JP6571215B2 - Btk活性阻害剤としてのヘテロアリールピリドン及びアザピリドン化合物 - Google Patents
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Description
米国特許法施行規則第1.53(b)条に従って出願された本非仮特許出願は、全内容が出典明示により援用される2011年11月3日出願の米国仮特許出願第61/555393号の米国特許法第119条(e)項に基づく優先権を主張する。
I
を有し、その立体異性体、互変異性体、又は薬学的に許容可能な塩を含む。様々な置換基を本明細書中で以下に定義する。
置換基の数を示す場合、「一又は複数」なる用語は、一置換から最も多い可能な置換数までの範囲、つまり、水素1個から全水素の置換基による置換までを指す。「置換基」なる用語は親分子上の水素原子と置き換えられる原子又は原子群を示す。「置換された」なる用語は、特定の基が一又は複数の置換基を有していることを意味する。任意の基が複数の置換基を有している場合があり、様々な可能な置換基が提供される場合、置換基は独立して選択され、同じである必要はない。「非置換の」なる用語は、特定された基が置換基を有していないことを意味する。「置換されていてもよい」なる用語は、特定された基が非置換であるか、又は可能な置換基の群から独立して選択される一又は複数の置換基で置換されていることを意味する。置換基の数を示す場合、「一又は複数」なる用語は、一置換から最も多い可能な置換数までの範囲、つまり、水素1個から全水素の置換基による置換までを指す。
本発明は、式Ia−Iiを含めた式Iのヘテロアリールピリドン化合物及びアザピリドン化合物、並びにそれらの薬学的製剤(それらの立体異性体、互変異性体、又は薬学的に許容可能な塩を含む)を提供し、これらは、Btkキナーゼによって調節される、疾患、状態及び/又は障害の治療に潜在的に有用である
I
(式中、
X1は、CR1又はNであり、
X2は、CR2又はNであり、
X3は、CR3又はNであり、
X1、X2、及びX3のうち1個又は2個はNであり、
R1、R2、及びR3は、H、F、Cl、−NH2、−NHCH3、−N(CH3)2、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−OCH2CH2OH、及びC1〜C3アルキルから独立に選択され、
R4は、H、F、Cl、CN、−CH2OH、−CH(CH3)OH、−C(CH3)2OH、−CH(CF3)OH、−CH2F、−CHF2、−CH2CHF2、−CF3、−C(O)NH2、−C(O)NHCH3、−C(O)N(CH3)2、−NH2、−NHCH3、−N(CH3)2、−NHC(O)CH3、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−OCH2CH2OH、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、1−ヒドロキシシクロプロピル、イミダゾリル、ピラゾリル、3−ヒドロキシ−オキセタン−3−イル、オキセタン−3−イル、及びアゼチジン−1−イル;から選択され、
R5は、任意選択により置換されているC6〜C20アリール、C3〜C12カルボシクリル、C2〜C20ヘテロシクリル、C1〜C20ヘテロアリール、−(C6〜C20アリール)−(C2〜C20ヘテロシクリル)、−(C1〜C20ヘテロアリール)−(C2〜C20ヘテロシクリル)、−(C1〜C20ヘテロアリール)−(C2〜C20ヘテロシクリル)−(C2〜C20ヘテロシクリル)、−(C1〜C20ヘテロアリール)−(C2〜C20ヘテロシクリル)−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C20ヘテロアリール)−(C1〜C6アルキル)、−(C2〜C20ヘテロシクリル)−(C1〜C6アルキル)、−(C2〜C20ヘテロシクリル)−(C3〜C12カルボシクリル)、−(C1〜C20ヘテロアリール)−(C3〜C12カルボシクリル)、又は−(C1〜C20ヘテロアリール)−C(=O)−(C2〜C20ヘテロシクリル);であり、
R6は、H、F、−CH3、−CH2CH3、−CH2CH2OH、−NH2、又は−OHであり、
R7は、構造:
(ここで波線は結合部位を示す)
から選択され;
Y1及びY2は、CH及びNから独立に選択されるが、Y1及びY2は、両方がNではなく、
アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、任意選択により、F、Cl、Br、I、−CN、−CH3、−CH2CH3、−CH(CH3)2、−CH2CH(CH3)2、−CH2OH、−CH2OCH3、−CH2CH2OH、−C(CH3)2OH、−CH(OH)CH(CH3)2、−C(CH3)2CH2OH、−CH2CH2SO2CH3、−CH2OP(O)(OH)2、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CH2CF3、−CH2CHF2、−CH(CH3)CN、−C(CH3)2CN、−CH2CN、−CO2H、−COCH3、−CO2CH3、−CO2C(CH3)3、−COCH(OH)CH3、−CONH2、−CONHCH3、−CON(CH3)2、−C(CH3)2CONH2、−NH2、−NHCH3、−N(CH3)2、−NHCOCH3、−N(CH3)COCH3、−NHS(O)2CH3、−N(CH3)C(CH3)2CONH2、−N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、−NO2、=O、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−OCH2CH2OCH3、−OCH2CH2OH、−OCH2CH2N(CH3)2、−OP(O)(OH)2、−S(O)2N(CH3)2、−SCH3、−S(O)2CH3、−S(O)3H、シクロプロピル、オキセタニル、アゼチジニル、1−メチルアゼチジン−3−イル)オキシ、N−メチル−N−オキセタン−3−イルアミノ、アゼチジン−1−イルメチル、及びモルホリノから独立に選択される1つ又は複数の基で置換されている)。
から選択され、波線が、結合部位を示すものを含む。
であり、ここで、R8が、H、−CH3、−CH2OCH3、−CH2CH3、−CH(CH3)2、−CH2CH2OH、−CH2CH2OCH3、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CH2CF3、−CH2CHF2、−CH(CH3)CN、−C(CH3)2CN、−CH2CN、−C(O)CH3、−C(O)CH2CH3、−C(O)CH(CH3)2、−NH2、−NHCH3、−N(CH3)2、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−OCH2CH2OH、シクロプロピル、及びオキセタニルから選択されるものを含む。
酵素活性(又は他の生物学的活性)の阻害剤としての式Iの化合物の相対的効果は、各々の化合物が活性を所定の程度まで阻害する濃度を決定し、その結果を比較することによって確認することができる。典型的には、好ましい決定は、生化学アッセイで活性の50%を阻害する濃度、すなわち50%阻害濃度又は「IC50」である。IC50値の決定は当分野で公知の従来技術を用いて達成できる。一般に、IC50は、様々な濃度の被験阻害剤の存在下で所与の酵素の活性を測定することによって決定できる。実験的に得られた酵素活性の値を、次に、使用した阻害剤濃度に対してプロットする。50%酵素活性(いかなる阻害剤も存在しない場合の活性と比較して)を示す阻害剤の濃度をIC50値とする。同様に、他の阻害濃度は活性の適切な測定を介して定義することができる。例えば、一部の状況では90%阻害濃度、すなわちIC90等を確立することが望ましいと考えられる。
本発明の化合物は、治療される状態に適した任意の経路によって投与し得る。適切な経路には、経口、非経口(皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、皮内、髄腔内及び硬膜外を含む)、経皮、直腸、経鼻、局所(口腔及び舌下を含む)、膣、腹腔内、肺内及び鼻腔内が含まれる。局所免疫抑制治療に関しては、化合物を、移植前に阻害剤を灌流すること又は移植片を阻害剤と接触させることを含む、病巣内投与によって投与し得る。好ましい経路は、例えば受容者の状態によって異なり得ることが認識される。化合物を経口投与する場合は、薬学的に許容可能な担体又は賦形剤と共に丸剤、カプセル、錠剤等として製剤化し得る。化合物を非経口投与する場合は、薬学的に許容可能な非経口ビヒクルと共に、及び、以下で詳述するように、注射用単位投薬形態で製剤化し得る。
本発明の式Iの化合物は、免疫障害、心臓血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝/内分泌機能障害又は神経障害などのBtkキナーゼに関連する細胞増殖、機能又は挙動の異常から生じる疾患又は障害に罹患しており、従って上記で定義された本発明の化合物の投与を含む方法によって治療され得る、ヒト又は動物患者を治療するために有用である。癌に罹患しているヒト又は動物患者も、上記で定義された本発明の化合物の投与を含む方法によって治療され得る。患者の状態は、それにより改善又は軽減され得る。
ヒトを含む哺乳動物の治療処置に本発明の化合物を使用するために、本発明の化合物は通常、標準的な医薬慣例に従って薬学的組成物として製剤化される。本発明のこの態様によれば、本発明の化合物を薬学的に許容可能な希釈剤又は担体と共に含有する薬学的組成物が提供される。
式Iの化合物は、炎症又は過増殖性障害(例えば癌)などの本明細書で述べる疾患又は障害の治療のために、単独で又は他の治療薬と組み合わせて使用し得る。特定の実施態様では、式Iの化合物を、医薬配合製剤又は併用療法としての投与レジメンにおいて、抗炎症もしくは抗過剰増殖特性を有するか又は炎症、免疫応答障害もしくは過増殖性障害(例えば癌)を治療するために有用な、付加的な第二の治療化合物と組み合わせる。付加的な治療化合物は、抗炎症薬、免疫調節薬、化学療法剤、アポトーシス促進剤、向神経因子、心臓血管疾患を治療するための薬剤、肝疾患を治療するための薬剤、抗ウイルス薬、血液障害を治療するための薬剤、糖尿病を治療するための薬剤、及び免疫不全障害を治療するための薬剤であり得る。第二治療薬はNSAID抗炎症薬であり得る。第二治療薬は化学療法剤であり得る。医薬配合製剤又は投与レジメンの第二の化合物は、互いに悪影響を及ぼさないように、好ましくは式Iの化合物に対して補完的な活性を有する。そのような化合物は、意図する目的のために有効な量で組み合わせて適切に存在する。1つの実施態様では、本発明の組成物は、NSAIDなどの治療薬と組み合わせて、式Iの化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、又はその薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグを含有する。
本明細書で述べる式Iの化合物のインビボ代謝産物も本発明の範囲に含まれる。そのような産物は、例えば投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素切断等から生じ得る。従って、本発明は、本発明の化合物を、その代謝産物を生じさせるのに十分な期間哺乳動物と接触させることを含む工程によって生成される化合物を含む、式Iの化合物の代謝産物を包含する。
本発明の別の実施態様において、上記の疾患又は障害の治療に有用な材料を含有する、製造品、又は「キット」を提供する。一実施態様において、キットは、式Iの化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝体、又は薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグを含む容器を備える。キットは、容器に貼られた、又は付随するラベル又は添付文書を更に含んでもよい。用語「添付文書」は、治療薬のコマーシャルパッケージに普通含まれる使用のための指示書を指すために使用し、これには表示、取扱い方法、投薬量、投与、該治療薬の取扱いに関する禁忌及び/又は注意事項についての情報が含まれる。好適な容器には、例えば、瓶、バイアル、注射器、ブリスターパックなどが挙げられる。容器は、ガラス又はプラスチックなど、様々な材料から作製することができる。容器は、状態を治療する上で効果的な、式Iの化合物又はその製剤を入れることができ、無菌のアクセスポートを有してよい(例えば、容器は、静脈注射用溶液の袋でも、皮下注射針によって突き刺し可能なストッパー付きのバイアルでもよい)。組成物中の少なくとも1種の活性剤は、式Iの化合物である。ラベル又は添付文書は、組成物が、癌などの選ばれた状態を治療するために使用されることを示す。更に、ラベル又は添付文書は、治療を受ける患者が、過剰増殖性障害、神経変性、心臓肥大、疼痛、偏頭痛又は神経外傷性疾患(neurotraumatic disease)もしくはその事象などの障害を患っている者であることを示すことができる。一実施態様において、ラベル又は添付文書は、式Iの化合物を含む組成物が、異常細胞成長が原因で生じる障害を治療するために使用できることを示す。ラベル又は添付文書は、組成物が、他の障害を治療するために使用できることも示し得る。あるいは、又はそれに加えて、製造品は、薬学的に許容可能な緩衝剤、例えば注射用静菌性水(BWFI)、リン酸緩衝生理食塩水、リンガー溶液及びデキストロース溶液を含む第2の容器を更に含むことがある。他の緩衝剤、希釈剤、フィルター、針、及び注射器など、商業的及びユーザー観点から他の望ましい材料を更に含んでもよい。
式Iの化合物は、特に本明細書に含まれる説明に照らして、化学分野において周知のプロセス、及び、各々が明白に出典明示により本明細書に援用される、Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Editors Katritzky and Rees, Elsevier, 1997, 例えば第3巻;Liebigs Annalen der Chemie, (9):1910-16, (1985);Helvetica Chimica Acta, 41:1052-60, (1958);Arzneimittel-Forschung, 40(12):1328-31, (1990)に記載されている他の複素環に関する工程と類似のプロセスを含む合成経路によって合成され得る。出発物質は、一般にAldrich Chemicals(Milwaukee, WI)などの商業的供給源から入手可能であるか、又は当業者に周知の方法を用いて容易に調製される(例えば、Louis F. Fieser 及び Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, 第1-23巻, Wiley, N.Y. (1967-2006 ed.), 又は Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl編. Springer-Verlag, Berlin, 補遺を含む(Beilsteinオンラインデーターベースからも利用可能)を使用して容易に調製される)。
基本手順:スズキカップリング
式I化合物を調製する方法において、反応生成物を互いに、及び/又は出発物質から分離することが有利なことがある。各ステップ又は一連のステップの所望の生成物は、分離及び/又は精製して、当技術分野で共通の技術によって所望の均一度にする。典型的に、このような分離は、多相抽出、溶媒又は溶媒混合液からの結晶化、蒸留、昇華、又はクロマトグラフィーを要する。クロマトグラフィーには、例えば:逆相及び順相;サイズ排除;イオン交換:高、中及び低圧液体クロマトグラフィー法並びに装置;小型分析;疑似移動床(SMB)及び分取薄層又は厚層クロマトグラフィー、並びに小型の薄層及びフラッシュクロマトグラフィーの技術などの多くの任意の方法を挙げることができる。
また、本発明のある態様は、以下の実施態様に記載の発明である。
実施態様1
式Iから選択される化合物:
I
(式中、
X 1 は、CR 1 又はNであり、
X 2 は、CR 2 又はNであり、
X 3 は、CR 3 又はNであり、
X 1 、X 2 、及びX 3 のうち1個又は2個は、Nであり、
R 1 、R 2 、及びR 3 は、H、F、Cl、−NH 2 、−NHCH 3 、−N(CH 3 ) 2 、−OH、−OCH 3 、−OCH 2 CH 3 、−OCH 2 CH 2 OH、及びC 1 〜C 3 アルキルから独立に選択され、
R 4 は、H、F、Cl、CN、−CH 2 OH、−CH(CH 3 )OH、−C(CH 3 ) 2 OH、−CH(CF 3 )OH、−CH 2 F、−CHF 2 、−CH 2 CHF 2 、−CF 3 、−C(O)NH 2 、−C(O)NHCH 3 、−C(O)N(CH 3 ) 2 、−NH 2 、−NHCH 3 、−N(CH 3 ) 2 、−NHC(O)CH 3 、−OH、−OCH 3 、−OCH 2 CH 3 、−OCH 2 CH 2 OH、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、1−ヒドロキシシクロプロピル、イミダゾリル、ピラゾリル、3−ヒドロキシ−オキセタン−3−イル、オキセタン−3−イル、及びアゼチジン−1−イル;から選択され、
R 5 は、任意選択により置換されているC 6 〜C 20 アリール、C 3 〜C 12 カルボシクリル、C 2 〜C 20 ヘテロシクリル、C 1 〜C 20 ヘテロアリール、−(C 6 〜C 20 アリール)−(C 2 〜C 20 ヘテロシクリル)、−(C 1 〜C 20 ヘテロアリール)−(C 2 〜C 20 ヘテロシクリル)、−(C 1 〜C 20 ヘテロアリール)−(C 2 〜C 20 ヘテロシクリル)−(C 2 〜C 20 ヘテロシクリル)、−(C 1 〜C 20 ヘテロアリール)−(C 2 〜C 20 ヘテロシクリル)−(C 1 〜C 6 アルキル)、−(C 1 〜C 20 ヘテロアリール)−(C 1 〜C 6 アルキル)、−(C 2 〜C 20 ヘテロシクリル)−(C 1 〜C 6 アルキル)、−(C 2 〜C 20 ヘテロシクリル)−(C 3 〜C 12 カルボシクリル)、−(C 1 〜C 20 ヘテロアリール)−(C 3 〜C 12 カルボシクリル)、又は−(C 1 〜C 20 ヘテロアリール)−C(=O)−(C 2 〜C 20 ヘテロシクリル);であり、
R 6 は、H、−CH 3 、−CH 2 CH 3 、−CH 2 CH 2 OH、−CHF 2 、−NH 2 、又は−OHであり、
R 7 は、構造:
から選択され、
波線は、結合部位を示し、
Y 1 及びY 2 は、CH及びNから独立に選択されるが、Y 1 及びY 2 は、両方がNではなく、
アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、F、Cl、Br、I、−CN、−CH 3 、−CH 2 CH 3 、−CH(CH 3 ) 2 、−CH 2 CH(CH 3 ) 2 、−CH 2 OH、−CH 2 OCH 3 、−CH 2 CH 2 OH、−C(CH 3 ) 2 OH、−CH(OH)CH(CH 3 ) 2 、−C(CH 3 ) 2 CH 2 OH、−CH 2 CH 2 SO 2 CH 3 、−CH 2 OP(O)(OH) 2 、−CH 2 F、−CHF 2 、−CF 3 、−CH 2 CF 3 、−CH 2 CHF 2 、−CH(CH 3 )CN、−C(CH 3 ) 2 CN、−CH 2 CN、−CO 2 H、−COCH 3 、−CO 2 CH 3 、−CO 2 C(CH 3 ) 3 、−COCH(OH)CH 3 、−CONH 2 、−CONHCH 3 、−CON(CH 3 ) 2 、−C(CH 3 ) 2 CONH 2 、−NH 2 、−NHCH 3 、−N(CH 3 ) 2 、−NHCOCH 3 、−N(CH 3 )COCH 3 、−NHS(O) 2 CH 3 、−N(CH 3 )C(CH 3 ) 2 CONH 2 、−N(CH 3 )CH 2 CH 2 S(O) 2 CH 3 、−NO 2 、=O、−OH、−OCH 3 、−OCH 2 CH 3 、−OCH 2 CH 2 OCH 3 、−OCH 2 CH 2 OH、−OCH 2 CH 2 N(CH 3 ) 2 、−OP(O)(OH) 2 、−S(O) 2 N(CH 3 ) 2 、−SCH 3 、−S(O) 2 CH 3 、−S(O) 3 H、シクロプロピル、オキセタニル、アゼチジニル、1−メチルアゼチジン−3−イル)オキシ、N−メチル−N−オキセタン−3−イルアミノ、アゼチジン−1−イルメチル、及びモルホリノから独立に選択される1つ又は複数の基で任意選択により置換されている)
又はその立体異性体、互変異性体、又は薬学的に許容可能な塩。
実施態様2
X 1 がNである、実施態様1に記載の化合物。
実施態様3
X 2 がNである、実施態様1に記載の化合物。
実施態様4
X 3 がNである、実施態様1に記載の化合物。
実施態様5
X 1 及びX 3 がNである、X 1 及びX 2 がNである、又はX 2 及びX 3 がNである、実施態様1に記載の化合物。
実施態様6
R 5 が、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル、5−アセチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル、6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−イル、及び1−メチル−5−(5−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルから選択される任意選択により置換されているC 1 〜C 20 ヘテロアリールである、実施態様1に記載の化合物。
実施態様7
R 5 が、−(C 1 〜C 20 ヘテロアリール)−(C 2 〜C 20 ヘテロシクリル)であり、ヘテロアリールが任意選択により置換されているピリジニルであり、ヘテロシクリルが任意選択により置換されているピペラジニルである、実施態様1に記載の化合物。
実施態様8
R 5 が、F、Cl、−CH 3 、−S(O) 2 CH 3 、シクロプロピル、アゼチジニル、オキセタニル、及びモルホリノから選択される一又は複数の基で任意選択により置換されているフェニルである、実施態様1に記載の化合物。
実施態様9
R 5 が、構造:
から選択される
(式中、波線は、結合部位を示す)、
実施態様1に記載の化合物。
実施態様10
R 5 が、
である
(式中、R 8 は、H、−CH 3 、−CH 2 OCH 3 、−CH 2 CH 3 、−CH(CH 3 ) 2 、−CH 2 CH 2 OH、−CH 2 CH 2 OCH 3 、−CH 2 F、−CHF 2 、−CF 3 、−CH 2 CF 3 、−CH 2 CHF 2 、−CH(CH 3 )CN、−C(CH 3 ) 2 CN、−CH 2 CN、−C(O)CH 3 、−C(O)CH 2 CH 3 、−C(O)CH(CH 3 ) 2 、−NH 2 、−NHCH 3 、−N(CH 3 ) 2 、−OH、−OCH 3 、−OCH 2 CH 3 、−OCH 2 CH 2 OH、シクロプロピル、及びオキセタニルから選択される)、
実施態様1に記載の化合物。
実施態様11
R 6 がCH 3 である、実施態様1に記載の化合物。
実施態様12
Y 1 がCHであり、Y 2 がNである、実施態様1に記載の化合物。
実施態様13
Y 1 がNであり、Y 2 がCHである、実施態様1に記載の化合物。
実施態様14
Y 1 及びY 2 がそれぞれCHである、実施態様1に記載の化合物。
実施態様15
Y 1 及びY 2 がそれぞれCHであり、R 6 がCH 3 である、実施態様1に記載の化合物。
実施態様16
表1から選択される、実施態様1に記載の化合物。
実施態様17
表2から選択される、実施態様1に記載の化合物。
実施態様18
実施態様1ないし17のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容可能な担体、流動促進剤、希釈剤、又は賦形剤とからなる薬学的組成物。
実施態様19
治療薬を更に含む、実施態様18に記載の薬学的組成物。
実施態様20
実施態様1ないし17のいずれか一実施態様に記載の化合物と薬学的に許容可能な担体とを組み合わせることを含む、薬学的組成物を作製する方法。
実施態様21
治療有効量の、実施態様18に記載の薬学的組成物を、免疫障害、癌、心血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝/内分泌機能障害及び神経障害から選択され、ブルトン型チロシンキナーゼによって媒介される疾患又は障害を患う患者に投与することを含む、疾患又は障害を治療する方法。
実施態様22
疾患又は障害が免疫障害である、実施態様21に記載の方法。
実施態様23
免疫障害が関節リウマチである、実施態様22に記載の方法。
実施態様24
疾患又は障害が、全身性及び局所の炎症、関節炎、免疫抑制に関連する炎症、移植臓器拒絶反応、アレルギー、潰瘍性大腸炎、クローン病、皮膚炎、喘息、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、多発性硬化症、強皮症/全身性硬化症、特発性血小板減少性紫斑病(ITP)、抗好中球細胞質抗体(ANCA)血管炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、乾癬である、実施態様21に記載の方法。
実施態様25
疾患又は障害が、乳癌、卵巣癌、頸癌、前立腺癌、精巣癌、尿生殖路癌、食道癌、喉頭癌、グリア芽細胞腫、神経芽細胞腫、胃癌(stomach)、皮膚癌、角化棘細胞腫、肺癌、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞癌、肺腺癌、骨癌、結腸癌、腺腫、膵臓癌、腺癌、甲状腺癌、濾胞性癌、未分化癌、乳頭癌、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱癌、肝臓癌及び胆汁道癌、腎臓癌、膵臓障害、骨髄障害、リンパ腫、毛様細胞、口腔癌、鼻咽腔癌、咽頭癌、口唇癌、舌癌、口腔癌(mouth)、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳及び中枢神経系の癌、ホジキン病、白血病、気管支癌、甲状腺癌、肝癌及び肝内胆管癌、肝細胞癌、胃癌(gastric)、神経膠腫/グリア芽細胞腫、子宮内膜癌、黒色腫、腎盂癌、膀胱癌、子宮体癌、子宮頸癌、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、(CLL)、骨髄性白血病、口腔(oral cavity)及び咽頭の癌、非ホジキンリンパ腫、黒色腫、並びに絨毛結腸腺腫から選択される癌である、実施態様21に記載の方法。
実施態様26
抗炎症薬、免疫調節薬、化学療法薬、アポトーシス促進薬、向神経因子、心血管疾患を治療する薬剤、肝疾患を治療する薬剤、抗ウイルス薬、血液障害を治療する薬剤、糖尿病を治療する薬剤、及び免疫不全障害を治療する薬剤から選択される追加の治療薬を投与することを更に含む、実施態様21に記載の方法。
実施態様27
a)実施態様18に記載の薬学的組成物;及び
b)使用するための使用のための指示書
を含む、ブルトン型チロシンキナーゼによって媒介される状態を治療するキット。
実施態様28
免疫障害、癌、心血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝/内分泌機能障害及び神経障害から選択され、ブルトン型チロシンキナーゼによって媒介される疾患又は障害を治療する医薬として使用するための、実施態様18に記載の薬学的組成物。
実施態様29
免疫障害、癌、心血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝/内分泌機能障害及び神経障害を治療し、ブルトン型チロシンキナーゼを媒介する医薬の製造における、実施態様18に記載の薬学的組成物の使用。
2,2,2−トリクロロ−1−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−2−イル)エタノン101a
磁気撹拌機、冷却器及び窒素吹込口を装着した100mLの一口丸底フラスコを窒素でパージし、4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール(3.00g、24.8mmol)、トリクロロアセチルクロリド(13.5g、74.4mmol)及び1,2−ジクロロエタン(50mL)を仕込んだ。溶液を85℃で2時間撹拌した。その後、反応混合物を減圧下に濃縮して、2,2,2−トリクロロ−1−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−2−イル)エタノン101aを黒色半固体として収率100%(6.50g)で得た:1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.94 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 2.62 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.47 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 1.80 (m, 2H), 1.65 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 266.0 (M+H)
エチル4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−2−カルボキシレート101b
磁気撹拌機及び窒素吹込口を装着した100mLの一口丸底フラスコを窒素でパージし、101a(6.50g、24.8mmol)、ナトリウムエトキシド(17.0mg、0.25mmol)及びエタノール(40mL)を仕込んだ。溶液を室温で1時間撹拌した。その後、反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−2−カルボキシレート101bを茶褐色固体として収率100%(4.80g)で得た:融点70〜72℃;1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.08 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.25 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 2.65 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.56 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 1.85 (m, 4H), 1.28 (t, 3H, J = 7.2 Hz); MS (ESI+) m/z 194.1 (M+H)
エチル1−(シアノメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−2−カルボキシレート101c
磁気撹拌機及び窒素吹込口を装着した125mLの一口丸底フラスコを窒素でパージし、101b(5.76g、29.8mmol)及びDMF(50mL)を仕込んだ。溶液を氷浴を用いて0℃に冷却した。NaH(鉱油中60%分散液、1.43g、35.8mmol)を加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。その後、ブロモアセトニトリル(1.43g、35.8mmol)を加えた。混合物を室温で14時間撹拌した。その後、反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチル(150mL)と水(450mL)との間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(3×150mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル1−(シアノメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−2−カルボキシレート101cを黄色半固体として収率55%(3.80g)で得た:1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.66 (s, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.28 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 2.62 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 2.49 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 1.92 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.33 (t, 3H, J = 7.2 Hz); MS (ESI+) m/z 233.1 (M+H)
エチル1−(2−アミノエチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−2−カルボキシレート101d
200mLのパール反応ボトルを窒素でパージし、炭素担持10%パラジウム(50%含水、1.28g乾燥重量)、101c(3.00g、12.9mmol)、12%塩酸(6.5mL、25mmol)、酢酸エチル(60mL)及びエタノール(40mL)を仕込んだ。ボトルをパール水素化装置に装着し、排気し、50psi圧となるよう水素ガスを仕込み、6時間振盪した。この後、水素を排気し、窒素をボトル中に仕込んだ。珪藻土濾過剤(セライト(登録商標)、Imerys Minerals California、Inc.)セライト(登録商標)521(4.0g)を加え、混合物をセライト(登録商標)521のパッドを通して濾過した。濾過ケーキをエタノール(2×20mL)で洗浄し、合わせた濾液を減圧下に濃縮乾固した。残留物を酢酸エチル(150mL)と10%炭酸カリウム水溶液(100mL)との間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(3×75mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をエタノール(5mL)で摩砕して、エチル1−(2−アミノエチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−2−カルボキシレート101dを白色固体として収率71%(1.71g)で得た:融点102〜104℃;1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 6.61 (s, 1H), 6.22 (br, 2H), 4.15 (m, 4H), 2.77 (m, 2H), 2.59 (t, 2H, J = 6.5 Hz), 2.42 (t, 2H, J = 6.5 Hz), 1.70 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.23 (t, 3H, J = 7.0 Hz); MS (APCI+) m/z 237.2 (M+H)
3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−1(2H)−オン101e
磁気撹拌機及び窒素吹込口を装着した100mLの一口丸底フラスコを窒素でパージし、101d(1.80g、7.63mmol)、ナトリウムエトキシド(1.55g、22.8mmol)及びエタノール(50mL)を仕込んだ。混合物を55℃で5時間撹拌した。その後、反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチル(200mL)と水(100mL)との間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−1(2H)−オン101eを白色固体として収率42%(605mg)で得た:融点207〜209℃;1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.41 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 3.84 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.42 (m, 2H), 2.51 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.42 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 1.76 (m, 2H), 1.65 (m, 2H); (APCI+) m/z 191.3 (M+H)
3−ブロモ−5−(1−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)イソニコチンアルデヒド101f
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した50mLの一口丸底フラスコに、101e(300mg、1.57mmol)、3,5−ジブロモイソニコチンアルデヒド(2)(517mg、1.96mmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(キサントホス、120mg、0.2mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(180mg、0.2mmol)、Cs2CO3(650mg、2mmol)及び1,4−ジオキサン(8mL)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を100℃で6時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物をDCM/MeOH(40:1から20:1)で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、101fを淡黄色固体として得た(350mg、40%)。MS:[M+H]+374。
tert−ブチル4−(6−ニトロピリジン−3−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート101g
5−ブロモ−2−ニトロピリジン(30g、148mmol)のDMSO(1L)中溶液中に、K2CO3(40g、296mmol)及びtert−ブチルピペラジン−1−カルボキシレート(28g、148mmol)を加えた。混合物を65℃で終夜撹拌した。冷却後、これを水(2L)中に注ぎ入れた。沈殿した固体を集め、真空乾固した。次いでこれを20:1石油エーテル/酢酸エチルで、次いで塩化メチレンで溶離するフラッシュカラムにより更に精製して、101gを黄色固体として得た(17g、37%)。MS:[M+H]+309。
tert−ブチル4−(6−アミノピリジン−3−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート101h
500mLのボトルを窒素でパージし、tert−ブチル4−(6−ニトロピリジン−3−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート101g(3.1g、10mmol)、炭素担持10%パラジウム(50%含水、1.0g)及びエタノール(100mL)を仕込んだ。これを排気し、水素ガスを仕込み、室温で16時間撹拌した。次いで水素を排気し、窒素をボトル中に仕込んだ。触媒をセライト(登録商標)のパッドを通して濾別し、濾液を減圧下に濃縮して、101h(2.7g、97%)を得た。MS:[M+H]+279
tert−ブチル4−(6−(5−ブロモ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)ピリジン−3−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート101i
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した100mLの一口丸底フラスコに、1,4−ジオキサン(50mL)、101h(1.3g、4.7mmol)、3,5−ジブロモ−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(1.24g、4.7mmol)及び炭酸セシウム(3.8g、12mmol)を仕込んだ。窒素を得られた混合物に30分間吹き込んだ後、キサントホス(272mg、0.47mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(430mg、0.47mmol)を加え、反応混合物を3時間加熱還流した。この後、反応物を室温に冷却し、酢酸エチル(100mL)と水(100mL)との間で分配し、濾過した。水層を分離し、酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を50:1塩化メチレン/メタノールで溶離するフラッシュカラム上で精製して、101i(1.3g、59%)を得た。MS:[M+H]+464。
5−ブロモ−1−メチル−3−(5−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)ピリジン−2(1H)−オン101j
101i(3.6g、7.8mmol)及び4.0M HCl/ジオキサン(10mL)の混合物を、室温で5時間撹拌した。次いでこれを減圧で濃縮した。残留物を1.0M NaOH水溶液で塩基性化し、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、減圧下に濃縮して、101j(2.46g、87%)を得た。MS:[M+H]+364。
5−ブロモ−1−メチル−3−(5−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)ピリジン−2(1H)−オン101k
101j(2.75g、7.5mmol)、オキセタン−3−オン(1.6g、22.7mmol)、NaBH3CN(4.75g、22.5mmol)及び塩化亜鉛(3g、22.7mmol)のメタノール(125mL)中混合物を、50℃で5時間撹拌した。混合物を水に加え、塩化メチレンで3回抽出した。有機層を減圧下に濃縮した。残留物を25:1塩化メチレン/メタノールで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、101k(1.92g、61%)を得た。MS: [M+H]+ 420. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.58 (d, J = 2.5, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.94 (d, J = 3, 1H), 7.54 (d, J = 2.5, 1H), 7.39 (dd, J = 3, 1H), 7.25 (d, J = 4, 1H), 4.56 (t, J = 6.5, 2H), 4.46 (t, J = 6.5, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.43 (m, 1 H), 3.01 (m, 4H), 2.40 (m, 4H).
1−メチル−3−(5−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン101l
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した500mLの一口丸底フラスコに、101k(10.5g、25mmol)、Pin2B2(15.6g、2.5当量、62mmol)、Pd2(dba)3(1.14g、0.05当量、1.25mmol)、X−phos(1.16g、0.1当量、2.5mmol)、AcOK(7.35g、3当量、75mmol)及びジオキサン(150mL)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を65℃に14時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物をPE/EA=3/1(80mL)により洗浄して、101lを黄色固体として得た(10.5g、94%)。MS:[M+H]+468。
3−(1−メチル−5−(5−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−5−(1−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)イソニコチンアルデヒド101m
密封管に、アセトニトリル/H2O(8mL/1mL)中の101f(200mg、0.53mmol)、101l(250mg、0.53mmol)、PdCl2(dppf)(42mg、0.05mmol)、K3PO4(210mg、1.0mmol)及びNaOAc(85mg、1.0mmol)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を密封管中100℃で4時間加熱した。次いでこれを濾過し、濾液を真空で蒸発させた。残留物をDCM/MeOH(20:1)で溶離する逆相Combi−flash上で精製して、101m(135mg、40%)を得た。LCMS:[M+H]+635。
2−(4−(ヒドロキシメチル)−5−(1−メチル−5−(5−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−1(2H)−オン101
101m(135mg、0.21mmol)及びNaBH4(20mg、0.5mmol)のMeOH(5mL)中混合物を、0℃で0.5時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、残留物をEtOAc(5mL×2)で抽出した。合わせたEtOAc抽出物を減圧下に濃縮し、残留物を逆相分取HPLCで精製して、101(55mg、40%)を得た。LCMS: [M+H]+ 637. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.58 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.86 (d, J=3.0, 1H), 7.38-7.37 (m, 2H), 7.25-7.23 (m, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.16 (t, J=3.0, 1H), 4.56 -4.40 (m, 6H), 4.19 -4.12 (m, 3H), 3.95 (t, J=3.0, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.43-3.41(m, 1H), 3.06 (s, 4H), 2.57-2.61 (m, 2H), 2.45-2.48 (m, 6H), 1.78-1.80 (m, 2H), 1.69-1.70 (m, 2H)
1−メチル−3−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−2−イルアミノ]−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピリジン−2−オン102a
磁気撹拌機及び温度調節器を装着した1Lの一口丸底フラスコを窒素でパージし、米国特許第2009/0318448号に従って調製した5−ブロモ−1−メチル−3−[5−(4−メチルピペラジン−1−イル)−ピリジン−2−イルアミノ]−1H−ピリジン−2−オン(10.0g、0.027mol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(8.06g、0.032mol)、酢酸カリウム(10.4g、0.11mol)及び1,4−ジオキサン(200mL)を仕込んだ。窒素気流を得られた懸濁液に30分間通した後、Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(582mg、0.795mmol)を加えた。得られた反応混合物を還流状態で3時間撹拌した。次いで、これを室温に冷却し、水(400mL)と酢酸エチル(600mL)との間で分配し、セライト(登録商標)のパッドを通して濾過した。有機相を抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をジエチルエーテル(50mL)及びヘキサン(250mL)の混合物で摩砕し、懸濁液を濾過した。濾過ケーキを室温で真空乾固して、1−メチル−3−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−2−イルアミノ]−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピリジン−2−オン102aを茶褐色固体として収率27%(3.04g)で得た。
3−(1−メチル−5−(5−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−5−(1−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)イソニコチンアルデヒド102b
密封管に、アセトニトリル/H2O(8mL/1mL)中の3−ブロモ−5−(1−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)イソニコチンアルデヒド101f(200mg、0.53mmol)、1−メチル−3−(5−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン102a(225mg、0.53mmol)、PdCl2(dppf)(42mg、0.05mmol)、K3PO4(210mg、1mmol)及びNaOAc(85mg、1mmol)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を100℃で4時間加熱した。次いでこれを濾過し、濾液を真空で蒸発させた。残留物をDCM/MeOH(20:1)で溶離するフラッシュカラム上で精製して、102b(135mg、43%)を得た。LCMS:[M+H]+593。
2−(4−(ヒドロキシメチル)−5−(1−メチル−5−(5−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−1(2H)−オン102
3−(1−メチル−5−(5−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−5−(1−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)イソニコチンアルデヒド102b(135mg、0.22mmol)及びNaBH4(20mg、0.5mmol)のMeOH(5mL)中混合物を、0℃で0.5時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、残留物をEtOAc(5mL×2)で抽出した。合わせたEtOAc抽出物を減圧下に濃縮し、残留物を逆相分取HPLCで精製して、102(18mg、20%)を得た。LCMS: [M+H]+ 595. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.59 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.37-7.38 (m, 2H), 7.23-7.25 (m, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.16 (t, J=3.0, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.14-4.18 (m, 3H), 3.93-3.95 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.09 (s, 4H), 2.60-2.61(m, 6H), 2.48-2.34 (m, 5H), 1.78-1.79 (m, 2H), 1.69-1.70 (m, 2H)
2−ブロモ−4−クロロニコチンアルデヒド103a
−70℃で冷却した2−ブロモ−4−クロロピリジン(1.6g、8.0mmol)の無水テトラヒドロフラン(40mL)中溶液に、リチウムジイソプロピル−アミドの溶液(5.0mL、10.0mmol、2.0M)を5分かけて加え、−70℃で更に1時間撹拌した。無水DMF(1.3g)を3分かけて導入し、混合物を更に30分間撹拌した。次いでこれを飽和NH4Cl(30mL)でクエンチし、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Mg2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に蒸発させた。残留物を石油エーテル/酢酸エチル(20:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、103aを黄色固体として得た(900mg、48%)。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.21 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 5.0 Hz, 1H).
4−クロロ−2−(1−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)ニコチンアルデヒド103b
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した100mLの一口丸底フラスコに、103a(800mg、3.5mmol)、3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−1(2H)−オン101e(665mg、3.5mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(320mg、0.35mmol)、キサントホス(400mg、0.7mmol)、Cs2CO3(2.3g、7.0mmol)及び1,4−ジオキサン(20mL)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を90℃で5時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物をジクロロメタン/メタノール(80:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、103bを黄色固体として得た(1.2g、50%)。MS:[M+H]+330。
4−(1−メチル−5−(5−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−(1−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)ニコチンアルデヒド103c
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した100mLの一口丸底フラスコに、103b(600mg、1.0mmol)、1−メチル−3−(5−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサ−ボロラン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン101l(468mg、1.0mmol)、Pd(dppf)Cl2(81mg、0.1mmol)、K3PO4・3H2O(678mg、3.0mmol)及びテトラヒドロフラン(20mL)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を4時間加熱還流した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物をジクロロメタン/メタノール(40:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、103cを黄色固体として得た(510mg、73%)。MS:[M+H]+635。
2−(3−(ヒドロキシメチル)−4−(1−メチル−5−(5−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)ピリジン−2−イル)−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−1(2H)−オン103
103c(500mg、0.8mmol)のメタノール(50mL)中溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(91mg、2.4mmol)を0℃で加え、更に30分間撹拌した。次いで反応混合物を水(3mL)でクエンチし、濃縮した。残留物を逆相分取HPLCで精製して、103(224mg、45%)を得た。LCMS: [M+H]+ 637. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.61 (d, J=3.0, 1H), 8.48 (d, J=6.0, 1H), 7.92 (d, J=3.5, 1H), 7.81(d, J=3.0, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.38 (d, J=6.0, 1H), 7.24-7.27 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.81 (d, J=11.5,1H), 5.01-5.04, (m, 1H), 4.60-4.71 (m, 5H), 4.32-4.49 (m, 2H), 3.83-4.15 (m, 3H), 3.70(s, 3H), 3.53-3.59 (m, 1H), 3.13-3.16 (m, 4H), 2.55-2.61 (m, 4H), 2.49-2.52 (m, 4H), 1.78-1.90 (m, 4H)
4−ブロモ−2−クロロニコチンアルデヒド104a
−70℃で冷却した4−ブロモ−2−クロロピリジン(12.0g、60.0mmol)の無水テトラヒドロフラン(300mL)中溶液に、リチウムジイソプロピルアミドの溶液(30.0mL、60.0mmol、2.0M)を30分かけて加え、更に−70℃で2時間撹拌した。無水DMF(12.0g)を10分かけて導入し、更に30分間撹拌した。次いでこれを飽和NaHCO3(200mL)でクエンチし、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Mg2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に蒸発させた。残留物を石油エーテル/酢酸エチル(20:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、104aを黄色固体として得た(4.0g、29%)。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.23 (s, 1H), 8.44 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 5.5 Hz, 1H).
2−クロロ−4−(1−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)ニコチンアルデヒド104b
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した100mLの一口丸底フラスコに、104a(1.1g、5.0mmol)、3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−1(2H)−オン101e(477mg、2.5mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(230mg、0.25mmol)、キサントホス(430mg、0.75mmol)、Cs2CO3(1.6g、5.0mmol)及び1,4−ジオキサン(50mL)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を65℃で2時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物をジクロロメタン/メタノール(40:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、104bを黄色固体として得た(1.1g、80%)。MS:[M+H]+330。
2−(1−メチル−5−(5−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−(1−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)ニコチンアルデヒド104c
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した100mLの一口丸底フラスコに、104b(658mg、1.0mmol)、1−メチル−3−(5−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサ−ボロラン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン101l(622mg、2.0mmol)、Pd(dppf)Cl2(65mg、0.08mmol)、K3PO4.3H2O(361mg、1.6mmol)及びテトラヒドロフラン(40mL)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を4時間加熱還流した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物をジクロロメタン/メタノール(40:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、104cを黄色固体として得た(400mg、63%)。MS:[M+H]+635。
2−(3−(ヒドロキシメチル)−2−(1−メチル−5−(5−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)ピリジン−4−イル)−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−1(2H)−オン104
104c(360mg、0.6mmol)のメタノール(50mL)中溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(70mg、1.8mmol)を0℃で加え、更に30分間撹拌した。次いで反応混合物を水(2mL)でクエンチし、濃縮した。残留物を逆相分取HPLCで精製して、104(63mg、16%)を灰白色固体として得た。LCMS: [M+H]+ 637. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.70 (d, J=3.0, 1H), 8.65 (d, J=5.5, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.85(d, J=3.0, 1H), 7.60 (d, J=2.5, 1H), 7.36-7.37 (m, 2H), 7.22-7.23 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.12 (t, J=5.5, 1H), 4.55-4.56 (m, 2H), 4.43-4.45 (m, 4H), 4.14-4.16 (m, 3H), 3.93-3.95 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.43-3.44 (m, 1H), 3.05-3.08 (m, 4H), 2.61-2.63 (m, 2H), 2.46-2.47 (m, 2H), 2.36-2.39 (m, 4H), 1.68-1.78 (m, 4H).
N−メトキシ−N−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド105a
磁気撹拌機を装着した250mLの一口丸底フラスコを窒素でパージし、4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸(3.00g、16.5mmol)、塩化メチレン(80mL)及びDMF(60mg、0.825mmol)を仕込み、0℃に冷却した。得られた溶液に、塩化オキサリル(2.31g、18.2mmol)を滴下添加した。この添加が完了した後、反応物を室温に加温し、2時間撹拌した。この後、反応物を減圧下に濃縮乾固した。得られた白色固体を塩化メチレン(80mL)に溶解し、溶液を0℃に冷却した。次いでトリエチルアミン(5.00g、49.5mmol)及びN,O−ジメチルヒドロキシルアミン(1.61g、16.5mmol)を加えた。添加完了後、冷却浴を除去し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。この後、反応混合物を水(100mL)と酢酸エチル(200mL)との間で分配した。層を分離し、水相を酢酸エチル(100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(100mL)で、続いてブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下に蒸発させた。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、105a(3.29g)を白色固体として収率88%で得た:融点36〜37℃;1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.79 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 2.78 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.62 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 1.82 (m, 4H); MS (APCI+) m/z 226.3 (M+H)
3−クロロ−1−(4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン−2−イル)プロパン−1−オン105b
磁気撹拌機を装着した100mLの一口丸底フラスコを窒素でパージし、105a(2.70g、12.0mmol)及び無水THF(45mL)を仕込み、溶液をアセトン/氷浴中で−10℃に冷却した。1.0MビニルマグネシウムブロミドのTHF中溶液(13.2mL、13.2mmol)を滴下添加し、得られた反応混合物を0℃で4時間撹拌した。この後、反応混合物を酢酸エチル(100mL)と2M塩酸水溶液(40mL)との間で分配した。層を分離し、水相を酢酸エチル(40mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(100mL)で、続いてブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を塩化メチレン(30mL)に溶解し、2M塩化水素のジエチルエーテル中溶液(15mL)を加えた。室温で1時間撹拌した後、溶媒を減圧下に除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、105bを灰白色固体として収率29%(804mg)で得た:融点57〜58℃;1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.41 (s, 1H), 3.89 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 3.30 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 2.81 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.64 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 1.83 (m, 4H); MS (ECI+) m/z 229.1 (M+H)
5,6,7,8−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]シクロペンタ[d]チオフェン−3(2H)−オン105c
磁気撹拌機を装着した50mLの一口丸底フラスコに、105b(800mg、3.51mmol)及び98%硫酸(8mL)を仕込んだ。95℃で16時間撹拌した後、反応混合物を氷(50g)中に注ぎ入れ、得られた懸濁液を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、105cを灰白色固体として収率47%(320mg)で得た:融点75〜76℃;1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2.89 (m, 2H), 2.87-2.83 (m, 4H), 2.56 (t, 2H, J = 6.5 Hz), 1.84 (m, 4H)
5,6,7,8−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]シクロペンタ[d]チオフェン−3(2H)−オンオキシム105d
機械式撹拌機及び窒素吹込口を装着した100mLの一口丸底フラスコに、ヒドロキシルアミン塩酸塩(573mg、8.25mmol)及びメタノール(10mL)を仕込んだ。混合物を氷浴を用いて0℃に冷却した。酢酸ナトリウム(677mg、8.25mmol)を加えた。混合物を0℃で30分間撹拌した。この後、105c(319mg、1.65mmol)を加え、反応物を室温で16時間撹拌した。この後、混合物を濃縮し、得られた残留物を水(10mL)で摩砕した。得られた固体を採取し、真空乾燥機中45℃で乾燥して、105dを灰白色固体として収率84%(287mg)で得た:融点173〜174℃;1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.38 (s, 1H), 2.97 (m, 2H), 2.77-2.73 (m, 4H), 2.47 (m, 2H), 1.75 (m, 4H); MS (APCI+) m/z 208.3 (M+H)
3,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロベンゾチエノ[2,3−c]ピリジン−1(2H)−オン105e
還流冷却器、磁気撹拌機及び窒素吹込口を装着した50mLの一口丸底フラスコに、105d(285mg、1.38mmol)及びポリリン酸(15g)を仕込んだ。80℃で16時間撹拌した後、反応混合物を室温に冷却し、水(30mL)を加えた。得られた混合物を30分間撹拌し、濾過した。濾過ケーキを水(20mL)で洗浄し、真空乾燥機中45℃で乾燥して、105eを灰白色固体として収率75%(215mg)で得た:融点203℃分解;1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 5.62 (s, 1H), 3.59 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 2.81 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.72 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 2.48 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 1.84 (m, 4H). MS (APCI+) m/z 208.3 (M+H)
3−ブロモ−5−{6−オキソ−8−チア−5−アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7)−ジエン−5−イル}ピリジン−4−カルバルデヒド105f
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した100mLの一口丸底フラスコに、1,4−ジオキサン(15mL)、3,5−ジブロモイソニコチン−アルデヒド(400mg、1.5mmol)、8−チア−5−アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7)−ジエン−6−オン105e(146mg、0.76mmol)及び炭酸セシウム(176mg、1.5mmol)を仕込んだ。キサントホス(40mg、0.08mmol)及びPd2(dba)3(70mg、0.08mmol)を加え、反応混合物を100℃で5時間加熱した。この後、反応物を室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物をDCM:MeOH(20:1)で溶離するフラッシュカラム上で精製して、105f(200mg、70%)を得た。MS:[M+H]+377。
3−[1−メチル−5−({5−[4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル]ピリジン−2−イル}アミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル]−5−{6−オキソ−8−チア−5−アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7)−ジエン−5−イル}ピリジン−4−カルバルデヒド105g
密封管に、CH3CN(5mL)及びH2O(1.5mL)中の105f(200mg、0.53mmol)、1−メチル−3−(5−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン101l(240mg、0.51mmol)、PdCl2(dppf)(42mg、0.05mmol)、K3PO4(230mg、1mmol)及びNaOAc(80mg、1mmol)を仕込んだ。系を排気し、N2で再充填した。反応混合物を100℃で2時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物をDCM/MeOH(10:1)で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、105gを淡黄色固体として収率40%(138mg)で得た。MS:[M+H]+638。
4−ヒドロキシメチル−3−[1−メチル−5−({5−[4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル]ピリジン−2−イル}アミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル]−5−{6−オキソ−8−チア−5−アザトリシクロ−[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7)−ジエン−5−イル}ピリジン105
3−[1−メチル−5−({5−[4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル]ピリジン−2−イル}アミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル]−5−{6−オキソ−8−チア−5−アザトリシクロ[7.4.0.02,7]−トリデカ−1(9),2(7)−ジエン−5−イル}ピリジン−4−カルバルデヒド105g(130mg、0.20mmol)のメタノール(5mL)中溶液に、0℃で水素化ホウ素ナトリウム(22mg、0.6mmol)を加え、30分間撹拌した。次いで反応混合物を水(1.0mL)でクエンチし、濃縮した。残留物を逆相分取HPLCにより精製して、105(90mg、65%)を得た。LCMS: [M+H]+ :654. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.58 (d, J=2.0, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.24-7.22 (m,1H), 5.14 (t, J=3.0, 1H), 4.56-4.42 (m, 6H), 4.08-3.90 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.43 (d, J=3.5,1H), 3.07 (s, 4H), 2.89-2.79 (m, 4H), 2.55-2.53 (m, 2H), 2.39-2.37 (m, 4H), 1.80-1.81 (m, 4H)
3,3−ジメチルシクロ−ペンタノン106a
磁気撹拌機、滴下漏斗及び窒素吹込口を装着した1Lの三口丸底フラスコを窒素でパージし、エーテル(200mL)及びヨウ化銅(I)(54.46g、0.286mol)を仕込んだ。混合物を0℃に冷却し、メチルリチウム(エーテル中1.6M、357.5mL、0.572mol)を反応混合物に1.5時間かけて滴下添加し、0℃で更に2時間撹拌した。この後、3−メチルシクロ−ペンタ−2−エノン(25g、0.260mol)のエーテル(150mL)中溶液を、1.5時間かけて滴下添加した。次いで反応混合物を0℃で2時間撹拌し、硫酸ナトリウム10水和物(300g)中に注ぎ入れた。得られた混合物を30分間撹拌した。この後、混合物を濾過し、エーテル(1000mL)で洗浄した。濾液を濃縮し、減圧下に蒸留して、3,3−ジメチルシクロ−ペンタノン106aを無色液体として収率70%(20.5g)で得た:沸点50〜55℃(10mmHgにて);1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.31 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 2.05 (s, 2H), 1.79 (t, 2H, J = 7.8 Hz); MS (ESI+) m/z 113.3 (M+H)
エチル5,5−ジメチル−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チオフェン−2−カルボキシレート106b
磁気撹拌機、還流冷却器、滴下漏斗及び窒素吹込口を装着した500mLの三口丸底フラスコを窒素でパージし、DMF(9.49g、0.100mol)及び塩化メチレン(100mL)を仕込んだ。反応混合物を0℃に冷却し、オキシ塩化リン(14.1g、0.920mol)を反応物に30分かけて滴下添加した。この添加が完了した時点で、反応物を室温に加温し、1時間撹拌した。この後、106a(11.2g、0.100mol)の塩化メチレン(100mL)中溶液を1時間かけて滴下添加した。次いで反応物を還流状態で18時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、粉砕氷(400mL)及び酢酸ナトリウム(100g、1.22mol)の混合物中に注ぎ入れた。得られた混合物を45分間撹拌した。この後、水層を分離し、塩化メチレン(2×500mL)で抽出した。次いで合わせた有機層を水(2×200mL)で、続いてブライン(200mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。次いで乾燥剤を濾別し、濾液を濃縮して、粗生成物2−クロロ−4,4−ジメチルシクロペンタ−1−エンカルバルデヒドを得、これを機械式撹拌機、還流冷却器及び窒素吹込口を装着した500mLの三口丸底フラスコに仕込んだ。次いで塩化メチレン(200mL)、エチル2−メルカプトアセテート(11.0g、0.092mol)及びトリエチルアミン(30g、0.207mol)を加えた。次いで反応混合物を還流状態で6時間撹拌した。この後、反応物を室温に冷却し、濃縮して、濃厚オレンジ色残留物を得た。エタノール(200mL)及びトリエチルアミン(30.0g、0.207mol)を加え、反応物を12時間加熱還流した。次いで反応物を室温に冷却し、減圧下に濃縮し、得られた残留物をエーテル(600mL)で希釈した。得られた混合物を1M塩酸(150mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、106bを無色液体として収率34%(7.70g)で得た:1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.48 (s, 1H), 4.33 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 2.72 (s, 2H), 2.56 (s, 2H), 1.38 (t, 3H, J = 1.8 Hz), 1.17 (s, 6H); MS (ESI+) m/z 225.1
5,5−ジメチル−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チオフェン−2−カルボン酸106c
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した250mLの一口丸底フラスコ中、106b(4.00g、17.8mmol)をエタノール(50mL)に溶解した。THF(50mL)、水(50mL)及び水酸化リチウム(854mg、35.6mmol)を加え、混合物を60℃で4時間撹拌した。この後、反応物を室温に冷却し、2M塩酸でpHを1.5に酸性化し、次いで酢酸エチル(2×200mL)で抽出した。有機層を合わせ、水(2×100mL)で、続いてブライン(100ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。次いで乾燥剤を濾別した。得られた濾液を蒸発させた後、106cを白色固体として収率91%(3.2g)で得た:融点170〜172℃;1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 12.77 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 2.71 (s, 2H), 2.53 (s, 2H), 1.20 (s, 6H); MS (ESI-) m/z 195.0
5,5−ジメチル−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チオフェン−2−カルボン酸106d
磁気撹拌機、還流冷却器及び冷却器上に配置したバブラーを装着した100mLの一口丸底フラスコに、106c(2.30g、11.6mmol)、トルエン(25mL)、塩化チオニル(4.09g、34.9mmol)及びDMF(1滴)を仕込んだ。混合物を1時間加熱還流し、次いで回転蒸発器上減圧下45℃で蒸発させた。得られた酸クロリドを塩化メチレン(20mL)で希釈した。
3−クロロ−1−(5,5−ジメチル−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チオフェン−2−イル)プロパン−1−オン106e
磁気撹拌機を装着した100mLの一口丸底フラスコを窒素でパージし、106d(2.41g、10.0mmol)及び無水THF(20mL)を仕込んだ。溶液を−70℃に冷却し、THF中1Mビニルマグネシウムブロミド(11mL、11.0mmol)を、反応温度を−60℃未満に維持しながら加えた。反応混合物を−13から−7℃で2時間撹拌し、次いで室温に30分かけて加温した。反応物を再度−70℃に冷却し、2M塩化水素のエーテル中溶液(22.5ml、45mmol)を加えた。次いで反応物を冷凍庫中−10℃で終夜貯蔵した。この後、混合物を回転蒸発器上減圧下蒸発させ、得られた残留物を水(100mL)とエーテル(100mL)との間で分配した。エーテル抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、回転蒸発器上減圧下蒸発させて、粗製の106e(2.86g、118%)を茶褐色油状物としておよそ75%純度で得た(NMRにより):1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.45 (s, 1H), 3.89 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 3.30 (t, 2H, J =6.9 Hz), 2.75 (s, 2H), 2.59 (s, 2H), 1.24 (s, 6H)
6,6−ジメチル−1,2,6,7−テトラヒドロジシクロペンタ[b,d]チオフェン−3(5H)−オン106f
磁気撹拌機を装着した100mLの一口丸底フラスコに、粗製の106e(2.86g、10.0mmol、定量的収率と推定)及び98%硫酸を仕込んだ。反応混合物を90℃の油浴中で終夜加熱した。反応混合物を氷/アセトン浴中に置き、冷却した(5℃)リン酸水素二カリウム(105g、0.603mol)の水(300mL)中溶液を一度に加えた。得られた混合物を酢酸エチル(300mL)と共に振盪し、濾過した。濾過ケーキを酢酸エチル(100mL)で洗浄した。濾液の酢酸エチル層を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、回転蒸発器上減圧下蒸発させた。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、80:20ヘキサン/酢酸エチル)により精製して、106fを非晶性茶褐色固体として2ステップにて収率37%(683mg)で得た:融点60〜62℃;1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2.92-2.87 (m, 4H), 2.79 (s, 2H), 2.53 (s, 2H), 1.26 (s, 6H); LCMS (ESI+) m/z 207.0 (M+H)
6,6−ジメチル−1,2,6,7−テトラヒドロジシクロペンタ[b,d]チオフェン−3(5H)−オン106g
磁気撹拌機及び窒素吹込口を装着した250mLの一口丸底フラスコに、ヒドロキシルアミン塩酸塩(688mg、9.90mmol)、酢酸ナトリウム(812mg、9.90mmol)及びメタノール(10mL)を仕込み、混合物を室温で30分間撹拌した。この後、106fの溶液(680mg、3.30mmol)を室温で滴下添加し、反応物を窒素雰囲気下室温で14時間撹拌した。反応は完結していなかったので、ヒドロキシルアミン塩酸塩(1.15g、16.5mmol)及び酢酸ナトリウム(1.35g、16.5mmol)を加え、室温で撹拌を58時間続けた。この後、混合物を塩化メチレン(150mL)及び水(100mL)で希釈し、層を分離した。有機層をブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。乾燥剤を濾別し、濾液を濃縮して、粗製の106gを黄色半固体として定量的収率(730mg)で得、これを精製せずに次のステップに使用した:融点122〜124℃;主異性体の1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 3.13-3.11 (m, 2H), 2.85-2.83 (m, 2H), 2.77 (s, 2H), 2.49 (s, 2H), 1.24 (s, 6H); MS (ESI+) m/z 222.0 (M+H)
6,6−ジメチル−3,4,6,7−テトラヒドロ−5H−シクロペンタ[4,5]チエノ[2,3−c]ピリジン−1(2H)−オン106h
還流冷却器、機械式撹拌機及び窒素吹込口を装着した100mLの三口丸底フラスコに、106g(700mg、3.16mmol)及びポリリン酸(25g)を仕込んだ。反応混合物を窒素雰囲気下80℃で13時間撹拌した。この後、混合物を0℃に冷却し、内温を10〜45℃の間に維持しながら、水(50mL)を注意深く滴下添加した。混合物を90:10塩化メチレン/メタノール(100mL)で希釈し、層を分離した。水層を90:10塩化メチレン/メタノール(50mL)で抽出し、合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(50mL)、ブライン(150mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。乾燥剤を濾別した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、95:5塩化メチレン/メタノール)により精製して、6,6−ジメチル−3,4,6,7−テトラヒドロ−5H−シクロペンタ[4,5]チエノ[2,3−c]ピリジン−1(2H)−オン106hを非晶性灰白色固体として収率90%(630mg)で得た:融点205〜207℃;1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 5.51 (s, 1H), 3.60-3.56 (m, 2H), 2.76-2.73 (m, 4H), 2.49 (s, 2H), 1.26 (s, 6H); MS (ESI+) m/z 222.0 (M+H)
3−ブロモ−5−{4,4−ジメチル−9−オキソ−7−チア−10−アザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),2(6)−ジエン−10−イル}ピリジン−4−カルバルデヒド106i
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した100mLの一口丸底フラスコに、1,4−ジオキサン(15mL)、3,5−ジブロモイソニコチン−アルデヒド(400mg、1.5mmol)、4,4−ジメチル−7−チア−10−アザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),2(6)−ジエン−9−オン(106h)(170mg、0.76mmol)及び炭酸セシウム(176mg、1.5mmol)を仕込んだ。キサントホス(40mg、0.08mmol)及びPd2(dba)3(70mg、0.08mmol)を加え、反応混合物を100℃で5時間加熱した。この後、反応物を室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物をDCM:MeOH(20:1)で溶離するフラッシュカラム上で精製して、106i(200mg、65%)を得た。MS:[M+H]+405。
3−[1−メチル−5−({5−[4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル]ピリジン−2−イル}アミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル]−5−{4,4−ジメチル−9−オキソ−7−チア−10−アザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),2(6)−ジエン−10−イル}ピリジン−4−カルバルデヒド106j
密封管に、CH3CN(5mL)及びH2O(1.5mL)中の106i(200mg、0.50mmol)、1−メチル−3−(5−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン101l(240mg、0.51mmol)、PdCl2(dppf)(42mg、0.05mmol)、K3PO4(230mg、1mmol)及びNaOAc(80mg、1mmol)を仕込んだ。系を排気し、N2で再充填した。反応混合物を100℃で2時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物をDCM/MeOH(10:1)で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、106j(130mg、40%)を淡黄色固体として得た。MS:[M+H]+666。
4−ヒドロキシメチル−3−[1−メチル−5−({5−[4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル]ピリジン−2−イル}アミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル]−5−{4,4−ジメチル−9−オキソ−7−チア−10−アザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),2(6)−ジエン−10−イル}ピリジン−4−カルバルデヒド106
106j(130mg、0.20mmol)のメタノール(5mL)中溶液に、0℃で水素化ホウ素ナトリウム(22mg、0.6mmol)を加え、30分間撹拌した。次いで反応混合物を水(1.0mL)でクエンチし、濃縮した。残留物を逆相分取HPLCにより精製して、106(60mg、45%)を黄色固体として得た。LCMS: [M+H]+: 668. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.58 (d, J=2.0, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.87 (d, J=2.5, 1H), 7.38-7.36 (m, 2H), 7.24-7.22 (m, 1H), 5.15 (t, J=5.0, 1H), 4.56-4.42 (m, 6H), 4.08-4.04 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.43-3.42 (m, 1H), 3.07-2.94 (m, 6H), 2.55-2.53 (m, 4H), 2.39-2.38 (m, 4H), 1.23 (s, 6H)
(E)−エチル3−(2−クロロ−4,4−ジメチルシクロペンタ−1−エニル)アクリレート107a
以下の2種の手順は、Organic Preparations and Procedures Int.、29巻(4号):471〜498頁から適応した。磁気撹拌機及び窒素吹込口を装着した500mLの一口丸底フラスコに、ベンゼン(240mL)中の2−クロロ−4,4−ジメチルシクロペンタ−1−エンカルバルデヒド(38g、240mmol)を仕込んだ。溶液に、エトキシカルボニルメチレントリフェニルホスホラン(84g、240mmol)を加えた。混合物を14時間撹拌した。その後、溶媒を蒸発させ、残留物をヘキサン(2L)で摩砕して、PPh3副生成物から生成物を抽出分離した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濃縮した。残留物を100%ヘキサン〜1:1ヘキサン/酢酸エチル濃度勾配を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、(E)−エチル3−(2−クロロ−4,4−ジメチルシクロペンタ−1−エニル)アクリレート107aを収率37%(20g)で得た。
エチル5,5−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロシクロペンタ[b]ピロール−2−カルボキシレート107b
磁気撹拌機及び窒素吹込口を装着した250mLの一口丸底フラスコに、DMSO(100mL)中の107a(17g、74mmol)を仕込んだ。溶液に、アジ化ナトリウム(9.6g、150mmol)を加えた。次いで混合物を75℃に加熱し、8時間撹拌した。室温に冷却した後、H2O(100mL)及びCH2Cl2(200mL)を加え、有機層を分離した。水層をCH2Cl2(50mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濃縮した。残留物を100%ヘキサン〜1:1ヘキサン/酢酸エチル濃度勾配を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、107bを収率37%(5.7g)で得た。
エチル1−(シアノメチル)−5,5−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロシクロ−ペンタ[b]ピロール−2−カルボキシレート107c
磁気撹拌機及び窒素吹込口を装着した250mLの一口丸底フラスコに、DMF(57mL)中の107b(6.2g、30mmol)を仕込んだ。溶液に、NaH(鉱油中80%分散液、1.26g、42.1mmol)を加えた。得られた混合物を室温で90分間撹拌した。その後、ブロモアセトニトリル(2.94mL、42mmol)を加えた。混合物を14時間撹拌した。その後、水(100mL)及び酢酸エチル(200mL)を加え、有機層を分離した。水層を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、107cを収率95%(7g)で得た。
エチル1−(2−アミノエチル)−5,5−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロシクロ−ペンタ[b]ピロール−2−カルボキシレート塩酸塩107d
500mLのパール反応ボトルを窒素でパージし、炭素担持10%パラジウム(50%含水、2.0g乾燥重量)、107c(4.5g、18mmol)、12%塩酸(9.2mL、37mmol)、酢酸エチル(80mL)及びエタノール(52mL)を仕込んだ。ボトルをパール水素化装置に装着し、排気し、50psi圧となるよう水素ガスを仕込み、6時間振盪した。この後、水素を排気し、窒素をボトル中に仕込んだ。セライト(登録商標)521(10.0g)を加え、混合物をセライト(登録商標)521のパッドを通して濾過した。濾過ケーキをエタノール(2×50mL)で洗浄し、合わせた濾液を減圧下に濃縮乾固した。粗製残留物のエチル1−(2−アミノエチル)−5,5−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロシクロペンタ[b]ピロール−2−カルボキシレート塩酸塩107dを、更には精製せずに次のステップに使用した。
4,4−ジメチル−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−9−オン107e
磁気撹拌機及び窒素吹込口を装着した100mLの一口丸底フラスコを窒素でパージし、粗製の1−(2−アミノエチル)−5,5−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロシクロペンタ[b]ピロール−2−カルボキシレート塩酸塩107d(約18mmol)、ナトリウムエトキシド(6.2g、92mmol)及びエタノール(120mL)を仕込んだ。混合物を55℃で終夜撹拌した。その後、反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチル(200mL)と水(100mL)との間で分配した。溶液を濾過した。固体を酢酸エチル(15mL)で洗浄して、所望の生成物107e(850mg)を得た。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下にほぼ濃縮乾固した。溶液を濾過し、固体(1.44g)を酢酸エチル(15mL)で洗浄した。合わせた固体を真空乾固して、107eを収率61%(2.3g)で得た。
3−ブロモ−5−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ−[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}−ピリジン−4−カルバルデヒド107f
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した100mLの一口丸底フラスコに、1,4−ジオキサン(15mL)、3,5−ジブロモイソニコチンアルデヒド(400mg、1.5mmol)、107e(155mg、0.76mmol)及び炭酸セシウム(176mg、1.5mmol)を仕込んだ。キサントホス(40mg、0.08mmol)及びPd2(dba)3(70mg、0.08mmol)を加え、反応混合物を100℃で5時間加熱した。この後、反応物を室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物をDCM:MeOH(20:1)で溶離するフラッシュカラム上で精製して、107f(200mg、70%)を得た。MS:[M+H]+388。
5−[1−メチル−5−({5−[4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル]ピリジン−2−イル}アミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル]−3−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]−ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}ピリジン−4−カルバルデヒド107g
密封管に、CH3CN(5mL)及びH2O(1.5mL)中の107f(200mg、0.51mmol)、1−メチル−3−(5−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン101l(240mg、0.51mmol)、PdCl2(dppf)(42mg、0.05mmol)、K3PO4(230mg、1mmol)及びNaOAc(80mg、1mmol)を仕込んだ。系を排気し、N2で再充填した。反応混合物を100℃で2時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物をDCM/MeOH(10:1)で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、107gを茶褐色固体として収率35%(120mg)で得た。MS:[M+H]+649。
10−[4−[1−メチル−5−({5−[4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル]ピリジン−2−イル}アミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル]−4−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]−4,4−ジメチル−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−9−オン107
107g(120mg、0.18mmol)のメタノール(5mL)中溶液に、0℃で水素化ホウ素ナトリウム(22mg、0.6mmol)を加え、混合物を30分間撹拌した。次いで反応混合物を水(1.0mL)でクエンチし、濃縮した。残留物を逆相分取HPLCにより精製して、107(72mg、60%)を得た。LCMS: [M+H]+ :651. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.65 (s,1H), 8.59 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.86 (d, J=1.5, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.22 (d, J=2.4, 2H), 6.52 (s, 1H), 5.16 (t, J=3.0, 1H), 4.56- 4.44 (m, 6H), 4.21-4.12 (m, 3H), 3.92 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.43-3.42 (m, 1H), 3.06 (s, 4H), 2.57-2.38 (m, 8H),1.21 (s, 6H)
4−クロロ−2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}ピリジン−3−カルバルデヒド108a
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した100mLの一口丸底フラスコに、2−ブロモ−4−クロロニコチンアルデヒド103a(3.0g、13.6mmol)、4,4−ジメチル−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−9−オン107e(1.84g、9.0mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(826mg、0.9mmol)、キサントホス(1.04mg、1.8mmol)、Cs2CO3(5.8g、18.0mmol)及び1,4−ジオキサン(40mL)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を90℃で5時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を酢酸エチルから再結晶して、108aを黄色固体として得た(730mg、純度:99%;収率:31.7%)。MS:[M+H]+344.0。
4−(1−メチル−5−(5−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]−ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}ニコチンアルデヒド108b
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した100mLの一口丸底フラスコに、4−クロロ−2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザ−トリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}ピリジン−3−カルバルデヒド108a(350mg、1.02mmol)、1−メチル−3−(5−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン101l(476mg、1.02mmol)、Pd(dppf)Cl2(83mg、0.10mmol)、K3PO4(526mg、3.06mmol)及びテトラヒドロフラン(20mL)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を4時間加熱還流した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物をジクロロメタン/メタノール(40:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、108bを白色固体として得た(400mg、61%)。MS:[M+H]+649.4。
2−(3−(ヒドロキシメチル)−4−(1−メチル−5−(5−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)ピリジン−2−イル)−4,4−ジメチル−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−9−オン108
4−(1−メチル−5−(5−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ−[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}ニコチンアルデヒド108b(400mg、0.62mmol)のメタノール(30mL)中溶液に、0℃で水素化ホウ素ナトリウム(70mg、1.86mmol)を加え、30分間撹拌した。次いで反応混合物を水(1.0mL)でクエンチし、濃縮した。残留物を逆相分取HPLCにより精製して、108(170mg、42%)を得た。LCMS: [M+H]+ 651.4. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.63 (d, J=2.0, 1H), 8.48 (d, J= 5.0, 1H), 7.92 (d, J= 2.5, 1H), 7.82 (d, J = 2.5, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.36 (d, J = 5.0,1H), 7.27-7.25 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.81 (d, J = 9.5, 1H), 5.05 (t, J = 6.5, 1H), 4.72-4.64 (m, 5H), 4.51-4.48 (m, 1H), 4.34-4.32 (m,1H), 4.15 (d, J = 4.5, 2H), 3.87-3.84 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.59-3.54 (m, 1H), 3.16-3.14 (m, 4H), 2.58-2.50 (m, 8H), 1.27(s, 6H)
4−クロロ−2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−7−チア−10−アザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),2(6)−ジエン−10−イル}ピリジン−3−カルバルデヒド109a
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した100mLの一口丸底フラスコに、2−ブロモ−4−クロロニコチンアルデヒド103a(660mg、3.0mmol)、4,4−ジメチル−7−チア−10−アザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),2(6)−ジエン−9−オン106h(665mg、3.0mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(270mg、0.3mmol)、キサントホス(340mg、0.6mmol)、Cs2CO3(2.0g、6.0mmol)及び1,4−ジオキサン(20mL)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を90℃で5時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物をジクロロメタンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、109aを黄色固体として得た(105mg、14%)。MS:[M+H]+361。
4−(1−メチル−5−(5−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−7−チア−10−アザトリシクロ[6.4.0.02,6]−ドデカ−1(8),2(6)−ジエン−10−イル}ニコチンアルデヒド109b
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した100mLの一口丸底フラスコに、109a(75mg、0.2mmol)、1−メチル−3−(5−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン101l(94mg、0.2mmol)、Pd(dppf)Cl2(17mg、0.02mmol)、K3PO4・3H2O(140mg、0.6mmol)及びテトラヒドロフラン(10mL)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を4時間加熱還流した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物をジクロロメタン/メタノール(40:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、109bを黄色固体として得た(60mg、47%)。MS:[M+H]+666。
2−(3−(ヒドロキシメチル)−4−(1−メチル−5−(5−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)ピリジン−2−イル)−4,4−ジメチル−7−チア−10−アザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),2(6)−ジエン−9−オン109
109b(60mg、0.1mmol)のメタノール(5mL)中溶液に、0℃で水素化ホウ素ナトリウム(11mg、0.3mmol)を加え、混合物を30分間撹拌した。次いで反応混合物を水(0.3mL)でクエンチし、濃縮した。残留物を逆相分取HPLCで精製して、109(14mg、24%)を茶褐色固体として得た。LCMS: [M+H]+ 668. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.60 (d, J=2.5, 1H), 8.48 (d, J=5.0, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.85(d, J=3.0, 1H), 7.44 (d, J=2.0, 1H), 7.34-7.38 (m, 2H), 7.23 (d, J=9.0, 1H), 4.94 (t, J=5.0, 1H), 4.55 (t, J=7.0, 2H), 4.39-4.46 (m, 4H), 4.14-4.19 (m, 1H), 3.79-3.83 (m, 1H), 3.59(s, 3H), 3.42-3.44 (m, 1H), 3.00-3.07 (m, 5H), 2.85-2.90 (m, 1H), 2.76 (s, 2H), 2.52-2.59 (m, 2H), 2.36-2.39 (m, 4H), 1.21(d, J=6.5, 6H)
1−メチル−3−(6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン110a
磁気撹拌機及び冷却器を装着した250mLの一口丸底フラスコに、5−ブロモ−1−メチル−3−(6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)ピリジン−2(1H)−オン(0.45g、1.08mmol)、(PinB)2(1.37g、5.4mmol)、Pd2(dba)3(49mg、0.054mmol)、X−Phos(52mg、0.11mmol)、KOAc(318mg、3.24mmol)、1、4−ジオキサン(20mL)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、反応混合物を60℃で15時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、粗製の110aを得、これを次の反応に直接使用した。MS:[M+H]+426。
4−(1−メチル−5−(6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−(1−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)ニコチンアルデヒド110b
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した100mLの一口丸底フラスコに、4−クロロ−2−(1−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ−[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)ニコチンアルデヒド103b(377mg、1.15mmol)、110a(320mg、0.78mmol)、Pd(dppf)Cl2(130mg、0.16mmol)、K3PO4.3H2O(52.9mg、0.23mmol)及びテトラヒドロフラン(20mL)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を終夜加熱還流し、室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物をジクロロメタン/メタノール(40:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、110bを黄色固体として得た(351mg、76%)。MS:[M+H]+593。
2−(3−(ヒドロキシメチル)−4−(1−メチル−5−(6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)ピリジン−2−イル)−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−1(2H)−オン110
110b(60mg、0.1mmol)のメタノール(50mL)中溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(11.5mg、0.3mmol)を0℃で加え、混合物を更に30分間撹拌した。次いで反応混合物を水(3mL)でクエンチし、濃縮した。残留物を逆相分取HPLCで精製して、110(26.2mg、49%)を得た。LCMS: [M+H]+ 595. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.69 (d, J = 1.5, 1H), 8.46 (d, J = 5.0, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.41-7.37 (m, 1H), 7.34 (d, J = 1.5, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.22 (d, J = 8.0, 1H), 6.15 (d, J = 8.5, 1H), 5.10 (t, J = 6.5, 1H), 4.66-4.64 (m, 1H), 4.51-4.30 (m, 2H), 4.15-4.12 (m, 2H), 3.93-3.89(m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.58-3.48 (m, 4H), 2.61-2.56(m, 7H), 2.47-2.39 (m, 3H), 1.91-1.87 (m, 2H), 1.79-1.78 (d, J = 5.0, 3H)
(6−アミノピリジン−3−イル)(モルホリノ)メタノン111a
モルホリン(9.00g、103mmol)のEtOH(400mL)中溶液に、EDCI(10.0g、52.2mmol)、HOBt(7.00g、51.8mmol)及び6−アミノニコチン酸(6.00g、43.4mmol)を加えた。18時間撹拌した後、得られた懸濁液を濾過した。固体をMeOH(100mL)及び塩化メチレン(100mL)の混合物で摩砕して、111aを白色固体として得た(2.7g、30%)。LCMS:(M+H)+208
5−ブロモ−1−メチル−3−(5−(モルホリン−4−カルボニル)ピリジン−2−イルアミノ)ピリジン−2(1H)−オン111b
101iの合成にて記載した手順に従い、中間体111a及び3,5−ジブロモ−1−メチルピリジン−2(1H)−オンを反応させて、111bを収率21%で得た。LCMS: (M+H)+ 394. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.84 (d, J=2.5, 1H), 8.42 (d, J=2, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.42 (d, J=2, 1H), 7.11 (d, J=8.5, 1H), 3.72 (m, 8H), 3.63 (s, 3H).
1−メチル−3−(5−(モルホリン−4−カルボニル)ピリジン−2−イルアミノ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン111c
磁気撹拌機及び冷却器を装着した250mLの一口丸底フラスコに、111b(1.0g、0.25mmol)、X−phos(120mg、0.025mmol)、Pd2(dba)3(110g、0.0125mmol)、KOAc(750mg、0.75mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(3.2g、1.25mmol)及び1,4−ジオキサン(50mL)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、反応混合物を100℃で15時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を5:1石油エーテル/酢酸エチルで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、111cを黄色固体として得た(700mg、63%)。MS:[M+H]+441。
4−(1−メチル−5−(5−(モルホリン−4−カルボニル)ピリジン−2−イルアミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−(1−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)ニコチンアルデヒド111d
磁気撹拌機及び冷却器を装着した250mLの一口丸底フラスコに、111c(450mg、1.26mmol)、4−クロロ−2−(1−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)ニコチンアルデヒド103b(413mg、1.26mmol)、Pd(dppf)Cl2(102mg、0.126mmol)、K3PO4.3H2O(85mg、0.352mmol)及びTHF(10mL)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、反応混合物を100℃で15時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を7:1石油エーテル/酢酸エチルで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、111dを黄色固体として得た(700mg、63%)。MS:[M+H]+608。
2−(3−(ヒドロキシメチル)−4−(1−メチル−5−(5−(モルホリン−4−カルボニル)ピリジン−2−イルアミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)ピリジン−2−イル)−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−1(2H)−オン111
111d(60mg、0.05mmol)、NaBH4(6.4mg、0.1mmol)及びMeOH(5mL)の混合物を、0℃で30分間撹拌した。混合物を真空で蒸発させ、残留物をEtOAc(10mL×2)で抽出した。合わせたEtOAc抽出物を減圧下に濃縮し、残留物を逆相分取HPLCで精製して、111(27mg、44%)を得た。LCMS: [M+H]+ 610. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.00 (s, 1H), 8.78 (d, J=2.0, 1H), 8.49 (d, J=5, 1H), 8.26 (d, J=2.0, 1H), 7.65-7.67 (m, 2H), 7.60 (d, J=2.5, 1H), 6.58 (s,1H), 4.96 (t, J=5, 1H), 4.40-4.46 (m, 2H), 4.11-4.24 (m, 3H), 3.86-3.88 (m, 1H), 3.56-3.62 (m, 8H), 3.50 (s, 4H), 2.62-2.63 (m, 2H), 2.46-2.47 (m, 2H), 1.67-1.80 (m, 4H)
メチル5,6,7,8−テトラヒドロインドリジン−2−カルボキシレート112a
磁気撹拌機及び窒素吹込口を装着した500mLの丸底フラスコを窒素でパージし、5,6,7,8−テトラヒドロインドリジン−2−カルボン酸(30.4g、184mmol)、DMF(1.00g、13.6mmol)及び塩化メチレン(300mL)を仕込んだ。溶液を氷浴を用いて0℃に冷却した。塩化オキサリル(28.0g、221mmol)を滴下添加し、反応混合物を室温に30分かけて加温し、5時間撹拌した。この後、得られた溶液を濃縮して、茶褐色固体を得た。この固体を無水メタノール(400mL)に溶解し、溶液を0℃に冷却した。トリエチルアミン(57g、552mmol)を反応混合物に加え、これを室温で更に2時間撹拌した。この後、反応混合物を減圧下に濃縮乾固した。残留物を塩化メチレン(300mL)で希釈し、水(200mL)及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液(200mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物をヘキサン(200mL)で摩砕して、112aを白色固体として収率58%(19.1g)で得た:融点72〜74℃;1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.13 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 3.93 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.77 (s, 3H), 2.75 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 1.93 (m, 2H), 1.80 (m, 2H); (APCI+) m/z 180.1 (M+H)
メチル3−(シアノメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロインドリジン−2−カルボキシレート112b
滴下漏斗、温度計を装着した500mLの三口丸底フラスコに、112a(6.70g、37.4mmol)、ヨードアセトニトリル(12.5g、74.9mmol)、硫酸鉄(II)七水和物(5.20g、18.7mmol)及びジメチルスルホキシド(250mL)を仕込んだ。過酸化水素(35%、18.2g、187mmol)を、水浴を用いて室温でシリンジポンプを通して1時間にて混合物に滴下添加した。硫酸鉄(II)七水和物(2〜3当量)を、反応混合物の色が深赤色になるまで、25℃から35℃の間の温度で維持するよう、反応混合物に少しずつ加えた。TLCは反応が完結していないことを示している場合、次いで更に過酸化水素(2〜3当量)及び更に硫酸鉄(II)七水和物(1〜2当量)を、反応が完結するまで同じ方法で加える。その後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(200mL)と酢酸エチル(400mL)との間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、112bを黄色油状物として収率78%(6.40g)で得た:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.23 (s, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.94 (t, 2H, J = 6.5 Hz), 3.81 (s, 3H), 2.74 (t, 2H, J = 6.5 Hz), 2.00 (m, 2H), 1.83 (m, 2H); (APCI+) m/z 219.3 (M+H)
メチル3−(2−アミノエチル)−5,6,7,8−テトラヒドロインドリジン−2−カルボキシレート塩化水素塩112c
メチル3−(シアノメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロインドリジン−2−カルボキシレート112bを、エタノール及び酢酸エチル中塩化水素の存在下50psiの水素下室温で終夜酸化白金触媒で水素化して、112c(380mg、1.74mmol)を得、これを次のステップに直接使用した。
3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピリド[3,4−b]インドリジン−1(2H)−オン112d
磁気撹拌機及び窒素吹込口を装着した100mLの一口丸底フラスコを窒素でパージし、メチル3−(2−アミノエチル)−5,6,7,8−テトラヒドロインドリジン−2−カルボキシレート塩化水素塩112c(上記で調製、およそ1.74mmol、定量的収率と推定)、ナトリウムエトキシド(354mg、5.22mmol)及びエタノール(20mL)を仕込んだ。混合物を55℃で5時間撹拌した。その後、反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチル(200mL)と水(100mL)との間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、112dを白色固体として収率67%(220mg)で得た:融点195〜197℃;1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 6.76 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 3.78 (t, 2H, J = 6.5 Hz), 3.35 (m, 2H), 2.66 (m, 4H),1.87 (m, 2H), 1.72 (m, 2H); (APCI+) m/z 191.3 (M+H)
3−ブロモ−5−(1−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピリド[3,4−b]インドリジン−2(1H)−イル)イソニコチンアルデヒド112e
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した100mLの一口丸底フラスコに、1,4−ジオキサン(15mL)、3,5−ジブロモイソニコチンアルデヒド(400mg、1.5mmol)、112d(142mg、0.76mmol)及び炭酸セシウム(176mg、1.5mmol)を仕込んだ。キサントホス(40mg、0.08mmol)及びPd2(dba)3(70mg、0.08mmol)を加え、反応混合物を100℃で5時間加熱した。この後、反応物を室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物をDCM:MeOH(20:1)で溶離するフラッシュカラム上で精製して、112e(200mg、70%)を得た。MS:[M+H]
3−(1−メチル−5−(5−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−5−(1−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピリド[3,4−b]インドリジン−2(1H)−イル)イソニコチンアルデヒド112f
密封管に、CH3CN(5mL)及びH2O(1.5mL)中の112e(200mg、0.53mmol)、1−メチル−3−(5−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン101l(240mg、0.51mmol)、PdCl2(dppf)(42mg、0.05mmol)、K3PO4(230mg、1mmol)、及びNaOAc(80mg、1mmol)を仕込んだ。系を排気し、N2で再充填した。反応混合物を100℃で2時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物をDCM/MeOH(10:1)で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、112f(138mg、40%)を淡黄色固体として得た。MS:[M+H]+635。
2−(4−(ヒドロキシメチル)−5−(1−メチル−5−(5−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピリド[3,4−b]インドリジン−1(2H)−オン112
112f(130mg、0.20mmol)及びNaBH4(20mg、0.5mmol)のMeOH(5mL)中混合物を、0℃で0.5時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、EtOAc(5mL×2)で抽出した。合わせたEtOAc抽出物を減圧下に濃縮し、残留物を逆相分取HPLCで精製して、112(48mg、34%)を得た。LCMS: [M+H]+ :637. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.58 (s,1H), 8.48 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.86 (d, J=2.4, 1H), 7.37-7.36 (m, 2H), 7.23-7.21 (m, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.54 (t, J=6.5, 2H), 4.45 (t, J=5.5, 2H), 4.36-4.35 (m, 2H), 4.00-3.79 (m, 4H), 3.59 (s, 3H), 3.43-3.41 (m, 1H), 3.07-2.96 (m, 6H), 2.70 (t, J=6.0, 2H), 2.39-2.38 (m, 4H), 1.92-1.90 (m, 2H), 1.75-1.73 (m, 2H).
(3−ニトロ−1H−ピラゾール−5−イル)メタノール113a
機械式撹拌機、滴下漏斗及び窒素吹込口を装着した3Lの三口丸底フラスコを窒素でパージし、3−ニトロピラゾール−5−カルボン酸(28.0g、178mmol)及びTHF(420mL)を仕込み、氷/アセトン浴を用いて−5℃に冷却した。ボラン−THF錯体溶液(1.0M、535mL、535mmol)を、内部反応温度が5℃未満に維持される速度で加えた。添加完了後、冷却浴を除去し、反応物を室温で18時間撹拌した。この後、反応物を氷/アセトン浴を用いて−5℃に冷却し、水(70mL)及び4N塩酸(70mL)を加え、ボラン錯体をピラゾールで分解するために、反応物を還流状態で1時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、減圧下に濃縮しておよそ30mLの容量にした。酢酸エチル(175mL)を加え、混合物を15分間撹拌した。水層を分離し、酢酸エチル(4×200mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(2×50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下に濃縮して、(3−ニトロ−1H−ピラゾール−5−イル)メタノール113aを薄黄色固体として収率94%(24.0g)で得た:1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.90 (br s, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.58 (t, 1H, J = 5.4 Hz), 4.53(d, 2H, J = 5.1 Hz); MS (ESI+) m/z 144.0 (M+H)
(1−(2−ブロモエチル)−3−ニトロ−1H−ピラゾール−5−イル)メタノール113b
機械式撹拌機及び温度調節器を装着した1Lの三口丸底フラスコを窒素でパージし、113a(25.0g、175mmol)、DMF(250mL)及び炭酸セシウム(70.0g、215mmol)を仕込み、104℃で5分間加熱した。次いで反応混合物を氷/アセトン浴を用いて0℃に冷却し、ジブロモエタン(329g、1.75mol)を少しずつ加えた(発熱無し)。反応物を0℃で1時間、次いで室温で4時間撹拌した。この後、KH2PO4(40g)の水(400mL)中溶液をゆっくり加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。酢酸エチル(450mL)を加え、水層を分離し、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を水(200mL)、ブライン(200mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、乾燥剤を濾別した。濾液を減圧下に濃縮して、粗製の113bをオレンジ色油状物として収率86%(37.5g)で得た:1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.85 (s, 1H), 4.82 (d, 2H, J = 5.4 Hz), 4.66 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.83 (t, 2H, J = 6.3 Hz); MS (ESI+) m/z 249.9 (M+H).
1−(2−ブロモエチル)−5−(ブロモメチル)−3−ニトロ−1H−ピラゾール113c
磁気撹拌機、窒素吹込口及び還流冷却器を装着した500mLの三口丸底フラスコを窒素でパージし、113b(37.0g、148mmol)及びクロロホルム(160mL)を仕込んだ。反応物を氷/アセトン浴を用いて−5℃に冷却し、亜リン酸トリブロミド(40.0g、148mmol)を少しずつ加えた。冷却浴を除去し、反応物を還流状態で2時間撹拌した。この後、反応物を−5℃に冷却し、pHが8.5に達するまで飽和重炭酸ナトリウム水溶液(250mL)を加えた。混合物を酢酸エチル(3×150mL)で抽出し、合わせた有機層を飽和炭酸ナトリウム水溶液(2×50mL)、ブライン(75mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、乾燥剤を濾別した。濾液を減圧下に濃縮して黄色残留物を得、これを穏やかに加熱しながら塩化メチレン(60mL)に溶解した。ヘキサン(およそ20mL)を加え、溶液は濁り始めた。混合物を固体沈殿物が生成するまで加熱し、塩化メチレン(9mL)を加え、溶液は透明になった。溶液を室温に冷却し、4時間後、得られた結晶物を真空濾過により採取した。濾過ケーキを氷冷した塩化メチレン:ヘキサンの1:2混合物(2×20mL)で洗浄して、1−(2−ブロモエチル)−5−(ブロモメチル)−3−ニトロ−1H−ピラゾール(19.7g)を得た。合わせた濾液を蒸発させ、手順を再度行って、更に1−(2−ブロモエチル)−5−(ブロモ−メチル)−3−ニトロ−1H−ピラゾール9.70gを得た。固体を合わせ、高真空下に18時間乾燥して、1−(2−ブロモエチル)−5−(ブロモメチル)−3−ニトロ−1H−ピラゾール113cを白色結晶物として収率57%(26.0g)で得た:融点95〜97℃;1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.93 (s, 1H), 4.63 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 4.54 (s, 2H), 3.86 (t, 2H, J = 6.0 Hz).
