CN108026105B - TGFβ受体拮抗剂 - Google Patents

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Abstract

本发明大体上涉及调节TGFβR‑1和TGFβR‑2活性的化合物、含有所述化合物的药物组合物和使用本发明化合物治疗增殖性病症和细胞凋亡失调性病症例如癌症的方法。

Description

TGFβ受体拮抗剂
对相关申请的交叉参考
本申请要求2015年7月23日提交的美国临时申请62/195,854的优先权，将其全部内容以引用的方式并入本申请。
技术领域
本发明大体上涉及调节TGFβR-1和TGFβR-2活性的化合物、含有所述化合物的药物组合物和使用本发明化合物治疗增殖性病症和细胞凋亡失调性病症例如癌症的方法。
背景技术
TGFβ为多功能细胞激素，其调节包括细胞增殖和分化、迁移和粘附、胞外基质修饰(包括肿瘤基质和免疫抑制)、血管生成和结缔组织生成在内的众多生物过程(Ling andLee,Current Pharmaceutical Biotech.2011,12:2190-2202)、支持肿瘤进程和晚期疾病的程序。
TGFβ活化型为通过形成分别由丝氨酸苏氨酸1型和2型受体、TGFβR-1(ALK5)和TGFβR-2构成的膜结合异源四聚体来传递信号的二聚体。当两个1型和两个2型受体结合时，2型组成型活化受体使1型受体的富含甘氨酸和丝氨酸的“GS区域”磷酸化，从而通过胞内信号传递效应分子(Smad2或Smad3)活化信号级联。TGFβR-1磷酸化受体Smad2和/或Smad3(RSmads)，其与Smad4形成复合物(Shi and Massague,Cell 2003,113:685-700)。这些复合物随后移动至细胞核，其中其诱发导致基因表达改变的多种转录反应(Weiss andAttisano,WIREs Developmental Biology,2013,2:47-63)。TGFβ蛋白质为哺乳动物中相关因子大家族的原型成员，其中这些蛋白中有若干种也在其它门类中被识别。通常，已表征两个群组即TGFβ样和BMP样配体。此外，在脊椎动物中，已识别七种1型受体和五种2型受体。配体/受体结合的另一层面复杂性为促进配体结合至1型和2型受体复合物的称为3型的辅助受体的潜能。这些3型受体(也称为β聚糖和内皮糖蛋白)由大型胞外结构域与短细胞质尾构成且结合不同TGFβ家族成员(Bernabeu等,Biochem Biophys Acta 2009,1792:954-73)。尽管3型受体促进信号传递，但胞外结构域的裂解可产生隔离配体的可溶性蛋白质和可潜在抑制信号传递(Bernabeu等,Biochem Biophys Acta 2009,1792:954-73)。尽管此大家族的多重冗余性对鉴别选择性抑制剂造成挑战，但TGFβR-1和-2为TGFβ配体接合的相对选择性标靶。
TGFβ信号传递的改变与多种人类病症(包括纤维化、炎症、骨骼、肌肉和心血管病症和癌症)有关(Harradine等,2006,Annals of Medicine 38:403-14)。在人类癌症中，TGFβ信号传递改变可发生在生殖系中或在各种癌症类型中自发产生。TGFβ还为血管生成的强有力诱导物，其提供实体肿瘤的关键支持系统和用于肿瘤细胞传播的机制(Buijs等,2011,Curr Pharmaceutical Biotech,12:2121-37)。因此，已在多种疾病状态中采用多种抑制TGFβ信号传递的策略。
发明内容
在本发明的第一方面，提供式(I)化合物
Figure GDA0002572792770000021
其中：
A为CRy或N；
R1为芳基或杂芳基，其任选取代有1-5个R6；
R2为氢或NHCOR7；
R3为氢、卤素、-CONR8R9或-OR10；
R4为氢、任选取代的(C1-C6)烷基、-CH2NR11R12或-CONR11R12；
R5为氢、-CONHR13、-CH2NHR14R15、-CH2NH(CH2)m任选取代的杂环基或-NHR14R15；
Rx为氢、卤素、任选取代的(C1-C6)烷基或-NHCO(C1-C6)烷基；
Ry为氢、F、Cl或NH2；
R6为氢、卤素、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C1-C6)烷氧基、-CHF2、CF3、任选取代的(C3-C8)环烷基、-NH2或NHSO2(C1-C6)烷基；
R7为任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C1-C6)烷氧基、氨基(C1-C6)烷基或羟基(C1-C6)烷基；
R8为氢、任选取代的(C1-C6)烷氧基或任选取代的(C1-C6)烷基；
R9为氢或任选取代的杂环基；
R10为任选取代的(C1-C6)烷基；
R11为氢、氨基(C1-C6)烷基或羟基(C1-C6)烷基；
R12为氢、氨基(C1-C6)烷基或羟基(C1-C6)烷基；或
R11和R12与它们所连接的氮一起形成杂环基团；
R13为氢或任选取代的(C1-C6)烷基；
R14为氢或任选取代的(C1-C6)烷基
R15为氢或任选取代的(C1-C6)烷基；或
R14和R15与它们所连接的氮一起形成杂环基团；
R16为氢、卤素、-CN、-COOR13或-CONR13R14；
和/或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体。
在另一方面，提供包含本发明化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。
在另一方面，提供用于治疗的本发明化合物或其药学上可接受的盐。具体地，提供用于治疗TGFβR拮抗剂适用的疾病或病状的化合物。
在另一方面，提供治疗癌症、纤维化、炎症、骨骼、肌肉和心血管病症的方法，其包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的TGFβR拮抗剂。
具体实施方式
在本发明的第一方面，提供式(I)化合物
Figure GDA0002572792770000041
其中：
A为CH或N；
R1为芳基或杂芳基，其任选取代有1-5个R6；
R2为氢或NHCOR7；
R3为氢、卤素、-CONR8R9或-OR10；
R4为氢、任选取代的(C1-C6)烷基、-CH2NR11R12或-CONR11R12；
R5为氢、-CONHR13、-CH2NHR14R15、-CH2NH(CH2)m任选取代的杂环基或-NHR14R15；
Rx为氢、卤素、任选取代的(C1-C6)烷基或-NHCO(C1-C6)烷基；
R6为氢、卤素、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C1-C6)烷氧基、-CHF2、CF3、任选取代的(C3-C8)环烷基、-NH2或NHSO2(C1-C6)烷基；
R7为任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C1-C6)烷氧基、氨基(C1-C6)烷基或羟基(C1-C6)烷基；
R8为氢、任选取代的(C1-C6)烷氧基或任选取代的(C1-C6)烷基；
R9为氢或任选取代的杂环基；
R10为任选取代的(C1-C6)烷基；
R11为氢、氨基(C1-C6)烷基或羟基(C1-C6)烷基；
R12为氢、氨基(C1-C6)烷基或羟基(C1-C6)烷基；或
R11和R12与它们所连接的氮一起形成杂环基团；
R13为氢或任选取代的(C1-C6)烷基；
R14为氢或任选取代的(C1-C6)烷基
R15为氢、任选取代的(C1-C6)烷基；或
R14和R15与它们所连接的氮一起形成杂环基团；
R16为氢、卤素、-CN、-COOR13或-CONR13R14；
和/或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体。
在本发明的第二方面，提供式(II)化合物
Figure GDA0002572792770000051
其中：
R1为芳基或杂芳基，其任选取代有1-5个R6；
R2为氢或NHCOR7；
R3为氢、卤素、-CONR8R9或-OR10；
R4为氢、任选取代的(C1-C6)烷基、-CH2NR11R12或-CONR11R12；
R5为氢、-CONHR13、-CH2NHR14R15、-CH2NH(CH2)m任选取代的杂环基或-NHR14R15；
Rx为氢、卤素、任选取代的(C1-C6)烷基或-NHCO(C1-C6)烷基；
R6为氢、卤素、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C1-C6)烷氧基、-CHF2、CF3、任选取代的(C3-C8)环烷基、-NH2或NHSO2(C1-C6)烷基；
R7为任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C1-C6)烷氧基、氨基(C1-C6)烷基或羟基(C1-C6)烷基；
R8为氢、任选取代的(C1-C6)烷氧基或任选取代的(C1-C6)烷基；
R9为氢或任选取代的杂环基；
R10为任选取代的(C1-C6)烷基；
R11为氢、氨基(C1-C6)烷基或羟基(C1-C6)烷基；
R12为氢、氨基(C1-C6)烷基或羟基(C1-C6)烷基；或
R11和R12与它们所连接的氮一起形成杂环基团；
R13为氢或任选取代的(C1-C6)烷基；
R14为氢或任选取代的(C1-C6)烷基
R15为氢、任选取代的(C1-C6)烷基；或
R14和R15与它们所连接的氮一起形成杂环基团；
和/或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体。
在本发明的第三方面，提供式(III)化合物
Figure GDA0002572792770000061
其中：
R2为氢或NHCOR7；
R3为氢、卤素、-CONR8R9或-OR10；
R4为氢、任选取代的(C1-C6)烷基、-CH2NR11R12或-CONR11R12；
R5为氢、-CONHR13、-CH2NHR14R15、-CH2NH(CH2)m任选取代的杂环基或-NHR14R15；
Rx为氢、卤素、任选取代的(C1-C6)烷基或-NHCO(C1-C6)烷基；
R6为氢、卤素、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C1-C6)烷氧基、-CHF2、CF3、任选取代的(C3-C8)环烷基、-NH2或NHSO2(C1-C6)烷基；
R7为任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C1-C6)烷氧基、氨基(C1-C6)烷基或羟基(C1-C6)烷基；
R8为氢、任选取代的(C1-C6)烷氧基或任选取代的(C1-C6)烷基；
R9为氢或任选取代的杂环基
R10为任选取代的(C1-C6)烷基；
R11为氢、氨基(C1-C6)烷基或羟基(C1-C6)烷基；
R12为氢、氨基(C1-C6)烷基或羟基(C1-C6)烷基；或
R11和R12与它们所连接的氮一起形成杂环基团；
R13为氢或任选取代的(C1-C6)烷基；
R14为氢或任选取代的(C1-C6)烷基
R15为氢、任选取代的(C1-C6)烷基；或
R14和R15与它们所连接的氮一起形成杂环基团；
n为1、2、3、4或5；
和/或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体。
在本发明的第四方面，提供式(III)化合物
Figure GDA0002572792770000071
其中：
R2为氢或NHCOR7；
R3为氢、卤素、-CONR8R9或-OR10；
R4为氢、任选取代的(C1-C6)烷基、-CH2NR11R12或-CONR11R12；
R5为氢、-CONHR13、-CH2NHR14R15、-CH2NH(CH2)m任选取代的杂环基或-NHR14R15；
Rx为氢、卤素、任选取代的(C1-C6)烷基或-NHCO(C1-C6)烷基；
R6为氢、卤素、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C1-C6)烷氧基、-CHF2、CF3、任选取代的(C3-C8)环烷基、-NH2或NHSO2(C1-C6)烷基；
R7为任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C1-C6)烷氧基、氨基(C1-C6)烷基或羟基(C1-C6)烷基；
R8为氢、任选取代的(C1-C6)烷氧基或任选取代的(C1-C6)烷基；
R9为氢或任选取代的杂环基；
R10为任选取代的(C1-C6)烷基；
R11为氢、氨基(C1-C6)烷基或羟基(C1-C6)烷基；
R12为氢、氨基(C1-C6)烷基或羟基(C1-C6)烷基；或
R11和R12与它们所连接的氮一起形成杂环基团；
R13为氢或任选取代的(C1-C6)烷基；
R14为氢或任选取代的(C1-C6)烷基
R15为氢、任选取代的(C1-C6)烷基；或
R14和R15与它们所连接的氮一起形成杂环基团；
n为1、2或3；
和/或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体。
在本发明的第五方面，提供式(III)化合物
Figure GDA0002572792770000081
其中：
R2为氢或NHCOR7；
R3为氢、卤素、-CONR8R9或-OR10；
R4为氢、任选取代的(C1-C6)烷基、-CH2NR11R12或-CONR11R12；
R5为氢、-CONHR13、-CH2NHR14R15、-CH2NH(CH2)m任选取代的杂环基或-NHR14R15；
Rx为氢、卤素、任选取代的(C1-C6)烷基或-NHCO(C1-C6)烷基；
R6为氢、卤素、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C1-C6)烷氧基、-CHF2、CF3、任选取代的(C3-C8)环烷基、-NH2或NHSO2(C1-C6)烷基；
R7为任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C1-C6)烷氧基、氨基(C1-C6)烷基或羟基(C1-C6)烷基；
R8为氢、任选取代的(C1-C6)烷氧基或任选取代的(C1-C6)烷基；
R9为氢或任选取代的杂环基；
R10为任选取代的(C1-C6)烷基；
R11为氢、氨基(C1-C6)烷基或羟基(C1-C6)烷基；
R12为氢、氨基(C1-C6)烷基或羟基(C1-C6)烷基；或
R11和R12与它们所连接的氮一起形成杂环基团；
R13为氢或任选取代的(C1-C6)烷基；
R14为氢或任选取代的(C1-C6)烷基
R15为氢、任选取代的(C1-C6)烷基；或
R14和R15与它们所连接的氮一起形成杂环基团；
n为1、2或3；
和/或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体。
在另一方面，提供选自在第一方面范围内的示例性实施例的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体。
在另一方面，提供选自在任何上述方面范围内的化合物的任何子列表的化合物。
在另一方面，提供选自以下的化合物
N-[2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，
3-(二氟甲基)-N-{2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}吡啶-4-胺，
3-氯-N-[2-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，
3-氯-N-[2-(5-氟吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺
6-{4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基}吡啶-2-甲酰胺，
3-氯-N-[2-(6-甲基吡嗪-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，
2-氯-N-{2-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}-3-氟吡啶-4-胺，
N-(6-{4-[(吡啶-4-基)氨基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基}吡啶-2-基)甲烷磺酰胺，
N-(6-(4-((3-氟吡啶-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺，
3-氟-N-[2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，
N-[4-({2-[6-(二氟甲基)-5-氟吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-2-基]乙酰胺，
3-氟-N-[2-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，
N-[4-({2-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-2-基]乙酰胺，
3-氟-N-[2-(6-氟吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，
3-(二氟甲基)-N-[2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，
N-[2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，
N-(3-氟吡啶-4-基)-2-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺，
N-(4-((2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺，
N-(4-{[2-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)乙酰胺，
N-[3-氟-4-({2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-2-基]乙酰胺，
N-[4-({2-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-2-基]乙酰胺，
N-{4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基}甲烷磺酰胺，
N-{2-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]-5-[(4,4-二氟哌啶-1-基)甲基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}-3-氟吡啶-4-胺，
N-[4-({5-[(4,4-二氟哌啶-1-基)甲基]-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-2-基]乙酰胺，
N-{5-[(4,4-二氟哌啶-1-基)甲基]-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}-3-氟吡啶-4-胺，
3-氟-N-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}吡啶-4-胺，
N-{5-[(4,4-二氟哌啶-1-基)甲基]-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}-3-氟吡啶-4-胺，
1-{4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}乙-1,2-二醇，
6-乙基-N-(3-氟吡啶-4-基)-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺，
2-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-1-{4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}乙-1-醇，
2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-N-(吡啶-4-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺，
1-(6-{4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基}吡啶-2-基)乙-1-醇，
N-[4-({2-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-2-基]-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺，
2-N-[2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基]-4-N-[2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-2,4-二胺，
N-[2-(1,1-二氧代-1,4-硫吗啉-4-基)乙基]-4-{[2-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]氨基}吡啶-3-甲酰胺，
N-(3-(1,1-二氧化硫吗啉代)丙基)-4-((2-(6-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)吡啶-3-甲酰胺，
N-[3-(吡咯烷-1-基)丙基]-4-({2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-3-甲酰胺，
N-[2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]-3-{[3-(吗啉-4-基)丙氧基]甲基}吡啶-4-胺，
2-{4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基}丙-2-醇，
N-{6-[(4,4-二氟哌啶-1-基)甲基]-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}-3-氟吡啶-4-胺，
3-氟-N-[7-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，
N-[6-乙基-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]-3-氟吡啶-4-胺，
3-氟-N-[2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-6-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，
3-氟-N-[2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-6-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，
3-氟-N-[2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-5-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，
2-{4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}乙-1-醇，
N-(4-{[2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]氨基}吡啶-3-基)乙酰胺，
2-{4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}丙-2-醇，
N-[2-(6-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，
-(6-甲基吡啶-2-基)-4-[(吡啶-4-基)氨基]-N-[3-(吡咯烷-1-基)丙基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酰胺，
3-[4-(二甲基氨基)丁氧基]-N-[2-(6-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，
4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(6-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲酸，
2-(6-氨基吡啶-2-基)-N-(3-氟吡啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺，
3-氯-N-[2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，
3-氟-N-[2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，
3-氟-N-[2-(6-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，
3-氟-N-[2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，
3-氯-N-[2-(6-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，
3-氯-N-[2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，
3,5-二氟-N-[2-(6-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，
3-氟-N-[2-(4-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，
N-[2-(4-氯吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]-3-氟吡啶-4-胺，
N-[2-(6-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]嘧啶-4-胺，
3-氟-N-[2-(5-氟吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，
N-{2-[6-(二氟甲基)-5-氟吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}-3-氟吡啶-4-胺，
N-[2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]嘧啶-4-胺，
N-(4-{[2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)氨基甲酸甲酯，
N-[2-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，
3-氯-N-[2-(6-氟吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，
3-氟-N-[2-(6-甲基吡嗪-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，
3-乙基-1-{4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基}脲，
N-{4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基}氨基甲酸甲酯，
3-氟-N-[2-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，
3-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]-N-{2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}吡啶-4-胺,75
N-{5-[(4,4-二氟哌啶-1-基)甲基]-2-(6-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}-3-氟吡啶-4-胺，
N-(6-{4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基}吡啶-2-基)甲烷磺酰胺，
N-{2-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}-3-氟吡啶-4-胺，
3-(丙-2-烯-1-基氧基)-N-[2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，
3-氯-N-{2-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}吡啶-4-胺，
3-氯-N-[2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，
2-氯-N-{2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}吡啶-4-胺，
4-{[2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]氨基}吡啶-3-甲酰胺，
3-氟-N-{2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}吡啶-4-胺，
N-{2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}吡啶-4-胺，
3-氯-N-{2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}吡啶-4-胺，
3-氯-N-[2-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，
N-[2-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，
3-氟-N-[2-(1H-吡咯-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，
N-(6-{4-[(3-氯吡啶-4-基)氨基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基}吡啶-2-基)甲烷磺酰胺，
N-[5-氯-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，
N-[2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]-2-甲基吡啶-4-胺，
2-氯-N-[2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，
2-氟-N-[2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，
4-N-[2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-3,4-二胺，
2-氟-N-[2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，
N-(4-{[2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)乙酰胺，
4-{[2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]氨基}吡啶-3-甲酰胺，
N-[2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]-2-(吗啉-4-基)吡啶-4-胺，
3-氟-N-{2-[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}吡啶-4-胺，
3-氟-N-[2-(2-甲氧基嘧啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，
N-[2-(6-乙氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]-3-氟吡啶-4-胺，
4-N-(3-氟吡啶-4-基)-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二胺，
N-{4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基}乙酰胺，
N-{4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基}吗啉-4-甲酰胺，
N-{4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基}-2-(吗啉-4-基)乙酰胺，
N-{4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基}环丙磺酰胺，
N-[({4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基}氨甲酰基)甲基]氨基甲酸叔丁酯，
2-氨基-N-{4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基}乙酰胺
N-{4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基}-2-甲磺酰胺基乙酰胺，
N-{4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基}-N-甲磺酰基甲烷磺酰胺，
3-氟-N-[2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，
3-氟-N-[2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-5-[2-(吗啉-4-基)乙基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，
N-{5-[2-(4-氨基哌啶-1-基)乙基]-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}-3-氟吡啶-4-胺，
N-{2-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}-3-氟吡啶-4-胺，
1-[({2-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]-4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}甲基)氨基]-2-甲基丙-2-醇，
N-{4-[(5-{[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]甲基}-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基]吡啶-2-基}乙酰胺，
1-[({4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}甲基)氨基]-2-甲基丙-2-醇，
3-氟-N-[2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-5-({[2-(吡咯烷-1-基)乙基]氨基}甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，
(3R)-3-氟-4-[({4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}甲基)氨基]-2-甲基丁-2-醇，
3-氟-N-[2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，
N-{2-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}-3-氟吡啶-4-胺，
N-{5-[(4,4-二氟哌啶-1-基)甲基]-2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}-3-氟吡啶-4-胺，
1-[({4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}甲基)氨基]-2-甲基丙-2-醇，
1-[({4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}甲基)氨基]-2-甲基丙-2-醇，
(3R,4R)-4-氨基-1-({4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}甲基)哌啶-3-醇，
3-氟-N-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}吡啶-4-胺，
1-{4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙-1-醇，
2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-1-{4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}乙-1-醇，
1-{4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}-2-{[2-(哌啶-1-基)乙基]氨基}乙-1-醇，
4-{2-[(2-{4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}-2-羟基乙基)氨基]乙基}-1,4-硫吗啉-1,1-二酮，
1-{2-[(4-{[2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)氨基]乙基}哌啶-4-醇，
1-[(4-{[2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)氨基]-2-甲基丙-2-醇，
4-[(4-{[2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)氨基]-2-甲基丁-2-醇，
2-N-[3-(二甲基氨基)丙基]-4-N-[2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-2,4-二胺，
1-{2-[(4-{[2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)氨基]乙基}哌啶-4-醇，
4-N-[2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]-2-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]吡啶-2,4-二胺，
1-[(4-{[2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)氨基]-2-甲基丙-2-醇，
4-N-[2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]-2-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]吡啶-2,4-二胺，
N-[3-(1,1-二氧代-1,4-硫吗啉-4-基)丙基]-4-{[2-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]氨基}吡啶-3-甲酰胺，
4-{[2-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]氨基}-N-[2-(哌啶-1-基)乙基]吡啶-3-甲酰胺，
4-{[2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]氨基}-N-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]吡啶-3-甲酰胺，
N-[2-(二乙基氨基)乙基]-4-{[2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]氨基}吡啶-3-甲酰胺，
N-[2-(哌啶-1-基)乙基]-4-{[2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]氨基}吡啶-3-甲酰胺，
4-{2-[(4-{[2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]氨基}吡啶-3-基)甲酰胺基]乙基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯，
N-{2-[顺式-2,6-二甲基吗啉-4-基]乙基}-4-{[2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]氨基}吡啶-3-甲酰胺，
N-[2-(1,1-二氧代-1,4-硫吗啉-4-基)乙基]-4-{[2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]氨基}吡啶-3-甲酰胺，
N-[3-(1,1-二氧代-1,4-硫吗啉-4-基)丙基]-4-{[2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]氨基}吡啶-3-甲酰胺，
N-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]-4-{[2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]氨基}吡啶-3-甲酰胺，
4-{[2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]氨基}-N-[3-(吡咯烷-1-基)丙基]吡啶-3-甲酰胺，
N-[2-(哌嗪-1-基)乙基]-4-{[2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]氨基}吡啶-3-甲酰胺，
4-{[2-(6-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]氨基}-N-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]吡啶-3-甲酰胺，
N-[2-(1,1-二氧代-1,4-硫吗啉-4-基)乙基]-4-{[2-(6-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]氨基}吡啶-3-甲酰胺，
N-[(4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)甲基]-4-{[2-(6-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]氨基}吡啶-3-甲酰胺，
4-{[2-(6-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]氨基}-N-[2-(哌啶-1-基)乙基]吡啶-3-甲酰胺，
N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-{[2-(6-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]氨基}吡啶-3-甲酰胺，
N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-4-{[2-(6-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]氨基}吡啶-3-甲酰胺，
N-[(2S)-2,3-二羟基丙基]-4-{[2-(6-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]氨基}吡啶-3-甲酰胺，
N-(3-羟基丙基)-4-{[2-(6-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]氨基}吡啶-3-甲酰胺，
N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-4-{[2-(6-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]氨基}吡啶-3-甲酰胺，
4-{[2-(6-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]氨基}-N-(氧杂环戊-3-基)吡啶-3-甲酰胺，
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基-4-{[2-(6-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]氨基}吡啶-3-甲酰胺，
N-[2-(6-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]-3-(吗啉-4-羰基)吡啶-4-胺，
4-{[2-(6-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]氨基}-N-(氧杂环己-4-基)吡啶-3-甲酰胺，
4-{[2-(6-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]氨基}-N-(氧杂环丁-3-基)吡啶-3-甲酰胺，
4-{[2-(6-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]氨基}-N-(丙-2-基)吡啶-3-甲酰胺，
4-({2-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)-N-[2-(1,1-二氧代-1,4-硫吗啉-4-基)乙基]吡啶-3-甲酰胺，
4-({2-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)-N-[3-(1,1-二氧代-1,4-硫吗啉-4-基)丙基]吡啶-3-甲酰胺，
N-[3-(吗啉-4-基)丙基]-4-({2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-3-甲酰胺，
N-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-4-({2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-3-甲酰胺，
N-[2-(哌啶-1-基)乙基]-4-({2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-3-甲酰胺，
4-({2-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)-N-(3-乙氧基丙基)吡啶-3-甲酰胺，
N-[2-(叔丁氧基)乙基]-4-({2-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-3-甲酰胺，
4-({2-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)-N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]吡啶-3-甲酰胺，
4-({2-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)-N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]吡啶-3-甲酰胺，
4-({2-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)-N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]吡啶-3-甲酰胺，
4-({2-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)-N-(氧杂环戊-3-基)吡啶-3-甲酰胺,4-({2-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)-N-(氧杂环己-4-基)吡啶-3-甲酰胺，
N-[2-(1,1-二氧代-1,4-硫吗啉-4-基)乙基]-4-({2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-3-甲酰胺，
4-({2-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)-N-[(1R,2R)-2-羟基环己基]吡啶-3-甲酰胺，
4-({2-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)-N-(吡啶-2-基甲基)吡啶-3-甲酰胺，
4-({2-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)-N-[(5-乙基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基]吡啶-3-甲酰胺，
4-({2-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)-N-(1,3-噻唑-2-基甲基)吡啶-3-甲酰胺，
4-({2-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)-N-丙基吡啶-3-甲酰胺，
1-[4-({2-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-3-羰基]-4-苯基哌啶-4-醇，
N-{2-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}-3-(吡咯烷-1-羰基)吡啶-4-胺，
4-({2-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)吡啶-3-甲酰胺，
4-({2-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)吡啶-3-甲酰胺，
3-(氮杂环丁-1-羰基)-N-{2-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}吡啶-4-胺，
2-{[4-({2-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-3-基]甲酰胺基}乙酸乙酯，
4-({2-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)-N-(1H-1,2,4-三唑-3-基甲基)吡啶-3-甲酰胺，
4-({2-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)-N-(2-羟基乙基)吡啶-3-甲酰胺，
N-环丁基-4-({2-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-3-甲酰胺，
4-({2-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)-N-(丙-2-基)吡啶-3-甲酰胺，
4-({2-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)-N-(1,3-噁唑-4-基甲基)吡啶-3-甲酰胺，
2-{[4-({2-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-3-基]甲酰胺基}乙酸叔丁酯，
4-({2-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)-N-(1H-吡唑-5-基甲基)吡啶-3-甲酰胺，
4-({2-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)-N-[(1R,2S)-2-羟基环戊基]吡啶-3-甲酰胺，
4-({2-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)-N-[(1S,2S)-2-羟基环戊基]吡啶-3-甲酰胺，
1-[4-({2-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-3-羰基]哌啶-4-醇，
N-(4,4-二氟环己基)-4-({2-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-3-甲酰胺，
4-({2-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)-N-(3,3,3-三氟丙基)吡啶-3-甲酰胺，
N-{2-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}-3-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)吡啶-4-胺，
3-{[4-({2-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-3-基]甲酰胺基}丙酸乙酯，
4-({2-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)-N-{[3-(甲氧基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基}吡啶-3-甲酰胺，
(4-{[2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]氨基}吡啶-3-基)甲醇，
1-[({4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基}甲基)氨基]-2-甲基丙-2-醇，
(3R)-3-氟-4-[({4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基}甲基)氨基]-2-甲基丁-2-醇，
4-{3-[({4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基}甲基)氨基]丙基}-1,4-硫吗啉-1,1-二酮，
N-[6-乙烯基-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]-3-氟吡啶-4-胺，
(3E)-4-{4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基}丁-3-烯-1-醇，
N-(4-{[2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]氨基}吡啶-3-基)-2-(吗啉-4-基)乙酰胺，
N-[2-(6-氟吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，
N-[2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺,N-{2-[2-(甲基硫基)嘧啶-4-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}吡啶-4-胺，
2-(6-甲基吡啶-2-基)-4-[(吡啶-4-基)氨基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酸乙酯，
2-(6-甲基吡啶-2-基)-N-苯基-4-[(吡啶-4-基)氨基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酰胺，
N,N-二甲基-2-(6-甲基吡啶-2-基)-4-[(吡啶-4-基)氨基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酰胺，
2-(6-甲基吡啶-2-基)-4-[(吡啶-4-基)氨基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酰胺，
N-甲基-2-(6-甲基吡啶-2-基)-4-[(吡啶-4-基)氨基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酰胺，
4-{[2-(6-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]氨基}-N-[3-(吡咯烷-1-基)丙基]吡啶-3-甲酰胺，
N-[2-(6-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]-3-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]吡啶-4-胺，
4-({2-[6-(二氟甲基)-5-氟吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-3-甲酰胺，
N-[4-({2-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)-5-氟吡啶-2-基]乙酰胺，
N-[5-氟-4-({2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-2-基]乙酰胺，
N-(4-{[2-(5-氟吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)乙酰胺，
4-({2-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-3-甲酰胺，
N-[4-({2-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)-3-氟吡啶-2-基]乙酰胺，
2-(1H-吡唑-3-基)-N-{2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}吡啶-4-胺，
2-[4-({4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}甲基)哌嗪-1-基]乙-1-醇，
(3S)-1-({4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}甲基)吡咯烷-3-醇，
(3R)-1-({4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}甲基)吡咯烷-3-醇，
3-氟-N-[2-(5-氟吡啶-2-基)-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，
1-({[2-(5-氟吡啶-2-基)-4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]甲基}氨基)-2-甲基丙-2-醇，
4-[({4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}甲基)氨基]环己-1-醇，
(5R,7S)-3-[({4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}甲基)氨基]金刚烷-1-醇，
3-氟-N-(5-{[(哌啶-4-基甲基)氨基]甲基}-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)吡啶-4-胺，
1-[({4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}甲基)氨基]丙-2-醇，
1-{2-[({4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}甲基)氨基]乙基}环戊-1-醇，
3-氟-N-(5-{[(1-甲基环丁基)氨基]甲基}-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)吡啶-4-胺，
3-氟-N-(5-{[(4-甲基氧杂环己-4-基)氨基]甲基}-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)吡啶-4-胺，
1-({4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}甲基)哌啶-4-醇，
{1-[({4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}甲基)氨基]环戊基}甲醇，
4-N-({4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}甲基)-1-N,1-N-二甲基环己-1,4-二胺，
3-氟-N-[5-({[3-(吗啉-4-基)丙基]氨基}甲基)-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，
3-氟-N-(5-{[(氧杂环戊-2-基甲基)氨基]甲基}-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)吡啶-4-胺，
3-氟-N-{2-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}吡啶-4-胺，
3-氟-N-[2-(2-甲氧基-1,3-噻唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，
N-{4-[(5-{[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]甲基}-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基]吡啶-2-基}乙酰胺，
(3S)-1-({2-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]-4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}甲基)吡咯烷-3-醇，
(3S)-1-({4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(6-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}甲基)吡咯烷-3-醇，
2-[4-({2-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]-4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}甲基)哌嗪-1-基]乙-1-醇，
N-{4-[(5-{[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]甲基}-2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基]吡啶-2-基}乙酰胺，
N-{2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}嘧啶-4-胺，
2-氟-N-{2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}吡啶-4-胺，
2-甲基-N-{2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}吡啶-4-胺，
1-{[(4-{[2-(乙基氨基)吡啶-4-基]氨基}-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)甲基]氨基}-2-甲基丙-2-醇，
2-[4-({4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(6-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}甲基)哌嗪-1-基]乙-1-醇，
3-氟-N-[2-(3-氟吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，
3-氟-N-[2-(3-氟-6-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，
3-氟-N-[2-(1,3-噻唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，
(1R,4R)-1-N-({4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}甲基)环己-1,4-二胺，
2-[({4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}甲基)氨基]丙-1,3-二醇，
3-氟-N-(5-{[(哌啶-2-基甲基)氨基]甲基}-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)吡啶-4-胺，
N-(5-{[(氮杂环丁-3-基甲基)氨基]甲基}-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-3-氟吡啶-4-胺，
3-氟-N-(5-{[(哌啶-3-基)氨基]甲基}-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)吡啶-4-胺，
3-氟-N-[2-(吡啶-2-基)-5-{[(2,2,2-三氟乙基)氨基]甲基}吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，
3-氟-N-[5-({[2-(哌嗪-1-基)乙基]氨基}甲基)-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，
3-氟-N-[2-(吡啶-2-基)-5-({[2-(吡咯烷-2-基)乙基]氨基}甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，
N-(5-{[(环丁基甲基)氨基]甲基}-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-3-氟吡啶-4-胺，
2-[({4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}甲基)氨基]环己-1-醇，
(2S)-2-[({4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}甲基)氨基]戊-1-醇，
4-[({4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}甲基)氨基]丁-2-醇，
3-[4-({4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}甲基)哌嗪-1-基]苯酚，
3-氟-N-[2-(吡啶-2-基)-5-{[4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，
1-({4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}甲基)-4-苯基哌啶-4-醇，
1-[1-({4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}甲基)哌啶-4-基]-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-2-酮，
3-氟-N-(5-{[甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基]甲基}-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)吡啶-4-胺，
N-[5-({[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}甲基)-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]-3-氟吡啶-4-胺，
3-氟-N-[5-({[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨基}甲基)-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，
N-(5-{[(金刚烷-1-基)氨基]甲基}-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-3-氟吡啶-4-胺，
3-氟-N-[5-({[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]氨基}甲基)-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，
3-氟-N-[5-({[2-(哌啶-1-基)乙基]氨基}甲基)-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，
N-[5-({[(3S)-1-苄基吡咯烷-3-基]氨基}甲基)-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]-3-氟吡啶-4-胺，
N-(5-{[(3-氨基丙基)氨基]甲基}-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-3-氟吡啶-4-胺，
(2S)-3-[({4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}甲基)氨基]丙-1,2-二醇，
(1R,4R)-4-[({4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}甲基)氨基]环己-1-醇，
3-氟-N-{2-[6-(三氟甲氧基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}吡啶-4-胺，
3-氟-N-[5-(吗啉-4-基甲基)-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，
N-(4-{[2-(6-氟吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)乙酰胺，
4-({2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-2-甲腈，
N-(4-{[5-(吗啉-4-基甲基)-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)乙酰胺，
N-(5-{[(2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)氨基]甲基}-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-3-氟吡啶-4-胺，
N-({4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}甲基)-2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-胺，
(3-{[({4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}甲基)氨基]甲基}氧杂环丁-3-基)甲醇，
3-氟-N-[5-({[4-(1,3-噁唑-5-基)苯基]氨基}甲基)-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，
3-氟-N-(5-{[(5-苯基-1H-吡唑-3-基)氨基]甲基}-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)吡啶-4-胺，
3-氟-N-(5-{[(吗啉-2-基甲基)氨基]甲基}-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)吡啶-4-胺，
N-[5-({[(2R)-3,3-二甲基丁-2-基]氨基}甲基)-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]-3-氟吡啶-4-胺，
3-氟-N-[2-(吡啶-2-基)-5-({[2-(吡啶-2-基)丙-2-基]氨基}甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，
3-氟-N-[5-({[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]氨基}甲基)-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，
3-氟-N-[5-({[2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基]氨基}甲基)-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，
3-氟-N-[2-(吡啶-2-基)-5-({[2-(吡啶-2-基)乙基]氨基}甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，
3-氟-N-[5-({[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]氨基}甲基)-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，
N-({4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}甲基)-1H-1,2,3-苯并三唑-5-胺，
3-氟-N-(5-{[(哌啶-4-基)氨基]甲基}-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)吡啶-4-胺，
3-氟-N-(5-{[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基]甲基}-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)吡啶-4-胺，
(3S,4S)-4-氨基-1-({4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}甲基)哌啶-3-醇，
(1R)-2-[({4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}甲基)氨基]-1-苯基乙-1-醇，
N-(5-{[(氮杂环丁-3-基)氨基]甲基}-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-3-氟吡啶-4-胺，
N-[4-({2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-2-基]氨基甲酸甲酯，
N-[4-({2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-2-基]丙酰胺，
3-甲基-N-[4-({2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-2-基]丁酰胺，
4-({2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-2-甲酰胺，
2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-[4-({2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-2-基]乙酰胺，
2-氯-5-氟-N-[2-(5-氟吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，
N-[4-({2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-2-基]甲烷磺酰胺，
2-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]-N-[4-({2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-2-基]乙酰胺，
2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-[4-({2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-2-基]乙酰胺，
3,3-二甲基-N-[4-({2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-2-基]丁酰胺，
2-(哌嗪-1-基)-N-[4-({2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-2-基]乙酰胺，
N-(5-氟-4-{[2-(5-氟吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)乙酰胺，
N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-({2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-2-甲酰胺，
2-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]-N-[4-({2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-2-基]乙酰胺，
(2S)-N-[4-({2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-2-基]吡咯烷-2-甲酰胺，
2-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]-N-[4-({2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-2-基]乙酰胺，
3-氟-N-(5-{[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]甲基}-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)吡啶-4-胺，
2-(哌啶-1-基)-N-[4-({2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-2-基]乙酰胺，
2-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]-N-[4-({2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-2-基]乙酰胺，
