TW202110856A - Nlrp3炎性小體抑制劑 - Google Patents
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Abstract
Description
NOD樣受體蛋白3(NLRP3)係蛋白質編碼基因:該蛋白質屬於核苷酸結合和寡聚化結構域樣受體(NLR)家族並且還已知為「含熱蛋白(pyrin)結構域蛋白3」(Inoue等人,Immunology[免疫學],2013,139,11-18)。該基因編碼含熱蛋白結構域、核苷酸結合位點結構域(NBD)、和富含白胺酸重複序列(LRR)模體的蛋白質。應答於無菌性炎症危險訊號,NLRP3與銜接蛋白、細胞凋亡相關斑點樣蛋白(ASC)和胱天蛋白酶原-1相互作用,形成NLRP3炎性小體。然後,NLRP3炎性小體激活導致炎症性細胞介素IL-1β和IL-18的釋放,並且在失調時,可以驅動許多疾病環境中的病理學。
NLRP3炎性小體激活通常需要兩個步驟。第一步關於引發訊號,在該訊號中,Toll樣受體識別病原體激活的分子模式(PAMP)或危險激活的分
子模式(DAMP),從而導致核因子κB(NF-κB)介導的傳訊,這進而上調炎性小體相關組分的轉錄,包括非活性NLRP3和IL-1β先質(介白素-1β先質)(Bauernfeind等人,J.Immunol.[免疫學雜誌]2009,183,787-791;Franchi等人,Nat.Immunol.[自然免疫學]2012,13,325-332;Franchi等人,J.Immunol.[免疫學雜誌]2014,193,4214-4222)。第二步係NLRP3寡聚化和隨後將NLRP3、ASC、和胱天蛋白酶原-1組裝成炎性小體複合物。這觸發胱天蛋白酶原-1向胱天蛋白酶-1的轉化、和成熟IL-1β和IL-18的產生和分泌(Kim等人,J.Inflamm.[炎症期刊]2015,12,41;Ozaki等人,J.Inflamm.Res.[炎症研究期刊]2015,8,15-27;Rabeony等人,Eur.J.Immunol.[歐洲免疫學雜誌]2015,45,2847-2857)。
已經將NLRP3炎性小體激活與各種炎性小體相關疾病/障礙、免疫性疾病、炎症性疾病、自體免疫疾病和自身炎症性疾病聯繫起來,該疾病或障礙例如自身炎症性發熱綜合症(如隱熱蛋白(cryopyrin)相關週期性綜合症(CAPS))(Mortimer等人,Nature Immunol.[自然免疫學]2016,17(10),1176-1188);鐮狀細胞疾病;全身性紅斑狼瘡(SLE);肝相關疾病/障礙,如慢性肝疾病、病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性脂肪性肝炎、和酒精性肝疾病(Petrasek等人,J.Clin.Invest.[臨床研究雜誌]2012,122,3476-89;Petrasek等人,Nat.Rev.Gastroenterol.Hepatol.[自然評論腸胃病學與肝臟病學]2015,12,387-400;Mridha等人,J.Hepatol.[肝臟病學雜誌]2017,66,1037-46);炎症性關節炎相關障礙,如痛風、假性痛風(軟骨鈣質沈著病)、骨關節炎(Ridker等人,N.Engl.J.Med.[新英格蘭醫學雜誌]2017,377,1119-31)、和類風濕性關節炎(Mathews等人,Ann.Rheum.Dis.[風濕性疾病年鑒]2014,73,1202-10)、急性或慢性關節病;腎相關疾病,如高草酸鹽尿症(Knauf等人,Kidney Int.[腎臟國際]
2013,84,895-901)、狼瘡性腎炎、高血壓性腎病(Krishnan等人,Br.J.Pharmacol.[英國藥理學雜誌]2016,173,752-65)、血液透析相關炎症和糖尿病性腎病,該糖尿病性腎病係糖尿病(1型、2型糖尿病)的腎臟相關併發症,也稱為糖尿病腎臟疾病(Shahzad等人,Kidney Int.[腎臟國際]2015,87,74-84)。新興研究揭示,NLRP3炎性小體對IL-1β和IL-18的產生增加的參與可以促成各種疾病的發作和進展,該疾病如神經炎症相關障礙,例如腦感染、急性損傷、多發性硬化症、阿茲海默氏症、和神經退行性疾病(Shao等人,Front.Pharmacol.[藥理學前沿]2015,6,262);心血管/代謝失調/疾病,例如心血管風險降低(CvRR)、動脈粥樣硬化、I型和II型糖尿病及相關併發症(例如腎病、視網膜病)、外周動脈疾病(PAD)、急性心臟衰竭和高血壓(Ridker等人,N.Engl.J.Med.[新英格蘭醫學雜誌]2017,377,1119-31;Vandanmasgar等人,Nat.Med.[自然醫學]2011,17,179-88;Hu等人,Proc.Natl.Acad.Sci.[美國國家科學院院刊]2015,112,11318-23;Antonopoulos等人,Curr.Opin.Pharmacol.[藥理學新見]2017,39,1-8;Toldo等人,Nat.Rev.Cardiol.[自然評論心臟病學]2018,15,203-214);創傷癒合和疤痕形成;炎症性皮膚疾病,例如痤瘡、化膿性汗腺炎(Sweeney等人,Br.J.Dermatol.[英國皮膚病學雜誌]2015,173,1361)、氣喘、類肉瘤病、年齡相關黃斑點退化;癌症相關疾病/障礙,例如骨髓增生性腫瘤、白血病、骨髓增生異常綜合症(MDS)、骨髓纖維化、肺癌、結腸癌(Ridker等人,Lancet[柳葉刀]2017,390,1833-42;Derangere等人,Cell.Death Differ.[細胞死亡與分化]2014,21,1914-24;Gelfo等人,Oncotarget[腫瘤靶標]2016,7,72167-83;Baiorka等人,Blood[血液]2016,128,2960-75;Carey等人,Cell.Rep.[細胞報告]2017,18,3204-18)。本質上為免疫性的或炎症性的那些疾病/障礙通常難以高效地診斷或治療。大多數治療方法包括
治療症狀、減慢疾病/障礙的進展、改變生活方式和作為最後手段的手術(例如,針對動脈粥樣晚期形式的心臟直視手術)。最近的研究已在神經炎症相關疾病(如帕金森氏病)中將線粒體功能障礙與NLRP3激活聯繫起來(Sarkar等人,npj Parkinson’s disease[npj帕金森氏病]2017,3:30;Zhou等人,Nature[自然],2011,469,221)。與線粒體調節劑相關的主要問題之一係它們的代謝穩定性差;因此存在對該性質的神經炎症的選擇性和穩定性抑制劑的需要(Lee等人,EurJ.Org.Chem.[歐洲有機化學雜誌]2017,141,240)。
因此,存在對NLRP3炎症小體通路的抑制劑的需要,以提供用於該等炎性小體相關疾病/障礙以及其他疾病/障礙的新的和/或替代性治療方法,該疾病/障礙如自身炎症性發熱綜合症隱熱蛋白相關週期性綜合症(例如CAPS)、鐮狀細胞疾病、慢性肝疾病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、痛風、高草酸鹽尿症、假性痛風(軟骨鈣質沈著病)、I型/II型糖尿病及相關併發症(例如腎病、視網膜病)、神經炎症相關障礙(例如多發性硬化症、腦感染、急性損傷、神經退行性疾病、阿茲海默氏症)、動脈粥樣硬化和心血管風險(例如,心血管風險降低(CvRR)、高血壓)、化膿性汗腺炎、創傷癒合和瘢痕形成、和癌症(例如結腸癌、肺癌、骨髓增生性腫瘤、白血病、骨髓增生異常綜合症(MDS)、骨髓纖維化)。
本發明提供了化合物或其藥學上可接受的鹽、其藥物組成物及其組合,該等化合物抑制NLRP3炎性小體通路。本發明進一步提供了治療、或預防
與NLRP3相關的疾病和/或障礙之方法、或其藥學上可接受的鹽,該等方法包括向有需要的受試者投與有效量的本發明化合物。
本文描述了本發明的各種實施方式。
在某些方面中,本文提供了具有式(I)之化合物、或其藥學上可接受的鹽:
其中:
R1係H、鹵代或甲基;
R2係被OH、C1-C4烷氧基、或被一個或多個鹵代基團取代的乙基;或者
R2係視需要被-OH、鹵代或C1-C4烷氧基取代的C3-C6烷基;或者
R2係C3-C6環烷基;
R3係視需要被1至3個獨立地選自以下的取代基取代的C2-C8烷基:-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-NHC(O)O(C1-C4烷基)、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-OH、C1-C4烷氧基、鹵代C1-C4烷氧基、鹵代和C3-C5環烷基,該C3-C5環烷基進一步視需要被OH或鹵代取代;或者
R3係C3-C10環烷基或C3-C5環烷基-CH2,其中每一個視需要被1至3個獨立地選自以下的取代基取代:-OH、C1-C4烷基、C3-C6環烷基、鹵代、-OC(O)(C1-C4烷
基)、-CO2H、鹵代C1-C4烷基、-C(O)O(C1-C4烷基)、羥基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵代C1-C4烷氧基、-NH2、-NH(C1-C4烷基);或者
R3係單環或雙環芳基、或單環或雙環雜芳基,其中每一個視需要被1至3個獨立地選自以下的取代基取代:-OH、C1-C4烷基、C3-C6環烷基、鹵代、-OC(O)(C1-C4烷基)、鹵代C1-C4烷基、-C(O)O(C1-C4烷基)、-CO2H、羥基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵代C1-C4烷氧基、-NH2、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-C(O)NH2、C(O)C1-C4烷基;或者
R3係視需要被1至3個獨立地選自以下的取代基取代的單環或雙環雜環基:-OH、側氧基、C3-C6環烷基、鹵代、-C(O)O-C1-C4烷基、-C(O)C1-C4烷基、和C1-C4烷基,該C1-C4烷基進一步視需要被1至4個獨立地選自以下的取代基取代:C3-C6環烷基、鹵代、C1-C4烷氧基、鹵代C1-C4烷氧基和-OH;
X係N或CH。
在另一方面,本發明提供了藥物組成物,該藥物組成物包含治療有效量的根據如本文所揭露的具有式(I)或其子式的化合物的定義的化合物、或其藥學上可接受的鹽,和一種或多種藥學上可接受的載體。該藥物組成物可用於治療與NLRP3活性相關的疾病和/或障礙。
在另一方面,本發明提供了組合、特別是藥物組合,該組合包含治療有效量的根據如本文所揭露的具有式(I)或其子式的化合物的定義的化合物、或其藥學上可接受的鹽,和一種或多種治療劑。
在另一方面,本發明提供了如本文所揭露的組合、特別是藥物組合,用於作為藥物使用。
在另一方面,本發明提供了如本文所揭露的具有式(I)或其子式的化合物、或其藥學上可接受的鹽,用於在下述疾病或障礙的治療中使用,在該
疾病或障礙中,NLRP3傳訊促成所述疾病或障礙的病理學、和/或症狀、和/或進展。
在另一方面,本發明提供了治療下述疾病或障礙之方法,在所述疾病或障礙中,NLRP3傳訊促成所述疾病或障礙的病理學、和/或症狀、和/或進展,該方法包括投與治療有效量的如本文所揭露的具有式(I)或其子式的化合物、或其藥學上可接受的鹽。
在另一方面,本發明提供了在有需要的受試者中抑制NLRP3炎性小體活性的方法,該方法包括向有需要的受試者投與治療有效量的如本文所揭露的具有式(I)或其子式的化合物、或其藥學上可接受的鹽。
本發明的另一方面關於如本文所揭露的具有式(I)或其子式的化合物、或其藥學上可接受的鹽作為特別是用於抑制NLRP3炎性小體活性的藥物之用途。
本發明的另一方面關於如本文所揭露的具有式(I)或其子式的化合物、或其藥學上可接受的鹽,用於作為特別是用於抑制NLRP3炎性小體活性的藥物使用。
本發明的另一方面還提供了如本文所揭露的具有式(I)或其子式的化合物、或其藥學上可接受的鹽,用於在選自以下的疾病或障礙的治療中的使用:炎性小體相關疾病/障礙、免疫性疾病、炎症性疾病、自體免疫疾病、或自身炎症性疾病。
具體實施方式
因此,本發明提供了具有(I)之化合物:
其中
R1係H、鹵代或甲基;
R2係被-OH、C1-C4烷氧基、或被一個或多個鹵代基團取代的乙基;或者
R2係視需要被-OH、鹵代或C1-C4烷氧基取代的C3-C6烷基;或者
R2係C3-C6環烷基;
R3係視需要被1至3個獨立地選自以下的取代基取代的C2-C8烷基:-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-NHC(O)O(C1-C4烷基)、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-OH、C1-C4烷氧基、鹵代C1-C4烷氧基、鹵代和C3-C5環烷基,該C3-C5環烷基視需要進一步被-OH或鹵代取代;或者
R3係C3-C10環烷基或C3-C5環烷基-CH2,其中每一個視需要被1至3個獨立地選自以下的取代基取代:-OH、C1-C4烷基、C3-C6環烷基、鹵代、-OC(O)(C1-C4烷基)、鹵代C1-C4烷基、-C(O)O(C1-C4烷基)、-CO2H、羥基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵代C1-C4烷氧基、-NH2、-NH(C1-C4烷基);或者
R3係單環或雙環芳基、或單環或雙環雜芳基,其中每一個視需要被1至3個獨立地選自以下的取代基取代:-OH、C1-C4烷基、C3-C6環烷基、鹵代、-OC(O)(C1-C4烷基)、鹵代C1-C4烷基、-C(O)O(C1-C4烷基)、-CO2H、羥基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵代C1-C4烷氧基、-NH2、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-C(O)NH2、C(O)C1-C4烷基;或者
R3係視需要被1至3個獨立地選自以下的取代基取代的單環或雙環雜環基:-OH、側氧基、C3-C6環烷基、鹵代、-C(O)O-C1-C4烷基、-C(O)C1-C4烷基、和C1-
C4烷基,該C1-C4烷基進一步視需要被1至4個獨立地選自以下的取代基取代:C3-C6環烷基、鹵代、C1-C4烷氧基、鹵代C1-C4烷氧基和-OH;
X係N或CH。
除非另有指明,否則術語「本發明化合物」係指具有式(I)及其子式的化合物、及其鹽,以及所有的立體異構物(包括非鏡像異構物和鏡像異構物)、旋轉異構物、互變異構物和同位素標記的化合物(包括氘取代物)以及固有形成的部分。
定義
出於解釋本說明書的目的,除非另有指明,否則將應用下面的定義,並且在適當時,以單數形式使用的術語還包括複數形式,反之亦然。
必須注意的是,除非上下文另有明確說明,否則如本文和所附申請專利範圍所使用的,單數形式「一種/一個(a,an)」和「該(the)」包括複數指示物。因此,例如,提及「該化合物」包括提及一種或多種化合物;等等。
如本文所用,術語「C2-C8烷基」係指僅由碳和氫原子組成的直鏈或支鏈烴鏈基團,該基團不含有不飽和度、具有從二至八個碳原子、並且藉由單鍵連接到分子的其餘部分。術語「C1-C4烷基」應相應地來解釋。C2-C8烷基的實例包括但不限於乙基、正丙基、1-甲基乙基(異丙基)、正丁基、正戊基、1,1-二甲基乙基(三級丁基)。
如本文所用,術語「C1-C4烷氧基」係指具有式-ORa的基團,其中Ra係通常如以上所定義的C1-C4烷基。「C1-C4烷氧基」的實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、和異丁氧基。
如本文所用,術語「C3-C10環烷基」係指穩定的單環、雙環或三環飽和烴基,該烴基僅由碳原子和氫原子組成、具有從三至十個碳原子。應以相同
方式理解C3-C5環烷基。術語雙環環烷基還包括螺雙環環烷基。螺雙環環烷基係指藉由單一碳原子連接的2個環烷基環。單環C3-C10環烷基的實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基和環辛基。較佳的是,單環環烷基係C3-C5環烷基。雙環C3-C10環烷基的實例包括但不限於雙環[1.1.1]戊烷、雙環[2.2.2]辛烷。螺雙環C3-C10環烷基的實例包括但不限於螺[3.3]庚基和螺[2.2]戊基。三環C3-C10環烷基的實例包括但不限於金剛烷基。
如本文所用,術語「鹵素」或「鹵代」係指溴、氯、氟或碘。
如本文所用,術語「鹵代C1-C4烷基」係指被如以上所定義的一個或多個鹵代基團取代的以上所定義的C1-C4烷基。鹵素C1-C4烷基的實例包括但不限於三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,3-二溴丙-2-基、3-溴-2-氟丙基和1,4,4-三氟丁-2-基。
如本文所用,術語「鹵代C1-C4烷氧基」係指被如以上所定義的一個或多個鹵代基團取代的C1-C4烷氧基。鹵代C1-C4烷氧基的實例包括但不限於三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟甲氧基、三氯甲氧基、和2,2,2-三氟乙氧基。
如本文所用,術語「羥基C1-C4烷基」係指這樣的C1-C4烷基,其中C1-C4烷基的氫原子之一被OH替代。羥基C1-C4烷基的實例包括但不限於,羥基-甲基、2-羥基-乙基、2-羥基-丙基、3-羥基-丙基和4-羥基-丁基。
