ），２．９２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），２．５２－２．４２（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０７．３．
実施例１７６：３－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 2022071046000349
 ３－フルオロ－５－トリフルオロメチル安息香酸（４２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および４－フルオロ－５－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）アニリン（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３４に類似の手順により、標記化合物（ベージュ色の固体、３８．４ｍｇ、６３％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝９．４４（ｓ，１Ｈ），８．６６－８．６３（ｍ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，２Ｈ），７．９４－７．８８（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９１－３．８６（ｍ，４Ｈ），３．８２－３．７８（ｍ，４Ｈ），２．９０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７２（ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４７－２．４０（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９１．４．
実施例１７７：Ｎ－［４－フルオロ－５－（４－モルホリン－４－イルフェニル）－２－［（３Ｒ）－３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2022071046000350
 ステップ４で、３，５－ジクロロ安息香酸の代わりに、１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸を用いて、実施例１６８の調製で上記したものと類似の手順で標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１３．２１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．４７（ｓ，１Ｈ），８．３８－８．２５（ｍ，１Ｈ），８．１５－７．９７（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．６６－６．５９（ｍ，２Ｈ），３．７８－３．７３（ｍ，４Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１６－３．１２（ｍ，４Ｈ），２．６３－２．５９（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．１１－２．０２（ｍ，７Ｈ），１．７３－１．６１（ｍ，１Ｈ），１．５７－１．４６（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４７９．３．
実施例１７８：Ｎ－［４－フルオロ－５－（５－メチルピリジン－３－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000351
 実施例３９と類似の手順を使用して、シリルオキシ中間体の脱保護後、標記化合物を９１％の収率で得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝９．０７－９．００（ｍ，１Ｈ），８．９４－８．８６（ｍ，１Ｈ），８．３７－８．３２（ｍ，１Ｈ），８．０３－７．９６（ｍ，２Ｈ），７．２０－７．１２（ｍ，１Ｈ），６．９７－６．９１（ｍ，１Ｈ），３．１７－３．１１（ｍ，２Ｈ），２．７０－２．６３（ｍ，２Ｈ），２．６２－２．５４（ｍ，２Ｈ），２．４２－２．３７（ｍ，３Ｈ），１．２２－１．１６（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７２．５．
実施例１７９：Ｎ－［５－（５－カルバモイルピリジン－３－イル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000352
 ＴＦＡ（２ｍｌ）を、Ｎ－（５－（５－（ｔｅｒｔ－ブチルカルバモイル）ピリジン－３－イル）－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（実施例１７４）のＤＣＭ（２ｍｌ）中溶液に室温で加え、反応混合物を５０℃で３０分間加熱した。反応混合物を濃縮し、メチルスルホン酸（１０当量）と共に、トルエン中で１００℃に加熱した。３０分後、中間体の完全な消失および目的の生成物の形成が観察された。反応混合物を濃縮乾固し、残留物をＭｅＯＨに溶解し、陽イオン交換樹脂カートリッジ（Ｉｓｏｌｕｔｅ ＳＣＸ－２ ５００ｍｇ、６ｍｌ）を通過させて、標記化合物をベージュ色の粉末（６．５ｍｇ、２７％）として収集した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．９５－８．８８（ｍ，１Ｈ），８．８３－８．７４（ｍ，１Ｈ），８．３８－８．３２（ｍ，１Ｈ），７．９３－７．８３（ｍ，２Ｈ），７．０９－７．０１（ｍ，１Ｈ），６．８６－６．７９（ｍ，１Ｈ），３．１０－２．９９（ｍ，２Ｈ），２．６６－２．５４（ｍ，４Ｈ），２．４２－２．３０（ｍ，３Ｈ），１．１５－１．０７（ｍ，６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝－６３．７８（ｓ，１Ｆ），－１２０．４９（ｓ，１Ｆ）
実施例１８０：Ｎ－［４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］－５－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000353
 炭酸セシウム（８．５５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を、Ｎ－（４－フルオロ－５－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（実施例１７３、１５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（２．４５１μｌ、０．０３９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）中溶液に加えた。反応混合物を室温で連続的に攪拌した。１０分後、完全な変換が観察された。１つの微量の低極性の同じ質量のピークが観察された。理論に束縛されるのを望むものではないが、これは、Ｏ－メチル化副産物である可能性がある。ジメチル置換副産物に対応する質量（６００）も微量観察された。混合物をＤＣＭ（４ｍＬ）で希釈し、水（６ｍｌ）で洗浄した。水相をＤＣＭ（２ｘ５ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を水、ブラインで洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、セライト上で濃縮した。０～３％のＭｅＯＨを含むＤＣＭで溶出するＩｓｃｏ（４Ｇ）カラムを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物を白色固体として得た。（６ｍｇ、３７％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．９７－８．８７（ｍ，１Ｈ），８．８３－８．７３（ｍ，１Ｈ），８．２５－８．１９（ｍ，１Ｈ），８．１９－８．１４（ｍ，１Ｈ），７．９３－７．８４（ｍ，１Ｈ），７．１１－７．０３（ｍ，１Ｈ），６．８８－６．８０（ｍ，１Ｈ），３．５８－３．５４（ｍ，３Ｈ），３．０９－２．９９（ｍ，２Ｈ），２．６２－２．４５（ｍ，４Ｈ），２．３７－２．２７（ｍ，３Ｈ），１．１２－１．０７（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８６．４．
実施例１８１：Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－４－メチル－１，３－チアゾール－２－カルボキサミド
Figure 2022071046000354
 ６－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ニコチン酸の代わりに、４－メチルチアゾール－２－カルボン酸を用いて、実施例７８の調製で上記したものと類似の手順で標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．１９（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，２Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８０－３．７５（ｍ，４Ｈ），３．７１－３．６７（ｍ，４Ｈ），２．９８－２．８６（ｍ，５Ｈ），２．５９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５１２．４．
実施例１８２：２－［（ジメチルアミノ）メチル］－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１，３－チアゾール－４－カルボキサミド
Figure 2022071046000355
 ６－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ニコチン酸の代わりに、２－［（ジメチルアミノ）メチル］－１，３－チアゾール－４－カルボン酸を用いて、実施例７８の調製で上記したものと類似の手順で標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．２４（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，２Ｈ），８．４９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９０－３．８１（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，４Ｈ），３．７０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），２．９４－２．８６（ｍ，４Ｈ），２．３４－２．２８（ｍ，８Ｈ），１．０２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５５５．４．
実施例１８３：４－クロロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000356
 ３，５－ジクロロ安息香酸の代わりに、４－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸を用いて、実施例７８の調製で上記したものと類似の手順で標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．６３（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，２Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７１－３．６８（ｍ，４Ｈ），３．６３－３．６０（ｍ，４Ｈ），２．８９－２．７５（ｍ，４Ｈ），２．４０－２．３４（ｍ，２Ｈ），２．２８－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５１５．２．
実施例１８４：Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ）－３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000357
 １－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（２９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中のＨＡＴＵ（４９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０２３ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を用いて室温で活性化した。この活性化酸の溶液を、（Ｒ）－１－（２－アミノ－５－フルオロ－４－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）フェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピロリジン－３－アミン（２５ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）［実施例１６８、ステップＣ］のＤＭＦ（１ｍＬ）中の撹拌溶液に、室温で加えた。反応物を４０℃に１時間温めた後、５５℃にさらに１時間温めた。活性化酸の追加分を調製し、反応混合物に添加し、反応物を５５℃で一晩加熱した。反応混合物をセライト上で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー［１～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋１％ＮＨ４ＯＨ］、続いて、逆相クロマトグラフィー［５～９５％ＭｅＣＮ／水；Ｃ１８カラム］で精製し、（Ｒ）－Ｎ－（２－（３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－４－フルオロ－５－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）フェニル）－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（０．０２０ｇ、５２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１３．９５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．２９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．５９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．５５（ｓ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７８－３．７５（ｍ，４Ｈ），３．７０－３．６７（ｍ，４Ｈ），３．０１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．８８（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），２．２３（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），１．００（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５９０．５．
実施例１８５：Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ）－３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル］フェニル］－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2022071046000358
 １－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸の代わりに、３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－カルボン酸を用いて、実施例１８４の調製で上記したものと類似の手順で標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．６０（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６８－３．６４（ｍ，４Ｈ），３．６２－３．５９（ｍ，４Ｈ），３．３０（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝３．２，６．７Ｈｚ，４Ｈ），３．１４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５５－２．４９（ｍ，４Ｈ），２．０２（ｓ，６Ｈ），２．００－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．６４－１．５５（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５４９．４．
実施例１８６：Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 2022071046000359
 ３－（トリフルオロメチル）安息香酸（３８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および４－フルオロ－５－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）アニリン（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３４に類似の手順により、標記化合物（ベージュ色の固体、５１．０ｍｇ、８７％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝９．４１（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９１－３．８５（ｍ，４Ｈ），３．８３－３．７７（ｍ，４Ｈ），２．９１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４９－２．４０（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７３．３．
実施例１８７：Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－４－（トリフルオロメチルピリミジン－５－カルボキサミド
Figure 2022071046000360
 ４－トリフルオロメチル－ピリミジン－５－カルボン酸（３８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および４－フルオロ－５－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）アニリン（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３４に類似の手順により、標記化合物（ベージュ色の固体、３９．０ｍｇ、６５％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝９．５０（ｓ，１Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．６１－８．５４（ｍ，３Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９０－３．８５（ｍ，４Ｈ），３．８３－３．７８（ｍ，４Ｈ），２．８１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３３－２．２１（ｍ，５Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ ５７５．４．
実施例１８８：Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－４－（トリフルオロメチル）－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022071046000361
 ４－（トリフルオロメチル）－１，３－チアゾール－５－カルボン酸（３９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および４－フルオロ－５－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）アニリン（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３４に類似の手順により、標記化合物（ベージュ色の固体、４２．３ｍｇ、７２％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＤＲ－ｄ）δ＝９．１９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．６０－８．５４（ｍ，３Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９２－３．８４（ｍ，４Ｈ），３．８３－３．７７（ｍ，４Ｈ），２．８２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４３－２．３０（ｍ，５Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８０．３．
実施例１８９：２－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 2022071046000362
 ２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）安息香酸（４２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および４－フルオロ－５－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）アニリン（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３４に類似の手順により、標記化合物（ペールベージュ色の固体、５３．６ｍｇ、８９％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝９．８４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，２Ｈ），８．５４（ｄｄ，Ｊ＝２．０，６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８６－７．８０（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９１－３．８６（ｍ，４Ｈ），３．８３－３．７７（ｍ，４Ｈ），２．８９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５３－２．４５（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９１．４．
実施例１９０：３－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－５－メトキシベンズアミド
Figure 2022071046000363
 ３－フルオロ－５－メトキシ安息香酸（３４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および４－フルオロ－５－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）アニリン（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３４に類似の手順により、標記化合物（ベージュ色の固体、４８．４ｍｇ、８７％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝９．２０（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｓ，２Ｈ），７．２８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｔｄ，Ｊ＝２．１，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８９－３．８５（ｍ，４Ｈ），３．８２－３．７８（ｍ，４Ｈ），２．９０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），２．４９－２．３９（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５３．４．
実施例１９１：３，５－ジクロロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（４－モルホリン－４－イルフェニル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］ベンズアミド
Figure 2022071046000364
 ３，５－ジクロロ安息香酸（３８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および４－フルオロ－５－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）アニリン（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３４に類似の手順により、標記化合物（ペールベージュ色の固体、４３．１ｍｇ、７５％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝９．３０（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５９－７．５１（ｍ，３Ｈ），７．０２－６．９４（ｍ，３Ｈ），３．９３－３．８５（ｍ，４Ｈ），３．２８－３．１８（ｍ，４Ｈ），２．９０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），２．５２－２．４１（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７１．３．
実施例１９２：Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチルピラゾール－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000365
 １－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸をアシル化剤として用いて、実施例７８の調製で記載したものと類似の手順で標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），８．４７－８．４１（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３０－７．２１（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．９７（ｂｒ ｓ，３Ｈ），３．７９－３．７５（ｍ，４Ｈ），３．７１－３．６８（ｍ，４Ｈ），２．９１（ｂｒ ｓ，５Ｈ），２．２９（ｂｒ ｓ，３Ｈ），１．０４（ｂｒ ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９５．４．
実施例１９３：Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000366
 ３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－カルボン酸の代わりに、１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸を用いて、実施例７８の調製で上記したものと類似の手順で標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１３．７０－１３．３６（ｍ，１Ｈ），９．７２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），８．４８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．８０－３．７６（ｍ，４Ｈ），３．７１－３．６７（ｍ，４Ｈ），２．９７－２．８５（ｍ，５Ｈ），２．２８（ｂｒ ｓ，３Ｈ），１．０３（ｂｒ ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４８１．４．
実施例１９４：Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－２－メチル－１，３－チアゾール－４－カルボキサミド
Figure 2022071046000367
 ２－メチル－１，３－チアゾール－４－カルボン酸をカルボン酸アシル化剤として用いて、実施例７８の調製で記載したものと類似の手順で標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．２７（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，２Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７９－３．７６（ｍ，４Ｈ），３．７１－３．６８（ｍ，４Ｈ），２．９５－２．８７（ｍ，４Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，４Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５１２．２
実施例１９５：Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－２－メチル－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022071046000368
 ２－メチル－１，３－チアゾール－５－カルボン酸をアシル化剤として用いて、実施例７８の調製で上記したものと類似の手順で標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．５９（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，２Ｈ），８．３１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７０－３．６７（ｍ，４Ｈ），３．６２－３．５９（ｍ，４Ｈ），２．９９－２．９０（ｍ，２Ｈ），２．７９－２．６８（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．２７－２．２１（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５１２．２
実施例１９６：Ｎ－［５－（６－アセトアミドピリジン－３－イル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000369
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート
Figure 2022071046000370
 ２－メチルピペラジン（１０ｇ、１００ｍｍｏｌ、１当量）のエタノール（２００ｍＬ）中撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（４３．５ｍＬ、２５０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１０分間撹拌した。このＢｏｃ無水物（２１．８ｍｇ、１００ｍｍｏｌ、１当量）を０℃で加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニターし、ＴＬＣにより、非極性スポットの形成が示された。反応混合物を濃縮し、ＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解後、水（２ｘ８０ｍＬ）、続けてブライン溶液で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下濃縮して、粗製ｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（２０ｇ、粗製物収率１００％）を黄色液体として得た。ＴＬＣ：ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（０．５：９．５）；Ｒｆ＝０．３。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート
Figure 2022071046000371
 ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（５０ｇ、２５０ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ：ＡｃＯＨ（１０：３、５００ｍＬ）中撹拌溶液に、３７％ＨＣＨＯ（４０．５ｍＬ、５００ｍｍｏｌ、２当量）を０℃で加え、得られた反応混合物を室温で３時間撹拌した。ＮａＣＮＢＨ３（３１．５ｇ、５００ｍｍｏｌ、２当量）を０℃で何度かに分けて加え、得られた反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニターし、ＴＬＣにより、非極性スポットの形成が示された。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、ＤＣＭ（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、続けて、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、減圧下濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（５５ｇ、粗製）を無色の液体として得た。ＴＬＣシステム：ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：９）；Ｒｆ：０．４。
ステップ３：（Ｓ）－１，２－ジメチルピペラジン
Figure 2022071046000372
 ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（５０ｇ、２３３ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（５００ｍＬ）中撹拌溶液に、ＴＦＡ（１５６ｍＬ、２０９７．３ｍｍｏｌ、９当量）を０℃で加え、得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニターし、ＴＬＣにより、極性スポットの形成が示された。反応混合物を減圧下で留去して粗製残留物を得て、これをＴＨＦ中でＮＨ３により塩基化し、次に過剰ＴＨＦを減圧下で濃縮し、続けて、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗製（Ｓ）－１，２－ジメチルピペラジン（５５ｇ、粗製）を無色の液体として得た。ＴＬＣシステム：ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：５）；Ｒｆ：０．１。
ステップ４：１－ブロモ－２，４－ジフルオロ－５－ニトロベンゼン
Figure 2022071046000373
 １－ブロモ－２，４－ジフルオロベンゼン（５０ｇ、２５９ｍｍｏｌ、１当量）の冷Ｈ２ＳＯ４（１８７．６ｍＬ）中撹拌懸濁液に、濃ＨＮＯ３（１６５．５ｍＬ）を滴加し、内部温度を２０℃に保持し、０℃で１０分間撹拌した。その後、反応混合物をジエチルエーテル（２５０ｍＬ）および氷水（２５０ｍＬ）の混合物中に激しく撹拌しながら注ぎ込んだ。有機層を分離させ、水層を再度Ｅｔ２Ｏ（２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２Ｘ２００ｍＬ）、続けて、飽和食塩水（２Ｘ２００ｍＬ）溶液で洗浄した。分離した有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、これを、石油エーテル中の０～１５％ＥｔＯＡｃを溶出液として用いて、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００～２００メッシュ）で精製し、１－ブロモ－２，４－ジフルオロ－５－ニトロベンゼン（５２ｇ、７２％収率）を黄色液体として得た。ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ：石油エーテル（３：７）；Ｒｆ：０．４。
Figure 2022071046000374
ステップ５：（Ｓ）－４－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－ニトロフェニル）－１，２－ジメチルピペラジン
（Ｓ）－１，２－ジメチルピペラジン（４５ｇ、１９０．６ｍｍｏｌ、１当量）のエタノール（４５０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＴＥＡ（１０６．９ｍＬ、７６２．７ｍｍｏｌ、４当量）をアルゴン下で２０分かけて加え、続けて、１－ブロモ－２，４－ジフルオロ－５－ニトロベンゼン（４７．８ｇ、２８６．０ｍｍｏｌ、１．５当量）をアルゴン下、室温で加え、８５℃に１６時間加熱した。ＴＬＣ分析により低極性スポットの形成が示され、その後、反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下留去して粗生成物を得て、これを、石油エーテル中の０～３０％ＥｔＯＡｃを溶出液として用いて、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００～２００メッシュ）で精製し、（Ｓ）－４－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－ニトロフェニル）－１，２－ジメチルピペラジン（４２ｇ、９２％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ３３２．０．
ステップ６：（Ｓ）－５－ブロモ－２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロアニリン
Figure 2022071046000375
 （Ｓ）－４－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－ニトロフェニル）－１，２－ジメチルピペラジン（３２ｇ、９６．６７ｍｍｏｌ、１当量）のエタノール：水（１：１、６４０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（３１ｇ、９６．６７ｍｍｏｌ、６当量）、続けて、鉄粉末（３２．３ｇ、９６．６７ｍｍｏｌ、６当量）をアルゴン雰囲気下、室温で加え、８０℃に１６時間加熱した。ＴＬＣ分析により極性スポットの形成が示され、次に、反応混合物を室温に冷却後、セライトパッドを通して濾過して、ＭｅＯＨ（２Ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗製化合物を、１００％ＤＣＭを溶出液として使用して、カラムクロマトグラフィー（中性アルミナ）により精製して、（Ｓ）－５－ブロモ－２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロアニリン（１０．５ｇ、４８％収率）を淡黄色の半固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ３０２．１７．
ステップ７：（Ｓ）－Ｎ－（５－ブロモ－２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロフェニル）－４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド
Figure 2022071046000376
 （Ｓ）－５－ブロモ－２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロアニリン（０．８９０ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．９４９ｍｌ、１１．７８ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１４．７３ｍＬ）中混合物に、Ｎ２下、室温で、プロピルホスホン酸無水物溶液（２．８１ｍｌ、４．７１ｍｍｏｌ）を滴加した。１．５時間の撹拌後、淡黄色溶液を得た。その後、（Ｓ）－５－ブロモ－２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロアニリン（０．８９０ｇ２．９５ｍｍｏｌ）を固体として加え、反応混合物を５０℃で加熱した。粗生成物を室温に冷却し、ＴＨＦを除去し、残留物を酢酸エチル（２５ｍＬ）と重炭酸ナトリウム飽和溶液（２５ｍＬ）との間で分割した。有機層を分離し、水相を追加の酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出した。溶媒を減圧下留去して粗生成物を得て、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（０～１００％、８９％ＣＨ２Ｃｌ２、１０％ＭｅＯＨ、１％ＮＨ４Ａｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、目的の化合物（１．３６ｇ、８９％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５９１．２２ｇ／ｍｏｌ．
ステップ８：Ｎ－［５－（６－アセトアミドピリジン－３－イル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000377
 ５ｍＬのマイクロ波バイアル中で、２－アセトアミドピリジン－５－ボロン酸、ピナコールエステル（０．０３４ｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－Ｎ－（５－ブロモ－２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロフェニル）－４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（０．０５１８３ｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）、ビス（ｄｉ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６．２０ｍｇ、８．７６μｍｏｌ）および三塩基性リン酸カリウム試薬グレード（０．０３７ｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）を水（０．１７５ｍｌ）／１，４－ジオキサン（１．５７７ｍｌ）（９：１混合物）中に溶解し、白色懸濁液を得た。懸濁液を５分間撹拌し、脱気して、Ｎ２でパージし、１１０℃で６０分間マイクロ波加熱した。溶媒を留去し、１５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を加えた。懸濁液を超音波処理し、水（１５ｍＬ）から抽出した。溶媒を減圧下留去して粗生成物を得て、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（０～１００％、８９％ＣＨ２Ｃｌ２、１０％ＭｅＯＨ、１％ＮＨ４Ａｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、保護された中間体を得た。生成物を２ｍｌのＤＣＭに溶解し、トリフルオロ酢酸（０．１０１ｍｌ、１．３１４ｍｍｏｌ）を加えた。紫色の溶液を１時間攪拌し、溶媒を留去した。カチオン交換カラムを用いて、残留物をＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨで溶出して、精製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ８．３７（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），３．０２（ｄｑ，Ｊ＝１１．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｄｔ，Ｊ＝１１．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８７－２．８０（ｍ，２Ｈ），２．５０－２．４２（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｄｄｄ，Ｊ＝９．４，６．４，２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５４７．２８．
実施例１９７：Ｎ－［５－（２－シアノピリミジン－５－イル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000378
 ２－アセトアミドピリジン－５－ボロン酸、ピナコールエステルの代わりに、２－シアノピリミジン－５－ボロン酸ピナコールエステルを用いて、実施例１９６の調製で上記したものに類似の手順により標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ９．１４（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，２Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２１－３．１７（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｄｔ，Ｊ＝１２．０，２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９８－２．９１（ｍ，２Ｈ），２．６１－２．５２（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝９．６，６．３，２．９Ｈｚ，１Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５１６．２９．
実施例１９８：Ｎ－［５－［６－（シクロプロピルメトキシ）ピリジン－３－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000379
 ２－アセトアミドピリジン－５－ボロン酸、ピナコールエステルの代わりに、２－シアノピリミジン－５－ボロン酸ピナコールエステルを用いて、実施例１９６の調製で上記したものに類似の手順により標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．１７（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｑ，Ｊ＝８．７，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．０１（ｄｑ，Ｊ＝１１．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｄｔ，Ｊ＝１１．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８７－２．８２（ｍ，２Ｈ），２．４９－２．４２（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｄｄｄ，Ｊ＝９．６，６．５，３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｓ，２Ｈ），１．２１（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．９，７．７，４．１Ｈｚ，１Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），０．５３－０．４９（ｍ，２Ｈ），０．２７（ｑ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５６０．３０．
実施例１９９：Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022071046000380
 ２－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１，３－チアゾール－５－カルボニルクロリドをアシル化剤として用いて、実施例７８に類似の手順により標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．９６（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，２Ｈ），７．７０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７１－３．６７（ｍ，４Ｈ），３．６３－３．５９（ｍ，４Ｈ），２．９８－２．８６（ｍ，２Ｈ），２．８１－２．６７（ｍ，５Ｈ），２．３６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３１－２．２４（ｍ，１Ｈ），２．１９－２．１２（ｍ，４Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５８０．２．
実施例２００：３，５－ジクロロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］ベンズアミド
Figure 2022071046000381
 ３，５－ジクロロ安息香酸をアシル化剤として用いて、実施例７８に類似の手順により標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．７９（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，２Ｈ），７．９２－７．８０（ｍ，３Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７１－３．６６（ｍ，４Ｈ），３．６３－３．５９（ｍ，５Ｈ），２．９６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８２－２．６６（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｄｔ，Ｊ＝２．８，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１６－２．０７（ｍ，４Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５５９．１．
実施例２０１：Ｎ－［４－フルオロ－５－（３－フルオロ－４－モルホリン－４－イルフェニル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000382
 Ｎ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（５０．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および３－フルオロ－４－モルホリノフェニルボロン酸（４５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４０に類似の手順により、標記化合物（褐色固体、３７．４ｍｇ、６１％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ４）δ＝７．９７（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），３．９２－３．８３（ｍ，４Ｈ），３．１８－３．１１（ｍ，４Ｈ），３．０８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），２．６９－２．５４（ｍ，４Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０６．３．
実施例２０２：Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－イル］－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000383
 （Ｓ）－Ｎ－（５－ブロモ－２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロフェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（４９．１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および（２－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリミジン－５－イル）ボロン酸（４７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４０に類似の方法で、標記化合物（淡褐色固体、４８．３ｍｇ、７７％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．７１（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，２Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），４．６４（ｄｄ，Ｊ＝１．５，１３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝２．４，６．３，１０．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０２－２．８７（ｍ，３Ｈ），２．８３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，１３．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４２－２．３２（ｍ，４Ｈ），２．２８－２．１８（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ Ｈ］＋＝６０４．３．
実施例２０３：４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－（４－メチル－１，４－ジアゼパン－１－イル）ピリミジン－５－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 2022071046000384
 ２－クロロピリミジン－５－ボロン酸（４８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）および１－メチルホモピペラジン（０．０３９ｍＬ、０．３１５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）中混合物に、トリエチルアミン（０．０７０ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を７５℃で１．５時間攪拌した。溶媒を除去して粗製（２－（４－メチル－１，４－ジアゼパン－１－イル）ピリミジン－５－イル）ボロン酸を黄色油として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２３７．４．粗製（２－（４－メチル－１，４－ジアゼパン－１－イル）ピリミジン－５－イル）ボロン酸（０．３ｍｍｏｌ）およびＮ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（５０．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２９に類似の手順により、標記化合物（灰色がかった白色固体、３１．４ｍｇ、５０％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．６０－８．５２（ｍ，４Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝５．３，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｔ，Ｊ＝２．３，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０２－３．９５（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７６－２．６９（ｍ，２Ｈ），２．６５－２．５６（ｍ，４Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．３０－２．１８（ｍ，５Ｈ），２．０８－２．００（ｍ，２Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１８．６．
実施例２０４：Ｎ－［４－フルオロ－５－（４－モルホリン－４－イルフェニル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000385
 ステップ１：６－フルオロ－４’－モルホリノ－４－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－アミンの調製
Figure 2022071046000386
 ５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）アニリン（１．２６５ｇ、４ｍｍｏｌ）、４－（モルホリノ）フェニルボロン酸（１．２４２ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２２０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、７．５ｍｏｌ％）を充填した２０ｍＬのマイクロ波バイアルに、ジオキサン（１２ｍＬ）、続けて、Ｋ３ＰＯ４の１Ｍ水溶液（６ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を加えた。られた混合物を１１０℃で２時間マイクロ波照射した。飽和ブライン（２０ｍＬ）でクエンチ後、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた抽出物を濃縮し、バイオタージＳＮＡＰ ＫＰ－Ｓｉｌ ５０ｇ（勾配液：ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ ０～１００％後、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ ０～８％）により精製した。生成物を示す画分から淡褐色透明針状結晶（１．３２０ｇ、収率８２％）の目的の生成物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９９．３．
ステップ２：Ｎ－（６－フルオロ－４’－モルホリノ－４－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000387
 １－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（４４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および６－フルオロ－４’－モルホリノ－４－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－アミン（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３４に類似の手順により標記化合物（黄色固体、１９．９ｍｇ、３２％）を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．７１（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０２－６．９４（ｍ，４Ｈ），３．９２－３．８５（ｍ，４Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．２６－３．１９（ｍ，４Ｈ），２．８１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３３（ｓ，５Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０２．４．
実施例２０５：Ｎ－［５－（５－シアノピリジン－３－イル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000388
 Ｎ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（５０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）、３－シアノピリジン－５－ボロン酸ピナコールエステル（１９．００ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）および［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１２．１０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３９に類似の手順により調製し、シリルオキシ中間体の脱保護後、２５．５ｍｇ（最終ステップで９４％収率）の標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝９．１５－８．８３（ｍ，２Ｈ），８．５２－８．３０（ｍ，１Ｈ），８．１４－７．９０（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．０８（ｍ，１Ｈ），７．０２－６．８５（ｍ，１Ｈ），３．２０－３．１０（ｍ，２Ｈ），２．７７－２．５７（ｍ，４Ｈ），２．５０－２．３７（ｍ，３Ｈ），１．２６－１．１５（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２９．２
実施例２０６：Ｎ－［５－（５－クロロピリジン－３－イル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000389
 Ｎ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（５０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）、３－クロロピリジン－５－ボロン酸（１９．４９ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３９に類似の手順により、シリオキシ中間体を得て、これを、ＴＦＡを使って脱保護し、標準的な方法により精製して、標記化合物を８９％収率で得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．７３－８．６５（ｍ，１Ｈ），８．６１－８．５２（ｍ，１Ｈ），８．１５－８．０７（ｍ，１Ｈ），８．０１－７．９４（ｍ，２Ｈ），７．２１－７．０９（ｍ，１Ｈ），６．９６－６．９１（ｍ，１Ｈ），３．２０－３．０８（ｍ，２Ｈ），２．７１－２．６２（ｍ，４Ｈ），２．４７－２．４０（ｍ，３Ｈ），１．２０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３８．２．
実施例２０７：Ｎ－［５－（２－シクロヘキシルオキシピリジン－３－イル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000390
 Ｎ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（５０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）および２－シクロヘキシルオキシピリジン－３－ボロン酸、ピナコールエステル（３７．６ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３９に類似の手順を使用した。Ｎ－（５－（２－（シクロヘキシルオキシ）ピリジン－３－イル）－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド中間体のＴＦＡを用いた脱保護および標準的な手順による精製により、最終ステップで９７％の収率で標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．２０－８．０７（ｍ，１Ｈ），８．０３－７．８０（ｍ，２Ｈ），７．７４－７．６２（ｍ，１Ｈ），７．１４－６．９７（ｍ，２Ｈ），６．９６－６．８９（ｍ，１Ｈ），５．１９－５．０５（ｍ，１Ｈ），３．１７－３．０４（ｍ，２Ｈ），２．７５－２．５７（ｍ，４Ｈ），２．５２－２．３５（ｍ，３Ｈ），２．００－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．７９－１．６８（ｍ，２Ｈ），１．６２－１．５１（ｍ，３Ｈ），１．４９－１．４０（ｍ，２Ｈ），１．３８－１．２８（ｍ，２Ｈ），１．２７－１．１４（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０２．５
実施例２０８：Ｎ－［４－フルオロ－５－［１－［２－（４－メトキシフェニル）アセチル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000391
 ＤＣＭ（３ｍｌ）中の、Ｎ－（４－フルオロ－５－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（実施例１４８から得られた、３０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０２１ｍｌ、０．１１８ｍｍｏｌ）に、室温で、４－メトキシフェニルアセチルクロリド（９．７５μｌ、０．０６５ｍｍｏｌ）を加えた。ミルク状反応混合物が透明溶液になった。これを室温で攪拌した。２０分後、出発材料の完全な消失および目的の生成物の形成が観察された。この時点で反応物を標準的な方法で後処理、精製して、標記化合物（３１．５ｍｇ、７７％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．８９－７．７７（ｍ，１Ｈ），７．６６－７．５５（ｍ，１Ｈ），７．１５－７．０１（ｍ，２Ｈ），６．８８－６．７５（ｍ，４Ｈ），５．９６－５．７５（ｍ，１Ｈ），４．１９－４．０９（ｍ，２Ｈ），３．７２－３．５９（ｍ，７Ｈ），２．９７－２．８５（ｍ，２Ｈ），２．５４－２．３９（ｍ，５Ｈ），２．３０－２．２３（ｍ，４Ｈ），１．０９－１．０３（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５６．６．
実施例２０９：Ｎ－［４－フルオロ－５－［６－（２－メトキシエトキシ）ピリジン－３－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000392
 ステップ１：Ｎ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドの調製
Figure 2022071046000393
 Ｎ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（５０５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、炭酸セシウム（３２６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１０分間撹拌後、ヨードメタン（６８μＬ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、室温で３０分撹拌した後、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を撹拌しながらゆっくり加え、多量の白色沈殿物が形成された。室温で１０分間撹拌後、濾過し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥して、標記化合物をライトベージュ色固体（４１７ｍｇ、７８％）として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５１９．２．
ステップ２：Ｎ－（４－フルオロ－５－（６－（２－メトキシエトキシ）ピリジン－３－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000394
 Ｎ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（５１．９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および２－（２－メトキシエトキシ）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（５６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３１に記載の鈴木カップリング法に類似の方法で、標記化合物（灰色固体、４１．２ｍｇ、６７％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．７１（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５７－４．４９（ｍ，２Ｈ），３．８１－３．７４（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３７－２．２７（ｍ，５Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９２．４．
実施例２１０：Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－ピロリジン－１－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000395
 Ｎ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（５１．９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および２－（ピロリジン－１－イルピリミジン－５－ボロン酸ピナコールエステル（５５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２９に類似の手順により、標記化合物（灰色固体、５０．６ｍｇ、８４％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．７２（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，２Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），３．６８－３．６０（ｍ，７Ｈ），２．８０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），２．６３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３７－２．２６（ｍ，５Ｈ），２．０８－１．９９（ｍ，４Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８８．４．
実施例２１１：Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－３－（トリフルオロメチル）チオフェン－２－カルボキサミド
Figure 2022071046000396
 ４－（トリフルオロメチル）－１，３－チアゾール－５－カルボン酸（３９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および４－フルオロ－５－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）アニリン（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３４に類似の手順により、標記化合物（ベージュ色の固体、３６．１ｍｇ、６２％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝９．１３（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９０－３．８３（ｍ，４Ｈ），３．８３－３．７６（ｍ，４Ｈ），２．８５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），２．４６－２．３７（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７９．３．
実施例２１２：３，５－ジクロロ－４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］ベンズアミド
Figure 2022071046000397
 ３，５－ジクロロ－４－フルオロ安息香酸（４２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および４－フルオロ－５－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）アニリン（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３４に類似の方法で、標記化合物（ベージュ色固体、４９．８ｍｇ、８３％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝９．２５（ｓ，１Ｈ），８．５８－８．５４（ｍ，３Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９１－３．８５（ｍ，４Ｈ），３．８２－３．７８（ｍ，４Ｈ），２．８９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），２．４７－２．４０（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９１．３．
実施例２１３：２，３－ジクロロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］ベンズアミド
Figure 2022071046000398
 ２，３－ジクロロ安息香酸（３８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および４－フルオロ－５－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）アニリン（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３４に類似の手順により、標記化合物（ベージュ色の固体、４５．５ｍｇ、７７％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．９１（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｓ，２Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９１－３．８５（ｍ，４Ｈ），３．８２－３．７８（ｍ，４Ｈ），２．８８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），２．３９－２．２９（ｍ，５Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７３．３．
実施例２１４：Ｎ－［４－フルオロ－５－［３－［［メチル（オキセタン－３－イル）アミノ］メチル］フェニル］－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000399
 （Ｓ）－Ｎ－（４－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－３’－ホルミル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（１１６ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－Ｎ－（４－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－３’－ホルミル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（１１６ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）および氷酢酸、９９．８％（５３．９ｍｇ、０．８９８ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＥ中で混合した。濁った溶液が得られた。５～１０分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１４３ｍｇ、０．６７４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳにより、出発材料の完全な消失および目的の生成物の形成が示された。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。有機相を分離させ、水相をＤＣＭで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濃縮して粗生成物を得た。生成物を、０～６％のＤＣＭを含むＤＣＭで溶出するｉｓｃｏカラム（４Ｇカラム）を用いて精製した。該当画分を合わせ、濃縮して、目的の生成物を白色発泡体（７１ｍｇ、５１％収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．２５－８．１９（ｍ，１Ｈ），７．９５－７．８７（ｍ，１Ｈ），７．８６－７．７９（ｍ，１Ｈ），７．４４－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．４０－７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３７－７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２９－７．２４（ｍ，１Ｈ），７．０７－７．０１（ｍ，１Ｈ），６．８６－６．８１（ｍ，１Ｈ），４．５６－４．５１（ｍ，２Ｈ），４．５０－４．４５（ｍ，２Ｈ），３．７０－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．４７－３．３９（ｍ，２Ｈ），３．３１－３．２５（ｍ，１Ｈ），３．１８－３．１０（ｍ，２Ｈ），３．０４－２．９１（ｍ，３Ｈ），２．７８－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．６８－２．５８（ｍ，３Ｈ），２．０９－１．９８（ｍ，３Ｈ），１．２４－１．２１（ｍ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８８．
実施例２１５：Ｎ－［５－（５－エトキシピリジン－３－イル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000400
 Ｎ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（３０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、３－（シクロプロピルメトキシ）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（２７．３ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３９に類似の手順により、中間体Ｎ－（５－（５－（シクロプロピルメトキシ）ピリジン－３－イル）－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドを得て、これを、ＴＦＡにより脱保護し、標準的方法で精製して、標記化合物（５．０ｍｇ、最終ステップで収率＝７１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．２２－８．１７（ｍ，１Ｈ），８．１６－８．０８（ｍ，１Ｈ），７．９３－７．８８（ｍ，１Ｈ），７．８７－７．８０（ｍ，１Ｈ），７．５０－７．４４（ｍ，１Ｈ），７．１０－７．００（ｍ，１Ｈ），６．８６－６．７９（ｍ，１Ｈ），３．９０－３．８３（ｍ，２Ｈ），３．１６－３．０８（ｍ，２Ｈ），３．０１－２．８１（ｍ，２Ｈ），２．７３－２．６５（ｍ，２Ｈ），２．６３－２．４３（ｍ，３Ｈ），１．２３－１．１８（ｍ，７Ｈ），０．５９－０．５２（ｍ，２Ｈ），０．３３－０．２７（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７４．６．
実施例２１６：４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000401
 １－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸をアシル化剤として用いて、実施例７８の調製で上記したものと類似の手順で標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．４０（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，２Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），３．７１－３．６６（ｍ，４Ｈ），３．６３－３．５９（ｍ，４Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．０１－２．９１（ｍ，２Ｈ），２．７８－２．６６（ｍ，２Ｈ），２．３５－２．２７（ｍ，２Ｈ），２．２０－２．０９（ｍ，４Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５９０．３．
実施例２１７：Ｎ－［５－（６－アセトアミドピリジン－３－イル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－４－（ジフルオロメチル）－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000402
 ステップ１：５－ブロモ－２－メトキシイソニコチンアルデヒド
Figure 2022071046000403
 ＤｉＰＡ（３０．６ｍＬ、２１２．７６ｍｍｏｌ、２当量）の乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（ｎ－ヘキサン中２．５Ｍ、８４．８ｍＬ、２１２．７６ｍｍｏｌ、２当量）を－７８℃で加え、－３０℃まで３０分かけて温めた。新たに調製したＬＤＡに、５－ブロモ－２－メトキシピリジン精密質量：１８６．９６（２Ｘ２０ｇ、１０６．３８ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＴＨＦ（４００ｍＬ）中有溶液を、アルゴン雰囲気下、－７８℃で加え、同じ温度に１時間維持した後、ＤＭＦ（１５．７ｍＬ、２１２．７６ｍｍｏｌ、２当量）を滴加することによりクエンチし、同じ温度で１０分間撹拌した。ＴＬＣ分析により、極性スポットの形成が示された。その後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２００ｍＬ）で抽出して、水およびブラインで洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下濃縮して、粗生成物５－ブロモ－２－メトキシピリジンを得た。ＴＬＣ：石油エーテル中１０％ＥｔＯＡｃ；Ｒｆ：０．６
ステップ２：メチル ４－ホルミル－６－メトキシニコチネート
Figure 2022071046000404
 アルゴンで１０分間脱気した鋼製ボンベ中に、５－ブロモ－２－メトキシピリジン（２Ｘ２０ｇ、９３．４５ｍｍｏｌ、１当量）のメタノール（２００ｍＬ）中撹拌溶液に、ＴＥＡ（６５．２７ｍｌ、４６２．２７ｍｍｏｌ、５当量）を室温で加えた後、Ｐｄ２（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ ＤＣＭ（２．２８ｇ、２．８ｍｍｏｌ、０．０３当量）を加え、反応混合物を２５０Ｐｓｉ（ＣＯガス）下で１６時間、７０℃で加熱した。ＴＬＣ分析により、極性スポットの形成が示された。反応混合物をセライトベッドを通して濾過し、メタノールで洗浄後、濾液を減圧下で濃縮した。この粗製化合物を、溶出液として石油エーテル中の０～５％ＥｔＯＡｃを用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２３０～４００メッシュ）により精製し、メチル ４－ホルミルン－６－メトキシニコチネート（８．２ｇ、４３．９％）を灰色がかった白色固体として得た。ＴＬＣシステム：石油エーテル中２０％ＥｔＯＡｃ；Ｒｆ：０．６
ステップ３：メチル ４－（ジフルオロメチル）－６－メトキシニコチネート
Figure 2022071046000405
 メチル ４－ホルミル－６－メトキシニコチネート（２Ｘ８ｇ、４１．０ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（８０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＤＡＳＴ（１０．８ｍＬ、８１．９８ｍｍｏｌ、２当量）を、アルゴン下、－７８℃で加えた後、室温へゆっくり温め、１６時間撹拌した。ＴＬＣ分析により、低極性スポットの形成が示された。反応混合物を０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ＤＣＭ（２Ｘ２００ｍｌ）で抽出し、水（２Ｘ１００ｍｌ）およびブライン（２Ｘ１００ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下濃縮して、粗生成物のメチル ４－（ジフルオロメチル）－６－メトキシニコチネート（８ｇ、粗製）を灰色がかった白色の固体として得た。粗生成物をさらに精製することなく用いた。ＴＬＣ：石油エーテル中２０％ＥｔＯＡｃ；Ｒｆ：０．７
ステップ４：メチル ４－（ジフルオロメチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレート
Figure 2022071046000406
 メチル ４－（ジフルオロメチル）－６－メトキシニコチネート（１６ｇ、７３．７ｍｍｏｌ、１当量）のＡＣＮ（１６０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＮａＩ（３３．１３ｇ、２２．１ｍｍｏｌ、２当量）、続けて、ＴＭＳ－Ｃｌ（２８．１ｍＬ、２２．１ｍｍｏｌ、３当量）をアルゴン雰囲気下、室温で滴加した後、８０℃に温め、２時間撹拌した。ＴＬＣ分析により、極性スポットの形成が示された。反応混合物を室温に冷却し、氷水中に注ぎ込んだ。生成物に単離により、メチル ４－（ジフルオロメチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレート（１４ｇ、７８．６％）を灰色がかった白色固体として得た。粗生成物をさらに精製することなく用いた。ＴＬＣ：石油エーテル中７０％ＥｔＯＡｃ；Ｒｆ：０．３
ステップ５：メチル ４－（ジフルオロメチル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレート
Figure 2022071046000407
 メチル ４－（ジフルオロメチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレート（１４ｇ、６８．９６ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（１４０ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３３．６２ｇ、１０３．４４ｍｍｏｌ、１．５当量）、続けて、ＣＨ３Ｉ（４．１６ｍＬ、８２．６９ｍｍｏｌ、１．２当量）をアルゴン雰囲気下、室温で滴加した後、１時間撹拌した。ＴＬＣ分析により、低極性スポットの形成が示された。反応混合物を、室温で氷水中に注ぎ込んだ。固形物を吸引濾過により収集し、真空下で乾燥して、メチル ４－（ジフルオロメチル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレート（１３ｇ、８７．２％）を灰色がかった白色固体として得た。粗生成物をさらに精製することなく用いた。ＴＬＣ：石油エーテル中５％ＥｔＯＡｃ；Ｒｆ：０．６
ステップ６：４－（ジフルオロメチル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸
Figure 2022071046000408
 メチル ４－（ジフルオロメチル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレート（１３ｇ、５９．９ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ：ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ：５０ｍＬ：３０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＬｉＯＨ（５．０２ｇ、１１９．８１ｍｍｏｌ、２当量）を室温で加え、１６時間撹拌した。ＴＬＣ分析により、極性スポットの形成が示された。溶媒を減圧下で留去し、反応混合物を０℃に冷却し、２ＮのＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２Ｘ２００ｍｌ）で抽出し、水（２Ｘ１００ｍｌ）およびブライン（２Ｘ１００ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をｎ－ペンタンで洗浄し、純粋な４－（ジフルオロメチル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（１０ｇ、８２．６％）を灰色がかった白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：２０３．９５．
ステップ７：（Ｓ）－Ｎ－（５－ブロモ－２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロフェニル）－４－（ジフルオロメチル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000409
 ４－（ジフルオロメチル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（８ｇ、３９．４０ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（８０ｍＬ）中撹拌溶液に、アルゴン下、０℃で、ＤＩＰＥＡ（２１．７ｍＬ、１１８．２ｍｍｏｌ、３当量）、ＨＡＴＵ（４４．９ｇ、１１８．２ｍｍｏｌ、３当量）を加え、その後、（Ｓ）－５－ブロモ－２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロアニリン（１１．９４ｇ、３９．４ｍｍｏｌ、１当量、実施例１９６で記載の調製）を加えた後、１６時間撹拌した。ＴＬＣ分析により、非極性スポットの形成が示された。反応混合物を氷水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５００ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ中の０～５％ＭｅＯＨを溶出液として使用して、カラムクロマトグラフィー（中性アルミナ）により精製して、（Ｓ）－Ｎ－（５－ブロモ－２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロフェニル）－４－（ジフルオロメチル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（５．５ｇ、５０％）を薄茶色固体として得た。；ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８７．２５．
ステップ８：Ｎ－［５－（６－アセトアミドピリジン－３－イル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－４－（ジフルオロメチル）－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000410
 ２－アセトアミドピリジン－５－ボロン酸、ピナコールエステルおよび（Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロ－５－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）フェニル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドを用いて、実施例１００の最終ステップに記載のものと類似の手順により標記化合物を調製し、標準的方法を使って精製された標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．４７（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝５５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．６，１０．０，２．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．１，１３．６，６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．４１－２．３６（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５４３．３０．
実施例２１８：Ｎ－［５－（２－シアノピリミジン－５－イル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－４－（ジフルオロメチル）－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000411
 ２－シアノピリミジン－５－ボロン酸ピナコールエステルおよび（Ｓ）－Ｎ－（５－ブロモ－２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロフェニル）－４－（ジフルオロメチル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドを用いて、実施例２１７に類似の手順により標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ９．０４（ｓ，２Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝５５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｄｑ，Ｊ＝１１．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｄｔ，Ｊ＝１１．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（ｄｔ，Ｊ＝１１．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），２．５０－２．４５（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｔｄ，Ｊ＝１１．４，２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３１－２．２７（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５１２．３０．
実施例２１９：Ｎ－［５－［６－（ジメチルアミノ）ピリジン－３－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000412
 ２－アセトアミドピリジン－５－ボロン酸、ピナコールエステルの代わりに、６－（ジメチルアミノ）ピリジン－３－ボロン酸ピナコールエステルを用いて、実施例１９６の調製で上記したものに類似の手順により標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．２５（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｓ，６Ｈ），３．０９（ｄｑ，Ｊ＝１１．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｄｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９７－２．９０（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．４，１０．３，３．９Ｈｚ，２Ｈ），２．４４－２．４０（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５３３．２９．
実施例２２０：Ｎ－［５－［５－シアノ－６－（ジメチルアミノ）ピリジン－３－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000413
 ３－シアノ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ピリジン－５－ボロン酸、ピナコールエステル（０．０３４ｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）、Ｎ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（０．０５０３３ｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３９に類似の手順により、シリルオキシカップリング生成物の脱保護後、３８．３ｍｇ（７７％収率）の標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．４９（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），３．３３（ｓ，６Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），２．５７－２．５１（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５７２．３４．
実施例２２１：Ｎ－［５－［６－（ジメチルアミノ）－５－フルオロピリジン－３－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000414
 ２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－３－フルオロピリジン－５－ボロン酸ピナコールエステル塩酸塩（０．０３９ｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）、Ｎ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（０．０５２１４ｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３９に類似の手順により調製して、標記化合物（１４ｍｇ、２９％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．１２（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，６Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｄｔ，Ｊ＝９．８，６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ－６３．７９（ｓ），－１２０．４６（ｓ），－１３１．６６（ｓ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５６５．３４．
実施例２２２：Ｎ－［５－（５－クロロ－６－モルホリン－４－イルピリジン－３－イル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000415
 ５－クロロ－６－モルホリノピリジン－３－イルボロン酸（０．０３２ｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）、Ｎ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（０．０５２５１ｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３９で上記したものに類似の手順により調製して、標記化合物（１４ｍｇ、２６％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．３７（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），３．８７－３．８４（ｍ，４Ｈ），３．４１－３．３９（ｍ，４Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝６２３．２７．
実施例２２３：Ｎ－［５－（２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｂ］ピリジン－７－イル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000416
 ７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｂ］ピリジン（０．０３３ｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）およびＮ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（０．０５０２７ｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３９に類似の手順により、シリルオキシカップリング中間体の脱保護後、標記化合物（４１ｍｇ、８５％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），４．４９（ｄｄ，Ｊ＝５．０，３．１Ｈｚ，２Ｈ），４．３３（ｄｄ，Ｊ＝５．０，３．１Ｈｚ，２Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｄｔ，Ｊ＝９．６，６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６２．２６．
実施例２２４：２－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（２－（（Ｓ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロ－５－（２－（（Ｓ）－２－メチルモルホリノ）ピリミジン－５－イル）フェニル）－４－フルオロベンズアミド
Figure 2022071046000417
 粗製（Ｓ）－（２－（２－メチルモルホリノ）ピリミジン－５－イル）ボロン酸（０．５５５ｍｍｏｌ＋０．２７８ｍｍｏｌ）およびジオキサン中の（Ｓ）－Ｎ－（５－ブロモ－２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロフェニル）－２－（ジフルオロメチル）－４－フルオロベンズアミド（実施例６２に記載のように調製）（０．１８５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３１に類似の手順に従って標記化合物（ギ酸塩、白色固体、４６．９ｍｇ、４１％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．５７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），８．３６（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１．７，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９３－７．８７（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５０－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６５－４．５４（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６８－３．５８（ｍ，２Ｈ），３．４８－３．３８（ｍ，１Ｈ），３．３１－３．２５（ｍ，２Ｈ），３．２２－３．０４（ｍ，４Ｈ），２．９４－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．８２－２．７１（ｍ，４Ｈ），１．３７－１．３０（ｍ，３Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７３．３
実施例２２５：Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－（３，３，４－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000418
 ステップ１：５－ブロモ－４－フルオロ－２－（３，３，４－トリメチルピペラジン－１－イル）アニリンの調製
Figure 2022071046000419
 Ｋ２ＣＯ３（５６６ｍｇ、４．０９ｍｍｏｌ、０．５２５当量）のトルエン（２０ｍＬ）中懸濁液に、１，２，２－トリメチル－ピペラジン（１．００ｇ、７．８ｍｍｏｌ）、続けて、１－ブロモ－２，４－ジフルオロ－５－ニトロベンゼン（０．９８ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍＬ）中溶液を２分間かけて滴加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌後、４５℃で１．５時間撹拌し、多量の黄色沈殿物を生じた。Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈して不溶塩を溶解した後、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた抽出物を濃縮し、減圧下で乾燥して、橙赤色油としてニトロ中間体を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３４６．２．上記オレンジ色の油のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中溶液に、ラネーニッケル（３３４ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中懸濁液、続けて、ヒドラジン一水和物（１．１４ｍＬ、２３．４ｍｍｏｌ）を２分間かけて滴加した。添加後、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。追加の、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のラネーニッケル（３３４ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）およびヒドラジン一水和物（１．１４ｍＬ、２３．４ｍｍｏｌ）を加え、続けて、ＴＨＦ（１５ｍＬ）を加えて、透明溶液を形成した。得られた混合物を６０℃で３０分間加熱した。追加のＴＨＦ（１０ｍＬ）およびヒドラジン一水和物（０．３８ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で３０分間加熱した。濾過後、濾液を濃縮し、暗褐色液体を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（勾配液：ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ ０～１００％後、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ ０～１０％）で精製して、標記化合物をベージュ色の固体（１．７９６ｇ、６８％）として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３１６．２．
ステップ２：Ｎ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（３，３，４－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドの調製
Figure 2022071046000420
 ５－ブロモ－４－フルオロ－２－（３，３，４－トリメチルピペラジン－１－イル）アニリンを用いて、実施例２９、ステップ３と類似の方法により標記化合物（ベージュ色の固体、１．３０３ｇ、７０％）を調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５０５．２．
ステップ３：Ｎ－（４－フルオロ－５－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）－２－（３，３，４－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドの調製
Figure 2022071046000421
 Ｎ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（３，３，４－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（５０．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および２－（４－モルホリノ）ピリミジン－５－ボロン酸ピナコールエステル（５８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３１の最後のステップに類似の手順により、標記化合物（白色固体、３６．３ｍｇ、６１％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．５６（ｓ，２Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），３．８８－３．８２（ｍ，４Ｈ），３．８０－３．７４（ｍ，４Ｈ），３．１０－２．９９（ｍ，２Ｈ），２．８５－２．７５（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｓ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９０．３．
実施例２２６：Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリジン－４－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000422
 ステップ１：Ｎ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000423
 １－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（２．１ｇ、９．５０ｍｍｏｌ、１当量、実施例９３から）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃で、ＨＡＴＵ（１０．８３ｇ、２８．５０ｍｍｏｌ、３当量）、続けて、ＤＩＰＥＡ（５．２ｍＬ、２８．５０ｍｍｏｌ、３当量）を加え、同じ温度で１５分間撹拌した。次に、５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）アニリン（２．９９ｇ、９．５０ｍｍｏｌ、１当量）を０℃で加え、室温で３２時間にわたり保持した。ＴＬＣ分析により、極性スポットの形成が示された。反応混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３Ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２Ｘ２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、溶出液としてメタノール中の０～３０％ＥｔＯＡｃを用いて、カラムクロマトグラフィー（中性アルミナ）により精製し、灰色がかった白色固体（１．５ｇ、３０．４８％）として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ２２１．９５．
ステップ２：Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリジン－４－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000424
 Ｎ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（５１．９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および２－モルホリノピリジン－４－ボロン酸、ピナコールエステル（５８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３１に類似の手順に従って、標記化合物（白色固体、２１．２ｍｇ、３５％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．６８（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９９－６．９７（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），３．８９－３．８２（ｍ，４Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．５９－３．５３（ｍ，４Ｈ），２．８２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），２．３７－２．２７（ｍ，５Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０３．４．
実施例２２７：Ｎ－［４－フルオロ－５－（４－ピロリジン－１－イルフェニル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000425
 Ｎ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（５１．９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および１－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］ピロリジン（５５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２９と類似の手順により標記化合物（黄色固体、３７．５ｍｇ、６４％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．７２（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０１－６．９４（ｍ，２Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，４Ｈ），２．８１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），２．３６－２．２７（ｍ，５Ｈ），２．０７－１．９９（ｍ，４Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８６．３．
実施例２２８：Ｎ－［５－［４－（シクロプロピルメトキシ）フェニル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000426
 Ｎ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（５１．９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および４－（シクロプロピルメトキシ）フェニルボロン酸（３８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３１に類似の方法で、標記化合物（白色固体、３７．０ｍｇ、６３％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．７１（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０１－６．９５（ｍ，４Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），２．３５－２．２８（ｍ，５Ｈ），１．３５－１．２５（ｍ，１Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ），０．７０－０．６３（ｍ，２Ｈ），０．４０－０．３５（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８７．４．
実施例２２９：２，３－ジフルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］ベンズアミド
Ｎ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（５１．９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および４－（シクロプロピルメトキシ）フェニルボロン酸（３８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３１に類似の手順により、標記化合物（白色固体、３７．０ｍｇ、６３％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．７１（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０１－６．９５（ｍ，４Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），２．３５－２．２８（ｍ，５Ｈ），１．３５－１．２５（ｍ，１Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ），０．７０－０．６３（ｍ，２Ｈ），０．４０－０．３５（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８７．４．
Figure 2022071046000427
４－フルオロ－５－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）アニリン（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および２，３－ジフルオロベンゾイルクロリド（１９μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３４と類似の手順により標記化合物（ライトベージュ色の固体、４６．８ｍｇ、８４％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝９．７４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｓ，２Ｈ），７．９５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３１－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９０－３．８６（ｍ，４Ｈ），３．８２－３．７９（ｍ，４Ｈ），２．８９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５５－２．４６（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４１．３．
実施例２３０：２－クロロ－４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］ベンズアミド
Figure 2022071046000428
 （Ｓ）－２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロ－５－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）アニリン（２３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）および２－クロロ－４－フルオロベンゾイルクロリド（１２μＬ、０．０９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例７８と類似の手順により標記化合物（ライトベージュ色の固体、２３．６ｍｇ、７０％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝９．２０（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｓ，２Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝６．０，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９１－３．８６（ｍ，４Ｈ），３．８２－３．７８（ｍ，４Ｈ），３．０１－２．８５（ｍ，４Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｄｔ，Ｊ＝３．２，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４３．４．
実施例２３１：Ｎ－［５－（１－シクロペンチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000429
 Ｎ－（４－フルオロ－５－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（３４ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）およびシクロペンタノン（７．５９μｌ、０．０８５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１４８に類似の手順により、合わせて、濃縮した生成物の単離後に、標記化合物を黄色粉末（２８ｍｇ、７７％収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．０２－７．９３（ｍ，１Ｈ），７．８４－７．７５（ｍ，１Ｈ），６．９８－６．９２（ｍ，１Ｈ），６．９１－６．８７（ｍ，１Ｈ），６．０９－５．９９（ｍ，１Ｈ），３．４３－３．３８（ｍ，２Ｈ），３．０７－２．９９（ｍ，２Ｈ），２．９７－２．９０（ｍ，２Ｈ），２．８９－２．８１（ｍ，１Ｈ），２．６８－２．６２（ｍ，２Ｈ），２．６２－２．５６（ｍ，２Ｈ），２．５６－２．４９（ｍ，２Ｈ），２．３９－２．３６（ｍ，３Ｈ），２．０９－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．８３－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．７１－１．６３（ｍ，２Ｈ），１．６１－１．５２（ｍ，２Ｈ），１．１８－１．１５（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７６．５．
実施例２３２：Ｎ－［４－フルオロ－５－［１－［１－（４－メトキシフェニル）エチル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000430
 無水ＴＨＦ中で混合された、Ｎ－（４－フルオロ－５－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（４０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、４’－メトキシアセトフェノン９９％（１５．０９ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）およびチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（０．０６０ｍｌ、０．２０１ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１４８に類似の手順を用いた。反応混合物を、７５℃で６時間加熱した。その後、反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＨ（２ｍｌ）およびホウ化水素ナトリウム（１０．１４ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）を順に加えた。次に、混合物を室温で１６時間撹拌した。標準的方法を用いた後処理および単離により、標記化合物（７ｍｇ、１４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．９４－７．８４（ｍ，１Ｈ），７．７７－７．６８（ｍ，１Ｈ），７．４３－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．０４－６．９２（ｍ，３Ｈ），６．８５－６．７８（ｍ，１Ｈ），５．９８－５．８７（ｍ，１Ｈ），４．４６－４．３６（ｍ，１Ｈ），３．８６－３．７６（ｍ，１Ｈ），３．７６－３．７２（ｍ，３Ｈ），３．７１－３．６３（ｍ，１Ｈ），３．４７－３．２６（ｍ，４Ｈ），３．１９－３．１２（ｍ，２Ｈ），２．８９－２．８１（ｍ，２Ｈ），２．８０－２．７７（ｍ，３Ｈ），２．７６－２．６９（ｍ，２Ｈ），１．７３－１．６５（ｍ，３Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４２．６
実施例２３３：Ｎ－［５－（１－ブタン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000431
 Ｎ－（４－フルオロ－５－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（３０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）および２－ブタノン（７．９４μｌ、０．０８９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１４８に類似の手順により、標記化合物（９ｍｇ、２４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．８３－８．３０（ｍ，２Ｈ），７．９３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９０－７．８０（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．０９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．９０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．５８－３．４１（ｍ，３Ｈ），３．１５－３．０５（ｍ，２Ｈ），２．９５－２．８４（ｍ，２Ｈ），２．８３－２．７３（ｍ，２Ｈ），２．７２－２．６３（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．０２－１．８８（ｍ，１Ｈ），１．７３－１．６１（ｍ，１Ｈ），１．４４－１．３８（ｍ，３Ｈ），１．２８－１．２１（ｍ，６Ｈ），１．１３－１．０５（ｍ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６４．５
実施例２３４：Ｎ－［４－フルオロ－５－（６－モルホリン－４－イルピリジン－３－イル）－２－［（３Ｒ）－３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000432
 ステップ１：（Ｒ）－１－（２－アミノ－４－ブロモ－５－フルオロフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピロリジン－３－アミン
Figure 2022071046000433
（Ｒ）－１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－ニトロフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピロリジン－３－アミン（０．６５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびＳｎＣｌ２（０．９３ｇ、４．９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（８ｍＬ）中混合物を、７５℃に４時間加熱した。室温まで冷却後、反応混合物をセライト上で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー［１～２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ］により精製して、（Ｒ）－１－（２－アミノ－４－ブロモ－５－フルオロフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピロリジン－３－アミン（０．６１ｇ、９５％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３０２．３．
ステップ２：（Ｒ）－Ｎ－（５－ブロモ－２－（３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－４－フルオロフェニル）－４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド
Figure 2022071046000434
 ４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチン酸（０．３０ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＨＡＴＵ（０．３８ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．３６ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を用いて室温で活性化した。活性化酸の溶液を、（Ｒ）－１－（２－アミノ－４－ブロモ－５－フルオロフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピロリジン－３－アミン（０．２５０ｇ、０．８２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に加え、反応物を５５℃に１８時間加熱した。室温まで冷却後、反応物をＨ２ＯとＤＣＭとの間で分配した。層分離させ、水層を追加分のＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を、水、１Ｎ ＮａＯＨ（水溶液）、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過による無機物の除去後、濾液をセライト上で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー［０～５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ］により精製して、（Ｒ）－Ｎ－（５－ブロモ－２－（３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－４－フルオロフェニル）－４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（０．１２ｇ、２４％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５９１．２．
ステップ３：（Ｒ）－Ｎ－（２－（３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－４－フルオロ－５－（６－モルホリノピリジン－３－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000435
 マイクロ波バイアルに、（Ｒ）－Ｎ－（５－ブロモ－２－（３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－４－フルオロフェニル）－４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（０．０５８ｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）、４－［５－（４，４，５，５－テトラメチル－［１，３，２］ジオキサボロラン－２－イル）－ピリジン－２－イル］－モルホリン（０．０４３ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ビス（ｄｉ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．００７ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（０．０４２ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を充填した。バイアルをセプタム付キャップで密閉し、窒素を用いて排気と再充填を行った。１，４－ジオキサン（１．５ｍｌ）およびＨ２Ｏ（０．１５ｍＬ）をシリンジで加え、バイアルを窒素でさらに排気および再充填した。反応物を１１０℃に１．５時間照射した。反応混合物をセライト上で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー［０．５～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋０．５％ＮＨ４ＯＨ］で精製して、シリル保護ビアリールを透明な琥珀色フィルムとして得た。鈴木カップリングのシリル保護生成物をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、室温下、トリフルオロ酢酸（０．７５ｍＬ）で処理した。１時間室温で撹拌後、減圧下で揮発物を除去し、純粋な生成物をＰｏｒａＰａｋ Ｒｘｎ ＣＸイオン交換カートリッジを用いてキャッチアンドリリースプロトコルにより単離した。凍結乾燥により、標記化合物の（Ｒ）－Ｎ－（２－（３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－４－フルオロ－５－（６－モルホリノピリジン－３－イル）フェニル）－６－オキソ－４－トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（０．０１７ｇ、３０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．７１（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６６－３．６２（ｍ，４Ｈ），３．４２－３．３８（ｍ，４Ｈ），３．３４－３．３０（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．０８（ｓ，６Ｈ），２．０３－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｑｕｉｎ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５７５．３．
実施例２３５：Ｎ－［４－フルオロ－５－［１－（オキセタン－３－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000436
 Ｎ－（４－フルオロ－５－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（３３ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、およびオキセタン－３－オン（４．１８ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１４８に類似の手順により、後処理後、標記化合物（３１ｍｇ、９５％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．９３（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９７－６．９４（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．７８－４．６７（ｍ，４Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１６－３．０８（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６５－２．５５（ｍ，８Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．２１－１．１６（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６４．６
実施例２３６：Ｎ－［４－フルオロ－５－ピリジン－４－イル－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000437
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－フルオロ－５－（４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド）－４－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート
Figure 2022071046000438
 ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－フルオロ－５－（４－（トリフルオロメチル）－６－（２（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド）－４－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－５、６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（３１０ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ中溶液を、Ｈ－Ｃｕｂｅを使って、パラジウム炭素、１０％触媒カートリッジを用いて、１気圧下、室温で水素化を行った。混合物を濃縮乾固して、白色発泡体（３０１ｍｇ、９７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．４７－８．３５（ｍ，１Ｈ），７．７７－７．６６（ｍ，１Ｈ），７．０７－６．９９（ｍ，１Ｈ），６．８９－６．７８（ｍ，１Ｈ），４．５１－４．４２（ｍ，２Ｈ），４．１８－４．０７（ｍ，２Ｈ），２．９７－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．８９－２．８５（ｍ，２Ｈ），２．８４－２．６７（ｍ，２Ｈ），２．５２－２．４２（ｍ，２Ｈ），２．４０－２．３１（ｍ，２Ｈ），２．２６－２．２０（ｍ，３Ｈ），１．７７－１．６６（ｍ，２Ｈ），１．６２－１．５１（ｍ，２Ｈ），１．４０－１．３７（ｍ，９Ｈ），１．１１－１．０７（ｍ，２Ｈ），１．０５－１．０２（ｍ，６Ｈ），０．０５－０．０４（ｍ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝７１０．６．
ステップ２：Ｎ－（４－フルオロ－５－（ピリジン－４－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000439
 ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－フルオロ－５－（４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド）－４－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）ピペリジン－１－カルボキシレートのＤＣＭ（６ｍｌ）中溶液に、室温で、ＴＦＡ（２ｍｌ）を加え、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固した後、残留物をＭｅＯＨに溶解し、陽イオン交換樹脂カートリッジ（Ｐｏｒａｐａｋ Ｒｘｎ ＣＸ ２０ｃｃ）を通過させた。目的の生成物を、灰色がかった白色の固体の遊離塩基として単離した。（２１０ｍｇ、９４％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．１０（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．００－６．９４（ｍ，１Ｈ），６．７８－６．７２（ｍ，１Ｈ），３．４４－３．３９（ｍ，２Ｈ），３．２１－３．１１（ｍ，１Ｈ），３．０９－３．０１（ｍ，２Ｈ），３．０１－２．９５（ｍ，２Ｈ），２．６０－２．５４（ｍ，２Ｈ），２．５３－２．４７（ｍ，２Ｈ），２．３９－２．３４（ｍ，３Ｈ），２．０４－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．９６－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１０．５．
実施例２３７：Ｎ－［４－フルオロ－５－（６－ヒドロキシピリジン－３－イル）－２－［（３Ｒ）－３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000440
 実施例２３７および２３８を、４－［５－（４，４，５，５－テトラメチル－［１，３，２］ジオキサボロラン－２－イル）－ピリジン－２－イル］－モルホリンの代わりに、２－（シクロプロピルメトキシ）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジンを用いて、実施例２３４、ステップ３に類似の手順を使って実施した単一反応からから単離し、２つの生成物をクロマトグラフィーにより分離した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．８１－１１．６２（ｍ，１Ｈ），９．６６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６１－７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６８－６．５９（ｍ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，２Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２４－３．１９（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｓ，６Ｈ），２．０９－２．０３（ｍ，１Ｈ），１．７３－１．６４（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５０６．２．
実施例２３８：Ｎ－［５－［６－（シクロプロピルメトキシ）ピリジン－３－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ）－３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000441
 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．５４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．７７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４２－３．３７（ｍ，４Ｈ），３．２６－３．２１（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｓ，６Ｈ），２．０９－２．０３（ｍ，１Ｈ），１．７４－１．６４（ｍ，１Ｈ），１．２９－１．２２（ｍ，１Ｈ），０．５８－０．５３（ｍ，２Ｈ），０．３６－０．３１（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５６０．３．
実施例２３９：Ｎ－［４－フルオロ－５－（６－モルホリン－４－イルピリジン－３－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000442
 ４－［５－（４，４，５，５－テトラメチル－［１，３，２］ジオキサボロラン－２－イル）－ピリジン－２－イル］－モルホリン（０．０４０ｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－Ｎ－（５－ブロモ－２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロフェニル）－４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（０．０５４３２ｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１９６の最終ステップで使われたものと類似の手順を使用して、１８ｍｇ（３４％収率）の標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．３１（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８３－３．７９（ｍ，４Ｈ），３．５５－３．５２（ｍ，４Ｈ），３．１１（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｄｄ，Ｊ＝２０．２，１０．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６０（ｄｄ，Ｊ＝２１．９，１１．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｓ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５７５．４２．
実施例２４０：Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－プロパン－２－イルオキシピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000443
 （２－イソプロポキシピリミジン－５－イル）ボロン酸（０．０２４ｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－Ｎ－（５－ブロモ－２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロフェニル）－４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（０．０５１４４ｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１９６の調製で上記したものに類似の手順により標記化合物（１８ｍｇ、３８％収率）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．７３（ｓ，２Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），５．３７（ｓｅｐ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｄｄ，Ｊ＝２６．９，１０．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｓ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５４９．０９．
実施例２４１：Ｎ－［５－（２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｂ］ピリジン－７－イル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000444
 ７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｂ］ピリジン（０．０３５ｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－Ｎ－（５－ブロモ－２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロフェニル）－４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（０．０５２００ｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１９６の調製で上記したものに類似の手順により標記化合物（２２．５ｍｇ、４５％収率）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．９７（ｓ，１Ｈ），７．９２－７．８９（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），４．４９（ｄｄ，Ｊ＝５．０，３．１Ｈｚ，２Ｈ），４．３３（ｄｄ，Ｊ＝４．９，３．１Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｄｄ，Ｊ＝１９．７，１０．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｄｄ，Ｊ＝２１．５，１１．１Ｈｚ，２Ｈ），２．５１（ｓ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳＨＳＳ［Ｍ＋１］＋＝５４８．２６．
実施例２４２：Ｎ－［４－フルオロ－５－［１－（１－メチルピリジン－４－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000445
 Ｎ－（４－フルオロ－５－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（４０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチル－４－ピペリドン９７％（０．０１２ｍｌ、０．１００ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１４８に類似の手順により、標記化合物（１４ｍｇ、３１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．８６－７．７９（ｍ，１Ｈ），７．７１－７．６１（ｍ，１Ｈ），６．８５－６．８０（ｍ，１Ｈ），６．８０－６．７７（ｍ，１Ｈ），５．９９－５．８６（ｍ，１Ｈ），３．２９－３．２５（ｍ，２Ｈ），３．０７－３．０１（ｍ，２Ｈ），２．９３－２．８６（ｍ，２Ｈ），２．８２－２．７５（ｍ，２Ｈ），２．５３－２．４０（ｍ，７Ｈ），２．３８－２．３１（ｍ，３Ｈ），２．３０－２．２３（ｍ，５Ｈ），１．９９－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．６７－１．５８（ｍ，２Ｈ），１．０７－１．０３（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０５．５．
実施例２４３：Ｎ－［５－［１－（２，２－ジメチルプロパノイル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000446
 Ｎ－（４－フルオロ－５－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（２７ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１０．６６μｌ、０．０６１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍｌ）中溶液に、室温で、トリメチルアセチルクロリド（６．８７μｌ、０．０５６ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、反応混合物を水（２ｍｌでクエンチし、後処理し、粗生成物を精製して、標記化合物（１５ｍｇ、４５％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．９４（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９９－６．９５（ｍ，１Ｈ），６．９４－６．９１（ｍ，１Ｈ），６．０５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．２８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６４－２．５５（ｍ，６Ｈ），２．４２－２．３８（ｍ，３Ｈ），１．３５－１．３３（ｍ，９Ｈ），１．１９－１．１６（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９２．６
実施例２４４：Ｎ－［５－［１－（２，２－ジメチルプロパノイル）ピリジン－４－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000447
 Ｎ－（４－フルオロ－５－（ピリジン－４－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（２５ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（９．８３μｌ、０．０５６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍｌ）中溶液に、室温で、トリメチルアセチルクロリド（６．３４μｌ、０．０５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物が透明溶液になった。これを室温で攪拌した。室温で４分後、出発材料の完全な消失および目的の生成物の形成が観察された。１０分後、反応物を水（２ｍｌ）でクエンチした。有機相を分離させ、水相をＤＣＭ（２ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、ブラインで洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、セライト上で濃縮した。その後、これを、０～８％のＭｅＯＨを含むＤＣＭで溶出するｓｇｃ（４ｇカラム）を用いて精製した。目的画分を合わせ、濃縮して、標記化合物を白色粉末（２６ｍｇ、８５％収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．９８－７．９３（ｍ，１Ｈ），７．８０－７．７２（ｍ，１Ｈ），６．９９－６．９４（ｍ，１Ｈ），６．９４－６．９１（ｍ，１Ｈ），４．６６－４．５５（ｍ，２Ｈ），３．２３－３．１１（ｍ，１Ｈ），３．０６－２．９１（ｍ，４Ｈ），２．６３－２．５１（ｍ，４Ｈ），２．４３－２．３７（ｍ，３Ｈ），１．９６－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．７４－１．６５（ｍ，２Ｈ），１．３５－１．３２（ｍ，１０Ｈ），１．１８－１．１５（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９４．７．
実施例２４５：Ｎ－［４－フルオロ－５－（１－ピリミジン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000448
 Ｎ－（４－フルオロ－５－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（３０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）および２－ブロモピリミジン９５％（１０．３４ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍｌ）中溶液に、室温で、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０２１ｍｌ、０．１１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、８０℃で加熱した。４分後、出発材料の完全な消失および目的の生成物の形成が観察された。有機相を分離させ、水相をＤＣＭ（２ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、ブラインで洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、セライト上で濃縮した。これを、０～６％のＭｅＯＨを含むＤＣＭで溶出するｓｇｃ（４ｇカラム）を用いて精製した。目的画分を合わせ、濃縮して、標記化合物を灰色がかった白色粉末（２６ｍｇ、７１％収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．４３－８．３１（ｍ，２Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９８－６．９４（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．３７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），２．６２－２．５２（ｍ，６Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８６．
実施例２４６：Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－イル］－２－［（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000449
 Ｎ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（４２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）および（２－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリミジン－５－イル）ボロン酸（３８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２２６に類似の手順により、標記化合物（ペールベージュ色の固体、３７．１ｍｇ、７３％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．７３（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，２Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），４．６２（ｄｄ，Ｊ＝１．３，１３．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７３－３．６３（ｍ，５Ｈ），２．８０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），２．７０－２．５９（ｍ，４Ｈ），２．３７－２．２６（ｍ，５Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３２．５．
実施例２４７：Ｎ－［４－フルオロ－５－（３－フルオロ－４－モルホリン－４－イルフェニル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000450
 Ｎ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（４２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）および３－フルオロ－４－モルホリノフェニルボロン酸（３６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２２６に類似の手順により、標記化合物（ペールベージュ色の固体、３５．８ｍｇ、７２％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．７０（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０２－６．９６（ｍ，３Ｈ），３．９３－３．８７（ｍ，４Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．１８－３．１１（ｍ，４Ｈ），２．８２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３７－２．２７（ｍ，５Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２０．４．
実施例２４８：４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 2022071046000451
 ４－フルオロ－５－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）アニリン（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（１７μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１１０℃で３０分間加熱し、Ｅｔ３Ｎ（０．０２８ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１１０℃で１０分間加熱した。追加のジオキサン（３ｍＬ）を加え、混合物を１１０℃で３０分間加熱した。飽和ＮａＨＣＯ３（３ｍＬ）クエンチした後、反応物をＤＣＭ（５ｍＬ）で抽出し、有機層をバイオタージサンプレットにロードし、フラッシュクロマトグラフィー（勾配液：ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ ０～１００％後、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ ０～１０％）で精製して、標記化合物を褐色固体（２３．９ｍｇ、３９％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．６２－８．５４（ｍ，４Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝５．３，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｔ，Ｊ＝２．２，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９０－３．８６（ｍ，４Ｈ），３．８２－３．７８（ｍ，４Ｈ），２．８４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７２－２．５６（ｍ，２Ｈ），２．３８－２．２０（ｍ，５Ｈ），１．１２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９１．４．
実施例２４９：Ｎ－［４－フルオロ－５－（１－メチルスルホニル－２，５－ジヒドロピロール－３－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000452
 Ｎ－（５－（２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル）－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（２５ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０１８ｍｌ、０．１０１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍｌ）中混合物に、室温で、メタンスルホニルクロリド（３．９２μｌ、０．０５１ｍｍｏｌ）を加えた。これを室温で攪拌した。室温で２０分後になっても、若干の２置換副産物および出発材料と共に、目的の生成物の形成が観察された。２０分と４５分との間では、変化は観察されなかった。このため、０．５当量のメタンスルホニルクロリドを加え、室温での撹拌を継続した。混合物をＭｅＯＨでクエンチし、セライト上で濃縮した後、０～６％のＭｅＯＨおよび０～０．６％のＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭによるｓｇｃ溶出により精製を行った。目的画分を合わせ、濃縮して、標記化合物を白色粉末（１６ｍｇ、５３％収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．８９－７．８１（ｍ，１Ｈ），７．７３－７．６２（ｍ，１Ｈ），６．９４－６．８５（ｍ，１Ｈ），６．８３－６．７６（ｍ，１Ｈ），６．２７－６．１９（ｍ，１Ｈ），４．５０－４．４０（ｍ，２Ｈ），４．３０－４．１９（ｍ，２Ｈ），３．００－２．９０（ｍ，２Ｈ），２．８７－２．７９（ｍ，３Ｈ），２．５４－２．３８（ｍ，４Ｈ），２．３０－２．２２（ｍ，３Ｈ），１．１０－１．０２（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７２．４．
実施例２５０：３，５－ジクロロ－Ｎ－［５－［６－（シクロプロピルメトキシ）ピリジン－３－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］ベンズアミド
Figure 2022071046000453
 ５－（６－（シクロプロピルメトキシ）ピリジン－３－イル）－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）アニリン（３８．４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および３，５－ジクロロベンゾイルクロリド（２１μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を用いて、上記に類似の手順に従って、標記化合物（灰色がかった白色固体、２３．０ｍｇ、４０％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝９．２７（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．８３－７．７７（ｍ，３Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），２．５２－２．４２（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．３７－１．２８（ｍ，１Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ），０．６７－０．６１（ｍ，２Ｈ），０．４１－０．３６（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５７．４．
実施例２５１：２－クロロ－Ｎ－［５－［６－（シクロプロピルメトキシ）ピリジン－３－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－４－フルオロベンズアミド
Figure 2022071046000454
 ５－（６－（シクロプロピルメトキシ）ピリジン－３－イル）－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）アニリン（３８．４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および２－クロロ－４－フルオロベンゾイルクロリド（２０μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を用いて、上記に類似の手順で、標記化合物（白色固体、４４．４ｍｇ、８１％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝９．２０（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），２．４２－２．３１（ｍ，５Ｈ），１．３７－１．２８（ｍ，１Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ），０．６７－０．６１（ｍ，２Ｈ），０．４０－０．３５（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４１．２．
実施例２５２：Ｎ－［５－（１－アセチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000455
 Ｎ－（４－フルオロ－５－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（３０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０２１ｍｌ、０．１１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍｌ）中溶液に、室温で、４－メトキシベンゾイルクロリド、９９％（８．５５μｌ、０．０６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で攪拌した。４分後、出発材料の完全な消失および目的の生成物の形成が観察された。１０分後、反応物を水（２ｍｌ）でクエンチした。有機相を分離させ、水相をＤＣＭ（２ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、ブラインで洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、セライト上で濃縮した。その後、これを０～８％のＭｅＯＨを含むＤＣＭで溶出するＩｓｃｏカラム（４Ｇ）で精製した。目的画分を合わせ、濃縮して、標記化合物を白色粉末（２３ｍｇ、５８％）として得た。１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝－６３．８３（ｓ，１Ｆ），－１１７．６１（ｓ，１Ｆ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４２．５．
実施例２５３：エチル ４－［２－フルオロ－５－［［６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート
Figure 2022071046000456
 Ｎ－（４－フルオロ－５－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（５０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０３４ｍｌ、０．１９７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）（３ｍｌ）中溶液に、室温で、エチルクロロホルメート（０．０１１ｍｌ、０．１１８ｍｍｏｌ）を加えた。ミルク状反応混合物が透明溶液になった。これを室温で攪拌した。室温で２０分後、出発材料の完全な消失および目的の生成物の形成が観察された。反応物を水（２ｍＬ）でクエンチし、有機相を分離させ、水相をＤＣＭ（２ｘ２ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、セライト上で濃縮した。これを、０～６％のＭｅＯＨを含むＤＣＭで溶出するＩｓｃｏカラム（４ｇ）で精製して、標記化合物を白色粉末（４４ｍｇ、７３％）として収集した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．９４（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９８－６．９４（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．２１－４．１６（ｍ，２Ｈ），４．１６－４．０７（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．０３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６３－２．５０（ｍ，６Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．３３－１．３０（ｍ，３Ｈ），１．２０－１．１５（ｍ，６Ｈ），０．９４－０．９４（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８０．４６
実施例２５４：２－メチルプロピル ４－［２－フルオロ－５－［［６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート
Figure 2022071046000457
 Ｎ－（４－フルオロ－５－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（３０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、およびイソブチルクロロホルメート（７．７３μｌ、０．０５９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２５３に類似の手順により、後処理および精製後、標記化合物を白色粉末（２５．５ｍｇ、６７％収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．９４－７．８７（ｍ，１Ｈ），７．７８－７．６８（ｍ，１Ｈ），６．９４－６．９０（ｍ，１Ｈ），６．９０－６．８７（ｍ，１Ｈ），６．０４－５．８９（ｍ，１Ｈ），４．１９－４．０６（ｍ，２Ｈ），３．９２－３．８７（ｍ，２Ｈ），３．７３－３．６０（ｍ，２Ｈ），３．０２－２．９７（ｍ，２Ｈ），２．５８－２．４６（ｍ，６Ｈ），２．３７－２．３３（ｍ，３Ｈ），２．０１－１．８９（ｍ，１Ｈ），１．１５－１．１１（ｍ，６Ｈ），０．９８－０．９４（ｍ，６Ｈ），０．８５－０．８５（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０８．４５
実施例２５５：Ｎ－［５－［１－（３，３－ジメチルブタノイル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000458
 無水ＴＨＦ中で混合された、Ｎ－（４－フルオロ－５－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（２９．５ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０１３ｍｌ、０．０７３ｍｍｏｌ）および３，３－ジメチルブチルクロリド（８．４８μｌ、０．０６１ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２５３に類似の手順を用いた。後処理および精製により、標記化合物を白色粉末（２５ｍｇ、６８％収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．９９－７．９１（ｍ，１Ｈ），７．８４－７．７１（ｍ，１Ｈ），６．９８－６．９４（ｍ，１Ｈ），６．９４－６．９０（ｍ，１Ｈ），６．０８－５．９７（ｍ，１Ｈ），４．３４－４．２７（ｍ，１Ｈ），４．２６－４．２０（ｍ，１Ｈ），３．８７－３．７８（ｍ，２Ｈ），３．０８－３．０１（ｍ，２Ｈ），２．６４－２．５１（ｍ，６Ｈ），２．４５－２．４０（ｍ，２Ｈ），２．３９－２．３７（ｍ，３Ｈ），１．１９－１．１５（ｍ，６Ｈ），１．１１－１．０７（ｍ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０６．５
実施例２５６：Ｎ－［５－［１－（３，３－ジメチルブタノイル）ピリジン－４－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000459
 Ｎ－（４－フルオロ－５－（ピリジン－４－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（２６．５ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０１１ｍｌ、０．０６５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍｌ）中混合物に、室温で、３，３－ジメチルブチルクロリド（７．５９μｌ、０．０５５ｍｍｏｌ）を加えた。後処理および精製により、標記化合物を白色粉末（２６ｍｇ、７４％収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．００－７．９０（ｍ，１Ｈ），７．８１－７．７０（ｍ，１Ｈ），６．９９－６．９４（ｍ，１Ｈ），６．９４－６．９０（ｍ，１Ｈ），４．８２－４．７３（ｍ，１Ｈ），４．２８－４．１９（ｍ，１Ｈ），３．２９－３．２１（ｍ，１Ｈ），３．１７－３．０９（ｍ，１Ｈ），３．０２－２．９４（ｍ，２Ｈ），２．７７－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．６３－２．５１（ｍ，４Ｈ），２．４９－２．４４（ｍ，１Ｈ），２．４０－２．３７（ｍ，３Ｈ），２．３６－２．２９（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．７８－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．６９－１．６２（ｍ，１Ｈ），１．１８－１．１４（ｍ，６Ｈ），１．０８（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０８．４５．
実施例２５７：Ｎ－［４－フルオロ－５－（６－フルオロピリジン－３－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000460
 ６－フルオロピリジン－３－ボロン酸ピナコールエステルを用いて、実施例３１の調製で最終カップリングおよび脱保護ステップに関し上記したものに類似の手順で標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．８１－１２．３０（ｍ，１Ｈ），９．５９（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．１６－８．０６（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），３．０６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４９－２．４３（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５２２．５．
実施例２５８：Ｎ－［２－［４－（ジメチルアミノ）ピリジン－１－イル］－４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000461
 ステップ１で、（Ｒ）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルピロリジン－３－アミンの代わりに、４－（ジメチルアミノ）ピペリジンを用いて、実施例２３４の調製で上記したものと類似の手順で標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．５５（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，２Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），３．７８－３．７４（ｍ，４Ｈ），３．６９－３．６６（ｍ，４Ｈ），３．１９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６７－２．５８（ｍ，３Ｈ），２．２４（ｂｒ ｓ，６Ｈ），１．８７－１．７６（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝３．１，１１．７Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５９０．５．
実施例２５９：Ｎ－［２－［４－［２－（ジメチルアミノ）エチル］ピペラジン－１－イル］－４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000462
 ステップ１で、（Ｒ）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルピロリジン－３－アミンの代わりに、１－（２－ジメチルアミノエチル）ピペラジンを用いて、実施例２３４の調製で上記したものに類似の手順により標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．５４（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），３．７８－３．７３（ｍ，４Ｈ），３．７０－３．６５（ｍ，４Ｈ），２．９０（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２．６０－２．５４（ｍ，４Ｈ），２．４８－２．３９（ｍ，４Ｈ），２．２１（ｂｒ ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：６１９．５．
実施例２６０：Ｎ－［２－［２－［（ジメチルアミノ）メチル］モルホリン－４－イル］－４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000463
 ステップ１で、（Ｒ）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルピロリジン－３－アミンの代わりに、ジメチル－モルホリン－２－イルメチル－アミンを用いて、実施例２３４の調製で上記したものと類似の手順で標記化合物を調製した１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．５８（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，２Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７７－３．７４（ｍ，４Ｈ），３．７３－３．７０（ｍ，１Ｈ），３．６９－３．６７（ｍ，４Ｈ），３．０８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ｄｔ，Ｊ＝２．６，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．４８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１３（ｂｒ ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：６０６．４．
実施例２６１：Ｎ－［４－フルオロ－５－（６－ピロリジン－１－イルピリジン－３－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000464
 ６－（ピロリジン－１－イル）ピリジン－３－ボロン酸、ピナコールエステル（３４．０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）、Ｎ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（５０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１００の調製で上記したものに類似の手順により調製して、標記化合物（３７ｍｇ、７９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．６６－１２．４４（ｍ，１Ｈ），９．４９（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．７６－７．６９（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｂｒ ｓ，６Ｈ），３．０６－２．９７（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３６（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１．８，３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．９９－１．８９（ｍ，５Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），１．０１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５７３．５．
実施例２６２：Ｎ－［５－（５－シアノ－６－ピロリジン－１－イルピリジン－３－イル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000465
 ３－シアノ－２－ピロリジノピリジン－５－ボロン酸、ピナコールエステル（３７．１ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）、Ｎ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（５０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１００の調製で上記したものに類似の手順により調製して、標記化合物（３２ｍｇ、６４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．６６－１２．４９（ｍ，１Ｈ），９．５５（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），３．７１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，５Ｈ），３．０２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４７－２．４０（ｍ，２Ｈ），２．３８－２．２８（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｂｒ ｓ，３Ｈ），１．９５（ｔｄ，Ｊ＝３．４，６．３Ｈｚ，５Ｈ），１．００（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５９８．５．
実施例２６３：Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロ－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000466
 ２，２－ジフルオロ－ベンゾ［１，３］ジオキソール－５－ボロン酸（２５．０１ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）およびＮ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（５０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１００の調製で上記したものに類似の手順により標記化合物を調製して、標記化合物（４０．２ｍｇ、８０％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．７７－１２．４３（ｍ，１Ｈ），９．５５（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５９－７．４６（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），３．０４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），２．４８－２．４３（ｍ，２Ｈ），２．３８－２．３１（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５８３．０．
実施例２６４：３－クロロ－４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］ベンズアミド
Figure 2022071046000467
 ３，５－ジクロロ－４－フルオロ安息香酸（４２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および４－フルオロ－５－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）アニリン（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３４に類似の手順により、標記化合物（ベージュ色の固体、４９．８ｍｇ、８３％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝９．２５（ｓ，１Ｈ），８．５８－８．５４（ｍ，３Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９１－３．８５（ｍ，４Ｈ），３．８２－３．７８（ｍ，４Ｈ），２．８９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），２．４７－２．４０（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９１．３．
実施例２６５：３－クロロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－５－メトキシベンズアミド
Figure 2022071046000468
 ３－クロロ－５－メトキシ安息香酸（３７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および４－フルオロ－５－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）アニリン（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３４に類似の手順により、標記化合物（白色固体、４２．２ｍｇ、７６％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝９．２４（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｓ，２Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８９－３．８６（ｍ，４Ｈ），３．８２－３．７８（ｍ，４Ｈ），２．９１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５２－２．４１（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６９．３．
実施例２６６：３－クロロ－２，４－ジフルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］ベンズアミド
Figure 2022071046000469
 ３－クロロ－２，４－ジフルオロ安息香酸（３９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および４－フルオロ－５－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）アニリン（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３４に類似の手順により、標記化合物（灰色がかった白色の固体、４６．６ｍｇ、７９％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝９．７８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｓ，２Ｈ），８．１４（ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，４Ｈ），３．８１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），２．８８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５５－２．４５（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７５．４．
実施例２６７：Ｎ－［４－フルオロ－５－（１－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000470
 Ｎ－（４－フルオロ－５－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（３０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、およびパラホルムアルデヒド（３．５５ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１４８に類似の手順により、後処理および精製後、３．５ｍｇ（１０％収率）の標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．９０－７．８５（ｍ，１Ｈ），７．７２－７．６４（ｍ，１Ｈ），６．８６－６．７９（ｍ，１Ｈ），６．７８－６．７２（ｍ，１Ｈ），５．９３－５．８８（ｍ，１Ｈ），３．１１－３．０６（ｍ，２Ｈ），２．９３－２．８７（ｍ，２Ｈ），２．６８－２．６１（ｍ，２Ｈ），２．５２－２．４９（ｍ，２Ｈ），２．４８－２．４３（ｍ，２Ｈ），２．４２－２．３７（ｍ，２Ｈ），２．３４－２．３０（ｍ，３Ｈ），２．２６－２．２３（ｍ，３Ｈ），１．０４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２２．４６．
実施例２６８：Ｎ－［４－フルオロ－２－（８－メチル－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000471
 ステップ３で、（Ｒ）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルピロリジン－３－アミンの代わりに、８－メチル－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン二塩酸塩を用いて、実施例２３４の調製で上記したものに類似の手順により標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．４２（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，２Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），３．７８－３．７３（ｍ，４Ｈ），３．７０－３．６５（ｍ，４Ｈ），３．１３（ｂｒ ｓ，Ｈ），２．９６－２．８１（ｍ，４Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．９５－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋：５８８．４．
実施例２６９：Ｎ－［５－（６－シアノ－４－メチルピリジン－３－イル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000472
 ４－メチル－５－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－カルボニトリル（３０．２ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）およびＮ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（５０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１００の調製で上記したものに類似の手順により標記化合物を調製して、標記化合物（４１．２ｍｇ、９２％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．５９（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），３．１０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９６（ｓ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｂｒ ｓ，３Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，４Ｈ），１．０２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋：５４３．２．
実施例２７０：Ｎ－［４－フルオロ－５－（１－ピリジン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000473
 ヨウ化銅（Ｉ）（１．０１３ｍｇ、５．３２μｍｏｌ）を、２－クロロピリジン９９％（６．５０μｌ、０．０６９ｍｍｏｌ））、Ｎ－（４－フルオロ－５－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（２７ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０２８ｍｌ、０．１６０ｍｍｏｌ）のエチレングリコール（１．５ｍｌ）中混合物に加えた。混合物をマイクロ波反応器中、１８０℃で１時間加熱した。混合物を、実施例１４８と同様にクエンチおよび後処理して、標記化合物を黄色粉末（８．５ｍｇ、２６％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．９９（ｄｄ，Ｊ＝１．２，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８５－７．８２（ｍ，１Ｈ），７．７３－７．６７（ｍ，１Ｈ），７．５１－７．４５（ｍ，１Ｈ），６．８７－６．８３（ｍ，１Ｈ），６．８２－６．７９（ｍ，１Ｈ），６．７６－６．７１（ｍ，１Ｈ），６．６０－６．５２（ｍ，１Ｈ），６．０８－６．０１（ｍ，１Ｈ），４．０４－３．９９（ｍ，２Ｈ），３．７５－３．７０（ｍ，２Ｈ），２．９５－２．９０（ｍ，２Ｈ），２．５５－２．４３（ｍ，６Ｈ），２．２９－２．２７（ｍ，３Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８５．５．
実施例２７１：Ｎ－［４－フルオロ－５－［１－（５－メチルピリミジン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000474
 小さい反応容器中で、エタノール（３ｍｌ）中の、Ｎ－（４－フルオロ－５－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（２６ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）および２－クロロ－５－メチルピリミジン（７．５７ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）を周囲温度で混合し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０１８ｍｌ、０．１０２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５０℃で３時間加熱し、標準的後処理および精製により、１２ｍｇ（３６％収率）の標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．３１－８．１９（ｍ，２Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．８５－７．７２（ｍ，１Ｈ），６．９８－６．９４（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．３３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６４－２．５４（ｍ，６Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．２０－１．１６（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６００．４．
実施例２７２：Ｎ－［４－フルオロ－５－［６－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピリジン－３－イル］－２－［（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000475
 ステップ１：（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチル－４－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）モルホリン
Figure 2022071046000476
 ２－クロロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（０．９６８ｇ、４ｍｍｏｌ）、シス－２，６－ジメチルモルホリン（０．５４ｇ、４．４ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（１．３９ｍｌ、８ｍｍｏｌ）を充填した２０ｍＬのマイクロ波バイアルに、ＮＭＰ（２ｍＬ）を加えた。得られた溶液を、１４０℃で２時間加熱した。ヒューニッヒ塩基を除去後、混合物をフラッシュクロマトグラフィー（勾配液：ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ ０～１００％）により精製して、標記化合物を結晶質のベージュ色固体（４８５ｍｇ、収率３８％）として得た。ボロン酸のＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２３７．２．
ステップ２：Ｎ－（５－（６－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリジン－３－イル）－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000477
 Ｎ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド （５０．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチル－４－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）モルホリン（６３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３１に記載のものと類似の手順により、標記化合物（灰色がかった白色の固体、３４．２ｍｇ、５４％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．３１（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９５－６．８９（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｄｄｄ，Ｊ＝２．３，６．３，１０．３Ｈｚ，２Ｈ），３．０７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６８－２．５７（ｍ，４Ｈ），２．５３（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１２．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ），１．１９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１７．５．
実施例２７３：Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－イル］－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000478
 ステップ１：（Ｓ）－Ｎ－（５－ブロモ－２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロフェニル）－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000479
 １－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（５ｇ、２２．６２ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃で、ＨＡＴＵ（２５．７９ｇ、６７，８７ｍｍｏｌ、３当量）、続けて、ＤＩＰＥＡ（１１．８２ｍＬ、６７．８７ｍｍｏｌ、３当量）を加え、同じ温度で１５分間撹拌した。その後、（Ｓ）－５－ブロモ－２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロアニリン（２．９９ｇ、２４．８８ｍｍｏｌ、１．１当量）を０℃で加え、反応混合物を室温で４８時間保持した。ＴＬＣ分析により、極性スポットの形成が示された。反応混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３Ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を氷水（２Ｘ２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した後、減圧下濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、溶出液として石油エーテル中の０～６０％ＥｔＯＡｃを用いて、カラムクロマトグラフィー（中性アルミナ）により精製し、（Ｓ）－Ｎ－（５－ブロモ－２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロフェニル）－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（４ｇ、３５％）を灰色がかった白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５０５．２３．
ステップ２：Ｎ－（４－フルオロ－５－（６－（２－メトキシエトキシ）ピリジン－３－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000480
 （Ｓ）－Ｎ－（５－ブロモ－２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロフェニル）－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（５０．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および（２－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリミジン－５－イル）ボロン酸（４７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３１に類似の手順により、標記化合物（白色固体、４７．４ｍｇ、７７％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．７４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，２Ｈ），８．４６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），４．６５－４．５８（ｍ，２Ｈ），３．７２－３．６３（ｍ，５Ｈ），３．０２－２．８４（ｍ，３Ｈ），２．８０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７０－２．５４（ｍ，３Ｈ），２．４３－２．２８（ｍ，４Ｈ），２．２０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ），１．０９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１８．４．
実施例２７４：Ｎ－［４－フルオロ－５－［１－（６－メトキシピリミジン－４－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000481