2-(吗啉-4-基)-N-[4-({2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-2-基]乙酰胺，
N-[4-({2-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-2-基]乙酰胺，
N-(5-氟-4-{[2-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)乙酰胺，
3-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]-N-[4-({2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-2-基]丙酰胺，
N-[4-({2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-2-基]环丙甲酰胺，
2-甲氧基-N-[4-({2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-2-基]乙酰胺，
4,4,4-三氟-N-[4-({2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-2-基]丁酰胺，
3-氰基-N-[4-({2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-2-基]丙酰胺，
N-(5-氟-4-{[2-(6-氟吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)乙酰胺，
3-(4-羟基哌啶-1-基)-N-[4-({2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-2-基]丙酰胺，
3-(3,3-二氟氮杂环丁-1-基)-N-[4-({2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-2-基]丙酰胺，
2,2-二甲基-N-[4-({2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-2-基]丙酰胺，
3-甲氧基-N-[4-({2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-2-基]丙酰胺，
3,3,3-三氟-N-[4-({2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-2-基]丙酰胺，
N-(4-{[2-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)环丙甲酰胺，
或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体。
II.本发明的其它实施方案
在另一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含药学上可接受的载体和治疗有效量的至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一个实施方案中，本发明提供制备本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物的方法。
在另一个实施方案中，本发明提供治疗和/或预防多种类型癌症的方法，其包括向有此治疗和/或预防需要的患者单独施用治疗有效量的一种或多种本发明化合物或任选其与另一种本发明化合物和/或至少一种其它类型治疗剂的组合。
在另一个实施方案中，本发明提供治疗和/或预防多种类型癌症的方法，该癌症包括但不限于小细胞肺癌、非小细胞肺癌、结肠直肠癌、多发性骨髓瘤、急性骨髓性白血病(AML)、急性淋巴母细胞性白血病(ALL)、胰腺癌、肝癌、肝细胞癌、神经母细胞瘤、其它实体肿瘤或其它血液癌症。
在另一个实施方案中，本发明提供治疗和/或预防多种类型癌症的方法，该癌症包括但不限于小细胞肺癌、非小细胞肺癌、三阴性乳腺癌、结肠直肠癌、前列腺癌、黑色素瘤、胰腺癌、多发性骨髓瘤、T-急性淋巴母细胞性白血病或AML。
在另一个实施方案中，本发明提供治疗和/或预防与TGF-β表达异常有关的马凡氏(Marfan’s)综合征及相关疾病、病症和病状的方法。
在另一个实施方案中，本发明提供治疗和/或预防纤维化例如肝或肺纤维化的方法。
在另一个实施方案中，本发明提供用于治疗的本发明化合物。
在另一个实施方案中，本发明提供同时、分开或依次用于治疗的本发明化合物与额外治疗剂的组合制剂。
III.治疗应用
本发明式(I)化合物为TGFβR拮抗剂且在治疗TGFβR拮抗剂适用的疾病和病状方面具有潜在效用。
在一个实施方案中，提供治疗有此需要的受试者中的TGFβR拮抗剂适用的疾病或病状的方法，其包括施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，提供治疗有此需要的受试者中的慢性自体免疫和/或炎症病状的方法，其包括施用治疗有效量的一种或多种式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，提供治疗有此需要的受试者中的癌症的方法，其包括施用治疗有效量的一种或多种式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，有此需要的受试者为哺乳动物，具体为人类。
据信TGFβR拮抗剂可用于治疗与系统或组织炎症、对感染或缺氧的炎症响应、细胞活化和增殖、脂质代谢、纤维化有关的各种疾病或病状及预防和治疗病毒感染。
TGFβR拮抗剂可用于治疗纤维化病状，例如特发性肺纤维化、肾纤维化、术后狭窄、瘢瘤形成、硬皮症和心脏纤维化。
TGFβR拮抗剂可用于治疗癌症，包括血液、上皮(包括肺、乳腺和结肠)癌、中线癌、间叶、肝、肾和神经肿瘤。
术语“TGFβR拮抗剂适用的疾病或病状”意在包括任何或全部上述疾病状态。
当可用于治疗时，式(I)化合物及其药学上可接受的盐可作为该化合物本身施用，其更通常作为药物组合物存在。
药物组合物可按每单位剂量含有预定量活性成分的单位剂型存在。优选单位剂量组合物为含有日剂量或子剂量或其适当部分的活性成分的那些单位剂量组合物。因此，可一天超过一次地施用这些单位剂量。优选单位剂量组合物为含有如本文上文指出的日剂量或子剂量(用于一天施用超过一次)或其适当部分的活性成分的那些单位剂量组合物。
可由本发明化合物治疗的癌症类型包括但不限于脑癌、皮肤癌、膀胱癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌、血癌、肺癌和骨癌。这些癌症类型的实例包括神经母细胞瘤、肠癌(例如直肠癌、结肠癌、家族性腺瘤性息肉癌和遗传性非息肉结肠直肠癌)、食道癌、唇癌、喉癌、下咽癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、甲状腺髓质癌、乳头状甲状腺癌、肾癌、肾实质癌、卵巢癌、子宫颈癌、子宫体癌、子宫内膜癌、绒毛膜癌、胰腺癌、前列腺癌、睾丸癌、乳腺癌、泌尿系统癌、黑色素瘤、脑肿瘤(例如神经胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、脑脊髓膜瘤、神经管胚细胞瘤和周围神经外胚层母细胞瘤)、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、急性淋巴性白血病(ALL)、慢性淋巴性白血病(CLL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、成人T-细胞白血病淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、肝细胞癌、胆囊癌、支气管癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、多发性骨髓瘤、基底细胞瘤、畸胎瘤、视网膜母细胞瘤、脉络膜黑色素瘤、精细胞瘤、横纹肌肉瘤、颅咽管瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤、肌肉瘤、脂肉瘤、纤维肉瘤、尤因肉瘤和浆细胞瘤。
除在肿瘤中发现的细胞凋亡缺陷外，据信在消除由于抗细胞凋亡引起的免疫系统的自身反应细胞能力方面的缺陷在自体免疫疾病的发病机制方面具有重要作用。自体免疫疾病的特征在于免疫系统细胞产生对抗其自身器官和分子的抗体或直接攻击组织，导致后者受破坏。彼等自身反应细胞未能经历细胞凋亡导致表现出疾病。在自体免疫疾病(例如系统性红斑狼疮或类风湿性关节炎)中已确定细胞凋亡调节方面的缺陷。
本发明化合物本身或与其它治疗剂或放射治疗组合或共同施用以用于治疗特定类型癌症。因此，在一个实施方案中，本发明化合物与放射治疗或具有抑制细胞生长或抗赘生活性的第二治疗剂共同施用。适宜抑制细胞生长化疗化合物包括但不限于(i)抗代谢物、(ii)DNA断裂剂、(iii)DNA交联剂、(iv)嵌入剂、(v)蛋白质合成抑制剂、(vi)拓扑异构酶I毒物例如喜树碱或拓扑替康、(vii)拓扑异构酶II毒物、(viii)微管定向剂、(ix)激酶抑制剂、(x)混杂研究剂、(xi)激素和(xii)激素拮抗剂。考虑本发明化合物可与任何落在以上12类中的已知药物和任何当前在开发中的未来药物联用。具体地，考虑本发明化合物可与当前护理标准和在可预见的未来形成的任何护理标准联用。特定剂量和给药方案应基于医师的进化知识和本领域一般技术。
本文进一步提供治疗方法，其中本发明化合物连同一种或多种免疫-肿瘤剂施用。本文使用的免疫-肿瘤剂(也称为癌症免疫治疗)可有效在个体中增强、刺激和/或上调免疫反应。在一方面，连同免疫-肿瘤剂施用本发明化合物在抑制肿瘤生长方面具有协同功效。
在一方面，在施用免疫-肿瘤剂前依序施用本发明化合物。在另一方面，与免疫-肿瘤剂同时施用本发明化合物。在另一方面，在施用免疫-肿瘤剂后依序施用本发明化合物。
在另一方面，本发明化合物可与免疫-肿瘤剂共同调配。
免疫-肿瘤剂包括例如小分子药物、抗体或其它生物或小分子。生物免疫-肿瘤剂的实例包括但不限于癌症疫苗、抗体和细胞激素。在一方面，该抗体为单克隆抗体。在另一方面，该单克隆抗体为人源化或人类抗体。
在一方面，该免疫-肿瘤剂为(i)刺激(包括辅助刺激)受体的促效剂或(ii)T细胞上抑制(包括辅助抑制)信号的拮抗剂，其二者均导致放大抗原特异性T细胞反应(通常称为免疫检查点调节器)。
某些刺激和抑制分子为免疫球蛋白超家族(IgSF)的成员。结合至辅助刺激或辅助抑制受体的膜结合配体的一个重要家族为B7家族，其包括B7-1、B7-2、B7-H1(PD-L1)、B7-DC(PD-L2)、B7-H2(ICOS-L)、B7-H3、B7-H4、B7-H5(VISTA)和B7-H6。结合至辅助刺激或辅助抑制受体的膜结合配体的另一个家族为结合至同源TNF受体家族成员的TNF分子家族，包括CD40和CD40L、OX-40、OX-40L、CD70、CD27L、CD30、CD30L、4-1BBL、CD137(4-1BB)、TRAIL/Apo2-L、TRAILR1/DR4、TRAILR2/DR5、TRAILR3、TRAILR4、OPG、RANK、RANKL、TWEAKR/Fn14、TWEAK、BAFFR、EDAR、XEDAR、TACI、APRIL、BCMA、LTβR、LIGHT、DcR3、HVEM、VEGI/TL1A、TRAMP/DR3、EDAR、EDA1、XEDAR、EDA2、TNFR1、淋巴毒素α/TNFβ、TNFR2、TNFα、LTβR、淋巴毒素α1β2、FAS、FASL、RELT、DR6、TROY、NGFR。
在另一方面，该免疫-肿瘤剂为抑制T细胞活化的细胞激素(例如IL-6、IL-10、TGF-β、VEGF或其它免疫抑制细胞激素)或刺激T细胞活化以刺激免疫反应的细胞激素。
在一方面，T细胞反应可通过本发明化合物与以下一或多者的组合来刺激：(i)抑制T细胞活化的蛋白质拮抗剂(例如免疫检查点抑制剂)，例如CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-L2、LAG-3、TIM-3、半乳糖凝集素9、CEACAM-1、BTLA、CD69、半乳糖凝集素-1、TIGIT、CD113、GPR56、VISTA、2B4、CD48、GARP、PD1H、LAIR1、TIM-1和TIM-4；和(ii)刺激T细胞活化的蛋白质激动剂，例如B7-1、B7-2、CD28、4-1BB(CD137)、4-1BBL、ICOS、ICOS-L、OX40、OX40L、GITR、GITRL、CD70、CD27、CD40、DR3和CD28H。
可与本发明化合物组合用于治疗癌症的其它药物包括NK细胞上抑制受体的拮抗剂或NK细胞上活化受体的激动剂。例如，本发明化合物可与KIR拮抗剂例如利利单抗组合。
用于组合治疗的其它药物包括抑制或减少巨噬细胞或单核细胞的药物，包括但不限于CSF-1R拮抗剂，例如CSF-1R拮抗剂抗体，包括RG7155(WO11/70024、WO11/107553、WO11/131407、WO13/87699、WO13/119716、WO13/132044)或FPA-008(WO11/140249；WO13169264；WO14/036357)。
在另一方面，本发明化合物可与以下一或多者联用：拼接正向共同刺激受体的激动剂，通过抑制受体、拮抗剂减弱信号传递的封端剂和一种或多种系统增加抗肿瘤T细胞频率的药物、在肿瘤微环境中克服独特免疫抑制路径的药物(例如阻断抑制受体接合(例如PD-L1/PD-1相互作用)、减少或抑制Tregs(例如使用抗CD25单克隆抗体(例如达利珠单抗)或通过体外抗CD25珠粒减少)、抑制代谢酶例如IDO或逆转/阻止T细胞无反应性或衰竭)和在肿瘤部位引发先天免疫活化和/或炎症的药物。
在一方面，该免疫-肿瘤剂为CTLA-4拮抗剂，例如拮抗CTLA-4抗体。适宜CTLA-4抗体包括例如YERVOY(易普利姆玛)或曲美木单抗。
在另一方面，该免疫-肿瘤剂为PD-1拮抗剂，例如拮抗PD-1抗体。适宜PD-1抗体包括例如OPDIVO(尼沃单抗)、KEYTRUDA(派姆单抗)或MEDI-0680(AMP-514；WO2012/145493)。该免疫-肿瘤剂还可包括皮地珠单抗(CT-011)，但其对PD-1结合的特异性已受到质疑。靶向PD-1受体的另一途径为由融合至IgG1的Fc部分的PD-L2(B7-DC)的细胞外结构域构成的重组蛋白质，其称为AMP-224。
在另一方面，该免疫-肿瘤剂为PD-L1拮抗剂，例如拮抗PD-L1抗体。适宜PD-L1抗体包括例如MPDL3280A(RG7446；WO2010/077634)、杜拉鲁单抗(MEDI4736)、BMS-936559(WO2007/005874)和MSB0010718C(WO2013/79174)。
在另一方面，该免疫-肿瘤剂为LAG-3拮抗剂，例如拮抗LAG-3抗体。适宜LAG3抗体包括例如BMS-986016(WO10/19570、WO14/08218)或IMP-731或IMP-321(WO08/132601、WO09/44273)。
在另一方面，该免疫-肿瘤剂为CD137(4-1BB)激动剂，例如激动CD137抗体。适宜CD137抗体包括例如乌瑞鲁单抗和PF-05082566(WO12/32433)。
在另一方面，该免疫-肿瘤剂为GITR激动剂，例如激动GITR抗体。适宜GITR抗体包括例如BMS-986153、BMS-986156、TRX-518(WO06/105021、WO09/009116)和MK-4166(WO11/028683)。
在另一方面，该免疫-肿瘤剂为IDO拮抗剂。适宜IDO拮抗剂包括例如INCB-024360(WO2006/122150、WO07/75598、WO08/36653、WO08/36642)、吲哚西莫或NLG-919(WO09/73620、WO09/1156652、WO11/56652、WO12/142237)。
在另一方面，该免疫-肿瘤剂为OX40激动剂，例如激动OX40抗体。适宜OX40抗体包括例如MEDI-6383或MEDI-6469。
在另一方面，该免疫-肿瘤剂为OX40L拮抗剂，例如拮抗OX40抗体。适宜OX40L拮抗剂包括例如RG-7888(WO06/029879)。
在另一方面，该免疫-肿瘤剂为CD40激动剂，例如激动CD40抗体。在另一个实施方案中，该免疫-肿瘤剂为CD40拮抗剂，例如拮抗CD40抗体。适宜CD40抗体包括例如鲁卡木单抗或达西珠单抗。
在另一方面，该免疫-肿瘤剂为CD27激动剂，例如激动CD27抗体。适宜CD27抗体包括例如瓦利路单抗。
在另一方面，该免疫-肿瘤剂为MGA271(结合至B7H3)(WO11/109400)。
该组合治疗意在包括以依序方式施用这些治疗剂，即其中各个治疗剂在不同时间施用和以大体上同时的方式施用这些治疗剂或该等治疗剂中的至少二者。可例如通过向个体施用具有固定比例的各个治疗剂的单一剂型或各个治疗剂的多个单一剂型达成大体上同时施用。可通过包括但不限于口服途径、静脉内途径、肌肉内途径且通过黏膜组织直接吸收的任何适当途径实现依序或大体上同时施用各个治疗剂。可通过相同途径或通过不同途径施用该等治疗剂。例如，可通过静脉注射施用经选择的组合的第一治疗剂，而该组合的其它治疗剂可口服施用。可选择地，全部治疗剂均可例如口服施用或可通过静脉注射施用全部治疗剂。组合治疗还可包括与其它生物活性成分和非药物治疗(例如手术或辐射治疗)进一步组合施用上述治疗剂。当该组合治疗还包括非药物治疗时，只要达成获自该治疗剂与非药物治疗组合的共同作用的有利功效，可在任何适宜时间进行该非药物治疗。例如，在适当情形下，当从施用该治疗剂暂时除移该非药物治疗(或许数日或甚至数周)时，仍可达成有利功效。
可按其它具体形式实施本发明而不脱离其范围或主要属性。本发明包括本文指出的全部本发明优选方面的组合。应理解本发明任何和全部实施方案可与任何其它实施方案组合以描述额外实施方案。还应理解实施方案的各个独立元素为其本身独立实施方案。此外，实施方案的任何元素意在与获自任何实施方案的任何和全部其它元素组合以描述额外实施方案。
IV.药物组合物和给药
本发明还提供包含与一种或多种药学上可接受的载体(添加剂)和/或稀释剂及任选的一种或多种上述其它治疗剂一起调配的治疗有效量的一种或多种式I化合物的药学上可接受的组合物。如下文详细描述，可具体调配本发明药物组合物用于以固体或液体形式施用，包括适用于下列施用方式的那些：(1)口服施用，例如灌剂(水性或非水性溶液或混悬液)、片剂(例如用于口腔、舌下和系统吸收的那些)、丸剂、粉剂、颗粒、应用于舌的糊状物；(2)非经肠施用，例如作为例如无菌溶液或混悬液或持续释放制剂通过皮下、肌肉内、静脉内或硬膜外注射；(3)局部应用，例如作为应用于皮肤的乳霜、软膏或控制释放贴片或喷雾；(4)经阴道或直肠，例如作为子宫托、乳霜或发泡体；(5)经舌下；(6)经眼；(7)经皮；或(8)经鼻。
本文使用的短语“药学上可接受的”是指在合理范围的医药判断下适于与人体和动物组织接触而无过度毒性、刺激性、过敏反应或其它问题或并发症且符合合理效益/风险比的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
本文所使用的短语“药学上可接受的载体”意指药学上可接受的材料、组合物或媒剂，例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、制备助剂(例如润滑剂、滑石镁、硬脂酸钙或硬脂酸锌或空间酸)或参与将主体化合物从身体的一个器官或部分携带或运输至身体的另一个器官或部分的溶剂包封材料。各种载体必须在与制剂的其它成分相容且对患者不会造成伤害方面是“可接受的”。可充当药学上可接受的载体的材料的一些实例包括：(1)糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；(4)黄蓍胶粉；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，例如可可脂和栓剂蜡；(9)油，例如花生油、棉籽油、红花子油、麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(10)二醇，例如丙二醇；(11)多元醇，例如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)酯，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格溶液；(19)乙醇；(20)pH缓冲溶液；(21)聚酯、聚碳酸酯和/或聚酐；和(22)其它用于药物制剂的无毒相容物质。
湿润剂、乳化剂和润滑剂例如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁及着色剂、脱模剂、涂布剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂还可存在于组合物中。
药学上可接受的抗氧化剂的实例包括：(1)水溶性抗氧化剂，例如抗坏血酸、半胱氨酸盐酸盐、硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、亚硫酸钠等；(2)油溶性抗氧化剂，例如抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、二丁基羟基甲苯(BHT)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-维生素E等；和(3)金属螯合剂，例如柠檬酸、乙二氨四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸等。
本发明制剂包括适宜口服、经鼻、局部(包括口腔和舌下)、直肠、阴道和/或非经肠施用的那些。制剂可便利地以单位剂型存在并可通过药物技术中已知的任何方法制备。可与载体材料组合以制备单一剂型的活性成分的用量将根据所治疗的患者和具体施用模式而变化。可与载体材料组合来制备单一剂型的活性成分的用量一般应为产生治疗功效的化合物用量。通常，就百分比而言，此用量可介于约0.1％至约99％的活性成分，优选地约5％至约70％，更优选地约10％至约30％。
在某些实施方案中，本发明制剂包含选自以下的赋形剂：环糊精、纤维素、脂质体、成胶束剂(例如胆汁酸)和可聚合载体(例如聚酯和聚酐)；和本发明化合物。在某些实施方案中，上述制剂得到具有口服生物利用度的本发明化合物。
制备这些制剂或组合物的方法包括使本发明化合物与载体和任选的一种或多种辅助成分结合的步骤。通常，可通过使本发明化合物与液体载体或经细分散的固体载体或二者均匀且紧密结合且随后按需使产物成型来制备制剂。
本发明适宜口服施用的制剂可呈胶囊、锭剂、丸剂、片剂、含片(使用调味基质且通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)、粉剂、颗粒的形式或作为在水性或非水性液体中的溶液或混悬液或作为水包油或油包水液体乳液或作为酏剂或糖浆或作为片剂(使用惰性基质例如明胶或甘油或蔗糖和阿拉伯胶)和/或作为漱口剂等，其各自含有预定量的本发明化合物作为活性成分。本发明化合物还可作为推注剂、舐剂或糊状物施用。
在用于口服施用的本发明固体剂型(胶囊、片剂、丸剂、糖锭、粉剂、颗粒、锭剂等)中，活性成分与一种或多种药学上可接受的载体(例如柠檬酸钠或磷酸氢钙)和/或下列任一者混合：(1)填充剂或增量剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；(2)粘合剂，例如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；(3)保湿剂，例如甘油；(4)崩解剂，例如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；(5)溶液阻滞剂，例如石蜡；(6)吸收促进剂，例如季铵化合物和表面活性剂，例如泊洛沙姆和月桂基硫酸钠；(7)湿润剂，例如十六烷醇、单硬脂酸甘油酯和非离子表面活性剂；(8)吸收剂，例如高岭土和膨润土黏土；(9)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠、硬脂酸锌、硬脂酸钠、硬脂酸及其混合物；(10)着色剂；和(11)控制释放剂，例如交聚维酮或乙基纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情形下，药物组合物还可包含缓冲剂。相似类型固体组合物还可在使用例如乳糖或乳糖和高分子量聚乙二醇等的赋形剂的软和硬壳明胶胶囊中用作填充剂。
可通过压制或模压任选使用一种或多种辅助成分来制备片剂。可使用粘合剂(例如明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如淀粉羟乙酸钠或交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂制备压制片剂。可通过在适宜机器中模压经惰性液体稀释剂润湿的化合物粉末的混合物来制备模压片剂。
本发明药物组合物的片剂和其它固体剂型例如糖锭、胶囊、丸剂和颗粒可任选加刻痕或制备有包衣和外壳(例如肠溶包衣或药物调配技术中已知的其它包衣)。其还可使用例如变化比例的羟丙基甲基纤维素、其它聚合物基质、脂质体和/或微球体来调配以缓慢或控制释放其中的活性成分以提供期望释放曲线。其可经调配以用于快速释放，例如冷冻干燥。其可如下灭菌：例如通过细菌截留过滤器过滤或通过在使用前立即并入呈可溶于无菌水或一些其它无菌可注射介质中的无菌固体组合物形式的灭菌剂。这些组合物还可任选含有乳浊剂和可为仅或优先在胃肠道特定位置任选以延迟的方式释放活性成分的组合物。可使用的包埋组合物的实例包括可聚合物质和蜡。活性成分还可呈(若适当)具有一种或多种上述赋形剂的微囊封形式。
用于口服施用本发明化合物的液体剂型包括药学上可接受的乳液、微乳液、溶液、混悬液、糖浆和酏剂。除活性成分外，液体剂型可含有通常用于本领域的惰性稀释剂例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄基酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(具体为棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇和山梨醇脂肪酸酯及其混合物。
除惰性稀释剂外，口服组合物还可包括辅料例如湿润剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、矫味剂、着色剂、芳香剂和防腐剂。
除活性化合物外，混悬液可含有助悬剂，例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和山梨醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂-琼脂和黄蓍胶及其混合物。
用于直肠或阴道施用的本发明药物组合物的制剂可作为栓剂存在，其可通过混合一种或多种本发明化合物与一种或多种适宜无刺激性赋形剂或载体来制备，适宜无刺激性赋形剂或载体包括例如可可脂、聚乙二醇、栓剂蜡或水杨酸酯，其在室温为固体，但在人体温度为液体且由此可在直肠或阴道内融化并释放活性化合物。
适合阴道施用的本发明制剂还包括含有在本领域中已知适当的载体的子宫托、棉塞、乳霜、凝胶、糊状物、发泡体或喷雾制剂。
用于局部或经皮施用本发明化合物的剂型包括粉末、喷雾剂、软膏、糊状物、乳霜、洗剂、凝胶、溶液、贴片和吸入物。活性化合物可在灭菌条件下与药学上可接受的载体及与任何需要的防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。
软膏、贴片、乳霜和凝胶除本发明活性化合物外可含有赋形剂，例如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、聚硅氧、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌或其混合物。
粉末和喷雾剂除本发明化合物外可含有赋形剂，例如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末或这些物质的混合物。喷雾剂可额外含有常规推进剂，例如氯氟烃和挥发性未经取代的烃例如丁烷和丙烷。
经皮贴片具有提供本发明化合物至人体的可控递送的额外优点。这些剂型可通过在适当介质中溶解或分散化合物来制备。吸收促进剂还可用于增加穿过皮肤的化合物通量。此通量的速率可通过提供速率控制膜或将化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制。
眼用制剂、眼膏、粉末、溶液等也在本发明范围内。
适宜非经肠施用的本发明药物组合物包括与一种或多种药学上可接受的灭菌等渗水性或非水性溶液、分散液、混悬液或乳液或可在使用前复溶得到无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末组合的一种或多种本发明化合物，其可含有糖、醇、抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、使制剂与预定接受者的血液等渗的溶质或助悬剂或增稠剂。
可用于本发明药物组合物的适宜水性或非水性载体的实例包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)及其适宜混合物、植物油(例如橄榄油)和可注射有机酯(例如油酸乙酯)。适度流动性的维持方法为例如通过使用例如卵磷脂的包衣材料、在分散液的情况下通过维持所需的粒径且通过使用表面活性剂。
这些组合物还可含有辅料，例如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。预防微生物作用于本申请化合物可通过包含多种抗细菌和抗真菌剂例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚山梨酸等确保。还期望在组合物中包括等渗剂，例如糖、氯化钠等。此外，可注射药物形式的延长吸收可通过包含延迟吸收的物质例如单硬脂酸铝和明胶达成。
在一些情形下，为了延长药物功效，期望减缓从皮下或肌肉注射剂吸收药物。这可通过使用具有不良水溶性的结晶或无定形材料的液体混悬液达成。吸收药物的速率则取决于其溶解速率，继而可取决于晶体尺寸和结晶形式。可选择地，延迟吸收非经肠施用的药物形式通过将药物溶解或分散在油性媒剂中达成。
可注射储库形式可通过在生物可降解聚合物例如聚丙交酯-聚乙交酯中形成本申请化合物的微囊封基质来制备。可根据药物与聚合物的比例、使用的特定聚合物的特性控制药物释放速率。其它可生物降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。储库式可注射制剂还通过将药物包封在与人体组织相容的脂质体或微乳液中制备。
当将本发明化合物作为药品施用至人类和动物时，其本身可给予或作为含有与药学上可接受的载体组合的例如0.1至99％(更优选10至30％)活性成分的药物组合物给予。
无论所选择的施用途径如何，通过本领域技术人员已知的常规方法将可按适宜水合物形式使用的本发明化合物和/或本发明药物组合物调配为药学上可接受的剂型。
可改变本发明药物组合物中活性成分的实际剂量水平以获得活性成分有效达到针对特定患者、组合物和施用模式的期望治疗反应但对患者无毒性的量。
选择的剂量水平将取决于各种因素，包括使用的本发明特定化合物或其酯、盐或酰胺的活性和施用途径、施用时间，使用的特定化合物的排泄或代谢速率，吸收速率和程度、治疗持续时间、与使用的特定组合物联用的其它药物、化合物和/或材料、待治疗患者的年龄、性别、体重、条件、一般健康及先前医学病史和医药领域中已知的类似因素。
本领域医师或兽医可容易地确定并开具所需要的药物组合物的有效量。例如，医师或兽医可按低于达成期望治疗功效所需要的水平开始用于药物组合物中的本发明化合物的剂量并逐渐增加剂量直至达成期望功效。
通常，本发明化合物的适宜每日剂量可为有效产生治疗效果的最低剂量的化合物含量。此有效剂量一般将取决于上述因素。通常，用于患者的本发明化合物的口服、静脉内、脑室内和皮下剂量可为约0.01至约50mg/千克体重/日。
活性化合物的有效每日剂量可按需作为以适宜间隔分开施用的二、三、四、五、六或更多个亚剂量施用，任选呈单位剂型。在本发明某些方面，剂量每天施用一次。
虽然可单独施用本发明化合物，但优选作为药物制剂(组合物)施用所述化合物。
定义
除非本文另作具体说明，否则对单数的提及还可包括复数。例如，“一个”可指一个或一或多个。
除非另作说明，否则推定任何具有不满足价数的杂原子具有足够使价数满足的氢原子。
在说明书和所附权利要求书中，给定化学式或名称应涵盖所有立体和光学异构体及其中存在上述异构体的外消旋物。除非另外指明，否则所有手性(对映异构体和非对映异构体)和外消旋形式均在本申请范围内。在所述化合物中还可存在C＝C双键、C＝N双键、环系统等的许多几何异构体且所有上述稳定异构体均涵盖于本申请内。本申请描述了本申请化合物的顺式和反式(或E-和Z-)几何异构体且其可分离成异构体的混合物或分开的异构体形式。本申请化合物可以光学活性或外消旋形式加以分离。光学活性形式可如下制备：拆分外消旋形式或从光学活性原料合成。用于制备本申请化合物和其中制备的中间体的所有方法均视为本申请部分。当制备对映异构体或非对映异构体产物时，其可通过常规方法(例如通过层析或分段结晶)进行分离。取决于方法条件，以游离(中性)或盐形式获得本申请最终产物。这些最终产物的游离形式和盐均在本申请范围内。如果需要，则可将化合物的一种形式转化成另一种形式。可将游离碱或酸转化成盐；可将盐转化成游离化合物或另一种盐；可将本申请异构体化合物的混合物分离成单独的异构体。本申请化合物、其游离形式和盐可按多种互变异构体形式存在，其中氢原子转移到分子的其它部分且由此分子的原子之间的化学键发生重排。应当理解的是，可存在的所有互变异构体形式均包括在本申请内。
除非另作定义，否则当取代基注明为“任选取代”时，取代基选自例如取代基例如烷基、环烷基、芳基、杂环、卤素、羟基、烷氧基、氧代、酰基、芳基氧基、酰基氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、经二取代的胺(其中2个氨基取代基选自烷基、芳基或芳基烷基)、酰基氨基、芳酰基氨基、芳烷酰基氨基、经取代的酰基氨基、经取代的芳基氨基、经取代的芳烷酰基氨基、硫醇、烷基硫基、芳基硫基、芳基基烷基硫基、烷基硫羰基、芳基硫羰基、芳基烷基硫羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳基烷基磺酰基、磺酰氨基(例如-SO2NH2)、经取代的磺酰氨基、硝基、氰基、羧基、氨甲酰基(例如-CONH2)、经取代的氨甲酰基(例如-CONH烷基、-CONH芳基、-CONH芳基烷基)或其中氮上具有两个选自烷基、芳基或芳基烷基的取代基的情形、烷氧基羰基、芳基、经取代的芳基、胍基、杂环基(例如吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、高哌嗪基等)和经取代的杂环基。
出于明确的目的并依照本领域标准惯例，符号
Figure GDA0002572792770000431
用于式和表中以显示部分或取代基与结构母核/核心的连接键。
此外，出于明确的目的，其中取代基具有未在两个字母或符号间之破折号(-)；此系用于表明取代基的连接点。例如，-CONH2系通过碳原子连接。
此外，出于明确的目的，当在实线末端未显示取代基时，此表明具有连接至该键之甲基(CH3)。
本文使用的术语“烷基”或“亚烷基”意在包括具有特定数目碳原子的支链和直链饱和脂肪族烃基。例如，“C1至C6烷基”指具有1至6个碳原子的烷基。实例烷基包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如正丙基和异丙基)、丁基(例如正丁基、异丁基、叔丁基)和戊基(例如正戊基、异戊基、新戊基)。
术语“烯基”指含有一或多个双键且通常长度为2至20个碳原子的直链或支链烃基。例如，“C2至C8烯基”含有二至八个碳原子。烯基包括但不限于例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基、庚烯基、辛烯基等。
术语“炔基”指含有一或多个三键且通常长度为2至20个碳原子的直链或支链烃基。例如，“C2至C8炔基”含有二至八个碳原子。代表性炔基包括但不限于例如乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、庚炔基、辛炔基等。
术语“烷氧基”或“烷基氧基”指-O-烷基。“C1-6烷氧基”(或烷基氧基)意在包括C1、C2、C3、C4、C5和C6烷氧基。实例烷氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基和异丙氧基)和叔丁氧基。相似地，“烷硫基”或“硫代烷氧基”代表通过硫桥连接的如上文定义的具有指定数目碳原子的烷基，例如甲基-S-和乙基-S-。
术语“芳基”，单独或作为较大部分例如“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳基氧基烷基”的一部分，指总共具有5至15个环成员的单环、双环和三环系统，其中该系统中至少一个环为芳族且其中该系统中各个环含有三至七个环成员。在本发明某些实施方案中，“芳基”指芳族环系统，其包括但不限于苯基、联苯、二氢茚基、1-萘基、2-萘基和四氢萘基。术语“芳烷基”或“芳基烷基”指连接至芳环的烷基残基。非限制性实例包括苄基、苯乙基等。稠合芳基可在环烷基环或芳族环上的适宜位置连接至另一个基团。例如：
Figure GDA0002572792770000441
从环系统画出的带箭头线表明键可连接至任何适宜环原子。
本文使用的术语“苄基”指其上一个氢原子由苯基代替的甲基。
术语“环烷基”指环化烷基。C3-6环烷基意在包括C3、C4、C5和C6环烷基。实例环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基和降莰烷基。支链环烷基例如1-甲基环丙基和2-甲基环丙基包括在“环烷基”的定义中。术语“环烯基”指环化烯基。C4-6环烯基意在包括C4、C5和C6环烯基。实例环烯基包括但不限于环丁烯基、环戊烯基和环己烯基。
术语“环烷基烷基”指键接至连接至化合物核心的烷基的环烷基或经取代的环烷基。
“卤代”或“卤素”包括氟、氯、溴和碘。“卤代烷基”意在包括经1或多个卤素取代的具有特定数目碳原子的支链和直链饱和脂肪族烃基。卤代烷基实例包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2,2,2-三氟乙基、七氟丙基和七氯丙基。卤代烷基的实例还包括“氟代烷基”，其意在包括经1或多个氟原子取代的具有特定数目碳原子的支链和直链饱和脂肪族烃基。
“卤代烷氧基”或“卤代烷基氧基”表示通过氧桥连接的如上文定义的具有指定数目碳原子的卤代烷基。例如，“C1-6卤代烷氧基”意在包括C1、C2、C3、C4、C5和C6卤代烷氧基。卤代烷氧基实例包括但不限于三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基和五氟乙氧基。相似地，“卤代烷硫基”或“硫代卤代烷氧基”表示通过硫桥连接的如上文定义的具有指定数目碳原子的卤代烷基，例如三氟甲基-S-和五氟乙基-S-。
本文使用的术语“杂环”、“杂环基”或“杂环基团”意指稳定3-、4-、5-、6-或7-员单环或双环或7-、8-、9-、10-、11-、12-、13-或14-员多环杂环，其为饱和、部分不饱和或全部不饱和且其含有碳原子和1、2、3或4个独立选自N、O和S的杂原子；和包括其中上述任何杂环稠合至苯环的任何多环基团。可任选氧化氮和硫杂原子(即N→O和S(O)p，其中p为0、1或2)。氮原子可经取代或未经取代(即N或NR，其中R为H或另一个取代基(若定义))。杂环在可产生稳定结构的任何杂原子或碳原子连接至其侧基。若所得化合物是稳定的，则本文描述的杂环的碳或氮原子可经取代。可任选季铵化在杂环中的氮。优选地，当在杂环中S和O原子的总数超过1时，这些杂原子不彼此相邻。优选地，杂环中S和O原子的总数不超过1。当使用术语“杂环”时，其意在包括杂芳基。
杂环的实例包括但不限于吖啶基、氮杂环丁基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、咪唑并吡啶基、吲哚烯基、吲哚啉基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、靛红基、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异吲哚啉基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噻唑并吡啶基、异噁唑基、异噁唑并吡啶基、亚甲基二氧基苯基、吗啉基、二氮杂萘基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑并吡啶基、噁唑烷基喋啶基、羟吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑并吡啶基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2-吡咯烷酮基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四唑基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻唑并吡啶基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、硫代苯基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基和呫吨基。还包括含有例如上述杂环的稠合环和螺环化合物。
本文使用的术语“双环杂环”或“双环杂环基团”意指含有两个稠合环且由碳原子和1、2、3或4个独立选自N、O和S的杂原子构成的稳定9-或10-员杂环系统。在两个稠合环中，一个环为5-或6-员单环芳族环，包括5-员杂芳族环、6-员杂芳族环或苯环，其各自稠合至第二个环。第二个环为5-或6-员单环，其为饱和、部分不饱和或不饱和且包括5-员杂环、6-员杂环或碳环(条件是当第二个环为碳环时，第一个环不为苯环)。
双环杂环基团在可产生稳定结构的任何杂原子或碳原子连接至其侧基。若所得化合物是稳定的，则本文描述的双环杂环基团的碳或氮原子可经取代。优选地，当杂环中S与O原子的总数超过1时，这些杂原子不彼此相邻。优选地，杂环中S与O原子的总数不超过1。
双环杂环基团的实例为但不限于喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、喹唑啉基、吲哚基、异吲哚基、吲哚啉基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、1,2,3,4-四氢喹啉基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、5,6,7,8-四氢喹啉基、2,3-二氢苯并呋喃基、色满基、1,2,3,4-四氢喹喔啉基和1,2,3,4-四氢喹唑啉基。
本文使用的术语“芳族杂环基团”或“杂芳基”意指包含至少一个杂原子环成员例如硫、氧或氮的稳定单环和多环芳族烃。杂芳基包括但不限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1,2,4-噻二唑基、异噻唑基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、吲哚啉基、苯并二氧杂环戊基和苯并二噁烷。杂芳基经取代或未经取代。氮原子经取代或未经取代(即N或NR，其中R为H或另一个取代基(若定义))。可任选氧化氮和硫杂原子(即N→O和S(O)p，其中p为0、1或2)。
桥接环还包括在杂环的定义中。当一或多个(优选一至三个)原子(即C、O、N或S)连接两个不相邻碳或氮原子时，出现桥接环。桥接环实例包括但不限于一个碳原子、两个碳原子、一个氮原子、两个氮原子和碳-氮基团。应注意桥总是将单环转化为三环。当环为桥接时，针对该环引述的取代基可存在于桥上。
术语“杂环基烷基”指键接至连接至化合物的咔唑核心的烷基的杂环基或经取代的杂环基。
术语“抗衡离子”用于表示带负电荷物质(例如氯离子、溴离子、氢氧根、乙酸根和硫酸根)或带正电荷物质(例如钠离子(Na+)、钾离子(K+)、钙离子(Ca2+)、铵离子(RnNHm +，其中n＝0-4且m＝0-4))等。
术语“吸电子基团”(EWG)是指使键极化的取代基，其向自身吸引电子密度并远离其它相连原子。EWG实例包括但不限于CF3、CF2CF3、CN、卤素、卤代烷基、NO2、砜、亚砜、酯、磺酰胺、甲酰胺、烷氧基、烷氧基醚、烯基、炔基、OH、C(O)烷基、CO2H、苯基、杂芳基、-O-苯基和-O-杂芳基。EWG的优选实例包括但不限于CF3、CF2CF3、CN、卤素、SO2(C1-4烷基)、CONH(C1-4烷基)、CON(C1-4烷基)2和杂芳基。EWG的更优选实例包括但不限于CF3和CN。
本文所用的术语“胺保护基团”意指在有机合成技术中已知用于保护胺基团的任何基团，其对于酯还原剂、二取代肼、R4-M和R7-M、亲核试剂、肼还原剂、活化剂、强碱、受阻胺碱和环化剂是稳定的。符合这些标准的上述胺保护基团包括Wuts,P.G.M.and Greene,T.W.Protecting Groups in Organic Synthesis,4th Edition,Wiley(2007)和ThePeptides:Analysis,Synthesis,Biology,Vol.3,Academic Press,New York(1981)中列举的那些，通过引用的方式将其内容并入本文。胺保护基团的实例包括但不限于以下类型：(1)酰基类型，例如甲酰基、三氟乙酰基、邻苯二甲酰基和对甲苯磺酰基；(2)芳族氨基甲酸酯类型，例如苄基氧基羰基(Cbz)和经取代的苄基氧基羰基、1-(对联苯)-1-甲基乙氧基羰基和9-芴基甲基氧基羰基(Fmoc)；(3)脂族氨基甲酸酯类型，例如叔丁基氧基羰基(Boc)、乙氧基羰基、二异丙基甲氧基羰基和烯丙基氧基羰基；(4)环状烷基氨基甲酸酯类型，例如环戊基氧基羰基和金刚烷基氧基羰基；(5)烷基类型，例如三苯基甲基和苄基；(6)三烷基甲硅烷，例如三甲基甲硅烷；(7)含有硫醇的类型，例如苯基硫羰基和二硫杂琥珀酰基；和(8)烷基类型，例如三苯基甲基、甲基和苄基；和经取代的烷基类型，例如2,2,2-三氯乙基、2-苯基乙基和叔丁基；和三烷基甲硅烷类型，例如三甲基甲硅烷。
本文所用的术语“经取代的”意指至少一个氢原子被非氢基团替代，条件是维持正常化合价且所述取代得到稳定的化合物。本文所用的环双键为在两个相邻环原子之间形成的双键(例如C＝C、C＝N或N＝N)。
在本申请化合物上存在氮原子(例如胺)的情形下，可通过使用氧化剂(例如mCPBA和/或过氧化氢)进行处理将这些氮原子转化成N-氧化物以获得本申请其它化合物。因此，所显示和要求保护的氮原子视为涵盖所显示的氮及其N-氧化物(N→O)衍生物。
当任何变量在化合物的任何组成或式中出现一次以上时，其每次出现时的定义均独立于其在其它每种情况下出现时的定义。因此，例如如果显示基团取代有0-3个R，则所述基团可任选取代有至多三个R基团，且在每次出现时R独立选自R的定义。此外，可允许取代基和/或变量的组合，只要这些组合产生稳定化合物。
当键合至取代基的键显示为与连接环中的两个原子的键交叉时，则上述取代基可键合至该环上的任一原子。当列举取代基但未指明该取代基中键合至具有给定式的化合物的其余部分上的原子时，则上述取代基可经由该取代基中的任一原子来键合。可允许取代基和/或变量的组合，只要这些组合产生稳定化合物。
本文所用的“药学上可接受的盐”是指本申请化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备其酸或碱盐来修饰。药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性基团(例如胺)的无机或有机酸盐；和酸性基团(例如羧酸)的碱金属盐或有机盐。药学上可接受的盐包括由例如无毒的无机或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐或季铵盐。例如，上述常规无毒盐包括衍生自例如以下无机酸的那些：盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸；和由例如以下有机酸制备的盐：乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、磺氨酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸和羟乙磺酸等。
本申请药学上可接受的盐可通过常规化学方法自含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，可通过在水或有机溶剂或二者的混合物中使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量量的适合碱或酸反应来制备上述盐；通常，优选如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈等非水性介质。合适盐的列表可参见Remington:The Science and Practice ofPharmacy,22nd Edition,Allen,L.V.Jr.,Ed.；Pharmaceutical Press,London,UK(2012)，通过引用的方式将其内容并入本文。
此外，式I化合物可具有前药形式。本申请范围和主旨内的前药为在活体内转化以提供生物活性剂(即式I化合物)的任何化合物。前药的各种形式是本领域中已知的。上述前药衍生物的实例可参见：
a)Bundgaard,H.,ed.,Design of Prodrugs,Elsevier(1985),and Widder,K.等,eds.,Methods in Enzymology,112:309-396,Academic Press(1985)；
b)Bundgaard,H.,Chapter 5,"Design and Application of Prodrugs,"ATextbook of Drug Design and Development,pp.113-191,Krosgaard-Larsen,P.等,eds.,Harwood Academic Publishers(1991)；
c)Bundgaard,H.,Adv.Drug Deliv.Rev.,8:1-38(1992)；
d)Bundgaard,H.等,J.Pharm.Sci.,77:285(1988)；
e)Kakeya,N.等,Chem.Pharm.Bull.,32:692(1984)；和
f)Rautio,J(Editor).Prodrugs and Targeted Delivery(Methods andPrinciples in Medicinal Chemistry),Vol 47,Wiley-VCH,2011。
含有羧基的化合物可形成生理学上可水解的酯，所述酯通过在身体中自身水解以产生式I化合物来用作前药。由于在许多情形下主要在消化酶的影响下发生水解，因此优选口服施用上述前药。肠胃外施用可用于酯自身具有活性的情形或在血液中发生水解的那些情形。式I化合物的生理学上可水解酯的实例包括C1-6烷基、C1-6烷基苄基、4-甲氧基苄基、茚满基、邻苯二甲酰基、甲氧基甲基、C1-6烷酰基氧基-C1-6烷基(例如乙酰氧基甲基、新戊酰基氧基甲基或丙酰基氧基甲基)、C1-6烷氧基羰基氧基-C1-6烷基(例如甲氧基羰基-氧基甲基或乙氧基羰基氧基甲基、甘氨酰基氧基甲基、苯基甘氨酰基氧基甲基、(5-甲基2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)-甲基)的酯和用于例如青霉素和头孢菌素技术中的其它已知的生理学上可水解酯。上述酯可通过本领域中已知的常规技术来制备。前药制法为本领域中所已知且参见例如King,F.D.,ed.,Medicinal Chemistry:Principles and Practice,The RoyalSociety of Chemistry,Cambridge,UK(2nd edition,reproduced,2006)；Testa,B.等,Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism.Chemistry,BiochemistryandEnzymology,VCHA and Wiley-VCH,Zurich,Switzerland(2003)；Wermuth,C.G.,ed.,The Practice of Medicinal Chemistry,3rd edition,Academic Press,San Diego,CA(2008)。
本发明意欲包括本发明化合物上出现的原子的所有同位素。同位素包括那些具有相同原子序数但具有不同质量数的原子。例如但不限于此，氢的同位素包括氚和氘。氢的同位素可表示为1H(氢)、2H(氘)和3H(氚)。还通常将其表示为D(氘)和T(氚)。在本申请中，CD3表示其中全部氢原子为氘的甲基。碳同位素包括13C和14C。通常，可通过本领域技术人员已知的常规技术或与本文所述类似的方法使用适当同位素标记试剂代替在其它情况下使用的非标记试剂来制备本发明同位素标记化合物。
术语“溶剂化物”意指本申请化合物与一种或多种溶剂分子(无论有机的还是无机的)的物理缔合。该物理缔合包括氢键。在某些情形中，例如当一种或多种溶剂分子纳入结晶固体的晶格中时，溶剂化物将能够被分离。溶剂化物中的溶剂分子可按规则配置和/或无序配置存在。溶剂化物可包含化学计量或非化学计量量的溶剂分子。“溶剂化物”涵盖溶液相和可分离溶剂化物。实例性溶剂化物包括但不限于水合物、乙醇合物、甲醇合物和异丙醇合物。溶剂化方法是本领域已知的。
本文使用的术语“患者”指待通过本发明方法治疗的生物。这些生物优选包括但不限于哺乳动物(例如鼠类、猴、马、牛、猪、犬、猫等)且最优选指人类。
本文使用的术语“有效量”意指可引发例如由研究者或医师寻求的组织、系统、动物或人类的生物或医学反应的药物或医药试剂(即本发明化合物)的含量。此外，术语“治疗有效量”意指与未接受此量的对应个体相比产生改良的治疗、治愈、预防或改善疾病、病症或副作用或降低疾病或病症的进展速率的任何量。有效量可以一次或多次施用、应用或剂量施用，并且不旨在限于特定制剂或施用途径。在该术语的范围内还包括有效增强正常生理功能的量。
本文使用的术语“治疗”包括任何功效，例如减轻、降低、调节、改善或消除，其导致改良病状、疾病、病症等或改善其症状。
本文使用的术语“药物组合物”指活性剂与使该组合物特别适宜活体内或活体外诊断或治疗用途的惰性或活性载体的组合。
碱的实例包括但不限于碱金属(例如钠)氢氧化物、碱土金属(例如镁)氢氧化物、氨及其中W为C1-4烷基的式NW4 +化合物等。
对于治疗用途，考虑本发明化合物的盐为药学上可接受的。然而，还发现非药学上可接受的酸和碱的盐可用于例如制备或纯化药学上可接受的化合物。
制备方法
可通过若干种熟习有机合成技术者已知的方法来制备本发明化合物。可使用下文描述的方法连同合成有机化学技术中已知的合成方法或由本领域技术人员据此知晓的变异形式合成本发明化合物。优选方法包括但不限于下文描述的那些方法。本文所引用的全部参考文献的全文以引用的方式并入本文。
可使用在此部分中描述的反应和技术制备本发明化合物。在对采用的药物和材料而言适当的溶剂中进行反应且反应适合所涉及的转化。此外，在下文描述的合成方法中，应理解全部提出的反应条件(包括溶剂选择、反应气氛、反应温度、实验持续时间和处理步骤)经选择为该反应的标准条件，其可容易地被本领域技术人员所理解。熟习有机合成技术者应理解分子各部分存在的官能团必须与提出的药物和反应相容。本领域技术人员应容易地知晓对与反应条件相容的取代基的这些限制且必须随后使用替代方法。这有时将需要判断以修改合成步骤顺序或选择优于另一种方法的一种特定方法方案以获得期望的本发明化合物。还应理解在本领域中设计任何合成途径时另一个主要考虑因素为明智选择用于保护在本发明描述的化合物中存在的反应性官能团的保护基。参见Greene and Wuts(Protective Groups In Organic Synthesis,Third Edition,Wiley and Sons,1999)。
可参考以下方案阐明的方法制备式(I)化合物。如其中所显示，最终产物为具有与式(I)相同结构式的化合物。应理解可通过方案由适宜选择具有适当取代基的试剂制备任何式(I)化合物。本领域技术人员可容易选择溶剂、温度、压力和其它反应条件。原料为市售或容易由本领域技术人员制备。化合物组分如本文或在此说明书中其它处所定义。
可使用在方案A至G中总结的方法合成式(I)化合物。
通式A的化合物可根据方案A中概述的方法制备。用胺亲核试剂选择性置换4位氯原子可提供一氯中间体A2。钯介导的单氯中间体A2与有机金属试剂的偶联可得到通式A的化合物。
方案A
Figure GDA0002572792770000521
或者，可修改反应的顺序以改变总体合成，以便在方案B中概述的4位上发生显著变化。用酚盐选择性置换化合物A1的4位氯可形成苯基醚B1。钯介导的单氯中间体B1与各种有机金属试剂的偶联可得到中间体B2。苯氧基化合物B2可与各种胺反应生成通式A的化合物。
方案B
Figure GDA0002572792770000522
另一种变型涉及如方案C概述的合成差异取代的吡咯并三嗪核心。这将允许通过使用酯作为合成手柄(synthetic handle)实现在5位的变化。酯C1与酚盐反应，接着进行钯介导的偶联，可形成苯基醚C3。用胺置换苯氧化物，接着还原酯，可得到伯醇C5，其可被亲核试剂活化和置换以形成通式C的化合物。
方案C
Figure GDA0002572792770000531
本领域技术人员还应该注意并且对其显而易见的是，引入的R基团的合成操作是可能的。这在方案D和E中举例说明。一种变型涉及在合成后期允许变化的试剂之一中引入合成手柄。方案D中概述了这一点。用经取代的氨基吡啶置换B2中的酚盐可得到酯D1。酯皂化，接着与胺偶联，可得到通式D的酰胺。
方案D
Figure GDA0002572792770000532
方案E中概述的合成手柄的另一种变型可为卤素。苯氧基中间体B2与带有卤素的胺的反应可产生卤代化合物E1。中间体E1中的卤素可用作合成手柄，以经由金属介导或热条件进入酰胺或胺，得到通式E的化合物。
方案E
Figure GDA0002572792770000541
经取代的吡咯并三嗪的另一种变型是6-硝基中间体F1。用胺亲核试剂选择性置换氯，接着通过钯介导的偶联，可产生硝基中间体F3。还原F3中的硝基，接着用各种亲电试剂进行烷基化和/或酰化，可得到通式F的化合物。
方案F
Figure GDA0002572792770000542
如方案G中概述，合成手柄的另一种变型可为7位的羧酸。选择性置换三卤代化合物G1中的氯可产生乙氧基中间体G2。在溴化合物G2上进行金属溴交换，接着与二氧化碳反应，可产生羧酸G3。钯介导的氯化合物G3的偶联，接着置换乙醇盐，可提供通式G的化合物，其可通过使用羧酸作为合成手柄来衍生化。
方案G
Figure GDA0002572792770000551
HPLC条件：
A：Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1x 50mm),1.7微米；溶剂A＝含有0.05％TFA的100％水；溶剂B＝含有0.05％TFA的100％乙腈；梯度＝2-98％B持续1分钟,然后在98％B保持0.5分钟；流速：0.8mL/min；检测：UV(220nm)。
B：Waters Acquity BEH C18(2.1x 50mm)1.7微米；缓冲剂：5mM乙酸铵pH 3.5,溶剂A：缓冲剂:ACN(95:5),溶剂B：缓冲剂:ACN(5:95),方法:％B：0min-5％:1.1min-95％:1.7min-95％,流速:0.8mL/min。
C：Ascentis Express C18(2.1x50mm),2.7微米；溶剂A：含有10mM NH4OAc的5:95乙腈:水；溶剂B：含有10mM NH4OAc的95:5乙腈:水；温度：50℃；梯度：0-100％B持续3分钟；流速：1.1mL/min；检测：UV(220nm)。
D：柱：Ascentis Express C18(50x2.1)mm,2.7微米；溶剂A：含有0.1％TFA的5:95乙腈:水；溶剂B：含有0.1％TFA的95:5乙腈:水；温度：50℃；梯度：0-100％B持续3分钟；流速：1.1mL/min。
E：Kinetex XB-C18(75x3mm)2.6微米；溶剂A：10mM甲酸铵/水:乙腈(98:02)；流动相B：10mM甲酸铵/水:乙腈(02:98)；温度：50℃；梯度：0-100％B持续3分钟；流速：1.1mL/min；检测：UV(220nm)。
F：Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1x 50mm),1.7微米；溶剂A：含有10mM乙酸铵的5:95乙腈:水；溶剂B：含有10mM乙酸铵的95:5乙腈:水；温度：50℃；梯度：0-100％B持续3分钟,然后在100％B保持0.75分钟；流速：1.11mL/min；检测：UV(220nm)。
G.Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1x 50mm),1.7微米；溶剂A：含有0.1％三氟乙酸的5:95乙腈:水；溶剂B：含有0.1％三氟乙酸的95:5乙腈:水；温度：50℃；梯度：0-100％B持续3分钟,然后在100％B保持0.75分钟；流速：1.11mL/min；检测：UV(220nm)。
H:柱：Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1x 50mm),1.7μ；流动相A：0.1％TFA/水；流动相B：0.1％TFA/乙腈；梯度＝20-90％B持续1.1分钟,然后在90％B保持0.6分钟；温度：50℃；流速：0.7mL/min；检测：UV(220nm)。
I:柱：Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1x 50mm)1.7μ,流动相A：10mM NH4OAc,乙腈(95:5)；流动相B：10mM NH4OAc:乙腈(5:95),梯度＝20-90％B持续1.1分钟,然后在90％B保持0.6分钟；温度：50℃；流速：0.7mL/min；检测：UV(220nm)。
J:柱：Kinetex XB-C18(75x 3mm)2.6μ；流动相A：10mM甲酸铵:乙腈(98:2),流动相B：10mM甲酸铵:乙腈(2:98),梯度＝20-100％B持续4分钟,然后在100％B保持0.6分钟；温度：27℃；流速：1.0mL/min；检测：UV(220nm)。
利用以下实施例进一步定义本发明。应理解实施例仅以阐明的方式给出。本领域技术人员自前述讨论和实施例可确定本发明的基本特征且可在不脱离其主旨和范围下进行各种改变和修改以使本发明适用于各种用途和情况。因此，本发明不限于下文列出的阐明性实施例，而由本文随附的权利要求书定义。
Figure GDA0002572792770000561
Figure GDA0002572792770000571
方案1
Figure GDA0002572792770000581
实施例1
N-[2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺
Figure GDA0002572792770000582
中间体1B：2-氯-4-苯氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪
Figure GDA0002572792770000583
向100mL烧瓶中添加2,4-二氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(3g,15.96mmol)、四氢呋喃(40mL)并搅拌。向所得溶液中逐份添加苯酚钠(2.038g,17.55mmol)。1h后，将反应混合物的等分试样用甲醇稀释并通过LCMS分析，以确保完全转化。浓缩反应混合物。向残余物中添加水，搅拌，过滤，用水充分洗涤并干燥。获得2-氯-4-苯氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(3.71g,15.10mmol,95％产率)，其为灰白色固体。LCMS m/z 245.9(M+H)；rt 1.05min；条件A。1H NMR:(300MHz,DMSO-d6)δ8.13(dd,J＝2.6,1.5Hz,1H),7.56-7.48(m,2H),7.42-7.34(m,3H),7.15(dd,J＝4.5,1.5Hz,1H),6.99(dd,J＝4.5,2.6Hz,1H)。
中间体1C：4-苯氧基-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪
Figure GDA0002572792770000591
向40mL闪烁小瓶中添加2-氯-4-苯氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(0.983g,4mmol)、2-(三丁基甲锡烷基)吡啶(1.767g,4.80mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.140g,0.200mmol)和甲苯(10mL)。通过向溶液中鼓入氮气使所得反应混合物脱气。给小瓶盖上耐压隔膜帽并在90℃加热18h。通过LCMS分析反应混合物的等分试样，以确保反应完成。浓缩反应混合物且通过使用0-50％乙酸乙酯/己烷的硅胶色谱纯化残余物，得到中间体1B(0.949g,3.29mmol,82％产率)，其为无色固体。LCMS m/z 290.1(M+H)；rt 0.77min；条件A。1H NMR(氯仿-d)δ8.74-8.87(m,1H),7.99-8.12(m,2H),7.74(td,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.48-7.58(m,2H),7.32-7.44(m,4H),7.02(dd,J＝4.4,1.5Hz,1H),6.91(dd,J＝4.4,2.7Hz,1H)。
向1打兰(dram)小瓶中添加中间体1B(15mg,0.052mmol)、吡啶-4-胺(14.69mg,0.156mmol)、DMF(0.4mL)和60％氢化钠(4.16mg,0.104mmol)于矿物油中的分散物。将所得反应混合物在20℃搅拌1h。LCMS指示反应完成。将反应混合物用含水甲醇(wet methanol)(约10甲醇:1水)小心淬灭，用DMF稀释并通过反相HPLC纯化。获得实施例1(13.4mg,89％)：LCMS m/z 289(M+H)；rt 1.16min；条件B。1H NMR(DMSO-d6)δ10.31(s,1H),8.76(d,J＝4.4Hz,1H),8.54(d,J＝5.7Hz,2H),8.28(d,J＝7.7Hz,1H),8.13(d,J＝6.1Hz,2H),7.94-8.06(m,2H),7.54(dd,J＝7.1,5.0Hz,1H),7.33(d,J＝3.4Hz,1H),6.91(dd,J＝4.0,2.7Hz,1H)。
方案2
Figure GDA0002572792770000601
实施例2
3-(二氟甲基)-N-{2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}吡啶-4-胺
Figure GDA0002572792770000602
中间体-2A：4-苯氧基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪。
Figure GDA0002572792770000603
向用氮气脱气5分钟的2-氯-4-苯氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪1B(1.5g,6.11mmol)、2-溴-6-(三氟甲基)吡啶(1.518g,6.72mmol)和六甲基二锡(1.266mL,6.11mmol)于二噁烷(5mL)中的经搅拌溶液中添加四(三苯基膦)钯(0)(0.353g,0.305mmol)。将反应混合物再次脱气10分钟，并在140℃在微波辐射下加热1h。将反应混合物在硅藻土床上过滤并用乙酸乙酯(150mL)洗涤。浓缩滤液。通过使用石油醚和乙酸乙酯作为洗脱剂的硅胶色谱纯化粗产物。收集含有期望产物的级分并浓缩，得到4-苯氧基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪2A(1.2g,3.37mmol,55.2％产率)，其为白色固体。LCMS m/z 357.2(M+H)；rt 0.90min；条件B。
采用实施例1描述的操作(方案1)合成实施例2(13mg,22.8％)：LCMS m/z 407.2(M+H)；rt 1.38min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.42(s,1H),8.84(s,1H),8.75(d,J＝4.8Hz.1H),8.35(d,J＝8.0Hz,1H),8.21-8.25(m,1H),8.10(s,1H),8.01(d,J＝7.6Hz,1H),7.61-7.89(m,2H),7.25(d,J＝3.2Hz,Hz,1H),6.93-6.95(m,1H)。19F NMR(400MHz,DMSO-d6)δ-66.5,-115.5
方案-3
Figure GDA0002572792770000611
实施例3
3-氯-N-[2-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺
Figure GDA0002572792770000612
中间体3A：2-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)-4-苯氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪
Figure GDA0002572792770000613
向密封管中添加2-氯-4-苯氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(100mg,0.407mmol)、6-溴-3-氟-2-甲基吡啶(85mg,0.448mmol)、六甲基二锡(0.084mL,0.407mmol)/二噁烷(3mL)。将溶液用氩气脱气并添加四(三苯基膦)钯(0)(47.0mg,0.041mmol)。在反应混合物在100℃搅拌18h。将反应混合物的等分试样用甲醇稀释并通过LCMS分析，以确保完全转化。反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层用盐水洗涤，以硫酸钠干燥并蒸发。通过使用己烷-乙酸乙酯(0-50％)的硅胶柱色谱纯化粗残余物，得到2-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)-4-苯氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(70mg,0.219mmol,53.7％产率)，其为棕色固体。LCMSm/z 321.2(M+H)；rt 3.37min；条件E。
采用实施例1描述的操作(方案1)合成实施例3(23mg,23％)：LCMS m/z 355.2(M+H)；rt 1.82min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.02(s,1H),8.74(s,1H),8.57(d,J＝5.2Hz,1H),7.96-8.10(m,3H),7.34-7.76(m,1H),7.28(s,1H),6.88(s,1H),2.52(与残余的DMSO峰重叠,3H)。19F NMR(400MHz DMSO-d6)δ-124.29。
方案-4
Figure GDA0002572792770000621
实施例4
3-氯-N-[2-(5-氟吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺
Figure GDA0002572792770000622
中间体4A：2-(5-氟吡啶-2-基)-4-苯氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪
Figure GDA0002572792770000623
向2-氯-4-苯氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(700mg,2.85mmol)和2-溴-5-氟吡啶(501mg,2.85mmol)于1,4-二噁烷(50mL)中的溶液中添加六甲基二锡(0.650mL,3.13mmol)并将反应混合物用氩气脱气。然后添加Pd(Ph3P)4(329mg,0.285mmol)并将反应混合物再次脱气且在105℃搅拌18h。然后将反应混合物冷却下来至室温。减压浓缩反应混合物，得到棕色固体。通过硅胶色谱(乙酸乙酯:石油醚,25/75)纯化粗产物，获得2-(5-氟吡啶-2-基)-4-苯氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(715mg,2.334mmol,82％产率)。LCMS m/z307.0(M+H)；rt 1.23min；条件B。
采用实施例1描述的操作(方案1)合成实施例4(9mg,16％)：LCMS m/z 341.1(M+H)；rt 1.61min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.07(s,1H),8.76(s,1H),8.69(d,J＝3.2Hz,1H),8.58(d,J＝5.2Hz Hz,1H),7.84-8.16(m,4H),7.30-7.31(m,1H),6.90-6.91(m,1H)。19F NMR(400MHz,DMSO-d6)δ-126.0
方案-5
Figure GDA0002572792770000631
实施例5
6-{4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基}吡啶-2-甲酰胺
Figure GDA0002572792770000632
中间体5A：6-(4-苯氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡啶-2-甲腈
Figure GDA0002572792770000633
向2-氯-4-苯氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(80mg,0.326mmol)、6-溴吡啶-2-甲腈(59.6mg,0.326mmol)和六甲基二锡(0.068mL,0.326mmol)于1,4-二噁烷(7mL)中的溶液中添加四(三苯基膦)钯(0)(37.6mg,0.033mmol)。将反应混合物用氩气脱气并在100℃搅拌18h。减压除去溶剂，得到浅黄色固体。通过硅胶色谱(乙酸乙酯:石油醚,10/90)纯化粗残余物，获得期望产物6-(4-苯氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡啶-2-甲腈(76mg,0.243mmol,74.5％产率)。LCMS m/z 314.4(M+H)；rt 1.56min；条件B。
采用实施例1描述的操作(方案1)合成实施例5(8mg,18％)：LCMS m/z 350.2(M+H)；rt 1.04min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.31(s,1H),8.67(s,1H),8.36-8.67(m,3H),7.92-8.18(m,5H),7.42(d,J＝3.6Hz,1H),6.94(s,1H)。19F NMR(400MHz,DMSO-d6)δ-136.93
方案-6
Figure GDA0002572792770000641
实施例6
3-氯-N-[2-(6-甲基吡嗪-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺
Figure GDA0002572792770000642
中间体6A：2-(6-甲基吡嗪-2-基)-4-苯氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪
Figure GDA0002572792770000643
向2-氯-4-苯氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(100mg,0.407mmol)、2-溴-6-甲基吡嗪(70.4mg,0.407mmol)和六甲基二锡(0.084mL,0.407mmol)于1,4-二噁烷(7mL)中的溶液中添加四(三苯基膦)钯(0)(47.0mg,0.041mmol)。将反应混合物用氩气脱气并在100℃搅拌18h。减压除去溶剂，得到棕色固体。通过硅胶色谱(乙酸乙酯:石油醚,10/90)纯化粗残余物，获得2-(6-甲基吡嗪-2-基)-4-苯氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(85mg,0.280mmol,68.8％产率)。LCMS m/z 304.4(M+H)；rt 1.45min；条件B。
采用实施例1描述的操作(方案1)合成实施例6(7mg,12％)：LCMS m/z 338.1(M+H)；rt 1.33min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.13(s,1H),9.04(s,1H),8.77(s,1H),8.60-8.64(m,2H),8.08-8.12(m,2H),7.33(d,J＝3.6Hz,1H),2.6(s,3H)。
方案-7
Figure GDA0002572792770000651
实施例7
2-氯-N-{2-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}-3-氟吡啶-4-胺
Figure GDA0002572792770000652
中间体-7A：2-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-4-苯氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪
Figure GDA0002572792770000653
向密封管中添加2-溴-6-(二氟甲基)吡啶(200mg,0.962mmol)、六甲基二锡(0.199mL,0.962mmol)和DMF(5mL)。将溶液用氩气脱气并添加四(三苯基膦)钯(0)(111mg,0.096mmol)。将反应混合物在110℃搅拌4h。将反应混合物的等分试样用甲醇稀释并通过LCMS分析，以确保完全转化。向反应混合物中添加2-氯-4-苯氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(547mg,2.227mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(257mg,0.223mmol)。将溶液用氩气脱气并在110℃搅拌18h。将反应混合物的等分试样用甲醇稀释并通过LCMS分析，以确保完全转化。反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层用盐水洗涤，以硫酸钠干燥并蒸发。通过使用己烷-乙酸乙酯的硅胶柱色谱纯化粗残余物，得到2-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-4-苯氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(150mg,0.443mmol,19.91％产率)，其为淡棕色固体。LCMS m/z339.2(M+H)；rt 3.1min；条件E。
采用实施例1描述的操作(方案1)合成实施例7(3mg,5％)：LCMS m/z 391.1(M+H)；rt 1.89min；条件B。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.47(s,1H),8.45-8.48(m,1H),8.31-8.33(m,2H),8.18(t,J＝8.0Hz,1H),8.12(s,1H),7.82(d,J＝7.6Hz,1H),7.42(d,J＝3.6Hz,1H),7.09(t,J＝5.4Hz,1H),6.94-6.96(m,1H)。19F NMR(400MHz,DMSO-d6)δ-115.4,-129.0.