如本文所用,術語「雜環基」或「雜環」係指飽和或部分飽和且是單環或多環的雜環基團;該雜環基團具有3至24個、較佳的是4至16個、最較佳的是5至10個且最較佳的是1或4個環原子;其中一個或多個、較佳的是1至4個、特別是1或2個環原子係選自氧、氮和硫的雜原子(因此剩餘的環原子係碳)。術語雜環基不包括雜芳基。雜環基團可以藉由選自氧、氮和硫的雜原子、或碳原子連接至分子的剩餘部分。雜環基可以包括稠合的或橋連的環以及螺環。螺雜環基係指雙環雜環基團,其中藉由單一碳原子連接2個環。例如,術語「雜環基」可
以是指含有1或2個選自氧、氮和硫的雜原子的5-7單環。例如,術語「雜環基」可以是指6-10螺雜環基。雜環基的實例包括二氫呋喃基、二氧戊環基、二基、二噻基、哌基、吡咯啶、二氫哌喃基、氧硫雜環戊基、二硫戊環、氧硫雜環己基(oxathianyl)、硫代啉代、環氧乙烷基、氮丙啶基、氧雜環丁基(oxetanyl)、氧雜環庚基(oxepanyl)、氮雜環丁基(azetidinyl)、四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡咯啶基、四氫哌喃基、哌啶基、啉代、哌基、氮雜環庚三烯基(azepinyl)、氧雜環庚三烯基(oxapinyl)、氧氮雜環庚基(oxaazepanyl)、氧硫雜環己基、硫雜環庚基(thiepanyl)、氮雜環庚基(azepanyl)、二氧雜環庚基(dioxepanyl)、和二氮雜環庚基(diazepanyl)。螺雜環基的非限制性實例係2-氧雜螺[3.3]庚基。
如本文所用,術語「雜芳基」係指5至8員芳族單環或雙環環系,該環系包含1、2、或3個單獨地選自氮、氧和硫的雜原子。雜芳基可以經由碳原子或雜原子(選自氧、氮和硫)鍵合。雜芳基的實例包括但不限於呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、吲唑基、噻唑基、異噻唑基、唑基、異唑基、三唑基、四唑基、吡基、嗒基、嘧啶基或吡啶基。
如本文所用,術語「芳基」係指在環部分中具有6-20個碳原子的芳族烴基。典型地,芳基係具有6-20個碳原子的單環、雙環或三環芳基。非限制性實例包括苯基、萘基。在較佳的實施方式中,芳基係苯基。
除非另有指明,否則術語「本發明化合物」係指具有式(I)及其子式的化合物、及其鹽,以及所有的立體異構物(包括非鏡像異構物和鏡像異構物)、旋轉異構物、互變異構物和同位素標記的化合物(包括氘取代物)。術語「多種本發明化合物」或「一種本發明化合物」係指下文提及的任一個實施方式中所定義的化合物。
在本文中描述了本發明的各種實施方式,應認識到,每個實施方式中指定的特徵可以與其他指定特徵組合以提供本發明的另外實施方式。
在實施方式1中,本發明提供了如上所述的具有式(I)之化合物、或其藥學上可接受的鹽。
在實施方式2中,本發明提供了根據實施方式1所述的具有式(I)之化合物,該化合物具有式(II):
或其藥學上可接受的鹽,其中R1係甲基或H。
在實施方式3中,本發明提供了根據實施方式1所述的具有式(I)之化合物,該化合物具有式(III):
或其藥學上可接受的鹽,其中R1係鹵代或甲基。
在實施方式4中,本發明提供了根據實施方式1、2或3所述的具有式(I)至(III)中任一種的化合物、或其藥學上可接受的鹽,其中R3係視需要被1至3個獨立地選自以下的取代基取代的C2-C8烷基:NH2、NH(C1-C4烷基)、NHC(O)O(C1-C4烷基)、NHC(O)(C1-C4烷基)、OH、C1-C4烷氧基、鹵代C1-C4烷氧基、鹵代和C3-C5環烷基,該C3-C5環烷基視需要進一步被OH或鹵代取代。
在實施方式5中,本發明提供了根據前述實施方式中任一項所述的具有式(I)至(III)中任一種的化合物、或其藥學上可接受的鹽,其中R3係視需要被1至2個獨立地選自以下的取代基取代的C2-C8烷基:OH、NH2、NHC(O)(C1-C4烷基)、鹵代、和C3-C5環烷基,該C3-C5環烷基視需要進一步被OH或鹵代取代。
在實施方式5a中,且根據實施方式5,本發明關於具有式(I)至(III)中任一種的化合物、或其藥學上可接受的鹽,其中R3係被OH或NH2取代的C2-C8烷基。在具體實施方式中,C2-C8烷基進一步視需要被1至3個鹵代、或被C3-C5環烷基取代,該C3-C5環烷基視需要被OH或鹵代取代。在具體實施方式中,C2-C8烷基進一步視需要被C3-C5環烷基取代,該C3-C5環烷基視需要進一步被OH取代。
在實施方式6中,本發明提供了根據前述實施方式1、2或3中任一項所述的具有式(I)至(III)中任一種的化合物、或其藥學上可接受的鹽,其中R3係C3-C10環烷基或C3-C5環烷基-CH2,其中每一個視需要被1至3個獨立地選自以下的取代基取代:-OH、C1-C4烷基、C3-C6環烷基、鹵代、-OC(O)(C1-C4烷基)、鹵代C1-C4烷基、-C(O)O(C1-C4烷基)、CO2H、羥基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵代C1-C4烷氧基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)。
在實施方式6a中,本發明關於具有式(I)至(III)中任一種的化合物、或其藥學上可接受的鹽,其中R3係C3-C10環烷基或C3-C5環烷基-CH2,其中每一個視需要被1至3個獨立地選自以下的取代基取代:-OH、C1-C4烷基、C3-C6環烷基、鹵代、-OC(O)(C1-C4烷基)、鹵代C1-C4烷基、-C(O)O(C1-C4烷基)、羥基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-CO2H、-NH2。
在實施方式6b中,且根據實施方式6或6a,本發明關於具有式(I)至(III)中任一種的化合物、或其藥學上可接受的鹽,其中R3係C3-C10環烷基或C3-C5環烷基-CH2,其中每一個視需要被1至2個獨立地選自以下的取代基取代:-OH、C1-C4烷基、C3-C6環烷基、鹵代、-OC(O)(C1-C4烷基)、鹵代C1-C4烷基、-C(O)O(C1-C4烷基)、羥基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-CO2H、-NH2。
在實施方式6c中,且根據實施方式6、6a或6b,本發明關於具有式(I)至(III)中任一種的化合物、或其藥學上可接受的鹽,其中R3係C3-C10環烷基,該C3-C10環烷基視需要具有1至2個獨立地選自以下的取代基:-OH、C1-C4烷基、
C3-C6環烷基、鹵代、-OC(O)(C1-C4烷基)、鹵代C1-C4烷基、-C(O)O(C1-C4烷基)、羥基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-CO2H、-NH2。
在實施方式6d中,且根據實施方式6、6a、6b或6c,本發明關於具有式(I)至(III)中任一種的化合物、或其藥學上可接受的鹽,其中R3係C3-C10環烷基,該C3-C10環烷基視需要具有1至2個獨立地選自以下的取代基:-OH、C1-C4烷基、C3-C6環烷基、鹵代、-OC(O)(C1-C4烷基)、鹵代C1-C4烷基、-C(O)O(C1-C4烷基)、羥基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、CO2H、-NH2。
在實施方式6e中,且根據實施方式6、6a或6b,本發明關於具有式(I)至(III)中任一種的化合物、或其藥學上可接受的鹽,其中R3係C3-C5環烷基-CH2,該基團視需要具有1至2個獨立地選自以下的取代基:-OH、C1-C4烷基、C3-C6環烷基、鹵代、-OC(O)(C1-C4烷基)、鹵代C1-C4烷基、-C(O)O(C1-C4烷基)、羥基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-NH2。
在實施方式6f中,且根據實施方式6、6a、6b或6e,本發明關於具有式(I)至(III)中任一種的化合物、或其藥學上可接受的鹽,其中R3係C3-C5環烷基-CH2,該基團視需要具有1至2個獨立地選自以下的取代基:-OH、C1-C4烷基、C3-C6環烷基、鹵代、-OC(O)(C1-C4烷基)、鹵代C1-C4烷基、-C(O)O(C1-C4烷基)、羥基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-CO2H、-NH2。
在實施方式7中,本發明提供了根據實施方式6、和實施方式6、6a、6b、6c或6d所述的具有式(I)至(III)中任一種的化合物、或其藥學上可接受的鹽,其中R3選自以下:
其中R3a、R3b和R3c獨立地選自H、-OH、C1-C4烷基、C3-C6環烷基、鹵代、-OC(O)(C1-C4烷基)、鹵代C1-C4烷基、-C(O)O(C1-C4烷基)、羥基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵代C1-C4烷氧基、-CO2H、-NH2、-NH(C1-C4烷基)。
在實施方式7a中,且根據實施方式7,本發明關於具有式(I)至(III)中任一種的化合物、或其藥學上可接受的鹽,其中R3選自以下:
其中R3a、和R3b獨立地選自H、-OH、C1-C4烷基、C3-C6環烷基、鹵代、-OC(O)(C1-C4烷基)、鹵代C1-C4烷基、-C(O)O(C1-C4烷基)、羥基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵代C1-C4烷氧基、-CO2H、-NH2、-NH(C1-C4烷基)。
在實施方式7b中,且根據實施方式7或7a,本發明關於具有式(I)至(III)中任一種的化合物、或其藥學上可接受的鹽,其中R3a、和R3b獨立地選自H、-OH、C1-C4烷基、C3-C6環烷基、鹵代、鹵代C1-C4烷基、羥基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-NH2。
在實施方式7c中,根據實施方式7、7a或7b,本發明關於具有式(I)至(III)中任一種的化合物、或其藥學上可接受的鹽,其中R3係選自由以下組成之群組的C3-C10環烷基:
其中R3a選自由以下組成之群組:-OH、C1-C4烷基、C3-C6環烷基、鹵代、-OC(O)(C1-C4烷基)、鹵代C1-C4烷基、-C(O)O(C1-C4烷基)、羥基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵代C1-C4烷氧基、-NH2、-NH(C1-C4烷基);並且R3d選自由以下組成之群組:C1-C4烷基、C3-C6環烷基、鹵代、鹵代C1-C4烷基、-C(O)O(C1-C4烷基)、羥基C1-C4烷基。
在實施方式7d中,且根據實施方式7、7a、7b或7c,本發明關於具有式(I)至(III)中任一種的化合物、或其藥學上可接受的鹽,其中R3係選自由以下組成之群組的C3-C10環烷基:
其中R3a選自由以下組成之群組:-OH、C1-C4烷基、C3-C6環烷基、鹵代、-OC(O)(C1-C4烷基)、鹵代C1-C4烷基、-C(O)O(C1-C4烷基)、羥基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵代C1-C4烷氧基、-NH2、-NH(C1-C4烷基);並且R3d選自由以下組成之群組:C1-C4烷基、C3-C6環烷基、鹵代、鹵代C1-C4烷基、-C(O)O(C1-C4烷基)、羥基C1-C4烷基。
在實施方式7e中,根據實施方式7、7a、7b、7c或7d,本發明關於具有式(I)至(III)中任一種的化合物、或其藥學上可接受的鹽,其中R3係較佳的是選自由以下組成之群組的C3-C10環烷基:
其中R3a選自由以下組成之群組:-OH、C1-C4烷基、C3-C6環烷基、鹵代、-OC(O)(C1-C4烷基)、鹵代C1-C4烷基、-C(O)O(C1-C4烷基)、羥基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵代C1-C4烷氧基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)。
在實施方式7f中,且根據實施方式7、7a、7b、7c、7d或7e,本發明關於具有式(I)至(III)中任一種的化合物、或其藥學上可接受的鹽,其中R3係較佳的是選自由以下組成之群組的C3-C10環烷基:
其中R3d選自由以下組成之群組:C1-C4烷基、C3-C6環烷基、鹵代、鹵代C1-C4烷基、-C(O)O(C1-C4烷基)、羥基C1-C4烷基。
在實施方式7g中,且根據實施方式7、7a、7b、7c、7d或7e,本發明關於具有式(I)至(III)中任一種的化合物、或其藥學上可接受的鹽,R3a選自由以下組成之群組:OH、CH3、-OC(O)CH3、F、CF3、CHF2、-C(O)OCH3、-COCH3或NH2。較佳的是,R3a係OH或F。
在實施方式7h中,且根據實施方式7c或7d,本發明關於具有式(I)至(III)中任一種的化合物、或其藥學上可接受的鹽,R3d係CH3。
在實施方式8中,本發明提供了根據實施方式1、2或3所述的具有式(I)至(III)中任一種的化合物、或其藥學上可接受的鹽,其中R3係單環或雙環芳基、單環或雙環雜芳基,其中每一個視需要被1至3個獨立地選自以下的取代基取代:-OH、C1-C4烷基、C3-C6環烷基、鹵代、-OC(O)(C1-C4烷基)、鹵代C1-C4烷
基、-C(O)O(C1-C4烷基)、羥基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵代C1-C4烷氧基、-NH2、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-C(O)NH2、CO2H、C(O)C1-C4烷基。
在實施方式8的一個具體方面,本發明關於具有式(I)至(III)中任一種的化合物、或其藥學上可接受的鹽,R3係苯基或單環雜芳基,其中每一個視需要被1至3個獨立地選自以下的取代基取代:-OH、C1-C4烷基、C3-C6環烷基、鹵代、-OC(O)(C1-C4烷基)、鹵代C1-C4烷基、-C(O)O(C1-C4烷基)、羥基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵代C1-C4烷氧基、-NH2、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-C(O)NH2、CO2H、C(O)C1-C4烷基。
在實施方式9中,本發明提供了根據實施方式8所述的具有式(I)至(III)中任一種的化合物、或其藥學上可接受的鹽,其中R3選自以下:
其中R3e獨立地選自H、-OH、C1-C4烷基、C3-C6環烷基、鹵代、-OC(O)(C1-C4烷基)、鹵代C1-C4烷基、-C(O)O(C1-C4烷基)、羥基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵代C1-C4烷氧基、-NH2、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、
-NH(C1-C4烷基)、-C(O)NH2、C(O)C1-C4烷基、CO2H;R3f係H或C1-C4烷基;n係1、2或3;並且s係1或2。
在實施方式9a中,且實施方式9,本發明關於具有式(I)至(III)中任一種的化合物、或其藥學上可接受的鹽,其中R3選自以下:
其中R3e獨立地選自-OH、C1-C4烷基、C3-C6環烷基、鹵代、-OC(O)(C1-C4烷基)、鹵代C1-C4烷基、-C(O)O(C1-C4烷基)、羥基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵代C1-C4烷氧基、-NH2、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-C(O)NH2、CO2H;並且R3g選自H、C1-C4烷基、C3-C6環烷基、鹵代和鹵代C1-C4烷基。
在實施方式9b中,且根據實施方式9a,本發明關於具有式(I)至(III)中任一種的化合物、或其藥學上可接受的鹽,其中較佳的是R3e選自由以下組成之群組:鹵代、OH、CH3、CH2OH、-NHS(O)2CH3、CF3、CHF2、C(O)CH3、C(O)NH2、CO2H;並且R3g係H、CH3或鹵代。
在實施方式9c中,且根據實施方式9a或9b,本發明關於具有式(I)至(III)中任一種的化合物、或其藥學上可接受的鹽,其中R3e獨立地選自鹵代、OH、CH3、CH2OH、-NHS(O)2CH3、CF3、NH2;並且R3g係H、CH3或鹵代。
在實施方式10中,本發明提供了根據實施方式1、2或3所述的具有式(I)至(III)中任一種的化合物、或其藥學上可接受的鹽,其中R3係視需要被1至3個獨立地選自以下的取代基取代的單環或雙環雜環基:-OH、側氧基、C3-C6
環烷基、鹵代、-C(O)O-C1-C4烷基、-C(O)C1-C4烷基、和C1-C4烷基,該C1-C4烷基進一步視需要被1至4個獨立地選自以下的取代基取代:C3-C6環烷基、鹵代、C1-C4烷氧基、鹵代C1-C4烷氣基和OH。
在實施方式10a中,且根據實施方式10,本發明提供了根據實施方式1、2或3所述的具有式(I)至(III)中任一種的化合物、或其藥學上可接受的鹽,其中R3係視需要被1至2個獨立地選自以下的取代基取代的單環或雙環雜環基:-OH、側氧基、C3-C6環烷基、鹵代、-C(O)O-C1-C4烷基、-C(O)C1-C4烷基、和C1-C4烷基,該C1-C4烷基進一步視需要被1至4個獨立地選自以下的取代基取代:C3-C6環烷基、鹵代、鹵代C1-C4烷氧基和OH。
在實施方式11中,本發明提供了根據實施方式10或10a所述的具有式(I)至(III)中任一種的化合物、或其藥學上可接受的鹽,其中R3選自以下:
