JP6843767B2 - 抗がん剤としての三環式化合物 - Google Patents
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
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Description
本願は、全内容が出典を明示することで本明細書に組み込まれる、2015年5月12日付け出願の米国仮特許出願番号62/159,991、および2016年5月10日付け出願の米国特許出願番号15/150,492から由来の優先権を主張する。
本発明は、新規な三環式化合物、該化合物を含む医薬組成物、および、例えば特定のがんの治療または予防のためのその使用方法、ならびに療法におけるその使用を提供する。
U1、U2、U3およびU4は、独立して、−N−または−CH−である:ただし、その内の少なくとも1つは−N−であり;
W1、W2およびW3は、独立して、−N−または−CH−である:ただし、その内の少なくとも1つは−N−であり;
Aは、所望により置換されてもよいヘテロシクロ、または所望により置換されてもよいヘテロアリールであり、ここで置換基は1または複数のRであり;
Rは、独立して、1または複数の水素、CD3、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、CN、CF3、CH2F、CHF2、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルコキシ、所望により置換されてもよい(C3−C6)シクロアルキル、所望により置換されてもよいヘテロシクロ、−OR4、−CONR3R4、−NR3R4、NR3R4(C1−C6)アルキル−、−NR6OCOR3、−NR6COR3、NR6COR3(C1−C6)アルキル−、−NR6CO2R3、NR6CO2R3(C1−C6)アルキル−、−NR6CONR3R4、−SO2NR3R4、SO2(C1−C6)アルキル−、−NR6SO2NR3R4、−NR6SO2R4またはNR6SO2R4(C1−C6)アルキル−であり;
XおよびYは、水素、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいヘテロアリールまたは所望により置換されてもよいヘテロシクロより独立して選択され;
Zは、水素、ハロゲン、−OH、(C1−C6)アルキルまたは(C1−C6)アルコキシであり;
R1は、各々独立して、1または複数の水素、ハロゲン、−CN、−OR4、−NR3R4、−CONR3R4、−COOH、−OCONR3R4、−NR6OCOR3、−NR6CONR3R4、−NR6SO2NR3R4、−NR6SO2R4、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C2−C6)アルケニル、所望により置換されてもよい(C2−C6)アルキニル、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルコキシ、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル−CO−、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル−SO2−、所望により置換されてもよいアリール(C1−C6)アルコキシ、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル(C1−C6)アルコキシ、所望により置換されてもよいヘテロシクリル−CO−、所望により置換されてもよいヘテロシクリル、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル−SO2−、−NR6SO2−所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、−NR6SO2−所望により置換されてもよいヘテロシクロ、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル−NR6SO2−、または所望により置換されてもよいヘテロシクロ−NR6SO2−であり;
R2は、水素、ハロゲン、−CN、OH、−CONR3R4、−NR6COOR4、−NR6CONR3R4、−NR6COR4、−NR6SO2R5、−SO2NR3R4、−NR6SO2NR3R4、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルコキシ、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル−SO2−、所望により置換されてもよいアリール−SO2、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロシクロであり;
R3は、水素、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、所望により置換されてもよい(C2−C6)アルケニル、所望により置換されてもよい(C2−C6)アルキニル、シアノ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいアリール(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいアリールオキシ(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル−SO2−、所望により置換されてもよいヘテロシクリル、所望により置換されてもよいヘテロシクリル(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロアリール(C1−C6)アルキルであり;
R4は、水素、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、または所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキルであり;
R5は、水素、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、所望により置換されてもよい(C2−C6)アルケニル、所望により置換されてもよい(C2−C6)アルキニル、シアノ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいアリール(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいアリールオキシ(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル−SO2−、所望により置換されてもよいヘテロシクリル、所望により置換されてもよいヘテロシクリル(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロアリール(C1−C6)アルキルであり;
R6は、水素、または所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキルであり;
R7は、水素、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、−OR4、CN、またはハロゲンである]
で示される化合物;
および/またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体が提供される。
U1、U2、U3およびU4は、独立して、−N−または−CH−である:ただし、その内の少なくとも1つは−N−であり;
W1、W2およびW3は、独立して、−N−または−CH−である:ただし、その内の少なくとも1つは−N−であり;
Aは、所望により置換されてもよいヘテロシクロ、または所望により置換されてもよいヘテロアリールであり、ここで置換基は1または複数のRであり;
Rは、独立して、1または複数の水素、CD3、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、CN、CF3、CH2F、CHF2、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルコキシ、所望により置換されてもよい(C3−C6)シクロアルキル、所望により置換されてもよいヘテロシクロ、−OR4、−CONR3R4、−NR3R4、NR3R4(C1−C6)アルキル−、−NR6OCOR3、−NR6COR3、NR6COR3(C1−C6)アルキル−、−NR6CO2R3、NR6CO2R3(C1−C6)アルキル−、−NR6CONR3R4、−SO2NR3R4、SO2(C1−C6)アルキル−、−NR6SO2NR3R4、−NR6SO2R4、またはNR6SO2R4(C1−C6)アルキル−であり;
XおよびYは、水素、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロシクロより独立して選択され;
Zは、水素、ハロゲン、−OH、(C1−C6)アルキル、または(C1−C6)アルコキシであり;
R1は、各々独立して、1または複数の水素、ハロゲン、−CN、−OR4、−NR3R4、−CONR3R4、−COOH、−OCONR3R4、−NR6OCOR3、−NR6CONR3R4、−NR6SO2NR3R4、−NR6SO2R4、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C2−C6)アルケニル、所望により置換されてもよい(C2−C6)アルキニル、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルコキシ、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル−CO−、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル−SO2−、所望により置換されてもよいアリール(C1−C6)アルコキシ、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル(C1−C6)アルコキシ、所望により置換されてもよいヘテロシクリル−CO−、所望により置換されてもよいヘテロシクリル、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル−SO2−、−NR6SO2−所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、−NR6SO2−所望により置換されてもよいヘテロシクロ、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル−NR6SO2−、または所望により置換されてもよいヘテロシクロ−NR6SO2−であり;
R2は、水素、ハロゲン、−CN、OH、−CONR3R4、−NR6COOR4、−NR6CONR3R4、−NR6COR4、−NR6SO2R5、−SO2NR3R4、−NR6SO2NR3R4、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルコキシ、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル−SO2−、所望により置換されてもよいアリール−SO2、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロシクロであり;
R3は、水素、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、所望により置換されてもよい(C2−C6)アルケニル、所望により置換されてもよい(C2−C6)アルキニル、シアノ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいアリール(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいアリールオキシ(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル−SO2−、所望により置換されてもよいヘテロシクリル、所望により置換されてもよいヘテロシクリル(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロアリール(C1−C6)アルキルであり;
R4は、水素、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、または所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキルであり;
R5は、水素、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、所望により置換されてもよい(C2−C6)アルケニル、所望により置換されてもよい(C2−C6)アルキニル、シアノ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいアリール(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいアリールオキシ(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル−SO2−、所望により置換されてもよいヘテロシクリル、所望により置換されてもよいヘテロシクリル(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロアリール(C1−C6)アルキルであり;
R6は、水素、または所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキルであり;
R7は、水素、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、−OR4、CN、またはハロゲンである]
で示される化合物、および/またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体が提供される。
U1、U2、U3およびU4は、独立して、−N−または−CH−である:ただし、その内の少なくとも1つは−N−であり;
Aは、所望により置換されてもよいヘテロシクロ、または所望により置換されてもよいヘテロアリールであり、ここで置換基は1または複数のRであり;
Rは、独立して、1または複数の水素、CD3、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、CN、CF3、CH2F、CHF2、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルコキシ、所望により置換されてもよい(C3−C6)シクロアルキル、所望により置換されてもよいヘテロシクロ、−OR4、−CONR3R4、−NR3R4、NR3R4(C1−C6)アルキル−、−NR6OCOR3、−NR6COR3、NR6COR3(C1−C6)アルキル−、−NR6CO2R3、NR6CO2R3(C1−C6)アルキル−、−NR6CONR3R4、−SO2NR3R4、SO2(C1−C6)アルキル−、−NR6SO2NR3R4、−NR6SO2R4、またはNR6SO2R4(C1−C6)アルキル−であり;
XおよびYは、水素、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロシクロより独立して選択され;
Zは、水素、ハロゲン、−OH、(C1−C6)アルキル、または(C1−C6)アルコキシであり;
R1は、各々独立して、1または複数の水素、ハロゲン、−CN、−OR4、−NR3R4、−CONR3R4、−COOH、−OCONR3R4、−NR6OCOR3、−NR6CONR3R4、−NR6SO2NR3R4、−NR6SO2R4、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C2−C6)アルケニル、所望により置換されてもよい(C2−C6)アルキニル、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルコキシ、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル−CO−、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル−SO2−、所望により置換されてもよいアリール(C1−C6)アルコキシ、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル(C1−C6)アルコキシ、所望により置換されてもよいヘテロシクリル−CO−、所望により置換されてもよいヘテロシクリル、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル−SO2−、−NR6SO2−所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、−NR6SO2−所望により置換されてもよいヘテロシクロ、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル−NR6SO2−、または所望により置換されてもよいヘテロシクロ−NR6SO2−であり;
R2は、水素、ハロゲン、−CN、OH、−CONR3R4、−NR6COOR4、−NR6CONR3R4、−NR6COR4、−NR6SO2R5、−SO2NR3R4、−NR6SO2NR3R4、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルコキシ、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル−SO2−、所望により置換されてもよいアリール−SO2、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロシクロであり;
R3は、水素、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、所望により置換されてもよい(C2−C6)アルケニル、所望により置換されてもよい(C2−C6)アルキニル、シアノ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいアリール(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいアリールオキシ(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル−SO2−、所望により置換されてもよいヘテロシクリル、所望により置換されてもよいヘテロシクリル(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロアリール(C1−C6)アルキルであり;
R4は、水素、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、または所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキルであり;
R5は、水素、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、所望により置換されてもよい(C2−C6)アルケニル、所望により置換されてもよい(C2−C6)アルキニル、シアノ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいアリール(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいアリールオキシ(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル−SO2−、所望により置換されてもよいヘテロシクリル、所望により置換されてもよいヘテロシクリル(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロアリール(C1−C6)アルキルであり;
R6は、水素、または所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキルであり;
R7は、水素、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、−OR4、CN、またはハロゲンである]
で示される化合物、および/またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体が提供される。
U1、U2、U3およびU4は、独立して、−N−または−CH−である:ただし、その内の少なくとも1つは−N−であり;
Aは
Rは、独立して、1または複数の水素、CD3、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、CN、CF3、CH2F、CHF2、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルコキシ、所望により置換されてもよい(C3−C6)シクロアルキル、所望により置換されてもよいヘテロシクロ、−OR4、−CONR3R4、−NR3R4、NR3R4(C1−C6)アルキル−、−NR6OCOR3、−NR6COR3、NR6COR3(C1−C6)アルキル−、−NR6CO2R3、NR6CO2R3(C1−C6)アルキル−、−NR6CONR3R4、−SO2NR3R4、SO2(C1−C6)アルキル−、−NR6SO2NR3R4、−NR6SO2R4、またはNR6SO2R4(C1−C6)アルキル−であり;
XおよびYは、水素、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロシクロより独立して選択され;
Zは、水素、ハロゲン、−OH、(C1−C6)アルキル、または(C1−C6)アルコキシであり;
R1は、各々独立して、1または複数の水素、ハロゲン、−CN、−OR4、−NR3R4、−CONR3R4、−COOH、−OCONR3R4、−NR6OCOR3、−NR6CONR3R4、−NR6SO2NR3R4、−NR6SO2R4、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C2−C6)アルケニル、所望により置換されてもよい(C2−C6)アルキニル、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルコキシ、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル−CO−、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル−SO2−、所望により置換されてもよいアリール(C1−C6)アルコキシ、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル(C1−C6)アルコキシ、所望により置換されてもよいヘテロシクリル−CO−、所望により置換されてもよいヘテロシクリル、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル−SO2−、−NR6SO2−所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、−NR6SO2−所望により置換されてもよいヘテロシクロ、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル−NR6SO2−、または所望により置換されてもよいヘテロシクロ−NR6SO2−であり;
R2は、水素、ハロゲン、−CN、OH、−CONR3R4、−NR6COOR4、−NR6CONR3R4、−NR6COR4、−NR6SO2R5、−SO2NR3R4、−NR6SO2NR3R4、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルコキシ、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル−SO2−、所望により置換されてもよいアリール−SO2、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロシクロであり;
R3は、水素、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、所望により置換されてもよい(C2−C6)アルケニル、所望により置換されてもよい(C2−C6)アルキニル、シアノ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいアリール(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいアリールオキシ(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル−SO2−、所望により置換されてもよいヘテロシクリル、所望により置換されてもよいヘテロシクリル(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロアリール(C1−C6)アルキルであり;
R4は、水素、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、または所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキルであり;
R5は、水素、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、所望により置換されてもよい(C2−C6)アルケニル、所望により置換されてもよい(C2−C6)アルキニル、シアノ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいアリール(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいアリールオキシ(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル−SO2−、所望により置換されてもよいヘテロシクリル、所望により置換されてもよいヘテロシクリル(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロアリール(C1−C6)アルキルであり;
R6は、水素、または所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキルである]
で示される化合物、および/またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体が提供される。
U1、U2、U3およびU4は、独立して、−N−または−CH−である:ただし、その内の少なくとも1つは−N−であり;
Aは、
Rは、独立して、1または複数の水素、CD3、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、CN、CF3、CH2F、CHF2、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルコキシ、所望により置換されてもよい(C3−C6)シクロアルキル、所望により置換されてもよいヘテロシクロ、−OR4、−CONR3R4、−NR3R4、NR3R4(C1−C6)アルキル−、−NR6OCOR3、−NR6COR3、NR6COR3(C1−C6)アルキル−、−NR6CO2R3、NR6CO2R3(C1−C6)アルキル−、−NR6CONR3R4、−SO2NR3R4、SO2(C1−C6)アルキル−、−NR6SO2NR3R4、−NR6SO2R4、またはNR6SO2R4(C1−C6)アルキル−であり;
XおよびYは、水素、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロシクロより独立して選択され;
Zは、水素、ハロゲン、−OH、(C1−C6)アルキル、または(C1−C6)アルコキシであり;
R1は、各々独立して、1または複数の水素、ハロゲン、−CN、−OR4、−NR3R4、−CONR3R4、−COOH、−OCONR3R4、−NR6OCOR3、−NR6CONR3R4、−NR6SO2NR3R4、−NR6SO2R4、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C2−C6)アルケニル、所望により置換されてもよい(C2−C6)アルキニル、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルコキシ、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル−CO−、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル−SO2−、所望により置換されてもよいアリール(C1−C6)アルコキシ、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル(C1−C6)アルコキシ、所望により置換されてもよいヘテロシクリル−CO−、所望により置換されてもよいヘテロシクリル、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル−SO2−、−NR6SO2−所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、−NR6SO2−所望により置換されてもよいヘテロシクロ、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル−NR6SO2−、または所望により置換されてもよいヘテロシクロ−NR6SO2−であり;
R2は、水素、ハロゲン、−CN、OH、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルコキシ、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロシクロであり;
R3は、水素、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、所望により置換されてもよい(C2−C6)アルケニル、所望により置換されてもよい(C2−C6)アルキニル、シアノ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいアリール(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいアリールオキシ(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル−SO2−、所望により置換されてもよいヘテロシクリル、所望により置換されてもよいヘテロシクリル(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロアリール(C1−C6)アルキルであり;
R4は、水素、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、または所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキルであり;
R6は、水素、または所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキルである]
で示される化合物、および/またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体が提供される。
Aは
Rは、独立して、1または複数の水素、CD3、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、CN、CF3、CH2F、CHF2、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルコキシ、所望により置換されてもよい(C3−C6)シクロアルキル、所望により置換されてもよいヘテロシクロ、−OR4、−CONR3R4、−NR3R4、NR3R4(C1−C6)アルキル−、−NR6OCOR3、−NR6COR3、NR6COR3(C1−C6)アルキル−、−NR6CO2R3、NR6CO2R3(C1−C6)アルキル−、−NR6CONR3R4、−SO2NR3R4、SO2(C1−C6)アルキル−、−NR6SO2NR3R4、−NR6SO2R4、またはNR6SO2R4(C1−C6)アルキル−であり;
XおよびYは、水素、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロシクロより独立して選択され;
Zは、水素、ハロゲン、−OH、(C1−C6)アルキル、または(C1−C6)アルコキシであり;
R1は、各々独立して、1または複数の水素、ハロゲン、−CN、−OR4、−NR3R4、−CONR3R4、−COOH、−OCONR3R4、−NR6OCOR3、−NR6CONR3R4、−NR6SO2NR3R4、−NR6SO2R4、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C2−C6)アルケニル、所望により置換されてもよい(C2−C6)アルキニル、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルコキシ、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル−CO−、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル−SO2−、所望により置換されてもよいアリール(C1−C6)アルコキシ、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル(C1−C6)アルコキシ、所望により置換されてもよいヘテロシクリル−CO−、所望により置換されてもよいヘテロシクリル、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル−SO2−、−NR6SO2−所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、−NR6SO2−所望により置換されてもよいヘテロシクロ、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル−NR6SO2−、または所望により置換されてもよいヘテロシクロ−NR6SO2−であり;
R2は、水素、ハロゲン、−CN、OH、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルコキシ、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロシクロであり;
R3は、水素、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、所望により置換されてもよい(C2−C6)アルケニル、所望により置換されてもよい(C2−C6)アルキニル、シアノ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいアリール(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいアリールオキシ(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル−SO2−、所望により置換されてもよいヘテロシクリル、所望により置換されてもよいヘテロシクリル(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロアリール(C1−C6)アルキルであり;
R4は、水素、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、または所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキルであり;
R6は、水素、または所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキルである]
で示される化合物、および/またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体が提供される。
Aは
XおよびYは、水素、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロシクロより独立して選択され;
Zは、水素、ハロゲン、−OH、(C1−C6)アルキル、または(C1−C6)アルコキシであり;
R1は、各々独立して、1または複数の水素、ハロゲン、−CN、−OR4、−NR3R4、−CONR3R4、−COOH、−OCONR3R4、−NR6OCOR3、−NR6CONR3R4、−NR6SO2NR3R4、−NR6SO2R4、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C2−C6)アルケニル、所望により置換されてもよい(C2−C6)アルキニル、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルコキシ、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル−CO−、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル−SO2−、所望により置換されてもよいアリール(C1−C6)アルコキシ、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル(C1−C6)アルコキシ、所望により置換されてもよいヘテロシクリル−CO−、所望により置換されてもよいヘテロシクリル、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル−SO2−、−NR6SO2−所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、−NR6SO2−所望により置換されてもよいヘテロシクロ、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル−NR6SO2−、または所望により置換されてもよいヘテロシクロ−NR6SO2−であり;
R2は、水素、ハロゲン、−CN、OH、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルコキシ、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロシクロであり;
R3は、水素、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、所望により置換されてもよい(C2−C6)アルケニル、所望により置換されてもよい(C2−C6)アルキニル、シアノ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいアリール(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいアリールオキシ(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル−SO2−、所望により置換されてもよいヘテロシクリル、所望により置換されてもよいヘテロシクリル(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロアリール(C1−C6)アルキルであり;
R4は、水素、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、または所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキルであり;
R6は、水素、または所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキルである]
で示される化合物、および/またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体が提供される。
Aは
Rは、独立して、1または複数の水素、CD3、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、CN、CF3、CH2F、CHF2、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルコキシ、所望により置換されてもよい(C3−C6)シクロアルキル、所望により置換されてもよいヘテロシクロ、−OR4、−CONR3R4、−NR3R4、NR3R4(C1−C6)アルキル−、−NR6OCOR3、−NR6COR3、NR6COR3(C1−C6)アルキル−、−NR6CO2R3、NR6CO2R3(C1−C6)アルキル−、−NR6CONR3R4、−SO2NR3R4、SO2(C1−C6)アルキル−、−NR6SO2NR3R4、−NR6SO2R4、またはNR6SO2R4(C1−C6)アルキル−であり;
XおよびYは、水素、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロシクロから独立して選択され;
Zは、水素、ハロゲン、−OH、(C1−C6)アルキル、または(C1−C6)アルコキシであり;
R1は、各々独立して、1または複数の水素、ハロゲン、−CN、−OR4、−NR3R4、−CONR3R4、−COOH、−OCONR3R4、−NR6OCOR3、−NR6CONR3R4、−NR6SO2NR3R4、−NR6SO2R4、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C2−C6)アルケニル、所望により置換されてもよい(C2−C6)アルキニル、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルコキシ、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル−CO−、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル−SO2−、所望により置換されてもよいアリール(C1−C6)アルコキシ、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル(C1−C6)アルコキシ、所望により置換されてもよいヘテロシクリル−CO−、所望により置換されてもよいヘテロシクリル、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル−SO2−、−NR6SO2−所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、−NR6SO2−所望により置換されてもよいヘテロシクロ、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル−NR6SO2−、または所望により置換されてもよいヘテロシクロ−NR6SO2−であり;
R2は、水素、ハロゲン、−CN、OH、−CONR3R4、−NR6COOR4、−NR6CONR3R4、−NR6COR4、−NR6SO2R5、−SO2NR3R4、−NR6SO2NR3R4、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルコキシ、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル−SO2−、所望により置換されてもよいアリール−SO2、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロシクロであり;
R3は、水素、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、所望により置換されてもよい(C2−C6)アルケニル、所望により置換されてもよい(C2−C6)アルキニル、シアノ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいアリール(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいアリールオキシ(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル−SO2−、所望により置換されてもよいヘテロシクリル、所望により置換されてもよいヘテロシクリル(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロアリール(C1−C6)アルキルであり;
R4は、水素、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキルであり;
R5は、水素、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、所望により置換されてもよい(C2−C6)アルケニル、所望により置換されてもよい(C2−C6)アルキニル、シアノ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいアリール(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいアリールオキシ(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル−SO2−、所望により置換されてもよいヘテロシクリル、所望により置換されてもよいヘテロシクリル(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロアリール(C1−C6)アルキルであり;
R6は、水素、または所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキルである]
で示される化合物、および/またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体が提供される。
Aは
Rは、独立して、1または複数の水素、CD3、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、CN、CF3、CH2F、CHF2、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルコキシ、所望により置換されてもよい(C3−C6)シクロアルキル、所望により置換されてもよいヘテロシクロ、−OR4、−CONR3R4、−NR3R4、NR3R4(C1−C6)アルキル−、−NR6OCOR3、−NR6COR3、NR6COR3(C1−C6)アルキル−、−NR6CO2R3、NR6CO2R3(C1−C6)アルキル−、−NR6CONR3R4、−SO2NR3R4、SO2(C1−C6)アルキル−、−NR6SO2NR3R4、−NR6SO2R4、またはNR6SO2R4(C1−C6)アルキル−であり;
XおよびYは、水素、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロシクロより独立して選択され;
Zは、水素、ハロゲン、−OH、(C1−C6)アルキル、または(C1−C6)アルコキシであり;
R1は、各々独立して、1または複数の水素、ハロゲン、−CN、−OR4、−NR3R4、−CONR3R4、−COOH、−OCONR3R4、−NR6OCOR3、−NR6CONR3R4、−NR6SO2NR3R4、−NR6SO2R4、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C2−C6)アルケニル、所望により置換されてもよい(C2−C6)アルキニル、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルコキシ、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル−CO−、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル−SO2−、所望により置換されてもよいアリール(C1−C6)アルコキシ、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル(C1−C6)アルコキシ、所望により置換されてもよいヘテロシクリル−CO−、所望により置換されてもよいヘテロシクリル、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル−SO2−、−NR6SO2−所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、−NR6SO2−所望により置換されてもよいヘテロシクロ、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル−NR6SO2−、または所望により置換されてもよいヘテロシクロ−NR6SO2−であり;
R2は、水素、ハロゲン、−CN、OH、−CONR3R4、−NR6COOR4、−NR6CONR3R4、−NR6COR4、−NR6SO2R5、−SO2NR3R4、−NR6SO2NR3R4、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルコキシ、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル−SO2−、所望により置換されてもよいアリール−SO2、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロシクロであり;
R3は、水素、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、所望により置換されてもよい(C2−C6)アルケニル、所望により置換されてもよい(C2−C6)アルキニル、シアノ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいアリール(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいアリールオキシ(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル−SO2−、所望により置換されてもよいヘテロシクリル、所望により置換されてもよいヘテロシクリル(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロアリール(C1−C6)アルキルであり;
R4は、水素、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、または所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキルであり;
R5は、水素、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、所望により置換されてもよい(C2−C6)アルケニル、所望により置換されてもよい(C2−C6)アルキニル、シアノ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいアリール(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいアリールオキシ(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル−SO2−、所望により置換されてもよいヘテロシクリル、所望により置換されてもよいヘテロシクリル(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロアリール(C1−C6)アルキルであり;
R6は、水素、または所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキルである]
で示される化合物、および/またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体が提供される。
Aは
Rは、独立して、1または複数の水素、CD3、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、CN、CF3、CH2F、CHF2、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルコキシ、所望により置換されてもよい(C3−C6)シクロアルキル、所望により置換されてもよいヘテロシクロ、−OR4、−CONR3R4、−NR3R4、NR3R4(C1−C6)アルキル−、−NR6OCOR3、−NR6COR3、NR6COR3(C1−C6)アルキル−、−NR6CO2R3、NR6CO2R3(C1−C6)アルキル−、−NR6CONR3R4、−SO2NR3R4、SO2(C1−C6)アルキル−、−NR6SO2NR3R4、−NR6SO2R4、またはNR6SO2R4(C1−C6)アルキル−であり;
XおよびYは、水素、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロシクロより独立して選択され;
Zは、水素、ハロゲン、−OH、(C1−C6)アルキル、または(C1−C6)アルコキシであり;
R1は、各々独立して、1または複数の水素、ハロゲン、−CN、−OR4、−NR3R4、−CONR3R4、−COOH、−OCONR3R4、−NR6OCOR3、−NR6CONR3R4、−NR6SO2NR3R4、−NR6SO2R4、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C2−C6)アルケニル、所望により置換されてもよい(C2−C6)アルキニル、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルコキシ、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル−CO−、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル−SO2−、所望により置換されてもよいアリール(C1−C6)アルコキシ、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル(C1−C6)アルコキシ、所望により置換されてもよいヘテロシクリル−CO−、所望により置換されてもよいヘテロシクリル、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル−SO2−、−NR6SO2−所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、−NR6SO2−所望により置換されてもよいヘテロシクロ、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル−NR6SO2−、または所望により置換されてもよいヘテロシクロ−NR6SO2−であり;
R2は、水素、ハロゲン、−CN、OH、−CONR3R4、−NR6COOR4、−NR6CONR3R4、−NR6COR4、−NR6SO2R5、−SO2NR3R4、−NR6SO2NR3R4、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルコキシ、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル−SO2−、所望により置換されてもよいアリール−SO2、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロシクロであり;
R3は、水素、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、所望により置換されてもよい(C2−C6)アルケニル、所望により置換されてもよい(C2−C6)アルキニル、シアノ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいアリール(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいアリールオキシ(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル−SO2−、所望により置換されてもよいヘテロシクリル、所望により置換されてもよいヘテロシクリル(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロアリール(C1−C6)アルキルであり;
R4は、水素、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、または所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキルであり;
R5は、水素、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、所望により置換されてもよい(C2−C6)アルケニル、所望により置換されてもよい(C2−C6)アルキニル、シアノ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいアリール(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいアリールオキシ(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル−SO2−、所望により置換されてもよいヘテロシクリル、所望により置換されてもよいヘテロシクリル(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロアリール(C1−C6)アルキルであり;
R6は、水素、または所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキルである]
で示される化合物、および/またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体が提供される。
Aは
Rは、独立して、1または複数の水素、CD3、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、CN、CF3、CH2F、CHF2、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルコキシ、所望により置換されてもよい(C3−C6)シクロアルキル、所望により置換されてもよいヘテロシクロ、−OR4、−CONR3R4、−NR3R4、NR3R4(C1−C6)アルキル−、−NR6OCOR3、−NR6COR3、NR6COR3(C1−C6)アルキル−、−NR6CO2R3、NR6CO2R3(C1−C6)アルキル−、−NR6CONR3R4、−SO2NR3R4、SO2(C1−C6)アルキル−、−NR6SO2NR3R4、−NR6SO2R4、またはNR6SO2R4(C1−C6)アルキル−であり;
XおよびYは、水素、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロシクロより独立して選択され;
Zは、水素、ハロゲン、−OH、(C1−C6)アルキル、または(C1−C6)アルコキシであり;
R1は、各々独立して、1または複数の水素、ハロゲン、−CN、−OR4、−NR3R4、−CONR3R4、−COOH、−OCONR3R4、−NR6OCOR3、−NR6CONR3R4、−NR6SO2NR3R4、−NR6SO2R4、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C2−C6)アルケニル、所望により置換されてもよい(C2−C6)アルキニル、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルコキシ、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル−CO−、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル−SO2−、所望により置換されてもよいアリール(C1−C6)アルコキシ、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル(C1−C6)アルコキシ、所望により置換されてもよいヘテロシクリル−CO−、所望により置換されてもよいヘテロシクリル、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル−SO2−、−NR6SO2−所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、−NR6SO2−所望により置換されてもよいヘテロシクロ、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル−NR6SO2−、または所望により置換されてもよいヘテロシクロ−NR6SO2−であり;
R2は、水素、ハロゲン、−CN、OH、−CONR3R4、−NR6COOR4、−NR6CONR3R4、−NR6COR4、−NR6SO2R5、−SO2NR3R4、−NR6SO2NR3R4、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルコキシ、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル−SO2−、所望により置換されてもよいアリール−SO2、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロシクロであり;
R3は、水素、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、所望により置換されてもよい(C2−C6)アルケニル、所望により置換されてもよい(C2−C6)アルキニル、シアノ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいアリール(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいアリールオキシ(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル−SO2−、所望により置換されてもよいヘテロシクリル、所望により置換されてもよいヘテロシクリル(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロアリール(C1−C6)アルキルであり;
R4は、水素、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、または所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキルであり;
R5は、水素、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、所望により置換されてもよい(C2−C6)アルケニル、所望により置換されてもよい(C2−C6)アルキニル、シアノ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいアリール(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいアリールオキシ(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル−SO2−、所望により置換されてもよいヘテロシクリル、所望により置換されてもよいヘテロシクリル(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロアリール(C1−C6)アルキルであり;
R6は、水素、または所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキルである]
で示される化合物、および/またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体が提供される。
5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−10−メタンスルホニル−13−メトキシ−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン;
10−メタンスルホニル−13−メトキシ−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン;
5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−8−[(S)−(2−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−10−メタンスルホニル−13−メトキシ−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン;
8−[(S)−(2−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−10−メタンスルホニル−13−メトキシ−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン;
5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−8−[(S)−(4−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−10−メタンスルホニル−13−メトキシ−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン;
5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−13−エトキシ−10−メタンスルホニル−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン;
10−メタンスルホニル−13−(2H3)メトキシ−5−[5−(2H3)メチル−3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル]−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン;
8−[(S)−(4−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−10−メタンスルホニル−13−(2H3)メトキシ−5−[5−(2H3)メチル−3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン;
13−エトキシ−10−メタンスルホニル−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン;
13−(シクロプロピルメトキシ)−10−メタンスルホニル−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン;
8−[(S)−(3−フルオロピリジン−2−イル)(オキサン−4−イル)メチル]−10−メタンスルホニル−13−メトキシ−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン;
8−[(S)−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)(3−フルオロピリジン−2−イル)メチル]−10−メタンスルホニル−13−メトキシ−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン;
13−(シクロプロピルメトキシ)−8−[(S)−(2−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−10−メタンスルホニル−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン;
13−エトキシ−8−[(S)−(4−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−10−メタンスルホニル−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン;
13−(シクロプロピルメトキシ)−8−[(S)−(4−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−10−メタンスルホニル−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン;
8−[(S)−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)(フェニル)メチル]−10−メタンスルホニル−13−メトキシ−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン;
10−メタンスルホニル−13−メトキシ−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−8−[オキサン−4−イル(2,4,6−トリフルオロフェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン;
8−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)(フェニル)メチル]−5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−10−メタンスルホニル−13−メトキシ−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン;
13−(シクロプロピルメトキシ)−8−[(S)−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)(フェニル)メチル]−10−メタンスルホニル−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン;
N−[5−(ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル)−10−メタンスルホニル−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン−13−イル]シクロプロパンスルホンアミド;
13−(シクロプロピルメトキシ)−5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−10−メタンスルホニル−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン;
10−メタンスルホニル−13−メトキシ−5−(4−メトキシ−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエン;
[5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−13−メトキシ−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2,4,6,10,12−ヘキサエン−10−イル]メタノール;
2−{13−メトキシ−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン−10−イル}プロパン−2−オール;
13−メトキシ−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2,4,6,10,12−ヘキサエン−10−イル}メタノール;
2−[5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−13−メトキシ−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2,4,6,10,12−ヘキサエン−10−イル]プロパン−2−オール;
2−[5−(ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル)−8−[(4−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエン−11−イル]プロパン−2−オール;
2−[5−(ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル)−13−メトキシ−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2,4,6,10,12−ヘキサエン−10−イル]プロパン−2−オール;
2−{5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエン−11−イル}プロパン−2−オール;
2−{5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2,4,6,10,12−ヘキサエン−10−イル}プロパン−2−オール;
2−[5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエン−11−イル]プロパン−2−オール;
2−{5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン−12−イル}プロパン−2−オール;
2−[5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン−12−イル]プロパン−2−オール;
2−[5−(ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル)−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエン−11−イル]プロパン−2−オール;
2−[5−(4−エチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエン−11−イル]プロパン−2−オール;
4−{5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエン−11−イル}−1λ6,4−チオモルホリン−1,1−ジオン;または
2−{8−[(S)−(4−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−5−[5−(2H3)メチル−3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン−11−イル}プロパン−2−オール;
より選択される化合物、および/またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体が提供される。
別の実施態様において、本発明は、医薬的に許容される担体と、治療上有効量の少なくとも1つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物とを含む医薬組成物を提供する。
本発明の式(I)の化合物はブロモドメイン阻害剤であり、ブロモドメイン阻害剤の必要性を示す疾患および症状の治療にて有益である可能性がある。
本発明はまた、治療上有効量の一または複数の式Iの化合物を含み、1または複数の医薬的に許容される担体(添加剤)および/または希釈剤と一緒に処方され、所望により1または複数の上記のさらなる治療剤と処方されてもよい、医薬的に許容される組成物を提供する。後記に詳細に記載されるように、本発明の医薬組成物は、次の適用:(1)経口投与、例えば、ドレンチ(水性または非水性溶液または懸濁液)、錠剤、例えば、バッカル的、舌下的、および全身的吸収を標的とする錠剤、ボーラス、散剤、顆粒剤、舌に塗布するためのペーストとしての投与;(2)非経口投与、例えば、皮下、筋肉内、静脈内または硬膜外注射、例えば、滅菌溶液または懸濁液、あるいは徐放性製剤としての投与;(3)局所的投与、例えば、クリーム、軟膏、あるいは皮膚に塗布される放出制御パッチまたはスプレーとしての投与;(4)経膣内または経直腸内投与、例えば、ペッサリー、クリームまたは泡沫体としての投与;(5)舌下投与;(6)点眼投与;(7)経皮投与;または(8)経鼻投与;に適する形態を含め、固体または液体形態の投与のために特別に処方されてもよい。
本明細書にて特記されない限り、単数形での言及は複数形を含んでもよい。例えば、「a」および「an」は、1、あるいは1または複数のいずれを言うものであってもよい。
a)Bundgaard, H.編, Design of Prodrugs, Elsevier(1985);およびWidder, K.ら編, Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press(1985);
b)Bundgaard、H.、Chapter 5, 「プロドラッグの設計および適用」(Design and Application of Prodrugs), A Textbook of Drug Design and Development、pp.113-191, Krosgaard-Larsen, P.ら編、Harwood Academic Publishers(1991);
c)Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv Rev., 8:1-38(1992);
d)Bundgaard, H.ら、J. Pharm. Sci., 77:285(1988);
e)Kakeya, N.ら、Chem. Pharm. Bull., 32:692(1984);および
f)Rautio, J (編集者)、Prodrug and Targeted Delivery (Method and Principles in Medicinal Chemistry), Vol 47, Wiley-VCH, 2011
本発明の化合物は有機合成の分野における当業者に周知の多くの方法にて調製され得る。本発明の化合物は、下記の方法を、合成有機化学の分野にて公知の合成方法と一緒に用いて、あるいは当業者によって認識されるようにそれに変化を加えて合成され得る。好ましい方法は、限定されるものではないが、下記の方法を包含する。本明細書にて引用される文献はすべてその内容が出典明示により本明細書に組み込まれる。
本発明を以下の実施例を用いてさらに説明する。実施例は単なる例示として記載されていると理解すべきである。上記の記載および該実施例から、当業者は発明の必須の特性を確認することができ、その精神および範囲から逸脱することなく、本発明が種々の使用および条件に適合するように、種々の変形および修飾を行うことができる。結果として、本発明は、下記に示される例示としての実施例により限定されるものではなく、むしろ添付される特許請求の範囲により限定されるものである。
2−[5−(ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル)−8−[(4−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエン−11−イル]プロパン−2−オール
5−ブロモ−2−クロロピリジン−3−アミン(5.11g、24.6ミリモル)、(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)ボロン酸(3.47g、24.6ミリモル)、PdCl2(dppf)(0.216g、0.296ミリモル)の混合物を窒素(3x)で真空パージに付した。リン酸三カリウム(水中3M、24.6mL、73.9ミリモル)およびTHF(30mL)を加え、該混合物を再び窒素(3x)で真空パージに付した。得られた混合物を加温に付し、75℃で一夜攪拌した。該混合物を室温に冷却し、分離漏斗に移し、水層を除去した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して暗色の残渣を得た。その残渣をDCMおよび酢酸エチルに懸濁させ、十分な量のシリカゲル上で濃縮して自由流動性の粉末を得た。該粉末をISCO固形ロードカートリッジに入れ、ISCOコンパニオンクロマトグラフィーシステム(120gシリカゲルカートリッジ、0−100%酢酸エチル/ヘキサンでの溶出、85mL/分)に付して精製し、2−クロロ−5−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)ピリジン−3−アミン(3.82g、17.1ミリモル、69.3%収率)を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 7.61(d,J=2.0Hz,1H)、7.14(d,J=2.0Hz,1H)、5.67(s,2H)、2.41(s,3H)、2.23(s,3H);HPLC:RT=0.908分(ウォーターズ・アクイティ(Waters Acquity)BEH C18 1.7μm 2.0x50mm、CH3CN/H2O/0.1%TFA、1.5分間の勾配、波長=254nm);MS(ES):m/z=224[M+H]+
反応はテフロン(登録商標)製スクリュー式キャップを備えた厚肉容器中で行われた。メチル 4−クロロピコリナート(3.95g、23.0ミリモル)および2−クロロ−5−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)ピリジン−3−アミン(1.03g、4.61ミリモル)のMeOH(25mL)中溶液を塩化水素(ジオキサン中4M、1.151mL、4.61ミリモル)で処理した。得られた混合物を80℃で一夜攪拌した。該混合物を室温に冷却した。LC/MSは所望の生成物(m/z 359(m+1))が出発アニリン(m/z 224(m+1))に対して54/11の割合であることを示す。反応物をロータリーエバポレーターで濃縮乾固させた。得られた残渣をNaHCO3飽和溶液でpHが9になるまで処理し、音波処理に付し、焼結ガラス漏斗を通して濾過し、水で洗浄した。生成物を2、3時間風乾させ、ついで真空下で一夜乾燥させ、メチル 4−((2−クロロ−5−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)ピリジン−3−イル)アミノ)ピコリナート(0.943g、2.63ミリモル、57.1%収率)を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 9.04(s,1H)、8.36(d,J=5.5Hz,1H)、8.28(d,J=2.2Hz,1H)、7.98(d,J=2.2Hz,1H)、7.71−7.58(m,1H)、7.18−7.07(m,1H)、3.84(s,3H)、2.47(s,3H)、2.33−2.26(m,3H);HPLC:RT=0.862分(ウォーターズ・アクイティ BEH C18 1.7μm 2.0x50 mm、CH3CN/H2O/0.1%TFA、1.5分間の勾配、波長=254nm);MS(ES):m/z=359[M+H]+
還流冷却器および窒素吸気口を装着した丸底フラスコ中のメチル 4−((2−クロロ−5−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)ピリジン−3−イル)アミノ)ピコリナート(943mg、2.63ミリモル)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(184mg、0.263ミリモル)および酢酸ナトリウム・トリ水和物(539mg、6.57ミリモル)のDMA(15mL)中混合物を窒素(3x)での真空パージに付した。得られた混合物を170℃に加熱した。1時間後、該混合物を室温に冷却し、クロロホルム(15mL)で希釈し、セライト(登録商標)を通して濾過し、クロロホルム(3x10mL)で洗浄した。得られた濾液を濃縮してアンバー色の残渣を得た。該残渣をDCM/MeOHの混合液に溶かし、十分な量のシリカゲル上で濃縮して自由流動性の粉末を得た。該粉末をISCO固形ロードカートリッジに入れ、ISCOコンパニオンクロマトグラフィーシステム(40gシリカゲルカートリッジ、0−10%MeOH/DCMでの、つづいて10−30%MeOH/DCMでの溶出、40mL/分)に付して精製した。該化合物は溶解性に乏しく、ゆっくりと溶離することに注意すること。同様のフラクションを合わせ、濃縮してメチル 3−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−5H−ピロロ[3,2−b:4,5−c’]ジピリジン−7−カルボキシラート(500mg、1.55ミリモル、59.0%収率)を明黄色の固体として得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 12.27(brs.,1H)、9.49(d,J=0.9Hz,1H)、8.65(d,J=1.8Hz,1H)、8.32(d,J=1.1Hz,1H)、8.12(d,J=2.0Hz,1H)、3.95(s,3H)、2.51(3H,DMSOのピーク下)、2.30(s,3H);HPLC:RT=1.118分(ウォーターズ・アクイティ BEH 18 1.7μm 2.0x50mm、CH3CN/H2O/0.1%TFA、1.5分間の勾配、波長=254nm);MS(ES):m/z=323[M+H]+
ジイソプロピル ジアゼン−1,2−ジカルボキシラート(DIAD)(0.206mL、1.05ミリモル)をメチル 3−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−5H−ピロロ[3,2−b:4,5−c’]ジピリジン−7−カルボキシラート(225mg、0.698ミリモル)、(4−フルオロフェニル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノール(220mg、1.05ミリモル)およびトリフェニルホスフィン(275mg、1.05ミリモル)のジクロロメタン(20mL)中の0℃懸濁液に滴下して加えた。冷却浴を取り外し、有機懸濁液を室温で一夜攪拌した。該反応体を真空下で濃縮した。残渣を最小量のDCMに溶かし、ISCOコンパニオンクロマトグラフィーシステム(40gシリカゲルカートリッジ、0−100%酢酸エチル/DCMでの、つづいて0−30%MeOH/DCMでの溶出、40mL/分)に付して精製した。同様のフラクションを合わせ、濃縮してアンバー色の残渣を得た。その残渣を最小量のDCMに溶かし、ISCOコンパニオンクロマトグラフィーシステム(40gシリカゲルカートリッジ、0−10%MeOH/DCMでの、つづいて0−30%MeOH/DCMでの溶出、40mL/分)に付して再び精製した。同様のフラクションを合わせ、メチル 3−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−5−((4−フルオロフェニル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5H−ピロロ[3,2−b:4,5−c’]ジピリジン−7−カルボキシラート(225mg、0.437ミリモル、62.6%収率)を得た。