方案-8
Figure GDA0002572792770000661
实施例8
N-(6-{4-[(吡啶-4-基)氨基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基}吡啶-2-基)甲烷磺酰胺
Figure GDA0002572792770000662
中间体8A：N-(6-(4-苯氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡啶-2-基)甲烷磺酰胺
Figure GDA0002572792770000663
向密封管中添加2-氯-4-苯氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(100mg,0.407mmol)、N-(6-溴吡啶-2-基)甲烷磺酰胺(112mg,0.448mmol)和六甲基二锡(0.084mL,0.407mmol)/二噁烷(3mL)。将溶液用氩气脱气并添加四(三苯基膦)钯(0)(47.0mg,0.041mmol)。在反应混合物在100℃搅拌18h。将反应混合物的等分试样用甲醇稀释并通过LCMS分析，以确保完全转化。反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层用盐水洗涤，以硫酸钠干燥并蒸发。通过使用己烷-乙酸乙酯的硅胶色谱纯化粗残余物，得到N-(6-(4-苯氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡啶-2-基)甲烷磺酰胺(70mg,0.184mmol,45.1％产率)，其为棕色固体。LCMS m/z 381.2(M+H)；rt 3.0min；条件E。
采用实施例1描述的操作(方案1)合成实施例8(4mg,13.3％)：LCMS m/z 382.2(M+H)；rt 1.0min；条件A。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.82(s,1H),10.23(br.s,1H),8.54(d,J＝6.0Hz,2H),8.21(d,J＝6.0Hz,2H),7.96(dd,J＝1.5,2.5Hz,1H),7.93-7.88(m,2H),7.35(dd,J＝1.5,4.5Hz,1H),7.05(quin,J＝4.3Hz,1H),6.91(dd,J＝2.8,4.3Hz,1H),3.51(s,3H)
方案-9
Figure GDA0002572792770000671
实施例9
N-(6-(4-((3-氟吡啶-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺
Figure GDA0002572792770000672
中间体-9A：N-(6-(4-苯氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺
Figure GDA0002572792770000673
向密封管中添加2-氯-4-苯氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(100mg,0.407mmol)、双频哪醇合二硼(155mg,0.611mmol)、乙酸钾(100mg,1.018mmol)和二噁烷(2mL)。将溶液用氩气脱气并添加1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(16.62mg,0.020mmol)。将反应混合物在90℃搅拌18h。向反应混合物中添加磷酸三钾(0.611mL,1.221mmol)(2M水溶液)、N-(6-溴吡啶-2-基)乙酰胺(88mg,0.407mmol)和额外的1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(16.62mg,0.020mmol)并在90℃搅拌18h。将反应混合物的等分试样用甲醇稀释并通过LCMS分析，以确保完全转化。反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层用盐水洗涤，以硫酸钠干燥并蒸发。通过使用己烷-乙酸乙酯的硅胶色谱纯化粗残余物，得到N-(6-(4-苯氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺(120mg,0.139mmol,34.1％产率)，其为淡黄色固体。LCMS m/z 346.3(M+H)；rt 2.78min；条件E。
采用实施例1描述的操作(方案1)合成实施例9(1.5mg,3.9％)：LCMS m/z 346.2(M+H)；rt 1.23min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.73(s,1H),8.56(br.s,1H),8.38(d,J＝5.0Hz,1H),8.20-8.06(m,2H),7.94-7.76(m,3H),7.17(br.s,1H),6.80(br.s,1H),2.13(s,3H)。
方案-10
Figure GDA0002572792770000681
实施例10
3-氟-N-[2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺
Figure GDA0002572792770000682
中间体10A：2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-苯氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪
Figure GDA0002572792770000683
向2-氯-4-苯氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(0.1g,0.407mmol)、1-甲基-1H-吡唑-5-硼酸频哪醇酯(0.102g,0.488mmol)和磷酸三钾(0.259g,1.221mmol)于1,4-二噁烷(10mL)和水(3.33mL)中的经脱气溶液中添加1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(0.017g,0.020mmol)。将反应混合加热至100℃并保持12h。将反应混合冷却至室温并通过硅藻土垫过滤。蒸发滤液并通过硅胶色谱(乙酸乙酯/石油醚)纯化残余物，得到2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-苯氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(100mg,0.292mmol,71.7％产率)，为灰白色固体。LCMS m/z 292.1(M+H)；rt 1.12min；条件B。
采用实施例1描述的操作合成实施例10(17mg,32％)：LCMS m/z 310.2(M+H)；rt1.32min；条件D。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.31(s,1H),8.67(d,J＝3.0Hz,1H),8.47(d,J＝5.0Hz,1H),8.05(dd,J＝6.8,5.3Hz,1H),7.95(dd,J＝2.5,1.5Hz,1H),7.48(d,J＝2.0Hz,1H),7.33(dd,J＝4.0,1.5Hz,1H),6.91-6.71(m,2H),4.11(s,3H)。
方案-11
Figure GDA0002572792770000691
实施例11
N-[4-({2-[6-(二氟甲基)-5-氟吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-2-基]乙酰胺
Figure GDA0002572792770000692
中间体11A：2-(6-(二氟甲基)-5-氟吡啶-2-基)-4-苯氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪
Figure GDA0002572792770000693
将2-氯-4-苯氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(0.5g,2.035mmol)、6-溴-3-氟-2-(氟甲基)吡啶(0.508g,2.442mmol)和六甲基二锡(0.445mL,2.035mmol)溶于1,4-二噁烷(20mL)。将反应混合物脱气5min，然后添加四(三苯基膦)钯(0)(0.235g,0.204mmol)。将所得反应混合物于密封管中加热至110℃并保持12h。通过硅藻土过滤反应混合物，用乙酸乙酯洗涤并减压蒸发，得到粗化合物，其通过硅胶色谱(乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到2-(6-(二氟甲基)-5-氟吡啶-2-基)-4-苯氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(0.6g,1.566mmol,77％产率)，为灰白色固体。LCMS m/z 357.1(M+H)；rt 1.29min；条件B。
采用实施例1描述的操作(方案1)合成实施例11(1.7mg,2.8％)：LCMS m/z 414.2(M+H)；rt 1.49min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.47(s,1H),10.42-10.34(m,1H),8.84-8.79(m,1H),8.78-8.72(m,1H),8.27(d,J＝5.5Hz,1H),8.12-7.97(m,3H),7.27(s,2H),6.92-6.85(m,1H),2.15(s,3H)。
方案-12
Figure GDA0002572792770000701
实施例12
3-氟-N-[2-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺
Figure GDA0002572792770000702
中间体-12A：4-甲基-2-(4-苯氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)噻唑(A0482-166)
Figure GDA0002572792770000703
向用氮气脱气5分钟的2-氯-4-苯氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(0.15g,0.611mmol)和4-甲基-2-(三丁基甲锡烷基)噻唑(0.237g,0.611mmol)于二噁烷(3mL)中的经搅拌溶液中添加四(三苯基膦)钯(0)(0.035g,0.031mmol)并再次脱气10分钟。将反应混合物在140℃在微波辐射下加热1h。反应混合物在硅藻土床上过滤并用乙酸乙酯(50mL)洗涤。浓缩滤液。通过硅胶色谱(石油醚和乙酸乙酯)纯化粗产物，得到4-甲基-2-(4-苯氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)噻唑(0.075g,0.243mmol,39.8％产率)，其为黄色固体。LCMS m/z 309.2(M+H)；rt 1.12min；条件B。
采用实施例1描述的操作(方案1)合成实施例12(5mg,18％)：LCMS m/z 327.1(M+H)；rt 1.03min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.29-10.41(m,1H)8.64-8.71(m,1H)8.44-8.54(m,1H)8.14-8.26(m,1H)7.97-8.04(m,1H)7.43-7.49(m,1H)7.34-7.40(m,1H)6.85-6.96(m,1H)2.42-2.47(m,3H)。
方案-13
Figure GDA0002572792770000711
实施例13
N-[4-({2-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-2-基]乙酰胺
Figure GDA0002572792770000712
中间体13B：N-(2-氯吡啶-4-基)-2-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
Figure GDA0002572792770000721
向2-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-4-苯氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(0.09g,0.266mmol)和2-氯吡啶-4-胺(0.068g,0.532mmol)于DMF(2mL)中的经搅拌溶液中添加氢化钠(0.013g,0.319mmol)并在室温搅拌1h。将反应混合物冷却至0℃并添加水(5mL)。用乙酸乙酯萃取混合物。将有机层以无水硫酸钠干燥并蒸发，得到N-(2-氯吡啶-4-基)-2-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(0.07g,0.188mmol,70.6％产率)，其为白色固体。LCMS m/z 373.3(M+H)；rt 0.99min；条件B。
采用实施例1描述的操作(方案1)合成实施例13(8mg,12％)：LCMS m/z 397.2(M+H)；rt 1.49min；条件B。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.70-10.86(m,1H)10.46-10.59(m,1H)8.60-8.71(m,1H)8.27-8.33(m,1H)8.15-8.24(m,1H)8.04-8.14(m,1H)7.80-7.88(m,1H)7.37-7.44(m,1H)6.96-7.27(m,1H)6.87-6.95(m,1H)2.17(s,3H)。
方案-14
Figure GDA0002572792770000722
实施例14
3-氟-N-[2-(6-氟吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺
Figure GDA0002572792770000723
中间体14A：2-(6-氟吡啶-2-基)-4-苯氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪
Figure GDA0002572792770000731
向2-氯-4-苯氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(0.15g,0.611mmol)于二噁烷(5mL)中的经搅拌溶液中添加2-氟-6-(三丁基甲锡烷基)吡啶(0.283g,0.733mmol)。将反应混合物用氮气脱气10min。向反应混合物中添加四(三苯基膦)钯(0)(0.071g,0.061mmol)并再脱气10min。将反应混合物在100℃加热18h。通过LC-MS检测反应。将反应混合物冷却至室温并减压蒸发。向粗产物中添加水(30mL)并用DCM(3X30mL)萃取。将有机层以无水硫酸钠干燥并减压蒸发。通过硅胶色谱(乙酸乙酯/石油醚)纯化所得粗产物，得到2-(6-氟吡啶-2-基)-4-苯氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(0.09g,0.285mmol,46.7％产率)，其为灰白色固体。LCMS m/z 307(M+H)；rt 1.12min；条件B。
采用实施例1描述的操作(方案1)合成实施例14(10mg,31％)：LCMS m/z 325.2(M+H)；rt 1.04min；条件A。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ10.32-10.26(m,1H),8.67(s,1H),8.48(d,J＝5.0Hz,1H),8.29-8.20(m,1H),8.18-8.06(m,2H),8.05-7.99(m,1H),7.40-7.34(m,1H),7.32-7.23(m,1H),6.94-6.90(m,1H)。
方案15
Figure GDA0002572792770000732
实施例15
3-(二氟甲基)-N-[2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺
Figure GDA0002572792770000741
中间体-15A：2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4-苯氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪
Figure GDA0002572792770000742
将2-氯-4-苯氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(1g,4.07mmol)、2-甲氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)吡啶(1.244g,5.29mmol)和磷酸三钾(2.59g,12.21mmol)于1,4-二噁烷(25mL)和水(5mL)混合物中的经搅拌溶液用氮气脱气3min。向所得混合物中添加1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(0.166g,0.204mmol)并再脱气1min。将反应混合物加热至100℃并保持12h。将反应混合物冷却至室温并经硅藻土垫过滤。蒸发滤液，得到粗产物，其通过硅胶色谱(乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4-苯氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(1.3g,3.92mmol,96％产率)，为灰白色固体。LCMS m/z 319.1(M+H)；rt 1.12min；条件B。
向4-苯氧基吡咯并三嗪15A(50mg,0.157mmol)和3-(二氟甲基)吡啶-4-胺(42.5mg,0.236mmol)于DMF(0.5mL)中的溶液中添加氢化钠(0.187mmol)并在室温搅拌2h。将反应混合物用甲醇淬灭并通过反相制备型HPLC纯化，得到实施例15(12mg,19.7％)：LCMSm/z 369.12(M+H)；rt 1.73min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.23(s,1H),8.59(d,J＝5.2Hz,1H),7.81-7.96(m,4H),7.12-7.49(m,1H),7.02(d,J＝8.0Hz,1H),6.77(s,1H),4.06(s,3H)；19F NMR(400MHz,DMSO-d6)δ-120.7。
方案-16
Figure GDA0002572792770000743
实施例16
N-[2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺
Figure GDA0002572792770000751
中间体16A：2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-5-甲基-4-苯氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪
Figure GDA0002572792770000752
向5-氯-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4-苯氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(150mg,0.425mmol)于1,4-二噁烷(10mL)和H2O(2mL)中的经搅拌溶液中添加甲基硼酸(127mg,2.126mmol)、磷酸三钾(271mg,1.276mmol)和2-(二环己基膦基)-2',4',6'-三异丙基联苯(60.8mg,0.128mmol)。将反应混合物用氮气脱气1min，然后添加乙酸钯(9.55mg,0.043mmol)。将反应混合加热至100℃并保持12h。通过LCMS监测反应。将反应混合物冷却至室温并通过硅藻土垫过滤。减压蒸发滤液并通过硅胶色谱(乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-5-甲基-4-苯氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(120mg,0.311mmol,73.0％产率)，其为淡黄色固体。LCMS m/z 333.8(M+H)；rt 1.21min；条件B。
采用实施例1描述的操作(方案1)合成实施例16(2mg,2.8％)：LCMS m/z 333.2(M+H)；rt 1.76min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.86-8.82(m,1H),8.52-8.48(m,2H),8.18-8.13(m,2H),7.86(s,3H),6.99-6.93(m,1H),6.74-6.71(m,1H),4.06(s,3H),2.70(s,3H)。
方案17
Figure GDA0002572792770000761
实施例17
N-(3-氟吡啶-4-基)-2-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
Figure GDA0002572792770000762
中间体17A：2-(4-苯氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)-4-(三氟甲基)噻唑
Figure GDA0002572792770000763
向具有搅拌棒的高闪烁小瓶中添加中间体1B(0.2g,0.814mmol)、双频哪醇合二硼(0.310g,1.221mmol)、乙酸钾(0.200g,2.035mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(0.033g,0.041mmol)和1,4-二噁烷(4mL)。所得反应混合物用氮气脱气。给小瓶盖上耐压隔膜帽并在90℃加热2.5h。将反应混合物冷却至室温。向反应混合物中添加3.0M磷酸三钾水溶液(0.814mL,2.442mmol)并通过氮气鼓泡进行脱气。5min后，添加2-溴-4-(三氟甲基)噻唑(0.189g,0.814mmol)和额外的1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(0.033g,0.041mmol)。所得反应混合物用氮气脱气。将小瓶盖上盖子并在90℃加热1h。LCMS显示作为次要产物的期望产物和作为主要产物的脱氯起始材料。将反应混合物冷却至室温。除去水相。浓缩有机相并通过使用0-40％乙酸乙酯/己烷的硅胶色谱纯化残余物，获得中间体17A(41mg,14％产率)。LCMS m/z 363.0(M+H)；rt1.13min；条件A。1H NMR(氯仿-d)δ8.02(dd,J＝2.7,1.5Hz,1H),7.80(d,J＝0.7Hz,1H),7.47-7.58(m,2H),7.32-7.41(m,3H),7.07(dd,J＝4.5,1.5Hz,1H),6.94(dd,J＝4.4,2.7Hz,1H)。
向含有中间体17A(40mg,0.11mmol)和3-氟吡啶-4-胺(25mg,0.22mmol)的小瓶中添加无水DMF(1mL)。向所得淡棕色溶液中小心添加60％氢化钠(8.83mg,0.221mmol)于矿物油中的分散物。将所得反应混合物在氮气气氛下搅拌1h。LCMS指示完全转化。将反应混合物用含水二甲基甲酰胺(1水:9DMF)淬灭并通过反相制备型HPLC纯化，获得实施例17(16.8mg,38％产率)：LCMS m/z 381.0(M+H)；rt 1.70min；条件B。1H NMR(DMSO-d6)δ8.59-8.78(m,2H),8.50(d,J＝5.3Hz,1H),8.02-8.22(m,2H),7.43(d,J＝3.5Hz,1H),6.96(dd,J＝4.1,2.7Hz,1H)。
方案18
Figure GDA0002572792770000771
实施例18
N-(4-((2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺
Figure GDA0002572792770000772
中间体18A：N-(2-氯吡啶-4-基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(A482-239)
Figure GDA0002572792770000781
在0℃，向4-苯氧基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(0.49g,1.375mmol)和2-氯吡啶-4-胺(0.194g,1.513mmol)于DMF(5mL)中的经搅拌溶液中添加氢化钠(0.083g,2.063mmol)并在室温在氮气气氛下搅拌1h。将反应混合物冷却至0℃并添加水(10mL)。过滤所得析出物并干燥，得到N-(2-氯吡啶-4-基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(0.4g,1.024mmol,74.4％产率)，其为灰白色固体。LCMS m/z 391.0(M+H)；rt 3.0min；条件E。
于密封管中，向用氮气脱气5分钟的N-(2-氯吡啶-4-基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(0.5g,1.280mmol)、乙酰胺(0.113g,1.919mmol)、碳酸铯(0.834g,2.56mmol)和4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(0.148g,0.256mmol)于1,4-二噁烷(10mL)中的经搅拌溶液中添加乙酸钯(II)(0.086g,0.128mmol)并再用氮气脱气10min。将反应混合物在70℃加热16h。将反应混合物在硅藻土床上过滤并浓缩。通过反相HPLC纯化粗产物，得到实施例18(325mg,0.779mmol,30.4％产率)，其为灰白色固体。LCMSm/z 414.2(M+H)；rt 2.4min；条件E。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.15(s,3H)6.90-6.94(m,1H)7.39-7.44(m,1H)8.00-8.05(m,1H)8.07-8.12(m,2H)8.22-8.31(m,2H)8.73-8.84(m,2H)10.37(s,1H)10.45(s,1H)。
方案-19
Figure GDA0002572792770000782
实施例19
N-(4-{[2-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)乙酰胺
Figure GDA0002572792770000791
中间体19A：N-(2-氯吡啶-4-基)-2-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
Figure GDA0002572792770000792
在0℃，向中的溶液中添加2-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)-4-苯氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(170mg,0.531mmol)和2-氯吡啶-4-胺(136mg,1.061mmol)于DMF(2mL)氢化钠(31.8mg,0.796mmol)。将反应混合物温热至室温并在相同温度搅拌2h。将反应混合物倾入水(10mL)中。过滤所得析出物并干燥。分离出的粗产物未经进一步纯化即用于下一反应。LCMS m/z 355.3(M+H)；rt0.81min；条件B。
向中间体19A(50mg,0.141mmol)、乙酰胺(16.65mg,0.282mmol)、碳酸铯(92mg,0.282mmol)和4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(16.31mg,0.028mmol)于1,4-二噁烷(5mL)中的溶液中添加Pd(OAc)2(9.49mg,0.014mmol)。将反应混合物脱气5分钟并在110℃加热16h。通过硅藻土垫过滤反应混合物。蒸发滤液，得到粗产物，将其通过反相HPLC纯化，得到实施例19(2mg,4％)：LCMS m/z 378.2(M+H)；rt 1.34min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.46(s,1H),10.31(s,1H),8.76(s,1H),8.39-8.42(m,1H),8.27(d,J＝5.6Hz,1H),8.01-8.04(m,2H),7.73-7.78(m,1H),7.34-7.39(m,1H),6.84-6.89(m,1H),2.58(s,3H),2.14(s,3H)。19F NMR(400MHz,DMSO-d6)δ-123.89。
方案20
Figure GDA0002572792770000801
实施例20
N-[3-氟-4-({2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-2-基]乙酰胺
Figure GDA0002572792770000802
中间体20A：N-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
Figure GDA0002572792770000803
向50mL烧瓶中添加于DMF(1mL)中的2-氯-3-氟吡啶-4-胺(16.45mg,0.112mmol)并冷却至0℃。向所得溶液中添加氢化钠(3.37mg,0.084mmol)并搅拌5min。逐滴添加4-苯氧基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(20mg,0.056mmol)于DMF中的溶液并在室温搅拌2h。将反应混合物的等分试样用甲醇稀释并通过LCMS分析，以确保完全转化。将反应混合物倾入冰中并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，以硫酸钠干燥并浓缩，得到N-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(粗品40mg)，其为淡棕色固体。LCMS m/z 409.0(M+H)；rt 0.98min；条件A
采用实施例19描述的操作(方案19)合成实施例20(42mg,33％)：LCMS m/z 432.0(M+H)；rt 2.04min；条件E。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.40(br.s.,1H),10.31(s,1H),8.59(d,J＝8.0Hz,1H),8.28-8.20(m,2H),8.19-8.14(m,1H),8.10(br.s,1H),8.01(d,J＝7.5Hz,1H),7.41(d,J＝4.0Hz,1H),6.92(dd,J＝4.3,2.8Hz,1H),2.12(s,3H)。
方案-21
Figure GDA0002572792770000811
实施例21
N-[4-({2-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-2-基]乙酰胺
Figure GDA0002572792770000812
采用实施例19描述的操作(方案19)获得实施例21(8.5mg,5.6％)：LCMS m/z395.8(M+H)；rt 2.76min；条件E。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.53-10.27(m,2H),8.85-8.77(m,1H),8.69-8.63(m,1H),8.33-8.25(m,1H),8.22-8.15(m,1H),8.08-7.99(m,2H),7.88-7.76(m,1H),7.48-7.36(m,1H),7.26-6.95(m,2H),6.90-6.79(m,1H),2.15(s,3H)。
方案22
Figure GDA0002572792770000821
实施例22
N-{4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基}甲烷磺酰胺
Figure GDA0002572792770000822
中间体22B：2,2,2-三氯-1-(4-硝基-1H-吡咯-2-基)乙酮
Figure GDA0002572792770000823
在500mL烧瓶中添加于乙酸酐(50mL,530mmol)中的2,2,2-三氯-1-(1H-吡咯-2-基)乙酮(10g,47.1mmol)并冷却至-20℃。将硝酸(5mL,78mmol)逐滴添加至经冷却的溶液中。将反应混合物缓慢升至室温并搅拌2h。将反应混合物的等分试样用甲醇稀释并通过LCMS分析，以确保完全转化。将反应混合物倾入冰中并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，以硫酸钠干燥并浓缩。通过使用20-30％乙酸乙酯/己烷的硅胶柱色谱纯化粗残余物，得到2,2,2-三氯-1-(4-硝基-1H-吡咯-2-基)乙酮(22g,85mmol,61.1％产率)，其为黄色固体。
LCMS m/z 256.8(M+H)；rt 3.88min；条件E
中间体22C：4-硝基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
Figure GDA0002572792770000831
向250mL烧瓶中添加2,2,2-三氯-1-(4-硝基-1H-吡咯-2-基)乙酮(8g,31.1mmol)、DMAP(0.759g,6.21mmol)、MeOH(80mL)并在70℃加热18h。将反应混合物的等分试样用甲醇稀释并通过LCMS分析，以确保完全转化。蒸发反应混合物并用石油醚研磨残余物。将固体过滤并真空干燥，得到4-硝基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(11g,64.7mmol,79％产率)，其为棕色固体。LCMS m/z 169.0(M+H)；rt 1.35min；条件E
中间体22D：1-氨基-4-硝基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
Figure GDA0002572792770000832
向250mL烧瓶中添加于DMF(100mL)中的4-硝基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(5.5g,32.3mmol)并冷却至-20℃。向所得混合物中添加LiHMDS(38.8mL,38.8mmol)并搅拌15min。向所得混合物中逐份添加(氨基氧基)二苯基氧化膦(11.31g,48.5mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌18h。将反应混合物的等分试样用甲醇稀释并通过LCMS分析，以确保完全转化。反应混合物用冷水淬灭并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，以硫酸钠干燥并浓缩。通过使用0-15％乙酸乙酯/石油醚的硅胶柱色谱纯化粗残余物，得到1-氨基-4-硝基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(8g,43.2mmol,66.7％产率)，其为淡棕色固体。
LCMS m/z 184.0(M+H)；rt 1.60min；条件E。
中间体22E：1-[双(甲氧基羰基)氨基]-4-硝基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
Figure GDA0002572792770000841
向250mL烧瓶中添加1-氨基-4-硝基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(9g,48.6mmol)、吡啶(11.80mL,146mmol)和DCM(100mL)并将所得溶液冷却至0℃。向所得溶液中逐滴添加氯甲酸甲酯(7.53mL,97mmol)并在室温搅拌18h。将反应混合物的等分试样用甲醇稀释并通过LCMS分析，以确保完全转化。反应混合物用DCM稀释。有机层用10％柠檬酸溶液、水、盐水洗涤，以硫酸钠干燥并浓缩，得到1-[双(甲氧基羰基)氨基]-4-硝基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(10g,33.2mmol,68.3％产率)，其为淡黄色固体。LCMS m/z 319.0(M+H)；rt 2.38min；条件E
中间体22F：6-硝基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4(1H,3H)-二酮
Figure GDA0002572792770000842
向250mL圆底烧瓶中添加1-((甲氧基羰基)氨基)-4-硝基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(10g,41.1mmol)、氨(水溶液)(100mL,4621mmol)和异丙醇(100mL)。将所得混合物冷却至-78℃。氨气鼓泡通过所得溶液10min。将反应混合物在120℃于高压釜中加热18h。将反应混合物的等分试样用甲醇稀释并通过LCMS分析，以确保完全转化。浓缩反应混合物。残余物用乙酸乙酯研磨。将获得的固体过滤，用乙酸乙酯洗涤并真空干燥，得到6-硝基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4(1H,3H)-二酮(7g,35.7mmol,87％产率)，其为棕色固体。LCMS m/z195.0(M+H)；rt 0.86min；条件E。
中间体22G：2,4-二氯-6-硝基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪
Figure GDA0002572792770000843
向250mL烧瓶中添加6-硝基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4(1H,3H)-二酮(7g,35.7mmol)、三乙胺盐酸盐(14.74g,107mmol)、POCl3(70mL,751mmol)并在120℃加热18h。将反应混合物的等分试样用甲醇稀释并通过LCMS分析，以确保完全转化。浓缩反应混合物除去POCl3。残余物吸收于乙酸乙酯并通过伴随不断搅拌添加10％碳酸氢钠溶液调节pH至8。分离有机层并用水、盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥并浓缩。通过使用0-5％乙酸乙酯/己烷的硅胶柱色谱纯化粗残余物，得到2,4-二氯-6-硝基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(4g,17.17mmol,48.1％产率)，其为黄色固体。LCMS m/z 213.0(M+H)；rt 2.3min；条件E
中间体22H：2-氯-N-(3-氟吡啶-4-基)-6-硝基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
Figure GDA0002572792770000851
向100mL烧瓶中添加2,4-二氯-6-硝基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(1g,4.29mmol)、3-氟吡啶-4-胺(0.481g,4.29mmol)、THF(20mL)并在室温搅拌1h。将反应混合物的等分试样用甲醇稀释并通过LCMS分析，以确保完全转化。蒸发反应混合物并使用10％碳酸氢钠溶液碱化残余物。水层用乙酸乙酯萃取，用水、盐水洗涤，以硫酸钠干燥并浓缩，得到2-氯-N-(3-氟吡啶-4-基)-6-硝基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(1g,3.24mmol,75％产率)，其为黄色固体。LCMS m/z 309.0(M+H)；rt 2.2min；条件E。
中间体22I：N-(3-氟吡啶-4-基)-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-6-硝基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
Figure GDA0002572792770000852
向密封管中添加2-氯-N-(3-氟吡啶-4-基)-6-硝基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(200mg,0.648mmol)、2-甲氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)吡啶(183mg,0.778mmol)、磷酸三钾(2M水溶液)(0.972mL,1.944mmol)和二噁烷(4mL)。将溶液用氩气脱气并添加1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(33.2mg,0.045mmol)。将反应混合物在80℃加热18h。将反应混合物的等分试样用甲醇稀释并通过LCMS分析，以确保完全转化。反应混合物用乙酸乙酯萃取，用水、盐水洗涤，以硫酸钠干燥并浓缩。将粗残余物用乙酸乙酯研磨并过滤，得到N-(3-氟吡啶-4-基)-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-6-硝基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(150mg,0.393mmol,60.7％产率)，其为棕色固体。LCMS m/z 382.1(M+H)；rt 0.79min；条件A
中间体22J：N4-(3-氟吡啶-4-基)-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二胺
Figure GDA0002572792770000861
向N-(3-氟吡啶-4-基)-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-6-硝基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(150mg,0.393mmol)于THF(4mL)中的溶液中添加碳载钯(10％)(25mg,0.235mmol)并将反应混合物在球囊压力15psi在室温氢化18h。反应混合物通过硅藻土垫过滤。蒸发滤液，得到N4-(3-氟吡啶-4-基)-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二胺(90mg,0.256mmol,65.1％产率)。LCMS m/z 352.2(M+H)；rt 1.18min；条件C
在0℃，向N4-(3-氟吡啶-4-基)-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二胺(10mg,0.028mmol)于DCM(0.2mL)中的溶液中添加吡啶(4.60μl,0.057mmol)，接着添加甲磺酰氯(2.66μL,0.034mmol)。将反应混合物在室温搅拌2h。将反应物料用DCM稀释，用水、盐水洗涤，以硫酸钠干燥并蒸发，得到粗产物，将其通过反相HPLC纯化，得到实施例22(3mg,24％)：LCMS m/z 430.2(M+H)；rt 0.9min；条件D。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.22(s,1H),9.99(s,1H),8.67-8.60(m,2H),8.41(d,J＝5.5Hz,1H),7.89-7.76(m,2H),7.74(d,J＝2.0Hz,1H),7.31(d,J＝1.5Hz,1H),6.93(dd,J＝1.0,8.0Hz,1H),4.00(s,3H),3.04(s,3H)。
方案23
Figure GDA0002572792770000871
实施例23
N-{2-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]-5-[(4,4-二氟哌啶-1-基)甲基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}-3-氟吡啶-4-胺
Figure GDA0002572792770000872
中间体23B：参见中间体27B。
中间体23C：2-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-4-苯氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-甲酸乙酯
Figure GDA0002572792770000873
在密封管中添加2-氯-4-苯氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-甲酸乙酯(0.5g,1.574mmol)、2-溴-6-(二氟甲基)吡啶(0.192mL,1.574mmol)、六甲基二锡(0.326mL,1.574mmol)和二噁烷(15mL)。将溶液用氩气脱气并添加四(三苯基膦)钯(0)(0.182g,0.157mmol)。将反应混合物在110℃搅拌16h。将反应混合物的等分试样用甲醇稀释并通过LCMS分析，以确保完全转化。反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层用盐水洗涤，以硫酸钠干燥并蒸发。通过硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化粗残余物，得到2-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-4-苯氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-甲酸乙酯(1.6g,3.90mmol,66.7％产率)，其为灰白色固体。LCMS m/z 411.2(M+H)；rt 1.18min；条件B。
中间体23D：2-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-4-((3-氟吡啶-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-甲酸乙酯
Figure GDA0002572792770000881
在50mL烧瓶中添加3-氟吡啶-4-胺(437mg,3.90mmol)于DMF(8mL)并冷却至0℃。将氢化钠(94mg,2.339mmol)添加至经冷却的溶液中并搅拌5min。逐滴添加2-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-4-苯氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-甲酸乙酯(800mg,1.949mmol)于DMF中的溶液并在室温搅拌2h。将反应混合物的等分试样用甲醇稀释并通过LCMS分析，以确保完全转化。将反应混合物倾入冰中并将获得的固体过滤，用水洗涤并干燥，得到2-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-4-((3-氟吡啶-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-甲酸乙酯(720mg,1.681mmol,86％产率)，其为淡黄色固体。LCMS m/z 429.1(M+H)；rt 1.19min；条件B
中间体23E：(2-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-4-((3-氟吡啶-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)甲醇
Figure GDA0002572792770000882
在50mL烧瓶中添加于THF(4mL)中的2-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-4-((3-氟吡啶-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-甲酸乙酯(100mg,0.233mmol)并冷却至-78℃。将LAH(0.117mL,0.280mmol)逐滴添加至经冷却的溶液中并将反应混合物逐渐温热至0℃。将反应混合物的等分试样用甲醇稀释并通过LCMS分析，以确保完全转化。将反应混合物冷却至-40℃并先后用5滴乙酸乙酯和饱和硫酸钠溶液淬灭。水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，以硫酸钠干燥并蒸发，得到(2-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-4-((3-氟吡啶-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)甲醇(50mg,0.129mmol,55.4％产率)，其为淡黄色固体。LCMS m/z 387.2(M+H)；rt 2.15min；条件E。
中间体23F：甲磺酸(2-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-4-((3-氟吡啶-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)甲基酯
Figure GDA0002572792770000891
在50mL烧瓶中添加于DCM(5mL)中的(2-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-4-((3-氟吡啶-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)甲醇(150mg,0.388mmol)和TEA(0.162mL,1.165mmol)并冷却至0℃。将甲磺酰氯(0.061mL,0.777mmol)逐滴添加至经冷却的溶液中并将反应物逐渐温热至室温。将反应混合物的等分试样用甲醇稀释并通过LCMS分析，以确保完全转化。反应混合物用DCM稀释。有机层用水、盐水洗涤，以硫酸钠干燥并蒸发，得到粗制的甲磺酸(2-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-4-((3-氟吡啶-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)甲基酯(160mg)，其为黄色固体。LCMS m/z 470.2(M+H)；rt 0.65min；条件A。
采用实施例40描述的操作(方案40)合成实施例23(16mg,15％)：LCMS m/z 490.2(M+H)；rt 3.26min；条件E。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.82(s,1H),8.94(dd,J＝5.5,7.5Hz,1H),8.65(d,J＝3.0Hz,1H),8.47(d,J＝5.5Hz,1H),8.41(d,J＝7.0Hz,1H),8.21(t,J＝7.8Hz,1H),8.03(d,J＝2.5Hz,1H),7.85(d,J＝7.5Hz,1H),7.28-6.94(m,1H),6.90(d,J＝2.5Hz,1H),3.98(s,2H),2.73(br.s,4H),2.14-1.98(m,4H)。
方案-24
Figure GDA0002572792770000901
实施例24
N-[4-({5-[(4,4-二氟哌啶-1-基)甲基]-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-2-基]乙酰胺
Figure GDA0002572792770000902
中间体24A：与中间体23A相同
中间体-24B：4-((2-乙酰胺基吡啶-4-基)氨基)-2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-甲酸乙酯
Figure GDA0002572792770000903
向2,4-二氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-甲酸乙酯(2g,7.69mmol)、N-(4-氨基吡啶-2-基)乙酰胺(1.744g,11.54mmol)于2-丙醇(20mL)中的经搅拌溶液中添加DIPEA(4.03mL,23.07mmol)。将反应混合物在50℃搅拌3h。将反应混合物冷却至室温并过滤。将残余物吸收于5％甲醇/DCM，用碳酸氢钠溶液洗涤。浓缩有机相，得到4-((2-乙酰胺基吡啶-4-基)氨基)-2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-甲酸乙酯(1.4g,3.74mmol,48.6％产率)，其为白色固体。LCMS m/z 375.1(M+H)；rt 1.25min；条件B
中间体24C：4-((2-乙酰胺基吡啶-4-基)氨基)-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-甲酸乙酯
Figure GDA0002572792770000911
向用氮气脱气的4-((2-乙酰胺基吡啶-4-基)氨基)-2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-甲酸乙酯(0.7g,1.868mmol)和2-(三丁基甲锡烷基)吡啶(0.730mL,2.241mmol)于二噁烷(8mL)中的经搅拌溶液中添加四(三苯基膦)钯(0)(0.216g,0.187mmol)并脱气10分钟。将反应混合物在140℃在微波辐射下加热1h。反应混合物在硅藻土床上过滤。浓缩滤液并通过硅胶色谱(DCM/甲醇)纯化，得到4-((2-乙酰胺基吡啶-4-基)氨基)-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-甲酸乙酯(1.0g,2.396mmol,64.1％产率)，其为白色固体。LCMS m/z 418.1(M+H)；rt 1.11min；条件B。
中间体24D：N-(4-((5-(羟基甲基)-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺
Figure GDA0002572792770000912
在-78℃，向4-((2-乙酰胺基吡啶-4-基)氨基)-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-甲酸乙酯(0.2g,0.479mmol)于THF(20mL)中的经搅拌溶液中逐滴添加LAH(0.220mL,0.527mmol)(2.4M)。将反应混合物温热至室温并搅拌2h。将反应混合物冷却至0℃，用水(2mL)和10％氢氧化钠淬灭。混合物在硅藻土床上过滤，以硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶色谱(DCM/甲醇)纯化粗产物，得到N-(4-((5-(羟基甲基)-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺(0.1g,0.186mmol,38.9％产率)，其为白色固体。LCMS m/z 376.2(M+H)；rt 1.25min；条件E
中间体24E：(4-((2-乙酰胺基吡啶-4-基)氨基)-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)甲基甲磺酸酯
Figure GDA0002572792770000921
在0℃，向N-(4-((5-(羟基甲基)-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺(0.1g,0.266mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加三乙胺(0.111mL,0.799mmol)并搅拌5分钟。向所得反应混合物中添加甲磺酰氯(0.025mL,0.320mmol)并温热至室温并搅拌1h。反应混合物用DCM(100mL)稀释，用碳酸氢钠水溶液洗涤，以硫酸钠干燥并浓缩，得到粗制的甲磺酸(4-((2-乙酰胺基吡啶-4-基)氨基)-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)甲基酯，其为黄色油状物。
采用实施例40描述的操作(方案40)合成实施例24(10mg,8％)：LCMS m/z 479.0(M+H)；rt 2.53min；条件E。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.90-11.96(m,1H)10.47-10.53(m,1H)8.70-8.77(m,1H)8.38-8.49(m,1H)8.26-8.35(m,1H)7.87-8.08(m,3H)7.48-7.57(m,1H)6.79-6.86(m,1H)3.96-4.01(m,2H)2.11-2.19(m,4H)。
方案-25
Figure GDA0002572792770000931
实施例25
N-{5-[(4,4-二氟哌啶-1-基)甲基]-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}-3-氟吡啶-4-胺
Figure GDA0002572792770000932
中间体-25C：(2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4-苯氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-甲酸乙酯)
Figure GDA0002572792770000933
向闪烁小瓶中添加2-氯-4-苯氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-甲酸乙酯(0.35g,1.102mmol)、2-甲氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)吡啶(0.311g,1.322mmol)、磷酸三钾(0.701g,3.30mmol)、1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(0.045g,0.055mmol)、二噁烷(2mL)和水(0.2mL)。所得反应混合物用氮气脱气。给小瓶盖上耐压隔膜帽并在100℃加热18h。通过LCMS分析反应混合物的等分试样，以确保反应完成。浓缩反应混合物。将残余物溶于乙酸乙酯并通过硅藻土过滤并浓缩。通过使用0-20％乙酸乙酯/己烷的硅胶色谱纯化粗产物，得到中间体21B(0.3g,0.768mmol,69％产率)，其为灰白色固体。LCMS m/z 337.0(M+H)；rt 3.40min；条件E。
中间体-25D：(4-((3-氟吡啶-4-基)氨基)-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-甲酸乙酯)
Figure GDA0002572792770000941
在0℃，向3-氟吡啶-4-胺(0.103g,0.922mmol)于DMF(5mL)中的溶液中添加氢化钠(0.092g,2.305mmol)并搅拌15min。向所得反应混合物中添加2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4-苯氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-甲酸乙酯(0.3g,0.768mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌3h。通过LCMS分析反应混合物的等分试样，以确保反应完成。反应混合物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用水、盐水洗涤，以硫酸钠干燥并浓缩。通过使用0-5％甲醇/氯仿的硅胶色谱纯化粗产物，得到中间体25D(0.1g,0.245mmol,31.9％)，其为灰白色固体。LCMS m/z 337.0(M+H)；rt 3.40min；条件E。
中间体-25E：(4-((3-氟吡啶-4-基)氨基)-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-甲酸乙酯)
Figure GDA0002572792770000942
在-78℃，向4-((3-氟吡啶-4-基)氨基)-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-甲酸乙酯(0.3g,0.735mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加LAH(0.918mL,1.836mmol)并在室温搅拌1h。反应混合物用水和硫酸钠淬灭，并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用水、盐水洗涤，以硫酸钠干燥，并浓缩，得到中间体25E(0.15g,0.409mmol,55.7％)：LCMS m/z 367.2(M+H)；rt 2.26min；条件E。
中间体-25F：(4-((3-氟吡啶-4-基)氨基)-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-甲酸乙酯)
Figure GDA0002572792770000951
向(4-((3-氟吡啶-4-基)氨基)-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)甲醇(0.1g,0.273mmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加甲磺酰氯(0.032mL,0.409mmol)和三乙胺(0.076mL,0.546mmol)。将反应混合物在室温搅拌2h。通过LCMS分析反应混合物的等分试样，以确保反应完成。反应混合物用DCM稀释。有机层用水、盐水洗涤，以Na2SO4干燥并蒸发，得到粗制的7F(0.12g)。浓缩反应混合物，得到7F(0.12g,0.270mmol,99％)。LCMS m/z 450.3(M+H5)；rt 0.69min；条件A。
采用实施例40描述的操作(方案40)合成实施例25(4mg,12％)：LCMS m/z 470.3(M+H)；rt 2.30min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.28(dd,J＝5.5,7.0Hz,1H),8.64(s,1H),8.40(s,1H),7.96(s,1H),7.88(d,J＝3.5Hz,2H),6.98(d,J＝4.0Hz,1H),6.87(s,1H),4.06(s,3H),3.97(s,2H),2.80-2.65(m,3H),2.33(t,J＝2.0Hz,1H),2.13-2.00(m,4H)。
方案-26
Figure GDA0002572792770000961
实施例26
3-氟-N-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}吡啶-4-胺
Figure GDA0002572792770000962
中间体26C：(2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4-苯氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-甲酸乙酯)：
Figure GDA0002572792770000963
向40mL闪烁小瓶中添加2-溴-6-(三氟甲基)吡啶(2g,8.85mmol)、六甲基二锡(2.75mL,13.27mmol),四(三苯基膦)钯(0)(0.511g,0.442mmol)和二噁烷(15mL)。所得反应混合物用氮气脱气。给小瓶盖上耐压隔膜帽并在100℃加热4h。将含有甲锡烷基中添加的所得混合物添加至2-氯-4-苯氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-甲酸乙酯(0.6g,1.888mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.511g,0.442mmol)的溶液中。所得反应混合物用氮气脱气。给小瓶盖上耐压隔膜帽并在100℃加热18h。通过LCMS分析反应混合物的等分试样，以确保反应完成。浓缩反应混合物。向残余物中添加乙酸乙酯并通过硅藻土过滤。浓缩滤液并通过使用0-20％乙酸乙酯/己烷的硅胶色谱纯化，得到中间体7C(0.3g,0.700mmol,37.1％)，其为灰白色固体。LCMS m/z 429.0(M+H)；rt 3.46min；条件E
中间体26D：(4-((3-氟吡啶-4-基)氨基)-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-甲酸乙酯)
Figure GDA0002572792770000971
在0℃，向3-氟吡啶-4-胺(0.236g,2.101mmol)于DMF(5mL)中的溶液中添加氢化钠(0.056g,1.401mmol)并搅拌15min。向所得反应混合物中添加4-苯氧基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-甲酸乙酯(0.3g,0.700mmol)并在室温搅拌3h。通过LCMS分析反应混合物的等分试样，以确保反应完成。向反应混合物中添加水搅拌并过滤，得到中间体7D(0.28g,0.627mmol,90％)，其为灰白色固体。LCMS m/z 447.2(M+H)；rt3.86min；条件E。
中间体26E：中间体7E(4-((3-氟吡啶-4-基)氨基)-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-甲酸乙酯)
Figure GDA0002572792770000972
在-78℃，向4-((3-氟吡啶-4-基)氨基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-甲酸乙酯(0.3g,0.672mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加LAH(0.739mL,0.739mmol)。将反应混合物在室温搅拌1h。反应混合物用水和硫酸钠淬灭，并用乙酸乙酯萃取。分离有机层并用水、盐水洗涤，以硫酸钠干燥并浓缩，得到7E(0.15g,0.409mmol,55.7％)。LCMS m/z 405.2(M+H)；rt 2.52min；条件E。
中间体26F：(4-((3-氟吡啶-4-基)氨基)-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-甲酸乙酯)
Figure GDA0002572792770000981
向(4-((3-氟吡啶-4-基)氨基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)甲醇(0.1 g,0.247 mmol)于DCM(2 mL)中的溶液中添加甲磺酰氯(0.029mL,0.371 mmol)和三乙胺(0.069 mL,0.495 mmol)。将反应混合物在室温搅拌2 h。通过LCMS分析反应混合物的等分试样，以确保反应完成。反应混合物用DCM稀释.有机层用水、盐水洗涤，以Na2SO4干燥并蒸发，得到粗制的7F(0.12 g)。LCMS m/z 488.1(M+5H)；rt 0.68min；条件A。
采用实施例40描述的操作(方案40)合成实施例26(12 mg,38％)：LCMS m/z 487.2(M+H)；rt 3.56 min；条件E。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ8.9(br s,1H),8.65-8.66(d,J＝3.0 Hz,1H),8.50-8.52(d,J＝5.5 Hz,1H),8.40-8.42(d,J＝5.5Hz,1H),8.27-8.32(m,1H),8.03-8.05(m,2H),3.90(s,2H),2.69(s,3H),2.30-2.40(m,5H),2.07-2.25(m,3H)。
方案-27
Figure GDA0002572792770000982
实施例27
N-{5-[(4,4-二氟哌啶-1-基)甲基]-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}-3-氟吡啶-4-胺
Figure GDA0002572792770000991
中间体-27B：2-氯-4-苯氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-甲酸乙酯
Figure GDA0002572792770000992
向烧瓶中添加苯酚钠(0.491g,4.23mmol)、2,4-二氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-甲酸乙酯(1.0g,3.85mmol)和四氢呋喃(20mL)。将反应混合物在室温搅拌3h。减压浓缩反应混合物。向粗产物中添加水(300mL)，搅拌20min并过滤，得到2-氯-4-苯氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-甲酸乙酯(0.5g,1.558mmol,40.5％产率)，其为棕色固体。LCMS m/z318.0(M+H)；rt 3.129min；条件E。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ8.16(d,J＝3.0Hz,1H),7.59-7.49(m,2H),7.40-7.30(m,4H),4.28(q,J＝7.0Hz,2H),1.29-1.19(m,3H)。
中间体-27C：4-苯氧基-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-甲酸乙酯
Figure GDA0002572792770000993
向2-氯-4-苯氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-甲酸乙酯(0.4g,1.259mmol)于二噁烷(10mL)中的经搅拌溶液中添加2-(三丁基甲锡烷基)吡啶(0.556g,1.511mmol)。将反应混合物用氮气脱气10min，接着添加四(三苯基膦)钯(0)(0.145g,0.126mmol)。将反应混合物再脱气10min，然后在110℃加热18h。通过LC-MS检测反应。反应混合物用冰冷的水(50mL)淬灭并用乙酸乙酯(3X100mL)萃取。合并的有机层以无水硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发，得到粗品(0.54g)。通过硅胶色谱(乙酸乙酯/石油醚)纯化粗化合物，得到4-苯氧基-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-甲酸乙酯(0.32g,0.861mmol,68.4％产率)，其为淡黄色固体。LCMS m/z 361.0(M+H)；rt 2.84min；条件C
中间体-27D：4-((3-氟吡啶-4-基)氨基)-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-甲酸乙酯。
Figure GDA0002572792770001001
在0℃，向3-氟吡啶-4-胺(0.047g,0.416mmol)于DMF(5mL)中的溶液中添加氢化钠(0.015g,0.624mmol)并搅拌10min。向所得反应混合物中添加4-苯氧基-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-甲酸乙酯(0.15g,0.416mmol)。将反应混合物在室温搅拌1h。通过LC-MS检测反应。反应混合物用冰冷的水(100mL)淬灭并搅拌10min.将形成的析出物过滤并干燥，得到4-((3-氟吡啶-4-基)氨基)-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-甲酸乙酯(0.075g,0.176mmol,42.4％产率)，其为棕色固体。LCMS m/z 379.0(M+H)；rt3.18min；条件C。
中间体-27E：(4-((3-氟吡啶-4-基)氨基)-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)甲醇。
Figure GDA0002572792770001002
在0℃，向4-((3-氟吡啶-4-基)氨基)-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-甲酸乙酯(0.3g,0.793mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液中添加LiAlH4(1.189mL,2.379mmol)。将反应混合物逐渐温热至室温并继续搅拌3小时。通过LC-MS检测反应。反应混合物用冰冷的水(50mL)和1.5N氢氧化钠水溶液(20mL)淬灭。减压蒸发反应混合物并用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。合并的有机层以无水硫酸钠干燥并减压蒸发，得到(4-((3-氟吡啶-4-基)氨基)-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)甲醇(0.24g,0.592mmol,74.7％产率)，其为黄色固体。LCMS m/z 337.0(M+H)；rt 1.68min；条件C
中间体-27F：甲磺酸(4-((3-氟吡啶-4-基)氨基)-2-(吡啶-2-基)吡咯并2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)甲基酯。
Figure GDA0002572792770001011
向(4-((3-氟吡啶-4-基)氨基)-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)甲醇(0.24g,0.714mmol)于DCM(6mL)中的溶液中添加三乙胺(0.298mL,2.141mmol)和甲磺酰氯(0.067mL,0.856mmol)。将反应混合物在室温搅拌2h。通过LC-MS检测反应。反应混合物用冰冷的水(20mL)淬灭并用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。合并的有机层以无水硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发，得到粗产物(250mg)，其为棕色胶状物,LCMS m/z 420.0(M+Li)；rt2.46min；条件E。
采用实施例19描述的操作(方案19)合成实施例27(20mg,18％)：LCMS m/z 440.2(M+H)；rt 2.85min；条件E。1H NMR:(400MHz,甲醇-d4)δ2.06-2.16(m,4H)2.70-2.92(m,4H)4.00(s,2H)6.79-6.89(m,1H)7.52-7.62(m,1H)7.82-7.90(m,1H)7.99-8.10(m,1H)8.34-8.47(m,2H)8.52-8.57(m,1H)8.69-8.76(m,1H)8.89-8.99(m,1H)。
方案28
Figure GDA0002572792770001021
实施例28
1-{4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}乙-1,2-二醇
Figure GDA0002572792770001022
中间体28B：2,5-二氯-4-苯氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪
Figure GDA0002572792770001023
在0℃，将苯酚钠(2.87g,24.72mmol)逐份添加至2,4,5-三氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(5.00g,22.48mmol)于四氢呋喃(15mL)中的经搅拌溶液中。将反应混合物在室温搅拌3h，然后浓缩。向残余物中添加水(20mL)并搅拌20min。将混悬液过滤，用水洗涤(20mL)并干燥，得到2,5-二氯-4-苯氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(6g,20.13mmol,90％产率)，其为灰白色固体。LCMS m/z 280.0(M+H)；rt 1,17min；条件B。
中间体28C：5-氯-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4-苯氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪
Figure GDA0002572792770001031
向烧瓶中添加2,5-二氯-4-苯氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(0.5g,1.785mmol)、2-甲氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)吡啶(0.546g,2.321mmol)和磷酸三钾(1.137g,5.36mmol)及1,4-二噁烷(7mL)和水(3mL)。反应混合物用氮气脱气，然后添加1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(0.073g,0.089mmol)。反应混合物再次脱气，然后加热至100℃并保持12h。通过LCMS监测反应。浓缩反应混合物。向残余物中添加水(20mL)并搅拌20min。所得混悬液过滤，用水(20mL)洗涤并干燥，得到5-氯-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4-苯氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(0.53g,1.337mmol,74.9％产率)，其为灰白色固体。LCMS m/z 353.1(M+H)；rt 1.12min；条件B。
中间体28D：5-氯-N-(3-氟吡啶-4-基)-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
Figure GDA0002572792770001032
将氢化钠(3.40mg,0.085mmol)添加至5-氯-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4-苯氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(20mg,0.057mmol)和3-氟吡啶-4-胺(9.53mg,0.085mmol)于DMF(2mL)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌12h。通过LCMS监测反应。将反应混合物用甲醇淬灭并通过制备型HPLC纯化，得到(11mg)：LCMS纯度＝97％。使用两次分析型LC/MS注射确定最终纯度。LCMS m/z 371.0(M+H)；rt 1.53min；条件D
中间体28E：N-(3-氟吡啶-4-基)-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-5-乙烯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
Figure GDA0002572792770001041
将氢化钠(125mg,5.23mmol)添加至2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4-苯氧基-5-乙烯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(300mg,0.871mmol)和3-氟吡啶-4-胺(146mg,1.307mmol)于DMF(8mL)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌3h。将反应混合物倾入冰冷的水中并用乙醚(100mLx2)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥并蒸发。通过硅胶色谱(乙酸乙酯/石油醚)纯化粗产物，得到N-(3-氟吡啶-4-基)-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-5-乙烯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(180mg,0.477mmol,54.7％产率)，其为淡黄色固体。LCMSm/z 363.1(M+H)；rt 1.21min；条件B
将四氧化锇/叔丁醇(3.31μl,8.28μmol)添加至N-(3-氟吡啶-4-基)-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-5-乙烯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(30mg,0.083mmol)于丙酮(3.0mL)和水(1.0mL)中的经搅拌溶液中。将反应混合物在室温搅拌36h。浓缩反应混合物，得到粗产物，将其通过反相HPLC纯化，得到实施例28(5mg,15％)：LCMS m/z 397.2(M+H)；rt1.34min；条件D。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.01-11.84(m,1H),9.49-9.35(m,1H),8.67-8.50(m,1H),8.42-8.32(m,1H),8.07-7.98(m,1H),7.90-7.79(m,1H),7.29-7.22(m,1H),7.04-6.91(m,1H),6.87-6.76(m,1H),5.07-4.96(m,1H),4.88-4.82(m,1H),4.08(s,3H),3.64-3.53(m,2H)。
方案29
Figure GDA0002572792770001042
实施例29
6-乙基-N-(3-氟吡啶-4-基)-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
Figure GDA0002572792770001051
向N-(3-氟吡啶-4-基)-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-6-乙烯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(25mg,0.069mmol)于甲醇中的溶液中添加Pd-C(5mg,0.047mmol)并在氢气气球压力下搅拌两小时。通过硅藻土过滤催化剂并浓缩滤液，得到粗产物，将其通过反相HPLC纯化，得到实施例29(5mg 20％)获得实施例#(5mg,19.89％):柱：Ascentis Express C18(50x2.1)mm,2.7μm；流动相A：含有10mM NH4OAc的5:95乙腈:水；流动相B：含有10mM NH4OAc的95:5乙腈:水；温度：50℃；梯度：0-100％B持续3分钟；流速：1.1ml/min RT–2.012,纯度-100％,LCMS m/z 365.2(M+H)；rt 1.49min；条件D,；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d ppm 10.00(s,1H))8.73(dd,J＝7.03,5.52Hz,1H))8.63(d,J＝3.01Hz,1H)8.41(d,J＝5.52Hz,1H)7.80-7.90(m,3H)7.29(d,J＝1.51Hz,1H)6.93(dd,J＝7.53,1.51Hz,1H)4.02(s,3H)2.67-2.77(m,2H)1.33(t,J＝7.6Hz,1H)
方案30
Figure GDA0002572792770001052
实施例30
2-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-1-{4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}乙-1-醇
Figure GDA0002572792770001061
中间体30A：N-(3-氟吡啶-4-基)-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-5-(氧杂环丙-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
Figure GDA0002572792770001062
在-10℃，向N-(3-氟吡啶-4-基)-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-5-乙烯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(250mg,0.690mmol)于DCM(15mL)中的溶液中依序添加碳酸氢钠(116mg,1.380mmol)和mCPBA(357mg,1.035mmol)。将所得溶液在-10℃搅拌1h，然后温热至室温并在该温度再搅拌5h。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)和饱和硫代硫酸钠水溶液(20mL)的混合物淬灭并用萃取DCM(3×30mL)。合并的有机层以硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶色谱纯化粗产物(甲醇/氯仿)，得到N-(3-氟吡啶-4-基)-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-5-(氧杂环丙-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(50mg,0.132mmol,19.15％产率)。LCMS m/z 379.3(M+H)；rt 1.14min；条件B。
向N-(3-氟吡啶-4-基)-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-5-(氧杂环丙-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(40mg,0.106mmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加N,N-二甲基哌啶-4-胺(27.1mg,0.211mmol)并将反应混合物在80℃加热24h。减压除去溶剂，得到粗产物，将其通过反相HPLC纯化，得到实施例30(6mg,11.2％)：LCMS m/z 507.4(M+H)；rt 1.21min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.72(s,1H),9.28-9.32(m,1H),8.61(d,J＝2.8Hz,1H),8.37(d,J＝5.6Hz,1H),7.94(d,J＝2.8Hz,1H),7.86-7.90(m,2H),6.96-6.98(m,1H),6.82(d,J＝2.4Hz,1H),4.81(bs,1H),4.06(s,3H),3.64-3.87(m,3H),3.33(mrged with residualdmso-d6peak,3H),3.00-3.18(m,1H),2.14-2.22(m,1H),2.07(s,6H),1.52-1.83(m,3H),1.19-1.24(m,1H)。19F NMR(400MHz,DMSO-d6)δ-140.99。
方案31
Figure GDA0002572792770001071
实施例31
2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-N-(吡啶-4-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
Figure GDA0002572792770001072
中间体-31A：2-氯-N-(吡啶-4-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
Figure GDA0002572792770001073
在室温，向吡啶-4-基甲胺(0.086g,0.798mmol)于二噁烷(5mL)中的经搅拌溶液中逐滴添加DIPEA(0.279mL,1.596mmol)并搅拌15min。向所得反应混合物中添加2,4-二氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(0.15g,0.798mmol)并在室温搅拌1h。通过LC-MS检测反应。减压浓缩反应混合物。向残余物中添加水(50mL)并用乙酸乙酯(3x80mL)萃取。合并的有机相以无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发。通过硅胶快速色谱(乙酸乙酯/石油醚)纯化所得粗产物，得到2-氯-N-(吡啶-4-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(0.14g,0.518mmol,64.9％产率)，其为棕色固体。LCMS m/z 260.0(M+H)；rt 1.8min；条件E。1H NMR:(300MHz,DMSO-d6)δ9.37-9.28(m,1H),8.58-8.48(m,2H),7.70(dd,J＝2.6,1.5Hz,1H),7.38-7.30(m,2H),7.03(dd,J＝4.5,1.5Hz,1H),6.67(dd,J＝4.2,2.6Hz,1H),4.75(d,J＝6.0Hz,2H)。
向2-氯-N-(吡啶-4-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(0.04g,0.154mmol)于二噁烷(3mL)和水(1mL)中的经搅拌溶液中添加2-甲氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)吡啶(0.043g,0.185mmol)和磷酸三钾(0.098g,0.462mmol)。将反应混合物用氮气脱气，接着添加1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(5.64mg,7.70μmol)。将反应混合物加热至100℃并保持18h。减压除去溶剂，得到粗产物，将其通过反相HPLC纯化，得到实施例31(10mg,18％)：LCMS m/z 333.2(M+H)；rt1.32min；条件C。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ9.02-8.93(m,1H),8.57-8.45(m,2H),7.77(s,3H),7.47-7.38(m,2H),7.02-6.97(m,1H),6.93-6.84(m,1H),6.76-6.67(m,1H),4.90-4.81(m,2H),3.92(s,3H)。
方案32
Figure GDA0002572792770001081
实施例32
1-(6-{4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基}吡啶-2-基)乙-1-醇
Figure GDA0002572792770001082
中间体32A：1-(6-(4-苯氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡啶-2-基)乙酮
Figure GDA0002572792770001091
向1-(6-溴吡啶-2-基)乙酮(0.05g,0.250mmol)于甲苯(5mL)中的经搅拌溶液中添加六甲基二锡(0.106g,0.325mmol)。将反应混合物用氮气脱气，然后添加四(三苯基膦)钯(0)(0.029g,0.025mmol)。将反应混合物在80℃加热18h。将反应混合物冷却至室温并添加2-氯-4-苯氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(0.061g,0.250mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.029g,0.025mmol)。将反应混合物在110℃加热5h。通过LC-MS检测反应。减压蒸发反应混合物。向所得粗产物中添加水(30mL)并用DCM(3x30mL)萃取。合并的有机层以无水硫酸钠干燥并蒸发。通过硅胶色谱(乙酸乙酯/石油醚)纯化粗产物，得到1-(6-(4-苯氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡啶-2-基)乙酮(0.05g,0.136mmol,54.5％产率)，其为黄色固体。LCMS m/z 331.0(M+H)；rt 3.22min；条件C。,1H NMR:(300MHz,DMSO-d6)δ8.25(dd,J＝2.6,1.5Hz,1H),8.21-8.16(m,1H),8.10(t,J＝7.7Hz,1H),8.04-7.98(m,1H),7.51(d,J＝2.3Hz,4H),7.38(d,J＝6.8Hz,1H),7.14(dd,J＝4.5,1.5Hz,1H),7.08-7.04(m,1H),2.65(s,3H)。
中间体32B：1-(6-(4-((3-氟吡啶-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡啶-2-基)乙酮。
Figure GDA0002572792770001092
在0℃，向3-氟吡啶-4-胺(0.017g,0.151mmol)于DMF(4mL)中的溶液中添加氢化钠(10.90mg,0.454mmol)并搅拌10min。向所得反应混合物中添加1-(6-(4-苯氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡啶-2-基)乙酮(0.05g,0.151mmol)并在室温搅拌1小时。通过LC-MS检测反应。反应混合物用冰冷的水(10mL)淬灭并用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。合并的有机层以无水硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。所得粗产物未经纯化即用于下一步骤。LCMS m/z349.0(M+H)；rt 2.3min；条件C。
在0℃，向1-(6-(4-((3-氟吡啶-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡啶-2-基)乙酮(0.04g,0.115mmol)于四氢呋喃(3mL)中的溶液中逐滴添加LiAlH4(0.069mL,0.138mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌1.5h。浓缩反应混合物并通过硅藻土垫过滤。浓缩滤液。通过反相HPLC纯化所得粗产物，得到实施例32(1mg,2.3％)：LCMS m/z 351.2(M+H)；rt 0.83min；条件C。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ10.23-10.16(m,1H),8.65-8.60(m,1H),8.53-8.37(m,2H),8.09-7.88(m,3H),7.66-7.57(m,1H),7.44-7.29(m,1H),6.91-6.82(m,1H),5.49-5.43(m,1H),4.89-4.76(m,1H),3.10-2.96(m,2H),1.75-1.67(m,2H),1.49-1.39(m,3H)。
方案33
Figure GDA0002572792770001101
实施例33
N-[4-({2-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-2-基]-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺
Figure GDA0002572792770001111
中间体33A：N-(2-叠氮基吡啶-4-基)-2-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
Figure GDA0002572792770001112
在0℃，将2-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-4-苯氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(100mg,0.296mmol)添加至2-叠氮基吡啶-4-胺(147mg,0.591mmol)和DMF(5mL)中的经搅拌溶液中。将反应混合物在室温搅拌3h。将反应混合物倾入冰冷的水中并用乙醚(100mL x 2)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥并蒸发，得到N-(2-叠氮基吡啶-4-基)-2-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(80mg,0.211mmol,71.3％产率)，其为淡黄色固体。LCMS m/z 378.1(M+H)；rt 0.93min；条件B
中间体33B：N4-(2-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)吡啶-2,4-二胺
Figure GDA0002572792770001113
将碳载钯(30mg,0.028mmol)添加至N-(2-叠氮基吡啶-4-基)-2-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(60mg,0.158mmol)于DCM(10mL)和MeOH(1mL)中的混悬液中。将所得反应混合物在氢气气氛下搅拌12h。反应混合物通过硅藻土垫过滤并蒸发，得到N4-(2-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)吡啶-2,4-二胺(60mg,0.143mmol,90％产率)，其为淡黄色固体，LCMS m/z 354.2(M+H)；rt 2.1min；条件E
将2-(吡咯烷-1-基)乙酸(30mg,0.232mmol)添加至N4-(2-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)吡啶-2,4-二胺(82mg,0.232mmol)、HATU(88mg,0.232mmol)和DIPEA(0.122mL,0.697mmol)于无水DMF(5mL)中的经搅拌溶液中。将反应混合物在室温搅拌36h。减压除去溶剂，得到粗产物，将其通过反相HPLC纯化，得到实施例33(3mg,2.7％)：LCMS m/z 465.3(M+H)；rt 1.02min；条件D。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.53-10.31(m,1H),9.88(s,1H),8.89(d,J＝2.0Hz,1H),8.69(s,1H),8.28(d,J＝5.5Hz,1H),8.17(s,1H),8.08-7.95(m,2H),7.84(d,J＝7.5Hz,1H),7.43-7.34(m,1H),7.30-7.16(m,1H),7.11(s,2H),6.92(dd,J＝4.3,2.8Hz,3H),3.36(s,4H),2.70-2.63(m,4H)
方案34
Figure GDA0002572792770001121
实施例34
2-N-[2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基]-4-N-[2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-2,4-二胺
Figure GDA0002572792770001122