其中R3h選自H、C3-C6環烷基;-C(O)O-C1-C4烷基;-C(O)C1-C4烷基;和C1-C4烷基,該C1-C4烷基進一步視需要被1至4個獨立地選自以下的取代基取代:C3-C6環烷基、鹵代、C1-C4烷氧基、鹵代C1-C4烷氧基和OH;R3i係H、鹵代、OH、或烷基;並且s係1、或2。
在實施方式11a中,且根據實施方式11,本發明關於具有式(I)至(III)中任一種的化合物、或其藥學上可接受的鹽,R3h選自H、C3-C5環烷基、C3-C5環烷基CH2-、羥基C1-C4烷基、鹵代C1-C4烷基、視需要被C3-C5環烷基取代且視
需要進一步被OH取代的C1-C4烷基、被鹵代C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷基、C(O)C1-C4烷基、和C(O)O-C1-C4烷基。
在實施方式11b中,且根據實施方式11或11a,本發明關於具有式(I)至(III)中任一種的化合物、或其藥學上可接受的鹽,R3i係H、鹵代、或CH3。
在實施方式11c中,且根據實施方式11、11a或11b,本發明關於具有式(I)至(III)中任一種的化合物、或其藥學上可接受的鹽,其中R3選自以下:
其中R3h選自H、C3-C6環烷基、-C(O)O-C1-C4烷基、-C(O)C1-C4烷基、和C1-C4烷基,該C1-C4烷基進一步視需要被1至4個獨立地選自C3-C6環烷基的取代基取代;R3i係H、鹵代、OH、或烷基;並且s係1、或2。
在實施方式11d中,且根據實施方式11、11a、11b或11c,本發明關於具有式(I)至(III)中任一種的化合物、或其藥學上可接受的鹽,其中R3較佳的是為以下結構:
其中R3h選自H、C3-C6環烷基、-C(O)O-C1-C4烷基、-C(O)C1-C4烷基、和C1-C4烷基,該C1-C4烷基進一步視需要被1至4個獨立地選自以下的取代基取代:C3-C6環烷基、鹵代、C1-C4烷氧基、鹵代C1-C4烷氧基和OH;
R3i係H、鹵代、OH、或烷基;並且s係1、或2。
在實施方式12中,本發明提供了根據前述實施方式中任一項(即實施方式1至5、5a、6、6a-6f、7、7a-7h、8、9、9a-9c、10、10a、11和11a-11d中任一項)所述的具有式(I)至(III)中任一種的化合物、或其藥學上可接受的鹽,其中R1係氯,或其藥學上可接受的鹽。
在實施方式13中,本發明提供了根據前述實施方式中任一項(即實施方式1至5、5a、6、6a-6f、7、7a-7h、8、9、9a-9c、10、10a、11、11a-11d和12中任一項)所述的具有式(I)至(III)中任一種的化合物、或其藥學上可接受的鹽,其中R2選自:
在實施方式14中,本發明提供了根據實施方式1所述的具有式(I)至(III)中任一種的化合物、或其藥學上可接受的鹽,其中該化合物選自:
(R)-2-(2-氯-5-(2-羥基丙-2-基)-8-側氧基噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三-7(8H)-基)-N-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-3-基)乙醯胺;
在實施方式14a中,本發明關於具有式(I)之化合物,其中該化合物係2-(2-氟-5-異丙基-8-側氧基噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三-7(8H)-基)-N-(嘧啶-4-基)乙醯胺、或其藥學上可接受的鹽。
在實施方式14b中,本發明關於具有式(I)之化合物,其中該化合物係(R)-2-(2-氯-5-(2-羥基丙-2-基)-8-側氧基噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三-7(8H)-基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)乙醯胺、或其藥學上可接受的鹽。
在實施方式14c中,本發明關於具有式(I)之化合物,其中該化合物係2-(2-氯-5-異丙基-8-側氧基噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三-7(8H)-基)-N-((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)乙醯胺、或其藥學上可接受的鹽。
在實施方式14d中,本發明關於具有式(I)之化合物,其中該化合物係(R)-2-(5-異丙基-8-側氧基噻唑并[5',4':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三-7(8H)-基)-N-(哌啶-3-基)乙醯胺、或其藥學上可接受的鹽。
在實施方式14e中,本發明關於具有式(I)之化合物,其中該化合物係N-((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-2-(5-異丙基-8-側氧基噻唑并[5',4':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三-7(8H)-基)乙醯胺、或其藥學上可接受的鹽。
在實施方式14f中,本發明關於具有式(I)之化合物,其中該化合物係(R)-2-(2-氯-5-異丙基-8-側氧基噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三-7(8H)-基)-N-(1-環丁基哌啶-3-基)乙醯胺、或其藥學上可接受的鹽。
在實施方式14g中,本發明關於具有式(I)之化合物,其中該化合物係2-(2-氟-5-異丙基-8-側氧基噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三-7(8H)-基)-N-((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)乙醯胺、或其藥學上可接受的鹽。
在實施方式14h中,本發明關於具有式(I)之化合物,其中該化合物係2-(2-氯-5-(2-羥基丙-2-基)-8-側氧基噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三-7(8H)-基)-N-((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)乙醯胺、或其藥學上可接受的鹽。
在實施方式14i中,本發明關於具有式(I)之化合物,其中該化合物係N-((1R,3R)-3-羥基環己基)-2-(5-異丙基-8-側氧基噻唑并[5',4':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三-7(8H)-基)乙醯胺、或其藥學上可接受的鹽。
在實施方式14j中,本發明關於具有式(I)之化合物,其中該化合物係(1r,4r)-4-(2-(2-氟-5-異丙基-8-側氧基噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三-7(8H)-基)乙醯胺基)環己烷-1-甲酸、或其藥學上可接受的鹽。
在實施方式15中,本發明關於藥物組成物,該藥物組成物包含治療有效量的根據實施方式1、2、3、4、5、5a、6、6a、6b、6c、6d、6e、6f、7、7a、7b、7c、7d、7e、7f、7g、7h、8、9、9a、9b、9c、10、10a、11、11a、11b、11c、11d、12、13、14、14a、14b、14c、14d、14e、14f、14g、14h、14i和14j中任一項所述的具有式(I)至(III)之化合物、或其藥學上可接受的鹽,和一種或多種藥學上可接受的載體。
在實施方式16中,本發明關於組合,該組合包含治療有效量的根據實施方式1、2、3、4、5、5a、6、6a、6b、6c、6d、6e、6f、7、7a、7b、7c、7d、7e、7f、7g、7h、8、9、9a、9b、9c、10、10a、11、11a、11b、11c、11d、12、13、14、14a、14b、14c、14d、14e、14f、14g、14h、14i和14j中任一項所述的具有式(I)至(III)之化合物、或其藥學上可接受的鹽,和一種或多種治療劑。
在實施方式17中,本發明關於根據實施方式16所述的組合,該組合包含治療有效量的具有式(I)至(III)之化合物、或其藥學上可接受的鹽,其中一種或多種治療劑獨立地選自:類法尼醇(farnesoid)X受體(FXR)激動劑;抗脂肪變性劑;抗纖維化劑;JAK抑制劑;檢查點抑制劑,包括抗PD1抑制劑、抗LAG-3抑制劑、抗TIM-3抑制劑、或抗PDL1抑制劑;化學療法、放射療法和外科手術;降尿酸療法;合成代謝劑和軟骨再生療法;IL-17的阻斷劑;補體抑制劑;布魯頓酪胺酸激酶抑制劑(BTK抑制劑);Toll樣受體抑制劑(TLR7/8抑制劑);CAR-T療法;抗高血壓劑;降膽固醇劑;白三烯A4水解酶(LTAH4)抑制劑;SGLT2抑制劑;β2-激動劑;抗炎劑;非類固醇抗炎藥(「NSAID」);乙醯水楊酸藥(ASA),包括阿司匹林;撲熱息痛;再生療法治療;囊性纖維化治療;或動脈粥樣硬化治療。
在一個實施方式中,本發明關於在受試者中抑制NLRP3活性的方法,其中該方法包括向該受試者投與治療有效量的根據實施方式1、2、3、4、5、
5a、6、6a、6b、6c、6d、6e、6f、7、7a、7b、7c、7d、7e、7f、7g、7h、8、9、9a、9b、9c、10、10a、11、11a、11b、11c、11d、12、13、14、14a、14b、14c、14d、14e、14f、14g、14h、14i和14j中任一項所述的具有式(I)至(III)之化合物、或其藥學上可接受的鹽。
在一個實施方式中,本發明關於治療選自以下的疾病或障礙的方法:炎性小體相關疾病/障礙、免疫性疾病、炎症性疾病、自體免疫疾病、或自身炎症性疾病,例如,自身炎症性發熱綜合症(例如隱熱蛋白相關週期性綜合症)、鐮狀細胞疾病、全身性紅斑狼瘡(SLE)、肝相關疾病/障礙(例如慢性肝疾病、病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性脂肪性肝炎、和酒精性肝疾病)、炎症性關節炎相關障礙(例如痛風、高草酸鹽尿症、假性痛風(軟骨鈣質沈著病)、骨關節炎、類風濕性關節炎、急性或慢性關節病)、腎臟相關疾病(例如狼瘡性腎炎、糖尿病性腎病、高血壓性腎病、血液透析相關炎症)、神經炎症相關疾病(例如多發性硬化症、腦部感染、急性損傷、神經退行性疾病、阿茲海默氏症)、心血管/代謝疾病/障礙(例如心血管風險降低(CvRR)、高血壓、動脈粥樣硬化、I型和II型糖尿病及相關併發症、外周動脈疾病(PAD)、急性心臟衰竭)、炎症性皮膚疾病(例如化膿性汗腺炎、痤瘡)、創傷癒合和瘢痕形成、氣喘、類肉瘤病、年齡相關黃斑點退化、和癌症相關疾病/障礙(例如結腸癌、肺癌、骨髓增生性腫瘤、白血病、骨髓增生異常綜合症(MDS)、骨髓纖維化),其中該方法包括向該受試者投與治療有效量的根據實施方式1、2、3、4、5、5a、6、6a、6b、6c、6d、6e、6f、7、7a、7b、7c、7d、7e、7f、7g、7h、8、9、9a、9b、9c、10、10a、11、11a、11b、11c、12、13、14、14a、14b、14c、14d、14e、14f、14g、14h、14i和14j中任一項所述的具有式(I)至(III)之化合物、或其藥學上可接受的鹽。特別地,該疾病或障礙較佳的是選自自身炎症性發熱綜合症(例如CAPS)、鐮狀細胞疾病、I型/II型糖尿病及相關併發症(例如腎病、
視網膜病)、痛風、高草酸鹽尿症、假性痛風(軟骨鈣質沈著病)、慢性肝疾病、NASH、神經炎症相關障礙(例如多發性硬化症、腦部感染、急性損傷、神經退行性疾病、阿茲海默氏症)、動脈粥樣硬化和心血管風險(例如心血管風險降低(CvRR)、高血壓)、化膿性汗腺炎、創傷癒合和瘢痕形成、和癌症(例如結腸癌、肺癌、骨髓增生性腫瘤、白血病、骨髓增生異常綜合症(MDS)、骨髓纖維化)。
在實施方式18中,本發明關於實施方式1、2、3、4、5、5a、6、6a、6b、6c、6d、6e、6f、7、7a、7b、7c、7d、7e、7f、7g、7h、8、9、9a、9b、9c、10、10a、11、11a、11b、11c、12、13、14、14a、14b、14c、14d、14e、14f、14g、14h、14i和14j中任一項所述的具有式(I)至(III)之化合物、或其藥學上可接受的鹽,或根據實施方式16至17所述的組合,用於作為特別是用於抑制NLRP3活性的藥物使用。特別地,本發明關於根據實施方式1至14j中任一項所述的具有式(I)至(III)之化合物、或其藥學上可接受的鹽,用於作為藥物使用。特別地,本發明關於根據實施方式1至14j中任一項所述的具有式(I)至(III)之化合物、或其藥學上可接受的鹽,用於作為用於抑制NLRP3通路的藥物使用。在另一具體實施方式中,本發明關於根據實施方式16至17中任一項所述的組合,用於作為藥物使用。
在實施方式19中,本發明關於根據實施方式1至14j中任一項所述的具有式(I)至(III)之化合物、或其藥學上可接受的鹽,用於在下述疾病或障礙的治療中使用,在所述疾病或障礙中,NLRP3傳訊促成所述疾病或障礙的病理學、和/或症狀、和/或進展。
在實施方式20中,本發明關於治療下述疾病或障礙的方法,在所述疾病或障礙中,NLRP3傳訊促成所述疾病或障礙的病理學、和/或症狀、和/或
進展,該方法包括投與治療有效量的根據實施方式1至14j中任一項所述的具有式(I)至(III)之化合物、或其藥學上可接受的鹽。
在實施方式21中,本發明關於根據實施方式1、2、3、4、5、5a、6、6a、6b、6c、6d、6e、6f、7、7a、7b、7c、7d、7e、7f、7g、7h、8、9、9a、9b、9c、10、10a、11、11a、11b、11c、12、13、14、14a、14b、14c、14d、14e、14f、14g、14h、14i和14j中任一項所述的、根據實施方式19使用的具有式(I)至(III)之化合物、或其藥學上可接受的鹽,或者關於根據實施方式20所述的治療方法,其中該疾病或障礙選自炎性小體相關疾病/障礙、免疫性疾病、炎症性疾病、自體免疫疾病、或自身炎症性疾病,例如,自身炎症性發熱綜合症(例如隱熱蛋白相關週期性綜合症)、肝相關疾病/障礙(例如慢性肝疾病、病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性脂肪性肝炎、和酒精性肝疾病)、炎症性關節炎相關障礙(例如痛風、假性痛風(軟骨鈣質沈著病)、骨關節炎、類風濕性關節炎、關節病例如急性、慢性)、腎臟相關疾病(例如高草酸鹽尿症、狼瘡性腎炎、I型/II型糖尿病及相關併發症(例如腎病、視網膜病)、高血壓性腎病、血液透析相關炎症)、神經炎症相關疾病(例如多發性硬化症、腦部感染、急性損傷、神經退行性疾病、阿茲海默氏症)、心血管/代謝疾病/障礙(例如心血管風險降低(CvRR)、高血壓、動脈粥樣硬化、I型和II型糖尿病及相關併發症、外周動脈疾病(PAD)、急性心臟衰竭)、炎症性皮膚疾病(例如化膿性汗腺炎、痤瘡)、創傷癒合和瘢痕形成、氣喘、類肉瘤病、年齡相關黃斑點退化、和癌症相關疾病/障礙(例如結腸癌、肺癌、骨髓增生性腫瘤、白血病、骨髓增生異常綜合症(MDS)、骨髓纖維化)。在一個具體方面,本發明關於具有式(I)、(II)、(III)、和(III-A)中任一種的化合物、或其藥學上可接受的鹽,其中該疾病或障礙較佳的是選自自身炎症性發熱綜合症(例如CAIPS)、鐮狀細胞疾病、I型/II型糖尿病及相關併發症(例如腎病、視網膜病)、高草酸鹽尿症、痛風、假性痛風(軟
骨鈣質沈著病)、慢性肝疾病、NASH、神經炎症相關障礙(例如多發性硬化症、腦部感染、急性損傷、神經退行性疾病、阿茲海默氏症)、動脈粥樣硬化和心血管風險(例如心血管風險降低(CvRR)、高血壓)、化膿性汗腺炎、創傷癒合和瘢痕形成、和癌症(例如結腸癌、肺癌、骨髓增生性腫瘤、白血病、骨髓增生異常綜合症(MDS)、骨髓纖維化)。
在一個實施方式中,本發明關於根據實施方式1、2、3、4、5、5a、6、6a、6b、6c、6d、6e、6f、7、7a、7b、7c、7d、7e、7f、7g、7h、8、9、9a、9b、9c、10、10a、11、11a、11b、11c、12、13、14、14a、14b、14c、14d、14e、14f、14g、14h、14i和14j中任一項所述的具有式(I)至(III)之化合物、或其藥學上可接受的鹽,用於在選自以下的疾病或障礙的治療中使用:炎性小體相關疾病/障礙、免疫性疾病、炎症性疾病、自體免疫疾病、或自身炎症性疾病,例如,自身炎症性發熱綜合症(例如隱熱蛋白相關週期性綜合症)、鐮狀細胞疾病、全身性紅斑狼瘡(SLE)、肝相關疾病/障礙(例如慢性肝疾病、病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性脂肪性肝炎、和酒精性肝疾病)、炎症性關節炎相關障礙(例如痛風、假性痛風(軟骨鈣質沈著病)、骨關節炎、類風濕性關節炎、關節病例如急性、慢性)、腎臟相關疾病(例如高草酸鹽尿症、狼瘡性腎炎、I型/II型糖尿病及相關併發症(例如腎病、視網膜病)、高血壓性腎病、血液透析相關炎症)、神經炎症相關疾病(例如多發性硬化症、腦部感染、急性損傷、神經退行性疾病、阿茲海默氏症)、心血管/代謝疾病/障礙(例如心血管風險降低(CvRR)、高血壓、動脈粥樣硬化、I型和II型糖尿病及相關併發症、外周動脈疾病(PAD)、急性心臟衰竭)、炎症性皮膚疾病(例如化膿性汗腺炎、痤瘡)、創傷癒合和瘢痕形成、氣喘、類肉瘤病、年齡相關黃斑點退化、和癌症相關疾病/障礙(例如結腸癌、肺癌、骨髓增生性腫瘤、白血病、骨髓增生異常綜合症(MDS)、骨髓纖維化)。