 エタノール（３ｍｌ）中の、Ｎ－（４－フルオロ－５－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（２５．５ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）および４－ヨード－６－メトキシピリミジン（１３．６４ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を充填したマイクロ波バイアルに、室温で、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０１８ｍｌ、０．１００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１３０℃で３時間加熱した。反応物を後処理し、生成物をｓｇｃにより精製して、標記化合物（１９ｍｇ、５８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．２６－８．２１（ｍ，１Ｈ），７．９８－７．９３（ｍ，１Ｈ），７．８５－７．７６（ｍ，１Ｈ），６．９９－６．９４（ｍ，１Ｈ），６．９４－６．９０（ｍ，１Ｈ），６．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），４．２６－４．１６（ｍ，２Ｈ），４．００－３．８８（ｍ，５Ｈ），３．０３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６５－２．５２（ｍ，６Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．１９－１．１５（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１６．６．
実施例２７５：Ｎ－［５－［１－（５－クロロピリミジン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000482
 エタノール（３ｍｌ）中の、Ｎ－（４－フルオロ－５－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（２５．５ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）および２，５－ジクロロピリミジン（８．６１ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を充填したマイクロ波バイアルに、室温で、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０１８ｍｌ、０．１００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、９０℃で２時間加熱した。２時間後、目的の生成物への９５％の変換が観察された。標準的後処理および精製により、標記化合物（２３ｍｇ、６９％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．２５－８．１８（ｍ，２Ｈ），７．８７－７．７９（ｍ，１Ｈ），７．７３－７．６２（ｍ，１Ｈ），６．８７－６．８２（ｍ，１Ｈ），６．８１－６．７８（ｍ，１Ｈ），６．０４－５．９６（ｍ，１Ｈ），４．３０－４．２２（ｍ，２Ｈ），３．９７－３．９０（ｍ，２Ｈ），２．９６－２．８９（ｍ，２Ｈ），２．５２－２．４０（ｍ，６Ｈ），２．２８－２．２５（ｍ，３Ｈ），１．０７－１．０３（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２０．
実施例２７６：エチル ２－［４－［２－フルオロ－５－［［６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－イル］ピリミジン－４－カルボキシレート
Figure 2022071046000483
 エタノール（３ｍｌ）中の、Ｎ－（４－フルオロ－５－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（２５ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）およびメチル２－クロロピリミジン－４－カルボキシレート（９．７８ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を充填したマイクロ波バイアルに、室温で、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０１７ｍｌ、０．０９９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、９０℃で７２時間加熱した。標準的後処理および精製により、標記化合物（１６ｍｇ、４７％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．６１－８．５７（ｍ，１Ｈ），８．０６－７．９５（ｍ，１Ｈ），７．８７－７．７７（ｍ，１Ｈ），７．２２－７．１４（ｍ，１Ｈ），７．０９－７．０１（ｍ，１Ｈ），６．９９－６．９０（ｍ，１Ｈ），６．２１－６．１１（ｍ，１Ｈ），４．４９－４．４０（ｍ，４Ｈ），４．１７－４．１０（ｍ，２Ｈ），３．２４－３．１０（ｍ，４Ｈ），２．８６－２．７８（ｍ，２Ｈ），２．７８－２．７０（ｍ，３Ｈ），２．６６－２．５９（ｍ，２Ｈ），１．４５－１．４０（ｍ，３Ｈ），１．３６－１．３２（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５８．４．
実施例２７７：Ｎ－［４－フルオロ－２－［３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル］－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000484
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－ニトロフェニル）ピロリジン－３－イル）（メチル）カルバメート
Figure 2022071046000485
３－Ｎ－ｂｏｃ－３－（メチルアミノ）ピロリジン（１．３３ｇ、６．６４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．４５９ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍｌ）中懸濁液を、室温で５分間攪拌した。次に、１－ブロモ－２，４－ジフルオロ－５－ニトロベンゼン（１．５８０ｇ、６．６４ｍｍｏｌ）のトルエン（１ｍＬ）中溶液を、ピペットから滴加し（バイアルの濯ぎに２ｍｌのトルエンを使用した）、反応物を５０℃で３時間３０分撹拌した。反応混合物を、水とＤＣＭに分配し、生成物をＤＣＭ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過後、溶媒を除去して、粗製材料を乾式充填し、フラッシュクロマトグラフィー［０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ］で精製し、目的のｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－ニトロフェニル）ピロリジン－３－イル）（メチル）カルバメート（２．１７ｇ、５．１９ｍｍｏｌ、７８％収率）をオレンジ色の油として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４１８．２．
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（５－フルオロ－４－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）－２－ニトロフェニル）ピロリジン－３－イル）（メチル）カルバメート
Figure 2022071046000486
 １００ｍＬのＲＢＦに、ｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－ニトロフェニル）ピロリジン－３－イル）（メチル）カルバメート（２．１７ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（０．０４９ｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（０．０４９ｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）およびＸＰｈｏｓ（０．０４９ｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）の混合物を充填した。１，４－ジオキサン（５０ｍｌ）および炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ）（２．７５ｍＬ）をシリンジ経由で加え、バイアルをアルゴンでフラッシングした。反応物を９０℃で一晩攪拌した。その後、反応混合物を、水とＤＣＭに分配し、生成物をＤＣＭ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過後、溶媒を除去し、粗製材料を乾式充填して、フラッシュクロマトグラフィー［０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ］で精製し、目的のｔｅｒｔ－ブチル（１－（５－フルオロ－４－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）－２－ニトロフェニル）ピロリジン－３－イル）（メチル）カルバメート（１．２１ｇ、２．４１５ｍｍｏｌ、４６．６％収率）を濃オレンジ色の油として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５０３．４．
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（２－アミノ－５－フルオロ－４－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）フェニル）ピロリジン－３－イル）（メチル）カルバメート
Figure 2022071046000487
 ｔｅｒｔ－ブチル（１－（５－フルオロ－４－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）－２－ニトロフェニル）ピロリジン－３－イル）（メチル）カルバメート（１．８５９８ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）および塩化スズ（ＩＩ）、９８％（２．１０５ｇ、１１．１０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍｌ）とＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の混合物中の混合物を、９０℃に３時間加熱した。その後、反応混合物をセライト上で濃縮し、フラッシュ ［０．５～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ］で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（１－（２－アミノ－５－フルオロ－４－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）フェニル）ピロリジン－３－イル）（メチル）カルバメート（０．９４ｇ、１．９９０ｍｍｏｌ、５３．８％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４７３．２．
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（５－フルオロ－４－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）－２－（４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド）フェニル）ピロリジン－３－イル）（メチル）カルバメート
Figure 2022071046000488
 ４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチン酸（７２ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）およびピリジン（５．２４ｍｌ、６５．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中混合物に、Ｎ２下、室温で、プロピルホスホン酸無水物溶液（０．１８９ｍｌ、０．３１７ｍｍｏｌ）を滴加した。５０℃で１５分の撹拌後、ｔｅｒｔ－ブチル（１－（２－アミノ－５－フルオロ－４－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）フェニル）ピロリジン－３－イル）（メチル）カルバメート（１００ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）の２ｍＬのＤＣＭ中溶液を加え、反応混合物を５０℃で一晩加熱した。その後、反応混合物をセライト上で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー［０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ］で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（１－（５－フルオロ－４－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）－２－（４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド）フェニル）ピロリジン－３－イル）（メチル）カルバメート（１６１ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ、１００％収率）を灰色がかった白色の粉末として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ７６２．５．
ステップ５：Ｎ－（４－フルオロ－２－（３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－５－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000489
 ｔｅｒｔ－ブチル（１－（５－フルオロ－４－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）－２－（４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド）フェニル）ピロリジン－３－イル）（メチル）カルバメート（１６１ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍｌ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍｌ、２６．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で５０分間撹拌した。その後、ＴＦＡおよび溶媒を減圧下で除去し、粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー［０～４０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ］で精製して、Ｎ－（４－フルオロ－２－（３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－５－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（６．４ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、５．３９％収率）を白色粉末として得た（２つのステップの収率）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．７９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，２Ｈ），７．９８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７５－３．７１（ｍ，４Ｈ），３．６９－３．６５（ｍ，４Ｈ），３．４６（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝５．６，９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４１－３．３８（ｍ，１Ｈ），３．１８－３．１３（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝４．５，９．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．０３－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．７６－１．６６（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６２．３．
実施例２７８：Ｎ－［２－［３－［（ジメチルアミノ）メチル］ピロリジン－１－イル］－４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000490
 ステップ１で、（Ｒ）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルピロリジン－３－アミンの代わりに、Ｎ，Ｎ－ジメチル（３－ピロリジンイル）メタンアミンを用いて、実施例２３４の調製で上記したものに類似の手順により標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．８１（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，２Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７６－３．７０（ｍ，４Ｈ），３．６９－３．６５（ｍ，４Ｈ），３．１０（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝７．１，９．３Ｈｚ，１Ｈ），２．４４－２．３３（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．１６（ｂｒ ｓ，６Ｈ），１．９８（ｑｄ，Ｊ＝６．０，１１．８Ｈｚ，１Ｈ），１．６４－１．５２（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５９０．４．
実施例２７９：Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル］－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000491
 （Ｓ）－Ｎ－（５－ブロモ－２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロフェニル）－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（５０．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および２－（４－メチルピペラジン－１－イルピリミジン－５－ボロン酸ピナコールエステル（６１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２７３に類似の手順により、標記化合物（ライトベージュ色の固体、４４．２ｍｇ、７２％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ４）δ＝８．５７－８．５３（ｍ，２Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），３．９７－３．８５（ｍ，４Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．１４－３．０３（ｍ，２Ｈ），３．００－２．８７（ｍ，２Ｈ），２．６１－２．４９（ｍ，６Ｈ），２．４３－２．３４（ｍ，７Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０３．４．
実施例２８０：Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－３－ヒドロキシ－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 2022071046000492
 ３－ヒドロキシ－５－（トリフルオロメチル）安息香酸（４１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を充填した２５ｍＬのＲＢＦに、塩化チオニル（０．３６４ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を８０℃で１時間加熱した（極めて不溶性、約１５分で透明になった）。溶媒を留去して、淡黄色油を得て、これをＤＣＭ（５ｍＬ）、４－フルオロ－５－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）アニリン（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（４２μＬ、０．３ｍｍｏｌ）で処理した。得られた暗褐色懸濁液を室温で３０分間撹拌し、フラッシュクロマトグラフィーおよび分取ＨＰＬＣで精製して、標記化合物をベージュ色の固体（ギ酸塩、２．６ｍｇ、４％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．５８（ｓ，２Ｈ），８．５０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８８－３．８３（ｍ，４Ｈ），３．８０－３．７６（ｍ，４Ｈ），３．１７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８３－２．７１（ｍ，４Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８９．４．
実施例２８１：Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－３－ヒドロキシベンズアミド
Figure 2022071046000493
 Ｎ－（４－フルオロ－５－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－３－メトキシベンズアミド（２１．４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、０℃で、ホウ素トリブロミド溶液（塩化メチレン中の１．０Ｍ、０．２ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間攪拌し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３０ｍＬｘ２）で抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、標記化合物を灰色がかった白色の固体（６．６ｍｇ、３１％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．５８（ｓ，２Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．３６（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８９－３．８２（ｍ，４Ｈ），３．８１－３．７５（ｍ，４Ｈ），３．２３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．８８－２．７４（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２１．４．
実施例２８２：Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－３－ヒドロキシキノリン－４－カルボキサミド
Figure 2022071046000494
 ３０ｍＬのバイアル中で、４－フルオロ－５－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）アニリン（８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、３－ヒドロキシキノリン－４－カルボン酸（７６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ（１０３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）中の混合物を密閉し、４５℃で１８時間加熱した。これをバイオタージサンプレットに直接ロードし、フラッシュクロマトグラフィー（勾配液：ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ ０～１００％後、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ ０～２０％）で精製して、標記化合物を暗黄色の固体（８５．６ｍｇ、７４％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝９．２１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｓ，２Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８９－３．８３（ｍ，４Ｈ），３．８１－３．７６（ｍ，４Ｈ），３．４４－３．３５（ｍ，２Ｈ），３．３１－３．２５（ｍ，２Ｈ），２．７９－２．６８（ｍ，５Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７２．５．
実施例２８３：Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ）－３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2022071046000495
 １－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（０．０３８ｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中で、ＨＡＴＵ（０．０７４ｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０３４ｍｌ、０．１９４ｍｍｏｌ）を用いて活性化した。この活性化酸の溶液を、（Ｒ）－１－（２－アミノ－５－フルオロ－４－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）フェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピロリジン－３－アミン（０．０５０ｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１ｍｌ）中の撹拌溶液に、室温で加えた。反応物を５０℃に温めた後、６０℃で一晩加熱した。標準的方法を用いた後処理および精製により、標記化合物（０．０７１ｍｍｏｌ、５５．０％収率）を黄褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．２９（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，２Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．７８－３．７３（ｍ，４Ｈ），３．７２－３．６５（ｍ，４Ｈ），３．０５－２．９８（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８８－２．７９（ｍ，１Ｈ），２．７８－２．７２（ｍ，１Ｈ），２．６６－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３４－２．２７（ｍ，１Ｈ），２．２５－２．１６（ｍ，４Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５６３．４．
実施例２８４：Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2022071046000496
 １－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（０．０３８ｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中で、ＨＡＴＵ（０．０７４ｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０３４ｍｌ、０．１９４ｍｍｏｌ）を用いて活性化した。その後、活性化酸の溶液を、（Ｓ）－２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロ－５－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）アニリン（０．０５０ｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）中の撹拌溶液に、室温で加えた。反応物を５０℃に温め、ＬＣＭＳによりモニターした［２３０ｐｍ－開始加熱］。６０℃で一晩加熱後、後処理および精製により、標記化合物（２７ｍｇ、３７％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．７２（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，２Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．７５－３．７２（ｍ，４Ｈ），３．７０－３．６６（ｍ，４Ｈ），３．４０－３．３５（ｍ，３Ｈ），３．２１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１１（ｓ，６Ｈ），２．０９－２．０３（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｑｕｉｎ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５６３．５．
実施例２８５：Ｎ－［５－［１－（ジメチルカルバモイル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000497
 Ｎ－（４－フルオロ－５－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（２５ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、およびジメチルカルバモイルクロリド（４．７６μｌ、０．０５２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２５３に類似の手順により、後処理および精製後、標記化合物（２４ｍｇ、７５％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．９９－７．９０（ｍ，１Ｈ），７．８２－７．７３（ｍ，１Ｈ），６．９９－６．９４（ｍ，１Ｈ），６．９３－６．９０（ｍ，１Ｈ），６．０６－５．９７（ｍ，１Ｈ），４．０１－３．９２（ｍ，２Ｈ），３．５０－３．４６（ｍ，２Ｈ），３．０６－２．９９（ｍ，２Ｈ），２．９３－２．８７（ｍ，６Ｈ），２．６５－２．５２（ｍ，６Ｈ），２．４３－２．３６（ｍ，３Ｈ），１．２１－１．１５（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７９．３．
実施例２８６：Ｎ－［４－フルオロ－５－［１－（ピロリジン－１－カルボニル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000498
 Ｎ－（４－フルオロ－５－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（２５ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、および１－ピロリジンカルボニルクロリド（５．７１μｌ、０．０５２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２５３に類似の手順により、後処理および精製後、標記化合物（１９ｍｇ、６１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．９８－７．９１（ｍ，１Ｈ），７．８４－７．７３（ｍ，１Ｈ），６．９８－６．９３（ｍ，１Ｈ），６．９３－６．９１（ｍ，１Ｈ），６．０６－５．９７（ｍ，１Ｈ），４．０４－３．９６（ｍ，２Ｈ），３．５７－３．５０（ｍ，２Ｈ），３．４６－３．４１（ｍ，４Ｈ），３．０９－２．９６（ｍ，２Ｈ），２．６３－２．５０（ｍ，６Ｈ），２．４３－２．３５（ｍ，３Ｈ），１．９３－１．８５（ｍ，４Ｈ），１．１９－１．１５（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０５．４．
実施例２８７：Ｎ－［４－フルオロ－５－［１－（４－メチルピペラジン－１－カルボニル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000499
 Ｎ－（４－フルオロ－５－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（２５ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、および４－メチル－１－ピペラジンカルボニルクロリド塩酸塩（１０．３０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２５３に類似の手順により、後処理および精製後、標記化合物を白色粉末（２４ｍｇ、７３％収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．９８－７．９０（ｍ，１Ｈ），７．８３－７．７２（ｍ，１Ｈ），６．９９－６．９３（ｍ，１Ｈ），６．９３－６．９１（ｍ，１Ｈ），６．０４－５．９７（ｍ，１Ｈ），４．０３－３．９７（ｍ，２Ｈ），３．５４－３．４９（ｍ，２Ｈ），３．３８－３．３５（ｍ，４Ｈ），３．０６－２．９９（ｍ，２Ｈ），２．６４－２．５３（ｍ，６Ｈ），２．５３－２．４７（ｍ，４Ｈ），２．４１－２．３７（ｍ，３Ｈ），２．３７－２．３３（ｍ，３Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３４．７．
実施例２８８：フェニル ４－［２－フルオロ－５－［［６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート
Figure 2022071046000500
 Ｎ－（４－フルオロ－５－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（２５ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、およびフェニル クロロホルメート（６．５１μｌ、０．０５２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２５３に類似の手順により、後処理および精製後、標記化合物（２３ｍｇ、７１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．９９－７．９３（ｍ，１Ｈ），７．８６－７．７８（ｍ，１Ｈ），７．４５－７．３７（ｍ，２Ｈ），７．２９－７．２２（ｍ，１Ｈ），７．２１－７．１１（ｍ，２Ｈ），７．０３－６．９５（ｍ，１Ｈ），６．９５－６．９０（ｍ，１Ｈ），６．１２－６．０３（ｍ，１Ｈ），４．４５－４．１７（ｍ，２Ｈ），３．９８－３．７４（ｍ，２Ｈ），３．０８－３．０１（ｍ，２Ｈ），２．７１－２．５２（ｍ，６Ｈ），２．４３－２．３６（ｍ，３Ｈ），１．２１－１．１６（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２８．３．
実施例２８９：Ｎ－［４－フルオロ－５－［１－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルオキサン－４－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－［（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000501
 Ｎ－（４－フルオロ－５－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（３０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、およびシス－２，６－ジメチルオキサン－４－オン（１５．１５ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１４８に類似の手順により、後処理後、標記化合物（１６ｍｇ、４０％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．０２－７．９４（ｍ，１Ｈ），７．９１－７．８２（ｍ，１Ｈ），７．１５－７．０４（ｍ，１Ｈ），６．９９－６．９１（ｍ，１Ｈ），６．１５－６．０３（ｍ，１Ｈ），３．９８－３．８７（ｍ，２Ｈ），３．６６－３．４６（ｍ，４Ｈ），３．２７－３．１６（ｍ，４Ｈ），２．８８－２．８８（ｍ，１Ｈ），２．９２－２．８１（ｍ，３Ｈ），２．８０－２．６６（ｍ，４Ｈ），２．２２－２．１１（ｍ，２Ｈ），１．４２－１．３３（ｍ，８Ｈ），１．３０－１．１９（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２０．６．
実施例２９０：Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－４－ヒドロキシ－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 2022071046000502
 ３０ｍＬのバイアル中で、４－フルオロ－５－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）アニリン（８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、４－ヒドロキシ－２－（トリフルオロメチル）安息香酸（８２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ（１０３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の混合物を密閉し、４５℃で１８時間加熱した。これをフラッシュクロマトグラフィーおよび分取ＨＰＬＣにより精製し、標記化合物をベージュ色の固体（ＴＦＡ塩、２３．９ｍｇ、１７％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．５６（ｓ，２Ｈ），８．３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３－７．１８（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８７－３．８２（ｍ，４Ｈ），３．８０－３．７４（ｍ，４Ｈ），３．５７－３．４３（ｍ，２Ｈ），３．３３－３．２８（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８９．４．
実施例２９１：２，３－ジフルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－５－ヒドロキシベンズアミド
Figure 2022071046000503
 ３０ｍＬのバイアル中で、４－フルオロ－５－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）アニリン（８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、２，３－ジフルオロ－５－ヒドロキシ安息香酸（７０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ（１０３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の混合物を密閉し、４５℃で一晩（１８時間）加熱した。これをフラッシュクロマトグラフィーおよび分取ＨＰＬＣにより精製し、標記化合物を淡紫色の固体（ＴＦＡ塩、１５．７ｍｇ、１２％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．５９（ｓ，２Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｑ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９２－３．８５（ｍ，４Ｈ），３．８２－３．７５（ｍ，４Ｈ），３．５８－３．４３（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０２－２．９０（ｍ，５Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５７．３．
実施例２９２：Ｎ－［５－［２－（シクロブチルメトキシ）ピリジン－４－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000504
 ２－（シクロブチルメトキシ）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（３３．７ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）およびＮ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（４７ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１００の調製で上記したものに類似の手順により標記化合物を調製して、標記化合物（３４．６ｍｇ、７６％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．５９（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），２．７０－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｔｄ，Ｊ＝７．４，１４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．２０（ｂｒ ｓ，３Ｈ），２．１２－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．９７－１．７４（ｍ，４Ｈ），１．０１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５８８．６．
実施例２９３：Ｎ－［５－［２－（２，２－ジメチルプロポキシ）ピリジン－４－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000505
 ２－（ネオペンチルオキシ）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（３６．１ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）およびＮ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（５０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１００で記載のものに類似の手順により標記化合物を調製して、標記化合物（２１．１ｍｇ、４３％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．５９（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），３．０９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），２．４８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．３６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，２Ｈ），２．２０（ｂｒ ｓ，３Ｈ），１．０１（ｂｒ ｓ，６Ｈ），１．００（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５９０．６．
実施例２９４：Ｎ－［５－［２－（ジエチルアミノ）ピリミジン－５－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000506
 ２－ジエチルアミノピリミジン－５－ボロン酸、ピナコールエステル（３４．３ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）およびＮ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（５０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１００の調製で上記したものに類似の手順により標記化合物を調製して、標記化合物（３３．５ｍｇ、７１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．５２（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，２Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），３．６２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ），３．０１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５７６．６．
実施例２９５：３－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 2022071046000507
 ＤＣＭ（３ｍＬ）中の４－フルオロ－５－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）アニリン（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（２３μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３４と類似の手順により標記化合物（ベージュ色の固体、４９．３ｍｇ、８２％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．５８（ｓ，２Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄｔ，Ｊ＝５．０，７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．３３（ｍ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９１－３．８４（ｍ，４Ｈ），３．８３－３．７８（ｍ，４Ｈ），２．８５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３２－２．１８（ｍ，５Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９１．５．
実施例２９６：３，４，５－トリフルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］ベンズアミド
Figure 2022071046000508
 ３，４，５－トリフルオロ安息香酸（３５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および４－フルオロ－５－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）アニリン（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３４に類似の手順により、標記化合物（黄褐色固体、３８．３ｍｇ、６７％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝９．２０（ｓ，１Ｈ），８．６０－８．５４（ｍ，３Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９１－３．８４（ｍ，４Ｈ），３．８４－３．７７（ｍ，４Ｈ），２．８７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），２．４７－２．３６（ｍ，５Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５９．５．
実施例２９７：２－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 2022071046000509
 ４－フルオロ－５－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）アニリン（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および２－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（２３μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３４と類似の手順により標記化合物（灰色がかった白色の固体、４３．０ｍｇ、７２％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．５８（ｓ，２Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），７．６３－７．５７（ｍ，２Ｈ），７．４６－７．４０（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９１－３．８４（ｍ，４Ｈ），３．８２－３．７７（ｍ，４Ｈ），２．９０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３３－２．２３（ｍ，５Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ ＋Ｈ］＋＝５９１．５．
実施例２９８：４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 2022071046000510
 （Ｓ）－Ｎ－（５－ブロモ－２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロフェニル）－４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（５１ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）および２－（４－モルホリノ）ピリミジン－５－ボロン酸ピナコールエステル（５８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２９に類似の手順により、標記化合物（ギ酸塩、ペールベージュ色の固体、３４．８ｍｇ、５６％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．５８（ｓ，２Ｈ），８．３６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝５．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝２．０，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８９－３．８３（ｍ，４Ｈ），３．８０－３．７６（ｍ，４Ｈ），３．４８－３．３９（ｍ，１Ｈ），３．３１－３．２４（ｍ，２Ｈ），３．２１－３．０７（ｍ，３Ｈ），２．９３－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．８３－２．７７（ｍ，３Ｈ），１．３８－１．３２（ｍ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７７．５．
実施例２９９：４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 2022071046000511
 （Ｓ）－Ｎ－（５－ブロモ－２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロフェニル）－４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（５１ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）および２－（４－モルホリノ）ピリミジン－５－ボロン酸ピナコールエステル（５８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３１に類似の手順により、標記化合物（ギ酸塩、ペールベージュ色の固体、３４．８ｍｇ、５６％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．５８（ｓ，２Ｈ），８．３６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝５．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝２．０，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８９－３．８３（ｍ，４Ｈ），３．８０－３．７６（ｍ，４Ｈ），３．４８－３．３９（ｍ，１Ｈ），３．３１－３．２４（ｍ，２Ｈ），３．２１－３．０７（ｍ，３Ｈ），２．９３－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．８３－２．７７（ｍ，３Ｈ），１．３８－１．３２（ｍ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７７．５．
実施例３００：３，５－ジクロロ－Ｎ－［４－フルオロ－２－［３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル］－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）フェニル］ベンズアミド
Figure 2022071046000512
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（２－アミノ－５－フルオロ－４－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）フェニル）ピロリジン－３－イル）（メチル）カルバメート
Figure 2022071046000513
 ｔｅｒｔ－ブチル（１－（５－フルオロ－４－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）－２－ニトロフェニル）ピロリジン－３－イル）（メチル）カルバメート（１．８５９８ｇ、３．７０ｍｍｏｌ、実施例２７７で上記に示したように調製）および塩化スズ（ＩＩ）、９８％（２．１０５ｇ、１１．１０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍｌ）とメタノール（ＭｅＯＨ）（１０ｍＬ）の混合物中の混合物を、９０℃に３時間加熱した。その後、反応混合物をセライト上で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー［０～３０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ］で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（１－（２－アミノ－５－フルオロ－４－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）フェニル）ピロリジン－３－イル）（メチル）カルバメート（０．９４ｇ、１．９９０ｍｍｏｌ、５３．８％収率）を黄色粉末として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４７３．２．
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（２－（３，５－ジクロロベンズアミド）－５－フルオロ－４－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）フェニル）ピロリジン－３－イル）（メチル）カルバメート
Figure 2022071046000514
 ｔｅｒｔ－ブチル（１－（２－アミノ－５－フルオロ－４－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）フェニル）ピロリジン－３－イル）（メチル）カルバメート（２１１ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１８７ｍｌ、１．３３９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍｌ）中溶液に、３，５－ジクロロベンゾイルクロリド（９４ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）を加えた。その後、反応混合物を室温で２時間撹拌した。次に、粗製材料を乾式充填して、フラッシュクロマトグラフィー［０～１０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ］で精製して、目的のｔｅｒｔ－ブチル（１－（２－（３，５－ジクロロベンズアミド）－５－フルオロ－４－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）フェニル）ピロリジン－３－イル）（メチル）カルバメート（２８８ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ、９５％収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．１６（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，２Ｈ），７．９５－８．０２（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝１３．９４Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．７１－３．７５（ｍ，５Ｈ），３．６５－３．６８（ｍ，４Ｈ），３．３５－３．４１（ｍ，２Ｈ），３．２５－３．３０（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），１．９２－２．０７（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４５．２．
ステップ３：３，５－ジクロロ－Ｎ－（４－フルオロ－２－（３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－５－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）フェニル）ベンズアミド、２トリフルオロ酢酸（２ＣＦ３ＣＯＯＨ）塩
Figure 2022071046000515
 ｔｅｒｔ－ブチル（１－（２－（３，５－ジクロロベンズアミド）－５－フルオロ－４－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）フェニル）ピロリジン－３－イル）（メチル）カルバメート（２８８ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍｌ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍｌ、２６．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２４℃で１時間攪拌した。その後、ＴＦＡおよび溶媒を減圧下で除去し、粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー［０～２０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ］で精製して、３，５－ジクロロ－Ｎ－（４－フルオロ－２－（３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－５－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）フェニル）ベンズアミド（ＴＦＡ塩）（７７．４ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ、２１．３１％収率）を淡褐色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．１８（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），８．５３（ｓ，２Ｈ），７．９７－８．０４（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝１３．８２Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝５．３８Ｈｚ，１Ｈ），３．７１－３．７５（ｍ，４Ｈ），３．６５－３．６９（ｍ，４Ｈ），３．６２（ｄｄ，Ｊ＝６．８５，１０．７６Ｈｚ，１Ｈ），３．４３－３．４９（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｄｄ，Ｊ＝５．０７，１０．７０Ｈｚ，２Ｈ），３．３１－３．３７（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｓ，２Ｈ），２．５８（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），２．２２－２．３１（ｍ，１Ｈ），１．９８－２．０７（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４５．３．
実施例３０１：Ｎ－［４－フルオロ－５－［６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル］－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000516
 （Ｓ）－Ｎ－（５－ブロモ－２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロフェニル）－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（５０．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－５－ボロン酸、ピナコールエステル（６１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２７３に類似の手順により、標記化合物（白色固体、３６．９ｍｇ、６１％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．２７（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．９０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．６５－３．５９（ｍ，４Ｈ），３．１９－３．０６（ｍ，２Ｈ），３．００－２．８８（ｍ，２Ｈ），２．６６－２．５１（ｍ，６Ｈ），２．４４－２．３４（ｍ，７Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０２．４．
実施例３０２：Ｎ－［４－フルオロ－５－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000517
 （Ｓ）－Ｎ－（５－ブロモ－２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロフェニル）－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（５０．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニルボロン酸、ピナコールエステル（６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２７３に類似の手順により、標記化合物（淡褐色固体、３８．６ｍｇ、６３％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．２５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０８－７．０３（ｍ，３Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．３１－３．２６（ｍ，４Ｈ），３．１２－３．０１（ｍ，２Ｈ），２．９８－２．８９（ｍ，２Ｈ），２．６９－２．６２（ｍ，４Ｈ），２．５９－２．４９（ｍ，２Ｈ），２．４３－２．３５（ｍ，７Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０１．５．
実施例３０３：Ｎ－［４－フルオロ－２－［３－［メチル（プロピル）アミノ］ピロリジン－１－イル］－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000518
 Ｎ－（４－フルオロ－２－（３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－５－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（３９ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）およびプロピオンアルデヒド（１７．７ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）の１，２－ジクロロエタン（ＤＣＥ）（３ｍＬ）中溶液に、酢酸（３３ｍｇ、０．５５０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１５分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５３．０ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温でさらに２０分間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３ｍＬ）を加え、生成物をＤＣＭ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過後、溶媒を除去して、粗製材料を乾式充填し、フラッシュクロマトグラフィー［０～３０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ］で精製し、Ｎ－（４－フルオロ－２－（３－（メチル（プロピル）アミノ）ピロリジン－１－イル）－５－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド・ＴＦＡ（４２．０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、８０％収率）を灰色がかった白色の粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．８０（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，２Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝１４．０６Ｈｚ，１Ｈ），３．７１－３．７５（ｍ，４Ｈ），３．６５－３．６９（ｍ，４Ｈ），３．２２－３．２８（ｍ，４Ｈ），２．８５－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｑ，Ｊ＝６．７７Ｈｚ，２Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｄ，Ｊ＝６．７２Ｈｚ，１Ｈ），１．６４－１．７４（ｍ，１Ｈ），１．３４－１．４３（ｍ，２Ｈ），０．７９（ｔ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０４．５．
実施例３０４：３，５－ジクロロ－Ｎ－［４－フルオロ－２－［３－［メチル（プロピル）アミノ］ピロリジン－１－イル］－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）フェニル］ベンズアミド
Figure 2022071046000519
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（２－（３，５－ジクロロベンズアミド）－５－フルオロ－４－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）フェニル）ピロリジン－３－イル）（メチル）カルバメート
Figure 2022071046000520
 ｔｅｒｔ－ブチル（１－（２－アミノ－５－フルオロ－４－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）フェニル）ピロリジン－３－イル）（メチル）カルバメート（２１１ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ、実施例２７７で記載の調製）およびトリエチルアミン（０．１８７ｍｌ、１．３３９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍｌ）中溶液に、３，５－ジクロロベンゾイルクロリド（９４ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）を加えた。その後、反応混合物を室温で２時間撹拌した。次に、粗製材料を乾式充填して、フラッシュクロマトグラフィー［０～１０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ］で精製して、目的のｔｅｒｔ－ブチル（１－（２－（３，５－ジクロロベンズアミド）－５－フルオロ－４－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）フェニル）ピロリジン－３－イル）（メチル）カルバメート（２８８ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ、９５％収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．１６（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，２Ｈ），７．９５－８．０２（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝１３．９４Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．７１－３．７５（ｍ，５Ｈ），３．６５－３．６８（ｍ，４Ｈ），３．３５－３．４１（ｍ，２Ｈ），３．２５－３．３０（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），１．９２－２．０７（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４５．２．
ステップ２：３，５－ジクロロ－Ｎ－（４－フルオロ－２－（３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－５－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）フェニル）ベンズアミド・ＴＦＡ塩
Figure 2022071046000521
 ｔｅｒｔ－ブチル（１－（２－（３，５－ジクロロベンズアミド）－５－フルオロ－４－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）フェニル）ピロリジン－３－イル）（メチル）カルバメート（２８８ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）（３ｍｌ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍｌ、２６．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２４℃で１時間攪拌した。その後、ＴＦＡおよび溶媒を減圧下で除去し、粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー［０～２０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ］で精製して、３，５－ジクロロ－Ｎ－（４－フルオロ－２－（３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－５－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）フェニル）ベンズアミド・２ＴＦＡ（７７．４ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ、２１．３１％収率）を淡褐色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．１８（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），８．５３（ｓ，２Ｈ），７．９７－８．０４（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝１３．８２Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝５．３８Ｈｚ，１Ｈ），３．７１－３．７５（ｍ，４Ｈ），３．６５－３．６９（ｍ，４Ｈ），３．６２（ｄｄ，Ｊ＝６．８５，１０．７６Ｈｚ，１Ｈ），３．４３－３．４９（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｄｄ，Ｊ＝５．０７，１０．７０Ｈｚ，２Ｈ），３．３１－３．３７（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｓ，２Ｈ），２．５８（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），２．２２－２．３１（ｍ，１Ｈ），１．９８－２．０７（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４５．３．
ステップ３：３，５－ジクロロ－Ｎ－（４－フルオロ－２－（３－（メチル（プロピル）アミノ）ピロリジン－１－イル）－５－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）フェニル）ベンズアミド
Figure 2022071046000522
 ３，５－ジクロロ－Ｎ－（４－フルオロ－２－（３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－５－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）フェニル）ベンズアミド（３５ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）およびプロピオンアルデヒド（３．７３ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）の１，２－ジクロロエタン（ＤＣＥ）（３ｍＬ）中溶液に、酢酸（２３ｍｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１５分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５０ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３ｍＬ）を加え、生成物をＤＣＭ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過後、溶媒を除去して、粗製材料を乾式充填し、フラッシュクロマトグラフィー［０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ］で精製し、３，５－ジクロロ－Ｎ－（４－フルオロ－２－（３－（メチル（プロピル）アミノ）ピロリジン－１－イル）－５－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）フェニル）ベンズアミド（２５．０ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、６３．０％収率）をわずかに黄色の粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．１７（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，２Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．８５－７．９２（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝１４．０６Ｈｚ，１Ｈ），３．７０－３．７９（ｍ，５Ｈ），３．６５－３．７０（ｍ，５Ｈ），３．３５－３．４４（ｍ，２Ｈ），３．１８－３．２９（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．１３－２．２５（ｍ，２Ｈ），２．０５－２．１３（ｍ，４Ｈ），１．９１（ｓ，１Ｈ），１．６０－１．７２（ｍ，１Ｈ），１．２６－１．５０（ｍ，３Ｈ），０．７３－０．９３（ｍ，１Ｈ），０．７０（ｔ，Ｊ＝７．２７Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８７．４．
実施例３０５：Ｎ－［５－［１－［２－（ジメチルアミノ）アセチル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000523
 Ｎ－（４－フルオロ－５－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（３０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、および２－（ジメチルアミノ）アセチルクロリド塩酸塩（１２．０９ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２５３に類似の手順により、標記化合物（２１．５ｍｇ、５５％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．９９－７．９３（ｍ，１Ｈ），７．８４－７．７５（ｍ，１Ｈ），７．０１－６．９４（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．０９－５．９８（ｍ，１Ｈ），４．３１－４．１８（ｍ，２Ｈ），３．８４－３．７２（ｍ，２Ｈ），３．５０－３．４５（ｍ，２Ｈ），３．０７－２．９８（ｍ，２Ｈ），２．６５－２．５０（ｍ，６Ｈ），２．４９－２．４１（ｍ，６Ｈ），２．４０－２．３６（ｍ，３Ｈ），１．１８－１．１４（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９３．
実施例３０６：４－［４－［５－［２－フルオロ－５－［［６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］－４－オキソブタン酸
Figure 2022071046000524
 Ｎ－（４－フルオロ－５－（２－（ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（１５．３２ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）および無水コハク酸（５．２１ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４．５３μＬ、０．０２６ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５２１μＬ）に溶解した。懸濁液を一晩攪拌し、残留物をＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨで溶出するカチオン交換カラムを用いて精製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．５５（ｓ，２Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），３．９７－３．９３（ｍ，２Ｈ），３．８９－３．８５（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，４Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），２．７０（ｄｔ，Ｊ＝１０．４，７．１Ｈｚ，６Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳＨＳＳ［Ｍ＋１］＋＝６８９．４０．
実施例３０７：Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－（ジメチルアミノ）－４－フルオロピロリジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000525
 ステップ１：トランス－ｔｅｒｔ－ブチル－３－（ジメチルアミノ）－４－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2022071046000526
 密閉バイアル中の、ｔｅｒｔ－ブチル６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート（０．４２ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン（２．０Ｍ ＴＨＦ、６．０ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）の溶液をアルミニウム反応ブロック中、９０℃で４０時間加熱した。室温まで冷却後、反応混合物をセライト上で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー［１～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋０．５％ＮＨ４ＯＨ］で精製し、トランス－ｔｅｒｔ－ブチル－３－（ジメチルアミノ）－４－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキシレート（１．６ｇ、６４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝５．０８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．４９－３．３７（ｍ，３Ｈ），３．１８－３．１０（ｍ，１Ｈ），３．０５－２．９７（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｓ，６Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）．
ステップ２：トランス－ｔｅｒｔ－ブチル－３－（ジメチルアミノ）－４－フルオロピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2022071046000527
トランス－ｔｅｒｔ－ブチル－３－（ジメチルアミノ）－４－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキシレート（０．５０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、－７８℃で、（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリド（０．４０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物をセライト上で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー［０～３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋０．５％ＮＨ４ＯＨ］で精製して、トランス－ｔｅｒｔ－ブチル－３－（ジメチルアミノ）－４－フルオロピロリジン－１－カルボキシレート（０．３９ｇ、７８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝５．２７－５．１２（ｍ，１Ｈ），３．６７－３．５５（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４２－３．３５（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．９０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．１９（ｓ，６Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）．
ステップ３：トランス－４－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルピロリジン－３－アミン
Figure 2022071046000528
トランス－ｔｅｒｔ－ブチル－３－（ジメチルアミノ）－４－フルオロピロリジン－１－カルボキシレート（０．３９ｇ、１．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍｌ）中溶液に、室温で、トリフルオロ酢酸（１．３ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）を加えた。３時間撹拌後、空気流下で揮発物を除去し、ＳＣＸ２カートリッジを用いてキャッチアンドリリースプロトコルにより純粋な生成物を単離した。トランス－４－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルピロリジン－３－アミン（０．１２ｇ、５４％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝５．０８－４．９０（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０２－２．８０（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｄｔ，Ｊ＝２．０，７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１７（ｓ，６Ｈ）．
ステップ４：トランス－１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－ニトロフェニル）－４－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルピロリジン－３－アミン
Figure 2022071046000529
 １－ブロモ－２，４－ジフルオロ－５－ニトロベンゼン（０．２２５ｇ、０．９４５ｍｍｏｌ）のＰｈＭｅ（１ｍＬ）中溶液を、トランス－４－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルピロリジン－３－アミン（０．１３ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．０６５ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のＰｈＭｅ（２ｍＬ）中の急速撹拌混合物に室温でゆっくり滴加した。１５分間撹拌後、反応物を４５℃に５時間温めた。反応混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）の間で分配した。層分離させ、水層を追加分のＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をセライト上で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー［１～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋０．５％ＮＨ４ＯＨ］により精製して、トランス－１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－ニトロフェニル）－４－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルピロリジン－３－アミン（０．２５ｇ、７６％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３５０．３．
ステップ５：トランス－４－フルオロ－１－（５－フルオロ－４－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）－２－ニトロフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピロリジン－３－アミン
Figure 2022071046000530
 ３０ｍＬのバイアルに、トランス－１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－ニトロフェニル）－４－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルピロリジン－３－アミン（０．１３ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、２－（４－モルホリノ）ピリミジン－５－ボロン酸ピナコールエステル（０．１２ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（６ｍｇ、７μｍｏｌ）およびＸＰｈｏｓ（４ｍｇ、７μｍｏｌ）の混合物を充填した。このバイアルを、セプタムで密閉し、窒素を用いて排気および再充填した。１，４－ジオキサン（３ｍｌ）および炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、０．６ｍＬ）をシリンジ経由で加え、バイアルをさらに排気および再充填した。反応物をアルミニウムブロック中で、９０℃に１８時間加熱した。室温まで冷却後、反応混合物をセライト上で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー［０．５～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋０．５％ＮＨ４ＯＨ］で精製し、生成物（０．１６ｇ、９５％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４３５．４．
ステップ６：トランス－１－（２－アミノ－５－フルオロ－４－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）フェニル）－４－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルピロリジン－３－アミン
Figure 2022071046000531
 トランス－４－フルオロ－１－（５－フルオロ－４－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）－２－ニトロフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピロリジン－３－アミン（０．１７ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびＳｎＣｌ２（０．２２ｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６ｍＬ）中混合物を、７５℃に５時間加熱した。室温まで冷却後、反応混合物をセライト上で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー［０．５～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋０．５％ＮＨ４ＯＨ］で精製し、トランス－１－（２－アミノ－５－フルオロ－４－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）フェニル）－４－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルピロリジン－３－アミン（０．１３ｇ、８３％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４０５．４．
ステップ７：トランス－Ｎ－（２－（３－（ジメチルアミノ）－４－フルオロピロリジン－１－イル）－４－フルオロ－５－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）フェニル）－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000532
 １－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（０．０５０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＨＡＴＵ（０．０８５ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０４ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を用いて室温で活性化した。活性化酸の溶液を、（トランス－１－（２－アミノ－５－フルオロ－４－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）フェニル）－４－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルピロリジン－３－アミン（０．０６０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に加え、反応物を５５℃に１８時間加熱した。室温まで冷却後、反応混合物をセライト上で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー［０．５～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋０．５％ＮＨ４ＯＨ］で精製した。ＳＣＸ２シリカカートリッジを用いてキャッチアンドリリースプロトコルによりさらに精製して、標記化合物のトランス－Ｎ－（２－（３－（ジメチルアミノ）－４－フルオロピロリジン－１－イル）－４－フルオロ－５－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）フェニル）－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（０．０５５ｇ、６１％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：６０８．５．
実施例３０８：トランス－Ｎ－（５－（６－（シクロプロピルメトキシ）ピリジン－３－イル）－２－（３－（ジメチルアミノ）－４－フルオロピロリジン－１－イル）－４－フルオロフェニル）－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000533
 （３Ｒ，４Ｓ）－１－（２－アミノ－４－（６－（シクロプロピルメトキシ）ピリジン－３－イル）－５－フルオロフェニル）－４－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルピロリジン－３－アミン（５０ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）および１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（４２．７ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３４に類似の手順に従って、標記化合物（７６ｍｇ、５３％収率）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．８５（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８９－６．８２（ｍ，２Ｈ），５．３１－５．１４（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６３－３．５８（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝６．６，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９８－２．８９（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｓ，６Ｈ），０．５９－０．５４（ｍ，２Ｈ），０．３４（ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５９２．５．
実施例３０９：Ｎ－［４－フルオロ－２－モルホリン－４－イル－５－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000534
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（５－アミノ－２－フルオロ－４－モルホリノフェニル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート
Figure 2022071046000535
 ５－ブロモ－４－フルオロ－２－（モルホリン－４－イル）アニリン（１９０ｍｇ、０．６９１ｍｍｏｌ）、２－（４－ｂｏｃ－ピペラジノ）ピリミジン－５－ボロン酸ピナコールエステル（３２３ｍｇ、０．８２９ｍｍｏｌ）、ビス（ｄｉ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４８．９ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）および三塩基性リン酸カリウム（０．４４０ｇ、２．０７２ｍｍｏｌ）を充填した５ｍＬのマイクロ波バイアルに、１，４－ジオキサン（１２ｍＬ）／水（１．３ｍＬ）（９：１混合物）を加え、白色懸濁液を得た。懸濁液を５分間撹拌し、脱気して、Ｎ２でパージし、１１０℃で６０分間マイクロ波加熱した。溶媒を留去し、１５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を加えた。懸濁液を超音波処理し、水（１５ｍＬ）から抽出した。溶媒を減圧下留去して粗生成物を得て、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（０～１００％、８９％ＣＨ２Ｃｌ２、１０％ＭｅＯＨ、１％ＮＨ４Ａｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製した。化合物を２日間凍結乾燥して、標記反応物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．４９（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，７．１Ｈｚ，８Ｈ），３．５２（ｓ，４Ｈ），２．９４－２．９０（ｍ，４Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝４５９．４０．
ステップ２：Ｎ－（４－フルオロ－２－モルホリノ－５－（２－（ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000536
 ５ｍＬのマイクロ波バイアル中で、６－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）ニコチン酸（１４５ｍｇ、０．６９８ｍｍｏｌ）のピリジン、無水（８４７μｌ、１０．４７ｍｍｏｌ）中の懸濁液に、ジエチルクロロホスフェート（１０３μｌ、０．７１５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、室温でゆっくり加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。懸濁液が溶液になり、その後、再度懸濁液になった。この混合物に、ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（５－アミノ－２－フルオロ－４－モルホリノフェニル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（８０ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を７０℃で３時間加熱した。完了後、ピリジンを減圧下除去し、残留物を酢酸エチル（３ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム溶液（３ｍＬ）との間で分配した。懸濁液を１０分間撹拌した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で留去し、粗精製物を得た。溶媒を減圧下留去して粗生成物を得て、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（０～１００％、８９％ＣＨ２Ｃｌ２、１０％ＭｅＯＨ、１％ＮＨ４Ａｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、シリルオキシ中間体を得た。生成物を２ｍｌのジクロロメタンに溶解し、トリフルオロ酢酸（３９８ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）を加えた。紫色の溶液を１時間攪拌し、溶媒を留去した。ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨで溶出するカチオン交換カラムを用いて、残留物を精製し、２日間凍結乾燥して標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．５５（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，２Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），３．９２－３．８８（ｍ，４Ｈ），３．８５－３．８１（ｍ，４Ｈ），２．９６（ｄｄ，Ｊ＝９．８，５．２Ｈｚ，８Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５４８．４１．
実施例３１０：Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－（ジメチルアミノ）－４－フルオロピロリジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000537
 ４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチン酸（０．０６８ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＨＡＴＵ（０．０８５ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０４ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を用いて室温で活性化した。活性化酸の溶液を、（トランス－１－（２－アミノ－５－フルオロ－４－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）フェニル）－４－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルピロリジン－３－アミン（０．０６０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ、実施例３０７から）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に加え、反応物を５５℃に１８時間加熱した。室温まで冷却後、反応混合物をセライト上で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー［０．５～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋０．５％ＮＨ４ＯＨ］で精製した。シリル保護アミドをＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、室温下、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）で処理した。３時間撹拌後、空気流下で揮発物を除去し、残留物をセライト上で濃縮した。逆相クロマトグラフィー［５－９５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３］、続けて、凍結乾燥を行って、トランス－Ｎ－（２－（３－（ジメチルアミノ）－４－フルオロピロリジン－１－イル）－４－フルオロ－５－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（０．０４０ｇ、４５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．８１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，２Ｈ），８．０１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．３０－５．１４（ｍ，１Ｈ），３．７６－３．７３（ｍ，４Ｈ），３．７０－３．６７（ｍ，４Ｈ），３．６２－３．５３（ｍ，４Ｈ），３．１９－３．１４（ｍ，１Ｈ），２．９７－２．８８（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５９４．５．
実施例３１１：Ｎ－［５－［６－（シクロプロピルメトキシ）ピリジン－３－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－（ジメチルアミノ）－４－フルオロピロリジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000538
 ４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチン酸（０．０６０ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＨＡＴＵ（０．０７３ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０４ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を用いて室温で活性化した。活性化酸の溶液を、トランス－１－（２－アミノ－４－（６－（シクロプロピルメトキシ）ピリジン－３－イル）－５－フルオロフェニル）－４－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルピロリジン－３－アミン（０．０５０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に加え、反応物を５５℃に１８時間加熱した。室温まで冷却後、反応混合物をセライト上で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー［０．５～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋０．５％ＮＨ４ＯＨ］で精製した。シリル保護アミドをＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、室温下、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）で処理した。３時間撹拌後、空気流下で揮発物を除去し、残留物をセライト上で濃縮した。逆相クロマトグラフィー［５～９５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３］により、１８ｍｇ（２７％の収率）の標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．８１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．３０－５．１５（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６３－３．５３（ｍ，４Ｈ），３．１７（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９７－２．８７（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｓ，６Ｈ），１．３０－１．２３（ｍ，１Ｈ），０．５９－０．５３（ｍ，２Ｈ），０．３６－０．３２（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５７８．５．
実施例３１２：Ｎ－［４－フルオロ－５－（６－ヒドロキシピリジン－３－イル）－２－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－（ジメチルアミノ）－４－フルオロピロリジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000539
 実施例３１１から逆相クロマトグラフィーにより、１７ｍｇ（２３％の収率）の標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．９２－１１．６５（ｍ，１Ｈ），９．７７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８５－６．７１（ｍ，２Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３３－５．１０（ｍ，１Ｈ），３．６１－３．５３（ｍ，５Ｈ），３．１３（ｄｄ，Ｊ＝６．７，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９７－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５２４．３．
実施例３１３：ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－フルオロ－５－［［１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート
Figure 2022071046000540
 ヨードメタン（１．１７８μｌ、０．０１９ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－フルオロ－５－（６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド）－４－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（１０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（５．３６ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）中溶液に室温で加えて、標記化合物（８ｍｇ、７４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．１５－８．０７（ｍ，１Ｈ），７．７１－７．６３（ｍ，１Ｈ），６．９０－６．８２（ｍ，２Ｈ），５．９５－５．８３（ｍ，１Ｈ），４．０２－３．９４（ｍ，２Ｈ），３．５８－３．４９（ｍ，５Ｈ），２．９４－２．８８（ｍ，２Ｈ），２．５２－２．３８（ｍ，６Ｈ），２．２８－２．２４（ｍ，３Ｈ），１．４２－１．３９（ｍ，９Ｈ），１．０６－１．０３（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２２．５．
実施例３１４：Ｎ－［５－［６－（シクロプロピルメトキシ）ピリジン－３－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－４－（ジフルオロメチル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000541
 ４－（ジフルオロメチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（５９．０ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）および５－（６－（シクロプロピルメトキシ）ピリジン－３－イル）－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）アニリン（３０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）から標記化合物（１９ｍｇ、４６％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．２７（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝５５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），２．５５－２．４７（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．３４－１．２５（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ），０．６４－０．５８（ｍ，２Ｈ），０．３６（ｑ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５５６．５．
実施例３１５：１－エチル－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000542
 炭酸セシウム（２５．５ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）を、Ｎ－（４－フルオロ－５－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（４６．０６ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（７．１９μｌ、０．０９０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５６２μｌ）中溶液に室温で加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下留去し、粗生成物を得た後、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（０～１００％、８９％ＣＨ２Ｃｌ２、１０％ＭｅＯＨ、１％ＮＨ４Ａｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、目的の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．５５（ｓ，２Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝１２．１ Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），３．８５－３．８２（ｍ，４Ｈ），３．７８－３．７５（ｍ，４Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝１１．４ Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝１１．２ Ｈｚ，２Ｈ），２．５４－２．４７（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．２ Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ ＨＳＳ［Ｍ＋１］＋＝６１８．６１．
実施例３１６：４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル］－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 2022071046000543
 ステップ１：（Ｓ）－Ｎ－（５－ブロモ－２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロフェニル）－４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 2022071046000544
 ４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（０．６１ｍＬ、４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１．１２ｍＬ，８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。添加後、得られた混合物を室温で５分間攪拌し、（Ｓ）－５－ブロモ－２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロアニリン（６０４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液を加えた。得られた濃オレンジ色溶液を室温で２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）でクエンチ後、室温で２分間撹拌し、ＤＣＭ（２０ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた抽出物を混合し、濃縮して、ライトベージュ色の固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー（勾配液：ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ ０～１００％）により精製し、標記化合物を淡黄色固体（８２２ｍｇ、８２％）として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４９２．４．
ステップ２：（Ｓ）－Ｎ－（２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロ－５－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）フェニル）－４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製
Figure 2022071046000545
 （Ｓ）－Ｎ－（５－ブロモ－２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロフェニル）－４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（５３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および２－（４－メチルピペラジン－１－イルピリミジン－５－ボロン酸ピナコールエステル（６１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３１の最後のステップに類似の手順に従って、標記化合物（ベージュ色の固体、１５．９ｍｇ、２６％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．６１－８．５４（ｍ，４Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝５．３，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｔ，Ｊ＝２．３，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９７－３．８７（ｍ，４Ｈ），２．９７－２．８１（ｍ，４Ｈ），２．５６（ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），２．５０（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．３２－２．２５（ｍ，４Ｈ），２．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９０．３．
実施例３１７：４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－［６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル］－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 2022071046000546
 （Ｓ）－Ｎ－（５－ブロモ－２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロフェニル）－４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（５３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－５－ボロン酸、ピナコールエステル（６１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３１に類似の方法により、標記化合物（ベージュ色の固体、６．６ｍｇ、１１％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．６２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝５．３，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８８－６．８３（ｍ，２Ｈ），３．６７－３．５９（ｍ，４Ｈ），２．９９－２．８２（ｍ，４Ｈ），２．６１－２．５２（ｍ，５Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．３２－２．２６（ｍ，４Ｈ），２．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８９．５．
実施例３１８：２，３－ジクロロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］ベンズアミド
Figure 2022071046000547
 ２，３－ジクロロ安息香酸（３８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および４－フルオロ－５－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）アニリン（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例７８に類似の方法で、標記化合物（ベージュ色固体、４５．５ｍｇ、７７％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．９１（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｓ，２Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９１－３．８５（ｍ，４Ｈ），３．８２－３．７８（ｍ，４Ｈ），２．８８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），２．３９－２．２９（ｍ，５Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７３．３．
実施例３１９：Ｎ－［４－フルオロ－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］－５－［２－（２，２，６，６－テトラメチルモルホリン－４－イル）ピリミジン－５－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000548
 ２－クロロピリミジン－５－ボロン酸（３１．７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および２，２，６，６－テトラメチルモルホリン（３０．１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１ｍＬ）中混合物に、トリエチルアミン（０．０４２ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を７０℃で１時間撹拌した。溶媒を除去して、粗製（２－（２，２，６，６－テトラメチルモルホリノ）ピリミジン－５－イル）ボロン酸中間体を無色の結晶として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２６６．３． 上記ボロン酸（０．２ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－Ｎ－（５－ブロモ－２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロフェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（４９．１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４０で記載と類似の方法により、標記化合物（白色固体、４０．７ｍｇ、６４％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．７１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，２Ｈ），８．４７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），３．７２（ｓ，４Ｈ），３．０２－２．８７（ｍ，３Ｈ），２．８３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２．２２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．２９（ｓ，１２Ｈ），１．１０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３２．５．
実施例３２０：Ｎ－［４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］－５－［２－（２，２，６，６－テトラメチルモルホリン－４－イル）ピリミジン－５－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000549
 粗製（２－（２，２，６，６－テトラメチルモルホリノ）ピリミジン－５－イル）ボロン酸（０．２ｍｍｏｌ）およびＮ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（５０．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３１で記載と類似の方法により、標記化合物（白色固体、３２．３ｍｇ、４９％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．７０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，２Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．０５－６．９７（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，４Ｈ），２．８２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４０－２．２６（ｍ，５Ｈ），１．２９（ｓ，１２Ｈ），１．１４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４６．５．
実施例３２１：Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000550
 ５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（２７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および４－フルオロ－５－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）アニリン（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３４に類似の方法により、標記化合物（白色固体、４８．８ｍｇ、８６％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝９．３７（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，２Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），３ ．９３－３．８７（ｍ，４Ｈ），３．８４－３．８０（ｍ，４Ｈ），２．９１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），２．５５－２．４６（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６３．５．
実施例３２２：ｔｅｒｔ－ブチル５－［２－フルオロ－５－［［６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート
Figure 2022071046000551
 Ｎ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（４００ｍｇ、０．６６１ｍｍｏｌ）および１－ｂｏｃ－５、６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－３－ボロン酸、ピナコールエステル（３０６ｍｇ、０．９９１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１００に類似の手順により、シリルオキシ中間体ｔｅｒｔ－ブチル５－（２－フルオロ－５－（６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド）－４－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレートの脱保護および精製後、標記化合物（３３ｍｇ、７３％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．８６－７．８０（ｍ，１Ｈ），７．６９－７．６０（ｍ，１Ｈ），６．８９－６．８２（ｍ，１Ｈ），６．８２－６．７７（ｍ，１Ｈ），６．０２－５．９５（ｍ，１Ｈ），４．１５－４．０６（ｍ，２Ｈ），３．５４－３．４２（ｍ，２Ｈ），２．９５－２．８９（ｍ，２Ｈ），２．５４－２．４０（ｍ，４Ｈ），２．２８－２．２５（ｍ，３Ｈ），２．２４－２．１９（ｍ，２Ｈ），１．４０－１．３７（ｍ，９Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０８．４．
実施例３２３：ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－フルオロ－５－［［６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－２，５－ジヒドロピロール－１－カルボキシレート
Figure 2022071046000552
 Ｎ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（４００ｍｇ、０．６６１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，５－ジヒドロピロール－１－カルボキシレート（２９２ｍｇ、０．９９１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１００で使用したものに類似の手順により、シリルオキシピリジル中間体を得た、これを脱保護されたおよび精製して、標記化合物（４２．５ｍｇ、最終ステップで９４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．９０－７．８４（ｍ，１Ｈ），７．７４－７．６１（ｍ，１Ｈ），６．９６－６．８８（ｍ，１Ｈ），６．８５－６．７９（ｍ，１Ｈ），６．２８－６．１９（ｍ，１Ｈ），４．４４－４．３５（ｍ，２Ｈ），４．２４－４．１５（ｍ，２Ｈ），３．０４－２．９６（ｍ，２Ｈ），２．６６－２．５２（ｍ，４Ｈ），２．４０－２．３１（ｍ，３Ｈ），１．４４－１．３９（ｍ，９Ｈ），１．１３－１．０９（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９４．６．
実施例３２４：ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－フルオロ－５－［［６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタ－２－エン－８－カルボキシレート
Figure 2022071046000553
 Ｎ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（４００ｍｇ、０．６６１ｍｍｏｌ）および８－ＢｏＣ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタ－３－エン－３－ボロン酸ピナコールエステル（３３２ｍｇ、０．９９１ｍｍｏｌ）から出発する実施例１００に類似の手順により、シリルオキシ中間体の標準的な方法を使った脱保護および精製後、標記化合物（３３ｍｇ、最終ステップで７３％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．８７－７．８１（ｍ，１Ｈ），７．６６－７．５６（ｍ，１Ｈ），６．８７－６．７９（ｍ，２Ｈ），６．２５－６．１８（ｍ，１Ｈ），４．４０－４．２７（ｍ，２Ｈ），３．０４－２．９５（ｍ，１Ｈ），２．９５－２．８８（ｍ，２Ｈ），２．５３－２．４３（ｍ，４Ｈ），２．３１－２．２７（ｍ，３Ｈ），２．１９－２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９９－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．７８－１．６９（ｍ，１Ｈ），１．４１－１．３６（ｍ，９Ｈ），１．０８－１．０４（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９４．６．
実施例３２５：ｔｅｒｔ－ブチル５－［２－フルオロ－５－［［１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート
Figure 2022071046000554
 ヨードメタン（２．８３μｌ、０．０４５ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル５－（２－フルオロ－５－（６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド）－４－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（２４ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１２．８７ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）中溶液に室温で加えた。混合物を室温で攪拌した。１５分後、混合物クエンチし、標準的な方法で後処理し、精製して、標記化合物（１５．５ｍｇ、６０％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．１４－８．０６（ｍ，１Ｈ），７．７０－７．６１（ｍ，１Ｈ），６．８９－６．８１（ｍ，２Ｈ），６．０４－５．９４（ｍ，１Ｈ），４．１４－４．０８（ｍ，２Ｈ），３．５６－３．５３（ｍ，３Ｈ），３．５１－３．４３（ｍ，２Ｈ），２．９４－２．８８（ｍ，２Ｈ），２．５１－２．４４（ｍ，２Ｈ），２．４３－２．３５（ｍ，２Ｈ），２．２４－２．１９（ｍ，５Ｈ），１．４０－１．３７（ｍ，９Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２２．５．
実施例３２６：ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－フルオロ－５－［［１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－２，５－ジヒドロピロール－１－カルボキシレート
Figure 2022071046000555
 ヨードメタン（３．８６μｌ、０．０６２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－フルオロ－５－（６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド）－４－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシレート（３２ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１７．５６ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３２５に類似の手順により、標記化合物（２３．５ｍｇ、６８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．１８－８．０９（ｍ，１Ｈ），７．７６－７．６０（ｍ，１Ｈ），６．９４－６．８７（ｍ，１Ｈ），６．８５－６．８０（ｍ，１Ｈ），６．２８－６．１８（ｍ，１Ｈ），４．４３－４．３５（ｍ，２Ｈ），４．２３－４．１４（ｍ，２Ｈ），３．５８－３．５２（ｍ，３Ｈ），２．９８－２．８９（ｍ，２Ｈ），２．５２－２．４４（ｍ，２Ｈ），２．４３－２．３５（ｍ，２Ｈ），２．２６－２．２１（ｍ，３Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，９Ｈ），１．０５－１．０１（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０８．４．
実施例３２７：ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－フルオロ－５－［［１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタ－２－エン－８－カルボキシレート
Figure 2022071046000556
 ヨードメタン（２．８２μｌ、０．０４５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－フルオロ－５－（６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド）－４－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタ－２－エン－８－カルボキシレート（２５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１２．８５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３２５に類似の手順により、標記化合物（１７ｍｇ、５８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．１３－８．０８（ｍ，１Ｈ），７．６４－７．５６（ｍ，１Ｈ），６．８５－６．７８（ｍ，２Ｈ），６．２３－６．１７（ｍ，１Ｈ），４．３７－４．２６（ｍ，２Ｈ），３．５５－３．５２（ｍ，３Ｈ），３．０１－２．９４（ｍ，１Ｈ），２．９１－２．８６（ｍ，２Ｈ），２．４９－２．４２（ｍ，２Ｈ），２．４０－２．３４（ｍ，２Ｈ），２．２４－２．２１（ｍ，３Ｈ），２．１８－２．０８（ｍ，２Ｈ），１．９７－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．７７－１．６７（ｍ，１Ｈ），１．４０－１．３６（ｍ，９Ｈ），１．０４－１．０１（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４８．５．
実施例３２８：Ｎ－［４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］－５－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－５－イル）フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000557
 Ｎ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（４００ｍｇ、０．６６１ｍｍｏｌ）および１－ｂｏｃ－５、６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－３－ボロン酸、ピナコールエステル（３０６ｍｇ、０．９９１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１００に類似の手順により、シリルオキシ中間体の脱保護後、標記化合物（３３ｍｇ、７３％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．８６－７．８０（ｍ，１Ｈ），７．６９－７．６０（ｍ，１Ｈ），６．８９－６．８２（ｍ，１Ｈ），６．８２－６．７７（ｍ，１Ｈ），６．０２－５．９５（ｍ，１Ｈ），４．１５－４．０６（ｍ，２Ｈ），３．５４－３．４２（ｍ，２Ｈ），２．９５－２．８９（ｍ，２Ｈ），２．５４－２．４０（ｍ，４Ｈ），２．２８－２．２５（ｍ，３Ｈ），２．２４－２．１９（ｍ，２Ｈ），１．４０－１．３７（ｍ，９Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０８．４
実施例３２９：Ｎ－［５－（２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000558
 Ｎ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（４００ｍｇ、０．６６１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，５－ジヒドロピロール－１－カルボキシレート（２９２ｍｇ、０．９９１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１００に類似の手順により、Ｎ－Ｂｏｃシリルオキシ中間体の脱保護後、標記化合物（２５５ｍｇ、最終ステップで９５％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．０９－８．０２（ｍ，１Ｈ），７．９１－７．７９（ｍ，１Ｈ），７．０７－６．９７（ｍ，１Ｈ），６．８６－６．７７（ｍ，１Ｈ），６．４５－６．３６（ｍ，１Ｈ），４．２９－４．２１（ｍ，２Ｈ），４．０９－４．０１（ｍ，２Ｈ），３．１０－３．０１（ｍ，２Ｈ），２．６５－２．５６（ｍ，２Ｈ），２．５５－２．４８（ｍ，２Ｈ），２．３８－２．３４（ｍ，３Ｈ），１．１８－１．１３（ｍ，６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝－６３．４５（ｓ，１Ｆ），－１１５．１９（ｓ，１Ｆ）．
実施例３３０：Ｎ－［５－（８－アザビシクロ［３．２．１］オクタ－２－エン－３－イル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000559
 Ｎ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（４００ｍｇ、０．６６１ｍｍｏｌ）および８－ＢｏＣ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタ－３－エン－３－ボロン酸ピナコールエステル（３３２ｍｇ、０．９９１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１００に類似の手順により、シリルオキシカップリング中間体の脱保護後、標記化合物を灰色がかった白色粉末として得た。（３３ｍｇ、７３％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．１２－８．０７（ｍ，１Ｈ），７．８６－７．７５（ｍ，１Ｈ），７．００－６．９３（ｍ，１Ｈ），６．７８－６．７２（ｍ，１Ｈ），６．３９－６．３０（ｍ，１Ｈ），４．１９－４．０７（ｍ，２Ｈ），３．１５－３．０６（ｍ，１Ｈ），３．０５－２．９９（ｍ，２Ｈ），２．６１－２．５４（ｍ，２Ｈ），２．５３－２．４７（ｍ，３Ｈ），２．３８－２．３５（ｍ，３Ｈ），２．３２－２．２３（ｍ，２Ｈ），２．１６－２．０５（ｍ，１Ｈ），２．００－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．１７－１．１４（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３４．６．
実施例３３１：４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－（６－モルホリン－４－イルピリジン－３－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000560
 １０ｍｌのマイクロ波バイアル中で、４－（ジフルオロメチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（７８ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）のピリジン、無水（５０４μｌ、６．２３ｍｍｏｌ）中懸濁液に、ジエチルクロロホスフェート（６１．５μｌ、０．４２５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、室温でゆっくり加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。懸濁液が溶液になり、その後、再度懸濁液になった。懸濁液が黄白色に変わった。これに、（Ｓ）－２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロ－５－（６－モルホリノピリジン－３－イル）アニリン（４０ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を７０℃で１６時間加熱して、後処理および精製後、５８ｍｇ（９３％収率）の標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．２１（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝５５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），３．７２－３．６９（ｍ，４Ｈ），３．４５－３．４１（ｍ，４Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９１－２．８６（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｓ，１Ｈ），２．５２（ｓ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５５７．５２．
実施例３３２：Ｎ－［５－（２－ブタン－２－イルオキシピリジン－４－イル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000561
 ２－（ｓｅｃ－ブトキシ）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（３４．３ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）およびＮ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（５０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１００の調製で上記したものに類似の手順により標記化合物を調製して、標記化合物（３１．５ｍｇ、６６％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．５８（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），５．１３（ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４９－２．４５（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．７７－１．５６（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），１．０１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５７６．６．
実施例３３３：Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－（ジメチルアミノ）－４－メトキシピロリジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000562
 標記化合物を、実施例３０７の調製で上記したものに類似の手順で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．８１（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，２Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７７－３．７１（ｍ，４Ｈ），３．６９－３．６５（ｍ，４Ｈ），３．５２－３．４２（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝５．９，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１９（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：６０６．５．
実施例３３４：Ｎ－［４－フルオロ－５－（１－ピリミジン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000563
 エタノール（３ｍｌ）中の、Ｎ－（４－フルオロ－５－（１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（３５ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）および２－ブロモピリミジン９５％（１２．０６ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）に、室温で、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０２４ｍｌ、０．１３８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、８５～９０℃で７時間加熱した。後処理および精製により、標記化合物（３８ｍｇ、８８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．４０－８．３１（ｍ，２Ｈ），８．００－７．９２（ｍ，１Ｈ），７．８６－７．７４（ｍ，１Ｈ），７．０４－６．９６（ｍ，１Ｈ），６．９４－６．８９（ｍ，１Ｈ），６．６６－６．５９（ｍ，１Ｈ），６．２１－６．１２（ｍ，１Ｈ），４．５９－４．５１（ｍ，２Ｈ），４．０５－３．９８（ｍ，２Ｈ），３．０９－３．０１（ｍ，２Ｈ），２．６５－２．５２（ｍ，４Ｈ），２．４５－２．３７（ｍ，５Ｈ），１．２０－１．１６（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８６．７．
実施例３３５：Ｎ－［４－フルオロ－５－（１－ピリミジン－２－イル）－２，５－ジヒドロピロール－３－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000564
 Ｎ－（５－（２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル）－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（３５ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）および２－ブロモピリミジン９５％（１２．４０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３３４に類似の手順により、精製後および後処理後、標記化合物（５．５ｍｇ、１２％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．３１－８．２５（ｍ，２Ｈ），７．９０－７．８３（ｍ，１Ｈ），７．８２－７．７５（ｍ，１Ｈ），６．９６－６．９０（ｍ，１Ｈ），６．８５－６．８１（ｍ，１Ｈ），６．６１－６．５４（ｍ，１Ｈ），６．４３－６．３６（ｍ，１Ｈ），４．６７－４．６０（ｍ，２Ｈ），４．５０－４．４１（ｍ，３Ｈ），３．００－２．９４（ｍ，２Ｈ），２．５５－２．４４（ｍ，４Ｈ），２．３０－２．２７（ｍ，３Ｈ），１．０９－１．０５（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７２．６．
実施例３３６：Ｎ－［４－フルオロ－５－（８－ピリミジン－２－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタ－２－エン－３－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000565
 Ｎ－（５－（８－アザビシクロ［３．２．１］オクタ－２－エン－３－イル）－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（３５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）および２－ブロモピリミジン９５％（１１．５ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３３４に類似の手順により、標記化合物（３１ｍｇ、７４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．４０－８．３４（ｍ，２Ｈ），７．９６－７．９１（ｍ，１Ｈ），７．６８－７．５９（ｍ，１Ｈ），６．９３－６．８７（ｍ，２Ｈ），６．６９－６．６４（ｍ，１Ｈ），６．４７－６．４２（ｍ，１Ｈ），５．００－４．９５（ｍ，１Ｈ），４．９１－４．８９（ｍ，１Ｈ），３．１８－３．１０（ｍ，１Ｈ），３．０２－２．９６（ｍ，２Ｈ），２．６０－２．４９（ｍ，４Ｈ），２．４０－２．３３（ｍ，４Ｈ），２．３１－２．２４（ｍ，１Ｈ），２．２０－２．１１（ｍ，２Ｈ），２．０２－１．９３（ｍ，１Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１２．７．
実施例３３７：Ｎ－［４－フルオロ－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］－５－［２－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000566
 ２－クロロピリミジン－５－ボロン酸（３１．７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＳ）－３－メチルモルホリン（０．０４２ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）中混合物に、トリエチルアミン（０．０４２ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を７０℃で８０分攪拌した。溶媒を除去して淡黄色油を得た。（Ｓ）－３－メチルモルホリン（０．０４２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を上記油に加え、続けて、トリエチルアミン（０．０４２ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を７０℃で一晩１８時間加熱した。溶媒を除去して粗製（Ｓ）－（２－（３－メチルモルホリノ）ピリミジン－５－イル）ボロン酸を黄色油として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２２４．２．ボロン酸および（Ｓ）－Ｎ－（５－ブロモ－２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロフェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（４９．１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４０と類似の手順により標記化合物（灰色がかった白色の固体、２４．５ｍｇ、４１％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．７１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），８．５１－８．３８（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８１－４．７１（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８４－３．７７（ｍ，１Ｈ），３．７７－３．７０（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３８－３．２６（ｍ，１Ｈ），３．０４－２．８６（ｍ，３Ｈ），２．８３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．５０－２．１３（ｍ，５Ｈ），１．３８－１．３０（ｍ，３Ｈ），１．１６－１．０６（ｍ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９０．６．
実施例３３８：Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－イル］－２－［（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000567
 粗製（Ｓ）－（２－（３－メチルモルホリノ）ピリミジン－５－イル）ボロン酸（０．２ｍｍｏｌ）およびＮ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（５０．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３１に類似の方法で、標記化合物（ライトベージュ色固体、１４．４ｍｇ、２３％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．７１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，２Ｈ），８．４７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０６－６．９８（ｍ，２Ｈ），４．８１－４．７５（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝３．４，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｄｔ，Ｊ＝２．９，１１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｄｔ，Ｊ＝３．８，１３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７５－２．６１（ｍ，２Ｈ），２．４１－２．２７（ｍ，５Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．１６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０４．５．
実施例３３９：Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イル－１，４，５、６－テトラヒドロピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000568
 Ｎ－（４－フルオロ－５－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）－２－（（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（７５ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）およびホウ化水素ナトリウム（２８９ｍｇ、７．６３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中溶液を、７０℃で２．５日間撹拌した。その後、これを飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、続けてＭｅＯＨでクエンチした。標準的後処理および精製により、Ｎ－（４－フルオロ－５－（２－モルホリノ－１，４，５，６－テトラヒドロピリミジン－５－イル）－２－（（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド・ＨＣｌを白色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．９２－１２．４８（ｍ，１Ｈ），９．６８－９．４０（ｍ，１Ｈ），８．７４－８．５１（ｍ，２Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７４－７．４８（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），３．７４－３．６１（ｍ，５Ｈ），３．６０－３．５１（ｍ，３Ｈ），３．４４－３．３９（ｍ，８Ｈ），３．１０－２．９１（ｍ，３Ｈ），２．３５－２．２５（ｍ，２Ｈ），１．１４－０．９８（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）＝５９４．７．
実施例３４０：Ｎ－［４－フルオロ－２－［（３Ｓ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］－５－［２－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000569
 ２－クロロピリミジン－５－ボロン酸（３２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および（Ｒ）－２－メチル－モルホリン、塩酸塩（２９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）中混合物に、トリエチルアミン（０．０７０ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を７０℃で１．５時間攪拌した。溶媒を除去して、粗製（Ｒ）－（２－（２－メチルモルホリノ）ピリミジン－５－イル）ボロン酸を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２２４．２．このボロン酸（０．２ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－Ｎ－（５－ブロモ－２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロフェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（４９．１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２７３の最後のステップに類似の手順により、標記化合物（ペールベージュ色固体、３４．２ｍｇ、５５％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．７０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，２Ｈ），８．４５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０１－６．９９（ｍ，１Ｈ），４．６４－４．５３（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６７－３．５８（ｍ，２Ｈ），３．１５－３．０５（ｍ，１Ｈ），３．０１－２．８６（ｍ，３Ｈ），２．８５－２．７０（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），２．４２－２．２９（ｍ，４Ｈ），２．２９－２．１５（ｍ，１Ｈ），１．３０－１．２５（ｍ，３Ｈ），１．１０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９０．６．
実施例３４１：Ｎ－［４－フルオロ－５－［６－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピリジン－３－イル］－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000570
 ステップ１：（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチル－４－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）モルホリン
Figure 2022071046000571
 ２－クロロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（０．９６８ｇ、４ｍｍｏｌ）、シス－２，６－ジメチルモルホリン（０．５４ｇ、４．４ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（１．３９ｍｌ、８ｍｍｏｌ）を充填した２０ｍＬのマイクロ波バイアルに、ＮＭＰ（２ｍＬ）を加えた。得られた溶液を、１４０℃で２時間加熱した。アミン塩基を除去後、混合物をバイオタージサンプレットにロードし、フラッシュクロマトグラフィー（勾配液：ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ ０～１００％）で精製して、標記化合物を結晶質ベージュ色固体（４８５ｍｇ、３８％）として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２３７．２．
ステップ２：Ｎ－（４－フルオロ－５－（２－（（Ｓ）－３－メチルモルホリノ）ピリミジン－５－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000572
 （Ｓ）－Ｎ－（５－ブロモ－２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロフェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（４９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチル－４－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）モルホリン（６３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３９の最後のステップに類似の手順により、標記化合物（淡褐色固体、２７．０ｍｇ、４４％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．７２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５１－８．４２（ｍ，２Ｈ），７．９３－７．８４（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０８－６．９７（ｍ，２Ｈ），６．７１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８５－３．６９（ｍ，２Ｈ），３．０５－２．８８（ｍ，３Ｈ），２．８４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６８－２．５４（ｍ，３Ｈ），２．５０－２．３１（ｍ，４Ｈ），２．３０－２．１４（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｄｄ，Ｊ＝１．９，６．１Ｈｚ，６Ｈ），１．１１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０３．６．
実施例３４２：４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000573
 ４－（ジフルオロメチル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（０．０２３ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中のＨＡＴＵ（０．０４３ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０２ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を用いて室温で活性化した。活性化酸の溶液を、４－フルオロ－５－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）－２－（シス－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）アニリン（０．０３０ｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中溶液に加え、反応物を５５℃に１８時間加熱した。室温まで冷却後、反応混合物をセライト上で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー［０．５～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋０．５％ＮＨ４ＯＨ］で精製した。画分含有生成物を合わせ、セライト上で再濃縮した。逆相クロマトグラフィー［５～９５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ］により、４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（４－フルオロ－５－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）－２－（シス－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（０．０１２ｇ、２７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．５０（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，２Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），３．７６－３．７４（ｍ，４Ｈ），３．６９－３．６６（ｍ，４Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，３Ｈ），２．３７－２．３０（ｍ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５８６．６．
実施例３４３：Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（１Ｒ，４Ｒ）－５－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000574
 ステップ１で、（Ｒ）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルピロリジン－３－アミンの代わりに、（１Ｒ，４Ｒ）－２－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタンジヒドロブロミドを用いて、実施例２３４の調製で上記したものと類似の手順で標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．７１（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，２Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｓ，１Ｈ），３．７５－３．７１（ｍ，４Ｈ），３．７０－３．６５（ｍ，４Ｈ），３．４４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７９－２．７３（ｍ，１Ｈ），２．７２－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．８２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），１．６５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５７４．４．
実施例３４４：Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－［エチル（メチル）アミノ］－４－フルオロピロリジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000575
 ステップ１で、ジメチルアミンの代わりに、Ｎ－エチルメチルアミンを用いて、実施例３０７の調製で上記したものに類似の手順により標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．７８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｓ，２Ｈ），８．０１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７７－６．６８（ｍ，１Ｈ），５．３２－５．１３（ｍ，１Ｈ），３．７７－３．７３（ｍ，４Ｈ），３．７０－３．６７（ｍ，４Ｈ），３．６３－３．５６（ｍ，２Ｈ），３．５５－３．５２（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．１９－３．１３（ｍ，２Ｈ），２．５６－２．５４（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：６０８．４．
実施例３４５：Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ）－３－［エチル（メチル）アミノ］ピロリジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000576
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（エチル（メチル）アミノ）ピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2022071046000577
 （Ｓ）－１－Ｂｏｃ－３－メタンスルホニルオキシピロリジン（０．５０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、Ｎ－エチルメチルアミン（０．４０ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．８２ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）の混合物を、シールドチューブ中で、７０℃に４０時間加熱した。室温まで冷却後、反応混合物をセライト上で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー［０～５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋０．５％ＮＨ４ＯＨ］で精製し、ｔｅｒｔ－ブチル （Ｒ）－３－（エチル（メチル）アミノ）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．２０ｇ、４７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝３．５１－３．４３（ｍ，１Ｈ），３．３９－３．３６（ｍ，１Ｈ），３．２２－３．０９（ｍ，１Ｈ），２．９７－２．７９（ｍ，２Ｈ），２．４７－２．３３（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝６．４，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），１．７２－１．５６（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ２：（Ｒ）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルピロリジン－３－アミン
Figure 2022071046000578
 ｔｅｒｔ－ブチル （Ｒ）－３－（エチル（メチル）アミノ）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．２０ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍｌ）中溶液を、室温で、ＴＦＡ（１．４ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）で処理した。２時間撹拌後、空気流下で揮発物を除去し、生成物をＳＣＸ２シリカカートリッジを用いてキャッチアンドリリースプロトコルにより単離し、（Ｒ）－Ｎ－メチルピロリジン－３－アミン（０．１２ｇ、１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝２．９１（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８５－２．６６（ｍ，３Ｈ），２．４６（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４３－２．２９（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．７７（ｄｔｄ，Ｊ＝５．０，７．４，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），１．４５（ｑｄ，Ｊ＝８．０，１２．１Ｈｚ，１Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ３：（Ｒ）－１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－ニトロフェニル）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルピロリジン－３－アミン
Figure 2022071046000579
 １－ブロモ－２，４－ジフルオロ－５－ニトロベンゼン（０．２２ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）のＰｈＭｅ（１ｍＬ）中溶液を、（Ｒ）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルピロリジン－３－アミン（０．１２ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．０６５ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のＰｈＭｅ（２ｍＬ）中の急速撹拌混合物に４５℃でゆっくり滴加した。４時間後、加熱を停止し、反応物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をセライト上で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー［０．５～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋０．５％ＮＨ４ＯＨ］で精製して、（Ｒ）－１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－ニトロフェニル）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルピロリジン－３－アミン（０．２２ｇ、６６％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３４６．３．
ステップ４：（Ｒ）－Ｎ－エチル－１－（５－フルオロ－４－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）－２－ニトロフェニル）－Ｎ－メチルピロリジン－３－アミン
Figure 2022071046000580
 反応バイアルに、（Ｒ）－１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－ニトロフェニル）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルピロリジン－３－アミン（０．１１ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、２－（４－モルホリノ）ピリミジン－５－ボロン酸ピナコールエステル（０．１０ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（５．０ｍｇ、６．４μｍｏｌ）およびＸＰｈｏｓ（３．０ｍｇ、６．４μｍｏｌ）の混合物を充填した。このバイアルを、セプタムで密閉し、窒素を用いて排気および再充填した。１，４－ジオキサン（３ｍｌ）および２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（０．６ｍＬ）をシリンジ経由で加え、バイアルをさらに排気および再充填した。反応物をアルミニウムブロック中で、９０℃に一晩加熱した。室温まで冷却後、反応混合物をセライト上で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー［０．５～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋０．５％ＮＨ４ＯＨ］で精製し、（Ｒ）－Ｎ－エチル－１－（５－フルオロ－４－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）－２－ニトロフェニル）－Ｎ－メチルピロリジン－３－アミン（０．１１ｇ、７８％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４３１．４．
ステップ５：（Ｒ）－１－（２－アミノ－５－フルオロ－４－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）フェニル）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルピロリジン－３－アミン
Figure 2022071046000581
 （Ｒ）－Ｎ－エチル－１－（５－フルオロ－４－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）－２－ニトロフェニル）－Ｎ－メチルピロリジン－３－アミン（０．１０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＳｎＣｌ２（０．２４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（５ｍＬ）の混合物を、７５℃に１時間加熱した。加熱を停止し、反応物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をセライト上で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー［０．５～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋１％ＮＨ４ＯＨ］で精製して、（Ｒ）－１－（２－アミノ－５－フルオロ－４－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）フェニル）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルピロリジン－３－アミン（０．０８４ｇ、８４％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４０１．３．
ステップ６：（Ｒ）－Ｎ－（２－（３－（エチル（メチル）アミノ）ピロリジン－１－イル）－４－フルオロ－５－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000582
 ４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチン酸（０．０４６ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中のＨＡＴＵ（０．０５７ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０３ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を用いて室温で活性化した。活性化酸の溶液を、（Ｒ）－１－（２－アミノ－５－フルオロ－４－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）フェニル）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルピロリジン－３－アミン（０．０４０ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に加え、反応物を５５℃に１８時間加熱した。室温まで冷却後、反応混合物をセライト上で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー［０．５～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋０．５％ＮＨ４ＯＨ］で精製した。シリル保護アミドをＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、室温下、ＴＦＡ（１ｍＬ）で処理した。２時間撹拌後、空気流下で揮発物を除去し、標記化合物をＳＣＸ２シリカカートリッジを用いてキャッチアンドリリースプロトコルにより単離し、（Ｒ）－Ｎ－（２－（３－（エチル（メチル）アミノ）ピロリジン－１－イル）－４－フルオロ－５－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（０．０４２ｇ、７１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．８０（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，２Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７６－３．７２（ｍ，４Ｈ），３．７０－３．６６（ｍ，４Ｈ），３．３８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，４Ｈ），３．２７－３．２２（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｔｄ，Ｊ＝６．４，１３．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．１２－２．０６（ｍ，１Ｈ），１．７５－１．６５（ｍ，１Ｈ），０．９９－０．９４（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５９０．５．
実施例３４６：Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－［エチル（メチル）アミノ］－４－フルオロピロリジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000583
 ステップ７で、４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチン酸の代わりに、１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸を用いて、実施例３４４の調製で上記したものと類似の手順で標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．８４（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，２Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８９－６．８２（ｍ，２Ｈ），５．３２－５．１２（ｍ，１Ｈ），３．７７－３．７４（ｍ，４Ｈ），３．６９－３．６７（ｍ，４Ｈ），３．６４－３．５９（ｍ，２Ｈ），３．５８－３．５１（ｍ，６Ｈ），３．１９－３．１１（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：６２２．６．
実施例３４７：Ｎ－［４－フルオロ－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］－５－［２－［（２Ｒ）－２－プロパン－２－イルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000584
 ２－クロロピリミジン－５－ボロン酸（３２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－２－イソプロピルモルホリン（２７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）中混合物に、トリエチルアミン（０．０７０ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を７５℃で１．５時間攪拌した。溶媒を除去して、粗製（Ｓ）－（２－（２－イソプロピルモルホリノ）ピリミジン－５－イル）ボロン酸を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２５２．３．このボロン酸（０．２ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－Ｎ－（５－ブロモ－２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロフェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（４９．１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３１の最後のステップに類似の方法により、標記化合物（ペールベージュ色固体、３４．２ｍｇ、５５％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．７２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，２Ｈ），８．４７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．６９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｄｔ，Ｊ＝２．６，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２２－３．０７（ｍ，２Ｈ），３．０３－２．８０（ｍ，５Ｈ），２．６１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４４－２．３０（ｍ，４Ｈ），２．２３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．８３（ｑｄ，Ｊ＝６．８，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．１２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１８．６．
実施例３４８：Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－［（２Ｒ）－２－プロパン－２－イルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－イル］－２－［（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000585
 粗製（Ｓ）－（２－（２－イソプロピルモルホリノ）ピリミジン－５－イル）ボロン酸（０．２ｍｍｏｌ）およびＮ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（５０．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３１の最後のステップに類似の手順により、標記化合物（ベージュ色固体、３０．８ｍｇ、４９％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．６９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，２Ｈ），８．４５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．０６－６．９７（ｍ，２Ｈ），４．６７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｄｔ，Ｊ＝２．６，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２２－３．０４（ｍ，２Ｈ），２．８９－２．７６（ｍ，３Ｈ），２．７３－２．５８（ｍ，２Ｈ），２．４１－２．２５（ｍ，５Ｈ），１．８１（ｑｄ，Ｊ＝６．８，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．１４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，６Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３２．６．
実施例３４９：Ｎ－［５－［２－（２，２－ジメチルモルホリン－４－イル）ピリミジン－５－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000586
 ２－クロロピリミジン－５－ボロン酸（３２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および２，２－ジメチルモルホリン（２４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）中混合物に、トリエチルアミン（０．０７０ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を７５℃で１．５時間攪拌した。溶媒を除去して、粗製（２－（２，２－ジメチルモルホリノ）ピリミジン－５－イル）ボロン酸を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２３８．２．このボロン酸（０．２ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－Ｎ－（５－ブロモ－２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロフェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（４９．１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３１の最後のステップに類似の手順により、標記化合物（ベージュ色固体、３６．６ｍｇ、６０％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．７０（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，２Ｈ），８．４５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．８９－３．８０（ｍ，４Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），３．０２－２．８７（ｍ，３Ｈ），２．８２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８６－２．７７（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４２－２．３０（ｍ，４Ｈ），２．２３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．２８（ｓ，６Ｈ），１．１０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０４．５．
実施例３５０：Ｎ－［５－［２－（２，２－ジメチルモルホリン－４－イル）ピリミジン－５－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000587
 粗製（２－（２，２－ジメチルモルホリノ）ピリミジン－５－イル）ボロン酸（０．２ｍｍｏｌ）およびＮ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（５０．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３１の最後のステップに類似の手順により、標記化合物（ベージュ色固体、３６．６ｍｇ、５８％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．７１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，２Ｈ），８．４６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９０－７．８５（ｍ，１Ｈ），７．０７－７．００（ｍ，２Ｈ），３．９０－３．８２（ｍ，４Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），２．８３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４１－２．２７（ｍ，５Ｈ），１．３０（ｓ，６Ｈ），１．１５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１８．６．
実施例３５１：Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－７－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド
Figure 2022071046000588
 ７－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－６－カルボン酸（４６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および４－フルオロ－５－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）アニリン（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３３１に類似の手順により、標記化合物（黄色固体、４９．７ｍｇ、７７％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝１３．４４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｓ，２Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９６－３．８９（ｍ，４Ｈ），３．８５－３．７９（ｍ，４Ｈ），２．９９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．７８－２．６４（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｂｒ ｓ，３Ｈ），１．１７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１４．６．
実施例３５２：Ｎ－［５－［２－（７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－イル）ピリミジン－５－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000589
 ２－クロロピリミジン－５－ボロン酸（３２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および（７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩（２８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）中混合物に、トリエチルアミン（０．０７０ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を７５℃で４時間攪拌した。溶媒を除去して、粗製（２－（７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－イル）ピリミジン－５－イル）ボロン酸を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２２０．３． ボロン酸（０．２ｍｍｏｌ）およびＮ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（５０．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１００に類似の手順により、標記化合物（ベージュ色固体、６．５ｍｇ、１１％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．６９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，２Ｈ），８．４３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０５－６．９４（ｍ，２Ｈ），４．７４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．８８－２．７６（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．４０－２．２６（ｍ，４Ｈ），１．９１－１．７９（ｍ，５Ｈ），１．５３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ），１．１４（ｂｒ ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６００．６．
実施例３５３：Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000590
 ステップ１：（２Ｒ，６Ｒ）－４－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－ニトロフェニル）－１，２，６－トリメチルピペラジン
Figure 2022071046000591
 （２Ｒ，６Ｒ）－１，２，６－トリメチルピペラジン（４ｇ、３２．９ｍｍｏｌ、１．３当量）のエタノール（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＴＥＡ（５．２３ｍＬ、３７．５ｍｍｏｌ、１．５当量）をアルゴン雰囲気下、室温で加えた。３０分後、１－ブロモ－２，４－ジフルオロ－５－ニトロベンゼン（実施例１９６、ステップ４で示した調製）（６ｇ、２５．０ｍｍｏｌ、１当量）を室温で加えた。その後、反応混合物を８５℃に１６時間加熱した。ＴＬＣ分析により、極性スポットの形成が示された。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。この粗製化合物を、溶出液としてＤＣＭ中の１～１．５％メタノールを用いて、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２３０～４００メッシュ）により精製し、（２Ｒ，６Ｒ）－４－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－ニトロフェニル）－１，２，６－トリメチルピペラジン（２．８ｇ、３２．２％）を黄色液体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ３４５．８５．
ステップ２：５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｒ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）アニリン
Figure 2022071046000592
 （２Ｒ，６Ｒ）－４－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－ニトロフェニル）－１，２，６－トリメチルピペラジン（０．８２ｇ、８．０ｍｍｏｌ、１当量）のエタノール：水（９０ｍＬ：５ｍＬ）中撹拌溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（１．２９ｇ、２４．２ｍｍｏｌ、３当量）および鉄粉末（１．３５ｇ、２４．２ｍｍｏｌ、３当量）を室温で加え、得られた反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。反応をＴＬＣでモニターし、ＴＬＣにより、極性スポットの形成が示された。その後、反応混合物を室温まで冷却し、セライトベッドを通して濾過し、セライトベッドをＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で洗浄して、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗製化合物を、ＤＣＭを溶出液として使用して、カラムクロマトグラフィー（中性アルミナ）により精製して、５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｒ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）アニリン（７５０ｍｇ、３０％収率）を褐色液体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ３１６．１．
ステップ３：Ｎ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｒ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド
Figure 2022071046000593