向小瓶中添加N-(2-氟吡啶-4-基)-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(50mg,0.149mmol)、2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙胺(195mg,1.189mmol)、2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙胺(195mg,1.189mmol)和异丁醇(10mL)。将反应混合物在150℃加热2天。将反应混合物冷却至室温并浓缩，得到粗产物，将其经由制备型LC/MS纯化，得到实施例34(16mg,22％产率)：LCMS m/z 481.3(M+H)；rt 1.87min；条件C。
方案35
Figure GDA0002572792770001131
实施例35
N-[2-(1,1-二氧代-1,4-硫吗啉-4-基)乙基]-4-{[2-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]氨基}吡啶-3-甲酰胺
Figure GDA0002572792770001132
中间体35A：4-((2-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)吡啶-3-甲酸甲酯
Figure GDA0002572792770001141
在0℃，向2-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)-4-苯氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(280mg,0.874mmol)和4-氨基吡啶-3-甲酸甲酯(186mg,1.224mmol)于DMF(5mL)中的溶液中添加氢化钠(76mg,1.748mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌2h。反应物用冷水淬灭并浓缩。粗产物未经进一步纯化即用于皂化步骤。LCMS m/z 379.3(M+H)；rt 1.07min；条件B。
中间体35B：4 4-((2-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)吡啶-3-甲酸
Figure GDA0002572792770001142
向4-((2-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)吡啶-3-甲酸甲酯(0.35g,0.925mmol)于四氢呋喃(3mL)和甲醇(1.5mL)中的经搅拌溶液中添加2.0N氢氧化锂水溶液(1.388mL,2.78mmol)。将反应混合物在室温搅拌16h。通过使用Dowex酸树脂的固相萃取纯化粗产物，得到4-((2-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)吡啶-3-甲酸(250mg,0.686mmol,74.2％产率)，其为浅黄色固体。LCMS m/z 365.4(M+H)；rt 0.66min；条件B。
向4-((2-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)吡啶-3-甲酸(80mg,0.220mmol)于DMF(1.5mL)中的经搅拌溶液中添加PyBOP(229mg,0.439mmol)并搅拌30min。反应混合物变清后，添加4-(2-氨基乙基)硫吗啉1,1-二氧化物(78mg,0.439mmol)并在室温搅拌24h。减压除去溶剂，得到粗化合物，将其溶于DCM(10mL)并用水(10mL)洗涤。水层用DCM回萃。合并的有机层用盐水洗涤，以硫酸钠干燥，并减压浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到实施例35(5mg,4％)：LCMS m/z 525.3(M+H)；rt1.45min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.8(s,1H),9.32-9.37(m,2H),9.08(s,1H),8.83(d,J＝6.0Hz,1H),8.14-8.24(m,2H),7.79-7.84(m,1H),6.94-7.02(m,2H),3.59-3.61(m,2H),3.34-3.38(m,8H),3.10-3.17(m,2H),2.55(s,3H)。19F NMR(400MHz,DMSO-d6)δ-123.2。
方案36
Figure GDA0002572792770001151
实施例36
N-(3-(1,1-二氧化硫吗啉代)丙基)-4-((2-(6-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)吡啶-3-甲酰胺
Figure GDA0002572792770001152
中间体36A：4-((2-(6-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)吡啶-3-甲酸甲酯
Figure GDA0002572792770001153
将氢化钠(0.060g,2.481mmol)添加至2-(6-甲基吡啶-2-基)-4-苯氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(0.3g,0.992mmol)和4-氨基吡啶-3-甲酸甲酯(0.302g,1.985mmol)于DMF(5mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌2h。通过LCMS监测反应。将反应混合物用甲醇淬灭并减压蒸发，得到粗制的4-((2-(6-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)吡啶-3-甲酸甲酯(0.35g,0.971mmol,98％产率)，其未经纯化即用于下一步骤。LCMSm/z 347.0(M-15)；rt 0.63min；条件B。
中间体36B：4-((2-(6-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)吡啶-3-甲酸
Figure GDA0002572792770001161
将LiOH(0.070g,2.91mmol)添加至4-((2-(6-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)吡啶-3-甲酸甲酯(0.35g,0.971mmol)于四氢呋喃(5mL)、甲醇(1mL)和水(5mL)中的经搅拌溶液。将反应混合物在室温搅拌12h。减压除去溶剂，得到粗产物，其使用Dowex WX50离子交换树脂纯化，得到4-((2-(6-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)吡啶-3-甲酸(0.3g,0.823mmol,85％产率)，其为灰白色固体。LCMS m/z347.0(M+H)；rt 1.18min；条件E。
在0℃，4-(3-氨基丙基)硫吗啉1,1-二氧化物(333mg,0.866mmol)添加至4-((2-(6-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)吡啶-3-甲酸(100mg,0.289mmol)、PyBOP(376mg,0.722mmol)和DIPEA(0.151mL,0.866mmol)于无水DMF(5mL)中的经搅拌溶液中。将反应混合物在室温搅拌36h。减压除去溶剂，得到粗产物，将其通过反相制备型HPLC纯化，得到实施例36(24mg,15.8％)：LCMS m/z 521.2(M+H)；rt 1.8min；条件E。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.68-12.63(m,1H),9.14-9.06(m,2H),9.01-8.98(m,1H),8.73-8.67(m,1H),8.16-8.06(m,2H),7.92-7.86(m,1H),7.44-7.38(m,1H),6.99-6.87(m,2H),3.44-3.36(m,2H),3.13-3.04(m,4H),2.94-2.85(m,4H),2.61(s,3H),2.55-2.52(m,3H),1.78-1.68(m,2H)。
方案-37
Figure GDA0002572792770001171
实施例37
N-[3-(吡咯烷-1-基)丙基]-4-({2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-3-甲酰胺
Figure GDA0002572792770001172
中间体37A：4-((2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)吡啶-3-甲酸甲酯
Figure GDA0002572792770001173
向4-苯氧基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(0.3g,0.842mmol)和4-氨基吡啶-3-甲酸甲酯(0.384g,2.53mmol)于DMF(3mL)中的经搅拌溶液中添加氢化钠(0.040g,1.010mmol)并搅拌1h。反应混合物用MeOH淬灭并蒸发至干。产率：350mg(粗品)，其未经纯化即用于下一步骤。LCMS m/z 451.4(M+H)；rt 1.07min；条件B。
中间体37B：4-((2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)吡啶-3-甲酸
Figure GDA0002572792770001181
向4-((2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)吡啶-3-甲酸甲酯(0.35g,0.845mmol)于四氢呋喃(4mL)和甲醇(2mL)中的经搅拌溶液中添加2.0N LiOH水溶液(1.267mL,2.53mmol)。将反应混合物在室温搅拌16h。减压浓缩反应混合物。使用Dowex离子交换树脂纯化粗产物，得到4-((2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)吡啶-3-甲酸(0.25g,0.625mmol,73.9％产率)，其为白色固体。LCMS m/z 401.3(M+H)；rt 0.75min；条件A。
向4-((2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)吡啶-3-甲酸(0.04g,0.100mmol)于DMF(1mL)中的经搅拌溶液中添加2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷己环-2,4,6-三氧化物(0.120mL,0.200mmol)并在50℃加热1h.向所得反应混合物中添加3-(吡咯烷-1-基)丙-1-胺(0.077g,0.600mmol)并在50℃搅拌5分钟。将反应混合物温热至室温。向反应混合物中添加甲醇(1mL)并通过反相HPLC纯化，得到实施例37(7mg,13％)：LCMS m/z 511.3(M+H)；rt 1.52min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.65-12.77(m,1H)9.60-9.79(m,1H)9.24-9.40(m,1H)9.14-9.22(m,1H)9.01-9.10(m,1H)8.67-8.75(m,1H)8.57-8.64(m,1H)8.29-8.38(m,1H)8.15-8.22(m,1H)8.05-8.11(m,1H)6.99-7.08(m,1H)6.90-6.97(m,1H)3.49-3.62(m,3H)3.18-3.29(m,3H)2.92-3.07(m,2H)1.92-2.08(m,4H)1.79-1.89(m,2H)。
方案38
Figure GDA0002572792770001191
实施例38
N-[2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]-3-{[3-(吗啉-4-基)丙氧基]甲基}吡啶-4-胺
Figure GDA0002572792770001192
中间体38A：4-((2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)吡啶-3-甲醛
Figure GDA0002572792770001193
在0℃，向2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4-苯氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(300mg,0.942mmol)和4-氨基吡啶-3-甲醛(173mg,1.414mmol)于DMF(5mL)中的溶液中添加氢化钠(82mg,1.885mmol)并将反应混合物温热至室温并搅拌2h。将反应混合物倾入30mL水中。过滤所得析出物并干燥。分离出的固体未经进一步纯化即用于下一步骤。LCMS m/z 347.3(M+H)；rt 0.94min；条件B。
实施例38B：(4-{[2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]氨基}吡啶-3-基)甲醇
Figure GDA0002572792770001201
在室温，向4-((2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)吡啶-3-甲醛(350mg,1.011mmol)于甲醇(10mL)中的溶液中逐份添加硼氢化钠(382mg,10.11mmol)并搅拌2h。减压除去溶剂并将残余物溶于DCM。有机相用水、盐水洗涤并以硫酸钠干燥。减压蒸发有机层并通过反相HPLC纯化粗产物，得到实施例38B(285mg,81％)：LCMSm/z 349.2(M+H)；rt 1.14min；条件C。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.10((s,1H),8.50-8.62(m,3H),8.00(s,1H),7.84-7.89(m,2H),6.91-6.99(m,3H),6.07(bs,1H),4.82(d,J＝4.4Hz,2H),4.01(s,3H)。
在0℃，向(4-((2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)吡啶-3-基)甲醇(50mg,0.144mmol)和甲磺酸3-吗啉代丙基酯(32.0mg,0.144mmol)于DMF(2mL)中的溶液中添加氢化钠(12.53mg,0.287mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌16h。将反应混合物用甲醇淬灭并浓缩。通过反相HPLC纯化粗产物，得到实施例38(6mg,8.6％)：LCMS m/z 476.3(M+H)；rt 1.23min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.71(d,J＝7.2Hz,1H),8.04-8.07(m,2H),7.79-7.85(m,2H),7.70-7.71(m,1H),6.89-6.91(m,1H),6.67-6.71(m,2H),4.67(s,2H),4.18(t,J＝6.8Hz,2H),4.00(s,3H),3.35-3.59(m,4H),2.23-2.33(m,4H),2.24-2.30(m,2H)1.94-1.98(m,2H)
方案39
Figure GDA0002572792770001211
实施例39
2-{4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基}丙-2-醇
Figure GDA0002572792770001212
采用中间体1B描述的操作(方案1)合成中间体39B。
中间体39C：2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4-苯氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酸乙酯
Figure GDA0002572792770001213
向2-氯-4-苯氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酸乙酯(1.5g,4.72mmol)和2-甲氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)吡啶(1.665g,7.08mmol)于二噁烷(24mL)和水(8mL)中的经搅拌溶液中添加磷酸三钾(3.01g,14.16mmol)并将反应混合物用氮气脱气。向反应混合物中添加1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(0.173g,0.236mmol)并加热至100℃且保持12h。除去挥发性组分；将所得残余物溶于DCM并通过硅藻土垫过滤。减压浓缩有机层。通过硅胶色谱(乙酸乙酯:石油醚)纯化粗产物，得到2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4-苯氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酸乙酯(1.512g,3.87mmol,82％产率)。LCMS m/z 391.2(M+H)；rt 1.29min；条件B。
中间体39D：4-((3-氟吡啶-4-基)氨基)-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酸乙酯
Figure GDA0002572792770001221
在0℃，向氢化钠(0.096g,2.395mmol)于DMF(5mL)中的经搅拌混悬液中添加于DMF(0.2mL)中的3-氟吡啶-4-胺(0.244g,2.177mmol)并搅拌5分钟。在0℃，向反应混合物中添加2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4-苯氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酸酯(0.85g,2.177mmol)于DMF(0.5mL)中的溶液并在室温搅拌1h。将反应混合物冷却至0℃，添加水(10mL)并用乙酸乙酯(500mL)萃取。有机层以无水硫酸钠干燥并蒸发。通过硅胶色谱(石油醚和乙酸乙酯)纯化粗产物，得到4-((3-氟吡啶-4-基)氨基)-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酸乙酯(500mg,1.224mmol,56.2％产率)，其为白色固体。LCMSm/z 409.3(M+H)；rt 2.85min；条件C
向冷却至0℃的4-((3-氟吡啶-4-基)氨基)-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酸乙酯(0.05g,0.122mmol)于四氢呋喃(1mL)中的经搅拌溶液中逐滴添加甲基溴化镁(0.408mL,1.224mmol)(3M于THF中的溶液)。将反应混合物温热至室温并搅拌2h。将反应混合物用甲醇淬灭并通过反相HPLC纯化，得到实施例39(20mg,41％)：LCMS m/z 395.2(M+H)；rt 1.43min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.02-10.10(m,1H)8.69-8.76(m,1H)8.62(d,J＝3.01Hz,1H)8.40(d,J＝5.40Hz,1H)7.77-7.91(m,3H)7.39(d,J＝1.76Hz,1H)6.88-6.96(m,1H)5.09(s,1H)4.01(s,3H)。
方案40
Figure GDA0002572792770001231
实施例40
N-{6-[(4,4-二氟哌啶-1-基)甲基]-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}-3-氟吡啶-4-胺
Figure GDA0002572792770001232
中间体40A：(4-((3-氟吡啶-4-基)氨基)-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)甲醇
Figure GDA0002572792770001233
在-78℃，向4-((3-氟吡啶-4-基)氨基)-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酸乙酯(1.0g,2.449mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加LAH(3.67mL,3.67mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌1h。将反应混合物冷却至0℃，用水(2mL)和硫酸钠(10g)淬灭。通过硅藻土过滤所得混合物。硅藻土床用THF(200mL)洗涤并减压浓缩合并的滤液，得到(4-((3-氟吡啶-4-基)氨基)-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)甲醇(360mg,0.983mmol,40.1％产率)。LCMS m/z 376.1(M+H)；rt 0.64min；条件A。
中间体40B：甲磺酸(4-((3-氟吡啶-4-基)氨基)-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)甲基酯
Figure GDA0002572792770001241
在0℃，向(4-((3-氟吡啶-4-基)氨基)-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)甲醇(250mg,0.682mmol)于DCM(25mL)中的溶液中添加TEA(0.238mL,1.706mmol)和甲磺酰氯(0.080mL,1.024mmol)。将所得溶液在室温搅拌1h。浓缩反应混合物并用乙醚(2x10mL)研磨残余物，得到中间体40B(200mg,0.288mmol)，其为浅绿色固体。LCMSm/z 450.3(M+Li)；rt 0.64min；条件A。
在60℃，向4,4-二氟哌啶(35.5mg,0.225mmol)、DIPEA(0.039mL,0.225mmol)于乙腈(5mL)中的溶液中逐滴添加甲磺酰基中间体40B(50mg,0.113mmol)于乙腈(5mL)中的溶液。将反应混合物在80℃加热16h。浓缩反应混合物并通过反相HPLC纯化残余物，得到实施例40(9mg,17.4％)：LCMS m/z 470.3(M+H)；rt 1.96min；条件C；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.05(br.s,1H)8.69(t,J＝6.02Hz,1H)8.63(s,1H)8.40(d,J＝5.52Hz,1H)7.93(s,1H)7.78-7.87(m,2H)7.35(br.s,1H)6.93(dd,J＝7.53,1.00Hz,1H)4.01(s,3H)3.69(s,2H)2.56(br.s,4H)1.92-2.06(m,4H)。
方案41
Figure GDA0002572792770001251
实施例41
3-氟-N-[7-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺
Figure GDA0002572792770001252
中间体-41A：(2,4-二氯-7-氟吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪)
Figure GDA0002572792770001253
向2,4-二氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(0.4g,2.127mmol)于乙腈(10mL)中的溶液中添加Selectfluor(3.75g,10.66mmol)并在80℃搅拌16h。浓缩反应混合物并通过硅胶色谱(乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到2,4-二氯-7-氟吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(0.2g,46％),LCMS m/z 204.0(M+H)；rt 0.53min；条件E。
中间体-41B：(2-氯-7-氟-4-苯氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪)
Figure GDA0002572792770001254
向100mL烧瓶中添加2,4-二氯-7-氟吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(0.1g,0.484mmol)、四氢呋喃(10mL)并搅拌。向所得溶液中逐份添加苯酚钠(0.06g,0.532mmol)。1h后，将反应混合物的等分试样用甲醇稀释并通过LCMS分析，以确保完全转化。浓缩反应混合物。向残余物中添加水，搅拌，过滤并干燥，得到2-氯-7-氟-4-苯氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(0.09g,0.38mmol,75％)，其为灰白色固体。LCMS m/z 264.0(M+H)；rt 3.25min；条件E。
中间体-41C：(7-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4-苯氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪)
Figure GDA0002572792770001261
向闪烁小瓶中添加2-氯-7-氟-4-苯氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(6-甲氧基吡啶-2-基)硼酸(0.045g,0.296mmol)、磷酸三钾(0.157g,0.740mmol)、1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(10.07mg,0.012mmol)、二噁烷(2mL)和水(0.2mL)。将所得反应混合物用氮气脱气并在100℃加热18h。通过LCMS分析反应混合物的等分试样，以确保反应完成。浓缩反应混合物且通过硅胶色谱纯化残余物using 0-20％乙酸乙酯/己烷，得到中间体21B(0.04g,0.119mmol,48％产率)，其为灰白色固体。LCMS m/z 337.0(M+)；rt 3.64min；条件E。
采用实施例15描述的操作(方案15)合成实施例41(2mg,4.5％)：LCMS m/z 355.2(M+H)；rt 1.78min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.70-8.62(m,2H),8.43(s,1H),7.89-7.79(m,2H),7.43-7.35(m,1H),7.00-6.93(m,1H),6.64(t,J＝3.8Hz,1H),4.01(s,3H)
方案42
Figure GDA0002572792770001271
实施例42
N-[6-乙基-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]-3-氟吡啶-4-胺
Figure GDA0002572792770001272
中间体42B：1-氨基-4-溴-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
Figure GDA0002572792770001273
在-10℃，向4-溴-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(0.5g,2.451mmol)于DMF(30mL)中的溶液中添加LHMDS(2.70mL,2.70mmol)并搅拌15min。向所得混合物中添加二苯基氨基氧基磷酸酯(0.975g,3.68mmol)并在室温搅拌15h。反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，用水(15mLx2)、盐水(20mLx2)洗涤，以无水硫酸钠干燥并减压蒸发，得到中间体22A(250mg,0.936mmol,38.2％产率)：LCMS m/z 219.0(M+H)；rt 2.27min；条件E。
中间体42C：4-溴-1-((甲氧基羰基)氨基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
Figure GDA0002572792770001274
向1-氨基-4-溴-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(12g,27.4mmol)于DCM(120mL)中的溶液中添加吡啶(5.54mL,68.5mmol)并冷却至0℃。向所得溶液中逐滴添加氯甲酸乙酯(2.368mL,24.65mmol)并在室温搅拌3h。通过LCMS分析反应混合物的等分试样，以确保反应完成。反应混合物用DCM稀释并用10％柠檬酸溶液、水、盐水洗涤，以硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶色谱纯化粗产物using 3-10％乙酸乙酯/己烷，得到中间体22B(5g,9.62mmol,56％产率)：LCMSm/z 308.0(M+H2O)；rt 2.48min；条件E。
中间体42D：6-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4(1H,3H)-二酮
Figure GDA0002572792770001281
向4-溴-1-((乙氧基羰基)氨基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(3.5g,12.02mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中添加氨水(25mL,1155mmol)并在120℃于高压釜中加热15h。通过LCMS分析反应混合物的等分试样，以确保反应完成。减压浓缩反应混合物。所得残余物用乙酸乙酯(500mL)洗涤，过滤并干燥，得到6-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4(1H,3H)-二酮(1g,4.35mmol,36.2％产率)，其为棕色固体：LCMS m/z 260.0(M+)；rt 0.60min；条件A。
中间体42E：6-溴-2,4-二氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪
Figure GDA0002572792770001282
向6-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4(1H,3H)-二酮(900mg,3.91mmol)和三乙胺盐酸盐(1616mg,11.74mmol)的混合物中添加POCl3(5mL,53.6mmol)并在105℃加热24h。通过LCMS分析反应混合物的等分试样，以确保反应完成。减压蒸发过量POCl3并用冰冷的饱和碳酸氢钠溶液淬灭粗产物。将混合物用乙酸乙酯(250mLx2)萃取，以硫酸钠干燥并浓缩。通过使用3-10％乙酸乙酯/己烷的硅胶色谱纯化粗产物，得到中间体22E(600mg,2.248mmol,57.5％产率)。LCMS m/z 260.0(M+)；rt 0.60min；条件E。
中间体42F：6-溴-2-氯-4-苯氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪
Figure GDA0002572792770001283
向6-溴-2,4-二氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(60mg,0.225mmol)于THF(4mL)中的溶液中添加苯酚钠(26.1mg,0.225mmol)并在室温搅拌1h。通过LCMS分析反应混合物的等分试样，以确保反应完成。浓缩反应混合物并将残余物溶于DCM(200mL)。所得溶液用水(20mL)洗涤，以无水硫酸钠干燥并减压蒸发，得到6-溴-2-氯-4-苯氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(50mg,0.154mmol,68.5％产率)，其为白色固体：LCMS m/z 326.0(M+H)；rt 3.4min；条件E。
中间体42G：2-氯-4-苯氧基-6-乙烯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪
Figure GDA0002572792770001291
向40mL闪烁小瓶中添加6-溴-2-氯-4-苯氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(700mg,2.157mmol)、2M磷酸三钾(2.157mL,4.31mmol)、1,4-二噁烷(25mL)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(88mg,0.108mmol)和乙烯基硼酸频哪醇酯(332mg,2.157mmol)。将反应混合物用氮气脱气并在90℃加热15h。通过LCMS分析反应混合物的等分试样，以确保反应完成。减压蒸发粗产物并通过使用10-15％乙酸乙酯/己烷的硅胶色谱纯化，得到中间体22G(250mg,0.506mmol,23.46％产率)，其为黄色固体。LCMS m/z 272.1(M+)；rt 1.10min；条件A。
中间体42H：2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4-苯氧基-6-乙烯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪
Figure GDA0002572792770001292
向40mL闪烁小瓶中添加2-氯-4-苯氧基-6-乙烯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(200mg,0.736mmol)、磷酸三钾(0.736mL,1.472mmol)和1,4-二噁烷(10mL)。将反应混合物脱气，然后添加1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(30.1mg,0.037mmol)并在90℃加热15h。通过LCMS分析反应混合物的等分试样，以确保反应完成。浓缩反应混合物并通过使用20-40％乙酸乙酯/己烷的硅胶色谱纯化，得到中间体22H(45mg,0.131mmol,17.75％产率)。LCMS m/z 345.1(M+)；rt 1.15min；条件A。
中间体42I：N-(3-氟吡啶-4-基)-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-6-乙烯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
Figure GDA0002572792770001301
在0℃，向3-氟吡啶-4-胺(12.21mg,0.109mmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加氢化钠(4.36mg,0.109mmol)并搅拌5min。向所得反应混合物中添加2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4-苯氧基-6-乙烯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(25mg,0.073mmol)于DMF(1mL)中的溶液并在室温搅拌2h。通过LCMS分析反应混合物的等分试样，以确保反应完成。将反应混合物用甲醇淬灭并减压蒸发。粗产物未经进一步纯化即用于下一步骤：LCMS m/z 363.1(M+)；rt0.82min；条件A。
向N-(3-氟吡啶-4-基)-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-6-乙烯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(25mg,0.069mmol)于甲醇中的经脱气溶液中添加碳载钯(5mg,0.047mmol)并在氢气气氛(1atm)下搅拌2小时.通过硅藻土垫过滤反应混合物。蒸发滤液，得到粗制的实施例42(5mg,19.89％)：LCMS m/z 365.2(M+H)；rt 2.01min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.00(s,1H),8.73(dd,J＝7.03,5.52Hz,1H),8.63(d,J＝3.01Hz,1H),8.41(d,J＝5.52Hz,1H),7.80-7.90(m,3H),7.29(d,J＝1.51Hz,1H),6.93(dd,J＝7.53,1.51Hz,1H)。4.02(s,3H),2.67-2.77(m,2H),1.33(t,J＝7.6Hz,1H)
方案43
Figure GDA0002572792770001311
实施例43
3-氟-N-[2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-6-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺
Figure GDA0002572792770001312
中间体43A：(E)-4-(2-氯-4-苯氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)丁-3-烯-1-醇
Figure GDA0002572792770001313
向40mL闪烁小瓶中添加6-溴-2-氯-4-苯氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(500mg,1.541mmol)、三邻甲苯基膦(56.3mg,0.185mmol)和乙酸钯(II)(34.6mg,0.154mmol)和DMF(15mL)。将所得混合物用氩气脱气并添加TEA(1.074mL,7.70mmol)和丁-3-烯-1-醇(0.669mL,7.70mmol)并在100℃加热3h。通过LCMS分析反应混合物的等分试样，以确保反应完成。反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释并用盐水(15mLx2)洗涤。浓缩所得有机层并通过使用20-45％乙酸乙酯/己烷的硅胶色谱纯化，得到中间体23A(30mg,0.095mmol,30.8％产率)LCMS m/z 316.0(M+)；rt 0.94min；条件A。
中间体43B：(E)-4-(2-(3-甲氧基苯基)-4-苯氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)丁-3-烯-1-醇
Figure GDA0002572792770001321
向40mL闪烁小瓶中添加4-(2-氯-4-苯氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)丁-3-烯-1-醇(235mg,0.744mmol)、1,4-二噁烷(15mL)、2-甲氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)吡啶(350mg,1.488mmol)和磷酸三钾(0.744mL,2.233mmol)。将所得反应混合物用氮气脱气并添加1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(30.4mg,0.037mmol)并在100℃加热15h。通过LCMS分析反应混合物的等分试样，以确保反应完成。浓缩反应混合物并通过使用20-45％乙酸乙酯/己烷的硅胶色谱纯化，得到中间体23B(265mg,0.525mmol,58.2％产率)LCMS m/z 389.2(M+H)；rt 0.99min；条件A。
中间体43C：3-(4-((3-氟吡啶-4-基)氨基)-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)丙-1-醇
Figure GDA0002572792770001322
向4-(4-((3-氟吡啶-4-基)氨基)-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)丁-3-烯-1-醇(400mg,0.531mmol)于甲醇(5mL)中的经脱气溶液中添加碳载钯(56.6mg,0.531mmol)并在室温在氢气气氛(1atm)下搅拌2h。通过LCMS分析反应混合物的等分试样，以确保反应完成。反应混合物经硅藻土过滤并减压蒸发滤液。通过制备型LC/MS纯化残余物，得到(40mg,10％产率)：LCMS m/z 409.3(M+)；rt 1.6min；条件A。
中间体43D：甲磺酸3-(4-((3-氟吡啶-4-基)氨基)-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)丙基酯
Figure GDA0002572792770001331
在0℃，向4-(4-((3-氟吡啶-4-基)氨基)-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)丁-1-醇(40mg,0.098mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加TEA(0.027mL,0.196mmol)和甲磺酰氯(0.015mL,0.196mmol)。将所得溶液在室温搅拌2h。通过LCMS分析反应混合物的等分试样，以确保反应完成。减压浓缩反应混合物，得到粗制的43D(40mg)，其未经进一步纯化即用于下一步骤。LCMS m/z 487.2(M+H)；rt 0.84min；条件A。
实施例43E：(3E)-4-{4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基}丁-3-烯-1-醇
Figure GDA0002572792770001332
采用实施例15描述的操作(方案15)合成实施例43E(3mg,11.5％)：LCMS m/z407.2(M+H)；rt 1.59min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.08(br.s,1H)8.70(br.s,1H)8.61(br.s,1H)8.39(d,J＝5.02Hz,1H)8.02(s,1H)7.77-7.89(m,2H)7.43(br.s,1H)6.93(dd,J＝8.0Hz,1H)6.50(d,J＝14Hz,1H)6.19-6.30(m,1H)4.61(t,J＝5.27Hz,1H)4.01(s,3H)3.50-3.59(m,2H)2.31-2.42(m,2H)
采用实施例40描述的操作(方案40)合成实施例43(3mg,15％)：LCMS m/z 491.4(M+H)；rt 1.47min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.15(br.s,1H)8.66-8.80(m,2H)8.45(d,J＝5.02Hz,1H)7.91(s,1H)7.78-7.87(m,2H)7.27(s,2H)7.15(s,1H)7.02(s,1H)6.94(d,J＝8.03Hz,1H)4.01(s,3H)3.02-3.73(m,10H)2.81(s,3H)2.70-2.76(m,2H)1.70(d,J＝3.01Hz,4H)。
方案44
Figure GDA0002572792770001341
实施例44
3-氟-N-[2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-6-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺
Figure GDA0002572792770001342
中间体-44A：(2-(2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4-苯氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)乙醇)
Figure GDA0002572792770001343
在0℃，向2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4-苯氧基-6-乙烯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(0.22g,0.639mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加BH3.DMS(0.243mL,2.56mmol)并在室温搅拌3h。向反应混合物中添加过氧化氢(0.020mL,0.639mmol)(30％过氧化氢)和乙酸钾(0.02mL,0.639mmol)(3M)并搅拌1h。通过LCMS分析反应混合物的等分试样，以确保反应完成。将反应混合物用乙酸乙酯萃取，用水和盐水洗涤。所得有机相以硫酸钠干燥，浓缩并通过使用0-20％乙酸乙酯/己烷的硅胶色谱纯化，得到中间体24A(0.085g,0.235mmol,36.7％)，其为灰白色固体。LCMS m/z 363.1(M+)；rt 0.95min；条件A。
中间体-44B：(甲磺酸2-(2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4-苯氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)乙基酯)
Figure GDA0002572792770001351
向2-(2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4-苯氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)乙醇(0.085g,0.235mmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加甲磺酰氯(0.027mL,0.352mmol)和TEA(0.065mL,0.469mmol)。将反应混合物在室温搅拌2h。通过LCMS分析反应混合物的等分试样，以确保反应完成。浓缩反应混合物，得到粗制的24B(0.12g,0.270mmol,99％)。LCMS m/z441.2(M+H)；rt 1.02min；条件A。
中间体-44C：(2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-6-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-4-苯氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪)
Figure GDA0002572792770001352
向40mL闪烁小瓶中添加1-甲基哌嗪(0.019mL,0.170mmol)、乙腈(2mL)和二异丙基乙基胺(0.059mL,0.341mmol)。将反应混合加热至60℃并保持10min，并添加甲磺酸2-(2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4-苯氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)乙基酯(0.05g,0.114mmol)。将小瓶盖上盖子并在80℃加热18h。通过LCMS分析反应混合物的等分试样，以确保反应完成。浓缩反应混合物并通过使用0-5％氯仿/甲醇的硅胶色谱纯化，得到中间体24C(0.03g,0.067mmol,59.5％)，其为灰白色固体)：LCMS m/z 445.2(M+H)；rt 3.28min；条件E。
采用实施例15描述的操作(方案15)合成实施例44(3mg,9.5％)：LCMS m/z 463.3(M+H)；rt 1.96min；条件C。；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.67(br.s,1H),8.62(d,J＝2.5Hz,1H),8.40(d,J＝5.5Hz,1H),7.92(s,1H),7.87-7.76(m,2H),7.25(s,1H),6.93(dd,J＝1.0,7.5Hz,1H),4.00(s,3H),2.93-2.65(m,8H),2.64-2.52(m,2H),2.55(s,3H),1.91(s,2H)。
方案45
Figure GDA0002572792770001361
实施例45
3-氟-N-[2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-5-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺
Figure GDA0002572792770001362
中间体45A：(2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4-苯氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪)
Figure GDA0002572792770001363
向40mL闪烁小瓶中添加5-氯-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4-苯氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(0.2g,0.567mmol)、二噁烷(2mL)、磷酸三钾(0.361g,1.701mmol)、2-(二环己基膦基)-2',4',6'-三异丙基联苯(0.027g,0.057mmol)、乙酸钯(II)(6.36mg,0.028mmol)和双(频哪醇合)二硼(0.432g,1.702mmol)。将所得反应混合物用氮气脱气并在100℃加热18h。通过LCMS分析反应混合物的等分试样，以确保反应完成。浓缩反应混合物。向残余物中添加乙酸乙酯并经硅藻土过滤。浓缩滤液并通过使用0-20％乙酸乙酯/己烷的硅胶色谱纯化，得到中间体26A(0.1g,0.18mmol,32％)，其为灰白色固体。LCMS m/z 445.2(M+)；rt3.98min；条件E。
中间体45B：(2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4-苯氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪)
Figure GDA0002572792770001371
在0℃，向2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4-苯氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(0.15g,0.338mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加过氧化氢(3mL,48.9mmol)并在室温搅拌2h。在0℃，向反应混合物中添加乙酸钠(0.018mL,0.338mmol)并搅拌1h。通过LCMS分析反应混合物的等分试样，以确保反应完成。反应混合物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。有机相用水、盐水洗涤，以硫酸钠干燥，浓缩并通过使用0-25％乙酸乙酯/己烷的硅胶色谱纯化，得到中间体26B(0.057g,0.170mmol,50.5％)，其为灰白色固体。LCMS m/z 335.2(M+)；rt 2.39min；条件E。
中间体45C：(2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4-苯氧基-5-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪
Figure GDA0002572792770001372
向2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4-苯氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-醇(0.03g,0.090mmol)于DMF(2mL)中的溶液中添加添加K2CO3(0.025g,0.179mmol)并在室温搅拌10min。向所得混合物中添加1-(2-氯乙基)吡咯烷(0.018g,0.135mmol)和四丁基碘化铵(0.017g,0.045mmol)并加热至80℃且保持18h。通过LCMS分析反应混合物的等分试样，以确保反应完成。反应混合物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。有机相用水、盐水洗涤，以硫酸钠干燥，浓缩并通过使用0-5％甲醇/氯仿的硅胶色谱纯化，得到中间体26C(0.025g,0.058mmol,64.6％)，其为灰白色固体。LCMS m/z 432.2(M+)；rt 2.67min；条件E。
采用实施例15描述的操作(方案15)合成实施例45(3mg,11.4％)：LCMS m/z 450.3(M+H)；rt 1.55min；条件D。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.71(d,J＝7.0Hz,1H),8.09-8.03(m,2H),7.86-7.77(m,2H),7.72-7.67(m,1H),6.89(dd,J＝1.3,7.8Hz,1H),6.73-6.65(m,2H),4.16(s,2H),4.00(s,3H),3.58(t,J＝4.5Hz,4H),3.45(br.s,2H),1.96(t,J＝6.8Hz,2H),1.86(s,2H)。
方案46
Figure GDA0002572792770001381
实施例46
2-{4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}乙-1-醇
Figure GDA0002572792770001382
中间体46A：2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4-苯氧基-5-乙烯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪
Figure GDA0002572792770001383
向5-氯-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4-苯氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(130mg,0.369mmol)于1,4-二噁烷(10mL)和水(3.33mL)中的经搅拌溶液中添加乙烯基硼酸频哪醇酯(284mg,1.843mmol)、磷酸三钾(235mg,1.106mmol)和2-(二环己基膦基)-2',4',6'-三异丙基联苯(52.7mg,0.111mmol)。反应混合物用氮气脱气，然后添加乙酸钯(II)(8.27mg,0.037mmol)。将反应混合加热至100℃并保持12h。通过LCMS监测反应。将反应混合物冷却至室温并通过硅藻土垫过滤。减压浓缩滤液。通过硅胶色谱(乙酸乙酯/石油醚)纯化粗产物，得到2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4-苯氧基-5-乙烯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(100mg,0.276mmol,74.9％产率)，其为淡黄色固体。LCMS m/z 345.0(M+H)；rt 1.23min；条件B。
中间体46B：2-(2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4-苯氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)乙醇
Figure GDA0002572792770001391
在0℃，将硼烷-甲基硫醚络合物(0.364mL,3.83mmol)添加至2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4-苯氧基-5-乙烯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(330mg,0.958mmol)于四氢呋喃(5mL)中的经搅拌溶液中。将反应混合物在室温搅拌3h，然后冷却至0℃。向反应混合物中逐渐添加过氧化氢(1.5mL,0.958mmol)和乙酸钠(1.55mL,1.550mmol)并在室温搅拌2h。通过TLC监测反应。反应混合物用乙酸乙酯稀释。有机相用盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥并减压浓缩。通过硅胶色谱(乙酸乙酯/石油醚)纯化粗产物，得到中间体46B(75mg,0.207mmol,21.60％产率)，其为淡黄色固体。LCMS m/z 363.1(M+H)；rt 1.07min；条件B。
采用实施例15描述的操作(方案15)合成实施例46(3mg,13％)：LCMS m/z 381.2(M+H)；rt 1.56min；条件B。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.84-10.65(m,1H),9.06-8.89(m,1H),8.65-8.52(m,1H),8.43-8.27(m,1H),8.02-7.94(m,1H),7.92-7.75(m,2H),7.00-6.89(m,1H),6.85-6.75(m,1H),6.16-6.02(m,1H),4.04(s,3H),3.87-3.75(m,2H),3.18-3.03(m,2H)。
方案47
Figure GDA0002572792770001401
实施例47
N-(4-{[2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]氨基}吡啶-3-基)乙酰胺
Figure GDA0002572792770001402
中间体47A：2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-N-(3-硝基吡啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
Figure GDA0002572792770001403
将氢化钠(0.075g,3.14mmol)添加至2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4-苯氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(0.2g,0.628mmol)和3-硝基吡啶-4-胺(0.131g,0.942mmol)于DMF(10mL)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌2h。通过LCMS监测反应。将反应混合物倾入冰冷的水中并用乙酸乙酯(100mLx2)萃取。有机相用盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥并浓缩，得到粗制的2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-N-(3-硝基吡啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(0.35g,0.482mmol,77％产率)，其为淡黄色固体，未经进一步纯化即用于下一步骤。LCMSm/z 364.1(M+H)；rt 0.96min；条件B。
中间体47B：N4-(2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)吡啶-3,4-二胺
Figure GDA0002572792770001411
向2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-N-(3-硝基吡啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(0.2g,0.550mmol)于甲醇(10mL)和DCM(3.33mL)中的经搅拌溶液中添加碳载钯(50mg,0.047mmol)。将反应混合物氢化(50PSI)24h。通过硅藻土垫过滤反应混合物。浓缩滤液，得到N4-(2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)吡啶-3,4-二胺(0.2g,0.330mmol,59.9％产率)，其为浅灰色半固体。经由制备型LC/MS纯化粗物质，得到中间体47B(4mg,12.67％产率)：LCMS m/z 334.0(M+H)；rt 1.53min；条件C。
在0℃，将乙酰氯(7.04μl,0.099mmol)缓慢添加至N4-(2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)吡啶-3,4-二胺(30mg,0.090mmol)和TEA(0.031mL,0.225mmol)于无水DCM(5mL)中的经搅拌溶液中。将反应混合物在室温搅拌2h。减压除去溶剂，得到粗产物，将其通过反相HPLC纯化，得到实施例47(4mg,11％)：LCMS m/z 376.2(M+H)；rt 1.16min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.19-10.00(m,1H),9.94-9.86(m,1H),8.72-8.60(m,1H),8.45-8.28(m,2H),8.05-7.96(m,1H),7.90-7.80(m,2H),7.20-7.14(m,1H),6.99-6.86(m,2H),4.00(s,3H),2.11(s,3H)
方案48
Figure GDA0002572792770001412
实施例48
2-{4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}丙-2-醇
Figure GDA0002572792770001421
在0℃，向4-((3-氟吡啶-4-基)氨基)-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-甲酸乙酯(0.05g,0.122mmol)于THF(5mL)中的溶液中逐滴添加甲基溴化镁(0.875mL,1.224mmol)。将反应混合物在室温搅拌2h。反应混合物用饱和NH4Cl溶液淬灭并用乙酸乙酯萃取。有机层用水和研碎洗涤。有机相以无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗产物，其通过反相HPLC纯化得到实施例48(2mg,4％)：LCMS m/z 395.2(M+H)；rt 1.36min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.50(s,1H),9.61-9.42(m,1H),8.57(d,J＝3.0Hz,1H),8.37(d,J＝5.5Hz,1H),8.03-7.81(m,3H),7.08(s,1H),7.02-6.93(m,1H),6.84(d,J＝3.0Hz,1H),4.09(s,3H),1.65(s,6H)。
方案49
Figure GDA0002572792770001422
实施例49
N-[2-(6-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺
Figure GDA0002572792770001423
向1打兰小瓶中添加2-氯-N-(吡啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺49A(20mg,0.081mmol)、6-甲基-2-(三丁基甲锡烷基)吡啶(0.027mL,0.081mmol)和双(三苯基膦)二氯化钯(II)(2.86mg,4.07μmol)于甲苯(0.5mL)中的混悬液。所得反应混合物用氮气脱气。将小瓶盖上盖子并在95℃加热20h。将反应混合物冷却至室温，浓缩。残余物溶于DMF(1mL)并经由注射式滤器过滤。经由使用以下条件的制备型LC/MS纯化滤液：柱：WatersXBridge C18,19x 200mm,5-μm颗粒；流动相A：含有10-mM乙酸铵的5:95乙腈:水；流动相B：含有10-mM乙酸铵的95:5乙腈:水；梯度：5-100％B持续25分钟,然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有期望产物的级分并经由离心蒸发干燥。获得实施例49(12.8mg,52％)：LCMS m/z 303(M+H)；rt 1.22min；条件B。1H NMR(DMSO-d6)δ8.46-8.64(m,J＝6.4Hz,2H),8.07-8.22(m,3H),7.93-8.06(m,2H),7.89(t,J＝7.7Hz,1H),7.40(d,J＝7.4Hz,1H),7.32(d,J＝3.7Hz,1H),6.91(dd,J＝4.4,2.7Hz,1H),2.61(s,3H)。
方案50
Figure GDA0002572792770001431
实施例50
2-(6-甲基吡啶-2-基)-4-[(吡啶-4-基)氨基]-N-[3-(吡咯烷-1-基)丙基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酰胺
Figure GDA0002572792770001432
与中间体39D(方案39)类似地制备中间体50A。
与中间体37B(方案37)类似地制备中间体50B。
向1打兰小瓶中添加2-(6-甲基吡啶-2-基)-4-(吡啶-4-基氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酸.TFA(15mg,0.033mmol)、DMF(1mL)、DIPEA(0.017mL,0.098mmol)、3-(吡咯烷-1-基)丙-1-胺(12.53mg,0.098mmol)和HATU(18.58mg,0.049mmol)。将所得溶液在室温搅拌2h。将反应混合物的等分试样用甲醇稀释并通过LCMS分析，以确保完全转化。通过反相HPLC纯化反应混合物，得到实施例50(9.1mg,59％)：LCMS m/z 457(M+H)；rt 0.94min；条件B。1H NMR(DMSO-d6)δ8.55(d,J＝5.7Hz,2H),8.43-8.50(m,1H),8.41(s,1H),8.03-8.21(m,3H),7.90(t,J＝7.7Hz,1H),7.71(s,1H),7.42(d,J＝7.4Hz,1H),3.28-3.40(m,J＝5.7Hz,1H),2.40-2.71(m,11H),1.65-1.83(m,6H)。
方案51
Figure GDA0002572792770001441
实施例51
3-[4-(二甲基氨基)丁氧基]-N-[2-(6-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺
Figure GDA0002572792770001442
中间体51A：3-(4-(二甲基氨基)丁氧基)吡啶-4-胺
Figure GDA0002572792770001443
向40mL闪烁小瓶中添加KOtBu(0.256g,2.277mmol)、THF(3mL),4-(二甲基氨基)丁-1-醇(0.289g,2.467mmol)，然后(逐份)添加固体3-氟-4-硝基吡啶1-氧化物(0.30g,1.9mmol)。将反应混合物在室温搅拌1h。LCMS指示存在期望的中间体。浓缩反应混合物。向深色残余物中添加乙酸(～6mL)并搅拌直至所有固体溶解。然后逐份添加铁粉(0.530g,9.49mmol)并将所得反应混合物加热至80℃且保持2h。将反应混合物冷却至室温并浓缩。向残余物中添加水并搅拌。向所得混悬液中缓慢添加50％NaOH水溶液并搅拌。向所得稠厚浆液中添加氯仿，并通过硅藻土垫过滤。将两相滤液转移至分液漏斗中。将水层的pH调节至>12(pH试纸)。分开两相。水层用氯仿(x2)萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥并浓缩，得到3-(4-(二甲基氨基)丁氧基)吡啶-4-胺(0.141g,0.674mmol,35.5％产率)。LCMS m/z 210.0(M+H)；rt 0.39min；条件A。粗产物(crude pdt)原样用于下一步骤。
采用用于合成实施例1的操作(方案1)制备实施例51(4.1mg,19％)：LCMS m/z 418(M+H)；rt 1.13min；条件F。1H NMR(DMSO-d6)δ8.44(s,1H),8.27(d,J＝5.0Hz,1H),8.20(d,J＝5.0Hz,1H),7.97(s,2H),7.83(t,J＝7.6Hz,1H),7.36(d,J＝7.7Hz,1H),7.17(d,J＝3.7Hz,1H),6.86(br.s,1H),4.20(t,J＝6.4Hz,2H),3.47(br.s,1H),2.57(s,3H),2.15(t,J＝7.1Hz,2H),2.01(s,6H),1.67-1.81(m,2H),1.39-1.57(m,2H)。
方案52
Figure GDA0002572792770001451
实施例52
4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(6-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲酸
Figure GDA0002572792770001461
中间体52A：7-溴-2-氯-4-乙氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪
Figure GDA0002572792770001462
向含有7-溴-2,4-二氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(13.5g,50.6mmol)(WO2008021924)的烧瓶中添加四氢呋喃(100mL)并搅拌。将所得黄色溶液在冰水浴中冷却。向所得溶液中逐渐添加21wt％乙醇钠于变性乙醇中的溶液(18.88mL,50.6mmol)。移开冷却浴并将反应混合物在室温搅拌30min。LCMS指示反应完成。添加水(1mL)并在旋转蒸发仪上浓缩反应混合物。向残余物中添加水(200mL)并用DCM(2x100mL)萃取。合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，以硫酸钠干燥，并在旋转蒸发仪上浓缩。通过使用己烷/乙酸乙酯的硅胶色谱纯化残余物，得到7-溴-2-氯-4-乙氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(12.79g,46.3mmol,91％产率)，其为灰白色固体。LCMS m/z 278.0；rt 1.19min；条件A。1H NMR(氯仿-d)δ6.92(d,J＝4.6Hz,1H),6.78(d,J＝4.8Hz,1H),4.65(q,J＝7.0Hz,2H),1.50(t,J＝7.2Hz,3H)。
中间体52B：2-氯-4-乙氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲酸
Figure GDA0002572792770001463
向含有7-溴-2-氯-4-乙氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(10g,36.2mmol)的1L烧瓶中添加无水四氢呋喃(200mL)并将所得淡黄色溶液在干冰/丙酮浴中冷却10min。添加2.5M正丁基锂于己烷中的溶液(15.91mL,39.8mmol)。10min后，二氧化碳鼓泡通过反应混合物。10min后，移开冷却浴并将反应混合物温热至室温，同时继续鼓泡二氧化碳。反应混合物用水淬灭并在旋转蒸发仪上浓缩。残余物混悬于水(～300mL)并逐渐添加1N HCl直至pH<5。形成黄色析出物(ppt)，通过过滤收集并真空干燥，得到粗制的中间体52B(11.2g,46.4mmol,128％产率)，其为奶油色固体。LCMS:RT＝0.81min；MS(ES):m/z＝224,242；条件A。
中间体52C：4-乙氧基-2-(6-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲酸
Figure GDA0002572792770001471
向2打兰小瓶中添加粗制2-氯-4-乙氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲酸(150mg,0.621mmol)、2-甲基-6-(三丁基甲锡烷基)吡啶(356mg,0.931mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(21.79mg,0.031mmol)和甲苯(2mL)。将小瓶盖上盖子并在85℃加热18h。LCMS指示反应完成。将反应混合物冷却至室温并浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物，获得4-乙氧基-2-(6-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲酸(51mg,0.171mmol,27.5％产率)。LCMS:RT＝0.69min；MS(ES):m/z＝299；条件A。1H NMR(氯仿-d)δ8.16(d,J＝7.7Hz,1H),7.79(t,J＝7.7Hz,1H),7.60(d,J＝4.8Hz,1H),7.35(d,J＝7.7Hz,1H),6.95(d,J＝4.8Hz,1H),4.86(q,J＝7.0Hz,2H),2.72(s,3H),1.61(t,J＝7.2Hz,3H)。
向含有4-乙氧基-2-(6-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲酸(51mg,0.171mmol)的小瓶中添加DMF(2mL)、3-氟吡啶-4-胺(77mg,0.684mmol)并搅拌。向所得溶液中逐份添加60％氢化钠于矿物油的分散物(20.51mg,0.513mmol)。将所得反应混合物在室温搅拌1h。LCMS指示反应完成。反应混合物用几滴水淬灭，经注射式滤器过滤并通过反相HPLC纯化，得到实施例52(26.6mg,42％)：LCMS m/z 365(M+H)；rt 0.73min；条件F。1HNMR(DMSO-d6)δ8.68(d,J＝2.0Hz,1H),8.49(d,J＝5.4Hz,1H),8.35(br.s,1H),7.99(d,J＝7.7Hz,1H),7.87(t,J＝7.7Hz,1H),7.35-7.55(m,3H),3.55(br.s,1H),2.58(s,3H)。
方案53
Figure GDA0002572792770001481
实施例53
2-(6-氨基吡啶-2-基)-N-(3-氟吡啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
Figure GDA0002572792770001482
中间体53A：
Figure GDA0002572792770001483
向闪烁小瓶中添加2-氯-4-苯氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(0.4g,1.628mmol)、双频哪醇合二硼(0.620g,2.442mmol)、乙酸钾(0.399g,4.07mmol)、1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(0.066g,0.081mmol)和1,4-二噁烷(4mL)。通过鼓泡氮气将所得反应混合物脱气。给小瓶盖上耐压隔膜帽并在90℃加热3.5h。将反应混合物冷却至室温。向反应混合物中添加3.0M磷酸三钾水溶液(1.628mL,4.88mmol)并用氮气脱气。5min后，添加2-溴-6-(双Boc氨基)吡啶(0.608g,1.628mmol)和额外的1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(0.066g,0.081mmol)。所得反应混合物用氮气脱气。给小瓶盖上耐压隔膜帽并在90℃加热3h.LCMS指示存在期望产物。除去水相。浓缩有机相并通过硅胶色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，得到双Boc中间体53A(0.714g,1.418mmol,87％产率)。LCMS:RT＝1.22min；MS(ES):m/z＝504(注射条件：柱：WatersAcquity UPLC BEH C18,2.1x 50mm,1.7-μm颗粒；流动相A：含有0.05％TFA的100％水；流动相B：含有0.05％TFA的100％MeCN；梯度：2-98％B持续1分钟，然后在98％B保持0.5分钟；流速：0.8mL/min；检测：UV(220nm))。
中间体53B
Figure GDA0002572792770001491
向闪烁小瓶中添加2-(6'-二boc氨基吡啶基-2-基)-4-苯氧基-吡咯并三嗪(200mg,0.397mmol)、3-氟吡啶-4-胺(89mg,0.794mmol)、DMF(2mL)，然后添加60％氢化钠于矿物油的分散物(47.7mg,1.192mmol)。将所得反应混合物在氮气气氛下在室温搅拌1h。LCMS指示反应完成。逐滴添加水小心地淬灭反应混合物并浓缩。通过使用己烷/乙酸乙酯系统的硅胶色谱纯化残余物，获得(6-(4-((3-氟吡啶-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(105mg,0.202mmol,50.8％产率)。LCMS:RT＝0.72min；MS(ES):m/z＝522,422(注射条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18,2.1x50mm,1.7-μm颗粒；流动相A：含有0.05％TFA的100％水；流动相B：含有0.05％TFA的100％MeCN；梯度：2-98％B持续1分钟，然后在98％B保持0.5分钟；流速：0.8mL/min；检测：UV(220nm))。1H NMR(DMSO-d6)δ10.21(br.s,1H),10.00(s,1H),8.66(br.s,1H),8.48(d,J＝5.0Hz,1H),8.28(t,J＝6.0Hz,1H),7.85-8.03(m,3H),7.71-7.82(m,1H),7.37(br.s,1H),6.91(br.s,1H),1.47(s,9H)。
向含有(6-(4-((3-氟吡啶-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(94mg,0.181mmol)的小瓶中添加DCM(2mL)和TFA(0.500mL)。将所得溶液在室温搅拌6h。LCMS指示反应完成。蒸发溶剂。残余物溶于DMF，用DIPEA中和并通过反相HPLC纯化，得到实施例53(18mg,31％)：LCMS m/z 322(M+H)；rt 1.10min；条件F。1H NMR(DMSO-d6)δ10.18(br.s,1H),8.66(br.s,1H),8.48(d,J＝4.4Hz,1H),8.27(br.s,1H),7.95(br.s,1H),7.55(t,J＝7.6Hz,1H),7.23-7.43(m,2H),6.88(br.s,1H),6.60(d,J＝8.1Hz,1H)。
实施例54
3-氯-N-[2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺
Figure GDA0002572792770001501
采用实施例1描述的操作(方案1)合成实施例54(16mg,95％)：LCMS m/z 323(M+H)；rt 1.50min；条件F。1H NMR(DMSO-d6)δ8.75(br.s,1H),8.70(d,J＝4.0Hz,1H),8.58(br.s,1H),7.87-8.25(m,4H),7.49(br.s,1H),7.31(br.s,1H),6.91(br.s,1H)。
实施例55
2-氟-N-[2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺
Figure GDA0002572792770001502
采用实施例1描述的操作(方案1)合成实施例55(15.0mg,94％)：LCMS m/z 307(M+H)；rt 1.32min；条件F。1H NMR(DMSO-d6)δ8.78(d,J＝4.4Hz,1H),8.14-8.31(m,3H),7.83-8.08(m,4H),7.50-7.60(m,1H),7.33(d,J＝4.0Hz,1H),6.89-6.98(m,1H)。
实施例56
3-氟-N-[2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺
Figure GDA0002572792770001511
采用实施例1描述的操作(方案1)合成实施例56(33mg,39.3％)：LCMS m/z 307(M+H)；rt 1.64min；条件E。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ8.73-8.70(m,1H),8.65(d,J＝3.0Hz,1H),8.46(d,J＝5.5Hz,1H),8.30-8.23(m,1H),8.14(s,1H),8.01-7.92(m,2H),7.51-7.47(m,1H),7.35-7.31(m,1H),6.91-6.86(m,1H)。
实施例57
3-氟-N-[2-(6-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺
Figure GDA0002572792770001512
采用实施例1描述的操作(方案1)合成实施例57(18.8mg,50％)：LCMS m/z 321(M+H)；rt 1.32min；条件F。1H NMR(DMSO-d6)δ8.76(d,J＝3.0Hz,1H),8.53(d,J＝5.4Hz,1H),8.34-8.46(m,1H),7.93-8.13(m,3H),7.52(d,J＝7.4Hz,1H),7.39(br.s,1H),6.89-6.99(m,1H),2.64(s,3H)。
实施例58
3-氟-N-[2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺
Figure GDA0002572792770001513
采用实施例1描述的操作(方案1)合成实施例58(17mg,80％)：LCMS m/z 337(M+H)；rt 1.57min；条件F。1H NMR(DMSO-d6)δ10.18(s,1H),8.60-8.71(m,2H),8.43(d,J＝5.4Hz,1H),8.02(s,1H),7.79-7.90(m,2H),7.42(d,J＝3.7Hz,1H),6.86-6.98(m,2H),4.02(s,3H)。
实施例59
3-氯-N-[2-(6-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺
Figure GDA0002572792770001521
采用实施例1描述的操作(方案1)合成实施例59(13.3mg,60％)：LCMS m/z 337(M+H)；rt 1.65min；条件F。1H NMR(DMSO-d6)(除甲基峰之外的所有峰均被扩宽)δ8.74(br.s,1H),8.57(br.s,1H),7.74-8.27(m,4H),7.20-7.49(m,2H),6.90(br.s,1H),3.44(br.s,1H),2.56(s,3H)。
实施例60
3-氯-N-[2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺
Figure GDA0002572792770001522
采用实施例1描述的操作(方案1)合成实施例60(15.7mg,71％)：LCMS m/z 353(M+H)；rt 1.85min；条件F。1H NMR(DMSO-d6)一些峰被扩宽。δ8.76(s,1H),8.56(d,J＝5.4Hz,1H),8.36(br.s,1H),8.00(br.s,1H),7.80-7.89(m,1H),7.77(d,J＝7.4Hz,1H),7.13-7.42(m,1H),6.94(d,J＝8.1Hz,1H),6.89(br.s,1H),3.98(s,3H)
实施例61
3,5-二氟-N-[2-(6-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺
Figure GDA0002572792770001531
采用实施例1描述的操作(方案1)合成实施例61(10.4mg,60％)：LCMS m/z 339(M+H)；rt 1.57min；条件F。1H NMR(DMSO-d6)观察到宽峰。δ8.70(br.s,2H),8.06(br.s,1H),7.75(br.s,2H),7.16-7.41(m,2H),6.91(br.s,1H),3.39(s,1H),2.54(br.s,3H)
实施例62
3-氟-N-[2-(4-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺
Figure GDA0002572792770001532
采用实施例1描述的操作(方案1)合成实施例62(11.9mg,75％)：LCMS m/z 321(M+H)；rt 1.39min；条件F。1H NMR(DMSO-d6)δ8.66(d,J＝2.4Hz,1H),8.56(d,J＝4.7Hz,1H),8.47(d,J＝5.4Hz,1H),8.30(br.s,1H),7.98(br.s,2H),7.34(d,J＝4.0Hz,2H),6.90(br.s,1H),3.52(br.s,1H),2.40(s,3H)。
实施例63
N-[2-(4-氯吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]-3-氟吡啶-4-胺
Figure GDA0002572792770001533
采用实施例1描述的操作(方案1)合成实施例63(11.9mg,55％)：LCMS m/z 341(M+H)；rt 1.54min；条件F。1H NMR(DMSO-d6)δ10.46(br.s,1H),8.55-8.72(m,2H),8.43(d,J＝5.4Hz,1H),8.03-8.18(m,2H),7.97(br.s,1H),7.61(d,J＝3.7Hz,1H),7.27(d,J＝3.7Hz,1H),6.91(br.s,1H)。
实施例64
N-[2-(6-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]嘧啶-4-胺
Figure GDA0002572792770001541
采用实施例1描述的操作(方案1)合成实施例64(10.5mg,50％)：LCMS m/z 304(M+H)；rt 1.48min；条件F。1H NMR(DMSO-d6)δ8.84-9.07(m,2H),8.77(d,J＝4.4Hz,1H),8.00-8.15(m,2H),7.89(t,J＝7.4Hz,1H),7.33-7.64(m,2H),6.91(br.s,1H),2.61(br.s,3H)。
实施例65
3-氟-N-[2-(5-氟吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺
Figure GDA0002572792770001542
采用实施例4描述的操作(方案4)合成实施例65(9mg,17％)：LCMS m/z 325.2(M+H)；rt 1.398min；条件C。1H NMR,400MHz,DMSO-d6)δ10.27(s,1H),8.71(d,J＝2.8Hz,1H),8.67(d,J＝3.2Hz,1H),8.47(d,J＝5.2Hz,1H),8.20-8.25(m,2H),7.99-8.00(m,1H),7.85-7.90(m,1H),7.35-7.36(m,1H),6.89-6.91(m,1H)。19F NMR(400MHz,DMSO-d6)δ-126.96,-136.6。
实施例66
N-{2-[6-(二氟甲基)-5-氟吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}-3-氟吡啶-4-胺
Figure GDA0002572792770001543
采用实施例11描述的操作(方案11)合成实施例66(1.6mg,2.86％)：LCMS m/z375.2(M+H)；rt 1.574min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.46-10.08(m,1H),8.72-8.55(m,1H),8.51-8.25(m,2H),8.14-8.00(m,1H),7.47-7.03(m,2H),6.95-6.85(m,1H)。
实施例67
N-[2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]嘧啶-4-胺
Figure GDA0002572792770001551
采用实施例3描述的操作(方案3)合成实施例67：LCMS m/z 320.2(M+H)；rt 1.60；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.24(s,1H),9.27-9.18(m,1H),8.96(d,J＝1.0Hz,1H),8.72(d,J＝6.0Hz,1H),8.03(dd,J＝2.5,1.5Hz,1H),7.96-7.82(m,2H),7.58(dd,J＝4.5,1.5Hz,1H),6.98(dd,J＝7.8,1.3Hz,1H),6.91(dd,J＝4.5,2.5Hz,1H),4.07(s,3H)
实施例68
N-(4-{[2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)氨基甲酸甲酯
Figure GDA0002572792770001552
采用实施例3描述的操作(方案3)合成实施例68。LCMS m/z 392.2(M+H)；rt 1.59；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.30(s,1H),10.14(s,1H),8.46(d,J＝1.5Hz,1H),8.32(dd,J＝5.8,1.8Hz,1H),8.19(d,J＝6.0Hz,1H),8.07(d,J＝7.5Hz,1H),7.98(dd,J＝2.5,1.5Hz,1H),7.91-7.84(m,1H),7.37(dd,J＝4.5,1.5Hz,1H),6.99-6.93(m,1H),6.88(dd,J＝4.3,2.8Hz,1H),4.03(s,3H),3.72(s,3H)。
实施例69
N-[2-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺
Figure GDA0002572792770001561
采用实施例3描述的操作(方案3)合成实施例69(2mg,5％)：LCMS m/z 321.2(M+H)；rt 1.487min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.29(s,1H),8.54(d,J＝6.4Hz,2H),8.19(dd,J＝4.0,8.8Hz,1H),8.11-8.13(m,2H),8.01-8.02(m,1H),7.79-7.84(m,1H),7.31-7.32(m,1H),6.88-6.90(m,1H),2.58(d,J＝2.8Hz,3H)。19F NMR(400MHz,DMSO-d6)δ-123.75。
实施例70
3-氯-N-[2-(6-氟吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺
Figure GDA0002572792770001562
采用实施例3描述的操作(方案3)合成实施例70(13mg,23％)：LCMS m/z 341.1(M+H)；rt 1.572min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.10(s,1H),8.77(s,1H),8.60(d,J＝5.2Hz,1H),8.02-8.16(m,4H),7.28-7.33(m,2H),6.91-6.93(m,1H)。19F NMR(400MHz,DMSO-d6)δ-67.0。
实施例71
3-氟-N-[2-(6-甲基吡嗪-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺
Figure GDA0002572792770001563
采用实施例5描述的操作(方案5)合成实施例71(13mg,30％)：LCMS m/z 322.2(M+H)；rt 1.111min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.34(s,1H),9.11(s,1H),8.65-8.69(m,2H),8.49(d,J＝5.2Hz,1H),8.25-8.28(m,1H),8.07-8.08(m,1H),7.38(d,J＝3.2Hz,1H),6.91-6.93(m,1H),2.61(s,3H)。19F NMR(400MHz,DMSO-d6)δ-136.64。
实施例72
3-乙基-1-{4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基}脲
Figure GDA0002572792770001571
采用实施例22描述的操作(方案22)合成实施例72(5mg,20％)：LCMS m/z 423.2(M+H)；rt 1.307min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.98(s,1H),8.76(s,1H),8.70(dd,J＝5.5,7.0Hz,1H),8.61(d,J＝3.0Hz,1H),8.39(d,J＝5.0Hz,1H),8.00(d,J＝2.0Hz,1H),7.87-7.76(m,2H),7.25(d,J＝2.0Hz,1H),6.91(dd,J＝1.5,7.5Hz,1H),6.20-6.13(m,1H),4.01(s,3H),3.20-3.10(m,2H),1.08(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例73
N-{4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基}氨基甲酸甲酯
Figure GDA0002572792770001572
采用实施例22描述的操作(方案22)合成实施例73(5mg,14％)：LCMS m/z 410.2(M+H)；rt 2.155min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.17(s,1H),10.09(br.s,1H),8.69-8.59(m,2H),8.39(d,J＝5.5Hz,1H),7.93(br.s,1H),7.87-7.76(m,2H),7.33(br.s,1H),6.96-6.87(m,1H),4.01(s,3H),3.76-3.67(m,3H)。
实施例74
3-氟-N-[2-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺
Figure GDA0002572792770001581
采用实施例7描述的操作(方案7)合成实施例74(7mg,22％)：LCMS m/z 339.2(M+H)；rt 1.555min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.26(s,1H),8.67(d,J＝3.0Hz,1H),8.48(d,J＝5.5Hz,1H),8.30(dd,J＝5.3,6.8Hz,1H),8.08-8.01(m,2H),7.82-7.73(m,1H),7.37(dd,J＝1.5,4.5Hz,1H),6.90(dd,J＝2.5,4.5Hz,1H)。
实施例75
3-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]-N-{2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}吡啶-4-胺
Figure GDA0002572792770001582
采用实施例7描述的操作(方案7)合成实施例75(2mg,5.7％)：LCMS m/z 500.3(M+H)；rt 1.80min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.57(s,1H)8.39-8.49(m,2H)8.17-8.29(m,3H)8.07(dd,J＝2.51,1.51Hz,1H)8.01(d,J＝7.53Hz,1H)7.22-7.25(m,1H)6.90(dd,J＝4.27,2.76Hz,1H)4.22(t,J＝6.27Hz,2H))4.22(t,J＝6.27Hz,2H)3.46(t,J＝4.77Hz,4H)2.27(t,J＝7.28Hz,2H)2.19(br.s,4H)1.81-1.89(m,2H)。
实施例76
N-{5-[(4,4-二氟哌啶-1-基)甲基]-2-(6-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}-3-氟吡啶-4-胺
Figure GDA0002572792770001591
采用实施例23描述的操作(方案23)合成实施例76(30mg,28％)：LCMS m/z 454.2(M+H)；rt 3.124min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.74(s,1H),8.92(dd,J＝5.5,7.0Hz,1H),8.64(d,J＝3.0Hz,1H),8.46(d,J＝5.5Hz,1H),8.05(d,J＝7.5Hz,1H),7.99(d,J＝2.5Hz,1H),7.87(t,J＝7.8Hz,1H),7.39(d,J＝8.0Hz,1H),6.86(d,J＝2.5Hz,1H),3.96(s,2H),2.83-2.68(m,4H),2.60(s,3H),2.14-1.98(m,4H)。
实施例77
N-(6-{4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基}吡啶-2-基)甲烷磺酰胺
Figure GDA0002572792770001592
采用实施例8描述的操作(方案8)合成实施例77(4mg,12％)：LCMS m/z 400.2(M+H)；rt 1.274min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.75(br.s,1H),10.17(br.s,1H),8.65(d,J＝2.5Hz,1H),8.50-8.44(m,1H),8.42(d,J＝7.0Hz,1H),7.98(d,J＝2.5Hz,1H),7.92-7.79(m,2H),7.39(d,J＝3.0Hz,1H),7.03(d,J＝8.5Hz,1H),6.92(dd,J＝2.5,4.5Hz,1H),3.43(s,3H)。
实施例78
N-{2-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}-3-氟吡啶-4-胺
Figure GDA0002572792770001593
采用实施例8描述的操作(方案8)合成实施例78(32.6mg,69％)：LCMS m/z 357(M+H)；rt 1.55min；条件F。1H NMR(DMSO-d6)δ10.33(s,1H),8.68(d,J＝2.5Hz,1H),8.49(d,J＝5.3Hz,1H),8.27-8.40(m,2H),8.18(t,J＝7.8Hz,1H),8.09(s,1H),7.82(d,J＝7.7Hz,1H),7.40(d,J＝4.3Hz,1H),6.89-7.24(m,2H)。