臭化メチルマグネシウム(Et2O中3M、2.186mL、6.56ミリモル)をメチル 3−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−5−((4−フルオロフェニル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5H−ピロロ[3,2−b:4,5−c’]ジピリジン−7−カルボキシラート(225mg、0.437ミリモル)のDCM(10mL)中の−10℃(MeOH/氷)溶液に添加した。約2時間後、LC/MSはSM(m/z 515(m+1))の消費および生成物(m/z 515(m+1))の形成を示す。反応物を塩化アンモニウム飽和溶液でクエンチさせ、分離漏斗に移し、DCMで抽出した。抽出液を合わせ、NH4Cl飽和溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して有機残渣を得た。残留物を最小量のDCMに溶かし、ISCOコンパニオンクロマトグラフィーシステム(24gのシリカカートリッジ、0−10%MeOH/DCMで溶出し、次に10−30%MeOH/DCMの35mL/分でのフラッシュに供する)に付して精製し、ラセミ体の2−(3−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−5−((4−フルオロフェニル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5H−ピロロ[3,2−b:4,5−c’]ジピリジン−7−イル)プロパン−2−オール(83mg、0.161ミリモル、36.9%収率)を橙色の固体として得た。エナンチオマーをキラルSFC(分取性キラルSFCクロマトグラフィー条件:装置:ベルガー(Berger)SFC MGII:カラム:キラルOD−H 25x3cm ID、5μm、流速:50.0mL/分、移動相:80/20 CO2/MeOH、検出器波長:220nm;サンプル分取および注入容量:3000μL(86mgを7mLのMeOHに溶かした))に付して分離し、実施例1(エナンチオマー1)(25.6mg)および実施例2(エナンチオマー2)(26.0mg)を得た。各エナンチオマーの立体異性体の純度は>99%であると評価された。実施例1(エナンチオマー1):2−[5−(ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル)−8−[(4−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエン−11−イル]プロパン−2−オールの場合:1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 9.30(d,J=0.9Hz,1H)、8.53(d,J=1.5Hz,1H)、8.38−8.29(m,1H)、8.28−8.21(m,1H)、7.72(d,J=3.3Hz,2H)、7.32−7.07(m,2H)、5.93−5.79(m,1H)、5.41(s,1H)、3.99−3.87(m,1H)、3.85−3.67(m,1H)、3.55−3.42(m,1H)、3.41−3.33(m,1H)、3.30−3.22(m,1H)、2.48(s,3H)、2.30(s,3H)、1.75−1.63(m,1H)、1.59(s,3H)、1.57(s,3H)、1.39−1.21(m,1H)、1.09−1.08(m,1H)、1.05−0.90(m,1H);31個のHのうちの30個を説明する。他のHは溶媒のピークに埋もれているかもしれない。HPLC:RT=0.996分(ウォーターズ・アクイティ BEH C18 1.7μm 2.0x50mm、CH3CN/H2O/0.1%TFA、1.5分間の勾配、波長=254nm);MS(ES):m/z=515[M+H]+;HPLC純度:95/5〜5/95 H2O/CH3CN/0.05%TFA、流速=0.5mL/分、勾配=15分間 サンファイア(Sunfire)C18 3.5μm、3.0x150mm:RT=6.12分;220nmでの純度:100%;254nmでの純度:100%;エックスブリッジ・フェニル(XBridge Phenyl)3.5μm、3.0x150mm:RT=7.41分;220nmでの純度:100%;254nmでの純度:100%;解析性SFCクロマトグラフィー条件:装置:ベルガー解析性SFCカラム:キラル(Chiral)OD−H 250x4.6mm ID、5μm;流速:2.0mL/分;移動相:80/20 CO2/MeOH;エナンチオマー1、RT:8.888分;実施例2(エナンチオマー2):2−[5−(ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル)−8−[(4−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエン−11−イル]プロパン−2−オールの場合:1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 9.30(d,J=0.7Hz,1H)、8.53(d,J=1.5Hz,1H)、8.37−8.28(m,1H)、8.25(brs,1H)、7.72(dd,J=8.7、5.4Hz,2H)、7.19(t,J=8.8Hz,2H)、5.83(d,J=11.2Hz,1H)、5.41(s,1H)、3.98−3.86(m,1H)、3.82−3.69(m,1H)、3.47(s,1H)、3.43−3.34(m,1H)、3.27(d,J=11.9Hz,1H)、2.48(s,3H)、2.30(s,3H)、1.66(brs,1H)、1.59(s,3H)、1.57(s,3H)、1.39−1.19(m,1H)、1.05−0.90(m,1H);31個のHのうちの30個を説明する。他のHは溶媒のピークに埋もれているかもしれない。HPLC:RT=0.995分(ウォーターズ・アクイティBEH 18 1.7μm 2.0x50mm、CH3CN/H2O/0.1%TFA、1.5分間の勾配、波長=254nm);MS(ES):m/z=515[M+H]+;HPLC純度:95/5〜5/95 H2O/CH3CN/0.05%TFA、流速=0.5mL/分、勾配=15分間 サンファイア C18 3.5μm、3.0x150mm:RT=6.12分;220nmでの純度:100%;254nmでの純度:100% エックスブリッジ・フェニル 3.5μm、3.0x150mm:RT=7.41分;220nmでの純度:100%;254nmでの純度:98.8%;解析性SFCクロマトグラフィー条件:装置:ベルガー解析性SFC:カラム:キラルOD−H 250x4.6mm ID、5μm:流速:2.0mL/分;移動相:80/20 CO2/MeOH;エナンチオマー2、RT:13.039分
5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−13−フルオロ−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン
2,5−ジブロモ−3−ニトロピリジン(3.00g、10.7ミリモル)および(2−フルオロピリジン−3−イル)ボロン酸(1.5g、10.7ミリモル)のテトラヒドロフラン(20mL)中混合物を、40mLのバイアル中、窒素流でのパージに付し、次に2M水性リン酸カリウム(10.65mL、21.3ミリモル)で、ついでPdCl2(dppf)−CH2Cl2アダクツ(0.435g、0.532ミリモル)で処理した。該バイアルをセプタムで栓をし、排気および窒素でのパージに3回供し、その後で加熱ブロックにて80℃で5時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルに抽出した。水およびブラインで洗浄し、濃縮して黒色の残渣を得た。該材料をISCOコンパニオン(Companion)の80gのシリカゲルカラムでのクロマトグラフフィーに付し、EtOAc/ヘキサンの勾配(20−100%)で溶出し、5−ブロモ−2’−フルオロ−3−ニトロ−2,3’−ビピリジン(1.0g、3.35ミリモル、31.5%収率)をオフホワイト色の固体として得た。LCMS:RT=0.86分;(ES):m/z(M+H)+=298.0、300.0:(ウォーターズ・アクイティSDS.カラム:BEH 18 2.1x50mm 1.7u(1.6分勾配)2−98%B;流速=0.8mL/分;溶媒A:H2O−0.1%TFA;溶媒B:ACN−0.1%TFA);1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 9.00(d,J=2.0Hz,1H)、8.57(s,1H)、8.37(dt,J=4.8、1.4Hz,1H)、8.15(ddd,J=9.3、7.4、2.0Hz,1H)、7.41(ddd,J=7.3、5.1、1.9Hz,1H)
40mLのバイアルに、5−ブロモ−2’−フルオロ−3−ニトロ−2,3’−ビピリジン(1g、3.35ミリモル)および1,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン(1.671g、4.19ミリモル)の1,2−ジクロロベンゼン(15mL)中混合物を添加し、該バイアルに栓をし、加熱ブロックにて170℃で5時間加熱した。ロータリーエバポレーターにて高真空ポンプを用いて濃縮し、残渣をISCOコンパニオンの40gのシリカゲルカラムでのクロマトグラフフィーに付し、EtOAc/ヘキサンの勾配(30−100%)で溶出し、3−ブロモ−9−フルオロ−5H−ピロロ[3,2−b:4,5−c’]ジピリジン(460mg、1.73ミリモル、51.5%収率)を明黄褐色の固体として得た。LCMS:RT=0.69分;(ES):m/z(M+H)+=265.9、267.9:(ウォーターズ・アクイティSDS.カラム:BEH 18 2.1x50mm 1.7u(1.6分勾配)2−98%B;流速=0.8mL/分;溶媒A:H2O−0.1%TFA;溶媒B:ACN−0.1%TFA)
20mLのシンチレーションバイアルに、1,4−ジメチル−5−(トリブチルスタンニル)−1H−1,2,3−トリアゾール(1001mg、2.59ミリモル)、3−ブロモ−9−フルオロ−5H−ピロロ[3,2−b:4,5−c’]ジピリジン(460mg、1.73ミリモル)、ヨウ化銅(I)(65.9mg、0.346ミリモル)およびPd(Ph3P)4(200mg、0.173ミリモル)のDMF(10mL)中混合物を添加した。トリエチルアミン(0.482mL、3.46ミリモル)を加え、そのバイアルをセプタムで栓をし、加熱ブロックにて90℃で5時間加熱し、室温に冷却した。水酸化アンモニウムおよび水で希釈し、酢酸エチルに抽出し、濃縮して明褐色の油を得た。該材料をDCMに溶かし、ISCOコンパニオンの40gのシリカゲルカラムでのクロマトグラフフィーに付し、MeOH/CH2Cl2の勾配(0−10%)で溶出した。生成物のフラクションを集め、3−(1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−9−フルオロ−5H−ピロロ[3,2−b:4,5−c’]ジピリジン(340mg、1.20ミリモル、69.7%収率)を白色の固体として得た。LCMS:RT=0.58分;(ES):m/z(M+H)+=283.1:ウォーターズ・アクイティSDS.カラム:BEH 18 2.1x50mm 1.7u(1.6分勾配)2−98%B;流速=0.8mL/分;溶媒A:H2O−0.1%TFA;溶媒B:ACN−0.1%TFA;1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 10.13(brs,1H)、8.69(d,J=1.8Hz,1H)、8.26(dd,J=5.8、1.0Hz,1H)、7.81(d,J=1.8Hz,1H)、7.39(dd,J=5.7、2.4Hz,1H)、4.04(s,3H)、2.40(s,3H)
RBフラスコに、3−(1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−9−フルオロ−5H−ピロロ[3,2−b:4,5−c’]ジピリジン(100mg、0.354ミリモル)、(R)−フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノール(136mg、0.709ミリモル)、およびPh3P(186mg、0.709ミリモル)のジクロロメタン(5mL)中混合物を添加し、室温で攪拌した。次にDIAD(0.138mL、0.709ミリモル)を滴下して加え、その得られた混合物を室温で一夜攪拌した。該材料をISCOコンパニオンの40gのシリカゲルカラムでのクロマトグラフフィーに付し、最初に酢酸エチル(100%)で溶出し、次に10%MeOH/DCMに変えて溶出した。生成物を含むフラクションを集め、白色の固体(15mg)を得、それを次の条件(カラム:ウォーターズ・エックスブリッジ(Waters XBridge)C18、19x100mm、5μm粒子;移動相A:5:95 ACN:水+10mM NH4OAc;移動相B:95:5 ACN:水+10mM NH4OAc;勾配:10分間にわたって0−100%Bとし、次に100%Bで3分間保持する;流速:20mL/分)で分取性LC/MSに付してさらに精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離での蒸発を介して乾燥させ、標記化合物(1.5mg)を得た。LCMS:RT=1.52分;(ES):m/z(M+H)+=457.2:(ウォーターズ・アクイティ UPLC BEH 18、2.1x50mm、1.7μm粒子;移動相A:5:95 ACN:水+10mM NH4OAc;移動相B:95:5 ACN:水+10mM NH4OAc;温度:50℃;勾配:3分間にわたって0−100%Bとし、次に100%Bで0.75分間保持する;流速:1.11mL/分);1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.72(s,1H)、8.64(brs,1H)、8.27(d,J=4.4Hz,1H)、8.21(brs,1H)、7.71(d,J=7.4Hz,2H)、7.39−7.33(m,2H)、7.32−7.26(m,1H)、5.93(d,J=11.4Hz,1H)、4.02(brs,3H)、3.90(d,J=9.4Hz,1H)、3.74(d,J=8.8Hz,1H)、3.47(t,J=11.1Hz,1H)、3.27(t,J=11.3Hz,1H)、2.31(s,3H)、1.69(d,J=12.8Hz,1H)、1.59−1.50(m,1H)、1.35−1.26(m,1H)、0.98(d,J=12.5Hz,1H)
12−クロロ−5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−8−[(S)−(2−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−3,8,11−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン
RBフラスコに、2,5−ジブロモ−3−ニトロピリジン(8.78g、31.1ミリモル)および(2−クロロピリジン−4−イル)ボロン酸(5g、31.8ミリモル)のテトラヒドロフラン(60mL)中混合物を添加し、その溶液を窒素流でのパージに付した。2M水性リン酸カリウム(39.7mL、79ミリモル)を加え、窒素でのパージを続け、次にPdCl2(dppf)−CH2Cl2アダクツ(1.297g、1.59ミリモル)を添加し、該混合物を窒素下で2.5時間加熱して還流させた。室温に冷却させ、水で希釈し、酢酸エチルに抽出した。水で洗浄して濃縮した。該材料をDCMに溶かし、ISCOコンパニオンの120gのシリカゲルカラムでのクロマトグラフフィーに付し、EtOAc/ヘキサンの勾配(20−50%)で溶出し、5−ブロモ−2’−クロロ−3−ニトロ−2,4’−ビピリジン(5g、15.9ミリモル、50.0%収率)を得た。LCMS:RT=0.92分;(ES):m/z(M+H)+=314.0、316.0.(ウォーターズ・アクイティSDS.カラム:BEH 18 2.1x50mm 1.7u(1.6分勾配)2−98%B;流速=0.8mL/分;溶媒A:H2O−0.1%TFA;溶媒B:アセトニトリル−0.1%TFA)
2個の40mLのバイアルの各々に、5−ブロモ−2’−クロロ−3−ニトロ−2,4’−ビピリジン(1g、3.18ミリモル)および1,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン(1.583g、3.97ミリモル)の1,2−ジクロロベンゼン(10mL)中混合物を添加した。該バイアルに蓋をし、加熱ブロックにて160℃で3時間加熱した。両方のバイアルを加熱ブロックから取り外し、合わせ、高真空下で濃縮し、残りの残渣をDCMに溶かし、ISCOコンパニオンの40gのシリカゲルカラムでのクロマトグラフフィーに付し、EtOAc/ヘキサンの勾配(30−60−100%)で溶出し、2つの異性体の生成物を得た。主たる異性体で3−ブロモ−6−クロロ−5H−ピロロ[3,2−b:5,4−c’]ジピリジン(420mg、0.779ミリモル、24.49%収率)を得た。LCMS:RT=0.80分;(ES):m/z(M+H)+=282、284(ウォーターズ・アクイティSDS.カラム:BEH 18 2.1x50mm 1.7u(1.6分勾配)2−98%B;流速=0.8mL/分;溶媒A:H2O−0.1%TFA;溶媒B:ACN−0.1%TFA);1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 12.39(s,1H)、8.71(d,J=2.0Hz,1H)、8.27(d,J=5.3Hz,1H)、8.24(d,J=2.0Hz,1H)、8.17(d,J=5.3Hz,1H);従たる異性体で(3−ブロモ−8−クロロ−5H−ピロロ[3,2−b:5,4−c’]ジピリジン(100mg、0.177ミリモル、5.57%収率)を得た。LCMS:RT=0.83分;(ES):m/z(M+H)+=282、284.:ウォーターズ・アクイティSDS.カラム:BEH 18 2.1x50mm 1.7u(1.6分勾配)2−98%B;流速=0.8mL/分;溶媒A:H2O−0.1%TFA;溶媒B:ACN−0.1%TFA);1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 12.09(brs,1H)、8.85(d,J=1.0Hz,1H)、8.67(d,J=2.0Hz,1H)、8.37(d,J=2.1Hz,1H)、8.18(d,J=1.0Hz,1H)
RBフラスコに、3−ブロモ−8−クロロ−5H−ピロロ[3,2−b:5,4−c’]ジピリジン(100mg、0.354ミリモル)、(R)−(2−フルオロフェニル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノール(149mg、0.708ミリモル)、およびトリフェニルホスフィン(186mg、0.708ミリモル)のジクロロメタン(5mL)中懸濁液を添加した。該懸濁液を室温で攪拌し、DIAD(0.138mL、0.708ミリモル)を滴下して処理し、次に室温で5時間攪拌した。その混合物をシリカゲルカラムに直接加え、ISCOコンパニオンの40gのシリカゲルカラムでのクロマトグラフフィーに付し、EtOAc/ヘキサンの勾配(10−60%)で溶出し、(S)−3−ブロモ−8−クロロ−5−((2−フルオロフェニル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5H−ピロロ[3,2−b:5,4−c’]ジピリジン(160mg、0.337ミリモル、95%収率)を得た。LCMS:RT=1.10分;(ES):m/z(M+H)+=474.2、476.2:(ウォーターズ・アクイティSDS.カラム:BEH 18 2.1x50mm 1.7u(1.6分勾配)2−98%B;流速=0.8mL/分;溶媒A:H2O−0.1%TFA;溶媒B:ACN−0.1%TFA)
20mLのバイアルに、(S)−3−ブロモ−8−クロロ−5−((2−フルオロフェニル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5H−ピロロ[3,2−b:5,4−c’]ジピリジン(160mg、0.337ミリモル)、1,4−ジメチル−5−(トリブチルスタンニル)−1H−1,2,3−トリアゾール(156mg、0.404ミリモル)、ヨウ化銅(I)(12.84mg、0.067ミリモル)、Pd(Ph3P)4(38.9mg、0.034ミリモル)、およびトリエチルアミン(0.141mL、1.01ミリモル)のDMF(2mL)中混合物を添加した。該バイアルに蓋をし、加熱ブロックにて100℃で3時間加熱した。水酸化アンモニウムおよび水で希釈し、酢酸エチルに抽出した。水およびブラインで洗浄し、濃縮した。該材料をISCOコンパニオンの40gのシリカゲルカラムでのクロマトグラフフィーに付し、最初に酢酸エチル(100%)で、次に10%MeOH/DCMで溶出した。フラクションを集め、12−クロロ−5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−8−[(S)−(2−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−3,8,11−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン(65mg)をオフホワイト色の固体として得た。LCMS:RT=0.90分;(ES):m/z(M+H)+=491.4(ウォーターズ・アクイティSDS.カラム:BEH 18 2.1x50mm 1.7u(1.6分勾配)2−98%B;流速=0.8mL/分;溶媒A:H2O−0.1%TFA;溶媒B:ACN−0.1%TFA);1H NMR(400MHz、CD3OD) δ 9.16(s,1H)、8.73−8.64(m,1H)、8.56(brs,1H)、8.31(d,J=0.9Hz,1H)、8.16(td,J=7.4、2.1Hz,1H)、7.77−7.62(m,1H)、7.62−7.51(m,1H)、7.18−7.00(m,1H)、6.12(d,J=11.5Hz,1H)、4.10−4.05(m,3H)、4.04−3.96(m,1H)、3.84(dd,J=11.6、3.4Hz,1H)、3.62(td,J=11.9、2.0Hz,1H)、3.45−3.36(m,2H)、2.37(s,3H)、1.93(d,J=13.3Hz,1H)、1.67(td,J=12.3、7.8Hz,1H)、1.49(td,J=12.3、7.6Hz,1H)、1.03−0.95(m,1H)
10−クロロ−5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−8−[(S)−(2−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−3,8,11−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン
10−クロロ−5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,11−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン
3−ブロモ−6−クロロ−5H−ピロロ[3,2−b:5,4−c’]ジピリジン(0.25g、0.885ミリモル)および(R)−フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノール(0.340g、1.77ミリモル)のTHF(2mL)中混合物に、トリフェニルホスフィン(0.464g、1.77ミリモル)およびDIAD(0.344mL、1.77ミリモル)を25℃にて10分間にわたって滴下して加え、次に室温で16時間攪拌した。混合物をシリカゲルカラムに添加し、ISCOコンパニオンの24gのシリカゲルカラムでのクロマトグラフフィーに付し、0〜5%のDCM/MeOHで溶出し、(S)−3−ブロモ−6−クロロ−5−(フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5H−ピロロ[3,2−b:5,4−c’]ジピリジン(180mg、0.394ミリモル、44.5%収率)を白色の固体として得た。LCMS:HPLC:RT=1.12分.MS(ES):m/z=458[M+H]+(ACN/H2O+NH4OAc、アクイティ(Acquity)BEH C18 1.7μm(50x2.1)mm、勾配=3分、波長=220nm)
(S)−3−ブロモ−6−クロロ−5−(フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5H−ピロロ[3,2−b:5,4−c’]ジピリジン(100mg、0.219ミリモル)、1,4−ジメチル−5−(トリブチルスタンニル)−1H−1,2,3−トリアゾール(85mg、0.219ミリモル)およびEt3N(0.122mL、0.876ミリモル)のDMF(2.5mL)中の攪拌した溶液にN2を通気することにより脱気処理に付した。その混合物をPd(Ph3P)4(25.3mg、0.022ミリモル)およびヨウ化銅(I)(6.25mg、0.033ミリモル)で処理し、95℃で2時間加熱した。該混合物を水および水酸化アンモニウムと水でクエンチさせ、酢酸エチルに抽出した。水およびブラインで洗浄し、濃縮した。該材料をISCOコンパニオンの12gのシリカゲルカラムでのクロマトグラフフィーに付し、CHCl3/MeOH(2%)で溶出した。分取性HPLC(カラム:サンファイア C18(250x30* 7u);移動相A:水中10mM NH4OAc、移動相B:ACN溶解性:MeOH+THF;流速:15mL/分、T/%B:0/10、11/60)でさらに精製し、標記化合物(35mg、0.072ミリモル、32.8%収率)を白色の固体として得た。LCMS:HPLC:RT=1.90分(ACN/H2O+HCOONH4、アズセンティス・エクスプレス(Ascentis Express) C8 2.7μm(5x2.1)mm、勾配=4分、波長=220nm);MS(ES):m/z=473[M+H]+;HPLC RT=8.99分;カラム:エックスブリッジ(XBridge)(150x4.6mm)3.5ミクロン;移動相A:水中0.05%TFA:ACN:(95:5)、移動相B:ACN:水中0.05%TFA:(95:5);流速:1.0mL/分;波長=220nm&254nm);HPLC RT=9.89分;サンファイア C18(4.6x150)mm、3.5ミクロン;移動相A:水中0.05%TFA:ACN(95:5)、移動相B:ACN:水中0.05%TFA(95:5);流速:1mL/分;波長=220nm&254nm;1H NMR(400MHz ,CD3OD) δ =8.63(d,J=2.0Hz,1H)、8.40−8.35(m,2H)、8.18(d,J=1.5Hz,1H)、7.63(d,J=7.5Hz,2H)、7.44−7.36(m,2H)、7.34−7.27(m,1H)、7.08(d,J=11.0Hz,1H)、4.03−3.97(m,1H)、3.87(s,3H)、3.82(dd,J=3.0、11.5Hz,1H)、3.66−3.58(m,1H)、3.43−3.34(m,2H)、2.22(s,3H)、2.12(d,J=12.5Hz,1H)、1.68−1.52(m,2H)、0.86(d,J=14.1Hz,1H)
5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−10−(モルホリン−4−イル)−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,11−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン
5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−10−(4−メチルピペラジン−1−イル)−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,11−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン
5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−N−(2−メトキシエチル)−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,11−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン−10−アミン
(2−{[5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,11−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン−10−イル]オキシ}エチル)ジメチルアミン
2−{[5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,11−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン−10−イル]アミノ}エタン−1−オール
5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−11−メトキシ−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン
5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−10−メトキシ−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,11−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン
11−クロロ−5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエン
11−クロロ−5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−8−[(R)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエン
5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−8−[(3−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−11−メトキシ−3,8,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン(Rac)
8−[(2,3−ジフルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−11−メトキシ−3,8,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン(Rac)
5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−8−[(2−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−10−メトキシ−3,8,11−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン(エナンチオマー1)
5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−8−[(2−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−10−メトキシ−3,8,11−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン(エナンチオマー2)
5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−8−[(3−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−10−メトキシ−3,8,11−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン(エナンチオマー1)
5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−8−[(3−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−10−メトキシ−3,8,11−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン(エナンチオマー2)
8−[(2,3−ジフルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−10−メトキシ−3,8,11−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン(エナンチオマー1)
8−[(2,3−ジフルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−10−メトキシ−3,8,11−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン(エナンチオマー2)
5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−10−メトキシ−8−[オキサン−4−イル(2,4,6−トリフルオロフェニル)メチル]−3,8,11−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン(Rac)
8−[(2,4−ジフルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−10−メトキシ−3,8,11−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン(Rac)
8−[(2,5−ジフルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−10−メトキシ−3,8,11−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン(Rac)
8−[(2,6−ジフルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−10−メトキシ−3,8,11−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン(Rac)
5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−8−[(2−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−11−メトキシ−3,8,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン(Rac)
5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−10−フルオロ−8−[(S)−(2−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−3,8,11−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン
5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−8−[(S)−(2−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−13−メトキシ−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエン
5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−8−[(S)−(2−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−10−(メチルスルファニル)−3,8,11−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン
5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−8−[(S)−(2−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−12−メタンスルホニル−3,8,11−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン
5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−13−メタンスルホニル−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン
10−クロロ−5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン
5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン
10,13−ジクロロ−5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン
10−クロロ−5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−13−フルオロ−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン
10−ブロモ−5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−13−メトキシ−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン
10−クロロ−5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−13−メトキシ−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,11−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン
10−クロロ−5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−13−メトキシ−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン
10−クロロ−5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−N,N−ジメチル−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン−13−アミン
10−クロロ−5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−13−メタンスルホニル−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン
10−クロロ−5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−13−エトキシ−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン
10−クロロ−N−(シクロプロピルメチル)−5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン−13−アミン
5−(ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル)−10−メタンスルホニル−13−メトキシ−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン
5−メタンスルホニル−2−メトキシ−3−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(664mg、2.12ミリモル)および2,5−ジブロモ−3−ニトロピリジン(598mg、2.12ミリモル)/THF(12mL)を含有する100mLの丸底フラスコに、リン酸三カリウム(2M水溶液、3.18mL、6.36ミリモル)およびPd(dppf)Cl2−CH2Cl2(87mg、0.106ミリモル)を添加した。窒素気体を該反応混合物に2分間通気し、その後で加熱して1時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、ついで濃縮した。水を加え、その混合物をCHCl3で2回抽出した。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥させ、濾過し、次に濃縮した。残渣を80gシリカゲルカラムにてCH2Cl2から20%EtOAc/CH2Cl2の勾配で溶出して精製した。生成物を含有する管を集め、濃縮して標記化合物を淡黄色の固体(405mg、49.2%)として得た。1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 8.97(d,J=2.0Hz,1H)、8.84(d,J=2.4Hz,1H)、8.49(d,J=2.0Hz,1H)、8.47(d,J=2.4Hz,1H)、3.97(s,3H)、3.18(s,3H);LCMS(M+H)=388;HPLC RT=2.033分(カラム:クロモリス(Chromolith)ODS S5 4.6x50mm;移動相A:10:90 MeOH:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 MeOH:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:4分間にわたって0−100%Bとする;流速:4mL/分)
5−ブロモ−2−(5−メタンスルホニル−2−メトキシピリジン−3−イル)−3−ニトロピリジン(405mg、1.04ミリモル)/1,2−ジクロロベンゼン(10mL)を含有する50mLの丸底フラスコに、Ph3P(821mg、3.13ミリモル)を加え、その反応混合物を170で1.5時間加熱した。室温に冷却した後、その反応混合物を80gシリカゲルカラムにてCH2Cl2から60%EtOAc/CH2Cl2の勾配で溶出して直接精製した。生成物を含む管を濃縮し、得られた固体をEt2Oでトリチュレートした。固体を濾過し、標記化合物をクリーム色の固体(148.9mg、40.1%)として得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 12.22(brs,1H)、8.69(brs,1H)、8.59(s,1H)、8.26(s,1H)、4.19(s,3H)、3.40(s,3H);LCMS(M+H)=356;HPLC RT=1.880分(カラム:クロモリスODS S5 4.6x50mm;移動相A:10:90 MeOH:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 MeOH:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:4分間にわたって0−100%Bとする;流速:4mL/分)
5−ブロモ−10−メタンスルホニル−13−メトキシ−3,8,12−トリアザトリシクロ−[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン(100mg、0.281ミリモル)および(R)−オキサン−4−イル(フェニル)メタノール(108mg、0.561ミリモル)/トルエン(2mL)含有の20mLのバイアルを氷/水浴にて冷却し、それにPh3P(147mg、0.561ミリモル)およびDIAD(0.109mL、0.561ミリモル)を添加した。その反応混合物を氷/水浴から取り出し、室温で1時間攪拌させ、次に80gシリカゲルカラムにてCH2Cl2からEtOAcの勾配で溶出して直接精製した。生成物を含む管を集め、それを濃縮して標記化合物(147mg、99%)を得た。1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 8.99(s,1H)、8.76(d,J=1.8Hz,1H)、7.77(d,J=2.0Hz,1H)、7.51−7.48(m,2H)、7.43−7.38(m,2H)、7.37−7.32(m,1H)、6.89(d,J=10.1Hz,1H)、4.39(s,3H)、4.06(dd,J=11.5、2.8Hz,1H)、3.78(dd,J=11.7、3.1Hz,1H)、3.54(td,J=11.9、1.9Hz,1H)、3.31−3.22(m,4H)、3.00−2.88(m,1H)、2.13(d,J=13.4Hz,1H)、1.96−1.85(m,1H)、1.54−1.48(m,1H)、0.36(d,J=12.4Hz,1H);LCMS(M+H)=530;HPLC RT=2.783分(カラム:クロモリスODS S5 4.6x50mm;移動相A:10:90 MeOH:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 MeOH:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:4分間にわたって0−100%Bとする;流速:4mL/分)
5−ブロモ−10−メタンスルホニル−13−メトキシ−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン(50mg、0.094ミリモル)および(ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル)ボロン酸(19.9mg、0.141ミリモル)/THF(1mL)を含有する8mLのバイアルに、リン酸三カリウム(2M水応益、0.141mL、0.283ミリモル)およびPd(dppf)Cl2−CH2Cl2(7.7mg、0.009ミリモル)を添加した。窒素気体を該反応混合物に30秒間通気させ、次にN2下で密封し、80℃の加熱ブロックにて1時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ついで濃縮した。残渣を40gシリカゲルカラムにおいてCH2Cl2から3%MeOH/CH2Cl2の勾配で溶出して精製した。生成物を含有する管を集め、それを濃縮して標記化合物をオフホワイトの固体(36.4mg、70.6%)として得た。1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 8.99(s,1H)、8.64(d,J=1.7Hz,1H)、7.50(d,J=7.9Hz,2H)、7.42−7.36(m,3H)、7.36−7.30(m,1H)、6.91(d,J=9.9Hz,1H)、4.42(s,3H)、4.07(dd,J=11.6、2.7Hz,1H)、3.80−3.76(m,1H)、3.53(td,J=11.9、1.9Hz,1H)、3.36(s,3H)、3.21(td,J=11.9、1.9Hz,1H)、3.00−2.89(m,1H)、2.24(s,3H)、2.21−2.15(m,1H)、2.06(s,3H)、2.01−1.91(m,1H)、1.64−1.57(m,1H)、0.37(d,J=12.5Hz,1H);LCMS(M+H)=547;HPLC RT=2.632分(カラム:クロモリスODS S5 4.6x50mm;移動相A:10:90 MeOH:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 MeOH:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:4分間にわたって0−100%Bとする;流速:4mL/分)
5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−10−メタンスルホニル−13−メトキシ−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン
10−メタンスルホニル−13−メトキシ−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン
5−(ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル)−8−[(S)−(2−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−10−メタンスルホニル−13−メトキシ−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン
5−ブロモ−10−メタンスルホニル−13−メトキシ−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエンについて記載される操作と同様の操作に従って、5−ブロモ−10−メタンスルホニル−13−メトキシ−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン(75mg、0.211ミリモル)および(R)−(2−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メタノール(89mg、0.421ミリモル)は標記化合物(85.5mg、74%)に変換された。1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 9.07(s,1H)、8.72(d,J=1.8Hz,1H)、7.82−7.77(m,1H)、7.75(d,J=1.8Hz,1H)、7.42−7.32(m,2H)、7.15(d,J=10.2Hz,1H)、6.98(ddd,J=11.6、7.7、1.6Hz,1H)、4.38(s,3H)、4.08(d,J=11.3Hz,1H)、3.86(dd,J=11.5、3.0Hz,1H)、3.57(td,J=11.7、2.2Hz,1H)、3.39(s,3H)、3.32(td,J=11.9、1.8Hz,1H)、3.04(q,J=11.0Hz,1H)、2.11−1.85(m,3H)、0.51(d,J=13.0Hz,1H);LCMS(M+H)=548;HPLC RT=2.703分(カラム:クロモリスODS S5 4.6x50mm;移動相A:10:90 MeOH:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 MeOH:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:4分間にわたって0−100%Bとする;流速:4mL/分)
5−(ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル)−10−メタンスルホニル−13−メトキシ−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエンについて記載される操作と同様の操作に従って、5−ブロモ−8−[(S)−(2−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−10−メタンスルホニル−13−メトキシ−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン(30mg、0.055ミリモル)は標記化合物(22.5mg、72%)に変換された。1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 9.09(s,1H)、8.62(d,J=1.8Hz,1H)、7.77(t,J=7.5Hz,1H)、7.46(d,J=1.7Hz,1H)、7.40−7.30(m,2H)、7.19(d,J=10.1Hz,1H)、7.00(ddd,J=11.6、8.0、1.2Hz,1H)、4.41(s,3H)、4.08(dd,J=11.3、2.4Hz,1H)、3.85(dd,J=11.6、3.4Hz,1H)、3.54(td,J=11.8、2.1Hz,1H)、3.41(s,3H)、3.27(td,J=11.9、1.9Hz,1H)、3.04(q,J=10.9Hz,1H)、2.25(s,3H)、2.13−2.02(m,4H)、2.01−1.89(m,2H)、0.51(d,J=13.0Hz,1H);LCMS(M+H)=565;HPLC RT=2.532分(カラム:クロモリスODS S5 4.6x50mm;移動相A:10:90 MeOH:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 MeOH:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:4分間にわたって0−100%Bとする;流速:4mL/分)
5−(ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル)−8−[(S)−(4−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−10−メタンスルホニル−13−メトキシ−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン
5−ブロモ−10−メタンスルホニル−13−メトキシ−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエンについて記載される操作と同様の操作に従って、5−ブロモ−10−メタンスルホニル−13−メトキシ−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン(75mg、0.211ミリモル)および(R)−(4−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メタノール(89mg、0.421ミリモル)は標記化合物(91.4mg、79%)に変換された。1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 8.95(s,1H)、8.77(d,J=1.8Hz,1H)、7.75(d,J=1.8Hz,1H)、7.53(dd,J=8.5、5.2Hz,2H)、7.10(t,J=8.5Hz,2H)、6.83(d,J=10.1Hz,1H)、4.38(s,3H)、4.06(dd,J=11.4、2.7Hz,1H)、3.77(dd,J=11.5、3.0Hz,1H)、3.53(td,J=11.9、1.7Hz,1H)、3.34(s,3H)、3.25(td,J=11.9、1.7Hz,1H)、2.96−2.85(m,1H)、2.08(d,J=13.4Hz,1H)、1.90−1.80(m,1H)、1.54−1.44(m,1H)、0.34(d,J=12.8Hz,1H);LCMS(M+H)=548;HPLC RT=2.873分(カラム:クロモリスODS S5 4.6x50mm;移動相A:10:90 MeOH:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 MeOH:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:4分間にわたって0−100%Bとする;流速:4mL/分)
5−(ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル)−10−メタンスルホニル−13−メトキシ−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエンについて記載される操作と同様の操作に従って、5−ブロモ−8−[(S)−(4−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−10−メタンスルホニル−13−メトキシ−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン(30mg、0.055ミリモル)は標記化合物(21mg、66%)に変換された。1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 8.95(s,1H)、8.66(d,J=1.7Hz,1H)、7.53(dd,J=8.5、5.2Hz,2H)、7.41(d,J=1.8Hz,1H)、7.09(t,J=8.5Hz,2H)、6.87(d,J=9.9Hz,1H)、4.41(s,3H)、4.07(dd,J=11.7、2.6Hz,1H)、3.77(dd,J=11.5、3.1Hz,1H)、3.51(t,J=11.1Hz,1H)、3.39(s,3H)、3.20(td,J=11.9、1.8Hz,1H)、2.97−2.85(m,1H)、2.29(s,3H)、2.16−2.09(m,4H)、1.96−1.85(m,1H)、1.54−1.47(m,1H)、0.35(d,J=13.1Hz,1H);LCMS(M+H)=565;HPLC RT=2.686分(カラム:クロモリスODS S5 4.6x50mm;移動相A:10:90 MeOH:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 MeOH:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:4分間にわたって0−100%Bとする;流速:4mL/分)
5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−8−[(S)−(2−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−10−メタンスルホニル−13−メトキシ−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン
8−[(S)−(2−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−10−メタンスルホニル−13−メトキシ−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン
5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−8−[(S)−(4−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−10−メタンスルホニル−13−メトキシ−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン
5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−13−エトキシ−10−メタンスルホニル−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン
10−メタンスルホニル−13−(2H3)メトキシ−5−[5−(2H3)メチル−3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル]−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン
8−[(S)−(4−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−10−メタンスルホニル−13−(2H3)メトキシ−5−[5−(2H3)メチル−3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン
13−エトキシ−10−メタンスルホニル−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン
5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−10−メタンスルホニル−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−13−(プロパン−2−イルオキシ)−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン
10−メタンスルホニル−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−13−(プロパン−2−イルオキシ)−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン
13−(シクロプロピルメトキシ)−10−メタンスルホニル−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン
10−メタンスルホニル−13−メトキシ−5−[5−(2H3)メチル−3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル]−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン
2−({10−メタンスルホニル−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン−13−イル}オキシ)エタン−1−オール
13−エトキシ−8−[(S)−(2−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−10−メタンスルホニル−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン
2−({8−[(S)−(2−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−10−メタンスルホニル−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン−13−イル}オキシ)エタン−1−オール
8−[(3−フルオロピリジン−2−イル)(オキサン−4−イル)メチル]−10−メタンスルホニル−13−メトキシ−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン
5−ブロモ−10−メタンスルホニル−13−メトキシ−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエンについて記載される操作と同様の操作に従って、5−ブロモ−10−メタンスルホニル−13−メトキシ−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン(150mg、0.421ミリモル)およびラセミ体の(3−フルオロピリジン−2−イル)(オキサン−4−イル)メタノール(178mg、0.842ミリモル)は標記化合物(154.9mg、66.9%)に変換された。1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 9.04(s,1H)、8.73(d,J=1.8Hz,1H)、8.57(brd,J=2.7Hz,1H)、8.18(d,J=1.8Hz,1H)、7.39−7.33(m,2H)、7.25(s,1H)、4.37(s,3H)、4.03(brdd,J=11.5、2.5Hz,1H)、3.83(brdd,J=11.4、3.3Hz,1H)、3.55(td,J=11.7、2.3Hz,1H)、3.48−3.37(m,4H)、3.35−3.28(m,1H)、1.95−1.76(m,3H)、0.49(brd,J=11.7Hz,1H);LCMS(M+H)=549;HPLC RT=2.615分(カラム:クロモリスODS S5 4.6x50mm;移動相A:10:90 MeOH:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 MeOH:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:4分間にわたって0−100%Bとする;流速:4mL/分)
5−ブロモ−8−[(3−フルオロピリジン−2−イル)(オキサン−4−イル)メチル]−10−メタンスルホニル−13−メトキシ−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン(154.9mg、0.282ミリモル)/DMF(4mL)を含有する20mLのバイアルに、4−(2H3)メチル−5−(トリブチルスタンニル)−1−[(トリメチルシリル)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール(195mg、0.423ミリモル)、CuI(8.0mg、0.042ミリモル)、Et3N(0.079mL、0.564ミリモル)およびPd(Ph3P)4(24.4mg、0.021ミリモル)を添加した。窒素気体を該反応混合物に30秒間通気させ、次にN2下で密封し、95℃の加熱ブロックにて1時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、THF中1M TBAF(0.564mL、0.564ミリモル)で希釈した。室温で25分間攪拌した後、反応物を濃縮した。その残渣を水で希釈し、得られた沈殿物を濾過で集め、シリカゲルカラム(40g)においてCH2Cl2から6%MeOH/CH2Cl2の勾配で溶出して精製した。生成物を含有する管を集め、濃縮してラセミ体の標記化合物(125.2mg、78%)を得た。該ラセミ体の化合物(41mg、0.072ミリモル)に対してキラル分取性SFCでキラル分離を行い、エナンチオマーA(18.2mg、44%)およびエナンチオマーB(18.6mg、45%)を得た。エナンチオマーA:1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 9.08(s,1H)、8.69(d,J=1.8Hz,1H)、8.51(dt,J=3.8、1.9Hz,1H)、8.01(d,J=1.8Hz,1H)、7.40−7.35(m,2H)、7.34−7.30(m,1H)、4.41(s,3H)、4.06−4.00(m,1H)、3.92(s,3H)、3.84(brdd,J=11.4、3.4Hz,1H)、3.50(td,J=11.3、3.1Hz,1H)、3.45(s,3H)、3.43−3.36(m,1H)、3.24(td,J=11.8、1.8Hz,1H)、1.91−1.80(m,3H)、0.52(brdd,J=13.1、1.5Hz,1H);LCMS(M+H)=569;HPLC RT=2.173分(カラム:クロモリスODS S5 4.6x50mm;移動相A:10:90 MeOH:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 MeOH:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:4分間にわたって0−100%Bとする;流速:4mL/分);SFC RT=11.1分(カラム:キラルOD−H、250x4.6mm、5μm;移動相:80/20 CO2/MeOH;流速:2mL/分);エナンチオマーB:1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 9.11(s,1H)、8.78(brs,1H)、8.51(d,J=4.1Hz,1H)、8.19(brs,1H)、7.44−7.33(m,3H)、4.45(s,3H)、4.07−4.00(m,1H)、3.96(s,3H)、3.85(brdd,J=11.6、3.4Hz,1H)、3.54−3.46(m,1H)、3.45(s,3H)、3.37(brs,1H)、3.24(td,J=11.9、1.8Hz,1H)、1.91−1.84(m,3H)、0.51(brd,J=11.6Hz,1H);LCMS(M+H)=569;HPLC RT=2.163分(カラム:クロモリスODS S5 4.6x50mm;移動相A:10:90 MeOH:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 MeOH:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:4分間にわたって0−100%Bとする;流速:4mL/分);SFC RT=15.6分(カラム:キラルOD−H、250x4.6mm、5μm;移動相:80/20 CO2/MeOH;流速:2mL/分)
8−[(3−フルオロピリジン−2−イル)(オキサン−4−イル)メチル]−10−(2H3)メタンスルホニル−13−メトキシ−5−[5−(2H3)メチル−3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン
13−エトキシ−8−[(3−フルオロピリジン−2−イル)(オキサン−4−イル)メチル]−10−メタンスルホニル−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン
8−[(3−フルオロピリジン−2−イル)(オキサン−4−イル)メチル]−10−メタンスルホニル−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−13−(プロパン−2−イルオキシ)−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン
8−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)(3−フルオロピリジン−2−イル)メチル]−10−メタンスルホニル−13−メトキシ−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン
5−ブロモ−10−メタンスルホニル−13−メトキシ−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエンについて記載される操作と同様の操作に従って、5−ブロモ−10−メタンスルホニル−13−メトキシ−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン(100mg、0.281ミリモル)およびラセミ体の(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)(3−フルオロピリジン−2−イル)メタノール(138mg、0.561ミリモル)は標記化合物に変換された。
8−[(3−フルオロピリジン−2−イル)(オキサン−4−イル)メチル]−10−メタンスルホニル−13−メトキシ−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−3,8,12トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエンについて記載される操作と同様の操作に従って、5−ブロモ−8−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)(3−フルオロピリジン−2−イル)メチル]−10−メタンスルホニル−13−メトキシ−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン(164mg、0.281ミリモル)はラセミ体の標記化合物(92.1mg、54.4%)に変換された。ラセミ体の化合物(46mg、0.076ミリモル)に対してキラル分取性SFCでキラル分離を行い、エナンチオマーA(23mg、49.5%)およびエナンチオマーB(21.6mg、47%)を得た。エナンチオマーA:1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 9.08(s,1H)、8.68(d,J=1.8Hz,1H)、8.52(dt,J=3.9、1.8Hz,1H)、7.90(d,J=1.8Hz,1H)、7.39−7.34(m,2H)、7.33−7.28(m,2H)、4.42(s,3H)、3.90(s,3H)、3.45(s,3H)、3.36−3.24(m,1H)、2.17(brs,1H)、2.07(brd,J=6.0Hz,1H)、2.03−1.81(m,4H)、0.79(brd,J=13.2Hz,1H);LCMS(M+H)=603;HPLC RT=2.690分(カラム:クロモリスODS S5 4.6x50mm;移動相A:10:90 MeOH:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 MeOH:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:4分間にわたって0−100%Bとする;流速:4mL/分);SFC RT=7.0分(カラム:キラルAS、250x4.6mm、5μm;移動相:80/20 CO2/MeOH;流速:2mL/分);エナンチオマーB:1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 9.08(s,1H)、8.68(d,J=1.8Hz,1H)、8.52(dt,J=3.9、1.8Hz,1H)、7.90(d,J=1.8Hz,1H)、7.39−7.34(m,2H)、7.33−7.28(m,2H)、4.42(s,3H)、3.90(s,3H)、3.45(s,3H)、3.36−3.23(m,1H)、2.18(brs,1H)、2.07(brd,J=6.0Hz,1H)、2.02−1.80(m,4H)、0.79(brd,J=16.1Hz,1H);LCMS(M+H)=603;HPLC RT=2.690分(カラム:クロモリスODS S5 4.6x50mm;移動相A:10:90 MeOH:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 MeOH:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:4分間にわたって0−100%Bとする;流速:4mL/分);SFC RT=10.9分(カラム:キラルAS、250x4.6mm、5μm;移動相:80/20 CO2/MeOH;流速:2mL/分)
8−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)(3−フルオロピリジン−2−イル)メチル]−13−エトキシ−10−メタンスルホニル−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン
13−(シクロプロピルメトキシ)−8−[(S)−(2−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−10−メタンスルホニル−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン
13−エトキシ−8−[(S)−(4−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−10−メタンスルホニル−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン
13−(シクロプロピルメトキシ)−8−[(S)−(4−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−10−メタンスルホニル−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン
8−[(S)−(4−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−10−メタンスルホニル−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−13−(プロパン−2−イルオキシ)−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン
8−[(S)−(2−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−10−メタンスルホニル−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−13−(プロパン−2−イルオキシ)−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン
8−[(S)−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)(フェニル)メチル]−10−メタンスルホニル−13−メトキシ−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン
8−[(R)−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)(フェニル)メチル]−10−メタンスルホニル−13−メトキシ−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン
10−メタンスルホニル−13−メトキシ−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−8−[オキサン−4−イル(2,4,6−トリフルオロフェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン(エナンチオマー1)
10−メタンスルホニル−13−メトキシ−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−8−[オキサン−4−イル(2,4,6−トリフルオロフェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン(エナンチオマー2)
8−[(S)−(2−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−13−(3−フルオロプロポキシ)−10−メタンスルホニル−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン
8−[(3−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−10−メタンスルホニル−13−メトキシ−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン(エナンチオマー1)
8−[(3−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−10−メタンスルホニル−13−メトキシ−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン(エナンチオマー2)
8−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)(フェニル)メチル]−5−(ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル)−10−メタンスルホニル−13−メトキシ−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン(エナンチオマー1)
8−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)(フェニル)メチル]−5−(ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル)−10−メタンスルホニル−13−メトキシ−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン(エナンチオマー2)
8−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)(フェニル)メチル]−5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−10−メタンスルホニル−13−メトキシ−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン(エナンチオマー1)
8−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)(フェニル)メチル]−5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−10−メタンスルホニル−13−メトキシ−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン(エナンチオマー2)
8−[(S)−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)(フェニル)メチル]−10−メタンスルホニル−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン−13−オール
5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−10−メタンスルホニル−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン−13−オール
13−(シクロプロピルメトキシ)−8−[(S)−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)(フェニル)メチル]−10−メタンスルホニル−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン
8−[(S)−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)(4−フルオロフェニル)メチル]−10−メタンスルホニル−13−メトキシ−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン
8−[(R)−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)(4−フルオロフェニル)メチル]−10−メタンスルホニル−13−メトキシ−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン
N−[5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−10−メタンスルホニル−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン−13−イル]シクロプロパンスルホンアミド
N−[5−(ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル)−10−メタンスルホニル−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン−13−イル]シクロプロパンスルホンアミド
N−[5−(ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル)−10−メタンスルホニル−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン−13−イル]エタン−1−スルホンアミド
N−[5−(ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル)−10−メタンスルホニル−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン−13−イル]プロパン−2−スルホンアミド
13−(シクロプロピルメトキシ)−5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−10−メタンスルホニル−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン
5−ブロモ−10−メタンスルホニル−13−メトキシ−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン(50.0mg、0.094ミリモル)のシクロプロピルアルコール(1.20mL、16.8ミリモル)中の攪拌した溶液に、t−BuOK(22.0mg、0.196ミリモル)を添加した。反応混合物を室温で21.5時間攪拌し、EtOAcで希釈した。得られた混合物を10%LiCl溶液で洗浄した。EtOAc層をMgSO4で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(テレダイン(Teledyne)ISCOコンビフラッシュ(CombiFlash) 0%〜100%溶媒 A/B=ヘキサン/EtOAc、レジセップ SiO2 12g、254nmで検出、220nmでモニター観察)に付して精製した。適切なフラクションを濃縮し、5−ブロモ−13−(シクロプロピルメトキシ)−10−メタンスルホニル−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン(53.4mg、99%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.94(s,1H)、8.75(d,J=1.8Hz,1H)、7.75(d,J=1.8Hz,1H)、7.51−7.45(m,2H)、7.43−7.30(m,4H)、6.88(d,J=10.0Hz,1H)、4.67(s,1H)、4.06(dd,J=11.6、2.9Hz,1H)、3.78(dd,J=11.7、3.1Hz,1H)、3.53(td,J=11.9、1.9Hz,1H)、3.27(s,3H)、3.26−3.19(m,1H)、2.98−2.81(m,1H)、2.12(d,J=13.6Hz,1H)、1.97−1.83(m,1H)、1.58−1.48(m,2H)、0.70−0.62(m,2H)、0.57−0.49(m,2H)、0.39(d,J=12.5Hz,1H);HPLC:RT=3.145分(クロモリスODS 4.6x50mm(4分勾配)4分間にわたって10−90%水性MeOH(0.%TFAを含有する)で溶出する、4mL/分、220nmでモニター観察);MS(ES):m/z=570.4[M+H]+
5−ブロモ−13−(シクロプロピルメトキシ)−10−メタンスルホニル−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン(25.0mg、0.044ミリモル)、1,4−ジメチル−5−(トリブチルスタンニル)−1H−1,2,3−トリアゾール(30.5mg、0.079ミリモル)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(3.8mg、3.29マイクロモル)のDMF(1.0mL)中の攪拌した混合物に、窒素をパージした。パージしながら、ヨウ化銅(1.25mg、6.57マイクロモル)およびEt3N(0.013mL、0.096ミリモル)を添加した。窒素パージを5分間続けた。該混合物を85℃で4時間加熱し、室温に冷却した。1,4−ジメチル−5−(トリブチルスタンニル)−1H−1,2,3−トリアゾール(30.5mg、0.079ミリモル)、Et3N(0.013mL、0.096ミリモル)、ヨウ化銅(1.25mg、6.57マイクロモル)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(3.8mg、3.29マイクロモル)のもう一つ別のバッチを窒素をパージしながら添加した。その混合物を95℃で14時間加熱し、室温に冷却した。該混合物を1:1 MeOH/DCM(10mL)で希釈し、濾過して濃縮した。粗製物を分取性LC/MS(以下の条件:カラム:ウォーターズ・エックスブリッジ・フェニル、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 ACN:水+10mM NH4OAc;移動相B:95:5 ACN:水+10mM NH4OAc;勾配:20分間にわたって15−70%Bとし、次に100%Bで5分間保持する;流速:20mL/分)に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を通して乾燥させ、13−(シクロプロピルメトキシ)−5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−10−メタンスルホニル−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン(10.9mg、42.4%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.87(s,1H)、8.72(s,1H)、7.86(s,1H)、7.61(brd,J=7.7Hz,2H)、7.39−7.31(m,2H)、7.31−7.22(m,1H)、6.70(brd,J=10.4Hz,1H)、4.54(d,J=7.1Hz,2H)、3.87(brd,J=9.8Hz,1H)、3.64(brs,1H)、3.46(brs,1H)、3.19(brt,J=11.6Hz,1H)、2.54(s,6H)、2.06(s,3H)、1.97(brd,J=12.8Hz,1H)、1.72−1.52(m,2H)、1.44(brs,1H)、0.60(brd,J=6.7Hz,2H)、0.45(brd,J=3.7Hz,3H)、0.31−0.30(m,1H);LCMS:RT=1.70分;(ES):m/z(M+H)+=587.4;LCMS:カラム:ウォーターズ・アクイティ UPLC BEH 18、2.1x50mm、1.7μm粒子;移動相A:5:95 ACN:水+10mM NH4OAc;移動相B:95:5 ACN:水+10mM NH4OAc;温度:50℃;勾配:3分間にわたって0−100%Bとし、次に100%Bで0.75分間保持する;流速:1.11mL/分;HPLC純度(220nm):97%
N−[5−(ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル)−10−メタンスルホニル−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン−13−イル]メタンスルホンアミド
5−ブロモ−10−メタンスルホニル−13−メトキシ−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン(45.0mg、0.085ミリモル)およびメタンスルホンアミド(72.6mg、0.764ミリモル)のDMF(1.00mL)中の攪拌した溶液に、t−BuOK(60.0mg、0.535ミリモル)を添加した。反応混合物を95℃で13.5時間加熱し、室温に冷却した。混合物をEtOAcで希釈し、10%LiCl溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(テレダインISCOコンビフラッシュ 0%〜100%溶媒 A/B=DCM/DCM中10%MeOH、レジセップSiO2 24g、254nMで検出、220nMでモニター観察)に付して精製した。適切なフラクションを濃縮してN−{5−ブロモ−10−メタンスルホニル−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン−13−イル}メタンスルホンアミド(24.0mg、47.7%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 9.07(s,1H)、8.64(d,J=1.7Hz,1H)、7.82(d,J=1.7Hz,1H)、7.56−7.45(m,2H)、7.41−7.27(m,3H)、6.85(d,J=10.3Hz,1H)、6.02(brs,1H)、4.11−4.00(m,1H)、3.87−3.77(m,2H)、3.59−3.51(m,1H)、3.36(s,3H)、3.28(d,J=3.5Hz,1H)、2.13(d,J=13.2Hz,1H)、1.95−1.79(m,1H)、1.60(qd,J=12.4、4.5Hz,1H)、0.41(d,J=12.7Hz,1H);HPLC:RT=2.780分(クロモリスODS 4.6x50mm(4分勾配)4分間にわたって10−90%水性MeOH(0.%TFAを含有する)で溶出する、4mL/分、220nmでモニター観察);MS(ES):m/z=593;595[M+H]+