在實施方式21的一個具體方面,本發明關於具有式(I)至(III)之化合物、或其藥學上可接受的鹽,其中該疾病或障礙較佳的是選自自身炎症性發熱綜合症(例如CAPS)、鐮狀細胞疾病、I型/II型糖尿病及相關併發症(例如腎病、視網膜病)、高草酸鹽尿症、痛風、假性痛風(軟骨鈣質沈著病)、慢性肝疾病、NASH、神經炎症相關障礙(例如多發性硬化症、腦部感染、急性損傷、神經退行性疾病、阿茲海默氏症)、動脈粥樣硬化和心血管風險(例如心血管風險降低(CvRR)、高血壓)、化膿性汗腺炎、創傷癒合和瘢痕形成、和癌症(例如結腸癌、肺癌、骨髓增生性腫瘤、白血病、骨髓增生異常綜合症(MDS)、骨髓纖維化)。
在實施方式22中,本發明關於在有需要的受試者中抑制NLRP3炎性小體活性的方法,該方法包括向有需要的受試者投與治療有效量的根據實施方式1至14j中任一項所述的具有式(I)至(III)之化合物、或其藥學上可接受的鹽。
根據起始材料和程序的選擇,該化合物可以呈可能的立體異構物形式或作為其混合物(例如作為純的光學異構物或作為立體異構物混合物,如外消旋體和非鏡像異構物混合物)存在,這取決於不對稱碳原子的數目。本發明旨在包括所有此類可能的立體異構物,包括外消旋混合物、非鏡像異構物混合物和光學純的形式。光學活性(R)-和(S)-立體異構物可以使用手性合成子或手性試劑製備,或使用常規技術拆分。如果該化合物含有雙鍵,取代基可以是E或Z組態。如果該化合物含有二取代的環烷基,環烷基取代基可以具有順式-或反式-組態。所有互變異構形式也旨在包括在內。本發明還旨在包括任何假不對稱碳原子,該假不對稱碳原子在本文中表示為(r)-和(s)-,並且在鏡中反射時不變,但藉由交換任何兩個實體可逆轉(PAC 1996,68,2193,Basic terminology of stereochemistry[立體化學的基本術語]IUPAC recommandations 1996[IUPAC 1996年推薦])。
如本文所用,術語「鹽(salt或salts)」係指本發明的化合物的酸加成鹽或鹼加成鹽。「鹽」特別包括「藥學上可接受的鹽」。術語「藥學上可接受的鹽」係指保留本發明化合物的生物有效性和特性,並且典型地不是生物學上或其他方面不希望的鹽。在許多情況下,由於胺基和/或羧基基團或與其類似的基團的存在,本發明化合物能夠形成酸鹽和/或鹼鹽。
可以用無機酸和有機酸形成藥學上可接受的酸加成鹽。
可以衍生出鹽的無機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。
可以衍生出鹽的有機酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水楊酸等。
可以用無機鹼和有機鹼形成藥學上可接受的鹼加成鹽。
可以衍生出鹽的無機鹼包括例如銨鹽和來自元素週期表第I至XII列的金屬。在某些實施方式中,鹽衍生自鈉、鉀、銨、鈣、鎂、鐵、銀、鋅和銅;特別合適的鹽包括銨鹽、鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽和鎂鹽。
可以衍生出鹽的有機鹼包括例如一級胺、二級胺和三級胺;取代的胺(包括天然存在的取代的胺);環胺;鹼性離子交換樹脂等。某些有機胺包括異丙胺、苄星青黴素(benzathine)、膽鹼鹽、二乙醇胺、二乙胺、離胺酸、葡甲胺、哌、和胺丁三醇。
在另一方面,本發明提供了呈以下形式的具有式(I)至(III)中任一種的化合物:乙酸鹽、抗壞血酸鹽、己二酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、溴化物/氫溴酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、樟腦磺酸鹽、癸酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、氯脲鎓酸鹽(chlortheophyllonate)、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、麩胺酸鹽、戊二酸鹽、
乙醇酸鹽、馬尿酸鹽、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖醛酸鹽、十二烷基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、粘酸鹽、萘甲酸鹽、萘磺酸鹽、菸酸鹽、硝酸鹽、十八烷酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、癸二酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、磺基水楊酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽三苯乙酸鹽(trifenatate)、三氟乙酸鹽、或昔萘酸鹽形式。
本文給出的任何式也旨在表示未標記的形式以及化合物的同位素標記形式。同位素標記的化合物具有由本文給出的式繪示的結構,除了一個或多個原子被具有所選擇的原子質量或質量數的原子取代。可以摻入本發明化合物中的同位素包括例如氫的同位素。
此外,摻入某些同位素,特別是氘(即2H或D)可以提供更高代謝穩定性導致的某些治療優勢,例如增加的體內半衰期或減少的劑量要求或治療指數或耐受性的改善。應理解,在此上下文中的氘被認為係具有式(I)之化合物的取代基。氘的濃度可以由同位素富集因子定義。如本文所用,術語「同位素富集因子」意指指定同位素的同位素豐度與天然豐度之間的比率。如果本發明化合物中的取代基指示為氘,則這種化合物具有的針對每個指定的氘原子的同位素富集因子為至少3500(在每個指定的氘原子上52.5%氘摻入)、至少4000(60%氘摻入)、至少4500(67.5%氘摻入)、至少5000(75%氘摻入)、至少5500(82.5%氘摻入)、至少6000(90%氘摻入)、至少6333.3(95%氘摻入)、至少6466.7(97%氘摻入)、至少6600(99%氘摻入)、或至少6633.3(99.5%氘摻入)。應理解,術語「同位素富集因子」可以以與對氘描述的相同方式應用於任何同位素。
在另一方面,本發明提供了具有式(I)之化合物,
或其藥學上可接受的鹽,其中當R3選自以下時:
R3i和R3h如實施方式11、11a、11b或11c中所定義,並且R3i和/或R3h中存在的一個或多個氫原子可以被氘原子替代(包括為氘原子的R3i或R3h)。例如(但不限於),氘可以如下摻入:
可以摻入本發明化合物中的同位素的其他實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟、氯、和碘的同位素,分別如3H、11C、13C、14C、15N、18F 31P、32P、35S、36Cl、123I、124I、125I。因此,應理解,本發明包括摻入一種或多種任何前述同位素(包括例如放射性同位素(如3H和14C))的化合物,或其中存在非放射
性同位素(如2H和13C)的化合物。此類同位素標記的化合物可用於代謝研究(用14C)、反應動力學研究(例如用2H或3H)、檢測或成像技術(如正電子發射斷層掃描(PET)或單光子發射電腦斷層掃描(SPECT),包括藥物或底物組織分佈測定),或用於患者的放射性治療。特別地,18F或標記的化合物對於PET或SPECT研究可能是特別期望的。同位素標記的具有式(I)之化合物通常可以藉由熟悉該項技術者已知的常規技術或藉由與所附實例和製備中所述的那些類似的方法,使用適當的同位素標記的試劑代替未標記的先前使用的試劑來製備。
藥物組成物
如本文所用,術語「藥物組成物」係指呈適於口服或腸胃外投與的形式的本發明化合物、或其藥學上可接受的鹽,以及至少一種藥學上可接受的載體。
如本文所用,術語「藥學上可接受的載體」係指可用於製備或使用藥物組成物的物質,並且包括例如適合的稀釋劑、溶劑、分散介質、表面活性劑、抗氧化劑、防腐劑、等滲劑、緩衝劑、乳化劑、吸收延遲劑、鹽、藥物穩定劑、粘合劑、賦形劑、崩解劑、潤滑劑、潤濕劑、甜味劑、調味劑、染料、及其組合,如熟悉該項技術者已知的(參見,例如,Remington The Science and Practice of Pharmacy[雷明頓:藥物科學與實踐],第22版,Pharmaceutical Press[藥物出版社],2013,第1049-1070頁)。
術語本發明化合物的「治療有效量」係指本發明化合物的將引起受試者的生物或醫學應答(例如,酶或蛋白活性的減小或抑制,或改善症狀、緩解病症、減慢或延遲疾病進展或預防疾病等)的量。在一個非限制性實施方式中,術語「治療有效量」係指本發明化合物的如下量,該量當被投與至受試者時有效地(1)至少部分緩解、抑制、預防和/或改善(i)由NLRP3介導的、或(ii)與NLRP3
活性相關聯的、或(iii)特徵為NLRP3的活性(正常或異常)的病症、或障礙或疾病;或(2)降低或抑制NLRP3的活性;或(3)降低或抑制NLRP3的表現。在另一非限制性實施方式中,術語「治療有效量」係指本發明化合物的如下量,該量當被投與至細胞、或組織、或非細胞生物材料、或介質時有效地至少部分降低或抑制NLRP3的活性;或至少部分地降低或抑制NLRP3的表現。
如本文所用,術語「受試者」係指靈長類動物(例如,人(男性或女性))、狗、兔、豚鼠、豬、大鼠和小鼠。在某些實施方式中,受試者為靈長類動物。在又另一實施方式中,受試者係人。
如本文所用,術語「抑制(inhibit、inhibition或inhibiting)」係指減輕或抑制給定的病症、症狀、或障礙、或疾病,或顯著降低生物活性或過程的基線活性。具體地,抑制NLRP3或抑制NLRP3炎性小體通路包括降低NLRP3或NLRP3炎性小體通路誘導IL-1β和/或IL-18的產生的能力。這可以藉由包括但不限於滅活、去穩定化NLRP3、和/或改變NLRP3分佈的機制來實現。
如本文所用,術語「NLRP3」意指包括但不限於核酸、多核苷酸、寡核苷酸、有義和反義多核苷酸鏈、互補序列、肽、多肽、蛋白質、同源和/或直系同源NLRP分子、同種型、先質、突變體、變體、衍生物、剪接變體、等位基因、不同物種、及其活性片段。
如本文所用,術語任何疾病或障礙的「治療(treat、treating或treatment)」係指緩解或改善疾病或障礙(即,減慢或阻止疾病或其至少一種臨床症狀的發展);或緩解或改善與該疾病或障礙相關的至少一種物理參數或生物標記,包括患者可能無法辨別的那些物理參數或生物標記。
如本文所用,術語任何疾病或障礙的「預防(prevent、preventing或prevention)」係指疾病或障礙的預防性治療;或延遲疾病或障礙的發作或進展。
如本文所用,如果受試者將在生物學上、在醫學上或在生活品質上從治療中獲益,則該受試者係「需要」這種治療的。
如本文所用,術語「一個/種(a,an)」,「該(the)」以及在本發明的上下文中使用的類似術語(特別是在申請專利範圍的上下文中)應被解釋為涵蓋單數和複數兩者,除非本文中另有指示或明確與上下文相矛盾。
在本文描述的所有方法均能夠以任何合適順序進行,除非本文中另有指示或者與上下文明顯相矛盾。本文提供的任何和所有實例或示例性語言(例如「如」)的使用僅旨在更好地說明本發明,而不對另外要求保護的本發明範圍做出限制。
本發明的一種或多種化合物的任何非對稱原子(例如,碳等)可以以外消旋或鏡像異構物富集的形式存在,例如,(R)-、(S)-或(R,S)-組態。在某些實施方式中,每個不對稱原子在(R)-或(S)-組態中具有至少50%鏡像異構物過量、至少60%鏡像異構物過量、至少70%鏡像異構物過量、至少80%鏡像異構物過量、至少90%鏡像異構物過量、至少95%鏡像異構物過量、或至少99%鏡像異構物過量。如果可能,在具有不飽和雙鍵的原子上的取代基可以以順式-(Z)-或反式-(E)-形式存在。
因此,如本文所用,本發明化合物可以呈可能的立體異構物、旋轉異構物、阻轉異構物、互變異構物或其混合物之一的形式,例如,作為基本上純的幾何(順式或反式)立體異構物、非鏡像異構物、光學異構物(鏡像物)、外消旋體、或其混合物。
可以基於組分的物理化學差異,例如藉由層析法和/或分級結晶法將任何所得的立體異構物混合物分離成純的或基本上純的幾何或光學異構物、非鏡像異構物、外消旋體。
可以藉由已知方法將任何所得的終產物或中間體的外消旋體拆分成光學鏡像物,例如藉由分離用光學活性酸或鹼獲得的其非鏡像異構物鹽,並釋放出光學活性的酸性或鹼性化合物來拆分。特別地,因此可以採用鹼性部分將本發明化合物拆分成它們的光學鏡像物,例如藉由分級結晶用光學活性酸,例如酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、二乙醯基酒石酸、二-O,O'-對甲苯醯基酒石酸、扁桃酸、蘋果酸或樟腦-10-磺酸形成的鹽來拆分。外消旋產物還可以藉由手性層析法,例如,使用手性吸附劑的高效液相層析法(HPLC)來拆分。
合成本發明化合物的方法
本發明化合物可以根據具有式(I)之化合物的定義,藉由以下方案或實例中所述的途徑來製備。在本文描述的所有方法均能夠以任何合適順序進行,除非本文中另有指示或者與上下文明顯相矛盾。本文提供的任何和所有實例或示例性語言(例如「如」)的使用僅旨在更好地說明本發明,而不對另外要求保護的本發明範圍做出限制。在以下一般方法中,R1、R2、R3、鹵代和X如上述實施方式中先前定義的,或限於方案中的指定。除非另有說明,否則起始物質係可商購獲得的或藉由已知方法製備的。
反應方案1
如本文所述的本發明化合物可以藉由方案1(下文)中示出的反應順序製備,其中使適當取代的雙環吡咯-5-甲醯肼(M1)與適當亞胺酸酯(其中R係C1-C4烷基)的鹽酸鹽(M2)反應,之後例如用KOtBu進行鹼誘導的環化,以得到三酮(M3),然後將該三酮用適當的鹵代乙醯胺(路線A)和鹼(例如Cs 2 CO 3 或LiHMDS)烷基化,以直接提供具有式(I)之目標化合物、或其藥學上可接受的鹽;或用適當的鹵代乙酸烷基酯(其中R係C 1 -C 4 烷基)(路線B)和鹼
(例如Cs2CO3)烷基化,以提供酯(M4),典型地將該酯例如在鹼性條件,例如LiOH的THF水溶液下進行裂解,以產生酸中間體(M5),之後使用標準偶聯條件(例如HATU或EDC/HOBt)和鹼(例如許尼希(Hünig’s)鹼)用R3-NH2(其中如果R3具有如OH、NH2、CO2H的官能基,則使這種基團視需要受保護)醯胺化,視需要之後進行附加的去保護步驟,以提供具有式(I)之化合物、或其藥學上可接受的鹽。
反應方案2
可替代地,如本文所述的本發明化合物可以藉由這樣的反應順序製備,其中使適當取代的雙環吡咯-5-甲醯肼(M6)與適當亞胺酸酯(其中R係C1-C4烷基)的鹽酸鹽(M2)反應,之後例如用KOtBu進行鹼誘導的環化,以得到三酮(M7),將該三酮例如用在THF中的NCS、NBS鹵化(路線A),以得到中間體(M8),然後將該中間體用適當的鹵代乙醯胺(其中R係C 1 -C 4 烷基)和鹼(例如Cs 2 CO 3 或LiHMDS)烷基化,以直接提供具有式(I)之目標化合物、或其藥學上可接受的鹽。可替代地,用適當的鹵代乙酸烷基酯(路線B)和鹼(例如Cs 2 CO 3 )烷基化(M7),以提供酯(M9),將該酯例如用NCS鹵化,以產生中間體(M10),典型地將該酯例如在鹼性條件,例如LiOH的THF水溶液下進行裂解,以產生酸中間體(M11),之後使用標準偶聯條件(例如HATU或EDC/HOBt)和鹼(例如許尼希鹼)用R 3 -NH 2 (其中如果R 3 具有如OH、NH 2 、CO 2 H的官能基,則使這種基團視需要受保護)醯胺化,視需要之後進行附加的去保護步驟,以提供具有式(I)之化合物、或其藥學上可接受的鹽,如方案2(下文)中所示的。
反應方案3
可替代地,如本文定義的本發明化合物(其中R2係-C(CH3)2OH)可以藉由這樣的反應順序製備,其中使適當取代的雙環吡咯-5-甲醯肼(M1)與適當2-羥基丙亞胺酸酯(其中R係C1-C4烷基)(M12)的鹽酸鹽(M12)反應,
之後例如用KOtBu進行鹼誘導的環化,以得到三酮(M13),將該三酮例如用戴斯-馬丁(Dess-Martin)過碘烷氧化,以提供酮(M14),使該酮進行典型地用例如鑭系元素衍生物(例如CeCl3或LaCl3)促進的格氏(Grignard)型加成反應,以得到中間體(M15),之後用適當的鹵代乙酸酯(其中R係C1-C4烷基)和鹼(例如Cs2CO3或LiHMDS)進行烷基化,以產生酯(M16),將該酯例如在鹼性條件,例如LiOH的THF水溶液下進行水解(路線A),以產生酸中間體(M17),之後使用標準偶聯條件(例如HATU或EDC/HOBt)和鹼(例如許尼希鹼)用R3-NH2(其中如果R3具有如OH、NH2、CO2H的官能基,則使這種基團視需要受保護)醯胺化,視需要之後進行附加的去保護步驟,以提供具有式(I)之化合物、或其藥學上可接受的鹽;或例如用NCS或NBS鹵化(路線B),以產生中間體(M18),典型地將該中間體例如在鹼性條件,例如LiOH的THF水溶液下進行裂解,以產生酸中間體(M19),之後使用標準偶聯條件(例如HATU或EDC/HOBt)和鹼(例如許尼希鹼)用適當保護的胺醯胺化,視需要之後進行附加的去保護步驟,以提供具有式(I)之化合物、或其藥學上可接受的鹽,如方案3(下文)中所示的:
反應方案4
雙環吡咯-5-甲醯肼(M1)(如果不可商購獲得)可以藉由如方案4(下文)中所示的反應順序製備,其中使適當取代的醛(M20)與2-疊氮基乙酸
烷基酯和鹼(例如NaOEt)反應,以得到疊氮基-丙烯酸酯(其中R係C1-C4烷基)(M21),之後進行熱環化,以得到雙環(M22),將該雙環藉由與醯肼反應轉化為所希望的醯肼(M1)。
在另一實施方式中,本發明關於選自由以下組成之群組的化合物、或其藥學上可接受的鹽:
其中X、R1和R2如實施方式1中所定義。
