BR112021000964A2

BR112021000964A2 - inibidores do inflamassoma de nlrp3

Info

Publication number: BR112021000964A2
Application number: BR112021000964-7A
Authority: BR
Inventors: Christopher Farady; Nina GOMMERMANN; Philipp Janser; Angela Mackay; Henri Mattes; Nikolaus Johannes Stiefl; Juraj Velcicky
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2018-07-25
Filing date: 2019-07-23
Publication date: 2021-04-20
Also published as: PH12021550166A1; CU20210009A7; US20210308140A1; CN112424207A; MA53388A; CR20210045A; KR20210038877A; IL280336A; MX2021000925A; CO2021000537A2; DOP2021000019A; ECSP21004787A; CN112424207B; EP3827008A1; JOP20210017A1; AU2019309727B2; AU2019309727A1; PE20210406A1; WO2020021447A1; CA3103943A1

Abstract

A presente invenção refere-se a novos compostos de tienopirrolotriazinacetamida da Fórmula (I), em que R1, R2 e R3 são definidos no presente documento, os quais inibem a atividade do inflamassoma da proteína receptora do tipo NOD 3 (NLRP3). A invenção também se refere aos processos para a sua preparação, composições farmacêuticas e medicamentos que os contêm, e seu uso no tratamento de doenças e distúrbios mediados por NLRP3.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para “INIBI- DORES DO INFLAMASSOMA DE NLRP3”.

CAMPO DA INVENÇÃO

[0001] A presente invenção refere-se a novos compostos de tienopirrolotriazinacetamida que são úteis como inibidores da via do inflamassoma da proteína receptora do tipo NOD 3 (NLRP3, do inglês “NOD-like receptor protein 3”). A presente invenção também se refere a processos para a preparação dos referidos compostos, composições farmacêuticas compreendendo os referidos compostos, métodos de uso dos referidos compostos no tratamento de várias doenças e distúrbios e medicamentos que os contêm, e seu uso em doenças e distúrbios mediados por NLRP3.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[0002] A proteína receptora do tipo NOD 3 (NLRP3) é um gene codificador de proteína: a proteína pertence à família de receptores do tipo domínio de oligomerização e ligação a nucleotídeo (NLRs, do inglês “nucleotide-binding and oligomerization domain-like receptors”) e também é conhecida como “proteína 3 contendo domínio pirina” (Inoue et al., Immunology, 2013, 139, 11 a 18). Este gene codifica uma proteína contendo um domínio pirina, um domínio de sítio de ligação a nucleotídeo (NBD, do inglês “nucleotide-binding site domain”) e um motivo de repetição rica em leucina (LRR, do inglês “leucine-rich repeat”). Em resposta aos sinais de perigo inflamatório estéreis, a NLRP3 interage com uma proteína adaptadora, a proteína do tipo speck associada à apoptose (ASC, do inglês “apoptosis-associated speck-like protein”) e a pró-caspase-1 para formar o inflamassoma de NLRP3. A ativação do inflamassoma NLRP3, então, leva à liberação das citocinas inflamatórias IL-1β e IL-18 e, quando desregulada, pode conduzir a patologia em vários contextos de doença.

[0003] A ativação do inflamassoma de NLRP3 normalmente requer duas etapas. A primeira etapa envolve um sinal de iniciação em que padrões moleculares ativados por patógenos (PAMPs, do inglês “pathogen activated molecular patterns”) ou padrões moleculares ativados por perigo (DAMPs, do inglês “danger-activated molecular patterns”) são reconhecidos por receptores do tipo Toll, levando à sinalização mediada pelo fator nuclear kappa B (NF-κB, do inglês “nuclear factor kappa B”), que, por sua vez, aumenta a transcrição de componentes relacionados ao inflamassoma, incluindo a NLRP3 inativa e a pró-IL-1β (pró-interleucina-1β) (Bauernfeind et al., J. Immunol. 2009, 183, 787 a 791; Franchi et al., Nat. Immunol. 2012, 13, 325 a 332; Franchi et al., J. Immunol. 2014, 193, 4214 a 4222). A segunda etapa é a oligomerização da NLRP3 e subsequente montagem da NLRP3, ASC e pró-caspase-1 em um complexo inflamassoma. Isto desencadeia a transformação da pró-caspase-1 em caspase-1 e a produção e secreção de IL-1β e IL-18 maduras (Kim et al., J. Inflamm. 2015, 12, 41; Ozaki et al., J. Inflamm. Res. 2015, 8, 15 a 27; Rabeony et al., Eur. J. Immunol. 2015, 45, 2847 a 2857).

[0004] A ativação do inflamassoma de NLRP3 tem sido associada a várias doenças/distúrbios relacionados ao inflamassoma, doenças imunes, doenças inflamatórias, doenças autoimunes e doenças autoinflamatórias, por exemplo, síndrome de febre autoinflamatória, tal como a síndrome periódica associada à criopirina (SPAC) (Mortimer et al., Nature Immunol. 2016, 17(10), 1176 a 1188); doença falciforme; lúpus eritematoso sistêmico (LES); doenças/distúrbios relacionados ao fígado, tais como doença hepática crônica, hepatite viral, esteato- hepatite não alcoólica (EHNA), esteato-hepatite alcoólica e doença hepática alcoólica (Petrasek et al., J. Clin. Invest. 2012, 122, 3476 a 3489; Petrasek et al., Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2015, 12, 387 a 400; Mridha et al., J. Hepatol. 2017, 66, 1037 a 1046); distúrbios relacionados à artrite inflamatória, tais como gota, pseudogota

(condrocalcinose), osteoartrite (Ridker et al., N.

Engl.

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Med. 2017, 377, 1119 a 1131) e artrite reumatóide (Mathews et al., Ann.

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Dis. 2014, 73, 1202 a 1210), artropatia aguda ou crônica; doenças relacionadas aos rins, tais como hiperoxalúria (Knauf et al., Kidney Int. 2013, 84, 895 a 901), nefrite lúpica, nefropatia hipertensiva (Krishnan et al., Br.

J.

Pharmacol. 2016, 173, 752 a 765), inflamação relacionada à hemodiálise e nefropatia diabética, que é uma complicação da diabetes relacionada aos rins (diabetes tipo 1, tipo 2 e mellitus), também chamada de doença renal diabética (Shahzad et al., Kidney Int. 2015, 87, 74 a 84). Estudos emergentes têm revelado que o envolvimento da produção aumentada de IL-1β e IL-18 pelo inflamassoma de NLRP3 pode contribuir para o início e progressão de várias doenças, tais como distúrbios relacionados à neuroinflamação, por exemplo, infecção cerebral, lesão aguda, esclerose múltipla, doença de Alzheimer e doenças neurodegenerativas (Shao et al., Front.

Pharmacol. 2015, 6, 262); distúrbios/doenças cardiovasculares/metabólicos, por exemplo, redução do risco cardiovascular (RRCv), aterosclerose, diabetes tipo I e tipo II e complicações relacionadas (por exemplo, nefropatia, retinopatia), doença arterial periférica (DAP), insuficiência cardíaca aguda e hipertensão (Ridker et al., N.

Engl.

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Med. 2017, 377, 1119 a 1131; Vandanmasgar et al., Nat.

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Cardiol. 2018, 15, 203 a 214); cicatrização de feridas e formação de cicatrizes; doenças inflamatórias da pele, por exemplo, acne, hidradenite supurativa (Sweeney et al., Br.

J.

Dermatol. 2015, 173, 1361), asma, sarcoidose, degeneração macular relacionada à idade; doenças/distúrbios relacionados ao câncer, por exemplo, neoplasias mieloproliferativas, leucemias, síndromes mielodisplásicas (SMD), mielofibrose, câncer de pulmão, câncer de cólon (Ridker et al., Lancet

2017, 390, 1833 a 1842; Derangere et al., Cell. Death Differ. 2014, 21, 1914 a 1924, Gelfo et al., Oncotarget 2016, 7, 72167 a 72183, Baiorka et al., Blood 2016, 128, 2960 a 2975; Carey et al., Cell. Rep. 2017, 18, 3204 a 3218). Essas doenças/distúrbios que são de natureza imune ou inflamatória geralmente são difíceis de diagnosticar ou tratar com eficiência. A maioria dos tratamentos inclui o tratamento dos sintomas, desaceleração da progressão da doença/distúrbio, mudança no estilo de vida e cirurgia como último recurso (por exemplo, cirurgia de coração aberto para formas avançadas de aterosclerose). Estudos recentes ligaram a disfunção mitocondrial e a ativação de NLRP3 em doenças relacionadas à neuroinflamação, tais como a doença de Parkinson (Sarkar et al., npj Parkinson's disease 2017, 3:30; Zhou et al., Nature, 2011, 469, 221). Um dos principais problemas associados aos moduladores mitocondriais é a sua fraca estabilidade metabólica; portanto, há uma necessidade de inibidores seletivos e estáveis em neuroinflamação desta natureza (Lee et al., Eur J. Org. Chem. 2017, 141, 240).

[0005] Portanto, há uma necessidade de inibidores da via do inflamassoma de NLRP3 para fornecer tratamentos novos e/ou alternativos para essas doenças/distúrbios relacionados ao inflamassoma e outros, tais como a síndrome de febre autoinflamatória síndrome periódica associada à criopirina (por exemplo, SPAC), doença falciforme, doença hepática crônica, esteato-hepatite não alcoólica (EHNA), gota, hiperoxalúria, pseudogota (condrocalcinose), diabetes tipo I/tipo II e complicações relacionadas (por exemplo, nefropatia, retinopatia), distúrbios relacionados à neuroinflamação (por exemplo, esclerose múltipla, infecção cerebral, lesão aguda, doenças neurodegenerativas, doença de Alzheimer), aterosclerose e risco cardiovascular (por exemplo, redução do risco cardiovascular (RRCv), hipertensão), hidradenite supurativa, cicatrização de feridas e formação de cicatrizes e câncer (por exemplo, câncer de cólon, câncer de pulmão, neoplasias mieloproliferativas, leucemias, síndromes mielodisplásicas (SMD), mielofibrose). SUMÁRIO DA INVENÇÃO:

[0006] A invenção fornece compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, composições farmacêuticas dos mesmos e combinações dos mesmos, em que os compostos inibem a via do inflamassoma de NLRP3. A invenção fornece ainda métodos de tratamento ou prevenção de doenças e/ou distúrbios relacionados à NLRP3, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, compreendendo a administração a um sujeito que necessita dos mesmos de uma quantidade eficaz dos compostos da invenção.

[0007] Várias modalidades da invenção são descritas no presente documento.

[0008] Dentro de determinados aspectos, é fornecido no presente documento um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: (I); em que: R1 é H, halo ou metila; R2 é etila substituída com OH, alcóxi C1-C4 ou com um ou mais grupos halo; ou R2 é alquila C3-C6 opcionalmente substituída com -OH, halo ou alcóxi C1-C4; ou R2 é cicloalquila C3-C6; R3 é alquila C2-C8 opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de -NH2, -NH(alquila C1-C4), - NHC(O)O(alquila C1-C4), -NHC(O)(alquila C1-C4), -OH, alcóxi C1-C4,

haloalcóxi C1-C4, halo e cicloalquila C3-C5 que está, adicionalmente, opcionalmente substituída com OH ou halo; ou R3 é cicloalquila C3-C10 ou cicloalquila(C3-C5)-CH2, cada uma das quais está opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de -OH, alquila C1-C4, cicloalquila C3- C6, halo, -OC(O)(alquila C1-C4), -CO2H, haloalquila C1-C4, - C(O)O(alquila C1-C4), hidroxialquila C1-C4, alcóxi C1-C4, haloalcóxi C1- C4, -NH2, -NH(alquila C1-C4); ou R3 é arila mono ou bicíclica, ou uma heteroarila mono ou bicíclica, cada uma das quais está opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de -OH, alquila C1-C4, cicloalquila C3- C6, halo, -OC(O)(alquila C1-C4), haloalquila C1-C4, -C(O)O(alquila C1- C4), -CO2H, hidroxialquila C1-C4, alcóxi C1-C4, haloalcóxi C1-C4, -NH2, - SO2NH2, -SO2NH(alquila C1-C4), -NHSO2(alquila C1-C4), -NH(alquila C1- C4), -C(O)NH2, C(O)alquila(C1-C4); ou R3 é uma heterociclila mono ou bicíclica opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de –OH, oxo, cicloalquila C3-C6, halo, -C(O)O-alquila(C1-C4), -C(O)alquila(C1-C4) e alquila C1-C4 que está, adicionalmente, opcionalmente substituída com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados de cicloalquila C 3- C6, halo, alcóxi C1-C4, haloalcóxi C1-C4 e -OH; X é N ou CH.

[0009] Em outro aspecto, a invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a definição do composto da fórmula (I), ou subfórmulas da mesma, conforme divulgado no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis. A composição farmacêutica é útil no tratamento de doenças e/ou distúrbios relacionados à atividade de NLRP3.

[0010] Em outro aspecto, a invenção fornece uma combinação, em particular uma combinação farmacêutica, que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a definição do composto da fórmula (I), ou subfórmulas da mesma, conforme divulgado no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um ou mais agentes terapêuticos.

[0011] Em outro aspecto, a invenção fornece uma combinação, em particular uma combinação farmacêutica, conforme divulgada no presente documento, para uso como um medicamento.

[0012] Em outro aspecto, a invenção fornece um composto da fórmula (I), ou subfórmulas da mesma, conforme divulgado no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio em que a sinalização de NLRP3 contribui para a patologia e/ou sintomas e/ou progressão da referida doença ou distúrbio.

[0013] Em outro aspecto, a invenção fornece um método de tratamento de uma doença ou distúrbio em que a sinalização de NLRP3 contribui para a patologia e/ou sintomas e/ou progressão da referida doença ou distúrbio, compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I), ou de subfórmulas da mesma, conforme divulgado no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0014] Em outro aspecto, a invenção fornece um método de inibição da atividade do inflamassoma de NLRP3 em um sujeito que necessita do mesmo, em que o método compreende a administração ao sujeito que necessita do mesmo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I), ou de subfórmulas da mesma, conforme divulgado no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0015] Outro aspecto da invenção refere-se ao uso de um composto da fórmula (I), ou de subfórmulas da mesma, conforme divulgado no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como um medicamento, em particular para inibição da atividade do inflamassoma de NLRP3.

[0016] Outro aspecto da invenção refere-se a um composto da fórmula (I), ou de subfórmulas da mesma, conforme divulgado no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso como um medicamento, em particular para inibição da atividade do inflamassoma de NLRP3.

[0017] Outro aspecto da invenção também fornece um composto da fórmula (I), ou de subfórmulas da mesma, conforme divulgado no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio selecionado de doenças/distúrbios relacionados ao inflamassoma, doenças imunes, doenças inflamatórias, doenças autoimunes ou doenças autoinflamatórias.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0018] A invenção, portanto, fornece um composto da Fórmula (I): (I); em que R1 é H, halo ou metila; R2 é etila substituída com -OH, alcóxi C1-C4 ou com um ou mais grupos halo; ou R2 é alquila C3-C6 opcionalmente substituída com -OH, halo ou alcóxi C1-C4; ou R2 é cicloalquila C3-C6; R3 é alquila C2-C8 opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de -NH2, -NH(alquila C1-C4), - NHC(O)O(alquila C1-C4), -NHC(O)(alquila C1-C4), -OH, alcóxi C1-C4, haloalcóxi C1-C4, halo e cicloalquila C3-C5 que está, opcionalmente, adicionalmente substituída com OH ou halo; ou R3 é cicloalquila C3-C10 ou cicloalquila(C3-C5)-CH2, cada uma das quais está opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de -OH, alquila C1-C4, cicloalquila C3- C6, halo, -OC(O)(alquila C1-C4), haloalquila C1-C4, -C(O)O(alquila C1- C4), -CO2H, hidroxialquila C1-C4, alcóxi C1-C4, haloalcóxi C1-C4, -NH2, - NH(alquila C1-C4); ou R3 é arila mono ou bicíclica, ou uma heteroarila mono ou bicíclica, cada uma das quais está opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de -OH, alquila C1-C4, cicloalquila C3- C6, halo, -OC(O)(alquila C1-C4), haloalquila C1-C4, -C(O)O(alquila C1- C4), -CO2H, hidroxialquila C1-C4, alcóxi C1-C4, haloalcóxi C1-C4, -NH2, - SO2NH2, -SO2NH(alquila C1-C4), -NHSO2(alquila C1-C4), -NH(alquila C1- C4), -C(O)NH2, C(O)alquila(C1-C4); ou R3 é uma heterociclila mono ou bicíclica opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de –OH, oxo, cicloalquila C3-C6, halo, -C(O)O-alquila(C1-C4), -C(O)alquila(C1-C4) e alquila C1-C4 que está, adicionalmente, opcionalmente substituída com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados de cicloalquila C 3- C6, halo, alcóxi C1-C4, haloalcóxi C1-C4 e -OH; X é N ou CH.

[0019] A não ser que especificado de outro modo, o termo “compostos da presente invenção” refere-se a compostos da fórmula (I), e de subfórmulas da mesma, e sais dos mesmos, assim como todos os estereoisômeros (incluindo diastereoisômeros e enantiômeros), rotâmeros, tautômeros e compostos isotopicamente marcados (incluindo substituições de deutério), assim como porções químicas inerentemente formadas. Definições

[0020] Para o propósito de interpretação do presente relatório descritivo, as seguintes definições se aplicarão a não ser que especificado de outro modo e sempre que apropriado, os termos usados no singular também incluirão o plural e vice-versa.

[0021] Deve-se notar que, como usadas no presente documento e nas reivindicações anexas, as formas singulares “um”, “uma”, “o” e “a” incluem referências plurais a menos que o contexto claramente indique de outro modo. Assim, por exemplo, a referência “ao composto” inclui referência a um ou mais compostos; e assim por diante.

[0022] Como usado no presente documento, o termo “alquila C2-C8” refere-se a um radical de cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada que consiste somente em átomos de carbono e hidrogênio, que não contém insaturação, que tem de dois a oito átomos de carbono e que está ligado ao resto da molécula por uma ligação simples. O termo “alquila C1-C4” deve ser interpretado de modo correspondente. Exemplos de alquila C2-C8 incluem, mas não estão limitados a, etila, n- propila, 1-metiletila (iso-propila), n-butila, n-pentila e 1,1-dimetiletila (terc-butila).

[0023] Como usado no presente documento, o termo “alcóxi C1-C4” refere-se a um radical da fórmula -ORa, em que Ra é um radical alquila C1-C4, conforme definido de modo geral acima. Exemplos de “alcóxi C1- C4” incluem, mas não estão limitados a, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi e isobutóxi.

[0024] Como usado no presente documento, o termo “cicloalquila C3-C10” refere-se a um radical de hidrocarboneto saturado monocíclico, bicíclico ou tricíclico estável que consiste somente em átomos de carbono e hidrogênio, possuindo de três a dez átomos de carbono. Cicloalquila C3-C5 deve ser interpretado da mesma maneira. O termo cicloalquila bicíclica também inclui cicloalquila espirobicíclica. Uma cicloalquila espirobicíclica refere-se a 2 anéis de cicloalquila que estão conectados através de um único átomo de carbono. Exemplos de cicloalquila C3-C10 monocíclica incluem, mas não estão limitados a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila e ciclo- octila. De preferência, uma cicloalquila monocíclica é cicloalquila C3-C5. Exemplos de cicloalquila C3-C10 bicíclica incluem, mas não estão limitados a, biciclo[1.1.1]pentano, biciclo[2.2.2]octano. Exemplos de cicloalquila C3-C10 espirobicíclica incluem, mas não estão limitados a, espiro[3.3]heptila e espiro[2.2]pentila. Exemplos de cicloalquila C3-C10 tricíclica incluem, mas não estão limitados a, adamantila.

[0025] Como usado no presente documento, o termo “Halogênio” ou “Halo” refere-se a bromo, cloro, fluoro ou iodo.

[0026] Como usado no presente documento, o termo “haloalquila C1-C4” refere-se a um radical alquila C1-C4, conforme definido acima, substituído com um ou mais radicais halo, conforme definidos acima. Exemplos de halogênioalquila C1-C4 incluem, mas não estão limitados a, trifluorometila, difluorometila, fluorometila, triclorometila, 2,2,2- trifluoroetila, 1,3-dibromopropan-2-ila, 3-bromo-2-fluoropropila e 1,4,4- trifluorobutan-2-ila.

[0027] Como usado no presente documento, o termo “haloalcóxi C1- C4” refere-se a um radical alcóxi C1-C4 substituído com um ou mais radicais halo, conforme definidos acima. Exemplos de haloalcóxi C1-C4 incluem, mas não estão limitados a, trifluorometóxi, difluorometóxi, fluorometóxi, triclorometóxi e 2,2,2-trifluoroetóxi.

[0028] Como usado no presente documento, o termo “hidroxialquila C1-C4” refere-se a um radical alquila C1-C4 em que um dos átomos de hidrogênio do radical alquila C1-C4 é substituído por OH. Exemplos de hidroxialquila C1-C4 incluem, mas não estão limitados a, hidroximetila, 2-hidroxietila, 2-hidroxipropila, 3-hidroxipropila e 4-hidroxibutila.

[0029] Como usado no presente documento, o termo “heterociclila” ou “heterocíclico” referem-se a um grupo heterocíclico que é saturado ou parcialmente saturado e é um anel monocíclico ou policíclico; que tem 3 a 24, preferencialmente 4 a 16, mais preferencialmente 5 a 10 e mais preferencialmente 1 ou 4 átomos no anel; em que um ou mais, preferencialmente um a quatro, especialmente um ou dois átomos do anel são um heteroátomo selecionado de oxigênio, nitrogênio e enxofre (os átomos restantes do anel sendo, portanto, carbono). O termo heterociclila exclui heteroarila. O grupo heterocíclico pode ser ligado ao resto da molécula através de um heteroátomo, selecionado de oxigênio, nitrogênio e enxofre, ou um átomo de carbono. A heterociclila pode incluir anéis fundidos ou em ponte, bem como anéis espirocíclicos. Uma espiro-heterociclila refere-se a um grupo heterocíclico bicíclico em que os 2 ciclos estão conectados através de um único átomo de carbono. Por exemplo, o termo “heterociclila” pode se referir a um anel monocíclico de 5 a 7 átomos contendo 1 ou 2 heteroátomos, selecionados de oxigênio, nitrogênio e enxofre. Por exemplo, o termo “heterociclila” pode se referir a uma espiro-heterociclila de 6 a 10 átomos. Exemplos de heterociclilas incluem di-hidrofuranila, dioxolanila, dioxanila, ditianila, piperazinila, pirrolidina, di-hidropiranila, oxatiolanila, ditiolano, oxatianila, tiomorfolino, oxiranila, aziridinila, oxetanila, oxepanila, azetidinila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidrotiofenila, pirrolidinila, tetra-hidropiranila, piperidinila, morfolino, piperazinila, azepinila, oxapinila, oxa-azepanila, oxatianila, tiepanila, azepanila, dioxepanila e diazepanila. Um exemplo não limitativo de uma espiro-heterociclila é 2- oxaespiro[3.3]heptila.

[0030] Como usado no presente documento, o termo “heteroarila” refere-se a um sistema aromático de anel monocíclico ou de anel bicíclico de 5 a 8 membros, que compreende 1, 2 ou 3 heteroátomos individualmente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre. O radical heteroarila pode estar ligado por meio de um átomo de carbono ou heteroátomo, selecionado de oxigênio, nitrogênio e enxofre. Exemplos de heteroarila incluem, mas não estão limitados a, furila, pirrolila, tienila, pirazolila, imidazolila, indazolila, tiazolila, isotiazolila, oxazolila, isoxazolila, triazolila, tetrazolila, pirazinila, piridazinila, pirimidila ou piridila.

[0031] Como usado no presente documento, o termo “arila” refere- se a um grupo de hidrocarboneto aromático com 6 a 20 átomos de carbono na porção de anel. Tipicamente, arila é arila monocíclica, bicíclica ou tricíclica com 6 a 20 átomos de carbono. Exemplos não limitativos incluem fenila, naftila. Em uma modalidade preferencial, arila é fenila.

[0032] A não ser que especificado de outro modo, o termo “compostos da presente invenção” refere-se a compostos da fórmula (I), e de subfórmulas da mesma, e sais dos mesmos, assim como todos os estereoisômeros (incluindo diastereoisômeros e enantiômeros), rotâmeros, tautômeros e compostos isotopicamente marcados (incluindo substituições de deutério). O termo “compostos da (presente) invenção” ou “um composto da (presente) invenção” refere-se a um composto conforme definido em qualquer uma das modalidades mencionadas abaixo.

[0033] Várias modalidades da invenção são descritas no presente documento, será reconhecido que as características especificadas em cada modalidade podem ser combinadas com outras características especificadas para fornecer outras modalidades da presente invenção.

[0034] Na modalidade 1, a invenção fornece um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme descrito acima.

[0035] Na modalidade 2, a invenção fornece um composto da fórmula (I), de acordo com a modalidade 1, que tem uma fórmula (II):

(II), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é metila ou H.

[0036] Na modalidade 3, a invenção fornece um composto da fórmula (I), de acordo com a modalidade 1, que tem uma fórmula (III): (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é halo ou metila.

[0037] Na modalidade 4, a invenção fornece um composto de qualquer uma das fórmulas (I) a (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a modalidade 1, 2 ou 3, em que R3 é alquila C2-C8 opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de NH2, NH(alquila C1-C4), NHC(O)O(alquila C1-C4), NHC(O)(alquila C1-C4), OH, alcóxi C1-C4, haloalcóxi C1-C4, halo e cicloalquila C3-C5 que está, opcionalmente, adicionalmente substituída com OH ou halo.

[0038] Na modalidade 5, a invenção fornece um composto de qualquer uma das fórmulas (I) a (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que R3 é alquila C2-C8 opcionalmente substituída com 1 a 2 substituintes independentemente selecionados de OH, NH2, NHC(O)(alquila C1-C4), halo e cicloalquila C3-C5 que está, opcionalmente, adicionalmente substituída com OH ou halo.

[0039] Na modalidade 5a, e de acordo com a modalidade 5, a invenção refere-se a um composto de qualquer uma das fórmulas (I) a

(III), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R3 é alquila C2-C8 substituída com OH ou NH2. Em uma modalidade particular, a alquila C2-C8 está, adicionalmente, opcionalmente substituída com 1 a 3 halos, ou com uma cicloalquila C3-C5 que está opcionalmente substituída com OH ou halo. Em uma modalidade particular, a alquila C2-C8 está, adicionalmente, opcionalmente substituída com uma cicloalquila C3-C5 que está, opcionalmente, adicionalmente substituída com OH.

[0040] Na modalidade 6, a invenção fornece um composto de qualquer uma das fórmulas (I) a (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores 1, 2 ou 3, em que R3 é cicloalquila C3-C10 ou cicloalquila(C3- C5)-CH2, cada uma das quais está opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de -OH, alquila C1-C4, cicloalquila C3-C6, halo, -OC(O)(alquila C1-C4), haloalquila C1-C4, - C(O)O(alquila C1-C4), CO2H, hidroxialquila C1-C4, alcóxi C1-C4, haloalcóxi C1-C4, -NH2, -NH(alquila C1-C4).

[0041] Na modalidade 6a, a invenção refere-se a um composto de qualquer uma das fórmulas (I) a (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R3 é cicloalquila C3-C10 ou cicloalquila(C3- C5)-CH2, cada uma das quais está opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de OH, alquila C1-C4, cicloalquila C3-C6, halo, -OC(O)(alquila C1-C4), haloalquila C1-C4, - C(O)O(alquila C1-C4), hidroxialquila C1-C4, alcóxi C1-C4, -CO2H, -NH2.

[0042] Na modalidade 6b, e de acordo com a modalidade 6 ou 6a, a invenção refere-se a um composto de qualquer uma das fórmulas (I) a (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R3 é cicloalquila C3-C10 ou cicloalquila(C3-C5)-CH2, cada uma das quais está opcionalmente substituída com 1 a 2 substituintes independentemente selecionados de -OH, alquila C1-C4, cicloalquila C3-C6, halo, -

OC(O)(alquila C1-C4), haloalquila C1-C4, -C(O)O(alquila C1-C4), hidroxialquila C1-C4, alcóxi C1-C4, -CO2H, -NH2.

[0043] Na modalidade 6c, e de acordo com a modalidade 6, 6a ou 6b, a invenção refere-se a um composto de qualquer uma das fórmulas (I) a (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R3 é cicloalquila C3-C10 opcionalmente com 1 a 2 substituintes independentemente selecionados de -OH, alquila C1-C4, cicloalquila C3- C6, halo, -OC(O)(alquila C1-C4), haloalquila C1-C4, -C(O)O(alquila C1- C4), hidroxialquila C1-C4, alcóxi C1-C4, -CO2H, -NH2.

[0044] Na modalidade 6d, e de acordo com a modalidade 6, 6a, 6b ou 6c, a invenção refere-se a um composto de qualquer uma das fórmulas (I) a (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R3 é cicloalquila C3-C10 opcionalmente com 1 a 2 substituintes independentemente selecionados de -OH, alquila C1-C4, cicloalquila C3- C6, halo, -OC(O)(alquila C1-C4), haloalquila C1-C4, -C(O)O(alquila C1- C4), hidroxialquila C1-C4, alcóxi C1-C4, CO2H, -NH2.

[0045] Na modalidade 6e, e de acordo com a modalidade 6, 6a ou 6b, a invenção refere-se a um composto de qualquer uma das fórmulas (I) a (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R3 é cicloalquila(C3-C5)-CH2 opcionalmente com 1 a 2 substituintes independentemente selecionados de -OH, alquila C1-C4, cicloalquila C3- C6, halo, -OC(O)(alquila C1-C4), haloalquila C1-C4, -C(O)O(alquila C1- C4), hidroxialquila C1-C4, alcóxi C1-C4, -NH2.

[0046] Na modalidade 6f, e de acordo com a modalidade 6, 6a, 6b ou 6e, a invenção refere-se a um composto de qualquer uma das fórmulas (I) a (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R3 é cicloalquila(C3-C5)-CH2 opcionalmente com 1 a 2 substituintes independentemente selecionados de -OH, alquila C1-C4, cicloalquila C3-C6, halo, -OC(O)(alquila C1-C4), haloalquila C1-C4, - C(O)O(alquila C1-C4), hidroxialquila C1-C4, alcóxi C1-C4, -CO2H, -NH2.

[0047] Na modalidade 7, a invenção fornece um composto de qualquer uma das fórmulas (I) a (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a modalidade 6 e as modalidades 6, 6a, 6b, 6c ou 6d, em que R3 é selecionado dos seguintes: , em que R3a, R3b e R3c são independentemente selecionados de H, -OH, alquila C1-C4, cicloalquila C3-C6, halo, -OC(O)(alquila C1-C4), haloalquila C1-C4, -C(O)O(alquila C1-C4), hidroxialquila C1-C4, alcóxi C1-C4, haloalcóxi C1-C4, -CO2H, -NH2, -NH(alquila C1-C4).

[0048] Na modalidade 7a, e de acordo com a modalidade 7, a invenção refere-se a um composto de qualquer uma das fórmulas (I) a (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R3 é selecionado dos seguintes: em que R3a e R3b são independentemente selecionados de H, -OH, alquila C1-C4, cicloalquila C3-C6, halo, -OC(O)(alquila C1-C4), haloalquila C1-C4, -C(O)O(alquila C1-C4), hidroxialquila C1-C4, alcóxi C1-C4, haloalcóxi C1-C4, -CO2H, -NH2, -NH(alquila C1-C4).

[0049] Na modalidade 7b, e de acordo com a modalidade 7 ou 7a, a invenção refere-se a um composto de qualquer uma das fórmulas (I) a (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R3a e

R3b são independentemente selecionados de H, -OH, alquila C1-C4, cicloalquila C3-C6, halo, haloalquila C1-C4, hidroxialquila C1-C4, alcóxi C1-C4, -NH2.

[0050] Na modalidade 7c, de acordo com a modalidade 7, 7a ou 7b, a invenção refere-se a um composto de qualquer uma das fórmulas (I) a (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R3 é cicloalquila C3-C10 selecionada do grupo que consiste em: , , em que R3a é selecionado do grupo que consiste em -OH, alquila C1-C4, cicloalquila C3-C6, halo, -OC(O)(alquila C1-C4), haloalquila C1-C4, - C(O)O(alquila C1-C4), hidroxialquila C1-C4, alcóxi C1-C4, haloalcóxi C1- C4, -NH2, -NH(alquila C1-C4); e R3d é selecionado do grupo que consiste em alquila C1-C4, cicloalquila C3-C6, halo, haloalquila C1-C4, - C(O)O(alquila C1-C4), hidroxialquila C1-C4.

[0051] Na modalidade 7d, e de acordo com a modalidade 7, 7a, 7b ou 7c, a invenção refere-se a um composto de qualquer uma das fórmulas (I) a (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R3 é cicloalquila C3-C10 selecionada do grupo que consiste em:

, em que R3a é selecionado do grupo que consiste em -OH, alquila C1-C4, cicloalquila C3-C6, halo, -OC(O)(alquila C1-C4), haloalquila C1-C4, - C(O)O(alquila C1-C4), hidroxialquila C1-C4, alcóxi C1-C4, haloalcóxi C1- C4, -NH2, -NH(alquila C1-C4); e R3d é selecionado do grupo que consiste em alquila C1-C4, cicloalquila C3-C6, halo, haloalquila C1-C4, - C(O)O(alquila C1-C4), hidroxialquila C1-C4.

[0052] Na modalidade 7e, de acordo com a modalidade 7, 7a, 7b, 7c ou 7d, a invenção refere-se a um composto de qualquer uma das fórmulas (I) a (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R3 é cicloalquila C3-C10 preferencialmente selecionada do grupo que consiste em: em que R3a é selecionado do grupo que consiste em -OH, alquila C1-C4, cicloalquila C3-C6, halo, -OC(O)(alquila C1-C4), haloalquila C1-C4, - C(O)O(alquila C1-C4), hidroxialquila C1-C4, alcóxi C1-C4, haloalcóxi C1- C4, -NH2, -NH(alquila C1-C4).

[0053] Na modalidade 7f, e de acordo com as modalidades 7, 7a, 7b, 7c, 7d ou 7e, a invenção refere-se a um composto de qualquer uma das fórmulas (I) a (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R3 é cicloalquila C3-C10 preferencialmente selecionada do grupo que consiste em: em que R3d é selecionado do grupo que consiste em alquila C1-C4, cicloalquila C3-C6, halo, haloalquila C1-C4, -C(O)O(alquila C1-C4), hidroxialquila C1-C4.

[0054] Na modalidade 7g, e de acordo com a modalidade 7, 7a, 7b, 7c, 7d ou 7e, a invenção refere-se a um composto de qualquer uma das fórmulas (I) a (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R3a é selecionado do grupo que consiste em OH, CH3, - OC(O)CH3, F, CF3, CHF2, -C(O)OCH3, -COCH3 ou NH2. De preferência, R3a é OH ou F.

[0055] Na modalidade 7h, e de acordo com a modalidade 7c ou 7d, a invenção refere-se a um composto de qualquer uma das fórmulas (I) a (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R3d é CH3.

[0056] Na modalidade 8, a invenção fornece um composto de qualquer uma das fórmulas (I) a (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a modalidade 1, 2 ou 3, em que R3 é arila mono ou bicíclica, ou uma heteroarila mono ou bicíclica, cada uma das quais está opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de -OH, alquila C1-C4, cicloalquila C3- C6, halo, -OC(O)(alquila C1-C4), haloalquila C1-C4, -C(O)O(alquila C1- C4), hidroxialquila C1-C4, alcóxi C1-C4, haloalcóxi C1-C4, -NH2, -SO2NH2, -SO2NH(alquila C1-C4), -NHSO2(alquila C1-C4), -NH(alquila C1-C4), - C(O)NH2, CO2H, C(O)alquila(C1-C4).

[0057] Em um aspecto particular da modalidade 8, a invenção refere-se a um composto de qualquer uma das fórmulas (I) a (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R3 é fenila ou heteroarila monocíclica, cada uma das quais está opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de -OH, alquila C1-C4, cicloalquila C3-C6, halo, -OC(O)(alquila C1-C4), haloalquila C1-C4, -C(O)O(alquila C1-C4), hidroxialquila C1-C4, alcóxi C1- C4, haloalcóxi C1-C4, -NH2, -SO2NH2, -SO2NH(alquila C1-C4), - NHSO2(alquila C1-C4), -NH(alquila C1-C4), -C(O)NH2, CO2H, C(O)alquila(C1-C4).

[0058] Na modalidade 9, a invenção fornece um composto de qualquer uma das fórmulas (I) a (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a modalidade 8, em que R 3 é selecionado dos seguintes: , em que R3e é independentemente selecionado de H, -OH, alquila C1-C4, cicloalquila C3-C6, halo, -OC(O)(alquila C1-C4), haloalquila C1-C4, - C(O)O(alquila C1-C4), hidroxialquila C1-C4, alcóxi C1-C4, haloalcóxi C1- C4, -NH2, -SO2NH2, -SO2NH(alquila C1-C4), -NHSO2(alquila C1-C4), - NH(alquila C1-C4), -C(O)NH2, C(O)alquila(C1-C4), CO2H; R3f é H ou alquila C1-C4; n é 1, 2 ou 3; e s é 1 ou 2.

[0059] Na modalidade 9a, e de acordo com a modalidade 9, a invenção refere-se a um composto de qualquer uma das fórmulas (I) a (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R3 é selecionado dos seguintes:

, em que R3e é independentemente selecionado de -OH, alquila C1-C4, cicloalquila C3-C6, halo, -OC(O)(alquila C1-C4), haloalquila C1-C4, - C(O)O(alquila C1-C4), hidroxialquila C1-C4, alcóxi C1-C4, haloalcóxi C1- C4, -NH2, -SO2NH2, -SO2NH(alquila C1-C4), -NHSO2(alquila C1-C4), - NH(alquila C1-C4), -C(O)NH2, CO2H; e R3g é selecionado de H, alquila C1-C4, cicloalquila C3-C6, halo e haloalquila C1-C4.

[0060] Na modalidade 9b, e de acordo com a modalidade 9a, a invenção refere-se a um composto de qualquer uma das fórmulas (I) a (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que preferencialmente R3e é selecionado do grupo que consiste em halo, OH, CH3, CH2OH, -NHS(O)2CH3, CF3, CHF2, C(O)CH3, C(O)NH2, CO2H; e R3g é H, CH3 ou halo.

[0061] Na modalidade 9c, e de acordo com a modalidade 9a ou 9b, a invenção refere-se a um composto de qualquer uma das fórmulas (I) a (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R3e é independentemente selecionado de halo, OH, CH3, CH2OH, - NHS(O)2CH3, CF3, NH2; e R3g é H, CH3 ou halo.

[0062] Na modalidade 10, a invenção fornece um composto de qualquer uma das fórmulas (I) a (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com as modalidades 1, 2 ou 3, em que R3 é uma heterociclila mono ou bicíclica opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de –OH, oxo, cicloalquila C3-C6, halo, -C(O)O-alquila(C1-C4), -C(O)alquila(C1-C4) e alquila C1-C4 que está, adicionalmente, opcionalmente substituída com

1 a 4 substituintes independentemente selecionados de cicloalquila C 3- C6, halo, alcóxi C1-C4, haloalcóxi C1-C4 e OH.

[0063] Na modalidade 10a, e de acordo com a modalidade 10, a invenção fornece um composto de qualquer uma das fórmulas (I) a (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com as modalidades 1, 2 ou 3, em que R3 é uma heterociclila mono ou bicíclica opcionalmente substituída com 1 a 2 substituintes independentemente selecionados de –OH, oxo, cicloalquila C3-C6, halo, -C(O)O-alquila(C1- C4), -C(O)alquila(C1-C4) e alquila C1-C4 que está, adicionalmente, opcionalmente substituída com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados de cicloalquila C3-C6, halo, haloalcóxi C1-C4 e OH.

[0064] Na modalidade 11, a invenção fornece um composto de qualquer uma das fórmulas (I) a (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com as modalidades 10 ou 10a, em que R3 é selecionado dos seguintes: , em que R3h é selecionado de H, cicloalquila C3-C6, -C(O)O-alquila(C1- C4), -C(O)alquila(C1-C4) e alquila C1-C4 que está, adicionalmente, opcionalmente substituída com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados de cicloalquila C3-C6, halo, alcóxi C1-C4, haloalcóxi C1-C4 e OH; R3i é H, halo, OH ou alquila; e s é 1 ou 2.

[0065] Na modalidade 11a, e de acordo com a modalidade 11, a invenção refere-se a um composto de qualquer uma das fórmulas (I) a

(III), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R 3h é selecionado de H, cicloalquila C3-C5, cicloalquila(C3-C5)CH2-, hidroxialquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alquila C1-C4 opcionalmente substituída com cicloalquila C3-C5 e, opcionalmente, adicionalmente substituída com OH, alquila C1-C4substituída com haloalcóxi C1-C4, C(O)alquila(C1-C4) e C(O)O-alquila(C1-C4).

[0066] Na modalidade 11b, e de acordo com a modalidade 11 ou 11a, a invenção refere-se a um composto de qualquer uma das fórmulas (I) a (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R 3i é H, halo ou CH3.

[0067] Na modalidade 11c, e de acordo com a modalidade 11, 11a ou 11b, a invenção refere-se a um composto de qualquer uma das fórmulas (I) a (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R3 é selecionado dos seguintes: , em que R3h é selecionado de H, cicloalquila C3-C6, -C(O)O-alquila(C1- C4), -C(O)alquila(C1-C4) e alquila C1-C4 que está, adicionalmente, opcionalmente substituída com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados de cicloalquila C3-C6; R3i é H, halo, OH ou alquila; e s é 1 ou 2.

[0068] Na modalidade 11d, e de acordo com a modalidade 11, 11a, 11b ou 11c, a invenção refere-se a um composto de qualquer uma das fórmulas (I) a (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R3 é preferencialmente a seguinte estrutura

, em que R3h é selecionado de H, cicloalquila C3-C6, -C(O)O-alquila(C1- C4), -C(O)alquila(C1-C4) e alquila C1-C4 que está, adicionalmente, opcionalmente substituída com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados de cicloalquila C3-C6, halo, alcóxi C1-C4, haloalcóxi C1-C4 e OH; R3i é H, halo, OH ou alquila; e s é 1 ou 2.

[0069] Na modalidade 12, a invenção fornece um composto de qualquer uma das fórmulas (I) a (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores (isto é, qualquer uma das modalidades 1 a 5, 5a, 6, 6a a 6f, 7, 7a a 7h, 8, 9, 9a a 9c, 10, 10a, 11 e 11a a 11d), em que R1 é cloro ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0070] Na modalidade 13, a invenção fornece um composto de qualquer uma das fórmulas (I) a (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores (isto é, qualquer uma das modalidades 1 a 5, 5a, 6, 6a a 6f, 7, 7a a 7h, 8, 9, 9a a 9c, 10, 10a, 11, 11a a 11d e 12), em que R 2 é selecionado de: .