N−{5−ブロモ−10−メタンスルホニル−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン−13−イル}メタンスルホンアミド(12.0mg、0.020ミリモル)および(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)ボロン酸(5.7mg、0.040ミリモル)のジオキサン(0.50mL)中の攪拌した溶液に、K3PO4の2M溶液(0.025mL、0.051ミリモル)を添加した。混合物を窒素でパージし、PdCl2(dppf)−CH2Cl2アダクツ(5.33mg、6.53マイクロモル)を添加し、次に95℃で1時間加熱した。混合物を冷却し、1:1 MeOH/DCM(10mL)で希釈し、濾過して濃縮した。粗製物を分取性LC/MS(次の条件:カラム:ウォーターズ・エックスブリッジ・フェニル、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 ACN:水+10mM NH4OAc;移動相B:95:5 ACN:水+10mM NH4OAc;勾配:20分間にわたって15−70%Bとし、次に100%Bで5分間保持する;流速:20mL/分)に通して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を通して乾燥させ、N−[5−(ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル)−10−メタンスルホニル−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン−13−イル]メタンスルホンアミド(3.5mg、28.4%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.93(brs,1H)、8.66(brs,1H)、7.80(brs,1H)、7.65(brd,J=7.4Hz,2H)、7.37(brt,J=7.6Hz,2H)、7.29(brt,J=7.2Hz,1H)、6.68(brd,J=10.1Hz,1H)、3.89(s,1H)、3.87(brs,1H)、3.68(brs,1H)、3.58(brs,2H)、3.38(brs,1H)、3.21(brt,J=11.4Hz,2H)、2.58−2.54(m,3H)、2.26(s,3H)、2.06(s,3H)、1.99(brd,J=12.8Hz,1H)、1.71−1.55(m,2H)、0.44(brd,J=12.5Hz,1H);LCMS:RT=1.75分;(ES):m/z(M+H)+=610.3;LCMS:カラム:ウォーターズ・アクイティ UPLC BEH 18、2.1x50mm、1.7μm粒子;移動相A:5:95 ACN:水+10mM NH4OAc;移動相B:95:5 ACN:水+10mM NH4OAc;温度:50℃;勾配:3分間にわたって0−100%Bとし、次に100%Bで0.75分間保持する;流速:1.11mL/分;HPLC純度(220nm):96%
13−(シクロプロピルメトキシ)−5−(ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル)−10−メタンスルホニル−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン
1−シクロプロピル−N−[5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−10−メタンスルホニル−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン−13−イル]メタンスルホンアミド
N−{5−ブロモ−10−メタンスルホニル−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン−13−イル}メタンスルホンアミドの調製について記載される操作と同様の操作に従って、5−ブロモ−10−メタンスルホニル−13−メトキシ−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン(40.0mg、0.075ミリモル)およびシクロプロピルメタンスルホンアミド(88.0mg、0.651ミリモル)はN−{5−ブロモ−10−メタンスルホニル−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン−13−イル}−1−シクロプロピルメタンスルホンアミド(50.0mg、定量的収率)に変換された。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 10.15(brs,1H)、9.05(s,1H)、8.63(d,J=1.7Hz,1H)、7.80(d,J=1.8Hz,1H)、7.52−7.43(m,2H)、7.43−7.30(m,3H)、6.84(d,J=10.0Hz,1H)、4.08−3.99(m,1H)、3.81(brdd,J=11.7、3.2Hz,1H)、3.74(d,J=7.2Hz,1H)、3.60−3.48(m,1H)、3.33(s,3H)、3.04(d,J=7.2Hz,2H)、2.11(brd,J=13.4Hz,1H)、1.92−1.81(m,1H)、1.57(qd,J=12.4、4.4Hz,1H)、1.34−1.22(m,1H)、1.21−1.12(m,1H)、0.76−0.64(m,2H)、0.45−0.37(m,2H);HPLC:RT=3.058分(クロモリスODS 4.6x50mm(4分勾配)4分間にわたって10−90%水性MeOH(0.%TFAを含有する)で溶出する、4mL/分、220nmでモニター観察);MS(ES):m/z=633;635[M+H]+
13−(シクロプロピルメトキシ)−5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−10−メタンスルホニル−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエンの調製について工程2に記載される操作と同様の操作に従って、N−{5−ブロモ−10−メタンスルホニル−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン−13−イル}−1−シクロプロピルメタンスルホンアミド(25.0mg、0.039ミリモル)および1,4−ジメチル−5−(トリブチルスタンニル)−1H−1,2,3−トリアゾール(27.4mg、0.071ミリモル)は1−シクロプロピル−N−[5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−10−メタンスルホニル−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン−13−イル]メタンスルホンアミド(2.9mg、11.3%)に変換された。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.97(brs,1H)、8.79(brs,1H)、8.03(brs,1H)、7.66(brd,J=7.4Hz,2H)、7.38−7.32(m,3H)、7.30−7.25(m,1H)、6.69(brd,J=10.1Hz,1H)、3.89(s,1H)、3.87(brs,1H)、3.78(s,3H)、3.72(brs,2H)、3.67(brd,J=8.8Hz,1H)、3.47(brs,1H)、3.20(brt,J=11.4Hz,1H)、2.54(s,3H)、2.08(s,3H)、1.95(brd,J=12.5Hz,1H)、1.62(brd,J=8.4Hz,2H)、1.15(brs,1H)、0.57(brd,J=6.1Hz,2H)、0.50(brd,J=12.1Hz,1H)、0.35(brd,J=4.0Hz,2H);LCMS:RT=1.698分;(ES):m/z(M+H)+=650.2;LCMS:カラム:ウォーターズ・アクイティ UPLC BEH 18、2.1x50mm、1.7μm粒子;移動相A:5:95 ACN:水+10mM NH4OAc;移動相B:95:5 ACN:水+10mM NH4OAc;温度:50℃;勾配:3分間にわたって0−100%Bとし、次に100%Bで0.75分間保持する;流速:1.11mL/分;HPLC純度(220nm):100%
N−[5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−10−メタンスルホニル−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン−13−イル]メタンスルホンアミド
3−({[5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−13−メトキシ−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン−10−イル]スルホニル}メチル)オキセタン−3−オール
10−メタンスルホニル−13−メトキシ−5−(4−メトキシ−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエン
10−メタンスルホニル−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−13−(2−メチルプロポキシ)−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン
10−メタンスルホニル−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−13−[(2R)−オキソラン−2−イルメトキシ]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン
10−メタンスルホニル−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−13−[(2S)−オキソラン−2−イルメトキシ]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン
10−メタンスルホニル−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−13−(オキセタン−3−イルオキシ)−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン
24/40−50mLの丸底フラスコに10−メタンスルホニル−13−メトキシ−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン(336mg、0.611ミリモル)を充填し、DMF(6113μL)に溶かした。その溶液に、POCl3(570μL、6.11ミリモル)を添加した。そのフラスコを予め80℃に加熱した油浴に入れ、窒素でいくらか満たしたバルーンを通気口に取り付けた。1.5時間後、該反応混合物を氷上に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム固体でゆっくりとクエンチさせた。その溶液を分離漏斗に移し、層を分離し、有機相を水で洗浄した。水相を酢酸エチルで抽出し、水相を破棄した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(24g ISCO レジセップ Rf、DCM中に/DCMで入れ、乾燥、フラクションの大きさ:9mL 13x100mm、DCM中アセトン 0%[75mL]、0−25%[250mL]、25%[200mL]、25−100%[400mL]での溶出)に付して精製した。フラクションを集め、282mg(収率83%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 9.13(s,1H)、8.77(d,J=1.8Hz,1H)、7.55−7.52(m,1H)、7.52−7.47(m,2H)、7.46−7.34(m,3H)、6.97(d,J=10.0Hz,1H)、4.11−4.04(m,1H)、3.85−3.77(m,1H)、3.72(s,3H)、3.59−3.50(m,1H)、3.48(s,3H)、3.29−3.18(m,1H)、3.04−2.89(m,1H)、2.26−2.13(m,1H)、2.06−1.92(m,1H)、1.71−1.59(m,1H)、0.37(d,J=13.3Hz,1H);質量:測定値 555(M+H)+
2ドラムの圧力バイアルに、13−クロロ−10−メタンスルホニル−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン(38mg、0.069ミリモル)およびKOtBu(38.5mg、0.343ミリモル)を充填した。その混合物に、オキセタン−3−オール(750μL、11.82ミリモル)を添加した。2時間後、揮発性物質を窒素流で蒸発させた。その混合物をメタノール(2mL)で希釈し、0.45μシリンジチップフィルターを通して濾過し、分取性HPLC(カラム:ウォーターズ・エックスブリッジ C18 100x30mm 5u、溶媒:A:95:5 水/ACN;B:95:5 ACN/水;バッファー:10mM NH4OAc;%B:33%の定組成(10分);流速:30mL/分;4回の注入を254nmでモニター観察)に付して精製した。生成物を含有するフラクションをスピードバキュームで一夜濃縮した。生成物をシリカゲルのスモールプラグを通して濾過し、DCMで洗浄し、アセトンで溶出して18.5mg(収率45%)の生成物を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.92(s,1H)、8.67(d,J=1.8Hz,1H)、7.52−7.46(m,3H)、7.43−7.31(m,3H)、6.93(d,J=9.8Hz,1H)、6.02(quin,J=6.0Hz,1H)、5.19−5.11(m,2H)、5.04(ddd,J=9.8、7.5、5.8Hz,2H)、4.07(dd,J=11.9、2.6Hz,1H)、3.79(dd,J=11.8、3.0Hz,1H)、3.71(s,3H)、3.53(t,J=11.0Hz,1H)、3.38(s,3H)、3.22(td,J=11.9、2.0Hz,1H)、3.03−2.88(m,1H)、2.24−2.12(m,1H)、2.06−1.90(m,1H)、1.69−1.60(m,1H)、0.38(d,J=12.3Hz,1H);質量:測定値 592(M+H)+
13−(2,2−ジフルオロエトキシ)−10−メタンスルホニル−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン
標記化合物は、2,2−ジフルオロエタノールより、10−メタンスルホニル−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−13−(オキセタン−3−イルオキシ)−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエンの合成について記載されている操作と同様の操作に従って調製され、5.7mg(収率23%)の生成物を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.99(s,1H)、8.70(d,J=1.8Hz,1H)、7.51−7.45(m,3H)、7.44−7.33(m,3H)、6.93(d,J=10.0Hz,1H)、6.59−6.25(m,1H)、5.17−4.97(m,2H)、4.08(d,J=9.0Hz,1H)、3.85−3.75(m,1H)、3.70(s,3H)、3.54(t,J=11.0Hz,1H)、3.41(s,3H)、3.28−3.16(m,1H)、3.03−2.90(m,1H)、2.27−2.14(m,1H)、2.08−1.91(m,1H)、1.71−1.54(m,1H)、0.39(d,J=12.8Hz,1H);質量:測定値 600(M+H)+
N−[(1S)−1−シクロプロピルエチル]−10−メタンスルホニル−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン−13−アミン
N−[(1R)−1−シクロプロピルエチル]−10−メタンスルホニル−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン−13−アミン
N−エチル−10−メタンスルホニル−N−メチル−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン−13−アミン
10−メタンスルホニル−N−メチル−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−N−(プロパン−2−イル)−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン−13−アミン
N−(2,2−ジフルオロエチル)−10−メタンスルホニル−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン−13−アミン
8−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)(フェニル)メチル]−5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−10−メタンスルホニル−13−(プロパン−2−イルオキシ)−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン
10−20mLのマイクロ波バイアルに1,4−ジメチル−5−(トリブチルスタンニル)−1H−1,2,3−トリアゾール(650mg、1.68ミリモル)を充填し、DMF(7019μL)で希釈した。その溶液に、3−ブロモ−9−メトキシ−6−(メチルスルホニル)−5H−ピロロ[3,2−b:4,5−c’]ジピリジン(500mg、1.40ミリモル)、ヨウ化銅(I)(40.1mg、0.211ミリモル)、トリエチルアミン(293μL、2.11ミリモル)およびPd(Ph3P)4(122mg、0.105ミリモル)を添加した。そのバイアルを密封し、超純粋なアルゴンおよび音波処理を用いて2分間脱気処理に付した。該バイアルを予め80℃に加熱した油浴に入れた。1.5時間後、その加温処理に付した反応物をセライトパッドを通して濾過し、減圧下で濃縮した。得られた固体をDCMに懸濁させ、濾過で集めた。濾過ケーキを少量のDCMで、つづいて数倍の容量のヘキサンで洗浄し、165mgの所望の生成物を得た。上澄をカラムに直接積め、フラッシュクロマトグラフィー(24g ISCO レジセップ Rf、DCM中に/DCMで入れ、乾燥、フラクションの大きさ:9mL 13x100mm、DCM中メタノール 0%[75mL]、0−4%[201mL]、4%[201mL]、4−10%[200mL]での溶出)に付して精製した。生成物を含有するフラクションを減圧下で濃縮し、以前に濾過した材料と合わせ、370mg(収率71%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 9.88(s,1H)、8.75(d,J=2.0Hz,1H)、8.72(s,1H)、7.83(d,J=2.0Hz,1H)、4.41(s,3H)、4.04(s,3H)、3.27(s,3H)、2.40(s,3H);質量:測定値 373(M+H)+
24/40−50mLにトリフェニルホスフィン(423mg、1.61ミリモル)を充填し、THF(4028μL)に溶かした。該混合物を0℃に冷却し、ジ−tert−ブチルアゾジカルボキシラート(371mg、1.61ミリモル)を一度に加えた。30分後、粘度の高い乳白色の固体を形成し、(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)(フェニル)メタノール(365mg、1.61ミリモル)を添加した。20分後、3−(1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−9−メトキシ−6−(メチルスルホニル)−5H−ピロロ[3,2−b:4,5−c’]ジピリジン(300mg、0.806ミリモル)を固体として加えた。4mLのTHFを反応混合物中にある残りのカルボリンを洗浄するのに用いた。1時間後、TFA(621μL、8.06ミリモル)を添加し、該混合物を30分間攪拌させ、減圧下で濃縮した。黄色の油状物を酢酸エチルで希釈し、1.5Mリン酸三カリウム溶液でクエンチさせ、分離漏斗に移した。層を分離した。粘度の高いエマルジョンを残り、それを濾過で集め、65mgの所望の生成物を得た。有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー:(40g ISCO レジセップ Rf、DCM中に/DCMで入れ、乾燥、フラクションの大きさ:21mL 16x150mm、DCM中アセトン 0%[102mL]、0−30%[400mL]、30%[400mL]、30−100%[400mL]で溶出)に付して精製した。フラクションを集め、ロットを合わせ、343mg(73.3%収率)の生成物を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 9.00(s,1H)、8.69(d,J=2.0Hz,1H)、7.51−7.45(m,2H)、7.44−7.34(m,4H)、6.92(d,J=10.0Hz,1H)、4.43(s,3H)、3.68(s,3H)、3.42(s,3H)、2.77(brs,1H)、2.35(brs,1H)、2.30−2.18(m,1H)、2.14(s,3H)、2.00−1.83(m,3H)、1.71−1.42(m,2H)、0.57(brs,1H);質量:測定値 581(M+H)+
24/40−100mLの丸底フラスコに、(S)−5−((4,4−ジフルオロシクロヘキシル)(フェニル)メチル)−3−(1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−9−メトキシ−6−(メチルスルホニル)−5H−ピロロ[3,2−b:4,5−c’]ジピリジン(343mg、0.591ミリモル)を充填し、DMF(1737μL)に溶かし、POCl3(50μL、0.536ミリモル)を添加した。そのフラスコを予め80℃に加熱した反応ブロックに置いた。2時間後、該反応物を氷上に注ぎ、酢酸エチルで希釈した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム固体でゆっくりとクエンチさせた。そのクエンチさせた溶液を分離漏斗に移し、層を分離した。有機相を水で洗浄した。水相を酢酸エチルで抽出し、水性部を破棄した。有機部をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムに入れるために生成物をDCMに溶かそうとする一方で、白色の固体が残存したままであった。固体を濾過で集め、NMRはそれが所望の生成物であることを示した。上澄を濃縮し、トリチュレーション工程を3回以上繰り返し、197mg(総収量)の純粋な生成物を得た。上澄をフラッシュクロマトグラフィー(24g ISCO レジセップ Rf、DCM中に/DCMで入れ、乾燥、フラクションの大きさ:9mL 13x100mm、DCM中酢酸エチル 0%[102mL]、0−30%[252mL]、30%[300mL]、30−100%[252mL]で溶出)に付して精製した。フラクションを集め、70mgの所望の生成物を得、それを前に集めたロットと合わせ、267mg(収率77%)の生成物を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 9.10(s,1H)、8.77(d,J=1.8Hz,1H)、7.52−7.46(m,3H)、7.46−7.33(m,3H)、6.96(d,J=10.0Hz,1H)、3.70(s,3H)、3.50(s,3H)、2.79(brs,1H)、2.36(brs,1H)、2.26(brs,1H)、2.15(s,3H)、2.01−1.88(m,3H)、1.75−1.56(m,2H)、0.59(d,J=14.3Hz,1H);質量:測定値 585(M+H)+
1ドラムの圧力バイアルに2−プロパノール(500μL、6.49ミリモル)を充填した。KOtBu(96mg、0.855ミリモル)を添加し、30分間攪拌させた。9−クロロ−5−((4,4−ジフルオロシクロヘキシル)(フェニル)メチル)−3−(1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−6−(メチルスルホニル)−5H−ピロロ[3,2−b:4,5−c’]ジピリジン(50mg、0.085ミリモル)を、つづいてNMP(500μL)を加えた。10分後、該混合物を炭酸水素ナトリウム飽和溶液でクエンチさせ、DCMで希釈した。層を分離し、有機相を水およびブラインで洗浄し、水相を破棄した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、高真空下で濃縮した。分取性HPLCに付して精製した。粗質量:44mg。その粗材料をNMP(2mL)に溶かした。カラム:ウォーターズ・エックスブリッジ C18 100x30mm 5u、溶媒:A:95:5 水/ACN;B:95:5 ACN/水;バッファー:10mM NH4OAc、%Bの勾配 50%(13分)、流速:30mL/分、生成物のRT:10.45分間、4回の注入を254nmでモニター観察した。生成物を含有するフラクションをスピードバキュームで一夜濃縮し、36mgのラセミ体の生成物を得た。そのラセミ体の混合物をキラルSFC(キラルセルOD−H 分取性カラム、30x250mm、5μm粒径;移動相:20%MeOH/CO2、130バール、温度:35℃、流速:70mL/分(15分間);UVモニター観察(220nm)、注入液:0.35mL(1mLの1:1 CHCl3:MeOH中に約7mg)(36mgを積層注入により精製))に付して分離し、エナンチオマーA(15.2mg、収率29%)およびエナンチオマーB(13.5mg、収率26%)を得た。エナンチオマーA:1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.97(s,1H)、8.65(d,J=2.0Hz,1H)、7.50−7.43(m,2H)、7.42−7.31(m,4H)、6.90(d,J=9.8Hz,1H)、5.84(spt,J=6.3Hz,1H)、3.65(s,3H)、3.40(s,3H)、2.85−2.72(m,1H)、2.40−2.32(m,1H)、2.29−2.21(m,1H)、2.12(s,3H)、2.03−1.87(m,3H)、1.72−1.60(m,4H)、0.67−0.58(m,1H);SFC RT:10.95分;質量:測定値 609(M+H)+;エナンチオマーB:1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.97(s,1H)、8.65(d,J=1.8Hz,1H)、7.49−7.43(m,2H)、7.42−7.31(m,4H)、6.90(d,J=10.0Hz,1H)、5.84(spt,J=6.2Hz,1H)、3.69−3.63(m,3H)、3.40(s,3H)、2.85−2.71(m,1H)、2.36(d,J=10.0Hz,1H)、2.29−2.21(m,1H)、2.12(s,3H)、2.02−1.84(m,3H)、1.69−1.62(m,4H)、0.68−0.58(m,1H);SFC RT:13分;質量:測定値 609(M+H)+
8−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)(フェニル)メチル]−5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−10−メタンスルホニル−13−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン
8−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)(フェニル)メチル]−5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−10−メタンスルホニル−N−(プロパン−2−イル)−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン−13−アミン
8−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)(フェニル)メチル]−5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−10−メタンスルホニル−N−(2−メチルプロピル)−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン−13−アミン
8−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)(フェニル)メチル]−5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−10−メタンスルホニル−N−メチル−N−(プロパン−2−イル)−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン−13−アミン
13−メトキシ−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン
24/40−200mLの丸底フラスコに、2,5−ジブロモ−3−ニトロピリジン(3.54g、12.6ミリモル)、(2−メトキシピリジン−3−イル)ボロン酸(2.017g、13.2ミリモル)およびPdCl2(dppf)−CH2Cl2アダクツ(0.513g、0.628ミリモル)を充填した。その混合物をTHF(50.2ml)に溶かし、2Mリン酸三カリウム(18.84ml、37.7ミリモル)を添加した。その混合物を音波処理および超純粋なアルゴンを5分間にわたって用いて脱気させた。該混合物を80℃に加熱した。4.5時間後、その混合物を冷却し、濃縮して大部分のTHFを除去し、次に酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して褐色の固体を得た。この材料をDCM中のブロー乾燥させたドライカラムに入れ、SiO2(40g)にて、ヘキサン(96mL)、50%DCM/ヘキサン(480mL)、50〜100%DCM/ヘキサン(384mL、線形勾配)、DCM(240mL)、0〜10%酢酸エチル/DCM(384mL、線形勾配)、10%酢酸エチル/DCM(360mL)で溶出して精製し、2.6g(収率67%)の生成物を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.94(d,J=2.0Hz,1H)、8.42(d,J=2.0Hz,1H)、8.30(dd,J=5.0、2.0Hz,1H)、7.99(dd,J=7.4、1.9Hz,1H)、7.11(dd,J=7.3、5.0Hz,1H)、3.87(s,3H);質量:測定値 310(M+H)+
5−ブロモ−2’−メトキシ−3−ニトロ−2,3’−ビピリジン(2.6g、8.38ミリモル)およびDPPE(5.01g、12.6ミリモル)の40mLの圧力定格バイアルに、1,2−ジクロロベンゼン(20mL)を添加した。該バイアルを密封し、165℃に加熱した。3時間後、該バイアルを外界温度にまで冷却させ、次にその溶液をジエチルエーテルで希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、DCMでトリチュレートし、濾過した。この固体を再びトリチュレートし、DCMから濾過し、1.02g(収率44%)の生成物を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.76(d,J=2.0Hz,1H)、8.41(brs,1H)、8.20(d,J=5.8Hz,1H)、7.92(d,J=2.0Hz,1H)、7.06(d,J=5.8Hz,1H)、4.29(s,3H);質量:測定値 279(M+H)+
オーブン乾燥の2−5mLのマイクロ波バイアルに、4−(2H3)メチル−1−メチル−5−(トリブチルスタンニル)−1H−1,2,3−トリアゾール(420mg、1.08ミリモル)を充填し、DMF(4495μL)で希釈した。その溶液に3−ブロモ−9−メトキシ−5H−ピロロ[3,2−b:4,5−c’]ジピリジン(250mg、0.899ミリモル)、ヨウ化銅(I)(25.7mg、0.135ミリモル)、トリエチルアミン(188μL、1.35ミリモル)およびPd(Ph3P)4(78mg、0.067ミリモル)を添加した。該バイアルを密封し、超純粋なアルゴンおよび音波処理を2分間用いて脱気処理に供した。該バイアルを密封し、予め80℃に加熱した油浴に入れた。35分後、その混合物を室温に冷却し、セライトパッドを通して濾過した。該溶液を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(24g ISCO レジセップ Rf、DCM中に/DCMで入れて乾燥させ、フラクションの大きさ:9mL 13x100mm、DCM中メタノール 0%[100mL]、0−5%[175mL]、5%[125mL]、5−7%[201mL]、7%[150mL]で溶出させる)に付して精製した。フラクションを集め、260mg(収率97%)の生成物を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.73(brs,1H)、8.68(d,J=1.8Hz,1H)、8.25(d,J=6.0Hz,1H)、7.72(d,J=2.0Hz,1H)、7.13(d,J=5.8Hz,1H)、4.33(s,3H)、4.03(s,3H);質量:測定値 298(M+H)+
24/40−50mLにトリフェニルホスフィン(459mg、1.75ミリモル)を充填し、THF(4372μL)に溶かした。その混合物を0℃に冷却し、ジ−tert−ブチル アゾジカルボキシラート(403mg、1.75ミリモル)を一度に添加した。30分後、その黄色溶液は粘度の高い乳白色のスラリーになった。(R)−フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノール(336mg、1.75ミリモル)を加え、10分後に、13−メトキシ−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン(260mg、0.874ミリモル)を固体として加え、さらなる量のTHF(4372μL)を添加し、残りのカルボリンを溶かし、それを反応混合物に加えた。氷浴を取り外した。45分後、TFA(674μL、8.74ミリモル)を添加して反応物をクエンチさせ、その混合物を10分間攪拌させ、減圧下で濃縮した。その黄色の油状物を酢酸エチルで希釈し、1.5Mリン酸三カリウム溶液でクエンチさせ、該溶液を分離漏斗に移した。層を分離し、有機相を水、ブラインで洗浄し、濾過し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(40g ISCO レジセップ Rf、DCM中に/DCMで入れて乾燥させ、フラクションの大きさ:9mL 13x100mm、およびDCM中アセトン 0%[130mL]、0−30%[250mL]、30%[250mL]、30−50%[250mL]、50%[250mL]、50−70%[250mL]で溶出)に付して精製した。フラクションを集め、194mg(収率47.0%)の生成物を得た。10mgの精製した生成物を1mLのメタノールで希釈し、分取性HPLC(ウォーターズ・エックスブリッジ C18 100x30mm 5u、溶媒:A:95:5 水/ACN;B:95:5 ACN/水;バッファー:10mM NH4OAc、%Bの勾配 30%(15分)、流速:30mL/分)に付して精製した。生成物を含有するフラクションを減圧下で濃縮した。得られた固体をシリカゲルプラグを通して濾過し、該生成物をアセトンで溶出した。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.62(d,J=2.0Hz,1H)、8.29(d,J=6.3Hz,1H)、7.60(d,J=1.8Hz,1H)、7.46−7.41(m,2H)、7.40−7.28(m,4H)、5.46(d,J=10.8Hz,1H)、4.32(s,3H)、4.06(dd,J=11.7、2.9Hz,1H)、3.91−3.83(m,4H)、3.54(td,J=11.9、1.9Hz,1H)、3.36(td,J=11.9、2.0Hz,1H)、3.07(qt,J=11.1、3.6Hz,1H)、2.07−1.98(m,1H)、1.66−1.52(m,1H)、1.45−1.32(m,1H)、1.06(d,J=12.8Hz,1H);質量:測定値 472(M+H)+
13−エトキシ−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン
2.0−5.0mLのマイクロ波バイアルに13−メトキシ−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン(196mg、0.416ミリモル)を充填し、DMF(4156μL)に溶かした。その溶液に、POCl3(387μL、4.16ミリモル)を添加した。そのバイアルを密封し、予め80℃に加熱した反応ブロックに置いた。4時間後、反応混合物を氷水に注ぎ、炭酸水素ナトリウム固体で中和した。その粗混合物を酢酸エチルで希釈し、分離漏斗に移し、そこで層を分離した。有機部をブライン(x3)で洗浄した。水性部を合わせ、酢酸エチルで抽出し、水性部を破棄した。有機部を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(24g ISCO レジセップ Rf、DCM中に/DCMで入れ、乾燥、フラクションの大きさ:9mL 13x100mm、DCM中アセトン 0%[125mL]、0−35%[333mL]、35%[165mL]、35−100%[201mL]で溶出)に付して精製した。フラクションを集め、133mg(収率67.2%)の生成物を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.72(d,J=1.8Hz,1H)、8.51(d,J=6.0Hz,1H)、7.67(d,J=1.5Hz,1H)、7.60(d,J=6.0Hz,1H)、7.45−7.33(m,5H)、5.52(d,J=10.8Hz,1H)、4.11−4.05(m,1H)、3.92−3.86(m,4H)、3.60−3.51(m,1H)、3.36(td,J=11.8、2.0Hz,1H)、3.08(s,1H)、2.05(d,J=13.3Hz,1H)、1.66−1.52(m,1H)、1.45−1.32(m,1H)、1.06(d,J=12.5Hz,1H);質量:測定値 476(M+H)+
1ドラムの圧力バイアルにエタノール(250μL、4.28ミリモル)を充填し、KOtBu(23.57mg、0.210ミリモル)を一度に加えた。10分後、NMP(150μL)に溶かした13−クロロ−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン(10mg、0.021ミリモル)を添加した。そのバイアルを予め55℃に加熱した反応ブロックに置いた。2時間後、該混合物を炭酸水素ナトリウム飽和溶液でクエンチさせ、メタノールで希釈した。無機固体を0.45μシリンジチップフィルターを通して濾過し、その透明な溶液を分取性HPLC(カラム:ウォーターズ・エックスブリッジ C18 100x30mm 5u、溶媒:A:95:5 水/ACN;B:95:5 ACN/水;バッファー:10mM NH4OAc、%B:32%(20分)、流速:30mL/分、1注入を254nmでモニター観察)に付して精製した。生成物を含有するフラクションを集め、減圧下で濃縮した。得られた固体をシリカゲルプラグを通して濾過し、該生成物をアセトンで溶出して5.1mg(収率49.5%)の生成物を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.62(d,J=1.8Hz,1H)、8.27(d,J=6.0Hz,1H)、7.57(d,J=1.8Hz,1H)、7.45−7.39(m,2H)、7.39−7.29(m,3H)、7.26(d,J=6.3Hz,1H)、5.46(d,J=10.8Hz,1H)、4.84(q,J=7.1Hz,2H)、4.06(dd,J=11.8、2.8Hz,1H)、3.91−3.83(m,4H)、3.54(td,J=11.9、2.0Hz,1H)、3.35(td,J=11.9、2.0Hz,1H)、3.13−3.00(m,1H)、2.03(d,J=13.1Hz,1H)、1.66−1.52(m,4H)、1.46−1.32(m,1H)、1.07(d,J=13.3Hz,1H);質量:測定値 486(M+H)+
13−(シクロプロピルメトキシ)−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン
5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−13−(プロパン−2−イルオキシ)−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン
N−エチル−N−メチル−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン−13−アミン
実施例133
N−(2,2−ジフルオロエチル)−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン−13−アミン
5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン−13−アミン
メチル 5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−13−メトキシ−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2,4,6,10,12−ヘキサエン−10−カルボキシラート
250mLの丸底フラスコに、メチル 5−ブロモ−6−メトキシニコチナート(3.77g、15.3ミリモル)を充填し、ジオキサン(61.3ml)に溶かした。その攪拌溶液に、酢酸カリウム(3.01g、30.6ミリモル)、ビス(ピナコラト)ジボロン(4.47g、17.6ミリモル)およびPdCl2(dppf)(0.112g、0.153ミリモル)を添加した。該フラスコを密封し、該溶液にアルゴン気体を通気しながら5分間音波処理に付すことで脱気処理に供した。反応フラスコを予め80℃に加熱した油浴に入れ、一夜攪拌した。17.5時間後、該混合物を室温に冷却し、さらなる量のビス(ピナコラト)ジボロン(2.0g、7.87ミリモル)およびPdCl2(dppf)(450mg、0.615ミリモル)を添加した。該フラスコを密封し、上記されるように脱気処理に供し、加熱を4時間続け、次に混合物を冷却し、減圧下で濃縮して黒色の固体を得た。この固体を酢酸エチルに溶かした。水を加え、該混合物をセライトパッドを通して濾過した。その濾液を分離漏斗に移し、層を分離した。有機部を水(x1)およびブライン(x2)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー(40g ISCO レジセップ Rf ドライカラム上にてDCM中に入れ、窒素流の下で乾燥させ、0%−50%酢酸エチル/ヘキサンで溶出した)に付して精製し、標記化合物(3.52g、12.0ミリモル、78%収率)を結晶性の白色の固体として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.89(d,J=2.5Hz,1H)、8.56(d,J=2.5Hz,1H)、4.04(s,3H)、3.92(s,3H)、1.37(s,12H);LCMS:Rt=0.97分;(ES):m/z(M+H)+ 294:(ウォーターズ・アクイティSDS.カラム:BEH 18 2.1x50mm 1.7μm(1.5分勾配)2−98%B;流速=0.8mL/分;溶媒A:H2O−0.1%TFA;溶媒B:ACN−0.1%TFA)
メチル 6−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ニコチナート(3.52g、12.0ミリモル)を含有する250mLの丸底フラスコに、THF(100mL)を添加した。この溶液に、2,5−ジブロモ−3−ニトロピリジン(4.06g、14.4ミリモル)、2.0M三塩基性リン酸カリウム(12.01mL、24.0ミリモル)およびPdCl2(dppf)(0.300g、0.410ミリモル)を添加した。該フラスコを密封し、該溶液にアルゴン気体を通気しながら音波処理に供することにより脱気処理に付した。次にそのフラスコを予め65℃に加熱した油浴に入れた。1時間後、その混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。得られた褐色の固体を酢酸エチルに溶かし、水で希釈した。二相混合液をセライトパッドを通して濾過し、分離漏斗に移し、そこで層を分けた。有機層を水(x1)およびブライン(x2)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮させた。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(40g ISCO レジセップ Rf、ドライカラム上にてDCM中に入れ、窒素流の下で乾燥させ、0−15%酢酸エチル/ヘキサンで溶出)に付して精製し、標記化合物(1.67g、4.54ミリモル、37.8%収率)を固体として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.97(d,J=2.0Hz,1H)、8.94(d,J=2.5Hz,1H)、8.57(d,J=2.3Hz,1H)、8.46(d,J=2.0Hz,1H)、3.97−3.95(m,3H)、3.94(s,3H);LCMS:Rt=1.24分;(ES):m/z(M+H)+ 369:(ウォーターズ・アクイティSDS カラム:BEH 18 2.1x50mm 1.7μm(1.5分勾配)2−98%B;流速=0.8mL/分;溶媒A:H2O−0.1%TFA;溶媒B:ACN−0.1%TFA)
100mLの丸底フラスコに、メチル 5−ブロモ−2’−メトキシ−3−ニトロ−[2,3’−ビピリジン]−5’−カルボキシラート(2.42g、6.57ミリモル)および1,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン(3.93g、9.86ミリモル)を充填した。該混合物を1,2−ジクロロベンゼン(21.9ml)に懸濁させ、バルーンによる窒素雰囲気下で密封し、予め160℃に加熱した油浴に入れた。30分後、該混合物を室温にまで冷却させ、ジエチルエーテルを添加し、結果として沈殿物の形成がもたらされ、それを濾過で集めた。その粗材料をDCMでトリチュレートし、250mgの所望の生成物を黄褐色の固体として得、それを濾過で集め、1H NMRで特徴付けた。上澄を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(40g ISCO レジセップ Rf、ドライカラム上にてDCM中に入れ、窒素流の下で乾燥させ、DCM中酢酸エチル 0%[150mL]、0−15%[500mL]、15%[600mL]で溶出)に付して精製した。生成物含有のフラクションを濃縮し、褐色の不純物の固体を得た。この固体をDCMでトリチュレートし、所望の生成物を濾過で集めた。濾液をこのように多様な個々のトリチュレーションに付し、ロットを合わせ、標記化合物(950mg、2.83ミリモル、収率43.0%)を明褐色の固体として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 10.04(brs,1H)、8.86(s,1H)、8.78(d,J=2.0Hz,1H)、8.00(d,J=1.8Hz,1H)、4.36(s,3H)、4.05(s,3H)
100mLの丸底フラスコに、トリフェニルホスフィン(624mg、2.38ミリモル)を充填し、THF(5mL)に溶かした。その溶液を氷浴で冷却し、THF(1mL)に溶かしたジ−tert−ブチル アゾジカルボキシラート(548mg、2.38ミリモル)を滴下して加えて黄色の溶液を得、それは30分後に粘度の高い白色の沈殿物となった。次に(R)−フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノール(458mg、2.38ミリモル)を一度に加え、その混合物を45分間攪拌した。メチル 3−ブロモ−9−メトキシ−5H−ピロロ[3,2−b:4,5−c’]ジピリジン−6−カルボキシラート(400mg、1.19ミリモル)を部分的にTHF(20mL)に懸濁させ、反応物に10分間にわたって滴下して加えた。氷浴を取り外し、反応物を室温までの加温に供した。2.5時間後、トリフルオロ酢酸(0.917mL、11.9ミリモル)を添加し、該混合物を20分間攪拌し、次に減圧下で濃縮した。該混合物を酢酸エチルで希釈し、1.5Mリン酸カリウム水溶液でクエンチさせた。そのフラスコの中身を分離漏斗に移し、層を分離した。有機部を水(x2)およびブライン(x1)で洗浄した。水性部を合わせ、酢酸エチル(x2)で逆抽出して破棄した。有機部を合わせ、ブライン(x1)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー(40g ISCO レジセップ Rf、ドライカラム上にてDCM中に入れ、窒素流の下で乾燥させ、DCM中酢酸エチル 0%[102mL]、0−15%[352mL]、15%[552mL]、15−50%[1000mL]で溶出)に付して精製した。生成物含有のフラクションから、(S)−メチル 3−ブロモ−9−メトキシ−5−(フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5H−ピロロ[3,2−b:4,5−c’]ジピリジン−6−カルボキシラート(581mg、1.14ミリモル、96%収率)を非晶質の白色の固体として得、それは不純物として28%のメチル 3−ブロモ−9−メトキシ−5H−ピロロ[3,2−b:4,5−c’]ジピリジン−6−カルボキシラートを含有した。該材料をそのままで使用した。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.81(s,1H)、8.69(d,J=1.8Hz,1H)、7.80(d,J=2.0Hz,1H)、7.57(d,J=7.5Hz,2H)、7.42−7.36(m,2H)、7.33(d,J=7.3Hz,1H)、6.55−6.48(m,1H)、4.35(s,3H)、4.04(s,3H)、4.05−4.00(m,1H)、3.83−3.76(m,J=4.0Hz,1H)、3.59−3.51(m,J=1.8Hz,1H)、3.30(td,J=11.9、2.3Hz,1H)、3.00−2.88(m,1H)、2.06(d,J=13.8Hz,1H)、1.64−1.50(m,1H)、1.44−1.30(m,J=4.8Hz,1H)、0.53(d,J=12.8Hz,1H);LCMS:Rt=1.02分;(ES):m/z(M+H)+ 512:(ウォーターズ・アクイティSDS.カラム:BEH 18 2.1x50mm 1.7μm(1.5分勾配)2−98%B;流速=0.8mL/分;溶媒A:H2O−0.1%TFA;溶媒B:ACN−0.1%TFA)
(S)−メチル 3−ブロモ−9−メトキシ−5−(フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5H−ピロロ[3,2−b:4,5−c’]ジピリジン−6−カルボキシラート(292mg、0.572ミリモル)、ヨウ化銅(I)(16.34mg、0.086ミリモル)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(49.6mg、0.043ミリモル)、1,4−ジメチル−5−(トリブチルスタンニル)−1H−1,2,3−トリアゾール(331mg、0.858ミリモル)およびトリエチルアミン(0.120mL、0.858ミリモル)のDMF(3.0mL)中溶液を、20mLのシンチレーションバイアル中にて、2分間にわたって音波処理に付しながらアルゴンを通気することにより脱気処理に供した。そのバイアルを密封し、100℃に加熱した。2時間後、反応バイアルを冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトパッドを通して濾過し、水で洗浄した。その水性部分を酢酸エチルで抽出し、有機部を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色の固体を得た。その粗材料をフラッシュクロマトグラフィー(24g ISCO レジセップ Rf、ドライカラム上にてDCM中に入れ、窒素流の下で乾燥させ、DCM中メタノール 0%[5CV]、0−5%[20CV]、5−10%[5CV]で溶出)に付して精製した。生成物含有のフラクションより、309mgのガラス状の固体を得た。その白色の固体をさらにフラッシュクロマトグラフィー(24g ISCO レジセップ Rf、ドライカラム上のDCM中に入れ、窒素流の下で乾燥させ、DCM中メタノール 0%[165mL]、0−3%[165mL]、3%[660mL]、3−10%[330mL]で溶出)に付して精製した。生成物含有のフラクションより、標記化合物(109mg、201ミリモル、35%)を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.85(s,1H)、8.60(s,1H)、7.58(d,J=7.5Hz,2H)、7.53(s,1H)、7.37(t,J=7.5Hz,2H)、7.33−7.28(m,1H)、6.64(d,J=10.3Hz,1H)、4.36(s,3H)、4.04(s,3H)、4.00(d,J=11.0Hz,1H)、3.81−3.73(m,1H)、3.70(s,3H)、3.51(t,J=11.7Hz,1H)、3.29−3.17(m,1H)、3.03−2.85(m,J=8.5Hz,1H)、2.16(s,3H)、2.10(d,J=13.6Hz,1H)、1.66−1.51(m,1H)、1.37(qd,J=12.3、4.4Hz,1H)、0.49(d,J=12.8Hz,1H);LCMS:Rt=1.254分;(ES):m/z(M+H)+ 527:(ウォーターズ・アクイティSDS.カラム:BEH 18 2.1x50mm 1.7μm(1.5分勾配)2−98%B;流速=0.8mL/分;溶媒A:H2O−0.1%TFA;溶媒B:ACN−0.1%TFA);HPLC Rt=7.94分(カラム:エックスセレクト(XSELECT)CSH C18 3.5μm、3.0x150mm;移動相A:0.1%TFA/95%H2O/5%ACN;移動相B:95:5 0.1%TFA/5%H2O/95%ACN;勾配:15分間にわたって10−100%Bとする;流速:1mL/分;検出:220nmおよび254nmでのUV);HPLC Rt=6.46分(カラム:ゾルバックス・ボーナス(Zorbax Bonus)−RP 3.5μm、3.0x150mm;移動相A:0.1%TFA/95%H2O/5%ACN;移動相B:95:5 0.1%TFA/5%H2O/95%ACN;勾配:15分間にわたって10−100%Bとする;流速:1mL/分;検出:220nmおよび254nmでのUV)
[5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−13−メトキシ−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2,4,6,10,12−ヘキサエン−10−イル]メタノール
[5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−13−メトキシ−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2,4,6,10,12−ヘキサエン−10−イル]メタノール
(S)−メチル 3−(1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−9−メトキシ−5−(フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5H−ピロロ[3,2−b:4,5−c’]ジピリジン−6−カルボキシラート(15.6mg、0.030ミリモル)のTHF(700μL)および水(100μL)中溶液に、水酸化リチウム・モノ水和物(6.2mg、0.148ミリモル)を添加した。混合物を室温で攪拌した。40時間後、該混合物を少量(約200μL)のクエン酸および水酸化ナトリウムより調製した緩衝液(pH5)で処理し、ついで酢酸エチルに抽出した。有機抽出液をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して標記化合物(15.1mg、99%)を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 9.09(s,1H)、8.70(d,J=1.8Hz,1H)、7.59−7.53(m,3H)、7.40−7.32(m,2H)、7.30(d,J=7.3Hz,1H)、7.05(d,J=10.5Hz,1H)、4.41(s,3H)、4.12−4.07(m,1H)、3.91−3.83(m,1H)、3.73(s,3H)、3.56(t,J=11.2Hz,1H)、3.37−3.25(m,1H)、2.95(d,J=10.8Hz,1H)、2.19(s,3H)、2.10(d,J=13.6Hz,1H)、1.69(d,J=10.5Hz,1H)、1.55(dd,J=12.4、3.9Hz,1H)、0.60(d,J=12.8Hz,1H);LCMS:Rt=1.24分;(ES):m/z(M+H)+ 513:(ウォーターズ・アクイティ SDS;カラム型:アクイティ(ACQUITY)UPLC(登録商標)BEH 18 1.7μm 2.1x50mm;作動時間:2.20分;0−100%B;溶媒A:100%水/0.05%TFA;溶媒B:100%ACNw/0.05%TFA;流速:0.8mL/分;検出:UV=220nm)
(S)−3−(1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−9−メトキシ−5−(フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5H−ピロロ[3,2−b:4,5−c’]ジピリジン−6−カルボン酸(15.1mg、0.029ミリモル)、3−フルオロアゼチジン・塩酸塩(6.57mg、0.059ミリモル)、HATU(13.4mg、0.035ミリモル)およびヒューニッヒ塩基(0.013mL、0.074ミリモル)のDMF(0.5mL)中混合物を室温で攪拌した。21時間後、該混合物を酢酸エチルで抽出し、ブライン(3x)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して20.8mgの透明なフィルムを得た。その粗材料を分取性LC/MSを介して1.0mLのメタノールの単一の注入液として次の条件(カラム:エックスブリッジ C18、30x100mm、5μm粒子;移動相A:5:95 ACN:水+10mM NH4OAc;移動相B:95:5 ACN:水+10mM NH4OAc;勾配:15分間にわたって0−100%Bとし、ついで100%Bで1分間保持した;流速:30mL/分;254nmでの検出)で精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を通して乾燥させ、ついで該材料を酢酸エチルに溶かし、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して標記化合物(4.6mg、26%)を白色固体のフィルムとして得た。HPLC分析により評価される純度は95%であった。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.65(d,J=1.8Hz,1H)、8.26(brs,1H)、7.65−7.50(m,3H)、7.40−7.29(m,3H)、6.27(brs,1H)、4.40(d,J=6.8Hz,3H)、4.36(s,4H)、4.04(d,J=11.5Hz,1H)、2.23(m,1H)、3.83(d,J=11.8Hz,1H)、3.78(s,3H)、3.51(t,J=11.4Hz,1H)、3.28(t,J=11.9Hz,1H)、3.03−2.85(s,3H)、2.09−2.00(m,1H)、1.56−1.52(m,1H)、1.46−1.32(m,1H)、0.81−0.71(m,2H);LCMS:Rt=1.079分;(ES):m/z(M+H)+ 570:(カラム:ウォーターズ・アクイティ UPLC BEH 18、2.1x50mm、1.7μmの粒子;移動相A:水/0.05%TFA;移動相B:ACN/0.05%TFA;勾配:1分間にわたって2−98%Bとし、ついで98%Bで0.5分間保持した;流速:0.8mL/分;検出:UV=220nm);HPLC:Rt=11.11分(カラム:エックスセレクト CSH C18 3.5μm、3.0x150mm;移動相A:0.1%TFA/95%H2O/5%ACN;移動相B:95:5 0.1%TFA/5%H2O/95%ACN;勾配:15分間にわたって10−100%Bとする;流速:1mL/分;検出:220nmおよび254nmでのUV);HPLC:Rt=13.06分(カラム:ゾルバックス・ボーナス−RP 3.5μm、3.0x150mm;移動相A:0.1%TFA/95%H2O/5%ACN;移動相B:95:5 0.1%TFA/5%H2O/95%ACN;勾配:15分間にわたって10−100%Bとする;流速:1mL/分;検出:220nmおよび254nmでのUV)
2−{13−メトキシ−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン−10−イル}プロパン−2−オール
2−5mLのマイクロ波バイアルに、4−(2H3)メチル−1−メチル−5−(トリブチルスタンニル)−1H−1,2,3−トリアゾール(286mg、0.735ミリモル)を充填し、DMF(2449μL)で希釈した。(S)−メチル 3−ブロモ−9−メトキシ−5−(フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5H−ピロロ[3,2−b:4,5−c’]ジピリジン−6−カルボキシラート(250mg、0.490ミリモル)を、つづいてトリエチルアミン(102μL、0.735ミリモル)、ヨウ化銅(I)(14.0mg、0.073ミリモル)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(42.5mg、0.037ミリモル)を添加した。そのバイアルを密封し、音波処理に付しながらアルゴンを通して2分間通気することにより脱気処理に供した。次にそのバイアルを予め80℃に加熱した反応ブロックに置いた。1時間後、その混合物を室温に冷却させ、酢酸エチルおよび水で希釈した。二相混合液をセライトパッドを通して濾過し、分離漏斗に移し。そこで層を分離した。有機部を水(x2)およびブライン(x2)で洗浄した。水性部を合わせ、酢酸エチル(x2)で逆抽出し、破棄した。有機部を合わせ、ブライン(x1)で再び洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(24g ISCO レジセップ Rf、ドライカラム上にてDCM中に入れ、窒素流の下で乾燥させ、DCM中メタノール 0%[75mL]、0−5%[402mL]、5%[150mL]で溶出)に付して精製した。生成物含有のフラクションを集め、不純物を含む生成物を白色の固体として得た。その白色の固体をフラッシュクロマトグラフィー(24g ISCO レジセップ Rf、ドライカラム上にてDCM中に入れ、窒素流の下で乾燥させ、DCM中メタノール 0%[150mL]、0−3%[250mL]、3%[500mL]で溶出)に付して精製した。生成物含有のフラクションを集め、標記化合物(188mg、0.355ミリモル、72.5%収率)を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.87(s,1H)、8.63(d,J=1.8Hz,1H)、7.57(d,J=7.8Hz,2H)、7.52(d,J=2.0Hz,1H)、7.43−7.36(m,2H)、7.32(s,1H)、6.72−6.63(m,1H)、4.41−4.38(m,3H)、4.06(s,3H)、4.07−4.02(m,1H)、3.82−3.76(m,1H)、3.73(s,3H)、3.53(td,J=11.9、1.8Hz,1H)、3.24(td,J=11.9、2.1Hz,1H)、2.99−2.84(m,1H)、2.11(d,J=14.6Hz,1H)、1.69−1.56(m,1H)、1.39(qd,J=12.5、4.1Hz,1H)、0.52(d,J=12.3Hz,1H);LC/MS(530、[M+H]+);LCMS:Rt=0.90分;(ES):m/z(M+H)+ 530:(カラム:ウォーターズ・アクイティ UPLC BEH 18、2.1x50mm、1.7μm 粒子;移動相A:水/0.05%TFA;移動相B:ACN/0.05%TFA;勾配:1分間にわたって2−98%Bとし、ついで98%Bで0.5分間保持する;流速:0.8mL/分;検出:UV=220nm)
マグネシアート(magnesiate)試薬は次のように調製された:
2.0mLのTHFを含有する20mLのシンチレーションバイアルに、ドライアイス/アセトン浴の温度で、252μLの臭化メチルマグネシウム(ジエチルエーテル中3.0M)を、つづいて945μLのメチルリチウム(ジエチルエーテル中1.6M)を添加した。グリニャール(Grignard)を基礎とするこの試薬の効果的な濃度は0.24Mであろう。この混合物を45分間攪拌し、次に190μL(1.2当量)のこの試薬をプラスチック製シリンジを介してメチル 13−メトキシ−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2,4,6,10,12−ヘキサエン−10−カルボキシラート(20mg、0.038ミリモル)の0.5mLのTHF中溶液に、またもドライアイス/アセトン浴の温度で添加した。2時間後、ドライアイス/アセトン浴を氷/水浴と交換した。この温度で1時間経過した後、300μL(1.9当量)のさらなる量のマグネシアート試薬を添加した。さらに1時間経過した後、LC/MSは、出発材料が変換され、所望の生成物(530、[M+H]+)とケトン中間体(514、[M+H]+)とが約1:1の混合物を形成したことを示した。該混合物をドライアイス−アセトン浴にて軽く冷却し、塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチさせた。その混合物を酢酸エチルで希釈し、それが二相液となるまで加温/攪拌させた。水性部分を酢酸エチルでさらに抽出し、有機部を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して17.5mgのオフホワイトの固体を得た。粗材料を分取性LC/MSを介して0.5mLのメタノールの2つの均等な注入液として次の条件(カラム:エックスブリッジ C18、30x100mm、5μm粒子;移動相A:5:95 ACN:水+10mM NH4OAc;移動相B:95:5 ACN:水+10mM NH4OAc;30分間にわたって30%Bとする;流速:30mL/分;254nmでの検出)で精製した。生成物を含有するフラクション(Rt=8.30分)より標記化合物(8.0mg、39%)を白色の固体として得た。HPLC分析により評価された純度は97%であった。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.61(d,J=2.0Hz,1H)、8.36(s,1H)、7.43−7.29(m,6H)、7.24(d,J=2.0Hz,1H)、4.35(s,3H)、4.04(dd,J=11.8、3.0Hz,1H)、3.70(dd,J=11.2、3.6Hz,1H)、3.64(s,3H)、3.54(td,J=11.9、1.8Hz,1H)、3.18(td,J=12.0、1.9Hz,1H)、2.97−2.83(m,1H)、2.25(d,J=17.1Hz,2H)、2.04(s,3H)、1.83(s,3H)、1.52−1.40(m,J=12.7、12.7、4.5Hz,2H)、0.32(d,J=13.1Hz,1H);LC/MS(530、[M+H]+);LCMS:Rt=1.259分;(ES):m/z(M+H)+ 530:(カラム:ウォーターズ・アクイティ UPLC BEH 18、2.1x50mm、1.7μmの粒子;移動相A:水/0.05%TFA;移動相B:ACN/0.05%TFA;勾配:1分間にわたって2−98%Bとし、次に98%Bで0.5分間保持した;流速:0.8mL/分;検出:UV=220nm);HPLC Rt=12.43分(カラム:エックスブリッジ C18 3.5μm、3.0x150mm;移動相A:10mM炭酸水素アンモニウム(pH=9.5)/95%H2O/5%メタノール;移動相B:10mM炭酸水素アンモニウム(pH=9.5)/5%H2O/95%メタノール;勾配:15分間にわたって10−100%Bとする;流速:1mL/分;検出:220nmおよび254nmでのUV);HPLC Rt=13.42分(カラム:エックスブリッジ・ フェニル 3.5μm、3.0x150mm;移動相A:10mM炭酸水素アンモニウム(pH=9.5)/95%H2O/5%メタノール;移動相B:10mM炭酸水素アンモニウム(pH=9.5)/5%H2O/95%メタノール;勾配:15分間にわたって10−100%Bとする;流速:1mL/分;検出:220nmおよび254nmでのUV)
2−{13−メトキシ−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン−10−イル}プロパン−2−オール
メチル 5−(ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル)−13−メトキシ−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン−10−カルボキシラート
2−[5−(ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル)−13−メトキシ−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2,4,6,10,12−ヘキサエン−10−イル]プロパン−2−オール
2.0mLのTHFを含有する20mLのシンチレーションバイアルに、ドライアイス/アセトン浴の温度で、252μLの臭化メチルマグネシウム(ジエチルエーテル中3.0M)を、つづいて945μLのメチルリチウム(ジエチルエーテル中1.6M)を添加した。グリニャールを基礎とするこの試薬の効果的な濃度は0.24Mであろう。この混合物を45分間攪拌し、次に1.0mL(5.0当量)のこの試薬をプラスチック製シリンジを介して(S)−メチル 3−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−9−メトキシ−5−(フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5H−ピロロ[3,2−b:4,5−c’]ジピリジン−6−カルボキシラート(26mg、0.049ミリモル)のTHF(1.0mL)中溶液に、またもドライアイス/アセトン浴の温度で添加した。30分後、該混合物をドライアイス/アセトン浴で再び軽く冷却し、300μLのマグネシアート試薬を添加した。そのバイアルを氷水浴に変換した。2.5時間後、該混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチさせ、ついで室温までの加温に付し、ブラインで希釈し、酢酸エチル(3x)に抽出した。有機部を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して24.2mgの黄色のフィルムを得た。カラム:エックスブリッジ C18、30x100mm、5μm粒子;移動相A:5:95 ACN:水+10mM NH4OAc;移動相B:95:5 ACN:水+10mM NH4OAc;33%B(30分間);流速:30mL/分;254nmでの検出。生成物含有のフラクション(Rt=16.5分)を合わせ、標記化合物(5.3mg、20%)を白色の固体として得た。HPLCによればその純度の評価は98%であった。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.57(d,J=1.8Hz,1H)、8.33(s,1H)、7.44−7.39(m,2H)、7.35(t,J=7.4Hz,2H)、7.32−7.29(m,1H)、7.18(d,J=1.8Hz,1H)、4.34(s,3H)、4.04(dd,J=10.8、3.0Hz,1H)、3.69(dd,J=11.9、3.6Hz,1H)、3.58−3.48(m,J=1.8Hz,1H)、3.18(td,J=12.0、1.9Hz,1H)、2.96−2.83(m,1H)、2.25(brs,1H)、2.19(s,3H)、2.03(s,3H)、2.05−2.00(m,1H)、2.00(s,3H)、1.81(s,3H)、1.48−1.37(m,1H)、0.30(d,J=13.8Hz,2H);LCMS:Rt=1.03分;(ES):m/z(M+H)+ 527:(カラム:ウォーターズ・アクイティ UPLC BEH 18、2.1x50mm、1.7μmの粒子;移動相A:水/0.05%TFA;移動相B:ACN/0.05%TFA;勾配:1分間にわたって2−98%Bとし、次に98%Bで0.5分間保持した;流速:0.8mL/分;検出:UV=220nm);HPLC:Rt=12.05分(ウォーターズ エックスブリッジ・ C18 5μm、4.6x50mm;移動相A:95%水/5%ACN+10mM NH4OAc;移動相B:5%水/95%ACN+10mM NH4OAc;勾配:15分間にわたって0−100%Bとする;流速:0.5mL/分;検出:UV=254nm)
2−[5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−13−メトキシ−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2,4,6,10,12−ヘキサエン−10−イル]プロパン−2−オール
5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,10,12−テトラアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエン−11−カルボニトリル
250mLの丸底フラスコに、5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−カルボニトリル(0.65g、2.81ミリモル),2,5−ジブロモ−3−ニトロピリジン(0.793g、2.81ミリモル)および50mLのTHFを添加した。この混合物に2M水性リン酸三カリウム(2.81ml、5.63ミリモル)およびPdCl2(dppf)・CH2Cl2(0.230g、0.281ミリモル)を添加した。得られた溶液を音波処理に付しながらアルゴン気体を1分間通気することにより脱気処理に供した。フラスコを密封し、油浴にて65℃で一夜加熱した。反応混合物を濃縮して黒色の残留物を得た。この材料をドライカラム上にてDCM中に入れたSiO2(40g)で精製し、ヘキサン(51mL)、20%EtOAc/ヘキサン(252mL)、20〜50%EtOAc/ヘキサン(357mL、線形勾配)を用いて精製した。生成物のフラクションより標記化合物(251mg、29%)を白色の綿毛状の固体として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 9.08(d,J=2.0Hz,1H)、9.01(s,2H)、8.64(d,J=2.0Hz,1H);LC/MS(306、[M+H]+);LCMS:Rt=1.28分;(ES):m/z(M+H)+ 306:(ウォーターズ・アクイティ SDS;カラム型:アクイティ UPLC(登録商標)BEH 18 1.7μm 2.1x50mm;作動時間:2.20分;0−100%B;溶媒A:100%水/0.05%TFA;溶媒B:100%ACN w/0.05%TFA;流速:0.8mL/分;検出:UV=220nm)
5−(5−ブロモ−3−ニトロピリジン−2−イル)ピリミジン−2−カルボニトリル(251mg、0.82ミリモル)および1,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン(490mg、1.23ミリモル)の1,2−ジクロロベンゼン(328μL)中混合液を、20mLの圧力定格バイアルにて、160℃に加熱した。35分後、その混合物を冷却し、ジエチルエーテルで希釈し、褐色の固体を濾過で集めた。濾液を高真空下で濃縮し、DCMでトリチュレートした。黄色固体を濾過で集め、標記化合物(42.6mg、18%)を得た。母液をDCM中にドライカラムに入れたSiO2(12g)で0〜100%EtOAc/ヘキサン(880mL、線形勾配)を用いて溶出して精製した。生成物を含有するフラクションより不純物を含む標記化合物(27.7mg、12%)をさらなるクロップで黄色の固体として得た。1H NMR(400MHz、CD3OD) δ 9.58(s,1H)、8.77(d,J=2.0Hz,1H)、8.32(d,J=2.0Hz,1H);LCMS:Rt=0.77分;(ES):m/z(M+H)+ 276:(カラム:ウォーターズ・アクイティ UPLC BEH 18、2.1x50mm、1.7μmの粒子;移動相A:水/0.05%TFA;移動相B:ACN/0.05%TFA;勾配:1分間にわたって2−98%Bとし、次に98%Bで0.5分間保持した;流速:0.8mL/分;検出:UV=220nm)
(R)−フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノール(59.3mg、0.309ミリモル)、7−ブロモ−9H−ピリド[2’,3’:4,5]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボニトリル(42.3mg、0.154ミリモル)、およびトリフェニルホスフィン(81mg、0.309ミリモル)のジクロロメタン(2.0mL)中混合物を氷水浴中で冷却し、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート(0.060mL、0.309ミリモル)を添加した。10分後に冷却浴を取り外した。17時間後、粗反応混合物を、DCM中にドライカラムに入れたSiO2(12g)上で、ヘキサン(54mL)、20%EtOAc/ヘキサン(255mL)、20〜50%EtOAc/ヘキサン(429mL、線形勾配)で溶出して精製し、118mgの黄色のフィルムとして得た。2回目の精製をこの材料でDCM中にドライカラムに入れたSiO2(12g)で行い、ヘキサン(51mL)、25%EtOAc/ヘキサン(252mL)、25〜65%EtOAc/ヘキサン(429mL、線形勾配)を用いて溶出し、標記化合物(86mg、124%)を不純物を含む黄色の泡沫体として得た。この材料をそのまま私用した。LCMS:Rt=1.06分;(ES):m/z(M+H)+ 450:(カラム:ウォーターズ・アクイティ UPLC BEH 18、2.1x50mm、1.7μmの粒子;移動相A:水/0.05%TFA;移動相B:ACN/0.05%TFA;勾配:1分間にわたって2−98%Bとし、次に98%Bで0.5分間保持した;流速:0.8mL/分;検出:UV=220nm)
(S)−7−ブロモ−9−(フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−9H−ピリド[2’,3’:4,5]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボニトリル(86mg、0.192ミリモル)、Pd(Ph3P)4(11.1mg、9.59マイクロモル)、ヨウ化銅(I)(3.7mg、0.019ミリモル)、1,4−ジメチル−5−(トリブチルスタンニル)−1H−1,2,3−トリアゾール(89mg、0.23ミリモル)およびトリエチルアミン(40μL、0.288ミリモル)のDMF(959μL)中混合物を、5mLの圧力定格バイアルにおいて、音波処理に付しながらアルゴンを通して2−3分間通気することにより脱気処理に供した。そのバイアルを密封し、100℃に加熱した。2時間後、該反応物から熱源を外し、室温で一夜放置させた。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。水性部分を酢酸エチルで2回抽出し、有機部を合わせ、ブラインで2回洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して140mgの明褐色の油状物を得た。およそ30mgのこの材料を分取性LC/MSに以下の条件(カラム:エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 ACN:水+10mM NH4OAc;移動相B:95:5 ACN:水+10mM NH4OAc;勾配:15分間にわたって25−65%Bとし、ついで100%Bで5分間保持する;流速:20mL/分)で付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を通して乾燥させ、標記化合物(6.0mg、31%)を得た。LCMS分析によって評価される純度は100%であった。2つの分析性LC/MS注入液を用いて最終純度を測定した。注入1の条件(カラム:ウォーターズ BEH 18、2.0x50mm、1.7μm粒子;移動相A:5:95 ACN:水+10mM NH4OAc;移動相B:95:5 ACN:水+10mM NH4OAc;温度:50℃;勾配:0%B、3分間にわたって0−100%Bとし、ついで100%Bで0.5分間保持する;流速:1mL/分;検出:220nmでのUV);注入2の条件(カラム:ウォーターズ BEH 18、2.0x50mm、1.7μm粒子;移動相A:5:95 メタノール:水+10mM NH4OAc;移動相B:95:5 メタノール:水+10mM NH4OAc;温度:50℃;勾配:0%B、3分間にわたって0−100%Bとし、ついで100%Bで0.5分間保持する;流速:0.5mL/分;検出:220nmでのUV);1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 9.74(s,1H)、8.86(s,1H)、8.78(brs,1H)、7.79(d,J=7.3Hz,2H)、7.39−7.32(m,2H)、7.31−7.26(m,1H)、5.94(d,J=11.0Hz,1H)、4.04(s,3H)、3.93−3.85(m,1H)、3.75(d,J=10.3Hz,1H)、3.60(d,J=9.9Hz,1H)、3.46−3.41(m,1H)、3.27(t,J=11.4Hz,1H)、2.31(s,3H)、1.53(d,J=11.7Hz,1H)、1.48−1.36(m,1H)、1.32−1.21(m,1H)、1.16(d,J=12.5Hz,1H);LC/MS(465、[M+H]+);LCMS:Rt=1.67分;(ES):m/z(M+H)+ 465:(カラム:ウォーターズ BEH 18、2.0x50mm、1.7μmの粒子;移動相A:5:95 ACN:水+10mM NH4OAc;移動相B:95:5 ACN:水+10mM NH4OAc;温度:50℃;勾配:0%B、3分間にわたって0−100%Bとし、ついで100%Bで0.5分間保持する;流速:1mL/分;検出:220nmでのUV)
5−(ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル)−11−メタンスルホニル−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン
(6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル)ボロン酸(1g、4.97ミリモル)、2,5−ジブロモ−3−ニトロピリジン(1.402g、4.97ミリモル)、炭酸カリウム(2.063g、14.9ミリモル)およびPdCl2(dppf)−CH2Cl2アダクツ(0.406g、0.497ミリモル)を50mLのジオキサンに溶かした。2mLの水を添加した。反応混合物を音波処理に付しながらアルゴンを5分間通気した。フラスコに蓋をし、80℃で3時間加熱した。濃縮し、粘度の高い黒色の残留物を塩化メチレンに溶かし、120g ISCO(シリカゲル)カラム上で、5%EtOAc/塩化メチレン〜80%EtOAc/塩化メチレン(1200mL)で溶出して精製した。生成物含有のフラクションを濃縮して0.43gの標記化合物(24%)を得た。LC/MS:RT=0.96分(カラム:ウォーターズ・アクイティ SDS;移動相A:100%水、0.1%TFA;移動相B:100%ACN、0.1%TFA;温度 50℃;勾配:2.2分間にわたって2%B〜98%Bとする;流速 0.8mL/分;検出:220nmでのUV);1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 9.25(d,J=2.3Hz,1H)、9.01(d,J=2.0Hz,1H)、8.99(dd,J=2.3、0.8Hz,1H)、8.41−8.34(m,1H)、8.21(dd,J=8.2、0.9Hz,1H)、3.39(s,3H)
100mLの丸底フラスコに、5−ブロモ−6’−(メチルスルホニル)−3−ニトロ−2,3’−ビピリジン(0.43g、1.20ミリモル)、トリフェニルホスフィン(0.787g、3.00ミリモル)および1,2−ジクロロベンゼン(50mL)を充填した。そのフラスコを油浴に入れ、フラスコを冷却器で栓をし、170℃で1.5時間加熱した。揮発性物質を、窒素流下で一夜にて、次に真空ポンプと連結したロータリーエバポレーターを用いて除去した。残留物を塩化メチレンに溶かし、80g ISCOカラム上、塩化メチレン〜40%EtOAc/塩化メチレン(300mL)、次に40%EtOAc/塩化メチレン〜80%EtOAc/塩化メチレン(600mL)で溶出して精製した。最初の主たる溶出ピークを含有するフラクションを合わせ、0.1gの標記化合物(26%)を得た。LC/MS:RT=0.88分(カラム:ウォーターズ・アクイティ SDS;移動相A:100%水、0.1%TFA;移動相B:100%ACN、0.1%TFA;温度 50℃;勾配:2.2分間にわたって2%B〜98%Bとする;流速 0.8mL/分;検出:220nmでのUV);1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 12.79(brs,1H)、9.02−8.83(m,1H)、8.74(d,J=11.0Hz,1H)、8.30(d,J=10.8Hz,1H)、8.00(t,J=10.3Hz,1H)、3.41(brs,3H)
3−ブロモ−7−(メチルスルホニル)−5H−ピロロ[2,3−b:4,5−b’]ジピリジン(0.10g、0.307ミリモル)、(R)−フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノール(0.088g、0.460ミリモル)およびトリフェニルホスフィン(0.121g、0.460ミリモル)を20mLのTHFに懸濁させた。氷浴中で冷却し、DIAD(0.089ml、0.460ミリモル)を21 1/2ゲージ針を介して5秒毎に1滴の速度で滴下して加えた。DIADの添加が終了した後に15分間攪拌し、浴を外し、1時間攪拌した。窒素下で一夜濃縮した。残留物を塩化メチレンに溶かし、24g ISCOカラム上、5%EtOAc/塩化メチレン〜80%EtOAc/塩化メチレン(800mL)で溶出して精製した。標記物を含有するフラクションを合わせて101mgを得た。LC/MSは標記化合物が3−ブロモ−7−(メチルスルホニル)−5H−ピロロ[2,3−b:4,5−b’]ジピリジンで汚染されていることを示した。材料をその後の反応に直接用いた。