实施例79
3-(丙-2-烯-1-基氧基)-N-[2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺
Figure GDA0002572792770001601
采用实施例51描述的操作(方案51)合成实施例223(7.2mg,19％)：LCMS m/z 345(M+H)；rt 1.53min；条件F。1H NMR(DMSO-d6)δ8.70(d,J＝4.0Hz,1H),8.43(s,1H),8.28(s,2H),8.16(d,J＝8.1Hz,1H),7.90-8.01(m,2H),7.46-7.55(m,1H),7.25(br.s,1H),6.88(br.s,1H),5.98-6.12(m,1H),5.40(d,J＝17.5Hz,1H),5.25(d,J＝10.4Hz,1H),4.81(d,J＝4.7Hz,2H)。
实施例80
3-氯-N-{2-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}吡啶-4-胺
Figure GDA0002572792770001602
采用实施例8描述的操作(方案8)合成实施例80(2mg,5％)：LCMS m/z 373.3(M+H)；rt 1.760min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.08(br.s,1H),8.76(s,1H),8.59(d,J＝5.5Hz,1H),8.24(d,J＝7.5Hz,1H),8.19-8.04(m,2H),7.80(d,J＝7.5Hz,1H),7.33(br.s,1H),7.23-6.88(m,3H)。
实施例81
3-氯-N-[2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺
Figure GDA0002572792770001611
采用实施例10描述的操作(方案10)合成实施例81(17mg,30.4％)：LCMS m/z326.11(M+H)；rt 1.529min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.28-10.03(m,1H),8.75(s,1H),8.57(s,1H),7.94(s,2H),7.45(d,J＝2.0Hz,1H),7.33-7.22(m,1H),6.91-6.82(m,1H),6.73(d,J＝1.5Hz,1H),4.06(s,3H)。
实施例82
2-氯-N-{2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}吡啶-4-胺
Figure GDA0002572792770001612
采用实施例10描述的操作(方案10)合成实施例82(7mg,46％)：LCMS m/z 391.2(M+H)；rt 1.966min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.51(s,1H),8.68(d,J＝1.5Hz,1H),8.54(d,J＝8.0Hz,1H),8.39-8.25(m,2H),8.12-8.02(m,2H),7.96(dd,J＝5.5,2.0Hz,1H),7.35(dd,J＝4.3,1.3Hz,1H),6.97(dd,J＝4.5,2.5Hz,1H)。
实施例83
4-{[2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]氨基}吡啶-3-甲酰胺
Figure GDA0002572792770001613
采用实施例10描述的操作(方案10)合成实施例83(6mg,5％)：LCMS m/z 332.2(M+H)；rt 3.679min；条件E。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.35-12.93(m,1H),9.24-9.13(m,1H),9.07(s,1H),8.69(br.s,2H),8.39-8.27(m,1H),8.17-7.92(m,3H),7.61-7.45(m,1H),7.04-6.67(m,2H)。
实施例84
3-氟-N-{2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}吡啶-4-胺
Figure GDA0002572792770001621
采用实施例11描述的操作(方案11)合成实施例84(21mg,44％)：LCMS m/z 375.2(M+H)；rt 1.718min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.33(s,1H)8.67(d,J＝2.95Hz,1H)8.36-8.48(m,3H)8.26(s,1H)8.11(dd,J＝2.60,1.47Hz,1H)8.01(dd,J＝7.78,0.88Hz,1H)7.42(dd,J＝4.42,1.41Hz,1H)6.93(dd,J＝4.42,2.67Hz,1H)。
实施例85
N-{2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}吡啶-4-胺
Figure GDA0002572792770001622
采用实施例11描述的操作(方案11)合成实施例85(18mg,40％)：LCMS m/z 357.2(M+H)；rt 1.274min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.90-6.98(m,1H)7.33-7.39(m,1H)8.01-8.12(m,2H)8.15-8.21(m,2H)8.27-8.36(m,1H)8.49-8.59(m,3H)10.31-10.39(m,1H)。
实施例86
3-氯-N-{2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}吡啶-4-胺
Figure GDA0002572792770001631
采用实施例11描述的操作(方案11)合成实施例86(60mg,54％)：LCMS m/z 391.0(M+H)；rt 2.875min；条件E。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.07-10.14(m,1H)8.76(s,1H)8.53-8.60(m,1H)8.33-8.38(m,1H)8.20-8.28(m,1H)8.14-8.19(m,1H)8.10-8.14(m,1H)7.96-8.04(m,1H)7.32-7.37(m,1H)6.89-6.97(m,1H)。
实施例87
3-氯-N-[2-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺
Figure GDA0002572792770001632
采用实施例12描述的操作(方案12)合成实施例87(1mg,2.5％)：LCMS m/z 343.1(M+H)；rt 1.637min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.11-10.22(m,1H)8.73-8.81(m,1H)8.55-8.62(m,1H)7.94-8.14(m,2H)7.37-7.52(m,1H)7.26-7.35(m,1H)6.86-6.95(m,1H)2.40-2.46(m,3H)。
实施例88
N-[2-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺
Figure GDA0002572792770001633
采用实施例12描述的操作(方案12)合成实施例88(6mg,17％)：LCMS m/z 309.2(M+H)；rt 1.354min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.06-11.16(m,1H)8.71-8.82(m,1H)8.43-8.51(m,1H)8.07-8.17(m,1H)7.55-7.63(m,1H)7.36-7.47(m,1H)6.99-7.04(m,1H)。
实施例89
3-氟-N-[2-(1H-吡咯-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺
Figure GDA0002572792770001641
采用实施例13描述的操作(方案13)合成实施例89：LCMS m/z 295.2(M+H)；rt1.41min；条件C。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.38(br.s,1H),9.98(s,1H),8.64(d,J＝3.0Hz,1H),8.47(d,J＝5.3Hz,1H),8.28(dd,J＝6.8,5.7Hz,1H),7.84-7.70(m,1H),7.29(dd,J＝4.3,1.3Hz,1H),6.90(d,J＝1.9Hz,1H),6.80-6.68(m,2H),6.22-6.07(m,1H)。
实施例90
N-(6-{4-[(3-氯吡啶-4-基)氨基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基}吡啶-2-基)甲烷磺酰胺
Figure GDA0002572792770001642
采用实施例08描述的操作(方案08)合成实施例90(3mg,9.3％)：LCMS m/z 416.2(M+H)；rt 1.367min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.73(s,1H),8.56(d,J＝5.0Hz,1H),8.22(br.s,1H),7.96(br.s,1H),7.89-7.83(m,1H),7.79(br.s,1H),7.31(br.s,1H),7.35-7.25(m,1H),7.01(d,J＝8.0Hz,1H),6.91(br.s,1H),3.44-3.35(m,3H)。
实施例91
N-[5-氯-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺
Figure GDA0002572792770001643
采用实施例15描述的操作(方案15)合成实施例91(9mg,44％)：LCMSm/z 353.2(M+H)；rt 1.77min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.16-9.84(m,1H),8.74(d,J＝7.5Hz,2H),8.58-8.45(m,2H),8.21(d,J＝3.0Hz,1H),7.96-7.82(m,2H),7.12(d,J＝3.0Hz,1H),7.05-6.95(m,1H),4.04(s,3H)。
实施例92
N-[2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]-2-甲基吡啶-4-胺
Figure GDA0002572792770001651
采用实施例16描述的操作(方案16)合成实施例92(3mg,5％)：LCMS m/z 333.2(M+H)；rt 1.516min；条件C。"H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.18-10.09(m,1H),8.40-8.22(m,2H),7.90(s,2H),7.33-7.30(m,1H),6.99-6.95(m,1H),6.91-6.87(m,1H),4.06(s,3H),2.48(s,3H)。
实施例93
2-氯-N-[2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺
Figure GDA0002572792770001652
采用实施例16描述的操作(方案16)合成实施例93(7mg,46.2％)：LCMS m/z 353.2(M+H)；rt 1.881min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.42(s,1H),8.59(d,J＝2.0Hz,1H),8.33(d,J＝5.5Hz,1H),8.11(dd,J＝5.8,1.8Hz,1H),8.02(dd,J＝2.8,1.3Hz,1H),7.96-7.83(m,2H),7.32(dd,J＝4.5,1.5Hz,1H),7.04-6.88(m,2H),4.09(s,3H)。
实施例94
2-氟-N-[2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺
Figure GDA0002572792770001661
采用实施例16描述的操作(方案16)合成实施例94(5mg,71％)：LCMS m/z 337.2(M+H)；rt 1.772min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.55(s,1H),8.63(d,J＝1.5Hz,1H),8.16(d,J＝5.5Hz,1H),8.02(dd,J＝2.5,1.5Hz,1H),7.94-7.80(m,3H),7.32(dd,J＝4.5,1.5Hz,1H),7.01-6.88(m,2H),4.11-4.03(m,3H)。
实施例95
4-N-[2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-3,4-二胺
Figure GDA0002572792770001662
采用实施例16描述的操作(方案16)合成实施例95(4mg,12.6％)：LCMS m/z 334.2(M+H)；rt 1.524min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.69-9.45(m,1H),8.37-8.19(m,1H),8.05-7.96(m,1H),7.91-7.85(m,1H),7.80-7.59(m,2H),7.19-6.97(m,2H),6.92-6.72(m,3H),6.54-6.34(m,2H),3.92(s,3H)。
实施例96
2-氟-N-[2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺
Figure GDA0002572792770001663
采用实施例16描述的操作(方案16)合成实施例96(8mg,53％)：LCMS m/z 351.2(M+H)；rt 2.074min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.09(s,1H),8.33(d,J＝2.0Hz,1H),8.14(d,J＝6.0Hz,1H),7.93(d,J＝2.5Hz,1H),7.89-7.79(m,3H),6.99-6.90(m,1H),6.75(d,J＝2.0Hz,1H),4.05(s,3H),2.69(s,3H)。
实施例97
N-(4-{[2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)乙酰胺
Figure GDA0002572792770001671
采用实施例16描述的操作(方案16)合成实施例97(6mg,5％)：LCMS m/z 376.2(M+H)；rt 1.188min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.1(s,3H)4.0(s,3H)6.87-7.01(m,2H)7.35-7.42(m,1H)7.84-7.90(m,1H)7.97-8.05(m,2H)8.22-8.30(m,1H)8.40-8.46(m,1H)8.51-8.59(m,1H)10.53-10.62(m,1H)10.84-10.95(m,1H)。
实施例98
4-{[2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]氨基}吡啶-3-甲酰胺
Figure GDA0002572792770001672
采用实施例16描述的操作(方案16)合成实施例98(1mg,1.7％)：LCMS m/z 362.2(M+H)；rt 1.204min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.63-12.92(m,2H),9.65-9.39(m,1H),9.22-8.97(m,1H),8.76-8.47(m,2H),8.26-8.09(m,1H),8.09-7.72(m,3H),7.09-6.92(m,2H),6.89-6.64(m,1H),4.08(s,3H)。
实施例99
N-[2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]-2-(吗啉-4-基)吡啶-4-胺
Figure GDA0002572792770001681
采用实施例16描述的操作(方案16)合成实施例99(4mg,3.1％)：LCMS m/z 404.3(M+H)；rt 1.700min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.16-10.03(m,1H),8.09(d,J＝5.5Hz,1H),7.96(dd,J＝2.5,1.5Hz,1H),7.91-7.82(m,2H),7.71(dd,J＝5.5,1.5Hz,1H),7.59(d,J＝1.5Hz,1H),7.30(dd,J＝4.5,1.5Hz,1H),7.02-6.92(m,1H),6.87(dd,J＝4.5,2.5Hz,1H),4.01(s,3H),3.79-3.69(m,4H),3.52-3.42(m,4H)。
实施例100
3-氟-N-{2-[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}吡啶-4-胺
Figure GDA0002572792770001682
中间体100A：4-苯氧基-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪
Figure GDA0002572792770001683
采用实施例17A描述的操作(方案17)合成中间体100A(240mg,0.672mmol,83％产率)。LCMS m/z 358(M+H)；rt 1.08min；条件A。1H NMR(氯仿-d)δ8.96(d,J＝5.2Hz,1H),8.10(d,J＝5.2Hz,1H),8.07(dd,J＝2.8,1.4Hz,1H),7.49-7.55(m,2H),7.33-7.41(m,3H),7.10(dd,J＝4.4,1.4Hz,1H),6.99(dd,J＝4.4,2.8Hz,1H)。
采用实施例17描述的操作(方案17)合成实施例100(9.9mg,31％)：LCMS m/z 376(M+H)；rt 1.56min；条件F。1H NMR(DMSO-d6)δ9.22(d,J＝4.9Hz,1H),8.68(br.s,1H),8.47(d,J＝5.0Hz,1H),8.40(d,J＝5.0Hz,1H),8.32(t,J＝5.8Hz,1H),8.16(br.s,1H),7.44(br.s,1H),7.00(br.s,1H)。
实施例101
3-氟-N-[2-(2-甲氧基嘧啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺
Figure GDA0002572792770001691
中间体101A：2-(2-甲氧基嘧啶-4-基)-4-苯氧基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪
Figure GDA0002572792770001692
采用实施例17A描述的操作(方案17)合成中间体101A(51mg,0.160mmol,19.65％产率)。LCMS m/z 320(M+H)；rt 1.0.91min；条件A。1H NMR(氯仿-d)δ8.60(d,J＝5.5Hz,1H),8.02(dd,J＝2.6,1.5Hz,1H),7.41-7.54(m,4H),7.28-7.32(m,1H),6.98(dd,J＝4.4,1.7Hz,1H),6.93(dd,J＝4.4,2.8Hz,1H),6.76(d,J＝5.5Hz,1H),3.98(s,3H)。
采用实施例17描述的操作(方案17)合成实施例101(13.6mg,41％)：LCMS m/z 338(M+H)；rt 1.14min；条件F。1H NMR(DMSO-d6)δ10.21(br.s,1H),8.83(br.s,1H),8.67(d,J＝5.6Hz,1H),8.62(d,J＝2.4Hz,1H),8.39(d,J＝5.4Hz,1H),8.04(br.s,1H),7.45(br.s,1H),7.05(d,J＝5.6Hz,1H),6.95(br.s,1H),4.07(s,3H)。
实施例102
N-[2-(6-乙氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]-3-氟吡啶-4-胺
Figure GDA0002572792770001701
中间体102A：2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-4-苯氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪
Figure GDA0002572792770001702
采用实施例17A描述的操作(方案17)合成中间体102A(230mg,0.692mmol,85％产率)。LCMS m/z 333(M+H)；rt 1.15min；条件A。1H NMR(氯仿-d)δ7.94(dd,J＝2.6,1.5Hz,1H),7.64-7.69(m,1H),7.57-7.63(m,1H),7.46-7.53(m,2H),7.39-7.44(m,2H),7.30-7.38(m,1H),7.00(dd,J＝4.3,1.5Hz,1H),6.89(dd,J＝4.4,2.8Hz,1H),6.79(dd,J＝8.0,0.8Hz,1H),4.50(q,J＝7.2Hz,2H),1.44(t,J＝7.2Hz,3H)。
采用实施例17描述的操作(方案17)合成实施例102(22.3mg,71％)：LCMS m/z 351(M+H)；rt 1.77min；条件F。1H NMR(DMSO-d6)δ10.20(br.s,1H),8.54-8.70(m,2H),8.41(d,J＝5.2Hz,1H),8.00(br.s,1H),7.72-7.89(m,2H),7.39(d,J＝3.8Hz,1H),6.90(d,J＝6.7Hz,2H),4.48(q,J＝6.8Hz,2H),1.39(t,J＝6.9Hz,3H)。
实施例103
4-N-(3-氟吡啶-4-基)-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二胺
Figure GDA0002572792770001703
采用实施例22描述的操作(方案22)合成实施例103(8mg,65.5％)：LCMS m/z352.2(M+H)；rt 1.180min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.67(s,1H),8.74(dd,J＝5.5,7.0Hz,1H),8.57(d,J＝3.0Hz,1H),8.35(d,J＝5.5Hz,1H),7.86-7.73(m,2H),7.37(d,J＝1.5Hz,1H),6.91-6.84(m,1H),6.71(d,J＝1.5Hz,1H),4.98(br.s,2H),4.01(s,3H)。
实施例104
N-{4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基}乙酰胺
Figure GDA0002572792770001711
采用实施例22描述的操作(方案22)合成实施例104(2mg,5.9％)：LCMS m/z 394.2(M+H)；rt 1.935min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.45(s,1H),10.17(s,1H),8.68-8.58(m,2H),8.40(d,J＝5.5Hz,1H),8.11(d,J＝1.5Hz,1H),7.88-7.77(m,2H),7.38(s,1H),6.92(dd,J＝1.3,7.8Hz,1H),4.00(s,3H),2.13-2.06(m,3H)。
实施例105
N-{4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基}吗啉-4-甲酰胺
Figure GDA0002572792770001712
采用实施例22描述的操作(方案22)合成实施例105(14mg,35％)：LCMS m/z 465.3(M+H)；rt 1.137min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.33(d,J＝13.1Hz,1H),9.17(s,1H),8.89(br.s,1H),8.77(d,J＝4.0Hz,1H),8.48(d,J＝5.5Hz,1H),8.11-8.03(m,1H),7.90-7.78(m,2H),7.42(br.s,1H),6.95-6.88(m,1H),4.05-3.98(m,3H),3.68-3.59(m,4H),3.52-3.43(m,4H)。
实施例106
N-{4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基}-2-(吗啉-4-基)乙酰胺
Figure GDA0002572792770001721
采用实施例22描述的操作(方案22)合成实施例106(17mg,41.6％)：LCMS m/z479.2(M+H)；rt 0.986min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.28(s,1H),8.67-8.57(m,2H),8.41-8.33(m,1H),8.15(d,J＝2.0Hz,1H),7.87-7.76(m,2H),7.48(d,J＝1.5Hz,1H),6.96-6.87(m,1H),4.00(s,3H),3.71-3.62(m,4H),3.23-3.17(m,2H),2.53(d,J＝4.5Hz,4H),1.90-1.83(m,3H)。
实施例107
N-{4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基}环丙磺酰胺
Figure GDA0002572792770001722
采用实施例22描述的操作(方案22)合成实施例107(11mg,33％)：LCMS m/z 456.2(M+H)；rt 1.219min；条件C。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.22(s,1H),10.00(s,1H),8.69-8.60(m,2H),8.40(d,J＝5.5Hz,1H),7.88-7.77(m,2H),7.73(d,J＝1.5Hz,1H),7.34(d,J＝2.0Hz,1H),6.93(dd,J＝1.0,8.0Hz,1H),4.00(s,3H),2.71(s,1H),1.05-0.93(m,4H)。
实施例108
N-[({4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基}氨甲酰基)甲基]氨基甲酸叔丁酯
Figure GDA0002572792770001731
采用实施例22描述的操作(方案22)合成实施例108(4mg,18.4％)：LCMS m/z509.2(M+H)；rt 1.340min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.45(s,1H),10.19(br.s,1H),8.70-8.56(m,2H),8.39(d,J＝5.5Hz,1H),8.12(s,1H),7.87-7.76(m,2H),7.41(br.s,1H),7.12(t,J＝6.0Hz,1H),6.96-6.86(m,1H),4.01(s,3H),3.78(d,J＝6.0Hz,2H),1.41(s,9H)。
实施例109
2-氨基-N-{4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基}乙酰胺
Figure GDA0002572792770001732
采用实施例22描述的操作(方案22)合成实施例109(40mg,100％)：LCMS m/z409.3(M+H)；rt 0.879min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.62(d,J＝3.0Hz,2H),8.40(d,J＝5.5Hz,1H),8.18(d,J＝1.5Hz,1H),7.88-7.77(m,2H),7.50(br.s,1H),6.92(dd,J＝1.3,7.8Hz,1H),4.01(s,3H),2.54(s,4H),1.91(s,1H)。
实施例110
N-{4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基}-2-甲磺酰胺基乙酰胺
Figure GDA0002572792770001733
采用实施例22描述的操作(方案22)合成实施例110(6mg,25％)：LCMS m/z 487.2(M+H)；rt 1.329min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.54(s,1H),8.65-8.53(m,2H),8.37(d,J＝5.0Hz,1H),8.11(s,1H),7.87-7.75(m,2H),7.38(br.s,1H),6.96-6.86(m,1H),4.00(s,3H),3.90(s,2H),3.01(s,3H)。
实施例111
N-{4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基}-N-甲磺酰基甲烷磺酰胺
Figure GDA0002572792770001741
采用实施例22描述的操作(方案22)合成实施例111(2mg,3.5％)：LCMS m/z 546.2(M+H)；rt 1.677min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.47(s,1H),8.69(d,J＝2.5Hz,1H),8.55(d,J＝1.5Hz,1H),8.49-8.40(m,3H),8.29(t,J＝7.8Hz,1H),8.05(d,J＝8.0Hz,1H),7.60(d,J＝2.0Hz,1H),3.64-3.53(m,6H)。
方案54
Figure GDA0002572792770001742
实施例112
3-氟-N-[2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺
Figure GDA0002572792770001751
中间体54A：甲磺酸2-(2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4-苯氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)乙基酯
Figure GDA0002572792770001752
在0℃，将甲磺酰氯(0.024mL,0.310mmol)添加至2-(2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4-苯氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)乙醇(75mg,0.207mmol)和TEA(0.072mL,0.517mmol)于DCM(10mL)中的经搅拌溶液中。将所得反应混合物在室温搅拌3h。通过TLC监测反应。减压蒸发反应混合物。通过使用0-30％乙酸乙酯/己烷的硅胶色谱纯化残余物，得到甲磺酸2-(2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4-苯氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)乙基酯(60mg,0.133mmol,64.5％产率)，其为胶状物。LCMS m/z 441.1(M+H)；rt 1.15min；条件B
中间体54B：2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-4-苯氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪
Figure GDA0002572792770001753
将1-甲基哌嗪(18.76mg,0.187mmol)和DIPEA(0.044mL,0.250mmol)溶于乙腈(10mL)，并将混合物加热至50℃且保持3min。向反应混合物中添加呈于乙腈中溶液形式的甲磺酸2-(2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4-苯氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)乙基酯(55mg,0.125mmol)。将反应混合物在80℃加热12h。通过LCMS分析反应混合物的等分试样，以确保反应完成。将反应混合物冷却至室温并减压蒸发，得到2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-4-苯氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(80mg,0.125mmol,98％产率)，其为浅棕色胶状物，未经进一步纯化即用于下一步骤。LCMS m/z 445.1(M+H)；rt 1.00min；条件B。
采用实施例23描述的操作(方案23)合成实施例112(11mg,17％)：LCMS m/z 463.3(M+H)；rt 1.411min；条件C1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.59(d,J＝3.0Hz,1H),8.38(d,J＝5.0Hz,1H),7.88-7.78(m,3H),6.95(dd,J＝8.0,1.0Hz,1H),6.73(d,J＝2.5Hz,1H),3.96(s,3H),3.19-3.12(m,2H),2.69(t,J＝6.8Hz,2H),2.41(br.s,3H),2.16(br.s,3H),1.99(s,3H),1.90(s,1H)。
实施例113
3-氟-N-[2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-5-[2-(吗啉-4-基)乙基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺
Figure GDA0002572792770001761
采用实施例23描述的操作(方案23)合成实施例113(4mg,6.4％)：LCMS m/z 450.3(M+H)；rt 1.769min；条件C1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.53-8.49(m,1H),8.35-8.27(m,1H),7.90-7.78(m,2H),7.77-7.72(m,1H),6.97-6.88(m,1H),6.70-6.61(m,1H),3.98-3.90(m,3H),3.51-3.47(m,5H),3.22-3.15(m,5H),2.72-2.65(m,3H),2.45-2.39(m,4H)。
实施例114
N-{5-[2-(4-氨基哌啶-1-基)乙基]-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}-3-氟吡啶-4-胺
Figure GDA0002572792770001762
采用实施例23描述的操作(方案23)合成实施例114(11mg,37％)：LCMS m/z 463.3(M+H)；rt 1.335min；条件C1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.73-8.57(m,1H),8.47-8.40(m,1H),8.28-8.20(m,1H),7.80(s,2H),7.70-7.62(m,1H),6.97-6.82(m,1H),6.63-6.54(m,1H),3.97(s,3H),3.20-3.11(m,3H),2.86-2.77(m,2H),2.69-2.59(m,3H),2.09-1.96(m,2H),1.70-1.58(m,2H),1.29-1.07(m,2H)。
实施例115
N-{2-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}-3-氟吡啶-4-胺
Figure GDA0002572792770001771
采用实施例23描述的操作(方案23)合成实施例115(7mg,11％)：LCMS m/z 469.3(M+H)；rt 0.943min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.47-11.32(m,1H),10.00-9.84(m,1H),9.24(s,1H),8.72(d,J＝2.0Hz,1H),8.59-8.38(m,2H),8.23(t,J＝7.8Hz,1H),8.06(d,J＝2.5Hz,1H),7.87(d,J＝7.5Hz,1H),7.27(d,J＝4.5Hz,1H),7.18-6.88(m,3H),3.97(d,J＝8.5Hz,3H),3.46(d,J＝12.0Hz,2H),3.24-3.05(m,4H),2.83(s,3H),2.336-2.331(m,2H)。
实施例116
1-[({2-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]-4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}甲基)氨基]-2-甲基丙-2-醇
Figure GDA0002572792770001772
采用实施例23描述的操作(方案23)合成实施例116(7mg,7.3％)：LCMS m/z 458.0(M+H)；rt 2.543min；条件E。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.07-9.00(m,1H),8.86(br.s,1H),8.55(d,J＝3.5Hz,1H),8.45-8.36(m,2H),8.21(t,J＝8.0Hz,1H),7.93(d,J＝2.5Hz,1H),7.84(d,J＝7.5Hz,1H),7.28-6.95(m,1H),6.83(d,J＝3.0Hz,1H),4.45(s,1H),4.13(s,2H),1.05(s,6H)。
实施例117
N-{4-[(5-{[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]甲基}-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基]吡啶-2-基}乙酰胺
Figure GDA0002572792770001781
采用实施例24描述的操作(方案24)合成实施例117(10mg,8％)：LCMS m/z 447.2(M+H)；rt 2.533min；条件E1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.81-8.91(m,1H)8.63-8.70(m,1H)8.23-8.30(m,1H)8.14-8.21(m,1H)7.96-8.03(m,1H)7.86-7.93(m,1H)7.80-7.84(m,1H)7.33-7.39(m,1H)6.84-6.93(m,1H)2.12-2.15(m,3H)2.10-2.15(m,3H)。
实施例118
1-[({4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}甲基)氨基]-2-甲基丙-2-醇
Figure GDA0002572792770001782
采用实施例25描述的操作(方案25)合成实施例118(4mg,13％)：LCMS m/z 438.3(M+H)；rt 1.747min；条件C；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.44-9.36(m,1H),8.54(d,J＝3.0Hz,1H),8.33(s,1H),7.91-7.81(m,3H),7.00-6.92(m,1H),6.81(d,J＝2.5Hz,1H),4.40(s,1H),4.12(s,2H),4.07(s,3H),2.47-2.43(m,1H),1.09-1.00(m,6H)。
实施例119
3-氟-N-[2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-5-({[2-(吡咯烷-1-基)乙基]氨基}甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺
Figure GDA0002572792770001791
采用实施例25描述的操作(方案25)合成实施例119(4mg,12％)：LCMS m/z 463.3(M+H)；rt 1.52min；条件C1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.39(d,J＝5.5Hz,1H),8.53(s,1H),8.33(s,1H),7.94-7.84(m,3H),6.99-6.93(m,1H),6.81(s,1H),4.09(s,2H),4.06(s,3H),2.74(br.s,2H),2.68-2.56(m,3H),2.35(d,J＝17.6Hz,4H),1.53(br.s,4H)。
实施例120
(3R)-3-氟-4-[({4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}甲基)氨基]-2-甲基丁-2-醇
Figure GDA0002572792770001792
采用实施例25描述的操作(方案25)合成实施例120(2mg,6％)：LCMS m/z 470.3(M+H)；rt 1.814min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.42-9.33(m,1H),8.56(d,J＝3.0Hz,1H),8.34(d,J＝5.5Hz,1H),7.94-7.85(m,3H),6.97(dd,J＝2.8,6.3Hz,1H),6.84(d,J＝2.5Hz,1H),4.69(s,1H),4.48-4.28(m,1H),4.12(s,2H),4.07(s,3H),3.05-2.95(m,1H),2.96-2.86(m,1H),2.83-2.73(m,1H),2.67(t,J＝1.8Hz,1H),2.33(t,J＝2.0Hz,1H),1.24(s,1H),1.05(d,J＝13.1Hz,6H)。
实施例121
3-氟-N-[2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺
Figure GDA0002572792770001801
采用实施例25描述的操作(方案25)合成实施例121(17mg,21％)：LCMS m/z 449.1(M+H)；rt 2.571min；条件E1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.49-8.52(m,1H),7.68(d,J＝4.0Hz,1H),7.53(d,J＝4.0Hz,1H),7.13-7.15(m,1H),6.99-7.02(m,2H),6.10(d,J＝4Hz,1H),6.00(d,J＝2.4Hz,1H),4.69(s,1H),3.30(s,3H),3.13(s,2H),1.99(br s,7H),1.67(s,1H),1.16(s,1H)。
实施例122
N-{2-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}-3-氟吡啶-4-胺
Figure GDA0002572792770001802
采用实施例26描述的操作(方案26)合成实施例122(7mg,11％)：LCMS m/z 469.3(M+H)；rt 0.943min；条件C1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ11.47-11.32(m,1H),10.00-9.84(m,1H),9.24(s,1H),8.72(d,J＝2.0Hz,1H),8.59-8.38(m,2H),8.23(t,J＝7.8Hz,1H),8.06(d,J＝2.5Hz,1H),7.87(d,J＝7.5Hz,1H),7.27(d,J＝4.5Hz,1H),7.18-6.88(m,3H),3.97(d,J＝8.5Hz,3H),3.46(d,J＝12.0Hz,2H),3.24-3.05(m,4H),2.83(s,3H),2.336-2.331(m,2H)。
实施例123
N-{5-[(4,4-二氟哌啶-1-基)甲基]-2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}-3-氟吡啶-4-胺
Figure GDA0002572792770001803
采用实施例26描述的操作(方案26)合成实施例123(10mg,8.2％)：LCMS m/z508.0(M+H)；rt 2.587min；条件E1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.28(dd,J＝7.5,5.5Hz,1H),8.60(d,J＝8.0Hz,1H),8.53(d,J＝3.5Hz,1H),8.39(d,J＝5.5Hz,1H),8.23(t,J＝8.0Hz,1H),7.95(d,J＝7.0Hz,1H),7.88(d,J＝3.0Hz,1H),6.87(d,J＝2.5Hz,1H),4.00(s,2H),2.81(br.s,1H),2.18-2.04(m,4H),1.31(s,1H),0.97(s,1H)。
实施例124
1-[({4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}甲基)氨基]-2-甲基丙-2-醇
Figure GDA0002572792770001811
采用实施例26描述的操作(方案26)合成实施例124(18mg,18％)：LCMS m/z 476.0(M+H)；rt 2.873min；条件E1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.07(t,J＝6.3Hz,1H),8.96-8.76(m,1H),8.57-8.47(m,2H),8.36-8.23(m,2H),8.04(d,J＝8.0Hz,1H),7.94(d,J＝2.5Hz,1H),6.83(d,J＝2.5Hz,1H),4.44(s,1H),4.13(s,2H),1.05(s,6H)。
实施例125
1-[({4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}甲基)氨基]-2-甲基丙-2-醇
Figure GDA0002572792770001812
采用实施例27描述的操作(方案27)合成实施例125(243mg,24％)：LCMS m/z408.2(M+H)；rt 1.991min；条件E1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ9.03-8.93(m,1H),8.79-8.73(m,1H),8.63-8.53(m,1H),8.44-8.34(m,1H),8.29-8.19(m,1H),8.06-7.95(m,1H),7.87(s,1H),7.55-7.48(m,1H),6.85-6.78(m,1H),4.52-4.34(m,1H),4.12(s,2H),1.87(s,2H),1.05(s,6H)。
实施例126
(3R,4R)-4-氨基-1-({4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}甲基)哌啶-3-醇
Figure GDA0002572792770001821
采用实施例27描述的操作(方案27)合成实施例126(8.5mg,5.6％)：LCMS m/z435.2(M+H)；rt 1.683min；条件E。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ12.34-12.16(m,1H),8.91-8.81(m,1H),8.75-8.71(m,1H),8.63(s,1H),8.53-8.40(m,1H),8.34-8.19(m,1H),8.02-7.90(m,2H),7.65-7.48(m,1H),6.88-6.80(m,1H),4.96-4.82(m,1H),4.00-3.89(m,1H),3.84-3.76(m,1H),3.17-3.08(m,2H),3.01-2.92(m,2H),2.73-2.64(m,1H),2.35-2.28(m,1H),2.21-1.98(m,1H),1.88(s,1H),1.80-1.68(m,1H),1.46-1.29(m,1H)。
实施例127
3-氟-N-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}吡啶-4-胺
Figure GDA0002572792770001822
采用实施例27描述的操作(方案27)合成实施例127(18.2mg,14％)：LCMS m/z419.2(M+H)；rt 1.963min；条件E。1H NMR:(400MHz,甲醇-d4)δ9.04-8.97(m,1H),8.77-8.72(m,1H),8.53(d,J＝3.5Hz,1H),8.46-8.36(m,2H),8.11-8.00(m,1H),7.87(d,J＝2.5Hz,1H),7.65-7.53(m,1H),6.86(d,J＝2.5Hz,1H),3.99(s,2H),3.06-2.89(m,7H),2.60(s,3H),2.00(s,2H)。
实施例128
1-{4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙-1-醇
Figure GDA0002572792770001831
采用实施例30描述的操作(方案30)合成实施例128(7mg,11％)：LCMS m/z 479.3(M+H)；rt 1.323min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.41(s,1H),9.33-9.34(m,1H),8.61(d,J＝3.2Hz,1H),8.37(d,J＝5.6Hz,1H),7.94(d,J＝2.8Hz,1H),7.85-7.90(m,2H),6.94-6.99(m,1H),6.82(d,J＝2.8Hz,1H),4.83(s,1H),4.06(s,3H),3.86-3.90(m,1H),3.69-3.89(m,1H),3.58-3.59(m,1H),3.32(与残留的DMSO融合,5H),2.52-2.56(m,2H),2.32-2.33(m,1H),2.07(s,3H)。19F NMR(400MHz,DMSO-d6)δ-140.34。
实施例129
2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-1-{4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}乙-1-醇
Figure GDA0002572792770001832
采用实施例30描述的操作(方案30)合成实施例129(20mg,19％)：LCMS m/z 500.3(M+H)；rt 1.884min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12,13(s,1H),9.38-9.41(m,1H),8.60(d,J＝3.2Hz,1H),8.37(d,J＝5.2Hz,1H),7.86-7.96(m,3H),6.86-6.99(m,2H),4.99(s,1H),4.07(s,3H),3.90-3.92(m,2H),3.66-3.70(m,1H),2.84-2.91(m,4H),2.00-2.07(m,4H)。19F NMR(400MHz,DMSO-d6)δ-95.6,-142.76。
实施例130
1-{4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}-2-{[2-(哌啶-1-基)乙基]氨基}乙-1-醇
Figure GDA0002572792770001841
采用实施例30描述的操作(方案30)合成实施例130(28mg,40％)：LCMS m/z 507.4(M+H)；rt 1.544min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.46-9.49(m,1H),8.54(d,J＝3.6Hz,1H),8.33(d,J＝5.6Hz,1H),7.88-7.91(m,3H),6.86-6.98(m,2H),5.21(bs,1H),4.09-4.10(m,1H),4.07(s,3H),3.48-3.55(m,2H),2.61-2.67(m,2H),2.15-2.36(m,6H),1.29-1.36(m,6H)。19F NMR(400MHz,DMSO-d6)δ-139.9。
实施例131
4-{2-[(2-{4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}-2-羟基乙基)氨基]乙基}-1,4-硫吗啉-1,1-二酮
Figure GDA0002572792770001842
采用实施例30描述的操作(方案30)合成实施例131(5mg,7％)：LCMS m/z 557.3(M+H)；rt 1.524min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.47-9.50(m,1H),8.55(d,J＝3.2Hz,1H),8.34(d,J＝5.6Hz,1H),7.85-7.92(m,3H),6.95-6.99(m,1H),6.87(d,J＝3.6Hz,1H),5.26(t,J＝5.6Hz,1H),4.08-4.12(m,2H),4.07(s,3H),3.49-3.55(m,2H),2.93-3.16(m,2H),2.50-2.91(m,11H)。19F NMR(400MHz,DMSO-d6)δ-140.1。
实施例132
1-{2-[(4-{[2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)氨基]乙基}哌啶-4-醇
Figure GDA0002572792770001851
采用实施例34描述的操作(方案34)合成实施例132(6mg,8.6％)：LCMS m/z 461.3(M+H)；rt 1.218min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.97-9.85(m,1H),7.96-7.84(m,4H),7.52-7.48(m,1H),7.30-7.25(m,1H),7.16-7.13(m,1H),6.98-6.93(m,1H),6.87-6.81(m,1H),6.25-6.20(m,1H),4.57-4.50(m,1H),4.02(s,3H),3.47-3.41(m,1H),2.78-2.64(m,2H),2.11-2.02m,1H),1.91(s,3H),1.75-1.65(m,2H),1.43-1.30(m,2H)。
实施例133
1-[(4-{[2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]氨基}吡啶2-基)氨基]-2-甲基丙-2-醇
Figure GDA0002572792770001852
采用实施例34描述的操作(方案34)合成实施例133(2mg,8％)：LCMS m/z 406.3(M+H)；rt 1.534min；条件C1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.94(s,1H),7.97-7.82(m,4H),7.57-7.49(m,1H),7.30(dd,J＝4.5,1.5Hz,1H),7.19(d,J＝1.5Hz,1H),7.00-6.92(m,1H),6.85(dd,J＝4.3,2.8Hz,1H),6.28(t,J＝5.5Hz,1H),4.06-3.98(m,3H),3.24(d,J＝6.0Hz,2H),2.57-2.53(m,4H),1.90(s,1H),1.17-1.10(m,6H)。
实施例134
4-[(4-{[2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)氨基]-2-甲基丁-2-醇
Figure GDA0002572792770001861
采用实施例34描述的操作(方案34)合成实施例134(10mg,15％)：LCMS m/z 420.3(M+H)；rt 1.438min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.97-9.77(m,1H),7.95-7.85(m,4H),7.54-7.50(m,1H),7.30(dd,J＝4.0,1.5Hz,1H),7.07(d,J＝1.5Hz,1H),7.14-6.97(m,1H),6.95(dd,J＝7.5,1.5Hz,1H),6.85(dd,J＝4.5,2.5Hz,1H),6.33(s,1H),4.07(s,1H),4.02(s,3H),3.33-3.26(m,2H),3.17(s,4H),1.71-1.65(m,2H),1.14(s,6H)。
实施例135
2-N-[3-(二甲基氨基)丙基]-4-N-[2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-2,4-二胺
Figure GDA0002572792770001862
采用实施例34描述的操作(方案34)合成实施例135(9mg,14％)：LCMS m/z 419.3(M+H)；rt 1.327min；条件D。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.95-9.86(m,1H),7.97-7.82(m,3H),7.58-7.50(m,1H),7.32-7.28(m,1H),7.13-7.06(m,1H),6.98-6.93(m,1H),6.86-6.80(m,1H),6.55-6.45(m,2H),4.02(s,3H),3.28-3.18(m,3H),2.47-2.40(m,1H),2.35-2.18(m,5H),1.79-1.67(m,2H),1.27-1.22(m,1H)。
实施例136
1-{2-[(4-{[2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)氨基]乙基}哌啶-4-醇
Figure GDA0002572792770001863
采用实施例34描述的操作(方案34)合成实施例136(7mg,10.2％)：LCMS m/z475.4(M+H)；rt 1.128min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.52-8.45(m,1H),7.93-7.81(m,4H),7.35-7.28(m,1H),7.03-6.98(m,1H),6.96-6.89(m,1H),6.72-6.65(m,1H),6.55-6.50(m,1H),6.25-6.13(m,2H),4.58-4.47(m,2H),4.00(s,3H),3.50-3.39(m,3H),2.79-2.71(m,2H),2.69-2.61(m,3H),2.10-1.98(m,2H),1.76-1.66(m,2H),1.44-1.32(m,2H)。
实施例137
4-N-[2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]-2-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]吡啶-2,4-二胺
Figure GDA0002572792770001871
采用实施例34描述的操作(方案34)合成实施例137(2mg,3％)：LCMS m/z 461.3(M+H)；rt 1.143min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.53-8.49(m,1H),7.93-7.90(m,1H),7.86(s,3H),7.34-7.31(m,1H),7.03-7.00(m,1H),6.96-6.92(m,1H),6.70-6.67(m,1H),6.55-6.51(m,1H),6.31-6.24(m,1H),4.00(s,3H),3.62-3.55(m,4H),3.41-3.36(m,3H),2.66(s,4H),2.46-2.37(m,4H)。
实施例138
1-[(4-{[2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)氨基]-2-甲基丙-2-醇
Figure GDA0002572792770001872
采用实施例34描述的操作(方案34)合成实施例138(5mg,8％)：LCMS m/z 420.3(M+H)；rt 1.36min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.58-8.49(m,1H),7.86(s,3H),7.36-7.29(m,1H),7.08-7.03(m,1H),6.97-6.91(m,1H),6.71-6.63(m,1H),6.56-6.49(m,1H),6.31-6.27(m,1H),4.99-4.80(m,1H),4.00(s,3H),3.26-3.19(m,2H),2.66(s,3H),1.13(s,6H)。
实施例139
4-N-[2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]-2-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]吡啶-2,4-二胺
Figure GDA0002572792770001881
采用实施例34描述的操作(方案34)合成实施例139(6mg,22％)：LCMS m/z 447.3(M+H)；rt 2.108min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.92(s,1H),7.97-7.83(m,4H),7.51(dd,J＝6.0,2.0Hz,1H),7.30(dd,J＝4.5,1.5Hz,1H),7.15(d,J＝1.5Hz,1H),7.01-6.92(m,1H),6.88-6.82(m,1H),6.28(t,J＝5.5Hz,1H),4.02(s,3H),3.63-3.51(m,4H),2.41(br.s,4H)。
实施例140
N-[3-(1,1-二氧代-1,4-硫吗啉-4-基)丙基]-4-{[2-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]氨基}吡啶-3-甲酰胺
Figure GDA0002572792770001882
采用实施例35描述的操作(方案35)合成实施例140(16mg,14％)：LCMS m/z 339.3(M+H)；rt 1.471min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.75(s,1H),9.20-9.25(m,2H),9.05(s,1H),8.77(d,J＝6.0Hz,1H),8.21-8.25(m,1H),8.12(s,1H),7.80-7.84(m,1H),6.92-7.00(m,2H),3.24-3.42(m,12H),2.59(s,3H),1.82-1.90(m,2H)。19F NMR(400MHz,DMSO-d6)δ-123.3。
实施例141
4-{[2-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]氨基}-N-[2-(哌啶-1-基)乙基]吡啶-3-甲酰胺
Figure GDA0002572792770001891
采用实施例35描述的操作(方案35)合成实施例141(3mg,3％)：LCMS m/z 475.3(M+H)；rt 1.632min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.97(s,1H),8.56(bs,1H),8.54(bs,1H),8.18-8.21(m,1H),7.91(s,1H),7.76-7.80(m,1H),6.84(bs,2H),3.43-3.45(与残留的DMSO融合-d6moisture peak,4H),2.56(s,3H),2.32-2.38(m,4H),1.45-1.50(m,4H),1.23-1.37(m,2H)。19F NMR(400MHz,DMSO-d6)δ-124.5。
实施例142
4-{[2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]氨基}-N-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]吡啶-3-甲酰胺
Figure GDA0002572792770001892
采用实施例36描述的操作(方案36)合成实施例142(30.1mg,56％)：LCMS m/z 429(M+H)；rt 1.07min；条件F。1H NMR(DMSO-d6)δ9.04(d,J＝5.4Hz,1H),8.98(s,1H),8.76(d,J＝4.0Hz,1H),8.68(d,J＝5.7Hz,1H),8.31(d,J＝7.7Hz,1H),7.97-8.09(m,2H),7.52-7.60(m,1H),6.96(d,J＝2.7Hz,1H),6.91(d,J＝3.7Hz,1H),3.49(br.s,1H),2.71(t,J＝6.4Hz,2H),2.60(br.s,4H),1.71(br.s,4H)；一些质子共振信号由于溶剂和预饱和峰而被遮蔽。
实施例143
N-[2-(二乙基氨基)乙基]-4-{[2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]氨基}吡啶-3-甲酰胺
Figure GDA0002572792770001901
采用实施例36描述的操作(方案36)合成实施例143(14.8mg,28％)：LCMS m/z 431(M+H)；rt 1.12min；条件F。1H NMR(DMSO-d6)δ9.04(d,J＝5.7Hz,1H),8.96(s,1H),8.76(d,J＝4.0Hz,1H),8.68(d,J＝5.7Hz,1H),8.31(d,J＝8.1Hz,1H),7.95-8.10(m,2H),7.51-7.61(m,1H),6.94-7.02(m,1H),6.91(d,J＝4.0Hz,1H),3.34-3.71(m,1H),2.58-2.91(m,5H),1.02(t,J＝7.1Hz,6H)；一些质子共振信号由于溶剂和预饱和峰而被遮蔽。
实施例144
N-[2-(哌啶-1-基)乙基]-4-{[2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]氨基}吡啶-3-甲酰胺
Figure GDA0002572792770001902
采用实施例36描述的操作(方案36)合成实施例144(4.5mg,13％)：LCMS m/z 443(M+H)；rt 1.20min；条件F。1H NMR(DMSO-d6)δ9.04(d,J＝5.4Hz,1H),8.97(s,1H),8.76(d,J＝3.7Hz,1H),8.68(d,J＝5.7Hz,1H),8.32(d,J＝8.1Hz,1H),7.97-8.08(m,2H),7.50-7.62(m,1H),6.89-6.99(m,2H),3.36-3.68(m,1H),2.51-2.67(m,8H)与DMSO峰重叠,1.27-1.61(m,6H)。
实施例145
4-{2-[(4-{[2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]氨基}吡啶-3-基)甲酰胺基]乙基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure GDA0002572792770001911
采用实施例36描述的操作(方案36)合成实施例145(7.1mg,17％)：LCMS m/z 544(M+H)；rt 1.79min；条件F。1H NMR(DMSO-d6)δ9.06(d,J＝18.8Hz,2H),8.95(s,1H),8.76(d,J＝4.0Hz,1H),8.68(d,J＝5.7Hz,1H),8.31(d,J＝8.1Hz,1H),7.92-8.14(m,2H),7.49-7.64(m,1H),6.84-7.05(m,2H),3.19-3.59(m,6H),2.35-2.51(m,6H)与DMSO峰重叠,1.37(s,9H)。
实施例146
N-{2-[顺式-2,6-二甲基吗啉-4-基]乙基}-4-{[2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]氨基}吡啶-3-甲酰胺
Figure GDA0002572792770001912
采用实施例36描述的操作(方案36)合成实施例146(11.2mg,31％)：LCMS m/z 473(M+H)；rt 1.52min；条件F。1H NMR(DMSO-d6)δ8.73-8.89(m,2H),8.69(s,1H),8.37-8.57(m,2H),8.06(d,J＝7.7Hz,1H),7.69-7.85(m,2H),7.23-7.38(m,1H),6.56-6.77(m,2H),3.15-3.48(m,4H),2.44-2.70(m,2H),2.16-2.26(m,2H)与DMSO峰重叠,1.32-1.54(m,2H),0.78(d,J＝6.4Hz,6H)。
实施例147
N-[2-(1,1-二氧代-1,4-硫吗啉-4-基)乙基]-4-{[2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]氨基}吡啶-3-甲酰胺
Figure GDA0002572792770001921
采用实施例36描述的操作(方案36)合成实施例147(2.3mg,6％)：LCMS m/z 493(M+H)；rt 1.26min；条件F。1H NMR(DMSO-d6)δ12.62(br.s,1H),9.10(br.s,2H),8.99(s,1H),8.78(d,J＝4.0Hz,1H),8.71(d,J＝5.5Hz,1H),8.32(d,J＝7.6Hz,1H),7.98-8.09(m,2H),7.53-7.61(m,1H),6.88-7.04(m,2H),3.31-3.40(m,2H)与水峰重叠,2.95-3.16(m,8H),2.69-2.79(m,2H)。
实施例148
N-[3-(1,1-二氧代-1,4-硫吗啉-4-基)丙基]-4-{[2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]氨基}吡啶-3-甲酰胺
Figure GDA0002572792770001922
采用实施例36描述的操作(方案36)合成实施例148(6.3mg,16％)：LCMS m/z 507(M+H)；rt 1.30min；条件F。1H NMR(DMSO-d6)δ12.66(s,1H),9.04-9.21(m,2H),9.00(s,1H),8.77(br.s,1H),8.70(d,J＝5.5Hz,1H),8.32(d,J＝7.9Hz,1H),7.98-8.11(m,2H),7.48-7.65(m,1H),6.85-7.04(m,2H),3.35-3.41(m,4H)与DMSO的水重叠,2.90-3.15(m,6H),2.58(t,J＝6.9Hz,2H),1.74(quin,J＝7.1Hz,2H)。
实施例149
N-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]-4-{[2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]氨基}吡啶-3-甲酰胺
Figure GDA0002572792770001931
采用实施例36描述的操作(方案36)合成实施例149(3.8mg,7％)：LCMS m/z 457(M+H)；rt 1.34min；条件F。1H NMR(DMSO-d6)δ12.60(s,1H),9.04-9.18(m,2H),8.99(s,1H),8.77(d,J＝4.0Hz,1H),8.69(d,J＝5.7Hz,1H),8.32(d,J＝7.7Hz,1H),7.98-8.09(m,2H),7.52-7.62(m,1H),6.88-7.02(m,2H),3.41-3.50(m,2H),3.23-3.40(m,4H),2.23(t,J＝8.1Hz,2H),1.88-2.00(m,2H),1.78(quin,J＝6.9Hz,2H)。
实施例150
4-{[2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]氨基}-N-[3-(吡咯烷-1-基)丙基]吡啶-3-甲酰胺
Figure GDA0002572792770001932
采用实施例36描述的操作(方案36)合成实施例150(5.8mg,17％)：LCMS m/z 443(M+H)；rt 1.11min；条件F。1H NMR(DMSO-d6)δ9.05(d,J＝5.4Hz,1H),8.96(s,1H),8.77(d,J＝4.0Hz,1H),8.68(d,J＝5.7Hz,1H),8.32(d,J＝8.1Hz,1H),7.98-8.10(m,2H),7.52-7.61(m,1H),6.88-7.00(m,2H),3.35-3.54(m,2H),2.55-2.61(m,6H)与DMSO峰重叠,1.65-1.85(m,6H)
实施例151
N-[2-(哌嗪-1-基)乙基]-4-{[2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]氨基}吡啶-3-甲酰胺
Figure GDA0002572792770001941
采用实施例36描述的操作(方案36)合成实施例151(5.1mg,83％)：LCMS m/z 444(M+H)；rt 1.04min；条件F。1H NMR(DMSO-d6)δ9.37-9.47(m,1H),9.22(d,J＝5.7Hz,1H),9.04(s,1H),8.78(d,J＝6.1Hz,2H),8.38(d,J＝7.7Hz,1H),8.03-8.19(m,2H),7.56-7.69(m,1H),6.93-7.07(m,2H),3.54-3.73(m,2H),3.13-3.34(m,7H)；一些质子共振信号由于溶剂和预饱和峰而被遮蔽。
实施例152
4-{[2-(6-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]氨基}-N-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]吡啶-3-甲酰胺
Figure GDA0002572792770001942
采用实施例36描述的操作(方案36)合成实施例152(18.1mg,54％)：LCMS m/z 443(M+H)；rt 0.72min；条件F。1H NMR(DMSO-d6)δ8.94-9.13(m,2H),8.69(d,J＝5.4Hz,1H),8.13(d,J＝7.7Hz,1H),8.07(br.s,1H),7.90(t,J＝7.7Hz,1H),7.41(d,J＝7.7Hz,1H),6.84-7.00(m,2H),2.52-2.76(m,11H),1.70(br.s,4H)。
实施例153
N-[2-(1,1-二氧代-1,4-硫吗啉-4-基)乙基]-4-{[2-(6-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]氨基}吡啶-3-甲酰胺
Figure GDA0002572792770001951
采用实施例36描述的操作(方案36)合成实施例153(20mg,14％)：LCMS m/z 507.2(M+H)；rt 1.821min；条件B。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.63-12.59(m,1H),9.13-9.04(m,2H),9.01-8.98(m,1H),8.73-8.68(m,1H),8.16-8.06(m,2H),7.92-7.86(m,1H),7.43-7.39(m,1H),6.97-6.89(m,2H),3.51-3.44(m,2H),3.12-2.96(m,8H),2.77-2.65(m,3H),2.61(s,3H)。
实施例154
N-[(4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)甲基]-4-{[2-(6-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]氨基}吡啶-3-甲酰胺
Figure GDA0002572792770001952
采用实施例36描述的操作(方案36)合成实施例154(10.2mg,28％)：LCMS m/z 473(M+H)；rt 1.11min；条件F。1H NMR(DMSO-d6)Shift:8.95-9.09(m,2H),8.66(br.s,1H),7.98-8.22(m,2H),7.89(t,J＝7.7Hz,1H),7.41(d,J＝7.6Hz,1H),6.83-6.99(m,2H),3.37(d,J＝5.8Hz,1H),2.60(s,3H),2.33-2.46(m,2H),2.25(s,3H),1.46-1.75(m,4H)；一些质子共振信号由于溶剂和预饱和峰而被遮蔽。
实施例155
4-{[2-(6-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]氨基}-N-[2-(哌啶-1-基)乙基]吡啶-3-甲酰胺
Figure GDA0002572792770001961
采用实施例36描述的操作(方案36)合成实施例155(19.9mg,59％)：LCMS m/z 457(M+H)；rt 1.27min；条件F。1H NMR(DMSO-d6)δ9.06(br.s,1H),8.97(s,1H),8.68(br.s,1H),8.02-8.19(m,2H),7.89(t,J＝7.7Hz,1H),7.41(d,J＝7.7Hz,1H),6.86-7.05(m,2H),2.61(s,3H),2.35-2.51(m,8H),1.48(d,J＝5.0Hz,4H),1.28-1.42(m,2H)。
实施例156
N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-{[2-(6-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]氨基}吡啶-3-甲酰胺
Figure GDA0002572792770001962
采用实施例36描述的操作(方案36)合成实施例156(7mg,23％)：LCMS m/z 418(M+H)；rt 1.45min；条件F。1H NMR(DMSO-d6)δ12.43(s,1H),8.92-9.18(m,3H),8.70(d,J＝5.6Hz,1H),8.14(d,J＝7.7Hz,1H),8.06(br.s,1H),7.90(t,J＝7.7Hz,1H),7.42(d,J＝7.7Hz,1H),6.82-7.01(m,2H),2.61(s,3H),2.55(s,2H),1.16(s,6H)。
实施例157
N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-4-{[2-(6-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]氨基}吡啶-3-甲酰胺
Figure GDA0002572792770001971
采用实施例36描述的操作(方案36)合成实施例157(8.2mg,26％)：LCMS m/z 418(M+H)；rt 1.52min；条件F。1H NMR(DMSO-d6)δ12.05(s,1H),8.86-8.99(m,2H),8.67(d,J＝5.6Hz,1H),8.21(s,1H),8.13(d,J＝7.7Hz,1H),8.06(s,1H),7.89(t,J＝7.7Hz,1H),7.40(d,J＝7.6Hz,1H),6.87-7.03(m,2H),2.60(s,3H),1.33(s,6H),0.93(t,J＝7.3Hz,1H)；一些质子共振信号由于溶剂和预饱和峰而被遮蔽。
实施例158
N-[(2S)-2,3-二羟基丙基]-4-{[2-(6-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]氨基}吡啶-3-甲酰胺
Figure GDA0002572792770001972
采用实施例36描述的操作(方案36)合成实施例158(9.2mg,31％)：LCMS m/z 420(M+H)；rt 1.18min；条件F。1H NMR(DMSO-d6)δ12.61(s,1H),9.10(t,J＝5.8Hz,2H),9.02(s,1H),8.69(d,J＝5.7Hz,1H),8.13(d,J＝7.7Hz,1H),8.06(br.s,1H),7.90(t,J＝7.7Hz,1H),7.41(d,J＝7.7Hz,1H),6.86-7.00(m,2H),3.45-3.80(m,2H),3.41(d,J＝5.3Hz,1H),3.28(dt,J＝13.3,6.6Hz,1H),2.61(s,3H)；一些质子共振信号由于溶剂和预饱和峰而被遮蔽。
实施例159
N-(3-羟基丙基)-4-{[2-(6-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]氨基}吡啶-3-甲酰胺
Figure GDA0002572792770001981
采用实施例36描述的操作(方案36)合成实施例159(4.1mg,9％)：LCMS m/z 404(M+H)；rt 1.30min；条件F。1H NMR(DMSO-d6)δ9.15-9.40(m,J＝4.6Hz,2H),9.07(s,1H),8.78(d,J＝6.0Hz,1H),8.07-8.22(m,2H),7.95(t,J＝7.7Hz,1H),7.47(d,J＝7.7Hz,1H),6.87-7.03(m,2H),2.64(s,3H),1.75(quin,J＝6.6Hz,2H)；一些质子共振信号由于溶剂和预饱和峰而被遮蔽。
实施例160
N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-4-{[2-(6-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]氨基}吡啶-3-甲酰胺
Figure GDA0002572792770001982
采用实施例36描述的操作(方案36)合成实施例160(6.9mg,23％)：LCMS m/z 486(M+H)；rt 1.29min；条件F。1H NMR(DMSO-d6)δ9.05(d,J＝4.2Hz,1H),8.96(s,1H),8.67(d,J＝5.6Hz,1H),8.13(d,J＝7.7Hz,1H),8.04(br.s,1H),7.89(t,J＝7.7Hz,1H),7.41(d,J＝7.7Hz,1H),6.82-7.00(m,2H),2.60(s,3H),2.19-2.48(m,6H),2.14(s,3H),1.72(quin,J＝6.9Hz,2H)。一些质子共振信号由于溶剂和预饱和峰而被遮蔽。
实施例161
4-{[2-(6-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]氨基}-N-(氧杂环戊-3-基)吡啶-3-甲酰胺
Figure GDA0002572792770001991
采用实施例36描述的操作(方案36)合成实施例161(19.9mg,78％)：LCMS m/z 416(M+H)；rt 1.48min；条件F。1H NMR(DMSO-d6)δ9.04-9.38(m,3H),8.77(d,J＝6.1Hz,1H),8.08-8.24(m,2H),7.95(t,J＝7.7Hz,1H),7.47(d,J＝7.7Hz,1H),6.99(dd,J＝19.9,2.9Hz,2H),4.54(br.s,1H),3.64-3.97(m,5H),2.64(s,3H),2.11-2.30(m,1H),1.91-2.02(m,J＝5.2Hz,1H)。一些质子共振信号由于溶剂和预饱和峰而被遮蔽。
实施例162
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基-4-{[2-(6-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]氨基}吡啶-3-甲酰胺
Figure GDA0002572792770001992
采用实施例36描述的操作(方案36)合成实施例162(9.2mg,34％)：LCMS m/z 431(M+H)；rt 1.16min；条件F。1H NMR(DMSO-d6)δ8.64(d,J＝5.6Hz,1H),8.56(s,1H),7.71-8.14(m,4H),7.36(d,J＝7.3Hz,1H),6.95-7.16(m,1H),6.88(br.s,1H),2.77-2.94(m,3H),2.55(s,6H),1.95-2.32(m,5H),1.80(br.s,2H)；一些质子共振信号由于溶剂和预饱和峰而被遮蔽。
实施例163
N-[2-(6-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]-3-(吗啉-4-羰基)吡啶-4-胺
Figure GDA0002572792770002001
采用实施例36描述的操作(方案36)合成实施例163(5.1mg,13％)：LCMS m/z 416(M+H)；rt 1.23min；条件F。1H NMR(DMSO-d6)δ8.68(dd,J＝9.9,5.7Hz,1H),8.63(d,J＝6.1Hz,1H),7.97-8.27(m,3H),7.86-7.96(m,1H),7.44(d,J＝7.4Hz,1H),7.07-7.13(m,1H),6.92(br.s,1H),2.83(d,J＝12.9Hz,2H),2.60(d,J＝4.5Hz,2H),2.55(s,3H)。一些质子共振信号由于溶剂和预饱和峰而被遮蔽。
实施例164
4-{[2-(6-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]氨基}-N-(氧杂环己-4-基)吡啶-3-甲酰胺
Figure GDA0002572792770002002
采用实施例36描述的操作(方案36)合成实施例164(8.8mg,21％)：LCMS m/z 430(M+H)；rt 1.53min；条件F。1H NMR(DMSO-d6)δ8.94-9.17(m,1H),8.71(d,J＝5.6Hz,1H),8.14(d,J＝7.7Hz,1H),8.07(br.s,1H),7.91(t,J＝7.7Hz,1H),7.42(d,J＝7.7Hz,1H),6.89-6.99(m,2H),4.11(br.s,1H),3.89(d,J＝9.9Hz,2H),2.61(s,3H),1.81(d,J＝10.7Hz,2H),1.53-1.71(m,2H)；一些质子共振信号由于溶剂和预饱和峰而被遮蔽。
实施例165
4-{[2-(6-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]氨基}-N-(氧杂环丁-3-基)吡啶-3-甲酰胺
Figure GDA0002572792770002011
采用实施例36描述的操作(方案36)合成实施例165(1.2mg,3％)：LCMS m/z 402(M+H)；rt 1.39min；条件F。1H NMR(DMSO-d6)δ9.04(s,1H),8.42-8.96(m,2H),8.10(d,J＝7.7Hz,1H),7.76-8.00(m,2H),7.37(d,J＝7.6Hz,1H),6.83(br.s,2H),5.02-5.23(m,J＝6.9,6.9Hz,1H),4.83(t,J＝6.9Hz,2H),4.62(t,J＝6.2Hz,2H),2.59(s,3H)。
实施例166
4-{[2-(6-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]氨基}-N-(丙-2-基)吡啶-3-甲酰胺
Figure GDA0002572792770002012
采用实施例36描述的操作(方案36)合成实施例166(9mg,25％)：LCMS m/z 388(M+H)；rt 1.70min；条件F。1H NMR(DMSO-d6)δ9.16(br.s,1H),8.93-9.07(m,2H),8.73(d,J＝5.8Hz,1H),8.15(d,J＝7.7Hz,1H),8.09(br.s,1H),7.93(t,J＝7.7Hz,1H),7.45(d,J＝7.7Hz,1H),6.89-7.02(m,2H),4.12-4.29(m,J＝13.3,6.6,6.6,6.6Hz,1H),2.62(s,3H),1.22(d,J＝6.6Hz,6H)。
实施例167
4-({2-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)-N-[2-(1,1-二氧代-1,4-硫吗啉-4-基)乙基]吡啶-3-甲酰胺
Figure GDA0002572792770002021
采用实施例37描述的操作(方案37)合成实施例167(2.8mg,8％)：LCMS m/z 419(M+H)；rt 1.02min；条件G。1H NMR(DMSO-d6)δ8.90-9.22(m,1H),8.68(br.s,1H),8.48(d,J＝7.8Hz,1H),8.22(t,J＝7.9Hz,1H),8.07(br.s,1H),7.85(d,J＝7.6Hz,1H),6.82-7.29(m,3H),3.07(br.s,4H),2.98(br.s,4H),2.71(t,J＝6.4Hz,2H)；一些质子共振信号由于溶剂和预饱和峰而被遮蔽。
实施例168
4-({2-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)-N-[3-(1,1-二氧代-1,4-硫吗啉-4-基)丙基]吡啶-3-甲酰胺
Figure GDA0002572792770002022
采用实施例37描述的操作(方案37)合成实施例168(9.1mg,24％)：LCMS m/z 557(M+H)；rt 0.94min；条件G。1H NMR(DMSO-d6)δ9.11(t,J＝5.3Hz,1H),9.05(d,J＝5.7Hz,1H),8.97(s,1H),8.68(d,J＝5.7Hz,1H),8.48(d,J＝7.8Hz,1H),8.22(t,J＝7.8Hz,1H),8.07(s,1H),7.86(d,J＝7.7Hz,1H),6.88-7.25(m,3H),3.25-3.48(m,2H),3.07(d,J＝4.5Hz,4H),2.90(br.s,4H),1.72(quin,J＝7.0Hz,2H)；某些亚甲基质子信号被溶剂和水峰遮蔽。
实施例169
N-[3-(吗啉-4-基)丙基]-4-({2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-3-甲酰胺
Figure GDA0002572792770002031
采用实施例37描述的操作(方案37)合成实施例169(2mg,3.8％)：LCMS m/z 527.3(M+H)；rt 1.80min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.69-12.78(m,1H)9.07-9.22(m,2H)8.94-9.03(m,1H)8.52-8.74(m,2H)8.28-8.39(m,1H)8.12-8.18(m,1H)8.02-8.09(m,1H)6.97-7.09(m,1H)6.88-6.96(m,1H)3.52-3.62(m,4H)3.35-3.44(m,2H)3.32(s,10H)2.50(t,J＝2.01Hz,30H)2.27-2.42(m,5H)1.71-1.79(m,2H)。
实施例170
N-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-4-({2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-3-甲酰胺
Figure GDA0002572792770002032
采用实施例37描述的操作(方案37)合成实施例170(7mg,9.4％)：LCMS m/z 497.3(M+H)；rt 1.684min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.94-9.03(m,2H)8.51-8.63(m,2H)8.25-8.34(m,1H)8.00-8.07(m,2H)6.87-6.95(m,2H)3.42-3.52(m,3H)2.57-2.69(m,3H)2.30-2.35(m,1H)1.64-1.71(m,5H)。
实施例171
N-[2-(哌啶-1-基)乙基]-4-({2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-3-甲酰胺
Figure GDA0002572792770002041
采用实施例37描述的操作(方案37)合成实施例171(23mg,20％)：LCMS m/z 511.2(M+H)；rt 3.162min；条件E。HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.37-9.47(m,1H)9.22-9.26(m,1H)8.76-8.82(m,1H)8.59-8.64(m,1H)8.28-8.38(m,1H)8.20-8.25(m,1H)8.04-8.13(m,1H)6.99-7.11(m,2H)3.70-3.80(m,2H)3.57-3.64(m,2H)3.53(s,19H)3.27-3.36(m,2H)2.87-3.03(m,2H)2.47-2.57(m,25H)1.64-1.91(m,5H)。
实施例172
4-({2-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)-N-(3-乙氧基丙基)吡啶-3-甲酰胺
Figure GDA0002572792770002042
采用实施例37描述的操作(方案37)合成实施例172(3.3mg,12％)：LCMS m/z 468(M+H)；rt 1.80min；条件F。1H NMR(DMSO-d6)δ12.70(s,1H),9.06-9.20(m,2H),9.00(s,1H),8.70(d,J＝5.7Hz,1H),8.49(d,J＝7.8Hz,1H),8.24(t,J＝7.8Hz,1H),8.11(s,1H),7.87(d,J＝7.7Hz,1H),6.90-7.27(m,3H),1.81(quin,J＝6.5Hz,2H),1.12(t,J＝7.0Hz,3H)；某些脂族质子信号被溶剂和水预饱和峰遮蔽。
实施例173
N-[2-(叔丁氧基)乙基]-4-({2-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-3-甲酰胺
Figure GDA0002572792770002051
采用实施例37描述的操作(方案37)合成实施例173(4.3mg,16％)：LCMS m/z 482(M+H)；rt 1.95min；条件F。1H NMR(DMSO-d6)δ9.13-9.32(m,2H),9.02(s,1H),8.74(d,J＝5.6Hz,1H),8.49(d,J＝7.8Hz,1H),8.24(t,J＝7.8Hz,1H),8.13(br.s,1H),7.87(d,J＝7.7Hz,1H),6.90-7.32(m,3H),1.14(s,9H)；某些亚甲基质子信号被水预饱和峰遮蔽。
实施例174
4-({2-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)-N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]吡啶-3-甲酰胺
Figure GDA0002572792770002052
采用实施例37描述的操作(方案37)合成实施例174(11.3mg,44％)：LCMS m/z 470(M+H)；rt 1.40min；条件F。1H NMR(DMSO-d6)δ12.67(s,1H),9.15-9.28(m,1H),9.11(d,J＝5.7Hz,1H),9.01(s,1H),8.70(d,J＝5.6Hz,1H),8.48(d,J＝7.9Hz,1H),8.23(t,J＝7.8Hz,1H),8.10(s,1H),6.87-7.26(m,3H),3.43-3.68(m,3H)；某些脂族质子信号被溶剂和水预饱和峰遮蔽。
实施例175
4-({2-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)-N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]吡啶-3-甲酰胺
Figure GDA0002572792770002061
采用实施例37描述的操作(方案37)合成实施例175(6mg,23％)：LCMS m/z 480(M+H)；rt 1.67min；条件F。1H NMR(DMSO-d6)δ12.78(s,1H),9.13(d,J＝5.7Hz,1H),9.08(s,1H),8.84(d,J＝8.2Hz,1H),8.70(d,J＝5.6Hz,1H),8.50(d,J＝7.9Hz,1H),8.24(t,J＝7.8Hz,1H),8.10(s,1H),7.87(d,J＝7.7Hz,1H),6.88-7.27(m,3H),3.70-3.87(m,J＝9.3,9.3,9.3Hz,1H),1.80-2.03(m,2H),1.57-1.77(m,2H),1.12-1.45(m,4H)。
实施例176
4-({2-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)-N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]吡啶-3-甲酰胺
Figure GDA0002572792770002062
采用实施例37描述的操作(方案37)合成实施例176(15.4mg,54％)：LCMS m/z 522(M+H)；rt 1.29min；条件F。1H NMR(DMSO-d6)Shift:9.06(d,J＝5.6Hz,1H),8.98(s,1H),8.68(d,J＝5.6Hz,1H),8.48(d,J＝7.9Hz,1H),8.23(t,J＝7.8Hz,1H),8.08(br.s,1H),7.86(d,J＝7.7Hz,1H),6.95-7.29(m,2H),6.92(d,J＝3.9Hz,1H),3.32-3.41(m,1H),2.36(t,J＝6.9Hz,6H),2.14(s,3H),1.72(quin,J＝6.8Hz,2H)；某些脂族质子信号被溶剂和水预饱和峰遮蔽。
实施例177
4-({2-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)-N-(氧杂环戊-3-基)吡啶-3-甲酰胺
Figure GDA0002572792770002071
采用实施例37描述的操作(方案37)合成实施例177(5.7mg,22％)：LCMS m/z 452(M+H)；rt 1.58min；条件F。1H NMR(DMSO-d6)δ9.16(d,J＝5.9Hz,1H),8.94-9.06(m,2H),8.69(d,J＝5.4Hz,1H),8.48(d,J＝7.7Hz,1H),8.22(t,J＝7.8Hz,1H),8.09(br.s,1H),7.86(d,J＝7.7Hz,1H),6.86-7.27(m,3H),4.53(br.s,1H),3.80-3.96(m,2H),3.59-3.79(m,1H),2.10-2.26(m,1H),1.96(d,J＝5.7Hz,1H)；某些脂族质子信号被水抑制峰遮蔽。