5−メチル−2−ニトロ−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン113d
磁気撹拌機及び窒素吹込口を装着した1Lの一口丸底フラスコに、THF(350mL)、113c(10.0g、32.2mmol)、THF中2Mメチルアミン溶液(113mL、225mmol)を仕込み、室温で72時間撹拌した。この後、反応物を減圧下に濃縮乾固し、得られた固体を酢酸エチル(75mL)及び10%炭酸カリウム水溶液(75mL)の混合物と共に撹拌した。水層を分離し、酢酸エチル(2×75mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を10%炭酸カリウム水溶液(75mL)で、続いてブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下に濃縮して、113dを黄色固体として収率97%(5.70g)で得た:1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.62 (s, 1H), 4.28 (t, 2H, J = 5.4 Hz), 3.67 (s, 2H), 2.95 (t, 2H, J = 5.4 Hz), 2.52 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 183.0 (M+H)
5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−アミン113e
500mLのパール反応ボトルを窒素でパージし、炭素担持10%パラジウム(50%含水、800mg乾燥重量)及び113d(4.00g、2.20mmol)のエタノール(160mL)中溶液を仕込んだ。ボトルをパール水素化装置に装着し、排気し、45psi圧となるよう水素ガスを仕込み、2時間振盪した。この後、水素を排気し、窒素をボトル中に仕込んだ。セライト(登録商標)521(1.0g)を加え、混合物をセライト(登録商標)521のパッドを通して濾過した。濾過ケーキをエタノール(2×75mL)で洗浄し、合わせた濾液を減圧下に濃縮乾固して、113e(3.31g)をオレンジ色固体として収率99%で得た:1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.34 (s, 1H), 3.98 (t, 2H, J = 5.4 Hz), 3.52 (s, 3H), 2.84 (t, 2H, J = 5.7 Hz), 2.45 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 153.1 (M+H)
5−ブロモ−1−メチル−3−(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−2(1H)−オン113f
磁気撹拌機を装着した密封管に、113e(1.02g、6.7mmol)、3,5−ジブロモ−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(2.15g、8.1mmol)、Pd2(dba)3(610mg、0.67mmol)、2,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1−ビナフチル(775mg、1.34mmol)、炭酸セシウム(4.37g、13.6mmol)及び1,4−ジオキサン(30mL)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を110℃で2時間加熱した。次いでこれを濾過し、濾液を真空で蒸発させた。残留物をジクロロメタン/メタノール(15:1、容量/容量)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、113f(380mg、14%)を白色固体として得た。LCMS:[M+H]+338
2−(4−クロロ−3−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−イル)−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−1(2H)−オン113g
4−クロロ−2−(1−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)ニコチンアルデヒド103b(1.0g、3.0mmol)のメタノール(50mL)中溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(380mg、9.0mmol)を10℃で加え、混合物を更に30分間撹拌した。次いで反応混合物を水(1mL)でクエンチし、濃縮した。残留物をジクロロメタン(50mL)に溶解し、水(10mL)で洗浄した。有機相を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に蒸発させて、113gを黄色固体として得た(900mg、90%)。MS:[M+H]+332。
(4−クロロ−2−(1−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)ピリジン−3−イル)メチルアセテート113h
113g(900mg、2.7mol)及びトリエチルアミン(900mg、9.0mol)のジクロロメタン(5mL)中混合物に、室温で撹拌しながら塩化アセチル(600mg、6.0mol)を滴下添加し、更に1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ジクロロメタンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、113hを白色固体として得た(950mg、94%)。MS:[M+H]+374。
(2−(1−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−イル)メチルアセテート113i
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した100mLの一口丸底フラスコに、113h(950mg、2.5mmol)、Pin2B2(1.6g、2.0当量、5mmol)、Pd2(dba)3(230mg、0.1当量、0.25mmol)、X−phos(232mg、0.2当量、0.5mmol)、AcOK(735mg、3当量、7.5mmol)及びジオキサン(20mL)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を65℃で14時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物をPE/EA=3/1(10mL)により洗浄して、113iを黄色固体として得た(950mg、87%)。MS:[M+H]+383。
(4−(1−メチル−5−(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−(1−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)ピリジン−3−イル)メチルアセテート113j
磁気撹拌機を装着した密封管に、113f(190mg、0.56mmol)、113i(215mg、0.56mmol)、Pd(dppf)Cl2(47mg、0.056mmol)、1.0M NaOAc(93mg、1.12mmol、2.0当量)、1.0M K3PO4(240mg、1.12mmol、2.0当量)及びアセトニトリル(3mL)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を110℃で2時間加熱した。次いでこれを濾過し、濾液を真空で蒸発させた。残留物をジクロロメタン/メタノール(10:1、容量/容量)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、113j(300mg、94%)を茶褐色固体として得た。LCMS:[M+H]+597
2−(3−(ヒドロキシメチル)−4−(1−メチル−5−(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)ピリジン−2−イル)−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−1(2H)−オン113
113j(300mg、0.50mmol)及びLiOH.H2O(120mg、2.50mmol)のiPrOH/THF(1:1、3mL)及びH2O(1mL)中混合物を、30℃で2時間撹拌した。混合物を真空で蒸発させ、残留物をEtOAc(10mL×2)で抽出した。合わせたEtOAc抽出物を減圧下に濃縮し、残留物を逆相分取HPLCで精製して、113(91mg、32%)を白色固体として得た。LCMS: [M+H]+ 555. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.47 (d, J=5.0, 1H), 7.95 (d, J=5.0, 1H), 7.72 (d, J=2.0, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.35 (d, J=5.0, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.69 (s,1H), 5.01-5.02 (m, 1H), 4.61-4.62 (m, 1H), 4.48-4.49 (m, 1H), 4.32-4.33 (m, 1H), 4.15-4.07 (m, 4H), 3.86-3.87 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.60-3.59 (m, 2H), 2.88 (t, J=6.0, 2H), 2.61-2.56 (m, 4H), 2.47 (s, 3H), 1.89-1.90 (m, 2H), 1.78-1.79 (m, 2H)
(R)−5−ブロモ−3−(4−(1,4−ジメチル−3−オキソピペラジン−2−イル)フェニルアミノ)−1−メチルピラジン−2(1H)−オン114a
磁気撹拌機を装着した密封管に、(R)−3−(4−アミノフェニル)−1,4−ジメチルピペラジン−2−オン(1.08g、5mmol)、3,5−ジブロモ−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(1.47g、5.5mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(1.94g、15mmol)及びiPrOH(20mL)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を110℃で終夜加熱した。室温に冷却した後、水(20mL)を加え、混合物を酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。有機層を分離し、合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。得られた残留物をジクロロメタン/メタノール(10:1、容量/容量)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、114a(1.8g、90%)を赤色固体として得た。LCMS:[M+H]+406
(R)−(4−(6−(4−(1,4−ジメチル−3−オキソピペラジン−2−イル)フェニルアミノ)−4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロピラジン−2−イル)−2−(1−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)ピリジン−3−イル)メチルアセテート114b
磁気撹拌機を装着した密封管に、114a(228mg、0.56mmol)、3−(アセトキシメチル)−2−(1−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)ピリジン−4−イルボロン酸113i(215mg、0.56mmol)、Pd(dppf)Cl2(47mg、0.056mmol)、1.0M NaOAc(93mg、1.12mmol、2.0当量)、1.0M K3PO4(240mg、1.12mmol、2.0当量)、及びアセトニトリル(3mL)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を110℃で2時間加熱した。次いでこれを濾過し、濾液を真空で蒸発させた。残留物をジクロロメタン/メタノール(10:1、容量/容量)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、114b(360mg、96%)を茶褐色固体として得た。LCMS:[M+H]+665。
(R)−2−(4−(6−(4−(1,4−ジメチル−3−オキソピペラジン−2−イル)フェニルアミノ)−4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロピラジン−2−イル)−3−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−イル)−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−1(2H)−オン114
114b(360mg、0.54mmol)及びLiOH・H2O(138mg、2.76mmol)のiPrOH/THF(1:1、3mL)及びH2O(1mL)中混合物を、30℃で2時間撹拌した。混合物を真空で蒸発させ、残留物をEtOAc(10mL×2)で抽出した。合わせたEtOAc抽出物を減圧下に濃縮し、残留物を逆相分取HPLCで精製して、114(72mg、21%)を白色固体として得た。LCMS: [M+H]+ 623. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.53 (d, J=4.5, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.83-7.78 (m, 3H), 7.36 (d, J=8.0, 2H), 6.89 (s, 1H), 5.12-5.14 (m, 1H), 4.68-4.70 (m, 1H), 4.49-4.53 (m, 1H), 4.38-4.43 (m, 1H), 4.15-4.06 (m, 2H), 3.89-3.90 (m, 1H), 3.72-3.73 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.21-3.22 (m, 1H), 3.01-3.03 (m, 4H), 2.71-2.56 (m, 5H), 2.20 (s, 3H), 1.90-1.92 (m, 2H), 1.79-1.80 (m, 2H)
5−ブロモ−1−メチル−3−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリジン−2(1H)−オン115a
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した100mLの一口丸底フラスコに、1,4−ジオキサン(15mL)、5−メチル−1H−ピラゾール−3−アミン(1g、10mmol)(1)、3,5−ジブロモ−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(4g、15mmol)(2)、及び炭酸セシウム(6.4g、20mmol)を仕込んだ。キサントホス(400mg、0.8mmol)及びPd2(dba)3(700mg、0.8mmol)を加え、反応混合物を100℃で5時間加熱した。この後、反応物を室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物をDCM:MeOH(20:1)で溶離するフラッシュカラム上で精製して、115a(1.0g、35%)を得た。MS:[M+H]+283。
4−(1−メチル−5−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−(1−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)ニコチンアルデヒド115b
密封管に、CH3CN(10mL)及びH2O(3mL)中の115a(280mg、1mmol)、3−(アセトキシメチル)−2−(1−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)ピリジン−4−イルボロン酸113i(420mg、1.1mmol)、PdCl2(dppf)(41mg、0.056mmol)、K3PO4(100mg)、及びNaOAc(50mg)を仕込んだ。系を排気し、N2で再充填した。反応混合物を100℃で2時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物をDCM/MeOH(10:1)で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、115bを淡黄色固体として収率35%(190mg)で得た。MS:[M+H]+542。
2−(3−(ヒドロキシメチル)−4−(1−メチル−5−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)ピリジン−2−イル)−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−1(2H)−オン115
100mLの一口丸底フラスコに、THF/iPA/H2O(5mL/5mL/2mL)中の115b(190mg、0.35mol)及びLiOH(85mg、3.5mmol)を撹拌しながら仕込んだ。この混合物を50℃で0.5時間撹拌した。次いでH2O(20mL)を加え、混合物をEA(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濃縮して黄色固体を得、これを逆相分取HPLCにより更に精製して、115を白色固体として得た(48mg、収率30%)。LCMS: [M+H]+ 500. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.44 (d, J=6.0, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.30 (d, J=6.0, 2H), 6.87 (s, 1H), 5.74 (s, 1H), 4.59-3.86 (m, 7H), 3.69 (s, 3H), 2.57-2.56 (m, 4H), 2.25 (s, 3H) 1.88-1.77 (m, 4H)
3−ブロモ−5−{6−オキソ−8−チア−4,5−ジアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3−トリエン−5−イル}ピリジン−4−カルバルデヒド116a
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した100mLの一口丸底フラスコに、1,4−ジオキサン(15mL)、3,5−ジブロモイソニコチンアルデヒド(200mg、0.76mmol)、8−チア−4,5−ジアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3−トリエン−6−オン191d(160mg、0.76mmol)及び炭酸セシウム(176mg、1.5mmol)を仕込んだ。ヨウ化第一銅CuI(100mg、0.76mmol)及び4,7−ジメトキシ−1,10−フェナントロリン(127mg、0.52mmol)を加え、反応混合物を100℃で5時間加熱した。この後、反応物を室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物をEtOAc/PE(1:2)で溶離するフラッシュカラム上で精製して、116a(80mg、30%)を得た。MS:[M+H]+390。
3−[1−メチル−5−({5−[4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル]ピリジン−2−イル}アミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル]−5−{6−オキソ−8−チア−4,5−ジアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3−トリエン−5−イル}ピリジン−4−カルバルデヒド116b
密封管に、CH3CN(5mL)及びH2O(1mL)中の116a(80mg、0.20mmol)、1−メチル−3−(5−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン101l(96mg、0.20mmol)、PdCl2(dppf)(18mg、0.02mmol)、K3PO4(30mg)及びNaOAc(20mg)を仕込んだ。系を排気し、N2で再充填した。反応混合物を100℃で2時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物をDCM/MeOH(10:1)で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、116bを収率35%(46mg)で得た。MS:[M+H]+651。
4−ヒドロキシメチル−3−[1−メチル−5−({5−[4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル]ピリジン−2−イル}アミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル]−5−{6−オキソ−8−チア−4,5−ジアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3−トリエン−5−イル}ピリジン116
116b(46mg、0.07mmol)のメタノール(4mL)中溶液に、0℃で水素化ホウ素ナトリウム(20mg、0.7mmol)を加え、30分間撹拌した。次いで反応混合物を水(1.0mL)でクエンチし、濃縮した。残留物を逆相分取HPLCにより精製して、116(12mg、28%)を黄色固体として得た。LCMS: [M+H]+ 653. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.60 (s,1H), 8.59 (s, 1H), 8.56 (d, J=2.0,1H), 8.50 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.87 (d, J=3.0, 1H), 7.38-7.36 (m, 2H), 7.24-7.22 (m, 1H), 4.90 (m, 1H), 4.56-4.53 (m, 2H), 4.46-4.44 (m, 4H), 3.59 (s, 3H), 3.44-3.42 (m, 1H), 3.06 (t, J=4.5, 4H), 2.94-2.93(m, 2H), 2.85-2.84 (m, 2H), 2.38(t, J=4.0, 4H), 1.89-1.84 (m, 4H)
5−(メチルチオ)−2−ニトロピリジン117a
5−クロロ−2−ニトロピリジン(3g、18mmol)のMeOH(20mL)中混合物に、ナトリウムメタンチオレート(1.4g、20mmol)を0℃で加え、混合物を20℃で2時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、水で洗浄し、真空乾固して、粗製の117aを黄色固体として得(2g、66%)、精製せずに次のステップに使用した。MS:[M+H]+171。
5−(メチルスルホニル)−2−ニトロピリジン117b
117a(260mg、0.5mmol)の酢酸(15mL)中混合物に、H2O2(30%水溶液)(7.5mL)を加え、反応混合物を25℃で終夜撹拌した。反応溶液を水中に注ぎ入れ、EtOAcで抽出し、濃縮して淡黄色液体とし、(EtOAc/PE:1:3)を用いるシリカゲルにより精製して、117b(2g、86%)を得た。MS:[M+H]+203。
5−(メチルスルホニル)ピリジン−2−アミン117c
117b(2g、10mmol)、MeOH(10mL)、Pd/C(120mg)のメタノール(8mL)中混合物を、H2(50Psi)下25℃で終夜撹拌した。Pd/Cを濾別し、濾液を減圧下に濃縮して、117c(1.7g、98%)を得た。MS:[M+H]+173。
5−ブロモ−1−メチル−3−(5−(メチルスルホニル)ピリジン−2−イルアミノ)ピリジン−2(1H)−オン117d
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した250mLの一口丸底フラスコに、1,4−ジオキサン(15mL)、117c(1.7g、10mmol)、3,5−ジブロモ−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(5.2g、20mmol)及び炭酸セシウム(6.4g、20mmol)を仕込んだ。キサントホス(300mg、0.8mmol)及びPd2(dba)3(500mg、0.8mmol)を加え、反応混合物を100℃で5時間加熱した。この後、反応物を室温に冷却した。混合物を濾別し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をDCM:MeOH(20:1)で溶離するフラッシュカラム上で精製して、117d(1g、30%)を得た。MS:[M+H]+358。
(4−(1−メチル−5−(5−(メチルスルホニル)ピリジン−2−イルアミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−(1−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)ピリジン−3−イル)メチルアセテート117e
密封管に、MeCN(8mL)及びH2O(1mL)中の117d(100mg、0.28mmol)、3−(アセトキシメチル)−2−(1−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)ピリジン−4−イルボロン酸113i(115mg、0.3mmol)、PdCl2(dppf)(25mg、0.03mmol)、K3PO4(126mg、0.6mmol)及びNaOAc(60mg、0.6mmol)を仕込んだ。系を排気し、N2で再充填した。反応混合物を100℃で2時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物をDCM:MeOH(20:1)で溶離するシリカゲルフラッシュカラムにより精製して、117e(100mg、40%)を得た。MS:[M+H]+617。
2−(3−(ヒドロキシメチル)−4−(1−メチル−5−(5−(メチルスルホニル)ピリジン−2−イルアミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)ピリジン−2−イル)−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラジノ[1,2−a]インドール−1(2H)−オン117
100mLの一口丸底フラスコに、THF/iPA/H2O(5mL/5mL/2mL)中の117e(100mg、0.2mol)及びLiOH(50mg、2mmol)を撹拌しながら仕込んだ。この混合物を50℃で0.5時間撹拌した。次いでH2O(20mL)を加え、混合物をEA(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濃縮して黄色固体を得、これを逆相分取HPLCにより更に精製して、117を白色固体として得た(72mg、収率90%)。MS: [M+H]+ 575. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.39 (s, 1H), 8.84 (d, J=2.0,1H), 8.60 (d, J=2.5, 1H), 8.50 (d, J=2.5, 1H), 7.98 (dd, J=2.5, 4.0, 1H), 7.69 (d, J=2.4, 1H), 7.49-7.47 (d, J=9.0, 1H), 7.38-7.37 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.99 (t, J=4.5, 1H), 4.47-4.39 (m, 2H), 4.26-4.11 (m, 3H), 3.88-3.86 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.66-2.54 (m, 2H), 2.48-2.46 (m, 2H), 1.79-1.66 (m, 4H)
tert−ブチル5−アミノ−3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−1−カルボキシレート118a
3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−アミン(0.25g、2mmol)及びK2CO3(0.828g、6mmol)のTHF(5mL)中混合物に、THF(5mL)中の(Boc)2O(0.436g、2mmol)を加えた。反応混合物を室温で15時間撹拌した。次いでこれを濾過し、濃縮した。残留物を6:1石油エーテル/酢酸エチルで溶離するフラッシュカラムにより精製して、118aを白色固体として得た(240mg、54%)。LCMS:(M−Boc)+124。
5−ブロモ−3−(3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−イルアミノ)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン118b
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した100mLの一口丸底フラスコに、1,4−ジオキサン(15mL)、118a(455mg、1.95mmol)、3,5−ジブロモ−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(0.40g、1.5mmol)及び炭酸セシウム(1.22g、3.75mmol)を仕込んだ。窒素を得られた混合物に30分間吹き込んだ後、キサントホス(87mg、0.15mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(70mg、0.075mmol)を加え、反応混合物を15時間加熱還流した。この後、反応物を室温に冷却し、酢酸エチル(30mL)と水(30mL)との間で分配した。水層を分離し、酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をDCM/MeOH(50:1)で溶離するフラッシュカラム上で精製して、118bを黄色固体として得た(320mg、50%)。LCMS: (M+H)+ 309. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.85 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.02 (d, J = 2.5, 1H), 7.35 (d, J = 2.5, 1H), 5.77 (d, J = 2, 1H), 3.46 (s, 3H), 1.83 (m, 1H), 0.90 (m, 2H), 0.64 (m, 2H)
(4−(5−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−(1−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)ピリジン−3−イル)メチルアセテート118c
磁気撹拌機を装着した密封管に、118b(310mg、1mmol)、3−(アセトキシメチル)−2−(1−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)ピリジン−4−イルボロン酸113i(385mg、1mmol)、Pd(dppf)Cl2(80mg、0.1mmol)、K3PO4(424mg、2mmol)、NaOAc(165mg、2mmol)、CH3CN(15mL)及び水(1mL)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を110℃で3時間加熱した。これを真空で蒸発させた。残留物をジクロロメタン/メタノール(50:1、容量/容量)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、118c(400mg、68%)を黄色固体として得た。LCMS:[M+H]+569
2−(4−(5−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−3−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−イル)−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−1(2H)−オン118
118c(350mg、0.62mmol)及びLiOH・H2O(260mg、6.2mmol)のiPrOH/THF(1:1、3mL)及びH2O(1mL)中混合物を、30℃で1時間撹拌した。混合物を真空で蒸発させ、残留物をEtOAc(10mL×2)で抽出した。合わせたEtOAc抽出物を減圧下に濃縮し、残留物を逆相分取HPLCにより精製して、118(200mg、54%)を白色固体として得た。LCMS: [M+H]+ 526. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.83 (s, 1H), 8.48 (d, J=5, 1H), 8.05 (d, J=2, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.38 (d, J=2, 1H), 7.31 (d, J=5, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.81 (d, J=2, 1H), 4.95 (t, J=5, 1H), 4.49-4.51 (m, 1H), 4.38-4.40 (m, 1H), 4.19-4.21 (m, 3H), 3.85-3.87 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.61-2.62 (m, 1H), 2.56-2.57 (m, 1H), 2.48-2.49 (m, 2H), 1.81-1.82 (m, 3H), 1.70-1.71 (m, 2H), 0.88-0.89 (m, 2H), 0.63-0.64 (m, 2H)
(S)−(4−(1−メチル−5−(5−(2−メチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−(1−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)ピリジン−3−イル)メチルアセテート119a
118cに記載した通りの手順に従い、(2−(1−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−イル)メチルアセテート113i(250mg)及び(S)−5−ブロモ−1−メチル−3−(3−メチル−5−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)ピリジン−2(1H)−オン130e(233mg)を反応させて、119aを黄色固体として得た(230mg、62%)。LCMS:[M+H]+693
(S)−2−(3−(ヒドロキシメチル)−4−(1−メチル−5−(5−(2−メチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)ピリジン−2−イル)−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−1(2H)−オン119
118に記載した通りの手順に従い、iPrOH/THF(1:1)及びH2O中にて119aをLiOH・H2Oで酢酸加水分解して、119を白色固体として得た(184mg、85%)。LCMS: [M+H]+ 651. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.65 (d, J=2.5, 1H), 8.50 (d, J=5.0, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.84 (d, J=2.0, 1H), 7.35 (d, J=5.0, 1H), 7.33 (d, J=7.0, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.83 (d, J=9.0, 1H), 5.04-5.06 (m, 1H), 4.62-4.73 (m, 5H), 4.51 (s, 1H), 4.32 (s, 1H), 4.16 (s, 1H), 4.11 (s, 1H), 3.89 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.57 (t, J=6.0, 1H), 3.48 (s, 1H), 3.07-3.12 (m, 2H), 2.53-2.63 (m, 7H), 2.24 (m,1H), 1.88-1.93 (m, 2H), 1.80 (s, 2H), 0.99 (d, J=6.5, 3H).
5−ブロモ−3−(5−(4−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン120a
磁気撹拌機を装着した密封管に、5−ブロモ−1−メチル−3−(5−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)ピリジン−2(1H)−オン101j(500mg、1.37mmol)、2,2−ジメチルオキシラン(990mg、13.7mmol)、Cs2CO3(1.3g、4.11mmol)及びCH3CN(15mL)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を110℃で15時間加熱した。次いでこれを濾過し、濾液を真空で蒸発させた。このように得られた粗製の120aを更には精製せずに次のステップに使用した(460mg、77%)。LCMS:[M+H]+437。
(4−(5−(5−(4−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−(1−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)ピリジン−3−イル)メチルアセテート120b
118cの調製に記載した通りの手順に従い、120a(435mg、1.0mmol)及び3−(アセトキシメチル)−2−(1−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)ピリジン−4−イルボロン酸113i(383mg、1mmol)を反応させて、120b(437mg、63%)を得た。LCMS:[M+H]+696。
2−(4−(5−(5−(4−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−3−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−イル)−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−1(2H)−オン120
118の調製に記載した通りの手順に従い、iPrOH/THF(1:1)及びH2O中にて120b(70mg、0.1mmol)をLiOH・H2Oで酢酸加水分解して、120(27mg、42%)を灰色固体として得た。LCMS: [M+H]+ 653. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (d, J=3, 1H), 8.50 (d, J=5, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.83 (d, J=3, 1H), 7.46 (d, J=2, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.24 (d, J=9,1H), 6.58 (s, 1H), 4.95 (m, 1H), 4.44 (m, 2H), 4.24 (m, 2H), 4.13 (m, 2H), 3.87-3.88 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.03-3.05 (m, 4H), 2.64-2.66 (m, 5H), 2.61-2.63 (m, 1H), 2.49-2.51 (m, 2H), 2.24 (s, 2H), 1.70-1.71 (m, 4H), 1.10 (s, 6H).
4−(1−メチル−5−(5−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−(1−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)ニコチンアルデヒド121a
フラスコに、THF(5mL)及びH2O(1mL)中の4−クロロ−2−(1−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)ニコチンアルデヒド103b(88mg、0.27mmol)、1−メチル−3−(5−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン101l(125mg、0.27mmol)、PdCl2(dppf)(18mg、0.02mmol)、K3PO4(30mg)を仕込んだ。系を排気し、N2で再充填した。反応混合物を4時間還流し、次いで室温に冷却した。次いでこれを濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物をDCM/MeOH(10:1)で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、121a(90mg、56%)を黄色固体として得た。MS:[M+H]+633。
2−(3−(ヒドロキシメチル)−4−(1−メチル−5−(5−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)ピリジン−2−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−1(2H)−オン121
121a(76mg、0.12mmol)のメタノール(4mL)中懸濁液に、0℃で水素化ホウ素ナトリウム(20mg、0.7mmol)を加え、30分間撹拌した。次いで反応混合物を水(1.0mL)でクエンチし、濃縮した。残留物を逆相分取HPLCにより精製して、121(56mg、74%)を得た。LCMS: [M+H]+ 635. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.66 (d, J=2.0, 1H), 8.57 (d, J=5.0, 1H), 7.93 (d, J=3.0, 1H), 7.85 (d, J=2.5, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.50 (d, J=5.0, 1H), 7.24-7.27 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.97 (d, J=6.0, 1H), 6.81 (d, J=8.0, 1H), 6.67 (d, J=6.0, 1H), 5.08 (d, J=11.5, 1H), 4.67-4.72 (m, 4H), 4.51 (d, J=12.0, 1H), 4.35 (t, J=12.0, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.57-3.59 (m, 1H), 3.16-3.17 (m, 4H), 2.70-2.74 (m, 4H), 2.52-2.53 (m, 4H), 1.94-1.95 (m, 2H), 1.84-1.86(m, 2H).
(2R,5S)−tert−ブチル2,5−ジメチル−4−(6−ニトロピリジン−3−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート122a
化合物101gに記載した通りの手順に従い、(2R,5S)−tert−ブチル−2,5−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレート(1.5g、6.0mmol)及び5−ブロモ−2−ニトロピリジン(1212mg、6.0mmol)を反応させて、122aを黄色固体として得た(1500mg、75%)。LCMS:[M+H]+337
(2R,5S)−tert−ブチル4−(6−アミノピリジン−3−イル)−2,5−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレート122b
化合物101hに記載した通りの手順に従い、122a(1.5g、4.46mmol)を反応させて、122bを黄色固体として得た(1130mg、83%)。LCMS:[M+H]+307
(2R,5S)−tertブチル4−(6−(5−ブロモ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)ピリジン−3−イル)−2,5−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレート122c
化合物101iに記載した通りの手順に従い、122b(766mg、2.50mmol)及び3,5−ジブロモ−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(668mg、2.50mmol)を反応させて、122cを黄色固体として得た(978mg、79%)。LCMS:[M+H]+492
(2R,5S)−tertブチル4−(6−(5−ブロモ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)ピリジン−3−イル)−2,5−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレート122d
化合物101jに記載した通りの手順に従い、122c(978mg、1.99mmol)を反応させて、122dを黄色固体として得た(700mg、90%)。LCMS:[M+H]+392
5−ブロモ−3−(5−((2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン122e
化合物101kに記載した通りの手順に従い、122d(700mg、1.79mmol)を反応させて、122eを黄色固体として得た(723mg、91%)。LCMS:[M+H]+448
(4−(5−(5−((2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−(1−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)ピリジン−3−イル)メチルアセテート122f
化合物113jに記載した通りの手順に従い、122e(723mg、1.62mmol)及び3−(アセトキシメチル)−2−(1−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)ピリジン−4−イルボロン酸113i(613mg、1.62mmol)を反応させて、122fを黄色固体として得た(464mg、41%)。LCMS:[M+H]+707
2−(4−(5−(5−((2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−3−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−イル)−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−1(2H)−オン122
化合物113に記載した通りの手順に従い、122f(464mg、0.66mmol)を水酸化リチウムで加水分解して、122を白色固体として得た(83mg、20%)。LCMS: [M+H]+ 665. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.69 (d, J=2.5, 1H), 8.51 (d, J=5.0,1H), 8.03 (d, J=2.5, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.86 (d, J=2.5, 1H), 7.38 (d, J=5.0, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.82 (d, J=9.0, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.77-4.72 (m, 2H), 4.68-4.61 (m, 3H), 4.52 (s, 1H), 4.33 (s, 1H), 4.17-4.11 (m, 2H), 3.88 (s, 1H), 3.76 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.19 (s, 1H), 2.93-2.90 (m, 1H), 2.73 (s, 2H), 2.63-2.57 (m, 4H), 2.48 (s, 1H), 1.99-1.90 (m, 3H), 1.80 (s, 2H), 0.91 (t, J=5.5, 6H)
(2−ブロモエトキシ)(tert−ブチル)ジメチルシラン123a
2−ブロモエタノール(5.0g、40.3mmol)のDCM(20mL)中溶液に、tert−ブチルジメチルシリルクロリド(9.1g、60.5mmol)を加え、続いてトリエチルアミン(8.14g、80.6mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン(49.2mg、0.4mmol)を加えた。混合物を室温で15時間撹拌し、真空で濃縮した。残留物を1N HClと酢酸エチルとの間で分配した。水溶液部分を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮して黄色油状物を得、これをPE:EA(50:1)で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、123aを無色油状物として得た(6.0g、62.4%)。LCMS:(M+H)+241。
5−ブロモ−3−(5−(4−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン123b
123a(231mg、0.96mmol)のMeCN(40mL)中懸濁液に、70℃で5−ブロモ−1−メチル−3−(5−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)ピリジン−2(1H)−オン101j(350mg、0.96mmol)を加えた。反応混合物を3日間撹拌した。次いでこれを濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物をジクロロメタン/メタノール(30:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、123bを黄色固体として得た(452mg、90%)。MS:[M+H]+524.7。
5−ブロモ−3−(5−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン123c
123b(300mg、0.57mmol)のMeOH(20mL)中懸濁液に、室温でL(−)−カンファースルホン酸(199mg、0.86mmol)を加えた。反応混合物を終夜撹拌した。水(20mL)を加え、混合物を酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、123c(325mg、95%)を黄色固体として得た。MS:[M+H]+408.7。
(4−(5−(5−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−(1−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)ピリジン−3−イル)メチルアセテート123d
密封管に、123c(200mg、0.49mmol)、3−(アセトキシメチル)−2−(1−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)ピリジン−4−イルボロン酸(113i)(188mg、0.49mmol)、Pd(dppf)Cl2(40mg、0.049mmol)、K3PO4(208mg、0.98mmol)、NaOAc(133mg、0.98mmol)、H2O(3mL)及びMeCN(50mL)を仕込んだ。混合物を110℃で3時間加熱した。溶媒を真空で蒸発させ、残留物をDCM/MeOH(30:1)で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、123d(187mg、57%)を得た。MS:[M+H]+667.7。
2−(4−(5−(5−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−3−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−イル)−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラジノ[1,2−a]インドール−1(2H)−オン123
123d(187mg、0.28mmol)及びLiOH(235mg、5.6mmol)のiPrOH/THF(1:1、3.5mL)及びH2O(0.5mL)中混合物を、35℃で0.5時間撹拌した。次いでこれを真空で蒸発させ、残留物をEtOAc(5mL×2)で抽出した。合わせたEtOAc抽出物を減圧下に濃縮し、残留物を逆相分取HPLCにより精製して、123(40mg、31%)を黄色固体として得た。MS: [M+H]+ 625.4. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.63 (d, J = 2.5, 1H), 8.49 (d, J = 5.0, 1H), 7.92 (d, J = 2.5, 1H), 7.82 (d, J = 2.0, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.36 (d, J = 5.5, 1H), 7.27-7.25 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.81 (d, J = 9.5, 1H), 5.04-5.02 (m, 1H), 4.62 (d, J = 10, 1H), 4.50-4.47 (m, 1H), 4.34 -4.29 (m, 1H), 4.12 -4.09 (m, 2H), 3.89-3.85 (m, 1H), 3.71-3.67 (m, 5H), 3.15-3.12 (m, 4H), 2.74-2.54 (m, 10H), 1.92-1.87 (m, 2H), 1.79-1.78 (m, 3H)
4−クロロ−2−{6−オキソ−8−チア−4,5−ジアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3−トリエン−5−イル}ピリジン−3−カルバルデヒド124a
2−ブロモ−4−クロロニコチンアルデヒド103a(641mg、2.9mmol)及び8−チア−4,5−ジアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3−トリエン−6−オン191d(400mg、1.94mmol)のジオキサン(20mL)中懸濁液に、K2CO3(536mg、3.88mmol)、CuI(369mg、1.94mmol)及び4,7−ジメトキシ−1,10−フェナントロリン(471mg、1.96mmol)を加えた。窒素を得られた溶液に30分間吹き込んだ後、混合物を80℃で16時間撹拌した。これを室温に冷却し、H2O(100mL)中に加えた。水層を分離し、酢酸エチル(2×200mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をPE:EA(5:1)で溶離するフラッシュカラム上で精製して、124a(230mg、34%)を得た。LCMS:[M+H]+346
4−[1−メチル−5−(5−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル]−2−{6−オキソ−8−チア−4,5−ジアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3−トリエン−5−イル}ピリジン−3−カルバルデヒド124b
丸底フラスコに、124a、1−メチル−3−(5−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン101l(271mg、0.58mmol)、PdCl2(dppf)(50mg、0.06mmol)、K3PO4.3H2O(323mg、1.16mmol)、THF(15mL)及びH2O(5mL)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を70℃で2時間加熱した。次いでこれを濾過し、濾液を真空で蒸発させた。残留物を1:3石油/酢酸エチルで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィー上で精製して、124bを黄色固体として得た(200mg、53%)。LCMS:[M+H]+651
3−ヒドロキシメチル−4−[1−メチル−5−(5−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル]−2−{6−オキソ−8−チア−4,5−ジアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3−トリエン−5−イル}ピリジン124
4−[1−メチル−5−(5−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル]−2−{6−オキソ−8−チア−4,5−ジアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3−トリエン−5−イル}ピリジン−3−カルバルデヒド124b(200mg、0.31mmol)、NaBH4(35mg、0.92mmol)及びCH3OH(10mL)の混合物を、25℃で1時間撹拌した。次いで混合物をCH2Cl2(10mL×2)で抽出した。合わせたCH2Cl2抽出物を減圧下に濃縮した。残留物を逆相分取HPLCで精製して、124(100mg、50%)を黄色固体として得た。LCMS: [M+H]+ 653. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.64 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.57 (d, J=5.0 Hz, 1 H), 8.46-8.48 (m, 2 H), 7.88 (d, J=3.0 Hz, 1 H), 7.54 (d, J=5.0 Hz, 1 H), 7.48 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.37-7.39 (m, 1 H), 7.24 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 4.85-4.87 (m, 1 H), 4.55-4.57 (m, 2 H), 4.45-4.47 (m, 2 H), 3.67-4.39 (m, 2 H), 3.60 (s, 3 H), 3.42-3.45 (m, 1 H), 3.06-3.08 (m, 4 H), 2.95 (s, 2 H), 2.87 (s, 2 H), 2.38-2.40 (m,4 H), 1.87-1.89 (m, 4 H).
(3−ニトロ−1H−ピラゾール−5−イル)メタノール125a
機械式撹拌機、滴下漏斗及び窒素吹込口を装着した3Lの三口丸底フラスコを窒素でパージし、3−ニトロピラゾール−5−カルボン酸(28.0g、178mmol)及びTHF(420mL)を仕込み、氷/アセトン浴を用いて−5℃に冷却した。ボラン−THF錯体溶液(1.0M、535mL、535mmol)を、内部反応温度が5℃未満に維持される速度で加えた。添加完了後、冷却浴を除去し、反応物を室温で18時間撹拌した。この後、反応物を氷/アセトン浴を用いて−5℃に冷却し、水(70mL)及び4N塩酸(70mL)を加え、ボラン錯体をピラゾールで分解するために、反応物を還流状態で1時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、減圧下に濃縮しておよそ30mLの容量にした。酢酸エチル(175mL)を加え、混合物を15分間撹拌した。水層を分離し、酢酸エチル(4×200mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(2×50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下に濃縮して、125aを薄黄色固体として収率94%(24.0g)で得た:1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.90 (br s, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.58 (t, 1H, J = 5.4 Hz), 4.53(d, 2H, J = 5.1 Hz); MS (ESI+) m/z 144.0 (M+H)
(1−(2−ブロモエチル)−3−ニトロ−1H−ピラゾール−5−イル)メタノール125b
機械式撹拌機及び温度調節器を装着した1Lの三口丸底フラスコを窒素でパージし、125a(25.0g、175mmol)、DMF(250mL)及び炭酸セシウム(70.0g、215mmol)を仕込み、104℃で5分間加熱した。次いで反応混合物を氷/アセトン浴を用いて0℃に冷却し、ジブロモエタン(329g、1.75mol)を少しずつ加えた(発熱無し)。反応物を0℃で1時間、次いで室温で4時間撹拌した。この後、KH2PO4(40g)の水(400mL)中溶液をゆっくり加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。酢酸エチル(450mL)を加え、水層を分離し、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を水(200mL)、ブライン(200mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、乾燥剤を濾別した。濾液を減圧下に濃縮して、粗製の125bをオレンジ色油状物として収率86%(37.5g)で得た:1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.85 (s, 1H), 4.82 (d, 2H, J = 5.4 Hz), 4.66 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.83 (t, 2H, J = 6.3 Hz); MS (ESI+) m/z 249.9 (M+H).
1−(2−ブロモエチル)−5−(ブロモメチル)−3−ニトロ−1H−ピラゾール125c
磁気撹拌機、窒素吹込口及び還流冷却器を装着した500mLの三口丸底フラスコを窒素でパージし、125b(37.0g、148mmol)及びクロロホルム(160mL)を仕込んだ。反応物を氷/アセトン浴を用いて−5℃に冷却し、亜リン酸トリブロミド(40.0g、148mmol)を少しずつ加えた。冷却浴を除去し、反応物を還流状態で2時間撹拌した。この後、反応物を−5℃に冷却し、pHが8.5に達するまで、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(250mL)を加えた。混合物を酢酸エチル(3×150mL)で抽出し、合わせた有機層を飽和炭酸ナトリウム水溶液(2×50mL)、ブライン(75mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、乾燥剤を濾別した。濾液を減圧下に濃縮して黄色残留物を得、これを塩化メチレン(60mL)中で穏やかに加熱しながら溶解した。ヘキサン(およそ20mL)を加え、溶液は濁り始めた。混合物を固体沈殿物が生成するまで加熱し、塩化メチレン(9mL)を加え、溶液は透明になった。溶液を室温に冷却し、4時間後、得られた結晶物を真空濾過により採取した。濾過ケーキを氷冷した塩化メチレン:ヘキサンの1:2混合物(2×20mL)で洗浄して、1−(2−ブロモエチル)−5−(ブロモメチル)−3−ニトロ−1H−ピラゾール(19.7g)を得た。合わせた濾液を蒸発させ、手順を再度行って、更に1−(2−ブロモエチル)−5−(ブロモ−メチル)−3−ニトロ−1H−ピラゾール9.70gを得た。固体を合わせ、高真空下に18時間乾燥して、125cを白色結晶物として収率57%(26.0g)で得た:融点95〜97℃;1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.93 (s, 1H), 4.63 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 4.54 (s, 2H), 3.86 (t, 2H, J = 6.0 Hz).
2−ニトロ−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン125d
磁気撹拌機を装着した密封管に、125c(4g、12.9mmol)、0.5Mアンモニアのジオキサン中溶液(200mL)を仕込んだ。得られた混合物を50℃に終夜注意深く加熱した。この後、反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物にH2O(50mL)及びEtOAc(50mL)を加えた。水層を分離し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。得られた溶液を減圧下に濃縮して、粗製の125dを収率100%(2.1g)で得た。
1−(2−ニトロ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5(4H)−イル)エタノン125e
200mLの丸底フラスコに、125d(2.1g、12.9mmol)、トリエチルアミン(5.5mL、38.7mmol)、塩化アセチル(1.1mL、15.5mmol)及びCH2Cl2(100mL)を仕込んだ。混合物を室温で終夜撹拌した。この後、反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物にH2O(50mL)及びEtOAc(50mL)を加えた。水層を分離し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(100mL)で洗浄した。合わせた水性抽出物をCH2Cl2:MeOH(9:1)(2×50mL)で逆抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで脱水した。得られた残留物をCH2Cl2〜9:1CH2Cl2:MeOHの濃度勾配で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、125eを収率84%(2.3g)で得た。
1−(2−アミノ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5(4H)−イル)エタノン125f
500mLのパール水素化ボトルに、125e(2.3g、10.9mmol)、炭素担持10%パラジウム(50%含水、570mg乾燥重量)及びエタノール(100mL)を仕込んだ。ボトルを排気し、50psi圧となるよう水素ガスを仕込み、パール水素化装置上で2時間振盪した。触媒をセライト(登録商標)521のパッドを通して濾別し、CH2Cl2:MeOH(1:1)(500mL)で洗浄した。得られた溶液を減圧下に濃縮して、粗製の125fを収率95%(1.9g)を得た。
3−(5−アセチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ)−5−ブロモ−1−メチルピリジン−2(1H)−オン125g
密封管に磁気撹拌機を装着し、1,4−ジオキサン(67mL)中の125f(860mg、4.8mmol)、3,5−ジブロモ−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(1.8g、6.7mmol)及び炭酸セシウム(3.4g、10.5mmol)を仕込んだ。窒素を溶液に30分間吹き込んだ後、キサントホス(330mg、0.6mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(300mg、0.3mmol)を加え、反応混合物を100℃に16時間加熱した。この後、H2O(50mL)及びEtOAc(50mL)を加えた。水層を分離し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。得られた残留物をCH2Cl2〜60:35:5CH2Cl2:Et2O:MeOHの濃度勾配で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、125g(720mg)を収率41%で得た。
5−ブロモ−1−メチル−3−(4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−2(1H)−オン125h
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した50mLの丸底フラスコに、125g(250mg、0.7mmol)、NaOH水溶液(5N、6mL)、エタノール(6mL)を仕込んだ。混合物を還流状態で30分間撹拌した。この後、酢酸エチル(5mL)及び水(5mL)を加えた。分離した水層を酢酸エチル(2×5mL)で抽出した。合わせた有機物をブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、粗製の125hを収率91%(200mg)で得た。
5−ブロモ−1−メチル−3−(5−(オキセタン−3−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−2(1H)−オン125i
5−ブロモ−1−メチル−3−(4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−2(1H)−オン(125h)(250mg、0.78mmol)及びオキセタン−3−オン(600mg、8.3mmol)をメタノール(8mL)中で混合し、101kと同様の手順を用いて、化合物125iを合成した。メタノール(8mL)中のシアノ水素化ホウ素ナトリウム(148mg、3mmol)及び塩化亜鉛(165mg、1.5mmol)を加え、反応物を48℃で12時間加熱した。後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、60:35:5塩化メチレン/ジエチルエーテル/メタノール)により、5−ブロモ−1−メチル−3−(5−(オキセタン−3−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−2(1H)−オン(125i)を薄緑色固体として収率34%(100mg)で得た:MS(ESI+)m/z382.1(M+H)。
(4−(1−メチル−5−(5−(オキセタン−3−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−(1−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)ピリジン−3−イル)メチルアセテート125j
化合物113jに記載した通りの手順に従い、3−(アセトキシメチル)−2−(1−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)ピリジン−4−イルボロン酸113i(200mg、0.52mmol)及び125i(198mg、0.52mmol)を反応させて、125jを黄色固体として得た(200mg、60%)。LCMS:[M+H]+639
2−(3−(ヒドロキシメチル)−4−(1−メチル−5−(5−(オキセタン−3−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)ピリジン−2−イル)−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−1(2H)−オン125
実施例123に記載した通りの手順に従い、125j(200mg、0.31mmol)を水酸化リチウムにより加水分解して、125を白色固体として得た(116mg、62%)。LCMS: [M+H]+ 597. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.48 (d, J=5.0, 1H), 7.95 (d, J=2.0, 1H), 7.69 (d, J=2.0, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.34 (d, J=5.5, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.73 (s, 1H), 5.02 (t, J=6.5, 1H), 4.75 (t, J=6.5, 2H), 4.67 (t, J=6.5, 2H), 4.61-4.63 (m, 1H), 4.50 (s, 1H), 4.31-4.35 (m, 1H), 4.10-4.16 (m, 4H), 3.86-3.88 (m, 1H), 3.74-3.79 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.56 (d, J=4.5, 2H), 2.82 (t, J=4.5, 2H), 2.50-2.62 (m, 4H), 1.88-1.92 (m, 2H), 1.78-1.82 (m, 2H)
3−ブロモ−5−(1−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)イソニコチンアルデヒド126a
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した100mLの一口丸底フラスコに、1,4−ジオキサン(15mL)、3,5−ジブロモイソニコチンアルデヒド(604mg、2.28mmol)、6,7,8,9−テトラヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−1(2H)−オン(142mg、0.76mmol)及び炭酸セシウム(485mg、1.5mmol)を仕込んだ。CuI(143mg、0.76mmol)及び4,7−ジメトキシ−1,10−フェナントロリン(127mg、0.52mmol)を加え、反応混合物を100℃で5時間加熱した。この後、反応物を室温に冷却した。次いでこれを濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をEtOAc/PE(1:2)で溶離するフラッシュカラム上で精製して、126a(100mg、35%)を黄色固体として得た。MS:[M+H]+372。
3−(1−メチル−5−(5−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−5−(1−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)イソニコチンアルデヒド126b
密封管に、CH3CN(5mL)及びH2O(1mL)中の126a(100mg、0.27mmol),1−メチル−3−(5−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン101l(125mg、0.27mmol)、PdCl2(dppf)(18mg、0.02mmol)、K3PO4(30mg)及びNaOAc(20mg)を仕込んだ。系を排気し、N2で再充填した。反応混合物を100℃で2時間加熱し、次いで室温に冷却した。次いでこれを濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物をDCM/MeOH(10:1)で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、126b(80mg、48%)を黄色固体として得た。MS:[M+H]+633。
2−(4−(ヒドロキシメチル)−5−(1−メチル−5−(5−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)ピリジン−3−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−1(2H)−オン126
126b(76mg、0.12mmol)のメタノール(4mL)中懸濁液に、0℃で水素化ホウ素ナトリウム(20mg、0.7mmol)を加え、混合物を30分間撹拌した。次いで反応混合物を水(1.0mL)でクエンチし、濃縮した。残留物を逆相分取HPLCにより精製して、126(28mg、37%)を得た。LCMS: [M+H]+ 635. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.61 (d, J=2.5, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.86 (d, J=3.0, 1H), 7.38-7.36 (m, 2H), 7.27-7.22 (m, 2H), 6.82 -6.78 (m, 2H), 5.18-5.11 (m, 1H), 4.55 (t, J=6.0, 2H), 4.45 (t, J=6.0, 2H), 4.41-4.29 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.44-3.42 (m, 1H), 3.06 (t, J=4.5, 4H), 2.75-2.73 (m, 2H), 2.62-2.60(m, 2H), 2.38 (t, J=4.5, 4H), 1.86-1.75 (m, 4H).
(4−(1−メチル−6−オキソ−5−(5−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−(1−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)ピリジン−3−イル)メチルアセテート127a
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した100mLの一口丸底フラスコに、5−ブロモ−1−メチル−3−(5−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)ピリジン−2(1H)−オン101j(200mg、0.55mmol)、3−(アセトキシメチル)−2−(1−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)ピリジン−4−イルボロン酸113i(210mg、0.55mmol)、Pd(dppf)Cl2(45mg、0.055mmol)、K3PO4(284mg、1.65mmol)及びテトラヒドロフラン(20mL)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を5時間加熱還流した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物をジクロロメタン/メタノール(33:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、127aを茶褐色固体として得た(200mg、58.3%)。MS:[M+H]+623.7。
2−(3−(ヒドロキシメチル)−4−(1−メチル−6−オキソ−5−(5−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)ピリジン−2−イル)−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−1(2H)−オン127
127a(190mg、0.31mmol)及びLiOH(571mg、13.6mmol)のiPrOH/THF(1:1、3.5mL)及びH2O(0.5mL)中混合物を、35℃で0.5時間撹拌した。次いでこれを真空で蒸発させ、残留物をEtOAc(5mL×2)で抽出した。合わせたEtOAc抽出物を減圧下に濃縮し、残留物を逆相分取HPLCにより精製して、127(50mg、26.9%)を得た。MS: [M+H]+ 581.3. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.63 (d, J = 2.0, 1H), 8.49 (d, J = 5.0, 1H), 7.91 (d, J = 3.5, 1H), 7.82 (d, J = 2.0, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.37 (d, J = 5.0,1H), 7.20-7.25 (m,1H), 6.89 (s, 1H), 6.81 (d, J = 9.0,1H), 5.04-5.02 (m, 1H), 4.64-4.61 (m, 1H), 4.50 (d, J = 5.0, 1H), 4.34-4.31 (m, 1H), 4.18-4.08 (m, 2H), 3.89-3.86 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.05-3.06 (m, 8H), 2.62-2.56 (m, 4H), 1.92-1.88 (m, 2H), 1.81-1.78 (m, 3H)
5−シクロプロピル−2−ニトロ−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン128a
1−(2−ブロモエチル)−5−(ブロモメチル)−3−ニトロ−1H−ピラゾール113c(4g、12.9mmol)及びシクロプロパンアミン(7.35g、129mmol)のTHF(40mL)中混合物を、30℃で終夜撹拌した。反応が完結した後、混合物を濾過し、固体をTHF(100mL)で洗浄した。濾液を減圧下に濃縮して、128a(2.68g、99%)を得た。MS:[M+H]+209。
5−シクロプロピル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−アミン128b
128a(2.68g、12.9mmol)、Fe(3.6g、64.4mmol)及びNH4Cl(4.1g、77.4mmol)のエタノール(30mL)及び水(5mL)中混合物を、2時間加熱還流した。反応が完結した後、混合物を濾過し、固体をエタノール(150mL)で洗浄した。濾液を真空で蒸発させ、残留物をメタノール/塩化メチレン(1/7)で抽出した。合わせた抽出物をNa2SO4で脱水し、蒸発させた。残留物を逆相Combi−flash上で精製して、128b(1.8g、75%)を得た。MS:[M+H]+179。
5−ブロモ−3−(5−シクロプロピル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン128c
128b(1.39g、7.8mmol)、キサントホス(450mg、0.78mmol)、Pd2dba3(476mg、0.52mmol)、3,5−ジブロモ−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(1.72g、6.5mmol)及びCs2CO3(6.3mg.19.5mmol)の1,4−ジオキサン(30mL)中混合物を、1時間加熱還流した。反応が完結した後、混合物を濾別し、固体をメタノール(60mL)で洗浄した。濾液を真空で蒸発させ、残留物を逆相Combi−flash上で精製して、128c(0.84g、30%)を得た。MS:[M+H]+364。
(4−(5−(5−シクロプロピル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−(1−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)ピリジン−3−イル)メチルアセテート128d
実施例113jに記載した通りの手順に従い、128c(230mg、0.6mmol)及び3−(アセトキシメチル)−2−(1−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)ピリジン−4−イルボロン酸113i(218mg、0.6mmol)を反応させて、128dを黄色固体として得た(331mg、89%)。LCMS:[M+H]+623
2−(4−(5−(5−シクロプロピル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−3−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−イル)−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−1(2H)−オン128
実施例113に記載した通りの手順に従い、128d(331mg、0.53mmol)を水酸化リチウムで加水分解して、128を白色固体として得た(54mg、20%)。LCMS: [M+H]+ 581. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.48 (d, J=5.0, 1H), 7.93 (d, J=2.0, 1H), 7.72 (d, J=2.0, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.34 (d, J=5.0, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.70 (s,1H), 5.03-5.02 (m, 1H), 4.64-4.62 (m, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.32 (s, 1H), 4.16-4.03 (m, 4H), 3.89-3.87 (m, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.12-3.10 (m, 2H), 2.61-2.57 (m, 4H), 1.90 (d, J=5.5, 3H), 1.79 (s, 2H), 0.56 (d, J=6.0, 2H), 0.53 (s, 2H)
2−ニトロ−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン129a
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した250mLの一口丸底フラスコに、1−(2−ブロモエチル)−5−(ブロモメチル)−3−ニトロ−1H−ピラゾール113c(3.00g、9.59mmol)及び4M臭化水素酸水溶液(120mL)を仕込み、得られた混合物を24時間加熱還流した。この後、反応混合物を減圧下に濃縮しておよそ6mL容量にし、残留物を2M水酸化ナトリウム水溶液(40mL)中で2時間撹拌した。この後、塩化メチレン(40mL)を加え、混合物を15分間撹拌した。水層を分離し、塩化メチレン(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下に濃縮して、129aを白色固体として収率62%(1.01g)で得た:融点110〜112℃;1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.68 (s, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.28 (t, 2H, J = 5.4 Hz), 4.20 (t, 2H, J = 5.1 Hz); MS (ESI+) m/z 170.0 (M+H).
6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−アミン129b
500mLのパール水素化ボトルを窒素でパージし、129a(1.01g、5.92mmol)、炭素担持10%パラジウム(50%含水、125mg乾燥重量)及びエタノール(50mL)を仕込んだ。ボトルを排気し、25psi圧となるよう水素ガスを仕込み、パール水素化装置上で2時間振盪した。次いで水素を排気し、窒素をボトルに仕込んだ。触媒をセライト(登録商標)521のパッドを通して濾別し、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲル400ccを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し、塩化メチレン中3%メタノールで溶離した。129bを含むフラクションを採取し、減圧下に濃縮した後、129bを黄色固体として収率73%(601mg)で得た:融点74〜76℃1H NMR (300 MHz, CDCl3 δ 5.37 (s, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.07 (t, 2H, J = 5.1 Hz), 3.98 (t, 2H, J = 5.1 Hz), 3.57 (br s, 2H); MS (ESI+) m/z 140.4 (M+H).
5−ブロモ−3−(6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−イルアミノ)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン129c
磁気撹拌機、還流冷却器及び窒素吹込口を装着した50mLの三口丸底フラスコに、1,4−ジオキサン(20mL)、129b(600mg、4.31mmol)、3,5−ジブロモ−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(1.44g、5.40mmol)及び炭酸セシウム(3.08g、9.48mmol)を仕込んだ。窒素を得られた溶液に30分間吹き込んだ後、キサントホス(300mg、0.52mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(320mg、0.35mmol)を加え、反応混合物を2時間加熱還流した。この後、反応物を室温に冷却し、酢酸エチル(75mL)と水(75mL)との間で分配し、濾過した。水層を分離し、酢酸エチル(2×25mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲル500ccを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し、塩化メチレン中1%メタノールで溶離した。129cを含むフラクションを採取し、減圧下に濃縮した後、129cを緑色固体として収率31%(433mg)で得た:融点195〜197℃;1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.92 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.44 (s, 1H), 6.90 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 5.65 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.61 (s, 5H); MS (ESI+) m/z 324.9 (M+H).
(4−(5−(6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−イルアミノ)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−(1−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)ピリジン−3−イル)メチルアセテート129d
実施例113jに記載した通りの手順に従い、3−(アセトキシメチル)−2−(1−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)ピリジン−4−イルボロン酸113i(200mg、0.52mmol)及び129c(170mg、0.52mmol)を反応させて、129dを黄色固体として得た(185mg、61%)。LCMS:[M+H]+584
2−(4−(5−(6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−イルアミノ)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−3−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−イル)−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−1(2H)−オン129
実施例113に記載した通りの手順に従い、129d(180mg、0.31mmol)を水酸化リチウムで加水分解して、129を白色固体として得た(100mg、62%)。LCMS: [M+H]+ 542. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.48 (d, J=5.0, 1H), 7.98 (d, J=2.0, 1H), 7.71 (d, J=2.0, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.35 (d, J=5.0, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.72 (s, 1H), 5.03 (d, J=6.5, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.61-4.64 (m, 1H), 4.50 (s, 1H), 4.31-4.35 (m, 1H), 4.06-4.16 (m, 6H), 3.86 (s, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.56-2.62 (m, 4H), 1.88-1.92 (m, 2H), 1.80 (m, 2H)
(3S)−tert−ブチル3−メチル−4−(6−ニトロピリジン−3−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート130a
化合物101gに記載した通りの手順に従い、5−ブロモ−2−ニトロピリジン(10.5g、50mmol)及び(3S)−tert−ブチル3−メチルピペラジン−1−カルボキシレート(10.0g、50mmol)を反応させて、130aを黄色固体として得た(8.05g、50%)。LCMS:[M+H]+323
(3S)−tert−ブチル4−(6−アミノピリジン−3−イル)−3−メチルピペラジン−1−カルボキシレート130b
化合物101hに記載した通りの手順に従い、130a(5.8g)を水素化して、130bを茶褐色固体として得た(4.9g、96%)。LCMS:[M+H]+293
(3S)−tert−ブチル−4−(6−(5−ブロモ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)ピリジン−3−イル)−3−メチルピペラジン−1−カルボキシレート130c
化合物101iに記載した通りの手順に従い、130b(4.0g)及び3,5−ジブロモ−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(5.5g)を反応させて、130cを黄色固体として得た(5.4g、83%)。LCMS:[M+H]+478
(3S)−5−ブロモ−1−メチル−3−(5−(2−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)ピリジン−2(1H)−オン130d
化合物101jに記載した通りの手順に従い、130c(3.1g)のBoc基の酸性加水分解により、130dを黄色固体として得た(2.3g、95%)。LCMS:[M+H]+380。
(3S)−5−ブロモ−1−メチル−3−(5−(2−メチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)ピリジン−2(1H)−オン130e
化合物101kに記載した通りの手順に従い、130d(2.35g)をオキセタン−3−オン(0.4mL)を用いての還元アミノ化により、130eを黄色固体として得た(2.6g、98%)。LCMS:[M+H]+434。
(3S)−1−メチル−3−(5−(2−メチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン130f
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した100mLの一口丸底フラスコに、130e(1.0g、1.0当量、2.3mmol)、Pin2B2(1.46g、2.50当量、5.75mmol)、Pd2(dba)3(105mg、0.05当量、0.125mmol)、X−Phos(93mg、0.1当量、0.23mmol)、AcOK(676mg、3.0当量、6.9mmol)及びジオキサン(50mL)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を90℃で4時間加熱し、次いで室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物をPE/EA(3:1)(80mL)で洗浄して、130fを黄色固体として得た(1.0g、90%)。MS:[M+H]+482。
(3S)−4−[1−メチル−5−({5−[2−メチル4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル]ピリジン−2−イル}アミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル]−2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}ピリジン−3−カルバルデヒド130g
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した50mLの一口丸底フラスコに、130f(420mg、1.0当量、0.44mmol)、4−クロロ−2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}ピリジン−3−カルバルデヒド108a(200mg、2当量、0.88mmol):
PdCl2(dppf)(36mg、0.1当量、0.044mmol)、K3PO4(279mg、3当量、1.32mmol)及びTHF(20mL)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を5時間加熱還流した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物をPE/EA(3:1)(80mL)で洗浄して、130g(90mg、31%)を黄色固体として得た。MS:[M+H]+663。
(3S)−10−[4−[1−メチル−5−({5−[2−メチル4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル]ピリジン−2−イル}アミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル]−3−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−イル]−4,4−ジメチル−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−9−オン130
磁気撹拌機を装着した50mLの一口丸底フラスコに、130g(90mg、1当量、0.11mmol)、LiOH(7.9mg、3当量、0.33mmol)、i−PrOH(3mL)、THF(3mL)及びH2O(2mL)を仕込んだ。混合物を30℃で2時間撹拌した。次いでこれを濾過し、濃縮した。残留物を逆相分取HPLCにより精製して、130(40mg、44%)を黄色固体として得た。LCMS: [M+H]+ 665.4. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.65 (d, J=2.0, 1H), 8.48 (d, J=5.0, 1H), 7.96 (d, J=2.0, 1H), 7.84-7.83 (m, 2H), 7.36 (d, J=5.0, 1H), 7.31 (dd, J=3.0, 9.0, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.81 (d, J=9.0, 1H), 5.08-5.05 (m, 1H), 4.71-4.61 (m, 5H), 4.51-4.29 (m, 2H), 4.16-4.15 (m, 2H), 3.87-3.85 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.55-3.45 (m, 2H), 3.06 - 3.08 (m, 2H), 2.59-2.47 (m, 7H), 2.22-2.17 (m, 1H), 1.27 (s, 6H), 0.98 (d, J=6.5, 3H).
(S)−(4−(5−(5−(2−エチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−(1−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)ピリジン−3−イル)メチルアセテート131a
磁気撹拌機を装着した密封管に、(S)−5−ブロモ−3−(5−(2−エチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン161e(269mg、0.60mmol):
113i(230mg、0.60mmol)、Pd(dppf)Cl2(25mg、0.03mmol)、NaOAc(98mg、1.2mmol)、K3PO4(254mg、1.2mmol)及びアセトニトリル(4mL)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を100℃で1時間加熱した。次いでこれを濾過し、濾液を真空で蒸発させた。残留物をジクロロメタン/メタノール(25:1、容量/容量)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、131a(150mg、40%)を茶褐色固体として得た。LCMS:[M+H]+707
(S)−2−(4−(5−(5−(2−エチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−3−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−イル)−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−1(2H)−オン131
131a(150mg、0.21mmol)及びLiOH(50mg、2.1mmol)のiPrOH/THF(1:1、4mL)及びH2O(1mL)中混合物を、30℃で1時間撹拌した。混合物を真空で蒸発させ、残留物をEtOAc(10mL×2)で抽出した。合わせたEtOAc抽出物を減圧下に濃縮し、残留物を逆相分取HPLCにより精製して、131(26mg、25%)を白色固体として得た。LCMS: [M+H]+ 665. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.64 (d, J=2.0, 1H), 8.50 (d, J=5.0, 1H), 7.93 (d, J=2.5, 1H), 7.83 (d, J=1.5, 2H), 7.38 (d, J=5.0, 1H), 7.27 (d, J=5.0,1H), 6.90 (s,1H), 6.83 (d, J=8.5, 1H), 4.73-4.64 (m, 5H), 4.50 (s, 1H), 4.33-4.31 (m, 1H), 4.20-4.16 (m, 2H), 3.88-3.86 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.53-3.51 (m, 1H), 3.33 (s, 1H), 3.13 (t, J=5.0, 2H), 2.61-2.56 (m, 4H), 2.45 (d, J=4.0, 2H), 2.37 (s,1H), 1.91-1.79 (m, 7H), 1.39-1.40 (m, 1H), 0.83 (t, J=7.0, 3H).
6−クロロ−4−(6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−イルアミノ)−2−メチルピリダジン−3(2H)−オン132a
6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−アミン129b(0.8g、5.76mmol)、キサントホス(360mg、0.623mmol)、Pd2dba3(384mg、0.42mmol)、4−ブロモ−6−クロロ−2−メチルピリダジン−3(2H)−オン(1.28g、5.76mmol)及びCs2CO3(5.05g.17.3mmol)の1,4−ジオキサン(40mL)中混合物を、2時間加熱還流した。反応が完結した後、混合物を濾別し、MeOH(60mL)で洗浄した。濾液を真空で蒸発させた。残留物を逆相Combi−flash上で精製して、132a(1.3g、81%)を得た。MS:[M+H]+282。
(4−(5−(6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−イルアミノ)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)−2−(1−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)ピリジン−3−イル)メチルアセテート132b
化合物131aに記載した通りの手順に従い、3−(アセトキシメチル)−2−(1−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)ピリジン−4−イルボロン酸113i(200mg、0.52mmol)及び132a(146mg、0.52mmol)を反応させて、132bを黄色固体として得た(100mg、53%)。LCMS:[M+H]+585
2−(4−(5−(6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−イルアミノ)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)−3−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−イル)−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−1(2H)−オン132
化合物131に記載した通りの手順に従い、132b(100mg、0.171mmol)を水酸化リチウムで加水分解して、132を白色固体として得た(60mg、65%)。LCMS: [M+H]+ 543. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.55 (d, J=5.0, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.43 (d, J=5.5, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.58 (s, 3H), 4.47 (s, 1H), 4.15-1.14 (m, 2H), 4.11(s, 4H), 3.90 (s, 4H), 2.61-2.60 (m, 2H), 2.57 (t, J=6.5, 2H), 1.89-1.91 (m, 2H), 1.79-1.80 (m, 2H)
6−クロロ−2−メチル−4−(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン133a
還流冷却器、磁気撹拌機及び窒素吹込口を装着した250mLの三口丸底フラスコに、4−ブロモ−6−クロロ−2−メチルピリダジン−3(2H)−オン(1.90g、8.53mmol):
、
113e(1.18g、7.75mmol)及び1,4−ジオキサン(40mL)を仕込んだ。フラスコを窒素でパージし、0℃に冷却した。1MリチウムヘキサメチルジシラジドのTHF中溶液(39mL、39.0mmol)を加えた。窒素を得られた懸濁液に30分間吹き込んだ後、キサントホス(381mg、0.659mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(355mg、0.388mmol)を加え、反応混合物を2時間加熱還流した。この後、混合物を室温に冷却し、水(10mL)で希釈した。溶液のpHを2N塩酸で7.6に調節した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(3×40mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、133aを灰白色固体として収率76%(1.74g)で得た:融点184〜186℃;1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.62 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.04 (t, 2H, J = 5.1 Hz), 3.65 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 2.82 (t, 2H, J = 5.1 Hz), 2.37 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 295.1 (M+H).
(4−(1−メチル−5−(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)−2−(1−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)ピリジン−3−イル)メチルアセテート133b
化合物131aに記載した通りの手順に従い、3−(アセトキシメチル)−2−(1−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)ピリジン−4−イルボロン酸113i(200mg、0.52mmol)及び132a(153mg、0.52mmol)を出発物として、132bを黄色固体として得た(170mg、55%)。LCMS:[M+H]+598
2−(3−(ヒドロキシメチル)−4−(1−メチル−5−(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)ピリジン−2−イル)−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−1(2H)−オン133
133b(160mg、0.267mmol)を水酸化リチウムで加水分解して、133を白色固体として得た(94mg、63%)。LCMS: [M+H]+ 556. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.55 (d, J=5.0, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.43 (d, J=5.0, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.57 (s, 3H), 4.47 (s, 1H), 4.11-4.15 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 3.87 (s, 1H), 3.61 (d, J=4.0, 2H), 2.90 (s, 2H), 2.61(d, J=4.0, 2H), 2.57 (t, J=6.0, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.89-1.91 (m, 2H), 1.79-.80 (m, 2H)
10−ブロモ−1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H−ピラジノ[1,2−a]インドール−1−オン134a
250mLの三口丸底フラスコ中に、1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H−ピラジノ[1,2−a]インドール−1−オン101e(9.5g、49.94mmol、1.00当量)のN,N−ジメチルホルムアミド(100mL)中溶液を仕込み、続いてN−ブロモスクシンイミド(9.8g、55.06mmol、1.10当量)を0℃で数回に分けて加えた。得られた溶液を室温で2時間撹拌し、水500mLで希釈した。沈殿物を濾過し、真空乾燥機中で乾燥して、119aを薄茶褐色固体として9.5g(71%)で得た。
10−フルオロ−1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H−ピラジノ[1,2−a]インドール−1−オン134b
窒素の不活性雰囲気でパージし維持した2Lの四口丸底フラスコ中に、134a(40g、148.62mmol、1.00当量)のテトラヒドロフラン(200mL)中溶液を仕込み、続いて撹拌しながら−78℃でn−BuLi(2.4M)(218mL、3.50当量)を滴下添加した。得られた溶液を−40℃で3時間撹拌した。これに、N−フルオロベンゼンスルホンイミド(98.7g、313.33mmol、2.10当量)のテトラヒドロフラン(200mL)中溶液を−78℃で撹拌しながら滴下添加した。得られた溶液を室温で3時間撹拌し、水200mLを加えることによりクエンチし、酢酸エチル3x500mLで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下に濃縮した。粗生成物(30g)を以下の条件(移動相、A:0.05%トリフルオロ酢酸/水;B:CH3CN;濃度勾配:10%B〜25%B)を有する分取HPLCにより精製して、134bを白色固体として5.05g(16%)で得た。MS: [M+H]+ 209.1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.16 (br, 1H), 3.90-3.86 (m, 2H), 3.65-3.62 (m, 2H), 2.53-2.47 (m, 4H), 1.88-1.80 (m, 2H), 1.77-1.72 (m, 2H).
4−クロロ−2−(10−フルオロ−1−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)ニコチンアルデヒド134c
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した100mLの一口丸底フラスコに、1,4−ジオキサン(60mL)、134b(500mg、2.4mmol):
2−ブロモ−4−クロロニコチンアルデヒド103a(1.60g、7.2mmol)及び酢酸カリウム(471mg、4.8mmol)を仕込んだ。窒素を得られた混合物に30分間吹き込んだ後、キサントホス(140mg、0.24mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(220mg、0.24mmol)を加え、反応混合物を80℃で10時間加熱した。この後、反応物を室温に冷却し、酢酸エチル(40mL)と水(40mL)との間で分配し、濾過した。水層を分離し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をPE/EA(3:1)で溶離するフラッシュカラム上で精製して、134c(678mg、81%)を黄色固体として得た。MS: [M+H]+ 348. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.87 (s, 1H), 8.60 (d, J=5.5, 1H), 7.56 (d, J=5.5, 1H), 4.23-4.25 (m, 2H), 4.13-4.15 (m, 2H), 2.59 (t, J=6.0, 2H), 2.41 (t, J=6.0, 2H), 1.75-1.80 (m, 2H), 1.66-1.70 (m, 2H)
2−(10−フルオロ−1−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)−4−(1−メチル−5−(5−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)ニコチンアルデヒド134d
134c(300mg、0.86mmol)、1−メチル−3−(5−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン101l(403mg、0.86mmol)、CH3COONa(142mg、1.72mmol)、K3PO4(460mg、1.72mmol)、PdCl2(dppf)(71mg、0.086mmol)のCH3CN(25mL)及びH2O(1mL)中混合物を、100℃で3時間加熱した。反応後、これを蒸発させ、残留物を塩化メチレン/メタノール(30:1)で溶離するシリカゲルカラムにより精製して、134d(312mg、収率55%)を茶褐色固体として得た。MS:(M+H)+653。
10−フルオロ−2−(3−(ヒドロキシメチル)−4−(1−メチル−5−(5−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)ピリジン−2−イル)−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−1(2H)−オン134
134d(200mg、0.30mmol)のMeOH(20mL)中溶液に、NaBH4(40mg、0.9mmol)を加えた。混合物を20℃で2時間撹拌した。反応後、これを蒸発させ、残留物を逆相分取HPLCにより精製して、134(108mg、収率54%)を黄色固体として得た。MS: (M+H)+ 655. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (d, J=2.0, 1H), 8.49 (d, J=5.0, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.85 (d, J=2.5, 1H), 7.45 (d, J=1.5, 1H), 7.37-7.39 (m, 1H), 7.35 (d, J=5.0, 1H), 7.24 (d, J=9.0, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.56 (t, J=6.5, 2H), 4.40-4.47 (m, 4H), 4.18-4.22 (m, 2H), 4.05-4.09 (m, 1H), 3.84-3.96 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.41-3.46 (m, 1H), 3.07 (s, 4H), 2.54-2.61 (m, 2H), 2.39-2.42 (m, 6H), 1.78 (s, 2H), 1.69 (s, 2H)
1−メチル−3−(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン135a
磁気撹拌機及び冷却器を装着した100mLの一口丸底フラスコに、化合物113h(1.0g、3mmol)、Pin2B2(3.8g、15mmol)、Pd(dppf)Cl2(137mg、0.15mmol)、X−phos(143mg、0.3mmol)、KOAc(88mg、9mmol)及び1,4−ジオキサン(50mL)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、反応混合物を60℃で15時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を石油エーテルで洗浄して、135aを黄色固体として得た(0.87g、75%)。MS:[M+H]+386
2−(10−フルオロ−1−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)−4−(1−メチル−5−(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)ニコチンアルデヒド135b
135a(385mg、1mmol)、4−クロロ−2−(10−フルオロ−1−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)ニコチンアルデヒド134c(347mg、1mmol)、K3PO4(424mg、2mmol)、NaOAc(164g、2mmol)及び1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)(41mg、0.05mmol)のCH3CN(50ml)中懸濁液を、N2風船下100℃で4時間加熱した。LCMSによる反応混合物の分析は、所望の生成物に完全に転化していることを示した。反応混合物を室温に冷却し、DCM(50ml)及び水(80mL)で希釈した。水層を分離し、DCM(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。暗色残留物をDCM/MeOH(80/1から30/1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、135b(285g、50%)を黄色固体として得た。MS:[M+H]+571
10−フルオロ−2−(3−(ヒドロキシメチル)−4−(1−メチル−5−(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)ピリジン−2−イル)−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−1(2H)−オン135
135b(280g、0.49mmol)のMeOH(50mL)中溶液に、室温でNaBH4(56g、1.47mmol)を加えた。反応物を3時間撹拌した後、LCMSは、反応が完結していることを示した。次いで混合物をH2O(50mL)中に注ぎ入れ、DCM(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を逆相分取HPLCにより精製して、135(187mg、67%)を白色固体として得た。MS: [M+H]+ 572. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.47 (d, J=5.5, 1H), 7.95 (d, J=2.0, 1H), 7.70 (d, J=2.0, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.35 (d, J=5.5, 1H), 5.70 (s, 1H), 4.96 (t, J=7.0, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.45 (s, 1H), 4.33 (s, 1H), 4.07-4.12 (m, 4H), 3.84 (s, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 2.88 (t, J=5.5, 2H), 2.61 (s, 2H), 2.57 (s, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.86-1.90 (m, 2H), 1.77 (s, 2H)
(S)−2−(10−フルオロ−1−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)−4−(1−メチル−5−(5−(2−メチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)ニコチンアルデヒド136a
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した50mLの一口丸底フラスコに、(S)−1−メチル−3−(5−(2−メチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン130f(225mg、1.5当量、0.47mmol)、4−クロロ−2−(10−フルオロ−1−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)ニコチンアルデヒド134c(150mg、1当量、0.43mmol):
PdCl2(dppf)(35mg、0.1当量、0.043mmol)、K3PO4(273mg、3当量、1.29mmol)及びTHF(20mL)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を5時間加熱還流した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物をDCM/EtOH(40:1)を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、136aを黄色固体として得た(100mg、34%)。MS:[M+H]+667.3。
(S)−10−フルオロ−2−(3−(ヒドロキシメチル)−4−(1−メチル−5−(5−(2−メチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)ピリジン−2−イル)−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−1(2H)−オン136
磁気撹拌機を装着した25mLの一口丸底フラスコに、136a(100mg、1.0当量、0.15mmol)、NaBH4(17mg、3.0当量、0.45mmol)及びMeOH(10mL)を仕込んだ。混合物を室温で1時間撹拌した。残留物を逆相分取HPLCにより精製して、136(64mg、64%)を得た。LCMS: [M+H]+ 669.3.1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.64 (d, J=2.0, 1H), 8.48 (d, J=5.0, 1H), 7.96 (d, J=2.5, 1H), 7.83-7.82 (m, 2H), 7.36 (d, J=5.0, 1H), 7.30 (dd, J=2.5, 9.0, 1H), 6.81 (d, J=8.5, 1H), 4.99-4.96 (m, 1H), 4.71-4.61 (m, 5H), 4.45-3.83 (m, 5H), 3.71 (s, 3H), 3.54-3.45 (m, 2H), 3.08-3.06 (m, 2H), 2.56-2.47 (m, 7H), 2.21-2.17 (m, 1H), 1.89-1.76 (m, 4H), 0.98 (d, J=6.5, 3H)
(R)−(4−(1−メチル−5−(5−(2−メチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−(1−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)ピリジン−3−イル)メチルアセテート137a
(R)−5−ブロモ−1−メチル−3−(5−(2−メチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)ピリジン−2(1H)−オン151f、130fのエナンチオマー(283mg、0.65mmol):
3−(アセトキシメチル)−2−(1−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)ピリジン−4−イルボロン酸113i(250mg、0.65mmol)、PdCl2(dppf)(53mg、0.065mmol)、NaOAc(107mg、1.3mmol)、K3PO4(347mg、1.3mmol)のアセトニトリル(30mL)中混合物を、100℃で3時間加熱した。溶媒を真空で蒸発させ、残留物をDCM/MeOH(30:1)で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、137a(216mg、48%)を茶褐色固体として得た。LCMS:[M+H]+693.4
(R)−2−(3−(ヒドロキシメチル)−4−(1−メチル−5−(5−(2−メチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)ピリジン−2−イル)−3,4,6,7,8,9−ヘキサ−ヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−1(2H)−オン137
137a(200mg、0.29mmol)のプロパン−2−オール(8mL)、テトラヒドロフラン(8mL)及び水(2.0mL)中溶液に、LiOH(690mg、29mmol)を加えた。混合物を30℃で2時間撹拌した。次いでこれを蒸発させ、残留物を逆相分取HPLCにより精製して、137(143mg、76%)を白色固体として得た。LCMS: (M+H)+ 651.4. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (d, J=2.0, 1H), 8.49 (d, J=5.0, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.84 (d, J=2.5, 1H), 7.47 (d, J=2.0, 1H), 7.37-7.39 (m, 1H), 7.35 (d, J=5.5, 1H), 7.25 (d, J = 9.5, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.95 (t, J=4.0, 1H), 4.54-4.58 (m, 2H), 4.40-4.49 (m, 4H), 4.11-4.26 (m, 3H), 3.86-3.88 (m, 1H), 3.68 (s, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.37-3.42 (m, 1H), 3.08-3.11 (m, 1H), 2.95 (t, J=9.0, 1H), 2.62-2.67 (m, 1H), 2.54-2.59 (m, 2H), 2.48 (t, J=6.0, 2H), 2.30-2.36 (m, 2H), 2.19 (t, J=8.0, 1H), 1.81 (s, 2H), 1.68-1.72 (m, 2H), 0.93 (d, J=6.0, 3H)
3−(1−メチル−5−(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−5−(1−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)イソニコチンアルデヒド138a
100mLの一口丸底フラスコに、CH3CN(70mL)中の3−ブロモ−5−(1−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)イソニコチンアルデヒド101f(298mg、0.7mmol)、1−メチル−3−(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ)−5−(4,4,5,5−テトラ−メチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン135a(325mg、0.84mmol)、PdCl2(dppf)(30mg、0.035mmol)、K3PO4(300mg、1.4mmol)及びNaOAc・3H2O(200mg、1.4mmol)を仕込んだ。系を排気しアルゴンで再充填した。反応混合物を100℃で2時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物をDCM/MeOH(25:1)で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、138a(220mg、55%)を淡黄色固体として得た。MS:[M+H]+553.3。
2−(4−(ヒドロキシメチル)−5−(1−メチル−5−(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−1(2H)−オン138
138a(200mg、0.36mmol)及びNaBH4(50mg、1.2mmol)のMeOH(60mL)中混合物を、室温で2時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、EtOAc(10mL×3)で抽出した。合わせたEtOAc抽出物を減圧下に濃縮し、残留物を逆相分取HPLCで精製して、138(162mg、85%)を得た。LCMS: [M+H]+ :555.3. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.64 (s,1H), 8.49 (s, 1H), 7.97 (d, J=2.5, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.33 (d, J=2, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.65-4.63 ( m, 1H), 4.57-4.55 (m, 1H), 4.37 (t, J=11, 1H), 4.20-4.16 (m, 3H), 4.07-3.98 (m, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.59 (s, 2H), 2.87 (t, J=5.5, 2H), 2.61-2.56 (m, 4H), 2.48 (s, 3H), 1.92-1.90 (m, 2H), 1.80-1.79 (m, 2H)
4−クロロ−2−(1−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピリド[3,4−b]インドリジン−2(1H)−イル)ニコチンアルデヒド139a
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した250mLの一口丸底フラスコに、1,4−ジオキサン(50mL)、2−ブロモ−4−クロロニコチン−アルデヒド103a(1.4g、6.4mmol)、3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピリド[3,4−b]インドリジン−1(2H)−オン112d(0.6g、3.2mmol)、Pd2(dba)3(293mg、0.32mmol)、キサントホス(370mg、0.64mmol)及び炭酸カリウム(627mg、6.4mmol)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を80℃で終夜加熱した。この後、反応物を室温に冷却した。次いでこれを濾過し、濾液を真空で蒸発させた。残留物をDCM/CH3OH(20:1、容量/容量)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、139a(528mg、50%)を黄色固体として得た。MS: [M+H]+ 330. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.09 (s, 1H), 8.37 (d, J=5.5, 1H), 7.16 (d, J=5.5, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.29-4.32 (m, 2H), 3.83-3.86 (m, 2H), 2.96-2.99 (m, 2H), 2.75-2.78 (m, 2H), 2.00-2.07 (m, 2H), 1.82-1.85 (m, 2H)
4−(1−メチル−5−(5−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−(1−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピリド[3,4−b]インドリジン−2(1H)−イル)ニコチンアルデヒド139b
丸底フラスコに、139a(100mg、0.30mmol)、1−メチル−3−(5−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン101l(140mg、0.30mmol)、PdCl2(dppf)(25mg、0.03mmol)、K3PO4.3H2O(160mg、0.60mmol)、NaOAc(59mg、0.60mmol)、アセトニトリル(10mL)及びH2O(5mL)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を100℃で3時間加熱した。次いでこれを濾過し、濾液を真空で蒸発させた。残留物を1:3石油/酢酸エチルで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィー上で精製して、139bを黄色固体として得た(95mg、50%)。LCMS:[M+H]+635
2−(3−(ヒドロキシメチル)−4−(1−メチル−5−(5−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)ピリジン−2−イル)−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピリド[3,4−b]インドリジン−1(2H)−オン139
139b(95mg、0.15mmol)、NaBH4(17mg、0.45)及びCH3OH(10mL)の混合物を、25℃で1時間撹拌した。混合物をCH2Cl2(10mL×2)で抽出した。合わせたCH2Cl2抽出物を減圧下に濃縮した。残留物を逆相分取HPLCで精製して、139(60mg、63%)を得た。LCMS: [M+H]+ 637. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (d, J=2.0, 1H), 8.47 (d, J=5.5, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.85 (d, J=2.5, 1H), 7.49 (d, J=2.0, 1H), 7.37-7.39 (m, 1H), 7.30 (d, J=5.0, 1H), 7.24 (d, J=9.0, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.47-4.57 (m, 2H), 4.41-4.47 (m, 2H), 4.39-4.41 (m, 1H), 4.33-4.35 (m, 1H), 4.11-4.16 (m, 1H), 3.93-3.96 (m, 1H), 3.76-3.82 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.41-3.45 (m, 2H), 3.06-3.08 (m, 4H), 2.98-3.01 (m, 1H), 2.92-2.95 (m, 1H), 2.71-2.72 (m, 2H), 2.36-2.39 (m, 4H), 1.91-1.93 (m, 2H), 1.72-1.78 (m, 2H)
(S)−2−(7,7−ジフルオロ−1−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)−4−(1−メチル−5−(5−(2−メチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)ニコチンアルデヒド140a
実施例130gに記載した通りの手順に従い、(S)−1−メチル−3−(5−(2−メチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン130f及び4−クロロ−2−(7,7−ジフルオロ−1−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)ニコチン−アルデヒド(170mg):
を反応させて、140aを黄色固体として得た(200mg、60%)。LCMS:[M+H]+684.3。図25における反応図式に従い、7,7−ジフルオロ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−1(2H)−オンから4−クロロ−2−(7,7−ジフルオロ−1−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)ニコチン−アルデヒドを調製した。
(S)−7,7−ジフルオロ−2−(3−(ヒドロキシメチル)−4−(1−メチル−5−(5−(2−メチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)ピリジン−2−イル)−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−1(2H)−オン140
実施例130に記載した通りの手順に従い、140a(200mg)を水素化ホウ素ナトリウム還元して、140を黄色固体として得た(104mg、51%)。LCMS: [M+H]+ 686.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.62 (d, J=2.0, 1H), 8.46-8.49 (m, 2H), 7.83 (d, J=3.0, 1H), 7.45(d, J=2.5, 1H), 7.35-7.38(m, 2H), 7.25 (d, J=9.5, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.95-4.97 (m, 1H), 4.54-4.57 (m, 2H), 4.38-4.48 (m, 4H), 4.15-4.27 (m, 3H), 3.87-3.90 (m, 1H), 3.67 (s, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.26-3.39 (m, 3H), 3.08-3.10 (m, 1H), 2.92-2.96 (m, 1H), 2.63-2.67 (m, 2H), 2.52-2.55 (m, 1H), 2.30-2.36 (m, 2H),2.18-2.24 (m, 3H), 0.93 (d, J=6.0, 3H)
4−クロロ−2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}ピリジン−3−カルバルデヒド141a
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した100mLの一口丸底フラスコに、2−ブロモ−4−クロロニコチンアルデヒド103a(3.0g、13.6mmol)、4,4−ジメチル−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−9−オン107e(1.84g、9.0mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(826mg、0.9mmol)、キサントホス(1.04mg、1.8mmol)、Cs2CO3(5.8g、18.0mmol)及び1,4−ジオキサン(40mL)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を90℃で5時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を酢酸エチルから再結晶して、141aを黄色固体として得た(730mg、31.7%)。MS:[M+H]+344.0。
2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}−4−[1−メチル−5−({5−メチル−4H,5H,6H,7H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル}アミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル]ピリジン−3−カルバルデヒド141b
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した100mLの一口丸底フラスコに、141a(130mg、0.38mmol)、1−メチル−3−(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン135a(146mg、0.38mmol)、Pd(dppf)Cl2(31mg、0.038mmol)、K3CO3(105mg、0.76mmol)及びDMF(20mL)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を110℃で2時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物をジクロロメタン/メタノール(30:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、141bを茶褐色固体として得た(160mg、74.6%)。MS:[M+H]+567.3。
2−[3’−ヒドロキシメチル−1−メチル−5−(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[3,4’]ビピリジニル−2’−イル]−7,7−ジメチル−3,4,7,8−テトラヒドロ−2H,6H−シクロペンタ[4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン141
141b(150mg、0.26mmol)のメタノール(10mL)中溶液に、室温で水素化ホウ素ナトリウム(29mg、0.78mmol)を加え、得られた混合物を30分間撹拌した。これを水(1.0mL)でクエンチし、濃縮した。残留物を逆相分取HPLCにより精製して、141(35mg、23.2%)を得た。LCMS: [M+H]+ 569.3. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.46 (d, J = 5.0, 1H), 7.94 (d, J = 2.5, 1H), 7.72 (d, J = 2.0, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.33 (d, J = 5.5, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.68 (s, 1H), 5.03-5.00 (m, 1H), 4.64-4.61 (m, 1H), 4.51-4.48 (m, 1H), 4.32-4.27 (m, 1H), 4.21-4.09 (m, 4H), 3.91-3.82 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.62-3.58 (m, 2H), 2.87 (t, J=2.5, 2H), 2.57 (d, J=4.0, 2H), 2.54 (s, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.27 (s, 6H)
5−ブロモ−1−メチル−3−(ピリミジン−4−イルアミノ)ピリジン−2(1H)−オン142a
磁気撹拌機及び窒素吹込口を装着した100mLの一口丸底フラスコに、3,5−ジブロモ−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(2.00g、21.0mmol)、2−アミノピリミジン(5.61g、21.0mmol)、炭酸セシウム(13.7g、42.1mmol)、DMF(5mL)及び1,4−ジオキサン(70mL)を仕込んだ。窒素を得られた懸濁液に30分間吹き込んだ後、キサントホス(1.10g、1.89mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(963mg、1.05mmol)を加えた。還流冷却器をフラスコに装着し、反応混合物を100℃で4時間加熱した。この後、混合物を室温に冷却し、90:10塩化メチレン/メタノール(150mL)及び水(100mL)で希釈し、層を分離した。水層を90:10塩化メチレン/メタノール(50mL)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。乾燥剤を濾別した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、90:10塩化メチレン/メタノール)により精製して、142aを非晶性薄緑色固体として収率58%(3.42g)で得た:融点217〜219℃;1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.29 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.72 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 5.5, 1.0 Hz, 1H), 3.53 (s, 3H); LCMS (ESI+) m/z 281.0 (M+H).
(4−(1−メチル−6−オキソ−5−(ピリミジン−4−イルアミノ)−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−(1−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)ピリジン−3−イル)メチルアセテート142b
磁気撹拌機を装着した密封管に、142a(154.5mg、0.55mmol)、(2−(1−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−イル)メチルアセテート113i(252.5mg、0.55mmol)、Pd(dppf)Cl2(25.9mg、0.03135mmol)、NaOAc(108mg、1.1mmol)、K3PO4.3H2O(293mg、1.1mmol)、アセトニトリル(6mL)及び水(0.5mL)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を110℃で2時間加熱した。次いでこれを濾過し、濾液を真空で蒸発させた。残留物をジクロロメタン/メタノール(15:1、容量/容量)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、142b(117mg、30%)を茶褐色固体として得た。LCMS:[M+H]+540.2
2−[3’−ヒドロキシメチル−1−メチル−6−オキソ−5−(ピリミジン−4−イルアミノ)−1,6−ジヒドロ−[3,4’]ビピリジニル−2’−イル]−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]インドール−1−オン142
142b(121.6mg、0.225mmol)及びLiOH(100mg、4.2mmol)のiPrOH/THF(1:1、4mL)及びH2O(1mL)中混合物を、35℃で0.5時間撹拌した。混合物を真空で蒸発させ、残留物をEtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせたEtOAc抽出物を減圧下に濃縮し、残留物を逆相分取HPLCにより精製して、142(54mg、48.2%)を淡黄色固体として得た。LCMS: [M+H]+ 498.1. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.23 (s, 1H), 8.76 (d, J=2.5, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.50 (d, J=5.0, 1H), 8.31 (d, J=6.0, 1H), 7.69 (d, J=2.5, 1H), 7.37 (d, J=5.0, 1H), 7.31-7.33 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.97 (t, J=4.5, 1H), 4.39-4.43 (m, 2H), 4.10-4.24 (m, 3H), 3.87 (d, J=12.0, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.57-2.64 (m, 2H), 2.47 (d, J=6, 2H), 1.79 (d, J=4.0, 2H), 1.69 (d, J=6.0, 2H)
1−メチル−3−(ピリミジン−4−イルアミノ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン143a
磁気撹拌機及び冷却器を装着した250mLの一口丸底フラスコに、5−ブロモ−1−メチル−3−(ピリミジン−4−イルアミノ)ピリジン−2(1H)−オン142a(4.0g、14mmol)、X−phos(400mg、0.7mmol)、Pd2(dba)3(635mg、0.7mmol)、KOAc(7.3mg、28mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(10.6g、42mmol)及び1,4−ジオキサン(100mL)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、反応混合物を60℃で8時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を5:1石油エーテル/酢酸エチルで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、143aを淡黄色固体として得た(3.8mg、82%)。MS:[M+H]+329.5。
4−(1−メチル−5−(ピリミジン−4−イルアミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−7−チア−10−アザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),2(6)−ジエン−10−イル}ニコチンアルデヒド143b
磁気撹拌機及び冷却器を装着した250mLの一口丸底フラスコに、CH3CN(5mL)及びH2O(1mL)中の143a(150mg、0.46mmol)、4−クロロ−2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−7−チア−10−アザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),2(6)−ジエン−10−イル}ピリジン−3−カルバルデヒド109a(164mg、0.46mmol):
Pd(dppf)Cl2(16mg、0.02mmol)、K3PO4.3H2O(223mg、0.92mmol)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、反応混合物を100℃で3時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物をDCM/MeOH(20:1)で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、143bを黄色固体として得た(110mg、48%)。MS:[M+H]+527。
6−[3’−ヒドロキシメチル−1−メチル−6−オキソ−5−(ピリミジン−4−イルアミノ)−1,6−ジヒドロ−[3,4’]ビピリジニル−2’−イル]−2,2−ジメチル−2,3,5,6−テトラヒドロ−1H,4H−8−チア−6−アザ−シクロペンタ[a]インデン−7−オン143
143b(110mg、0.2mmol)、NaBH4(30mg、0.8mmol)及びMeOH(5mL)の混合物を、25℃で30分間撹拌した。混合物を真空で蒸発させ、残留物をEtOAc(10mL×2)で抽出した。合わせたEtOAc抽出物を減圧下に濃縮し、残留物を逆相分取HPLCで精製して、143(48mg、44%)を得た。LCMS: [M+H]+ 529. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.23 (s, 1H), 8.76 (d, J=2.5, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.51-8.49 (m, 1H), 8.31 (m, 1H), 7.67 (d, J=3.0, 1H), 7.38-7.37 (m, 1H), 7.33-7.31 (m, 1H), 5.02-5.01 (m, 1H), 4.43 (d, J=2.5, 2H), 4.18-4.15 (m, 1H), 3.83-3.81 (m, 1H), 3.61-3.59 (m, 3H), 3.03-2.99 (m, 1H), 2.91-2.89 (m, 1H), 2.76 (s, 2H), 2.60-2.53 (m, 2H), 1.23-1.22 (m, 6H)
4−(1−メチル−5−(ピリミジン−4−イルアミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}ニコチンアルデヒド144a
磁気撹拌機及び冷却器を装着した250mLの一口丸底フラスコに、CH3CN(5mL)及びH2O(1mL)中の1−メチル−3−(ピリミジン−4−イルアミノ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン143a(150mg、0.46mmol)、4−クロロ−2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}ピリジン−3−カルバルデヒド108a(157mg、0.46mmol):
Pd(dppf)Cl2(16mg、0.02mmol)、K3PO4.3H2O(223mg、0.92mmol)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、反応混合物を100℃で3時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物をDCM/MeOH(20:1)で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、144aを黄色固体として得た(98mg、48%)。MS:[M+H]+510。
2−[3’−ヒドロキシメチル−1−メチル−6−オキソ−5−(ピリミジン−4−イルアミノ)−1,6−ジヒドロ−[3,4’]ビピリジニル−2’−イル]−7,7−ジメチル−3,4,7,8−テトラヒドロ−2H,6H−シクロペンタ−[4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン144
144a(98mg、0.19mmol)、NaBH4(30mg、0.8mmol)及びMeOH(5mL)の混合物を、25℃で30分間撹拌した。混合物を真空で蒸発させ、残留物をEtOAc(10mL×2)で抽出した。合わせたEtOAc抽出物を減圧下に濃縮し、残留物を逆相分取HPLCで精製して、144(25mg、42%)を得た。LCMS: [M+H]+ 512. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.18 (s, 1H), 8.76-8.74 (m, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.50-8.47 (m, 1H), 8.31-8.30 (m, 1H), 7.68-7.69 (m, 1H), 7.37-7.36 (m, 1H), 7.33-7.31 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.07-5.04 (m, 1H), 4.44-4.41 (m, 2H), 4.23-4.18 (m, 3 H), 3.86-3.84 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.61-2.56 (m, 2H), 2.42 (s, 2H), 1.21-1.20 (m, 6H)
(S)−4−(1−メチル−5−(5−(2−メチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−7−チア−10−アザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),2(6)−ジエン−10−イル}ニコチンアルデヒド145a
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した50mLの一口丸底フラスコに、(S)−1−メチル−3−(5−(2−メチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン130f(160mg、1当量、0.33mmol)、4−クロロ−2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−7−チア−10−アザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),2(6)−ジエン−10−イル}ピリジン−3−カルバルデヒド109a(120mg、1当量、0.33mmol):
PdCl2(dppf)(27mg、0.1当量、0.033mmol)、K3PO4(140mg、2当量、0.66mmol)、NaOAc(54mg、2当量、0.66mmol)及びCH3CN(20mL)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を100℃で2時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物をDCM/EtOH(40/1)で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、145aを黄色固体として得た(97mg、43%)。MS:[M+H]+680.3。
6−{3’−ヒドロキシメチル−1−メチル−5−[5−((S)−2−メチル−4−オキセタン−3−イル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−2−イルアミノ]−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[3,4’]ビピリジニル−2’−イル}−2,2−ジメチル−2,3,5,6−テトラヒドロ−1H,4H−8−チア−6−アザ−シクロペンタ[a]インデン−7−オン145
磁気撹拌機を装着した25mLの一口丸底フラスコに、145a(97mg、1.0当量、0.14mmol)、NaBH4(16mg、3.0当量、0.42mmol)及びMeOH(10mL)を仕込んだ。混合物を室温で1時間撹拌した。残留物を逆相分取HPLCにより精製して、145(61mg、63%)を得た。LCMS: [M+H]+ 682.3. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.65 (d, J=2.5, 1H), 8.50 (d, J=5.0, 1H), 7.97 (d, J=2.5, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.80 (d, J=2.5, 1H), 7.37 (d, J=5.0, 1H), 7.30 (dd, J=3.0, 9.0, 1H), 6.81 (d, J=9.0, 1H), 4.82-4.79 (m, 1H), 4.71-4.61 (m, 5H), 4.45-4.31 (m, 2H), 3.85-3.80 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.54-3.46 (m, 2H), 3.07 (d, J=5.0, 2H), 2.98-2.93 (m, 2H), 2.79 (s, 2H), 2.60-2.46 (m, 5H), 2.21-2.18 (m, 1H), 1.28 (s, 6H), 0.98 (d, J=6.0, 3H)
4−クロロ−2−(10−フルオロ−1−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)ニコチンアルデヒド146a
2−ブロモ−4−クロロニコチンアルデヒド103a(1600mg、7.27mmol)、10−フルオロ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−1(2H)−オン(500mg、2.40mmol):
のジオキサン(50mL)中溶液に、KOAc(471mg、4.82mmol)、Pd2(dba)3(220mg、0.24mmol)及び4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチル−キサンテン(140mg、0.24mmol)を加えた。アルゴンを得られた溶液に30分間吹き込んだ後、混合物を80℃で10時間撹拌した。これを室温に冷却し、H2O(100mL)を加えた。水層を分離し、酢酸エチル(2×200mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をPE/EA(3:1)で溶離するフラッシュカラム上で精製して、146aを黄色固体として得た(420mg、49%)。LCMS:[M+H]+348
2−(10−フルオロ−1−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)−4−(1−メチル−6−オキソ−5−(ピリミジン−4−イルアミノ)−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)ニコチンアルデヒド146b
丸底フラスコに、146a(200mg、0.58mmol)、1−メチル−3−(ピリミジン−4−イルアミノ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン143a(227mg、0.69mmol)、PdCl2(dppf)(47mg、0.06mmol)、K3PO4(244mg、1.15mmol)、NaOAc(94mg、1.15mmol)、アセトニトリル(30mL)及びH2O(3mL)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を100℃で3時間加熱した。次いでこれを濾過し、濾液を真空で蒸発させた。残留物を1:20メタノール/ジクロロメタンで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィー上で精製して、146bを赤色固体として得た(79mg、27%)。LCMS:[M+H]+514
10−フルオロ−2−(3−(ヒドロキシメチル)−4−(1−メチル−6−オキソ−5−(ピリミジン−4−イルアミノ)−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)ピリジン−2−イル)−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−1(2H)−オン146
146b(79mg、0.15mmol)、NaBH4(22mg、0.60)及びCH3OH(10mL)の混合物を、25℃で1時間撹拌した。混合物をCH2Cl2(10mL×2)で抽出した。合わせたCH2Cl2抽出物を減圧下に濃縮した。残留物を逆相分取HPLCで精製して、146(39mg、49%)を得た。LCMS: [M+H]+ 516. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.83 (d, J=2.0, 1 H), 8.78 (s, 1 H), 8.52 (d, J=5.0, 1 H), 8.35 (d, J=5.5, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 8.03 (d, J=2.0, 1 H), 7.36 (d, J=5.0, 1 H), 6.76-6.77 (m, 1 H), 5.07 (s, 1 H), 4.65 (d, J=9.5, 1 H), 4.48 (d, J=9.5, 1 H), 4.29 (d, J=1.5, 1 H), 4.02-4.13 (m, 2 H), 3.79 (d, J=6.5, 1 H), 3.73 (s, 3 H), 2.52-2.58 (m, 4 H), 1.85-1.90 (m, 2 H), 1.77 (d, J=5.0, 2 H)
4−クロロ−2−(1−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピリド[3,4−b]インドリジン−2(1H)−イル)ニコチンアルデヒド147a
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した250mLの一口丸底フラスコに、1,4−ジオキサン(50mL)、2−ブロモ−4−クロロニコチン−アルデヒド103a(1.4g、6.4mmol)、3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピリド[3,4−b]インドリジン−1(2H)−オン112d(0.6g、3.2mmol)、Pd2(dba)3(293mg、0.32mmol)、キサントホス(370mg、0.64mmol)及び酢酸カリウム(627mg、6.4mmol)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を80℃で終夜加熱した。この後、反応物を室温に冷却した。次いでこれを濾過し、濾液を真空で蒸発させた。残留物をCH2Cl2/CH3OH(20:1、容量/容量)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、147a(528mg、50%)を黄色固体として得た。MS: [M+H]+ 330. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.09 (s, 1H), 8.37 (d, J=5.5, 1H), 7.16 (d, J=5.5, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.29-4.32 (m, 2H), 3.83-3.86 (m, 2H), 2.96-2.99 (m, 2H), 2.77-2.78 (m, 2H), 2.00-2.07 (m, 2H), 1.83-1.85 (m, 2H)
2−(3−ホルミル−4−(1−メチル−5−(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)ピリジン−2−イル)−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピリド[3,4−b]インドリジン−1(2H)−オン147b
丸底フラスコに、4−クロロ−2−(1−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピリド[3,4−b]インドリジン−2(1H)−イル)ニコチンアルデヒド147a(100mg、0.30mmol)、1−メチル−3−(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン135a(116mg、0.30mmol)、PdCl2(dppf)(25mg、0.03mmol)、K3PO4・3H2O(160mg、0.60mmol)、NaOAc(59mg、0.60mmol)、アセトニトリル(10mL)及びH2O(5mL)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を100℃で3時間加熱した。次いでこれを濾過し、濾液を真空で蒸発させた。残留物を1:3石油/酢酸エチルで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィー上で精製して、147bを黄色固体として得た(100mg、60%)。LCMS:[M+H]+553
2−(3−(ヒドロキシメチル)−4−(1−メチル−5−(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)ピリジン−2−イル)−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピリド[3,4−b]インドリジン−1(2H)−オン147
147b(100mg、0.18mmol)、NaBH4(21mg、0.54)及びCH3OH(10mL)の混合物を、25℃で1時間撹拌した。混合物をCH2Cl2(10mL×2)で抽出した。合わせたCH2Cl2抽出物を減圧下に濃縮した。残留物を逆相分取HPLCで精製して、147(60mg、60%)を得た。LCMS: [M+H]+ 555. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.45 (d, J=5.0, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.06 (d, J=5.0, 1H), 7.41 (d, J=2.0, 1H), 7.29 (d, J=5.0, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.88 (s, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.33-4.42 (m, 2H), 4.11-4.16 (m, 1H), 3.91-3.96 (m, 3H), 3.77-3.82 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.45-3.48 (m, 2H), 2.91-3.01 (m, 2H), 2.71-2.79 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 1.90-1.92 (m, 2H), 1.71-1.79 (m, 2H)
3−(2−ブロモ−4−クロロピリジン−3−イル)オキセタン−3−オール148a
2−ブロモ−4−クロロピリジン(14g、70mmol)の乾燥THF(200mL)中溶液に、LDA(42.0mL、84.0mmol、2.0M)を−70℃で滴下添加した。この温度で0.5時間撹拌した後、オキセタン−3−オン(6.6g、90mmol)の乾燥THF(40mL)中溶液をゆっくり加え、反応混合物を0℃で更に1時間撹拌した。飽和NH4Cl水溶液(50mL)及びEA(200mL)を加えた。混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄した。無水硫酸マグネシウムで脱水した後、溶媒を蒸発させ、粗製物をDCMで溶離するSGCにより精製して、148aを黄色固体として得た(8.8g、45%)。MS:[M+H]+266.0。
2−(4−クロロ−3−(3−ヒドロキシオキセタン−3−イル)ピリジン−2−イル)−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−1(2H)−オン148b
磁気撹拌機を装着した100mLの一口丸底フラスコに、3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−1(2H)−オン101e(190mg、1.0mmol)、148a(795mg、3.0mmol)、CuI(95mg、0.5mmol)、DMEDA(88mg、1.0mmol)、KOAc(294mg、3.0mmol)及び1,4−ジオキサン(50ml)を仕込んだ。系を排気し、次いでN2で再充填した。還流冷却器をフラスコに装着し、反応混合物を85℃で15時間加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を2:1石油エーテル/酢酸エチルで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、148bを黄色固体として得た(156mg、42%)。MS:[M+H]+374.2。
(S)−2−(3−(3−ヒドロキシオキセタン−3−イル)−4−(1−メチル−5−(5−(2−メチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)ピリジン−2−イル)−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−1(2H)−オン148
100mLの一口丸底フラスコに、CH3CN(30mL)中の148b(100mg、0.3mmol)、(S)−1−メチル−3−(5−(2−メチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン130f(173mg、0.36mmol)、Pd(dppf)Cl2(15mg、0.015mmol)、K3PO4(130mg、0.6mmol)及びNaOAc・3H2O(90mg、0.6mmol)を仕込んだ。系を排気し、N2で再充填した。反応混合物を100℃で2時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物をDCM/MeOH(25:1)で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、148(30mg、20%)を淡黄色固体として得た。MS: [M+H]+ 693.3. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.69 (d, J=2, 1H), 8.50 (d, J=5, 1H), 8.01 (d, J=2.5, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.38-7.32 (m, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.83 (d, J=8.5, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.93 (d, J=6, 1H), 4.71-4.63 (m, 6H), 4.46 (d, J=7.5, 1H), 4.24-4.18 (m, 2H), 4.10-4.05 (m, 1H), 3.90 (d, J=12.5, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.55-3.46 (m, 2H), 3.10 (t, J=4.5, 2H), 2.63-2.48 (m, 7H), 2.22 (t, J=7.5, 1H), 1.92-1.88 (m, 2H), 1.82-1.77 (m, 2H), 1.02-1.00 (m, 3H)
(S)−4−(1−メチル−5−(5−(2−メチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−(1−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピリド[3,4−b]インドリジン−2(1H)−イル)ニコチンアルデヒド149a
還流冷却器を装着した100mLの丸底フラスコに、4−クロロ−2−(1−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピリド[3,4−b]インドリジン−2(1H)−イル)ニコチンアルデヒド139a(100mg、0.30mmol)、(S)−1−メチル−3−(5−(2−メチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン191j(146mg、0.30mmol)、PdCl2(dppf)(25mg、0.030mmol)、K3PO4.三水和物(160mg、0.60mmol)、酢酸ナトリウム(49mg、0.60mmol)、アセトニトリル(20mL)及び水(3mL)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を100℃で3時間加熱した。次いでこれを濾過し、濾液を減圧下に蒸発させた。残留物を1:3石油/酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、149aを黄色固体として得た(97mg、50%)。MS−ESI:[M+H]+649
2−{3’−ヒドロキシメチル−1−メチル−5−[5−((S)−2−メチル−4−オキセタン−3−イル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−2−イルアミノ]−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[3,4’]ビピリジニル−2’−イル}−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−4H−2,4b−ジアザ−フルオレン−1−オン149
149a(97mg、0.15mmol)、NaBH4(17mg、0.45)及びメタノール(10mL)の混合物を、25℃で1時間撹拌した。次いで反応混合物を水(10mL)でクエンチし、減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタン(2×10mL)で抽出した。合わせたジクロロメタン抽出物を減圧下に濃縮し、残留物を逆相分取HPLCで精製して、149(62mg、63%)を得た。MS-ESI: [M+H]+ 651.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (s, 1H), 8.46 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.83 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.38-7.36 (m, 1H), 7.31 (J = 5.0 Hz, 1H), 7.25-7.23 (m, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.57-4.55 (m, 2H), 4.48-4.46 (m, 1H), 4.42-4.38 (m, 2H), 4.35-4.33 (m, 1H), 4.15-4.12 (m, 1H), 3.96-3.94 (m, 1H), 3.82-3.78 (m, 2H), 3.69-3.67 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.41-3.38 (m, 2H), 3.18-3.15 (m, 2H), 3.00-2.95 (m, 3H), 2.73-2.71 (m, 2H), 2.30-2.28 (m, 2H), 2.20-2.16 (m, 1H), 1.93-1.89 (m, 3H), 1.77-1.75 (m, 1H), 0.93 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
3−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}−5−[1−メチル−5−({5−メチル−4H,5H,6H,7H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル}アミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル]ピリジン−4−カルバルデヒド150a
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した25mLの一口丸底フラスコに、3−ブロモ−5−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ−[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}−ピリジン−4−カルバルデヒド107f(233mg、0.60mmol)、1−メチル−3−({5−メチル−4H,5H,6H,7H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル}アミノ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,2−ジヒドロピリジン−2−オン135a(231mg、0.60mmol)、Pd(dppf)Cl2(49mg、0.060mmol)、酢酸カリウム(118mg、1.2mmol)、K3PO4.三水和物(320mg、1.2mmol)、アセトニトリル(12mL)及び水(5滴)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を110℃で2時間加熱した。次いでこれを濾過し、濾液を減圧下に蒸発させた。残留物を30:1ジクロロメタン/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、150a(168mg、49%)を固体として得た。MS−ESI:[M+H]+567
2−[4−ヒドロキシメチル−1’−メチル−5’−(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ)−6’−オキソ−1’,6’−ジヒドロ−[3,3’]ビピリジニル−5−イル]−7,7−ジメチル−3,4,7,8−テトラヒドロ−2H,6H−シクロペンタ[4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン150
150a(170mg、0.30mmol)のメタノール(10mL)中溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(68mg、1.8mmol)を0℃で加えた。混合物を室温で30分間撹拌した。次いで反応混合物を水(2mL)でクエンチし、濃縮した。残留物を逆相分取HPLCで精製して、150(42mg、25%)を淡黄色固体として得た。MS-ESI: [M+H]+ 569. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.63 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.95 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.32 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.67 (s, 1H), 4.63-4.55 (m, 2H), 4.37-4.35 (m 1H), 4.22-4.18 (m, 3H), 4.05-3.97 (m, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.59-3.57 (m, 2H), 2.86 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.56 (s, 2H), 2.50 (s, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.26 (s, 6H).