[0071] Na modalidade 14, a invenção fornece um composto de qualquer uma das fórmulas (I) a (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a modalidade 1, em que o composto é selecionado de: 2-(2-Cloro-5-isopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin- 7(8H)-il)-N-(pirimidin-4-il)acetamida; 2-(2-Cloro-5-isopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin-

7(8H)-il)-N-(piridin-3-il)acetamida; 2-(2-Cloro-5-(1-hidroxietil)-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(pirimidin-4-il)acetamida; 2-(5-Ciclopropil-8-oxotiazolo[5',4':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin-7(8H)- il)-N-(piridin-3-il)acetamida; 2-(2-Fluoro-5-isopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin- 7(8H)-il)-N-(piridin-3-il)acetamida; 2-(2-Fluoro-5-isopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin- 7(8H)-il)-N-(pirimidin-4-il)acetamida; 2-(5-Isopropil-2-metil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin- 7(8H)-il)-N-(piridin-3-il)acetamida; 2-(2-Cloro-5-(2-hidroxipropan-2-il)-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(piridin-3-il)acetamida; 2-(2-Cloro-5-(2-hidroxipropan-2-il)-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(pirimidin-4-il)acetamida; (R)-2-(2-Cloro-5-isopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin- 7(8H)-il)-N-(piperidin-3-il)acetamida; 2-(2-Cloro-5-isopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin- 7(8H)-il)-N-(tiazol-2-il)acetamida; 2-(2-Cloro-5-isopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin- 7(8H)-il)-N-(tiazol-5-il)acetamida; 2-(2-Cloro-5-isopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin- 7(8H)-il)-N-(2-cloropiridin-3-il)acetamida; 2-(2-Cloro-5-isopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin- 7(8H)-il)-N-(6-fluoropiridin-3-il)acetamida; 2-(2-Cloro-5-isopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin- 7(8H)-il)-N-(5-fluoropirimidin-4-il)acetamida; 2-(2-Cloro-5-isopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin- 7(8H)-il)-N-(5-cloropirimidin-4-il)acetamida; (R)-2-(2-Cloro-5-isopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin-

7(8H)-il)-N-(1-metilpiperidin-3-il)acetamida; (S)-2-(2-Cloro-5-isopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin- 7(8H)-il)-N-(1-metilpiperidin-3-il)acetamida; (R)-2-(2-Cloro-5-isopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin- 7(8H)-il)-N-(6-oxopiperidin-3-il)acetamida; 2-(2-Cloro-5-isopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin- 7(8H)-il)-N-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)acetamida; 2-(2-Cloro-5-isopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin- 7(8H)-il)-N-((1R,3R)-3-hidroxiciclo-hexil)acetamida; N-((1R,3R)-3-Aminociclopentil)-2-(2-cloro-5-isopropil-8- oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)acetamida; 2-(2-Cloro-5-isopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin- 7(8H)-il)-N-((1r,3r)-3-hidroxi-1-metilciclobutil)acetamida; 2-(2-Cloro-5-isopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin- 7(8H)-il)-N-(2-oxaespiro[3.3]heptan-6-il)acetamida; 2-(2-Cloro-5-(2-hidroxipropan-2-il)-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(3,3-dimetilciclobutil)acetamida; 2-(2-Cloro-5-(2-hidroxipropan-2-il)-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(2-oxaespiro[3.3]heptan-6-il)acetamida; 2-(2-Cloro-5-isopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin- 7(8H)-il)-N-((1R,3R)-3-hidroxi-3-metilciclo-hexil)acetamida; (R)-2-(2-Cloro-5-isopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin- 7(8H)-il)-N-(1-(2-fluoroetil)piperidin-3-il)acetamida; (R)-2-(2-Cloro-5-(2-hidroxipropan-2-il)-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(1-metil-6-oxopiperidin-3-il)acetamida; (R)-2-(2-Cloro-5-(2-hidroxipropan-2-il)-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(1-(2-fluoroetil)piperidin-3-il)acetamida; (R)-Cloridrato de 2-(2-fluoro-5-isopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(piperidin-3-il)acetamida; (R)-2-(2-Fluoro-5-isopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2-

d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(1-metilpiperidin-3-il)acetamida; (R)-2-(2-Fluoro-5-isopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(6-oxopiperidin-3-il)acetamida; (R)-2-(5-Ciclopropil-2-fluoro-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(piperidin-3-il)acetamida; (R)-2-(5-Ciclopropil-2-fluoro-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(1-metilpiperidin-3-il)acetamida; (R)-Cloridrato de 2-(2-cloro-5-ciclopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(piperidin-3-il)acetamida; (R)-2-(2-Cloro-5-ciclopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(1-metilpiperidin-3-il)acetamida; (R)-2-(5-Isopropil-2-metil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin- 7(8H)-il)-N-(piperidin-3-il)acetamida; (R)-2-(5-Isopropil-2-metil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin- 7(8H)-il)-N-(6-oxopiperidin-3-il)acetamida; (R)-2-(5-Isopropil-2-metil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin- 7(8H)-il)-N-(1-metilpiperidin-3-il)acetamida; N-Ciclopropil-2-(5-isopropil-2-metil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)acetamida; 2-(2-Cloro-5-(1-hidroxietil)-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(piridin-3-il)acetamida; Cloridrato de 2-(2-cloro-5-(1-hidroxietil)-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-((R)-piperidin-3-il)acetamida; 2-(2-Cloro-5-(1-hidroxietil)-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-((R)-1-metilpiperidin-3-il)acetamida; 2-(2-Cloro-5-(1-hidroxietil)-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-((1R,3R)-3-hidroxi-3-metilciclo- hexil)acetamida; (R)-2-(5-Isopropil-8-oxotiazolo[5',4':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin-7(8H)- il)-N-(6-oxopiperidin-3-il)acetamida;

N-((1R,3R)-3-Hidroxiciclo-hexil)-2-(5-isopropil-8- oxotiazolo[5',4':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)acetamida; (R)-2-(5-Isopropil-8-oxotiazolo[5',4':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin-7(8H)- il)-N-(1-metilpiperidin-3-il)acetamida; (R)-2-(5-Isopropil-8-oxotiazolo[5',4':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin-7(8H)- il)-N-(1-metil-6-oxopiperidin-3-il)acetamida; (R)-2-(5-Isopropil-2-metil-8-oxotiazolo[5',4':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(piperidin-3-il)acetamida; N-Ciclopropil-2-(5-isopropil-8-oxotiazolo[5',4':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)acetamida; 2-(2-Cloro-5-isopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin- 7(8H)-il)-N-((1R,2S)-2-fluorociclopropil)acetamida; Ácido (1r,4r)-4-(2-(2-cloro-5-isopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)acetamido)ciclo-hexano-1-carboxílico; Ácido (1s,4s)-4-(2-(2-cloro-5-isopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)acetamido)ciclo-hexano-1-carboxílico; Ácido (1R,3S)-3-(2-(2-cloro-5-isopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)acetamido)ciclo-hexano-1-carboxílico; ((1R,3S)-3-(2-(2-Cloro-5-isopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)acetamido)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila; 2-(2-Cloro-5-isopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin- 7(8H)-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)acetamida; 2-(2-Cloro-5-isopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin- 7(8H)-il)-N-(2,4-difluorofenil)acetamida; (R)-2-(2-Cloro-5-isopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin- 7(8H)-il)-N-(tetra-hidro-2H-piran-3-il)acetamida; (R)-2-(2-Cloro-5-(2-hidroxipropan-2-il)-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(1-metilpiperidin-3-il)acetamida; 2-(2-Cloro-5-(2-hidroxipropan-2-il)-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-((1r,3r)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)acetamida;

2-(2-Cloro-5-(2-hidroxipropan-2-il)-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-ciclopropilacetamida; 2-(2-Cloro-5-(2-hidroxipropan-2-il)-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)acetamida; 2-(2-Cloro-5-(2-hidroxipropan-2-il)-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-((1R,3R)-3-hidroxiciclo-hexil)acetamida; 2-(2-Cloro-5-(2-hidroxipropan-2-il)-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(1H-indazol-6-il)acetamida; 2-(2-Cloro-5-(2-hidroxipropan-2-il)-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(3-metil-1H-indazol-6-il)acetamida; 2-(2-Cloro-5-(2-hidroxipropan-2-il)-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(1H-indol-6-il)acetamida; 2-(2-Cloro-5-isopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin- 7(8H)-il)-N-(2-hidroxietil)acetamida; (S)-2-(2-Cloro-5-isopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin- 7(8H)-il)-N-(2-hidroxipropil)acetamida; (R)-2-(2-Cloro-5-isopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin- 7(8H)-il)-N-(2-hidroxipropil)acetamida; 2-(2-Cloro-5-isopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin- 7(8H)-il)-N-((1r,3r)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)acetamida; 2-(2-Cloro-5-isopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin- 7(8H)-il)-N-((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)acetamida; 2-(2-Cloro-5-isopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin- 7(8H)-il)-N-(6-hidroxiespiro[3.3]heptan-2-il)acetamida; 2-(2-Cloro-5-isopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin- 7(8H)-il)-N-((1s,3s)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)acetamida; 2-(2-Cloro-5-isopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin- 7(8H)-il)-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)acetamida; 2-(2-Cloro-5-isopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin- 7(8H)-il)-N-(4-hidroxibiciclo[2.2.2]octan-1-il)acetamida;

2-(2-Cloro-5-isopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin- 7(8H)-il)-N-(3-hidroxi-3-metilbutil)acetamida; (R)-2-(2-Cloro-5-isopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin- 7(8H)-il)-N-(1-(2-(trifluorometoxi)etil)piperidin-3-il)acetamida; (R)-2-(2-Cloro-5-(2-hidroxipropan-2-il)-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(piperidin-3-il)acetamida; 2-(2-Cloro-5-(2-hidroxipropan-2-il)-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(3-hidroxi-3-metilbutil)acetamida; 2-(2-Cloro-5-(2-hidroxipropan-2-il)-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-((1R,3S)-3-hidroxiciclo-hexil)acetamida; (R)-2-(2-Cloro-5-(2-hidroxipropan-2-il)-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-3-il)acetamida; 2-(2-Cloro-5-(2-hidroxipropan-2-il)-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-((1R,3R)-3-hidroxi-3-metilciclo- hexil)acetamida; 2-(2-Fluoro-5-isopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin- 7(8H)-il)-N-(3-hidroxi-3-metilbutil)acetamida; (R)-2-(2-Fluoro-5-isopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(2-hidroxipropil)acetamida; 2-(2-Fluoro-5-isopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin- 7(8H)-il)-N-((1r,3r)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)acetamida; 2-(2-Fluoro-5-isopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin- 7(8H)-il)-N-((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)acetamida; (R)-2-(5-Isopropil-8-oxotiazolo[5',4':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin-7(8H)- il)-N-(piperidin-3-il)acetamida; (R)-N-(1-(2-Fluoroetil)piperidin-3-il)-2-(5-isopropil-8- oxotiazolo[5',4':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)acetamida; N-((1R,3R)-3-Hidroxi-3-metilciclo-hexil)-2-(5-isopropil-8- oxotiazolo[5',4':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)acetamida; N-((1R,3S)-3-Hidroxiciclo-hexil)-2-(5-isopropil-8-

oxotiazolo[5',4':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)acetamida; (R)-2-(5-Isopropil-2-metil-8-oxotiazolo[5',4':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(1-metilpiperidin-3-il)acetamida; N-((1s,3s)-3-Hidroxi-3-metilciclobutil)-2-(5-isopropil-8- oxotiazolo[5',4':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)acetamida; N-(3-Hidroxi-3-metilbutil)-2-(5-isopropil-8-oxotiazolo[5',4':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)acetamida; (R)-N-(2-Hidroxipropil)-2-(5-isopropil-8-oxotiazolo[5',4':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)acetamida; N-Ciclopropil-2-(5-isopropil-2-metil-8-oxotiazolo[5',4':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)acetamida; (R)-2-(5-Isopropil-8-oxotiazolo[5',4':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin-7(8H)- il)-N-(1-metil-6-oxopiperidin-3-il)acetamida; N-Ciclopentil-2-(5-isopropil-8-oxotiazolo[5',4':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)acetamida; (S)-2-(2-Cloro-5-isopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin- 7(8H)-il)-N-(tetra-hidrofuran-3-il)acetamida; (R)-2-(2-Cloro-5-isopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin- 7(8H)-il)-N-(tetra-hidrofuran-3-il)acetamida; 2-(2-Cloro-5-isopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin- 7(8H)-il)-N-ciclopentilacetamida; (S)-2-(2-Cloro-5-isopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin- 7(8H)-il)-N-(pirrolidin-3-il)acetamida; (R)-2-(2-Cloro-5-isopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin- 7(8H)-il)-N-(pirrolidin-3-il)acetamida; (R)-2-(2-Cloro-5-isopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin- 7(8H)-il)-N-(1-metilpirrolidin-3-il)acetamida; (S)-2-(2-Cloro-5-isopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin- 7(8H)-il)-N-(1-metilpirrolidin-3-il)acetamida; (R)-2-(2-Cloro-5-(2-hidroxipropan-2-il)-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2-

d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(pirrolidin-3-il)acetamida; (S)-2-(2-Cloro-5-(2-hidroxipropan-2-il)-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(pirrolidin-3-il)acetamida; 2-(2-Cloro-5-isopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin- 7(8H)-il)-N-((1r,3r)-3-hidroxiciclobutil)acetamida; 2-(2-Cloro-5-isopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin- 7(8H)-il)-N-((1s,3s)-3-hidroxiciclobutil)acetamida; 2-(2-Cloro-5-isopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin- 7(8H)-il)-N-(2-(1-hidroxiciclopropil)etil)acetamida; 2-(2-Cloro-5-isopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin- 7(8H)-il)-N-(1-(hidroximetil)ciclopropil)acetamida; 2-(2-Cloro-5-isopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin- 7(8H)-il)-N-(6-(difluorometil)pirimidin-4-il)acetamida; 3-(2-(2-Cloro-5-isopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin- 7(8H)-il)acetamido)biciclo[1.1.1]pentano-1-carboxilato de metila; 2-(2-Cloro-5-isopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin- 7(8H)-il)-N-((1S,3R,5S)-3-hidroxiadamantan-1-il)acetamida; N-(3-Aminobiciclo[1.1.1]pentan-1-il)-2-(2-cloro-5-isopropil-8- oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)acetamida; 2-(2-Cloro-5-(2-hidroxipropan-2-il)-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(3-(metilsulfonamido)fenil)acetamida; 2-(2-Cloro-5-isopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin- 7(8H)-il)-N-(1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida; Ácido (1r,4r)-4-(2-(5-isopropil-2-metil-8-oxotiazolo[5',4':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)acetamido)ciclo-hexano-1-carboxílico; Ácido (1r,4r)-4-(2-(5-isopropil-8-oxotiazolo[5',4':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)acetamido)ciclo-hexano-1-carboxílico; Ácido (1r,4r)-4-(2-(2-fluoro-5-isopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)acetamido)ciclo-hexano-1-carboxílico; Ácido (1r,4r)-4-(2-(2-cloro-5-ciclopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2-

d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)acetamido)ciclo-hexano-1-carboxílico; Ácido (1r,4r)-4-(2-(2-cloro-5-(2-hidroxipropan-2-il)-8- oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)acetamido)ciclo- hexano-1-carboxílico; Ácido 3-(2-(2-cloro-5-isopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)acetamido)biciclo[1.1.1]pentano-1-carboxílico; (R)-2-(2-Cloro-5-isopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin- 7(8H)-il)-N-(1-ciclopropilpiperidin-3-il)acetamida; (R)-2-(2-Cloro-5-isopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin- 7(8H)-il)-N-(1-ciclobutilpiperidin-3-il)acetamida; (R)-2-(2-Cloro-5-(2-hidroxipropan-2-il)-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(1-ciclopropilpiperidin-3-il)acetamida; (R)-N-(1-Ciclopropilpiperidin-3-il)-2-(5-isopropil-8- oxotiazolo[5',4':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)acetamida; 2-(2-Cloro-5-isopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin- 7(8H)-il)-N-((R)-1-((R)-2-hidroxipropil)piperidin-3-il)acetamida; 2-(2-Cloro-5-isopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin- 7(8H)-il)-N-((R)-1-((S)-2-hidroxipropil)piperidin-3-il)acetamida; (R)-2-(2-Cloro-5-isopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin- 7(8H)-il)-N-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperidin-3-il)acetamida; (R)-2-(2-Cloro-5-isopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin- 7(8H)-il)-N-(1-((1-hidroxiciclobutil)metil)piperidin-3-il)acetamida; (R)-2-(2-Cloro-5-(2-hidroxipropan-2-il)-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(1-etilpiperidin-3-il)acetamida; (R)-2-(2-Cloro-5-isopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin- 7(8H)-il)-N-(1-(2-hidroxietil)piperidin-3-il)acetamida; e (R)-2-(2-Cloro-5-isopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin- 7(8H)-il)-N-(1-(ciclopropilmetil)piperidin-3-il)acetamida.

[0072] Na modalidade 14a, a invenção refere-se a um composto da fórmula (I), em que o composto é 2-(2-fluoro-5-isopropil-8-

oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(pirimidin-4- il)acetamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0073] Na modalidade 14b, a invenção refere-se a um composto da fórmula (I), em que o composto é (R)-2-(2-cloro-5-(2-hidroxipropan-2-il)- 8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(1- metilpiperidin-3-il)acetamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0074] Na modalidade 14c, a invenção refere-se a um composto da fórmula (I), em que o composto é 2-(2-cloro-5-isopropil-8- oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-((1s,3s)-3- hidroxi-3-metilciclobutil)acetamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0075] Na modalidade 14d, a invenção refere-se a um composto da fórmula (I), em que o composto é (R)-2-(5-isopropil-8- oxotiazolo[5',4':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(piperidin-3- il)acetamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0076] Na modalidade 14e, a invenção refere-se a um composto da fórmula (I), em que o composto é N-((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)- 2-(5-isopropil-8-oxotiazolo[5',4':4,5] pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin-7(8H)- il)acetamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0077] Na modalidade 14f, a invenção refere-se a um composto da fórmula (I), em que o composto é (R)-2-(2-cloro-5-isopropil-8- oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(1- ciclobutilpiperidin-3-il)acetamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0078] Na modalidade 14g, a invenção refere-se a um composto da fórmula (I), em que o composto é 2-(2-fluoro-5-isopropil-8- oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-((1s,3s)-3- hidroxi-3-metilciclobutil)acetamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0079] Na modalidade 14h, a invenção refere-se a um composto da fórmula (I), em que o composto é 2-(2-cloro-5-(2-hidroxipropan-2-il)-8- oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-((1s,3s)-3- hidroxi-3-metilciclobutil)acetamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0080] Na modalidade 14i, a invenção refere-se a um composto da fórmula (I), em que o composto é N-((1R,3R)-3-hidroxiciclo-hexil)-2-(5- isopropil-8-oxotiazolo[5',4':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin-7(8H)- il)acetamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0081] Na modalidade 14j, a invenção refere-se a um composto da fórmula (I), em que o composto é ácido (1r,4r)-4-(2-(2-fluoro-5-isopropil- 8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)acetamido)ciclo- hexano-1-carboxílico, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0082] Na modalidade 15, a invenção refere-se a uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto das fórmulas (I) a (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das modalidades 1, 2, 3, 4, 5, 5a, 6, 6a, 6b, 6c, 6d, 6e, 6f, 7, 7a, 7b, 7c, 7d, 7e, 7f, 7g, 7h, 8, 9, 9a, 9b, 9c, 10, 10a, 11, 11a, 11b, 11c, 11d, 12, 13,14, 14a, 14b, 14c, 14d, 14e, 14f, 14g, 14h, 14i e 14j, e um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis.

[0083] Na modalidade 16, a invenção refere-se a uma combinação que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto das fórmulas (I) a (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das modalidades 1, 2, 3, 4, 5, 5a, 6, 6a, 6b, 6c, 6d, 6e, 6f, 7, 7a, 7b, 7c, 7d, 7e, 7f, 7g, 7h, 8, 9, 9a, 9b, 9c, 10, 10a, 11, 11a, 11b, 11c, 11d, 12, 13, 14, 14a, 14b, 14c, 14d, 14e, 14f, 14g, 14h, 14i e 14j, e um ou mais agentes terapêuticos.

[0084] Na modalidade 17, a invenção refere-se a uma combinação que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto das fórmulas (I) a (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a modalidade 16, em que um ou mais agentes terapêuticos são independentemente selecionados de agonistas do receptor de farnesóide X (FXR); anti-esteatóticos; anti-fibróticos; Inibidores de JAK; inibidores de ponto de verificação, incluindo inibidores anti-PD1, inibidores anti-LAG-3, inibidores anti-TIM-3 ou inibidores anti-PDL1; quimioterapia, radioterapia e procedimentos cirúrgicos; terapias de redução de urato; anabolizantes e terapia regenerativa de cartilagem; bloqueio de IL-17; inibidores do complemento; inibidores de tirosina quinase de Bruton (inibidores de BTK); inibidores de receptores do tipo Toll (inibidores de TLR7/8); terapia com células T CAR; agentes anti-hipertensivos; agentes de redução do colesterol; inibidores da leucotrieno A4 hidrolase (LTAH4); Inibidores de SGLT2; agonistas β2; agentes anti-inflamatórios; anti- inflamatórios não esteróides (“AINEs”); fármacos de ácido acetilsalicílico (ASA) incluindo aspirina; paracetamol; tratamentos de terapia regenerativa; tratamentos de fibrose cística; ou tratamento aterosclerótico.

[0085] Em uma modalidade, a invenção refere-se a um método de inibição da atividade de NLRP3 em um sujeito, em que o método compreende a administração ao sujeito de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto das fórmulas (I) a (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das modalidades 1, 2, 3, 4, 5, 5a, 6, 6a, 6b, 6c, 6d, 6e, 6f, 7, 7a, 7b, 7c, 7d, 7e, 7f, 7g, 7h, 8, 9, 9a, 9b, 9c, 10, 10a, 11, 11a, 11b, 11c, 11d, 12, 13, 14, 14a, 14b, 14c, 14d, 14e, 14f, 14g, 14h, 14i e 14j.

[0086] Em uma modalidade, a invenção refere-se a um método de tratamento de uma doença ou distúrbio selecionado de doenças/distúrbios relacionados ao inflamassoma, doenças imunes,

doenças inflamatórias, doenças autoimunes ou doenças autoinflamatórias, por exemplo, as síndromes de febre autoinflamatória (por exemplo, síndrome periódica associada à criopirina), doença falciforme, lúpus eritematoso sistêmico (LES), doenças/distúrbios relacionados ao fígado (por exemplo, doença hepática crônica, hepatite viral, esteato-hepatite não alcoólica (EHNA), esteato-hepatite alcoólica e doença hepática alcoólica), distúrbios relacionados à artrite inflamatória (por exemplo, gota, hiperoxalúria, pseudogota (condrocalcinose), osteoartrite, artrite reumatóide, artropatia aguda ou crônica, doenças relacionadas aos rins (por exemplo, nefrite lúpica, nefropatia diabética, nefropatia hipertensiva, inflamação relacionada à hemodiálise), doenças relacionadas à neuroinflamação (por exemplo, esclerose múltipla, infecção cerebral, lesão aguda, doenças neurodegenerativas, doença de Alzheimer), doenças/distúrbios cardiovasculares/metabólicos (por exemplo, redução do risco cardiovascular (RRCv), hipertensão, aterosclerose, diabetes tipo I e tipo II e complicações relacionadas, doença arterial periférica (DAP), insuficiência cardíaca aguda), doenças inflamatórias da pele (por exemplo, hidradenite supurativa, acne), cicatrização de feridas e formação de cicatrizes, asma, sarcoidose, degeneração macular relacionada à idade e doenças/distúrbios relacionados ao câncer (por exemplo, câncer de cólon, câncer de pulmão, neoplasias mieloproliferativas, leucemias, síndromes mielodisplásicas (SMD), mielofibrose), em que o método compreende a administração ao sujeito de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto das fórmulas (I) a (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das modalidades 1, 2, 3, 4, 5, 5a, 6, 6a, 6b, 6c, 6d, 6e, 6f, 7, 7a, 7b, 7c, 7d, 7e, 7f, 7g, 7h, 8, 9, 9a, 9b, 9c, 10, 10a, 11, 11a, 11b, 11c, 12, 13, 14, 14a, 14b, 14c, 14d, 14e, 14f, 14g, 14h, 14i e 14j.

Em particular, a doença ou distúrbio é preferencialmente selecionado das síndromes de febre autoinflamatória (por exemplo, SPAC), doença falciforme, diabetes tipo I/tipo II e complicações relacionadas (por exemplo, nefropatia, retinopatia), gota, hiperoxalúria, pseudogota (condrocalcinose), doença hepática crônica, EHNA, distúrbios relacionados à neuroinflamação (por exemplo, esclerose múltipla, infecção cerebral, lesão aguda, doenças neurodegenerativas, doença de Alzheimer), aterosclerose e risco cardiovascular (por exemplo, redução do risco cardiovascular (RRCv), hipertensão), hidradenite supurativa, cicatrização de feridas e formação de cicatrizes, e câncer (por exemplo, câncer de cólon, câncer de pulmão, neoplasias mieloproliferativas, leucemias, síndromes mielodisplásicas (SMD), mielofibrose).

[0087] Na modalidade 18, a invenção refere-se a um composto das fórmulas (I) a (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das modalidades 1, 2, 3, 4, 5, 5a, 6, 6a, 6b, 6c, 6d, 6e, 6f, 7, 7a, 7b, 7c, 7d, 7e, 7f, 7g, 7h, 8, 9, 9a, 9b, 9c, 10, 10a, 11, 11a, 11b, 11c, 12, 13, 14, 14a, 14b, 14c, 14d, 14e, 14f, 14g, 14h, 14i e 14j, ou uma combinação de acordo com as modalidades 16 a 17, para uso como um medicamento, em particular para inibição da atividade de NLRP3. Em particular, a invenção refere-se a um composto das fórmulas (I) a (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 14j, para uso como um medicamento. Em particular, a invenção refere-se a um composto das fórmulas (I) a (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 14j, para uso como um medicamento para inibição da via da NLRP3. Em outra modalidade particular, a invenção refere-se a uma combinação de acordo com qualquer uma das modalidades 16 a 17, para uso como um medicamento.

[0088] Na modalidade 19, a invenção refere-se a um composto das fórmulas (I) a (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 14j, para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio em que a sinalização de NLRP3 contribui para a patologia e/ou sintomas e/ou progressão da referida doença ou distúrbio.

[0089] Na modalidade 20, a invenção refere-se a um método de tratamento de uma doença ou distúrbio em que a sinalização de NLRP3 contribui para a patologia e/ou sintomas e/ou progressão da referida doença ou distúrbio, compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto das fórmulas (I) a (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 14j.

[0090] Na modalidade 21, a invenção refere-se a um composto das fórmulas (I) a (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das modalidades 1, 2, 3, 4, 5, 5a, 6, 6a, 6b, 6c, 6d, 6e, 6f, 7, 7a, 7b, 7c, 7d, 7e, 7f, 7g, 7h, 8, 9, 9a, 9b, 9c, 10, 10a, 11, 11a, 11b, 11c, 12, 13, 14, 14a, 14b, 14c, 14d, 14e, 14f, 14g, 14h, 14i e 14j, para uso de acordo com a modalidade 19, ou para um método de tratamento de acordo com a modalidade 20, em que a doença ou distúrbio é selecionado de doenças/distúrbios relacionados ao inflamassoma, doenças imunes, doenças inflamatórias, doenças autoimunes ou doenças autoinflamatórias, por exemplo, as síndromes de febre autoinflamatória (por exemplo, síndrome periódica associada à criopirina), doenças/distúrbios relacionados ao fígado (por exemplo, doença hepática crônica, hepatite viral, esteato-hepatite não alcoólica (EHNA), esteato-hepatite alcoólica e doença hepática alcoólica), distúrbios relacionados à artrite inflamatória (por exemplo, gota, pseudogota (condrocalcinose), osteoartrite, artrite reumatóide, artropatia, por exemplo, aguda, crônica), doenças relacionadas aos rins (por exemplo, hiperoxalúria, nefrite lúpica, diabetes tipo I/tipo II e complicações relacionadas (por exemplo, nefropatia, retinopatia), nefropatia hipertensiva, inflamação relacionada à hemodiálise), doenças relacionadas à neuroinflamação (por exemplo, esclerose múltipla, infecção cerebral, lesão aguda, doenças neurodegenerativas, doença de Alzheimer), doenças/distúrbios cardiovasculares/metabólicos (por exemplo, redução do risco cardiovascular (RRCv), hipertensão, aterosclerose, diabetes tipo I e tipo II e complicações relacionadas, doença arterial periférica (DAP), insuficiência cardíaca aguda), doenças inflamatórias da pele (por exemplo, hidradenite supurativa, acne), cicatrização de feridas e formação de cicatrizes, asma, sarcoidose, degeneração macular relacionada à idade e doenças/distúrbios relacionados ao câncer (por exemplo, câncer de cólon, câncer de pulmão, neoplasias mieloproliferativas, leucemias, síndromes mielodisplásicas (SMD), mielofibrose). Em um aspecto particular, a invenção refere-se a um composto de qualquer uma das fórmulas (I), (II), (III) e (III-A), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a doença ou distúrbio é preferencialmente selecionado das síndromes de febre autoinflamatória (por exemplo, SPAC), doença falciforme, diabetes tipo I/tipo II e complicações relacionadas (por exemplo, nefropatia, retinopatia), hiperoxalúria, gota, pseudogota (condrocalcinose), doença hepática crônica, EHNA, distúrbios relacionados à neuroinflamação (por exemplo, esclerose múltipla, infecção cerebral, lesão aguda, doenças neurodegenerativas, doença de Alzheimer), aterosclerose e risco cardiovascular (por exemplo, redução do risco cardiovascular (RRCv), hipertensão), hidradenite supurativa, cicatrização de feridas e formação de cicatrizes, e câncer (por exemplo, câncer de cólon, câncer de pulmão, neoplasias mieloproliferativas, leucemias, síndromes mielodisplásicas (SMD), mielofibrose).

[0091] Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto das fórmulas (I) a (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das modalidades 1, 2, 3, 4, 5, 5a, 6, 6a, 6b, 6c, 6d, 6e, 6f, 7, 7a, 7b, 7c, 7d, 7e, 7f, 7g, 7h, 8, 9, 9a, 9b, 9c, 10, 10a, 11, 11a, 11b, 11c, 12, 13, 14, 14a, 14b, 14c, 14d, 14e, 14f, 14g, 14h, 14i e 14j, para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio selecionado de doenças/distúrbios relacionados ao inflamassoma, doenças imunes, doenças inflamatórias, doenças autoimunes ou doenças autoinflamatórias, por exemplo, as síndromes de febre autoinflamatória (por exemplo, síndrome periódica associada à criopirina), doença falciforme, lúpus eritematoso sistêmico (LES), doenças/distúrbios relacionados ao fígado (por exemplo, doença hepática crônica, hepatite viral, esteato-hepatite não alcoólica (EHNA), esteato-hepatite alcoólica e doença hepática alcoólica), distúrbios relacionados à artrite inflamatória (por exemplo, gota, pseudogota (condrocalcinose), osteoartrite, artrite reumatóide, artropatia, por exemplo, aguda, crônica), doenças relacionadas aos rins (por exemplo, hiperoxalúria, nefrite lúpica, diabetes tipo I/tipo II e complicações relacionadas (por exemplo, nefropatia, retinopatia), nefropatia hipertensiva, inflamação relacionada à hemodiálise), doenças relacionadas à neuroinflamação (por exemplo, esclerose múltipla, infecção cerebral, lesão aguda, doenças neurodegenerativas, doença de Alzheimer), doenças/distúrbios cardiovasculares/metabólicos (por exemplo, redução do risco cardiovascular (RRCv), hipertensão, aterosclerose, diabetes tipo I e tipo II e complicações relacionadas, doença arterial periférica (DAP), insuficiência cardíaca aguda), doenças inflamatórias da pele (por exemplo, hidradenite supurativa, acne), cicatrização de feridas e formação de cicatrizes, asma, sarcoidose, degeneração macular relacionada à idade e doenças/distúrbios relacionados ao câncer (por exemplo, câncer de cólon, câncer de pulmão, neoplasias mieloproliferativas, leucemias, síndromes mielodisplásicas (SMD), mielofibrose).

[0092] Em um aspecto particular da modalidade 21, a invenção refere-se a um composto das fórmulas (I) a (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a doença ou distúrbio é preferencialmente selecionado das síndromes de febre autoinflamatória (por exemplo, SPAC), doença falciforme, diabetes tipo I/tipo II e complicações relacionadas (por exemplo, nefropatia, retinopatia), hiperoxalúria, gota, pseudogota (condrocalcinose), doença hepática crônica, EHNA, distúrbios relacionados à neuroinflamação (por exemplo, esclerose múltipla, infecção cerebral, lesão aguda, doenças neurodegenerativas, doença de Alzheimer), aterosclerose e risco cardiovascular (por exemplo, redução do risco cardiovascular (RRCv), hipertensão), hidradenite supurativa, cicatrização de feridas e formação de cicatrizes, e câncer (por exemplo, câncer de cólon, câncer de pulmão, neoplasias mieloproliferativas, leucemias, síndromes mielodisplásicas (SMD), mielofibrose).

[0093] Na modalidade 22, a invenção refere-se a um método de inibição da atividade do inflamassoma de NLRP3 em um sujeito que necessita do mesmo, em que o método compreende a administração ao sujeito que necessita do mesmo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto das fórmulas (I) a (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 14j.

[0094] Dependendo da escolha dos materiais de partida e procedimentos, os compostos podem estar presentes na forma de um dos possíveis estereoisômeros ou como misturas dos mesmos, por exemplo, como isômeros ópticos puros, ou como misturas de estereoisômeros, tais como racematos e misturas de diastereoisôme- ros, dependendo do número de átomos de carbono assimétricos. A presente invenção pretende incluir todos os tais estereoisômeros possíveis, incluindo misturas racêmicas, misturas diastereoisoméricas e formas opticamente puras. Estereoisômeros (R) e (S) opticamente ativos podem ser preparados com o uso de síntons quirais ou reagentes quirais, ou resolvidos com o uso de técnicas convencionais. Se o composto contiver uma ligação dupla, o substituinte pode estar na configuração E ou Z. Se o composto contiver uma cicloalquila dissubstituída, o substituinte cicloalquila pode ter uma configuração cis ou trans. Todas as formas tautoméricas também se destinam a ser incluídas. A invenção também pretende incluir qualquer átomo de carbono pseudoassimétrico, representado no presente documento como (r) e (s), e que seja invariável quanto refletido em um espelho, mas revertido pela troca de quaisquer duas entidades, (PAC 1996, 68, 2193, Basic terminology of stereochemistry IUPAC recommandations 1996).

[0095] Como usados no presente documento, os termos “sal” ou “sais” referem-se a um sal de adição de ácido ou de adição de base de um composto da invenção. “Sais” incluem, em particular, “sais farmaceuticamente aceitáveis”. O termo “sais farmaceuticamente aceitáveis” refere-se a sais que retêm a eficácia biológica e proprie- dades dos compostos da presente invenção e que, tipicamente, não são biologicamente, ou de outro modo, indesejáveis. Em muitos casos, os compostos da presente invenção são capazes de formarem sais de ácido e/ou base em virtude da presença de grupos amino e/ou carboxila ou grupos similares aos mesmos.

[0096] Sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados com ácidos inorgânicos e ácidos orgânicos.

[0097] Ácidos inorgânicos a partir dos quais sais podem ser derivados incluem, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e similares.

[0098] Ácidos orgânicos a partir dos quais podem ser derivados sais incluem, por exemplo, ácido acético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido toluenossulfônico, ácido sulfossalicílico e similares.

[0099] Sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados com bases inorgânicas e orgânicas.

[0100] As bases inorgânicas das quais os sais podem ser derivados incluem, por exemplo, sais de amônio e metais das colunas I a XII da tabela periódica. Em determinadas modalidades, os sais são derivados de sódio, potássio, amônio, cálcio, magnésio, ferro, prata, zinco e cobre; sais particularmente adequados incluem sais de amônio, potássio, sódio, cálcio e magnésio.

[0101] Bases orgânicas a partir das quais sais podem ser derivados incluem, por exemplo, aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas que incluem aminas substituídas de ocorrência natural, aminas cíclicas, resinas de troca iônica básica e similares. Determinadas aminas orgânicas incluem isopropilamina, benzatina, colinato, dietanolamina, dietilamina, lisina, meglumina, piperazina e trometamina.

[0102] Em outro aspecto, a presente invenção fornece compostos de qualquer uma das fórmulas (I) a (III) na forma de sal de acetato, ascorbato, adipato, aspartato, benzoato, besilato, brometo/bromidrato, bicarbonato/carbonato, bissulfato/sulfato, canforsulfonato, caprato, cloreto/cloridrato, clorteofilonato, citrato, etandissulfonato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, glutamato, glutarato, glicolato, hipurato, iodidrato/iodeto, isetionato, lactato, lactobionato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, mandelato, mesilato, metilsulfato, mucato, naftoato, napsilato, nicotinato, nitrato, octadecanoato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrogenofosfato/di-hidrogenofosfato,

poligalacturonato, propionato, sebacato, estearato, succinato, sulfossalicilato, sulfato, tartarato, tosilato trifenatato, trifluoroacetato ou xinafoato.

[0103] Em outro aspecto, a presente invenção fornece compostos de qualquer uma das fórmulas (I) a (III) na forma de sal de sódio, potássio, amônio, cálcio, magnésio, ferro, prata, zinco, cobre, isopropilamina, benzatina, colinato, dietanolamina, dietilamina, lisina, meglumina, piperazina ou trometamina.

[0104] Qualquer fórmula fornecida no presente documento também pretende representar formas não identificadas, assim como formas isotopicamente marcadas dos compostos. Os compostos isotopicamente marcados têm estruturas representadas pelas fórmulas fornecidas no presente documento, exceto pelo fato de que um ou mais átomos são substituídos por um átomo que tem uma massa atômica ou número de massa selecionado. Isótopos que podem ser incorporados em compostos da invenção incluem, por exemplo, isótopos de hidrogênio.

[0105] Além disso, a incorporação de determinados isótopos, particularmente deutério (isto é, 2H ou D), pode proporcionar determi- nadas vantagens terapêuticas que resultam de maior estabilidade metabólica, por exemplo, meia vida in vivo aumentada, ou exigências de dosagem reduzidas, ou uma melhoria do índice terapêutico ou tolerabilidade. Entende-se que o deutério nesse contexto é considerado um substituinte de um composto da fórmula (I). A concentração de deutério pode ser definida pelo fator de enriquecimento isotópico. O termo “fator de enriquecimento isotópico”, como usado no presente documento, significa a razão entre a abundância isotópica e a abundân- cia natural de um isótopo especificado. Se um substituinte em um composto da presente invenção for denotado como sendo deutério, tal composto tem um fator de enriquecimento isotópico para cada átomo de deutério designado de pelo menos 3500 (52,5% de incorporação de deutério em cada átomo de deutério designado), pelo menos 4000 (60% de incorporação de deutério), pelo menos 4500 (67,5% de incorporação de deutério), pelo menos 5000 (75% de incorporação de deutério), pelo menos 5500 (82,5% de incorporação de deutério), pelo menos 6000 (90% de incorporação de deutério), pelo menos 6333,3 (95% de incorporação de deutério), pelo menos 6466,7 (97% de incorporação de deutério), pelo menos 6600 (99% de incorporação de deutério) ou pelo menos 6633,3 (99,5% de incorporação de deutério). Deve ser entendido que o termo “fator de enriquecimento isotópico” pode ser aplicado a qualquer isótopo da mesma maneira como descrito para o deutério.

[0106] Em outro aspecto, a invenção fornece um composto da fórmula (I), (I); ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que quando R3 é selecionado dos seguintes: , R3i e R3h são conforme definidos na modalidade 11, 11a, 11b ou 11c, e um ou mais átomos de hidrogênio presentes em R3i e/ou R3h podem ser substituídos por um átomo de deutério (incluindo R3i ou R3h sendo um átomo de deutério). Por exemplo, mas sem limitação, o deutério pode ser incorporado da seguinte forma: ,

.

[0107] Outros exemplos de isótopos que podem ser incorporados em compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor, cloro e iodo, tais como 3H, 11 C, 13 C, 14 15 18 31 32 35 36 123 124 125 C, N, F P, P, S, Cl, I, I, I, respectivamente. Consequentemente, deve ser entendido que a invenção inclui compostos que incorporam um ou mais de qualquer um dos isótopos mencionados acima, que incluem, por exemplo, isótopos radioativos, tais como 3H e 14 C, ou aqueles nos quais isótopos não radioativos, tais 2 13 como H e C, estão presentes. Tais compostos isotopicamente 14 marcados são úteis em estudos metabólicos (com C), estudos de cinética de reação (com, por exemplo, 2H ou 3H), técnicas de detecção ou imagiologia, tais como tomografia de emissão de pósitrons (PET, do inglês “positron emission tomography”) ou tomografia computadorizada de emissão de fóton único (SPECT, do inglês “single-photon emission computed tomography”) incluindo ensaios de distribuição no tecido de fármaco ou substrato, ou em tratamento radioativo de pacientes. Em 18 particular, um F ou composto marcado pode ser particularmente desejável para estudos de PET ou SPECT. Os compostos isotopi- camente marcados da fórmula (I) podem ser, de modo geral, preparados por técnicas convencionais conhecidas pelos especialistas na técnica ou por processos análogos àqueles descritos nos Exemplos e Preparações anexos que usam um reagente isotopicamente marcado adequado em vez do reagente não marcado anteriormente empregue.

COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA

[0108] Como usado no presente documento, o termo “composição farmacêutica” refere-se a um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, juntamente com pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável, em uma forma adequada para administração oral ou parenteral.

[0109] Como usado no presente documento, o termo “veículo farmaceuticamente aceitável” refere-se a uma substância útil na preparação ou uso de uma composição farmacêutica e inclui, por exemplo, diluentes, solventes, meios de dispersão, tensoativos, antioxidantes, conservantes, agentes isotônicos, agentes tamponantes, emulsificantes, agentes retardantes de absorção, sais, estabilizadores de fármaco, aglutinantes, excipientes, agentes de desintegração, lubrificantes, agentes umectantes, agentes edulcorantes, agentes saborizantes, corantes e combinações dos mesmos adequados, conforme seria conhecido pelos especialistas na técnica (veja, por exemplo, Remington The Science and Practice of Pharmacy, 22.a Edição, Pharmaceutical Press, 2013, páginas 1049 a 1070).

[0110] O termo “uma quantidade terapeuticamente eficaz” de um composto da presente invenção refere-se a uma quantidade do composto da presente invenção que irá induzir a resposta biológica ou médica de um sujeito, por exemplo, redução ou inibição de uma enzima ou uma atividade proteica ou amenizar os sintomas, aliviar as afecções, atrasar ou retardar a progressão da doença ou prevenir uma doença, etc. Em uma modalidade não limitante, o termo “uma quantidade terapeuticamente eficaz” refere-se à quantidade do composto da presente invenção que, quando administrada a um sujeito, é eficaz em

(1) aliviar, inibir, prevenir e/ou amenizar, pelo menos parcialmente, uma afecção ou um distúrbio ou uma doença (i) mediada pela NLRP3 ou (ii) associada à atividade de NLRP3 ou (iii) caracterizada por atividade (normal ou anormal) de NLRP3; ou (2) reduzir ou inibir a atividade de NLRP3; ou (3) reduzir ou inibir a expressão de NLRP3. Em outra modalidade não limitante, o termo “uma quantidade terapeuticamente eficaz” refere-se à quantidade do composto da presente invenção que, quando administrada a uma célula ou um tecido ou um material biológico não celular ou um meio, é eficaz em reduzir ou inibir, pelo menos parcialmente, a atividade de NLRP3; ou reduzir ou inibir, pelo menos parcialmente, a expressão de NLRP3.

[0111] Como usado no presente documento, o termo “sujeito” refere-se a primatas (por exemplo, seres humanos, do sexo masculino ou feminino), cães, coelhos, porquinhos da índia, porcos, ratos e camundongos. Em determinadas modalidades, o sujeito é um primata. Em ainda outras modalidades, o sujeito é um ser humano.

[0112] Como usado no presente documento, o termo “inibir”, “inibição” ou “inibindo” refere-se à redução ou supressão de uma dada afecção, sintoma ou distúrbio, ou doença, ou uma redução significativa na atividade de linha de base de uma atividade ou processo biológico. Especificamente, a inibição de NLRP3 ou inibição da via do inflamassoma de NLRP3 compreende a redução da capacidade da NLRP3 ou via do inflamassoma de NLRP3 de induzir a produção de IL- 1β e/ou IL-18. Isso pode ser alcançado por mecanismos que incluem, mas sem limitação, a inativação, desestabilização e/ou alteração da distribuição de NLRP3.

[0113] Como usado no presente documento, o termo “NLRP3” destina-se a incluir, sem limitação, ácidos nucleicos, polinucleotídeos, oligonucleotídeos, fitas polinucleotídicas senso e antissenso, sequências complementares, peptídeos, polipeptídeos, proteínas,

moléculas de NLRP homólogas e/ou ortólogas, isoformas, precursores, mutantes, variantes, derivados, variantes de splicing, alelos, espécies diferentes e fragmentos ativos dos mesmos.

[0114] Como usado no presente documento, o termo “tratar”, “tratando” ou “tratamento” de qualquer doença ou distúrbio se refere a aliviar ou amenizar a doença ou distúrbio (isto é, retardar ou interromper o desenvolvimento da doença ou pelo menos um dos sintomas clínicos da mesma); ou aliviar ou amenizar pelo menos um parâmetro ou biomarcador físico associado à doença ou distúrbio, que inclui aqueles que podem não ser discerníveis para o paciente.

[0115] Como usado no presente documento, o termo “prevenir”, “prevenindo” ou “prevenção” de qualquer doença ou distúrbio se refere ao tratamento profilático da doença ou distúrbio; ou retardamento do início ou progressão da doença ou distúrbio.

[0116] Como usado no presente documento, um sujeito “necessita de” um tratamento se tal sujeito se beneficiaria biologicamente, medicamente ou em termos de qualidade de vida de tal tratamento.

[0117] Como usado no presente documento, o termo “um”, “uma”, “o”, “a” e termos similares usados no contexto da presente invenção (especialmente no contexto das reivindicações) devem ser interpretados como abrangendo tanto o singular como o plural, a não ser que indicado de outro modo no presente documento ou claramente contraditado pelo contexto.

[0118] Todos os métodos descritos no presente documento podem ser realizados em qualquer ordem adequada a não ser que indicado de outro modo no presente documento ou claramente contradito de outro modo pelo contexto. O uso de qualquer um dos e de todos os exemplos, ou linguagem exemplificativa (por exemplo, “tal como”), fornecidos no presente documento se destina meramente a melhor iluminar a invenção e não coloca uma limitação no escopo da invenção fora isso reivindicada.

[0119] Qualquer átomo assimétrico (por exemplo, carbono ou similar) do(s) composto(s) da presente invenção pode estar presente em configuração racêmica ou enantiomericamente enriquecida, por exemplo, (R), (S) ou (R,S). Em determinadas modalidades, cada átomo assimétrico tem pelo menos 50% de excesso enantiomérico, pelo menos 60% de excesso enantiomérico, pelo menos 70% de excesso enantiomérico, pelo menos 80% de excesso enantiomérico, pelo menos 90% de excesso enantiomérico, pelo menos 95% de excesso enantiomérico ou pelo menos 99% de excesso enantiomérico na configuração (R) ou (S). Os substituintes em átomos com ligações duplas insaturadas podem, se possível, estar presentes em forma cis (Z) ou trans (E).

[0120] Assim, conforme usado no presente documento, um composto da presente invenção pode estar na forma de um dos possíveis estereoisômeros, rotâmeros, atropisômeros, tautômeros ou misturas dos mesmos, por exemplo, como estereoisômeros geométricos (cis ou trans) substancialmente puros, diastereoisômeros, isômeros ópticos (antípodas), racematos ou misturas dos mesmos.

[0121] Quaisquer misturas resultantes de estereoisômeros podem ser separadas com base nas diferenças físico-químicas dos constituintes, nos isômeros ópticos ou geométricos puros ou substancialmente puros, diastereoisômeros, racematos, por exemplo, por cromatografia e/ou cristalização fracionada.

[0122] Quaisquer racematos resultantes dos produtos finais ou intermediários podem ser resolvidos nos antípodas ópticos por métodos conhecidos, por exemplo, por separação dos sais diastereoisoméricos dos mesmos, obtidos com um ácido ou base opticamente ativo e liberação do composto ácido ou básico opticamente ativo. Em particular, uma fração básica pode ser assim empregue para a resolução dos compostos da presente invenção nos seus antípodas ópticos, por exemplo, por cristalização fracionada de um sal formado com um ácido opticamente ativo, por exemplo, ácido tartárico, ácido dibenzoil tartárico, ácido diacetil tartárico, ácido di-O,O'-p-toluil tartárico, ácido mandélico, ácido málico ou ácido canfor-10-sulfônico. Produtos racêmicos também podem ser resolvidos por cromatografia quiral, por exemplo, cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC, do inglês “high performance liquid chromatography”) usando um adsorvente quiral.