实施例178
4-({2-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)-N-(氧杂环己-4-基)吡啶-3-甲酰胺
Figure GDA0002572792770002072
采用实施例37描述的操作(方案37)合成实施例178(3.6mg,14％)：LCMS m/z 466(M+H)；rt 1.67min；条件F。1H NMR(DMSO-d6)δ8.90-9.18(m,2H),8.70(d,J＝5.2Hz,1H),8.48(d,J＝7.7Hz,1H),8.23(t,J＝7.7Hz,1H),8.09(br.s,1H),7.86(d,J＝7.6Hz,1H),6.86-7.29(m,3H),4.11(br.s,1H),3.89(d,J＝9.3Hz,2H),1.53-1.89(m,4H)；某些脂族质子信号被溶剂和水预饱和峰遮蔽。
实施例179
N-[2-(1,1-二氧代-1,4-硫吗啉-4-基)乙基]-4-({2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-3-甲酰胺
Figure GDA0002572792770002081
采用实施例37描述的操作(方案37)合成实施例179(5mg,3.4％)：LCMS m/z 561.2(M+H)；rt 2.405min；条件E。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.63-12.74(m,1H)8.95-9.20(m,3H)8.57-8.70(m,2H)8.27-8.38(m,1H)8.02-8.22(m,2H)6.87-7.06(m,2H)3.43-3.54(m,2H)2.93-3.14(m,8H)2.64-2.79(m,2H)。
实施例180
4-({2-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)-N-[(1R,2R)-2-羟基环己基]吡啶-3-甲酰胺
Figure GDA0002572792770002082
采用实施例37描述的操作(方案37)合成实施例180(2mg,7％)：LCMS m/z 480(M+H)；rt 1.68min；条件F。1H NMR(DMSO-d6)δ12.84(s,1H),9.18(d,J＝5.8Hz,1H),9.10(s,1H),8.87(d,J＝8.2Hz,1H),8.72(d,J＝5.8Hz,1H),8.50(d,J＝7.9Hz,1H),8.24(t,J＝7.8Hz,1H),8.12(s,1H),7.87(d,J＝7.7Hz,1H),6.89-7.30(m,3H),3.74-3.85(m,J＝8.7Hz,1H),1.81-2.01(m,2H),1.57-1.74(m,2H),1.16-1.39(m,4H)；一个脂族质子峰被溶剂峰遮蔽。
实施例181
4-({2-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)-N-(吡啶-2-基甲基)吡啶-3-甲酰胺
Figure GDA0002572792770002091
采用实施例37描述的操作(方案37)合成实施例181(3.5mg,28％)：LCMS m/z473.4(M+H)；rt 1.62min；条件F。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.94(t,J＝5.4Hz,1H),9.33(d,J＝6.1Hz,1H),9.20(s,1H),8.82(d,J＝6.3Hz,1H),8.60(d,J＝4.7Hz,1H),8.49(d,J＝7.9Hz,1H),8.23(t,J＝7.9Hz,1H),8.15(s,1H),7.95-7.84(m,2H),7.58(d,J＝7.9Hz,1H),7.45-7.39(m,1H),7.25(d,J＝7.2Hz,1H),7.14(d,J＝11.0Hz,1H),7.03-6.97(m,1H),6.92(d,J＝3.6Hz,1H),4.73(d,J＝5.6Hz,2H)。
实施例182
4-({2-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)-N-[(5-乙基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基]吡啶-3-甲酰胺
Figure GDA0002572792770002092
采用实施例37描述的操作(方案37)合成实施例182(1.8mg,14％)：LCMS m/z492.3(M+H)；rt 1.55min；条件F。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.84(br.s,1H),9.06(d,J＝5.6Hz,1H),9.03(s,1H),8.72(d,J＝5.6Hz,1H),8.47(d,J＝7.9Hz,1H),8.22(t,J＝7.8Hz,1H),8.10(br.s,1H),7.86(d,J＝7.7Hz,1H),7.11(s,1H),7.03-6.94(m,2H),6.91(d,J＝3.7Hz,1H),4.76(d,J＝5.2Hz,2H),2.83(q,J＝7.5Hz,2H),1.23(t,J＝7.5Hz,4H)。
实施例183
4-({2-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)-N-(1,3-噻唑-2-基甲基)吡啶-3-甲酰胺
Figure GDA0002572792770002101
采用实施例37描述的操作(方案37)合成实施例183(3.2mg,26％)：LCMS m/z479.0(M+H)；rt 1.34min；条件G。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.24(br.s,1H),9.09(s,1H),8.78(d,J＝5.8Hz,1H),8.48(d,J＝7.7Hz,1H),8.22(t,J＝7.8Hz,1H),8.13(br.s,1H),7.87(d,J＝7.7Hz,1H),7.77(d,J＝2.9Hz,1H),7.67(d,J＝2.9Hz,1H),7.27(s,1H),7.17(s,1H),7.12(s,1H),7.06(s,1H),7.01(br.s,1H),6.94(br.s,1H)。
实施例184
4-({2-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)-N-丙基吡啶-3-甲酰胺
Figure GDA0002572792770002102
采用实施例37描述的操作(方案37)合成实施例184(7.5mg,45％)：LCMS m/z424.2(M+H)；rt 1.83min；条件F。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.19-9.06(m,2H),9.00(br.s,1H),8.70(d,J＝5.1Hz,1H),8.49(d,J＝7.7Hz,1H),8.23(t,J＝7.4Hz,1H),8.09(br.s,1H),7.86(d,J＝7.5Hz,1H),6.98(br.s,1H),6.94(br.s,1H),3.31(d,J＝6.3Hz,2H),1.68-1.48(m,2H),0.93(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例185
1-[4-({2-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-3-羰基]-4-苯基哌啶-4-醇
Figure GDA0002572792770002111
采用实施例37描述的操作(方案37)合成实施例185(1.5mg,11％)：LCMS m/z542.1(M+H)；rt 1.4min；条件G。
实施例186
N-{2-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}-3-(吡咯烷-1-羰基)吡啶-4-胺
Figure GDA0002572792770002112
采用实施例37描述的操作(方案37)合成实施例186(7.5mg,44％)：LCMS m/z436.2(M+H)；rt 1.58min；条件F。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.60-8.87(m,2H),8.32-8.52(m,2H),8.19(t,J＝7.7Hz,1H),8.07(br.s.,1H),7.84(d,J＝7.7Hz,1H),6.86-7.32(m,3H),3.20-3.59(m,4H),1.62-1.81(m,2H),1.45-1.59(m,J＝6.1Hz,2H)。
实施例187
4-({2-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)吡啶-3-甲酰胺
Figure GDA0002572792770002121
采用实施例37描述的操作(方案37)合成实施例187(4.6mg,25％)：LCMS m/z468.3(M+H)；rt 1.28min；条件G。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.76(s,1H),9.03-9.17(m,3H),8.97(s,1H),8.69(d,J＝5.6Hz,1H),8.48(d,J＝7.8Hz,1H),8.23(t,J＝7.8Hz,1H),8.10(br.s.,1H),7.86(d,J＝7.7Hz,1H),6.90-7.28(m,3H),1.64-1.76(m,2H),1.17(s,6H)；亚甲基质子信号被溶剂预饱和及水信号遮蔽。
实施例188
4-({2-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)吡啶-3-甲酰胺
Figure GDA0002572792770002122
采用实施例37描述的操作(方案37)合成实施例188(5.3mg,30％)：LCMS m/z454.3(M+H)；rt 1.27min；条件G。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.11-9.02(m,2H),8.99(br.s,1H),8.70(d,J＝5.5Hz,1H),8.49(d,J＝7.7Hz,1H),8.23(t,J＝7.7Hz,1H),8.09(br.s,1H),7.86(d,J＝7.6Hz,1H),7.02-6.94(m,1H),6.90(br.s,1H),4.68(br.s,1H),3.48(br.s,1H),3.45-3.38(m,2H),3.34(d,J＝5.8Hz,1H),1.16(s,6H)。
实施例189
3-(氮杂环丁-1-羰基)-N-{2-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}吡啶-4-胺
Figure GDA0002572792770002131
采用实施例37描述的操作(方案37)合成实施例189(2.6mg,16％)：LCMS m/z422.2(M+H)；rt 1.21min；条件G。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.78(br.s,1H),8.72-8.64(m,2H),8.45(d,J＝7.8Hz,1H),8.22(t,J＝7.7Hz,1H),8.08(br.s,1H),7.86(d,J＝7.7Hz,1H),6.98(s,2H),4.42(br.s,2H),4.06(br.s,2H),2.15-2.04(m,2H)。
实施例190
2-{[4-({2-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-3-基]甲酰胺基}乙酸乙酯
Figure GDA0002572792770002132
采用实施例37描述的操作(方案37)合成实施例190(2.3mg,12％)：LCMS m/z 468(M+H)；rt 1.73min；条件F。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.65(br.s,1H),9.17(d,J＝5.7Hz,1H),9.05(s,1H),8.74(d,J＝5.7Hz,1H),8.49(d,J＝7.9Hz,1H),8.24(t,J＝7.8Hz,1H),8.11(br.s,1H),7.87(d,J＝7.7Hz,1H),7.12(s,1H),7.03-6.94(m,1H),6.91(d,J＝3.7Hz,1H),4.22-4.04(m,4H),1.23(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例191
4-({2-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)-N-(1H-1,2,4-三唑-3-基甲基)吡啶-3-甲酰胺
Figure GDA0002572792770002141
采用实施例37描述的操作(方案37)合成实施例191(2.7mg,15％)：LCMS m/z463.2(M+H)；rt 1.05min；条件G。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.88(br.s,1H),9.33(d,J＝5.4Hz,1H),9.14(br.s,1H),8.80(d,J＝5.7Hz,1H),8.50(d,J＝7.7Hz,1H),8.30(br.s,1H),8.24(t,J＝7.8Hz,1H),8.15(br.s,1H),7.88(d,J＝7.6Hz,1H),7.25(br.s,1H),7.14(d,J＝6.8Hz,1H),7.08-6.98(m,2H),6.95(d,J＝3.4Hz,1H),4.68(d,J＝5.3Hz,2H)。
实施例192
4-({2-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)-N-(2-羟基乙基)吡啶-3-甲酰胺
Figure GDA0002572792770002142
采用实施例37描述的操作(方案37)合成实施例192(7.7mg,46％)：LCMS m/z426.2(M+H)；rt 1.36min；条件F。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.28(s,1H),9.32(s,1H),9.09(s,1H),8.78(d,J＝6.1Hz,1H),8.49(d,J＝7.8Hz,1H),8.23(t,J＝7.8Hz,1H),8.14(br.s,1H),7.88(d,J＝7.7Hz,1H),7.24(d,J＝14.1Hz,1H),7.19-6.99(m,3H),6.96(d,J＝4.0Hz,1H),3.65-3.49(m,2H),3.44(d,J＝5.6Hz,1H),1.84(br.s,1H)。
实施例193
N-环丁基-4-({2-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-3-甲酰胺
Figure GDA0002572792770002151
采用实施例37描述的操作(方案37)合成实施例193(3.5mg,20％)：LCMS m/z 436(M+H)；rt 1.89min；条件F。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.36(d,J＝6.2Hz,1H),9.23(d,J＝5.0Hz,1H),9.09(s,1H),8.76(d,J＝5.9Hz,1H),8.48(d,J＝8.0Hz,1H),8.23(t,J＝7.8Hz,1H),8.13(br.s,1H),7.87(d,J＝7.7Hz,1H),7.12(s,1H),7.01(br.s,1H),6.94(d,J＝3.7Hz,1H),4.57-4.42(m,1H),2.26(br.s,2H),2.12(t,J＝10.0Hz,2H),1.79-1.67(m,2H)。
实施例194
4-({2-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)-N-(丙-2-基)吡啶-3-甲酰胺
Figure GDA0002572792770002152
采用实施例37描述的操作(方案37)合成实施例194(1.8mg,11％)：LCMS m/z424.4(M+H)；rt 1.82min；条件F。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.17(d,J＝5.6Hz,1H),9.05(br.s,1H),8.97(d,J＝7.0Hz,1H),8.74(d,J＝5.2Hz,1H),8.50(d,J＝7.9Hz,1H),8.24(t,J＝7.8Hz,1H),8.13(br.s,1H),7.87(d,J＝7.7Hz,1H),7.13(s,1H),7.05-6.98(m,1H),6.95(d,J＝3.6Hz,1H),4.28-4.14(m,1H),1.22(d,J＝6.5Hz,6H)。
实施例195
4-({2-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)-N-(1,3-噁唑-4-基甲基)吡啶-3-甲酰胺
Figure GDA0002572792770002161
采用实施例37描述的操作(方案37)合成实施例195(3.6mg,20％)：LCMS m/z463.2(M+H)；rt 1.53min；条件F。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.58(s,1H),9.62(br.s,1H),9.10(d,J＝5.6Hz,1H),9.04(s,1H),8.69(d,J＝5.6Hz,1H),8.48(d,J＝7.8Hz,1H),8.35(s,1H),8.22(t,J＝7.8Hz,1H),8.10(d,J＝8.9Hz,2H),7.86(d,J＝7.7Hz,1H),7.11(s,1H),7.04-6.87(m,2H),4.47(d,J＝5.1Hz,2H)。
实施例196
2-{[4-({2-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-3-基]甲酰胺基}乙酸叔丁酯
Figure GDA0002572792770002162
采用实施例37描述的操作(方案37)合成实施例196(2.6mg,13％)：LCMS m/z496.1(M+H)；rt 1.59min；条件G。1HNMR(500MHz,DMSO),9.00(s,1H),8.71(d,J＝5.1Hz,1H),8.48(d,J＝7.7Hz,1H),8.22(t,J＝7.8Hz,1H),8.07(br.s,1H),7.86(d,J＝7.7Hz,1H),7.10(s,1H),7.01-6.91(m,1H),6.88(d,J＝3.5Hz,1H),3.99(d,J＝5.3Hz,2H),1.91(s,1H),1.43(s,9H)。
实施例197
4-({2-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)-N-(1H-吡唑-5-基甲基)吡啶-3-甲酰胺
Figure GDA0002572792770002171
采用实施例37描述的操作(方案37)合成实施例197(2.1mg,12％)：LCMS m/z 462(M+H)；rt 1.51min；条件F。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.66(br.s,1H),9.17(d,J＝5.4Hz,1H),9.04(s,1H),8.71(d,J＝5.6Hz,1H),8.48(d,J＝7.7Hz,1H),8.22(t,J＝7.8Hz,1H),8.09(br.s,1H),7.86(d,J＝7.7Hz,1H),7.60(s,1H),6.99(br.s,1H),6.95(br.s,1H),6.26(s,1H),4.56(d,J＝5.4Hz,2H)。
实施例198
4-({2-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)-N-[(1R,2S)-2-羟基环戊基]吡啶-3-甲酰胺
Figure GDA0002572792770002172
采用实施例37描述的操作(方案37)合成实施例198(4.6mg,25％)：LCMS m/z466.4(M+H)；rt 1.66min；条件F。
实施例199
4-({2-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)-N-[(1S,2S)-2-羟基环戊基]吡啶-3-甲酰胺
Figure GDA0002572792770002181
采用实施例37描述的操作(方案37)合成实施例199(1.7mg,9％)：LCMS m/z 466.1(M+H)；rt 1.28min；条件G。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.01(s,2H),8.66(br.s,1H),8.48(d,J＝7.8Hz,1H),8.22(t,J＝7.7Hz,1H),8.07(br.s,1H),7.85(d,J＝7.6Hz,1H),7.11(s,1H),6.98(d,J＝19.2Hz,1H),6.91(br.s,1H),4.17-4.08(m,1H),4.05(br.s,1H),2.04(dd,J＝13.0,5.4Hz,1H),1.94-1.81(m,1H),1.76-1.61(m,2H),1.59-1.43(m,2H)。
实施例200
1-[4-({2-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-3-羰基]哌啶-4-醇
Figure GDA0002572792770002182
采用实施例37描述的操作(方案37)合成实施例200(1.9mg,10％)：LCMS m/z466.1(M+H)；rt 1.03min；条件G。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.72(d,J＝5.6Hz,1H),8.67(s,1H),8.38(d,J＝7.9Hz,2H),8.18(t,J＝7.7Hz,1H),8.10(br.s.,1H),7.84(d,J＝7.7Hz,1H),6.91-7.30(m,3H),2.94-3.23(m,2H),1.46-1.78(m,2H),1.14-1.43(m,2H)；某些脂族质子信号被溶剂和水信号遮蔽。
实施例201
N-(4,4-二氟环己基)-4-({2-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-3-甲酰胺
Figure GDA0002572792770002191
采用实施例37描述的操作(方案37)合成实施例201(1.6mg,8％)：LCMS m/z 500.3(M+H)；rt 1.96min；条件F。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.25(br.s,1H),9.14-9.00(m,2H),8.79(d,J＝5.4Hz,1H),8.48(d,J＝7.8Hz,1H),8.23(t,J＝7.8Hz,1H),8.15(br.s,1H),7.88(d,J＝7.7Hz,1H),7.14(s,1H),7.03(br.s,1H),6.95(d,J＝3.7Hz,1H),4.12(br.s,1H),2.09(br.s,2H),2.02(d,J＝17.9Hz,2H),1.95(d,J＝10.9Hz,3H),1.84(br.s,1H),1.68(d,J＝11.5Hz,2H)。
实施例202
4-({2-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)-N-(3,3,3-三氟丙基)吡啶-3-甲酰胺
Figure GDA0002572792770002192
采用实施例37描述的操作(方案37)合成实施例202(1.5mg,8％)：LCMS m/z 478.2(M+H)；rt 1.88min；条件F。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.44(br.s,1H),9.22(br.s,1H),9.02(br.s,1H),8.77(br.s,1H),8.48(d,J＝7.7Hz,1H),8.23(t,J＝7.8Hz,1H),8.14(br.s,1H),7.87(d,J＝7.7Hz,1H),7.14(s,1H),7.01(br.s,1H),6.97(br.s,1H),2.70-2.57(m,2H),1.86(br.s,1H)。
实施例203
N-{2-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}-3-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)吡啶-4-胺
Figure GDA0002572792770002201
采用实施例37描述的操作(方案37)合成实施例203(1.5mg,8％)：LCMS m/z 486(M+H)；rt 1.36min；条件G。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.78-8.66(m,2H),8.41-8.28(m,2H),8.18(t,J＝7.7Hz,1H),8.10(br.s,1H),7.83(d,J＝7.6Hz,1H),7.24-7.12(m,2H),7.12-7.02(m,1H),6.96(d,J＝10.3Hz,1H),3.22(br.s,1H),1.93(br.s,5H),1.78-1.69(m,1H)。
实施例204
3-{[4-({2-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-3-基]甲酰胺基}丙酸乙酯
Figure GDA0002572792770002202
采用实施例37描述的操作(方案37)合成实施例204(1.9mg,10％)：LCMS m/z482.1(M+H)；rt 1.45min；条件G。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.31(br.s,1H),9.21(br.s,1H),9.02(br.s,1H),8.76(br.s,1H),8.49(d,J＝7.8Hz,1H),8.24(t,J＝7.8Hz,1H),8.14(br.s,1H),7.88(d,J＝7.7Hz,1H),7.18-7.11(m,1H),7.08-6.99(m,1H),6.97(br.s,1H),4.09(q,J＝7.0Hz,2H),3.59(d,J＝5.6Hz,2H),2.66(t,J＝6.8Hz,2H),1.19(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例205
4-({2-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)-N-{[3-(甲氧基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基}吡啶-3-甲酰胺
Figure GDA0002572792770002211
采用实施例37描述的操作(方案37)合成实施例205(1.9mg,9％)：LCMS m/z 508(M+H)；rt 1.32min；条件G。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.16-9.00(m,2H),8.79-8.65(m,1H),8.47(d,J＝7.8Hz,1H),8.22(t,J＝7.6Hz,1H),8.09(br.s,1H),7.86(d,J＝7.2Hz,1H),7.02(br.s,1H),6.95(br.s,1H),6.85(br.s,1H),4.88(br.s,2H),4.54(s,2H)。
实施例206
(4-{[2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]氨基}吡啶-3-基)甲醇
Figure GDA0002572792770002212
采用实施例38描述的操作(方案38)合成实施例206(285mg,81％)：LCMS m/z349.2(M+H)；rt 1.135min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.10((s,1H),8.50-8.62(m,3H),8.00(s,1H),7.84-7.89(m,2H),6.91-6.99(m,3H),6.07(bs,1H),4.82(d,J＝4.4Hz,2H),4.01(s,3H)。
实施例207
1-[({4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基}甲基)氨基]-2-甲基丙-2-醇
Figure GDA0002572792770002213
采用实施例40描述的操作(方案40)合成实施例207(8mg,27％)：LCMSm/z 438.3(M+H)；rt 0.84min；条件C1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.00-1.27(m,5H)1.13(s,5H)1.90(s,2H)2.43-2.47(m,1H)4.01(s,2H)6.93(dd,J＝7.78,1.25Hz,1H)7.27-7.27(m,1H)7.33(s,1H)7.78-7.87(m,2H)7.92(d,J＝1.51Hz,1H)8.40(d,J＝5.02Hz,1H)8.62(d,J＝3.01Hz,2H)。
实施例208
(3R)-3-氟-4-[({4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基}甲基)氨基]-2-甲基丁-2-醇
Figure GDA0002572792770002221
采用实施例40描述的操作(方案40)合成实施例208(5mg,15.7％)：LCMS m/z470.3(M+H)；rt 0.982min；条件C1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.08(d,J＝1.00Hz,7H)1.90(s,4H)2.73-2.88(m,1H)2.90-2.96(m,1H)3.82-3.87(m,2H)4.01(s,3H)4.21-4.39(m,1H)6.90-6.95(m,1H)7.31-7.37(m,1H)7.78-7.88(m,2H)7.89-7.94(m,1H)8.36-8.44(m,1H)8.60-8.69(m,2H)。
实施例209
4-{3-[({4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基}甲基)氨基]丙基}-1,4-硫吗啉-1,1-二酮
Figure GDA0002572792770002222
采用实施例40描述的操作(方案40)合成实施例209(3mg,7.7％)：LCMS m/z 541.3(M+H)；rt 1.12min；条件C1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.64(dd,J＝7.03,5.52Hz,1H)8.59(d,J＝3.01Hz,1H)8.38(d,J＝5.02Hz,1H)7.88(d,J＝1.51Hz,1H)7.84(d,J＝7.53Hz,1H)7.80-7.82(m,1H)7.74-7.79(m,1H)7.28(d,J＝1.51Hz,1H)6.86(dd,J＝7.53,1.51Hz,1H)4.00(s,3H))3.8(s.2H)3.03-3.09(m,4H)2.83-2.89(m,4H)2.59(t,J＝6.78Hz,2H)1.56-1.69(m,2H)1.34(t,J＝7.03Hz,2H)。
实施例210
N-[6-乙烯基-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]-3-氟吡啶-4-胺
Figure GDA0002572792770002231
采用实施例42描述的操作(方案42)合成实施例210(4mg,13％)：LCMS m/z 363.2(M+H)；rt 1.338min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.18-10.06(m,1H),8.76-8.61(m,2H),8.41(d,J＝5.5Hz,1H),8.16(s,1H),7.90-7.76(m,2H),7.54(s,1H),6.95(s,1H),6.86-6.74(m,1H),5.83-5.72(m,1H),5.77(d,J＝17.6Hz,1H),5.29(s,1H),4.01(s,3H)。
实施例211
(3E)-4-{4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基}丁-3-烯-1-醇
Figure GDA0002572792770002232
采用实施例43描述的操作(方案43)合成实施例211(3mg,11.5％)：LCMS m/z407.2(M+H)；rt 1.59min；条件C；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.08(br.s,1H)8.70(br.s,1H)8.61(br.s,1H)8.39(d,J＝5.02Hz,1H)8.02(s,1H)7.77-7.89(m,2H)7.43(br.s,1H)6.93(dd,J＝8.0Hz,1H)6.50(d,J＝14Hz,1H)6.19-6.30(m,1H)4.61(t,J＝5.27Hz,1H)4.01(s,3H)3.50-3.59(m,2H)2.31-2.42(m,2H)。
实施例212
N-(4-{[2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]氨基}吡啶-3-基)-2-(吗啉-4-基)乙酰胺
Figure GDA0002572792770002241
采用实施例47描述的操作(方案47)合成实施例212(11mg,24％)：LCMS m/z 461.3(M+H)；rt 1.051min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.46-10.36(m,1H),10.10-10.01(m,1H),8.94-8.86(m,1H),8.46-8.35(m,1H),8.06-8.00(m,1H),7.88-7.74(m,2H),7.64-7.60(m,1H),7.25-7.16(m,1H),6.95-6.80(m,2H),3.93(s,3H),3.20-3.12(m,1H),2.98(s,3H),2.93-2.83(m,4H),2.08(br.s,4H)。
实施例213
N-[2-(6-氟吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺
Figure GDA0002572792770002242
采用实施例49描述的操作(方案49)合成实施例213(19.8mg,79％)：LCMS m/z307.2(M+H)；rt 1.32min；条件F。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.78(d,J＝6.4Hz,2H),8.60(d,J＝6.4Hz,2H),8.28(d,J＝7.1Hz,1H),8.25-8.14(m,2H),7.43(d,J＝4.0Hz,1H),7.38(d,J＝5.7Hz,1H),7.08-6.98(m,1H)。
实施例214
N-[2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺
Figure GDA0002572792770002243
采用实施例49描述的操作(方案49)合成实施例214(2.2mg,8％)：LCMS m/z 319.2(M+H)；rt 1.16min；条件G。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.74(d,J＝5.4Hz,4H),8.13(s,1H),7.98-7.86(m,2H),7.40(d,J＝3.7Hz,1H),7.06-6.97(m,2H),4.08(s,3H)。
实施例215
N-{2-[2-(甲基硫基)嘧啶-4-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}吡啶-4-胺
Figure GDA0002572792770002251
采用实施例49描述的操作(方案49)合成实施例215(6.0mg,22％)：LCMS m/z336.2(M+H)；rt 1.07min；条件G。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.83(d,J＝5.0Hz,1H),8.73(d,J＝6.1Hz,2H),8.64(d,J＝6.1Hz,2H),8.18(s,1H),7.97(d,J＝5.4Hz,1H),7.44(d,J＝4.4Hz,1H),7.06(br.s,1H),2.69(s,3H)
实施例216
2-(6-甲基吡啶-2-基)-4-[(吡啶-4-基)氨基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酸乙酯
Figure GDA0002572792770002252
采用实施例50描述的操作(方案50)合成实施例216(9.4mg)：LCMS m/z 375(M+H)；rt 1.52min；条件F。1H NMR(DMSO-d6)δ8.80(d,J＝6.7Hz,2H),8.65(d,J＝6.7Hz,2H),8.48(s,1H),8.08(d,J＝7.7Hz,1H),7.95(s,1H),7.89(t,J＝7.7Hz,1H),7.77(s,1H),7.44(d,J＝7.7Hz,1H),4.33(q,J＝7.1Hz,2H),2.62(s,3H),1.35(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例217
2-(6-甲基吡啶-2-基)-N-苯基-4-[(吡啶-4-基)氨基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酰胺
Figure GDA0002572792770002261
采用实施例50描述的操作(方案50)合成实施例217(4.2mg,32％)：LCMS m/z422.1(M+H)；rt 1.56min；条件F。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.17(s,1H),8.68(s,1H),8.59(d,J＝5.7Hz,2H),8.23(d,J＝6.1Hz,2H),8.11(d,J＝7.7Hz,1H),7.91(t,J＝7.6Hz,1H),7.84(s,1H),7.79(d,J＝7.7Hz,2H),7.46-7.34(m,3H),7.13(t,J＝7.2Hz,1H),2.63(s,3H)。
实施例218
N,N-二甲基-2-(6-甲基吡啶-2-基)-4-[(吡啶-4-基)氨基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酰胺
Figure GDA0002572792770002262
采用实施例50描述的操作(方案50)合成实施例218(7.2mg,60％)：LCMS m/z374.1(M+H)；rt 1.3min；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.56(d,J＝5.4Hz,2H),8.32(s,1H),8.07-8.17(m,3H),7.90(t,J＝7.7Hz,1H),7.60(s,1H),7.41(d,J＝7.4Hz,1H),2.60(s,3H)；酰胺甲基质子信号由于预饱和脉冲而被遮蔽。
实施例219
2-(6-甲基吡啶-2-基)-4-[(吡啶-4-基)氨基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酰胺
Figure GDA0002572792770002263
采用实施例50描述的操作(方案50)合成实施例219(5mg,45％)：LCMS m/z 346.2(M+H)；rt 0.84min；条件G。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.55(d,J＝5.7Hz,2H),8.43(s,1H),8.14(d,J＝5.7Hz,2H),8.10(d,J＝7.7Hz,1H),7.93-7.85(m,2H),7.68(s,1H),7.42(d,J＝7.7Hz,1H),7.33(br.s,1H),2.61(s,3H)。
实施例220
N-甲基-2-(6-甲基吡啶-2-基)-4-[(吡啶-4-基)氨基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酰胺
Figure GDA0002572792770002271
采用实施例50描述的操作(方案50)合成实施例220(10mg,83％)：LCMS m/z 360.3(M+H)；rt 1.03min；条件F。1H NMR(DMSO-d6)δ:8.56(br.s.,1H),8.36(br.s.,2H),8.02-8.22(m,3H),7.83-7.93(m,1H),7.69(s,1H),7.41(d,J＝7.4Hz,1H),2.82(d,J＝3.7Hz,3H),2.60(br.s.,3H)。
实施例221
4-{[2-(6-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]氨基}-N-[3-(吡咯烷-1-基)丙基]吡啶-3-甲酰胺
Figure GDA0002572792770002272
采用实施例50描述的操作(方案50)合成实施例221(1.9mg,44％)：LCMS m/z 457(M+H)；rt 1.12min；条件F。1H NMR(DMSO-d6)δ9.08(d,J＝5.4Hz,1H),8.97(s,1H),8.68(d,J＝5.7Hz,1H),8.13(d,J＝7.7Hz,1H),8.06(s,1H),7.90(t,J＝7.7Hz,1H),7.41(d,J＝7.4Hz,1H),6.94(d,J＝2.4Hz,1H),6.89(d,J＝3.7Hz,1H),3.48(br.s,1H),3.34-3.45(m,J＝6.7,6.7Hz,1H),2.46-2.70(m,11H),1.64-1.85(m,6H)。
实施例222
N-[2-(6-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]-3-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]吡啶-4-胺
Figure GDA0002572792770002281
采用实施例51描述的操作(方案51)合成实施例222(4.6mg,15％)：LCMS m/z 446(M+H)；rt 1.41min；条件F。1H NMR(DMSO-d6)δ8.44(s,1H),8.28(d,J＝5.0Hz,1H),8.18(br.s,1H),7.89-8.07(m,2H),7.83(t,J＝7.7Hz,1H),7.36(d,J＝7.7Hz,1H),7.18(br.s,1H),6.87(br.s,1H),4.22(t,J＝5.7Hz,2H),3.33-3.58(m,4H),2.57(s,3H),2.07-2.40(m,6H),1.88(d,J＝6.1Hz,2H)。
实施例224
4-({2-[6-(二氟甲基)-5-氟吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-3-甲酰胺
Figure GDA0002572792770002282
在0℃，向2-(6-(二氟甲基)-5-氟吡啶-2-基)-4-苯氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(75mg,0.21mmol)和4-氨基吡啶-3-甲酰胺(57.7mg,0.421mmol)于无水DMF(10mL)中的经搅拌溶液中添加NaH(15.15mg,0.631mmol)并在室温搅拌2h。然后将反应混合物倾入冰冷的水中并用乙酸乙酯(100mL x 2)萃取，用盐水洗涤，以Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发，得到粗化合物。通过制备型HPLC纯化粗残余物，得到4-({2-[6-(二氟甲基)-5-氟吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-3-甲酰胺224(6.7mg,7.7％)。LCMS:m/z,400.3(M+H)；rt 2.15min；条件E。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.22-13.10(m,1H),9.24-9.12(m,1H),9.09-9.01(m,1H),8.76-8.64(m,2H),8.59-8.50(m,1H),8.24-8.05(m,2H),7.46-7.10(m,2H),7.02-6.83(m,2H)。
方案55
Figure GDA0002572792770002291
实施例225
N-[4-({2-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)-5-氟吡啶-2-基]乙酰胺
Figure GDA0002572792770002292
中间体55B：(2-乙酰胺基-5-氟吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure GDA0002572792770002293
于密封管中，向(2-氯-5-氟吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(1.0g,4.05mmol)于1,4-二噁烷(50mL)中的经搅拌溶液中添加乙酰胺(0.718g,12.16mmol)、Cs2CO3(2.64g,8.11mmol)和4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(0.469g,0.811mmol)并用氮气吹扫5分钟。然后添加Pd2(dba)3(0.371g,0.405mmol)并再次用氮气吹扫10分钟，将反应混合物在100℃加热18h。减压蒸发挥发物并再溶于乙酸乙酯。滤除固体并用水洗涤滤液。水层用乙酸乙酯回萃。浓缩合并的有机层，得到棕色固体。
通过硅胶色谱(洗脱剂＝3％甲醇/氯仿)纯化粗残余物，得到期望产物(2-乙酰胺基-5-氟吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(998mg,3.71mmol,91％产率)，其为浅黄色固体。LCMS:m/z,270.2(M+H)；rt 2.42min；条件E。
中间体55C：N-(4-氨基-5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure GDA0002572792770002301
在0℃，向(2-乙酰胺基-5-氟吡啶-4-基)氨基甲酸乙酯(1.95g,7.24mmol)于CH2Cl2(50mL)中的经搅拌溶液中逐滴添加TFA(12.27mL,159mmol)。然后将反应混合物温热至室温并再搅拌3h。通过LCMS监测反应直至完全转化。减压浓缩反应混合物以除去TFA。残余物用乙醚洗涤三次并干燥，得到期望产物N-(4-氨基-5-氟吡啶-2-基)乙酰胺(1.14g,6.74mmol,93％产率)(1.908g,TFA盐)，其为淡黄色固体。LCMS:m/z,170.2(M+H)；rt 0.59min；条件E。
采用实施例1描述的操作(方案1)合成实施例225(2.0mg,3.15％)。LCMS:m/z,414.2(M+H)；rt 2.85min；条件J.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.60(s,1H),10.26(s,1H),8.94(d,J＝6.0Hz,1H),8.54(d,J＝8.0Hz,1H),8.40(d,J＝2.4Hz,1H),8.07-8.14(m,2H),7.79(d,J＝7.6Hz,1H),7.37(d,J＝3.6Hz,1H),7.06(t,J＝55.2Hz,1H),6.91-6.92(m,1H),2.14(s,3H)。
方案56
Figure GDA0002572792770002302
实施例226
N-[5-氟-4-({2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-2-基]乙酰胺
Figure GDA0002572792770002303
中间体56A：N-(2-氯-5-氟吡啶-4-基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
Figure GDA0002572792770002311
向50mL圆底烧瓶(RB flask)中添加于DMF(10mL)中的2-氯-5-氟吡啶-4-胺.TFA(234mg,0.898mmol)并冷却至0℃。然后将NaH(33.7mg,0.842mmol)添加至经冷却的溶液中并搅拌5min。逐滴添加4-苯氧基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(200mg,0.561mmol)于DMF中的溶液并在室温搅拌2h。将反应混合物的等分试样用甲醇稀释并通过LCMS分析，以确保完全转化。将反应混合物倾入冰中并将获得的固体过滤，用水洗涤，抽吸干燥，得到N-(2-氯-5-氟吡啶-4-基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺56A(150mg,0.367mmol,65.4％产率)，其为淡棕色固体。LCMS:m/z＝409.2 9(M+H)；rt 3.15min；条件E。
采用实施例19描述的操作(方案19)合成实施例226(47mg,27.0％产率)。LCMS:m/z,432.0(M+H)；rt 2.56min；条件E。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.61(s,1H),10.30(br.s.,1H),8.93(d,J＝6.0Hz,1H),8.68(d,J＝8.0Hz,1H),8.40(d,J＝2.5Hz,1H),8.21(t,J＝8.0Hz,1H),8.13(d,J＝1.5Hz,1H),8.05-7.96(m,1H),7.38(d,J＝3.0Hz,1H),6.93(dd,J＝4.3,2.8Hz,1H),2.17-2.12(m,3H)。
实施例227
N-(4-{[2-(5-氟吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)乙酰胺
Figure GDA0002572792770002312
采用实施例1描述的操作(方案1)合成实施例227(2.5mg,4.2％)。LCMS m/z 364.1(M+H)；rt 1.55min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.47(s,1H),10.32(s,1H),8.77(s,1H),8.73(d,J＝2.8Hz,1H),8.57-8.60(m,1H),8.27(d,J＝5.6Hz,1H),7.98-8.01(m,2H),7.84-7.89(m,1H),7.39-7.40(m,1H),6.88-6.90(m,1H),2.15(s,3H)。
实施例228
4-({2-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-3-甲酰胺
Figure GDA0002572792770002321
在0℃，向2-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-4-苯氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(0.05g,0.148mmol)和4-氨基吡啶-3-甲酰胺(0.030g,0.222mmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加NaH(7.09mg,0.296mmol)并将反应混合物温热至室温并搅拌2h。用甲醇(1mL)淬灭后，减压除去溶剂，得到粗化合物。通过制备型HPLC纯化粗化合物，得到4-({2-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-3-甲酰胺228(2.1mg,3.73％)。LCMS m/z 382.1(M+H)；rt 1.71min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.19(s,1H),9.22(d,J＝6.0Hz,1H),9.09(s,1H),8.69-8.73(m,2H),8.51(d,J＝8.4Hz,1H),8.25(t,J＝7.6Hz,1H),8.17(s,1H),8.13-8.14(m,1H),7.88(d,J＝7.6Hz,1H),6.97-7.27(m,2H),6.92(d,J＝1.2Hz,1H)。
方案57
Figure GDA0002572792770002322
实施例229
N-[4-({2-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)-3-氟吡啶-2-基]乙酰胺
Figure GDA0002572792770002331
中间体-57A：N-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-2-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
Figure GDA0002572792770002332
在0℃，向2-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-4-苯氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(100mg,0.296mmol)和2-氯-3-氟吡啶-4-胺(65.0mg,0.443mmol)于DMF(2mL)中的溶液中添加NaH(25.8mg,0.591mmol)并将反应混合物温热至室温并搅拌2h。将反应混合物倾入10mL冰/H2O中。过滤所得混悬液。分离出的固体未经进一步纯化即用于下一反应。LCMS m/z391.1(M+H)；rt 1.29min；条件I。
采用实施例19描述的操作(方案19)合成实施例229(1.3mg,2.0％)。LCMS m/z414.1(M+H)；rt 1.59min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.37(s,1H),10.31(s,1H),8.46(d,J＝7.6Hz,1H),8.26(d,J＝5.2Hz,1H),8.13-8.18(m,2H),8.07-8.08(m,1H),7.81(d,J＝7.6Hz,1H),7.42-7.43(m,1H),7.09(t,J＝54.4Hz,1H),6.91-6.93(m,1H),2.13(s,3H)。
方案58
Figure GDA0002572792770002333
实施例230
2-(1H-吡唑-3-基)-N-{2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}吡啶-4-胺
Figure GDA0002572792770002341
中间体58A：N-(2-氯吡啶-4-基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
Figure GDA0002572792770002342
采用中间体57A描述的操作(方案57)合成中间体58A(0.42g,77％)。LCMS m/z390.9(M+H)；rt 3.54min；条件J。
向N-(2-氯吡啶-4-基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(0.05g,0.128mmol)和3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吡唑(0.037g,0.192mmol)于DME(2mL)/乙醇(0.5mL)中的溶液中添加PdCl2(dppf)(9.36mg,0.013mmol)和饱和Na2CO3水溶液(0.034g,0.320mmol)。反应混合物用氩气脱气并在微波辐射下在150℃搅拌60min。将反应混合冷却至室温。反应混合物用水(5mL)稀释，并用EtOAc(3x 25mL)萃取。合并的有机层用水(5mL)、盐水(5mL)洗涤并以Na2SO4干燥。过滤该混合物，并真空除去溶剂，得到粗产物，通过HPLC将其纯化，得到2-(1H-吡唑-3-基)-N-{2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}吡啶-4-胺230(10.5mg,19.4％)。LCMS:m/z,423.0(M+H)；rt 2.50min；条件J.1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ12.30-12.18(m,1H),8.87-8.71(m,2H),8.65(d,J＝3.0Hz,1H),8.46(d,J＝5.5Hz,1H),8.23(d,J＝7.8Hz,1H),8.05-7.90(m,2H),7.56-7.46(m,1H),6.84(d,J＝2.5Hz,1H),4.47-4.30(m,1H),3.87(s,2H),3.47(t,J＝6.3Hz,3H),3.18(s,2H),2.68-2.66(m,3H),2.34(t,J＝6.3Hz,3H)。
方案59
Figure GDA0002572792770002351
实施例231
2-[4-({4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}甲基)哌嗪-1-基]乙-1-醇
Figure GDA0002572792770002352
中间体-59A：4-苯氧基-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-甲酸乙酯
Figure GDA0002572792770002353
向2-氯-4-苯氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-甲酸乙酯(0.4g,1.259mmol)于二噁烷(10mL)中的经搅拌溶液中添加2-(三丁基甲锡烷基)吡啶(0.556g,1.511mmol)。将反应混合物用氮气吹扫10min，接着添加Pd(Ph3P)4(0.145g,0.126mmol)。再继续吹扫10min。历经10min将反应混合物加热至110℃。将反应混合物在110℃继续搅拌18h并经由LC-MS监测。反应混合物用冰冷的水(50mL)淬灭并用乙酸乙酯(3x 100mL)萃取。合并的有机层以无水硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发，得到粗制的固体(0.54g)。通过(用37-40％乙酸乙酯/石油醚的梯度洗脱的)硅胶色谱纯化粗产物，得到4-苯氧基-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-甲酸乙酯59A(0.32g,0.861mmol,68.4％产率)，其为淡黄色固体。LCMS:m/z,361.0(M+H)；rt 2.84min；条件E。1H NMR:(300MHz,DMSO-d6)δ8.69(s,1H),8.25(d,J＝3.0Hz,1H),7.88(dt,J＝2.6,1.3Hz,2H),7.66-7.30(m,8H),4.30(d,J＝7.2Hz,2H),1.28(t,J＝7.0Hz,3H)。
中间体59B：4-((3-氟吡啶-4-基)氨基)-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-甲酸乙酯。
Figure GDA0002572792770002361
采用实施例57A描述的操作(方案57)合成中间体59B，获得4-((3-氟吡啶-4-基)氨基)-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-甲酸乙酯(0.075g,0.176mmol,42.4％产率)，其为棕色固体。LCMS:m/z,379.2(M+H)；rt 3.18min；条件E。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ12.40(s,1H),9.10(s,1H),8.80(br.s.,1H),8.62(d,J＝2.5Hz,1H),8.50-8.26(m,2H),8.11-8.01(m,2H),7.64-7.31(m,6H),4.43(d,J＝7.0Hz,2H),1.38(t,J＝7.0Hz,3H)。
中间体59C：(4-((3-氟吡啶-4-基)氨基)-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)甲醇。
Figure GDA0002572792770002362
在0℃，向4-((3-氟吡啶-4-基)氨基)-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-甲酸乙酯(0.3g,0.793mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液中添加LiAlH4(1.189mL,2.379mmol)。历经10min将反应混合物缓慢温热至室温并再继续搅拌3h。通过LC-MS检测反应。然后用冰冷的水(50mL)和1.5N NaOH水溶液(20mL)淬灭反应混合物。减压浓缩反应混合物以除去挥发物并用乙酸乙酯(3x 100mL)萃取。合并的有机层以无水硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发，得到(4-((3-氟吡啶-4-基)氨基)-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)甲醇59C(0.24g,0.592mmol,74.7％产率)，其为黄色固体。粗制化合物未经纯化即用于下一步骤。LCMS:m/z,337.2(M+H)；rt 2.49min；条件E。
中间体59D：甲磺酸(4-((3-氟吡啶-4-基)氨基)-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)甲基酯
Figure GDA0002572792770002371
向(4-((3-氟吡啶-4-基)氨基)-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)甲醇(0.24g,0.714mmol)于DCM(6mL)中的溶液中添加TEA(0.298mL,2.141mmol)和MsCl(0.067mL,0.856mmol)。将反应混合物在室温搅拌2h。通过LC-MS检测反应。反应混合物用冰冷的水(20mL)淬灭并用乙酸乙酯(3x 50mL)萃取。合并的有机层以无水硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发，得到粗制的甲磺酸酯59D(250mg)，其为棕色胶状物。粗制化合物未经纯化即用于下一步骤。LCMS:m/z,420.2(M+Li)；rt 2.46min；条件E。
向2-(哌嗪-1-基)乙醇(0.022g,0.169mmol)于乙腈(6mL)中的溶液中添加DIPEA(0.089mL,0.507mmol)。历经5min将反应混合物加热至55℃并在55℃搅拌10。向反应混合物中添加甲磺酸(4-((3-氟吡啶-4-基)氨基)-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)甲基酯(0.07g,0.169mmol)。历经5min将反应混合物加热至85℃。将反应混合物在相同温度继续搅拌18h。减压浓缩反应混合物，得到粗残余物，将其溶于DMF并通过制备型HPLC纯化，获得2-(4-((4-((3-氟吡啶-4-基)氨基)-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)甲基)哌嗪-1-基)乙醇231(22mg,28.7％产率)。LCMS:m/z,449.2(M+H)；rt 1.40min；条件C,1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ12.30-12.18(m,1H),8.87-8.71(m,2H),8.65(d,J＝3.0Hz,1H),8.46(d,J＝5.5Hz,1H),8.23(d,J＝7.8Hz,1H),8.05-7.90(m,2H),7.56-7.46(m,1H),6.84(d,J＝2.5Hz,1H),4.47-4.30(m,1H),3.87(s,2H),3.47(t,J＝6.3Hz,3H),3.18(s,2H),2.50-2.66(m,4H),2.34(t,J＝6.3Hz,3H)。
实施例232
(3S)-1-({4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}甲基)吡咯烷-3-醇
Figure GDA0002572792770002372
采用实施例231描述的操作(方案59)合成实施例232(13mg,22.2％)。LCMS:m/z,406.1(M+H)；rt 1.56min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.52-13.21(m,1H),9.02-8.91(m,1H),8.82-8.72(m,1H),8.57(d,J＝3.3Hz,1H),8.41(d,J＝5.5Hz,1H),8.24(d,J＝8.0Hz,1H),8.06-7.96(m,1H),7.91(s,1H),7.57-7.47(m,1H),6.83(d,J＝2.5Hz,1H),4.88-4.69(m,1H),4.39-4.24(m,1H),4.11(s,1H),3.89-3.79(m,1H),3.18(s,1H),2.99-2.72(m,2H),2.47-2.41(m,1H),2.15-1.97(m,1H),1.79-1.63(m,1H)。
实施例233
(3R)-1-({4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}甲基)吡咯烷-3-醇
Figure GDA0002572792770002381
采用实施例231描述的操作(方案59)合成实施例233(26.1mg,37.3％)。LCMS:m/z,406.1(M+H)；rt 1.56min；条件C,1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ13.43-13.33(m,1H),8.99-8.90(m,1H),8.80-8.70(m,1H),8.57(d,J＝3.3Hz,1H),8.41(d,J＝5.5Hz,1H),8.26-8.19(m,1H),8.04-7.96(m,1H),7.91(d,J＝2.8Hz,1H),7.61-7.48(m,1H),6.82(d,J＝2.5Hz,1H),4.84-4.73(m,1H),4.34-4.24(m,1H),4.15-4.07(m,1H),3.88-3.79(m,1H),2.98-2.73(m,3H),2.45-2.38(m,1H),2.15-1.99(m,1H),1.80-1.66(m,1H)。
方案60
Figure GDA0002572792770002382
实施例234
3-氟-N-[2-(5-氟吡啶-2-基)-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺
Figure GDA0002572792770002391
中间体60A：2-(5-氟吡啶-2-基)-4-苯氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-甲酸乙酯
Figure GDA0002572792770002392
向2-氯-4-苯氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-甲酸乙酯(700mg,2.203mmol)和2-溴-5-氟吡啶(388mg,2.203mmol)于1,4-二噁烷(50mL)中的溶液中添加六甲基二锡(0.457mL,2.203mmol)和Pd(Ph3P)4(255mg,0.220mmol)。将反应混合物用氩气脱气并在100℃搅拌18h。通过LCMS监测反应。减压除去挥发物，得到棕色固体。通过(用10-20％乙酸乙酯/石油醚洗脱的)硅胶色谱纯化粗产物，得到2-(5-氟吡啶-2-基)-4-苯氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-甲酸乙酯60A(596mg,1.575mmol,71.5％产率)，其为浅黄色固体。LCMSm/z 378.8(M+H)；rt 1.09min；条件I。
中间体60B：2-(5-氟吡啶-2-基)-4-((3-氟吡啶-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-甲酸乙酯
Figure GDA0002572792770002393
采用实施例57A描述的操作(方案57)合成中间体60B(411mg,1.037mmol,87％产率)。LCMS m/z 397.1(M+H)；rt 1.12min；条件I。
中间体60C：(2-(5-氟吡啶-2-基)-4-((3-氟吡啶-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)甲醇
Figure GDA0002572792770002401
在0℃，向2-(5-氟吡啶-2-基)-4-((3-氟吡啶-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-甲酸乙酯(411mg,1.037mmol)于THF(5mL)中的溶液中添加LAH(1.037mL,2.074mmol)。然后将反应混合物温热至室温并搅拌5h。通过LCMS监测反应直至完全转化。用10mL THF稀释反应混合物并将所得混合物冷却至0℃。向经冷却的化合物中添加乙酸乙酯(几滴)，接着添加H2O(几滴)，以有助于无机盐的析出。向所得混合物中添加Na2SO4并搅拌2h。经硅藻土床过滤所得混悬液并减压浓缩滤液，得到2-氯-4-苯氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(0.225g,0.635mmol,61％产率)，其为灰白色固体。粗产物用于下一反应。LCMS m/z355.1(M+H)；rt 0.82min；条件B。
中间体60D：甲磺酸(2-(5-氟吡啶-2-基)-4-((3-氟吡啶-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)甲基酯
Figure GDA0002572792770002402
在0℃，向(2-(5-氟吡啶-2-基)-4-((3-氟吡啶-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)甲醇(220mg,0.621mmol)于CH2Cl2(5mL)中的经搅拌溶液中添加TEA(0.26mL,1.863mmol)，接着添加甲磺酰氯(0.072mL,0.931mmol)。使反应混合物在室温搅拌2h。通过TLC监测反应。反应混合物用CH2Cl2(10mL)稀释并添加H2O(10mL)。分出有机层并用CH2Cl2(10mL x 2)萃取水层。合并的有机层以无水硫酸钠干燥并蒸发，得到粗制的甲磺酸(2-(5-氟吡啶-2-基)-4-((3-氟吡啶-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)甲基酯60D(0.255g,0.59mmol,95％产率)。LCMS m/z 438.5(M+Li)；rt 0.74min；条件H。
采用实施例231描述的操作(方案59)合成实施例234(9.8mg,9.6％)。LCMS:m/z,437.1(M+H)；rt 1.60min；条件C。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ12.23(bs,1H),8.77-8.78(m,2H),8.74(d,J＝2.8Hz,1H),8.66(d,J＝2.8Hz,1H),8.46(d,J＝5.6Hz,1H),8.28-8.31(m,1H),7.88-7.94(m,2H),6.85(d,J＝2.4Hz,1H),3.87(s,2H),2.33-2.68(m,8H),2.13(s,3H)ppm。
实施例235
1-({[2-(5-氟吡啶-2-基)-4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]甲基}氨基)-2-甲基丙-2-醇
Figure GDA0002572792770002411
采用实施例231描述的操作(方案59)合成实施例235(2.0mg,2.0％)：LCMS m/z426.1(M+H)；rt 1.71min；条件C。1H NMR(400M Hz,DMSO-d6)δ8.92-8.95(m,1H),8.82(bs,1H),8.74(d,J＝2.8Hz,1H),8.55(d,J＝3.6Hz,1H),8.38(d,J＝5.2Hz,1H),8.30-8.33(m,1H),7.86-7.93(m,2H),8.82(d,J＝2.8Hz,1H),4.44(s,1H),4.13(s,2H),1.06(s,6H)。
实施例236
4-[({4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}甲基)氨基]环己-1-醇
Figure GDA0002572792770002412
采用实施例231描述的操作(方案59)合成实施例236(3.8mg,18.16％)。LCMS m/z434.3(M+H)；rt 1.31min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.32-9.15(m,2H),8.96-8.85(m,1H),8.78-8.70(m,1H),8.59-8.51(m,1H),8.44-8.35(m,1H),8.27-8.18(m,1H),8.03-7.93(m,1H),7.88-7.82(m,1H),7.57-7.47(m,1H),6.87-6.77(m,1H),4.53-4.44(m,1H),4.15-4.05(m,2H),1.94-1.85(m,2H),1.81-1.71(m,2H),1.28-1.14(m,3H),1.10-0.99(m,2H)。
实施例237
(5R,7S)-3-[({4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}甲基)氨基]金刚烷-1-醇
Figure GDA0002572792770002421
采用实施例231描述的操作(方案59)合成实施例237(7.7mg,32.9％)。LCMS m/z486.4(M+H)；rt 1.55min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.10-8.93(m,1H),8.78-8.65(m,1H),8.61-8.55(m,1H),8.44-8.36(m,1H),8.25-8.16(m,1H),8.02-7.93(m,1H),7.87-7.80(m,1H),7.55-7.44(m,1H),6.85-6.76(m,1H),4.51-4.44(m,1H),4.14-4.05(m,2H),2.15-2.06(m,2H),1.56(br.s.,6H),1.48-1.35(m,6H)。
实施例238
3-氟-N-(5-{[(哌啶-4-基甲基)氨基]甲基}-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)吡啶-4-胺
Figure GDA0002572792770002422
采用实施例231描述的操作(方案59)合成实施例238(3.4mg,13.2％)。LCMS m/z433.2(M+H)；rt 1.35min；条件C,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.30-9.08(m,2H),9.02-8.89(m,1H),8.80-8.70(m,1H),8.61-8.52(m,1H),8.46-8.37(m,1H),8.30-8.19(m,1H),8.09-7.95(m,1H),7.91-7.85(m,1H),7.61-7.46(m,1H),6.88-6.77(m,1H),4.14-4.00(m,2H),3.04-2.92(m,2H),1.89(s,2H),1.75-1.60(m,3H),1.28-1.20(m,1H),1.11-0.94(m,2H)。
实施例239
1-[({4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}甲基)氨基]丙-2-醇
Figure GDA0002572792770002431
采用实施例231描述的操作(方案59)合成实施例239(6.8mg,35.8％)。LCMS m/z394.3(M+H)；rt 1.30min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.14-9.00(m,1H),8.98-8.91(m,1H),8.81-8.70(m,1H),8.59-8.52(m,1H),8.43-8.37(m,1H),8.28-8.20(m,1H),8.05-7.95(m,1H),7.91-7.84(m,1H),7.57-7.47(m,1H),6.85-6.78(m,1H),4.73-4.65(m,1H),4.14-4.04(m,2H),3.87-3.76(m,1H),2.64-2.56(m,2H),1.28-1.18(m,1H),1.03(d,J＝6.5Hz,3H)。
实施例240
1-{2-[({4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}甲基)氨基]乙基}环戊-1-醇
Figure GDA0002572792770002432
采用实施例231描述的操作(方案59)合成实施例240(6.5mg,30.1％)。LCMS m/z448.3(M+H)；rt 1.59min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.72-9.49(m,2H),8.98-8.88(m,1H),8.80-8.69(m,1H),8.58-8.48(m,1H),8.40-8.33(m,1H),8.29-8.21(m,1H),8.05-7.93(m,1H),7.89-7.80(m,1H),7.58-7.46(m,1H),6.86-6.75(m,1H),4.13-4.04(m,2H),2.83-2.73(m,2H),1.79-1.71(m,2H),1.69-1.60(m,5H),1.55-1.44(m,3H),1.41-1.32(m,3H)。
实施例241
3-氟-N-(5-{[(1-甲基环丁基)氨基]甲基}-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)吡啶-4-胺
Figure GDA0002572792770002441
采用实施例231描述的操作(方案59)合成实施例241(6.0mg,30.8％)。LCMS m/z404.3(M+H)；rt 1.95min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.16-9.00(m,2H),8.77-8.66(m,2H),8.60-8.53(m,1H),8.43-8.36(m,1H),8.27-8.18(m,1H),8.05-7.92(m,1H),7.90-7.84(m,1H),7.57-7.43(m,1H),6.89-6.79(m,1H),3.99-3.90(m,2H),2.22-2.08(m,2H),1.91-1.80(m,2H),1.77-1.60(m,2H),1.26(s,3H)。
实施例242
3-氟-N-(5-{[(4-甲基氧杂环己-4-基)氨基]甲基}-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)吡啶-4-胺
Figure GDA0002572792770002442
采用实施例231描述的操作(方案59)合成实施例242(5.3mg,25.3％)。LCMS m/z434.3(M+H)；rt 1.53min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.79-8.70(m,5H),8.68-8.57(m,1H),8.47-8.38(m,1H),8.26-8.17(m,1H),8.04-7.94(m,1H),7.90-7.84(m,1H),7.56-7.45(m,1H),6.89-6.77(m,1H),4.14-4.04(m,2H),3.74-3.64(m,2H),3.53-3.39(m,2H),1.76-1.60(m,2H),1.57-1.45(m,2H),1.18(s,3H)。
实施例243
1-({4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}甲基)哌啶-4-醇
Figure GDA0002572792770002451
采用实施例231描述的操作(方案59)合成实施例243(7.1mg,35.1％)。LCMS:m/z,420.3(M+H)；rt 1.36min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.64-12.44(m,1H),8.89-8.71(m,2H),8.67-8.60(m,1H),8.50-8.40(m,1H),8.28-8.19(m,1H),8.03-7.89(m,2H),7.60-7.48(m,1H),6.89-6.78(m,1H),4.69-4.61(m,1H),3.91-3.80(m,2H),3.62-3.50(m,1H),2.96-2.80(m,3H),2.29-2.15(m,2H),1.83-1.68(m,1H),1.55-1.39(m,12H)。
实施例244
{1-[({4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}甲基)氨基]环戊基}甲醇
Figure GDA0002572792770002452
采用实施例231描述的操作(方案59)合成实施例244(4.9mg,23.4％)。LCMS m/z434.3(M+H)；rt 1.50min；条件C,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.83-8.66(m,3H),8.61-8.53(m,1H),8.46-8.35(m,2H),8.20-8.10(m,1H),8.01-7.90(m,1H),7.86-7.79(m,1H),7.52-7.41(m,1H),6.88-6.73(m,1H),4.95-4.80(m,1H),4.12-3.98(m,2H),3.46-3.35(m,2H),1.67-1.41(m,8H)。
实施例245
4-N-({4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}甲基)-1-N,1-N-二甲基环己-1,4-二胺
Figure GDA0002572792770002461
采用实施例231描述的操作(方案59)合成实施例245(6.0mg,27％)。LCMS m/z461.2(M+H)；rt 1.38min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.40-9.22(m,2H),8.96-8.85(m,1H),8.78-8.70(m,1H),8.59-8.50(m,1H),8.39-8.32(m,1H),8.28-8.17(m,1H),8.03-7.93(m,1H),7.88-7.77(m,1H),7.58-7.43(m,1H),6.88-6.73(m,1H),4.16-4.03(m,2H),2.10(s,6H),1.90(s,4H),1.78-1.69(m,2H),1.26-1.02(m,4H)。
实施例246
3-氟-N-[5-({[3-(吗啉-4-基)丙基]氨基}甲基)-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺
Figure GDA0002572792770002462
采用实施例231描述的操作(方案59)合成实施例246(7.4mg,33.2％)。LCMS m/z463.3(M+H)；rt 1.38min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.62-9.17(m,2H),9.04-8.89(m,1H),8.81-8.70(m,2H),8.57-8.46(m,2H),8.38-8.13(m,1H),7.86(s,1H),7.58-7.37(m,1H),6.94-6.63(m,1H),4.08(s,2H),3.60-3.38(m,2H),2.75-2.58(m,2H),2.40-2.10(m,4H),1.89(s,4H),1.78-1.54(m,2H)。
实施例247
3-氟-N-(5-{[(氧杂环戊-2-基甲基)氨基]甲基}-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)吡啶-4-胺
Figure GDA0002572792770002471
采用实施例231描述的操作(方案59)合成实施例247(6.2mg,30.6％)。LCMS m/z420.3(M+H)；rt 1.61min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.15-8.99(m,2H),8.96-8.88(m,1H),8.80-8.71(m,1H),8.56(d,J＝3.0Hz,1H),8.40(s,1H),8.28-8.20(m,1H),8.06-7.95(m,1H),7.88(d,J＝2.5Hz,1H),7.56-7.46(m,1H),6.81(s,1H),4.19-4.03(m,2H),4.01-3.89(m,1H),3.72-3.62(m,1H),3.58-3.50(m,1H),2.71-2.60(m,2H),1.95-1.83(m,1H),1.81-1.67(m,2H),1.49-1.36(m,1H)。
实施例248
3-氟-N-{2-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}吡啶-4-胺
Figure GDA0002572792770002472
采用实施例1描述的操作(方案1)合成实施例248(22.2mg,0.059mmol,70.4％产率)。LCMS m/z 375(M+H)；rt 1.61min；条件F。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.71-13.37(m,1H),9.25(dd,J＝5.5,7.2Hz,1H),8.82(d,J＝3.4Hz,1H),8.66(d,J＝5.6Hz,1H),8.35-8.27(m,1H),8.19(d,J＝2.4Hz,1H),8.13(t,J＝7.7Hz,1H),7.64(d,J＝7.6Hz,1H),7.07(d,J＝2.7Hz,1H),4.55(dt,J＝3.2,6.2Hz,1H),4.38(d,J＝13.7Hz,1H),4.10(d,J＝13.7Hz,1H),3.23-2.97(m,3H),2.71(dd,J＝2.8,10.4Hz,1H),2.38-2.25(m,1H),2.14(s,2H),2.04-1.92(m,1H)。
实施例249
3-氟-N-[2-(2-甲氧基-1,3-噻唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺
Figure GDA0002572792770002481
采用实施例1描述的操作(方案1)合成实施例249(20.2mg,0.057mmol,61.2％产率)。LCMS m/z 343(M+H)；rt 0.97min；条件G。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.71-13.37(m,1H),9.25(dd,J＝5.5,7.2Hz,1H),8.82(d,J＝3.4Hz,1H),8.66(d,J＝5.6Hz,1H),8.35-8.27(m,1H),8.19(d,J＝2.4Hz,1H),8.13(t,J＝7.7Hz,1H),7.64(d,J＝7.6Hz,1H),7.07(d,J＝2.7Hz,1H),4.55(dt,J＝3.2,6.2Hz,1H),4.38(d,J＝13.7Hz,1H),4.10(d,J＝13.7Hz,1H),3.23-2.97(m,3H),2.71(dd,J＝2.8,10.4Hz,1H),2.38-2.25(m,1H),2.14(s,2H),2.04-1.92(m,1H)。
方案61
Figure GDA0002572792770002482
实施例250
N-{4-[(5-{[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]甲基}-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基]吡啶-2-基}乙酰胺
Figure GDA0002572792770002491
中间体61A：4-((2-乙酰胺基吡啶-4-基)氨基)-2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-甲酸乙酯
Figure GDA0002572792770002492
向2,4-二氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-甲酸乙酯(1g,3.85mmol)和N-(4-氨基吡啶-2-基)乙酰胺(0.872g,5.77mmol)于2-丙醇(10mL)中的经搅拌溶液中添加DIPEA(2.015mL,11.54mmol)并在50℃搅拌3h。过滤所得混悬液。将残余物吸收于5％甲醇/DCM，用碳酸氢钠水溶液洗涤，得到4-((2-乙酰胺基吡啶-4-基)氨基)-2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-甲酸乙酯(0.7g,1.868mmol,48.6％产率)，其为白色固体。LCMS m/z 375.2(M+H)；rt 2.69min；条件J。
中间体61B：4-((2-乙酰胺基吡啶-4-基)氨基)-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-甲酸乙酯
Figure GDA0002572792770002493
向4-((2-乙酰胺基吡啶-4-基)氨基)-2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-甲酸乙酯(0.35g,0.934mmol)于二噁烷(8mL)中的经搅拌溶液中添加2-(三丁基甲锡烷基)吡啶(0.365mL,1.121mmol)并将反应混合物用氮气吹扫5min。然后添加Pd(PPh3)4(0.108g,0.093mmol)并再次用氮气吹扫10分钟。将所得混合物在140℃在微波辐射下加热1h。将反应混合物在硅藻土床上过滤并用乙酸乙酯(250mL)洗涤。浓缩滤液。通过(用1-3％甲醇/氯仿洗脱的)硅胶色谱纯化残余物，得到4-((2-乙酰胺基吡啶-4-基)氨基)-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-甲酸乙酯61B(0.31g,1.485mmol,79％产率)，其为白色固体。LCMS m/z 418.0(M+H)；rt 2.43min；条件J。
中间体61C：N-(4-((5-(羟基甲基)-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺
Figure GDA0002572792770002501
在-78℃，向4-((2-乙酰胺基吡啶-4-基)氨基)-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-甲酸乙酯(0.4g,0.958mmol)于THF(20mL)中的经搅拌溶液中逐滴添加LAH(0.599ml,1.437mmol)(2.4摩尔浓度于THF中)。然后将反应混合物在0℃搅拌1h。反应混合物用饱和硫酸钠水溶液淬灭并用乙酸乙酯(100mL)萃取。有机层以硫酸钠干燥并浓缩，得到N-(4-((5-(羟基甲基)-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺61C(0.25g,0.533mmol,55.6％产率)，其为白色固体。LCMS m/z 376.2(M+H)；rt2.48min；条件J。
中间体61D：甲磺酸(4-((2-乙酰胺基吡啶-4-基)氨基)-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)甲基酯
Figure GDA0002572792770002502
在0℃，向N-(4-((5-(羟基甲基)-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺(0.1g,0.266mmol)于DCM(5mL)中的经搅拌溶液中添加TEA(0.111mL,0.799mmol)并搅拌5分钟。向反应混合物中添加甲磺酰氯(0.025mL,0.320mmol)并在室温搅拌1h。反应混合物用DCM(100mL)稀释并用碳酸氢钠水溶液洗涤。有机层以硫酸钠干燥并浓缩，得到粗制的(4-((2-乙酰胺基吡啶-4-基)氨基)-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)甲基甲磺酸酯61D(100mg)，其为黄色油状物。(在LCMS中未观察到母离子)。
向2-(哌嗪-1-基)乙醇(0.014g,0.110mmol)于乙腈(2mL)中的经搅拌溶液中添加DIPEA(0.039mL,0.221mmol)并在55℃加热10min。向混合物中逐滴添加甲烷磺酸(4-((2-乙酰胺基吡啶-4-基)氨基)-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)甲基酯(0.05g,0.110mmol)于MeCN(1mL)中的溶液。将所得反应混合物在80℃加热16h。通过制备型HPLC纯化粗产物，得到N-(4-((5-((4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺250(5mg,9.21％)。LCMS m/z 488.2(M+H)；rt 1.95min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.41-10.47(m,1H),8.67(d,J＝1.44Hz,2H)8.46-8.53(m,1H)8.28(d,J＝5.65Hz,1H)7.92-8.00(m,1H)7.88(d,J＝2.57Hz,1H)7.76-7.84(m,1H)7.46-7.56(m,1H)6.80(d,J＝2.57Hz,1H)3.87(s,2H)2.6-2.7(m,2H)2.3–2.2(m,3)2.13(s,3H)1.84(s,9H)。
方案62
Figure GDA0002572792770002511
实施例251
(3S)-1-({2-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]-4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}甲基)吡咯烷-3-醇
Figure GDA0002572792770002512
中间体62A：2-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-4-苯氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-甲酸乙酯
Figure GDA0002572792770002521
于密封管中，向2-氯-4-苯氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-甲酸乙酯(400mg,1.259mmol)、2-溴-6-(二氟甲基)吡啶(262mg,1.259mmol)和六甲基二锡(0.261mL,1.259mmol)于二噁烷(10mL)中的溶液中添加Pd(PPh3)4(145mg,0.126mmol)。将反应混合物用氩气脱气并在110℃搅拌16h。TLC指示起始物质完全消耗。经硅藻土垫过滤反应混合物并浓缩滤液。通过(用80％乙酸乙酯/石油醚洗脱的)硅胶色谱纯化残余物，得到2-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-4-苯氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-甲酸乙酯62A(520mg,1.267mmol,20.8％产率)。LCMS m/z 411.0(M+H)；rt 3.31min；条件E。
中间体62B：2-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-4-((3-氟吡啶-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-甲酸乙酯
Figure GDA0002572792770002522
采用实施例57A描述的操作(方案57)合成中间体62B(460mg,0.945mmol,74.6％产率)。LCMS m/z 429.2(M+H)；rt 1.00min；条件A。
中间体62C：(2-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-4-((3-氟吡啶-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)甲醇
Figure GDA0002572792770002523
采用实施例60C描述的操作(方案60)合成中间体62C。通过(用50％乙酸乙酯/石油醚洗脱的)硅胶柱色谱纯化粗残余物，得到(2-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-4-((3-氟吡啶-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)甲醇62C(160mg,0.414mmol,89％产率)。LCMS m/z 387.1(M+H)；rt 0.68min；条件A。
中间体62D：甲磺酸(2-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-4-((3-氟吡啶-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)甲基酯
Figure GDA0002572792770002531
采用实施例59D描述的操作(方案59)合成中间体62D(100mg粗品)。LCMS m/z470.1(M+H)；rt 0.64min；条件A。