 ４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチン酸（０．２２ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）およびプロピルホスホン酸無水物（０．７ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を、５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｒ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）アニリン（０．１５ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中懸濁液に加えた。４－メチルモルホリン（０．１０ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液を滴加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。揮発成分を減圧下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。層分離させ、水層を追加分のＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液、および飽和ブライン溶液で洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥後、無機物を濾過により除去し、濾液を濃縮乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー［０．５～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋０．５％ＮＨ４ＯＨ］で精製して、Ｎ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｒ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（０．１２ｇ、４１％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：６０５．３．
ステップ４：Ｎ－（４－フルオロ－５－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）－２－（（３Ｒ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000594
 反応バイアルに、２－（４－モルホリノ）ピリミジン－５－ボロン酸ピナコールエステル（０．０１７ｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（０．０００７５ｇ、０．９６μｍｏｌ）およびＸＰｈｏｓ（０．０００４６ｇ、０．９６μｍｏｌ）を充填した。このバイアルを、セプタムで密閉し、窒素を用いて排気および再充填した。Ｎ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｒ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（０．０２９ｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（０．８ｍＬ）中溶液を、シリンジにより添加し、続けて、炭酸ナトリウム水溶液（０．０８４ｍＬ、２Ｍ）を加え、バイアルの排気と再充填をさらに行った。反応物を８０℃に１８時間加熱した。反応混合物を、ＤＣＭと水との間で分配し、層を分離させた。水層を追加分のＤＣＭで抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過により無機物を除去した後、濾液を濃縮乾固し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー［０．５～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋０．５％ＮＨ４ＯＨ］で精製し、シリル保護中間体を得て、これを、ＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解し、室温で、ＴＦＡ（０．２ｍＬ）でで処理した。１時間撹拌後、揮発物を減圧下で除去し、標記化合物を、ＰｏｒａＰａｋ Ｒｘｎ ＣＸイオン交換カラムにより、キャッチアンドリリースプロトコルを使って単離し、標記化合物のＮ－（４－フルオロ－５－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）－２－（（３Ｒ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（０．０１４ｇ、５１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．３０（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，２Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），３．７９－３．７２（ｍ，４Ｈ），３．７０－３．６５（ｍ，４Ｈ），２．９０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８４－２．７７（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝６．２，１０．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５９０．６．
実施例３５４：Ｎ－［４－フルオロ－５－（３－フルオロ－４－モルホリン－４－イルフェニル）－２－［（３Ｒ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000595
 ステップ３で、２－（４－モルホリノ）ピリミジン－５－ボロン酸ピナコールエステルの代わりに、３－フルオロ－４－モルホリノフェニルボロン酸を用いて、実施例３５３の調製で上記したものに類似の手順で標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．２９（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１９－７．１１（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），３．８０－３．７３（ｍ，４Ｈ），３．１１－３．０２（ｍ，４Ｈ），２．９５－２．８８（ｍ，２Ｈ），２．８４－２．７８（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝６．１，１０．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：６０６．６．
実施例３５５：Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000596
 ステップ１：（Ｒ）－１－（ベンジルアミノ）プロパン－２－オール
Figure 2022071046000597
 （Ｒ）－１－アミノプロパン－２－オール（５０ｇ、７９２．８ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１６８０ｍＬ）中溶液に、ベンズアルデヒド（８４ｇ、７９９．９ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＭｇＳＯ４（４１ｇ）をアルゴン雰囲気下で加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応物を濾過し、濃縮して粗製中間体を得て、これを、エタノールで希釈し、ＮａＢＨ４（８．４ｇ、２２０．０ｍｍｏｌ、０．３３当量）を１０℃で何度かに分けて加え、室温で２時間撹拌した。その後、ＮａＢＨ４（８．４ｇ、２２０．０ｍｍｏｌ、０．３３当量）を１０℃で何度かに分けて加え、室温で７２時間撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、ＴＬＣ分析により非極性スポットの形成が示された。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を酢酸エチルで希釈した後、２ＮのＨＣｌ水溶液（３Ｘ１００ｍＬ）で抽出した。水相をＮａＨＣＯ３水溶液で中和し（ｐＨ７）、ＤＣＭ（４Ｘ１００ｍＬ）で抽出し、続いて、ブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、減圧下で濃縮して、粗製（Ｒ）－１－（ベンジルアミノ）プロパン－２－オール（１１０ｇ、１００％収率）を無色液体として得た。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ；Ｒｆ：０．４
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－１－（ベンジル（（Ｒ）－２－ヒドロキシプロピル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イルカルバメート
Figure 2022071046000598
 （ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－アラニン（４５ｇ、２７２．７ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（８００ｍＬ）中撹拌溶液に、ＣＤＩ（４４ｇ、２７２．７ｍｍｏｌ、１当量）をアルゴン雰囲気下１０℃で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の、（Ｒ）－１－（ベンジルアミノ）プロパン－２－オール（４５ｇ、２７２．７ｍｍｏｌ、１当量）を１０℃で加え、室温で１６時間撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、ＴＬＣ分析により低極性スポットの形成が示された。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗化合物を得た。この粗製化合物を、固定相として１００～２００シリカゲルおよび移動相として石油エーテル中の酢酸エチルを用いて、カラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋なｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－１－（ベンジル（（Ｒ）－２－ヒドロキシプロピル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イルカルバメート（７５ｇ、８１．８％収率）を無色液体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ３３７．０．
ステップ３：（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－ベンジル－Ｎ－（（Ｒ）－２－ヒドロキシプロピル）プロパンアミド
Figure 2022071046000599
 ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－１－（ベンジル（（Ｒ）－２－ヒドロキシプロピル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イルカルバメート（５５ｇ、１６３．６ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（５５０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２５０ｍＬ、３２７２．０ｍｍｏｌ、２０当量）をアルゴン雰囲気下０℃で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣ分析により、極性スポットの形成が示された。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗化合物を得た。残留物をＤＣＭ（２５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、水層をＤＣＭ（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２Ｘ１５０ｍＬ）、続けて、ブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、減圧下濃縮し、粗製（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－ベンジル－Ｎ－（（Ｒ）－２－ヒドロキシプロピル）プロパンアミド（２５ｇ、粗製収率）を無色の液体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ２３７．０．
ステップ４：（Ｒ）－１－（（（Ｓ）－２－アミノプロピル）（ベンジル）アミノ）プロパン－２－オール
Figure 2022071046000600
 （Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－ベンジル－Ｎ－（（Ｒ）－２－ヒドロキシプロピル）プロパンアミド（２１ｇ、８９．０ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（４００ｍＬ）中撹拌溶液を、０℃に冷却し、ＢＨ３・ＤＭＳ（１０Ｍ）（２５．５ｍＬ、２５４．５ｍｍｏｌ、２．８６当量）をアルゴン雰囲気下、０℃で滴加した。その後、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。０℃に冷却後、反応混合物をＨＣｌ（２０％、４９０ｍＬ）でクエンチした。反応物をＫＯＨ（５Ｎ、１６４ｍＬ）およびＫＯＨ（３１０．８ｇ、３７．２当量）で塩基化し、混合物を２４時間加熱還流した。次に、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）を室温で加えた後、７２時間還流した。反応をＴＬＣでモニターし、ＴＬＣ分析により、低極性スポットの形成が示された。反応混合物を室温に冷却し、濃縮して有機溶媒を除去した。水層をＤＣＭ（２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下濃縮して、粗製化合物を得て、これを、中性アルミナを固定相として使用し、ＤＣＭ中の０～５％ＭｅＯＨを移動相として使用して、カラムにより精製して、（Ｒ）－１－（（（Ｓ）－２－アミノプロピル）（ベンジル）アミノ）プロパン－２－オール（１４ｇ、７０．８０％収率）を淡緑色液体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］ ２２３．１１．
ステップ５：（３Ｓ，５Ｓ）－１－ベンジル－３，５－ジメチルピペラジン
Figure 2022071046000601
 （Ｒ）－１－（（（Ｓ）－２－アミノプロピル）（ベンジル）アミノ）プロパン－２－オール（４ｇ、１８．０ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１６０ｍＬ）中撹拌溶液にＴＰＰ（９．４５ｇ、３６．０３ｍｍｏｌ、２当量）を０℃で加えた。１０分間撹拌後、ＤＩＡＤ（７．３ｍＬ、３６．０３ｍｍｏｌ、２当量）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣ分析により、低極性スポットの形成が示された。反応混合物を濃縮して粗製残留物を得て、これを、中性アルミナを固定相として使用し、ＤＣＭ中の０～５％ＭｅＯＨを移動相として使用して、カラムにより精製して、（３Ｓ，５Ｓ）－１－ベンジル－３，５－ジメチルピペラジン（１４ｇ、４１．７％収率）を薄茶色液体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋ ２０５．０６．
ステップ６：（２Ｓ，６Ｓ）－４－ベンジル－１，２，６－トリメチルピペラジン
Figure 2022071046000602
 （３Ｓ，５Ｓ）－１－ベンジル－３，５－ジメチルピペラジン（３．５ｇ、１７．１５ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ：ＡｃＯＨ（３５ｍＬ：１５ｍＬ．５ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、３７％ＨＣＨＯ溶液（２．８ｍＬ、３４．３１ｍｍｏｌ、２当量）をアルゴン雰囲気下、０℃で滴加した。その後、反応混合物を室温で３時間反応させた。反応混合物を０℃に冷却し、ＮａＣＮＢＨ３（２．１ｇ、３４．３１ｍｍｏｌ、２当量）を０℃でゆっくり加え、室温で２時間反応させた。反応をＴＬＣでモニターし、ＴＬＣ分析により、低極性スポットの形成が示された。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、ＤＣＭ（２ｘ２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１５０ｍＬ）およびブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した後、減圧下濃縮して、粗製化合物を得た。粗製化合物を、溶出液としてＤＣＭ中の２～５％ＭｅＯＨを用いて、シリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル、２３０～４００メッシュ）により精製し、（２Ｓ，６Ｓ）－４－ベンジル－１，２，６－トリメチルピペラジン（３ｇ、８１．１％収率）を褐色の液体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ２１９．１１．
ステップ７：（２Ｓ，６Ｓ）－１，２，６－トリメチルピペラジン
Figure 2022071046000603
 （２Ｓ，６Ｓ）－４－ベンジル－１，２，６－トリメチルピペラジン（４．６ｇ、２１．１ｍｍｏｌ、１当量）のメタノール（１４６ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（炭素上２０重量％、８２０ｍｇ）およびＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、１ｍＬ）を加えた。反応混合物を窒素で１５分間パージした後、パールシェーカーにより１８時間水素添加した。ＴＬＣ分析により、極性スポットの形成が示された。反応混合物をセライトを通して濾過し、メタノールおよびＤＣＭで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、（２Ｓ，６Ｓ）－１，２，６－トリメチルピペラジン（３ｇ、４５％粗製収率）を淡黄色液体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ３４７．９６．
ステップ８：（２Ｓ，６Ｓ）－４－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－ニトロフェニル）－１，２，６－トリメチルピペラジン
Figure 2022071046000604
 （２Ｓ，６Ｓ）－４－ベンジル－１，２，６－トリメチルピペラジン（３ｇ、１３．４ｍｍｏｌ、１．３当量）のエタノール（９０ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（２ｍＬ、１５．４４９ｍｍｏｌ、１．５当量）をアルゴン雰囲気下、室温で加えた後、３０分後、１－ブロモ－２，４－ジフルオロ－５－ニトロベンゼン（４．５ｍＬ、１０．２９９ｍｍｏｌ、１当量）を室温で加えた。その後、反応物を８５℃に１６時間加熱した。反応をＴＬＣでモニターし、ＴＬＣ分析により、極性スポットの形成が示された。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗製化合物を、溶出液としてＤＣＭ中の３％メタノールを用いて、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２３０～４００メッシュ）により精製し、（２Ｓ，６Ｓ）－４－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－ニトロフェニル）－１，２，６－トリメチルピペラジン（３ｇ、４６．８％）を黄色液体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ３４７．９６．
ステップ９：５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）アニリン
Figure 2022071046000605
 丸底フラスコに、（２Ｓ，６Ｓ）－４－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－ニトロフェニル）－１，２，６－トリメチルピペラジン（３．５ｇ、１０．１４ｍｍｏｌ、１当量）、ＮＨ４Ｃｌ（３．２５ｇ、６０．８６ｍｍｏｌ、６当量）および鉄粉末（３．４ｇ、６０．９ｍｍｏｌ、６当量）を充填し、室温で、エタノール：水（６０ｍＬ：１０ｍＬ）で覆った。その後、得られた懸濁液を８０℃に１６時間加熱した。反応をＴＬＣでモニターし、ＴＬＣ分析により、極性スポットの形成が示された。その後、反応混合物を室温まで冷却し、セライトベッドを通して濾過し、セライトベッドをＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で洗浄後、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗製化合物を、ＤＣＭを溶出液として使用して、カラムクロマトグラフィー（中性アルミナ）により精製して、５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）アニリン（１．４ｇ、４１．１％収率）を褐色の半固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：３１８．０．
ステップ１０：Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000606
 ステップ３で、５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｒ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）アニリンの代わりに、５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）アニリンを用いて、実施例３５３の調製で上記したものと類似の手順で標記化合物を調製した１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．３０（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，２Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），３．７８－３．７２（ｍ，４Ｈ），３．７１－３．６５（ｍ，４Ｈ），２．９０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８１（ｄｔ，Ｊ＝３．１，６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝６．２，１０．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５９０．６．
実施例３５６：Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000607
 最終ステップで、２－（４－モルホリノ）ピリミジン－５－ボロン酸ピナコールエステルの代わりに、（２－（シス－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリミジン－５－イル）ボロン酸を用いて、実施例３５５の調製で上記したものと類似の手順で標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．２９（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，２Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），４．６０－４．４６（ｍ，２Ｈ），３．６３－３．５１（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８４－２．７８（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝６．２，１０．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１３．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：６１８．５．
実施例３５７：Ｎ－［４－フルオロ－５－（３－フルオロ－４－モルホリン－４－イルフェニル）－２－［（３Ｒ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000608
 最終ステップで、２－（４－モルホリノ）ピリミジン－５－ボロン酸ピナコールエステルの代わりに、３－フルオロ－４－モルホリノフェニルボロン酸を用いて、実施例３５５の調製で上記したものと類似の手順で標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．２８（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１７－７．０９（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），３．８０－３．７２（ｍ，４Ｈ），３．１０－３．０３（ｍ，４Ｈ），２．９１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８６－２．７８（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝６．１，１０．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：６０６．６．
実施例３５８：Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－［エチル（メチル）アミノ］－４－メトキシピロリジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000609
 ステップ１で、Ｎ－（２－メトキシエチル）メチルアミンの代わりに、Ｎ－エチルメチルアミンを用いて、実施例３０７の調製で上記したものに類似の手順により標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．７８（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，２Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９１－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．７８－３．７１（ｍ，４Ｈ），３．７０－３．６３（ｍ，４Ｈ），３．５１－３．４２（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝６．４，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０５－２．９７（ｍ，１Ｈ），２．４８－２．４０（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：６２０．６．
実施例３５９：Ｎ－［５－［６－（シクロプロピルメトキシ）ピリジン－３－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000610
 ステップ３で、２－（４－モルホリノ）ピリミジン－５－ボロン酸ピナコールエステルの代わりに、２－（シクロプロピルメトキシ）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジンを用いて、実施例３５３の調製で上記したものと類似の手順で標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．９１（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８６－７．７７（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８６－２．７８（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝６．２，１０．９Ｈｚ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．３２－１．２１（ｍ，１Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），０．５９－０．５２（ｍ，２Ｈ），０．３７－０．３０（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋：５７４．６．
実施例３６０：Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－イル］－２－［（３Ｓ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000611
 ステップ３で、２－（４－モルホリノ）ピリミジン－５－ボロン酸ピナコールエステルの代わりに、（２－（シス－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリミジン－５－イル）ボロン酸を用いて、実施例３５３の調製で上記したものと類似の手順で標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．２８（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，２Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），４．５９－４．４８（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝２．３，６．３，１０．３Ｈｚ，２Ｈ），２．９４－２．８８（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｄｔ，Ｊ＝３．０，６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６３（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝６．２，１０．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１３．１Ｈｚ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：６１８．６．
実施例３６１：Ｎ－［５－［６－（シクロプロピルメトキシ）ピリジン－３－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000612
 手順の最後のステップで、２－（４－モルホリノ）ピリミジン－５－ボロン酸ピナコールエステルの代わりに、２－（シクロプロピルメトキシ）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジンを用いて、実施例３５５の調製で上記したものと類似の手順で標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．０２（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝１２．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），２．９４－２．８９（ｍ，２Ｈ），２．８７－２．８０（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝６．２，１０．９ Ｈｚ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．３２－１．２１（ｍ，１Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，６Ｈ），０．５９－０．５３（ｍ，２Ｈ），０．３７－０．３１（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５７４．５．
実施例３６２：Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－［メチル－［（３Ｒ）－オキソラン－３－イル］アミノ］ピリミジン－５－イル］－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000613
 ２－クロロピリミジン－５－ボロン酸（３２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－メチル－（テトラヒドロフラン－３－イル）－アミン塩酸塩（２９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）中混合物に、トリエチルアミン（０．０７０ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を７５℃で５時間攪拌した。溶媒を除去して、粗製（Ｓ）－（２－（メチル（テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）ボロン酸を淡黄色半固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２２４．２．粗製（Ｓ）－（２－（メチル（テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）ボロン酸（０．２ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－Ｎ－（５－ブロモ－２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロフェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（４９．１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２７３の最後のステップに類似の手順により、標記化合物（ライトベージュ色の固体、８．３ｍｇ、１４％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．７２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，２Ｈ），８．４７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），５．６９－５．６３（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｄｔ，Ｊ＝４．７，８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９４－３．８７（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｑ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），３．０３－２．８８（ｍ，３Ｈ），２．８３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），２．４３－２．２９（ｍ，５Ｈ），２．２３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．０６－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９０．６．
実施例３６３：Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－［メチル－［（３Ｒ）－オキソラン－３－イル］アミノ］ピリミジン－５－イル］－２－［（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000614
 粗製（Ｓ）－（２－（メチル（テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）ボロン酸（０．２ｍｍｏｌ）およびＮ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（５０．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２９に類似の手順により、標記化合物（ベージュ色固体、５．３ｍｇ、９％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．７０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，２Ｈ），８．４５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．０６－６．９６（ｍ，２Ｈ），５．６８－５．６０（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｄｔ，Ｊ＝４．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９２－３．８５（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），２．８６－２．７５（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３９－２．１６（ｍ，６Ｈ），２．０４－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０４．６．
実施例３６４：４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 2022071046000615
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，６Ｒ）－４－（２－アミノ－４－ブロモ－５－フルオロフェニル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート
Figure 2022071046000616
 Ｋ２ＣＯ３（３６６ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ、０．５２５当量）のトルエン（２０ｍＬ）中懸濁液に、シス－２，６－ジメチルピペラジン（５７７ｍｇ、５．０５ｍｍｏｌ）を加え、続けて、１－ブロモ－２，４－ジフルオロ－５－ニトロベンゼン（０．６３ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を１分間かけて滴加した。得られた混合物を４５℃で一晩攪拌した。Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈して不溶塩を溶解した後、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた抽出物を濃縮し、減圧下で乾燥して、橙赤色油としてニトロ中間体（３Ｓ，５Ｒ）－１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－ニトロフェニル）－３，５－ジメチルピペラジンをオレンジ色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３３２．３．この中間体のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に、ｄｉ－ｔｅｒｔ－ブチルジカルボネート（１．３０９ｇ、６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１．５時間攪拌した。ＤＭＡＰ（７３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１時間攪拌した。追加のｄｉ－ｔｅｒｔ－ブチルジカルボネート（１．３０９ｇ、６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を週末中、室温で撹拌した。溶媒を除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（勾配液：ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ ０～３０％）により精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，６Ｒ）－４－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－ニトロフェニル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレートを淡黄色結晶（０．９４６ｇ）として得た。上記淡黄色の結晶のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中溶液に、ラネーニッケル（２１４ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中懸濁液、続けて、ヒドラジン一水和物（０．７３ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を２分間かけて添加した。添加後、得られた混合物を室温で５分攪拌した後、６０℃で４５分間加熱した。濾過およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で濯ぎ後、濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（勾配液：ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ ０～３０％）で精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，６Ｒ）－４－（２－アミノ－４－ブロモ－５－フルオロフェニル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレートをベージュ色の固体（３８５ｍｇ、３ステップ全体で１９％）として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４０２．４．
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，６Ｒ）－４－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－（４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2022071046000617
 ４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（０．２９ｍＬ、１．９１４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．５３４ｍＬ、３．８３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。添加後、得られた混合物を室温で５分間攪拌し、その後、（２Ｓ，６Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル ４－（２－アミノ－４－ブロモ－５－フルオロフェニル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（３８５ｍｇ、０．９５７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液を加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）でクエンチ後、室温で１０分間撹拌し、ＤＣＭ（１５ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた抽出物を混合し、濃縮して、淡黄色の固体を得た。これをＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２ｍＬ／８ｍＬ）でトリチュレートし、濾過および乾燥して、白色固体（４６３ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５９２．４．
ステップ３：Ｎ－（２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロ－５－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）フェニル）－４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 2022071046000618
 ２－（４－モルホリノ）ピリミジン－５－ボロン酸ピナコールエステル（４６６ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）および（２Ｓ，６Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－（４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（４５３ｍｇ、０．７６５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２９の最終ステップで使用されたものと類似の方法に従って、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，６Ｒ）－４－（５－フルオロ－２－（４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド）－４－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）フェニル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（４４４ｍｇ）を調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６７７．６．上記固体（４４４ｍｇ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に再溶解し、ＴＦＡ（１．２ｍＬ）で処理した。得られた混合物を室温で４時間攪拌し、１Ｍ ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）で塩基化した。室温で２分間撹拌後、分離させ、水相をＤＣＭ（１５ｍＬ）で抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を濃縮し．乾燥して、淡褐色油を得て、これを、フラッシュクロマトグラフィー（勾配液：ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ ０～１００％、その後、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ ０～２０％）により精製して、標記化合物を白色固体（２６３．７ｍｇ、２つのステップ合わせて４５％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．６０（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．５８（ｓ，２Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝５．３，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９１－３．８５（ｍ，４Ｈ），３．８２－３．７８（ｍ，４Ｈ），２．９４－２．８２（ｍ，４Ｈ），２．３６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７７．５．
実施例３６５：Ｎ－［４－フルオロ－５－［１－（６－メトキシピリミジン－４－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－５－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000619
 Ｎ－（４－フルオロ－５－（１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（２６ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）および４－ヨード－６－メトキシピリミジン（１３．９０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２７０に類似の手順により、標記化合物（２２ｍｇ、６６％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．１４－８．０６（ｍ，１Ｈ），７．８７－７．８１（ｍ，１Ｈ），７．７２－７．６３（ｍ，１Ｈ），６．９２－６．８５（ｍ，１Ｈ），６．８３－６．７７（ｍ，１Ｈ），６．１０－６．０２（ｍ，１Ｈ），５．９６－５．９２（ｍ，１Ｈ），４．３０－４．２１（ｍ，２Ｈ），３．８２－３．７８（ｍ，３Ｈ），３．７７－３．７２（ｍ，２Ｈ），２．９７－２．９０（ｍ，２Ｈ），２．５２－２．４６（ｍ，２Ｈ），２．４６－２．３９（ｍ，２Ｈ），２．３５－２．２９（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．０７－１．０２（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１６．６．
実施例３６６：Ｎ－［４－フルオロ－５－［１－（５－メトキシピリミジン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000620
 ２－プロパノール（２．５ｍｌ）中の、Ｎ－（４－フルオロ－５－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（３８ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、および２－ブロモ－５－メトキシピリミジン（１６．９８ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２７０に類似の手順に従った。標準的後処理および精製により、標記化合物を黄褐色粉末（２４ｍｇ、５０％収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．２２－８．１６（ｍ，２Ｈ），７．９８－７．９３（ｍ，１Ｈ），７．８４－７．７６（ｍ，１Ｈ），６．９９－６．９４（ｍ，１Ｈ），６．９４－６．９１（ｍ，１Ｈ），６．１６－６．１０（ｍ，１Ｈ），４．３２－４．２８（ｍ，２Ｈ），４．０１－３．９６（ｍ，２Ｈ），３．８６－３．８３（ｍ，３Ｈ），３．０６－３．００（ｍ，２Ｈ），２．６３－２．５７（ｍ，４Ｈ），２．５６－２．５０（ｍ，２Ｈ），２．３９－２．３８（ｍ，３Ｈ），１．１８－１．１６（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１６．７．
実施例３６７：Ｎ－［４－フルオロ－５－［１－（５－フルオロピリミジン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000621
 ２－プロパノール（２．５ｍｌ）中の、Ｎ－（４－フルオロ－５－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（３２ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）および２－ブロモ－５－フルオロピリミジン（１３．３９ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２７０に類似の手順に従った。後処理および精製により、標記化合物を黄褐色粉末（２８ｍｇ、７０％収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．３７－８．２８（ｍ，２Ｈ），７．９８－７．９２（ｍ，１Ｈ），７．８５－７．７４（ｍ，１Ｈ），６．９８－６．９４（ｍ，１Ｈ），６．９３－６．９０（ｍ，１Ｈ），６．１７－６．０７（ｍ，１Ｈ），４．３７－４．３３（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０５－２．９９（ｍ，２Ｈ），２．６３－２．５７（ｍ，４Ｈ），２．５６－２．４９（ｍ，２Ｈ），２．３９－２．３６（ｍ，３Ｈ），１．１９－１．１６（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０４．６．
実施例３６８：Ｎ－［５－［１－（４，６－ジメチルピリミジン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000622
 Ｎ－（４－フルオロ－５－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（３０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）および２－ブロモ－４，６－ジメチルピリミジン（１３．２７ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２７０に類似の手順により、標記化合物（２８ｍｇ、７３％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．９９－７．９２（ｍ，１Ｈ），７．８３－７．７５（ｍ，１Ｈ），６．９８－６．９４（ｍ，１Ｈ），６．９３－６．９０（ｍ，１Ｈ），６．４６－６．３９（ｍ，１Ｈ），６．１６－６．０８（ｍ，１Ｈ），４．４１－４．３７（ｍ，２Ｈ），４．０９－４．０３（ｍ，２Ｈ），３．０７－３．００（ｍ，２Ｈ），２．６３－２．５２（ｍ，６Ｈ），２．３９－２．３７（ｍ，３Ｈ），２．３３－２．３０（ｍ，６Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１４．７．
実施例３６９：Ｎ－［４－フルオロ－５－［１－（５－ホルミルピリミジン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000623
 Ｎ－（４－フルオロ－５－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（５０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）、および２－ブロモ－ピリミジン－５－カルバルデヒド（２２．１１ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２７０に類似の手順により、標記化合物をベージュ色の粉末（２４ｍｇ、３８％収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝９．８２－９．７２（ｍ，１Ｈ），８．８７－８．７６（ｍ，２Ｈ），７．９９－７．９２（ｍ，１Ｈ），７．８５－７．７７（ｍ，１Ｈ），６．９９－６．９４（ｍ，１Ｈ），６．９３－６．９０（ｍ，１Ｈ），６．１９－６．１０（ｍ，１Ｈ），４．５８－４．５２（ｍ，２Ｈ），４．２８－４．１９（ｍ，２Ｈ），３．０８－３．０１（ｍ，２Ｈ），２．６８－２．６３（ｍ，２Ｈ），２．６３－２．５７（ｍ，２Ｈ），２．５６－２．４８（ｍ，２Ｈ），２．３９－２．３６（ｍ，３Ｈ），１．１８－１．１５（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１４．７．
実施例３７０：Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－［メチル（オキサン－４－イル）アミノ］ピリミジン－５－イル］－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000624
 ２－クロロピリミジン－５－ボロン酸（３２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＮ－メチル－Ｎ－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルアミン（２６μｌ、０．２１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）中混合物に、トリエチルアミン（０．０７０ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を７５℃で５時間攪拌した。溶媒を除去して、粗製（２－（メチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）ボロン酸を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２３８．２． 粗製（２－（メチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）ボロン酸（０．２ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－Ｎ－（５－ブロモ－２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロフェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（４９．１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２９と同様にして、標記化合物（白色固体、５．４ｍｇ、９％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．７３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，２Ｈ），８．５２－８．４０（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１１－６．９１（ｍ，２Ｈ），４．９８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝４．０，１１．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），３．０５－２．８２（ｍ，４Ｈ），２．７０－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｂｒ ｓ，３Ｈ），２．３０－２．１６（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｄｑ，Ｊ＝４．４，１２．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），１．１３（ｂｒ ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０４．５．
実施例３７１：Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－［メチル（オキサン－４－イル）アミノ］ピリミジン－５－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000625
 粗製（２－（メチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）ボロン酸（０．２ｍｍｏｌ）およびＮ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（５０．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３１と同様にして、標記化合物（白色固体、４．６ｍｇ、７％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．７２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），８．４６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），４．９７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝３．６，１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），２．９１－２．７８（ｍ，２Ｈ），２．７６－２．５８（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｂｒ ｓ，４Ｈ），１．９４（ｄｑ，Ｊ＝４．０，１２．０Ｈｚ，３Ｈ），１．７０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，４Ｈ），１．１７（ｂｒ ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１８．６．
実施例３７２：Ｎ－［５－［１－（ジメチルカルバモイル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－５－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000626
 Ｎ－（４－フルオロ－５－（１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（２５ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０１７ｍｌ、０．０９９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍｌ）中混合物に、室温で、ジメチルカルバモイルクロリド（５．６７μｌ、０．０６２ｍｍｏｌ）を加えた。一晩撹拌後、追加のジメチルカルバモイルクロリド（０．５当量）を加え、混合物をさらに１．５時間攪拌した。反応を水でクエンチし、標準的後処理および精製により、標記化合物を白色粉末（２４ｍｇ、８０％収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．９８－７．９０（ｍ，１Ｈ），７．８１－７．７１（ｍ，１Ｈ），７．００－６．９４（ｍ，１Ｈ），６．９４－６．９０（ｍ，１Ｈ），６．１６－６．０３（ｍ，１Ｈ），４．１１－４．０３（ｍ，２Ｈ），３．４５－３．４１（ｍ，２Ｈ），３．０７－３．０１（ｍ，２Ｈ），２．９３－２．８８（ｍ，６Ｈ），２．６３－２．５７（ｍ，２Ｈ），２．５７－２．５０（ｍ，２Ｈ），２．４４－２．３９（ｍ，２Ｈ），２．３９－２．３６（ｍ，３Ｈ），１．１８－１．１５（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７９．６．
実施例３７３：エチル ５－［２－フルオロ－５－［［６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート
Figure 2022071046000627
 この実施例は、Ｎ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（４００ｍｇ、０．６６１ｍｍｏｌ）および１－Ｂｏｃ－５、６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－３－ボロン酸、ピナコールエステル（３０６ｍｇ、０．９９１ｍｍｏｌ）から実施例３９に類似の手順を使用し、続けて、ＤＣＭ（５ｍｌ）中のＴＦＡの溶液中、室温で４５分間撹拌することにより、得られたｔｅｒｔ－ブチル５－（２－フルオロ－５－（４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド）－４－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート中間体の一部（５０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）の脱保護を行うことにより調製した。標準的後処理および精製により、標記化合物（３３ｍｇ、７３％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．８６－７．８０（ｍ，１Ｈ），７．６９－７．６０（ｍ，１Ｈ），６．８９－６．８２（ｍ，１Ｈ），６．８２－６．７７（ｍ，１Ｈ），６．０２－５．９５（ｍ，１Ｈ），４．１５－４．０６（ｍ，２Ｈ），３．５４－３．４２（ｍ，２Ｈ），２．９５－２．８９（ｍ，２Ｈ），２．５４－２．４０（ｍ，４Ｈ），２．２８－２．２５（ｍ，３Ｈ），２．２４－２．１９（ｍ，２Ｈ），１．４０－１．３７（ｍ，９Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０８．４．
実施例３７４：Ｎ－［４－フルオロ－５－［１－（ピロリジン－１－カルボニル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－５－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000628
 室温で、ＤＣＭ（３ｍＬ）中の、Ｎ－（４－フルオロ－５－（１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（２５ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０１７ｍｌ、０．０９９ｍｍｏｌ）および１－ピロリジンカルボニルクロリド（５．７１μｌ、０．０５２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２５３に類似の手順により、標記化合物（２４ｍｇ、７７％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．９８－７．８９（ｍ，１Ｈ），７．８０－７．７１（ｍ，１Ｈ），６．９９－６．９４（ｍ，１Ｈ），６．９３－６．８９（ｍ，１Ｈ），６．１６－６．０５（ｍ，１Ｈ），４．１５－４．０５（ｍ，２Ｈ），３．５１－３．４１（ｍ，６Ｈ），３．０７－２．９６（ｍ，２Ｈ），２．６４－２．５０（ｍ，４Ｈ），２．４３－２．３３（ｍ，５Ｈ），１．９３－１．８３（ｍ，４Ｈ），１．１８－１．１１（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０５．７．
実施例３７５：Ｎ－［４－フルオロ－５－［１－（５－メトキシピリミジン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－５－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000629
 Ｎ－（４－フルオロ－５－（１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（２５ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）および２－ブロモ－５－メトキシピリミジン（１３．０３ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２７０に類似の手順により、標記化合物（１９ｍｇ、６１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．１６（ｓ，２Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝１２．１０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．１３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．４６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．９３（ｔ，Ｊ＝５．６２Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝１１．１３Ｈｚ，２Ｈ），２．５８－２．６４（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｄ，Ｊ＝５．６２Ｈｚ，２Ｈ），２．３７－２．４４（ｍ，５Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝５．９９Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１６．７．
実施例３７６：Ｎ－［４－フルオロ－５－［１－（５－メチルピリミジン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－５－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000630
 Ｎ－（４－フルオロ－５－（１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（２５ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）および２－クロロ－５－メチルピリミジン（８．８７ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２７０に類似の手順により、標記化合物（２２ｍｇ、７０％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．２２（ｓ，２Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．９５Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝１２．２３Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．１５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．４９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝５．７５Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝１１．１３Ｈｚ，２Ｈ），２．５８－２．６５（ｍ，２Ｈ），２．４９－２．５６（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｄ，Ｊ＝４．７７Ｈｚ，２Ｈ），２．４１（ｄ，Ｊ＝３．３０Ｈｚ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．１１Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６００．７．
実施例３７７：Ｎ－［４－フルオロ－５－［１－（５－フルオロピリミジン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－５－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000631
 Ｎ－（４－フルオロ－５－（１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（２５ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）および２－ブロモ－５－フルオロピリミジン（１０．４６ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２７０に類似の手順により、標記化合物（２３ｍｇ、７４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．２８－８．３６（ｍ，２Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．９５Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝１２．２３Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．１５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．５１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．９８（ｔ，Ｊ＝５．７５Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝１１．１３Ｈｚ，２Ｈ），２．５８－２．６６（ｍ，２Ｈ），２．４９－２．５７（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｄ，Ｊ＝３．６７Ｈｚ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．１１Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０４．５．
実施例３７８：Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－４－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000632
 Ｎ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（５０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）および４－［５－（４，４，５，５－テトラメチル－［１，３，２］ジオキサボロラン－２－イル）－ピリジン－２－イル］－モルホリンを用いて、実施例３９の調製で上記したものに類似の手順により標記化合物を調製し、Ｎ－（４－フルオロ－５－（６－モルホリノピリジン－３－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド中間体の脱保護後、標記化合物（４８．６ｍｇ、４４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．５８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），３．７７－３．７５（ｍ，４Ｈ），３．１６（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｄｄ，Ｊ＝２３．５，１２．５Ｈｚ，４Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ ＨＳＳ［Ｍ＋１］＋＝５９０．５５．
実施例３７９：４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 2022071046000633
 ４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（０．６１ｍＬ、４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１．１２ｍＬ，８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。添加後、得られた混合物を室温で５分間攪拌した後、５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）アニリン（６３２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液を加えた。得られた混合物を室温で２時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性後処理後、これをフラッシュクロマトグラフィー（勾配液：ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ ０～１００％）により精製して、Ｎ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミドをペールベージュ色固体（４１７ｍｇ、３９％）として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５０６．４．２－（４－メチルピペラジン－１－イルピリミジン－５－ボロン酸ピナコールエステル（６０．８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＮ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（５０．６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を用いて、上記実施例に類似の手順により、標記化合物（白色固体、４１．２ｍｇ、６８％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．６０－８．５３（ｍ，４Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝５．３，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９６－３．８７（ｍ，４Ｈ），２．８２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．２６－２．１９（ｍ，２Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０４．６．
実施例３８０：Ｎ－［５－［２－（ジメチルアミノ）ピリミジン－５－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 2022071046000634
 Ｎ，Ｎ－ジメチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン－２－アミン（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＮ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（５０．６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３１に類似の手順により、標記化合物（ペールベージュ色の固体、４４．９ｍｇ、８１％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．６２－８．５１（ｍ，４Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝５．３，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｔ，Ｊ＝２．３，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｓ，６Ｈ），２．８２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．２５－２．１７（ｍ，２Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４９．５．
実施例３８１：４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］－５－［２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 2022071046000635
 ２－クロロピリミジン－５－ボロン酸（４８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）および（２Ｒ，６Ｓ）－１，２，６－トリメチルピペラジン（４０ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）中混合物に、トリエチルアミン（０．０７ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で１時間攪拌した。溶媒を除去して粗製（２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）ボロン酸を淡黄色油（半固体）として得た。粗製（２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）ボロン酸（０．３ｍｍｏｌ）およびＮ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（５０．６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３１に類似の手順で、標記化合物（淡褐色固体、３５．３ｍｇ、５５％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．６０－８．５２（ｍ，４Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝５．３，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｔ，Ｊ＝２．３，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６５－４．５９（ｍ，２Ｈ），２．８７－２．７６（ｍ，４Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．２９－２．１９（ｍ，７Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３２．７．
実施例３８２：４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 2022071046000636
 ４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（０．３０ｍＬ、２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（９ｍＬ）中溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．５６ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。添加後、得られた混合物を室温で５分間攪拌した後、５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）アニリン（３１６ｍｇ、１ｍｍｏｌ、上記実施例に類似の方法で調製）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液を加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）でクエンチした後、室温で５分間撹拌し、ＤＣＭ層をサンプレットにロードし、フラッシュクロマトグラフィー（勾配液：ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ ０～１００％後、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ ０～１０％）で精製して、Ｎ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミドをペールベージュ色固体（４２４ｍｇ、８４％）として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５０６．４．２－（４－メチルピペラジン－１－イルピリミジン－５－ボロン酸ピナコールエステル（６１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＮ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（５１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３１に類似の手順により、標記化合物（白色固体、４６．３ｍｇ、７７％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．６２（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，２Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝５．３，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９６－３．８７（ｍ，４Ｈ），２．９４－２．７８（ｍ，４Ｈ），２．６６（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝５．９，１０．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），０．９３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０４．５．
実施例３８３：４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－イル］－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000637
 ステップ１：（Ｓ）－Ｎ－（５－ブロモ－２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロフェニル）－４－（ジフルオロメチル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000638
４－（ジフルオロメチル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（８ｇ、３９．４０ｍｍｏｌ、１当量、実施例２１７、ステップ６で調製）のＤＭＦ（８０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（２１．７ｍＬ、１１８．２ｍｍｏｌ、３当量）、ＨＡＴＵ（４４．９ｇ、１１８．２ｍｍｏｌ、３当量）を加え、その後、（Ｓ）－５－ブロモ－２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロアニリン（１１．９４ｇ、３９．４ｍｍｏｌ、１当量）をアルゴン雰囲気下、０℃で加え、混合物を１６時間撹拌した。ＴＬＣ分析により、非極性スポットの形成が示された。反応混合物を氷水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５００ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ中の０～５％ＭｅＯＨを溶出液として使用して、カラムクロマトグラフィー（中性アルミナ）により精製して、（Ｓ）－Ｎ－（５－ブロモ－２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロフェニル）－４－（ジフルオロメチル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（５．５ｇ、５０％）を薄茶色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８７．２５．
ステップ２：４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－イル］－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000639
 （Ｓ）－Ｎ－（５－ブロモ－２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロフェニル）－４－（ジフルオロメチル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（２５ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）および（２－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリミジン－５－イル）ボロン酸（１８．２４ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３１に記載のものと類似の手順により、標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．４８（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，２Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０－７．１７（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝２．３，６．３，１０．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），３．１０－２．９６（ｍ，２Ｈ），２．８８－２．７１（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１３．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．２０－１．１１（ｍ，１Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，５Ｈ），０．９８（ｂｒ ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：６００．６．
実施例３８４：Ｎ－［４－フルオロ－５－（６－モルホリン－４－イルピリダジン－３－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000640
 ステップ１：Ｎ－（４－フルオロ－５－（トリブチルスタンニル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド
Figure 2022071046000641
 Ｎ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（１０ｇ、１７．０１ｍｍｏｌ、１当量、実施例３９から）のトルエン（６０ｍＬ）中撹拌溶液を、アルゴンで１５分間脱気した後、ビス（トリブチルスズ）（１７．３ｍＬ、３４．１ｍｍｏｌ、２当量）を加え、続けて、Ｐｄ２（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２・ＤＣＭ（１．３９ｇ、１．７０６ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、その後、アルゴン雰囲気下で２４時間加熱還流した。ＴＬＣ分析により、低極性スポットの形成が示された。反応混合物をセライトベッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を減圧下で蒸発させた。得られた粗生成物を、石油エーテル中の０～５％ＥｔＯＡｃを溶出液として使用して、カラムクロマトグラフィー（中性アルミナ）により精製して、Ｎ－（４－フルオロ－５－（トリブチルスタンニル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（５．２ｇ、３６．６％収率）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．４９（ｓ，１Ｈ），７．９２－７．８１（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５８－４．５４（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，４Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，３Ｈ），１．５７（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，８．０Ｈｚ，６Ｈ），１．４２－１．３２（ｍ，１０Ｈ），１．２０（ｓ，１１Ｈ），１．１６－１．１０（ｍ，６Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，９Ｈ），０．１１（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ Ｃ１８［Ｍ＋１］＋＝８１７．７５．
ステップ２：Ｎ－［４－フルオロ－５－（６－モルホリン－４－イルピリダジン－３－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000642
 Ｎ－メチル－２－ピロリジノン（ＮＭＰ）（２４７μｌ）に、Ｎ－（４－フルオロ－５－（トリブチルスタンニル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（１００．９ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）を溶解した。この溶液に、４－（６－ブロモピリダジン－３－イル）モルホリン（３３．２ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）、リチウムクロリド（１５．７３ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（４．７８ｍｇ、６．８０μｍｏｌ）を室温で加えた後、１２０℃で２時間、マイクロ波加熱した。標準的後処理および精製により、標記化合物（２．１ｍｇ、３％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．２９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｓ，４Ｈ），３．６５（ｓ，４Ｈ），２．９０（ｓ，２Ｈ），２．７８（ｓ，２Ｈ），２．５８（ｓ，２Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｓ，６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ－６３．６７（ｓ），－１１９．７３（ｓ）；ＬＣＭＳＨＳＳ［Ｍ＋１］＋＝５９０．５５．
実施例３８５：４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－イル］－２－［（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000643
 ステップ１：５－ブロモ－２－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ピリジン
Figure 2022071046000644
 ＴＭＳエタノール（１６．２３ｍｌ、１９４．８ｍｍｏｌ、１．５当量）の乾燥ＴＨＦ（５００ｍＬ）中撹拌溶液に、ＮａＨ（４．６８ｇ、１９５．０ｍｍｏｌ、１．５当量）をアルゴン下、０℃で加えた。混合物を３０分間攪拌し、乾燥ＴＨＦ（１２５ｍｌ）中の５－ブロモ－２－クロロピリジン（２５ｇ、１３０．２ｍｍｏｌ、１当量）を同じ温度で加えた。その後、混合物をゆっくりと温め、２４時間還流し、ＴＬＣ分析により、１０％の出発材料と共に、低極性スポットの形成が示された。その後、室温まで冷却した反応混合物を、氷水中に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ（２Ｘ５００ｍｌ）で抽出し、水（２Ｘ２５０ｍｌ）およびブライン（２Ｘ２５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、溶出液として１００％石油エーテルを用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２６０～４００メッシュ）により精製し、５－ブロモ－２－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ピリジン（２２ｇ、６４％）を淡黄色液体として得た。ＴＬＣ：石油エーテル中１０％ＥｔＯＡｃ；Ｒｆ：０．８
ステップ２：５－ブロモ－２－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）イソニコチンアルデヒド
Figure 2022071046000645
 ＤｉＰＡ（５．７６ｍＬ、５７．０ｍｍｏｌ、１．５当量）の乾燥ＴＨＦ（３０ｍｌ）中溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（ｎ－ヘキサン中２．５Ｍ、１５．２ｍｌ、３８．０９ｍｍｏｌ、１．３当量）を－７８℃で加えた後、－３０℃まで３０分かけて温めた。新たに調製したＬＤＡに、５－ブロモ－２－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ピリジン（８ｇ、２９．３ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＴＨＦ（２００ｍｌ）中有溶液を、アルゴン雰囲気下、－７８℃で加え、同じ温度に１時間維持した。その後、ＤＭＦ（２．３８ｇ、３２．２３ｍｍｏｌ、１．１当量）の滴加によりクエンチし、同一温度で１０分間撹拌した。ＴＬＣ分析により、極性スポットの形成が示された。その後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（４ｘ２００ｍｌ）で抽出した後、水およびブラインで洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下濃縮して、粗製５－ブロモ－２－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）イソニコチンアルデヒド（７．８ｇ、８８．６％）を淡黄色液体として得た。粗生成物をさらに精製することなく用いた。ＴＬＣ：石油エーテル中５％ＥｔＯＡｃ；Ｒｆ：０．６
ステップ３：メチル ４－ホルミル－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチネート
Figure 2022071046000646
 ５－ブロモ－２－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）イソニコチンアルデヒド（７．８ｇ、２５．９１ｍｍｏｌ、１当量）のメタノール（８０ｍｌ）中撹拌溶液に、１０分間アルゴンで脱気した鋼製ボンベ中で、ＴＥＡ（３６．３５ｍｌ、２５９．１ｍｍｏｌ、１０当量）を室温で加えた後、Ｐｄ２（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（２．１１ｇ、２．５９ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、その後、混合物を２５０ｐｓｉ（ＣＯガス）下、７０℃で１６時間加熱した。ＴＬＣ分析により、極性スポットの形成が示された。反応混合物をセライトベッドを通して濾過し、メタノールで洗浄し、濾液を減圧下で蒸発させた。この粗製化合物を、溶出液として石油エーテル中の５％ＥｔＯＡｃを用いて、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、メチル ４－ホルミル－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチネート（３．１ｇ、３９．７％）を淡黄色液体として得た。ＴＬＣ：石油エーテル中５％ＥｔＯＡｃ；Ｒｆ：０．５．
ステップ４：メチル ４－（ジフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチネート
Figure 2022071046000647
 メチル ４－ホルミル－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチネート（６．１ｇ、２１．７ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（６０ｍｌ）中撹拌溶液に、ＤＡＳＴ（５，２４ｇ、３２．５６ｍｍｏｌ、１．５当量）を、アルゴン下、－７８℃で加えた後、室温へゆっくり温め、１６時間撹拌した。ＴＬＣ分析により、低極性スポットの形成が示された。反応混合物を０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ＤＣＭ（２ｘ２００ｍｌ）で抽出し、水（２Ｘ１００ｍｌ）およびブライン（２Ｘ１００ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下濃縮して、粗製メチル ４－（ジフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチネート（６ｇ、９２．８７％）を淡黄色液体として得た。粗生成物をさらに精製することなく用いた。ＴＬＣ：石油エーテル中５％ＥｔＯＡｃ；Ｒｆ：０．６．
ステップ５：４－（ジフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチン酸
Figure 2022071046000648
 メチル ４－（ジフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチネート（６ｇ、１９．８ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ：ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ：３０ｍＬ：１０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＬｉＯＨ（１．６６ｇ、３９．６ｍｍｏｌ、２当量）を室温で加え、１６時間撹拌した。ＴＬＣ分析により、極性スポットの形成が示された。溶媒を減圧下で留去し、反応混合物を０℃に冷却し、２ＮのＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍｌ）で抽出し、水（２Ｘ５０ｍｌ）およびブライン（２Ｘ５０ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をペンタンで洗浄し、純粋な４－（ジフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチン酸（４．５ｇ、７８．７％）を灰色がかった白色固体として得た。ＴＬＣ：ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ；Ｒｆ：０．１．
ステップ６：Ｎ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－（ジフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド
Figure 2022071046000649
 ４－（ジフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチン酸（１５ｇ、４７．６１ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（３００ｍＬ）中撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（２５．７ｍＬ、１４２．８ｍｍｏｌ、３当量）、ＨＡＴＵ（５４．２７ｇ、１４２．８ｍｍｏｌ、３当量）を加え、その後、５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）アニリン（１４．３ｇ、４７．６１ｍｍｏｌ、１当量）をアルゴン雰囲気下、０℃で加え、その後、１６時間撹拌した。ＴＬＣ分析により、非極性スポットの形成が示された。反応混合物を氷水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２Ｘ５００ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、溶出液として石油エーテル中の０～５％ＥｔＯＡｃを用いて、カラムクロマトグラフィー（中性アルミナ）により精製し、Ｎ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（１０ｇ、６６％収率）を灰色がかった白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５８７．３４．
ステップ７：４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－イル］－２－［（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000650
 マイクロ波バイアルに、Ｎ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－（ジフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（２５ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）および（２－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリミジン－５－イル）ボロン酸（１５．１３ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム試薬グレード、≧９８％（２７．１ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）およびビス（ｄｉ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３．０１ｍｇ、４．２５μｍｏｌ）を充填した。このバイアルを密閉し、窒素を用いて排気および再充填した（ｘ３）。１，４－ジオキサン（０．９ｍｌ）および水（０．１００ｍｌ）を加え、バイアルを窒素で排気および再充填し、１１０℃で２時間マイクロ波加熱した。水性後処理［水／ＤＣＭ］を実施後、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィー［０．５～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋０．５％ＮＨ４ＯＨ；２９０ｎｍで収集］により精製して、４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（５－（２－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリミジン－５－イル）－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド中間体を透明淡黄色フィルムとして得た。この材料をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、室温下、ＴＦＡ（０．１６３ｍｌ、２．１２７ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後、ＬＣＭＳにより、目的の生成物への完全な脱保護が示された。揮発物を減圧下で除去し、残留物を、ＰｏｒａＰａｋ Ｒｘｎ ＣＸイオン交換カラムによるキャッチアンドリリースを行って精製し、続けて、凍結乾燥して、標記化合物を白色粉末（０．０２９ｍｍｏｌ、６７．８％収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．５１（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，２Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．１２（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝２．３，６．２，１０．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），２．５１（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１３．１Ｈｚ，２Ｈ），２．３９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：６００．６．
実施例３８６：４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000651
 Ｎ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－（ジフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（２５ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）および（Ｒ）－（２－（２－メチルモルホリノ）ピリミジン－５－イル）ボロン酸（１７．０８ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３８５に類似の手順により、後処理および精製後、標記化合物（７，２ｍｇ、２９％収率）を白色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．３４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），９．５２（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，２Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．１４（ｍ，１Ｈ），７．０３－６．９２（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１１．５ Ｈｚ，１Ｈ），３．５０－３．４０（ｍ，２Ｈ），３．０１－２．８９（ｍ，３Ｈ），２．６１（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１３．１ Ｈｚ，１Ｈ），２．２５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．１２（ｂｒ ｓ，３Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．２ Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｂｒ ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５８６．６．
実施例３８７：４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 2022071046000652
 ２－（４－モルホリノ）ピリミジン－５－ボロン酸ピナコールエステル（５８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＮ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（５１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３１に類似の手順により、標記化合物（白色固体、４４．２ｍｇ、７４％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．６３（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，２Ｈ），８．５５－８．５２（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝５．３，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９０－３．８５（ｍ，４Ｈ），３．８２－３．７７（ｍ，４Ｈ），２．９５－２．８０（ｍ，４Ｈ），２．６６（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝５．９，１０．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），０．９３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９１．５．
実施例３８８：Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000653
 ２－クロロピリミジン－５－ボロン酸（４８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）および（Ｒ）－２－メチル－モルホリン、塩酸塩（４３ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）中混合物に、トリエチルアミン（０．１０５ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で１時間攪拌した。溶媒を除去して、粗製（Ｒ）－（２－（２－メチルモルホリノ）ピリミジン－５－イル）ボロン酸を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２２４．３．粗製（Ｒ）－（２－（２－メチルモルホリノ）ピリミジン－５－イル）ボロン酸（０．３ｍｍｏｌ）およびＮ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（５０．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３１に類似の方法で、標記化合物（ペールベージュ色固体、１８．０ｍｇ、２９％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．７０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，２Ｈ），８．４４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．０６－６．９７（ｍ，２Ｈ），４．６４－４．５４（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７０－３．６０（ｍ，２Ｈ），３．１５－３．０４（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４２－２．２４（ｍ，５Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０４．５．
実施例３８９：Ｎ－［４－フルオロ－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］－５－［２－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000654
 ２－クロロピリミジン－５－ボロン酸（４８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）および（（Ｓ）－２－メチルモルホリン（３３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）中混合物に、トリエチルアミン（０．０７０ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で１時間攪拌した。溶媒を除去して粗製（Ｓ）－（２－（２－メチルモルホリノ）ピリミジン－５－イル）ボロン酸を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２２４．１．粗製（Ｓ）－（２－（２－メチルモルホリノ）ピリミジン－５－イル）ボロン酸（０．３ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－Ｎ－（５－ブロモ－２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロフェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（４９．１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３１の最後のステップに類似の方法により、標記化合物（ペールベージュ色固体、３０．２ｍｇ、５１％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．７０（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，２Ｈ），８．４５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），４．６４－４．５３（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７１－３．５８（ｍ，２Ｈ），３．１５－３．０６（ｍ，１Ｈ），３．０１－２．８６（ｍ，３Ｈ），２．８２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，１３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４３－２．３０（ｍ，４Ｈ），２．２２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９０．６．
実施例３９０：Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－イル］－２－［（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000655
 粗製（Ｓ）－（２－（２－メチルモルホリノ）ピリミジン－５－イル）ボロン酸（０．３ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－Ｎ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（５０．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３１に類似の手順により、標記化合物（ペールベージュ色固体、３５．５ｍｇ、５８％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．６９（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，２Ｈ），８．４４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．０５－６．９８（ｍ，２Ｈ），４．６４－４．５４（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７０－３．５９（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｄｔ，Ｊ＝３．４，１２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），２．３９－２．２７（ｍ，５Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０４．６．
実施例３９１：Ｎ－［４－フルオロ－５－（１－ピリミジン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000656
 炭酸セシウム（６．６８ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を、Ｎ－（４－フルオロ－５－（１－（ピリミジン－２－イル）－１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（１２ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（１．４６７μｌ、０．０２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）中溶液に室温で加えた。反応混合物を室温で連続的に攪拌した。１８分後、目的の生成物への完全な変換が観察された。混合物をＤＣＭ（１ｍＬ）で希釈し、水（２ｍｌ）と混合した。水相をＤＣＭ（２ｘ１ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を水（１ｍｌｘ５）、ブラインで洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濃縮した。粗製物を、０～２％のＭｅＯＨおよび０～０．２％のＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭで溶出するＩｓｃｏカラムで精製し、標記化合物を白色固体として得た。（５．３ｍｇ、４０％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．２６－８．２３（ｍ，２Ｈ），８．１６－８．０８（ｍ，１Ｈ），７．７３－７．６７（ｍ，１Ｈ），６．９０－６．８５（ｍ，１Ｈ），６．８４－６．８２（ｍ，１Ｈ），６．５４－６．４７（ｍ，１Ｈ），６．１１－６．０２（ｍ，１Ｈ），４．４６－４．４０（ｍ，２Ｈ），３．９２－３．８７（ｍ，２Ｈ），３．５８－３．５２（ｍ，３Ｈ），２．９９－２．８５（ｍ，２Ｈ），２．５３－２．４４（ｍ，２Ｈ），２．４４－２．３７（ｍ，２Ｈ），２．３３－２．２９（ｍ，２Ｈ），２．２７－２．２０（ｍ，３Ｈ），１．０７－１．０３（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６００．８．
実施例３９２：Ｎ－［４－フルオロ－５－［４－［（４－フルオロフェニル）メチル］ピペラジン－１－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000657
 ２，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフタレン（１５．４ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、Ｎ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（１００ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２．２ｍｇ、０．００１ｍｍｏｌ）、１－（４－フルオロベンジル）ピペラジン（３５．３ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）およびＣｓＣＯ３（２１５ｍｇ、０．６６１ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（３ｍｌ）中で混合し、バイアルを窒素でフラッシングした。反応混合物を油浴中、１１０℃で１６時間加熱した。混合物を、１３５℃でさらに５時間加熱した。反応混合物をセライトを通して濾過し、濾過ケーキをＤＣＭで洗浄し、合わせた濾液をセライト上で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ－（４－フルオロ－５－（４－（４－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミドを得て、これをＤＣＭ（１．５ｍＬ）中に溶解した。ＴＦＡ（０．５ｍｌ）を加え、混合物を室温で１０分間撹拌した。濃縮し、陽イオン交換樹脂カートリッジ（Ｉｓｏｌｕｔｅ ＳＣＸ－２ ６ｍｌ）を通して、ＭｅＯＨ中３％ＮＨ３で溶出し、溶媒除去後、標記化合物を遊離塩基（１１．５ｍｇ、９３％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．９２－７．８７（ｍ，１Ｈ），７．５８－７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３６－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．０２－６．９３（ｍ，３Ｈ），６．８１－６．７７（ｍ，１Ｈ），３．６６－３．５７（ｍ，２Ｈ），３．０８－３．０２（ｍ，４Ｈ），２．９３－２．８８（ｍ，２Ｈ），２．８５－２．７３（ｍ，２Ｈ），２．７１－２．６４（ｍ，４Ｈ），２．６３－２．５７（ｍ，２Ｈ），２．５３－２．４７（ｍ，３Ｈ），１．１５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１９．８．
実施例３９３：Ｎ－［４－フルオロ－５－（４－ピリミジン－２－イルピペラジン－１－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000658
 Ｎ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（１００ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）および１－（２－ピリミジル）ピペラジン（５４．２ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３９２に類似の手順を使用して、シリオキシピリジル中間体の脱保護後、標記化合物を灰色がかった白色の粉末（５０ｍｇ、９９％収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．３７－８．３１（ｍ，２Ｈ），７．９９－７．９３（ｍ，１Ｈ），７．７２－７．６４（ｍ，１Ｈ），７．０９－７．０１（ｍ，１Ｈ），６．９２－６．８５（ｍ，１Ｈ），６．６４－６．５６（ｍ，１Ｈ），３．９８－３．９２（ｍ，４Ｈ），３．１４－３．０８（ｍ，４Ｈ），２．９９－２．９１（ｍ，２Ｈ），２．７９－２．６９（ｍ，２Ｈ），２．６７－２．６１（ｍ，２Ｈ），２．５２－２．４４（ｍ，３Ｈ），１．２２－１．１７（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８９．６．
実施例３９４：Ｎ－［４－フルオロ－５－［１－［５－（ヒドロキシメチル）ピリミジン－２－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000659
 ホウ化水素ナトリウム（７．７１）ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）を、Ｎ－（４－フルオロ－５－（１－（５－ホルミルピリミジン－２－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（２５ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍｌ）および水（０．５ｍｌ）中溶液に、室温で加えた。反応は５分で完結した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶解して、ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、有機相を分離させ、水相をＥｔＯＡｃ（５ｘ３ｍｌ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、セライト上で濃縮し、０～４％ＭｅＯＨおよび０～０．４％ＮＨ４ＯＨ含有ＤＣＭで溶出する、Ｉｓｃｏ（４Ｇ）で精製した。目的の生成物を橙赤色の粉末（２４ｍｇ、９１％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．２９－８．２２（ｍ，２Ｈ），７．８７－７．８２（ｍ，１Ｈ），７．７２－７．６４（ｍ，１Ｈ），６．９２－６．８６（ｍ，１Ｈ），６．８４－６．８０（ｍ，１Ｈ），６．０６－５．９８（ｍ，１Ｈ），４．３９－４．３５（ｍ，２Ｈ），４．２９－４．２４（ｍ，２Ｈ），３．９７－３．９３（ｍ，２Ｈ），３．０４－２．９８（ｍ，２Ｈ），２．８２－２．６９（ｍ，２Ｈ），２．６３－２．５５（ｍ，２Ｈ），２．５２－２．４４（ｍ，５Ｈ），１．１５－１．１２（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１６．７．
実施例３９５：４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－イル］－２－［（３Ｓ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000660
 粗製（Ｓ）－（２－（２－メチルモルホリノ）ピリミジン－５－イル）ボロン酸（０．３ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－Ｎ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（５０．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３８３に類似の手順により、標記化合物（ペールベージュ色固体、３５．５ｍｇ、５８％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．６９（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，２Ｈ），８．４４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．０５－６．９８（ｍ，２Ｈ），４．６４－４．５４（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７０－３．５９（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｄｔ，Ｊ＝３．４，１２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），２．３９－２．２７（ｍ，５Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０４．６．
実施例３９６：４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－２－［（３Ｓ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］－５－［２－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－イル］フェニル］－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000661
 ステップ１：（Ｓ）－Ｎ－（５－ブロモ－２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロフェニル）－４－（ジフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド
Figure 2022071046000662
 ４－（ジフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチン酸（１０ｇ、３４．５９ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１８．６ｍＬ、１０３．８ｍｍｏｌ、３当量）、ＨＡＴＵ（３９．４ｇ、１０３．８ｍｍｏｌ、３当量）を加えた後、（Ｓ）－５－ブロモ－２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロアニリン（１０．４ｇ、３４．５９ｍｍｏｌ、１当量）をアルゴン雰囲気下、０℃で加え、その後、１６時間撹拌した。ＴＬＣ分析により、非極性スポットの形成が示された。反応混合物を氷水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５００ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、溶出液として石油エーテル中の０～５％ＥｔＯＡｃを用いて、カラムクロマトグラフィー（中性アルミナ）により精製し、（Ｓ）－Ｎ－（５－ブロモ－２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロフェニル）－４－（ジフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（５ｇ、３０％収率）を灰色がかった白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５７３．０４．
ステップ２：４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－２－［（３Ｓ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］－５－［２－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－イル］フェニル］－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000663
 （Ｓ）－Ｎ－（５－ブロモ－２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロフェニル）－４－（ジフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（２５ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）および（Ｒ）－（２－（２－メチルモルホリノ）ピリミジン－５－イル）ボロン酸（１７．５０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３９に類似の手順により、標記化合物（１１ｍｇ、４４．１％収率）を白色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．３７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．５５（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，２Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８－７．２１（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），４．５７－４．４０（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５７－３．４９（ｍ，２Ｈ），３．０６－２．９６（ｍ，３Ｈ），２．８５－２．７４（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３５－２．２８（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｓ，４Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５７２．６．
実施例３９７：４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－イル］－２－［（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000664
 ステップ１：Ｎ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－（ジフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド
Figure 2022071046000665
 ４－（ジフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチン酸（１５ｇ、４７．６１ｍｍｏｌ、１当量、実施例３８５，ステップ５から）のＤＭＦ（３００ｍＬ）中撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（２５．７ｍＬ、１４２．８３ｍｍｏｌ、３当量）、ＨＡＴＵ（５４．２７ｇ、１４２．８３ｍｍｏｌ、３当量）を加えた後、５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）アニリン（１４．３ｇ、４７．６１ｍｍｏｌ、１当量）をアルゴン雰囲気下、０℃で加え、その後、１６時間撹拌した。ＴＬＣ分析により、非極性スポットの形成が示された。反応混合物を氷水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２Ｘ５００ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、溶出液として石油エーテル中の０～５％ＥｔＯＡｃを用いて、カラムクロマトグラフィー（中性アルミナ）により精製し、Ｎ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－（ジフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（１０ｇ、６６％収率）を灰色がかった白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５８７．３４．
ステップ２：４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－イル］－２－［（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000666
 Ｎ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－（ジフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（２５ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－（２－（２－メチルモルホリノ）ピリミジン－５－イル）ボロン酸（１８．９８ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３９に類似の手順により、標記化合物（９ｍｇ、３６％収率）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．４０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），９．５９（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，２Ｈ），７．９９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．２０（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），４．５５－４．４１（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５４－３．４８（ｍ，２Ｈ），３．０６－２．９８（ｍ，３Ｈ），２．６８（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４７－２．４２（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．２２－２．１６（ｍ，３Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），１．００（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝－１１８．７３（ｂｒ ｓ，１Ｆ），－１１９．３５（ｂｒ ｓ，１Ｆ）．ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０４．６．
実施例３９８：４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］－５－［２－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－イル］フェニル］－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000667
 標記化合物を、（Ｓ）－Ｎ－（５－ブロモ－２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロフェニル）－４－（ジフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（２５ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－（２－（２－メチルモルホリノ）ピリミジン－５－イル）ボロン酸（１９．４４ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３９に類似の手順により調製して、標記化合物（１１．７ｍｇ、４７．０％収率）を白色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．３８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．５３（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，２Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．２０（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），４．５３－４．４２（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｄｄ，Ｊ＝２．９，１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５３－３．４８（ｍ，２Ｈ），３．０３－２．９７（ｍ，２Ｈ），２．８１－２．７４（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４４－２．３９（ｍ，１Ｈ），２．３４－２．２８（ｍ，１Ｈ），２．２２－２．１８（ｍ，５Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５７２．６．
実施例３９９：Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－メチルスルホニルピリミジン－４－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000668
 Ｎ－（４－フルオロ－５－（トリブチルスタンニル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（１０６ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）および４－ブロモ－２－（メチルスルホニル）ピリミジン（３０．８ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３８４に類似の方法により、標記化合物（４．５ｍｇ、６％収率）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．９９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｓ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５８３．５．
実施例４００：４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－（４－メチル－１，４－ジアゼパン－１－イル）ピリミジン－５－イル］－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 2022071046000669
 ステップ１：（Ｓ）－Ｎ－（５－ブロモ－２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロフェニル）－４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製
Figure 2022071046000670
 ４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（０．６１ｍＬ、４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１．１２ｍＬ，８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。添加後、得られた混合物を室温で５分間攪拌した後、（Ｓ）－５－ブロモ－２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロアニリン（６０４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液を１分で加えた。得られた濃オレンジ色溶液を室温で２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）でクエンチ後、室温で２分間撹拌し、ＤＣＭ（２０ｘ２ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせ、濃縮して、ライトベージュ色の固体を得た。これをＤＣＭ／ＭｅＯＨと共に試料にロードし、フラッシュクロマトグラフィー（勾配液：ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ ０～１００％）で精製して、標記化合物を淡黄色固体（８２２ｍｇ、８２％）として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４９２．４．
ステップ２：４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－（４－メチル－１，４－ジアゼパン－１－イル）ピリミジン－５－イル］－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 2022071046000671
 粗製（２－（４－メチル－１，４－ジアゼパン－１－イル）ピリミジン－５－イル）ボロン酸（０．３ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－Ｎ－（５－ブロモ－２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロフェニル）－４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（４９．２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３１に類似の手順により、標記化合物（白色固体、３０．５ｍｇ、５１％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．６３－８．５２（ｍ，４Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝５．３，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｔ，Ｊ＝２．３，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０４－３．９４（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．９８－２．８０（ｍ，４Ｈ），２．７６－２．６９（ｍ，２Ｈ），２．６３－２．５２（ｍ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．３３－２．２４（ｍ，４Ｈ），２．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．０４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０４．６．
実施例４０１：４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 2022071046000672
 （Ｓ）－Ｎ－（５－ブロモ－２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロフェニル）－４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（５３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および２－（４－メチルピペラジン－１－イルピリミジン－５－ボロン酸ピナコールエステル（６１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４００に類似の手順に従って、標記化合物（ベージュ色の固体、１５．９ｍｇ、２６％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．６１－８．５４（ｍ，４Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝５．３，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｔ，Ｊ＝２．３，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９７－３．８７（ｍ，４Ｈ），２．９７－２．８１（ｍ，４Ｈ），２．５６（ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），２．５０（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．３２－２．２５（ｍ，４Ｈ），２．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９０．３．
実施例４０２：４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（６－モルホリン－４－イルピリジン－３－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 2022071046000673
 ４－［５－（４，４，５，５－テトラメチル－［１，３，２］ジオキサボロラン－２－イル）－ピリジン－２－イル］－モルホリン（６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－Ｎ－（５－ブロモ－２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロフェニル）－４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（５１ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４００に類似の方法により、標記化合物（ペールベージュ色の固体、３８．７ｍｇ、６３％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．６０（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝５．３，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｔ，Ｊ＝２．３，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８８－３．８２（ｍ，４Ｈ），３．６１－３．５５（ｍ，４Ｈ），２．９９－２．８１（ｍ，４Ｈ），２．５７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３９－２．２４（ｍ，４Ｈ），２．２０－２．０７（ｍ，１Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７６．５．
実施例４０３：４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－［６－（オキサン－４－イルオキシ）ピリジン－３－イル］－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000674
 ５ｍＬのマイクロ波バイアル中で、（Ｓ）－Ｎ－（５－ブロモ－２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロフェニル）－４－（ジフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（３５ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）、２－（テトラヒドロピラン－４－イルオキシ）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（２７．９ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）、ビス（ｄｉ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４．３２ｍｇ、６．１０μｍｏｌ）および三塩基性リン酸カリウム試薬グレード（０．０２６ｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１．０９８ｍｌ）／水（０．１２２ｍｌ）（９：１混合物）中に溶解し、白色懸濁液を得た。懸濁液を５分間撹拌し、脱気して、Ｎ２でパージし、１１０℃で６０分間マイクロ波加熱した。溶媒を留去し、１５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を加えた。懸濁液を超音波処理し、水（１５ｍＬ）から抽出した。溶媒を減圧下留去して粗生成物を得て、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（０～１００％、８９％ＣＨ２Ｃｌ２、１０％ＭｅＯＨ、１％ＮＨ４Ａｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、保護された化合物を得た。生成物を２ｍｌのジクロロメタンに溶解し、トリフルオロ酢酸（７０μｌ、０．９１５ｍｍｏｌ）を加えた。紫色の溶液を１時間攪拌し、溶媒を留去した。ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨで溶出するカチオン交換カラムを用いて、残留物を精製し、２日間凍結乾燥して標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．２８（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝５５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），５．２５（ｔｔ，Ｊ＝８．２，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄｔ，Ｊ＝９．７，４．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．８，９．３，２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝２６．７，１１．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，２Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｓ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．１３－２．０６（ｍ，２Ｈ），１．８１－１．７４（ｍ，２Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５７２．５６．
実施例４０４：Ｎ－［５－［１－（５－シアノピリミジン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000675
 Ｎ－（４－フルオロ－５－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（３０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、および２－ブロモ－５－シアノピリミジン（１３．０５ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２７０に類似の手順により、標記化合物（２１ｍｇ、５５％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．５９－８．４７（ｍ，２Ｈ），７．８７－７．７８（ｍ，１Ｈ），７．７４－７．６３（ｍ，１Ｈ），６．８８－６．８３（ｍ，１Ｈ），６．８２－６．７９（ｍ，１Ｈ），６．０６－５．９４（ｍ，１Ｈ），４．４２－４．３５（ｍ，２Ｈ），４．０９－４．０２（ｍ，２Ｈ），２．９６－２．８８（ｍ，２Ｈ），２．５４－２．４１（ｍ，６Ｈ），２．３０－２．２５（ｍ，３Ｈ），１．０７－１．０４（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１１．７．
実施例４０５：Ｎ－［５－［１－［５－［（ジメチルアミノ）メチル］ピリミジン－２－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000676
 Ｎ－（４－フルオロ－５－（１－（５－ホルミルピリミジン－２－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（２５ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン、ＴＨＦ中２．０Ｍ（０．０４１ｍｌ、０．０８１ｍｍｏｌ）および氷酢酸、９９．８％（９．７９ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＥ中で混合した。濁った溶液が得られた。５分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２５．９ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（塩基性）で反応をクエンチした。有機（ｏｒｇ）相を分離させ、水（ａｑ）相をＤＣＭ（ｘ２）で抽出し、合わせたｏｒｇ相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濃縮し、粗生成物を得た。これを、０～７％のＭｅＯＨおよび０～０．７％ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（４Ｇ）で精製して、標記化合物を白色粉末（２４ｍｇ、８７％）として収集した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．３７－８．３０（ｍ，２Ｈ），７．９８－７．９３（ｍ，１Ｈ），７．８４－７．７５（ｍ，１Ｈ），７．００－６．９４（ｍ，１Ｈ），６．９４－６．８９（ｍ，１Ｈ），６．１７－６．０９（ｍ，１Ｈ），４．４２－４．３５（ｍ，２Ｈ），４．１１－４．０４（ｍ，２Ｈ），３．４８－３．４２（ｍ，２Ｈ），３．０７－２．９９（ｍ，２Ｈ），２．６３－２．５２（ｍ，６Ｈ），２．３９－２．３６（ｍ，３Ｈ），２．３４－２．３０（ｍ，６Ｈ），１．１８－１．１４（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４３．８．
実施例４０６：Ｎ－［４－フルオロ－５－［１－［５－（モルホリン－４－イルメチル）ピリミジン－２－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000677
 Ｎ－（４－フルオロ－５－（１－（５－ホルミルピリミジン－２－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（２５ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）およびモルホリン（５．３２ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４０５に類似の手順により、標記化合物（２８ｍｇ、９５％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．３７－８．３１（ｍ，２Ｈ），７．９８－７．９２（ｍ，１Ｈ），７．８４－７．７６（ｍ，１Ｈ），７．００－６．９４（ｍ，１Ｈ），６．９３－６．８９（ｍ，１Ｈ），６．１７－６．０９（ｍ，１Ｈ），４．４２－４．３５（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７２－３．６８（ｍ，４Ｈ），３．４４－３．４０（ｍ，２Ｈ），３．０７－２．９９（ｍ，２Ｈ），２．６４－２．５３（ｍ，６Ｈ），２．５１－２．４４（ｍ，４Ｈ），２．４１－２．３７（ｍ，３Ｈ），１．１９－１．１５（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６８５．７．
実施例４０７：Ｎ－［４－フルオロ－５－［１－［５－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］ピリミジン－２－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000678
 Ｎ－（４－フルオロ－５－（１－（５－ホルミルピリミジン－２－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（２５ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）および１－メチルピペラジン（６．１２ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４０５に類似の手順により、標記化合物（２７．５ｍｇ、９２％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．３６－８．２９（ｍ，２Ｈ），７．９９－７．９４（ｍ，１Ｈ），７．８４－７．７５（ｍ，１Ｈ），７．００－６．９４（ｍ，１Ｈ），６．９３－６．８８（ｍ，１Ｈ），６．１７－６．０８（ｍ，１Ｈ），４．４２－４．３４（ｍ，２Ｈ），４．１０－４．０３（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｓ，２Ｈ），３．０３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６４－２．５６（ｍ，６Ｈ），２．５５－２．４７（ｍ，４Ｈ），２．４０－２．３７（ｍ，３Ｈ），２．３４－２．３０（ｍ，３Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６９８．８．
実施例４０８：２－メチルプロピル ５－［２－フルオロ－５－［［６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート
Figure 2022071046000679
 Ｎ－（４－フルオロ－５－（１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（２５ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）およびイソブチルクロロホルメート（７．０８μｌ、０．０５４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２５３に類似の手順により、標記化合物（２５ｍｇ、７９％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．９８－７．９３（ｍ，１Ｈ），７．８２－７．７３（ｍ，１Ｈ），７．０１－６．９５（ｍ，１Ｈ），６．９３－６．８８（ｍ，１Ｈ），６．１４－６．０８（ｍ，１Ｈ），４．３４－４．２３（ｍ，２Ｈ），３．９５－３．８９（ｍ，２Ｈ），３．７０－３．６０（ｍ，２Ｈ），３．０８－３．００（ｍ，２Ｈ），２．６４－２．５１（ｍ，４Ｈ），２．４０－２．３４（ｍ，５Ｈ），２．０４－１．９２（ｍ，１Ｈ），１．１９－１．１５（ｍ，６Ｈ），１．０１－０．９６（ｍ，６Ｈ）．
実施例４０９：Ｎ－［４－フルオロ－５－［１－（５－ホルミルピリミジン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－５－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000680
 Ｎ－（４－フルオロ－５－（１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（２２５ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）、および２－ブロモ－ピリミジン－５－カルバルデヒド（９９ｍｇ、０．５３２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２７０に類似の手順により、標記化合物（１９６ｍｇ、６８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝９．８１－９．７０（ｍ，１Ｈ），８．８６－８．７６（ｍ，２Ｈ），８．０１－７．９２（ｍ，１Ｈ），７．８６－７．７７（ｍ，１Ｈ），７．０４－６．９８（ｍ，１Ｈ），６．９５－６．８８（ｍ，１Ｈ），６．２５－６．１５（ｍ，１Ｈ），４．７７－４．６９（ｍ，２Ｈ），４．２１－４．１３（ｍ，２Ｈ），３．１０－３．０２（ｍ，２Ｈ），２．６６－２．５３（ｍ，４Ｈ），２．５１－２．４３（ｍ，２Ｈ），２．４１－２．３６（ｍ，３Ｈ），１．２０－１．１６（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１４．７．
実施例４１０：４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000681
 標記化合物を、２－（４－モルホリノ）ピリミジン－５－ボロン酸ピナコールエステル（４１．１ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－Ｎ－（５－ブロモ－２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロフェニル）－４－（ジフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（５４ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３９に類似の手順に従って調製し、標記化合物（４３．６ｍｇ、８１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．５４（ｓ，２Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝５５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），３．８５－３．８１（ｍ，４Ｈ），３．７７－３．７４（ｍ，４Ｈ），３．１１（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５９－２．５２（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ－１２０．６３（ｓ），－１２０．７３－－１２２．５１（ｍ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５５８．６５．
実施例４１１：Ｎ－［５－［６－（シクロプロピルメトキシ）ピリジン－３－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－４－（ジフルオロメチル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000682
 標記化合物を、２－（シクロプロピルメトキシ）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（３６．５ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－Ｎ－（５－ブロモ－２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロフェニル）－４－（ジフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（５０．８ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３９に類似の手順に従って調製し、標記化合物（４７．９ｍｇ、７５％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．２７（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝５５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝２６．１，１０．９Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｓ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．９，７．４，３．７Ｈｚ，１Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），０．６４－０．５９（ｍ，２Ｈ），０．３６（ｑ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ－１２０．６３（ｓ），－１２１．６２（ｑ，Ｊ＝２９２．８Ｈｚ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５４２．５４．
実施例４１２：４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－（６－モルホリン－４－イルピリジン－３－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000683
 ５ｍＬのマイクロ波バイアル中で、４－［５－（４，４，５，５－テトラメチル－［１，３，２］ジオキサボロラン－２－イル）－ピリジン－２－イル］－モルホリン（３６．９ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）、Ｎ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－（ジフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（４９．９ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）、ビス（ｄｉ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６．０１ｍｇ、８．４９μｍｏｌ）および三塩基性リン酸カリウム試薬グレード（０．０３６ｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１．５２７ｍｌ）／水（０．１７０ｍｌ）（９：１混合物）中に溶解し、白色懸濁液を得た。懸濁液を５分間撹拌し、脱気して、Ｎ２でパージし、１１０℃で６０分間マイクロ波加熱した。溶媒を留去し、１５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を加えた。懸濁液を超音波処理し、水（１５ｍＬ）から抽出した。溶媒を減圧下留去して粗生成物を得て、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（０～１００％、８９％ＣＨ２Ｃｌ２、１０％ＭｅＯＨ、１％ＮＨ４Ａｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、保護された中間体を得た。生成物を２ｍｌのジクロロメタンに溶解し、トリフルオロ酢酸（９７μｌ、１．２７３ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を１時間攪拌し、溶媒を留去した。ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨで溶出するカチオン交換カラムを用いて、残留物を精製し、２日間凍結乾燥して標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．３１（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝５５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），３．８２－３．８０（ｍ，４Ｈ），３．５５－３．５１（ｍ，４Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５６９．４０．
実施例４１３：Ｎ－［４－フルオロ－５－［１－［５－（ヒドロキシメチル）ピリミジン－２－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－５－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000684
 Ｎ－（４－フルオロ－５－（１－（５－ホルミルピリミジン－２－イル）－１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（２５ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍｌ）および水（０．５ｍｌ）中混合物に、周囲温度で、ホウ化水素ナトリウム（７．７１ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で５分間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＭｅＯＨを除去して、ａｑ相をクロロホルム／ＩＰＡ ４：１溶液（４ｘ２ｍｌ）で抽出した。合わせたｏｒｇ相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥して、セライト上で濃縮し、ｓｇｃ（４ｇカラム）を用いて、０～８％ＭｅＯＨおよび０～０．８％ＮＨ４ＯＨ含有ＤＣＭで溶出して精製した。目的の生成物を橙赤色の粉末（２０ｍｇ、７６％収率）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．２９－８．２２（ｍ，２Ｈ），７．８７－７．８０（ｍ，１Ｈ），７．７３－７．６１（ｍ，１Ｈ），６．９０－６．８４（ｍ，１Ｈ），６．８２－６．７６（ｍ，１Ｈ），６．０８－５．９９（ｍ，１Ｈ），４．４６－４．４１（ｍ，２Ｈ），４．３８－４．３３（ｍ，２Ｈ），３．９４－３．８６（ｍ，２Ｈ），２．９７－２．８９（ｍ，２Ｈ），２．５５－２．４０（ｍ，４Ｈ），２．３３－２．２５（ｍ，５Ｈ），１．０８－１．０３（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１６．７．
実施例４１４：Ｎ－［５－［１－［５－［（ジメチルアミノ）メチル］ピリミジン－２－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－５－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000685
 Ｎ－（４－フルオロ－５－（１－（５－ホルミルピリミジン－２－イル）－１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（２５ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）、およびジメチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ、０．０４１ｍｌ、０．０８１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４０５に類似の手順により、標記化合物（２４．５ｍｇ、８９％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．１７－８．２４（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．９５Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝１２．２３Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．０４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．４４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝５．７５Ｈｚ，２Ｈ），３．３０（ｓ，２Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝１１．１３Ｈｚ，２Ｈ），２．４６－２．５３（ｍ，２Ｈ），２．３８－２．４４（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｄ，Ｊ＝３．５５Ｈｚ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，６Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．１１Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４３．８．
実施例４１５：Ｎ－［４－フルオロ－５－［１－［５－（モルホリン－４－イルメチル）ピリミジン－２－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－５－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000686
 Ｎ－（４－フルオロ－５－（１－（５－ホルミルピリミジン－２－イル）－１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（２５ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）およびモルホリン（７．１０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４０５に類似の手順により、標記化合物（２０ｍｇ、６８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．３０（ｓ，２Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．９５Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝１２．２３Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．１４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．５３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．９９（ｔ，Ｊ＝５．７５Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝４．４６Ｈｚ，４Ｈ），３．３９（ｓ，２Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝１１．１３Ｈｚ，２Ｈ），２．５６－２．６３（ｍ，２Ｈ），２．４９－２．５５（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），２．３９（ｄ，Ｊ＝３．４２Ｈｚ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．１１Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６８５．９．
実施例４１６：Ｎ－［４－フルオロ－５－［１－［５－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］ピリミジン－２－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－５－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000687
 Ｎ－（４－フルオロ－５－（１－（５－ホルミルピリミジン－２－イル）－１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（２５ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）および１－メチルピペラジン（４．０８ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４０５で使用されたものに類似の手順により、標記化合物（２４ｍｇ、８０％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．２２－８．１６（ｍ，２Ｈ），７．８８－７．８３（ｍ，１Ｈ），７．７２－７．６４（ｍ，１Ｈ），６．９０－６．８４（ｍ，１Ｈ），６．８２－６．７７（ｍ，１Ｈ），６．０７－６．００（ｍ，１Ｈ），４．４７－４．４１（ｍ，２Ｈ），３．９２－３．８８（ｍ，２Ｈ），３．３３－３．２９（ｍ，２Ｈ），２．９６－２．８９（ｍ，２Ｈ），２．６４－２．４５（ｍ，５Ｈ），２．４５－２．３８（ｍ，５Ｈ），２．３７－２．２７（ｍ，４Ｈ），２．２６－２．２４（ｍ，３Ｈ），２．２１－２．１９（ｍ，３Ｈ），２．１２－２．１２（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６９８．８．
実施例４１７：Ｎ－［４－フルオロ－２－［（３Ｓ）－３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル］－５－［２－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000688
 ステップ１：（Ｒ）－１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－ニトロフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピロリジン－３－アミン
Figure 2022071046000689
 １－ブロモ－２，４－ジフルオロ－５－ニトロベンゼン（２．７ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）中溶液を、（３Ｒ）－（＋）－３－（ジメチルアミノ）ピロリジン（２．４ｇ、２１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）中の急速撹拌混合物に室温で滴加した。２０分間撹拌後、反応物を４５℃に３０分間温めた。反応物を室温まで冷却後、反応混合物を水（１００ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）との間で分配した。層分離させ、水層を追加の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過により無機物を除去後、濾液をセライト上で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー［１～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋０．５％ＮＨ４ＯＨ］により精製して、（Ｒ）－１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－ニトロフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピロリジン－３－アミン（６．４ｇ、９１％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３３２．１．
ステップ２：（Ｒ）－１－（４－（２－（シス－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリミジン－５－イル）－５－フルオロ－２－ニトロフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピロリジン－３－アミン
Figure 2022071046000690
 バイアルに、（Ｒ）－１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－ニトロフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピロリジン－３－アミン（０．０５０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、（２－（シス－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリミジン－５－イル）ボロン酸（０．０５０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（２ｍｇ、３．０μｍｏｌ）およびＸＰｈｏｓ（１．５ｍｇ、３．０μｍｏｌ）の混合物を充填した。このバイアルを、セプタムで密閉し、窒素を用いて排気および再充填した。１，４－ジオキサン（３ｍｌ）および２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（０．４ｍＬ）をシリンジ経由で加え、バイアルをさらに排気および再充填した。反応物をアルミニウムブロック中で、９５℃に１８時間加熱した。室温まで冷却後、反応混合物をセライト上で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー［０．５～９．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋０．５％ＮＨ４ＯＨ］で精製し、（Ｒ）－１－（４－（２－（シス－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリミジン－５－イル）－５－フルオロ－２－ニトロフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピロリジン－３－アミン（０．０６６ｇ、９９％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４５．６．
ステップ３：（Ｒ）－１－（２－アミノ－４－（２－（シス－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリミジン－５－イル）－５－フルオロフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピロリジン－３－アミン
Figure 2022071046000691
 （Ｒ）－１－（４－（２－（シス－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリミジン－５－イル）－５－フルオロ－２－ニトロフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピロリジン－３－アミン（０．０６６ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および塩化スズ（ＩＩ）（０．１１ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中混合物を、７５℃に１時間加熱した。反応混合物をセライト上で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー［０．５～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋０．５％ＮＨ４ＯＨ］で精製して、（Ｒ）－１－（２－アミノ－４－（２－（シス－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリミジン－５－イル）－５－フルオロフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピロリジン－３－アミン（０．０５０ｇ、８１％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４１５．５．
ステップ４：Ｎ－（２－（（Ｒ）－３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－５－（２－（シス－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリミジン－５－イル）－４－フルオロフェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000692
 ４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチン酸（０．０２８ｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中のＨＡＴＵ（０．０３５ｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０２ｍＬ、０．０９０ｍｍｏｌ）を用いて室温で活性化した。活性化酸の溶液を、（Ｒ）－１－（２－アミノ－４－（２－（シス－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリミジン－５－イル）－５－フルオロフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピロリジン－３－アミン（０．０２５ｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に加え、反応物を５５℃に１８時間加熱した。室温まで冷却後、反応混合物をセライト上で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー［０．５～７．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋０．５％ＮＨ４ＯＨ］で精製した。シリル保護アミドをＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、室温下、ＴＦＡ（１ｍＬ）で処理した。２時間撹拌後、空気流下で揮発物を除去し、標記化合物をＳＣＸ２シリカカートリッジを用いてキャッチアンドリリースプロトコルにより単離し、標記化合物（０．０１９ｇ、５２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．５３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．８１（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，２Ｈ），７．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６０－３．５３（ｍ，４Ｈ），２．６０－２．５３（ｍ，４Ｈ），２．１５（ｓ，６Ｈ），２．１１－２．００（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｑｕｉｎ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），１．１６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ），１．０９－０．９７（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：６０４．６．
実施例４１８：Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－イル］－２－［（３Ｓ）－３－［エチル（メチル）アミノ］ピロリジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000693
 ステップ１で、（３Ｒ）－（＋）－３－（ジメチルアミノ）ピロリジンの代わりに、（Ｒ）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルピロリジン－３－アミンを用いて、実施例４１７の調製で上記に類似の手順により標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．５３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．７９（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，２Ｈ），７．９４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６０－３．５３（ｍ，２Ｈ），３．４０－３．３６（ｍ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，３Ｈ），３．２６－３．２０（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６０－２．５３（ｍ，３Ｈ），２．４５－２．３８（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．１１－２．０４（ｍ，１Ｈ），１．７４－１．６４（ｍ，１Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ），０．９５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：６１８．５．
実施例４１９：Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ）－３－（ジエチルアミノ）ピロリジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000694
 ステップ１で、Ｎ－エチルメチルアミンの代わりにジエチルアミンを用い、ステップ２で、（２－モルホリノピリミジン－５－イル）ボロン酸を用いて、実施例４１７の調製で上記したものに類似の手順により、標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．４４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．７８（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，２Ｈ），７．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７５－３．７２（ｍ，４Ｈ），３．６９－３．６６（ｍ，４Ｈ），３．３７－３．３５（ｍ，３Ｈ），３．２５－３．１８（ｍ，２Ｈ），２．５８－２．５２（ｍ，５Ｈ），２．１０－２．０３（ｍ，１Ｈ），１．７３－１．６４（ｍ，１Ｈ），０．９９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：６０４．５．
実施例４２０：Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ）－３－［メチル（プロパン－２－イルアミノ］ピロリジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000695
 ステップ１で、Ｎ－エチルメチルアミンの代わりにＮ－イソプロピル－Ｎ－メチルアミンを用い、ステップ２で、（２－モルホリノピリミジン－５－イル）ボロン酸を用いて、実施例４１７の調製で上記したものに類似の手順により、標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．７９（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，２Ｈ），７．９４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７５－３．７１（ｍ，４Ｈ），３．７０－３．６６（ｍ，４Ｈ），３．４１－３．３５（ｍ，３Ｈ），３．２５－３．２０（ｍ，１Ｈ），３．０９－３．０１（ｍ，２Ｈ），２．９５－２．８８（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．７１－１．６２（ｍ，１Ｈ），０．９８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：６０４．５．
実施例４２１：Ｎ－［４－フルオロ－５－［６－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピリジン－３－イル］－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000696
 （２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチル－４－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）モルホリン（４７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－Ｎ－（５－ブロモ－２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロフェニル）－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（５０．４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２０９に類似の手順により、標記化合物（白色固体、２６．０ｍｇ、４２％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．３２（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７８－３．７０（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．１５－３．０４（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６３－２．５１（ｍ，４Ｈ），２．４９－２．４３（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｂｒ ｓ，３Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１７．６．
実施例４２２：Ｎ－［４－フルオロ－５－［６－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピリジン－３－イル］－２－［（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000697
 （２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチル－４－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）モルホリン（４７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＮ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（５１．８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２０９に類似の手順により、標記化合物（白色固体、２６．４ｍｇ、４２％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．３１（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７８－３．７０（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７３－２．５１（ｍ，６Ｈ），２．４４（ｂｒ ｓ，３Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ），１．２１（ｂｒ ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３１．６．
実施例４２３：４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－［６－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピリジン－３－イル］－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 2022071046000698
 （２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチル－４－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）モルホリン（４７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－Ｎ－（５－ブロモ－２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロフェニル）－４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（４９．２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４００に類似の方法により、標記化合物（ギ酸塩、灰色がかった白色の固体、４３．０ｍｇ、６６％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．５２－８．３５（ｍ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８４－７．７７（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７８－３．７０（ｍ，２Ｈ），３．５１－３．４１（ｍ，１Ｈ），３．４１－３．３５（ｍ，１Ｈ），３．３１－３．０８（ｍ，５Ｈ），２．９４－２．７７（ｍ，４Ｈ），２．５５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４０－１．３２（ｍ，３Ｈ），１．２７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０４．６．
実施例４２４：Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－（４－ヒドロキシ－４－メチルピリジン－１－イル）ピリミジン－５－イル］－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000699
 ２－クロロピリミジン－５－ボロン酸（４８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）および４－メチルピリジン－４－オール（３６ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）中混合物に、トリエチルアミン（０．０７０ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で１時間攪拌し、溶媒を除去して、粗製（２－（４－ヒドロキシ－４－メチルピリジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）ボロン酸を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２３８．４．粗製（２－（４－ヒドロキシ－４－メチルピリジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）ボロン酸（０．３ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－Ｎ－（５－ブロモ－２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロフェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（４９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４０に類似の方法に従って、標記化合物（ライトベージュ色固体、３４．７ｍｇ、５７％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．５１（ｓ，２Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），４．２９（ｔｄ，Ｊ＝４．０，１３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６３－３．５３（ｍ，２Ｈ），３．１４－３．０３（ｍ，２Ｈ），２．９９－２．９１（ｍ，２Ｈ），２．６１－２．５２（ｍ，２Ｈ），２．４７－２．４２（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．７１－１．５８（ｍ，４Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０４．５．
実施例４２５：Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－（４－ヒドロキシ－４－メチルピリジン－１－イル）ピリミジン－５－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000700
 粗製（２－（４－ヒドロキシ－４－メチルピリジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）ボロン酸（０．３ｍｍｏｌ）およびＮ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（５１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３１に類似の手順に従って、標記化合物（ライトベージュ色固体、２９．２ｍｇ、４７％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．５１（ｓ，２Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），４．２９（ｔｄ，Ｊ＝４．２，１３．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｄｄｄ，Ｊ＝３．５，１０．３，１３．３Ｈｚ，２Ｈ），３．０７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６７－２．５３（ｍ，４Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．７０－１．５８（ｍ，４Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１８．５．
実施例４２６：Ｎ－［４－フルオロ－２－［（３Ｓ）－３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル］－５－［２－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000701
 （Ｒ）－１－（２－アミノ－４－（２－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリミジン－５－イル）－５－フルオロフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピロリジン－３－アミン（２５ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）および１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（２０．００ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４１７、ステップ４の調製で上記したものに類似の手順により標記化合物を調製して、標記化合物（３７．３ｍｇ、３４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．７９（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，２Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６０－３．５２（ｍ，７Ｈ），３．２５－３．１９（ｍ，２Ｈ），２．６７－２．５６（ｍ，７Ｈ），２．１４（ｓ，６Ｈ），２．１０－２．０３（ｍ，１Ｈ），１．７５－１．６５（ｍ，１Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：６１８．５．
実施例４２７：Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－イル］－２－［（３Ｓ）－３－［エチル（メチル）アミノ］ピロリジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000702
 ステップ４で、４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチン酸の代わりに、１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸を用いて、実施例４１７の調製で上記したものと類似の手順で標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．７８（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，２Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），３．５９－３．５２（ｍ，５Ｈ），３．４２－３．３６（ｍ，４Ｈ），３．２７－３．２０（ｍ，１Ｈ），２．９３－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．６０－２．５３（ｍ，３Ｈ），２．４４－２．３８（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．１１－２．０５（ｍ，１Ｈ），１．７３－１．６５（ｍ，１Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：６３２．６．
実施例４２８：Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ）－３－（ジエチルアミノ）ピロリジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000703