MÉTODO DE SÍNTESE DOS COMPOSTOS DA INVENÇÃO

[0123] Os compostos da presente invenção podem ser preparados de acordo com a definição do composto da fórmula (I), pelas vias descritas nos seguintes Esquemas ou Exemplos. Todos os métodos descritos no presente documento podem ser realizados em qualquer ordem adequada, a não ser que indicado de outro modo no presente documento ou se contradito claramente de outro modo pelo contexto. O uso de qualquer um dos e de todos os exemplos, ou linguagem exemplificativa (por exemplo, “tal como”), fornecidos no presente documento se destina meramente a melhor iluminar a invenção e não coloca uma limitação no escopo da invenção fora isso reivindicada. Nos seguintes métodos gerais, R1, R2, R3, halo e X são como previamente definidos nas modalidades acima, ou limitados às designações nos Esquemas. A não ser que indicado de outro modo, os materiais de partida estão comercialmente disponíveis ou são preparados por métodos conhecidos. Esquema de reação 1

[0124] Os compostos da presente invenção, como descritos no presente documento, podem ser preparados por uma sequência de reação mostrada no Esquema 1 (abaixo), em que uma pirrol-5-carbo- hidrazida bicíclica apropriadamente substituída (M1) é reagida com o sal cloridrato de um imidato apropriado (M2), no qual R é alquila C 1-C4,

seguida por ciclização induzida por base, por exemplo, com KOtBu, para fornecer triazinona (M3) que é então alquilada com uma haloacetamida apropriada (Caminho A) e uma base, por exemplo, Cs2CO3 ou LiHMDS, para fornecer um composto alvo da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, diretamente ou é alquilada com um haloacetato de alquila apropriado, no qual R é alquila C1-C4 (Caminho B), e uma base, por exemplo, Cs2CO3, para fornecer o éster (M4), que é tipicamente clivado, por exemplo, sob condições básicas, por exemplo, LiOH aquoso em THF, para produzir o intermediário ácido (M5), seguido por amidação com R3-NH2 (em que se R3 tiver um grupo funcional, tal como OH, NH2, CO2H, tal grupo é opcionalmente protegido) usando condições padrão de acoplamento, por exemplo, HATU ou EDC/HOBt e uma base, por exemplo, base de Hünig, opcionalmente seguida por uma etapa de desproteção adicional para fornecer um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Esquema 1

Esquema de reação 2

[0125] Alternativamente, os compostos da presente invenção, tal como descritos no presente documento, podem ser preparados por uma sequência de reação em que uma pirrol-5-carbo-hidrazida bicíclica apropriadamente substituída (M6) é reagida com o sal cloridrato de um imidato apropriado no qual R é alquila C1-C4 (M2), seguida por ciclização induzida por base, por exemplo, com KOtBu, para fornecer triazinona (M7) que é halogenada (Caminho A), por exemplo, com NCS, NBS em THF, para fornecer o intermediário (M8) que é depois alquilado com uma haloacetamida apropriada, na qual R é alquila C1-C4, e uma base, por exemplo, Cs2CO3 ou LiHMDS, para fornecer um composto alvo da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, direta- mente. Alternativamente, (M7) é alquilado com um haloacetato de alquila apropriado (Caminho B) e uma base, por exemplo, Cs2CO3, para fornecer o éster (M9) que é halogenado, por exemplo, com NCS, para produzir o intermediário (M10), que é tipicamente clivado, por exemplo, sob condições básicas, por exemplo, LiOH aquoso em THF, para produzir o intermediário ácido (M11), seguido por amidação com R3-NH2 (em que se R3 tiver um grupo fundamental, tal como OH, NH2, CO2H, tal grupo é opcionalmente protegido) usando condições padrão de acoplamento, por exemplo, HATU ou EDC/HOBt e uma base, por exemplo, base de Hünig, opcionalmente seguida por uma etapa de desproteção adicional para fornecer um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme mostrado no Esquema 2 (abaixo).

Esquema 2 Esquema de reação 3

[0126] Alternativamente, os compostos da presente invenção em que R2 é –C(CH3)2OH, conforme definidos no presente documento, podem ser preparados por uma sequência de reação em que uma pirrol- 5-carbo-hidrazida bicíclica apropriadamente substituída (M1) é reagida com o sal cloridrato de um 2-hidroxipropanimidato de alquila apropriado (M12), no qual R é alquila C1-C4 (M12), seguida por ciclização induzida por base, por exemplo, com KOtBu, para fornecer triazinona (M13) que é oxidada, por exemplo, com periodinano de Dess-Martin, para fornecer a cetona (M14), a qual é submetida a uma reação de adição do tipo

Grignard, tipicamente facilitada com, por exemplo, derivados de lantanídeos, por exemplo, CeCl3 ou LaCl3, para fornecer o intermediário (M15), seguida por alquilação com um haloacetato apropriado, no qual R é alquila C1-C4, e uma base, por exemplo, Cs2CO3 ou LiHMDS, para produzir o éster (M16), que é hidrolizado (Caminho A), por exemplo, sob condições básicas, por exemplo, LiOH aquoso em THF, para produzir o intermediário ácido (M17), seguido por amidação com R3-NH2 (em que se R3 tiver um grupo fundamental, tal como OH, NH2, CO2H, tal grupo é opcionalmente protegido) usando condições padrão de acoplamento, por exemplo, HATU ou EDC/HOBt e uma base, por exemplo, base de Hünig, opcionalmente seguida por uma etapa de desproteção adicional para fornecer um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou é halogenado (Caminho B), por exemplo, com NCS ou NBS, para produzir o intermediário (M18) que é tipicamente clivado, por exemplo, sob condições básicas, por exemplo, LiOH aquoso em THF para produzir o intermediário ácido (M19), seguido por amidação com aminas apropriadamente protegidas usando condições padrão de acoplamento, por exemplo, HATU ou EDC/HOBt e uma base, por exemplo, base de Hünig, opcionalmente seguida por uma etapa de desproteção adicional para fornecer um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme mostrado no Esquema 3 (abaixo):

Esquema 3 Esquema de reação 4

[0127] Pirrol-5-carbo-hidrazidas bicíclicas (M1), se não disponíveis comercialmente, podem ser preparadas por uma sequência de reação mostrada no Esquema 4 (abaixo), em que um aldeído apropriadamente substituído (M20) é reagido com um 2-azidoacetato de alquila e uma base, por exemplo, NaOEt, para fornecer azido-acrilato, no qual R é alquila C1-C4 (M21), seguido por ciclização térmica para fornecer o biciclo (M22), que é transformado na hidrazida desejada (M1) por reação com hidrazida.

Esquema 4

[0128] Em outra modalidade, a invenção refere-se a um composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, selecionado do grupo que consiste em: (M5), (M3), em que X, R1 e R2 são conforme definidos na modalidade 1.

[0129] Em outra modalidade, a invenção refere-se a um processo para a preparação de um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme descrito no Esquema 1, Esquema 2, Esquema 3 ou Esquema 4 acima, em que o processo compreende a reação de um composto da fórmula (M3) com um composto da fórmula halo-CH2-C(O)NHR3, em que R3 é conforme definido no presente documento, para se obter um composto da fórmula (I), ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0130] Em outra modalidade, a invenção refere-se a um processo para a preparação de um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme descrito no Esquema 1, Esquema 2, Esquema 3 ou Esquema 4 acima, em que o processo compreende as etapas de: (i) preparar um composto da fórmula (M3), (ii) reagir o referido composto da fórmula (M3) com um composto da fórmula halo-CH2-C(O)NHR3, em que R3 é conforme definido no presente documento, para se obter um composto da fórmula (I), ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0131] Em ainda outra modalidade, a invenção refere-se a um processo alternativo para a preparação de um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme descrito no Esquema 1, Esquema 2, Esquema 3 ou Esquema 4 acima, em que o processo compreende as etapas de: (i) reagir um composto da fórmula (M3) com um composto da fórmula halo-CH2-C(O)OR, em que R é alquila C1-C4, (ii) clivar o grupo éster para se obter um composto da fórmula (M5), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, (iii) reagir o referido composto da fórmula (M5) com uma amida da fórmula NH2-R3, em que R3 é conforme definido no presente documento, para se obter um composto da fórmula (I), ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o composto da fórmula (M3), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é opcionalmente preparado antes de ser reagido.

[0132] Os processos podem ser estendidos para a preparação de qualquer um dos compostos das fórmulas (I) a (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, conforme descritos no presente documento. Dependendo dos materiais de partida e da via selecionada, como mencionado no Esquema 1, Esquema 2, Esquema 3 ou Esquema 4 acima, um especialista saberia como preparar o composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Determinadas variantes ou processos alternativos são descritos abaixo no presente documento na seção experimental.

[0133] A invenção inclui, adicionalmente, qualquer variante dos presentes processos, na qual um produto intermediário obtenível em qualquer estágio dos mesmos é usado como material de partida e as etapas restantes são realizadas, ou na qual os materiais de partida são formados in situ sob as condições de reação, ou na qual os componentes de reação são usados na forma de seus sais ou material opticamente puro. Os compostos da invenção e os intermediários também podem ser convertidos uns nos outros de acordo com métodos geralmente conhecidos pelos especialistas na técnica.

[0134] Em outro aspecto, a presente invenção fornece uma compo- sição farmacêutica que compreende um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veículo farmaceuticamente aceitável. Em outra modalidade, a composição compreende pelo menos dois veículos farmaceuticamente aceitáveis, tais como aqueles descritos no presente documento. A composição farmacêutica pode ser formulada para vias de administração particulares, tais como administração oral, administração parenteral (por exemplo, por injeção, infusão, administração transdérmica ou tópica) e administração retal. Administração tópica também pode se referir a aplicação por inalação ou intranasal. As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser preparadas em uma forma sólida (incluindo, sem limitação, cápsulas, comprimidos, pílulas, grânulos, pós ou supositórios) ou em uma forma líquida (incluindo, sem limitação, soluções, suspensões ou emulsões). Os comprimidos podem ser revestidos com película ou com revesti- mento entérico de acordo com métodos conhecidos na técnica. Tipicamente, as composições farmacêuticas são comprimidos ou cápsulas de gelatina que compreendem o ingrediente ativo em conjunto com um ou mais dentre: a) diluentes, por exemplo, lactose, dextrose, sacarose, manitol, sorbitol, celulose e/ou glicina; b) lubrificantes, por exemplo, sílica, talco, ácido esteárico, seu sal de magnésio ou cálcio e/ou polietilenoglicol; para comprimidos, ainda c) aglutinantes, por exemplo, silicato de magnésio e alumínio, pasta de amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio e/ou polivinilpirrolidona; se desejado d) desintegrantes, por exemplo, amidos, ágar, ácido algínico ou seu sal sódico, ou misturas efervescentes; e e) absorventes, corantes, aromatizantes e edulcorantes.

MÉTODO DE USO DA INVENÇÃO

[0135] Há evidências de um papel da IL-1 e IL-18 induzidas por NLRP3 nas respostas inflamatórias que ocorrem em conexão com, ou como resultado de, uma grande variedade de distúrbios diferentes (Menu et al., Clinical and Experimental Immunology, 2011, 166, 1 a 15; Strowig et al., Nature, 2012, 481, 278 a 286). Foi constatado que mutações em NLRP3 são responsáveis por um conjunto de doenças autoinflamatórias raras conhecidas como SPAC (Ozaki et al., J. Inflammation Research, 2015, 8,15 a 27; Schroder et al., Cell, 2010, 140: 821 a 832; Menu et al., Clinical and Experimental Immunology, 2011, 166, 1 a 15). As SPAC são doenças hereditárias caracterizadas por febre e inflamação recorrentes e são compostas por três distúrbios autoinflamatórios que formam um continuum clínico. Essas doenças, em ordem crescente de gravidade, são a síndrome autoinflamatória familiar associada ao frio (SAFF), a síndrome de Muckle-Wells (SMW) e a síndrome neurológica, cutânea e articular crônica infantil (CINCA, do inglês “chronic infantile cutaneous neurological articular syndrome”; também chamada de doença inflamatória multissistêmica de início neonatal, NOMID, do inglês “neonatal-onset multisystem inflammatory disease”) e foi demonstrado que todas resultam de mutações de ganho de função no gene NLRP3, o que leva ao aumento da secreção de IL-1 beta. A NLRP3 também foi implicada em várias doenças autoinflama- tórias, incluindo artrite piogênica, pioderma gangrenoso e acne (PAPA), síndrome de Sweet, osteomielite crônica não bacteriana (OCN) e acne vulgar (Cook et al., Eur. J. Immunol., 2010, 40, 595 a 653).

[0136] Foi demonstrado que várias doenças autoimunes envolvem NLRP3, incluindo, em particular, esclerose múltipla, diabetes tipo 1 (DT1), psoríase, artrite reumatóide (AR), doença de Behçet, síndrome de Schnitzler, síndrome de ativação macrofágica (Braddock et al., Nat.

Rev.

Drug Disc. 2004, 3, 1 a 10; Inoue et al., Immunology, 2013, 139, 11 a 18; Coll et al., Nat.

Med. 2015, 21(3), 248 a 55; Scott et al., Clin.

Exp.

Rheumatol. 2016, 34(1), 88 a 93), lúpus eritematoso sistêmico e suas complicações, tais como nefrite lúpica (Lu et al., J.

Immunol., 2017, 198(3), 1119 a 1129), e esclerose sistêmica (Artlett et al., Arthritis Rheum. 2011, 63(11), 3563 a 3574). Foi demonstrado também que NLRP3 desempenha um papel em várias doenças pulmonares, incluindo doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), asma (incluindo asma resistente a esteróides), asbestose e silicose (De Nardo et al., Am.

J.

Pathol., 2014, 184: 42 a 54; Kim et al., Am.

J.

Respir.

Crit.

Care Med, 2017, 196(3), 283 a 297). Também foi sugerido que a NLRP3 tem um papel em várias afecções do sistema nervoso central, incluindo esclerose múltipla (EM), doença de Parkinson (DP), doença de Alzheimer (DA), demência, doença de Huntington, malária cerebral, lesão cerebral por meningite pneumocócica (Walsh et al., Nature Reviews, 2014, 15, 84 a 97; e Dempsey et al., Brain.

Behav.

Immun. 2017, 61, 306 a 316), aneurismas intracranianos (Zhang et al., J.

Stroke and Cerebrovascular Dis., 2015, 24, 5, 972 a 979) e lesão cerebral traumática (Ismael et al., J.

Neurotrauma., 2018, 35(11), 1294 a 1303). Foi demonstrado também que a atividade de NRLP3 está envolvida em várias doenças metabólicas, incluindo diabetes tipo 2 (DT2) e suas complicações específicas de órgãos, aterosclerose, obesidade, gota, pseudogota, síndrome metabólica(Wen et al., Nature Immunology, 2012, 13, 352 a 357; Duewell et al., Nature, 2010, 464, 1357 a 1361; Strowig et al., Nature, 2014, 481, 278 a 286) e esteato-hepatite não alcoólica (Mridha et al., J.

Hepatol. 2017, 66(5), 1037 a 1046). Foi sugerido também um papel da NLRP3, através da IL-1 beta, na aterosclerose, infarto do miocárdio (van Hout et al., Eur. Heart J. 2017, 38(11), 828 a 836), insuficiência cardíaca (Sano et al., J. Am. Coll. Cardiol. 2018, 71(8), 875 a 866), aneurisma e dissecção da aorta (Wu et al., Arterioscler. Thromb. Vase. Biol., 2017,37(4), 694 a 706), e outros eventos cardiovasculares (Ridker et al., N. Engl. J. Med., 2017, 377(12), 1119 a 1131).

[0137] Outras doenças nas quais se demonstrou que a NLRP3 está envolvida incluem: doenças oculares, tais como degeneração macular relacionada à idade seca e úmida (Doyle et al., Nature Medicine, 2012, 18, 791 a 798; Tarallo et al., Cell 2012, 149(4), 847 a 859), retinopatia diabética (Loukovaara et al., Acta Ophthalmol., 2017, 95(8), 803 a 808), uveíte não infecciosa e lesão do nervo óptico (Puyang et al., Sci. Rep. 2016, 6, 20998); doenças hepáticas, incluindo esteato-hepatite não alcoólica (EHNA) e hepatite alcoólica aguda (Henao-Meija et al., Nature, 2012, 482, 179 a 185); reações inflamatórias no pulmão e na pele (Primiano et al., J. Immunol. 2016, 197(6), 2421 a 2433) incluindo hipersensibilidade de contato (tal como penfigoide bolhoso (Fang et al., J Dermatol Sci. 2016, 83(2), 116 a 123)), dermatite atópica (Niebuhr et al., Allergy, 2014, 69(8), 1058 a 1067), hidradenite supurativa (Alikhan et al., J. Am. Acad. Dermatol., 2009 ,60(4), 539 a 561) e sarcoidose (Jager et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2015, 191, A5816); reações inflamatórias nas articulações (Braddock et al., Nat. Rev. Drug Disc, 2004, 3, 1 a 10); esclerose lateral amiotrófica (Gugliandolo et al., Int. J. Mol. Sci., 2018, 19(7), E1992); fibrose cística (Iannitti et al., Nat. Commun., 2016, 7, 10791); acidente vascular cerebral (Walsh et al., Nature Reviews, 2014, 15, 84 a 97); doença renal crônica (Granata et al., PLoS One 2015, 10(3), eoi22272); e doenças inflamatórias intestinais, incluindo colite ulcerosa e doença de Crohn (Braddock et al., Nat. Rev. Drug Disc, 2004, 3, 1 a 10; Neudecker et al., J. Exp. Med.

2017, 214(6), 1737 a 1752; Lazaridis et al., Dig. Dis. Sci. 2017, 62(9), 2348 a 2356). Verificou-se que o inflamassoma de NLRP3 é ativado em resposta ao estresse oxidativo. Foi demonstrado também que a NLRP3 está envolvida na hiperalgesia inflamatória (Dolunay et al., Inflammation, 2017, 40, 366 a 386).

[0138] Foi demonstrado que a ativação do inflamassoma de NLRP3 potencializa algumas infecções patogênicas, tais como influenza e leishmaniose (Tate et al., Sci Rep., 2016, 10(6), 27912 a 27920; Novias et al., PLOS Pathogens 2017, 13(2), e1006196).

[0139] A NLRP3 também foi implicada na patogênese de vários cânceres (Menu et al., Clinical and Experimental Immunology, 2011, 166, 1 a 15). Por exemplo, vários estudos anteriores sugeriram um papel da IL-1 beta na invasão, crescimento e metástase do câncer, e foi demonstrado que a inibição de IL-1 beta com canaquinumabe reduz a incidência de câncer de pulmão e mortalidade total por câncer em um estudo randomizado, duplo-cego e controlado por placebo (Ridker et al., Lancet., 2017, 390(10105), 1833 a 1842). Foi demonstrado também que a inibição do inflamassoma de NLRP3 ou IL-1 beta inibe a proliferação e migração de células de câncer de pulmão in vitro (Wang et al., Oncol Rep., 2016, 35(4), 2053 a 2064). Foi sugerido um papel do inflamassoma de NLRP3 em síndromes mielodisplásicas, mielofibrose e outras neoplasias mieloproliferativas e leucemia mieloide aguda (LMA) (Basiorka et al., Blood, 2016, 128(25), 2960 a 2975) e também na carcinogênese de vários outros cânceres, incluindo glioma (Li et al., Am. J. Cancer Res. 2015, 5(1), 442 a 449), tumores induzidos por inflamação (Allen et al., J. Exp. Med. 2010, 207(5), 1045-56; Hu et al., PNAS., 2010, 107(50), 21635 a 21640), mieloma múltiplo (Li et al., Hematology, 2016 21(3), 144 a 151) e carcinoma de células escamosas da cabeça e pescoço (Huang et al., J. Exp. Clin. Cancer Res., 2017, 36(1), 116). Foi demonstrado também que a ativação do inflamassoma de NLRP3 medeia a quimiorresistência de células tumorais ao 5- fluorouracil (Feng et al., J. Exp. Clin. Cancer Res., 2017, 36(1), 81) e a ativação do inflamassoma de NLRP3 no nervo periférico contribui para a dor neuropática induzida por quimioterapia (Jia et al., Mol. Pain., 2017, 13, 1 a 11). Foi demonstrado também que a NLRP3 é necessária para o controle eficaz de vírus, bactérias e fungos.

[0140] A ativação de NLRP3 leva à piroptose celular e esta característica desempenha um papel importante na manifestação da doença clínica (Yan-gang et al., Cell Death and Disease, 2017, 8(2), 2579; Alexander et al., Hepatology, 2014, 59(3), 898 a 910; Baldwin et al., J. Med. Chem., 2016, 59(5), 1691 a 1710; Ozaki et al., J. Inflammation Research, 2015, 8, 15 a 27; Zhen et al., Neuroimmunology Neuroinflammation, 2014, 1(2), 60 a 65; Mattia et al., J. Med. Chem., 2014, 57(24), 10366 a 10382; Satoh et al., Cell Death and Disease, 2013, 4, 644). Portanto, prevê-se que os inibidores de NLRP3 bloqueiem a piroptose, bem como a liberação de citocinas pró-inflamatórias (por exemplo, IL-1 beta) da célula.

[0141] Os compostos de qualquer uma das fórmulas (I) a (III), ou um composto de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, ou um composto de acordo com qualquer um dos exemplos exemplificados (por exemplo, Ex 001 a Ex 134, conforme divulgados no presente documento) em forma livre ou na forma de sal farmaceuti- camente aceitável, exibem propriedades farmacológicas valiosas, por exemplo, propriedades de inibição de NRLP3 na via do inflamassoma de NLRP3, por exemplo, conforme indicado em testes in vitro, conforme fornecidos nas próximas seções, e, portanto, são indicados para terapia ou para uso como produtos químicos de pesquisa, por exemplo, como compostos de ferramentas.

[0142] Os compostos da invenção podem ser úteis no tratamento de uma indicação selecionada de: doenças/distúrbios relacionados ao inflamassoma, doenças imunes, doenças inflamatórias, doenças autoimunes ou doenças autoinflamatórias, por exemplo, de doenças, distúrbios ou afecções nos quais a sinalização de NLRP3 contribui para a patologia e/ou sintomas e/ou progressão, e que podem ser responsivos à inibição de NLRP3 e que podem ser tratados ou prevenidos, de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 23, ou um composto de acordo com qualquer um dos exemplos exemplificados (por exemplo, Ex 001 a Ex 134, conforme divulgados no presente documento), da presente invenção incluem: I.

Inflamação, incluindo inflamação que ocorre como resultado de um distúrbio inflamatório, por exemplo, uma doença autoinflamatória, inflamação que ocorre como um sintoma de um distúrbio não inflamatório, inflamação que ocorre como resultado de infecção ou inflamação secundária a trauma, lesão ou autoimunidade.

Exemplos de inflamação que podem ser tratados ou prevenidos incluem respostas inflamatórias que ocorrem em conexão com, ou como resultado de: (a) uma afecção da pele, tal como hipersensibilidade de contato, penfigoide bolhoso, queimadura de sol, psoríase, dermatite atópica, dermatite de contato, dermatite de contato alérgica, dermatite seborreica, líquen plano, esclerodermia, pênfigo, epidermólise bolhosa, urticária, eritemas ou alopecia; (b) uma afecção das articulações, tal como osteoartrite, artrite idiopática juvenil sistêmica, doença de Still do adulto, policondrite recidivante, artrite reumatóide, artrite crônica juvenil, artropatia induzida por cristais (por exemplo, pseudogota, gota) ou uma espondiloartropatia soronegativa (por exemplo, espondilite anquilosante, artrite psoriática ou doença de Reiter); (c) uma afecção muscular, tal como polimiosite ou miastenia gravis; (d) uma afecção do trato gastrointestinal, tal como doença inflamatória intestinal (incluindo doença de Crohn e colite ulcerosa), úlcera gástrica,

doença celíaca, proctite, pancreatite, gastroenterite eosinofílica, mastocitose, síndrome do anticorpo antifosfolipídeo ou uma alergia alimentar que pode ter efeitos remotos do intestino (por exemplo, enxaqueca, rinite ou eczema); (e) uma afecção do sistema respiratório, tal como doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), asma (incluindo asma brônquica, alérgica, intrínseca, extrínseca ou de poeira, e particularmente asma crônica ou inveterada, tal como asma tardia e hipersensibilidade das vias aéreas), bronquite, rinite (incluindo rinite aguda, rinite alérgica, rinite atrófica, rinite crônica, rinite caseosa, rinite hipertrófica, rinite purulenta, rinite sicca, rinite medicamentosa, rinite membranosa, rinite sazonal, por exemplo, febre do feno e rinite pulmonar vasomotora), sinusite, fibrose pulmonar idiopática (FPI), sarcoidose, pulmão do fazendeiro, silicose, asbestose, síndrome da angústia respiratória do adulto, pneumonite de hipersensibilidade ou pneumonia intersticial idiopática; (f) uma afecção vascular, tal como aterosclerose, doença de Behçet, vasculites ou granulomatose de Wegener; (g) uma afecção imunológica, por exemplo, afecção autoimune, tal como lúpus eritematoso sistêmico (LES), síndrome de Sjögren, esclerose sistêmica, tireoidite de Hashimoto, diabetes tipo I, púrpura trombocitopênica idiopática ou doença de Graves; (h) uma afecção ocular, tal como uveíte, conjuntivite alérgica ou conjuntivite primaveril; (i) uma afecção nervosa, tal como esclerose múltipla ou encefalomielite; (j) uma infecção ou afecção relacionada a infecção, tal como a síndrome da imunodeficiência adquirida (SIDA), infecção bacteriana aguda ou crônica, infecção parasitária aguda ou crônica, infecção viral aguda ou crônica, infecção fúngica aguda ou crônica, meningite, hepatite (A, B ou C ou outra hepatite viral), peritonite, pneumonia, epiglotite, malária, febre hemorrágica da dengue, leishmaniose, miosite estreptocócica,

tuberculose por micobactéria, infecções pelo complexo Mycobacterium avium, pneumonia por Pneumocystis carinii, orquite/epididimite, legionella, doença de Lyme, influenza A, vírus Epstein-Barr, encefalite viral/meningite asséptica ou doença inflamatória pélvica; (k) uma afecção renal, tal como glomerulonefrite mesangial proliferativa, síndrome nefrótica, nefrite, nefrite glomerular, insuficiência renal aguda, uremia ou síndrome nefrítica; (l) uma afecção linfática, tal como a doença de Castleman; (m) uma afecção de, ou envolvendo, o sistema imunológico, tal como a síndrome de hiper IgE, lepra lepromatosa, linfo-histiocitose hemofagocítica familiar ou doença do enxerto contra o hospedeiro; (n) uma afecção hepática, tal como hepatite crônica ativa, esteato- hepatite não alcoólica (EHNA), hepatite induzida por álcool, doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA), doença hepática gordurosa alcoólica (DHGA), esteato-hepatite alcoólica (EHA) ou cirrose biliar primária; (o) um câncer, incluindo os cânceres mencionados abaixo no presente documento; (p) uma queimadura, ferida, trauma, hemorragia ou acidente vascular cerebral; (q) exposição à radiação; e/ou (r) obesidade; e/ou (s) dor como hiperalgesia inflamatória; II.

Doença inflamatória, incluindo inflamação que ocorre como resultado de um distúrbio inflamatório, por exemplo, uma doença autoinflamatória, tal como as síndromes periódicas associadas à criopirina (SPAC), síndrome de Muckle-Wells (SMW), síndrome autoinflamatória familiar associada ao frio (SAFF), febre mediterrânica familiar (FMF), doença inflamatória multissistêmica de início neonatal (NOMID), síndrome de Majeed, síndrome de artrite piogênica, pioderma gangrenoso e acne (PAPA), doença de Still do adulto (DSA), haploinsuficiência de A20 (HA20), artrite granulomatosa pediátrica (AGP), défice de anticorpos associados a PLCG2 e desregulação imunológica (PLAID, do inglês “PLCG2-associated antibody deficiency and immune dysregulation”), autoinflamação e défice de anticorpos associados a PLCG2 e desregulação imunológica (APLAID, do inglês “PLCG2- associated autoinflammatory, antibody deficiency and immune dysregulation”) ou anemia sideroblástica com imunodeficiência de células B, febres periódicas e atraso do desenvolvimento (SIFD); III.

Doenças imunológicas, por exemplo, doenças autoimunes, tais como encefalite disseminada aguda, doença de Addison, espondilite anquilosante, síndrome do anticorpo antifosfolipídeo (SAF), síndrome anti-sintetase, anemia aplástica, adrenalite autoimune, hepatite autoimune, ooforite autoimune, insuficiência poliglandular autoimune, tireoidite autoimune, doença celíaca, doença de Crohn, diabetes tipo 1 (DT1), síndrome de Goodpasture, doença de Graves, síndrome de Guillain-Barré (SGB), doença de Hashimoto, púrpura trombocitopênica idiopática, doença de Kawasaki, lúpus eritematoso incluindo lúpus eritematoso sistêmico (LES), esclerose múltipla (EM), incluindo esclerose múltipla progressiva primária (EMPP), esclerose múltipla progressiva secundária (EMPS) e esclerose múltipla recorrente-remitente (EMRR), miastenia gravis, síndrome de opsoclonus-mioclonus (SOM), neurite óptica, tireoidite de Ord, pênfigo, anemia perniciosa, poliartrite, cirrose biliar primária, artrite reumatóide (AR), artrite psoriática, artrite idiopática juvenil ou doença de Still, artrite gotosa refratária, síndrome de Reiter, síndrome de Sjögren, esclerose sistêmica, um distúrbio do tecido conjuntivo sistêmico, arterite de Takayasu, arterite temporal, anemia hemolítica autoimune quente, granulomatose de Wegener, alopecia universal, doença de Belief, doença de Chagas, disautonomia, endometriose, hidradenite supurativa

(HS), cistite intersticial, neuromiotonia, psoríase, sarcoidose, escle- rodermia, colite ulcerosa, síndrome de Schnitzler, síndrome de ativação macrofágica, síndrome de Blau, arterite de células gigantes, vitiligo ou vulvodínia; IV.

Câncer incluindo câncer de pulmão, carcinoma de células renais, carcinoma pulmonar de células não-pequenas (CPCNP), histiocitose de células de Langerhans (HCL), neoplasias mieloprolife- rativas (NMP), câncer pancreático, câncer gástrico, síndrome mielodisplásica (SMD), leucemia incluindo leucemia linfocítica aguda (LLA) e leucemia mieloide aguda (LMA), leucemia promielocítica (LPMA ou LPA), câncer adrenal, câncer anal, câncer de pele de células basais e escamosas, câncer de ducto biliar, câncer de bexiga, câncer ósseo, tumores cerebrais e da medula espinhal, câncer de mama, câncer cervical, leucemia linfocítica crônica (CLL), leucemia mieloide crônica (LMC), leucemia mielomonocítica crônica (LMMC), câncer colorretal, câncer endometrial, câncer de esôfago, família de tumores Ewing, câncer de olho, câncer de vesícula biliar, tumores carcinoides gastrointestinais, tumor estromal gastrointestinal (TEGI), doença trofoblástica gestacional, glioma, linfoma de Hodgkin, sarcoma de Kaposi, câncer de rim, câncer de laringe e hipofaringe, câncer de fígado, tumor carcinoide de pulmão, linfoma incluindo linfoma cutâneo de células T, mesotelioma maligno, câncer de pele melanoma, câncer de pele de células de Merkel, mieloma múltiplo, câncer de cavidade nasal e seios paranasais, câncer de nasofaringe, neuroblastoma, linfoma não- Hodgkin, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer da cavidade oral e orofaringe, osteossarcoma, câncer de ovário, câncer de pênis, tumores hipofisários, câncer de próstata, retinoblastoma, rabdomiossarcoma, câncer de glândula salivar, câncer de pele, câncer de pulmão de células pequenas, câncer de intestino delgado, sarcoma de tecidos moles, câncer de estômago, câncer testicular, câncer de timo, câncer da tiróide incluindo câncer anaplásico da tiróide, sarcoma uterino, câncer vaginal, câncer vulvar, macroglobulinemia de Waldenstrom e tumor de Wilms; V.

Infecções, incluindo infecções virais (por exemplo, causadas pelo vírus da influenza, vírus da imunodeficiência humana (HIV), alfavírus (tal como o vírus de Chikungunya e Ross River), flavivírus (tais como o vírus da dengue e vírus da zika), vírus do herpes (tais como o vírus Epstein Barr, citomegalovírus, vírus da varicela-zoster e KSHV), poxvírus (tais como o vírus vaccinia (vírus vaccinia Ankara modificado) e vírus mixoma), adenovírus (tais como Adenovírus 5) ou papilomavírus), infecções bacterianas (por exemplo, causadas por Staphylococcus aureus, Helicobacter pylori, Bacillus anthracis, Bordatella pertussis, Burkholderia pseudomallei, Corynebacterium diptheriae, Clostridium tetani, Clostridium botulinum, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes, Hemophilus influenzae, Pasteurella multicida, Shigella dysenteriae, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium leprae, Mycoplasma pneumoniae, Mycoplasma hominis, Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae, Rickettsia rickettsii, Legionella pneumophila, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Propionibacterium acnes, Treponema pallidum, Chlamydia trachomatis, Vibrio cholerae, Salmonella typhimurium, Salmonella typhi, Borrelia burgdorferi ou Yersinia pestis), infecções fúngicas (por exemplo, causadas por Candida ou espécies de Aspergillus), infecções protozoárias (por exemplo, causadas por Plasmodium, Babesia, Giardia, Entamoeba, Leishmania ou os tripanossomas), infecções helmínticas (por exemplo, causadas por esquistossoma, lombrigas, tênias ou vermes) e infecções por príons; VI.

Doenças do sistema nervoso central, tais como doença de Parkinson, doença de Alzheimer, demência, doença do neurônio motor, doença de Huntington, malária cerebral, lesão cerebral por meningite pneumocócica, aneurismas intracranianos, lesão cerebral traumática, esclerose múltipla e esclerose lateral amiotrófica; VII.

Doenças metabólicas, tais como diabetes tipo 2 (DT2), aterosclerose, obesidade, gota e pseudogota; VIII.

Doenças cardiovasculares, tais como hipertensão, isquemia, lesão de reperfusão, incluindo lesão de reperfusão isquêmica pós-IM, acidente vascular cerebral incluindo acidente vascular cerebral isquêmico, ataque isquêmico transitório, infarto do miocárdio incluindo infarto do miocárdio recorrente, insuficiência cardíaca incluindo insuficiência cardíaca congestiva e insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada, embolia, aneurismas incluindo aneurisma da aorta abdominal, redução do risco cardiovascular (RRCv) e pericardite incluindo síndrome de Dressler; IX.

Doenças respiratórias incluindo distúrbio pulmonar obstrutivo crônico (DPOC), asma, tal como asma alérgica e asma resistente a esteróides, asbestose, silicose, inflamação induzida por nanopartículas, fibrose cística e fibrose pulmonar idiopática; X.

Doenças hepáticas incluindo doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) e esteato-hepatite não alcoólica (EHNA), incluindo fibrose avançada em estágios F3 e F4, doença hepática gordurosa alcoólica (DHGA) e esteato-hepatite alcoólica (EHA); XI.

Doenças renais incluindo doença renal aguda, hiperoxalúria, doença renal crônica, nefropatia por oxalato, nefrocalcinose, glomerulonefrite e nefropatia diabética; XII.

Doenças oculares incluindo aquelas do epitélio ocular, degeneração macular relacionada à idade (DMRI) (seca e úmida), uveíte, infecção da córnea, retinopatia diabética, dano ao nervo óptico, olho seco e glaucoma; XIII.

Doenças de pele incluindo dermatite, tal como dermatite de contato e dermatite atópica, hipersensibilidade de contato, queimadura de sol, lesões de pele, hidradenite supurativa (HS), outras doenças de pele causadoras de cisto e acne conglobata; XIV. Afecções linfáticas, tais como linfangite e doença de Castleman; XV. Distúrbios psicológicos, tais como depressão e estresse psicológico; XVI. Doença do enxerto contra o hospedeiro; XVII. Doenças ósseas, incluindo osteoporose, osteopetrose; XVIII. Doenças do sangue, incluindo a doença falciforme; XVIX. Alodinia incluindo alodinia mecânica; e XVX. Qualquer doença em que um indivíduo foi identificado como sendo portador de uma mutação de linhagem germinativa ou somática não silenciosa em NLRP3.

[0143] Mais especificamente, os composto da invenção podem ser úteis no tratamento de uma indicação selecionada de: doenças/dis- túrbios relacionados ao inflamassoma, doenças imunes, doenças inflamatórias, doenças autoimunes ou doenças autoinflamatórias, por exemplo, as síndromes de febre autoinflamatória (por exemplo, síndrome periódica associada à criopirina), doença falciforme, lúpus eritematoso sistêmico (LES), doenças/distúrbios relacionados ao fígado (por exemplo, doença hepática crônica, hepatite viral, esteato-hepatite não alcoólica (EHNA), esteato-hepatite alcoólica e doença hepática alcoólica), distúrbios relacionados à artrite inflamatória (por exemplo, gota, pseudogota (condrocalcinose), osteoartrite, artrite reumatóide, artropatia, por exemplo, aguda, crônica), doenças relacionadas aos rins (por exemplo, hiperoxalúria, nefrite lúpica, diabetes tipo I/tipo II e complicações relacionadas (por exemplo, nefropatia, retinopatia), nefropatia hipertensiva, inflamação relacionada à hemodiálise), doenças relacionadas à neuroinflamação (por exemplo, esclerose múltipla, infecção cerebral, lesão aguda, doenças neurodegenerativas,

doença de Alzheimer), doenças/distúrbios cardiovasculares/metabóli- cos (por exemplo, redução do risco cardiovascular (RRCv), hipertensão, aterosclerose, diabetes tipo I e tipo II e complicações relacionadas, doença arterial periférica (DAP), insuficiência cardíaca aguda), doenças inflamatórias da pele (por exemplo, hidradenite supurativa, acne), cicatrização de feridas e formação de cicatrizes, asma, sarcoidose, degeneração macular relacionada à idade e doenças/distúrbios relacionados ao câncer (por exemplo, câncer de cólon, câncer de pulmão, neoplasias mieloproliferativas, leucemias, síndromes mielodisplásicas (SMD), mielofibrose). Em particular, as síndromes de febre autoinflamatória (por exemplo, SPAC), doença falciforme, diabetes tipo I/tipo II e complicações relacionadas (por exemplo, nefropatia, retinopatia), hiperoxalúria, gota, pseudogota (condrocalcinose), doença hepática crônica, EHNA, distúrbios relacionados à neuroinflamação (por exemplo, esclerose múltipla, infecção cerebral, lesão aguda, doenças neurodegenerativas, doença de Alzheimer), aterosclerose e risco cardiovascular (por exemplo, redução do risco cardiovascular (RRCv), hipertensão), hidradenite supurativa, cicatrização de feridas e formação de cicatrizes, e câncer (por exemplo, câncer de cólon, câncer de pulmão, neoplasias mieloproliferativas, leucemias, síndromes mielodisplásicas (SMD), mielofibrose).

[0144] Em particular, os composto da invenção, ou um sal farma- ceuticamente aceitável dos mesmos, podem ser úteis no tratamento de uma doença ou distúrbio preferencialmente selecionado das síndromes de febre autoinflamatória (por exemplo, SPAC), doença falciforme, diabetes tipo I/tipo II e complicações relacionadas (por exemplo, nefropatia, retinopatia), hiperoxalúria, gota, pseudogota (condrocalcinose), doença hepática crônica, EHNA, distúrbios relacionados à neuroinflamação (por exemplo, esclerose múltipla,

infecção cerebral, lesão aguda, doenças neurodegenerativas, doença de Alzheimer), aterosclerose e risco cardiovascular (por exemplo, redução do risco cardiovascular (RRCv), hipertensão), hidradenite supurativa, cicatrização de feridas e formação de cicatrizes, e câncer (por exemplo, câncer de cólon, câncer de pulmão, neoplasias mieloproliferativas, leucemias, síndromes mielodisplásicas (SMD), mielofibrose). Portanto, como um aspecto adicional, a presente invenção fornece o uso de um composto da fórmula (I), (II) ou (III), ou um composto de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores (isto é, de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 14j), ou um composto de acordo com qualquer um dos exemplos exemplificados (por exemplo, Ex 001 a Ex 134, conforme divulgados no presente documento), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em terapia.

Em uma modalidade adicional, a terapia é selecionada de uma doença que pode ser tratada por inibição do inflamassoma de NLRP3. Em outra modalidade, a doença é selecionada da lista mencionada acima, adequadamente de doenças/distúrbios relacionados ao inflamassoma, doenças imunes, doenças inflamatórias, doenças autoimunes ou doenças autoinflamatórias, por exemplo, as síndromes de febre autoinflamatória (por exemplo, síndrome periódica associada à criopirina), doença falciforme, lúpus eritematoso sistêmico (LES), doenças/distúrbios relacionados ao fígado (por exemplo, doença hepática crônica, hepatite viral, esteato-hepatite não alcoólica (EHNA), esteato-hepatite alcoólica e doença hepática alcoólica), distúrbios relacionados à artrite inflamatória (por exemplo, gota, pseudogota (condrocalcinose), osteoartrite, artrite reumatóide, artropatia, por exemplo, aguda, crônica), doenças relacionadas aos rins (por exemplo, hiperoxalúria, nefrite lúpica, diabetes tipo I/tipo II e complicações relacionadas (por exemplo, nefropatia, retinopatia), nefropatia hipertensiva, inflamação relacionada à hemodiálise), doenças relacionadas à neuroinflamação (por exemplo, esclerose múltipla, infecção cerebral, lesão aguda, doenças neurodegenerativas, doença de Alzheimer), doenças/distúrbios cardiovasculares/metabólicos (por exemplo, redução do risco cardiovascular (RRCv), hipertensão, aterosclerose, diabetes tipo I e tipo II e complicações relacionadas, doença arterial periférica (DAP), insuficiência cardíaca aguda), doenças inflamatórias da pele (por exemplo, hidradenite supurativa, acne), cicatrização de feridas e formação de cicatrizes, asma, sarcoidose, degeneração macular relacionada à idade e doenças/distúrbios relacionados ao câncer (por exemplo, câncer de cólon, câncer de pulmão, neoplasias mieloproliferativas, leucemias, síndromes mielodisplásicas (SMD), mielofibrose). Em particular, as síndromes de febre autoinflamatória (por exemplo, SPAC), doença falciforme, diabetes tipo I/tipo II e complicações relacionadas (por exemplo, nefropatia, retinopatia), hiperoxalúria, gota, pseudogota (condrocalcinose), doença hepática crônica, EHNA, distúrbios relacionados à neuroinflamação (por exemplo, esclerose múltipla, infecção cerebral, lesão aguda, doenças neurodegenerativas, doença de Alzheimer), aterosclerose e risco cardiovascular (por exemplo, redução do risco cardiovascular (RRCv), hipertensão), hidradenite supurativa, cicatrização de feridas e formação de cicatrizes, e câncer (por exemplo, câncer de cólon, câncer de pulmão, neoplasias mieloproliferativas, leucemias, síndromes mielodisplásicas (SMD), mielofibrose).

[0145] Portanto, como um aspecto adicional, a presente invenção fornece um composto de qualquer uma das fórmulas (I) a (III), ou um composto de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores (isto é, de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 14j), ou um composto de acordo com qualquer um dos exemplos exemplificados (por exemplo, Ex 001 a Ex 134, conforme divulgados no presente documento), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso em terapia.

Em uma modalidade adicional, a terapia é selecionada de uma doença que pode ser tratada por inibição do inflamassoma de NLRP3. Em outra modalidade, a doença é selecionada da lista mencionada acima, adequadamente de doenças/distúrbios relaciona- dos ao inflamassoma, doenças imunes, doenças inflamatórias, doenças autoimunes ou doenças autoinflamatórias, por exemplo, as síndromes de febre autoinflamatória (por exemplo, síndrome periódica associada à criopirina), doença falciforme, lúpus eritematoso sistêmico (LES), doenças/distúrbios relacionados ao fígado (por exemplo, doença hepática crônica, hepatite viral, esteato-hepatite não alcoólica (EHNA), esteato-hepatite alcoólica e doença hepática alcoólica), distúrbios relacionados à artrite inflamatória (por exemplo, gota, pseudogota (condrocalcinose), osteoartrite, artrite reumatóide, artropatia, por exemplo, aguda, crônica), doenças relacionadas aos rins (por exemplo, hiperoxalúria, nefrite lúpica, diabetes tipo I/tipo II e complicações relacionadas (por exemplo, nefropatia, retinopatia), nefropatia hipertensiva, inflamação relacionada à hemodiálise), doenças relacionadas à neuroinflamação (por exemplo, esclerose múltipla, infecção cerebral, lesão aguda, doenças neurodegenerativas, doença de Alzheimer), doenças/distúrbios cardiovasculares/metabólicos (por exemplo, redução do risco cardiovascular (RRCv), hipertensão, aterosclerose, diabetes tipo I e tipo II e complicações relacionadas, doença arterial periférica (DAP), insuficiência cardíaca aguda), doenças inflamatórias da pele (por exemplo, hidradenite supurativa, acne), cicatrização de feridas e formação de cicatrizes, asma, sarcoidose, degeneração macular relacionada à idade e doenças/distúrbios relacionados ao câncer (por exemplo, câncer de cólon, câncer de pulmão, neoplasias mieloproliferativas, leucemias, síndromes mielodisplásicas (SMD), mielofibrose). Em particular, as síndromes de febre autoinflamatória (por exemplo, SPAC), doença falciforme, diabetes tipo I/tipo II e complicações relacionadas (por exemplo, nefropatia, retinopatia), hiperoxalúria, gota, pseudogota (condrocalcinose), doença hepática crônica, EHNA, distúrbios relacionados à neuroinflamação (por exemplo, esclerose múltipla, infecção cerebral, lesão aguda, doenças neurodegenerativas, doença de Alzheimer), aterosclerose e risco cardiovascular (por exemplo, redução do risco cardiovascular (RRCv), hipertensão), hidradenite supurativa, cicatrização de feridas e formação de cicatrizes, e câncer (por exemplo, câncer de cólon, câncer de pulmão, neoplasias mieloproliferativas, leucemias, síndromes mielodisplásicas (SMD), mielofibrose).