在另一實施方式中,本發明關於如以上方案1、方案2、方案3或方案4中所述的用於製備具有式(I)之化合物、或其藥學上可接受的鹽的方法,該方法包括使具有式(M3)之化合物與具有式鹵代-CH2-C(O)NHR3(其中R3如本文所定義)的化合物反應,以獲得具有式(I)之化合物、或其藥學上可接受的鹽。
在另一實施方式中,本發明關於如以上方案1、方案2、方案3或方案4中所述的用於製備具有式(I)之化合物、或其藥學上可接受的鹽的方法,該方法包括以下步驟:
(i)製備具有式(M3)之化合物,
(ii)使所述具有式(M3)之化合物與具有式鹵代-CH2-C(O)NHR3(其中R3如本文所定義)的化合物反應,以獲得具有式(I)之化合物、或其藥學上可接受的鹽。
在又另一實施方式中,本發明關於如以上方案1、方案2、方案3或方案4中所述的用於製備具有式(I)之化合物、或其藥學上可接受的鹽的替代性方法,該方法包括以下步驟:
(i)使具有式(M3)之化合物與具有式鹵代-CH2-C(O)OR(其中R係C1-C4烷基)的化合物反應,
(ii)將酯基團裂解,以獲得具有式(M5)之化合物、或其藥學上可接受的鹽,
(iii)使所述具有式(M5)之化合物與具有式NH2-R3(其中R3如本文所定義)的醯胺反應,以獲得具有式(I)之化合物、或其藥學上可接受的鹽,
其中具有式(M3)之化合物、或其藥學上可接受的鹽視需要在反應之前製備。
可以擴展方法以製備如本文所述的具有式(I)至(III)之化合物、或其藥學上可接受的鹽中的任何一種。根據如以上方案1、方案2、方案3或方案4中所提到的起始物質和所選擇的途徑,熟悉該項技術者會知道如何製備具有式(I)之化合物、或其藥學上可接受的鹽。某些變型或替代性方法在下文實驗部分中進行描述。
本發明進一步包括本發明方法的任何變型,其中將可在其任何階段獲得的中間體產物用作起始材料並進行其餘步驟,或其中起始物質在反應條件下原位形成,或其中將反應組分以其鹽或光學純物質的形式使用。本發明化合物和中間體還可以根據熟悉該項技術者通常已知的方法彼此轉化。
在另一方面,本發明提供了藥物組成物,該藥物組成物包含本發明化合物、或其藥學上可接受的鹽,和藥學上可接受的載體。在另外的實施方式
中,該組成物包含至少兩種藥學上可接受的載體(如本文所述的那些)。藥物組成物可以配製用於特定的投與途徑,如口服投與、腸胃外投與(例如藉由注射、輸注、透皮或局部投與)、和直腸投與。局部投與也可以涉及吸入或鼻內應用。本發明的藥物組成物可以以固體形式(包括但不限於膠囊、片劑、丸劑、顆粒、粉末或栓劑)、或以液體形式(包括但不限於溶液、混懸液或乳液)製成。片劑可以根據本領域已知的方法進行薄膜包衣或腸溶包衣。典型地,藥物組成物係包含活性成分及以下中的一種或多種的片劑或明膠膠囊:
a)稀釋劑,例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纖維素和/或甘胺酸;
b)潤滑劑,例如二氧化矽、滑石粉、硬脂酸、其鎂或鈣鹽和/或聚乙二醇;就片劑而言還包含
c)粘合劑,例如矽酸鋁鎂、澱粉糊、明膠、黃茋膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯啶酮;如果希望的話
d)崩解劑,例如澱粉、瓊脂、海藻酸或其鈉鹽、或泡騰混合物;以及
e)吸附劑、著色劑、調味劑和甜味劑。
本發明的使用方法
有證據表明NLRP3誘導的IL-1和IL-18在與多種不同障礙有關、或由於多種不同障礙而發生的炎症性應答中的作用(Menu等人,Clinical and Experimental Immunology[臨床與實驗免疫學],2011,166,1-15;Strowig等人,Nature[自然],2012,481,278-286)。已發現NLRP3突變造成一組罕見的被稱為CAPS的自身炎症性疾病(Ozaki等人,J.Inflammation Research[炎症研究雜誌],2015,8,15-27;Schroder等人,Cell[細胞],2010,140:821-832;Menu等人,Clinical and Experimental Immunology[臨床與實驗免疫學],2011,166,1-15)。CAPS係特
徵在於反復發熱和發炎並且由形成臨床連續統一體的三種自身炎症性障礙組成的遺傳性疾病。該等疾病按嚴重程度遞增的順序為:家族性冷性自身炎症綜合症(FCAS)、穆克勒-威爾斯(Muckle-Wells)綜合症(MWS)和慢性嬰兒皮膚神經性關節綜合症(CINCA;也稱為新生兒發作多系統炎症性疾病NOMID),並且已顯示所有由NLRP3基因的功能獲得性突變導致,該突變導致IL-1β的分泌增加。NLRP3還牽涉到許多自身炎症性疾病,包括化膿性關節炎、壞疽性膿皮病和痤瘡(PAPA)、斯威特氏(Sweet's)綜合症、慢性非細菌性骨髓炎(CNO)和尋常性痤瘡(Cook等人,Eur.J.Immunol.[歐洲免疫學雜誌],2010,40,595-653)。
已顯示許多自體免疫疾病涉及NLRP3,該自體免疫疾病特別包括多發性硬化症、1型糖尿病(T1D)、牛皮癬、類風濕關節炎(RA)、貝切特氏病(Behcet's disease)、施尼茨勒綜合症(Schnitzler syndrome)、巨噬細胞激活綜合症(Braddock等人,Nat.Rev.Drug Disc.[自然評論藥物發現]2004,3,1-10;Inoue等人,Immunology[免疫學],2013,139,11-18;Coll等人,Nat.Med.[自然醫學]2015,21(3),248-55;Scott等人,Clin.Exp.Rheumatol.[臨床與實驗風濕病學]2016,34(1),88-93)、全身性紅斑狼瘡及其併發症如狼瘡性腎炎(Lu等人,J.Immunol.[免疫學雜誌],2017,198(3),1119-29)、和全身性硬化症(Artlett等人,Arthritis Rheum.[關節炎與風濕病]2011,63(11),3563-74)。還已顯示NLRP3在許多肺部疾病中起作用,該肺部疾病包括慢性阻塞性肺障礙(COPD)、氣喘(包括類固醇抗性氣喘)、石棉沈著症、和矽肺(DeNardo等人,Am.J.Pathol.[美國病理學雜誌],2014,184:42-54;Kim等人,Am.J.Respir.Crit.Care Med[美國呼吸與重症監護醫學雜誌],2017,196(3),283-97)。NLRP3還被認為在多種中樞神經系統病症中起作用,該中樞神經系統病症包括多發性硬化症(MS)、帕金森氏病(PD)、阿茲海默氏症(AD)、癡呆、亨廷頓氏病(Huntington's disease)、腦型瘧疾、肺炎球菌性腦膜炎引起的腦損傷(Walsh等人,Nature Reviews[自然評
論],2014,15,84-97;和Dempsey等人,Brain.Behav.Immun.[大腦、行為和免疫]2017,61,306-16)、顱內動脈瘤(Zhang等人,J.Stroke and Cerebrovascular Dis.[中風和腦血管疾病雜誌],2015,24,5,972-9)、和外傷性腦損傷(Ismael等人,J.Neurotrauma.[神經外傷雜誌],2018,35(11),1294-1303)。還已顯示NRLP3活性涉及多種代謝性疾病,包括2型糖尿病(T2D)及其器官特異性併發症、動脈粥樣硬化、肥胖症、痛風、假性痛風、代謝綜合症(Wen等人,Nature Immunology[自然免疫學],2012,13,352-357;Duewell等人,Nature[自然],2010,464,1357-1361;Strowig等人,Nature[自然],2014,481,278-286)、和非酒精性脂肪性肝炎(Mridha等人,J.Hepatol.[肝臟病學雜誌]2017,66(5),1037-46)。還在以下疾病中提出NLRP3經由IL-1β產生的作用:動脈粥樣硬化、心肌梗塞(van Hout等人,Eur.Heart J.[歐洲心臟病雜誌]2017,38(11),828-36)、心臟衰竭(Sano等人,J.Am.Coll.Cardiol.[美國心臟病學會雜誌]2018,71(8),875-66)、主動脈瘤及剝離(Wu等人,Arterioscler.Thromb.Vase.Biol.[動脈硬化、血栓和血管生物學],2017,37(4),694-706)、和其他心血管事件(Ridker等人,N.Engl.J.Med.[新英格蘭醫學雜誌],2017,377(12),1119-31)。
已顯示NLRP3涉及的其他疾病包括:眼病,如濕性和乾性年齡相關黃斑點退化(Doy1e等人,Nature Medicine[自然醫學],2012,18,791-798;Tarallo等人,Cell[細胞]2012,149(4),847-59)、糖尿病性視網膜病(Loukovaara等人,Acta Ophthalmol.[眼科學報],2017,95(8),803-8)、非感染性葡萄膜炎和視神經損傷(Puyang等人,Sci.Rep.[科技報告]2016,6,20998);肝疾病,包括非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和急性酒精性肝炎(Henao-Meija等人,Nature[自然],2012,482,179-185);肺部和皮膚中的炎症性反應(Primiano等人,J.Immunol.[免疫學雜誌]2016,197(6),2421-33),包括接觸性超敏反應(如大皰性類天皰瘡(Fang等人,J Dermatol Sci.[皮膚科學雜誌]2016,83(2),116-23))、特應性皮炎(Niebuhr
等人,Allergy[過敏症],2014,69(8),1058-67)、化膿性汗腺炎(Alikhan等人,J.Am.Acad.Dermatol.[美國皮膚病學會雜誌],2009,60(4),539-61)、和類肉瘤病(Jager 等人,Am.J.Respir.Crit.Care Med.[美國呼吸與重症監護醫學雜誌],2015,191,A5816);關節中的炎症性反應(Braddock等人,Nat.Rev.Drug Disc[自然評論藥物發現],2004,3,1-10);肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(Gugliandolo等人,Int.J.MolSci.[國際分子科學雜誌],2018,19(7),E1992);囊性纖維化(Iannitti等人,Nat.Commun.[自然通訊],2016,7,10791);中風(Walsh等人,Nature Reviews[自然評論],2014,15,84-97);慢性腎病(Granata等人,PLoS One[公共科學圖書館綜合]2015,10(3),eoi22272);以及炎症性腸病,包括潰瘍性結腸炎和克羅恩氏病(Braddock等人,Nat.Rev.Drug Disc[自然評論藥物發現],2004,3,1-10;Neudecker等人,J.Exp.Med.[實驗醫學雜誌]2017,214(6),1737-52;Lazaridis等人,Dig.Dis.Sci.[消化疾病與科學]2017,62(9),2348-56)。已發現NLRP3炎性小體應答於氧化應激而被激活。還已顯示NLRP3涉及炎症性痛覺過敏(Dolunay等人,Inflammation[炎症],2017,40,366-86)。
已顯示NLRP3炎性小體的激活增強某些病原性感染,如流感和利什曼病(Tate等人,Sci Rep.[科學報告],2016,10(6),27912-20;Novias等人,PLOS Pathogens[公共科學圖書館病原體]2017,13(2),e1006196)。
NLRP3也已牽涉到許多癌症的發病機制(Menu等人,Clinical and Experimental Immunology[臨床與實驗免疫學],2011,166,1-15)。例如,若干先前研究表明IL-1β在癌症侵襲、生長和轉移中的作用,並且在隨機、雙盲的安慰劑對照試驗中已顯示用卡那單抗(canakinumab)抑制IL-1β可降低肺癌的發生率和總癌症死亡率(Ridker等人,Lancet.[柳葉刀],2017,390(10105),1833-42)。在體外也已顯示對NLRP3炎性小體或IL-1β的抑制抑制了肺癌細胞的增殖和遷移(Wang等人,Oncol Rep.[腫瘤學報告],2016,35(4),2053-64)。在以下疾病中提
出了NLRP3炎性小體的作用:骨髓增生異常綜合症、骨髓纖維化和其他骨髓增生性腫瘤、和急性髓性白血病(AML)(Basiorka等人,Blood[血液],2016,128(25),2960-75.)以及各種其他癌症的癌形成,該癌症包括膠質瘤(Li等人,Am.J.Cancer Res.[美國癌症研究雜誌]2015,5(1),442-9)、炎症誘導的腫瘤(Allen等人,J.Exp.Med.[實驗醫學雜誌]2010,207(5),1045-56;Hu等人,PNAS.[美國國家科學院院刊],2010,107(50),21635-40)、多發性骨髓瘤(Li等人,Hematology[血液學],201621(3),144-51)、和頭頸部鱗狀細胞癌(Huang等人,J.Exp.Clin.[實驗與臨床癌症研究雜誌]Cancer Res.,2017,36(1),116)。也已顯示NLRP3炎性小體的激活介導腫瘤細胞對5-氟尿嘧啶的化學抗性(Feng等人,J.Exp.Clin.Cancer Res.[實驗與臨床癌症研究雜誌],2017,36(1),81),並且外周神經中NLRP3炎性小體的激活促成化學療法誘導的神經性疼痛(Jia等人,Mol.Pain.[分子疼痛],2017,13,1-11)。還已顯示NLRP3對病毒、細菌和真菌的高效控制也是必需的。
NLRP3的激活導致細胞凋亡並且該特徵在臨床疾病的表現中起著重要角色(Yan-gang等人,Cell Death and Disease[細胞死亡及疾病],2017,8(2),2579;Alexander等人,Hepatology[肝臟病學肝臟病學],2014,59(3),898-910;Baldwin等人,J.Med.Chem.[藥物化學雜誌],2016,59(5),1691-1710;Ozaki等人,J.Inflammation Research[炎症研究雜誌],2015,8,15-27;Zhen等人,Neuroimmunology Neuroinflammation[神經免疫與神經炎症],2014,1(2),60-65;Mattia等人,J.Med.Chem.[藥物化學雜誌],2014,57(24),10366-82;Satoh等人,Cell Death and Disease[細胞死亡及疾病],2013,4,644)。因此,預期NLRP3的抑制劑將阻斷細胞焦亡以及促炎細胞介素(例如IL-1β)的釋放。
呈游離形式或呈藥學上可接受的鹽形式的具有式(I)至(III)中任一種的化合物、或根據前述實施方式中任一項所述的化合物、或根據示例性實例(例如如本文所揭露的實例001至實例134)中的任一個的化合物展現出有價值
的藥理學特性,例如關於NLRP3炎性小體通路的NRLP3抑制特性(例如如下面章節中提供的體外測試中所指出的),並且因此被指定用於療法或用作研究化學品,例如用作工具化合物。
本發明化合物可用於治療選自以下的適應症:炎性小體相關疾病/障礙、免疫性疾病、炎症性疾病、自體免疫疾病、或自身炎症性疾病,例如其中NLRP3傳訊促成病理學、和/或症狀、和/或進展,並且可對NLRP3抑制有應答並可以根據實施方式1至23中任一項、或根據本發明的示例性實例(例如如本文所揭露的實例001至實例134)中的任一個的化合物進行治療或預防的疾病、障礙或病症,包括:
I.炎症,包括由於炎症性障礙例如自身炎症性疾病而發生的炎症、作為非炎症性障礙的症狀而發生的炎症、由於感染而發生的炎症、或繼發於外傷、損傷或自身免疫性的炎症。可以被治療或預防的炎症的實例包括與下述病症有關、或由於下述病症而發生的炎症性應答:
(a)皮膚病症,如接觸性超敏反應、大皰性類天皰瘡、曬傷、牛皮癬、特應性皮炎、接觸性皮炎、過敏性接觸性皮炎、脂溢性皮炎、扁平苔蘚、硬皮病、天皰瘡、大皰性表皮松解、蕁麻疹、紅斑、或脫髮;
(b)關節病症,如骨關節炎、系統性幼年特發性關節炎、成人發作斯蒂爾氏病(adult-onset Still's disease)、復發性多軟骨炎、類風濕性關節炎、幼年慢性關節炎、晶體誘導的關節炎(例如假性痛風、痛風)或血清陰性脊椎關節病(例如強直性脊柱炎、銀屑病性關節炎或雷特氏病(Reiter's disease));
(c)肌肉病症,如多肌炎或重症肌無力;
(d)胃腸道病症,如炎症性腸病(包括克羅恩氏病和潰瘍性結腸炎)、胃潰瘍、乳糜瀉、直腸炎、胰腺炎、嗜酸性胃腸炎、肥大細胞增多症、抗磷脂綜合症、或可以具有遠離腸道的效應的食物相關過敏症(例如偏頭痛、鼻炎或濕疹);
(e)呼吸系統病症,如慢性阻塞性肺疾病(COPD)、氣喘(包括支氣管、過敏性、內源性、外源性或塵埃性氣喘、並且特別是慢性或長期氣喘、如遲發性氣喘和氣道高應答性)、支氣管炎、鼻炎(包括急性鼻炎、過敏性鼻炎、萎縮性鼻炎、慢性鼻炎、乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎(pumlenta)、乾燥性鼻炎、藥物性鼻炎、膜性鼻炎、季節性鼻炎(例如花粉熱和血管舒縮性鼻炎))、鼻竇炎、特發性肺纖維化(IPF)、類肉瘤病、農民肺、矽肺、石棉沈著症、成人呼吸窘迫綜合症、超敏性肺炎、或特發性間質性肺炎;
(f)血管病症,如動脈粥樣硬化、貝切特氏病、血管炎、或韋格納氏肉芽腫病(Wegener's granulomatosis);