(R)−tert−ブチル3−メチル−4−(6−ニトロピリジン−3−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート151a
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した250mLの一口丸底フラスコに、1,4−ジオキサン(60mL)、5−ブロモ−2−ニトロピリジン(2.0g、10.0mmol)、(R)−tert−ブチル3−メチルピペラジン−1−カルボキシレート(2.0g、10.0mmol)及び炭酸セシウム(6.5g、20mmol)を仕込んだ。窒素を得られた混合物に10分間吹き込んだ後、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(915mg、1.0mmol)及びキサントホス(579mg、1.0mmol)を加えた。系を吸引/アルゴンフラッシュの3回繰り返しに供し、100℃で15時間加熱した。この後、反応物を室温に冷却し、濾過した。濾液を酢酸エチル(100mL)と水(100mL)との間で分配した。水層を分離し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を30:1ジクロロメタン/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、151a(1.6g、44%)を黄色固体として得た。MS-ESI: [M+H]+ 323. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.45-7.43 (m, 1H), 4.34-4.33 (m, 1H), 3.92-3.99 (m, 1H), 3.80 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 3.06-3.23 (m, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.09 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
(R)−tert−ブチル4−(6−アミノピリジン−3−イル)−3−メチルピペラジン−1−カルボキシレート151b
250mLのフラスコを窒素でパージし、151a(1.5g、4.6mmol)、炭素担持10%パラジウム(50%含水、200mg)及びメタノール(70mL)を仕込んだ。これを排気し、水素ガスを仕込み、室温で10時間撹拌した。次いで水素を排気し、窒素をフラスコ中に仕込んだ。触媒をセライト(登録商標)のパッドを通して濾別し、濾液を減圧下に濃縮して、151b(1.1g、81%)を茶褐色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+293
(R)−tert−ブチル4−(6−(5−ブロモ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)ピリジン−3−イル)−3−メチルピペラジン−1−カルボキシレート151c
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した100mLの一口丸底フラスコに、1,4−ジオキサン(40mL)、151b(1.0g、3.4mmol)、3,5−ジブロモ−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(2.7g、10.2mmol)及び炭酸セシウム(2.2g、6.8mmol)を仕込んだ。窒素を得られた混合物に10分間吹き込んだ後、キサントホス(198mg、0.34mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(313mg、0.34mmol)を加えた。反応混合物を吸引/アルゴンフラッシュの3回繰り返しに供し、100℃で5時間加熱した。この後、反応物を室温に冷却し、濾過した。濾液を酢酸エチル(50mL)と水(50mL)との間で分配した。水層を分離し、酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を30:1ジクロロメタン/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、151cを黄色固体として得た(1.1g、63%)。MS−ESI:[M+H]+478。
(R)−5−ブロモ−1−メチル−3−(5−(2−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)ピリジン−2(1H)−オン151d
151c(600mg、1.26mmol)のメタノール(20mL)中混合物に、HCl/ジオキサン(4M、4mL)を加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌した。次いでこれを減圧下に濃縮した。残留物を1M NaOH水溶液で塩基性化し、ジクロロメタン(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、減圧下に濃縮して、151d(450mg、95%)を黄色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+378。
(R)−5−ブロモ−1−メチル−3−(5−(2−メチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)ピリジン−2(1H)−オン151f
151d(40.0g、106mmol)、オキセタン−3−オン(11.4g、159mmol)、NaBH3CN(10.0g、159mmol)及び塩化亜鉛(21.3g、159mmol)のメタノール(700mL)中混合物を、50℃で5時間撹拌した。水(50mL)を混合物に加え、減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタン(3×200mL)で抽出し、合わせた有機層を減圧下に濃縮した。残留物を40:1ジクロロメタン/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、151e(35g、73%)を得た。MS:[M+H]+434。
(R)−1−メチル−3−(5−(2−メチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン151f
151e(2.0g、4.60mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(3.50g、13.80mmol)のジオキサン(50mL)中溶液に、PdCl2(dppf)(377.10mg、0.46mmol)及び酢酸カリウム(2.70g、27.80mmol)を加えた。混合物をアルゴン雰囲気下10℃で12時間撹拌した。反応後、混合物を濾過し、濾液を減圧下に蒸発させた。残留物を15:1塩化メチレン/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、151f(1.10g、49%)を茶褐色固体として得た。MS:[M+H]+482.3
(R)−4−(1−メチル−5−(5−(2−メチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−(1−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)ニコチンアルデヒド151g
還流冷却器を装着した100mLの丸底フラスコに、4−クロロ−2−(1−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)ニコチンアルデヒド103b(150mg、0.45mmol)、151f(331mg、0.69mmol)、PdCl2(dppf)(37mg、0.045mmol)、K3PO4(190mg、0.90mmol)、酢酸ナトリウム(74mg、0.90mmol)、アセトニトリル(15mL)及び水(1.5mL)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を100℃で3時間加熱した。次いでこれを濾過し、濾液を減圧下に蒸発させた。残留物を1:20メタノール/ジクロロメタンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、151gを赤色固体として得た(89mg、30%)。MS−ESI:[M+H]+647
2−{3’−ヒドロキシメチル−1−メチル−5−[5−((R)−2−メチル−4−オキセタン−3−イル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−2−イルアミノ]−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[3,4’]ビピリジニル−2’−イル}−6,7,8,9−テトラヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]インドール−1−オン151
151g(89mg、0.14mmol)、NaBH4(22mg、0.60)及びメタノール(10mL)の混合物を、25℃で1時間撹拌した。混合物を水(8mL)でクエンチし、減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタン(2×10mL)で抽出した。合わせたジクロロメタン抽出物を減圧下に濃縮し、残留物を逆相分取HPLCで精製して、151(35mg、39%)を得た。MS-ESI: [M+H]+ 649. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.65 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.83 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.50-7.48 (m, 2H), 7.38-7.36 (m, 1H), 7.26-7.24 (m, 2H), 6.83-6.80 (m, 2H), 4.98 (bs, 1H), 4.57-4.54 (m, 2H), 4.48-4.33 (m, 4H), 3.67-3.66 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.39-3.38 (m, 2H), 3.09-3.08 (m, 1H), 2.96-2.94 (m, 1H), 2.76-2.74 (m, 2H), 2.64-2.62 (m, 2H), 2.36-2.31 (m, 2H), 2.20-2.17 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 1.88-1.86 (m, 2H), 1.75-1.74 (m, 2H), 0.93 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
tert−ブチル8−(6−ニトロピリジン−3−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボキシレート152a
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した250mLの一口丸底フラスコに、1,4−ジオキサン(100mL)、5−ブロモ−2−ニトロピリジン(2.5g、12.4mmol)、tert−ブチル3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボキシレート(869g、4.1mmol)、Pd2(dba)3(193mg、0.21mmol)、キサントホス(237mg、0.41mmol)及び炭酸セシウム(2.7g、8.2mmol)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を110℃で終夜撹拌した。反応物を室温に冷却した。次いでこれを濾過し、濾液を真空で蒸発させた。残留物を3:1石油エーテル/酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、152a(2.63g、66.8%)を黄色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+335.2。
tert−ブチル8−(6−アミノピリジン−3−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボキシレート152b
100mLの一口丸底フラスコを窒素でパージし、152a(2.5g、7.5mmol)、炭素担持10%パラジウム(50%含水、250mg)及びメタノール(40mL)を仕込んだ。混合物を排気し、水素ガスを仕込み、室温で16時間撹拌した。次いで水素を排気し、窒素をフラスコ中に仕込んだ。触媒をセライト(登録商標)のパッドを通して濾別し、濾液を減圧下に濃縮して、152b(1.51g、66%)を無色油状物として得た。MS−ESI:[M+H]+305.3
tert−ブチル8−(6−(5−ブロモ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)ピリジン−3−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボキシレート152c
磁気撹拌機を装着した密封管に、152b(1.3g、4.3mmol)、3,5−ジブロモ−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(1.2g、4.3mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(394mg、0.43mmol)、キサントホス(497mg、0.86mmol)、Cs2CO3(2.8g、8.6mmol)及び1,4−ジオキサン(15mL)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を120℃で2時間撹拌した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を50:1ジクロロメタン/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、152cを黄色固体として得た(900mg、43%)。MS−ESI:[M+H]+490.3。
3−(5−(3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−5−ブロモ−1−メチル−ピリジン−2(1H)−オン152d
152c(900mg、1.84mmol)及び4.0M HCl/ジオキサン(60mL)の混合物を、室温で5時間撹拌した。次いでこれを減圧下に濃縮して、粗製の152dを黄色固体として得(700mg、98%)、これを更には精製せずに次のステップに使用した。MS−ESI:[M+H]+390.3。
5−ブロモ−1−メチル−3−(5−(3−(オキセタン−3−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)ピリジン−2−イルアミノ)ピリジン−2(1H)−オン152e
152d(676mg、1.7mmol)、オキセタン−3−オン(251mg、3.5mmol)、NaBH3CN(274mg、4.4mmol)及び塩化亜鉛(592mg、4.4mmol)のメタノール(30mL)中混合物を、50℃で5時間撹拌した。水を加え、混合物を減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた抽出物を減圧下に濃縮して、粗製の152eを黄色固体として得(650mg、84%)、これを更には精製せずに次のステップに使用した。MS−ESI:[M+H]+446.2。
(4−(1−メチル−5−(5−(3−(オキセタン−3−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−(1−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)ピリジン−3−イル)メチルアセテート152f
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した50mLの一口丸底フラスコに、152e(300mg、0.67mmol)、3−(アセトキシメチル)−2−(1−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)ピリジン−4−イルボロン酸113h(257mg、0.67mmol)、Pd(dppf)Cl2(55mg、0.067mmol)、K3PO4(284mg、1.34mmol)、酢酸ナトリウム(110mg、1.34mmol)、水(6滴)、及びアセトニトリル(20mL)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を還流状態で3時間撹拌した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を30:1ジクロロメタン/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、152fを茶褐色固体として得た(200mg、42%)。MS−ESI:[M+H]+705.4。
2−{3’−ヒドロキシメチル−1−メチル−5−[5−((1S,5R)−3−オキセタン−3−イル−3,8−ジアザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−ピリジン−2−イルアミノ]−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[3,4’]ビピリジニル−2’−イル}−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]インドール−1−オン152
152f(180mg、0.26mmol)及び水酸化リチウム(215mg、5.1mmol)のi−プロパノール/THF(1:1、4mL)及び水(1mL)中混合物を、35℃で1時間撹拌した。混合物を真空で蒸発させ、残留物を水及び酢酸エチルで希釈した。水相を分離し、酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を減圧下に濃縮し、残留物を逆相分取HPLCにより精製して、152(12mg、71%)を黄色固体として得た。MS-ESI: [M+H]+ 663.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.80 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.25-7.23 (m, 1H), 7.20 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.96-4.94 (m, 1H), 4.48-4.43 (m, 3H), 4.39-4.37 (m, 3H), 4.25-4.19 (m, 5H), 3.85 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.66-2.54 (m, 4H), 2.40-2.36 (m, 3H), 2.17 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 1.94-1.65 (m, 8H).
2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}−4−[1−メチル−5−({5−[(2R)−2−メチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル]ピリジン−2−イル}アミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル]ピリジン−3−カルバルデヒド153a
還流冷却器を装着した50mLの丸底フラスコに、4−クロロ−2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}ピリジン−3−カルバルデヒド108a(105mg、0.30mmol)、1−メチル−3−({5−[(2R)−2−メチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル]ピリジン−2−イル}アミノ)−5−(テトラ−メチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,2−ジヒドロピリジン−2−オン151g(216mg、0.45mmol)、PdCl2(dppf)(25mg、0.030mmol)、K3PO4(126mg、0.60mmol)、酢酸ナトリウム(49mg、0.60mmol)、アセトニトリル(15mL)及び水(1.5mL)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を80℃で2時間加熱した。次いでこれを濾過し、濾液を減圧下に蒸発させた。残留物を1:20メタノール/ジクロロメタンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、153aを赤色固体として得た(82mg、41%)。MS−ESI:[M+H]+663
2−{3’−ヒドロキシメチル−1−メチル−5−[5−((R)−2−メチル−4−オキセタン−3−イル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−2−イルアミノ]−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[3,4’]ビピリジニル−2’−イル}−7,7−ジメチル−3,4,7,8−テトラヒドロ−2H,6H−シクロペンタ[4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン153
153a(82mg、0.12mmol)、NaBH4(22mg、0.60)及びメタノール(10mL)の混合物を、25℃で1時間撹拌した。次いでこれを水(5mL)でクエンチし、減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタン(2×10mL)で抽出した。合わせたジクロロメタン抽出物を減圧下に濃縮し、残留物を逆相分取HPLCで精製して、153(22mg、28%)を得た。MS-ESI: [M+H]+ 665. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.65 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.83 (s, 1H),7.36 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.32-7.26 (m,1H), 6.84-6.80 (m, 2H), 5.30 (s, 1H), 4.71-4.32 (m, 7H), 4.15 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.85 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.57-3.43 (m, 2H), 3.08-3.06 (m, 2H), 2.57-2.48 (m, 7H), 2.22-2.20 (m, 1H), 1.27 (s, 6H), 0.98 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
4−[1−メチル−5−({5−[(2R)−2−メチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル]ピリジン−2−イル}アミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル]−2−{6−オキソ−8−チア−4,5−ジアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3−トリエン−5−イル}ピリジン−3−カルバルデヒド154a
還流冷却器を装着した100mLの丸底フラスコに、4−クロロ−2−{6−オキソ−8−チア−4,5−ジアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3−トリエン−5−イル}ピリジン−3−カルバルデヒド124a(84mg、0.24mmol)、(R)−1−メチル−3−(5−(2−メチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン151g(173mg、0.36mmol)、PdCl2(dppf)(20mg、0.024mmol)、K3PO4(100mg、0.48mmol)、酢酸ナトリウム(40mg、0.48mmol)、アセトニトリル(20mL)及び水(2mL)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を100℃で3時間加熱した。次いでこれを濾過し、濾液を減圧下に蒸発させた。残留物を1:20メタノール/ジクロロメタンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、154aを赤色固体として得た(112mg、70%)。MS−ESI:[M+H]+665
3−{3’−ヒドロキシメチル−1−メチル−5−[5−((R)−2−メチル−4−オキセタン−3−イル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−2−イルアミノ]−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[3,4’]ビピリジニル−2’−イル}−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリダジン−4−オン154
154a(150mg、0.23mmol)、NaBH4(35mg、0.92)及びメタノール(10mL)の混合物を、室温で1時間撹拌した。次いで混合物を水(8mL)でクエンチし、減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタン(2×10mL)で抽出した。合わせたジクロロメタン抽出物を減圧下に濃縮し、残留物を逆相分取HPLCで精製して、154(29mg、19%)を得た。MS-ESI: [M+H]+ 667. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.49-8.47 (m, 2H), 7.85 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.38-7.36 (m, 1H), 7.24 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 4.57-4.54 (m, 2H), 4.43-4.36 (m, 4H), 3.69-3.68 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.40-3.36 (m, 1H), 3.11-3.07 (m, 1H), 2.97-2.86 (m, 6H), 2.33-2.31 (m, 2H), 2.16 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 1.89-1.86 (m, 4H), 0.92 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
3−(5−((2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−1−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン155a
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した100mLの一口丸底フラスコに、5−ブロモ−3−(5−((2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン122e(3.0g、6.70mmol)、Pin2B2(8442mg、33.5mmol)、Pd2(dba)3(311mg、0.34mmol)、X−phos(319mg、0.67mmol)、酢酸カリウム(1970mg、20.1mmol)及びジオキサン(50mL)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を60℃で16時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物を8:1石油エーテル/酢酸エチル(80mL)で洗浄して、155aを黄色固体として得た(3g、90%)。MS:[M+H]+496.4。
4−(5−(5−(2,5−ジメチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−(1−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピリド[3,4−b]インドリジン−2(1H)−イル)ニコチンアルデヒド155b
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した50mLの一口丸底フラスコに、4−クロロ−2−(1−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピリド[3,4−b]インドリジン−2(1H)−イル)ニコチンアルデヒド139a(133mg、0.40mmol)、155a(198mg、0.40mmol)、Pd(dppf)Cl2(17mg、0.020mmol)、K3PO4(254mg、1.2mmol)、酢酸ナトリウム(98mg、1.2mmol)、水(5滴)、及びアセトニトリル(10mL)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を3時間加熱還流した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を30:1ジクロロメタン/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、155bを白色固体として得た(80mg、30%)。MS−ESI:[M+H]+663.3。
2−{5−[5−((2S,5R)−2,5−ジメチル−4−オキセタン−3−イル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−2−イルアミノ]−3’−ヒドロキシメチル−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[3,4’]ビピリジニル−2’−イル}−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−4H−2,4b−ジアザ−フルオレン−1−オン155
155b(80mg、0.12mmol)のメタノール(5mL)中溶液に、0℃で水素化ホウ素ナトリウム(12mg、0.36mmol)を加えた。反応混合物を30分間撹拌した。次いでこれを水(1mL)でクエンチし、減圧下に濃縮した。残留物を逆相分取HPLCにより精製して、155(32mg、40%)を得た。MS-ESI: [M+H]+ 665.3. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.86 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.37-7.33 (m, 2H), 6.82 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.02 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.78-4.71 (m, 2H), 4.67-4.61 (m, 3H), 4.44 -4.39 (m,1H), 4.31-4.29 (m,1H), 3.96-3.91 (m, 1H), 3.86-3.80 (m, 2H), 3.78-3.75 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.21-3.19 (m, 1H), 3.01-2.93 (m, 3H), 2.85-2.83 (m, 2H), 2.72 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 2.49-2.47 (m, 1H), 2.05-2.03 (m, 2H), 1.98-1.97
4−(5−(5−((2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−(10−フルオロ−1−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)ニコチンアルデヒド156a
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した50mLの一口丸底フラスコに、3−(5−((2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−1−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン155a(171mg、0.35mmol)、4−クロロ−2−(10−フルオロ−1−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)ニコチンアルデヒド134c(120mg、0.35mmol)、K3PO4(146mg、0.69mmol)、PdCl2(dppf)(28mg、0.035mmol)、酢酸ナトリウム(56mg、0.69mmol)、水(5滴)及びアセトニトリル(20mL)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を90℃で2時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を40/1ジクロロメタン/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、156aを黄色固体として得た(60mg、25%)。MS−ESI:[M+H]+681.3
2−{5−[5−((2S,5R)−2,5−ジメチル−4−オキセタン−3−イル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−2−イルアミノ]−3’−ヒドロキシメチル−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[3,4’]ビピリジニル−2’−イル}−10−フルオロ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]インドール−1−オン156
磁気撹拌機を装着した50mLの丸底フラスコに、156a(60mg、0.088mmol)、NaBH4(17mg、0.44mmol)及びメタノール(10mL)を仕込んだ。混合物を室温で1時間撹拌した。次いでこれを水でクエンチし、減圧下に濃縮した。残留物を逆相分取HPLCにより精製して、156(15mg、25%)を得た。MS-ESI: [M+H]+ 683.5. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.67 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.84 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.37-7.35 (m, 2H), 6.81 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.99-4.59 (m, 6H), 4.45-4.32 (m, 2H), 4.12-4.03 (m, 2H), 3.85-3.73 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.19-3.16 (m, 1H), 2.91-2.89 (m, 1H), 2.75-2.69 (m, 2H), 2.57-2.47 (m, 5H), 1.97-1.76 (m, 5H), 0.89-0.87 (m, 重複, 6H).
2−{5’−[5−((2S,5R)−2,5−ジメチル−4−オキセタン−3−イル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−2−イルアミノ]−4−ヒドロキシメチル−1’−メチル−6’−オキソ−1’,6’−ジヒドロ−[3,3’]ビピリジニル−5−イル}−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]インドール−1−オン157
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した25mLの一口丸底フラスコに、3−ブロモ−5−(1−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)イソニコチンアルデヒド101f(200mg、0.54mmol)、3−(5−((2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−1−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン155a(267mg、0.54mmol)、Pd(dppf)Cl2(44mg、0.054mmol)、K3PO4(229mg、1.08mmol)、酢酸ナトリウム(89mg、1.08mmol)、水(0.2mL)及びアセトニトリル(10mL)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を2時間加熱還流した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物を逆相分取HPLCにより精製して、157(35.5mg、11%)を黄色固体として得た。MS-ESI: [M+H]+ 665.4. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.65-8.63 (m, 2H), 8.50 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.48-7.47 (m, 1H), 7.36 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.81 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.75-4.54 (m, 重複, 6H), 4.37-4.13 (m, 重複, 4H), 4.00-3.95 (m, 1H), 3.74-3.73 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.19-3.15 (m, 1H), 2.91-2.90 (m, 1H), 2.74-2.44 (m, 重複, 7H), 1.92-1.88 (m, 2H), 1.81-1.79 (m, 2H), 0.90-0.89 (m, 6H).
4−[5−({5−[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル]ピリジン−2−イル}アミノ)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル]−2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリ−シクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}ピリジン−3−カルバルデヒド158a
還流冷却器を装着した100mLの一口丸底フラスコに、(4−クロロ−2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}ピリジン−3−カルバルデヒド)108a(280mg、0.80mmol)、3−(5−((2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−1−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン155a(480mg、0.96mmol)、Pd(dppf)Cl2(33mg、0.040mmol)、K3PO4(339mg、1.6mmol)、酢酸ナトリウム・三水和物(218mg、1.6mmol)及びアセトニトリル(100mL)を仕込んだ。系を排気し、N2で再充填した。反応混合物を100℃で2時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を25:1ジクロロメタン/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、158a(300mg、54%)を黄茶褐色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+677.3。
2−{5−[5−((2S,5R)−2,5−ジメチル−4−オキセタン−3−イル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−2−イルアミノ]−3’−ヒドロキシメチル−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[3,4’]ビピリジニル−2’−イル}−7,7−ジメチル−3,4,7,8−テトラヒドロ−2H,6H−シクロペンタ[4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン158
158a(200mg、0.30mmol)及びNaBH4(36mg、0.90mmol)のメタノール(30mL)中混合物を、30℃で1時間撹拌した。混合物を水(5mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を減圧下に濃縮し、残留物を逆相分取HPLCにより精製して、158(110mg、55%)を白色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+679.4。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.37-7.36 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.81 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.07 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.77-4.71 (m, 2H), 4.67-4.61 (m, 3H), 4.53-4.51 (m, 1H), 4.34-4.32 (m, 1H), 4.16 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.88-3.86 (m, 1H), 3.76 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.20-3.17 (m, 1H), 2.92 (dd, J = 3.0, 11.5 Hz, 1H), 2.76-2.70 (m, 2H), 2.58 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.52 (s, 2H), 2.49-2.46 (m, 1H), 1.97-1.93 (m, 1H), 1.28 (s, 6H), 0.92-0.89 (m, 6H).
4−[5−({5−[2,5−ジメチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル]ピリジン−2−イル}アミノ)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル]−2−{6−オキソ−8−チア−4,5−ジアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3−トリエン−5−イル}ピリジン−3−カルバルデヒド159a
還流冷却器を装着した100mLの丸底フラスコに、4−クロロ−2−{6−オキソ−8−チア−4,5−ジアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3−トリエン−5−イル}ピリジン−3−カルバルデヒド124a(200mg、0.58mmol)、3−({5−[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル]ピリジン−2−イル}アミノ)−1−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,2−ジヒドロピリジン−2−オン155a(1.0g、2.0mmol)、PdCl2(dppf)(47mg、0.060mmol)、K3PO4(280mg、1.2mmol)、酢酸ナトリウム(95mg、1.2mmol)、アセトニトリル(15mL)及び水(1.5mL)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を100℃で3時間加熱した。次いでこれを濾過し、濾液を減圧下に蒸発させた。残留物を1:20メタノール/ジクロロメタンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、159aを赤色固体として得た(150mg、38%)。MS−ESI:[M+H]+679
3−{5−[5−((2S,5R)−2,5−ジメチル−4−オキセタン−3−イル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−2−イルアミノ]−3’−ヒドロキシメチル−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[3,4’]ビピリジニル−2’−イル}−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリダジン−4−オン159
159a(130mg、0.19mmol)、NaBH4(22mg、0.60)及びメタノール(10mL)の混合物を、25℃で1時間撹拌した。次いで混合物を水(8mL)でクエンチし、減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタン(2×10mL)で抽出した。合わせたジクロロメタン抽出物を減圧下に濃縮し、残留物を逆相分取HPLCで精製して、159(28mg、22%)を得た。MS-ESI: [M+H]+ 681. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.71 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.70 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.67-4.61 (m, 2H), 4.71-4.64 (m, 2H), 4.44-4.42 (m, 2H), 4.34-4.33 (m, 1H), 3.83-3.76 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.20-3.16 (m, 1H), 2.99-2.84 (m, 6H), 2.79-2.71 (m, 2H), 2.50-2.48 (m, 1H), 2.02-1.98 (m, 4H), 0.91 (d, J = 6.0 Hz, 6H).
4−(5−(5−((2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−(1−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)ニコチンアルデヒド160a
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した50mLの一口丸底フラスコに、4−クロロ−2−(1−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)ニコチンアルデヒド103b(150mg、1.0当量、0.46mmol)、3−(5−((2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−1−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン155a(228mg、0.46mmol)、K3PO4(195mg、0.92mmol)、PdCl2(dppf)(37mg、0.046mmol)、酢酸ナトリウム(75mg、0.92mmol)、水(8滴)、及びアセトニトリル(20mL)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を80℃で2時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を40:1ジクロロメタン/エタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、160aを黄色固体として得た(80mg、26%)。MS−ESI:[M+H]+661.4。
2−{5−[5−((2S,5R)−2,5−ジメチル−4−オキセタン−3−イル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−2−イルアミノ]−3’−ヒドロキシメチル−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[3,4’]ビピリジニル−2’−イル}−6,7,8,9−テトラヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]インドール−1−オン160
磁気撹拌機を装着した50mLの一口丸底フラスコに、160a(80mg、0.12mmol)、NaBH4(23mg、0.60mmol)及びメタノール(10mL)を仕込んだ。混合物を室温で1時間撹拌した。これを水(1mL)でクエンチし、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物を逆相分取HPLCにより精製して、160(44mg、55%)を得た。MS-ESI: [M+H]+ 663.3. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.72-8.70 (m, 1H), 8.57 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.89-7.87 (m, 2H), 7.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.37-7.35 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.97 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.10-5.08 (m, 1H), 4.76-4.32 (m, 6H), 3.76-3.72 (m, 4H), 3.20-3.17 (m, 1H), 2.93-2.90 (m, 1H), 2.76-2.69 (m, 6H), 2.49-2.46 (m, 1H), 1.97-1.94 (m, 3H), 1.87-1.84 (m, 2H), 0.89 (t, J = 6.5 Hz, 6H).
(S)−tert−ブチル3−エチル−4−(6−ニトロピリジン−3−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート161a
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した250mLの一口丸底フラスコに、1,4−ジオキサン(50mL)、5−ブロモ−2−ニトロピリジン(2.02g、10mmol)、(S)−tert−ブチル3−エチルピペラジン−1−カルボキシレート(2.14g、10.0mmol)、Pd2(dba)3(458mg、0.50mmol)、キサントホス(576mg、1.0mmol)及び炭酸セシウム(6.52g、20mmol)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を100℃で終夜加熱した。この後、反応物を室温に冷却した。次いでこれを濾過し、濾液を減圧下に蒸発させた。残留物を3:1石油エーテル/酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、161a(700mg、22%)を黄色固体として得た。MS:[M+H]+336
(S)−tert−ブチル4−(6−アミノピリジン−3−イル)−3−エチルピペラジン−1−カルボキシレート161b
100mLの一口丸底フラスコを窒素でパージし、161a(0.7g、2.08mmol)、炭素担持10%パラジウム(50%含水、208mg)及びメタノール(40mL)を仕込んだ。混合物を排気し、水素ガスを仕込み、室温で6時間撹拌した。次いで水素を排気し、窒素をフラスコ中に仕込んだ。触媒をセライト(登録商標)のパッドを通して濾別し、濾液を減圧下に濃縮して、161b(568mg、89%)を得た。MS:[M+H]+306
(S)−tert−ブチル4−(6−(5−ブロモ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)ピリジン−3−イル)−3−エチルピペラジン−1−カルボキシレート161c
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した100mLの一口丸底フラスコに、1,4−ジオキサン(50mL)、161b(568mg、1.86mmol)、3,5−ジブロモ−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(498mg、1.86mmol)、Pd2(dba)3(85mg、0.093mmol)、キサントホス(107mg、0.186mmol)及び炭酸セシウム(1.198g、3.72mmol)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を100℃で6時間加熱した。次いでこれを濾過し、濾液を減圧下に蒸発させた。残留物を100:1ジクロロメタン/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、161c(502mg、55%)を黄色固体として得た。MS:[M+H]+492。
(S)−5−ブロモ−3−(5−(2−エチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン161d
161c(502mg、1.02mmol)、ジクロロメタン(2mL)及び4.0M HCl/ジオキサン(4mL)の混合物を、室温で5時間撹拌した。次いでこれを減圧下に濃縮して、粗製の161dを黄色固体として得(263mg、66%)、これを更には精製せずに次のステップに使用した。MS:[M+H]+392。
(S)−5−ブロモ−3−(5−(2−エチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン161e
161d(263mg、0.67mmol)、オキセタン−3−オン(96mg、1.34mmol)、NaBH3CN(104mg、1.68mmol)及び塩化亜鉛(227mg、1.68mmol)のメタノール(10mL)中混合物を、50℃で5時間撹拌した。次いで水(10mL)を反応物に加えた。得られた混合物を減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機層を減圧下に濃縮し、残留物を50:1ジクロロメタン/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、161e(203mg、68%)を得た。MS:[M+H]+448。
(S)−3−(5−(2−エチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−1−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン161f
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した100mLの一口丸底フラスコに、161e(3219mg、7.20mmol)、Pin2B2(9072mg、36.0mmol)、Pd2(dba)3(329mg、0.36mmol)、X−phos(302mg、0.72mmol)、酢酸カリウム(2117mg、21.6mmol)及びジオキサン(50mL)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を60℃で16時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を8:1石油エーテル/酢酸エチル(80mL)で洗浄して、161fを黄色固体として得た(3.0g、84%)。MS:[M+H]+496.4。
4−(5−(5−(2−エチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−(1−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピリド[3,4−b]インドリジン−2(1H)−イル)ニコチンアルデヒド161g
還流冷却器を装着した50mLの丸底フラスコに、161f(200mg、0.40mmol)、4−クロロ−2−(1−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピリド[3,4−b]インドリジン−2(1H)−イル)ニコチンアルデヒド139a(132mg、0.40mmol)、K3PO4三水和物(213mg、0.80mmol)、酢酸ナトリウム(66mg、0.80mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)(16mg、0.020mmol)及びアセトニトリル(20mL)を仕込んだ。吸引/N2フラッシュを3回繰り返した後、混合物をN2保護下100℃で2時間加熱した。LCMSによる反応混合物の分析では、所望の生成物に完全に転化していることを示した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタン(50mL)及び水(50mL)で希釈した。水層を分離し、ジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。暗色残留物をジクロロメタン/メタノール(80/1〜30/1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、161g(150mg、57%)を黄色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+663
2−{5−[5−((S)−2−エチル−4−オキセタン−3−イル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−2−イルアミノ]−3’−ヒドロキシメチル−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[3,4’]ビピリジニル−2’−イル}−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−4H−2,4b−ジアザ−フルオレン−1−オン161
161g(120mg、0.18mmol)のメタノール(20mL)中溶液に、NaBH4(21mg、0.54mmol)を室温で加えた。反応物を1時間撹拌した後、LCMSは、反応が完結していることを示した。次いで混合物を水(20mL)中に注ぎ入れ、減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタン(3×40mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物固体を分取HPLCにより精製して、161(97mg、81%)を白色固体として得た。MS-ESI: [M+H]+ 665. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.63 (s, 1H), 8.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.84-7.82 (m, 2H), 7.35 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.82 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.01-4.99 (m, 1H), 4.73-4.64 (m, 5H), 4.45-4.40 (m, 1H), 4.30 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 3.94-3.91 (m, 1H), 3.85-3.83 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.55-3.53 (m, 1H), 3.34-3.32 (m, 1H), 3.14-3.12 (m, 2H), 3.04-2.92 (m, 2H), 2.84-2.82 (m, 2H), 2.59-2.57 (m, 1H), 2.46-2.44 (m, 2H), 2.38-2.36 (m, 1H), 2.06-2.01 (m, 2H), 1.90-1.86 (m, 2H), 1.68-1.66 (m, 1H), 1.43-1.39 (m, 1H), 0.82 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
5−ブロモ−1−メチル−3−(ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−2(1H)−オン162a
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した100mLの一口丸底フラスコに、ピラジン−2−アミン(500mg、5.3mmol)、3,5−ジブロモ−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(1335mg、5.3mmol)、Pd2(dba)3(229mg、0.25mmol)、キサントホス(289mg、0.50mmol)、炭酸セシウム(3.26g、10mmol)及び1,4−ジオキサン(50mL)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を100℃で2時間撹拌した。次いでこれを濾過し、濾液を真空で蒸発させた。残留物を50:1ジクロロメタン/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、162a(420mg、30%)を黄色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+281.0。
(4−(1−メチル−6−オキソ−5−(ピラジン−2−イルアミノ)−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−(1−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)ピリジン−3−イル)メチルアセテート162b
還流冷却器を装着した100mLの一口丸底フラスコに、162a(170mg、0.61mmol)、3−(アセトキシメチル)−2−(1−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)ピリジン−4−イルボロン酸113i(280mg、0.72mmol)、Pd(dppf)Cl2(30mg、0.037mmol)、K3PO4・三水和物(270mg、1.2mmol)、酢酸ナトリウム(180mg、1.2mmol)、アセトニトリル(20mL)及び水(0.5mL)を仕込んだ。系を排気し、N2で再充填した。反応混合物を100℃で2時間撹拌した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を25:1ジクロロメタン/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、162b(130mg、40%)を黄茶褐色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+540.3
2−[3’−ヒドロキシメチル−1−メチル−6−オキソ−5−(ピラジン−2−イルアミノ)−1,6−ジヒドロ−[3,4’]ビピリジニル−2’−イル]−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]インドール−1−オン162
162b(110mg、0.20mmol)及び水酸化リチウム(84mg、2.0mmol)のi−プロパノール/THF(1:1、4mL)及び水(1mL)中混合物を、30℃で1時間撹拌した。混合物を真空で蒸発させ、残留物を水及び酢酸エチルで希釈した。水相を分離し、酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を減圧下に濃縮し、残留物を逆相分取HPLCにより精製して、162(85mg、85%)を淡黄色固体として得た。MS-ESI: [M+H]+ 498.3.1H NMR (500 MHz, CHCl3) δ 8.73 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 5 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.15-8.14 (m, 2H), 8.01 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.37(d, J = 5 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.66-4.65 (m, 1H), 4.52-4.51 (m, 1H), 4.32-4.31 (m, 1H), 4.18-4.17 (m, 1H), 4.14-4.12 (m, 1H), 3.90-3.88 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.62-2.57 (m, 4H), 1.92-1.88 (m, 3H), 1.80-1.79 (m, 2H).
1−メチル−5−(5−(オキセタン−3−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イルボロン酸163a
磁気撹拌機を装着した100mLの丸底フラスコに、5−ブロモ−1−メチル−3−(5−(オキセタン−3−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−2(1H)−オン125i(1.0g、2.64mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(2.0g、7.92mmol)、PdCl2(dppf)(190mg、0.26mmol)、酢酸カリウム(776mg、7.92mmol)及びジオキサン(40mL)を仕込んだ。アルゴンを混合物中に30分間吹き込んだ後、還流冷却器をフラスコに装着し、混合物をアルゴン雰囲気下100℃で6時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾液を減圧下に蒸発させた。残留物を0.3%NH4HCO3水/CH3CNで溶離する逆相Combiflashにより精製して、163aを白色固体として得た(300mg、33%)。MS:[M+H]+346。
2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}−4−(1−メチル−5−{[5−(オキセタン−3−イル)−4H,5H,6H,7H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル]アミノ}−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)ピリジン−3−カルバルデヒド163b
還流冷却器を装着した100mLの一口丸底フラスコに、(4−クロロ−2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}ピリジン−3−カルバルデヒド)108a(280mg、0.81mmol)、163a(440mg、0.96mmol)、Pd(dppf)Cl2(40mg、0.049mmol)、K3PO4(360mg、1.6mmol)、酢酸ナトリウム三水和物(240mg、1.6mmol)、水(6滴)、及びアセトニトリル(20mL)を仕込んだ。系を排気し、N2で再充填した。反応混合物を100℃で2時間撹拌した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を25:1ジクロロメタン/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、163b(150mg、31%)を黄茶褐色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+609.3
2−[3’−ヒドロキシメチル−1−メチル−5−(5−オキセタン−3−イル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[3,4’]ビピリジニル−2’−イル]−7,7−ジメチル−3,4,7,8−テトラヒドロ−2H,6H−シクロペンタ[4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン163
163b(80mg、0.12mmol)及びNaBH4(15mg、0.36mmol)のメタノール(5mL)中混合物を、30℃で2時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を減圧下に濃縮し、残留物を逆相分取HPLCにより精製して、163(30mg、50%)を暗赤色固体として得た。MS-ESI: [M+H]+ 611.4. 1H NMR (500 MHz, CHCl3) δ 8.48 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 2, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.34 (d, J = 5 Hz, 1H), 6.8 (s, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.03 (t, J = 6, 1H), 4.77-4.73 (m, 3H), 4.68 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.51-4.50 (m, 1H), 4.34-4.33 (m, 1H), 4.23-4.16 (m, 2H), 4.09 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.86-3.85 (m, 1H), 3.79-3.74 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.56 (d, J = 4, 2H), 2.83 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.58 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.52 (s, 2H), 1.28 (s, 6H).
2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}−4−[5−({5−[(2S)−2−エチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル]ピリジン−2−イル}アミノ)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル]ピリジン−3−カルバルデヒド164a
還流冷却器を装着した100mLの一口丸底フラスコに、(4−クロロ−2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}ピリジン−3−カルバルデヒド)108a(280mg、0.8mmol)、(S)−3−(5−(2−エチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−1−メチル−5−(4,4,5,5−テトラ−メチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン161f(500mg、0.96mmol)、Pd(dppf)Cl2(33mg、0.040mmol)、K3PO4(360mg、1.6mmol)、酢酸ナトリウム三水和物(240mg、1.6mmol)及びアセトニトリル(100mL)を仕込んだ。系を排気し、N2で再充填した。反応混合物を100℃で2時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を25:1ジクロロメタン/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、164a(320mg、60%)を黄茶褐色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+677.3。
2−{5−[5−((S)−2−エチル−4−オキセタン−3−イル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−2−イルアミノ]−3’−ヒドロキシメチル−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[3,4’]ビピリジニル−2’−イル}−7,7−ジメチル−3,4,7,8−テトラヒドロ−2H,6H−シクロペンタ[4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン164
164a(200mg、0.30mmol)及びNaBH4(36mg、0.90mmol)のメタノール(30mL)中混合物を、30℃で2時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を減圧下に濃縮し、残留物を逆相分取HPLCにより精製して、164(140mg、72%)を薄緑色固体として得た。MS-ESI: [M+H]+ 679.3. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.63 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.37 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.82 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.71-4.61 (m, 5H), 4.52-4.50 (m, 1H), 4.34-4.32 (m, 1H), 4.16 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 3.87-3.85 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.55-3.50 (m, 1H), 3.33-3.30 (m, 1H), 3.12 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 2.58-2.55 (m, 3H), 2.52 (s, 2H), 2.44 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 2.35 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 1.68-1.64 (m, 1H), 1.42-1.37 (m, 1H), 1.28 (s, 6H), 0.82 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
(S)−4−(5−(5−(2−エチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−(1−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)ニコチンアルデヒド165a
還流冷却器を装着した50mLフラスコに、4−クロロ−2−(1−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)ニコチンアルデヒド103b(164mg、0.50mmol)、(S)−3−(5−(2−エチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−1−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン161f(347mg、0.70mmol)、酢酸カリウム(137mg、1.4mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)(29mg、0.035mmol)、水(5滴)、及びアセトニトリル(20mL)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物をアルゴン雰囲気下100℃で3時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタン(50mL)及び水(50mL)で希釈した。水層を分離し、ジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。暗色残留物をジクロロメタン/メタノール(80/1〜25/1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、165a(151mg、46%)を黄色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+661
2−{5−[5−((S)−2−エチル−4−オキセタン−3−イル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−2−イルアミノ]−3’−ヒドロキシメチル−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[3,4’]ビピリジニル−2’−イル}−6,7,8,9−テトラヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]インドール−1−オン165
165a(100mg、0.15mmol)のメタノール(10mL)中溶液に、NaBH4(34mg、0.90mmol)を室温で加えた。反応物を1時間撹拌した後、LCMSは、反応が完結していることを示した。次いで混合物を水(8mL)でクエンチし、減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタン(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を逆相分取HPLCにより精製して、165(35mg、35%)を薄黄色固体として得た。MS-ESI: [M+H]+ 663. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (s, 1H), 8.57 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.51-7.48 (m, 2H), 7.35 (dd, J = 2.0 Hz, 9.0 Hz, 1H), 7.27-7.23 (m, 2H), 6.83-6.81 (m, 2H), 4.97 (bs, 1H), 4.59-4.55 (m, 2H), 4.49-4.32 (m, 4H), 3.61 (s, 3H), 3.51 -3.47 (m, 1H), 3.42-3.37 (m, 1H), 3.17-3.16 (m, 1H), 3.01-2.98 (m, 1H), 2.76-2.74 (m, 2H), 2.63-2.61 (m, 3H), 2.55-2.54 (m, 1H), 2.19-2.16 (m, 1H), 2.12-2.07 (m, 1H), 1.90-1.85 (m, 2H), 1.77-1.66 (m, 3H), 1.27-1.25 (m, 1H), 0.79 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
2−(10−フルオロ−1−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)−4−(1−メチル−5−(5−(オキセタン−3−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)ニコチンアルデヒド166a
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した100mLの一口丸底フラスコに、1−メチル−3−(5−(オキセタン−3−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン163a(354mg、0.83mmol)、4−クロロ−2−(10−フルオロ−1−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)ニコチンアルデヒド134c(289mg、0.83mmol)、PdCl2(dppf)(68mg、0.08mmol)、K3PO4(352mg、1.66mmol)、酢酸ナトリウム(136mg、1.66mmol)、アセトニトリル(50mL)及び水(3mL)を仕込んだ。系を排気し、N2で再充填した。反応混合物を100℃で2時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を30:1ジクロロメタン/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、166a(305mg、60%)を茶褐色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+:613.6。
10−フルオロ−2−[3’−ヒドロキシメチル−1−メチル−5−(5−オキセタン−3−イル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[3,4’]ビピリジニル−2’−イル]−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]インドール−1−オン166
166a(250mg、0.41mmol)のメタノール(20mL)中懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウム(47mg、1.23mmol)を0℃で加えた。混合物を30分間撹拌した。次いでこれを水(2mL)でクエンチし、減圧下に濃縮した。残留物を逆相分取HPLCにより精製して、166(20mg、6.6%)を得た。MS-ESI: [M+H]+ 615.6. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.46 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.34 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.95 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 4.76-4.74 (m, 2H), 4.69-4.65-4.67 (m, 3H), 4.46-4.44 (m, 1H), 4.35-4.33 (m, 1H), 4.10-4.08 (m, 4H), 3.38-3.35 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.58-3.56 (m, 2H), 2.842.82 (m, 2H), 2.58-2.53 (m, 4H), 1.89-1.84 (m, 2H), 1.77-1.76 (m, 2H).
3−クロロビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−エン−2−カルバルデヒド167a
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した250mLの三口丸底フラスコを窒素でパージし、無水1,2−ジクロロエタン(24mL)及び無水DMF(9.12g、125mmol)を仕込んだ。反応混合物を0℃に冷却し、オキシ塩化リン(15.3g、100mmol)を、反応温度を0℃と10℃の間に維持しながら5分かけて加えた。冷却浴を除去し、反応物を室温で30分間撹拌した。ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−オン(5.50g、50.0mmol)の1,2−ジクロロエタン(10mL)中溶液を加え、得られた混合物を80℃で終夜加熱した。この後、反応物をリン酸一水素カリウム(43.5g、250mmol)の水(200mL)中溶液中に注ぎ入れ、15分間撹拌した。有機層を分離し、減圧下に濃縮した。残留物を塩化メチレン(300mL)に溶解し、水(2×50mL)で洗浄した。塩化メチレン層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を1:100酢酸エチル/石油エーテルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、167aを黄色油状物として得た(2.2g、28%)。MS: [M+H]+ 157. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.80 (s, 1H), 3.42-3.41 (m, 1H), 3.08-3.07 (m, 1H), 1.95-1.77 (m, 2H), 1.68-1.66 (m, 1H), 1.41-1.17 (m, 3H).
(E)−エチル3−(3−クロロビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−エン−2−イル)アクリレート167b
167a(9.0g、57.7mmol)の塩化メチレン(250mL)中溶液に、エチル2−(トリフェニル−λ5−ホスファニリデン)アセテート(20g、57.7mmol)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。次いでこれを減圧下に蒸発させた。残留物を1:100酢酸エチル/石油エーテルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、167bを黄色油状物として得た(6.0g、46%)。MS:[M+H]+227。
エチル3−アザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ−2(6),4−ジエン−4−カルボキシレート167c
167b(5.0g、22mmol)のDMSO(30mL)中溶液に、NaN3(2.2g、33mmol)を加えた。混合物を105℃で6時間加熱した。室温に冷却した後、水(13mL)を反応混合物に加え、得られた混合物を塩化メチレン(3×50mL)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で脱水し、減圧下に蒸発乾固した。残留物を20:1塩化メチレン/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、167cを茶褐色固体として得た(2.7g、60%)。MS: [M+H]+ 206. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.51 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.16 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 3.26-3.24 (m, 2H), 1.82-1.79 (m, 2H), 1.74-1.72 (m, 2H), 1.24 (t, J = 6.5 Hz, 3H), 0.91-0.89 (m, 2H).
エチル3−(シアノメチル)−3−アザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ−2(6),4−ジエン−4−カルボキシレート167d
167c(3.0g、14.6mmol)の無水DMF(30mL)中溶液中に、NaH(880mg、22mmol)を加えた。混合物を室温で30分間撹拌した。2−ブロモアセトニトリル(3.5g、29.3mmol)を加え、得られた混合物を65℃で1時間加熱した。次いでこれを室温で終夜撹拌した。反応後、水(30mL)を加え、得られた混合物を酢酸エチル(200mL×3)で抽出した。合わせた有機相を減圧下に蒸発乾固した。残留物を20:1塩化メチレン/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、167dを茶褐色固体として得た(2.6g、72%)。MS:[M+H]+245。
エチル3−(2−アミノエチル)−3−アザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ−2(6),4−ジエン−4−カルボキシレート167e
167d(4.0g、16mmol)及びラネーNi(400mg)のメタノール(60mL)中懸濁液を、パール装置中50psiで終夜水素化した。混合物をセライト(登録商標)のパッドを通して濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を20:1塩化メチレン/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、167eを黄色固体として得た(2.0g、50%)。MS:[M+H]+249。
3,6−ジアザテトラシクロ[9.2.1.02,10.03,8]テトラデカ−2(10),8−ジエン−7−オン167f
167e(1.8g、7.2mmol)のエタノール(40mL)中溶液中に、ナトリウムメトキシド(2.5g、36mmol)を加えた。混合物を65℃で12時間加熱した。次いでこれを室温に冷却した。溶媒を減圧下に蒸発乾固した。残留物を20:1塩化メチレン/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ラセミ体を茶褐色固体として得(800mg、53%)、これをキラル分割して、167f及び170aを得た。MS:[M+H]+203。
4−クロロ−2−[(1S,11R)−7−オキソ−3,6−ジアザテトラシクロ[9.2.1.02,10.03,8]テトラデカ−2(10),8−ジエン−6−イル]ピリジン−3−カルバルデヒド167g
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した100mLの一口丸底フラスコに、1,4−ジオキサン(30mL)、167f(400mg、2.0mmol)、2−ブロモ−4−クロロニコチンアルデヒド(1.30g、6.0mmol)及び酢酸カリウム(390mg、4.0mmol)を仕込んだ。窒素を得られた混合物に30分間吹き込んだ後、キサントホス(110mg、0.20mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(180mg、0.20mmol)を加え、反応混合物を80℃で10時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を酢酸エチル(50mL)と水(30mL)との間で分配した。水層を分離し、酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を2:1石油エーテル/酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、167g(391mg、57%)を黄色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+342.2
4−[1−メチル−5−({5−メチル−4H,5H,6H,7H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル}アミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル]−2−[(1S,11R)−7−オキソ−3,6−ジアザテトラシクロ[9.2.1.02,10.03,8]テトラデカ−2(10),8−ジエン−6−イル]ピリジン−3−カルバルデヒド167h
還流冷却器を装着した100mLの丸底フラスコに、167g(150mg、0.44mmol)、1−メチル−3−(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ)−5−(4,4,5,5−テトラ−メチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン135a(169mg、0.44mmol)、酢酸ナトリウム(72mg、0.88mmol)、K3PO4(234mg、0.88mmol)、PdCl2(dppf)(36mg、0.044mmol)、アセトニトリル(20mL)及び水(1mL)を仕込んだ。窒素を混合物に30分間吹き込んだ後、これをN2下100℃で3時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物を25:1ジクロロメタン/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、167h(132mg、53%)を茶褐色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+565.3
2−(3−(ヒドロキシメチル)−4−(1−メチル−5−(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)ピリジン−2−イル)−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−6,9−メタノピラジノ[1,2−a]インドール−1(2H)−オン167
167h(120mg、0.21mmol)のメタノール(20mL)中溶液を、NaBH4(24mg、0.63mmol)を加えた。混合物を20℃で2時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、減圧下に濃縮した。残留物を逆相分取HPLCにより精製して、167(98mg、83%)を黄色固体として得た。MS-ESI: [M+H]+ 567.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.05 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.32 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.98 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.48-4.30 (m, 3H), 4.27-4.22 (m, 2H), 3.92-3.91 (m, 2H), 3.86-3.84 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.52-3.33 (m, 3H), 3.29 (ps, 1H), 2.79-2.77 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.87-1.76 (m, 3H), 1.60-1.59 (m, 1H), 1.09-0.91 (m, 2H).
3−(6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−イルアミノ)−1−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン168a
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した250mLの丸底フラスコに、5−ブロモ−3−(6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−イルアミノ)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン129c(1.3g、4.0mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(2.03g、8.0mmol)、PdCl2(dppf)(439mg、0.60mmol)、酢酸カリウム(784mg、8.0mmol)及び1,4−ジオキサン(60mL)の混合物を仕込んだ。窒素を混合物に30分間吹き込んだ後、これを15時間加熱還流した。反応が完結した時点で混合物を室温に冷却し、濾過した。固体を酢酸エチル(100mL)で洗浄した。合わせた濾液を減圧下に蒸発させ、残留物を30:1ジクロロメタン/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、168a(446mg、30%)を得た。MS:[M+H]+373。
4−(1−メチル−5−(6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−イルアミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−(4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル)ニコチンアルデヒド168b
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した50mLの一口丸底フラスコに、4−クロロ−2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}ピリジン−3−カルバルデヒド108a(200mg、0.58mmol)、168a(433mg、1.16mmol)、PdCl2(dppf)(48mg、0.052mmol)、K3PO4(246mg、1.16mmol)、酢酸ナトリウム(96mg、1.16mmol)、アセトニトリル(10mL)及び水(0.5mL)を仕込んだ。系を排気し、N2で再充填した。反応混合物を100℃で2時間撹拌した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を30:1ジクロロメタン/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、168b(250mg、78%)を黄色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+554.6。
2−[5−(6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−イルアミノ)−3’−ヒドロキシメチル−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[3,4’]ビピリジニル−2’−イル]−7,7−ジメチル−3,4,7,8−テトラヒドロ−2H,6H−シクロペンタ[4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン168
168b(200mg、0.36mmol)のメタノール(10mL)中懸濁液に、0℃で水素化ホウ素ナトリウム(42mg、1.1mmol)を加えた。反応混合物を30分間撹拌し、水(2mL)でクエンチした。次いでこれを減圧下に濃縮し、残留物を逆相分取HPLCにより精製して、168(53mg、21%)を黄色固体として得た。MS-ESI: [M+H]+ 556.6. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.33 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.71 (s, 1H), 5.04-5.01 (m, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.64-4.62 (m, 1H), 4.49 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.32-4.28 (m, 1H), 4.14 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 4.09-4.08 (m, 4H), 3.87-3.83 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.56 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 2.50 (s, 2H), 1.26 (s, 6H).
4−クロロ−2−{6−オキソ−8−チア−5−アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7)−ジエン−5−イル}ピリジン−3−カルバルデヒド169a
還流冷却器を装着した100mLの一口丸底フラスコに、2−ブロモ−4−クロロニコチンアルデヒド103a(1276mg、5.80mmol)、8−チア−5−アザトリシクロ[7.4.0.02,7}]トリデカ−1(9),2(7)−ジエン−6−オン105e(600mg、2.90mmol)、CuI(551mg、2.90mmol)、K2CO3(800mg、5.80mmol)、4,7−ジメトキシ−1,10−フェナントロリン(696mg、2.90mmol)及びジオキサン(20mL)を仕込んだ。窒素を得られた溶液に10分間吹き込んだ後、混合物を95℃で16時間撹拌した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。残留物に水(20mL)を加えた。水層を分離し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を10:1石油エーテル/酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、169a(171mg、17%)を得た。LCMS−ESI:[M+H]+347
4−[1−メチル−5−({5−[4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル]ピリジン−2−イル}アミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル]−2−{6−オキソ−8−チア−5−アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7)−ジエン−5−イル}ピリジン−3−カルバルデヒド169b
還流冷却器を装着した50mLの一口丸底フラスコに、169a(150mg、0.43mmol)、3−(5−(2−エチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−1−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン101l(200mg、0.43mmol)、Pd2(dba)3(37mg、0.040mmol)、トリシクロヘキシルホスピン(120mg、0.43mmol)、Cs2CO3(281mg、0.86mmol)、ジオキサン(10mL)及び水(0.1mL)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を110℃で4時間加熱した。次いでこれを濾過し、濾液を減圧下に蒸発させた。残留物を1:3石油/酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、169bを黄色固体として得た(45mg、16%)。LCMS−ESI:[M+H]+652
2−{3’−ヒドロキシメチル−1−メチル−5−[5−(4−オキセタン−3−イル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−2−イルアミノ]−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[3,4’]ビピリジニル−2’−イル}−3,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ[4,5]チエノ[2,3−c]ピリジン−1−オン169
169b(45mg、0.070mmol)、NaBH4(8mg、0.21)及びメタノール(5mL)の混合物を、室温で1時間撹拌した。反応混合物を水(5mL)でクエンチし、減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタン(2×10mL)で抽出した。合わせたジクロロメタン抽出物を減圧下に濃縮した。残留物を逆相分取HPLCで精製して、169(14mg、30%)を得た。LCMS-ESI: [M+H]+ 654. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (s, 1H), 8.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.86 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.39-7.34 (m, 2H), 7.25-7.22 (m, 1H), 4.95-4.93 (m, 1H), 4.57-4.55 (m, 2H), 4.47-4.41 (m, 4H), 4.19-4.17 (m, 1H), 3.82-3.80 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.45-3.43 (m, 1H), 3.32-3.30 (m, 1H), 3.09-3.07 (m, 4H), 3.01-2.90 (m, 1H), 2.89-2.88 (m, 1H), 2.80-2.79 (m, 2H), 2.51-2.50 (m, 1H), 2.40-2.38 (m, 4H), 1.83-1.80 (m, 4H).
4−クロロ−2−[(1R,11S)−7−オキソ−3,6−ジアザテトラシクロ[9.2.1.02,10.03,8]テトラデカ−2(10),8−ジエン−6−イル]ピリジン−3−カルバルデヒド170b
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した100mLの一口丸底フラスコに、1,4−ジオキサン(30mL)、(1S,11R)−3,6−ジアザテトラシクロ[9.2.1.02,10.03,8]テトラデカ−2(10),8−ジエン−7−オン170a(400mg、2.0mmol)、2−ブロモ−4−クロロニコチンアルデヒド103a(1.30g、6.0mmol)及び酢酸カリウム(390mg、4.0mmol)を仕込んだ。窒素を得られた混合物に30分間吹き込んだ後、キサントホス(110mg、0.20mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(180mg、0.20mmol)を加え、反応混合物を80℃で10時間加熱した。この後、反応物を室温に冷却し、濾過した。濾液を酢酸エチル(50mL)と水(30mL)との間で分配した。水層を分離し、酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を2:1石油エーテル/酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、170b(405mg、59%)を黄色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+342.2
4−[1−メチル−5−({5−メチル−4H,5H,6H,7H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル}アミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル]−2−[(1R,11S)−7−オキソ−3,6−ジアザテトラシクロ[9.2.1.02,10.03,8]テトラデカ−2(10),8−ジエン−6−イル]ピリジン−3−カルバルデヒド170c
還流冷却器を装着した100mLの丸底フラスコに、170b(150mg、0.44mmol)、1−メチル−3−(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ)−5−(4,4,5,5−テトラ−メチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン135a(169mg、0.44mmol)、酢酸ナトリウム(72mg、0.88mmol)、K3PO4(234mg、0.88mmol)、Pd(dppf)Cl2(36mg、0.044mmol)、アセトニトリル(20mL)及び水(1mL)を仕込んだ。窒素を反応混合物に30分間吹き込んだ後、これを100℃で3時間加熱した。反応混合物を減圧下に蒸発させ、残留物を25:1ジクロロメタン/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、170c(146mg、52%)を茶褐色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+565.3
2−(3−(ヒドロキシメチル)−4−(1−メチル−5−(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)ピリジン−2−イル)−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−6,9−メタノピラジノ[1,2−a]インドール−1(2H)−オン170
170c(122mg、0.22mmol)のメタノール(20mL)中溶液を、NaBH4(24mg、0.64mmol)を加えた。混合物を20℃で2時間撹拌した。反応物を減圧下に蒸発させ、残留物を逆相分取HPLCにより精製して、標題化合物(98mg、75%)を白色固体として得た。MS-ESI: [M+H]+ 567.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.05 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.32 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.98 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.48-4.30 (m, 3H), 4.27-4.22 (m, 2H), 3.92-3.91 (m, 2H), 3.86-3.84 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.49-3.47 (m, 3H), 3.30-3.28 (m, 1H), 2.79-2.77 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.87-1.76 (m, 3H), 1.61-1.59 (m, 1H), 1.09-0.88 (m, 2H).
4−[1−メチル−5−({5−[(2S)−2−メチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル]ピリジン−2−イル}アミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル]−2−[(1S,11R)−7−オキソ−3,6−ジアザテトラシクロ[9.2.1.02,10.03,8]テトラデカ−2(10),8−ジエン−6−イル]ピリジン−3−カルバルデヒド171a
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した50mLの一口丸底フラスコに、アセトニトリル(30mL)、4−クロロ−2−[(1S,11R)−7−オキソ−3,6−ジアザテトラシクロ[9.2.1.02,10.03,8]テトラデカ−2(10),8−ジエン−6−イル]ピリジン−3−カルバルデヒド167g(170mg、0.50mmol)、(S)−1−メチル−3−(5−(2−メチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン130f(336mg、0.70mmol)、水(3mL)及び酢酸カリウム(147mg、1.5mmol)を仕込んだ。アルゴンを懸濁液に30分間吹き込んだ後、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)(408mg、0.05mmol)を加えた。系を吸引/アルゴンフラッシュの3回繰り返しに供し、80℃で3時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。固体をジクロロメタン(2×100ml)で洗浄した。合わせた濾液を減圧下に濃縮し、残留物をジクロロメタン/メタノール(50:1〜30:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、171a(95mg、29%)を薄黄色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+661.3
(S)−2−(3−(ヒドロキシメチル)−4−(1−メチル−5−(5−(2−メチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)ピリジン−2−イル)−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−6,9−メタノピラジノ[1,2−a]インドール−1(2H)−オン171
171a(90mg、0.136mmol)のメタノール(10mL)中溶液に、室温でNaBH4(26mg、0.7mmol)を加えた。反応物を1時間撹拌した後、LCMSは、反応が完結していることを示した。これを水(30mL)でクエンチし、減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタン(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物固体を逆相分取HPLCにより精製して、171(35mg、31.5%)を薄黄色固体として得た。MS-ESI: [M+H]+ 663.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.83 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.38 (dd, J = 2.5, 9.0 Hz 1H), 7.34 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.97 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 4.58-4.54 (m, 2H), 4.50-4.37 (m, 4H), 4.30-4.24 (m, 2H), 3.86-3.84 (m, 1H), 3.69-3.67 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.47 (s, 1H), 3.42-3.37 (m, 1H), 3.30 (s, 2H), 3.10-3.07 (m, 1H), 2.95-2.92 (m, 1H), 2.36-2.29 (m, 3H), 2.21-2.16 (m, 1H), 1.88-1.754 (m, 3H), 1.60-1.58 (m, 1H), 1.08-1.05 (m, 1H), 0.98-0.96 (m, 1H), 0.93 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
3−(1,2,4−トリアジン−3−イルアミノ)−5−ブロモ−1−メチルピリジン−2(1H)−オン172a
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した500mLの一口丸底フラスコに、1,4−ジオキサン(100mL)、1,2,4−トリアジン−3−アミン(1.5g、15.6mmol)、3,5−ジブロモ−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(4.2g、15.6mmol)、Pd2(dba)3(458mg、1.56mmol)、キサントホス(1.8g、3.12mmol)及び炭酸セシウム(10g、31.2mmol)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を90℃で2.5時間撹拌した。この後、反応物を濾過し、濾液を真空で蒸発させた。得られた残留物を酢酸エチルから再結晶して、172aを黄色固体として得た(1.76g、40%)。MS−ESI:[M+H]+282。
(4−(5−(1,2,4−トリアジン−3−イルアミノ)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−(1−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)ピリジン−3−イル)メチルアセテート172b
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した100mLの一口丸底フラスコに、172a(200mg、0.71mmol)、3−(アセトキシメチル)−2−(1−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)ピリジン−4−イルボロン酸113i(272mg、0.71mmol)、Pd(dppf)Cl2(58mg、0.071mmol)、酢酸ナトリウム(193mg、1.42mmol)、K3PO4(321mg、1.42mmol)、水(0.5mL)及びアセトニトリル(10mL)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を100℃で3時間撹拌した。この後、反応物を濾過し、濾液を真空で蒸発させた。得られた残留物を酢酸エチルから再結晶して、172bを黄色固体として得た(380mg、99%)。MS−ESI:[M+H]+541.2
2−(4−(5−(1,2,4−トリアジン−3−イルアミノ)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−3−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−イル)−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−1(2H)−オン172
172b(350mg、0.65mmol)及び水酸化リチウム(273mg、6.5mmol)のi−プロパノール/THF(1:1、5mL)及び水(0.5mL)中混合物を、36℃で0.5時間撹拌した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を逆相分取HPLCにより洗浄して、172(90mg、28%)を得た。MS-ESI: [M+H]+ 499.2. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.77 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.10 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 4.65-4.51 (m, 2H), 4.31-4.27 (m, 1H), 4.16-4.08 (m, 2H), 3.90-3.87 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.62-2.56 (m, 4H), 1.92-1.87 (m, 2H), 1.79-1.78 (m, 2H).
5−ブロモ−3−(2,6−ジメチルピリミジン−4−イルアミノ)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン173a
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した250mLの一口丸底フラスコに、1,4−ジオキサン(150mL)、2,6−ジメチルピリミジン−4−アミン(2.5g、20.3mmol)、3,5−ジブロモ−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(5.4g、20.3mmol)、Pd2(dba)3(1.86mg、2.03mmol)、キサントホス(2.3g、4.06mmol)及び炭酸セシウム(13.2g、40.6mmol)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を90℃で2.5時間加熱した。この後、反応物を濾過し、濾液を真空で蒸発させた。得られた残留物を酢酸エチルから再結晶して、173aを黄色固体として得た(4.4g、40%)。MS−ESI:[M+H]+309.0。
3−(2,6−ジメチルピリミジン−4−イルアミノ)−1−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン173b
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した250mLの一口丸底フラスコに、173a(1.5g、4.9mmol)、Pin2B2(6.2g、24.5mmol)、Pd2(dba)3(449mg、0.49mmol)、X−phos(467mg、0.98mmol)、酢酸カリウム(1.4g、14.7mmol)及びジオキサン(60mL)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を65℃で16時間加熱した。反応物を濾過し、濾液を真空で蒸発させた。得られた残留物を酢酸エチルから再結晶して、173bを薄灰色固体として得た(1.2g、72%)。MS−ESI:[M+H]+357.2。
2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}−4−{5−[(2,6−ジメチルピリミジン−4−イル)アミノ]−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル}ピリジン−3−カルバルデヒド173c
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した100mLの丸底フラスコに、173b(250mg、0.70mmol)、4−クロロ−2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}ピリジン−3−カルバルデヒド108a(240mg、0.70mmol)、Pd(dppf)Cl2(57mg、0.071mmol)、酢酸ナトリウム(19mg、1.4mmol)、K3PO4(316mg、1.4mmol)、水(0.5mL)及びアセトニトリル(15mL)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を100℃で3時間加熱した。この後、反応物を濾過し、濾液を真空で蒸発させた。得られた残留物を酢酸エチルから再結晶して、173cを茶褐色固体として得た(300mg、80%)。MS−ESI:[M+H]+538.3。
2−[5−(2,6−ジメチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−3’−ヒドロキシメチル−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[3,4’]ビピリジニル−2’−イル]−7,7−ジメチル−3,4,7,8−テトラヒドロ−2H,6H−シクロペンタ[4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン173
173c(290mg、0.54mmol)のメタノール(5mL)中溶液に、0℃で水素化ホウ素ナトリウム(62mg、1.62mmol)を加えた。反応混合物を室温で20分間撹拌し、水(1mL)でクエンチした。次いでこれを減圧下に濃縮し、残留物を逆相分取HPLCにより精製して、173を白色固体として得た(50mg、17%)。MS-ESI: [M+H]+ 540.3. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.90 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.35 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.16-5.13 (m, 1H), 4.67-4.52 (m, 2H), 4.33-4.29 (m, 1H), 4.16 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.90-3.86 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.58-2.56 (m, 重複, 5H), 2.51 (s, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.02 (s, 6H).
4−[1−メチル−5−({5−[(2S)−2−メチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル]ピリジン−2−イル}アミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル]−2−[(1R,11S)−7−オキソ−3,6−ジアザテトラシクロ[9.2.1.02,10.03,8]テトラデカ−2(10),8−ジエン−6−イル]ピリジン−3−カルバルデヒド174a
丸底フラスコに、4−クロロ−2−[(1R,11S)−7−オキソ−3,6−ジアザテトラシクロ[9.2.1.02,10.03,8]テトラデカ−2(10),8−ジエン−6−イル]ピリジン−3−カルバルデヒド170b(200mg、0.59mmol)、1−メチル−3−({5−[(2S)−2−メチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル]ピリジン−2−イル}アミノ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,2−ジヒドロピリジン−2−オン191j(400mg、0.88mmol)、PdCl2(dppf)(50mg、0.06mmol)、K3PO4三水和物(300mg、1.20mmol)、酢酸ナトリウム(100mg、1.20mmol)、アセトニトリル(15mL)及び水(1.5mL)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を100℃で3時間加熱した。次いでこれを濾過し、濾液を減圧下に蒸発させた。残留物を1:20メタノール/ジクロロメタンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、174aを赤色固体として得た(170mg、44%)。MS−ESI:[M+H]+661.3
(1R,11S)−6−[3−(ヒドロキシメチル)−4−[1−メチル−5−({5−[(2S)−2−メチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル]ピリジン−2−イル}アミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル]ピリジン−2−イル]−3,6−ジアザテトラシクロ[9.2.1.02,10.03,8]テトラデカ−2(10),8−ジエン−7−オン174
174a(150mg、0.23mmol)、NaBH4(34mg、0.90)及びメタノール(10mL)の混合物を、室温で1時間撹拌した。混合物を水(30ml)でクエンチし、減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタン(2×10mL)で抽出した。合わせたジクロロメタン抽出物を減圧下に濃縮し、残留物を逆相分取HPLCで精製して、174(42mg、28%)を得た。MS-ESI: [M+H]+ 663.3. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.65 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.85-7.84 (m, 2H), 7.36 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 3.5, 11.0 Hz, 1H), 6.82-6.80 (m, 2H), 5.16-5.06 (m, 1H), 4.72-4.61 (m, 5H), 4.08-4.05 (m, 1H), 4.32-4.21 (m, 3H), 3.88-3.85 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.54-3.50 (m, 2H), 3.38-3.37 (m, 2H), 3.08-3.06 (m, 2H), 2.57-2.54 (m, 1H), 2.48-2.45 (m, 2H), 2.21-2.17 (m, 1H), 1.93-1.91 (m, 3H), 1.66-1.64 (m, 1H), 1.14-1.08 (m, 2H), 0.98 (d, J = 8.0 Hz, 3H).
4−クロロ−2−{6−オキソ−8−チア−4,5−ジアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3−トリエン−5−イル}ピリジン−3−カルバルデヒド175a
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した250mLの一口丸底フラスコに、4−クロロ−2−{6−オキソ−8−チア−4,5−ジアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3−トリエン−5−イル}ピリジン−3−カルバルデヒド124a(150mg、0.43mmol)、3−(5−(2−エチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−1−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン161f(215mg、0.43mmol)、PdCl2(dppf)(33mg、0.040mmol)、K3PO4三水和物(202mg、0.86mmol)、酢酸ナトリウム(71mg、0.86mmol)、アセトニトリル(10mL)及び水(2mL)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を100℃で3時間加熱した。次いでこれを濾過し、濾液を減圧下に蒸発させた。残留物を1:3石油/酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、175aを黄色固体として得た(108mg、37%)。MS−ESI:[M+H]+679
3−{5−[5−((S)−2−エチル−4−オキセタン−3−イル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−2−イルアミノ]−3’−ヒドロキシメチル−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[3,4’]ビピリジニル−2’−イル}−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリダジン−4−オン175
175a(200mg、0.16mmol)、NaBH4(18mg、0.48)及びメタノール(8mL)の混合物を、25℃で1時間撹拌した。次いで反応混合物を水(10mL)でクエンチし、減圧下に蒸発させた。残留物をジクロロメタン(2×10mL)で抽出した。合わせたジクロロメタン抽出物を減圧下に濃縮し、残留物を逆相分取HPLCで精製して、175(55mg、50%)を得た。MS-ESI: [M+H]+ 681. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.57-8.56 (m, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.83 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.54-7.53 (m, 1H), 7.47 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.35-7.32 (m, 1H), 7.24-7.22 (m, 1H), 4.85-4.83 (m, 1H), 4.59-4.55 (m, 2H), 4.47-4.44 (m, 1H), 4.40-4.36 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.51-3.49 (m, 1H), 3.40-3.38 (m, 1H), 3.17-3.14 (m, 1H), 3.00-2.95 (m, 3H), 2.87-2.85 (m, 2H), 2.66-2.60 (m, 1H), 2.55-2.53 (m, 1H), 2.18-2.15 (m, 1H), 2.10-2.06 (m, 1H), 1.89-1.86 (m, 4H), 1.68-1.64 (m, 1H), 1.28-1.25 (m, 2H), 0.79 (t, J = 9.5 Hz, 3H).
(S)−4−(1−メチル−5−(5−(2−メチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−(1−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)ニコチンアルデヒド176a
丸底フラスコに、4−クロロ−2−(1−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)ニコチンアルデヒド121a(180mg、0.55mmol)、(S)−1−メチル−3−(5−(2−メチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン191j(397mg、0.82mmol)、PdCl2(dppf)(45mg、0.06mmol)、K3PO4三水和物(286mg、1.10mmol)、酢酸ナトリウム(90mg、1.10mmol)、アセトニトリル(15mL)及び水(1.5mL)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を100℃で3時間加熱した。次いでこれを濾過し、濾液を減圧下に蒸発させた。残留物を1:20メタノール/ジクロロメタンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、176aを赤色固体として得た(228mg、64%)。MS−ESI:[M+H]+647.3
(S)−2−(3−(ヒドロキシメチル)−4−(1−メチル−5−(5−(2−メチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)ピリジン−2−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−1(2H)−オン176
176a(200mg、0.31mmol)、NaBH4(47mg、1.20)及びメタノール(10mL)の混合物を、室温で1時間撹拌した。次いで反応混合物を水(10mL)でクエンチし、減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタン(2×10mL)で抽出した。合わせたジクロロメタン抽出物を減圧下に濃縮し、残留物を逆相分取HPLCで精製して、176(42mg、28%)を得た。MS-ESI: [M+H]+ 649.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.84 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.50-7.48 (m, 2H), 7.39-7.36 (m, 1H), 7.26-7.24 (m, 2H), 6.83-6.80 (m, 2H), 4.57-4.54 (m, 2H), 4.48-4.40 (m, 3H), 4.35-4.33 (m, 1H), 3.69-3.67 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.41-3.38 (m, 2H), 3.11-3.08 (m, 1H), 2.97-2.93 (m, 1H), 2.76-2.74 (m, 2H), 2.62-2.60 (m, 2H), 2.52-2.51 (m, 1H), 2.35-2.32 (m, 2H), 2.19-2.17 (m, 1H), 1.90-1.87 (m, 2H), 1.77-1.75 (m, 2H), 0.94 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
(4−(5−(5−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−(1−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)ピリジン−3−イル)メチルアセテート177a
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した50mLの一口丸底フラスコに、5−ブロモ−3−(5−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン208c(300mg、0.85mmol)、3−(アセトキシメチル)−2−(1−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)ピリジン−4−イルボロン酸113i(1.21g、3.16mmol)、PdCl2(dppf)(35mg、0.043mmol)、K3PO4(361mg、1.70mmol)、酢酸ナトリウム(140mg、1.70mmol)、アセトニトリル(10mL)及び水(0.5mL)を仕込んだ。系を排気し、N2で再充填した。反応混合物を100℃で2時間撹拌した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を30:1ジクロロメタン/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、177a(365mg、60%)を茶褐色油状物として得た。MS−ESI:[M+H]+611
2−(4−(5−(5−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−3−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−イル)−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−1(2H)−オン177
177a(300mg、0.49mmol)のプロパン−2−オール(4mL)、テトラヒドロフラン(4mL)及び水(1mL)中溶液に、水酸化リチウム(35mg、1.47mmol)を加えた。混合物を室温で0.5時間撹拌した。これを蒸発させ、残留物を逆相分取HPLCにより精製して、177(79mg、28%)を白色固体として得た。MS-ESI: [M+H]+ 569. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.46 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.33 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.69 (s, 1H), 4.99-4.97 (m, 1H), 4.61-4.60 (m, 1H), 4.48-4.46 (m, 1H), 4.33-4.31 (m, 1H), 4.14-4.06 (m, 4H), 3.87-3.85 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.62 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.91 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 2.63-2.55 (m, 6H), 1.91-1.87 (m, 2H), 1.79-1.78 (m, 2H), 1.17 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
5−ブロモ−1−メチル−3−(ピリジン−2−イルアミノ)ピリジン−2(1H)−オン178a
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した250mLの一口丸底フラスコに、1,4−ジオキサン(60mL)、5−ブロモ−2−ニトロピリジン(8.0g、31.8mmol)、ピリジン−2−アミン(1.0g、10.6mmol)及び炭酸セシウム(7.0g、21.2mmol)を仕込んだ。窒素を得られた混合物に30分間吹き込んだ後、キサントホス(616mg、1.0mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(973mg、1.0mmol)を加えた。反応混合物を吸引/アルゴンフラッシュの3回繰り返しに供し、100℃で12時間加熱した。この後、反応物を室温に冷却し、濾過した。濾液を酢酸エチル(100mL)と水(100mL)との間で分配した。水層を分離し、酢酸エチル(3×150mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を30:1ジクロロメタン/メタノールで溶離するシリカゲルカラム上で精製して、178a(1.5g、51%)を黄色固体として得た。MS:[M+H]+280
1−メチル−3−(ピリジン−2−イルアミノ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン178b
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した100mLの一口丸底フラスコに、178a(1.06g、3.8mmol)、Pin2B2(4.8g、19.0mmol)、Pd2(dba)3(348mg、0.38mmol)、X−Phos(350mg、0.76mmol)、酢酸カリウム(1.12g、11.40mmol)及びジオキサン(30mL)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を60℃で6時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を3:1石油エーテル/酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、178bを黄色固体として得た(1.2g、96%)。MS−ESI:[M+H]+328.2
4−{1−メチル−6−オキソ−5−[(ピリジン−2−イル)アミノ]ピリジン−3−イル}−2−{6−オキソ−8−チア−4,5−ジアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3−トリエン−5−イル}ピリジン−3−カルバルデヒド178c
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した50mLの一口丸底フラスコに、178b(131mg、0.40mmol)、4−クロロ−2−{6−オキソ−8−チア−4,5−ジアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3−トリエン−5−イル}ピリジン−3−カルバルデヒド124a(138mg、0.40mmol)、Pd(dppf)Cl2(33mg、0.040mmol)、K3PO4(170mg、0.80mmol)、酢酸ナトリウム(66mg、0.80mmol)、水(6滴)、及びアセトニトリル(10mL)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を2時間加熱還流した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を30:1ジクロロメタン/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、178cを黄色固体として得た(180mg、88%)。MS−ESI:[M+H]+511.2
3−[3’−ヒドロキシメチル−1−メチル−6−オキソ−5−(ピリジン−2−イルアミノ)−1,6−ジヒドロ−[3,4’]ビピリジニル−2’−イル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリダジン−4−オン178
178c(179mg、0.35mmol)のメタノール(6mL)中溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(39mg、1.05mmol)を0℃で加えた。反応混合物を30分間撹拌し、水(1.0mL)でクエンチした。次いでこれを減圧下に濃縮し、残留物を逆相分取HPLCにより精製して、178(100mg、56%)を得た。MS-ESI: [M+H]+ 513.3. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.81 (s, 1H), 8.68 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.27 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.94 (bs, 1H), 7.76 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.58-7.56 (m, 2H), 6.85-6.80 (m, 2H), 4.47-4.45 (m, 2H), 4.38-4.36 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.01-2.99 (m, 2H), 2.89-2.87 (m, 2H), 2.02-1.99 (m, 4H).
4−(1−メチル−5−(2−メチルピリミジン−4−イルアミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−(4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル)ニコチンアルデヒド179a
還流冷却器を装着した50mLの丸底フラスコに、1−メチル−3−(2−メチルピリミジン−4−イルアミノ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン213b(510mg、1.5mmol)、4−クロロ−2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}ピリジン−3−カルバルデヒド108a(343mg、1.0mmol)、K3PO4(424mg、2.0mmol)、酢酸ナトリウム(272mg、2.0mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)(40mg、0.044mmol)、アセトニトリル(20mL)及び水(0.5mL)を仕込んだ。窒素を混合物に30分間吹き込んだ後、これをN2保護下100℃で2時間加熱した。LCMSによる反応混合物の分析では、所望の生成物に完全に転化していることを示した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタン(30mL)及び水(30mL)で希釈した。水層を分離し、ジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。暗色残留物をジクロロメタン/メタノール(80/1〜30/1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、179a(300mg、57%)を黄色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+524
2−[3’−ヒドロキシメチル−1−メチル−5−(2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[3,4’]ビピリジニル−2’−イル]−7,7−ジメチル−3,4,7,8−テトラヒドロ−2H,6H−シクロペンタ[4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン179
179a(262mg、0.50mmol)のメタノール/ジクロロメタン(10/10mL)中溶液に、NaBH4(57mg、1.5mmol)を室温で加えた。反応物を1時間撹拌した後、LCMSは、反応が完結していることを示した。次いで混合物を減圧下に濃縮した。残留物を水(5mL)及びジクロロメタン(20mL)で希釈した。水相を分離し、ジクロロメタン(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物固体を逆相分取HPLCにより精製して、179(180mg、69%)を白色固体として得た。MS-ESI: [M+H]+ 526. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.60 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.18-5.16 (m, 1H), 4.70-4.67 (m, 1H), 4.55-4.53 (m, 1H), 4.33-4.31 (m, 1H), 4.18-4.16 (m, 2H), 3.91-3.90 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.58 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.52 (s, 2H), 1.28 (s, 6H).
5−ブロモ−1−メチル−3−(6−メチルピリミジン−4−イルアミノ)ピリジン−2(1H)−オン180a
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した100mLの一口丸底フラスコに、6−メチルピリミジン−4−アミン(800mg、2.6mmol)、3,5−ジブロモ−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(694mg、2.6mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(238mg、0.26mmol)、キサントホス(300mg、0.52mmol)、Cs2CO3(1.7g、5.2mmol)及び1,4−ジオキサン(30mL)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を90℃で2.5時間加熱した。混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を50:1ジクロロメタン/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、180aを黄色固体として得た(800mg、36%)。MS−ESI:[M+H]+295.1
1−メチル−3−(6−メチルピリミジン−4−イルアミノ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン180b
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した100mLの一口丸底フラスコに、180a(1.0g、3.4mmol)、Pin2B2(4.3g、17mmol)、Pd2(dba)3(312mg、0.34mmol)、X−phos(324mg、0.68mmol)、酢酸カリウム(666mg、6.8mmol)及びジオキサン(40mL)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を65℃で14時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を3:1石油エーテル/酢酸エチル(80mL)で洗浄して、180bを黄色固体として得た(600mg、50%)。MS−ESI:[M+H]+343.2。
2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}−4−{1−メチル−5−[(6−メチルピリミジン−4−イル)アミノ]−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル}ピリジン−3−カルバルデヒド180c
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した50mLの一口丸底フラスコに、180b(239mg、0.70mmol)、4−クロロ−2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}ピリジン−3−カルバルデヒド108a(239mg、0.70mmol)、Pd(dppf)Cl2(57mg、0.070mmol)、酢酸ナトリウム(115mg、1.4mmol)、K3PO4(320mg、1.4mmol)、水(5mL)及びアセトニトリル(15mL)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を100℃で3時間加熱した。この後、反応物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物を40:1ジクロロメタン/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、180cを黄色固体として得た(170mg、47%)。MS−ESI:[M+H]+524.2。
2−[3’−ヒドロキシメチル−1−メチル−5−(6−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[3,4’]ビピリジニル−2’−イル]−7,7−ジメチル−3,4,7,8−テトラヒドロ−2H,6H−シクロペンタ[4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン180
0℃で水(1mL)を含む180cの溶液に。次いでこれを減圧下に濃縮し、残留物を逆相分取HPLCにより精製して、180(47mg、32%)を得た。MS-ESI: [M+H]+ 526.2. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.82 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.02-8.00 (m, 2H), 7.35 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.13 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 4.67-4.52 (m, 2H), 4.29-4.15 (m, 3H), 3.88-3.86 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.57 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.51 (s, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.28 (s, 6H).
4−[1−メチル−5−({5−メチル−4H,5H,6H,7H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル}アミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル]−2−{6−オキソ−8−チア−4,5−ジアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9)、2(7),3−トリエン−5−イル}ピリジン−3−カルバルデヒド181a
還流冷却器を装着した100mLの一口丸底フラスコに、4−クロロ−2−{6−オキソ−8−チア−4,5−ジアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3−トリエン−5−イル}ピリジン−3−カルバルデヒド124a(210mg、0.60mmol)、1−メチル−3−(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ)−5−(4,4,5,5−テトラ−メチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン135a(346mg、0.90mmol)、Pd(dppf)Cl2(30mg、0.030mmol)、K3PO4(270mg、1.2mmol)、酢酸ナトリウム三水和物(180mg、1.2mmol)、水(6滴)、及びアセトニトリル(40mL)を仕込んだ。系を排気し、N2で再充填した。反応混合物を100℃で2時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を25:1ジクロロメタン/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、181a(300mg、88%)を黄茶褐色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+569.3。
3−[3’−ヒドロキシメチル−1−メチル−5−(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[3,4’]ビピリジニル−2’−イル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリダジン−4−オン181
181a(300mg、0.50mmol)及びNaBH4(60mg、1.5mmol)のメタノール(20mL)中混合物を、30℃で1時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を減圧下に濃縮し、残留物を逆相分取HPLCにより精製して、181(100mg、35%)を得た。MS-ESI: [M+H]+ 571.2. 1H NMR (500 MHz, CHCl3) δ 8.64 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.00 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 5.70 (s, 1H), 4.45-4.43 (m, 2H), 4.32 (bs, 1H), 4.11-4.09 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 2.99-2.97 (m, 2H), 2.93-2.91 (m, 2H), 2.88-2.86 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.00-1.98 (m, 4H).
4−{1−メチル−6−オキソ−5−[(ピリミジン−4−イル)アミノ]−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル}−2−{6−オキソ−8−チア−4,5−ジアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3−トリエン−5−イル}ピリジン−3−カルバルデヒド182a
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した50mLの一口丸底フラスコに、4−クロロ−2−{6−オキソ−8−チア−4,5−ジアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3−トリエン−5−イル}ピリジン−3−カルバルデヒド124a(345mg、1.0mmol)、1−メチル−3−(ピリミジン−4−イルアミノ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン143a(328mg、1.0mmol)、Pd(dppf)Cl2(82mg、0.10mmol)、酢酸ナトリウム(162mg、2.0mmol)、K3PO4(424mg、2.0mmol)及びアセトニトリル/水(20/1mL)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を100℃で3時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を40:1ジクロロメタン/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、182aを黄色固体として得た(156mg、30%)。MS−ESI:[M+H]+512.1。
3−[3’−ヒドロキシメチル−1−メチル−6−オキソ−5−(ピリミジン−4−イルアミノ)−1,6−ジヒドロ−[3,4’]ビピリジニル−2’−イル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリダジン−4−オン182
182a(140mg、0.27mmol)のメタノール(5mL)中溶液に、室温で水素化ホウ素ナトリウム(31mg、0.82mmol)を加えた。反応混合物を20分間撹拌し、水(1mL)でクエンチした。次いでこれを減圧下に濃縮し、得られた残留物を60:1ジクロロメタン/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、182を白色固体として得た(60mg、43%)。MS-ESI: [M+H]+ 514.2. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.89 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.70 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.44-4.42 (m, 3H), 3.75 (s, 3H), 2.99-2.98 (m, 2H), 2.88-2.87 (m, 2H), 2.03-1.98 (m, 4H).
2−(10−フルオロ−1−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)−4−(1−メチル−6−オキソ−5−(ピリジン−2−イルアミノ)−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)ニコチンアルデヒド183a
還流冷却器を装着した100mLのフラスコに、4−クロロ−2−(10−フルオロ−1−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)ニコチンアルデヒド134c(297mg、0.57mmol)、1−メチル−3−(ピリジン−2−イルアミノ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン178b(186mg、0.57mmol)、酢酸ナトリウム(90mg、1.1mmol)、K3PO4(234mg、1.1mmol)、PdCl2(dppf)(50mg、0.057mmol)、アセトニトリル(25mL)及び水(1mL)を仕込んだ。窒素を混合物に30分間吹き込んだ後、これを窒素雰囲気下100℃で3時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物を20:1塩化メチレン/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、183a(178mg、61%)を茶褐色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+513.3。
10−フルオロ−2−(3−(ヒドロキシメチル)−4−(1−メチル−6−オキソ−5−(ピリジン−2−イルアミノ)−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)ピリジン−2−イル)−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−1(2H)−オン183
183a(160mg、0.31mmol)及びNaBH4(59mg、1.55mmol)のメタノール(20mL)中混合物を、20℃で2時間撹拌した。次いで反応物を水でクエンチし、減圧下に蒸発させた。残留物を逆相分取HPLCにより精製して、183(42mg、26%)を灰白色固体として得た。MS-ESI: [M+H]+ 515.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.18-8.17 (m, 1H), 7.61-7.58 (m, 1H), 7.53 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.81-6.79 (m, 1H), 4.95 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.49-4.40 (m, 2H), 4.22-4.14 (m, 2H), 4.10-4.05 (m, 1H), 3.87-3.85 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 2.64-2.60 (m, 1H), 2.57-2.53 (m, 1H), 2.43-2.41 (m, 2H), 1.81-1.75 (m, 2H), 1.71-1.67 (m, 2H).
1−メチル−3−(ピラジン−2−イルアミノ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン184a
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した100mLの一口丸底フラスコに、5−ブロモ−1−メチル−3−(ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−2(1H)−オン162a(600mg、2.1mmol)、Pin2B2(2540mg、10mmol)、Pd2(dba)3(100mg、0.11mmol)、X−phos(100mg、0.25mmol)、酢酸カリウム(600mg、6.1mmol)及びジオキサン(30mL)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を65℃で15時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を石油エーテルにより洗浄して、184aを黄色固体として得た(700mg、90%)。MS−ESI:[M+H]+329.4
2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−7−チア−10−アザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),2(6)−ジエン−10−イル}−4−{1−メチル−6−オキソ−5−[(ピラジン−2−イル)アミノ]−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル}ピリジン−3−カルバルデヒド184b
還流冷却器を装着した25mLの一口丸底フラスコに、4−クロロ−2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−7−チア−10−アザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),2(6)−ジエン−10−イル}ピリジン−3−カルバルデヒド109a(100mg、0.30mmol)、184a(170mg、0.60mmol)、Pd(dppf)Cl2(12mg、0.015mmol)、K3PO4(130mg、0.60mmol)、酢酸ナトリウム三水和物(85mg、0.60mmol)、アセトニトリル(10mL)及び水(6滴)を仕込んだ。系を排気し、N2で再充填した。反応混合物を100℃で2時間撹拌した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を25:1ジクロロメタン/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、184b(80mg、54%)を黄茶褐色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+527.2。
6−[3’−ヒドロキシメチル−1−メチル−6−オキソ−5−(ピラジン−2−イルアミノ)−1,6−ジヒドロ−[3,4’]ビピリジニル−2’−イル]−2,2−ジメチル−2,3,5,6−テトラヒドロ−1H,4H−8−チア−6−アザ−シクロペンタ[a]インデン−7−オン184
184b(80mg、0.15mmol)及びNaBH4(18mg、0.45mmol)のメタノール(5mL)中混合物を、30℃で2時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を減圧下に濃縮し、残留物を逆相分取HPLCにより精製して、184(24mg、35%)を白色固体として得た。MS-ESI: [M+H]+ 529.3. 1H NMR (500 MHz, CHCl3) δ 8.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.96 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.86-4.83 (m, 1H), 4.71-4.68 (m, 1H), 4.46-4.41 (m, 1H), 4.32 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 3.85-3.81 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.99-2.94 (m, 2H), 2.81 (s, 2H), 2.61-2.51 (m, 2H), 1.30 (s, 6H).
5−ブロモ−3−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イルアミノ)−1−メチルピラジン−2(1H)−オン185a
還流冷却器を装着した100mLの丸底フラスコに、イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−アミン(665mg、5.0mmol)、Cs2CO3(3.26g、10mmol)、3,5−ジブロモ−1−メチルピラジン−2(1H)−オン(1.86g、7.0mmol)、キサントホス(289mg、0.50mmol)、Pd2(dba)3(458mg、0.50mmol)及び1、4−ジオキサン(30mL)を仕込んだ。窒素を混合物に30分間吹き込んだ後、これを窒素雰囲気下100℃で16時間加熱した。LCMSによる反応混合物の分析は、出発物が若干残っていることを示した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液をジクロロメタン(60mL)及び水(50mL)で希釈した。水層を分離し、ジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。暗色残留物をジクロロメタン/メタノール(60/1〜30/1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、185a(700mg、44%)を薄黄色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+320
6−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イルアミノ)−4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロピラジン−2−イルボロン酸185b
還流冷却器を装着した100mLの丸底フラスコに、185a(638mg、1.99mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(Pin2B2、2.54mg、10mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)(163mg、0.18mmol)、Cs2CO3(1.3g、3.98mmol)及び1,4−ジオキサン(20mL)を仕込んだ。窒素を混合物に30分間吹き込んだ後、これを窒素雰囲気下80℃で3時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を石油エーテル(150mL)及び酢酸エチル(15mL)で希釈した。得られた懸濁液を室温で30分間撹拌した。固体を濾取し、ジクロロメタン/メタノール(60/1〜15/1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより更に精製して、185b(400mg、70%)を灰白色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+286
2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}−4−(6−{イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イルアミノ}−4−メチル−5−オキソピラジン−2−イル)ピリジン−3−カルバルデヒド185c
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した100mLの丸底フラスコに、185b(400mg、1.40mmol)、4−クロロ−2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}ピリジン−3−カルバルデヒド108a(192mg、0.56mmol)、酢酸カリウム(220mg、2.24mmol)、アセトニトリル(20mL)及び水(0.5mL)を仕込んだ。窒素を懸濁液に30分間吹き込んだ後、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)(49mg、0.054mmol)を加えた。系を吸引/アルゴンフラッシュの3回繰り返しに供し、80℃で3時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。固体をジクロロメタン(2×20ml)で洗浄した。合わせた濾液を減圧下に濃縮し、残留物をジクロロメタン/メタノール(40:1〜10:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、185c(90mg、29%)を薄黄色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+549
2−{3−ヒドロキシメチル−4−[6−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イルアミノ)−4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−ピラジン−2−イル]−ピリジン−2−イル}−7,7−ジメチル−3,4,7,8−テトラヒドロ−2H,6H−シクロペンタ[4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン185
185c(80mg、0.146mmol)のメタノール(5mL)中溶液に、NaBH4(34mg、0.90mmol)を室温で加えた。反応物を1時間撹拌した後、LCMSは、反応が完結していることを示した。反応混合物を水(3mL)でクエンチし、減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタン(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を逆相分取HPLCにより精製して、185(49mg、61%)を薄黄色固体として得た。MS-ESI: [M+H]+ 551. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.67 (s, 1H), 8.57 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.41 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.46 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.04-5.02 (m, 1H), 4.67-4.64 (m, 1H),4.519-4.481 (m, 1H), 4.31-4.20 (m, 3H), 3.88 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.63-2.55 (m, 2H), 2.44-2.42 (m, 2H), 1.23 (s, 6H).
5−ブロモ−1−メチル−3−(ピリジン−3−イルアミノ)ピラジン−2(1H)−オン186a
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した100mLの一口丸底フラスコに、ピリジン−3−アミン(940mg、10mmol)、3,5−ジブロモ−1−メチルピラジン−2(1H)−オン(5.4g、20mmol)、i−プロパノール(50mL)及びジ−i−プロピルエチルアミン(10mL)を仕込んだ。混合物を5時間加熱還流した。反応が完結した後、これを室温に冷却した。溶媒を減圧下に除去した。粗製物を30:1ジクロロメタン/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、186a(1.4g、50%)を黄色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+281.6。
4−メチル−5−オキソ−6−(ピリジン−3−イルアミノ)−4,5−ジヒドロピラジン−2−イルボロン酸186b
還流冷却器を装着した250mLの丸底フラスコに、186a(800mg、2.86mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(2.18g、8.57mmol)、Pd(dppf)Cl2(204mg、0.28mmol)、酢酸カリウム(560mg、5.71mmol)及びジオキサン(60mL)を仕込んだ。窒素を混合物に30分間吹き込んだ後、これを窒素下100℃で3時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に蒸発させた。残留物固体を石油エーテル(2×30mL)で洗浄して、186b(406mg、58%)を茶褐色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+247.3。
2−(10−フルオロ−1−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)−4−(4−メチル−5−オキソ−6−(ピリジン−3−イルアミノ)−4,5−ジヒドロピラジン−2−イル)ニコチンアルデヒド186c
還流冷却器を装着した50mLの丸底フラスコに、186b(127mg、0.52mmol)、4−クロロ−2−(10−フルオロ−1−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)ニコチンアルデヒド134c(180mg、0.52mmol)、Na2CO3(110mg、1.04mmol)、PdCl2(dppf)(38mg、0.052mmol)、DMF(12mL)及び水(1mL)を仕込んだ。窒素を混合物に30分間吹き込んだ後、これを窒素下50℃で8時間加熱した。次いで反応物を室温に冷却し、減圧下に濃縮した。残留物を30:1塩化メチレン/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、186c(132mg、49%)を茶褐色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+514.3。
10−フルオロ−2−(3−(ヒドロキシメチル)−4−(4−メチル−5−オキソ−6−(ピリジン−3−イルアミノ)−4,5−ジヒドロピラジン−2−イル)ピリジン−2−イル)−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−1(2H)−オン186
186c(118mg、0.23mmol)のメタノール(15mL)中溶液に、NaBH4(27mg、0.70mmol)を加えた。混合物を20℃で2時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、減圧下に蒸発させた。残留物を逆相分取HPLCにより精製して、186(33mg、28%)を白色固体として得た。MS-ESI: [M+H]+ 516.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.78 (s, 1H), 8.54 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.39-8.37 (m, 2H), 8.06-8.04 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.59 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.97 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.68-4.65 (m, 1H), 4.51-4.47 (m, 1H), 4.25-4.19 (m, 2H), 4.10-4.05 (m, 1H), 3.91-3.88 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.66-2.60 (m, 1H), 2.57-2.53 (m, 1H), 2.44-2.42 (m, 2H), 1.82-1.75 (m, 2H), 1.71-1.67 (m, 2H).