[0146] Em outro aspecto, a invenção fornece um método de tratamento de uma doença que é tratada por inibição de NLRP3, que compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de qualquer uma das fórmulas (I) a (III), ou um composto de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores (isto é, de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 14j), ou um composto de acordo com qualquer um dos exemplos exemplificados (por exemplo, Ex 001 a Ex 134, conforme divulgados no presente documento), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade adicional, a doença é selecionada da lista mencionada acima, adequadamente de doenças/distúrbios relacionados ao inflamassoma, doenças imunes, doenças inflamatórias, doenças autoimunes ou doenças autoinflamatórias, por exemplo, as síndromes de febre autoinflamatória (por exemplo, síndrome periódica associada à criopirina), doença falciforme, lúpus eritematoso sistêmico (LES), doenças/distúrbios relacionados ao fígado (por exemplo, doença hepática crônica, hepatite viral, esteato-hepatite não alcoólica (EHNA), esteato-hepatite alcoólica e doença hepática alcoólica), distúrbios relacionados à artrite inflamatória (por exemplo, gota, pseudogota (condrocalcinose), osteoartrite, artrite reumatóide, artropatia, por exemplo, aguda, crônica), doenças relacionadas aos rins (por exemplo, hiperoxalúria, nefrite lúpica, diabetes tipo I/tipo II e complicações relacionadas (por exemplo, nefropatia, retinopatia), nefropatia hipertensiva, inflamação relacionada à hemodiálise), doenças relacionadas à neuroinflamação (por exemplo, esclerose múltipla, infecção cerebral, lesão aguda, doenças neurodegenerativas, doença de Alzheimer), doenças/distúrbios cardiovasculares/metabólicos (por exemplo, redução do risco cardiovascular (RRCv), hipertensão, aterosclerose, diabetes tipo I e tipo II e complicações relacionadas, doença arterial periférica (DAP), insuficiência cardíaca aguda), doenças inflamatórias da pele (por exemplo, hidradenite supurativa, acne), cicatrização de feridas e formação de cicatrizes, asma, sarcoidose, degeneração macular relacionada à idade e doenças/distúrbios relacionados ao câncer (por exemplo, câncer de cólon, câncer de pulmão, neoplasias mieloproliferativas, leucemias, síndromes mielodisplásicas (SMD), mielofibrose). Em particular, as síndromes de febre autoinflamatória (por exemplo, SPAC), doença falciforme, diabetes tipo I/tipo II e complicações relacionadas (por exemplo, nefropatia, retinopatia), hiperoxalúria, gota, pseudogota (condrocalcinose), doença hepática crônica, EHNA, distúrbios relacionados à neuroinflamação (por exemplo, esclerose múltipla, infecção cerebral, lesão aguda, doenças neurodegenerativas, doença de Alzheimer), aterosclerose e risco cardiovascular (por exemplo, redução do risco cardiovascular (RRCv), hipertensão), hidradenite supurativa, cicatrização de feridas e formação de cicatrizes, e câncer (por exemplo, câncer de cólon, câncer de pulmão, neoplasias mieloproliferativas, leucemias, síndromes mielodisplásicas (SMD), mielofibrose).

[0147] Portanto, como um aspecto adicional, a presente invenção fornece o uso de um composto de qualquer uma das fórmulas (I) a (III), ou um composto de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores (isto é, de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 14j), ou um composto de acordo com qualquer um dos exemplos exemplificados (por exemplo, Ex 001 a Ex 134, conforme divulgados no presente documento), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a fabricação de um medicamento.

Em uma modalidade adicional, o medicamento é para o tratamento de uma doença, que é tratada pela inibição do inflamassoma de NLRP3. Em outra modalidade, a doença é selecionada da lista mencionada acima, adequadamente de doenças/distúrbios relacionados ao inflamassoma, doenças imunes, doenças inflamatórias, doenças autoimunes ou doenças autoinflamató- rias, por exemplo, as síndromes de febre autoinflamatória (por exemplo, síndrome periódica associada à criopirina), doença falciforme, lúpus eritematoso sistêmico (LES), doenças/distúrbios relacionados ao fígado (por exemplo, doença hepática crônica, hepatite viral, esteato-hepatite não alcoólica (EHNA), esteato-hepatite alcoólica e doença hepática alcoólica), distúrbios relacionados à artrite inflamatória (por exemplo, gota, pseudogota (condrocalcinose), osteoartrite, artrite reumatóide, artropatia, por exemplo, aguda, crônica), doenças relacionadas aos rins (por exemplo, hiperoxalúria, nefrite lúpica, diabetes tipo I/tipo II e complicações relacionadas (por exemplo, nefropatia, retinopatia), nefropatia hipertensiva, inflamação relacionada à hemodiálise), doenças relacionadas à neuroinflamação (por exemplo, esclerose múltipla, infecção cerebral, lesão aguda, doenças neurodegenerativas, doença de Alzheimer), doenças/distúrbios cardiovasculares/metabóli- cos (por exemplo, redução do risco cardiovascular (RRCv), hipertensão, aterosclerose, diabetes tipo I e tipo II e complicações relacionadas, doença arterial periférica (DAP), insuficiência cardíaca aguda), doenças inflamatórias da pele (por exemplo, hidradenite supurativa, acne), cicatrização de feridas e formação de cicatrizes, asma, sarcoidose, degeneração macular relacionada à idade e doenças/distúrbios relacionados ao câncer (por exemplo, câncer de cólon, câncer de pulmão, neoplasias mieloproliferativas, leucemias, síndromes mielodisplásicas (SMD), mielofibrose). Em particular, as síndromes de febre autoinflamatória (por exemplo, SPAC), doença falciforme, diabetes tipo I/tipo II e complicações relacionadas (por exemplo, nefropatia, retinopatia), hiperoxalúria, gota, pseudogota (condrocalcinose), doença hepática crônica, EHNA, distúrbios relacionados à neuroinflamação (por exemplo, esclerose múltipla, infecção cerebral, lesão aguda, doenças neurodegenerativas, doença de Alzheimer), aterosclerose e risco cardiovascular (por exemplo, redução do risco cardiovascular (RRCv), hipertensão), hidradenite supurativa, cicatrização de feridas e formação de cicatrizes, e câncer (por exemplo, câncer de cólon, câncer de pulmão, neoplasias mieloproliferativas, leucemias, síndromes mielodisplásicas (SMD), mielofibrose).

[0148] Em outra modalidade da presente invenção, é fornecida a 2- (2-fluoro-5-isopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin- 7(8H)-il)-N-(pirimidin-4-il)acetamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio selecionado da lista mencionada acima, adequadamente de doenças/distúrbios relacionados ao inflamassoma, doenças imunes, doenças inflamatórias, doenças autoimunes ou doenças autoinflamató- rias, por exemplo, as síndromes de febre autoinflamatória (por exemplo, síndrome periódica associada à criopirina), doença falciforme, lúpus eritematoso sistêmico (LES), doenças/distúrbios relacionados ao fígado (por exemplo, doença hepática crônica, hepatite viral, esteato-hepatite não alcoólica (EHNA), esteato-hepatite alcoólica e doença hepática alcoólica), distúrbios relacionados à artrite inflamatória (por exemplo, gota, pseudogota (condrocalcinose), osteoartrite, artrite reumatóide, artropatia, por exemplo, aguda, crônica), doenças relacionadas aos rins (por exemplo, hiperoxalúria, nefrite lúpica, diabetes tipo I/tipo II e complicações relacionadas (por exemplo, nefropatia, retinopatia), nefropatia hipertensiva, inflamação relacionada à hemodiálise), doen- ças relacionadas à neuroinflamação (por exemplo, esclerose múltipla, infecção cerebral, lesão aguda, doenças neurodegenerativas, doença de Alzheimer), doenças/distúrbios cardiovasculares/metabólicos (por exemplo, redução do risco cardiovascular (RRCv), hipertensão, aterosclerose, diabetes tipo I e tipo II e complicações relacionadas, doença arterial periférica (DAP), insuficiência cardíaca aguda), doenças inflamatórias da pele (por exemplo, hidradenite supurativa, acne), cicatrização de feridas e formação de cicatrizes, asma, sarcoidose, degeneração macular relacionada à idade e doenças/distúrbios relacionados ao câncer (por exemplo, câncer de cólon, câncer de pulmão, neoplasias mieloproliferativas, leucemias, síndromes mielodis- plásicas (SMD), mielofibrose). Em particular, os compostos da invenção podem ser úteis no tratamento das síndromes de febre autoinflamatória (por exemplo, SPAC), doença falciforme, diabetes tipo I/tipo II e complicações relacionadas (por exemplo, nefropatia, retinopatia), hiperoxalúria, gota, pseudogota (condrocalcinose), doença hepática crônica, EHNA, distúrbios relacionados à neuroinflamação (por exemplo, esclerose múltipla, infecção cerebral, lesão aguda, doenças neurodegenerativas, doença de Alzheimer), aterosclerose e risco cardiovascular (por exemplo, redução do risco cardiovascular (RRCv), hipertensão), hidradenite supurativa, cicatrização de feridas e formação de cicatrizes, e câncer (por exemplo, câncer de cólon, câncer de pulmão, neoplasias mieloproliferativas, leucemias, síndromes mielodisplásicas (SMD), mielofibrose).

[0149] Em uma modalidade da presente invenção, é fornecida a (R)-2-(2-cloro-5-(2-hidroxipropan-2-il)-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(1-metilpiperidin-3-il)acetamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio selecionado da lista mencionada acima, adequadamente de doenças/distúrbios relacionados ao inflamassoma, doenças imunes, doenças inflamatórias, doenças autoimunes ou doenças autoinflamatórias, por exemplo, as síndromes de febre autoinflamatória (por exemplo, síndrome periódica associada à criopirina), doença falciforme, lúpus eritematoso sistêmico (LES), doenças/distúrbios relacionados ao fígado (por exemplo, doença hepática crônica, hepatite viral, esteato-hepatite não alcoólica (EHNA), esteato-hepatite alcoólica e doença hepática alcoólica), distúrbios relacionados à artrite inflamatória (por exemplo, gota, pseudogota (condrocalcinose), osteoartrite, artrite reumatóide, artropatia, por exemplo, aguda, crônica), doenças relacionadas aos rins (por exemplo, hiperoxalúria, nefrite lúpica, diabetes tipo I/tipo II e complicações relacionadas (por exemplo, nefropatia, retinopatia), nefropatia hipertensiva, inflamação relacionada à hemodiálise), doenças relacio- nadas à neuroinflamação (por exemplo, esclerose múltipla, infecção cerebral, lesão aguda, doenças neurodegenerativas, doença de Alzheimer), doenças/distúrbios cardiovasculares/metabólicos (por exemplo, redução do risco cardiovascular (RRCv), hipertensão, aterosclerose, diabetes tipo I e tipo II e complicações relacionadas, doença arterial periférica (DAP), insuficiência cardíaca aguda), doenças inflamatórias da pele (por exemplo, hidradenite supurativa, acne), cicatrização de feridas e formação de cicatrizes, asma, sarcoidose, degeneração macular relacionada à idade e doenças/distúrbios relacionados ao câncer (por exemplo, câncer de cólon, câncer de pulmão, neoplasias mieloproliferativas, leucemias, síndromes mielodisplásicas (SMD), mielofibrose). Em particular, os compostos da invenção podem ser úteis no tratamento das síndromes de febre autoinflamatória (por exemplo, SPAC), doença falciforme, diabetes tipo I/tipo II e complicações relacionadas (por exemplo, nefropatia, retinopatia), hiperoxalúria, gota, pseudogota (condrocalcinose), doença hepática crônica, EHNA, distúrbios relacionados à neuroinflamação (por exemplo, esclerose múltipla, infecção cerebral, lesão aguda, doenças neurodegenerativas, doença de Alzheimer), aterosclerose e risco cardiovascular (por exemplo, redução do risco cardiovascular (RRCv), hipertensão), hidradenite supurativa, cicatrização de feridas e formação de cicatrizes, e câncer (por exemplo, câncer de cólon, câncer de pulmão, neoplasias mieloproliferativas, leucemias, síndromes mielodisplásicas (SMD), mielofibrose).

[0150] Em outra modalidade da presente invenção, é fornecida a 2- (2-cloro-5-isopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin-7(8H)- il)-N-((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)acetamida, ou um sal farmaceu- ticamente aceitável da mesma, para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio selecionado da lista mencionada acima, adequadamente de doenças/distúrbios relacionados ao inflamassoma, doenças imunes, doenças inflamatórias, doenças autoimunes ou doenças autoinflama- tórias, por exemplo, as síndromes de febre autoinflamatória (por exemplo, síndrome periódica associada à criopirina), doença falciforme, lúpus eritematoso sistêmico (LES), doenças/distúrbios relacionados ao fígado (por exemplo, doença hepática crônica, hepatite viral, esteato- hepatite não alcoólica (EHNA), esteato-hepatite alcoólica e doença hepática alcoólica), distúrbios relacionados à artrite inflamatória (por exemplo, gota, pseudogota (condrocalcinose), osteoartrite, artrite reumatóide, artropatia, por exemplo, aguda, crônica), doenças relacionadas aos rins (por exemplo, hiperoxalúria, nefrite lúpica, diabetes tipo I/tipo II e complicações relacionadas (por exemplo,

nefropatia, retinopatia), nefropatia hipertensiva, inflamação relacionada à hemodiálise), doenças relacionadas à neuroinflamação (por exemplo, esclerose múltipla, infecção cerebral, lesão aguda, doenças neurodegenerativas, doença de Alzheimer), doenças/distúrbios cardiovasculares/metabólicos (por exemplo, redução do risco cardiovascular (RRCv), hipertensão, aterosclerose, diabetes tipo I e tipo II e complicações relacionadas, doença arterial periférica (DAP), insuficiência cardíaca aguda), doenças inflamatórias da pele (por exemplo, hidradenite supurativa, acne), cicatrização de feridas e formação de cicatrizes, asma, sarcoidose, degeneração macular relacionada à idade e doenças/distúrbios relacionados ao câncer (por exemplo, câncer de cólon, câncer de pulmão, neoplasias mieloproliferativas, leucemias, síndromes mielodisplásicas (SMD), mielofibrose). Em particular, os compostos da invenção podem ser úteis no tratamento das síndromes de febre autoinflamatória (por exemplo, SPAC), doença falciforme, diabetes tipo I/tipo II e complicações relacionadas (por exemplo, nefropatia, retinopatia), hiperoxalúria, gota, pseudogota (condrocalcinose), doença hepática crônica, EHNA, distúrbios relacionados à neuroinflamação (por exemplo, esclerose múltipla, infecção cerebral, lesão aguda, doenças neurodegenerativas, doença de Alzheimer), aterosclerose e risco cardiovascular (por exemplo, redução do risco cardiovascular (RRCv), hipertensão), hidradenite supurativa, cicatrização de feridas e formação de cicatrizes, e câncer (por exemplo, câncer de cólon, câncer de pulmão, neoplasias mieloproliferativas, leucemias, síndromes mielodisplásicas (SMD), mielofibrose).

[0151] Em outra modalidade da presente invenção, é fornecida a (R)-2-(5-isopropil-8-oxotiazolo[5',4':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin-7(8H)- il)-N-(piperidin-3-il)acetamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio selecionado da lista mencionada acima, adequadamente de doenças/distúrbios relacionados ao inflamassoma, doenças imunes, doenças inflamatórias, doenças autoimunes ou doenças autoinflama- tórias, por exemplo, as síndromes de febre autoinflamatória (por exemplo, síndrome periódica associada à criopirina), doença falciforme, lúpus eritematoso sistêmico (LES), doenças/distúrbios relacionados ao fígado (por exemplo, doença hepática crônica, hepatite viral, esteato- hepatite não alcoólica (EHNA), esteato-hepatite alcoólica e doença hepática alcoólica), distúrbios relacionados à artrite inflamatória (por exemplo, gota, pseudogota (condrocalcinose), osteoartrite, artrite reumatóide, artropatia, por exemplo, aguda, crônica), doenças relacio- nadas aos rins (por exemplo, hiperoxalúria, nefrite lúpica, diabetes tipo I/tipo II e complicações relacionadas (por exemplo, nefropatia, retinopatia), nefropatia hipertensiva, inflamação relacionada à hemodiálise), doenças relacionadas à neuroinflamação (por exemplo, esclerose múltipla, infecção cerebral, lesão aguda, doenças neurodegenerativas, doença de Alzheimer), doenças/distúrbios cardiovasculares/metabólicos (por exemplo, redução do risco cardiovascular (RRCv), hipertensão, aterosclerose, diabetes tipo I e tipo II e complicações relacionadas, doença arterial periférica (DAP), insuficiência cardíaca aguda), doenças inflamatórias da pele (por exemplo, hidradenite supurativa, acne), cicatrização de feridas e formação de cicatrizes, asma, sarcoidose, degeneração macular relacionada à idade e doenças/distúrbios relacionados ao câncer (por exemplo, câncer de cólon, câncer de pulmão, neoplasias mieloproliferativas, leucemias, síndromes mielodisplásicas (SMD), mielofibrose). Em particular, os compostos da invenção podem ser úteis no tratamento das síndromes de febre autoinflamatória (por exemplo, SPAC), doença falciforme, diabetes tipo I/tipo II e complicações relacionadas (por exemplo, nefropatia, retinopatia), hiperoxalúria, gota,

pseudogota (condrocalcinose), doença hepática crônica, EHNA, distúrbios relacionados à neuroinflamação (por exemplo, esclerose múltipla, infecção cerebral, lesão aguda, doenças neurodegenerativas, doença de Alzheimer), aterosclerose e risco cardiovascular (por exemplo, redução do risco cardiovascular (RRCv), hipertensão), hidradenite supurativa, cicatrização de feridas e formação de cicatrizes, e câncer (por exemplo, câncer de cólon, câncer de pulmão, neoplasias mieloproliferativas, leucemias, síndromes mielodisplásicas (SMD), mielofibrose).

[0152] Em outra modalidade da presente invenção, é fornecida a N- ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)-2-(5-isopropil-8- oxotiazolo[5',4':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)acetamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio selecionado da lista mencionada acima, adequadamente de doenças/distúrbios relacionados ao inflamassoma, doenças imunes, doenças inflamatórias, doenças autoimunes ou doenças autoinflamatórias, por exemplo, as síndromes de febre autoinflamatória (por exemplo, síndrome periódica associada à criopirina), doença falciforme, lúpus eritematoso sistêmico (LES), doenças/distúrbios relacionados ao fígado (por exemplo, doença hepática crônica, hepatite viral, esteato-hepatite não alcoólica (EHNA), esteato-hepatite alcoólica e doença hepática alcoólica), distúrbios relacionados à artrite inflamatória (por exemplo, gota, pseudogota (condrocalcinose), osteoartrite, artrite reumatóide, artropatia, por exemplo, aguda, crônica), doenças relacionadas aos rins (por exemplo, hiperoxalúria, nefrite lúpica, diabetes tipo I/tipo II e complicações relacionadas (por exemplo, nefropatia, retinopatia), nefropatia hiperten- siva, inflamação relacionada à hemodiálise), doenças relacionadas à neuroinflamação (por exemplo, esclerose múltipla, infecção cerebral, lesão aguda, doenças neurodegenerativas, doença de Alzheimer),

doenças/distúrbios cardiovasculares/metabólicos (por exemplo, redu- ção do risco cardiovascular (RRCv), hipertensão, aterosclerose, diabetes tipo I e tipo II e complicações relacionadas, doença arterial periférica (DAP), insuficiência cardíaca aguda), doenças inflamatórias da pele (por exemplo, hidradenite supurativa, acne), cicatrização de feridas e formação de cicatrizes, asma, sarcoidose, degeneração macular relacionada à idade e doenças/distúrbios relacionados ao câncer (por exemplo, câncer de cólon, câncer de pulmão, neoplasias mieloproliferativas, leucemias, síndromes mielodisplásicas (SMD), mielofibrose). Em particular, os compostos da invenção podem ser úteis no tratamento das síndromes de febre autoinflamatória (por exemplo, SPAC), doença falciforme, diabetes tipo I/tipo II e complicações relacionadas (por exemplo, nefropatia, retinopatia), hiperoxalúria, gota, pseudogota (condrocalcinose), doença hepática crônica, EHNA, distúrbios relacionados à neuroinflamação (por exemplo, esclerose múltipla, infecção cerebral, lesão aguda, doenças neurodegenerativas, doença de Alzheimer), aterosclerose e risco cardiovascular (por exemplo, redução do risco cardiovascular (RRCv), hipertensão), hidradenite supurativa, cicatrização de feridas e formação de cicatrizes, e câncer (por exemplo, câncer de cólon, câncer de pulmão, neoplasias mieloproliferativas, leucemias, síndromes mielodisplásicas (SMD), mielofibrose).

[0153] Em outra modalidade da presente invenção, é fornecida a (R)-2-(2-cloro-5-isopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin- 7(8H)-il)-N-(1-ciclobutilpiperidin-3-il)acetamida, ou um sal farmaceutica- mente aceitável da mesma, para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio selecionado da lista mencionada acima, adequadamente de doenças/distúrbios relacionados ao inflamassoma, doenças imunes, doenças inflamatórias, doenças autoimunes ou doenças autoinfla- matórias, por exemplo, as síndromes de febre autoinflamatória (por exemplo, síndrome periódica associada à criopirina), doença falciforme, lúpus eritematoso sistêmico (LES), doenças/distúrbios relacionados ao fígado (por exemplo, doença hepática crônica, hepatite viral, esteato- hepatite não alcoólica (EHNA), esteato-hepatite alcoólica e doença hepática alcoólica), distúrbios relacionados à artrite inflamatória (por exemplo, gota, pseudogota (condrocalcinose), osteoartrite, artrite reumatóide, artropatia, por exemplo, aguda, crônica), doenças relacio- nadas aos rins (por exemplo, hiperoxalúria, nefrite lúpica, diabetes tipo I/tipo II e complicações relacionadas (por exemplo, nefropatia, retinopatia), nefropatia hipertensiva, inflamação relacionada à hemodiálise), doenças relacionadas à neuroinflamação (por exemplo, esclerose múltipla, infecção cerebral, lesão aguda, doenças neurodege- nerativas, doença de Alzheimer), doenças/distúrbios cardiovas- culares/metabólicos (por exemplo, redução do risco cardiovascular (RRCv), hipertensão, aterosclerose, diabetes tipo I e tipo II e compli- cações relacionadas, doença arterial periférica (DAP), insuficiência cardíaca aguda), doenças inflamatórias da pele (por exemplo, hidradenite supurativa, acne), cicatrização de feridas e formação de cicatrizes, asma, sarcoidose, degeneração macular relacionada à idade e doenças/distúrbios relacionados ao câncer (por exemplo, câncer de cólon, câncer de pulmão, neoplasias mieloproliferativas, leucemias, síndromes mielodisplásicas (SMD), mielofibrose). Em particular, os compostos da invenção podem ser úteis no tratamento das síndromes de febre autoinflamatória (por exemplo, SPAC), doença falciforme, diabetes tipo I/tipo II e complicações relacionadas (por exemplo, nefropatia, retinopatia), hiperoxalúria, gota, pseudogota (condrocal- cinose), doença hepática crônica, EHNA, distúrbios relacionados à neuroinflamação (por exemplo, esclerose múltipla, infecção cerebral, lesão aguda, doenças neurodegenerativas, doença de Alzheimer), aterosclerose e risco cardiovascular (por exemplo, redução do risco cardiovascular (RRCv), hipertensão), hidradenite supurativa, cicatrização de feridas e formação de cicatrizes, e câncer (por exemplo, câncer de cólon, câncer de pulmão, neoplasias mieloproliferativas, leucemias, síndromes mielodisplásicas (SMD), mielofibrose).

[0154] Em outra modalidade da presente invenção, é fornecida a 2- (2-fluoro-5-isopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin- 7(8H)-il)-N-((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)acetamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio selecionado da lista mencionada acima, adequada- mente de doenças/distúrbios relacionados ao inflamassoma, doenças imunes, doenças inflamatórias, doenças autoimunes ou doenças autoinflamatórias, por exemplo, as síndromes de febre autoinflamatória (por exemplo, síndrome periódica associada à criopirina), doença falciforme, lúpus eritematoso sistêmico (LES), doenças/distúrbios relacionados ao fígado (por exemplo, doença hepática crônica, hepatite viral, esteato-hepatite não alcoólica (EHNA), esteato-hepatite alcoólica e doença hepática alcoólica), distúrbios relacionados à artrite inflamatória (por exemplo, gota, pseudogota (condrocalcinose), osteoartrite, artrite reumatóide, artropatia, por exemplo, aguda, crônica), doenças relacionadas aos rins (por exemplo, hiperoxalúria, nefrite lúpica, diabetes tipo I/tipo II e complicações relacionadas (por exemplo, nefropatia, retinopatia), nefropatia hipertensiva, inflamação relacionada à hemodiálise), doenças relacionadas à neuroinflamação (por exemplo, esclerose múltipla, infecção cerebral, lesão aguda, doenças neurode- generativas, doença de Alzheimer), doenças/distúrbios cardiovas- culares/metabólicos (por exemplo, redução do risco cardiovascular (RRCv), hipertensão, aterosclerose, diabetes tipo I e tipo II e complicações relacionadas, doença arterial periférica (DAP), insuficiência cardíaca aguda), doenças inflamatórias da pele (por exemplo, hidradenite supurativa, acne), cicatrização de feridas e formação de cicatrizes, asma, sarcoidose, degeneração macular relacionada à idade e doenças/distúrbios relacionados ao câncer (por exemplo, câncer de cólon, câncer de pulmão, neoplasias mieloproliferativas, leucemias, síndromes mielodisplásicas (SMD), mielofibrose). Em particular, os compostos da invenção podem ser úteis no tratamento das síndromes de febre autoinflamatória (por exemplo, SPAC), doença falciforme, diabetes tipo I/tipo II e complicações relacionadas (por exemplo, nefropatia, retinopatia), hiperoxalúria, gota, pseudogota (condrocalcinose), doença hepática crônica, EHNA, distúrbios relacionados à neuroinflamação (por exemplo, esclerose múltipla, infecção cerebral, lesão aguda, doenças neurodegenerativas, doença de Alzheimer), aterosclerose e risco cardiovascular (por exemplo, redução do risco cardiovascular (RRCv), hipertensão), hidradenite supurativa, cicatrização de feridas e formação de cicatrizes, e câncer (por exemplo, câncer de cólon, câncer de pulmão, neoplasias mieloproliferativas, leucemias, síndromes mielodisplásicas (SMD), mielofibrose).

[0155] Em outra modalidade da presente invenção, é fornecida a 2- (2-cloro-5-(2-hidroxipropan-2-il)-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)acetamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio selecionado da lista mencionada acima, adequadamente de doenças/distúrbios relacionados ao inflamassoma, doenças imunes, doenças inflamatórias, doenças autoimunes ou doenças autoinflamatórias, por exemplo, as síndromes de febre autoinflamatória (por exemplo, síndrome periódica associada à criopirina), doença falciforme, lúpus eritematoso sistêmico (LES), doenças/distúrbios relacionados ao fígado (por exemplo, doença hepática crônica, hepatite viral, esteato-hepatite não alcoólica (EHNA), esteato-hepatite alcoólica e doença hepática alcoólica), distúrbios relacionados à artrite inflamatória (por exemplo, gota, pseudogota (condrocalcinose), osteoartrite, artrite reumatóide, artropatia, por exemplo, aguda, crônica), doenças relacionadas aos rins (por exemplo, hiperoxalúria, nefrite lúpica, diabetes tipo I/tipo II e complicações relacionadas (por exemplo, nefropatia, retinopatia), nefropatia hipertensiva, inflamação relacionada à hemodiálise), doenças relacionadas à neuroinflamação (por exemplo, esclerose múltipla, infecção cerebral, lesão aguda, doenças neurodegenerativas, doença de Alzheimer), doenças/distúrbios cardiovasculares/metabólicos (por exemplo, redução do risco cardiovascular (RRCv), hipertensão, aterosclerose, diabetes tipo I e tipo II e complicações relacionadas, doença arterial periférica (DAP), insuficiência cardíaca aguda), doenças inflamatórias da pele (por exemplo, hidradenite supurativa, acne), cicatrização de feridas e formação de cicatrizes, asma, sarcoidose, degeneração macular relacionada à idade e doenças/distúrbios relacionados ao câncer (por exemplo, câncer de cólon, câncer de pulmão, neoplasias mieloproliferativas, leucemias, síndromes mielodisplásicas (SMD), mielofibrose). Em particular, os compostos da invenção podem ser úteis no tratamento das síndromes de febre autoinflamatória (por exemplo, SPAC), doença falciforme, diabetes tipo I/tipo II e complicações relacionadas (por exemplo, nefropatia, retinopatia), hiperoxalúria, gota, pseudogota (condrocalcinose), doença hepática crônica, EHNA, distúrbios relacionados à neuroinflamação (por exemplo, esclerose múltipla, infecção cerebral, lesão aguda, doenças neurodegenerativas, doença de Alzheimer), aterosclerose e risco cardiovascular (por exemplo, redução do risco cardiovascular (RRCv), hipertensão), hidradenite supurativa, cicatrização de feridas e formação de cicatrizes, e câncer (por exemplo, câncer de cólon, câncer de pulmão, neoplasias mieloproliferativas, leucemias, síndromes mielodisplásicas (SMD), mielofibrose).

[0156] Em outra modalidade da presente invenção, é fornecida a N- ((1R,3R)-3-hidroxiciclo-hexil)-2-(5-isopropil-8- oxotiazolo[5',4':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)acetamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio selecionado da lista mencionada acima, adequadamente de doenças/distúrbios relacionados ao inflamassoma, doenças imunes, doenças inflamatórias, doenças autoimunes ou doenças autoinflamatórias, por exemplo, as síndromes de febre autoinflamatória (por exemplo, síndrome periódica associada à criopirina), doença falciforme, lúpus eritematoso sistêmico (LES), doenças/distúrbios relacionados ao fígado (por exemplo, doença hepática crônica, hepatite viral, esteato-hepatite não alcoólica (EHNA), esteato-hepatite alcoólica e doença hepática alcoólica), distúrbios relacionados à artrite inflamatória (por exemplo, gota, pseudogota (condrocalcinose), osteoartrite, artrite reumatóide, artropatia, por exemplo, aguda, crônica), doenças relacionadas aos rins (por exemplo, hiperoxalúria, nefrite lúpica, diabetes tipo I/tipo II e complicações relacionadas (por exemplo, nefropatia, retinopatia), nefropatia hiperten- siva, inflamação relacionada à hemodiálise), doenças relacionadas à neuroinflamação (por exemplo, esclerose múltipla, infecção cerebral, lesão aguda, doenças neurodegenerativas, doença de Alzheimer), doenças/distúrbios cardiovasculares/metabólicos (por exemplo, redu- ção do risco cardiovascular (RRCv), hipertensão, aterosclerose, diabe- tes tipo I e tipo II e complicações relacionadas, doença arterial periférica (DAP), insuficiência cardíaca aguda), doenças inflamatórias da pele (por exemplo, hidradenite supurativa, acne), cicatrização de feridas e formação de cicatrizes, asma, sarcoidose, degeneração macular relacionada à idade e doenças/distúrbios relacionados ao câncer (por exemplo, câncer de cólon, câncer de pulmão, neoplasias mieloproliferativas, leucemias, síndromes mielodisplásicas (SMD),

mielofibrose). Em particular, os compostos da invenção podem ser úteis no tratamento das síndromes de febre autoinflamatória (por exemplo, SPAC), doença falciforme, diabetes tipo I/tipo II e complicações relacionadas (por exemplo, nefropatia, retinopatia), hiperoxalúria, gota, pseudogota (condrocalcinose), doença hepática crônica, EHNA, distúrbios relacionados à neuroinflamação (por exemplo, esclerose múltipla, infecção cerebral, lesão aguda, doenças neurodegenerativas, doença de Alzheimer), aterosclerose e risco cardiovascular (por exemplo, redução do risco cardiovascular (RRCv), hipertensão), hidradenite supurativa, cicatrização de feridas e formação de cicatrizes, e câncer (por exemplo, câncer de cólon, câncer de pulmão, neoplasias mieloproliferativas, leucemias, síndromes mielodisplásicas (SMD), mielofibrose).

[0157] Em outra modalidade da presente invenção, é fornecido o ácido (1r,4r)-4-(2-(2-fluoro-5-isopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)acetamido)ciclo-hexano-1-carboxílico, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio selecionado da lista mencionada acima, adequada- mente de doenças/distúrbios relacionados ao inflamassoma, doenças imunes, doenças inflamatórias, doenças autoimunes ou doenças autoinflamatórias, por exemplo, as síndromes de febre autoinflamatória (por exemplo, síndrome periódica associada à criopirina), doença falciforme, lúpus eritematoso sistêmico (LES), doenças/distúrbios relacionados ao fígado (por exemplo, doença hepática crônica, hepatite viral, esteato-hepatite não alcoólica (EHNA), esteato-hepatite alcoólica e doença hepática alcoólica), distúrbios relacionados à artrite inflamatória (por exemplo, gota, pseudogota (condrocalcinose), osteoartrite, artrite reumatóide, artropatia, por exemplo, aguda, crônica), doenças relacionadas aos rins (por exemplo, hiperoxalúria, nefrite lúpica, diabetes tipo I/tipo II e complicações relacionadas (por exemplo,

nefropatia, retinopatia), nefropatia hipertensiva, inflamação relacionada à hemodiálise), doenças relacionadas à neuroinflamação (por exemplo, esclerose múltipla, infecção cerebral, lesão aguda, doenças neurode- generativas, doença de Alzheimer), doenças/distúrbios cardiovas- culares/metabólicos (por exemplo, redução do risco cardiovascular (RRCv), hipertensão, aterosclerose, diabetes tipo I e tipo II e compli- cações relacionadas, doença arterial periférica (DAP), insuficiência cardíaca aguda), doenças inflamatórias da pele (por exemplo, hidradenite supurativa, acne), cicatrização de feridas e formação de cicatrizes, asma, sarcoidose, degeneração macular relacionada à idade e doenças/distúrbios relacionados ao câncer (por exemplo, câncer de cólon, câncer de pulmão, neoplasias mieloproliferativas, leucemias, síndromes mielodisplásicas (SMD), mielofibrose). Em particular, os compostos da invenção podem ser úteis no tratamento das síndromes de febre autoinflamatória (por exemplo, SPAC), doença falciforme, diabetes tipo I/tipo II e complicações relacionadas (por exemplo, nefropatia, retinopatia), hiperoxalúria, gota, pseudogota (condrocal- cinose), doença hepática crônica, EHNA, distúrbios relacionados à neuroinflamação (por exemplo, esclerose múltipla, infecção cerebral, lesão aguda, doenças neurodegenerativas, doença de Alzheimer), aterosclerose e risco cardiovascular (por exemplo, redução do risco cardiovascular (RRCv), hipertensão), hidradenite supurativa, cicatriza- ção de feridas e formação de cicatrizes, e câncer (por exemplo, câncer de cólon, câncer de pulmão, neoplasias mieloproliferativas, leucemias, síndromes mielodisplásicas (SMD), mielofibrose).

[0158] A composição ou combinação farmacêutica da presente invenção pode estar em dosagem unitária de cerca de 1 a 1000 mg de ingrediente(s) ativo(s) para um sujeito de cerca de 50 a 70 kg, ou cerca de 1 a 500 mg ou cerca de 1 a 250 mg, ou cerca de 1 a 150 mg ou cerca de 1 a 100 mg ou cerca de 1 a 50 mg de ingredientes ativos. A dosagem terapeuticamente eficaz de um composto, da composição farmacêutica ou das combinações dos mesmos depende da espécie do sujeito, do peso corporal, da idade e condição individual, do distúrbio ou doença ou da gravidade do mesmo sendo tratado. Um médico, clínico ou veterinário de habilidade comum pode prontamente determinar a quantidade eficaz de cada um dos ingredientes ativos necessária para prevenir, tratar ou inibir a progressão do distúrbio ou doença.

[0159] As propriedades de dosagem citadas acima são demons- tráveis em testes in vitro e in vivo usando vantajosamente mamíferos, por exemplo, camundongos, ratos, cães, macacos, ou órgãos, tecidos e preparações isolados dos mesmos. Os compostos da presente invenção podem ser aplicados in vitro na forma de soluções, por exemplo, soluções aquosas, e in vivo por via entérica, parenteral, vantajosamente intravenosa, por exemplo, como uma suspensão ou em solução aquosa. A dosagem in vitro pode variar entre concentrações de cerca de 10-3 molar e 10-9 molar. Uma quantidade terapeuticamente eficaz in vivo pode variar dependendo da via de administração, entre cerca de 0,1 a 500 mg/kg ou entre cerca de 1 a 100 mg/kg.

PRODUTO DE COMBINAÇÃO E TERAPIA DE COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO

[0160] “Combinação” refere-se a uma combinação fixa em uma forma unitária de dosagem ou uma administração combinada em que um composto da presente invenção e um parceiro de combinação (por exemplo, outro fármaco conforme explicado abaixo, também denominado “agente terapêutico” ou “coagente”) podem ser adminis- trados independentemente ao mesmo tempo ou separadamente dentro de intervalos de tempo, especialmente quando estes intervalos de tempo permitem que os parceiros de combinação exibam um efeito cooperativo, por exemplo, sinérgico. Os componentes únicos podem ser embalados em um estojo ou separadamente. Um ou ambos os componentes (por exemplo, pós ou líquidos) podem ser reconstituídos ou diluídos até uma dose desejada antes da administração.

Os termos “coadministração” ou “administração combinada” ou similares, como usados no presente documento, pretendem abranger a administração do parceiro de combinação selecionado a um único sujeito que necessita do mesmo (por exemplo, um paciente) e pretendem incluir os regimes de tratamento em que os agentes não são administrados necessariamente pela mesma via de administração ou ao mesmo tempo.

O termo “combinação farmacêutica”, como usado no presente documento, significa um produto que resulta da mistura ou combinação de mais de um agente terapêutico e inclui tanto combinações fixas como não fixas dos agentes terapêuticos.

O termo “combinação farmacêu- tica”, como usado no presente documento, se refere a uma combinação fixa em uma forma de dosagem unitária ou combinação não fixa ou um estojo de partes para administração combinada em que dois ou mais agentes terapêuticos podem ser administrados independentemente ao mesmo tempo ou separadamente dentro de intervalos de tempo, especialmente onde esses intervalos de tempo permitem que os parceiros de combinação mostrem um efeito cooperativo, por exemplo, sinérgico.

O termo “combinação fixa” significa que os agentes terapêuticos, por exemplo um composto da presente invenção e um parceiro de combinação, são ambos administrados a um paciente simultaneamente na forma de uma entidade ou dosagem única.

O termo “combinação não fixa” significa que os agentes terapêuticos, por exemplo, um composto da presente invenção e um parceiro de combinação, são ambos administrados a um paciente como entidades separadas simultânea, concomitante ou sequencialmente sem limites de tempo específicos, em que tal administração fornece níveis terapeuticamente eficazes dos dois compostos no corpo do paciente.

O último também se aplica à terapia de coquetel, por exemplo, a administração de três ou mais agentes terapêuticos.

[0161] O termo “terapia de combinação” refere-se à administração de dois ou mais agentes terapêuticos para o tratamento de uma afecção ou distúrbio terapêutico descrito na presente revelação. Tal adminis- tração engloba a coadministração desses agentes terapêuticos de um modo substancialmente simultâneo, tal como em uma cápsula única tendo uma razão fixa de ingredientes ativos. Alternativamente, tal administração abrange a coadministração em recipientes múltiplos ou separados (por exemplo, comprimidos, cápsulas, pós e líquidos) para cada ingrediente ativo. Pós e/ou líquidos podem ser reconstituídos ou diluídos até uma dose desejada antes da administração. Além disso, tal administração abrange também o uso de cada tipo de agente terapêu- tico de um modo sequencial, aproximadamente ao mesmo tempo ou em diferentes momentos. Em ambos os casos, o regime de tratamento irá conferir efeitos benéficos da combinação de fármaco no tratamento das afecções ou distúrbios descritos no presente documento.

[0162] O composto da presente invenção pode ser administrado simultaneamente com, ou antes ou depois de, um ou mais outros agentes terapêuticos. O composto da presente invenção pode ser administrado separadamente, pela mesma via de administração ou via de administração diferente, ou junto na mesma composição farmacêu- tica que os outros agentes. Um agente terapêutico é, por exemplo, um composto químico, peptídeo, anticorpo, fragmento de anticorpo ou ácido nucleico, que é terapeuticamente ativo ou intensifica a atividade terapêutica quando administrado a um paciente em combinação com um composto da invenção.

[0163] Em uma modalidade, a invenção fornece um produto que compreende um composto de qualquer uma das fórmulas (I) a (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um outro agente terapêutico como uma preparação combinada para uso simultâneo, separado ou sequencial em terapia. Em uma modalidade, a terapia é o tratamento de uma doença ou afecção mediada por NLRP3. Produtos fornecidos como uma preparação combinada incluem uma composição que compreende o composto de qualquer uma das fórmulas (I) a (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e o(s) outro(s) agente(s) terapêutico(s) juntos na mesma composição farmacêutica, ou o composto de qualquer uma das fórmulas (I) a (III) e o(s) outro(s) agente(s) terapêutico(s) em forma separada, por exemplo, na forma de um estojo.

[0164] Em uma modalidade, a invenção fornece uma combinação farmacêutica que compreende um composto de qualquer uma das fórmulas (I) a (III), ou um composto de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores (isto é, de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 14j), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e outro(s) agente(s) terapêutico(s). Opcionalmente, a combi- nação farmacêutica pode compreender um veículo farmaceuticamente aceitável, conforme descrito acima.

[0165] Em uma modalidade, a invenção fornece um estojo que compreende duas ou mais composições farmacêuticas separadas, pelo menos uma das quais contém um composto de qualquer uma das fórmulas (I) a (III), ou um composto de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores (isto é, de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 14j), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, o estojo compreende meios para manter separadas as referidas composições, tais como um recipiente, garrafa dividida ou pacote de folha metálica dividido. Um exemplo de tal estojo é uma embalagem blister, como tipicamente usada para a embalagem de comprimidos, cápsulas e similares.

[0166] O estojo da invenção pode ser usado para a administração de diferentes formas de dosagem, por exemplo, oral e parenteral, para a administração das composições separadas em diferentes intervalos de dosagem, ou para a titulação das composições separadas umas contra as outras. Para auxiliar na adesão ao tratamento, o estojo da invenção compreende tipicamente instruções para administração.

[0167] Nas terapias de combinação da invenção, o composto da invenção e o outro agente terapêutico podem ser fabricados e/ou formulados pelo mesmo fabricante ou por fabricantes diferentes. Além disso, o composto da invenção e o outro agente terapêutico podem ser colocados juntos em uma terapia de combinação: (i) antes da liberação do produto de combinação para os médicos (por exemplo, no caso de um estojo compreendendo o composto da invenção e o outro agente terapêutico); (ii) pelos próprios médicos (ou sob a orientação do médico) logo antes da administração; (iii) no próprio paciente, por exemplo, durante administração sequencial do composto da invenção e do outro agente terapêutico.

[0168] Consequentemente, a invenção fornece o uso de um com- posto de qualquer uma das fórmulas (I) a (III) para o tratamento de uma doença ou afecção mediada por NLRP3, em que o medicamento é preparado para administração com outro agente terapêutico. A invenção também fornece o uso de outro agente terapêutico para o tratamento de uma doença ou afecção mediada por NLRP3, em que o medicamento é administrado com um composto de qualquer uma das fórmulas (I) a (III), ou um composto de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores (isto é, de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 14j), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0169] A invenção também fornece um composto de qualquer uma das fórmulas (I) a (III), ou um composto de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores (isto é, de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 14j), ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, para uso em um método de tratamento de uma doença ou afecção mediada por NLRP3, em que o composto da fórmula (I), (II) ou (III), ou um composto de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores (isto é, de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 14j), ou sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, é preparado para administração com outro agente terapêutico. A invenção também fornece outro agente terapêutico para uso em um método de tratamento de uma doença ou afecção mediada por NLRP3, em que o outro agente terapêutico é preparado para administração com um composto da fórmula (I), (II) ou (III), ou um composto de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores (isto é, de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 14j), ou sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos. A invenção também fornece um composto de qualquer uma das fórmulas (I) a (III), ou um composto de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores (isto é, de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 14j), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso em um método de tratamento de uma doença ou afecção mediada por NLRP3, em que o composto da fórmula (I), (II) ou (III), ou um composto de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores (isto é, de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 14j), ou sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, é administrado com outro agente terapêutico. A invenção também fornece outro agente terapêutico para uso em um método de tratamento de uma doença ou afecção mediada por NLRP3, em que o outro agente terapêutico é administrado com um composto da fórmula (I), (II) ou (III), ou um composto de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores (isto é, de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 14j), ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

[0170] A invenção também fornece o uso de um composto de qualquer uma das fórmulas (I) a (III), ou um composto de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores (isto é, de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 14j), ou sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, para o tratamento de uma doença ou afecção mediada por NLRP3, em que o paciente foi previamente (por exemplo, nas últimas 24 horas) tratado com outro agente terapêutico. A invenção também fornece o uso de outro agente terapêutico para o tratamento de uma doença ou afecção mediada pelo inflamassoma de NLRP3, em que o paciente foi previamente (por exemplo, nas últimas 24 horas) tratado com um composto da fórmula (I), (II) ou (III), ou um composto de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores (isto é, de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 14j), ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

[0171] Em uma modalidade, o outro agente terapêutico é um agente terapêutico útil no tratamento de doenças/distúrbios relacionados ao inflamassoma, doenças imunes, doenças inflamatórias, doenças autoimunes ou doenças autoinflamatórias, conforme divulgado no presente documento.