(S)−3−ブロモ−7−(メチルスルホニル)−5−(フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5H−ピロロ[2,3−b:4,5−b’]ジピリジン(30mg、0.060ミリモル)および(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)ボロン酸(12.7mg、0.090ミリモル)を1.5mLのジオキサンおよび0.2mLの水に溶かした。炭酸カリウムを(24.9mg、0.180ミリモル)およびPdCl2(dppf)−CH2Cl2アダクツ(3.4mg、4.20マイクロモル)を加え、音波処理に付しながらアルゴンを5分間通気した。バイアルに栓をし、100℃で50分間加熱した。その粗材料を分取性LC/MSを介して次の条件(カラム:エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 ACN:水+10mM NH4OAc;移動相B:95:5 ACN:水+10mM NH4OAc;勾配:30分間にわたって30−70%Bとし、ついで100%Bで5分間保持する;流速:20mL/分)で精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させた。その生成物の収量は6.4mg(21%)であり、LCMS分析により評価されたその純度は100%であった。2つの分析性LC/MS注入液を用いて最終純度を測定した。注入1の条件(カラム:ウォーターズ BEH 18、2.0x50mm、1.7μm粒子;移動相A:5:95 ACN:水+10mM NH4OAc;移動相B:95:5 ACN:水+10mM NH4OAc;温度:50℃;勾配:0%B、3分間にわたって0−100%Bとし、ついで100%Bで0.5分間保持する;流速:1mL/分;検出:220nmでのUV;RT=1.79分);注入2の条件(カラム:ウォーターズ BEH 18、2.0x50mm、1.7μm粒子;移動相A:5:95 メタノール:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 メタノール:水+10mM NH4OAc;温度:50℃;勾配:0%B、3分間にわたって0−100%Bとし、ついで100%Bで0.5分間保持する;流速:0.5mL/分;検出:220nmでのUV;RT=2.50分);1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.92(d,J=8.1Hz,1H)、8.67(s,1H)、8.58(brs,1H)、8.02(d,J=8.1Hz,1H)、7.82(d,J=7.3Hz,2H)、7.37−7.29(m,2H)、7.28−7.15(m,1H)、5.93(d,J=8.8Hz,1H)、3.95−3.85(m,1H)、3.76(d,J=10.3Hz,1H)、3.70(d,J=10.6Hz,1H)、3.36(brs,3H)、3.25(t,J=11.4Hz,1H)、2.53(s,3H)、2.35(s,3H)、1.59−1.39(m,2H)、1.35−1.22(m,1H)、1.15(d,J=11.7Hz,1H)
5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−11−メタンスルホニル−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン
5−(1,4−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−11−メタンスルホニル−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン
11−(ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル)−5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン
5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−11−(1,4−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン
5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−11−[1−(プロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−3,8,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン
11−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン
11−(4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエン
11−(4−tert−ブチルピペラジン−1−イル)−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエン
5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−11−[4−(プロパン−2−イル)ピペラジン−1−イル]−3,8,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエン
5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−11−[4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジン−1−イル]−3,8,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエン
5,11−ビス(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,10,12−テトラアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエン
250mLの壁厚の薄いフラスコにおいて、(2−クロロピリミジン−5−イル)ボロン酸(1g、6.32ミリモル)、2,5−ジブロモ−3−ニトロピリジン(1.780g、6.32ミリモル)/THF(90mL)を添加した。リン酸三カリウム(2.68g、12.6ミリモル)およびPdCl2(dppf)−CH2Cl2アダクツ(0.103g、0.126ミリモル)を加えた。音波処理に付しながら該混合物にアルゴンを1分間通気した。フラスコに栓をし、油浴にて65℃で一夜加熱した。濃縮して褐色の固体を得た。その粗材料を120gのISCOカラムで、20%EtOAc/ヘキサン〜50%EtOAc/ヘキサン(20カラム容量)で溶出して精製した。標記化合物を含有するフラクションを濃縮して0.72g(収率36%)の黄色の固体を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 9.04(d,J=2.0Hz,1H)、8.83(s,2H)、8.58(d,J=2.0Hz,1H)
5−(5−ブロモ−3−ニトロピリジン−2−イル)−2−クロロピリミジン(0.76g、2.41ミリモル)およびDPPE(1.440g、3.61ミリモル)を15mLの1,2−ジクロロベンゼンに懸濁させた。バイアルを160℃の油浴中に入れ、反応体が完全に溶解した後に30分間加熱した。バイアルを冷却し、揮発性物質を高真空ポンプと連結したロータリーエバポレーターで除去した。その粗材料を80gのISCOカラムで、5%EtOAc/ヘキサン〜90%EtOAc/ヘキサン(25カラム容量)を用いて溶出して精製した。標記化合物を含有するフラクションを濃縮し、0.41g(58%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 13.00(brs,1H)、9.43(s,1H)、8.73(s,1H)、8.28(d,J=1.7Hz,1H)
(R)−フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノール(0.556g、2.89ミリモル)および7−ブロモ−2−クロロ−9H−ピリド[2’,3’:4,5]ピロロ[2,3−d]ピリミジン(0.41g、1.45ミリモル)を5mLの塩化メチレンに溶かした。トリフェニルホスフィン(0.759g、2.89ミリモル)を添加し、バイアルを氷浴中で冷却した。DIAD(0.562ml、2.89ミリモル)を添加し、バイアルに栓をし、浴を用いて融解させ、一夜攪拌した。40g ISCOカラムで、10%EtOAc/ヘキサン〜50%EtOAc/ヘキサン(600mL)で溶出して精製した。標記化合物を含有するフラクションを濃縮し、1.2gの黄色の油状物を得た。該材料を40g ISCOカラムで、0%EtOAc/ヘキサン〜20%EtOAc/ヘキサン(20カラム容量)で溶出して精製した。主要ピークを濃縮して0.67gの標記化合物を得た。それは1H NMRにより測定されるように未だに不純物を含有した。材料をその後の反応に直接用いた。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 9.39(s,1H)、8.69(d,J=2.0Hz,1H)、8.07(d,J=1.7Hz,1H)、7.63(d,J=7.3Hz,2H)、7.43−7.31(m,14H)、6.34(brs,3H)、4.05(dd,J=11.2、4.9Hz,3H)、3.92(d,J=11.5Hz,4H)、3.50−3.38(m,4H)、3.38−3.23(m,3H)、1.54−1.44(m,4H)、1.23−1.10(m,5H)、0.95−0.85(m,2H)
(S)−7−ブロモ−2−クロロ−9−(フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−9H−ピリド[2’,3’:4,5]ピロロ[2,3−d]ピリミジン(325mg、0.710ミリモル)および1,4−ジメチル−5−(トリブチルスタンニル)−1H−1,2,3−トリアゾール(274mg、0.710ミリモル)を4mLのDMFに溶かした。ヨウ化銅(27.0mg、0.142ミリモル)、Et3N(148μL、1.07ミリモル)およびテトラキス(82mg、0.071ミリモル)を添加した。音波処理に付しながらアルゴンを30秒間通気した。バイアルに栓をし、100℃の油浴に入れ、3時間加熱した。その粗材料を分取性LC/MSを介して次の条件(カラム:エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 メタノール:水+0.1%トリフルオロ酢酸;移動相B:95:5 メタノール:水+0.1%トリフルオロ酢酸;勾配:20分間にわたって50−100%Bとし、ついで100%Bで5分間保持する;流速:20mL/分)を用いて精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させた。その生成物の収量は2.3mg(0.5%)であり、LCMS分析により評価されるその純度は86%であった。2つの分析性LC/MS注入液を用いて最終純度を測定した。注入1の条件(カラム:ウォーターズ BEH 18、2.0x50mm、1.7μm粒子;移動相A:5:95 ACN:水+10mM NH4OAc;移動相B:95:5 ACN:水+10mM NH4OAc;温度:50℃;勾配:3分間にわたって0−100%Bとし、ついで100%Bで0.5分間保持する;流速:1.0mL/分;検出:220nmでのUV;RT=1.73分、M+H=535);注入2の条件(カラム:ウォーターズ BEH 18、2.0x50mm、1.7μm粒子;移動相A:5:95 メタノール:水+10mM NH4OAc;移動相B:95:5 メタノール:水+10mM NH4OAc;温度:50℃;勾配:3分間にわたって0−100%Bとし、ついで100%Bで0.5分間保持する;流速:0.5mL/分;検出:220nmでのUV;RT=3.32分、M+H=535);1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 9.73(s,1H)、8.76(s,1H)、8.66(brs,1H)、7.79(d,J=7.3Hz,2H)、7.38−7.30(m,3H)、7.29−7.19(m,2H)、5.98(brs,1H)、4.54(s,3H)、4.04(s,3H)、3.95−3.85(m,1H)、3.76(d,J=11.7Hz,1H)、3.67(brs,1H)、3.27(t,J=11.0Hz,1H)、2.78(s,3H)、2.31(s,3H)、1.58(brs,1H)、1.50−1.38(m,1H)、1.37−1.22(m,1H)、1.22−1.07(m,1H)
5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−11−[4−(2H3)メチルピペラジン−1−イル]−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,10,12−テトラアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエン
(S)−7−ブロモ−2−クロロ−9−(フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−9H−ピリド[2’,3’:4,5]ピロロ[2,3−d]ピリミジン(30mg、0.066ミリモル)を1mLのDMSOに溶かした。4−(2H3)メチルピペラジン・2HCl(57.7mg、0.328ミリモル)を添加した。バイアルに栓をし、100℃で1時間加熱した。反応物をEtOAcと水との間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を取り除き、37mgの標記化合物を黄赤色の油状物として得た。LC/MSおよび1H NMRは生成物が不純であることで一致した。その後の反応に材料を直接用いた。LC/MS:RT=0.93、M+H=524、純度=69%;(カラム:ウォーターズ・アクイティ SDS;移動相A:100%水、0.1%TFA;移動相B:100%ACN、0.1%TFA;温度 50℃;勾配:2.2分間にわたって2%B〜98%Bとする;流速 0.8mL/分;検出:220nmでのUV)
5−ブロモ−11−[4−(2H3)メチルピペラジン−1−イル]−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,10,12−テトラアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエンおよび1,4−ジメチル−5−(トリブチルスタンニル)−1H−1,2,3−トリアゾール(54.5mg、0.141ミリモル)を2mLのDMFに溶かした。ヨウ化銅(I)(2.69mg、0.014ミリモル)、Et3N(30μL、0.212ミリモル)およびテトラキス(8.15mg、7.05マイクロモル)を加えた。音波処理に付しながらアルゴンを30秒間通気した。バイアルに栓をし、100℃の油浴に入れ、一夜加熱した。その粗材料を分取性LC/MSを介して次の条件(カラム:エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 メタノール:水+0.1%トリフルオロ酢酸;移動相B:95:5 メタノール:水+0.1%トリフルオロ酢酸;勾配:20分間にわたって30−100%Bとし、ついで100%Bで5分間保持する;流速:20mL/分)を用いて精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させた。該材料を分取性LC/MSを介して次の条件(カラム:エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 ACN:水+10mM NH4OAc;移動相B:95:5 ACN:水+10mM NH4OAc;勾配:20分間にわたって20−60%Bとし、ついで100%Bで5分間保持する;流速:20mL/分)を用いてさらに精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させた。その生成物の収量は1.5mg(3.8%)であり、LCMS分析により評価されるその純度は96%であった。2つの分析性LC/MS注入液を用いて最終純度を測定した。注入1の条件(カラム:ウォーターズ BEH 18、2.0x50mm、1.7μm粒子;移動相A:5:95 ACN:水+10mM NH4OAc;移動相B:95:5 ACN:水+10mM NH4OAc;温度:50℃;勾配:0%B、3分間にわたって0−100%Bとし、ついで100%Bで0.5分間保持する;流速:1mL/分;検出:220nmでのUV;RT=1.52分、M+H=541);注入2の条件(カラム:ウォーターズ BEH 18、2.0x50mm、1.7μm粒子;移動相A:5:95 メタノール:水+10mM NH4OAc;移動相B:95:5 メタノール:水+10mM NH4OAc;温度:50℃;勾配:0%B、3分間にわたって0−100%Bとし、ついで100%Bで0.5分間保持する;流速:0.5mL/分;検出:220nmでのUV;RT=2.60分、M+H=541);1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 9.10(s,1H)、8.46(s,1H)、8.36(brs,1H)、7.76(d,J=7.7Hz,2H)、7.33(t,J=7.5Hz,2H)、7.25(t,J=7.3Hz,1H)、5.64(brs,1H)、4.03−3.92(m,8H)、3.87(d,J=10.3Hz,1H)、3.80(d,J=11.7Hz,1H)、3.59(brs,1H)、3.29−3.20(m,1H)、2.28(s,3H)、1.43(brs,1H)、1.37(d,J=12.5Hz,1H)、1.30−1.19(m,5H)
11−(4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)−5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,10,12−テトラアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエン
(S)−7−ブロモ−2−クロロ−9−(フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−9H−ピリド[2’,3’:4,5]ピロロ[2,3−d]ピリミジン(34mg、0.074ミリモル)を1mLのDMSOに溶かした。1−シクロプロピルピペラジン・2HCl(73.9mg、0.371ミリモル)を加えた。バイアルに栓をし、100℃で1時間加熱した。反応物をEtOAcと水との間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を取り除き、37mgの標記化合物を黄赤色の油状物として得た。LC/MS(方法Aの使用)は不純物の存在を示した;RT=1.0分、M+H=547。その後の反応に材料を直接用いた。
(S)−7−ブロモ−2−(4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)−9−(フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−9H−ピリド[2’,3’:4,5]ピロロ[2,3−d]ピリミジン(37mg、0.068ミリモル)および1,4−ジメチル−5−(トリブチルスタンニル)−1H−1,2,3−トリアゾール(52.2mg、0.135ミリモル)を2mLのDMFに溶かした。ヨウ化銅(I)(2.6mg、0.014ミリモル)、Et3N(28μL、0.203ミリモル)およびテトラキス(7.8mg、6.76マイクロモル)を加えた。音波処理に付しながらアルゴンを30秒間通気した。バイアルに栓をし、100℃の油浴に入れ、一夜加熱した。その粗材料を分取性LC/MSを介して次の条件(カラム:エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 ACN:水+10mM NH4OAc;移動相B:95:5 ACN:水+10mM NH4OAc;勾配:20分間にわたって40−80%Bとし、ついで100%Bで5分間保持する;流速:20mL/分)を用いて精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させた。その生成物の収量は1.9mgであり、LCMS分析により評価されるその純度は97%であった。2つの分析性LC/MS注入液を用いて最終純度を測定した。注入1の条件(カラム:ウォーターズ BEH 18、2.0x50mm、1.7μm粒子;移動相A:5:95 ACN:水+10mM NH4OAc;移動相B:95:5 ACN:水+10mM NH4OAc;温度:50℃;勾配:0%B、3分間にわたって0−100%Bとし、ついで100%Bで0.5分間保持する;流速:1mL/分;検出:220nmでのUV;RT=1.96分、M+H=564);注入2の条件(カラム:ウォーターズ BEH 18、2.0x50mm、1.7μm粒子;移動相A:5:95 メタノール:水+10mM NH4OAc;移動相B:95:5 メタノール:水+10mM NH4OAc;温度:50℃;勾配:0%B、3分間にわたって0−100%Bとし、ついで100%Bで0.5分間保持する;流速:0.5mL/分;検出:220nmでのUV;RT=2.96分、M+H=564);1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 9.11(s,1H)、8.47(brs,1H)、8.36(brs,1H)、7.76(d,J=7.7Hz,2H)、7.33(t,J=7.3Hz,2H)、7.25(t,J=7.3Hz,1H)、5.63(brs,1H)、4.00(s,3H)、3.95(brs,4H)、3.88(d,J=12.1Hz,1H)、3.81(d,J=11.4Hz,1H)、3.59(brs,1H)、3.30−3.22(m,1H)、2.28(s,3H)、1.71(brs,1H)、1.43(brs,1H)、1.41−1.32(m,1H)、1.28(brs,2H)
(2R,6R)−4−[5−(4−メトキシ−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,10,12−テトラアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエン−11−イル]−2,6−ジメチル−1λ6,4−チオモルホリン−1,1−ジオン
(S)−7−ブロモ−2−クロロ−9−(フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−9H−ピリド[2’,3’:4,5]ピロロ[2,3−d]ピリミジン(34mg、0.074ミリモル)を1mLのDMSOに溶かした。(2R,6R)−2,6−ジメチルチオモルホリン・1,1−ジオキシド・HCl(44.2mg、0.221ミリモル)を加えた。バイアルに栓をし、100℃で1時間加熱した。反応物をEtOAcと水との間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を取り除き、40mgの標記化合物を赤みがかった褐色の油状物として得た。LC/MSは不純物が存在することを示した。RT=1.29分、M+H=584、M+3H=586(カラム:ウォーターズ・アクイティ SDS;移動相A:100%水、0.1%TFA;移動相B:100%ACN、0.1%TFA;温度 50℃;勾配:2.2分間にわたって2%B〜98%Bとする;流速:0.8mL/分;検出:220nmでのUV)。その後の反応に材料を直接用いた。
20mLの薄壁のバイアルに、(2R,6R)−4−(7−ブロモ−9−((S)−フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−9H−ピリド[2’,3’:4,5]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)−2,6−ジメチルチオモルホリン・1,1−ジオキシド(8mg、0.014ミリモル)を入れ、4−メトキシ−1−((トリメチルシリル)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール(5.1mg、0.027ミリモル)を添加した。1.5mLのDMF、酢酸テトラメチルアンモニウム(7.3mg、0.055ミリモル)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(0.961mg、1.37マイクロモル)を加えた。音波処理に付しながら該混合物にアルゴンを1分間通気した。バイアルに栓をし、100℃で15時間加熱した。その粗材料を分取性LC/MSを介して次の条件(カラム:エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 メタノール:水+10mM NH4OAc;移動相B:95:5 メタノール:水+10mM NH4OAc;勾配:20分間にわたって40−100%Bとし、ついで100%Bで5分間保持する;流速:20mL/分)を用いて精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させた。その生成物の収量は0.9mg(11%)であり、LCMS分析により評価されるその純度は100%であった。2つの分析性LC/MS注入液を用いて最終純度を測定した。注入1の条件(カラム:ウォーターズ BEH 18、2.0x50mm、1.7μm粒子;移動相A:5:95 ACN:水+10mM NH4OAc;移動相B:95:5 ACN:水+10mM NH4OAc;温度:50℃;勾配:3分間にわたって0−100%Bとし、ついで100%Bで0.5分間保持する;流速:1.0mL/分;検出:220nmでのUV;RT=1.97分、M+H=617);注入2の条件(カラム:ウォーターズ BEH 18、2.0x50mm、1.7μm粒子;移動相A:5:95 メタノール:水+10mM NH4OAc;移動相B:95:5 メタノール:水+10mM NH4OAc;温度:50℃;勾配:3分間にわたって0−100%Bとし、ついで100%Bで0.5分間保持する;流速:0.5mL/分;検出:220nmでのUV;RT=2.68分、M+H=617);1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 9.18(s,1H)、8.52(s,1H)、8.42(brs,1H)、7.74(d,J=7.3Hz,3H)、7.34(t,J=7.5Hz,2H)、7.27(t,J=7.5Hz,1H)、5.68(brs,1H)、5.13(d,J=13.2Hz,2H)、4.08(s,3H)、4.01(s,3H)、3.90(s,3H)、3.80(d,J=9.9Hz,1H)、3.41−3.31(m,5H)、3.24(brs,1H)、1.42(brs,3H)、1.33(brs,8H)、1.23(brs,3H)
2−{8−[(S)−(4−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン−11−イル}プロパン−2−オール
アスコルビン酸ナトリウム(344mg、1.74ミリモル)の水(2170μL)な化溶液を、トリメチル(2H3−プロパ−1−イン−1−イル)シラン(PCT国際出願2007112352、2007年10月4日、200mg、1.74ミリモル)および(アジドメチル)トリメチルシラン(294mg、1.91ミリモル)の t−BuOH(4340μL)中の攪拌溶液に外界温度にて添加した。硫酸銅(II)・5水和物(87.0mg、0.347ミリモル)/水(2170μL)をその後で滴下方式にて加えた。反応物を外界温度で16時間攪拌し、その後でそれを水(10mL)および酢酸エチル(20mL)で希釈した。2層を分離し、水層を酢酸エチル(2x20mL)でさらに洗浄した。有機部を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、固体を濾過し、揮発性物質を減圧下で除去した。その粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中酢酸エチル(0−60%)の勾配)を用いて精製した。4−(2H3)メチル−1−((トリメチルシリル)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール(125mg、0.725ミリモル、42%)を無色の油として単離した。1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 7.16(brs,1H)、3.89(s,2H)、0.15(s,9H);LC/MS(M+H)=173.2;LC/MS RT=1.20分(カラム:フェノメネックス・ルナ(Phenomenex Luna)30x2.0mm 3u;移動相A:10:90 ACN:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 ACN:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:2分間にわたって0−100%Bとする;流速:1mL/分)
TBAF(60.9ml、60.9ミリモル)を、4−(2H3)メチル−1−((トリメチルシリル)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール(メチル 3−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−5−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボキシラートに至る経路において調製、8.75g、50.8ミリモル)および水(1.83mL、102ミリモル)の0℃でのTHF(203mL)中の攪拌溶液に、滴下して加えた。反応物をその温度で1時間攪拌し、その後でそれを冷浴から外し、外界温度までの加温に供した。反応混合物を外界温度で16時間攪拌した。揮発性物質を減圧下でその水層より除去した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル中メタノール(0−20%)の勾配)を用いて精製した。1−メチル−4−(2H3)メチル−1H−1,2,3−トリアゾール(4.67g、46.6ミリモル、92%)を黄色の油状物として単離した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 7.76(s,1H)、3.98(s,3H);LC/MS(M+H)=101.2;LC/MS RT=0.57分(カラム:ウォーターズ アクイティ BEH 18 2.1x50mm 1.7u;移動相A:水+0.05%TFA;移動相B:ACN+0.05%TFA;温度:40℃;勾配:1.5分間にわたって2−98%Bとし;流速:0.8mL/分)
n−BuLi(9.59mL、24.0ミリモル)/ヘキサンを、1−メチル−4−(2H3)メチル−1H−1,2,3−トリアゾール(2.00g、20.0ミリモル)のTHF(49.9mL)中の−78℃でのN2(g)下の攪拌溶液に滴下して加えた。添加後に白色の沈殿物を形成した。該反応物をその温度で30分間攪拌し、その後で塩化トリブチルスズ(5.96mL、22.0ミリモル)を滴下して加えた。反応物をさらに10分間攪拌し、ついで冷浴を外し、反応物を外界温度にまで30分間に及ぶ加温に供した。反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液(20mL)でクエンチし、10%LiCl水溶液(20mL)で希釈した。層を分離し、水層をジエチルエーテル(3x30mL)で洗浄した。有機部を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、固体を濾過し、揮発性物質を減圧下で除去した。その粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中酢酸エチル(0−50%)の勾配)を用いて精製した。1−メチル−5−(トリブチルスタンニル)−4−(2H3)メチル−1H−1,2,3−トリアゾール(6.02g、15.5ミリモル、77%)を無色の油として単離した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 3.97(s,3H)、1.62−1.39(m,6H)、1.35−1.25(m,6H)、1.24−1.10(m,6H)、0.91−0.83(m,9H)
3−ブロモ−7−クロロ−5H−ピロロ[3,2−b:4,5−c’]ジピリジン(110mg、0.389ミリモル、1−メチル−5−(トリブチルスタンニル)−4−(2H3)メチル−1H−1,2,3−トリアゾール(167mg、0.428ミリモル)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(45.0mg、0.039ミリモル)、ヨウ化銅(I)(14.8mg、0.078ミリモル)およびトリエチルアミン(65μL、0.334ミリモル)のDMF(3.89mL)中溶液をN2(g)を3分間用いて脱気処理に付した。次に該反応混合物を80℃で16時間加熱した。揮発性物質を減圧下で除去し、その粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル中メタノール(0−20%)の勾配)を用いて精製した。11−クロロ−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエン(68.4mg、0.227ミリモル、58%)を白色の固体として単離した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 12.27(s,1H)、9.23(s,1H)、8.66(d,J=1.8Hz,1H)、8.16(d,J=1.8Hz,1H)、7.69(s,1H)、4.01(s,3H);LC/MS(M+H)=302.15;LC/MS RT=1.048分(カラム:フェノメネックス・ルナ 30x2.0mm 3u;移動相A:10:90 ACN:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 ACN:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:2分間にわたって0−100%Bとする;流速:1mL/分)
塩化メタンスルホニル(78μL、0.999ミリモル)を(R)−(4−フルオロフェニル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノール(140.0mg、0.666ミリモル)およびEt3N(186μL、1.33ミリモル)のDCM(6.7mL)中の0℃でN2(g)下での攪拌溶液に滴下して加えた。反応物を15分間攪拌し、ついで反応容器を冷浴から取り外し、該反応混合物を外界温度までの加温に1時間にわたって供した。反応混合物をNaHCO3飽和水溶液(5mL)でクエンチした。層を分離し、水層をジエチルエーテル(2x7mL)で洗浄した。有機部を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、固体を濾過し、揮発性物質を減圧下で除去した。該生成物はさらに精製工程に付されることなく使用された。
11−クロロ−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエン(65.0mg、0.215ミリモル)、(R)−(4−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル メタンスルホナート(186.0mg、0.646ミリモル)および炭酸セシウム(281mg、0.862ミリモル)をDMF(1.1mL)中60℃のN2(g)下で16時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、その粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル中メタノール(0−20%)の勾配)を用いて精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を通して乾燥させ、11−クロロ−8−[(S)−(4−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエン(13.5mg、0.027ミリモル、13%収率)を得た。LC/MS(M+H)=494.25;LC/MS RT=1.492分(カラム:フェノメネックス・ルナ 30x2.0mm 3u;移動相A:10:90 ACN:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 ACN:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:2分間にわたって0−100%Bとする;流速:1mL/分)
11−クロロ−8−[(S)−(4−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエン(13.5mg、0.027ミリモル)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2アダクツ(2.2mg、2.70マイクロモル)およびトリブチル(1−エトキシビニル)スタンナン(11μL、0.033ミリモル)をジオキサン(273μL)中にてN2(g)で3分間脱気処理に付した。次に該反応容器を80℃で16時間加熱した。濃水性HCl(1mL)を反応混合物に滴下して加え、それを外界温度で1時間攪拌した。該反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(7mL)でクエンチさせ、酢酸エチル(10mL)で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチル(2x10mL)で洗浄した。有機部を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、固体を濾過し、揮発性物質を減圧下で除去した。生成物を逆相分取性HPLC(TFA/MeOH/水)を用いて精製した。100%の生成物収率が想定された。
臭化メチルマグネシウム(ジエチルエーテル中3M、259μL、0.778ミリモル)を、1−{8−[(S)−(4−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエン−11−イル}エタン−1−オン(13.0mg、0.026ミリモル)のTHF(259μL)中の攪拌溶液に、−20℃のN2(g)下にて添加した。該反応混合物をその温度で2時間攪拌した。次に該反応混合物を−20℃で攪拌しながら塩化アンモニウム飽和水溶液(8mL)でクエンチさせ、酢酸エチル(20mL)で希釈した。該混合物を冷浴から取り外し、外界温度までの加温に供した。層を分離し、水相を別の酢酸エチル(20mL)で洗浄した。有機部を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、固体を濾過し、揮発性物質を減圧下で除去した。その粗材料を分取性LC/MSを介して次の条件(カラム:エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 ACN:水+10mM NH4OAc;移動相B:95:5 ACN:水+10mM NH4OAc;勾配:30分間にわたって10−50%Bとし、ついで100%Bで5分間保持する;流速:20mL/分)を用いて精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を通して乾燥させ、2−{8−[(S)−(4−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン−11−イル}プロパン−2−オール(3.2mg、6.1マイクロモル、23%収率)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ =9.34(s,1H)、8.61(s,1H)、8.48(brs,1H)、8.27(brs,1H)、7.77−7.68(m,2H)、7.19(t,J=8.8Hz,2H)、5.84(d,J=11.4Hz,1H)、4.01(s,3H)、3.93−3.87(m,1H)、3.76−3.72(m,2H)、3.29−3.22(m,1H)、3.17(s,1H)、1.69−1.63(m,1H)、1.60−1.51(m,7H)、1.31(d,J=8.8Hz,1H)、0.99(d,J=13.2Hz,1H);LC/MS(M+H)=518.30;LC/MS RT=1.128分(カラム:フェノメネックス・ルナ 30x2.0mm 3u;移動相A:10:90 ACN:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 ACN:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:2分間にわたって0−100%Bとする;流速:1mL/分)
8−[(S)−(4−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−5,11−ビス[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン
3−ブロモ−7−クロロ−5H−ピロロ[3,2−b:4,5−c’]ジピリジン(67.0mg、0.237ミリモル、(R)−(4−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル メタンスルホナート(171.0mg、0.593ミリモル、2−{8−[(S)−(4−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン−11−イル}プロパン−2−オールに至る経路において調製)および炭酸セシウム(309.0mg、0.949ミリモル)をDMF(1.2mL)中にて60℃のN2(g)下で16時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、その粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中酢酸エチル(0−100%)の勾配)を用いて精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を通して乾燥させ、5−ブロモ−11−クロロ−8−[(S)−(4−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエン(113.0mg、0.237ミリモル、100%収率)を得た。LC/MS(M+H)=474.05;LC/MS RT=1.861分(カラム:フェノメネックス・ルナ 30x2.0mm 3u;移動相A:10:90 ACN:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 ACN:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:2分間にわたって0−100%Bとする;流速:1mL/分)
5−ブロモ−11−クロロ−8−[(S)−(4−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエン(110.0mg、0.232ミリモル)、1−メチル−5−(トリブチルスタンニル)−4−(2H3)メチル−1H−1,2,3−トリアゾール(99.0mg、0.255ミリモル)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(26.8mg、0.023ミリモル)、ヨウ化銅(I)(8.8mg、0.046ミリモル)およびトリエチルアミン(39μL、0.278ミリモル)のDMF(2.3mL)中溶液をN2(g)を用いて脱気処理に3分間供した。次に反応混合物を80℃で16時間加熱した。揮発性物質を減圧下で除去し、その粗材料を分取性LC/MSを介して次の条件(カラム:エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 メタノール:水+10mM NH4OAc;移動相B:95:5 ACN:水+10mM NH4OAc;勾配:20分間にわたって40−80%Bとし、ついで100%Bで5分間保持する;流速:20mL/分)を用いて精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を通して乾燥させ、8−[(S)−(4−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−5,11−ビス[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン(3.3mg、5.7マイクロモル、3%)を単離した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 9.57(s,1H)、8.80−8.54(m,2H)、8.33(brs,1H)、7.82−7.76(m,2H)、7.23−7.16(m,2H)、5.98(d,J=11.0Hz,1H)、4.22(s,3H)、4.06(brs,3H)、3.90(d,J=9.5Hz,1H)、3.74(d,J=9.2Hz,1H)、3.51−3.42(m,1H)、3.38(d,J=4.4Hz,1H)、3.25(t,J=11.7Hz,1H)、1.68(d,J=12.1Hz,1H)、1.61−1.47(m,1H)、1.38−1.27(m,1H)、1.01(d,J=12.5Hz,1H);LC/MS(M+H)=558.30;LC/MS RT=1.260分(カラム:フェノメネックス・ルナ 30x2.0mm 3u;移動相A:10:90 ACN:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 ACN:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:2分間にわたって0−100%Bとする;流速:1mL/分)
5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−11−(プロパ−1−エン−2−イル)−3,8,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエン
20mLのシンチレーションバイアルに、(S)−3−ブロモ−7−クロロ−5−(フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5H−ピロロ[2,3−b:4,5−b’]ジピリジン(0.223ミリモル、102mg)、1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール(0.223ミリモル、21.7mg)、Me4NOAc(0.223ミリモル、29.7mg)およびPdCl2(PPh3)2(0.016ミリモル、11.0mg)を添加し、つづいて4mLのNMPを加えた。空気をアルゴンと交換した。反応バイアルを密封し、攪拌しながら100℃で一夜加熱した。それを室温に冷却し、EtOAcで希釈し、ブラインで2回洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させて濃縮した。それをISCO(24gシリカゲルカラム、50−100%EtOAc/ヘキサンで、ついで0−10%MeOH/EtOAcで溶出する)での精製に供し、標記化合物(139mg、60%純度)を得た。別のISCOを、24gシリカゲルカラム(0−100%(EtOAc中10%2M NH3))/DCMで溶出)を用いて行い、標記化合物(粘度の高い油、58mg)を得た。LC/MS(M+H)=473.2[カラム:ウォーターズ アクイティ BEH 18 2.1x50mm 1.7u;移動相A:水+0.05%TFA;移動相B:ACN+0.05%TFA;温度:40℃;勾配:1.5分間にわたって2−98%Bとする;流速:0.8mL/分]
(S)−7−クロロ−3−(1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−(フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5H−ピロロ[2,3−b:4,5−b’]ジピリジン(0.059ミリモル、28mg)を50mLの丸底フラスコに秤量して入れ、つづいて4,4,5,5−テトラメチル−2−(プロパ−1−エン−2−イル)−1,3,2−ジオキサボロラン(0.074ミリモル、12.44mg)を、ついでK2CO3(0.148ミリモル、20.4mg)を添加した。これに4mLのTHFおよび2mLの水を加え、つづいてPd(PPh3)4(2.37マイクロモル、2.7mg)を添加した。気体をN2と交換し、得られた混合物を攪拌しながら85℃で一夜加熱した。それを室温に冷却し、EtOAcで希釈し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して粗混合物を得た。その粗材料を分取性LC/MSを介して次の条件(カラム:エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 ACN:水+10mM NH4OAc;移動相B:95:5 ACN:水+10mM NH4OAc;勾配:15分間にわたって45−85%Bとし、ついで100%Bで5分間保持する;流速:20mL/分)を用いて精製した。標記化合物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させた。その生成物の収量は0.5mgであり、LC/MS分析によって評価されるその純度は100%であった。2つの分析性LC/MS注入液を用いて最終純度を測定した。注入1の条件(カラム:ウォーターズ BEH 18、2.0x50mm、1.7μm粒子;移動相A:5:95 ACN:水+10mM NH4OAc;移動相B:95:5 ACN:水+10mM NH4OAc;温度:50℃;勾配:0%B、3分間にわたって0−100%Bとし、ついで100%Bで0.5分間保持する;流速:1mL/分;検出:220nmでのUV;RT=2.12分、LC/MS(M+H)=479.5);注入2の条件(カラム:ウォーターズ BEH 18、2.0x50mm、1.7μm粒子;移動相A:5:95 メタノール:水+10mM NH4OAc;移動相B:95:5 メタノール:水+10mM NH4OAc;温度:50℃;勾配:0%B、3分間にわたって0−100%Bとし、ついで100%Bで0.5分間保持する;流速:0.5mL/分;検出:220nmでのUV;RT=3.11分、LC/MS(M+H)=479.5);1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.59(d,J=7.3Hz,3H)、7.83(d,J=7.7Hz,2H)、7.76(d,J=8.4Hz,1H)、7.35−7.28(m,2H)、7.26−7.19(m,1H)、6.22(s,1H)、5.85(brs,1H)、5.56(s,1H)、4.05(s,3H)、3.92−3.88(m,1H)、3.77(d,J=11.7Hz,2H)、3.25(t,J=11.7Hz,1H)、2.40(s,3H)、2.32(s,3H)、1.48(brs,1H)、1.46−1.37(m,1H)、1.28(d,J=9.5Hz,1H)、1.25−1.17(m,2H);LC/MS(M+H)=479.2[カラム:ウォーターズ アクイティ BEH 18 2.1x50mm 1.7u;移動相A:水+0.05%TFA;移動相B:ACN+0.05%TFA;温度:40℃;勾配:1.5分間にわたって2−98%Bとする;流速:0.8mL/分]
1−{5−[5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエン−11−イル]チオフェン−2−イル}エタン−1−オン
5,11−ビス(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエン
5,11−ビス(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−8−[(R)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエン
5,11−ビス[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−8−[(R)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエン
5,11−ビス(4−メトキシ−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエン
11−クロロ−5−(4−メトキシ−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエン
5,11−ビス[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエン
5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエン−11−カルボニトリル
5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−11−(1−エトキシエテニル)−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエン
1−[5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエン−11−イル]エタン−1−オン
1−[5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエン−11−イル](1−2H)エタン−1−オール
1−[5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエン−11−イル]エタン−1−オール
2−[5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエン−11−イル]プロパン−2−オール
実施例175
2−{5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエン−11−イル}プロパン−2−オール
2−(5−{5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエン−11−イル}チオフェン−2−イル)プロパン−2−オール
11−クロロ−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエン(0.168ミリモル、80mg)を秤量してマイクロ波バイアルに入れ、つづいて(5−アセチルチオフェン−2−イル)ボロン酸(0.252ミリモル、42.9mg)、K2CO3(0.420ミリモル、43.0mg)、Pd(PPh3)4(0.017ミリモル、19.4mg)、6mLのジオキサンおよび3mLの水を添加した。気体をN2と置き換え、得られた混合物をマイクロ波にて140℃で0.25時間加熱した。それをEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して粗混合物を得た。これをISCO(12gシリカゲルカラム、0−25%(EtOAc中10%2Nアンモニア)/EtOAcで溶出)に付して精製し、61mg(52%)の標記化合物を得た。LC/MS(M+H)=566.2[カラム:ウォーターズ アクイティ BEH 18 2.1x50mm 1.7u;移動相A:水+0.05%TFA;移動相B:ACN+0.05%TFA;温度:40℃;勾配:1.5分間にわたって2−98%Bとする;流速:0.8mL/分]
2−[5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエン−11−イル]プロパン−2−オールの合成において記載される反応と同様の操作に従って、標記化合物が収率13%にて1−(5−{5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエン−11−イル}チオフェン−2−イル)エタン−1−オンおよび臭化メチルマグネシウムより合成された。その粗材料を分取性LC/MSを介して次の条件(カラム:エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 ACN:水+10mM NH4OAc;移動相B:95:5 ACN:水+10mM NH4OAc;勾配:15分間にわたって35−45%Bとし、ついで100%Bで5分間保持する;流速:20mL/分)を用いて精製した。標記化合物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させた。LC/MS分析により評価される純度は99%であった。2つの分析性LC/MS注入液を用いて最終純度を測定した。注入1の条件(カラム:ウォーターズ BEH 18、2.0x50mm、1.7μm粒子;移動相A:5:95 ACN:水+10mM NH4OAc;移動相B:95:5 ACN:水+10mM NH4OAc;温度:50℃;勾配:3分間にわたって0−100%Bとし、ついで100%Bで0.5分間保持する;流速:1.0mL/分;検出:220nmでのUV、RT=1.91分、LC/MS(M+H)=582.1);注入2の条件(カラム:ウォーターズ BEH 18、2.0x50mm、1.7μm粒子;移動相A:5:95 メタノール:水+10mM NH4OAc;移動相B:95:5 メタノール:水+10mM NH4OAc;温度:50℃;勾配:3分間にわたって0−100%Bとし、ついで100%Bで0.5分間保持する;流速:0.5mL/分;検出:220nmでのUV、RT=3.34分、LC/MS(M+H)=582.1);1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.62−8.49(m,3H)、7.85(d,J=7.7Hz,2H)、7.88(d,J=8.1Hz,1H)、7.80(d,J=4.0Hz,1H)、7.30(t,J=7.5Hz,2H)、7.23(t,J=7.3Hz,1H)、7.03(d,J=3.7Hz,1H)、5.78(brs,1H)、4.03(s,3H)、3.96−3.83(m,2H)、3.78(d,J=10.6Hz,1H)、3.43−3.35(m,1H)、3.30(t,J=10.8Hz,1H)、3.17(d,J=4.8Hz,1H)、1.59(s,6H)、1.53−1.37(m,2H)、1.35−1.22(m,2H);LC/MS(M+H)=582.3[カラム:ウォーターズ アクイティ BEH 18 2.1x50mm 1.7u;移動相A:水+0.05%TFA;移動相B:ACN+0.05%TFA;温度:40℃;勾配:1.5分間にわたって2−98%Bとする;流速:0.8mL/分]
2−[5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエン−11−イル](1,1,1−2H3)プロパン−2−オール
5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−11−(モルホリン−4−イル)−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエン
1−[5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエン−11−イル]アゼチジン−3−オール
1−[5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエン−11−イル]−4−メチルピペリジン−4−オール
5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−N,N−ジメチル−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエン−11−アミン
4−[5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエン−11−イル]−1λ6,4−チオモルホリン−1,1−ジオン
8−{5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエン−11−イル}−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オール
11−{8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル}−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエン
4−{5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエン−11−イル}−1λ6,4−チオモルホリン−1,1−ジオン
4−(1−{5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエン−11−イル}アゼチジン−3−イル)−1λ6,4−チオモルホリン−1,1−ジオン
N−[(2,4−ジメトキシフェニル)メチル]−5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエン−11−アミン
5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−11−(4−メタンスルホニルピペラジン−1−イル)−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエン
N−(2−メタンスルホニルエチル)−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエン−11−アミン
4−[5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエン−11−イル]−2,6−ジメチル−1λ6,4−チオモルホリン−1,1−ジオン(ジアステレオマーA)
4−[5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエン−11−イル]−2,6−ジメチル−1λ6,4−チオモルホリン−1,1−ジオン(ジアステレオマーB)
5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−11−(4−メタンスルホニルピペリジン−1−イル)−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエン
2,6−ジメチル−4−{5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエン−11−イル}−1λ6,4−チオモルホリン−1,1−ジオン
5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−11−(メチルスルファニル)−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエン
5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエン−11−スルホンアミド
5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−11−(ピロリジン−1−スルホニル)−3,8,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエン
5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−11−(モルホリン−4−スルホニル)−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエン
5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−11−[(4−メチルピペラジン−1−イル)スルホニル]−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエン
5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−N−メチル−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエン−11−スルホンアミド
5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−11−メタンスルフィニル−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエン
11−メタンスルホニル−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエン
1−{5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエン−11−イル}エタン−1−オン
11−(3,6−ジヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエン
4−{5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエン−11−イル}−3,6−ジヒドロ−2H−1λ6−チオピラン−1,1−ジオン
4−{5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエン−11−イル}−1λ6−チアン−1,1−ジオン
プロパン−2−イル N−[5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエン−11−イル]カルバマート
丸底フラスコに、DCM(5mL)に溶かした(S)−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−3−(1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−(フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5H−ピロロ[2,3−b:4,5−b’]ジピリジン−7−アミン(95mg、0.157ミリモル)を含め、TFA(1.58mL、2.36ミリモル)を添加し、得られた混合物を室温で攪拌した。0.5時間後、LC/MSは反応が完了したことを示した。反応混合物をロータリーエバポレーターにて濃縮し、10mLの水を添加して攪拌した。有機副生成物をジエチルエーテルで抽出し、次に水層のpHをNaOHの1N溶液で約9に調整した。水層を5%MeOH/EtOAcで抽出し、溶媒を除去した後に標記化合物を94%で得た。LC/MS(M+H)=454.2[カラム:ウォーターズ アクイティ BEH 18 2.1x50mm 1.7u;移動相A:水+0.05%TFA;移動相B:ACN+0.05%TFA;温度:40℃;勾配:1.5分間にわたって2−98%Bとする;流速:0.8mL/分]
DCM(4mL)に懸濁させた(S)−3−(1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−(フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5H−ピロロ[2,3−b:4,5−b’]ジピリジン−7−アミン(22.0mg、0.049ミリモル)に、イソプロピル カルボノクロリダート(0.146mL、0.146ミリモル)を、つづいてトリエチルアミン(0.169ml、1.21ミリモル)を添加し、得られた混合物を室温で攪拌した。1時間後、それを15mLの5%MeOH/EtOAcで希釈し、ブラインで洗浄し、有機層を濃縮乾固させた。それを2mLのメタノールに再び溶かし、濾過し、分取性LC/MSを介して次の条件(カラム:エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 ACN:水+10mM NH4OAc;移動相B:95:5 ACN:水+10mM NH4OAc;勾配:20分間にわたって35−75%Bとし、ついで100%Bで5分間保持する;流速:20mL/分)を用いて精製した。標記化合物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させた。その生成物の収量は8.8mgであり、LC/MS分析により評価されるその純度は99%であった。2つの分析性LC/MS注入液を用いて最終純度を測定した。注入1の条件(カラム:ウォーターズ BEH 18、2.0x50mm、1.7μm粒子;移動相A:5:95 ACN:水+10mM NH4OAc;移動相B:95:5 ACN:水+10mM NH4OAc;温度:50℃;勾配:0%B、3分間にわたって0−100%Bとし、ついで100%Bで0.5分間保持する;流速:1mL/分;検出:220nmでのUV;RT=1.90分、LC/MS(M+H)=540.7);注入2の条件(カラム:ウォーターズ BEH 18、2.0x50mm、1.7μm粒子;移動相A:5:95 メタノール:水+10mM NH4OAc;移動相B:95:5 メタノール:水+10mM NH4OAc;温度:50℃;勾配:0%B、3分間にわたって0−100%Bとし、ついで100%Bで0.5分間保持する;流速:0.5mL/分;検出:220nmでのUV;RT=2.88分、LC/MS(M+H)=540.6);1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.57−8.47(m,3H)、7.96−7.86(m,3H)、7.30(t,J=7.3Hz,2H)、7.22(t,J=7.2Hz,1H)、5.68(brs,1H)、5.02(dt,J=12.6、6.4Hz,1H)、4.03(s,3H)、3.89(d,J=13.9Hz,2H)、3.75(d,J=10.6Hz,1H)、3.31(brs,1H)、2.31(s,3H)、1.43(brs,1H)、1.34(d,J=6.2Hz,6H)、1.31−1.13(m,3H);LC/MS(M+H)=540.3[カラム:ウォーターズ アクイティ BEH 18 2.1x50mm 1.7u;移動相A:水+0.05%TFA;移動相B:ACN+0.05%TFA;温度:40℃;勾配:1.5分間にわたって2−98%Bとする;流速:0.8mL/分]
N−[5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエン−11−イル]−2,2−ジメチルプロパンアミド
N−[5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエン−11−イル]メタンスルホンアミド
4−[5−(ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル)−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエン−11−イル]−1λ6,4−チオモルホリン−1,1−ジオン
(S)−3−ブロモ−7−クロロ−5−(フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5H−ピロロ[2,3−b:4,5−b’]ジピリジン(150mg、0.328ミリモル)、チオモルホリン・1,1−ジオキシド(311mg、2.30ミリモル)およびトリエチルアミン(0.365mL、2.63ミリモル)を1.2mLのDMSOに溶かし、マイクロ波にて175℃で2時間処理した。それを1%MeOH/EtOAcで希釈し、ブラインで2回洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮して181mgの粗製物を得た。その粗材料を分取性LC/MSを介して次の条件(カラム:エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 ACN:水+10mM NH4OAc;移動相B:95:5 ACN:水+10mM NH4OAc;勾配:15分間にわたって40−80%Bとし、ついで100%Bで5分間保持する;流速:20mL/分)を用いて精製した。標記化合物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させた。その生成物の収率は76%であった。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.62(brs,1H)、8.43(s,1H)、8.30(d,J=8.4Hz,1H)、7.73(d,J=7.3Hz,2H)、7.32(t,J=7.5Hz,2H)、7.24(t,J=7.3Hz,1H)、7.03(d,J=8.8Hz,1H)、5.61(brs,1H)、4.28(brs,4H)、3.90−3.82(m,1H)、3.76(d,J=10.3Hz,1H)、3.53(brs,1H)、3.30−3.16(m,6H)、1.50−1.38(m,2H)、1.24(d,J=7.3Hz,1H)、1.13(d,J=11.0Hz,1H);LC/MS(M+H)=555.0[カラム:ウォーターズ アクイティ BEH 18 2.1x50mm 1.7u;移動相A:水+0.05%TFA;移動相B:ACN+0.05%TFA;温度:40℃;勾配:1.5分間にわたって2−98%Bとする;流速:0.8mL/分]
(S)−4−(3−ブロモ−5−(フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5H−ピロロ[2,3−b:4,5−b’]ジピリジン−7−イル)チオモルホリン・1,1−ジオキシド(30.0mg、0.054ミリモル)、(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)ボロン酸(11.4mg、0.081ミリモル)、K2CO3(14.9mg、0.108ミリモル)、and PdCl2(dppf)2.DCM(4.4mg、5.40マイクロモル)を3:1 ジオキサン/水に溶かし、マイクロ波にて140℃で0.25時間処理した。それを1%MeOH/EtOAcで希釈し、ブラインで2回洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮して粗試料を得た。これを2mLのメタノールに溶かし、分取性LC/MSを介して次の条件(カラム:エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 ACN:水+0.1%トリフルオロ酢酸;移動相B:95:5 ACN:水+0.1%トリフルオロ酢酸;勾配:15分間にわたって20−60%Bとし、ついで100%Bで5分間保持する;流速:20mL/分)を用いて精製した。標記化合物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させた。その生成物の収率は32%であり、LC/MS分析により評価されるその純度は100%であった。2つの分析性LC/MS注入液を用いて最終純度を測定した。注入1の条件(カラム:ウォーターズ BEH 18、2.0x50mm、1.7μm粒子;移動相A:5:95 ACN:水+10mM NH4OAc;移動相B:95:5 ACN:水+10mM NH4OAc;温度:50℃;勾配:0%B、3分間にわたって0−100%Bとし、ついで100%Bで0.5分間保持する;流速:1mL/分;検出:220nmでのUV RT=1.73分、LC/MS(M+H)=572.2);注入2の条件(カラム:ウォーターズ BEH 18、2.0x50mm、1.7μm粒子;移動相A:5:95 メタノール:水+10mM NH4OAc;移動相B:95:5 メタノール:水+10mM NH4OAc;温度:50℃;勾配:0%B、3分間にわたって0−100%Bとし、ついで100%Bで0.5分間保持する;流速:0.5mL/分;検出:220nmでのUV;RT=2.57分、LC/MS(M+H)=572.6);1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.42(s,1H)、8.37(s,1H)、7.74(d,J=7.3Hz,2H)、7.36−7.29(m,2H)、7.28−7.20(m,2H)、7.08(d,J=8.8Hz,1H)、5.76(brs,1H)、4.31(brs,4H)、3.92−3.84(m,1H)、3.77(d,J=7.0Hz,1H)、3.58(brs,1H)、3.49−3.40(m,4H)、3.28−3.21(m,2H)、2.48(s,3H)、2.31(s,3H)、1.49(brs,1H)、1.42(d,J=9.2Hz,1H)、1.29−1.14(m,2H);LC/MS(M+H)=572.2[カラム:ウォーターズ アクイティ BEH 18 2.1x50mm 1.7u;移動相A:水+0.05%TFA;移動相B:ACN+0.05%TFA;温度:40℃;勾配:1.5分間にわたって2−98%Bとする;流速:0.8mL/分]
4−[5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエン−11−イル]−3−メチル−1λ6,4−チオモルホリン−1,1−ジオン
4−[5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエン−11−イル]−6−メチル−1λ6,4−チアゼパン−1,1−ジオン
4−{5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエン−11−イル}ピペラジン−2,6−ジオン
4−[5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエン−11−イル]−2−メチル−1λ6,4−チオモルホリン−1,1−ジオン
5−[5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエン−11−イル]−2λ6−チア−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2,2−ジオン
ジエチル(2−{[5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエン−11−イル]アミノ}エチル)ホスホナート
4−[5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエン−11−イル]−1λ6,4−チオモルホリン−1,1−ジオン
4−[5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエン−11−イル]−2−メチル−1λ6,4−チオモルホリン−1,1−ジオン(ジアステレオマーA)
チオモルホリン・1,1−ジオキシド(2.00g、14.8ミリモル)を0℃にてTHF(20mL)に溶かした。ジ−tert−ブチル ジカルボナート(3.55g、16.3ミリモル)を、つづいてトリエチルアミン(4.12mL、29.6ミリモル)を添加した。得られた混合物を室温で一夜攪拌した。それをEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮した。得られた粗残留物をISCO(80gカラムを用い、0−70%EtOAc/ヘキサンで溶出する)での精製に供した(TLCプレートを染色するのに5%KMnO4を用いた)。適切なフラクションを合わせ、濃縮して標記化合物(3.46g、99%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 4.00−3.89(m,4H)、3.06−2.97(m,4H)、1.51(s,10H)
tert−ブチル チオモルホリン−4−カルボキシラート・1,1−ジオキシド(1.000g、4.25ミリモル)のTHF(25mL)中溶液を攪拌しながら−78℃に冷却した。リチウムジイソプロピルアミン(2.125mL、4.25ミリモル)をゆっくりと添加し、その得られた混合物を−78℃で0.5時間攪拌した。ヨードメタン(0.905g、6.37ミリモル)を添加し、1時間攪拌させた。冷却浴を取り外し、反応物を室温までの加温に供し、一夜攪拌した。反応物をブラインでクエンチさせ、EtOAcで希釈した。層を分離し、水層をEtOAcで1回抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4上で乾燥させて濾過した。それを濃縮して粗混合物を得た。その粗混合物をバイオタージで5−100%EtOAc/ヘキサンで溶出する精製に付し、標記化合物(85%、0.898g、白色の固体)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 4.30−4.21(m,1H)、4.00−3.90(m,2H)、3.12−2.97(m,4H)、1.52−1.48(m,9H)、1.39−1.36(m,3H)
ラセミ体のtert−ブチル 2−メチルチオモルホリン−4−カルボキシラート・1,1−ジオキシドをキラル分離に供し、個々のエナンチオマーを得た。カラム:キラルパック(ChiralPak)AD−H、30x250mm、5μm;移動相:20%MeOH/80%CO2;圧力:100バール;温度:40℃;流速:70mL/分;UV:205nm;注入:0.35mL(約20mg/mL);フラクションの集合:ピーク1:3.30’−3.75’、ピーク2:4.30’−5.00’。絶対配置は決定されなかった。ピーク1はエナンチオマーAと称され、ピーク2はエナンチオマーBと称される。
26mg(0.104ミリモル)のエナンチオマーAおよびBであるtert−ブチル 2−メチルチオモルホリン−4−カルボキシラート・1,1−ジオキシドの各々を2mLのジオキサンに溶かし、そこにジオキサン中4M HCl(1.043mL、4.17ミリモル)を添加し、室温で10分間攪拌した。標記化合物が収率100%にて各反応混合物を濃縮することにより得られた。
(S)−7−クロロ−3−(1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−(フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5H−ピロロ[2,3−b:4,5−b’]ジピリジン(25.0mg、0.053ミリモル)、2−メチルチオモルホリン・1,1−ジオキシド・塩酸塩(エナンチオマーA、24.5mg、0.132ミリモル)、RuPhos(2.0mg、4.23マイクロモル)、Pd(OAc)2(0.95mg、4.23マイクロモル)およびK3PO4(44.8mg、0.211ミリモル)を2mLのジオキサンに溶かし、マイクロ波にて120℃で0.5時間加熱した。反応混合物をロータリーエバポレーターにて濃縮し、2mLのメタノールに溶かし、濾過し、粗材料(濾液)を分取性LC/MSを介して次の条件(カラム:エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 ACN:水+10mM NH4OAc;移動相B:95:5 ACN:水+10mM NH4OAc;勾配:20分間にわたって20−60%Bとし、ついで100%Bで5分間保持する;流速:20mL/分)を用いて精製した。標記化合物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させた。該材料を分取性LC/MSを介して次の条件(カラム:エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 ACN:水+0.1%トリフルオロ酢酸;移動相B:95:5 ACN:水+0.1%トリフルオロ酢酸;勾配:20分間にわたって15−55%Bとし、ついで100%Bで5分間保持する;流速:20mL/分)を用いてさらに精製した。標記化合物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させた。その生成物の収率は13%であり、LC/MS分析により評価されるその純度は92%であった。2つの分析性LC/MS注入液を用いて最終純度を測定した。注入1の条件(カラム:ウォーターズ・アクイティ UPLC BEH 18、2.1x50mm、1.7μm粒子;移動相A:5:95 ACN:水+10mM NH4OAc;移動相B:95:5 ACN:水+10mM NH4OAc;温度:50℃;勾配:3分間にわたって0−100%Bとし、次に100%Bで0.75分間保持する;流速:1.0mL/分;検出:220nmでのUV;RT=1.81分、LC/MS(M+H)=586.1);注入2の条件(カラム:ウォーターズ・アクイティ UPLC BEH 18、2.1x50mm、1.7μm粒子;移動相A:5:95 ACN:水+0.1%トリフルオロ酢酸;移動相B:95:5 ACN:水+0.1%トリフルオロ酢酸;温度:50℃;勾配:3分間にわたって0−100%Bとし、次に100%Bで0.75分間保持する;流速:1.0mL/分;検出:220nmでのUV;RT=1.45分、LC/MS(M+H)=586.2);1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.47(brs,2H)、8.36(d,J=8.8Hz,1H)、7.75(d,J=7.7Hz,2H)、7.32(t,J=7.5Hz,2H)、7.24(t,J=7.0Hz,1H)、7.11(d,J=8.8Hz,1H)、5.75(brs,1H)、4.84(d,J=16.1Hz,1H)、4.69(d,J=14.3Hz,1H)、4.02(s,3H)、3.89(d,J=12.1Hz,1H)、3.85−3.74(m,2H)、3.64(brs,1H)、3.62−3.52(m,2H)、3.49−3.29(m,3H)、3.23(brs,2H)、2.31(s,3H)、1.50(brs,1H)、1.47−1.37(m,1H)、1.32(d,J=7.0Hz,3H)、1.29−1.15(m,2H);LC/MS(M+H)=586.0[カラム:ウォーターズ アクイティ BEH 18 2.1x50mm 1.7u;移動相A:水+0.05%TFA;移動相B:ACN+0.05%TFA;温度:40℃;勾配:1.5分間にわたって2−98%Bとする;流速:0.8mL/分]
4−[5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエン−11−イル]−2−メチル−1λ6,4−チオモルホリン−1,1−ジオン(ジアステレオマーB)
(2−{[5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエン−11−イル]アミノ}エチル)ホスホン酸
(2−{[5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエン−11−イル]アミノ}エチル)(エトキシ)ホスフィン酸
5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−8−[(S)−(2−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−11−メタンスルホニル−3,8,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン
磁気攪拌棒を装備した圧力容器において、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビス(1,3,2−ジオキサボロラン)(1.291g、5.08ミリモル)および5−ブロモ−2−(メチルスルホニル)ピリジン(1g、4.24ミリモル)を添加した。固体をジオキサン(15mL)およびDMSO(0.5mL)に懸濁させた。酢酸カリウム(0.831g、8.47ミリモル)を添加し、反応混合物を音波処理に5分間供しながらアルゴンを用いて脱気処理に付した。PdCl2(dppf)−CH2Cl2アダクツ(0.173g、0.212ミリモル)を添加した。容器に蓋をし、油浴中、90℃で3時間加熱した。3時間後、反応物を攪拌しながら室温に冷却した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。水層を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。ブラインを用いて層の分散を助成した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して1.56gの褐色の固体を得た。
磁気攪拌棒を装備した圧力容器において、2−(メチルスルホニル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(800mg、2.12ミリモル)および2,5−ジブロモ−3−ニトロピリジン(597mg、2.12ミリモル)を添加した。該固体をジオキサン(25mL)および水(8.33mL)に懸濁させた。炭酸カリウム(879mg、6.36ミリモル)およびPdCl2(dppf)−CH2Cl2アダクツ(138mg、0.170ミリモル)を添加した。音波処理に付しながら該混合物にアルゴンを5分間通気した。容器に蓋をし、90℃で2時間加熱した。反応容器を室温に冷却した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残りの水層を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して半固体を得た。該材料をDCMに溶かし、シリカゲルクロマトグラフィー(80g ISCOシリカカラム、5−100%酢酸エチル/ヘキサン(900mL)で溶出;TLC Rf=0.52(50%酢酸エチル/ヘキサン))に付して精製した。同様のフラクションを濃縮して470mg(56%)の黄色の固体を得た。LC/MS(M+H)=359.9;LC/MS 純度:>91%;Rt=0.98分;カラム:ウォーターズ アクイティ BEH 18 2.1x50mm 1.7u;移動相A:水+0.05%TFA;移動相B:ACN+0.05%TFA;温度:40℃;勾配:1.5分間にわたって2−98%Bとする;流速:0.8mL/分
磁気攪拌棒を装備した50mLの丸底フラスコに、5−ブロモ−6’−(メチルスルホニル)−3−ニトロ−2,3’−ビピリジン(300mg、0.838ミリモル)およびビス(ジフェニルホスフィノ)エタン(417mg、1.05ミリモル)を添加した。固体を1,2−ジクロロベンゼン(1414μL)に懸濁させた。フラスコを空気中に開放して反応物を攪拌しながら150℃(油浴)に加熱した。反応を0.75時間続けさせた。溶媒を加熱しながら窒素流の下で除去した。黒色の残留物を分取性HPLC(条件:20−100%B;B溶媒 90%メタノール/0.1%TFA+水、フェノメネックス・アキシア・ルナ C18 30x100mm、10ミクロン、流速:30mL/分、UV:254nm)により精製するためにメタノールに(攪拌しながら)溶かした。ピーク1;100mg(29%) Rt:10.6分;ピーク2(23%) Rt:11.5分;ピーク1:1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 12.54(s,1H)、9.56(s,1H)、8.77(d,J=2.0Hz,1H)、8.49(d,J=2.0Hz,1H)、8.29(d,J=0.8Hz,1H);ピーク2:1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 12.81(s,1H)、8.92(d,J=8.0Hz,1H)、8.74(d,J=2.0Hz,1H)、8.30(d,J=2.0Hz,1H)、8.00(d,J=7.8Hz,1H)