(4−(5−(5−(2,2−ジメチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−(1−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)ピリジン−3−イル)メチルアセテート187a
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した50mLの一口丸底フラスコに、5−ブロモ−3−(5−(2,2−ジメチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン190e(200mg、1.0当量、0.45mmol)、(2−(1−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−イル)メチルアセテート113i(345mg、2当量、0.90mmol)、PdCl2(dppf)(36mg、0.1当量、0.045mmol)、K3PO4(191mg、2当量、0.90mmol)、酢酸ナトリウム(74mg、2.0当量、0.90mmol)、アセトニトリル(15mL)及び水(0.1mL)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を90℃で2時間撹拌した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を50:1ジクロロメタン/エタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、187a(100mg、31%)を黄色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+707.4。
2−(4−(5−(5−(2,2−ジメチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−3−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−イル)−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−1(2H)−オン187
磁気撹拌機を装着した50mLの一口丸底フラスコに、187a(100mg、1当量、0.14mmol)、水酸化リチウム(54mg、10当量、1.4mmol)、i−プロパノール(3mL)、THF(3mL)及び水(2mL)を仕込んだ。混合物を30℃で1時間撹拌した。次いでこれを濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を逆相分取HPLCにより精製して、187を白色固体として得た(43mg、46%)。MS-ESI: [M+H]+ 665.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.51(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.42-7.40 (m, 1H), 7.35 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.98 (brs, 1H), 4.54 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.46-4.38 (m, 4H), 4.25-3.85 (m, 4H), 3.60 (s, 3H), 3.38-3.35 (m, 1H), 3.03-2.54 (m, 4H), 2.47 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.32-2.12 (m, 4H), 1.79-1.67 (m, 4H), 0.97 (s, 6H).
(2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}−4−{1−メチル−6−オキソ−5−[(ピラジン−2−イル)アミノ]−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル}ピリジン−3−イル)メチルアセテート188a
還流冷却器を装着した50mLの一口丸底フラスコに、5−ブロモ−1−メチル−3−(ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−2(1H)−オン162a(210mg、0.70mmol)、{3−[(アセトキシ)メチル]−2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}ピリジン−4−イル}ボロン酸199e(560mg、1.4mmol)、Pd(dppf)Cl2(70mg、0.035mmol)、K3PO4(320mg、1.4mmol)、酢酸ナトリウム三水和物(210mg、1.4mmol)、アセトニトリル(10mL)及び水(6滴)を仕込んだ。系を排気し、N2で再充填した。反応混合物を100℃で2時間撹拌した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を25:1ジクロロメタン/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、188a(150mg、40%)を黄茶褐色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+554.2。
2−[3’−ヒドロキシメチル−1−メチル−6−オキソ−5−(ピラジン−2−イルアミノ)−1,6−ジヒドロ−[3,4’]ビピリジニル−2’−イル]−7,7−ジメチル−3,4,7,8−テトラヒドロ−2H,6H−シクロペンタ[4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン188
188a(150mg、0.27mmol)及び水酸化リチウム(103mg、2.7mmol)のi−プロパノール/THF(5:3、8mL)及び水(2mL)中混合物を、30℃で1時間撹拌した。混合物を真空で蒸発させ、残留物を酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を減圧下に濃縮し、残留物を逆相分取HPLCにより精製して、188(40mg、35%)を白色固体として得た。MS-ESI: [M+H]+ 512.3. 1H NMR (500 MHz, CHCl3) δ 8.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.15-8.13 (m, 重複, 2H), 8.02-8.00 (m, 2H), 7.38 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.12 (s, 1H), 4.68-4.51 (m, 2H), 4.33-4.29 (m, 1H), 4.18 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.91-3.86 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.60-2.58 (m, 2H), 2.53 (s, 2H), 1.28 (s, 6H).
tert−ブチル4−(ピラジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート189a
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した500mLの一口丸底フラスコに、DMSO(250mL)、tert−ブチルピペラジン−1−カルボキシレート(15.8g、85.0mmol)、2−クロロピラジン(9.7g、85.0mmol)及びCs2CO3(55.3g、170mmol)を仕込んだ。混合物を60℃で3日間加熱した。この後、反応物を室温に冷却した。次いでこれを濾過し、濾液を減圧下に蒸発させた。残留物を5:1石油エーテル/酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、189a(13.3g、60%)を黄色固体として得た。MS:[M+H]+265.3
tert−ブチル4−(5−ブロモピラジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート189b
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した500mLの一口丸底フラスコに、アセトニトリル(150mL)、189a(3.0g、8.8mmol)及びN−ブロモスクシンイミド(1.56g、8.8mmol)を仕込んだ。混合物を室温で終夜撹拌した。次いでこれを減圧下に濃縮し、得られた残留物を10:1石油エーテル/酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、189bを黄色固体として得た(2.85g、73.4%)。MS: [M+H]+ 343.3. 1H NMR (500 MHz, (CD3)2CO) δ 8.03 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 3.48-3.46 (m, 4H), 3.42-3.40 (m, 4H), 1.33 (s, 9H).
tert−ブチル4−(5−(ジフェニルメチレンアミノ)ピラジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート189c
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した250mLの一口丸底フラスコに、189b(3.3g、9.6mmol)、ジフェニルメタンイミン(1.74g、9.6mmol)、二酢酸パラジウム(440mg、0.48mmol)、(R)−(+)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(598mg、0.96mmol)、Cs2CO3(6.2g、19.2mmol)及び1,4−ジオキサン(80mL)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を115℃で64時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を5:1石油エーテル/酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、189cを黄色固体として得た(3.2g、75%)。MS:[M+H]+444.2。
tert−ブチル4−(5−アミノピラジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート189d
189c(2.5g、5.6mmol)のメタノール(25mL)中溶液に、酢酸ナトリウム(0.56g、6.8mmol)及びヒドロキシルアミン塩酸塩(0.7g、10mmol)を加えた。反応混合物を0.5時間撹拌した。次いでこれを減圧下に濃縮し、残留物を15:1ジクロロメタン/メタノールで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、189d(1.3g、71%)を得た。MS:[M+H]+280.3。
tert−ブチル4−(5−(5−ブロモ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)ピラジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート189e
189d(1.1g、3.94mmol)、3,5−ジブロモ−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(1.1g、3.94mmol)、二酢酸パラジウム(45mg、0.20mmol)、(R)−(+)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(245mg、0.39mmol)及びCs2CO3(2.6g、7.9mmol)の1,4−ジオキサン(150mL)中混合物を、120℃で2時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、減圧下に濃縮した。残留物を30:1ジクロロメタン/メタノールで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、189e(900mg、54%)を得た。MS:[M+H]+465.1。
5−ブロモ−1−メチル−3−(5−(ピペラジン−1−イル)ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−2(1H)−オン189f
189e(1.0g、2.2mmol)及び4.0M HCl/ジオキサン(60mL)の混合物を、室温で5時間撹拌した。次いでこれを減圧下に濃縮して、粗製の189fを黄色固体として得(760mg、98%)、これを更には精製せずに次のステップに使用した。MS:[M+H]+395.1。
5−ブロモ−1−メチル−3−(5−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−2(1H)−オン189g
189f(740mg、2.0mmol)、オキセタン−3−オン(288mg、4.0mmol)、NaBH3CN(315mg、5.0mmol)及び塩化亜鉛(680mg、5.0mmol)のメタノール(60mL)中混合物を、50℃で5時間撹拌した。次いでこれを水でクエンチし、減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた抽出物を減圧下に濃縮して、粗製の189gを黄色固体として得(660mg、78%)、これを更には精製せずに次のステップに使用した。MS:[M+H]+423.1。
(4−(1−メチル−5−(5−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)ピラジン−2−イルアミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−(1−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)ピリジン−3−イル)メチルアセテート189h
還流冷却器を装着した50mLの丸底フラスコに、189g(180mg、0.43mmol)、3−(アセトキシメチル)−2−(1−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)ピリジン−4−イルボロン酸113i(165mg、0.43mmol)、Pd(dppf)Cl2(35mg、0.043mmol)、酢酸ナトリウム(71mg、0.86mmol)、K3PO4(194mg、0.86mmol)、アセトニトリル(10mL)及び水(0.5mL)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を100℃で3時間加熱した。この後、反応物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物を40:1ジクロロメタン/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、189hを黄色固体として得た(100mg、34%)。MS−ESI:[M+H]+680.3。
2−(3−(ヒドロキシメチル)−4−(1−メチル−5−(5−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)ピラジン−2−イルアミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)ピリジン−2−イル)−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−1(2H)−オン189
189h(90mg、0.13mmol)のi−プロパノール/THF(1:1、5mL)及び水(0.5mL)中溶液に、室温で水酸化リチウム(126mg、2.9mmol)を加えた。反応混合物を35℃で0.5時間撹拌した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を逆相分取HPLCで精製して、189(60mg、71%)を黄色固体として得た。MS-ESI: [M+H]+ 638.3. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.48 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.82 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.33 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.04-5.01 (m, 1H), 4.72-4.50 (m, 6H), 4.32-4.30 (m, 1H), 4.15-4.09 (m, 2H), 3.88-3.86 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.57-3.49 (m, 5H), 2.61-2.43 (m, 8H), 1.92-1.78 (m, 4H).
tert−ブチル3,3−ジメチル−4−(6−ニトロピリジン−3−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート190a
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した100mLの一口丸底フラスコに、5−ブロモ−2−ニトロピリジン(5.6g、28.0mmol)、tert−ブチル3,3−ジメチル−4−ピペラジン−1−カルボキシレート(3.0g、14.0mmol)、炭酸セシウム(9.1g、28mmol)及び1,4−ジオキサン(50mL)を仕込んだ。窒素を得られた溶液に30分間吹き込んだ後、Binap(870mg、1.4mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウム(0)(1.2g、1.4mmol)を加えた。反応混合物を吸引/アルゴンフラッシュの3回繰り返しに供し、120℃で24時間撹拌した。この後、反応物を室温に冷却し、濾過し、濾液を酢酸エチル(200mL)と水(50mL)との間で分配した。水層を分離し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を5:1石油エーテル/酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、190a(1.27g、27%)を得た。LCMS:[M+H]+337.2。
tert−ブチル4−(6−アミノピリジン−3−イル)−3,3−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレート190b
50mLの丸底フラスコを窒素でパージし、tert−ブチル3,3−ジメチル−4−(6−ニトロピリジン−3−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート190a(1100mg、3.2mmol)、炭素担持10%パラジウム(10%含水、110mg)及びメタノール(20mL)を仕込んだ。次いでこれを排気し、水素ガスを仕込み、室温で5時間撹拌した。水素を排気し、窒素をフラスコ中に仕込んだ。触媒を珪藻土濾過剤(セライト(登録商標)、Imerys Minerals California、Inc.)のパッドを通して濾別し、濾液を減圧下に濃縮して、190b(950mg、94%)を得た。LCMS:[M+H]+307.3
tert−ブチル4−(6−(5−ブロモ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)ピリジン−3−イル)−3,3−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレート190c
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した100mLの一口丸底フラスコに、tert−ブチル4−(6−アミノピリジン−3−イル)−3,3−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレート190b(950mg、3.1mmol)、3,5−ジブロモ−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(1240mg、4.6mmol)、1,4−ジオキサン(30mL)及び炭酸セシウム(2015mg、6.2mmol)を仕込んだ。窒素を得られた溶液に5分間吹き込んだ後、キサントホス(179mg、0.31mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(283mg、0.31mmol)を加えた。反応混合物を吸引/アルゴンフラッシュの3回繰り返しに供し、10時間加熱還流した。この後、反応物を室温に冷却し、濾過した。濾液を酢酸エチル(50mL)と水(10mL)との間で分配した。水層を分離し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を4:1石油エーテル/酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、190c(1.21g、79%)を得た。LCMS:[M+H]+492.1。
5−ブロモ−3−(5−(2,2−ジメチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン190d
tert−ブチル4−(6−(5−ブロモ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)ピリジン−3−イル)−3,3−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレート190c(1.19g、1.9mmol)のジクロロメタン(20mL)中溶液に、ジエチルエーテル中3M HCl(15mL)を加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌した。次いでこれを減圧下に濃縮して、190d(900mg、95%)を得た。LCMS:[M+H]+392.1。
5−ブロモ−3−(5−(2,2−ジメチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン190e
5−ブロモ−3−(5−(2,2−ジメチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−1−メチル−ピリジン−2(1H)−オン190d(900mg、2.3mmol)、オキセタン−3−オン(497mg、6.9mmol)、NaBH3CN(435mg、6.9mmol)及び塩化亜鉛(311mg、2.3mmol)のメタノール(30mL)中混合物を、50℃で4時間撹拌した。次いでこれを減圧下に濃縮した。水(10mL)を残留物に加え、混合物をクロロホルム(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を減圧下に濃縮した。残留物を50:1ジクロロメタン/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、190e(800mg、78%)を得た。LCMS: [M+H]+ 448.1. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.65 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.37-7.34 (m, 1H), 6.96 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.69-4.61 (m, 4H), 3.60 (s, 3H), 3.50-3.14 (m, 3H), 2.43-2.17 (m, 4H), 1.06 (s, 6H).
2−(4−クロロ−3−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−イル)−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−1(2H)−オン190f
4−クロロ−2−(1−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ−[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)ニコチンアルデヒド103b(1.0g、3.0mmol)のメタノール(30mL)中溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(380mg、9.0mmol)を10℃で加えた。反応混合物を30分間撹拌し、水(10mL)でクエンチした。次いでこれを減圧下に濃縮し、残留物をジクロロメタン(50mL)に溶解した。混合物を水(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に蒸発させて、190fを黄色固体として得た(900mg、90%)。MS−ESI:[M+H]+332。
(4−クロロ−2−(1−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)ピリジン−3−イル)メチルアセテート190g
2−(4−クロロ−3−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−イル)−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−1(2H)−オン190f(900mg、2.7mol)及びトリエチルアミン(900mg、9.0mol)のジクロロメタン(25mL)中混合物に、室温で撹拌しながら塩化アセチル(600mg、6.0mol)を滴下添加した。反応混合物を1時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、190gを白色固体として得た(950mg、94%)。MS−ESI:[M+H]+374。
(4−クロロ−2−(1−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)ピリジン−3−イル)メチルアセテート190h
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した100mLの一口丸底フラスコに、(4−クロロ−2−(1−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)ピリジン−3−イル)メチルアセテート190g(950mg、2.5mmol)、Pin2B2(4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(1.6g、2.0当量、5mmol)、Pd2(dba)3(230mg、0.1当量、0.25mmol)、X−phos(232mg、0.2当量、0.50mmol)、酢酸カリウム(735mg、3当量、7.5mmol)及びジオキサン(20mL)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を65℃で15時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を3:1石油エーテル/酢酸エチルで洗浄して、190hを黄色固体として得た(950mg、87%)。MS−ESI:[M+H]+383。
(4−(5−(5−(2,2−ジメチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−(1−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)ピリジン−3−イル)メチルアセテート190i
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した50mLの一口丸底フラスコに、5−ブロモ−3−(5−(2,2−ジメチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン190e(200mg、1.0当量、0.45mmol)、(2−(1−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−イル)メチルアセテート190h(345mg、2当量、0.90mmol)、PdCl2(dppf)(36mg、0.1当量、0.045mmol)、K3PO4(191mg、2当量、0.90mmol)、酢酸ナトリウム(74mg、2.0当量、0.90mmol)、アセトニトリル(15mL)及び水(0.1mL)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を90℃で2時間撹拌した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を50:1ジクロロメタン/エタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、190i(100mg、31%)を黄色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+707.4。
2−[4−[5−[[5−[2,2−ジメチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル]−2−ピリジル]アミノ]−1−メチル−6−オキソ−3−ピリジル]−3−(ヒドロキシメチル)−2−ピリジル]−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−1−オン190
磁気撹拌機を装着した50mLの一口丸底フラスコに、(4−(5−(5−(2,2−ジメチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−(1−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)ピリジン−3−イル)メチルアセテート190i(100mg、1当量、0.14mmol)、水酸化リチウム(54mg、10当量、1.4mmol)、i−プロパノール(3mL)、THF(3mL)及び水(2mL)を仕込んだ。混合物を30℃で1時間撹拌した。次いでこれを濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を逆相分取HPLCにより精製して、190を白色固体として得た(43mg、46%)。MS-ESI: [M+H]+ 665.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.51(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.42-7.40 (m, 1H), 7.35 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.98 (brs, 1H), 4.54 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.46-4.38 (m, 4H), 4.25-3.85 (m, 4H), 3.60 (s, 3H), 3.38-3.35 (m, 1H), 3.03-2.54 (m, 4H), 2.47 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.32-2.12 (m, 4H), 1.79-1.67 (m, 4H), 0.97 (s, 6H)
N−tert−ブチル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド191a
4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸(500g、2.75mol、1.0当量)及び塩化チオニル(655g、5.5mol、2.0当量)の混合物を、還流状態下3時間加熱した。減圧下に蒸留することにより、過剰の塩化チオニルを除去した。残留物をジクロロメタン(1.0L)中に溶解し、混合物の温度を10℃未満に維持するよう撹拌しながら、tert−ブチルアミン(402g、5.5mol、2.0当量)のジクロロメタン(500mL)中溶液を加えた。得られた溶液を25℃で16時間撹拌した。ほとんどの溶媒を減圧下に除去した。残留物を氷浴中で冷却し、2M KOH溶液を撹拌しながらゆっくり導入して、pHを11に調節した。懸濁液を濾過し、固体を採取し、水で3回洗浄し、真空乾固して、191aを白色固体として得た(580g、80%、2ステップで)。MS: [M+H]+ 238. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.02 (s, 1H), 5.77 (s, 1H), 2.65 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 2.47 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 1.74-1.70 (m, 4H), 1.35 (s, 9H).
N−tert−ブチル−3−(ジアゼニルメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ−[b]チオフェン−2−カルボキサミド191c
191a(100g、0.42mol、1.0当量)のTHF(500mL)中溶液を、アルゴン保護下−78℃でn−ブチルリチウム(672mL、THF中2.5M、1.68mol、4.0当量)にゆっくり加えた。混合物を2時間撹拌した。N,N−ジメチルホルムアミド(306g、4.2mol、10.0当量)を、温度を−78℃で維持しながら混合物に加えた。更に2.0時間後、反応混合物を−78℃でメタノール(500mL)を加えることによりクエンチした。これを室温で0.50時間撹拌して、191bをインサイチュで得た。次いで80%ヒドラジン水和物水溶液(131g、2.1mol)を加え、混合物を65℃で終夜還流した。有機溶媒を減圧下に除去した。残留物を濾過し、得られた黄色固体を水で洗浄した。固体を真空乾固して191cを得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。MS:[M+H]+280。
8−チア−4,5−ジアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−(9),2(7),3−トリエン−6−オン191d
N−tert−ブチル−3−(ジアゼニルメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド191c(40g、144mmol)のH2SO4(30%水溶液、3L)中混合物を、105℃で24時間還流した。次いでこれを濾過し、濾液をジクロロメタン(3×1L)で抽出した。合わせた抽出物をNa2SO4で脱水し、減圧下に蒸発させた。残留物を100:1ジクロロメタン/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、191dを白色固体として得た(9.0g、31%)。MS: [M+H]+ 207.1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.15 (s, 1H), 2.96-2.94 (m, 2H), 2.86-2.84 (m, 2H),1.96-1.94 (m, 4H).
(3S)−tert−ブチル3−メチル−4−(6−ニトロピリジン−3−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート191e
化合物101gに記載した手順に従い、(3S)−tert−ブチル3−メチルピペラジン−1−カルボキシレート(10.0g、50mmol)及び5−ブロモ−2−ニトロピリジン(10.5g、50mmol)を出発物として、191eを黄色固体として得た(8.05g、50%)。MS−ESI:[M+H]+323
(3S)−tert−ブチル4−(6−アミノピリジン−3−イル)−3−メチルピペラジン−1−カルボキシレート191f
化合物101hに記載した手順に従い、(3S)−tert−ブチル3−メチル−4−(6−ニトロピリジン−3−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート191e(5.8g、18mmol)を出発物として、191fを茶褐色固体として得た(4.9g、93%)。MS−ESI:[M+H]+293
(3S)−tert−ブチル−4−(6−(5−ブロモ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)ピリジン−3−イル)−3−メチルピペラジン−1−カルボキシレート191g
化合物101iに記載した手順に従い、(3S)−tert−ブチル−3−メチル−4−(6−ニトロピリジン−3−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート191f(4.0g、13.7mmol)及び3,5−ジブロモ−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(5.5g、20.6mmol)を出発物として、191gを黄色固体として得た(5.4g、83%)。MS−ESI:[M+H]+478
(3S)−5−ブロモ−1−メチル−3−(5−(2−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)ピリジン−2(1H)−オン191h
化合物101jに記載した手順に従い、(3S)−tert−ブチル4−(6−(5−ブロモ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)ピリジン−3−イル)−3−メチル−ピペラジン−1−カルボキシレート191g(3.1g、6.5mmol)を出発物として、191hを黄色固体として得た(2.3g、94%)。MS−ESI:[M+H]+378。
(S)−5−ブロモ−1−メチル−3−(5−(2−メチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)ピリジン−2(1H)−オン191i
(S)−5−ブロモ−1−メチル−3−(5−(2−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)ピリジン−2(1H)−オン191h(40.0g、106mmol)、オキセタン−3−オン(11.4g、159mmol)、NaBH3CN(10.0g、159mmol)及び塩化亜鉛(21.3g、159mmol)のメタノール(700mL)中混合物を、50℃で5時間撹拌した。混合物を水(100mL)に加え、減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタン(200mL×3)で抽出した。合わせた有機層を減圧下に濃縮し、残留物を40:1ジクロロメタン/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、191i(35g、73%)を得た。MS:[M+H]+434。
(3S)−1−メチル−3−(5−(2−メチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン191j
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した100mLの一口丸底フラスコに、(S)−tert−ブチル−4−(6−(5−ブロモ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)ピリジン−3−イル)−3−メチルピペラジン−1−カルボキシレート191i(1.0g、1.0当量、2.3mmol)、Pin2B2(1.46g、2.50当量、5.75mmol)、Pd2(dba)3(105mg、0.05当量、0.125mmol)、X−Phos(93mg、0.1当量、0.23mmol)、酢酸カリウム(676mg、3.0当量、6.9mmol)及びジオキサン(50mL)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を90℃で4時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を3:1石油エーテル/酢酸エチル(80mL)で洗浄して、191jを黄色固体として得た(1.0g、90%)。MS:[M+H]+482。
4−[1−メチル−5−({5−[(2S)−2−メチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル]ピリジン−2−イル}アミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル]−2−{6−オキソ−8−チア−4,5−ジアザ−トリシクロ[7.4.0.02,7]トリ−デカ−1(9),2(7),3−トリエン−5−イル}ピリジン−3−カルバルデヒド191k
還流冷却器を装着した50mLの丸底フラスコに、(S)−1−メチル−3−(5−(2−メチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン191j(168mg、0.35mmol)、4−クロロ−2−{6−オキソ−8−チア−4,5−ジアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3−トリエン−5−イル}ピリジン−3−カルバルデヒド124a(121mg、0.35mmol)、K3PO4(148mg、0.70mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)(13mg、0.0175mmol)、酢酸ナトリウム三水和物(95mg、0.70mmol)、水(6滴)、及びアセトニトリル(10mL)を仕込んだ。窒素を混合物に30分間吹き込んだ後、これをN2保護下100℃で1時間加熱した。LCMSによる反応混合物の分析は、所望の生成物に完全に転化していることを示した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタン(30mL)及び水(30mL)で希釈した。水層を分離し、ジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。暗色残留物をジクロロメタン/メタノール(80/1〜30/1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、191k(118mg、51%)を黄色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+665
5−[3−(ヒドロキシメチル)−4−[1−メチル−5−({5−[(2S)−2−メチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラ−ジン−1−イル]ピリジン−2−イル}アミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル]ピリジン−2−イル]−8−チア−4,5−ジアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3−トリエン−6−オン191
4−[1−メチル−5−({5−[(2S)−2−メチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル]ピリジン−2−イル}アミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル]−2−{6−オキソ−8−チア−4,5−ジアザトリシクロ−[7.4.0.02,7]−トリデカ−1(9),2(7),3−トリエン−5−イル}ピリジン−3−カルバルデヒド191k(118mg、0.18mmol)のメタノール/ジクロロメタン(10/10mL)中溶液に、NaBH4(21mg、0.54mmol)を室温で加えた。反応物を1時間撹拌した後、LCMSは、反応が完結していることを示した。次いで混合物を水(20mL)中に注ぎ入れ、減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタン(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物固体を逆相分取HPLCにより精製して、191(71mg、60%)を白色固体として得た。MS-ESI: [M+H]+ 667. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.48-8.46 (m, 2H), 7.86 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 3.0, 9.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.86-4.85 (m, 1H), 4.58-4.55 (m, 2H), 4.48-4.46 (m, 2H), 4.42-4.40 (m, 2H), 3.65-3.64 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.41-3.99 (m, 1H), 3.05-3.04 (m, 1H), 2.97-2.95 (m, 3H), 2.87-2.86 (m, 2H), 2.52-2.51 (m, 1H), 2.34-2.32 (m, 2H), 2.21-2.20 (m, 1H), 1.89-1.87 (m, 4H), 0.94 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
メチル1−ホルミル−5,6,7,8−テトラヒドロインドリジン−2−カルボキシレート192a
磁気撹拌機を装着した100mLの丸底フラスコを窒素でパージし、無水ジクロロエタン(10mL)及び無水DMF(0.7mL、9.0mmol)を仕込んだ。反応混合物を0℃に冷却し、反応温度を0℃と10℃の間に維持しながら、オキシ塩化リン(0.7mL、7.3mmol)を2分かけて加えた。冷却浴を除去し、反応物を室温で1時間撹拌した。メチル5,6,7,8−テトラヒドロインドリジン−2−カルボキシレート112a(1.0g、5.6mmol)のアセトニトリル(10mL)中溶液を加え、混合物を室温で更に3時間撹拌した。この後、溶媒を減圧下に濃縮し、油状残留物を飽和NaHCO3水溶液(20mL)に溶解した。水層を酢酸エチル(3×70mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、減圧下に蒸発させた。残留物を1:1酢酸エチル/石油エーテルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、192aを白色固体として得た(406mg、33%)。MS: (M+H)+ 208.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.29 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 3.99 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.95 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.90-1.85 (m, 2H), 1.78-1.74 (m, 2H).
7,8,9,10−テトラヒドロピリダジノ[4,5−a]インドリジン−4(3H)−オン192b
100mLの一口丸底フラスコに、ヒドラジニウムヒドロキシド(20mL)、メチル1−ホルミル−5,6,7,8−テトラヒドロインドリジン−2−カルボキシレート192a(2.5g、12.0mmol)を仕込んだ。反応混合物を100℃で4時間加熱した。この後、反応物を室温に冷却し、濾過して、192bを黄色固体として得た(1.9g、83%)。MS: (M+H)+ 190.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.44 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 4.18 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.98-1.93 (m, 2H), 1.87-1.82 (m, 2H).
4−クロロ−2−(4−オキソ−7,8,9,10−テトラヒドロピリダジノ[4,5−a]インドリジン−3(4H)−イル)ニコチンアルデヒド192c
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した100mLの一口丸底フラスコに、1,4−ジオキサン(50mL)、炭酸カリウム(1.5g、10.6mmol)、7,8,9,10−テトラヒドロピリダジノ[4,5−a]インドリジン−4(3H)−オン192b(1.0g、5.3mmol)及び2−ブロモ−4−クロロニコチンアルデヒド(3.5g、15.9mmol)を仕込んだ。窒素を得られた混合物に30分間吹き込んだ後、臭化銅(I)(75.0mg、0.53mmol)及びサルコシン(47.0mg、0.53mmol)を加え、反応混合物を95℃で12時間加熱した。この後、反応物を室温に冷却し、濾過した。濾液を塩化メチレン(60mL)と水(40mL)との間で分配した。水層を分離し、塩化メチレン(3×70mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を10:1酢酸エチル/石油エーテルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、192cを茶褐色固体として得た(521mg、30%)。MS−ESI:[M+H]+329.2。
(S)−4−(1−メチル−5−(5−(2−メチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−(4−オキソ−7,8,9,10−テトラヒドロピリダジノ[4,5−a]インドリジン−3(4H)−イル)ニコチンアルデヒド192d
還流冷却器を装着した100mLの丸底フラスコに、4−クロロ−2−(4−オキソ−7,8,9,10−テトラヒドロピリダジノ[4,5−a]インドリジン−3(4H)−イル)ニコチンアルデヒド192c(196mg、0.60mmol)、(S)−1−メチル−3−(5−(2−メチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン191j(290mg、0.60mmol)、酢酸ナトリウム(100mg、1.2mmol)、K3PO4(320mg、1.2mmol)、PdCl2(dppf)(50mg、0.060mmol)、アセトニトリル(25mL)及び水(1mL)を仕込んだ。窒素を混合物に30分間吹き込んだ後、これをN2保護下100℃で3時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下に蒸発させた。残留物を20:1塩化メチレン/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、192d(173mg、44%)を茶褐色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+648.4。
3−[3−(ヒドロキシメチル)−4−[1−メチル−5−[[5−[(2S)−2−メチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル]−2−ピリジル]アミノ]−6−オキソ−3−ピリジル]−2−ピリジル]−7,8,9,10−テトラヒドロピリダジノ[4,5−a]インドリジン−4−オン192
192d(160mg、0.25mmol)のMeOH(20mL)中溶液に、NaBH4(28mg、0.75mmol)を加えた。混合物を20℃で2時間撹拌し、減圧下に蒸発させた。残留物を逆相分取HPLCにより精製して、192(97mg、60%)を黄色固体として得た。MS-ESI: [M+H]+ 650.4. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.86 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.51 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.38-7.36 (m, 1H), 7.25 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.57-4.54 (m, 2H), 4.48-4.46 (m, 1H), 4.43-4.41 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.25-4.21 (m, 2H), 3.69-3.66 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.42-3.37 (m, 1H), 3.11-3.07 (m, 1H), 3.06-3.04 (m, 2H), 2.97-2.92 (m, 1H), 2.55-2.53 (m, 1H), 2.35-2.29 (m, 2H), 2.19-2.17 (m, 1H), 2.04-1.96 (m, 2H), 1.93-1.85 (m, 2H), 0.93 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
メチル2−(ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル)アクリレート193a
250mLの一口丸底フラスコに、クロロホルム(100mL)、ピコリンアルデヒド(10.7g、0.10mol)、アクリル酸メチル(8.60g、0.10mol)及び1,4−ジアザ−ビシクロ[2.2.2]オクタン(0.560g、5.00mmol)を仕込んだ。反応混合物を室温で48時間撹拌した。この後、反応物を減圧下に濃縮し、残留物を3:1石油エーテル/酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、193aを暗黄色油状物として得た(11.6g、60%)。MS-ESI: (M+H)+ 194.2. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.54 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.69-7.66 (m, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22-7.20 (m, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.62 (s, 1H), 4.85 (s, 1H), 3.74 (s, 3H).
メチルインドリジン−2−カルボキシレート193b
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した250mLの一口丸底フラスコに、無水酢酸(80mL)及び193a(6.68g、34.6mmol)を仕込んだ。反応混合物を窒素下4時間加熱還流した。この後、反応物を室温に冷却し、氷(100g)と飽和重炭酸ナトリウム水溶液(200mL)との混合物上に注ぎ入れ、1時間撹拌した。得られた溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、塩化メチレン(3×200mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を10:1石油エーテル/酢酸エチル(10:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、193bを白色固体として得た(2.1g、35%)。MS-ESI: (M+H)+ 176.2. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.86-7.84 (m, 1H), 7.79 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.36-7.34 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.70-6.66 (m, 1H), 6.55-6.51 (m, 1H), 3.88 (s, 3H).
メチル5,6,7,8−テトラヒドロインドリジン−2−カルボキシレート193c
250mLの丸底フラスコを窒素でパージし、193b(2.0g、11.4mmol)、炭素担持10%パラジウム(50%含水、200mg)及びメタノール(50mL)を仕込んだ。これを排気し、水素ガスを仕込み、5atmの水素下室温で8時間撹拌した。次いで水素を排気し、窒素をフラスコ中に仕込んだ。触媒をセライト(登録商標)のパッドを通して濾別し、濾液を減圧下に濃縮して、193cを白色固体として得た(1.1g、81%)。MS-ESI: [M+H]+ 180.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.25 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 3.93 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.67 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.87-1.83 (m, 2H), 1.75-1.70 (m, 2H).
メチル3−ホルミル−5,6,7,8−テトラヒドロインドリジン−2−カルボキシレート193d
磁気撹拌機を装着した100mLの丸底フラスコを窒素でパージし、無水ジクロロエタン(20mL)及び無水DMF(0.70mL、9.0mmol)を仕込んだ。反応温度を0℃と10℃の間に維持しながら、混合物に0℃でオキシ塩化リン(0.70mL、7.3mmol)を2分かけて加えた。冷却浴を除去し、反応物を室温で1時間撹拌した。193c(1.0g、5.6mmol)のアセトニトリル(10mL)中溶液を加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。この後、これを減圧下に濃縮した。油状残留物を飽和NaHCO3水溶液(20mL)に溶解し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(50mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、減圧下に蒸発させた。残留物を1:5酢酸エチル/石油エーテルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、193dを白色固体として得た(703mg、58%)。MS-ESI: (M+H)+ 208.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.14 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.27 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.78 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.94-1.85 (m, 2H), 1.78-1.69 (m, 2H).
6,7,8,9−テトラヒドロピリダジノ[4,5−b]インドリジン−1(2H)−オン193e
還流冷却器を装着した100mLの一口丸底フラスコに、193d(600mg、2.9mmol)及びヒドラジン水和物(20mL)を仕込んだ。反応混合物を100℃で4時間加熱した。この後、反応物を室温に冷却し、濾過して、193eを黄色固体として得た(413mg、75%)。MS-ESI: (M+H)+ 190.1. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.17 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.16 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.00-1.96 (m, 2H), 1.84-1.79 (m, 2H).
4−クロロ−2−(1−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロピリダジノ[4,5−b]インドリジン−2(1H)−イル)ニコチンアルデヒド193f
還流冷却器を装着した100mLの一口丸底フラスコに、1,4−ジオキサン(40mL)、193e(800mg、3.6mmol)、2−ブロモ−4−クロロニコチンアルデヒド(2.8g、12.6mmol)及び炭酸カリウム(1.2g、8.4mmol)を仕込んだ。窒素を得られた混合物に30分間吹き込んだ後、ヨウ化銅(I)(800mg、4.2mmol)及び4,7−ジメトキシ−1,10−フェナントロリン(1.0g、4.2mmol)を加え、反応混合物を90℃で12時間加熱した。この後、反応物を室温に冷却し、濾過した。濾液を塩化メチレン(60mL)と水(40mL)との間で分配した。水層を分離し、塩化メチレン(3×40mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を1:1酢酸エチル/石油エーテルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、193fを茶褐色固体として得た(513mg、収率37%)。MS−ESI:[M+H]+329.1。
(S)−4−(1−メチル−5−(5−(2−メチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)−ピリジン−2−イル−アミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−(1−オキソ−6,7,8,9テトラヒドロ−ピリダジノ[4,5−b]インドリジン−2(1H)−イル)ニコチンアルデヒド193g
還流冷却器を装着した100mLの丸底フラスコに、193f(200mg、0.61mmol)、191j(293mg、0.60mmol)、酢酸ナトリウム(98mg、1.2mmol)、K3PO4(254mg、1.2mmol)、PdCl2(dppf)(50mg、0.060mmol)、アセトニトリル(25mL)及び水(1mL)を仕込んだ。窒素を混合物に30分間吹き込んだ後、これを100℃で3時間加熱した。混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物を25:1塩化メチレン/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、193g(206mg、53%)を茶褐色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+648.3。
2−[3−(ヒドロキシメチル)−4−[1−メチル−5−[[5−[(2S)−2−メチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル]−2−ピリジル]アミノ]−6−オキソ−3−ピリジル]−2−ピリジル]−6,7,8,9−テトラヒドロピリダジノ[4,5−b]インドリジン−1−オン193
193g(180mg、0.28mmol)のメタノール(20mL)中溶液に、NaBH4(32mg、0.84mmol)を加えた。混合物を20℃で2時間撹拌し、水でクエンチした。次いでこれを減圧下に蒸発させ、残留物を逆相分取HPLCにより精製して、193(140mg、78%)を灰白色固体として得た。MS-ESI: [M+H] + 650.4. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.85 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.52-7.50 (m, 2H), 7.38-7.36 (m, 1H), 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.72 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.57-4.54 (m, 2H), 4.47 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.41 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.33-4.29 (m, 2H), 4.28-4.25 (m, 2H), 3.71-3.65 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.41-3.77 (m, 1H), 3.10-3.08 (m, 1H), 2.98-2.90 (m, 3H), 2.57-2.52 (m, 1H), 2.35-2.30 (m, 2H), 2.18-2.16 (m, 1H), 2.06-2.0 (m, 2H), 1.89-1.82 (m, 2H), 0.93 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
1−メチル−3−(ピラジン−2−イルアミノ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン194a
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した250mLの一口丸底フラスコに、5−ブロモ−1−メチル−3−(ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−2(1H)−オン142a(600mg、2.0mmol)、Pin2B2(2.54g、10mmol)、Pd2(dba)3(100mg、0.10mmol)、X−phos(100mg、0.20mmol)、酢酸カリウム(600mg、6.0mmol)及びジオキサン(80mL)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を65℃で16時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を石油エーテルで洗浄して、194aを黄色固体として得た(粗生成物)(1.0g、LCMS純度:70%)。MS−ESI:[M+H]+329.4。
4−{1−メチル−6−オキソ−5−[(ピラジン−2−イル)アミノ]−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル}−2−{6−オキソ−8−チア−4,5−ジアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3−トリエン−5−イル}ピリジン−3−カルバルデヒド194b
還流冷却器を装着した100mLの一口丸底フラスコに、4−クロロ−2−{6−オキソ−8−チア−4,5−ジアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3−トリエン−5−イル}ピリジン−3−カルバルデヒド124a(345mg、1.0mmol)、194a(659mg、2.0mmol)、Pd(dppf)Cl2(50mg、0.050mmol)、K3PO4(450mg、2.0mmol)、酢酸ナトリウム三水和物(300mg、2.0mmol)、水(6滴)及び、アセトニトリル(40mL)を仕込んだ。系を排気し、N2で再充填した。反応混合物を100℃で2時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を25:1ジクロロメタン/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、194b(250mg、49%)を黄茶褐色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+512.3。
3−[3−(ヒドロキシメチル)−4−[1−メチル−6−オキソ−5−(ピラジン−2−イルアミノ)−3−ピリジル]−2−ピリジル]−6,7,8,9−テトラヒドロベンゾチオフェノ[2,3−d]ピリダジン−4−オン194
194b(200mg、0.4mmol)及びNaBH4(48mg、1.2mmol)のメタノール(20mL)中混合物を、30℃で2時間撹拌した。混合物を水(5mL)でクエンチし、減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を減圧下に濃縮し、残留物を逆相分取HPLCにより精製して、194(60mg、30%)を白色固体として得た。MS-ESI: [M+H]+ 514.2. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.78 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.04 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 5 Hz, 1H), 4.44-4.37 (m, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.01-2.99 (m, 2H), 2.88-2.86 (m, 2H), 2.01-1.96 (m, 4H).
エチル4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−2−カルボキシレート195a
エチル3−(2−クロロシクロヘキサ−1−エニル)アクリレート(21.4g、100mmol)のDMSO(100mL)中混合物に、アジ化ナトリウム(9.75g、150mmol)を加えた。反応混合物を105℃で4時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を氷水中に注ぎ入れた。得られた沈殿物を濾取して、195a(18.0g、93.3%)を得た。MS−ESI:[M+H]+194。
エチル1−(2,2−ジエトキシエチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−2−カルボキシレート195b
NaH(1.44g、60.2mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(30mL)中懸濁液に、195a(5.80g、30.1mmol)を0℃でゆっくり加えた。得られた混合物を室温で0.5時間撹拌し、続いて2−ブロモ−1,1−ジエトキシエタン(11.9g、60.2mmol)を加えた。反応物を70℃で30時間加熱し、水(100mL)でクエンチした。次いで混合物を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機相を減圧下に濃縮し、残留物を40:1石油エーテル/酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、195b(4.7g、51%)を得た。MS-ESI: [M-EtOH+H]+ 264. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 6.65 (s, 1H), 4.59 (t, J =5.0 Hz, 1H), 4.17-4.16 (m, 4H), 3.59-3.57 (m, 2H), 3.27-3.26 (m, 2H), 2.61 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.51 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.73-1.71 (m, 2H), 1.63-1.61 (m, 2H), 1.25 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 1.02 (t, J = 7.0 Hz, 6H).
1−(2,2−ジエトキシエチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−2−カルボン酸195c
195b(4.7g、15.2mmol)のエタノール(20mL)、テトラヒドロフラン(20mL)及び水(30mL)の混合溶媒中混合物に、水酸化ナトリウム(3.0g、75.0mmol)を加えた。反応物を75℃で2日間加熱し、減圧下に濃縮した。残留物を水に懸濁し、希薄クエン酸水溶液で中和した。混合物を酢酸エチル(3×100mL)で抽出し、合わせた有機相を減圧下に濃縮して、195c(3.32g、78%)を得た。MS−ESI:[M−EtOH+H]+236。
1−(2,2−ジエトキシエチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−2−カルボキサミド195d
195c(2.8g、10.0mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(30mL)中混合物に、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)(5.7g、15.0mmol)、Et3N(1.5g、15.0mmol)及びDMAP(128mg、1.0mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。飽和水酸化アンモニウム(30mL)を加え、得られた混合物を更に2時間撹拌した。次いでこれを水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機相を減圧下に濃縮し、残留物を石油エーテル/酢酸エチル(6:1〜3:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、195d(2.7g、96%)を得た。MS-ESI: [M-EtOH+H]+ 235. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.35 (bs, 1H), 6.70 (bs, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.60 (t, J =5.5 Hz, 1H), 4.18 (d, J =4.0 Hz, 2H), 3.57-3.56 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 2.57 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.40 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.71 (t, J =5.0 Hz, 2H), 1.64 (t, J =5.0 Hz, 2H), 1.01 (t, J = 7.0 Hz, 6H).
6,7,8,9−テトラヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−1(2H)−オン195e
195d(2.7g、9.6mmol)及び酢酸(10mL)の混合物を、110℃で2時間加熱した。混合物を室温に冷却し、炭酸ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機相を減圧下に濃縮して、195eを黄色固体として得た(1.6g、88%)。MS-ESI: [M+H]+ 189.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.28 (s, 1H), 7.02 (d, J =5.5 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H),, 6.52 (pt, J =5.5 Hz,1H), 2.66 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.83-1.82 (m, 2H), 1.73-1.72 (m, 2H).
4−クロロ−2−(1−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)ニコチンアルデヒド195f
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した100mLの一口丸底フラスコに、1,4−ジオキサン(15mL)、2−ブロモ−4−クロロニコチンアルデヒド103a(503mg、2.28mmol)、195e(142mg、0.76mmol)、炭酸セシウム(490mg、1.5mmol)、CuI(143mg、0.76mmol)及び4,7−ジメトキシ−1,10−フェナントロリン(127mg、0.52mmol)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を80℃で10時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液をブラインで洗浄し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を1:4酢酸エチル/石油エーテルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、195f(160mg、65%)を黄色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+328。
2−(3−(ホルミル)−4−(1−メチル−5−(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)ピリジン−2−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−ピラジノ[1,2−a]インドール−1(2H)−オン195g
還流冷却器を装着した50mLの一口丸底フラスコに、195f(130mg、0.40mmol)、1−メチル−3−(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ)−5−(4,4,5,5−テトラ−メチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン135a(154mg、0.40mmol)、Pd(dppf)Cl2(29mg、0.040mmol)、K3PO4(170mg、0.80mmol)、酢酸ナトリウム(66mg、0.80mmol)、水(6滴)、及びアセトニトリル(10mL)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を2時間加熱還流した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を30:1ジクロロメタン/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、195gを黄色固体として得た(120mg、54%)。MS−ESI:[M+H]+551.2
2−[3−(ヒドロキシメチル)−4−[1−メチル−5−[(5−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)アミノ]−6−オキソ−3−ピリジル]−2−ピリジル]−6,7,8,9−テトラヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−1−オン195
195g(120mg、0.22mmol)のメタノール(5mL)中溶液に、0℃で水素化ホウ素ナトリウム(25mg、0.66mmol)を加えた。反応混合物を30分間撹拌した。次いでこれを水(1.0mL)でクエンチし、減圧下に濃縮した。残留物を逆相分取HPLCにより精製して、195(70mg、58%)を得た。MS-ESI: [M+H]+ 553.3. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.56 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.97 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.08-5.06 (m, 1H), 4.51-4.49 (m, 1H), 4.36-4.34 (m, 1H), 4.14-4.05 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.62-3.60 (m, 2H), 2.91-2.89 (m, 2H), 2.75-2.70 (m, 4H), 2.49 (s, 3H), 1.97-1.95 (m, 2H), 1.86-1.84 (m, 2H).
2−シクロプロピルピリミジン−4−アミン196a
シクロプロピルカルバミジン塩酸塩(1.0g、8.3mmol)をエタノール(25mL)及びトリエチルアミン(1.26g、12.5mmol)に溶解し、続いて2−クロロアクリロ−ニトリル(870mg、10mmol)を加えた。得られたオレンジ黄色溶液を1時間還流した。混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を真空で濃縮し、残留物を逆相Combiflashにより精製して、196a(300mg、27%)を薄茶褐色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+136
5−ブロモ−3−(2−シクロプロピルピリミジン−4−イルアミノ)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン196b
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した100mLの一口丸底フラスコに、196a(300mg、2.22mmol)、3,5−ジブロモ−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(593mg、2.22mmol)及び炭酸セシウム(1.45g、4.44mmol)を仕込んだ。窒素を懸濁液に30分間吹き込んだ後、キサントホス(127mg、0.22mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(100mg、0.11mmol)を加えた。系を吸引/アルゴンフラッシュの3回繰り返しに供し、5時間加熱還流した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。固体をジクロロメタン(2×50mL)で洗浄した。合わせた濾液を減圧下に濃縮し、残留物をアセトニトリル(5mL)で洗浄して、196b(420mg、59%)を黄色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+321
3−(2−シクロプロピルピリミジン−4−イルアミノ)−1−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン196c
磁気撹拌機及び冷却器を装着した100mLの一口丸底フラスコに、196b(380mg、1.2mmol)、Pin2B2(1.5g、5.9mmol)、Pd2(dba)3(55mg、0.060mmol)、X−phos(57mg、0.060mmol)、酢酸カリウム(350mg、3.6mmol)及び1,4−ジオキサン(20mL)を仕込んだ。反応混合物を吸引/アルゴンフラッシュの3回繰り返しに供し、60℃で15時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を石油エーテルで洗浄して、196c(410mg、94%)を黄色固体として得、これを更には精製せずに次のステップに直接使用した。MS−ESI:[M+H]+369
4−{5−[(2−シクロプロピルピリジン−4−イル)アミノ]−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル}−2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}ピリジン−3−カルバルデヒド196d
還流冷却器を装着した50mLの丸底フラスコに、196c(258mg、0.70mmol)、4−クロロ−2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}ピリジン−3−カルバルデヒド108a(240mg、0.70mmol)、K3PO4(297mg、1.4mmol)、酢酸ナトリウム(190mg、1.4mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)(29mg、0.035mmol)、アセトニトリル(10mL)及び水(0.5mL)を仕込んだ。窒素を混合物に30分間吹き込んだ後、これをN2保護下100℃で1時間加熱した。LCMSによる反応物の分析は、所望の生成物に完全に転化していることを示した。混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン(20mL)及び水(20mL)で希釈した。水層を分離し、ジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。暗色残留物をジクロロメタン/メタノール(80/1〜30/1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、196d(220mg、57%)を黄色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+549
3−[4−[5−[(2−シクロプロピルピリミジン−4−イル)アミノ]−1−メチル−6−オキソ−3−ピリジル]−3−(ヒドロキシメチル)−2−ピリジル]−7,7−ジメチル−1,2,6,8−テトラヒドロシクロペンタ[3,4]ピロロ[3,5−b]ピラジン−4−オン196
196d(200mg、0.36mmol)のメタノール/ジクロロメタン(5/5mL)中溶液に、NaBH4(42mg、1.1mmol)を室温で加えた。反応物を1時間撹拌した後、LCMSは、反応が完結していることを示した。混合物を減圧下に濃縮し、水(10mL)を残留物に加えた。次いでこれをジクロロメタン(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製して、196(135mg、68%)を白色固体として得た。MS-ESI: [M+H]+ 551. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.84 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.38 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.52 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.22-5.19 (m, 1H), 4.72-4.69 (m, 1H), 4.56-4.54 (m, 1H), 4.31 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.94-3.91 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.58 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.53 (s, 2H), 2.18-2.13 (m, 1H), 1.29 (s, 6H), 1.16-1.13 (m, 1H), 1.06-0.95 (m, 3H).
tert−ブチル4−(5−ニトロピリジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート197a
2−ブロモ−5−ニトロピリジン(5.0g、24.6mmol)、tert−ブチルピペラジン−1−カルボキシレート(13.8g、74.2mmol)、アセトニトリル(150mL)の混合物を、還流状態で2.5時間撹拌した。反応が完結した後、溶媒を減圧下に除去して、197aを黄色固体として得た(4.1g、54%)。MS−ESI:[M+H]+309。
tert−ブチル4−(5−アミノピリジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート197b
250mLの丸底フラスコを窒素でパージし、197a(4.0g、13.0mmol)、炭素担持10%パラジウム(10%含水、500mg)及びメタノール(130mL)を仕込んだ。フラスコを排気し、水素ガスを仕込み、室温で15時間撹拌した。次いで水素を排気し、窒素をフラスコに仕込んだ。触媒をセライト(登録商標)のパッドを通して濾別し、濾液を減圧下に濃縮して、197b(3.3g、91%)を得た。MS−ESI:[M+H]+279
tert−ブチル4−(5−(6−ブロモ−4−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート197c
197b(500mg、1.8mmol)、3,5−ジブロモ−1−メチルピラジン−2(1H)−オン(530mg、2.0mmol)、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(1.5mL、0.90mmol)及びプロパン−2−オール(20mL)の混合物を、100℃で15時間撹拌した。反応が完結した後、溶媒を減圧下に除去して、197cを茶褐色固体として得た(375mg、45%)。MS−ESI:[M+H]+465。
5−ブロモ−1−メチル−3−(6−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イルアミノ)−ピラジン−2(1H)−オン197d
197c(500mg、1.08mmol)のジクロロメタン(10mL)中溶液に、4.0M HCl/ジオキサン(10mL)を加えた。反応混合物を室温で5時間撹拌した。次いでこれを減圧下に濃縮して、197d(358mg、91%)を得た。MS−ESI:[M+H]+365。
5−ブロモ−1−メチル−3−(6−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イルアミノ)ピラジン−2(1H)−オン197e
197d(0.75g、2.1mmol)、オキセタン−3−オン(0.24mL、4.2mmol)、NaBH3CN(0.32g、5.1mmol)及び塩化亜鉛/ジエチルエーテル(5.1mL、5.1mmol)のメタノール(30mL)中混合物を、50℃で5時間撹拌した。固体を濾別し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を10:1ジクロロメタン/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、197e(550mg、64%)を得た。MS−ESI:[M+H]+421。
(4−(4−メチル−6−(6−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イルアミノ)−5−オキソ−4,5−ジヒドロピラジン−2−イル)−2−(1−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)ピリジン−3−イル)メチルアセテート197f
還流冷却器を装着した丸底フラスコに、197e(200mg、0.48mmol)、3−(アセトキシメチル)−2−(1−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)ピリジン−4−イルボロン酸113i(364mg、0.95mmol)、PdCl2(dppf)(40mg、0.049mmol)、K3PO43H2O(250mg、0.95mmol)、酢酸ナトリウム(80mg、0.95mmol)、アセトニトリル(10mL)及び水(0.5mL)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を80℃で3時間加熱した。次いでこれを濾過し、濾液を真空で蒸発させた。残留物を1:20メタノール/ジクロロメタンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、197fを赤色固体として得た(230mg、70%)。MS−ESI:[M+H]+680
2−[3−(ヒドロキシメチル)−4−[4−メチル−6−[[6−[4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル]−3−ピリジル]アミノ]−5−オキソ−ピラジン−2−イル]−2−ピリジル]−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−1−オン197
197f(200mg、0.30mmol)及び水酸化リチウム(70mg、3.0mmol)のTHF(9mL)、i−プロパノール(6mL)、及び水(1mL)中混合物を、室温で0.5時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、水(4mL)で希釈した。次いでこれをジクロロメタン(2×10mL)で抽出し、合わせたジクロロメタン抽出物を減圧下に濃縮した。残留物を逆相分取HPLCで精製して、197(59mg、30%)を黄色固体として得た。MS-ESI: [M+H]+ 638. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.30 (s, 1 H), 8.70 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 8.49 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 8.14-8.11 (m, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.55 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 6.82 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 6.58 (s, 1 H), 4.93 (t, J = 5.5 Hz, 1 H), 4.60-4.54 (m, 3 H), 4.48-4.42 (m, 3 H), 4.26-4.08 (m, 3 H), 3.86 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 3.54 (s, 3 H), 3.44-3.40 (m, 重複, 5 H), 2.66-2.53 (m, 2 H), 2.46-2.47 (m, 2 H), 2.35-2.33 (m, 4 H), 1.80-1.68 (m, 4 H).
4−(1−メチル−5−(5−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−(4−オキソ−7,8,9,10−テトラヒドロピリダジノ[4,5−a]インドリジン−3(4H)−イル)ニコチンアルデヒド198a
還流冷却器を装着した50mLの丸底フラスコに、4−クロロ−2−(4−オキソ−7,8,9,10−テトラヒドロピリダジノ[4,5−a]インドリジン−3(4H)−イル)ニコチンアルデヒド192c(118mg、0.36mmol)、1−メチル−3−(5−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル−アミノ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン101l(171mg、0.36mmol)、Na2CO3(78mg、0.72mmol)、Pd(dppf)Cl2(30mg、0.036mmol)、DMF(10mL)及び水(1mL)を仕込んだ。窒素を混合物に30分間吹き込んだ後、これをN2保護下50℃で10時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、減圧下に蒸発させた。残留物を20:1ジクロロメタン/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、198a(93mg、40%)を茶褐色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+634.3。
3−[3−(ヒドロキシメチル)−4−[1−メチル−5−[[5−[4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル]−2−ピリジル]アミノ]−6−オキソ−3−ピリジル]−2−ピリジル]−7,8,9,10−テトラヒドロピリダジノ[4,5−a]インドリジン−4−オン198
198a(80mg、0.13mmol)のメタノール(4mL)中溶液に、NaBH4(14mg、0.39mmol)を加えた。混合物を20℃で2時間撹拌した。次いでこれを減圧下に蒸発させ、残留物を逆相分取HPLCにより精製して、198(38mg、43%)を灰白色固体として得た。MS-ESI: [M+H]+ 636.4. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.88 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.39-7.36 (m, 1H), 7.25-7.23 (m, 1H), 4.67 (bs, 1H), 4.55 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.46 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.33-4.31 (m, 2H), 4.26-4.20 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.46-3.41 (m, 1H), 3.09-3.03 (m, 6H), 2.39-2.37 (m, 4H), 2.04-1.96 (m, 2H), 1.93-1.86 (m, 2H).
イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン199a
ピリミジン−2,4−ジアミン(3.0g、0.027mol)のエタノール(90mL)及びNaHCO3水溶液(2M、20mL)中溶液に、2−クロロアセトアルデヒド(4.3g、0.055mol)を加えた。混合物を70℃で終夜撹拌した。TLCは、出発物が消失していることを示した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を減圧下に濃縮し、残留物を1:5石油エーテル/酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、199aを白色固体として得た(2.2g、60%)。MS:[M+H]+135.1。
5−ブロモ−3−(イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−イルアミノ)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン199b
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した250mLの丸底フラスコに、199a(2.2g、16.4mmol)、3,5−ジブロモ−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(8.77g、32.8mmol)、Pd2dba3(1.5g、1.64mmol)、キサントホス(1.88g、3.28mmol)、Cs2CO3(10.7g.32.8mmol)及び1,4−ジオキサン(150mL)を仕込んだ。系を排気し、次いでN2で再充填した。次いでこれを3時間加熱還流した。反応が完結した後、混合物を濾別し、固体をメタノール(60mL)で洗浄した。合わせた濾液を減圧下に蒸発させ、残留物を20:1ジクロロメタン/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、199bを薄緑色固体として得た(1.63g、31%)。MS:[M+H]+320.1
10−[4−クロロ−3−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−イル]−4,4−ジメチル−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−9−オン199c
磁気撹拌機を装着した250mLの一口丸底フラスコに、4−クロロ−2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}ピリジン−3−カルバルデヒド108a(9.0g、26.1mmol、1.0当量)、メタノール(50mL)、ジクロロメタン(30mL)及びNaBH4(5.95g、156.6mmol、5.0当量)を0℃で仕込んだ。反応混合物を1時間撹拌した。反応が完結した後、反応物を水でクエンチし、減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を1:4酢酸エチル/石油エーテルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、199cを白色固体として得た(7.0g、77%)。MS−ESI:[M+H]+345.9。
(4−クロロ−2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ−[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}ピリジン−3−イル)メチルアセテート199d
磁気撹拌機を装着した250mLの一口丸底フラスコに、199c(7.0g、20.2mmol、1.0当量)、トリエチルアミン(4.08g、40.4mmol、2.0当量)及びTHF(50mL)を仕込んだ。混合物に、塩化アセチル(2.36g、30.3mmol、1.5当量)のTHF(20mL)中溶液を滴下添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応が完結した後、これを氷水でクエンチし、減圧下に蒸発させた。残留物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を1:8酢酸エチル/石油で洗浄して、199dを白色固体として得た(5.9g、76%)。MS−ESI:[M+H]+388.3。
{3−[(アセチルオキシ)メチル]−2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}ピリジン−4−イル}ボロン酸199e
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した250mLの一口丸底フラスコに、199d(4.5g、1.0当量、11.6mmol)、Pin2B2(7.38g、2.5当量、29.0mmol)、PdCl2(dppf)(473mg、0.05当量、0.58mmol)、x−phos(470mg、0.1当量、1.16mmol)、酢酸カリウム(3.41g、3.0当量、34.8mmol)及びジオキサン(100mL)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を65℃で4時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、粗製の199eを赤茶褐色液体として得た(4.0g、純度:65%)。MS−ESI:[M+H]+398.3。
(2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}−4−[5−({イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−イル}アミノ)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル]ピリジン−3−イル)メチルアセテート199f
還流冷却器を装着した100mLの一口丸底フラスコに、199b(500mg、1.5mmol)、{3−[(アセチルオキシ)メチル]−2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリ−シクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}ピリジン−4−イル}ボロン酸199e(1200mg、3.0mmol)、Pd(dppf)Cl2(65mg、0.075mmol)、K3PO4(650mg、3.0mmol)、酢酸ナトリウム三水和物(420mg、3.0mmol)、水(6滴)、及びアセトニトリル(20mL)を仕込んだ。系を排気し、N2で再充填した。反応混合物を100℃で2時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を25:1ジクロロメタン/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、199f(240mg、40%)を黄茶褐色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+593.4。
3−[3−(ヒドロキシメチル)−4−[5−(イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−イルアミノ)−1−メチル−6−オキソ−3−ピリジル]−2−ピリジル]−7,7−ジメチル−1,2,6,8−テトラヒドロシクロペンタ[3,4]ピロロ[3,5−b]ピラジン−4−オン199
199f(180mg、0.30mmol)及び水酸化リチウム(130mg、3.0mmol)のi−プロパノール/THF(5:3、8mL)及び水(2mL)中混合物を、30℃で1時間撹拌した。混合物を真空で蒸発させ、残留物を水(3mL)で希釈した。次いでこれを酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を減圧下に濃縮し、残留物を分取HPLCにより精製して、199(40mg、30%)を白色固体として得た。MS-ESI: [M+H]+ 551.3. 1H NMR (500 MHz, CHCl3) δ 9.09 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.13 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.38 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.47 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.67-4.50 (m, 2H), 4.32-4.18 (m, 3H), 3.93-3.88 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.60-2.58 (m, 2H), 2.52 (s, 2H), 1.28 (s, 6H).
tert−ブチル4−(6−ニトロピリジン−3−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート200a
5−ブロモ−2−ニトロピリジン(2.0g、9.7mmol)、tert−ブチル4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート(3.0g、9.7mmol)、Pd(dppf)Cl2(792mg、0.97mmol)、K3PO4.3H2O(5.2g、19.4mmol)及び酢酸ナトリウム(1.59g、19.4mmol)のアセトニトリル(100mL)及び水(5mL)中混合物を排気し、次いでN2で再充填した。反応混合物を80℃で6時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を1:5酢酸エチル/石油エーテルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、200aを黄色固体として得た(2.2g、74%)。
tert−ブチル4−(6−アミノピリジン−3−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート200b
500mLの丸底フラスコを窒素でパージし、200a(2.5g、8.2mmol)、炭素担持10%パラジウム(50%含水、300mg)及びメタノール(80mL)を仕込んだ。フラスコを排気し、水素ガスを仕込み、水素雰囲気下室温で12時間撹拌した。次いで水素を排気し、窒素をフラスコに仕込んだ。触媒をセライト(登録商標)のパッドを通して濾別し、濾液を減圧下に濃縮して、200b(1.8g、78%)を白色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+278.1
tert−ブチル4−(6−(5−ブロモ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)ピリジン−3−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート200c
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した100mLの一口丸底フラスコに、200b(2.0g、7.2mmol)、3,5−ジブロモ−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(1.9g、7.2mmol)、炭酸セシウム(4.7g、14.4mmol)及び1,4−ジオキサン(50mL)を仕込んだ。窒素を得られた混合物に30分間吹き込んだ後、キサントホス(418mg、0.72mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(661mg、0.72mmol)を加えた。反応混合物を吸引/アルゴンフラッシュの3回繰り返しに供し、100℃で6時間加熱した。この後、反応物を室温に冷却し、濾過した。濾液を酢酸エチル(120mL)と水(60mL)との間で分配した。水層を分離し、酢酸エチル(3×80mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を1:4酢酸エチル/石油エーテルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、200c(2.0g、61%)を黄色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+463.2
5−ブロモ−1−メチル−3−(5−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)ピリジン−2−イルアミノ)ピリジン−2(1H)−オン200d
200c(1.0g、2.3mmol)及び4M HCl/ジオキサン(10mL)の混合物を、室温で4時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮した。残留物を水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、減圧下に濃縮して、200d(650mg、84%)を黄色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+363.0
5−ブロモ−1−メチル−3−(5−(1−(オキセタン−3−イル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)ピリジン−2−イルアミノ)ピリジン−2(1H)−オン200e
200d(500mg、1.4mmol)、オキセタン−3−オン(298mg、4.2mmol)、NaBH3CN(261mg、4.2mmol)及びエトキシエタン中1mol/L塩化亜鉛(4mL、4.2mmol)のメタノール(20mL)中混合物を、50℃で5時間撹拌した。水(20mL)を反応物に加え、得られた混合物をジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を減圧下に濃縮し、残留物を10:1塩化メチレン/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、200e(450mg、78%)を黄色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+419.1
(4−(1−メチル−5−(5−(1−(オキセタン−3−イル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−(1−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)ピリジン−3−イル)メチルアセテート200f
還流冷却器を装着した丸底フラスコに、200e(300mg、0.72mmol)、3−(アセトキシメチル)−2−(1−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)ピリジン−4−イルボロン酸113i(414mg、1.08mmol)、PdCl2(dppf)(57mg、0.070mmol)、K3PO43H2O(560mg、2.16mmol)、酢酸ナトリウム(177mg、2.16mmol)、アセトニトリル(10mL)及び水(0.5mL)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を80℃で3時間加熱した。次いでこれを濾過し、濾液を真空で蒸発させた。残留物を1:20メタノール/ジクロロメタンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、200fを赤色固体として得た(324mg、68%)。MS−ESI:[M+H]+676.2
2−[3−(ヒドロキシメチル)−4−[1−メチル−5−[[5−[1−(オキセタン−3−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−4−イル]−2−ピリジル]アミノ]−6−オキソ−3−ピリジル]−2−ピリジル]−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−1−オン200
200f(260mg、0.39mmol)及び水酸化リチウム(92.4mg、3.85mmol)のTHF(9mL)、イソプロパノール(6mL)及び水(1mL)中混合物を、室温で0.5時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、水(4mL)で希釈した。次いでこれをジクロロメタン(2×10mL)で抽出し、合わせたジクロロメタン抽出物を減圧下に濃縮した。残留物を逆相分取HPLCで精製して、200(53.1mg、20%)を黄色固体として得た。MS-ESI: [M+H]+ 634.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.74 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 8.24 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.73-7.71 (m, 1 H), 7.54 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.36 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 7.30 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 6.58 (s, 1 H), 6.11 (s, 1 H), 4.97 (s, 1 H), 4.57 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 4.38-4.49 (m, 4 H), 4.08-4.26 (m, 3 H), 3.86 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 3.61 (s, 3 H), 3.54-3.45 (m, 1 H), 2.95 (s, 2 H), 2.68-2.54 (m, 2 H), 2.48-2.46 (m, 重複, 6 H),1.83-1.75 (m, 2 H), 1.73-1.65 (m, 2 H).
5−ブロモ−3−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イルアミノ)−1−メチルピラジン−2(1H)−オン201a
還流冷却器を装着した100mLの丸底フラスコに、イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−アミン(665mg、5.0mmol)、Cs2CO3(3.26g、10mmol)、3,5−ジブロモ−1−メチルピラジン−2(1H)−オン(1.86g、7.0mmol)、キサントホス(289mg、0.50mmol)、Pd2(dba)3(458mg、0.50mmol)及び1、4−ジオキサン(30mL)を仕込んだ。窒素を混合物に30分間吹き込んだ後、これを窒素雰囲気下100℃で16時間加熱した。LCMSによる反応混合物の分析は、出発物が若干残っていることを示した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液をジクロロメタン(60mL)及び水(50mL)で希釈した。水層を分離し、ジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。暗色残留物をジクロロメタン/メタノール(60/1〜30/1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、201a(700mg、44%)を薄黄色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+320
(2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}−4−[6−({イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}アミノ)−4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロピラジン−2−イル]ピリジン−3−イル)メチルアセテート201b
還流冷却器を装着した25mLの一口丸底フラスコに、201a(64mg、0.20mmol)、{3−[(アセチルオキシ)メチル]−2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}ピリジン−4−イル}ボロン酸199e(160mg、0.40mmol)、Pd(dppf)Cl2(10mg、0.012mmol)、K3PO4(100mg、0.39mmol)、NaOAc・3H2O(60mg、0.44mmol)、水(6滴)及びアセトニトリル(5mL)を仕込んだ。系を排気し、N2で再充填した。反応混合物を100℃で2時間撹拌した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を20:1ジクロロメタン/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、201b(40mg、34%)を黄茶褐色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+593.2。
3−[3−(ヒドロキシメチル)−4−[6−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イルアミノ)−4−メチル−5−オキソ−ピラジン−2−イル]−2−ピリジル]−7,7−ジメチル−1,2,6,8−テトラヒドロシクロペンタ[3,4]ピロロ[3,5−b]ピラジン−4−オン201
201b(40mg、0.067mmol)及び水酸化リチウム(25mg、0.60mmol)のi−プロパノール/THF(3:2、5mL)及び水(1mL)中混合物を、30℃で1時間撹拌した。混合物を真空で蒸発させ、残留物を酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を減圧下に濃縮し、残留物を逆相分取HPLCにより精製して、201(10mg、30%)を白色固体として得た。MS-ESI: [M+H]+ 551.3. 1H NMR (500 MHz, CHCl3) δ 9.58 (s, 1H), 8.58 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.73 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.63-7.61 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.13-7.11 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.19-5.17 (m, 1H), 4.77-4.75 (m, 1H), 4.57-4.42 (m, 2H), 4.20-4.17 (m, 2H), 3.92-3.90 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.60-2.53 (m, 4H), 1.29 (s, 6H).
4−(1−メチル−5−(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−(4−オキソ−7,8,9,10−テトラヒドロピリダジノ[4,5−a]インドリジン−3(4H)−イル)ニコチンアルデヒド202a
還流冷却器を装着した100mLの丸底フラスコに、4−クロロ−2−(4−オキソ−7,8,9,10−テトラヒドロピリダジノ[4,5−a]インドリジン−3(4H)−イル)ニコチンアルデヒド192c(200mg、0.60mmol)、1−メチル−3−(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン135a(230mg、0.60mmol)、酢酸ナトリウム(100mg、1.2mmol)、K3PO4(320mg、1.2mmol)、PdCl2(dppf)(50mg、0.060mmol)、アセトニトリル(25mL)及び水(1mL)を仕込んだ。窒素を混合物に30分間吹き込んだ後、これをN2保護下100℃で3時間加熱した。反応物を室温に冷却し、減圧下に蒸発させた。残留物を25:1塩化メチレン/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、202a(205mg、62%)を茶褐色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+552.3。
3−[3−(ヒドロキシメチル)−4−[1−メチル−5−[(5−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)アミノ]−6−オキソ−3−ピリジル]−2−ピリジル]−7,8,9,10−テトラヒドロピリダジノ[4,5−a]インドリジン−4−オン202
202a(180mg、0.33mmol)のメタノール(25mL)中溶液に、NaBH4(37mg、0.99mmol)を加えた。混合物を20℃で2時間撹拌し、水でクエンチした。次いでこれを減圧下に蒸発させ、残留物を逆相分取HPLCにより精製して、202(120mg、66%)を白色固体として得た。MS-ESI: [M+H]+ 554.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.07 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.45 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.65 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.34-4.32 (m, 2H), 4.26-4.20 (m, 2H), 3.93-3.91 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.49 (s, 2H), 3.06-3.04 (m, 2H), 2.79-2.77 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.04-1.96 (m, 2H), 1.93-1.86 (m, 2H).
5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−アミン203a
1−メチル−4−ピペリドン(11.3g、100mmol)の2−プロパノール(80mL)中溶液を、50℃に加熱した。溶液に、シアナミド(4.2g、100mmol)の2−プロパノール(25mL)中溶液及び硫黄粉末(3.2g、100mmol)を順次加えた。触媒量のピロリジン(1.3mL)を加えた後、得られた混合物を50℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、終夜撹拌した。次いでこれを氷水浴中10℃に又はこれ未満に冷却し、同じ温度で1時間撹拌した。沈殿した結晶を濾取し、2−プロパノール(20mL)で洗浄した。含水の結晶を真空乾固して、203a(10g、59%)を得た。MS: [M+H]+ 170. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 6.70 (s, 2H), 3.31 (s, 2H), 2.61 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.45 (m, 2H), 2.33 (s, 3H).
5−ブロモ−1−メチル−3−(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イルアミノ)ピリジン−2(1H)−オン203b
191gに記載した手順に従い、203a(4.0g、23.5mmol)及び3,5−ジブロモ−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(3.0g、17.8mmol)を出発物として、203bを黄色固体として得た(2.8g、44%)。MS:[M+H]+357。
10−[3−(アセトキシメチル)−4−[1−メチル−5−({5−メチル−4H,5H,6H,7H−[1,3]チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル}アミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル]ピリジン−2−イル]−4,4−ジメチル−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−9−オン203c
還流冷却器を装着した50mLの丸底フラスコに、203b(178mg、0.50mmol)、{3−[(アセチルオキシ)メチル]−2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}ピリジン−4−イル}ボロン酸199e(200mg、0.50mmol)、K3PO4(212mg、1.0mmol)、酢酸ナトリウム(82mg、1.0mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−ジクロロパラジウム(II)(21mg、0.025mmol)、アセトニトリル(10mL)及び水(0.5mL)を仕込んだ。窒素を混合物に30分間吹き込んだ後、これをN2保護下100℃で1時間加熱した。LCMSによる反応混合物の分析は、所望の生成物に完全に転化していることを示した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物をジクロロメタン(20mL)及び水(10mL)で希釈した。水層を分離し、ジクロロメタン(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。暗色残留物をジクロロメタン/メタノール(80/1〜30/1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、203c(135mg、43%)を黄色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+584
3−[3−(ヒドロキシメチル)−4−[1−メチル−5−[(5−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)アミノ]−6−オキソ−3−ピリジル]−2−ピリジル]−7,7−ジメチル−1,2,6,8−テトラヒドロシクロペンタ[3,4]ピロロ[3,5−b]ピラジン−4−オン203
203c(140g、0.22mmol)のTHF/i−プロパノール/水(5/2/2mL)中溶液に、LiOH(54mg、2.2mmol)を室温で加えた。反応物を1時間撹拌した後、LCMSは、反応が完結していることを示した。次いで混合物を減圧下に濃縮し、水(3mL)で希釈した。次いでこれをジクロロメタン(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製して、203(85mg、66%)を白色固体として得た。MS-ESI: [M+H]+ 586. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.50 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.95 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.11-5.09 (m, 1H), 4.67-4.64 (m, 1H), 4.52 (bs, 1H), 4.30-4.28 (m, 1H), 4.16 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 3.89-3.86 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 2.84-2.81 (m, 4H), 2.58 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.52 (s, 2H), 1.28 (s, 6H).
4−(1−メチル−5−(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−(1−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロピリダジノ[4,5−b]インドリジン−2(1H)−イル)ニコチンアルデヒド204a
還流冷却器を装着した100mLの丸底フラスコに、4−クロロ−2−(1−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロピリダジノ[4,5−b]インドリジン−2(1H)−イル)ニコチンアルデヒド193f(200mg、0.60mmol)、1−メチル−3−(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン135a(230mg、0.60mmol)、酢酸ナトリウム(100mg、1.2mmol)、K3PO4(320mg、1.2mmol)、PdCl2(dppf)(50mg、0.060mmol)、アセトニトリル(25mL)及び水(1mL)を仕込んだ。窒素を得られた混合物に30分間吹き込んだ後、混合物を100℃で3時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下に濃縮した。残留物を20:1塩化メチレン/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、204a(185mg、55%)を茶褐色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+552.3。
2−[3−(ヒドロキシメチル)−4−[1−メチル−5−[(5−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)アミノ]−6−オキソ−3−ピリジル]−2−ピリジル]−6,7,8,9−テトラヒドロピリダジノ[4,5−b]インドリジン−1−オン204
204a(160mg、0.29mmol)のメタノール(20mL)中溶液に、NaBH4(33.0mg、0.87mmol)を加えた。混合物を20℃で2時間撹拌し、水でクエンチした。次いでこれを減圧下に蒸発させ、残留物を逆相分取HPLCにより精製して、204(120mg、75%)を白色固体として得た。MS-ESI: [M+H] + 554.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.09 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.73 (bs, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.27-4.25 (m, 2H), 3.93-3.91 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.49 (s, 2H), 2.95-2.93 (m, 2H), 2.78-2.76 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.04-1.99 (m, 2H), 1.88-1.83 (m, 2H).
2−ニトロ−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン205a
磁気撹拌機を装着した250mLの一口丸底フラスコに、THF(35mL)中の1−(2−ブロモエチル)−5−(ブロモメチル)−3−ニトロ−1H−ピラゾール125c(3.0g、9.64mmol)及びアンモニア水溶液(135mL、25〜28%)を仕込んだ。混合物を窒素下室温で72時間撹拌した。次いで反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物を酢酸エチル(100mL)と水(100mL)との間で分配した。水層を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を10%炭酸カリウム(2×100mL)、ブライン(200mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下に濃縮して、205aを黄色固体として得た(1.23g、76%)。MS:[M+H]+169
tert−ブチル2−ニトロ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5(4H)−カルボキシレート205b
205a(504mg、3.0mmol)のTHF(20mL)中溶液に、(Boc)2O(785mg、3.60mmol)及びDMAP(74mg、0.60mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。次いでこれを濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物を100:1ジクロロメタン/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、205bを白色固体として得た(750mg、80%)。MS−ESI:[M+H]+269.3
tert−ブチル2−アミノ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5(4H)−カルボキシレート205c
100mLの一口丸底フラスコを窒素でパージし、205b(0.75g、2.80mmol)、炭素担持10%パラジウム(50%含水、280mg)及びメタノール(30mL)を仕込んだ。混合物を排気し、水素ガスを仕込み、室温で2時間撹拌した。次いで水素を排気し、窒素をフラスコ中に仕込んだ。触媒をセライト(登録商標)のパッドを通して濾別し、濾液を減圧下に濃縮して、205c(524mg、79%)を得た。MS−ESI:[M+H]+239.1
tert−ブチル2−(5−ブロモ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5(4H)−カルボキシレート205d
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した50mLの一口丸底フラスコに、205c(524mg、2.2mmol)、Pd2(dba)3(201mg、0.22mmol)、キサントホス(254mg、0.44mmol)、炭酸セシウム(1434mg、4.4mmol)及び1,4−ジオキサン(20mL)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を100℃で4時間加熱した。この後、反応物を室温に冷却した。次いでこれを濾過し、濾液を真空で蒸発させた。残留物を50:1ジクロロメタン/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、205d(600mg、70%)を黄色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+424.2
tert−ブチル2−(5−(3−(アセトキシメチル)−2−(1−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)ピリジン−4−イル)−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5(4H)−カルボキシレート205e
磁気撹拌機を装着した密封管に、205d(213mg、0.50mmol)、3−(アセトキシメチル)−2−(1−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)ピリジン−4−イルボロン酸113i(192mg、0.50mmol)、Pd(dppf)Cl2(41mg、0.050mmol)、酢酸ナトリウム(82mg、1.0mmol)、K3PO4(212mg、1.0mmol)、アセトニトリル(10mL)及び水(0.5mL)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を100℃で2時間加熱した。次いでこれを濾過し、濾液を真空で蒸発させた。残留物を25:1ジクロロメタン/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、205e(280mg、82%)を黄色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+683.3
(4−(1−メチル−6−オキソ−5−(4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ)−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−(1−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)ピリジン−3−イル)メチルアセテート205f
205e(280mg、0.41mmol)、4.0M HCl/ジオキサン(4mL)及びジクロロメタン(4mL)の混合物を、室温で2時間撹拌した。次いでこれを減圧下に濃縮して、205fを黄色固体として得(165mg、66%)、これを更には精製せずに次のステップに使用した。MS−ESI:[M+H]+583.3。
2−[3−(ヒドロキシメチル)−4−[1−メチル−6−オキソ−5−(4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ)−3−ピリジル]−2−ピリジル]−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−1−オン205
205f(165mg、0.28mmol)及び水酸化リチウム(67mg、2.80mmol)のi−プロパノール/THF(1:1、4mL)及び水(1mL)中混合物を、室温で1時間撹拌した。混合物を真空で蒸発させ、水(4mL)で希釈した。次いでこれを酢酸エチル(10mL×2)で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を減圧下に濃縮し、残留物を逆相分取HPLCにより精製して、205(70mg、46%)を白色固体として得た。MS-ESI: [M+H]+ 541.2. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.48 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.35 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.64-4.61 (m, 1H), 4.50 (s, 1H), 4.34 (s, 1H), 4.16-3.99 (m, 6H), 3.89-3.87 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.30 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.63-2.57 (m, 4H), 1.92-1.89 (m, 2H), 1.80-1.78 (m, 3H).
tert−ブチル3−ヨードアゼチジン−1−カルボキシレート206a
tert−ブチル3−ヒドロキシアゼチジン−1−カルボキシレート(3.5g、0.020mol)のトルエン(200mL)中溶液を、イミダゾール(4.08g、0.060mol)、トリフェニルホスフィン(0.60g、0.040mol)及びヨウ素(7.62g、0.030mol)で処理した。混合物を100℃で1時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、飽和NaHCO3溶液(30mL)中に注ぎ入れた。過剰のトリフェニルホスフィンを、ヨウ素の色が有機層に残るまでヨウ素を加えることにより分解した。混合物を5%Na2SO3溶液で洗浄し、Na2SO4で脱水し、真空で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、206a(5.31g、93%)を得た。MS−ESI:[M+H]+284。
tert−ブチル3−(6−ニトロピリジン−3−イルオキシ)アゼチジン−1−カルボキシレート206b
206a(2.24g、7.9mmol)、6−ニトロピリジン−3−オール(1.0g、7.2mmol)及びCs2CO3(2.6g、7.9mmol)のDMF(8mL)中混合物を、密封管中125℃で終夜加熱した。固体を濾過し、酢酸エチル(2×20mL)で洗浄した。合わせた濾液を真空で蒸発させ、残留物を逆相Combiflash上で精製して、206b(1.25g、59%)を得た。MS−ESI:[M+H]+296。
tert−ブチル3−(6−アミノピリジン−3−イルオキシ)アゼチジン−1−カルボキシレート206c
100mLのパール水素化ボトルを窒素でパージし、206b(1.07g、3.6mmol)、炭素担持10%パラジウム(50%含水、0.30g)及びメタノール(60mL)を仕込んだ。ボトルを排気し、25psi圧となるよう水素ガスを仕込み、パール水素化装置上で2時間振盪した。次いで水素を排気し、窒素をボトルに仕込んだ。触媒をセライト(登録商標)のパッドを通して濾別し、濾液を減圧下に濃縮して、206c(0.95g、99%)を得た。MS−ESI:[M+H]+266。
tert−ブチル3−(6−(5−ブロモ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)ピリジン−3−イルオキシ)アゼチジン−1−カルボキシレート206d
還流冷却器を装着した100mLの丸底フラスコに、206c(950mg、3.6mmol)、キサントホス(125mg、0.29mmol)、Pd2dba3(260mg、0.29mmol)、3,5−ジブロモ−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(1.03g、3.9mmol)、Cs2CO3(1.8g、7.2mmol)及び1,4−ジオキサン(20mL)を仕込んだ。系を排気し、N2で再充填した。次いでこれを2時間加熱還流した。反応が完結した後、混合物を濾別し、メタノール(100mL)で洗浄した。合わせた濾液を真空で蒸発させ、残留物を逆相Combiflash上で精製して、206d(1.46g、90%)を得た。MS−ESI:[M+H]+451。
3−(5−(アゼチジン−3−イルオキシ)ピリジン−2−イルアミノ)−5−ブロモ−1−メチルピリジン−2(1H)−オン塩酸塩206e
206d(1.46g、3.2mmol)及びHCl/1,4−ジオキサン(3.2mL、4M、12.8mmol)のメタノール(20mL)中混合物を、80℃で1時間加熱した。次いで混合物を減圧下に濃縮して、206e(1.24g、99%)を得た。MS−ESI:[M+H]+351。
5−ブロモ−1−メチル−3−(5−(1−メチルアゼチジン−3−イルオキシ)ピリジン−2−イルアミノ)ピリジン−2(1H)−オン206f
206e(1.24g、3.2mmol)、37%ホルムアルデヒド水溶液(15mL)、酢酸(1mL)及びNaBH(OAc)3(1.36g、6.4mmol)のメタノール(10mL)中混合物を、室温で4時間撹拌した。溶媒を真空で蒸発させ、残留物を酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を逆相Combiflash上で精製して、206f(940mg、80%)を得た。MS−ESI:[M+H]+365。
(4−(1−メチル−5−(5−(1−メチルアゼチジン−3−イルオキシ)ピリジン−2−イルアミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−(1−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)ピリジン−3−イル)メチルアセテート206g
還流冷却器を装着した100mLの丸底フラスコに、アセトニトリル(10mL)及び水(0.5mL)中の206f(108mg、0.30mmol)、3−(アセトキシメチル)−2−(1−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)ピリジン−4−イルボロン酸113i(115mg、0.30mmol)、Pd(dppf)Cl2(15mg、0.015mmol)、K3PO4(135mg、0.60mmol)、酢酸ナトリウム三水和物(90mg、0.60mmol)を仕込んだ。系を排気し、N2で再充填した。反応混合物を100℃で2時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を25:1ジクロロメタン/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、206g(90mg、52%)を黄茶褐色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+624.2。
2−[3−(ヒドロキシメチル)−4−[1−メチル−5−[[5−(1−メチルアゼチジン−3−イル)オキシ−2−ピリジル]アミノ]−6−オキソ−3−ピリジル]−2−ピリジル]−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−1−オン206
206g(93.6mg、0.15mmol)及び水酸化リチウム(65mg、1.5mmol)のTHF/i−プロパノール(5:3、8mL)及び水(2mL)中混合物を、30℃で1時間撹拌した。混合物を真空で蒸発させ、水(3mL)で希釈した。次いでこれを酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を減圧下に濃縮し、残留物を逆相分取HPLCにより精製して、206(35mg、42%)を白色固体として得た。MS-ESI: [M+H]+ 582.3. 1H NMR (500 MHz, CHCl3) δ 8.62 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.76 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.12-7.10 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.81-6.80 (m, 1H), 5.07-5.04 (m, 1H), 4.77 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.64-4.62 (m, 1H), 4.52-4.50 (m, 1H), 4.33-4.30 (m, 1H), 4.16-4.10 (m, 2H), 3.97-3.88 (m, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.25-3.24 (m, 2H), 2.63-2.57 (m, 4H), 2.51 (s, 3H), 1.93-1.91 (m, 2H), 1.80-1.79 (m, 2H).
(2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}−4−[1−メチル−5−({5−[(1−メチルアゼチジン−3−イル)オキシ]ピリジン−2−イル}アミノ)−6−オキソピリジン−3−イル]ピリジン−3−イル)メチルアセテート207a
還流冷却器を装着した50mLの一口丸底フラスコに、5−ブロモ−1−メチル−3−(5−(1−メチルアゼチジン−3−イルオキシ)ピリジン−2−イルアミノ)−ピリジン−2(1H)−オン206f(108mg、0.40mmol)、{3−[(アセチルオキシ)メチル]−2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザ−トリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}ピリジン−4−イル}ボロン酸199e(240mg、0.60mmol)、Pd(dppf)Cl2(20mg、0.02mmol)、K3PO4(180mg、0.80mmol)、酢酸ナトリウム三水和物(120mg、0.80mmol)、水(0.5mL)及びアセトニトリル(10mL)を仕込んだ。系を排気し、N2で再充填した。反応混合物を100℃で2時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を10:1ジクロロメタン/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、207a(100mg、45%)を黄茶褐色固体として得た。LCMS−ESI:[M+H]+638.4。
3−[3−(ヒドロキシメチル)−4−[1−メチル−5−[[5−(1−メチルアゼチジン−3−イル)オキシ−2−ピリジル]アミノ]−6−オキソ−3−ピリジル]−2−ピリジル]−7,7−ジメチル−1,2,6,8−テトラヒドロシクロペンタ[3,4]ピロロ[3,5−b]ピラジン−4−オン207
207a(90mg、0.15mmol)及び水酸化リチウム(65mg、1.5mmol)のTHF/i−プロパノール(5:3、8mL)及び水(2mL)中混合物を、30℃で1時間撹拌した。混合物を減圧下に蒸発させ、水(4mL)で希釈した。次いでこれを酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を減圧下に濃縮し、残留物を逆相分取HPLCにより精製して、207(30mg、38%)を白色固体として得た。LCMS: [M+H]+ 596.3. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.61 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.51 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.86-7.83 (m, 2H), 7.77 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.12-7.10 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.81 (d, J=3.5 Hz, 1H), 5.07-5.04 (m, 1H), 4.74-4.64 (m, 2H), 4.52-4.51 (m, 1H), 4.34-4.32 (m, 1H), 4.17-4.16 (m, 2H), 3.88-3.87 (m, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.17-3.16 (m, 2H), 2.58 (d, J=5.5 Hz, 2H), 2.52 (s, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.28 (s, 6H).
5−エチル−2−ニトロ−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン208a
磁気撹拌機を装着した150mLの一口丸底フラスコに、メタノール(60mL)、2−ニトロ−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン205a(1.5g、8.9mmol)、ZnCl2(2.43g、17.8mmol)、アセトアルデヒド(784mg、17.8mmol)及びNaBH3CN(1.12g、17.8mmol)を仕込んだ。混合物を室温で2時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物を40:1石油エーテル/酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、208a(1.4g、81%)を黄色油状物として得た。MS−ESI:[M+H]+197
5−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−アミン208b
50mLの一口丸底フラスコを窒素でパージし、208a(1.4g、7.1mmol)、炭素担持10%パラジウム(50%含水、208mg)、メタノール(30mL)及び水素ガスを仕込んだ。混合物を水素雰囲気下室温で2時間撹拌した。触媒をセライト(登録商標)のパッドを通して濾別し、濾液を減圧下に濃縮して、208b(1.0g、84%)を黄色油状物として得た。MS−ESI:[M+H]+167
5−ブロモ−3−(5−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン208c
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した100mLの一口丸底フラスコに、208b(1.0g、6.0mmol)、3,5−ジブロモ−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(1.6g、6.0mmol)、Pd2(dba)3(274mg、0.30mmol)、キサントホス(347mg、0.60mmol)、炭酸セシウム(3.9g、12.0mmol)及び1,4−ジオキサン(50mL)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を100℃で3時間撹拌した。次いでこれを濾過し、濾液を真空で蒸発させた。残留物を40:1ジクロロメタン/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、208c(630mg、29%)を黄色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+352
3−(5−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ)−1−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン208d
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した100mLの一口丸底フラスコに、1,4−ジオキサン(20mL)、208c(350mg.0.99mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.31g、4.99mmol)、Pd2(dba)3(45mg、0.050mmol)、X−phos(58mg、0.10mmol)及び酢酸カリウム(291mg、2.97mmol)を仕込んだ。窒素を混合物に30分間吹き込んだ後、これを90℃で3時間加熱した。次いでこれを濾過し、濾液を真空で蒸発させた。残留物を石油エーテルで洗浄して、208d(120mg、30%)を茶褐色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+400.2
4−(5−(5−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−(1−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−ピリド[3,4−b]インドリジン−2(1H)−イル)ニコチンアルデヒド208e
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した50mLの一口丸底フラスコに、208d(120mg、0.30mmol)、4−クロロ−2−(1−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピリド−[3,4−b]インドリジン−2(1H)−イル)ニコチンアルデヒド139a(99mg、0.30mmol)、PdCl2(dppf)(13mg、0.015mmol)、K3PO4(127mg、0.60mmol)、酢酸ナトリウム(49mg、0.60mmol)、アセトニトリル(10mL)及び水(0.5mL)を仕込んだ。系を排気し、N2で再充填した。反応混合物を100℃で2時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を30:1ジクロロメタン/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、208e(95mg、56%)を黄色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+567.2。
2−[4−[5−[(5−エチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)アミノ]−1−メチル−6−オキソ−3−ピリジル]−3−(ヒドロキシメチル)−2−ピリジル]−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピリド[3,4−b]インドリジン−1−オン208
208e(95mg、0.16mmol)のメタノール(10mL)中混合物に、0℃で水素化ホウ素ナトリウム(19mg、0.50mmol)を加えた。反応混合物を30分間撹拌し、水(2.0mL)でクエンチした。次いでこれを減圧下に濃縮し、残留物を逆相分取HPLCにより精製して、208(8mg、9%)を白色固体として得た。MS-ESI: [M+H]+ 569.3. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.46 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H, 7.70 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.30 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.71 (s, 1H), 4.93-4.96 (m, 1H), 4.63-4.61 (m, 1H), 4.42-4.26 (m, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.94-3.81 (m, 3H), 3.69-3.68 (m, 重複, 5H), 3.06-2.90 (m, 4H), 2.81 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 2.66 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 2.04-2.00 (m, 2H), 1.88-1.85 (m, 2H), 1.20 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
1−(2−ニトロ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5(4H)−イル)エタノン209a
2−ニトロ−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン205a(672mg、4.0mmol)のジクロロメタン(20mL)中溶液に、塩化アセチル(936mg、12.0mmol)及びK2CO3(1104mg、8.0mmol)を加えた。混合物を終夜撹拌した。次いでこれを濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物を100:1ジクロロメタン/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、209aを白色固体として得た(500mg、60%)。MS:[M+H]+211.2
1−(2−アミノ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5(4H)−イル)エタノン209b
50mLの一口丸底フラスコを窒素でパージし、209a(492mg、2.34mmol)、炭素担持10%パラジウム(50%含水、234mg)及びメタノール(20mL)を仕込んだ。混合物を排気し、水素ガスを仕込み、室温で2時間撹拌した。次いで水素を排気し、窒素をフラスコ中に仕込んだ。触媒をセライト(登録商標)のパッドを通して濾別し、濾液を減圧下に濃縮して、209b(380mg、80%)を得た。MS:[M+H]+181.1
3−(5−アセチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ)−5−ブロモ−1−メチルピリジン−2(1H)−オン209c
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した50mLの一口丸底フラスコに、3,5−ジブロモ−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(481mg、1.8mmol)、209b(270mg、1.5mmol)、1,4−ジオキサン(20mL)、Pd2(dba)3(137mg、0.15mmol)、キサントホス(173mg、0.30mmol)及び炭酸セシウム(978mg、3.0mmol)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を100℃で6時間加熱した。この後、反応物を室温に冷却した。次いでこれを濾過し、濾液を真空で蒸発させた。残留物を50:1ジクロロメタン/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、209c(540mg、89%)を黄色固体として得た。MS:[M+H]+368.0
3−(5−アセチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ)−1−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン209d
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した50mLの一口丸底フラスコに、209c(365mg、1.0mmol)、Pin2B2(1.26g、5.0mmol)、Pd2(dba)3(91mg、0.10mmol)、X−phos(92mg、0.20mmol)、AcOK(294mg、3.0mmol)及びジオキサン(10mL)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を60℃で16時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物を50:1塩化メチレン/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、209dを茶褐色固体として得た(330mg、80%)。MS:[M+H]+414.2
(4−(5−(5−アセチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−(1−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)ピリジン−3−イル)メチルアセテート209e
磁気撹拌機を装着した密封管に、209d(185mg、0.50mmol)、(4−クロロ−2−(1−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ−[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)ピリジン−3−イル)メチルアセテート113h(192mg、0.50mmol)、Pd(dppf)Cl2(41mg、0.050mmol)、酢酸ナトリウム(82mg、1.0mmol,)、K3PO4(212mg、1.0mmol)、水(0.5mL)及びアセトニトリル(10mL)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を100℃で2時間加熱した。次いでこれを濾過し、濾液を真空で蒸発させた。残留物を25:1ジクロロメタン/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、209e(150mg、48%)を黄色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+625.4
2−[4−[5−[(5−アセチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)アミノ]−1−メチル−6−オキソ−3−ピリジル]−3−(ヒドロキシメチル)−2−ピリジル]−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−1−オン209
209e(150mg、0.24mmol)及び水酸化リチウム(58mg、2.4mmol)のi−プロパノール/THF(1:1、4mL)及び水(1mL)中混合物を、室温で1時間撹拌した。混合物を真空で蒸発させ、水(4mL)で希釈した。次いでこれを酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を減圧下に濃縮し、残留物を逆相分取HPLCにより精製して、209(75mg、53%)を白色固体として得た。MS-ESI: [M+H]+ 583.3. 1H NMR (500 MHz, T=80℃, DMSO-d6) δ 8.44 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.93-7.90 (m, 2H), 7.34 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 4.72-4.63 (m, 3H), 4.45-4.43 (m, 2H), 4.16-4.10 (m, 3H), 3.99-3.86 (m, 重複, 5H), 3.58 (s, 3H), 2.62-2.57 (m, 2H), 2.49-2.47 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.83-1.77 (m, 2H), 1.72-1.68 (m, 2H).
4−クロロ−2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ−[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}ピリジン−3−カルボン酸210a
4−クロロ−2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}ピリジン−3−カルバルデヒド108a(500mg、1.46mmol)、tert−ブチルアルコール(20mL)及びジクロロメタン(5mL)の混合物に、2−メチル−2−ブテン(3066mg、43.8mmol)を加えた。NaClO2(263mg、2.92mmol)及びNaH2PO4・二水和物(683mg、4.38mmol)の水溶液(8mL)を−10℃で滴下添加し、反応混合物を−10℃で終夜撹拌した。これを減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチル(4×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で脱水し、濃縮した。残留物を逆相分取HPLCで精製して、210a(315mg、60%)を淡黄色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+360.1
2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}−4−[1−メチル−5−({5−[(2S)−2−メチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル]ピリジン−2−イル}アミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル]ピリジン−3−カルボン酸210b
還流冷却器を装着した25mLの丸底フラスコに、210a(400mg、1.1mmol)、(S)−1−メチル−3−(5−(2−メチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン191j(536mg、1.1mmol)、PdCl2(dppf)(81mg、0.11mmol)、K3PO4(466mg、2.2mmol)、酢酸ナトリウム(216mg、2.2mmol)、アセトニトリル(10mL)及び水(0.2mL)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を100℃で3時間加熱した。次いでこれを濾過し、濾液を真空で蒸発させた。残留物を1:3石油/酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、210bを黄色固体として得た(306mg、41%)。MS−ESI:[M+H]+679.3
2−(7,7−ジメチル−4−オキソ−1,2,6,8−テトラヒドロシクロペンタ[3,4]ピロロ[3,5−b]ピラジン−3−イル)−4−[1−メチル−5−[[5−[(2S)−2−メチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル]−2−ピリジル]アミノ]−6−オキソ−3−ピリジル]ピリジン−3−カルボキサミド210
25mLの丸底フラスコに、210b(300mg、0.44mmol)、トリエチルアミン(1mL)、DMAP(5mg、0.040mmol)、HATU(250mg、0.66mmol)及びDMF(10mL)を仕込んだ。混合物を室温で0.5時間撹拌した。次いで37%アンモニア水溶液(15mL)をゆっくり加え、反応物を室温で更に2.5時間撹拌した。混合物を水20mLで処理し、ジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を減圧下に濃縮し、残留物を逆相分取HPLCで精製して、210(98mg、33%)を黄色固体として得た。MS-ESI: [M+H]+ 678.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.84 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.45-7.42 (m, 2H), 7.38-7.36 (m, 1H), 7.24-7.22 (m, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.57-4.54 (m, 2H), 4.48-4.47 (m, 1H), 4.43-4.40 (m, 1H), 4.12-4.11 (m, 2H), 4.04-4.00 (m, 2H), 3.67-3.66 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.42-3.37 (m, 1H), 3.10-3.08 (m, 1H), 2.97-2.92 (m, 1H), 2.55-2.53 (m, 3H), 2.41 (s, 2H), 2.36-2.29 (m, 2H), 2.21-2.18 (m, 1H), 1.21 (s, 6H), 0.93 (d, J = 6.0 Hz, 3H)
2−(7,7−ジメチル−4−オキソ−1,2,6,8−テトラヒドロシクロペンタ[3,4]ピロロ[3,5−b]ピラジン−3−イル)−N−メチル−4−[1−メチル−5−[[5−[(2S)−2−メチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル]−2−ピリジル]アミノ]−6−オキソ−3−ピリジル]ピリジン−3−カルボキサミド211
丸底フラスコに、2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}−4−[1−メチル−5−({5−[(2S)−2−メチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル]ピリジン−2−イル}アミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル]ピリジン−3−カルボン酸210b(300mg、0.44mmol)、トリエチルアミン(1mL)、DMAP(5mg、0.040mmol)、HATU(250mg、0.66mmol)及びDMF(10mL)を仕込んだ。混合物を室温で0.5時間撹拌した。次いでCH3NH2(27mg、0.88mmol)をゆっくり加え、反応物を室温で更に2.5時間撹拌した。混合物を水(20mL)で処理し、ジクロロメタン(20mL×3)で抽出した。合わせた有機抽出物を減圧下に濃縮し、残留物を逆相分取HPLCで精製して、211(106mg、35%)を黄色固体として得た。MS-ESI: [M+H]+ 692.5. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.11-8.08 (m, 1H), 7.86 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.44-7.41 (m, 2H), 7.38-7.35 (m, 1H), 7.24-7.22 (m, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.58-4.56 (m, 2H), 4.48-4.46 (m, 1H), 4.43-4.41 (m, 1H), 4.08-4.07 (m, 2H), 3.97-3.94 (m, 2H), 3.66-3.65 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.41-3.39 (m, 1H), 3.10-3.08 (m, 1H), 2.97-2.93 (m, 1H), 2.56 (s, 2H), 2.53-2.48 (m, 重複, 4H), 2.37-2.36 (m, 2H), 2.35-2.31 (m, 2H), 2.29-2.19 (m, 1H), 1.21 (s, 6H), 0.93 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
{4−[5−({5−アセチル−4H,6H,7H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル}アミノ)−1−メチル−6−オキソピリジン−3−イル]−2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]−ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}ピリジン−3−イル}メチルアセテート212a
還流冷却器を装着した50mLの丸底フラスコに、3−(5−アセチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ)−5−ブロモ−1−メチルピリジン−2(1H)−オン209c(185mg、0.50mmol)、{3−[(アセチルオキシ)メチル]−2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}ピリジン−4−イル}ボロン酸199e(200mg、0.50mmol)、Pd(dppf)Cl2(41mg、0.050mmol)、酢酸ナトリウム(82mg、1.0mmol)、K3PO4(212mg、1.0mmol)、水(0.5mL)及びアセトニトリル(10mL)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を100℃で2時間加熱した。次いでこれを濾過し、濾液を真空で蒸発させた。残留物を25:1ジクロロメタン/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、212a(180mg、56%)を黄色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+639.3
3−[4−[5−[(5−アセチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)アミノ]−1−メチル−6−オキソ−3−ピリジル]−3−(ヒドロキシメチル)−2−ピリジル]−7,7−ジメチル−1,2,6,8−テトラヒドロシクロペンタ[3,4]ピロロ[3,5−b]ピラジン−4−オン212
212a(180mg、0.28mmol)及び水酸化リチウム(67mg、2.8mmol)のi−プロパノール/THF(1:1、4mL)及び水(1mL)中混合物を、30℃で1時間撹拌した。混合物を真空で蒸発させ、水(4mL)で希釈した。次いでこれを酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を減圧下に濃縮し、残留物を逆相分取HPLCにより精製して、212(70mg、42%)を白色固体として得た。MS-ESI: [M+H]+ 597.3. 1H NMR (500 MHz, T=80℃, DMSO-d6) δ 8.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.37 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.66 (bs, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.20-4.18 (m, 3H), 4.00-3.99 (m, 3H), 3.92-3.88 (m, 3H), 3.61 (s, 3H), 2.59 (s, 2H), 2.46 (s, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.25 (s, 6H).