采用实施例231描述的操作(方案59)合成实施例251(5mg,7.1％)。LCMS m/z456.2(M+H)；rt 1.91min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.70(br.s.,1H),9.27(dd,J＝5.5,7.2Hz,1H),8.83(d,J＝3.2Hz,1H),8.70-8.63(m,2H),8.50-8.41(m,1H),8.22(d,J＝2.7Hz,1H),8.09(d,J＝7.8Hz,1H),7.53-7.20(m,1H),7.10(d,J＝2.7Hz,1H),4.55(tt,J＝3.2,6.2Hz,1H),4.39(d,J＝13.7Hz,1H),4.11(d,J＝13.9Hz,1H),3.23-2.98(m,3H),2.72(dd,J＝2.9,10.8Hz,1H),2.37-2.25(m,1H),1.99(dd,J＝5.4,8.1Hz,1H)。
方案63
Figure GDA0002572792770002532
实施例252
(3S)-1-({4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(6-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}甲基)吡咯烷-3-醇
Figure GDA0002572792770002533
中间体63A：2-(6-甲基吡啶-2-基)-4-苯氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-甲酸乙酯
Figure GDA0002572792770002541
采用实施例61B描述的操作(方案61)合成中间体63A(700mg,1.870mmol,43.8％产率)。LCMS m/z 375.1(M+H)；rt 1.13min；条件B。
中间体63B：4-((3-氟吡啶-4-基)氨基)-2-(6-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-甲酸乙酯
Figure GDA0002572792770002542
采用实施例57A描述的操作(方案57)合成中间体63B(600mg,1.529mmol,95％产率)。LCMS m/z 393.1(M+H)；rt 1.13min；条件B。
中间体63C：(4-((3-氟吡啶-4-基)氨基)-2-(6-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)甲醇
Figure GDA0002572792770002543
采用实施例60C描述的操作(方案60)合成中间体63C。通过硅胶柱色谱(50％乙酸乙酯/石油醚)纯化粗残余物，得到(4-((3-氟吡啶-4-基)氨基)-2-(6-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)甲醇63C(250mg,0.714mmol,46.7％产率)，其为淡黄色固体。LCMS m/z 351.2(M+H)；rt 0.83min；条件B。
中间体63D：甲磺酸(4-((3-氟吡啶-4-基)氨基)-2-(6-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)甲基酯
Figure GDA0002572792770002544
采用实施例59D描述的操作(方案59)合成中间体63D(250mg粗品)。LCMS m/z434.3(M+H)；rt 0.88min；条件B。
采用实施例231描述的操作(方案59)合成实施例252(4mg,6.33％产率)。LCMS m/z420.2(M+H)；rt 1.75min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.71-13.37(m,1H),9.25(dd,J＝5.5,7.2Hz,1H),8.82(d,J＝3.4Hz,1H),8.66(d,J＝5.6Hz,1H),8.35-8.27(m,1H),8.19(d,J＝2.4Hz,1H),8.13(t,J＝7.7Hz,1H),7.64(d,J＝7.6Hz,1H),7.07(d,J＝2.7Hz,1H),4.55(dt,J＝3.2,6.2Hz,1H),4.38(d,J＝13.7Hz,1H),4.10(d,J＝13.7Hz,1H),3.23-2.97(m,3H),2.71(dd,J＝2.8,10.4Hz,1H),2.38-2.25(m,1H),2.14(s,2H),2.04-1.92(m,1H)。
实施例253
2-[4-({2-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]-4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}甲基)哌嗪-1-基]乙-1-醇
Figure GDA0002572792770002551
采用实施例231描述的操作(方案59)合成实施例253(17mg,11.2％产率)。LCMS m/z 499.2(M+H)；rt 1.73min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.57(br.s.,1H),9.13(dd,J＝5.6,7.1Hz,1H),8.91(d,J＝2.9Hz,1H),8.72(d,J＝5.4Hz,1H),8.65(dd,J＝0.9,7.9Hz,1H),8.46(t,J＝7.8Hz,1H),8.28-8.23(m,1H),8.09(d,J＝7.8Hz,1H),7.53-7.20(m,1H),7.12(d,J＝2.7Hz,1H),4.62(br.s.,1H),4.13(s,3H),3.76-3.68(m,4H),2.91-2.77(m,3H),2.73-2.65(m,3H),2.63-2.54(m,2H),2.13(s,1H)。
方案64
Figure GDA0002572792770002561
实施例254
N-{4-[(5-{[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]甲基}-2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基]吡啶-2-基}乙酰胺
Figure GDA0002572792770002562
中间体64A：4-苯氧基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-甲酸乙酯
Figure GDA0002572792770002563
在具有2-溴-6-(三氟甲基)吡啶(0.53g,2.36mmol)于二噁烷(20mL)中的溶液的100mL密封管中添加六甲基二锡(1.15g,3.53mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.096g,0.117mmol)，并加热至110℃且保持1h。向反应混合物中添加2-氯-4-苯氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-甲酸乙酯(0.5g,1.574mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.064g,0.079mmol)并加热至110℃过夜。减压浓缩反应混合物。向残余物中添加乙酸乙酯，经硅藻土垫过滤。减压浓缩滤液。通过(用0-20％乙酸乙酯/石油醚洗脱的)硅胶色谱纯化残余物，得到中间体64A(0.35g,0.817mmol,51.9％)。LCMS m/z 429.2(M+H)；rt 3.49min；条件E。
中间体64B：4-((2-氯吡啶-4-基)氨基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-甲酸乙酯
Figure GDA0002572792770002571
在0℃，向2-氯吡啶-4-胺(0.273g,2.124mmol)于DMF(2mL)中的溶液中添加NaH(0.062g,1.552mmol)，接着添加4-苯氧基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-甲酸乙酯(0.35g,0.817mmol)并在室温搅拌3h。减压蒸发挥发物。向残余物中添加水并用乙酸乙酯萃取。有机层用水、盐水洗涤并以硫酸钠干燥。浓缩有机层并通过(用25％乙酸乙酯/石油醚洗脱的)硅胶色谱纯化，得到中间体64B(0.40g,99％)。LCMS m/z463.2(M+H)；rt3.98min,条件E。
中间体64C：4-((2-乙酰胺基吡啶-4-基)氨基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-甲酸乙酯
Figure GDA0002572792770002572
采用中间体55B(实施例-225)描述的操作(方案55)合成中间体64C。通过硅胶色谱(24g
Figure GDA0002572792770002573
柱,用0-40％乙酸乙酯/石油醚的梯度洗脱)纯化粗产物，得到中间体64C(0.1g,0.206mmol,47.7％),LCMS m/z 486.2(M+H)；rt:3.83,条件E。
中间体64D：N-(4-((5-(羟基甲基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺
Figure GDA0002572792770002581
采用中间体60C描述的操作(方案60)合成中间体64D(0.13g,0.293mmol,71.2％)。通过(用40％乙酸乙酯/石油醚洗脱的)硅胶色谱纯化粗产物，得到中间体64D。LCMS m/z444.0(M+H)；rt 2.38min；条件E。
中间体64E：甲磺酸(4-((2-乙酰胺基吡啶-4-基)氨基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)甲基酯
Figure GDA0002572792770002582
采用中间体59D描述的操作(方案59)合成中间体64E(0.1g,0.192mmol,85％)。LCMS m/z 526.0(M+H)；rt 2.41min；条件E。
采用实施例231描述的操作(方案59)合成实施例254(3.91mg,7.42μmol,3.87％)。LCMS m/z 515.2(M+H)；rt 2.56min；条件E。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.42(s,1H),8.95-9.06(m,2H),8.20-8.28(m,2H),8.01-8.03(m,1H),7.96-7.98(d,J＝2.4Hz,1H),7.59-7.61(m,1H),6.82-6.84(d,J＝2.8Hz,1H),4.41(s,1H),4.11(s,1H),2.51-2.53(m,3H),2.15(s,3H),2.08-2.09(m,2H),1.15(s,6H)。
实施例255
N-{2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}嘧啶-4-胺
Figure GDA0002572792770002583
采用实施例1描述的操作(方案1)合成实施例255(18.7mg,73％)。LCMS:m/z,358.1(M+H)；rt 1.77min；条件F。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.23(br.s.,1H),8.96-8.81(m,1H),8.65(d,J＝2.5Hz,1H),8.47(d,J＝5.5Hz,1H),8.05(d,J＝8.0Hz,1H),7.98(d,J＝2.5Hz,1H),7.87(t,J＝7.8Hz,1H),7.39(d,J＝7.5Hz,1H),6.84(d,J＝2.5Hz,1H),4.36(t,J＝5.3Hz,1H),3.87(s,2H),3.58-3.40(m,2H),2.60(s,3H),2.42-2.25(m,3H)。
实施例256
2-氟-N-{2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}吡啶-4-胺
Figure GDA0002572792770002591
采用实施例1描述的操作(方案1)合成实施例256(18.4mg,69％)。LCMS:m/z,375.1(M+H)；rt 1.95min；条件F。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1H NMR(DMSO-d6)δ:8.53(d,J＝7.9Hz,1H),8.43(s,1H),8.30(t,J＝7.9Hz,1H),8.16(d,J＝5.7Hz,1H),8.09(s,1H),8.05(d,J＝7.7Hz,1H),7.79(d,J＝5.6Hz,1H),7.35(d,J＝4.1Hz,1H),6.88-7.05(m,1H)。
实施例257
2-甲基-N-{2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}吡啶-4-胺
Figure GDA0002572792770002592
采用实施例1描述的操作(方案1)合成实施例257(20.3mg,77％)。(20.3mg)。LCMS:m/z,371.2(M+H)；rt 1.85min；条件F。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1H NMR(DMSO-d6)δ:10.30(br.s.,1H),8.55(d,J＝8.0Hz,1H),8.33-8.41(m,2H),8.29(t,J＝7.9Hz,1H),8.04(d,J＝6.5Hz,2H),7.83(d,J＝4.9Hz,1H),7.34(d,J＝3.6Hz,1H),6.92(br.s.,1H),1.90(s,积分由于预饱和脉冲而被遮蔽)。
方案65
Figure GDA0002572792770002601
实施例258
1-{[(4-{[2-(乙基氨基)吡啶-4-基]氨基}-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)甲基]氨基}-2-甲基丙-2-醇
Figure GDA0002572792770002602
中间体65A和65B：在-78℃，向4-((2-乙酰胺基吡啶-4-基)氨基)-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-甲酸乙酯(0.175g,0.419mmol)于THF(4mL)中的经搅拌溶液中逐滴添加LAH(0.192mL,0.461mmol)(2.4摩尔浓度)was added dropwise to thereaction mixture并在室温搅拌2h。将反应混合物冷却至0℃，用水(2mL)和10％氢氧化钠淬灭。所得混合物在硅藻土床上过滤并用乙酸乙酯(200mL)洗涤。滤液以硫酸钠干燥并浓缩。通过(用5％甲醇/DCM洗脱的)硅胶色谱纯化残余物，得到(4-((2-(乙基氨基)吡啶-4-基)氨基)-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)甲醇65A(0.1g,0.277mmol,32.9％产率)(LCMS m/z 362.2(M+H)；rt 2.89min；条件J)和N-(4-((5-(羟基甲基)-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺65B(0.1g,0.266mmol,31.8％产率)(LCMS m/z 376.2(M+H)；rt 2.41min；条件J)。
中间体65C：甲磺酸(4-((2-(乙基氨基)吡啶-4-基)氨基)-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)甲基酯
Figure GDA0002572792770002611
采用中间体59D描述的操作(方案59)合成中间体65C(100mg,粗品)。粗产物用于下一反应。
采用实施例231描述的操作(方案59)合成实施例258(9mg,8.83％产率)。LCMS m/z433.2(M+H)；rt 2.75min；条件J.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.67-8.73(m,1H)8.22-8.30(m,1H)7.92-7.99(m,1H)7.85-7.90(m,1H)7.75-7.81(m,1H)7.43-7.52(m,2H)6.89-6.96(m,1H)6.70-6.78(m,1H)6.24-6.32(m,1H)4.4(bs,1H)4.02-4.08(m,2H)1.88(s,4H)1.12-1.18(m,3H)1.09(s,6H)。
实施例259
2-[4-({4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(6-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}甲基)哌嗪-1-基]乙-1-醇
Figure GDA0002572792770002612
采用实施例231描述的操作(方案59)合成实施例259(1.5mg,2.11％产率)。LCMS:m/z,463.2(M+H)；rt 1.57min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.23(br.s.,1H),8.96-8.81(m,1H),8.65(d,J＝2.5Hz,1H),8.47(d,J＝5.5Hz,1H),8.05(d,J＝8.0Hz,1H),7.98(d,J＝2.5Hz,1H),7.87(t,J＝7.8Hz,1H),7.39(d,J＝7.5Hz,1H),6.84(d,J＝2.5Hz,1H),4.36(t,J＝5.3Hz,1H),3.87(s,2H),3.58-3.40(m,2H),2.60(s,3H),2.42-2.25(m,3H)。
实施例260
3-氟-N-[2-(3-氟吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺
Figure GDA0002572792770002621
采用实施例1描述的操作(方案1)合成实施例260(18.8mg.65％)。LCMS:m/z,324.9(M+H)；rt 0.86min；条件G。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.61(br.s.,1H),8.54(d,J＝4.0Hz,1H),8.38(d,J＝5.3Hz,1H),8.20(br.s.,1H),7.99(br.s.,1H),7.89(t,J＝9.4Hz,1H),7.62(dt,J＝8.3,4.1Hz,1H),7.40(br.s.,1H),6.93(br.s.,1H)。
实施例261
3-氟-N-[2-(3-氟-6-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺
Figure GDA0002572792770002622
采用实施例1描述的操作(方案1)合成实施例261(12.3mg,46％)。LCMS:m/z,339.1(M+H)；rt 1.45min；条件F。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.60(d,J＝2.1Hz,1H),8.37(d,J＝5.3Hz,1H),8.26(br.s.,1H),8.00(br.s.,1H),7.75(t,J＝9.4Hz,1H),7.45(dd,J＝8.5,3.2Hz,1H),7.39(br.s.,1H),6.92(br.s.,1H),2.51(br.s.,3H)。
实施例262
3-氟-N-[2-(1,3-噻唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺
Figure GDA0002572792770002623
采用实施例1描述的操作(方案1)合成实施例262(14mg,52％)。LCMS:m/z,312.8(M+H)；rt 1.15min；条件F。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.20(s,1H),8.61-8.70(m,J＝2.4Hz,1H),8.47(d,J＝5.3Hz,1H),8.20-8.33(m,2H),7.95(s,1H),7.29-7.43(m,J＝3.4Hz,1H),6.86(br.s.,1H)。
实施例263
(1R,4R)-1-N-({4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}甲基)环己-1,4-二胺
Figure GDA0002572792770002631
采用实施例231描述的操作(方案59)合成实施例263(2.98mg 14.37％)。LCMS m/z433.2(M+H)；rt 1.32min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.17-9.09(m,1H),9.02-8.97(m,1H),8.84-8.76(m,1H),8.66-8.59(m,1H),8.52-8.45(m,1H),8.31-8.19(m,1H),8.13-8.06(m,1H),7.84-7.72(m,1H),7.10-7.00(m,1H),4.42-4.32(m,2H),2.22-2.13(m,2H),2.09(s,4H),2.05-1.93(m,2H),1.56-1.40(m,3H),1.32-1.16(m,2H)。
实施例264
2-[({4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}甲基)氨基]丙-1,3-二醇
Figure GDA0002572792770002632
采用实施例231描述的操作(方案59)合成实施例264(4.0mg,20.2％)。LCMS m/z410.1(M+H)；rt 1.31min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.86-8.72(m,3H),8.62-8.53(m,1H),8.44-8.37(m,1H),8.27-8.19(m,1H),8.04-7.95(m,1H),7.91-7.84(m,1H),7.56-7.50(m,1H),6.88-6.80(m,1H),4.62-4.51(m,2H),4.21-4.12(m,2H),3.58-3.42(m,4H),3.20-3.14(m,1H),2.66-2.58(m,1H)。
实施例265
3-氟-N-(5-{[(哌啶-2-基甲基)氨基]甲基}-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)吡啶-4-胺
Figure GDA0002572792770002641
采用实施例231描述的操作(方案59)合成实施例265(3.0mg,11.6％)。LCMS m/z433.2(M+H)；rt 1.48min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.07-8.94(m,1H),8.92-8.86(m,1H),8.76-8.68(m,1H),8.52-8.42(m,1H),8.31-8.17(m,2H),7.83-7.74(m,1H),7.23-7.07(m,1H),4.74-4.63(m,1H),4.10-3.99(m,1H),3.29-3.17(m,2H),3.06-2.97(m,1H),2.17(s,1H),2.07-1.92(m,2H),1.90-1.78(m,2H),1.76-1.62(m,2H)。
实施例266
N-(5-{[(氮杂环丁-3-基甲基)氨基]甲基}-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-3-氟吡啶-4-胺
Figure GDA0002572792770002642
采用实施例231描述的操作(方案59)合成实施例266(4.0mg,16.4％)。LCMS:m/z,405.1(M+H)；rt 1.26min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.31-9.21(m,1H),9.05-8.98(m,1H),8.85-8.78(m,1H),8.71-8.62(m,1H),8.55-8.49(m,1H),8.30-8.22(m,1H),8.18-8.11(m,1H),7.83-7.75(m,1H),7.11-7.01(m,1H),4.34-4.26(m,2H),3.80-3.71(m,3H),3.48-3.39(m,2H),3.12-3.03(m,3H)。
实施例267
3-氟-N-(5-{[(哌啶-3-基)氨基]甲基}-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)吡啶-4-胺
Figure GDA0002572792770002651
采用实施例231描述的操作(方案59)合成实施例267(4.0mg,15.9％)。LCMS m/z419.2(M+H)；rt 1.29min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.24-9.13(m,1H),9.05-8.97(m,1H),8.86-8.78(m,1H),8.71-8.61(m,1H),8.53-8.47(m,1H),8.31-8.21(m,1H),8.16-8.10(m,1H),7.83-7.72(m,1H),7.15-7.04(m,1H),4.42-4.32(m,2H),3.26-3.16(m,2H),3.03-2.94(m,1H),2.67-2.60(m,2H),1.90-1.78(m,1H),1.61-1.46(m,4H)。
实施例268
3-氟-N-[2-(吡啶-2-基)-5-{[(2,2,2-三氟乙基)氨基]甲基}吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺
Figure GDA0002572792770002652
采用实施例231描述的操作(方案59)合成实施例268(4.0mg,19.8％)。LCMS:m/z,418.1(M+H)；rt 1.90min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.87-12.67(m,1H),9.02-8.92(m,1H),8.85-8.72(m,1H),8.66-8.57(m,1H),8.49-8.39(m,1H),8.31-8.20(m,1H),8.06-7.89(m,2H),7.63-7.48(m,1H),6.96-6.82(m,1H),4.25-4.12(m,2H),3.51-3.34(m,2H)。
实施例269
3-氟-N-[5-({[2-(哌嗪-1-基)乙基]氨基}甲基)-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺
Figure GDA0002572792770002661
采用实施例231描述的操作(方案59)合成实施例269(3.0mg,11.3％)。LCMS m/z448.2(M+H)；rt 1.35min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.29-9.20(m,1H),9.05-8.96(m,1H),8.83-8.73(m,1H),8.68-8.59(m,1H),8.54-8.45(m,1H),8.31-8.20(m,1H),8.16-8.07(m,1H),7.86-7.72(m,1H),7.14-7.01(m,1H),4.41-4.30(m,2H),3.06-2.90(m,2H),2.68-2.55(m,2H),2.49-2.37(m,2H),2.09(m,6H)。
实施例270
3-氟-N-[2-(吡啶-2-基)-5-({[2-(吡咯烷-2-基)乙基]氨基}甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺
Figure GDA0002572792770002662
采用实施例231描述的操作(方案59)合成实施例270(4.0mg,15.5％)。LCMS m/z433.2(M+H)；rt 1.33min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.23-9.14(m,1H),9.05-8.97(m,1H),8.82-8.75(m,1H),8.66-8.59(m,1H),8.53-8.45(m,1H),8.30-8.22(m,1H),8.14-8.07(m,1H),7.82-7.73(m,1H),7.11-6.97(m,1H),4.40-4.29(m,2H),3.27-3.16(m,2H),3.09-2.94(m,3H),2.06-1.97(m,1H),1.93-1.75(m,3H),1.48-1.35(m,1H),1.234(m,1H)。
实施例271
N-(5-{[(环丁基甲基)氨基]甲基}-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-3-氟吡啶-4-胺
Figure GDA0002572792770002671
采用实施例231描述的操作(方案59)合成实施例271(4.0mg,20.5％)。LCMS m/z404.1(M+H)；rt 2.25min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.46-9.31(m,2H),9.00-8.86(m,1H),8.81-8.72(m,1H),8.61-8.53(m,1H),8.44-8.35(m,1H),8.31-8.21(m,1H),8.06-7.96(m,1H),7.91-7.80(m,1H),7.61-7.49(m,1H),6.88-6.75(m,1H),4.15-4.00(m,2H),2.78-2.64(m,2H),2.04-1.93(m,2H),1.86-1.68(m,3H),1.64-1.54(m,2H)。
实施例272
2-[({4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}甲基)氨基]环己-1-醇
Figure GDA0002572792770002672
采用实施例231描述的操作(方案59)合成实施例272(2.0mg,9.5％)。LCMS m/z434.1(M+H)；rt 1.84min；条件C,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.16-8.97(m,2H),8.93-8.86(m,1H),8.80-8.69(m,1H),8.60-8.49(m,1H),8.43-8.34(m,1H),8.28-8.19(m,1H),8.05-7.94(m,1H),7.90-7.79(m,1H),7.60-7.45(m,1H),6.90-6.76(m,1H),4.21-4.10(m,2H),4.06-3.95(m,1H),1.79-1.66(m,2H),1.60-1.44(m,2H),1.42-1.34(m,2H),1.31-1.14(m,3H),1.13-1.01(m,1H)。
实施例273
(2S)-2-[({4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}甲基)氨基]戊-1-醇
Figure GDA0002572792770002681
采用实施例231描述的操作(方案59)合成实施例273(2.0mg,9.8％)。LCMS m/z422.1(M+H)；rt 1.79min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.00-8.83(m,2H),8.78-8.69(m,1H),8.61-8.54(m,1H),8.44-8.35(m,1H),8.29-8.18(m,1H),8.04-7.94(m,1H),7.88-7.81(m,1H),7.62-7.48(m,1H),6.88-6.77(m,1H),4.82-4.69(m,1H),4.30-4.13(m,2H),3.63-3.52(m,1H),3.47-3.37(m,1H),1.56-1.43(m,2H),1.33-1.18(m,3H),0.83-0.68(m,3H)。
实施例274
4-[({4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}甲基)氨基]丁-2-醇
Figure GDA0002572792770002682
采用实施例231描述的操作(方案59)合成实施例274(2.0mg,10.1％)。LCMS m/z408.2(M+H)；rt 1.58min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.54-9.39(m,1H),8.90-8.79(m,2H),8.76-8.68(m,1H),8.58-8.51(m,1H),8.43-8.34(m,1H),8.30-8.20(m,1H),8.07-7.95(m,1H),7.89-7.80(m,1H),7.59-7.49(m,1H),6.85-6.78(m,1H),4.57-4.39(m,1H),4.20-4.08(m,2H),3.71-3.60(m,1H),2.88-2.70(m,2H),1.67-1.52(m,2H),1.02(d,J＝6.0Hz,3H)。
实施例275
3-[4-({4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}甲基)哌嗪-1-基]苯酚
Figure GDA0002572792770002691
采用实施例231描述的操作(方案59)合成实施例275(2.0mg,8.35％)。LCMS m/z497.3(M+H)；rt 1.78min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.10-12.04(m,1H),9.17-9.09(m,1H),8.89-8.82(m,1H),8.78-8.73(m,1H),8.65-8.57(m,1H),8.48-8.41(m,1H),8.30-8.21(m,1H),8.05-7.94(m,2H),7.57-7.48(m,1H),7.04-6.93(m,1H),6.91-6.83(m,1H),6.42-6.34(m,1H),6.31-6.26(m,1H),6.24-6.16(m,1H),3.99-3.91(m,2H),3.21-2.92(m,5H),2.87-2.70(m,3H)。
实施例276
3-氟-N-[2-(吡啶-2-基)-5-{[4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺
Figure GDA0002572792770002692
采用实施例231描述的操作(方案59)合成实施例276(1.0mg,4.3％)。LCMS m/z483.2(M+H)；rt 2.01min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.35-12.26(m,1H),9.17-9.07(m,1H),9.04-8.98(m,1H),8.94-8.84(m,1H),8.77-8.69(m,1H),8.63(d,J＝4.6Hz,2H),8.52-8.44(m,1H),8.30-8.18(m,2H),7.85-7.73(m,1H),7.19-7.06(m,1H),6.98-6.85(m,1H),4.24-4.17(m,2H),4.10-3.74(m,4H),2.90-2.81(m,4H)。
实施例277
1-({4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}甲基)-4-苯基哌啶-4-醇
Figure GDA0002572792770002701
采用实施例231描述的操作(方案59)合成实施例277(2.0mg,8.4％)。LCMS m/z496.2(M+H)；rt 2.06min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.07-8.99(m,2H),8.96-8.91(m,1H),8.77-8.71(m,1H),8.51-8.47(m,1H),8.28-8.19(m,2H),7.81-7.75(m,1H),7.64-7.59(m,2H),7.57-7.52(m,2H),7.49-7.43(m,1H),7.17-7.11(m,1H),5.26-5.21(m,1H),4.26-4.21(m,2H),3.19-3.12(m,2H),2.89-2.83(m,2H),2.31-2.19(m,2H),1.94-1.85(m,2H)。
实施例278
1-[1-({4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}甲基)哌啶-4-基]-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-2-酮
Figure GDA0002572792770002702
采用实施例231描述的操作(方案59)合成实施例278(3.0mg,11.6％)。LCMS m/z536.4(M+H)；rt 1.77min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.60-12.55(m,1H),10.86-10.82(m,1H),8.94-8.89(m,1H),8.78-8.74(m,1H),8.72-8.69(m,1H),8.57-8.52(m,1H),8.28-8.23(m,1H),8.03-7.94(m,2H),7.56-7.50(m,1H),6.98-6.87(m,2H),6.73-6.67(m,2H),4.34-4.26(m,2H),4.01-3.96(m,2H),3.25-3.18(m,2H),2.62-2.58(m,1H),2.41-2.35(m,2H),1.76-1.69(m,2H)。
实施例279
3-氟-N-(5-{[甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基]甲基}-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)吡啶-4-胺
Figure GDA0002572792770002711
采用实施例231描述的操作(方案59)合成实施例279(3.0mg,13.9％)。LCMS m/z447.2(M+H)；rt 1.44min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.25-13.17(m,1H),8.93-8.86(m,1H),8.78-8.73(m,1H),8.64-8.57(m,1H),8.46-8.41(m,1H),8.28-8.20(m,1H),8.03-7.92(m,2H),7.56-7.49(m,1H),6.89-6.85(m,1H),3.99-3.94(m,2H),2.98-2.87(m,3H),2.65-2.57(m,1H),2.41(d,J＝1.5Hz,3H),2.35-2.30(m,1H),2.27-2.16(m,3H),1.74-1.64(m,4H)。
实施例280
N-[5-({[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}甲基)-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]-3-氟吡啶-4-胺
Figure GDA0002572792770002712
采用实施例231描述的操作(方案59)合成实施例280(2.0mg,10.2％)。LCMS m/z407.3(M+H)；rt 1.37min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.24-9.08(m,2H),8.99-8.89(m,1H),8.82-8.72(m,1H),8.60-8.51(m,1H),8.43-8.34(m,1H),8.28-8.20(m,1H),7.96(s,1H),7.90-7.81(m,1H),7.57-7.47(m,1H),6.84-6.78(m,1H),4.13-4.05(m,2H),2.76-2.65(m,2H),2.44-2.34(m,2H),2.08(s,6H)。
实施例281
3-氟-N-[5-({[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨基}甲基)-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺
Figure GDA0002572792770002721
采用实施例231描述的操作(方案59)合成实施例281(2.0mg,9.3％)。LCMS m/z444.2(M+H)；rt 1.57min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.18-9.08(m,2H),8.99-8.90(m,1H),8.78-8.73(m,1H),8.59-8.54(m,1H),8.44-8.38(m,1H),8.28-8.22(m,1H),8.03-7.96(m,1H),7.92-7.86(m,2H),7.56-7.49(m,1H),7.28-7.22(m,1H),7.07-7.02(m,1H),6.86-6.80(m,1H),4.10-4.01(m,4H),2.64-2.56(m,2H),2.03-1.94(m,2H)。
实施例282
N-(5-{[(金刚烷-1-基)氨基]甲基}-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-3-氟吡啶-4-胺
Figure GDA0002572792770002722
采用实施例231描述的操作(方案59)合成实施例282(2.0mg,8.8％)。LCMS m/z470.2(M+H)；rt 2.63min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.15-8.97(m,2H),8.79-8.66(m,1H),8.61-8.54(m,2H),8.44-8.35(m,1H),8.24-8.13(m,1H),8.04-7.94(m,1H),7.89-7.78(m,1H),7.59-7.44(m,1H),6.85-6.75(m,1H),4.23-4.07(m,2H),2.10-1.96(m,3H),1.81-1.67(m,6H),1.65-1.47(m,6H)。
实施例283
3-氟-N-[5-({[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]氨基}甲基)-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺
Figure GDA0002572792770002731
采用实施例231描述的操作(方案59)合成实施例283(2.0mg,8.7％)。LCMS m/z476.3(M+H)；rt 1.45min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.51-9.36(m,2H),9.00-8.90(m,1H),8.77-8.73(m,1H),8.57-8.49(m,1H),8.41-8.34(m,1H),8.28-8.21(m,1H),8.03-7.94(m,1H),7.88-7.83(m,1H),7.56-7.46(m,1H),6.86-6.78(m,1H),4.12-4.03(m,2H),2.71-2.64(m,2H),2.31-2.10(m,10H),2.18-2.06(m,2H),1.73-1.60(m,2H),1.28-1.20(m,1H)。
实施例284
3-氟-N-[5-({[2-(哌啶-1-基)乙基]氨基}甲基)-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺
Figure GDA0002572792770002732
采用实施例231描述的操作(方案59)合成实施例284(1.0mg,4.6％)。LCMS m/z447.2(M+H)；rt 1.59min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.31-9.15(m,1H),9.04-8.93(m,1H),8.79-8.72(m,1H),8.56-8.50(m,1H),8.41-8.33(m,1H),8.28-8.19(m,1H),8.03-7.94(m,1H),7.89-7.82(m,1H),7.57-7.48(m,1H),6.84-6.75(m,1H),4.13-4.06(m,2H),2.77-2.69(m,2H),2.43-2.35(m,2H),2.26-2.15(m,5H),1.36-1.22(m,6H)。
实施例285
N-[5-({[(3S)-1-苄基吡咯烷-3-基]氨基}甲基)-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]-3-氟吡啶-4-胺
Figure GDA0002572792770002741
采用实施例231描述的操作(方案59)合成实施例285(2.0mg,8.3％)。LCMS m/z495.2(M+H)；rt 2.02min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.90-8.82(m,1H),8.78-8.72(m,1H),8.57-8.52(m,1H),8.44-8.37(m,1H),8.28-8.19(m,1H),8.03-7.95(m,1H),7.91-7.85(m,1H),7.56-7.48(m,1H),7.35-7.17(m,7H),6.84-6.78(m,1H),4.06-4.00(m,2H),3.62-3.53(m,2H),2.65-2.54(m,2H),2.46-2.36(m,2H),2.08-1.97(m,1H),1.77-1.65(m,1H)。
实施例286
N-(5-{[(3-氨基丙基)氨基]甲基}-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-3-氟吡啶-4-胺
Figure GDA0002572792770002742
实施例286(2.0mg,8.4％)采用实施例231描述的操作(方案59)合成。LCMS m/z393.3(M+H)；rt 1.26min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.00-8.94(m,1H),8.79-8.72(m,1H),8.58-8.52(m,1H),8.42-8.35(m,1H),8.29-8.21(m,1H),8.06-7.95(m,1H),7.90-7.85(m,1H),7.56-7.45(m,1H),6.86-6.79(m,1H),4.11-4.05(m,2H),2.66-2.61(m,3H),1.74-1.62(m,2H),1.20-1.15(m,2H),0.90-0.79(m,1H)。
实施例287
(2S)-3-[({4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}甲基)氨基]丙-1,2-二醇
Figure GDA0002572792770002751
采用实施例231描述的操作(方案59)合成实施例287(4.0mg,20.2％)。LCMS m/z410.1(M+H)；rt 1.34min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.18-9.03(m,2H),8.99-8.90(m,1H),8.79-8.72(m,1H),8.59-8.51(m,1H),8.45-8.35(m,1H),8.29-8.22(m,1H),8.05-7.94(m,1H),7.91-7.84(m,1H),7.60-7.46(m,1H),6.86-6.77(m,1H),4.80-4.71(m,1H),4.60-4.44(m,1H),4.19-4.04(m,2H),3.75-3.63(m,1H),3.30-3.19(m,2H),2.87-2.74(m,1H)1.905(s,1H)。
实施例288
(1R,4R)-4-[({4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}甲基)氨基]环己-1-醇
Figure GDA0002572792770002752
采用实施例231描述的操作(方案59)合成实施例288(4.0mg,19.1％)。LCMS m/z434.2(M+H)；rt 1.58min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.32-9.15(m,2H),8.95-8.85(m,1H),8.78-8.70(m,1H),8.60-8.50(m,1H),8.44-8.34(m,1H),8.30-8.19(m,1H),8.05-7.93(m,1H),7.90-7.82(m,1H),7.56-7.46(m,1H),6.87-6.77(m,1H),4.52-4.43(m,1H),4.14-4.04(m,2H),1.92(s,3H),1.82-1.72(m,2H),1.29-1.15(m,3H),1.12-0.99(m,2H)。
实施例289
3-氟-N-{2-[6-(三氟甲氧基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}吡啶-4-胺
Figure GDA0002572792770002761
采用实施例1描述的操作(方案1)合成实施例289(20mg,69％)。LCMS:m/z,390.9(M+H)；rt 1.87min；条件F。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.54-8.68(m,2H),8.38(d,J＝5.3Hz,1H),8.12-8.25(m,2H),8.03(br.s.,1H),7.35-7.47(m,2H),6.92(br.s.,1H)。
实施例290
3-氟-N-[5-(吗啉-4-基甲基)-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺
Figure GDA0002572792770002762
采用实施例231描述的操作(方案59)合成实施例290(5.5mg,9.3％产率)。LCMS m/z 406.2(M+H)；rt 2.85min；条件E。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.04-11.93(m,1H),8.94-8.87(m,1H),8.80-8.74(m,1H),8.67-8.60(m,1H),8.51-8.43(m,1H),8.33-8.21(m,1H),8.04-7.92(m,2H),7.62-7.46(m,1H),6.91-6.83(m,1H),3.91(s,2H),3.70-3.62(m,4H),2.53(m,4H)。
方案66
Figure GDA0002572792770002763
实施例291
N-(4-{[2-(6-氟吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)乙酰胺
Figure GDA0002572792770002771
中间体66A：N-(2-氯吡啶-4-基)-2-(6-氟吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
Figure GDA0002572792770002772
采用实施例57A描述的操作(方案57)合成中间体66A(325mg,97％)。LCMS m/z341.3(M+H)；rt 1.36min；条件B。
采用中间体55B描述的操作(方案55)合成实施例291(25.0mg,11.7％)。LCMS m/z364.1(M+H)；rt 1.55min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.47(s,1H),10.33(s,1H),8.79(d,J＝1.6Hz,1H),8.48-8.50(m,1H),8.28(d,J＝5.6Hz,1H),8.13-8.12(m,1H),8.02-8.03(m,1H),7.98-7.99(m,1H),7.40(dd,J＝1.6,4.4Hz,1H),7.32(dd,J＝2.8,8.6Hz,,1H),6.90(dd,J＝2.4,4.4Hz,1H),2.14(s,3H)。19F NMR(400MHz,DMSO-d6):δ-67.0。
方案67
Figure GDA0002572792770002773
实施例292
4-({2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-2-甲腈
Figure GDA0002572792770002781
中间体67A：N-(2-溴吡啶-4-基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
Figure GDA0002572792770002782
采用实施例57A描述的操作(方案57)合成中间体67A(200mg,82％产率)。LCMS m/z435.0(M+H)；rt 0.99min；条件A。
向N-(2-溴吡啶-4-基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(100mg,0.230mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加氰化锌(54.0mg,0.460mmol)并用氩气脱气10min。将Pd(PPh3)4(26.6mg,0.023mmol)添加至经脱气的溶液中并在100℃搅拌16h。将反应混合物的等分试样用甲醇稀释并通过LCMS分析，以确保完全转化。反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。有机层用盐水洗涤，以Na2SO4干燥并蒸发，得到粗残余物，将其通过制备型HPLC纯化，得到4-((2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)吡啶-2-甲腈292(56mg,0.145mmol,63.3％产率)，其为灰白色固体。LCMS m/z382.2(M+H)；rt 1.97min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.94(s,1H),9.29(d,J＝1.7Hz,1H),8.92(dd,J＝5.6,0.5Hz,1H),8.82(d,J＝7.8Hz,1H),8.62-8.48(m,2H),8.38(dd,J＝2.4,1.5Hz,1H),8.32(dd,J＝7.7,0.9Hz,1H),7.62(dd,J＝4.6,1.5Hz,1H),7.25(dd,J＝4.5,2.6Hz,1H)。
方案68
Figure GDA0002572792770002783
实施例293
N-(4-{[5-(吗啉-4-基甲基)-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)乙酰胺
Figure GDA0002572792770002791
中间体68A：甲磺酸(4-((2-乙酰胺基吡啶-4-基)氨基)-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)甲基酯
Figure GDA0002572792770002792
采用中间体59D描述的操作(方案59)合成中间体68A(100mg,粗品)。粗制化合物未经进一步纯化即用于下一反应。
采用实施例231描述的操作(方案59)合成实施例293(3mg,3％)。LCMS m/z 445.3(M+H)；rt 1.52min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.37-12.45(m,1H),10.70-10.78(m,1H),8.94-9.04(m,1H),8.66-8.81(m,2H),8.51-8.59(m,1H),8.12-8.36(m,3H),7.72-7.83(m,1H),7.01-7.10(m,1H),3.89(s,2H),3.73(s,4H),2.6–2.67(m,4H),2.13(s,3H)。
实施例294
N-(5-{[(2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)氨基]甲基}-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-3-氟吡啶-4-胺
Figure GDA0002572792770002793
采用实施例231描述的操作(方案59)合成实施例294(4.0mg,17.6％)。LCMS m/z470.3(M+H)；rt 1.92min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.21-9.15(m,1H),9.05-8.99(m,1H),8.82-8.76(m,1H),8.71-8.63(m,1H),8.56-8.45(m,1H),8.31-8.22(m,1H),8.19-8.12(m,1H),7.83-7.74(m,1H),7.23-7.17(m,1H),7.12-7.05(m,1H),7.04-6.96(m,2H),6.27-6.19(m,2H),4.23-4.17(m,2H),4.06-3.98(m,2H)。
实施例295
N-({4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}甲基)-2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-胺
Figure GDA0002572792770002801
采用实施例231描述的操作(方案59)合成实施例295(2.0mg,12.9％)。LCMS m/z483.1(M+H)；rt 1.93min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.98-8.93(m,1H),8.78(br.s.,1H),8.52-8.48(m,1H),8.44-8.41(m,1H),8.29-8.25(m,1H),8.08-7.98(m,1H),7.77-7.71(m,1H),7.59-7.52(m,1H),7.51-7.47(m,1H),7.27-7.24(m,1H),7.17-7.12(m,1H),7.10-7.05(m,1H),7.01-6.98(m,1H),4.64-4.59(m,2H),2.75-2.71(m,3H)。
实施例296
(3-{[({4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}甲基)氨基]甲基}氧杂环丁-3-基)甲醇
Figure GDA0002572792770002802
采用实施例231描述的操作(方案59)合成实施例296(2.0mg,9.5％)。LCMS:m/z,436.3(M+H)；rt 1.33min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.29-9.22(m,1H),9.05-8.98(m,1H),8.84-8.78(m,1H),8.69-8.64(m,1H),8.55-8.49(m,1H),8.30-8.22(m,1H),8.20-8.14(m,1H),7.82-7.75(m,1H),7.16-7.07(m,1H),4.53-4.48(m,2H),4.46-4.41(m,2H),4.35-4.30(m,2H),3.91-3.86(m,2H),3.15-3.08(m,2H)。
实施例297
3-氟-N-[5-({[4-(1,3-噁唑-5-基)苯基]氨基}甲基)-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺
Figure GDA0002572792770002811
采用实施例231描述的操作(方案59)合成实施例297(6.0mg,25.9％)。LCMS m/z479.3(M+H)；rt 1.85min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.96-8.90(m,1H),8.80-8.75(m,1H),8.53-8.49(m,1H),8.44-8.39(m,1H),8.35-8.32(m,1H),8.29-8.23(m,1H),8.06-7.98(m,2H),7.60-7.52(m,3H),7.47-7.44(m,1H),7.08-7.00(m,3H),6.86-6.77(m,1H),4.63-4.58(m,2H)。
实施例298
3-氟-N-(5-{[(5-苯基-1H-吡唑-3-基)氨基]甲基}-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)吡啶-4-胺
Figure GDA0002572792770002812
采用实施例231描述的操作(方案59)合成实施例298(4.0mg,17.3％)。LCMS m/z478.3(M+H)；rt 1.73min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.47-12.22(m,1H),8.97-8.86(m,1H),8.81-8.74(m,1H),8.56-8.50(m,1H),8.45-8.39(m,1H),8.30-8.21(m,1H),8.04-7.95(m,2H),7.71-7.64(m,2H),7.58-7.50(m,1H),7.45-7.38(m,2H),7.35-7.27(m,1H),7.02-6.93(m,1H),6.48-6.35(m,1H),6.16-6.07(m,1H),4.59-4.51(m,2H)。
实施例299
3-氟-N-(5-{[(吗啉-2-基甲基)氨基]甲基}-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)吡啶-4-胺
Figure GDA0002572792770002821
采用实施例231描述的操作(方案59)合成实施例299(3.0mg,14.3％)。LCMS m/z435.3(M+H)；rt 1.33min；条件C,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.98-8.92(m,1H),8.79-8.73(m,1H),8.59-8.49(m,2H),8.43-8.37(m,1H),8.30-8.23(m,1H),8.03-7.96(m,1H),7.90-7.84(m,1H),7.57-7.48(m,1H),6.86-6.77(m,1H),4.10-4.04(m,2H),3.56-3.45(m,3H),2.73-2.65(m,2H),2.62-2.54(m,3H),2.31-2.23(m,1H)。
实施例300
N-[5-({[(2R)-3,3-二甲基丁-2-基]氨基}甲基)-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]-3-氟吡啶-4-胺
Figure GDA0002572792770002822
采用实施例231描述的操作(方案59)合成实施例300(6.0mg,29.6％)。LCMS m/z420.3(M+H)；rt 2.21min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.13-9.07(m,1H),9.02-8.97(m,1H),8.83-8.79(m,1H),8.66-8.61(m,1H),8.51-8.45(m,1H),8.28-8.20(m,1H),8.11-8.05(m,1H),7.81-7.72(m,1H),7.11-7.06(m,1H),4.45-4.30(m,2H),2.56-2.50(m,1H),1.31-1.25(m,3H),1.07(s,9H)。
实施例301
3-氟-N-[2-(吡啶-2-基)-5-({[2-(吡啶-2-基)丙-2-基]氨基}甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺
Figure GDA0002572792770002831
采用实施例231描述的操作(方案59)合成实施例301(5.0mg,22.8％)。LCMS m/z455.3(M+H)；rt 1.97min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.01-8.96(m,1H),8.89-8.79(m,2H),8.73-8.66(m,2H),8.49-8.42(m,1H),8.29-8.19(m,1H),8.12-8.01(m,2H),7.86-7.73(m,2H),7.56-7.48(m,1H),6.92-6.87(m,1H),4.07-4.01(m,2H),1.76(s,6H)。
实施例302
3-氟-N-[5-({[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]氨基}甲基)-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺
Figure GDA0002572792770002832
采用实施例231描述的操作(方案59)合成实施例302(4.0mg,18.7％)。LCMS m/z444.3(M+H)；rt 1.62min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.19-9.12(m,1H),9.03-8.99(m,1H),8.82-8.75(m,1H),8.68-8.60(m,1H),8.53-8.47(m,1H),8.28-8.20(m,2H),7.81-7.75(m,1H),7.59-7.53(m,1H),7.40-7.34(m,1H),7.24-7.13(m,2H),4.64-4.56(m,3H),1.58(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例303
3-氟-N-[5-({[2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基]氨基}甲基)-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺
Figure GDA0002572792770002841
采用实施例231描述的操作(方案59)合成实施例303(9.0mg,40.5％)。LCMS m/z461.4(M+H)；rt 1.39min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.95(dd,J＝7.0,5.5Hz,1H),8.77-8.71(m,1H),8.54(d,J＝3.5Hz,1H),8.38(d,J＝5.0Hz,1H),8.29-8.21(m,1H),7.99(td,J＝7.8,2.0Hz,1H),7.85(d,J＝2.5Hz,1H),7.52(ddd,J＝7.5,4.8,1.3Hz,1H),6.79(d,J＝2.5Hz,1H),4.07(s,2H),2.71-2.60(m,4H),2.06(s,3H),1.66(td,J＝11.5,2.0Hz,2H),1.53-1.38(m,4H),1.26-1.15(m,1H),1.05(dd,J＝12.0,3.5Hz,2H)。
实施例304
3-氟-N-[2-(吡啶-2-基)-5-({[2-(吡啶-2-基)乙基]氨基}甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺
Figure GDA0002572792770002842
采用实施例231描述的操作(方案59)合成实施例304(5.0mg,23.5％)。LCMS m/z441.3(M+H)；rt 1.63min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.23-9.16(m,1H),9.05-9.00(m,1H),8.80-8.73(m,1H),8.63(s,2H),8.54-8.47(m,2H),8.30-8.21(m,1H),8.15(d,J＝2.4Hz,1H),7.87-7.75(m,2H),7.49-7.43(m,1H),7.39-7.32(m,1H),7.12-7.05(m,1H),4.37(s,2H),3.32-3.21(m,4H)。
实施例305
3-氟-N-[5-({[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]氨基}甲基)-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺
Figure GDA0002572792770002851
采用实施例231描述的操作(方案59)合成实施例305(7.0mg,32.8％)。LCMS m/z442.3(M+H)；rt 1.54min；条件C。1H NMR(400MHz,CH3CN+D2O)δ11.41-11.35(m,1H),11.26-11.20(m,1H),10.98-10.92(m,2H),10.89-10.84(m,2H),10.76-10.70(m,1H),10.51-10.43(m,1H),10.39-10.34(m,1H),10.03-9.95(m,1H),9.30-9.23(m,1H),6.56-6.52(m,2H),6.46-6.39(m,2H),4.92(s,3H)。
实施例306
N-({4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}甲基)-1H-1,2,3-苯并三唑-5-胺
Figure GDA0002572792770002852
采用实施例231描述的操作(方案59)合成实施例306(4.0mg,18.3％)。LCMS m/z453.3(M+H)；rt 1.39min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.92-8.80(m,1H),8.78-8.73(m,1H),8.50-8.44(m,1H),8.42-8.33(m,1H),8.29-8.21(m,1H),8.05-7.95(m,2H),7.81-7.72(m,1H),7.57-7.49(m,1H),7.12-6.96(m,3H),4.68-4.59(m,2H)。
实施例307
3-氟-N-(5-{[(哌啶-4-基)氨基]甲基}-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)吡啶-4-胺
Figure GDA0002572792770002861
采用实施例231描述的操作(方案59)合成实施例307(6.0mg,29.7％)。LCMS m/z419.3(M+H)；rt 1.22min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.91(dd,J＝7.0,5.5Hz,1H),8.75(dt,J＝4.0,1.0Hz,1H),8.55(d,J＝3.5Hz,1H),8.38(d,J＝5.5Hz,1H),8.28-8.20(m,1H),8.04-7.95(m,1H),7.86(d,J＝2.5Hz,1H),7.56-7.48(m,1H),6.82(d,J＝3.0Hz,1H),4.13(s,2H),2.92(br.s.,2H),2.63-2.55(m,2H),2.39(br.s.,2H),1.81(br.s.,1H),1.36-1.23(m,2H)。
实施例308
3-氟-N-(5-{[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基]甲基}-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)吡啶-4-胺
Figure GDA0002572792770002862
采用实施例231描述的操作(方案59)合成实施例308(2mg,9.6％)。LCMS m/z,434.2(M+H)；rt 1.64min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.97-8.92(m,1H),8.85-8.77(m,1H),8.66-8.60(m,1H),8.38-8.29(m,2H),8.25-8.13(m,2H),7.77-7.69(m,1H),7.13-7.03(m,1H),5.61-5.55(m,2H),2.59(s,3H)。
方案69
Figure GDA0002572792770002863
实施例309
(3S,4S)-4-氨基-1-({4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}甲基)哌啶-3-醇
Figure GDA0002572792770002871
中间体69A：(3S,4S)-1-((4-((3-氟吡啶-4-基)氨基)-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)甲基)-4-((E)-(4-甲氧基亚苄基)氨基)哌啶-3-醇
Figure GDA0002572792770002872
采用实施例231描述的操作(方案59)合成中间体69A(100mg,0.65mmol,36％产率)。LCMS m/z 553.2(M+H)；rt 2.64min；条件E。
向(3S,4S)-1-((4-((3-氟吡啶-4-基)氨基)-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)甲基)-4-((E)-(4-甲氧基亚苄基)氨基)哌啶-3-醇(100mg,0.065mmol)于2-丙醇(5mL)和水(0.5mL)中的溶液中添加草酸(8.80mg,0.098mmol)。将所得混合物在80℃加热1h。将反应混合物的等分试样用甲醇稀释并通过LCMS分析，以确保完全转化。浓缩反应混合物。通过制备型HPLC纯化残余物，获得(3S,4S)-4-氨基-1-({4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}甲基)哌啶-3-醇309(4mg,14％产率)。LCMS m/z 435.2(M+H)；rt 1.21min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.22(br.s.,1H)8.83(dd,J＝6.97,5.50Hz,1H)8.75(ddd,J＝4.77,1.83,0.98Hz,1H)8.63(d,J＝2.93Hz,1H)8.42-8.49(m,1H)8.23(dt,J＝7.89,1.07Hz,1H)7.99(td,J＝7.70,1.71Hz,1H)7.95(d,J＝2.69Hz,1H)7.52(ddd,J＝7.52,4.83,1.10Hz,1H)6.84(d,J＝2.69Hz,1H)4.91(br.s,2H)3.93(d,J＝13.69Hz,1H)3.82(d,J＝13.69Hz,1H)2.97(d,J＝11.74Hz,2H)2.42(br.s.,1H)2.12(br.s.,1H)1.75(d,J＝10.27Hz,1H)1.27-1.43(m,1H)。
实施例310
(1R)-2-[({4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}甲基)氨基]-1-苯基乙-1-醇
Figure GDA0002572792770002881
采用实施例231描述的操作(方案59)合成实施例310(3.0mg,13.6％)。LCMS m/z456.1(M+H)；rt 1.88min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.72-9.48(m,1H),8.76-8.61(m,1H),8.50-8.37(m,1H),8.31-7.74(m,3H),7.66-7.53(m,1H),7.33(br.s.,4H),7.13-7.04(m,1H),6.94-6.77(m,2H),6.18-5.96(m,1H),5.02-4.86(m,1H),4.61-4.43(m,2H),3.27-3.14(m,2H),3.11-2.97(m,2H)。
实施例311
N-(5-{[(氮杂环丁-3-基)氨基]甲基}-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-3-氟吡啶-4-胺
Figure GDA0002572792770002882
采用实施例231描述的操作(方案59)合成实施例311(2.0mg,10.6％)。LCMS m/z391.1(M+H)；rt 1.21min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.18-9.13(m,1H),9.02-8.99(m,1H),8.82-8.78(m,1H),8.68-8.64(m,1H),8.54-8.48(m,1H),8.28-8.22(m,1H),8.16-8.12(m,1H),7.81-7.75(m,1H),7.09-7.04(m,1H),4.23-4.18(m,3H),3.43(m,5H)。
方案70
Figure GDA0002572792770002883
实施例312
N-[4-({2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-2-基]氨基甲酸甲酯
Figure GDA0002572792770002891
实施例70A：N-(2-溴吡啶-4-基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
Figure GDA0002572792770002892
采用实施例57A描述的操作(方案57)合成中间体70A(0.2g,0.460mmol,82％产率)。LCMS m/z 437.2(M+H)；rt 1.34min；条件B。
于密封管中，向N-(2-溴吡啶-4-基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(0.05g,0.115mmol)于1,4-二噁烷(1mL)中的经搅拌溶液中添加氨基甲酸甲酯(9.49mg,0.126mmol)、Cs2CO3(0.112g,0.345mmol)和4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(5.98mg,10.34μmol)。将反应混合物用氮气吹扫5min并添加Pd2(dba)3(3.30mg,5.74μmol)且再次用氮气吹扫10分钟。将反应混合物在90℃加热16h。反应混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，经硅藻土床过滤并用乙酸乙酯洗涤。减压浓缩滤液。通过HPLC纯化残余物，得到(4-((2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)吡啶-2-基)氨基甲酸甲酯312(10mg,20％)。LCMS m/z 430.2(M+H)；rt 2.05min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.58-10.63(m,1H),10.44(s,1H),9.06-9.12(m,1H),8.94-8.98(m,1H),8.52-8.59(m,1H),8.47(s,1H),8.34-8.39(m,1H),8.27-8.32(m,1H),8.13-8.20(m,1H),7.65-7.70(m,1H),7.15-7.21(m,1H),4.00(s,3H)。
方案71
Figure GDA0002572792770002901
实施例313
N-[4-({2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-2-基]丙酰胺
Figure GDA0002572792770002902
采用中间体55B描述的操作(方案55)合成实施例313(45mg,57.3％)。LCMS m/z428.1(M+H)；rt 2.06min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.70(s,1H),10.62(s,1H),9.19-9.08(m,2H),8.57-8.47(m,2H),8.36(dd,J＝2.6,1.6Hz,1H),8.31(dd,J＝7.7,0.9Hz,1H),8.26(dd,J＝5.6,2.0Hz,1H),7.68(dd,J＝4.4,1.5Hz,1H),7.22-7.15(m,1H),2.73-2.68(m,2H),1.39(t,J＝7.5Hz,3H)。
实施例314
3-甲基-N-[4-({2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-2-基]丁酰胺
Figure GDA0002572792770002903
采用中间体55B描述的操作(方案55)合成实施例314(28mg,33％产率)。LCMS m/z456.1(M+H)；rt 2.31min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.67(br.s.,1H),10.50(s,1H),8.86-8.72(m,2H),8.31-8.21(m,2H),8.15-7.98(m,2H),7.41(dd,J＝4.4,1.5Hz,1H),6.94(dd,J＝4.4,2.7Hz,1H),2.37-2.28(m,2H),2.23-2.06(m,1H),0.98(d,J＝6.6Hz,6H),1.05-0.88(m,6H)。
方案72
Figure GDA0002572792770002911
实施例315
4-({2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-2-甲酰胺
Figure GDA0002572792770002912
向4-((2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)吡啶-2-甲腈(130mg,0.341mmol)于DMSO(20mL)中的溶液中添加K2CO3(141mg,1.023mmol)。将混合物冷却至0℃并逐滴添加H2O2(0.784mL,10.23mmol,40％w/v)。将反应混合物温热至室温并搅拌3h。将反应混合物的等分试样用甲醇稀释并通过LCMS分析，以确保完全转化。反应混合物用冰/水稀释并将所得析出物过滤，用水洗涤且干燥，得到4-((2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)吡啶-2-甲酰胺315(100mg,0.250mmol,73.5％产率)，其为灰白色固体。LCMS m/z 400.0(M+H)；rt 2.42min；条件E。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.56(s,1H),8.75-8.63(m,3H),8.58(d,J＝5.5Hz,1H),8.30(t,J＝7.8Hz,1H),8.12(dd,J＝2.5,1.5Hz,2H),8.08-8.02(m,1H),7.66(br.s.,1H),7.39(dd,J＝4.5,1.5Hz,1H),6.95(dd,J＝4.5,2.5Hz,1H)。
方案73
Figure GDA0002572792770002921
实施例316
2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-[4-({2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-2-基]乙酰胺
Figure GDA0002572792770002922
中间体73A：N4-(2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)吡啶-2,4-二胺
Figure GDA0002572792770002923
向N-(4-((2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺(0.28g,0.677mmol)于甲醇(6mL)中的经搅拌溶液中添加2M LiOH水溶液(3.39mL,6.77mmol)并将反应混合物在80℃加热16h。减压蒸发反应混合物并用水稀释残余物。将所得析出物过滤，用过量水洗涤并干燥，得到N4-(2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)吡啶-2,4-二胺73A(0.16g,0.431mmol,63.6％产率)，其为黄色固体。
中间体73B：2-氯-N-(4-((2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺
Figure GDA0002572792770002931
在0℃，向N4-(2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)吡啶-2,4-二胺(0.16g,0.431mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液中添加三乙胺(0.300mL,2.154mmol)、氯乙酰氯(0.155mL,1.939mmol)丙将反应混合物在室温搅拌1h。浓缩反应混合物并用二氯甲烷(100mL)稀释，用(20mL)水洗涤，以硫酸钠干燥并浓缩，得到2-氯-N-(4-((2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺73B(160mg,粗品)，其为深色油状物。LCMS m/z 448.2(M+H)；rt 2.72min；条件C。
向2-氯-N-(4-((2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺(0.08g,0.179mmol)于乙腈中的经搅拌溶液中添加于乙腈(4mL)中的1-甲基哌嗪(0.098g,0.983mmol)、氧化银(0.083g,0.357mmol)并将反应混合物在室温搅拌4h。LCMS指示形成期望的产物。反应混合物经注射式滤器过滤并减压浓缩滤液。通过制备型HPLC纯化粗残余物，得到2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-[4-({2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-2-基]乙酰胺316(13mg,14.2％)。LCMS m/z512.2(M+H)；rt 1.838min；条件C。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.89(s,1H),8.82-8.88(m,2H),8.26-8.29(m,2H),8.03-8.10(m,3H),7.42-7.43(m,1H),6.92-6.94(m,1H),3.23(s,2H),3.17(s,3H),2.53-2.61(m,4H),2.38-2.40(m,2H),2.20(s,3H)。
方案74
Figure GDA0002572792770002932
实施例317
2-氯-5-氟-N-[2-(5-氟吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺
Figure GDA0002572792770002941
采用实施例229描述的操作(方案57)合成实施例317(10.0mg,8.5％)：LCMS m/z359.0(M+H)；rt 1.93min；条件D。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.37(s,1H),8.71(d,J＝2.8Hz,1H),8.67-8.68(m,1H),8.50(d,J＝2.8Hz,1H),8.18-8.26(m,1H),8.02(s,1H),7.91(dt,J＝2.8,8.8Hz,1H),7.40(s,1H),6.91(s,1H)。
方案75
Figure GDA0002572792770002942
实施例318
N-[4-({2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-2-基]甲烷磺酰胺
Figure GDA0002572792770002943
中间体75A：N-(2-溴吡啶-4-基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
Figure GDA0002572792770002951
采用中间体18A描述的操作(方案18)合成中间体75A(350mg,43％)。LCMS m/z486.1(M+H)；rt 1.44min；条件C。
采用中间体55B描述的操作(方案55)合成实施例318(6.0mg,6.0％)。LCMS m/z450.2(M+H)；rt 1.63min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.40(s,1H),8.74(d,J＝8.00Hz,1H),8.26(t,J＝2.80Hz,1H),8.12(s,1H),8.02-8.04(m,1H),7.96(s,1H),7.87(s,1H),7.67(s,1H),7.39(d,J＝4.40Hz,1H),6.93-6.94(m,1H),3.05(s,3H)。
方案76
Figure GDA0002572792770002952
实施例319
2-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]-N-[4-({2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-2-基]乙酰胺
Figure GDA0002572792770002953
采用实施例316描述的操作(方案73)合成实施例319(20mg,21％)。LCMS m/z542.2(M+H)；rt 1.80min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.89(s,1H),8.82-8.88(m,2H),8.26-8.30(m,2H),8.03-8.11(m,3H),7.41-7.43(m,1H),6.92-6.94(m,1H),3.51(t,J＝16.00Hz,2H),3.23(s,3H),2.58-2.61(m,4H),2.41-2.49(m,2H),1.90(s,4H)。
方案77
Figure GDA0002572792770002961
实施例320
2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-[4-({2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-2-基]乙酰胺
Figure GDA0002572792770002962
中间体77A：2-(哌嗪-1-基)-N-(4-((2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺
Figure GDA0002572792770002963
采用实施例316描述的操作(方案73)合成中间体77A(0.08g,粗品)。LCMS m/z498.2(M+H)；rt 1.59min；条件C。
向2-(哌嗪-1-基)-N-(4-((2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺(0.08g,0.161mmol)于DCM(5mL)中的经搅拌溶液中添加TEA(0.067mL,0.482mmol)、乙酸酐(0.025g,0.241mmol)并将反应混合物在室温搅拌1h。通过LCMS监测反应直至完全。反应混合物通过注射式滤器并减压浓缩。通过制备型HPLC纯化粗化合物，得到2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-[4-({2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-2-基]乙酰胺320(13mg,15％)。LCMS m/z 540.2(M+H)；rt 1.87min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.25-10.30(m,1H),9.14-9.17(m,1H),9.07-9.12(m,1H),8.49-8.56(m,2H),8.35-8.39(m,1H),8.26-8.34(m,2H),7.65-7.70(m,1H),7.17-7.22(m,1H),3.73-3.80(m,4H),2.92-2.96(m,1H),2.84-2.90(m,2H),2.57-2.62(m,1H),2.27(s,3H),2.0(s,3H)。
方案78
Figure GDA0002572792770002971
实施例321
3,3-二甲基-N-[4-({2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-2-基]丁酰胺
Figure GDA0002572792770002972
采用中间体55B描述的操作(方案55)合成实施例321(60mg,0.127mmol,69％产率)。LCMS m/z 470.2(M+H)；rt 2.51min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.34(s,2H),8.90-8.78(m,2H),8.29-8.18(m,2H),8.12-8.00(m,3H),7.41(dd,J＝4.4,1.5Hz,1H),6.92(dd,J＝4.5,2.6Hz,1H),2.37-2.27(m,2H),1.06(s,9H)。
实施例322
2-(哌嗪-1-基)-N-[4-({2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-2-基]乙酰胺
Figure GDA0002572792770002981
采用实施例316描述的操作(方案73)合成实施例322(18mg,11％)。LCMS m/z498.2(M+H)；rt 1.59min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.40(s,1H),9.89(s,1H),8.82-8.88(m,2H),8.26-8.29(m,2H),8.04-8.11(m,3H),7.42-7.43(m,1H),6.92-6.94(m,1H),3.19(s,4H),2.76-2.78(m,4H),1.88(s,3H)。
方案79
Figure GDA0002572792770002982
实施例323
N-(5-氟-4-{[2-(5-氟吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)乙酰胺
Figure GDA0002572792770002983
中间体79A：(2-氯-5-氟吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure GDA0002572792770002991
在0℃，向2-氯-5-氟吡啶-4-胺(1.0g,6.82mmol)于DCM(50mL)中的溶液中添加TEA(1.046mL,7.51mmol)、DMAP(0.083g,0.682mmol)和Boc2O(1.584mL,6.82mmol)。将反应混合物在室温搅拌18h。减压蒸发反应混合物，得到粗产物，其为黑色残余物。通过(用10％乙酸乙酯/石油醚洗脱的)硅胶色谱纯化粗产物，得到(2-氯-5-氟吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯79A(1.0g,59.4％)。LCMS m/z 247.0(M+H)；rt 0.95min；条件H。
中间体79B：(2-氯-5-氟吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure GDA0002572792770002992
采用中间体55B描述的操作(方案55)合成中间体79B。通过(用50％乙酸乙酯/石油醚洗脱的)硅胶色谱纯化粗产物，得到(2-乙酰胺基-5-氟吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(0.8g,73.3％)。LCMS m/z 270.2(M+H)；rt 1.74min；条件J。
中间体79C：N-(4-氨基-5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure GDA0002572792770002993
在0℃，向(2-乙酰胺基-5-氟吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(0.8g,2.97mmol)于DCM(15mL)中的溶液中添加TFA(2.289mL,29.7mmol)并将反应混合物在室温搅拌3h。减压蒸发反应混合物，得到固体残余物。将粗化合物溶于DCM(100mL)并用10％NaHCO3水溶液(20mL)洗涤。分出有机层并减压浓缩，得到中间体79C，其为淡黄色固体。LCMS m/z 170.2(M+H)；rt0.46min；条件J。
采用实施例229描述的操作(方案57)合成实施例323(24.0mg,25.4％)。LCMS m/z382.1(M+H)；rt 1.56min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.61(s,1H),10.25(s,1H),8.88(d,J＝6.0Hz,1H),8.68(d,J＝3.2Hz,1H),8.45(dd,J＝4.8,8.8,Hz,1H),8.40(d,J＝2.8Hz,1H),8.00-8.01(m,1H),7.80(dt,J＝2.8,8.4Hz,1H),7.34(dd,J＝1.2,4.4,1H),6.90(dd,J＝2.4,4.4,Hz,1H),2.15(s,3H)。
方案80
Figure GDA0002572792770003001
实施例324
N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-({2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-2-甲酰胺
Figure GDA0002572792770003002
中间体80A：4-((2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)吡啶-1-甲酸
Figure GDA0002572792770003003
向4-((2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)吡啶-2-甲酰胺(90mg,0.225mmol)于二噁烷(5mL)和水(1mL)中的溶液中添加LiOH(21.59mg,0.902mmol)并在80℃搅拌8h。将反应混合物的等分试样用甲醇稀释并通过LCMS分析，以确保完全转化。浓缩反应混合物，将残余物用乙酸酸化，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，以Na2SO4干燥并蒸发，得到4-((2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)吡啶-1-甲酸80A(50mg,0.125mmol,55.4％产率)，其为灰白色固体。LCMS m/z401.4(M+H)；rt 0.76min；条件A。
向4-((2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)吡啶-1-甲酸(40mg,0.100mmol)于DMF(0.2mL)中的溶液中添加1-氨基-2-甲基丙-2-醇(10.69mg,0.120mmol)、DIPEA(0.052mL,0.300mmol)，接着添加HATU(45.6mg,0.120mmol)并将反应混合物在室温搅拌24h。粗LCMS指示反应完成。反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，以Na2SO4干燥并蒸发，得到粗化合物。通过制备型HPLC纯化粗残余物，得到N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-({2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-2-甲酰胺324(25.8mg,54.2％产率)。LCMS m/z 472.1(M+H)；rt1.99min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.77-10.25(m,1H),9.01-8.74(m,5H),8.56(t,J＝7.6Hz,1H),8.42-8.26(m,2H),7.65(dd,J＝4.5,1.3Hz,1H),7.21(dd,J＝4.4,2.7Hz,1H),4.99(s,1H),3.43(d,J＝2.9Hz,2H),1.40(s,4H)。