[0172] Em uma modalidade, o outro agente terapêutico útil na terapia de combinação é selecionado de agonistas do receptor de farnesóide X (FXR); anti-esteatóticos; anti-fibróticos; Inibidores de JAK; inibidores de ponto de verificação; quimioterapia, radioterapia e procedimentos cirúrgicos; terapias de redução de urato; anabolizantes e terapia regenerativa de cartilagem; bloqueio de IL-17; inibidores do complemento; inibidores de tirosina quinase de Bruton (inibidores de BTK); inibidores de receptores do tipo Toll (inibidores de TLR7/8); terapia com células T CAR; agentes anti-hipertensivos; agentes de redução do colesterol; inibidores da leucotrieno A4 hidrolase (LTAH4); Inibidores de SGLT2; agonistas β2; agentes anti-inflamatórios; anti- inflamatórios não esteróides (“AINEs”); fármacos de ácido acetilsalicílico (ASA) incluindo aspirina; paracetamol; tratamentos de terapia regene- rativa; tratamentos de fibrose cística; e tratamento aterosclerótico.

[0173] Os inibidores da leucotrieno A4 hidrolase (LTA4H) adequados para uso na combinação incluem, mas não estão limitados a, compostos divulgados em WO2015/092740 (número de registro legal PAT056044-WO-PCT).

[0174] Os inibidores do transportador de glicose dependente de sódio 2 (SGLT2) adequados para uso na combinação incluem, mas não estão limitados a, compostos divulgados em US 8.163.704 (número de registro legal PAT053854-WO-PCT), WO2011/048112, WO2011/048148 ou em WO2010/128152.

[0175] Os agonistas β2 adequados para uso na combinação incluem, mas não estão limitados a, arformoterol, bambuterol, bitolterol, broxaterol, carbuterol, clenbuterol, dopexamina, fenoterol, formoterol, hexoprenalina, ibuterol, isoetarina, isoprenalina, levosalbutamol, mabuterol, meluadrina, metaprotenerol, nolomirol, orciprenalina, pirbuterol, procaterol, reproterol, ritodrina, rimoterol, salbutamol, salmefamol, salmeterol, sibenadete, sotenerot, sulfonterol, terbutalina, tiaramida, tulobuterol, GSK-597901, GSK-159797, GSK-678007, GSK- 642444, GSK-159802, HOKU-81, cloridrato de (-)-2-[7(S)-[2(R)-hidroxi- 2-(4-hidroxifenil)etilamino]-5, 6,7,8-tetra-hidro-2-naftiloxi]-N,N- dimetilacetamida mono-hidratado, carmoterol, QAB-149 e 5-[2-(5,6- dietilindan-2-ilamino)-1-hidroxietil]-8-hidroxi-1H-quinolin-2-ona, 4- hidroxi-7-[2-{[2-{[3-(2-feniletoxi)propil]sulfonil}etil]amino}etil]-2(3H)- benzotiazolona, 1-(1-fluoro-4-hidroxifenil)-2-[4-(1-benzimidazolil)-2- metil-2-butilamino]etanol, 1-[3-(4-metoxibenzilamino)-4-hidroxifenil]-2- [4(1-benzimidazolil)-2-metil-2-butilamino]etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo- 4H-l,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-N,N-dimetilaminofenil)-2-metil-2- propilamino]etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3- (4-metoxifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H- 1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-n-butiloxifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-{4-[3-(4-metoxifenil)-

1,2,4-triazol-3-il]-2-metil-2-butilamino}etanol, 5-hidroxi-8-(1-hidroxi-2- isopropilaminobutil)-2H-1,4benzoxazin-3-(4H)-ona, 1-(4-amino-3-cloro- 5trifluorometilfenil)-2-terc-butilamino)etanol, 1-(4-etoxicarbonilamino-3- ciano-5-fluorofenil)-2-(terc-butilamino)etanol e combinações dos mes- mos, cada um dos quais está opcionalmente na forma de um racemato, enantiômero, diastereoisômero ou misturas dos mesmos, e também opcionalmente na forma de um sal de adição de ácido farmacologi- camente compatível.

[0176] A terapia regenerativa de cartilagem adequada para uso na combinação inclui, mas não está limitada a, peptidomiméticos ANGPTL3 divulgados em WO2014/138687 (número de registro legal PAT055625-WO-PCT), ou um ativador de condrogênese divulgado em WO2015/175487 (número de registro legal PAT055940- WO-PCT).

[0177] Os inibidores de ponto de verificação adequados para uso na combinação incluem, mas não estão limitados a, inibidores anti-PD1, inibidores anti-LAG-3, inibidores anti-TIM-3, inibidores anti-PDL1. Os inibidores anti-PD1 adequados incluem, mas não estão limitados a, uma molécula de anticorpo divulgada em WO2015/112900. Os inibidores anti-LAG-3 adequados incluem, mas não estão limitados a, uma molécula de anticorpo divulgada em WO2015/138920. Os inibidores anti-TIM-3 adequados incluem, mas não estão limitados a, uma molécula de anticorpo divulgada em WO2015/117002. Os inibidores anti-TIM-3 adequados incluem, mas não estão limitados a, uma molécula de anticorpo divulgada em WO2015/117002. Os inibidores anti-PDL1 adequados incluem, mas não estão limitados a, uma molécula de anticorpo divulgada em WO2016/061142.

[0178] Os inibidores de receptores do tipo Toll (inibidores de TLR7/8) adequados para uso na combinação incluem, mas não estão limitados a, um composto divulgado em WO2018/04081.

[0179] Agonistas de FXR adequados para uso na combinação incluem, mas não estão limitados a, ácido obeticólico (OCA), GS9674, elafibranor (GFT505), GW4064, UPF987, FXR-450, fexaramina, metilcolato, desoxicolato de metila, ácido 5 β-colânico, ácido 5 β- colânico 7α, 12α diol, NIHS700, marchantina A, marchantina E, MFA-1 INT767 (também chamado de 6α-etil-CDCA divulgado em WO2014/085474), MET409 (Metacrina), EDP-305 (Enanta), ácido 2- [(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-4- il}metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-fluoro-1,3-benzotiazol-6- carboxílico (também conhecido pelo nome Tropifexor), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um composto divulgado em WO2012/087519, ou um composto divulgado em WO2015/069666.

[0180] Os inibidores de JAK adequados para uso na combinação incluem, mas não estão limitados a, Ruxolitinibe.

[0181] Os AINEs adequados para uso na combinação incluem, mas não estão limitados a, aceclofenaco, acemetacina, ácido acetilsalicílico, alclofenaco, alminoprofeno, amfenaco, ampiroxicam, antolmetinguacil, anirolaco, antrafenina, azapropazona, benorilato, bermoprofeno, bindarit, bromfenaco, ácido buclóxico, bucolom, bufexamaco, bumadizona, butibufeno, butixirato, carbasalato cálcico, carprofeno, trisalicilato de colina e magnésio, celecoxibe, cinmetacina, cinoxicam, clidanaco, clobuzarit, deboxamete, dexibuprofeno, dexcetoprofeno, diclofenaco, diflunisal, droxicam, eltenaco, enfenaminsaure, etersalato, etodolaco, etofenamato, etoricoxibe, feclobuzona, felbinaco, fenbufeno, fenclofenaco, fenoprofeno, fentiazaco, fepradinol, feprazona, flobufeno, floctafenina, ácido flufenâmico, flufenisal, flunoxaprofeno, flurbiprofeno, flurbiprofenaxetil, furofenaco, furprofeno, glucametacina, ibufenaco, ibuprofeno, indobufeno, indometacina, indometacinfarnesil, indoprofeno, isoxepaco, isoxicam, cetoprofeno, cetorolaco, iobenzarit, lonazolaco, lornoxicam, loxoprofeno, lumiracoxibe, ácido meclofenâmico, meclofeno, ácido mefenâmico, meloxicam, mesalazina,

miroprofeno, mofezolaco, nabumetona, naproxeno, ácido niflúmico, olsalazina, oxaprozina, oxipinaco, oxifenbutazona, parecoxibe, fenilbutazona, pelubiprofeno, pimeprofeno, pirazolaco, priroxicam, pirprofeno, pranoprofeno, prifelona, prinomod, proglumetacina, proquazona, protizininsaure, rofecoxibe, romazarite, salicilamida, ácido salicílico, salmisteína, salnacedina, salsalato, sulindaco, sudoxicam, suprofeno, talniflumato, tenidap, tenosal, tenoxicam, tepoxalina, ácido tiaprofênico, taramida, tilnoprofenarbamel, timegadina, tinoridina, tiopinaco, ácido tolfenâmico, tolmetina, ufenamato, valdecoxibe, ximoprofeno, zaltoprofeno, zoliprofeno e combinações dos mesmos.

[0182] Os inibidores de BTK adequados incluem, por exemplo, ibrutinibe, acalabrutinibe (ACP-196), evobrutinibe; fenebrutinibe; tirabrutinibe (ONO-4059, GS-4059); zanubrutinibe (BGB-3111), espebrutinibe (CC-292, AVL-292), poseltinibe (HM-71224, LY3337641), vecabrutinibe (SNS-062), BMS-986142; BMS986195; PRN2246; PRN1008, M7583, CT1530, BIIBO68, AC-0058TA, ARQ-531, TAK-020, TG1701 ou um composto descrito em WO2015/079417, WO2015/083008, WO2015/110923, WO2014/173289, WO2012/021444, WO2013/081016, WO2013/067274, WO2012/170976, WO2011/162515, US2017/119766, WO2016/065226, US9,688,676, WO2016/201280, WO2017/059702, US9,630,968, US2014/0256734, WO2017/118277, WO2014/039899, WO/16/105531, WO2018/005849, WO2013/185082 ou em J. Med. Chem., 2016, 59(19), 9173 a 9200.

[0183] De interesse particular, os inibidores de BTK incluem o composto do exemplo 31 descrito em WO2014/039899, o composto da seguinte estrutura:

descrito como o composto 14f em Journal of Medicinal Chemistry, 2016, 59(19), 9173 a 9200; o composto do exemplo 2 descrito em US2017/119766, o composto do exemplo 223 descrito em WO2016/065226 que é: , ou o composto 1 descrito em WO2016/201280, o composto 1 descrito em WO2017/059702, ou o composto 1 descrito em WO2017/118277; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

[0184] Também de interesse particular, os inibidores de BTK incluem um composto descrito em WO2015/079417, por exemplo, um composto selecionado de N-(3-(5-((1-acriloilazetidin-3-il)oxi)-6- aminopirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciclopropil-2- fluorobenzamida; N-(3-(6-amino-5-((1-propioloil azetidin-3- il)oxi)pirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciclopropil-2- fluorobenzamida; N-(3-(6-amino-5-(2-(N-metilacrilamido)etoxi)pirimidin- 4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciclopropil-2-fluorobenzamida; N-(3-(6- amino-5-(2-(N-metilpropiolamido)etoxi)pirimidin-4-il)-5-fluoro-2- metilfenil)-4-ciclopropil-2-fluorobenzamida; N-(3-(6-amino-5-(2-(N- metilbut-2-inamido)etoxi)pirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4- ciclopropil-2-fluorobenzamida; N-(3-(6-amino-5-(2-(N- etilacrilamido)etoxi)pirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciclopropil-2- fluorobenzamida; N-(3-(6-amino-5-(2-(N-(2-

fluoroetil)acrilamido)etoxi)pirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4- ciclopropil-2-fluorobenzamida; (S)-N-(3-(6-amino-5-(2-(but-2-inamido) propoxi)pirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciclopropil-2- fluorobenzamida; (S)-N-(3-(6-amino-5-(2-(N-metilbut-2- inamido)propoxi)pirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciclopropil-2- fluorobenzamida e N-(3-(6-amino-5-(3-(N- metilacrilamido)propoxi)pirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciclopropil- 2-fluorobenzamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

EXEMPLOS EXEMPLIFICAÇÃO DA INVENÇÃO

[0185] A revelação é adicionalmente ilustrada pelos exemplos e esquemas de síntese a seguir, os quais não devem ser interpretados como limitantes da presente revelação em escopo ou espírito para os procedimentos específicos descritos no presente documento. Deve ser entendido que os exemplos são fornecidos para ilustrar determinadas modalidades e que nenhuma limitação ao escopo da revelação é assim pretendida. Deve ser ainda entendido que pode ser necessário recorrer a várias outras modalidades, modificações e equivalentes das mesmas, que podem sugerir-se aos especialistas na técnica sem se afastar do espírito da presente revelação e/ou escopo das reivindicações anexas.

[0186] Os compostos da presente revelação podem ser preparados por métodos conhecidos na técnica de síntese orgânica. Em todos os métodos, é entendido que grupos protetores para grupos sensíveis ou reativos podem ser empregues quando necessário de acordo com princípios gerais de química. Os grupos protetores são manipulados de acordo com os métodos padrão de síntese orgânica (T. W. Green e P. G. M. Wuts (2014) Protective Groups in Organic Synthesis, 5.ª edição, John Wiley & Sons). Esses grupos são removidos em um estágio conveniente da síntese de composto com o uso de métodos que são prontamente evidentes para os especialistas na técnica.

[0187] A não ser que notado de outro modo, os reagentes e solven- tes foram usados como recebidos dos fornecedores comerciais.

[0188] Os nomes químicos foram gerados com o uso de ChemBioDraw Ultra v14 da CambridgeSoft.

[0189] As temperaturas são dadas em graus Celsius. Se não for mencionado de outro modo, todas as evaporações são realizadas sob pressão reduzida, tipicamente entre cerca de 15 mm de Hg e 100 mm de Hg (= 20 a 133 mbar). A estrutura de produtos finais, intermediários e materiais de partida é confirmada por métodos analíticos padrão, por exemplo, microanálise e características espectroscópicas, por exemplo, MS, IR, RMN. As abreviaturas usadas são as convencionais na técnica.

ABREVIATURAS AcOH Ácido acético ASC Proteína do tipo speck associada à apoptose ATCC American Type Culture Collection SPAC Síndromes periódicas associadas à criopirina DAMPs Padrões moleculares ativados por perigo DCM Diclorometano DIPEA N-Di-isopropiletilamina DMF N,N-Dimetilformamida DMSO Dimetilsulfóxido EDC Cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N′-etilcarbodi- imida EtOAc Acetato de etila EtOH Etanol HATU Hexafluorofosfato de 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin- 3-il)-1,1,3,3-tetrametilurônio HOBt 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-ol HTRF fluorescência homogênea resolvida no tempo

Hz / MHz Hertz / Mega Hertz CI50 Concentração para metade da inibição máxima IL-1ß Interleucina 1 beta IV Infravermelho LC-MS Cromatografia líquida acoplada à espectrometria de massa LPS Lipopolissacarídeos de Escherichia coli O111:B4 LRR Repetição rica em leucina M Molar MEK Metil-etilcetona; Butan-2-ona MeOH Metanol min Minuto mL Mililitro mmol Milimol NaOEt Etóxido de sódio EHNA Esteato-hepatite não alcoólica NBD Domínio de sítio de ligação a nucleotídeo NCS N-Clorossuccinimida NLRs Receptores do tipo NOD RMN Ressonância magnética nuclear DAP Doença arterial periférica PAMPs Padrões moleculares ativados por patógenos Pd/C Paládio em carbono PMA 12-Miristato 13-acetato de forbol ppm partes por milhão RPMI Roswell Park Memorial Institute TA Temperatura ambiente - em Celsius Rt Tempo de retenção LES Lúpus eritematoso sistêmico TBAB Brometo de tetrabutilamônio

TFA Ácido trifluoroacético THF Tetra-hidrofurano TMS Tetrametilsilano TNF-α Fator de necrose tumoral-α

DETALHES ANALÍTICOS

[0190] RMN: As medições foram realizadas em um espectrômetro Bruker UltrashieldTM 400 (400 MHz) com o uso ou não de tetrametilsilano (TMS) como um padrão interno. Os desvios químicos (δ) são relatados em ppm posteriormente ao TMS, o padrão de divisão do espectro é designado como singleto (s), dubleto (d), tripleto (t), quarteto (q), quinteto (quint), septeto (sept), multipleto, sinais não resolvidos ou sinais sobrepostos (m), sinal largo (l). Os solventes deuterados são dados entre parênteses e têm desvios químicos de dimetilsulfóxido (δ 2,50 ppm), metanol (δ 3,31 ppm), clorofórmio (δ 7,26 ppm) ou outro solvente como indicado nos dados espectrais de RMN.

MÉTODOS PREPARATIVOS E ANALÍTICOS

[0191] LC-MS: Sistema: UPLC Acquity da Waters com detector SQ da Waters.

[0192] Coluna: HSS T3 Acquity de 1,8 µm, 2,1×50 mm, temperatura da coluna: 60°C.

[0193] Gradiente: de 5 a 98% de B em 1,4 min, A = água + 0,05% de ácido fórmico + acetato de amônio 3,75 mM, B = acetonitrila + 0,04% de ácido fórmico, fluxo: 1,0 mL/min.

[0194] Os resultados da espectrometria de massa são relatados como a razão entre massa e carga. Sistema de cromatografia de coluna rápida (“flash”): Sistema: CombiFlash Rf da Teledyne ISCO. Colunas: cartuchos RediSep Rf pré-empacotados. As amostras foram tipicamente adsorvidas em ISOLUTE. Cromatografia de fase reversa (RP):

Sistema: Sistema de MS AutoPurification da Waters Coluna XBridge C18 OBD de 5 um, 30x100 mm. Detecção: Detector de arranjo de fotodíodos 2998 da Waters Detecção com quadrupolo simples de MS da Waters Temperatura da coluna: TA Eluente A: água + 0,1% de TFA Eluente B: acetonitrila + 0,1% de TFA Fluxo: 49 mL/min Gradiente: Tempo [min] % de A % de B (Eluente A) (Eluente B) 0,0 82 18 2,0 82 18 9,0 52 48 9,2 0 100 10,5 0 100

[0195] Todos os materiais de partida, blocos de construção, reagen- tes, ácidos, bases, agentes desidratantes, solventes e catalisadores utilizados para sintetizar os compostos da presente invenção estão comercialmente disponíveis ou podem ser produzidos por métodos de síntese orgânica conhecidos por uma pessoa de habilidade comum na técnica.

SÍNTESE DE INTERMEDIÁRIOS Ácido 2-(2-cloro-5-isopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)acético, Int 1 (1) 5-Isopropiltieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin-8(7H)-ona, Int 2

[0196] Uma suspensão de cloridrato de isobutirimidato de metila (1,822 g, 13,24 mmol) e 4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carbo-hidrazida (2 g, 11,04 mmol) em DMF (15 mL) foi vigorosamente agitada à TA durante 20 minutos. A conversão no intermediário (Z)-N- (4H-tieno[3,2-b]pirrol- 5-carbonil)isobutiro-hidrazonato de metila estava completa. Em seguida, foi adicionado KOtBu sólido (2,72 g, 24,28 mmol) e a mistura foi colocada em um banho de óleo pré-aquecido a 90 °C e agitada durante 1 hora. A mistura marrom escura foi resfriada até 0 °C em um banho de gelo, diluída com água (50 mL) e acidificada com HCl 2 M até pH 5. Formou-se um precipitado que foi coletado por filtração e lavado bem com água e DCM para fornecer o composto do título como um sólido bege que foi usado sem purificação adicional. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 11,77 (s, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,56 (dd, 1H), 7,47 (d, 1H), 3,63 (sept, 1H), 1,32 (d, 6H). LC-MS: Rt = 0,81 min; MS m/z [M+H]+ 234,1 (2) 2-(5-Isopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin- 7(8H)-il)acetato de etila, Int 3

[0197] Uma suspensão do Int 2 (0,928 g, 3,98 mmol) e Cs2CO3 (3,89 g, 11,93 mmol) em DMF (10 mL) foi tratada com 2-iodoacetato de etila (0,470 mL, 3,98 mmol). A mistura foi agitada à TA durante 20 minutos. A mistura de reação foi diluída com água, acidificada com HCl 2 M e extraída duas vezes com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução de NaHCO3 a 10% e salmoura,

secos sobre Na2SO4, filtrados e evaporados para fornecer o composto do título bruto que foi usado sem purificação adicional. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 7,84 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 4,75 (s, 2H), 4,20 - 4,14 (m, 2H), 3,71 - 3,63 (m, 1H), 1,32 (d, 6H), 1,21 (dd, 3H). LC-MS: Rt = 1,07 min; MS m/z [M+H]+ 320,1 (3) 2-(2-Cloro-5-isopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)acetato de etila, Int 4

[0198] Uma solução do Int 3 (1,2 g, 3,76 mmol) em THF (20 mL) foi tratada com NCS sólida (0,502 g, 3,76 mmol) e aquecida a 55 °C durante 3 horas. Outra porção de NCS (0,151 g, 1,127 mmol) foi adicionada e o aquecimento continuado durante 1 hora. A solução foi interrompida com solução de Na2CO3 a 10% e extraiu-se duas vezes com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO4, filtrados e evaporados. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel usando ciclo- hexano e EtOAc (de 0% a 30%) para fornecer o composto do título como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,41 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 4,81 (s, 2H), 4,27 (q, 2H), 3,39 (sept, 1H), 1,44 (d, 6H), 1,31 (t, 3H). LC-MS: Rt = 1,2 min; MS m/z [M+H]+ 354,1 (4) Ácido 2-(2-cloro-5-isopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)acético, Int 1

[0199] Uma solução do Int 4 (1,1 g, 3,11 mmol) em THF (100 mL) foi tratada com LiOH 1 M (12,44 mL, 12,44 mmol) e agitada à TA durante 1 hora. Outra porção de LiOH 1 M (6,22 mL, 6,22 mmol) foi adicionada e a agitação foi continuada por mais uma hora. Uma pasta semifluida espessa e branca se formou. Foi adicionada água e uma parte do THF foi evaporada. A mistura foi acidificada com HCl 2 M e extraída duas vezes com EtOAc. Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO4, filtrados e evaporados para fornecer o composto do título como um sólido esbranquiçado que foi usado sem purificação adicional. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 13,03 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 4,64 (s, 2H), 3,61 (sept, 1H), 1,29 (d, 6H). LC-MS: Rt = 0,93 min; MS m/z [M+H]+ 326,0 2-Cloro-5-isopropiltieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin-8(7H)-ona, Int 5

[0200] Uma solução do Int 2 (100 mg, 0,429 mmol) em 10 mL de THF foi tratada com NCS (57,2 mg, 0,429 mmol) e agitada à TA ao longo da noite. Mais duas porções de NCS (19 mg, 0,142 mmol) foram adicionadas em intervalos de 4 horas. A mistura de reação foi submetida a partição entre EtOAc e solução saturada de NaHCO3. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel usando ciclo- hexano e EtOAc de 0% a 50% para fornecer o composto do título como um sólido amarelo claro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 11,83 (s, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,44 (d, 1H), 3,59 (sept, 1H), 1,31 (d, 6H). LC-MS: Rt = 0,97 min; MS m/z [M+H]+ 268,1 Ácido 2-(2-cloro-5-ciclopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)acético, Int 6 (1) 5-Ciclopropiltieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin-8(7H)-ona, Int 7

[0201] Uma suspensão de cloridrato de ciclopropanocarbimidato de etila (0,99 g, 6,62 mmol) e 4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carbo-hidrazida (1 g, 5,52 mmol) em DMF (20 mL) foi vigorosamente agitada à TA. Após 1 hora, a conversão no intermediário (Z)-N-(4H-tieno[3,2-b]pirrol-5- carbonil)ciclopropanocarbo-hidrazonato de etila estava completa. Foi adicionado KOtBu sólido (2,17 g, 19,31 mmol) e a mistura resultante foi colocada em um banho de óleo pré-aquecido a 100 °C e agitada durante 18 horas. A mistura foi esfriada até a TA, diluída com EtOAc e lavada com solução de NaHCO3 a 10%. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada para fornecer o produto do título. LC-MS: Rt = 0,75 min; MS m/z [M+H]+ 232,1 (2) 2-(5-Ciclopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin- 7(8H)-il)acetato de etila, Int 8

[0202] A uma suspensão do Int 7 (1,30 g, 2,92 mmol) e Cs2CO3 (2,38 g, 7,31 mmol) em DMF (30 mL) foi adicionado 2-iodoacetato de etila (0,45 mL, 3,22 mmol). A mistura resultante foi agitada à TA durante 18 horas. Foi diluída com EtOAc e lavada com água. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada para fornecer o produto do título. LC-MS: Rt = 1,00 min; MS m/z [M+H]+ 318,2 (3) 2-(2-Cloro-5-isopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)acetato de etila, Int 9

[0203] Uma solução do Int 8 (550 mg, 1,73 mmol) em THF (50 mL) foi aquecida a 60 °C e tratada com NCS (1,25 g, 9,36 mmol) adicionada em 4 porções ao longo de um período de 5,5 horas. A mistura foi esfriada até a TA, diluída com EtOAc e lavada com solução de NaHCO 3 a 10%. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel usando ciclo-hexano e EtOAc (de 0% a 45%) para fornecer o produto do título como um sólido branco. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 7,93 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 4,71 (s, 2H), 4,16 (q, 2H), 2,53 (m, 1H sobrepondo-se com o sinal do DMSO), 1,21 (t, 3H), 1,18 - 1,12 (m, 2H), 1,02 - 0,95 (m, 2H). LC-MS: Rt = 1,14 min; MS m/z [M+H]+ 352,1 (4) Ácido 2-(2-cloro-5-ciclopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)acético, Int 6

[0204] A uma solução do Int 9 (445 mg, 1,27 mmol) em THF (3 mL) foi adicionada solução de LiOH 1 M (1,27 mL, 1,27 mmol). A mistura foi agitada à TA durante 45 minutos. Foi então acidificada com HCl 2 M (2 mL) e extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi seco sobre Na2SO4, filtrado e evaporado para fornecer o produto do título bruto como um sólido branco. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 12,99 (s l, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 4,61 (s, 2H), 2,53 (m, 1H sobrepondo-se com o sinal do DMSO), 1,25 - 1,08 (m, 2H), 1,04 - 0,95 (m, 2H). LC-MS: Rt = 0,88 min; MS m/z [M+H]+ 324,0 Ácido 2-(5-isopropil-2-metil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)acético, Int 10

(1) 5-Isopropil-2-metiltieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin- 8(7H)-ona, Int 11

[0205] Uma suspensão de cloridrato de isobutirimidato de metila (284 mg, 2,064 mmol) e 2-metil-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carbo-hidrazida (310 mg, 1,588 mmol) em DMF (5 mL) foi agitada à TA durante 20 minutos. A conversão no intermediário (Z)-N- (2-metil-4H-tieno[3,2- b]pirrol-5-carbonil)isobutiro-hidrazonato de metila estava completa. Em seguida, foi adicionado KOtBu (410 mg, 3,65 mmol) e a mistura foi colocada em um banho de óleo pré-aquecido a 90 °C e agitada durante 2 horas. A mistura marrom escura foi esfriada até 5 °C em um banho de gelo, diluída com água (~15 mL) e o pH foi ajustado para ~5 com HCl 2 M (~1,5 mL). Formou-se um precipitado acastanhado que foi coletado por filtração e lavado bem com água. Foi então dissolvido em DCM e evaporado lentamente. Após evaporação, o composto do título se cristalizou na forma de finas agulhas esbranquiçadas que foram coletadas por filtração. O licor-mãe foi adicionalmente purificado por cromatografia de coluna em sílica gel usando ciclo-hexano e EtOAc (de 0% a 40%) para fornecer mais do composto do título. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 9,24 (s, 1H), 7,46 (d, 1H), 6,99 (s, 1H), 3,49 (sept, 1H), 2,67 (d, 3H), 1,45 (d, 7H). LC-MS: Rt = 0,57 min; MS m/z [M+H]+ 236,1 (2) 2-(5-Isopropil-2-metil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)acetato de etila, Int 12

[0206] A uma solução do Int 11 (180 mg, 0,728 mmol) em DMF (3 mL) foi adicionado Cs2CO3 (1,186 g, 3,64 mmol) seguido por uma solução de 2-iodoacetato de etila (0,103 mL, 0,873 mmol) em DMF (2 mL). A mistura foi agitada à TA durante 3 horas, depois interrompida com água e extraída duas vezes com EtOAc. Os extratos orgânicos foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO4, filtrados e evapora- dos para fornecer o composto do título como um sólido amarelo claro. 1 H RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7,41 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 4,80 (s, 2H), 4,25 (q, 2H), 3,45 (sept, 1H), 2,65 (s, 3H), 1,42 (d, 6H), 1,30 (t, 3H). LC-MS: Rt = 1,15 min; MS m/z [M+H]+ 334,1 (3) Ácido 2-(5-isopropil-2-metil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)acético, Int 10

[0207] Uma solução do Int 12 (225 mg, 0,675 mmol) em THF (7 mL) foi tratada com LiOH 1 M (3,4 mL, 3,4 mmol) e agitada à TA durante 16 horas. A mistura foi acidificada com HCl 0,1 M e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada para fornecer o composto do título como um sólido branco. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 12,97 (s l, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 4,63 (s, 2H), 3,61 (sept, 1H), 2,63 (s, 3H), 1,32 (d, 6H). LC-MS: Rt =0,89 min; MS m/z [M+H]+ 306,1 Ácido 2-(2-cloro-5-(2-hidroxipropan-2-il)-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)acético, Int 13 (1) 2-Hidroxipropanimidato de etila, Int 14

[0208] Uma solução de 2-hidroxipropanonitrila (50 g, 703 mmol) em Et2O (200 mL) e EtOH (45 mL, 774 mmol) foi esfriada em um banho de gelo seco a cerca de 0 a 5°C. Esta solução foi purgada com HCl gasoso até ficar saturada. A solução foi armazenada a 5°C durante 2 dias. Um precipitado cristalino se formou que foi coletado por filtração, lavado com Et2O e seco para fornecer o sal de HCl do composto do título. Este foi usado sem purificação adicional. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 11,40 (s, 2H), 4,58 - 4,46 (m, 3H), 1,39 - 1,31 (m, 6H). (2) 5-(1-Hidroxietil)tieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin-8(7H)- ona, Int 15

[0209] A uma suspensão de cloridrato do Int 14 (1,297 g, 8,44 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionada 4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carbo- hidrazida (1,02 g, 5,63 mmol). Após 20 minutos de agitação à TA, foi adicionado KOtBu (1,579 g, 14,07 mmol) em pequenas porções (reação exotérmica) ao longo de um período de 5 minutos. A mistura foi colocada em um banho de óleo, pré-aquecida a 90°C e foi agitada durante 90 minutos. A mistura de reação foi colocada em um banho de gelo e o pH foi ajustado para 5 com HCl 2 M (~5 mL). Foi posteriormente diluído com 50 mL de água sob agitação. Formou-se um precipitado, que foi coletado por filtração e lavado bem com água e DCM para fornecer o composto do título como um sólido marrom claro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 11,83 (s, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,48 (s, 1H), 5,80 (d, 1H), 5,19 (qd, 1H), 1,56 (d, 3H). LC-MS: Rt = 0,57 min; MS m/z [M+H]+ 236,1

(3) 5-Acetiltieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin-8(7H)-ona, Int 16

[0210] Uma suspensão do Int 15 (45 mg, 0,191 mmol) e periodinano de Dess-Martin (122 mg, 0,287 mmol) em DMF (2 mL) foi agitada à TA durante 30 minutos. A mistura de reação foi cuidadosamente interrompida com solução saturada de NaHCO3 (~10 mL) sob agitação. Formou-se um precipitado bege que foi coletado por filtração e lavado com pouco DCM para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 12,42 (s, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 2,63 (s, 3H). LC-MS: Rt = 0,78 min; MS m/z [M+H]+ 234,1 (4) 5-(2-Hidroxipropan-2-il)tieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin- 8(7H)-ona, Int 17

[0211] A uma solução do Int 16 (1 g, 4,29 mmol) em THF (20 mL) foi adicionado o complexo LaCl3-2LiCl (0,6 M em THF, 28,6 mL, 17,15 mmol) e a mistura foi agitada à TA durante 30 min. Esta solução foi então introduzida lentamente por pipeta em uma solução gelada de CH3MgCl (3 M em THF, 17,15 mL, 51,4 mmol) e THF (20 mL) ao longo de um período de 15 minutos, de modo que a temperatura fosse mantida entre 5 e 8°C. Uma vez terminada a adição, o banho de gelo foi removi- do e a agitação continuada durante 1 hora. A reação foi cuidadosamente interrompida com solução de NH4Cl a 10% e acidificada com HCl 2 M antes de extrair 3 vezes com DCM. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4, filtrados e evaporados para fornecer o composto do título como um sólido marrom. LC-MS: Rt = 0,68 min; MS m/z [M+H]+ 250,1 (5) 2-(5-(2-hidroxipropan-2-il)-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)acetato de etila, Int 18

[0212] Uma suspensão do Int 17 (235 mg, 0,943 mmol), Cs2CO3 (921 mg, 2,83 mmol) e 2-iodoacetato de etila (0,111 mL, 0,943 mmol) em DMF (4 mL) foi agitada à TA durante 10 minutos. A mistura de reação foi diluída com água, acidificada com HCl 2 M e extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi lavado com salmoura, seco sobre Na2SO4, filtrado e evaporado. O produto bruto foi adicionalmente purificado por cromatografia de coluna em sílica gel usando ciclo-hexano e EtOAc (de 0% a 30%) para fornecer o composto do título como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7,88 (dd, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 4,70 (s, 2H), 4,25 (q, 2H), 2,67 (s, 1H), 1,78 (s, 6H), 1,30 (t, 3H). LC-MS: Rt = 0,94 min; MS m/z [M+H]+ 336,1 (6) 2-(2-Cloro-5-(2-hidroxipropan-2-il)-8- oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)acetato de etila, Int 19

[0213] Uma solução do Int 18 (218 mg, 0,650 mmol) em THF (10 mL) foi tratada com NCS (87 mg, 0,650 mmol) e agitada à TA durante 30 minutos, depois a 50°C durante 3 horas e finalmente à TA ao longo do fim de semana. Outra porção de NCS (26,0 mg, 0,195 mmol) foi adicionada e a agitação continuada a 50°C durante 90 minutos. Outros

5 mg de NCS foram adicionados e a agitação continuada durante 30 minutos. A solução laranja fluorescente foi interrompida com solução de Na2CO3 a 10% e extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi lavado com salmoura, seco sobre Na2SO4, filtrado e evaporado. O produto bruto foi adicionalmente purificado por cromatografia de coluna em sílica gel usando ciclo-hexano e EtOAc (de 0% a 25%) para fornecer o composto do título como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7,84 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 4,72 (s, 2H), 4,25 (q, 2H), 2,79 (s, 1H), 1,75 (s, 6H), 1,31 (t, 3H). LC-MS: Rt = 1,09 min; MS m/z [M+H]+ 370,1 (7) Ácido 2-(2-cloro-5-(2-hidroxipropan-2-il)-8- oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)acético, Int 13

[0214] Uma solução do Int 19 (196 mg, 0,530 mmol) em THF (10 mL) foi tratada com LiOH 1 M (1,590 mL, 1,590 mmol) e agitada à TA ao longo da noite. A solução foi acidificada com HCl 2 M, diluída com água e extraída duas vezes com DCM. Os extratos orgânicos combi- nados foram secos sobre Na2SO4, filtrados e evaporados para fornecer o composto do título, o Int 13, como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 13,05 (s, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 6,10 (s, 1H), 4,66 (s, 2H), 1,60 (s, 6H). LC-MS: Rt = 0,83 min; MS m/z [M+H]+ 342,1 2-Cloro-5-(2-hidroxipropan-2-il)tieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin- 8(7H)-ona, Int 20

[0215] Uma solução do Int 17 (200 mg, 0,562 mmol) em THF (10 mL) foi tratada com NCS (75,0 mg, 0,562 mmol) e agitada à TA durante 90 minutos. Outra porção de NCS (75,0 mg, 0,562 mmol) foi adicionada e a agitação continuada durante 4 horas. A solução laranja fluorescente foi interrompida com solução de NaHCO3 a 10% e água, seguida por extração com EtOAc. O extrato orgânico foi posteriormente lavado com água e salmoura, seco sobre Na2SO4, filtrado e evaporado. O produto bruto foi desagregado com DCM, filtrado e seco para fornecer o composto do título. LC-MS: Rt = 0,85 min; MS m/z [M+H]+ 284,1 Ácido 2-(2-cloro-5-(1-hidroxietil)-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)acético, Int 21 (1) 2-Cloro-5-(1-hidroxietil)tieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin- 8(7H)-ona, Int 22

[0216] Uma suspensão fina do Int 15 (88 mg, 0,374 mmol) em THF (14 mL) foi tratada com NCS (54,9 mg, 0,411 mmol) e agitada a 60 °C durante 1 hora. Outra porção de NCS (54,9 mg, 0,411 mmol) foi adicionada e o aquecimento continuado durante 2,5 horas. A reação foi diluída com EtOAc e lavada com solução de NaHCO 3 a 10%, água e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e evapo- rada. O produto bruto foi desagregado com uma mistura 4/1 de DCM/MeOH para fornecer o composto do título como um sólido cinza. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 11,91 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 5,91 - 5,73 (m, 1H), 5,22 - 5,11 (m, 1H), 1,54 (d, 3H). LC-MS: Rt =0,74 min; MS m/z [M+H]+ 270,1

(2) 2-(2-Cloro-5-(1-hidroxietil)-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)acetato de etila, Int 23

[0217] Uma suspensão do Int 22 (110 mg, 0,408 mmol), Cs2CO3 (399 mg, 1,224 mmol) e 2-iodoacetato de etila (0,053 mL, 0,449 mmol) em DMF (4 mL) foi aquecida a 60°C durante 30 minutos. Foi então diluída com água e 1 mL de HCl 2 M, seguida por extração com EtOAc. O extrato orgânico foi lavado com água e salmoura, seco sobre Na2SO4, filtrado e evaporado. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel usando ciclo-hexano e EtOAc para fornecer o composto do título, o Int 23, como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7,41 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 5,17 (dq, 1H), 4,88 - 4,74 (m, 2H), 4,27 (q, 2H), 2,70 (d, 1H), 1,72 (d, 3H), 1,32 (t, 3H). LC- MS: Rt =0,97 min; MS m/z [M+H]+ 356,1 (3) Ácido 2-(2-cloro-5-(1-hidroxietil)-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)acético, Int 21

[0218] Uma solução do Int 23 (79 mg, 0,222 mmol) em THF (3 mL) e MeOH (1 mL) foi tratada com LiOH 1 M (0,7 mL, 0,7 mmol). Foi agitada à TA durante 30 minutos. A solução leitosa foi acidificada com HCl 2 M e extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi lavado com salmoura, seco sobre Na2SO4, filtrado e evaporado para fornecer o composto do título como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,06 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 5,96 (d, 1H), 5,18 (dq, 1H), 4,73 - 4,61 (m, 2H), 1,53 (d, 3H). LC-MS: Rt =0,72 min; MS m/z [M+H]+ 328,1 Ácido 2-(2-fluoro-5-isopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)acético, Int 24

(1) (Z)-2-Azido-3-(5-fluorotiofen-2-il)acrilato de etila, Int 25

[0219] Uma solução de NaOEt (21% em EtOH, 7,9 mL, 21,15 mmol) foi diluída com EtOH (40 mL) e esfriada em um banho de gelo até 0°C. A isto foi adicionada gota a gota uma mistura de 5-fluorotiofeno-2- carbaldeído (688 mg, 5,29 mmol) e 2-azidoacetato de etila (30% em DCM, 10,6 mL, 21,15 mmol) sob agitação. Após 1 hora, o banho de gelo foi removido e a agitação continuada durante 1 hora. A mistura de reação foi interrompida com solução saturada de NH4Cl e extraída com Et2O. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel usando ciclo-hexano e EtOAc (de 0% a 25%) para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7,01 (d, 1H), 6,95 (t, 1H), 6,50 (dd, 1H), 4,38 (q, 2H), 1,41 (t, 3H). (2) 2-Fluoro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxilato de etila, Int 26

[0220] Uma solução do Int 25 (880 mg, 3,65 mmol) em xileno (10 mL) foi agitada a 140°C durante 16 horas. A mistura de reação foi evaporada para fornecer o composto do título bruto que foi usado sem purificação adicional. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 9,04 (s l, 1H), 7,07 (d, 1H), 6,55 (d, 1H), 4,38 (q, 2H), 1,40 (t, 3H). LC-MS: Rt = 1,01 min; MS m/z [M+H]+ 214,0 (3) 2-Fluoro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carbo-hidrazida, Int 27

[0221] Uma solução do Int 26 (775 mg, 3,63 mmol) em EtOH (10 mL) e hidrazina mono-hidratada (1,78 mL, 36,3 mmol) foi aquecida a 80 °C ao longo da noite. Formou-se um sólido branco que foi coletado por filtração, lavado com água e seco para fornecer o composto do título bruto que foi usado sem purificação adicional. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 11,83 (s l, 1H), 9,44 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,75 (d, 1H), 4,37 (s l, 2H). LC-MS: Rt = 0,58 min; MS m/z [M+H]+ 200,1 (4) 2-Fluoro-5-isopropiltieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin- 8(7H)-ona, Int 28

[0222] A uma suspensão do Int 27 (575 mg, 2,89 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado cloridrato de isobutirimidato de metila (477 mg, 3,46 mmol) e a mistura foi agitada durante 20 minutos à TA. Em seguida, foi adicionado KOtBu (551 mg, 4,91 mmol) e a mistura foi colocada em um banho de óleo pré-aquecido a 90°C. Foi agitada durante 30 minutos. A mistura de reação foi esfriada até a TA, diluída com água e extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi seco sobre Na2SO4, filtrado e evaporado. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel usando DCM e MeOH (de 0% a 10%) para fornecer o composto do título. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 11,77 (s, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,45 (s, 1H), 3,53 (sept, 1H), 1,30 (d, 6H). LC-MS: Rt = 0,88 min; MS m/z [M+H]+ 252,1 (5) 2-(2-Fluoro-5-isopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)acetato de etila, Int 29

[0223] Uma solução do Int 28 (470 mg, 1,870 mmol) em DMF (15 mL) foi esfriada em um banho de gelo e LiHMDS (1 M em THF, 3,29 mL, 3,29 mmol) foi adicionado gota a gota para manter a temperatura entre 0 e 2 °C . A mistura foi agitada durante 10 minutos, depois uma solução de 2-iodoacetato de etila (0,22 mL, 1,87 mmol) em DMF (7 mL) foi adicionada gota a gota. O banho de gelo foi removido e a agitação continuada durante 30 minutos. A mistura de reação foi evaporada e submetida a partição entre água e EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel usando ciclo-hexano e EtOAc (de 0% a 40%) para fornecer o composto do título. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 7,56 (d l, 1H), 7,53 (s, 1H), 4,75 (s, 2H), 4,17 (q, 2H), 3,56 (sept, 1H), 1,3 (d, 6H), 1,22 (t, 3H). LC-MS: Rt = 1,13 min; MS m/z [M+H]+ 338,1 (6) Ácido 2-(2-fluoro-5-isopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)acético, Int 24

[0224] Uma mistura do Int 29 (370 mg, 1,097 mmol) em THF (10 mL) e LiOH 1 M (5,48 mL, 5,48 mmol) foi agitada à TA durante 16 horas. A solução foi acidificada com HCl 0,1 M, diluída com água e extraída com EtOAc. Após a extração, formou-se um sólido que foi coletado por filtração. O extrato orgânico foi seco sobre Na2SO4, filtrado, evaporado e combinado com o sólido acima para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 13,0 (s l, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,51 (s, 1H), 4,65 (s, 2H), 3,56 (sept, 1H), 1,30 (d, 6H). LC-MS: Rt = 0,86 min; MS m/z [M+H]+ 310,1 Ácido 2-(5-ciclopropil-2-fluoro-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)acético, Int 30

(1) 5-Ciclopropil-2-fluorotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin- 8(7H)-ona, Int 31

[0225] Uma suspensão do Int 27 (107 mg, 0,537 mmol) em DMF (3 mL) foi tratada com (trimetoximetil)ciclopropano (0,135 mL, 0,645 mmol) e aquecida a 100 °C. Após 30 minutos, a conversão no intermediário, (Z)-N-(2-fluoro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carbonil)ciclopropanocarbo- hidrazonato de metila, estava completa. A solução foi deixada esfriar até a TA e KOtBu (60,3 mg, 0,537 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada à TA durante 10 minutos, depois foi colocada em um banho de óleo a 100 °C. Após 1 hora, a mistura de reação foi esfriada em um banho de gelo, diluída com água (~10 mL) e acidificada pela adição de HCl 0,2 M (3 mL). O precipitado marrom foi coletado por filtração e lavado com água. O licor-mãe foi extraído com EtOAc. O extrato orgânico foi lavado com salmoura, seco sobre Na2SO4, filtrado, evapo- rado e combinado com o precipitado acima para fornecer o composto do título. LC-MS: Rt = 0,82 min; MS m/z [M+H]+ 250,1 (2) 2-(5-Ciclopropil-2-fluoro-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)acetato de etila, Int 32

[0226] Uma suspensão do Int 31 (48 mg, 0,193 mmol), Cs2CO3 (188 mg, 0,578 mmol) e 2-iodoacetato de etila (0,023 mL, 0,193 mmol) em DMF (5 mL) foi agitada à TA durante 15 minutos. A mistura de reação foi diluída com água, acidificada com HCl 2 M e extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi lavado com água e salmoura, seco sobre Na2SO4, filtrado e evaporado. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel usando ciclo-hexano e EtOAc (de 0% a 15%) para fornecer o composto do título. LC-MS: Rt = 1,07 min; MS m/z [M+H]+ 336,1 (3) Ácido 2-(5-ciclopropil-2-fluoro-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)acético, Int 30