磁気攪拌棒を装備し、氷浴において0℃に冷却した丸底フラスコに、3−ブロモ−7−(メチルスルホニル)−5H−ピロロ[2,3−b:4,5−b’]ジピリジン(70mg、0.215ミリモル)、(R)−(2−フルオロフェニル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノール(67.7mg、0.322ミリモル)およびPh3P(84mg、0.322ミリモル)を添加した。該固体をTHF(15mL)に溶かした。DIAD(0.063mL、0.322ミリモル)をこの懸濁液に15分間にわたって滴下して加えた。氷浴を取り外し、反応物を3時間にわたって室温までの加温に供した。反応混合物を濃縮した。残渣をDMFに溶かし、濾過し、分取性HPLC(条件:20−100%B;B溶媒 90%メタノール/0.1%TFA+水、フェノメネックス・アキシア・ルナ(AXIA LUNA) C18 30x100mm、10ミクロン、30mL/分の流速、UV(254nm))に付して精製した。所望の生成物はRt:16.1分で溶出したピークであった。同様のフラクションを濃縮して60mg(46%)の黄色の油状物を得た。材料を>85%純度で精製した。LC/MS(M+H)=520.1;HPLC条件:Rt=3.25分(フェノメネックス・ルナ C18 2x50mm(4分勾配)5−95%水性ACN(10mM NH4OAcを含有する)で溶出する;0.8mL/分;254nmでモニター観察);温度:40℃)
磁気攪拌棒を装備した圧力容器に、(S)−3−ブロモ−5−((2−フルオロフェニル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−7−(メチルスルホニル)−5H−ピロロ[2,3−b:4,5−b’]ジピリジン(50mg、0.096ミリモル)、1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール(14.1mg、0.145ミリモル)およびNMP(1.5mL)を添加した。酢酸テトラメチルアンモニウム(19.3mg、0.145ミリモル)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(4.7mg、6.75マイクロモル)を加えた。該混合物を音波処理に付しながらアルゴンを5分間通気した。該容器に蓋をし、予め100℃に加熱した油浴に入れ、該反応混合物を一夜攪拌した。反応混合物を濾過し、固体をDCMで洗浄した。濾液を真空下にて濃縮した。残りの油状物をDMFで希釈し、濾過して固体を除去した。混合物を分取性HPLC(カラム:ウォーターズ・エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 メタノール:水+10mM NH4OAc;移動相B:95:5 メタノール:水+10mM NH4OAc;勾配:30分間にわたって35−75%Bとし、ついで100%Bで5分間保持する;流速:20mL/分)に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を通して乾燥させ、1.4mg(3%)の標記化合物を得、その平均純度はLC/MS分析によれば96%であった。2つの分析性LC/MS注入液を用い、最終純度を測定した。注入1の条件(カラム:ウォーターズ BEH 18、2.0x50mm、1.7μmの粒子;移動相A:5:95 ACN:水+10mM NH4OAc;移動相B:95:5 ACN:水+10mM NH4OAc;温度:50℃;勾配:0%B、3分間にわたって0−100%Bとし、ついで100%Bで0.5分間保持する;流速:1mL/分;検出:220nmでのUV;Rt=1.48分;LC/MS(M+H)=535.3);注入2の条件(カラム:ウォーターズ BEH 18、2.0x50mm、1.7μm粒子;移動相A:5:95 メタノール:水+10mM NH4OAc;移動相B:95:5 メタノール:水+10mM NH4OAc;温度:50℃;勾配:0%B、3分間にわたって0−100%Bとし、ついで100%Bで0.5分間保持する;流速:0.5mL/分;検出:220nmでのUV;Rt=2.29分;LC/MS(M+H)=535.3);1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.95(d,J=8.1Hz,1H)、8.82−8.75(m,1H)、8.70(brs,1H)、8.26(t,J=7.0Hz,1H)、8.01(d,J=8.1Hz,1H)、7.34(d,J=5.9Hz,1H)、7.31−7.25(m,1H)、7.16−7.09(m,1H)、6.25(brs,1H)、4.07(s,3H)、3.93−3.85(m,2H)、3.74(d,J=12.1Hz,1H)、3.62(d,J=10.3Hz,1H)、3.37(d,J=8.8Hz,1H)、3.27−3.19(m,2H)、2.35(s,3H)、1.72−1.60(m,3H)、1.56−1.46(m,1H)、0.98(d,J=13.2Hz,1H);LC/MS(M+H)=535.3;HPLC条件:Rt=2.56分(フェノメネックス・ルナ C18 2x50mm(4分勾配)5−95%水性ACN(10mM NH4OAcを含有する)で溶出する;0.8mL/分;254nmでモニター観察);温度:40℃)
5−(ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル)−8−[(S)−(2−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−11−メタンスルホニル−3,8,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン
1−[5−(ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル)−8−[(S)−(4−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン−11−イル](2H3)エタン−1−オン
2−[5−(ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル)−8−[(S)−(4−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン−11−イル](2H6)プロパン−2−オール
2−{8−[(S)−(4−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−5−[5−(2H3)メチル−3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン−11−イル}プロパン−2−オール
11−クロロ−5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−8−[(S)−(2−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−3,8,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン
磁気攪拌棒を装備した75mLの圧力フラスコに、(6−クロロピリジン−3−イル)ボロン酸(1g、6.35ミリモル)、2,5−ジブロモ−3−ニトロピリジン(1.791g、6.35ミリモル)を添加した。固体をTHF(30mL)に懸濁させた。混合物をPdCl2(dppf)−CH2Cl2アダクツ(0.259g、0.318ミリモル)およびK3PO4(9.53mL、19.1ミリモル)(25g K3PO4/60mLの水=2M溶液)で処理した。音波処理に付しながら該混合物にアルゴンを5分間通気した。そのフラスコに蓋をし、予め80℃に加熱した油浴にて2時間加熱した。反応容器を室温に冷却した。該反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して有機溶媒を除去した。残りの水層を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した(エマルジョンを形成し、ブラインを添加した)。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して固体を得た。該材料をDCMおよび酢酸エチルに溶かした。その溶液をフラッシュカラムクロマトグラフィー(80g シリカゲル ISCO、0−50%酢酸エチル/ヘキサン(合計で600mLの溶媒)、ついで50−100%(300mLの溶媒)を用いる;TLC Rf=0.88(50%酢酸エチル/ヘキサン))に付して精製した。同様のフラクションを濃縮して660mg(33%)の淡黄色の固体を99%純度(LC/MS)で得た。LC/MS(M+H)=315.9;HPLC条件:Rt=3.43分(フェノメネックス・ルナ C18 2x50mm(4分勾配)10−90%水性MeOH(0.1%TFAを含有する)で溶出する;0.8mL/分;254nmでモニター観察;温度:40℃)
磁気攪拌棒を装備した丸底フラスコに、5−ブロモ−6’−クロロ−3−ニトロ−2,3’−ビピリジン(4.5g、14.3ミリモル)およびビス(ジフェニルホスフィノ)エタン(7.13g、17.9ミリモル)を添加した。固体を1,2−ジクロロベンゼン(16.1ml、143ミリモル)に懸濁させた。フラスコを窒素でフラッシュさせ、反応物を攪拌しながら150℃(油浴)に加熱した。反応物を空気中に連続して1時間開放した。大部分の溶媒を100℃に加熱しながら窒素流の下で蒸発により除去した。反応混合物を100mLのジクロロメタンで希釈し、室温で一夜攪拌した。白色の沈殿物を形成し、濾過で取り出し、その固体をさらなるジクロロメタンで洗浄した。この濾過した材料(2.08g;52%)は3−ブロモ−7−クロロ−5H−ピロロ[3,2−b:4,5−c’]ジピリジンであった。1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 12.47(brs,1H)、8.68−8.57(m,2H)、8.19(d,J=1.8Hz,1H)、7.42(d,J=8.3Hz,1H)。他の異性体と、多種の不純物とを含む残りの濾液を濃縮し、残っている1,2−ジクロロベンゼンを除去した。(100℃に加熱しながら窒素流下にて)溶媒を除去した後、その油性残留物を50mLの酢酸イソプロピルに溶かし、混合物を室温で数時間攪拌した。褐色の固体を濾過した。濾液を真空下で濃縮して油状物を得た。この油状物をDCMに溶かし、精製のために40g ISCOシリカゲルカラムの上端部に移した。その材料を5−100%THF/ヘキサン(合計で800mLの容量)で溶出した。同様のフラクション(LC/MSによって同定されるような;TLCによるダブルスポット(Rf=0.64/0.73 30%THF/ヘキサン中))を合わせ、真空下で濃縮して600mg(15%)の3−ブロモ−7−クロロ−5H−ピロロ[2,3−b:4,5−b’]ジピリジンをオフホワイト色の固体として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 1キャップド 0.45(brs,1H)、9.33(s,1H)、8.69(d,J=1.8Hz,1H)、8.04(d,J=1.8Hz,1H)、7.29(s,1H)
磁気攪拌棒を装備し、氷浴中で0℃に冷却した丸底フラスコに、3−ブロモ−7−クロロ−5H−ピロロ[2,3−b:4,5−b’]ジピリジン(1000mg、1.77ミリモル)、(R)−(2−フルオロフェニル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノール(558mg、2.65ミリモル)およびPh3P(696mg、2.65ミリモル)を添加した。固体をジクロロメタン(40mL)に懸濁させた。DIAD(0.516mL、2.65ミリモル)をこの懸濁液に滴下して加えた。氷浴を取り外し、反応物を2時間にわたって室温までの加温に供した。室温で2時間経過した後、反応混合物中に残っている白色の沈殿物を濾去した。濾液を真空下で濃縮して残留物を得た。その残留物をDCMに溶かし、80g ISCOシリカゲルカラムの上端部に移した。該材料を0−100%酢酸エチル/ヘキサン(合計で900mLの容量の溶媒)で溶出した。同様のフラクション(Rf=0.86、50%酢酸エチル/ヘキサン中)を合わせ、次に真空下で濃縮して660mg(71%)の白色の泡沫体(>90%純度)を得た。LC/MS(M+H)=476.0;HPLC条件:Rt=1.22分 カラム:ウォーターズ アクイティ BEH 18 2.1x50mm 1.7u;移動相A:水+0.05%TFA;移動相B:ACN+0.05%TFA;温度:40℃;勾配:1.5分間にわたって2−98%Bとする;流速:0.8mL/分
磁気攪拌棒を装備した75mLの圧力容器に、(S)−3−ブロモ−7−クロロ−5−((2−フルオロフェニル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5H−ピロロ[2,3−b:4,5−b’]ジピリジン(650mg、1.37ミリモル)、1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール(199mg、2.05ミリモル)およびNMP(10mL)を添加した。テトラメチルNH4OAc(274mg、2.05ミリモル)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(67.3mg、0.096ミリモル)を加えた。該混合物に音波処理に付しながら5分間アルゴンを通気し、次に容器に蓋をし、予め100℃に加熱した油浴に入れた。反応混合物を一夜攪拌した。該容器を油浴中にて100℃に加熱しながら溶媒を窒素流の下で除去した。残りの残留物をDCMに溶かし、80g ISCOシリカゲルカラムに移した。その材料を0−75%の10%メタノール中2Mアンモニア/酢酸エチルで、残りをヘキサンで、合計で1Lの容量で溶出した。同様のフラクション(TLC Rf=0.58 50%の10%メタノール中2Mアンモニア/(酢酸エチル/ヘキサン))を合わせ、真空下で濃縮した。残りの油状物をヘキサンでトリチュレートし、得られた固体を濾過して197mg(22%)の黄色の泡沫体(>75%純度)を標記化合物として得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.71−8.62(m,2H)、8.21(t,J=7.3Hz,1H)、7.46(d,J=8.1Hz,1H)、7.41−7.24(m,2H)、7.12(t,J=9.4Hz,1H)、6.18(brs,1H)、4.01(brs,3H)、3.93−3.82(m,2H)、3.74(d,J=9.9Hz,1H)、3.53(d,J=8.8Hz,1H)、3.49−3.36(m,1H)、3.30−3.12(m,1H)、2.29(s,3H)、1.66(d,J=11.7Hz,1H)、1.53−1.39(m,1H)、1.39−1.26(m,1H)、0.96(d,J=12.5Hz,1H);LC/MS(M+H)=491.4;HPLC条件:Rt=3.30分(フェノメネックス・ルナ C18 2x50mm(4分勾配)5−95%水性ACN(10mM NH4OAcを含有する)で溶出する;0.8mL/分;254nmでモニター観察;温度:40℃)
5,11−ビス(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−8−[(S)−(2−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−3,8,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン
5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−8−[(S)−(2−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−N−メチル−N−[2−(メチルアミノ)エチル]−3,8,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン−11−アミン
5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−8−[(S)−(2−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−11−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−3,8,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン
5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−8−[(S)−(2−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−11−(1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−3,8,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン
5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−8−[(S)−(2−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−11−(4−メチルピペラジン−1−イル)−3,8,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン
8−[(S)−(2−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−5,11−ビス[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−3,8,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン
11−クロロ−8−[(S)−(2−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−3,8,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン
8−[(S)−(2−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−11−(4−メチルピペラジン−1−イル)−3,8,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン
8−[(S)−(2−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−11−メタンスルホニル−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−3,8,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン
8−[(S)−(2−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−N−メチル−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−N−[2−(メチルアミノ)エチル]−3,8,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン−11−アミン
11−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−8−[(S)−(2−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−3,8,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン
8−[(S)−(2−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−N,N−ジメチル−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−3,8,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン−11−アミン
8−[(S)−(2−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−N−メチル−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−3,8,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン−11−アミン
N−[5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−8−[(S)−(2−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−3,8,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン−11−イル]メタンスルホンアミド
2−{8−[(S)−(2−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−3,8,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン−11−イル}プロパン−2−オール
磁気攪拌棒を装備した圧力容器に、11−クロロ−8−[(S)−(2−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−3,8,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン(125mg、0.253ミリモル)、トリブチル(1−エトキシビニル)スタンナン(101mg、0.278ミリモル)およびPdCl2(dppf)−CH2Cl2アダクツ(6.2mg、7.59マイクロモル)を添加した。その固体をジオキサン(2mL)に懸濁させた。その混合物にアルゴンを5分間通気した。該容器を予め100℃に加熱した油浴に入れた。反応物を攪拌しながら16時間加熱した。該容器を室温に冷却した。中間体のLC/MS(M+H)=530.3;HPLC条件:Rt=1.12分(カラム:ウォーターズ アクイティ BEH 18 2.1x50mm 1.7u;移動相A:水+0.05%TFA;移動相B:ACN+0.05%TFA;温度:40℃;勾配:1.5分間にわたって2−98%Bとする;流速:0.8mL/分)。粗混合物を濾過し、真空下で濃縮した。その残留物を10mLのTHFに溶かし、室温で攪拌しながら2時間2mLの2M HCl溶液で処理した。その溶液をK2CO3水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して125mg(84%)の黄色の残留物を得た。LC/MS(M+H)=502.5;HPLC条件:Rt=2.92分(フェノメネックス・ルナ C18 2x50mm(4分勾配)5−95%水性ACN(10mM NH4OAcを含有する)で溶出する;0.8mL/分;254nmでモニター観察;温度:40℃)
磁気攪拌棒を装備し、氷/メタノール浴中で−10℃に冷却した丸底フラスコに、1−{8−[(S)−(2−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−3,8,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン−11−イル}エタン−1−オン(35mg、0.070ミリモル)およびジクロロメタン(5mL)を添加した。MeMgBr(ジエチルエーテル中3M、0.233mL、0.698ミリモル)をこの懸濁液に滴下して加えた。冷却浴を取り外した後、反応物を1時間室温までの加温にゆっくりと供した。反応物をNH4Cl飽和溶液でクエンチさせた。反応混合物を分離漏斗に移し、DCMで抽出した。すべての有機液を合わせ、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色の残留物を得た。その残留物をメタノールに溶かして濾過した。濾液を分取性HPLC:カラム:ウォーターズ・エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 メタノール:水+10mM NH4OAc;移動相B:95:5 メタノール:水+10mM NH4OAc;勾配:20分間にわたって35−75%Bとし、ついで100%Bで5分間保持する;流速:20mL/分)に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を通して乾燥させ、24.8mg(68%)の標記化合物を得た。LC/MS分析によれば平均純度は>99%であった。2つの分析性LC/MS注入液を用いて最終純度を測定した。注入1の条件(カラム:ウォーターズ BEH 18、2.0x50mm、1.7μmの粒子;移動相A:5:95 ACN:水+10mM NH4OAc;移動相B:95:5 ACN:水+10mM NH4OAc;温度:50℃;勾配:0%B、3分間にわたって0−100%Bとし、ついで100%Bで0.5分間保持する;流速:1mL/分;検出:220nmでのUV;Rt=1.62分;LC/MS(M+H)=518.1);注入2の条件(カラム:ウォーターズ BEH 18、2.0x50mm、1.7μm粒子;移動相A:5:95 メタノール:水+10mM NH4OAc;移動相B:95:5 メタノール:水+10mM NH4OAc;温度:50℃;勾配:0%B、3分間にわたって0−100%Bとし、ついで100%Bで0.5分間保持する;流速:0.5mL/分;検出:220nmでのUV;Rt=2.98分;LC/MS(M+H)=518.1);1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.63−8.54(m,2H)、8.49(brs,1H)、8.24(t,J=7.0Hz,1H)、7.71(d,J=8.1Hz,1H)、7.31(d,J=5.1Hz,1H)、7.26−7.18(m,1H)、7.12(t,J=9.5Hz,1H)、6.14(brs,1H)、4.05(s,3H)、3.90(d,J=6.6Hz,1H)、3.81−3.66(m,2H)、3.44(brs,1H)、3.24−3.11(m,2H)、1.65(s,3H)、1.58(s,4H)、1.46(d,J=8.8Hz,1H)、1.34(d,J=8.4Hz,1H)、0.96(d,J=12.5Hz,1H);LC/MS(M+H)=518.3;HPLC条件:Rt=0.89分(カラム:ウォーターズ アクイティ BEH 18 2.1x50mm 1.7u;移動相A:水+0.05%TFA;移動相B:ACN+0.05%TFA;温度:40℃;勾配:1.5分間にわたって2−98%Bとする;流速:0.8mL/分)
1−シクロプロピル−1−{8−[(S)−(2−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−3,8,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン−11−イル}エタン−1−オール
8−[(S)−(2−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−11−(4−メチルピペラジン−1−イル)−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン
8−[(S)−(2−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−11−メタンスルホニル−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン
11−クロロ−8−[(3−フルオロピリジン−2−イル)(オキサン−4−イル)メチル]−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−3,8,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン
8−[(3−フルオロピリジン−2−イル)(オキサン−4−イル)メチル]−5,11−ビス[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−3,8,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン
5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−11−[4−(2H3)メチルピペラジン−1−イル]−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン
5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−8−[(S)−(2−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−11−[4−(2H3)メチルピペラジン−1−イル]−3,8,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン
t−ブチル ピペラジン−1−カルボキシラート(1g、5.37ミリモル)を、磁気攪拌棒を装備した丸底フラスコ内の、氷水浴にて0℃に冷却したTHF(30mL)に溶かした。60%水素化ナトリウム(0.258g、6.44ミリモル;鉱油中)を窒素雰囲気下にあって、排気されたその溶液中に少しずつ添加した。5分後、CD3I(0.856g、5.91ミリモル)を該混合物に滴下して加えた。反応物を室温までの加温に供し、一夜攪拌した。該反応物を水でクエンチさせ、分離漏斗に移し、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して1.45gの一部が固化した混濁状態の油状物を得た。500mgのこの中間体を、磁気攪拌棒を入れた小型丸底フラスコ中にある10mLのジオキサン中4M HClに室温で懸濁させた。該混合物を30分間攪拌させた。HClを基質に添加したほぼ直後に粘度の高い固体を形成した。ジオキサンを真空下でゆっくりと除去し、次に残りの材料をエチルエーテルに溶かした。そのエーテル懸濁液を15分間攪拌し、固体を分散させて洗浄した。次にそのエーテルを真空下で除去し、400mgの淡黄色の固体をHCl塩として得た。
磁気攪拌棒を装備した圧力容器に、(S)−7−クロロ−3−(1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−((2−フルオロフェニル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5H−ピロロ[2,3−b:4,5−b’]ジピリジン(14mg、0.029ミリモル)、トリエチルアミン(0.032mL、0.228ミリモル)および1−(2H3)メチルピペラジン塩酸塩(15.9mg、0.114ミリモル)を添加した。その固体をDMSO(1.5mL)に溶かした。容器に蓋をし、予め100℃に加熱した油浴に入れ、16時間にわたって一夜攪拌した。容器を室温に冷却した。反応混合物中の固体を濾過し、濾液を分取性HPLC(カラム:ウォーターズ・エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 メタノール:水+10mM NH4OAc;移動相B:95:5 メタノール:水+10mM NH4OAc;勾配:15分間にわたって15−55%Bとし、ついで100%Bで5分間保持する;流速:20mL/分)に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を通して乾燥させ、14.6mg(84%)の標記化合物を得た。LC/MS分析によれば平均純度は>91%であった。2つの分析性LC/MS注入液を用いて最終純度を測定した。注入1の条件(カラム:ウォーターズ BEH 18、2.0x50mm、1.7μmの粒子;移動相A:5:95 ACN:水+10mM NH4OAc;移動相B:95:5 ACN:水+10mM NH4OAc;温度:50℃;勾配:0%B、3分間にわたって0−100%Bとし、ついで100%Bで0.5分間保持する;流速:1mL/分;検出:220nmでのUV;Rt=1.50分;LC/MS(M+H)=558.3);注入2の条件(カラム:ウォーターズ BEH 18、2.0x50mm、1.7μm粒子;移動相A:5:95 メタノール:水+10mM NH4OAc;移動相B:95:5 メタノール:水+10mM NH4OAc;温度:50℃;勾配:0%B、3分間にわたって0−100%Bとし、ついで100%Bで0.5分間保持する;流速:0.5mL/分;検出:220nmでのUV;Rt=2.56分;LC/MS(M+H)=558.3);1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.40(s,1H)、8.29−8.19(m,2H)、8.12(t,J=7.3Hz,1H)、7.36−7.27(m,1H)、7.27−7.18(m,1H)、7.11(t,J=9.2Hz,1H)、6.86(d,J=8.8Hz,1H)、6.00(brs,1H)、3.99(s,3H)、3.87(d,J=10.6Hz,1H)、3.74(brs,4H)、3.45−3.34(m,1H)、3.22(t,J=11.2Hz,1H)、3.17(s,3H)、2.48(brs,3H)、2.28(s,3H)、1.59(d,J=11.7Hz,1H)、1.42(d,J=11.7Hz,1H)、1.32(d,J=12.1Hz,1H)、1.03(d,J=12.1Hz,1H);LC/MS(M+H)=558.3;HPLC条件:Rt=0.65分(カラム:ウォーターズ アクイティ BEH 18 2.1x50mm 1.7u;移動相A:水+0.05%TFA;移動相B:ACN+0.05%TFA;温度:40℃;勾配:1.5分間にわたって2−98%Bとする;流速:0.8mL/分)
5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−11−(ピペラジン−1−イル)−3,8,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン
11−[(3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン
8−[(S)−(2−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−5,11−ビス(4−メトキシ−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−3,8,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン
8−[(S)−(2−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−5−(4−メトキシ−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−11−(4−メチルピペラジン−1−イル)−3,8,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン
8−[(S)−(2−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−5−(4−メトキシ−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−N−メチル−N−[2−(メチルアミノ)エチル]−3,8,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン−11−アミン
4−{8−[(S)−(2−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−5−(4−メトキシ−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−3,8,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン−11−イル}−1λ6,4−チオモルホリン−1,1−ジオン
N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−N−エチル−8−[(S)−(2−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−5−(4−メトキシ−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−3,8,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン−11−アミン
11−(4−シクロプロパンカルボニルピペラジン−1−イル)−5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−8−[(S)−(4−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−3,8,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン
11−クロロ−8−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)(フェニル)メチル]−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−3,8,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン
8−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)(フェニル)メチル]−5,11−ビス[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−3,8,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン
8−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)(フェニル)メチル]−5,11−ビス(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−3,8,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン
8−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)(フェニル)メチル]−5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−11−(4−メチルピペラジン−1−イル)−3,8,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン
8−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)(フェニル)メチル]−5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−N−メチル−N−[2−(メチルアミノ)エチル]−3,8,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン−11−アミン
4−[5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−8−[(S)−(2−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−3,8,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン−11−イル]−N,N−ジメチルピペラジン−1−カルボキシアミド
4−[5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−8−[(S)−(2−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−3,8,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン−11−イル]−N,N−ジメチルピペラジン−1−スルホンアミド
5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−8−[(S)−(2−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−11−[4−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−イル]−3,8,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン
1−[5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−8−[(S)−(2−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−3,8,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン−11−イル]−N,N−ジメチルピペリジン−4−カルボキシアミド
2−{1−[5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−8−[(S)−(2−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−3,8,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン−11−イル]ピペリジン−4−イル}プロパン−2−オール
1−[5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−8−[(S)−(2−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−3,8,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン−11−イル]−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−オール
1−[5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−8−[(S)−(2−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−3,8,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン−11−イル]ピペリジン−4−カルボニトリル
N−[5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−8−[(S)−(2−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−3,8,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン−11−イル]−2−メチルプロパンアミド
磁気攪拌棒を装備した小型圧力容器に、(S)−7−クロロ−3−(1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−((2−フルオロフェニル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5H−ピロロ[2,3−b:4,5−b’]ジピリジン(20mg、0.041ミリモル)、3−アミノ−3−メチルテトラヒドロチオフェン1,1−ジオキシド(9.1mg、0.061ミリモル)およびTHF(2mL)を添加した。RuPhosプレ触媒(1.8mg、2.44マイクロモル)、RuPhos(1.1mg、2.44マイクロモル)およびナトリウムt−ブトキシド(11.7mg、0.122ミリモル)を加えた。該混合物を音波処理に付しながらそこに5分間アルゴンを通気した。該容器に蓋をし、予め100℃に加熱した油浴に入れ、16時間攪拌した。その反応容器を室温に冷却した。固体を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して20mg(78%)の残留物を得た。LC/MS(M+H)=472.3;HPLC条件:Rt=2.91分:カラム:(フェノメネックス・ルナ C18 2x50mm(4分勾配)10−90%水性MeOH(0.1%TFAを含有する)で溶出する;0.8mL/分;254nmでモニター観察;温度:40℃)
磁気攪拌棒を装備した20mLのシンチレーションバイアルに、(S)−3−(1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−((2−フルオロフェニル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5H−ピロロ[2,3−b:4,5−b’]ジピリジン−7−アミン(10mg、0.021ミリモル)/ジクロロメタン(1.5mL)を添加した。トリエチルアミン(9μL、0.064ミリモル)および塩化イソブチリル(3.4mg、0.032ミリモル)を添加した。バイアルに栓をし、次に20℃で1時間攪拌した。ジクロロメタンを真空下で除去し、残りの材料をメタノールに溶かした。固体を濾過し、濾液を分取性HPLC(カラム:ウォーターズ・エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 メタノール:水+10mM NH4OAc;移動相B:95:5 メタノール:水+10mM NH4OAc;勾配:15分間にわたって55−95%Bとし、ついで100%Bで5分間保持する;流速:20mL/分)に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を通して乾燥させ、4.7mg(41%)の標記化合物を得た。LC/MS分析によれば平均純度は>99%であった。2つの分析性LC/MS注入液を用いて最終純度を測定した。注入1の条件(カラム:ウォーターズ BEH 18、2.0x50mm、1.7μmの粒子;移動相A:5:95 ACN:水+10mM NH4OAc;移動相B:95:5 ACN:水+10mM NH4OAc;温度:50℃;勾配:0%B、3分間にわたって0−100%Bとし、ついで100%Bで0.5分間保持する;流速:1mL/分;検出:220nmでのUV;Rt=1.74分;LC/MS(M+H)=540.2);注入2の条件(カラム:ウォーターズ BEH 18、2.0x50mm、1.7μm粒子;移動相A:5:95 メタノール:水+10mM NH4OAc;移動相B:95:5 メタノール:水+10mM NH4OAc;温度:50℃;勾配:0%B、3分間にわたって0−100%Bとし、ついで100%Bで0.5分間保持する;流速:0.5mL/分;検出:220nmでのUV;Rt=3.17分;LC/MS(M+H)=540.2);1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 10.66(brs,1H)、8.55(d,J=4.0Hz,2H)、8.43(brs,1H)、8.34(brs,1H)、8.19(d,J=8.1Hz,1H)、7.40−7.21(m,2H)、7.11(t,J=9.4Hz,1H)、6.15(brs,1H)、3.99(brs,3H)、3.91(d,J=10.6Hz,1H)、3.75(d,J=11.4Hz,1H)、3.25(t,J=11.4Hz,1H)、3.00−2.91(m,1H)、2.28(brs,3H)、1.64(brs,1H)、1.52−1.32(m,2H)、1.27−1.09(m,6H)、0.99(d,J=12.1Hz,1H);LC/MS(M+H)=540.3;HPLC条件:Rt=3.84分:カラム:(フェノメネックス・ルナ C18 2x50mm(4分勾配)10−90%水性MeOH(0.1%TFAを含有する)で溶出する;0.8mL/分;254nmでモニター観察;温度:40℃)
N−[5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−8−[(S)−(2−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−3,8,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン−11−イル]シクロプロパンカルボキシアミド
10−メタンスルホニル−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン−13−アミン
100mLの丸底フラスコに、10−メタンスルホニル−13−メトキシ−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン(336mg、0.611ミリモル)およびDMF(6113μL)を充填した。その溶液に、POCl3(570μL、6.11ミリモル)を添加した。バイアルを予め80℃に加熱した油浴に入れ、通気口に窒素でいくらか満たしたバルーンを取り付けた。1.5時間後、該混合物を氷上に注ぎ、酢酸エチルで希釈した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム固体でゆっくりとクエンチさせた。その水溶液を分離漏斗に移し、層を分離した。有機部を水(x2)で洗浄した。水性部を酢酸エチルで抽出して破棄した。有機部を合わせ、ブライン(x2)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(24g ISCO レジセップ Rf、アセトン/DCM 0%[75mL]、0−25%[250mL]、25%[200mL]、25−100%[400mL])に付して精製した。そのフラクションを集め、標記化合物(282mg、83%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 9.13(s,1H)、8.77(d,J=1.8Hz,1H)、7.54(d,J=1.8Hz,1H)、7.52−7.48(m,2H)、7.45−7.36(m,3H)、6.97(d,J=10.0Hz,1H)、4.12−4.04(m,1H)、3.84−3.79(m,1H)、3.72(s,3H)、3.55(td,J=11.8、1.8Hz,1H)、3.48(s,3H)、3.23(td,J=11.8、1.8Hz,1H)、3.04−2.91(m,1H)、2.24−2.19(m,1H)、2.05−1.92(m,1H)、1.70−1.59(m,1H)、0.37(d,J=14.3Hz,1H);LCMS:(M+H)+ 554.0
1ドラムのバイアルに、13−クロロ−10−メタンスルホニル−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン(66mg、0.119ミリモル)およびNMP(250μL)を充填した。その溶液に、2,2,2−トリフルオロエチルアミン(200μL、2.51ミリモル)を添加した。そのバイアルを密封し、攪拌しながら65℃で一夜加熱した。16時間後、さらに200μLのアミンを加え、攪拌をさらに24時間続けた。粗混合物を冷却し、0.45μシリンジチップフィルターを通して濾過し、分取性HPLC(カラム:ウォーターズ・エックスブリッジ C18 100x30mm 5μm、溶媒:A:95:5 水/アセトニトリル;B:95:5 アセトニトリル/水;バッファー:10mM酢酸アンモニウム、%Bの勾配(時間):49%(11分);流速:30mL/分;4回の注入を254nmでモニター観察)により直接精製した。生成物を含有するフラクションを減圧下で濃縮した。得られた固体をシリカゲルプラグを通して濾過し、DCM中50%アセトンで溶出した。生成物を単離し、1mLのエタノールに溶かし、1mLの脱イオン水を滴下して加え、バイアルをわずかに旋回させて白色の沈殿物を得た。固体を2分間音波処理に付し、濾過により集め、標記化合物(36.5mg、50%)を得た。LCMS:m/z(M+H)+ 617;1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.98(s,1H)、8.50(d,J=1.8Hz,1H)、8.31(t,J=6.5Hz,1H)、7.50(d,J=7.8Hz,2H)、7.43(d,J=1.8Hz,1H)、7.42−7.30(m,3H)、6.92(d,J=10.3Hz,1H)、4.67−4.52(m,2H)、4.11−4.03(m,J=11.3Hz,1H)、3.83(dd,J=11.7、3.4Hz,1H)、3.73−3.70(m,3H)、3.59−3.48(m,1H)、3.35(s,3H)、3.30−3.19(m,1H)、2.94(d,J=10.0Hz,1H)、2.23−2.11(m,1H)、1.93(d,J=12.8Hz,1H)、1.73−1.60(m,1H)、0.48(d,J=11.5Hz,1H)
2−{10−フルオロ−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン−11−イル}プロパン−2−オール
標記化合物は、メチル 5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−13−メトキシ−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2,4,6,10,12−ヘキサエン−10−カルボキシラート(実施例135、工程1)について記載される操作に従って、メチル 5−ブロモ−3−フルオロピコリナートを用いて調製された。該材料をフラッシュクロマトグラフィー(40g ISCO レジセップ Rf、酢酸エチル/ヘキサン 0%[100mL]、0−15%[150mL]、15%[200mL]、15−50%[400mL])に付して精製した。生成物に加えて不純物を含有するフラクションを集め、減圧下で濃縮した。この黄色の油状物を10mLの冷エーテルで希釈し、白色の固体が形成するまでヘキサンをゆっくりと添加した。固体を集め、ヘキサンで洗浄し、標記化合物(1.38g、58%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.82(t,J=1.4Hz,1H)、7.91(dd,J=10.5、1.3Hz,1H)、4.03(s,3H)、1.38(s,12H)
標記化合物は、5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−13−フルオロ−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン(実施例3、工程1)について記載される操作に従って、メチル 3−フルオロ−5−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−カルボキシラートを用いて調製された。該材料をフラッシュクロマトグラフィー(40g ISCO レジセップ Rf、酢酸エチル/DCM 0%[100mL]、0−15%[750mL])に付して精製した。生成物を含有するフラクションを減圧下で濃縮して標記化合物(764mg、43%)を得た。1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 9.03(d,J=2.0Hz,1H)、8.67(dd,J=1.7、1.1Hz,1H)、8.52(d,J=2.0Hz,1H)、7.79(dd,J=10.1、1.8Hz,1H)、4.08(s,3H);LCMS:(M+H)+ 355.9
40mL圧力バイアルに、メチル 5−(5−ブロモ−3−ニトロピリジン−2−イル)−3−フルオロピリジン−2−カルボキシラート(764mg、2.15ミリモル)および1,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン(1282mg、3.22ミリモル)を充填した。該混合物を1,2−ジクロロベンゼン(5mL)に懸濁させ、予め160℃に加熱した反応ブロックに置いた。20分後、該混合物を高真空圧下で濃縮した。得られた黒色のスラリーをジクロロメタンで希釈し、数分間音波処理に付した。黄褐色の固体(212mg)を濾過により1:1の位置異性体の混合物として集めた(総収率30%)。この材料は混合物のままで持ち越された。LCMS:TR=0.68分;(ES):m/z(M+H)+ 325.9:ウォーターズ・アクイティ SDS;カラム型:アクイティ UPLC(登録商標)BEH 18 1.7μm 2.1x50mm;作動時間:2.20分;0−100%B;溶媒A:水/0.05%TFA;溶媒B:アセトニトリル /0.05%TFA;流速:0.8mL/分;検出:UV=254nm
標記化合物は、13−メトキシ−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン(実施例128、工程4)について記載される操作に従って、メチル 5−ブロモ−12−フルオロ−3,8,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2,4,6,10,12−ヘキサエン−11−カルボキシラートおよびメチル 5−ブロモ−10−フルオロ−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2,4,6,10,12−ヘキサエン−1−カルボキシラートより調製された。該材料を分取性HPLC(カラム:ウォーターズ・エックスブリッジ C18 100x30mm 5μm、溶媒:A:95:5 水/アセトニトリル;B:95:5 アセトニトリル/水;バッファー:10mM酢酸アンモニウム、%Bの勾配(時間):0%(1分)、0−100%(15分);流速:30mL/分;7回の注入を254nmでモニター観察)に付して精製した。生成物を含有するフラクションを減圧下で濃縮した。得られた固体をシリカゲルプラグを通して濾過し、その生成物をアセトンで溶出して標記化合物(91mg、28%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 9.42(d,J=1.3Hz,1H)、8.70(d,J=1.3Hz,1H)、8.06(brs,1H)、7.50(d,J=7.3Hz,2H)、7.43−7.37(m,2H)、7.36−7.33(m,1H)、6.07−5.91(m,1H)、4.10(s,3H)、4.05(dd,J=11.9、2.6Hz,1H)、3.89(dd,J=11.8、2.8Hz,1H)、3.56(td,J=11.9、2.0Hz,1H)、3.45−3.33(m,1H)、3.13−3.00(m,1H)、1.99(d,J=13.6Hz,1H)、1.62−1.50(m,2H)、0.95(d,J=12.5Hz,1H);LCMS:(M+H)+ 499.9
オーブン乾燥させた5mLのバイアルに、4−(2H3)メチル−1−メチル−5−(トリブチルスタンニル)−1H−1,2,3−トリアゾール(86mg、0.221ミリモル)を充填し、DMF(1mL)で希釈した。その溶液にメチル (S)−3−ブロモ−6−フルオロ−5−(フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5H−ピロロ[3,2−b:4,5−c’]ジピリジン−7−カルボキシラート(91.8mg、0.184ミリモル)、ヨウ化銅(I)(5.3mg、0.028ミリモル)、トリエチルアミン(0.039mL、0.276ミリモル)およびPd(Ph3P)4(16.0mg、0.014ミリモル)を添加した。そのバイアルを密封し、音波処理に付しながらアルゴンを2分間通気することにより脱気処理に供した。該バイアルを予め80℃に加熱した油浴に入れた。40分後、混合物を室温に冷却し、セライトパッドを通して濾過し、分取性HPLC(カラム:ウォーターズ・エックスブリッジ C18 100x30mm 5μm、溶媒:A:95:5 水/アセトニトリル;B:95:5 アセトニトリル/水;バッファー:10mM酢酸アンモニウム、%Bの勾配(時間):0%(1分)0−100%(15分)、100%(4分);流速:30mL/分;2回の注入を254nmでモニター観察)により直接精製した。生成物を含有するフラクションを減圧下で濃縮した。得られた固体をDCMに溶かし、シリカゲルプラグを通して濾過し、該生成物をアセトンで溶出して70.6mg(74%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 9.51(s,1H)、8.62(d,J=1.8Hz,1H)、7.69(s,1H)、7.54−7.46(m,2H)、7.44−7.32(m,3H)、6.21−6.06(m,1H)、4.14(s,3H)、4.10−4.03(m,1H)、3.94−3.87(m,1H)、3.85(s,3H)、3.61−3.50(m,1H)、3.41−3.29(m,1H)、3.14−2.96(m,1H)、2.10−2.04(m,1H)、1.66−1.50(m,2H)、0.99−0.93(m,1H);LCMS:(M+H)+ 518.1
標記化合物は、2−[5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−13−メトキシ−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2,4,6,10,12−ヘキサエン−10−イル]プロパン−2−オール(実施例142)について記載される操作に従って、メチル 10−フルオロ−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2,4,6,10,12−ヘキサエン−11−カルボキシラートより調製された。この材料を分取性HPLC(カラム:ウォーターズ・エックスブリッジ C18 100x30mm 5um、溶媒:A:95:5 水/アセトニトリル;B:95:5 アセトニトリル/水;バッファー:10mM酢酸アンモニウム、%Bの勾配(時間):35%(15分);流速:30mL/分;2回の注入を254nmでモニター観察))に付して精製した。生成物を含有するフラクションを減圧下で濃縮した。得られた固体をDCMに溶かし、シリカゲルプラグを通して濾過し、該生成物を1:1 DCM/アセトン溶液で溶出し、標記化合物(9mg、36%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 9.31(d,J=1.8Hz,1H)、8.54(d,J=1.5Hz,1H)、7.60(d,J=1.5Hz,1H)、7.54−7.47(m,2H)、7.45−7.38(m,2H)、7.38−7.32(m,1H)、6.10−6.04(m,1H)、4.07(dd,J=11.7、2.6Hz,1H)、3.91(dd,J=11.8、2.8Hz,1H)、3.83(s,3H)、3.56(td,J=11.9、1.8Hz,1H)、3.36(td,J=11.9、1.9Hz,1H)、3.12−2.96(m,1H)、2.07(d,J=13.6Hz,1H)、1.77(dd,J=5.8、1.3Hz,6H)、1.69−1.57(m,2H)、1.51(qd,J=12.3、4.1Hz,1H)、1.00(d,J=12.8Hz,1H);LCMS:(M+H)+ 518.1
13−[(2,2−ジフルオロシクロプロピル)メトキシ]−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエン
13−クロロ−10−フルオロ−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン
標記化合物は、メチル 5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−13−メトキシ−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2,4,6,10,12−ヘキサエン−10−カルボキシラート(実施例135、工程1)について記載される操作に従って、3−ブロモ−2−クロロ−5−フルオロピリジンを用いて調製された。この材料をフラッシュクロマトグラフィー(80g ISCO レジセップ Rf、ジクロロメタン/ヘキサン 0%(250mL)、0−100%(1000mL)、100%(250mL)、ついでDCM中0−5%酢酸エチル(625mL))に付して精製した。フラくそhんを集め、標記化合物(1.75g、74%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.28(d,J=3.3Hz,1H)、7.75(dd,J=7.9、3.1Hz,1H)、1.39(s,12H)
標記化合物は、5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−13−フルオロ−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン(実施例3、工程1)について記載される操作に従って、2−クロロ−5−フルオロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジンを用いて調製された。この材料をフラッシュクロマトグラフィー(40g ISCO レジセップ Rf、ジクロロメタン/ヘキサン 0%(102mL)、10−100%(501mL)、100%(501mL))に付して精製した。フラクションを集め、標記化合物(717mg、35%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 9.02(d,J=2.0Hz,1H)、8.67(d,J=2.0Hz,1H)、8.44−8.34(m,1H)、7.59(dd,J=7.5、3.0Hz,1H);LCMS:(M+H)+ 331/333
標記化合物は、5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−13−フルオロ−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン(実施例3、工程2)について記載される操作に従って、3−(5−ブロモ−3−ニトロピリジン−2−イル)−2−クロロ−5−フルオロピリジンを用いて調製された。この材料をフラッシュクロマトグラフィー(40g ISCO レジセップ Rf、アセトン/DCM 0%(102mL)、10%(102mL)、20%(501mL)、20−50%(150mL)、50%(150mL)、50−70%(150mL))に付して精製した。生成物を含有するすべてのフラクションを集め、減圧下で濃縮した。得られた固体をDCMでトリチュレートして黄色の固体を得た。その固体を濾過で集め、標記化合物(98mg、15%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 13.10(brs,1H)、8.78(d,J=2.0Hz,1H)、8.43(d,J=2.3Hz,1H)、8.27(d,J=2.0Hz,1H)
標記化合物は、5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−13−フルオロ−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン(実施例3、工程3)について記載される操作に従って、4−(2H3)メチル−1−メチル−5−(トリブチルスタンニル)−1H−1,2,3−トリアゾールおよび5−ブロモ−13−クロロ−10−フルオロ−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2,4,6,10,12−ヘキサエンを用いて精製された。この材料をフラッシュクロマトグラフィー(24g ISCO レジセップ Rf、アセトン/DCM 0%(102mL)、0−25%(450mL)、25%(351mL))に付して精製した。フラクションを集め、減圧下で濃縮し、その生成物をDCMでトリチュレートし、標記化合物(45.7mg、43%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 13.17(brs,1H)、8.79(d,J=1.8Hz,1H)、8.45(d,J=2.5Hz,1H)、8.17(d,J=1.8Hz,1H)、4.01(s,3H);LCMS:(M+H)+ 320
標記化合物は、5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−13−フルオロ−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン(実施例3、工程4)について記載される操作に従って、13−クロロ−10−フルオロ−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2,4,6,10,12−ヘキサエンを用いて精製された。この材料をフラッシュクロマトグラフィー(24g ISCO レジセップ Rf、アセトン/DCM 0%(75mL)、0−15%(150mL)、15%(150mL)、15−25%(150mL)、25%(250mL))に付して精製した。フラクションを集め、標記化合物(60mg、85%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.71(d,J=1.8Hz,1H)、8.42(d,J=4.3Hz,1H)、7.69(s,1H)、7.50−7.45(m,2H)、7.43−7.32(m,3H)、6.09−5.99(m,1H)、4.05(dd,J=11.4、2.1Hz,1H)、3.90(dd,J=12.4、3.1Hz,1H)、3.83(s,3H)、3.55(td,J=11.9、2.0Hz,1H)、3.36(td,J=11.9、1.9Hz,1H)、3.13−3.00(m,1H)、2.08(brs,1H)、1.66−1.55(m,1H)、1.54−1.42(m,1H)、0.98(d,J=13.1Hz,1H);LCMS:(M+H)+ 494
2−{8−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)(フェニル)メチル]−13−メトキシ−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2,4,6,10,12−ヘキサエン−10−イル}プロパン−2−オール
標記化合物は、メチル 5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−13−メトキシ−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2,4,6,10,12−ヘキサエン−10−カルボキシラート(実施例135、工程4)について記載される操作に従って、(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)(フェニル)メタノールおよびメチル 3−ブロモ−9−メトキシ−5H−ピロロ[3,2−b:4,5−c’]ジピリジン−6−カルボキシラートを用いて調製された。この材料をSiO2(24g)上にてヘキサン(51mL)、20%EtOAc/ヘキサン(252mL)、20〜50%EtOAc/ヘキサン(357mL、線形勾配)で溶出して精製した。生成物を含有するフラクションを集め、標記化合物(215mg、66%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.79(s,1H)、8.68(d,J=0.8Hz,1H)、7.77(d,J=1.8Hz,1H)、7.51(d,J=7.5Hz,2H)、7.36(t,J=7.3Hz,2H)、7.32−7.25(m,2H)、6.52(d,J=10.8Hz,1H)、4.32(s,3H)、4.06−3.94(m,3H)、2.79(q,J=10.7Hz,1H)、2.19(d,J=12.3Hz,1H)、1.91−1.77(m,1H)、1.70−1.50(m,2H)、1.48−1.32(m,2H)、0.80(d,J=12.3Hz,1H);LCMS:(M+H)+ 544.10/546.10
標記化合物は、メチル 5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−13−メトキシ−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2,4,6,10,12−ヘキサエン−10−カルボキシラート(実施例135、工程5)について記載される操作に従って、メチル 5−ブロモ−8−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)(フェニル)メチル]−13−メトキシ−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2,4,6,10,12−ヘキサエン−10−カルボキシラートおよび4−(2H3)メチル−1−メチル−5−(トリブチルスタンニル)−1H−1,2,3−トリアゾールより調製された。この材料をSiO2(24g)上で、ヘキサン(51mL)、25%EtOAc/ヘキサン(252mL)、DCM(100mL)、25%アセトン/DCM(300mL)、50%アセトン/DCM(150mL)で溶出して精製した。生成物を含有するフラクションより標記化合物(74.8mg、34%)を得、それは不純物を含有したが、そのまま使用された。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.85(s,1H)、8.61(d,J=1.3Hz,1H)、7.53(d,J=7.0Hz,3H)、7.40−7.34(m,2H)、7.31(d,J=7.3Hz,1H)、6.67(d,J=10.0Hz,1H)、4.39−4.34(m,3H)、4.04(s,3H)、3.70(d,J=2.0Hz,3H)、2.84(brs,1H)、2.25(d,J=13.6Hz,1H)、2.03−1.76(m,3H)、1.70−1.49(m,2H)、1.48−1.34(m,1H)、0.81(d,J=12.3Hz,1H);LCMS:(M+H)+ 564.25
標記化合物は、2−[5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−13−メトキシ−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2,4,6,10,12−ヘキサエン−10−イル]プロパン−2−オール(実施例142)について記載される操作に従って、メチル 8−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)(フェニル)メチル]−13−メトキシ−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2,4,6,10,12−ヘキサエン−10−カルボキシラートより調製された。その粗材料を分取性HPLC(ウォーターズ・エックス・ブリッジ(Waters X-Bridge)C18、30x100mm S5;A=95%水、5%アセトニトリル、10mM酢酸アンモニウム、B=5%水、95%アセトニトリル、10mM酢酸アンモニウム;40%B、20分、30mL/分、254nmでの検出)に付して精製した。生成物を含有するフラクションを集め、39.6mgの白色の固体を得た。そのエナンチオマー生成物をキラルHPLC(キラルセル OJ−H分取性カラム、30x250mm、5μm;移動相:10%MeOH/CO2、150バール、温度:35℃、流速:70mL/分(19分間);UVを252nmでモニター観察;注入液:0.25ml(1mLのMeOH中に約10mgの溶液)(40mgを積層注入により精製))により分離した。ピーク1はエナンチオマー1(17.1mg、22%)を付与した。ピーク2はエナンチオマー2(18.8mg、25%)を付与した。エナンチオマー1(キラルHPLC TR=10.92分):1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.61(d,J=1.8Hz,1H)、8.37(s,1H)、7.40−7.30(m,5H)、7.25(s,1H)、7.17(d,J=1.8Hz,1H)、4.35(s,3H)、3.60(s,3H)、2.80−2.65(m,1H)、2.46−2.35(m,1H)、2.25(brs,2H)、2.04(s,3H)、1.96(s,1H)、1.84(s,4H)、1.45(brs,2H)、0.91−0.78(m,1H)、0.61−0.50(m,1H);LCMS:(M+H)+ 564.40;エナンチオマー2(キラルHPLC TR=14.05分)1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.61(d,J=1.8Hz,1H)、8.37(s,1H)、7.40−7.30(m,5H)、7.25(s,1H)、7.17(d,J=1.8Hz,1H)、4.35(s,3H)、3.60(s,3H)、2.80−2.65(m,1H)、2.46−2.35(m,1H)、2.25(brs,2H)、2.04(s,3H)、1.96(s,1H)、1.84(s,4H)、1.45(brs,2H)、0.91−0.78(m,1H)、0.61−0.50(m,1H);LCMS:m/z(M+H)+ 564.35
5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−11−メトキシ−13−メチル−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエン
標記化合物は、5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−13−フルオロ−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン(実施例3、工程1)について記載される操作に従って、(6−メトキシ−2−メチルピリジン−3−イル)ボロン酸を用いて調製された。この材料をSiO2(40g)上で、ヘキサン(95mL)、0〜100%DCM/ヘキサン(300mL、線形勾配)、20%DCM(200mL)、0〜20%EtOAc/DCM(300mL、線形勾配)を用いて精製した。生成物を含有するフラクションを集め、標記化合物(990mg、55.7%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.95(d,J=0.5Hz,1H)、8.48−8.40(m,1H)、7.43(d,J=8.3Hz,1H)、6.66(d,J=8.5Hz,1H)、3.97(d,J=2.8Hz,3H)、2.28(s,3H);LCMS:(M+H)+ 324/326
標記化合物は、5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−13−フルオロ−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン(実施例3、工程2)について記載される操作に従って、5−ブロモ−2−(6−メトキシ−2−メチルピリジン−3−イル)−3−ニトロピリジンを用いて調製された。混合物を冷却し、ほぼ乾固するまで濃縮し、次にDCMを添加した。標記化合物(228mg、26%)を濾過で集め、オフホワイト色の固体として得た。母液を再び濃縮し、この工程を繰り返した。得られた母液をSiO2(24g)上、DCM(200mL)、5%アセトン/DCM(200mL)、10%アセトン/DCM(200mL)で溶出して精製した。生成物を含有するフラクションを濃縮し、所望の生成物の1,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン・モノ−およびジ−オキシドを含有する、363mg(25.6%)のオフホワイト色の固体を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.60(d,J=2.0Hz,1H)、8.12−8.01(m,1H)、7.77(d,J=1.8Hz,1H)、6.53(s,1H)、4.04(s,3H)、3.10(s,3H);LCMS:(M+H)+ 292.0
標記化合物は、5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−13−フルオロ−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン(実施例3、工程4)について記載される操作に従って、5−ブロモ−11−メトキシ−13−メチル−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエンを用いて調製された。この材料をSiO2(24g)上で、ヘキサン(51mL)、20%EtOAc/ヘキサン(396mL)、20〜100%EtOAc/ヘキサン(645mL、線形勾配)で溶出して精製した。生成物を含有するフラクションを集め、標記化合物(180mg、定量的収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.54(d,J=1.8Hz,1H)、7.82(d,J=1.8Hz,1H)、7.46−7.41(m,2H)、7.37−7.28(m,3H)、6.67(s,1H)、5.20(d,J=10.8Hz,1H)、4.04(s,3H)、4.04−4.00(m,1H)、3.85(d,J=8.5Hz,1H)、3.51(td,J=11.8、1.8Hz,1H)、3.37(td,J=11.9、1.8Hz,1H)、3.08−3.05(m,1H)、3.07(s,3H)、1.91(d,J=13.1Hz,1H)、1.56−1.50(m,1H)、1.39−1.29(m,J=13.2、4.4Hz,1H)、1.11(d,J=14.3Hz,1H);LCMS:(M+H)+ 466/468
標記化合物は、12−クロロ−5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−8−[(S)−(2−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−3,8,11−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン(実施例4、工程4)について記載される操作および以下の修飾(80℃、16時間)に従って、5−ブロモ−11−メトキシ−13−メチル−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエンおよび1,4−ジメチル−5−(トリブチルスタンニル)−1H−1,2,3−トリアゾールを用いて調製された。この材料を分取性LC/MSを介して次の条件(カラム:エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 メタノール:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 メタノール:水+10mM酢酸アンモニウム;勾配:20分間にわたって50−100%Bとし、ついで100%Bで5分間保持する;流速:20mL/分)を用いて精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させた。その生成物の収量は25.5mg(37%)であった。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.56(s,1H)、7.66(d,J=8.1Hz,2H)、7.38−7.31(m,3H)、7.29−7.23(m,2H)、5.73(d,J=11.4Hz,1H)、4.02−3.95(m,6H)、3.88(d,J=10.6Hz,1H)、3.73(d,J=8.4Hz,1H)、3.46(t,J=11.4Hz,1H)、3.34(d,J=10.6Hz,1H)、3.28−3.23(m,1H)、3.02(s,3H)、2.29(brs,3H)、1.67(d,J=11.7Hz,1H)、1.53(d,J=8.8Hz,1H)、1.29(d,J=11.0Hz,1H)、1.01(d,J=13.6Hz,1H);LCMS:(M+H)+ 483
2−{5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエン−11−イル}プロパン−2−オール
丸底フラスコに、5−ブロモ−2,4−ジクロロピリジン(10.0g、44.1ミリモル)、ジオキサン(300mL)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(16.79g、66.1ミリモル)、酢酸カリウム(12.98g、132ミリモル)およびPdCl2(dppf)2・ジクロロメタンアダクツ(1.800g、2.20ミリモル)を充填した。該混合物は該溶液にアルゴンを2分間通気することにより脱気処理に付された。これを95℃で2時間加熱した。溶媒を蒸発させ、その粗材料をその後の反応に直接用いた。
標記化合物は、5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−13−フルオロ−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン(実施例3、工程1)について記載される操作および以下の修飾(65℃、1.5時間)に従って、2,4−ジクロロ−5−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジンを用いて調製された。この材料を330gのシリカゲルカラムを用い、2−50%[5%DCM/アセトン]/ヘキサンで溶出して精製し、標記化合物(7.44g、48.4%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 9.05(d,J=2.0Hz,1H)、8.68(d,J=2.3Hz,1H)、8.47(s,1H)、7.52(s,1H);LCMS:(M+H)+ 349.9
20mLのシンチレーションバイアルに、5−(5−ブロモ−3−ニトロピリジン−2−イル)−2,4−ジクロロピリジン(113mg、0.324ミリモル)、Fe(54.3mg、0.971ミリモル)、CaCl2(35.9mg、0.324ミリモル)、EtOH(10mL)および水(0.5mL)を充填した。窒素を該溶液に通して通気した。そのバイアルを密封し、65℃に加熱した。2時間後、その混合物を濃縮乾固させ、その粗残留物を24g SiO2カラムで0−50%の10%(EtOAc中2N NH3/MeOH)/DCMで溶出して精製し、標記化合物(83mg、80%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.44(s,1H)、8.21(d,J=1.8Hz,1H)、7.56(s,1H)、7.31(d,J=1.8Hz,1H)、3.72(brs,2H);LCMS:(M+H)+ 319.8
250mLの丸底フラスコに、5−ブロモ−2−(4,6−ジクロロピリジン−3−イル)ピリジン−3−アミン(2.00g、6.27ミリモル)およびTHF(80mL)を充填した。これを攪拌し、0℃に冷却した。ナトリウム ビス(トリメチルシリル)アミド(THF中1M、21.3mL、21.3ミリモル)を滴下して加え、該溶液を0℃で0.5時間攪拌した。0.5時間後、氷浴を取り外した。3時間後、反応物をNHCl4飽和水溶液でクエンチさせた。該混合物をEtOAcで希釈し、有機層を抽出し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して暗褐色の固体を得た。これを80g シリカゲルカラム上、0−10%アセトン/DCMで溶出して精製し、標記化合物(761mg、43%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 12.15(brs,1H)、9.18(d,J=0.8Hz,1H)、8.65(d,J=2.0Hz,1H)、8.29(d,J=2.0Hz,1H)、7.68(d,J=0.8Hz,1H);LCMS:(M+H)+ 283.8
標記化合物は、5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−13−フルオロ−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン(実施例3、工程4)について記載される操作に従って、5−ブロモ−11−クロロ−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエンを用いて調製された。この材料を80g シリカゲルカラム上、10−100%EtOAc/ヘキサンで溶出して精製し、標記化合物(1.04g、69.9%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 9.17(d,J=0.5Hz,1H)、8.82−8.76(m,1H)、8.67(d,J=1.8Hz,1H)、8.29−8.20(m,1H)、7.68(d,J=7.3Hz,2H)、7.41−7.34(m,2H)、7.32−7.25(m,1H)、5.83(d,J=11.3Hz,1H)、3.89(dd,J=11.3、2.0Hz,1H)、3.73(dd,J=11.3、2.5Hz,1H)、3.55−3.48(m,1H)、3.46−3.36(m,1H)、3.30−3.26(m,1H)、1.71−1.63(m,1H)、1.61−1.47(m,J=3.8Hz,1H)、1.36−1.24(m,J=4.8Hz,1H)、0.91(d,J=12.0Hz,1H);LCMS:(M+H)+ 457.9