方案81
Figure GDA0002572792770003011
实施例325
2-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]-N-[4-({2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-2-基]乙酰胺
Figure GDA0002572792770003012
中间体81A：(S)-2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙酰胺
Figure GDA0002572792770003013
向2-溴乙酰胺(500mg,3.62mmol)于MeOH(5mL)中的溶液中添加(S)-吡咯烷-3-醇(CAS:100243-39-8)(316mg,3.62mmol)并在70℃加热16h。将反应混合物的等分试样用甲醇稀释并通过LCMS分析，以确保完全转化。蒸发反应混合物，得到粗制的(S)-2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙酰胺(粗品500mg)，其未经进一步纯化即用于下一反应。
采用中间体55B描述的操作(方案55)合成实施例325(12mg,13％产率)。LCMS m/z499.2(M+H)；rt 1.85min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.41(s,1H),9.93(br.s.,1H),8.90-8.78(m,2H),8.34-8.22(m,2H),8.15-7.99(m,3H),7.42(dd,J＝4.4,1.5Hz,1H),6.93(dd,J＝4.4,2.4Hz,1H),4.86(br.s.,1H),4.26(br.s.,1H),3.42-3.34(m,2H),3.17(d,J＝5.4Hz,1H),2.94-2.79(m,2H),2.61(d,J＝1.5Hz,2H),2.16-1.98(m,1H),1.66(br.s.,1H)。
方案82
Figure GDA0002572792770003021
实施例326
(2S)-N-[4-({2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-2-基]吡咯烷-2-甲酰胺
Figure GDA0002572792770003022
中间体82A：(R)-2-氨甲酰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure GDA0002572792770003023
采用中间体79A描述的操作(方案79)合成中间体82A(230mg,1.073mmol,49.0％产率)。粗制的(R)-2-氨甲酰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯未经进一步纯化即用于下一步骤。
中间体82B：(S)-2-((4-((2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)吡啶-2-基)氨甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure GDA0002572792770003031
采用中间体55B描述的操作(方案55)合成中间体82B。通过(用70％乙酸乙酯/石油醚洗脱的)硅胶柱色谱纯化粗化合物，得到(S)-2-((4-((2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)吡啶-2-基)氨甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯82B(130mg,0.053mmol,22.9％产率)，其为棕色固体。LCMS m/z 569.5(M+H)；rt 1.27min；条件B。
在0℃，向(S)-2-((4-((2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)吡啶-2-基)氨甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(130mg,0.229mmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加TFA(0.388mL,5.03mmol)于DCM(1mL)中的溶液，然后将反应混合物在室温搅拌2h.蒸发反应混合物，得到粗化合物。通过制备型HPLC纯化粗品，得到(S)-N-(4-((2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)吡啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺326(29mg,0.059mmol,25.7％产率)。LCMS m/z 469.2(M+H)；rt 1.88min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.07(s,1H),10.46(s,1H),8.90(s,1H),8.80(d,J＝8.1Hz,1H),8.39-8.27(m,2H),8.13-7.99(m,3H),7.46-7.38(m,1H),6.98-6.88(m,1H),4.43(br.s.,1H),4.07(q,J＝5.3Hz,1H),3.16(d,J＝5.4Hz,2H),2.42(dd,J＝13.3,6.2Hz,1H),2.08-1.88(m,3H)。
实施例327
2-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]-N-[4-({2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-2-基]乙酰胺
Figure GDA0002572792770003041
采用实施例316描述的操作(方案73)合成实施例327(30mg,34％)。LCMS m/z499.2(M+H)；rt 1.79min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.14-10.21(m,1H)9.06-9.14(m,2H)8.48-8.57(m,2H)8.28-8.38(m,3H)7.65-7.71(m,1H)7.16-7.23(m,1H)4.47-4.56(m,1H)3.04-3.15(m,2H)2.81-2.90(m,6H)2.25-2.39(m,2H)。
实施例328
3-氟-N-(5-{[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]甲基}-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)吡啶-4-胺
Figure GDA0002572792770003042
向(4-((3-氟吡啶-4-基)氨基)-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)甲醇(0.05g,0.149mmol)于四氢呋喃(8mL)中的经搅拌溶液中添加DEAD(0.039g,0.223mmol)和1-甲基哌啶-4-醇(0.021g,0.178mmol)，接着添加三苯基膦(0.039g,0.149mmol)。将反应混合物在室温搅拌18h。反应混合物经硅藻土床过滤并减压浓缩滤液，得到粗残余物。通过制备型HPLC纯化粗化合物，得到N-(3-氟吡啶-4-基)-5-(((1-甲基哌啶-4-基)氧基)甲基)-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺328(24mg,0.055mmol,36.9％产率)。LCMS m/z434.2(M+H)+；rt 1.18min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.02-8.90(m,2H),8.76-8.65(m,1H),8.58-8.09(m,3H),8.01-7.77(m,2H),7.33-7.11(m,2H),5.33-5.20(m,1H),4.23(s,1H),4.17-4.08(m,1H),4.05-3.99(m,1H),3.93-3.84(m,2H),3.59-3.49(m,1H),3.43(s,1H),2.96-2.89(m,1H),2.62-2.56(m,1H),2.41-2.23(m,2H),2.10-1.94(m,2H)。
方案83
Figure GDA0002572792770003051
实施例329
2-(哌啶-1-基)-N-[4-({2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-2-基]乙酰胺
Figure GDA0002572792770003052
中间体83A：2-(哌啶-1-基)乙酰胺A0480-534-01
Figure GDA0002572792770003053
采用中间体20A描述的操作(方案81)合成中间体83A，获得2-(哌啶-1-基)乙酰胺(400mg,2.81mmol,78％产率)。
采用中间体55B描述的操作(方案55)合成实施例329(1.6mg,1.74％产率)。LCMSm/z 497.2(M+H)；rt 2.47min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.13(s,1H),10.43(s,1H),9.58(d,J＝12.7Hz,1H),8.96(br.s.,1H),8.80(d,J＝7.6Hz,1H),8.35-8.24(m,2H),8.14-8.04(m,2H),7.99(dd,J＝5.4,2.0Hz,1H),7.40(dd,J＝4.5,1.6Hz,1H),6.95-6.91(m,1H),4.20(br.s.,2H),3.51(br.s.,4H),3.09(d,J＝10.8Hz,3H),1.90-1.65(m,5H)。
方案84
Figure GDA0002572792770003061
实施例330
2-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]-N-[4-({2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-2-基]乙酰胺
Figure GDA0002572792770003062
中间体84A：2-((2-羟基-2-甲基丙基)氨基)乙酰胺A0480-535-01
Figure GDA0002572792770003063
采用中间体81A描述的操作(方案81)合成中间体84A(300mg,2.05mmol,56.6％产率)。
采用中间体55B描述的操作(方案55)合成实施例330(4.8mg,5.06％产率)。LCMSm/z 501.2(M+H)；rt 1.91min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.00(s,1H),10.43(s,1H),8.89(br.s.,1H),8.82(d,J＝8.1Hz,1H),8.62(br.s.,2H),8.38(t,J＝7.9Hz,1H),8.30(d,J＝5.6Hz,1H),8.11(dd,J＝2.7,1.5Hz,1H),8.08-8.00(m,2H),7.41(dd,J＝4.4,1.5Hz,1H),6.93(dd,J＝4.5,2.6Hz,1H),5.27(br.s.,1H),4.04(br.s.,2H),3.05(br.s.,2H),1.29-1.20(m,6H)。
方案85
Figure GDA0002572792770003071
实施例331
2-(吗啉-4-基)-N-[4-({2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-2-基]乙酰胺
Figure GDA0002572792770003072
中间体85A：2-吗啉代乙酰胺
Figure GDA0002572792770003073
采用中间体81A描述的操作(方案81)合成中间体85A(450mg,3.12mmol,86％产率)。
采用中间体55B描述的操作(方案55)合成实施例331(4.8mg,5.06％产率)。LCMSm/z 499.2(M+H)；rt 2.20min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.00(s,1H),10.43(s,1H),8.89(br.s.,1H),8.82(d,J＝8.1Hz,1H),8.62(br.s.,2H),8.38(t,J＝7.9Hz,1H),8.30(d,J＝5.6Hz,1H),8.11(dd,J＝2.7,1.5Hz,1H),8.08-8.00(m,2H),7.41(dd,J＝4.4,1.5Hz,1H),6.93(dd,J＝4.5,2.6Hz,1H),5.27(br.s.,1H),4.04(br.s.,2H),3.05(br.s.,2H),1.29-1.20(m,6H)。
实施例332
N-[4-({2-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-2-基]乙酰胺
Figure GDA0002572792770003081
采用实施例57A描述的操作(方案57)合成实施例332(4.5mg,7.5％)：LCMS m/z414.1(M+H)；rt 1.82min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.46(s,1H),10.38(s,1H),9.13(s,1H),8.80(s,1H),8.73(d,J＝8.0Hz,1H),8.34-8.37(m,1H),8.27(d,J＝5.6Hz,1H),8.05(s,1H),8.00(d,J＝4.0Hz,1H),7.42(d,J＝3.2Hz,1H),6.93(dd,J＝2.4,4.0Hz,1H),2.16(s,3H)。
实施例333
N-(5-氟-4-{[2-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)乙酰胺
Figure GDA0002572792770003082
采用实施例57A描述的操作(方案57)合成实施例333(32.0mg,25.3％)：LCMS m/z396.2(M+H)；rt 2.21min；条件E。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.57(s,1H),10.17(s,1H),8.87(s,1H),8.36(d,J＝2.0Hz,1H),8.26(dd,J＝3.6,8.4,Hz,1H),8.00(s,1H),7.68(t,J＝9.2Hz,1H),7.28(s,1H),6.86(s,1H),2.53(s,3H,与残留的DMSO峰融合),2.11(s,3H)。19FNMR(400MHz,DMSO-d6)δ-124.0,-141.3ppm。
方案86
Figure GDA0002572792770003091
中间体86A：N-(4-((2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)吡啶-2-基)丙烯酰胺
Figure GDA0002572792770003092
在0℃，向N4-(2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)吡啶-2,4-二胺(0.25g,0.673mmol)于DCE(5mL)中的经搅拌溶液中添加TEA(0.469mL,3.37mmol)和丙烯酰氯(0.163mL,2.020mmol)并将反应混合物在室温搅拌1h。浓缩反应混合物。残余物用DCM(100mL)稀释，用水(20mL)洗涤，以硫酸钠干燥并浓缩，得到N-(4-((2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)吡啶-2-基)丙烯酰胺86A(240mg,粗品)，其为深黑色油状物。LCMS m/z 426.2(M+H)；rt 0.90min；条件I。
实施例334
3-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]-N-[4-({2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-2-基]丙酰胺
Figure GDA0002572792770003093
在室温，向N-(4-((2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)吡啶-2-基)丙烯酰胺(0.04g,0.094mmol)于DCM(5mL)中的经搅拌溶液中添加(R)-吡咯烷-3-醇(0.041g,0.470mmol)、DMAP(5.74mg,0.047mmol)并搅拌16h。反应混合物通过注射式滤器并减压浓缩滤液，得到粗化合物。通过制备型HPLC纯化粗残余物，得到实施例334(4mg,5％)。LCMS m/z 527.2(M+H)；rt 1.67min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.73-10.79(m,1H)10.37-10.44(m,1H)8.77-8.93(m,2H)8.24-8.40(m,2H)8.01-8.14(m,3H)7.38-7.44(m,1H)7.21(s,1H)7.09(s,1H)6.96(s,2H)3.18(s,2H)2.91-3.06(m,5H)1.94-2.05(m,1H)1.73-1.91(m,2H)1.49-1.63(m,1H)
方案87
Figure GDA0002572792770003101
实施例335
N-[4-({2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-2-基]环丙甲酰胺
Figure GDA0002572792770003102
采用实施例324描述的操作(方案80)合成实施例335(45mg,63％产率)。LCMS m/z440.1(M+H)；rt 2.14min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.79(s,1H),10.33(s,1H),8.91(d,J＝2.0Hz,1H),8.84(d,J＝8.0Hz,1H),8.29-8.18(m,2H),8.09(dd,J＝2.5,1.5Hz,1H),8.07-7.92(m,2H),7.43-7.38(m,1H),6.96-6.89(m,1H),2.12-2.02(m,1H),0.93-0.80(m,4H)。
实施例336
2-甲氧基-N-[4-({2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-2-基]乙酰胺
Figure GDA0002572792770003111
采用实施例324描述的操作(方案80)合成实施例336(62mg,83％产率)。LCMS m/z444.1(M+H)；rt 2.05min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.45(s,1H),9.98(s,1H),8.85-8.77(m,2H),8.31-8.23(m,2H),8.15-8.09(m,2H),8.07-8.02(m,1H),7.42(dd,J＝4.5,1.5Hz,1H),6.96-6.90(m,1H),4.13(s,2H),3.45-3.41(m,3H)。
实施例337
4,4,4-三氟-N-[4-({2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-2-基]丁酰胺
Figure GDA0002572792770003112
采用实施例324描述的操作(方案80)合成实施例337(60mg,72％产率)。LCMS m/z496.1(M+H)；rt 2.30min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.65(s,1H),10.37(s,1H),8.92-8.80(m,2H),8.33-8.24(m,2H),8.10(dd,J＝2.5,1.5Hz,1H),8.08-7.97(m,2H),7.44-7.39(m,1H),6.93(dd,J＝4.5,2.5Hz,1H),2.80-2.72(m,2H),2.71-2.63(m,2H)。
实施例338
3-氰基-N-[4-({2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-2-基]丙酰胺
Figure GDA0002572792770003121
采用实施例324描述的操作(方案80)合成实施例338(14.7mg,19.9％产率)。LCMSm/z 453.1(M+H)；rt 1.94min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.66(s,1H),10.35(s,1H),8.95(s,1H),8.87(d,J＝7.8Hz,1H),8.34(t,J＝7.8Hz,1H),8.27(d,J＝5.6Hz,1H),8.10(dd,J＝2.7,1.5Hz,1H),8.03(d,J＝7.8Hz,1H),7.96(dd,J＝5.9,2.0Hz,1H),7.41(dd,J＝4.6,1.5Hz,1H),6.97-6.88(m,1H),2.86-2.74(m,4H)。
实施例339
N-(5-氟-4-{[2-(6-氟吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)乙酰胺
Figure GDA0002572792770003122
采用实施例57A描述的操作(方案57)合成实施例339(10.3mg,6.8％)。LCMS m/z382.1(M+H)；rt 1.60min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.61(s,1H),10.26(s,1H),8.88(d,J＝6.0Hz,1H),8.40(d,J＝2.4Hz,1H),8.35(dd,J＝2.0,7.2Hz,1H),8.04-8.11(m,2H),7.35(d,J＝1.2,4.4Hz,1H),7.28(dd,J＝2.8,8.0Hz,1H),6.91(dd,J＝2.8,4.4Hz,1H),2.13(s,3H)。
方案88
Figure GDA0002572792770003131
实施例340
3-(4-羟基哌啶-1-基)-N-[4-({2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-2-基]丙酰胺
Figure GDA0002572792770003132
采用实施例334描述的操作(方案86)合成实施例340(3.3mg.4.4％)。LCMS m/z527.2(M+H)；rt 1.674min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.73-10.79(m,1H)10.37-10.44(m,1H)8.77-8.93(m,2H)8.24-8.40(m,2H)8.01-8.14(m,3H)7.38-7.44(m,1H)7.21(s,1H)7.09(s,1H)6.96(s,2H)3.18(s,2H)2.91-3.06(m,5H)1.94-2.05(m,1H)1.73-1.91(m,2H)1.49-1.63(m,1H)。
实施例341
3-(3,3-二氟氮杂环丁-1-基)-N-[4-({2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-2-基]丙酰胺
Figure GDA0002572792770003141
采用实施例334描述的操作(方案86)合成实施例341(4.5mg,6％)。LCMS m/z519.1(M+H)；rt 2.13min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.68-10.77(m,1H)10.38-10.44(m,1H)8.78-8.87(m,2H)8.26-8.34(m,3H)8.01-8.14(m,5H)7.38-7.44(m,2H)7.19-7.24(m,1H)7.05-7.12(m,1H)6.89-6.98(m,2H)3.18-3.25(m,1H)。
实施例342
2,2-二甲基-N-[4-({2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-2-基]丙酰胺
Figure GDA0002572792770003142
采用实施例324描述的操作(方案80)合成实施例342(46.2mg,61.5％产率)。LCMSm/z 456.1(M+H)；rt 2.41min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.73(s,1H),8.97-8.86(m,2H),8.31-8.21(m,2H),8.10(dd,J＝2.5,1.5Hz,1H),8.07-8.03(m,1H),8.01-7.96(m,1H),7.42(dd,J＝4.5,1.5Hz,1H),6.93(dd,J＝4.3,2.8Hz,1H),1.35-1.26(m,9H)。
实施例343
3-甲氧基-N-[4-({2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-2-基]丙酰胺
Figure GDA0002572792770003151
采用实施例324描述的操作(方案80)合成实施例343(35mg,47.4％产率)。LCMS m/z 458.2(M+H)；rt 1.99min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.46(s,1H),10.37(br.s.,1H),8.90(s,1H),8.84(d,J＝7.8Hz,1H),8.30-8.21(m,2H),8.16-7.94(m,3H),7.40(d,J＝3.7Hz,1H),6.92(dd,J＝4.4,2.7Hz,1H),3.68(t,J＝6.2Hz,2H),3.27(s,3H),2.69(t,J＝6.1Hz,2H)。
实施例344
3,3,3-三氟-N-[4-({2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-2-基]丙酰胺
Figure GDA0002572792770003152
采用实施例324描述的操作(方案80)合成实施例344(7.1mg,9.1％产率)。LCMS m/z 482.1(M+H)；rt 2.23min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.88(s,1H),10.39(s,1H),8.94(s,1H),8.85(d,J＝8.0Hz,1H),8.29(d,J＝5.5Hz,1H),8.22(t,J＝7.8Hz,1H),8.13-7.98(m,3H),7.41(dd,J＝4.0,1.5Hz,1H),6.93(dd,J＝4.3,2.8Hz,1H),3.69(q,J＝11.0Hz,2H)。
方案89
Figure GDA0002572792770003161
实施例345
N-(4-{[2-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)环丙甲酰胺
Figure GDA0002572792770003162
中间体89A：N4-(2-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)吡啶-2,4-二胺
Figure GDA0002572792770003163
采用中间体73A描述的操作(方案73)合成中间体89A(0.15g,0.477mmol,67.5％)并未经任何纯化即用于下一步骤。LCMS m/z 336.2(M+H)；rt 1.90min；条件J。
采用实施例324描述的操作(方案80)合成实施例345(3.0mg,7.44μmol,3.1％)。LCMS m/z 404.1(M+H)；rt 1.95min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.76(s,1H)10.24(s,1H)8.84(s,1H)8.42(dd,J＝8.80,3.91Hz,1H)8.26(d,J＝5.62Hz,1H)8.00(s,1H)7.93(d,J＝5.62Hz,1H)7.68(t,J＝8.93Hz,1H)7.35(d,J＝3.91Hz,1H)6.84-6.90(m,1H)2.01-2.08(m,1H)0.79-0.90(m,4H)。
生物测定
在1536孔板中进行测定并通过在测定缓冲液(20mM HEPES pH 7.4、10mM MgCl2、0.015％Brij35、4mM DTT和0.05mg/ml BSA)中添加HIS-TGFβR1T204D或HIS-TGFβR2WT、抗HIS检测抗体、经标记的小分子探针(Kd＝<100nM；koff＝<0.001s-1)和测试化合物制备2mL反应混合物。反应混合物在室温培养1小时且在Envision板读数器(Ex：340nm；Em：520nm/495nm)上测量HTRF信号。通过与对应100％抑制的无酶对照反应混合物及对应0％抑制的仅有赋形剂的反应混合物比较计算抑制数据。测定中试剂的最终浓度为1nM HIS-TGFβR1T204D或HIS-TGFβR2WT、0.2nM抗HIS检测抗体、经标记的小分子探针(在Kd)和0.5％DMSO。生成剂量响应曲线以确定抑制50％激酶活性所需要的浓度(IC50)。以10mM将化合物溶于二甲基亚砜(DMSO)且在11种浓度进行评价。由非线性回归分析得到IC50值。
表1显示本发明实施例1-222的TGFβR1和TGFβR2IC50值。
Figure GDA0002572792770003171
Figure GDA0002572792770003181
Figure GDA0002572792770003191
Figure GDA0002572792770003201
Figure GDA0002572792770003211
Figure GDA0002572792770003221
Figure GDA0002572792770003231
Figure GDA0002572792770003241
Figure GDA0002572792770003251
Figure GDA0002572792770003261
Figure GDA0002572792770003271
Figure GDA0002572792770003281
Figure GDA0002572792770003291
*使用带GST标签的野生型蛋白质代替带HIS标记标签的蛋白质

Claims (6)

1.一种化合物，其选自
N-[2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，
3-(二氟甲基)-N-{2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}吡啶-4-胺，
3-氯-N-[2-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，
3-氯-N-[2-(5-氟吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺
6-{4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基}吡啶-2-甲酰胺，
3-氯-N-[2-(6-甲基吡嗪-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，
2-氯-N-{2-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}-3-氟吡啶-4-胺，
N-(6-{4-[(吡啶-4-基)氨基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基}吡啶-2-基)甲烷磺酰胺，
N-(6-(4-((3-氟吡啶-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺，
3-氟-N-[2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，
N-[4-({2-[6-(二氟甲基)-5-氟吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-2-基]乙酰胺，
3-氟-N-[2-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，
N-[4-({2-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-2-基]乙酰胺，
3-氟-N-[2-(6-氟吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，
3-(二氟甲基)-N-[2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，
N-[2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，
N-(3-氟吡啶-4-基)-2-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺，
N-(4-((2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺，
N-(4-{[2-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)乙酰胺，
N-[3-氟-4-({2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-2-基]乙酰胺，
N-[4-({2-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-2-基]乙酰胺，
N-{4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基}甲烷磺酰胺，
N-{2-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]-5-[(4,4-二氟哌啶-1-基)甲基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}-3-氟吡啶-4-胺，
N-[4-({5-[(4,4-二氟哌啶-1-基)甲基]-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-2-基]乙酰胺，
N-{5-[(4,4-二氟哌啶-1-基)甲基]-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}-3-氟吡啶-4-胺，
3-氟-N-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}吡啶-4-胺，
N-{5-[(4,4-二氟哌啶-1-基)甲基]-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}-3-氟吡啶-4-胺，
1-{4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}乙-1,2-二醇，
6-乙基-N-(3-氟吡啶-4-基)-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺，
2-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-1-{4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}乙-1-醇，
2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-N-(吡啶-4-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺，
1-(6-{4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基}吡啶-2-基)乙-1-醇，
N-[4-({2-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-2-基]-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺，
2-N-[2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基]-4-N-[2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-2,4-二胺，
N-[2-(1,1-二氧代-1,4-硫吗啉-4-基)乙基]-4-{[2-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]氨基}吡啶-3-甲酰胺，
N-(3-(1,1-二氧化硫吗啉代)丙基)-4-((2-(6-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)吡啶-3-甲酰胺，
N-[3-(吡咯烷-1-基)丙基]-4-({2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-3-甲酰胺，
N-[2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]-3-{[3-(吗啉-4-基)丙氧基]甲基}吡啶-4-胺，
2-{4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基}丙-2-醇，
N-{6-[(4,4-二氟哌啶-1-基)甲基]-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}-3-氟吡啶-4-胺，
3-氟-N-[7-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，
N-[6-乙基-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]-3-氟吡啶-4-胺，
3-氟-N-[2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-6-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，
3-氟-N-[2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-6-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，
3-氟-N-[2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-5-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，
2-{4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}乙-1-醇，
N-(4-{[2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]氨基}吡啶-3-基)乙酰胺，
2-{4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}丙-2-醇，
N-[2-(6-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，
-(6-甲基吡啶-2-基)-4-[(吡啶-4-基)氨基]-N-[3-(吡咯烷-1-基)丙基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酰胺，
3-[4-(二甲基氨基)丁氧基]-N-[2-(6-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，
4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(6-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲酸，
2-(6-氨基吡啶-2-基)-N-(3-氟吡啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺，
3-氯-N-[2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，
3-氟-N-[2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，
3-氟-N-[2-(6-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，
3-氟-N-[2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，
3-氯-N-[2-(6-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，
3-氯-N-[2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，
3,5-二氟-N-[2-(6-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，
3-氟-N-[2-(4-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，
N-[2-(4-氯吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]-3-氟吡啶-4-胺，
N-[2-(6-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]嘧啶-4-胺，
3-氟-N-[2-(5-氟吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，
N-{2-[6-(二氟甲基)-5-氟吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}-3-氟吡啶-4-胺，
N-[2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]嘧啶-4-胺，
N-(4-{[2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)氨基甲酸甲酯，
N-[2-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，
3-氯-N-[2-(6-氟吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，
3-氟-N-[2-(6-甲基吡嗪-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，
3-乙基-1-{4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基}脲，
N-{4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基}氨基甲酸甲酯，
3-氟-N-[2-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，
3-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]-N-{2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}吡啶-4-胺,75
N-{5-[(4,4-二氟哌啶-1-基)甲基]-2-(6-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}-3-氟吡啶-4-胺，
N-(6-{4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基}吡啶-2-基)甲烷磺酰胺，
N-{2-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}-3-氟吡啶-4-胺，
3-(丙-2-烯-1-基氧基)-N-[2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，
3-氯-N-{2-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}吡啶-4-胺，
3-氯-N-[2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，
2-氯-N-{2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}吡啶-4-胺，
4-{[2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]氨基}吡啶-3-甲酰胺，
3-氟-N-{2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}吡啶-4-胺，
N-{2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}吡啶-4-胺，
3-氯-N-{2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}吡啶-4-胺，
3-氯-N-[2-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，
N-[2-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，
3-氟-N-[2-(1H-吡咯-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，
N-(6-{4-[(3-氯吡啶-4-基)氨基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基}吡啶-2-基)甲烷磺酰胺，
N-[5-氯-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，
N-[2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]-2-甲基吡啶-4-胺，
2-氯-N-[2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，
2-氟-N-[2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，
4-N-[2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-3,4-二胺，
2-氟-N-[2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，
N-(4-{[2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)乙酰胺，
4-{[2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]氨基}吡啶-3-甲酰胺，
N-[2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]-2-(吗啉-4-基)吡啶-4-胺，
3-氟-N-{2-[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}吡啶-4-胺，
3-氟-N-[2-(2-甲氧基嘧啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，
N-[2-(6-乙氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]-3-氟吡啶-4-胺，
4-N-(3-氟吡啶-4-基)-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二胺，
N-{4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基}乙酰胺，
N-{4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基}吗啉-4-甲酰胺，
N-{4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基}-2-(吗啉-4-基)乙酰胺，
N-{4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基}环丙磺酰胺，
N-[({4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基}氨甲酰基)甲基]氨基甲酸叔丁酯，
2-氨基-N-{4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基}乙酰胺
N-{4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基}-2-甲磺酰胺基乙酰胺，
N-{4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基}-N-甲磺酰基甲烷磺酰胺，
3-氟-N-[2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，
3-氟-N-[2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-5-[2-(吗啉-4-基)乙基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，
N-{5-[2-(4-氨基哌啶-1-基)乙基]-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}-3-氟吡啶-4-胺，
N-{2-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}-3-氟吡啶-4-胺，
1-[({2-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]-4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}甲基)氨基]-2-甲基丙-2-醇，
N-{4-[(5-{[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]甲基}-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基]吡啶-2-基}乙酰胺，
1-[({4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}甲基)氨基]-2-甲基丙-2-醇，
3-氟-N-[2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-5-({[2-(吡咯烷-1-基)乙基]氨基}甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，
(3R)-3-氟-4-[({4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}甲基)氨基]-2-甲基丁-2-醇，
3-氟-N-[2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，
N-{2-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}-3-氟吡啶-4-胺，
N-{5-[(4,4-二氟哌啶-1-基)甲基]-2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}-3-氟吡啶-4-胺，
1-[({4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}甲基)氨基]-2-甲基丙-2-醇，
1-[({4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}甲基)氨基]-2-甲基丙-2-醇，
(3R,4R)-4-氨基-1-({4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}甲基)哌啶-3-醇，
3-氟-N-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}吡啶-4-胺，
1-{4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙-1-醇，
2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-1-{4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}乙-1-醇，
1-{4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}-2-{[2-(哌啶-1-基)乙基]氨基}乙-1-醇，
4-{2-[(2-{4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}-2-羟基乙基)氨基]乙基}-1,4-硫吗啉-1,1-二酮，
1-{2-[(4-{[2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)氨基]乙基}哌啶-4-醇，
1-[(4-{[2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)氨基]-2-甲基丙-2-醇，
4-[(4-{[2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)氨基]-2-甲基丁-2-醇，
2-N-[3-(二甲基氨基)丙基]-4-N-[2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-2,4-二胺，
1-{2-[(4-{[2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)氨基]乙基}哌啶-4-醇，
4-N-[2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]-2-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]吡啶-2,4-二胺，
1-[(4-{[2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)氨基]-2-甲基丙-2-醇，
4-N-[2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]-2-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]吡啶-2,4-二胺，
N-[3-(1,1-二氧代-1,4-硫吗啉-4-基)丙基]-4-{[2-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]氨基}吡啶-3-甲酰胺，
4-{[2-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]氨基}-N-[2-(哌啶-1-基)乙基]吡啶-3-甲酰胺，
4-{[2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]氨基}-N-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]吡啶-3-甲酰胺，
N-[2-(二乙基氨基)乙基]-4-{[2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]氨基}吡啶-3-甲酰胺，
N-[2-(哌啶-1-基)乙基]-4-{[2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]氨基}吡啶-3-甲酰胺，
4-{2-[(4-{[2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]氨基}吡啶-3-基)甲酰胺基]乙基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯，
N-{2-[顺式-2,6-二甲基吗啉-4-基]乙基}-4-{[2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]氨基}吡啶-3-甲酰胺，
N-[2-(1,1-二氧代-1,4-硫吗啉-4-基)乙基]-4-{[2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]氨基}吡啶-3-甲酰胺，
N-[3-(1,1-二氧代-1,4-硫吗啉-4-基)丙基]-4-{[2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]氨基}吡啶-3-甲酰胺，
N-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]-4-{[2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]氨基}吡啶-3-甲酰胺，
4-{[2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]氨基}-N-[3-(吡咯烷-1-基)丙基]吡啶-3-甲酰胺，
N-[2-(哌嗪-1-基)乙基]-4-{[2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]氨基}吡啶-3-甲酰胺，
4-{[2-(6-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]氨基}-N-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]吡啶-3-甲酰胺，
N-[2-(1,1-二氧代-1,4-硫吗啉-4-基)乙基]-4-{[2-(6-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]氨基}吡啶-3-甲酰胺，
N-[(4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)甲基]-4-{[2-(6-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]氨基}吡啶-3-甲酰胺，
4-{[2-(6-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]氨基}-N-[2-(哌啶-1-基)乙基]吡啶-3-甲酰胺，
N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-{[2-(6-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]氨基}吡啶-3-甲酰胺，
N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-4-{[2-(6-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]氨基}吡啶-3-甲酰胺，
N-[(2S)-2,3-二羟基丙基]-4-{[2-(6-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]氨基}吡啶-3-甲酰胺，
N-(3-羟基丙基)-4-{[2-(6-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]氨基}吡啶-3-甲酰胺，
N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-4-{[2-(6-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]氨基}吡啶-3-甲酰胺，
4-{[2-(6-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]氨基}-N-(氧杂环戊-3-基)吡啶-3-甲酰胺，
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基-4-{[2-(6-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]氨基}吡啶-3-甲酰胺，
N-[2-(6-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]-3-(吗啉-4-羰基)吡啶-4-胺，
4-{[2-(6-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]氨基}-N-(氧杂环己-4-基)吡啶-3-甲酰胺，
4-{[2-(6-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]氨基}-N-(氧杂环丁-3-基)吡啶-3-甲酰胺，
4-{[2-(6-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]氨基}-N-(丙-2-基)吡啶-3-甲酰胺，
4-({2-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)-N-[2-(1,1-二氧代-1,4-硫吗啉-4-基)乙基]吡啶-3-甲酰胺，
4-({2-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)-N-[3-(1,1-二氧代-1,4-硫吗啉-4-基)丙基]吡啶-3-甲酰胺，
N-[3-(吗啉-4-基)丙基]-4-({2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-3-甲酰胺，
N-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-4-({2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-3-甲酰胺，
N-[2-(哌啶-1-基)乙基]-4-({2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-3-甲酰胺，
4-({2-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)-N-(3-乙氧基丙基)吡啶-3-甲酰胺，
N-[2-(叔丁氧基)乙基]-4-({2-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-3-甲酰胺，
4-({2-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)-N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]吡啶-3-甲酰胺，
4-({2-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)-N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]吡啶-3-甲酰胺，
4-({2-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)-N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]吡啶-3-甲酰胺，
4-({2-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)-N-(氧杂环戊-3-基)吡啶-3-甲酰胺，
4-({2-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)-N-(氧杂环己-4-基)吡啶-3-甲酰胺，
N-[2-(1,1-二氧代-1,4-硫吗啉-4-基)乙基]-4-({2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-3-甲酰胺，
4-({2-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)-N-[(1R,2R)-2-羟基环己基]吡啶-3-甲酰胺，
4-({2-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)-N-(吡啶-2-基甲基)吡啶-3-甲酰胺，
4-({2-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)-N-[(5-乙基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基]吡啶-3-甲酰胺，
4-({2-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)-N-(1,3-噻唑-2-基甲基)吡啶-3-甲酰胺，
4-({2-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)-N-丙基吡啶-3-甲酰胺，
1-[4-({2-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-3-羰基]-4-苯基哌啶-4-醇，
N-{2-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}-3-(吡咯烷-1-羰基)吡啶-4-胺，
4-({2-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)吡啶-3-甲酰胺，
4-({2-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)吡啶-3-甲酰胺，
3-(氮杂环丁-1-羰基)-N-{2-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}吡啶-4-胺，
2-{[4-({2-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-3-基]甲酰胺基}乙酸乙酯，
4-({2-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)-N-(1H-1,2,4-三唑-3-基甲基)吡啶-3-甲酰胺，
4-({2-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)-N-(2-羟基乙基)吡啶-3-甲酰胺，
N-环丁基-4-({2-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-3-甲酰胺，
4-({2-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)-N-(丙-2-基)吡啶-3-甲酰胺，
4-({2-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)-N-(1,3-噁唑-4-基甲基)吡啶-3-甲酰胺，
2-{[4-({2-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-3-基]甲酰胺基}乙酸叔丁酯，
4-({2-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)-N-(1H-吡唑-5-基甲基)吡啶-3-甲酰胺，
4-({2-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)-N-[(1R,2S)-2-羟基环戊基]吡啶-3-甲酰胺，
4-({2-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)-N-[(1S,2S)-2-羟基环戊基]吡啶-3-甲酰胺，
1-[4-({2-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-3-羰基]哌啶-4-醇，
N-(4,4-二氟环己基)-4-({2-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-3-甲酰胺，
4-({2-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)-N-(3,3,3-三氟丙基)吡啶-3-甲酰胺，
N-{2-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}-3-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)吡啶-4-胺，
3-{[4-({2-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-3-基]甲酰胺基}丙酸乙酯，
4-({2-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)-N-{[3-(甲氧基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基}吡啶-3-甲酰胺，
(4-{[2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]氨基}吡啶-3-基)甲醇，
1-[({4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基}甲基)氨基]-2-甲基丙-2-醇，
(3R)-3-氟-4-[({4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基}甲基)氨基]-2-甲基丁-2-醇，
4-{3-[({4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基}甲基)氨基]丙基}-1,4-硫吗啉-1,1-二酮，
N-[6-乙烯基-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]-3-氟吡啶-4-胺，
(3E)-4-{4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基}丁-3-烯-1-醇，
N-(4-{[2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]氨基}吡啶-3-基)-2-(吗啉-4-基)乙酰胺，
N-[2-(6-氟吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，
N-[2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，
N-{2-[2-(甲基硫基)嘧啶-4-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}吡啶-4-胺，
2-(6-甲基吡啶-2-基)-4-[(吡啶-4-基)氨基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酸乙酯，
2-(6-甲基吡啶-2-基)-N-苯基-4-[(吡啶-4-基)氨基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酰胺，
N,N-二甲基-2-(6-甲基吡啶-2-基)-4-[(吡啶-4-基)氨基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酰胺，
2-(6-甲基吡啶-2-基)-4-[(吡啶-4-基)氨基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酰胺，
N-甲基-2-(6-甲基吡啶-2-基)-4-[(吡啶-4-基)氨基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酰胺，
4-{[2-(6-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]氨基}-N-[3-(吡咯烷-1-基)丙基]吡啶-3-甲酰胺，
N-[2-(6-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]-3-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]吡啶-4-胺，
4-({2-[6-(二氟甲基)-5-氟吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-3-甲酰胺，
N-[4-({2-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)-5-氟吡啶-2-基]乙酰胺，
N-[5-氟-4-({2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-2-基]乙酰胺，
N-(4-{[2-(5-氟吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)乙酰胺，
4-({2-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-3-甲酰胺，
N-[4-({2-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)-3-氟吡啶-2-基]乙酰胺，
2-(1H-吡唑-3-基)-N-{2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}吡啶-4-胺，
2-[4-({4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}甲基)哌嗪-1-基]乙-1-醇，
(3S)-1-({4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}甲基)吡咯烷-3-醇，
(3R)-1-({4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}甲基)吡咯烷-3-醇，
3-氟-N-[2-(5-氟吡啶-2-基)-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，
1-({[2-(5-氟吡啶-2-基)-4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]甲基}氨基)-2-甲基丙-2-醇，
4-[({4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}甲基)氨基]环己-1-醇，
(5R,7S)-3-[({4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}甲基)氨基]金刚烷-1-醇，
3-氟-N-(5-{[(哌啶-4-基甲基)氨基]甲基}-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)吡啶-4-胺，
1-[({4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}甲基)氨基]丙-2-醇，
1-{2-[({4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}甲基)氨基]乙基}环戊-1-醇，
3-氟-N-(5-{[(1-甲基环丁基)氨基]甲基}-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)吡啶-4-胺，
3-氟-N-(5-{[(4-甲基氧杂环己-4-基)氨基]甲基}-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)吡啶-4-胺，
1-({4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}甲基)哌啶-4-醇，
{1-[({4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}甲基)氨基]环戊基}甲醇，
4-N-({4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}甲基)-1-N,1-N-二甲基环己-1,4-二胺，
3-氟-N-[5-({[3-(吗啉-4-基)丙基]氨基}甲基)-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，
3-氟-N-(5-{[(氧杂环戊-2-基甲基)氨基]甲基}-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)吡啶-4-胺，
3-氟-N-{2-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}吡啶-4-胺，
3-氟-N-[2-(2-甲氧基-1,3-噻唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，
N-{4-[(5-{[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]甲基}-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基]吡啶-2-基}乙酰胺，
(3S)-1-({2-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]-4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}甲基)吡咯烷-3-醇，
(3S)-1-({4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(6-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}甲基)吡咯烷-3-醇，
2-[4-({2-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]-4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}甲基)哌嗪-1-基]乙-1-醇，
N-{4-[(5-{[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]甲基}-2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基]吡啶-2-基}乙酰胺，
N-{2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}嘧啶-4-胺，
2-氟-N-{2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}吡啶-4-胺，
2-甲基-N-{2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}吡啶-4-胺，
1-{[(4-{[2-(乙基氨基)吡啶-4-基]氨基}-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)甲基]氨基}-2-甲基丙-2-醇，
2-[4-({4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(6-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}甲基)哌嗪-1-基]乙-1-醇，
3-氟-N-[2-(3-氟吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，
3-氟-N-[2-(3-氟-6-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，
3-氟-N-[2-(1,3-噻唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，
(1R,4R)-1-N-({4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}甲基)环己-1,4-二胺，
2-[({4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}甲基)氨基]丙-1,3-二醇，
3-氟-N-(5-{[(哌啶-2-基甲基)氨基]甲基}-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)吡啶-4-胺，
N-(5-{[(氮杂环丁-3-基甲基)氨基]甲基}-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-3-氟吡啶-4-胺，
3-氟-N-(5-{[(哌啶-3-基)氨基]甲基}-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)吡啶-4-胺，
3-氟-N-[2-(吡啶-2-基)-5-{[(2,2,2-三氟乙基)氨基]甲基}吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，
3-氟-N-[5-({[2-(哌嗪-1-基)乙基]氨基}甲基)-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，
3-氟-N-[2-(吡啶-2-基)-5-({[2-(吡咯烷-2-基)乙基]氨基}甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，
N-(5-{[(环丁基甲基)氨基]甲基}-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-3-氟吡啶-4-胺，
2-[({4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}甲基)氨基]环己-1-醇，
(2S)-2-[({4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}甲基)氨基]戊-1-醇，
4-[({4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}甲基)氨基]丁-2-醇，
3-[4-({4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}甲基)哌嗪-1-基]苯酚，
3-氟-N-[2-(吡啶-2-基)-5-{[4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，
1-({4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}甲基)-4-苯基哌啶-4-醇，
1-[1-({4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}甲基)哌啶-4-基]-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-2-酮，
3-氟-N-(5-{[甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基]甲基}-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)吡啶-4-胺，
N-[5-({[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}甲基)-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]-3-氟吡啶-4-胺，
3-氟-N-[5-({[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨基}甲基)-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，
N-(5-{[(金刚烷-1-基)氨基]甲基}-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-3-氟吡啶-4-胺，
3-氟-N-[5-({[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]氨基}甲基)-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，
3-氟-N-[5-({[2-(哌啶-1-基)乙基]氨基}甲基)-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，
N-[5-({[(3S)-1-苄基吡咯烷-3-基]氨基}甲基)-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]-3-氟吡啶-4-胺，
N-(5-{[(3-氨基丙基)氨基]甲基}-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-3-氟吡啶-4-胺，
(2S)-3-[({4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}甲基)氨基]丙-1,2-二醇，
(1R,4R)-4-[({4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}甲基)氨基]环己-1-醇，
3-氟-N-{2-[6-(三氟甲氧基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}吡啶-4-胺，
3-氟-N-[5-(吗啉-4-基甲基)-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，
N-(4-{[2-(6-氟吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)乙酰胺，
4-({2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-2-甲腈，
N-(4-{[5-(吗啉-4-基甲基)-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)乙酰胺，
N-(5-{[(2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)氨基]甲基}-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-3-氟吡啶-4-胺，
N-({4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}甲基)-2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-胺，
(3-{[({4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}甲基)氨基]甲基}氧杂环丁-3-基)甲醇，
3-氟-N-[5-({[4-(1,3-噁唑-5-基)苯基]氨基}甲基)-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，
3-氟-N-(5-{[(5-苯基-1H-吡唑-3-基)氨基]甲基}-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)吡啶-4-胺，
3-氟-N-(5-{[(吗啉-2-基甲基)氨基]甲基}-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)吡啶-4-胺，
N-[5-({[(2R)-3,3-二甲基丁-2-基]氨基}甲基)-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]-3-氟吡啶-4-胺，
3-氟-N-[2-(吡啶-2-基)-5-({[2-(吡啶-2-基)丙-2-基]氨基}甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，
3-氟-N-[5-({[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]氨基}甲基)-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，
3-氟-N-[5-({[2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基]氨基}甲基)-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，
3-氟-N-[2-(吡啶-2-基)-5-({[2-(吡啶-2-基)乙基]氨基}甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，
3-氟-N-[5-({[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]氨基}甲基)-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，
N-({4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}甲基)-1H-1,2,3-苯并三唑-5-胺，
3-氟-N-(5-{[(哌啶-4-基)氨基]甲基}-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)吡啶-4-胺，
3-氟-N-(5-{[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基]甲基}-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)吡啶-4-胺，
(3S,4S)-4-氨基-1-({4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}甲基)哌啶-3-醇，
(1R)-2-[({4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}甲基)氨基]-1-苯基乙-1-醇，
N-(5-{[(氮杂环丁-3-基)氨基]甲基}-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-3-氟吡啶-4-胺，
N-[4-({2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-2-基]氨基甲酸甲酯，
N-[4-({2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-2-基]丙酰胺，
3-甲基-N-[4-({2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-2-基]丁酰胺，
4-({2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-2-甲酰胺，
2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-[4-({2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-2-基]乙酰胺，
2-氯-5-氟-N-[2-(5-氟吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，
N-[4-({2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-2-基]甲烷磺酰胺，
2-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]-N-[4-({2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-2-基]乙酰胺，
2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-[4-({2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-2-基]乙酰胺，
3,3-二甲基-N-[4-({2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-2-基]丁酰胺，
2-(哌嗪-1-基)-N-[4-({2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-2-基]乙酰胺，
N-(5-氟-4-{[2-(5-氟吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)乙酰胺，
N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-({2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-2-甲酰胺，
2-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]-N-[4-({2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-2-基]乙酰胺，
(2S)-N-[4-({2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-2-基]吡咯烷-2-甲酰胺，
2-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]-N-[4-({2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-2-基]乙酰胺，
3-氟-N-(5-{[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]甲基}-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)吡啶-4-胺，
2-(哌啶-1-基)-N-[4-({2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-2-基]乙酰胺，
2-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]-N-[4-({2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-2-基]乙酰胺，
2-(吗啉-4-基)-N-[4-({2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-2-基]乙酰胺，
N-[4-({2-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-2-基]乙酰胺，
N-(5-氟-4-{[2-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)乙酰胺，
3-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]-N-[4-({2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-2-基]丙酰胺，
N-[4-({2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-2-基]环丙甲酰胺，
2-甲氧基-N-[4-({2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-2-基]乙酰胺，
4,4,4-三氟-N-[4-({2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-2-基]丁酰胺，
3-氰基-N-[4-({2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-2-基]丙酰胺，
N-(5-氟-4-{[2-(6-氟吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)乙酰胺，
3-(4-羟基哌啶-1-基)-N-[4-({2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-2-基]丙酰胺，
3-(3,3-二氟氮杂环丁-1-基)-N-[4-({2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-2-基]丙酰胺，
2,2-二甲基-N-[4-({2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-2-基]丙酰胺，
3-甲氧基-N-[4-({2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-2-基]丙酰胺，
3,3,3-三氟-N-[4-({2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-2-基]丙酰胺，
N-(4-{[2-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)环丙甲酰胺，
或其药学上可接受的盐。
2.一种药物组合物，其包含权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
3.一种组合药物产品，其包含权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐连同一种或多种其它治疗活性剂，其中所述其它治疗活性剂选自(i)抗代谢物、(ii)DNA断裂剂、(iii)DNA交联剂、(iv)嵌入剂、(v)蛋白质合成抑制剂、(vi)拓扑异构酶I毒物、(vii)拓扑异构酶II毒物、(viii)微管定向剂、(ix)激酶抑制剂、(x)混杂研究剂、(xi)激素和(xii)激素拮抗剂。
4.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗TGFβR拮抗剂适用的疾病或病状的药物中的用途。
5.权利要求4的用途，其中所述疾病或病状为癌症。
6.权利要求5的用途，其中所述癌症为小细胞肺癌、非小细胞肺癌、三阴性乳腺癌、卵巢癌、结肠直肠癌、前列腺癌、黑色素瘤、胰腺癌、多发性骨髓瘤、T-急性淋巴母细胞性白血病或AML。
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