[0227] Uma solução do Int 32 (69 mg, 0,206 mmol) em THF (6 mL) foi tratada com LiOH 1 M (0,62 mL, 0,62 mmol) e agitada à TA durante 2 horas. Um precipitado branco se depositou ao longo das paredes do frasco, portanto, mais THF (6 mL) foi adicionado, juntamente com outra porção de LiOH 1 M (0,62 mL, 0,62 mmol) e a agitação foi continuada por 3 horas. A mistura de reação foi acidificada com HCl 0,2 M e extraída duas vezes com DCM. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4, filtrados e evaporados para fornecer o composto do título como um sólido branco 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 12,97 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,48 (s, 1H), 4,60 (s, 2H), 2,48 - 2,40 (m, 1H sobrepondo-se com o sinal do DMSO), 1,18 - 1,10 (m, 2H), 1,01 - 0,94 (m, 2H). LC-MS: Rt = 0,80 min; MS m/z [M+H]+ 308,1 Ácido 2-(2-fluoro-5-(2-hidroxipropan-2-il)-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)acético, Int 33 (1) 2-Fluoro-5-(1-hidroxietil)tieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin- 8(7H)-ona, Int 34

[0228] Uma solução do Int 27 (620 mg, 3,11 mmol) e Int 15 (717 mg, 4,67 mmol) em DMF (15 mL) foi vigorosamente agitada à TA durante 30 minutos. Em seguida, foi adicionado KOtBu (873 mg, 7,78 mmol) e a mistura foi colocada em um banho de óleo pré-aquecido a 90 °C e agitada durante 4 horas. A mistura de reação foi esfriada em um banho de gelo até 0 °C, diluída com 75 mL de água e acidificada com HCl 2 M. Formou-se um precipitado, que foi coletado por filtração e lavado bem com água para fornecer o composto do título como um sólido bege. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 11,84 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,37 (d, 1H), 5,80 (d, 1H), 5,17 – 5,02 (m, 1H), 1,52 (d, 3H). LC- MS: Rt = 0,75 min; MS m/z [M+H]+ 422,2 (2) 5-Acetil-2-fluorotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin-8(7H)- ona, Int 35

[0229] Uma solução do Int 34 (110 mg, 0,434 mmol) em DMF (5 mL) foi tratada com periodinano de Dess-Martin (221 mg, 0,521 mmol). A suspensão foi agitada à TA ao longo da noite, depois interrompida com solução de NaHCO3 a 10% (10 mL). A suspensão fina foi filtrada e a torta de filtração foi purificada por cromatografia RP preparativa para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 12,45 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,21 (d, 1H), 2,60 (s, 3H). LC-MS: Rt = 0,85 min; MS m/z [M+H]+ 252,2 (3) 2-Fluoro-5-(2-hidroxipropan-2-il)tieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-8(7H)-ona, Int 36

[0230] Uma suspensão do Int 35 (70 mg, 0,279 mmol) em 2- metiltetra-hidrofurano (10 mL) foi tratada com solução de LiCl (0,5 M em THF, 5,57 mL, 2,79 mmol) e agitada durante 1 hora. A esta solução foi adicionado cloreto de cério(III) CeCl3 “ultra-anidro” da ABCR GmbH (76 mg, 0,306 mmol) e a suspensão foi agitada à TA ao longo da noite. A suspensão fina foi então esfriada em um banho de gelo e CH3MgBr em (3,4 M em 2-metiltetra-hidrofurano, 0,41 mL, 1,393 mmol) foi adicionado gota a gota. A formação inicial de gás cessou após alguns minutos. Mais quatro porções de CH3MgBr 3,4 M em 2-metiltetra-hidrofurano (0,410 mL, 1,393 mmol) foram adicionadas em intervalos de 30 minutos. A solução foi então cuidadosamente interrompida com solução de NH4Cl a 10% a 0 °C, seguida por extração com EtOAc. O extrato orgânico foi lavado com água e salmoura, seco sobre Na2SO4, filtrado e evaporado para fornecer o composto do título como um sólido marrom claro que estava contaminado com 15% de material de partida. Este produto bruto foi usado sem purificação adicional. LC-MS: Rt = 0,79 min; MS m/z [M+H]+ 268,1 (4) 2-(2-Fluoro-5-(2-hidroxipropan-2-il)-8- oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)acetato de etila, Int 37

[0231] A uma suspensão do Int 36 (90 mg, 0,337 mmol) e Cs2CO3 (219 mg, 0,673 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado 2-iodoacetato de etila (0,048 mL, 0,404 mmol). Esta mistura foi agitada à TA durante 1 hora, depois interrompida com água e extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi seco sobre Na2SO4, filtrado e evaporado. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel usando ciclo- hexano e EtOAc (de 0% a 30%) para fornecer o composto do título como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7,51 (d, 1H), 7,37 (s, 1H), 4,74 (s, 2H), 4,2 (q, 2H), 2,57 (s, 1H), 1,75 (s, 6H), 1,31 (t, 3H). LC-MS: Rt = 1,02 min; MS m/z [M+H]+ 354,2 (5) Ácido 2-(2-fluoro-5-(2-hidroxipropan-2-il)-8- oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)acético, Int 33

[0232] Uma solução do Int 37 (36 mg, 0,102 mmol) em THF (1 mL) e LiOH 1 M (0,2 mL, 0,2 mmol) foi agitada à TA durante 2 horas. Foi então acidificada com HCl 1 M (2 mL) e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada para fornecer o composto do título como um sólido amarelo claro que foi usado sem purificação adicional. LC-MS: Rt = 0,77 min; MS m/z [M+H]+ 326,1 5-Ciclopropiltiazolo[5',4':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin-8(7H)-ona, Int 38 (1) 4H-Pirrolo[2,3-d]tiazol-5-carbo-hidrazida, Int 39

[0233] A uma solução de 4H-pirrolo[2,3-d]tiazol-5-carboxilato de metila (Enamine EN300-175043; 300 mg, 1,65 mmol) em EtOH (3 mL) foi adicionada hidrazina hidratada (3,42 mL, 69,2 mmol) e a mistura foi aquecida a 80 °C durante 72 horas. A suspensão foi esfriada até a TA e o sólido foi coletado por filtração, lavado com EtOH e seco para fornecer o composto do título como um sólido branco. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 12,39 (s, 1H), 9,52 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 7,09

(s, 1H), 4,42 (s, 2H). LC-MS: Rt = 0,38 min; MS m/z [M+H]+ 183,2 (2) 5-Ciclopropiltiazolo[5',4':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin-8(7H)- ona, Int 38

[0234] Uma suspensão de cloridrato de ciclopropanocarbimidato de metila (128 mg, 0,94 mmol) e o Int 39 (120 mg, 0,66 mmol) em DMF (4 mL) foi vigorosamente agitada à TA durante 2,5 horas. Em seguida, foi adicionado KOtBu (103 mg, 0,922 mmol) e a mistura foi colocada em um banho de óleo a 90 °C e agitada durante 72 horas. A mistura foi esfriada até a TA e submetida a partição entre EtOAc e água. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel usando ciclo- hexano e EtOAc (de 0% a 100%) para fornecer o composto do título como um sólido marrom. LC-MS: Rt = 0,71 min; MS m/z [M+H]+ 233,2 Ácido 2-(5-isopropil-8-oxotiazolo[5',4':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin- 7(8H)-il)acético, Int 40 (1) 5-Isopropiltiazolo[5',4':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin-8(7H)-ona, Int 41

[0235] Uma suspensão de cloridrato de isobutirimidato de metila (344 mg, 2,50 mmol) e o Int 39 (380 mg, 2,09 mmol) em DMF (5 mL) foi vigorosamente agitada à TA durante 30 minutos. Em seguida, foi adicionado KOtBu (398 mg, 3,55 mmol) e a mistura foi colocada em um banho de óleo pré-aquecido a 90°C e agitada durante 2 horas. O solven- te foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel usando ciclo-hexano e EtOAc (de 0% a 80%) para fornecer o composto do título como um sólido incolor. 1H-RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ (ppm) 11,87 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 4,2 (sept, 1H), 1,35 (d, 6H). LC-MS: Rt = 0,76 min; MS m/z [M+H]+ 235,2 (2) 2-(5-Isopropil-8-oxotiazolo[5',4':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin- 7(8H)-il)acetato de etila, Int 42

[0236] A uma suspensão do Int 41 (340 mg, 1,45 mmol) e Cs2CO3 (2,36 g, 7,26 mmol) em DMF (3 mL) foi adicionado 2-iodoacetato de etila (0,206 mL, 1,742 mmol) em DMF (2 mL). A mistura foi agitada à TA durante 10 minutos, depois interrompida com água e extraída duas vezes com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água e salmoura, secos sobre Na2SO4, filtrados e evaporados. Purificação por cromatografia de coluna em sílica gel usando ciclo- hexano e EtOAc (de 0% a 50%) forneceu o composto do título. LC-MS: Rt = 1,04 min; MS m/z [M+H]+ 321,2 (3) Ácido 2-(5-isopropil-8-oxotiazolo[5',4':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)acético, Int 40

[0237] A uma solução do Int 42 (378 mg, 1,18 mmol) em THF (10 mL) foi adicionado LiOH 1 M (5,90 mL, 5,90 mmol) e a mistura foi agitada à TA durante 72 horas. Foi então acidificada com HCl 0,1 M e extraída com EtOAc. Um precipitado se formou entre as camadas e foi coletado por filtração. A camada orgânica do licor-mãe foi separada e lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. Este resíduo foi combinado com o precipitado acima para fornecer o composto do título. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 13,05 (s l, 1H), 9,33 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 4,68 (s, 2H), 4,21 (sept, 1H), 1,35 (d, 6H). LC-MS: Rt = 0,74 min; MS m/z [M+H]+ 293,1

Ácido 2-(5-isopropil-2-metil-8-oxotiazolo[5',4':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)acético, Int 43 (1) (Z)-2-Azido-3-(2-metiltiazol-5-il)acrilato de etila, Int 44

[0238] Uma solução de 2-metiltiazol-5-carbaldeído (1 g, 7,86 mmol) e 2-azidoacetato de etila (30% em DCM, 15,8 mL, 31,5 mmol) foi adicionada gota a gota a uma solução de NaOEt (21% em EtOH, 11,7 mL , 31,5 mmol) e EtOH (40 mL) a 0°C. Após agitação durante 1 hora a 0 °C, a temperatura foi deixada atingir a TA e a agitação foi continuada durante mais uma hora. A mistura foi interrompida com uma solução saturada de NH4Cl e extraída com Et2O. O extrato orgânico foi seco sobre Na2SO4, filtrado e evaporado. Purificação por cromatografia de coluna em sílica gel usando ciclo-hexano e EtOAc (de 0% a 30%) forneceu o composto do título como um sólido marrom. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8,07 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 4,31 (q, 2H), 2,69 (s, 3H), 1,32 (t, 3H). LC-MS: Rt = 1,05 min; MS m/z [M+H]+ 239,1 (2) 2-Metil-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol-5-carboxilato de etila, Int 45

[0239] Uma solução do Int 44 (550 mg, 2,31 mmol) em xileno (10 mL) foi agitada a 140 °C durante 4 horas. O solvente foi evaporado para fornecer o composto do título bruto como um sólido bege. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 12,62 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 4,28 (q, 2H), 2,73 (s, 3H), 1,30 (t, 3H). LC-MS: Rt = 0,86 min; MS m/z [M+H]+ 211,1 (3) 2-Metil-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol-5-carbo-hidrazida, Int 46

[0240] Uma suspensão do Int 45 (798 mg, 3,80 mmol) e hidrazina mono-hidratada (3,72 mL, 76,0 mmol) foi agitada à TA durante 2 horas, depois a 80 °C durante 1 hora. Foi deixada esfriar até à TA e o precipitado foi coletado por filtração e seco para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 11,86 (s l, 1H), 9,43 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 4,37 (s l, 2H), 2,69 (s, 3H). LC-MS: Rt = 0,46 min; MS m/z [M+H]+ 197,0 (4) 5-Isopropil-2-metiltiazolo[5',4':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin- 8(7H)-ona, Int 47

[0241] Uma suspensão de cloridrato de isobutirimidato de metila (353 mg, 2,57 mmol) e o Int 46 (420 mg, 2,14 mmol) em DMF (20 mL) foi vigorosamente agitada à TA durante 15 minutos. Em seguida, foi adicionado KOtBu (408 mg, 3,64 mmol) e a mistura foi aquecida a 90 °C durante 3 horas. Foi esfriada em um banho de gelo até 0 °C, diluída com água (20 mL) e acidificada com HCl 2 M (5 mL). A suspensão foi filtrada e o precipitado lavado com água e seco para fornecer o composto do título como um sólido bege. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 11,80 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 4,15 (sept, 1H), 2,84 (s, 3H), 1,32 (d, 6H). LC-MS: Rt = 0,88 min; MS m/z [M+H]+ 249,1 (5) 2-(5-Isopropil-2-metil-8-oxotiazolo[5',4':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)acetato de etila, Int 48

[0242] A uma solução do Int 47 (390 mg, 1,571 mmol) em DMF (15 mL) foi adicionado Cs2CO3 (2,56 g, 7,85 mmol) seguido pela adição gota a gota de 2-iodoacetato de etila (0,223 mL, 1,885 mmol) em DMF (10 mL). A mistura foi agitada à TA durante 30 minutos, depois interrompida com água e extraída duas vezes com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água e salmoura, secos sobre Na2SO4, filtrados e evaporados. Purificação por cromatografia de coluna em sílica gel usando ciclo-hexano e EtOAc (de 0% a 50%) forneceu o composto do título como um sólido branco. LC-MS: Rt = 1,15 min; MS m/z [M+H]+ 335,2 (6) Ácido 2-(5-isopropil-2-metil-8-oxotiazolo[5',4':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)acético, Int 43

[0243] A uma solução do Int 48 (401 mg, 1,199 mmol) em THF (10 mL) foi adicionado LiOH 1 M (6 mL, 6 mmol). A mistura resultante foi agitada à TA ao longo da noite, depois acidificada com HCl 2 M e extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi lavado com salmoura, seco sobre Na2SO4, filtrado e evaporado para fornecer o composto do título como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 13,02 (s l, 1H), 7,46 (s, 1H), 4,65 (s, 2H), 4,16 (sept, 1H), 2,86 (s, 3H), 1,33 (d, 6H). MS: Rt = 0,86 min; MS m/z [M+H]+ 307,1

SÍNTESE DOS EXEMPLOS Exemplo 1 2-(2-Cloro-5-isopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin- 7(8H)-il)-N-(pirimidin-4-il)acetamida

[0244] Uma solução do Int 5 (70 mg, 0,261 mmol) em DMF (5 mL) foi esfriada até 0 °C em um banho de gelo e LiHMDS (1 M em THF, 0,680 mL, 0,680 mmol) foi adicionada gota a gota. A mistura foi agitada a 0 °C durante 20 minutos, depois uma solução de 2-cloro-N-(pirimidin- 4-il)acetamida (65,3 mg, 0,314 mmol) em DMF (1 mL) foi adicionada lentamente. O banho de gelo foi removido e a solução foi agitada à TA ao longo da noite. A mistura de reação foi submetida a partição entre EtOAc e água. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia RP preparativa para fornecer o composto do título como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 11,24 (s, 1H), 8,92 (d, 1H), 8,67 (d, 1H), 8,00 (dd, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 4,90 (s, 2H), 3,62 (sept, 1H), 1,31 (d, 6H). LC-MS: Rt = 1,0 min; MS m/z [M+H]+ 403,2

[0245] Os exemplos a seguir foram sintetizados de forma análoga ao procedimento do Exemplo 1, usando os intermediários e 2-cloro- acetamidas apropriados: 1 LC/MS Ex N.º Estrutura Nome H RMN Int (min; m/z) 2-(2-Cloro-5-isopropil-8- (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 10,41 (s, 1H), oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- 8,74 (s, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,83 (s, Rt = 1,0; Ex 2 5 d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N- 1H), 7,51 (s, 1H), 7,43 - 7,29 (m, 1H), 4,83 (s, [M+H]+ 402,2 (piridin-3-il)acetamida 2H), 3,72 - 3,51 (m, 1H), 1,32 (d, 6H).

2-(2-Cloro-5-(1-hidroxietil)-8- (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 11,27 (s, 1H), oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- 8,93 (d, 1H), 8,68 (d, 1H), 8,0 (dd, 1H), 7,72 (s, Rt = 0,81 Ex 3 22 d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N- 1H), 7,52 (s, 1H), 5,18 (q, 1H), 4,93 (s, 2H), [M+H]+ 405,1 (pirimidin-4-il)acetamida 1,52 (d, 3H).

2-(5-Ciclopropil-8- (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 10,92 (s, 1H), oxotiazolo[5',4':4,5]pirrolo[1,2- 9,35 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,31 (d, Rt = 0,75 Ex 4 38 d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N- 1H), 7,76 (dd, 1H), 7,56 (s, 1H), 4,85 (s, 2H), [M+H]+ 367,3 (piridin-3-il)acetamida 3,27 – 3,16 (m, 1H), 1,23 - 1,02 (m, 4H).

Exemplo 5 2-(2-Fluoro-5-isopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin- 7(8H)-il)-N-(piridin-3-il)acetamida

[0246] A uma solução do Int 28 (40 mg, 0,148 mmol) em DMF (3 mL) foi adicionado Cs2CO3 (241 mg, 0,740 mmol) seguido por uma solução de cloridrato de 2-cloro-N-(piridin-3-il)acetamida (36,8 mg, 0,178 mmol) em DMF (2 mL). A mistura foi agitada a 60 °C durante 1 hora, depois interrompida com água e extraída duas vezes com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água e depois salmoura, secos sobre Na2SO4, filtrados e evaporados. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel usando DCM e MeOH (de 0% a 10%) para fornecer o composto do título como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 10,39 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,29 (m, 1H), 8,01 (m, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,36 (m, 1H), 4,81 (s, 2H), 3,73 - 3,51 (m, 1H), 1,30 (d, 6H). LC-MS: Rt = 0,89 min; MS m/z [M+H]+ 386,2

[0247] Os exemplos a seguir foram sintetizados de forma análoga ao procedimento do Exemplo 5, usando os intermediários e 2-cloro- acetamidas apropriados: 1 LC/MS Ex N.º Estrutura Nome H RMN Int (min; m/z) 2-(2-Fluoro-5-isopropil-8- (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 11,22 (s, oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- 1H), 8,91 (d, 1H), 8,66 (d, 1H), 7,99 (dd, Rt = 0,93; Ex 6 28 d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(pirimidin-4- 1H), 7,56 (d, 1H), 7,51 (s, 1H), 4,89 (s, [M+H]+ 387,2 il)acetamida 2H), 3,56 (sept, 1H), 1,29 (d, 6H).

2-(5-Isopropil-2-metil-8- (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 10,38 (s, oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- 1H), 8,73 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,0 (d, 1H), Rt = 0,91 Ex 7 11 d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(piridin-3- 7,44 (s, 1H), 7,35 (m, 2H), 4,80 (s, 2H), [M+H]+ 382,2 il)acetamida 3,60 (sept, 1H), 2,61 (s, 3H), 1,32 (d, 6H).

(400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 10,45 (s, 2-(2-Cloro-5-(2-hidroxipropan-2-il)-8- 1H), 8,74 (d, 1H), 8,29 (dd, 1H), 8,01 (ddd, oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- Rt = 0,88 Ex 8 J = 8,3, 2,6, 1,5 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,57 20 d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(piridin-3- [M+H]+ 418,2 (s, 1H), 7,36 (dd, 1H), 6,10 (s, 1H), 4,82 il)acetamida (s, 2H), 1,61 (s, 6H).

2-(2-Cloro-5-(2-hidroxipropan-2-il)-8- (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 11,26 (s, oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- 1H), 8,91 (d, 1H), 8,66 (d, 1H), 7,99 (dd, Rt = 0,9 Ex 9 20 d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(pirimidin-4- 1H), 7,93 (d, 1H), 7,57 (s, 1H), 6,10 (s, [M+H]+ 419,1 il)acetamida 1H), 4,90 (s, 2H), 1,60 (s, 6H).

Exemplo 10 (R)-2-(2-Cloro-5-isopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin- 7(8H)-il)-N-(piperidin-3-il)acetamida

(1) (R)-3-(2-(2-cloro-5-isopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)acetamido)piperidina-1-carboxilato de terc- butila, Int 49

[0248] A uma solução do Int 1 (100 mg, 0,307 mmol) e (R)-3- aminopiperidina-1-carboxilato de terc-butila (61,5 mg, 0,307 mmol) em DMF (2 mL) foi adicionada DIPEA (0,161 mL, 0,921 mmol) seguida por HATU (140 mg, 0,368 mmol). A solução foi agitada à TA durante 1 hora. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com salmoura. O extrato orgânico foi seco sobre Na2SO4, filtrado e evaporado. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel usando DCM e MeOH (de 0% a 10%) para produzir o composto do título como um pó branco. LC-MS: Rt = 1,20 min; MS m/z [M+H]+ 525,2 (2) (R)-2-(2-Cloro-5-isopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(piperidin-3-il)acetamida

[0249] A uma solução do Int 49 (159 mg, 0,297 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionado HCl 4 M em dioxano (0,743 mL, 2,97 mmol). A mistura de reação foi agitada à TA durante 16 horas, seguida por evaporação até secar. O produto bruto foi submetido a partição entre DCM e solução saturada de NaHCO3. A camada orgânica foi separada, seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada para fornecer o composto do título como um sólido incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7,43 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 6,56 (s l, 1H), 4,87 - 4,61 (m, 2H), 4,03 - 3,92 (m, 1H), 3,40 (sept, 1H), 2,99 (dd,1H), 2,82 - 2,69 (m, 2H), 2,61 (dd, 1H),

1,81 - 1,48 (m, 4H, sobrepondo-se com o sinal da água), 1,45 (d, 6H). LC-MS: Rt = 0,75 min; MS m/z [M+H]+ 408,2

[0250] Os exemplos a seguir foram sintetizados de forma análoga ao procedimento de acoplamento acima (Exemplo 10, etapa 1) usando as aminas e intermediários de ácido carboxílico apropriados, opcionalmente seguido por uma etapa de desproteção: 1 LC/MS Ex N.º Estrutura Nome H RMN Int (min; m/z) 2-(2-Cloro-5-isopropil-8- (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 10,34 (s, 1H), oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- 7,48 – 7,42 (s e d sobrepostos, 1+1H), 7,21 Rt = 1,08 Ex 11 1 d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(tiazol- (s, 1H), 6,98 (d, 1H), 5,0 (s, 2H), 3,38 (sept, [M+H]+ 408,1 2-il)acetamida 1H), 1,44 (d, 6H).

2-(2-Cloro-5-isopropil-8- (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 10,04 (s, 1H), oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- 8,38 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,15 Rt = 1,02 Ex 12 1 d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(tiazol- (s, 1H), 4,95 (s, 2H), 3,36 (sept, 1H), 1,43 (d, [M+H]+ 408,1 5-il)acetamida 6H).

2-(2-Cloro-5-isopropil-8- (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9,96 (s, 1H), oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- 8,22 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 7,82 (s l, 1H), 7,50 Rt = 1,11 Ex 13 1 d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(2- (s l, 1H), 7,44 (dd, 1H), 4,89 (s, 2H), 3,62 [M+H]+ 436,0 cloropiridin-3-il)acetamida (sept, 1H), 1,31 (d, 6H).

2-(2-Cloro-5-isopropil-8- (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 10,48 (s, 1H), oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- 8,40 (s, 1H), 8,17 - 8,08 (m, 1H), 7,82 (s, Rt = 1,09 Ex 14 1 d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(6- 1H), 7,50 (s, 1H), 7,22 - 7,13 (m, 1H), 4,80 [M+H]+ 420,1 fluoropiridin-3-il)acetamida (s, 2H), 3,67 - 3,57 (m, 1H), 1,30 (d, 6H).

2-(2-Cloro-5-isopropil-8- (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 11,09 (s, 1H), oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- 8,84 - 8,79 (m, 2H), 7,82 (s, 1H), 7,51 (s, Rt = 1,01 Ex 15 1 d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(5- 1H), 4,97 (s, 2H), 3,62 (sept, 1H), 1,30 (d, [M+H]+ 421,1 fluoropirimidin-4-il)acetamida 6H).

2-(2-Cloro-5-isopropil-8- (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 8,84 (s, 1H), 8,64 oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- (s l, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,21 (s, Rt = 1,04 Ex 16 1 d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(5- 1H), 5,36 (s, 2H), 3,39 (sept, 1H), 1,43 (d, [M+H]+ 437,0 cloropirimidin-4-il)acetamida 6H).

(400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 7,91 (d, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 4,61 - 4,47 (m, 2H), (R)-2-(2-Cloro-5-isopropil-8- 3,79 - 3,69 (m, 1H), 3,59 (sept, 1H), 2,65 - oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- Rt = 0,76; Ex 17 2,57 (m, 1H), 2,13 (s, 3H) 1,95 - 1,86 (m, 1 d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(1- [M+H]+ 422,2 1H), 1,85 - 1,74 (m, 1H), 1,70 - 1,58 (m, 2H), metilpiperidin-3-il)acetamida 1,50 - 1,39 (m, 1H), 1,28 (d, 6H), 1,25 - 1,11 (m, 2H). (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 7,91 (d, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 4,61 - 4,47 (m, 2H), (S)-2-(2-Cloro-5-isopropil-8- 3,79 - 3,69 (m, 1H), 3,59 (sept, 1H), 2,65 - oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- Rt = 0,76; Ex 18 2,57 (m, 1H), 2,13 (s, 3H) 1,95 - 1,86 (m, 1 d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(1- [M+H]+ 422,2 1H), 1,85 - 1,74 (m, 1H), 1,70 - 1,58 (m, 2H), metilpiperidin-3-il)acetamida 1,50 - 1,39 (m, 1H), 1,28 (d, 6H), 1,25 - 1,11 (m, 2H). (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8,20 (d, 1H), (R)-2-(2-Cloro-5-isopropil-8- 7,80 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 4,57 oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- Rt = 0,83 Ex 19 (s, 2H), 3,99 (s l, 1H), 3,59 (sept, 1H), 2,98 1 d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(6- [M+H]+ 422,2 (dd, 1H), 2,35 - 2,17 (m, 2H), 1,91 -1,69 (m, oxopiperidin-3-il)acetamida 2H), 1,34 - 1,20 (m, 1H) sobrepondo-se com

LC/MS Ex N.º Estrutura Nome H RMN Int (min; m/z) 1,29 (d, 6H).

2-(2-Cloro-5-isopropil-8- (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 7,96 (s l, 1H), oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- 7,80 (s l, 1H), 7,47 (s l, 1H), 4,58 (s l 2H), Rt = 1,01 Ex 20 1 d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(3- 4,43 (s l, 1H), 3,58 (m l, 1H), 3,16 - 2,80 (m, [M+H]+ 411,1 hidroxi-2,2-dimetilpropil)acetamida 4H), 1,29 (s l, 6H), 0,77 (s l, 6H).

2-(2-Cloro-5-isopropil-8- (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 7,80 (s l, 2H), oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- 7,46 (s l, 1H), 4,52 (s l, 2H), 4,41 (s l, 1H), Rt = 0,96 Ex 21 d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N- 4,0 (s l, 1H), 3,90 (s l, 1H), 3,59 (s l, 1H), 1,74 1 [M+H]+ 423,2 ((1R,3R)-3-hidroxiciclo- - 1,54 (m l, 4H), 1,53 - 1,38 (m l, 4H), 1,27 hexil)acetamida (m l, 6H). (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8,09 (d, 1H), N-((1R,3R)-3-Aminociclopentil)-2- 7,81 (s, 1H), 7,68 (s l, 3H), 7,47 (s, 1H), 4,52 (2-cloro-5-isopropil-8- Rt = 0,76 Ex 22 (s, 2H), 4,28 - 4,22 (m, 1H), 3,63 - 3,56 (m, 1 oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- [M+H]+ 408,1 2H), 2,12 - 1,97 (m, 2H), 1,91-1,76 (m, 2H), d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)acetamida 1,55 - 1,44 (m, 2H), 1,29 (d, 6H).

2-(2-Cloro-5-isopropil-8- (400 MHz, DMSO-d6) (ppm) 8,02 (s, 1H), oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- 7,80 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 4,96 (d, 1H), 4,48 Rt = 0,94 Ex 23 d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-((1r,3r)- (s, 2H), 4,14-4,09 (m, 1H), 3,62 - 3,56 (m, 1 [M+H]+ 409,3 3-hidroxi-1- 1H), 2,57 - 2,52 (m, 2H), 1,76 - 1,71 (m, 2H), metilciclobutil)acetamida 1,35 (s, 3H), 1,29 (d, 6H).

(400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8,17 (d, 1H), 2-(2-Cloro-5-isopropil-8- 7,81 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 4,58 (s, 2H), 4,48 oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- (s, 2H), 4,46 (s, 2H), 4,02 (ttd, 1H), 3,59 Rt = 0,96 Ex 24 d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(2- 1 (sept, 1H), 2,54 - 2,45 (m, 2H, sobrepondo- [M+H]+ 421,1 oxaespiro[3.3]heptan-6- se com o sinal do DMSO), 2,13 - 2,02 (m, il)acetamida 2H), 1,28 (d, 6H).

(400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8,25 (d, 1H), 2-(2-Cloro-5-(2-hidroxipropan-2- 7,91 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 6,08 (s, 1H), 4,50 il)-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- Rt = 1,11 Ex 25 (s, 2H), 4,20 (ttd, 1H), 2,07 - 1,98 (m, 2H), 13 d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(3,3- [M+H]+ 423,1 1,76 - 1,68 (m, 2H), 1,58 (s, 6H), 1,10 (s, dimetilciclobutil)acetamida 3H), 1,08 (s, 3H).

(400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8,25 (d, 1H), 2-(2-Cloro-5-(2-hidroxipropan-2- 7,91 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 6,07 (s, 1H), 4,58 il)-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- (s, 2H), 4,49 (s, 2H), 4,47 (s, 2H), 4,02 (ttd, Rt = 0,87 Ex 26 d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(2- 13 1H), 2,54 - 2,45 (m, 2H, sobrepondo-se com [M+H]+ 437,1 oxaespiro[3.3]heptan-6- o sinal do DMSO), 2,13 - 2,0 (m, 2H), 1,58 il)acetamida (s,6H). 2-(2-Cloro-5-isopropil-8- (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 7,8 (s, 1H), oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- 7,72 (d, 1H), 7,46 (s, 1H), 4,49 (s, 2H), 4,08 Rt = 1,03 Ex 27 d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N- (s, 1H), 3,99 - 3,85 (m, 1H), 3,67 - 3,53 (m, 1 [M+H]+ 437,2 ((1R,3R)-3-hidroxi-3-metilciclo- 1H), 1,78 - 1,37 (m, 5H), 1,29 (d, 6H),1,21 - hexil)acetamida 0,93 (m, 3+3H). (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7,42 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 6,61 (d l, 1H), 4,82 - 4,63 (m, 2H), (R)-2-(2-Cloro-5-isopropil-8- 4,35 (dt, 2H), 4,16 - 4,07 (m, 1H), 3,40 (sept, oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- Rt = 0,78 Ex 28 1H), 2,65 - 2,44 (m, 5H), 2,34 - 2,23 (m,1H), 1 d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(1-(2- [M+H]+ 454,2 1,75 - 1,64 (m, 2H), 1,55 - 1,49 (m, 2H, fluoroetil)piperidin-3-il)acetamida sobrepondo-se com o pico da água), 1,44 (d, 6H). (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8,34 (d, 1H), (R)-2-(2-Cloro-5-(2-hidroxipropan- 7,91 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 6,08 (s, 1H), 4,58 2-il)-8- (s, 2H), 4,14 - 4,03 (m l, 1H), 3,53 - 3,38 (m, Rt = 0,80 Ex 29 oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- 13 1H, sobrepondo-se com o pico de água), [M+H]+ 452,1 d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(1-metil- 3,15 - 3,03 (m, 1H), 2,79 (s, 3H), 2,42 - 2,20 6-oxopiperidin-3-il)acetamida (m, 2H),1,93 - 1,74 (m, 2H), 1,58 (s, 6H). (R)-2-(2-Cloro-5-(2-hidroxipropan- (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 7,94 (d, 1H), 2-il)-8- 7,91 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 6,07 (s, 1H), 4,63 Rt = 0,72 Ex 30 oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- - 4,39 (m, 4H), 3,8 - 3,67 (m l, 1H), 2,91 - 13 [M+H]+ 470,2 d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(1-(2- 2,57 (m, 4H), 2,11 - 1,86 (m, 2H), 1,76 - 1,39 fluoroetil)piperidin-3-il)acetamida (m, 4H) sobrepondo-se com 1,58 (s, 6H).

LC/MS Ex N.º Estrutura Nome H RMN Int (min; m/z) (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9,02 (s l, 2H), (R)-Cloridrato de 2-(2-fluoro-5- 8,28 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 4,57 isopropil-8- (s, 2H), 4,05 - 3,91 (m, 1H), 3,54 - 3,49 (m, Rt = 0,70 Ex 31 oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- 28 1H), 3,23 - 3,07 (m, 2H), 2,87 - 2,70 (m, 2H), [M+H]+ 392,3 d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N- 1,92 - 1,76 (m, 2H), 1,74 - 1,60 (m, 1H), 1,56 (piperidin-3-il)acetamida - 1,41 (m, 1H), 1,28 (d, 6H). (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8,05 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 4,55 (s, 2H), 3,92 (R)-2-(2-Fluoro-5-isopropil-8- - 3,80 (m, 1H), 3,57 - 3,47 (m, 1H), 3,06 - oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- Rt = 0,71 Ex 32 2,80 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,41 - 2,17 (m, 28 d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(1- [M+H]+ 406,2 2H), 1,82 - 1,69 (m, 2H), 1,65 - 1,50 (m, 1H), metilpiperidin-3-il)acetamida 1,38 – 1,22 (m, 1H) sobrepondo-se com 1,29 (d, 6H). (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8,19 (d, 1H), (R)-2-(2-Fluoro-5-isopropil-8- 7,55 (d, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 4,56 oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- (s, 2H), 4,04 - 3,92 (m l, 1H), 3,53 (sept, 1H), Rt = 0,77 Ex 33 28 d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(6- 3,02 - 2,92 (m, 1H), 2,30 - 2,14 (m, 2H), 1,90 [M+H]+ 406,2 oxopiperidin-3-il)acetamida - 1,69 (m, 2H), 1,33 - 1,23 (m, 1H) sobrepondo-se com 1,28 (d, 6H). (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 7,78 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,45 (s, 1H), 4,49 (s, 2H), 3,75 (R)-2-(5-Ciclopropil-2-fluoro-8- - 3,65 (m, 1H), 3,63 - 3,59 (m l, 1H), 2,89 - oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- Rt = 0,67 Ex 34 2,82 (m, 1H), 2,77 - 2,69 (m, 1H), 2,46 - 2,35 30 d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N- [M+H]+ 390,2 (m, 2H), 2,28 (dd, 1H), 1,79 - 1,70 (m, 1H), (piperidin-3-il)acetamida 1,62 - 1,54 (m, 1H), 1,39 - 1,28 (m, 2H), 1,17 - 1,08 (m, 2H), 1,0 - 0,92 (m, 2H). (400 MHz, DMSO-d6) HPF6-salt δ (ppm) 9,53 (s, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,46 (s, 1H), 4,52 (s, 2H), 4,00 - 3,88 (m, 1H), (R)-2-(5-Ciclopropil-2-fluoro-8- 3,47 – 3,30 (m, 2H, sobrepondo-se com o oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- sinal da água), 2,87 - 2,76 (m, 1H+3H), 2,71 Rt = 0,65 Ex 35 30 d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(1- - 2,57 (m, 1H), 2,47 - 2,40 (m, 1H, [M+H]+ 404,2 metilpiperidin-3-il)acetamida sobrepondo-se com o sinal do DMSO), 1,96 - 1,81 (m, 2H), 1,75 - 1,59 (m, 1H), 1,46 - 1,32 (m, 1H), 1,18 - 1,11 (m, 2H), 1,03 - 0,93 (m, 2H). (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9,09 (d, 2H), (R)-Cloridrato de 2-(2-cloro-5- 8,27 (d, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 4,54 ciclopropil-8- (s, 2H), 4,04 - 3,90 (m, 1H), 3,2 - 3,06 (m, Rt = 0,71 Ex 36 oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- 6 2H), 2,87 - 2,65 (m, 3H), 1,91 - 1,77 (m, 2H), [M+H]+ 406,1 d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N- 1,75 - 1,60 (m, 1H), 1,56 - 1,43 (m, 1H), 1,19 (piperidin-3-il)acetamida - 1,09 (m, 2H), 1,03 - 0,92 (m, 2H). (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8,17 (d, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 4,53 (s, 2H), 4,03 (R)-2-(2-Cloro-5-ciclopropil-8- - 3,82 (m, 1H), 3,27 – 3,14 (m, 2H, oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- Rt = 0,72 Ex 37 sobrepondo-se com o sinal da água), 2,84 - 6 d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(1- [M+H]+ 420,2 2,65 (m, 6H), 1,96 - 1,76 (m, 2H), 1,74 - 1,58 metilpiperidin-3-il)acetamida (m, 2H), 1,49 - 1,33 (m, 1H), 1,20 - 1,09 (m, 2H), 1,03 - 0,90 (m, 2H). (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 7,85 (d, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 4,52 (s, 2H), 3,67 (R)-2-(5-Isopropil-2-metil-8- - 3,53 (m, 2H), 2,92 – 2,84 (m, 1H), 2,80 – oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- 2,71 (m, 1H), 2,69 (s, 1H), 2,62 (s, 3H), 2,45 Rt = 0,7 Ex 38 10 d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N- – 2,35 (m, 1H), 2,35 – 2,25 (m, 1H), 1,79 – [M+H]+ 388,2 (piperidin-3-il)acetamida 1,71 (m, 1H), 1,64 – 1,55 (m, 1H), 1,41 – 1,26 (m, 2H) sobrepondo-se com 1,32 (d, 6H).

(400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8,19 (s, 1H), (R)-2-(5-Isopropil-2-metil-8- 7,57 - 7,13 (m l, 3H), 4,56 (s, 2H), 4,12 - 3,90 oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- Rt = 0,79 Ex 39 (m l, 1H), 3,65 - 3,50 (m l, 1H), 3,09 - 2,92 10 d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(6- [M+H]+ 402,2 (m l, 1H), 2,62 (s, 3H), 2,34 - 2,13 (m l, 2H), oxopiperidin-3-il)acetamida 1,92 - 1,66 (m l, 2H), 1,30 (s l, 6H).

LC/MS Ex N.º Estrutura Nome H RMN Int (min; m/z) (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8,15 (d l, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 4,55 (s, 2H), 3,97 (R)-2-(5-Isopropil-2-metil-8- - 3,84 (m l, 1H), 3,65 - 3,53 (m, 1H), 3,25 - oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- Rt = 0,71 Ex 40 2,95 (m l, 2H sobrepondo-se com o sinal da 10 d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(1- [M+H]+ 402,2 água), 2,72 – 2,56 (m, 8H), 1,93 – 1,52 (m, metilpiperidin-3-il)acetamida 3H), 1,40 – 1,26 (m, 1H) sobrepondo-se com 1,30 (d, 6H).

(400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8,11 (s, 1H), N-Ciclopropil-2-(5-isopropil-2- 7,41 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 4,48 (s, 2H), 3,65 metil-8- Rt = 0,94 Ex 41 - 3,51 (m, 1H), 2,69 – 2,59 (m, 1H) 10 oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- [M+H]+ 345,1 sobrepondo-se com 2,62 (s, 3H), 1,30 (d, d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)acetamida 6H), 0,66 - 0,53 (m, 2H), 0,45 - 0,36 (m, 2H).

(400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 10,45 (s, 1H), 2-(2-Cloro-5-(1-hidroxietil)-8- 8,74 (s, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,71 oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- Rt = 0,77 Ex 42 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,36 (dd, 1H), 5,98 (d, 21 d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(piridin- [M+H]+ 404,2 1H), 5,25 - 5,07 (m, 1H), 4,94 – 4,74 (m, 2H), 3-il)acetamida 1,53 (d, 3H).

(400 MHz, DMSO-d6) mistura 1:1 de diastereoisômeros δ (ppm) 8,87 (d l, 2H), Cloridrato de 2-(2-cloro-5-(1- 8,32 (d, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 5,99 hidroxietil)-8- (d, 1H), 5,22 - 5,09 (m, 1H), 4,69 - 4,50 (m, Rt = 0,64 Ex 43 oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- 21 2H), 4,02 - 3,88 (m l, 1H), 3,26 - 3,10 (m, 2H), [M+H]+ 410,2 d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-((R)- 2,89 - 2,71 (m, 2H), 1,92 - 1,78 (m, 2H), 1,74 piperidin-3-il)acetamida - 1,59 (m, 1H), 1,56 - 1,45 (m, 1H) sobrepondo-se com 1,51 (s, 3H). (400 MHz, DMSO-d6) mistura 1:1 de diastereoisômeros δ (ppm) 7,98 (d, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 5,15 (q, 1H), 4,65 2-(2-Cloro-5-(1-hidroxietil)-8- - 4,47 (m, 2H), 3,80 - 3,69 (m, 1H), 2,67 - oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- 2,60 (m, 1H), 2,48 (m, 1H, sobrepondo-se Rt = 0,63 Ex 44 21 d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-((R)-1- com o sinal do DMSO), 2,15 (s, 3H), 2,00 - [M+H]+ 424,2 metilpiperidin-3-il)acetamida 1,90 (m, 1H), 1,86 - 1,79 (m, 1H), 1,72 - 1,60 (m, 2H), 1,55 - 1,40 (m, 1H) sobrepondo-se com 1,51 (d, 3H), 1,27 - 1,15 (m, 1H), próton OH não observado. (400 MHz, DMSO-d6) mistura 1:1 de diastereoisômeros δ (ppm) 7,79 (2 d, 1H), 2-(2-Cloro-5-(1-hidroxietil)-8- 7,71 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 5,15 (q, 1H), 4,60 oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- - 4,40 (m, 2H), 4,00 - 3,86 (m, 1H), 1,79 - Rt = 0,83 Ex 45 d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N- 1,55 (m, 3H), 1,53 - 1,39 (m, 2H) 21 [M+H]+ 439,2 ((1R,3R)-3-hidroxi-3-metilciclo- sobrepondo-se com 1,52 (d, 3H), 1,20 - 1,08 hexil)acetamida (m, 2H) sobrepondo-se com 1,11 (s, 3H), 1,06 - 0,94 (m, 1H), prótons OH não observados.

(400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9,31 (s, 1H), (R)-2-(5-Isopropil-8- 8,20 (d, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 4,60 oxotiazolo[5',4':4,5]pirrolo[1,2- (s, 2H), 4,18 (sept, 1H), 4,06 - 3,94 (m, 1H), Rt = 0,67 Ex 46 40 d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(6- 3,02 - 2,93 (m, 1H), 2,36 - 2,13 (m, 2H), 1,92 [M+H]+ 389,2 oxopiperidin-3-il)acetamida -1,65 (m, 2H), 1,46 - 1,19 (m, 1H) sobrepondo-se com 1,34 (d, 6H).

(400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9,31 (s, 1H), N-((1R,3R)-3-Hidroxiciclo-hexil)-2- 7,78 (d, 1H), 7,50 (s, 1H), 4,58 - 4,52 (m, (5-isopropil-8- Rt = 0,79 Ex 47 2H), 4,41 (d, 1H), 4,18 (sept, 1H), 4,06 - 3,96 40 oxotiazolo[5',4':4,5]pirrolo[1,2- [M+H]+ 390,2 (m, 1H), 3,95 - 3,83 (m, 1H), 1,69 - 1,56 (m, d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)acetamida 2H), 1,51 - 1,16 (m, 6H) c1,33 (d, 6H).

LC/MS Ex N.º Estrutura Nome H RMN Int (min; m/z) (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9,32 (s, 1H), 7,99 (d l, 1H), 7,51 (s, 1H), 4,58 (s l, 2H), (R)-2-(5-Isopropil-8- 4,19 (sept, 1H), 3,88 - 3,75 (m l, 1H), 2,93 - oxotiazolo[5',4':4,5]pirrolo[1,2- Rt = 0,63 Ex 48 2,62 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,23 - 1,97 (m, 40 d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(1- [M+H]+ 389,3 2H), 1,79 - 1,62 (m, 2H), 1,62 - 1,45 (m, 1H), metilpiperidin-3-il)acetamida 1,43 - 1,18 (m, 1H) sobrepondo-se com 1,33 (d, 6H).

(400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 8,87 (s, 1H), 7,49 (R)-2-(5-Isopropil-8- (s, 1H), 6,65 (d, 1H), 4,88 - 4,67 (m, 2H), oxotiazolo[5',4':4,5]pirrolo[1,2- 4,43 - 4,32 (m, 1H), 4,27 (sept, 1H), 3,58 Rt = 0,72 Ex 49 40 d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(1-metil- (ddd, 1H), 3,16 (dd, 1H), 2,90 (s,3H), 2,46 [M+H]+ 403,2 6-oxopiperidin-3-il)acetamida (td, 2H), 2,08 - 1,98 (m, 1H), 1,94 - 1,82 (m, 1H), 1,44 (d, 6H).

(400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 7,84 (d, 1H), 7,42 (s, 1H), 5,75 (s, 1H), 4,54 (s, 2H), 4,26 (R)-2-(5-Isopropil-2-metil-8- - 4,04 (m, 1H), 3,65 - 3,55 (m l, 1H), 2,85 (s oxotiazolo[5',4':4,5]pirrolo[1,2- Rt = 0,68 Ex 50 l, 3+1H), 2,77 - 2,66 (m, 1H), 2,42 - 2,23 (m, 43 d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N- [M+H]+ 389,2 2H), 1,79 - 1,69 (m, 1H), 1,64 - 1,52 (m, 1H), (piperidin-3-il)acetamida 1,39 - 1,19 (m, 2H) sobrepondo-se com 1,32 (d, 6H).

(400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9,31 (s, 1H), N-Ciclopropil-2-(5-isopropil-8- 8,07 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 4,51 (s, 2H), 4,26 Rt = 0,82 Ex 51 oxotiazolo[5',4':4,5]pirrolo[1,2- 40 - 4,05 (m, 1H), 2,73 - 2,62 (m l, 1H), 1,33 (d, [M+H]+ 332,1 d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)acetamida 6H), 0,69 - 0,54 (m, 2H), 0,48 - 0,35 (m, 2H).