(g)免疫病症,例如自體免疫疾病,如全身性紅斑狼瘡(SLE)、斯耶葛籣氏綜合症(Sjogren's syndrome)、全身性硬化症、橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto's thyroiditis)、I型糖尿病、特發性血小板減少性紫癜、或格雷夫斯氏病(Graves disease);
(h)眼病,如葡萄膜炎、過敏性結膜炎、或春季結膜炎;
(i)神經病症,如多發性硬化症或腦脊髓炎;
(j)感染或感染相關病症,如獲得性免疫缺陷綜合症(AIDS)、急性或慢性細菌感染、急性或慢性寄生蟲感染、急性或慢性病毒感染、急性或慢性真菌感染、腦膜炎、肝炎(甲型、乙型或丙型、或其他病毒性肝炎)、腹膜炎、肺炎、會厭炎、瘧疾、登革出血熱、利什曼病、鏈球菌性肌炎、結核分枝桿菌、鳥胞內分枝桿菌、卡氏肺孢子蟲肺炎、睾丸炎/副睾丸炎(epidydimitis)、軍團桿菌、萊姆病(Lyme disease)、甲型流感、EB(epstein-barr)病毒、病毒性腦炎/無菌性腦膜炎、或盆腔炎;
(k)腎病症,如系膜增生性腎小球腎炎、腎病綜合症、腎炎、腎小球腎炎、急性腎衰竭、尿毒癥、或腎病綜合症;
(l)淋巴病症,如卡斯爾曼氏病(Castleman's disease);
(m)免疫系統的或涉及免疫系統的病症,如高IgE綜合症、瘤型麻風、家族性噬血細胞性淋巴組織細胞增生症、或移植物抗宿主病;
(n)肝病症,如慢性活動性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精誘導的肝炎、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、酒精性脂肪肝疾病(AFLD)、酒精性脂肪性肝炎(ASH)或原發性膽汁性肝硬化;
(o)癌症,包括下文所列出的癌症;
(p)燒傷、創傷、外傷、出血或中風;
(q)放射暴露;和/或
(r)肥胖症;和/或
(s)疼痛,如炎症性痛覺過敏;
II.炎症性疾病,包括由於炎症性障礙而發生的炎症,該炎症性障礙例如自身炎症性疾病,如隱熱蛋白相關週期性綜合症(CAPS)、穆克勒-威爾斯綜合症(MWS)、家族性冷性自身炎症綜合症(FCAS)、家族性地中海熱(FMF)、新生兒發作多系統炎症性疾病(NOMID)、馬吉德綜合症(Majeed syndrome)、化膿性關節炎、壞疽性膿皮病和痤瘡綜合症(PAPA)、成人發作斯蒂爾氏病(AOSD)、A20單倍劑量不足(HA20)、小兒肉芽腫性關節炎(PGA)、PLCG2相關抗體缺乏和免疫失調(PLAID)、PLCG2相關自身炎症、抗體缺乏和免疫失調(APLAID)、或鐵粒細胞貧血伴B細胞免疫缺陷、週期性發熱和發育遲緩(SIFD);
III.免疫性疾病,例如自體免疫疾病,如急性彌漫性腦炎、阿狄森氏病(Addison's disease)、強直性脊柱炎、抗磷脂抗體綜合症(APS)、抗合成酶綜合症、再生障礙性貧血、自身免疫性腎上腺炎、自身免疫性肝炎、自身免疫性卵巢炎、自身免疫性多腺性衰竭、自體免疫甲狀腺炎、乳糜瀉、克羅恩氏病、1型
糖尿病(T1D)、古德帕斯徹氏綜合症(Goodpasture's syndrome)、格雷夫斯氏病、格林-巴厘綜合症(Guillain-Barre syndrome)(GBS)、橋本氏病、特發性血小板減少性紫癜、川崎氏病(Kawasaki's disease)、紅斑狼瘡包括全身性紅斑狼瘡(SLE)、多發性硬化症(MS)(包括原發性進行性多發性硬化症(PPMS)、繼發性進行性多發性硬化症(SPMS)和復發緩解型多發性硬化症(RRMS))、重症肌無力、眼球陣攣-肌陣攣綜合症(OMS)、視神經炎、奧德氏甲狀腺炎(Ord's thyroiditis)、天皰瘡、惡性貧血、多發性關節炎、原發性膽汁性肝硬化、類風濕關節炎(RA)、銀屑病性關節炎、幼年特發性關節炎或斯蒂爾氏病、難治性痛風性關節炎、雷特氏綜合症、斯耶葛籣氏綜合症、全身性硬化症、全身性結締組織障礙、高安氏動脈炎(Takayasu's arteritis)、顳動脈炎、溫自身免疫性溶血性貧血、韋格納氏肉芽腫病、普禿、Beliefs病、恰加斯氏病(Chagas' disease)、家族性自主神經異常、子宮內膜異位症、化膿性汗腺炎(HS)、間質性膀胱炎、神經肌強直、牛皮癬、類肉瘤病、硬皮病、潰瘍性結腸炎、施尼茨勒綜合症、巨噬細胞激活綜合症、布勞綜合症(Blau syndrome)、巨大細胞性動脈炎、白癜風或外陰痛;
IV.癌症,包括肺癌、腎細胞癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、朗格漢斯細胞組織細胞增生症(LCH)、骨髓增生性腫瘤(MPN)、胰臟癌、胃癌、骨髓增生異常綜合症(MDS)、白血病包括急性淋巴細胞性白血病(ALL)和急性髓性白血病(AML)、早幼粒細胞性白血病(APML或APL)、腎上腺癌、肛門癌、基底和鱗狀細胞皮膚癌、膽管癌、膀胱癌、骨癌、腦和脊髓腫瘤、乳腺癌、宮頸癌、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、慢性髓性白血病(CML)、慢性骨髓單核細胞性白血病(CMML)、結腸直腸癌、子宮內膜癌、食道癌、尤因家族腫瘤、眼癌、膽囊癌、胃腸道類癌腫瘤、胃腸道間質瘤(GIST)、妊娠滋養細胞疾病、膠質瘤、何杰金氏淋巴瘤、卡波西肉瘤、腎癌、喉癌和下嚥癌、肝癌、肺類癌腫瘤、
淋巴瘤(包括皮膚T細胞淋巴瘤)、惡性間皮瘤、黑色素瘤皮膚癌、默克爾(Merkel)細胞皮膚癌、多發性骨髓瘤、鼻腔和鼻旁竇癌、鼻咽癌、神經母細胞瘤、非何杰金氏淋巴瘤、非小細胞肺癌、口腔癌和口咽癌、骨肉瘤、卵巢癌、陰莖癌、垂體瘤、前列腺癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、唾液腺癌、皮膚癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟組織肉瘤、胃癌、睾丸癌、胸腺癌、甲狀腺癌(包括間變性甲狀腺癌)、子宮肉瘤、陰道癌、外陰癌、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症(Waldenstrom macroglobulinemia)、和維爾姆斯腫瘤(Wilms tumour);
V.感染,包括病毒感染(例如來自流感病毒、人類免疫缺陷病毒(HIV)、α病毒(如基孔肯雅病毒和羅斯河病毒)、黃病毒(如登革熱病毒和寨卡(Zika)病毒)、皰疹病毒(如EB病毒、巨細胞病毒、水痘-帶狀皰疹病毒、和KSHV)、痘病毒(如牛痘病毒(改良型牛痘病毒安卡拉)和粘液瘤病毒)、腺病毒(如腺病毒5)或乳頭瘤病毒)、細菌感染(例如來自金黃色葡萄球菌、幽門螺桿菌、炭疽桿菌、百日咳博多特氏桿菌(Bordatella pertussis)、類鼻疽伯克氏菌(Burkholderia pseudomallei)、白喉棒狀桿菌(Corynebacterium diptheriae)、破傷風梭菌、肉毒梭菌、肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌、單核細胞增生李斯特氏菌、流感嗜血桿菌、多殺性巴氏桿菌(Pasteurella multicida)、痢疾志賀氏菌、結核分枝桿菌、麻風分枝桿菌、肺炎支原體、人型支原體、腦膜炎奈瑟氏菌、淋病奈瑟氏菌、立氏立克次體(Rickettsia rickettsii)、嗜肺性軍團桿菌、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)、銅綠假單胞菌、痤瘡丙酸桿菌、蒼白密螺旋體、沙眼衣原體、霍亂弧菌、鼠傷寒沙門氏菌(Salmonella typhimurium)、傷寒沙門氏菌(Salmonella typhi)、伯氏疏螺旋體(Borrelia burgdorferi)或鼠疫耶爾森氏菌(Yersinia pestis))、真菌感染(例如來自念珠菌屬或麯黴屬種類)、原生動物感染(例如來自瘧原蟲屬、巴貝西蟲屬、賈第蟲屬、內阿米巴屬、利什曼蟲屬或錐體蟲)、蠕蟲感染(例如來自血吸蟲屬、蛔蟲、絛蟲或吸蟲)、和朊病毒感染;
VI.中樞神經系統疾病,如帕金森氏病、阿茲海默氏症、癡呆、運動神經元疾病、亨廷頓氏病、腦型瘧疾、肺炎球菌性腦膜炎引起的腦損傷、顱內動脈瘤、外傷性腦損傷、多發性硬化症、和肌肉萎縮性脊髓側索硬化症;
VII.代謝性疾病,如2型糖尿病(T2D)、動脈粥樣硬化、肥胖症、痛風、和假性痛風:
VIII.心血管疾病,如高血壓、局部缺血、再灌注性損傷(包括MI後缺血再灌注性損傷)、中風(包括缺血性中風)、短暫性缺血性發作、心肌梗塞(包括復發性心肌梗塞)、心臟衰竭(包括充血性心臟衰竭和射血分數保留的心臟衰竭)、栓塞、動脈瘤(包括腹主動脈瘤)、心血管風險降低(CvRR)、和心包炎(包括卓斯勒氏綜合症(Dressler's syndrome));
IX.呼吸系統疾病,包括慢性阻塞性肺障礙(COPD)、氣喘(如過敏性氣喘和類固醇抗性氣喘)、石棉沈著症、矽肺、奈米顆粒誘導的炎症、囊性纖維化、和特發性肺纖維化;
X.肝疾病,包括非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)(包括晚期纖維化階段F3和F4)、酒精性脂肪肝疾病(AFLD)、和酒精性脂肪性肝炎(ASH);
XI.腎疾病,包括急性腎臟疾病、高草酸鹽尿症、慢性腎臟疾病、草酸鹽腎病、腎鈣質沈著症、腎小球腎炎、和糖尿病性腎病;
XII.眼病,包括眼上皮的眼疾病、年齡相關性黃斑點退化(AMD)(乾性和濕性)、葡萄膜炎、角膜感染、糖尿病性視網膜病、視神經損傷、乾眼、和青光眼;
XIII.皮膚疾病,包括皮膚炎(如接觸性皮炎和特應性皮炎)、接觸性超敏反應、曬傷、皮膚病變、化膿性汗腺炎(HS)、其他引起囊腫的皮膚疾病、和聚合性痤瘡;
XIV.淋巴病症,如淋巴管炎和卡斯爾曼氏病;
XV.心理障礙,如抑鬱和心理應激;
XVI.移植物抗宿主病;
XVII.骨疾病,包括骨質疏鬆症、骨硬化病;
XVIII.血液疾病,包括鐮狀細胞疾病;
XVIX.異常性疼痛,包括機械性異常性疼痛;以及
XVX.已確定個體在NLRP3中攜帶種系或體細胞非沈默突變的任何疾病。
更具體地,本發明化合物可用於治療選自以下的適應症:炎性小體相關疾病/障礙、免疫性疾病、炎症性疾病、自體免疫疾病、或自身炎症性疾病,例如,自身炎症性發熱綜合症(例如隱熱蛋白相關週期性綜合症)、鐮狀細胞疾病、全身性紅斑狼瘡(SLE)、肝相關疾病/障礙(例如慢性肝疾病、病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性脂肪性肝炎、和酒精性肝疾病)、炎症性關節炎相關障礙(例如痛風、假性痛風(軟骨鈣質沈著病)、骨關節炎、類風濕性關節炎、關節病例如急性、慢性)、腎臟相關疾病(例如高草酸鹽尿症、狼瘡性腎炎、I型/II型糖尿病及相關併發症(例如腎病、視網膜病)、高血壓性腎病、血液透析相關炎症)、神經炎症相關疾病(例如多發性硬化症、腦部感染、急性損傷、神經退行性疾病、阿茲海默氏症)、心血管/代謝疾病/障礙(例如心血管風險降低(CvRR)、高血壓、動脈粥樣硬化、I型和II型糖尿病及相關併發症、外周動脈疾病(PAD)、急性心臟衰竭)、炎症性皮膚疾病(例如化膿性汗腺炎、痤瘡)、創傷癒合和瘢痕形成、氣喘、類肉瘤病、年齡相關黃斑點退化、和癌症相關疾病/障礙(例如結腸癌、肺癌、骨髓增生性腫瘤、白血病、骨髓增生異常綜合症(MDS)、骨髓纖維化)。特別地,自身炎症性發熱綜合症(例如CAPS)、鐮狀細胞疾病、I型/II型糖尿病及相關併發症(例如腎病、視網膜病)、高草酸鹽尿症、痛風、假性痛風(軟骨鈣質沈著病)、慢性肝疾病、NASH、神
經炎症相關障礙(例如多發性硬化症、腦部感染、急性損傷、神經退行性疾病、阿茲海默氏症)、動脈粥樣硬化和心血管風險(例如心血管風險降低(CvRR)、高血壓)、化膿性汗腺炎、創傷癒合和瘢痕形成、和癌症(例如結腸癌、肺癌、骨髓增生性腫瘤、白血病、骨髓增生異常綜合症(MDS)、骨髓纖維化)。
特別地,本發明化合物、或其藥學上可接受的鹽可用於治療較佳的是選自以下的疾病或障礙:自身炎症性發熱綜合症(例如CAPS)、鐮狀細胞疾病、I型/II型糖尿病及相關併發症(例如腎病、視網膜病)、高草酸鹽尿症、痛風、假性痛風(軟骨鈣質沈著病)、慢性肝疾病、NASH、神經炎症相關障礙(例如多發性硬化症、腦部感染、急性損傷、神經退行性疾病、阿茲海默氏症)、動脈粥樣硬化和心血管風險(例如心血管風險降低(CvRR)、高血壓)、化膿性汗腺炎、創傷癒合和瘢痕形成、和癌症(例如結腸癌、肺癌、骨髓增生性腫瘤、白血病、骨髓增生異常綜合症(MDS)、骨髓纖維化)。因此,作為另一個方面,本發明提供了具有式(I)、(II)或(III)之化合物、或根據前述實施方式中任一項(即根據實施方式1至14j中任一項)所述的化合物、或根據示例性實例(例如如本文所揭露的實例001至實例134)中任一個的化合物、或其藥學上可接受的鹽在療法中之用途。在另一個實施方式中,該療法選自可以藉由抑制NLRP3炎性小體而治療的疾病。在另一實施方式中,該疾病選自前述列表,合適地為炎性小體相關疾病/障礙、免疫性疾病、炎症性疾病、自體免疫疾病、或自身炎症性疾病,例如,自身炎症性發熱綜合症(例如隱熱蛋白相關週期性綜合症)、鐮狀細胞疾病、全身性紅斑狼瘡(SLE)、肝相關疾病/障礙(例如慢性肝疾病、病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性脂肪性肝炎、和酒精性肝疾病)、炎症性關節炎相關障礙(例如痛風、假性痛風(軟骨鈣質沈著病)、骨關節炎、類風濕性關節炎、關節病例如急性、慢性)、腎臟相關疾病(例如高草酸鹽尿症、狼瘡性腎炎、I型/II型糖尿病及相關併發症(例如腎病、視網膜病)、高血壓性腎
病、血液透析相關炎症)、神經炎症相關疾病(例如多發性硬化症、腦部感染、急性損傷、神經退行性疾病、阿茲海默氏症)、心血管/代謝疾病/障礙(例如心血管風險降低(CvRR)、高血壓、動脈粥樣硬化、I型和II型糖尿病及相關併發症、外周動脈疾病(PAD)、急性心臟衰竭)、炎症性皮膚疾病(例如化膿性汗腺炎、痤瘡)、創傷癒合和瘢痕形成、氣喘、類肉瘤病、年齡相關黃斑點退化、和癌症相關疾病/障礙(例如結腸癌、肺癌、骨髓增生性腫瘤、白血病、骨髓增生異常綜合症(MDS)、骨髓纖維化)。特別地,自身炎症性發熱綜合症(例如CAPS)、鐮狀細胞疾病、I型/II型糖尿病及相關併發症(例如腎病、視網膜病)、高草酸鹽尿症、痛風、假性痛風(軟骨鈣質沈著病)、慢性肝疾病、NASH、神經炎症相關障礙(例如多發性硬化症、腦部感染、急性損傷、神經退行性疾病、阿茲海默氏症)、動脈粥樣硬化和心血管風險(例如心血管風險降低(CvRR)、高血壓)、化膿性汗腺炎、創傷癒合和瘢痕形成、和癌症(例如結腸癌、肺癌、骨髓增生性腫瘤、白血病、骨髓增生異常綜合症(MDS)、骨髓纖維化)。
因此,作為另一個方面,本發明提供了具有式(I)至(III)中任一種的化合物、或根據前述實施方式中任一項(即根據實施方式1至14j中任一項)所述的化合物、或根據示例性實例(例如如本文所揭露的實例001至實例134)中任一個的化合物、或其藥學上可接受的鹽,用於在療法中的使用。在另一個實施方式中,該療法選自可以藉由抑制NLRP3炎性小體而治療的疾病。在另一實施方式中,該疾病選自前述列表,合適地為炎性小體相關疾病/障礙、免疫性疾病、炎症性疾病、自體免疫疾病、或自身炎症性疾病,例如,自身炎症性發熱綜合症(例如隱熱蛋白相關週期性綜合症)、鐮狀細胞疾病、全身性紅斑狼瘡(SLE)、肝相關疾病/障礙(例如慢性肝疾病、病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性脂肪性肝炎、和酒精性肝疾病)、炎症性關節炎相關障礙(例如痛風、假性痛風(軟骨鈣質沈著病)、骨關節炎、類風濕性關節炎、關節病例如急性、慢
性)、腎臟相關疾病(例如高草酸鹽尿症、狼瘡性腎炎、I型/II型糖尿病及相關併發症(例如腎病、視網膜病)、高血壓性腎病、血液透析相關炎症)、神經炎症相關疾病(例如多發性硬化症、腦部感染、急性損傷、神經退行性疾病、阿茲海默氏症)、心血管/代謝疾病/障礙(例如心血管風險降低(CvRR)、高血壓、動脈粥樣硬化、I型和II型糖尿病及相關併發症、外周動脈疾病(PAD)、急性心臟衰竭)、炎症性皮膚疾病(例如化膿性汗腺炎、痤瘡)、創傷癒合和瘢痕形成、氣喘、類肉瘤病、年齡相關黃斑點退化、和癌症相關疾病/障礙(例如結腸癌、肺癌、骨髓增生性腫瘤、白血病、骨髓增生異常綜合症(MDS)、骨髓纖維化)。特別地,自身炎症性發熱綜合症(例如CAPS)、鐮狀細胞疾病、I型/II型糖尿病及相關併發症(例如腎病、視網膜病)、高草酸鹽尿症、痛風、假性痛風(軟骨鈣質沈著病)、慢性肝疾病、NASH、神經炎症相關障礙(例如多發性硬化症、腦部感染、急性損傷、神經退行性疾病、阿茲海默氏症)、動脈粥樣硬化和心血管風險(例如心血管風險降低(CvRR)、高血壓)、化膿性汗腺炎、創傷癒合和瘢痕形成、和癌症(例如結腸癌、肺癌、骨髓增生性腫瘤、白血病、骨髓增生異常綜合症(MDS)、骨髓纖維化)。
在另一方面,本發明提供了治療藉由抑制NLRP3而治療的疾病的方法,該方法包括投與治療有效量的具有式(I)至(III)中任一種的化合物、或根據前述實施方式中任一項(即根據實施方式1至14j中任一項)所述的化合物、或根據示例性實例(例如如本文所揭露的實例001至實例134)中任一個的化合物、或其藥學上可接受的鹽。在另一個實施方式中,該疾病選自前述列表,合適地為炎性小體相關疾病/障礙、免疫性疾病、炎症性疾病、自體免疫疾病、或自身炎症性疾病,例如,自身炎症性發熱綜合症(例如隱熱蛋白相關週期性綜合症)、鐮狀細胞疾病、全身性紅斑狼瘡(SLE)、肝相關疾病/障礙(例如慢性肝疾病、病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性脂肪性肝炎、和酒精性肝