 標記化合物を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１ｍｌ）中に溶解し、活性化酸１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（１５．２０ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）の溶液で処理した（Ｒ）－１－（２－アミノ－５－フルオロ－４－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）フェニル）－Ｎ，Ｎ－ジエチルピロリジン－３－アミン（１９ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４１７の調製に類似の手順により調製し、標記化合物（２８．３ｍｇ、最終ステップで３５％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．７６（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，２Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７５－３．７２（ｍ，４Ｈ），３．７０－３．６５（ｍ，４Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），３．４０－３．３５（ｍ，４Ｈ），３．２５－３．１７（ｍ，２Ｈ），２．５７－２．５２（ｍ，５Ｈ），２．１１－２．０３（ｍ，１Ｈ），１．７３－１．６４（ｍ，１Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：６１８．５．
実施例４２９：Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ）－３－［メチル（プロパン－２－イルアミノ］ピロリジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000704
 標記化合物を、ＤＭＦに溶解した（Ｒ）－１－（２－アミノ－５－フルオロ－４－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）フェニル）－Ｎ－イソプロピル－Ｎ－メチルピロリジン－３－アミン（１８ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）および１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（９．６０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４１７の調製に類似の手順により調製して、最終ステップで、標記化合物（２６．８ｍｇ、４９％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．７８（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，２Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７５－３．７２（ｍ，４Ｈ），３．６９－３．６６（ｍ，４Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），３．２６－３．２０（ｍ，２Ｈ），３．１２－３．０１（ｍ，１Ｈ），２．９７－２．８７（ｍ，１Ｈ），２．１２－２．０３（ｍ，４Ｈ），１．７１－１．６２（ｍ，１Ｈ），０．９２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：６１８．６．
実施例４３０：４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－イル］－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 2022071046000705
 （２－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリミジン－５－イル）ボロン酸（３６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－Ｎ－（５－ブロモ－２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロフェニル）－４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（４９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４００で使用したものに類似の手順に従って、標記化合物（ギ酸塩、白色固体、３６．２ｍｇ、５５％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．５７（ｓ，２Ｈ），８．３７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝５．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝２．２，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｔ，Ｊ＝２．３，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６８－４．６３（ｍ，２Ｈ），３．７１－３．６４（ｍ，２Ｈ），３．４３－３．３７（ｍ，１Ｈ），３．３１－３．２２（ｍ，２Ｈ），３．１６－３．０４（ｍ，３Ｈ），２．９１－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．７９－２．７５（ｍ，３Ｈ），２．６８－２．６０（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０５．５．
実施例４３１：４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－イル］－２－［（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 2022071046000706
 （２－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリミジン－５－イル）ボロン酸（３６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＮ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（５１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４００に類似の手順により、標記化合物（ギ酸塩、白色固体、３６．５ｍｇ、３９％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．５６（ｓ，２Ｈ），８．４２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝５．３，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝６．４，７．９Ｈｚ，２Ｈ），３．２６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，４Ｈ），２．９４－２．８２（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，３Ｈ），２．６８－２．６０（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，６Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１９．５．
実施例４３２：４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－［６－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピリジン－３－イル］－２－［（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 2022071046000707
 （２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチル－４－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）モルホリン（４７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＮ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（５１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４００に類似の手順により、標記化合物（白色固体、３５．８ｍｇ、５６％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．３３（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８２－７．７５（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝２．３，９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｔ，Ｊ＝２．３，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７８－３．７１（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），２．５８－２．４３（ｍ，４Ｈ），２．３５（ｂｒ ｓ，３Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１８．５．
実施例４３３：Ｎ－［４－フルオロ－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］－５－［６－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］ピリジン－３－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000708
 ２－クロロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（４７９ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－２－メチルモルホリン（２２３ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０．７０ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を充填した５ｍＬのマイクロ波バイアルに、ＮＭＰ（１ｍＬ）を加えた。得られた溶液を、１４０℃で２時間加熱し、フラッシュクロマトグラフィーを２回（勾配液：それぞれ、ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ ０～１００％およびＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ ０～５０％）行って精製し、（Ｓ）－２－メチル－４－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）モルホリンを結晶質ライトベージュ色固体（１０２ｍｇ）として得た。ボロン酸のＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２２３．２．Ｓ）－２－メチル－４－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）モルホリン（５０ｍｇ）および（Ｓ）－Ｎ－（５－ブロモ－２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロフェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（４９．１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４００に類似の方法により、標記化合物（ペールベージュ色の固体、２１．１ｍｇ、３４％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．３２（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９５－６．９０（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１０－３．９９（ｍ，２Ｈ），３．７６－３．６６（ｍ，２Ｈ），３．１６－３．０３（ｍ，２Ｈ），３．０２－２．９０（ｍ，３Ｈ），２．６７－２．５３（ｍ，３Ｈ），２．４７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．４４－２．３８（ｍ，３Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８９．５．
実施例４３４：Ｎ－［４－フルオロ－５－［６－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］ピリジン－３－イル］－２－［（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000709
 （Ｓ）－２－メチル－４－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）モルホリン（５０ｍｇ、８０％純度、０．１６ｍｍｏｌ）およびＮ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（５０．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４００に類似の手順により、標記化合物（ペールベージュ色の固体、２６．５ｍｇ、４０％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．３２（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９５－６．９０（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１０－３．９９（ｍ，２Ｈ），３．７５－３．６６（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９６（ｄｔ，Ｊ＝３．４，１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７０－２．５６（ｍ，５Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６０３．６．
実施例４３５：Ｎ－［５－［２－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 2022071046000710
 ２－クロロピリミジン－５－ボロン酸（６３３ｍｇ、４ｍｍｏｌ）および１－シクロプロピルピペラジン（０．５６ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（８ｍＬ）中混合物に、トリエチルアミン（０．８４ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を７５℃で１時間攪拌し、濃縮し、乾燥して、粗製２－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）ボロン酸をベージュ色の固体として得た（１．３１９ｇ、完全変換を仮定して７５％純度）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２４９．２粗製（２－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）ボロン酸（０．２７ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－Ｎ－（５－ブロモ－２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロフェニル）－４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（５７ｍｇ、８６％純度、０．１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４０に類似の手順に従って、標記化合物（ベージュ色固体、１５．９ｍｇ、２５％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．５６（ｓ，２Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝５．３，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝２．３，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｔ，Ｊ＝２．３，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９１－３．８４（ｍ，４Ｈ），３．１６－３．０４（ｍ，２Ｈ），２．９９－２．８８（ｍ，２Ｈ），２．７７－２．７０（ｍ，４Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４９（ｄｔ，Ｊ＝２．６，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３９－２．３２（ｍ，４Ｈ），１．７６－１．７２（ｍ，１Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），０．６０－０．４８（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測：６１６．６．
実施例４３６：４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－（３－フルオロ－４－モルホリン－４－イルフェニル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000711
 Ｎ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－（ジフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（９２．３ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）および３－フルオロ－４－モルホリノフェニルボロン酸（４２．４ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）を使用し、実施例３９７に類似の手順を用いて、Ｎ－（３’，６－ジフルオロ－４’－モルホリノ－４－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－４－（ジフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド中間体（１０８ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）の脱保護後、標記化合物（１３．６ｍｇ、１４．１５％収率）を白色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．３９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．５６（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．４９（ｍ，２Ｈ），７．０９－７．１６（ｍ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝１２．７２Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），３．７１－３．８１（ｍ，４Ｈ），３．００－３．０９（ｍ，６Ｈ），２．４８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．３３（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．１１Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８８．５．
実施例４３７：Ｎ－［４－フルオロ－５－［１－（５－メトキシピリミジン－２－イル）－２，５－ジヒドロピロール－３－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000712
 Ｎ－（５－（２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル）－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（２０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）、および２－ブロモ－５－メトキシピリミジン（１０．７２ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２７０に類似の手順を使用して、標記化合物（１３．５ｍｇ、５３％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．０４－８．１１（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝１２．９６Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．３７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．５３－４．６２（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝１１．３７Ｈｚ，２Ｈ），２．４６－２．５３（ｍ，２Ｈ），２．３７－２．４４（ｍ，２Ｈ），２．３７－２．４４（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．１１Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０２．７．
実施例４３８：Ｎ－［４－フルオロ－５－［１－（６－メトキシピリミジン－４－イル）－２，５－ジヒドロピロール－３－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000713
 Ｎ－（５－（２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル）－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（２０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）、および４－ヨード－６－メトキシピリミジン（１３．３９ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２７０に類似の手順を使用して、標記化合物（１９ｍｇ、７４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．１９－８．２８（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝７．９５Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝１２．９６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），５．８６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．２６－４．７２（ｍ，４Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝１１．２５Ｈｚ，２Ｈ），２．５８－２．６５（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｄ，Ｊ＝６．１１Ｈｚ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝５．９９Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０２．７．
実施例４３９：Ｎ－［４－フルオロ－５－［１－（５－メチルピリミジン－２－イル）－２，５－ジヒドロピロール－３－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000714
 Ｎ－（５－（２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル）－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（２０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）、および２－クロロ－５－メチルピリミジン（７．２９ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２７０に類似の手順を用いて、標記化合物（１６．５ｍｇ、６３％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．２６（ｓ，２Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝７．９５Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝１２．９６Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．４８－６．５３（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．７２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．５２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝１１．２５Ｈｚ，２Ｈ），２．５８－２．６５（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．１６－１．１８（ｍ，６Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．１１Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８６．７．
実施例４４０：Ｎ－［４－フルオロ－５－［１－（５－フルオロピリミジン－２－イル）－２，５－ジヒドロピロール－３－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000715
 Ｎ－（５－（２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル）－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（２０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）、および２－ブロモ－５－フルオロピリミジン（７．１７ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２７０に類似の手順を用いて、標記化合物（１７．５ｍｇ、７０％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．４０－８．３１（ｍ，２Ｈ），８．０４－７．９７（ｍ，１Ｈ），７．９４－７．８５（ｍ，１Ｈ），７．０８－７．００（ｍ，１Ｈ），６．９５－６．８８（ｍ，１Ｈ），６．５３－６．４６（ｍ，１Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ），４．７５－４．６８（ｍ，２Ｈ），４．５６－４．４８（ｍ，２Ｈ），３．１２－３．０３（ｍ，２Ｈ），２．６６－２．５８（ｍ，２Ｈ），２．５６－２．４９（ｍ，２Ｈ），２．４１－２．３６（ｍ，３Ｈ），１．１９－１．１５（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９０．７．
実施例４４１：Ｎ－［４－フルオロ－５－［１－（ピロリジン－１－カルボニル）－２，５－ジヒドロピロール－３－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000716
 Ｎ－（５－（２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル）－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（２４ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）および１－ピロリジンカルボニルクロリド（５．３７μｌ、０．０４９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２５３に類似の手順により、標記化合物（２２ｍｇ、７３％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．０３－７．９３（ｍ，１Ｈ），７．８７－７．７６（ｍ，１Ｈ），７．０６－６．９８（ｍ，１Ｈ），６．９４－６．８７（ｍ，１Ｈ），６．４１－６．３０（ｍ，１Ｈ），４．７１－４．６２（ｍ，２Ｈ），４．５１－４．４３（ｍ，２Ｈ），３．５４－３．４７（ｍ，４Ｈ），３．１０－３．０２（ｍ，２Ｈ），２．６４－２．５７（ｍ，２Ｈ），２．５６－２．４９（ｍ，２Ｈ），１．９７－１．８８（ｍ，４Ｈ），１．２０－１．１５（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９１．７．
実施例４４２：Ｎ－［４－フルオロ－５－［１－（ピラジン－２－カルボニル）－２，５－ジヒドロピロール－３－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000717
 Ｎ－（５－（２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル）－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（２５ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）およびピラジン－２－カルボニルクロリド（１０．８３ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２５３に類似の手順により、標記化合物（１１ｍｇ、３４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝９．１７－９．０９（ｍ，１Ｈ），８．７８－８．７０（ｍ，２Ｈ），８．０２－７．９４（ｍ，１Ｈ），７．９３－７．７５（ｍ，１Ｈ），７．０９－６．９９（ｍ，１Ｈ），６．９６－６．９１（ｍ，１Ｈ），６．５０－６．３６（ｍ，１Ｈ），５．１４－５．０７（ｍ，１Ｈ），４．７２－４．６５（ｍ，１Ｈ），３．１３－３．０３（ｍ，２Ｈ），２．６５－２．５２（ｍ，４Ｈ），２．４１－２．３６（ｍ，３Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６００．６．
実施例４４３：２－メチルプロピル ３－［２－フルオロ－５－［［６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－２，５－ジヒドロピロール－１－カルボキシレート
Figure 2022071046000718
 Ｎ－（５－（２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル）－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（２５ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）およびイソブチルクロロホルメート（６．６２μｌ、０．０５１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２５３に類似の手順により、標記化合物（２５ｍｇ、７９％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．０１－７．９３（ｍ，１Ｈ），７．８７－７．７７（ｍ，１Ｈ），７．０５－６．９８（ｍ，１Ｈ），６．９５－６．９０（ｍ，１Ｈ），６．４２－６．３２（ｍ，１Ｈ），４．６３－４．５３（ｍ，２Ｈ），４．４３－４．３１（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１０－３．０３（ｍ，２Ｈ），２．６５－２．５８（ｍ，２Ｈ），２．５８－２．４９（ｍ，２Ｈ），２．０８－１．９２（ｍ，１Ｈ），１．２１－１．１５（ｍ，６Ｈ），１．０５－０．９７（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９４．４．
実施例４４４：Ｎ－［４－フルオロ－５－［１－（５－ホルミルピリミジン－２－イル）－２，５－ジヒドロピロール－３－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000719
 Ｎ－（５－（２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル）－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（２００ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）、および２－ブロモ－ピリミジン－５－カルバルデヒド（９１ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２７０に類似の手順により、標記化合物（２１２ｍｇ、８３％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝１２．８５－１２．２８（ｍ，１Ｈ），９．８８－９．７７（ｍ，１Ｈ），９．５７－９．４６（ｍ，１Ｈ），８．９３－８．８４（ｍ，２Ｈ），８．０３－７．９１（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０６－６．９６（ｍ，１Ｈ），６．８７－６．７８（ｍ，１Ｈ），６．５１－６．４３（ｍ，１Ｈ），４．８２－４．７２（ｍ，２Ｈ），４．６４－４．５６（ｍ，２Ｈ），３．１０－３．０１（ｍ，２Ｈ），２．４８－２．４２（ｍ，２Ｈ），２．３９－２．３０（ｍ，２Ｈ），２．２３－２．１７（ｍ，３Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６００．６．
実施例４４５：Ｎ－［４－フルオロ－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000720
 ステップ１：シス－４－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－ニトロフェニル）－１，２，６－トリメチルピペラジン
Figure 2022071046000721
 １－ブロモ－２，４－ジフルオロ－５－ニトロベンゼン（５．０ｇ、２１ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）中溶液を、シス－１，２，６－トリメチルピペラジン（２．７ｇ、２１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）中の急速撹拌混合物に室温で滴加した。２０分間撹拌後、反応物を４５℃に３０分間温めた。反応物を室温まで冷却後、反応混合物を水（１００ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）との間で分配した。層分離させ、水層を追加の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過により無機物を除去後、濾液をセライト上で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー［１～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋０．５％ＮＨ４ＯＨ］により精製して、シス－４－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－ニトロフェニル）－１，２，６－トリメチルピペラジン（６．８ｇ、９３％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３４６．３．
ステップ２：シス－４－（５－フルオロ－２－ニトロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イルフェニル）－１，２，６－トリメチルピペラジン
Figure 2022071046000722
 磁気攪拌子を含む２つの反応バイアルに、シス－４－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－ニトロフェニル）－１，２，６－トリメチルピペラジン（０．５５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．７３ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．４４ｇ、４．５ｍｍｏｌ）および［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．１２ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を充填した。バイアルをセプタムで密閉した。バイアルを窒素で排気および再充填後、１，４－ジオキサン（１０ｍｌ）およびＤＭＳＯ（０．２ｍＬ）をシリンジで加え、バイアルをさらに窒素で排気および再充填した。反応バイアルを１００℃に３時間加熱した。室温まで冷却後、反応混合物を合わせて、セライトのパッドを通し、ＤＣＭで溶出した。濾液を乾固近くまで濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー［０．５～９．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋０．５％ＮＨ４ＯＨ］で精製し、シス－４－（５－フルオロ－２－ニトロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イルフェニル）－１，２，６－トリメチルピペラジン（０．９５ｇ、７６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．０６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２８－２．２２（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｓ，１２Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）．
ステップ３：シス－４－（５－フルオロ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－ニトロフェニル）－１，２，６－トリメチルピペラジン
Figure 2022071046000723
 ３０ｍＬのバイアルに、シス－４－（５－フルオロ－２－ニトロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イルフェニル）－１，２，６－トリメチルピペラジン（０．０４５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール（０．０２０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（１．８ｍｇ、２．３μｍｏｌ）およびＸＰｈｏｓ（１．１ｍｇ、２．３μｍｏｌ）の混合物を充填した。このバイアルを、セプタムで密閉し、窒素を用いて排気および再充填した。１，４－ジオキサン（３ｍｌ）および２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ）をシリンジ経由で加え、バイアルをさらに排気および再充填した。反応物を９５℃に２０時間加熱した。室温まで冷却後、反応混合物をセライト上で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー［０．５～９．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋０．５％ＮＨ４ＯＨ］で精製し、シス－４－（５－フルオロ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－ニトロフェニル）－１，２，６－トリメチルピペラジン（０．０１４ｇ、３５％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３４８．１．
ステップ４：４－フルオロ－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（シス－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）アニリン
Figure 2022071046000724
 シス－４－（５－フルオロ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－ニトロフェニル）－１，２，６－トリメチルピペラジン（０．０１４ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）および塩化スズ（ＩＩ）（０．０３０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）の混合物中の溶液を、６５℃に４時間加熱した。室温まで冷却後、反応混合物をセライト上で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー［０．５～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋０．５％ＮＨ４ＯＨ］で精製し、４－フルオロ－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（シス－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）アニリン（０．００９ｇ、７０％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３１８．５．
ステップ５：Ｎ－（４－フルオロ－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（シス－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000725
 ４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチン酸（０．０１７ｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中のＨＡＴＵ（０．０２２ｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（（１０μｌ、０．０５７ｍｍｏｌ）を用いて室温で活性化した。活性化酸の溶液を、４－フルオロ－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（シス－３，４，５－トリ、エチルピペラジン－１－イル）アミリン（０．００９ｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中溶液に加え、５０℃に１８時間加熱した。室温まで冷却後、反応混合物をセライト上で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー［０．５～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋０．５％ＮＨ４ＯＨ］で精製した。シリル保護アミドをＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、室温下、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）で処理した。２時間撹拌後、空気流下で揮発物を除去し、標記化合物をＳＣＸ２シリカカートリッジを用いてキャッチアンドリリースプロトコルにより単離し、標記化合物Ｎ－（４－フルオロ－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（シス－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（０．０１１ｇ、７７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．５６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．４５（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），２．３６－２．２８（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５０７．６．
実施例４４６：Ｎ－［５－（４－シアノ－１，３－チアゾール－２－イル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000726
 ステップ３で４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾールの代わりに、２－ブロモ－４－シアノチアゾールを用いて、実施例４４５の調製で上記したものと類似の手順で標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．６８（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），３．１８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３８－２．３３（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．０１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５３５．５．
実施例４４７：Ｎ－［５－（５－シアノ－１，３－チアゾール－２－イル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000727
 ステップ３で４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾールの代わりに、２－ブロモ－５－シアノチアゾールを用いて、実施例４４５の調製で上記したものと類似の手順で標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．７１（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），３．２２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，３Ｈ），２．３７（ｂｒ ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５３５．５．
実施例４４８：４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－（３－フルオロ－４－モルホリン－４－イルフェニル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000728
 （Ｓ）－Ｎ－（５－ブロモ－２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロフェニル）－４－（ジフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（９６ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）および３－フルオロ－４－モルホリノフェニルボロン酸（１１１ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）を使用し、実施例３９６に類似の手順に従い、中間体（Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（４－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－３’，６－ジフルオロ－４’－モルホリノ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミドの脱保護後、標記化合物（６９．０ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ、７０．３％収率）を白色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．３５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．５４（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．４８（ｍ，３Ｈ），７．０９－７．１６（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝１２．７２Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），３．７３－３．７９（ｍ，４Ｈ），２．９９－３．０９（ｍ，６Ｈ），２．７２－２．８９（ｍ，２Ｈ），２．４０－２．４７（ｍ，１Ｈ），２．２９－２．３９（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝５．６２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７４．５．
実施例４４９：４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－（３－フルオロ－４－モルホリン－４－イルフェニル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000729
 Ｎ－（３’，６－ジフルオロ－４’－モルホリノ－４－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－４－（ジフルオロメチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（７０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４６．６ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）中混合物に、室温でヨードメタン（１０μｌ、０．１６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間攪拌し、続けてＬＣＭＳを実施した。ＭｅＩの１０および５μＬずつを１５分間隔で連続的に加え、反応を後処理し、生成物を精製して、標記化合物（０．０２２ｍｍｏｌ、２２．７１％収率）を灰色がかった白色の粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．４７（ｓ，１Ｈ），８．３２－８．３５（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．４８（ｍ，３Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝７．３０Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝１２．４７Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），３．７２－３．８０（ｍ，４Ｈ），３．４７－３．５５（ｍ，３Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝２．６９Ｈｚ，１Ｈ），２．９７－３．１０（ｍ，６Ｈ），２．４５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．３６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．１９（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝５．６２Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６０２．５．
実施例４５０：Ｎ－［４－フルオロ－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］－５－［２－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000730
 粗製（Ｓ）－（２－（２－メチルモルホリノ）ピリミジン－５－イル）ボロン酸（０．２ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－Ｎ－（５－ブロモ－２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロフェニル）－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（５０．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３１に類似の方法で、標記化合物（ライトベージュ色固体、３１．６ｍｇ、５２％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．５６（ｓ，２Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），４．６５－４．５４（ｍ，２Ｈ），４．０１－３．９６（ｍ，１Ｈ），３．６９－３．５９（ｍ，５Ｈ），３．１５－３．０４（ｍ，３Ｈ），３．０１－２．８９（ｍ，２Ｈ），２．７７－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．６４－２．５０（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０４．５．
実施例４５１：Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－イル］－２－［（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000731
 粗製（Ｓ）－（２－（２－メチルモルホリノ）ピリミジン－５－イル）ボロン酸（０．２ｍｍｏｌ）およびＮ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（５２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３１に類似の方法で、標記化合物（灰色がかった白色固体、１２．９ｍｇ、２１％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．５５（ｓ，２Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），４．６４－４．５２（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６８－３．５８（ｍ，５Ｈ），３．１２－３．０３（ｍ，３Ｈ），２．７６－２．５４（ｍ，５Ｈ），２．４１（ｂｒ ｓ，３Ｈ），１．２６－１．２３（ｍ，３Ｈ），１．１９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１８．５．
実施例４５２：４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］－５－［２－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－イル］フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 2022071046000732
 粗製（Ｓ）－（２－（２－メチルモルホリノ）ピリミジン－５－イル）ボロン酸（０．２ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－Ｎ－（５－ブロモ－２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロフェニル）－４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（４９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４００に類似の手順により、標記化合物（ギ酸塩、ベージュ色の固体、２８．１ｍｇ、４３％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．５５（ｓ，２Ｈ），８．４０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝５．３，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６３－４．５２（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝２．３，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６６－３．５７（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２７－３．１８（ｍ，２Ｈ），３．１５－２．９８（ｍ，４Ｈ），２．８４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７６－２．６８（ｍ，４Ｈ），１．３０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９１．５．
実施例４５３：４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－イル］－２－［（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 2022071046000733
 粗製（Ｓ）－（２－（２－メチルモルホリノ）ピリミジン－５－イル）ボロン酸（０．２ｍｍｏｌ）およびＮ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（５１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４００に類似の手順により、標記化合物（ギ酸塩、ベージュ色の固体、３５．８ｍｇ、５４％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．５５（ｓ，２Ｈ），８．４６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝５．４，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６５－４．５２（ｍ，２Ｈ），３．９９－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．６７－３．５６（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．１２－２．９６（ｍ，３Ｈ），２．８７－２．７６（ｍ，２Ｈ），２．７５－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，６Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０５．５．
実施例４５４：Ｎ－［５－［２－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 2022071046000734
 粗製（２－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）ボロン酸（０．２７ｍｍｏｌ）およびＮ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（５７ｍｇ、８９％純度、０．１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４００に類似の手順に従って、標記化合物（ベージュ色固体、４．２ｍｇ、７％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．５６（ｓ，２Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝５．３，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝２．２，９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９１－３．８４（ｍ，４Ｈ），３．０７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５２－２．４３（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．７６－１．７２（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ），０．５８－０．４９（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３０．６．
実施例４５５：Ｎ－［５－［２－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000735
 粗製（２－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）ボロン酸（０．２７ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－Ｎ－（５－ブロモ－２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロフェニル）－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（４９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４００に類似の手順により、標記化合物（ライトベージュ色の固体、２８．３ｍｇ、４４％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．５４（ｓ，２Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｂｒ ｓ，４Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．１５－３．０３（ｍ，２Ｈ），３．００－２．８９（ｍ，２Ｈ），２．７８－２．６９（ｍ，４Ｈ），２．６２－２．５１（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．７４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），０．５８－０．５３（ｍ，２Ｈ），０．５３－０．４９（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２９．６．
実施例４５６：４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－２－［（３Ｓ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］－５－［２－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－イル］フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 2022071046000736
 粗製（Ｒ）－（２－（２－メチルモルホリノ）ピリミジン－５－イル）ボロン酸（０．２ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－Ｎ－（５－ブロモ－２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロフェニル）－４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（４９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４００に類似の手順により、標記化合物（ギ酸塩、ベージュ色の固体、２５．０ｍｇ、３８％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．５７（ｓ，２Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝５．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝２．３，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｔ，Ｊ＝２．３，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６５－４．５４（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６８－３．５９（ｍ，２Ｈ），３．１５－３．０１（ｍ，３Ｈ），２．９９－２．８８（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５２－２．４４（ｍ，１Ｈ），２．３７－２．３１（ｍ，４Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９１．５．
実施例４５７：Ｎ－［５－［１－［５－［（ジメチルアミノ）メチル］ピリミジン－２－イル］－２，５－ジヒドロピロール－３－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000737
 Ｎ－（４－フルオロ－５－（１－（５－ホルミルピリミジン－２－イル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（３０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、およびジメチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ、０．０５０ｍｌ、０．１００ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１４８に類似の手順により、標記化合物（２３ｍｇ、７０％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．４０－８．３４（ｍ，２Ｈ），８．０４－７．９７（ｍ，１Ｈ），７．９５－７．８５（ｍ，１Ｈ），７．０８－７．００（ｍ，１Ｈ），６．９５－６．８９（ｍ，１Ｈ），６．５５－６．４６（ｍ，１Ｈ），４．７６－４．７２（ｍ，２Ｈ），４．５７－４．５３（ｍ，２Ｈ），３．４６－３．４２（ｍ，２Ｈ），３．１１－３．０５（ｍ，２Ｈ），２．６５－２．５８（ｍ，２Ｈ），２．５６－２．４８（ｍ，２Ｈ），２．４０－２．３６（ｍ，３Ｈ），２．３３－２．２８（ｍ，６Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２９．８．
実施例４５８：Ｎ－［４－フルオロ－５－［１－［５－（モルホリン－４－イルメチル）ピリミジン－２－イル］－２，５－ジヒドロピロール－３－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000738
 Ｎ－（４－フルオロ－５－（１－（５－ホルミルピリミジン－２－イル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（３０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）およびモルホリン（８．７２ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１４８に類似の手順を用いて、標記化合物（１０ｍｇ、２８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．４１－８．３２（ｍ，２Ｈ），８．０３－７．９８（ｍ，１Ｈ），７．９４－７．８６（ｍ，１Ｈ），７．０８－７．００（ｍ，１Ｈ），６．９５－６．８９（ｍ，１Ｈ），６．５５－６．４７（ｍ，１Ｈ），４．７６－４．７１（ｍ，２Ｈ），４．５７－４．５１（ｍ，２Ｈ），３．７５－３．６８（ｍ，４Ｈ），３．４６－３．４２（ｍ，２Ｈ），３．１２－３．０４（ｍ，２Ｈ），２．６６－２．５９（ｍ，２Ｈ），２．５７－２．５２（ｍ，２Ｈ），２．５１－２．４４（ｍ，４Ｈ），２．４１－２．３７（ｍ，３Ｈ），１．１９－１．１５（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６７１．８．
実施例４５９：Ｎ－［４－フルオロ－５－［１－［５－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］ピリミジン－２－イル］－２，５－ジヒドロピロール－３－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000739
 Ｎ－（４－フルオロ－５－（１－（５－ホルミルピリミジン－２－イル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（３０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）および１－メチルピペラジン（１０．０２ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１４８に類似の手順により、標記化合物（２５ｍｇ、６９％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．３８－８．３２（ｍ，２Ｈ），８．０２－７．９７（ｍ，１Ｈ），７．９５－７．８７（ｍ，１Ｈ），７．０７－７．０１（ｍ，１Ｈ），６．９５－６．８８（ｍ，１Ｈ），６．５４－６．４７（ｍ，１Ｈ），４．７８－４．７１（ｍ，２Ｈ），４．５８－４．５１（ｍ，２Ｈ），３．４９－３．４４（ｍ，２Ｈ），３．１２－３．０３（ｍ，２Ｈ），２．８０－２．４０（ｍ，１２Ｈ），２．３８－２．３５（ｍ，３Ｈ），２．３４－２．２９（ｍ，３Ｈ），１．１９－１．１５（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８４．６．
実施例４６０：４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－２－［（３Ｓ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］－５－［２－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000740
 （Ｓ）－Ｎ－（５－ブロモ－２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロフェニル）－４－（ジフルオロメチル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（２０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）および（Ｒ）－（２－（２－メチルモルホリノ）ピリミジン－５－イル）ボロン酸（４５．８ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３８３に記載のものと類似の手順に従って、標記化合物（８．１ｍｇ、３３．７％収率）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．４７（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，２Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝２．４，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｓ，４Ｈ），３．０８－２．９５（ｍ，３Ｈ），２．８６－２．７９（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３８－２．２９（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５８６．６．
実施例４６１：４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000741
 ステップ１：Ｎ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－（ジフルオロメチル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000742
 ４－（ジフルオロメチル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（４ｇ、１９．７ｍｍｏｌ、１当量、実施例３４、ステップ４から）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（９．９ｍＬ、５９．０ｍｍｏｌ、３当量）、ＨＡＴＵ（２２．４ｇ、５９．１ｍｍｏｌ、３当量）を加え、その後、５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）アニリン（６．２ｇ、１９．７ｍｍｏｌ、１当量）を０℃～室温で１６時間にわたり滴加した。ＴＬＣ分析により、極性スポットの形成が示された。反応混合物を氷水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、ＤＣＭ中の０～５％ＭｅＯＨを溶出液として使用して、カラムクロマトグラフィー（中性アルミナ）により精製して、２．５ｇ（３０％）を薄茶色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５０１．０７．
ステップ２：４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000743
 Ｎ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－（ジフルオロメチル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（２０ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）および（Ｒ）－（２－（２－メチルモルホリノ）ピリミジン－５－イル）ボロン酸（３５．６ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３１に記載のものと類似の手順に従って、標記化合物（１１．０ｍｇ、４６％収率）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．５１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，２Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１－７．２１（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０１－２．９６（ｍ，１Ｈ），２．７２－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．４８－２．４３（ｍ，２Ｈ），２．３７－２．３１（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：６００．６．
実施例４６２：４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000744
 Ｎ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－（ジフルオロメチル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（２０ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）および（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチル－４－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン－２－イル）モルホリン（１９．１０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３１に記載のものと類似の手順に従って、標記化合物（４．８ｍｇ、２０％収率）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．４０（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６４－７．５６（ｍ，２Ｈ），７．４４－７．１２（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），３．６１－３．５１（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），２．２８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ），０．９３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：６１３．６．
実施例４６３：Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３ａＲ，６ａＲ）－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピロール－５－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000745
 ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＳ，６ａＳ）－５－（２－アミノ－５－フルオロ－４－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）フェニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレート（１．３１ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）および４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチン酸（０．９６ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）から出発して、続けて、実施例３９の最終ステップで記載のものに類似の手順を使って、シリルオキシピリジン中間体のＴＦＡ脱保護を行い、灰色がかった白色の粉末として、標記化合物（２２．５ｍｇ、１．２１９％収率）を得た。１－Ｂｏｃ－３ａｓ－６ａｓ－オクタヒドロピロロ－３－４－ｂ－ピロールおよび１－ブロモ－２，４－ジフルオロ－５－ニトロベンゼンから出発する経路から、実施例３４に記載のものと類似の経路を通って、ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＳ，６ａＳ）－５－（２－アミノ－５－フルオロ－４－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）フェニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレートを得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．７０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．５１（ｓ，２Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝１３．２０Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝５．０１Ｈｚ，７Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝４．８９Ｈｚ，７Ｈ），３．１７－３．２９（ｍ，９Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝９．０５Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｄｄ，Ｊ＝４．４６，９．７２Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｄｄ，Ｊ＝６．６０，１０．３９Ｈｚ，２Ｈ），２．６８－２．８１（ｍ，３Ｈ），１．８２（ｄｄ，Ｊ＝７．６４，１２．１７Ｈｚ，１Ｈ），１．４８－１．５８（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７４．５．
実施例４６４：Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000746
 ２－（４－Ｂｏｃ－ピペラジノ）ピリミジン－５－ボロン酸ピナコールエステル（２３４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－Ｎ－（５－ブロモ－２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロフェニル）－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（２０２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３１に類似の手順に従い、中間体ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（５－（４－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－２－フルオロ－５－（１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド）フェニル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（褐色固体）を調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６８９．６．その後、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＴＦＡ（１．２ｍＬ）を使っての脱保護および溶媒の除去を行い、残留物をｐｏｒａｐａｋ（２０ｃｃ、ＤＣＭ／２ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨで濯ぎを実施）を通し、分取ＨＰＬＣおよびバイオタージＩｓｏｌｕｔｅＳＣＸ－２カラムにより精製して、標記化合物を淡黄色固体（１１７．４ｍｇ、２つのステップ合わせて４９％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．５５（ｓ，２Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），３．９１－３．８３（ｍ，４Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．１４－３．０３（ｍ，２Ｈ），２．９９－２．８９（ｍ，６Ｈ），２．６０－２．４９（ｍ，２Ｈ），２．４４－２．３４（ｍ，４Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８９．６．
実施例４６５：４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－（４－プロパン－２－イルピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル］－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 2022071046000747
 ２－クロロピリミジン－５－ボロン酸（６３３ｍｇ、４ｍｍｏｌ）および１－イソプロピルピペラジン（０．５７ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（８ｍＬ）中混合物に、 トリエチルアミン（０．８４ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物（濁った懸濁液、決して透明にはならなかった）を７５℃で１時間攪拌した。溶媒を除去し、残留物を高真空下で乾燥して、粗製（２－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）ボロン酸をベージュ色の固体（１．２７２ｇ、完全変換を仮定して７９％純度）として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測：２５１．４．粗製（２－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）ボロン酸（０．２７ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－Ｎ－（５－ブロモ－２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロフェニル）－４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（５７ｍｇ、８６％純度、０．１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４００に類似の手順により、標記化合物（ライトベージュ色の固体、３４．１ｍｇ、５４％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．５６（ｓ，２Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝５．３，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝２．１，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｂｒ ｓ，４Ｈ），３．１４－３．０３（ｍ，２Ｈ），３．００－２．８８（ｍ，２Ｈ），２．８３－２．７３（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），２．５８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５２－２．４１（ｍ，１Ｈ），２．３９－２．３１（ｍ，４Ｈ），１．１８－１．１１（ｍ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１８．６．
実施例４６６：４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－（４－プロパン－２－イルピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 2022071046000748
 粗製（２－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）ボロン酸（０．２７ｍｍｏｌ）および（Ｎ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（５７ｍｇ、８９％純度、０．１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３１に類似の手順により、標記化合物（ペールベージュ色の固体、３４．３ｍｇ、５４％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．５６（ｓ，２Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝５．３，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝２．２，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｔ，Ｊ＝２．２，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｂｒ ｓ，４Ｈ），３．０６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８４－２．７４（ｍ，１Ｈ），２．７２－２．６０（ｍ，６Ｈ），２．４７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．３８－２．３１（ｍ，３Ｈ），１．１７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．１５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３２．７．
実施例４６７：Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－（４－プロパン－２－イルピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル］－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000749
 粗製（２－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）ボロン酸（０．２７ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－Ｎ－（５－ブロモ－２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロフェニル）－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（５０．５ｍｇ、８９％純度、０．１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３１に類似の手順に従い、標記化合物（ベージュ色の固体、２５．４ｍｇ、４０％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．５５（ｓ，２Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｂｒ ｓ，４Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．１５－３．０３（ｍ，２Ｈ），２．９９－２．８７（ｍ，２Ｈ），２．８５－２．７５（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２．６１－２．５０（ｍ，２Ｈ），２．４５－２．３４（ｍ，４Ｈ），１．１８－１．１１（ｍ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３１．６．
実施例４６８：Ｎ－［４－フルオロ－２－［（３Ｓ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］－５－［２－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000750
 ２－クロロピリミジン－５－ボロン酸（６３３ｍｇ、４ｍｍｏｌ）および（Ｒ）－３－メチルモルホリン（０．５５ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（８ｍＬ）中混合物に、 トリエチルアミン（０．８４ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を７５℃で５時間攪拌した。溶媒を除去して濃オレンジ色油を得て、これを高真空下で乾燥し、粗製（Ｒ）－（２－（３－メチルモルホリノ）ピリミジン－５－イル）ボロン酸を黄色発泡体（９５３ｍｇ、ＬＣＭＳに基づいて９０％変換を仮定して８４％純度）として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２２４．３．粗製（Ｒ）－（２－（３－メチルモルホリノ）ピリミジン－５－イル）ボロン酸（０．３ｍｍｏｌｘ２）および（Ｓ）－Ｎ－（５－ブロモ－２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロフェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（４９．１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３１で使用したものに類似した手順により、標記化合物（ベージュ色固体、６．３ｍｇ、１０％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．５５（ｓ，２Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），４．７５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０２－３．９６（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７６－３．６９（ｍ，１Ｈ），３．６３－３．５３（ｍ，１Ｈ），３．２１－２．６３（ｍ，８Ｈ），２．５４（ｂｒ ｓ，３Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．２１（ｂｒ ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９０．６．
実施例４６９：Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000751
 粗製（Ｒ）－（２－（３－メチルモルホリノ）ピリミジン－５－イル）ボロン酸（０．３ｍｍｏｌｘ２）およびＮ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（５０．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３１で使用したものに類似した手順に従い、標記化合物（ライトベージュ色固体、６．４ｍｇ、１０％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．５６（ｓ，２Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），４．７９－４．７２（ｍ，１Ｈ），４．４１－４．３６（ｍ，１Ｈ），４．００（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝３．５，１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄｄ，Ｊ＝２．９，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｄｔ，Ｊ＝２．９，１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９５－２．６８（ｍ，４Ｈ），２．５２（ｂｒ ｓ，３Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０４．５．
実施例４７０：（１－メチルシクロブチル）４－［２－フルオロ－５－［［６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート
Figure 2022071046000752
 トリエチルアミン（０．０１９ｍｌ、０．１３８ｍｍｏｌ）を加えた、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（３ｍＬ）中の、Ｎ－（４－フルオロ－５－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（３５ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）、およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１６，５９（１８），ｐｐ ８３４５－８３６８）に記載のようにして調製した１－メチルシクロブチル（４－ニトロフェニル）カルボネート（２２ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）の溶液を用いて、実施例２５３に類似の手順により、標記化合物（１８ｍｇ、３８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．８７－７．８０（ｍ，１Ｈ），７．７０－７．６１（ｍ，１Ｈ），６．８７－６．８２（ｍ，１Ｈ），６．８１－６．７７（ｍ，１Ｈ），５．９２－５．８３（ｍ，１Ｈ），４．０４－３．９２（ｍ，２Ｈ），３．６１－３．４７（ｍ，２Ｈ），２．９４－２．８９（ｍ，２Ｈ），２．５１－２．３９（ｍ，６Ｈ），２．３１－２．２３（ｍ，５Ｈ），２．０８－２．００（ｍ，２Ｈ），１．７８－１．６９（ｍ，１Ｈ），１．６５－１．５６（ｍ，１Ｈ），１．５０－１．４５（ｍ，３Ｈ），１．０７－１．０３（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２０．７．
実施例４７１：（１－メチルシクロブチル）５－［２－フルオロ－５－［［６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート
Figure 2022071046000753
 Ｎ－（４－フルオロ－５－（１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（３５ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）および１－メチルシクロブチル（４－ニトロフェニル）カルボネート（２１．６６ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４７０に類似の手順により、標記化合物（１９ｍｇ、４１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．８７－７．８０（ｍ，１Ｈ），７．７０－７．５９（ｍ，１Ｈ），６．８８－６．８２（ｍ，１Ｈ），６．８１－６．７７（ｍ，１Ｈ），６．０３－５．９６（ｍ，１Ｈ），４．１７－４．０６（ｍ，２Ｈ），３．５６－３．４２（ｍ，２Ｈ），２．９６－２．８９（ｍ，２Ｈ），２．５３－２．３９（ｍ，４Ｈ），２．２９－２．２０（ｍ，７Ｈ），２．０７－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．７６－１．６７（ｍ，１Ｈ），１．６５－１．５５（ｍ，１Ｈ），１．５０－１．４２（ｍ，３Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２０．８．
実施例４７２：（１－メチルシクロブチル）３－［２－フルオロ－５－［［６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－２，５－ジヒドロピロール－１－カルボキシレート
Figure 2022071046000754
 Ｎ－（５－（２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル）－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（３０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）および１－メチルシクロブチル（４－ニトロフェニル）カルボネート（１９．０９ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４７０に類似の手順により、標記化合物（２７ｍｇ、７０％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．８９－７．８１（ｍ，１Ｈ），７．７４－７．６２（ｍ，１Ｈ），６．９４－６．８５（ｍ，１Ｈ），６．８３－６．７７（ｍ，１Ｈ），６．２９－６．１８（ｍ，１Ｈ），４．４７－４．３４（ｍ，２Ｈ），４．２７－４．１３（ｍ，２Ｈ），２．９９－２．８９（ｍ，２Ｈ），２．５３－２．３８（ｍ，４Ｈ），２．３４－２．２２（ｍ，５Ｈ），２．１０－２．００（ｍ，２Ｈ），１．７９－１．６８（ｍ，１Ｈ），１．６６－１．５６（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０８－１．００（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０６．７．
実施例４７３：Ｎ－［４－フルオロ－５－（６－モルホリン－４－イルピリジン－２－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000755
 Ｎ－（４－フルオロ－５－（トリブチルスタンニル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（１０３ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）、および４－（６－ブロモピリジン－２－イル）モルホリン（３３．８ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３８４に類似の手順により、標記化合物（７４．３ｍｇ、２８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．５１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８３－３．８０（ｍ，４Ｈ），３．５８－３．５６（ｍ，４Ｈ），３．１１（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６７－２．５９（ｍ，４Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５８７．４６．
実施例４７４：Ｎ－［４－フルオロ－５－（６－モルホリン－４－イルピラジン－２－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000756
 Ｎ－（４－フルオロ－５－（トリブチルスタンニル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（１０３ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）および４－（６－ブロモピラジン－２－イル）モルホリン（３３．９ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３８４の調製で上記したものに類似の手順により標記化合物（７４．４ｍｇ、３８．３ｍｇ）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），３．８４－３．８１（ｍ，４Ｈ），３．６９－３．６６（ｍ，４Ｈ），３．１４（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ－６３．７５（ｓ），－１１６．２２（ｓ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５８８．４４．
実施例４７５：４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－イル］－２－［（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000757
 Ｎ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－（ジフルオロメチル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（２０ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－（２－（３－メチルモルホリノ）ピリミジン－５－イル）ボロン酸（３５．６ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３１に記載のものと類似の手順に従って、標記化合物（１０．６ｍｇ、４４．６％収率）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．５０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，２Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝２．３，６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３３－４．２４（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝３．１，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝２．９，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｄｔ，Ｊ＝２．８，１１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ｄｔ，Ｊ＝３．７，１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４８－２．４３（ｍ，２Ｈ），２．３９－２．３０（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：６００．５．
実施例４７６：Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３ａＲ，６ａＲ）－１－プロピル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－５－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000758
 Ｎ－（４－フルオロ－２－（ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－イル）－５－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド・ＴＦＡ（７０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、実施例４６３から得た）の１，２－ジクロロエタン（ＤＣＥ）（３ｍＬ）中溶液に、プロピオンアルデヒド（１９．４ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）および酢酸（３６ｍｇ、０．５９９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を１５分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５４．０ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）を加えた。９０分後、反応混合物を２０ｍＬのＮａＨＣＯ３飽和水溶液中に注ぎ込んだ。生成物を、ＤＣＭ（３ｘ３０ｍＬ）を用いて抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過後、溶媒を除去して、粗製材料を乾式充填し、フラッシュクロマトグラフィー［０～３０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ］で精製し、Ｎ－（４－フルオロ－５－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）－２－（１－プロピルヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（１０．７ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、２５．６％収率）を白色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．５８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．６３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．５１（ｓ，２Ｈ），８．０２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），６．７６－６．８８（ｍ，２Ｈ），３．７２－３．７８（ｍ，５Ｈ），３．６５－３．７０（ｍ，５Ｈ），３．１９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．１１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．９２－３．０７（ｍ，３Ｈ），２．７４（ｄ，Ｊ＝９．７８Ｈｚ，１Ｈ），２．４３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．３６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．１９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．９８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．６１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．３５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．２３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），０．８１－０．９６（ｍ，１Ｈ），０．７７（ｔ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１６．６．
実施例４７７：Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３ａＲ，６ａＲ）－１－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－５－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000759
 Ｎ－（４－フルオロ－２－（ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－イル）－５－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド・ＴＦＡ（８７ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド溶液、水中３７重量％（３６ｍｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）を使用し、実施例４７６に類似の手順により、標記化合物（２１．２ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、４２．８％収率）を白色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．５６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．６９（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，２Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，１Ｈ），６．７６－６．８３（ｍ，２Ｈ），３．７１－３．７６（ｍ，５Ｈ），３．６５－３．６９（ｍ，５Ｈ），３．３４－３．４０（ｍ，２Ｈ），３．１９－３．２９（ｍ，３Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝４．５９，９．４８Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｄｄ，Ｊ＝４．８３，１０．３３Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ），２．７１－２．８２（ｍ，２Ｈ），２．６１－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，１Ｈ），２．１５－２．２４（ｍ，４Ｈ），１．９３－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．５３－１．６３（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８８．５．
実施例４７８：４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－（３－フルオロ－４－モルホリン－４－イルフェニル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000760
 （Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（４－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－３’，６－ジフルオロ－４’－モルホリノ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（３９ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２４．３７ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中懸濁液に、室温でＭｅＩ（４．６６μｌ、０．０７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で９０分間攪拌した。反応混合物を、水中に注ぎ込み、生成物をＤＣＭ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過後、溶媒を除去して、粗製材料をＭｅＯＨに溶解し、キャッチアンドエルート法（ｃａｔｃｈ ａｎｄ ｅｌｕｔｅ ｍｅｔｏｄ）用のＰｏｒａＰａｋ Ｒｎｘ ＣＸ（２０ｃｃ－２ｇ）カートリッジを通過させた。カートリッジをＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄し、生成物のＭｅＯＨ溶液をカートリッジに加えた。カートリッジをＭｅＯＨ（２ｘ２０ｍＬ）で濯ぎ、生成物を、１０ｍＬのＭｅＯＨ中の、１０ｍＬの溶液（ＭｅＯＨ中の７ＮのＮＨ３）で放出させて、（Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（４－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－３’，６－ジフルオロ－４’－モルホリノ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドの遊離塩基（３２．４ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、７６％収率）を白色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．４６（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．３４（ｍ，３Ｈ），７．０９－７．１７（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝１２．７２Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），３．７３－３．７９（ｍ，４Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），３．００－３．１０（ｍ，６Ｈ），２．７２－２．８９（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｔ，Ｊ＝１０．２７Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，１Ｈ），２．２１（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８８．４．
実施例４７９：Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，４，５－テトラメチルピペラジン－４－イウム－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000761
Ｎ－（４－フルオロ－５－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）－２－（（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（６０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍｌ）中懸濁液に、室温でヨードメタン（８．２４μｌ、０．１３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間攪拌した後、ＤＣＭ（３．００ｍＬ）を加えて全生成物を溶解した。３０分後、ＭｅＩ（６０μｌ、０．９６１ｍｍｏｌ）を室温で加え、一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、生成物をＥｔ２Ｏでトリチュレートした。濾過後、淡黄色粉末として、（２Ｒ，６Ｓ）－４－（５－フルオロ－４－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）－２－（６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド）フェニル）－１，１，２，６－テトラメチルピペラジン－１－イウム、ヨウ化物、Ｉ－［ＢＣ］（６１．２ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ、７７％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．６０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．５４（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，２Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝１１．９８Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），３．８２－３．９０（ｍ，２Ｈ），３．７４－３．７８（ｍ，５Ｈ），３．６６－３．７０（ｍ，５Ｈ），３．１４－３．２７（ｍ，５Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，７Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ］＋＝６０４．５．
実施例４８０：４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］－５－［２－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000762
 粗製（Ｓ）－（２－（２－メチルモルホリノ）ピリミジン－５－イル）ボロン酸（０．２ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－Ｎ－（５－ブロモ－２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロフェニル）－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（５０．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４０に類似の手順で、標記化合物（ライトベージュ色固体、３１．６ｍｇ、５２％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．５６（ｓ，２Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），４．６５－４．５４（ｍ，２Ｈ），４．０１－３．９６（ｍ，１Ｈ），３．６９－３．５９（ｍ，５Ｈ），３．１５－３．０４（ｍ，３Ｈ），３．０１－２．８９（ｍ，２Ｈ），２．７７－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．６４－２．５０（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０４．５．
実施例４８１：４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－イル］－２－［（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000763
 粗製（Ｓ）－（２－（２－メチルモルホリノ）ピリミジン－５－イル）ボロン酸（０．２ｍｍｏｌ）およびＮ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（５２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２９に類似の手順で、標記化合物（灰色がかった白色固体、１２．９ｍｇ、２１％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．５５（ｓ，２Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），４．６４－４．５２（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６８－３．５８（ｍ，５Ｈ），３．１２－３．０３（ｍ，３Ｈ），２．７６－２．５４（ｍ，５Ｈ），２．４１（ｂｒ ｓ，３Ｈ），１．２６－１．２３（ｍ，３Ｈ），１．１９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１８．５．
実施例４８２：Ｎ－（シクロプロピルメチル）－２－［２－フルオロ－５－［［６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１，３－チアゾール－４－カルボキサミド
Figure 2022071046000764
 ステップ１：２－ブロモ－Ｎ－（シクロプロピルメチル）チアゾール－４－カルボキサミド
Figure 2022071046000765
 ２－ブロモ－４－チアゾールカルボン酸（０．１０ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＨＡＴＵ（０．２７ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を用いて室温で活性化した。活性化酸の溶液を、アミノメチルシクロプロパン（０．０６ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）中の撹拌溶液に、室温で加えた。室温で１８時間攪拌した後、ＤＭＦを減圧下除去した。残留物を、ＤＣＭ（５ｍＬ）とＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５ｍＬ）との間で分配した。デカントした有機層をセライト上で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー［ＥｔＯＡｃ／ヘキサン］で精製して、２－ブロモ－Ｎ－（シクロプロピルメチル）チアゾール－４－カルボキサミド（０．１０ｇ、８２％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２６１．２．
ステップ２：Ｎ－（シクロプロピルメチル）－２－（２－フルオロ－５－ニトロ－４－（シス－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）チアゾール－４－カルボキサミド
Figure 2022071046000766
反応バイアルに、シス－４－（５－フルオロ－２－ニトロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イルフェニル）－１，２，６－トリメチルピペラジン（０．０５０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－Ｎ－（シクロプロピルメチル）チアゾール－４－カルボキサミド（０．０４０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１５ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）の混合物を充填した。バイアルを、セプタムで密閉した後、窒素を用いて排気および再充填した。１，４－ジオキサン（３ｍｌ）および２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ）をシリンジ経由で加え、バイアルをさらに排気および再充填した。反応物をアルミニウムブロック中で９５℃で５時間加熱した。室温まで冷却後、反応混合物をセライト上で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー［０．５～９．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋０．５％ＮＨ４ＯＨ］で精製し、Ｎ－（シクロプロピルメチル）－２－（２－フルオロ－５－ニトロ－４－（シス－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）チアゾール－４－カルボキサミド（０．０２６ｇ、４５％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４８．４．
ステップ３：２－（５－アミノ－２－フルオロ－４－（シス－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－Ｎ－（シクロプロピルメチル）チアゾール－４－カルボキサミド
Figure 2022071046000767
 Ｎ－（シクロプロピルメチル）－２－（２－フルオロ－５－ニトロ－４－（シス－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）チアゾール－４－カルボキサミド（０．０２６ｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）および塩化スズ（ＩＩ）（０．０３３ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）の混合物中の溶液を、７５℃に３時間加熱した。室温まで冷却後、反応混合物をセライト上で濃縮し、フラッシュ［０．５～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋０．５％ＮＨ４ＯＨ］で精製し、２－（５－アミノ－２－フルオロ－４－（シス－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－Ｎ－（シクロプロピルメチル）チアゾール－４－カルボキサミド（０．０１７ｇ、７０％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４１８．４．
ステップ４：Ｎ－（シクロプロピルメチル）－２－（２－フルオロ－５－（６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド）－４－（シス－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）チアゾール－４－カルボキサミド
Figure 2022071046000768
 ４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチン酸（０．０２５ｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中のＨＡＴＵ（０．０３１ｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０１４ｍＬ、０．０８１ｍｍｏｌ）を用いて室温で活性化した。活性化酸の溶液を、２－（５－アミノ－２－フルオロ－４－（シス－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－Ｎ－（シクロプロピルメチル）チアゾール－４－カルボキサミド（０．０１７ｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中溶液に加え、５０℃に１８時間加熱した。室温まで冷却後、反応混合物をセライト上で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー［０．５～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋０．５％ＮＨ４ＯＨ］で精製した。シリル保護ピリジン中間体をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、室温下、ＴＦＡ（０．７ｍＬ）で処理した。１８時間撹拌後、空気流下で揮発物を除去し、生成物をＳＣＸ２シリカカートリッジを用いてキャッチアンドリリースプロトコルにより単離した。生成物を逆相クロマトグラフィー［５～９５％ＭｅＣＮ／１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３］によりさらに精製して、標記化合物Ｎ－（シクロプロピルメチル）－２－（２－フルオロ－５－（６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド）－４－（シス－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）チアゾール－４－カルボキサミド（０．００８ｇ、３２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．５６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．７１（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３７－８．２８（ｍ，２Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），３．２２－３．１２（ｍ，６Ｈ），２．３４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．１０－１．０４（ｍ，１Ｈ），１．０１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，６Ｈ），０．４６－０．４１（ｍ，２Ｈ），０．２９－０．２３（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：６０７．３．
実施例４８３：Ｎ－（シクロプロピルメチル）－２－［２－フルオロ－５－［［６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－Ｎ－メチル－１，３－チアゾール－４－カルボキサミド
Figure 2022071046000769
 ステップ１でアミノメチルシクロプロパンの代わりに、１－シクロプロピル－Ｎ－メチルメタンアミンを用いて、実施例４８２の調製で上記したものと類似の手順で標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．６７－９．５９（ｍ，１Ｈ），８．４２－８．３３（ｍ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．９７－７．８５（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），３．１９－３．１１（ｍ，４Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），２．３９－２．３２（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．１７－１．１０（ｍ，１Ｈ），１．００（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ），０．５３－０．４１（ｍ，２Ｈ），０．２９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），０．１９－０．１０（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：６２１．５．
実施例４８４：Ｎ－シクロヘキシル－２－［２－フルオロ－５－［［６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１，３－チアゾール－４－カルボキサミド
Figure 2022071046000770
 ステップ１でアミノメチルシクロプロパンの代わりに、シクロヘキシルアミンを用いて、実施例４８２の調製で上記したものと類似の手順で標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．７１（ｓ，１Ｈ），８．３６－８．２８（ｍ，２Ｈ），８．００－７．９４（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），３．８５－３．７１（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），２．３３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．８６－１．７９（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），１．５９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．４４－１．２６（ｍ，５Ｈ），１．２０－１．１０（ｍ，３Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：６３５．５．
実施例４８５：Ｎ－シクロヘキシル－２－［２－フルオロ－５－［［６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－Ｎ－メチル－１，３－チアゾール－４－カルボキサミド
Figure 2022071046000771
 ステップ１でアミノメチルシクロプロパンの代わりに、Ｎ－メチルシクロヘキシルアミンを用いて、実施例４８２の調製で上記したものと類似の手順で標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．６４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４３－８．３１（ｍ，１Ｈ），８．１７－８．０８（ｍ，１Ｈ），７．９９－７．９２（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１７－６．９９（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），４．４０－４．２８（ｍ，１Ｈ），４．００－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，３Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．７８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，３Ｈ），１．７３－１．６２（ｍ，４Ｈ），１．６２－１．５１（ｍ，３Ｈ），１．０２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：６４９．５．
実施例４８６：Ｎ－［４－フルオロ－５－［４－（モルホリン－４－カルボニル）－１，３－チアゾール－２－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000772
 ステップ１でアミノメチルシクロプロパンの代わりに、モルホリンを用いて、実施例４８２の調製で上記したものと類似の手順で標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．６４（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），３．７４－３．６４（ｍ，８Ｈ），３．１４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，３Ｈ），２．３６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：６２３．４．
実施例４８７：Ｎ－［４－フルオロ－５－［４－（４－メチルピペラジン－１－カルボニル）－１，３－チアゾール－２－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000773
 ステップ１でアミノメチルシクロプロパンの代わりに、１－メチルピペラジンを用いて、実施例４８２の調製で上記したものと類似の手順で標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．６５（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），３．６６（ｂｒ ｓ，４Ｈ），３．１４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３７（ｂｒ ｓ，５Ｈ），２．２０（ｂｒ ｓ，６Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：６３６．５．
実施例４８８：（３－メチルオキセタン－３－イル）４－［２－フルオロ－５－［［６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート
Figure 2022071046000774
 Ｎ－（４－フルオロ－５－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（３５ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）、および３－メチルオキセタン－３－イル（４－ニトロフェニル）カーボネート（２０．０８ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４７２に類似の手順により、標記化合物（２９ｍｇ、６４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．８５－７．８１（ｍ，１Ｈ），７．７０－７．６１（ｍ，１Ｈ），６．８８－６．８２（ｍ，１Ｈ），６．８１－６．７６（ｍ，１Ｈ），５．９４－５．８５（ｍ，１Ｈ），４．７２－４．６７（ｍ，２Ｈ），４．４２－４．３７（ｍ，２Ｈ），４．１０－３．９３（ｍ，２Ｈ），３．６５－３．４９（ｍ，２Ｈ），２．９５－２．８９（ｍ，２Ｈ），２．４９－２．３９（ｍ，６Ｈ），２．２８－２．２４（ｍ，３Ｈ），１．６６－１．６２（ｍ，３Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２２．５．
実施例４８９：（３－メチルオキセタン－３－イル）５－［２－フルオロ－５－［［６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート
Figure 2022071046000775
 Ｎ－（４－フルオロ－５－（１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（３０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）および３－メチルオキセタン－３－イル（４－ニトロフェニル）カーボネート（１７．９６ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４７２に類似の手順により、標記化合物（２３ｍｇ、６０％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．８８－７．８０（ｍ，１Ｈ），７．７０－７．５９（ｍ，１Ｈ），６．８９－６．８２（ｍ，１Ｈ），６．８２－６．７６（ｍ，１Ｈ），６．０５－５．９６（ｍ，１Ｈ），４．７２－４．６６（ｍ，２Ｈ），４．４１－４．３６（ｍ，２Ｈ），４．２０－４．１０（ｍ，２Ｈ），３．５７－３．４６（ｍ，２Ｈ），２．９５－２．８９（ｍ，２Ｈ），２．５３－２．３９（ｍ，４Ｈ），２．２８－２．２３（ｍ，５Ｈ），１．６５－１．６１（ｍ，３Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２２．７．
実施例４９０：（３－メチルオキセタン－３－イル）３－［２－フルオロ－５－［［６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－２，５－ジヒドロピロール－１－カルボキシレート
Figure 2022071046000776
 Ｎ－（５－（２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル）－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（３４ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）および３－メチルオキセタン－３－イル（４－ニトロフェニル）カーボネート（２０．９３ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４７２に類似の手順により、標記化合物（２９ｍｇ、６６％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．８９－７．８２（ｍ，１Ｈ），７．７５－７．６５（ｍ，１Ｈ），６．９３－６．８７（ｍ，１Ｈ），６．８３－６．７８（ｍ，１Ｈ），６．２８－６．２１（ｍ，１Ｈ），４．７５－４．６９（ｍ，２Ｈ），４．５１－４．３６（ｍ，４Ｈ），４．３２－４．１９（ｍ，２Ｈ），２．９８－２．９０（ｍ，２Ｈ），２．５３－２．４５（ｍ，２Ｈ），２．４５－２．３６（ｍ，２Ｈ），２．２９－２．２４（ｍ，３Ｈ），１．６８－１．６１（ｍ，３Ｈ），１．０７－１．０２（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０８．６．
実施例４９１：Ｎ－［４－フルオロ－５－［５－（モルホリン－４－イルメチル）チオフェン－２－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000777
 Ｎ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（６２．２７ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）および５－（（モルホリノ）メチル）－２－チオフェンボロン酸ピナコールエステル（４７．７ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３９に類似の手順により、標記化合物（６２．５ｍｇ、５４％収率）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．１４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），３．７２－３．７０（ｍ，４Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），２．５３（ｓ，６Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝６０８．４５．
実施例４９２：Ｎ－［４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］－５－チオフェン－２－イルフェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000778
 Ｎ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（６０．４ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）およびチオフェン－２－ボロン酸（１９．２ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３９に類似の手順により、標記化合物（５０．７ｍｇ、３２％収率）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．１６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５０９．１４．
実施例４９３：Ｎ－［４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］－５－チオフェン－３－イルフェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000779
 Ｎ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（６２ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）および３－チエニルボロン酸（１９．６５ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３９に類似の手順により、標記化合物（５２．１ｍｇ、２９％収率）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．０８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．６８－７．６５（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝５．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６５－２．５７（ｍ，４Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５０９．２９．
実施例４９４：Ｎ－［４－フルオロ－５－［５－（モルホリン－４－イルメチル）チオフェン－３－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000780
 Ｎ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（６１．４０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）および２－（モルホリン－４－イルメチル）チオフェン－４－ボロン酸、ピナコールエステル（４７．０ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３９に類似の手順により、標記化合物（６１．６ｍｇ、２３％収率）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．０６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．７２－３．７０（ｍ，４Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６４－２．５９（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｓ，６Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ ＨＳＳ［Ｍ＋１］＋＝６０８．４５．
実施例４９５：Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000781
 ５ｍＬのマイクロ波バイアル中で、６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（１１４ｍｇ、０．５５３ｍｍｏｌ）のピリジン、無水（６７１μｌ、８．２９ｍｍｏｌ）中の懸濁液に、ジエチルクロロホスフェート（９０μｌ、０．６２２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、室温でゆっくり加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。懸濁液が溶液になり、その後、再度懸濁液になった。この混合物に、（Ｓ）－２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロ－５－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）アニリン（５３．４ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を７０℃で３時間加熱した。完了後、ピリジンを減圧下除去し、残留物をジクロロメタン（３ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム溶液（３ｍＬ）との間で分配した。懸濁液を１０分間撹拌した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下留去して粗生成物を得て、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（０～１００％、８９％ＣＨ２Ｃｌ２、１０％ＭｅＯＨ、１％ＮＨ４Ａｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、標記化合物を得た。
実施例４９６：Ｎ－（シクロプロピルメチル）－２－［２－フルオロ－５－［［６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022071046000782
 ステップ１で、２－ブロモ－４－チアゾールカルボン酸の代わりに、２－ブロモ－５－チアゾールカルボン酸を用いて、実施例４８２の調製で記載したものと類似の手順で標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．５０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．８４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５５－８．４７（ｍ，２Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．１７－３．１０（ｍ，５Ｈ），２．３９－２．３０（ｍ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ），０．４９－０．４３（ｍ，２Ｈ），０．２４（ｑ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：６０７．５．
実施例４９７：Ｎ－（シクロプロピルメチル）－２－［２－フルオロ－５－［［６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－Ｎ－メチル－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022071046000783
 ステップ１で、アミノメチルシクロプロパンの代わりに、１－シクロプロピル－Ｎ－メチルメタンアミンを用いて、実施例４８２の調製で上記したものと類似の手順で標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．５３－９．４３（ｍ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３９－８．１８（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），３．１５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，５Ｈ），２．４１－２．３３（ｍ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．１１－１．０６（ｍ，１Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ），０．５５－０．４９（ｍ，２Ｈ），０．３２－０．２２（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：６２１．４．
実施例４９８：Ｎ－シクロヘキシル－２－［２－フルオロ－５－［［６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022071046000784
 ステップ１でアミノメチルシクロプロパンの代わりに、シクロヘキシルアミンを用いて、実施例４８２の調製で上記したものと類似の手順で標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．５４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．６１（ｓ，１Ｈ），８．５２－８．４１（ｍ，３Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），３．１４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３９－２．３１（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．８５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．８０－１．７１（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），１．３０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，４Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：６３５．５．
実施例４９９：Ｎ－シクロヘキシル－２－［２－フルオロ－５－［［６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－Ｎ－メチル－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022071046000785
 ステップ１でアミノメチルシクロプロパンの代わりに、Ｎ－メチルシクロヘキシルアミンを用いて、実施例４８２の調製で上記したものと類似の手順で標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．４９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．５６（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），３．０９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０３－２．９０（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．７６－１．６８（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．５２（ｂｒ ｓ，３Ｈ），１．２９－１．１８（ｍ，２Ｈ），１．１０－１．０３（ｍ，１Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：６４９．４．
実施例５００：Ｎ－［４－フルオロ－５－［５－（モルホリン－４－カルボニル）－１，３－チアゾール－２－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000786
 ステップ１でアミノメチルシクロプロパンの代わりに、モルホリンを用いて、実施例４８２の調製で記載したものと類似の手順で標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．５４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．６３（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），３．７０－３．６３（ｍ，９Ｈ），３．１６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３８－２．３１（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：６２３．４．
実施例５０１：Ｎ－［４－フルオロ－５－［５－（４－メチルピペラジン－１－カルボニル）－１，３－チアゾール－２－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000787
 ステップ１でアミノメチルシクロプロパンの代わりに、１－メチルピペラジンを用いて、実施例４８２の調製で上記したものと類似の手順で標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．５９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．５２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｂｒ ｓ，４Ｈ），３．１５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４０－２．３３（ｍ，７Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：６３６．５．
実施例５０２：５－アミノ－４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 2022071046000788
 ステップ１：４－フルオロ－５－ニトロ－２－（トリフルオロメチル）安息香酸
Figure 2022071046000789
 ４－フルオロ－５－ニトロ－２－（トリフルオロメチル）安息香酸（０．５０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の硫酸（４ｍＬ）中溶液に０℃で発煙硝酸（０．１１ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温まで温め、１８時間攪拌した。追加の当量の発煙硝酸（０．１１ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、反応物を４５℃に４時間温めた。室温まで冷却した後、０℃で混合物を水（２５ｍＬ）に滴加した。混合物を、分液漏斗に移し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過により無機物を除去後、濾液をセライト上で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー［０．５～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋０．５％ＮＨ４ＯＨ］により精製して、４－フルオロ－５－ニトロ－２－（トリフルオロメチル）安息香酸（０．１２ｇ、１９％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ－Ｈ］－：２５２．０．
ステップ２：４－フルオロ－Ｎ－（４－フルオロ－５－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）－２－（シス－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－５－ニトロ－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 2022071046000790
 塩化チオニル（０．１８ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を、４－フルオロ－５－ニトロ－２－（トリフルオロメチル）安息香酸（０．０２０ｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）含有バイアルに加えた。得られた懸濁液を８０℃で３０分間加熱した。反応混合物を濃縮乾固した後、減圧下で急速に乾燥して、粗製酸塩化物を得て、これをすぐに使用した。４－フルオロ－５－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）－２－（シス－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）アニリン（０．０２０ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０３０ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の上記で調製した酸塩化物の溶液を用いて室温で処理した。反応物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をセライト上で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー［０．５～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋０．５％ＮＨ４ＯＨ］で精製して、標記化合物の４－フルオロ－Ｎ－（４－フルオロ－５－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）－２－（シス－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－５－ニトロ－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（０．０１４ｇ、４５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．７６（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，２Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９０－３．８７（ｍ，４Ｈ），３．８２－３．７９（ｍ，４Ｈ），２．８４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）．
ステップ３：５－アミノ－４－フルオロ－Ｎ－（４－フルオロ－５－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）－２－（シス－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 2022071046000791
 ４－フルオロ－Ｎ－（４－フルオロ－５－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）－２－（シス－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－５－ニトロ－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（０．０１４ｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）およびスズ（ＩＩ）クロリド（０．０１２ｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）中混合物を、７５℃に１時間加熱した。室温まで冷却後、反応混合物をセライト上で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー［０．５～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋０．５％ＮＨ４ＯＨ］で精製し、標記化合物５－アミノ－４－フルオロ－Ｎ－（４－フルオロ－５－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）－２－（シス－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（０．００９ｇ、６９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．５５（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，２Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８７－３．８１（ｍ，４Ｈ），３．７９－３．７４（ｍ，４Ｈ），３．００（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｄｔ，Ｊ＝３．２，６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：６０６．４．
実施例５０３：Ｎ－［５－［１－（６－シクロプロピルピリダジン－３－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000792
 Ｎ－（４－フルオロ－５－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（３０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、および３－ブロモ－６－シクロプロピル－ピリダジンヒドロブロミド（２３．１７ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２７０に類似の手順により、標記化合物（５ｍｇ、１１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．８６－７．８１（ｍ，１Ｈ），７．７４－７．６５（ｍ，１Ｈ），７．１５－７．０５（ｍ，２Ｈ），６．８８－６．８２（ｍ，１Ｈ），６．８１－６．７８（ｍ，１Ｈ），６．０８－６．０１（ｍ，１Ｈ），４．１３－４．０２（ｍ，２Ｈ），３．８５－３．６８（ｍ，２Ｈ），２．９４－２．８９（ｍ，２Ｈ），２．５７－２．４２（ｍ，６Ｈ），２．２９－２．２６（ｍ，３Ｈ），２．０５－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．０７－１．０４（ｍ，６Ｈ），０．９６－０．８８（ｍ，２Ｈ），０．８５－０．８０（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２６．７．
実施例５０４：Ｎ－［５－［１－（６－エチルピリダジン－３－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000793
 Ｎ－（４－フルオロ－５－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（３０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、および３－ブロモ－６－エチル－ピリダジンヒドロブロミド（２２．１７ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３７２に類似の手順により、標記化合物（４ｍｇ、９％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．８４－７．８１（ｍ，１Ｈ），７．７４－７．６７（ｍ，１Ｈ），７．３０－７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１９－７．１３（ｍ，１Ｈ），６．８９－６．８３（ｍ，１Ｈ），６．８２－６．８０（ｍ，１Ｈ），６．０９－６．０２（ｍ，１Ｈ），４．１３－４．１０（ｍ，２Ｈ），３．８４－３．７４（ｍ，２Ｈ），２．９５－２．９１（ｍ，２Ｈ），２．７５－２．７０（ｍ，２Ｈ），２．５７－２．４６（ｍ，６Ｈ），２．２８－２．２７（ｍ，３Ｈ），１．２０－１．１７（ｍ，３Ｈ），１．０７－１．０５（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１４．６．
実施例５０５：Ｎ－［４－フルオロ－５－［６－（オキサン－４－イルオキシ）ピリジン－３－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000794
 ステップ１：６－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）ニコチン酸
Figure 2022071046000795
 ６－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ニコチン酸（４ｇ、１７．７３ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド （９５％粉末）（１５．１３ｇ、２６６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中混合物を、ＲＢフラスコ中で、窒素下、加熱還流した。５時間後、反応が完了した。混合物を室温に冷却し、飽和クエン酸溶液でクエンチした。混合物をメタノールのほとんどを除去した後、ＥｔＯＡｃ（１ｘ２００ｍｌおよび１ｘ１００ｍｌ）合わせたｏｒｇ相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、目的の生成物を白色固体（４．１８ｇ、９５％純度、定量的収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．７９（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ）．
ステップ２：Ｎ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
Figure 2022071046000796
 ６－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）ニコチン酸（２６５ｍｇ、１．１３８ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．３０６ｍｌ、３．７９ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（６ｍＬ）中混合物に、Ｎ２下、室温で、プロピルホスホン酸無水物溶液（１．４１２ｍｌ、２．３７２ｍｍｏｌ）を滴加した。濃ワインレッド色の溶液を得た。１．２５時間の撹拌後、５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）アニリン（３００ｍｇ、０．９４９ｍｍｏｌ）を１．５ｍＬのＴＨＦ中の溶液として加え、反応混合物を５０℃で１６時間加熱した。出発酸（２０％過剰の酸を使用した）および目的の生成物と一緒に、完全なアニリンの消失が観察された。粗生成物を室温に冷却し、ロータリーエバポレーターでＴＨＦを除去し、残留物をＤＣＭ（２５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）に溶解した。ｏｒｇ相を分離させ、ａｑ相をＤＣＭ（２ｘ１５ｍｌ）で抽出した。合わせたｏｒｇ相をＮａＯＨ（１Ｎ、２ｘ２０ｍｌ）溶液で洗浄し、過剰な出発材料（酸）を除去し、その後、水（２０ｍｌ）およびブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、濃縮し、目的の生成物を淡褐色固体（２５０ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳは、粗製物の純度を９６％と示した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．４２（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５４－２．４４（ｍ，４Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，６Ｈ）．
ステップ３：Ｎ－（４－フルオロ－５－（６－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
Figure 2022071046000797
 Ｎ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（４０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、および２－（テトラヒドロピラン－４－イルオキシ）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（３５．３ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３９に類似の手順により、標記化合物（２９ｍｇ、５８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．４８－８．４０（ｍ，１Ｈ），８．２３－８．１５（ｍ，１Ｈ），７．９１－７．８３（ｍ，１Ｈ），７．８１－７．７４（ｍ，１Ｈ），７．１５－７．０８（ｍ，１Ｈ），７．０３－６．９５（ｍ，１Ｈ），６．８２－６．７４（ｍ，１Ｈ），５．２３－５．１０（ｍ，１Ｈ），４．００－３．９４（ｍ，３Ｈ），３．９２－３．８４（ｍ，２Ｈ），３．５８－３．５０（ｍ，２Ｈ），３．０３－２．９５（ｍ，２Ｈ），２．５９－２．４９（ｍ，２Ｈ），２．４８－２．３８（ｍ，２Ｈ），２．３０－２．２４（ｍ，３Ｈ），２．０４－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．７３－１．６５（ｍ，２Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１８．７．
実施例５０６：Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000798
 ステップ３で、Ｎ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（４０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）および２－（４－モルホリノ）ピリミジン－５－ボロン酸ピナコールエステル（３３．６ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例５０５に類似の手順により、標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．４８－８．４１（ｍ，３Ｈ），７．９１－７．８３（ｍ，１Ｈ），７．１４－７．０８（ｍ，１Ｈ），７．００－６．９３（ｍ，１Ｈ），４．００－３．９２（ｍ，３Ｈ），３．７６－３．７１（ｍ，４Ｈ），３．６９－３．６３（ｍ，４Ｈ），２．９８－２．９１（ｍ，２Ｈ），２．５４－２．４７（ｍ，２Ｈ），２．４４－２．３４（ｍ，２Ｈ），２．２７－２．２２（ｍ，３Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０４．４．
実施例５０７：４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］－５－［６－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］ピリジン－３－イル］フェニル］－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000799
 （Ｓ）－Ｎ－（５－ブロモ－２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロフェニル）－４－（ジフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（１００．７ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－２－メチル－４－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）モルホリン（１１２ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）を使用し、実施例３９に類似の手順に従い、シリルオキシ中間体のＴＦＡ脱保護後、標記化合物（６４．８ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ、６３．３％収率）を白色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．０２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），９．５１（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．６６－７．７２（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝５４．００Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝１２．４７Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝１２．４７Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝１２．８４Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄｄ，Ｊ＝２．５１，１１．４３Ｈｚ，１Ｈ），３．５１－３．６２（ｍ，２Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝１１．０７，１９．１３Ｈｚ，２Ｈ），２．７３－２．８９（ｍ，３Ｈ），２．５４（ｓ，１Ｈ），２．４２（ｔ，Ｊ＝１０．５１Ｈｚ，１Ｈ），２．２７－２．３７（ｍ，１Ｈ），２．１７－２．２４（ｍ，４Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．２４Ｈｚ，３Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．２４Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ］＋＝５７１．４．
実施例５０８：４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－［６－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］ピリジン－３－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000800
 Ｎ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－（ジフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（１００．４ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）および（Ｒ）－２－メチル－４－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）モルホリン（１０７．３ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）を使用し、実施例３９に類似の手順に従い、シリルオキシ中間体の脱保護後、標記化合物（５５．７ｍｇ、５４．７％収率）を白色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．０７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），９．５４（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．６５－７．７０（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝５４．９０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝１２．５９Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．９３Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝１２．７２Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝１２．８４Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄｄ，Ｊ＝２．３８，１１．４３Ｈｚ，１Ｈ），３．５１－３．６０（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝１０．８８Ｈｚ，２Ｈ），２．８４（ｄｔ，Ｊ＝３．４２，１２．３５Ｈｚ，１Ｈ），２．５４（ｓ，１Ｈ），２．４５（ｔ，Ｊ＝１１．００Ｈｚ，２Ｈ），２．２８－２．３７（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．２４Ｈｚ，３Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．１１Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ］＋＝５８５．５．
実施例５０９：４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－２－［（３Ｓ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］－５－［６－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］ピリジン－３－イル］フェニル］－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000801
 （Ｓ）－Ｎ－（５－ブロモ－２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロフェニル）－４－（ジフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（１０１．４ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ、実施例３９６から）および（Ｒ）－２－メチル－４－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）モルホリン（１０９．６ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）を使用し、実施例３９に記載のものに類似の手順に従い、シリルオキシ中間体の脱保護後、標記化合物（６３．３ｍｇ、６０．３％収率）を白色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．０９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），９．５２（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝５６．５０Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝１２．４７Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．９３Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝１２．４７Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝１２．８４Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄｄ，Ｊ＝２．５１，１１．５５Ｈｚ，１Ｈ），３．５１－３．６１（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１１．００，１９．５６Ｈｚ，２Ｈ），２．７２－２．８８（ｍ，３Ｈ），２．５２－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｔ，Ｊ＝１０．５１Ｈｚ，１Ｈ），２．２８－２．３７（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，４Ｈ），２．１９－２．２５（ｍ，４Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．１１Ｈｚ，３Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．２４Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ］＋＝５７１．５．
実施例５１０：４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－［６－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］ピリジン－３－イル］－２－［（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000802
 Ｎ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－（ジフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（１０４．６ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－２－メチル－４－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）モルホリン（１０９．７ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）を使用し、実施例３９に類似の手順に従い、シリルオキシ中間体の脱保護後、標記化合物（５７．６ｍｇ、５４．２％収率）を白色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．９１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），９．５４（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．６４－７．７１（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝５４．３０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝１２．４７Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．９３Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝１２．５９Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝１２．８４Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄｄ，Ｊ＝２．４５，１１．４９Ｈｚ，１Ｈ），３．５１－３．６２（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝１０．７６Ｈｚ，２Ｈ），２．８４（ｄｔ，Ｊ＝３．５５，１２．３５Ｈｚ，１Ｈ），２．５１－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｔ，Ｊ＝１１．００Ｈｚ，２Ｈ），２．２７－２．３８（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．２４Ｈｚ，３Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．２４Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ］＋＝５８５．５．
実施例５１１：４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－［６－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピリジン－３－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000803
 Ｎ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－（ジフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（１００．１ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）および（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチル－４－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）モルホリン（１０９．７ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）を使用し、実施例３９に類似の手順に従い、シリルオキシ中間体の脱保護後、標記化合物（５３ｍｇ、５１．０％収率）を白色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．１４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），９．５２（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝５６．７０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝１２．４７Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．９３Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝１１．４９Ｈｚ，２Ｈ），３．６１（ｄｄｄ，Ｊ＝２．３８，６．３０，１０．３９Ｈｚ，２Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝１１．００Ｈｚ，２Ｈ），２．４０－２．４８（ｍ，４Ｈ），２．３２（ｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．２４Ｈｚ，６Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．２４Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ］＋＝５９９．４．
実施例５１２：５－アミノ－４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 2022071046000804
 ステップ２で、４－フルオロ－５－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）－２－（シス－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）アニリンの代わりに、（Ｓ）－２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロ－５－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）アニリンを用いて、実施例５０２の調製で上記したものと類似の手順で標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．５５（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，２Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８７－３．８２（ｍ，４Ｈ），３．７９－３．７４（ｍ，４Ｈ），３．０７（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝２．２，１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９６－２．８５（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４５（ｄｔ，Ｊ＝２．９，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５９２．４．
実施例５１３：Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３ａＲ，６ａＲ）－１－エチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－５－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000805
 Ｎ－（４－フルオロ－２－（ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－イル）－５－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド・ＴＦＡ（７０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）およびプロピオンアルデヒド（１９．４ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）を使用し、実施例４７６に類似の手順に従い、標記化合物（１０．７ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、２５．６％収率）を白色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．５８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．６３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．５１（ｓ，２Ｈ），８．０２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），６．７６－６．８８（ｍ，２Ｈ），３．７２－３．７８（ｍ，５Ｈ），３．６５－３．７０（ｍ，５Ｈ），３．１９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．１１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．９２－３．０７（ｍ，３Ｈ），２．７４（ｄ，Ｊ＝９．７８Ｈｚ，１Ｈ），２．４３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．３６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．１９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．９８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．６１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．３５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．２３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），０．８１－０．９６（ｍ，１Ｈ），０．７７（ｔ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１６．６．
実施例５１４：４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－［６－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピリジン－３－イル］－２－［（３Ｓ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000806
 （Ｓ）－Ｎ－（５－ブロモ－２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロフェニル）－４－（ジフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（９７ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）および（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチル－４－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）モルホリン（１１２ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）を使用し、実施例３９に類似の手順に従い、ＴＦＡによるシリルオキシ中間体の脱保護後、標記化合物（４３．２ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、４０．６％収率）を白色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．３５（ｂｓ，１Ｈ），９．５３（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝５６．５０Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝１２．４７Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．９３Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝１１．４９Ｈｚ，２Ｈ），３．６１（ｄｄｄ，Ｊ＝２．２０，６．３０，１０．３３Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝１１．０７，１９．７５Ｈｚ，２Ｈ），２．７１－２．８５（ｍ，２Ｈ），２．３８－２．４７（ｍ，３Ｈ），２．２８－２．３７（ｍ，１Ｈ），２．２２－２．１９（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．１１Ｈｚ，６Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．２４Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ］＋＝５８５．５．
実施例５１５：４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－［６－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピリジン－３－イル］－２－［（３Ｓ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000807
 ４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（５－（６－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリジン－３－イル）－２－（（Ｓ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロフェニル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（２２．６ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１３．８５ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍｌ）中懸濁液に、室温でＭｅＩ（２．６５μｌ、０．０４３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を、水中に注ぎ込み、生成物をＤＣＭで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過後、溶媒を除去して、粗製材料をＭｅＯＨに溶解し、キャッチアンドエルート法（ｃａｔｃｈ ａｎｄ ｅｌｕｔｅ ｍｅｔｏｄ）用のＰｏｒａＰａｋ Ｒｎｘ ＣＸ（２０ｃｃ－２ｇ）カートリッジを通過させた。カートリッジをＭｅＯＨで洗浄した後、生成物のＭｅＯＨ溶液をカートリッジに加えた。カートリッジをＭｅＯＨ（２ｘ２０ｍＬ）で濯ぎいた後、生成物を、４０ｍＬのＭｅＯＨ中の、１０ｍＬの溶液（ＭｅＯＨ中の７ＮのＮＨ３）で標記化合物の遊離塩基（２２．６ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、９０％収率）を灰色がかった白色の粉末として放出させた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．４５（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝５５．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝１２．４７Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．９３Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝１１．４９Ｈｚ，２Ｈ），３．６１（ｄｄｄ，Ｊ＝２．２６，６．３３，１０．２４Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），２．９７－３．０８（ｍ，２Ｈ），２．７３－２．８６（ｍ，２Ｈ），２．３８－２．４７（ｍ，３Ｈ），２．３０－２．３８（ｍ，１Ｈ），２．１８－２．２７（ｍ，１Ｈ＋３Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．２４Ｈｚ，６Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．２４Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ］＋＝５９９．４．
実施例５１６：４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－２－［（３Ｓ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］－５－［６－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］ピリジン－３－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000808
 ４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（２－（（Ｓ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロ－５－（６－（（Ｒ）－２－メチルモルホリノ）ピリジン－３－イル）フェニル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（３９．７ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）を使用し、実施例５１５に類似の手順に従い、標記化合物（３９．２ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、９２％収率）を白色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．４５（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝５５．１０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝１２．４７Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝１２．４７Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝１３．２０Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄｄ，Ｊ＝２．６３，１１．３１Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），２．９７－３．０８（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），２．４２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．３６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．２１（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．２４Ｈｚ，３Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝５．９９Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ］＋＝５８５．５．
実施例５１７：４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－［６－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］ピリジン－３－イル］－２－［（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000809
 ４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（４－フルオロ－５－（６－（（Ｓ）－２－メチルモルホリノ）ピリジン－３－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（３５．２ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２１．５８ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中懸濁液に、室温でヨードメタン（４．１２μｌ、０．０６６ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。反応混合物を、水中に注ぎ込み、生成物をＤＣＭで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過後、溶媒を除去して、粗製材料をＥｔ２Ｏでトリチュレートした。減圧下、Ｅｔ２Ｏを除去後、目的の、４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（４－フルオロ－５－（６－（（Ｓ）－２－メチルモルホリノ）ピリジン－３－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（３５．５ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、９４％収率）を白色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．４７（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．６４－７．７０（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝５６．５０Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝１２．５９Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．９３Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝１２．７２Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝１２．８４Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄｄ，Ｊ＝２．３２，１１．３７Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝２．５１，１１．０７Ｈｚ，２Ｈ），３．４９－３．５４（ｍ，３Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝１１．００Ｈｚ，２Ｈ），２．８４（ｄｔ，Ｊ＝３．４２，１２．２９Ｈｚ，１Ｈ），２．５１－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｓ，２Ｈ），２．２８－２．３８（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｓ，４Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．１１Ｈｚ，３Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．１１Ｈｚ，７Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ］＋＝５９９．４．