2-(2-Cloro-5-isopropil-8- (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8,24 (d, 1H), oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- 7,80 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 4,81 – 4,74 (m, Rt = 1,0 Ex 52 d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N- 0,5H), 4,64 – 4,53 (m, 2,5H), 3,58 (sept, 1H), 1 [M+H]+ 383,1 ((1R,2S)-2- 2,73 – 2,63 (m, 1H), 1,28 (d, 6H), 1,11 – 0,99 fluorociclopropil)acetamida (m, 1H), 0,96 – 0,82 (m, 1H).

Ácido (1r,4r)-4-(2-(2-cloro-5- (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 12,04 (s l, isopropil-8- 1H), 7,89 (d, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- Rt = 0,96 Ex 53 4,51 (s, 2H), 3,62 - 3,47 (m, 2H), 2,16 - 2,09 1 d][1,2,4]triazin-7(8H)- [M+H]+ 451,2 (m, 1H), 1,92 - 1,87 (m, 2H), 1,82 - 1,78 (m, il)acetamido)ciclo-hexano-1- 2H), 1,40 - 1,16 (m, 4H), 1,29 (d, 6H). carboxílico Ácido (1s,4s)-4-(2-(2-cloro-5- (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 12,12 (s l, isopropil-8- 1H), 7,93 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- Rt = 0,97 Ex 54 4,53 (s, 2H), 3,75 - 3,67 (m, 1H), 3,51 (sept, 1 d][1,2,4]triazin-7(8H)- [M+H]+ 451,3 1H), 3,29 - 3,27 (m, 2H), 1,90 - 1,83 (m, 2H), il)acetamido)ciclo-hexano-1- 1,58 - 1,43 (m, 6H), 1,28 (d, 6H). carboxílico Ácido (1R,3S)-3-(2-(2-cloro-5- (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 12,06 (s l, isopropil-8- 1H), 7,91 (d, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- Rt = 0,99 Ex 55 4,51 (s, 2H), 3,65 - 3,55 (m, 2H), 3,33 - 3,24 1 d][1,2,4]triazin-7(8H)- [M+H]+ 451,2 (m, 1H), 1,97 - 1,94 (m, 2H), 1,83 - 1,72 (m, il)acetamido)ciclo-hexano-1- 3H), 1,37 - 1,09 (m, 4H), 1,28 (d, 6H). carboxílico (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7,91 (d, 1H), ((1R,3S)-3-(2-(2-Cloro-5-isopropil- 7,81 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 6,79 (d, 1H), 4,50 8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- (s, 2H), 3,64 - 3,52 (m, 2H), 3,27 - 3,16 (m, Rt = 1,20 Ex 56 d][1,2,4]triazin-7(8H)- 1 1H), 1,91 - 1,83 (m, 1H), 1,72 - 1,64 (m, 3H), [M+H]+ 522,3 il)acetamido)ciclo-hexil)carbamato 1,37 (s, 9H), 1,31 - 1,21 (m, 2H) sobrepondo- de terc-butila se com 1,28 (d, 6H), 1,12 – 1,02 (m, 2H).

2-(2-Cloro-5-isopropil-8- (400 MHz, CDCl3) δ 8,97 (s, 1H), 7,46 (s, oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- 1H), 7,38 (d, 1H), 7,22 (s, 1H), 6,35 (d, 1H), Rt = 0,98 Ex 57 1 d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(1-metil- 4,90 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,40 (sept, 1H), [M+H]+ 405,1 1H-pirazol-5-il)acetamida 1,44 (d, 6H).

LC/MS Ex N.º Estrutura Nome H RMN Int (min; m/z) 2-(2-Cloro-5-isopropil-8- (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,98 (s, 1H), 7,82 (s, oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- 1H), 7,81 - 7,71 (m, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,41 - Rt = 1,20 Ex 58 1 d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(2,4- 7,23 (m, 1H), 7,11 - 7,00 (m, 1H), 4,82 (s, [M+H]+ 437,1 difluorofenil)acetamida 2H), 3,67 - 3,56 (m, 1H), 1,30 (d, 6H).

(400 MHz, DMSO-d6) δ 8,00 (d, 1H), 7,80 (s, (R)-2-(2-Cloro-5-isopropil-8- 1H), 7,47 (s, 1H), 4,60 - 4,48 (m, 2H), 3,76 - oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- 3,64 (m, 3H), 3,50 (sept, 1H), 3,35 (m, 1H, Rt = 1,01 Ex 59 1 d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(tetra- sobrepondo-se com o sinal da água), 3,15 - [M+H]+ 409,1 hidro-2H-piran-3-il)acetamida 3,06 (m, 1H), 1,87 - 1,78 (m, 1H), 1,74 - 1,63 (m, 1H), 1,57 - 1,41 (m, 2H), 1,28 (d, 6H).

Exemplo 60 (R)-2-(2-Cloro-5-(2-hidroxipropan-2-il)-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(1-metilpiperidin-3-il)acetamida

[0251] A uma solução do Int 13 (342 mg, 1,001 mmol) e (R)-1- metilpiperidin-3-amina (149 mg, 1,301 mmol) em DMF (8 mL) foram adicionados DIPEA (0,524 mL, 3,00 mmol), HOBt (169 mg, 1,101 mmol) e EDC (249 mg, 1,301 mmol). A solução foi agitada à TA ao longo da noite. A mistura de reação foi diluída com solução de Na 2CO3 a 5% e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada duas vezes com solução de Na2CO3 a 5%, depois com salmoura. Um precipitado branco que se formou entre as camadas foi coletado por filtração. O extrato orgânico remanescente foi seco sobre Na2SO4, filtrado e evaporado para fornecer um sólido esbranquiçado após trituração com DCM. Este produto bruto foi combinado com o primeiro precipitado e posterior- mente purificado por cristalização a partir de MEK quente para fornecer o composto do título como um sólido cristalino branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 7,98 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 4,54 (d, J = 1,9 Hz, 2H), 3,81 - 3,66 (m, 1H), 2,66 - 2,57 (m, 1H), 2,48 - 2,45 (m, sobrepondo-se com o sinal do DMSO, 1H) 2,13 (s, 3H), 1,98 - 1,87 (m, 1H), 1,86 - 1,76 (m, 1H), 1,71 - 1,60 (m, 2H),

1,58 (s, 6H), 1,52 - 1,38 (m, 1H), 1,27 - 1,11 (m, 1H). LC-MS: Rt = 0,69 min; MS m/z [M+H]+ 438,2

[0252] Os exemplos a seguir foram sintetizados de forma análoga ao procedimento de acoplamento acima (Exemplo 60) usando as aminas e intermediários de ácido carboxílico apropriados, opcional- mente seguido por uma etapa de desproteção: 1 LC/MS Ex N.º Estrutura Nome H RMN Int (min; m/z) (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8,26 (d, 2-(2-Cloro-5-(2-hidroxipropan-2-il)-8- J = 7,1 Hz, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,53 (s, oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- 1H), 6,07 (s, 1H), 4,82 (s, 1H), 4,51 (s, Rt = 0,85 Ex 61 13 d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-((1r,3r)-3- 2H), 4,26 (p, 1H), 2,32 - 2,14 (m, 2H), [M+H]+ 425,1 hidroxi-3-metilciclobutil)acetamida 1,98 - 1,83 (m, 2H), 1,58 (s,6H), 1,25 (s, 3H).

(400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8,14 (d, 2-(2-Cloro-5-(2-hidroxipropan-2-il)-8- 1H), 7,91 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 6,07 (s, oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- Rt = 0,89 62 1H), 4,49 (s, 2H), 2,72 - 2,58 (m, 1H), 13 d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N- [M+H]+ 381,1 1,58 (s, 6H), 0,68 - 0,57 (m, 2H), 0,45 - ciclopropilacetamida 0,35 (m, 2H).

(400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8,25 (d, 2-(2-Cloro-5-(2-hidroxipropan-2-il)-8- 1H), 7,91 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 6,07 (s, oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- Rt = 0,82 Ex 63 1H), 4,96 (s, 1H), 4,51 (s, 2H), 3,78 (h, 13 d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-((1s,3s)-3- [M+H]+ 425,1 1H), 2,22 (ddt, 2H), 2,04 - 1,85 (m, 2H), hidroxi-3-metilciclobutil)acetamida 1,58(s, 6H), 1,21 (s, 3H).

2-(2-Cloro-5-(2-hidroxipropan-2-il)-8- (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8,05 - oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- Rt = 0,87 Ex 64 7,78 (m, 2H), 7,52 (s, 1H), 6,08 (s, 1H), 13 d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-((1R,3R)-3- [M+H]+ 439,1 4,49 (d, 3H), 3,94 (d, 2H), 1,50 (d, 14H). hidroxiciclo-hexil)acetamida (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 12,90 (s, 2-(2-Cloro-5-(2-hidroxipropan-2-il)-8- 1H), 10,36 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,97 (d, oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- Rt = 0,84 Ex 65 1H), 7,94 (s, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,57 (s, 13 d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(1H-indazol- [M+H]+ 457,1 1H), 7,12 (dd, 1H), 6,11 (s, 1H), 4,83 (s, 6-il)acetamida 2H), 1,61 (s, 6H).

(400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 12,46 (s, 2-(2-Cloro-5-(2-hidroxipropan-2-il)-8- 1H), 10,33 (S, 1H), 7,96 - 7,93 (m, 2H), oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- Rt = 0,97 Ex 66 7,62 (d, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,09 (dd, 1H), 13 d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(3-metil-1H- [M+H]+ 471,2 6,11 (s, 1H), 4,82 (s, 2H), 2,44 (s, 3H), indazol-6-il)acetamida 1,61 (s, 6H).

(400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 11,01 (s, 2-(2-Cloro-5-(2-hidroxipropan-2-il)-8- 1H), 10,09 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,88 (s, oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- 1H), 7,57 (s, 1H), 7,45 (d, 1H, J= 8,5 Rt = 1,04 Ex 67 13 d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(1H-indol-6- Hz), 7,26 (t, 1H, J= 2,8 Hz), 7,05 (dd, [M+H]+ 456,2 il)acetamida 1H, J= 8,5, 1,8 Hz), 6,35 (s, 1H), 6,11 (s, 1H), 4,79 (s, 2H), 1,61 (s, 6H).

LC/MS Ex N.º Estrutura Nome H RMN Int (min; m/z) 2-(2-Cloro-5-isopropil-8- (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8,03 (t l, oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- 1H), 7,80 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 4,74 (s Rt = 0,85 Ex 68 1 d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(2- l, 1H), 4,54 (s, 2H), 3,58 (sept, 1H), 3,4 [M+H]+ 369,0 hidroxietil)acetamida (t, 2H), 3,18 - 3,10 (m, 2H), 1,29 (d, 6H).

(400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 7,99 (t, (S)-2-(2-Cloro-5-isopropil-8- 1H), 7,80 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 4,68 (s oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- Rt = 0,89 Ex 69 l, 1H), 4,56 (s, 2H), 3,7 - 3,62 (m, 1H), 1 d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(2- [M+H]+ 383,1 3,58 (sept, 1H), 3,03 (t, 2H), 1,28 (d, hidroxipropil)acetamida 6H), 1,01 (d, 3H).

(400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 7,98 (t l, (R)-2-(2-Cloro-5-isopropil-8- 1H), 7,80 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 4,68 (s oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- Rt = 0,89 Ex 70 l, 1H), 4,56 (s, 2H), 3,7 - 3,62 (m, 1H), 1 d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(2- [M+H]+ 383,1 3,58 (s lept, 1H), 3,03 (t l, 2H), 1,28 (d, hidroxipropil)acetamida 6H), 1,01 (d, 3H).

(400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8,18 (d, 2-(2-Cloro-5-isopropil-8- 1H), 7,81 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 4,81 (s, oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- 1H), 4,50 (s, 2H), 4,34 - 4,18 (m, 1H), Rt = 0,93 Ex 71 1 d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-((1r,3r)-3- 3,59 (sept, 1H), 2,26 - 2,15 (m, 2H), [M+H]+ 409,1 hidroxi-3-metilciclobutil)acetamida 1,94 - 1,85 (m, 2H), 1,28 (d, 6H), 1,24 (s, 3H).

(400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8,18 (d, 2-(2-Cloro-5-isopropil-8- 1H), 7,80 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 4,95 (s, oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- 1H), 4,50 (s, 2H), 3,86 - 3,72 (m, 1H), Rt = 0,92 Ex 72 1 d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-((1s,3s)-3- 3,58 (sept, 1H), 2,28 - 2,15 (m, 2H), [M+H]+ 409,2 hidroxi-3-metilciclobutil)acetamida 2,00 - 1,88 (m, 2H), 1,28 (d, 6H), 1,21 (s, 3H).

(400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8,15 (d, 2-(2-Cloro-5-isopropil-8- 1H), 7,80 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 4,95 - oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- 4,79 (m, 1H), 4,47 (s, 2H), 4,21 - 4,03 Rt = 0,97 Ex 73 d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(6- 1 (m, 2H), 4,00 - 3,86 (m, 1H), 3,64 - 3,52 [M+H]+ 435,2 hidroxiespiro[3.3]heptan-2- (m, 1H), 2,39 - 2,05 (m, 4H), 2,00 - 1,65 il)acetamida (m,4H), 1,28 (d, 6H).

2-(2-Cloro-5-isopropil-8- (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8,42 (d, oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- 1H), 7,81 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 6,63 (s, Rt = 1,04 Ex 74 d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-((1s,3s)-3- 1H), 4,52 (s, 2H), 4,02 - 3,89 (m, 1H), 1 [M+H]+ 463,0 hidroxi-3- 3,59 (sept, 1H), 2,82 - 2,62 (m, 2H), (trifluorometil)ciclobutil)acetamida 2,25 - 2,12 (m, 2H), 1,29(d,6H).

(400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8,00 (d, 2-(2-Cloro-5-isopropil-8- 1H), 7,81 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 4,53 (s, oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- Rt = 0,97 Ex 75 2H), 3,89 - 3,74 (m, 3H), 3,59 (sept, 1 d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(tetra-hidro- [M+H]+ 409,2 1H), 3,38 - 3,33 (m, 2H), 1,73 - 1,63 (m, 2H-piran-4-il)acetamida 2H), 1,48 - 1,35 (m, 2H), 1,28 (d, 6H).

2-(2-Cloro-5-isopropil-8- (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 7,79 (s, oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- 1H), 7,54 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 4,45 (s, Rt = 0,99 Ex 76 d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(4- 2H), 4,25 (s, 1H), 3,58 (sept, 1H), 1,93 1 [M+H]+ 449,2 hidroxibiciclo[2.2.2]octan-1- - 1,84 (m, 6H), 1,60 - 1,51 (m, 6H), 1,27 il)acetamida (d, 6H).

(400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 7,87 (t, 2-(2-Cloro-5-isopropil-8- 1H), 7,81 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 4,50 (s, oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- Rt = 0,96 Ex 77 2H), 4,24 (s, 1H), 3,58 (sept, 1H), 3,19 1 d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(3-hidroxi-3- [M+H]+ 411,1 - 3,09 (m, 2H), 1,55 - 1,45 (m, 2H), 1,29 metilbutil)acetamida (d, 6H), 1,08 (s, 6H).

LC/MS Ex N.º Estrutura Nome H RMN Int (min; m/z) (400 MHz, DMSO-d6) sinais largos não (R)-2-(2-Cloro-5-isopropil-8- resolvidos δ (ppm) 7,88 (s, 1H), 7,80 (s, oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- 1H), 7,46 (s, 1H), 4,53 (s, 2H), 4,11 (s, Rt = 0,93 Ex 78 d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(1-(2- 1 2H), 3,73 (s, 1H), 3,58 (s, 1H), 2,87 - [M+H]+ 520,1 (trifluorometoxi)etil)piperidin-3- 2,59 (m, 4H), 2,15 - 1,86 (m, 2H), 1,80 il)acetamida - 1,39 (m, 4H), 1,28 (s, 6H).

(400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8,00 - (R)-2-(2-Cloro-5-(2-hidroxipropan-2-il)- 7,88 (m, 2H), 7,53 (s, 1H), 6,08 (s, 1H), 8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- 4,54 (s, 2H), 3,65 - 3,55 (m, 1H), 2,96 - Rt = 0,69 Ex 79 13 d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(piperidin-3- 2,66 (m, 2H), 2,45 - 2,22 (m, 2H), 1,81 [M+H]+ 424,2 il)acetamida - 1,71 (m, 1H), 1,58 (s, 6H), 1,48 -1,14 (m, 3H).

(400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 7,98 (t, 2-(2-Cloro-5-(2-hidroxipropan-2-il)-8- 1H), 7,92 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 6,16 (s, oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- Rt = 0,88 Ex 80 1H), 4,51 (s, 2H), 4,27 (s, 1H), 3,19 - 13 d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(3-hidroxi-3- [M+H]+ 427,2 3,08 (m, 2H), 1,58 (s, 6H), 1,53 - 1,49 metilbutil)acetamida (m, 2H), 1,08 (s, 6H).

(400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8,12 - 2-(2-Cloro-5-(2-hidroxipropan-2-il)-8- 7,85 (m, 2H), 7,53 (s, 1H), 6,07 (s, 1H), oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- Rt = 0,86 Ex 81 4,63 (d, 1H), 4,51 (s, 2H), 3,71 - 3,50 13 d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-((1R,3S)-3- [M+H]+ 439,1 (m, 2H), 2,04 - 1,47 (m, 10H), 1,33 - hidroxiciclo-hexil)acetamida 0,84 (m, 4H).

(400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 7,98 (d, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 6,07 (s, (R)-2-(2-Cloro-5-(2-hidroxipropan-2-il)- 1H), 4,62 - 4,47 (m, 2H), 3,77 - 3,66 (m, Ex 82 8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- 1H), 3,18 (q, 2H), 2,95 - 2,88 (m, 1H), Rt = 1,1 13 d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(1-(2,2,2- 2,81 - 2,73 (m, 1H), 2,36 - 2,25 (m, 1H), [M+H]+ 506,1 trifluoroetil)piperidin-3-il)acetamida 2,21 - 2,13 (m, 1H), 1,76 - 1,62 (m, 2H), 1,59 (s, 6H), 1,53 - 1,39 (m, 1H), 1,26 - 1,12 (m, 1H). (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 7,91 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,52 (s, 1H), 6,07 (s, 2-(2-Cloro-5-(2-hidroxipropan-2-il)-8- 1H), 4,50 (s, 2H), 4,09 (s, 1H), 4,00 - oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- Rt = 0,93 Ex 83 3,85 (m, 1H), 1,76 - 1,61 (m, 2H), 1,6 13 d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-((1R,3R)-3- [M+H]+ 453,1 (s, 6H), 1,51 - 1,41 (m, 2H), 1,27 - 1,12 hidroxi-3-metilciclo-hexil)acetamida (m, 3H), 1,09 (s, 3H), 1,06 - 0,93 (m, 1H).

(400 MHz, DMSO-d6) sinais largos não 2-(2-Fluoro-5-isopropil-8- resolvidos δ (ppm) 7,86 (s, 1H), 7,66 - oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- Rt = 0,90 Ex 84 7,32 (m, 2H), 4,49 (s, 2H), 4,24 (s, 1H), 24 d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(3-hidroxi-3- [M+H]+ 395,1 3,51 (s, 1H), 3,15 (s, 2H), 1,65 - 0,89 metilbutil)acetamida (m, 14H).

(400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 7,96 (t, (R)-2-(2-Fluoro-5-isopropil-8- 1H), 7,55 (d, 1H), 7,47 (s, 1H), 4,70 - oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- Rt = 0,83 Ex 85 4,62 (m, 1H), 4,55 (s, 2H), 3,71 - 3,60 24 d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(2- [M+H]+ 367,1 (m, 1H), 3,52 (sept, 1H), 3,07 - 2,97 (m, hidroxipropil)acetamida 2H) 1,28 (d, 6H), 1,01 (d,3H).

(400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8,17 (d, 2-(2-Fluoro-5-isopropil-8- 1H), 7,55 (d, 1H), 7,47 (s, 1H), 4,81 (s, oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- 1H), 4,49 (s, 2H), 4,33 - 4,21 (m, 1H), Rt = 0,86 Ex 86 24 d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-((1r,3r)-3- 3,52 (sept, 1H), 2,25 - 2,16 (m, 2H), [M+H]+ 393,2 hidroxi-3-metilciclobutil)acetamida 1,95 - 1,82 (m, 2H), 1,28 (d, 6H), 1,24 (s, 3H).

LC/MS Ex N.º Estrutura Nome H RMN Int (min; m/z) (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8,17 (d, 2-(2-Fluoro-5-isopropil-8- 1H), 7,55 (d, 1H), 7,46 (s, 1H), 4,95 (s, oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- 1H), 4,49 (s, 2H), 3,84 - 3,71 (m, 1H), Rt = 0,86 Ex 87 24 d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-((1s,3s)-3- 3,51 (sept, 1H), 2,27 - 2,16 (m, 2H), [M+H]+ 393,1 hidroxi-3-metilciclobutil)acetamida 2,01 - 1,86 (m, 2H), 1,28 (d, 6H), 1,21 (s, 3H).

(400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9,31 (s, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,51 (s, 1H), 4,61 - (R)-2-(5-Isopropil-8- 4,51 (m, 2H), 4,22 - 4,12 (m, 1H), 3,65 oxotiazolo[5',4':4,5]pirrolo[1,2- Rt = 0,61 Ex 88 - 3,56 (m, 1H), 2,90 - 2,83 (m, 1H), 2,78 40 d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(piperidin-3- [M+H]+ 375,2 - 2,69 (m, 1H), 2,44 - 2,18 (m, 3H), 1,79 il)acetamida - 1,70 (m, 1H), 1,63 - 1,52 (m, 1H), 1,37 - 1,28 (m, 8H). (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9,31 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,51 (s, 1H), 4,62 - (R)-N-(1-(2-Fluoroetil)piperidin-3-il)-2- 4,49 (m, 3H), 4,48 - 4,38 (m, 1H), 4,25 (5-isopropil-8- - 4,13 (m, 1H), 3,81 - 3,66 (m, 1H), 2,86 Rt = 0,64 Ex 89 40 oxotiazolo[5',4':4,5]pirrolo[1,2- - 2,77 (m, 1H), 2,74 - 2,54 (m, 3H), 2,08 [M+H]+ 421,2 d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)acetamida - 1,97 (m, 1H), 1,97 - 1,88 (m, 1H), 1,74 - 1,60 (m, 2H), 1,52 - 1,40 (m, 1H), 1,33 (d, 6H), 1,26 - 1,13 (m, 1H). (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9,31 (s, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,50 (s, 1H), 4,52 (s, N-((1R,3R)-3-Hidroxi-3-metilciclo- 2H), 4,17 (sept, 1H), 4,00 - 3,87 (m, hexil)-2-(5-isopropil-8- Rt = 0,88 Ex 90 1H), 1,76 - 1,54 (m, 3H), 1,50 - 1,39 (m, 40 oxotiazolo[5',4':4,5]pirrolo[1,2- [M+H]+ 408,3 2H),1,33 (d, 6H), 1,19 - 0,94 (m, 3H) d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)acetamida sobrepondo-se com 1,09 (s, 3H). Sinal de OH não observado.

(400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9,31 (s, N-((1R,3S)-3-Hidroxiciclo-hexil)-2-(5- 1H), 7,89 (d, 1H), 7,51 (s, 1H), 4,61 (d, isopropil-8- 1H), 4,53 (s, 2H), 4,17 (sept, 1H), 3,65 Rt = 0,8 Ex 91 40 oxotiazolo[5',4':4,5]pirrolo[1,2- - 3,53 (m, 1H), 3,45 - 3,33 (m, 1H), 1,98 [M+H]+ 390,2 d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)acetamida - 1,90 (m, 1H), 1,79 - 1,60 (m, 3H), 1,33 (d, 6H), 1,27 - 0,94 (m, 4H).

(400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 7,91 (d, 1H), 7,42 (s, 1H), 4,60 - 4,49 (m, 2H), (R)-2-(5-Isopropil-2-metil-8- 4,14 (sept, 1H), 3,80 - 3,69 (m, 1H), oxotiazolo[5',4':4,5]pirrolo[1,2- Rt = 0,71 Ex 92 2,85 (s, 3H), 2,67 - 2,58 (m, 1H), 2,14 43 d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(1- [M+H]+ 402,2 (s, 3H), 1,96 - 1,75 (m, 2H), 1,70 - 1,58 metilpiperidin-3-il)acetamida (m, 2H), 1,53 - 1,39 (m, 1H), 1,32 (d, 6H), 1,27 - 1,13 (m, 2H).

(400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9,31 (s, N-((1s,3s)-3-Hidroxi-3-metilciclobutil)- 1H), 8,17 (d, 1H), 7,51 (s, 1H), 4,94 (s, 2-(5-isopropil-8- 1H), 4,52 (s, 2H), 4,18 (sept, 1H), 3,85 Rt = 0,76 Ex 93 40 oxotiazolo[5',4':4,5]pirrolo[1,2- - 3,74 (m, 1H), 2,27 - 2,17 (m, 2H), 2,01 [M+H]+ 376,1 d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)acetamida - 1,86 (m, 2H), 1,33 (d, 6H), 1,21 (s, 3H).

(400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9,31 (s, N-(3-Hidroxi-3-metilbutil)-2-(5- 1H), 7,87 (t, 1H), 7,51 (s, 1H), 4,52 (s, isopropil-8- Rt = 0,81 Ex 94 2H), 4,25 (s, 1H), 4,22 - 4,13 (m, 1H), 40 oxotiazolo[5',4':4,5]pirrolo[1,2- [M+H]+ 378,1 3,20 - 3,10 (m, 2H), 1,56 - 1,46 (m, 2H), d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)acetamida 1,33 (d, 6H), 1,08 (s, 6H).

(400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9,31 (s, (R)-N-(2-Hidroxipropil)-2-(5-isopropil- 1H), 7,97 (t, 1H), 7,51 (s, 1H), 4,66 (d, Rt = 0,73 Ex 95 8-oxotiazolo[5',4':4,5]pirrolo[1,2- 1H), 4,64 - 4,53 (m, 2H), 4,17 (sept, 40 [M+H]+ 350,1 d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)acetamida 1H), 3,71 - 3,61 (m, 1H), 3,08 - 2,98 (m, 2H), 1,33 (d, 6H), 1,02 (d, 3H).

LC/MS Ex N.º Estrutura Nome H RMN Int (min; m/z) (400 MHz, DMSO-d6) sinais largos não N-Ciclopropil-2-(5-isopropil-2-metil-8- resolvidos δ (ppm) 8,08 (s, 1H), 7,42 (s, Rt = 0,93 Ex 96 oxotiazolo[5',4':4,5]pirrolo[1,2- 1H), 4,49 (s, 2H), 4,14 (s, 1H), 2,85 (s, 43 [M+H]+ 346,2 d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)acetamida 3H), 2,64 (s, 1H), 1,31 (d, 6H), 0,66 - 0,55 (m, 2H), 0,41 (s, 2H).

(400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9,90 (s, (R)-2-(5-Isopropil-8- 1H), 9,32 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,54 (s, oxotiazolo[5',4':4,5]pirrolo[1,2- Rt = 0,75 Ex 97 1H), 7,39 (d, 1H), 6,40 (d, 1H), 4,75 (s, 40 d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(1-metil-6- [M+H]+ 399,1 2H), 4,29 - 4,12 (m, 1H), 3,39 (s, 3H), oxopiperidin-3-il)acetamida 1,34 (d, 6H).

(400 MHz, DMSO-d6) 9,31 (s, 1H), 8,0 N-Ciclopentil-2-(5-isopropil-8- (d, 1H), 7,5 (s, 1H), 4,53 (s, 2H), 4,26 - Rt = 0,99 Ex 98 oxotiazolo[5',4':4,5]pirrolo[1,2- 4,10 (m, 1H), 4,09 - 3,95 (m, 1H), 1,88 40 [M+H]+ 360,3 d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)acetamida - 1,72 (m, 2H), 1,70 - 1,18 (m, 6H) sobrepondo-se com 1,33 (d, 6H).

(400 MHz, CDCl3) 7,43 (s, 1H), 7,22 (s, (S)-2-(2-Cloro-5-isopropil-8- 1H), 6,5 (d, 1H), 4,78 - 4,69 (m, 2H), oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- 4,61 - 4,53 (m, 1H), 3,97 -3,88 (m, 1H), Rt = 0,95 Ex 99 1 d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(tetra- 3,87 - 3,74 (m, 2H), 3,72 - 3,65 (m, 1H), [M+H]+ 395,1 hidrofuran-3-il)acetamida 3,4 (sept, 1H), 2,34 - 2,19 (m, 1H), 1,90 - 1,78 (m, 1H), 1,45 (d, 6H).

(400 MHz, CDCl3) 7,43 (s, 1H), 7,22 (s, (R)-2-(2-Cloro-5-isopropil-8- 1H), 6,5 (d, 1H), 4,78 - 4,69 (m, 2H), oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- 4,61 - 4,53 (m, 1H), 3,97 - 3,88 (m, 1H), Rt = 0,95 Ex 100 1 d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(tetra- 3,87 - 3,74 (m, 2H), 3,72 - 3,65 (m, 1H), [M+H]+ 395,1 hidrofuran-3-il)acetamida 3,4 (sept, 1H), 2,34 - 2,19 (m, 1H), 1,90 - 1,78 (m, 1H), 1,45 (d, 6H).

(400 MHz, DMSO-d6) 7,96 (d, 1H), 7,8 2-(2-Cloro-5-isopropil-8- (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 4,51 (s, 2H), 4,14 oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- - 3,93 (m, 1H), 3,64 - 3,50 (m, 1H), 1,86 Rt = 1,14 Ex 101 1 d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N- - 1,73 (m, 2H), 1,70 - 1,57 (m, 2H), 1,56 [M+H]+ 393,2 ciclopentilacetamida - 1,44 (m, 2H), 1,48 - 1,34 (m, 2H), 1,28 (d, 6H).

(400 MHz, DMSO-d6) sinais largos não (S)-2-(2-Cloro-5-isopropil-8- resolvidos δ (ppm) 8,07 (s, 1H), 7,80 (s, oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- 1H), 7,46 (s, 1H), 4,52 (s, 2H), 4,11 (s, Rt = 0,74 Ex 102 1 d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(pirrolidin-3- 1H), 3,58 (d, 1H), 3,01 - 2,65 (m, 3H), [M+H]+ 394,1 il)acetamida 1,89 (s, 1H), 1,50 (s, 1H), 1,39 - 1,15 (m, 8H).

(400 MHz, DMSO-d6) sinais largos não (R)-2-(2-Cloro-5-isopropil-8- resolvidos δ (ppm) 8,07 (s, 1H), 7,80 (s, oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- 1H), 7,46 (s, 1H), 4,52 (s, 2H), 4,11 (s, Rt = 0,74 Ex 103 1 d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(pirrolidin-3- 1H), 3,58 (d, 1H), 3,01 - 2,65 (m, 3H), [M+H]+ 394,1 il)acetamida 1,89 (s, 1H), 1,50 (s, 1H), 1,39 - 1,15 (m, 8H).

(400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8,2 (d, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 4,58 - (R)-2-(2-Cloro-5-isopropil-8- 4,45 (m, 2H), 4,26 - 4,13 (m, 1H), 3,65 oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- Rt = 0,76 Ex 104 -3,54 (m, 1H), 2,62 - 2,51 (m, 2H), 2,37 1 d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(1- [M+H]+ 408,2 - 2,27 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,14 - 2,03 metilpirrolidin-3-il)acetamida (m, 1H), 1,62 - 1,51 (m, 1H), 1,28 (d, 6H).

LC/MS Ex N.º Estrutura Nome H RMN Int (min; m/z) (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8,2 (d, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 4,58 - (S)-2-(2-Cloro-5-isopropil-8- 4,45 (m, 2H), 4,26 - 4,13 (m, 1H), 3,65 oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- Rt = 0,76 Ex 105 -3,54 (m, 1H), 2,62 - 2,51 (m, 2H), 2,37 1 d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(1- [M+H]+ 408,2 - 2,27 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,14 - 2,03 metilpirrolidin-3-il)acetamida (m, 1H), 1,62 - 1,51 (m, 1H), 1,28 (d, 6H).

(400 MHz, DMSO-d6) sinais largos não (R)-2-(2-Cloro-5-(2-hidroxipropan-2-il)- resolvidos δ (ppm) 8,12 (s, 1H), 7,91 (s, 8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- 1H), 7,53 (s, 1H), 6,08 (s, 1H), 4,52 (s, Rt = 0,67 Ex 106 13 d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(pirrolidin-3- 2H), 4,1 (s, 1H), 3,74 - 3,47 (m, 3H), [M+H]+ 410,1 il)acetamida 2,98 - 2,63 (m, 2H), 1,9 (s, 1H), 1,67 - 1,44 (m, 7H).

(400 MHz, DMSO-d6) sinais largos não (S)-2-(2-Cloro-5-(2-hidroxipropan-2-il)- resolvidos δ (ppm) 8,12 (s, 1H), 7,91 (s, 8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- 1H), 7,53 (s, 1H), 6,08 (s, 1H), 4,52 (s, Rt = 0,67 Ex 107 13 d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(pirrolidin-3- 2H), 4,1 (s, 1H), 3,74 - 3,47 (m, 3H), [M+H]+ 410,1 il)acetamida 2,98 - 2,63 (m, 2H), 1,9 (s, 1H), 1,67 - 1,44 (m, 7H).

(400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8,24 (d, 2-(2-Cloro-5-isopropil-8- 1H), 7,81 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 5,0 (d, oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- Rt = 0,89 Ex 108 1H), 4,51 (s, 2H), 4,29 - 4,16 (m, 2H), 1 d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-((1r,3r)-3- [M+H]+ 395,0 3,58 (sept, 1H), 2,16 - 2,06 (m, 4H), hidroxiciclobutil)acetamida 1,28 (d, 6H).

(400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8,16 (d, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 5,07 (s 2-(2-Cloro-5-isopropil-8- l, 1H), 4,49 (s, 2H), 3,83 - 3,75 (m, 1H), oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- Rt = 0,89 Ex 109 3,74 - 3,66 (m, 1H), 3,63 - 3,53 (m, 1H), 1 d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-((1s,3s)-3- [M+H]+ 395,1 2,46 (m, 2H sobrepondo-se com o sinal hidroxiciclobutil)acetamida do DMSO), 1,80 - 1,69 (m, 2H), 1,29 (d, 6H). (400 MHz, DMSO-d6) sinais largos δ 7,93 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 2-(2-Cloro-5-isopropil-8- 5,06 (s, 1H), 4,51 (s, 2H), 3,65 - 3,52 oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- Rt = 0,98 Ex 110 (m, 1H), 3,26 (m, 2H, sobrepondo-se 1 d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(2-(1- [M+H]+ 409,1 com o sinal da água), 1,64 - 1,50 (m, hidroxiciclopropil)etil)acetamida 2H), 1,29 (d, 6H), 0,59 - 0,45 (m, 2H), 0,40 - 0,25 (m, 2H).

(400 MHz, DMSO-d6) δ 8,30 (s, 1H), 2-(2-Cloro-5-isopropil-8- 7,80 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 4,66 (t, 1H), oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- Rt = 0,91 Ex 111 4,48 (s, 2H), 3,58 (sept, 1H), 3,41 (d, 1 d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(1- [M+H]+ 395,1 2H), 1,28 (d, 6H), 0,73 - 0,64 (m, 2H), (hidroximetil)ciclopropil)acetamida 0,58 - 0,48 (m, 2H).

2-(2-Cloro-5-isopropil-8- (400 MHz, CDCl3) δ 9,16 (s l, 1H), 8,90 oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- (d, 1H), 8,44 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,21 Rt = 1,14 Ex 112 1 d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(6- (d, 1H), 6,51 (t, 1H), 4,94 (s, 2H), 3,40 [M+H]+ 453,0 (difluorometil)pirimidin-4-il)acetamida (sept, 1H), 1,45 (d, 6H).

3-(2-(2-Cloro-5-isopropil-8- (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,70 (s, 1H), oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- 7,81 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 4,48 (s, 2H), Rt = 1,08 Ex 113 d][1,2,4]triazin-7(8H)- 3,64 – 3,53 (m, 1H) sobrepondo-se 1 [M+H]+ 449,1 il)acetamido)biciclo[1.1.1]pentano-1- com 3,60 (s, 3H), 2,23 (s, 6H), 1,29 (d, carboxilato de metila 6H).

LC/MS Ex N.º Estrutura Nome H RMN Int (min; m/z) (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7,80 (s, 2-(2-Cloro-5-isopropil-8- 1H), 7,63 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 4,49 - oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- Rt = 1,07; Ex 114 4,46 (m, 3H), 3,59 (sept, 1H), 2,12 (s l, 1 d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-((1S,3R,5S)- [M+H]+ 475,1 2H), 1,87 - 1,74 (m, 6H), 1,55 - 1,47 (m, 3-hidroxiadamantan-1-il)acetamida 4H), 1,46 - 1,39 (m, 2H), 1,28 (d, 6H).

(400 MHz, DMSO-d6) sal de HCl δ N-(3-Aminobiciclo[1.1.1]pentan-1-il)-2- (ppm): 8,79 (s, 1H), 8,74 (s l, 3H), 7,81 (2-cloro-5-isopropil-8- Rt = 0,76; Ex 115 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 4,51 (s, 2H), 3,65 1 oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- [M+H]+ 406,1 - 3,53 (m, 1H), 2,21 (s, 6H), 1,28 (d, d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)acetamida 6H).

(400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10,29 2-(2-Cloro-5-(2-hidroxipropan-2-il)-8- (s, 1H), 9,77 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,56 oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- Rt = 0,97; Ex 116 (s, 1H), 7,52 (t, 1H), 7,33 (dt, 1H), 7,24 13 d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(3- [M+H]+ 508,1 (t, 1H), 6,93 - 6,82 (m, 1H), 6,11 (s, 1H), (metilsulfonamido)fenil)acetamida 4,78 (s, 2H), 2,96 (s, 3H), 1,60 (s, 6H).

2-(2-Cloro-5-isopropil-8- (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8,82 (s, oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- 1H), 7,46 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 5,12 (s, Rt = 0,99; Ex 117 1 d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(1,3,4- 2H), 3,40 (sept, 1H), 1,44 (d, 6H). NH [M+H]+ 409,1 tiadiazol-2-il)acetamida não observado.

(400 MHz, DMSO-d6) δ 12,05 (s l, 1H), Ácido (1r,4r)-4-(2-(5-isopropil-2-metil- 7,90 (d, 1H), 7,42 (s, 1H), 4,52 (s, 2H), 8-oxotiazolo[5',4':4,5]pirrolo[1,2- 4,14 (sept, 1H), 3,57 - 3,48 (m, 1H), Rt = 0,91; Ex 118 d][1,2,4]triazin-7(8H)- 43 2,85 (s, 3H), 2,18 - 2,07 (m, 1H), 1,93 - [M+H]+ 432,3 il)acetamido)ciclo-hexano-1- 1,74 (m, 4H), 1,38 - 1,15 (m, 4H) carboxílico sobrepondo-se com 1,31 (d, 6H). (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,0 (s l, 1H), Ácido (1r,4r)-4-(2-(5-isopropil-8- 9,30 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,50 (s, 1H), oxotiazolo[5',4':4,5]pirrolo[1,2- 4,53 (s, 2H), 4,17 (sept, 1H), 3,61 - 3,49 Rt = 0,82; Ex 119 d][1,2,4]triazin-7(8H)- (m, 1H) sobrepondo-se com o sinal da 40 [M+H]+ 418,3 il)acetamido)ciclo-hexano-1- água, 2,19 - 2,06 (m, 1H), 1,97 - 1,73 carboxílico (m, 4H), 1,39 - 1,12 (m, 4H) sobrepondo-se com 1,33 (d, 6H). (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,04 (s l, 1H), Ácido (1r,4r)-4-(2-(2-fluoro-5-isopropil- 7,88 (d l, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- 4,50 (s, 2H), 3,58 - 3,49 (m, 2H, Rt = 0,91; Ex 120 d][1,2,4]triazin-7(8H)- 24 sobrepondo-se com o sinal da água), [M+H]+ 435,3 il)acetamido)ciclo-hexano-1- 2,19 - 2,07 (m, 1H), 1,96 - 1,72 (m, 4H), carboxílico 1,41 - 1,15 (m, 10H). Ácido (1r,4r)-4-(2-(2-cloro-5- (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,19 - 7,75 (m, ciclopropil-8- 2H), 7,44 (s l, 1H), 4,47 (s l, 2H), 3,5 (m, oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- 1H, sobrepondo-se com o sinal da Rt = 0,93; Ex 121 6 d][1,2,4]triazin-7(8H)- água), 2,20 - 2,05 (m, 1H), 1,98 - 1,69 [M+H]+ 449,2 il)acetamido)ciclo-hexano-1- (m, 4H), 1,41 - 0,79 (m, 9H). COOH não carboxílico observado. (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,05 - 7,85 (m, Ácido (1r,4r)-4-(2-(2-cloro-5-(2- 2H), 7,53 (s l, 1H), 6,08 (s l, 1H), 4,51 hidroxipropan-2-il)-8- (s l, 2H), 3,18 (m, 1H, sobrepondo-se oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- Rt = 0,89; Ex 122 com o sinal da água), 2,18 - 2,01 (m, 13 d][1,2,4]triazin-7(8H)- [M+H]+ 467,2 1H), 1,99 - 1,71 (m, 4H), 1,58 (s, 6H), il)acetamido)ciclo-hexano-1- 1,43 - 1,10 (m, 4H). COOH não carboxílico observado.

Ácido 3-(2-(2-cloro-5-isopropil-8- (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 12,42 (s oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- l, 1H), 8,66 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,46 Rt = 0,94; Ex 123 d][1,2,4]triazin-7(8H)- 1 (s, 1H), 4,48 (s, 2H), 3,59 (sept, 1H), [M+H]+ 435,2 il)acetamido)biciclo[1.1.1]pentano-1- 2,18 (s, 6H), 1,29 (d, 6H) carboxílico

[0253] Síntese de blocos de construção de amina para os exemplos acima:

(1R,3R)-3-Amino-1-metilciclo-hexan-1-ol, Int 50 (1) (R)-(3-Oxociclo-hexil)carbamato de benzila, Int 51

[0254] Cloreto de oxalila (0,386 mL, 4,41 mmol) foi dissolvido em DCM (15 mL) e esfriado a -78°C. Uma solução de DMSO (0,626 mL, 8,82 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionada gota a gota a -78 °C e a mistura foi agitada durante 15 minutos. Em seguida, ((1R, 3S)-3- hidroxiciclo-hexil)carbamato de benzila (1 g, 4,01 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionado gota a gota. A agitação foi continuada por 15 minutos, seguida pela adição de trietilamina (2,80 mL, 20,06 mmol). A mistura foi agitada durante 1 hora a -78°C, depois à TA ao longo do fim de semana. A mistura de reação foi diluída com DCM e lavada 3 vezes com salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada para fornecer um óleo incolor. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel usando ciclo-hexano e EtOAc (de 0% a 70%) para fornecer o composto do título como um sólido incolor 1 H RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7,45 - 7,32 (m, 5H), 5,12 (s, 2H), 4,76 (s, 1H), 4,02 (s, 1H), 2,74 (dd, 1H), 2,46 - 2,23 (m, 3H), 2,19 - 1,94 (m, 2H), 1,83 - 1,63 (m, 2H). LC-MS: Rt = 0,85 min; MS m/z [M+H]+ 248,3 (2) ((1R,3S)-3-Hidroxi-3-metilciclo-hexil)carbamato de benzila, Int 52

[0255] Uma solução do Int 51 (790 mg, 3,19 mmol) em THF (20 mL) foi esfriada até -78°C. Em seguida, uma solução do complexo CH3Li- LiBr (2,2 M em Et2O, 4,36 mL, 9,58 mmol) foi adicionada gota a gota a esta temperatura. A agitação foi continuada por 3,5 horas antes da mistura de reação ser interrompida com NH4Cl a 10% e deixada atingir a TA. A mistura foi submetida a partição entre EtOAc e água. A camada orgânica foi separada, seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel usando ciclo-hexano e EtOAc (de 0% a 60%) para fornecer o composto do título como um sólido incolor. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 7,47 - 7,23 (m, 5H), 7,04 (d, 1H), 5,05 - 4,93 (m, 2H), 4,06 (s, 1H), 3,69 - 3,57 (m, 1H), 1,79 - 1,53 (m, 3H), 1,49 - 1,41 (m, 2H), 1,15 - 1,05 (m, 5H), 1,05 - 0,91 (m, 1H). LC-MS: Rt = 0,90 min; MS m/z [M+H]+ 264,3 (3) (1R,3R)-3-Amino-1-metilciclo-hexan-1-ol, Int 50

[0256] A uma solução do Int 52 (550 mg, 2,089 mmol) em MeOH (50 mL) foi adicionado HCl (1,25 M em MeOH, 1,671 mL, 2,089 mmol). O frasco foi purgado com argônio, depois foi adicionado Pd/C (222 mg, 2,089 mmol) e a suspensão foi hidrogenada sob pressão atmosférica durante 1,5 horas. A mistura de reação foi filtrada através de uma camada de Hyflo, lavada com mais MeOH e evaporada para fornecer o composto do título como sal cloridrato. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 3,85 (s, 3H), 3,18 (s, 1H), 2,99 - 2,86 (m, 1H), 1,83 - 1,37 (m, 5H), 1,17 - 0,86 (m, 6H). MS m/z [M+H]+ 130,2 (R)-1-(2-Fluoroetil)piperidin-3-amina, Int 53 (1) (R)-(1-(2-Fluoroetil)piperidin-3-il)carbamato de terc-butila, Int 54

[0257] Uma suspensão de (R)-piperidin-3-ilcarbamato de terc-butila

(500 mg, 2,497 mmol), 1-bromo-2-fluoroetano (0,200 mL, 2,497 mmol), TBAB (161 mg, 0,499 mmol) e K2CO3 (1725 mg, 12,48 mmol) em acetona (20 mL) foi agitada à TA durante 16 horas. A mistura de reação foi evaporada e extraída com água e EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel usando ciclo-hexano e EtOAc (de 0% a 100%) para fornecer o composto do título como um sólido incolor. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 6,65 (d, 1H), 4,56 (t, 1H), 4,44 (t, 1H), 3,41 - 3,33 (m, 1H), 2,88 - 2,76 (m, 1H), 2,75 - 2,67 (m, 1H), 2,63 (t, 1H), 2,56 (t, 1H), 1,99 - 1,90 (m, 1H), 1,87 - 1,77 (m, 1H), 1,72 - 1,57 (m, 2H), 1,44 - 1,36 (m, 10H), 1,19 - 1,07 (m, 1H). LC-MS: Rt = 0,47 min; MS m/z [M+H]+ 247,3 (2) (R)-1-(2-Fluoroetil)piperidin-3-amina, Int 53

[0258] Uma solução do Int 54 (152 mg, 0,617 mmol) em DCM (5 mL) foi tratada com HCl (4 M em dioxano, 1,543 mL, 6,17 mmol) e agitada à TA durante 5 horas.