5−ブロモ−1−メチル−3−(2−メチルピリミジン−4−イルアミノ)ピリジン−2(1H)−オン213a
実施例196に記載した手順に従い、2−メチルピリミジン−4−アミン(2.0g、18.3mmol)及び3,5−ジブロモ−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(9.6g、36mmol)を反応させて、213aを黄色固体として得た(2.3g、43.4%)。MS: [M+H]+ 295. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.20 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.26 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.18 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.52 (s, 3H).
1−メチル−3−(2−メチルピリミジン−4−イルアミノ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン213b
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した100mLの一口丸底フラスコに、ビス(ピナコラト)ジボロン(689mg、2.61mmol)、1,4−ジオキサン(30mL)、213a(307mg、1.04mmol)、Pd2(dba)3(47mg、0.050mmol)、X−phos(48mg、0.10mmol)及び酢酸カリウム(305mg、3.12mmol)を仕込んだ。混合物を65℃で6時間加熱した。次いでこれを濾過し、濾液を真空で蒸発させて、213b(300mg、84%)を茶褐色固体として得た。MS:[M+H]+342.2
2−(10−フルオロ−1−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)−4−(1−メチル−5−(2−メチルピリミジン−4−イルアミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)ニコチンアルデヒド213c
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した100mLの一口丸底フラスコに、4−クロロ−2−(10−フルオロ−1−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)ニコチンアルデヒド134c(150mg、0.43mmol)、213b(147mg、0.43mmol)、Pd(dppf)Cl2(35mg、0.043mmol)、酢酸ナトリウム(71mg、0.86mmol)、K3PO4(182mg、0.86mmol)、水(0.5mL)及びアセトニトリル(15mL)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を100℃で2.5時間加熱した。室温に冷却した後、反応物を濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を40:1ジクロロメタン/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、213cを黄色固体として得た(130mg、57%)。MS−ESI:[M+H]+528.2。
10−フルオロ−2−[3−(ヒドロキシメチル)−4−[1−メチル−5−[(2−メチルピリミジン−4−イル)アミノ]−6−オキソ−3−ピリジル]−2−ピリジル]−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−1−オン213
213c(120mg、0.23mmol)のメタノール(10mL)中溶液に、0℃で水素化ホウ素ナトリウム(26mg、0.69mmol)を加えた。反応混合物を20分間撹拌し、水(10mL)でクエンチした。次いでこれをジクロロメタン(3×20mL)で抽出し、合わせた有機層を減圧下に濃縮した。残留物を逆相分取HPLCにより精製して、213(62mg、44%)を白色固体として得た。MS-ESI: [M+H]+ 530.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (s, 1H), 8.93 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.96 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.57-4.45 (m, 2H), 4.23-4.18 (m, 2H), 4.08-4.05 (m, 1H), 3.90-3.87 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 2.64-2.56 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.43-2.42 (m, 2H), 1.78-1.76 (m, 2H), 1.72-1.66 (m, 2H).
3−ブロモ−5−ヨードピリジン−2−オール214a
磁気撹拌機を装着した100mLの一口丸底フラスコに、アセトニトリル(50mL)、トリフルオロ酢酸(10mL)、3−ブロモピリジン−2−オール(4.0g、11.56mmol)及びN−ヨードスクシンイミド(5.2g、11.56mmol)を仕込んだ。混合物を室温で15時間撹拌した。混合物を水(100mL)で希釈し、得られた白色固体を濾取して、214a(6.6g、96%)を白色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+300
3−ブロモ−5−ヨード−1−メチルピリジン−2(1H)−オン214b
磁気撹拌機を装着した100mLの一口丸底フラスコに、DMF(50mL)、214a(6.0g、20.0mmol)、ヨードメタン(4.26g、30.0mmol)及びK2CO3(5.52g、40.0mmol)を仕込んだ。混合物を室温で2時間撹拌し、水(200mL)で希釈した。得られた白色固体を濾取して、214b(5.97g、95%)を白色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+314
[4−(5−ブロモ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}ピリジン−3−イル]メチルアセテート214c
磁気撹拌機を装着した100mLの一口丸底フラスコに、214b(1.57g、5.0mmol)、{3−[(アセチルオキシ)メチル]−2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}ピリジン−4−イル}ボロン酸199e(1.98g、5.0mmol)、PdCl2(dppf)(205mg、0.25mmol)、K3PO4(2.12g、10.0mmol)、酢酸ナトリウム(820mg、10.0mmol)、アセトニトリル(45mL)及び水(1mL)を仕込んだ。系を排気し、N2で再充填した。反応混合物を30℃で3時間撹拌した。次いでこれを濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物を30:1ジクロロメタン/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、214c(580mg、22%)を白色固体として得た。MS-ESI: [M+H]+ 539.2. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.49 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.55-4.51 (m, 1H), 4.27-4.25 (m, 1H), 4.15-4.13 (m, 1H), 4.06-4.04 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.58-2.56 (m, 2H), 2.51 (s, 2H), 1.86 (s, 3H), 1.28 (s, 6H).
(2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}−4−[1−メチル−6−オキソ−5−({4H,6H,7H−ピラノ[4,3−d][1,3]チアゾール−2−イル}アミノ)−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル]ピリジン−3−イル)メチルアセテート214d
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した50mLの一口丸底フラスコに、1,4−ジオキサン(10mL)、214c(150mg、0.28mmol)、Pd2(dba)3(27mg、0.030mmol)、キサントホス(35mg、0.060mmol)及び炭酸セシウム(183mg、0.56mmol)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を100℃で10時間加熱した。この後、反応物を室温に冷却した。次いでこれを濾過し、濾液を真空で蒸発させた。残留物を50:1ジクロロメタン/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、214d(89mg、52%)を黄色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+615.2
3−[4−[5−(6,7−ジヒドロ−4H−ピラノ[4,3−d]チアゾール−2−イルアミノ)−1−メチル−6−オキソ−3−ピリジル]−3−(ヒドロキシメチル)−2−ピリジル]−7,7−ジメチル−1,2,6,8−テトラヒドロシクロペンタ[3,4]ピロロ[3,5−b]ピラジン−4−オン214
214d(89mg、0.14mmol)、水酸化リチウム(35mg、1.45mmol)及び水/THF/i−プロパノール(3mL/5mL/5mL)の混合物を、30℃で2時間撹拌した。次いで反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をジクロロメタン(2×10mL)で抽出した。合わせたジクロロメタン抽出物を減圧下に濃縮した。残留物を逆相分取HPLCで精製して、214(45mg、50%)を黄色固体として得た。MS-ESI: [M+H]+ 573.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.01 (s, 1H), 8.67 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.96-4.94 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.46-4.43 (m, 2H), 4.22-4.17 (m, 3H), 3.89-3.87 (m, 3H), 3.61 (s, 3H), 2.62-2.57 (m, 4H), 2.43 (s, 2H), 1.22 (s, 6H).
3−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}−5−{1−メチル−5−[(2−メチルピリミジン−4−イル)アミノ]−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル}ピリジン−4−カルバルデヒド215a
密封管に、3−ブロモ−5−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ−[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}−ピリジン−4−カルバルデヒド107f(210mg、0.54mmol)、1−メチル−3−(ピリミジン−4−イルアミノ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−オン213b(177mg、0.54mmol)、PdCl2(dppf)(42mg、0.050mmol)、K3PO4(210mg、1.0mmol)及び酢酸ナトリウム(85mg、1.0mmol)、アセトニトリル(8mL)及び水(0.5mL)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を100℃で4時間加熱した。次いでこれを濾過し、濾液を真空で蒸発させた。残留物を20:1ジクロロメタン/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、215a(150mg、53%)を得た。MS−ESI:[M+H]+524.2。
3−[4−(ヒドロキシメチル)−5−[1−メチル−5−[(2−メチルピリミジン−4−イル)アミノ]−6−オキソ−3−ピリジル]−3−ピリジル]−7,7−ジメチル−1,2,6,8−テトラヒドロシクロペンタ[3,4]ピロロ[3,5−b]ピラジン−4−オン215
215a(150mg、0.28mmol)及びNaBH4(20mg、0.50mmol)のメタノール(5mL)中混合物を、25℃で0.2時間撹拌した。混合物を水(5mL)によりクエンチし、真空で蒸発させた。残留物を酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を減圧下に濃縮し、残留物を逆相分取HPLCで精製して、215(80mg、53%)を得た。MS-ESI: [M+H]+ 526.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.20 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.61(s, 1H), 7.13 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.19-5.18 (m, 1H), 4.47-4.46 (m, 2H), 4.23-4.20 (m, 3H), 3.95-3.93 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 2.57 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.41 (s, 2H), 1.21 (s, 6H).
1−メチル−3−(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イルアミノ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン216a
5−ブロモ−1−メチル−3−(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イルアミノ)ピリジン−2(1H)−オン203b(997mg、2.8mmol)をジオキサン(50mL)に溶解し、続いてビス(ピナコラト)ジボロン(3.0g、12.0mmol)、Pd2(dba)3(128mg、0.14mmol)、X−phos(134mg、0.28mmol)及び酢酸カリウム(823mg、8.4mmol)を加えた。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を65℃で2時間加熱した。混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を圧力下に濃縮し、残留物を石油エーテル(2×10mL)で洗浄して、216aを黄色固体として得(968mg、86%)、これを更には精製せずに次のステップに使用した。MS−ESI:[M+H]+403.2
4−[1−メチル−5−({5−メチル−4H,6H,7H−[1,3]チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル}アミノ)−6−オキソピリジン−3−イル]−2−{6−オキソ−8−チア−4,5−ジアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3−トリエン−5−イル}ピリジン−3−カルバルデヒド216b
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した丸底フラスコに、4−クロロ−2−{6−オキソ−8−チア−4,5−ジアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3−トリエン−5−イル}ピリジン−3−カルバルデヒド124a(138mg、0.40mmol)、216a(240mg、0.60mmol)、PdCl2(dppf)(20mg、0.020mmol)、K3PO4(180mg、0.80mmol)、酢酸ナトリウム三水和物(120mg、0.80mmol)、水(6滴)及びアセトニトリル(15mL)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を100℃で2時間加熱した。次いで、これを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に蒸発させ、残留物を25:1ジクロロメタン/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、216bを黄色固体として得た(100mg、45%)。MS−ESI:[M+H]+586.2。
3−[3−(ヒドロキシメチル)−4−[1−メチル−5−[(5−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)アミノ]−6−オキソ−3−ピリジル]−2−ピリジル]−6,7,8,9−テトラヒドロベンゾチオフェノ[2,3−d]ピリダジン−4−オン216
216b(100mg、0.15mmol)のメタノール(6mL)中溶液に、NaBH4(18mg、0.45mmol)を加えた。反応混合物を30℃で1時間撹拌し、ブライン(10mL)でクエンチした。次いでこれを減圧下に蒸発させた。残留物をジクロロメタン(2×20mL)で抽出し、合わせた有機層を減圧下に濃縮した。得られた残留物を逆相分取HPLCにより精製して、216を白色固体として得た(40mg、40%)。MS-ESI: [M+H]+ 588.3. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.68 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.79 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.43-4.39 (m, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.57-3.55 (m, 2H), 3.00-2.98 (m, 2H), 2.88-2.86 (m, 2H), 2.82-2.80 (m, 4H), 2.50 (s, 3H), 2.03-1.95 (m, 4H).
(4−(5−ブロモ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−(1−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)ピリジン−3−イル)メチルアセテート217a
磁気撹拌機を装着した密封管に、3−(アセトキシメチル)−2−(1−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)ピリジン−4−イルボロン酸113i(766mg、2.0mmol)、3−ブロモ−5−ヨード−1−メチルピリジン−2(1H)−オン214b(626mg、2.0mmol)、Pd(dppf)Cl2(164mg、0.20mmol)、酢酸ナトリウム(328mg、4.0mmol)、K3PO4(848mg、4.0mmol)、アセトニトリル(10mL)及び水(0.5mL)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を室温で5時間撹拌した。次いでこれを濾過し、濾液を真空で蒸発させた。残留物を50:1ジクロロメタン/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、217a(700mg、67%)を黄色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+525.2
(4−(5−(1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−イルアミノ)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−(1−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)ピリジン−3−イル)メチルアセテート217b
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した25mLの一口丸底フラスコに、217a(158mg、0.30mmol)、1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−アミン(80mg、0.60mmol)、Pd2(dba)3(27mg、0.030mmol)、キサントホス(35mg、0.061mmol)、炭酸セシウム(200mg、0.60mmol)及び1,4−ジオキサン(5mL)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を100℃で6時間撹拌した。この後、反応物を室温に冷却した。次いでこれを濾過し、濾液を真空で蒸発させた。残留物を30:1ジクロロメタン/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、217b(40mg、23%)を黄色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+579.4
2−[3−(ヒドロキシメチル)−4−[5−(1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−イルアミノ)−1−メチル−6−オキソ−3−ピリジル]−2−ピリジル]−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−1−オン217
217b(40mg、0.070mmol)及び水酸化リチウム(26mg、0.70mmol)のi−プロパノール/THF(1:1、4mL)及び水(1mL)中混合物を、室温で1時間撹拌した。混合物を真空で蒸発させ、残留物を水及び酢酸エチルで希釈した。水相を分離し、酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を減圧下に濃縮し、残留物を逆相分取HPLCにより精製して、217(15mg、40%)を白色固体として得た。MS-ESI: [M+H]+ 537.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.62 (s, 1H), 8.91-8.64 (m, 2H), 8.52 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.19-8.06 (m, 1H), 7.89-7.79 (m, 1H), 7.57-7.53 (m, 1H), 7.43-7.40 (m, 1H), 7.22 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.06-4.96 (m, 1H), 4.5-4.40 (m, 2H), 4.26-4.11 (m, 3H), 3.88-3.85 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 2.62-2.54 (m, 2H), 2.50-2.48 (m, 2H), 1.81-1.79 (m, 2H), 1.71-1.67 (m, 2H).
5−ブロモ−3−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン218a
5−ブロモ−1−メチル−3−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリジン−2(1H)−オン(2.8g、9.9mmol)の無水DMF(10mL)中溶液を、窒素下撹拌しながらNaHの鉱油中60%分散液(0.51g、13mmol)で処理した。発泡後、反応物を更に30分間撹拌した。この時点で、反応物を窒素下撹拌を続けながら2時間ヨードメタン(0.98g、7.0mmol)で処理した。水(50mL)をゆっくり加え、混合物を濾過した。濾液を酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた抽出物を減圧下に濃縮し、残留物を3:1石油エーテル/酢酸エチルで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、218a(0.70g、24%)を得た。MS:[M+H]+297。
(4−{5−[(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ]−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル}−2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}ピリジン−3−イル)メチルアセテート218b
還流冷却器を装着した50mLの丸底フラスコに、218a(130mg、0.44mmol)、(3−(アセトキシメチル)−2−(7,7−ジメチル−1−オキソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−1H−シクロ−ペンタ[4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2(6H)−イル)ピリジン−4−イル)ボロン酸199e(175mg、0.44mmol)、PdCl2(dppf)(36mg、0.044mmol)、K3PO4(343mg、1.32mmol)、酢酸ナトリウム(108mg、1.32mmol)、アセトニトリル(10mL)及び水(0.5mL)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を100℃で3時間加熱した。次いでこれを濾過し、濾液を真空で蒸発させた。残留物を1:20メタノール/ジクロロメタンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、218bを赤色固体として得た(103mg、42%)。MS−ESI:[M+H]+570.2
3−[4−[5−[(1,5−ジメチルピラゾール−3−イル)アミノ]−1−メチル−6−オキソ−3−ピリジル]−3−(ヒドロキシメチル)−2−ピリジル]−7,7−ジメチル−1,2,6,8−テトラヒドロシクロペンタ[3,4]ピロロ[3,5−b]ピラジン−4−オン218
218b(103mg、0.17mmol)、水酸化リチウム(42mg、1.75mmol)、THF(3mL)、i−プロパノール(2mL)及び水(1mL)の混合物を、室温で0.5時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、水(4mL)で希釈した。次いでこれをジクロロメタン(10mL×2)で抽出し、合わせたジクロロメタン抽出物を減圧下に濃縮した。残留物を逆相分取HPLCで精製して、218(29mg、48%)を白色固体として得た。MS-ESI: [M+H]+ 528.4. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 8.02 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.38 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.32 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 6.55 (s, 1 H), 5.89 (s, 1 H), 4.97 (s, 1 H), 4.48-4.39 (m, 2 H), 4.24-4.16 (m, 3 H), 3.86-3.84 (m, 1 H), 3.58 (s, 3 H), 3.57 (s, 3 H), 2.62-2.56 (m, 2 H), 2.42 (s, 2 H), 2.16 (s, 3 H), 1.22 (s, 6 H).
3−(3−アミノフェニルアミノ)−5−ブロモ−1−メチルピラジン−2(1H)−オン219a
3,5−ジブロモ−1−メチルピラジン−2(1H)−オン(536mg、2.0mmol)及びベンゼン−1,3−ジアミン(324mg、3.0mmol)のイソプロパノール(18mL)中溶液に、トリエチルアミン(2.8mL)を加えた。反応混合物を80℃で終夜撹拌した。次いで混合物を減圧下に蒸発させて、219a(480mg、81%)を白色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+295.0
(4−{6−[(3−アミノフェニル)アミノ]−4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロピラジン−2−イル}−2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}ピリジン−3−イル)メチルアセテート219b
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した50mLの一口丸底フラスコに、219a(480mg、1.62mmol)、(3−(アセトキシメチル)−2−(7,7−ジメチル−1−オキソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−1H−シクロ−ペンタ[4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2(6H)−イル)ピリジン−4−イル)ボロン酸199e(1.61g、4.05mmol)、Pd(dppf)Cl2(134mg、0.162mmol)、酢酸カリウム(318mg、3.24mmol)、K3PO4(706mg、3.24mmol)、アセトニトリル(20mL)及び水(8滴)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を100℃で2時間加熱した。次いでこれを濾過し、濾液を真空で蒸発させた。残留物を20:1酢酸エチル/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、219b(354mg、38%)を黄色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+568.3
3−[4−[6−(3−アミノアニリノ)−4−メチル−5−オキソ−ピラジン−2−イル]−3−(ヒドロキシメチル)−2−ピリジル]−7,7−ジメチル−1,2,6,8−テトラヒドロシクロペンタ[3,4]ピロロ[3,5−b]ピラジン−4−オン219
219b(283.5mg、0.50mmol)及び水酸化リチウム一水和物(630mg、15.0mmol)のi−プロパノール/THF(1:1、8mL)及び水(2mL)中混合物を、35℃で0.5時間撹拌した。混合物を真空で蒸発させ、残留物を水(3mL)で希釈した。次いでこれをジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。合わせたジクロロメタン抽出物を減圧下に濃縮し、残留物を逆相分取HPLCにより精製して、219(170mg、79%)を淡黄色固体として得た。MS-ESI: [M+H]+ 526.4. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.51 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.92-6.91 (m, 2H), 6.57(s, 1H), 6.24-6.22 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.84-4.75 (m, 2H), 4.49-4.46 (m, 1H), 4.30-4.26 (m, 1H), 4.20-4.19 (m, 2H), 3.95-3.92 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 2.62-2.54 (m, 2H), 2.43 (s, 2H), 1.23 (s, 6H).
(S)−2−クロロ−4−(1−メチル−5−(5−(2−メチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)ニコチンアルデヒド220a
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した100mLの一口丸底フラスコに、(S)−1−メチル−3−(5−(2−メチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン191j(1.5g、1.0当量、3.11mmol)、4−ブロモ−2−クロロニコチンアルデヒド104a(1.02g、1.5当量、4.67mmol)、PdCl2(dppf)(130mg、0.05当量、0.16mmol)、K3PO4(1.32g、2当量、6.22mmol)、酢酸ナトリウム(510mg、2.0当量、6.22mmol)、アセトニトリル(35mL)及び水(1.0mL)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を90℃で2時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を50:1ジクロロメタン/エタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、220a(1.1g、71%)を黄色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+495.3。
(S)−2−(3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)−4−(1−メチル−5−(5−(2−メチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)ニコチンアルデヒド220b
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した50mLの一口丸底フラスコに、220a(300mg、1.0当量、0.61mmol)、1,2,3,4,6,7,8,9−オクタヒドロピラジノ[1,2−a]インドール(128mg、1.2当量、0.73mmol)、Pd2(dba)3(55mg、0.1当量、0.060mmol)、X−Phos(30mg、0.1当量、0.060mmol)、Cs2CO3(390mg、2.0当量、1.22mmol)及びジオキサン(15.0mL)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を100℃で16時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を40:1ジクロロメタン/EtOHで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、220b(100mg、26%)を黄色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+635.3。
5−[2−(3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−a]インドール−2−イル)−3−(ヒドロキシメチル)−4−ピリジル]−1−メチル−3−[[5−[(2S)−2−メチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル]−2−ピリジル]アミノ]ピリジン−2−オン220
50mLの一口丸底フラスコに、220b(100mg、1.0当量、0.15mmol)、NaBH4(30mg、5.0当量、0.75mmol)、メタノール(5mL)及びジクロロメタン(5mL)を仕込んだ。混合物を0℃で10分間撹拌し、水(5mL)でクエンチした。次いでこれを濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を逆相分取HPLCにより精製して、標題化合物(10mg、10%)を得た。MS-ESI: [M+H]+ 637.5. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.24 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.39-7.36 (m, 1H), 7.24 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.55 (s, 1H), 5.36-5.35 (m, 1H), 4.57-4.54 (m, 2H), 4.48-4.40 (m, 6H), 3.92-3.90 (m, 2H), 3.79-3.67 (m, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.40-3.37 (m, 2H), 3.09-3.07 (m, 1H), 2.95-2.92 (m, 1H), 2.55-2.51 (m, 2H), 2.38-2.30 (m, 4H), 2.17-2.16 (m, 1H), 1.75-1.74 (m, 2H), 1.68-1.65 (m, 2H), 0.92 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
3−[(6−アミノピリジン−2−イル)アミノ]−5−ブロモ−1−メチル−1,2−ジヒドロピリジン−2−オン221a
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した50mLの一口丸底フラスコに、1,4−ジオキサン(20mL)、3,5−ジブロモ−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(1.06g、4.0mmol)、ピリジン−2,6−ジアミン(872mg、8.0mmol)、Pd2(dba)3(732mg、0.80mmol)、キサントホス(462.4mg、0.80mmol)及び炭酸セシウム(2.6g、8.0mmol)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を110℃で1時間加熱した。この後、反応物を室温に冷却した。次いでこれを濾過し、濾液を真空で蒸発させた。残留物を20:1酢酸エチル/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、221a(570mg、48%)を白色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+295.0
(4−{5−[(6−アミノピリジン−2−イル)アミノ]−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル}−2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}ピリジン−3−イル)メチルアセテート221b
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した25mLの一口丸底フラスコに、221a(354mg、1.2mmol)、(3−(アセトキシメチル)−2−(7,7−ジメチル−1−オキソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2(6H)−イル)ピリジン−4−イル)ボロン酸199e(1.20g、3.0mmol)、Pd(dppf)Cl2(99mg、0.12mmol)、酢酸カリウム(235mg、2.4mmol)、K3PO4(532mg、2.4mmol)、アセトニトリル(12mL)及び水(10滴)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を100℃で2時間加熱した。次いでこれを濾過し、濾液を真空で蒸発させた。残留物を30:1酢酸エチル/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、221b(210mg、31%)を黄色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+568.3
3−[4−[5−[(6−アミノ−2−ピリジル)アミノ]−1−メチル−6−オキソ−3−ピリジル]−3−(ヒドロキシメチル)−2−ピリジル]−7,7−ジメチル−1,2,6,8−テトラヒドロシクロペンタ[3,4]ピロロ[3,5−b]ピラジン−4−オン221
221b(181mg、0.32mmol)及び水酸化リチウム一水和物(148mg、3.2mmol)のi−プロパノール/THF(1:1、6mL)及び水(1.5mL)中混合物を、35℃で0.5時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物を逆相分取HPLCにより精製して、221(82mg、49%)を淡黄色固体として得た。MS-ESI: [M+H]+ 526.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.54 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.57(s, 1H), 6.36 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.79 (bs, 2H), 5.07 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.58-4.47 (m, 2H), 4.27-4.20 (m, 3H), 3.90 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.62-2.57 (m, 2H), 2.43 (s, 2H), 1.22 (s, 6H).
N−(5−クロロ−2−メトキシピリジン−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−アミン222a
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した100mLの一口丸底フラスコに、1,4−ジオキサン(30mL)、3−ブロモ−5−クロロ−2−メトキシピリジン(865mg、3.9mmol)、2−メチルピリミジン−4−アミン(327mg、3.0mmol)、Pd2(dba)3(275mg、0.30mmol)、キサントホス(173.4mg、0.30mmol)及び炭酸セシウム(1.96g、6.0mmol)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を100℃で5時間加熱した。この後、反応物を室温に冷却した。次いでこれを濾過し、濾液を真空で蒸発させた。残留物を5:1酢酸エチル/石油エーテルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、222a(555mg、74%)を白色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+251.0
(2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}−4−{6−メトキシ−5−[(2−メチルピリミジン−4−イル)アミノ]ピリジン−3−イル}ピリジン−3−イル)メチルアセテート222b
磁気撹拌機を装着した密封管に、222a(550mg、2.2mmol)、(3−(アセトキシメチル)−2−(7,7−ジメチル−1−オキソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]ピロロ−[1,2−a]ピラジン−2(6H)−イル)ピリジン−4−イル)ボロン酸199e(2.18g、5.5mmol)、Pd2(dba)3(201mg、0.22mmol)、トリシクロヘキシルホスピン(84mg、0.30mmol)、Cs2CO3(1.43g、4.4mmol)、ジオキサン(12mL)及び水(1mL)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を110℃で4時間加熱した。次いでこれを濾過し、濾液を真空で蒸発させた。残留物を30:1酢酸エチル/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、222b(310mg、25%)を黄色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+568.6
10−[3−(ヒドロキシメチル)−4−{6−メトキシ−5−[(2−メチルピリミジン−4−イル)アミノ]ピリジン−3−イル}ピリジン−2−イル]−4,4−ジメチル−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−9−オン222c
222b(283.5mg、0.50mmol)及び水酸化リチウム一水和物(630mg、15.0mmol)のi−プロパノール/THF(1:1、10mL)及び水(2.5mL)中混合物を、35℃で0.5時間撹拌した。混合物を真空で蒸発させ、残留物を水(3mL)で希釈した。次いでこれをジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を減圧下に濃縮して、222c(240mg、92%)を白色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+526.2
3−[3−(ヒドロキシメチル)−4−[5−[(2−メチルピリミジン−4−イル)アミノ]−6−オキソ−1H−ピリジン−3−イル]−2−ピリジル]−7,7−ジメチル−1,2,6,8−テトラヒドロシクロペンタ[3,4]ピロロ[3,5−b]ピラジン−4−オン222
222c(226mg、0.43mmol)のジオキサン(8mL)中溶液に、濃HCl(1.1mL)を加えた。反応物を100℃で1時間撹拌した。次いで混合物を飽和NaHCO3水溶液を導入することによりpHを7.0に調節した。これをジクロロメタン(3×20mL)で抽出し、合わせた抽出物を減圧下に蒸発させた。得られた残留物を逆相分取HPLCにより精製して、222(30mg、14%)を白色固体として得た。MS-ESI: [M+H]+ 512.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.24 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.96 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.08-5.06 (m, 1H), 4.50-4.42 (m, 2H), 4.25-4.19 (m, 3H), 3.87-3.85 (m, 1H), 2.62-2.53 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.43 (s, 2H), 1.23 (s, 3H), 1.22 (s, 3H)
2−(10−フルオロ−1−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)−4−(1−メチル−5−(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イルアミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)ニコチンアルデヒド223a
還流冷却器を装着した50mLの丸底フラスコに、1−メチル−3−(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イルアミノ)−5−(4,4,5,5−テトラ−メチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン216a(200mg、0.50mmol)、4−クロロ−2−(10−フルオロ−1−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)ニコチンアルデヒド134c(174mg、0.50mmol)、K3PO4(212mg、1.0mmol)、酢酸ナトリウム(82mg、1.0mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)(21mg、0.025mmol)及びアセトニトリル/水(15/1mL)を仕込んだ。窒素を混合物に30分間吹き込んだ後、これをN2保護下100℃で1時間加熱した。LCMSによる反応混合物の分析は、所望の生成物に完全に転化していることを示した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタン(50mL)及び水(50mL)で希釈した。水層をジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。暗色残留物をジクロロメタン/メタノール(70/1〜30/1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、223a(167mg、57%)を黄色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+588.1
10−フルオロ−2−[3−(ヒドロキシメチル)−4−[1−メチル−5−[(5−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)アミノ]−6−オキソ−3−ピリジル]−2−ピリジル]−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−1−オン223
化合物223a(160mg、0.27mmol)をメタノール(30mL)に溶解し、続いてNaBH4(31mg、082mmol)を0℃で加えた。反応混合物を30分間撹拌し、次いで水(10mL)でクエンチした。これを減圧下に濃縮し、残留物をジクロロメタン(3×30mL)で抽出した。合わせた有機相を減圧下に濃縮し、残留物を逆相分取HPLCにより精製して、223(56mg、35%)を白色固体として得た。MS-ESI: [M+H]+ 590.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.92 (s,1H), 8.64 (d, J = 2.5 Hz,1H), 8.48 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.93 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.46-4.41 (m, 2H), 4.19-4.17 (m, 2H), 4.08-4.03 (m, 1H), 3.88-3.85 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.42 (s, 2H), 2.63-2.58 (m, 6H), 2.41(s, 3H), 2.34 (s, 2H), 1.78-1.76 (m, 2H), 1.68-1.66 (m, 2H).
(S)−tert−ブチル4−(6−(6−クロロ−2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イルアミノ)ピリジン−3−イル)−3−メチルピペラジン−1−カルボキシレート224a
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した250mLの一口丸底フラスコに、(S)−tert−ブチル4−(6−アミノピリジン−3−イル)−3−メチルピペラジン−1−カルボキシレート191f(2.5g、8.5mmol)、4−ブロモ−6−クロロ−2−メチルピリダジン−3(2H)−オン(2.2g、10.0mmol)、キサントホス(240mg、0.40mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(360mg、0.40mmol)、Cs2CO3(5.5g、17mmol)及び1,4−ジオキサン(100mL)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を100℃で2.5時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物をジクロロメタン/メタノール(40:1〜30:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、224aを淡黄色固体として得た(3.2g、86%)。MS−ESI:[M+H]+435.1。
(S)−6−クロロ−2−メチル−4−(5−(2−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン224b
224a(3.0g、6.9mmol)及び4.0M HCl/エタノール(20mL)の混合物を、室温で2時間撹拌した。次いで混合物を減圧下に濃縮して、粗製の224bを黄色固体として得(2.5g、98%)、これを更には精製せずに次のステップに使用した。MS−ESI:[M+H]+335.1。
(S)−6−クロロ−2−メチル−4−(5−(2−メチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン224c
224b(2.3g、6.8mmol)、オキセタン−3−オン(1.4g、20.0mmol)、NaBH3CN(620mg、10mmol)及び塩化亜鉛(1.36g、10mmol)のメタノール(20mL)中混合物を、50℃で3時間撹拌した。混合物を水(40mL)に加え、減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機層を乾燥し、減圧下に濃縮した。残留物を50:1ジクロロメタン/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、224c(2.0g、75%)を得た。MS−ESI:[M+H]+391.2。
(2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}−4−[1−メチル−5−({5−[(2S)−2−メチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル]ピリジン−2−イル}アミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル]ピリジン−3−イル)メチルアセテート224d
磁気撹拌機を装着した密封管に、224c(200mg、0.50mmol)、{3−[(アセトキシ)メチル]−2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}ピリジン−4−イル}ボロン酸199e(240mg、0.60mmol)、Pd(dppf)Cl2(18mg、0.025mmol)、酢酸ナトリウム(74mg、0.90mmol)、K3PO4(191mg、0.90mmol)及びアセトニトリル/水(6:1、3.5mL)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を100℃で1時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に蒸発させ、残留物を25:1ジクロロメタン/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、224d(180mg、51%)を茶褐色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+708.3。
3−[3−(ヒドロキシメチル)−4−[1−メチル−5−[[5−[(2S)−2−メチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル]−2−ピリジル]アミノ]−6−オキソ−ピリダジン−3−イル]−2−ピリジル]−7,7−ジメチル−1,2,6,8−テトラヒドロシクロペンタ[3,4]ピロロ[3,5−b]ピラジン−4−オン224
224d(180mg、0.25mmol)及び水酸化リチウム(72mg、3.0mmol)のi−プロパノール/THF(5/3mL)及び水(2mL)中混合物を、35℃で0.2時間撹拌した。混合物を減圧下に蒸発させ、残留物を酢酸エチル(10mL×2)で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を減圧下に濃縮し、残留物を水/アセトニトリル中0.3%NH4HCO3で溶離する逆相Combiflushにより精製して、224(54mg、33%)を白色固体として得た。MS-ESI: [M+H]+ 666.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.29 (s, 1H), 8.52 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.43-7.42 (m, 2H), 7.40-7.39 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.77-4.75 (m, 1H), 4.57-4.55 (m, 3H), 4.48-4.47 (m, 1H), 4.43-4.41 (m, 2H), 4.28-4.26 (m, 1H), 4.19-4.18 (m, 2H), 3.88-3.86 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.38-3.37 (m, 1H), 3.21-3.19 (m, 1H), 2.98-2.96 (m, 1H), 2.64-2.62 (m, 1H), 2.58-2.56 (m, 2H), 2.42-2.41 (m, 3H), 2.26-2.25 (m, 1H), 2.11-2.09 (m, 1H), 1.21 (s, 6H), 0.98 (d, J = 5.5 Hz, 3H).
6−クロロ−2−メチル−4−(2−メチルピリミジン−4−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン225a
還流冷却器を装着した100mLの一口丸底フラスコに、2−メチルピリミジン−4−アミン(330mg、3.03mmol)、4−ブロモ−6−クロロ−2−メチルピリダジン−3(2H)−オン(675mg、3.03mmol)、Pd2(dba)3(274mg、0.30mmol)、キサントホス(143mg、0.30mmol)、Cs2CO3(2960mg、9.09mmol)及びジオキサン(40mL)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を100℃で終夜加熱した。次いでこれを濾過し、濾液を真空で蒸発させた。残留物を1:20メタノール/ジクロロメタンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、225aを黄色固体として得た(560mg、73%)。MS−ESI:[M+H]+252.1
(2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}−4−{1−メチル−5−[(2−メチルピリミジン−4−イル)アミノ]−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル}ピリジン−3−イル)メチルアセテート225b
還流冷却器を装着した丸底フラスコに、225a(200mg、0.80mmol)、(3−(アセトキシメチル)−2−(7,7−ジメチル−1−オキソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2(6H)−イル)ピリジン−4−イル)ボロン酸199e(318mg、0.80mmol)、PdCl2(dppf)(65.3mg、0.080mmol)、K3PO4(624mg、2.4mmol)、酢酸ナトリウム(200mg、2.4mmol)、アセトニトリル(10mL)及び水(0.5mL)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を100℃で3時間加熱した。次いでこれを濾過し、濾液を真空で蒸発させた。残留物を1:20メタノール/ジクロロメタンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、225bを赤色固体として得た(150mg、47%)。MS−ESI:[M+H]+569.3
3−[3−(ヒドロキシメチル)−4−[1−メチル−5−[(2−メチルピリミジン−4−イル)アミノ]−6−オキソ−ピリダジン−3−イル]−2−ピリジル]−7,7−ジメチル−1,2,6,8−テトラヒドロシクロペンタ[3,4]ピロロ[3,5−b]ピラジン−4−オン225
225b(120mg、0.21mmol)、水酸化リチウム(59mg、2.11mmol)、THF(6mL)、i−プロパノール(4mL)及び水(2mL)の混合物を、室温で0.5時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、水(3mL)で希釈した。次いでこれをジクロロメタン(2×10mL)で抽出した。合わせたジクロロメタン抽出物を減圧下に濃縮し、残留物を逆相分取HPLCで精製して、225を白色固体として得た(29mg、48%)。MS-ESI: [M+H]+ 527.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.82 (s, 1 H), 8.88 (s, 1 H), 8.54 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 8.37 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.44 (d, J = 4.5 Hz, 1 H), 7.34 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 6.56 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 4.87 (t, J = 1.5 Hz, 1 H), 4.67 (d, J = 11.5 Hz, 1 H), 4.42 (d, J = 12.5 Hz, 1 H), 4.29-4.25 (m, 1 H), 4.20 (bs, 2 H), 3.93 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 2.62-2.58 (m, 2 H), 2.50-2.49 (m, 溶媒ピークに隠れている, 2H), 2.40 (s, 3 H), 1.22 (s, 6 H).
6−クロロ−2−メチル−4−({5−[(モルホリン−4−イル)カルボニル]ピリジン−2−イル}アミノ)−2,3−ジヒドロピリダジン−3−オン226a
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した100mLの一口丸底フラスコに、1,4−ジオキサン(40mL)、(6−アミノピリジン−3−イル)(モルホリノ)メタノン111a(2.07g、10.0mmol)、4−ブロモ−6−クロロ−2−メチルピリダジン−3(2H)−オン(3.35g、15.0mmol)、Pd2(dba)3(915mg、1.0mmol)、キサントホス(578mg、1.0mmol)及び炭酸セシウム(6.52g、20mmol)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を100℃で8時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。固体をジクロロメタン(2×20ml)で洗浄した。合わせた濾液を無水Na2SO4で脱水し、減圧下に濃縮して、226a(2.45g、51%)を黄色固体として得た。MS:[M+H]+350.1
(2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}−4−[1−メチル−5−({5−[(モルホリン−4−イル)カルボニル]ピリジン−2−イル}アミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル]ピリジン−3−イル)メチルアセテート226b
磁気撹拌機を装着した密封管に、226a(279mg、0.80mmol)、(2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}−4−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−イル)メチルアセテート199e(1.53g、3.2mmol)、Pd2(dba)3(73.2mg、0.080mmol)、トリシクロヘキシル−ホスピン(44.6mg、0.16mmol)、炭酸セシウム(521.6mg、1.6mmol)、1,4−ジオキサン(10mL)及び水(8滴)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を110℃で4時間撹拌した。次いでこれを濾過し、濾液を真空で蒸発させた。残留物を40:1酢酸エチル/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、226bを黄色固体として得た(120mg、23%)。MS−ESI:[M+H]+667.3
3−[3−(ヒドロキシメチル)−4−[1−メチル−5−[[5−(モルホリン−4−カルボニル)−2−ピリジル]アミノ]−6−オキソ−ピリダジン−3−イル]−2−ピリジル]−7,7−ジメチル−1,2,6,8−テトラヒドロシクロペンタ[3,4]ピロロ[3,5−b]ピラジン−4−オン226
226b(120mg、0.18mmol)及び水酸化リチウム一水和物(227mg、5.4mmol)のi−プロパノール/THF/水(3mL/3mL/2mL)中混合物を、35℃で0.5時間撹拌した。混合物を真空で蒸発させ、残留物をジクロロメタン(3×10mL)で抽出した。合わせたジクロロメタン抽出物を減圧下に濃縮し、残留物を逆相分取HPLCにより精製して、226を白色固体として得た(53mg、47%)。MS-ESI: [M+H]+ 625.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.75 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.54 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.79-7.77 (m, 1H), 7.59 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.60-4.57 (m, 1H), 4.40-4.37 (m, 1H), 4.27-4.25 (m, 1H), 4.20-4.17 (m, 2H), 3.91-3.88 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.60-3.45 (m, 重複, 8H), 2.62-2.56 (m, 2H), 2.42 (s, 2H), 1.22 (s, 6H).
{4−[1−メチル−5−({5−[(モルホリン−4−イル)カルボニル]ピリジン−2−イル}アミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル]−2−{1−オキソ−1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H−ピラジノ[1,2−a]インドール−2−イル}ピリジン−3−イル}メチルアセテート227a
磁気撹拌機を装着した密封管に、6−クロロ−2−メチル−4−({5−[(モルホリン−4−イル)カルボニル]ピリジン−2−イル}アミノ)−2,3−ジヒドロピリダジン−3−オン226a(244mg、0.70mmol)、3−(アセトキシメチル)−2−(1−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)ピリジン−4−イルボロン酸113i(558mg、1.5mmol)、Pd2(dba)3(64mg、0.070mmol)、トリシクロヘキシルホスピン(39mg、0.14mmol)、炭酸セシウム(456mg、1.4mmol)、1,4−ジオキサン(7mL)及び水(6滴)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を110℃で4時間撹拌した。次いでこれを濾過し、濾液を真空で蒸発させた。残留物を40:1酢酸エチル/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、227aを黄色固体として得た(290mg、63%)。MS−ESI:[M+H]+653.3
2−[3−(ヒドロキシメチル)−4−[1−メチル−5−[[5−(モルホリン−4−カルボニル)−2−ピリジル]アミノ]−6−オキソ−ピリダジン−3−イル]−2−ピリジル]−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−1−オン227
227a(131mg、0.20mmol)及び水酸化リチウム・一水和物(120mg、2.0mmol)のi−プロパノール/THF/水(4mL/4mL/2mL)中混合物を、35℃で0.5時間撹拌した。混合物を真空で蒸発させ、残留物をジクロロメタン(3×10mL)で抽出した。合わせたジクロロメタン抽出物を減圧下に濃縮し、残留物を逆相分取HPLCにより精製して、227を白色固体として得た(75mg、62%)。MS-ESI: [M+H]+ 611.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.75 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.54 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.79-7.77 (m, 1H), 7.59 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.60-4.57 (m, 1H), 4.38-4.36 (m, 1H), 4.29-4.19 (m, 2H), 4.10-4.05 (m, 1H), 3.93-3.90 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.60-3.50 (m, 重複, 8H), 2.66-2.54 (m, 2H), 2.48-2.46 (m, 2H), 1.81-1.66 (m, 4H).
(S)−(4−(1−メチル−5−(5−(2−メチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)ピラジン−2−イル−アミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−(1−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)ピリジン−3−イル)メチルアセテート228a
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した100mLの一口丸底フラスコに、(S)−5−ブロモ−1−メチル−3−(5−(2−メチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−2(1H)−オン(90mg、0.21mmol)191i、3−(アセトキシメチル)−2−(1−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)ピリジン−4−イルボロン酸113i(80.4mg、0.21mmol)、Pd(dppf)Cl2(17.2mg、0.021mmol)、K3PO4(89mg、0.42mmol)、酢酸ナトリウム(57.1mg、0.42mmol)、水(0.5mL)及びアセトニトリル(30mL)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を2時間加熱還流した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物をジクロロメタン/メタノール(50:1〜30:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、228aを茶褐色固体として得た(60mg、42%)。MS−ESI:[M+H]+694.3。
2−[3−(ヒドロキシメチル)−4−[1−メチル−5−[[5−[(2S)−2−メチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル]ピラジン−2−イル]アミノ]−6−オキソ−3−ピリジル]−2−ピリジル]−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−1−オン228
228a(50mg、0.070mmol)及び水酸化リチウム(43mg、1.8mmol)のi−プロパノール/THF(1:1、4mL)及び水(1mL)中混合物を、35℃で30分間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を逆相分取HPLCにより精製して、228(10mg、21%)を得た。MS-ESI: [M+H]+ 652.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (s, 1H), 8.48 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.34 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.94 (bs, 1H), 4.56-4.55 (m, 2H), 4.49-4.47 (m,1H), 4.42-4.36 (m, 重複, 4H) 4.25-4.17 (m, 2H), 4.13-4.10 (m, 1H), 3.86-3.76 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.39-3.37 (m, 1H), 3.01-2.96 (m, 1H), 2.78-2.76 (m, 1H), 2.62-2.57(m, 重複, 3H), 2.50-2.47 (m, 2H), 2.10-2.07 (m, 1H), 1.94-1.90 (m, 1H), 1.80-1.78 (m, 2H), 1.70-1.69 (m, 2H), 1.12 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
2−エチルピリミジン−4−アミン229a
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した100mLの一口丸底フラスコに、2−クロロピリミジン−4−アミン(2.60g、20.0mmol)、トリエチルボラン(20.0mL、THF中1.0M、20.0mmol)、Pd(dppf)Cl2(816mg、1.0mmol)、K3PO4(13.0g、40.0mmol)、水(2mL)及びテトラヒドロフラン(50mL)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を14時間加熱還流した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を40:1ジクロロメタン/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、229aを黄色固体として得た(600mg、24%)。MS−ESI:[M+H]+124.3
5−ブロモ−3−(2−エチルピリミジン−4−イルアミノ)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン229b
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した100mLの一口丸底フラスコに、229a(246mg、2.0mmol)、3,5−ジブロモ−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(534mg、2.0mmol)、Pd2(dba)3(182mg、0.20mmol)、キサントホス(231mg、0.40mmol)、Cs2CO3(1.30g、4.0mmol)及び1,4−ジオキサン(20mL)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を100℃で4時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を40:1ジクロロメタン/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、229bを灰白色固体として得た(308mg、50%)。MS−ESI:[M+H]+309.1
(2’−(7,7−ジメチル−1−オキソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ−[4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2(6H)−イル)−5−((2−エチルピリミジン−4−イル)アミノ)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[3,4’−ビピリジン]−3’−イル)メチルアセテート229c
還流冷却器を装着した100mLの丸底フラスコに、229b(277mg、0.90mmol)、(3−(アセトキシメチル)−2−(7,7−ジメチル−1−オキソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2(6H)−イル)ピリジン−4−イル)ボロン酸199e(358mg、0.90mmol)、Pd(dppf)Cl2(74mg、0.090mmol)、K3PO4(381mg、1.80mmol)、水(2mL)及びテトラヒドロフラン(20mL)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を3時間加熱還流した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を60:1ジクロロメタン/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、229cを白色固体として得た(291mg、50%)。MS−ESI:[M+H]+582.4
3−[4−[5−[(2−エチルピリミジン−4−イル)アミノ]−1−メチル−6−オキソ−3−ピリジル]−3−(ヒドロキシメチル)−2−ピリジル]−7,7−ジメチル−1,2,6,8−テトラヒドロシクロペンタ[3,4]ピロロ[3,5−b]ピラジン−4−オン229
229c(291mg、0.45mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)及び水(2mL)中溶液に、水酸化リチウム(48mg、2.0mmol)を加えた。反応混合物を25℃で1時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物を逆相分取HPLCにより精製して、229(165mg、61%)を黄色固体として得た。MS-ESI: [M+H]+ 540.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.12 (s, 1H), 8.96 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.00 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.55-4.44 (m, 2H), 4.26-4.19 (m, 重複, 3H), 3.88-3.86 (m, 1H), 3.62(s, 3H), 2.74 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.59-2.54 (m, 2H), 2.43 (s, 2H), 1.22-1.20 (m, 重複, 9H).
(S)−tert−ブチル4−(5−ブロモピラジン−2−イル)−3−メチルピペラジン−1−カルボキシレート230a
(S)−tert−ブチル3−メチルピペラジン−1−カルボキシレート(6.0g、30mmol)及び2,5−ジブロモピラジン(14.1g、60mmol)の混合物を、80℃で15時間撹拌した。次いでこれを室温に冷却し、石油エーテル/酢酸エチル(10:1〜2:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、230aを黄色固体として得た(1.14g、19%)。MS:[M+H]+359.1。
(S)−tert−ブチル4−(5−(ジフェニルメチレンアミノ)ピラジン−2−イル)−3−メチルピペラジン−1−カルボキシレート230b
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した100mLの一口丸底フラスコに、230a(2.6g、7.3mmol)、ジフェニルメタンイミン(1.3g、7.3mmol)、Pd2(dba)3(669mg、0.73mmol)、(R)−(+)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(968mg、1.46mmol)、Cs2CO3(4.7g、14.6mmol)及び1,4−ジオキサン(40mL)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を96℃で3時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を石油エーテル/酢酸エチル(10:1〜3:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、230bを赤色油状物として得た(3.3g、75%)。MS:[M+H]+458.3。
(S)−tert−ブチル4−(5−アミノピラジン−2−イル)−3−メチルピペラジン−1−カルボキシレート230c
230b(3.3g、7.2mmol)のメタノール(25mL)中溶液に、酢酸ナトリウム(708mg、8.6mmol)及びヒドロキシルアミン塩酸塩(907mg、8.6mmol)を加えた。反応混合物を0.5時間撹拌した。次いでこれを真空で濃縮した。残留物をジクロロメタン/メタノール(50:1〜30:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、230cを黄色油状物として得た(1.35g、64%)。MS:[M+H]+294.3。
(S)−tert−ブチル4−(5−(5−ブロモ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)ピラジン−2−イル)−3−メチルピペラジン−1−カルボキシレート230d
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した250mLの一口丸底フラスコに、230c(1.25g、4.3mmol)、3,5−ジブロモ−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(3.4g、12.9mmol)、Pd2(dba)3(394mg、0.43mmol)、キサントホス(497mg、0.86mmol)、Cs2CO3(4.7g、14.6mmol)及び1,4−ジオキサン(80mL)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を90℃で2時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物をジクロロメタン/メタノール(50:1〜30:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、230d(1.9g、72%)を得た。MS:[M+H]+481.2。
(S)−5−ブロモ−1−メチル−3−(5−(2−メチルピペラジン−1−イル)ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−2(1H)−オン230e
230d(1.9g、3.97mmol)及びトリフルオロ酢酸(4mL)の混合物を、室温で1時間撹拌した。次いでこれを減圧下に濃縮して、粗製の230e(1.45g、97%)を得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。MS:[M+H]+381.2。
(S)−5−ブロモ−1−メチル−3−(5−(2−メチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−2(1H)−オン230f
230e(2.0g、5.3mmol)、オキセタン−3−オン(763mg、10.6mmol)、NaBH3CN(835mg、13.3mmol)及び塩化亜鉛(1.8g、13.3mmol)のメタノール(60mL)中混合物を、50℃で30分間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮した。残留物に水を加え、得られた混合物をジクロロメタンで3回抽出した。次いで合わせた有機層を減圧下に濃縮し、得られた残留物をジクロロメタン/メタノール(50:1〜20:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、230fを黄色油状物として得た(1.6g、70%)。MS:[M+H]+437.2。
5−[4−クロロ−3−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−イル]−8−チア−4,5−ジアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3−トリエン−6−オン230g
4−クロロ−2−{6−オキソ−8−チア−4,5−ジアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3−トリン−5−イル}ピリジン−3−カルバルデヒド124a(797mg、2.31mmol)、NaBH4(263mg、6.92mmol)及びCH3OH(50mL)の混合物を、室温で1時間撹拌した。次いで反応混合物を水(30mL)でクエンチし、減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタン(2×30mL)で抽出し、合わせたジクロロメタン抽出物を減圧下に濃縮した。残留物を5:1で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、230g(649mg、81%)を黄色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+348.1
(4−クロロ−2−{6−オキソ−8−チア−4,5−ジアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3−トリエン−5−イル}ピリジン−3−イル)メチルアセテート230h
丸底フラスコに、230g(597mg、1.72mmol)、ジクロロメタン(50mL)及びトリエチルアミン(5mL)を仕込んだ。溶液を0℃で0.5時間撹拌し、塩化アセチル(135mg、1.72mmol)をゆっくり加えた。混合物を0℃で更に2.5時間撹拌した。次いでこれを減圧下に濃縮した。残留物を9:1石油エーテル/酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、230h(602mg、90%)を黄色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+390.1
4−(ジヒドロキシボラニル)−2−{6−オキソ−8−チア−4,5−ジアザトリシクロ−[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3−トリエン−5−イル}ピリジン−3−イル]メチルアセテート230i
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した100mLの一口丸底フラスコに、230h(595mg、1.53mmol)、Pin2B2(1.94g、7.65mmol)、PdCl2(dppf)(65mg、0.080mmol)、X−Phos(73mg、0.15mmol)、酢酸カリウム(304mg、3.1mmol)及びジオキサン(50mL)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を65℃で5時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を石油エーテルで洗浄して、230i(409mg、67%)を黄色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+400.1
{4−[1−メチル−5−({5−[(2S)−2−メチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル]ピラジン−2−イル}アミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル]−2−{6−オキソ−8−チア−4,5−ジアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3−トリエン−5−イル}ピリジン−3−イル}メチルアセテート230j
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した100mLの一口丸底フラスコに、230f(100mg、0.23mmol)、230i(140mg、0.35mmol)、Pd(dppf)Cl2(19mg、0.023mmol)、酢酸ナトリウム(63mg、0.46mmol)、K3PO4(98mg、0.46mmol)、水(0.5mL)及びアセトニトリル(20mL)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を90℃で3時間加熱した。室温に冷却した後、反応物を濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物をジクロロメタン/メタノール(50:1〜30:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、230jを黄色固体として得た(90mg、55%)。MS−ESI:[M+H]+710.2。
3−[3−(ヒドロキシメチル)−4−[1−メチル−5−[[5−[(2S)−2−メチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル]ピラジン−2−イル]アミノ]−6−オキソ−3−ピリジル]−2−ピリジル]−6,7,8,9−テトラヒドロベンゾチオフェノ[2,3−d]ピリダジン−4−オン230
230j(80mg、0.11mmol)及び水酸化リチウム(27mg、1.1mmol)のi−プロパノール/THF(1:1、10mL)及び水(2mL)中混合物を、35℃で0.5時間撹拌した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を逆相分取HPLCにより精製して、230(34mg、45%)を得た。MS-ESI: [M+H]+ 668.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (s, 1H), 8.56 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.40 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.53 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.84 (bs, 1H), 4.58-4.54 (m, 2H), 4.50-4.47 (m, 1H), 4.43-4.36 (m, 重複, 4H), 3.78-3.75 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.39-3.35 (m, 1H), 3.02-3.0 (m, 1H), 2.98-2.95 (m, 2H), 2.90-2.82 (m, 2H), 2.78-2.76 (m, 1H), 2.60-2.56 (m, 1H), 2.10-2.09 (m, 1H), 1.95-1.88 (m, 重複, 5H), 1.10 (d, J = 8.0 Hz, 3H).
2−(4−クロロ−3−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−イル)−10−フルオロ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−1(2H)−オン231a
4−クロロ−2−(10−フルオロ−1−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)ニコチンアルデヒド134c(800mg、2.31mmol)、NaBH4(263mg、6.92mmol)及びメタノール(50mL)の混合物を、0℃で1時間撹拌した。次いで反応混合物を水(30mL)でクエンチし、減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタン(2×30mL)で抽出し、合わせたジクロロメタン抽出物を減圧下に濃縮した。残留物を5:1石油エーテル/酢酸エチルで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、231a(650mg、81%)を黄色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+340.1
(4−クロロ−2−(10−フルオロ−1−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)ピリジン−3−イル)メチルアセテート231b
丸底フラスコに、231a(600mg、1.72mmol)、ジクロロメタン(50mL)及びトリエチルアミン(5mL)を仕込んだ。溶液を0℃で0.5時間撹拌し、塩化アセチル(135mg、1.72mmol)をゆっくり加えた。混合物を0℃で更に2.5時間撹拌した。次いでこれを減圧下に蒸発させた。残留物を9:1石油エーテル/酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、231b(605mg、90%)を黄色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+392.1
3−(アセトキシメチル)−2−(10−フルオロ−1−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)ピリジン−4−イルボロン酸231c
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した100mLの一口丸底フラスコに、231b(600mg、1.53mmol)、Pin2B2(1.94g、7.65mmol)、PdCl2(dppf)(65mg、0.080mmol)、X−Phos(73mg、0.15mmol)、酢酸カリウム(304mg、3.1mmol)及びジオキサン(30mL)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を65℃で5時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を石油エーテルで洗浄して、231c(412mg、67%)を黄色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+402.1
(S)−(2−(10−フルオロ−1−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)−4−(1−メチル−5−(5−(2−メチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)ピリジン−3−イル)メチルアセテート231d
還流冷却器を装着した丸底フラスコに、231c(200mg、0.50mmol)、(S)−6−クロロ−2−メチル−4−(5−(2−メチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン224c(195mg、0.50mmol)、PdCl2(dppf)(24mg、0.030mmol)、K3PO4(212mg、1.0mmol)、酢酸ナトリウム(98mg、1.0mmol)、アセトニトリル(30mL)及び水(3mL)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を100℃で2時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に蒸発させた。残留物を1:3石油/酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、231dを黄色固体として得た(213mg、60%)。MS−ESI:[M+H]+712.3
10−フルオロ−2−[3−(ヒドロキシメチル)−4−[1−メチル−5−[[5−[(2S)−2−メチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル]−2−ピリジル]アミノ]−6−オキソ−ピリダジン−3−イル]−2−ピリジル]−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−1−オン231
231d(150mg、0.21mmol)及び水酸化リチウム(51mg、2.1mmol)のi−プロパノール/THF(1:1、10mL)及び水(3mL)中混合物を、室温で1時間撹拌した。混合物を減圧下に蒸発させ、残留物を酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を減圧下に濃縮し、残留物を逆相分取HPLCで精製して、231(83mg、59%)を黄色固体として得た。MS-ESI: [M+H]+ 670.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.29 (s, 1H), 8.53 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.43-7.40 (m, 3H), 4.76 (bs, 1H), 4.60-4.54 (m, 3H), 4.49-4.46 (m, 1H), 4.43-4.37 (m, 2H), 4.21-4.56 (m, 2H), 4.07-4.03 (m, 1H), 3.89-3.83 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.41-3.37 (m, 1H), 3.22-3.19 (m, 1H), 3.00-2.93 (m, 1H), 2.65-2.60 (m, 2H), 2.55-2.54 (m, 1H), 2.43-2.39 (m, 3H), 2.27-2.24 (m, 1H), 2.12-2.07 (m, 1H), 1.76-1.66 (m, 4H), 0.97 (d, J = 9.0 Hz, 3H).
2−ニトロ−5−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)ピリジン232a
tert−ブチル4−(6−ニトロピリジン−3−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート200a(2.0g、6.6mmol)のHCl/ジオキサン(20mL、4M)中混合物を、室温で2時間撹拌した。次いでこれを減圧下に蒸発させた。残留物を酢酸エチル(3×7mL)で洗浄して、232aを黄色固体として得た(1.0g、74%)。MS−ESI:[M+H]+206。
5−(1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−2−ニトロピリジン232b
232a(1.2g、5.8mmol)のCH3OH(25mL)中溶液に、HCHO(1mL、35mmol)及び酢酸(1mL)を加え、続いてNaBHCN3(1.0g、12mmol)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。次いでこれを減圧下に蒸発させ、残留物を水/アセトニトリル中0.3%NH4HCO3で溶離する逆相Combiflushにより精製して、232bを黄色固体として得た(1.0g、78%)。MS−ESI:[M+H]+220。
5−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピリジン−2−アミン232c
250mLの一口丸底フラスコを窒素でパージし、232b(2.0g、9.0mmol)、炭素担持10%パラジウム(50%含水、200mg)及びメタノール(40mL)を仕込んだ。フラスコを排気し、水素ガスを仕込み、水素下室温で12時間撹拌した。次いで水素を排気し、窒素をフラスコに仕込んだ。触媒をCELITE(登録商標)のパッドを通して濾別し、濾液を減圧下に濃縮して、232c(1.6g、92.5%)を得、これを更には精製せずに次のステップに直接使用した。MS−ESI:[M+H]+192
5−ブロモ−1−メチル−3−(5−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピリジン−2−イルアミノ)ピリジン−2(1H)−オン232d
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した100mLの一口丸底フラスコに、232c(1.5g、7.9mmol)、3,5−ジブロモ−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(2.0g、7.9mmol)、炭酸セシウム(5.0g、16mmol)及び1,4−ジオキサン(50mL)を仕込んだ。窒素を得られた懸濁液に30分間吹き込んだ後、キサントホス(455mg、0.79mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(718mg、0.79mmol)を加えた。系を吸引/アルゴンフラッシュの3回繰り返しに供し、100℃で2時間加熱した。この後、反応物を室温に冷却し、濾過した。濾液を酢酸エチル(100mL)と水(100mL)との間で分配した。水層を分離し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(3×20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を1:3酢酸エチル/石油エーテルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、232dを茶褐色固体として得た(1.5g、50%)。MS−ESI:[M+H]+377。
(4−(1−エチル−5−(5−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−(1−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)ピリジン−3−イル)メチルアセテート232e
還流冷却器を装着した丸底フラスコに、232d(160mg、0.40mmol)、3−(アセトキシメチル)−2−(1−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)ピリジン−4−イルボロン酸113i(191mg、0.50mmol)、Pd(dppf)Cl2(20mg、0.024mmol)、K3PO4(180mg、0.80mmol)、酢酸ナトリウム三水和物(120mg、0.80mmol)、水(0.5mL)及びアセトニトリル(10mL)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を100℃で2時間加熱した。次いでこれを濾過し、濾液を真空で蒸発させた。残留物を25:1ジクロロメタン/CH3OHで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、232eを黄色固体として得た(180mg、55%)。MS−ESI:[M+H]+636.3
2−[3−(ヒドロキシメチル)−4−[1−メチル−5−[[5−(1−メチル−4−ピペリジル)−2−ピリジル]アミノ]−6−オキソ−3−ピリジル]−2−ピリジル]−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−1−オン232
232e(180mg、0.30mmol)及び水酸化リチウム(130mg、3.0mmol)のTHF/i−プロパノール(6:3、9mL)及び水(3mL)中混合物を、30℃で1時間撹拌した。混合物を減圧下に蒸発させ、残留物を酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を減圧下に濃縮し、残留物を逆相分取HPLCにより精製して、232(55mg、35%)を白色固体として得た。MS-ESI: [M+H]+ 594.3. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.72 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.44-7.36 (m, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.80-6.78 (m, 1H), 5.08-5.04 (m, 1H), 4.64-4.50 (m, 2H), 4.34-4.29 (m, 1H), 4.16-4.10 (m, 2H), 3.91-3.87 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.03-3.00 (m, 2H), 2.62-2.56 (m, 4H), 2.46-2.42 (m, 1H), 2.36 (s, 1H) 2.13-2.07 (m, 2H), 1.92-1.82 (m, 重複, 8H).
tert−ブチル2−(5−ブロモ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−6,7−ジヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−5(4H)−カルボキシレート233a
還流冷却器を装着した100mLの丸底フラスコに、tert−ブチル2−アミノ−6,7−ジヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−5(4H)−カルボキシレート(600mg、2.35mmol)、3,5−ジブロモ−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(942mg、3.53mmol)、Pd2(dba)3(214mg、0.235mmol)、キサントホス(270.5mg、0.47mmol)、Cs2CO3(1.53g、4.7mmol)及びジオキサン(30mL)を仕込んだ。窒素を混合物に30分間吹き込んだ後、これをN2保護下110℃で12時間加熱した。LCMSによる反応混合物の分析は、所望の生成物に完全に転化していることを示した。混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物をアセトニトリルで洗浄して、233a(600mg、54%)を黄色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+441.1
tert−ブチル2−[(5−{3−[(アセトキシ)メチル]−2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}ピリジン−4−イル}−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)アミノ]−4H,5H,6H,7H−[1,3]チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−カルボキシレート233b
還流冷却器を装着した50mLの丸底フラスコに、233a(300mg、0.68mmol)、(3−(アセトキシメチル)−2−(7,7−ジメチル−1−オキソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]ピロロ−[1,2−a]ピラジン−2(6H)−イル)ピリジン−4−イル)ボロン酸199e(1.8g、2.72mmol)、Pd(dppf)Cl2(27.7mg、0.034mmol)、K3PO4(288.3mg、1.36mmol)、酢酸ナトリウム(111.5mg、1.36mmol)、水(10滴)及びアセトニトリル(10mL)を仕込んだ。窒素を混合物に30分間吹き込んだ後、これをN2保護下100℃で1時間加熱した。LCMSによる反応混合物の分析は、所望の生成物に完全に転化していることを示した。混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮し、残留物を100:1ジクロロメタン/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、233b(220mg、45%)を黄色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+714.3
(2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}−4−[1−メチル−6−オキソ−5−({4H,5H,6H,7H−[1,3]チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル}アミノ)−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル]ピリジン−3−イル)メチルアセテート233c
233b(220mg、0.308mmol)の酢酸エチル(5mL)中溶液に、HClの酢酸エチル中溶液(0.123mL、2.5M、0.308mmol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。次いでこれを減圧下に濃縮して、233c(180mg、粗製物)を得、これを更には精製せずに次のステップに直接使用した。MS−ESI:[M+H]+614.3
3−[3−(ヒドロキシメチル)−4−[1−メチル−6−オキソ−5−(4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イルアミノ)−3−ピリジル]−2−ピリジル]−7,7−ジメチル−1,2,6,8−テトラヒドロシクロペンタ[3,4]ピロロ[3,5−b]ピラジン−4−オン233
233c(180mg、0.29mmol)のTHF(3mL)及びプロパン−2−オール(3mL)中溶液に、水(1mL)及び水酸化リチウム(14.0mg、0.58mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。次いでこれを減圧下に濃縮し、得られた残留物を逆相分取HPLCにより精製して、233(28.6mg、17%)を白色固体として得た。MS-ESI: [M+H]+ 572.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.85 (s, 1H), 8.63 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.95-4.92 (m, 1H), 4.47-4.37 (m, 2H), 4.25-4.18 (m, 3H), 3.86-3.84 (m, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.92-2.90 (m, 2H), 2.62-2.56 (m, 2H), 2.50-2.39 (m, 5H), 1.21 (s, 6H).
(2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}−4−[1−メチル−5−({5−[(2S)−2−メチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル]ピラジン−2−イル}アミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル]ピリジン−3−イル)メチルアセテート235a
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した50mLの一口丸底フラスコに、(S)−5−ブロモ−1−メチル−3−(5−(2−メチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−2(1H)−オン230f(200mg、0.46mmol)、{3−[(アセトキシ)メチル]−2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]−ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}ピリジン−4−イル}ボロン酸199e(366mg、0.92mmol)、Pd(dppf)Cl2(38mg、0.046mmol)、酢酸ナトリウム(126mg、0.92mmol)、K3PO4(196mg、0.92mmol)、水(0.5mL)及びアセトニトリル(10mL)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を65℃で3時間加熱した。室温に冷却した後、反応物を濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物をジクロロメタン/メタノール(50:1〜30:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、235aを茶褐色固体として得た(100mg、31%)。MS−ESI:[M+H]+708.5。
3−[3−(ヒドロキシメチル)−4−[1−メチル−5−[[5−[(2S)−2−メチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル]ピラジン−2−イル]アミノ]−6−オキソ−3−ピリジル]−2−ピリジル]−7,7−ジメチル−1,2,6,8−テトラヒドロシクロペンタ[3,4]ピロロ[3,5−b]ピラジン−4−オン235
235a(90.0mg、0.13mmol)及び水酸化リチウム(36.4mg、3.25mmol)のi−プロパノール/THF(1:1、5mL)及び水(1mL)中混合物を、35℃で0.5時間撹拌した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を逆相分取HPLCにより精製して、235(18.2mg、22%)を得た。MS-ESI: [M+H]+ 666.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (s, 1H), 8.48 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.47 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.96 (bs, 1H), 4.57-4.55 (m, 2H), 4.49-4.47 (m, 1H), 4.42-4.37 (m, 重複, 4H), 4.22-4.18 (m, 重複, 3H), 3.84-3.76 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.39-3.37 (m, 1H), 3.02-2.81 (m, 1H), 2.78-2.76 (m, 1H), 2.62-2.56 (m, 3H), 2.43-2.41 (m, 2H), 2.10-2.07 (m, 1H), 1.92-1.90 (m, 1H), 1.22 (s, 6H), 1.12 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
(2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}−4−(1−メチル−5−{[5−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピリジン−2−イル]アミノ}−6−オキソピリジン−3−イル)ピリジン−3−イル)メチルアセテート236a
還流冷却器を装着した50mLの丸底フラスコに、5−ブロモ−1−メチル−3−(5−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピリジン−2−イルアミノ)ピリジン−2(1H)−オン232d(160mg、0.40mmol)、{3−[(アセトキシ)メチル]−2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}ピリジン−4−イル}ボロン酸199e(240mg、0.60mmol)、Pd(dppf)Cl2(20mg、0.020mmol)、K3PO4(180mg、0.80mmol)、酢酸ナトリウム三水和物(120mg、0.80mmol)、水(0.5mL)及びアセトニトリル(10mL)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を100℃で2時間加熱した。次いでこれを濾過し、濾液を減圧下に蒸発させた。残留物を25:1ジクロロメタン/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィー上で精製して、236aを黄色固体として得た(150mg、38%)。MS−ESI:[M+H]+650.3
3−[3−(ヒドロキシメチル)−4−[1−メチル−5−[[5−(1−メチル−4−ピペリジル)−2−ピリジル]アミノ]−6−オキソ−3−ピリジル]−2−ピリジル]−7,7−ジメチル−1,2,6,8−テトラヒドロシクロペンタ[3,4]ピロロ[3,5−b]ピラジン−4−オン236
236a(150mg、0.25mmol)及び水酸化リチウム(105mg、2.5mmol)のTHF/i−プロパノール(6:3、9mL)及び水(3mL)中混合物を、30℃で1時間撹拌した。混合物を真空で蒸発させ、残留物を酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を減圧下に濃縮し、残留物を逆相分取HPLCにより精製して、236(40mg、30%)を薄緑色固体として得た。MS-ESI: [M+H]+ 608.3. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.73 (s, 1H), 8.52 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.90-7.88 (m, 2H), 7.45-7.37 (m, 2H), 6.86-6.80 (m, 2H), 5.11 (bs, 1H), 4.67-4.65 (m, 1H), 4.53-4.51 (m, 1H), 4.35-4.33 (m, 1H), 4.18 (bs, 2H), 3.90-3.89 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.24-3.22 (m, 2H), 2.59-2.50 (m,, 重複, 8H), 2.36-2.32 (m, 2H), 2.01-1.87 (m, 4H), 1.29 (s, 6H).
2−{10−フルオロ−1−オキソ−1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H−ピリド[3,4−b]インドリジン−2−イル}−4−[1−メチル−5−({5−[(2S)−2−メチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル]ピリジン−2−イル}アミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル]ピリジン−3−カルバルデヒド237a
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した50mLの一口丸底フラスコに、4−クロロ−2−(10−フルオロ−1−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピリド[3,4−b]インドリジン−2(1H)−イル)ニコチンアルデヒド134c(70mg、0.20mmol)、1−メチル−3−({5−[(2S)−2−メチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル]ピリジン−2−イル}アミノ)−5−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,2−ジヒドロピリジン−2−オン191j(192mg、0.40mmol)、Pd(dppf)Cl2(33mg、0.040mmol)、酢酸カリウム(39mg、0.40mmol)、K3PO4(87mg、0.40mmol)、アセトニトリル(7mL)及び水(6滴)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を95℃で2時間加熱した。次いでこれを濾過し、濾液を減圧下に蒸発させた。残留物を50:1酢酸エチル/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、237a(286mg、純度:46%、収率:98%)を固体として得た。MS−ESI:[M+H]+667.3
10−フルオロ−2−[3−(ヒドロキシメチル)−4−[1−メチル−5−[[5−[(2S)−2−メチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル]−2−ピリジル]アミノ]−6−オキソ−3−ピリジル]−2−ピリジル]−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピリド[3,4−b]インドリジン−1−オン237
237a(131mg、0.197mmol)のメタノール(7mL)中溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(59.8mg、1.57mmol)を0℃で加えた。反応物を0〜25℃で1.5時間撹拌した。次いでこれを水(1.5mL)でクエンチした。混合物を減圧下に蒸発させ、残留物をジクロロメタン(3×30mL)で抽出した。合わせたジクロロメタン抽出物を減圧下に濃縮し、残留物を逆相分取HPLCにより精製して、237(36mg、28%)を白色固体として得た。MS-ESI: [M+H]+ 669.3. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.66 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.83 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.36-7.32 (m, 2H), 6.84 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.90-4.86 (m, 1H), 4.73-4.65 (m, 5H), 4.39-4.30 (m, 2H), 3.90-3.77 (m, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.56-3.48 (m, 2H), 3.10-3.09 (m, 2H), 2.98-2.92 (m, 2H), 2.79-2.75 (m, 2H), 2.59-2.57 (m, 1H), 2.50-2.49 (m, 2H), 2.22-2.21 (s, 1H), 2.04-1.99 (m, 2H), 1.88-1.84 (m, 2H), 1.01 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
(E)−メチル3−((tert−ブチルスルフィニルイミノ)メチル)−5,6,7,8−テトラヒドロインドリジン−2−カルボキシレート238a
磁気撹拌機を装着した500mLの一口丸底フラスコに、メチル3−ホルミル−5,6,7,8−テトラヒドロインドリジン−2−カルボキシレート(10.0g、48.3mmol、1.0当量)、2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(11.7g、96.6mmol、2.0当量)、KHSO4(32.8g、241.5mmol、5当量)及びジクロロメタン(250mL)を仕込んだ。混合物を室温で10時間撹拌した。次いでこれを濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物を1:3酢酸エチル/石油エーテルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、238a(12.4g、83%)を黄色固体として得た。MS:[M+H]+311.3。
メチル3−((1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)メチル)−5,6,7,8−テトラヒドロインドリジン−2−カルボキシレート238b
磁気撹拌機を装着した250mLの一口丸底フラスコに、238a(4.0g、12.8mmol、1.0当量)、NaBH4(2.9g、76.9mmol、6.0当量)及びメタノール(100mL)を仕込んだ。反応混合物を室温で1時間撹拌した。この後、水(50mL)を反応物に加え、得られた混合物を減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を減圧下に蒸発させて、238b(3.9g、96%)を得、これを更には精製せずに次のステップに直接使用した。MS:[M−C4H10NOS]+192.3。
メチル3−(アミノメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロインドリジン−2−カルボキシレート238c
磁気撹拌機を装着した100mLの一口丸底フラスコに、238b(3.5g、11.2mmol)、飽和HCl/ジエチルエーテル溶液(15mL)及びジクロロメタン(15mL)を仕込んだ。混合物を室温で4時間撹拌した。反応が完結した後、飽和NaHCO3水溶液(50mL)を反応混合物に加え、混合物をジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を減圧下に蒸発させて、238c(2.2g、94%)を得、これを更には精製せずに次のステップに直接使用した。MS: [M-NH2]+ 192.1. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 6.28 (s, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.03 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.78 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.06-2.02 (m, 2H), 1.87-1.82 (m, 2H).
2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]インドリジン−1−オン238d
磁気撹拌機を装着した100mLの一口丸底フラスコに、238c(1.3g、6.25mmol、1.0当量)及びTHF(20mL)を仕込んだ。溶液に、−78℃でリチウムヘキサメチルジシラザン/THF(18.7mL、18.7mmol、3.0当量)を加えた。次いでこれを室温で2時間撹拌した。反応が完結した後、飽和NH4Cl水溶液(30mL)を加え、混合物を減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタン(3×50mL)で抽出し、合わせた有機層を減圧下に蒸発させた。得られた残留物を60:1ジクロロメタン/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、238d(585mg、53%)を黄色固体として得た。MS: [M+H]+ 177.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.38 (s, 1H), 5.82 (s, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.86 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 191-1.88 (m, 2H), 1.75-1.73 (m, 2H).
4−クロロ−2−(1−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]インドリジン−2(3H)−イル)ニコチンアルデヒド238e
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した100mLの一口丸底フラスコに、238d(400mg、2.27mmol)、2−ブロモ−4−クロロニコチンアルデヒド(1.50g、6.90mmol、3.0当量)、Pd2(dba)3(208mg、0.227mmol、0.1当量)、キサントホス(131mg、0.227mmol、0.1当量)、Cs2CO3(1.50g、4.54mmol、2.0当量)及びジオキサン(30mL)を仕込んだ。窒素を得られた混合物に30分間吹き込んだ後、反応混合物を90℃で16時間撹拌した。反応が完結した後、混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物を1:3酢酸エチル/石油エーテルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、238e(300mg、42%)を薄黄色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+316.1。
(S)−4−(1−メチル−5−(5−(2−メチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル−アミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−(1−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]インドリジン−2(3H)−イル)ニコチンアルデヒド238f
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した50mLの一口丸底フラスコに、238e(150mg、0.48mmol、1.0当量)、(S)−1−メチル−3−(5−(2−メチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン191j(459mg、0.95mmol、2.0当量)、Pd(dppf)Cl2(39mg、0.048mmol、0.1当量)、酢酸ナトリウム(78mg、0.95mmol、2.0当量)、K3PO4(202mg、0.95mmol、2.0当量)、アセトニトリル(10mL)及び水(1mL)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を85℃で2時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を40:1ジクロロメタン/エタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、238f(90mg、30%)を黄色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+635.3。
2−[3−(ヒドロキシメチル)−4−[1−メチル−5−[[5−[(2S)−2−メチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル]−2−ピリジル]アミノ]−6−オキソ−3−ピリジル]−2−ピリジル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]インドリジン−3−オン238
磁気撹拌機を装着した25mLの一口丸底フラスコに、238f(90mg、1.0当量、0.14mmol)、NaBH4(23mg、5当量、0.60mmol)及びメタノール(5mL)を仕込んだ。得られた混合物を室温で20分間撹拌し、水でクエンチした。次いでこれを減圧下に濃縮し、残留物を逆相分取HPLCにより精製して、238(60mg、66%)を白色固体として得た。MS-ESI: [M+H]+ 637.3. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.69 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.36-7.31 (m, 2H), 6.83 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.71 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.72-4.63 (m, 4H), 4.52-4.51 (m, 2H), 3.97-3.95 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.55-3.53 (m, 1H), 3.48-3.46 (m, 1H), 3.10-3.08 (m, 2H), 2.91-2.89 (m, 2H), 2.58-2.56 (m, 1H), 2.49-2.48 (m, 2H), 2.23-2.19 (m, 1H), 2.08-2.02 (m, 2H), 1.93-1.89 (m, 2H), 1.00 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
tert−ブチル3−(6−(5−ブロモ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)ピリジン−3−イル)アゼチジン−1−カルボキシレート239a
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した100mLの一口丸底フラスコに、1,4−ジオキサン(50mL)、tert−ブチル3−(6−アミノピリジン−3−イル)アゼチジン−1−カルボキシレート(1.8g、7.2mmol)、3,5−ジブロモ−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(1.9g、7.2mmol)及び炭酸セシウム(4.7g、14.4mmol)を仕込んだ。窒素を得られた懸濁液に30分間吹き込んだ後、キサントホス(418mg、0.72mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(661mg、0.72mmol)を加えた。反応混合物を吸引/アルゴンフラッシュの3回繰り返しに供し、105℃で0.5時間加熱した。この後、反応物を室温に冷却し、濾過した。濾液を酢酸エチル(120mL)と水(60mL)との間で分配した。水層を分離し、酢酸エチル(3×80mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を1:4酢酸エチル/石油エーテルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、239aを黄色固体として得た(3.06g、98%)。MS−ESI:[M+H]+435。
3−(5−(アゼチジン−3−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−5−ブロモ−1−メチルピリジン−2(1H)−オン239b
化合物239a(1.0g、2.3mmol)を4M HCl/ジオキサン(10mL)に懸濁した。反応混合物を室温で4時間撹拌した。次いでこれを減圧下に濃縮した。残留物をNaOH水溶液で塩基性化し、得られた混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、減圧下に濃縮して、239bを黄色固体として得た(650mg、84%)。MS−ESI:[M+H]+335。
5−ブロモ−1−メチル−3−(5−(1−メチルアゼチジン−3−イル)ピリジン−2−イルアミノ)ピリジン−2(1H)−オン239c
239b(469mg、1.4mmol)、37%ホルムアルデヒド水溶液(4.0g、50mmol)、NaBH3CN(261mg、4.2mmol)及びエトキシエタン中1M塩化亜鉛(4mL、4.2mmol)のメタノール(40mL)中混合物を、室温で2時間撹拌した。混合物を水(20mL)に加え、減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を減圧下に濃縮し、残留物を10:1塩化メチレン/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、239cを黄色固体として得た(300mg、83%)。MS−ESI:[M+H]+349。
(4−(1−メチル−5−(4−(1−メチルアゼチジン−3−イル)フェニルアミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−2−(1−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)ピリジン−3−イル)メチルアセテート239d
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した50mLの丸底フラスコに、239c(106mg、0.30mmol)、3−(アセトキシメチル)−2−(1−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサ−ヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)ピリジン−4−イルボロン酸113i(115mg、0.30mmol)、Pd(dppf)Cl2(25mg、0.030mmol)、K3PO4(127mg、0.60mmol)、酢酸ナトリウム(49mg、0.60mmol)、水(1mL)及びアセトニトリル(10mL)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を2時間加熱還流した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を15:1ジクロロメタン/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、239dを白色固体として得た(100mg、49%)。MS−ESI:[M+H]+607.3
2−[3−(ヒドロキシメチル)−4−[1−メチル−5−[[5−(1−メチルアゼチジン−3−イル)−2−ピリジル]アミノ]−6−オキソ−3−ピリジル]−2−ピリジル]−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−1−オン239
239d(100mg、0.16mmol)のプロパン−2−オール(2mL)、テトラヒドロフラン(2mL)及び水(1mL)中溶液に、水酸化リチウム(38mg、1.60mmol)を加えた。混合物を30℃で2時間撹拌した。次いでこれを減圧下に蒸発させ、残留物を逆相分取HPLCにより精製して、239(22.5mg、26%)を白色固体として得た。MS-ESI: [M+H]+ 566.4. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.75 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.91-7.89 (m, 2H), 7.59 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.09-5.06 (m, 1H), 4.66-4.64 (m, 1H), 4.54-4.50 (m, 1H), 4.36-4.33 (m, 1H), 4.18-4.11 (m, 2H), 3.92-3.88 (m, 1H), 3.75-3.72 (m, 重複, 5H), 3.63-3.58 (m, 1H), 3.16-3.14 (m, 2H), 2.64-2.58 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 1.93-1.90 (m, 2H), 1.84-1.79 (m, 2H).
(2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}−4−(1−メチル−5−{[5−(1−メチルアゼチジン−3−イル)ピリジン−2−イル]アミノ}−6−オキソピリジン−3−イル)ピリジン−3−イル)メチルアセテート240
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した50mLの丸底フラスコに、5−ブロモ−1−メチル−3−(5−(1−メチルアゼチジン−3−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−ピリジン−2(1H)−オン239c(106mg、0.30mmol)、{3−[(アセチルオキシ)メチル]−2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}ピリジン−4−イル}ボロン酸199e(119mg、0.30mmol)、Pd(dppf)Cl2(25mg、0.031mmol)、K3PO4(127mg、0.60mmol)、酢酸ナトリウム(49mg、0.60mmol)、水(0.5mL)及びアセトニトリル(10mL)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を2時間加熱還流した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を15:1ジクロロメタン/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、240aを白色固体として得た(80mg、48%)。MS−ESI:[M+H]+622.7
3−[3−(ヒドロキシメチル)−4−[1−メチル−5−[[5−(1−メチルアゼチジン−3−イル)−2−ピリジル]アミノ]−6−オキソ−3−ピリジル]−2−ピリジル]−7,7−ジメチル−1,2,6,8−テトラヒドロシクロペンタ[3,4]ピロロ[3,5−b]ピラジン−4−オン240
240a(80mg、0.130mmol)のプロパン−2−オール(2mL)、テトラヒドロフラン(2mL)及び水(1mL)中溶液に、水酸化リチウム(38mg、1.60mmol)を加えた。混合物を30℃で1時間撹拌した。反応物を減圧下に蒸発させ、残留物を逆相分取HPLCにより精製して、240(24.3mg、33%)を白色固体として得た。MS-ESI: [M+H]+ 580.4. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.76 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.92-7.90 (m, 2H), 7.59 (dd, J = 1.5, 8.5 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.09-5.06 (m, 1H), 4.68-4.66 (m, 1H), 4.56-4.54 (m, 1H), 4.37-4.35 (m, 1H), 4.19-4.17 (m, 2H), 3.90-3.88 (m, 1H), 3.75-3.72 (m, 重複, 5H), 3.64-3.62 (m, 1H), 3.19-3.16 (m, 2H), 2.60 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 2.54 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.30 (s, 6H).
2−{10−フルオロ−1−オキソ−1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H−ピリド[3,4−b]インドリジン−2−イル}−4−[1−メチル−5−({5−メチル−4H,5H,6H,7H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル}アミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル]ピリジン−3−カルバルデヒド241a
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した25mLの一口丸底フラスコに、4−クロロ−2−(10−フルオロ−1−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピリド[3,4−b]インドリジン−2(1H)−イル)ニコチンアルデヒド134c(59.6mg、0.17mmol)、1−メチル−3−({5−メチル−4H,5H,6H,7H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル}アミノ)−5−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサ−ボロラン−2−イル)−1,2−ジヒドロピリジン−2−オン135a(261.8mg、0.68mmol)、Pd(dppf)Cl2(25.0mg、0.030mmol)、Na2CO3(54.1mg、0.51mmol)、DMF(6mL)及び水(0.75mL)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を70℃で1時間加熱した。次いでこれを濾過し、濾液を減圧下に蒸発させた。残留物を50:1ジクロロメタン/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、241a(100mg、純度:54%、収率:56%)を黄色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+571.3
10−フルオロ−2−[3−(ヒドロキシメチル)−4−[1−メチル−5−[(5−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)アミノ]−6−オキソ−3−ピリジル]−2−ピリジル]−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピリド[3,4−b]インドリジン−1−オン241
241a(54.0mg、0.095mmol)のメタノール(5mL)中溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(28.9mg、0.76mmol)を0℃で加えた。反応物を0〜25℃で1.5時間撹拌した。次いでこれを水(5mL)でクエンチした。混合物を減圧下に蒸発させ、残留物をジクロロメタン(3×30mL)で抽出した。合わせたジクロロメタン抽出物を減圧下に濃縮し、残留物を逆相分取HPLCにより精製して、241(8.0mg、15%)を白色固体として得た。MS-ESI: [M+H]+ 573.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.40(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.88 (s, 1H), 4.87-4.85 (m, 1H), 4.44-4.35 (m, 2H), 4.13-4.08 (m, 1H), 3.92-3.89 (m, 3H), 3.79-3.76 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.49 (s, 2H), 2.99-2.94 (m, 2H), 2.79-2.77 (m, 2H), 2.66-2.64 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.90-1.78 (m, 2H), 1.75-1.73 (m, 2H).
3−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−1−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン242a
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した100mLの一口丸底フラスコに、5−ブロモ−3−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン218a(800mg、2.69mmol、1.0当量)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(1.70g、6.73mmol、2.5当量)、Pd2(dba)3(123mg、0.13mmol、0.05当量)、X−Phos(128mg、0.27mmol、0.1当量)、酢酸カリウム(528mg、5.38mmol、2.0当量)及びジオキサン(50mL)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を70℃で2時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を1:70メタノール/ジクロロメタンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、242a(740mg、79%)を緑色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+345.3
4−(5−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−(1−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピリド[3,4−b]インドリジン−2(1H)−イル)ニコチンアルデヒド242b
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した100mLの一口丸底フラスコに、242a(282mg、0.82mmol、1.5当量)、4−クロロ−2−(1−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピリド[3,4−b]インドリジン−2(1H)−イル)ニコチンアルデヒド139a(180mg、0.55mmol、1.0当量)、Pd(dppf)Cl2(45mg、0.055mmol、0.1当量)、酢酸ナトリウム(90mg、1.25mmol、2.0当量)、K3PO4(232mg、1.25mmol、2.0当量)、アセトニトリル(20mL)及び水(1mL)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を90℃で1時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を50:1ジクロロメタン/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、242b(150mg、48%)を黄色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+512.3。
2−[4−[5−[(1,5−ジメチルピラゾール−3−イル)アミノ]−1−メチル−6−オキソ−3−ピリジル]−3−(ヒドロキシメチル)−2−ピリジル]−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピリド[3,4−b]インドリジン−1−オン242
磁気撹拌機を装着した50mLの一口丸底フラスコに、242b(150mg、0.29mmol、1.0当量)、NaBH4(55mg、1.46mmol、5.0当量)及びメタノール(10mL)を仕込んだ。得られた混合物を室温で20分間撹拌した。次いでこれを濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を逆相分取HPLCにより精製して、242(100mg、66%)を白色固体として得た。MS-ESI: [M+H]+ 514.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.04-8.03 (m, 2H), 7.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.87-4.85 (m, 1H), 4.43-4.35 (m, 2H), 4.18-4.12 (m, 1H), 3.98-3.93 (m, 1H), 3.84-3.78 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.06-2.92 (m, 2H), 2.75-2.68 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.94-1.92 (m, 2H), 1.79-1.73 (m, 2H).
tert−ブチル4−(メチルスルホニルオキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート243a
tert−ブチル4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート(14.0g、70.0mmol)のトリエチルアミン(9.9g、98mmol)及びジクロロメタン(100mL)中溶液に、0℃でメタンスルホニルクロリド(11.2g、98.0mmol)を滴下添加した。反応物を周囲温度にし、1時間撹拌した。次いで反応混合物を水(50mL)でクエンチした。水層を分離し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下に濃縮して、243aを得、これを更には精製せずに次のステップに使用した(19.5g、100%)。MS−ESI:[M−t−Bu]+224.1
tert−ブチル4−(4−ニトロ−1H−イミダゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート243b
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した250mLの一口丸底フラスコに、243a(7.0g、25.1mmol)、DMF(120mL)、4−ニトロ−1H−イミダゾール(2.80g、25.1mmol)及びK2CO3(6.9g、50.2mmol)を仕込んだ。混合物を120℃で終夜加熱した。この後、反応物を室温に冷却し、濾過した。濾液を真空で蒸発させた。残留物を2:2:1酢酸エチル/石油エーテル/ジクロロメタンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、243b(2.4g、32.4%)を黄色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+297.3
tert−ブチル4−(4−アミノ−1H−イミダゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート243c
100mLの一口丸底フラスコを窒素でパージし、243b(2.3g、7.8mmol)、炭素担持10%パラジウム(10%含水、230mg)及びエタノール(40mL)を仕込んだ。混合物を排気し、水素ガスを仕込み、室温で3時間撹拌した。次いで水素を排気し、窒素をフラスコ中に仕込んだ。触媒をCELITE(登録商標)のパッドを通して濾別し、濾液を減圧下に濃縮して、243c(2.0g、95%)を得た。MS−ESI:[M+H]+267.2。
tert−ブチル4−(4−(5−ブロモ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−1H−イミダゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート243d
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した250mLの一口丸底フラスコに、243c(2.3g、8.6mmol)、3,5−ジブロモ−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(2.3g、8.6mmol)、トリス−(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(789mg、0.86mmol)、キサントホス(994mg、1.72mmol)、Cs2CO3(5.6g、17.2mmol)及び1,4−ジオキサン(80mL)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を95℃で4時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物をジクロロメタン/メタノール(50:1〜20:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、243dを黄色油状物固体として得た(2.3g、59%)。MS−ESI:[M+H]+452.3。
5−ブロモ−1−メチル−3−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−4−イルアミノ)ピリジン−2(1H)−オン243e
243d(2.2g、4.88mmol)及びトリフルオロ酢酸(20mL)の混合物を、室温で1時間撹拌した。次いでこれを減圧下に濃縮して、粗製の243e(1.5g、88%)を得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。MS−ESI:[M+H]+352.2
5−ブロモ−1−メチル−3−(1−(1−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−4−イルアミノ)ピリジン−2(1H)−オン243f
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した250mLの一口丸底フラスコに、243e(2.2g、6.3mmol)、NaBH3CN(995mg、15.8mmol)、オキセタン−3−オン(907mg、12.6mmol)、塩化亜鉛(2.1g、15.8mmol)及びメタノール(60mL)を仕込んだ。反応混合物を50℃で5時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物に水を加え、得られた混合物をジクロロメタンで3回抽出した。次いで合わせた有機層を減圧下に濃縮し、得られた残留物をメタノール中1%トリエチルアミンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含むフラクションを減圧下に濃縮した。ジクロロメタンを残留物に加え、得られた懸濁液を濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、243fを黄色固体として得た(800mg、62%)。MS−ESI:[M+H]+408.2
(4−(1−メチル−5−(1−(1−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−4−イルアミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−(1−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)ピリジン−3−イル)メチルアセテート243g
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した50mLの一口丸底フラスコに、243f(300mg、0.74mmol)、3−(アセトキシメチル)−2−(1−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)ピリジン−4−イルボロン酸113i(567mg、1.48mmol)、Pd(dppf)Cl2(60.5mg、0.074mmol)、K3PO4(314mg、1.48mmol)、酢酸ナトリウム(201mg、1.48mmol)、水(0.5mL)及びアセトニトリル(10mL)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を90℃で2時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を0.5%トリエチルアミンを含む1:1ジクロロメタン/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、243gを黄色固体として得た(100mg、20%)。MS−ESI:[M+H]+667.4。
2−[3−(ヒドロキシメチル)−4−[1−メチル−5−[[1−[1−(オキセタン−3−イル)−4−ピペリジル]イミダゾール−4−イル]アミノ]−6−オキソ−3−ピリジル]−2−ピリジル]−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−1−オン243
243g(80mg、0.12mmol)及び水酸化リチウム(100mg、2.4mmol)のi−プロパノール/THF/水(2:2:1、8mL)中混合物を、35℃で30分間撹拌した。次いで反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物に水を加え、得られた混合物をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機層を減圧下に濃縮し、得られた残留物を逆相分取HPLCにより精製して、243(28.0mg、30%)を得た。MS-ESI: [M+H]+ 625.4. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.45 (d, J =3.0 Hz, 1H), 7.35-7.34 (m, 2H), 7.11(d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.14 (bs, 1H), 4.54 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 4.43-4.40 (m, 4H), 4.23-4.11 (m, 3H), 3.99-3.96 (m, 1H), 3.91-3.84 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.43-3.39 (m, 1H), 2.77-2.76 (m, 2H), 2.62-2.57 (m, 2H), 2.47-2.46 (m, 2H), 1.94-1.89 (m, 6H), 1.79-1.78 (m, 2H),1.69-1.66 (m, 2H).
2−(4−クロロ−3−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−イル)−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピリド[3,4−b]インドリジン−1(2H)−オン244a
4−クロロ−2−(1−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピリド[3,4−b]インドリジン−2(1H)−イル)ニコチンアルデヒド139a(1.0g、3.0mmol)のメタノール(30mL)中溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(380mg、9.0mmol)を30℃で加えた。反応混合物を更に1時間撹拌し、水(10mL)でクエンチした。次いでこれを減圧下に濃縮し、残留物をジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に蒸発させて、244aを黄色固体(920mg、92%)として得た。MS−ESI:[M+H]+332.3
(4−クロロ−2−(1−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピリド[3,4−b]インドリジン−2(1H)−イル)ピリジン−3−イル)メチルアセテート244b
244a(900mg、2.7mmol)及びトリエチルアミン(810mg、8.1mmol)のジクロロメタン(30mL)中混合物に、塩化アセチル(630mg、8.1mmol)を滴下添加した。反応混合物を30℃で1時間撹拌した。次いでこれを減圧下に濃縮し、残留物をジクロロメタンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、244bを白色固体として得た(900mg、90%)。MS−ESI:[M+H]+374.2
3−(アセトキシメチル)−2−(1−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピリド[3,4−b]インドリジン−2(1H)−イル)ピリジン−4−イルボロン酸244c
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した100mLの一口丸底フラスコに、244b(900mg、2.4mmol)、Pin2B2(3.05g、12mmol)、Pd(dppf)Cl2(98mg、0.12mmol)、X−phos(114mg、0.24mmol)、酢酸カリウム(720mg、7.2mmol)及びジオキサン(20mL)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を65℃で4時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を5:1石油エーテル/酢酸エチル(10mL)で洗浄して、244cを黄色固体として得た(1.0g、純度:60%)。MS−ESI:[M+H]+384.1。
(4−(1−メチル−5−(5−(1−メチルアゼチジン−3−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−(1−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピリド[3,4−b]インドリジン−2(1H)−イル)ピリジン−3−イル)メチルアセテート244d
還流冷却器を装着した50mLの丸底フラスコに、5−ブロモ−1−メチル−3−(5−(1−メチルアゼチジン−3−イル)ピリジン−2−イルアミノ)ピリジン−2(1H)−オン239c(140mg、0.40mmol)、244c(230mg、0.60mmol)、Pd(dppf)Cl2(20mg、0.020mmol)、K3PO4(180mg、0.80mmol)、酢酸ナトリウム・三水和物(120mg、0.80mmol)、水(0.5mL)及びアセトニトリル(10mL)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を100℃で2時間加熱した。次いでこれを濾過し、濾液を減圧下に蒸発させた。残留物を25:1ジクロロメタン/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィー上で精製して、244dを黄色固体として得た(90mg、43%)。MS−ESI:[M+H]+608.3
2−[3−(ヒドロキシメチル)−4−[1−メチル−5−[[5−(1−メチルアゼチジン−3−イル)−2−ピリジル]アミノ]−6−オキソ−3−ピリジル]−2−ピリジル]−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピリド[3,4−b]インドリジン−1−オン244
244d(90mg、0.15mmol)及び水酸化リチウム(60mg、1.5mmol)のTHF/i−プロパノール(5:3、8mL)及び水(2mL)中混合物を、30℃で1時間撹拌した。混合物を真空で蒸発させ、残留物を水(3mL)で希釈した。次いでこれを酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を減圧下に濃縮し、残留物を逆相分取HPLCにより精製して、244(25mg、30%)を白色固体として得た。MS-ESI: [M+H]+ 566.4. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.74 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.59-7.57 (m, 1H), 7.35 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.85-6.83 (m, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.04-5.01 (m, 1H), 4.67-4.65 (m, 1H), 4.44-4.39 (m, 1H), 4.33-4.29 (m, 1H), 3.95-3.91 (m, 1H), 3.86-3.83 (m, 2H), 3.76-3.74 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.62-3.59 (m, 1H), 3.16-3.13 (m, 2H), 3.02-2.95 (m, 2H), 2.84-2.83 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.05-2.02 (m, 2H), 1.90-1.87 (m, 2H).