実施例５１８：４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－［６－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピリジン－３－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000810
 （２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチル－４－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）モルホリン（４７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＮ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（５１．８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を用いて、標記化合物（白色固体、２６．４ｍｇ、４２％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．３１（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７８－３．７０（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７３－２．５１（ｍ，６Ｈ），２．４４（ｂｒ ｓ，３Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ），１．２１（ｂｒ ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３１．６．
実施例５１９：４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］－５－［６－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］ピリジン－３－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000811
 ４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（２－（（Ｓ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロ－５－（６－（（Ｓ）－２－メチルモルホリノ）ピリジン－３－イル）フェニル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（４３．４ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２７．３ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６ｍｌ）中懸濁液に、室温でＭｅＩ（５．２１μｌ、０．０８４ｍｍｏｌ）を加えた。前記反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を、水中に注ぎ込み、生成物をＤＣＭで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過後、溶媒を除去して、粗製材料をＥｔ２Ｏでトリチュレートした。減圧下でＥｔ２Ｏを除去後、目的の、４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（２－（（Ｓ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロ－５－（６－（（Ｓ）－２－メチルモルホリノ）ピリジン－３－イル）フェニル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（４５．７ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ、９８％収率）を白色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．４５（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．６６－７．７１（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝５６．１０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝１２．３５Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．９３Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝１２．８４Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝１２．５９Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄｄ，Ｊ＝２．５１，１１．５５Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝２．３２，１１．００Ｈｚ，２Ｈ），３．４９－３．５３（ｍ，３Ｈ），２．９６－３．０９（ｍ，２Ｈ），２．７４－２．８８（ｍ，３Ｈ），２．４１（ｄ，Ｊ＝１０．８８Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．２０（ｓ，４Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．２４Ｈｚ，３Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．２４Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ］＋＝５８５．４．
実施例５２０：Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ）－３－［メチル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］ピロリジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000812
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（メチル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）ピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2022071046000813
 トリフルオロ酢酸（０．３０ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＨＡＴＵ（１．４ｇ、３．７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．６５ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）を用いて室温で活性化した。１０分間撹拌後、活性化酸の溶液を、（Ｒ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－カルボン酸 ｔｅｒｔ－ブチルエステル（０．５０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍｌ）中の溶液含有バイアルに、室温で加えた。反応物を室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧下除去し、残留物をＤＣＭとＮａＨＣＯ３飽和水溶液との間で分配した。層分離させ、有機成分を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過により無機物を除去した後、濾液を濃縮乾固し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー［２５～７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン］で精製した。得られたトリフルオロアセトアミドをＴＨＦ（１２ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却した。ボラン硫化ジメチル錯体の溶液（３．３ｍＬ、２Ｍ ＴＨＦ）を加え、氷浴を取り外した。反応混合物を６０℃に４時間加熱した。室温まで冷却後、反応物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で注意深くクエンチした後、ＤＣＭと水で希釈した。層分離させ、水層を追加分のＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過による無機物の除去後、濾液をセライト上で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー［０～３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン］により、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（メチル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．５４ｇ、７７％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝３．４６（ｑ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３９－３．３１（ｍ，２Ｈ），３．２７－３．０９（ｍ，４Ｈ），３．０３－２．８７（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．７７－１．６２（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）．
ステップ２：（Ｒ）－１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－ニトロフェニル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－３－アミン
Figure 2022071046000814
 ｔｅｒｔ－ブチル （Ｒ）－３－（エチル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．５４ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍｌ）中溶液を、室温で、ＴＦＡ（３．０ｍＬ）で処理した。一晩室温で撹拌後、空気流下で揮発物を除去した。脱保護アミンのＴＦＡ塩をトルエン（３ｍＬ）中に懸濁させ、炭酸カリウム（０．４０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を少しずつ分けて注意深く加えた。１－ブロモ－２，４－ジフルオロ－５－ニトロベンゼン（０．４６ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍＬ）中溶液を滴加し、反応物を５０℃に温めた。３時間後、反応混合物を室温に冷却し、水とＥｔＯＡｃの間で分配した。層分離させ、水層を追加分のＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過により無機物を除去後、濾液をセライト上で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー［１０～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン］により精製して、（Ｒ）－１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－ニトロフェニル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－３－アミン（０．４０ｇ、５２％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４００．２．
ステップ３：（Ｒ）－１－（２－アミノ－４－ブロモ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－３－アミン
Figure 2022071046000815
 塩化スズ（０．５７ｇ、３．００ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）－１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－ニトロフェニル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－３－アミン（０．４０ｇ、１．０００ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（８ｍＬ）中の溶液に加え、反応物を８０℃に１時間加熱した。室温まで冷却後、反応混合物をセライト上で直接濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー［０．５～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋０．５％ＮＨ４ＯＨ］で精製し、（Ｒ）－１－（２－アミノ－４－ブロモ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－３－アミン（０．３４ｇ、９１％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３７０．１．
ステップ４：（Ｒ）－Ｎ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（３－（メチル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）ピロリジン－１－イル）フェニル）－４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド
Figure 2022071046000816
 ４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチン酸（０．１９ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＨＡＴＵ（０．２３ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ）を用いて室温で活性化した。５分間撹拌後、活性化酸の溶液を、（Ｒ）－１－（２－アミノ－４－ブロモ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－３－アミン（０．１５ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中撹拌溶液に滴加し、反応物を４０℃に１８時間温めた。反応混合物をセライト上で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー［０．５～５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋０．５％ＮＨ４ＯＨ］で精製して、（Ｒ）－Ｎ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（３－（メチル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）ピロリジン－１－イル）フェニル）－４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（０．２２ｇ、８２％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：６５９．２．
ステップ５：（Ｒ）－Ｎ－（４－フルオロ－２－（３－（メチル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）ピロリジン－１－イル）－５－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000817
 反応バイアルに、２－（４－モルホリノ）ピリミジン－５－ボロン酸ピナコールエステル（０．０４４ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－Ｎ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（３－（メチル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）ピロリジン－１－イル）フェニル）－４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（０．０５０ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（０．００１２ｇ、１．５μｍｏｌ）およびＸＰｈｏｓ（０．０００７ｇ、１．５μｍｏｌ）を充填した。このバイアルを密閉し、窒素を用いて排気および再充填した。１，４－ジオキサン（１．３ｍｌ）および炭酸ナトリウム水溶液（０．１５ｍｌ、０．２７ｍｍｏｌ）をシリンジ経由で加え、バイアルをさらに排気と再充填した。反応物を９０℃に１８時間加熱した。室温まで冷却後、反応混合物をセライト上で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー［０．５～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋０．５％ＮＨ４ＯＨ］で精製し、シリル保護アミドを得た。中間体生成物をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０．３０ｍＬ）で処理した。１時間撹拌後、揮発物を減圧下で除去し、生成物を、ＰｏｒａＰａｋ Ｒｘｎ ＣＸイオン交換カラムを使った、キャッチアンドリリースプロトコルにより単離し、標記化合物の（Ｒ）－Ｎ－（４－フルオロ－２－（３－（メチル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）ピロリジン－１－イル）－５－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（０．０２０ｇ、４１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．５７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．７９（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，２Ｈ），７．９６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），３．６８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．２９－３．０８（ｍ，４Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝５．５，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），１．７９－１．６７（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：６４４．３．
実施例５２１：４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－イル］－２－［（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000818
 （Ｓ）－（２－（３－メチルモルホリノ）ピリミジン－５－イル）ボロン酸（０．２ｍｍｏｌ）およびＮ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（５０．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）から、標記化合物（ライトベージュ色固体、１４．４ｍｇ、２３％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．７１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，２Ｈ），８．４７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０６－６．９８（ｍ，２Ｈ），４．８１－４．７５（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝３．４，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｄｔ，Ｊ＝２．９，１１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｄｔ，Ｊ＝３．８，１３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７５－２．６１（ｍ，２Ｈ），２．４１－２．２７（ｍ，５Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．１６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０４．５．
実施例５２２：Ｎ－［５－［６－（シクロプロピルメトキシ）ピリジン－３－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000819
 ３０ｍＬのバイアルに、（Ｓ）－Ｎ－（５－ブロモ－２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロフェニル）－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（３０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）および２－（シクロプロピルメトキシ）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（３７．１ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）の混合物を充填した。１，４－ジオキサン（５ｍｌ）および三塩基性リン酸カリウム（２５．２ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）の水（０．５ｍｌ）中溶液を、シリンジ経由で加え、バイアルをアルゴンで１０分間フラッシングした。その後、ビス（ｄｉ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６．３１ｍｇ、８．９１μｍｏｌ）を加え、反応物を１１０℃のマイクロ波加熱下で１．５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗製材料をセライト上で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー［０～３０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ］で精製して、目的の（Ｓ）－Ｎ－（５－（６－（シクロプロピルメトキシ）ピリジン－３－イル）－２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロフェニル）－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（２８．４ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、８２％収率）を白色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．４６（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝９．７８Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．４４Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝１２．３５Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝７．２１Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），２．９８－３．０９（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．７２－２．７９（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｔ，Ｊ＝１０．４５Ｈｚ，１Ｈ），２．３１－２．３８（ｍ，１Ｈ），２．１８－２．２９（ｍ，４Ｈ），１．２３（ｓ，２Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．２４Ｈｚ，３Ｈ），０．５６（ｄｄ，Ｊ＝１．５９，８．０７Ｈｚ，２Ｈ），０．３４（ｄ，Ｊ＝４．８９Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７４．４．
実施例５２３：Ｎ－（シクロプロピルメチル）－４－［２－フルオロ－５－［［１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１，３－チアゾール－２－カルボキサミド
Figure 2022071046000820
 １－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸および４－（５－アミノ－２－フルオロ－４－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－Ｎ－（シクロプロピルメチル）チアゾール－２－カルボキサミドを用いて、実施例３４に類似の手順に従って、標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．５５（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３８－２．３０（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．１２－１．０５（ｍ，１Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ），０．４８－０．４０（ｍ，２Ｈ），０．３１－０．２２（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：６２１．１．
実施例５２４：Ｎ－（シクロプロピルメチル）－４－［２－フルオロ－５－［［１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－Ｎ－メチル－１，３－チアゾール－２－カルボキサミド
Figure 2022071046000821
 １－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸および４－（５－アミノ－２－フルオロ－４－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－Ｎ－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－メチルチアゾール－２－カルボキサミドを用いて、実施例４８２に類似の手順を使用して、標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．４６－９．３７（ｍ，１Ｈ），８．３２－８．２０（ｍ，２Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．０５－６．９７（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｓ，１Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｓ，２Ｈ），３．００（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３３－２．２７（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．１９－１．１２（ｍ，１Ｈ），０．９５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，６Ｈ），０．４８－０．３４（ｍ，２Ｈ），０．２８－０．１６（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：６３５．１．
実施例５２５：Ｎ－シクロヘキシル－４－［２－フルオロ－５－［［１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１，３－チアゾール－２－カルボキサミド
Figure 2022071046000822
 １－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸および４－（５－アミノ－２－フルオロ－４－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－Ｎ－シクロヘキシルチアゾール－２－カルボキサミドを用いて、実施例４８２に類似の手順にいより、標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．５５（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３９－２．３０（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．８７－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），１．６４－１．５６（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｄｑ，Ｊ＝３．１，１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３６－１．２３（ｍ，２Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：６４９．２．
実施例５２６：Ｎ－シクロヘキシル－４－［２－フルオロ－５－［［１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－Ｎ－メチル－１，３－チアゾール－２－カルボキサミド
Figure 2022071046000823
 １－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸および４－（５－アミノ－２－フルオロ－４－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－Ｎ－シクロヘキシル－Ｎ－メチルチアゾール－２－カルボキサミドを用いて、実施例４８２に類似の手順に従って、標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．４９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３９－８．２９（ｍ，２Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．１５－７．０４（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．７８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），１．７０－１．５５（ｍ，４Ｈ），１．３８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：６６３．４．
実施例５２７：Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－（モルホリン－４－カルボニル）－１，３－チアゾール－４－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000824
 ４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチン酸および（４－（５－アミノ－２－フルオロ－４－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）チアゾール－２－イル（モルホリノ）メタノンの代わりに、１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸を用いて、実施例４８２の調製で上記したものと類似の手順に従い標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．５０（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．７０（ｂｒ ｓ，６Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４３－２．３４（ｍ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：６３７．３．
実施例５２８：Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－（４－メチルピペラジン－１－カルボニル）－１，３－チアゾール－４－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000825
 １－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸および（４－（５－アミノ－２－フルオロ－４－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）チアゾール－２－イル（４－メチルピペラジン－１－イル）メタノンを用いて、実施例４８２の調製で上記したものと類似の手順に従い標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．４９（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），４．２９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．６８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４２（ｂｒ ｓ，５Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：６５０．３．
実施例５２９：４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（４－ピペラジン－１－イルフェニル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 2022071046000826
 ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（４’－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－２’－フルオロ－５’－（４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（６８．４ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ、実施例４００に類似の方法により調製）のＤＣＭ（３ｍｌ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（３ｍｌ、３９．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２４℃で３０分間撹拌した。後処理および精製により、標記化合物（５８．１ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ、９５％収率）を白色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．６０（ｓ，１Ｈ），７．７５－７．８３（ｍ，３Ｈ），７．６９－７．７４（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．９５Ｈｚ，２Ｈ），７．００－７．０７（ｍ，３Ｈ），６．８８－６．９７（ｍ，１Ｈ），３．０９－３．１４（ｍ，４Ｈ），３．０９－３．１４（ｍ，４Ｈ），２．９８－３．０８（ｍ，４Ｈ），２．８４－２．８９（ｍ，６Ｈ），２．７４－２．８１（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｔ，Ｊ＝１０．５１Ｈｚ，１Ｈ），２．２７－２．３４（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｓ，４Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．２４Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７４．４．
実施例５３０：４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（６－ピペラジン－１－イルピリジン－３－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 2022071046000827
 ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（５－（４－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－２－フルオロ－５－（４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（６９．９ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ、実施例４００に類似の方法により調製）のＤＣＭ（３ｍｌ）中溶液に、ＴＦＡ（３ｍｌ、３９．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２４℃で３０分間撹拌した。標準的後処理および精製により、標記化合物（４７．７ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ、７９％収率）を白色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．６３（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．７５－７．８３（ｍ，３Ｈ），７．７２（ｄｔ，Ｊ＝１．９６，８．３０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝１２．３５Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．９３Ｈｚ，１Ｈ），３．４３－３．４８（ｍ，４Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１０．９４，１８．２８Ｈｚ，２Ｈ），２．７２－２．８６（ｍ，７Ｈ），２．４３（ｔ，Ｊ＝１０．５１Ｈｚ，１Ｈ），２．２７－２．３４（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｓ，４Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．２４Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７５．４．
実施例５３１：Ｎ－（シクロプロピルメチル）－４－［２－フルオロ－５－［［６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１，３－チアゾール－２－カルボキサミド
Figure 2022071046000828
 ４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチン酸および４－（５－アミノ－２－フルオロ－４－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－Ｎ－（シクロプロピルメチル）チアゾール－２－カルボキサミドから実施例４８２に類似の方法で標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．５４（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），３．０８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），２．３７－２．２７（ｍ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｓ，１Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ），０．４７－０．４２（ｍ，２Ｈ），０．２９－０．２４（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：６０７．０．
実施例５３２：Ｎ－（シクロプロピルメチル）－４－［２－フルオロ－５－［［６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－Ｎ－メチル－１，３－チアゾール－２－カルボキサミド
Figure 2022071046000829
 ４－（５－アミノ－２－フルオロ－４－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－Ｎ－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－メチルチアゾール－２－カルボキサミドおよび４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチン酸を用いて、実施例４８２に類似の手順に従って、標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．４３－９．３２（ｍ，１Ｈ），８．３２－８．２３（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０４－６．９３（ｍ，１Ｈ），６．６２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｓ，１Ｈ），３．３４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｓ，２Ｈ），３．００（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，２Ｈ），２．３１－２．２５（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｓ，１Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ），０．４６－０．３５（ｍ，２Ｈ），０．２７－０．１７（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：６２１．６．
実施例５３３：Ｎ－シクロヘキシル－４－［２－フルオロ－５－［［６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１，３－チアゾール－２－カルボキサミド
Figure 2022071046000830
 ４－（５－アミノ－２－フルオロ－４－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－Ｎ－シクロヘキシルチアゾール－２－カルボキサミドおよび４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチン酸から、実施例４８２に類似の手順に従って、標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．４１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．７０（ｄｔｄ，Ｊ＝３．７，７．７，１５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，３Ｈ），２．２９－２．２１（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．７９－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），１．５８－１．５０（ｍ，１Ｈ），１．４４－１．３３（ｍ，２Ｈ），１．２９－１．１５（ｍ，４Ｈ），１．１０－１．０３（ｍ，１Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：６３５．２．
実施例５３４：Ｎ－シクロヘキシル－４－［２－フルオロ－５－［［６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－Ｎ－メチル－１，３－チアゾール－２－カルボキサミド
Figure 2022071046000831
 ４－（５－アミノ－２－フルオロ－４－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－Ｎ－シクロヘキシル－Ｎ－メチルチアゾール－２－カルボキサミドおよび４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチン酸から、実施例４８２に類似の手順に従って、標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．５２（ｓ，１Ｈ），８．３４－８．２５（ｍ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．９５－７．８６（ｍ，１Ｈ），７．１２－７．０２（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），５．２３－５．０９（ｍ，１Ｈ），４．４０－４．２９（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｓ，１Ｈ），３．０８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｓ，２Ｈ），２．３６（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝３．４，６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．７９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），１．７３－１．５４（ｍ，５Ｈ），１．４６－１．２９（ｍ，３Ｈ），１．２４（ｓ，１Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：６４９．４．
実施例５３５：Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－（モルホリン－４－カルボニル）－１，３－チアゾール－４－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000832
 （４－（５－アミノ－２－フルオロ－４－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）チアゾール－２－イル（モルホリノ）メタノンおよび４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチン酸から、実施例４８２に類似の手順に従って、標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．６５－１２．４２（ｍ，１Ｈ），９．５５（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），４．３９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．７１（ｂｒ ｓ，６Ｈ），３．０９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），２．４１－２．３３（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：６２３．５．
実施例５３６：Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－（４－メチルピペラジン－１－カルボニル）－１，３－チアゾール－４－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000833
 （４－（５－アミノ－２－フルオロ－４－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）チアゾール－２－イル（４－メチルピペラジン－１－イル）メタノンおよび４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチン酸から、実施例４８２に類似の手順に従って、標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．５０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．３２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．６９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．０８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２．３８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２２（ｂｒ ｓ，６Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，７Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：６３６．５．
実施例５３７：Ｎ－［５－［２－（シクロヘキシルアミノ）ピリミジン－４－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000834
 Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５２０μｌ）中に、Ｎ－（４－フルオロ－５－（トリブチルスタンニル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（１０６ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ、実施例３８４に記載の調製）を溶解した。この溶液に、（４－ブロモピリミジン－２－イルシクロヘキシルアミン（３３．３ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（１６．５３ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（５．０２ｍｇ、７．１５μｍｏｌ）を室温で加えた後、１２０℃で３時間、マイクロ波加熱した。反応混合物を水でクエンチした後、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、濃縮して、カラムクロマトグラフィーで精製した。バイオタージカラム、（１００～０％、ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ２Ｃｌ２中１０％ＭｅＯＨ＋ＮＨ４Ａｃ；これで１０分間、およびＫＰ－ＳＩＬ １０ｇカラムを用いて無勾配で５分間［新型機種アイソレラ２．３］。２０％のＣＨ２Ｃｌ２で収集）により精製を実施し、純粋な生成物を得て、これを１日間凍結乾燥した。いくつかの不純物が存在したので、脱保護の後で分取ＨＰＬＣにより精製することにした。生成物を２ｍｌのＤＣＭに溶解し、トリフルオロ酢酸（９９５μｌ、１２．９９ｍｍｏｌ）を加えた。紫色の溶液を１時間攪拌し、溶媒を留去した。生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、標記化合物（４．３ｍｇ、６％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．５６（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．０６－６．９９（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｓ，１Ｈ），３．１５（ｓ，１Ｈ），２．６８－２．５４（ｍ，４Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，２Ｈ），１．７８（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），１．４６（ｄｄ，Ｊ＝２５．１，１２．５Ｈｚ，２Ｈ），１．３４－１．２４（ｍ，３Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝６０２．７．
実施例５３８：Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－（メチルアミノ）ピリミジン－４－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000835
 ４－ブロモ－Ｎ－メチルピリミジン－２－アミンおよびＮ－（４－フルオロ－５－（トリブチルスタンニル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミドを用いて、実施例５３７の調製で上記したものに類似の手順で標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．５３（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），３．１９（ｓ，２Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｓ，２Ｈ），２．４５（ｓ，２Ｈ），１．２０（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５３４．６．
実施例５３９：Ｎ－［５－（２－シアノピリミジン－４－イル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000836
 ４－ブロモピリミジン－２－カルボニトリルおよびＮ－（４－フルオロ－５－（トリブチルスタンニル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミドを用いて、実施例５３７の調製で上記したものに類似の手順で標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．７２（ｓ，１Ｈ），９．００（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），２．３４（ｓ，２Ｈ），２．１９（ｓ，４Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ－６１．２６（ｓ），－１１４．６０（ｓ）；ＬＣＭＳ ＨＳＳ ［Ｍ＋１］＋＝５３０．５．
実施例５４０：Ｎ－［５－［２－（ジメチルアミノ）ピリミジン－４－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000837
 ４－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ジメチルピリミジン－２－アミンおよびＮ－（４－フルオロ－５－（トリブチルスタンニル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミドを用いて、実施例５３７の調製で上記したものに類似の手順で標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．６０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝５．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），３．２３（ｓ，６Ｈ），３．１６（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５９０．６．
実施例５４１：Ｎ－［４－フルオロ－２－［４－（メチルアミノ）ピリジン－１－イル］－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000838
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（５－フルオロ－４－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）－２－（４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド）フェニル）ピリジン－４－イル）（メチル）カルバメート
Figure 2022071046000839
 ｔｅｒｔ－ブチル（１－（２－アミノ－５－フルオロ－４－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）フェニル）ピリジン－４－イル）（メチル）カルバメート、（０．６２３ｇ、１．２８０ｍｍｏｌ、ｔｅｒｔ－ブチルメチル（ピリジン－４－イル）カルバメートおよび１－ブロモ－２，４－ジフルオロ－５－ニトロベンゼンから出発して、上記実施例に類似の３ステップの手順から調製）、４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチン酸（０．５１２ｇ、１．６６４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（１５ｍｌ）中の溶液に、４－メチルモルホリン（０．４２２ｍｌ、３．８４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を１５分間撹拌した後、プロピルホスホン酸無水物溶液（２．２８７ｍｌ、３．８４ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を０℃でさらに１時間攪拌し、室温で追加の５時間撹拌した。標準的後処理およびシリカゲルクロマトグラフィーを用いた精製により標記化合物（１．０８ｇ、８４％収率）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝７７６．５．
ステップ２：Ｎ－［４－フルオロ－２－［４－（メチルアミノ）ピリジン－１－イル］－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000840
 ｔｅｒｔ－ブチル（１－（５－フルオロ－４－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）－２－（４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド）フェニル）ピリジン－４－イル）（メチル）カルバメート （１．０７５６ｇ、１．０８１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（３ｍｌ、３９．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２４℃で３０分間撹拌した。ＴＦＡおよび溶媒を減圧下で除去し、生成物をフラッシュクロマトグラフィー［０～３０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ］で精製して、Ｎ－（４－フルオロ－２－（４－（メチルアミノ）ピリジン－１－イル）－５－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドのＴＦＡ塩を得た。生成物をＭｅＯＨに溶解し、キャッチアンドエルート法（ｃａｔｃｈ ａｎｄ ｅｌｕｔｅ ｍｅｔｏｄ）用のＰｏｒａＰａｋ Ｒｎｘ ＣＸ（２０ｃｃ－２ｇ）カートリッジを通過させた。カートリッジをＭｅＯＨで洗浄した後、生成物のＭｅＯＨ溶液をカートリッジに加えた。カートリッジをＭｅＯＨ（２ｘ２０ｍＬ）で濯ぎいた後、４０ｍＬのＭｅＯＨ中の、１０ｍＬの溶液（ＭｅＯＨ中の７ＮのＮＨ３）で標記化合物の遊離塩基（２２８．９ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ、３１．３％収率）を白色粉末として放出させた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．４３（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝０．８６Ｈｚ，２Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝１２．３５Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），３．７４－３．７８（ｍ，４Ｈ），３．６５－３．７０（ｍ，４Ｈ），３．１１（ｄ，Ｊ＝１１．７４Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝１１．１９Ｈｚ，２Ｈ），２．４２－２．４８（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝１４．５５Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝１０．１５Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７６．５．
実施例５４２：４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－［６－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］ピリジン－３－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000841
 ４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（４－フルオロ－５－（６－（（Ｒ）－２－メチルモルホリノ）ピリジン－３－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（４１．８ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２５．６ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中懸濁液に、室温でヨードメタン（４．９０μｌ、０．０７９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２時間撹拌した。反応混合物を、水中に注ぎ込み、生成物をＤＣＭで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濾過および溶媒を留去後、生成物をＭｅＯＨに溶解し、キャッチアンドエルート法（ｃａｔｃｈ ａｎｄ ｅｌｕｔｅ ｍｅｔｏｄ）用のＰｏｒａＰａｋ Ｒｎｘ ＣＸ（２０ｃｃ－２ｇ）カートリッジを通過させた。カートリッジをＭｅＯＨで洗浄した後、生成物のＭｅＯＨ溶液をカートリッジに加えた。カートリッジをＭｅＯＨ（２ｘ２０ｍＬ）で濯ぎいた後、４０ｍＬのＭｅＯＨ中の、１０ｍＬの溶液（ＭｅＯＨ中の７ＮのＮＨ３）で、４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（４－フルオロ－５－（６－（（Ｒ）－２－メチルモルホリノ）ピリジン－３－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドの遊離塩基（３６．２ｍｇ、８０％収率）を灰色がかった白色の粉末として放出させた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．４６（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．６４－７．７０（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝５４．５０Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝１２．４７Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．９３Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝１２．４７Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝１２．８４Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄｄ，Ｊ＝２．４５，１１．４９Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝２．５１，１１．０７Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝１０．８８Ｈｚ，２Ｈ），２．８４（ｄｔ，Ｊ＝３．４２，１２．３５Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｄ，Ｊ＝６．２４Ｈｚ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．２４Ｈｚ，４Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．１１Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ］＋＝５９９．６．
実施例５４３：Ｎ－［５－［６－（シクロプロピルメトキシ）ピリジン－３－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－４－（ジフルオロメチル）－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000842
 （Ｓ）－Ｎ－（５－ブロモ－２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロフェニル）－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（３０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）および２－（シクロプロピルメトキシ）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（３７．１ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）を使用し、実施例２１７に類似の手順に従い、標記化合物（２８．４ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、８２％収率）を白色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．４６（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝９．７８Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．４４Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝１２．３５Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝７．２１Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），２．９８－３．０９（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．７２－２．７９（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｔ，Ｊ＝１０．４５Ｈｚ，１Ｈ），２．３１－２．３８（ｍ，１Ｈ），２．１８－２．２９（ｍ，４Ｈ），１．２３（ｓ，２Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．２４Ｈｚ，３Ｈ），０．５６（ｄｄ，Ｊ＝１．５９，８．０７Ｈｚ，２Ｈ），０．３４（ｄ，Ｊ＝４．８９Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７４．４．
実施例５４４：Ｎ－［４－フルオロ－２－［（３Ｓ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］－５－［２－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000843
 粗製（Ｒ）－（２－（２－メチルモルホリノ）ピリミジン－５－イル）ボロン酸（０．１５ｍｍｏｌｘ２）および（Ｓ）－Ｎ－（５－ブロモ－２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロフェニル）－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（３８ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１００に類似の手順により、標記化合物（灰色がかった白色固体、１６．４ｍｇ、３５％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．５６（ｓ，２Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），４．６５－４．５４（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．６５－３．５９（ｍ，２Ｈ），３．１７－３．０３（ｍ，３Ｈ），３．０２－２．８７（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．５９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．４１（ｂｒ ｓ，３Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０４．４．
実施例５４５：４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 2022071046000844
 粗製（Ｒ）－（２－（２－メチルモルホリノ）ピリミジン－５－イル）ボロン酸（０．３ｍｍｏｌ）およびＮ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（５７ｍｇ、８９％純度、０．１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３１に類似の手順により、標記化合物（ギ酸塩、灰色がかった白色の固体、４４．０ｍｇ、６７％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．５７（ｓ，２Ｈ），８．４４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝５．３，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝２．２，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｔ，Ｊ＝２．３，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６６－４．５５（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｄｄ，Ｊ＝３．１，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６８－３．５９（ｍ，２Ｈ），３．３０－３．１９（ｍ，４Ｈ），３．１８－３．０５（ｍ，１Ｈ），２．９７－２．８６（ｍ，２Ｈ），２．８２－２．７７（ｍ，３Ｈ），２．７４（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１３．１Ｈｚ，１Ｈ），１．３７（ｄｄ，Ｊ＝１．５，６．１Ｈｚ，６Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０５．４．
実施例５４６：４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 2022071046000845
 ２－（４－Ｂｏｃ－ピペラジノ）ピリミジン－５－ボロン酸ピナコールエステル（７８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＮ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（５７ｍｇ、８９％純度、０．１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４００に類似の手順により、中間体ｔｅｒｔ－ブチル ４－（５－（２－フルオロ－５－（４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド）－４－（（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（暗褐色固体）を調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６９０．４．この固体をＤＣＭ（５ｍＬ）に再溶解し、ＴＦＡ（０．３１ｍＬ）で処理した。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒の除去後、残留物を分取ＨＰＬＣおよびバイオタージＩｓｏｌｕｔｅ ＳＣＸ－２カラムにより精製して、標記化合物をベージュ色の固体（４９．０ｍｇ、２つのステップ合わせて８１％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．５６（ｓ，２Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝５．３，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝２．３，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｔ，Ｊ＝２．２，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｂｒ ｓ，４Ｈ），３．０６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２．６２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５１－２．４１（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９０．４．
実施例５４７：４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（６－モルホリン－４－イルピリジン－３－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 2022071046000846
 ４－［５－（４，４，５，５－テトラメチル－［１，３，２］ジオキサボロラン－２－イル）－ピリジン－２－イル］－モルホリン（５８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＮ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（５７ｍｇ、８９％純度、０．１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４００に類似の手順により、標記化合物（ギ酸塩、ペールベージュ色の固体、５７．１ｍｇ、８８％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．４２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８５－７．７７（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８７－３．７８（ｍ，４Ｈ），３．５６（ｂｒ ｓ，４Ｈ），３．４２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．３０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９０．４．
実施例５４８：Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－［（２Ｒ）－２－プロパン－２－イルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－イル］－２－［（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000847
 粗製（Ｓ）－（２－（２－イソプロピルモルホリノ）ピリミジン－５－イル）ボロン酸（０．２ｍｍｏｌ）およびＮ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（５０．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２９に類似の手順により、標記化合物（ベージュ色固体、３０．８ｍｇ、４９％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．６９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，２Ｈ），８．４５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．０６－６．９７（ｍ，２Ｈ），４．６７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｄｔ，Ｊ＝２．６，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２２－３．０４（ｍ，２Ｈ），２．８９－２．７６（ｍ，３Ｈ），２．７３－２．５８（ｍ，２Ｈ），２．４１－２．２５（ｍ，５Ｈ），１．８１（ｑｄ，Ｊ＝６．８，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．１４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，６Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３２．６．
実施例５４９：Ｎ－［４－フルオロ－５－（４－ピペラジン－１－イルフェニル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000848
 Ｎ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（２０７ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イルフェニル］テトラヒドロ－１（２Ｈ）－ピラジンカルボキシレート（２１１ｍｇ、０．５４３ｍｍｏｌ）を使用し、実施例３９に類似の手順より、中間体ｔｅｒｔ－ブチル４－（２’－フルオロ－５’－（４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド）－４’－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートを得て、これを、上記手順に従って、ＴＦＡおよびＤＣＭを使って脱保護して、標記化合物（１８．２ｍｇ、６６．３％収率）を白色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．４４（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，２Ｈ），６．９６－７．０３（ｍ，３Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），３．０８－３．１４（ｍ，４Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝１０．８８Ｈｚ，２Ｈ），２．８３－２．８９（ｍ，４Ｈ），２．４５（ｔ，Ｊ＝１０．９４Ｈｚ，２Ｈ），２．３０－２．３８（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝６．１１Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８７．４．
実施例５５０：Ｎ－［５－（３－カルバモイル－４－フルオロフェニル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000849
 ３－カルバモイル－４－フルオロフェニルボロン酸を用いて、実施例１００で使用したものに類似の手順に従って、標記化合物（ＴＦＤＡ塩）を白色固体（４３ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ、９８％収率）として調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．８５（ｓ，１Ｈ），７．８５－７．８２（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６０－７．５０（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７９－６．７４（ｍ，１Ｈ），３．３９－３．３０（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．８１－２．７３（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６４．
実施例５５１：Ｎ－［５－（４－カルバモイル－３－フルオロフェニル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000850
 Ｎ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（６２ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）および４－カルバモイル－３－フルオロフェニルボロン酸、９６％（２８．１ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１００に類似の手順により、中間体の脱保護後、標記化合物を白色固体（５３ｍｇ、最終ステップで９９％収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．９２（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８５－６．８２（ｍ，１Ｈ），３．４５－３．３７（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．８８－２．７９（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６４．
実施例５５２：Ｎ－［５－（３－カルバモイル－４－フルオロフェニル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－４－（ジフルオロメチル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000851
 Ｎ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－（ジフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（６０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ、実施例３９７に示す調製）および３－カルバモイル－４－フルオロフェニルボロン酸、９７％（２８．０ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１００に類似の手順により、シリルオキシ中間体の脱保護後、標記化合物（ＴＦＡ塩）を白色固体（６１ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、９５％収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．９６（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６６－７．６１（ｍ，１Ｈ），７．３２－７．０８（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７２－６．６７（ｍ，１Ｈ），３．４２－３．３４（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），２．８６－２．７８（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４６．
実施例５５３：Ｎ－［５－（４－カルバモイル－３－フルオロフェニル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－４－（ジフルオロメチル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000852
 Ｎ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－（ジフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（６０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）および４－カルバモイル－３－フルオロフェニルボロン酸、９６％（２８．０ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１００に類似の手順により、標記化合物を調製した。ＴＦＡによる脱保護により、生成物（ＴＦＡ塩）を灰色がかった白色の固体（６６．８ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ、９５％収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．９９（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．１１（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），３．４５－３．３７（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），２．８９－２．８３（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４６．
実施例５５４：２－フルオロ－５－［２－フルオロ－５－［［４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］－４－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］ベンズアミド
Figure 2022071046000853
 （Ｓ）－Ｎ－（５－ブロモ－２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロフェニル）－４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（６２ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）および３－カルバモイル－４－フルオロフェニルボロン酸、９７％（３４．６ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４００に類似の手順により、標記化合物を、極淡黄色の発砲粉末（４５．７ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ、６２．６％収率）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．０７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝５．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７７－７．７１（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝２．３，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０－７．５３（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１．９，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１０－３．０４（ｍ，１Ｈ），３．００－２．９５（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），２．４９（ｄｔ，Ｊ＝２．６，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５１．
実施例５５５：２－フルオロ－４－［２－フルオロ－５－［［４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］－４－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］ベンズアミド
Figure 2022071046000854
 （Ｓ）－Ｎ－（５－ブロモ－２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロフェニル）－４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（６２ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）および４－カルバモイル－３－フルオロフェニルボロン酸、９６％（３４．６ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４００に類似の手順により、標記化合物を、灰色がかった白色の発泡粉末（４１ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ、５６．２％収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．０９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８２－７．７６（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝２．２，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｔ，Ｊ＝２．３，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１．７，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０１－２．９６（ｍ，１Ｈ），２．９５－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），２．４９（ｄｔ，Ｊ＝２．７，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５１．
実施例５５６：２－フルオロ－５－［２－フルオロ－５－［［４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］ベンズアミド
Figure 2022071046000855
 Ｎ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（３１ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）および３－カルバモイル－４－フルオロフェニルボロン酸、９７％（１６．８０ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１００に類似の手順により、標記化合物を、ふわふわした白色粉末（２５．９ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、７１．２％収率）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．９４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９１－７．８８（ｍ，１Ｈ），７．６９－７．６０（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝２．３，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｔ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０２－６．９４（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５２（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３９－２．３０（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６５．
実施例５５７：Ｎ－［５－［２－（４－ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 2022071046000856
 ２－クロロピリミジン－５－ボロン酸（６３３ｍｇ、４ｍｍｏｌ）および１－ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン（０．６４ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（８ｍＬ）中混合物に、トリエチルアミン（０．８４ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を７５℃で１時間攪拌した。溶媒を除去し、残留物を高真空下で乾燥して、粗製（２－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）ボロン酸をライトベージュ色の固体（１．３６１ｇ、完全変換を仮定して７７％純度）として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２６５．３２．粗製（２－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）ボロン酸（０．３ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－Ｎ－（５－ブロモ－２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロフェニル）－４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（５７ｍｇ、８６％純度、０．１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４００に類似の手順により、標記化合物（二ギ酸塩、淡褐色固体、５６．７ｍｇ、７８％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．６４（ｓ，２Ｈ），８．４３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝５．３，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝２．０，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｔ，Ｊ＝２．１，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｂｒ ｓ，４Ｈ），３．４８－３．３６（ｍ，５Ｈ），３．２６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２１－３．０３（ｍ，３Ｈ），２．９６－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．８１－２．７３（ｍ，３Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．３４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３２．４．
実施例５５８：Ｎ－［５－［２－（２，２－ジメチルモルホリン－４－イル）ピリミジン－５－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 2022071046000857
 粗製（２－（２，２－ジメチルモルホリノ）ピリミジン－５－イル）ボロン酸（０．３ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－Ｎ－（５－ブロモ－２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロフェニル）－４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（５７ｍｇ、８６％純度、０．１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４００に類似の手順により、標記化合物（ギ酸塩、灰色がかった白色固体、３５．１ｍｇ、５４％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．５３（ｓ，２Ｈ），８．４２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝５．３，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６７－７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝４．２，１５．８Ｈｚ，４Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），３．４８－３．３８（ｍ，１Ｈ），３．２８－３．２２（ｍ，２Ｈ），３．２１－３．０５（ｍ，３Ｈ），２．９０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．８０（ｂｒ ｓ，３Ｈ），１．３８－１．３０（ｍ，３Ｈ），１．２４（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０５．３．
実施例５５９：Ｎ－［５－［２－（２，２－ジメチルモルホリン－４－イル）ピリミジン－５－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 2022071046000858
 粗製（２－（２，２－ジメチルモルホリノ）ピリミジン－５－イル）ボロン酸（０．３ｍｍｏｌ）および（Ｎ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（５７ｍｇ、８９％純度、０．１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４００に類似の手順により、標記化合物（ギ酸塩、ペールベージュ色の固体、２６．４ｍｇ、４０％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．５４（ｓ，２Ｈ），８．３６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝５．３，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝２．１，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｔ，Ｊ＝２．２，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８８－３．７７（ｍ，４Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），３．３０－３．２４（ｍ，４Ｈ），２．９７－２．８５（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｂｒ ｓ，３Ｈ），１．３７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ），１．２５（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１９．４．
実施例５６０：Ｎ－［５－［２－［４－（シクロプロピルメチル）ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 2022071046000859
 ２－クロロピリミジン－５－ボロン酸（６３３ｍｇ、４ｍｍｏｌ）および１－（シクロプロピルメチル）ピペラジン（０．６２ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（８ｍＬ）中混合物に、トリエチルアミン（０．８４ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を７５℃で１時間攪拌した。溶媒を除去し、残留物を高真空下で乾燥して、粗製（２－（４－（シクロプロピルメチル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）ボロン酸を黄色固体（１．４５８ｇ、完全変換を仮定して７２％純度）として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２６３．４．粗製（２－（４－（シクロプロピルメチル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）ボロン酸（０．３ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－Ｎ－（５－ブロモ－２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロフェニル）－４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（５７ｍｇ、８６％純度、０．１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４０に類似の手順により、標記化合物（二ギ酸塩、ペベージュ色の固体、４５．９ｍｇ、６３％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．６２（ｓ，２Ｈ），８．４６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝５．４，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｂｒ ｓ，４Ｈ），３．５６－３．４４（ｍ，１Ｈ），３．４１－３．３４（ｍ，４Ｈ），３．３０－３．２５（ｍ，３Ｈ），３．２３－３．１４（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），２．９７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｂｒ ｓ，３Ｈ），１．４３－１．３２（ｍ，３Ｈ），１．１６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），０．８１－０．７３（ｍ，２Ｈ），０．４７－０．４０（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３０．４．
実施例５６１：Ｎ－［２－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）－４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000860
 ４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチン酸（６５．３ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）および２－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）－４－フルオロ－５－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）アニリン（６５．１ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）を使用し、実施例５４１に類似の手順により、ならびにＮ－（２－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）－４－フルオロ－５－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）フェニル）－４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド中間体の脱保護により、標記化合物ＴＦＡ塩（２４．０ｍｇ、最終ステップで９５％収率）を淡褐色粉末として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．６５（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，２Ｈ），７．９９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝１１．９８Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），３．７８－３．７４（ｍ，４Ｈ），３．７０－３．６６（ｍ，４Ｈ），３．５７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．３４（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２．９９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．８９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），０．９９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），０．８５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．０１Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８８．４．
実施例５６２：Ｎ－［４－フルオロ－５－（５－フルオロ－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000861
 Ｎ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（５０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）および（５－フルオロ－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）ボロン酸を用いて、実施例３９に類似の手順により、標記化合物（１９ｍｇ、７４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．０３－７．９４（ｍ，１Ｈ），７．９１－７．８４（ｍ，１Ｈ），７．７５－７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５５－７．４９（ｍ，１Ｈ），７．１５－７．０６（ｍ，１Ｈ），６．９９－６．９１（ｍ，１Ｈ），３．１５－３．０４（ｍ，２Ｈ），２．７３－２．６０（ｍ，４Ｈ），２．５０－２．４０（ｍ，３Ｈ），１．２５－１．１６（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３８．５．
実施例５６３：ベンジル Ｎ－［５－［２－フルオロ－５－［［６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］ピリジン－３－イル］カルバメート
Figure 2022071046000862
 Ｎ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（７０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）５－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ピリジン－３－ボロン酸、ピナコールエステル（６１．４ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）から出発して、実施例３９に類似の手順により、標記化合物（１４ｍｇ、６１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．８３－８．５７（ｍ，１Ｈ），８．５３－８．３２（ｍ，１Ｈ），８．２９－８．１１（ｍ，１Ｈ），８．０８－７．８７（ｍ，２Ｈ），７．５１－７．３１（ｍ，５Ｈ），７．２０－７．０４（ｍ，１Ｈ），７．０２－６．８５（ｍ，１Ｈ），５．３５－５．１７（ｍ，２Ｈ），３．１９－３．００（ｍ，２Ｈ），２．８４－２．５１（ｍ，４Ｈ），２．５０－２．２６（ｍ，３Ｈ），１．３１－１．０４（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５３．４．
実施例５６４：Ｎ－［４－フルオロ－５－（５－フルオロ－１－メチル－６－オキソピリジン－３－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000863
 Ｎ－（４－フルオロ－５－（５－フルオロ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（実施例５６２の調製での中間体として得た）を、炭酸セシウム（１８．９０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（５．４２μｌ、０．０８７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍｌ）中溶液により室温で処理した。標準的条件を用いた、Ｎ－（４－フルオロ－５－（５－フルオロ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミドの精製および脱保護により、標記化合物（９ｍｇ、４４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．９７（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），３．７４－３．６６（ｍ，３Ｈ），３．１９－３．１２（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．７７－２．７０（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｂｒ ｓ，３Ｈ），１．２９－１．２３（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５２．５．
実施例５６５：Ｎ－［４－フルオロ－５－［１－（４－メトキシベンゾイル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000864
 Ｎ－（４－フルオロ－５－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（３０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）および４－メトキシベンゾイルクロリド、９９％（８．５５μｌ、０．０６２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２５３に類似の手順により、標記化合物を白色粉末（２３ｍｇ、５８％収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．９１－７．７８（ｍ，１Ｈ），７．７６－７．５９（ｍ，１Ｈ），７．４２－７．２７（ｍ，２Ｈ），６．９６－６．８９（ｍ，２Ｈ），６．８９－６．８４（ｍ，１Ｈ），６．８３－６．７９（ｍ，１Ｈ），６．１２－５．６４（ｍ，１Ｈ），４．３２－３．９９（ｍ，２Ｈ），３．９８－３．６７（ｍ，４Ｈ），３．６６－３．５２（ｍ，１Ｈ），３．００－２．８７（ｍ，２Ｈ），２．６５－２．４２（ｍ，６Ｈ），２．３７－２．２７（ｍ，３Ｈ），１．０８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４２．５
実施例５６６：Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－オキソ－１，３－ジヒドロピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000865
 ５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２（３ｈ）－オン（０．０３４ｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）およびＮ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（０．０５２１６ｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３９に類似の手順により、標記化合物（１６ｍｇ、３２％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．９２（ｓ，１Ｈ），１０．３３（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，８Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ－６１．３５（ｓ），－１１９．８３（ｓ）；ＬＣＭＳ ＨＳＳ［Ｍ＋１］＋＝５５９．３２．報告された主要回転異性体。
実施例５６７：Ｎ－［４－フルオロ－５－（１－メチル－２－オキソピリジン－４－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000866
 Ｎ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（４０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）および１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イルボロン酸ピナコールエステル（２３．２９ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３９に類似の手順により、標記化合物（２８ｍｇ、最終ステップで９０％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．９７（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７０－２．６３（ｍ，２Ｈ），２．６２－２．５４（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．２１－１．１７（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３４．２．
実施例５６８：Ｎ－［４－フルオロ－５－（１－メチル－６－オキソピリジン－３－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000867
 Ｎ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（４０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）および１－メチル－１Ｈ－ピリジン－２－オン－５－ボロン酸、ピナコールエステル（２３．３ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１００に類似の手順により、標記化合物（３０ｍｇ、最終ステップで９７％収率）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．９７（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６７－２．５４（ｍ，４Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．２１－１．１６（ｍ，６Ｈ）ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３４．５．
実施例５６９：Ｎ－［５－［１－（シクロヘキサンカルボニル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000868
 Ｎ－（４－フルオロ－５－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（２５ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）およびシクロヘキサンカルボニルクロリド（７．０３μｌ、０．０５２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２５３に類似の手順により、標記化合物を得た。（２３ｍｇ、７２％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．９８－７．９２（ｍ，１Ｈ），７．８２－７．７４（ｍ，１Ｈ），６．９９－６．９４（ｍ，１Ｈ），６．９３－６．８９（ｍ，１Ｈ），６．０９－５．９９（ｍ，１Ｈ），４．３３－４．１８（ｍ，２Ｈ），３．８４－３．７８（ｍ，２Ｈ），３．０７－３．００（ｍ，２Ｈ），２．８０－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．６３－２．５０（ｍ，６Ｈ），２．３９－２．３７（ｍ，３Ｈ），１．８５－１．７４（ｍ，５Ｈ），１．５４－１．３６（ｍ，５Ｈ），１．１８－１．１５（ｍ，６Ｈ），－０．７１－－０．７３（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１８．５．
実施例５７０：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－［２－［（３，５－ジクロロベンゾイル）アミノ］－５－フルオロ－４－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）フェニル］ピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルカルバメート
Figure 2022071046000869
 ｔｅｒｔ－ブチル（１－（２－アミノ－５－フルオロ－４－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）フェニル）ピロリジン－３－イル）（メチル）カルバメート（２１１ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ、実施例５４１に類似の手順を用いて調製）およびトリエチルアミン（０．１８７ｍｌ、１．３３９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍｌ）中溶液に、３，５－ジクロロベンゾイルクロリド（９４ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）を加えた。その後、反応混合物を室温で２時間撹拌した。次に、粗製材料を乾式充填して、フラッシュクロマトグラフィー［０～１０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ］で精製して、目的のｔｅｒｔ－ブチル（１－（２－（３，５－ジクロロベンズアミド）－５－フルオロ－４－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）フェニル）ピロリジン－３－イル）（メチル）カルバメート（２８８ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ、９５％収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．１６（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，２Ｈ），７．９５－８．０２（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝１３．９４Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．７１－３．７５（ｍ，５Ｈ），３．６５－３．６８（ｍ，４Ｈ），３．３５－３．４１（ｍ，２Ｈ），３．２５－３．３０（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），１．９２－２．０７（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４５．２．
実施例５７１：３，５－ジクロロ－Ｎ－［４－フルオロ－２－［３－［３－メトキシプロピル（メチル）アミノ］ピロリジン－１－イル］－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）フェニル］ベンズアミド
Figure 2022071046000870
 ３，５－ジクロロ－Ｎ－（４－フルオロ－２－（３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－５－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）フェニル）ベンズアミド（３５ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、上記手順により調製）および３－メトキシプロパナール（１１ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）の１，２－ジクロロエタン（３ｍｌ）中溶液に、酢酸（２３ｍｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１５分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５０ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間３０分撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３ｍＬ）を加え、生成物をＤＣＭ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過後、溶媒を除去して、粗製材料を乾式充填し、フラッシュクロマトグラフィー［０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ］で精製し、３，５－ジクロロ－Ｎ－（４－フルオロ－２－（３－（（３－メトキシプロピル）（メチル）アミノ）ピロリジン－１－イル）－５－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）フェニル）ベンズアミド（２０．１ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、４８．２％収率）を黄色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．１６（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，２Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，２Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝１４．０６Ｈｚ，１Ｈ），３．７１－３．７５（ｍ，４Ｈ），３．６５－３．６９（ｍ，４Ｈ），３．４１（ｔ，Ｊ＝８．１９Ｈｚ，１Ｈ），３．３４－３．３７（ｍ，１Ｈ），３．２７－３．３０（ｍ，１Ｈ），３．１６－３．２５（ｍ，３Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），２．８４－２．９１（ｍ，１Ｈ），２．１９－２．３７（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．０３－２．０８（ｍ，１Ｈ），１．６０－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１７．３．
実施例５７２：Ｎ－［４－フルオロ－２－［３－［３－メトキシプロピル（メチル）アミノ］ピロリジン－１－イル］－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000871
 Ｎ－（４－フルオロ－２－（３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－５－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（４２ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）および３－メトキシプロパナール（２０ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）の１，２－ジクロロエタン（ＤＣＥ）（３ｍＬ）中溶液に、酢酸（３３ｍｇ、０．５５０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１５分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５７．１ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温でさらに２０分間撹拌した。その後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３ｍＬ）を加え、生成物をＤＣＭ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過後、溶媒を除去して、粗製材料を乾式充填し、フラッシュクロマトグラフィー［０～３０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ］で精製し、Ｎ－（４－フルオロ－２－（３－（（３－メトキシプロピル）（メチル）アミノ）ピロリジン－１－イル）－５－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド・ＴＦＡ塩（１７．６ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、２９．９％収率）を灰色がかった白色の粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．９９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），９．８０（ｓ，Ｊ＝７．０１，７．０１Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｓ，２Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｓ，Ｊ＝１８．５２，１８．５２Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝１４．０６Ｈｚ，１Ｈ），３．７１－３．７６（ｍ，４Ｈ），３．６５－３．７０（ｍ，４Ｈ），３．３８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．２０－３．２９（ｍ，４Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），２．８５－２．９５（ｍ，１Ｈ），２．２９－２．４３（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｄ，Ｊ＝３．９１Ｈｚ，１Ｈ），１．６５－１．７４（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｔ，Ｊ＝６．７２Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３４．４．
実施例５７３：Ｎ－［４－フルオロ－５－［１－（ピラジン－２－カルボニル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000872
 Ｎ－（４－フルオロ－５－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（２５ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）およびピラジン－２－カルボニルクロリド（７．３７ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２５３に類似の手順により、標記化合物（１１ｍｇ、３５％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．９６－８．８９（ｍ，１Ｈ），８．７６－８．７２（ｍ，１Ｈ），８．７１－８．６８（ｍ，１Ｈ），７．９９－７．９１（ｍ，１Ｈ），７．８５－７．７６（ｍ，１Ｈ），７．０１－６．９５（ｍ，１Ｈ），６．９４－６．９１（ｍ，１Ｈ），６．１６－５．９２（ｍ，１Ｈ），４．４５－４．４１（ｍ，１Ｈ），４．３３－４．３０（ｍ，１Ｈ），４．１０－４．１０（ｍ，１Ｈ），４．０６－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０７－３．０１（ｍ，２Ｈ），２．７１－２．６５（ｍ，２Ｈ），２．６３－２．５３（ｍ，４Ｈ），２．４０－２．３７（ｍ，３Ｈ），１．１９－１．１６（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１４．４．
実施例５７４：Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ）－３－［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピロリジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000873
 ステップ３で、（Ｒ）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルピロリジン－３－アミンの代わりに、（Ｒ）－Ｎ－メチル－Ｎ－（ピロリジン－３－イル）メタンスルホンアミドを用いて、実施例４１７の調製で上記したものに類似の手順により標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．８０（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，２Ｈ），７．９８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４５－４．３４（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，４Ｈ），３．６８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，４Ｈ），３．３９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０７－１．９７（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：６４０．４．
実施例５７５：Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｓ）－３－［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピロリジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000874
 ステップ３で、（Ｒ）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルピロリジン－３－アミンの代わりに、（Ｓ）－Ｎ－メチル－Ｎ－（ピロリジン－３－イル）メタンスルホンアミドを用いて、実施例４１７の調製で上記したものに類似の手順により標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．７３（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，２Ｈ），７．９２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７５－６．６１（ｍ，２Ｈ），４．３３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），３．６２－３．５９（ｍ，４Ｈ），３．３６－３．２９（ｍ，４Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．１２－２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．９０（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：６４０．５．
実施例５７６：Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－メトキシ－４－［２－メトキシエチル（メチル）アミノ］ピロリジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000875
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルトランス－３－ヒドロキシ－４－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）ピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2022071046000876
 密閉マイクロ波バイアル中の、ｔｅｒｔ－ブチル６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート（０．８４ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）およびＮ－（２－メトキシエチル）メチルアミン（０．５９ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で４８時間撹拌した。フラッシュカラムクロマトグラフィー［０．５～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋０．５％ＮＨ４ＯＨ］によりｔｅｒｔ－ブチルトランス－３－ヒドロキシ－４－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）ピロリジン－１－カルボキシレート（１．４８ｇ、１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝５．０８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．４８－３．３６（ｍ，４Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．１２（ｄｔ，Ｊ＝５．７，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０５－２．９４（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝６．１，１４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７１－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．５７－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）．
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチルトランス－３－メトキシ－４－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）ピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2022071046000877
 ｔｅｒｔ－ブチルトランス－３－ヒドロキシ－４－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．２６ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、０℃で、水素化ナトリウム（６０％、０．０５５ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。ヨードメタン（０．０８ｍＬ、１．２３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和水性ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過による無機物の除去後、濾液をセライト上で濃縮乾固し、ｔｅｒｔ－ブチルトランス－３－メトキシ－４－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．０８９ｇ、３２％）を得て、これを、さらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ３：トランス－１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－ニトロフェニル）－４－メトキシ－Ｎ－（２－メトキシエチル）－Ｎ－メチルピロリジン－３－アミン
Figure 2022071046000878
 ｔｅｒｔ－ブチルトランス－３－メトキシ－４－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．１４ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０．１９ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をトルエン（１ｍＬ）中に溶解した。脱保護アミンの溶液を、１－ブロモ－２，４－ジフルオロ－５－ニトロベンゼン（０．１２０ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０３３ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０８５ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）中の急速撹拌混合物に室温で滴加した。室温で２０分間撹拌後、反応混合物を４５℃に１８時間加熱した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。層分離させ、水層を追加分の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過により無機物を除去した後、濾液を濃縮乾固し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー［１～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋０．５％ＮＨ４ＯＨ］で精製し、トランス－１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－ニトロフェニル）－４－メトキシ－Ｎ－（２－メトキシエチル）－Ｎ－メチルピロリジン－３－アミン（０．０３４ｇ、１７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．０１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｄｄ，Ｊ＝５．９，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５２－３．４７（ｍ，２Ｈ），３．４４－３．３９（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．２９－３．２３（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１０．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８２－２．７４（ｍ，１Ｈ），２．７３－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）．
ステップ４：トランス－１－（５－フルオロ－４－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）－２－ニトロフェニル）－４－メトキシ－Ｎ－（２－メトキシエチル）－Ｎ－メチルピロリジン－３－アミン
Figure 2022071046000879
 マイクロ波バイアルに、２－（４－モルホリノ）ピリミジン－５－ボロン酸ピナコールエステル（０．０３７ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（０．０５３ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびビス（ｄｉ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．００６ｇ、８．４μｍｏｌ）を充填した。バイアルを、セプタムで密閉した後、窒素を用いて排気および再充填した。トランス－１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－ニトロフェニル）－４－メトキシ－Ｎ－（２－メトキシエチル）－Ｎ－メチルピロリジン－３－アミン（０．０３４ｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（４．４ｍＬ）中溶液を、シリンジを介して加え、続けて、水（０．５ｍＬ）を加えた。反応物を１１０℃に４０分間照射した。反応混合物を水とＤＣＭとの間で分配した。層分離させ、水層を追加分のＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過により無機物を除去した後、濾液を濃縮乾固し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー［０．５～７．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋０．５％ＮＨ４ＯＨ］で精製し、トランス－１－（５－フルオロ－４－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）－２－ニトロフェニル）－４－メトキシ－Ｎ－（２－メトキシエチル）－Ｎ－メチルピロリジン－３－アミン（０．０４３ｇ、１００％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９１．５．
ステップ５：トランス－１－（２－アミノ－５－フルオロ－４－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）フェニル）－４－メトキシ－Ｎ－（２－メトキシエチル）－Ｎ－メチルピロリジン－３－アミン
Figure 2022071046000880
 トランス－１－（５－フルオロ－４－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）－２－ニトロフェニル）－４－メトキシ－Ｎ－（２－メトキシエチル）－Ｎ－メチルピロリジン－３－アミン（０．０４０ｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）および塩化スズ（ＩＩ）（０．０４６ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中混合物を、７０℃に１８時間加熱した。反応混合物をセライト上で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー［０．５～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋０．５％ＮＨ４ＯＨ］で精製して、標記化合物のトランス－１－（２－アミノ－５－フルオロ－４－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）フェニル）－４－メトキシ－Ｎ－（２－メトキシエチル）－Ｎ－メチルピロリジン－３－アミン（０．０２３ｇ、６１％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６１．５．
ステップ６：Ｎ－（４－フルオロ－２－（トランス－３－メトキシ－４－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）ピロリジン－１－イル）－５－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000881
 ４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチン酸（０．０２２ｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）およびプロピルホスホン酸無水物溶液（０．１５ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を、トランス－１－（２－アミノ－５－フルオロ－４－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）フェニル）－４－メトキシ－Ｎ－（２－メトキシエチル）－Ｎ－メチルピロリジン－３－アミン（０．０２２ｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．８ｍＬ）中懸濁液に加えた。４－メチルモルホリン（０．０１３ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．２ｍＬ）中溶液を滴加し、反応物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を水とＤＣＭとの間で分配した。層分離させ、水層を追加分のＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を水、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液、および飽和ブライン溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過により無機物を除去した後、濾液を濃縮乾固し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー［０．５～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋０．５％ＮＨ４ＯＨ］で精製した。シリル保護アミドをＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、室温下、ＴＦＡ（０．２ｍＬ）で処理した。１時間撹拌後、揮発物を減圧下で除去し、標記化合物を、ＰｏｒａＰａｋ Ｒｘｎ ＣＸイオン交換カラムにより、キャッチアンドリリースプロトコルを使って単離し、標記化合物のＮ－（４－フルオロ－２－（（３Ｓ，４Ｓ）－３－メトキシ－４－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）ピロリジン－１－イル）－５－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（６．０ｍｇ、２１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．８０（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，２Ｈ），７．９７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｑ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７７－３．７１（ｍ，４Ｈ），３．７０－３．６４（ｍ，４Ｈ），３．５０（ｄｄ，Ｊ＝６．２，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝７．４，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），３．１０－３．０４（ｍ，１Ｈ），２．６８－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．５８－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：６５０．６．
実施例５７７：Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－［２－メトキシエチル（メチル）アミノ］ピロリジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000882
 ステップ１で、ジメチルアミンの代わりに、Ｎ－（２－メトキシエチル）メチルアミンを用いて、実施例３０７の調製で上記したものに類似の手順により標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．８３（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，２Ｈ），８．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８５－６．７７（ｍ，２Ｈ），５．３４－５．１４（ｍ，１Ｈ），３．７６－３．７３（ｍ，５Ｈ），３．７０－３．６７（ｍ，５Ｈ），３．６３－３．５８（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４３－３．３９（ｍ，３Ｈ），３．２８－３．２５（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝６．９，９．７Ｈｚ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：６３８．５．
実施例５７８：Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ）－３－［２－メトキシエチル（メチル）アミノ］ピロリジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000883
 （Ｒ）－１－（２－アミノ－５－フルオロ－４－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）フェニル）－Ｎ－（２－メトキシエチル）－Ｎ－メチルピロリジン－３－アミン（５０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ、実施例５４１に記載のものに類似の経路により調製）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１ｍｌ）に溶解し、活性化酸の溶液［Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（０．５ｍｌ）中の、４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチン酸（５３．５ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６６．２ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０３０ｍｌ、０．１７４ｍｍｏｌ）］により室温で処理した。室温でで３０分間撹拌後、標準的後処理および精製により、標記化合物（０．０６５ｍｍｏｌ、５５．６％収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．７７（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，２Ｈ），８．００－７．９４（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７５－３．７２（ｍ，４Ｈ），３．７０－３．６６（ｍ，４Ｈ），３．４０－３．３７（ｍ，４Ｈ），３．２７－３．２２（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），３．０３－２．９４（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１１－２．０６（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｑｕｉｎ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：６２０．６．
実施例５７９：Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－［２－メトキシエチル（メチル）アミノ］ピロリジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000884
 上記に類似の手順を用いて、シス（３Ｒ，４Ｓ）－１－（２－アミノ－５－フルオロ－４－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）フェニル）－４－フルオロ－Ｎ－（２－メトキシエチル）－Ｎ－メチルピロリジン－３－アミン（５０ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）および［１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（３７．０ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）から標記化合物（４７ｍｇ、５７％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．８４（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，２Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９１－６．８１（ｍ，２Ｈ），５．３２－５．１２（ｍ，１Ｈ），３．７７－３．７４（ｍ，４Ｈ），３．７０－３．６７（ｍ，４Ｈ），３．６４－３．５７（ｍ，２Ｈ），３．５６－３．５２（ｍ，４Ｈ），３．４３－３．３９（ｍ，２Ｈ），３．２８－３．２４（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｄｄ，Ｊ＝６．７，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．５９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：６５２．５．
実施例５８０：Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ）－３－［２－メトキシエチル（メチル）アミノ］ピロリジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000885
 上記に類似の手順に従い、（Ｒ）－１－（２－アミノ－５－フルオロ－４－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）フェニル）－Ｎ－（２－メトキシエチル）－Ｎ－メチルピロリジン－３－アミン（５０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）および［１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（３８．５ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）から、標記化合物（４６ｍｇ、５３％収率）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．７９（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，２Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７６－３．７３（ｍ，４Ｈ），３．７０－３．６７（ｍ，４Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．４０－３．３７（ｍ，５Ｈ），３．２４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），３．０２－２．９５（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１２－２．０５（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｑｕｉｎ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：６３４．６．
実施例５８１：Ｎ－［４－フルオロ－５－（６－メチルスルホニルピリジン－３－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000886
 ２－（メチルスルホニル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジンを使って、実施例３９に記載のものに類似の方法で標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．６４（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），３．１１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．２１（ｂｒ ｓ，３Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５８２．１．
実施例５８２：Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－（メタンスルホンアミド）ピリミジン－５－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000887
 ２－（メチルスルホニルアミノピリミジン－５－ボロン酸ピナコールエステルから、実施例３９の調製に類似の方法で標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．６９－１２．３４（ｍ，１Ｈ），９．５４（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，２Ｈ），７．８５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２５－２．１７（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），０．９８（ｂｒ ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５９８．４．
実施例５８３：Ｎ－［５－［１－（５－シアノピリミジン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－５－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000888
 Ｎ－（４－フルオロ－５－（１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（３０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）および２－ブロモ－５－シアノピリミジン（１３．０５ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２７０に類似の手順により、標記化合物（２７ｍｇ、７１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．５９－８．４４（ｍ，２Ｈ），７．８８－７．８１（ｍ，１Ｈ），７．７２－７．６３（ｍ，１Ｈ），６．９２－６．８４（ｍ，１Ｈ），６．８３－６．７９（ｍ，１Ｈ），６．１４－５．９７（ｍ，１Ｈ），４．５９－４．５３（ｍ，２Ｈ），４．０３－３．９８（ｍ，２Ｈ），２．９６－２．８９（ｍ，２Ｈ），２．５２－２．４１（ｍ，４Ｈ），２．３４－２．２９（ｍ，２Ｈ），２．２８－２．２５（ｍ，３Ｈ），１．０７－１．０４（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１１．５．
実施例５８４：Ｎ－［４－フルオロ－５－（１－メチルスルホニル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000889
 Ｎ－（４－フルオロ－５－（１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（２５ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０１７ｍｌ、０．０９９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍｌ）中溶液に、室温で、メタンスルホニルクロリド（４．００μｌ、０．０５２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で５分間攪拌した後、ＭｅＯＨでクエンチし、セライト上で濃縮した。これをＩｓｃｏカラム（４ｇ）を用い、０～６％のＭｅＯＨおよび０～０．６％ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭで溶出して精製した。目的画分を合わせ、濃縮して、標記化合物を白色粉末（１５ｍｇ、４９％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．８６－７．８１（ｍ，１Ｈ），７．６８－７．６２（ｍ，１Ｈ），６．９０－６．８４（ｍ，１Ｈ），６．８３－６．７８（ｍ，１Ｈ），６．０５－５．９７（ｍ，１Ｈ），３．９８－３．９５（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．９７－２．８９（ｍ，２Ｈ），２．８４－２．８０（ｍ，３Ｈ），２．５１－２．４６（ｍ，２Ｈ），２．４５－２．３９（ｍ，２Ｈ），２．３８－２．３２（ｍ，２Ｈ），２．２９－２．２５（ｍ，３Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６８６．７．
実施例５８５：Ｎ－［４－フルオロ－５－（１－メチルスルホニル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000890
 Ｎ－（４－フルオロ－５－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（３４ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）から実施例５８４で使用したものに類似の手順により、標記化合物（１７．５ｍｇ、４２％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．９９－７．９３（ｍ，１Ｈ），７．８３－７．７５（ｍ，１Ｈ），７．００－６．９５（ｍ，１Ｈ），６．９４－６．９０（ｍ，１Ｈ），６．０９－６．０１（ｍ，１Ｈ），４．００－３．９４（ｍ，２Ｈ），３．５３－３．４８（ｍ，２Ｈ），３．０６－３．０１（ｍ，２Ｈ），２．９５－２．９２（ｍ，３Ｈ），２．６７－２．６２（ｍ，２Ｈ），２．６２－２．５７（ｍ，２Ｈ），２．５６－２．５０（ｍ，２Ｈ），２．４１－２．３６（ｍ，３Ｈ），１．１９－１．１６（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６８６．７．
実施例５８６：Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ）－３－［シクロプロピルメチル（メチル）アミノ］ピロリジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000891
 （Ｒ）－１－（２－アミノ－５－フルオロ－４－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）フェニル）－Ｎ－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－メチルピロリジン－３－アミン（２０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）および［４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチン酸（２１．６２ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）から上記実施例に類似の手順により、およびＴＦＡを用いた中間体の脱保護により、標記化合物（１７ｍｇ、５９％収率）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．４８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．７９（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，２Ｈ），７．９６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７５－３．７１（ｍ，４Ｈ），３．６８－３．６５（ｍ，４Ｈ），３．３８－３．３５（ｍ，３Ｈ），３．２７－３．２２（ｍ，２Ｈ），２．９８－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．２３－２．１９（ｍ，２Ｈ），２．１０－２．０４（ｍ，１Ｈ），１．７５－１．６４（ｍ，１Ｈ），０．９９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），０．８５－０．７８（ｍ，１Ｈ），０．４３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），０．０２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：６１６．５．
実施例５８７：Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ）－３－［シクロプロピルメチル（メチル）アミノ］ピロリジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000892
 （Ｒ）－１－（２－アミノ－５－フルオロ－４－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）フェニル）－Ｎ－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－メチルピロリジン－３－アミン（２０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）および１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（１５．５５ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）から出発して、続けて、上記のものに類似の手順により脱保護を行い、標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．７８（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，２Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７５－３．７２（ｍ，４Ｈ），３．６９－３．６５（ｍ，４Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），３．４１－３．３４（ｍ，５Ｈ），３．２９－３．２１（ｍ，２Ｈ），２．９８－２．８９（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．１１－２．０４（ｍ，１Ｈ），１．７４－１．６５（ｍ，１Ｈ），０．８４－０．７６（ｍ，１Ｈ），０．４３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），０．０２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：６３０．６．
実施例５８８：Ｎ－［５－［１－（５－シアノピリミジン－２－イル）－２，５－ジヒドロピロール－３－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000893
 Ｎ－（５－（２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル）－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（２０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）および２－ブロモ－５－シアノピリミジン（８．９５ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２７０に類似の手順により、標記化合物（１０ｍｇ、３９％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝９．５３－９．４２（ｍ，１Ｈ），８．９０－８．７９（ｍ，２Ｈ），８．０３－７．９２（ｍ，１Ｈ），７．８１－７．７０（ｍ，１Ｈ），７．０７－６．９７（ｍ，１Ｈ），６．８２－６．７２（ｍ，１Ｈ），６．４９－６．４０（ｍ，１Ｈ），４．７５－４．６７（ｍ，２Ｈ），４．５８－４．５１（ｍ，２Ｈ），３．０８－３．０１（ｍ，２Ｈ），２．４７－２．４１（ｍ，２Ｈ），２．３６－２．２８（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．０３－０．９８（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９７．６．
実施例５８９：Ｎ－［５－（３－カルバモイル－４－フルオロフェニル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000894
 Ｎ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（５０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ、実施例２２６、ステップ１から）および３－カルバモイル－４－フルオロフェニルボロン酸、９７％（２６．４ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）を使用して、実施例４００に類似の手順を用いた。標記化合物を、ふわふわした白色粉末（２７ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、４６．１％収率）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．１４（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６５－７．５４（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８５－６．８０（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５６－２．４５（ｍ，２Ｈ），２．４４－２．３５（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７８．
実施例５９０：Ｎ－［５－（４－カルバモイル－３－フルオロフェニル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000895
 Ｎ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（５０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）および４－カルバモイル－３－フルオロフェニルボロン酸、９６％（２６．４ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）を使用して、実施例４００に類似の手順を用いた。標記化合物を、ふわふわした白色粉末（２６ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、４４．４％収率）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．１４（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８６－６．８１（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５２（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４６－２．３４（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７８．
実施例５９１：Ｎ－［５－（３－カルバモイル－４－フルオロフェニル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－４－（ジフルオロメチル）－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000896
 Ｎ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－（ジフルオロメチル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ、実施例４６１で記載の調製）および３－カルバモイル－４－フルオロフェニルボロン酸、９７％（２７．４ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）を使用して、実施例４００に類似の手順を用いた。標記化合物を、ふわふわした灰色がかった白色粉末（１５．９ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、２７．１％収率）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．２０（ｓ，１Ｈ），７．９１－７．８５（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６５－７．５９（ｍ，１Ｈ），７．３２－７．０５（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７４－６．６８（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６８－２．５２（ｍ，４Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６０．
実施例５９２：Ｎ－［５－（４－カルバモイル－３－フルオロフェニル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－４－（ジフルオロメチル）－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000897
 Ｎ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－（ジフルオロメチル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）および４－カルバモイル－３－フルオロフェニルボロン酸、９６％（２７．４ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）を使って、実施例４００に類似の手順により標記化合物（１１．９ｍｇ、２０．３％収率）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．２７（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．０８（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７５－６．６８（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７３－２．６５（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６０．
実施例５９３：Ｎ－［４－フルオロ－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］－５－［２－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－４－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000898
 ステップ１：（Ｓ）－Ｎ－（５－ブロモ－２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロフェニル）－４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド
Figure 2022071046000899
 ４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチン酸（５ｇ、１６．２８ｍｍｏｌ、１当量、実施例３９に記載の調製）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（６ｍＬ、３２．５７ｍｍｏｌ、２当量）、ＨＡＴＵ（４４．９ｇ、１２．３７ｍｍｏｌ、２当量）を加えた後、（Ｓ）－５－ブロモ－２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロアニリン（４．６ｇ、１６．２８ｍｍｏｌ、１当量）をアルゴン雰囲気下、０℃で加え、その後、１６時間撹拌した。ＴＬＣ分析により、非極性スポットの形成が示された。反応混合物を氷水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５００ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、石油エーテル中の０～５％ＥｔＯＡｃを溶出液として使用して、カラムクロマトグラフィー（中性アルミナ）により精製して、（Ｓ）－Ｎ－（５－ブロモ－２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロフェニル）－４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（４ｇ、４１．６％収率）を淡黄色固体として得た。ＴＬＣ：ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ；Ｒｆ：０．５．
ステップ２：（Ｓ）－Ｎ－（２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロ－５－（トリブチルスタンニル）フェニル）－４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド
Figure 2022071046000900
 （Ｓ）－Ｎ－（５－ブロモ－２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロフェニル）－４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（４ｇ、６．７７ｍｍｏｌ、１当量）のトルエン（４０ｍＬ）中撹拌溶液を、アルゴンで１５分間脱気した後、ビス（トリブチルスズ）（６．８９ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ、２当量）を加え、続けて、Ｐｄ２（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（０．５５ｇ、０．６７ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、その後、反応混合物をアルゴン雰囲気下で１６時間加熱還流した。ＴＬＣ分析により、低極性スポットの形成が示された。反応混合物をセライトベッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を減圧下で蒸発させた。粗製化合物を、石油エーテル中の０～３０％ＥｔＯＡｃを溶出液として使用して、カラムクロマトグラフィー（中性アルミナ）により精製して、（Ｓ）－Ｎ－（２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロ－５－（トリブチルスタンニル）フェニル）－４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（２．８ｇ、５１％収率）を淡黄色液体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ８０３．１６．
ステップ３：（Ｓ）－２－クロロ－Ｎ－（２－ヒドロキシプロピル）アセトアミド
Figure 2022071046000901
 （Ｓ）－１－アミノプロパン－２－オール（２５ｇ、３３２．８ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（５００ｍＬ）中の溶液を、－１０℃に冷却し、Ｋ２ＣＯ３（１３７．９８ｇ、９９８．５ｍｍｏｌ、３当量）の溶液を、Ｈ２Ｏ（２５０ｍＬ、１０Ｖ）に加え、続けて、クロロアセチルクロリド（２８．２５ｍＬ、３６６．２ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。反応混合物を同じ温度で１時間撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、ＴＬＣ分析により非極性スポットの形成が示された。前記反応混合物を酢酸エチルで希釈し（３００ｍＬ）、相分離させた。水層を酢酸エチル（２ｘ２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下濃縮して、（Ｓ）－２－クロロ－Ｎ－（２－ヒドロキシプロピル）アセトアミド（２９ｇ、５７．６６％収率Ｏ）を無色油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ １５２．３１．
ステップ４：（Ｓ）－６－メチルモルホリン－３－オン
Figure 2022071046000902
 （Ｓ）－２－クロロ－Ｎ－（２－ヒドロキシプロピル）アセトアミド（２９ｇ、１９２．０５ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（５８０ｍＬ）中溶液を、０℃に冷却し、ｔ－ＢｕＯＫ（８６．１８ｇ、７６８．２ｍｍｏｌ、４当量）のＩＰＡ（５８０ｍＬ、２０Ｖ）中溶液を加えた。反応混合物を同じ温度で１時間撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、ＴＬＣ分析により非極性スポットの形成が示された。反応混合物を２Ｎ ＨＣｌで中和し（ｐＨ７）、減圧下で濃縮した。ＤＣＭ（２５０ｍＬ）中の５％メタノールを残留物に加え、混合物を３０分間撹拌した。これをセライトに通して濾過し、５％メタノール：ＤＣＭで洗浄し、濾液を減圧下濃縮して、粗生成物を得て、これを、溶出液としてＤＣＭ中の５％メタノールを含有する中性アルミナのカラムを通して濾過し、（Ｓ）－６－メチルモルホリン－３－オン（１４ｇ、６３．４％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ １１６．３４．
ステップ５：（Ｓ）－２－メチルモルホリン
Figure 2022071046000903
 （Ｓ）－６－メチルモルホリン－３－オン（１４ｇ、１２１．７ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（２８０ｍＬ、２０Ｖ）中溶液を、０℃に冷却し、ＬＡＨ（１３．８ｇ、３６５．２ｍｍｏｌ、３当量）をアルゴン雰囲気下、何度かに分けてゆっくり加えた。その後、反応混合物を１６時間かけて室温にした。反応をＴＬＣでモニターし、ＴＬＣ分析により、極性スポットの形成が示された。反応混合物をＨ２Ｏ（１４ｍＬ）、２Ｎ ＮａＯＨ（２８ｍＬ）続けて、Ｈ２Ｏ（７ｍＬ）でクエンチし、得られた沈殿物を室温で１時間撹拌した。混合物をセライトを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄後、減圧下で濾液を濃縮して、（Ｓ）－２－メチルモルホリン（１０ｇ、８１．３％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＬＳＤ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ １０２．２４．
ステップ６：（Ｓ）－２－（２－メチルモルホリノ）ピリミジン－４－オール
Figure 2022071046000904
 （Ｓ）－２－メチルモルホリン（５ｇ、４９．２９ｍｍｏｌ、２当量）の懸濁液に、２－（メチルチオ）ピリミジン－４－オール（３．５ｇ、２４．６４ｍｍｏｌ、１当量）を室温で加え、得られた懸濁液を１５０℃で２時間加熱した。反応をＴＬＣでモニターし、ＴＬＣ分析により、スポットの形成が示された。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗製化合物を得た。粗製化合物を、溶出液として５％メタノール：酢酸エチルを用いて、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００～２００メッシュ）により精製し、（Ｓ）－２－（２－メチルモルホリノ）ピリミジン－４－オール（２．５ｇ、５２％収率）を淡黄色液体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ １９６．０３．
ステップ７：（Ｓ）－４－（４－ブロモピリミジン－２－イル）－２－メチルモルホリン
Figure 2022071046000905
 （Ｓ）－２－（２－メチルモルホリノ）ピリミジン－４－オール（５ｇ、２５．６４ｍｍｏｌ、１当量）のＡＣＮ（５０ｍＬ）中懸濁液に、ＰＯＢｒ３（９．５ｇ、３３．３ｍｍｏｌ、１．３当量）を室温で加え、８０℃に３時間加熱した。反応をＴＬＣでモニターし、ＴＬＣ分析により非極性スポットの形成が示された。その後、反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２Ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下濃縮して、粗生成物を得た。粗製化合物を、溶出液として２％メタノール：酢酸エチルを用いて、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００～２００メッシュ）により精製し、（Ｓ）－４－（４－ブロモピリミジン－２－イル）－２－メチルモルホリン（３ｇ、４５．５９％収率）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ２５８．１４．
ステップ８：Ｎ－［４－フルオロ－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］－５－［２－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－４－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000906
 （Ｓ）－Ｎ－（２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロ－５－（トリブチルスタンニル）フェニル）－４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（１０８ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３８４に類似の手順に従った。（Ｓ）－４－（４－ブロモピリミジン－２－イル）－２－メチルモルホリン（３８．３ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）を含む溶液を加えて標記化合物（１６．６ｍｇ、２１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．６１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｔｄ，Ｊ＝１１．９，２．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｓ，１Ｈ），３．０５（ｔｄ，Ｊ＝１３．４，３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７０（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｓ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ－６３．７９，－１１５．９６；ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５９０．３５．
実施例５９４：Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－４－イル］－２－［（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000907
 Ｎ－（４－フルオロ－５－（トリブチルスタンニル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（１０２ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ、実施例３８４、ステップ１で記載の調製）、および（Ｓ）－４－（４－ブロモピリミジン－２－イル）－２－メチルモルホリン（３５．５ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３８４に類似の手順により、標記化合物（２９．４ｍｇ、３７％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．６０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６７－３．５８（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｔｄ，Ｊ＝１３．２，３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６７－２．６２（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｓ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝６０４．３４．
実施例５９５：Ｎ－［５－（４－カルバモイル－３－フルオロフェニル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－４－（ジフルオロメチル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000908
 ４－カルバモイル－３－フルオロフェニルボロン酸、９６％（２３．９２ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－Ｎ－（５－ブロモ－２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロフェニル）－４－（ジフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（５０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１００に類似の手順により、標記化合物（ＴＦＡ塩）を白色粉末（４２ｍｇ、最終ステップで１００％収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．９７（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．０９（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７３－６．６６（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３７－３．２８（ｍ，３Ｈ），３．０５－２．９８（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），２．８３－２．７３（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３２．
実施例５９６：Ｎ－［５－（３－カルバモイル－４－フルオロフェニル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－４－（ジフルオロメチル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000909
 ３－カルバモイル－４－フルオロフェニルボロン酸、９７％（１５．９５ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－Ｎ－（５－ブロモ－２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロフェニル）－４－（ジフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（５０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１００に類似の手順により、標記化合物（ＴＦＡ塩）を白色粉末（５０ｍｇ、１００％収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．９７（ｓ，１Ｈ），７．９２－７．８７（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６６－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．３１－７．０８（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），３．５３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，３Ｈ），３．０５－２．９８（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），２．８２－２．７２（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３２．
実施例５９７：４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－［３－フルオロ－４－（メチルカルバモイル）フェニル］－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000910
 ３－フルオロ－４－（メチルカルバモイル）フェニルボロン酸（２５．８ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－Ｎ－（５－ブロモ－２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロフェニル）－４－（ジフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（５０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１００に類似の手順により、標記化合物（ＴＦＡ塩）を白色粉末（５９ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ、９７％収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．０９（ｓ，１Ｈ），７．８７－７．８２（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８４－６．８０（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，３Ｈ），３．２０－３．１０（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．９５－２．８８（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４６．
実施例５９８：４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－［４－フルオロ－３－（メチルカルバモイル）フェニル］－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000911
 Ｎ－メチル－５－ボロノ－２－フルオロベンズアミド（２５．８ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－Ｎ－（５－ブロモ－２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロフェニル）－４－（ジフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（５０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１００に類似の手順により、標記化合物（ＴＦＡ塩）を白色粉末（５３ｍｇ、最終ステップで１００％収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．９７（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝３．４，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．０８（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７２－６．６７（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，３Ｈ），３．０９－２．９６（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．８２－２．７３（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４６．
実施例５９９：Ｎ－［４－フルオロ－５－（４－モルホリン－４－イルピリミジン－２－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000912
 ステップ１：（Ｓ）－２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン
Figure 2022071046000913
 酢酸カリウム（０．６０１ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．７４５ｇ、２．０４０ｍｍｏｌ）のジオキサン（１２ｍｌ）中懸濁液を、Ｎ２で１０分間脱気した後、ＰｄＣｂ（ｄｐｐｆ）（０．０５０ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）で処理した。反応物をさらに１０分間、Ｎ２スパージした。混合物を８０℃に一晩加熱した後、室温に冷却した。反応をＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離させた。水相をＥｔＯＡｃ（３Ｘ）で抽出した。合わせた有機相をＨ２Ｏ（３Ｘ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過、濃縮して、黒色残留物を得た。粗製材料を最小量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、クロマトグラフ処理した。粗生成物を分取シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、（Ｓ）－２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン（０．６５６ｇ、８０％収率）を褐色残留物として得た。
ステップ２：（Ｓ）－２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－５－（４－モルホリノピリミジン－２－イル）アニリン
Figure 2022071046000914
 （Ｓ）－２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン（０．１４３ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）、４－（２－ブロモピリミジン－４－イル）モルホリン（０．１５０ｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（０．１７４ｇ、０．８１９ｍｍｏｌ）を充填したマイクロ波バイアルに、ジオキサン（２ｍｌ）および水（２ｍｌ）を加え、バイアルを窒素でフラッシングした。ビス（ｄｉ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．００８７ｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを密閉し、混合物をマイクロ波反応器中で１１０℃で３０分間加熱した。粗製混合物をセライト上で濃縮し、逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（水：ＡｃＣＮの０～１００％勾配液）を用いて精製した。生成物を減圧下で乾燥し、標記化合物を褐色固体（０．０９７ｇ、６１％）として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３８７．
ステップ３：（Ｓ）－Ｎ－（２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－５－（４－モルホリノピリミジン－２－イルフェニル）－４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド
Figure 2022071046000915
 ４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチン酸、（７２ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８９ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０８１ｍｌ、０．４６６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．０ｍＬ）中で合わせた。３０分後、（Ｓ）－２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロ－５－（４－モルホリノピリミジン－２－イル）アニリン（４５ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を６０℃に一晩加熱した。反応物をセライト上で濃縮した後、０～１００％水／ＡｃＣＮ勾配液を用いて、逆相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、不純物共に目的の生成物（７０ｍｇ、８９％）を薄い茶色の油として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６７６．
ステップ４：Ｎ－［４－フルオロ－５－（４－モルホリン－４－イルピリミジン－２－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000916
 （Ｓ）－Ｎ－（２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロ－５－（４－モルホリノピリミジン－２－イルフェニル）－４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（７０ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ、１当量）を入れたバイアルに、ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌの１：１混合物）を加えた。反応混合物を２２℃で１時間撹拌した（ＬＣＭＳで完結したと判断）。溶媒を減圧下除去し、残留物をエーテルでトリチュレートし、５１ｍｇの標記化合物（ＲＦ＝０．９８分）をベージュ色の固体として、不純物（ＲＦ＝１．１２分）と共に得た。その後、分取ＨＰＬＣ（溶出液として、水／ＡｃＣＮ中の０．１％ギ酸）によりさらに精製して、１８ｍｇ（２７％収率）の標記生成物をベージュ色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．３９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０６－７．９４（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８３－３．７２（ｍ，８Ｈ），３．３１－３．１９（ｍ，３Ｈ），３．０７（ｓ，１Ｈ），２．９０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７６．
実施例６００：プロパン－２－イル ３－［２－フルオロ－５－［［６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－２，５－ジヒドロピロール－１－カルボキシレート
Figure 2022071046000917