疾病)、炎症性關節炎相關障礙(例如痛風、假性痛風(軟骨鈣質沈著病)、骨關節炎、類風濕性關節炎、關節病例如急性、慢性)、腎臟相關疾病(例如高草酸鹽尿症、狼瘡性腎炎、I型/II型糖尿病及相關併發症(例如腎病、視網膜病)、高血壓性腎病、血液透析相關炎症)、神經炎症相關疾病(例如多發性硬化症、腦部感染、急性損傷、神經退行性疾病、阿茲海默氏症)、心血管/代謝疾病/障礙(例如心血管風險降低(CvRR)、高血壓、動脈粥樣硬化、I型和II型糖尿病及相關併發症、外周動脈疾病(PAD)、急性心臟衰竭)、炎症性皮膚疾病(例如化膿性汗腺炎、痤瘡)、創傷癒合和瘢痕形成、氣喘、類肉瘤病、年齡相關黃斑點退化、和癌症相關疾病/障礙(例如結腸癌、肺癌、骨髓增生性腫瘤、白血病、骨髓增生異常綜合症(MDS)、骨髓纖維化)。特別地,自身炎症性發熱綜合症(例如CAPS)、鐮狀細胞疾病、I型/II型糖尿病及相關併發症(例如腎病、視網膜病)、高草酸鹽尿症、痛風、假性痛風(軟骨鈣質沈著病)、慢性肝疾病、NASH、神經炎症相關障礙(例如多發性硬化症、腦部感染、急性損傷、神經退行性疾病、阿茲海默氏症)、動脈粥樣硬化和心血管風險(例如心血管風險降低(CvRR)、高血壓)、化膿性汗腺炎、創傷癒合和瘢痕形成、和癌症(例如結腸癌、肺癌、骨髓增生性腫瘤、白血病、骨髓增生異常綜合症(MDS)、骨髓纖維化)。
因此,作為另一個方面,本發明提供了具有式(I)至(III)中任一種的化合物、或根據前述實施方式中任一項(即根據實施方式1至14j中任一項)所述的化合物、或根據示例性實例(例如如本文所揭露的實例001至實例134)中任一個的化合物、或其藥學上可接受的鹽用於製造藥物之用途。在另一個實施方式中,該藥物係用於治療藉由抑制NLRP3炎性小體而治療的疾病的。在另一實施方式中,該疾病選自前述列表,合適地為炎性小體相關疾病/障礙、免疫性疾病、炎症性疾病、自體免疫疾病、或自身炎症性疾病,例如,自身炎症性發熱綜合症
(例如隱熱蛋白相關週期性綜合症)、鐮狀細胞疾病、全身性紅斑狼瘡(SLE)、肝相關疾病/障礙(例如慢性肝疾病、病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性脂肪性肝炎、和酒精性肝疾病)、炎症性關節炎相關障礙(例如痛風、假性痛風(軟骨鈣質沈著病)、骨關節炎、類風濕性關節炎、關節病例如急性、慢性)、腎臟相關疾病(例如高草酸鹽尿症、狼瘡性腎炎、I型/II型糖尿病及相關併發症(例如腎病、視網膜病)、高血壓性腎病、血液透析相關炎症)、神經炎症相關疾病(例如多發性硬化症、腦部感染、急性損傷、神經退行性疾病、阿茲海默氏症)、心血管/代謝疾病/障礙(例如心血管風險降低(CvRR)、高血壓、動脈粥樣硬化、I型和II型糖尿病及相關併發症、外周動脈疾病(PAD)、急性心臟衰竭)、炎症性皮膚疾病(例如化膿性汗腺炎、痤瘡)、創傷癒合和瘢痕形成、氣喘、類肉瘤病、年齡相關黃斑點退化、和癌症相關疾病/障礙(例如結腸癌、肺癌、骨髓增生性腫瘤、白血病、骨髓增生異常綜合症(MDS)、骨髓纖維化)。特別地,自身炎症性發熱綜合症(例如CAPS)、鐮狀細胞疾病、I型/II型糖尿病及相關併發症(例如腎病、視網膜病)、高草酸鹽尿症、痛風、假性痛風(軟骨鈣質沈著病)、慢性肝疾病、NASH、神經炎症相關障礙(例如多發性硬化症、腦部感染、急性損傷、神經退行性疾病、阿茲海默氏症)、動脈粥樣硬化和心血管風險(例如心血管風險降低(CvRR)、高血壓)、化膿性汗腺炎、創傷癒合和瘢痕形成、和癌症(例如結腸癌、肺癌、骨髓增生性腫瘤、白血病、骨髓增生異常綜合症(MDS)、骨髓纖維化)。
在本發明的另一實施方式中,提供了2-(2-氟-5-異丙基-8-側氧基噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三-7(8H)-基)-N-(嘧啶-4-基)乙醯胺、或其藥學上可接受的鹽,用於在選自前述列表的疾病或障礙的治療中使用,該疾病或障礙合適地為炎性小體相關疾病/障礙、免疫性疾病、炎症性疾病、自體免疫疾病、或自身炎症性疾病,例如,自身炎症性發熱綜合症(例如隱熱蛋白相關週期性綜
合症)、鐮狀細胞疾病、全身性紅斑狼瘡(SLE)、肝相關疾病/障礙(例如慢性肝疾病、病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性脂肪性肝炎、和酒精性肝疾病)、炎症性關節炎相關障礙(例如痛風、假性痛風(軟骨鈣質沈著病)、骨關節炎、類風濕性關節炎、關節病例如急性、慢性)、腎臟相關疾病(例如高草酸鹽尿症、狼瘡性腎炎、I型/II型糖尿病及相關併發症(例如腎病、視網膜病)、高血壓性腎病、血液透析相關炎症)、神經炎症相關疾病(例如多發性硬化症、腦部感染、急性損傷、神經退行性疾病、阿茲海默氏症)、心血管/代謝疾病/障礙(例如心血管風險降低(CvRR)、高血壓、動脈粥樣硬化、I型和II型糖尿病及相關併發症、外周動脈疾病(PAD)、急性心臟衰竭)、炎症性皮膚疾病(例如化膿性汗腺炎、痤瘡)、創傷癒合和瘢痕形成、氣喘、類肉瘤病、年齡相關黃斑點退化、和癌症相關疾病/障礙(例如結腸癌、肺癌、骨髓增生性腫瘤、白血病、骨髓增生異常綜合症(MDS)、骨髓纖維化)。特別地,本發明化合物可用於治療自身炎症性發熱綜合症(例如CAPS)、鐮狀細胞疾病、I型/II型糖尿病及相關併發症(例如腎病、視網膜病)、高草酸鹽尿症、痛風、假性痛風(軟骨鈣質沈著病)、慢性肝疾病、NASH、神經炎症相關障礙(例如多發性硬化症、腦部感染、急性損傷、神經退行性疾病、阿茲海默氏症)、動脈粥樣硬化和心血管風險(例如心血管風險降低(CvRR)、高血壓)、化膿性汗腺炎、創傷癒合和瘢痕形成、和癌症(例如結腸癌、肺癌、骨髓增生性腫瘤、白血病、骨髓增生異常綜合症(MDS)、骨髓纖維化)。
在本發明的一個實施方式中,提供了(R)-2-(2-氯-5-(2-羥基丙-2-基)-8-側氧基噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三-7(8H)-基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)乙醯胺、或其藥學上可接受的鹽,用於在選自前述列表的疾病或障礙的治療中使用,該疾病或障礙合適地為炎性小體相關疾病/障礙、免疫性疾病、炎症性疾病、自體免疫疾病、或自身炎症性疾病,例如,自身炎症性發熱綜合症(例
如隱熱蛋白相關週期性綜合症)、鐮狀細胞疾病、全身性紅斑狼瘡(SLE)、肝相關疾病/障礙(例如慢性肝疾病、病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性脂肪性肝炎、和酒精性肝疾病)、炎症性關節炎相關障礙(例如痛風、假性痛風(軟骨鈣質沈著病)、骨關節炎、類風濕性關節炎、關節病例如急性、慢性)、腎臟相關疾病(例如高草酸鹽尿症、狼瘡性腎炎、I型/II型糖尿病及相關併發症(例如腎病、視網膜病)、高血壓性腎病、血液透析相關炎症)、神經炎症相關疾病(例如多發性硬化症、腦部感染、急性損傷、神經退行性疾病、阿茲海默氏症)、心血管/代謝疾病/障礙(例如心血管風險降低(CvRR)、高血壓、動脈粥樣硬化、I型和II型糖尿病及相關併發症、外周動脈疾病(PAD)、急性心臟衰竭)、炎症性皮膚疾病(例如化膿性汗腺炎、痤瘡)、創傷癒合和瘢痕形成、氣喘、類肉瘤病、年齡相關黃斑點退化、和癌症相關疾病/障礙(例如結腸癌、肺癌、骨髓增生性腫瘤、白血病、骨髓增生異常綜合症(MDS)、骨髓纖維化)。特別地,本發明化合物可用於治療自身炎症性發熱綜合症(例如CAPS)、鐮狀細胞疾病、I型/II型糖尿病及相關併發症(例如腎病、視網膜病)、高草酸鹽尿症、痛風、假性痛風(軟骨鈣質沈著病)、慢性肝疾病、NASH、神經炎症相關障礙(例如多發性硬化症、腦部感染、急性損傷、神經退行性疾病、阿茲海默氏症)、動脈粥樣硬化和心血管風險(例如心血管風險降低(CvRR)、高血壓)、化膿性汗腺炎、創傷癒合和瘢痕形成、和癌症(例如結腸癌、肺癌、骨髓增生性腫瘤、白血病、骨髓增生異常綜合症(MDS)、骨髓纖維化)。
在本發明的另一實施方式中,提供了2-(2-氯-5-異丙基-8-側氧基噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三-7(8H)-基)-N-((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)乙醯胺、或其藥學上可接受的鹽,用於在選自前述列表的疾病或障礙的治療中使用,該疾病或障礙合適地為炎性小體相關疾病/障礙、免疫性疾病、炎症性疾病、自體免疫疾病、或自身炎症性疾病,例如,自身炎症性發熱綜合症(例如
隱熱蛋白相關週期性綜合症)、鐮狀細胞疾病、全身性紅斑狼瘡(SLE)、肝相關疾病/障礙(例如慢性肝疾病、病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性脂肪性肝炎、和酒精性肝疾病)、炎症性關節炎相關障礙(例如痛風、假性痛風(軟骨鈣質沈著病)、骨關節炎、類風濕性關節炎、關節病例如急性、慢性)、腎臟相關疾病(例如高草酸鹽尿症、狼瘡性腎炎、I型/II型糖尿病及相關併發症(例如腎病、視網膜病)、高血壓性腎病、血液透析相關炎症)、神經炎症相關疾病(例如多發性硬化症、腦部感染、急性損傷、神經退行性疾病、阿茲海默氏症)、心血管/代謝疾病/障礙(例如心血管風險降低(CvRR)、高血壓、動脈粥樣硬化、I型和II型糖尿病及相關併發症、外周動脈疾病(PAD)、急性心臟衰竭)、炎症性皮膚疾病(例如化膿性汗腺炎、痤瘡)、創傷癒合和瘢痕形成、氣喘、類肉瘤病、年齡相關黃斑點退化、和癌症相關疾病/障礙(例如結腸癌、肺癌、骨髓增生性腫瘤、白血病、骨髓增生異常綜合症(MDS)、骨髓纖維化)。特別地,本發明化合物可用於治療自身炎症性發熱綜合症(例如CAPS)、鐮狀細胞疾病、I型/II型糖尿病及相關併發症(例如腎病、視網膜病)、高草酸鹽尿症、痛風、假性痛風(軟骨鈣質沈著病)、慢性肝疾病、NASH、神經炎症相關障礙(例如多發性硬化症、腦部感染、急性損傷、神經退行性疾病、阿茲海默氏症)、動脈粥樣硬化和心血管風險(例如心血管風險降低(CvRR)、高血壓)、化膿性汗腺炎、創傷癒合和瘢痕形成、和癌症(例如結腸癌、肺癌、骨髓增生性腫瘤、白血病、骨髓增生異常綜合症(MDS)、骨髓纖維化)。
在本發明的另一實施方式中,提供了(R)-2-(5-異丙基-8-側氧基噻唑并[5',4':4,S]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三-7(8H)-基)-N-(哌啶-3-基)乙醯胺、或其藥學上可接受的鹽,用於在選自前述列表的疾病或障礙的治療中使用,該疾病或障礙合適地為炎性小體相關疾病/障礙、免疫性疾病、炎症性疾病、自體免疫疾病、或自身炎症性疾病,例如,自身炎症性發熱綜合症(例如隱熱蛋白相關週期性綜
合症)、鐮狀細胞疾病、全身性紅斑狼瘡(SLE)、肝相關疾病/障礙(例如慢性肝疾病、病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性脂肪性肝炎、和酒精性肝疾病)、炎症性關節炎相關障礙(例如痛風、假性痛風(軟骨鈣質沈著病)、骨關節炎、類風濕性關節炎、關節病例如急性、慢性)、腎臟相關疾病(例如高草酸鹽尿症、狼瘡性腎炎、I型/II型糖尿病及相關併發症(例如腎病、視網膜病)、高血壓性腎病、血液透析相關炎症)、神經炎症相關疾病(例如多發性硬化症、腦部感染、急性損傷、神經退行性疾病、阿茲海默氏症)、心血管/代謝疾病/障礙(例如心血管風險降低(CvRR)、高血壓、動脈粥樣硬化、I型和II型糖尿病及相關併發症、外周動脈疾病(PAD)、急性心臟衰竭)、炎症性皮膚疾病(例如化膿性汗腺炎、痤瘡)、創傷癒合和瘢痕形成、氣喘、類肉瘤病、年齡相關黃斑點退化、和癌症相關疾病/障礙(例如結腸癌、肺癌、骨髓增生性腫瘤、白血病、骨髓增生異常綜合症(MDS)、骨髓纖維化)。特別地,本發明化合物可用於治療自身炎症性發熱綜合症(例如CAPS)、鐮狀細胞疾病、I型/II型糖尿病及相關併發症(例如腎病、視網膜病)、高草酸鹽尿症、痛風、假性痛風(軟骨鈣質沈著病)、慢性肝疾病、NASH、神經炎症相關障礙(例如多發性硬化症、腦部感染、急性損傷、神經退行性疾病、阿茲海默氏症)、動脈粥樣硬化和心血管風險(例如心血管風險降低(CvRR)、高血壓)、化膿性汗腺炎、創傷癒合和瘢痕形成、和癌症(例如結腸癌、肺癌、骨髓增生性腫瘤、白血病、骨髓增生異常綜合症(MDS)、骨髓纖維化)。
在本發明的另一實施方式中,提供了((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-2-(5-異丙基-8-側氧基噻唑并[5',4':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三-7(8H)-基)乙醯胺、或其藥學上可接受的鹽,用於在選自前述列表的疾病或障礙的治療中使用,該疾病或障礙合適地為炎性小體相關疾病/障礙、免疫性疾病、炎症性疾病、自體免疫疾病、或自身炎症性疾病,例如,自身炎症性發熱綜合症(例如隱熱蛋
白相關週期性綜合症)、鐮狀細胞疾病、全身性紅斑狼瘡(SLE)、肝相關疾病/障礙(例如慢性肝疾病、病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性脂肪性肝炎、和酒精性肝疾病)、炎症性關節炎相關障礙(例如痛風、假性痛風(軟骨鈣質沈著病)、骨關節炎、類風濕性關節炎、關節病例如急性、慢性)、腎臟相關疾病(例如高草酸鹽尿症、狼瘡性腎炎、I型/II型糖尿病及相關併發症(例如腎病、視網膜病)、高血壓性腎病、血液透析相關炎症)、神經炎症相關疾病(例如多發性硬化症、腦部感染、急性損傷、神經退行性疾病、阿茲海默氏症)、心血管/代謝疾病/障礙(例如心血管風險降低(CvRR)、高血壓、動脈粥樣硬化、I型和II型糖尿病及相關併發症、外周動脈疾病(PAD)、急性心臟衰竭)、炎症性皮膚疾病(例如化膿性汗腺炎、痤瘡)、創傷癒合和瘢痕形成、氣喘、類肉瘤病、年齡相關黃斑點退化、和癌症相關疾病/障礙(例如結腸癌、肺癌、骨髓增生性腫瘤、白血病、骨髓增生異常綜合症(MDS)、骨髓纖維化)。特別地,本發明化合物可用於治療自身炎症性發熱綜合症(例如CAPS)、鐮狀細胞疾病、I型/II型糖尿病及相關併發症(例如腎病、視網膜病)、高草酸鹽尿症、痛風、假性痛風(軟骨鈣質沈著病)、慢性肝疾病、NASH、神經炎症相關障礙(例如多發性硬化症、腦部感染、急性損傷、神經退行性疾病、阿茲海默氏症)、動脈粥樣硬化和心血管風險(例如心血管風險降低(CvRR)、高血壓)、化膿性汗腺炎、創傷癒合和瘢痕形成、和癌症(例如結腸癌、肺癌、骨髓增生性腫瘤、白血病、骨髓增生異常綜合症(MDS)、骨髓纖維化)。
在本發明的另一實施方式中,提供了(R)-2-(2-氯-5-異丙基-8-側氧基噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三-7(8H)-基)-N-(1-環丁基哌啶-3-基)乙醯胺、或其藥學上可接受的鹽,用於在選自前述列表的疾病或障礙的治療中使用,該疾病或障礙合適地為炎性小體相關疾病/障礙、免疫性疾病、炎症性疾病、自體免疫疾病、或自身炎症性疾病,例如,自身炎症性發熱綜合症(例如隱熱蛋
白相關週期性綜合症)、鐮狀細胞疾病、全身性紅斑狼瘡(SLE)、肝相關疾病/障礙(例如慢性肝疾病、病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性脂肪性肝炎、和酒精性肝疾病)、炎症性關節炎相關障礙(例如痛風、假性痛風(軟骨鈣質沈著病)、骨關節炎、類風濕性關節炎、關節病例如急性、慢性)、腎臟相關疾病(例如高草酸鹽尿症、狼瘡性腎炎、I型/II型糖尿病及相關併發症(例如腎病、視網膜病)、高血壓性腎病、血液透析相關炎症)、神經炎症相關疾病(例如多發性硬化症、腦部感染、急性損傷、神經退行性疾病、阿茲海默氏症)、心血管/代謝疾病/障礙(例如心血管風險降低(CvRR)、高血壓、動脈粥樣硬化、I型和II型糖尿病及相關併發症、外周動脈疾病(PAD)、急性心臟衰竭)、炎症性皮膚疾病(例如化膿性汗腺炎、痤瘡)、創傷癒合和瘢痕形成、氣喘、類肉瘤病、年齡相關黃斑點退化、和癌症相關疾病/障礙(例如結腸癌、肺癌、骨髓增生性腫瘤、白血病、骨髓增生異常綜合症(MDS)、骨髓纖維化)。特別地,本發明化合物可用於治療自身炎症性發熱綜合症(例如CAPS)、鐮狀細胞疾病、I型/II型糖尿病及相關併發症(例如腎病、視網膜病)、高草酸鹽尿症、痛風、假性痛風(軟骨鈣質沈著病)、慢性肝疾病、NASH、神經炎症相關障礙(例如多發性硬化症、腦部感染、急性損傷、神經退行性疾病、阿茲海默氏症)、動脈粥樣硬化和心血管風險(例如心血管風險降低(CvRR)、高血壓)、化膿性汗腺炎、創傷癒合和瘢痕形成、和癌症(例如結腸癌、肺癌、骨髓增生性腫瘤、白血病、骨髓增生異常綜合症(MDS)、骨髓纖維化)。
在本發明的另一實施方式中,提供了2-(2-氟-5-異丙基-8-側氧基噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三-7(8H)-基)-N-((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)乙醯胺、或其藥學上可接受的鹽,用於在選自前述列表的疾病或障礙的治療中使用,該疾病或障礙合適地為炎性小體相關疾病/障礙、免疫性疾病、炎症性疾病、自體免疫疾病、或自身炎症性疾病,例如,自身炎症性發熱綜合症(例如