4−クロロ−2−(1−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[3,4−b]インドリジン−2(1H)−イル)ニコチンアルデヒド245a
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した100mLの一口丸底フラスコに、6,7,8,9−テトラヒドロピリド[3,4−b]インドリジン−1(2H)−オン112d(1.48g、7.9mmol、1.0当量)、2−ブロモ−4−クロロニコチンアルデヒド(3.48g、15.8mmol、2.0当量)、CuI(1.50g、7.9mmol、1.0当量)、4,7−ジメトキシ−1,10−フェナントロリン(2.13g、7.9mmol、1.0当量)、K2CO3(2.18g、15.8mmol、2.0当量)及びジオキサン(50mL)を仕込んだ。反応混合物を100℃で24時間撹拌した。反応が完結した後、混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を1:2酢酸エチル/石油エーテルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、245a(550mg、21%)をわずかに黄色の固体として得た。MS−ESI:[M+H]+328.1。
4−フルオロ−2−(1−メチル−5−(5−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−6−(1−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]インドリジン−2(3H)−イル)ベンズアルデヒド245b
還流冷却器を装着した50mLの一口丸底フラスコに、245a(140mg、0.42mmol、1.0当量)、(S)−1−メチル−3−(5−(2−メチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン191i(308mg、0.63mmol、1.5当量)、Pd(dppf)Cl2(35mg、0.042mmol、0.1当量)、酢酸ナトリウム(70mg、0.84mmol、2.0当量)、K3PO4(175mg、0.84mmol、2.0当量)、アセトニトリル(20mL)及び水(1mL)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を90℃で2時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を40:1ジクロロメタン/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、245b(100mg、36%)を黄色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+647.4。
(S)−2−(3−(ヒドロキシメチル)−4−(1−メチル−5−(5−(2−メチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)ピリジン−2−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[3,4−b]インドリジン−1(2H)−オン245
磁気撹拌機を装着した50mLの一口丸底フラスコに、245b(100mg、0.15mmol、1.0当量)、NaBH4(29mg、0.77mmol、5.0当量)及びメタノール(10mL)を仕込んだ。得られた混合物を室温で20分間撹拌した。次いでこれを濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を逆相分取HPLCにより精製して、245(80mg、79%)を白色固体として得た。MS-ESI: [M+H]+ 649.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.69-8.68 (m, 1H), 8.57 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.85 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.39-7.36 (m, 1H), 7.26-7.24 (m, 2H), 6.69 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.97 (bs, 1H), 4.58-4.54 (m, 2H), 4.49-4.41 (m, 2H), 4.34-4.27 (m, 2H), 4.09-4.06 (m, 2H), 3.69-3.68 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.41-3.39 (m, 1H), 3.12-3.19 (m, 1H), 2.97-2.93 (m, 1H), 2.87 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.56-2.54 (m, 1H), 2.37-2.30 (m, 2H), 2.21-2.16 (m, 1H), 2.03-1.98 (m, 2H), 1.85-1.82 (m, 2H), 0.94 (d, J = 5.5 Hz, 3H).
4−(5−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−(1−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[3,4−b]インドリジン−2(1H)−イル)ニコチンアルデヒド246a
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した50mLの一口丸底フラスコに、4−クロロ−2−(1−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[3,4−b]インドリジン−2(1H)−イル)ニコチンアルデヒド245a(130mg、0.39mmol、1.0当量)、3−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−1−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン218a(600mg、1.75mmol、4.0当量)、Pd(dppf)Cl2(32mg、0.040mmol、0.1当量)、酢酸ナトリウム(64mg、0.78mmol、2.0当量)、K3PO4(165mg、0.78mmol、2.0当量)、アセトニトリル(15mL)及び水(1mL)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を90℃で2時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を50:1ジクロロメタン/エタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、246a(38mg、19%)を黄色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+510.3。
2−[4−[5−[(1,5−ジメチルピラゾール−3−イル)アミノ]−1−メチル−6−オキソ−3−ピリジル]−3−(ヒドロキシメチル)−2−ピリジル]−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[3,4−b]インドリジン−1−オン246
磁気撹拌機を装着した25mLの一口丸底フラスコに、246a(38mg、0.074mmol、1.0当量)、NaBH4(29mg、0.37mmol、5.0当量)及びメタノール(5mL)を仕込んだ。得られた混合物を室温で20分間撹拌した。次いでこれを濾過し、濾液を濃縮した。残留物を逆相分取HPLCにより精製して、標題化合物(18mg、48%)を白色固体として得た。MS-ESI: [M+H]+ 512.3. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.58 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.58-6.57 (m, 2H), 5.74 (s, 1H), 5.41-5.39 (m, 1H), 4.42-4.32 (m, 2H), 4.08 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 2.98 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.13-2.09 (m, 2H), 1.97-1.92 (m, 2H).
{4−[5−({5−アセチル−4H,5H,6H,7H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル}アミノ)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル]−2−{6−オキソ−8−チア−4,5−ジアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3−トリエン−5−イル}ピリジン−3−イル}メチルアセテート247a
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した25mLの一口丸底フラスコに、3−(5−アセチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ)−5−ブロモ−1−メチルピリジン−2(1H)−オン209c(183mg、0.50mmol)、{3−[(アセトキシ)メチル]−2−{6−オキソ−8−チア−4,5−ジアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3−トリエン−5−イル}ピリジン−4−イル}ボロン酸230i(200mg、0.50mmol)、Pd(dppf)Cl2(37mg、0.05mmol)、K3PO4(212mg、1.0mmol)、酢酸ナトリウム(82mg、1.0mmol)、水(0.5mL)及びアセトニトリル(5mL)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を90℃で1時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物をジクロロメタン/メタノール(50:1〜20:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、247aを黄色固体として得た(100mg、31%)。MS−ESI:[M+H]+641.2。
3−[4−[5−[(5−アセチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)アミノ]−1−メチル−6−オキソ−3−ピリジル]−3−(ヒドロキシメチル)−2−ピリジル]−6,7,8,9−テトラヒドロベンゾチオフェノ[2,3−d]ピリダジン−4−オン247
{4−[5−({5−アセチル−4H,5H,6H,7H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル}アミノ)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル]−2−{6−オキソ−8−チア−4,5−ジアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3−トリエン−5−イル}ピリジン−3−イル}メチルアセテート247a(100mg、0.16mmol)及び水酸化リチウム(96mg、4.0mmol)のi−プロパノール/THF/水(2:2:1,10mL)中混合物を、35℃で30分間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮した。残留物に水(5mL)を加え、得られた混合物をジクロロメタンで3回抽出した。次いで合わせた有機層を減圧下に濃縮し、得られた残留物を逆相分取HPLCにより精製して、247(51mg、53%)を得た。MS-ESI: [M+H]+ 599.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, T=80℃) δ 8.54-8.51 (m, 1H), 8.38 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.93-7.91 (m, 2H), 7.48 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.64-4.62 (m, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.98-3.95 (m, 2H), 3.89-3.86 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 2.95-2.93 (m, 2H), 2.87-2.84 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.89-1.87 (m, 4H).
(R)−(6−アミノピリジン−3−イル)(3−メチルモルホリノ)メタノン248a
(R)−3−メチルモルホリン(2.02g、20mmol)のエタノール(25mL)中溶液に、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDCI)(3.33g、17.4mmol)、ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)(2.35g、17.4mmol)及び6−アミノニコチン酸(2.0g、14.5mmol)を加えた。室温で18時間撹拌した後、反応懸濁液を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を3:1酢酸エチル/石油エーテルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、248aを白色固体として得た(1.6g、36%)。MS−ESI:[M+H]+222.3。
6−クロロ−2−メチル−4−[(5−{[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]カルボニル}ピリジン−2−イル)アミノ]−2,3−ジヒドロピリダジン−3−オン248b
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した100mLの一口丸底フラスコに、1,4−ジオキサン(50mL)、248a(330mg、1.5mmol)、4−ブロモ−6−クロロ−2−メチルピリダジン−3(2H)−オン(446mg、2.0mmol)、炭酸セシウム(978mg、3.0mmol)、キサントホス(88mg、0.15mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(68mg、0.075mmol)を仕込んだ。系を吸引/アルゴンフラッシュの3回繰り返しに供し、4時間加熱還流した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。固体をジクロロメタン(3×30mL)で洗浄し、合わせた濾液を減圧下に濃縮した。残留物を石油エーテル/酢酸エチル(2:1〜1:2)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、248b(430mg、79%)を黄色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+364.3
(2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}−4−{1−メチル−5−[(5−{[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]カルボニル}ピリジン−2−イル)アミノ]−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル}ピリジン−3−イル)メチルアセテート248c
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した100mLの一口丸底フラスコに、248b(364mg、1.0mmol)、{3−[(アセトキシ)メチル]−2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}ピリジン−4−イル}ボロン酸199e(596mg、1.5mmol)、K3PO4(424mg、2.0mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)(73mg、0.10mmol)、酢酸ナトリウム(164mg、2.0mmol)、アセトニトリル(10mL)及び水(0.5mL)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、反応混合物を100℃で2.5時間加熱した。LCMSによる反応混合物の分析では、所望の生成物に完全に転化していることを示した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタン(50mL)及び水(50mL)で希釈した。水層を分離し、ジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、暗色残留物をジクロロメタン/メタノール(80:1〜50:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、248c(250mg、37%)を黄色油状物として得た。MS−ESI:[M+H]+681.3
3−[3−(ヒドロキシメチル)−4−[1−メチル−5−[[5−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−カルボニル]−2−ピリジル]アミノ]−6−オキソ−ピリダジン−3−イル]−2−ピリジル]−7,7−ジメチル−1,2,6,8−テトラヒドロシクロペンタ[3,4]ピロロ[3,5−b]ピラジン−4−オン248
248c(250mg、0.37mmol)のTHF/i−プロパノール/水(2.5/2/0.5mL)中溶液に、水酸化リチウム(86mg、3.6mmol)を室温で加えた。反応物を3時間撹拌した後、LCMSは、反応が完結していることを示した。次いで混合物を水(20mL)中に注ぎ入れ、ジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物固体を逆相分取HPLCにより精製して、248(110mg、48%)を白色固体として得た。MS-ESI: [M+H] + 639.3. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.85 (s, 1H), 8.58 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 2.5, 8.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 5.0 HzzH, 1H), 7.32 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.85-4.83 (m, 1H), 4.66-4.64 (m, 1H), 4.42-4.27 (m, 4H), 4.02-3.88 (m, 重複, 6H), 3.74-3.67 (m, 2H), 3.56-3.46 (m, 2H), 2.67-2.59 (m, 2H), 2.51 (s, 2H), 1.39 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.28 (s, 6H).
(R)−5−ブロモ−1−メチル−3−(5−(3−メチルモルホリン−4−カルボニル)ピリジン−2−イルアミノ)ピリジン−2(1H)−オン249a
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した100mLの一口丸底フラスコに、1,4−ジオキサン(15mL)、(R)−(6−アミノピリジン−3−イル)(3−メチルモルホリノ)メタノン248a(332mg、1.5mmol)、3,5−ジブロモ−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(480mg、1.8mmol)及び炭酸セシウム(978mg、3.0mmol)を仕込んだ。窒素を懸濁液に3分間吹き込んだ後、キサントホス(87mg、0.15mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(69mg、0.075mmol)を加えた。系を吸引/アルゴンフラッシュの3回繰り返しに供し、2.5時間加熱還流した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。固体をジクロロメタン(2×50mL)で洗浄し、合わせた濾液を減圧下に濃縮した。残留物を石油エーテル/酢酸エチル(2:1〜1:2)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、249a(430mg、70%)を黄色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+407.3
(2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}−4−{1−メチル−5−[(5−{[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]カルボニル}ピリジン−2−イル)アミノ]−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル}ピリジン−3−イル)メチルアセテート249b
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した25mLの一口丸底フラスコに、249a(407mg、1.0mmol)、{3−[(アセチルオキシ)メチル]−2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}ピリジン−4−イル}ボロン酸199e(800mg、2.0mmol)、K3PO4(424mg、2.0mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)(73mg、0.1mmol)、酢酸ナトリウム(164mg、2.0mmol)、アセトニトリル(8mL)及び水(0.2mL)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を100℃で1.5時間加熱した。LCMSによる反応混合物の分析では、所望の生成物に完全に転化していることを示した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタン(20mL)及び水(20mL)で希釈した。水層を分離し、ジクロロメタン(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。暗色残留物を60:1ジクロロメタン/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、249b(200mg、29%)を黄色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+680.1
3−[3−(ヒドロキシメチル)−4−[1−メチル−5−[[5−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−カルボニル]−2−ピリジル]アミノ]−6−オキソ−3−ピリジル]−2−ピリジル]−7,7−ジメチル−1,2,6,8−テトラヒドロシクロペンタ[3,4]ピロロ[3,5−b]ピラジン−4−オン249
249b(204mg、0.30mmol)のTHF/i−プロパノール/水(3/3/0.5mL)中溶液に、水酸化リチウム(72mg、3mmol)を室温で加えた。反応物を3時間撹拌した後、LCMSは、反応が完結していることを示した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物を水(10mL)で希釈した。次いでこれをジクロロメタン(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を逆相分取HPLC(A:水中1%NH4HCO3、B:アセトニトリル)により精製して、249(85mg、44%)を白色固体として得た。MS-ESI: [M+H]+ 638.3. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 2.0, 6.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.70 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.40-4.27 (m, 4H), 3.99-3.89 (m, 3H), 3.74 (S, 3H), 3.55-3.46 (m, 重複, 4H), 2.67-2.59 (m, 2H), 2.51 (s, 2H), 1.39 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.28 (s, 6H).
1−(5−(ヒドロキシメチル)−3−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−オール250a
磁気撹拌機を装着した100mLの一口丸底フラスコに、(3−ニトロ−1H−ピラゾール−5−イル)メタノール(0.57g、4.0mmol)、Cs2CO3(261mg、0.8mmol)及び2−メチルオキシラン(20mL)を仕込んだ。混合物を30℃で2日間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン(100mL)で希釈した。得られた混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を30:1ジクロロメタン/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、250a(0.40g、50%)を白色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+202.3
1−(5−(ブロモメチル)−3−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−オール250b
0℃で冷却した250a(4.0g、20.0mmol)のクロロホルム(100mL)中混合物に、POBr3(22.9g、80mmol)のクロロホルム(20mL)中溶液を、内温を5℃未満に維持しながら30分かけて加えた。反応混合物を50℃に加温し、この温度で3時間撹拌した。次いでこれを0℃に冷却し、水でクエンチした。有機層を分離し、減圧下に蒸発させた。残留物を30:1ジクロロメタン/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、250b(3.3g、62%)を黄色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+264.1
1−(5−((メチルアミノ)メチル)−3−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−オール250c
250b(3.0g、11.4mmol)のジクロロメタン(30mL)中溶液に、CH3NH2の溶液(3.0g、34.2mmol、水中35%)を加えた。この反応混合物を室温で1時間撹拌した。次いで有機層を分離し、Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、250c(1.9g、78%)を黄色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+215.3
5,6−ジメチル−2−ニトロ−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン250d
0℃で冷却した250c(1.129g、5.27mmol)及びトリフェニルホスフィン(4.14g、15.8mmol)の無水THF(40mL)中混合物に、ジ−イソプロピルアゾジカルボキシレート(DIAD)(3.19g、15.8mmol)のTHF(15mL)中溶液を、内温を5℃未満に維持しながら30分かけて加えた。反応混合物を30℃に加温し、この温度で5時間撹拌した。次いで混合物を水(50mL)でクエンチし、減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタン(3×80mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタン/メタノール(80:1〜30:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、250d(0.83g、80%)を黄色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+197.2
5,6−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−アミン250e
250d(550mg、2.8mmol)のメタノール(20mL)中溶液に、ラネーNi(約600mg)を加えた。反応物に水素ガス(風船により)を仕込み、室温で2時間撹拌した。次いでこれをセライト(登録商標)のプラグを通して濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、250eを黄色固体として得(400mg、86%)、これを更には精製せずに次のステップに直接使用した。MS−ESI:[M+H]+167.3
(4−(5−(5,6−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−(1−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)ピリジン−3−イル)メチルアセテート250f
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した50mLの丸底フラスコに、(4−(5−ブロモ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジ−ヒドロピリジン−3−イル)−2−(1−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)ピリジン−3−イル)メチルアセテート217a(525mg、1.0mmol)、250e(166mg、1.0mmol)、炭酸セシウム(652mg、2.0mmol)及び1,4−ジオキサン(10mL)を仕込んだ。窒素を懸濁液に30分間吹き込んだ後、キサントホス(116mg、0.20mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(92mg、0.10mmol)を加えた。系を吸引/アルゴンフラッシュの3回繰り返しに供し、5時間加熱還流した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。固体をジクロロメタン(2×30mL)で洗浄し、合わせた濾液を減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタン/メタノール(80:1〜30:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、250f(80mg、13%)を黄色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+611.4
2−[4−[5−[(5,6−ジメチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)アミノ]−1−メチル−6−オキソ−3−ピリジル]−3−(ヒドロキシメチル)−2−ピリジル]−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−1−オン250
250f(75mg、0.123mmol)のTHF/i−プロパノール/水(4/2/2mL)中溶液に、水酸化リチウム(15mg、0.62mmol)を加えた。混合物を30℃で1時間撹拌した。反応が完結した後、混合物を減圧下に蒸発させ、残留物を逆相分取HPLCにより精製して、250を白色固体として得た(40mg、57%)。MS-ESI: [M+H]+ 569.3. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.49 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.96 (bs, 1H), 7.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.36 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.71 (s, 1H), 5.03 (t, J = 3.5 Hz, 1H), 4.65-4.62 (m, 1H), 4.52-4.50 (m, 1H), 4.35-4.33 (m, 1H), 4.17-4.05 (m, 3H), 3.91-3.88 (m, 2H), 3.73-3.71 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.55-3.52 (m, 1H), 2.90-2.87 (m, 1H), 2.64-2.58 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 1.93-1.90 (m, 2H), 1.81-1.80 (m, 2H), 1.24 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
5−ブロモ−3−(1−エチル−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン252a
100mLの丸底フラスコに、5−ブロモ−1−メチル−3−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリジン−2(1H)−オン115a(800mg、2.83mmol)、ブロモエタン(216mg、1.98mmol)、K2CO3(780mg、5.66mmol)及びDMF(20mL)を仕込んだ。混合物を85℃で終夜加熱した。次いでこれを濾過し、濾液を真空で蒸発させた。残留物を1:20メタノール/ジクロロメタンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、252aを赤色固体として得た(298mg、37%)。MS-ESI: [M+H]+ 311.0. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (s, 1H), 7.99 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 3.98-3.94 (m, 2H), 3.48 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.27 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
(2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}−4−{5−[(1−エチル−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ]−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル}ピリジン−3−イル)メチルアセテート252b
還流冷却器を装着した丸底フラスコに、252a(200mg、0.64mmol)、(3−(アセトキシメチル)−2−(7,7−ジメチル−1−オキソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2(6H)−イル)ピリジン−4−イル)ボロン酸199e(309mg、0.64mmol)、PdCl2(dppf)(52.5mg、0.060mmol)、K3PO4(333mg、1.29mmol)、酢酸ナトリウム(105mg、1.29mmol)、アセトニトリル(10mL)及び水(0.5mL)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を100℃で3時間加熱した。次いでこれを濾過し、濾液を真空で蒸発させた。残留物を1:20メタノール/ジクロロメタンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、252bを黄色固体として得た(120mg、27.6%)。MS−ESI:[M+H]+584.3
3−[4−[5−[(1−エチル−5−メチル−ピラゾール−3−イル)アミノ]−1−メチル−6−オキソ−3−ピリジル]−3−(ヒドロキシメチル)−2−ピリジル]−7,7−ジメチル−1,2,6,8−テトラヒドロシクロペンタ[3,4]ピロロ[3,5−b]ピラジン−4−オン252
252b(120mg、0.21mmol)及び水酸化リチウム(23mg、0.82mmol)のTHF(6mL)、i−プロパノール(4mL)及び水(2mL)中混合物を、室温で0.5時間撹拌した。次いでこれを減圧下に濃縮し、残留物を水(5mL)で希釈した。得られた混合物をジクロロメタン(2×10mL)で抽出した。合わせたジクロロメタン抽出物を減圧下に濃縮した。残留物を逆相分取HPLCで精製して、252(52mg、47%)を白色固体として得た。MS-ESI: [M+H]+ 542.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.06 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.07 (s, 1 H), 7.41 (s, 1H), 7.33 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.88 (s, 1H), 4.97 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 4.50-4.41 (m, 2H), 4.24-4.19 (m, 3H), 3.93-3.85 (m, 3H), 3.59 (s, 3 H), 2.62-2.57 (m, 2H), 2.43 (s, 2H), 2.19 (s, 3 H), 1.27-1.23 (m, 重複, 9 H).
4−ブロモ−6−クロロ−2−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピリダジン−3(2H)−オン253a
磁気撹拌機を装着した500mLの一口丸底フラスコを窒素でパージし、無水DMF(150mL)及び4−ブロモ−6−クロロ−ピリダジン−3(2H)−オン(10.0g、47.8mmol)を仕込んだ。反応混合物を0℃に冷却し、水素化ナトリウムを加えた。反応物を0℃で20分間撹拌した。この後、2−(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(11.9g、71.6mmol)を加え、冷却浴を除去し、反応物を室温で3時間撹拌した。次いで反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(30mL)でクエンチした。混合物を酢酸エチル(2×300mL)で抽出した。抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、253aを黄色油状物として収率56%(9.00g)で得た:1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 3.79 (t, 2H, J = 5.4 Hz), 0.96 (t, 2H, J = 5.4 Hz), 0.01 (s, 9H).
(S)−tert−ブチル4−(6−(6−クロロ−3−オキソ−2−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)−メチル)−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イルアミノ)ピリジン−3−イル)−3−メチルピペラジン−1−カルボキシレート253b
還流冷却器を装着した50mLの丸底フラスコに、(S)−tert−ブチル4−(6−アミノピリジン−3−イル)−3−メチルピペラジン−1−カルボキシレート191f(580mg、2.0mmol)、253a(1.36g、4.0mmol)、Pd2(dba)3(180mg、0.20mmol)、キサントホス(230mg、0.40mmol)、Cs2CO3(1.3g、4.0mmol)及びジオキサン(20mL)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を100℃で2時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に蒸発させ、得られた残留物を4:1石油エーテル/酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、253b(1.0g、91%)を黄色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+551.2
(S)−6−クロロ−4−(5−(2−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン253c
50mLの丸底フラスコに、253b(551mg、1.0mmol)、濃HCl(2mL)及びメタノール(10mL)を仕込んだ。混合物を室温で終夜撹拌した。次いでこれを減圧下に濃縮して253cを得、これを更には精製せずに次のステップに直接使用した。MS−ESI:[M+H]+321.1
(S)−6−クロロ−4−(5−(2−メチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン253d
磁気撹拌機を装着した50mLの丸底フラスコに、253c(321mg、1.0mmol)、3−オキセタノン(142mg、2.0mmol)、NaBH3CN(125mg、2.0mmol)、ZnCl2(272mg、2.0mmol)及びメタノール(10mL)を仕込んだ。混合物を室温で終夜撹拌し、減圧下に濃縮した。水(20mL)を残留物に加え、得られた混合物をジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、253d(210mg、56%)を黄色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+377.3。
(2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}−4−[5−({5−[(2S)−2−メチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル]ピリジン−2−イル}アミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル]ピリジン−3−イル)メチルアセテート253e
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した25mLの一口丸底フラスコに、253d(172mg、0.46mmol)、(3−(アセトキシメチル)−2−(7,7−ジメチル−1−オキソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2(6H)−イル)ピリジン−4−イル)ボロン酸199e(0.91g、2.29mmol)、Pd(dppf)Cl2(36mg、0.050mmol)、K3PO4(195mg、0.92mmol)、酢酸ナトリウム(75mg、0.050mmol)、水(0.5mL)及びアセトニトリル(10mL)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を90℃で2時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に蒸発させ、得られた残留物を20:1酢酸エチル/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、253e(100mg、31%)を茶褐色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+694.3。
3−[3−(ヒドロキシメチル)−4−[5−[[5−[(2S)−2−メチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル]−2−ピリジル]アミノ]−6−オキソ−1H−ピリダジン−3−イル]−2−ピリジル]−7,7−ジメチル−1,2,6,8−テトラヒドロシクロペンタ[3,4]ピロロ[3,5−b]ピラジン−4−オン253
磁気撹拌機を装着した25mLの一口丸底フラスコに、253e(92mg、0.13mmol)、水酸化リチウム(16mg、0.65mmol)、THF(2mL)、i−プロパノール(2mL)及び水(0.5mL)を仕込んだ。混合物を室温で1時間撹拌した。次いでこれを減圧下に濃縮した。水(10mL)を残留物に加え、得られた混合物をジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を減圧下に濃縮し、残留物を逆相分取HPLCにより精製して、253(22mg、26%)を白色固体として得た。MS-ESI: [M+H]+ 652.2. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.83 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.58 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.05 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 3.0 Hz, 5.5 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.74-4.68 (m, 3H), 4.65-4.58 (m, 3H), 4.26-4.14 (m, 2H), 3.99-3.96 (m, 1H), 3.71-3.69 (m, 1H), 3.55-3.53 (m, 1H), 3.18-3.14 (m, 2H), 2.64-2.59 (m, 3H), 2.53-2.47 (m, 4H), 2.40-2.33 (m, 2H), 1.29 (s, 6H), 1.09 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
4−[5−({5−アセチル−4H,5H,6H,7H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル}アミノ)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル]−2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−7−チア−10−アザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),2(6)−ジエン−10−イル}ピリジン−3−カルバルデヒド254a
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した50mLの一口丸底フラスコに、3−(5−アセチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル−アミノ)−1−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン209d(344mg、0.83mmol)、4−クロロ−2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−7−チア−10−アザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),2(6)−ジエン−10−イル}ピリジン−3−カルバルデヒド109a(202mg、0.56mmol)、Pd(dppf)Cl2(20mg、0.028mmol)、K3PO4(235mg、1.11mmol)、酢酸ナトリウム(91mg、1.11mmol)、水(0.5mL)及びアセトニトリル(10mL)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を100℃で1時間加熱した。LCMSによる反応混合物の分析では、所望の生成物に完全に転化していることを示した。混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、254a(400mg、粗製物)を得、これを更には精製せずに次のステップに直接使用した。MS−ESI:[M+H]+612.3
3−[4−[5−[(5−アセチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)アミノ]−1−メチル−6−オキソ−3−ピリジル]−3−(ヒドロキシメチル)−2−ピリジル]−7,7−ジメチル−1,2,6,8−テトラヒドロシクロペンタ[3,4]チエノ[1,3−c]ピリジン−4−オン254
254a(98mg、0.16mmol)のメタノール及びジクロロメタン中溶液に、NaBH4(13mg、0.33mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。LCMSによる反応混合物の分析では、所望の生成物に完全に転化していることを示した。混合物をNH4Cl水溶液(5mL)でクエンチし、減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタン(3×10mL)で抽出した。合わせた抽出物を減圧下に濃縮し、残留物を逆相分取HPLCにより精製して、254(53mg、54%)を白色固体として得た。MS-ESI: [M+H]+ 613.9. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, T=80℃) δ 8.45 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.93-7.92 (m, 2H), 7.33 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.97 (s, 1H), 4.67-4.63 (m, 3H), 4.46-4.45 (m, 2H), 3.97-3.93 (m, 2H), 3.89-3.86 (m, 3H), 3.56 (s, 3H), 2.97-2.91 (m, 2H), 2.53-2.55 (m, 2H), 2.49-2.46 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.21 (s, 6H).
4−(5−(5−アセチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−(10−フルオロ−1−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)ニコチンアルデヒド255a
実施例246に記載した手順に従い、4−クロロ−2−(10−フルオロ−1−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)ニコチンアルデヒド134c(200mg、0.575mmol)及び3−(5−アセチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ)−1−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン209d(356mg、0.863mmol)を出発物として、255aを赤色油状物として得た(320mg、93%)。MS−ESI:[M+H]+599.3
2−[4−[5−[(5−アセチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)アミノ]−1−メチル−6−オキソ−3−ピリジル]−3−(ヒドロキシメチル)−2−ピリジル]−10−フルオロ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−1−オン255
実施例254に記載した手順に従い、255a(200mg、0.334mmol)を出発物として、255を白色固体として得た(55.5mg、28%)。MS-ESI: [M+H]+ 601.3. 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6, T=80℃) δ 8.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.97 (s, 1H), 4.70-4.63 (m, 3H), 4.46 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.10-3.86 (m, 重複, 8H), 3.58 (s, 3H), 2.57-2.55 (m, 2H), 2.43-2.39 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.79-1.67 (m, 4H).
(S)−(6−アミノピリジン−3−イル)(3−メチルモルホリノ)メタノン256a
(S)−3−メチルモルホリン(1.5g、15.0mmol)のエタノール(20mL)中溶液に、EDCI(3.33g、17.4mmol)、HOBt(2.35g、17.4mmol)及び6−アミノニコチン酸(2.07g、15.0mmol)を室温で加えた。18時間撹拌した後、得られた懸濁液を濾過した。固体を2:1石油エーテル/酢酸エチルから酢酸エチル自体で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、256a(1.0g、30%)を白色固体として得た。MS−ESI:222.3(M+H)+。
(S)−5−ブロモ−1−メチル−3−(5−(3−メチルモルホリン−4−カルボニルピリジン−2−イルアミノ)ピリジン−2(1H)−オン256b
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した50mLの一口丸底フラスコに、1,4−ジオキサン(10ml)、256a(111mg、0.50mmol)、4−ブロモ−6−クロロ−2−メチルピリダジン−3(2H)−オン(134mg、0.60mmol)、炭酸セシウム(326mg、1.0mmol)、キサントホス(29mg、0.05mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(23mg、0.025mmol)を仕込んだ。系を吸引/アルゴンフラッシュの3回繰り返しに供し、100℃で5時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。固体をジクロロメタン(3×30mL)で洗浄し、合わせた濾液を減圧下に濃縮した。残留物を石油エーテル/酢酸エチル(2:1〜1:2)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、256b(140mg、77%)を黄色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+364.3
(2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}−4−{1−メチル−5−[(5−{[(3S)−3−メチルモルホリン−4−イル]カルボニル}ピリジン−2−イル)アミノ]−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル}ピリジン−3−イル)メチルアセテート256c
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した25mLの一口丸底フラスコに、256b(140mg、0.38mmol)、{3−[(アセチルオキシ)メチル]−2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}ピリジン−4−イル}ボロン酸199e(159mg、0.40mmol)、K3PO4(85mg、0.40mmol)、酢酸ナトリウム(33mg、0.40mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)(15mg、0.020mmol)、アセトニトリル(10mL)及び水(0.5mL)を仕込んだ。系を吸引/アルゴンフラッシュの3回繰り返しに供し、100℃で2.5時間加熱した。LCMSによる反応混合物の分析では、所望の生成物に完全に転化していることを示した。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン(30mL)及び水(30mL)で希釈した。水層を分離し、ジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。暗色残留物を60:1ジクロロメタン:/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、256c(90mg、35%)を黄色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+681.3
3−[3−(ヒドロキシメチル)−4−[1−メチル−5−[[5−[(3S)−3−メチルモルホリン−4−カルボニル]−2−ピリジル]アミノ]−6−オキソ−ピリダジン−3−イル]−2−ピリジル]−7,7−ジメチル−1,2,6,8−テトラヒドロシクロペンタ[3,4]ピロロ[3,5−b]ピラジン−4−オン256
256c(90mg、0.13mmol)のTHF/i−プロパノール/水(2.0/1/0.5ml)中溶液に、水酸化リチウム(31mg、1.3mmol)を室温で加えた。反応物を3時間撹拌した後、LCMSは、反応が完結していることを示した。次いで混合物を水(15mL)中に注ぎ入れ、ジクロロメタン(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物を逆相分取HPLCにより精製して、256(40mg、48%)を白色固体として得た。MS-ESI: [M+H]+ 639.3. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.86 (s, 1H), 8.58 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 2.0, 6.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.85-4.82 (m, 1H), 4.66-4.64 (m, 1H), 4.42-4.27 (m, 4H), 4.02-3.88 (m, 重複, 6H), 3.74-3.67 (m, 2H), 3.56-3.46 (m, 2H), 2.67-2.59 (m, 2H), 2.51 (s, 2H), 1.39 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.28 (s, 6H).
(S)−5−ブロモ−1−メチル−3−(5−(3−メチルモルホリン−4−カルボニル)ピリジン−2−イルアミノ)ピリジン−2(1H)−オン257a
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した50mLの一口丸底フラスコに、(S)−(6−アミノピリジン−3−イル)(3−メチルモルホリノ)メタノン(222mg、1.0mmol)、3,5−ジブロモ−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(320mg、1.2mmol)、炭酸セシウム(652mg、2mmol)及び1,4−ジオキサン(10mL)を仕込んだ。窒素を懸濁液に10分間吹き込んだ後、キサントホス(58mg、0.10mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(46mg、0.050mmol)を加えた。系を吸引/アルゴンフラッシュの3回繰り返しに供し、2.5時間加熱還流した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。固体をジクロロメタン(2×30mL)で洗浄し、合わせた濾液を減圧下に濃縮した。残留物を石油エーテル/酢酸エチル(2:1〜1:2)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、257a(280mg、69%)を黄色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+407.3
(2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}−4−{1−メチル−5−[(5−{[(3S)−3−メチルモルホリン−4−イル]カルボニル}ピリジン−2−イル)アミノ]−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル}ピリジン−3−イル)メチルアセテート257b
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した25mLの一口丸底フラスコに、257a(203mg、0.50mmol)、{3−[(アセトキシ)メチル]−2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}ピリジン−4−イル}ボロン酸199e(640mg、1.6mmol)、K3PO4(212mg、1.0mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)(18mg、0.025mmol)、酢酸ナトリウム(82mg、1.0mmol)、アセトニトリル(10mL)及び水(0.2mL)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を100℃で2.5時間加熱した。LCMSによる反応混合物の分析では、所望の生成物に完全に転化していることを示した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタン(20mL)及び水(20mL)で希釈した。水層を分離し、ジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。暗色残留物を60:1ジクロロメタン/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、257b(160mg、47%)を黒色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+680.1
3−[3−(ヒドロキシメチル)−4−[1−メチル−5−[[5−[(3S)−3−メチルモルホリン−4−カルボニル]−2−ピリジル]アミノ]−6−オキソ−3−ピリジル]−2−ピリジル]−7,7−ジメチル−1,2,6,8−テトラヒドロシクロペンタ[3,4]ピロロ[3,5−b]ピラジン−4−オン257
257b(157mg、0.23mmol)のTHF/i−プロパノール/水(2/2/0.5mL)中溶液に、水酸化リチウム(55mg、2.3mmol)を室温で加えた。反応物を3時間撹拌した後、LCMSは、反応が完結していることを示した。混合物を水(15mL)中に注ぎ入れ、ジクロロメタン(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物固体を逆相分取HPLC(A:水中1%NH4HCO3;B:アセトニトリル)により精製して、257(52mg、35%)を黄色固体として得た。MS-ESI: [M+H]+ 668.3. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.94 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 2.0, 6.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.70 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.41-4.27 (m, 4H), 3.99-3.89 (m, 3H), 3.74-3.66 (m, 重複, 5H), 3.55-3.46 (m, 2H), 2.67-2.59 (m, 2H), 2.51 (s, 2H), 1.39 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.28 (s, 6H).
6−クロロ−2−メチル−4−({5−[(モルホリン−4−イル)カルボニル]ピリジン−2−イル}アミノ)−2,3−ジヒドロピリダジン−3−オン258a
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した100mLの一口丸底フラスコに、1,4−ジオキサン(40mL)、(6−アミノピリジン−3−イル)(モルホリノ)−メタノン(2.07g、10.0mmol)、4−ブロモ−6−クロロ−2−メチルピリダジン−3(2H)−オン111a(3.35g、15.0mmol)、Pd2(dba)3(915mg、1.0mmol)、キサントホス(578mg、1.0mmol)及び炭酸セシウム(6.52g、20mmol)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を100℃で8時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。固体をジクロロメタン(2×20mL)で洗浄した。合わせた濾液を無水Na2SO4で脱水し、減圧下に濃縮して、258a(2.45g、51%)を黄色固体として得た。MS:[M+H]+350.1
1−メチル−5−(5−(モルホリン−4−カルボニル)ピリジン−2−イルアミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イルボロン酸258b
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した250mLの一口丸底フラスコに、258a(2.0g、5.73mmol、1.0当量)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(7.56g、28.6mmol、5.0当量)、Pd(dppf)Cl2(465mg、0.57mmol、0.1当量)、X−Phos(461mg、1.14mmol、0.2当量)、酢酸カリウム(1.11g、11.4mmol、2.0当量)及びジオキサン(50mL)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を50℃で6時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を1:3酢酸エチル/石油エーテルで洗浄して、258b(1.70g、83%)を黄色固体として得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。MS:[M+H]+360.1
4−クロロ−2−{6−オキソ−8−チア−4,5−ジアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3−トリエン−5−イル}ピリジン−3−カルバルデヒド258c
還流冷却器を装着した100mLの丸底フラスコに、4−クロロ−2−{6−オキソ−8−チア−4,5−ジアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3−トリエン−5−イル}ピリジン−3−カルバルデヒド124a(100mg、0.29mmol)、258b(128mg、0.36mmol)、PdCl2(dppf)(24mg、0.031mmol)、K3PO4(123mg、0.58mmol)、酢酸ナトリウム(57mg、0.58mmol)、アセトニトリル(30mL)及び水(3mL)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を100℃で3時間撹拌した。次いでこれを濾過し、濾液を真空で蒸発させた。残留物を1:3石油/酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、258cを黄色固体として得た(45mg、25%)。MS−ESI:[M+H]+625.2
3−[3−(ヒドロキシメチル)−4−[1−メチル−5−[[5−(モルホリン−4−カルボニル)−2−ピリジル]アミノ]−6−オキソ−ピリダジン−3−イル]−2−ピリジル]−6,7,8,9−テトラヒドロベンゾチオフェノ[2,3−d]ピリダジン−4−オン258
258c(45mg、0.071mmol)、NaBH4(8mg、0.21mmol)及びメタノール(7mL)の混合物を、室温で2時間撹拌した。次いで反応混合物を水(5mL)でクエンチし、減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタン(2×10mL)で抽出し、合わせたジクロロメタン抽出物を減圧下に濃縮した。残留物を逆相分取HPLCにより精製して、258(24mg、53%)を黄色固体として得た。MS-ESI: [M+H]+ 627.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.80 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.65 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.39 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.80-7.78 (m, 1H), 7.67 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.52-4.35 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.60-3.49 (m, 8H), 2.95-2.93 (m, 2H), 2.89-2.84 (m, 2H),1.94-1.83 (m, 4H).
2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−7−チア−10−アザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),2(6)−ジエン−10−イル}−4−[1−メチル−5−({5−[(モルホリン−4−イル)カルボニル]ピリジン−2−イル}アミノ)−6−オキソピリダジン−3−イル]ピリジン−3−カルバルデヒド259a
還流冷却器を装着した丸底フラスコに、4−クロロ−2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−7−チア−10−アザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),2(6)−ジエン−10−イル}ピリジン−3−カルバルデヒド109a(144mg、0.40mmol)、1−メチル−5−(5−(モルホリン−4−カルボニル)ピリジン−2−イルアミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イルボロン酸258a(215mg、0.60mmol)、PdCl2(dppf)(16mg、0.020mmol)、K3PO4三水和物(207mg、0.80mmol)、酢酸ナトリウム(66mg、0.80mmol)、アセトニトリル(15mL)及び水(1.5mL)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を100℃で2時間撹拌した。次いでこれを濾過し、濾液を真空で蒸発させた。残留物を25:1ジクロロメタン/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、259aを黄色固体として得た(80mg、30%)。MS−ESI:[M+H]+640.3。
3−[3−(ヒドロキシメチル)−4−[1−メチル−5−[[5−(モルホリン−4−カルボニル)−2−ピリジル]アミノ]−6−オキソ−ピリダジン−3−イル]−2−ピリジル]−7,7−ジメチル−1,2,6,8−テトラヒドロシクロペンタ[3,4]チエノ[1,3−c]ピリジン−4−オン259
259a(80mg、0.12mmol)、NaBH4(14mg、0.36mmol)及びメタノール(5mL)の混合物を、室温で1時間撹拌した。次いでこれをブライン(5mL)でクエンチし、減圧下に蒸発させた。残留物をジクロロメタン(2×10mL)で抽出し、合わせたジクロロメタン抽出物を減圧下に濃縮した。得られた残留物を逆相分取HPLCにより精製して、259を白色固体として得た(38mg、49%)。MS-ESI: [M+H]+ 642.8. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.78 (s, 1H), 8.61 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 7.80-7.77 (m, 1H), 7.45 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.06-7.04 (m, 1H), 4.65-4.59 (m, 2H), 4.42 (s, 1H), 4.30-4.27 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.90-3.87 (m, 1H), 3.76-3.68 (m, 8H), 3.04-2.92 (m, 2H), 2.82-2.80 (m, 2H), 2.59-2.54 (m, 2H), 1.30 (s, 6H).
(2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}−4−{1−メチル−5−[(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ]−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル}ピリジン−3−イル)メチルアセテート260a
還流冷却器を装着した丸底フラスコに、5−ブロモ−1−メチル−3−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリジン−2(1H)−オン218a(201mg、0.71mmol)、{3−[(アセチルオキシ)メチル]−2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}ピリジン−4−イル}ボロン酸199e(282mg、0.71mmol)、Pd(dppf)Cl2(51mg、0.07mmol)、K3PO4(301mg、1.42mmol)、酢酸ナトリウム(116mg、1.42mmol)、アセトニトリル(10mL)及び水(0.2mL)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を100℃で3時間加熱した。次いでこれを濾過し、濾液を減圧下に蒸発させた。残留物を1:20メタノール/ジクロロメタンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、260aを赤色固体として得た(150mg、38%)。MS−ESI:[M+H]+556.3
3−[3−(ヒドロキシメチル)−4−[1−メチル−5−[(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ]−6−オキソ−3−ピリジル]−2−ピリジル]−7,7−ジメチル−1,2,6,8−テトラヒドロシクロペンタ[3,4]ピロロ[3,5−b]ピラジン−4−オン260
260a(150mg、0.27mmol)及び水酸化リチウム(13mg、0.54mmol)のTHF(6mL)、i−プロパノール(4mL)及び水(2mL)中混合物を、室温で0.5時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物を水(5mL)で希釈した。次いでこれをジクロロメタン(2×10mL)で抽出し、合わせたジクロロメタン抽出物を減圧下に濃縮した。残留物を逆相分取HPLCで精製して、260(28mg、20%)を白色固体として得た。MS-ESI: [M+H]+ 514.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.76 (s, 1 H), 8.47 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 8.07-8.05 (m, 2 H), 7.38-7.31 (m, 2 H), 6.55 (s, 1 H), 5.88 (s, 1 H), 4.95-4.93 (m, 1 H), 4.48-4.39 (m, 2 H), 4.22-4.18 (m, 3 H), 3.83 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 3.58 (s, 3 H), 2.64-2.56 (m, 2 H), 2.36-2.34 (m, 2 H), 2.16 (s, 3 H), 1.22 (s, 6 H).
4−{5−[(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ]−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル}−2−{10−フルオロ−1−オキソ−1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H−ピリド[3,4−b]インドリジン−2−イル}ピリジン−3−カルバルデヒド261a
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した25mLの一口丸底フラスコに、4−クロロ−2−(10−フルオロ−1−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピリド[3,4−b]インドリジン−2(1H)−イル)ニコチンアルデヒド134c(97mg、0.28mmol)、3−[(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ]−1−メチル−5−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,2−ジヒドロピリジン−2−オン218a(192.6mg、0.56mmol)、Pd2(dba)3(54.9mg、0.060mmol)、トリ(シクロヘキシル)ホスフィン(50.2mg、0.18mmol)、Cs2CO3(182.6mg、0.56mmol)、ジオキサン(8mL)及び水(0.25mL)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を110℃で2時間撹拌した。次いでこれを濾過し、濾液を真空で蒸発させた。残留物を35:1酢酸エチル/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、261a(90mg、61%)を黒色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+530.2
2−[4−[5−[(1,5−ジメチルピラゾール−3−イル)アミノ]−1−メチル−6−オキソ−3−ピリジル]−3−(ヒドロキシメチル)−2−ピリジル]−10−フルオロ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピリド[3,4−b]インドリジン−1−オン261
261a(90.0mg、0.17mmol)のメタノール(5mL)中溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(64.6mg、1.7mmol)を室温で加えた。反応物を0.5時間撹拌した。次いでこれを水(2mL)でクエンチし、真空で蒸発させた。残留物をジクロロメタン(3×10mL)で抽出した。合わせたジクロロメタン抽出物を減圧下に濃縮し、残留物を逆相分取HPLCにより精製して、261(47.0mg、52%)を白色固体として得た。MS-ESI: [M+H]+ 532.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.03 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.31(d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.87-4.85 (m, 1H), 4.45-4.36 (m, 2H), 4.11-4.09 (m, 1H), 3.93-3.91 (m, 1H), 3.79-3.76 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.00-2.94 (m, 2H), 2.66-2.63 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.90-1.88 (m, 2H), 1.78-1.73 (m, 2H)
5−ブロモ−1−メチル−3−(5−メチルオキサゾール−2−イルアミノ)ピリジン−2(1H)−オン262a
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した100mLの一口丸底フラスコに、5−メチルオキサゾール−2−アミン(276mg、2.82mmol)、3,5−ジブロモ−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(753mg、2.82mmol)、トリス−(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(256mg、0.28mmol)、キサントホス(324mg、0.56mmol)、Cs2CO3(1.8g、5.64mmol)及び1,4−ジオキサン(30mL)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を92℃で3時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を100:1ジクロロメタン/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、262aを白色固体として得た(702mg、88%)。MS−ESI:[M+H]+284.1。
(2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}−4−{1−メチル−5−[(5−メチル−1,3−オキサゾール−2−イル)アミノ]−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル}ピリジン−3−イル)メチルアセテート262b
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した50mLの一口丸底フラスコに、262a(150mg、0.53mmol)、{3−[(アセチルオキシ)メチル]−2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}ピリジン−4−イル}ボロン酸199e(421mg、1.06mmol)、Pd(dppf)Cl2(37mg、0.050mmol)、K3PO4(225mg、1.06mmol)、酢酸ナトリウム(87mg、1.06mmol)、水(0.5mL)及びアセトニトリル(10mL)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を90℃で1時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物をジクロロメタン/メタノール(50:1〜30:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、262bを黄色固体として得た(100mg、34%)。MS−ESI:[M+H]+556.9。
3−[3−(ヒドロキシメチル)−4−[1−メチル−5−[(5−メチルオキサゾール−2−イル)アミノ]−6−オキソ−3−ピリジル]−2−ピリジル]−7,7−ジメチル−1,2,6,8−テトラヒドロシクロペンタ[3,4]ピロロ[3,5−b]ピラジン−4−オン262
262b(100mg、0.18mmol)及び水酸化リチウム(108mg、4.5mmol)のi−プロパノール/THF/水(4/4/2mL)中混合物を、35℃で30分間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮した。残留物に水(5mL)を加え、得られた混合物をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機層を減圧下に濃縮し、得られた残留物を逆相分取HPLCにより精製して、262を白色固体として得た(21.0mg、23%)。MS-ESI: [M+H]+ 515.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.60 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.96-4.94 (m, 1H), 4.45-4.36 (m, 2H), 4.24-4.14 (m, 3H), 3.84 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.62-2.56 (m, 2H), 2.44-2.42 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.22 (s, 6H).
6−クロロ−2−メチル−4−(ピリミジン−4−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン263a
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した250mLの一口丸底フラスコに、1,4−ジオキサン(150mL)、ピリミジン−4−アミン(1.7g、18.0mmol)、4−ブロモ−6−クロロ−2−メチルピリダジン−3(2H)−オン(4.0g、18.0mmol)及び炭酸セシウム(11.74g、36.0mmol)を仕込んだ。窒素を懸濁液に30分間吹き込んだ後、キサントホス(1.04g、1.8mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(823mg、0.9mmol)を加えた。系を吸引/アルゴンフラッシュの3回繰り返しに供し、15時間加熱還流した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。固体をジクロロメタン(2×50mL)で洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、残留物をアセトニトリル(5mL)で洗浄して、263a(2.99g、70%)を黄色固体として得た。MS:[M+H]+238
1−メチル−6−オキソ−5−(ピリミジン−4−イルアミノ)−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル−ボロン酸263b
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した100mLの一口丸底フラスコに、263a(500mg、2.11mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(2.68g、10.6mmol)、Pd(dppf)Cl2(170mg、0.20mmol)、X−phos(170mg、0.40mmol)、酢酸カリウム(410mg、4.21mmol)及びジオキサン(30mL)を仕込んだ。系を吸引/アルゴンフラッシュの3回繰り返しに供し、50℃で6時間撹拌した。LCMSは、263aが完全に263bに転化していることを示した。
2−(10−フルオロ−1−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)−4−(1−メチル−6−オキソ−5−(ピリミジン−4−イルアミノ)−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)ニコチンアルデヒド263c
263bの混合物に、室温で4−クロロ−2−(10−フルオロ−1−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)ニコチンアルデヒド134c(300mg、0.90mmol)、Pd(dppf)Cl2(170mg、0.20mmol)、K3PO4(103mg、0.40mmol)及び水(2mL)を加えた。系を吸引/アルゴンフラッシュの3回繰り返しに再度供し、80℃で4時間撹拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、水(30mL)で希釈し、濾過した。濾液をジクロロメタン(2×30mL)で抽出した。合わせたジクロロメタン抽出物を減圧下に濃縮し、残留物をジクロロメタン/メタノール(40:1〜20:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、263cを黄色固体として得た(210mg、45%)。MS−ESI:[M+H]+515.3
10−フルオロ−2−[3−(ヒドロキシメチル)−4−[1−メチル−6−オキソ−5−(ピリミジン−4−イルアミノ)ピリダジン−3−イル]−2−ピリジル]−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−1−オン263
磁気撹拌機を装着した100mLの一口丸底フラスコに、263c(100mg、0.19mmol)、NaBH4(30mg、0.78mmol)及びメタノール(20mL)を仕込んだ。混合物を室温で0.5時間撹拌した。次いでこれを水(30mL)で希釈し、減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタン(2×30mL)で抽出し、合わせたジクロロメタン抽出物を乾燥し、減圧下に濃縮した。残留物を逆相分取HPLCで精製して、263を白色固体として得た(67mg、68%)。MS-ESI: [M+H]+ 517.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.93 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.55 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 1.0, 6.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.83 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.62-4.58 (m, 1H), 4.39-4.36 (m, 1H), 4.25-4.19 (m, 2H), 4.06-4.04 (m, 1H), 3.92-3.90 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.64-2.54 (m, 2H), 2.43-2.41 (m 2H), 1.781.76 (m, 2 H), 1.69-1.67 (m, 2H).
2−(4−アミノピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール264a
−20℃で冷却したエチル4−アミノピリミジン−2−カルボキシレート(840mg、5.0mmol)の無水テトラヒドロフラン(50mL)中溶液に、メチルマグネシウムブロミドのTHF中溶液(8.5mL、25.0mmol、3.0M)を5分かけて加えた。反応混合物を0℃で更に2時間撹拌した。次いでこれを飽和NH4Cl(20mL)でクエンチし、減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチル(5×40mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Mg2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に蒸発させた。残留物を逆相Combiflashにより精製して、264aを黄色固体として得た(240mg、32%)。MS−ESI:[M+H]+154.1
5−ブロモ−3−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−4−イルアミノ)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン264b
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した100mLの一口丸底フラスコに、264a(300mg、2.0mmol)、3,5−ジブロモ−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(800mg、3.0mmol)、Pd2(dba)3(182mg、0.20mmol)、キサントホス(231mg、0.40mmol)、Cs2CO3(1.30g、4.0mmol)及び1,4−ジオキサン(20mL)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を100℃で15時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物を40:1ジクロロメタン/メタノール(40:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、逆相Combiflashにより更に精製して、264bを白色固体として得た(200mg、30%)。MS−ESI:[M+H]+339.0
(2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}−4−(5−{[2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)ピリジン−3−イル)メチルアセテート264c
還流冷却器を装着した50mLの丸底フラスコに、264b(170mg、0.50mmol)、(3−(アセトキシメチル)−2−(7,7−ジメチル−1−オキソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2(6H)−イル)ピリジン−4−イル)ボロン酸199e(200mg、0.50mmol)、Pd(dppf)Cl2(40mg、0.050mmol)、K3PO4(212mg、1.0mmol)、水(0.5mL)及びテトラヒドロフラン(10mL)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を6時間加熱還流した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を40:1ジクロロメタン/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、264cを茶褐色固体として得た(200mg、54%)。MS−ESI:[M+H]+612.3
3−[3−(ヒドロキシメチル)−4−[5−[[2−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)ピリミジン−4−イル]アミノ]−1−メチル−6−オキソ−3−ピリジル]−2−ピリジル]−7,7−ジメチル−1,2,6,8−テトラヒドロシクロペンタ[3,4]ピロロ[3,5−b]ピラジン−4−オン264
264c(170mg、0.27mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)及び水(2mL)中溶液に、水酸化リチウム(64mg、3.0mmol)を加えた。反応混合物を35℃で2時間撹拌した。次いでこれを減圧下に濃縮し、残留物を逆相分取HPLCにより精製して、264(86mg、46%)を黄色固体として得た。MS-ESI: [M+H]+ 570.1. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.27 (s, 1H), 8.94 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.41(d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.14 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.48-4.42 (m, 2H), 4.23-4.19 (m, 重複, 3H), 3.85-3.84 (m, 1H), 3.62(s, 3H), 2.67-2.56 (m, 2H), 2.42 (s, 2H), 1.42 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.21 (s, 重複, 6H).
1−(2−ニトロ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5(4H)−イル)プロパン−1−オン265a
2−ニトロ−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン209a(200mg、1.19mmol)のジクロロメタン(8mL)中溶液に、Et3N(240mg、2.38mmol)を加えた。5分間撹拌した後、プロピオニルクロリド(121mg、1.31mmol)のジクロロメタン(2mL)中溶液を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。LCMSによる反応混合物の分析では、所望の生成物に完全に転化していることを示した。混合物を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、265a(260mg、98%)を白色固体として得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。MS−ESI:[M+H]+225.0
1−(2−アミノ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5(4H)−イル)プロパン−1−オン265b
265a(260mg、1.16mmol)のメタノール(10mL)中溶液に、10%Pd/C(26mg)を加えた。系を排気し、次いでH2で再充填した。2時間撹拌した後、LCMSによる反応混合物の分析は、所望の生成物に完全に転化していることを示した。混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、265bを黄色固体として得た(225mg、99%)。MS−ESI:[M+H]+195.1
5−ブロモ−1−メチル−3−(5−プロピオニル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−2(1H)−オン265c
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した50mLの一口丸底フラスコに、265b(200mg、1.03mmol)、3,5−ジブロモ−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(414mg、1.55mmol)、Pd2(dba)3(47mg、0.052mmol)、キサントホス(60mg、0.103mmol)、Cs2CO3(671.6mg、2.06mmol)及びジオキサン(20mL)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、反応混合物を100℃で3時間加熱した。LCMSによる反応混合物の分析では、所望の生成物に完全に転化していることを示した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物を80:1ジクロロメタン/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、265c(280mg、72%)を白色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+380.2
(2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}−4−[1−メチル−6−オキソ−5−({5−プロパノイル−4H,5H,6H,7H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル}アミノ)−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル]ピリジン−3−イル)メチルアセテート265d
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した50mLの一口丸底フラスコに、265c(200mg、0.53mmol)、{3−[(アセトキシ)メチル]−2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}ピリジン−4−イル}ボロン酸199e(834mg、2.10mmol)、Pd(dppf)Cl2(19mg、0.0263mmol)、K3PO4(223mg、1.052mmol)、酢酸ナトリウム(86mg、1.052mmol)、アセトニトリル(10mL)及び水(5滴)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、反応混合物を100℃で3時間加熱した。LCMSによる反応混合物の分析では、所望の生成物に完全に転化していることを示した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物を60:1ジクロロメタン/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、265d(100mg、29%)を黄色油状物として得た。MS−ESI:[M+H]+653.3
3−[3−(ヒドロキシメチル)−4−[1−メチル−6−オキソ−5−[(5−プロパノイル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)アミノ]−3−ピリジル]−2−ピリジル]−7,7−ジメチル−1,2,6,8−テトラヒドロシクロペンタ[3,4]ピロロ[3,5−b]ピラジン−4−オン265
265d(100mg、0.153mmol)のTHF(3mL)、i−プロパノール(3mL)及び水(5mL)中溶液に、水酸化リチウム(37mg、1.53mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。LCMSによる反応混合物の分析では、所望の生成物に完全に転化していることを示した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物を逆相分取HPLCにより精製して、265(50mg、54%)を白色固体として得た。MS-ESI: [M+H]+ 611.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, T=80℃) δ 8.45 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.93-7.90 (m, 2H), 7.35 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 4.74-4.71 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.46-4.44 (m, 2H), 4.18-4.16 (m, 2H), 3.97-3.87 (m, 重複, 5H), 3.58 (s, 3H), 2.57-2.56 (m, 2H), 2.49-2.37 (m, 4H), 1.22 (s, 6H), 1.03 (t, J = 12.0 Hz, 3H).
5−ブロモ−1−メチル−3−((5−(オキセタン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)ピリジン−2(1H)−オン266a
図26の反応図式に従い、266aを調製した。
(2’−(7,7−ジメチル−1−オキソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2(6H)−イル)−1−メチル−5−((5−(オキセタン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[3,4’−ビピリジン]−3’−イル)メチルアセテート266b
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した25mLの一口丸底フラスコに、266a(33mg、0.10mmol)、{3−[(アセチルオキシ)メチル]−2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}ピリジン−4−イル}ボロン酸199e(60mg、0.15mmol)、Pd(dppf)Cl2(7mg、0.010mmol)、K3PO4(42mg、0.20mmol)、酢酸ナトリウム(16mg、0.20mmol)、アセトニトリル(6mL)、水(0.1mL)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を2時間加熱還流した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を30:1ジクロロメタン/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、266bを白色固体として得た(17mg、28%)。MS−ESI:[M+H]+598.4
3−[3−(ヒドロキシメチル)−4−[1−メチル−5−[[5−(オキセタン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]アミノ]−6−オキソ−3−ピリジル]−2−ピリジル]−7,7−ジメチル−1,2,6,8−テトラヒドロシクロペンタ[3,4]ピロロ[3,5−b]ピラジン−4−オン266
266b(15mg、0.025mmol)及び水酸化リチウム(6mg、0.25mmol)のi−プロパノール/THF(1:1、4mL)及び水(1mL)中混合物を、30℃で1時間撹拌した。混合物を減圧下に蒸発させ、残留物を水(5mL)で希釈した。次いでこれを酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を減圧下に濃縮し、残留物を逆相分取HPLCにより精製して、266(4.5mg、33%)を白色固体として得た。MS-ESI: [M+H]+ 556.3. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.49 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.33 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.07-5.04 (m, 2H), 4.79-4.76 (m, 2H), 4.68-4.66 (m, 1H), 4.54-4.51 (m, 1H), 4.37-4.34 (m, 1H), 4.28-4.25 (m, 1H), 4.18 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.89-3.87 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.59-2.57 (m, 2H), 2.54-2.52 (m, 3H), 1.29 (s, 6H).
5−ブロモ−1−メチル−3−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イルアミノ)ピリジン−2(1H)−オン267a
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した100mLの一口丸底フラスコに、5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−アミン(1.15g、10.0mmol)、3,5−ジブロモ−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(4.00g、15.0mmol)、Pd2(dba)3(916mg、1.0mmol)、キサントホス(1.16g、2.0mmol)、Cs2CO3(6.52g、20.0mmol)及びジオキサン(50mL)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を100℃で3時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に蒸発させ、得られた残留物を20:1ジクロロメタン/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、267a(2.2g、73%)を白色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+301.2
(2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}−4−{1−メチル−5−[(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アミノ]−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル}ピリジン−3−イル)メチルアセテート267b
還流冷却器を装着した50mLの丸底フラスコに、267a(150mg、0.50mmol)、{3−[(アセトキシ)メチル]−2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}ピリジン−4−イル}ボロン酸199e(640mg、1.5mmol)、PdCl2(dppf)(37mg、0.050mmol)、K3PO4(212mg、1.0mmol)、酢酸ナトリウム(82mg、1.0mmol)、アセトニトリル(10mL)及び水(0.2mL)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を90℃で2時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に蒸発させ、得られた残留物を50:1ジクロロメタン/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、267b(80mg、28%)を黄色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+574.2
3−[3−(ヒドロキシメチル)−4−[1−メチル−5−[(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アミノ]−6−オキソ−3−ピリジル]−2−ピリジル]−7,7−ジメチル−1,2,6,8−テトラヒドロシクロペンタ[3,4]ピロロ[3,5−b]ピラジン−4−オン267
磁気撹拌機を装着した25mLの丸底フラスコに、267b(80mg、0.14mmol)、水酸化リチウム(17mg、0.70mmol)、THF(2mL)、i−プロパノール(2mL)及び水(0.5mL)を仕込んだ。混合物を室温で1時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物を水(5mL)で希釈し、ジクロロメタン(10mL×3)で抽出し、合わせた有機層を減圧下に濃縮した。残留物を逆相分取HPLCにより精製して、267(32mg、43%)を白色固体として得た。MS-ESI: [M+H]+ 532.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.19 (s, 1H), 8.57 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.92 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 4.45-4.37 (m, 2H), 4.22-4.17 (m, 3H), 3.85-3.80 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.58-2.56 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.42 (s, 2H), 1.17 (s, 6H).
1−メチル−4−ニトロ−1H−イミダゾール268a
4−ニトロ−1H−イミダゾール(2.0g、17.7mmol)及びK2CO3(3.67g、26.5mmol)のアセトニトリル(20mL)中混合物に、室温で撹拌しながらヨードメタン(1.3mL、3.0g、21.2mmol)を滴下添加した。得られた混合物を60℃で終夜撹拌した。次いでこれを減圧下に蒸発させ、残留物を水(20mL)で希釈した。混合物をジクロロメタン(2×20mL)で抽出した。合わせた抽出物を減圧下に濃縮し、残留物を100:1ジクロロメタン/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、268aを黄色固体として得た(1.8g、82%)。MS-ESI: [M+H]+ 128.1. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 3.76 (s, 3H).
1−メチル−1H−イミダゾール−4−アミン268b
100mLの丸底フラスコに、268a(1.6g、12.6mmol)、炭素担持10%パラジウム(50%含水、160mg)及びエタノール(15mL)を仕込んだ。フラスコを排気し、水素ガスを仕込み、室温で終夜撹拌した。触媒をセライト(登録商標)のパッドを通して濾別し、濾液を減圧下に濃縮して、268b(1.2g、98%)を黄色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+98.2
5−ブロモ−1−メチル−3−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イルアミノ)ピリジン−2(1H)−オン268c
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した100mLの一口丸底フラスコに、1,4−ジオキサン(50mL)、268b(1.1g、11.3mmol)、3,5−ジブロモ−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(3.0g、11.3mmol)、Pd2(dba)3(1.0g、1.13mmol)、キサントホス(1.3g、2.26mmol)及び炭酸セシウム(7.3g、22.6mmol)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を92℃で4.5時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物をジクロロメタン/メタノール(100:1〜50:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、268c(2.4g、76%)を黄色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+283.1
(2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}−4−{1−メチル−5−[(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)アミノ]−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル}ピリジン−3−イル)メチルアセテート268d
還流冷却器を装着した50mLの丸底フラスコに、268c(150mg、0.53mmol)、{3−[(アセチルオキシ)メチル]−2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}ピリジン−4−イル}ボロン酸199e(80.4mg、0.21mmol)、Pd(dppf)Cl2(17.2mg、0.021mmol)、K3PO4(89mg、0.42mmol)、酢酸ナトリウム(57.1mg、0.42mmol)、水(0.2mL)及びアセトニトリル(10mL)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を90℃で2.5時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物をジクロロメタン/メタノール(30:1〜20:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、268d(110mg、37.2%)を茶褐色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+556.4。
3−[3−(ヒドロキシメチル)−4−[1−メチル−5−[(1−メチルイミダゾール−4−イル)アミノ]−6−オキソ−3−ピリジル]−2−ピリジル]−7,7−ジメチル−1,2,6,8−テトラヒドロシクロペンタ[3,4]ピロロ[3,5−b]ピラジン−4−オン268
268d(100mg、0.18mmol)及び水酸化リチウム(189mg、4.5mmol)のi−プロパノール/THF(1:1、4.0mL)及び水(1.0mL)中混合物を、35℃で30分間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮した。残留物に水(5mL)を加え、得られた混合物をジクロロメタン(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を減圧下に濃縮し、得られた残留物を逆相分取HPLCにより精製して、268(19.8mg、22%)を黄色固体として得た。MS-ESI: [M+H]+ 514.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.44 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.36 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.12-5.10 (m, 1H), 4.44-4.41 (m, 2H), 4.22-4.18 (m, 3H), 3.84-3.82 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 2.59-2.56 (m, 2H), 2.44-2.42 (m, 2H), 1.22 (s, 6H).
2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}−4−[1−メチル−5−({5−[(モルホリン−4−イル)カルボニル]ピリジン−2−イル}アミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル]ピリジン−3−カルバルデヒド269a
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した50mLの一口丸底フラスコに、4−クロロ−2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}ピリジン−3−カルバルデヒド108a(100mg、0.29mmol)、1−メチル−3−(5−(モルホリン−4−カルボニル)ピリジン−2−イルアミノ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン111c(192mg、0.44mmol)、Pd(dppf)Cl2(12mg、0.015mmol)、K3PO4(123mg、0.58mmol)、酢酸ナトリウム(47mg、0.58mmol)、アセトニトリル(10mL)及び水(5滴)を仕込んだ。吸引/N2フラッシュを3回繰り返した後、混合物を100℃で1時間加熱した。LCMSによる反応混合物の分析では、所望の生成物に完全に転化していることを示した。これを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール40:1)により精製して、269a(150mg、83%)を茶褐色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+621.8
3−[3−(ヒドロキシメチル)−4−[1−メチル−5−[[5−(モルホリン−4−カルボニル)−2−ピリジル]アミノ]−6−オキソ−3−ピリジル]−2−ピリジル]−7,7−ジメチル−1,2,6,8−テトラヒドロシクロペンタ[3,4]ピロロ[3,5−b]ピラジン−4−オン269
269a(150mg、0.24mmol)のジクロロメタン(5mL)及びメタノール(5mL)中溶液に、NaBH4(18.2mg、0.482mmol)を加えた。室温で1時間撹拌した後、混合物をNH4Cl水溶液(10mL)でクエンチし、減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタン(3×20m)で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、減圧下に濃縮し、逆相分取HPLCにより精製して、269(114mg、76%)を白色固体として得た。MS-ESI: [M+H]+ 624.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (s, 1H), 8.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 2.0, 9.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.38-7.36 (m, 2H), 6.56 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.47-4.40 (m, 2H), 4.25-4.19 (m, 3H), 3.86-3.84 (m, 1H), 3.62-3.60 (重複, m, 4H), 3.51 (s, 3H), 3.52-3.50 (m, 4H), 2.59-2.57 (m, 2H), 2.43 (s, 2H), 1.22 (s, 6H).
エチルN−[(ピラジン−2−イル)カルバモチオイル]カルバメート270a
磁気撹拌機を装着した250mLの一口丸底フラスコに、ピラジン−2−アミン(7.6g、80.0mmol、1.0当量)、O−エチルカルボンイソチオシアナチデート(12.5g、95.4mmol、1.2当量)及びジオキサン(150mL)を仕込んだ。反応混合物を室温で24時間撹拌した。反応が完結した後、これを減圧下に濃縮して約20mL容量にし、得られた懸濁液を濾過した。固体を採取し、酢酸エチル(3×20mL)で洗浄して、270a(14.0g、77%)を白色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+227.3
[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−アミン270b
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した250mLの一口丸底フラスコに、270a(6.00g、26.43mmol、1.0当量)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(3.32g、47.52mmol、1.8当量)、DIPEA(12mL)、エタノール(40mL)及びメタノール(40mL)を仕込んだ。反応混合物を65℃で16時間撹拌した。反応が完結した後、これを室温に冷却し、減圧下に濃縮して約20mL容量にした。得られた懸濁液を濾取し、固体を60:1ジクロロメタン/エタノール(50mL)で洗浄して、270b(3.3g、92%)を白色固体として得た。MS-ESI:[M+H]+ 136.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.70 (dd, J = 1.0, 4.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.47 (s, 2H).
tert−ブチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルカルバメート270c
磁気撹拌機を装着した250mLの一口丸底フラスコに、270b(2.00g、14.8mmol、1.0当量)、Boc2O(3.87g、17.77mmol、1.2当量)及び無水THF(60mL)を仕込んだ。系を排気し、N2で再充填した。反応混合物を−78℃に冷却し、続いてLHMDS(37.0mL、37.0mmol、2.5当量、THF中1.0M)を加えた。反応物を−78℃で2時間撹拌した後、これを飽和NH4Cl水溶液(30mL)でクエンチした。混合物を減圧下に濃縮し、残留物をジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を1:4酢酸エチル/石油エーテルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、270c(1.87g、53%)を白色固体として得た。MS-ESI:[M-t-Bu]+ 180.0. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.31 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.72 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 1.25 (s, 9H).
tert−ブチル5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルカルバメート270d
100mLの丸底フラスコを窒素でパージし、270c(1.0g、4.25mmol)、炭素担持20%パラジウム(10%含水、200mg)及びエタノール(40mL)を仕込んだ。次いでこれを排気し、水素ガス(25atm)を仕込み、60℃で24時間撹拌した。水素を排気し、窒素をフラスコ中に仕込んだ。触媒をセライト(登録商標)のパッドを通して濾別し、濾液を減圧下に濃縮して、270d(700mg、68%)を得た。MS−ESI:[M−t−Bu]+184.0
tert−ブチル7−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル−カルバメート270e
実施例191iにおける手順に従い、270d(500mg、2.1mmol、1.0当量)、パラホルムアルデヒド(630mg、21.0mmol、10.0当量)、ZnCl2/ジエチルエーテル(2.1mL、2.1mmol、1.0M)、NaBH3CN(390mg、6.3mmol、3.0当量)及びメタノール(20mL)を出発物として、270eを黄色固体として得た(500mg、94%)。MS−ESI:[M−tBu]+198.0。
7−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−アミン270f
実施例131eにおける手順に従い、270e(500mg、1.97mmol)を出発物とし、酸でBocを脱保護して、270fを黄色固体として得た(200mg、66%)。MS−ESI:[M+H]+154.1。
(4−(1−メチル−5−(7−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−(1−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)ピリジン−3−イル)メチルアセテート270g
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した50mLの一口丸底フラスコに、270f(100mg、0.65mmol、1.7当量)、(4−(5−ブロモ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−(1−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)ピリジン−3−イル)メチルアセテート217a(200mg、0.38mmol、1.0当量)、DMF(10mL)及び炭酸セシウム(499mg、1.52mmol、4.0当量)を仕込んだ。窒素を得られた溶液に10分間吹き込んだ後、キサントホス(44mg、0.076mmol、0.20当量)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(35mg、0.038mmol、0.10当量)を加えた。反応混合物を吸引/アルゴンフラッシュの3回繰り返しに供し、100℃で16時間加熱した。この後、反応物を室温に冷却し、濾過した。濾液を酢酸エチル(50mL)と水(10mL)との間で分配した。水層を分離し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を減圧下に濃縮した。残留物を50:1ジクロロメタン/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィー上で精製して、270g(90mg、41%)を得た。MS−ESI:[M+H]+598.3。
2−[3−(ヒドロキシメチル)−4−[1−メチル−5−[(7−メチル−6,8−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)アミノ]−6−オキソ−3−ピリジル]−2−ピリジル]−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−1−オン270
実施例241における手順に従い、270g(90mg、0.15mmol)を出発物として、270を白色固体として得た(47mg、56%)。MS-ESI: [M+H]+ 556.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.50 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.93 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.44-4.38 (m, 2H), 4.24-4.02 (m, 5H), 3.88-3.85 (m, 1H), 3.61-3.59 (m, 重複, 5H), 2.87 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.64-2.58 (m, 2H), 2.49-2.46 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.80-1.69 (m, 4H).
(S)−tert−ブチル4−(6−(5−クロロ−2−メトキシピリジン−3−イルアミノ)ピリジン−3−イル)−3−メチルピペラジン−1−カルボキシレート271a
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した100mLの一口丸底フラスコに、1,4−ジオキサン(40mL)、(S)−tert−ブチル4−(6−アミノピリジン−3−イル)−3−メチルピペラジン−1−カルボキシレート101h(2.04g、7.0mmol)、3−ブロモ−5−クロロ−2−メトキシピリジン(2.8g、12.6mmol)、Pd2(dba)3(640mg、0.70mmol)、キサントホス(404.6mg、0.70mmol)及び炭酸セシウム(4.56g、14.0mmol)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を100℃で4時間加熱した。この後、反応物を室温に冷却した。次いでこれを濾過し、濾液を減圧下に蒸発させた。残留物を1:3酢酸エチル/石油エーテルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、271a(1.7g、57%)を黄色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+434.2
tert−ブチル(3S)−4−(6−{[5−(2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}−3−(ヒドロキシメチル)ピリジン−4−イル)−2−メトキシピリジン−3−イル]アミノ}ピリジン−3−イル)−3−メチルピペラジン−1−カルボキシレート271b
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した100mLの一口丸底フラスコに、271a(650mg、1.50mmol)、{3−[(アセチルオキシ)メチル]−2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}ピリジン−4−イル}ボロン酸199e(1.79g、4.5mmol)、Pd2(dba)3(137.2mg、0.15mmol)、P(cy)3(167.4mg、0.60mmol)、Cs2CO3(978mg、3.0mmol)、ジオキサン(20mL)及び水(0.5mL)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を110℃で16時間加熱した。この後、反応物を室温に冷却した。水酸化リチウム一水和物(1.89g、45mmol)及び水(2.0mL)を加えた。得られた混合物を45℃で4時間撹拌した。次いでこれを濾過し、濾液を減圧下に蒸発させた。残留物を3:1酢酸エチル/石油エーテルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、271b(290mg、27%)を黄色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+709.3
10−[3−(ヒドロキシメチル)−4−[5−({5−[(2S)−2−メチルピペラジン−1−イル]ピリジン−2−イル}アミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル]ピリジン−2−イル]−4,4−ジメチル−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−9−オン271c
271b(286.6mg、0.40mmol)のジオキサン/HCl(30mL)中溶液を、50℃で2時間撹拌した。これを減圧下に蒸発させて、271c(450mg、粗製物)を黒色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+595.3
3−[3−(ヒドロキシメチル)−4−[5−[[5−[(2S)−2−メチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル]−2−ピリジル]アミノ]−6−オキソ−1H−ピリジン−3−イル]−2−ピリジル]−7,7−ジメチル−1,2,6,8−テトラヒドロシクロペンタ[3,4]ピロロ[3,5−b]ピラジン−4−オン271
271c(450mg、0.75mmol)のメタノール(10mL)中溶液に、オキセタン−3−オン(162mg、2.25mmol)、NaBH3CN(141.8mg、2.25mmol)及びZnCl2(306mg、2.25mmol)を加えた。反応物を室温で3時間撹拌した。混合物を減圧下に蒸発させ、残留物を水(5mL)で希釈した。次いでこれをジクロロメタン(3×10mL)で抽出し、合わせたジクロロメタン抽出物を減圧下に濃縮した。残留物を逆相分取HPLCにより精製して、271(23.0mg、8.8%、2ステップで)を黄色固体として得た。MS-ESI: [M+H]+651.3. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.76 (s, 1H), 8.74 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.41 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 2.5 Hz, 8.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.85 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.16-5.13 (m, 1H), 4.72-4.69 (m, 5H), 4.54-4.53 (m, 1H), 4.36-4.35 (m, 1H), 4.19-4.17 (m, 2H), 3.89-3.87 (m, 1H), 3.56-3.49 (m, 2H), 3.11-3.09 (m, 2H), 2.60-2.48 (m, 重複, 7H), 2.24-2.21 (m, 1H), 1.29 (s, 6H), 1.02 (d, J = 6.0 Hz, 3H)
5−ブロモ−1−メチル−3−(5−(1−(オキセタン−3−イル)アゼチジン−3−イル)ピリジン−2−イルアミノ)ピリジン−2(1H)−オン272a
3−(5−(アゼチジン−3−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−5−ブロモ−1−メチルピリジン−2(1H)−オン239b(140mg、0.42mmol)、オキセタン−3−オン(91mg、1.26mmol)、NaBH3CN(78mg、1.26mmol)及び塩化亜鉛(171mg、1.26mmol)のメタノール(10mL)中混合物を、50℃で2時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、水(5mL)を残留物に加えた。次いでこれをジクロロメタン(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を減圧下に濃縮した。残留物を50:1ジクロロメタン/メタノールで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、272a(145mg、85%)を得た。MS−ESI:[M+H]+390.8
(2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}−4−[1−メチル−5−({5−[1−(オキセタン−3−イル)アゼチジン−3−イル]ピリジン−2−イル}アミノ)−6−オキソピリジン−3−イル]ピリジン−3−イル)メチルアセテート272b
還流冷却器を装着した25mLの丸底フラスコに、272a(140mg、0.35mmol)、{3−[(アセトキシ)メチル]−2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}ピリジン−4−イル}ボロン酸199e(140mg、0.35mmol)、Pd(dppf)Cl2(28mg、0.035mmol)、酢酸ナトリウム(58mg、0.70mmol,)、K3PO4(148mg、0.70mmol)、水(6滴)及びアセトニトリル(6mL)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を100℃で2時間加熱した。次いでこれを濾過し、濾液を減圧下に蒸発させた。残留物を25:1ジクロロメタン/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、272b(114mg、46%)を茶褐色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+664.4
3−[3−(ヒドロキシメチル)−4−[1−メチル−5−[[5−[1−(オキセタン−3−イル)アゼチジン−3−イル]−2−ピリジル]アミノ]−6−オキソ−3−ピリジル]−2−ピリジル]−7,7−ジメチル−1,2,6,8−テトラヒドロシクロペンタ[3,4]ピロロ[3,5−b]ピラジン−4−オン272
272b(114mg、0.17mmol)及び水酸化リチウム(41mg、1.7mmol)のi−プロパノール/THF(1:1、4mL)及び水(1mL)中混合物を、30℃で1時間撹拌した。混合物を真空で蒸発させ、残留物を水(5mL)で希釈した。次いでこれを酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を減圧下に濃縮し、残留物を逆相分取HPLCにより精製して、272(52mg、50%)を白色固体として得た。MS-ESI: [M+H]+ 622.3. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.77 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.61 (dd, J=2.0, 8.5 Hz,1H), 7.38 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.86-6.84 (m, 2H), 5.12-5.09 (m, 1H), 4.77-4.74 (m, 2H), 4.69-4.66 (m, 1H), 4.61-4.59 (m, 2H), 4.54 (bs, 1H), 4.36-4.32 (m, 1H), 4.19-4.17 (m, 2H), 3.90-3.83 (m, 2H), 3.80-3.77 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.71-3.68 (m, 1H), 3.30-3.27 (m,2H), 2.60-2.59 (m, 2H), 2.54 (s, 2H), 1.30 (s, 6H).
[4−(5−ブロモ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}ピリジン−3−イル]メチルアセテート273a
磁気撹拌機を装着した100mLの一口丸底フラスコに、3−ブロモ−5−ヨード−1−メチルピリジン−2(1H)−オン214b(1.57g、5.0mmol)、{3−[(アセチルオキシ)メチル]−2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}ピリジン−4−イル}ボロン酸199e(1.98g、5.0mmol)、PdCl2(dppf)(205mg、0.25mmol)、K3PO4(2.12g、10.0mmol)、酢酸ナトリウム(820mg、10.0mmol)、アセトニトリル(45mL)及び水(1mL)を仕込んだ。系を排気し、N2で再充填した。反応混合物を30℃で3時間撹拌した。次いでこれを濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物を30:1ジクロロメタン/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、273a(580mg、22%)を白色固体として得た。MS-ESI: [M+H]+ 539.2. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.49 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.55-4.51 (m, 1H), 4.27-4.25 (m, 1H), 4.15-4.13 (m, 1H), 4.06-4.04 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.58-2.56 (m, 2H), 2.51 (s, 2H), 1.86 (s, 3H), 1.28 (s, 6H).
(2’−(7,7−ジメチル−1−オキソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2(6H)−イル)−1−メチル−6−オキソ−5−(ピリジン−2−イルアミノ)−1,6−ジヒドロ−[3,4’−ビピリジン]−3’−イル)メチルアセテート273b
1ドラムのバイアル中に、乾燥1,4−ジオキサン(0.2M)中の273a(40mg、0.074mmol)、2−アミノピリジン(1.2当量)、炭酸セシウム(1.5当量)、キサントホス(10mol%)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(5mol%)を加えた。次いで反応物を80℃で3時間撹拌した。室温に冷却した後、次いで反応物をジクロロメタン(3mL)で希釈し、水(2×3mL)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。次いで粗生成物273bを精製せずに引き続くステップに使用した。
3−[3−(ヒドロキシメチル)−4−[1−メチル−6−オキソ−5−(2−ピリジルアミノ)−3−ピリジル]−2−ピリジル]−7,7−ジメチル−1,2,6,8−テトラヒドロシクロペンタ[3,4]ピロロ[3,5−b]ピラジン−4−オン273
1ドラムのバイアル中に、THF及び水の4:1混合物(1mL)中の273b(1当量)を加えた。次いで水酸化リチウム(1.5当量)を混合物に加え、反応物を室温で16時間撹拌した。次いで反応物をジクロロメタン(3mL)で希釈し、水(2×3mL)で洗浄した。有機層を採取し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。粗製物を逆相クロマトグラフィーにより精製して、273を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 5.1, 1.9 Hz, 1H), 7.62 - 7.56 (m, 1H), 7.54 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 7.0, 5.1 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.96 - 4.93 (m, 1H), 4.48 - 4.39 (m, 2H), 4.24 - 4.17 (m, 2H), 3.89 - 3.84 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.58 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.22 (s, 6H).
3−[3−(ヒドロキシメチル)−4−[1−メチル−5−[(5−メチルピラジン−2−イル)アミノ]−6−オキソ−3−ピリジル]−2−ピリジル]−7,7−ジメチル−1,2,6,8−テトラヒドロシクロペンタ[3,4]ピロロ[3,5−b]ピラジン−4−オン274
実施例273の手順に従い、2−アミノ−5−メチルピラジンを2−アミノピリジンの代わりに用いて、274を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (s, 1H), 8.68 - 8.58 (m, 2H), 8.49 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.58 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.93 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.47 - 4.37 (m, 2H), 4.25 - 4.16 (m, 2H), 3.88 - 3.82 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 2.57 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.43 (s, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.22 (s, 6H).
3−[4−[5−[(5−フルオロ−2−ピリジル)アミノ]−1−メチル−6−オキソ−3−ピリジル]−3−(ヒドロキシメチル)−2−ピリジル]−7,7−ジメチル−1,2,6,8−テトラヒドロシクロペンタ[3,4]ピロロ[3,5−b]ピラジン−4−オン275
実施例273の手順に従い、2−アミノ−5−フルオロピリジンを2−アミノピリジンの代わりに用いて、275を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (s, 1H), 8.65 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.58 (td, J = 8.7, 3.1 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 9.2, 3.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.98 - 4.91 (m, 1H), 4.46 - 4.38 (m, 2H), 4.23 - 4.16 (m, 2H), 3.88 - 3.82 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.61 - 2.51 (m, 2H), 2.43 (s, 2H), 1.22 (s, 6H).
6−[[5−[2−(7,7−ジメチル−4−オキソ−1,2,6,8−テトラヒドロシクロペンタ[3,4]ピロロ[3,5−b]ピラジン−3−イル)−3−(ヒドロキシメチル)−4−ピリジル]−1−メチル−2−オキソ−3−ピリジル]アミノ]ピリジン−3−カルボニトリル276
実施例273の手順に従い、2−アミノ−5−シアノピリジンを2−アミノピリジンの代わりに用いて、276を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.38 (s, 1H), 8.73 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.97 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.46 - 4.38 (m, 2H), 4.21 (s, 3H), 3.84 (s, 1H), 3.62 (s, 3H), 2.58 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 2.45 (s, 2H), 1.22 (s, 6H).
3−[3−(ヒドロキシメチル)−4−[5−[(5−メトキシ−2−ピリジル)アミノ]−1−メチル−6−オキソ−3−ピリジル]−2−ピリジル]−7,7−ジメチル−1,2,6,8−テトラヒドロシクロペンタ[3,4]ピロロ[3,5−b]ピラジン−4−オン277
実施例273の手順に従い、2−アミノ−5−メトキシピリジンを2−アミノピリジンの代わりに用いて、277を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.51 - 8.47 (m, 2H), 7.91 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.33 - 7.29 (m, 2H), 6.56 (s, 1H), 4.94 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.47 - 4.38 (m, 2H), 4.24 - 4.16 (m, 2H), 3.87 - 3.83 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 2.58 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 2.43 (s, 2H), 1.22 (s, 6H).
3−[4−[5−[(5−シクロプロピル−2−ピリジル)アミノ]−1−メチル−6−オキソ−3−ピリジル]−3−(ヒドロキシメチル)−2−ピリジル]−7,7−ジメチル−1,2,6,8−テトラヒドロシクロペンタ[3,4]ピロロ[3,5−b]ピラジン−4−オン278
実施例273の手順に従い、2−アミノ−5−シクロプロピルピリジンを2−アミノピリジンの代わりに用いて、278を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.53 - 8.45 (m, 2H), 8.01 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.96 - 4.92 (m, 1H), 4.47 - 4.41 (m, 2H), 4.24 - 4.16 (m, 2H), 3.89 - 3.85 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.58 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 2.44 (s, 2H), 1.86 - 1.77 (m, 1H), 1.22 (s, 6H), 0.93 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 0.90 - 0.85 (m, 1H), 0.67 - 0.58 (m, 2H).
3−[3−(ヒドロキシメチル)−4−[1−メチル−6−オキソ−5−[[5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジル]アミノ]−3−ピリジル]−2−ピリジル]−7,7−ジメチル−1,2,6,8−テトラヒドロシクロペンタ[3,4]ピロロ[3,5−b]ピラジン−4−オン279
実施例273の手順に従い、2−アミノ−5−トリフルオロメチルピリジンを2−アミノピリジンの代わりに用いて、279を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.23 (s, 1H), 8.80 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.54 - 8.46 (m, 2H), 7.88 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.97 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.50 - 4.40 (m, 2H), 4.26 - 4.16 (m, 2H), 3.90 - 3.81 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 2.58 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 2.43 (s, 2H), 1.22 (s, 6H).
3−[3−(ヒドロキシメチル)−4−[1−メチル−5−[[1−メチル−5−(モルホリン−4−カルボニル)ピラゾール−3−イル]アミノ]−6−オキソ−3−ピリジル]−2−ピリジル]−7,7−ジメチル−1,2,6,8−テトラヒドロシクロペンタ[3,4]ピロロ[3,5−b]ピラジン−4−オン280
実施例273の手順に従い、(3−アミノ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)(モルホリノ)メタノンを2−アミノピリジンの代わりに用いて、280を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.30 (s, 2H), 4.99 - 4.91 (m, 1H), 4.48 - 4.39 (m, 2H), 4.23 - 4.15 (m, 7H), 3.89 - 3.82 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.27 (s, 2H), 2.58 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.43 (s, 2H), 1.22 (s, 6H).
3−[3−(ヒドロキシメチル)−4−[1−メチル−5−[(5−メチル−2−ピリジル)アミノ]−6−オキソ−3−ピリジル]−2−ピリジル]−7,7−ジメチル−1,2,6,8−テトラヒドロシクロペンタ[3,4]ピロロ[3,5−b]ピラジン−4−オン281
実施例273の手順に従い、2−アミノ−5−メチルピリジンを2−アミノピリジンの代わりに用いて、281を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.93 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.46 - 4.36 (m, 2H), 4.26 - 4.16 (m, 2H), 3.86 - 3.80 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.58 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 2.43 (s, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.22 (s, 6H).
3,3−ジメチルシクロ−ペンタノン282a
0℃に冷却したCuI(81.0g、420mmol)の無水エチルエーテル(500mL)中懸濁液に、メチルリチウムのエチルエーテル中溶液(430mL、860mmol、2.0M)を30分かけて加えた。混合物を0℃で2時間撹拌した。上記混合物に、3−メチルシクロペンタ−2−エノン(33.6g、350mmol)を0℃で1時間かけて滴下添加した。得られた混合物を0℃で更に2時間撹拌した。次いでこれを飽和NH4Cl(300mL)でクエンチし、濾過した。濾液をエチルエーテル(2×200mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Mg2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に蒸発させて、282aを無色油状物として得た(28g、71%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.31 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.05 (s, 2H), 1.79 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.12 (s, 6H).
2−クロロ−4,4−ジメチルシクロペンタ−1−エンカルバルデヒド282b
0℃に冷却したDMF(18.3g、250mmol)のジクロロメタン(300mL)中溶液に、POCl3(40.5g、250mmol)を10分かけて加えた。混合物を20℃で1時間撹拌した。上記混合物に、282a(28.0g、250mmol)を20分かけて滴下添加した。得られた混合物を20時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸ナトリウム(60g)の氷水(400g)中溶液中に注ぎ入れた。混合物をジクロロメタン(2×300mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×200mL)で洗浄し、無水Mg2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に蒸発させて、282bを無色油状物として得た(33.0g、粗製物)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.99 (s, 1H), 2.62 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 2.38 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 1.15 (s, 6H).
エチル5,5−ジメチル−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チオフェン−2−カルボキシレート282c
282b(33.0g、粗製物)のジクロロメタン(400mL)及びトリエチルアミン(60g、600mmol)中溶液に、エチル2−メルカプトアセテート(19.2g、160mmol)を加えた。反応混合物を6時間加熱還流した。次いでこれを減圧下に濃縮した。残留物をエタノール(400mL)及びトリエチルアミン(60g、600mmol)に溶解した。混合物を12時間加熱還流した。これを減圧下に再度濃縮し、残留物を40:1石油エーテル/酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、282cを黄色固体として得た(18.0g、32%、2ステップで)。MS-ESI: [M+H]+ 225.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.49 (s, 1H), 4.32 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.72 (s, 2H), 2.56 (s, 2H), 1.35 (t, J = 7.0 Hz, 3H),1.22 (s, 6H).
5,5−ジメチル−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チオフェン−2−カルボン酸282d
282c(16.0g、71.0mmol)のプロパン−2−オール(200mL)、テトラヒドロフラン(200mL)及び水(200mL)中溶液に、水酸化リチウム(6.82g、284mmol)を加えた。反応混合物を65℃で5時間加熱した。有機溶媒を減圧下に除去した。残留物のpHを塩酸(12M)で1.0に調節した。沈殿物を濾取し、真空乾固して、282d(12.0g、86%)を白色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+196.9
N−tert−ブチル−5,5−ジメチル−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チオフェン−2−カルボキサミド282e
282d(12.0g、61.0mmol)のSOCl2(80mL)中懸濁液を、65℃で2時間加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタン(20mL)で希釈し、これを2−メチルプロパン−2−アミン(4.45g、61.0mmol)及びトリエチルアミン(18.0g、180mmol)のジクロロメタン(180mL)中溶液に加えた。得られた混合物を16時間撹拌し、ジクロロメタン(200mL)で希釈した。これを水(3×50mL)で洗浄し、無水Mg2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に蒸発させて、282e(15.0g、97%)を黄色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+252.0
N−tert−ブチル−3−ホルミル−5,5−ジメチル−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チオフェン−2−カルボキサミド282f
−70℃で冷却した282e(1.5g、6.0mmol)の無水THF(60mL)中溶液に、n−ブチルリチウムの溶液(10.0mL、25mmol、ヘキサン中2.5M)を5分かけて加えた。これを−70℃で6時間撹拌した。DMF(1.3g、18.0mmol)を5分かけて加え、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。次いでこれを飽和NH4Cl(40mL)でクエンチし、減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Mg2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に蒸発させて、282fを黄色固体として得た(1.34g、80%)。MS−ESI:[M+H]+280.3
N−tert−ブチル−3−(ヒドラゾノメチル)−5,5−ジメチル−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チオフェン−2−カルボキサミド282g
85%ヒドラジン水溶液(10mL)のTHF(180mL)中溶液に、無水THF(20mL)中の282f(5.6g、20.0mmol)を5分かけて加えた。これを20℃で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して、282gを黒色固体として得た(6.0g、収率:95%、純度:95%)。MS−ESI:[M+H]+294.0
4,4−ジメチル−7−チア−10,11−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),2(6),11−トリエン−9−オン282h
282g(3.8g、13.0mmol)の30%H2SO4(100mL)中溶液を、16時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン(3×200mL)で抽出した。合わせた有機層を減圧下に濃縮し、残留物を100:1ジクロロメタン/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、282hを黄色固体として得た(1.72g、60%)。MS−ESI:[M+H]+221.0
4−クロロ−2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−7−チア−10,11−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),2(6),11−トリエン−10−イル}ピリジン−3−カルバルデヒド282i
実施例108aに記載した通りの手順に従い、282h(330mg、1.5mmol)及び2−ブロモ−4−クロロニコチンアルデヒド(950mg、4.5mmol)を出発物として、282iを黄色固体として得た(260mg、48%)。MS−ESI:[M+H]+359.9
2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−7−チア−10,11−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),2(6),11−トリエン−10−イル}−4−[1−メチル−5−({5−[(2S)−2−メチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル]ピリジン−2−イル}アミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル]ピリジン−3−カルバルデヒド282j
実施例191kの調製における手順に従い、282i(216mg、0.60mmol)及び(S)−1−メチル−3−(5−(2−メチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン191j(482mg、0.90mmol)を出発物として、282jを黄色固体として得た(407mg、48%)。MS−ESI:[M+H]+678.8
3−[3−(ヒドロキシメチル)−4−[1−メチル−5−[[5−[(2S)−2−メチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル]−2−ピリジル]アミノ]−6−オキソ−3−ピリジル]−2−ピリジル]−7,7−ジメチル−6,8−ジヒドロシクロペンタ[3,4]チエノ[1,3−d]ピリダジン−4−オン282
実施例191における手順に従い、282j(370mg、0.55mmol)を出発物として、282を黄色固体として得た(64mg、17%)。MS-ESI: [M+H]+ 681.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.46-8.45 (m, 2H), 7.85(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 5.0 Hz,1H), 7.47 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 3.0, 9.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.57-4.54 (m, 2H), 4.47 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.4-4.37 (m, 3H), 3.68-3.67 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.40-3.38 (m, 1H), 3.11-3.08 (m, 1H), 2.96-2.90 (m, 3H), 2.81-2.79 (m, 2H), 2.56-2.53 (m, 1H), 2.33-2.32 (m, 2H), 2.19-2.16 (m, 1H), 1.28 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 0.93 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
5−ブロモ−1−メチル−3−(5−メチルイソオキサゾール−3−イルアミノ)ピリジン−2(1H)−オン283a
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した100mLの一口丸底フラスコに、5−メチルイソオキサゾール−3−アミン(1.0g、10.2mmol)、3,5−ジブロモ−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(4.09g、15.3mmol)、Pd2(dba)3(467mg、0.51mmol)、キサントホス(598mg、1.02mmol)、Cs2CO3(6.65g、20.4mmol)及びジオキサン(50mL)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、反応混合物を100℃で3時間加熱した。LCMSによる反応混合物の分析では、所望の生成物に完全に転化していることを示した。これを濾過し、この時点では混合物まだ熱かった。濾液を室温に冷却し、得られた沈殿物を濾取して、283a(1.6g、55%)を黄色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+284.1
(2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}−4−{1−メチル−5−[(5−メチル−1,2−オキサゾール−3−イル)アミノ]−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル}ピリジン−3−イル)メチルアセテート283b
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した50mLの丸底フラスコに、283a(150mg、0.53mmol)、{3−[(アセチルオキシ)メチル]−2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}ピリジン−4−イル}ボロン酸199e(834mg、2.1mmol)、Pd(dppf)Cl2(21mg、0.026mmol)、K3PO4(224mg、0.053mmol)、酢酸ナトリウム(87mg、1.1mmol)、アセトニトリル(10mL)及び水(5滴)を仕込んだ。吸引/N2フラッシュを3回繰り返した後、混合物を100℃で1時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物をアセトニトリルで洗浄して、283b(100mg、34%)を白色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+557.3
3−[3−(ヒドロキシメチル)−4−[1−メチル−5−[(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)アミノ]−6−オキソ−3−ピリジル]−2−ピリジル]−7,7−ジメチル−1,2,6,8−テトラヒドロシクロペンタ[3,4]ピロロ[3,5−b]ピラジン−4−オン283
283b(90mg、0.162mmol)のTHF(5mL)、i−プロパノール(5mL)及び水(5mL)中溶液に、水酸化リチウム(3.8mg、1.62mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタン(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を逆相分取HPLCにより精製して、283(65mg、78%)を白色固体として得た。MS-ESI: [M+H]+ 514.9. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.93 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.48-4.38 (m, 2H), 4.25-4.19 (m, 3H), 3.87-3.85 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.62-2.54 (m, 2H), 2.43 (s, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.22 (s, 6H).
2−(10−フルオロ−1−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)−4−(1−メチル−5−(5−(オキセタン−3−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)ニコチンアルデヒド284a
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した100mLの一口丸底フラスコに、1−メチル−3−(5−(オキセタン−3−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン163a(354mg、0.83mmol)、4−クロロ−2−(10−フルオロ−1−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)ニコチンアルデヒド134c(289mg、0.83mmol)、PdCl2(dppf)(68mg、0.08mmol)、K3PO4(352mg、1.66mmol)、酢酸ナトリウム(136mg、1.66mmol)、アセトニトリル(50mL)及び水(3mL)を仕込んだ。系を排気し、N2で再充填した。反応混合物を100℃で2時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を30:1ジクロロメタン/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、284a(305mg、60%)を茶褐色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+:613.6。
10−フルオロ−2−[3−(ヒドロキシメチル)−4−[1−メチル−5−[[5−(オキセタン−3−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル]アミノ]−6−オキソ−3−ピリジル]−2−ピリジル]−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピリド[3,4−b]インドリジン−1−オン284
284a(250mg、0.41mmol)のメタノール(20mL)中懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウム(47mg、1.23mmol)を0℃で加えた。混合物を30分間撹拌した。次いでこれを水(2mL)でクエンチし、減圧下に濃縮した。残留物を逆相分取HPLCにより精製して、284(20mg、6.6%)を得た。MS-ESI: [M+H]+ 615.6. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.46 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.34 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.95 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 4.76-4.74 (m, 2H), 4.69-4.65-4.67 (m, 3H), 4.46-4.44 (m, 1H), 4.35-4.33 (m, 1H), 4.10-4.08 (m, 4H), 3.38-3.35 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.58-3.56 (m, 2H), 2.842.82 (m, 2H), 2.58-2.53 (m, 4H), 1.89-1.84 (m, 2H), 1.77-1.76 (m, 2H).