5−ブロモ−11−クロロ−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエン(230mg、0.403ミリモル)、Pd(Ph3P)4(34.9mg、0.030ミリモル)およびヨウ化銅(I)(11.51mg、0.060ミリモル)を含有する2ドラムの圧力定格バイアルに、4−(2H3)メチル−1−メチル−5−(トリブチルスタンニル)−1H−1,2,3−トリアゾール(157mg、0.403ミリモル)をDMF(2.5mL)で濯いたバイアルにテアードピペット(tared pipet)を介して添加した。この溶液にTEA(0.084mL、0.604ミリモル)を添加し、その混合物を音波処理に付しながらアルゴンを1−2分間通気することにより脱気処理に供した。そのバイアルを密封し、80℃に加熱した。16時間後、その混合物を冷却し、セライトを通してジクロロメタンを用いて濾過し、高真空下で濃縮して褐色の油状物を得た。この材料をSiO2(12g)上で、アセトン/ジクロロメタン(0−60%)で溶出して精製した。フラクションを集めて標記化合物(110mg、57%)を得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 9.38(s,1H)、8.54(s,1H)、7.71−7.62(m,2H)、7.48−7.31(m,5H)、5.42(d,J=10.5Hz,1H)、4.10−4.01(m,1H)、3.89(s,3H)、3.94−3.84(m,1H)、3.63−3.48(m,1H)、3.38(td,J=11.9、1.9Hz,1H)、3.09(d,J=8.8Hz,1H)、2.01(d,J=13.6Hz,1H)、1.67−1.50(m,1H)、1.49−1.35(m,1H)、1.11(d,J=12.5Hz,1H);LCMS:(M+H)+ 476
40mLの圧力定格バイアルに、11−クロロ−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエン(212mg、0.445ミリモル)、Pd2(dba)3(30.6mg、0.033ミリモル)、炭酸セシウム(290mg、0.891ミリモル)および2.5mLのジオキサンを充填した。この混合物に、1.0mLのジオキサンで濯いだテアードピペットを通してイソプロペニルボロン酸ピナコールエステル(150mg、0.891ミリモル)を加え、つづいてシリンジ(1.0mLのジオキサンを用いて濯いだシリンジ)を介してトリシクロヘキシルホスフィン(トルエン中1M、67μL、0.067ミリモル)を反応混合物に添加した。そのバイアルを密封し、反応混合物をアルゴンで2分間通気しながら音波処理を用いて脱気処理に付した。該バイアルを予め115℃に加熱した反応ブロックに置いた。18時間後、その混合物を冷却し、濃縮した。この材料をSiO2(24g)上で、DCM(51mL)、20%アセトン/DCM(300mL)、20〜100%アセトン/DCM(456mL、線形勾配)で溶出して精製した。生成物を含有するフラクションより、標記化合物(185.2mg、86%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 9.59(d,J=0.8Hz,1H)、8.52(d,J=1.8Hz,1H)、7.70(s,1H)、7.60(d,J=1.5Hz,1H)、7.46−7.41(m,2H)、7.40−7.31(m,3H)、6.11(s,1H)、5.51(d,J=10.5Hz,1H)、5.46(t,J=1.5Hz,1H)、4.05(d,J=3.0Hz,1H)、3.89(s,3H)、3.92−3.85(m,1H)、3.55(td,J=11.9、2.0Hz,1H)、3.36(td,J=11.9、2.0Hz,1H)、3.14−3.02(m,1H)、2.38(s,3H)、2.04(d,J=12.8Hz,1H)、1.67−1.55(m,1H)、1.52−1.35(m,J=12.4、12.4、4.3Hz,1H)、1.14(d,J=12.5Hz,1H);LCMS:(M+H)+ 482.3
5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−11−(プロパ−1−エン−2−イル)−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエン(185.2mg、0.385ミリモル)を含有する20mLのシンチレーションバイアルに、2−プロパノール(3.2mL)およびDCM(0.6mL)を添加した。そのフラスコを酸素でパージし、氷水浴中で冷却した。トリス(2,2,6,6−テトラメチル−3,5−ヘプタンジオナト)マンガン(III)(23.3mg、0.038ミリモル)を固体として一度に添加し、つづいてフェニルシラン(95μL、0.77ミリモル)をニートな液体として添加した。酸素のバルーン雰囲気下で45分間激しく攪拌した後、該混合物を20%水性チオ硫酸ナトリウムでクエンチさせ、酢酸エチルに抽出した。有機部をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して292mgの明褐色の透明な残留物を得た。この材料をSiO2(12g)上で、DCM(51mL)、30%アセトン/DCM(200mL)、50%アセトン/DCM(200mL)、70%アセトン/DCM(300mL)で溶出して精製した。生成物を含有するフラクションより156mgの白色のフィルムを得た。この材料を前に全く同様に調製した23.5mgの生成物と合わせ、各1.7mLのメタノール中の8つの等しい注入液にて分取性HPLC(カラム:エックスブリッジ・フェニル、30x100mm、5μm粒子;移動相A:5:95 メタノール:水+10mM炭酸水素アンモニウム;移動相B:95:5 メタノール:水+10mM炭酸水素アンモニウム;20%B(30秒間)、20分間にわたって45−70%Bとする;流速:50mL/分;254nmでの検出)に付してさらに精製した。フラクションを合わせ、濃縮して、白色の固体の残留物を酢酸エチルとブラインとの間に分配した。有機部をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して標記化合物(132mg、56%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 9.53(s,1H)、8.52(s,1H)、7.72(brs,1H)、7.62(brs,1H)、7.45−7.40(m,2H)、7.40−7.29(m,3H)、5.52(d,J=10.5Hz,1H)、4.07(d,J=8.5Hz,1H)、3.92−3.85(m,1H)、3.89(s,3H)、3.60−3.49(m,1H)、3.41−3.31(m,1H)、3.16−3.01(m,1H)、2.03(d,J=13.6Hz,1H)、1.73(s,3H)、1.71(s,3H)、1.68−1.56(m,1H)、1.47−1.32(m,1H)、1.12(d,J=13.3Hz,1H);LCMS:TR=0.794分;(ES):m/z(M+H)+ 500.30:ウォーターズ・アクイティ SDS;カラム型:アクイティ UPLC(登録商標)BEH 18 1.7μm 2.1x50mm;作動時間:2.20分;2−98%B;溶媒A:水/0.05%TFA;溶媒B:アセトニトリル /0.05%TFA;温度:40℃;流速:0.8mL/分;検出:UV=220nm;HPLC:TR=10.01分;カラム:エックスブリッジ・C18 3.5μm、3.0x150mm;移動相A:10mM炭酸水素アンモニウム(pH=9.5)/95%H2O/5%メタノール;移動相B:10mM炭酸水素アンモニウム(pH=9.5)/5%H2O/95%メタノール;勾配:15分間にわたって40−80%Bとする;流速:1mL/分;検出:220nmおよび254nmでのUV);HPLC:TR=12.07分 カラム:エックスブリッジ・ フェニル 3.5μm、3.0x150mm;移動相A:10mM炭酸水素アンモニウム(pH=9.5)/95%H2O/5%メタノール;移動相B:10mM炭酸水素アンモニウム(pH=9.5)/5%H2O/95%メタノール;勾配:15分間にわたって40−80%Bとする;流速:1mL/分;検出:220nmおよび254nmでのUV)
2−[5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエン−11−イル]プロパン−2−オール
10−メタンスルホニル−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン
標記化合物は、13−メトキシ−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン(実施例128、工程3)について記載される操作に従って、3−ブロモ−9−メトキシ−6−(メチルスルホニル)−5H−ピロロ[3,2−b:4,5−c’]ジピリジン化合物より調製された。その粗反応混合物を濃縮し、得られた固体をDCMに懸濁させ、濾過により集めた。濾過ケーキを少量のDCMで、つづいて数倍容量のヘキサンで洗浄し、155mgの所望の生成物を得た。その上澄をカラムに直接入れ、フラッシュクロマトグラフィー(24g ISCO レジセップ Rf、メタノール/DCM 0%[75mL]、0−4%[201mL]、4%[201mL]、4−10%[200mL])に付して精製した。フラクションを集め、生成物を黄褐色の固体として得た。該固体を前のロットと合わせ、標記化合物(771mg、62%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 9.93(s,1H)、8.75(d,J=1.8Hz,1H)、8.72(s,1H)、7.85(d,J=2.0Hz,1H)、4.41(s,3H)、4.05(s,3H)、3.27(s,3H);LCMS:TR=0.60分;(ES):m/z(M+H)+ 376.0
標記化合物は、13−メトキシ−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン(実施例128、工程4)について記載される操作に従って、10−メタンスルホニル−13−メトキシ−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン(250mg、0.666ミリモル)より調製された。その粗材料をフラッシュクロマトグラフィー(40g ISCO レジセップ Rf、アセトン/DCM 0%[102mL]、0−35%[400mL]、35%[400mL]、35−60%[600mL])に付して精製した。フラクションを集めて標記化合物(336mg、0.611ミリモル、92%収率)を得た。1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 9.02(s,1H)、8.69(d,J=1.8Hz,1H)、7.49(d,J=7.9Hz,2H)、7.46(d,J=1.8Hz,1H)、7.43−7.37(m,2H)、7.37−7.32(m,1H)、6.93(d,J=9.9Hz,1H)、4.43(s,3H)、4.07(dd,J=11.7、2.7Hz,1H)、3.79(dd,J=11.8、3.1Hz,1H)、3.71(s,3H)、3.54(t,J=11.9Hz,1H)、3.39(s,3H)、3.22(td,J=11.9、1.9Hz,1H)、3.00−2.90(m,1H)、2.19(d,J=13.4Hz,1H)、2.02−1.91(m,1H)、1.67−1.58(m,1H)、0.37(d,J=12.8Hz,1H);LCMS(M+H)=550
標記化合物は、8−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)(フェニル)メチル]−5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−10−メタンスルホニル−13−(プロパン−2−イルオキシ)−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン(実施例118、工程3)について記載される操作に従って、10−メタンスルホニル−13−メトキシ−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエンを用いて調製された。この材料をフラッシュクロマトグラフィー(24g ISCO レジセップ Rf、アセトン/DCM 0%[75mL]、0−25%[250mL]、25%[200mL]、25−100%[400mL])に付して精製した。フラクションを集め、標記化合物(282mg、83%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 9.13(s,1H)、8.77(d,J=1.8Hz,1H)、7.54(d,J=1.8Hz,1H)、7.52−7.47(m,2H)、7.45−7.33(m,3H)、6.97(d,J=10.0Hz,1H)、4.08(dd,J=11.2、3.6Hz,1H)、3.84−3.77(m,1H)、3.72(s,3H)、3.55(td,J=11.8、1.8Hz,1H)、3.48(s,3H)、3.28−3.18(m,J=1.8Hz,1H)、3.05−2.89(m,1H)、2.23−2.19(m,1H)、2.04−1.91(m,J=4.3Hz,1H)、1.70−1.59(m,J=5.3Hz,1H)、0.37(d,J=13.3Hz,1H);LCMS:(M+H)+ 554.0
13−クロロ−10−メタンスルホニル−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン(27mg、0.049ミリモル)のメタノール(0.5mL)中懸濁液に、1滴のトリエチルアミンおよび10%Pd/C(非計量の小スパテラ先端部)を添加した。反応は2ドラムのバイアルにおいて行わせた。該バイアルを水素でパージし、激しく攪拌しながら水素のバルーン雰囲気下で室温に保持した。6.5時間後、該混合物をセライトを通し、メタノールを用いて濾過し、濃縮して31.2mgの黄色のフィルムを得た。その粗材料を分取性HPLC(500μLと1mLのメタノールの2つの略等しい注入液:ウォーターズ・エックス・ブリッジ C18、30x100mm S5;A=95%水、5%アセトニトリル、10mM酢酸アンモニウム、B=5%水、95%アセトニトリル、10mM酢酸アンモニウム;28%B、30分、30mL/分、254nmでの検出)に付して精製した。フラクションを集め、標記化合物(17.9mg、69%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 9.86(s,1H)、9.35(s,1H)、8.62(d,J=1.8Hz,1H)、7.57−7.47(m,3H)、7.40(d,J=7.8Hz,3H)、6.98−6.91(m,1H)、4.14−4.02(m,1H)、3.85−3.76(m,1H)、3.73(s,3H)、3.60−3.51(m,1H)、3.48(s,3H)、3.29−3.18(m,1H)、3.07−2.88(m,1H)、2.25−2.12(m,1H)、2.01−1.88(m,1H)、1.73−1.60(m,1H)、0.46−0.31(m,1H);LCMS:(M+H)+ 520
11−メトキシ−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエン
11−(シクロプロピルメトキシ)−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエン
8−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)(フェニル)メチル]−5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−10−メタンスルホニル−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン
標記化合物は、13−メトキシ−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン(実施例128、工程3)について記載される操作に従って、3−ブロモ−9−メトキシ−6−(メチルスルホニル)−5H−ピロロ[3,2−b:4,5−c’]ジピリジンおよび1,4−ジメチル−5−(トリブチルスタンニル)−1H−1,2,3−トリアゾール化合物より調製された。
粗混合物を濃縮し、得られた固体をDCMに懸濁させ、濾過で集めた。濾過ケーキを少量のDCMで、つづいて数倍容量のヘキサンで洗浄し、111mgの所望の生成物を得た。その上澄をカラムに直接入れ、フラッシュクロマトグラフィー(24g ISCO レジセップ Rf、メタノール/DCM 0%[75mL]、0−4%[201mL]、4%[201mL]、4−10%[200mL])に付して精製した。フラクションを集め、生成物を黄褐色の固体として得た。その固体を前のロットと合わせ、標記化合物(300mg、57%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 9.92(s,1H)、8.75(d,J=2.0Hz,1H)、8.72(s,1H)、7.84(d,J=1.8Hz,1H)、4.41(s,3H)、4.04(s,3H)、3.27(s,3H);LCMS:(M+H)+ 376.0
標記化合物は、13−メトキシ−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン(実施例128、工程4)について記載される操作に従って、5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−10−メタンスルホニル−13−メトキシ−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエンを用いて調製された。この材料をフラッシュクロマトグラフィー(40g ISCO レジセップ Rf、アセトン/DCM 0%[102mL]、0−30%[400mL]、30%[400mL]、30−100%[400mL])に付して精製した。フラクションを集め、さらに297mgの所望の生成物を得た。ロットを合わせ、標記化合物(343mg、73%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 9.00(s,1H)、8.69(d,J=2.0Hz,1H)、7.51−7.46(m,2H)、7.44−7.34(m,J=1.8Hz,4H)、6.92(d,J=10.0Hz,1H)、4.43(s,3H)、3.68(s,3H)、3.42(s,3H)、2.85−2.73(m,1H)、2.41−2.30(m,1H)、2.28−2.18(m,1H)、2.14(s,3H)、1.99−1.85(m,3H)、1.72−1.60(m,1H)、1.52−1.42(m,1H)、0.59(d,J=9.8Hz,1H);LCMS:(M+H)+ 581.0
標記化合物は、8−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)(フェニル)メチル]−5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−10−メタンスルホニル−13−(プロパン−2−イルオキシ)−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン(実施例118、工程3)について記載される操作に従って、8−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)(フェニル)メチル]−5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−10−メタンスルホニル−13−メトキシ−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエンを用いて調製された。その粗材料をDCMでトリチュレートして白色の固体を得、それを濾過により所望の生成物として集めた。上澄を濃縮し、トリチュレーション工程を3回繰り返し、合わせて197mgの収量の純粋な生成物を得た。上澄をフラッシュクロマトグラフィー(24g ISCO レジセップ Rf、酢酸エチル/DCM 0%[102mL]、0−30%[252mL]、30%[300mL]、30−100%[252mL])に付して精製した。ロットを合わせ、標記化合物(267mg、77%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 9.10(s,1H)、8.77(d,J=1.8Hz,1H)、7.52−7.35(m,7H)、6.96(d,J=10.3Hz,1H)、3.70(s,3H)、3.50(s,3H)、2.86−2.70(m,1H)、2.42−2.32(m,1H)、2.29−2.20(m,1H)、2.15(s,3H)、2.03−1.89(m,4H)、1.72−1.61(m,1H);LCMS:(M+H)+ 585.0
13−クロロ−8−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)(フェニル)メチル]−5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−10−メタンスルホニル−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン(21.5mg、0.037ミリモル)のメタノール(0.7mL)中懸濁液を含有する2ドラムのバイアルに、1滴のトリエチルアミン、および10%Pd/C(7.8mg、7.35マイクロモル)を添加した。該バイアルに水素気体をフラッシュさせ、水素のバルーン雰囲気下にて室温で攪拌させた。4時間後、混合物をセライトプラグを通して濾過し、1:1 DCM/メタノールで濯ぎ、24.6mgの黄色の固体を得た。この固体をDCMでトリチュレートし、標記化合物のラセミ混合物(12.2mg、60%)をオフホワイトの固体として得た。エナンチオマーをキラル分取性HPLC(キラルセル OJ−H分取性カラム、30x250mm、5μm;移動相:30%MeOH/CO2、150 バール、35℃;流速:70mL/分(14分間);UVモニター観察(220nm);注入液:1mLの1:1 MeOH:CHCl3に付き約6mgの0.35mL(12mgを積層注入により精製))に付して分離した。キラルSFC ピーク1(TR=4.74分);1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 9.86(s,1H)、9.32(s,1H)、8.62(d,J=1.8Hz,1H)、7.53−7.48(m,2H)、7.47(d,J=1.5Hz,1H)、7.44−7.34(m,3H)、6.94(d,J=10.0Hz,1H)、3.70(s,3H)、3.51(s,3H)、2.88−2.75(m,1H)、2.34(brs,1H)、2.28−2.20(m,1H)、2.16(s,3H)、1.95(d,J=2.8Hz,3H)、1.67(d,J=12.0Hz,2H)、0.67−0.56(m,1H);LCMS:TR=1.079分;(ES):m/z(M+H)+ 551;キラルSFC ピーク2(TR=11.24分);1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 9.86(s,1H)、9.32(s,1H)、8.62(d,J=1.8Hz,1H)、7.53−7.49(m,2H)、7.47(d,J=1.8Hz,1H)、7.44−7.33(m,3H)、6.94(d,J=10.0Hz,1H)、3.70(s,3H)、3.51(s,3H)、2.88−2.75(m,1H)、2.39−2.31(m,1H)、2.29−2.20(m,1H)、2.16(s,3H)、2.02−1.91(m,1H)、1.70−1.70(m,1H)、1.77−1.66(m,J=15.1、3.3Hz,2H)、0.68−0.57(m,1H);LCMS:(M+H)+ 551
2−{5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2,4,6,10,12−ヘキサエン−10−イル}プロパン−2−オール
標記化合物は、8−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)(フェニル)メチル]−5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−10−メタンスルホニル−13−(プロパン−2−イルオキシ)−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン(実施例118、工程3)について記載される操作に従って、2−{13−メトキシ−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2,4,6,10,12−ヘキサエン−10−イル}プロパン−2−オールを用いて調製された。混合物を同様にして後処理し、標記化合物(13.4mg、61%)を得た。LCMS:TR=1.182分;(ES):m/z(M+H)+ 516.25:ウォーターズ・アクイティ SDS;カラム型:アクイティ UPLC(登録商標)BEH 18 1.7μm 2.1x50mm;作動時間:2.20分;2−98%B;溶媒A:水/0.05%TFA;溶媒B:アセトニトリル /0.05%TFA;温度:40℃;流速:0.8mL/分;検出:UV=220nm
標記化合物は、5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−11−(プロパ−1−エン−2−イル)−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエンについて記載される操作に従って、13−クロロ−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−10−(プロパ−1−エン−2−イル)−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2,4,6,10,12−ヘキサエンを用いて調製された。LCMS:TR=1.027分;(ES):m/z(M+H)+ 534.25:ウォーターズ・アクイティ SDS;カラム型:アクイティ UPLC(登録商標)BEH 18 1.7μm 2.1x50mm;作動時間:2.20分;2−98%B;溶媒A:水/0.05%TFA;溶媒B:アセトニトリル /0.05%TFA;温度:40℃;流速:0.8mL/分;検出:UV=220nm
2−{13−クロロ−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2,4,6,10,12−ヘキサエン−10−イル}プロパン−2−オール(13.4mg、0.025ミリモル)/メタノール(1.0mL)を含有する2ドラムのバイアルに、10%Pd/C(5.3mg、5.00マイクロモル)およびトリエチルアミン(2.5mg、0.025ミリモル)を添加した。該バイアルに水素をパージし、その同じバルーン雰囲気下で激しく攪拌した。4時間後、該混合物をセライトを通して濾過して濃縮した。その粗材料を分取性HPLC(カラム:エックスブリッジ C18、30x100mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;15分間にわたって20〜70%Bとする;流速:30mL/分;254nmでの検出)に付して精製した。生成物を含有するフラクションを濃縮し、DCMに溶かし、シリカゲルのプラグを介して5−10%メタノール/DCMで通し、濃縮して標記化合物(4.1mg、32%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 9.64(s,1H)、8.78(s,1H)、8.51(d,J=1.8Hz,1H)、7.44−7.28(m,6H)、7.25(d,J=1.8Hz,1H)、4.05(dd,J=11.4、2.9Hz,1H)、3.71(dd,J=11.7、3.4Hz,1H)、3.65(s,3H)、3.60−3.52(m,J=1.8Hz,1H)、3.20(td,J=11.9、1.8Hz,1H)、2.99−2.85(m,1H)、2.26(d,J=13.3Hz,1H)、2.08(s,3H)、2.03(s,1H)、1.88(s,3H)、1.49(qd,J=12.7、4.8Hz,1H)、0.34(d,J=13.1Hz,1H);LCMS:(M+H)+ 500
2−{13−フルオロ−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,11−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン−12−イル}プロパン−2−オール
標記化合物は、5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−13−フルオロ−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン(実施例3、工程1)について記載される操作に従って、(2−クロロ−3−フルオロピリジン−4−イル)ボロン酸より調製された。この材料をSiO2(120g)上で、ヘキサン(100mL)、30%DCM/ヘキサン(750mL)、30〜100%DCM/ヘキサン(1500mL、線形勾配)、DCM(700mL)で溶出して精製した。生成物を含有するフラクションを集め、標記化合物(1.22g、31%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 9.07−9.01(m,1H)、8.65−8.60(m,1H)、8.41(dd,J=5.0、1.3Hz,1H)、7.52(t,J=4.8Hz,1H);LCMS:(M+H)+ 333
5−ブロモ−2−(2−クロロ−3−フルオロピリジン−4−イル)−3−ニトロピリジン(1.22g、3.67ミリモル)および1,2−ジクロロベンゼン(15mL)を含有する40mLの圧力定格バイアルに、1,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン(3.65g、9.17ミリモル)を添加した。そのバイアルを密封し、165℃で加熱した。15分後、その混合物を冷却し、高真空下で濃縮して暗色の残留物を得た。その粗材料をSiO2(12g)上でヘキサン(51mL)、20%EtOAc/ヘキサン(252mL)、20〜50%EtOAc/ヘキサン(357mL、線形勾配)で溶出して精製した。生成物を含有するフラクションを集め、標記化合物(131mg、12%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 12.41(brs,1H)、8.72(d,J=2.0Hz,1H)、8.72(d,J=1.3Hz,1H)、8.43(d,J=2.3Hz,1H)
標記化合物は、13−メトキシ−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン(実施例128、工程4)について記載される操作に従って、5−ブロモ−12−クロロ−13−フルオロ−3,8,11−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエンを用いて調製された。この材料をSiO2(24g)上で、ヘキサン(51mL)、0〜100%EtOAc/ヘキサン(825mL、線形勾配)で溶出して精製した。生成物を含有するフラクションを集め、243mgの標記化合物を黄色のフィルムとして得た。1H NMRは所望の生成物が不純物を含むことと一致した。この材料をそのまま持ち越した。LCMS:TR=1.10分;(ES):m/z(M+H)+ 475.6:(ウォーターズ・アクイティ カラム:ウォーターズ・アクイティ UPLC BEH 18、2.1x50mm、1.7μmの粒子;移動相A:水/0.05%TFA;移動相B:アセトニトリル/0.05%TFA;勾配:1分間にわたって2−98%Bとし、次に98%Bで0.5分間保持した;流速:0.8mL/分;検出:UV=220nm)
標記化合物は、11−クロロ−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエンについて記載される操作に従って、5−ブロモ−12−クロロ−13−フルオロ−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,11−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエンおよび4−(2H3)メチル−1−メチル−5−(トリブチルスタンニル)−1H−1,2,3−トリアゾールを用いて調製された。この材料をSiO2(12g)上で、DCM(37mL)、15%EtOAc/DCM(200mL)、15〜100%EtOAc/DCM(400mL、線形勾配)、EtOAc(100mL)で溶出して精製した。生成物含有のフラクションを集め、標記化合物(55mg、42%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.82(s,1H)、8.67(s,1H)、7.81(brs,1H)、7.48−7.33(m,5H)、5.54(d,J=10.5Hz,1H)、4.09−4.02(m,1H)、3.94(s,3H)、3.90(dd,J=12.0、3.0Hz,1H)、3.55(td,J=11.9、1.8Hz,1H)、3.38(td,J=11.9、2.0Hz,1H)、3.12(d,J=10.8Hz,1H)、1.99(d,J=13.3Hz,1H)、1.66−1.52(m,1H)、1.43(qd,J=12.3、4.6Hz,1H)、1.15(d,J=12.5Hz,1H);LCMS:(M+H)+ 494
標記化合物は、5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−11−(1−エトキシエテニル)−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエン(実施例170)について記載される操作に従って、12−クロロ−13−フルオロ−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,11−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエンを用いて調製された。この材料をSiO2(4g)上で、DCM(60mL)、10%アセトン/DCM(100mL)、20%アセトン/DCM(50mL)、30%アセトン/DCM(50mL)、50%アセトン/DCM(50mL)で溶出して精製した。生成物を含有するフラクションを濃縮して24.9mg(44.6%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 9.10(d,J=1.8Hz,1H)、8.71(d,J=1.8Hz,1H)、7.85(d,J=1.8Hz,1H)、7.53−7.44(m,2H)、7.43−7.31(m,3H)、5.62(d,J=10.5Hz,1H)、4.07(dd,J=11.7、2.9Hz,1H)、3.96−3.93(m,3H)、3.93−3.86(m,1H)、3.55(td,J=11.9、1.9Hz,1H)、3.39(td,J=11.9、2.0Hz,1H)、3.22−3.08(m,1H)、2.83(s,3H)、2.01(d,J=13.1Hz,1H)、1.68−1.54(m,1H)、1.44(qd,J=12.3、4.3Hz,1H)、1.14(d,J=12.3Hz,1H);LCMS:(M+H)+ 502
標記化合物は、2−[5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−13−メトキシ−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2,4,6,10,12−ヘキサエン−10−イル]プロパン−2−オール、(実施例142)について記載される操作に従って、1−{13−フルオロ−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,11−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン−12−イル}エタン−1−オンを用いて調製された。この材料は、分取性HPLCを介して、各々が0.5mLのメタノールの3回の注入液として、以下の条件(カラム:エックスブリッジ C18、30x100mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;30分間にわたって29%Bとし、5分間100%Bとする;流速:30mL/分;254nmでの検出)で精製された。生成物を含有するフラクションを合わせ、高真空下で濃縮乾固させた。得られた白色の残留物をシリカゲルのプラグを介してDCMを、ついで10−50%アセトン/DCMを用いて通し、標記化合物(9.4mg、36%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.95(d,J=1.8Hz,1H)、8.65(d,J=1.8Hz,1H)、7.77(d,J=1.8Hz,1H)、7.49−7.43(m,3H)、7.42−7.32(m,3H)、7.21(dd,J=6.0、3.5Hz,1H)、5.58(s,1H)、5.53(d,J=10.5Hz,1H)、4.07(dd,J=11.5、2.8Hz,1H)、3.95(s,3H)、3.91(dd,J=12.2、3.1Hz,1H)、3.55(td,J=11.9、1.9Hz,1H)、3.40(td,J=11.9、2.0Hz,1H)、3.20−3.06(m,J=11.0Hz,1H)、1.99(d,J=13.1Hz,1H)、1.74(s,6H)、1.66−1.54(m,1H)、1.51−1.38(m,J=13.1、4.3Hz,1H)、1.21(d,J=12.5Hz,1H);LCMS:TR=0.915分;(ES):m/z(M+H)+ 518:(ウォーターズ・アクイティ SDS;カラム型:アクイティ UPLC(登録商標)BEH 18 1.7μm 2.1x50mm;作動時間:2.20分;0−100%B;溶媒A:100%水/0.05%TFA;溶媒B:100%ACN w/0.05%TFA;検出:UV=220nm)
2−{11−クロロ−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン−13−イル}プロパン−2−オールおよび2−{13−クロロ−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン−11−イル}プロパン−2−オール
標記化合物は、5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−13−フルオロ−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン(実施例3、工程1)について記載される操作に従って、(2,6−ジクロロピリジン−3−イル)ボロン酸を用いて調製された。この材料を、SiO2(40g)上で、ヘキサン(51mL)、10%EtOAc/ヘキサン(1000mL)、10〜100%EtOAc/ヘキサン(850mL、線形勾配)で溶出して精製した。生成物を含有するフラクションを集め、標記化合物(891mg、56%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 9.01(d,J=2.0Hz,1H)、8.66(d,J=2.0Hz,1H)、7.87−7.72(m,1H)、7.47(d,J=8.0Hz,1H);LCMS:(M+H)+ 349
標記化合物は、5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−13−フルオロ−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン(実施例3、工程2)について記載される操作に従って、5−ブロモ−2−(2,6−ジクロロピリジン−3−イル)−3−ニトロピリジンを用いて調製された。1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 12.55−12.50(m,1H)、8.74(d,J=2.0Hz,1H)、8.34(d,J=2.0Hz,1H)、7.73(s,1H);LCMS:(M+H)+ 317.8
標記化合物は、13−メトキシ−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン(実施例128、工程4)について記載される操作に従って、5−ブロモ−11,13−ジクロロ−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエンを用いて調製された。この材料をSiO2(24g)上で、ヘキサン(100mL)、20%EtOAc/ヘキサン(600mL)、20〜100%EtOAc/ヘキサン(650mL、線形勾配)で溶出して精製した。LCMS:TR=1.565分;(ES):m/z(M+H)+ 492.05:ウォーターズ・アクイティ SDS;カラム型:アクイティ UPLC(登録商標)BEH 18 1.7μm 2.1x50mm;作動時間:2.20分;2−98%B;溶媒A:水/0.05%TFA;溶媒B:アセトニトリル/0.05%TFA;温度:40℃;流速:0.8mL/分;検出:UV=220nm
標記化合物は、メチル 5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−13−メトキシ−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2,4,6,10,12−ヘキサエン−10−カルボキシラート(実施例135、工程5)について記載される操作に従って、5−ブロモ−11,13−ジクロロ−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエンおよび4−(2H3)メチル−1−メチル−5−(トリブチルスタンニル)−1H−1,2,3−トリアゾールより調製された。この材料をSiO2(12g)上でDCM(37mL)、15%EtOAc/DCM(252mL)、15〜100%EtOAc/DCM(400mL、線形勾配)、EtOAc(100mL)で溶出して精製した。生成物を含有するフラクションを集め、標記化合物(51.6mg、40%)を得た。1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 8.70(d,J=1.7Hz,1H)、7.75−7.66(m,1H)、7.63−7.61(m,1H)、7.50−7.32(m,7H)、5.46(d,J=10.5Hz,1H)、4.10−4.04(m,1H)、3.94−3.86(m,4H)、3.61−3.49(m,1H)、3.38(td,J=11.9、1.8Hz,1H)、3.09(d,J=10.8Hz,1H)、1.66−1.55(m,1H)、1.41(qd,J=12.3、4.6Hz,1H)、1.07(d,J=13.0Hz,1H);LCMS:(M+H)+ 510
標記化合物は、5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−11−(1−エトキシエテニル)−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエン(実施例170)について記載される操作に従って、11,13−ジクロロ−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエンを用いて調製された。この材料をSiO2(4g)上で、10−30%アセトン/DCMで溶出して精製した。生成物を含有するフラクションを集め、標記化合物(45mg、86%)を得た。1H NMRは、位置異性体のカップリング生成物の混合物であることを示し、それをそのまま持ち越した。
標記化合物は、2−[5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−13−メトキシ−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2,4,6,10,12−ヘキサエン−10−イル]プロパン−2−オール(実施例142)について記載される操作に従って、この実施例の工程5からの生成物を用いて調製された。この材料をSiO2(4g)上で、DCM(30mL)、5%アセトン/DCM(50mL)、10%アセトン/DCM(50mL)、20%アセトン/DCM(50mL)、50%アセトン/DCM(50mL)で溶出して精製した。フラクションを集め、個々の位置異性体の生成物に富む、2つのロット(フラクションAおよびB)の材料を得た。フラクションAおよびBを、さらに独立して、分取性HPLC(カラム:エックスブリッジ C18、30x100mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;5分間にわたって35%Bとし、次に20分間にわたって35−100%Bとし、2分間100%Bとする;流速:30mL/分;254nmでの検出)に付して精製した。2−{11−クロロ−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン−13−イル}プロパン−2−オール(異性体1、4.8mg)が白色の固体として単離された。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.50(d,J=1.8Hz,1H)、7.67(d,J=1.5Hz,1H)、7.56(s,1H)、7.48−7.31(m,5H)、5.47(d,J=10.5Hz,1H)、4.07(dd,J=11.7、2.9Hz,1H)、3.90(dd,J=11.7、2.6Hz,1H)、3.87(s,3H)、3.55(td,J=11.9、1.9Hz,1H)、3.37(td,J=11.9、2.0Hz,1H)、3.15−2.99(m,1H)、2.07−2.00(m,1H)、1.83(s,3H)、1.81(s,3H)、1.67−1.53(m,1H)、1.48−1.35(m,1H)、1.10(d,J=12.3Hz,1H);LCMS:TR=0.97分;(ES):m/z(M+H)+ 534.0:ウォーターズ・アクイティカラム:ウォーターズ・アクイティ UPLC BEH 18、2.1x50mm、1.7μmの粒子;移動相A:水/0.05%TFA;移動相B:アセトニトリル/0.05%TFA;温度:50℃;勾配:1分間にわたって2−98%Bとし、次に98%Bで0.5分間保持した;流速:0.8mL/分;検出:UV=220nm。2−{13−クロロ−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン−11−イル}プロパン−2−オール(異性体2、25.4mg)が白色の固体として単離された。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.68(d,J=1.8Hz,1H)、7.72(s,1H)、7.62(d,J=1.8Hz,1H)、7.44−7.32(m,5H)、5.55(d,J=10.5Hz,1H)、4.11−4.04(m,1H)、3.88(s,3H)、3.92−3.86(m,1H)、3.58−3.52(m,1H)、3.36(td,J=11.9、2.0Hz,1H)、3.15−3.00(m,1H)、2.07(d,J=13.6Hz,1H)、1.74(s,3H)、1.72(s,3H)、1.69−1.59(m,J=4.3Hz,1H)、1.39(qd,J=12.3、4.1Hz,1H)、1.06(d,J=13.3Hz,1H);LCMS:TR=0.83分;(ES):m/z(M+H)+ 534.1:ウォーターズ・アクイティ カラム:ウォーターズ・アクイティ UPLC BEH 18、2.1x50mm、1.7μmの粒子;移動相A:水/0.05%TFA;移動相B:アセトニトリル/0.05%TFA;温度:50℃;勾配:1分間にわたって2−98%Bとし、次に98%Bで0.5分間保持した;流速:0.8mL/分;検出:UV=220nm
5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−N−[2−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)エチル]−3,8,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエン−11−アミン
10,13−ジクロロ−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,11−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエン
100mLの丸底フラスコ中の(2,5−ジクロロピリジン−4−イル)ボロン酸(1.000g、5.21ミリモル)および2,5−ジブロモ−3−ニトロピリジン(1.470g、5.21ミリモル)に、THF(30mL)を添加した。これにK3PO4(2.211g、10.4ミリモル)の水(15mL)中溶液を、つづいてPdCl2(dppf)2・DCM(0.213g、0.261ミリモル)を添加した。気体をN2と置き換え、フラスコを密封した。得られた混合物を還流条件下で攪拌しながら80℃に加熱した。2.5時間後、それを室温に冷却し、EtOAcで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、シリカゲル(約1インチ)の薄いパッドを通して濾過し、ロタバップを用いて濃縮した。得られた残留物をISCO(80g カラム、0−50%EtOAc/ヘキサンでの溶出)に付して精製し、563mg(31%)を得た。1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 9.05(d,J=2.1Hz,1H)、8.70(d,J=2.0Hz,1H)、8.50−8.48(m,1H)、7.45(d,J=0.5Hz,1H)
5−ブロモ−2’,5’−ジクロロ−3−ニトロ−2,4’−ビピリジン(535mg、1.53ミリモル)および1,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン(764mg、1.92ミリモル)の1,2−ジクロロベンゼン(10mL)中混合物を160℃で加熱した。3時間後、反応物を室温に冷却し、濃縮した。残渣を40gのシリカゲルカラムに付し、0−100%EtOAc/DCMで溶出して精製し、26%の所望の生成物を得た。1H NMR(400MHz、アセトン) δ 8.80(d,J=2.0Hz,1H)、8.35(d,J=2.0Hz,1H)、8.29−8.26(m,1H)
50mLの丸底フラスコに、3−ブロモ−6,9−ジクロロ−5H−ピロロ[3,2−b:5,4−c’]ジピリジン(120mg、0.379ミリモル)およびTHF(5mL)を充填した。これに(R)−フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノール(146mg、0.757ミリモル)、PPh3(199mg、0.757ミリモル)およびトリエチルアミン(0.106mL、0.757ミリモル)を添加した。ジ−tert−ブチル アゾジカルボキシラート(174mg、0.757ミリモル)を固体として添加した。反応物を室温で一夜攪拌させた。反応混合物を濃縮し、24g シリカゲルカラムに入れ、2−70%EtOAc/ヘキサンで溶出して365mgの材料を得た。該材料を24g シリカゲルカラム上で2−25%アセトン/ヘキサンで溶出して再び精製し、131mg(70%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.76(d,J=1.8Hz,1H)、8.38−8.34(m,1H)、8.02−7.98(m,1H)、7.54(d,J=7.5Hz,2H)、7.42(t,J=7.4Hz,2H)、7.08(d,J=11.0Hz,1H)、4.09(dd,J=11.5、2.5Hz,1H)、3.88(dd,J=11.2、3.1Hz,1H)、3.60(td,J=11.9、1.9Hz,1H)、3.36(td,J=11.9、2.0Hz,1H)、3.13−2.99(m,1H)、2.13(d,J=14.1Hz,1H)、1.74−1.62(m,1H)、1.35−1.25(m,1H)、0.93−0.81(m,1H)、0.67(d,J=13.6Hz,1H)
(S)−3−ブロモ−6,9−ジクロロ−5−(フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5H−ピロロ[3,2−b:5,4−c’]ジピリジン(50.0mg、0.102ミリモル)、4−(2H3)メチル−1−メチル−5−(トリブチルスタンニル)−1H−1,2,3−トリアゾール(36.9mg、0.102ミリモル)、CuI(2.9mg、0.015ミリモル)、Pd(PPh3)4(8.2mg、7.13マイクロモル)、トリエチルアミン(0.028mL、0.204ミリモル)およびDMF(2mL)を秤量して20mLのシンチレーションバイアルに入れ、アルゴン下で密封した。該バイアルを予め100℃に加熱した反応ブロックに置いた。7時間後、該反応物を室温に冷却し、濾過した。濾液を分取性LC/MSを介して次の条件(カラム:エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;勾配:15分間にわたって45−85%Bとし、ついで100%Bで5分間保持する;流速:20mL/分)を用いて精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を通して乾燥させ、所望の生成物を収率23%で得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.79(s,1H)、8.43(s,1H)、8.30(s,1H)、7.67(d,J=7.3Hz,2H)、7.37(t,J=7.3Hz,2H)、7.28(t,J=7.3Hz,1H)、6.98(d,J=11.4Hz,1H)、3.73(d,J=10.3Hz,1H)、3.61−3.47(m,3H)、3.24(t,J=11.7Hz,1H)、2.51(brs,1H)、1.94(d,J=13.2Hz,1H)、1.53−1.36(m,2H)、0.86(d,J=11.4Hz,1H);LCMS(M+1)=510
1−{5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,11−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエン−13−イル}エタン−1−オン
5−ブロモ−2’,5’−ジクロロ−3−ニトロ−2,4’−ビピリジンの合成と同様の操作に従って、標記化合物が収率44%にて(3−クロロピリジン−4−イル)ボロン酸より合成された。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 9.05(d,J=2.0Hz,1H)、8.72(s,1H)、8.71−8.67(m,2H)、7.41(dd,J=5.0、0.5Hz,1H)
3−ブロモ−6,9−ジクロロ−5H−ピロロ[3,2−b:5,4−c’]ジピリジンの合成と同様の操作に従って、標記化合物が収率38%にて5−ブロモ−3’−クロロ−3−ニトロ−2,4’−ビピリジンより合成された。LCMS(M+1)=282;TR=0.65分[カラム:ウォーターズ アクイティ BEH 18 2.1x50mm 1.7u;移動相A:水+0.05%TFA;移動相B:アセトニトリル+0.05%TFA;温度:40℃;勾配:1.5分間にわたって2−98%Bとする;流速:0.8mL/分]
5−ブロモ−10,13−ジクロロ−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,11−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエンの合成と同様の操作に従って、標記化合物が収率60%にて3−ブロモ−9−クロロ−5H−ピロロ[3,2−b:5,4−c’]ジピリジンより合成された。LCMS(M+1)=456;TR=0.97分[カラム:ウォーターズ アクイティ BEH 18 2.1x50mm 1.7u;移動相A:水+0.05%TFA;移動相B:アセトニトリル+0.05%TFA;温度:40℃;勾配:1.5分間にわたって2−98%Bとする;流速:0.8mL/分]
(S)−3−ブロモ−9−クロロ−5−(フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5H−ピロロ[3,2−b:5,4−c’]ジピリジン(350mg、0.766ミリモル)、4−(2H3)メチル−1−メチル−5−(トリブチルスタンニル)−1H−1,2,3−トリアゾール(36.9mg、0.102ミリモル)、CuI(21.9mg、0.115ミリモル)、Pd(PPh3)4(62.0mg、0.054ミリモル)、トリエチルアミン(0.214mL、1.53ミリモル)およびDMF(15mL)を秤量して20mLのシンチレーションバイアルに入れ、アルゴン下で密封した。該バイアルを予め100℃に加熱した加熱ブロックに置いた。3時間後、反応物を室温に冷却し、5%MeOH/EtOAcで希釈し、ブラインでクエンチさせ、有機層を分離して濃縮した。その粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー(24g ISCO レジセップ 0−50%B、B=10%(EtOAc中2M NH3)/EtOAc)に付して精製して(271mg、収率74%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 9.18(s,1H)、8.73(d,J=1.8Hz,1H)、8.60(s,1H)、7.78(d,J=1.8Hz,1H)、7.49−7.44(m,2H)、7.43−7.33(m,3H)、5.60(d,J=10.5Hz,1H)、3.95(s,3H)、3.90(dd,J=11.5、3.0Hz,1H)、3.62−3.51(m,1H)、3.44−3.34(m,1H)、3.14(q,J=11.1Hz,1H)、2.09−2.00(m,2H)、1.51−1.39(m,1H)、1.28(t,J=7.2Hz,1H)、1.13(d,J=13.1Hz,1H)、0.98−0.77(m,1H)
20mLのシンチレーションバイアルに、13−クロロ−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,11−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエン、トリブチル(1−エトキシビニル)スタンナン(41.7mg、0.116ミリモル)およびジオキサン(2mL)を充填した。この後に続いてPd(dppf)2Cl2.DCM(8.6mg、10.50マイクロモル)を添加し、気体をアルゴンと置き換え、そのバイアルをアルゴン下で密封した。それを一夜攪拌しながら100℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、2.5mLのTHFで希釈し、シリンジフィルターを用いて濾過した。約0.5mLの6N HClを添加し、攪拌した。1.5時間後、反応物を数滴のK2CO3水溶液(10%溶液)で中和し、EtOAcで希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、ロタバップ上で濃縮して粗混合物を得た。その粗材料を分取性LC/MSを介して次の条件(カラム:エックスブリッジ C18、19xmm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;勾配:15分間にわたって15−60%Bとし、ついで100%Bで5分間保持する;流速:20mL/分)を用いて精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させた。その生成物の収率は21%であった。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 9.73(brs,1H)、8.76(s,1H)、8.50(s,1H)、7.74(d,J=7.7Hz,2H)、7.39−7.33(m,2H)、7.31−7.24(m,1H)、6.05(d,J=11.4Hz,1H)、4.06(s,3H)、3.94−3.86(m,1H)、3.73(d,J=8.8Hz,1H)、3.50(q,J=10.9Hz,2H)、3.38(s,1H)、3.29(t,J=11.6Hz,1H)、3.01−2.96(m,3H)、1.73(d,J=12.5Hz,1H)、1.63−1.51(m,1H)、1.34(d,J=8.8Hz,1H)、0.97(d,J=12.5Hz,1H)
2−{5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,11−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエン−13−イル}プロパン−2−オール
5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,11−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエン
13−メトキシ−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,11−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエン
5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−13−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3,8,11−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエン
5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,8,11−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエン−13−アミン
8−[(3−フルオロピリジン−2−イル)(オキサン−4−イル)メチル]−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,8,11−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエン−13−アミン
5−ブロモ−2’,5’−ジクロロ−3−ニトロ−2,4’−ビピリジンの合成と同様の操作に従って、標記化合物が収率44%にて(3−クロロピリジン−4−イル)ボロン酸より合成された。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 9.05(d,J=2.0Hz,1H)、8.72(s,1H)、8.71−8.67(m,2H)、7.41(dd,J=5.0、0.5Hz,1H)
3−ブロモ−6,9−ジクロロ−5H−ピロロ[3,2−b:5,4−c’]ジピリジンの合成と同様の操作に従って、標記化合物が収率24%にて5−ブロモ−3’−クロロ−3−ニトロ−2,4’−ビピリジンより合成された。LCMS(M+1)=282;TR=0.69分[カラム:ウォーターズ アクイティ BEH 18 2.1x50mm 1.7u;移動相A:水+0.05%TFA;移動相B:アセトニトリル+0.05%TFA;温度:40℃;勾配:1.5分間にわたって2−98%Bとする;流速:0.8mL/分]
5−ブロモ−10,13−ジクロロ−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,11−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエンの合成と同様の操作に従って、標記化合物が収率35%にて3−ブロモ−9−クロロ−5H−ピロロ[3,2−b:5,4−c’]ジピリジンおよび(S)−(3−フルオロピリジン−2−イル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノールより合成された。LCMS(M+1)=475;TR=0.92分[カラム:ウォーターズ アクイティ BEH 18 2.1x50mm 1.7u;移動相A:水+0.05%TFA;移動相B:アセトニトリル+0.05%TFA;温度:40℃;勾配:1.5分間にわたって2−98%Bとする;流速:0.8mL/分]
(R)−3−ブロモ−9−クロロ−5−((3−フルオロピリジン−2−イル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5H−ピロロ[3,2−b:5,4−c’]ジピリジン(100mg、0.210ミリモル)、4−(2H3)メチル−1−メチル−5−(トリブチルスタンニル)−1H−1,2,3−トリアゾール(36.9mg、0.102ミリモル)、CuI(6.0mg、0.032ミリモル)、Pd(PPh3)4(17.0mg、0.015ミリモル)、トリエチルアミン(0.059mL、0.420ミリモル)およびDMF(15mL)を秤量して20mLのシンチレーションバイアルに入れ、アルゴン下で密封した。該バイアルを予め100℃に加熱した反応ブロックに置いた。3時間後、反応物を室温に冷却し、5%MeOH/EtOAcで希釈し、ブラインでクエンチさせ、有機層を分離して濃縮した。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィーに付し、24g シリカゲルカラムを用い、0−50%B/EtOAcで溶出して精製し、65mg(62.5%)を得た。[B=10%(EtOAc中2M NH3)];LCMS(M+1)=495;TR=0.79分[カラム:ウォーターズ アクイティ BEH 18 2.1x50mm 1.7u;移動相A:水+0.05%TFA;移動相B:アセトニトリル+0.05%TFA;温度:40℃;勾配:1.5分間にわたって2−98%Bとする;流速:0.8mL/分]
13−クロロ−8−[(R)−(3−フルオロピリジン−2−イル)(オキサン−4−イル)メチル]−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−3,8,11−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエン(25mg、0.051ミリモル)および2,2,2−トリフルオロエタナミン(500mg、5.05ミリモル)/ジオキサン(1.5mL)を含有するマイクロ波適用可能なバイアルに、RuPhos(0.471mg、1.01マイクロモル)を、つづいてPd(OAc)2(0.3mg、1.52マイクロモル)を添加した。気体をアルゴンと置き換え、反応物をマイクロ波にて125℃で25分間加熱した。キラル中心は次のようにエピマー化された:反応物を濃縮し、MeOH(4mL)およびKOtBu(60mg)で処理した。得られた混合物を攪拌しながら100℃で一夜加熱した。反応混合物を濾過して濃縮させた。その粗材料を分取性LC/MSを介して次の条件(カラム:エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;勾配:15分間にわたって25−65%Bとし、ついで100%Bで5分間保持する;流速:20mL/分)を用いて精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させた。その材料をキラル分離を介して以下の条件(カラム:キラルパック AD 21x250mm 5u;流速:15ml/分;収集時間:10〜40分;溶媒A:100%ヘプタン;溶媒B:100%エタノール;バイアル:20;イソクラティック・コレクション・バイ(Isocratic Collection By):UV;開始%B:15;波長:254;エナンチオマー1の保持時間=12.72分;エナンチオマー2の保持時間=17.59分)を用いて分離した。エナンチオマー1の収量は3.5mg(12%)であった。エナンチオマー2の収量は4.1mg(15%)であった。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.73(s,2H)、8.62(d,J=4.4Hz,1H)、8.17(brs,1H)、7.72(t,J=9.0Hz,1H)、7.51(dt,J=8.6、4.5Hz,1H)、7.12−7.03(m,1H)、6.26(d,J=11.4Hz,1H)、4.54−4.43(m,2H)、4.07(s,2H)、3.86(d,J=10.6Hz,1H)、3.69(d,J=9.5Hz,1H)、3.27−3.20(m,1H)、2.90(s,1H)、2.74(s,1H)、1.64(brs,1H)、1.58(dd,J=11.7、4.0Hz,1H)、1.41−1.31(m,1H)、0.77(d,J=12.5Hz,1H);LCMS(M+1)=558;TR=0.69分[カラム:ウォーターズ アクイティ BEH 18 2.1x50mm 1.7u;移動相A:水+0.05%TFA;移動相B:アセトニトリル+0.05%TFA;温度:40℃;勾配:1.5分間にわたって2−98%Bとする;流速:0.8mL/分]
11−クロロ−8−[(S)−(3−フルオロピリジン−2−イル)(オキサン−4−イル)メチル]−13−メトキシ−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエン
2−({11−クロロ−13−メトキシ−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエン−8−イル}(オキサン−4−イル)メチル)ピリジン−3−オールおよび11−クロロ−8−[(3−フルオロピリジン−2−イル)(オキサン−4−イル)メチル]−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10−ペンタエン−13−オン
1−{8−[(S)−(3−フルオロピリジン−2−イル)(オキサン−4−イル)メチル]−13−メトキシ−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエン−11−イル}エタン−1−オン
2−{8−[(S)−(3−フルオロピリジン−2−イル)(オキサン−4−イル)メチル]−13−メトキシ−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエン−11−イル}プロパン−2−オール
1−{8−[(R)−(3−フルオロピリジン−2−イル)(オキサン−4−イル)メチル]−13−メトキシ−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエン−11−イル}エタン−1−オン
2−{8−[(R)−(3−フルオロピリジン−2−イル)(オキサン−4−イル)メチル]−13−メトキシ−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエン−11−イル}プロパン−2−オールおよび8−[(R)−(3−フルオロピリジン−2−イル)(オキサン−4−イル)メチル]−11−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエン−13−オール
8−[(S)−(3−フルオロピリジン−2−イル)(オキサン−4−イル)メチル]−13−メトキシ−N−メチル−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−N−[2−(メチルアミノ)エチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエン−11−アミン
11−クロロ−8−[(3−フルオロピリジン−2−イル)(オキサン−4−イル)メチル]−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエン
20mLのシンチレーションバイアルに、PPh3(111mg、0.425ミリモル)およびTHF(8mL)を充填した。該バイアルを氷水浴中で冷却し、ジ−tert−ブチル アゾジカルボキシラート(98mg、0.425ミリモル)を添加し、15分間攪拌した。(R)−(3−フルオロピリジン−2−イル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノール(90mg、0.425ミリモル)を加え、得られた混合物をさらに15分間攪拌した。次に3−ブロモ−7−クロロ−5H−ピロロ[3,2−b:4,5−c’]ジピリジン(60.0mg、0.212ミリモル)を加えた。氷水浴を約10分後に取り外した。3時間後、反応物をロタバップで濃縮し、バイオタージで24g シリカゲルカラムを用い、10−100%EtOAc/ヘキサンで溶出して精製し、70%の標記化合物を得た。LCMS(M+1)=476;TR=0.98分[カラム:ウォーターズ アクイティ BEH 18 2.1x50mm 1.7u;移動相A:水+0.05%TFA;移動相B:アセトニトリル+0.05%TFA;温度:40℃;勾配:1.5分間にわたって2−98%Bとする;流速:0.8mL/分]
20mLのシンチレーションバイアルに、(S)−3−ブロモ−7−クロロ−5−((3−フルオロピリジン−2−イル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5H−ピロロ[3,2−b:4,5−c’]ジピリジン(60mg、0.126ミリモル)、4−(2H3)メチル−1−メチル−5−(トリブチルスタンニル)−1H−1,2,3−トリアゾール(49.1mg、0.126ミリモル)、CuI(3.6mg、0.019ミリモル)、トリエチルアミン(25.5mg、0.252ミリモル)およびDMF(8mL)を充填した。アルゴンを通気し、その後につづいてPd(PPh3)4(10.2mg、8.83マイクロモル)を添加し、次に100℃で加熱した。1.5時間後、反応混合物を濃縮し、12gのシリカゲルカラムで、0−50%(EtOAc中10%2M NH3/MeOH)/EtOAcで溶出して精製し、53mg(収率84%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 9.24(s,1H)、8.72(s,1H)、8.64(d,J=4.8Hz,1H)、7.74(t,J=9.2Hz,1H)、7.53(dt,J=8.5、4.4Hz,1H)、6.26(d,J=11.0Hz,1H)、4.04(brs,2H)、3.86(d,J=11.4Hz,1H)、3.70(d,J=9.2Hz,1H)、2.55(brs,3H)、1.61(brs,2H)、1.39(d,J=9.9Hz,1H)、0.75(d,J=11.4Hz,1H);LCMS(M+1)=495;TR=0.83分[カラム:ウォーターズ アクイティ BEH 18 2.1x50mm 1.7u;移動相A:水+0.05%TFA;移動相B:アセトニトリル+0.05%TFA;温度:40℃;勾配:1.5分間にわたって2−98%Bとする;流速:0.8mL/分]
b キラル分離条件:カラム:キラルパック AD 21x250mm 5u;流速:15mL/分;収集時間:22〜49分;装置:49;試料トレイ:4mLバイアル;溶媒A:100%ヘプタン;溶媒B:100%エタノール;バイアル:20;イソクラティック・コレクション・バイ:UV;開始%B:15;波長:254
11−クロロ−5−(ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル)−8−[(3−フルオロピリジン−2−イル)(オキサン−4−イル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエン
5−ブロモ−10,13−ジクロロ−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,11−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエンの合成と同様の操作に従って、標記化合物が収率95%にて3−ブロモ−7−クロロ−5H−ピロロ[3,2−b:4,5−c’]ジピリジンより合成された。LCMS(M+1)=475;TR=0.98分[カラム:ウォーターズ アクイティ BEH 18 2.1x50mm 1.7u;移動相A:水+0.05%TFA;移動相B:アセトニトリル+0.05%TFA;温度:40℃;勾配:1.5分間にわたって2−98%Bとする;流速:0.8mL/分]
20mLのシンチレーションバイアルに、3−ブロモ−7−クロロ−5−((3−フルオロピリジン−2−イル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5H−ピロロ[3,2−b:4,5−c’]ジピリジン(35mg、0.074ミリモル)、3,5−ジメチル−4−(トリブチルスタンニル)イソキサゾール(28.4mg、0.074ミリモル)、CuI(2.1mg、0.011ミリモル)、トリエチルアミン(14.9mg、0.147ミリモル)およびDMF(2mL)を添加した。アルゴンを通気し、つづいてPd(PPh3)4(6.0mg、5.15マイクロモル)を添加し、ついで100℃で2日間加熱した。反応物を濃縮し、1mLのメタノールに再び溶かして濾過した。その粗材料を分取性LC/MSを介して次の条件(カラム:エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;勾配:15分間にわたって15−55%Bとし、ついで100%Bで5分間保持する;流速:20mL/分)を用いて精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させた。その生成物の収率は12%であった。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 9.15(s,1H)、8.60−8.50(m,2H)、8.29(brs,2H)、7.79−7.64(m,2H)、7.50(dt,J=8.5、4.4Hz,1H)、6.16(d,J=11.0Hz,1H)、4.43−4.26(m,2H)、3.93−3.84(m,1H)、3.71(d,J=8.1Hz,1H)、3.21(t,J=11.4Hz,1H)、2.55(s,3H)、2.21(s,3H)、1.71−1.54(m,2H)、1.44−1.30(m,1H)、0.67(d,J=12.8Hz,1H);LCMS(M+1)=492;TR=0.84分[カラム:ウォーターズ アクイティ BEH 18 2.1x50mm 1.7u;移動相A:水+0.05%TFA;移動相B:アセトニトリル+0.05%TFA;温度:40℃;勾配:1.5分間にわたって2−98%Bとする;流速:0.8mL/分]
b キラル分離条件:カラム:キラルパック AD 21x250mm 5u;イソクラティック・コレクション・バイUV;開始%B:15;波長:254;流速:15mL/分、溶媒A:100%ヘプタン、溶媒B:100%エタノール;注入容量:250μL;収集時間:12〜28分
5−(ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル)−11−(1−エトキシエテニル)−8−[(S)−(4−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエン
1−[5−(ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル)−8−[(S)−(4−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエン−11−イル]エタン−1−オン
2−[5−(ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル)−8−[(S)−(4−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエン−11−イル]プロパン−2−オール
表3の化合物は、実施例331について記載される操作に従って、調製された:インコーポレートを必要とするならば、1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾールが10,13−ジクロロ−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,11−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエンの合成と同様の操作に従うことによりインストールされた。
2−[5−(4−エチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエン−11−イル]プロパン−2−オール
(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(145mg、1.28ミリモル)およびトリエチルアミン(0.45mL、3.2ミリモル)の0℃でのDCM(5mL)中溶液に、塩化メタンスルホニル(0.150mL、1.92ミリモル)を添加した。氷浴を取り外し、攪拌を30分間続けた。炭酸ナトリウム飽和溶液を添加することにより反応物をクエンチさせた。その反応物を酢酸エチルで希釈し、層を分離した。有機部をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して240mg(98%)を得た。それを次の工程に精製することなく直接用いた。1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 7.75(s,1H)、5.39(s,2H)、4.15(d,J=1.6Hz,3H)、3.06(s,3H)
乾燥フラスコに、ヨウ化銅(I)(717mg、3.77ミリモル)を充填し、窒素をフラッシュさせた。これにTHF(5mL)を添加した。得られた懸濁液を15分間激しく攪拌し、0℃に冷却し、臭化メチルマグネシウム(2.51mL、7.53ミリモル)で処理した。0℃で15分間攪拌した後、不均一な混合物を(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル メタンスルホナート(240mg、1.26ミリモル)のTHF(1mL+1mL濯ぎ液)中溶液で処理した。30分間攪拌した後、塩化アンモニウム飽和溶液を添加することにより反応物をクエンチさせ、酢酸エチルで希釈した。層を分離した。有機部を水中濃水酸化アンモニウムを混ぜたブラインで洗浄し、層を分離した。有機部をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して44mg(32%)を得た。1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 7.27(s,1H)、4.06(s,3H)、2.75(qd,J=7.6、0.6Hz,2H)、1.28(t,J=7.6Hz,3H)
バイアルに、5−ブロモ−11−クロロ−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエン(139mg、0.305ミリモル)、4−エチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール(44mg、0.396ミリモル)、酢酸テトラメチルアンモニウム(122mg、0.914ミリモル)、ジアセトキシパラジウム(27.3mg、0.122ミリモル)を充填した。バイアルに窒素をフラッシュさせた。これにN−メチルピロリジノン(2.0mL)を添加し、反応物を窒素流の下で10分間激しく攪拌した。そのバイアルを密封し、100℃に加熱し、その温度で一夜保持した。反応物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで2回洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮し、分取性HPLC(カラム:フェノメネックス・ルナ・アキシア;30x100mm;移動相A:10:90 メタノール:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 メタノール:水+0.1%TFA;勾配:15分間にわたって10−100%Bとする、次に100%Bで2分間保持する;流速:40mL/分)に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、濃縮した。得られた残留物を酢酸エチル/炭酸水素ナトリウム飽和溶液に懸濁させ、層を分離した。有機部をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して30mg(20%)を得た。LC/MS(M+H)=487.25;LC/MS TR=1.497分(カラム:アクイティBEH 18 21x50mm 1.7μm;移動相A:10:90 アセトニトリル:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 アセトニトリル:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:2分間にわたって0−100%Bとする;流速:1mL/分)
1ドラムのバイアルに、(S)−7−クロロ−3−(4−エチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−(フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5H−ピロロ[3,2−b:4,5−c’]ジピリジン(30mg、0.062ミリモル)、Cs2CO3(40.1mg、0.123ミリモル)およびジオキサン(616μL)を充填した。得られた溶液に窒素を15分間パージした。この混合物にイソプロペニルボロン酸ピナコールエステル(23μL、0.12ミリモル)、トリシクロヘキシルホスフィン(トルエン中1M、12μL、0.012ミリモル)、およびPd2(dba)3(5.6mg、6.2マイクロモル)を添加した。該バイアルを5分以上パージし、密封し、予め115℃に加熱した油浴に浸した。反応物をその温度で一夜攪拌した。反応物をEtOAcに注ぎ、水で、次にブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して濃縮した。カラムクロマトグラフィー(0→100%アセトン/DCM)に付して21mg(69%)を得た。LC/MS(M+H)=493.20;LC/MS TR=0.925分(カラム:アクイティBEH 18 21x50mm 1.7μm;移動相A:水+0.05%TFA;移動相B:アセトニトリル+0.05%TFA;温度:40℃;勾配:1.5分間にわたって2−98%Bとする;流速:0.8mL/分)
バイアルに、(S)−3−(4−エチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−(フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−7−(プロパ−1−エン−2−イル)−5H−ピロロ[3,2−b:4,5−c’]ジピリジン(21mg、0.043ミリモル)、2−プロパノール(0.5mL)、およびDCM(0.1mL)を充填した。得られた溶液を0℃浴に入れ、フェニルシラン(10.5μL、0.085ミリモル)で処理し、酸素でパージしてトリス(2,2,6,6−テトラメチル−3,5−ヘプタンジオナト)マンガン(III)(2.6mg、4.3マイクロモル)で処理した。そのバイアルを酸素で再びパージし、酸素のバルーン下にて0℃で30分間攪拌した。20%チオ硫酸ナトリウム水溶液を添加することで反応物をクエンチさせた。0℃で5分間攪拌した後、該反応物を酢酸エチルで希釈し、層を分離した。有機部を濃縮し、得られた残留物を分取性LC/MSを介して次の条件(カラム:エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;勾配:15分間にわたって20−60%Bとし、ついで100%Bで5分間保持する;流速:20mL/分)を用いて精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を通して乾燥させ、12.6mg(57%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 9.34(s,1H)、8.56(s,1H)、8.44(s,1H)、8.25(s,1H)、7.66(d,J=8.1Hz,2H)、7.38−7.32(m,2H)、7.31−7.25(m,1H)、5.80(d,J=11.0Hz,1H)、3.97(s,3H)、3.91(d,J=10.3Hz,1H)、3.76(d,J=9.5Hz,1H)、3.53−3.25(m,2H)、2.65(dquin,J=15.2、7.6Hz,2H)、2.55(s,3H)、1.71(d,J=12.1Hz,1H)、1.61(s,3H)、1.59(s,3H)、1.41−1.28(m,1H)、1.17(t,J=7.5Hz,3H)、1.06(d,J=12.5Hz,1H);LC/MS(M+H)=511.1