 Ｎ－（５－（２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル）－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（３０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）およびイソプロピルクロロホルメート（０．０６１ｍｌ、０．０６１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３７２に類似の手順により、標記化合物（２４ｍｇ、６５％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．９０－７．８０（ｍ，１Ｈ），７．７６－７．６３（ｍ，１Ｈ），６．９４－６．８６（ｍ，１Ｈ），６．８５－６．７３（ｍ，１Ｈ），６．２９－６．１６（ｍ，１Ｈ），４．８７－４．８１（ｍ，１Ｈ），４．４７－４．３７（ｍ，２Ｈ），４．２６－４．２０（ｍ，２Ｈ），２．９９－２．９０（ｍ，２Ｈ），２．５３－２．４５（ｍ，２Ｈ），２．４５－２．３８（ｍ，２Ｈ），２．２８－２．２２（ｍ，３Ｈ），１．２３－１．１８（ｍ，６Ｈ），１．０４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８０．２．
実施例６０１：プロパン－２－イル ５－［２－フルオロ－５－［［６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート
Figure 2022071046000918
 Ｎ－（４－フルオロ－５－（１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（３０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）およびイソプロピルクロロホルメート（０．０５９ｍｌ、０．０５９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３７２に類似の手順により、標記化合物（２７ｍｇ、７３％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．８７－７．８０（ｍ，１Ｈ），７．６９－７．６０（ｍ，１Ｈ），６．８９－６．８３（ｍ，１Ｈ），６．８２－６．７７（ｍ，１Ｈ），６．０３－５．９６（ｍ，１Ｈ），４．８６－４．８０（ｍ，１Ｈ），４．１８－４．１０（ｍ，２Ｈ），３．５６－３．４７（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），２．５２－２．４５（ｍ，２Ｈ），２．４４－２．３７（ｍ，２Ｈ），２．２７－２．２１（ｍ，５Ｈ），１．１７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９４．６．
実施例６０２：プロパン－２－イル ４－［２－フルオロ－５－［［６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート
Figure 2022071046000919
 Ｎ－（４－フルオロ－５－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（３０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）およびイソプロピルクロロホルメート（０．０５９ｍｌ、０．０５９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３７２に類似の手順により、標記化合物（２８ｍｇ、７６％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．８８－７．８０（ｍ，１Ｈ），７．７０－７．６１（ｍ，１Ｈ），６．８７－６．８１（ｍ，１Ｈ），６．８０－６．７６（ｍ，１Ｈ），５．９５－５．８２（ｍ，１Ｈ），４．８５－４．８０（ｍ，１Ｈ），４．０３－３．９７（ｍ，２Ｈ），３．５８－３．５３（ｍ，２Ｈ），２．９３－２．８７（ｍ，２Ｈ），２．５０－２．４４（ｍ，２Ｈ），２．４２－２．３６（ｍ，４Ｈ），２．２７－２．２３（ｍ，３Ｈ），１．２０－１．１７（ｍ，６Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９４．２．
実施例６０３：Ｎ－［４－フルオロ－５－［３－フルオロ－４－（メチルカルバモイル）フェニル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000920
 Ｎ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（５４ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）および３－フルオロ－４－（メチルカルバモイル）フェニルボロン酸（２６．３ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１００に類似の手順により、標記化合物（ＴＦＡ塩）を白色粉末（５８．８ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、８９％収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８４－６．７９（ｍ，１Ｈ），３．４６－３．３５（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｓ，２Ｈ），２．８７－２．８０（ｍ，５Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７８．
実施例６０４：Ｎ－［４－フルオロ－５－［４－フルオロ－３－（メチルカルバモイル）フェニル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000921
 Ｎ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（５０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）およびＮ－メチル－５－ボロノ－２－フルオロベンズアミド（２４．４０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１００に類似の手順により、標記化合物（ＴＦＡ塩）を灰色がかった白色のふわふわした粉末（５３．７ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ、９９％収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．９３（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝１．１，６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６５－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８７－６．８３（ｍ，１Ｈ），３．４８－３．３８（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），２．８９－２．８２（ｍ，５Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７８．
実施例６０５：４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－［３－フルオロ－４－（メチルカルバモイル）フェニル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000922
 ３－フルオロ－４－（メチルカルバモイル）フェニルボロン酸（２５．１ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）およびＮ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－（ジフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（５０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１００に類似の手順により、標記化合物（ＴＦＡ塩）を灰色がかった白色のふわふわした粉末（５０．７ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、８７％収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．９５（ｓ，１Ｈ），７．７６－７．６５（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．０８（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），３．４２－３．３４（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．８５－２．７９（ｍ，５Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６０．
実施例６０６：４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－［４－フルオロ－３－（メチルカルバモイル）フェニル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000923
 Ｎ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－（ジフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（５０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）およびＮ－メチル－５－ボロノ－２－フルオロベンズアミド（２５．１ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１００に類似の手順により、標記化合物（ＴＦＡ塩）を白色粉末（４２．１ｍｇ、８７％収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．９６（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝１．２，６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６３－７．５６（ｍ，１Ｈ），７．３２－７．０９（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７２－６．６７（ｍ，１Ｈ），３．４３－３．３４（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），２．８６－２．７８（ｍ，５Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６０．
実施例６０７：４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］－５－［２－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000924
 （Ｓ）－４－（５－フルオロ－２－ニトロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イルフェニル）－１，２－ジメチルピペラジンおよび４－（ジフルオロメチル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸を用いて、実施例３１に類似の手順により標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．４８（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，２Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．１７（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝２．８，６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝３．１，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｄｔ，Ｊ＝３．０，１１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ｄｔ，Ｊ＝３．８，１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０９－２．９８（ｍ，２Ｈ），２．８７－２．７４（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５８６．２．
実施例６０８：Ｎ－［４－フルオロ－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］－５－［２－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000925
 １－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸および（Ｓ）－４－（５－フルオロ－２－ニトロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イルフェニル）－１，２－ジメチルピペラジンを用いて、実施例３１に類似の手順を使用した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．４６（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，２Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝２．８，６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝３．１，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｄｔ，Ｊ＝３．１，１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ｄｔ，Ｊ＝３．９，１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ），２．９０－２．７４（ｍ，２Ｈ），２．４６－２．３４（ｍ，２Ｈ），２．２５－２．１９（ｍ，３Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．９８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：６０４．３．
実施例６０９：Ｎ－［４－フルオロ－５－（６－フルオロピリジン－２－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000926
 （Ｓ）－Ｎ－（２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロ－５－（トリブチルスタンニル）フェニル）－４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（１０７ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）および２－ブロモ－６－トリフルオロメチルピリジン（３３．２ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３８４に類似の手順により、標記化合物（１５．３ｍｇ、２１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．３８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０９－８．０４（ｍ，２Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），３．２３－３．１５（ｍ，２Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｓ，２Ｈ），２．５４（ｓ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５５８．０７．
実施例６１０：Ｎ－［４－フルオロ－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］－５－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000927
 （Ｓ）－Ｎ－（２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロ－５－（トリブチルスタンニル）フェニル）－４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（１０９ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）および２－ブロモ－６－フルオロピリジン（２６．３ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３８４に類似の手順により、標記化合物（９ｍｇ、１３％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．３５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０２－７．９５（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），３．１５（ｄｄ，Ｊ＝２６．８，１１．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），２．６２－２．５１（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｓ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５０８．２６．
実施例６１１：４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－イル］－２－［（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－３，５－ジメチルベンズアミド
Figure 2022071046000928
 ４－フルオロ－３，５－ジメチル安息香酸（７５７ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．７１１ｇ、４．５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．７８４ｍｌ、４．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中混合物を、６０℃で５分間加熱して、透明な無色溶液を得た後、５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）アニリン（０．９４９ｇ、３ｍｍｏｌ）を１度に加えた。得られた混合物を６０℃で４．５時間および８０℃で２時間加熱した。ＤＭＦを除去して褐色固体を得て、これを、ＤＣＭ（５０ｍＬ）と、ＮａＨＣＯ３飽和溶液（３０ｍＬ）と、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）との間で分配し、その後分離させた。ａｑ層をＤＣＭ（３０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物を濃縮して褐色固体を得た。これを、フラッシュクロマトグラフィー（勾配液：ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ ０～１００％、その後、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ ０～５％）で精製して、Ｎ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－フルオロ－３，５－ジメチルベンズアミドを、薄紅色の結晶質固体（６０８ｍｇ、８６．５％純度を基準にして３７．６％収率）として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６６．１．粗製（Ｓ）－（２－（２－メチルモルホリノ）ピリミジン－５－イル）ボロン酸）０．２ｍｍｏｌ）およびＮ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－フルオロ－３，５－ジメチルベンズアミド（５４ｍｇ、８６．５％純度、０．１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２９に類似の手順により、標記化合物（ギ酸塩、白色固体、２２．０ｍｇ、３６％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．５７（ｓ，２Ｈ），８．４６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６５－４．５５（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６８－３．６０（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０８（ｄｄｄ，Ｊ＝３．５，１２．０，１３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８８－２．７１（ｍ，５Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，６Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６５．４．
実施例６１２：４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（４－フルオロ－５－（１－（ピロリジン－１－カルボニル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000929
 １－ピロリジンカルボニルクロリド（５．８１μｌ、０．０５３ｍｍｏｌ）４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（５－（２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル）－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（２５ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２５３に類似の手順により、標記化合物（２７．５ｍｇ、８７％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．０５－８．００（ｍ，１Ｈ），７．７６－７．６８（ｍ，１Ｈ），７．４４－７．１９（ｍ，１Ｈ），７．０３－６．９５（ｍ，１Ｈ），６．８４－６．７８（ｍ，１Ｈ），６．３８－６．３１（ｍ，１Ｈ），４．６９－４．６０（ｍ，２Ｈ），４．５０－４．４１（ｍ，２Ｈ），３．５４－３．４４（ｍ，４Ｈ），３．１２－３．０２（ｍ，２Ｈ），２．６３－２．５５（ｍ，２Ｈ），２．５４－２．４６（ｍ，２Ｈ），２．３９－２．３３（ｍ，３Ｈ），１．９９－１．８８（ｍ，４Ｈ），１．２０－１．１０（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７３．６．
実施例６１３：４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－（４－ヒドロキシ－４－メチルピリジン－１－イル）ピリミジン－５－イル］－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 2022071046000930
 粗製（２－（４－ヒドロキシ－４－メチルピリジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）ボロン酸（０．３ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－Ｎ－（５－ブロモ－２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロフェニル）－４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（５７ｍｇ、８６％純度、０．１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４００に類似の手順により、標記化合物（ギ酸塩、ペールベージュ色の固体、２６．０ｍｇ、４０％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．５３（ｓ，２Ｈ），８．３９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝５．３，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６４－３．５４（ｍ，２Ｈ），３．４５－３．３６（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｂｒ ｓ，３Ｈ），２．９３－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．８１－２．７３（ｍ，３Ｈ），１．７０－１．５９（ｍ，４Ｈ），１．３７－１．３１（ｍ，３Ｈ），１．３１－１．２７（ｍ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０５．３．
実施例６１４：４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－４－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 2022071046000931
 ４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（０．０４５ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．０８４ｍＬ，０．６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。添加後、得られた混合物を室温で５分間攪拌し、その後、（Ｓ）－２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロ－５－（２－モルホリノピリミジン－４－イル）アニリン（３８．６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、ＬＣ－ＭＳ後、追加の、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（０．０４５ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．０８４ｍＬ，０．６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。添加後、得られた混合物を室温で１．５時間攪拌し、ＬＣＭＳで反応が完了したことを判断した。標準的後処理およびフラッシュクロマトグラフィー（勾配液：ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ ０～１００％、次に、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ ０～１０％、さらに後で、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ ２０％中の１％ＮＨ３）および分取ＨＰＬＣでの精製により、標記化合物（ギ酸塩、淡褐色固体、７．５ｍｇ、１２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．７３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝５．４，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝２．３，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｔ，Ｊ＝２．０，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝１．７，５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９０－３．８６（ｍ，４Ｈ），３．８１－３．７７（ｍ，４Ｈ），３．３０－３．２３（ｍ，２Ｈ），３．２０－３．１３（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８２－２．６９（ｍ，３Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７７．３．
実施例６１５：Ｎ－［５－［１－（５－シアノ－１，３－チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－５－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000932
 Ｎ－（４－フルオロ－５－（１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（２５ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）および２－ブロモ－５－シアノチアゾール（９．３１ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２７０に類似の手順により、標記化合物（２４ｍｇ、７５％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．８７－７．８０（ｍ，１Ｈ），７．７３－７．７０（ｍ，１Ｈ），７．７０－７．６６（ｍ，１Ｈ），６．９３－６．８５（ｍ，１Ｈ），６．８２－６．７７（ｍ，１Ｈ），６．１２－６．０５（ｍ，１Ｈ），４．３０－４．２３（ｍ，２Ｈ），３．７４－３．６６（ｍ，２Ｈ），２．９７－２．８９（ｍ，２Ｈ），２．５２－２．４６（ｍ，２Ｈ），２．４５－２．３８（ｍ，４Ｈ），２．２９－２．２５（ｍ，３Ｈ），１．０８－１．０３（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１６．６．
実施例６１６：Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イル－１，３－チアゾール－４－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000933
 ステップ１：２－（２，４－ジフルオロ－５－ニトロフェニル）－６－メチル－１，３，６，２－ジオキシアザボロカン－４，８－ジオン
Figure 2022071046000934
 ２，４－ジフルオロ－５－ニトロフェニルボロン酸（４．５ｇ、２２ｍｍｏｌ）、メチルイミノ二酢酸（３．６ｇ、２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３６ｍＬ）中の混合物を窒素下、８５℃で１８時間加熱した。ＤＭＦを減圧下除去し、ワックス状黄色固体を減圧下で一晩乾燥して、２－（２，４－ジフルオロ－５－ニトロフェニル）－６－メチル－１，３，６，２－ジオキシアザボロカン－４，８－ジオン（７ｇ、定量収率）を得て、これは精製の必要がなかった。ＬＣＭＳ［Ｍ－Ｈ］－：３１３．２．
ステップ２：２－（２－フルオロ－５－ニトロ－４－（シス－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－メチル－１，３，６，２－ジオキシアザボロカン－４，８－ジオン
Figure 2022071046000935
 シス－１，２，６－トリメチルピペラジン（０．４２ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の無水トルエン（４ｍＬ）中溶液を、２－（２，４－ジフルオロ－５－ニトロフェニル）－６－メチル－１，３，６，２－ジオキシアザボロカン－４，８－ジオン（１．０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．２２ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の無水トルエン（３ｍＬ）および無水ＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）中の混合物に加えた。反応混合物を５０℃に１．５時間加熱した。室温まで冷却後、有機液相を無機物からデカントし、セライトのショートパッドを通して濾過し、反応バイアルとセライトをＤＣＭおよびＭｅＯＨの溶液で定性的に濯いだ。濾液の乾固までの濃縮と、減圧下での一晩の乾燥により、目的の生成物２－（２－フルオロ－５－ニトロ－４－（シス－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－メチル－１，３，６，２－ジオキシアザボロカン－４，８－ジオン（１．５ｇ、定量的収率）を、粘稠な琥珀色油として得て、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４２３．３．
ステップ３：４－（４－（２－フルオロ－５－ニトロ－４－（シス－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）チアゾール－２－イル）モルホリン
Figure 2022071046000936
 反応バイアルに、２－（２－フルオロ－５－ニトロ－４－（シス－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－メチル－１，３，６，２－ジオキシアザボロカン－４，８－ジオン（０．０６０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、４－（４－ブロモチアゾール－２－イル）モルホリン（０．０４２ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１６ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）の混合物を充填した。このバイアルを、セプタムで密閉し、窒素を用いて排気および再充填した。１，４－ジオキサン（４ｍｌ）および２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（０．９ｍＬ）をシリンジ経由で加え、バイアルをさらに排気および再充填した。反応物を９０℃に３時間加熱した。室温まで冷却後、反応混合物をセライト上で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー［０．５～９．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋０．５％ＮＨ４ＯＨ］で精製し、４－（４－（２－フルオロ－５－ニトロ－４－（シス－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）チアゾール－２－イル）モルホリン（０．０５１ｇ、８２％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４３６．３．
ステップ４：４－フルオロ－５－（２－モルホリノチアゾール－４－イル）－２－（シス－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）アニリン
Figure 2022071046000937
 ４－（４－（２－フルオロ－５－ニトロ－４－（シス－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）チアゾール－２－イル）モルホリン（０．０５１ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および塩化スズ（ＩＩ）（０．０７０ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）中混合物を５０℃で１時間加熱した。室温まで冷却後、反応混合物をセライト上で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー［０．５～９．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋０．５％ＮＨ４ＯＨ］で精製し、４－フルオロ－５－（２－モルホリノチアゾール－４－イル）－２－（シス－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）アニリン（０．０８０ｇ、定量的収率）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４０６．３．
ステップ５：Ｎ－（４－フルオロ－５－（２－モルホリノチアゾール－４－イル）－２－（シス－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000938
 ４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチン酸（０．０３１ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＨＡＴＵ（０．０４０ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０１７ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を用いて室温で活性化した。活性化酸の溶液を、４－フルオロ－５－（２－モルホリノチアゾール－４－イル）－２－（シス－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）アニリン（０．０２４ｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に加え、反応物を５０℃に１８時間加熱した。室温まで冷却後、反応混合物をセライト上で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー［０．５～９．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋０．５％ＮＨ４ＯＨ］で精製した。シリル保護アミドをＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、室温下、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）で処理した。４時間撹拌後、空気流下で揮発物を除去し、標記化合物をＳＣＸ２シリカカートリッジを用いてキャッチアンドリリースプロトコルにより単離し、標記化合物Ｎ－（４－フルオロ－５－（２－モルホリノチアゾール－４－イル）－２－（シス－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（０．０１６ｇ、４６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．７１－１２．３９（ｍ，１Ｈ），９．４９（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０３－６．９３（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．８４－６．７８（ｍ，１Ｈ），３．７５－３．７１（ｍ，４Ｈ），３．６４－３．５４（ｍ，１Ｈ），３．４３－３．４０（ｍ，４Ｈ），３．１５－３．０２（ｍ，３Ｈ），２．３３－２．１８（ｍ，３Ｈ），１．０４（ｂｒ ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５９５．２．
実施例６１７：Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イル－１，３－チアゾール－４－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000939
 ステップ２で、シス－１，２，６－トリメチルピペラジンの代わりに、（Ｓ）－１，２－ジメチルピペラジン二塩酸塩を用いて、実施例６１６の調製で上記したものに類似の手順により標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．４７（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），３．７７－３．７１（ｍ，４Ｈ），３．４４－３．４１（ｍ，４Ｈ），３．０２（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１１．２，１９．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８４－２．７３（ｍ，３Ｈ），２．４１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３５－２．２９（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５８１．２．
実施例６１８：Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000940
 ステップ２で、シス－１，２，６－トリメチルピペラジンの代わりに（Ｓ）－１，２－ジメチルピペラジン二塩酸塩を使い、およびステップ３で、４－（５－ブロモチアゾール－２－イル）モルホリンを使って、実施例６１６の調製で上記したものに類似の手順により標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．４８（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），３．７５－３．７０（ｍ，４Ｈ），３．４６－３．４２（ｍ，４Ｈ），３．０３－２．９５（ｍ，２Ｈ），２．８２－２．７２（ｍ，３Ｈ），２．４３－２．２９（ｍ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５８１．３．
実施例６１９：Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000941
 ステップ３で、４－（４－ブロモチアゾール－２－イル）モルホリンの代わりに、４－（５－ブロモチアゾール－２－イル）モルホリンを用いて、実施例６１６の調製で上記したものに類似の手順により標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．５０（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），３．７４－３．７１（ｍ，４Ｈ），３．４６－３．４０（ｍ，４Ｈ），３．００（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），２．３９－２．３０（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５９５．３．
実施例６２０：４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イル－１，３－チアゾール－４－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000942
 ステップ５で、４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチン酸に代わりに、４－（ジフルオロメチル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸を用いて、実施例６１７の調製で上記したものと類似の手順で標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．４４（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），３．７５－３．７１（ｍ，４Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），３．４４－３．３９（ｍ，４Ｈ），３．０７－２．９８（ｍ，２Ｈ），２．８４－２．７１（ｍ，３Ｈ），２．４３－２．３５（ｍ，２Ｈ），２．３４－２．２７（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５７７．３．
実施例６２１：４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000943
 ステップ５で、４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチン酸の代わりに、４－（ジフルオロメチル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸を用いて、実施例６１８の調製で上記したものと類似の手順で標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．４４（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４６－７．２１（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），３．７４－３．７０（ｍ，４Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），３．４５－３．４１（ｍ，４Ｈ），３．０６－２．９３（ｍ，３Ｈ），２．８５－２．７１（ｍ，３Ｈ），２．４２－２．２８（ｍ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５７７．１．
実施例６２２：４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イル－１，３－チアゾール－４－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000944
 ステップ５で、４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチン酸の代わりに、４－（ジフルオロメチル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸を用いて、実施例６１６の調製で上記したものと類似の手順で標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．４６（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８－７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），３．７６－３．７０（ｍ，４Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），３．４５－３．３８（ｍ，４Ｈ），３．０４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｄｔ，Ｊ＝３．１，６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５９１．４．
実施例６２３：４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000945
 ステップ５で、４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチン酸の代わりに、４－（ジフルオロメチル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸を用いて、実施例６１９の調製で上記したものと類似の手順で標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．４６（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４６－７．２０（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），３．７３－３．７０（ｍ，４Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），３．４５－３．４１（ｍ，４Ｈ），３．００（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），２．４７－２．４１（ｍ，２Ｈ），２．３４－２．２９（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５９１．３．
実施例６２４：２，４－ジフルオロ－５－［２－フルオロ－５－［［４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－Ｎ－（２，４，４－トリメチルペンタン－２－イル）ベンズアミド
Figure 2022071046000946
 ２，４－ジフルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－Ｎ－（２，４，４－トリメチルペンタン－２－イル）ベンズアミド（５０．０ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）およびＮ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（４０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１００に類似の手順により、標記化合物を、灰色がかった白色のふわふわした粉末（３９ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、６７．５％収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．８４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７５－７．５１（ｍ，４Ｈ），７．４５（ｄｔ，Ｊ＝２．３，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．２６（ｂｒ ｓ，３Ｈ），１．８２（ｓ，２Ｈ），１．３８（ｓ，６Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ），０．９４（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６９５．
実施例６２５：２，４－ジフルオロ－５－［２－フルオロ－５－［［４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］－４－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－Ｎ－（２，４，４－トリメチルペンタン－２－イル）ベンズアミド
Figure 2022071046000947
 ２，４－ジフルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－Ｎ－（２，４，４－トリメチルペンタン－２－イル）ベンズアミド（５１．４ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム試薬グレード、≧９８％（５１．７ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－Ｎ－（５－ブロモ－２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロフェニル）－４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（４０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１００に類似の手順により、標記化合物を、灰色がかった白色のふわふわした粉末（３３ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、５６．７％収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．８４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７６－７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５７－７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｄｔ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０３－６．９９（ｍ，１Ｈ），３．０９－３．０４（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９０－２．８３（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），２．４５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．３７－２．３１（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｂｒ ｓ，３Ｈ），１．８３（ｓ，２Ｈ），１．３９（ｓ，６Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６８１．
実施例６２６：Ｎ－［５－［２，４－ジフルオロ－５－（２，４，４－トリメチルペンタン－２－イルカルバモイル）フェニル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000948
 ２，４－ジフルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－Ｎ－（２，４，４－トリメチルペンタン－２－イル）ベンズアミド（４１．８ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）およびＮ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（４０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１００に類似の手順により、標記化合物（ＴＦＡ塩）を白色のふわふわした粉末（１２．７ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、９４％収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．９２（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４－７．０５（ｍ，２Ｈ），６．８７－６．８２（ｍ，１Ｈ），３．４７－３．３８（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），２．８９－２．８０（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｓ，２Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ），０．９６（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６９４．
実施例６２７：４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［５－［２，４－ジフルオロ－５－（２，４，４－トリメチルペンタン－２－イルカルバモイル）フェニル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000949
 ２，４－ジフルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－Ｎ－（２，４，４－トリメチルペンタン－２－イル）ベンズアミド（４３．１ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）およびＮ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－（ジフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（４０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１００に類似の手順を用いた。標記化合物（ＴＦＡ塩）を、ふわふわした白色粉末（１３ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、１００％収率）として収集した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．９５（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．１０（ｍ，１Ｈ），７．０９－７．０４（ｍ，２Ｈ），６．７２－６．６６（ｍ，１Ｈ），３．４２－３．３６（ｍ，２Ｈ），３．３５－３．３１（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．８５－２．７９（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｓ，２Ｈ），１．３８（ｓ，６Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），０．９４（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６７６．
実施例６２８：４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］－５－［２－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－イル］フェニル］－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000950
 （Ｓ）－３－メチル－４－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン－２－イル）モルホリンおよび （Ｓ）－Ｎ－（５－ブロモ－２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロフェニル）－４－（ジフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミドを用いて、実施例３９に類似の手順に従って、標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．５４（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，２Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），４．７４（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝２．８，６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８４－３．７６（ｍ，１Ｈ），３．７５－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｄｔ，Ｊ＝３．１，１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１５－３．０３（ｍ，２Ｈ），２．９８－２．８７（ｍ，２Ｈ），２．６１－２．４９（ｍ，２Ｈ），２．４４－２．３８（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５７２．４．
実施例６２９：（Ｓ）－４－（シフルオロメチル）－Ｎ－（２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロ－５－（１－（ピロリジン－１－カルボニル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル）フェニル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000951
 （Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（５－（２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル）－２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロフェニル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（２５ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）および１－ピロリジンカルボニルクロリド（５．９９μｌ、０．０５４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２５３に類似の手順により、標記化合物（２５ｍｇ、７８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４ δ＝８．０７－８．０１（ｍ，１Ｈ），７．７８－７．７０（ｍ，１Ｈ），７．４４－７．１９（ｍ，１Ｈ），７．０５－６．９７（ｍ，１Ｈ），６．８４－６．７８（ｍ，１Ｈ），６．３８－６．３１（ｍ，１Ｈ），４．７０－４．５８（ｍ，２Ｈ），４．５１－４．３９（ｍ，２Ｈ），３．５５－３．４３（ｍ，４Ｈ），３．１５－３．０２（ｍ，２Ｈ），２．９７－２．８７（ｍ，２Ｈ），２．５８－２．４８（ｍ，２Ｈ），２．４２－２．３４（ｍ，４Ｈ），１．９７－１．８７（ｍ，４Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５９．５．
実施例６３０：１－メチルシクロブチル ３－（５－（４－（ジフルオロメチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド）－２－フルオロ－４－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシレート
Figure 2022071046000952
 ４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（５－（２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル）－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（２５ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）および１－メチルシクロブチル（４－ニトロフェニル）カルボネート（１８．１６ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２５３に類似の手順により、標記化合物（２２ｍｇ、６８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．０６－７．９９（ｍ，１Ｈ），７．７５－７．６６（ｍ，１Ｈ），７．４５－７．１９（ｍ，１Ｈ），７．０３－６．９４（ｍ，１Ｈ），６．８４－６．７７（ｍ，１Ｈ），６．３９－６．３０（ｍ，１Ｈ），４．５７－４．４６（ｍ，２Ｈ），４．３８－４．２６（ｍ，２Ｈ），３．１２－３．０３（ｍ，２Ｈ），２．６３－２．５６（ｍ，２Ｈ），２．５５－２．４７（ｍ，２Ｈ），２．４５－２．３５（ｍ，５Ｈ），２．２１－２．１２（ｍ，２Ｈ），１．９１－１．８１（ｍ，１Ｈ），１．７８－１．６７（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，３Ｈ），１．１８－１．１３（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８８．６．
実施例６３１：１－メチルシクロブチル （Ｓ）－３－（５－（４－（ジフルオロメチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド）－４－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－２－フルオロフェニル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシレート
Figure 2022071046000953
 （Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（５－（２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル）－２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロフェニル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（２５ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）および１－メチルシクロブチル（４－ニトロフェニル）カルボネート（１８．７１ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２５３に類似の手順により、標記化合物（１８ｍｇ、５５％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．０７－８．００（ｍ，１Ｈ），７．７８－７．６８（ｍ，１Ｈ），７．４５－７．２０（ｍ，１Ｈ），７．０５－６．９７（ｍ，１Ｈ），６．８５－６．７９（ｍ，１Ｈ），６．３９－６．３０（ｍ，１Ｈ），４．５９－４．４７（ｍ，２Ｈ），４．３８－４．２７（ｍ，２Ｈ），３．１６－３．０３（ｍ，２Ｈ），２．９７－２．８７（ｍ，２Ｈ），２．５９－２．４９（ｍ，２Ｈ），２．４５－２．３５（ｍ，６Ｈ），２．２３－２．１２（ｍ，２Ｈ），１．９１－１．８１（ｍ，１Ｈ），１．７８－１．６８（ｍ，１Ｈ），１．６５－１．５８（ｍ，３Ｈ），１．１５－１．０９（ｍ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７４．５．
実施例６３２：Ｎ－［５－（５－カルバモイル－２，４－ジフルオロフェニル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000954
 ２，４－ジフルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－Ｎ－（２，４，４－トリメチルペンタン－２－イル）ベンズアミド（４１．８ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）およびＮ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（４０．ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１００に類似の手順により、標記化合物（ＴＦＡ塩）を、灰色がかった白色のふわふわした粉末（３２ｍｇ、９６％収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．９０（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８４－６．７９（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝２．９，６．８，１０．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．８８－２．８１（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８２．
実施例６３３：Ｎ－［５－（５－カルバモイル－２，４－ジフルオロフェニル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－４－（ジフルオロメチル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000955
 ２，４－ジフルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－Ｎ－（２，４，４－トリメチルペンタン－２－イル）ベンズアミド（４３．１ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）およびＮ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－（ジフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（４０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１００に類似の手順により、標記化合物（ＴＦＡ塩）を、灰色がかった白色のふわふわした粉末（３５ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、９３％収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．０３（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３９－６．１６（ｍ，２Ｈ），６．１４（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７９－５．７６（ｍ，１Ｈ），２．５０－２．４３（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，２Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ），１．９１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），０．４１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６４．
実施例６３４：２，４－ジフルオロ－５－［２－フルオロ－５－［［４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］ベンズアミド
Figure 2022071046000956
 ２，４－ジフルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－Ｎ－（２，４，４－トリメチルペンタン－２－イル）ベンズアミド（５０．０ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）およびＮ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（４０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１００に類似の手順を用いた。標記化合物（ＴＦＡ塩）を、灰色がかった白色のふわふわした粉末（４０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、９３％収率）として収集した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．９０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝５．３，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５８－７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｄｔ，Ｊ＝２．１，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４４－３．３５（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９０－２．８１（ｍ，５Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８３．
実施例６３５：２，４－ジフルオロ－５－［２－フルオロ－５－［［４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］－４－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］ベンズアミド
Figure 2022071046000957
 ２，４－ジフルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－Ｎ－（２，４，４－トリメチルペンタン－２－イル）ベンズアミド（５１．４ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－Ｎ－（５－ブロモ－２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロフェニル）－４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（４０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１００に類似の手順により、標記化合物（ＴＦＡ塩）を、灰色がかった白色のふわふわした粉末（２８ｍｇ、８７％収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．８９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝５．３，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５８－７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｄｔ，Ｊ＝２．０，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３６－３．２８（ｍ，３Ｈ），３．０９－２．９９（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．８６－２．７９（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６９．
実施例６３６：４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－（４－ヒドロキシ－４－メチルピリジン－１－イル）ピリミジン－５－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 2022071046000958
 粗製（２－（４－ヒドロキシ－４－メチルピリジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）ボロン酸（０．３ｍｍｏｌ）およびＮ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（５７ｍｇ、８９％純度、０．１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３９に類似の手順により、標記化合物（ギ酸塩、ペールベージュ色の固体、２４．５ｍｇ、３７％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．５３（ｓ，２Ｈ），８．４０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝５．３，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝１．９，９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｔｄ，Ｊ＝４．０，１３．３Ｈｚ，２Ｈ），３．６３－３．５５（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２１－３．１１（ｍ，２Ｈ），２．９１－２．８１（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｂｒ ｓ，３Ｈ），１．７０－１．５９（ｍ，４Ｈ），１．３５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１９．５．
実施例６３７：３，３－ジフルオロシクロブチル ３－（５－（４－（ジフルオロメチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド）－２－フルオロ－４－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシレート
Figure 2022071046000959
 ４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（５－（２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル）－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（２５ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、同じように、実施例１００に類似の手順を用いて実施例３９７、ステップ１の中間体から調製）および３，３－ジフルオロシクロブチル（４－ニトロフェニル）カーボネート（１５．８０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２５３に類似の手順により、標記化合物（２５ｍｇ、７４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４ δ＝８．０６－７．９８（ｍ，１Ｈ），７．７６－７．６６（ｍ，１Ｈ），７．４４－７．１９（ｍ，１Ｈ），７．０４－６．９４（ｍ，１Ｈ），６．８３－６．７６（ｍ，１Ｈ），６．４０－６．２８（ｍ，１Ｈ），４．９９－４．９１（ｍ，１Ｈ），４．６２－４．５０（ｍ，２Ｈ），４．４３－４．３０（ｍ，２Ｈ），３．１２－２．９８（ｍ，４Ｈ），２．８３－２．６７（ｍ，２Ｈ），２．６４－２．５６（ｍ，２Ｈ），２．５５－２．４７（ｍ，２Ｈ），２．４１－２．３４（ｍ，３Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１０．４．
実施例６３８：３，３－ジフルオロシクロブチル （Ｓ）－３－（５－（４－（ジフルオロメチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド）－４－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－２－フルオロフェニル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシレート
Figure 2022071046000960
 （Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（５－（２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル）－２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロフェニル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（２５ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、実施例１００に記載のものに類似のカップリング法からの実施例３９６、中間体１から調製）および３，３－ジフルオロシクロブチル（４－ニトロフェニル）カーボネート（１６．２８ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２５３に類似の手順により、標記化合物（２５ｍｇ、７４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．０７－８．００（ｍ，１Ｈ），７．７８－７．６７（ｍ，１Ｈ），７．４５－７．１９（ｍ，１Ｈ），７．０６－６．９７（ｍ，１Ｈ），６．８６－６．７９（ｍ，１Ｈ），６．４１－６．３１（ｍ，１Ｈ），５．００－４．９２（ｍ，１Ｈ），４．６３－４．５２（ｍ，２Ｈ），４．４４－４．３２（ｍ，２Ｈ），３．１６－３．０１（ｍ，４Ｈ），２．９６－２．８８（ｍ，２Ｈ），２．８３－２．６８（ｍ，２Ｈ），２．５８－２．４８（ｍ，２Ｈ），２．４４－２．３３（ｍ，４Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９６．４．
実施例６３９：（Ｓ）－Ｎ－（５－（１－（２－シアノピリミジン－５－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロフェニル）－４－（ジフルオロメチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000961
 ５－ブロモ－２－シアノピリミジン（１４．５１ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロ－５－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）フェニル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（３０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、実施例６３８で記載のものと類似の方法を用いて調製）を用いて、実施例２７０に類似の手順により、標記化合物を灰色がかった白色固体（８ｍｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝９．６１－９．４１（ｍ，１Ｈ），８．７１－８．４６（ｍ，２Ｈ），８．３８－８．１３（ｍ，１Ｈ），８．０９－７．９１（ｍ，１Ｈ），７．６５－７．５２（ｍ，１Ｈ），７．５０－７．１６（ｍ，１Ｈ），７．０６－６．８６（ｍ，１Ｈ），６．６７－６．５１（ｍ，１Ｈ），６．１３－５．９８（ｍ，１Ｈ），４．１６－４．０７（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０４－２．９３（ｍ，２Ｈ），２．８４－２．７１（ｍ，２Ｈ），２．６２－２．５５（ｍ，２Ｈ），２．４２－２．３６（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．２８（ｍ，１Ｈ），２．２４－２．１７（ｍ，４Ｈ），１．００－０．９３（ｍ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７９．５．
実施例６４０：Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000962
 粗製（Ｒ）－（２－（２－メチルモルホリノ）ピリミジン－５－イル）ボロン酸（０．３ｍｍｏｌ）およびＮ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（５２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３１に類似の手順により、標記化合物（ギ酸塩、ライトベージュ色の固体、３１．４ｍｇ、４７％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．５６（ｓ，２Ｈ），８．５３－８．３３（ｍ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），４．６５－４．５５（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７１－３．５８（ｍ，５Ｈ），３．２６－３．０５（ｍ，５Ｈ），２．９０－２．８０（ｍ，２Ｈ），２．７７－２．７０（ｍ，４Ｈ），１．３４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，６Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ ＋Ｈ］＋＝６１８．３．
実施例６４１：Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－（４－ヒドロキシ－４－メチルピリジン－１－イル）ピリミジン－５－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000963
 粗製（２－（４－ヒドロキシ－４－メチルピリジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）ボロン酸（０．３ｍｍｏｌ）およびＮ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（５２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３１に類似の手順により、標記化合物（ギ酸塩、ペールベージュ色の固体、２７．６ｍｇ、４０％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．５２（ｓ，２Ｈ），８．４１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），４．３４－４．２７（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．６３－３．５３（ｍ，２Ｈ），３．３１－３．２１（ｍ，４Ｈ），２．８９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），２．６８（ｓ，１Ｈ），１．７０－１．５８（ｍ，４Ｈ），１．３７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３２．５．
実施例６４２：Ｎ－［５－［１－（４－シアノ－１，３－チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－５－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000964
 Ｎ－（４－フルオロ－５－（１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（２５ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）および２－ブロモ－４－シアノチアゾール（９．３１ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２７０に類似の手順により、標記化合物（１９ｍｇ、６０％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．８７－７．８１（ｍ，１Ｈ），７．７４－７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５５－７．４７（ｍ，１Ｈ），６．９１－６．８５（ｍ，１Ｈ），６．８３－６．７７（ｍ，１Ｈ），６．１２－６．０４（ｍ，１Ｈ），４．２２－４．１６（ｍ，２Ｈ），３．６８－３．６１（ｍ，２Ｈ），２．９７－２．８９（ｍ，２Ｈ），２．５３－２．４７（ｍ，２Ｈ），２．４７－２．４２（ｍ，２Ｈ），２．４１－２．３６（ｍ，２Ｈ），２．２９－２．２４（ｍ，３Ｈ），１．０８－１．０２（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１６．５．
実施例６４３：Ｎ－［４－フルオロ－５－［１－（１，３－オキサゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－５－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000965
 Ｎ－（４－フルオロ－５－（１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（２５ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）および２－ヨードオキサゾール（９．６０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２７０に類似の手順により、標記化合物（６ｍｇ、２０％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．８８－７．８２（ｍ，１Ｈ），７．７１－７．６４（ｍ，１Ｈ），７．３５－７．２８（ｍ，１Ｈ），６．８９－６．８３（ｍ，１Ｈ），６．８０－６．７７（ｍ，１Ｈ），６．７７－６．７０（ｍ，１Ｈ），６．０７－６．０１（ｍ，１Ｈ），４．２３－４．１５（ｍ，２Ｈ），３．６２－３．５５（ｍ，２Ｈ），２．９６－２．８８（ｍ，２Ｈ），２．５２－２．４６（ｍ，２Ｈ），２．４５－２．３９（ｍ，２Ｈ），２．３７－２．３０（ｍ，２Ｈ），２．２８－２．２５（ｍ，３Ｈ），１．０６－１．０３（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７５．５
実施例６４４：４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－（１－ピリミジン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000966
 ４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（４－フルオロ－５－（１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（３０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）および２－ブロモピリミジン９５％（１２．１８ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２７０に類似の手順により、標記化合物（２９ｍｇ、７９％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．２８－８．１８（ｍ，２Ｈ），７．９４－７．８６（ｍ，１Ｈ），７．６３－７．５５（ｍ，１Ｈ），７．３５－７．０８（ｍ，１Ｈ），６．８９－６．８１（ｍ，１Ｈ），６．７４－６．６８（ｍ，１Ｈ），６．５２－６．４６（ｍ，１Ｈ），６．０９－６．００（ｍ，１Ｈ），４．４５－４．３９（ｍ，２Ｈ），３．９１－３．８５（ｍ，２Ｈ），２．９７－２．９１（ｍ，２Ｈ），２．５２－２．４４（ｍ，２Ｈ），２．４３－２．３７（ｍ，２Ｈ），２．３３－２．２８（ｍ，２Ｈ），２．２６－２．２３（ｍ，３Ｈ），１．０６－１．０２（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６８．６．
実施例６４５：４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－［１－（５－メトキシピリミジン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－５－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000967
 ４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（４－フルオロ－５－（１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（３０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）および２－ブロモ－５－メトキシピリミジン（１６．２２ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２７０に類似の手順により、標記化合物（２４ｍｇ、６２％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．１１－７．９９（ｍ，２Ｈ），７．９４－７．８４（ｍ，１Ｈ），７．６２－７．５３（ｍ，１Ｈ），７．３４－７．０７（ｍ，１Ｈ），６．８８－６．８０（ｍ，１Ｈ），６．７２－６．６６（ｍ，１Ｈ），６．０６－５．９６（ｍ，１Ｈ），４．３９－４．２９（ｍ，２Ｈ），３．８３－３．７９（ｍ，２Ｈ），３．７７－３．６７（ｍ，３Ｈ），２．９７－２．９１（ｍ，２Ｈ），２．５１－２．４４（ｍ，２Ｈ），２．４３－２．３６（ｍ，２Ｈ），２．３１－２．２６（ｍ，２Ｈ），２．２６－２．２３（ｍ，３Ｈ），１．０６－１．０３（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９８．５．
実施例６４６：４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－［１－（５－ホルミルピリミジン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000968
 ４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（４－フルオロ－５－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（４０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）および２－ブロモ－ピリミジン－５－カルバルデヒド（１９．８６ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２７０に類似の手順により、標記化合物（３２．５ｍｇ、６３％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝９．７０－９．５４（ｍ，１Ｈ），８．７５－８．６１（ｍ，２Ｈ），７．９３－７．８２（ｍ，１Ｈ），７．６３－７．５５（ｍ，１Ｈ），７．３３－７．０６（ｍ，１Ｈ），６．８８－６．７７（ｍ，１Ｈ），６．７３－６．６４（ｍ，１Ｈ），６．０４－５．９２（ｍ，１Ｈ），４．４９－４．３７（ｍ，２Ｈ），４．１４－４．０３（ｍ，２Ｈ），２．９６－２．８８（ｍ，２Ｈ），２．５４－２．４９（ｍ，２Ｈ），２．４９－２．４３（ｍ，２Ｈ），２．４３－２．３６（ｍ，２Ｈ），２．２７－２．２２（ｍ，３Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９６．５．
実施例６４７：４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－［１－（６－メトキシピリミジン－４－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000969
 ４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（４－フルオロ－５－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（３０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）および４－ヨード－６－メトキシピリミジン（１８．８０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２７０に類似の手順により、標記化合物（２８ｍｇ、７３％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．１５－８．０６（ｍ，１Ｈ），７．９２－７．８５（ｍ，１Ｈ），７．６４－７．５５（ｍ，１Ｈ），７．３２－７．０７（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７２－６．６６（ｍ，１Ｈ），６．０４－５．９６（ｍ，１Ｈ），５．９４－５．８７（ｍ，１Ｈ），４．１１－４．００（ｍ，２Ｈ），３．８４－３．７４（ｍ，５Ｈ），２．９５－２．８９（ｍ，２Ｈ），２．５３－２．４３（ｍ，４Ｈ），２．４３－２．３６（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９８．５．
実施例６４８：エチル ５－［５－［［４－（ジフルオロメチル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－２－フルオロ－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート
Figure 2022071046000970
 ４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（４－フルオロ－５－（１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（３０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）およびエチルクロロホルメート（５．８３μｌ、０．０６１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２５３に類似の手順により、標記化合物（２９ｍｇ、８０％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．９３－７．８３（ｍ，１Ｈ），７．６０－７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３４－７．０６（ｍ，１Ｈ），６．８８－６．７８（ｍ，１Ｈ），６．７３－６．６３（ｍ，１Ｈ），６．０３－５．９２（ｍ，１Ｈ），４．２１－４．１０（ｍ，２Ｈ），４．０９－４．０１（ｍ，２Ｈ），３．５７－３．４５（ｍ，２Ｈ），２．９６－２．８８（ｍ，２Ｈ），２．５０－２．４３（ｍ，２Ｈ），２．４３－２．３６（ｍ，２Ｈ），２．２７－２．２０（ｍ，５Ｈ），１．２１－１．１６（ｍ，３Ｈ），１．０７－１．０１（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６２．５．
実施例６４９：４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（１－ピリミジン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－５－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 2022071046000971
 （Ｓ）－Ｎ－（２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロ－５－（１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル）フェニル）－４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（３０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）および２－ブロモピリミジン９５％（１２．０６ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２７０に類似の手順により、標記化合物（２６ｍｇ、７１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．４１－８．３０（ｍ，２Ｈ），７．９７－７．８９（ｍ，１Ｈ），７．８２－７．７４（ｍ，１Ｈ），７．６９－７．６２（ｍ，１Ｈ），７．６０－７．５１（ｍ，１Ｈ），７．０７－６．９６（ｍ，１Ｈ），６．６１（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２１－６．１０（ｍ，１Ｈ），４．６３－４．４９（ｍ，２Ｈ），４．０７－３．９６（ｍ，２Ｈ），３．１３－３．０１（ｍ，２Ｈ），２．９７－２．８６（ｍ，２Ｈ），２．６０－２．５１（ｍ，１Ｈ），２．５０－２．４４（ｍ，１Ｈ），２．４４－２．４０（ｍ，２Ｈ），２．３７－２．２９（ｍ，４Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７３．５．
実施例６５０：４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－［１－（５－ホルミルピリミジン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－５－イル］－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 2022071046000972
 （Ｓ）－Ｎ－（２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロ－５－（１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル）フェニル）－４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（３５ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）および２－ブロモ－ピリミジン－５－カルバルデヒド（１７．２１ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２７０に類似の手順により、標記化合物（３３ｍｇ、７４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝９．８０－９．７３（ｍ，１Ｈ），８．８７－８．７６（ｍ，２Ｈ），７．９８－７．８９（ｍ，１Ｈ），７．８１－７．７４（ｍ，１Ｈ），７．６９－７．６２（ｍ，１Ｈ），７．６０－７．５３（ｍ，１Ｈ），７．０８－６．９８（ｍ，１Ｈ），６．２３－６．１６（ｍ，１Ｈ），４．７８－４．７２（ｍ，２Ｈ），４．２３－４．１５（ｍ，２Ｈ），３．１３－３．００（ｍ，２Ｈ），２．９８－２．８８（ｍ，２Ｈ），２．６０－２．５１（ｍ，１Ｈ），２．５０－２．４２（ｍ，３Ｈ），２．３７－２．３１（ｍ，４Ｈ），１．１４－１．１０（ｍ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０１．５．
実施例６５１：（１－メチルシクロブチル） ４－［５－［［４－（ジフルオロメチル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－２－フルオロ－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート
Figure 2022071046000973
 ４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（４－フルオロ－５－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（２５ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）および１－メチルシクロブチル（４－ニトロフェニル）カルボネート（２２ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２５３に類似の手順により、標記化合物（１６．５ｍｇ、３７％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．９２－７．８５（ｍ，１Ｈ），７．５９－７．５２（ｍ，１Ｈ），７．３２－７．０６（ｍ，１Ｈ），６．８７－６．７７（ｍ，１Ｈ），６．７２－６．６７（ｍ，１Ｈ），５．９３－５．８０（ｍ，１Ｈ），４．０６－３．８９（ｍ，２Ｈ），３．６１－３．４６（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｔｄ，Ｊ＝１．６，３．２Ｈｚ，８Ｈ），２．９６－２．８７（ｍ，２Ｈ），２．５０－２．４３（ｍ，２Ｈ），２．４２－２．３６（ｍ，４Ｈ），２．３０－２．２２（ｍ，５Ｈ），２．０８－１．９９（ｍ，２Ｈ），１．７９－１．６８（ｍ，１Ｈ），１．６５－１．５５（ｍ，１Ｈ），１．５１－１．４１（ｍ，３Ｈ），１．０６－１．０２（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０２．６．
実施例６５２：Ｎ－［５－（４－カルバモイル－３－フルオロフェニル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－４－（ジフルオロメチル）－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000974
 ４－カルバモイル－３－フルオロフェニルボロン酸、９６％（２２．５２ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－Ｎ－（５－ブロモ－２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロフェニル）－４－（ジフルオロメチル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（４０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ、実施例４６１，ステップ１から）を使用し、実施例１００に類似の手順に従い、標記化合物をふわふわした白色粉末（８．４ｍｇ、１７．８％収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．２３（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．０７（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７４－６．６７（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．１７－３．０９（ｍ，３Ｈ），２．９８－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．８３－２．７４（ｍ，２Ｈ），２．６８－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４６．
実施例６５３：４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－［３－フルオロ－４－（メチルカルバモイル）フェニル］－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000975
 ３－フルオロ－４－（メチルカルバモイル）フェニルボロン酸（２４．２５ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－Ｎ－（５－ブロモ－２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロフェニル）－４－（ジフルオロメチル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（４０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１００に類似の手順に従った。標記化合物を、ベージュ色のふわふわした粉末（３４．８ｍｇ、７２．０％収率）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．１９（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．０６（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７３－６．６９（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝２．０，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８８－２．７９（ｍ，５Ｈ），２．５６（ｓ，１Ｈ），２．４９－２．３８（ｍ，２Ｈ），２．３３－２．２７（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６０．
実施例６５４：２－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］ベンズアミド
Figure 2022071046000976
 （Ｓ）－２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロ－５－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）アニリン（７７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および２－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ安息香酸（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２０１４，５３，５９５５－５９５８に記載のようにして調製）を使用して、実施例３３１の調製で上記した手順と類似の方式で標記化合物（ギ酸塩、淡褐色固体、４８．２ｍｇ、３９％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．５５（ｓ，２Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝５．４，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４８－７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８７－３．８１（ｍ，４Ｈ），３．７９－３．７２（ｍ，４Ｈ），３．３９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３０－３．２３（ｍ，２Ｈ），３．１７－３．０３（ｍ，３Ｈ），２．８６（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１０．１，１２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５９．４．
実施例６５５：２－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－４－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］ベンズアミド
Figure 2022071046000977
 （Ｓ）－２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロ－５－（２－モルホリノピリミジン－４－イル）アニリン（８４ｍｇ、９１．６％純度、０．２ｍｍｏｌ）および２－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ安息香酸を使用して、実施例３３１の調製で記載した手順と類似の方式で標記化合物（ギ酸塩、淡褐色固体、３４．３ｍｇ、２８％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．５７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９２－７．８１（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝２．３，９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４８－７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１６－７．０７（ｍ，２Ｈ），３．８９－３．８０（ｍ，４Ｈ），３．８０－３．７１（ｍ，４Ｈ），３．４０－３．３２（ｍ，３Ｈ），３．１８－３．０１（ｍ，３Ｈ），２．８６（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５９．３．
実施例６５６：２，６－ジフルオロ－４－［２－フルオロ－５－［［４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］ベンズアミド
Figure 2022071046000978
 ４－（アミノカルボニル）－３，５－ジフルオロフェニルボロン酸（２３．８１ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）およびＮ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（４０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１００に類似のカップリング法により、標記化合物を、ベージュ色のふわふわした粉末（２５ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、５１．６％収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．９４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝５．３，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝２．３，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｔ，Ｊ＝２．３，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０３－６．９６（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５２（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４０－２．３０（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８３．
実施例６５７：２，６－ジフルオロ－４－［２－フルオロ－５－［［４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］－４－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］ベンズアミド
Figure 2022071046000979
 （Ｓ）－Ｎ－（５－ブロモ－２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロフェニル）－４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（４０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）および４－（アミノカルボニル）－３，５－ジフルオロフェニルボロン酸（２４．４９ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１００に類似の手順により、標記化合物を、淡黄色のふわふわした粉末（３１ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、６３．８％収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．９４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝５．３，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｔ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝２．２，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０１－２．９６（ｍ，１Ｈ），２．８７－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．８３－２．７７（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３７（ｄｔ，Ｊ＝２．８，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６９．
実施例６５８：Ｎ－［５－（４－カルバモイル－３，５－ジフルオロフェニル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000980
 ４－（アミノカルボニル）－３，５－ジフルオロフェニルボロン酸（１９．９１ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）およびＮ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（４０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１００に類似の手順により、標記化合物（ＴＦＡ塩）を、灰色がかった白色のふわふわした粉末（３４ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、８５％収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８５－６．８１（ｍ，１Ｈ），３．４６－３．３６（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．８８－２．８１（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８２．
実施例６５９：Ｎ－［５－（４－カルバモイル－３，５－ジフルオロフェニル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－４－（ジフルオロメチル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000981
 Ｎ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－（ジフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（４０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）および４－（アミノカルボニル）－３，５－ジフルオロフェニルボロン酸（２０．５２ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１００に類似の手順により、標記化合物（ＴＦＡ塩）を、灰色がかった白色のふわふわした粉末（４０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、９１％収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．９７（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．０９（ｍ，３Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７２－６．６７（ｍ，１Ｈ），３．４３－３．３５（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），２．８６－２．７９（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６４．
実施例６６０：４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］－５－［２－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－４－イル］フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 2022071046000982
 （Ｓ）－Ｎ－（５－ブロモ－２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロフェニル）－４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（５７２ｍｇ、８６％純度、１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（５０８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（２９４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を充填した２０ｍＬのマイクロ波バイアルに、ジオキサン（１０ｍＬ）を加え、得られた混合物を１１０℃で６時間、マイクロ波加熱した。粗製（Ｓ）－Ｎ－（２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イルフェニル）－４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミドを、ジオキサンで希釈して、２０ｍＬの合計体積にし、各種基質との反応を調べるために、これを均等に５つの部分に分けた（それぞれ４ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）。ジオキサン中の上記粗製（（Ｓ）－Ｎ－（２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イルフェニル）－４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（完全変換を仮定して、０．２ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－４－（４－ブロモピリミジン－２－イル）－２－メチルモルホリン（６２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の混合物に、ビス（ｄｉ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）および１ＭのＫ３ＰＯ４（０．６ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１１０℃で２時間マイクロ波加熱した。ブライン（５ｍＬ）で希釈後、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた抽出物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（勾配液：ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ ０～１００％、その後、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ ０～１０％）、分取ＨＰＬＣおよびバイオタージＳＣＸ－２カラムで精製して、白色固体を得た。これをＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に再溶解し、２滴のＨＣＯ２Ｈで処理し、留去、乾燥して、標記化合物をペールベージュ色固体（ギ酸塩、７１．６ｍｇ、２つのステップ合わせて５６％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．７４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４７－８．４１（ｍ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝５．３，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝２．２，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｔ，Ｊ＝２．３，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝１．７，５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６９－３．６０（ｍ，２Ｈ），３．３９－３．２６（ｍ，３Ｈ），３．１４－３．０３（ｍ，２Ｈ），２．９９－２．８９（ｍ，２Ｈ），２．８７－２．７７（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６９－２．６５（ｍ，３Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９１．３．
実施例６６１：Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－（４－プロパン－２－イルピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000983
 粗製（２－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）ボロン酸（０．３ｍｍｏｌ）およびＮ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（５２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３１に類似の手順により、標記化合物（二ギ酸塩、ライトベージュ色の固体、４２．４ｍｇ、５７％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．６１（ｓ，２Ｈ），８．５０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｂｒ ｓ，４Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｂｒ ｓ，６Ｈ），３．０６－２．８９（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６５－２．５７（ｍ，３Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），１．３１－１．２６（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４５．４．
実施例６６２：Ｎ－［５－［２－（２，２－ジメチルモルホリン－４－イル）ピリミジン－５－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000984
 粗製（２－（２，２－ジメチルモルホリノ）ピリミジン－５－イル）ボロン酸（０．３ｍｍｏｌ）およびＮ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（５２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３１に類似の手順により、標記化合物（ギ酸塩、ライトベージュ色の固体、３２．９ｍｇ、４８％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．５８－８．５３（ｍ，２Ｈ），８．４５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），３．８９－３．８０（ｍ，４Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．８５－２．７４（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．２７（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３２．４．
実施例６６３：Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－４－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000985
 １－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（４４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７６ｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０５２ｍｌ、０．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物を、６０℃で５分間加熱して、透明な無色溶液を得た後、（Ｓ）－２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロ－５－（２－モルホリノピリミジン－４－イル）アニリン（３９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を１度に加えた。得られた混合物を６０℃で一晩加熱した。溶媒を除去し、残留物を分取ＨＰＬＣおよびバイオタージＳＣＸ－２カラムにより精製して、標記化合物を淡褐色固体（３４．８ｍｇ、５８％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．６０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝１．８，５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），３．８９－３．８４（ｍ，４Ｈ），３．８０－３．７６（ｍ，４Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．２４－３．１３（ｍ，２Ｈ），３．０１－２．９１（ｍ，２Ｈ），２．６４－２．５１（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９０．４．
実施例６６４：４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－４－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000986
 ４－（ジフルオロメチル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（４１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７６ｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０５２ｍｌ、０．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物を、６０℃で５分間加熱して、透明な無色溶液を得た後、（Ｓ）－２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロ－５－（２－モルホリノピリミジン－４－イル）アニリン（３９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を１度に加えた。得られた混合物を６０℃で一晩加熱した。溶媒を除去し、残留物を分取ＨＰＬＣおよびバイオタージＳＣＸ－２カラムにより精製して、標記化合物を褐色固体（２５．２ｍｇ、４３％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．４３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４０－８．３７（ｍ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝５５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝１．７，５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），３．８８－３．８３（ｍ，４Ｈ），３．７９－３．７３（ｍ，４Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．２６－３．１３（ｍ，２Ｈ），３．０１－２．９０（ｍ，２Ｈ），２．６２－２．５０（ｍ，２Ｈ），２．４６－２．３５（ｍ，４Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７２．４．
実施例６６５：２，３－ジフルオロ－４－［２－フルオロ－５－［［４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－Ｎ－（２，４，４－トリメチルペンタン－２－イル）ベンズアミド
Figure 2022071046000987
 ２，３－ジフルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－Ｎ－（２，４，４－トリメチルペンタン－２－イル）ベンズアミド（６８．４ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）およびＮ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（５１．５ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１００に類似のカップリング法により、標記化合物を、灰色がかった白色のふわふわした粉末（５９ｍｇ、７９％収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．８６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝５．３，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝２．３，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｔ，Ｊ＝２．３，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２－７．１７（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２．３４（ｂｒ ｓ，３Ｈ），１．８４（ｓ，２Ｈ），１．３９（ｓ，６Ｈ），１．１１（ｂｒ ｓ，６Ｈ），０．９６（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６９５．
実施例６６６：２，３－ジフルオロ－４－［２－フルオロ－５－［［４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］－４－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－Ｎ－（２，４，４－トリメチルペンタン－２－イル）ベンズアミド
Figure 2022071046000988
 ２，３－ジフルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－Ｎ－（２，４，４－トリメチルペンタン－２－イル）ベンズアミド（７０．３ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－Ｎ－（５－ブロモ－２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロフェニル）－４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（５１．５ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１００に類似のカップリング法により、標記化合物を、ベージュ色のふわふわした粉末（５２ｍｇ、６９．４％収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．８６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝５．３，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｔ，Ｊ＝２．３，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９４－２．８４（ｍ，２Ｈ），２．５７－２．４７（ｍ，２Ｈ），２．４６－２．３７（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｂｒ ｓ，３Ｈ），１．８５（ｓ，２Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ），１．０６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），０．９７（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６８１．
実施例６６７：２，３－ジフルオロ－４－［２－フルオロ－５－［［４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］ベンズアミド
Figure 2022071046000989
 ２，３－ジフルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－Ｎ－（２，４，４－トリメチルペンタン－２－イル）ベンズアミド（６８．４ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）およびＮ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（５１．５ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１００に類似のカップリング法と、それに続く脱保護により、標記化合物（ＴＦＡ塩）を、ベージュ色のふわふわした粉末（６０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、９１％収率）として単離して得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．０５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝５．３，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０－７．６５（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄｔ，Ｊ＝２．３，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５６－３．４９（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０３－２．９６（ｍ，５Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８３．
実施例６６８：２，３－ジフルオロ－４－［２－フルオロ－５－［［４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］－４－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］ベンズアミド
Figure 2022071046000990
 ２，３－ジフルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－Ｎ－（２，４，４－トリメチルペンタン－２－イル）ベンズアミド（７０．３ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－Ｎ－（５－ブロモ－２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロフェニル）－４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（５１．５ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１００に類似のカップリング法と、それに続く酸性脱保護により、標記化合物（ＴＦＡ塩）を、ベージュ色のふわふわした粉末（５５ｍｇ、９３％収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．０４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝５．４，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１－７．６４（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄｔ，Ｊ＝２．１，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｂｒ ｓ，３Ｈ），３．２１－３．１２（ｍ，１Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．９９－２．９２（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６９．
実施例６６９：Ｎ－［５－［２，３－ジフルオロ－４－（２，４，４－トリメチルペンタン－２－イルカルバモイル）フェニル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000991
 ２，３－ジフルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－Ｎ－（２，４，４－トリメチルペンタン－２－イル）ベンズアミド（６９．７ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）および２，３－ジフルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－Ｎ－（２，４，４－トリメチルペンタン－２－イル）ベンズアミド（６９．７ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１００に類似のカップリング法により、標記化合物（ＴＦＡ塩）を白色のふわふわした粉末（１７ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、９３％収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２３－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８７－６．８３（ｍ，１Ｈ），３．４８－３．３９（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），２．９０－２．８４（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｓ，２Ｈ），１．４２（ｓ，６Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ），０．９８（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６９４．
実施例６７０：Ｎ－［５－（４－カルバモイル－２，３－ジフルオロフェニル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000992
 ２，３－ジフルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－Ｎ－（２，４，４－トリメチルペンタン－２－イル）ベンズアミド（６９．７ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）および２，３－ジフルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－Ｎ－（２，４，４－トリメチルペンタン－２－イル）ベンズアミド（６９．７ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１００に類似のカップリング法により、標記化合物（ＴＦＡ塩）を白色のふわふわした粉末（５０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ、９０％収率）として単離して得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．８９（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５５－７．５０（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８５－６．８０（ｍ，１Ｈ），３．４６－３．３６（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．８８－２．８２（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８２．
実施例６７１：Ｎ－［４－フルオロ－５－（６－モルホリン－４－イルピリジン－２－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000993
 （Ｓ）－５－ブロモ－２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロアニリン（９０７ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．５２４ｇ、６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（８８３ｍｇ、９ｍｍｏｌ）を充填した２０ｍＬのマイクロ波バイアルに、ジオキサン（１２ｍＬ）を加え、得られた混合物を、１１０℃で７時間、マイクロ波加熱した。ジオキサン中の、粗生成物（Ｓ）－２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリンを２つの均等な体積に分割し、その後の鈴木カップリングに直接使用した。ジオキサン中の粗製（Ｓ）－２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン（完全変換を仮定して、１．５ｍｍｏｌ）および４－（６－ブロモピリジン－２－イル）モルホリン（４３８ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の混合物に、ビス（ｄｉ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５３ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）および１ＭのＫ３ＰＯ４（３ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１１０℃で２時間マイクロ波加熱した。ブライン（５ｍＬ）で希釈後、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた抽出物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（勾配液：ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ ０～１００％後、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ ０～１０％）で精製して、（Ｓ）－２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロ－５－（６－モルホリノピリジン－２－イル）アニリンを褐色の発泡体（４０３ｍｇ、８７．４４％純度を基準にして２つのステップを合わせて６１％）として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３８６．４．１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（４４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７６ｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０５２ｍｌ、０．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中混合物を、６０℃で５分間加熱して、透明な無色溶液を得た後、（Ｓ）－２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロ－５－（６－モルホリノピリジン－２－イル）アニリン（４４ｍｇ、８７．４４％純度、０．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液を１度に加えた。得られた混合物を６０℃で一晩加熱した。溶媒を除去し、残留物を分取ＨＰＬＣおよびバイオタージＳＣＸ－２カラムにより精製して、標記化合物をベージュ色の固体（２７．１ｍｇ、４５％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．５３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝１．７，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８６－３．８０（ｍ，４Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．６２－３．５５（ｍ，４Ｈ），３．１８－３．０６（ｍ，２Ｈ），２．９９－２．９０（ｍ，２Ｈ），２．６１－２．５０（ｍ，２Ｈ），２．４４－２．３４（ｍ，４Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８９．４．
実施例６７２：４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－（６－モルホリン－４－イルピリジン－２－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000994
 ４－（ジフルオロメチル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（４１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７６ｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０５２ｍｌ、０．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中混合物を、６０℃で５分間加熱して、透明な無色溶液を得た後、（Ｓ）－２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロ－５－（６－モルホリノピリジン－２－イル）アニリン（４４ｍｇ、８７．４４％純度、０．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液を１度に加えた。得られた混合物を６０℃で一晩加熱した。溶媒を除去し、残留物を分取ＨＰＬＣおよびバイオタージＳＣＸ－２カラムにより精製して、標記化合物を褐色固体（２０．５ｍｇ、３５％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．３８－８．３３（ｍ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１－７．１７（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．７９－６．７５（ｍ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８３－３．７８（ｍ，４Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．６０－３．５４（ｍ，４Ｈ），３．２０－３．０８（ｍ，２Ｈ），２．９９－２．８７（ｍ，２Ｈ），２．６０－２．４８（ｍ，２Ｈ），２．４５－２．３４（ｍ，４Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７１．３．
実施例６７３：４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（６－モルホリン－４－イルピリジン－２－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 2022071046000995
 ４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（０．０４５ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．０８４ｍＬ，０．６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。添加後、得られた混合物を室温で５分間攪拌し、その後、（Ｓ）－２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロ－５－（６－モルホリノピリジン－２－イル）アニリン（４４ｍｇ、８７．４４％純度、０．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液を加えた。得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を褐色固体（ギ酸塩、１９．８ｍｇ、３１％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．７０－８．６５（ｍ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝５．３，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７１－７．５５（ｍ，３Ｈ），７．２６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８２－６．７７（ｍ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８９－３．８０（ｍ，４Ｈ），３．６４－３．５７（ｍ，４Ｈ），３．４２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３７－３．３４（ｍ，１Ｈ），３．３１－３．２９（ｍ，１Ｈ），３．１７－３．０４（ｍ，３Ｈ），２．９１－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７６．２．
実施例６７４：プロパン－２－イル ４－［２－フルオロ－５－［［６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－２，３，６，７－テトラヒドロアゼピン－１－カルボキシレート
Figure 2022071046000996
 Ｎ－（４－フルオロ－５－（２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピン－４－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（３２ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピン－１－カルボキシレートおよびＮ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミドを使用して実施例３７２と類似の方式で調製）、およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０２１ｍｌ、０．１２３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍｌ）中溶液に、イソプロピルクロロホルメート（０．０３１ｍｌ、０．５ｍｌのＤＣＭ中の０．０３１ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、ＬＣＭＳにより反応の完結が示された。反応混合物を水およびＤＣＭで希釈した。有機層を分離した。水層をＤＣＭで数回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濃縮し、セライトにロードし、乾燥した。その後、これを逆相Ｉｓｃｏ（Ｃ１８ １３．３ｇカートリッジ、溶出液：１０％、１０Ｚ～１００％、その後、１００％ ＡｃＣＮ／水）により精製した。標記化合物を水／アセトニトリルから凍結乾燥し、ふわふわした白色粉末（２５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ、６３．７％収率）として収集した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．９２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７１－７．６３（ｍ，１Ｈ），６．９６－６．９１（ｍ，２Ｈ），６．０２－５．９４（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝４．８，１４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．６８－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），２．６５－２．５５（ｍ，６Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．９７－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．３２－１．２５（ｍ，７Ｈ），１．１８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０８．
実施例６７５：Ｎ－［４－フルオロ－５－（１－メチルベンゾイミダゾール－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000997
 ステップ３で、４－（４－ブロモチアゾール－２－イル）モルホリンの代わりに、５－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールを用いて、実施例６１６の調製で上記したものに類似の手順により標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．５２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．５１（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），２．４０－２．３４（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５５７．２．
実施例６７６：Ｎ－［４－フルオロ－５－（３－メチルベンゾイミダゾール－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000998
 ステップ３で、４－（４－ブロモチアゾール－２－イル）モルホリンの代わりに、６－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールを用いて、実施例６１６の調製で上記したものに類似の手順により標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．５５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．５１（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，３Ｈ），２．３７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．０３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５５７．１．
実施例６７７：Ｎ－［５－（１，３－ベンゾチアゾール－４－イル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046000999
 ステップ３で、４－（４－ブロモチアゾール－２－イル）モルホリンの代わりに、４－ブロモ－１，３－ベンゾチアゾールを用いて、実施例６１６の調製で上記したものに類似の手順により標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．５２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．５３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），９．３９－９．３４（ｍ，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝３．２，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８７－７．７９（ｍ，１Ｈ），７．６２－７．５６（ｍ，１Ｈ），７．５４－７．４８（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝３．８，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，３Ｈ），２．３９（ｂｒ ｓ，３Ｈ），２．２３（ｂｒ ｓ，３Ｈ），１．０４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５６０．２．
実施例６７８：Ｎ－［５－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046001000
 ステップ３で、４－（４－ブロモチアゾール－２－イル）モルホリンの代わりに、５－ブロモベンゾチアゾールを用いて、実施例６１６の調製で上記したものに類似の手順により標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．４５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．５６（ｓ，１Ｈ），９．４７（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），３．０８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，３Ｈ），２．３８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５６０．２．
実施例６７９：Ｎ－［５－（１，３－ベンゾチアゾール－６－イル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046001001
 ステップ３で、４－（４－ブロモチアゾール－２－イル）モルホリンの代わりに、５－ブロモベンゾチアゾールを用いて、実施例６１６の調製で上記したものに類似の手順により標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．４３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．５５（ｓ，１Ｈ），９．４４（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），３．０７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，３Ｈ），２．４２－２．３２（ｍ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．０３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５６０．３．
実施例６８０：４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－（１－メチルベンゾイミダゾール－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046001002
 標記化合物を、４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチン酸（０．０１７ｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）および４－フルオロ－５－（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）アニリン（０．０１０ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）から調製した。後者の試薬は、２－（２－フルオロ－５－ニトロ－４－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－メチル－１，３，６，２－ジオキシアザボロカン－４，８－ジオンおよび５－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールを使って、実施例６１６に類似の経路により調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．４９（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．７９－７．７３（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８－７．２３（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，３Ｈ），２．４２－２．３２（ｍ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５５３．３．
実施例６８１：４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－（３－メチルベンゾイミダゾール－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046001003
 ４－（ジフルオロメチル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（０．０１２ｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）および４－フルオロ－５－（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）アニリン（０．０１１ｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例６１６の調製で上記したものに類似の手順により標記化合物（１３ｍｇ、７９％収率）を調製した。後者の試薬は、２－（２－フルオロ－５－ニトロ－４－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－メチル－１，３，６，２－ジオキシアザボロカン－４，８－ジオン（０．０７５ｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）、６－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（０．０５６ｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２１ｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）から出発して、実施例６１６に類似の経路により調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．５０（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．４７－７．２３（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），２．３６（ｔｄ，Ｊ＝３．４，６．７Ｈｚ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５５３．１．
実施例６８２：Ｎ－［５－（１，３－ベンゾチアゾール－４－イル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－４－（ジフルオロメチル）－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046001004
 ステップ５で、４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチン酸の代わりに、４－（ジフルオロメチル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸を用いて、実施例６７７の調製で上記したものと類似の手順で標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．４９（ｓ，１Ｈ），９．３７（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），２．３８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５５６．３．
実施例６８３：Ｎ－［５－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－４－（ジフルオロメチル）－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046001005
 ステップ５で、４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチン酸の代わりに、４－（ジフルオロメチル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸を用いて、実施例６７８の調製で上記したものと類似の手順で標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．４５（ｓ，１Ｈ），９．３９（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．１５（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５５６．３．
実施例６８４：Ｎ－［５－（１，３－ベンゾチアゾール－６－イル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－４－（ジフルオロメチル）－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046001006
 ステップ５で、４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチン酸の代わりに、４－（ジフルオロメチル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸を用いて、実施例６７９の調製で上記したものと類似の手順で標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．４８（ｓ，１Ｈ），９．４２（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．２１（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．０２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５５６．１．
実施例６８５：Ｎ－［５－［１－（５－シアノ－１，３－チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－４－（ジフルオロメチル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046001007
 ４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（４－フルオロ－５－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（２５ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）および２－ブロモ－５－シアノチアゾール（９．６５ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２７０に類似の手順により、標記化合物（２２ｍｇ、６９％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７１－７．７６（ｍ，１Ｈ），７．５７－７．６３（ｍ，１Ｈ），７．０８－７．３３（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝１２．４７Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），５．９８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝２．６９Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝５．７５Ｈｚ，２Ｈ），２．９０－２．９５（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝１１．２５Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．４４－２．５０（ｍ，２Ｈ），２．３５－２．４２（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．１１Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９８．５．
実施例６８６：Ｎ－［５－［１－（５－シアノ－１，３－チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－４－（ジフルオロメチル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046001008
 （Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロ－５－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）フェニル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（２５ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）および２－ブロモ－５－シアノチアゾール（９．９４ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２７０に類似の手順により、標記化合物（２３．５ｍｇ、７３％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．９２－７．８８（ｍ，１Ｈ），７．７７－７．７１（ｍ，１Ｈ），７．６５－７．５９（ｍ，１Ｈ），７．３２－７．０７（ｍ，１Ｈ），６．９０－６．８４（ｍ，１Ｈ），６．７３－６．６９（ｍ，１Ｈ），６．０２－５．９５（ｍ，１Ｈ），４．１３－４．０７（ｍ，２Ｈ），３．８０－３．７４（ｍ，２Ｈ），３．０２－２．８９（ｍ，２Ｈ），２．８３－２．７６（ｍ，２Ｈ），２．６２－２．５６（ｍ，２Ｈ），２．４６－２．３７（ｍ，２Ｈ），２．３１－２．２４（ｍ，４Ｈ），１．０３－０．９８（ｍ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８４．５．
実施例６８７：Ｎ－［５－［１－（５－シアノ－１，３－チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－５－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－４－（ジフルオロメチル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046001009
 ４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（４－フルオロ－５－（１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（２５ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）および２－ブロモ－５－シアノチアゾール（９．６５ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２７０に類似の手順により、標記化合物（２２ｍｇ、６９％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８９（ｓ，１Ｈ），７．６９－７．７３（ｍ，１Ｈ），７．６９－７．７３（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ），７．０８－７．３３（ｍ，１Ｈ），６．８４－６．８８（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），６．０６－６．１１（ｍ，１Ｈ），６．０６－６．１１（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝１．５９Ｈｚ，２Ｈ），３．６７－３．７２（ｍ，２Ｈ），３．６７－３．７２（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝１１．２５Ｈｚ，２Ｈ），２．４５－２．５１（ｍ，２Ｈ），２．３７－２．４２（ｍ，４Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．０２－１．０５（ｍ，６Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．１１Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋５９８．６．
実施例６８８：Ｎ－［５－［１－（５－シアノ－１，３－チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－５－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－４－（ジフルオロメチル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046001010
 （Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロ－５－（１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル）フェニル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（２５ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）および２－ブロモ－５－シアノチアゾール（９．９４ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２７０に類似の手順により、標記化合物（１５ｍｇ、４６％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．９４－７．８７（ｍ，１Ｈ），７．７５－７．６８（ｍ，１Ｈ），７．６５－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．３２－７．０７（ｍ，１Ｈ），６．９２－６．８６（ｍ，１Ｈ），６．７３－６．６７（ｍ，１Ｈ），６．１４－６．０６（ｍ，１Ｈ），４．３０－４．２４（ｍ，２Ｈ），３．７３－３．６８（ｍ，２Ｈ），３．０２－２．９６（ｍ，１Ｈ），２．９５－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．８５－２．７８（ｍ，２Ｈ），２．４５－２．３８（ｍ，４Ｈ），２．３１－２．２４（ｍ，４Ｈ），１．０３－０．９９（ｍ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８４．４．
実施例６８９：Ｎ－［５－［１－（５－シアノ－１，３－チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－５－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 2022071046001011
 （Ｓ）－Ｎ－（２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロ－５－（１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル）フェニル）－４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（２５ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）および２－ブロモ－５－シアノチアゾール（９．５６ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２７０に類似の手順により、標記化合物（２６．５ｍｇ、８３％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４） δ＝７．８４－７．７８（ｍ，１Ｈ），７．７４－７．６９（ｍ，１Ｈ），７．６８－７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５６－７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４８－７．４２（ｍ，１Ｈ），６．９５－６．８８（ｍ，１Ｈ），６．１３－６．０７（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．７８－３．６８（ｍ，２Ｈ），３．０２－２．９４（ｍ，１Ｈ），２．９４－２．８９（ｍ，１Ｈ），２．８５－２．７５（ｍ，２Ｈ），２．４７－２．３９（ｍ，３Ｈ），２．３９－２．３２（ｍ，１Ｈ），２．２５－２．１９（ｍ，４Ｈ），１．０３－０．９８（ｍ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０３．５．
実施例６９０：Ｎ－［５－［１－（５－シアノ－１，３－チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 2022071046001012
 （Ｓ）－Ｎ－（２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロ－５－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）フェニル）－４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（２５ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、上記と類似の手順を用いて調製）および２－ブロモ－５－シアノチアゾール（９．５６ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２７０に類似の手順により、標記化合物（２２ｍｇ、６９％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．８４－７．７９（ｍ，１Ｈ），７．７７－７．７１（ｍ，１Ｈ），７．６８－７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５６－７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４８－７．４１（ｍ，１Ｈ），６．９３－６．８５（ｍ，１Ｈ），６．０３－５．９７（ｍ，１Ｈ），４．１６－４．０７（ｍ，２Ｈ），３．８４－３．７４（ｍ，２Ｈ），２．９９－２．９４（ｍ，１Ｈ），２．９４－２．８８（ｍ，１Ｈ），２．８４－２．７７（ｍ，２Ｈ），２．６４－２．５６（ｍ，２Ｈ），２．４７－２．３９（ｍ，１Ｈ），２．３８－２．３０（ｍ，１Ｈ），２．２６－２．１９（ｍ，４Ｈ），１．０３－０．９８（ｍ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０３．５
実施例６９１：Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－４－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046001013
 Ｎ－（４－フルオロ－５－（トリブチルスタンニル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（１０２ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）および（Ｒ）－４－（４－ブロモピリミジン－２－イル）－２－メチルモルホリン（３５．５ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３８４に記載のものと類似の手順により、標記化合物（２１．７ｍｇ、２６％収率）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．６０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６６－３．６０（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０８－３．０２（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６６－２．６１（ｍ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５９－２．５３（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ ＨＳＳ［Ｍ＋１］＋＝６０４．３４．
実施例６９２：４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－４－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046001014
 ステップ１：４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（４－フルオロ－５－（トリブチルスタンニル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド
Figure 2022071046001015
 実施例３８４，ステップ１の調製で上記したものと類似の手順で、Ｎ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－（ジフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（１０ｇ、１７．１ｍｍｏｌ、１当量）のトルエン（６０ｍＬ）中撹拌溶液を用いて、アルゴンで１５分間脱気した後、ビス（トリブチルスズ）（１７．３ｍＬ、３４．１２ｍｍｏｌ、２当量）を加え、続けて、Ｐｄ２（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２・ＤＣＭ（１．３９ｇ、１．７１ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、その後、アルゴン雰囲気下で２４時間加熱還流して、標記化合物を調製した。ＴＬＣ分析により、低極性スポットの形成が示された。反応混合物をセライトベッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を減圧下で蒸発させた。粗製化合物を、石油エーテル中の０～５％ＥｔＯＡｃを溶出液として使用して、カラムクロマトグラフィー（中性アルミナ）により精製して、４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（４－フルオロ－５－（トリブチルスタンニル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（５．２ｇ、３６．６％収率）を淡黄色固体として得た。ＴＬＣ：石油エーテル中５０％ＥｔＯＡｃ；Ｒｆ：０．５
ステップ２：４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（４－フルオロ－５－（２－モルホリノピリミジン－４－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド
Figure 2022071046001016
 Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５３７μｌ）に、４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（４－フルオロ－５－（トリブチルスタンニル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（１０７ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）を溶解した。この溶液に、４－（４－ブロモピリミジン－２－イル）モルホリン（３６．０ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）、リチウムクロリド（１７．０６ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（５．１８ｍｇ、７．３８μｍｏｌ）を室温で加えた後、これを１２０℃で３時間、マイクロ波加熱した。反応混合物に水を加えた後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離させ、濃縮して、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０～１００％、８９％ＣＨ２Ｃｌ２、１０％ＭｅＯＨ、１％ＮＨ４Ａｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝６７２．４３．
ステップ３：４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（４－フルオロ－５－（２－モルホリノピリミジン－４－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046001017
 生成物を２ｍｌのＤＣＭに溶解し、ＴＦＡ（１０２７μｌ、１３．４１ｍｍｏｌ）を加えた。紫色の溶液を１時間攪拌し、溶媒を留去した。ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨで溶出するカチオン交換カラムを用いて、残留物を精製し、２日間凍結乾燥し、生成物を白色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．４３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝５５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），３．８５－３．８２（ｍ，４Ｈ），３．７７－３．７４（ｍ，４Ｈ），３．１６（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５２（ｓ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ－１１５．９８（ｓ），－１２１．７１（ｓ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５７２．４４．
実施例６９３：Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－４－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046001018
 ステップ１：４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（４－フルオロ－５－（トリブチルスタンニル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド
Figure 2022071046001019
 Ｎ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（２ｇ、３．８６ｍｍｏｌ、１当量、実施例２２６で記載の手順による）のトルエン（７０ｍＬ）中の撹拌溶液を、アルゴンで１５分間脱気した後、ビス（トリブチルスズ）（４．４７ｇ、７．７２ｍｍｏｌ、２当量）、続けて、Ｐｄ２（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（３１５ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、その後、アルゴン雰囲気下で２４時間加熱還流した。ＴＬＣ分析により、低極性スポットの形成が示された。反応混合物をセライトベッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を減圧下で蒸発させた。粗製化合物を、ＤＣＭ中の０～５％ＭｅＯＨを溶出液として使用して、カラムクロマトグラフィー（中性アルミナ）により精製して、４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（４－フルオロ－５－（トリブチルスタンニル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（１．４ｇ、５０％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝７３１．４．
ステップ２：Ｎ－（４－フルオロ－５－（２－モルホリノピリミジン－４－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046001020
 Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５９２μｌ）に、Ｎ－（４－フルオロ－５－（トリブチルスタンニル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（１０８ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）を溶解した。この溶液に、４－（４－ブロモピリミジン－２－イル）モルホリン（３９．８ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）、リチウムクロリド（１８．８３ｍｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（５．７２ｍｇ、８．１４μｍｏｌ）を室温で加えた後、これを１２０℃で３時間、マイクロ波加熱した。反応混合物に水を加えた後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離させ、濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０～１００％、８９％ＣＨ２Ｃｌ２、１０％ＭｅＯＨ、１％ＮＨ４Ａｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、画分を濃縮し、２日間凍結乾燥して、生成物を白色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．５８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝５．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），３．８６－３．８３（ｍ，４Ｈ），３．７７－３．７５（ｍ，４Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ），２．５３－２．４８（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ ＨＳＳ［Ｍ＋１］＋＝６０４．３４．
実施例６９４：Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－４－イル］－２－［（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046001021
 標記化合物を、４－（４－ブロモピリミジン－２－イル）モルホリンの代わりに、（Ｓ）－４－（４－ブロモピリミジン－２－イル）－２－メチルモルホリンを用いて、実施例６９３の調製で上記したものに類似の手順で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．６１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．６２－３．５９（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０７－３．０１（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．１，７．６，４．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝６１８．３４．
実施例６９５：Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－（オキサン－４－イルオキシ）ピリミジン－４－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046001022
 ステップ１：４－ブロモ－２－（メチルチオ）ピリミジン
Figure 2022071046001023
 ２－（メチルチオ）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（５ｇ、３５．２１ｍｍｏｌ、１当量）のＡＣＮ（１００ｍＬ）中撹拌溶液に、ＰＯＢｒ３（１２．１ｇ、４２．３ｍｍｏｌ、１．２当量）を室温で加え、その後、反応混合物を８０℃に５時間加熱した。ＴＬＣによるモニター下で、反応混合物を室温に冷却し、氷水中にクエンチした後、ＥｔＯＡｃ（２Ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗製化合物を得た。粗製化合物を、溶出液として石油エーテル中の０～１０％ＥｔＯＡｃを用いて、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００～２００メッシュ）により精製し、４－ブロモ－２－（メチルチオ）ピリミジン（６ｇ、８３％）を灰色がかった白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ２０４．９．
ステップ２：４－ブロモ－２－（メチルスルホニル）ピリミジン
Figure 2022071046001024
 攪拌３０％Ｈ２Ｏ２（６ｇ、２９．４ｍｍｏｌ、１当量）に、モリブデン酸アンモニウム四水和物（１．０９ｇ、０．８８ｍｍｏｌ、０．０３当量）を０℃で何度かに分けて加えた後、２０分間撹拌し、その後、４－ブロモ－２－（メチルチオ）ピリミジン（６ｇ、２９．４１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を０℃でゆっくり加えた後、室温に３時間置いた。ＴＬＣによるモニター下で、反応混合物を濃縮して粗製残留物を得て、これを水で希釈した後、ＤＣＭ（３Ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を５％Ｈ２ＳＯ４溶液および水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗製化合物を得た。粗製化合物を、溶出液として石油エーテル中の０～４０％ＥｔＯＡｃを用いて、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００～２００メッシュ）により精製し、４－ブロモ－２－（メチルスルホニル）ピリミジン（６ｇ、８６％）を灰色がかった白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ２３８．８４．
ステップ３：４－ブロモ－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）ピリミジン
Figure 2022071046001025
 テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール（１．６６ｍＬ、１６．３１ｍｍｏｌ、１．１当量）のＴＨＦ中撹拌溶液に、Ｋ－ｔＯＢｕ（１７．７９ｍＬ、１７．７９ｍｍｏｌ、１．２当量、ＴＨＦ中の１Ｍ）を０℃で加え、撹拌を２０分間継続した後、反応混合物を－７８℃まで冷却し、これに対し、４－ブロモ－２－（メチルスルホニル）ピリミジン（３．５ｇ、１４．８３ｍｍｏｌ、１当量、５０ｍＬのＴＨＦ中）の溶液を加え、－７８℃で３時間撹拌を継続した。ＴＬＣによるモニター後、反応混合物をジエチルエーテル（２００ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗製化合物を得た。粗製化合物を、溶出液として石油エーテル中の０～２０％ＥｔＯＡｃを用いて、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００～２００メッシュ）により精製し、４－ブロモ－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）ピリミジン（３．２ｇ、８３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２５９．０９．
ステップ４：Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－（オキサン－４－イルオキシ）ピリミジン－４－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046001026
 Ｎ－（４－フルオロ－５－（トリブチルスタンニル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（１０８ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）および４－ブロモ－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）ピリミジン（３７．７ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）を使用して実施例３８４の調製で上記したカップリング手順と同様にして標記化合物（１０．２ｍｇ、１２．３％収率）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．７２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），５．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．０，８．７，４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｄｔ，Ｊ＝１２．０，４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．０，９．３，２．９Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｄｔ，Ｊ＝３．４，１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５８－２．５４（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．２１－２．１６（ｍ，２Ｈ），１．８８－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝６０５．３９．
実施例６９６：Ｎ－［５－［１－（５－シアノ－１，３－チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046001027
 Ｎ－（４－フルオロ－５－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（２５ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）および２－ブロモ－５－シアノチアゾール（９．３１ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２７０に類似の手順により、標記化合物（１０．５ｍｇ、３３％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．８６－７．８２（ｍ，１Ｈ），７．７７－７．７２（ｍ，１Ｈ），７．７２－７．６４（ｍ，１Ｈ），６．８９－６．８３（ｍ，１Ｈ），６．８２－６．７８（ｍ，１Ｈ），６．０３－５．９６（ｍ，１Ｈ），４．１３－４．０８（ｍ，２Ｈ），３．８２－３．７１（ｍ，２Ｈ），２．９７－２．８７（ｍ，２Ｈ），２．６４－２．５４（ｍ，２Ｈ），２．５２－２．３９（ｍ，４Ｈ），２．３０－２．２４（ｍ，３Ｈ），１．０８－１．０３（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１６．４．
実施例６９７：Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－４－イル］－２－［（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046001028
 ステップ１：２－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
Figure 2022071046001029
 ２－メチルチオ－４－ピリミドン）０．６ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）に、シス－２，６－ジメチルモルホリン（０．６５０ｍＬ、５．２８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１４５℃に２時間、マイクロ波加熱し、次いで室温に冷却した。固体をメタノールから再結晶させた。白色ニードルをＥｔＯＨで洗浄し、４０００ＲＰＭの遠心分離により収集した。生成物を２日間、凍結乾燥し、２－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（３０８ｍｇ、３５％収率）を白色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．６３（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｄｑｄ，Ｊ＝１２．５，６．２，２．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６２（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，１０．７Ｈｚ，２Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ Ｃ１８［Ｍ＋１］＋＝２１０．０．
ステップ２：（２Ｓ，６Ｒ）－４－（４－ブロモピリミジン－２－イル）－２，６－ジメチルモルホリン
Figure 2022071046001030
 ２－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（１０８ｍｇ、０．５１６ｍｍｏｌ）およびリン（Ｖ）オキシブロミド（１９２ｍｇ、０．６７１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５１６１μｌ）中混合物を８２℃で１時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、濃縮し、氷上に注ぎ込んだ。得られた混合物をＮａＨＣＯ３飽和溶液で中和し、その後、塩化メチレンで抽出した。有機相を濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０～１００％、８９％ＣＨ２Ｃｌ２、１０％ＭｅＯＨ、１％ＮＨ４Ａｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、（２Ｓ，６Ｒ）－４－（４－ブロモピリミジン－２－イル）－２，６－ジメチルモルホリン（１０６ｍｇ、７４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．０７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｄｑｄ，Ｊ＝１２．５，６．２，２．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，１０．７Ｈｚ，２Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ ＨＳＳ［Ｍ＋１］＋＝２７１．７７．
ステップ３：Ｎ－（５－（２－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリミジン－４－イル）－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド
Figure 2022071046001031
 Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５３９μｌ）に、Ｎ－（４－フルオロ－５－（トリブチルスタンニル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（１１０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）を溶解した。この溶液に、（２Ｓ，６Ｒ）－４－（４－ブロモピリミジン－２－イル）－２，６－ジメチルモルホリン（４０．４ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）、リチウムクロリド（１７．１５ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（５．２１ｍｇ、７．４２μｍｏｌ）を室温で加えた後、これを１２０℃で３時間、マイクロ波加熱した。反応混合物に水を加えた後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離させ、濃縮して、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０～１００％、８９％ＣＨ２Ｃｌ２、１０％ＭｅＯＨ、１％ＮＨ４Ａｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、Ｎ－（５－（２－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリミジン－４－イル）－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドを得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝７１８．２６．
ステップ４：Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－４－イル］－２－［（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046001032
 生成物を２ｍｌのＤＣＭに溶解し、ＴＦＡ（１０３３μｌ、１３．４９ｍｍｏｌ）を加えた。紫色の溶液を１時間攪拌し、溶媒を留去した。分取ＨＰＬＣ、続けて、ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨで溶出するカチオン交換カラムを用いて、残留物を精製し、２日間凍結乾燥し、Ｎ－（５－（２－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリミジン－４－イル）－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（１９ｍｇ、２３％収率）を白色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．５３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．４，６．３，２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５６－２．４５（ｍ，６Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ－６３．６６（ｓ），－１１５．７４（ｓ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝６１８．３４．
実施例６９８：Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－４－イル］－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046001033
 ステップ１：（Ｓ）－Ｎ－（２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロ－５－（トリブチルスタンニル）フェニル）－４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド
Figure 2022071046001034
 （Ｓ）－Ｎ－（５－ブロモ－２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロフェニル）－４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（４ｇ、６．７７ｍｍｏｌ、１当量）のトルエン（４０ｍＬ）中撹拌溶液を、アルゴンで１５分間脱気した後、ビス（トリブチルスズ）（６．８９ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ、２当量）を加え、続けて、Ｐｄ２（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（０．５５ｇ、０．６７ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、その後、アルゴン雰囲気下で１６時間加熱還流した。ＴＬＣ分析により、低極性スポットの形成が示された。反応混合物をセライトベッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を減圧下で蒸発させた。粗製化合物を、石油エーテル中の０～３０％ＥｔＯＡｃを溶出液として使用して、カラムクロマトグラフィー（中性アルミナ）により精製して、（Ｓ）－Ｎ－（２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロ－５－（トリブチルスタンニル）フェニル）－４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（２．８ｇ、５１％収率）を淡黄色液体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ８０３．１６．
ステップ２：Ｎ－（５－（２－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリミジン－４－イル）－２－（（Ｓ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロフェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046001035
 （Ｓ）－Ｎ－（２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロ－５－（トリブチルスタンニル）フェニル）－４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（１１５ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）および（２Ｓ，６Ｒ）－４－（４－ブロモピリミジン－２－イル）－２，６－ジメチルモルホリン（４２．９ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例６９７の調製で上記したものに類似の手順により標記化合物（１０．１ｍｇ、１２％収率）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．６３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．３，６．２，２．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２１（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６３－２．５７（ｍ，４Ｈ），２．４５（ｓ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ－６３．７４（ｓ），－１１５．９５（ｓ）；ＬＣＭＳ ＨＳＳ ［Ｍ＋１］＋＝６０４．２７．
実施例６９９：（１－メチルシクロブチル） ４－［２－フルオロ－５－［［６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－２，３，６，７－テトラヒドロアゼピン－１－カルボキシレート
Figure 2022071046001036
 Ｎ－（４－フルオロ－５－（２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピン－４－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（３０．６ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）および１－メチルシクロブチル（４－ニトロフェニル）カルボネート（１５．４８ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍｌ）中溶液に、ピリジン（０．０１９ｍｌ、０．２３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、９０℃で１時間加熱した。反応物を冷却し、セライト上で濃縮した。粗製物をＩｓｃｏ（４ｇシリカカラム、０～５％のＭｅＯＨおよび０～０．５％ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭで溶出）で精製した。目的の生成物を水／アセトニトリルから凍結乾燥し、標記化合物を、ふわふわした白色粉末（１８ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、４６．０％収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．９１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７０－７．５９（ｍ，１Ｈ），６．９５－６．８７（ｍ，２Ｈ），６．００－５．８８（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．６９－３．６１（ｍ，２Ｈ），３．６１－３．５２（ｍ，１Ｈ），３．００（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５２－２．４１（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．３４－２．２５（ｍ，２Ｈ），２．１７－２．０４（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），１．８１（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝２．２，５．１Ｈｚ，１Ｈ），１．７５－１．６２（ｍ，１Ｈ），１．５９－１．５３（ｍ，３Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：６３４．
実施例７００：Ｎ－［５－［１－（５－シアノ－１，３－チアゾール－２－イル）－２，３，６，７－テトラヒドロアゼピン－４－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046001037
 Ｎ－（４－フルオロ－５－（２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピン－４－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（３０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）および２－ブロモ－５－シアノチアゾール（１０．８７ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２７０に類似の手順により、標記化合物を、灰色がかった白色のふわふわした粉末（２３ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、６０．３％収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．８１（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８５－６．７９（ｍ，２Ｈ），６．０２－５．９５（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，３Ｈ），２．８９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，３Ｈ），２．５９－２．５３（ｍ，３Ｈ），２．４５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，３Ｈ），２．４１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２５（ｓ，４Ｈ），２．０２－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３０．
実施例７０１：Ｎ－［５－［１－（２－シアノピリミジン－４－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－５－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046001038
 炭酸セシウム（３２．１ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）、４－ブロモピリミジン－２－カルボニトリル（９．９７ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）、およびＮ－（４－フルオロ－５－（１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（２５ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）のＮＭＰ中混合物を、油浴中、８５℃で０．５～５時間加熱した。反応混合物を濃縮乾固し、ＤＣＭと水の間で分配し、ｏｒｇ相を分離させ、ａｑ相をＤＣＭ（２ｘ）で抽出し、合わせたｏｒｇ相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、濃縮して、褐色の残留物を得て、これを、セライト上で濃縮し、Ｉｓｃｏ（４ｇ）カラムを用いて、０～５％ＭｅＯＨおよび０～０．５％ＮＨ４ＯＨ含有ＤＣＭで溶出して精製した。目的の生成物を灰色がかった白色固体（１０ｍｇ、３２％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４） δ＝８．１２－８．０７（ｍ，１Ｈ），７．８７－７．８２（ｍ，１Ｈ），７．７１－７．６４（ｍ，１Ｈ），６．９３－６．８５（ｍ，２Ｈ），６．８２－６．７８（ｍ，１Ｈ），６．１４－６．０４（ｍ，１Ｈ），４．５０－４．１８（ｍ，２Ｈ），３．９７－３．６９（ｍ，２Ｈ），３．００－２．９１（ｍ，２Ｈ），２．５２－２．４６（ｍ，２Ｈ），２．４６－２．４０（ｍ，２Ｈ），２．３８－２．３３（ｍ，２Ｈ），２．２８－２．２５（ｍ，３Ｈ），１．０７－１．０４（ｍ，６Ｈ），０．０４－０．０２（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１１．５．
実施例７０２：（３，３－ジフルオロシクロブチル）４－［５－［［４－（ジフルオロメチル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－２－フルオロ－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート
Figure 2022071046001039
 ４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（４－フルオロ－５－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（２５ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）および３，３－ジフルオロシクロブチル－（４－ニトロフェニル）カーボネート（１５．３５ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２５３に類似の手順により、標記化合物（２１ｍｇ、６３％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８５－７．９１（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．１９Ｈｚ，１Ｈ），７．０７－７．３２（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝１２．４７Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），５．８８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．７８－４．８４（ｍ，１Ｈ），３．９５－４．０８（ｍ，２Ｈ），３．５１－３．６２（ｍ，２Ｈ），２．８８－２．９７（ｍ，４Ｈ），２．５５－２．６７（ｍ，２Ｈ），２．５５－２．６７（ｍ，２Ｈ），２．３６－２．４８（ｍ，６Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝５．９９Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２４．５．
実施例７０３：（３，３－ジフルオロシクロブチル）４－［５－［［４－（ジフルオロメチル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－２－フルオロ－４－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート
Figure 2022071046001040
 （Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロ－５－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）フェニル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（２５ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、および３，３－ジフルオロシクロブチル（４－ニトロフェニル）カーボネート（１５．８０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２５３に類似の手順により、標記化合物（２６ｍｇ、７７％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８６－７．９２（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．１９Ｈｚ，１Ｈ），７．０７－７．３１（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝１２．４７Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），５．８８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．７９－４．８６（ｍ，１Ｈ），３．９５－４．１０（ｍ，２Ｈ），３．５１－３．６３（ｍ，２Ｈ），２．８８－２．９９（ｍ，４Ｈ），２．７５－２．８３（ｍ，２Ｈ），２．５４－２．６８（ｍ，２Ｈ），２．３７－２．４５（ｍ，４Ｈ），２．２２－２．２９（ｍ，４Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１０．５．
実施例７０４：（３，３－ジフルオロシクロブチル）５－［５－［［４－（ジフルオロメチル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－２－フルオロ－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート
Figure 2022071046001041
 ４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（４－フルオロ－５－（１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（２５ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）および３，３－ジフルオロシクロブチル（４－ニトロフェニル）カーボネート（１５．３５ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２５３に類似の手順により、標記化合物（２６ｍｇ、７７％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８８（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ），７．０７－７．３２（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝１２．３５Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），５．９９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．７８－４．８４（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝１７．１２Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝１９．８１Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝１１．１３Ｈｚ，４Ｈ），２．６０（ｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，２Ｈ），２．４３－２．５０（ｍ，２Ｈ），２．３５－２．４３（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｓ，５Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝５．９９Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２４．
実施例７０５：（３，３－ジフルオロシクロブチル）５－［５－［［４－（ジフルオロメチル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－２－フルオロ－４－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート
Figure 2022071046001042
 （Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロ－５－（１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル）フェニル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（２５ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、および３，３－ジフルオロシクロブチル（４－ニトロフェニル）カーボネート（１５．８０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２５３に類似の手順により、標記化合物（２３ｍｇ、６８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ１１．８６－１１．８８（ｍ，１Ｈ），７．８６－７．９２（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ），７．０７－７．３２（ｍ，１Ｈ），７．０７－７．３２（ｍ，１Ｈ），７．０７－７．３２（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝１２．２３Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），５．９９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．７８－４．８５（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝１７．３６Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝１９．６８Ｈｚ，２Ｈ），２．８８－３．００（ｍ，４Ｈ），２．７６－２．８３（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｄ，Ｊ＝５．５０Ｈｚ，２Ｈ），２．３７－２．４４（ｍ，２Ｈ），２．２３－２．３１（ｍ，６Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．２４Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１０．５．
実施例７０６：（３，３－ジフルオロシクロブチル）５－［２－フルオロ－５－［［４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］－４－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート
Figure 2022071046001043
 （Ｓ）－Ｎ－（２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロ－５－（１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル）フェニル）－４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（２５ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）および３，３－ジフルオロシクロブチル（４－ニトロフェニル）カーボネート（１５．１９ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２５３に類似の手順により、標記化合物（２２．５ｍｇ、６７％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．７９－７．７３（ｍ，１Ｈ），７．６７－７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５６－７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４７－７．４２（ｍ，１Ｈ），６．９３－６．８６（ｍ，１Ｈ），６．０５－５．９９（ｍ，１Ｈ），４．８５－４．７８（ｍ，１Ｈ），４．２３－４．１３（ｍ，２Ｈ），３．５８－３．４８（ｍ，２Ｈ），２．９９－２．８８（ｍ，４Ｈ），２．８４－２．７７（ｍ，２Ｈ），２．６６－２．５４（ｍ，２Ｈ），２．４７－２．３９（ｍ，１Ｈ），２．３８－２．３２（ｍ，１Ｈ），２．２９－２．２０（ｍ，６Ｈ），１．０２－０．９９（ｍ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２９．４．
実施例７０７：（３，３－ジフルオロシクロブチル）４－［２－フルオロ－５－［［４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］－４－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート
Figure 2022071046001044
 （Ｓ）－Ｎ－（２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロ－５－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）フェニル）－４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（２５ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、および３，３－ジフルオロシクロブチル（４－ニトロフェニル）カーボネート（１５．１９ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２５３に類似の手順により、標記化合物（１７ｍｇ、５１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．７７（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝５．３２，８．５０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝２．３８，９．１１Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｔ，Ｊ＝２．３８，８．２８Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝１２．３５Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．７９－４．８５（ｍ，１Ｈ），３．９８－４．０９（ｍ，２Ｈ），３．５４－３．６３（ｍ，２Ｈ），２．８８－２．９８（ｍ，４Ｈ），２．７６－２．８２（ｍ，２Ｈ），２．５６－２．６７（ｍ，２Ｈ），２．３９－２．４７（ｍ，３Ｈ），２．３１－２．３７（ｍ，１Ｈ），２．１９－２．２５（ｍ，４Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２９．５．
実施例７０８：Ｎ－［５－［１－（２－シアノピリミジン－４－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－４－（ジフルオロメチル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046001045
 ＮＭＰ中の、炭酸セシウム（３４．３ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）、４－ブロモピリミジン－２－カルボニトリル（１０．６４ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロ－５－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）フェニル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（２５ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２７０に類似の手順により、標記化合物（５．５ｍｇ、１７％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．３５－８．１９（ｍ，１Ｈ），８．１５－８．０８（ｍ，１Ｈ），７．９８－７．９０（ｍ，１Ｈ），７．６２－７．５３（ｍ，１Ｈ），７．３１－７．０６（ｍ，１Ｈ），６．９５－６．８１（ｍ，２Ｈ），６．７２－６．６８（ｍ，１Ｈ），６．０６－５．９９（ｍ，１Ｈ），４．３１－４．０３（ｍ，２Ｈ），４．０１－３．７２（ｍ，２Ｈ），３．２８－３．２３（ｍ，１Ｈ），３．１５－３．０７（ｍ，２Ｈ），３．０１－２．８９（ｍ，３Ｈ），２．７２－２．６１（ｍ，４Ｈ），２．５４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．２１－１．１９（ｍ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７９．５．
実施例７０９：Ｎ－［５－［１－（２－シアノピリミジン－４－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046001046
 ＮＭＰ中の、炭酸セシウム（３２．１ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）、４－ブロモピリミジン－２－カルボニトリル（９．９７ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）およびＮ－（４－フルオロ－５－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（２５ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２７０に類似の手順により、標記化合物（６ｍｇ、１９％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．１４－８．０９（ｍ，１Ｈ），７．８９－７．８３（ｍ，１Ｈ），７．７５－７．６９（ｍ，１Ｈ），６．９５－６．９０（ｍ，１Ｈ），６．８９－６．７９（ｍ，２Ｈ），６．０８－５．９９（ｍ，１Ｈ），４．３１－４．０５（ｍ，２Ｈ），４．００－３．７３（ｍ，２Ｈ），３．０８－３．０３（ｍ，２Ｈ），３．０１－２．８８（ｍ，２Ｈ），２．７０－２．６３（ｍ，２Ｈ），２．５８－２．５３（ｍ，５Ｈ），１．２０－１．１８（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１１．４．
実施例７１０：Ｎ－［５－［４－（シクロヘキシルカルバモイル）－３，５－ジフルオロフェニル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046001047
 ステップ１：２’，３，５－トリフルオロ－５’－（６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド）－４’－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボン酸
Figure 2022071046001048
 Ｎ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（３００ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）、３，５－ジフルオロ－４－カルボキシフェニルボロン酸（２００ｍｇ、０．９９１ｍｍｏｌ）および三塩基性リン酸カリウム、試薬グレード、≧９８％（１５８ｍｇ、０．７４３ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１０ｍｌ）中で混合した。水を加え、バイアルを窒素でフラッシングした。反応混合物をマイクロ波反応器中、１００℃で１時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＤＣＭと水との間で分配し、クエン酸（１Ｎ、０．８ｍｌ、ｐＨ５～６）で中和した。ａｑ相をＤＣＭ／ｉ－ＰｒＯＨ／ＣＨＣｌ３で数回抽出した。化合物は、懸濁液を形成した。若干のブラインおよび若干の水を加えて、懸濁状態を破壊した。ミルク状有機層は、乾燥することなくそのまま蒸発した。粗生成物をＤＣＭ（５ｍｌ）中に懸濁させ、ＴＦＡ（２ｍｌ）を加えた。懸濁液を室温で３０分間撹拌すると、ＬＣＭＳにより反応完結が示された。溶媒が蒸発させ、残留物をＭｅＯＨ中に溶解し、ＭｅＯＨで予め洗浄してある陽イオン交換樹脂カートリッジ（２ｇ ｐｏｒａｐａｋ，２０ｃｃ容量）を通した。これにより、ＭｅＯＨ、その後、ＭｅＯＨ中の３％ＮＨ４ＯＨで溶出された。全生成物を含む画分を濃縮した。残留物を若干のアセトニトリルに溶解し、若干の水を加えた。その後、これを凍結乾燥し、生成物を淡黄色のふわふわした粉末を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８３．２．
ステップ２：Ｎ－［５－［４－（シクロヘキシルカルバモイル）－３，５－ジフルオロフェニル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046001049
 ＨＡＴＵ（２９．４ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、シクロヘキシルアミン（７．６６ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）および２’，３，５－トリフルオロ－５’－（６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド）－４’－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボン酸（３０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を３０ｍｌのバイアルに充填した。Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．５ｍｌ）を加えた後、混合物を室温で５分間撹拌した時点で、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０３６ｍｌ、０．２０６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、反応を停止させた。これを逆相Ｉｓｃｏ（Ｃ１８ １３．３ｇカラム；溶出液：１０％、１０～７０％、その後、７０％ＡｃＣＮ／水）で精製して、凍結乾燥後、標記化合物をふわふわした白色粉末（６．７ｍｇ、９．５９μｍｏｌ、１８．６％収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．８８（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８２－６．７７（ｍ，１Ｈ），３．８２－３．７２（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｓ，１Ｈ），２．５４－２．４９（ｍ，２Ｈ），２．４７－２．３９（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．９２－１．８４（ｍ，２Ｈ），１．７５－１．６６（ｍ，２Ｈ），１．６２－１．５４（ｍ，１Ｈ），１．３８－１．２８（ｍ，２Ｈ），１．２７－１．１０（ｍ，４Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６６４．
実施例７１１：Ｎ－［５－［４－［（２，２－ジメチルシクロヘキシル）カルバモイル］－３，５－ジフルオロフェニル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046001050
 実施例７１１は、２，２－ジメチルシクロヘキサンアミン（１０．１６ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）および２’，３，５－トリフルオロ－５’－（６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド）－４’－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボン酸（３１ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例７１０に類似の手順により調製して、標記化合物をふわふわした白色粉末（３ｍｇ、４．０８μｍｏｌ、７．７％収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．９８（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７１－６．６６（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｄｄ，Ｊ＝４．１，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，３Ｈ），２．８７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５４－２．４８（ｍ，２Ｈ），２．４５－２．３７（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．７３－１．６６（ｍ，１Ｈ），１．６１－１．５５（ｍ，１Ｈ），１．５１－１．４０（ｍ，４Ｈ），１．３９－１．２３（ｍ，４Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ），０．９３（ｓ，３Ｈ），０．８４（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６９２．
実施例７１２：Ｎ－［５－［４－（シクロプロピルメチルカルバモイル）－３，５－ジフルオロフェニル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046001051
 実施例７１２は、アミノメチルシクロプロパン（５．４９ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）および２’，３，５－トリフルオロ－５’－（６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド）－４’－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボン酸（３０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例７１０に類似の手順により調製して、標記化合物をふわふわした白色粉末（５．７ｍｇ、８．５２μｍｏｌ、１６．５４％収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７９－６．７２（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５５－２．４８（ｍ，２Ｈ），２．４７－２．３７（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ），０．９９（ｄｄｄ，Ｊ＝５．１，７．２，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），０．４７－０．４３（ｍ，２Ｈ），０．２０（ｑ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３６．
実施例７１３：Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－（モルホリン－４－イルメチル）－１，３－チアゾール－４－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046001052
 ４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチン酸（１６．４８ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２０．３９ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）および４－フルオロ－５－（２－（モルホリノメチル）チアゾール－４－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）アニリン（１５ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）から、実施例４８２の調製に使用したものに類似の手順により標記化合物を調製して、標記化合物（６．２ｍｇ、２９％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．８１－１２．２０（ｍ，１Ｈ），９．４９（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），３．６５－３．５８（ｍ，４Ｈ），３．０３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２．４８－２．４３（ｍ，２Ｈ），２．３７－２．３１（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：６０９．２．
実施例７１４：Ｎ－［４－フルオロ－５－［１－（２－モルホリン－４－イルエチル）ピラゾール－４－イル］－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046001053
 （Ｓ）－Ｎ－（５－ブロモ－２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロフェニル）－４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（０．０５０ｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）および１－（２－モルホリノエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－ボロン酸、ピナコールエステル（０．０３１ｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）から、実施例３９に記載のものに類似の方法で、標記化合物（１３ｍｇ、２６％収率）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．５３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．４４（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ），３．０２－２．９４（ｍ，２Ｈ），２．８１－２．７１（ｍ，４Ｈ），２．４２（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２．４０－２．２９（ｍ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５９２．４．
実施例７１５：４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－［１－（２－モルホリン－４－イルエチル）ピラゾール－４－イル］－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046001054
 （Ｓ）－Ｎ－（５－ブロモ－２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロフェニル）－４－（ジフルオロメチル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（０．０５０ｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）および１－（２－モルホリノエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－ボロン酸、ピナコールエステル（０．０３８ｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２１７の調製で記載したものに類似の手順により標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．４２（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．４８－７．２３（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５６－３．５３（ｍ，８Ｈ），３．０３－２．９４（ｍ，２Ｈ），２．８３－２．６９（ｍ，５Ｈ），２．４４－２．３９（ｍ，７Ｈ），２．３２（ｄｔ，Ｊ＝２．７，１０．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２０（ｓ，４Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５８８．２．
実施例７１６：Ｎ－［４－フルオロ－５－［１－（２－モルホリン－４－イルエチル）ピラゾール－４－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046001055
 Ｎ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（０．０５０ｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）および１－（２－モルホリノエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－ボロン酸、ピナコールエステル（０．０３０ｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３９に記載のものに類似の方法で、標記化合物（１９ｍｇ、３８％収率）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．５５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．４６（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ），２．９８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４４－２．３９（ｍ，５Ｈ），２．３５－２．２９（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：６０６．４．
実施例７１７：４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－［１－（２－モルホリン－４－イルエチル）ピラゾール－４－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046001056
 Ｎ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－（ジフルオロメチル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（０．０５０ｇ、０．１００ｍｍｏｌ）および１－（２－モルホリノエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－ボロン酸、ピナコールエステル（０．０３７ｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４６１に類似の手順で、標記化合物（３３ｍｇ、５５％収率）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．４４（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．４９－７．２４（ｍ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５７－３．５２（ｍ，８Ｈ），３．００（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），２．７５－２．６８（ｍ，５Ｈ），２．４１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，６Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：６０２．５．
実施例７１８：Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－４－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046001057
 （Ｓ）－Ｎ－（２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロ－５－（トリブチルスタンニル）フェニル）－４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（１２０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、４－（４－ブロモピリミジン－２－イル）モルホリン（４４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（１９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１０．５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）を充填した５ｍＬのマイクロ波バイアルに、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を１２０℃で３時間マイクロ波照射した。これをＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で希釈し、ＳＣＸ－２カラム（２ｇ、１５ｃｃ）を通過させて、乾燥し、粗製（Ｓ）－Ｎ－（２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロ－５－（２－モルホリノピリミジン－４－イル）フェニル）－４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミドを淡褐色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６７６．４．上記中間体を２ｍＬのＤＣＭに再溶解し、ＴＦＡ（０．９２ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温で２時間攪拌した。揮発物を除去し、残留物を分取ＨＰＬＣおよびバイオタージＳＣＸ－２カラムにより精製して、標記化合物をライトベージュ色の固体（１２．８ｍｇ、１５％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．６０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝１．８，５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），３．９１－３．８３（ｍ，４Ｈ），３．８１－３．７５（ｍ，４Ｈ），３．２６－３．１３（ｍ，２Ｈ），３．０３－２．９１（ｍ，２Ｈ），２．６５－２．５４（ｍ，２Ｈ），２．５０－２．４３（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７６．３．
実施例７１９：Ｎ－［４－フルオロ－５－（６－モルホリン－４－イルピリジン－２－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046001058
 ４－（６－ブロモピリジン－２－イル）モルホリンおよび（Ｓ）－Ｎ－（２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロ－５－（トリブチルスタンニル）フェニル）－４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミドを用いて、実施例７１８の調製で上記したものと類似の２ステップ手順により標記化合物（ライトベージュ色固体、１８．５ｍｇ、２１％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．５３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８７－３．８０（ｍ，４Ｈ），３．６４－３．５４（ｍ，４Ｈ），３．２０－３．１０（ｍ，２Ｈ），３．００－２．９３（ｍ，２Ｈ），２．６２－２．５３（ｍ，２Ｈ），２．４８－２．４３（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７５．３．
実施例７２０：４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－４－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046001059
 （Ｓ）－Ｎ－（２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロ－５－（トリブチルスタンニル）フェニル）－４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミドの代わりに、（Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロ－５－（トリブチルスタンニル）フェニル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（１５７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例７１８の調製で上記したものと類似の２ステップ手順により標記化合物（ライトベージュ色固体、１８．２ｍｇ、１６％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．４６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝５５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝１．８，５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），３．８９－３．８３（ｍ，４Ｈ），３．８０－３．７５（ｍ，４Ｈ），３．２４－３．１４（ｍ，２Ｈ），３．０２－２．８９（ｍ，２Ｈ），２．６３－２．５０（ｍ，２Ｈ），２．４６－２．３５（ｍ，４Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５８．３．
実施例７２１：４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－（６－モルホリン－４－イルピリジン－２－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046001060
 （Ｓ）－Ｎ－（２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロ－５－（トリブチルスタンニル）フェニル）－４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミドおよび４－（４－ブロモピリミジン－２－イル）モルホリンの代わりに、（Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロ－５－（トリブチルスタンニル）フェニル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（１５７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および４－（６－ブロモピリジン－２－イル）モルホリン（５８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例７１８の調製で上記したものと類似の２ステップ手順により標記化合物（灰色がかった白色の固体、８．０ｍｇ、７％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．３９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．２０（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８６－３．７８（ｍ，４Ｈ），３．６３－３．５５（ｍ，４Ｈ），３．２１－３．１０（ｍ，２Ｈ），３．０３－２．９２（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５７．３．
実施例７２２：２－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］ベンズアミド
Figure 2022071046001061
 ２－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ安息香酸（７６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１５２ｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍｌ、０．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物を、６０℃で５分間加熱して、透明な無色溶液を得た後、４－フルオロ－５－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）アニリン（８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を１度に加えた。得られた混合物を６０℃で１時間加熱した。溶媒を除去し、残留物を分取ＨＰＬＣおよびバイオタージＳＣＸ－２カラムにより精製して、ライトベージュ色の固体を得た。これをＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に懸濁させ、ＨＣＯ２Ｈ（０．０５ｍＬ）で処理し、濾過して、濾液を濃縮、乾燥して、標記化合物を淡褐色固体（ギ酸塩、３５．４ｍｇ、２８％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．５８（ｓ，２Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝５．６，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝２．３，９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５１－７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９０－３．８２（ｍ，４Ｈ），３．８２－３．７５（ｍ，４Ｈ），３．２５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１１－２．９５（ｍ，２Ｈ），２．８７－２．７７（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７３．３．
実施例７２３：プロパン－２－イル ４－［５－［［４－（ジフルオロメチル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－２－フルオロ－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－２，３，６，７－テトラヒドロアゼピン－１－カルボキシレート
Figure 2022071046001062
 ４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（４－フルオロ－５－（２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピン－４－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（３０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）およびイソプロピルクロロホルメート（０．０６０ｍｌ、０．０６０ｍｍｏｌ）を使用し、実施例２５３に類似の手順に従い、標記化合物をふわふわした白色粉末（２４ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ、６４．９％収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．９０－７．８４（ｍ，１Ｈ），７．４９－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３４－７．０５（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），５．９３－５．７２（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝５．０，１３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５６－３．４６（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），２．５８－２．４９（ｍ，２Ｈ），２．４８－２．４２（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．８４－１．７６（ｍ，１Ｈ），１．１６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，６Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９０．
実施例７２４：プロパン－２－イル ４－［５－［［４－（ジフルオロメチル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－２－フルオロ－４－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート
Figure 2022071046001063
 （Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロ－５－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）フェニル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（２５ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）およびイソプロピルクロロホルメート（０．０４５ｍｌ、０．０４５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２５３に類似の手順により、標記化合物（２０．５ｍｇ、６６％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８６－７．９３（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．５４－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．０７－７．３１（ｍ，１Ｈ），６．８０－６．８７（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），５．８８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．８０－４．８６（ｍ，１Ｈ），４．００（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．５５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．９３－３．００（ｍ，１Ｈ），２．８８－２．９３（ｍ，１Ｈ），２．７５－２．８３（ｍ，２Ｈ），２．３６－２．４４（ｍ，４Ｈ），２．２２－２．３１（ｍ，４Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．２４Ｈｚ，６Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６２．５．
実施例７２５：プロパン－２－イル ５－［５－［［４－（ジフルオロメチル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－２－フルオロ－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート
Figure 2022071046001064
 ４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（４－フルオロ－５－（１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（２５ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）およびイソプロピルクロロホルメート（０．０４９ｍｌ、０．０４９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２５３に類似の手順により、標記化合物（２３ｍｇ、７４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８９（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．９５Ｈｚ，１Ｈ），７．０７－７．３２（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝１２．２３Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），５．９８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．７９－４．８５（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．５０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝１１．２５Ｈｚ，２Ｈ），２．４３－２．５０（ｍ，２Ｈ），２．３６－２．４２（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．１９－２．２３（ｍ，２Ｈ），１．１５－１．１８（ｍ，６Ｈ），１．１５－１．１８（ｍ，６Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．２４Ｈｚ，６Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．１１Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７６．５．
実施例７２６：プロパン－２－イル ５－［５－［［４－（ジフルオロメチル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－２－フルオロ－４－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート
Figure 2022071046001065
 （Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロ－５－（１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル）フェニル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（２５ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）およびイソプロピルクロロホルメート（０．０５０ｍＬ、０．０５０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２５３に類似の手順により、標記化合物（２５．５ｍｇ、８２％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．９０（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．９５Ｈｚ，１Ｈ），７．０７－７．３２（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝１２．３５Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），５．９８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．７８－４．８５（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．５０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．９５－３．０１（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝１１．４９Ｈｚ，１Ｈ），２．７５－２．８３（ｍ，２Ｈ），２．３７－２．４５（ｍ，２Ｈ），２．２０－２．３１（ｍ，６Ｈ），１．１３－１．１９（ｍ，６Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．２４Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６２．５．
実施例７２７：プロパン－２－イル ４－［２－フルオロ－５－［［４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］－４－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート
Figure 2022071046001066
 （Ｓ）－Ｎ－（２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロ－５－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）フェニル）－４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（２５ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）およびイソプロピルクロロホルメート（０．０４８ｍｌ、０．０４８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２５３に類似の手順により、標記化合物（２１ｍｇ、６８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．７３－７．８０（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝５．３２，８．３８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝２．３２，９．０５Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｔ，Ｊ＝２．３２，８．２５Ｈｚ，１Ｈ），６．８０－６．９３（ｍ，１Ｈ），５．８２－５．９６（ｍ，１Ｈ），４．７９－４．８７（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．５６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．９２－２．９９（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝１１．４９Ｈｚ，１Ｈ），２．７６－２．８３（ｍ，２Ｈ），２．３８－２．５１（ｍ，３Ｈ），２．２９－２．３７（ｍ，１Ｈ），２．１９－２．２６（ｍ，４Ｈ），１．１６－１．２０（ｍ，６Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．２４Ｈｚ，６Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８１．６．
実施例７２８：プロパン－２－イル ５－［２－フルオロ－５－［［４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］－４－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート
Figure 2022071046001067
 （Ｓ）－Ｎ－（２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロ－５－（１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル）フェニル）－４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（２５ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）およびイソプロピルクロロホルメート（０．０４８ｍｌ、０．０４８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２５３に類似の手順により、標記化合物（２２ｍｇ、７１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８５－７．９２（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝５．３８，８．４４ Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝２．３２，９．０５ Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｔ，Ｊ＝２．３２，８．３１Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝１２．２３ Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．９０－４．９７（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝１．５９ Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．０６－３．１３（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝１１．４９ Ｈｚ，１Ｈ），２．８７－２．９６（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝１０．８２ Ｈｚ，１Ｈ），２．４３－２．５１（ｍ，１Ｈ），２．３０－２．４０（ｍ，６Ｈ），１．２８－１．３２（ｍ，６Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．３６ Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８１．５．
実施例７２９：（１－メチルシクロブチル）４－［５－［［４－（ジフルオロメチル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－２－フルオロ－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－２，３，６，７－テトラヒドロアゼピン－１－カルボキシレート
Figure 2022071046001068
 ４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（４－フルオロ－５－（２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピン－４－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（３０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）および１－メチルシクロブチル（４－ニトロフェニル）カルボネート（１５．７２ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２５３に類似の手順により、標記化合物をふわふわした白色粉末（２９ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、７５％収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．８８（ｓ，１Ｈ），７．５１－７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３２－７．０７（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝３．３，１１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），５．９２－５．７８（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．５９－３．５０（ｍ，２Ｈ），３．５０－３．４０（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），２．５８－２．４９（ｍ，２Ｈ），２．４８－２．４３（ｍ，２Ｈ），２．４２－２．３３（ｍ，３Ｈ），２．２８－２．１８（ｍ，５Ｈ），２．０６－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），１．７６－１．６６（ｍ，１Ｈ），１．６３－１．５２（ｍ，１Ｈ），１．４９－１．４３（ｍ，３Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１６．
実施例７３０：（３，３－ジフルオロシクロブチル）４－［５－［［４－（ジフルオロメチル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－２－フルオロ－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－２，３，６，７－テトラヒドロアゼピン－１－カルボキシレート
Figure 2022071046001069
 ４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（４－フルオロ－５－（２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピン－４－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（３０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）および３，３－ジフルオロシクロブチル（４－ニトロフェニル）カーボネート（１７．９０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２５３に類似の手順により、標記化合物をふわふわした白色粉末（２６ｍｇ、６５．０％収率）として収集した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．８８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５１－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３１－７．０７（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），５．９３－５．７９（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｔｄ，Ｊ＝５．９，１５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５６－３．４６（ｍ，１Ｈ），２．９７－２．８３（ｍ，４Ｈ），２．６２－２．５０（ｍ，４Ｈ），２．４８－２．４２（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．８６－１．７８（ｍ，１Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３８．
実施例７３１：Ｎ－［５－［１－（５－シアノ－１，３－チアゾール－２－イル）－２，３，６，７－テトラヒドロアゼピン－４－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－４－（ジフルオロメチル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046001070
 ４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（４－フルオロ－５－（２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピン－４－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（３０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）および２－ブロモ－５－シアノチアゾール（１１．２６ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２７０に類似の手順により、標記化合物をふわふわした白色粉末（３２ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、８３％収率）として収集した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．８８（ｓ，１Ｈ），７．７３－７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５０－７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３１－７．０５（ｍ，１Ｈ），６．８３－６．７５（ｍ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），６．０２－５．８０（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．８５－３．７１（ｍ，３Ｈ），２．９０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．１ Ｈｚ，２Ｈ），２．５８－２．５１（ｍ，２Ｈ），２．４８－２．４１（ｍ，２Ｈ），２．４１－２．３２（ｍ，２Ｈ），２．２５－２．２２（ｍ，３Ｈ），２．０１－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．０５－０．９９（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１２．
実施例７３２：Ｎ－［５－［４－（シクロヘキシルカルバモイル）－３－フルオロフェニル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046001071
 ステップ１：２’，３－ジフルオロ－５’－（６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド）－４’－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボン酸
Figure 2022071046001072
 Ｎ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（３００ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）、４－カルボキシ－３－フルオロフェニルボロン酸（１３７ｍｇ、０．７４３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１００に類似の手順により、シリルオキシピリジル中間体の脱保護後、標記化合物（１９３ｍｇ、８８％収率）を淡黄色の粉末として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５６５．２．
ステップ２：Ｎ－［５－［４－（シクロヘキシルカルバモイル）－３－フルオロフェニル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046001073
 ３０ｍＬのバイアルに、ＨＡＴＵ（３０．３ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）およびシクロヘキシルアミン（７．９１ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）を充填した。２’，３－ジフルオロ－５’－（６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド）－４’－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボン酸（３０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中のストック溶液を加えた。混合物の室温での５分間の撹拌時に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０３７ｍｌ、０．２１３ｍｍｏｌ）をシリンジで加えた。混合物を室温で３０分間攪拌すると、ＬＣＭＳが反応の完結を示した。粗生成物をセライトに吸着させ、乾燥後、逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｃ１８ １３．３ｇカラム、溶出液：１０％、１０～７０％、その後、７０％ ＡｃＣＮ／水）で精製した。生成物画分を減圧下濃縮し、凍結乾燥して、標記化合物を白色粉末（４ｍｇ、５．８９μｍｏｌ、１１．１％収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．８８－７．８１（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８３－６．７８（ｍ，１Ｈ），３．８５－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．００（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５６－２．５０（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．９２－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７５－１．６８（ｍ，２Ｈ），１．６２－１．５３（ｍ，１Ｈ），１．３９－１．１２（ｍ，６Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４６．
実施例７３３：Ｎ－［５－［４－［シクロプロピルメチル（メチル）カルバモイル］－３－フルオロフェニル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046001074
 ステップ２で、１－シクロプロピル－Ｎ－メチルメタンアミン（６．７９ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）および２’，３－ジフルオロ－５’－（６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド）－４’－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボン酸（３０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例７３２に類似の手順により、標記化合物を、ふわふわした白色粉末（４ｍｇ、６．０２μｍｏｌ、１１．３％収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．８６－７．８１（ｍ，２Ｈ），７．３９－７．３５（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７９－６．７６（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｓ，２Ｈ），３．０６－３．０２（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９４－２．８９（ｍ，２Ｈ），２．５３－２．４６（ｍ，２Ｈ），２．４５－２．３６（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ），０．９０－０．８０（ｍ，１Ｈ），０．５０－０．４６（ｍ，１Ｈ），０．４４－０．３９（ｍ，１Ｈ），０．２７－０．２２（ｍ，１Ｈ），０．０２－－０．０４（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３２．
実施例７３４：Ｎ－［５－［４－［（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）カルバモイル］－３－フルオロフェニル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046001075
 ステップ２で、４，４－ジフルオロシクロヘキシルアミン塩酸塩（１３．６８ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）および２’，３－ジフルオロ－５’－（６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド）－４’－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボン酸（３０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例７３２に類似の手順により、標記化合物を灰色がかった白色のふわふわした粉末（２５．８ｍｇ、６３．４％収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．３６－８．２５（ｍ，１Ｈ），７．８９－７．８５（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８４－６．８０（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１４－３．０５（ｍ，２Ｈ），２．８８－２．７５（ｍ，２Ｈ），２．６９－２．６１（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．０７－１．９０（ｍ，５Ｈ），１．９０－１．７７（ｍ，２Ｈ），１．６８－１．５８（ｍ，２Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６８２．
実施例７３５：Ｎ－［５－［４－（シクロプロピルメチルカルバモイル）－３－フルオロフェニル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046001076
 ステップ２で、アミノメチルシクロプロパン（５．６７ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）および２’，３－ジフルオロ－５’－（６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド）－４’－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボン酸（３０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例７３２に類似の手順により、標記化合物を、ふわふわした白色粉末（１ｍｇ、２．４％収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．８８－７．８３（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８３－６．７８（ｍ，１Ｈ），３．００（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），２．５７－２．５１（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ），１．０４－０．９７（ｍ，１Ｈ），０．４７－０．４２（ｍ，２Ｈ），０．２３－０．１７（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１８．
実施例７３６：４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］－５－［２－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－イル］フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 2022071046001077
 ５－ブロモ－２－クロロピリミジン（９６７ｍｇ、５ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－３－メチルモルホリン（０．６２ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）を充填した２０ｍＬのマイクロ波バイアルに、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）、続けて、Ｅｔ３Ｎ（１．４０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１２０℃で１時間マイクロ波加熱した。溶媒を除去し、残留物を乾燥して、粗製（Ｓ）－４－（５－ブロモピリミジン－２－イル）－３－メチルモルホリンを淡褐色油（１．１５２ｇ、８７％）として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２５８．２．（Ｓ）－４－（４－ブロモピリミジン－２－イル）－２－メチルモルホリンの代わりに、（Ｓ）－４－（５－ブロモピリミジン－２－イル）－３－メチルモルホリンを使用して、実施例６６０の調製で記載した第２ステップに従って、標記化合物（ギ酸塩、淡黄色固体、５０．４ｍｇ、ＮＭＲ計算純度９４％、３７％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．５６（ｓ，２Ｈ），８．３９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝５．３，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｔ，Ｊ＝２．５，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７８－４．７２（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ＝３．７，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｄｄ，Ｊ＝３．１，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｄｔ，Ｊ＝３．１，１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３８－３．３２（ｍ，２Ｈ），３．２８－３．２０（ｍ，２Ｈ），３．１３－３．０４（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），１．３４－１．２８（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９１．３．
実施例７３７：４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－２－［（３Ｓ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］－５－［２－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－イル］フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 2022071046001078
 ５－ブロモ－２－クロロピリミジン（９６７ｍｇ、５ｍｍｏｌ）および（Ｒ）－３－メチルモルホリン（０．６２ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）を充填した２０ｍＬのマイクロ波バイアルに、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）、続けて、Ｅｔ３Ｎ（１．４０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１２０℃で１時間マイクロ波加熱した。溶媒を除去し、残留物を乾燥して、粗製（Ｒ）－４－（５－ブロモピリミジン－２－イル）－３－メチルモルホリンを淡褐色油（１．００３ｇ、７４％）として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２５８．２．（Ｓ）－４－（５－ブロモピリミジン－２－イル）－３－メチルモルホリンの代わりに、粗製（Ｒ）－４－（５－ブロモピリミジン－２－イル）－３－メチルモルホリンを使用して、実施例７３６の調製で上記した第２ステップに従って、標記化合物（ギ酸塩、淡黄色固体、３６．５ｍｇ、ＮＭＲ計算純度８９％、２６％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．５７（ｓ，２Ｈ），８．４６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝５．３，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｔ，Ｊ＝２．５，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８０－４．７２（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄｄ，Ｊ＝３．１，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｄｔ，Ｊ＝３．０，１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３６－３．３４（ｍ，１Ｈ），３．２８－３．１７（ｍ，３Ｈ），３．０７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９４－２．８４（ｍ，２Ｈ），２．８１－２．７４（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），１．３４－１．３１（ｍ，３Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９１．３．
実施例７３８：４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－２－［（３Ｓ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］－５－［２－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－４－イル］フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 2022071046001079
 （Ｓ）－４－（５－ブロモピリミジン－２－イル）－３－メチルモルホリンの代わりに、（Ｒ）－４－（４－ブロモピリミジン－２－イル）－２－メチルモルホリンを使用して、実施例７３６の調製で上記した第２ステップに従って、標記化合物（ギ酸塩、ペールベージュ色固体、６８．８ｍｇ、５３％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．７４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝５．３，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝２．２，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｔ，Ｊ＝２．２，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２－７．０８（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７１－３．５９（ｍ，２Ｈ），３．４０－３．３４（ｍ，２Ｈ），３．１７－２．９７（ｍ，４Ｈ），２．９２－２．８１（ｍ，１Ｈ），２．７７－２．６７（ｍ，４Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９１．３．
実施例７３９：４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－４－イル］－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 2022071046001080
 （Ｓ）－４－（５－ブロモピリミジン－２－イル）－３－メチルモルホリンの代わりに、（２Ｓ，６Ｒ）－４－（４－ブロモピリミジン－２－イル）－２，６－ジメチルモルホリンを使用して、実施例７３６の調製で上記した第２ステップに従って、標記化合物（ギ酸塩、ペールベージュ色固体、７４．３ｍｇ、５７％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．７３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝５．３，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝２．１，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｔ，Ｊ＝２．１，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７４－４．６４（ｍ，２Ｈ），３．７４－３．６２（ｍ，２Ｈ），３．３９－３．２３（ｍ，３Ｈ），３．１３－３．０２（ｍ，１Ｈ），２．９６－２．８５（ｍ，２Ｈ），２．８５－２．７５（ｍ，１Ｈ），２．６９－２．５８（ｍ，５Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０５．３．
実施例７４０：Ｎ－［５－［１－（２－シアノピリミジン－４－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－５－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－４－（ジフルオロメチル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046001081
 ４－ブロモピリミジン－２－カルボニトリル（１０．６４ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロ－５－（１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル）フェニル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（２５ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２７０に類似の手順により、標記化合物（１７ｍｇ、５３％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．１３－８．０５（ｍ，１Ｈ），７．９３－７．８７（ｍ，１Ｈ），７．６４－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．３３－７．０８（ｍ，１Ｈ），６．９２－６．８３（ｍ，２Ｈ），６．７４－６．６７（ｍ，１Ｈ），６．１３－６．０５（ｍ，１Ｈ），４．５２－４．１６（ｍ，２Ｈ），３．９８－３．６６（ｍ，２Ｈ），３．０３－２．９６（ｍ，１Ｈ），２．９６－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．８４－２．７７（ｍ，２Ｈ），２．４６－２．３９（ｍ，２Ｈ），２．３８－２．３３（ｍ，２Ｈ），２．３２－２．２５（ｍ，４Ｈ），１．０３－０．９９（ｍ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７９．５．
実施例７４１：４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－［４－（モルホリン－４－イルメチル）－１，３－チアゾール－２－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046001082
 ステップ１：４－（（２－ブロモチアゾール－４－イル）メチル）モルホリン
Figure 2022071046001083
 ２－ブロモ－チアゾール－４－カルバルデヒド（０．１５ｇ、０．７８１ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．１４ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）および酢酸（０．１８ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＥ（８ｍＬ）中で混合した。５分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．５０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液で反応をクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和ブライン溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過による無機物の除去後、濾液を減圧下濃縮して、４－（（２－ブロモチアゾール－４－イル）メチル）モルホリン（０．１８ｇ、４７％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２６３．１．
ステップ２：４－（（２－（２－フルオロ－５－ニトロ－４－（シス－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）チアゾール－４－イル）メチル）モルホリン
Figure 2022071046001084
 反応バイアルに、２－（２－フルオロ－５－ニトロ－４－（シス－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－メチル－１，３，６，２－ジオキシアザボロカン－４，８－ジオン（０．０７５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、６－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（０．０５６ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２１ｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）の混合物を充填した。このバイアルを、セプタムで密閉し、窒素を用いて排気および再充填した。１，４－ジオキサン（５ｍｌ）および２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ）をシリンジ経由で加え、バイアルをさらに排気および再充填した。反応物を９０℃に１８時間加熱した。室温まで冷却後、反応混合物をセライト上で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー［０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋０．１％ＮＨ４ＯＨ］で精製し、４－（（２－（２－フルオロ－５－ニトロ－４－（シス－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）チアゾール－４－イル）メチル）モルホリン（０．０９０ｇ、８４％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５０．２．
ステップ３：４－フルオロ－５－（４－（モルホリノメチル）チアゾール－２－イル）－２－（シス－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）アニリン
Figure 2022071046001085
 ４－（（２－（２－フルオロ－５－ニトロ－４－（シス－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）チアゾール－４－イル）メチル）モルホリン（０．０９０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および塩化スズ（０．１１ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４ｍＬ）中混合物を、８０℃に３時間加熱した。室温まで冷却後、反応混合物をセライト上で濃縮し、フラッシュ［０．５～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋０．５％ＮＨ４ＯＨ］で精製し、４－フルオロ－５－（４－（モルホリノメチル）チアゾール－２－イル）－２－（シス－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）アニリン（０．０３９ｇ、４６％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４２０．４．
ステップ４：４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（４－フルオロ－５－（４－（モルホリノメチル）チアゾール－２－イル）－２－（シス－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046001086
 ４－（ジフルオロメチル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（０．０１４ｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＨＡＴＵ（０．０２６ｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０１２ｍＬ、０．０６８ｍｍｏｌ）を用いて活性化した。５分間撹拌後、活性化酸の溶液を、４－フルオロ－５－（４－（モルホリノメチル）チアゾール－２－イル）－２－（シス－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）アニリン（０．０１９ｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中撹拌溶液に滴加し、反応物を４０℃に１８時間温めた。反応混合物をセライト上にロードし、フラッシュクロマトグラフィー［０．５～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋０．５％ＮＨ４ＯＨ］で精製した。画分含有生成物を合わせ、セライト上で濃縮し、逆相クロマトグラフィー［５～９５％ＭｅＣＮ／１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３］により再精製して、標記化合物４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（４－フルオロ－５－（４－（モルホリノメチル）チアゾール－２－イル）－２－（シス－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（０．００８９ｇ、３２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．６０（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．４９－７．２０（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｓ，１Ｈ），２．４４（ｂｒ ｓ，３Ｈ），２．３８－２．２８（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：６０５．３．
実施例７４２：Ｎ－［４－フルオロ－５－（６－ピペラジン－１－イルピリジン－２－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046001087
 （２Ｓ，６Ｒ）－４－（４－ブロモピリミジン－２－イル）－２，６－ジメチルモルホリンの代わりに、４－Ｂｏｃ－１－（６－ブロモ－２－ピリジル）ピペラジンを用いて、実施例６９８の調製で記載したものに類似の手順で標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．５５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝６．２，４．３Ｈｚ，４Ｈ），３．１６－３．１２（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｄｔ，Ｊ＝１１．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０７－３．０４（ｍ，４Ｈ），２．９４（ｔｄ，Ｊ＝１０．６，２．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５８－２．５２（ｍ，２Ｈ），２．４２－２．３８（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５７４．３２．
実施例７４３：Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－４－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046001088
 Ｎ－（４－フルオロ－５－（トリブチルスタンニル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（１１３ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）および（２Ｒ，６Ｓ）－４－（４－ブロモピリミジン－２－イル）－２，６－ジメチルモルホリン（４６．４ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例６９３の調製で上記したものに類似の手順により標記化合物（２５ｍｇ、２６％収率）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．６４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７０－３．６５（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６５－２．５８（ｍ，Ｊ＝１３．４，１１．０Ｈｚ，４Ｈ），２．５３（ｓ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ ＨＳＳ［Ｍ＋１］＋＝６３２．４１．
実施例７４４：４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－４－イル］－２－［（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046001089
 ４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（４－フルオロ－５－（トリブチルスタンニル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（１１１ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）および（２Ｒ，６Ｓ）－４－（４－ブロモピリミジン－２－イル）－２，６－ジメチルモルホリン（４１．７ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例６９２の調製で上記したものに類似の手順により標記化合物（２６．２ｍｇ、２９％収率）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．５０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝５５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．５，６．３，２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１６（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｄｔ，Ｊ＝１３．１，９．３Ｈｚ，４Ｈ），２．５５－２．５０（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝６００．３５．
実施例７４５：４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－４－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046001090
 ステップ１：４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（４－フルオロ－５－（トリブチルスタンニル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046001091
 Ｎ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－（ジフルオロメチル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（６ｇ、１２．０ｍｍｏｌ、１当量、実施例４１６で記載のようにして調製）のトルエン：ＤＭＦ（６０：５ｍＬ）中撹拌溶液を、アルゴンで１５分間脱気した後、これに、ビス（トリブチルスズ）（１２．２２ｍＬ、２４．０ｍｍｏｌ、２当量）、続けて、Ｐｄ２（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（０．９７ｇ、１．２ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、その後、アルゴン雰囲気下で、２４時間加熱還流した。ＴＬＣ分析により、低極性スポットの形成が示された。反応混合物をセライトベッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を減圧下で蒸発させた。粗製化合物を、石油エーテル中の０～５０％ＥｔＯＡｃを溶出液として使用して、カラムクロマトグラフィー（中性アルミナ）により精製して、４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（４－フルオロ－５－（トリブチルスタンニル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（４．３ｇ、５０％）を灰色がかった白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ７１３．４６．
ステップ２：４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（５－（２－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリミジン－４－イル）－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046001092
 Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（６３５μｌ）に、４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（４－フルオロ－５－（トリブチルスタンニル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（１１３ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）を溶解した。この溶液に、（２Ｒ，６Ｓ）－４－（４－ブロモピリミジン－２－イル）－２，６－ジメチルモルホリン（４７．５ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）、リチウムクロリド（２０．２０ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（６．１３ｍｇ、８．７４μｍｏｌ）を室温で加えた後、これを１２０℃で３時間、マイクロ波加熱した。反応混合物に水を加えた後、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離させ、濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０～１００％、８９％ＣＨ２Ｃｌ２、１０％ＭｅＯＨ、１％ＮＨ４Ａｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、画分を濃縮し、２日間凍結乾燥して、生成物を白色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．４７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝５５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝５．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），４．６６（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，２．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝６．８，５．３，２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６４－２．５７（ｍ，４Ｈ），２．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．８，６．７，３．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝６１４．３５．
実施例７４６：４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－４－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046001093
 ４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（４－フルオロ－５－（トリブチルスタンニル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（１１１ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）および４－（４－ブロモピリミジン－２－イル）モルホリン（３８．１ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例７４５の調製で上記したものに類似の手順により標記化合物（１９．７ｍｇ、２２％収率）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．４１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝５５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝５．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），３．８４－３．８２（ｍ，４Ｈ），３．７６－３．７４（ｍ，４Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｓ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５８６．３６．
実施例７４７：Ｎ－［５－［４－［（２，２－ジメチルシクロヘキシル）カルバモイル］－３－フルオロフェニル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046001094
 ２，２－ジメチルシクロヘキサンアミン（１０．１４ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）および２’，３－ジフルオロ－５’－（６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド）－４’－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボン酸（３０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例７３２に類似の手順により、標記化合物を、灰色がかった白色のふわふわした粉末（１５．４ｍｇ、３８．２％収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．８９－７．８１（ｍ，３Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），３．８５－３．７７（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．６３－２．５７（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．７２－１．６４（ｍ，１Ｈ），１．６２－１．５６（ｍ，１Ｈ），１．５２－１．４１（ｍ，３Ｈ），１．４０－１．２３（ｍ，３Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ），０．９１（ｓ，３Ｈ），０．８７（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６７４．
実施例７４８：４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－［５－（モルホリン－４－イルメチル）－１，３－チアゾール－２－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046001095
 ステップ１で、２－ブロモ－チアゾール－４－カルバルデヒドの代わりに、２－ブロモ－５－ホルミルチアゾールを用いて、実施例７４１の調製で上記したものに類似の手順により標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．５７（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．５３－７．１９（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，４Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，２Ｈ），２．４２（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２．３８－２．２７（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｂｒ ｓ，３Ｈ），１．０１（ｂｒ ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：６０５．１．
実施例７４９：４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－（モルホリン－４－イルメチル）－１，３－チアゾール－４－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046001096
 ステップ１で、２－ブロモ－チアゾール－４－カルバルデヒドの代わりに、４－ブロモ－２－ホルミルチアゾールを用いて、実施例７４１の調製で上記したものに類似の手順により標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．４９（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５１－７．１９（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），３．６５－３．５８（ｍ，４Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），２．５３（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２．４６－２．４６（ｍ，１Ｈ），２．４７－２．４２（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．２８（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：６０５．３．
実施例７５０：Ｎ－［４－フルオロ－５－［４－（モルホリン－４－イルメチル）－１，３－チアゾール－２－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046001097
 ステップ４で、４－（ジフルオロメチル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸の代わりに、４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチン酸を用いて、実施例７４１の調製で上記したものと類似の手順で標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．６０（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ），３．１１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．４５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），２．３９－２．３１（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋：６０９．３．
実施例７５１：Ｎ－［４－フルオロ－５－［５－（モルホリン－４－イルメチル）－１，３－チアゾール－２－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046001098
 ステップ４で、４－（ジフルオロメチル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸の代わりに、４－（トリフルオロメチル）－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチン酸を用いて、実施例７４８の調製で上記したものと類似の手順で標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．７７－１２．１７（ｍ，１Ｈ），９．５５（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，４Ｈ），３．１１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４９－２．４６（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２．３９－２．３１（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：６０９．２．
実施例７５２：２－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（５－（２－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリミジン－５－イル）－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－フルオロベンズアミド
Figure 2022071046001099
 ２－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ安息香酸（１７１ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３４２ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２１ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物を、７０℃で１分間加熱して、透明な溶液を得た後、５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）アニリン（１９０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を１度に加えた。得られた混合物を７０℃で２時間加熱した。これをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬｘ２）で洗浄し、濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ ０～１００％後、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ ０～５％）で精製し、粗製Ｎ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－２－（ジフルオロメチル）－４－フルオロベンズアミドを暗褐色（４１６ｍｇ、完全変化を仮定して、７０％）として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８８．０．これをジオキサン（１２ｍＬ）に再溶解し、均等に３分割した（それぞれ、４ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）。（２－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリミジン－５－イル）ボロン酸（７１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびジオキサン中の粗製Ｎ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－２－（ジフルオロメチル）－４－フルオロベンズアミド（０．２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３１に類似の手順に従い、標記化合物（ギ酸塩、白色固体、２６．７ｍｇ、２１％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．５４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），８．３５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９０－７．８３（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４８－７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６８－３．６１（ｍ，２Ｈ），３．４２－３．３３（ｍ，２Ｈ），３．３０－３．２４（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８４（ｂｒ ｓ，３Ｈ），２．６５－２．５７（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ），１．２３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０１．４．
実施例７５３：２－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－Ｎ－（４－フルオロ－５－（２－（（Ｓ）－２－メチルモルホリノ）ピリミジン－５－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）ベンズアミド
Figure 2022071046001100
 粗製（Ｓ）－（２－（２－メチルモルホリノ）ピリミジン－５－イル）ボロン酸（０．６ｍｍｏｌ）およびジオキサン中の粗製Ｎ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－２－（ジフルオロメチル）－４－フルオロベンズアミド（実施例７５２に記載の調製）（０．２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３１に類似の手順により標記化合物（ギ酸塩、白色固体、３６．５ｍｇ、２９％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．５７（ｓ，２Ｈ），８．３７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９１－７．８２（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝２．１，９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５０－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６５－４．５２（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６７－３．５７（ｍ，２Ｈ），３．３２－３．２４（ｍ，４Ｈ），３．１３－３．０２（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８７．３．
実施例７５４：２－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－Ｎ－（４－フルオロ－５－（２－（（Ｒ）－２－メチルモルホリノ）ピリミジン－５－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）ベンズアミド
Figure 2022071046001101
 粗製（Ｒ）－（２－（２－メチルモルホリノ）ピリミジン－５－イル）ボロン酸（０．６ｍｍｏｌ＋０．３ｍｍｏｌ）およびジオキサン中の粗製Ｎ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－２－（ジフルオロメチル）－４－フルオロベンズアミド（０．２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３１に類似の手順に従い、標記化合物（ギ酸塩、白色固体、１２．３ｍｇ、ＮＭＲ計算純度８９％、９％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．５７（ｓ，２Ｈ），８．４２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝５．５，７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５１－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６６－４．５５（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６９－３．５８（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），３．１５－３．０３（ｍ，３Ｈ），２．８４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７７－２．６８（ｍ，４Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８７．４．
実施例７５５：３－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（５－（２－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリミジン－５－イル）－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－５－フルオロピコリンアミド
Figure 2022071046001102
 標記化合物を、ふわふわした黄色粉末（４１．５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、６９．７％収率）として収集した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，２Ｈ），８．５５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１４－７．９０（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７４－３．６３（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），２．７６－２．６３（ｍ，６Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ），１．１９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０２．
実施例７５６：３－（ジフルオロメチル）－５－フルオロ－Ｎ－（４－フルオロ－５－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）ピコリンアミド
Figure 2022071046001103
 標記化合物を、ふわふわした黄褐色粉末（３６ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、７０．６％収率）として収集した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．６６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，２Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０１－７．７８（ｍ，１Ｈ），７．０５－６．９８（ｍ，１Ｈ），３．７７－３．７２（ｍ，４Ｈ），３．６９－３．６２（ｍ，４Ｈ），２．９６－２．９１（ｍ，２Ｈ），２．６２－２．５２（ｍ，４Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７４．
実施例７５７：（Ｓ）－３－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロ－５－（２－モルホリノピリミジン－４－イル）フェニル）－５－フルオロピコリンアミド
Figure 2022071046001104
 標記化合物を、ふわふわしたベージュ色の粉末（２５ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、４０．６％収率）として収集した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝９．０４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０２－７．７９（ｍ，１Ｈ），７．０３－６．９８（ｍ，２Ｈ），３．８１－３．７８（ｍ，４Ｈ），３．７１－３．６８（ｍ，４Ｈ），３．０５－２．９９（ｍ，２Ｈ），２．９２－２．８６（ｍ，２Ｈ），２．６０－２．４２（ｍ，４Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６０．
実施例７５８：３－（ジフルオロメチル）－５－フルオロ－Ｎ－（４－フルオロ－５－（２－（（Ｒ）－２－メチルモルホリノ）ピリミジン－４－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）ピコリンアミド
Figure 2022071046001105
 標記化合物を、ふわふわした黄褐色粉末（５６ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ、６３．１％収率）として収集した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝９．１４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．００－７．７６（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝１．９，５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５９－３．５１（ｍ，２Ｈ），３．０２－２．９６（ｍ，３Ｈ），２．６３（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５９－２．５１（ｍ，４Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８８．
実施例７５９：３－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（５－（２－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリミジン－４－イル）－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－５－フルオロピコリンアミド
Figure 2022071046001106
 標記化合物を、ふわふわしたダークベージュ色の粉末（３９ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、４２．９％収率）として収集した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝９．２４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０１－７．７７（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．０２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６２－２．５２（ｍ，７Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ），１．０７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０２．
実施例７６０：Ｎ－（４’－（シクロヘキシル（メチル）カルバモイル）－３’，５’，６－トリフルオロ－４－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046001107
 標記化合物を、ふわふわした灰色がかった白色粉末（１３．９ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、２９．１％収率）として収集した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．８８－７．８２（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１１．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝４．３，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８３－６．７９（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｔｔ，Ｊ＝３．７，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｓ，２Ｈ），２．７８（ｓ，１Ｈ），２．５６－２．５０（ｍ，２Ｈ），２．４８－２．３９（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．７５－１．６７（ｍ，２Ｈ），１．６４－１．５６（ｍ，３Ｈ），１．５１（ｄｔ，Ｊ＝３．１，１２．３Ｈｚ，２Ｈ），１．４２－１．３２（ｍ，１Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６７８．
実施例７６１：Ｎ－（４’－（シクロペンチル（メチル）カルバモイル）－３’，５’，６－トリフルオロ－４－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046001108
 標記化合物を、ふわふわした灰色がかった白色粉末（１９．７ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、５４．８％収率）として収集した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．８６（ｓ，１Ｈ），７．８５－７．８３（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８４－６．８１（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０５－２．９７（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｓ，２Ｈ），２．７９（ｓ，１Ｈ），２．６１－２．４９（ｍ，４Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．９１－１．８３（ｍ，１Ｈ），１．７８－１．６９（ｍ，２Ｈ），１．６８－１．５６（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．０９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６６４．
実施例７６２：６－オキソ－Ｎ－（３’，５’，６－トリフルオロ－４’－（（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）カルバモイル）－４－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046001109
 標記化合物を、ふわふわした白色粉末（１５．７ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、４４．４％収率）として収集した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．８６（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８３－６．８０（ｍ，１Ｈ），４．５４－４．４５（ｍ，１Ｈ），３．８９－３．８１（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｄｔ，Ｊ＝５．５，８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｄｄ，Ｊ＝３．４，９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），２．５７－２．４２（ｍ，４Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｑｄ，Ｊ＝７．７，１３．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９０－１．８２（ｍ，１Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５２．
実施例７６３：６－オキソ－Ｎ－（３’，５’，６－トリフルオロ－４’－（メチル（オキセタン－３－イル）カルバモイル）－４－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046001110
 標記化合物を、ふわふわした白色粉末（１４ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、３２．１％収率）として収集した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．８８－７．８３（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８３－６．８１（ｍ，１Ｈ），５．３７（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９６－４．８６（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｓ，２Ｈ），３．０３（ｓ，２Ｈ），３．０１（ｓ，１Ｈ），２．５９－２．４３（ｍ，５Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５２．
実施例７６４：６－オキソ－Ｎ－（３’，５’，６－トリフルオロ－４’－（メチル（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバモイル）－４－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022071046001111
 標記化合物を、ふわふわした白色粉末（１６．９ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、４６．０％収率）として収集した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．８７（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２８－７．２２（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０３－３．９７（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６７－２．５８（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｂｒ ｓ，３Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６７８．
Ｃ．生物学的アッセイ
本出願の化合物は、下記のアッセイで証明されるように、ＷＤＲ５とその結合パートナーとの間の結合の阻害を示した。
（ｉ）表面プラズモン共鳴法（ＳＰＲ）アッセイ
プロトコル
本出願の代表的化合物を１０ｍＭで１００％ＤＭＳＯに溶解し、フレッシュな試料のアッセイを行い、その後、－２０℃で貯蔵し、反復調査とその他の実験用とした。Ｎ末端ヒスチジンタグおよびＣ末端ＡｖｉＴａｇ（Ａｖｉｄｉｔｙ Ｉｎｃ．）を有する完全長ＷＤＲ５を、インビボで、ビオチン標識タンパク質に対するＢｉｒＡを同時発現する大腸菌中で発現させた。タンパク質の生成を、Ｎｉ－ＮＴＡを使って実施した。精製されたＷＤＲ５タンパク質は、４１９７６Ｄａの分子量を有する。
ＳＰＲ調査は、Ｂｉａｃｏｒｅ（登録商標）Ｔ２００測定器（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ．）を用いて実施した。 ビオチン化ＷＤＲ５タンパク質（約３０００ＲＵ）は、製造業者のプロトコル（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ．）に従って、ストレプトアビジン結合ＳＡチップに安定に捕捉された。使用ランニングバッファーは、ＨＢＳ－ＥＰ（２０ｍＭヘペスｐＨ７．４、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、３ｍＭ ＥＤＴＡ、０．０５％ Ｐ－２０）＋５％ＤＭＳＯで、４０μｌ／分の流量とした。ＳＰＲ分析のために、５種の異なる濃度のそれぞれ本出願の代表的化合物を、Ｄ３００デジタルディスペンサーを用いて、９６または３８４ウェルプレートに噴霧した。濃度は、約１９５ｎＭ～約１２ｎＭの範囲で、２倍系列とした。濃度範囲は、より弱い化合物またはより強力な化合物に対し、必要に応じ、それぞれより高い濃度またはより低い濃度に調節した。ＫＤの測定に関しては、オンタイム６０秒、オフタイム３００または６００秒の単一サイクル動態解析を実施した。カーブフィッティングおよびＫＤ計算は、ＢｉａｃｏｒｅＴ２００評価ソフトウェア（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ．）を用いて実施した。
結果
表１は、本出願の代表的化合物のＷＤＲ５タンパク質に対する結合親和性値（ＫＤ）を示す。本出願の代表的化合物は、ナノモル濃度の範囲の結合親和性を有する。
（ｉｉ）ＭＬＬ１－ＷＲＡＤ２酵素アッセイ
化合物の効力を、ヒーラ細胞から精製したオリゴヌクレオソーム中への３Ｈ－ＳＡＭの取込により評価した。特に、組換えヒトＭＬＬ１（ａａ ３７４５－３９６９、ジェンバンク受入番号ＮＭ＿００５９３３）、ＷＤＲ５（ａａ ２２－３３４、ジェンバンク受入番号ＮＭ＿０１７５８８）、ＲｂＢＰ５（ａａ １－５３８、ジェンバンク受入番号ＮＭ＿００５０５７）、Ａｓｈ２Ｌ（ａａ ２－５３４、ジェンバンク受入番号ＮＭ＿００１１０５２１４）、およびＤＰＹ－３０（ａａ １－９９、ジェンバンク受入番号ＮＭ＿０３２５７４２）は、全てＮ末端ヒスチジンタグを有し、大腸菌中で発現され、また、１：１：１：１：２のモル比で混合された。１０ｎＭの構築したＭＬＬ１－ＷＲＡＤ２複合体を、１００ｎＭのＷＲＡＤ２と混合して複合体形成を強化した後、０．０５ｍｇ／ｍｌのヌクレオソーム基質および本出願の代表的化合物と共に、（１０点二重反復用量反応滴定として（１０ ｐｏｉｎｔ ｄｕｐｌｉｃａｔｅ ｄｏｓｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｉｔｒａｔｉｏｎ）として）、５０ｍＭトリス（ｐＨ８．５）、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＤＴＴ、０．０１％ブリージ３５、および１％ＤＭＳＯからなる緩衝液中で、１５分間インキュベーションした。１μＭの３Ｈ－ＳＡＭで反応を開始し、３０℃で１時間インキュベートした。反応混合物をＰ８１濾紙に移し、ＰＢＳで洗浄後、検出した。
結果
表２は、インビトロメチルトランスフェラーゼアッセイ（ＭＬＬ１－ＷＲＡＤ２アッセイ）における、本発明の代表的化合物の阻害活性を示す。
（ｉｉｉ）インセルＨ３Ｋ４ジメチル化の検出
９６－ウェルプレートを用い、Ｔ２４細胞を１５０μｌの培地（１０％ＦＢＳ、１００μｇ／ｍｌのＮｏｒｍｏｃｉｎ、および５０μｇ／ｍｌのゲンタマイシン、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、を含むＭｃＣｏｙ５Ａ）中に４００細胞／ウエルで播種した。ＨＰ Ｄ３００デジタルディスペンサーを用いて、ＤＭＳＯまたは１０点の濃度（高用量１０μＭ）範囲にわたる試験化合物と共に、細胞を添加し、３７℃の５％ＣＯ２インキュベーターで培養物を増殖させた。５日後、プレートをインキュベーターから取り出し、培地を吸引し、細胞をＰＢＳで洗浄した。細胞溶解、ヒストン抽出、およびＨ３Ｋ４ジメチル化（Ｈ３Ｋ４ｍｅ２）の検出を、ＡｌｐｈａＬｉｓａキットを用いて製造業者の説明書（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）に従って実施した。信号をＥｎｖｉｓｏｎプレートリーダーを用いて測定した。
結果
表３に示すように、本出願の代表的化合物は、Ｔ２４細胞のＨ３Ｋ４の脱メチル化を顕著に阻害する。
（ｉｖ）細胞増殖アッセイ
９６－ウェルプレートを用い、ＭＶ４－１１細胞を１５０μｌの培地（１０％ＦＢＳ、１００μｇ／ｍｌのＮｏｒｍｏｃｉｎ、および５０μｇ／ｍｌのゲンタマイシン、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、を含むアルファＭＥＭ）中に１，０００細胞／ウエルで播種した。ＨＰ Ｄ３００デジタルディスペンサーを用いて、ＤＭＳＯまたは１０点の濃度（高用量１０μＭ）範囲にわたる試験化合物と共に、細胞を添加し、３７℃の５％ＣＯ２インキュベーターで培養物を増殖させた。５日後、プレートをインキュベーターから取り出し、室温で平衡化した。等容積のＡＴＰｌｉｔｅアッセイ試薬をそれぞれのウエルに加え、製造業者の説明書（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）に従って、試料を処理した。発光信号を、ＵＳ－発光検出器を備えたＥｎｖｉｓｏｎプレートリーダーを用いて測定した。
結果
表４は、本発明の代表的化合物の抗増殖活性を示す。
（ｖ）滞留時間
薬物のそれらの標的高分子との相互作用の生化学的および細胞アッセイは、従来から、熱力学的平衡条件下における薬物－標的結合親和性の測定をベースにしてきた。最大半量阻害性濃度（ＩＣ５０）、最大半量応答に対するエフェクター濃度（ＥＣ５０）、平衡解離定数（ＫＤ）および阻害定数（Ｋｉ）などの平衡結合尺度は、全て、閉鎖系条件下でのインビトロアッセイに関連し、この場合、薬物分子と標的は、実験の間を通して不変濃度で存在する［Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．２００６，５，７３０－７３９；Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００８，４７，５４８１－５４９２；Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．２０１０，５，３０５－３１０］。生体では、局在型タンパク質標的との相互作用のために利用できる薬物の濃度は、種々の生理学的プロセスが原因で、常に変化している。このようなプロセスには、消化管吸収、肝臓および腎臓代謝、および組織分布が含まれる。したがって、薬物－標的相互作用の平衡尺度は、インビボ薬理学のオープンな、非平衡条件においては、全面的に妥当なわけではない。インビボ薬理活性および持続時間の重要な決定因子は、薬物のその目的とする標的に対する結合親和性ではなく、二成分系薬物－標的複合体の寿命、または滞留時間であることが示唆されてきた。薬理活性は通常、薬物のその目的とする標的に対する結合に依存し、薬理活性は通常、その薬物が結合している間のみ、持続する。薬物がその標的から解離するとすぐに、その標的タンパク質は、自由に病態生理学的機能を再開でき、これは、おそらく、疾患の分子前駆体であろう。
薬物のその標的上での寿命は、２つの速度定数：会合速度定数（ｋｏｎ）と解離速度定数（ｋｏｆｆ）により決まる。原理的には、二成分系薬物－標的複合体の寿命は、従って、迅速な薬物結合速度および／または遅い薬物－標的解離速度により延長される。薬物－標的複合体のインビボ寿命は、ｋｏｆｆの値に最も明確に依存する［Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．２００６，５，７３０－７３９；Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００８，４７，５４８１－５４９２；Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．２０１０，５，３０５－３１０］。薬物－標的滞留時間は、ｋｏｆｆの逆数（Ｔ＝１／ｋｏｆｆ）として定義され、滞留時間を、通常のインビトロアッセイ方法により容易に測定されるパラメーターにする。さらに、滞留時間は、インビボ薬力学に影響する複数の重要なパラメーターに寄与する［Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２０１４，４６８，４２－４９］。
薬物－標的結合相互作用の能力（ＫＤで測定）および滞留時間は、別々のパラメーターであるが、それらは、それにもかかわらず、相互依存性である。この相互依存性は、種々の結合方式に対するＫＤの数学的定義から明らかである（下記参照）。最も単純な結合相互作用は、１：１結合反応であり、１つのリガンド分子（Ｌ、この場合薬物分子）が１つのタンパク質標的分子（Ｒ、薬理学的介入の標的）と相互作用する、すなわち、単一の立体構造状態で保持される。リガンドおよび標的の会合は、ｋｏｎにより定義される単一反応速度ステップで起こり；同様に、二成分系複合体の解離は、ｋｏｆｆで定義される単一反応速度ステップで起こる。この結合方式に対し、ＫＤは、下記の式により定義される。
ＫＤ＝ｋｏｆｆ／ｋｏｎ
したがって、このもでるから、ＫＤは、ｋｏｆｆに直接関連し、滞留時間（１／ｋｏｆｆ）およびｋｏｎの両方に逆相関の関係にあることが予測されよう。しかし、多くのタンパク質標的に対する強力なリガンド結合の場合には、ｋｏｎの値は、一連の化学的に関連するリガンド（例えば、ファルマコフォアシリーズ）のタンパク質標的に対する結合に対し、またはタンパク質標的変異体に対する特定のリガンド結合に対し、一定であることがわかる。
遅い結合および特に遅い薬物－標的複合体解離は、耐久性のある薬理インビボ活性の重要な分子的前提となる可能性があるこをと示唆する実験データに基づいて、薬物－標的滞留時間モデルが公式化された［Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １９９４，９１，１１２０２－１１２０６；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．ＵＳＡ １９９６，１１８，２３５９－２３６５；Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ２００６，１０３，７６２５－７６３０］。遅い結合および解離酵素抑制動力学を解析するための数学的基礎は、ＭｏｒｒｉｓｏｎとＷａｌｓｈの重要な研究で開発された［Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．Ｒｅｌａｔ．Ａｒｅａｓ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９８８，６１，２０１－２９９］。表面プラズモン共鳴法（ＳＰＲ）法の登場は、タンパク質－リガンド会合および解離動力学の測定能力、および、従って、それへの関心の復活をもたらした［Ｆｕｔｕｒｅ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００９，１，１３９９－１４１４］。
多くの実験研究に基づいて、薬物－標的滞留時間モデルは、耐久性のある薬力学は、目的の標的上での長い滞留時間を有する薬物分子の開発により達成され得ることを予測する。薬物のその標的上での滞留時間が、体循環における薬物の薬物動態学的半減期を超える場合には、大部分の薬物が身体から除去された後であっても、持続性薬力学活性の逆説的に見える状況をも実現可能であろう［Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．２００６，５，７３０－７３９；Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００８，４７，５４８１－５４９２；Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．Ｔｏｄａｙ ２０１３，１８：６９７－７０７（２０１３）］。実際に、この予想外の薬物動態学－薬力学の時間的関連性を示す、長い滞留時間の薬物の多数の例が現時点で実在する［Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．２００９，１２ ４８８－４９６；Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．２０１０，１４，４６７－４７４］。バルク薬物の循環からの排出後に、耐久性のある薬力学を持続する能力は、患者のための好都合な投与スケジュールおよびオフターゲット媒介毒性の回避の観点で重要な利点を提供できる［Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．２０１６，１５（２）：８７－９５］。
過去１０年間にわたり、薬物－標的滞留時間モデルがさらに精密化され、薬物発見および開発の取り組みに適用されてきた。我々は、ＷＤＲ５タンパク質－タンパク質結合を阻害する、新規な種類の化合物を発見した。さらに、構造活性相関調査は、特定の化学的機能がより長い滞留時間に寄与することを実証した。より長い滞留時間を有するＷＤＲ５阻害剤は、ＭＬＬ１触媒活性の阻害を高めることを実証し、血液腫瘍および固形腫瘍で観察される増殖抑制の顕著な改善をもたらした（表５および６）。
本出願が実施例に関連して説明されたきたが、請求項の範囲は、実施例で示された実施形態に限定されるべきではなく、全体としての記載と一致する最も広い解釈を与えられるべきである。
全ての出版物、特許および特許出願は、あたかも、それぞれ個別の出版物、特許または特許出願が具体的に、また、個別に参照によってその全体が本明細書に組み込まれることが示されるのと同程度にその全体が参照によって本明細書に組み込まれる。本出願における用語が、参照により本明細書に組み込まれる文献中で異なって定義されているのが判明した場合には、本明細書で提供される定義が用語の定義として機能すべきである。

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Claims (64)

  1. 式（Ｉ）：
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     （式中、
    Ｒ１は、非置換であるかまたはハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、ＯＲ４、ＳＲ４、ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１－６アルキレンＯＲ４、Ｃ１－６アルキレンＳＲ４およびＣ１－６アルキレンＮＲ５Ｒ６から選択される１個または複数の置換基で置換されているヘテロシクロアルキルであり、但し、Ｒ１は少なくとも１種の塩基性窒素原子を含み；
    Ｒ２は、Ｃ６－１０アリールおよびヘテロアリールから選択され、Ｒ２は、非置換であるかまたはハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、＝Ｏ、＝Ｓ、ＯＲ７、ＳＲ７およびＮＲ８Ｒ９から選択される１個または複数の置換基で置換され；
    Ｒ３は、Ｃ６－１０アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから選択され、Ｒ３は、非置換であるかまたはハロ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、＝Ｏ、＝Ｓ、ＯＲ１０、ＳＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｒ１３、Ｃ１－６アルキレンＲ１３、Ｃ１－６アルケニレンＲ１３、ＯＣ１－６アルキレンＲ１３、ＳＣ１－６アルキレンＲ１３、Ｃ１－６アルキレンＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１－６アルキレンＯＲ１０、Ｃ１－６アルキレンＳＲ１０、ＯＣ１－６アルキレンＮＲ１１Ｒ１２、ＳＣ１－６アルキレンＮＲ１１Ｒ１２、ＯＣ１－６アルキレンＯＲ１０、ＳＣ１－６アルキレンＯＲ１０、ＯＣ１－６アルキレンＳＲ１０、ＳＣ１－６アルキレンＳＲ１０、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、Ｃ（Ｓ）ＯＲ１０、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２およびＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２から選択される１個または複数の置換基で置換され、
    Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキルおよびＣ（Ｏ）Ｃ１－６フルオロアルキルから選択され；
    Ｒ５およびＲ６は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１－６アルキル、ＳＯ２Ｃ１－６アルキル、ＳＯ２ＨＮＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレンＯＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレンＣ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１－６アルキレンヘテロシクロアルキルおよびＣ１－６アルキレンＣ３－６シクロアルキルから独立に選択され、またはＲ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒に、非置換であるかまたはハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１－６アルキル ＯＣ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、ＯＣ１－６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１－６アルキル、ＳＯ２Ｃ１－６アルキル、ＳＯ２ＨＮＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレンＯＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレンＣ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１－６アルキレンヘテロシクロアルキルおよびＣ１－６アルキレンＣ３－６シクロアルキルから選択される１個または複数の置換基で置換される３～１０員ヘテロ環を形成し；
    Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６フルオロアルキルおよびＣ（Ｏ）Ｃ１－６アルキルから選択され；
    Ｒ８およびＲ９は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６フルオロアルキルおよびＣ（Ｏ）Ｃ１－６アルキルから独立に選択され、またはＲ８およびＲ９は、それらが結合している窒素原子と一緒に、非置換であるかまたはハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、ＯＣ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキルおよびＯＣ１－６フルオロアルキルから選択される１個または複数の置換基で置換される３～１０員ヘテロ環を形成し；
    Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６フルオロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ１－６アルキレンＣ３－１０シクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＣ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンヘテロアリールおよびＣ１－６アルキレンヘテロシクロアルキルから選択され、Ｒ１０は、非置換であるかまたはハロ、ＣＮ、ＯＲ１４、ＳＲ１４、ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、ＳＯ２Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＣ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンＣ３－１０シクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１－６アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＲ１４、Ｃ１－６アルキレンＯＲ１４、Ｃ１－６アルキレンＳＲ１４およびＣ１－６アルキレンＮＲ１５Ｒ１６から選択される１個または複数の置換基で置換され、
    Ｒ１１およびＲ１２は、Ｈ、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ１－１０フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ６－１０アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ６－１０アリール、Ｃ（Ｏ）ＯＣ３－１０シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｏヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１－６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ６－１０アリール、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ３－１０シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＮＨヘテロシクロアルキル、ＳＯ２Ｃ１－６アルキル、ＳＯ２Ｃ１－６フルオロアルキル、ＳＯ２Ｃ６－１０アリール、ＳＯ２Ｃ３－１０シクロアルキル、ＳＯ２ヘテロアリール、ＳＯ２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、Ｃ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンＣ３－１０シクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＣ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンヘテロアリールおよびＣ１－６アルキレンヘテロシクロアルキルからそれぞれ独立に選択され、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立に非置換であるかまたはハロ、ＣＮ、ＯＲ１４、ＳＲ１４、ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、ＳＯ２Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＣ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンＣ３－１０シクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１－６アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＲ１４、Ｃ１－６アルキレンＯＲ１４、Ｃ１－６アルキレンＳＲ１４およびＣ１－６アルキレンＮＲ１５Ｒ１６から選択される１個または複数の置換基で置換され、または
    Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒に、非置換であるかまたはハロ、ＣＮ、ＯＲ１４、ＳＲ１４、ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、ＳＯ２Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＣ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンＣ３－１０シクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１－６アルキレンＲ１４、Ｃ１－６アルキレンＯＲ１４、Ｃ１－６アルキレンＳＲ１４およびＣ１－６アルキレンＮＲ１５Ｒ１６から独立に選択される１個または複数の置換基で置換される３～１０員ヘテロ環を形成し；
    Ｒ１３は、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ６－１０アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ヘテロシクロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびＣ６－１０アリールから選択され、Ｒ１３は、非置換であるかまたはハロ、ＣＮ、ＯＲ１４、ＳＲ１４、ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、ＳＯ２Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＣ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンＣ３－１０シクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１－６アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＲ１４、Ｃ１－６アルキレンＯＲ１４、Ｃ１－６アルキレンＳＲ１４およびＣ１－６アルキレンＮＲ１５Ｒ１６から独立に選択される１個または複数の置換基で置換され；
    Ｒ１４は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６フルオロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンＣ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンＣ３－１０シクロアルキルおよびＣ１－６アルキレンヘテロシクロアルキルから選択され、Ｒ１４は、非置換であるかまたはハロ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、ＯＨ、ＳＨ、ＯＣ１－６アルキル、ＯＣ１－６フルオロアルキル、ＳＣ１－６アルキル、ＳＣ１－６フルオロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１－６アルキル、Ｎ（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル）、ＳＯ２Ｃ１－６アルキル、Ｓ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＣ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンＣ３－１０シクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１－６アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＯＨ、Ｃ１－６アルキレンＯＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレンＳＨ、Ｃ１－６アルキレンＳＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレンＮＨ２、Ｃ１－６アルキレンＮＨＣ１－６アルキルおよびＣ１－６アルキレンＮ（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル）から選択される１個または複数の置換基で置換され；
    Ｒ１５およびＲ１６は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６フルオロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンＣ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンＣ３－１０シクロアルキルおよびＣ１－６アルキレンヘテロシクロアルキルからそれぞれ独立に選択され、Ｒ１５およびＲ１６のそれぞれは、非置換であるかまたはハロ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、ＯＨ、ＳＨ、ＯＣ１－６アルキル、ＯＣ１－６フルオロアルキル、ＳＣ１－６アルキル、ＳＣ１－６フルオロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１－６アルキル、Ｎ（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル）、ＳＯ２Ｃ１－６アルキル、Ｓ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＣ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンＣ３－１０シクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１－６アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＯＨ、Ｃ１－６アルキレンＯＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレンＳＨ、Ｃ１－６アルキレンＳＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレンＮＨ２、Ｃ１－６アルキレンＮＨＣ１－６アルキルおよびＣ１－６アルキレンＮ（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル）から独立に選択される１個または複数の置換基で置換され、または
    Ｒ１５およびＲ１６は、それらが結合している窒素原子と一緒に、非置換であるかまたはハロ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、ＯＨ、ＳＨ、ＯＣ１－６アルキル、ＯＣ１－６フルオロアルキル、ＳＣ１－６アルキル、ＳＣ１－６フルオロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１－６アルキル、Ｎ（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル）、ＳＯ２Ｃ１－６アルキル、Ｓ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＣ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンＣ３－１０シクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１－６アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＯＨ、Ｃ１－６アルキレンＯＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレンＳＨ、Ｃ１－６アルキレンＳＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレンＮＨ２、Ｃ１－６アルキレンＮＨＣ１－６アルキルおよびＣ１－６アルキレンＮ（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル）から選択される１個または複数の置換基で置換される３～１０員ヘテロ環を形成し；
    Ｘ１およびＸ２は、ＣＲ１７およびＮからそれぞれ独立に選択され；
    Ｒ１７は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１－６アルキルおよびＣ１－６フルオロアルキルから選択され；
    Ａは、Ｆであり、
    全てのアルキルおよびアルキレン基は、必要に応じ、フルオロ置換される。）の化合物または薬学的に許容可能なその塩および／または溶媒和物。
  2. Ｒ１は、未置換であるかまたはハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、ＮＲ５Ｒ６およびＣ１－６アルキレンＮＲ５Ｒ６から選択される１、２または３個の置換基で置換されるヘテロシクロアルキル（ただし、Ｒ１は少なくとも１種の塩基性窒素原子を含む）である、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１は、ハロ、Ｃ１－６アルキルおよびＮＲ５Ｒ６から選択される１個または２個の置換基で置換されるヘテロシクロアルキル（ただし、Ｒ１は少なくとも１種の塩基性窒素原子を含む）である、請求項１または２に記載の化合物。
  4. Ｒ１は、Ｃ１－６アルキルおよびＮＲ５Ｒ６から選択される１個または２個の置換基で置換されるヘテロシクロアルキル（ただし、Ｒ１は少なくとも１種の塩基性窒素原子を含む）である、請求項３に記載の化合物。
  5. Ｒ１は、下記から選択される、請求項４に記載の化合物。
    Figure 2022071046001310
  6. Ｒ１は、下記から選択される、請求項５に記載の化合物。
    Figure 2022071046001311
  7. Ｒ１は、下記から選択される、請求項６に記載の化合物。
    Figure 2022071046001312
  8. Ｒ２は、Ｃ６－１０アリールおよびヘテロアリールから選択され、Ｒ２は、非置換であるかまたはハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、＝Ｏ、ＯＲ７、ＳＲ７およびＮＲ８Ｒ９から選択される１、２または３個の置換基で置換される、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物。
  9. Ｒ２は、Ｃ６－１０アリールおよびヘテロアリールから選択され、Ｒ２は、非置換であるかまたはハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、＝ＯおよびＮＲ８Ｒ９から選択される１、２または３個の置換基で置換される、請求項８に記載の化合物。
  10. Ｒ２は、Ｃ６－１０アリールおよびヘテロアリールから選択され、Ｒ２は、非置換であるかまたはハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキルおよび＝Ｏから選択される１個または２個の置換基で置換される、請求項９に記載の化合物。
  11. Ｒ２は、
    Figure 2022071046001313
     またはその互変異性体から選択される、請求項１０に記載の化合物。
  12. Ｒ２は、下記から選択される、請求項１１に記載の化合物。
    Figure 2022071046001314
  13. Ｒ３は、Ｃ６－１０アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから選択され、Ｒ３は、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、ＯＲ１０、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｒ１３、Ｃ１－６アルキレンＲ１３、ＯＣ１－６アルキレンＲ１３、Ｃ１－６アルキレンＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１－６アルキレンＯＲ１０、ＯＣ１－６アルキレンＮＲ１１Ｒ１２、ＯＣ１－６アルキレンＯＲ１０、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０およびＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２から選択される１、２または３個の置換基で置換される、請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物。
  14. Ｒ３は、Ｃ６－１０アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから選択され、Ｒ３は、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、ＯＲ１０、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｒ１３、Ｃ１－６アルキレンＲ１３、ＯＣ１－６アルキレンＲ１３、Ｃ１－６アルキレンＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１－６アルキレンＯＲ１０、ＯＣ１－６アルキレンＨＲ１１Ｒ１２およびＯＣ１－６アルキレンＯＲ１０から選択される１個または２個の置換基で置換される、請求項１３に記載の化合物。
  15. Ｒ３は、Ｃ６－１０アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから選択され、Ｒ３は、非置換であるかまたはハロ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、ＯＲ１０、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｒ１３およびＯＣ１－６アルキレンＲ１３から選択される１個または２個の置換基で置換される、請求項１４に記載の化合物。
  16. Ｒ３は、ヘテロアリールであり、Ｒ３は、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、ＯＲ１０、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｒ１３およびＯＣ１－６アルキレンＲ１３から選択される１個の置換基で置換される、請求項１５に記載の化合物。
  17. Ｒ３は、ヘテロアリールであり、Ｒ３は、Ｒ１３から選択される１個の置換基で置換される、請求項１６に記載の化合物。
  18. Ｒ５およびＲ６は、Ｈ、Ｃ１－６アルキルおよびヘテロシクロアルキルから独立に選択される、請求項１～１７のいずれか１項に記載の化合物。
  19. Ｒ５およびＲ６は、ＨおよびＣ１－６アルキルから独立に選択される、請求項１８に記載の化合物。
  20. Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒に、非置換であるかまたはハロおよびＣ１－６アルキルから選択される１、２または３個の置換基で置換される３～１０員ヘテロ環を形成する、請求項１～１９のいずれか１項に記載の化合物。
  21. Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒に、非置換３～１０員ヘテロ環を形成する、請求項２０に記載の化合物。
  22. Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ１－６アルキレンＣ３－１０シクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＣ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンヘテロアリールおよびＣ１－６アルキレンヘテロシクロアルキルから選択される、請求項１～２１のいずれか１項に記載の化合物。
  23. Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＣ３－１０シクロアルキルおよびＣ１－６アルキレンヘテロシクロアルキルから選択される、請求項２２に記載の化合物。
  24. Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびＣ１－６アルキレンＣ３－１０シクロアルキルから選択される、請求項２３に記載の化合物。
  25. Ｒ１０は、Ｃ１－６アルキルおよびＣ１－６フルオロアルキルから選択される、請求項２４に記載の化合物。
  26. Ｒ１１およびＲ１２は、Ｈ、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ１－１０フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、Ｃ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンＣ３－１０シクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＣ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンヘテロアリールおよびＣ１－６アルキレンヘテロシクロアルキルからそれぞれ独立に選択される、請求項１～２５のいずれか１項に記載の化合物。
  27. Ｒ１１およびＲ１２は、Ｈ、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＣ３－１０シクロアルキルおよびＣ１－６アルキレンヘテロシクロアルキルからそれぞれ独立に選択される、請求項２６に記載の化合物。
  28. Ｒ１１およびＲ１２は、Ｈ、Ｃ１－１０アルキルおよびＣ３－１０シクロアルキルからそれぞれ独立に選択される、請求項２７に記載の化合物。
  29. Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒に、非置換３～１０員ヘテロ環を形成する、請求項１～２８のいずれか１項に記載の化合物。
  30. Ｒ１３は、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびＣ６－１０アリールから選択される、請求項１～２９のいずれか１項に記載の化合物。
  31. Ｒ１３は、Ｃ３－１０シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択される。請求項３０に記載の化合物。
  32. Ｒ１３は、ヘテロシクロアルキルである、請求項３１に記載の化合物。
  33. Ｘ１およびＸ２は、ＣＲ１７およびＮからそれぞれ独立に選択され、この場合、Ｒ１７は、ＨおよびＣ１－６アルキルから選択される、請求項１～３２のいずれか１項に記載の化合物。
  34. Ｘ１およびＸ２の両方は、ＣＲ１７であり、この場合、Ｒ１７はＨである、請求項３３に記載の化合物。
  35. Ｘ１およびＸ２の内の１つはＣＲ１７であり、Ｘ１およびＸ２の内のもう１つはＮで、この場合Ｒ１７はＨである、請求項３３に記載の化合物。
  36. 式（Ｉａ）：
    Figure 2022071046001315
     （式中、Ｒ１８は、非置換であるかまたはハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、ＯＲ２１、ＳＲ２１、ＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ１－６アルキレンＯＲ２１、Ｃ１－６アルキレンＳＲ２１およびＣ１－６アルキレンＮＲ２２Ｒ２３から選択される１個または複数の置換基で置換されるヘテロシクロアルキルであり（ただし、Ｒ１８は少なくとも１個の塩基性窒素原子を含み）；
    Ｒ１９は、Ｃ６－１０アリールおよびヘテロアリールから選択され、Ｒ１９は、非置換であるかまたはハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、＝Ｏ、＝Ｓ、ＯＲ２４、ＳＲ２４およびＮＲ２５Ｒ２６から選択される１個または複数の置換基で置換され、
    Ｒ２０は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、ＯＲ２７、ＳＲ２７、ＳＯ２Ｒ２７、ＮＲ２８Ｒ２９、Ｒ３０、Ｃ１－６アルキレンＲ３０、Ｃ１－６アルケニレンＲ３０、ＯＣ１－６アルキレンＲ３０、ＳＣ１－６アルキレンＲ３０、Ｃ１－６アルキレンＮＲ２８Ｒ２９、Ｃ１－６アルキレンＯＲ２７、Ｃ１－６アルキレンＳＲ２７、ＯＣ１－６アルキレンＮＲ２８Ｒ２９、ＳＣ１－６アルキレンＮＲ２８Ｒ２９、ＯＣ１－６アルキレンＯＲ２７、ＳＣ１－６アルキレンＯＲ２７、ＯＣ１－６アルキレンＳＲ２７、ＳＣ１－６アルキレンＳＲ２７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２７、Ｃ（Ｓ）ＯＲ２７、Ｃ（Ｓ）ＮＲ２８Ｒ２９およびＣ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９から選択され、
    Ｒ２１は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣおよび（Ｏ）Ｃ１－６フルオロアルキルから選択され、
    Ｒ２２およびＲ２３は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１－６アルキル、ＳＯ２Ｃ１－６アルキル、ＳＯ２ＨＮＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレンＯＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレンＣ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１－６アルキレンヘテロシクロアルキルおよびＣ１－６アルキレンＣ３－６シクロアルキルから独立に選択され、またはＲ２２およびＲ２３は、それらが結合している窒素原子と一緒に、非置換であるかまたはハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１－６アルキルＯＣ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、ＯＣ１－６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１－６アルキル、ＳＯ２Ｃ１－６アルキル、ＳＯ２ＨＮＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレンＯＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレンＣ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１－６アルキレンヘテロシクロアルキルおよびＣ１－６アルキレンＣ３－６シクロアルキルから選択される１個または複数の置換基で置換される３～１０員ヘテロ環を形成し；
    Ｒ２４は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキルおよびＣ（Ｏ）Ｃ１－６アルキルから選択され；
    Ｒ２５およびＲ２６は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキルおよびＣ（Ｏ）Ｃ１－６アルキルから独立に選択され、またはＲ２５およびＲ２６は、それらが結合している窒素原子と一緒に、非置換であるかまたはハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキルＯＣ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキルおよびＯＣ１－６フルオロアルキルから選択される１個または複数の置換基で置換される３～１０員ヘテロ環を形成し；
    Ｒ２７は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ１－６アルキレンＣ３－１０シクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＣ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンヘテロアリールおよびＣ１－６アルキレンヘテロシクロアルキルから選択され、Ｒ２７は、非置換であるかまたはハロ、ＯＲ３１、ＳＲ３１、ＮＲ３２Ｒ３３、Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、Ｓ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、ＳＯ２Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＣ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンＣ３－１０シクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１－６アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＲ３１、Ｃ１－６アルキレンＯＲ３１、Ｃ１－６アルキレンＳＲ３１およびＣ１－６アルキレンＮＲ３２Ｒ３３から選択される１個または複数の置換基で置換され、
    Ｒ２８およびＲ２９は、Ｈ、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ１－１０フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ６－１０アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ６－１０アリール、Ｃ（Ｏ）ＯＣ３－１０シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｏヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１－６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ６－１０アリール、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ３－１０シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＮＨヘテロシクロアルキル、ＳＯ２Ｃ１－６アルキル、ＳＯ２Ｃ１－６フルオロアルキル、ＳＯ２Ｃ６－１０アリール、ＳＯ２Ｃ３－１０シクロアルキル、ＳＯ２ヘテロアリール、ＳＯ２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、Ｃ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンＣ３－１０シクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＣ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンヘテロアリールおよびＣ１－６アルキレンヘテロシクロアルキルからそれぞれ独立に選択され、Ｒ２８およびＲ２９のそれぞれは、非置換であるかまたはハロ、ＣＮ、ＯＲ３１、ＳＲ３１、ＮＲ３２Ｒ３３、Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、Ｓ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、ＳＯ２Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＣ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンＣ３－１０シクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１－６アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＲ３１、Ｃ１－６アルキレンＯＲ３１、Ｃ１－６アルキレンＳＲ３１およびＣ１－６アルキレンＮＲ３２Ｒ３３から選択される１個または複数の置換基で置換され、または