4−ニトロ−1−(オキセタン−3−イル)−1H−イミダゾール285a
密封管に、4−ニトロ−1H−イミダゾール(500mg、4.42mmol)、3−ヨードオキセタン(920mg、5.0mmol)、Cs2CO3(2.90g、8.84mmol)及びジオキサン(12mL)を仕込んだ。密封管を120℃で16時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に蒸発させた。残留物を30:1ジクロロメタン/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、285aを白色固体として得た(250mg、33%)。MS−ESI:[M+H]+170.2。
1−(オキセタン−3−イル)−1H−イミダゾール−4−アミン285b
25mLの一口丸底フラスコを窒素でパージし、285a(100mg、0.6mmol)、炭素担持10%パラジウム(10%含水、10mg)及びメタノール(10mL)を仕込んだ。フラスコを排気し、水素ガス(風船により)を仕込み、室温で1時間撹拌した。次いで水素を排気し、窒素をフラスコに仕込んだ。触媒をセライト(登録商標)のパッドを通して濾別し、濾液を減圧下に濃縮して、285b(70mg、85%)を得た。MS−ESI:[M+H]+140.3。
(2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}−4−(1−メチル−5−{[1−(オキセタン−3−イル)−1H−イミダゾール−4−イル]アミノ}−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)ピリジン−3−イル)メチルアセテート285c
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した25mLの丸底フラスコに、285b(40mg、0.28mmol)、[4−(5−ブロモ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリ−シクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}ピリジン−3−イル]メチルアセテート273a(150mg、0.28mmol)、Pd2(dba)3(15mg、0.015mmol)、キサントホス(18mg、0.03mmol)、炭酸セシウム(200mg、0.6mmol)及び1,4−ジオキサン(6mL)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を100℃で2時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物を25:1ジクロロメタン/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、285cを黄色固体として得た(80mg、47%)。MS−ESI:[M+H]+598.3。
3−[3−(ヒドロキシメチル)−4−[1−メチル−5−[[1−(オキセタン−3−イル)イミダゾール−4−イル]アミノ]−6−オキソ−3−ピリジル]−2−ピリジル]−7,7−ジメチル−1,2,6,8−テトラヒドロシクロペンタ[3,4]ピロロ[3,5−b]ピラジン−4−オン285
285c(80mg、0.13mmol)及び水酸化リチウム・水和物(55mg、1.3mmol)のi−プロパノール/THF(3:2、5mL)及び水(2mL)中混合物を、30℃で1時間撹拌した。混合物を減圧下に蒸発させ、水(5mL)を残留物に加えた。次いでこれをジクロロメタン(3×10mL)で抽出した。合わせたジクロロメタン抽出物を減圧下に濃縮し、残留物を逆相分取HPLCにより精製して、285(36mg、50%)を白色固体として得た。MS-ESI: [M+H]+ 556.3. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.48 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.47-7.45 (m, 2H), 7.35-7.34 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.27-5.19 (m, 2H), 5.10-5.07 (m, 2H), 4.94-4.91 (m, 2H), 4.69-4.65 (m, 1H), 4.52-4.44 (m, 2H), 4.17-4.16 (m, 2H), 3.87-3.84 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.59-2.58 (m, 2H), 2.53 (s, 2H), 1.29 (s, 6H).
(2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}−4−{1−メチル−5−[(1,2−オキサゾール−3−イル)アミノ]−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル}ピリジン−3−イル)メチルアセテート286a
還流冷却器を装着した25mLの丸底フラスコに、[4−(5−ブロモ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}ピリジン−3−イル]メチルアセテート273a(161g、0.30mmol)、イソオキサゾール−3−アミン(25mg、0.30mmol)、炭酸セシウム(196mg、0.60mmol)及び1,4−ジオキサン(10mL)を仕込んだ。窒素を懸濁液に10分間吹き込んだ後、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(14.0mg、0.015mmol)及びキサントホス(17mg、0.030mmol)を加えた。系を吸引/アルゴンフラッシュの3回繰り返しに供し、5時間加熱還流した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。固体をジクロロメタン(2×10mL)で洗浄した。合わせた有機濾液を減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタン/メタノール(80/1〜30/1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、286a(96mg、59%)を黄色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+542.8。
3−[3−(ヒドロキシメチル)−4−[5−(イソオキサゾール−3−イルアミノ)−1−メチル−6−オキソ−3−ピリジル]−2−ピリジル]−7,7−ジメチル−1,2,6,8−テトラヒドロシクロペンタ[3,4]ピロロ[3,5−b]ピラジン−4−オン286
286a(96mg、0.18mmol)のTHF/i−プロパノール/水(5/3/2mL)中溶液に、水酸化リチウム(21mg、0.88mmol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。反応が完結した後、混合物を圧力下に蒸発させ、残留物を逆相分取HPLCにより精製して、286を白色固体として得た(75mg、85%)。MS-ESI: [M+H]+ 501.3. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.49 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.97 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.37 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.18 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.12-5.11 (m, 1H), 4.66-4.64 (m, 1H), 4.52-4.51 (m, 1H), 4.29-4.27 (m, 1H), 4.18-4.16 (m, 2H), 3.87-3.86 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.59-2.57 (m, 2H), 2.53-2.51 (m, 2H), 1.28 (s, 6H).
N−メトキシ−N−メチル−3−ニトロ−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド287a
磁気撹拌機を装着した500mLの一口丸底フラスコに、3−ニトロ−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(15.7g、1.0当量、100mmol)、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(19.5g、2.0当量、200mmol)、HATU(76.0g、2.0当量、200mmol)、トリエチルアミン(40.4g、4.0当量、400mmol)及びジクロロメタン(300mL)を仕込んだ。反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下に除去した。得られた残留物を100:1ジクロロメタン/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、287a(16.0g、80%)を白色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+201.1
3−アミノ−N−メトキシ−N−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド287b
250mLの一口丸底フラスコを窒素でパージし、287a(16.0g、1.0当量、80.0mmol)、炭素担持10%パラジウム(50%含水、800mg)及びメタノール(100mL)を仕込んだ。混合物を排気し、水素ガスを仕込み、水素雰囲気下室温で終夜撹拌した。次いで水素を排気し、窒素をフラスコ中に仕込んだ。触媒をセライト(登録商標)のパッドを通して濾別した。濾液を減圧下に濃縮して、287b(11.0g、81%)を白色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+171.1
3−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)−N−メトキシ−N−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド287c
磁気撹拌機及びディーン−スタークトラップを装着した250mLの丸底フラスコに、287b(11.0g、1.0当量、64.7mmol)、ヘキサン−2,5−ジオン(11.1g、1.5当量、97.2mmol)、p−トルエンスルホン酸一水和物(558mg、0.05当量、3.24mmol)及びトルエン(100mL)を仕込んだ。反応混合物を終夜還流した。得られた混合物を室温に冷却し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を1:2石油エーテル/酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、287c(10.4g、65%)を白色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+249.0
tert−ブチル2−(3−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)−5−(メトキシ(メチル)カルバモイル)−1H−ピラゾール−1−イル)エチルカルバメート287d
磁気撹拌機を装着した250mLの丸底フラスコに、287c(10.4g、1.0当量、41.9mmol)、tert−ブチル2−クロロエチルカルバメート(37.7g、5.0当量、210.0mmol)、Na2CO3(22.3g、5.0当量、210.0mmol)及びDMF(100mL)を仕込んだ。反応混合物を110℃で終夜撹拌した。室温に冷却した後、得られた混合物を水(200mL)中に注ぎ入れ、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を減圧下に濃縮した。得られた残留物を酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、287d(10.8g、66%)を黄色油状物として得た。MS−ESI:[M+H]+392.0
tert−ブチル2−(5−アセチル−3−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)エチルカルバメート287e
磁気撹拌機を装着した250mLの丸底フラスコに、N2保護下287d(7.82g、1.0当量、20.0mmol)及びTHF(100mL)を仕込んだ。MeMgBrの溶液(エーテル中3.0M)(17mL、2.5当量、50.0mmol)を−78℃で加えた。混合物を室温で3時間撹拌し、飽和NH4Cl溶液でクエンチした。次いでこれを減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を減圧下に蒸発させた。残留物を4:1石油エーテル/酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、287eを無色油状物として得た(5.40g、78%)。MS-ESI: [M+H]+ 347.0. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.57 (s, 1H), 5.91 (s, 2H), 4.93 (bs, 1H), 4.71 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.16 (s, 6H), 1.28 (s, 9H).
2−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)−4−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン287f
磁気撹拌機を装着した100mLの一口丸底フラスコに、287e(5.40g、1.0当量、15.6mmol)、CF3COOH(10mL)及びジクロロメタン(50mL)を仕込んだ。混合物を室温で1時間撹拌し、減圧下に濃縮して粗製の287fを得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。MS−ESI:[M+H]+229.1
2−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)−4−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン287g
磁気撹拌機を装着した100mLの一口丸底フラスコに、287f(3.56g、1.0当量、15.6mmol)、NaBH4(2.96g、5.0当量、78.0mmol)及びメタノール(50mL)を仕込んだ。混合物を室温で1時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物を水(50mL)とジクロロメタン(50mL)との間で分配した。水相をジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を減圧下に濃縮した。残留物を10:1ジクロロメタン/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、287gを無色油状物として得た(1.54g、2ステップで43%)。MS-ESI: [M+H]+ 231.3. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 5.91 (s, 1H), 5.86 (s, 2H), 4.17-4.11 (m, 3H), 3.51-3.48 (m, 1H), 3.36-3.31 (m, 1H), 2.13 (s, 6H), 1.50 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
2−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)−4,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン287h
磁気撹拌機を装着した100mLの一口丸底フラスコに、287g(1.54g、1.0当量、6.70mmol)、ホルムアルデヒド(水中37%)(1.09g、2.0当量、13.4mmol)、NaBH3CN(2.11g、5.0当量、33.5mmol)、HOAc(3mL)及びメタノール(30mL)を仕込んだ。混合物を室温で1時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物を水(50mL)とジクロロメタン(50mL)との間で分配した。水相をジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を減圧下に濃縮して粗製の287hを得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。MS−ESI:[M+H]+245.0
4,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−アミン287i
還流冷却器を装着した100mLの一口丸底フラスコに、287h(1.63g、1.0当量、6.70mmol)、NH2OH・HCl(2.33g、5.0当量、33.5mmol)及びエタノール(50mL)を仕込んだ。混合物を2日間還流した。次いでこれを室温に冷却し、減圧下に濃縮した。残留物を逆相分取HPLCにより精製して、287iを黄色固体として得た(211mg、19%)。MS-ESI: [M+H]+ 167.1.1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 5.36 (s, 1H), 4.04-4.00 (m, 1H), 3.94-3.92 (m, 1H), 3.61 (bs, 2H), 3.30 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.10-3.08 (m, 1H), 2.81-2.75 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.38 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
(4−(5−(4,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−(1−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)ピリジン−3−イル)メチルアセテート287j
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した25mLの丸底フラスコに、287i(20mg、1.0当量、0.12mmol)、(4−(5−ブロモ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−(1−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)ピリジン−3−イル)メチルアセテート273a(127mg、2.0当量、0.24mmol)、Pd2(dba)3(9.0mg、0.1当量、0.010mmol)、キサントホス(11mg、0.2当量、0.020mmol)、Cs2CO3(78mg、2.0当量、0.24mmol)及びジオキサン(5mL)を仕込んだ。吸引/N2フラッシュを3回繰り返した後、混合物を100℃で2時間撹拌した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物を20:1ジクロロメタン/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、287jを茶褐色固体として得た(60mg、82%)。MS−ESI:[M+H]+610.9
2−[4−[5−[(4,5−ジメチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)アミノ]−1−メチル−6−オキソ−3−ピリジル]−3−(ヒドロキシメチル)−2−ピリジル]−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−1−オン287
磁気撹拌機を装着した25mLの一口丸底フラスコに、287j(60mg、1.0当量、0.098mmol)、水酸化リチウム(12mg、5.0当量、0.49mmol)、i−プロパノール/THF(4/4mL)及び水(1mL)を仕込んだ。混合物を室温で1時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物を逆相分取HPLCにより精製して、287を黄色固体として得た(24mg、43%)。MS-ESI: [M+H]+ 568.9. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.49 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.36 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.74 (s, 1H), 5.04-5.02 (m, 1H), 4.64-4.62 (m, 1H), 4.56-4.54 (m, 1H), 4.39-4.37 (m, 1H), 4.17-3.92 (m, 4H), 3.86-3.84 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.45-3.37 (m,1H), 3.17-3.14 (m, 1H), 2.89-2.81 (m, 1H), 2.64-2.58 (m, 4H), 2.48 (s, 3H), 1.93-1.89 (m, 2H), 1.81-1.80 (m, 2H), 1.46 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
1−メチル−3−(5−メチルイソオキサゾール−3−イルアミノ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン288a
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した50mLの丸底フラスコに、5−ブロモ−1−メチル−3−(5−メチルイソオキサゾール−3−イルアミノ)ピリジン−2(1H)−オン283a(330mg、1.16mmol)、Pin2B2(442mg、1.74mmol)、Pd2(dba)3(53mg、0.058mmol)、X−Phos(55mg、0.116mmol)、酢酸カリウム(227mg、2.32mmol)及びジオキサン(20mL)を仕込んだ。吸引/N2フラッシュを3回繰り返した後、混合物を70℃で2時間加熱した。LCMSによる反応混合物の分析では、所望の生成物に完全に転化していることを示した。これを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物を石油エーテルで洗浄して、288a(300mg、78%)を黄色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+332.3
2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−7−チア−10,11−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),2(6),11−トリエン−10−イル}−4−{1−メチル−5−[(5−メチル−1,2−オキサゾール−3−イル)アミノ]−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル}ピリジン−3−カルバルデヒド288b
磁気撹拌機を装着した50mLの丸底フラスコに、4−クロロ−2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−7−チア−10,11−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),2(6),11−トリエン−10−イル}ピリジン−3−カルバルデヒド282i(72mg、0.20mmol)、288a(102mg、0.30mmol)、PdCl2(dppf)(16mg、0.020mmol)、K3PO4(85mg、0.40mmol)、酢酸ナトリウム(33mg、0.40mmol)、アセトニトリル(10mL)及び水(0.5mL)を仕込んだ。窒素を混合物中に10分間吹き込んだ後、還流冷却器をフラスコに装着し、混合物を100℃で1時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して288bを得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。MS−ESI:[M+H]+529.3。
3−[3−(ヒドロキシメチル)−4−[1−メチル−5−[(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)アミノ]−6−オキソ−3−ピリジル]−2−ピリジル]−7,7−ジメチル−6,8−ジヒドロシクロペンタ[3,4]チエノ[1,3−d]ピリダジン−4−オン288
288a(82mg、0.16mmol)及びNaBH4(18.1mg、0.48mmol)のメタノール(10mL)中混合物を、室温で30分間撹拌した。混合物を水(5mL)でクエンチし、減圧下に蒸発させた。残留物をジクロロメタン(3×10mL)で抽出した。合わせた抽出物を減圧下に濃縮し、残留物を逆相分取HPLCにより精製して、288(54mg、2ステップ:34%)を白色固体として得た。MS-ESI: [M+H]+ 531.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.0 (s, 1H), 8.57 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.00 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.86 (bs, 1H), 4.39 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.60 (s, 3H), 2.91 (s, 2H), 2.81 (s, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.28 (s, 6H).
tert−ブチル3−アミノ−1H−ピラゾール−1−カルボキシレート289a
3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−アミン(3.0g、36mmol)及びトリエチルアミン(7.6g、75mmol)の1,4−ジオキサン(35mL)中混合物に、(Boc)2O(7.8g、36mmol)を加えた。反応混合物を25℃で2時間撹拌した。次いでこれを減圧下に濃縮した。残留物を3:1石油エーテル/酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムにより精製して、289aを白色固体として得た(3.4g、52%)。MS−ESI:[M+H]+184.1。
3−(1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−5−ブロモ−1−メチルピリジン−2(1H)−オン289b
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した250mLの一口丸底フラスコに、289a(2.2g、12mmol)、キサントホス(0.69g、1.2mmol)、Pd2(dba)3(1.1g、1.2mmol)、3,5−ジブロモ−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(6.4g、24mmol)、Cs2CO3(15.6g、48mmol)及び1,4−ジオキサン(50mL)を仕込んだ。窒素を得られた混合物に10分間吹き込んだ後、これを105℃で15時間加熱した。混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物混合物をメタノール(8mL)で洗浄して、289bを淡黄色固体として得た(1.2g、37%)。MS−ESI:[M+H]+269.1。
(2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}−4−{1−メチル−6−オキソ−5−[(1H−ピラゾール−3−イル)アミノ]−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル}ピリジン−3−イル)メチルアセテート289c
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した50mLの丸底フラスコに、289b(200mg、0.74mmol)、(2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−{3−[(アセトキシ)メチル]−2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}ピリジン−4−イル}ボロン酸199e(360mg、0.90mmol)、PdCl2(dppf)(41mg、0.050mmol)、K3PO4(320mg、1.5mmol)、酢酸ナトリウム(123mg、1.5mmol)、アセトニトリル(10mL)及び水(0.2mL)を仕込んだ。系を排気し、次いでN2で再充填した。次いでこれを90℃で4時間加熱した。混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物を10:1ジクロロメタン/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、289cを淡黄色固体として得た(150mg、38%)。MS−ESI:[M+H]+542.3。
3−[3−(ヒドロキシメチル)−4−[1−メチル−6−オキソ−5−(1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−3−ピリジル]−2−ピリジル]−7,7−ジメチル−1,2,6,8−テトラヒドロシクロペンタ[3,4]ピロロ[3,5−b]ピラジン−4−オン289
289c(150mg、0.28mmol)及び水酸化リチウム水和物(236mg、5.6mmol)のTHF(4mL)、i−プロパノール(4mL)及び水(2mL)中混合物を、40℃で0.5時間撹拌した。混合物を減圧下に蒸発させ、水(10mL)で希釈した。次いでこれを酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。合わせた抽出物を減圧下に濃縮し、残留物を逆相分取HPLCにより精製して、289を淡黄色固体として得た(25mg、18%)。MS-ESI: [M+H]+ 499.9. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.07 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.55-7.54 (m, 1H), 7.40-7.39 (m, 1H), 7.32 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.94-4.92 (m, 1H), 4.48-4.47 (m, 1H), 4.41-4.39 (m, 1H), 4.23-4.17 (m, 3H), 3.84-3.82 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.58-2.56 (m, 2H), 2.50-2.42 (m, 2H), 1.22 (s, 6H).
5−ブロモ−1−メチル−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリジン−2(1H)−オン290a
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した250mLの一口丸底フラスコに、1,4−ジオキサン(100mL)、1−メチル−1H−ピラゾール−3−アミン(970mg、10.0mmol)、3,5−ジブロモ−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(2.9g、11mmol)及び炭酸セシウム(6.5g、20.0mmol)を仕込んだ。窒素を懸濁液に10分間吹き込んだ後、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(457mg、0.50mmol)及びキサントホス(587mg、1.0mmol)を加えた。系を吸引/アルゴンフラッシュの3回繰り返しに供し、2時間加熱還流した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。固体をジクロロメタン(2×50mL)で洗浄し、合わせた有機濾液を濃縮した。残留物を30:1ジクロロメタン/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、290aを黄色固体として得た(900mg、32%)。MS−ESI:[M+H]+283.1
(2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}−4−{1−メチル−5−[(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ]−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル}ピリジン−3−イル)メチルアセテート290b
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した50mLの一口丸底フラスコに、{3−[(アセチルオキシ)メチル]−2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリ−シクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}ピリジン−4−イル}ボロン酸199e(595mg、1.5mmol)、290a(282mg、1.0mmol)、K3PO4(424mg、2.0mmol)、酢酸ナトリウム(164mg、2.0mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)(82mg、0.1mmol)及びアセトニトリル/水(15/1mL)を仕込んだ。吸引/N2フラッシュを3回繰り返した後、混合物を100℃で1.5時間加熱した。混合物を室温に冷却し、減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタン(30mL)と水(30mL)との間で分配した。水層をジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。暗色残留物をジクロロメタン/メタノール(80/1〜50/1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、290b(300mg、54%)を黄色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+556.1
3−[3−(ヒドロキシメチル)−4−[1−メチル−5−[(1−メチルピラゾール−3−イル)アミノ]−6−オキソ−3−ピリジル]−2−ピリジル]−7,7−ジメチル−1,2,6,8−テトラヒドロシクロペンタ[3,4]ピロロ[3,5−b]ピラジン−4−オン290
290b(139mg、0.25mmol)のTHF(5mL)、プロパン−2−オール(5mL)及び水(2mL)中溶液に、水酸化リチウム(60mg、2.5mmol)を加えた。反応混合物を室温で2.5時間撹拌した。次いでこれを減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタン(20mL)と水(10mL)との間で分配した。水層をジクロロメタン(3×10mL)で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を逆相分取HPLCにより精製して、290(30mg、23%)を白色固体として得た。MS-ESI: [M+H]+ 514.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.03 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.07 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.97 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.47-4.40 (m, 2H), 4.24-4.18 (m, 3H), 3.85-3.83 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.58-2.56 (m, 2H), 2.42 (s, 2H), 1.22 (s, 6H).
(4−{1−メチル−5−[(5−メチル−1,2−オキサゾール−3−イル)アミノ]−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル}−2−{6−オキソ−8−チア−4,5−ジアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3−トリエン−5−イル}ピリジン−3−イル)メチルアセテート291a
還流冷却器を装着した50mLの丸底フラスコに、(2−{6−オキソ−8−チア−4,5−ジアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3−トリエン−5−イル}−4−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−イル)メチルアセテート230i(150mg、0.31mmol)、5−ブロモ−1−メチル−3−(5−メチルイソオキサゾール−3−イルアミノ)ピリジン−2(1H)−オン283a(88mg、0.31mmol)、PdCl2(dppf)(24mg、0.031mmol)、K3PO4(131mg、0.62mmol)、酢酸ナトリウム(61mg、0.62mmol)、水(0.2mL)及びアセトニトリル(10mL)を仕込んだ。系を吸引/アルゴンフラッシュの3回繰り返しに供し、100℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタン(20mL)と水(10mL)との間で分配した。有機層を分離し、水層をジクロロメタン(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。暗色残留物を30:1ジクロロメタン/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、291a(104mg、60%)を黄色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+559.1
3−[3−(ヒドロキシメチル)−4−[1−メチル−5−[(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)アミノ]−6−オキソ−3−ピリジル]−2−ピリジル]−6,7,8,9−テトラヒドロベンゾチオフェノ[2,3−d]ピリダジン−4−オン291
291a(100mg、0.18mmol)のTHF/i−プロパノール/水(10/5/5mL)中溶液に、水酸化リチウム(43mg、1.8mmol)を室温で加えた。1時間撹拌した後、MSは、反応が完結していることを示した。次いで混合物を減圧下に濃縮し、残留物を水(10mL)とジクロロメタン(15mL)との間で分配した。水相をジクロロメタン(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を逆相分取HPLCにより精製して、291(56mg、60%)を白色固体として得た。MS-ESI: [M+H]+ 517.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (s, 1H), 8.58 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.00 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.87-4.85 (m, 1H), 4.42-4.36 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 2.98-2.85 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 1.92-1.86 (m, 4H).
4−{5−[(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ]−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル}−2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−7−チア−10,11−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),(6),11−トリエン−10−イル}ピリジン−3−カルバルデヒド292a
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した100mLの一口丸底フラスコに、3−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−1−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン242a(344mg、1.0mmol)、4−クロロ−2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−7−チア−10,11−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),2(6),11−トリエン−10−イル}ピリジン−3−カルバルデヒド282i(538.5mg、1.5mmol)、Pd2(dba)3(91.5mg、0.10mmol)、トリシクロヘキシルホスピン(112mg、0.40mmol)、炭酸セシウム(652mg、2.0mmol)、1,4−ジオキサン(20mL)及び水(0.5mL)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を75℃で2時間加熱した。次いでこれを濾過し、濾液を減圧下に蒸発させた。残留物を石油エーテルで洗浄して、292a(300mg、粗製物)を黒色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+542.2
3−[4−[5−[(1,5−ジメチルピラゾール−3−イル)アミノ]−1−メチル−6−オキソ−3−ピリジル]−3−(ヒドロキシメチル)−2−ピリジル]−7,7−ジメチル−6,8−ジヒドロシクロペンタ[3,4]チエノ[1,3−d]ピリダジン−4−オン292
292a(162.6mg、0.30mmol)のメタノール(6mL)中溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(114mg、3.0mmol)を0℃で加えた。反応物を25℃で0.5時間撹拌した。次いでこれを水(10mL)でクエンチした。得られた混合物を減圧下に蒸発させ、残留物をジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。合わせたジクロロメタン抽出物を減圧下に濃縮し、残留物を逆相分取HPLCにより精製して、292(35mg、22%)を黄色固体として得た。MS-ESI: [M+H]+ 543.8. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.02 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.40 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.92 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 2.81 (s, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.28 (s, 6H).
1−メチル−4−ニトロ−1H−1,2,3−トリアゾール293a
4−ニトロ−2H−1,2,3−トリアゾール(2.0g、17.5mmol)及びTHF(10mL)を含む100mLの一口丸底に、0℃でNaH(1.7g、35.0mmol、2.0当量)を加えた。混合物を0℃で15分間撹拌した。ヨードメタン(3.68g、26.3mmol、1.5当量)のアセトン(40mL)中溶液を加え、得られた反応混合物を室温で2時間撹拌した。この後、反応物を水(20mL)により0℃でクエンチし、減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタン(100mL)で希釈した。次いでこれをブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を6:1石油エーテル/酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、293a(800mg、35%)を薄黄色固体として得、幾何異性体1−メチル−5−ニトロ−1H−1,2,3−トリアゾール(1.34g、60%)を白色固体として得た。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ8.34(s、1H)、4.26(s、3H)。
1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−アミン293b
実施例130bにおける手順に従い、293a(800mg、6.25mmol)及び炭素担持10%パラジウム(50%含水、160mg)を出発物として、293bを黄色固体として得た(600mg、98%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.91 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.65 (brs, 2H).
5−ブロモ−1−メチル−3−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イルアミノ)ピリジン−2(1H)−オン293c
実施例130cにおける手順に従い、293b(500mg、5.10mmol、1.0当量)及び3,5−ジブロモ−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(2.04g、7.65mmol、1.5当量)を出発物として、293cを黄色固体として得た(760mg、52%)。MS−ESI:[M+H]+283.9。
(2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}−4−{1−メチル−5−[(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)アミノ]−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル}ピリジン−3−イル)メチルアセテート293d
実施例283bにおける手順に従い、293c(150mg、0.53mmol、1.0当量)及び{3−[(アセトキシ)メチル]−2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}ピリジン−4−イル}ボロン酸199e(629mg、1.59mmol、3.0当量)を出発物として、293dを黄色固体として得た(110mg、37%)。MS−ESI:[M+H]+557.4。
3−[3−(ヒドロキシメチル)−4−[1−メチル−5−[(1−メチルトリアゾール−4−イル)アミノ]−6−オキソ−3−ピリジル]−2−ピリジル]−7,7−ジメチル−1,2,6,8−テトラヒドロシクロペンタ[3,4]ピロロ[3,5−b]ピラジン−4−オン293
実施例283における手順に従い、293d(110mg、0.20mmol)を出発物として、293を淡黄色固体として得た(78mg、75%)。MS-ESI: [M+H]+ 514.9. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.49 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.33 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.25 (brs, 1H), 4.65-4.38 (m, 3H), 4.21-4.20 (m, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.89-3.85 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.59 (s, 2H), 2.54 (s, 2H), 1.29 (s, 6H).
3−[4−[5−[(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)アミノ]−1−メチル−6−オキソ−3−ピリジル]−3−(ヒドロキシメチル)−2−ピリジル]−7,7−ジメチル−1,2,6,8−テトラヒドロシクロペンタ[3,4]ピロロ[3,5−b]ピラジン−4−オン294
実施例273における手順に従い、5−(tert−ブチル)イソオキサゾール−3−アミンを2−アミノピリジンの代わりに用いて、294を調製した(5.1mg、収率16%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.90 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.51 - 4.36 (m, 2H), 4.26 - 4.16 (m, 3H), 3.85 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.58 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 2.43 (s, 2H), 1.27 (s, 9H), 1.22 (s, 6H). ES-MS m/z 557.4 [M+1].
5−エチルイソオキサゾール−3−アミン295a
3−オキソペンタンニトリル(1.0g、10.3mmol)の水(20mL)中溶液に、NaOH(535.6mg、13.4mmol)を加えた。5分間撹拌した後、ヒドロキシルアミン塩酸塩(787.4mg、11.33mmol)を加え、混合物を40℃で12時間加熱した。この時点で、濃HCl(3mL)を加え、反応混合物を50℃で2時間加熱した。LCMSによる反応混合物の分析では、所望の生成物に完全に転化していることを示した。次いでこれを室温に冷却し、NaOH水溶液(30%)でpHを10に調節した。混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を2:1石油エーテル/酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、295aを黄色固体として得た(300mg、25%)。MS-ESI: [M+H]+ 113.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5.55 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 2.56-2.52 (m, 2H), 1.13 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
(2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}−4−{5−[(5−エチル−1,2−オキサゾール−3−イル)アミノ]−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル}ピリジン−3−イル)メチルアセテート295b
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した25mLの一口丸底フラスコに、295a(24.8mg、0.222mmol)、[4−(5−ブロモ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリ−シクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}ピリジン−3−イル]メチルアセテート273a(100mg、0.185mmol)、Pd2(dba)3(8.5mg、0.0093mmol)、キサントホス(10.7mg、0.019mmol)、Cs2CO3(120.6mg、0.37mmol)及びジオキサン(10mL)を仕込んだ。系を吸引/窒素フラッシュの3回繰り返しに供し、N2保護下100℃で3時間加熱した。LCMSによる反応混合物の分析では、所望の生成物に完全に転化していることを示した。これを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物をアセトニトリル(0.5mL)で洗浄して、295bを白色固体として得(52mg、49.5%)、これを更には精製せずに次のステップに使用した。MS−ESI:[M+H]+570.8
3−[4−[5−[(5−エチルイソオキサゾール−3−イル)アミノ]−1−メチル−6−オキソ−3−ピリジル]−3−(ヒドロキシメチル)−2−ピリジル]−7,7−ジメチル−1,2,6,8−テトラヒドロシクロペンタ[3,4]ピロロ[3,5−b]ピラジン−4−オン295
295b(42mg、0.0736mmol)のTHF(4mL)、i−プロパノール(4mL)及び水(4mL)中溶液に、水酸化リチウム(17.7mg、0.736mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物を水(5mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。合わせた抽出物をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を逆相分取HPLCにより精製して、295(22mg、57%)を白色固体として得た。MS-ESI: [M+H]+ 528.8. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.94-4.92 (m, 1H), 4.48-4.38 (m, 2H), 4.26-4.19 (m, 3H), 3.87-3.85 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.68-2.66 (m, 2H), 2.62-2.59 (m, 2H), 2.43 (s, 2H), 1.22 (s, 6H), 1.19 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
(3−ニトロ−1H−ピラゾール−5−イル)メタノール296a
窒素吹込口を装着した100mLの三口丸底フラスコを窒素でパージし、3−ニトロピラゾール−5−カルボン酸(0.56g、3.56mmol)及びTHF(8mL)を仕込んだ。系を氷/アセトン浴を用いて−5℃に冷却した。ボラン−THF錯体溶液(1.0M、11mL、11.0mmol)を、内部反応温度が5℃未満に維持される速度で加えた。添加完了後、冷却浴を除去し、反応物を60℃で3時間撹拌した。この後、反応物を氷/アセトン浴を用いて−5℃に冷却し、水(2mL)及び4N塩酸(2mL)を加えた。反応混合物を70℃で1時間撹拌して、ボラン−ピラゾール錯体を分解させた。これを室温に冷却し、減圧下に濃縮して、およそ1mL容量にした。酢酸エチル(20mL)及び水(10mL)を加え、混合物を15分間撹拌した。水層を分離し、酢酸エチル(4×10mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(2×10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下に濃縮して、296a(345mg、68%)を薄黄色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+144
(1−(2−ブロモエチル)−3−ニトロ−1H−ピラゾール−5−イル)メタノール296b
296a(345mg、2.41mmol)及び炭酸セシウム(965mg、2.96mmol)のDMF(5mL)中混合物を、氷/アセトン浴を用いて0℃に冷却し、ジブロモエタン(4.48g、24.1mmol)を少しずつ加えた(発熱無し)。反応物を0℃で1時間、室温で4時間撹拌した。この後、酢酸エチル(20mL)及び水(15mL)を加えた。水層を分離し、酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。乾燥剤を濾別した。濾液を減圧下に濃縮して粗生成物を得、これを6:1石油エーテル/酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、296b(300mg、50%)を得た。MS−ESI:[M+H]+250
1−(2−ブロモエチル)−5−(クロロメチル)−3−ニトロ−1H−ピラゾール296c
窒素吹込口及び還流冷却器を装着した50mLの三口丸底フラスコを窒素でパージし、296b(438mg、1.76mmol)及びクロロホルム(10mL)を仕込んだ。反応物を氷/アセトン浴を用いて−5℃に冷却し、SOCl2(628mg、5.28mmol)を少しずつ加えた。冷却浴を除去し、反応物を70℃で3時間撹拌した。この後、溶媒を減圧下に除去した。酢酸エチルを残留物に加え、得られた溶液を−5℃に冷却した。pHが8.5に達するまで、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(3mL)を加えた。混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。合わせた有機層を飽和炭酸ナトリウム水溶液(2×5mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。乾燥剤を濾別した。濾液を減圧下に濃縮して、296c(284mg、60%)を得た。
5−(2−メトキシエチル)−2−ニトロ−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン296d
磁気撹拌機を装着したマイクロ波バイアルに、296c(2.67g、10.0mmol)、2−メトキシエタンアミン(2.25g、30.0mmol)及びDMSO(14mL)を仕込んだ。反応混合物をマイクロ波照射下120℃で1.0時間加熱した。これを室温に冷却し、酢酸エチル(40mL)で希釈した。混合物を水(3×15mL)で洗浄した。有機層を乾燥し、濾過した。濾液を圧力下に濃縮し、残留物を30:1ジクロロメタン/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、296d(1.7g、75%)を黄色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+227.0
5−(2−メトキシエチル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−アミン296e
296d(1.7g、7.5mmol)のエタノール(50mL)中溶液に、Pd/C(10%、800mg)を加えた。反応物に水素ガス(風船により)を仕込み、室温で2時間撹拌した。反応が完結した後、混合物をセライト(登録商標)のプラグを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、296eを黄色固体として得(1.2g、82%)、これを更には精製せずに直接使用した。MS−ESI:[M+H]+197.3
5−ブロモ−3−(5−(2−メトキシエチル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン296f
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した100mLの一口丸底フラスコに、1,4−ジオキサン(40mL)、296e(588mg、3.0mmol)、3,5−ジブロモ−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(800mg、3.0mmol)及び炭酸セシウム(1.96g、6.0mmol)を仕込んだ。窒素を懸濁液に20分間吹き込んだ後、キサントホス(173mg、0.30mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(137mg、0.15mmol)を加えた。系を吸引/アルゴンフラッシュの3回繰り返しに供し、5時間加熱還流した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。固体をジクロロメタン(2×15mL)で洗浄した。合わせた濾液を減圧下に濃縮した。残留物固体をジクロロメタン/メタノール(80/1〜30/1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、296f(745mg、65%)を黄色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+382.9
(2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}−4−(5−{[5−(2−メトキシエチル)−4H,5H,6H,7H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル]アミノ}−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)ピリジン−3−イル)メチルアセテート296g
還流冷却器を装着した25mLの丸底フラスコに、{3−[(アセトキシ)メチル]−2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}ピリジン−4−イル}ボロン酸199e(198mg、0.50mmol)、296f(190mg、0.50mmol)、K3PO4(212mg、1.0mmol)、酢酸ナトリウム(82mg、1.0mmol)、Pd(dppf)Cl2(21mg、0.025mmol)、アセトニトリル(8mL)及び水(0.5mL)を仕込んだ。系を吸引/窒素フラッシュの3回繰り返しに供し、N2保護下100℃で1時間加熱した。LCMSによる反応混合物の分析では、所望の生成物に完全に転化していることを示した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタン(20mL)と水(10mL)との間で分配した。水層をジクロロメタン(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。暗色残留物をジクロロメタン/メタノール(80/1〜30/1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、296g(163mg、50%)を黄色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+654.9
3−[3−(ヒドロキシメチル)−4−[5−[[5−(2−メトキシエチル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル]アミノ]−1−メチル−6−オキソ−3−ピリジル]−2−ピリジル]−7,7−ジメチル−1,2,6,8−テトラヒドロシクロペンタ[3,4]ピロロ[3,5−b]ピラジン−4−オン296
296g(160mg、0.245mmol)のTHF/i−プロパノール/水(8/5/3mL)中溶液に、水酸化リチウム(29mg、1.22mmol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、圧力下に蒸発させた。残留物を逆相分取HPLCにより精製して、296を白色固体として得た(117mg、78%)。MS-ESI: [M+H]+ 613.3. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.48 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.35 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.71 (s, 1H), 5.05 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.66-4.65 (m, 1H), 4.52-4.50 (m, 1H), 4.36-4.34 (m, 1H), 4.17-4.05 (m, 2H), 4.10-4.08 (m, 2H), 3.88-3.87 (m, 1H), 3.75-3.73 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.61-3.59 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 3.04-3.03 (m, 2H), 2.80 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.59-2.57 (m, 2H), 2.54-2.53 (m, 2H), 1.29 (s, 6H).
6−クロロ−2−メチル−4−(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン297a
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した100mLの一口丸底フラスコに、1,4−ジオキサン(30mL)、5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−アミン113e(1.70g、11.2mmol)、4−ブロモ−6−クロロ−2−メチルピリダジン−3(2H)−オン(2.68g、12.0mmol)及び炭酸セシウム(7.30g、22.4mmol)を仕込んだ。窒素を懸濁液に30分間吹き込んだ後、キサントホス(0.59g、1.02mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(467mg、0.51mmol)を加えた。系を吸引/アルゴンフラッシュの3回繰り返しに供し、90℃で2時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を真空で蒸発させた。残留物を30:1ジクロロメタン/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、297a(1.9g、60%)を茶褐色固体として得た。LCMS:[M+H]+295.1
(2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}−4−[1−メチル−5−({5−メチル−4H,5H,6H,7H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル}アミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル]ピリジン−3−イル)メチルアセテート297b
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した25mLの丸底フラスコに、297a(195mg、0.66mmol)、(2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}−4−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−イル)メチルアセテート199e(315mg、0.66mmol)、PdCl2(dppf)(40mg、0.050mmol)、K3PO4(250mg、1.2mmol)、酢酸ナトリウム(100mg、1.20mmol)、アセトニトリル(8mL)及び水(1mL)を仕込んだ。系を排気し、次いでN2で再充填した。次いでこれを100℃で1時間加熱した。混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物を20:1ジクロロメタン/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、297bを黄色固体として得た(150mg、38%)。MS−ESI:[M+H]+612.3。
3−[3−(ヒドロキシメチル)−4−[1−メチル−5−[(5−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)アミノ]−6−オキソ−ピリダジン−3−イル]−2−ピリジル]−7,7−ジメチル−1,2,6,8−テトラヒドロシクロペンタ[3,4]ピロロ[3,5−b]ピラジン−4−オン297
297b(150mg、0.24mmol)及び水酸化リチウム水和物(96mg、2.4mmol)のTHF(8mL)、i−プロパノール(8mL)及び水(2mL)中混合物を、40℃で0.5時間撹拌した。混合物を減圧下に蒸発させ、残留物をジクロロメタン(15mL)と水(10mL)との間で分配した。合わせた抽出物を減圧下に濃縮し、残留物を逆相分取HPLCにより精製して、297を淡黄色固体として得た(98mg、70%)。MS-ESI: [M+H]+ 570.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.30 (s, 1H), 8.52 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.38 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.74-4.73 (m, 1H), 4.60-4.58 (m, 1H), 4.40-4.37 (m, 1H), 4.26-4.24 (m, 1H), 4.19-4.18 (m, 2H), 3.96-3.95 (m, 2H), 3.89-3.87 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.53-3.52 (m, 2H), 2.80-2.78 (m, 2H), 2.57-2.55 (m, 2H), 2.52-2.50 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.22 (s, 6H).
(4−{5−[(5−シアノピラジン−2−イル)アミノ]−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル}−2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}ピリジン−3−イル)メチルアセテート298a
還流冷却器を装着した50mLの丸底フラスコに、[4−(5−ブロモ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}ピリジン−3−イル]メチルアセテート273a(269mg、0.50mmol)、5−アミノピラジン−2−カルボニトリル(60mg、0.50mmol)、キサントホス(29mg、0.050mmol)、Pd2(dba)3(45mg、0.050mmol)、Cs2CO3(326mg、1.0mmol)及び1,4−ジオキサン(10mL)を仕込んだ。雰囲気/アルゴンフラッシュを3回行った後、反応混合物をマイクロ波照射下100℃で1時間加熱した。混合物を濾別し、固体をメタノール(50mL)で洗浄した。合わせた濾液を減圧下に蒸発させ、残留物を50:1ジクロロメタン/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、298a(200mg、69%)を黄色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+579.3。
5−[[5−[2−(7,7−ジメチル−4−オキソ−1,2,6,8−テトラヒドロシクロペンタ[3,4]ピロロ[3,5−b]ピラジン−3−イル)−3−(ヒドロキシメチル)−4−ピリジル]−1−メチル−2−オキソ−3−ピリジル]アミノ]ピラジン−2−カルボニトリル298
298a(200mg、0.35mmol)及び水酸化リチウム(84mg、3.5mmol)のi−プロパノール/THF(5mL/5mL)及び水(2mL)中混合物を、室温で2時間撹拌した。混合物を減圧下に蒸発させ、残留物を酢酸エチル(20mL)と水(10mL)との間で分配した。合わせた抽出物を減圧下に濃縮し、残留物を逆相分取HPLCにより精製して、298(40mg、21%)を黄色固体として得た。MS-ESI: [M+H]+ 537.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.96 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.701 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.00 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.42-4.39 (m, 2H), 4.24-4.19 (m, 3H), 3.84 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.57 (m, 2H), 2.42 (s, 2H), 1.23 (s, 6H)
5−フェニルイソオキサゾール−3−アミン299a
3−オキソ−3−フェニルプロパンニトリル(1.5g、10.3mmol)及びNaOH(452mg、11.3mmol)の水(10mL)/EtOH(10mL)中撹拌溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(785mg、11.3mmol)を加えた。混合物を80℃で終夜撹拌した。この時点で、濃HCl(1.3mL、15.5mmol)を加え、得られた混合物を80℃で2時間加熱した。次いでこれをpH10に塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチル/石油エーテル(1:50〜1:10)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、299aを黄色固体として得た(1.1g、68%)。MS−ESI:[M+H]+161.3。
5−ブロモ−1−メチル−3−(5−フェニルイソオキサゾール−3−イルアミノ)ピリジン−2(1H)−オン299b
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した100mLの一口丸底フラスコに、1,4−ジオキサン(40mL)、299a(640mg、4.0mmol)、3,5−ジブロモ−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(1.1g、4.0mmol)、Pd2(dba)3(366.8mg、0.40mmol)、キサントホス(462.4mg、0.80mmol)及び炭酸セシウム(2.6g、8.0mmol)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を92℃で3時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物をアセトニトリルで洗浄して、299b(1.7g、87%)を得た。MS−ESI:[M+H]+346.0。
(2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}−4−{1−メチル−6−オキソ−5−[(5−フェニル−1,2−オキサゾール−3−イル)アミノ]−1,6−ジヒドロピリジン−ピリジン−3−イル}ピリジン−3−イル)メチルアセテート299c
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した50mLの丸底フラスコに、299b(138mg、0.40mmol)、{3−[(アセトキシ)メチル]−2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザ−トリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}ピリジン−4−イル}ボロン酸199e(158.8mg、0.40mmol)、Pd(dppf)Cl2(32.7mg、0.040mmol)、K3PO4(169.6mg、0.80mmol)、酢酸ナトリウム(108.8mg、0.80mmol)、水(0.5mL)及びアセトニトリル(10mL)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を100℃で3時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を50:1ジクロロメタン/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、299cを茶褐色固体として得た(120mg、49%)。MS−ESI:[M+H]+618.8。
3−[3−(ヒドロキシメチル)−4−[1−メチル−6−オキソ−5−[(5−フェニルイソオキサゾール−3−イル)アミノ]−3−ピリジル]−2−ピリジル]−7,7−ジメチル−1,2,6,8−テトラヒドロシクロペンタ[3,4]ピロロ[3,5−b]ピラジン−4−オン299
299c(100mg、0.16mmol)及び水酸化リチウム(96mg、4.0mmol)のi−プロパノール/THF(1:1、4mL)及び水(1mL)中混合物を、40℃で30分間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、水(5mL)で希釈した。得られた混合物をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機層を減圧下に濃縮し、得られた残留物を逆相分取HPLCにより精製して、299を白色固体として得た(35mg、31%)。MS-ESI: [M+H]+ 576.8. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (s, 1H), 8.51 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.79-7.77 (m, 2H), 7.60 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.55-7.49 (m, 3H), 7.35 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.96-4.93 (m, 1H), 4.50-4.40 (m, 2H), 4.26-4.19 (m, 3H), 3.88-3.85 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.62-2.59 (m, 2H), 2.44-2.42 (m, 2H), 1.23 (s, 6H).
5−(1−メトキシプロパン−2−イル)−2−ニトロ−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン300a
磁気撹拌機を装着したマイクロ波バイアルに、1−(2−ブロモエチル)−5−(クロロメチル)−3−ニトロ−1H−ピラゾール296c(1.0g、3.7mmol)、1−メトキシプロパン−2−アミン(1.0g、11.2mmol)及びDMSO(6mL)を仕込んだ。混合物をマイクロ波照射下120℃で1.0時間加熱した。これを室温に冷却し、水(30mL)で希釈した。得られた混合物を酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、減圧下に濃縮した。残留物を石油エーテル/酢酸エチル(60/1〜1/1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、300a(600mg、68%)を黄色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+241.0
5−(1−メトキシプロパン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−アミン300b
300a(600mg、2.5mmol)のEtOH(40mL)中溶液を、Pd/C(10%、60mg)を加えた。反応混合物に水素ガス(風船により)を仕込み、室温で2時間撹拌した。反応が完結した後、混合物をセライト(登録商標)のプラグを通して濾過した。濾液を減圧濃縮して、300bを黄色固体として得(467mg、89%)、これを更には精製せずに使用した。MS−ESI:[M+H]+211.1
5−ブロモ−3−(5−(1−メトキシプロパン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]−ピラジン−2−イルアミノ)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン300c
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した100mLの一口丸底フラスコに、1,4−ジオキサン(40mL)、300b(400mg、1.9mmol)、3,5−ジブロモ−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(H−001)(508mg、1.9mmol)及び炭酸セシウム(1.24g、3.8mmol)を仕込んだ。窒素を懸濁液に20分間吹き込んだ後、キサントホス(109mg、0.19mmol)及びPd2(dba)3(87mg、0.095mmol)を加えた。系を吸引/アルゴンフラッシュの3回繰り返しに供し、5時間加熱還流した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。固体をジクロロメタン(2×30mL)で洗浄した。合わせた濾液を減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタン/メタノール(80/1〜30/1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、300c(436mg、58%)を黄色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+396.0
(2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}−4−(5−{[5−(1−メトキシプロパン−2−イル)−4H,5H,6H,7H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル]アミノ}−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)ピリジン−3−イル)メチルアセテート300d
還流冷却器を装着した50mLの丸底フラスコに、{3−[(アセチルオキシ)メチル]−2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}ピリジン−4−イル}ボロン酸199e(238mg、0.60mmol)、300c(240mg、0.80mmol)、K3PO4(254mg、1.2mmol)、酢酸ナトリウム(98mg、1.6mmol)、Pd(dppf)Cl2(22mg、0.030mmol)及びアセトニトリル/水(12/0.5mL)を仕込んだ。系を吸引/窒素フラッシュの3回繰り返しに供し、N2保護下100℃で1時間加熱した。LCMSによる反応混合物の分析では、所望の生成物に完全に転化していることを示した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタン(30mL)と水(30mL)との間で分配した。水層をジクロロメタン(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。暗色残留物をジクロロメタン/メタノール(80/1〜30/1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、300d(200mg、50%)を黄色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+669.4
(R)−2−(3’−(ヒドロキシメチル)−5−((5−(1−メトキシプロパン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)アミノ)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[3,4’−ビピリジン]−2’−イル)−7,7−ジメチル−2,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン300
300d(200mg、0.30mmol)のTHF/i−プロパノール/水(6/3/3mL)中溶液に、水酸化リチウム(36mg、1.5mmol)を加えた。混合物を30℃で1時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチル(15mL)と(10mL)との間で分配した。水相を酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。分取HPLC及びキラル分割により、2種のエナンチオマー:300(35mg、18.6%)を白色固体として;及び303(28mg、15%)を白色固体として得た。MS-ESI: [M+H]+ 627.4. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.49 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.35 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.72 (s, 1H), 5.05-5.03 (m,1H), 4.67-4.45 (m,1H), 4.52-4.50 (m, 1H), 4.35-4.31 (m, 1H), 4.18-4.16 (m, 2H), 4.09-4.07 (m, 2H), 3.87-3.85 (m, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.56-3.52 (m, 1H), 3.45-3.43 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.11-3.08 (m, 3H), 2.60-2.58 (m, 2H), 2.53 (s, 2H), 1.29 (s, 6H), 1.17 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
6−(トリフルオロメチル)ピリダジン−3−アミン301a
3−クロロ−6−トリフルオロメチルピリダジン(1.6g、8.80mmol)及び水酸化アンモニウム(9mL)のTHF(3mL)中混合物を、マイクロ波反応器中100℃で1時間加熱した。この後、反応混合物を蒸発させ、残留物をジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に蒸発させて、301a(1.3g、93%)を白色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+164.1
5−ブロモ−1−メチル−3−(6−(トリフルオロメチル)ピリダジン−3−イルアミノ)ピリジン−2(1H)−オン301b
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した100mLの一口丸底フラスコに、301a(750mg、4.6mmol)、キサントホス(532mg、0.92mmol)、Pd2dba3(421mg、0.46mmol)、2−ブロモ−4−クロロニコチンアルデヒド(H−001)(1.84g、6.9mmol)、Cs2CO3(3.0g、9.2mmol)及び1,4−ジオキサン(50mL)を仕込んだ。系を吸引/アルゴンフラッシュの3回繰り返しに供し、90℃で終夜加熱した。反応が完結した後、混合物を濾過し、固体をメタノール(30mL)で洗浄した。合わせた濾液を減圧下に蒸発させ、残留物を20:1ジクロロメタン/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、301b(1.38g、89%)を黄色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+350.8
(2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}−4−(1−メチル−6−オキソ−5−{[6−(トリフルオロメチル)ピリダジン−3−イル]アミノ}−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)ピリジン−3−イル)メチルアセテート301c
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した100mLの一口丸底フラスコに、301b(300mg、0.86mmol)、(2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}−4−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−イル)メチルアセテート199e(824mg、1.72mmol)、CH3COONa(140mg、1.72mmol)、PdCl2(dppf)(70mg、0.086mmol)、K3PO4(360mg、1.72mmol)、アセトニトリル(20mL)及び水(0.5mL)を仕込んだ。窒素を得られた混合物に20分間吹き込んだ後、これを窒素雰囲気下100℃で2時間加熱した。混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に蒸発させ、残留物を50:1ジクロロメタン/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、301cを白色固体として得た(125mg、23%)。MS−ESI:[M+H]+622.3
3−[3−(ヒドロキシメチル)−4−[1−メチル−6−オキソ−5−[[6−(トリフルオロメチル)ピリダジン−3−イル]アミノ]−3−ピリジル]−2−ピリジル]−7,7−ジメチル−1,2,6,8−テトラヒドロシクロペンタ[3,4]ピロロ[3,5−b]ピラジン−4−オン301
301c(90mg、0.14mmol)及び水酸化リチウム(24mg、0.56mmol)のi−プロパノール/THF/水(6mL/4mL/2mL)中混合物を、室温で0.5時間撹拌した。混合物を減圧下に蒸発させ、残留物をジクロロメタン(20mL)と水(10mL)との間で分配した。合わせたジクロロメタン抽出物を減圧下に濃縮し、残留物を逆相分取HPLCにより精製して、301cを白色固体として得た(39mg、48%)。MS-ESI: [M+H]+ 580.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.57 (s, 1H), 8.87 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.98-4.97 (m, 1H), 4.48-4.40 (m, 2H), 4.27-4.20 (m, 3H), 3.88-3.86 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.62-2.53 (m, 2H), 2.42-2.41 (m, 2H), 1.2 (s, 6H).
N−メチル(1−メチル−3−ニトロ−1H−ピラゾール−5−イル)メタンアミン302a
MeNH2(水中30重量%)(2.5g、20mmol)のアセトン(10mL)中撹拌溶液に、0℃(氷浴)でK2CO3(415mg、3mmol)を加え、5−(ブロモメチル)−1−メチル−3−ニトロ−1H−ピラゾール(220mg、1mmol)のアセトン(5mL)中溶液を滴下添加した。次いで反応混合物を室温に加温し、3時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を塩化メチレン(3×15mL)で抽出し、Na2SO4で脱水し、濃縮して、302aを黄色油状物として得(170mg、99%)、これを更には精製せずに次のステップに使用した。LCMS:(M+H)+171
N−メチル−N−((1−メチル−3−ニトロ−1H−ピラゾール−5−イル)メチル)オキセタン−3−アミン302b
302a(170mg、1mmol)のメタノール(4mL)中混合物に、ZnCl2(ジエチルエーテル中1mmol/L)(2mL、2mmol)及びオキセタン−3−オン(150mg、2mmol)を窒素保護下室温で加え、続いてNaBH3CN(130mg、2mmol)を加えた。反応混合物を50℃に加温し、3時間撹拌した。次いで混合物を室温に冷却し、溶媒を除去した。残留物を50:1塩化メチレン/メタノールで溶離するフラッシュカラム上で精製して、302bを黄色固体として得た(180mg、80%、2ステップ)。LCMS: (M+H)+ 227. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 6.99 (s, 1H), 4.52 (t, J=6.5, 2H), 4.42 (t, J=6, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.63 (m, 1H), 3.50 (s, 2H), 2.03 (s, 3H).
1−メチル−5−((メチル(オキセタン−3−イル)アミノ)メチル)−1H−ピラゾール−3−アミン302c
302b(1.8g、7.96mmol)のエタノール(20mL)及び水(20mL)中溶液に、NH4Cl(3.3g、63.6mmol)及び鉄粉(1.80g、31.8mmol)を加えた。反応混合物を70℃で2時間加熱した。その後、混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を蒸発させ、残留物を塩化メチレン(3×30mL)で抽出し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して粗生成物を得、これを0.5%トリエチルアミンを含む50:1塩化メチレン/メタノールで溶離するフラッシュカラム上で精製して、302cを黄色油状物として得た(1.3g、83%)。LCMS:(M+H)+197
5−ブロモ−1−メチル−3−(1−メチル−5−((メチル(オキセタン−3−イル)アミノ)メチル)−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリジン−2(1H)−オン302d
実施例292cにおける手順に従い、302c及び3,5−ジブロモ−1−メチルピリジン−2(1H)−オンを出発物として、302dを収率63%で得た。LCMS: (M+H)+ 383. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.35 (s, 1H), 7.99 (d, J=2.5, 1H), 7.36 (d, J=2.5, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.50 (t, J=7, 2H), 4.40 (t, J=6.5, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.57 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.35 (s, 2H), 2.01 (s, 3H).
(2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}−4−{1−メチル−5−[(1−メチル−5−{[メチル(オキセタン−3−イル)アミノ]メチル}−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ]−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル}ピリジン−3−イル)メチルアセテート302e
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した25mLの丸底フラスコに、302d(200mg、0.52mmol)、{3−[(アセトキシ)メチル]−2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}ピリジン−4−イル}ボロン酸199e(210mg、0.53mmol)、PdCl2(dppf)(37mg、0.050mmol)、K3PO4(250mg、1.2mmol)、酢酸ナトリウム(100mg、1.20mmol)、アセトニトリル(8mL)及び水(0.5mL)を仕込んだ。系を排気し、次いでN2で再充填した。混合物を100℃で1時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物を20:1ジクロロメタン/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、302eを黄色固体として得た(150mg、44%)。MS−ESI:[M+H]+655.3。
3−[3−(ヒドロキシメチル)−4−[1−メチル−5−[[1−メチル−5−[[メチル(オキセタン−3−イル)アミノ]メチル]ピラゾール−3−イル]アミノ]−6−オキソ−3−ピリジル]−2−ピリジル]−7,7−ジメチル−1,2,6,8−テトラヒドロシクロペンタ[3,4]ピロロ[3,5−b]ピラジン−4−オン302
302e(150mg、0.23mmol)及び水酸化リチウム水和物(90mg、2.3mmol)のTHF(8mL)、i−プロパノール(8mL)及び水(2mL)中混合物を、40℃で0.5時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮した。残留物を水(10mL)とジクロロメタン(3×15mL)との間で分配した。合わせた有機抽出物を減圧下に濃縮し、残留物を逆相分取HPLCにより精製して、302を淡黄色固体として得た(105mg、75%)。MS-ESI: [M+H]+ 612.8. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.05 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.99-4.97 (m, 1H), 4.50-4.46 (m, 3H), 4.40-4.38 (m, 3H), 4.25-4.18 (m, 3H), 3.85-3.84 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.58-3.54 (m, 1H), 2.58-2.56 (m, 2H), 2.52-2.50 (m, 2H),2.43-2.42 (m, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.22 (s, 6H).
(S)−10−[3−(ヒドロキシメチル)−4−[5−({5−[(2R)−1−メトキシプロパン−2−イル]−4H,5H,6H,7H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル}アミノ)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル]ピリジン−2−イル]−4,4−ジメチル−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−9−オン303
実施例300に従い、単一のエナンチオマー303(28mg、15%)を白色固体として得た。MS-ESI: [M+H]+ 627.4. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.49 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.35 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.72 (s, 1H), 5.05-5.03 (m,1H), 4.67-4.45 (m,1H), 4.52-4.50 (m, 1H), 4.35-4.31 (m, 1H), 4.18-4.16 (m, 2H), 4.09-4.07 (m, 2H), 3.87-3.85 (m, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.56-3.52 (m, 1H), 3.45-3.43 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.11-3.08 (m, 3H), 2.60-2.58 (m, 2H), 2.53 (s, 2H), 1.29 (s, 6H), 1.17 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
5−(2−メトキシエチル)−2−ニトロ−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン304a
2−ニトロ−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(190mg、1.13mmol)125iのアセトニトリル(10mL)中溶液に、K2CO3(311.9mg、2.26mmol)及び1−ブロモ−2−メトキシエタン(188.3mg、1.36mmol)を加えた。反応混合物をマイクロ波照射下80℃で17時間加熱した。LCMSによる反応混合物の分析は、所望の生成物に完全に転化していることを示した。混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、304aを白色固体として得(230mg、90%)、これを更には精製せずに次のステップに使用した。MS−ESI:[M+H]+227.0
5−(2−メトキシエチル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−アミン304b
304a(286mg、1.26mmol)のメタノール(10mL)中溶液に、Pd/C(28.6mg)を加えた。系を排気し、次いでH2で再充填した。室温で2時間撹拌した後、混合物を濾別した。濾液を減圧下に濃縮して、304bを黄色固体として得(240mg、97%)、これを更には精製せずに次のステップに使用した。MS−ESI:[M+H]+197.0
5−ブロモ−3−(5−(2−メトキシエチル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン304c
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した100mLの丸底フラスコに、304b(230mg、1.17mmol)、3,5−ジブロモ−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(468.4mg、1.76mmol)、Pd2(dba)3(53.5mg、0.0585mmol)、キサントホス(67.6mg、0.117mmol)、Cs2CO3(762.8mg、2.34mmol)及びジオキサン(20mL)を仕込んだ。吸引/N2フラッシュを3回繰り返した後、混合物を100℃で3時間加熱した。LCMSによる反応混合物の分析では、所望の生成物に完全に転化していることを示した。これを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を40:1ジクロロメタン/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、304cを暗色固体として得た(380mg、85%)。MS−ESI:[M+H]+382.2
3−(5−(2−メトキシエチル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ)−1−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン304d
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した50mLの一口丸底フラスコに、304c(330mg、0.86mmol)、Pin2B2(329mg、1.30mmol)、Pd2(dba)3(40mg、0.043mmol)、X−phos(41mg、0.086mmol)、酢酸カリウム(169mg、1.726mmol)及びジオキサン(10mL)を仕込んだ。吸引/N2フラッシュを3回繰り返した後、混合物を70℃で2時間加熱した。LCMSによる反応混合物の分析は、所望の生成物に完全に転化していることを示した。これを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を石油エーテルで洗浄して、304dを暗色油状物として得(240mg、80%)、これを更には精製せずに次のステップに使用した。MS−ESI:[M+H]+348.3
2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−7−チア−10,11−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),2(6),11−トリエン−10−イル}−4−(5−{[5−(2−メトキシエチル)−4H,5H,6H,7H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル]アミノ}−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)ピリジン−3−カルバルデヒド304e
還流冷却器を装着した50mLの丸底フラスコに、4−クロロ−2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−7−チア−10,11−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),2(6),11−トリエン−10−イル}ピリジン−3−カルバルデヒド282i(60mg、0.167mmol)、304d(143.4mg、0.334mmol)、Pd(dppf)Cl2(6.8mg、0.0084mol)、K3PO4(70.8mg、0.334mmol)、酢酸ナトリウム(27.4mg、0.334mmol)、アセトニトリル(10mL)及び水(3滴)を仕込んだ。系を吸引/窒素フラッシュの3回繰り返しに供し、N2保護下100℃で1時間加熱した。LCMSによる反応混合物の分析は、所望の生成物に完全に転化していることを示した。これを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を40:1ジクロロメタン/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、304e(80mg、77%)を白色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+626.8
3−[3−(ヒドロキシメチル)−4−[5−[[5−(2−メトキシエチル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル]アミノ]−1−メチル−6−オキソ−3−ピリジル]−2−ピリジル]−7,7−ジメチル−6,8−ジヒドロシクロペンタ[3,4]チエノ[1,3−d]ピリダジン−4−オン304
304e(80mg、0.128mmol)のジクロロメタン(4mL)及びメタノール(4mL)中溶液に、NaBH4(9.7mg、0.256mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。これをNH4Cl水溶液(10mL)でクエンチし、減圧下に濃縮し、残留物をジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。合わせた抽出物をNa2SO4で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を逆相分取HPLCにより精製して、304(23.5mg、29%)を白色固体として得た。MS-ESI: [M+H]+ 628.8. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.89 (s,1H), 4.87 (s, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.92-3.90 (m, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.50 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.92-2.89 (m, 4H), 2.81 (s, 2H), 2.68-2.66 (m, 2H), 1.29 (s, 3H), 1.28 (s, 3H).
6−クロロ−4−(5−(2−メトキシエチル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ)−2−メチルピリダジン−3(2H)−オン305a
還流冷却器を装着した100mLの丸底フラスコに、5−(2−メトキシエチル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−アミン304b(392mg、2.0mmol)、3,5−ジブロモ−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(446mg、2.0mmol)、炭酸セシウム(1.30g、4.0mmol)及び1,4−ジオキサン(40mL)を仕込んだ。窒素を懸濁液に10分間吹き込んだ後、キサントホス(115mg、0.20mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(92mg、0.10mmol)を加えた。系を吸引/アルゴンフラッシュの3回繰り返しに供し、100℃で5時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。固体をジクロロメタン(2×15mL)で洗浄した。合わせた濾液を減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタン/メタノール(80/1〜30/1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、305a(412mg、61%)を黄色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+338.9
(2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}−4−(5−{[5−(2−メトキシエチル)−4H,5H,6H,7H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル]アミノ}−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)ピリジン−3−イル)メチルアセテート305b
還流冷却器を装着した25mLの丸底フラスコに、305a(200mg、0.60mmol)、{3−[(アセトキシ)メチル]−2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}ピリジン−4−イル}ボロン酸199e(238mg、0.60mmol)、K3PO4(254mg、1.2mmol)、酢酸ナトリウム(98mg、1.2mmol)及びPd(dppf)Cl2(22mg、0.030mmol)及びアセトニトリル/水(8/0.5mL)を仕込んだ。系を吸引/窒素フラッシュの3回繰り返しに供し、N2保護下100℃で1時間加熱した。LCMSによる反応混合物の分析では、所望の生成物に完全に転化していることを示した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタン(30mL)と水(20mL)との間で分配した。水層をジクロロメタン(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。暗色残留物をジクロロメタン/メタノール(80/1〜30/1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、305b(169mg、43%)を黄色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+655.9
3−[3−(ヒドロキシメチル)−4−[5−[[5−(2−メトキシエチル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル]アミノ]−1−メチル−6−オキソ−ピリダジン−3−イル]−2−ピリジル]−7,7−ジメチル−1,2,6,8−テトラヒドロシクロペンタ[3,4]ピロロ[3,5−b]ピラジン−4−オン305
305b(160mg、0.24mmol)のTHF/i−プロパノール/水(6/4/3mL)中溶液に、水酸化リチウム(29mg、1.2mmol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物を水(15mL)と酢酸エチル(20mL)との間で分配した。水相を酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、圧力下に濃縮した。残留物を逆相分取HPLCにより精製して、305を白色固体として得た(88mg、60%)。MS-ESI: [M+H]+ 614.3. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.56 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.44 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.59-4.57 (m, 3H), 4.49-4.47 (m, 1H), 4.17-4.12 (m, 4H), 3.92-3.90 (m, 4H, 重複), 3.77-3.75 (m, 2H), 3.61-3.60 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.05-3.03 (m, 2H), 2.81-2.79 (m, 2H), 2.60-2.58 (m, 2H), 2.52-2.50 (m, 2H), 1.28 (s, 6H).
(2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}−4−{5−[(6−メトキシピリダジン−3−イル)アミノ]−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル}ピリジン−3−イル)メチルアセテート306a
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した25mLの一口丸底フラスコに、6−メトキシピリダジン−3−アミン(65mg、0.52mmol)、キサントホス(29mg、0.050mmol)、Pd2dba3(45mg、0.050mmol)、[4−(5−ブロモ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}ピリジン−3−イル]メチルアセテート273a(281mg、0.52mmol)、Cs2CO3(326mg、1.0mmol)及び1,4−ジオキサン(10mL)を仕込んだ。窒素を得られた混合物に20分間吹き込んだ後、これを2時間加熱還流した。反応が完結した後、混合物を減圧下に蒸発させ、残留物を酢酸エチル(20mL)と水(10mL)との間で分配した。酢酸エチルを減圧下に濃縮し、残留物を20:1ジクロロメタン/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、306a(180mg、60%)を得た。MS−ESI:[M+H]+584.3。
3−[3−(ヒドロキシメチル)−4−[5−[(6−メトキシピリダジン−3−イル)アミノ]−1−メチル−6−オキソ−3−ピリジル]−2−ピリジル]−7,7−ジメチル−1,2,6,8−テトラヒドロシクロペンタ[3,4]ピロロ[3,5−b]ピラジン−4−オン306
306a(180mg、0.32mmol)及び水酸化リチウム一水和物(84mg、2.0mmol)のTHF(5mL)、i−プロパノール(5mL)及び水(1.5mL)中混合物を、40℃で0.5時間撹拌した。混合物を減圧下に蒸発させ、残留物を酢酸エチル(20mL)と水(10mL)との間で分配した。酢酸エチルを減圧下に濃縮し、残留物を逆相分取HPLCにより精製して、306(80mg、49%)を得た。MS-ESI: [M+H]+ 542.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 (s, 1H), 8.76 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.11-7.10 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.94-4.93 (m, 1H), 4.48-4.45 (m, 1H), 4.40-4.38 (m, 1 H), 4.25-4.18 (m, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.86-3.84 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 2.58-2.56 (m, 2H), 2.50-2.49 (m, 2H), 1.21 (s, 6H).
1,3−ジメチル−5−ニトロ−1H−インダゾール307a
1−(2−クロロ−5−ニトロフェニル)エタノン(500mg、2.5mmol)の無水エタノール(15mL)中溶液に、窒素保護下1,1−ジメチルヒドラジン塩酸塩(3.38g、35.0mmol)を加えた。混合物を10時間加熱還流し、減圧下に蒸発させて粗製の307a(3.0g)を得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。MS−ESI:[M+H]+192.2
1,3−ジメチル−1H−インダゾール−5−アミン307b
307a(粗製物、2.5mmol)のエタノール(95%、30mL)中溶液に、窒素保護下NH2NH2・水和物(1.25g、25.0mmol)、Pd/C(100mg)を加えた。混合物を50℃で1.5時間撹拌した。次いでこれを室温に冷却し、セライト(登録商標)のパッドを通して濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物を無水エタノール(5mL)から再結晶して、307bを白色固体として得た(340mg、2ステップで84%)。MS−ESI:[M+H]+162.3
5−ブロモ−3−(1,3−ジメチル−1H−インダゾール−5−イル)アミノ−1−メチルピラジン−2(1H)−オン307c
307b(280mg、1.74mmol)のi−プロパノール(7mL)中溶液に、トリエチルアミン(352mg、3.48mmol)及び3,5−ジブロモ−1−メチルピラジン−2(1H)−オン(H−005)(700mg、2.61mmol)を加えた。還流状態で6時間撹拌した後、混合物を室温に冷却した。沈殿物を濾過し、i−プロパノール(2×2mL)で洗浄し、減圧下60℃で乾燥して、307cを茶褐色固体として得た(560mg、92%)。MS−ESI:[M+H]+347.8。
(4−{6−[(1,3−ジメチル−1H−インダゾール−5−イル)アミノ]−4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−ピラジン−2−イル}−2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}ピリジン−3−イル)メチルアセテート307d
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した50mLの一口丸底フラスコに、307c(300mg、0.86mmol)、1,4−ジオキサン(20mL)、水(1mL)、[4−(ジヒドロキシボラニル)−2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}ピリジン−3−イル]メチルアセテート199e(512mg、1.28mmol)及び炭酸セシウム(560mg、1.72mmol)を仕込んだ。窒素を懸濁液に10分間吹き込んだ後、Cy3P(96mg、0.34mmol)及びPd2(dba)3(79mg、0.086mmol)を加えた。系を吸引/アルゴンフラッシュの3回繰り返しに供し、3時間加熱還流した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。固体をジクロロメタン(3×20mL)で洗浄した。合わせた濾液を減圧下に濃縮し、残留物を100:1ジクロロメタン/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、307d(230mg、43%)を黄色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+620.9
3−[4−[6−[(1,3−ジメチルインダゾール−5−イル)アミノ]−4−メチル−5−オキソ−ピラジン−2−イル]−3−(ヒドロキシメチル)−2−ピリジル]−7,7−ジメチル−1,2,6,8−テトラヒドロシクロペンタ[3,4]ピロロ[3,5−b]ピラジン−4−オン307
307d(230mg、0.37mmol)、水酸化リチウム(89mg、3.7mmol)のi−プロパノール/THF(1:1、10mL)及び水(2mL)中混合物を、室温で1時間撹拌した。これを濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物を逆相分取HPLCにより精製して、307(41mg、19%)を白色固体として得た。MS-ESI: [M+H]+ 578.4. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.58 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.88 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 2.0, 9.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.17-5.14 (m, 1H), 4.75-4.73 (m, 1H), 4.55-4.52 (m, 1H), 4.48-4.43 (m, 1H), 4.20-4.16 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.92-3.70 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.60 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.54 (s, 2H), 1.30 (s, 6H).
2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−7−チア−10−アザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),2(6)−ジエン−10−イル}−4−(5−{[5−(2−メトキシエチル)−4H,5H,6H,7H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル]アミノ}−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)ピリジン−3−カルバルデヒド308a
実施例304における手順に従い、4−クロロ−2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−7−チア−10−アザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),2(6)−ジエン−10−イル}ピリジン−3−カルバルデヒド109a(250mg、0.693mmol)及び3−(5−(2−メトキシエチル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ)−1−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン304d(595mg、1.386mmol)を出発物として、308aを黄色固体として得た(250mg、57%)。MS−ESI:[M+H]+628.3
3−[3−(ヒドロキシメチル)−4−[5−[[5−(2−メトキシエチル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル]アミノ]−1−メチル−6−オキソ−3−ピリジル]−2−ピリジル]−7,7−ジメチル−1,2,6,8−テトラヒドロシクロペンタ[3,4]チエノ[1,3−c]ピリジン−4−オン308
実施例304における手順に従い、308a(230mg、0.366mmol)及びNaBH4(27.7mg、0.732mmol)を出発物として、308を白色固体として得た(53.2mg、23%)。MS-ESI: [M+H]+ 629.8. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.04 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.95-4.93 (m, 1H), 4.47-4.39 (m, 2H), 4.20-4.14 (m, 1H), 3.92-3.91 (m, 2H), 3.84-3.80 (m, 1H), 3.61 (s, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.51-3.49 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.06-3.00 (m, 1H), 2.91-2.87 (m, 3H), 2.77 (s, 2H), 2.68-2.53 (m, 4H), 1.19 (s, 3H), 1.18 (s, 3H).
5−(3−メトキシプロピル)−2−ニトロ−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン309a
磁気撹拌機を装着したマイクロ波バイアルに、1−(2−ブロモエチル)−5−(クロロメチル)−3−ニトロ−1H−ピラゾール296c(600mg、2.2mmol)、3−メトキシプロパン−1−アミン(595mg、6.6mmol)及びDMSO(6mL)を仕込んだ。これをマイクロ波照射下120℃で0.5時間加熱した。次いで混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(30mL)で希釈した。得られた混合物を水(3×10ml)で洗浄した。有機層を乾燥し、濾過した。濾液を圧力下に濃縮し、残留物を30:1ジクロロメタン/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、309a(350mg、66%)を黄色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+241.1
5−(3−メトキシプロピル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−アミン309b
309a(300mg、1.25mmol)のエタノール(20mL)中溶液を、Pd/C(10%、30mg)を加えた。反応物に水素ガス(風船により)を仕込み、室温で1時間撹拌した。反応が完結した後、混合物をセライト(登録商標)のプラグを通して濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、309bを黄色固体として得(250mg、92%)、これを更には精製せずに次のステップに使用した。MS−ESI:[M+H]+211.3
5−ブロモ−3−(5−(3−メトキシプロピル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル−アミノ)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン309c
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した100mLの一口丸底フラスコに、3,5−ジブロモ−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(320mg、1.2mmol)、309b(250mg、1.2mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(55mg、0.060mmol)、キサントホス(70mg、0.12mmol)、炭酸セシウム(782mg、2.4mmol)及び1,4−ジオキサン(20mL)を仕込んだ。系を吸引/アルゴンフラッシュの3回繰り返しに供し、100℃で5時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。固体をジクロロメタン(2×10mL)で洗浄した。合わせた濾液を減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタン/メタノール(80:1〜30:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、309c(200mg、42%)を黄色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+396.2
(2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}−4−(5−{[5−(3−メトキシプロピル)−4H,5H,6H,7H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル]アミノ}−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)ピリジン−3−イル)メチルアセテート309d
還流冷却器を装着した25mLの丸底フラスコに、309c(120mg、0.30mmol)、{3−[(アセトキシ)メチル]−2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}ピリジン−4−イル}ボロン酸199e(240mg、0.60mmol)、K3PO4(127mg、0.60mmol)、酢酸ナトリウム一水和物(82mg、0.60mmol)、Pd(dppf)Cl2(12mg、0.015mmol)及びアセトニトリル/水(8/0.5mL)を仕込んだ。系を吸引/窒素フラッシュの3回繰り返しに供し、N2保護下100℃で2時間加熱した。LCMSによる反応混合物の分析では、所望の生成物に完全に転化していることを示した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタン(20mL)と水(10mL)との間で分配した。水層をジクロロメタン(2×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。暗色残留物をジクロロメタン/メタノール(80:1〜30:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、309d(150mg、74%)を黄色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+668.9
3−[3−(ヒドロキシメチル)−4−[5−[[5−(3−メトキシプロピル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル]アミノ]−1−メチル−6−オキソ−3−ピリジル]−2−ピリジル]−7,7−ジメチル−1,2,6,8−テトラヒドロシクロペンタ[3,4]ピロロ[3,5−b]ピラジン−4−オン309
309d(120mg、0.18mmol)のTHF/i−プロパノール/水(5/3/3mL)中溶液に、水酸化リチウム一水和物(76mg、1.8mmol)を加えた。混合物を30℃で1時間撹拌した。反応が完結した後、混合物を濾過し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残留物を逆相分取HPLCにより精製して、309を白色固体として得た(85mg、76%)。MS-ESI: [M+H]+ 627.3. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.48 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.35 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.71 (s, 1H), 5.05 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.66-4.64 (m, 1H), 4.52-4.50 (m, 1H), 4.36-4.32 (m, 1H), 4.17-4.16 (m, 2H), 4.08-4.06 (m, 2H), 3.88-3.85 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.65-3.64 (m, 2H), 3.48 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.93 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.65-2.62 (m, 2H), 2.59-2.58 (m, 2H), 2.53 (s, 2H), 1.87-1.83 (m, 2H), 1.29 (s, 6H).
(2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}−4−{1−メチル−5−[(5−メチル−1,2−チアゾール−3−イル)アミノ]−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル}ピリジン−3−イル)メチルアセテート310a
25mLの密封管に、[4−(5−ブロモ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}ピリジン−3−イル]メチルアセテート273a(150mg、0.28mmol)、5−メチルイソチアゾール−3−アミン塩酸塩(55mg、0.33mmol)、Cs2CO3(183mg、0.56mmol)、Pd2(dba)3(27mg、0.030mmol)、キサントホス(35mg、0.060mmol)及びジオキサン(10mL)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物をマイクロ波照射下110℃で0.5時間加熱した。これを室温に冷却し、減圧下に蒸発させた。残留物を20:1塩化メチレン/メタノールで溶離するシリカゲルカラムにより精製して、310aを黄色固体として得た(50mg、31%)。MS−ESI:[M+H]+573.2。
3−[3−(ヒドロキシメチル)−4−[1−メチル−5−[(5−メチルイソチアゾール−3−イル)アミノ]−6−オキソ−3−ピリジル]−2−ピリジル]−7,7−ジメチル−1,2,6,8−テトラヒドロシクロペンタ[3,4]ピロロ[3,5−b]ピラジン−4−オン310
310a(50mg、0.090mmol)のTHF/i−プロパノール/水(4mL/4mL/1mL)中溶液に、水酸化リチウム(21mg、0.90mmol)を加えた。反応混合物を室温で0.5時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物を水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧下に濃縮して黄色固体を得、これを逆相分取HPLCにより精製して、310を黄色固体として得た(20mg、43%)。MS-ESI: [M+H]+ 530.8. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.09-5.06 (m, 1H), 4.66-4.47 (m, 2H), 4.28-4.27 (m, 1H), 4.17-4.12 (m, 2H), 3.89-3.82 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.57 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.52-2.50 (m, 重複, 5H), 1.27 (s, 6H).
(4−{5−[(5−シクロプロピル−1,2−オキサゾール−3−イル)アミノ]−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル}−2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}ピリジン−3−イル)メチルアセテート311a
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した25mLの一口丸底フラスコに、5−シクロプロピルイソオキサゾール−3−アミン(80mg、0.65mmol)、キサントホス(29mg、0.050mmol)、Pd2dba3(45mg、0.050mmol)、[4−(5−ブロモ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}ピリジン−3−イル]メチルアセテート273a(350mg、0.65mmol)、Cs2CO3(390mg、1.2mmol)及び1,4−ジオキサン(10mL)を仕込んだ。窒素を得られた混合物に10分間吹き込んだ後、これを2時間加熱還流した。次いで混合物を減圧下に蒸発させ、残留物を酢酸エチル(20mL)と水(10mL)との間で分配した。有機層を減圧下に濃縮し、得られた残留物を20:1ジクロロメタン/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、311a(120mg、32%)を茶褐色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+583.2。
3−[4−[5−[(5−シクロプロピルイソオキサゾール−3−イル)アミノ]−1−メチル−6−オキソ−3−ピリジル]−3−(ヒドロキシメチル)−2−ピリジル]−7,7−ジメチル−1,2,6,8−テトラヒドロシクロペンタ[3,4]ピロロ[3,5−b]ピラジン−4−オン311
311a(120mg、0.20mmol)及び水酸化リチウム一水和物(80mg、2.0mmol)のTHF(5mL)、i−プロパノール(5mL)及び水(1.5mL)中混合物を、40℃で0.5時間撹拌した。混合物を減圧下に蒸発させ、残留物を水(5mL)で希釈した。次いでこれを酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。合わせた抽出物を減圧下に濃縮し、残留物を逆相分取HPLCにより精製して、311(65mg、58%)を淡黄色固体として得た。MS-ESI: [M+H]+ 541.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.92-4.90 (m, 1H), 4.45-4.44 (m, 1H), 4.40-4.39 (m, 1H), 4.24-4.18 (m, 3 H), 3.86-3.83 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.58-2.56 (m, 2H), 2.44-243 (m, 2H), 2.07-2.04 (m, 1H), 1.22 (s, 6H) 1.03-0.99 (m, 2H), 0.84-0.81 (m, 2H).
5−ブロモ−1−メチル−3−(5−メチル−1−(オキセタン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリジン−2(1H)−オン312a
5−ブロモ−1−メチル−3−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリジン−2(1H)−オン115a(200mg、0.71mmol)、3−ヨードオキセタン(647mg、3.53mmol)、Cs2CO3(1150mg、3.53mmol)及びアセトニトリル(5mL)の混合物を、密封管中80℃で終夜加熱した。次いで混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物を20:1ジクロロメタン/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、312aを黄色固体として得た(120mg、50%)。MS−ESI:[M+H]+339.1
(2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}−4−(1−メチル−5−{[5−メチル−1−(オキセタン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]アミノ}−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)ピリジン−3−イル)メチルアセテート312b
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した50mLの一口丸底フラスコに、312a(170mg、0.50mmol)、(2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,{3−[(アセチルオキシ)メチル]−2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}ピリジン−4−イル}ボロン酸199e(200mg、0.50mmol)、CH3COONa(82mg、1.00mmol)、PdCl2(dppf)(41mg、0.050mmol)、K3PO4(212mg、1.00mmol)、アセトニトリル(10mL)及び水(0.5mL)を仕込んだ。窒素を得られた混合物に20分間吹き込んだ後、これを窒素雰囲気下100℃で2時間加熱した。混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に蒸発させ、残留物を50:1ジクロロメタン/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、312bを白色固体として得た(172mg、56%)。MS−ESI:[M+H]+612.4
3−[3−(ヒドロキシメチル)−4−[1−メチル−5−[[5−メチル−1−(オキセタン−3−イル)ピラゾール−3−イル]アミノ]−6−オキソ−3−ピリジル]−2−ピリジル]−7,7−ジメチル−1,2,6,8−テトラヒドロシクロペンタ[3,4]ピロロ[3,5−b]ピラジン−4−オン312
312b(90mg、0.15mmol)及び水酸化リチウム(14mg、0.60mmol)のi−プロパノール/THF/水(6/4/2mL)中混合物を、室温で0.5時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮した。残留物を水(10mL)とジクロロメタン(3×20mL)との間で分配した。合わせたジクロロメタン抽出物を減圧下に濃縮し、残留物を逆相分取HPLCにより精製して、312を白色固体として得た(54mg、64%)。MS-ESI: [M+H]+ 569.9. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.48 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 5.46-5.42 (m, 1H), 4.99-4.91 (m, 3H), 4.81-4.78 (m, 2H), 4.52-4.41 (m, 2H), 4.24-4.18 (m, 3H), 3.87-3.84 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.61-2.56 (m, 2H), 2.43 (s, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.19 (s, 3H).
エチル2−(5−(ヒドロキシメチル)−3−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル)アセテート313a
磁気撹拌機を装着した100mLの一口丸底フラスコに、アセトニトリル(30mL)、(3−ニトロ−1H−ピラゾール−5−イル)メタノール(1.43g、10.0mmol)、Cs2CO3(490mg、1.5mmol)及びエチル2−ブロモアセテート(2.00g、12mmol)を仕込んだ。混合物を40℃で5時間撹拌した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物を30:1ジクロロメタン/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、313a(1.65g、72%)を黄色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+229.9
エチル2−(5−(クロロメチル)−3−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル)アセテート313b
0℃で冷却した313a(1.50g、6.55mmol)のCHCl3(60mL)中混合物に、内温を5℃未満に維持しながら、SOCl2(2.34g、19.6mmol)をゆっくり加えた。この反応混合物を50℃に加温し、この温度で3時間撹拌した。次いでこれを0℃に冷却し、水でクエンチした。有機層を分離し、減圧下に蒸発させた。残留物を30:1ジクロロメタン/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、313b(1.1g、68%)を黄色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+247.9
5−メチル−2−ニトロ−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−6(7H)−オン313c
313b(1.0g、4.0mmol)のジクロロメタン(30mL)中溶液に、CH3NH2の溶液(1.07g、12.0mmol、メタノール中35%)を加えた。この反応混合物を室温で3時間撹拌し、水(30mL)で希釈した。有機層を分離し、Na2SO4で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を30:1ジクロロメタン/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、313c(450mg、57%)を黄色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+196.9
2−アミノ−5−メチル−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−6(7H)−オン313d
313c(450mg、2.3mmol)のエタノール(30mL)中溶液を、Pd/C(10%、400mg)を加えた。反応物に水素ガス(風船により)を仕込み、室温で2時間撹拌した。反応が完結した後、混合物をセライト(登録商標)のプラグを通して濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、313dを黄色固体として得(320mg、84%)、これを更には精製せずに次のステップに使用した。MS−ESI:[M+H]+167.1
2−(5−ブロモ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−5−メチル−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−6(7H)−オン313e
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した100mLの丸底フラスコに、313d(300mg、1.8mmol)、3,5−ジブロモ−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(482mg、1.8mmol)、炭酸セシウム(1.17g、3.6mmol)及び1,4−ジオキサン(20mL)を仕込んだ。窒素を懸濁液に10分間吹き込んだ後、キサントホス(104mg、0.18mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(82mg、0.090mmol)を加えた。系を吸引/アルゴンフラッシュの3回繰り返しに供し、5時間加熱還流した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。固体をジクロロメタン(2×30mL)で洗浄した。合わせた濾液を減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタン/メタノール(80/1〜30/1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、313e(390mg、61%)を黄色固体として得た。
(2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}−4−[1−メチル−5−({5−メチル−6−オキソ−4H,5H,6H,7H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル}アミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル]ピリジン−3−イル)メチルアセテート313f
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した25mLの一口丸底フラスコに、313e(150mg、0.43mmol)、{3−[(アセトキシ)メチル]−2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}ピリジン−4−イル}ボロン酸199e(170mg、0.43mmol)、K3PO4(183mg、0.86mmol)、酢酸ナトリウム(71mg、0.86mmol)、Pd(dppf)Cl2(35mg、0.043mmol)、アセトニトリル(10mL)及び水(0.5mL)を仕込んだ。系を吸引/窒素フラッシュの3回繰り返しに供し、100℃で3時間加熱した。この後、反応物を室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を30:1ジクロロメタン/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、313f(131mg、49%)を黄色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+625.3。
3−[3−(ヒドロキシメチル)−4−[1−メチル−5−[(5−メチル−6−オキソ−4,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)アミノ]−6−オキソ−3−ピリジル]−2−ピリジル]−7,7−ジメチル−1,2,6,8−テトラヒドロシクロペンタ[3,4]ピロロ[3,5−b]ピラジン−4−オン313
313f(130mg、0.21mmol)及び水酸化リチウム(10mg、0.42mmol)のi−プロパノール/THF(1:1、7mL)及び水(2mL)中混合物を、0℃で0.5時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮した。残留物を水(10mL)と酢酸エチル(3×10mL)との間で分配した。合わせた酢酸エチル抽出物を減圧下に濃縮し、残留物を逆相分取HPLCで精製して、313(60mg、49%)を白色固体として得た。MS-ESI: [M+H]+ 582.8. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 8.48 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.37(s, 1H), 8.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 4.95 (bs, 1H), 4.62-4.54 (m, 4H), 4.46-4.42 (m, 2H), 4.24-4.19 (m, 3H), 3.89-3.82 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.60-2.57 (m, 2H), 2.45-2.44 (m, 2H), 1.23 (s, 6H).
1−(6−ニトロピリジン−3−イル)アゼチジン−3−オール314a
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した100mLの一口丸底フラスコに、アセトニトリル(50mL)、5−フルオロ−2−ニトロピリジン(1.2g、7.9mmol)、K2CO3(2.1g、15.8mmol)及びアゼチジン−3−オール塩酸塩(1.3g、11.9mmol)を仕込んだ。混合物を60℃で1時間加熱した。この後、反応物を室温に冷却した。次いでこれを濾過し、濾液を減圧下に蒸発させた。残留物をジクロロメタン/メタノール(50:1〜20:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、314a(1.1g、73%)を黄色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+196.0。
1−(6−アミノピリジン−3−イル)アゼチジン−3−オール314b
100mLの一口丸底フラスコを窒素でパージし、314a(1.0g、5.1mmol)、炭素担持10%パラジウム(10%含水、100mg)及びエタノール(40mL)を仕込んだ。混合物を排気し、水素ガスを仕込み、室温で5時間撹拌した。次いで水素を排気し、窒素をフラスコ中に仕込んだ。触媒をセライト(登録商標)のパッドを通して濾別し、濾液を減圧下に濃縮して、314bを黄色固体として得た(792mg、85%)。MS−ESI:[M+H]+166.1。
5−ブロモ−3−(5−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン314c
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した100mLの一口丸底フラスコに、314b(792mg、4.8mmol)、3,5−ジブロモ−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(1.9g、7.2mmol)、トリス−(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(440mg、0.48mmol)、キサントホス(555mg、0.96mmol)、Cs2CO3(3.1g、9.6mmol)及び1,4−ジオキサン(40mL)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を90℃で3.0時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物をジクロロメタン/メタノール(50:1〜20:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、314cを黄色固体として得た(1.5g、89%)。MS−ESI:[M+H]+351.1
(2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}−4−(5−{[5−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−イル]アミノ}−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)ピリジン−3−イル)メチルアセテート314d
還流冷却器を装着した50mLの丸底フラスコに、314c(176mg、0.50mmol)、{3−[(アセトキシ)メチル]−2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}ピリジン−4−イル}ボロン酸199e(198mg、0.50mmol)、Pd(dppf)Cl2(41mg、0.050mmol)、K3PO4(212.0mg、1.0mmol)、酢酸ナトリウム(82.0mg、1.0mmol)、水(0.5mL)及びアセトニトリル(10mL)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を95℃で1時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を30:1ジクロロメタン/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、粗製の314dを茶褐色固体として得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。MS−ESI:[M+H]+623.8。
3−[4−[5−[[5−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−2−ピリジル]アミノ]−1−メチル−6−オキソ−3−ピリジル]−3−(ヒドロキシメチル)−2−ピリジル]−7,7−ジメチル−1,2,6,8−テトラヒドロシクロペンタ[3,4]ピロロ[3,5−b]ピラジン−4−オン314
314d(粗生成物311.5mg、0.50mmol)及び水酸化リチウム水和物(300mg、12.5mmol)のi−プロパノール/THF/水(2:2:1、10mL)中混合物を、室温で30分間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮した。残留物を水(10mL)とジクロロメタン(3×10mL)との間で分配した。合わせた抽出物を減圧下に濃縮し、残留物を逆相分取HPLCにより精製して、314(46mg、2ステップ:16%)を黄色固体として得た。MS-ESI: [M+H]+ 581.9. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.54 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.83-6.81 (m, 2H), 6.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.04-5.02 (m, 1H), 4.77-4.75 (m, 1H), 4.64-4.62 (m, 1H), 4.50-4.48 (m, 1H), 4.34-4.32 (m, 1H), 4.17-4.14 (m, 4H), 3.86-3.83 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.64-3.62 (m, 2H), 2.57-2.56 (m, 2H), 2.51 (s, 2H), 2.31-2.30 (m, 1H),1.27 (s, 6H).
3−[3−(ヒドロキシメチル)−4−[1−メチル−5−[[1−メチル−5−(ピロリジン−1−カルボニル)ピラゾール−3−イル]アミノ]−6−オキソ−3−ピリジル]−2−ピリジル]−7,7−ジメチル−1,2,6,8−テトラヒドロシクロペンタ[3,4]ピロロ[3,5−b]ピラジン−4−オン315
実施例273の手順に従い、(3−アミノ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)(ピロリジン−1−イル)メタノンを2−アミノピリジンの代わりに用いて、315を調製した。27.3mg、収率60%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.95 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.42 - 4.47 (m, 1H), 4.17 - 4.21 (m, 3H), 3.79 (s, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.48 (dt, J = 11.1, 6.6 Hz, 3H), 3.27 (s, 2H), 2.57 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.43 (s, 2H), 1.90 - 1.84 (m, 3H), 1.22 (s, 6H). ES-MS m/z 611.4 [M+1].
3−[3−(ヒドロキシメチル)−4−[5−[[5−(メトキシメチル)−1−メチル−ピラゾール−3−イル]アミノ]−1−メチル−6−オキソ−3−ピリジル]−2−ピリジル]−7,7−ジメチル−1,2,6,8−テトラヒドロシクロペンタ[3,4]ピロロ[3,5−b]ピラジン−4−オン316
実施例273の手順に従い、5−(メトキシメチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−アミンを2−アミノピリジンの代わりに用いて、316を調製した。43.2mg、収率84%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.04 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.96 - 4.90 (m, 1H), 4.38 - 4.46 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.19 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 3.82 - 3.96 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.27 (s, 2H), 2.57 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.43 (s, 2H), 1.22 (s, 6H). ES-MS m/z 558.3 [M+1].
5−メチル−2−(1−メチル−2−オキソ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−6(7H)−オン317a
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した50mLの一口丸底フラスコに、2−(5−ブロモ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−5−メチル−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−6(7H)−オン313e(270mg、1.0当量、0.68mmol)、Pin2B2(863.6mg、5.0当量、3.4mmol)、Pd2(dba)3(62.4mg、0.1当量、0.068mmol)、X−Phos(64.8mg、0.2当量、0.14mmol)、酢酸カリウム(200mg、3.0当量、2.04mmol)及びジオキサン(15mL)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を65℃で3時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して粗製の317aを得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。MS−ESI:[M+H]+399.9。
2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−7−チア−10−アザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),2(6)−ジエン−10−イル}−4−[1−メチル−5−({5−メチル−6−オキソ−4H,5H,6H,7H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル}アミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル]ピリジン−3−カルバルデヒド317b
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した50mLの一口丸底フラスコに、317a(100mg、0.28mmol)、4−クロロ−2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−7−チア−10−アザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),2(6)−ジエン−10−イル}ピリジン−3−カルバルデヒド109a(112mg、0.28mmol)、Pd(dppf)Cl2(22.9mg、0.028mmol)、K3PO4(118.7mg、0.56mmol)、酢酸ナトリウム(45.9mg、0.56mmol)、水(0.5mL)及びアセトニトリル(10mL)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を1時間加熱還流した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物をジクロロメタン/メタノール(50:1〜30:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、317bを黄色固体として得た(60mg、36%)。MS−ESI:[M+H]+597.8。
3−[3−(ヒドロキシメチル)−4−[1−メチル−5−[(5−メチル−6−オキソ−4,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)アミノ]−6−オキソ−3−ピリジル]−2−ピリジル]−7,7−ジメチル−1,2,6,8−テトラヒドロシクロペンタ[3,4]チエノ[1,3−c]ピリジン−4−オン317
317b(60mg、0.10mmol)及びNaBH4(11.3mg、0.30mmol)のメタノール(5mL)中混合物を、室温で30分間撹拌した。混合物を水(15mL)でクエンチし、減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタン(3×10mL)で抽出した。合わせた抽出物を減圧下に濃縮し、残留物を逆相分取HPLCにより精製して、317(15mg、25%)を黄色固体として得た。MS-ESI: [M+H]+ 599.8. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.0 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.34 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.82-4.66 (m, 4H), 4.56 (s, 2H), 4.42-4.33 (m, 2H), 3.83-3.81 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 2.98-2.94 (m, 2H), 2.80 (s, 2H), 2.57-2.52 (m, 2H), 1.28 (s, 6H).
{4−[5−({4,5−ジメチル−4H,5H,6H,7H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル}アミノ)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル]−2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}ピリジン−3−イル}メチルアセテート318a
還流冷却器を装着した50mLの丸底フラスコに、4,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−アミン287i(123mg、1.0当量、0.74mmol)、[4−(5−ブロモ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}ピリジン−3−イル]メチルアセテート273a(400mg、1.0当量、0.74mmol)、Pd2(dba)3(68mg、0.1当量、0.074mmol)、キサントホス(86mg、0.2当量、0.148mmol)、Cs2CO3(487mg、2.0当量、1.48mmol)及びジオキサン(15mL)を仕込んだ。吸引/N2フラッシュを3回繰り返した後、混合物を100℃で2時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物を20:1酢酸エチル/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、318aを茶褐色固体として得た(221mg、48%)。MS−ESI:[M+H]+624.9
10−{4−[5−({4,5−ジメチル−4H,5H,6H,7H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル}アミノ)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル]−3−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−イル}−4,4−ジメチル−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−9−オン318b
磁気撹拌機を装着した25mLの一口丸底フラスコに、318a(200mg、1.0当量、0.32mmol)、水酸化リチウム(38mg、5.0当量、1.60mmol)、i−プロパノール/THF(8/8mL)及び水(2mL)を仕込んだ。混合物を室温で1時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物を加え、水とジクロロメタンとの間で分配した。合わせた有機層を減圧下に濃縮した。残留物を逆相分取HPLCにより精製して、ラセミ体混合物318bを黄色固体として得た(91mg、43%)。
(R)−2−(5−((4,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)アミノ)−3’−(ヒドロキシメチル)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[3,4’−ビピリジン]−2’−イル)−7,7−ジメチル−2,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン318
318bのキラルHPLC(カラム:OZ−H、100%メタノール(0.1%酢酸エチル))分割により、エナンチオマー318及び319を分離した。318:MS-ESI: [M+H]+ 582.8. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.49 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.72 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.36 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.74 (s, 1H), 5.04 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 4.66-4.64 (m, 1H), 4.52-4.48 (m,1H), 4.36-4.34 (m,1H), 4.18-4.05 (m, 重複, 4H), 3.88-3.86 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.43-3.41 (m, 1H), 3.17-3.15 (m, 1H), 2.87-2.85 (m, 1H), 2.60-2.59 (m, 2H), 2.53 (s, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.46 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.29 (s, 6H).