8−[(S)−(3−フルオロピリジン−2−イル)(オキサン−4−イル)メチル]−10−メタンスルホニル−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン−13−アミン
11−メタンスルホニル−13−メトキシ−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン
150mLの圧力フラスコに、(6−クロロ−2−メトキシピリジン−3−イル)ボロン酸(2.5g、13.3ミリモル)および2,5−ジブロモ−3−ニトロピリジン(3.38g、12.01ミリモル)を充填した。固体をTHF(60mL)に懸濁させた。混合物をPdCl2(dppf)−CH2Cl2アダクツ(0.545g、0.667ミリモル)およびK3PO4(2M、20mL、40ミリモル)で処理した。音波処理に付しながら混合物にアルゴンを5分間通気した。該フラスコに蓋をし、予め80℃に加熱した油浴にて加熱した。反応物を室温に冷却した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮してTHFを除去した。残りの水層を水でさらに希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して固体を得た。その材料をDCMおよび最少量の酢酸エチルに溶かし、フラッシュカラムクロマトグラフィー(80g ISCOカラム、0−30%酢酸エチル/ヘキサン(600mL)、次に50−100%(300mL))に付して精製した。同様のフラクションを濃縮して4.5g(78%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.94(d,J=2.0Hz,1H)、8.44(d,J=2.0Hz,1H)、7.97(d,J=8.0Hz,1H)、7.14(d,J=7.8Hz,1H)、3.89(s,3H);LC/MS(M+H)=345.95
丸底フラスコに、5−ブロモ−6’−クロロ−2’−メトキシ−3−ニトロ−2,3’−ビピリジン(3g、8.71ミリモル)およびビス(ジフェニルホスフィノ)エタン(4.34g、10.9ミリモル)を充填した。その固体を1,2−ジクロロベンゼン(9.80mL)に懸濁させた。フラスコに窒素をフラッシュさせた。反応物を攪拌しながら予め150℃に加熱した油浴にて加熱した。LCMSが反応の完了を示した後、該反応物を空気中に連続して1時間開放した。100℃に加熱しながら、溶媒を窒素流の下で除去した。100mLのDCMを反応混合物に直接添加し、室温で一夜攪拌した。白色の沈殿物を形成し、濾過により集められ、DCMで洗浄して683mg(23%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 12.18(s,1H)、8.61(d,J=2.3Hz,1H)、8.22(d,J=2.0Hz,1H)、7.30(s,1H)、4.09(s,3H);LC/MS(M+H)=313.95
丸底フラスコに、3−ブロモ−7−クロロ−9−メトキシ−5H−ピロロ[3,2−b:4,5−c’]ジピリジン(380mg、1.22ミリモル)およびTHF(15mL)を充填した。(R)−フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノール(467mg、2.43ミリモル)、トリフェニルホスフィン(638mg、2.43ミリモル)、およびトリエチルアミン(0.339mL、2.43ミリモル)を添加し、バイアルを氷水浴中で冷却した。ジ−tert−ブチル アゾジカルボキシラート(560mg、2.43ミリモル)を滴下して加え、その反応物を0℃で15分間攪拌し、その後で氷浴を取り外した。反応物を室温までの加温に供し、一夜攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をDCMに溶かし、24gと40gのISCO FCC結合カラムの上端部に移し、次に0−100%酢酸エチル/ヘキサン(合計で900mLの溶媒)で溶出した。同様のフラクションを合わせ、濃縮して650mg(93%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.79(d,J=1.8Hz,1H)、8.08(d,J=1.8Hz,1H)、7.48−7.33(m,4H)、7.29(s,1H)、7.23(s,1H)、5.30(d,J=11.0Hz,1H)、4.23(s,3H)、4.10(dd,J=11.9、2.9Hz,1H)、3.93(dd,J=12.0、3.3Hz,1H)、3.65−3.53(m,1H)、3.52−3.32(m,1H)、3.05(dt,J=11.4、3.6Hz,1H)、2.00(d,J=13.1Hz,1H)、1.65−1.51(m,1H)、1.45−1.33(m,1H)、1.02(d,J=13.3Hz,1H);LC/MS(M+H)=488.04
圧力容器に、(S)−3−ブロモ−7−クロロ−9−メトキシ−5−(フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5H−ピロロ[3,2−b:4,5−c’]ジピリジン(100mg、0.205ミリモル)、4−(2H3)メチル−1−メチル−5−(トリブチルスタンニル)−1H−1,2,3−トリアゾール(84mg、0.216ミリモル)、および(Ph3P)4Pd(23.7mg、0.021ミリモル)を充填した。固体をDMF(2.5mL)に懸濁させた。反応混合物を攪拌し、アルゴンを5分間通気させ、その後でヨウ化銅(I)(7.8mg、0.041ミリモル)およびトリエチルアミン(0.043mL、0.308ミリモル)を添加した。アルゴンを該混合物に5分間通気させ、該容器を予め100℃に加熱した油浴に入れた。反応物を攪拌しながら16時間加熱させ続けた。その反応物を室温に冷却し、シリンジフィルターを介して濾過し、過剰量の水および酢酸エチルで希釈した。有機層を除去し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を分取性HPLC(20−100%B;B溶媒 90%CH3CN/0.1%TFA+水、フェノメネックス・アキシア・ルナ(AXIA LUNA)C18 30x100mm、10ミクロン、254nm UV、30mL/分;TR 10.7分(所望の生成物))に付して精製した。同様のフラクションを合わせ、真空下で濃縮して70mg(61%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.63(d,J=1.5Hz,1H)、8.45(brs,1H)、7.68(d,J=7.3Hz,3H)、7.36(t,J=7.6Hz,2H)、7.31−7.23(m,1H)、5.85(d,J=11.1Hz,1H)、4.10(s,3H)、3.98(s,3H)、3.88(d,J=11.0Hz,1H)、3.74(d,J=12.1Hz,1H)、3.51−3.37(m,2H)、3.26(t,J=11.5Hz,1H)、2.12−2.03(m,3H)、1.72−1.63(m,1H)、1.62−1.46(m,1H)、1.36−1.20(m,2H)、0.94(d,J=12.2Hz,1H);LC/MS(M+H)=506.1
圧力容器に、11−クロロ−13−メトキシ−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12 トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン(20mg、0.040ミリモル)、メタンスルフィン酸ナトリウム(12.1mg、0.119ミリモル)、および銅(II)トリフルオロメタンスルホナート(14.3mg、0.040ミリモル)を充填した。その固体をDMSO(1mL)に溶かした。N,N’−ジメチルエチレンジアミン(0.013mL、0.119ミリモル)を加えた。該バイアルにアルゴンをパージし、蓋をし、予め100℃に加熱した油浴に入れた。反応物を4時間攪拌した。固体を濾過で除去し、濾液を分取性HPLC(カラム:ウォーター・エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 メタノール:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 メタノール:水+10mM酢酸アンモニウム;勾配:15分間にわたって10−50%Bとし、ついで100%Bで5分間保持する;流速:20mL/分)に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を通して乾燥させ、4.9mg(21%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.74(s,1H)、8.56(brs,1H)、7.67(d,J=7.7Hz,2H)、7.36(t,J=7.2Hz,2H)、7.29(t,J=7.9Hz,1H)、6.11(d,J=11.7Hz,1H)、4.20(s,3H)、4.16−4.07(m,1H)、3.99(s,3H)、3.93−3.84(m,3H)、3.73(d,J=9.2Hz,1H)、3.56−3.44(m,1H)、3.42(s,3H)、3.24(t,J=11.7Hz,1H)、3.18(d,J=5.1Hz,3H)、1.69(brs,2H)、1.33(d,J=9.5Hz,1H)、0.88(d,J=13.6Hz,1H);LC/MS(M+H)=550.25
11−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)−13−メトキシ−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン
2−{13−メトキシ−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン−11−イル}プロパン−2−オール
2−{8−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)(フェニル)メチル]−13−メトキシ−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン−11−イル}プロパン−2−オール
3−ブロモ−7−クロロ−9−メトキシ−5H−ピロロ[3,2−b:4,5−c’]ジピリジン(1.0g、3.2ミリモル)、4−(2H3)メチル−1−メチル−5−(トリブチルスタンニル)−1H−1,2,3−トリアゾール(36.9mg、0.102ミリモル)、CuI(0.091g、0.480ミリモル)、Pd(PPh3)4(0.259g、0.224ミリモル)、トリエチルアミン(0.892mL、6.40ミリモル)およびDMF(20mL)を20mLのシンチレーションバイアルに秤量して入れ、アルゴン下で密封した。該バイアルを予め100℃に加熱した反応ブロックに置き、16時間攪拌した。反応物を加熱しながら真空下で濃縮乾固させた。その粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー(40g ISCO レジセップ 0−40% 10%(EtOAc中2M NH3)/EtOAc)に付して精製し、734mg(69%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 8.61(d,J=1.8Hz,1H)、8.08(d,J=2.0Hz,1H)、7.31(s,1H)、4.12(s,3H)、4.00(s,3H)
20mLのバイアルに、11−クロロ−13−メトキシ−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエン(150mg、0.452ミリモル)およびDCM(10mL)を充填した。(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)(フェニル)メタノール(205mg、0.904ミリモル)、Ph3P(237mg、0.904ミリモル)およびトリエチルアミン(0.126mL、0.904ミリモル)を加え、該バイアルを0℃に冷却した。DIAD(0.088mL、0.452ミリモル)を添加した。該反応物を0℃で15分間攪拌し、室温にて一夜加温させた。反応混合物を真空下で濃縮した。この残渣をDCMに溶かし、40g ISCOシリカカラムの上端部に移し、0−100%B(B=10%メタノール中2M NH3/酢酸エチル)/ヘキサン(合計で750mLの溶媒)で溶出した。同様のフラクションを合わせ、濃縮して100mg(41%)を得た。LC/MS(M+H)=540.25;HPLC条件:TR=4.27分;純度98%:カラム:フェノメネックス・ルナ C18 2x50mm(4分勾配)10−90%水性メタノール(0.1%TFAを含有する)で溶出する;0.8mL/分;254nmでモニター観察;温度:40℃
圧力容器に、11−クロロ−8−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)(フェニル)メチル]−13−メトキシ−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン(50mg、0.093ミリモル)、トリブチル(1−エトキシビニル)スタンナン(36.8mg、0.102ミリモル)、およびPdCl2(dppf)−CH2Cl2アダクツ(7.6mg、9.3マイクロモル)を充填した。その固体をジオキサン(3mL)に懸濁させた。アルゴンを該混合物に5分間通気した。その容器を予め100℃に加熱した油浴に入れた。反応物を攪拌しながら16時間加熱させ続けた。反応物を室温に冷却した。その混合物をシリンジフィルターを介して濾過し、真空下で濃縮した。残留物を10mLのTHFに溶かし、2mLの2M HCl溶液で攪拌しながら室温で2時間処理した。該溶液をK2CO3水溶液で秀和し、酢酸エチルで抽出し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。その材料をDCMに溶かし、フラッシュカラムクロマトグラフィー(24+40g ISCOカラム、0−50%、次に50−100%のB:ヘキサン中に10%メタノール中2Mアンモニア/酢酸エチル(900mL))に付して精製した。同様のフラクションを濃縮して40mg(39%)を得た。LC/MS(M+H)=548.30;HPLC条件:TR=4.15分;純度 99%:カラム:フェノメネックス・ルナ C18 2x50mm(4分勾配)10−90%水性メタノール(0.1%TFAを含有する)で溶出する;0.8mL/分;254nmでモニター観察;温度:40℃
20mLのバイアルに、1−{8−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)(フェニル)メチル]−13−メトキシ−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン−11−イル}エタン−1−オン(40mg、0.073ミリモル)およびTHF(3mL)を充填した。バイアルを0℃に冷却し、臭化メチルマグネシウム(ジエチルエーテル中3M、0.146mL、0.438ミリモル)を添加した。該反応物を室温までの加温に供しながら、それを1時間攪拌した。室温にて1時間経過した後、その混合物を塩化アンモニウム飽和溶液でクエンチさせ、酢酸エチルで希釈した。その混合物を分離漏斗に移し、層を分離した。ブラインを添加してエマルジョンを崩壊させた。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下にて濃縮してオフホワイトの残留物を得た。反応混合物中の固体を濾過し、この材料をキラル分離(キラルセル OD分取性カラム、21x250mm、10μm;移動相:32分間にわたって15%エタノール/ヘプタンとする、流速:15.0mL/分;UVを254nmでモニター観察;TR=エナンチオマーA:14.7分;エナンチオマーB:21.1分)に供した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、蒸発を通して乾燥させ、9.1mg(22%)のエナンチオマーAおよび12.1mg(29%)のエナンチオマーBを得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.57(d,J=1.8Hz,1H)、8.39(brs,1H)、7.90(brs,1H)、7.65(d,J=7.7Hz,2H)、7.43−7.31(m,2H)、7.31−7.21(m,1H)、5.82(d,J=11.7Hz,1H)、5.30(s,1H)、4.10(s,3H)、4.00(s,3H)、2.16−2.03(m,2H)、2.03−1.84(m,3H)、1.83−1.67(m,1H)、1.58(d,J=9.2Hz,8H)、1.39−1.17(m,2H);LC/MS(M+H)=564.33
12−クロロ−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン
圧力フラスコに、(5−クロロピリジン−3−イル)ボロン酸(5g、31.8ミリモル)および2,5−ジブロモ−3−ニトロピリジン(8.06g、28.6ミリモル)を充填した。固体をTHF(100mL)に懸濁させた。その混合物をPdCl2(dppf)−CH2Cl2アダクツ(1.297g、1.589ミリモル)およびK3PO4(2M、47.7mL、95ミリモル)で処理した。音波処理に付しながら該混合物にアルゴンを5分間通気した。そのフラスコに蓋をし、予め80℃に加熱した油浴にて2時間加熱した。反応物を室温に冷却し、濾過し、濾液を濃縮してTHFを除去した。残りの水層を水でさらに希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して固体を得た。その材料をエタノールでトリチュレートし、残りの褐色の固体(6.8g、68%)を真空下で乾燥させた。LC/MS(M+H)=315.97;HPLC条件:TR=3.73分:カラム:フェノメネックス・ルナ C18 2x50mm(4分勾配)10−90%水性メタノール(0.1%TFAを含有する)で溶出する;0.8mL/分;254nmでモニター観察;温度:40℃
丸底フラスコに、5−ブロモ−5’−クロロ−3−ニトロ−2,3’−ビピリジン(3g、9.54ミリモル)およびビス(ジフェニルホスフィノ)エタン(4.75g、11.9ミリモル)を充填した。その固体を1,2−ジクロロベンゼン(10.7mL)に懸濁させた。フラスコに窒素をフラッシュさせた。該反応物を攪拌しながら予め150℃に加熱した油浴にて加熱した。LCMSが反応の完了を示した後、該反応物を空気中に連続して1時間開放した。溶媒を100℃に加熱しながら窒素流の下で除去した。反応混合物を100mLのDCMで希釈し、0℃で攪拌し、一夜室温までの加温に供した。白色の沈殿物(175mg、6%)を形成し、濾過により集め、DCMで洗浄した。TLC:30%B/ヘキサン(B:10%メタノール中2M NH3/EtOAc);Rf=0.40;他の異性体 Rf=0.67. LC/MS(M+H)=283.98;HPLC条件:TR=3.84分:カラム:フェノメネックス・ルナ C18 2x50mm(4分勾配)10−90%水性メタノール(0.1%TFAを含有する)で溶出する;0.8mL/分;254nmでモニター観察;温度:40℃
100mLの丸底フラスコに、3−ブロモ−8−クロロ−5H−ピロロ[2,3−b:4,5−b’]ジピリジン(425mg、1.50ミリモル)およびDCM(20mL)を充填した。(R)−フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノール(578mg、3.01ミリモル)、Ph3P(789mg、3.01ミリモル)、およびトリエチルアミン(0.419mL、3.01ミリモル)を加え、該バイアルを0℃に冷却した。DIAD(0.585mL、3.01ミリモル)を添加し、該反応物を0℃で15分間攪拌した。反応物を室温までの加温に一夜供した。反応混合物を真空下で濃縮した。残留物をDCMに溶かし、80g ISCOシリカカラムの先端部に移し、0−100%酢酸エチル/ヘキサン(合計で900mLの溶媒)で溶出した。同様のフラクションを合わせ(Rf 0.67、50%EA/ヘキサン中)、濃縮して560mg(82%)を得た。LC/MS(M+H)=457.9;HPLC条件:TR=1.21分:カラム:フェノメネックス・ルナ C18 2x50mm(4分勾配)10−90%水性メタノール(0.1%TFAを含有する)で溶出する;0.8mL/分;254nmでモニター観察;温度:40℃
圧力容器に、(S)−3−ブロモ−8−クロロ−5−(フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5H−ピロロ[2,3−b:4,5−b’]ジピリジン(50mg、0.11ミリモル)、4−(2H3)メチル−1−メチル−5−(トリブチルスタンニル)−1H−1,2,3−トリアゾール(44.7mg、0.115ミリモル)および(Ph3P)4Pd(12.7mg、11.0マイクロモル)を充填した。固体をDMF(2mL)に懸濁させ、アルゴンを通気しながら5分間攪拌した。これにヨウ化銅(I)(4.2mg、0.022ミリモル)およびトリエチルアミン(0.031mL、0.22ミリモル)を添加した。アルゴンを該混合物に5分間通気し、次に該容器を予め100℃に加熱した油浴に16時間入れた。その反応物を室温に冷却した。混合物をシリンジフィルターを介して濾過し、次にDMFで希釈し、分取性HPLC:(20−100%B;B溶媒:90%CH3CN/0.1%TFA+水、フェノメネックス・アキシア・ルナ C18 30x100mm、10ミクロン、254nm UV、30mL/分;TR 13.7分)に付して精製した。同様のフラクションを合わせ、次に真空下で濃縮して50mg(91%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 8.79(d,J=2.5Hz,1H)、8.74(d,J=2.5Hz,1H)、8.67(d,J=1.8Hz,1H)、8.62(s,1H)、7.80(d,J=7.3Hz,2H)、7.37−7.29(m,2H)、7.29−7.17(m,1H)、5.92(d,J=9.5Hz,1H)、4.04(s,3H)、3.88(d,J=8.5Hz,1H)、3.80−3.57(m,2H)、3.45−3.35(m,1H)、1.60−1.49(m,1H)、1.46−1.35(m,1H)、1.32−1.22(m,1H)、1.21−1.04(m,2H);LC/MS(M+H)=476.31
メチル 5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン−12−カルボキシラート
圧力フラスコに、メチル 5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ニコチナート(1.4g、5.32ミリモル)および2,5−ジブロモ−3−ニトロピリジン(1.35g、4.79ミリモル)を充填した。固体をTHF(40mL)に懸濁させた。その混合物をPdCl2(dppf)−CH2Cl2アダクツ(0.217g、0.266ミリモル)およびK3PO4(2M、8mL、16ミリモル)で処理した。音波処理に付しながらアルゴンをその混合物に5分間通気した。フラスコに蓋をし、予め80℃に加熱した油浴に入れた。2時間後、該容器を室温に冷却し、反応混合物を濾過した。濾液を真空下で略乾固するまで濃縮させた。残りの水層を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。ブラインを加え、有機層を除去し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して2.14g(95%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 9.35(d,J=2.0Hz,1H)、9.02(d,J=2.0Hz,1H)、8.94(d,J=2.3Hz,1H)、8.57−8.43(m,2H)、4.01(s,3H);LC/MS(M+H)=348.10
丸底フラスコに、メチル 5−ブロモ−3−ニトロ−[2,3’−ビピリジン]−5’−カルボキシラート(450mg、1.33ミリモル)およびビス(ジフェニルホスフィノ)エタン(663mg、1.66ミリモル)を充填した。その固体を1,2−ジクロロベンゼン(1.5mL)に懸濁させた。フラスコを窒素でフラッシュさせた。反応物を予め150℃に加熱した油浴にて攪拌しながら加熱した。LCMSが反応の完了を示した後、該反応物を空気中に連続して1時間開放した。100℃に加熱しながら窒素流の下で溶媒を除去した。反応混合物を75mLのDCMで希釈し、0℃で攪拌し、次に室温への加温に一夜供した。白色の沈殿物を形成し、それを濾過で集め、DCMで洗浄した(150mg;31%)。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 12.69(s,1H)、9.14(d,J=1.9Hz,1H)、8.98(d,J=2.2Hz,1H)、8.69(d,J=1.9Hz,1H)、8.22(d,J=1.9Hz,1H)、3.94(s,3H);LC/MS(M+H)=308.05
丸底フラスコに、0℃にてメチル 3−ブロモ−5H−ピロロ[2,3−b:4,5−b’]ジピリジン−8−カルボキシラート(100mg、0.327ミリモル)、(R)−フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノール(126mg、0.653ミリモル)、Ph3P(171mg、0.653ミリモル)、およびDCM(10mL)を充填した。DIAD(0.127mL、0.653ミリモル)を該懸濁液に滴下して加えた。反応物を室温までの加温に供し、16時間攪拌した。その反応混合物を真空下で濃縮した。残留物を最少量のDCMに溶かし、24gと40gの併用したISCOシリカカラムの上端部に移した。該材料を0−100%酢酸エチル/ヘキサン(1000mL)で溶出した。同様のフラクションを合わせ、減圧下で濃縮して150mg(95%)を得た。LC/MS(M+H)=480.20;HPLC条件:TR=4.27分:カラム:フェノメネックス C18 2x50mm(4分勾配)10−90%水性メタノール(0.1%TFAを含有する)で溶出する;0.8mL/分;254nmでモニター観察;温度:40℃
圧力容器に、(S)−メチル 3−ブロモ−5−(フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5H−ピロロ[2,3−b:4,5−b’]ジピリジン−8−カルボキシラート(112mg、0.233ミリモル)、4−(2H3)メチル−1−メチル−5−(トリブチルスタンニル)−1H−1,2,3−トリアゾール(95mg、0.245ミリモル)、(Ph3P)4Pd(26.9mg、0.023ミリモル)を充填した。その固体をDMF(3mL)に懸濁させた。該懸濁液を攪拌してアルゴンを5分間通気し、その後でヨウ化銅(I)(8.9mg、0.047ミリモル)およびトリエチルアミン(0.049mL、0.350ミリモル)を添加した。その混合物にアルゴンを5分間通気し、次に該溶液を予め100℃に加熱した油浴に16時間入れた。反応物を室温に冷却し、シリンジフィルターを通して濾過した。その材料を分取性HPLC(20−100%B;B溶媒 90%CH3CN/0.1%TFA+水、フェノメネックス・アキシア・ルナ C18 30x100mm、10ミクロン、254nm UV、30mL/分;TR 11.4分))に付して精製した。同様のフラクションを合わせ、次に真空下で濃縮して89mg(65%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 9.29(d,J=2.2Hz,1H)、9.05(d,J=1.8Hz,1H)、8.72(d,J=1.8Hz,1H)、8.66(brs,1H)、7.82(d,J=7.3Hz,2H)、7.39−7.29(m,2H)、7.29−7.18(m,1H)、6.00(brs,1H)、4.04(s,3H)、3.96(s,3H)、3.93−3.80(m,1H)、3.74(d,J=11.7Hz,2H)、1.77(s,1H)、1.54(brs,1H)、1.41(d,J=8.1Hz,1H)、1.34−1.17(m,1H)、1.12(d,J=12.1Hz,1H);LC/MS(M+H)=500.40
2−{5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン−12−イル}プロパン−2−オール
2−[5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン−12−イル]プロパン−2−オール
圧力容器に、(S)−メチル 3−ブロモ−5−(フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5H−ピロロ[2,3−b:4,5−b’]ジピリジン−8−カルボキシラート(126mg、0.262ミリモル)、1,4−ジメチル−5−(トリブチルスタンニル)−1H−1,2,3−トリアゾール(106mg、0.275ミリモル)、および(Ph3P)4Pd(30.3mg、0.026ミリモル)を充填した。その固体をDMF(3mL)に懸濁させた。該懸濁液を攪拌し、アルゴンを5分間通気し、その後でヨウ化銅(I)(9.99mg、0.052ミリモル)およびトリエチルアミン(0.055mL、0.393ミリモル)を添加した。その混合物にアルゴンが5分間通気され、次に容器を予め100℃に加熱した油浴に入れた。反応物を攪拌しながら16時間加熱し続けさせた。反応物を室温に冷却し、シリンジフィルターを通して濾過した。その材料を分取性HPLC(20−100%B;B溶媒 90%CH3CN/0.1%TFA+水、フェノメネックス・アキシア・ルナ C18 30x100mm、10ミクロン、254nm UV、30mL/分;TR 11.5分)に付して精製した。同様のフラクションを合わせ、次に真空下で濃縮して135mg(83%)を得た。LC/MS(M+H)=497.20;HPLC条件:TR=3.80分:カラム:フェノメネックス C18 2x50mm(4分勾配)10−90%水性メタノール(0.1%TFAを含有する)で溶出する;0.8mL/分;254nmでモニター観察;温度:40℃
20mLのバイアルに、(S)−メチル 3−(1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−(フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5H−ピロロ[2,3−b:4,5−b’]ジピリジン−8−カルボキシラート(60mg、0.121ミリモル)、およびTHF(3mL)を充填した。臭化メチルマグネシウム(ジエチルエーテル中3M、0.60mL、1.8ミリモル)を添加した。室温で1時間経過した後、室温で攪拌しながら該反応物をNH4Cl飽和溶液でクエンチさせた。これに酢酸エチルを攪拌しながら添加した。その混合物を分離漏斗に移し、層を分離した。ブラインを添加してエマルジョンを崩壊させた。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して黄色の残留物を得た。該残留物を2mLのDMFに溶かした。固体を濾過で除去し、濾液を分取性HPLC(カラム:ウォーター・エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 メタノール:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 メタノール:水+10mM酢酸アンモニウム;勾配:15分間にわたって25−65%Bとし、ついで100%Bで5分間保持する;流速:20mL/分)に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を通して乾燥させ、14.3mg(24%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.89(d,J=2.2Hz,1H)、8.68(d,J=2.2Hz,1H)、8.60(d,J=1.5Hz,1H)、8.55(brs,1H)、7.81(d,J=7.7Hz,2H)、7.36−7.28(m,2H)、7.28−7.17(m,1H)、5.92(brs,1H)、4.03(s,3H)、3.88(d,J=10.6Hz,1H)、3.75(d,J=9.2Hz,2H)、3.37(s,1H)、3.26(t,J=12.3Hz,1H)、2.31(s,3H)、1.61(s,6H)、1.53(brs,1H)、1.45−1.34(m,1H)、1.34−1.18(m,1H)、1.13(d,J=14.3Hz,1H);LC/MS(M+H)=497.25
2−[5−(ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル)−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン−12−イル]プロパン−2−オール
3,5−ジメチルイソキサゾール(1.20g、12.4ミリモル)のTHF(25mL)中溶液を−78℃に冷却した。これにブチルリチウム(5.93mL、14.8ミリモル)を窒素下にて滴下して加えた。この混合物を0.5時間攪拌させた。次にトリブチルクロロスタンナン(4.15g、12.4ミリモル)を滴下して加えた。反応物を−78℃で10分間攪拌し、冷却浴を取り外し、反応物を室温までの加温に1時間供した。該反応物を15mLのNH4Cl飽和溶液でクエンチさせ、ついで15mLの10%水性LiClで希釈した。層を分離し、水層をジエチルエーテル(3x20mL)で抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させて濾過した。濾液を濃縮し、80g シリカゲルカラムでフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して2−30%EtOAc/ヘキサンを用いて精製し、3.21g(67%)を得た。
20mLの圧力容器に、(S)−メチル 3−ブロモ−5−(フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5H−ピロロ[2,3−b:4,5−b’]ジピリジン−8−カルボキシラート(97mg、0.202ミリモル)、3,5−ジメチル−4−(トリブチルスタンニル)イソキサゾール(82mg、0.212ミリモル)、および(Ph3P)4Pd(23.3mg、0.020ミリモル)を充填した。該固体をDMF(3mL)に懸濁させた。該懸濁液を攪拌し、そこにアルゴンを5分間通気させ、その後でヨウ化銅(I)(7.7mg、0.040ミリモル)およびトリエチルアミン(0.042mL、0.303ミリモル)を添加した。その混合物にアルゴンが5分間通気され、次に該容器を予め100℃に加熱した油浴に入れた。攪拌しながら反応物を16時間加熱させ続けた。反応物を室温に冷却し、シリンジフィルターを介して濾過した。該材料を分取性HPLC(20−100%B;B溶媒 90%CH3CN/0.1%TFA+水、フェノメネックス・アキシア・ルナ C18 30x100mm、10ミクロン、254nm UV、30mL/分;TR 12.0分))に付して精製した。同様のフラクションを合わせ、次に真空下で濃縮して47mg(47%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 9.22(d,J=2.3Hz,1H)、8.98(d,J=2.3Hz,1H)、8.58(d,J=1.5Hz,1H)、8.52(s,1H)、7.77(d,J=7.3Hz,2H)、7.35−7.23(m,3H)、5.91(d,J=10.0Hz,1H)、3.95(s,3H)、3.89(d,J=11.0Hz,1H)、3.74(d,J=11.8Hz,1H)、3.42(s,1H)、3.26(d,J=1.5Hz,1H)、2.11−2.07(m,6H)、1.59(s,1H)、1.51(brs,1H)、1.45(d,J=4.3Hz,1H)、1.36−1.27(m,1H)、1.07(d,J=10.0Hz,1H)、0.89(t,J=7.3Hz,1H);LC/MS(M+H)=497.25
20mLのバイアルに、(S)−メチル 3−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−5−(フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5H−ピロロ[2,3−b:4,5−b’]ジピリジン−8−カルボキシラート(41mg、0.083ミリモル)、およびTHF(3mL)を充填した。臭化メチルマグネシウム(ジエチルエーテル中3M、0.41mL、1.23ミリモル)を添加した。室温で1時間経過した後、室温で攪拌しながら該反応物をNH4Cl飽和溶液でクエンチさせた。これに酢酸エチルを攪拌しながら添加した。その混合物を分離漏斗に移し、層を分離した。ブラインを添加してエマルジョンを崩壊させた。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して黄色の残留物を得た。該残留物を2mLのDMFに溶かした。固体を濾過で除去し、分取性HPLC(カラム:ウォーター・エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 メタノール:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 メタノール:水+10mM酢酸アンモニウム;勾配:20分間にわたって30−70%Bとし、ついで100%Bで5分間保持する;流速:20mL/分)に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を通して乾燥させ、18.7mg(45%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.80(d,J=2.2Hz,1H)、8.60(d,J=2.2Hz,1H)、8.44(s,1H)、8.37(s,1H)、7.75(d,J=7.3Hz,2H)、7.35−7.27(m,2H)、7.27−7.14(m,1H)、5.80(brs,1H)、4.34(s,2H)、3.88(d,J=12.5Hz,1H)、3.74(d,J=11.0Hz,1H)、3.37(d,J=6.6Hz,1H)、3.31−3.17(m,1H)、2.55(s,6H)、1.59(s,6H)、1.51(d,J=13.2Hz,1H)、1.47−1.35(m,1H)、1.31−1.15(m,1H)、1.08(d,J=11.0Hz,1H);LC/MS(M+H)=497.1
2−{8−[(S)−(3−フルオロピリジン−2−イル)(オキサン−4−イル)メチル]−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−3,8,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン−12−イル}プロパン−2−オール
丸底フラスコに、0℃にてメチル 3−ブロモ−5H−ピロロ[2,3−b:4,5−b’]ジピリジン−8−カルボキシラート(159mg、0.519ミリモル)、(R)−(3−フルオロピリジン−2−イル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノール(219mg、1.04ミリモル)、Ph3P(272mg、1.04ミリモル)およびDCM(10mL)を充填した。この懸濁液にDIAD(0.202mL、1.04ミリモル)を滴下して加えた。氷浴を取り外し、反応物を室温までの加温に供し、16時間攪拌した。該反応混合物を真空下で濃縮した。残留物を最少量のDCMに溶かし、40g ISCOシリカゲルカラムの上端部に移した。該材料を0−100%酢酸エチル/ヘキサン(1000mL)で溶出した。同様のフラクションを合わせ真空下で濃縮して420mg(81%)を得た。LC/MS(M+H)=499.10;HPLC条件:TR=4.31分:カラム:フェノメネックス C18 2x50mm(4分勾配)10−90%水性メタノール(0.1%TFAを含有する)で溶出する;0.8mL/分;254nmでモニター観察;温度:40℃
圧力容器に、(S)−メチル 3−ブロモ−5−((3−フルオロピリジン−2−イル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5H−ピロロ[2,3−b:4,5−b’]ジピリジン−8−カルボキシラート(260mg、0.521ミリモル)、4−(2H3)メチル−1−メチル−5−(トリブチルスタンニル)−1H−1,2,3−トリアゾール(213mg、0.547ミリモル)、および(Ph3P)4Pd(60.2mg、0.052ミリモル)を充填した。該固体をDMF(4mL)に懸濁させた。該懸濁液を攪拌し、アルゴンを5分間通気し、その後でヨウ化銅(I)(19.8mg、0.104ミリモル)およびトリエチルアミン(0.109mL、0.781ミリモル)を添加した。アルゴンがその混合物に5分間通気され、その容器を予め100℃に加熱した油浴に入れた。16時間後、該反応物を室温に冷却し、シリンジフィルターを介して濾過した。該材料を分取性HPLC:(20−100%B;B溶媒 90%CH3CN/0.1%TFA+水、フェノメネックス・アキシア・ルナ C18 30x100mm、10ミクロン、254nm UV、30mL/分;TR 9.6分))に付して精製した。同様のフラクションを合わせ、次に真空下で濃縮して180mg(57%)を得た。LC/MS(M+H)=519.1;TR=0.85分 カラム:ウォーターズ アクイティ BEH 18 2.1x50mm 1.7u;移動相A:水+0.05%TFA;移動相B:アセトニトリル+0.05%TFA;温度:40℃;勾配:1.5分間にわたって2−98%Bとする;流速:0.8mL/分
50mLの丸底フラスコに、メチル 8−[(S)−(3−フルオロピリジン−2−イル)(オキサン−4−イル)メチル]−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−3,8,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン−12−カルボキシラート(75mg、0.145ミリモル)およびTHF(10mL)を充填した。臭化メチルマグネシウム(ジエチルエーテル中3M、0.72mL、2.16ミリモル)を添加した。室温にて1時間経過した後、室温で攪拌しながら該反応物をNH4Cl飽和溶液でクエンチさせた。酢酸エチルを攪拌しながら添加した。その混合物を分離漏斗に移し、層を分離した。ブラインを添加してエマルジョンを崩壊させた。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して黄色の残留物を得た。該残留物を2mLのDMFに溶かした。固体を濾過で除去し、濾液を分取性HPLC(カラム:ウォーター・エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 メタノール:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 メタノール:水+10mM酢酸アンモニウム;勾配:20分間にわたって15−55%Bとし、ついで100%Bで5分間保持する;流速:20mL/分)に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を通して乾燥させ、33.0mg(44%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.85(d,J=1.8Hz,1H)、8.68(d,J=2.2Hz,1H)、8.63(d,J=1.5Hz,1H)、8.60−8.52(m,2H)、7.71(t,J=9.2Hz,1H)、7.48(dt,J=8.5、4.4Hz,1H)、6.66(d,J=11.4Hz,1H)、5.37(s,1H)、4.04(s,3H)、3.84(d,J=12.1Hz,1H)、3.68(d,J=9.9Hz,1H)、3.21(t,J=11.6Hz,1H)、1.66−1.54(m,8H)、1.43(d,J=8.4Hz,1H)、1.23(dd,J=12.3、4.2Hz,1H)、0.83(d,J=12.8Hz,1H);LC/MS(M+H)=519.30
2−{8−[(5−クロロピリジン−2−イル)(オキサン−4−イル)メチル]−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−3,8,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン−12−イル}プロパン−2−オール
丸底フラスコに、0℃にてメチル 3−ブロモ−5H−ピロロ[2,3−b:4,5−b’]ジピリジン−8−カルボキシラート(75mg、0.245ミリモル)、(5−クロロピリジン−2−イル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノール(112mg、0.490ミリモル)、Ph3P(129mg、0.490ミリモル)、およびDCM(5mL)を充填した。この懸濁液に、DIAD(0.095mL、0.490ミリモル)を滴下して加えた。氷浴を取り外し、反応物を室温までの加温に供し、16時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残留物を最少量の新たなDCMに溶かし、40g ISCOシリカゲルカラムの上端部に移した。該材料を0−100%酢酸エチル/ヘキサン(1100mL)で溶出した。同様のフラクションを合わせ、真空下で濃縮して145mg(57%)を得た。LC/MS(M+H)=516.8;TR=1.16分間;カラム:ウォーターズ アクイティ BEH 18 2.1x50mm 1.7u;移動相A:水+0.05%TFA;移動相B:アセトニトリル+0.05%TFA;温度:40℃;勾配:1.5分間にわたって2−98%Bとする;流速:0.8mL/分
圧力容器に、メチル 3−ブロモ−5−((5−クロロピリジン−2−イル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5H−ピロロ[2,3−b:4,5−b’]ジピリジン−8−カルボキシラート(126mg、0.244ミリモル)、4−(2H3)メチル−1−メチル−5−(トリブチルスタンニル)−1H−1,2,3−トリアゾール(100mg、0.257ミリモル)、(Ph3P)4Pd(28.2mg、0.024ミリモル)を充填した。その固体をDMF(2mL)に懸濁させた。該懸濁液を攪拌し、アルゴンを5分間通気し、その後でヨウ化銅(I)(9.3mg、0.049ミリモル)およびトリエチルアミン(0.051mL、0.366ミリモル)を添加した。アルゴンがその混合物に5分間通気され、次に該容器を予め100℃に加熱した油浴に入れた。反応物を攪拌しながら16時間加熱した。反応物を室温に冷却し、シリンジフィルターを通して濾過した。その材料を分取性HPLC(20−100%B;B溶媒 90%CH3CN/0.1%TFA+水、フェノメネックス・アキシア・ルナ C18 30x100mm、10ミクロン、254nm UV、30mL/分;TR 11.5分)に付して精製した。同様のフラクションを合わせ、次に真空下で濃縮して70mg(43%)を得た。LC/MS(M+H)=535.25;HPLC条件:TR=2.25分;カラム:フェノメネックス C18 2x50mm(4分勾配)10−90%水性メタノール(0.1%TFAを含有する)で溶出する;0.8mL/分;254nmでモニター観察;温度:40℃
50mLの丸底フラスコに、メチル 8−[(5−クロロピリジン−2−イル)(オキサン−4−イル)メチル]−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−3,8,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン−12−カルボキシラート(70mg、0.131ミリモル)およびTHF(10mL)を充填した。臭化メチルマグネシウム(ジエチルエーテル中3M、0.65mL、1.95ミリモル)を添加した。反応物を室温で16時間攪拌した。室温で攪拌しながら該反応物をNH4Cl飽和溶液でクエンチさせた。これに酢酸エチルを攪拌しながら添加した。その混合物を分離漏斗に移し、層を分離した。ブラインを添加してエマルジョンを崩壊させた。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して黄色の残留物を得た。該残留物を2mLのDMFに溶かした。反応混合物中の固体を濾過し、この材料(8mg)をキラル分離(キラルセルOD分取性カラム、21x250mm、10μm;移動相:42分間にわたって15%エタノール/ヘプタンとする;流速:15.0mL/分;UVを254nmでモニター観察;TR=エナンチオマーA:22.5分;エナンチオマーB:30.1分)に供した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、蒸発を通して乾燥させ、2.5mg(4%)のエナンチオマーAおよび2.6mg(4%)のエナンチオマーBを得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.85(d,J=1.8Hz,1H)、8.69(d,J=2.2Hz,1H)、8.67−8.60(m,2H)、8.55(s,1H)、7.91(dd,J=8.4、2.6Hz,1H)、7.69(d,J=8.1Hz,1H)、6.25(d,J=9.5Hz,1H)、4.06(s,3H)、3.85(d,J=9.9Hz,1H)、3.70(d,J=12.5Hz,1H)、3.23(s,1H)、1.66−1.58(m,7H)、1.58−1.52(m,1H)、1.52−1.41(m,1H)、1.30−1.13(m,2H)、0.96(d,J=12.8Hz,1H);LC/MS(M+H)=535.1
2−{5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−8−[1−(ピリジン−2−イル)ブチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン−11−イル}プロパン−2−オール
1−ブロモプロパン(369mg、3.0ミリモル)を、外界温度にて、マグネシウム(72.9mg、3.0ミリモル)およびヨウ素(1結晶)のTHF(2.6mL)中の攪拌懸濁液に滴下して加えた。反応混合物を1時間攪拌し、それを氷水浴にて冷却した。5−フルオロピコリンアルデヒド(250mg、2.0ミリモル)を滴下して加えた。次に反応混合物を1時間攪拌した。該反応混合物を塩化アンモニウム飽和溶液(5mL)でクエンチさせ、酢酸エチル(40mL)および水(30mL)で希釈した。生成物を有機相に抽出し、その後で層を分離した。水層を別部の酢酸エチル(50mL)で抽出し、有機部を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させた。揮発性物質を減圧下で除去した。粗反応材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン中酢酸エチル(0−100%)を用いて精製した。1−(5−フルオロピリジン−2−イル)ブタン−1−オール(243mg、72%収率)を淡黄色の油状物として単離した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.46(d,J=3.0Hz,1H)、7.74−7.62(m,1H)、7.53(dd,J=8.7、4.7Hz,1H)、5.35(d,J=5.0Hz,1H)、4.67−4.48(m,1H)、1.76−1.62(m,1H)、1.62−1.52(m,1H)、1.43−1.25(m,2H)、0.91−0.79(m,3H);LC/MS(M+H)=170.05
ジ−tert−ブチル アゾジカルボキシラート(163mg、0.71ミリモル)/THF(3.5mL)を、5−ブロモ−11−クロロ−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエン(100mg、0.354ミリモル)、1−(5−フルオロピリジン−2−イル)ブタン−1−オール(120mg、0.71ミリモル)、トリフェニルホスフィン(186mg、0.71ミリモル)およびEt3N(99μL、0.71ミリモル)の0℃でのTHF(3.5mL)中の攪拌溶液に滴下して加えた。反応混合物を10分間にわたって外界温度までの加温に供し、その温度でさらに72時間攪拌した。その粗反応混合物をシリカゲルカラムに入れ、ヘキサン中酢酸エチル(0−100%)を用いて精製した。5−ブロモ−11−クロロ−8−[1−(5−フルオロピリジン−2−イル)ブチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエン(154mg、定量)が、白色の固体として、少量のトリフェニルホスフィンオキシド汚染物質と一緒に単離された。LC/MS(M+H)=433.0;LC/MS TR=2.115分(カラム:フェノメネックス・ルナ 30x2.0mm 3u;移動相A:10:90 アセトニトリル:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 アセトニトリル:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:2分間にわたって0−100%Bとする;流速:1mL/分)。該材料はさらに精製されることなく使用された。
5−ブロモ−11−クロロ−8−[1−(5−フルオロピリジン−2−イル)ブチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエン(154mg、0.36ミリモル)、4−(2H3)メチル−1−メチル−5−(トリブチルスタンニル)−1H−1,2,3−トリアゾール(207mg、0.53ミリモル)、Pd(PPh3)4(41.0mg、0.04ミリモル)、ヨウ化銅(I)(13.5mg、0.07ミリモル)およびトリエチルアミン(59μL、0.43ミリモル)/DMF(1.7mL)をN2(g)で3分間にわたって脱気処理に付した。反応混合物をその後で100℃にて16時間攪拌した。その粗反応混合物をヘキサン中酢酸エチル(0−100%)を用い、つづいてメタノール/酢酸エチル(0−20%)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製した。11−クロロ−8−[1−(5−フルオロピリジン−2−イル)ブチル]−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエン(133mg、83%収率)を単離した。LC/MS(M+H)=453.10;LC/MS TR=1.170分(カラム:ウォーターズ アクイティ C18 50x2.1mm 1.7u;移動相A:100%水+0.05%TFA;移動相B:100%アセトニトリル+0.05%TFA;温度:40℃;勾配:1.5分間にわたって2−98%Bとする;流速:0.8mL/分)
11−クロロ−8−[1−(5−フルオロピリジン−2−イル)ブチル]−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエン(130mg、0.29ミリモル)、トリブチル(1−エトキシビニル)スズ(207mg、0.57ミリモル)、Pd2(dba)3(52.6mg、0.06ミリモル)、トリシクロヘキシルホスフィン(179μL、0.12ミリモル、トルエン中20重量%)および炭酸セシウム(187mg、0.57ミリモル)/ジオキサン(2.9mL)をN2(g)で3分間にわたって脱気処理に付した。反応混合物をその後で115℃にて16時間攪拌した。1N HCl水溶液(2mL)を添加し、反応混合物を20分間攪拌した。反応混合物を1.5M一塩基性リン酸カリウム水溶液(5mL)でクエンチさせ、層を分離した。水層を酢酸エチル(3x10mL)で抽出した。有機部を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させた。固体を濾過により除去し、揮発性物質を減圧下で除去した。粗製の1−{8−[1−(5−フルオロピリジン−2−イル)ブチル]−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエン−11−イル}エタン−1−オンは精製されることなく使用された。LC/MS(M+H)=461.30;LC/MS TR=1.437分(カラム:フェノメネックス・ルナ 30x2.0mm 3u;移動相A:10:90 アセトニトリル:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 アセトニトリル:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:2分間にわたって0−100%Bとする;流速:1mL/分)
臭化メチルマグネシウム(ジエチルエーテル中3M、2870μL、8.60ミリモル)が、1−{8−[1−(5−フルオロピリジン−2−イル)ブチル]−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエン−11−イル}エタン−1−オン(132mg、0.29ミリモル)のN2(g)下の−20℃でのTHF(2.9mL)中の攪拌溶液に添加された。反応混合物をその温度で1時間攪拌した。該反応混合物を次に塩化アンモニウム飽和溶液(8mL)でクエンチさせ、まだ−20℃としながらも酢酸エチル(20mL)で希釈した。その混合物を冷却浴より取り外し、外界温度への加温に供した。層を分離し、水相を別部の酢酸エチル(20mL)で抽出した。有機部を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過により固体を除去し、揮発性物質を減圧下で除去した。その粗材料を分取性LC/MSを介して次の条件(カラム:エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 メタノール:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 メタノール:水+10mM酢酸アンモニウム;勾配:20分間にわたって40−80%Bとし、ついで100%Bで5分間保持する;流速:20mL/分)を用いて精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を通して乾燥させ、ラセミ体の2−{5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−8−[1−(ピリジン−2−イル)ブチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン−11−イル}プロパン−2−オールを得た。エナンチオマーAおよびBがキラル分取性HPLC(カラム:キラルパック AD 21x250mm 5u;移動相:ヘプタン中15%エタノール;流速:15mL/分)を用いて分離された。最初に溶出したエナンチオマー(12.61分)をエナンチオマーA(14.2mg、10%収率)として規定し、次に溶出したエナンチオマー(17.56分)をエナンチオマーB(12.4mg、9%収率)として規定した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 9.37(s,1H)、8.65(s,1H)、8.58(d,J=2.9Hz,1H)、8.29(s,1H)、7.98(brs,1H)、7.72(td,J=8.8、2.9Hz,1H)、7.54(dd,J=8.8、4.4Hz,1H)、6.33−6.26(m,1H)、4.00(s,3H)、2.65−2.58(m,2H)、1.55(s,3H)、1.51(s,3H)、1.34−1.20(m,1H)、1.11−0.97(m,1H)、0.88(t,J=7.2Hz,3H);LC/MS(M+H)=477.20
2−{8−[1−(3−フルオロピリジン−2−イル)ブチル]−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン−11−イル}プロパン−2−オール
2−{12−フルオロ−11−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエン−5−イル}プロパン−2−オール
フラスコに2,5−ジブロモ−3−ニトロピリジン(1.608g、5.70ミリモル)および(6−クロロ−5−フルオロピリジン−3−イル)ボロン酸(1.0g、5.7ミリモル)を充填した。該フラスコに窒素を30分間フラッシュさせた。これにテトラヒドロフラン(17.5mL)を、つづいて2M水性リン酸三カリウム(5.7mL、11.4ミリモル)を添加した。得られた混合物に窒素を通気しながら該混合物を30分間攪拌した。これにPdCl2(dppf)2・DCM(0.163g、0.200ミリモル)を添加した。フラスコを密封し、75℃の砂浴に浸した。該反応物をその温度で2時間保持し、次に外界温度にまでゆっくりと冷却した。反応物を水とEtOAcとの攪拌混合液に注いだ。層を分離した。有機部を水で2回以上、次にブラインで洗浄し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(0→20%EA/Hex)に付して1.0g(53%)を得た。LCMS(M+H)=332.5、TR=1.698分(カラム:フェノメネックス・ルナ C18、30x2、3μ;移動相A:90:10 水:アセトニトリル+0.1%TFA;移動相B:10:90 水:アセトニトリル+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:2分間にわたって0−100%Bとし、1分間保持する;流速:1mL/分)
100mLのフラスコに、5−ブロモ−6’−クロロ−5’−フルオロ−3−ニトロ−2,3’−ビピリジン(1.0g、3.0ミリモル)および1,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン(1.5g、3.8ミリモル)を充填し、窒素をフラッシュさせた。該固体を1,2−ジクロロベンゼン(12mL)に懸濁させ、窒素流の下で15分間攪拌した。フラスコを密封し、予め165℃に加熱した油浴中に3時間浸した。反応物を室温にまで冷却させ、沈殿物を濾過で集めた。母液を破棄した。固体をDCM中で攪拌し、濾過により集め、400mg(44%)を得た。LCMS(M+H)=300.15、TR=1.413分(カラム:フェノメネックス・ルナ C18、2x30、3μ;移動相A:95:5 水:アセトニトリル+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:5:95 水:アセトニトリル+10mM酢酸アンモニウム;温度:40℃;勾配:2分間にわたって0−100%Bとし、1分間保持する;流速:1mL/分)
乾燥バイアルに、3−ブロモ−7−クロロ−8−フルオロ−5H−ピロロ[2,3−b:4,5−b’]ジピリジン(385mg、1.28ミリモル)、トリフェニルホスフィン(672mg、2.56ミリモル)および(R)−フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノール(493mg、2.56ミリモル)を充填した。その混合物をTHF(12mL)に溶かし、0℃に冷却した。ジ−tert−ブチル アゾジカルボキシラート(590mg、2.56ミリモル)/THF(0.5mL)を滴下して加えた。反応物を一夜にわたって徐々に室温にまで加温させた。反応物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、副生成物をカップリングして含有する840mg(定量)の白色の泡沫固体を得た。LCMS(M+H)=474.75、TR=2.177分(カラム:フェノメネックス・ルナ C18、2x30、3μ;移動相A:95:5 水:アセトニトリル+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:5:95 水:アセトニトリル+10mM酢酸アンモニウム;温度:40℃;勾配:2分間にわたって0−100%Bとし、1分間保持する;流速:1mL/分)
フラスコに、(S)−3−ブロモ−7−クロロ−8−フルオロ−5−(フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5H−ピロロ[2,3−b:4,5−b’]ジピリジン(406mg、0.855ミリモル)およびDMF(8mL)を充填した。溶液を窒素の流れで脱気処理に付し、トリブチル(1−エトキシビニル)スタンナン(618mg、1.71ミリモル)、トリエチルアミン(0.178mL、1.28ミリモル)、CuI(16.3mg、0.086ミリモル)、およびPd(PPh3)4(49.4mg、0.043ミリモル)で処理した。反応物を攪拌しながら100℃への加温に供した。4.5時間後、反応物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を濃縮した。残留物を10mLのTHFに溶かし、5mLの3M HClで処理し、室温で1時間攪拌した。反応物を15mLのK2CO3水溶液(5%溶液)でクエンチさせ、EtOAcで希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(0→40%EA/Hex)に付して精製し、120mg(32%)を得た。LCMS(M+H)=438.33、TR=1.897分(カラム:フェノメネックス・ルナ C18、2x30、3μ;移動相A:95:5 水:アセトニトリル+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:5:95 水:アセトニトリル+10mM酢酸アンモニウム;温度:40℃;勾配:2分間にわたって0−100%Bとし、1分間保持する;流速:1mL/分)
臭化メチルマグネシウム(ジエチルエーテル中3M、2.3mL、6.9ミリモル)を(S)−1−(7−クロロ−8−フルオロ−5−(フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5H−ピロロ[2,3−b:4,5−b’]ジピリジン−3−イル)エタン−1−オン(100mg、0.228ミリモル)のTHF(2.3mL)中の攪拌溶液にN2(g)下で−20℃にて添加した。反応物をその温度で1時間攪拌した。該反応混合物を、なおも−20℃のままで、塩化アンモニウム飽和水溶液(6mL)でクエンチさせ、酢酸エチル(14mL)で希釈した。その混合物を外界温度までの加温に供した。層を分離し、水相を別部の酢酸エチル(7mL)で洗浄した。有機部を合わせて濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(約50%EA/Hex)に付して精製し、97mg(94%)を得た。LCMS(M+H)=454.2、TR=1.602分(カラム:フェノメネックス・ルナ C18、30x2、3μ;移動相A:90:10 水:アセトニトリル+0.1%TFA;移動相B:10:90 水:アセトニトリル+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:2分間にわたって0−100%Bとし、1分間保持する;流速:1mL/分)
2mLのマイクロ波バイアルに、(S)−2−(7−クロロ−8−フルオロ−5−(フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5H−ピロロ[2,3−b:4,5−b’]ジピリジン−3−イル)プロパン−2−オール(35.0mg、0.077ミリモル)、4−(2H3)メチル−1−((トリメチルシリル)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール(39.9mg、0.231ミリモル)、酢酸テトラメチルアンモニウム(12.3mg、0.093ミリモル)およびDMF(1.5mL)を充填した。得られた混合物をN2の流れ脱気処理に付した。これにPdCl2(PPh3)2(5.4mg、7.7マイクロモル)を添加した。該バイアルを窒素でフラッシュさせ、攪拌しながら110℃で5時間加熱した。反応混合物を分取性HPLC(カラム:エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+0.1%トリフルオロ酢酸;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+0.1%トリフルオロ酢酸;勾配:25分間にわたって20−80%Bとし、ついで100%Bで5分間保持する;流速:20mL/分))に付して精製し、20mg(収率50%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO) δ 8.77(s,1H)、8.69(d,J=9.54Hz,1H)、8.45(s,1H)、7.70(m,2H)、7.30(m,2H)、7.24(m,1H)、5.87(m,1H)、4.17(s,3H)、3.87(m,1H)、3.74(m,1H)、3.21(m,1H)、2.55(m,2H)、1.61(s,6H)、1.50(m,2H)、1.27(m,1H)、1.10(m,1H);LCMS(M+H)=517.6
2−{8−[(3−フルオロピリジン−2−イル)(オキサン−4−イル)メチル]−11−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−3,8,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2,4,6,10,12−ヘキサエン−5−イル}プロパン−2−オール
磁気攪拌棒を装備した75mLの圧力フラスコに、(6−クロロピリジン−3−イル)ボロン酸(1g、6.35ミリモル)、2,5−ジブロモ−3−ニトロピリジン(1.791g、6.35ミリモル)を添加した。その固体をTHF(30mL)に懸濁させた。混合物をPdCl2(dppf)−CH2Cl2アダクツ(0.259g、0.318ミリモル)およびK3PO4(9.53mL、19.06ミリモル)(25g K3PO4/60mLの水=2M溶液)で処理した。音波処理に付しながら該混合物にアルゴンを5分間通気した。該フラスコに蓋をし、予め80℃に加熱した油浴にて2時間加熱した。反応容器を室温に冷却した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して有機溶媒を除去した。残りの水層を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した(エマルジョンを形成し、ブラインを添加した)。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して固体を得た。その材料をDCMおよび酢酸エチルに溶かした。該溶液をフラッシュカラムクロマトグラフィー(80g シリカゲル ISCO、0−50%酢酸エチル/ヘキサン(合計で600mLの溶媒)、ついで50−100%(300mLの溶媒);TLC Rf=0.88(50%酢酸エチル/ヘキサン))に付して精製した。同様のフラクションを濃縮して660mg(33%)の淡黄色の固体を99%純度(LC/MSによる)で得た。LC/MS(M+H)=315.9;HPLC条件:TR=3.43分(フェノメネックス・ルナ C18 2x50mm(4分勾配)10−90%水性MeOH(0.1%TFAを含有する)で溶出する;0.8mL/分;254nmでモニター観察;温度:40℃)
磁気攪拌棒を装備した丸底フラスコに、5−ブロモ−6’−クロロ−3−ニトロ−2,3’−ビピリジン(4.5g、14.3ミリモル)およびビス(ジフェニルホスフィノ)エタン(7.13g、17.9ミリモル)を添加した。固体を1,2−ジクロロベンゼン(16.1mL、143ミリモル)に懸濁させた。フラスコを窒素でフラッシュさせ、反応物を攪拌しながら150℃(油浴)に加熱した。該反応物を空気中に連続して1時間開放した。100℃に加熱しながら、窒素の流れの下で蒸発させることにより大部分の溶媒を除去した。反応混合物を100mLのジクロロメタンで希釈し、室温で一夜攪拌した。白色の沈殿物が形成され、濾過により取り除かれ、その固体をさらなるジクロロメタンで洗浄した。この濾過した材料(2.08g;52%)は3−ブロモ−7−クロロ−5H−ピロロ[3,2−b:4,5−c’]ジピリジンであった。1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 12.47(brs,1H)、8.68−8.57(m,2H)、8.19(d,J=1.8Hz,1H)、7.42(d,J=8.3Hz,1H)。他の異性体に加えて多数の不純物を含有する残りの濾液を濃縮して残りの1,2−ジクロロベンゼンを除去した。(100℃に加熱しながら窒素の流れの下で)溶媒を除去した後、その油性残留物を50mLの酢酸イソプロピルに溶かし、該混合物を室温で数時間攪拌した。褐色の固体を濾過した。濾液を真空下で濃縮して油状物を得た。この油状物をDCMに溶かし、精製のために40g ISCOシリカゲルカラムの上端部に移した。該材料を5−100%THF/ヘキサン(合計で800mLの容量)で溶出した。同様のフラクション(LC/MSによって同定されるような;TLCによるダブルスポット(Rf=0.64/0.73 30%THF/ヘキサン中))を合わせ、真空下で濃縮して600mg(15%)の3−ブロモ−7−クロロ−5H−ピロロ[2,3−b:4,5−b’]ジピリジンをオフホワイト色の固体として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 1キャップド 0.45(brs,1H)、9.33(s,1H)、8.69(d,J=1.8Hz,1H)、8.04(d,J=1.8Hz,1H)、7.29(s,1H)
4−ブロモオキサン(3.17g、19.2ミリモル)をマグネシウム(466mg、19.2ミリモル)およびヨウ素(1結晶)のTHF(26mL)中の攪拌溶液に外界温度で滴下して加えた。反応混合物を30分間攪拌し、その後でそれを0℃に冷却した。3−フルオロピコリンアルデヒド(1.20g、9.59ミリモル)を滴下して加えた。次に反応混合物を30分間攪拌した。該反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液(40mL)でクエンチさせ、酢酸エチル(100mL)および水(30mL)で希釈した。生成物を有機相に抽出し、その後で層を分離した。水層を別部の酢酸エチル(50mL)で抽出し、有機部を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させた。揮発性物質を減圧下で除去した。粗反応材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製した。(3−フルオロピリジン−2−イル)(オキサン−4−イル)メタノール(1.47g、6.96ミリモル、73%収率)を無色の油として単離した。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.40−8.45(m,1H)、7.40−7.46(m,1H)、7.27−7.33(m,1H)、4.83−4.88(m,1H)、4.00(td,J=2.14、11.37Hz,2H)、3.36(ddt,J=2.20、9.23、11.77Hz,2H)、1.90−2.03(m,1H)、1.65−1.78(m,1H)、1.57(dq,J=4.65、12.47Hz,1H)、1.39−1.49(m,2H)
ジ−tert−ブチル アゾジカルボキシラート(245mg、1.06ミリモル)/THF(7.0mL)を、3−ブロモ−7−クロロ−5H−ピロロ[2,3−b:4,5−b’]ジピリジン(200mg、0.71ミリモル)、(3−フルオロピリジン−2−イル)(オキサン−4−イル)メタノール(224mg、1.06ミリモル)、トリフェニルホスフィン(279mg、1.06ミリモル)およびEt3N(148μL、1.06ミリモル)のTHF(7.1mL)中の攪拌した溶液に0℃で滴下して加えた。反応混合物を外界温度までの加温に10分間にわたって供し、その温度でさらに16時間攪拌した。その粗反応混合物をシリカゲルに入れ、ヘキサン中酢酸エチル(0−100%)を用いて精製した。ラセミ体の5−ブロモ−11−クロロ−8−[(3−フルオロピリジン−2−イル)(オキサン−4−イル)メチル]−3,8,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2,4,6,10,12−ヘキサエン(337mg、0.71ミリモル、収率>100%)を白色の固体として微量のトリフェニルホスフィンオキシド汚染物質と共に単離した。LC/MS(M+H)=475.05;LC/MS TR=2.052分(カラム:フェノメネックス・ルナ 30x2.0mm 3u;移動相A:10:90 アセトニトリル:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 アセトニトリル:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:2分間にわたって0−100%Bとする;流速:1mL/分)。該材料を精製することなく用いた。
5−ブロモ−11−クロロ−8−[(3−フルオロピリジン−2−イル)(オキサン−4−イル)メチル]−3,8,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2,4,6,10,12−ヘキサエン(337mg、0.71ミリモル)、トリブチル(1−エトキシビニル)スズ(512mg、1.42ミリモル)、テトラキス(82.0mg、0.07ミリモル)、ヨウ化銅(I)(27.0mg、0.14ミリモル)、およびトリエチルアミン(128μL、0.92ミリモル)/DMF(3.5mL)をN2(g)で3分間脱気処理に付した。該反応混合物をその後で100℃で3時間攪拌した。LC/MSはエノールエーテルに変換したことを示した。1N水性HCl(2mL)を添加し、該反応混合物を20分間攪拌した。反応混合物を1.5M一塩基性リン酸カリウム水溶液(5mL)でクエンチさせ、層を分離した。水層を酢酸エチル(3x10mL)で洗浄した。有機部を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させた。固体を濾去し、揮発性物質を減圧下で除去した。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用い、ヘキサン中酢酸エチル(0−100%)で精製した。2−{8−[(3−フルオロピリジン−2−イル)(オキサン−4−イル)メチル]−11−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−3,8,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2,4,6,10,12−ヘキサエン−5−イル}プロパン−2−オール(161mg、0.37ミリモル、52%収率)が単離された。LC/MS(M+H)=439.15;LC/MS TR=1.701分(カラム:フェノメネックス・ルナ 30x2.0mm 3u;移動相A:10:90 アセトニトリル:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 アセトニトリル:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:2分間にわたって0−100%Bとする;流速:1mL/分)
2−{8−[(3−フルオロピリジン−2−イル)(オキサン−4−イル)メチル]−11−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−3,8,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2,4,6,10,12−ヘキサエン−5−イル}プロパン−2−オール(160mg、0.37ミリモル)、4−(2H3)メチル−1−メチル−5−(トリブチルスタンニル)−1H−1,2,3−トリアゾール(184mg、0.47ミリモル)、Pd2(dba)3(66.8mg、0.07ミリモル)、トリシクロヘキシルホスフィン(227μL、0.15ミリモル、トルエン中20重量%)、および炭酸セシウム(238mg、0.73ミリモル)/ジオキサン(3.6mL)をN2(g)で3分間脱気処理に付した。反応混合物をその後で115℃で3時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、その粗反応混合物を精製することなく次の工程に適用した。収率は100%と推定された。LC/MS(M+H)=503.30;LC/MS TR=1.465分(カラム:フェノメネックス・ルナ 30x2.0mm 3u;移動相A:10:90 アセトニトリル:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 アセトニトリル:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:2分間にわたって0−100%Bとする;流速:1mL/分)
臭化メチルマグネシウム(3.58mL、10.8ミリモル、3M)を、2−{8−[(3−フルオロピリジン−2−イル)(オキサン−4−イル)メチル]−11−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−3,8,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2,4,6,10,12−ヘキサエン−5−イル}プロパン−2−オール(180mg、0.36ミリモル)のTHF(3.6mL)中の攪拌した溶液に、N2(g)にて−20℃で添加した。反応混合物をその温度で1時間攪拌した。次に該反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液(8mL)でクエンチさせ、なおも−20℃のままで酢酸エチル(20mL)を用いて希釈した。その混合物を冷却浴から外し、外界温度までの加温に供した。層を分離し、水相を別部の酢酸エチル(20mL)で洗浄した。有機部を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、その固体を濾去し、揮発性物質を減圧下で除去した。その粗材料を分取性LC/MSを介して次の条件(カラム:エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;勾配:22分間にわたって5−45%Bとし、ついで100%Bで5分間保持する;流速:20mL/分)を用いて精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を通して乾燥させ、ラセミ体の2−{8−[(3−フルオロピリジン−2−イル)(オキサン−4−イル)メチル]−11−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−3,8,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2,4,6,10,12−ヘキサエン−5−イル}プロパン−2−オールを得た。エナンチオマーAおよびBをキラル分取性HPLC(カラム:キラルパック AD) 21x250mm 5u;移動相:ヘプタン中10%エタノール;流速:15mL/分)を用いて分離した。最初に溶出したエナンチオマー(30分)をエナンチオマーA(15.0mg、収率8%)と規定し、次に溶出するエナンチオマー(35分)をエナンチオマーB(16.0mg、収率8%)として規定した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.74−8.68(m,2H)、8.60(d,J=4.4Hz,1H)、8.50(d,J=1.5Hz,1H)、7.70−7.63(m,2H)、7.51−7.46(m,1H)、6.59(d,J=9.5Hz,1H)、5.37(s,1H)、4.37(s,3H)、3.87(d,J=10.6Hz,1H)、3.69(d,J=9.5Hz,1H)、3.54−3.29(m,2H)、3.23−3.11(m,1H)、1.72(d,J=11.4Hz,1H)、1.57−1.51(m,6H)、1.47(d,J=8.1Hz,1H)、1.29−1.18(m,1H)、0.77(d,J=14.3Hz,1H);LC/MS TR=1.220分(カラム:フェノメネックス・ルナ 30x2.0mm 3u;移動相A:10:90 アセトニトリル:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 アセトニトリル:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:2分間にわたって0−100%Bとする;流速:1mL/分)
2−{11−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−8−[(S)−(オキサン−4−イル)(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2,4,6,10,12−
ヘキサエン−5−イル}プロパン−2−オール
トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2,4,6,10,12−ヘキサエン
ジ−tert−ブチル アゾジカルボキシラート(97.0mg、419マイクロモル)/THF(2.8mL)を、(2−{8−[(3−フルオロピリジン−2−イル)(オキサン−4−イル)メチル]−11−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−3,8,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2,4,6,10,12−ヘキサエン−5−イル}プロパン−2−オールに至る経路にて調製された)3−ブロモ−7−クロロ−5H−ピロロ[3,2−b:4,5−c’]ジピリジン(79.0mg、0.28ミリモル)、(S)−(オキサン−4−イル)(フェニル)メタノール(81.0mg、419マイクロモル)、トリフェニルホスフィン(110mg、419マイクロモル)、およびEt3N(58.5μL、419マイクロモル)のTHF(2.8mL)中の攪拌溶液に0℃で滴下して加えた。反応混合物を外界温度までの加温に10分間にわたって供し、その温度でさらに5時間攪拌した。その粗反応混合物をシリカゲルカラムに入れ、ヘキサン中酢酸エチル(0−100%)を用いて精製した。5−ブロモ−11−クロロ−8−[(S)−(オキサン−4−イル)(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2,4,6,10,12−ヘキサエン(24.4mg、収率19%)を白色の固体として単離した。LC/MS(M+H)=456.10;LC/MS TR=1.818分(カラム:フェノメネックス・ルナ 30x2.0mm 3u;移動相A:10:90 アセトニトリル:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 アセトニトリル:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:2分間にわたって0−100%Bとする;流速:1mL/分)
5−ブロモ−11−クロロ−8−[(S)−(オキサン−4−イル)(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2,4,6,10,12−ヘキサエン(35.0mg、0.08ミリモル)、トリブチル(1−エトキシビニル)スズ(55mg、0.15ミリモル)、テトラキス(8.9mg、8マイクロモル)、ヨウ化銅(I)(2.9mg、15マイクロモル)、およびトリエチルアミン(14μL、0.10ミリモル)/DMF(380μL)をN2(g)で3分間脱気処理に付した。反応混合物をその後で100℃で5時間攪拌した。LC/MSはエノールエーテルへの変換を示した。1N水性HCl(2mL)を添加し、反応混合物を20分分間攪拌した。該反応混合物を1.5M一塩基性リン酸カリウム水溶液(5mL)でクエンチさせ、層を分離した。水層を酢酸エチル(3x10mL)で希釈した。有機部を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させた。固体を濾去し、揮発性物質を減圧下で除去した。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用い、ヘキサン中酢酸エチル(0−100%)で精製した。1−{11−クロロ−8−[(S)−(オキサン−4−イル)(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2,4,6,10,12−ヘキサエン−5−イル}エタン−1−オン(32.2mg、0.08ミリモル、収率>100%)を、淡黄色の油状物として、不純物の少量のトリフェニルホスフィンオキシドと共に単離した。LC/MS(M+H)=420.05;LC/MS TR=1.602分(カラム:フェノメネックス・ルナ 30x2.0mm 3u;移動相A:10:90 アセトニトリル:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 アセトニトリル:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:2分間にわたって0−100%Bとする;流速:1mL/分)