    Ｒ２８およびＲ２９は、それらが結合している窒素原子と一緒に、非置換であるかまたはハロ、ＣＮ、ＯＲ３１、ＳＲ３１、ＮＲ３２Ｒ３３、Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、Ｓ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、ＳＯ２Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＣ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンＣ３－１０シクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１－６アルキレンＲ３１、Ｃ１－６アルキレンＯＲ３１、Ｃ１－６アルキレンＳＲ３１およびＣ１－６アルキレンＮＲ３２Ｒ３３から独立に選択される１個または複数の置換基で置換される３～１０員ヘテロ環を形成し；
    Ｒ３０は、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ６－１０アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ヘテロシクロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびＣ６－１０アリールから選択され、Ｒ３０は、非置換であるかまたはハロ、ＣＮ、ＯＲ３１、ＳＲ３１、ＮＲ３２Ｒ３３、Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、Ｓ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、ＳＯ２Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＣ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンＣ３－１０シクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１－６アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＲ３１、Ｃ１－６アルキレンＯＲ３１、Ｃ１－６アルキレンＳＲ３１およびＣ１－６アルキレンＮＲ３２Ｒ３３から独立に選択される１個または複数の置換基で置換され；
    Ｒ３１は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンＣ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンＣ３－１０シクロアルキルおよびＣ１－６アルキレンヘテロシクロアルキルから選択され、Ｒ３１は、非置換であるかまたはハロ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、ＯＨ、ＳＨ、ＯＣ１－６アルキル、ＯＣ１－６フルオロアルキル、ＳＣ１－６アルキル、ＳＣ１－６フルオロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１－６アルキル、Ｎ（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル）、ＳＯ２Ｃ１－６アルキル、Ｓ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＣ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンＣ３－１０シクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１－６アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＯＨ、Ｃ１－６アルキレンＯＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレンＳＨ、Ｃ１－６アルキレンＳＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレンＮＨ２、Ｃ１－６アルキレンＮＨＣ１－６アルキルおよびＣ１－６アルキレンＮ（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル）から選択される１個または複数の置換基で置換され；
    Ｒ３２およびＲ３３は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンＣ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンＣ３－１０シクロアルキルおよびＣ１－６アルキレンヘテロシクロアルキルからそれぞれ独立に選択され、Ｒ１５およびＲ１６のそれぞれは、非置換であるかまたはハロ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、ＯＨ、ＳＨ、ＯＣ１－６アルキル、ＯＣ１－６フルオロアルキル、ＳＣ１－６アルキル、ＳＣ１－６フルオロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１－６アルキル、Ｎ（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル）、ＳＯ２Ｃ１－６アルキル、Ｓ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＣ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンＣ３－１０シクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１－６アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＯＨ、Ｃ１－６アルキレンＯＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレンＳＨ、Ｃ１－６アルキレンＳＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレンＮＨ２、Ｃ１－６アルキレンＮＨＣ１－６アルキルおよびＣ１－６アルキレンＮ（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル）から独立に選択される１個または複数の置換基で置換され、または
    Ｒ３２およびＲ３３は、それらが結合している窒素原子と一緒に、非置換であるかまたはハロ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、ＯＨ、ＳＨ、ＯＣ１－６アルキル、ＯＣ１－６フルオロアルキル、ＳＣ１－６アルキル、ＳＣ１－６フルオロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１－６アルキル、Ｎ（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル）、ＳＯ２Ｃ１－６アルキル、Ｓ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＣ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンＣ３－１０シクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１－６アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＯＨ、Ｃ１－６アルキレンＯＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレンＳＨ、Ｃ１－６アルキレンＳＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレンＮＨ２、Ｃ１－６アルキレンＮＨＣ１－６アルキルおよびＣ１－６アルキレンＮ（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル）から選択される１個または複数の置換基で置換される３～１０員ヘテロ環を形成し；
    Ｘ３およびＸ４は、ＣＲ３４およびＮからそれぞれ独立に選択され；
    Ｒ３４は、Ｈ、Ｃ１－６アルキルおよびＣ１－６フルオロアルキルから選択され；
    Ａ２はＦであり；
    アルキルおよびアルキレン基は、必要に応じ、フルオロ置換される。）を有する請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩および／または溶媒和物。
  37. 式（Ｉｂ）：
    Figure 2022071046001316
     （式中、
    Ｒ３５は、フェニル、Ｃ５－６ヘテロアリールおよびＣ５－６ヘテロシクロアルキルから選択され、Ｒ３５は、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、＝Ｏ、＝Ｓ、ＯＲ４０、ＳＲ４０、ＳＯ２Ｒ４０、ＮＲ４１Ｒ４２、Ｒ４３、Ｃ１－６アルキレンＲ４３、Ｃ１－６アルケニレンＲ４３、ＯＣ１－６アルキレンＲ４３、ＳＣ１－６アルキレンＲ４３、Ｃ１－６アルキレンＮＲ４１Ｒ４２、Ｃ１－６アルキレンＯＲ４０、Ｃ１－６アルキレンＳＲ４０、ＯＣ１－６アルキレンＮＲ４１Ｒ４２、ＳＣ１－６アルキレンＮＲ４１Ｒ４２、ＯＣ１－６アルキレンＯＲ４０、ＳＣ１－６アルキレンＯＲ４０、ＯＣ１－６アルキレンＳＲ４０、ＳＣ１－６アルキレンＳＲ４０、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０、Ｃ（Ｓ）ＯＲ４０、Ｃ（Ｓ）ＮＲ４１Ｒ４２およびＣ（Ｏ）ＮＲ４１Ｒ４２から選択される１個の置換基で置換され；
    Ｒ３６は、ＣＦ２ＨおよびＣＦ３から選択され；
    Ｒ３７は、ＨおよびＣＨ３から選択され；
    Ｒ３８およびＲ３９は、ＨおよびＣＨ３から独立に選択され；
    Ｒ４０は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６フルオロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ１－６アルキレンＣ３－１０シクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＣ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンヘテロアリールおよびＣ１－６アルキレンヘテロシクロアルキルから選択され、Ｒ４０は、非置換であるかまたはハロ、ＣＮ、ＯＲ４４、ＳＲ４４、ＮＲ４５Ｒ４６、Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４５Ｒ４６、Ｓ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、ＳＯ２Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＣ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンＣ３－１０シクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１－６アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＲ４４、Ｃ１－６アルキレンＯＲ４４、Ｃ１－６アルキレンＳＲ４４およびＣ１－６アルキレンＮＲ４５Ｒ４６から選択される１～３個の置換基で置換され；
    Ｒ４１およびＲ４２は、Ｈ、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ１－１０フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ６－１０アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ６－１０アリール、Ｃ（Ｏ）ＯＣ３－１０シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｏヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１－６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ６－１０アリール、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ３－１０シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＮＨヘテロシクロアルキル、ＳＯ２Ｃ１－６アルキル、ＳＯ２Ｃ１－６フルオロアルキル、ＳＯ２Ｃ６－１０アリール、ＳＯ２Ｃ３－１０シクロアルキル、ＳＯ２ヘテロアリール、ＳＯ２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、Ｃ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンＣ３－１０シクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＣ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンヘテロアリールおよびＣ１－６アルキレンヘテロシクロアルキルからそれぞれ独立に選択され、Ｒ４１およびＲ４２のそれぞれは、独立に非置換であるかまたはハロ、ＣＮ、ＯＲ４４、ＳＲ４４、ＮＲ４５Ｒ４６、Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４５Ｒ４６、Ｓ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、ＳＯ２Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＣ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンＣ３－１０シクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１－６アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＲ４４、Ｃ１－６アルキレンＯＲ４４、Ｃ１－６アルキレンＳＲ４４およびＣ１－６アルキレンＮＲ４５Ｒ４６から選択される１～３個の置換基で置換され、または
    Ｒ４１およびＲ４２は、それらが結合している窒素原子と一緒に、非置換であるかまたはハロ、ＣＮ、ＯＲ４４、ＳＲ４４、ＮＲ４５Ｒ４６、Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４５Ｒ４６、Ｓ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、ＳＯ２Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＣ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンＣ３－１０シクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１－６アルキレンＲ４４、Ｃ１－６アルキレンＯＲ４４、Ｃ１－６アルキレンＳＲ４４およびＣ１－６アルキレンＮＲ４５Ｒ４６から独立に選択される１～３個の置換基で置換される３～６員ヘテロ環を形成し；
    Ｒ４３は、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ６－１０アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ヘテロシクロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびＣ６－１０アリールから選択され、Ｒ４３は、非置換であるかまたはハロ、ＣＮ、ＯＲ４４、ＳＲ４４、ＮＲ４５Ｒ４６、Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４５Ｒ４６、Ｓ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、ＳＯ２Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＣ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンＣ３－１０シクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１－６アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＲ４４、Ｃ１－６アルキレンＯＲ４４、Ｃ１－６アルキレンＳＲ４４およびＣ１－６アルキレンＮＲ４５Ｒ４６から独立に選択される１～３個の置換基で置換され；
    Ｒ４４は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６フルオロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンＣ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンＣ３－１０シクロアルキルおよびＣ１－６アルキレンヘテロシクロアルキルから選択され、Ｒ４４は、非置換であるかまたはハロ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、ＯＨ、ＳＨ、ＯＣ１－６アルキル、ＯＣ１－６フルオロアルキル、ＳＣ１－６アルキル、ＳＣ１－６フルオロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１－６アルキル、Ｎ（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル、ＳＯ２Ｃ１－６アルキル、Ｓ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＣ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンＣ３－１０シクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１－６アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＯＨ、Ｃ１－６アルキレンＯＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレンＳＨ、Ｃ１－６アルキレンＳＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレンＮＨ２、Ｃ１－６アルキレンＮＨＣ１－６アルキルおよびＣ１－６アルキレンＮ（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル）から選択される１～３個の置換基で置換され；
    Ｒ４５およびＲ４６は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６フルオロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンＣ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンＣ３－１０シクロアルキルおよびＣ１－６アルキレンヘテロシクロアルキルからそれぞれ独立に選択され、Ｒ４５およびＲ４６のそれぞれは、非置換であるかまたはハロ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、ＯＨ、ＳＨ、ＯＣ１－６アルキル、ＯＣ１－６フルオロアルキル、ＳＣ１－６アルキル、ＳＣ１－６フルオロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１－６アルキル、Ｎ（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル）、ＳＯ２Ｃ１－６アルキル、Ｓ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＣ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンＣ３－１０シクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１－６アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＯＨ、Ｃ１－６アルキレンＯＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレンＳＨ、Ｃ１－６アルキレンＳＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレンＮＨ２、Ｃ１－６アルキレンＮＨＣ１－６アルキルおよびＣ１－６アルキレンＮ（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル）から独立に選択される１～３個の置換基で置換され、または
    Ｒ４５およびＲ４６は、それらが結合している窒素原子と一緒に、非置換であるかまたはハロ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、ＯＨ、ＳＨ、ＯＣ１－６アルキル、ＯＣ１－６フルオロアルキル、ＳＣ１－６アルキル、ＳＣ１－６フルオロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１－６アルキル、Ｎ（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル）、ＳＯ２Ｃ１－６アルキル、Ｓ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＣ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンＣ３－１０シクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１－６アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＯＨ、Ｃ１－６アルキレンＯＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレンＳＨ、Ｃ１－６アルキレンＳＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレンＮＨ２、Ｃ１－６アルキレンＮＨＣ１－６アルキルおよびＣ１－６アルキレンＮ（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル）から選択される１～３個の置換基で置換される３～６員ヘテロ環を形成する。）を有する請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容可能なその塩および／または溶媒和物。
    いくつかの実施形態では、Ｒ３５は、フェニル、ピリミジニル、ピリジニル、ジヒドロピリジン、ピロリルおよびジヒドロピロリルから選択され、これらのそれぞれは、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、＝Ｏ、＝Ｓ、ＯＲ４０、ＳＲ４０、ＳＯ２Ｒ４０、ＮＲ４１Ｒ４２、Ｒ４３、Ｃ１－６アルキレンＲ４３、Ｃ１－６アルケニレンＲ４３、ＯＣ１－６アルキレンＲ４３、ＳＣ１－６アルキレンＲ４３、Ｃ１－６アルキレンＮＲ４１Ｒ４２、Ｃ１－６アルキレンＯＲ４０、Ｃ１－６アルキレンＳＲ４０、ＯＣ１－６アルキレンＮＲ４１Ｒ４２、ＳＣ１－６アルキレンＮＲ４１Ｒ４２、ＯＣ１－６アルキレンＯＲ４０、ＳＣ１－６アルキレンＯＲ４０、ＯＣ１－６アルキレンＳＲ４０、ＳＣ１－６アルキレンＳＲ４０、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０、Ｃ（Ｓ）ＯＲ４０、Ｃ（Ｓ）ＮＲ４１Ｒ４２およびＣ（Ｏ）ＮＲ４１Ｒ４２から選択される１個の置換基で置換される。
  38. Ｒ３５は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、ＯＲ４０、ＮＲ４１Ｒ４２、Ｒ４３、Ｃ１－６アルキレンＲ４３、ＯＣ１－６アルキレンＲ４３、Ｃ１－６アルキレンＮＲ４１Ｒ４２、Ｃ１－６アルキレンＯＲ４０、ＯＣ１－６アルキレンＮＲ４１Ｒ４２、ＯＣ１－６アルキレンＯＲ４０、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０およびＣ（Ｏ）ＮＲ４１Ｒ４２から選択される１個の置換基で置換される、請求項３７に記載の化合物。
  39. Ｒ３５は、Ｒ４３またはＣ１－６アルキレンＲ４３で置換され、Ｒ４３は、Ｃ５－６シクロアルキル、Ｃ５－６ヘテロシクロアルキル、Ｃ５－６ヘテロアリールおよびフェニルから選択され、Ｒ４３は、非置換であるかまたはハロおよびＣ１－６アルキルから独立に選択される１～３個の置換基で置換される、請求項３８に記載の化合物。
  40. Ｒ４３は、Ｃ６－ヘテロシクロアルキルである、請求項３９に記載の化合物。いくつかの実施形態では、Ｒ４３は、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラニル、チオピラニル、２，３－ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、１，４－ジヒドロピリジニル、１，４－ジオキサニル、１，３－ジオキサニル、ジオキサニル、ホモピペリジニル、２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピニル、ホモピペラジニル、１，３－ジオキセパニル、４，７－ジヒドロ－１，３－ジオキセピニル、およびヘキサメチレンオキシジルから選択される。
  41. Ｒ４３は、１個または２個Ｍｅで任意に置換されてもよいモルホリニルである、請求項４０に記載の化合物。
  42. Ｒ３５は、
    Figure 2022071046001317
     から選択され、式中、Ｒは置換基である、請求項３７に記載の化合物
  43. 前記式Ｉｂの化合物が、
    Figure 2022071046001318
    Figure 2022071046001319
    Figure 2022071046001320
    から選択される、請求項３７に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩および／または溶媒和物。
  44. 式（Ｉｃ）：
    Figure 2022071046001321
     （式中、
    Ｒ４７は、フェニル、Ｃ５－６ヘテロアリールおよびＣ５－６ヘテロシクロアルキルから選択され、Ｒ４７は、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、＝Ｏ、＝、ＯＲ５３、ＳＲ５３、ＳＯ２Ｒ５３、ＮＲ５４Ｒ５５、Ｒ５６、Ｃ１－６アルキレンＲ５６、Ｃ１－６アルケニレンＲ５６、ＯＣ１－６アルキレンＲ５６、ＳＣ１－６アルキレンＲ５６、Ｃ１－６アルキレンＮＲ５４Ｒ５５、Ｃ１－６アルキレンＯＲ５３、Ｃ１－６アルキレンＳＲ５３、ＯＣ１－６アルキレンＮＲ５４Ｒ５５、ＳＣ１－６アルキレンＮＲ５４Ｒ５５、ＯＣ１－６アルキレンＯＲ５３、ＳＣ１－６アルキレンＯＲ５３、ＯＣ１－６アルキレンＳＲ５３、ＳＣ１－６アルキレンＳＲ５３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５３、Ｃ（Ｓ）ＯＲ５３、Ｃ（Ｓ）ＮＲ５４Ｒ５５およびＣ（Ｏ）ＮＲ５４Ｒ５５から選択される１個の置換基で置換され；
    Ｒ４８、Ｒ４９およびＲ５０は、Ｈ、Ｆ３およびＣＦ２Ｈから独立に選択され、ただし、Ｒ４８、Ｒ４９およびＲ５０の内の少なくとも１つはＨではなく；
    Ｒ５１およびＲ５２は、ＨおよびＣＨ３から独立に選択される。
    Ｒ５３は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６フルオロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ１－６アルキレンＣ３－１０シクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＣ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンヘテロアリールおよびＣ１－６アルキレンヘテロシクロアルキルから選択され、Ｒ５３は、非置換であるかまたはハロ、ＣＮ、ＯＲ５７、ＳＲ５７、ＮＲ５８Ｒ５８、Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ５７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５８Ｒ５９、Ｓ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、ＳＯ２Ｃ１－６アルキルＣ６－１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＣ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンＣ３－１０シクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１－６アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＲ５７、Ｃ１－６アルキレンＯＲ５７、Ｃ１－６アルキレンＳＲ５７およびＣ１－６アルキレンＮＲ５８Ｒ５９から選択される１～３個の置換基で置換される。
    Ｒ５４およびＲ５５は、Ｈ、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ１－１０フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ６－１０アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ６－１０アリール、Ｃ（Ｏ）ＯＣ３－１０シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｏヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１－６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ６－１０アリール、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ３－１０シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＮＨヘテロシクロアルキル、ＳＯ２Ｃ１－６アルキル、Ｏ２Ｃ１－６フルオロアルキル、ＳＯ２Ｃ６－１０アリール、ＳＯ２Ｃ３－１０シクロアルキル、ＳＯ２ヘテロアリール、ＳＯ２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、Ｃ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンＣ３－１０シクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＣ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンヘテロアリールおよびＣ１－６アルキレンヘテロシクロアルキルからそれぞれ独立に選択され、Ｒ５４およびＲ５５のそれぞれは、独立に非置換であるかまたはハロ、ＣＮ、ＯＲ５７、ＳＲ５７、ＮＲ５８Ｒ５８、Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ５７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５８Ｒ５９、Ｓ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、ＳＯ２Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＣ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンＣ３－１０シクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１－６アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＲ５７、Ｃ１－６アルキレンＯＲ５７、Ｃ１－６アルキレンＳＲ５７およびＣ１－６アルキレンＮＲ５８Ｒ５９から選択される１～３個の置換基で置換され、または
    Ｒ５４およびＲ５５は、それらが結合している窒素原子と一緒に、非置換であるかまたはハロ、ＣＮ、ＯＲ５７、ＳＲ５７、ＮＲ５８Ｒ５８、Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ５７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５８Ｒ５９、Ｓ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、ＳＯ２Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＣ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンＣ３－１０シクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１－６アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＲ５７、Ｃ１－６アルキレンＯＲ５７、Ｃ１－６アルキレンＳＲ５７およびＣ１－６アルキレンＮＲ５８Ｒ５９から独立に選択される１～３個の置換基で置換される３～６員ヘテロ環を形成し；
    Ｒ５６は、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ６－１０アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ヘテロシクロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびＣ６－１０アリールから選択され、Ｒ５６は、非置換であるかまたはハロ、ＣＮ、ＯＲ５７、ＳＲ５７、ＮＲ５８Ｒ５８、Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ５７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５８Ｒ５９、Ｓ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、ＳＯ２Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＣ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンＣ３－１０シクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１－６アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＲ５７、Ｃ１－６アルキレンＯＲ５７、Ｃ１－６アルキレンＳＲ５７およびＣ１－６アルキレンＮＲ５８Ｒ５９から独立に選択される１～３個の置換基で置換され；
    Ｒ５７は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６フルオロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンＣ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンＣ３－１０シクロアルキルおよびＣ１－６アルキレンヘテロシクロアルキルから選択され、Ｒ５７は、非置換であるかまたはハロ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、ＯＨ、ＳＨ、ＯＣ１－６アルキル、ＯＣ１－６フルオロアルキル、ＳＣ１－６アルキル、ＳＣ１－６フルオロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１－６アルキル、Ｎ（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル）、ＳＯ２Ｃ１－６アルキル、Ｓ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＣ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンＣ３－１０シクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１－６アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＯＨ、Ｃ１－６アルキレンＯＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレンＳＨ、Ｃ１－６アルキレンＳＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレンＮＨ２、Ｃ１－６アルキレンＮＨＣ１－６アルキルおよびＣ１－６アルキレンＮ（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル）から選択される１～３個の置換基で置換され、
    Ｒ５８およびＲ５９は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６フルオロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンＣ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンＣ３－１０シクロアルキルおよびＣ１－６アルキレンヘテロシクロアルキルからそれぞれ独立に選択され、Ｒ５８およびＲ５９のそれぞれは、非置換であるかまたはハロ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、ＯＨ、ＳＨ、ＯＣ１－６アルキル、ＯＣ１－６フルオロアルキル、ＳＣ１－６アルキル、ＳＣ１－６フルオロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１－６アルキル、Ｎ（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル）、ＳＯ２Ｃ１－６アルキル、Ｓ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＣ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンＣ３－１０シクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１－６アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＯＨ、Ｃ１－６アルキレンＯＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレンＳＨ、Ｃ１－６アルキレンＳＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレンＮＨ２、Ｃ１－６アルキレンＮＨＣ１－６アルキルおよびＣ１－６アルキレンＮ（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル）から独立に選択される１～３個の置換基で置換され、または
    Ｒ５８およびＲ５９は、それらが結合している窒素原子と一緒に、非置換であるかまたはハロ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、ＯＨ、ＳＨ、ＯＣ１－６アルキル、ＯＣ１－６フルオロアルキル、ＳＣ１－６アルキル、ＳＣ１－６フルオロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１－６アルキル、Ｎ（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル）、ＳＯ２Ｃ１－６アルキル、Ｓ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＣ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキレンＣ３－１０シクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１－６アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルキレンＯＨ、Ｃ１－６アルキレンＯＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレンＳＨ、Ｃ１－６アルキレンＳＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレンＮＨ２、Ｃ１－６アルキレンＮＨＣ１－６アルキルおよびＣ１－６アルキレンＮ（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル）から選択される１～３個の置換基で置換される３～６員ヘテロ環を形成する。）を有する請求項に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩および／または溶媒和物。
  45. Ｒ４７は、フェニル、ピリミジニル、ピリジニル、ジヒドロピリジン、ピロリルおよびジヒドロピロリルから選択され、これらのそれぞれは、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、＝Ｏ、＝Ｓ、ＯＲ５３、ＳＲ５３、ＳＯ２Ｒ５３、ＮＲ５４Ｒ５５、Ｒ５６、Ｃ１－６アルキレンＲ５６、Ｃ１－６アルケニレンＲ５６、ＯＣ１－６アルキレンＲ５６、ＳＣ１－６アルキレンＲ５６、Ｃ１－６アルキレンＮＲ５４Ｒ５５、Ｃ１－６アルキレンＯＲ５３、Ｃ１－６アルキレンＳＲ５３、ＯＣ１－６アルキレンＮＲ５４Ｒ５５、ＳＣ１－６アルキレンＮＲ５４Ｒ５５、ＯＣ１－６アルキレンＯＲ５３、ＳＣ１－６アルキレンＯＲ５３、ＯＣ１－６アルキレンＳＲ５３、ＳＣ１－６アルキレンＳＲ５３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５３、Ｃ（Ｓ）ＯＲ５３、Ｃ（Ｓ）ＮＲ５４Ｒ５５およびＣ（Ｏ）ＮＲ５４Ｒ５５から選択される１個の置換基で置換される、請求項４４に記載の化合物。
  46. Ｒ４７は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、ＯＲ５３、ＮＲ５４Ｒ５５、Ｒ５６、Ｃ１－６アルキレンＲ５６、ＯＣ１－６アルキレンＲ５６、Ｃ１－６アルキレンＮＲ５４Ｒ５５、Ｃ１－６アルキレンＯＲ５３、ＯＣ１－６アルキレンＮＲ５４Ｒ５５、ＯＣ１－６アルキレンＯＲ５３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５３およびＣ（Ｏ）ＮＲ５４Ｒ５５から選択される１個の置換基で置換される、請求項４５に記載の化合物。
  47. Ｒ４７は、Ｒ５６またはＣ１－６アルキレンＲ５６で置換され、Ｒ５６は、Ｃ５－６シクロアルキル、Ｃ５－６ヘテロシクロアルキル、Ｃ５－６ヘテロアリールおよびフェニルから選択され、Ｒ５６は、非置換であるかまたはハロおよびＣ１－６アルキルから独立に選択される１～３個の置換基で置換される、請求項４６に記載の化合物。
  48. Ｒ５６は、Ｃ６－ヘテロシクロアルキルである、請求項４７に記載の化合物。
  49. Ｒ５６は、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラニル、チオピラニル、２，３－ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、１，４－ジヒドロピリジニル、１，４－ジオキサニル、１，３－ジオキサニル、ジオキサニル、ホモピペリジニル、２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピニル、ホモピペラジニル、１，３－ジオキセパニル、４，７－ジヒドロ－１，３－ジオキセピニル、およびヘキサメチレンオキシジルから選択される、請求項４８に記載の化合物。
  50. Ｒ５６は、１個または２個のＭｅで任意に置換されてもよいモルホリニルである、請求項４８に記載の化合物。
  51. Ｒ４７は、
    Figure 2022071046001322
     から選択され、Ｒは置換基である、請求項４４～５０のいずれか１項に記載の化合物。
  52. Ｒ４８、Ｒ４９およびＲ５０は、下記：
    Figure 2022071046001323
     のようにフェニル環上に位置し、式中、Ｒ４８は、ＣＦ３およびＣＦ２Ｈから選択され、Ｒ４９およびＦ５０は、ＨおよびＦから独立に選択される、請求項４４～５１のいずれか１項に記載の化合物。
  53. Figure 2022071046001324
     または薬学的に許容可能なその塩および／または溶媒和物から選択される、請求項４４に記載の化合物。
  54. 下記から選択される、請求項１に記載の式Ｉの化合物：
    ４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５－［３－（モルホリン－４－イルメチル）フェニル］フェニル］－３，５－ジメチルベンズアミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５－［３－（モルホリン－４－イルメチル）フェニル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５－（６－モルホリン－４－イルピリジン－３－イル）フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［５－（１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－４－フルオロ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］－４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［２－［（３Ｓ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］－４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５－（２－ピロリジン－１－イルピリミジン－５－イル）フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［５－［２－（シクロプロピルアミノ）ピリミジン－５－イル］－４－フルオロ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［５－［２－（シクロヘキシルアミノ）ピリミジン－５－イル］－４－フルオロ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［５－（２－エトキシピリミジン－５－イル）－４－フルオロ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［５－［６－（シクロヘキシルアミノ）ピリジン－３－イル］－４－フルオロ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－ヒドロキシピリミジン－５－イル）－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［５－（２－シアノピリミジン－５－イル）－４－フルオロ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５－［２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－５－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５－ピリミジン－５－イルフェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［５－（２，４－ジメトキシピリミジン－５－イル）－４－フルオロ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    ４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）フェニル］－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［２－［３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル］－４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［５－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４－フルオロ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    ４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－３－メチルベンズアミド；
    ６－アセトアミド－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド；
    ４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－３，５－ジメチルベンズアミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－（４－モルホリン－４－イルフェニル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５－［６－（オキサン－４－イルオキシ）ピリジン－３－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［５－（２－シアノピリミジン－５－イル）－４－フルオロ－２－［（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－（６－モルホリン－４－イルピリジン－３－イル）－２－［（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    ４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－ピリジン－３－イル－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－ピリジン－４－イル－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［２－［（３Ｒ）－３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル］－４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［２－［（３Ｓ）－３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル］－４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［５－［６－（シクロプロピルメトキシ）ピリジン－３－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［５－［２－（ジメチルアミノ）ピリミジン－５－イル］－４－フルオロ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５－［６－（モルホリン－４－イルメチル）ピリジン－３－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（２’，６－ジフルオロ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５’－（モルホリノメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－（３’－（（シクロペンチルアミノ）メチル）－６－フルオロ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－（４－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－３’－（モルホリノメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－（４－フルオロ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５－（２－モルホリノピリジン－４－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－（４－フルオロ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５－（５－（モルホリノメチル）ピリジン－３－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－（４－フルオロ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５－（５－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）メチル）ピリジン－３－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
    （Ｒ）－Ｎ－（４－フルオロ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５－（５－（（（テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）メチル）ピリジン－３－イル）フェニル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
    （Ｒ）－Ｎ－（４－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－３’－（モルホリノメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（４－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－３’－（モルホリノメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－（６－フルオロ－３’－（モルホリノメチル）－４－（（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－（４－（３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－６－フルオロ－３’－（モルホリノメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５－（２－モルホリン－４－イルピリジン－４－イル）フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    ２－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（５－（２－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリミジン－５－イル）－２－（（Ｓ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロフェニル）－４－フルオロベンズアミド；
    Ｎ－［５－（１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［５－（６－アセトアミドピリジン－３－イル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－４－メトキシ－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［５－［２－（シクロプロピルメトキシ）ピリジン－４－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［５－［２－［（シクロヘキシルアミノ）メチル］フェニル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［５－（３－クロロ－４－モルホリン－４－イルフェニル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［５－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ベンゾジオキセピン－７－イル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［５－（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン－６－イル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－（４－メチル－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン－７－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［５－（２－アセトアミドピリミジン－５－イル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－（１－フェニル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］ベンズアミド；
    ４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－３－メトキシベンズアミド；
    ３，５－ジクロロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］ベンズアミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリダジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］ベンズアミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］フラン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリジン－４－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－［６－（２－メトキシエトキシ）ピリジン－３－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－（３－モルホリン－４－イルフェニル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－２－メトキシベンズアミド；
    ２－クロロ－４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］ベンズアミド；
    ５－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－３－メトキシベンズアミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－［４－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［５－［５－クロロ－６－（２－メチルプロポキシ）ピリジン－３－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［５－［３－クロロ－４－（シクロプロピルメトキシ）フェニル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［５－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］－５－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド；
    ４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－３，５－ジメチルベンズアミド；
    Ｎ－［５－（３－クロロ－５－シアノ－４－ヒドロキシフェニル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［５－（５－シアノ－６－フェニルメトキシピリジン－３－イル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［５－（４－シアノフェニル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－［６－（オキサン－４－イルオキシ）ピリジン－３－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［５－（３－シアノフェニル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［５－［２－（ジメチルアミノ）ピリミジン－５－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［５－（５、６－ジメトキシピリジン－３－イル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１，３－ベンゾジオキソール－４－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－４－メトキシベンズアミド；
    ４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］ベンズアミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－（３－フルオロ－５－モルホリン－４－イルフェニル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    ２－クロロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］ベンズアミド；
    ２－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－３－メトキシベンズアミド；
    ３，４－ジフルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］ベンズアミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－（４－メトキシフェニル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［５－［４－（シクロプロピルメトキシ）フェニル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－（４－ピロリジン－１－イルフェニル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    ３－アセトアミド－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］ベンズアミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチルインダゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－（４－モルホリン－４－イルフェニル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチルインダゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－［３－［［メチル（オキセタン－３－イル）アミノ］メチル］フェニル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－［３－［（４－フルオロピリジン－１－イル）メチル］フェニル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［２－（３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル）－４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチルピラゾール－４－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－（４－モルホリン－４－イルフェニル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチルピラゾール－４－カルボキサミド；
    Ｎ－［５－（５－シアノ－６－ヒドロキシピリジン－３－イル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－（３－フルオロ－４－モルホリン－４－イルフェニル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［５－［３－（シクロプロピルメトキシ）フェニル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    ３－（ジメチルアミノ）－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］ベンズアミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１，３－オキサゾール－４－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－（４－モルホリン－４－イルフェニル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－プロパン－２－イルオキシピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［５－（６－シアノピリジン－３－イル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［５－（６－シアノ－５－メチルピリジン－３－イル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［５－（２－シアノピリジン－４－イル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－メトキシ－６－メチルピリジン－４－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－［６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    ４－シアノ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－メトキシピリジン－３－カルボキサミド；
    ３－クロロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］ベンズアミド；
    ２，６－ジクロロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］ベンズアミド；
    ３－クロロ－２－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］ベンズアミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    Ｎ－［５－［６－（ジメチルアミノ）ピリジン－３－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－フルオロ－５－［［６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート；
    Ｎ－［４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］－５－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－フェニル－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［５－（４－クロロフェニル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－（６－メチルピリダジン－４－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－［１－（２－メチルプロピル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［５－［１－（シクロプロピルメチル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］－５－［１－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－［１－［（４－フルオロフェニル）メチル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－［１－（ピリジン－３－イルメチル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］－５－［１－（チオフェン－３－イルメチル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［５－［５－（シクロプロピルメトキシ）ピリジン－３－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－（６－ヒドロキシピリジン－３－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    ３－クロロ－５－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］ベンズアミド；
    ３，５－ジフルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］ベンズアミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－イル］－２－［（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］－５－［１－（１，３－チアゾール－２－イルメチル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－［１－［（２－メチル－１，３－オキサゾール－５－イル）メチル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－［１－［（１－メチルピラゾール－４－イル）メチル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－［１－［（４－モルホリン－４－イルフェニル）メチル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－［１－［［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］メチル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－［１－（オキサン－４－イルメチル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    ３，５－ジクロロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ）－３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル］フェニル］ベンズアミド；
    ３，５－ジクロロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（４－モルホリン－４－イルフェニル）－２－［（３Ｒ）－３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル］フェニル］ベンズアミド；
    Ｎ－［５－（５－シアノ－６－モルホリン－４－イルピリジン－３－イル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－（５－メチル－６－モルホリン－４－イルピリジン－３－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［５－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］－５－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［５－［５－（ｔｅｒｔ－ブチルカルバモイル）ピリジン－３－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    ３－クロロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    ３－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－（４－モルホリン－４－イルフェニル）－２－［（３Ｒ）－３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－（５－メチルピリジン－３－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［５－（５－カルバモイルピリジン－３－イル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］－５－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－４－メチル－１，３－チアゾール－２－カルボキサミド；
    ２－［（ジメチルアミノ）メチル］－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１，３－チアゾール－４－カルボキサミド；
    ４－クロロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ）－３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ）－３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル］フェニル］－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－４－（トリフルオロメチルピリミジン－５－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－４－（トリフルオロメチル）－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド；
    ２－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    ３－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－５－メトキシベンズアミド；
    ３，５－ジクロロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（４－モルホリン－４－イルフェニル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］ベンズアミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチルピラゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－２－メチル－１，３－チアゾール－４－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－２－メチル－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド；
    Ｎ－［５－（６－アセトアミドピリジン－３－イル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［５－（２－シアノピリミジン－５－イル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［５－［６－（シクロプロピルメトキシ）ピリジン－３－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド；
    ３，５－ジクロロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］ベンズアミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－（３－フルオロ－４－モルホリン－４－イルフェニル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－イル］－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    ４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－（４－メチル－１，４－ジアゼパン－１－イル）ピリミジン－５－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－（４－モルホリン－４－イルフェニル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［５－（５－シアノピリジン－３－イル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［５－（５－クロロピリジン－３－イル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［５－（２－シクロヘキシルオキシピリジン－３－イル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－［１－［２－（４－メトキシフェニル）アセチル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－［６－（２－メトキシエトキシ）ピリジン－３－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－ピロリジン－１－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－３－（トリフルオロメチル）チオフェン－２－カルボキサミド；
    ３，５－ジクロロ－４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］ベンズアミド；
    ２，３－ジクロロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］ベンズアミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－［３－［［メチル（オキセタン－３－イル）アミノ］メチル］フェニル］－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［５－（５－エトキシピリジン－３－イル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    ４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［５－（６－アセトアミドピリジン－３－イル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－４－（ジフルオロメチル）－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［５－（２－シアノピリミジン－５－イル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－４－（ジフルオロメチル）－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［５－［６－（ジメチルアミノ）ピリジン－３－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［５－［５－シアノ－６－（ジメチルアミノ）ピリジン－３－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［５－［６－（ジメチルアミノ）－５－フルオロピリジン－３－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［５－（５－クロロ－６－モルホリン－４－イルピリジン－３－イル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［５－（２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｂ］ピリジン－７－イル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    ２－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（２－（（Ｓ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロ－５－（２－（（Ｓ）－２－メチルモルホリノ）ピリミジン－５－イル）フェニル）－４－フルオロベンズアミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－（３，３，４－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリジン－４－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－（４－ピロリジン－１－イルフェニル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［５－［４－（シクロプロピルメトキシ）フェニル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド；
    ２，３－ジフルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］ベンズアミド；
    ２－クロロ－４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］ベンズアミド；
    Ｎ－［５－（１－シクロペンチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－［１－［１－（４－メトキシフェニル）エチル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［５－（１－ブタン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－（６－モルホリン－４－イルピリジン－３－イル）－２－［（３Ｒ）－３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－［１－（オキセタン－３－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－ピリジン－４－イル－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－（６－ヒドロキシピリジン－３－イル）－２－［（３Ｒ）－３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［５－［６－（シクロプロピルメトキシ）ピリジン－３－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ）－３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－（６－モルホリン－４－イルピリジン－３－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－プロパン－２－イルオキシピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［５－（２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｂ］ピリジン－７－イル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－［１－（１－メチルピリジン－４－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［５－［１－（２，２－ジメチルプロパノイル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［５－［１－（２，２－ジメチルプロパノイル）ピリジン－４－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－（１－ピリミジン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－イル］－２－［（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－（３－フルオロ－４－モルホリン－４－イルフェニル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド；
    ４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－（１－メチルスルホニル－２，５－ジヒドロピロール－３－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    ３，５－ジクロロ－Ｎ－［５－［６－（シクロプロピルメトキシ）ピリジン－３－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］ベンズアミド；
    ２－クロロ－Ｎ－［５－［６－（シクロプロピルメトキシ）ピリジン－３－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－４－フルオロベンズアミド；
    Ｎ－［５－（１－アセチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    エチル ４－［２－フルオロ－５－［［６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート；
    ２－メチルプロピル ４－［２－フルオロ－５－［［６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート；
    Ｎ－［５－［１－（３，３－ジメチルブタノイル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［５－［１－（３，３－ジメチルブタノイル）ピリジン－４－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－（６－フルオロピリジン－３－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［２－［４－（ジメチルアミノ）ピリジン－１－イル］－４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［２－［４－［２－（ジメチルアミノ）エチル］ピペラジン－１－イル］－４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［２－［２－［（ジメチルアミノ）メチル］モルホリン－４－イル］－４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－（６－ピロリジン－１－イルピリジン－３－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［５－（５－シアノ－６－ピロリジン－１－イルピリジン－３－イル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロ－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    ３－クロロ－４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］ベンズアミド；
    ３－クロロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－５－メトキシベンズアミド；
    ３－クロロ－２，４－ジフルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］ベンズアミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－（１－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－２－（８－メチル－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［５－（６－シアノ－４－メチルピリジン－３－イル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－（１－ピリジン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－［１－（５－メチルピリミジン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－［６－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピリジン－３－イル］－２－［（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－イル］－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－［１－（６－メトキシピリミジン－４－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［５－［１－（５－クロロピリミジン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    エチル ２－［４－［２－フルオロ－５－［［６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－イル］ピリミジン－４－カルボキシレート；
    Ｎ－［４－フルオロ－２－［３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル］－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［２－［３－［（ジメチルアミノ）メチル］ピロリジン－１－イル］－４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル］－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－３－ヒドロキシ－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－３－ヒドロキシベンズアミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－３－ヒドロキシキノリン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ）－３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－カルボキサミド；
    Ｎ－［５－［１－（ジメチルカルバモイル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－［１－（ピロリジン－１－カルボニル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－［１－（４－メチルピペラジン－１－カルボニル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    フェニル ４－［２－フルオロ－５－［［６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－［１－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルオキサン－４－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－［（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－４－ヒドロキシ－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    ２，３－ジフルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－５－ヒドロキシベンズアミド；
    Ｎ－［５－［２－（シクロブチルメトキシ）ピリジン－４－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［５－［２－（２，２－ジメチルプロポキシ）ピリジン－４－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［５－［２－（ジエチルアミノ）ピリミジン－５－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    ３－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    ３，４，５－トリフルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］ベンズアミド；
    ２－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    ４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    ４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    ３，５－ジクロロ－Ｎ－［４－フルオロ－２－［３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル］－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）フェニル］ベンズアミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－［６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル］－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－２－［３－［メチル（プロピル）アミノ］ピロリジン－１－イル］－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    ３，５－ジクロロ－Ｎ－［４－フルオロ－２－［３－［メチル（プロピル）アミノ］ピロリジン－１－イル］－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）フェニル］ベンズアミド；
    Ｎ－［５－［１－［２－（ジメチルアミノ）アセチル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    ４－［４－［５－［２－フルオロ－５－［［６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］－４－オキソブタン酸；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－（ジメチルアミノ）－４－フルオロピロリジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［５－［６－（シクロプロピルメトキシ）ピリジン－３－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－（ジメチルアミノ）－４－フルオロピロリジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－２－モルホリン－４－イル－５－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－（ジメチルアミノ）－４－フルオロピロリジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［５－［６－（シクロプロピルメトキシ）ピリジン－３－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－（ジメチルアミノ）－４－フルオロピロリジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－（６－ヒドロキシピリジン－３－イル）－２－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－（ジメチルアミノ）－４－フルオロピロリジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－フルオロ－５－［［１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート；
    Ｎ－［５－［６－（シクロプロピルメトキシ）ピリジン－３－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－４－（ジフルオロメチル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    １－エチル－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド；
    ４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル］－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    ４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－［６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル］－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    ２，３－ジクロロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］ベンズアミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］－５－［２－（２，２，６，６－テトラメチルモルホリン－４－イル）ピリミジン－５－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］－５－［２－（２，２，６，６－テトラメチルモルホリン－４－イル）ピリミジン－５－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド；
    ｔｅｒｔ－ブチル５－［２－フルオロ－５－［［６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－フルオロ－５－［［６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－２，５－ジヒドロピロール－１－カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－フルオロ－５－［［６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタ－２－エン－８－カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ－ブチル５－［２－フルオロ－５－［［１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－フルオロ－５－［［１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－２，５－ジヒドロピロール－１－カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－フルオロ－５－［［１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタ－２－エン－８－カルボキシレート；
    Ｎ－［４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］－５－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－５－イル）フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［５－（２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［５－（８－アザビシクロ［３．２．１］オクタ－２－エン－３－イル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    ４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－（６－モルホリン－４－イルピリジン－３－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［５－（２－ブタン－２－イルオキシピリジン－４－イル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－（ジメチルアミノ）－４－メトキシピロリジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－（１－ピリミジン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－（１－ピリミジン－２－イル）－２，５－ジヒドロピロール－３－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－（８－ピリミジン－２－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタ－２－エン－３－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］－５－［２－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－イル］－２－［（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イル－１，４，５，６－テトラヒドロピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－２－［（３Ｓ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］－５－［２－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－［６－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピリジン－３－イル］－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    ４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（１Ｒ，４Ｒ）－５－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－［エチル（メチル）アミノ］－４－フルオロピロリジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ）－３－［エチル（メチル）アミノ］ピロリジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－［エチル（メチル）アミノ］－４－フルオロピロリジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］－５－［２－［（２Ｒ）－２－プロパン－２－イルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－［（２Ｒ）－２－プロパン－２－イルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－イル］－２－［（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［５－［２－（２，２－ジメチルモルホリン－４－イル）ピリミジン－５－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［５－［２－（２，２－ジメチルモルホリン－４－イル）ピリミジン－５－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－７－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド；
    Ｎ－［５－［２－（７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－イル）ピリミジン－５－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－（３－フルオロ－４－モルホリン－４－イルフェニル）－２－［（３Ｒ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－（３－フルオロ－４－モルホリン－４－イルフェニル）－２－［（３Ｒ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－［エチル（メチル）アミノ］－４－メトキシピロリジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［５－［６－（シクロプロピルメトキシ）ピリジン－３－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－イル］－２－［（３Ｓ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［５－［６－（シクロプロピルメトキシ）ピリジン－３－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－［メチル－［（３Ｒ）－オキソラン－３－イル］アミノ］ピリミジン－５－イル］－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－［メチル－［（３Ｒ）－オキソラン－３－イル］アミノ］ピリミジン－５－イル］－２－［（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    ４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－［１－（６－メトキシピリミジン－４－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－５－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－［１－（５－メトキシピリミジン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－［１－（５－フルオロピリミジン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［５－［１－（４，６－ジメチルピリミジン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－［１－（５－ホルミルピリミジン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－［メチル（オキサン－４－イル）アミノ］ピリミジン－５－イル］－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－［メチル（オキサン－４－イル）アミノ］ピリミジン－５－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［５－［１－（ジメチルカルバモイル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－５－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    エチル ５－［２－フルオロ－５－［［６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－［１－（ピロリジン－１－カルボニル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－５－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－［１－（５－メトキシピリミジン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－５－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－［１－（５－メチルピリミジン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－５－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－［１－（５－フルオロピリミジン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－５－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－４－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    ４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    Ｎ－［５－［２－（ジメチルアミノ）ピリミジン－５－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    ４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］－５－［２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    ４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    ４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－イル］－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－（６－モルホリン－４－イルピリダジン－３－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    ４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－イル］－２－［（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    ４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    ４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］－５－［２－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－イル］－２－［（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－（１－ピリミジン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－［４－［（４－フルオロフェニル）メチル］ピペラジン－１－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－（４－ピリミジン－２－イルピペラジン－１－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－［１－［５－（ヒドロキシメチル）ピリミジン－２－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    ４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－イル］－２－［（３Ｓ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    ４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－２－［（３Ｓ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］－５－［２－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－イル］フェニル］－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    ４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－イル］－２－［（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    ４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］－５－［２－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－イル］フェニル］－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－メチルスルホニルピリミジン－４－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    ４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－（４－メチル－１，４－ジアゼパン－１－イル）ピリミジン－５－イル］－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    ４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    ４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（６－モルホリン－４－イルピリジン－３－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    ４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－［６－（オキサン－４－イルオキシ）ピリジン－３－イル］－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［５－［１－（５－シアノピリミジン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［５－［１－［５－［（ジメチルアミノ）メチル］ピリミジン－２－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－［１－［５－（モルホリン－４－イルメチル）ピリミジン－２－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－［１－［５－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］ピリミジン－２－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    ２－メチルプロピル ５－［２－フルオロ－５－［［６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－［１－（５－ホルミルピリミジン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－５－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    ４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［５－［６－（シクロプロピルメトキシ）ピリジン－３－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－４－（ジフルオロメチル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    ４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－（６－モルホリン－４－イルピリジン－３－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－［１－［５－（ヒドロキシメチル）ピリミジン－２－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－５－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［５－［１－［５－［（ジメチルアミノ）メチル］ピリミジン－２－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－５－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－［１－［５－（モルホリン－４－イルメチル）ピリミジン－２－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－５－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－［１－［５－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］ピリミジン－２－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－５－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－２－［（３Ｓ）－３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル］－５－［２－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－イル］－２－［（３Ｓ）－３－［エチル（メチル）アミノ］ピロリジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ）－３－（ジエチルアミノ）ピロリジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ）－３－［メチル（プロパン－２－イルアミノ］ピロリジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－［６－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピリジン－３－イル］－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－［６－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピリジン－３－イル］－２－［（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド；
    ４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－［６－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピリジン－３－イル］－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－（４－ヒドロキシ－４－メチルピリジン－１－イル）ピリミジン－５－イル］－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－（４－ヒドロキシ－４－メチルピリジン－１－イル）ピリミジン－５－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－２－［（３Ｓ）－３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル］－５－［２－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－イル］－２－［（３Ｓ）－３－［エチル（メチル）アミノ］ピロリジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ）－３－（ジエチルアミノ）ピロリジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ）－３－［メチル（プロパン－２－イルアミノ］ピロリジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド；
    ４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－イル］－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    ４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－イル］－２－［（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    ４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－［６－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピリジン－３－イル］－２－［（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］－５－［６－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］ピリジン－３－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－［６－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］ピリジン－３－イル］－２－［（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［５－［２－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    ４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－（３－フルオロ－４－モルホリン－４－イルフェニル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－［１－（５－メトキシピリミジン－２－イル）－２，５－ジヒドロピロール－３－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－［１－（６－メトキシピリミジン－４－イル）－２，５－ジヒドロピロール－３－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－［１－（５－メチルピリミジン－２－イル）－２，５－ジヒドロピロール－３－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－［１－（５－フルオロピリミジン－２－イル）－２，５－ジヒドロピロール－３－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－［１－（ピロリジン－１－カルボニル）－２，５－ジヒドロピロール－３－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－［１－（ピラジン－２－カルボニル）－２，５－ジヒドロピロール－３－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    ２－メチルプロピル ３－［２－フルオロ－５－［［６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－２，５－ジヒドロピロール－１－カルボキシレート；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－［１－（５－ホルミルピリミジン－２－イル）－２，５－ジヒドロピロール－３－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［５－（４－シアノ－１，３－チアゾール－２－イル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［５－（５－シアノ－１，３－チアゾール－２－イル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    ４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－（３－フルオロ－４－モルホリン－４－イルフェニル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    ４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－（３－フルオロ－４－モルホリン－４－イルフェニル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］－５－［２－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－イル］－２－［（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド；
    ４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］－５－［２－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－イル］フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    ４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－イル］－２－［（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    Ｎ－［５－［２－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    Ｎ－［５－［２－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド；
    ４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－２－［（３Ｓ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］－５－［２－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－イル］フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    Ｎ－［５－［１－［５－［（ジメチルアミノ）メチル］ピリミジン－２－イル］－２，５－ジヒドロピロール－３－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－［１－［５－（モルホリン－４－イルメチル）ピリミジン－２－イル］－２，５－ジヒドロピロール－３－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－［１－［５－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］ピリミジン－２－イル］－２，５－ジヒドロピロール－３－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    ４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－２－［（３Ｓ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］－５－［２－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
    ４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
    ４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド
    Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３ａＲ，６ａＲ）－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピロール－５－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド；
    ４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－（４－プロパン－２－イルピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル］－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    ４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－（４－プロパン－２－イルピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－（４－プロパン－２－イルピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル］－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－２－［（３Ｓ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］－５－［２－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    （１－メチルシクロブチル）４－［２－フルオロ－５－［［６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート；
    （１－メチルシクロブチル）５－［２－フルオロ－５－［［６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート；
    （１－メチルシクロブチル）３－［２－フルオロ－５－［［６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－２，５－ジヒドロピロール－１－カルボキシレート；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－（６－モルホリン－４－イルピリジン－２－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－（６－モルホリン－４－イルピラジン－２－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    ４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－イル］－２－［（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３ａＲ，６ａＲ）－１－プロピル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－５－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３ａＲ，６ａＲ）－１－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－５－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    ４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－（３－フルオロ－４－モルホリン－４－イルフェニル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，４，５－テトラメチルピペラジン－４－イウム－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    ４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］－５－［２－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
    ４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－イル］－２－［（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－（シクロプロピルメチル）－２－［２－フルオロ－５－［［６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１，３－チアゾール－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（シクロプロピルメチル）－２－［２－フルオロ－５－［［６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－Ｎ－メチル－１，３－チアゾール－４－カルボキサミド；
    Ｎ－シクロヘキシル－２－［２－フルオロ－５－［［６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１，３－チアゾール－４－カルボキサミド；
    Ｎ－シクロヘキシル－２－［２－フルオロ－５－［［６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－Ｎ－メチル－１，３－チアゾール－４－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－［４－（モルホリン－４－カルボニル）－１，３－チアゾール－２－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－［４－（４－メチルピペラジン－１－カルボニル）－１，３－チアゾール－２－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    （３－メチルオキセタン－３－イル）４－［２－フルオロ－５－［［６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート；
    （３－メチルオキセタン－３－イル）５－［２－フルオロ－５－［［６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート；
    （３－メチルオキセタン－３－イル）３－［２－フルオロ－５－［［６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－２，５－ジヒドロピロール－１－カルボキシレート；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－［５－（モルホリン－４－イルメチル）チオフェン－２－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］－５－チオフェン－２－イルフェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］－５－チオフェン－３－イルフェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－［５－（モルホリン－４－イルメチル）チオフェン－３－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－（シクロプロピルメチル）－２－［２－フルオロ－５－［［６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド；
    Ｎ－（シクロプロピルメチル）－２－［２－フルオロ－５－［［６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－Ｎ－メチル－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド；
    Ｎ－シクロヘキシル－２－［２－フルオロ－５－［［６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド；
    Ｎ－シクロヘキシル－２－［２－フルオロ－５－［［６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－Ｎ－メチル－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－［５－（モルホリン－４－カルボニル）－１，３－チアゾール－２－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－［５－（４－メチルピペラジン－１－カルボニル）－１，３－チアゾール－２－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    ５－アミノ－４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    Ｎ－［５－［１－（６－シクロプロピルピリダジン－３－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［５－［１－（６－エチルピリダジン－３－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－［６－（オキサン－４－イルオキシ）ピリジン－３－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド；
    ４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］－５－［６－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］ピリジン－３－イル］フェニル］－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    ４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－［６－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］ピリジン－３－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    ４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－２－［（３Ｓ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］－５－［６－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］ピリジン－３－イル］フェニル］－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    ４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－［６－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］ピリジン－３－イル］－２－［（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    ４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－［６－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピリジン－３－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    ５－アミノ－４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３ａＲ，６ａＲ）－１－エチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－５－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    ４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－［６－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピリジン－３－イル］－２－［（３Ｓ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    ４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－［６－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピリジン－３－イル］－２－［（３Ｓ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
    ４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－２－［（３Ｓ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］－５－［６－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］ピリジン－３－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
    ４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－［６－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］ピリジン－３－イル］－２－［（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
    ４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－［６－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピリジン－３－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
    ４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］－５－［６－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］ピリジン－３－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ）－３－［メチル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］ピロリジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    ４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－イル］－２－［（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［５－［６－（シクロプロピルメトキシ）ピリジン－３－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－（シクロプロピルメチル）－４－［２－フルオロ－５－［［１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１，３－チアゾール－２－カルボキサミド；
    Ｎ－（シクロプロピルメチル）－４－［２－フルオロ－５－［［１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－Ｎ－メチル－１，３－チアゾール－２－カルボキサミド；
    Ｎ－シクロヘキシル－４－［２－フルオロ－５－［［１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１，３－チアゾール－２－カルボキサミド；
    Ｎ－シクロヘキシル－４－［２－フルオロ－５－［［１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－Ｎ－メチル－１，３－チアゾール－２－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－（モルホリン－４－カルボニル）－１，３－チアゾール－４－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－（４－メチルピペラジン－１－カルボニル）－１，３－チアゾール－４－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド；
    ４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（４－ピペラジン－１－イルフェニル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    ４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（６－ピペラジン－１－イルピリジン－３－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    Ｎ－（シクロプロピルメチル）－４－［２－フルオロ－５－［［６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１，３－チアゾール－２－カルボキサミド；
    Ｎ－（シクロプロピルメチル）－４－［２－フルオロ－５－［［６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－Ｎ－メチル－１，３－チアゾール－２－カルボキサミド；
    Ｎ－シクロヘキシル－４－［２－フルオロ－５－［［６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１，３－チアゾール－２－カルボキサミド；
    Ｎ－シクロヘキシル－４－［２－フルオロ－５－［［６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－Ｎ－メチル－１，３－チアゾール－２－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－（モルホリン－４－カルボニル）－１，３－チアゾール－４－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－（４－メチルピペラジン－１－カルボニル）－１，３－チアゾール－４－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［５－［２－（シクロヘキシルアミノ）ピリミジン－４－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－（メチルアミノ）ピリミジン－４－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［５－（２－シアノピリミジン－４－イル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［５－［２－（ジメチルアミノ）ピリミジン－４－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－２－［４－（メチルアミノ）ピリジン－１－イル］－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    ４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－［６－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］ピリジン－３－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［５－［６－（シクロプロピルメトキシ）ピリジン－３－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－４－（ジフルオロメチル）－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－２－［（３Ｓ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］－５－［２－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド；
    ４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    ４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    ４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（６－モルホリン－４－イルピリジン－３－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－（６－ピペラジン－１－イルピリジン－３－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－（４－ピペラジン－１－イルフェニル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［５－（３－カルバモイル－４－フルオロフェニル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［５－（４－カルバモイル－３－フルオロフェニル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［５－（３－カルバモイル－４－フルオロフェニル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－４－（ジフルオロメチル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［５－（４－カルバモイル－３－フルオロフェニル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－４－（ジフルオロメチル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    ２－フルオロ－５－［２－フルオロ－５－［［４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］－４－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］ベンズアミド；
    ２－フルオロ－４－［２－フルオロ－５－［［４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］－４－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］ベンズアミド；
    ２－フルオロ－５－［２－フルオロ－５－［［４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］ベンズアミド；
    Ｎ－［５－［２－（４－ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    Ｎ－［５－［２－（２，２－ジメチルモルホリン－４－イル）ピリミジン－５－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    Ｎ－［５－［２－（２，２－ジメチルモルホリン－４－イル）ピリミジン－５－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    Ｎ－［５－［２－［４－（シクロプロピルメチル）ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    Ｎ－［２－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）－４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－（５－フルオロ－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    ベンジル Ｎ－［５－［２－フルオロ－５－［［６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］ピリジン－３－イル］カルバメート；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－（５－フルオロ－１－メチル－６－オキソピリジン－３－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－［１－（４－メトキシベンゾイル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－オキソ－１，３－ジヒドロピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－（１－メチル－２－オキソピリジン－４－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－（１－メチル－６－オキソピリジン－３－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［５－［１－（シクロヘキサンカルボニル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－［２－［（３，５－ジクロロベンゾイル）アミノ］－５－フルオロ－４－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）フェニル］ピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルカルバメート；
    ３，５－ジクロロ－Ｎ－［４－フルオロ－２－［３－［３－メトキシプロピル（メチル）アミノ］ピロリジン－１－イル］－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）フェニル］ベンズアミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－２－［３－［３－メトキシプロピル（メチル）アミノ］ピロリジン－１－イル］－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－［１－（ピラジン－２－カルボニル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ）－３－［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピロリジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ）－３－［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピロリジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－メトキシ－４－［２－メトキシエチル（メチル）アミノ］ピロリジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－［２－メトキシエチル（メチル）アミノ］ピロリジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ）－３－［２－メトキシエチル（メチル）アミノ］ピロリジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－［２－メトキシエチル（メチル）アミノ］ピロリジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ）－３－［２－メトキシエチル（メチル）アミノ］ピロリジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－（６－メチルスルホニルピリジン－３－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－（メタンスルホンアミド）ピリミジン－５－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［５－［１－（５－シアノピリミジン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－５－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－（１－メチルスルホニル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－（１－メチルスルホニル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ）－３－［シクロプロピルメチル（メチル）アミノ］ピロリジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ）－３－［シクロプロピルメチル（メチル）アミノ］ピロリジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［５－［１－（５－シアノピリミジン－２－イル）－２，５－ジヒドロピロール－３－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［５－（３－カルバモイル－４－フルオロフェニル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［５－（４－カルバモイル－３－フルオロフェニル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［５－（３－カルバモイル－４－フルオロフェニル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－４－（ジフルオロメチル）－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［５－（４－カルバモイル－３－フルオロフェニル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－４－（ジフルオロメチル）－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］－５－［２－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－４－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－４－イル］－２－［（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［５－（４－カルバモイル－３－フルオロフェニル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－４－（ジフルオロメチル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［５－（３－カルバモイル－４－フルオロフェニル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－４－（ジフルオロメチル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    ４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－［３－フルオロ－４－（メチルカルバモイル）フェニル］－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    ４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－［４－フルオロ－３－（メチルカルバモイル）フェニル］－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－（４－モルホリン－４－イルピリミジン－２－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    プロパン－２－イル ３－［２－フルオロ－５－［［６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－２，５－ジヒドロピロール－１－カルボキシレート；
    プロパン－２－イル ５－［２－フルオロ－５－［［６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート；
    プロパン－２－イル ４－［２－フルオロ－５－［［６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－［３－フルオロ－４－（メチルカルバモイル）フェニル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－［４－フルオロ－３－（メチルカルバモイル）フェニル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    ４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－［３－フルオロ－４－（メチルカルバモイル）フェニル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    ４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－［４－フルオロ－３－（メチルカルバモイル）フェニル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    ４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］－５－［２－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］－５－［２－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－（６－フルオロピリジン－２－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］－５－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    ４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－イル］－２－［（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－３，５－ジメチルベンズアミド；
    ４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（４－フルオロ－５－（１－（ピロリジン－１－カルボニル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
    ４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－（４－ヒドロキシ－４－メチルピリジン－１－イル）ピリミジン－５－イル］－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    ４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－４－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    Ｎ－［５－［１－（５－シアノ－１，３－チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－５－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イル－１，３－チアゾール－４－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イル－１，３－チアゾール－４－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    ４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イル－１，３－チアゾール－４－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
    ４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
    ４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イル－１，３－チアゾール－４－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
    ４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イル－１，３－チアゾール－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
    ２，４－ジフルオロ－５－［２－フルオロ－５－［［４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－Ｎ－（２，４，４－トリメチルペンタン－２－イル）ベンズアミド；
    ２，４－ジフルオロ－５－［２－フルオロ－５－［［４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］－４－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－Ｎ－（２，４，４－トリメチルペンタン－２－イル）ベンズアミド；
    Ｎ－［５－［２，４－ジフルオロ－５－（２，４，４－トリメチルペンタン－２－イルカルバモイル）フェニル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    ４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［５－［２，４－ジフルオロ－５－（２，４，４－トリメチルペンタン－２－イルカルバモイル）フェニル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    ４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］－５－［２－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－イル］フェニル］－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
    （Ｓ）－４－（シフルオロメチル）－Ｎ－（２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロ－５－（１－（ピロリジン－１－カルボニル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル）フェニル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
    １－メチルシクロブチル ３－（５－（４－（ジフルオロメチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド）－２－フルオロ－４－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシレート；
    １－メチルシクロブチル （Ｓ）－３－（５－（４－（ジフルオロメチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド）－４－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－２－フルオロフェニル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシレート；
    Ｎ－［５－（５－カルバモイル－２，４－ジフルオロフェニル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［５－（５－カルバモイル－２，４－ジフルオロフェニル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－４－（ジフルオロメチル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    ２，４－ジフルオロ－５－［２－フルオロ－５－［［４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］ベンズアミド；
    ２，４－ジフルオロ－５－［２－フルオロ－５－［［４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］－４－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］ベンズアミド；
    ４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－（４－ヒドロキシ－４－メチルピリジン－１－イル）ピリミジン－５－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    ３，３－ジフルオロシクロブチル ３－（５－（４－（ジフルオロメチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド）－２－フルオロ－４－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシレート；
    ３，３－ジフルオロシクロブチル （Ｓ）－３－（５－（４－（ジフルオロメチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド）－４－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－２－フルオロフェニル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシレート；
    （Ｓ）－Ｎ－（５－（１－（２－シアノピリミジン－５－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロフェニル）－４－（ジフルオロメチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－（４－ヒドロキシ－４－メチルピリジン－１－イル）ピリミジン－５－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［５－［１－（４－シアノ－１，３－チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－５－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－［１－（１，３－オキサゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－５－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド
    ４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－（１－ピリミジン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    ４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－［１－（５－メトキシピリミジン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－５－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    ４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－［１－（５－ホルミルピリミジン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    ４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－［１－（６－メトキシピリミジン－４－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    エチル ５－［５－［［４－（ジフルオロメチル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－２－フルオロ－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート；
    ４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（１－ピリミジン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－５－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    ４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－［１－（５－ホルミルピリミジン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－５－イル］－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    （１－メチルシクロブチル）４－［５－［［４－（ジフルオロメチル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－２－フルオロ－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート；
    Ｎ－［５－（４－カルバモイル－３－フルオロフェニル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－４－（ジフルオロメチル）－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
    ４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－［３－フルオロ－４－（メチルカルバモイル）フェニル］－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
    ２－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］ベンズアミド；
    ２－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－４－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］ベンズアミド；
    ２，６－ジフルオロ－４－［２－フルオロ－５－［［４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］ベンズアミド；
    ２，６－ジフルオロ－４－［２－フルオロ－５－［［４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］－４－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］ベンズアミド；
    Ｎ－［５－（４－カルバモイル－３，５－ジフルオロフェニル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［５－（４－カルバモイル－３，５－ジフルオロフェニル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－４－（ジフルオロメチル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    ４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］－５－［２－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－イル］フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－（４－プロパン－２－イルピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［５－［２－（２，２－ジメチルモルホリン－４－イル）ピリミジン－５－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－４－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド；
    ４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－４－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
    ２，３－ジフルオロ－４－［２－フルオロ－５－［［４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－Ｎ－（２，４，４－トリメチルペンタン－２－イル）ベンズアミド；
    ２，３－ジフルオロ－４－［２－フルオロ－５－［［４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］－４－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－Ｎ－（２，４，４－トリメチルペンタン－２－イル）ベンズアミド；
    ２，３－ジフルオロ－４－［２－フルオロ－５－［［４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］ベンズアミド；
    ２，３－ジフルオロ－４－［２－フルオロ－５－［［４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］－４－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］ベンズアミド；
    Ｎ－［５－［２，３－ジフルオロ－４－（２，４，４－トリメチルペンタン－２－イルカルバモイル）フェニル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［５－（４－カルバモイル－２，３－ジフルオロフェニル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－（６－モルホリン－４－イルピリジン－２－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド；
    ４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－（６－モルホリン－４－イルピリジン－２－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
    ４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（６－モルホリン－４－イルピリジン－２－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    プロパン－２－イル ４－［２－フルオロ－５－［［６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－２，３，６，７－テトラヒドロアゼピン－１－カルボキシレート；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－（１－メチルベンゾイミダゾール－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－（３－メチルベンゾイミダゾール－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［５－（１，３－ベンゾチアゾール－４－イル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［５－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［５－（１，３－ベンゾチアゾール－６－イル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    ４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－（１－メチルベンゾイミダゾール－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
    ４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－（３－メチルベンゾイミダゾール－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［５－（１，３－ベンゾチアゾール－４－イル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－４－（ジフルオロメチル）－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［５－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－４－（ジフルオロメチル）－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［５－（１，３－ベンゾチアゾール－６－イル）－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－４－（ジフルオロメチル）－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［５－［１－（５－シアノ－１，３－チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－４－（ジフルオロメチル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［５－［１－（５－シアノ－１，３－チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－４－（ジフルオロメチル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［５－［１－（５－シアノ－１，３－チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－５－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－４－（ジフルオロメチル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［５－［１－（５－シアノ－１，３－チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－５－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－４－（ジフルオロメチル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［５－［１－（５－シアノ－１，３－チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－５－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    Ｎ－［５－［１－（５－シアノ－１，３－チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－４－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    ４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－４－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－４－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－４－イル］－２－［（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－（オキサン－４－イルオキシ）ピリミジン－４－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［５－［１－（５－シアノ－１，３－チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－４－イル］－２－［（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－４－イル］－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    （１－メチルシクロブチル）４－［２－フルオロ－５－［［６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－２，３，６，７－テトラヒドロアゼピン－１－カルボキシレート；
    Ｎ－［５－［１－（５－シアノ－１，３－チアゾール－２－イル）－２，３，６，７－テトラヒドロアゼピン－４－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［５－［１－（２－シアノピリミジン－４－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－５－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    （３，３－ジフルオロシクロブチル）４－［５－［［４－（ジフルオロメチル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－２－フルオロ－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート；
    （３，３－ジフルオロシクロブチル）４－［５－［［４－（ジフルオロメチル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－２－フルオロ－４－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート；
    （３，３－ジフルオロシクロブチル）５－［５－［［４－（ジフルオロメチル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－２－フルオロ－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート；
    （３，３－ジフルオロシクロブチル）５－［５－［［４－（ジフルオロメチル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－２－フルオロ－４－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート；
    （３，３－ジフルオロシクロブチル）５－［２－フルオロ－５－［［４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］－４－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート；
    （３，３－ジフルオロシクロブチル）４－［２－フルオロ－５－［［４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］－４－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート；
    Ｎ－［５－［１－（２－シアノピリミジン－４－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－４－（ジフルオロメチル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［５－［１－（２－シアノピリミジン－４－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［５－［４－（シクロヘキシルカルバモイル）－３，５－ジフルオロフェニル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［５－［４－［（２，２－ジメチルシクロヘキシル）カルバモイル］－３，５－ジフルオロフェニル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［５－［４－（シクロプロピルメチルカルバモイル）－３，５－ジフルオロフェニル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－（モルホリン－４－イルメチル）－１，３－チアゾール－４－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－［１－（２－モルホリン－４－イルエチル）ピラゾール－４－イル］－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    ４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－［１－（２－モルホリン－４－イルエチル）ピラゾール－４－イル］－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－［１－（２－モルホリン－４－イルエチル）ピラゾール－４－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    ４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－［１－（２－モルホリン－４－イルエチル）ピラゾール－４－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－４－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－（６－モルホリン－４－イルピリジン－２－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    ４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－４－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    ４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－（６－モルホリン－４－イルピリジン－２－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    ２－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］ベンズアミド；
    プロパン－２－イル ４－［５－［［４－（ジフルオロメチル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－２－フルオロ－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－２，３，６，７－テトラヒドロアゼピン－１－カルボキシレート；
    プロパン－２－イル ４－［５－［［４－（ジフルオロメチル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－２－フルオロ－４－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート；
    プロパン－２－イル ５－［５－［［４－（ジフルオロメチル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－２－フルオロ－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート；
    プロパン－２－イル ５－［５－［［４－（ジフルオロメチル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－２－フルオロ－４－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート；
    プロパン－２－イル ４－［２－フルオロ－５－［［４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］－４－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート；
    プロパン－２－イル ５－［２－フルオロ－５－［［４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］－４－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート；
    （１－メチルシクロブチル）４－［５－［［４－（ジフルオロメチル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－２－フルオロ－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－２，３，６，７－テトラヒドロアゼピン－１－カルボキシレート；
    （３，３－ジフルオロシクロブチル）４－［５－［［４－（ジフルオロメチル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニル］アミノ］－２－フルオロ－４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－２，３，６，７－テトラヒドロアゼピン－１－カルボキシレート；
    Ｎ－［５－［１－（５－シアノ－１，３－チアゾール－２－イル）－２，３，６，７－テトラヒドロアゼピン－４－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－４－（ジフルオロメチル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［５－［４－（シクロヘキシルカルバモイル）－３－フルオロフェニル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［５－［４－［シクロプロピルメチル（メチル）カルバモイル］－３－フルオロフェニル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［５－［４－［（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）カルバモイル］－３－フルオロフェニル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［５－［４－（シクロプロピルメチルカルバモイル）－３－フルオロフェニル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    ４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］－５－［２－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－４－イル］フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    ４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－２－［（３Ｓ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］－５－［２－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－イル］フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    ４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－２－［（３Ｓ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］－５－［２－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－４－イル］フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    ４－フルオロ－Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－４－イル］－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    Ｎ－［５－［１－（２－シアノピリミジン－４－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－５－イル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－４－（ジフルオロメチル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    ４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－［４－（モルホリン－４－イルメチル）－１，３－チアゾール－２－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－（６－ピペラジン－１－イルピリジン－２－イル）－２－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－４－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド；
    ４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－４－イル］－２－［（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    ４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－４－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
    ４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－（２－モルホリン－４－イルピリミジン－４－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［５－［４－［（２，２－ジメチルシクロヘキシル）カルバモイル］－３－フルオロフェニル］－４－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    ４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－［５－（モルホリン－４－イルメチル）－１，３－チアゾール－２－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
    ４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－フルオロ－５－［２－（モルホリン－４－イルメチル）－１，３－チアゾール－４－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－［４－（モルホリン－４－イルメチル）－１，３－チアゾール－２－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－５－［５－（モルホリン－４－イルメチル）－１，３－チアゾール－２－イル］－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル］フェニル］－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキサミド；
    ２－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（５－（２－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリミジン－５－イル）－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－フルオロベンズアミド；
    ２－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－Ｎ－（４－フルオロ－５－（２－（（Ｓ）－２－メチルモルホリノ）ピリミジン－５－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）ベンズアミド；
    ２－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－Ｎ－（４－フルオロ－５－（２－（（Ｒ）－２－メチルモルホリノ）ピリミジン－５－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）ベンズアミド；
    ３－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（５－（２－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリミジン－５－イル）－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－５－フルオロピコリンアミド；
    ３－（ジフルオロメチル）－５－フルオロ－Ｎ－（４－フルオロ－５－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）ピコリンアミド；
    （Ｓ）－３－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（２－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロ－５－（２－モルホリノピリミジン－４－イル）フェニル）－５－フルオロピコリンアミド；
    ３－（ジフルオロメチル）－５－フルオロ－Ｎ－（４－フルオロ－５－（２－（（Ｒ）－２－メチルモルホリノ）ピリミジン－４－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）ピコリンアミド；
    ３－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（５－（２－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリミジン－４－イル）－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－５－フルオロピコリンアミド；
    Ｎ－（４’－（シクロヘキシル（メチル）カルバモイル）－３’，５’，６－トリフルオロ－４－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－（４’－（シクロペンチル（メチル）カルバモイル）－３’，５’，６－トリフルオロ－４－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
    ６－オキソ－Ｎ－（３’，５’，６－トリフルオロ－４’－（（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）カルバモイル）－４－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
    ３－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（５－（２－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリミジン－５－イル）－４－フルオロ－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－５－フルオロピコリンアミド；および
    ３－（ジフルオロメチル）－５－フルオロ－Ｎ－（４－フルオロ－５－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）ピコリンアミド；
    または薬学的に許容可能なその塩および／または溶媒和物。
  55. 請求項１～５４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の１種または複数の化合物、または薬学的に許容可能なその塩および／または溶媒和物、および薬学的に許容可能な担体および／または希釈剤を含む医薬組成物。
  56. 追加の治療薬をさらに含む、請求項５５に記載の医薬組成物。
  57. ＷＤＲ５タンパク質とその結合パートナーとの間の結合により媒介されるまたはその阻害により処置可能な１種または複数の疾患、障害、または状態の処置方法であって、請求項１～５４のいずれか１項に記載の１種または複数の化合物の有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む方法。
  58. 前記疾患、障害または条件は、腫瘍性疾患である、請求項５７に記載の方法。
  59. 前記腫瘍性疾患は癌である、請求項５８に記載の方法。
  60. 前記癌は、固形癌および白血病から選択される、請求項５９に記載の方法。
  61. 前記癌は、白血病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、ＭＬＬ－滲出性リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫および多発性骨髄腫から選択される、請求項５９に記載の方法。
  62. 前記癌は、白血病、黒色腫、肺癌、膀胱癌、結腸癌、脳癌、卵巣癌、乳癌、前立腺癌、神経芽腫および腎臓癌から選択される、請求項５９に記載の方法。
  63. 前記癌は、白血病、膀胱癌、前立腺癌、脳癌および神経芽腫から選択される、請求項５９に記載の方法。
  64. 前記癌は、膀胱癌、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、神経膠腫、神経膠芽腫およびＭＹＣＮ－増幅型神経芽腫から選択される、請求項５９に記載の方法。
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