[0259] A mistura de reação foi evaporada para fornecer o composto do título como sal cloridrato bruto. MS m/z [M+H]+ 147,1 (R)-1-(2-(Triflluorometoxi)etil)piperidin-3-amina, Int 55 (1) (R)-(1-(2-(triflluorometoxi)etil)piperidin-3-il)carbamato de terc- butila, Int 56

[0260] Uma suspensão de 1-bromo-2-(trifluorometoxi)etano (347 mg, 1,798 mmol) em EtOAc (1,5 mL) e água (1,5 mL) contendo NaHCO3

(629 mg, 7,49 mmol) foi aquecida a 50°C. Uma solução de piperidin-3- ilcarbamato de (R)-terc-butila (300 mg, 1,498 mmol) em EtOAc (7 mL) foi adicionada gota a gota ao longo de um período de 30 minutos. A suspensão foi agitada ao longo da noite. A mistura de reação foi submetida a partição entre água e EtOAc. A camada aquosa foi extraída mais uma vez com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO4, filtrados e evaporados. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel usando ciclo-hexano e EtOAc (de 0% a 50%) para fornecer os compostos do título como um óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 6,66 (d, 1H), 4,17 - 4,05 (m, 2H), 2,82 - 2,57 (m, 4H), 2,00 - 1,90 (m, 1H), 1,89 - 1,77 (m, 1H), 1,73 - 1,56 (m, 2H), 1,47 - 1,39 (m, 1H), 1,37 (s, 9H), 1,19 - 1,04 (m, 1H). Próton de piperidina-CH não observado. (2) (R)-1-(2-(Triflluorometoxi)etil)piperidin-3-amina, Int 55

[0261] Uma solução do Int 56 (131 mg, 0,419 mmol) em DCM (5 mL) foi tratada com HCl (4 M em dioxano, 1,049 mL, 4,19 mmol) e agitada à TA durante 4 dias. A suspensão foi evaporada para fornecer o composto do título como sal cloridrato. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 mais D2O) sinais largos não resolvidos δ (ppm) 4,42 (s, 2H), 3,69 - 3,32 (m, 5H), 3,12 - 2,83 (m, 2H), 2,13 - 1,85 (m, 2H), 1,86 - 1,42 (m, 2H). MS m/z [M+H]+ 213,1 Exemplo 124 (R)-2-(2-Cloro-5-isopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin- 7(8H)-il)-N-(1-ciclopropilpiperidin-3-il)acetamida

[0262] A uma solução do Ex 10 (55 mg, 0,135 mmol) em MeOH (2,5 mL) foram adicionados AcOH (6 µL, 0,105 mmol) e (1- etoxiciclopropoxi)trimetilsilano (149 µL, 0,742 mmol) seguidos por NaCNBH3 (33,9 mg, 0,539 mmol). A solução foi agitada a 45 °C ao longo da noite. A mistura de reação foi diluída com DCM e lavada com solução de NaHCO3 a 10%. O extrato orgânico foi seco sobre Na2SO4, filtrado e evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia RP preparativa para fornecer o composto do título como um sal de TFA. A base livre foi obtida por partição entre Na2CO3 a 10% e DCM. A camada orgânica foi seca e evaporada para fornecer o composto do título como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 7,86 - 7,78 (m, 2H), 7,47 (s, 1H), 4,53 (s, 2H), 3,70 - 3,52 (m, 2H), 2,88 - 2,80 (m, 1H), 2,75 - 2,64 (m, 1H), 2,21 - 2,11 (m, 1H), 2,08 - 1,98 (m, 1H), 1,70 - 1,52 (m, 3H), 1,47 - 1,32 (m, 1H), 1,29 (d, 6H), 1,26 - 1,17 (m, 1H), 0,44 - 0,32 (m, 2H), 0,29 - 0,19 (m, 2H). LC-MS: Rt = 0,8 min; MS m/z [M+H]+ 448,2

[0263] Os exemplos a seguir foram sintetizados de forma análoga ao procedimento de aminação redutiva acima usando os derivados de piperidina previamente descritos (Exemplo 10, Exemplo 79 ou Exemplo 88) e as cetonas apropriadas: 1 LC/MS Ex N.º Estrutura Nome H RMN (min; m/z) (R)-2-(2-Cloro-5-isopropil-8- (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7,36 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- 6,52 (s, 1H), 4,77 - 4,57 (m, 2H), 4,04 - 3,94 (m, 1H), Rt = 0,83 Ex 125 d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(1- 3,36 - 3,23 (m, 1H), 2,57 - 2,46 (m, 1H), 2,40 - 1,99 [M+H]+ 462,2 ciclobutilpiperidin-3-il)acetamida (m, 3H), 1,91 - 1,74 (m, 3H), 1,62 - 1,31 (m, 14H).

(400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 7,95 - 7,87 (m, 2H), 7,53 (s, 1H), 6,08 (s, 1H), 4,53 (s, 2H), 3,72 - 3,61 (R)-2-(2-Cloro-5-(2-hidroxipropan-2- (m, 1H), 3,19 - 3,14 (m, 1H), 2,89 - 2,82 (m, 1H), 2,75 il)-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- Rt = 0,74 Ex 126 - 2,66 (m, 1H), 2,21 - 2,10 (m, 1H), 2,10 - 1,98 (m, d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(1- [M+H]+ 464,1 1H), 1,72 - 1,61 (m, 2H), 1,58 (s, 6H), 1,45 - 1,32 (m, ciclopropilpiperidin-3-il)acetamida 1H), 1,28 - 1,15 (m, 1H), 0,42 - 0,34 (m, 2H), 0,30 - 0,20 (m, 2H). (400 MHz, DMSO-d6) sinais largos não resolvidos δ (R)-N-(1-Ciclopropilpiperidin-3-il)-2- (ppm) 9,31 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,51 (s, 1H), 4,55 (s, (5-isopropil-8- Rt = 0,66 Ex 127 2H), 4,26 - 4,10 (m, 1H), 3,66 (s, 1H), 2,92 - 2,77 (m, oxotiazolo[5',4':4,5]pirrolo[1,2- [M+H]+ 415,2 1H), 2,77 - 2,62 (m, 1H), 2,25 - 1,96 (m, 2H), 1,78 - d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)acetamida 1,51 (m, 3H), 1,46 - 1,13 (m, 8H), 0,47 - 0,14 (m, 4H).

Exemplo 128 2-(2-Cloro-5-isopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin- 7(8H)-il)-N-((R)-1-((R)-2-hidroxipropil)piperidin-3-il)acetamida

[0264] Uma solução do Exemplo 10 (50 mg, 0,123 mmol) e (R)-2- metiloxirano (0,058 mL, 0,981 mmol) em uma mistura de DCM (2 mL) e MeOH (2 mL) foi agitada a 55°C ao longo do fim de semana. A mistura foi diluída com EtOAc e lavada com água. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada para fornecer o composto do título como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 7,88 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 4,60 - 4,48 (m, 2H), 4,26 (d, 1H), 3,81 - 3,66 (m, 2H), 3,6 (sept, 1H), 2,70 - 2,62 (m, 1H), 2,61 - 2,53 (m, 1H), 2,24 - 1,94 (m, 4H), 1,68 - 1,58 (m, 2H), 1,50 - 1,38 (m, 1H), 1,29 (d, 6H), 1,26 - 1,19 (m, 1H), 0,98 (d, 3H). LC-MS: Rt = 0,76 min; MS m/z [M+H]+ 466,2

[0265] Os exemplos a seguir foram sintetizados de forma análoga ao procedimento do Exemplo 128 usando o derivado de piperidina previamente descrito (Exemplo 10) e os oxiranos apropriados: 1 LC/MS Ex N.º Estrutura Nome H RMN (min; m/z) (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 7,88 (d, 1H), 7,80 2-(2-Cloro-5-isopropil-8- (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 4,60 - 4,48 (m, 2H), 4,26 (d, oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- 1H), 3,81 - 3,66 (m, 2H), 3,6 (sept, 1H), 2,70 - 2,62 Rt = 0,76 Ex 129 d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-((R)-1- (m, 1H), 2,61 - 2,53 (m, 1H), 2,24 - 1,94 (m, 4H), [M+H]+ 466,2 ((S)-2-hidroxipropil)piperidin-3- 1,68 - 1,58 (m, 2H), 1,50 - 1,38 (m, 1H), 1,29 (d, il)acetamida 6H), 1,26 - 1,19 (m, 1H), 0,98 (d, 3H). (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7,49 (s, 1H), 7,35 (s l, (R)-2-(2-Cloro-5-isopropil-8- 1H), 7,23 (s, 1H), 4,75 (s, 2H), 4,10 - 4,02 (m, 1H), oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- 3,41 (sept, 1H), 2,77 - 2,51 (m, 3H), 2,41 - 2,29 Rt = 0,79 Ex 130 d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(1-(2- (m, 1H), 2,24 (s, 2H), 1,76 - 1,58 (m, 3H), 1,56 - [M+H]+ 480,2 hidroxi-2-metilpropil)piperidin-3- 1,47 (m, 2H), 1,46 (d, 3H), 1,44 (d, 3H), 1,10 (s, il)acetamida 3H), 1,00 (s, 3H). (R)-2-(2-Cloro-5-isopropil-8- (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7,50 (s, 1H), 7,23 (s, oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- 1H), 7,02 (s l, 1H), 4,79 - 4,69 (m, 2H), 4,11 - 4,02 Rt = 0,81 Ex 131 d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(1-((1- (m, 1H), 3,41 (sept, 1H), 2,65 - 2,41 (m, 5H), 2,39 [M+H]+ 492,2 hidroxiciclobutil)metil)piperidin-3- - 2,29 (m, 1H), 2,13 - 1,90 (m, 4H), 1,83 - 1,49 (m, il)acetamida 7H), 1,45 (d, 6H).

Exemplo 132 (R)-2-(2-Cloro-5-(2-hidroxipropan-2-il)-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(1-etilpiperidin-3-il)acetamida

[0266] Uma mistura do Exemplo 79 (35 mg, 0,083 mmol), Na2CO3 (26,3 mg, 0,248 mmol) e bromoetano (8,01 µL, 0,107 mmol) em acetonitrila (3 mL) foi agitada a 60°C ao longo da noite. Foi adicionado mais bromoetano (20 µL) e a mistura de reação foi agitada durante mais 6 horas. Foi submetida a partição entre EtOAc e solução de NaHCO3 a 10%. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel usando DCM e MeOH (de 0% a 25%) para fornecer o composto do título. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) sinais largos não resolvidos δ (ppm) 8,02 – 7,85 (m, 2H), 7,53 (s, 1H), 6,08 (s, 1H), 4,64 - 4,40 (m, 2H), 3,80 - 3,65 (m, 1H), 2,81 - 2,58 (m, 2H), 2,39 - 2,23 (m, 2H), 2,01 - 1,76 (m, 2H), 1,73 - 1,39 (m, 8H), 1,31 - 1,17 (m, 2H), 1,03 - 0,89 (m, 3H). LC-MS: Rt = 0,72 min; MS m/z [M+H]+ 452,3

[0267] Os exemplos a seguir foram sintetizados de forma análoga ao procedimento do Exemplo 132 usando o derivado de piperidina previamente descrito (Exemplo 10) e os brometos de alquila apropria- dos: 1 LC/MS Ex N.º Estrutura Nome H RMN (min; m/z) (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 7,88 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 4,59 - 4,50 (m, 2H), (R)-2-(2-Cloro-5-isopropil-8- 4,37 - 4,30 (m, 1H), 3,79 - 3,67 (m, 1H), 3,59 oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- (sept, 1H), 3,50 - 3,42 (m, 2H), 2,76 - 2,69 (m, Rt = 0,74 Ex 133 d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(1-(2- 1H), 2,63 - 2,57 (m, 1H), 2,39 - 2,31 (m, 2H), [M+H]+ 452,1 hidroxietil)piperidin-3-il)acetamida 2,08 - 1,98 (m, 1H), 1,96 - 1,88 (m, 1H), 1,71 - 1,58 (m, 2H), 1,51 - 1,39 (m, 1H), 1,29 (d, 6H), 1,25 - 1,15 (m, 1H). (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 7,87 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 4,60 - 4,48 (m, 2H), (R)-2-(2-Cloro-5-isopropil-8- 3,80 - 3,70 (m, 1H), 3,59 (sept, 1H), 2,88 - 2,77 oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- (m, 1H), 2,75 - 2,65 (m, 1H), 2,21 - 2,11 (m, 2H), Rt = 0,83 Ex 134 d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(1- 2,04 - 1,93 (m, 1H), 1,91 - 1,81 (m, 1H), 1,72 - [M+H]+ 462,2 (ciclopropilmetil)piperidin-3- 1,60 (m, 2H), 1,51 - 1,40 (m, 1H), 1,28 (d, 6H), il)acetamida 1,26 - 1,14 (m, 1H), 0,84 - 0,71 (m, 1H), 0,47 - 0,38 (m, 2H), 0,09 - 0,0 (m, 2H).

ENSAIOS BIOLÓGICOS E DADOS

[0268] A atividade de um composto de acordo com a presente invenção pode ser avaliada pelos seguintes métodos in vitro. Um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, exibe propriedades farmacológicas valiosas, por exemplo, propriedades suscetíveis à inibição da atividade de NLRP3, por exemplo, conforme indicado em testes conforme fornecidos nas próxi- mas seções e, portanto, é indicado para terapia relacionada à atividade do inflamassoma de NLRP3. Ensaio de secreção de IL-1β:

[0269] Células THP-1 monocíticas (ATCC: TIB-202) foram mantidas de acordo com as instruções dos fornecedores em meio RPMI (RPMI/Hepes + 10% de soro fetal bovino + piruvato de sódio + beta- mercaptoetanol 0,05 mM (estoque de 1000x) + penicilina- estreptomicina). As células foram diferenciadas em massa com 0,5 µM de 12-miristato 13-acetato de forbol (PMA; Sigma n.º P8139) por 3 horas, o meio foi trocado e as células foram plaqueadas a 50.000 células por poço em placas de cultura de células de fundo plano de 384 poços (Greiner, n.º 781986) e deixadas se diferenciarem ao longo da noite. O composto em uma série de diluições em série de 1:3,16 em DMSO foi adicionado 1:100 às células e incubado por 1 hora. O inflamassoma de NLRP3 foi ativado com a adição de 15 µM (concentração final) de Nigericina (Enzo Life Sciences, n.º BML-CA421-0005), e as células foram incubadas por 3 horas. 10 µL do sobrenadante foram removidos, e os níveis de IL-1β foram monitorados usando um ensaio de HTRF (CisBio, n.º 62IL1PEC) de acordo com as instruções dos fabricantes. A viabilidade e a piroptose foram monitoradas com a adição do reagente de viabilidade celular PrestoBlue (Life Technologies, n.º A13261) diretamente na placa de cultura de células. Ensaio de secreção de TNF-α:

[0270] Células THP-1 monocíticas foram mantidas de acordo com as instruções dos fornecedores em meio RPMI como descrito acima. Células indiferenciadas foram plaqueadas a 50.000 células por poço em placas de cultura de células de fundo plano de 384 poços (Greiner, n.º 781986) e deixadas em repouso ao longo da noite. Os compostos experimentais foram preparados e adicionados conforme descrito acima. A secreção de TNF-α foi induzida pela adição de 1 µg/mL de LPS (Sigma, n.º L4391) ou 100 ng/mL de Pam3CSK4 (Invivogen, n.º tlrl- pms), dependendo do experimento, e as células foram incubadas por 3 horas. 10 µL do sobrenadante foram removidos, e os níveis de TNF-α foram monitorados usando um ensaio de HTRF (CisBio, n.º 62TNFPEC) de acordo com as instruções dos fabricantes. A viabilidade foi monitorada conforme descrito acima. Interpretação dos dados:

[0271] Os valores de CI50 foram calculados a partir do gráfico de porcentagem de inibição versus a concentração de inibidor por um ajuste logístico de acordo com: y = A2 + (A1 – A2)/ (1 + (x/ CI50)^ p) onde y é a % de inibição na concentração do inibidor, x. A1 é o valor de inibição mais baixo, ou seja, 0%, e A2 é o valor de inibição máximo, ou seja, 100%. O expoente, p, é o coeficiente de Hill. O ajuste da curva foi realizado com um pacote de programas desenvolvido internamente.

[0272] A secreção de IL-1β dependente de NLRP3 foi estimulada em células THP-1 diferenciadas por PMA pela adição de nigericina, e as citocinas foram medidas no soro após 3 horas. Como discutido acima, a ativação do inflamassoma de NLRP3 requer tanto uma etapa de iniciação dependente de NF-kB como a adição de um ativador de NLRP3. Para garantir que os inibidores não interfiram com a etapa de iniciação, a secreção de TNF-α dependente de NF-kB e estimulada por Pam3CSK4 foi monitorada como uma contratriagem. Os dados para o efeito inibidor (CI50) dos compostos da invenção para ambos os ensaios são fornecidos na tabela abaixo.

CI50 para CI50 para CI50 para CI50 para Ex.

N.º Ex.

N.º IL-1ß [µM] TNF-α [µM] IL-1ß [µM] TNF-α [µM]

1 0,0202 >100 68 0,0452 >100

2 0,0442 >100 69 0,0588 >100

3 0,2276 >100 70 0,0349 >100

4 0,2199 >100 71 0,0159

5 0,0629 >100 72 0,0004 >100

6 0,0065 >100 73 0,0145

7 0,2541 >100 74 0,0044

8 0,0874 >100 75 0,0374 >100

9 0,0079 >100 76 0,0451 >100

10 0,0562 >100 77 0,0140 >100

11 0,0625 78 0,0714

12 0,0237 79 0,2436 >100

13 0,0940 80 0,0607

14 0,0906 81 0,0039 >100

15 0,0054 82 0,0422 >100

16 0,0573 83 0,0162 >100

17 0,0250 >100 84 0,0129

18 1,1295 >100 85 0,1302

19 0,0486 >100 86 0,0412

20 0,0598 >100 87 0,0010

21 0,0325 >100 88 0,0275 >100

22 0,4081 89 0,0248 >100

23 0,4523 90 0,0608 >100

24 0,0395 >100 91 0,0019 >100

25 0,0785 >100 92 0,0652

26 0,0464 >100 93 0,0008

27 0,0180 >100 94 0,0649

28 0,0133 >100 95 0,2461

29 0,0357 >100 96 1,0450 >33

30 0,0525 >100 97 0,0183

31 0,0905 >100 98 0,2706

32 0,0076 >100 99 0,5374 >100

33 0,1077 >100 100 0,1819 >100

34 0,0803 >100 101 0,3812

35 0,0481 40 102 0,8860

36 0,1091 >100 103 0,1905 >100

37 0,1014 >100 104 0,2545

38 0,0880 >100 105 0,8382

39 0,5403 >100 106 2,1799

40 0,0563 >100 107 4,3994

41 1,1719 >100 108 0,1010

42 1,1015 >100 109 0,2210

43 2,0474 >100 110 0,1150

44 0,1119 >100 111 0,1110 >100

45 0,2441 >100 112 0,2530

46 0,0508 >100 113 0,0058 >100

47 0,0091 >100 114 0,298 >11

48 0,0471 >100 115 0,172 >100

49 0,0264 >100 116 0,4*

50 0,1082 >100 117 6,0*

51 0,1384 >100 118 0,0788

52 0,6604 >100 119 0,0405

53 0,0342 >100 120 0,0172

54 0,5620 >100 121 0,0441

55 0,8430 >100 122 0,2670

56 >0,33* >100 123 2,080

57 0,0615 124 0,0009 >100

58 0,176 >100 125 0,0003 >33

59 0,201 >100 126 0,0006

60 0,0152 >100 127 0,0042 >100

61 0,0594 128 0,0045 >100

62 0,0761 >100 129 0,0031 >100

63 0,0017 130 0,0204 >100

64 0,0034 >100 131 0,0179 >33

65 0,0062 132 0,0008

66 0,0078 133 0,0205 >100

67 0,2124 134 0,0007 >100

*leitura de piroptose

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composto, caracterizado pelo fato de que tem a Fórmula (I): (I); ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R1 é H, halo ou metila; R2 é etila substituída com -OH, alcóxi C1-C4 ou com um ou mais grupos halo; ou R2 é alquila C3-C6 opcionalmente substituída com OH, halo ou alcóxi C1-4; ou R2 é cicloalquila C3-C6; R3 é alquila C2-C8 opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de -NH2, -NH(alquila C1- C4), -NHC(O)O(alquila C1-C4), -NHC(O)(alquila C1-C4), -OH, alcóxi C1- C4, haloalcóxi C1-C4, halo e cicloalquila C3-C5 que está, adicionalmente, opcionalmente substituída com OH ou halo; ou R3 é cicloalquila C3-C10 ou cicloalquila(C3-C5)-CH2, cada uma das quais está opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de -OH, alquila C1-C4, cicloalquila C3- C6, halo, -OC(O)(alquila C1-C4), haloalquila C1-C4, -C(O)O(alquila C1- C4), hidroxialquila C1-C4, alcóxi C1-C4, haloalcóxi C1-C4, -NH2, - NH(alquila C1-C4), -CO2H; ou R3 é arila mono ou bicíclica, ou uma heteroarila mono ou bicíclica, cada uma das quais está opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de -OH, alquila C1-C4, cicloalquila C3-C6, halo, -OC(O)(alquila C1-C4), haloalquila C1-C4, - C(O)O(alquila C1-C4), hidroxialquila C1-C4, alcóxi C1-C4, haloalcóxi C1-

C4, -NH2, -SO2NH2, -SO2NH(alquila C1-C4), -NHSO2(alquila C1-C4), - NH(alquila C1-C4), -C(O)NH2, C(O)alquila(C1-C4), -CO2H; ou R3 é uma heterociclila mono ou bicíclica opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de –OH, oxo, cicloalquila C3-C6, halo, -C(O)O-alquila(C1-C4), - C(O)alquila(C1-C4) e alquila C1-C4 que está, adicionalmente, opcional- mente substituída com 1 a 4 substituintes independentemente selecio- nados de cicloalquila C3-C6, halo, alcóxi C1-C4, haloalcóxi C1-C4 e OH; X é N ou CH.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que tem a Fórmula (II): (II), em que R1 é metila ou H.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que tem a Fórmula (III): (III), em que R1 é metila ou halo.

4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R3 é alquila C2-C8 opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de NH2, NH(alquila C1-C4), NHC(O)O(alquila C1-C4), NHC(O)(alquila C1-

C4), OH, alcóxi C1-C4, haloalcóxi C1-C4, halo e cicloalquila C3-C5 que está, opcionalmente, adicionalmente substituída com OH ou halo.

5. Composto, de acordo com a reivindicação 4, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R3 é alquila C2-C8 opcionalmente substituída com 1 a 2 substituintes independentemente selecionados de OH, NH2, NHC(O)(alquila C1-C4), halo e cicloalquila C3-C5 que está, opcionalmente, adicionalmente substituída com OH ou halo.

6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R3 é cicloalquila C3-C10 ou cicloalquila(C3- C5)-CH2 opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes indepen- dentemente selecionados de -OH, alquila C1-C4, cicloalquila C3-C6, halo, -OC(O)(alquila C1-C4), haloalquila C1-C4, -C(O)O(alquila C1-C4), hidroxialquila C1-C4, alcóxi C1-C4, haloalcóxi C1-C4, -NH2, -NH(alquila C1-C4) e CO2H.

7. Composto, de acordo com a reivindicação 6, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R3 é selecionado dos seguintes: ; em que R3a, R3b e R3c são independentemente selecionados de H, -OH, alquila C1-C4, cicloalquila C3-C6, halo, -OC(O)(alquila C1-C4),

haloalquila C1-C4, -C(O)O(alquila C1-C4), hidroxialquila C1-C4, alcóxi C1- C4, haloalcóxi C1-C4, -NH2, -NH(alquila C1-C4) e CO2H.

8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que R3 é arila mono ou bicíclica, ou uma heteroarila mono ou bicíclica, cada uma das quais está opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de -OH, alquila C1-C4, cicloalquila C3-C6, halo, -OC(O)(alquila C1-C4), haloalquila C1-C4, -C(O)O(alquila C1-C4), hidroxialquila C1-C4, alcóxi C1-C4, haloalcóxi C1-C4, -NH2, -SO2NH2, -SO2NH(alquila C1-C4), - NHSO2(alquila C1-C4), -NH(alquila C1-C4), -C(O)NH2, C(O)alquila(C1-C4) e -CO2H.

9. Composto, de acordo com a reivindicação 8, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R3 é selecionado dos seguintes: , em que R3e é independentemente selecionado de H, -OH, alquila C1-C4, cicloalquila C3-C6, halo, -OC(O)(alquila C1-C4), haloalquila C1-C4, -C(O)O(alquila C1-C4), hidroxialquila C1-C4, alcóxi C1-C4, haloalcóxi C1-C4, -NH2, -SO2NH2, -SO2NH(alquila C1-C4), -

NHSO2(alquila C1-C4), -NH(alquila C1-C4), -C(O)NH2, C(O)alquila(C1-C4) e -CO2H; R3f é H ou alquila C1-C4; n é 1, 2 ou 3; e s é 1 ou 2.

10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que R3 é uma heterociclila mono ou bicíclica opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de –OH, oxo, cicloalquila C3-C6, halo, -C(O)O-alquila(C1- C4), -C(O)alquila(C1-C4) e alquila C1-C4 que está, adicionalmente, opcionalmente substituída com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados de cicloalquila C3-C6, halo, alcóxi C1-C4, haloalcóxi C1-C4 e OH.

11. Composto, de acordo com a reivindicação 10, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R3 é selecionado dos seguintes: , em que R3h é selecionado de H, cicloalquila C3-C6, -C(O)O- alquila(C1-C4), -C(O)alquila(C1-C4) e alquila C1-C4 que está, adicionalmente, opcionalmente substituída com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados de cicloalquila C3-C6, halo, alcóxi C1- C4, haloalcóxi C1-C4 e OH, e em que R3i é H, halo, OH ou alquila, e em que s é 1 ou 2.

12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que R1 é cloro, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 12, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R2 é selecionado de: .

14. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é selecionado de: 2-(2-Cloro-5-isopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(pirimidin-4-il)acetamida; 2-(2-Cloro-5-isopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(piridin-3-il)acetamida; 2-(2-Cloro-5-(1-hidroxietil)-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(pirimidin-4-il)acetamida; 2-(5-Ciclopropil-8-oxotiazolo[5',4':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(piridin-3-il)acetamida; 2-(2-Fluoro-5-isopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(piridin-3-il)acetamida; 2-(2-Fluoro-5-isopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(pirimidin-4-il)acetamida; 2-(5-Isopropil-2-metil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(piridin-3-il)acetamida; 2-(2-Cloro-5-(2-hidroxipropan-2-il)-8- oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(piridin-3- il)acetamida;

2-(2-Cloro-5-(2-hidroxipropan-2-il)-8- oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(pirimidin-4- il)acetamida; (R)-2-(2-Cloro-5-isopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(piperidin-3-il)acetamida; 2-(2-Cloro-5-isopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(tiazol-2-il)acetamida; 2-(2-Cloro-5-isopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(tiazol-5-il)acetamida; 2-(2-Cloro-5-isopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(2-cloropiridin-3-il)acetamida; 2-(2-Cloro-5-isopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(6-fluoropiridin-3-il)acetamida; 2-(2-Cloro-5-isopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(5-fluoropirimidin-4-il)acetamida; 2-(2-Cloro-5-isopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(5-cloropirimidin-4-il)acetamida; (R)-2-(2-Cloro-5-isopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(1-metilpiperidin-3-il)acetamida; (S)-2-(2-Cloro-5-isopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(1-metilpiperidin-3-il)acetamida; (R)-2-(2-Cloro-5-isopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(6-oxopiperidin-3-il)acetamida; 2-(2-Cloro-5-isopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)acetamida; 2-(2-Cloro-5-isopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-((1R,3R)-3-hidroxiciclo-hexil)acetamida; N-((1R,3R)-3-Aminociclopentil)-2-(2-cloro-5-isopropil-8- oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)acetamida;

2-(2-Cloro-5-isopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-((1r,3r)-3-hidroxi-1-metilciclobutil)acetamida; 2-(2-Cloro-5-isopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(2-oxaespiro[3.3]heptan-6-il)acetamida; 2-(2-Cloro-5-(2-hidroxipropan-2-il)-8- oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(3,3- dimetilciclobutil)acetamida; 2-(2-Cloro-5-(2-hidroxipropan-2-il)-8- oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(2- oxaespiro[3.3]heptan-6-il)acetamida; 2-(2-Cloro-5-isopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-((1R,3R)-3-hidroxi-3-metilciclo- hexil)acetamida; (R)-2-(2-Cloro-5-isopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(1-(2-fluoroetil)piperidin-3-il)acetamida; (R)-2-(2-Cloro-5-(2-hidroxipropan-2-il)-8- oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(1-metil-6- oxopiperidin-3-il)acetamida; (R)-2-(2-Cloro-5-(2-hidroxipropan-2-il)-8- oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(1-(2- fluoroetil)piperidin-3-il)acetamida; (R)-Cloridrato de 2-(2-fluoro-5-isopropil-8- oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(piperidin-3- il)acetamida; (R)-2-(2-Fluoro-5-isopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(1-metilpiperidin-3-il)acetamida; (R)-2-(2-Fluoro-5-isopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(6-oxopiperidin-3-il)acetamida; (R)-2-(5-Ciclopropil-2-fluoro-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(piperidin-3-il)acetamida;

(R)-2-(5-Ciclopropil-2-fluoro-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(1-metilpiperidin-3-il)acetamida; (R)-Cloridrato de 2-(2-cloro-5-ciclopropil-8- oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(piperidin-3- il)acetamida; (R)-2-(2-Cloro-5-ciclopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(1-metilpiperidin-3-il)acetamida; (R)-2-(5-Isopropil-2-metil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(piperidin-3-il)acetamida; (R)-2-(5-Isopropil-2-metil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(6-oxopiperidin-3-il)acetamida; (R)-2-(5-Isopropil-2-metil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(1-metilpiperidin-3-il)acetamida; N-Ciclopropil-2-(5-isopropil-2-metil-8- oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)acetamida; 2-(2-Cloro-5-(1-hidroxietil)-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(piridin-3-il)acetamida; Cloridrato de 2-(2-cloro-5-(1-hidroxietil)-8- oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-((R)-piperidin-3- il)acetamida; 2-(2-Cloro-5-(1-hidroxietil)-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-((R)-1-metilpiperidin-3-il)acetamida; 2-(2-Cloro-5-(1-hidroxietil)-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-((1R,3R)-3-hidroxi-3-metilciclo- hexil)acetamida; (R)-2-(5-Isopropil-8-oxotiazolo[5',4':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(6-oxopiperidin-3-il)acetamida; N-((1R,3R)-3-Hidroxiciclo-hexil)-2-(5-isopropil-8- oxotiazolo[5',4':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)acetamida;

(R)-2-(5-Isopropil-8-oxotiazolo[5',4':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(1-metilpiperidin-3-il)acetamida; (R)-2-(5-Isopropil-8-oxotiazolo[5',4':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(1-metil-6-oxopiperidin-3-il)acetamida; (R)-2-(5-Isopropil-2-metil-8-oxotiazolo[5',4':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(piperidin-3-il)acetamida; N-Ciclopropil-2-(5-isopropil-8-oxotiazolo[5',4':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)acetamida; 2-(2-Cloro-5-isopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-((1R,2S)-2-fluorociclopropil)acetamida; Ácido (1r,4r)-4-(2-(2-cloro-5-isopropil-8- oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)acetamido)ciclo- hexano-1-carboxílico; Ácido (1s,4s)-4-(2-(2-cloro-5-isopropil-8- oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)acetamido)ciclo- hexano-1-carboxílico; Ácido (1R,3S)-3-(2-(2-cloro-5-isopropil-8- oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)acetamido)ciclo- hexano-1-carboxílico; ((1R,3S)-3-(2-(2-Cloro-5-isopropil-8- oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)acetamido)ciclo- hexil)carbamato de terc-butila; 2-(2-Cloro-5-isopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)acetamida; 2-(2-Cloro-5-isopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(2,4-difluorofenil)acetamida; (R)-2-(2-Cloro-5-isopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(tetra-hidro-2H-piran-3-il)acetamida;

(R)-2-(2-Cloro-5-(2-hidroxipropan-2-il)-8- oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(1-metilpiperidin- 3-il)acetamida; 2-(2-Cloro-5-(2-hidroxipropan-2-il)-8- oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-((1r,3r)-3- hidroxi-3-metilciclobutil)acetamida; 2-(2-Cloro-5-(2-hidroxipropan-2-il)-8- oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N- ciclopropilacetamida; 2-(2-Cloro-5-(2-hidroxipropan-2-il)-8- oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-((1s,3s)-3- hidroxi-3-metilciclobutil)acetamida; 2-(2-Cloro-5-(2-hidroxipropan-2-il)-8- oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-((1R,3R)-3- hidroxiciclo-hexil)acetamida; 2-(2-Cloro-5-(2-hidroxipropan-2-il)-8- oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(1H-indazol-6- il)acetamida; 2-(2-Cloro-5-(2-hidroxipropan-2-il)-8- oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(3-metil-1H- indazol-6-il)acetamida; 2-(2-Cloro-5-(2-hidroxipropan-2-il)-8- oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(1H-indol-6- il)acetamida; 2-(2-Cloro-5-isopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(2-hidroxietil)acetamida; (S)-2-(2-Cloro-5-isopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(2-hidroxipropil)acetamida; (R)-2-(2-Cloro-5-isopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(2-hidroxipropil)acetamida;

2-(2-Cloro-5-isopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-((1r,3r)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)acetamida; 2-(2-Cloro-5-isopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)acetamida; 2-(2-Cloro-5-isopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(6-hidroxiespiro[3.3]heptan-2-il)acetamida; 2-(2-Cloro-5-isopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-((1s,3s)-3-hidroxi-3- (trifluorometil)ciclobutil)acetamida; 2-(2-Cloro-5-isopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)acetamida; 2-(2-Cloro-5-isopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(4-hidroxibiciclo[2.2.2]octan-1-il)acetamida; 2-(2-Cloro-5-isopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(3-hidroxi-3-metilbutil)acetamida; (R)-2-(2-Cloro-5-isopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(1-(2-(trifluorometoxi)etil)piperidin-3- il)acetamida; (R)-2-(2-Cloro-5-(2-hidroxipropan-2-il)-8- oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(piperidin-3- il)acetamida; 2-(2-Cloro-5-(2-hidroxipropan-2-il)-8- oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(3-hidroxi-3- metilbutil)acetamida; 2-(2-Cloro-5-(2-hidroxipropan-2-il)-8- oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-((1R,3S)-3- hidroxiciclo-hexil)acetamida; (R)-2-(2-Cloro-5-(2-hidroxipropan-2-il)-8- oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(1-(2,2,2- trifluoroetil)piperidin-3-il)acetamida;

2-(2-Cloro-5-(2-hidroxipropan-2-il)-8- oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-((1R,3R)-3- hidroxi-3-metilciclo-hexil)acetamida; 2-(2-Fluoro-5-isopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(3-hidroxi-3-metilbutil)acetamida; (R)-2-(2-Fluoro-5-isopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(2-hidroxipropil)acetamida; 2-(2-Fluoro-5-isopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-((1r,3r)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)acetamida; 2-(2-Fluoro-5-isopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)acetamida; (R)-2-(5-Isopropil-8-oxotiazolo[5',4':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(piperidin-3-il)acetamida; (R)-N-(1-(2-Fluoroetil)piperidin-3-il)-2-(5-isopropil-8- oxotiazolo[5',4':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)acetamida; N-((1R,3R)-3-Hidroxi-3-metilciclo-hexil)-2-(5-isopropil-8- oxotiazolo[5',4':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)acetamida; N-((1R,3S)-3-Hidroxiciclo-hexil)-2-(5-isopropil-8- oxotiazolo[5',4':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)acetamida; (R)-2-(5-Isopropil-2-metil-8-oxotiazolo[5',4':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(1-metilpiperidin-3-il)acetamida; N-((1s,3s)-3-Hidroxi-3-metilciclobutil)-2-(5-isopropil-8- oxotiazolo[5',4':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)acetamida; N-(3-Hidroxi-3-metilbutil)-2-(5-isopropil-8- oxotiazolo[5',4':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)acetamida; (R)-N-(2-Hidroxipropil)-2-(5-isopropil-8- oxotiazolo[5',4':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)acetamida; N-Ciclopropil-2-(5-isopropil-2-metil-8- oxotiazolo[5',4':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)acetamida;

(R)-2-(5-Isopropil-8-oxotiazolo[5',4':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(1-metil-6-oxopiperidin-3-il)acetamida; N-Ciclopentil-2-(5-isopropil-8-oxotiazolo[5',4':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)acetamida; (S)-2-(2-Cloro-5-isopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(tetra-hidrofuran-3-il)acetamida; (R)-2-(2-Cloro-5-isopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(tetra-hidrofuran-3-il)acetamida; 2-(2-Cloro-5-isopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-ciclopentilacetamida; (S)-2-(2-Cloro-5-isopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(pirrolidin-3-il)acetamida; (R)-2-(2-Cloro-5-isopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(pirrolidin-3-il)acetamida; (R)-2-(2-Cloro-5-isopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(1-metilpirrolidin-3-il)acetamida; (S)-2-(2-Cloro-5-isopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(1-metilpirrolidin-3-il)acetamida; (R)-2-(2-Cloro-5-(2-hidroxipropan-2-il)-8- oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(pirrolidin-3- il)acetamida; (S)-2-(2-Cloro-5-(2-hidroxipropan-2-il)-8- oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(pirrolidin-3- il)acetamida; 2-(2-Cloro-5-isopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-((1r,3r)-3-hidroxiciclobutil)acetamida; 2-(2-Cloro-5-isopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-((1s,3s)-3-hidroxiciclobutil)acetamida; 2-(2-Cloro-5-isopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(2-(1-hidroxiciclopropil)etil)acetamida;

2-(2-Cloro-5-isopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(1-(hidroximetil)ciclopropil)acetamida; 2-(2-Cloro-5-isopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(6-(difluorometil)pirimidin-4-il)acetamida; 3-(2-(2-Cloro-5-isopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)acetamido)biciclo[1.1.1]pentano-1-carboxilato de metila; 2-(2-Cloro-5-isopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-((1S,3R,5S)-3-hidroxiadamantan-1- il)acetamida; N-(3-Aminobiciclo[1.1.1]pentan-1-il)-2-(2-cloro-5-isopropil-8- oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)acetamida; 2-(2-Cloro-5-(2-hidroxipropan-2-il)-8- oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(3- (metilsulfonamido)fenil)acetamida; 2-(2-Cloro-5-isopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida; Ácido (1r,4r)-4-(2-(5-isopropil-2-metil-8- oxotiazolo[5',4':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)acetamido)ciclo- hexano-1-carboxílico; Ácido (1r,4r)-4-(2-(5-isopropil-8- oxotiazolo[5',4':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)acetamido)ciclo- hexano-1-carboxílico; Ácido (1r,4r)-4-(2-(2-fluoro-5-isopropil-8- oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)acetamido)ciclo- hexano-1-carboxílico; Ácido (1r,4r)-4-(2-(2-cloro-5-ciclopropil-8- oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)acetamido)ciclo- hexano-1-carboxílico;

Ácido (1r,4r)-4-(2-(2-cloro-5-(2-hidroxipropan-2-il)-8- oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)acetamido)ciclo- hexano-1-carboxílico; Ácido 3-(2-(2-cloro-5-isopropil-8- oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin-7(8H)- il)acetamido)biciclo[1.1.1]pentano-1-carboxílico; (R)-2-(2-Cloro-5-isopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(1-ciclopropilpiperidin-3-il)acetamida; (R)-2-(2-Cloro-5-isopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(1-ciclobutilpiperidin-3-il)acetamida; (R)-2-(2-Cloro-5-(2-hidroxipropan-2-il)-8- oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(1- ciclopropilpiperidin-3-il)acetamida; (R)-N-(1-Ciclopropilpiperidin-3-il)-2-(5-isopropil-8- oxotiazolo[5',4':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)acetamida; 2-(2-Cloro-5-isopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-((R)-1-((R)-2-hidroxipropil)piperidin-3- il)acetamida; 2-(2-Cloro-5-isopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-((R)-1-((S)-2-hidroxipropil)piperidin-3- il)acetamida; (R)-2-(2-Cloro-5-isopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperidin-3- il)acetamida; (R)-2-(2-Cloro-5-isopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(1-((1-hidroxiciclobutil)metil)piperidin-3- il)acetamida; (R)-2-(2-Cloro-5-(2-hidroxipropan-2-il)-8- oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(1-etilpiperidin- 3-il)acetamida;

(R)-2-(2-Cloro-5-isopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(1-(2-hidroxietil)piperidin-3-il)acetamida; e (R)-2-(2-Cloro-5-isopropil-8-oxotieno[2',3':4,5]pirrolo[1,2- d][1,2,4]triazin-7(8H)-il)-N-(1-(ciclopropilmetil)piperidin-3-il)acetamida.

15. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um com- posto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis.

16. Combinação, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, como defini- do em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo, e um ou mais agentes terapêuticos.

17. Combinação, de acordo com a reivindicação 16, caracte- rizada pelo fato de que um ou mais agentes terapêuticos são indepen- dentemente selecionados de agonistas do receptor de farnesóide X (FXR); anti-esteatóticos; anti-fibróticos; Inibidores de JAK; inibidores de ponto de verificação; quimioterapia, radioterapia e procedimentos cirúrgicos; terapias de redução de urato; anabolizantes e terapia rege- nerativa de cartilagem; bloqueio de IL-17; inibidores do complemento; inibidores de tirosina quinase de Bruton (inibidores de BTK); inibidores de receptores do tipo Toll (inibidores de TLR7/8); terapia com células T CAR; agentes anti-hipertensivos; agentes de redução do colesterol; inibidores da leucotrieno A4 hidrolase (LTAH4); Inibidores de SGLT2; agonistas β2; agentes anti-inflamatórios; anti-inflamatórios não esteróides (“AINEs”); fármacos de ácido acetilsalicílico (ASA); trata- mentos de terapia regenerativa; tratamentos de fibrose cística; e trata- mento aterosclerótico.

18. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 14, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou combinação, como definido em qualquer uma das reivindicações 16 a 17, caracterizado pelo fato de que é para uso como um medicamento, em particular para inibição da atividade de NLRP3.

19. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 14, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio em que a sinalização de NLRP3 contribui para a patologia e/ou sintomas e/ou progressão da referida doença ou distúrbio.

20. Uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou distúrbio em que a sinalização de NLRP3 contribui para a patologia e/ou sintomas e/ou progressão da referida doença ou distúrbio.

21. Uso, como definido na reivindicação 19 ou 20, carac- terizado pelo fato de que é no tratamento de uma doença ou distúrbio selecionado de doenças/distúrbios relacionados ao inflamassoma, doenças imunes, doenças inflamatórias, doenças autoimunes ou doenças autoinflamatórias, por exemplo, as síndromes de febre autoinflamatória (por exemplo, síndrome periódica associada à criopirina), doenças/distúrbios relacionados ao fígado (por exemplo, doença hepática crônica, hepatite viral, esteato-hepatite não alcoólica (EHNA), esteato-hepatite alcoólica e doença hepática alcoólica), distúrbios relacionados à artrite inflamatória (por exemplo, gota, pseudogota (condrocalcinose), osteoartrite, artrite reumatóide, artropatia, por exemplo, aguda, crônica), doenças relacionadas aos rins (por exemplo, hiperoxalúria, nefrite lúpica, diabetes tipo I/tipo II e complicações relacionadas (por exemplo, nefropatia, retinopatia), nefropatia hipertensiva, inflamação relacionada à hemodiálise),

doenças relacionadas à neuroinflamação (por exemplo, esclerose múltipla, infecção cerebral, lesão aguda, doenças neurodegenerativas, doença de Alzheimer), doenças/distúrbios cardiovasculares/metabó- licos (por exemplo, redução do risco cardiovascular (RRCv), hiperten- são, aterosclerose, diabetes tipo I e tipo II e complicações relacionadas, doença arterial periférica (DAP), insuficiência cardíaca aguda), doenças inflamatórias da pele (por exemplo, hidradenite supurativa, acne), cica- trização de feridas e formação de cicatrizes, asma, sarcoidose, degene- ração macular relacionada à idade e doenças/distúrbios relacionados ao câncer (por exemplo, câncer de cólon, câncer de pulmão, neoplasias mieloproliferativas, leucemias, síndromes mielodisplásicas (SMD), mielofibrose).

22. Uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para a inibição da atividade do inflamassoma de NLRP3 em um sujeito que necessita do mesmo.

23. Composto caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo que consiste em: (M5), (M3) em que X, R1 e R2 são como definido na reivindicação 1.

24. Kit, caracterizado pelo fato de que compreende duas ou mais composições farmacêuticas separadas, pelo menos uma das quais contém um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo, ou uma composição farmacêutica, como definida na reivindicação 15, ou uma combinação, como definida na reivindicação 16, e instruções para administração.