(S)−2−(5−((4,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)アミノ)−3’−(ヒドロキシメチル)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[3,4’−ビピリジン]−2’−イル)−7,7−ジメチル−2,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン319
ラセミ体318bのキラルHPLC(カラム:OZ−H、100%メタノール(0.1%酢酸エチル))分割により、エナンチオマー318及び319を分離した。319:MS-ESI: [M+H]+ 582.8. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.49 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.72 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.36 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.74 (s, 1H), 5.04 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 4.67-4.65 (m, 1H), 4.52-4.48 (m,1H), 4.36-4.34 (m, 1H), 4.18-4.05 (m, 重複, 4H), 3.88-3.86 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.43-3.41 (m, 1H), 3.17-3.15 (m, 1H), 2.87-2.85 (m, 1H), 2.60-2.59 (m, 2H), 2.53 (s, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.46 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.30 (s, 6H).
(6−アミノピリジン−3−イル)((3R,5S)−3,5−ジメチルモルホリノ)メタノン320a
(3S,5R)−3,5−ジメチルモルホリン(1.15g、10mmol)のDMF(15mL)中溶液に、HATU(3.8g、10mmol)、DIPEA(2.6g、20mmol)及び6−アミノニコチン酸(1.38g、10mmol)を室温で加えた。反応混合物を18時間撹拌した。次いでこれを濾過し、濾液をCombiflash(A:1%NH4HCO3/水、B:アセトニトリル)で精製して、320a(650mg、27%)を黄色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+236.1。
5−ブロモ−3−(5−((3R,5S)−3,5−ジメチルモルホリン−4−カルボニル)ピリジン−2−イルアミノ)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン320b
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した50mLの丸底フラスコに、320a(160mg、1.0当量、0.68mmol)、3,5−ジブロモ−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(273mg、1.5当量、1.02mmol)、Pd2(dba)3(64mg、0.1当量、0.070mmol)、キサントホス(79mg、0.2当量、0.14mmol)、Cs2CO3(444mg、2.0当量、1.36mmol)及びジオキサン(20mL)を仕込んだ。吸引/窒素フラッシュを3回繰り返した後、混合物を100℃で2時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に蒸発させ、得られた残留物を酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、320b(190mg、66%)を黄色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+420.8。
(2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}−4−{5−[(5−{[(3R,5S)−3,5−ジメチルモルホリン−4−イル]カルボニル}ピリジン−2−イル)アミノ]−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル}ピリジン−3−イル)メチルアセテート320c
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した50mLの一口丸底フラスコに、320b(150mg、1.0当量、0.36mmol)、{3−[(アセトキシ)メチル]−2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}ピリジン−4−イル}ボロン酸199e(286mg、2.0当量、0.72mmol)、PdCl2(dppf)(29mg、0.10当量、0.040mmol)、K3PO4(153mg、2.0当量、0.72mmol)、酢酸ナトリウム(59mg、2.0当量、0.72mmol)、アセトニトリル(10mL)及び水(0.2mL)を仕込んだ。吸引/窒素フラッシュを3回繰り返した後、混合物を90℃で2時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に蒸発させ、得られた残留物を50:1ジクロロメタン/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、320c(161mg、64%)を茶褐色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+693.8
3−[4−[5−[[5−[(3S,5R)−3,5−ジメチルモルホリン−4−カルボニル]−2−ピリジル]アミノ]−1−メチル−6−オキソ−3−ピリジル]−3−(ヒドロキシメチル)−2−ピリジル]−7,7−ジメチル−1,2,6,8−テトラヒドロシクロペンタ[3,4]ピロロ[3,5−b]ピラジン−4−オン320
磁気撹拌機を装着した25mLの一口丸底フラスコに、320b(145mg、1.0当量、0.21mmol)、水酸化リチウム(26mg、5.0当量、1.05mmol)、THF(4.0mL)、i−プロパノール(4.0mL)及び水(1.0mL)を仕込んだ。混合物を室温で1時間撹拌し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物を水(10mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層を減圧下に濃縮した。残留物を逆相分取HPLCにより精製して、320(35mg、26%)を白色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+651.9
6−クロロ−4−(5−((3R,5S)−3,5−ジメチルモルホリン−4−カルボニル)ピリジン−2−イルアミノ)−2−メチルピリダジン−3(2H)−オン321a
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した25mLの丸底フラスコに、(6−アミノピリジン−3−イル)((3R,5S)−3,5−ジメチルモルホリノ)メタノン320a(235mg、1.0mmol)、4−ブロモ−6−クロロ−2−メチルピリダジン−3(2H)−オン(232mg、1.05mmol)、炭酸セシウム(652mg、2.0mmol)及び1,4−ジオキサン(6.0mL)を仕込んだ。窒素を懸濁液に10分間吹き込んだ後、キサントホス(116mg、0.20mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(70mg、0.10mmol)を加えた。系を吸引/窒素フラッシュの3回繰り返しに供し、2.5時間加熱還流した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。固体をジクロロメタン(3×10ml)で洗浄した。合わせた有機層を減圧下に濃縮した。残留物を石油エーテル/酢酸エチル(2:1〜1:10)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、321a(140mg、37%)を黄色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+378.3
(2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}−4−{5−[(5−{[(3R,5S)−3,5−ジメチルモルホリン−4−イル]カルボニル}ピリジン−2−イル)アミノ]−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル}ピリジン−3−イル)メチルアセテート321b
還流冷却器を装着した50mLの丸底フラスコに、321a(140mg、0.37mmol)、(2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−イル)メチルアセテート199e(355mg、0.74mmol)、K3PO4(157mg、0.74mmol)、酢酸ナトリウム(61mg、0.74mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)(36mg、0.040mmol)、アセトニトリル(10mL)及び水(0.2mL)を仕込んだ。系を吸引/窒素フラッシュの3回繰り返しに供し、N2保護下100℃で1.5時間加熱した。LCMSによる反応混合物の分析は、所望の生成物に完全に転化していることを示した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタン(30mL)と水(30mL)との間で分配した。水層を分離し、ジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。暗色残留物を60:1ジクロロメタン/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、320b(105mg、41%)を黒色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+695.3
3−[4−[5−[[5−[(3S,5R)−3,5−ジメチルモルホリン−4−カルボニル]−2−ピリジル]アミノ]−1−メチル−6−オキソ−ピリダジン−3−イル]−3−(ヒドロキシメチル)−2−ピリジル]−7,7−ジメチル−1,2,6,8−テトラヒドロシクロペンタ[3,4]ピロロ[3,5−b]ピラジン−4−オン321
321b(105mg、0.15mmol)のTHF/i−プロパノール/水(2/1/0.5mL)中溶液に、水酸化リチウム(36mg、1.5mmol)を室温で加えた。反応物を3時間撹拌した後、LCMSは、反応が完結していることを示した。次いで混合物を水(25mL)中に注ぎ入れ、ジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を逆相分取HPLC(A:1%NH4HCO3/水、B:アセトニトリル)により精製して、321(100mg、95%)を白色固体として得た。MS-ESI: [M+H]+ 652.8. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.69 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.53 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.77-7.75 (m, 1H), 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 5.0 Hz,1H), 6.56 (s, 1H), 4.78 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.60-4.57 (m, 1H), 4.41-4.37 (m, 1H), 4.30-4.25 (m, 1H), 4.19 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 4.01-4.00 (m, 2H), 3.92-3.88 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.65-3.61 (m, 2H), 3.56-3.53 (m, 2H), 2.61-2.58 (m, 2H), 2.42 (s, 2H), 1.25 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.21 (s, 6H)
(4−(5−(5−((3R,5S)−3,5−ジメチルモルホリン−4−カルボニル)ピリジン−2−イルアミノ)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−(1−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)ピリジン−3−イル)メチルアセテート322a
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した25mLの丸底フラスコに、(6−アミノピリジン−3−イル)((3R,5S)−3,5−ジメチルモルホリノ)メタノン320a(120mg、0.50mmol)、(4−(5−ブロモ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−(1−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−2(1H)−イル)ピリジン−3−イル)メチルアセテート217a(262mg、0.50mmol)、炭酸セシウム(326mg、1.0mmol)及び1,4−ジオキサン(6mL)を仕込んだ。窒素を懸濁液に10分間吹き込んだ後、キサントホス(58mg、0.10mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(45mg、0.050mmol)を加えた。系を吸引/窒素フラッシュの3回繰り返しに供し、2.5時間加熱還流した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。固体をジクロロメタン(3×10ml)で洗浄した。合わせた濾液を減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタン/メタノール(80/1〜50/1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、322a(200mg、59%)を黄色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+680.3
2−[4−[5−[[5−[(3S,5R)−3,5−ジメチルモルホリン−4−カルボニル]−2−ピリジル]アミノ]−1−メチル−6−オキソ−3−ピリジル]−3−(ヒドロキシメチル)−2−ピリジル]−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−1−オン322
322a(136mg、0.20mmol)のTHF/i−プロパノール/水(4/2/1mL)中溶液に、水酸化リチウム(48mg、2.0mmol)を室温で加えた。反応物を2時間撹拌した後、LCMSは、反応が完結していることを示した。次いで混合物を水(15mL)中に注ぎ入れ、ジクロロメタン(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を逆相分取HPLC(A:1%NH4HCO3/水、B:アセトニトリル)により精製して、322(50mg、40%)を白色固体として得た。MS-ESI: [M+H]+ 638.3. 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.94 (s, 1H), 8.77 (d, J = 5.5 Hz,1H), 8.48 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.64-7.62 (m, 1H), 7.59 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.37-7.35 (m, 2H), 6.57 (s, 1H), 4.95 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 4.47-4.38 (m, 2H), 4.23-3.99 (m, 5H), 3.88-3.87 (m, 1H), 3.65-3.61 (m, 重複, 5H), 3.56-3.53 (m, 2H), 2.66-2.56 (m, 2H), 2.47-2.44 (m, 2H), 1.80-1.79 (m, 2H), 1.70-1.66 (m, 2H), 1.25 (d, J = 6.0 Hz, 6H)
5−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)−2−ニトロピリジン323a
還流冷却器を装着した100mLの丸底フラスコに、3−メトキシアゼチジン塩酸塩(1.0g、8.09mmol)、5−ブロモ−2−ニトロピリジン(1.97g、9.71mmol)、Pd2(dba)3(370.1mg、0.404mmol)、キサントホス(467.6mg、0.809mmol)、Cs2CO3(7.9g、24.3mmol)及びジオキサン(50mL)を仕込んだ。窒素を反応混合物に20分間吹き込んだ後、これをN2保護下100℃で3時間加熱した。LCMSによる反応混合物の分析では、所望の生成物に完全に転化していることを示した。これを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物を50:1ジクロロメタン/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、323aを黄色固体として得た(1.63g、96%)。MS−ESI:[M+H]+210.2
5−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−アミン323b
323a(1.5g、7.17mmol)のメタノール(150mL)中溶液に、10%Pd/C(150mg)を加えた。系を排気し、次いでH2で再充填した。室温で2時間撹拌した後、混合物を濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、323bを黄色油状物として得(1.2g、93%)、これを更には精製せずに次のステップに使用した。MS−ESI:[M+H]+180.1
5−ブロモ−3−(5−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン323c
還流冷却器を装着した100mLの丸底フラスコに、323b(1.2g、6.7mmol)、3,5−ジブロモ−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(2.14g、8.04mmol)、Pd2(dba)3(306.5mg、0.335mmol)、キサントホス(387.3mg、0.67mmol)、Cs2CO3(4.37g、13.4mmol)及びジオキサン(50mL)を仕込んだ。窒素を反応混合物に20分間吹き込んだ後、これをN2保護下100℃で3時間加熱した。LCMSによる反応混合物の分析では、所望の生成物に完全に転化していることを示した。これを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を石油エーテルで洗浄して、323cを茶褐色固体として得(1.16g、47%)、これを更には精製せずに次のステップに使用した。MS−ESI:[M+H]+364.8。
(2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}−4−(5−{[5−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−イル]アミノ}−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)ピリジン−3−イル)メチルアセテート323d
還流冷却器を装着した50mLの丸底フラスコに、323c(150mg、0.411mmol)、{3−[(アセトキシ)メチル]−2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}ピリジン−4−イル}ボロン酸199e(326.5mg、0.822mmol)、Pd(dppf)Cl2(16.8mg、0.0205mmol)、K3PO4(174.3mg、0.822mmol)、酢酸ナトリウム(67.5mg、0.822mmol)、アセトニトリル(10mL)及び水(5滴)を仕込んだ。窒素を反応混合物に20分間吹き込んだ後、これをN2保護下100℃で1時間加熱した。LCMSによる反応混合物の分析では、所望の生成物に完全に転化していることを示した。これを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を40:1ジクロロメタン/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、323dを黄色油状物として得た(180mg、68.7%)。MS−ESI:[M+H]+637.8
3−[3−(ヒドロキシメチル)−4−[5−[[5−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)−2−ピリジル]アミノ]−1−メチル−6−オキソ−3−ピリジル]−2−ピリジル]−7,7−ジメチル−1,2,6,8−テトラヒドロシクロペンタ[3,4]ピロロ[3,5−b]ピラジン−4−オン323
323d(160mg、0.251mmol)のTHF(5mL)、i−プロパノール(5mL)及び水(5mL)中溶液に、水酸化リチウム(95mg、2.51mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。LCMSによる反応混合物の分析では、所望の生成物に完全に転化していることを示した。次いでこれを減圧下に濃縮し、残留物を水(10mL)で希釈した。得られた混合物をジクロロメタン(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を逆相分取HPLCにより精製して、323(33.8mg、23%)を白色固体として得た。MS-ESI: [M+H]+ 595.8. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.48 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 2.5, 8.5 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.96-4.94 (m, 1H), 4.47-4.39 (m, 2H), 4.31-4.19 (m, 4H), 4.03-4.00 (m, 2H), 3.85-3.83 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.55-3.53 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.62-2.54 (m, 2H), 2.44-2.42 (m, 2H), 1.22 (s, 6H).
(6−アミノピリジン−3−イル)((3S,5S)−3,5−ジメチルモルホリノ)メタノン324a
(3S,5S)−3,5−ジメチルモルホリン(115mg、1.0mmol)のDMF(2mL)中溶液に、HATU(380mg、1.0mmol)、DIPEA(260mg、2.0mmol)及び6−アミノニコチン酸(138mg、1.0mmol)を室温で加えた。18時間撹拌した後、反応混合物を濾過し、Combiflash(A:1%NH4HCO3/水、B:アセトニトリル)で精製して、324a(80mg、34%)を黄色固体として得た。MS(ESI):236.1(M+H)。
6−クロロ−4−(5−((3S,5S)−3,5−ジメチルモルホリン−4−カルボニル)ピリジン−2−イルアミノ)−2−メチルピリダジン−3(2H)−オン324b
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した100mLの一口丸底フラスコに、1,4−ジオキサン(8mL)、炭酸セシウム(221mg、0.68mmol)、324a(80mg、0.34mmol)及び4−ブロモ−6−クロロ−2−メチルピリダジン−3(2H)−オン(80mg、0.36mmol)を仕込んだ。窒素を懸濁液に5分間吹き込んだ後、キサントホス(40mg、0.068mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(24mg、0.034mmol)を加えた。系を吸引/窒素フラッシュの3回繰り返しに供し、2.5時間加熱還流した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。固体をジクロロメタン(3×10mL)で洗浄した。合わせた濾液を減圧下に濃縮した。残留物を石油エーテル/酢酸エチル(2/1〜100%酢酸エチル)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、324b(40mg、31%)を黄色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+378.3
(2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}−4−{5−[(5−{[(3S,5S)−3,5−ジメチルモルホリン−4−イル]カルボニル}ピリジン−2−イル)アミノ]−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル}ピリジン−3−イル)メチルアセテート324c
還流冷却器を装着した50mLの丸底フラスコに、324b(40mg、0.11mmol)、(2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−イル)メチルアセテート199e(105mg、0.22mmol)、K3PO4(47mg、0.22mmol)、酢酸ナトリウム(18mg、0.22mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)(20mg、0.022mmol)、アセトニトリル(10mL)及び水(6滴)を仕込んだ。系を吸引/窒素フラッシュの3回繰り返しに供し、N2保護下100℃で1.5時間加熱した。LCMS分析は、所望の生成物に完全に転化していることを示した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタン(50mL)及び水(50mL)で希釈した。水層を分離し、ジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。合わせた抽出物をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。暗色残留物を60:1ジクロロメタン/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、324c(40mg、52%)を黒色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+695.3
3−[4−[5−[[5−[(3S,5S)−3,5−ジメチルモルホリン−4−カルボニル]−2−ピリジル]アミノ]−1−メチル−6−オキソ−ピリダジン−3−イル]−3−(ヒドロキシメチル)−2−ピリジル]−7,7−ジメチル−1,2,6,8−テトラヒドロシクロペンタ[3,4]ピロロ[3,5−b]ピラジン−4−オン324
324c(40mg、0.057mmol)のTHF/i−プロパノール/水(1/1/0.5ml)中溶液に、水酸化リチウム(14mg、0.57mmol)を室温で加えた。反応物を3時間撹拌した後、LCMSは、反応が完結していることを示した。次いで混合物を水(20mL)中に注ぎ入れ、ジクロロメタン(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物固体を逆相分取HPLC(A:1%NH4HCO3/水、B:アセトニトリル)により精製して、324(10mg、27.7%)を白色固体として得た。MS-ESI: [M+H]+ 653.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.69 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.53 (d, J = 5.0, 1H), 8.31 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.77-7.75 (m, 1H), 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.78 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.60-4.57 (m, 1H), 4.41-4.37 (m, 1H), 4.30-4.25 (m, 1H), 4.19 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.92-3.88 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.65-3.61 (m, 2H), 3.56-3.53 (m, 2H), 2.57 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.42 (s, 2H), 1.25 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.21 (s, 6H)
3−アミノ−5−ブロモ−1−メチルピリジン−2(1H)−オン325a
5−ブロモ−3−(ジフェニルメチレンアミノ)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(3.82g、10.4mmol)の酢酸エチル(10mL)中溶液に、4M HCl/ジオキサン(7.8mL、31.3mmol)を加えた。反応混合物を0.5時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物をtert−ブチルメチルエーテルで洗浄し、濾過した。固体を酢酸エチル(10mL)及び水(10mL)に溶解した。K2CO3を穏やかに加えることにより、得られた混合物のpHを7と8の間に調節した。水相を分離し、ジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機層を減圧下に濃縮して、325aを黄色固体として得た(1.1g、52%)。MS−ESI:[M+H]+202.9。
1−(2−ブロモ−5−フルオロピリジン−4−イル)エタノール325b
250mLの三口フラスコに、2−ブロモ−5−フルオロピリジン(8.80g、50mmol)のTHF溶液(20mL)を加えた。溶液に、−78℃でLDA(25.0mL、50mmol、THF中2.5M)を滴下添加した。5分間撹拌した後、ジイソプロピルアミン(7.0mL、50mmol)を注射器により滴下添加し、混合物を−78℃で4時間撹拌した。アセトアルデヒドのTHF溶液(11mL、55mmol、THF中5M)を注射器により滴下添加した。内容物を冷却浴から除去し、室温に終夜加温しながら撹拌した。混合物を水(150mL)で希釈し、5分間激しく撹拌した。内容物を減圧下に濃縮し、残留物をエチルエーテル(3×150mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して黄色油状物を得、これを石油エーテル/酢酸エチル(10:1〜5:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、325b(8.0g、72.7%)を黄色固体として得た。MS-ESI: [M+H]+ 220.1. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.15 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 2.18-2.16 (m, 1H), 1.52 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
1−(2−ブロモ−5−フルオロピリジン−4−イル)エタノン325c
325b(7.5g、34.2mmol)及び2−ヨードキシ安息香酸(38.4g、137mmol)の酢酸エチル(200mL)中混合物を、85℃で20時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物を石油エーテル/酢酸エチル(20:1〜10:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、325c(6.8g、92%)を黄色油状物として得た。MS−ESI:[M+H]+217.9。
5−ブロモ−3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン325d
還流冷却器を装着した250mLの丸底フラスコに、乾燥エチレングリコール(30mL)及び325c(4.3g、20mmol)を加えた。次いでヒドラジン水和物(5.0mL、4.8g、81.6mmol)を注射器により滴下添加した。混合物を165℃で3.5時間加熱した。得られたオレンジ−黄褐色混合物を室温に冷却し、内容物を氷/水(1:1)の混合物100mL上に撹拌しながら注ぎ入れると、沈殿物が生成した。10分間撹拌した後、灰白色沈殿物を採取し、これを真空乾固して、325dを灰白色固体として得た(3.1g、74%)。MS−ESI:[M+H]+211.9。
5−ブロモ−1,3−ジメチル−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン325e及び5−ブロモ−2,3−ジメチル−2H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン326a
325d(3.0g、14.2mmol)、CH3I(2.40g、17.0mmol)及びK2CO3(2.9g、21.3mmol)のアセトニトリル(60mL)中混合物を、30℃で1時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物を8:1石油エーテル/酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、325e(920mg、29.0%)を白色固体として得、2:1石油エーテル/酢酸エチルで溶離して、326a(390mg、12.0%)を灰色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+226.1。
5−ブロモ−3−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−5−イルアミノ)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン325f
密封管に、325e(202mg、1.0mmol)、325a(337.5mg、1.5mmol)、Pd2(dba)3(91.7mg、0.10mmol)、BINAP(124.6mg、0.20mmol)、炭酸セシウム(650mg、2.0mmol)及び1,4−ジオキサン(10mL)を仕込んだ。吸引/窒素フラッシュを3回繰り返した後、密封管を100℃で2時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物を石油エーテル/酢酸エチル(5:1〜2:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、325f(140mg、40%)を黄色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+348.2。
{4−[5−({1,3−ジメチル−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−5−イル}アミノ)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル]−2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}ピリジン−3−イル}メチルアセテート325g
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した100mLの丸底フラスコに、325f(120mg、0.35mmol)、{3−[(アセトキシ)メチル]−2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}ピリジン−4−イル}ボロン酸199e(417mg、1.05mmol)、Pd(dppf)Cl2(29mg、0.035mmol)、K3PO4(148.0mg、0.70mmol)、酢酸ナトリウム(57.4mg、0.70mmol)、水(0.5mL)及びアセトニトリル(15mL)を仕込んだ。吸引/窒素フラッシュを3回繰り返した後、混合物を1時間加熱還流した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を30:1ジクロロメタン/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、325gを黄色固体として得た(70mg、33%)。MS−ESI:[M+H]+620.8。
3−[4−[5−[(1,3−ジメチルピラゾロ[3,4−c]ピリジン−5−イル)アミノ]−1−メチル−6−オキソ−3−ピリジル]−3−(ヒドロキシメチル)−2−ピリジル]−7,7−ジメチル−1,2,6,8−テトラヒドロシクロペンタ[3,4]ピロロ[3,5−b]ピラジン−4−オン325
325g(60mg、0.10mmol)及び水酸化リチウム(60mg、2.5mmol)のi−プロパノール/THF(1:1、4mL)及び水(1mL)中混合物を、35℃で30分間撹拌した。反応混合物に水(10mL)を加え、得られた混合物を減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機層を減圧下に濃縮し、得られた残留物を逆相分取HPLCにより精製して、325を黄色固体として得た(20mg、31%)。MS-ESI: [M+H]+ 578.8. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.80 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.06-5.05 (m, 1H), 4.51-4.43 (m, 2H), 4.25-4.19 (m, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.86-3.84 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.62-2.59 (m, 2H), 2.44-2.43 (m, 重複, 5H), 1.22 (s, 6H).
5−ブロモ−3−(2,3−ジメチル−2H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−5−イルアミノ)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン326b
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した100mLの丸底フラスコに、実施例325からの5−ブロモ−2,3−ジメチル−2H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン326a(452mg、2.0mmol)、3−アミノ−5−ブロモ−1−メチルピリジン−2(1H)−オン325a(400mg、2.0mmol)、炭酸セシウム(1.3g、4.0mmol)及び1,4−ジオキサン(10mL)を仕込んだ。窒素を懸濁液に5分間吹き込んだ後、BINAP(124mg、0.2mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(140mg、0.2mmol)を加えた。系を吸引/窒素フラッシュの3回繰り返しに供し、2.5時間加熱還流した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。固体をジクロロメタン(3×10mL)で洗浄した。合わせた濾液を減圧下に濃縮した。残留物を石油エーテル/酢酸エチル(2/1〜100%酢酸エチル)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、326b(160mg、23%)を黄色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+348.3
{4−[5−({2,3−ジメチル−2H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−5−イル}アミノ)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル]−2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}ピリジン−3−イル}メチルアセテート326c
還流冷却器を装着した50mLの丸底フラスコに、326b(160mg、0.46mmol)、{3−[(アセトキシ)メチル]−2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}ピリジン−4−イル}ボロン酸199e(300mg、0.69mmol)、K3PO4(195mg、0.92mmol)、酢酸ナトリウム(75mg、0.92mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)(42mg、0.046mmol)、アセトニトリル(10mL)及び水(6滴)を仕込んだ。系を吸引/窒素フラッシュの3回繰り返しに供し、N2保護下100℃で1.5時間加熱した。LCMS分析は、所望の生成物に完全に転化していることを示した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタン(50mL)及び水(50mL)で希釈した。水層を分離し、ジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。合わせた抽出物をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。暗色残留物を60:1ジクロロメタン/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、326c(130mg、45%)を黒色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+621.3
3−[4−[5−[(2,3−ジメチルピラゾロ[3,4−c]ピリジン−5−イル)アミノ]−1−メチル−6−オキソ−3−ピリジル]−3−(ヒドロキシメチル)−2−ピリジル]−7,7−ジメチル−1,2,6,8−テトラヒドロシクロペンタ[3,4]ピロロ[3,5−b]ピラジン−4−オン326
326c(130mg、0.21mmol)のTHF/i−プロパノール/水(4/2/1mL)中溶液に、水酸化リチウム(50mg、2.0mmol)を室温で加えた。反応物を3時間撹拌した後、LCMSは、反応が完結していることを示した。次いで混合物を水(30mL)中に注ぎ入れ、ジクロロメタン(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物固体を逆相分取HPLC(A:1%NH4HCO3/水、B:アセトニトリル)により精製して、326(60mg、50%)を白色固体として得た。MS-ESI: [M+H]+ 579.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 1.5Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.47 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.38 (d, J = 5.0 Hz,1H), 6.57 (s, 1H), 5.13 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.50-4.46 (m, 2H), 4.24-4.19 (m, 3H), 4.09 (s, 3H), 3.86-3.85 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 2.62-2.53 (m, 重複, 5H), 2.43 (s, 2H), 1.22 (s, 6H)
5−(2−メトキシエチル)−2−ニトロ−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン327a
2−ニトロ−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(190mg、1.13mmol)209aのアセトニトリル(10mL)中溶液に、K2CO3(311.9mg、2.26mmol)及び1−ブロモ−2−メトキシエタン(188.3mg、1.36mmol)を加えた。反応混合物をマイクロ波照射下80℃で17時間加熱した。LCMSによる反応混合物の分析では、所望の生成物に完全に転化していることを示した。混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、327aを白色固体として得(230mg、90%)、これを更には精製せずに次のステップに使用した。MS−ESI:[M+H]+227.0
5−(2−メトキシエチル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−アミン327b
327a(286mg、1.26mmol)のメタノール(10mL)中溶液に、Pd/C(28.6mg)を加えた。系を排気し、次いでH2で再充填した。室温で2時間撹拌した後、混合物を濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、327bを黄色固体として得(240mg、97%)、これを更には精製せずに次のステップに使用した。MS−ESI:[M+H]+197.0
3,5−ジブロモ−6−メチルピリジン−2(1H)−オン327c
6−メチル−ピリジン−2−オール(10.9g、0.10mol)を無水ジクロロメタン(300mL)に懸濁し、周囲温度で撹拌した。氷/水冷却浴で冷却しながら、N−ブロモスクシンイミド(NBS)(11.4g、0.20mol)を、5分間隔で少しずつゆっくり加えた。懸濁液を還流状態で2時間撹拌した。その後、懸濁液を濾過した。濾過ケーキをメタノールで充分に洗浄し、真空乾固して、327cを白色固体として得た(22.7g、85%)。MS−ESI:[M+H]+266。
3,5−ジブロモ−1,6−ジメチルピリジン−2(1H)−オン327d
磁気撹拌機を装着した100mLの一口丸底フラスコに、DMF(50mL)、327c(10.0g、37.5mmol)、CH3I(5.3g、37.5mmol)及びK2CO3(7.8g、56.2mmol)を仕込んだ。混合物を室温で5時間撹拌した。水(100mL)を加え、得られた白色固体を採取して、327d(8.2g、78%)を白色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+280。
5−ブロモ−3−(5−(2−メトキシエチル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ)−1,6−ジメチルピリジン−2(1H)−オン327e
還流冷却器を装着した100mLの丸底フラスコに、327b(392mg、2.0mmol)、327d(562mg、2.0mmol)、炭酸セシウム(1.30g、4.0mmol)及び1,4−ジオキサン(20mL)を仕込んだ。窒素を懸濁液に10分間吹き込んだ後、キサントホス(115mg、0.20mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(92mg、0.10mmol)を加えた。系を吸引/窒素フラッシュの3回繰り返しに供し、5時間加熱還流した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。固体をジクロロメタン(2×15mL)で洗浄した。合わせた濾液を減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタン/メタノール(80:1〜30:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、327e(490mg、62%)を黄色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+396.2
(2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}−4−(5−{[5−(2−メトキシエチル)−4H,5H,6H,7H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル]アミノ}−1,2−ジメチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)ピリジン−3−イル)メチルアセテート327f
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した25mLの一口丸底フラスコに、327e(158mg、0.40mmol)、{3−[(アセチルオキシ)メチル]−2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}ピリジン−4−イル}ボロン酸199e(159mg、0.40mmol)、K3PO4(170mg、0.80mmol)、酢酸ナトリウム(66mg、0.80mmol)、Pd(dppf)Cl2(15mg、0.020mmol)及びアセトニトリル/水(7/0.5mL)を仕込んだ。吸引/N2フラッシュを3回繰り返した後、混合物を95℃で1時間加熱した。LCMS分析は、所望の生成物に完全に転化していることを示した。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン(50mL)及び水(30mL)で希釈した。水層をジクロロメタン(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。暗色残留物をジクロロメタン/メタノール(80:1〜30:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、327f(120mg、45%)を黄色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+668.8
3−[3−(ヒドロキシメチル)−4−[5−[[5−(2−メトキシエチル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル]アミノ]−1,2−ジメチル−6−オキソ−3−ピリジル]−2−ピリジル]−7,7−ジメチル−1,2,6,8−テトラヒドロシクロペンタ[3,4]ピロロ[3,5−b]ピラジン−4−オン327
327f(120mg、0.18mmol)のTHF/i−プロパノール/水(6/4/3mL)中溶液に、水酸化リチウム(22mg、0.90mmol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物を水(15mL)で希釈した。次いでこれを酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、圧力下に濃縮した。残留物を逆相分取HPLCにより精製して、327を白色固体として得た(55mg、49%)。MS-ESI: [M+H]+ 626.9. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.49 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.15 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.61 (bs, 1H), 4.53-4.45 (m, 3H), 4.26-4.16 (m, 3H), 4.03-3.97 (m, 3H), 3.71-3.69 (m, 5H, 重複), 3.58 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.98 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 2.60-2.57 (m, 2H), 2.53 (s, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.29 (s, 6H).
3−(5−(2−メトキシエチル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ)−1−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン328a
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した50mLの一口丸底フラスコに、5−ブロモ−3−(5−(2−メトキシエチル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン296f(330mg、0.86mmol)、Pin2B2(329mg、1.30mmol)、Pd2(dba)3(40mg、0.043mmol)、X−phos(41mg、0.086mmol)、酢酸カリウム(169mg、1.726mmol)及びジオキサン(10mL)を仕込んだ。吸引/N2フラッシュを3回繰り返した後、混合物を70℃で2時間加熱した。LCMSによる反応混合物の分析では、所望の生成物に完全に転化していることを示した。これを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を石油エーテルで洗浄して、328aを暗色油状物として得(240mg、80%)、これを更には精製せずに次のステップに使用した。MS−ESI:[M+H]+348.3
3−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}−5−(5−{[5−(2−メトキシエチル)−4H,5H,6H,7H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル]アミノ}−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)ピリジン−4−カルバルデヒド328b
磁気撹拌機を装着した密封管に、3−ブロモ−5−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ−[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}−ピリジン−4−カルバルデヒド107f(100mg、0.26mmol)、328a(110mg、0.26mmol)、Pd(dppf)Cl2(10mg、0.026mmol)、酢酸ナトリウム(50mg、0.50mmol)、K3PO4(100mg、0.50mmol)及びアセトニトリル/水(5mL/1mL)を仕込んだ。吸引/窒素フラッシュを3回繰り返した後、混合物を100℃で2時間加熱した。次いでこれを濾過し、濾液を減圧下に蒸発させた。残留物を10:1ジクロロメタン/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、328b(50mg、32%)を茶褐色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+611.3。
3−[4−(ヒドロキシメチル)−5−[5−[[5−(2−メトキシエチル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル]アミノ]−1−メチル−6−オキソ−3−ピリジル]−3−ピリジル]−7,7−ジメチル−1,2,6,8−テトラヒドロシクロペンタ[3,4]ピロロ[3,5−b]ピラジン−4−オン328
328b(50mg、0.08mmol)及びNaBH4(8.0mg、0.20mmol)のメタノール(4mL)中混合物を、25℃で0.5時間撹拌した。反応混合物を水(10mL)でクエンチし、減圧下に蒸発させた。残留物をジクロロメタン(2×10mL)で抽出した。合わせた抽出物を減圧下に濃縮し、残留物を逆相分取HPLCにより精製して、328(13mg、25%)を淡黄色固体として得た。MS-ESI: [M+H]+ 613.3. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.62 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.31 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.67 (s, 1H), 4.64-4.62 (m, 1H), 4.57-4.55 (m, 1H), 4.38-4.34 (m, 1H), 4.22-4.17 (m, 3H), 4.05-4.02 (m, 2H), 3.99-3.96 (m, 1H), 3.71-3.70 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.57 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.99 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 2.56 (s, 2H), 2.51 (s, 2H), 1.27 (s, 6H).
2−クロロ−4−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}ピリジン−3−カルバルデヒド329a
還流冷却器を装着した100mLの丸底フラスコに、4,4−ジメチル−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−9−オン107e(612mg、3.0mmol)、4−ブロモ−2−クロロニコチンアルデヒド(2.0g、9.0mmol)、Pd2(dba)3(275mg、0.30mmol)、キサントホス(347mg、0.60mmol)、炭酸セシウム(1.95g、6.0mmol)及び1,4−ジオキサン(30mL)を仕込んだ。吸引/窒素フラッシュを3回繰り返した後、混合物を97℃で終夜加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を1:2酢酸エチル/石油エーテルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、329aを黄色固体として得た(660mg、65%)。MS−ESI:[M+H]+344.1。
4−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}−2−(5−{[5−(2−メトキシエチル)−4H,5H,6H,7H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル]アミノ}−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)ピリジン−3−カルバルデヒド329b
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した100mLの一口丸底フラスコに、329a(100mg、0.30mmol)、3−(5−(2−メトキシエチル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミノ)−1−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン328a(257mg、0.60mmol)、Pd(dppf)Cl2(25mg、0.030mmol)、K3PO4(127mg、0.60mmol)、酢酸ナトリウム(49mg、0.60mmol)、水(0.50mL)及びTHF(10mL)を仕込んだ。吸引/窒素フラッシュを3回繰り返した後、混合物を1時間加熱還流した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を30:1ジクロロメタン/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、329bを茶褐色固体として得た(60mg、34%)。MS−ESI:[M+H]+611.3。
3−[3−(ヒドロキシメチル)−2−[5−[[5−(2−メトキシエチル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル]アミノ]−1−メチル−6−オキソ−3−ピリジル]−4−ピリジル]−7,7−ジメチル−1,2,6,8−テトラヒドロシクロペンタ[3,4]ピロロ[3,5−b]ピラジン−4−オン329
329b(50mg、0.080mmol)及びNaBH4(9.1mg、0.24mmol)のメタノール(5mL)中混合物を、室温で10分間撹拌した。混合物を水(10mL)でクエンチし、減圧下に蒸発させた。残留物をジクロロメタン(3×10mL)で抽出した。合わせた抽出物を減圧下に濃縮し、残留物を逆相分取HPLCにより精製して、329(15mg、30%)を黄色固体として得た。MS-ESI: [M+H]+ 613.3. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.66 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.12 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.71 (s, 1H), 4.67-4.63 (m, 1H), 4.49-4.43 (m, 1H), 4.24-4.23 (m, 2H), 4.19-4.17 (m, 1H), 4.06-4.04 (m, 2H), 4.01-3.97 (m, 1H), 3.74-3.71 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.59-3.55 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.00 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 2.56 (s, 2H), 2.51 (s, 2H), 1.27 (s, 6H).
10−[4−クロロ−3−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−イル]−4,4−ジメチル−7−チア−10−アザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),2(6)−ジエン−9−オン330a
4−クロロ−2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−7−チア−10−アザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),2(6)−ジエン−10−イル}ピリジン−3−カルバルデヒド109a(1.2g、3.3mmol)、NaBH4(228mg、6.0mmol)及びメタノール(10mL)の混合物を、0℃で0.5時間撹拌した。次いで反応混合物を水(10mL)でクエンチし、減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタン(2×15mL)で抽出した。合わせたジクロロメタン抽出物を減圧下に濃縮して、330aを淡黄色固体として得た(1.0g、84%)。MS−ESI:[M+H]+362.9
(4−クロロ−2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−7−チア−10−アザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),2(6)−ジエン−10−イル}ピリジン−3−イル)メチルアセテート330b
330a(1.0g、2.76mmol)、トリエチルアミン(610mg、6.0mmol)及び無水酢酸(5mL)の混合物を、25℃で2時間撹拌した。次いで反応混合物を水(10mL)でクエンチし、NaHCO3(水溶液)でpHを約8に調節した。混合物をジクロロメタン(2×15mL)で抽出した。合わせたジクロロメタン抽出物を減圧下に濃縮し、残留物を1:1酢酸エチル/石油エーテルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、330bを淡黄色固体として得た(1.0g、90%)。MS−ESI:[M+H]+405.2
(2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−7−チア−10−アザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),2(6)−ジエン−10−イル}−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−イル)メチルアセテート330c
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した50mLの丸底フラスコに、330b(1.0g、2.47mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(1.87g、7.40mmol)、Pd(dppf)Cl2(100mg、0.13mmol)、X−phos(125mg、0.25mmol)、酢酸カリウム(500mg、5.0mmol)及び1,4−ジオキサン(10mL)を仕込んだ。吸引/窒素フラッシュを3回繰り返した後、混合物を65℃で4時間加熱した。次いでこれを濾過し、濾液を減圧下に蒸発させて、330c(1.0g、98%)を茶褐色油状物として得、更には精製せずに使用した。MS−ESI:[M+H]+415.2。
(3−ニトロ−1H−ピラゾール−5−イル)メタノール330d
3−ニトロ−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(4.71g、30mmol)、BH3/THF(75mL、1mol/L、75mmol)の混合物を、60℃で2時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、4M HCl(19mL、75mmol)を加えた。これを70℃で2時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチルとブライン(100:100mL)との間で分配した。水相を酢酸エチル(4×50mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧下に蒸発させた。残留物を石油エーテル/酢酸エチル(5:1〜1:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、330d(3.5g、79%)を白色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+144.2
1−(5−(ヒドロキシメチル)−3−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール330e
密封管に、330d(2.145g、15mmol)、Cs2CO3(978mg、3.0mmol)及び2,2−ジメチルオキシラン(15mL)を仕込んだ。混合物を70℃で3時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を減圧下に濃縮した。残留物を石油エーテル/酢酸エチル(5:1〜1:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、330e(1.2g、38%)を白色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+216.2
6,6−ジメチル−2−ニトロ−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン330f
330e(1.1g、5.1mmol)のDMF(10mL)中溶液に、NaH(鉱油中60%分散液、246mg、6.14mmol)を0℃で加えた。得られた懸濁液を30分間撹拌し、続いてp−トルエンスルホニルクロリド(1169mg、6.14mmol)を加えた。混合物を60℃で終夜撹拌した。室温に冷却した後、飽和塩化アンモニウム溶液を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、減圧下に蒸発させた。残留物を石油エーテル/酢酸エチル濃度勾配(9:1〜2:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、330f(228mg、22%)を得た。MS−ESI:[M+H]+198.3
6,6−ジメチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−アミン330g
50mLの一口丸底フラスコを窒素でパージし、330f(0.21g、1.25mmol)、炭素担持10%パラジウム(50%含水、125mg)及びメタノール(10mL)を仕込んだ。混合物を排気し、水素ガスを仕込み、室温で2時間撹拌した。次いで水素を排気し、窒素をフラスコ中に仕込んだ。触媒をセライト(登録商標)のパッドを通して濾別し、濾液を減圧下に濃縮して、330g(167mg、93%)を得た。MS−ESI:[M+H]+168.1
6−クロロ−4−(6,6−ジメチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−イルアミノ)−2−メチルピリダジン−3(2H)−オン330h
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した50mLの一口丸底フラスコに、330g(250mg、1.5mmol)、4−ブロモ−6−クロロ−2−メチルピリダジン−3(2H)−オン(669mg、3.0mmol)、Pd2(dba)3(137mg、0.15mmol)、キサントホス(173mg、0.30mmol)、Cs2CO3(978mg、3.0mmol)及び1,4−ジオキサン(20mL)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を100℃で3時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、酢酸エチルで洗浄して、330hを黄色固体として得た(209mg、45%)。MS−ESI:[M+H]+310.1。
{4−[5−({6,6−ジメチル−4H,6H,7H−ピラゾロ[3,2−c][1,4]オキサジン−2−イル}アミノ)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル]−2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−7−チア−10−アザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),2(6)−ジエン−10−イル}ピリジン−3−イル}メチルアセテート330i
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した100mLの一口丸底フラスコに、330h(133mg、0.43mmol)、330c(178mg、0.43mmol)、酢酸ナトリウム(71mg、0.86mmol)、K3PO4(182mg、0.86mmol)、Pd(dppf)Cl2(35mg、0.043mmol)、アセトニトリル(15mL)及び水(0.5mL)を仕込んだ。窒素を得られた混合物に20分間吹き込んだ後、反応混合物を95℃で3時間加熱した。この後、反応物を室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を30:1ジクロロメタン/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、330iを黄色固体として得た(69mg、25%)。MS−ESI:[M+H]+644.3。
3−[4−[5−[(6,6−ジメチル−4,7−ジヒドロピラゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−イル)アミノ]−1−メチル−6−オキソ−ピリダジン−3−イル]−3−(ヒドロキシメチル)−2−ピリジル]−7,7−ジメチル−1,2,6,8−テトラヒドロシクロペンタ[3,4]チエノ[1,3−c]ピリジン−4−オン330
330i(69mg、0.11mmol)及び水酸化リチウム(10mg、0.42mmol)のi−プロパノール/THF(1:1、3.5mL)及び水(1mL)中混合物を、室温で1時間撹拌した。次いで混合物を減圧下に濃縮し、残留物を水(10mL)で希釈した。これを酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を減圧下に濃縮し、残留物を逆相分取HPLCで精製して、330(30mg、47%)を得た。MS-ESI: [M+H]+ 602.5. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.56 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.43 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.60-4.58 (m, 2H), 4.38-4.36 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.89-3.87 (m, 3H), 3.02-2.93 (m, 2H), 2.79-2.75 (m, 2H), 2.59-2.54 (m, 2H), 1.37 (s, 6H), 1.28 (s, 6H).
5−ブロモ−1−メチル−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イルアミノ)ピラジン−2(1H)−オン331a
磁気撹拌機を装着した密封管に、3−メチルイソチアゾール−5−アミン(170mg、1.5mmol)、3,5−ジブロモ−1−メチルピラジン−2(1H)−オン(400mg、1.5mmol)、Pd(OAc)2(84mg、0.375mmol)、BINAP(116mg、0.188mmol)、K2CO3(450mg、4.5mmol)及び1,4−ジオキサン(4mL)を仕込んだ。吸引/窒素フラッシュを3回繰り返した後、混合物を密封管中120℃で18時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に蒸発させた。残留物をジクロロメタン/メタノール(100:1〜25:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、331a(220mg、50%)を黄色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+301.0。
(2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}−4−{4−メチル−6−[(3−メチル−1,2−チアゾール−5−イル)アミノ]−5−オキソ−4,5−ジヒドロピラジン−2−イル}ピリジン−3−イル)メチルアセテート331b
還流冷却器を装着した50mLの丸底フラスコに、331a(150mg、0.50mmol)、{3−[(アセトキシ)メチル]−2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}ピリジン−4−イル}ボロン酸199e(400mg、1.0mmol)、Pd(dppf)Cl2(25mg、0.025mmol)、K3PO4(220mg、1.0mmol)、酢酸ナトリウム三水和物(136mg、1.0mmol)、アセトニトリル(10mL)及び水(0.5mL)を仕込んだ。系を排気し、N2で再充填した。反応混合物を100℃で1時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物をジクロロメタン/メタノール(100/1〜25/1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、331b(200mg、70%)を黄色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+574.2。
3−[3−(ヒドロキシメチル)−4−[4−メチル−6−[(3−メチルイソチアゾール−5−イル)アミノ]−5−オキソ−ピラジン−2−イル]−2−ピリジル]−7,7−ジメチル−1,2,6,8−テトラヒドロシクロペンタ[3,4]ピロロ[3,5−b]ピラジン−4−オン331
331b(120mg、0.21mmol)及び水酸化リチウム一水和物(88mg、2.1mmol)のTHF/i−プロパノール(4:2、6mL)及び水(2mL)中混合物を、30℃で1時間撹拌した。混合物を減圧下に蒸発させ、水(10mL)で希釈した。次いでこれを酢酸エチル(2×15mL)で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を減圧下に濃縮し、残留物を逆相分取HPLCにより精製して、331(50mg、45%)を白色固体として得た。MS-ESI: [M+H]+ 532.2. 1H NMR (500 MHz, CHCL3) δ 9.13 (s, 1H), 8.61 (d, J = 5 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.99 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.32-5.39 (m, 1H), 4.77-4.75 (m, 1H), 4.58-4.56 (m, 1H), 4.32-4.37 (m, 1H), 4.21-4.18 (m, 2H), 3.96-3.94 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.61-2.58 (m, 2H), 2.54 (s, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.30 (s, 6H).
5−ブロモ−3−(5−エチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イルアミノ)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン332a
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した100mLの一口丸底フラスコに、5−エチル−1,3,4−チアジアゾール−2−アミン(500mg、3.88mmol)、3,5−ジブロモ−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(1.55g、5.81mmol)、Pd2(dba)3(357mg、0.39mmol)、キサントホス(451mg、0.78mmol)、Cs2CO3(2.5g、7.67mmol)及び1,4−ジオキサン(40mL)を仕込んだ。系を吸引/窒素フラッシュの3回繰り返しに供し、100℃で2時間加熱した。混合物を90℃に冷却し、濾過した。濾液を氷水浴中で冷却し、次いで再度濾過して、332a(574mg、47%)を白色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+315.1
(2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}−4−{5−[(5−エチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アミノ]−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル}ピリジン−3−イル)メチルアセテート332b
還流冷却器を装着した100mLの丸底フラスコに、332a(200mg、0.63mmol)、{3−[(アセトキシ)メチル]−2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}ピリジン−4−イル}ボロン酸199e(754mg、1.89mmol)、PdCl2(dppf)(51mg、0.063mmol)、K3PO4(267mg、1.26mmol)、CH3COONa(103mg、1.26mmol)、アセトニトリル(15mL)及び水(0.5mL)を仕込んだ。窒素を得られた混合物に20分間吹き込んだ後、これを窒素雰囲気下100℃で2時間加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に蒸発させ、残留物を50:1ジクロロメタン/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、332bを茶褐色固体として得た(178mg、48%)。MS−ESI:[M+H]+588.2
3−[4−[5−[(5−エチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アミノ]−1−メチル−6−オキソ−3−ピリジル]−3−(ヒドロキシメチル)−2−ピリジル]−7,7−ジメチル−1,2,6,8−テトラヒドロシクロペンタ[3,4]ピロロ[3,5−b]ピラジン−4−オン332
332b(158mg、0.27mmol)及び水酸化リチウム(19mg、0.81mmol)のi−プロパノール/THF/水(9mL/6mL/6mL)中混合物を、室温で0.5時間撹拌した。混合物を減圧下に蒸発させ、残留物をジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。合わせたジクロロメタン抽出物を減圧下に濃縮し、残留物を逆相分取HPLCにより精製して、332を白色固体として得た(80mg、54%)。MS-ESI: [M+H]+ 546.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.20 (s, 1H), 8.60 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.92 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 4.49-4.39 (m, 2H), 4.25-4.19 (m, 3H), 3.87-3.85 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.92-2.88 (m, 2H), 2.58-2.53 (m, 2H), 2.43 (s, 2H), 1.27-1.22 (m, 重複, 9H).
(2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−7−チア−10−アザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),2(6)−ジエン−10−イル}−4−{1−メチル−5−[(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)アミノ]−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル}ピリジン−3−イル)メチルアセテート333a
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した50mLの丸底フラスコに、(2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−7−チア−10−アザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),2(6)−ジエン−10−イル}−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−イル)メチルアセテート330c(180mg、0.37mmol)、5−ブロモ−1−メチル−3−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イルアミノ)ピリジン−2(1H)−オン292c(125mg、0.43mmol)、Pd(dppf)Cl2(20mg、0.025mmol)、酢酸カリウム(80mg、0.80mmol)、K3PO4(165mg、0.80mmol)及びアセトニトリル/水(10mL/1mL)を仕込んだ。吸引/窒素フラッシュを3回繰り返した後、混合物を100℃で1時間加熱した。次いでこれを濾過し、濾液を減圧下に蒸発させた。残留物を20:1ジクロロメタン/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、333a(150mg、71%)を茶褐色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+574.1
3−[3−(ヒドロキシメチル)−4−[1−メチル−5−[(1−メチルトリアゾール−4−イル)アミノ]−6−オキソ−3−ピリジル]−2−ピリジル]−7,7−ジメチル−1,2,6,8−テトラヒドロシクロペンタ[3,4]チエノ[1,3−c]ピリジン−4−オン333
333a(150mg、0.26mmol)及び水酸化リチウム水和物(84mg、2.0mmol)のTHF(5mL)、i−プロパノール(5mL)及び水(1.5mL)中混合物を、40℃で0.5時間撹拌した。混合物を減圧下に蒸発させ、水(10mL)で希釈した。次いでこれをジクロロメタン(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を減圧下に濃縮し、残留物を逆相分取HPLCにより精製して、333(52mg、38%)を淡黄色固体として得た。MS-ESI: [M+H]+ 532.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.48-8.47 (m, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.78-7.77 (m, 2H), 7.42 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.34-7.33 (m, 1H), 4.97-4.95 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.43-4.41 (m, 2H), 4.17-4.16 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.94-3.92 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.04-3.02 (m, 1H), 2.90-2.89 (m, 1H), 2.77-2.75 (m, 2H), 2.56-2.54 (m, 2H), 1.23 (s, 3H), 1.22 (s, 3H).
3−[4−[5−[(5−シクロプロピル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アミノ]−1−メチル−6−オキソ−3−ピリジル]−3−(ヒドロキシメチル)−2−ピリジル]−7,7−ジメチル−1,2,6,8−テトラヒドロシクロペンタ[3,4]ピロロ[3,5−b]ピラジン−4−オン334
実施例273の手順に従い、5−シクロプロピル−1,3,4−チアジアゾール−2−アミンを2−アミノピリジンの代わりに用いて、334(8.7mg、収率22%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.10 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.95 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.55 - 4.49 (m, 1H), 4.27 - 4.23 (m, 3H), 3.78 (s, 2H), 3.51 (s, 3H), 3.48 (dt, J = 12.3, 5.2 Hz, 3H), 3.24 (s, 2H), 2.50 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.33 (s, 2H), 1.85 - 1.82 (m, 3H), 1.23 (s, 6H). ES-MS m/z 531.3 [M+1].
5−ブロモ−3−(6,6−ジメチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−イルアミノ)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン335a
還流冷却器を装着した100mLの丸底フラスコに、1,4−ジオキサン(10mL)、6,6−ジメチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−アミン330g(167mg、1.0mmol)、3,5−ジブロモ−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(320mg、1.2mmol)、Pd2(dba)3(91mg、0.10mmol)、キサントホス(116mg、0.20mmol)及び炭酸セシウム(652mg、2.0mmol)を仕込んだ。吸引/アルゴンフラッシュを3回繰り返した後、混合物を100℃で3時間加熱した。次いでこれを濾過し、濾液を減圧下に蒸発させた。残留物を100:1ジクロロメタン/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、335a(210mg、60%)を黄色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+352.9
3−(6,6−ジメチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−イルアミノ)−1−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン335b
335a(160mg、0.45mmol)及び4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(572g、2.25mmol)のジオキサン(20mL)中混合物に、PdCl2(dppf)(36.8mg、0.045mmol)及び酢酸カリウム(88.2mg、0.90mmol)を加えた。吸引/窒素フラッシュを3回繰り返した後、混合物を窒素雰囲気下90℃で4時間撹拌した。次いでこれを濾過し、濾液を減圧下に蒸発させて335bを得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。MS−ESI:[M+H]+401.3。
4−[5−({6,6−ジメチル−4H,6H,7H−ピラゾロ[3,2−c][1,4]オキサジン−2−イル}アミノ)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル]−2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−7−チア−10,11−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),2(6),11−トリエン−10−イル}ピリジン−3−カルバルデヒド335c
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した50mLの一口丸底フラスコに、335b(240mg、0.60mmol)、4−クロロ−2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−7−チア−10,11−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),2(6),11−トリエン−10−イル}ピリジン−3−カルバルデヒド282i(107.7mg、0.30mmol)、Pd(dppf)Cl2(24.5mg、0.030mmol)、K3PO4(127.2mg、0.60mmol)、酢酸ナトリウム(49.2mg、0.60mmol)、水(0.5mL)及びアセトニトリル(10mL)を仕込んだ。吸引/窒素フラッシュを3回繰り返した後、混合物を95℃で1時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を30:1ジクロロメタン/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、335cを茶褐色固体として得た(60mg、22%、2ステップ)。MS−ESI:[M+H]+598.2。
3−[4−[5−[(6,6−ジメチル−4,7−ジヒドロピラゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−イル)アミノ]−1−メチル−6−オキソ−3−ピリジル]−3−(ヒドロキシメチル)−2−ピリジル]−7,7−ジメチル−6,8−ジヒドロシクロペンタ[3,4]チエノ[1,3−d]ピリダジン−4−オン335
335c(50mg、0.080mmol)及びNaBH4(9.1mg、0.24mmol)のメタノール(5mL)中混合物を、室温で10分間撹拌した。混合物を水(10mL)でクエンチし、減圧下に蒸発させた。残留物をジクロロメタン(3×10mL)で抽出した。合わせた抽出物を減圧下に濃縮し、残留物を逆相分取HPLCにより精製して、335(15mg、30%)を黄色固体として得た。MS-ESI: [M+H]+ 600.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.07 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.85-4.83 (m, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.38-4.37 (m, 2H), 3.79-3.78 (m, 2H), 3.3 (s, 3H), 2.92-2.91 (m, 2H), 2.81 (s, 2H), 1.28 (s, 6H), 1.25 (s, 6H).
5−(メトキシメチル)−1−メチル−3−ニトロ−1H−ピラゾール336a
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した250mLの一口丸底フラスコに、5−(ブロモメチル)−1−メチル−3−ニトロ−1H−ピラゾール(8.8g、40mmol)、ナトリウムメトキシド(4.3g、80mmol)及びメタノール(50mL)を仕込んだ。反応混合物を2時間加熱還流した。この後、反応物を室温に冷却し、減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチル(60mL)と水(60mL)との間で分配した。水層を分離し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下に濃縮して、336aを黄色油状物として得た(6.1g、90%)。MS−ESI:[M+H]+172。
5−(メトキシメチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−アミン336b
磁気撹拌機を装着した250mLの一口丸底フラスコに、336a(4.0g、23mmol)、Pd/C(1.0g)及びエタノール(100mL)を仕込んだ。混合物を室温で15時間水素化した。次いでこれを濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、336bを黄色油状物として得(3.3g、99%)、これを更には精製せずに次のステップに使用した。MS−ESI:[M+H]+142。
5−ブロモ−3−(5−(メトキシメチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン336c
実施例335aにおける手順に従い、335b(1.7g、12mmol)及び3,5−ジブロモ−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(3.2g、12mmol)を出発物として、336cを黄色固体として得た(2.8g、71%)。MS-ESI: [M+H]+ 327. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.86 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.88 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.36 (s, 3H).
3−(5−(メトキシメチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−1−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン336d
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した100mLの一口丸底フラスコに、336c(600mg、1.83mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(1.39g、5.49mmol)、Pd2(dba)3(183mg、0.20mmol)、X−phos(190mg、0.40mmol)、酢酸カリウム(392mg、4.0mmol)及び1,4−ジオキサン(30mL)を仕込んだ。吸引/窒素フラッシュを3回繰り返した後、混合物を85℃で3時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、粗製の336dを黒色油状物として得(400mg、75%)、これを精製せずに次のステップに使用した。MS−ESI:[M+H]+293.1
4−(5−(5−(メトキシメチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−(1−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピリド[3,4−b]インドリジン−2(1H)−イル)ニコチンアルデヒド336e
還流冷却器を装着した50mLの丸底フラスコに、336d(368mg、0.98mmol)、4−クロロ−2−(1−オキソ−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピリド[3,4−b]インドリジン−2(1H)−イル)ニコチンアルデヒド139a(270mg、0.82mmol)、PdCl2(dppf)(60mg、0.082mmol)、K3PO4(348mg、1.64mmol))、酢酸ナトリウム(135mg、1.65mmol)、アセトニトリル(15mL)及び水(0.5mL)を仕込んだ。系を吸引/窒素フラッシュの3回繰り返しに供し、95℃で3時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物を20:1酢酸エチル/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、336e(100mg、22%)を得た。MS−ESI:[M+H]+542.2
2−[3−(ヒドロキシメチル)−4−[5−[[5−(メトキシメチル)−1−メチル−ピラゾール−3−イル]アミノ]−1−メチル−6−オキソ−3−ピリジル]−2−ピリジル]−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピリド[3,4−b]インドリジン−1−オン336
336e(100mg、0.18mmol)のメタノール(10mL)中溶液に、NaBH4(41mg、1.08mmol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、LCMSは、出発物が消失していたことを示した。反応物を1.0M HCl溶液(10mL)でクエンチし、ほとんどのメタノールが蒸留されるまで、減圧下に蒸発させた。残留物をジクロロメタン(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧下に蒸発させた。残留物を逆相分取HPLCにより精製して、336を白色固体として得た(41mg、41%)。MS-ESI: [M+H]+ 544.2. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.49 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.33 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.99-4.96 (m, 1H), 4.67-4.64 (m, 1H), 4.42-4.41 (m, 3H), 4.36-4.26 (m, 1H), 3.98-3.91 (m, 1H), 3.88-3.82 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.06-2.91 (m, 2H), 2.87-2.79 (m, 2H), 2.08-2.01 (m, 2H), 1.91-1.86 (m, 2H).
1,2−ジメチル−4−ニトロ−1H−イミダゾール337a
2−メチル−4−ニトロ−1H−イミダゾール(10.0g、78.7mmol)及びK2CO3(21.7g、160mmol)のDMF(80mL)中混合物に、室温で撹拌しながらCH3I(13.4g、94mmol)を滴下添加した。混合物を2時間撹拌した。次いで水(200mL)を混合物に加えた。得られた懸濁液を濾過し、水で洗浄し、真空乾固して、337aを白色固体として得た(5.0g、45%)。MS−ESI:[M+H]+142.1。
tert−ブチル1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−4−イルカルバメート337b
100mLの一口丸底フラスコを窒素でパージし、337a(2.0g、14.1mmol)、炭素担持10%パラジウム(50%含水、400mg)、(Boc)2O(9.22g、43.3mmol)、トリエチルアミン(2.85g、28.2mmol)及びエタノール(20mL)を仕込んだ。混合物を排気し、水素ガスを仕込み、室温で5時間撹拌した。次いで水素を排気し、窒素をフラスコ中に仕込んだ。触媒をセライト(登録商標)のパッドを通して濾別し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を40:1ジクロロメタン/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、337b(1.2g、40%)を茶褐色固体として得た。MS−ESI:[M+H]+212.1
1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−4−アミン塩酸塩337c
337b(1.2g、5.68mmol)のジクロロメタン(5.0mL)中溶液に、ジオキサン中3M HCl(5.0mL)を加えた。この混合物を室温で4時間撹拌し、減圧下に濃縮した。粗生成物を酢酸エチルにより洗浄して、337c(450mg、55%)を淡黄色固体として得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。MS−ESI:[M+H]+112.2
5−ブロモ−3−(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−4−イルアミノ)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン337d
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した100mLの一口丸底フラスコに、337c(400mg、3.60mmol)、3,5−ジブロモ−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(960mg、3.60mmol)、キサントホス(240mg、0.40mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(360mg、0.40mmol)、Cs2CO3(4.69g、14.4mmol)及び1,4−ジオキサン(20mL)を仕込んだ。吸引/窒素フラッシュを3回繰り返した後、混合物を90℃で2.5時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物をジクロロメタン/メタノール(30:1〜20:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、337dを淡黄色固体として得た(350mg、33%)。MS−ESI:[M+H]+297.1。
(4−{5−[(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−4−イル)アミノ]−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル}−2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]−ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}ピリジン−3−イル)メチルアセテート337e
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した50mLの一口丸底フラスコに、337d(20mg、0.67mmol)、{3−[(アセトキシ)メチル]−2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}ピリジン−4−イル}ボロン酸199e(270mg、0.67mmol)、Pd(dppf)Cl2(42mg、0.050mmol)、酢酸ナトリウム(82mg、1.0mmol)、K3PO4三水和物(266mg、1.0mmol)、水(6滴)及びアセトニトリル(6mL)を仕込んだ。吸引/窒素フラッシュを3回繰り返した後、混合物を95℃で2時間加熱した。次いでこれを濾過し、濾液を減圧下に蒸発させた。残留物を25:1ジクロロメタン/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、337e(200mg、50%)を茶褐色固体として得た。LCMS−ESI:[M+H]+570.3
3−[4−[5−[(1,2−ジメチルイミダゾール−4−イル)アミノ]−1−メチル−6−オキソ−3−ピリジル]−3−(ヒドロキシメチル)−2−ピリジル]−7,7−ジメチル−1,2,6,8−テトラヒドロシクロペンタ[3,4]ピロロ[3,5−b]ピラジン−4−オン337
337e(100mg、0.19mmol)及び水酸化リチウム(34mg、1.4mmol)のi−プロパノール/THF(1:1、4mL)及び水(1mL)中混合物を、40℃で0.5時間撹拌した。混合物を減圧下に蒸発させ、残留物を水(10mL)で希釈した。次いでこれを酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を減圧下に濃縮し、残留物を逆相分取HPLCにより精製して、337(35mg、40%)を白色固体として得た。LCMS-ESI: [M+H]+ 528.3. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.45 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.28-7.27 (m, 2H), 7.25 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.62-4.40 (m, 3H), 4.15-4.14 (m, 2H), 3.84-3.81 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 2.57-2.56 (m, 2H), 2.51 (s, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.27 (s, 6H).
3−(2−ニトロ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5(4H)−イル)プロパンニトリル338a
実施例296dの手順に従い、1−(2−ブロモエチル)−5−(クロロメチル)−3−ニトロ−1H−ピラゾール296d(268mg、1.00mmol)及び3−アミノプロパンニトリル(210mg、3.00mmol)を出発物として、338aを白色固体として得た(180mg、81%)。MS−ESI:[M+H]+222.1
3−(2−アミノ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5(4H)−イル)プロパンニトリル338b
実施例296eの手順に従い、338a(180mg、0.81mmol)を出発物として、338bを黄色固体として得た(120mg、77%)。MS−ESI:[M+H]+192.2
3−(2−(5−ブロモ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5(4H)−イル)プロパンニトリル338c
実施例309cの手順に従い、338b(120mg、0.63mmol)及び3,5−ジブロモ−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(169mg、0.63mmol)を出発物として、338cを黄色固体として得た(150mg、63%)。MS−ESI:[M+H]+377.2
[4−(5−{[5−(2−シアノエチル)−4H,5H,6H,7H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル]アミノ}−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}ピリジン−3−イル]メチルアセテート338d
実施例309dの手順に従い、338c(150mg、0.45mmol)及び{3−[(アセトキシ)メチル]−2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}ピリジン−4−イル}ボロン酸199e(358mg、0.90mmol)を出発物として、338dを黄色固体として得た(150mg、52%)。MS−ESI:[M+H]+650.3
3−[2−[[5−[2−(7,7−ジメチル−4−オキソ−1,2,6,8−テトラヒドロシクロペンタ[3,4]ピロロ[3,5−b]ピラジン−3−イル)−3−(ヒドロキシメチル)−4−ピリジル]−1−メチル−2−オキソ−3−ピリジル]アミノ]−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−イル]プロパンニトリル338
実施例309の手順に従い、338e(150mg、0.23mmol)を出発物として、338を白色固体として得た(55mg、40%)。MS-ESI: [M+H]+ 608.3. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.49 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.35 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.74 (s, 1H), 5.05 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 4.66-4.64 (m, 1H), 4.52-4.50 (m, 1H), 4.36-4.34 (m, 1H), 4.17-4.16 (m, 2H), 4.09-4.07 (m, 2H), 3.88-3.84 (m, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.05-3.03 (m, 2H), 2.93-2.90 (m, 2H), 2.63-2.58 (m, 4H), 2.53 (s, 2H), 1.29 (s, 6H).
tert−ブチル4−(6−ニトロピリジン−3−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート339a
5−ブロモ−2−ニトロピリジン(30.0g、148mmol)のDMSO(1L)中溶液に、K2CO3(40.0g、296mmol)及びtert−ブチルピペラジン−1−カルボキシレート(28.0g、148mmol)を加えた。混合物を65℃で終夜撹拌した。冷却後、これを水(2L)中に注ぎ入れた。沈殿した固体を採取し、真空乾固した。次いでこれを20:1石油エーテル/酢酸エチルで、次いでジクロロメタンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより更に精製して、339aを黄色固体として得た(17.0g、37%)。MS−ESI:[M+H]+309。
tert−ブチル4−(6−アミノピリジン−3−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート339b
500mLの丸底フラスコを窒素でパージし、339a(3.1g、10mmol)、炭素担持10%パラジウム(50%含水、1.0g)及びエタノール(100mL)を仕込んだ。これを排気し、風船により水素ガスを仕込み、室温で16時間撹拌した。次いで水素を排気し、窒素をフラスコ中に仕込んだ。触媒をセライト(登録商標)のパッドを通して濾別し、濾液を減圧下に濃縮して、339b(2.7g、97%)を得た。MS−ESI:[M+H]+279
tert−ブチル4−(6−(5−ブロモ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)ピリジン−3−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート339c
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した100mLの一口丸底フラスコに、339b(1.3g、4.7mmol)、3,5−ジブロモ−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(1.24g、4.7mmol)、炭酸セシウム(3.8g、12mmol)及び1,4−ジオキサン(50mL)を仕込んだ。窒素を得られた混合物に30分間吹き込んだ後、キサントホス(272mg、0.47mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(430mg、0.47mmol)を加えた。系を吸引/アルゴンフラッシュの3回繰り返しに供し、3時間加熱還流した。この後、反応物を室温に冷却し、濾過した。濾液を酢酸エチル(100mL)と水(100mL)との間で分配した。水層を分離し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を50:1ジクロロメタン/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、339c(1.3g、59%)を得た。MS−ESI:[M+H]+464。
tert−ブチル4−{6−[(5−{3−[(アセトキシ)メチル]−2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}ピリジン−4−イル}−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)アミノ]ピリジン−3−イル}ピペラジン−1−カルボキシレート339d
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した50mLの一口丸底フラスコに、(2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−イル)メチルアセテート199e(287.4mg、0.60mmol)、339c(145mg、0.30mmol)、Pd(dppf)Cl2(24.5mg、0.030mmol)、K3PO4(127.2mg、0.60mmol)、酢酸ナトリウム(49.2mg、0.60mmol)、水(0.50mL)及びアセトニトリル(10mL)を仕込んだ。吸引/窒素フラッシュを3回繰り返した後、混合物を95℃で1時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、339dを黄色固体として得た(140mg、61%)。MS−ESI:[M+H]+737.3。
(2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}−4−(1−メチル−6−オキソ−5−{[5−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル]アミノ}−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)ピリジン−3−イル)メチルアセテート339e
339d(130mg、0.18mmol)及びHCl/メタノール(4.0mL)の混合物を、室温で4時間撹拌した。次いでこれを減圧下に濃縮して、粗製の339e(100mg、87%)を得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。MS−ESI:[M+H]+637.3。
3−[3−(ヒドロキシメチル)−4−[5−[[5−[4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル]−2−ピリジル]アミノ]−1−メチル−6−オキソ−3−ピリジル]−2−ピリジル]−7,7−ジメチル−1,2,6,8−テトラヒドロシクロペンタ[3,4]ピロロ[3,5−b]ピラジン−4−オン339
339e(100mg、0.18mmol)、1−ブロモ−2−メトキシエタン(24.8mg、0.18mmol)及びK2CO3(49.7mg、0.36mmol)のアセトニトリル(5.0mL)中混合物を、密封中85℃で終夜撹拌した。混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物に水を加え、得られた混合物をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機層を減圧下に濃縮し、得られた残留物を逆相分取HPLCにより精製して、339を黄色固体として得た(31.1mg、30%)。MS-ESI: [M+H]+ 653.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.84 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.38-7.34 (m, 2H), 7.23 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.97-4.95 (m, 1H), 4.45-4.40 (m, 2H), 4.23-4.19 (m, 3H), 3.85-3.83 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.47-3.44 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.04-3.02 (m, 4H), 2.59-2.53 (m, 重複, 8H), 2.43 (s, 2H), 1.23 (s, 6H).
(3S)−tert−ブチル3−メチル−4−(6−ニトロピリジン−3−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート340a
実施例323aの手順に従い、(3S)−tert−ブチル3−メチルピペラジン−1−カルボキシレート(10.0g、50mmol)及び5−ブロモ−2−ニトロピリジン(10.5g、50mmol)を出発物として、340aを黄色固体として得た(8.05g、50%)。MS−ESI:[M+H]+323
(3S)−tert−ブチル4−(6−アミノピリジン−3−イル)−3−メチルピペラジン−1−カルボキシレート340b
実施例323bの手順に従い、340a(5.8g、18mmol)を出発物として、340bを茶褐色固体として得た(4.9g、93%)。MS−ESI:[M+H]+293
(3S)−tert−ブチル−4−(6−(5−ブロモ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)ピリジン−3−イル)−3−メチルピペラジン−1−カルボキシレート340c
実施例323cの手順に従い、340b(4.0g、13.7mmol)及び3,5−ジブロモ−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(5.5g、20.6mmol)を出発物として、340cを黄色固体として得た(5.4g、83%)。MS−ESI:[M+H]+478
(3S)−5−ブロモ−1−メチル−3−(5−(2−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)ピリジン−2(1H)−オン340d
実施例271cの手順に従い、340c(3.1g、6.5mmol)を出発物として、340dを黄色固体として得た(2.3g、94%)。MS−ESI:[M+H]+378。
(S)−5−ブロモ−3−(5−(4−(2−メトキシエチル)−2−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン340e
340d(500mg、1.32mmol)、1−ブロモ−2−メトキシエタン(239.1mg、1.72mmol)、K2CO3(364mg、2.64mmol)及びアセトニトリル(6mL)の混合物を、密封管中80℃で12時間加熱した。LCMSによる反応混合物の分析では、所望の生成物に完全に転化していることを示した。これを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を水(20mL)及び酢酸エチル(30mL)に溶解した。水相を酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、減圧下に濃縮して、粗製の340eを暗色油状物として得(600mg)、これを更には精製せずに次のステップに使用した。MS−ESI:[M+H]+436.1
(2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}−4−[5−({5−[(2S)−4−(2−メトキシエチル)−2−メチルピペラジン−1−イル]ピリジン−2−イル}アミノ)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル]ピリジン−3−イル)メチルアセテート340f
還流冷却器を装着した50mLの丸底フラスコに、340e(180mg、0.412mmol)、{3−[(アセトキシ)メチル]−2−{4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル}ピリジン−4−イル}ボロン酸199e(327.3mg、0.824mmol)、Pd(dppf)Cl2(16.8mg、0.0206mmol)、K3PO4(174.7mg、0.824mmol)、酢酸ナトリウム(67.6mg、0.824mmol)、アセトニトリル(10mL)及び水(3滴)を仕込んだ。系を吸引/窒素フラッシュの3回繰り返しに供し、N2保護下100℃で1時間加熱した。LCMSによる反応混合物の分析では、所望の生成物に完全に転化していることを示した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を20:1ジクロロメタン/メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、340fを黄色油状物として得た(190mg、65%)。MS−ESI:[M+H]+709.4
3−[3−(ヒドロキシメチル)−4−[5−[[5−[(2S)−4−(2−メトキシエチル)−2−メチル−ピペラジン−1−イル]−2−ピリジル]アミノ]−1−メチル−6−オキソ−3−ピリジル]−2−ピリジル]−7,7−ジメチル−1,2,6,8−テトラヒドロシクロペンタ[3,4]ピロロ[3,5−b]ピラジン−4−オン340
340f(170mg、0.24mmol)のTHF(6mL)、i−プロパノール(6mL)及び水(6mL)中溶液に、水酸化リチウム(57.6mg、2.4mmol)を加えた。室温で1時間撹拌した後、反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタン(20mL)及び水(10mL)に溶解した。水相をジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、減圧下に濃縮し、逆相分取HPLCにより精製して、340(48.5mg、30%)を白色固体として得た。MS-ESI: [M+H]+ 667.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.82 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.37-7.34 (m, 2H), 7.24 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.97-4.95 (m, 1H), 4.47-4.41 (m, 2H), 4.25-4.19 (m, 3H), 3.85-3.83 (m, 1H), 3.63-3.62 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.47-3.45 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.06-3.04 (m, 1H), 2.93-2.89 (m, 1H), 2.70-2.68 (m, 1H), 2.62-2.32 (m, 重複, 9H), 1.22 (s, 6H), 0.91 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
生化学的Btkアッセイ
式I化合物を試験するために使用できる標準の生化学的Btkキナーゼアッセイのための一般化手順は、以下の通りである。1X細胞シグナル伝達キナーゼ緩衝液(25mM Tris−HCl、pH7.5、5mM β−グリセロリン酸、2mMジチオトレイトール、0.1mM Na3VO4、10mM MgCl2)、0.5μM Promega PTKビオチニル化ペプチド基質2、及び0.01%BSAを含有するマスターミックスマイナスBtk酵素を調製する。1X細胞シグナル伝達キナーゼ緩衝液、0.5μM PTKビオチニル化ペプチド基質2、0.01%BSA、及び100ng/ウェル(0.06mU/ウェル)Btk酵素を含有するマスターミックスプラスBtk酵素を調製する。Btk酵素は、以下のように調製する:C末端V5及び6xHisタグを伴う全長ヒト野生型Btk(受入番号NM−000061)を、このエピトープでタグ付けされたBtkを担持するバキュロウイルスを作るためにpFastBacベクターへとサブクローニングさせた。バキュロウイルスの生成は、その公開されているプロトコル「Bac−to−Bacバキュロウイルス発現系」(カタログ番号10359−016及び10608−016)に詳述のInvitrogenの指示事項に基づいて行われる。継代3ウイルスを使用して、Sf9細胞を感染させて組み換え型Btkタンパク質を過剰発現させる。次いで、Btkタンパク質を、Ni−NTAカラムを用いて均一になるまで精製する。最終的タンパク質調製物の純度は、高感度Sypro−Ruby染色に基づいて95%超である。200μM ATPの溶液を水中で調製し、1N NaOHでpH7.4に調整する。量が1.25μLの5%DMSO中の化合物を、96ウェルの1/2面積のCostarポリスチレンプレートに移す。化合物を単独で、11ポイント用量−応答の曲線(出発濃度は10μM;1:2希釈)で試験する。量が18.75μLのマスターミックスマイナス酵素(負の対照とする)及びマスターミックスプラス酵素を、96ウェルの1/2面積のCostarポリスチレンプレート中の適当なウェルに移す。96ウェルの1/2面積のCostarポリスチレンプレート中のこの混合物に5μLの200μM ATPを添加して、ATPの最終濃度を40μMにする。反応を室温で1時間インキュベートさせる。反応を、30mM EDTA、20nM SA−APC、及び1nM PT66 Abを含有するPerkin Elmer 1X検出緩衝液で停止させる。励起フィルター330nm、発光フィルター665nm、及び第2の発光フィルター615nmを用いたPerkin Elmer Envisionによる時間分割蛍光を使用してプレートを読む。その後、IC50値を計算する。あるいは、Lanthascreenアッセイを利用して、そのリン酸化ペプチド生成物の定量化によって、Btk活性を評価してもよい。ペプチド生成物上のフルオレセインと検出抗体上のテルビウムの間で生じるFRET(蛍光共鳴エネルギー移動)は、ペプチドのリン酸化反応を減らすBtkの阻害剤を添加することによって減少する。最終反応において、量が25uLのBtk(h)(0.1ng/25ul反応)を、50mM Hepes pH7.5、10mM MgCl2、2mM MnCl2、2mM DTT、0.2mM NaVO4、0.01%BSA、及び0.4uMフルオレセインポリ−GATでインキュベートする。最大25uMのATP(ATPのKm)を添加することによって、反応を開始させる。室温で60分間インキュベートした後、最終濃度が2nMの60mM EDTA中Tb−PY20検出抗体を室温で30分間添加することによって、反応を停止させる。340nM励起及び495nm及び520nmでの発光を用いたPerkin Elmer Envisionで検出が決定される。例示的なBtk阻害IC50値は、表1、2及び3に示す。
ラモス細胞Btkアッセイ
式I化合物を試験するために使用できる標準の細胞Btkキナーゼアッセイの別の一般化手順は、以下の通りである。ラモス細胞は、試験化合物の存在下、0.5×107個の細胞数/mlの密度で、1時間、37℃でインキュベートする。次いで、10μg/mlの抗ヒトIgM F(ab)2で、5分間、37℃でインキュベートすることによって、細胞を刺激する。細胞をペレット状にし、溶解し、タンパク質アッセイを透明溶解物で実施する。タンパク質の量が等しい各試料をSDS−PAGE及びウエスタンブロッティングにかけ、抗ホスホBtk(Tyr223)抗体(Cell Signaling Technology #3531;Epitomics、カタログ番号2207−1)又はホスホBtk(Tyr551)抗体(BD Transduction Labs#558034)のいずれかを使用してBtk自己リン酸化を評価するか、又は抗Btk抗体(BD Transduction Labs#611116)を使用して各溶解物のBtk総量について調整を行う。
B−細胞増殖アッセイ
式I化合物を試験するために使用できる標準の細胞性B細胞増殖アッセイの一般化手順は、以下の通りである。B細胞単離キット(Miltenyi Biotech、カタログ番号130−090−862)を使用して、8〜16週齢のBalb/cマウスの脾臓からB細胞を精製する。試験用化合物を0.25%DMSO中で希釈し、2.5×105個の精製したマウス脾臓のB細胞で、30分間インキュベートした後、10μg/mlの抗マウスIgM抗体(Southern Biotechnology Associatesカタログ番号1022−01)を最終容量100μlで添加する。24時間インキュベートした後、1μCi3H−チミジンを添加し、プレートを更に36時間インキュベートし、その後、SPA[3H]チミジン取り込みアッセイシステム(Amersham Biosciences#RPNQ0130)についての製造業者のプロトコルを使用して、回収する。SPA−ビーズベースの蛍光をマイクロベータ計数器(Wallace Triplex 1450、Perkin Elmer)でカウントする。
T細胞増殖アッセイ
式I化合物を試験するために使用できる標準のT細胞増殖アッセイの一般化手順は、以下の通りである。Pan T細胞単離キット(Miltenyi Biotech、カタログ番号130−090−861)を使用して、8〜16週齢のBalb/cマウスの脾臓からT細胞を精製する。試験用化合物を0.25%DMSO中で希釈し、最終容量100μlの2.5×105個の精製したマウス脾臓のT細胞で、プレコートした透明な平底板中、90分間、37℃で、それぞれ10μg/mlの抗CD3(BD#553057)抗体及び抗CD28(BD#553294)抗体を用いてインキュベートする。24時間インキュベートした後、1μCi3H−チミジンを添加し、プレートを更に36時間インキュベートし、その後、SPA[3H]チミジン取り込みアッセイシステム(Amersham Biosciences#RPNQ0130)についての製造業者のプロトコルを使用して、回収する。SPA−ビーズベースの蛍光をマイクロベータ計数器(Wallace Triplex 1450、Perkin Elmer)でカウントする。
CD86阻害アッセイ
式I化合物を試験するために使用できるB細胞活性の阻害についての標準アッセイの一般化手順は、以下の通りである。赤血球溶解(BD Pharmingen#555899)によって、8〜16週齢のBalb/cマウスの脾臓から全マウス脾細胞を精製する。試験用化合物を0.5%DMSOまで希釈し、最終容量200μlの1.25×106個の脾細胞で、平らで透明な底板(Falcon353072)中、60分間、37℃でインキュベートする。次いで、15μg/mlのIgM(Jackson ImmunoResearch 115−006−020)を添加することによって細胞を刺激し、37℃、5%CO2で24時間インキュベートする。24時間インキュベートした後、細胞を円錐形底の透明な96ウェルプレートに移し、1200×g×5分で遠心分離することによってペレット状にする。細胞をCD16/CD32(BD Pharmingen#553142)によってプレブロックした後、CD19−FITC(BD Pharmingen#553785)、CD86−PE(BD Pharmingen#553692)、及び7AAD(BD Pharmingen#51−68981E)を用いた三重染色を行う。細胞は、BD FACSCaliburで分類され、CD19+/7AAD−集団でゲート制御される。ゲート制御された集団でのCD86表面発現のレベルを、試験化合物の濃度に対して測定する。
B−ALL細胞生存アッセイ
以下は、生存細胞の数を測定するためのXTT読み出しを用いた標準B−ALL(急性リンパ性白血病)細胞生存研究のための手順である。このアッセイは、式I化合物を、培養下のB−ALL細胞の生存を阻害するその能力について試験するために使用できる。使用できる1つのヒトB細胞性急性リンパ性白血病の細胞株は、SUP−B15であり、ATCCから入手可能なヒトのプレB細胞ALL細胞株である。
CD69全血アッセイ
ヒト血液を、以下の規制に従って、健常なボランティアから入手する:1週間、薬物非使用の非喫煙者。血液(8種の化合物の試験を対象におよそ20ml)を、静脈穿刺によって、ヘパリンナトリウムを含むVacutainer(登録商標)(Becton、Dicknson and Co.)管に採取する。
インビトロ細胞増殖アッセイ
式I化合物の有効性は、以下のプロトコル(Mendozaら、(2002)Cancer Res.62:5485〜5488頁)を用いた細胞増殖アッセイによって測定する。CellTiter−Glo(登録商標)Luminescent Cell Viability Assay(試薬及びプロトコルを含む)は、市販されている(Promega Corp.、Madison、WI、Technical Bulletin TB288)。アッセイにより、化合物の細胞に入り細胞増殖を阻害する能力が評価される。アッセイ原理は、ホモジニアスアッセイにおいて存在するATPの定量化により存在する生存細胞の数の決定に基づいており、Cell−Titer Glo試薬を添加することにより、細胞が溶解し、ルシフェラーゼ反応により発光シグナルが生じる。発光シグナルは、存在するATP量に比例する。
1日目: シード細胞プレート(Falcon#353962からのフタ付き、384ウェルブラック、透明底、マイクロクリア、TCプレート)、細胞採取、1000個の細胞/54μl/ウェルで384ウェル細胞プレートに3日間のアッセイ用に細胞播種。細胞培地:RPMI又はDMEM高グルコース、10%ウシ胎仔血清、2mM L−グルタミン、P/S。37℃、5%CO2にてO/Nインキュベート。
1.分量100μlの細胞培地(培地に約104細胞含有する)を、不透明な壁のあるプレート、384ウェルの各ウェルに収容する。
2.培地を含有し、細胞を含有しない対照ウェルを調製する。
3.化合物を実験ウェルに添加し、3〜5日間インキュベートする。
4.プレートをおよそ30分間、室温に平衡化させる。
5.各ウェルに存在する細胞培地の容量と同じ容量のCellTiter−Glo試薬を添加する。
6.内容物をオービタルシェーカー上で2分間混合して細胞溶解を誘発させる。
7.プレートを室温で10分間インキュベートし、発光シグナルを安定化させる。
8.発光を記録し、RLU=相対発光ユニットとしたグラフに記録する。
Claims (1)
- 蕁麻疹の処置における使用のための医薬であって、
構造:
を有する2-{4-ヒドロキシメチル-1'-メチル-5'-[5-(4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-6'-オキソ-1',6'-ジヒドロ-[3,3']ビピリジニル-5-イル}-7,7-ジメチル-3,4,7,8-テトラヒドロ-2H,6H-シクロペンタ[4,5]ピロロ[1,2-a]ピラジン-1-オン;
構造:
を有する2-{3'-ヒドロキシメチル-1-メチル-5-[5-(4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-[3,4']ビピリジニル-2'-イル}-7,7-ジメチル-3,4,7,8-テトラヒドロ-2H,6H-シクロペンタ[4,5]ピロロ[1,2-a]ピラジン-1-オン;
構造:
を有する2-{3'-ヒドロキシメチル-1-メチル-5-[5-((S)-2-メチル-4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-[3,4']ビピリジニル-2'-イル}-7,7-ジメチル-3,4,7,8-テトラヒドロ-2H,6H-シクロペンタ[4,5]ピロロ[1,2-a]ピラジン-1-オン;
構造:
を有する2-[3'-ヒドロキシメチル-1-メチル-5-(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-[3,4']ビピリジニル-2'-イル]-7,7-ジメチル-3,4,7,8-テトラヒドロ-2H,6H-シクロペンタ[4,5]ピロロ[1,2-a]ピラジン-1-オン;
構造:
を有する2-[3'-ヒドロキシメチル-1-メチル-6-オキソ-5-(ピリミジン-4-イルアミノ)-1,6-ジヒドロ-[3,4']ビピリジニル-2'-イル]-7,7-ジメチル-3,4,7,8-テトラヒドロ-2H,6H-シクロペンタ[4,5]ピロロ[1,2-a]ピラジン-1-オン;
構造:
を有する2-[4-ヒドロキシメチル-1'-メチル-5'-(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イルアミノ)-6'-オキソ-1',6'-ジヒドロ-[3,3']ビピリジニル-5-イル]-7,7-ジメチル-3,4,7,8-テトラヒドロ-2H,6H-シクロペンタ[4,5]ピロロ[1,2-a]ピラジン-1-オン;
構造:
を有する2-{3'-ヒドロキシメチル-1-メチル-5-[5-((R)-2-メチル-4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-[3,4']ビピリジニル-2'-イル}-7,7-ジメチル-3,4,7,8-テトラヒドロ-2H,6H-シクロペンタ[4,5]ピロロ[1,2-a]ピラジン-1-オン;
構造:
を有する2-{5-[5-((2S,5R)-2,5-ジメチル-4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-3'-ヒドロキシメチル-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-[3,4']ビピリジニル-2'-イル}-7,7-ジメチル-3,4,7,8-テトラヒドロ-2H,6H-シクロペンタ[4,5]ピロロ[1,2-a]ピラジン-1-オン;
構造:
を有する2-[3'-ヒドロキシメチル-1-メチル-5-(5-オキセタン-3-イル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-[3,4']ビピリジニル-2'-イル]-7,7-ジメチル-3,4,7,8-テトラヒドロ-2H,6H-シクロペンタ[4,5]ピロロ[1,2-a]ピラジン-1-オン;
構造:
を有する2-{5-[5-((S)-2-エチル-4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-3'-ヒドロキシメチル-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-[3,4']ビピリジニル-2'-イル}-7,7-ジメチル-3,4,7,8-テトラヒドロ-2H,6H-シクロペンタ[4,5]ピロロ[1,2-a]ピラジン-1-オン;
構造:
を有する2-[5-(6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[5,1-c][1,4]オキサジン-2-イルアミノ)-3'-ヒドロキシメチル-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-[3,4']ビピリジニル-2'-イル]-7,7-ジメチル-3,4,7,8-テトラヒドロ-2H,6H-シクロペンタ[4,5]ピロロ[1,2-a]ピラジン-1-オン;
構造:
を有する2-[5-(2,6-ジメチル-ピリミジン-4-イルアミノ)-3'-ヒドロキシメチル-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-[3,4']ビピリジニル-2'-イル]-7,7-ジメチル-3,4,7,8-テトラヒドロ-2H,6H-シクロペンタ[4,5]ピロロ[1,2-a]ピラジン-1-オン;
構造:
を有する2-[3'-ヒドロキシメチル-1-メチル-5-(2-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-[3,4']ビピリジニル-2'-イル]-7,7-ジメチル-3,4,7,8-テトラヒドロ-2H,6H-シクロペンタ[4,5]ピロロ[1,2-a]ピラジン-1-オン;
構造:
を有する2-[3'-ヒドロキシメチル-1-メチル-5-(6-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-[3,4']ビピリジニル-2'-イル]-7,7-ジメチル-3,4,7,8-テトラヒドロ-2H,6H-シクロペンタ[4,5]ピロロ[1,2-a]ピラジン-1-オン;
構造:
を有する2-{3-ヒドロキシメチル-4-[6-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イルアミノ)-4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-ピラジン-2-イル]-ピリジン-2-イル}-7,7-ジメチル-3,4,7,8-テトラヒドロ-2H,6H-シクロペンタ[4,5]ピロロ[1,2-a]ピラジン-1-オン;及び
構造:
を有する2-[3'-ヒドロキシメチル-1-メチル-6-オキソ-5-(ピラジン-2-イルアミノ)-1,6-ジヒドロ-[3,4']ビピリジニル-2'-イル]-7,7-ジメチル-3,4,7,8-テトラヒドロ-2H,6H-シクロペンタ[4,5]ピロロ[1,2-a]ピラジン-1-オン
からなる群から選択される化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む医薬。
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WO2021173740A1 (en) | 2020-02-28 | 2021-09-02 | Genentech, Inc. | Methods of treating primary progressive multiple sclerosis using an inhibitor of bruton's tyrosine kinase |
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WO2021254483A1 (zh) * | 2020-06-18 | 2021-12-23 | 上海华汇拓医药科技有限公司 | 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂及其制备方法 |
EP4192822A1 (en) * | 2020-08-04 | 2023-06-14 | F. Hoffmann-La Roche AG | Pyridinone compounds for the treatment of autoimmune disease |
KR20230051200A (ko) * | 2020-08-14 | 2023-04-17 | 광조우 루펭 파마슈티칼 컴퍼니 엘티디. | Btk 및 이의 돌연변이체의 억제제를 포함하는 투여 형태 조성물 |
CA3185469A1 (en) | 2020-08-14 | 2022-02-17 | Novartis Ag | Heteroaryl substituted spiropiperidinyl derivatives and pharmaceutical uses thereof |
KR20230104125A (ko) | 2020-09-21 | 2023-07-07 | 허치슨 메디파르마 리미티드 | 헤테로아릴 헤테로사이클릭 화합물 및 이의 용도 |
WO2022094172A2 (en) | 2020-10-30 | 2022-05-05 | Newave Pharmaceutical Inc. | Inhibitors of btk |
JP2024503237A (ja) | 2020-12-20 | 2024-01-25 | グアンジョウ・ルペン・ファーマシューティカル・カンパニー・リミテッド | Btk分解誘導薬 |
EP4313023A1 (en) | 2021-04-02 | 2024-02-07 | Biogen MA Inc. | Combination treatment methods of multiple sclerosis |
WO2022233801A1 (en) | 2021-05-05 | 2022-11-10 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Process for preparing btk inhibitors |
CN113603685A (zh) * | 2021-07-23 | 2021-11-05 | 都创(上海)医药开发有限公司 | Fenebrutinib化合物的晶型及其制备方法和用途 |
WO2023110970A1 (en) | 2021-12-14 | 2023-06-22 | Netherlands Translational Research Center Holding B.V | Macrocyclic btk inhibitors |
WO2023137225A1 (en) * | 2022-01-17 | 2023-07-20 | Newave Pharmaceutical Inc. | Btk degrader |
WO2023143491A1 (zh) * | 2022-01-28 | 2023-08-03 | 和记黄埔医药(上海)有限公司 | 7,8-二氢-2h-环戊二烯并吡咯并吡嗪酮化合物的合成方法 |
US20240067627A1 (en) | 2022-08-03 | 2024-02-29 | Novartis Ag | Nlrp3 inflammasome inhibitors |
Family Cites Families (43)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3773919A (en) | 1969-10-23 | 1973-11-20 | Du Pont | Polylactide-drug mixtures |
US5583024A (en) | 1985-12-02 | 1996-12-10 | The Regents Of The University Of California | Recombinant expression of Coleoptera luciferase |
US5543523A (en) | 1994-11-15 | 1996-08-06 | Regents Of The University Of Minnesota | Method and intermediates for the synthesis of korupensamines |
JPH08336393A (ja) | 1995-04-13 | 1996-12-24 | Mitsubishi Chem Corp | 光学活性なγ−置換−β−ヒドロキシ酪酸エステルの製造法 |
US6602677B1 (en) | 1997-09-19 | 2003-08-05 | Promega Corporation | Thermostable luciferases and methods of production |
CA2453113A1 (en) | 2001-07-12 | 2003-01-23 | Avecia Limited | Microencapsulated catalyst, methods of preparation and methods of use thereof |
US7405295B2 (en) | 2003-06-04 | 2008-07-29 | Cgi Pharmaceuticals, Inc. | Certain imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and method of inhibition of Bruton's tyrosine kinase by such compounds |
US7393848B2 (en) | 2003-06-30 | 2008-07-01 | Cgi Pharmaceuticals, Inc. | Certain heterocyclic substituted imidazo[1,2-A]pyrazin-8-ylamines and methods of inhibition of Bruton's tyrosine kinase by such compounds |
US20100190688A1 (en) | 2004-07-12 | 2010-07-29 | Bin Chao | Tetrapeptide analogs |
WO2006053121A2 (en) | 2004-11-10 | 2006-05-18 | Cgi Pharmaceuticals, Inc. | Imidazo[1 , 2-a] pyrazin-8-ylamines useful as modulators of kinase activity |
KR101357524B1 (ko) | 2005-03-10 | 2014-02-03 | 질레드 코네티컷 인코포레이티드 | 특정 치환된 아미드, 그의 제조 방법, 및 사용 방법 |
EA032466B1 (ru) | 2005-10-07 | 2019-05-31 | Экселиксис, Инк. | Способы получения ингибиторов mek |
AR063706A1 (es) | 2006-09-11 | 2009-02-11 | Cgi Pharmaceuticals Inc | Determinadas amidas sustituidas, el uso de las mismas para el tratamiento de enfermedades mediadas por la inhibicion de la actividad de btk y composiciones farmaceuticas que las comprenden. |
AR063946A1 (es) | 2006-09-11 | 2009-03-04 | Cgi Pharmaceuticals Inc | Determinadas pirimidinas sustituidas, el uso de las mismas para el tratamiento de enfermedades mediadas por la inhibicion de la actividad de btk y composiciones farmaceuticas que las comprenden. |
US7838523B2 (en) | 2006-09-11 | 2010-11-23 | Cgi Pharmaceuticals, Inc. | Certain substituted amides, method of making, and method of use thereof |
ATE531263T1 (de) * | 2006-09-22 | 2011-11-15 | Pharmacyclics Inc | Hemmer der bruton-tyrosinkinase |
CL2008002793A1 (es) * | 2007-09-20 | 2009-09-04 | Cgi Pharmaceuticals Inc | Compuestos derivados de amidas sustituidas, inhibidores de la actividad de btk; composicion farmaceutica que los comprende; utiles en el tratamiento del cancer, trastornos oseos, enfermedades autoinmunes, entre otras |
WO2009053269A1 (en) * | 2007-10-23 | 2009-04-30 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Novel kinase inhibitors |
US8426441B2 (en) | 2007-12-14 | 2013-04-23 | Roche Palo Alto Llc | Inhibitors of bruton's tyrosine kinase |
US7683064B2 (en) | 2008-02-05 | 2010-03-23 | Roche Palo Alto Llc | Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase |
NZ586916A (en) * | 2008-02-05 | 2012-06-29 | Hoffmann La Roche | Novel pyridinones and pyridazinones |
ES2554615T3 (es) | 2008-05-06 | 2015-12-22 | Gilead Connecticut, Inc. | Amidas sustituidas, método de preparación y utilización como inhibidores de Btk |
CA2728016C (en) * | 2008-06-24 | 2017-02-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Novel substituted pyridin-2-ones and pyridazin-3-ones |
PE20110164A1 (es) | 2008-07-02 | 2011-03-28 | Hoffmann La Roche | Nuevas fenilpirazinonas como inhibidores de quinasa |
CA2636807A1 (en) | 2008-07-04 | 2010-01-04 | Steven Splinter | Methods for obtaining cyclopamine |
ES2552681T3 (es) | 2008-07-15 | 2015-12-01 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Nuevas fenil-imidazopiridinas y piridazinas |
US8598174B2 (en) | 2008-11-12 | 2013-12-03 | Genetech, Inc. | Pyridazinones, method of making, and method of use thereof |
US8299077B2 (en) * | 2009-03-02 | 2012-10-30 | Roche Palo Alto Llc | Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase |
ES2513915T3 (es) * | 2009-04-24 | 2014-10-27 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton |
US8765754B2 (en) * | 2009-04-29 | 2014-07-01 | Locus Pharmaceuticals, Inc. | Pyrrolotriazine compounds |
HUE043522T2 (hu) * | 2009-09-04 | 2019-08-28 | Biogen Ma Inc | Bruton tirozinkináz inhibitorok |
ES2573716T3 (es) * | 2010-05-07 | 2016-06-09 | Gilead Connecticut, Inc. | Compuestos de piridona y aza-piridona y métodos de utilización |
AR082590A1 (es) | 2010-08-12 | 2012-12-19 | Hoffmann La Roche | Inhibidores de la tirosina-quinasa de bruton |
KR101837223B1 (ko) | 2010-09-01 | 2018-03-09 | 질레드 코네티컷 인코포레이티드 | 피리디논/피라지논, 그의 제조 방법 및 사용 방법 |
WO2012030990A1 (en) | 2010-09-01 | 2012-03-08 | Gilead Connecticut, Inc. | Pyridazinones, method of making, and method of use thereof |
CN103582637B (zh) | 2011-05-17 | 2015-08-12 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 酪氨酸激酶抑制剂 |
EP2744804B1 (en) | 2011-08-17 | 2017-05-17 | F. Hoffmann-La Roche AG | Inhibitors of bruton's tyrosine kinase |
JP5976826B2 (ja) * | 2011-11-03 | 2016-08-24 | エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | Btk活性阻害剤としての8−フルオロフタラジン−1(2h)−オン化合物 |
UA111756C2 (uk) | 2011-11-03 | 2016-06-10 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Сполуки гетероарилпіридону та азапіридону як інгібітори тирозинкінази брутона |
AU2012332368A1 (en) | 2011-11-03 | 2014-05-22 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Alkylated piperazine compounds as inhibitors of Btk activity |
EP3016943B1 (en) * | 2013-07-03 | 2019-08-21 | F. Hoffmann-La Roche AG | Heteroaryl pyridone and aza-pyridone amide compounds |
JP6275846B2 (ja) * | 2013-12-05 | 2018-02-07 | エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | 求電子性官能基を有するヘテロアリールピリドン及びアザ−ピリドン化合物 |
EP3423059B1 (en) * | 2016-02-29 | 2022-03-23 | F. Hoffmann-La Roche AG | Dosage form compositions comprising an inhibitor of bruton's tyrosine kinase |
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