1−{11−クロロ−8−[(S)−(オキサン−4−イル)(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2,4,6,10,12−ヘキサエン−5−イル}エタン−1−オン(32.0mg、0.08ミリモル)、4−(2H3)メチル−1−メチル−5−(トリブチルスタンニル)−1H−1,2,3−トリアゾール(38.6mg、0.10ミリモル)、Pd2(dba)3(14.0mg、15マイクロモル)、トリシクロヘキシルホスフィン(47.5μL、0.03ミリモル、トルエン中20重量%)および炭酸セシウム(49.7mg、0.15ミリモル)/ジオキサン(760μL)をN2(g)で3分間脱気処理に付した。反応混合物をその後で115℃で5時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、その粗反応混合物を精製することなく次の工程に適用した。
ヘキサエン−5−イル}プロパン−2−オール
臭化メチルマグネシウム(765μL、2.30ミリモル、3M)を1−{11−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−8−[(S)−(オキサン−4−イル)(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2,4,6,10,12−ヘキサエン−5−イル}エタン−1−オン(37.0mg、0.08ミリモル)のTHF(765μL)中の攪拌溶液にN2(g)下にて−20℃で添加した。反応混合物をその温度で1時間攪拌した。次に反応混合物を塩化アンモニウム飽和溶液(8mL)でクエンチさせ、なおも−20℃のままで酢酸エチル(20mL)で希釈した。その混合物を冷却浴から外し、外界温度までの加温に供した。層を分離し、水相を別部の酢酸エチル(20mL)で洗浄した。有機部を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、固体を濾去し、揮発性物質を減圧下で除去した。その粗材料を分取性LC/MSを介して次の条件(カラム:エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+0.1%TFA;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+0.1%TFA;勾配:20分間にわたって8−48%Bとし、ついで100%Bで5分間保持する;流速:20mL/分)を用いて精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を通して乾燥させ、2−{11−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−8−[(S)−(オキサン−4−イル)(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2,4,6,10,12−ヘキサエン−5−イル}プロパン−2−オール(4.5mg、収率12%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 9.49(s,1H)、8.80(s,1H)、8.51(brs,1H)、8.17(brs,1H)、7.67(d,J=7.70Hz,2H)、7.33−7.40(m,2H)、7.25−7.31(m,1H)、7.22(s,1H)、7.12(s,1H)、7.02(s,1H)、5.92(d,J=11.00Hz,1H)、4.18(s,3H)、3.91(d,J=5.14Hz,1H)、3.73(d,J=9.54Hz,1H)、3.26(t,J=11.00Hz,1H)、1.73(d,J=12.84Hz,1H)、1.65−1.53(m,7H)、1.38−1.27(m,1H)、0.95(d,J=12.10Hz,1H);LC/MS(M+H)=500.35;LC/MS TR=1.188分(カラム:フェノメネックス・ルナ 30x2.0mm 3u;移動相A:10:90 アセトニトリル:水+0.1%TFA;移動相B:90:10 アセトニトリル:水+0.1%TFA;温度:40℃;勾配:2分間にわたって0−100%Bとする;流速:1mL/分)
表4中の化合物は、商業的に利用可能な出発材料、または2−{8−[(3−フルオロピリジン−2−イル)(オキサン−4−イル)メチル]−11−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−3,8,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2,4,6,10,12−ヘキサエン−5−イル}プロパン−2−オール、または2−{11−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−8−[(S)−(オキサン−4−イル)(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2,4,6,10,12−ヘキサエン−5−イル}プロパン−2−オールについて記載される同様の操作に従って調製された中間体より調製された:
1−[11−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−8−[(R)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエン−5−イル]エタン−1−オン
3−ブロモ−7−クロロ−5H−ピロロ[2,3−b:4,5−b’]ジピリジン(104mg、0.368ミリモル)および(S)−フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノール(92mg、0.479ミリモル)の4mLのDCM中懸濁液に、トリフェニルホスフィン(193mg、0.736ミリモル)を添加した。得られた混合物を0℃に冷却した。これにDIAD(149mg、0.736ミリモル)を添加した。5分後、氷浴を取り外し、攪拌を室温で一夜続けた。反応物を濃縮し、バイオタージで40g カラムを用い、2−30%EtOAc/ヘキサンで溶出して精製し、収率91%の所望の生成物を得た。LC/MS[M+H]+=456(トリプレット)
(R)−3−ブロモ−7−クロロ−5−(フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5H−ピロロ[2,3−b:4,5−b’]ジピリジン(93mg、0.204ミリモル)、トリブチル(1−エトキシビニル)スタンナン(147mg、0.407ミリモル)、CuI(3.88mg、0.020ミリモル)、トリエチルアミン(30.8mg、0.305ミリモル)およびPd(PPh3)4(11.8mg、10.2マイクロモル)を秤量して20mLのシンチレーションバイアルに入れ、つづいてDMF(2mL)を添加した。気体をアルゴンと置き換え、その混合物を攪拌しながら100℃に加熱した。1時間後、さらに付加的な量のトリブチル(1−エトキシビニル)スタンナン(147mg、0.407ミリモル)を添加し、出発材料が消費されるまで加熱を続けた。反応物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を濃縮し、10mLのTHFに溶かし、2mLの3M HCl溶液で処理した。室温で1時間攪拌した後、該反応物を15mLのK2CO3水溶液(5%溶液)でクエンチさせ、EtOAcで希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー(24gカラム)に付し、5−100%EtOAc/ヘキサンで溶出して所望の生成物を収率61%で得た。LC/MS[M+H]+=420
(R)−1−(7−クロロ−5−(フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5H−ピロロ[2,3−b:4,5−b’]ジピリジン−3−イル)エタノン(30.0mg、0.071ミリモル)、1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール(10.4mg、0.107ミリモル)、酢酸テトラメチルアンモニウム(11.4mg、0.086ミリモル)、およびPdCl2(PPh3)2(5.0mg、7.1マイクロモル)を秤量して20mLのシンチレーションバイアルに入れた。DMF(2mL)を添加し、気体を窒素と置き換えた。その反応混合物を100℃で一夜攪拌した。反応物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、ブラインで2回洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させて濃縮した。その粗材料を分取性LC/MSを介して次の条件(カラム:エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 メタノール:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 メタノール:水+10mM酢酸アンモニウム;勾配:20分間にわたって50−90%Bとし、ついで100%Bで5分間保持する;流速:20mL/分)を用いて精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させた。その生成物の収率は84%であった。LC/MS[M+H]+=481;1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 9.13(s,1H)、8.84(d,J=8.1Hz,2H)、7.72(d,J=8.1Hz,3H)、7.33−7.28(m,2H)、7.25−7.21(m,1H)、6.04(brs,1H)、4.34(s,3H)、3.89(d,J=10.3Hz,1H)、3.72(d,J=9.2Hz,1H)、3.58(brs,1H)、3.51(s,3H)、3.46−3.39(m,1H)、3.25−3.15(m,1H)、2.78(s,3H)、1.59(brs,1H)、1.51(d,J=8.8Hz,1H)、1.31(d,J=10.3Hz,1H)、1.07(d,J=14.3Hz,1H)
2−[11−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−8−[(R)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエン−5−イル]プロパン−2−オール
表5中の化合物は、2−[11−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−8−[(R)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエン−5−イル]プロパン−2−オールについて記載される操作に従って、調製された:
4−[11−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエン−5−イル]−1λ6,4−チオモルホリン−1,1−ジオン
(S)−3−ブロモ−7−クロロ−5−(フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5H−ピロロ[2,3−b:4,5−b’]ジピリジン(60.0mg、0.131ミリモル)、チオモルホリン・1,1−ジオキシド(26.6mg、0.197ミリモル)、RuPhos(4.9mg、10.5マイクロモル)、Pd(OAc)2(1.5mg、6.57マイクロモル)、およびCs2CO3(171mg、0.525ミリモル)を2mLのジオキサンに溶かし、マイクロ波を用いて115℃で1.5時間加熱した。試料をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄し、濃縮してフラッシュクロマトグラフィー(24g シリカゲルカラム、0−10%MeOH/EtOAcで溶出)に付して精製し、収率38%を得た。LC/MS[M+H]+=511;1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.46−8.39(m,2H)、7.88(brs,1H)、7.78(d,J=7.3Hz,2H)、7.38−7.29(m,3H)、7.27−7.23(m,1H)、5.70(d,J=11.0Hz,1H)、4.01(brs,4H)、3.89(d,J=13.2Hz,1H)、3.76(d,J=11.0Hz,1H)、3.60(brs,1H)、3.54−3.47(m,1H)、3.41(s,2H)、3.24(brs,4H)、1.53−1.36(m,2H)、1.33−1.23(m,1H)、1.08(d,J=11.0Hz,1H)
20mLのシンチレーションバイアルに、(S)−4−(7−クロロ−5−(フェニル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5H−ピロロ[2,3−b:4,5−b’]ジピリジン−3−イル)チオモルホリン・1,1−ジオキシド(17mg、0.033ミリモル)、1,4−ジメチル−5−(トリブチルスタンニル)−1H−1,2,3−トリアゾール(14.1mg、0.037ミリモル)、および2mLのジオキサンを添加した。これにつづいてPd(dppf)2Cl2・DCM(2.7mg、3.3マイクロモル)を加えた。気体をアルゴンと置き換え、バイアルを密封した。それをマイクロ波を用いて140℃に加熱し、その温度で0.5時間保持し、濾過した。濾液を分取性LC/MSを介して次の条件(カラム:エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;勾配:20分間にわたって40−100%Bとし、ついで100%Bで5分間保持する;流速:20mL/分)を用いて精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させた。その生成物の収率は35%であった。LC/MS[M+H]+=572;1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.55(d,J=8.1Hz,1H)、8.45(s,1H)、7.85(brs,1H)、7.73(d,J=7.3Hz,2H)、7.57(d,J=8.1Hz,1H)、7.34−7.27(m,2H)、7.25−7.19(m,1H)、5.85(brs,1H)、4.31(s,3H)、4.02(brs,4H)、3.93−3.86(m,1H)、3.75(d,J=9.2Hz,1H)、3.63(brs,1H)、3.43(d,J=11.4Hz,1H)、3.40−3.33(m,1H)、3.31−3.16(m,5H)、1.56(brs,1H)、1.50−1.41(m,1H)、1.30(d,J=11.4Hz,1H)、1.13(d,J=11.4Hz,1H)
BRD2、BRD3、BRD4およびBRDT活性の阻害について代表的な化合物を試験した。実験の操作および結果を下記に示す。
ヒトタンパク質のブロモドメインをコードする組換えDNAクローンを、イー・コリでの発現用に最適化し、化学的に合成し(GenScript, Piscataway NJ)、pET28の修飾発現ベクターに挿入して、タバコ葉脈斑紋ウイルス(TVMV)プロテアーゼで切断可能なN−末端のヘキサヒスチジン融合部を構築した。非天然アミノ酸(MGSSHHHHHHSSGETVRFQSM)(配列番号:1)のすぐ後に、以下の:
CECR2(420−543)、Q9BXF3−1;FALZ(2917−3037)、Q12830−1;GCN5(731−837)、Q92830−1;PCAF(715−831)、Q92831−1;BRD2(24−472)、P25440−1;BRD3(1−434)、Q15059−1;BRD4(44−168)、BRD4(333−460)、BRD4(44−460)、O60885−1;BRDT(1−383)、Q58F21−1;BAZ1B(1340−1457)、Q9UIG0−1;CREBBP(1081−1197)、Q92793−1;EP300(1040−1161)、Q09472−1;WDR9(1310−1430)、Q9NSI6−1;ATAD2(981−1108)、Q6PL18−1;BRD1(556−688)、O95696−1;BRD7(129−236)、Q9NPI1−1;BRD9(134−239)、Q9H8M2−1;BRPF1(626−740)、P55201−2;ATAD2B(952−1086)、Q9ULI0−1;BAZ2B(2054−2168)、Q9UIF8−1;SP140L(400−580)、Q9H930−4;SP140(687−862)、Q13342−1;TIF1(896−1014)、O15164−1;TRIM28(619−805)、Q13263−1;BRWD3(1295−1443)、Q6RI45−1;TAF1(1377−1503)、TAF1(1501−1635)、P21675−1;TAF1L(1402−1522)、TAF1L(1523−1654)、Q8IZX4−1;ASH1L(2433−2564)、Q9NR48−1;PB1(43−156)、PB1(178−291)、PB1(388−494)、PB1(645−766)、PB1(773−917)、Q86U86−1;SMARCA2(1367−1511)、P51531−1;SMARCA2−2(1367−1493)、P51531−2で示されるアミノ酸残基配列(Uniprot Knowledgebase; Uniprot Consortium; www.uniprot.orgより言及されるアクセション、つづいて当該機関による番号付け)を有するブロモドメインタンパク質があった。
ヒトBRD2、BRD3、BRD4およびBRDTのブロモドメインをコードする組換えDNAクローンをイー・コリでの発現用に最適化し、化学的に合成し(GenScript, Piscataway NJ)、pET28の修飾発現ベクターに挿入し、タバコ葉脈斑紋ウイルス(TVMV)プロテアーゼで切断可能なN−末端のヘキサヒスチジン融合部を、その後にイー・コリのビオチン・リガーゼ(BirA)により認識される部位特異的ビオチニル化モチーフ(BirA)を構築した。非天然アミノ酸(MGSSHHHHHHSSGETVRFQGLNDIFEAQKIEWHEDTGHM)(配列番号:2)のすぐ後に、以下の:BRD4(44−168)、BRD4(333−460)、BRD4(44−460)、BRD4(1−477)、O60885−1で示されるアミノ酸残基配列(Uniprot knowledgebase; Uniprot Consortium; www.uniprot.orgより言及されるBRD4アクセション、つづいて当該機関による番号付け)を有するブロモドメイン構築物があった。
化合物のブロモドメインBRD4(44−168)、BRD4(333−460)およびBRD4(1−477または44−460)との結合を時間分解蛍光共鳴エネルギー転移結合アッセイ(1)(蛍光標識したプローブ分子とブロモドメインタンパク質との結合を測定する)を用いて評価した。ブロモドメインタンパク質、蛍光プローブ分子(ビオチニル化ヒストンペプチドまたは蛍光標識した小型分子のいずれかのプローブ分子)および用量応答を示す試験化合物を一緒にインキュベートし、熱力学的平衡に到達させる。試験化合物が不在の場合、ブロモドメインと小型分子が結合し、高い蛍光シグナルが発生する。阻害剤が十分な濃度で存在すると、この相互作用が断たれ、蛍光共鳴エネルギー転移が喪失することとなる。
Y=a+((b−a)/(1+(10x/10c)d)
[式中:「a」は最小値、「b」はヒル(Hill)スロープ、「c」はIC50、および「d」は最大値を意味する]
を適用した。
ヒストンペプチド:GenScriptから購入
H4K5K8K12K16
ビオチン−AHA−SGRGK(Ac)GGK(Ac)GLGK(Ac)GGAK(Ac)RHRKV(配列番号:3)
1. F.Degorce、A.Card、S.Soh、E.Trinquet、G.P.KnapikおよびB.Xie、HTRF:A technology tailored for drug discovery- a review of theoretical aspects and recent applications. Curent Chemical Genomics(2009)3, 22-32
化合物の結合がブロモドメインの熱安定性に寄与する効果を、バイオラッド(BioRad)CFXリアルタイムPCR装置を用い、外部プローブ(SYPROオレンジ)の、それはアンフォールドタンパク質(unfolded protein)に優先して結合するため、蛍光増大をモニター観察することで測定した。そのアンフォールディング反応を、384ウェルプレートにおいて、10mM Hepes(pH7.4)、500mM NaClを含有する4μLの容量の緩衝液中で、2−8μMのブロモドメインタンパク質、1−2%(v/v)のDMSOとで行った。SYPROオレンジ色素を1:500の希釈割合で添加した。化合物の濃度は1.6−100μMの範囲にあった。アンフォールディング反応は、まず、装置を25℃で2.4秒間平衡状態にし、つづいて各温度で読み取りを行う前に60秒間の平衡状態を設けて25℃から95℃まで0.5℃の勾配で温度を上昇させることでモニター観察された。SYPROオレンジ色素用の励起および発光フィルターを、450−490nmの励起範囲で、および560−580nmの発光範囲でFRETにセットした。二次導関数を用いて屈曲点を計算することで中点温度を測定した。観察温度のシフトを、DMSOを含むが、リガンドを含まないタンパク質を含有する標準ウェルと、化合物を含むタンパク質を含有するウェルとの間における、その中点の差として記録した。
2. M.D.Cummings、M.A.Farnum、M.I.Nelen、サーモフローの普遍的スクリーニング方法および適用(Universal screening methods and application of ThermoFluor.)J.Biomol.Screen 11(2006)854-863
腫瘍細胞を10%FBSを補足した完全RPMI成長培地(Gibco、11875−085)にて採取し、384ウェルの底部が黒色透明のPDL細胞培養プレートに、30μlの培地中に10,000細胞/ウェルの濃度で置いた。37℃で4時間化合物での処理に付した後、細胞を4%ホルムアルデヒド中に室温で30分間固定し、その後で透過処理に付した。洗浄およびブロッキングに付した後、該プレートを次に抗−myc一次抗体1:1000(Cell Signaling Technology、5605)と共に室温で一夜インキュベートした。翌日、細胞を洗浄およびブロッキングに付し、その後で二次抗体Alexa488ヤギ−抗ウサギ1:2000(Invitrogen、A11034)を室温にて暗室で1時間にわたって添加した。その後で細胞を洗浄し、Cellomics ArrayScanで10xの対物レンズを用いてスキャンした。
腫瘍細胞を、底部が黒色透明の384ウェルのマトリックスプレートに、特定の播種密度にて40μl/ウェルで置き、アッセイする前に5%CO2中、37℃で一夜インキュベートした。翌日、1セットの細胞プレート(T0プレート)を用いて時間ゼロでの細胞密度を測定し、3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−5−(3−カルボキシメトキシフェニル)−2−(4−スルホフェニル)−2H−テトラゾリウム(CellTiter 96 Aqueous Non-Radioactive Cell proliferation Kit(Promega、G5440)から由来)をT0プレートに4μl/ウェルで添加し、つづいて5%CO2中、37℃で3時間インキュベートした。490nmでの吸光度をEnvisionリーダー(Perkin Elmer、Boston、MA)を用いて測定した。同日に、残りの細胞プレート(T72プレート)を化合物を用いて5%CO2中、37℃で処理した。72時間後に、4μlのMTS試薬をそれらの細胞プレートに添加した。該プレートを5%CO2中、37℃で3時間さらにインキュベートし、A490での吸光度をEnvisionリーダーで測定した。
げっ歯類はすべて、ジャクソン・ラボラトリー(Jackson Laboratory)(Bar Harbor, Maine)より入手し、所定の病原体フリーのコロニーにおいてアンモニアフリーの環境に維持した。すべてのマウスを腫瘍増殖および薬物の効能試験に用いる前に、それらは約1週間隔離された。マウスには食べ物および水を自由に与えた。ブリストル−マイヤー・スクイーブ・ファーマシューティカル・リサーチ・インスティテュートの動物ケアプログラムはアメリカン・アソシエーション・フォア・アクレディエーション・オブ・ラボラトリー・アニマル・ケア(American Association for Accreditation of Laboratory Animal Care)(AAALAC)により正式に認定されている。実験はすべてブリストル−マイヤー・スクイーブ(BMS)の動物試験方法および指針に従ってなされた。
有意義な応答を検出するのに必要とされる所要の数の動物を実験の開始の際にプールし、各々に13−ゲージのトロカールを用いて2つの腫瘍断片のバイラテラル皮下移植体(約20mg)を付与した。腫瘍を所定の大きさのウィンドウになるまで増殖させ(範囲外の腫瘍を排除する)、動物を種々の処理群および対照群に公平に分けた。典型的には、処理および対照群に付き、10−12の腫瘍で構成される、6−8匹のマウスからなった。各動物は個々の体重に基づいて処理された。処理動物を処理関連の毒性/死亡数について毎日チェックした。処理を始める前に各群の動物の体重(Wt1)を測定し、ついで最終処理の投与を行った後に(Wt2)を再び測定した。体重差(Wt2−Wt1)は処理関連の毒性の程度を提供する。
腫瘍の重さ=(長さx幅2)÷2
より概算された。
Ct=処理の終わりの際の対照の腫瘍細胞の中間の大きさ
C0=処理を始めた際の対照の腫瘍細胞の中間の大きさ
Tt=処理の終わりの際の処理群の腫瘍細胞の中間の大きさ
T0=処理を始めた際の処理群の腫瘍細胞の中間の大きさ
を意味する]
に従って計算される。
BET阻害剤をげっ歯類に投与するのに、化合物を90%PEG300/10%TPGS/10%エタノールに溶かした。BET阻害剤は、典型的には、QDx7またはQDx10(5デイ−オン−2デイ−オフ)の投与計画で経口的に投与されたが、他の投与計画も評価され、効果的であることが明らかにされた。
Claims (20)
- 式:
U1、U2、U3およびU4は、独立して、−N−または−CH−である:ただし、その内の少なくとも1つは−N−であり;
W1、W2およびW3は、独立して、−N−または−CH−である:ただし、その内の少なくとも1つは−N−であり;
Aは、
Rは、独立して、1または複数の水素、CD3、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、CN、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、または(C3−C6)シクロアルキルであり;
XおよびYは、置換されてもよい(C1−C6)アルキル、置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリールまたは置換されてもよいヘテロシクロより独立して選択されるものであって、前記各基の任意の置換基は、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリール、またはハロであり;
Zは、水素、ハロゲン、−OH、(C1−C6)アルキルまたは(C1−C6)アルコキシであり;
R1は、各々独立して、1または複数の水素、ハロゲン、−CN、−OR4、−NR3R4、−CONR3R4、−COOH、−OCONR3R4、−NR6OCOR3、−NR6CONR3R4、−NR6SO2NR3R4、−NR6SO2R4、置換されてもよい(C1−C6)アルキル、置換されてもよい(C2−C6)アルケニル、置換されてもよい(C2−C6)アルキニル、置換されてもよい(C1−C6)アルコキシ、置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル(C1−C6)アルキル、置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル−CO−、置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル−SO2−、置換されてもよいアリール(C1−C6)アルコキシ、置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル(C1−C6)アルコキシ、置換されてもよいヘテロシクリル−CO−、置換されてもよい、炭素原子ならびにN、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する4−10員モノまたはアザビシクロヘテロシクリル、置換されてもよい(C1−C6)アルキル−SO2−、−NR6SO2−置換されてもよい(C1−C6)アルキル、−NR6SO2−置換されてもよいヘテロシクロ、置換されてもよい(C1−C6)アルキル−NR6SO2−、または置換されてもよいヘテロシクロ−NR6SO2−であって、前記各基の任意の置換基は、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリール;炭素原子ならびにNおよびOから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5−7員ヘテロシクリル;ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、アルカノイル、アリールオキシ、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、二置換アミン(ここで、2個のアミノ置換基は、アルキル、アリール、またはアリールアルキルである)、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アルキルチオノ、アリールチオノ、アリールアルキルチオノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、−SO2NH2、ニトロ、シアノ、またはカルボキシであり;
pは、0、1、または2であり;
R2は、水素、ハロゲン、−CN、OH、−CONR3R4、−NR6COOR4、−NR6CONR3R4、−NR6COR4、−NR6SO2R5、−SO2NR3R4、−NR6SO2NR3R4、(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、アリール、(C1−C6)アルキル−SO2−、アリール−SO2、またはヘテロシクロであり;
R3は、水素、(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、シアノ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、アリール、アリール(C1−C6)アルキル、アリールオキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキル−SO2−、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリル(C1−C6)アルキルであり;
R4は、水素、(C1−C6)アルキル、または(C3−C8)シクロアルキルであり;
R5は、水素、(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、シアノ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、アリール、アリール(C1−C6)アルキル、アリールオキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキル−SO2−、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリル(C1−C6)アルキルであり;
R6は、水素または(C1−C6)アルキルであり;
R7は、水素、(C1−C6)アルキル、−OR4、CNまたはハロゲンであり、
前記ヘテロシクロまたはヘテロシクリルは、各々、炭素原子ならびにN、O、およびS(O)2から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する4−10員単環またはアザビシクロ環を意味する]
で示される化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体。 - 式:
U1、U2、U3およびU4は、独立して、−N−または−CH−である:ただし、その内の少なくとも1つは−N−であり;
Aは、
Rは、独立して、1または複数の水素、CD3、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、CN、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、または(C3−C6)シクロアルキルであり;
XおよびYは、置換されてもよい(C1−C6)アルキル、置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリールまたは置換されてもよいヘテロシクロより独立して選択されるものであって、前記各基の任意の置換基は、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリール、またはハロであり;
Zは、水素、ハロゲン、−OH、(C1−C6)アルキル、または(C1−C6)アルコキシであり;
R1は、各々独立して、1または複数の水素、ハロゲン、−CN、−OR4、−NR3R4、−CONR3R4、−COOH、−OCONR3R4、−NR6OCOR3、−NR6CONR3R4、−NR6SO2NR3R4、−NR6SO2R4、置換されてもよい(C1−C6)アルキル、置換されてもよい(C2−C6)アルケニル、置換されてもよい(C2−C6)アルキニル、置換されてもよい(C1−C6)アルコキシ、置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル(C1−C6)アルキル、置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル−CO−、置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル−SO2−、置換されてもよいアリール(C1−C6)アルコキシ、置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル(C1−C6)アルコキシ、置換されてもよいヘテロシクリル−CO−、置換されてもよい、炭素原子ならびにN、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する4−10員モノまたはアザビシクロヘテロシクリル、置換されてもよい(C1−C6)アルキル−SO2−、−NR6SO2−置換されてもよい(C1−C6)アルキル、−NR6SO2−置換されてもよいヘテロシクロ、置換されてもよい(C1−C6)アルキル−NR6SO2−、または置換されてもよいヘテロシクロ−NR6SO2−であって、前記各基の任意の置換基は、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリール;炭素原子ならびにNおよびOから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5−7員ヘテロシクリル;ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、アルカノイル、アリールオキシ、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、二置換アミン(ここで、2個のアミノ置換基は、アルキル、アリール、またはアリールアルキルである)、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アルキルチオノ、アリールチオノ、アリールアルキルチオノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、−SO2NH2、ニトロ、シアノ、またはカルボキシであり;
pは、0、1、または2であり;
R2は、水素、ハロゲン、−CN、OH、−CONR3R4、−NR6COOR4、−NR6CONR3R4、−NR6COR4、−NR6SO2R5、−SO2NR3R4、−NR6SO2NR3R4、(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、アリール、(C1−C6)アルキル−SO2−、アリール−SO2、またはヘテロシクロであり;
R3は、水素、(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、シアノ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、アリール、アリール(C1−C6)アルキル、アリールオキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキル−SO2−、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリル(C1−C6)アルキルであり;
R4は、水素、(C1−C6)アルキル、または(C3−C8)シクロアルキルであり;
R5は、水素、(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、シアノ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、アリール、アリール(C1−C6)アルキル、アリールオキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキル−SO2−、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリル(C1−C6)アルキルであり;
R6は、水素または(C1−C6)アルキルであり、
前記ヘテロシクロまたはヘテロシクリルは、各々、炭素原子ならびにN、O、およびS(O)2から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する4−10員単環またはアザビシクロ環を意味する]
で示される請求項1に記載の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体。 - 式(II):
U1、U2、U3およびU4は、独立して、−N−または−CH−である:ただし、その内の少なくとも1つは−N−であり;
Aは
Rは、独立して、1または複数の水素、CD3、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、CN、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、または(C3−C6)シクロアルキルであり;
XおよびYは、置換されてもよい(C1−C6)アルキル、置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、または置換されてもよいヘテロシクロより独立して選択されるものであって、前記各基の任意の置換基は、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリール、またはハロであり;
Zは、水素、ハロゲン、−OH、(C1−C6)アルキル、または(C1−C6)アルコキシであり;
R1は、各々独立して、1または複数の水素、ハロゲン、−CN、−OR4、−NR3R4、−CONR3R4、−COOH、−OCONR3R4、−NR6OCOR3、−NR6CONR3R4、−NR6SO2NR3R4、−NR6SO2R4、置換されてもよい(C1−C6)アルキル、置換されてもよい(C2−C6)アルケニル、置換されてもよい(C2−C6)アルキニル、置換されてもよい(C1−C6)アルコキシ、置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル(C1−C6)アルキル、置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル−CO−、置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル−SO2−、置換されてもよいアリール(C1−C6)アルコキシ、置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル(C1−C6)アルコキシ、置換されてもよいヘテロシクリル−CO−、置換されてもよい、炭素原子ならびにN、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する4−10員モノまたはアザビシクロヘテロシクリル、置換されてもよい(C1−C6)アルキル−SO2−、−NR6SO2−置換されてもよい(C1−C6)アルキル、−NR6SO2−置換されてもよいヘテロシクロ、置換されてもよい(C1−C6)アルキル−NR6SO2−、または置換されてもよいヘテロシクロ−NR6SO2−であって、前記各基の任意の置換基は、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリール;炭素原子ならびにNおよびOから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5−7員ヘテロシクリル;ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、アルカノイル、アリールオキシ、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、二置換アミン(ここで、2個のアミノ置換基は、アルキル、アリール、またはアリールアルキルである)、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アルキルチオノ、アリールチオノ、アリールアルキルチオノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、−SO2NH2、ニトロ、シアノ、またはカルボキシであり;
R2は、水素、ハロゲン、−CN、OH、(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、アリール、またはヘテロシクロであり;
R3は、水素、(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、シアノ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、アリール、アリール(C1−C6)アルキル、アリールオキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキル−SO2−、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリル(C1−C6)アルキルであり;
R4は、水素、(C1−C6)アルキル、または(C3−C8)シクロアルキルであり;
R6は、水素または(C1−C6)アルキルであり、
前記ヘテロシクロまたはヘテロシクリルは、各々、炭素原子ならびにN、O、およびS(O)2から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する4−10員単環またはアザビシクロ環を意味する]
で示される請求項1または2に記載の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体。 - 式:
Aは
Rは、独立して、1または複数の水素、CD3、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、CN、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、または(C3−C6)シクロアルキルであり;
XおよびYは、置換されてもよい(C1−C6)アルキル、置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、または置換されてもよいヘテロシクロより独立して選択されるものであって、前記各基の任意の置換基は、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリール、またはハロであり;
Zは、水素、ハロゲン、−OH、(C1−C6)アルキル、または(C1−C6)アルコキシであり;
R1は、各々独立して、1または複数の水素、ハロゲン、−CN、−OR4、−NR3R4、−CONR3R4、−COOH、−OCONR3R4、−NR6OCOR3、−NR6CONR3R4、−NR6SO2NR3R4、−NR6SO2R4、置換されてもよい(C1−C6)アルキル、置換されてもよい(C2−C6)アルケニル、置換されてもよい(C2−C6)アルキニル、置換されてもよい(C1−C6)アルコキシ、置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル(C1−C6)アルキル、置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル−CO−、置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル−SO2−、置換されてもよいアリール(C1−C6)アルコキシ、置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル(C1−C6)アルコキシ、置換されてもよいヘテロシクリル−CO−、置換されてもよい、炭素原子ならびにN、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する4−10員モノまたはアザビシクロヘテロシクリル、置換されてもよい(C1−C6)アルキル−SO2−、−NR6SO2−置換されてもよい(C1−C6)アルキル、−NR6SO2−置換されてもよいヘテロシクロ、置換されてもよい(C1−C6)アルキル−NR6SO2−、または置換されてもよいヘテロシクロ−NR6SO2−であって、前記各基の任意の置換基は、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリール;炭素原子ならびにNおよびOから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5−7員ヘテロシクリル;ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、アルカノイル、アリールオキシ、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、二置換アミン(ここで、2個のアミノ置換基は、アルキル、アリール、またはアリールアルキルである)、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アルキルチオノ、アリールチオノ、アリールアルキルチオノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、−SO2NH2、ニトロ、シアノ、またはカルボキシであり;
R2は、水素、ハロゲン、−CN、OH、(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、アリール、またはヘテロシクロであり;
R3は、水素、(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、シアノ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、アリール、アリール(C1−C6)アルキル、アリールオキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキル−SO2−、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリル(C1−C6)アルキルであり;
R4は、水素、(C1−C6)アルキル、または(C3−C8)シクロアルキルであり;
R6は、水素または(C1−C6)アルキルであり、
前記ヘテロシクロまたはヘテロシクリルは、各々、炭素原子ならびにN、O、およびS(O)2から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する4−10員単環またはアザビシクロ環を意味する]
で示される請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体。 - 式:
Aは
XおよびYは、置換されてもよい(C1−C6)アルキル、置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、または置換されてもよいヘテロシクロより独立して選択されるものであって、前記各基の任意の置換基は、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリール、またはハロであり;
Zは、水素、ハロゲン、−OH、(C1−C6)アルキル、または(C1−C6)アルコキシであり;
R1は、各々独立して、1または複数の水素、ハロゲン、−CN、−OR4、−NR3R4、−CONR3R4、−COOH、−OCONR3R4、−NR6OCOR3、−NR6CONR3R4、−NR6SO2NR3R4、−NR6SO2R4、置換されてもよい(C1−C6)アルキル、置換されてもよい(C2−C6)アルケニル、置換されてもよい(C2−C6)アルキニル、置換されてもよい(C1−C6)アルコキシ、置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル(C1−C6)アルキル、置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル−CO−、置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル−SO2−、置換されてもよいアリール(C1−C6)アルコキシ、置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル(C1−C6)アルコキシ、置換されてもよいヘテロシクリル−CO−、置換されてもよい、炭素原子ならびにN、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する4−10員モノまたはアザビシクロヘテロシクリル、置換されてもよい(C1−C6)アルキル−SO2−、−NR6SO2−置換されてもよい(C1−C6)アルキル、−NR6SO2−置換されてもよいヘテロシクロ、置換されてもよい(C1−C6)アルキル−NR6SO2−、または置換されてもよいヘテロシクロ−NR6SO2−であって、前記各基の任意の置換基は、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリール;炭素原子ならびにNおよびOから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5−7員ヘテロシクリル;ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、アルカノイル、アリールオキシ、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、二置換アミン(ここで、2個のアミノ置換基は、アルキル、アリール、またはアリールアルキルである)、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アルキルチオノ、アリールチオノ、アリールアルキルチオノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、−SO2NH2、ニトロ、シアノ、またはカルボキシであり;
R2は、水素、ハロゲン、−CN、OH、(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、アリール、またはヘテロシクロであり;
R3は、水素、(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、シアノ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、アリール、アリール(C1−C6)アルキル、アリールオキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキル−SO2−、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリル(C1−C6)アルキルであり;
R4は、水素、(C1−C6)アルキル、または(C3−C8)シクロアルキルであり;
R6は、水素または(C1−C6)アルキルであり、
前記ヘテロシクロまたはヘテロシクリルは、各々、炭素原子ならびにN、O、およびS(O)2から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する4−10員単環またはアザビシクロ環を意味する]
で示される請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体。 - 式:
Aは
Rは、独立して、1または複数の水素、CD3、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、CN、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、または(C3−C6)シクロアルキルであり;
XおよびYは、置換されてもよい(C1−C6)アルキル、置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、または置換されてもよいヘテロシクロより独立して選択されるものであって、前記各基の任意の置換基は、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリール、またはハロであり;
Zは、水素、ハロゲン、−OH、(C1−C6)アルキル、または(C1−C6)アルコキシであり;
R1は、各々独立して、1または複数の水素、ハロゲン、−CN、−OR4、−NR3R4、−CONR3R4、−COOH、−OCONR3R4、−NR6OCOR3、−NR6CONR3R4、−NR6SO2NR3R4、−NR6SO2R4、置換されてもよい(C1−C6)アルキル、置換されてもよい(C2−C6)アルケニル、置換されてもよい(C2−C6)アルキニル、置換されてもよい(C1−C6)アルコキシ、置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル(C1−C6)アルキル、置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル−CO−、置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル−SO2−、置換されてもよいアリール(C1−C6)アルコキシ、置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル(C1−C6)アルコキシ、置換されてもよいヘテロシクリル−CO−、置換されてもよい、炭素原子ならびにN、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する4−10員モノまたはアザビシクロヘテロシクリル、置換されてもよい(C1−C6)アルキル−SO2−、−NR6SO2−置換されてもよい(C1−C6)アルキル、−NR6SO2−置換されてもよいヘテロシクロ、置換されてもよい(C1−C6)アルキル−NR6SO2−、または置換されてもよいヘテロシクロ−NR6SO2−であって、前記各基の任意の置換基は、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリール;炭素原子ならびにNおよびOから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5−7員ヘテロシクリル;ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、アルカノイル、アリールオキシ、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、二置換アミン(ここで、2個のアミノ置換基は、アルキル、アリール、またはアリールアルキルである)、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アルキルチオノ、アリールチオノ、アリールアルキルチオノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、−SO2NH2、ニトロ、シアノ、またはカルボキシであり;
R2は、水素、ハロゲン、−CN、OH、−CONR3R4、−NR6COOR4、−NR6CONR3R4、−NR6COR4、−NR6SO2R5、−SO2NR3R4、−NR6SO2NR3R4、(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、アリール、(C1−C6)アルキル−SO2−、アリール−SO2、またはヘテロシクロであり;
R3は、水素、(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、シアノ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、アリール、アリール(C1−C6)アルキル、アリールオキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキル−SO2−、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリル(C1−C6)アルキルであり;
R4は、水素、(C1−C6)アルキル、または(C3−C8)シクロアルキルであり;
R5は、水素、(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、シアノ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、アリール、アリール(C1−C6)アルキル、アリールオキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキル−SO2−、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリル(C1−C6)アルキルであり;
R6は水素または(C1−C6)アルキルであり、
前記ヘテロシクロまたはヘテロシクリルは、各々、炭素原子ならびにN、O、およびS(O)2から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する4−10員単環またはアザビシクロ環を意味する]
で示される請求項1〜2のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体。 - 式:
Aは
Rは、独立して、1または複数の水素、CD3、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、CN、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、または(C3−C6)シクロアルキルであり;
XおよびYは、置換されてもよい(C1−C6)アルキル、置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、または置換されてもよいヘテロシクロより独立して選択されるものであって、前記各基の任意の置換基は、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリール、またはハロであり;
Zは、水素、ハロゲン、−OH、(C1−C6)アルキル、または(C1−C6)アルコキシであり;
R1は、各々独立して、1または複数の水素、ハロゲン、−CN、−OR4、−NR3R4、−CONR3R4、−COOH、−OCONR3R4、−NR6OCOR3、−NR6CONR3R4、−NR6SO2NR3R4、−NR6SO2R4、置換されてもよい(C1−C6)アルキル、置換されてもよい(C2−C6)アルケニル、置換されてもよい(C2−C6)アルキニル、置換されてもよい(C1−C6)アルコキシ、置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル(C1−C6)アルキル、置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル−CO−、置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル−SO2−、置換されてもよいアリール(C1−C6)アルコキシ、置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル(C1−C6)アルコキシ、置換されてもよいヘテロシクリル−CO−、置換されてもよい、炭素原子ならびにN、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する4−10員モノまたはアザビシクロヘテロシクリル、置換されてもよい(C1−C6)アルキル−SO2−、−NR6SO2−置換されてもよい(C1−C6)アルキル、−NR6SO2−置換されてもよいヘテロシクロ、置換されてもよい(C1−C6)アルキル−NR6SO2−、または置換されてもよいヘテロシクロ−NR6SO2−であって、前記各基の任意の置換基は、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリール;炭素原子ならびにNおよびOから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5−7員ヘテロシクリル;ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、アルカノイル、アリールオキシ、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、二置換アミン(ここで、2個のアミノ置換基は、アルキル、アリール、またはアリールアルキルである)、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アルキルチオノ、アリールチオノ、アリールアルキルチオノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、−SO2NH2、ニトロ、シアノ、またはカルボキシであり;
R2は、水素、ハロゲン、−CN、OH、−CONR3R4、−NR6COOR4、−NR6CONR3R4、−NR6COR4、−NR6SO2R5、−SO2NR3R4、−NR6SO2NR3R4、(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、アリール、(C1−C6)アルキル−SO2−、アリール−SO2、またはヘテロシクロであり;
R3は、水素、(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、シアノ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、アリール、アリール(C1−C6)アルキル、アリールオキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキル−SO2−、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリル(C1−C6)アルキルであり;
R4は、水素、(C1−C6)アルキル、または(C3−C8)シクロアルキルであり;
R5は、水素、(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、シアノ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、アリール、アリール(C1−C6)アルキル、アリールオキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキル−SO2−、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリル(C1−C6)アルキルであり;
R6は、水素または(C1−C6)アルキルであり、
前記ヘテロシクロまたはヘテロシクリルは、各々、炭素原子ならびにN、O、およびS(O)2から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する4−10員単環またはアザビシクロ環を意味する]
で示される請求項1または2に記載の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体。 - 式:
Aは
Rは、独立して、1または複数の水素、CD3、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、CN、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、または(C3−C6)シクロアルキルであり;
XおよびYは、置換されてもよい(C1−C6)アルキル、置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、または置換されてもよいヘテロシクロより独立して選択されるものであって、前記各基の任意の置換基は、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリール、またはハロであり;
Zは、水素、ハロゲン、−OH、(C1−C6)アルキル、または(C1−C6)アルコキシであり;
R1は、各々独立して、1または複数の水素、ハロゲン、−CN、−OR4、−NR3R4、−CONR3R4、−COOH、−OCONR3R4、−NR6OCOR3、−NR6CONR3R4、−NR6SO2NR3R4、−NR6SO2R4、置換されてもよい(C1−C6)アルキル、置換されてもよい(C2−C6)アルケニル、置換されてもよい(C2−C6)アルキニル、置換されてもよい(C1−C6)アルコキシ、置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル(C1−C6)アルキル、置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル−CO−、置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル−SO2−、置換されてもよいアリール(C1−C6)アルコキシ、置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル(C1−C6)アルコキシ、置換されてもよいヘテロシクリル−CO−、置換されてもよい、炭素原子ならびにN、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する4−10員モノまたはアザビシクロヘテロシクリル、置換されてもよい(C1−C6)アルキル−SO2−、−NR6SO2−置換されてもよい(C1−C6)アルキル、−NR6SO2−置換されてもよいヘテロシクロ、置換されてもよい(C1−C6)アルキル−NR6SO2−、または置換されてもよいヘテロシクロ−NR6SO2−であって、前記各基の任意の置換基は、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリール;炭素原子ならびにNおよびOから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5−7員ヘテロシクリル;ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、アルカノイル、アリールオキシ、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、二置換アミン(ここで、2個のアミノ置換基は、アルキル、アリール、またはアリールアルキルである)、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アルキルチオノ、アリールチオノ、アリールアルキルチオノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、−SO2NH2、ニトロ、シアノ、またはカルボキシであり;
R2は、水素、ハロゲン、−CN、OH、−CONR3R4、−NR6COOR4、−NR6CONR3R4、−NR6COR4、−NR6SO2R5、−SO2NR3R4、−NR6SO2NR3R4、(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、アリール、(C1−C6)アルキル−SO2−、アリール−SO2、またはヘテロシクロであり;
R3は、水素、(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、シアノ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、アリール、アリール(C1−C6)アルキル、アリールオキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキル−SO2−、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリル(C1−C6)アルキルであり;
R4は、水素、(C1−C6)アルキル、または(C3−C8)シクロアルキルであり;
R5は、水素、(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、シアノ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、アリール、アリール(C1−C6)アルキル、アリールオキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキル−SO2−、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリル(C1−C6)アルキルであり;
R6は、水素または(C1−C6)アルキルであり、
前記ヘテロシクロまたはヘテロシクリルは、各々、炭素原子ならびにN、O、およびS(O)2から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する4−10員単環またはアザビシクロ環を意味する]
で示される請求項1または2に記載の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体。 - 式:
Aは
Rは、独立して、1または複数の水素、CD3、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、CN、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、または(C3−C6)シクロアルキルであり;
XおよびYは、置換されてもよい(C1−C6)アルキル、置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、または置換されてもよいヘテロシクロより独立して選択されるものであって、前記各基の任意の置換基は、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリール、またはハロであり;
Zは、水素、ハロゲン、−OH、(C1−C6)アルキル、または(C1−C6)アルコキシであり;
R1は、各々独立して、1または複数の水素、ハロゲン、−CN、−OR4、−NR3R4、−CONR3R4、−COOH、−OCONR3R4、−NR6OCOR3、−NR6CONR3R4、−NR6SO2NR3R4、−NR6SO2R4、置換されてもよい(C1−C6)アルキル、置換されてもよい(C2−C6)アルケニル、置換されてもよい(C2−C6)アルキニル、置換されてもよい(C1−C6)アルコキシ、置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル(C1−C6)アルキル、置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル−CO−、置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル−SO2−、置換されてもよいアリール(C1−C6)アルコキシ、置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル(C1−C6)アルコキシ、置換されてもよいヘテロシクリル−CO−、置換されてもよい、炭素原子ならびにN、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する4−10員モノまたはアザビシクロヘテロシクリル、置換されてもよい(C1−C6)アルキル−SO2−、−NR6SO2−置換されてもよい(C1−C6)アルキル、−NR6SO2−置換されてもよいヘテロシクロ、置換されてもよい(C1−C6)アルキル−NR6SO2−、または置換されてもよいヘテロシクロ−NR6SO2−であって、前記各基の任意の置換基は、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリール;炭素原子ならびにNおよびOから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5−7員ヘテロシクリル;ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、アルカノイル、アリールオキシ、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、二置換アミン(ここで、2個のアミノ置換基は、アルキル、アリール、またはアリールアルキルである)、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アルキルチオノ、アリールチオノ、アリールアルキルチオノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、−SO2NH2、ニトロ、シアノ、またはカルボキシであり;
R2は、水素、ハロゲン、−CN、OH、−CONR3R4、−NR6COOR4、−NR6CONR3R4、−NR6COR4、−NR6SO2R5、−SO2NR3R4、−NR6SO2NR3R4、(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、アリール、(C1−C6)アルキル−SO2−、アリール−SO2、またはヘテロシクロであり;
R3は、水素、(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、シアノ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、アリール、アリール(C1−C6)アルキル、アリールオキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキル−SO2−、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリル(C1−C6)アルキルであり;
R4は、水素、(C1−C6)アルキル、または(C3−C8)シクロアルキルであり;
R5は、水素、(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、シアノ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、アリール、アリール(C1−C6)アルキル、アリールオキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキル−SO2−、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリル(C1−C6)アルキルであり;
R6は、水素または(C1−C6)アルキルであり、
前記ヘテロシクロまたはヘテロシクリルは、各々、炭素原子ならびにN、O、およびS(O)2から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する4−10員単環またはアザビシクロ環を意味する]
で示される請求項1または2に記載の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体。 - 以下の群:
5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−10−メタンスルホニル−13−メトキシ−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン;
10−メタンスルホニル−13−メトキシ−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン;
5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−8−[(S)−(2−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−10−メタンスルホニル−13−メトキシ−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン;
8−[(S)−(2−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−10−メタンスルホニル−13−メトキシ−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン;
5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−8−[(S)−(4−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−10−メタンスルホニル−13−メトキシ−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン;
5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−13−エトキシ−10−メタンスルホニル−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン;
10−メタンスルホニル−13−(2H3)メトキシ−5−[5−(2H3)メチル−3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル]−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン;
8−[(S)−(4−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−10−メタンスルホニル−13−(2H3)メトキシ−5−[5−(2H3)メチル−3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン;
13−エトキシ−10−メタンスルホニル−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン;
13−(シクロプロピルメトキシ)−10−メタンスルホニル−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン;
8−[(S)−(3−フルオロピリジン−2−イル)(オキサン−4−イル)メチル]−10−メタンスルホニル−13−メトキシ−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン;
8−[(S)−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)(3−フルオロピリジン−2−イル)メチル]−10−メタンスルホニル−13−メトキシ−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン;
13−(シクロプロピルメトキシ)−8−[(S)−(2−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−10−メタンスルホニル−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン;
13−エトキシ−8−[(S)−(4−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−10−メタンスルホニル−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン;
13−(シクロプロピルメトキシ)−8−[(S)−(4−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−10−メタンスルホニル−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン;
8−[(S)−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)(フェニル)メチル]−10−メタンスルホニル−13−メトキシ−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン;
10−メタンスルホニル−13−メトキシ−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−8−[オキサン−4−イル(2,4,6−トリフルオロフェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン;
8−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)(フェニル)メチル]−5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−10−メタンスルホニル−13−メトキシ−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン;
13−(シクロプロピルメトキシ)−8−[(S)−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)(フェニル)メチル]−10−メタンスルホニル−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン;
N−[5−(ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル)−10−メタンスルホニル−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン−13−イル]シクロプロパンスルホンアミド;
13−(シクロプロピルメトキシ)−5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−10−メタンスルホニル−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン;
10−メタンスルホニル−13−メトキシ−5−(4−メトキシ−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエン;
[5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−13−メトキシ−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2,4,6,10,12−ヘキサエン−10−イル]メタノール;
2−{13−メトキシ−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン−10−イル}プロパン−2−オール;
13−メトキシ−5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2,4,6,10,12−ヘキサエン−10−イル}メタノール;
2−[5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−13−メトキシ−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2,4,6,10,12−ヘキサエン−10−イル]プロパン−2−オール;
2−[5−(ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル)−8−[(4−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエン−11−イル]プロパン−2−オール;
2−[5−(ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル)−13−メトキシ−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2,4,6,10,12−ヘキサエン−10−イル]プロパン−2−オール;
2−{5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエン−11−イル}プロパン−2−オール;
2−{5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2,4,6,10,12−ヘキサエン−10−イル}プロパン−2−オール;
2−[5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエン−11−イル]プロパン−2−オール;
2−{5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン−12−イル}プロパン−2−オール;
2−[5−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン−12−イル]プロパン−2−オール;
2−[5−(ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル)−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエン−11−イル]プロパン−2−オール;
2−[5−(4−エチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエン−11−イル]プロパン−2−オール;
4−{5−[4−(2H3)メチル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−8−[(S)−オキサン−4−イル(フェニル)メチル]−3,8,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエン−11−イル}−1λ6,4−チオモルホリン−1,1−ジオン;または
2−{8−[(S)−(4−フルオロフェニル)(オキサン−4−イル)メチル]−5−[5−(2H3)メチル−3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル]−3,8,12−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン−11−イル}プロパン−2−オール;
より選択される請求項1に記載の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体。 - 請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩と、1または複数の医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤とを含む、医薬組成物。
- 請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩と、1または複数の他の治療的に活性な薬剤とを一緒に含む、組み合わせ医薬品。
- 請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む、ブロモドメインの阻害剤。
- 1または複数の請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む、がんの治療剤。
- がんが、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、大腸がん、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病(AML)、急性リンパ性白血病(ALL)、膵臓がん、肝臓がん、肝細胞がん、神経芽細胞腫、他の固形腫瘍、または他の血液がんである、請求項18に記載の治療剤。
- がんが、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、大腸がん、多発性骨髄腫、またはAMLである、請求項19に記載の治療剤。
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