隱熱蛋白相關週期性綜合症)、鐮狀細胞疾病、全身性紅斑狼瘡(SLE)、肝相關疾病/障礙(例如慢性肝疾病、病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性脂肪性肝炎、和酒精性肝疾病)、炎症性關節炎相關障礙(例如痛風、假性痛風(軟骨鈣質沈著病)、骨關節炎、類風濕性關節炎、關節病例如急性、慢性)、腎臟相關疾病(例如高草酸鹽尿症、狼瘡性腎炎、I型/II型糖尿病及相關併發症(例如腎病、視網膜病)、高血壓性腎病、血液透析相關炎症)、神經炎症相關疾病(例如多發性硬化症、腦部感染、急性損傷、神經退行性疾病、阿茲海默氏症)、心血管/代謝疾病/障礙(例如心血管風險降低(CvRR)、高血壓、動脈粥樣硬化、I型和II型糖尿病及相關併發症、外周動脈疾病(PAD)、急性心臟衰竭)、炎症性皮膚疾病(例如化膿性汗腺炎、痤瘡)、創傷癒合和瘢痕形成、氣喘、類肉瘤病、年齡相關黃斑點退化、和癌症相關疾病/障礙(例如結腸癌、肺癌、骨髓增生性腫瘤、白血病、骨髓增生異常綜合症(MDS)、骨髓纖維化)。特別地,本發明化合物可用於治療自身炎症性發熱綜合症(例如CAPS)、鐮狀細胞疾病、I型/II型糖尿病及相關併發症(例如腎病、視網膜病)、高草酸鹽尿症、痛風、假性痛風(軟骨鈣質沈著病)、慢性肝疾病、NASH、神經炎症相關障礙(例如多發性硬化症、腦部感染、急性損傷、神經退行性疾病、阿茲海默氏症)、動脈粥樣硬化和心血管風險(例如心血管風險降低(CvRR)、高血壓)、化膿性汗腺炎、創傷癒合和瘢痕形成、和癌症(例如結腸癌、肺癌、骨髓增生性腫瘤、白血病、骨髓增生異常綜合症(MDS)、骨髓纖維化)。
在本發明的另一實施方式中,提供了2-(2-氯-5-(2-羥基丙-2-基)-8-側氧基噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三-7(8H)-基)-N-((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)乙醯胺、或其藥學上可接受的鹽,用於在選自前述列表的疾病或障礙的治療中使用,該疾病或障礙合適地為炎性小體相關疾病/障礙、免疫性疾病、炎症性疾病、自體免疫疾病、或自身炎症性疾病,例如,自身炎症性發熱綜合症
(例如隱熱蛋白相關週期性綜合症)、鐮狀細胞疾病、全身性紅斑狼瘡(SLE)、肝相關疾病/障礙(例如慢性肝疾病、病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性脂肪性肝炎、和酒精性肝疾病)、炎症性關節炎相關障礙(例如痛風、假性痛風(軟骨鈣質沈著病)、骨關節炎、類風濕性關節炎、關節病例如急性、慢性)、腎臟相關疾病(例如高草酸鹽尿症、狼瘡性腎炎、I型/II型糖尿病及相關併發症(例如腎病、視網膜病)、高血壓性腎病、血液透析相關炎症)、神經炎症相關疾病(例如多發性硬化症、腦部感染、急性損傷、神經退行性疾病、阿茲海默氏症)、心血管/代謝疾病/障礙(例如心血管風險降低(CvRR)、高血壓、動脈粥樣硬化、I型和II型糖尿病及相關併發症、外周動脈疾病(PAD)、急性心臟衰竭)、炎症性皮膚疾病(例如化膿性汗腺炎、痤瘡)、創傷癒合和瘢痕形成、氣喘、類肉瘤病、年齡相關黃斑點退化、和癌症相關疾病/障礙(例如結腸癌、肺癌、骨髓增生性腫瘤、白血病、骨髓增生異常綜合症(MDS)、骨髓纖維化)。特別地,本發明化合物可用於治療自身炎症性發熱綜合症(例如CAPS)、鐮狀細胞疾病、I型/II型糖尿病及相關併發症(例如腎病、視網膜病)、高草酸鹽尿症、痛風、假性痛風(軟骨鈣質沈著病)、慢性肝疾病、NASH、神經炎症相關障礙(例如多發性硬化症、腦部感染、急性損傷、神經退行性疾病、阿茲海默氏症)、動脈粥樣硬化和心血管風險(例如心血管風險降低(CvRR)、高血壓)、化膿性汗腺炎、創傷癒合和瘢痕形成、和癌症(例如結腸癌、肺癌、骨髓增生性腫瘤、白血病、骨髓增生異常綜合症(MDS)、骨髓纖維化)。
在本發明的另一實施方式中,提供了N-((1R,3R)-3-羥基環己基)-2-(5-異丙基-8-側氧基噻唑并[5',4':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三-7(8H)-基)乙醯胺、或其藥學上可接受的鹽,用於在選自前述列表的疾病或障礙的治療中使用,該疾病或障礙合適地為炎性小體相關疾病/障礙、免疫性疾病、炎症性疾病、自體免疫疾病、或自身炎症性疾病,例如,自身炎症性發熱綜合症(例如隱熱蛋白相關
週期性綜合症)、鐮狀細胞疾病、全身性紅斑狼瘡(SLE)、肝相關疾病/障礙(例如慢性肝疾病、病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性脂肪性肝炎、和酒精性肝疾病)、炎症性關節炎相關障礙(例如痛風、假性痛風(軟骨鈣質沈著病)、骨關節炎、類風濕性關節炎、關節病例如急性、慢性)、腎臟相關疾病(例如高草酸鹽尿症、狼瘡性腎炎、I型/II型糖尿病及相關併發症(例如腎病、視網膜病)、高血壓性腎病、血液透析相關炎症)、神經炎症相關疾病(例如多發性硬化症、腦部感染、急性損傷、神經退行性疾病、阿茲海默氏症)、心血管/代謝疾病/障礙(例如心血管風險降低(CvRR)、高血壓、動脈粥樣硬化、I型和II型糖尿病及相關併發症、外周動脈疾病(PAD)、急性心臟衰竭)、炎症性皮膚疾病(例如化膿性汗腺炎、痤瘡)、創傷癒合和瘢痕形成、氣喘、類肉瘤病、年齡相關黃斑點退化、和癌症相關疾病/障礙(例如結腸癌、肺癌、骨髓增生性腫瘤、白血病、骨髓增生異常綜合症(MDS)、骨髓纖維化)。特別地,本發明化合物可用於治療自身炎症性發熱綜合症(例如CAPS)、鐮狀細胞疾病、I型/II型糖尿病及相關併發症(例如腎病、視網膜病)、高草酸鹽尿症、痛風、假性痛風(軟骨鈣質沈著病)、慢性肝疾病、NASH、神經炎症相關障礙(例如多發性硬化症、腦部感染、急性損傷、神經退行性疾病、阿茲海默氏症)、動脈粥樣硬化和心血管風險(例如心血管風險降低(CvRR)、高血壓)、化膿性汗腺炎、創傷癒合和瘢痕形成、和癌症(例如結腸癌、肺癌、骨髓增生性腫瘤、白血病、骨髓增生異常綜合症(MDS)、骨髓纖維化)。
在本發明的另一實施方式中,提供了(1r,4r)-4-(2-(2-氟-5-異丙基-8-側氧基噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三-7(8H)-基)乙醯胺基)環己烷-1-羧酸、或其藥學上可接受的鹽,用於在選自前述列表的疾病或障礙的治療中使用,該疾病或障礙合適地為炎性小體相關疾病/障礙、免疫性疾病、炎症性疾病、自體免疫疾病、或自身炎症性疾病,例如,自身炎症性發熱綜合症(例如隱熱蛋白
相關週期性綜合症)、鐮狀細胞疾病、全身性紅斑狼瘡(SLE)、肝相關疾病/障礙(例如慢性肝疾病、病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性脂肪性肝炎、和酒精性肝疾病)、炎症性關節炎相關障礙(例如痛風、假性痛風(軟骨鈣質沈著病)、骨關節炎、類風濕性關節炎、關節病例如急性、慢性)、腎臟相關疾病(例如高草酸鹽尿症、狼瘡性腎炎、I型/II型糖尿病及相關併發症(例如腎病、視網膜病)、高血壓性腎病、血液透析相關炎症)、神經炎症相關疾病(例如多發性硬化症、腦部感染、急性損傷、神經退行性疾病、阿茲海默氏症)、心血管/代謝疾病/障礙(例如心血管風險降低(CvRR)、高血壓、動脈粥樣硬化、I型和II型糖尿病及相關併發症、外周動脈疾病(PAD)、急性心臟衰竭)、炎症性皮膚疾病(例如化膿性汗腺炎、痤瘡)、創傷癒合和瘢痕形成、氣喘、類肉瘤病、年齡相關黃斑點退化、和癌症相關疾病/障礙(例如結腸癌、肺癌、骨髓增生性腫瘤、白血病、骨髓增生異常綜合症(MDS)、骨髓纖維化)。特別地,本發明化合物可用於治療自身炎症性發熱綜合症(例如CAPS)、鐮狀細胞疾病、I型/II型糖尿病及相關併發症(例如腎病、視網膜病)、高草酸鹽尿症、痛風、假性痛風(軟骨鈣質沈著病)、慢性肝疾病、NASH、神經炎症相關障礙(例如多發性硬化症、腦部感染、急性損傷、神經退行性疾病、阿茲海默氏症)、動脈粥樣硬化和心血管風險(例如心血管風險降低(CvRR)、高血壓)、化膿性汗腺炎、創傷癒合和瘢痕形成、和癌症(例如結腸癌、肺癌、骨髓增生性腫瘤、白血病、骨髓增生異常綜合症(MDS)、骨髓纖維化)。
對於約50-70kg的受試者,本發明的藥物組成物或組合可以處於約1-1000mg的一種或多種活性成分、或約1-500mg、或約1-250mg、或約1-150mg、或約1-100mg、或約1-50mg的活性成分的單位劑量中。化合物、藥物組成物、或其組合的治療有效劑量取決於該受試者的物種、體重、年齡和所治療的個體病症、障礙或疾病或其嚴重程度。具有普通技能的醫師、臨床醫生或獸醫可以
容易地確定預防、治療障礙或疾病或抑制該障礙或疾病的進展所必需的每種活性成分的有效量。
使用有利的哺乳動物(例如,小鼠、大鼠、狗、猴)或其分離的器官、組織和製品在體外和體內測試中證明上述劑量特性。本發明化合物可以以溶液(例如水溶液)的形式體外應用,和例如以混懸劑或以水溶液的形式腸內、腸胃外(有利地,靜脈內)體內應用。體外劑量可以在約10-3莫耳濃度與10-9莫耳濃度之間的範圍內。根據投與途徑,體內治療有效量的範圍可以在約0.1-500mg/kg之間、或在約1-100mg/kg之間。
本發明的組合產品和組合療法
「組合」係指呈一種劑量單位形式的固定組合,或組合投與,其中本發明化合物與組合伴侶(例如下文所解釋的另一種藥物,也稱為「治療劑」或「共藥劑」)可以同時獨立地投與或在時間間隔內分開地投與,特別是在該等時間間隔允許組合伴侶顯示協作(例如協同)效應的情況下。單一組分可以包裝在一個藥盒中或分開包裝。可以在投與之前將一種或兩種組分(例如粉末或液體)重構或稀釋至所希望的劑量。如本文所用,術語「共同投與」或「組合投與」等旨在涵蓋將所選擇的組合伴侶投與至有需要的單一受試者(例如患者),並且旨在包括其中藥劑不一定藉由相同的投與途徑投與或同時投與的治療方案。如本文所用,術語「藥物組合」意指由多於一種治療劑的混合或組合所產生的產品,並且包括治療劑的固定和非固定組合兩者。如本文所用,術語「藥物組合」係指呈一個劑量單位形式的固定組合、或用於組合投與的非固定組合或成套藥盒,其中兩種或更多種治療劑可以同時獨立地投與或在時間間隔內分開地投與,特別是在該等時間間隔允許組合伴侶顯示協作(例如協同)效應的情況下。術語「固定組合」意指治療劑(例如,本發明化合物和組合伴侶)以單一實體或劑量的形
式同時地投與至患者。術語「非固定組合」意指治療劑(例如,本發明化合物和組合伴侶)作為分開的實體同時地、並行地或依序地投與至患者(沒有特定的時間限制),其中這種投與在患者體內提供治療有效水平的兩種化合物。後者也適用於雞尾酒療法,例如三種或更多種治療劑的投與。
術語「組合療法」係指投與兩種或更多種治療劑以治療在本揭露中描述的治療性病症或障礙。這種投與涵蓋以基本上同時的方式共同投與該等治療劑,如以具有固定比率的活性成分的單一膠囊投與。可替代地,這種投與涵蓋在多個容器中、或在每種活性成分的獨立容器(例如,片劑、膠囊、粉末、和液體)中共同投與。可以將粉末和/或液體在投與之前重構或稀釋到所希望的劑量。此外,這種投與也涵蓋在大致相同的時間或在不同的時間以依序方式使用每種類型的治療劑。在任何一種情況下,治療方案將在治療本文所述的病症或障礙方面提供藥物組合的有益作用。
本發明化合物可以與一種或多種其他的治療劑同時投與、或在其之前或之後投與。本發明化合物可以與其他藥劑藉由相同或不同的投與途徑分開地投與、或在同一藥物組成物中一起投與。治療劑係例如化學化合物、肽、抗體、抗體片段或核酸,該治療劑當與本發明化合物組合投與至患者時具有治療活性或增強治療活性。
在一個實施方式中,本發明提供了包含具有式(I)至(III)中任一種的化合物、或其藥學上可接受的鹽,和至少一種其他治療劑作為組合製劑的產品,用於在療法中同時、分開或依序使用。在一個實施方式中,該療法係治療由NLRP3介導的疾病或障礙的。作為組合製劑提供的產品包括組成物,該組成物包含一起在同一藥物組成物中的具有式(I)至(III)中任一種的化合物、或其藥學上可接受的鹽和一種或多種其他治療劑,或者包含呈分開形式(例如呈藥盒形式)的具有式(I)至(III)中任一種的化合物和一種或多種其他治療劑。
在一個實施方式中,本發明提供了藥物組合,該藥物組合包含具有式(I)至(III)中任一種的化合物、或根據前述實施方式中任一項(即根據實施方式1至14j中任一項)所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽,和一種或多種另外的治療劑。視需要,該藥物組合可以包含如上所述的藥學上可接受的載體。
在一個實施方式中,本發明提供了藥盒,該藥盒包括兩種或更多種分開的藥物組成物,至少一種該藥物組成物包含具有式(I)至(III)中任一種的化合物、或根據前述實施方式中任一項(即根據實施方式1至14j中任一項)所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽。在一個實施方式中,該藥盒包含用於分別保留所述組成物的裝置(如容器、分隔瓶、或分隔箔袋)。這種藥盒的實例係如典型地用於片劑、膠囊等的泡罩包裝。
本發明藥盒可以用於投與不同劑型(例如,口服和腸胃外),用於以不同劑量間隔投與單獨組成物或用於相對彼此滴定單獨組成物。為了有助於順應性,本發明藥盒典型地包括投與說明書。
在本發明的組合療法中,本發明化合物和其他治療劑可以由相同或不同的製造商生產和/或配製。此外,可以以下述方式將本發明化合物和其他治療劑一起形成組合療法:(i)在將組合產品發放給醫師之前(例如在包括本發明化合物和其他治療劑的情況下的套組(kit));(ii)在投與之前不久,由醫師自身(或在醫師的指導下)進行;(iii)在患者本身中,例如在依序投與本發明化合物和其他治療劑期間進行。
因此,本發明提供了具有式(I)至(III)中任一種的化合物用於治療由NLRP3介導的疾病或病症之用途,其中該藥物被製備成與另外的治療劑一起投與。本發明還提供了另外的治療劑用於治療由NLRP3介導的疾病或病症之用途,其中該藥物與具有式(I)至(III)中任一種的化合物、或根據前述實施方式
中任一項(即根據實施方式1至14j中任一項)所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽一起投與。
本發明還提供了具有式(I)至(III)中任一種的化合物、或根據前述實施方式中任一項(即根據實施方式1至14j中任一項)所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽,用於在治療由NLRP3介導的疾病或病症的方法中使用,其中該具有式(I)、(II)、或(III)之化合物、或根據前述實施方式中任一項(即根據實施方式1至14j中任一項)所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽被製備成與另外的治療劑一起投與。本發明還提供了另外的治療劑,用於在治療由NLRP3介導的疾病或病症的方法中使用,其中該其他治療劑被製備成與具有式(I)、(II)或(III)之化合物、或根據前述實施方式中任一項(即根據實施方式1至14j中任一項)所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽一起投與。本發明還提供了具有式(I)至(III)中任一種的化合物、或根據前述實施方式中任一項(即根據實施方式1至14j中任一項)所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽,用於在治療由NLRP3介導的疾病或病症的方法中使用,其中該具有式(I)、(II)、或(III)之化合物、或根據前述實施方式中任一項(即根據實施方式1至14j中任一項)所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽與另外的治療劑一起投與。本發明還提供了另外的治療劑,用於在治療由NLRP3介導的疾病或病症的方法中使用,其中該其他治療劑與具有式(I)、(II)或(III)之化合物、或根據前述實施方式中任一項(即根據實施方式1至14j中任一項)所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽一起投與。
本發明還提供了具有式(I)至(III)中任一種的化合物、或根據前述實施方式中任一項(即根據實施方式1至14j中任一項)所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽用於治療由NLRP3介導的疾病或病症之用途,其中患者先前(例如在24小時內)已經用另外的治療劑治療。本發明還提供了另外的治療劑用於治療由NLRP3炎性小體介導的疾病或病症之用途,其中患者先前(例如在24小時
內)已經用具有式(I)、(II)、或(III)之化合物、或根據前述實施方式中任一項(即根據實施方式1至14j中任一項)所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽進行治療。
在一個實施方式中,其他治療劑係可用於治療如本文所揭露的炎性小體相關疾病/障礙、免疫性疾病、炎症性疾病、自體免疫疾病、或自身炎症性疾病的治療劑。
在一個實施方式中,可用於組合療法的其他治療劑選自類法尼醇X受體(FXR)激動劑;抗脂肪變性劑;抗纖維化劑;JAK抑制劑;檢查點抑制劑;化學療法、放射療法和外科手術;降尿酸療法;合成代謝劑和軟骨再生療法;IL-17的阻斷劑;補體抑制劑;布魯頓酪胺酸激酶抑制劑(BTK抑制劑);Toll樣受體抑制劑(TLR7/8抑制劑);CAR-T療法;抗高血壓劑;降膽固醇劑;白三烯A4水解酶(LTAH4)抑制劑;SGLT2抑制劑;β2-激動劑;抗炎劑;非類固醇抗炎藥(「NSAID」);乙醯水楊酸藥(ASA),包括阿司匹林;撲熱息痛;再生療法治療;囊性纖維化治療;和動脈粥樣硬化治療。
用於在組合中使用的合適的白三烯A4水解酶(LTA4H)抑制劑包括但不限於WO2015/092740(代理人案卷號PAT056044-WO-PCT)中揭露的化合物。
用於在組合中使用的合適的鈉依賴性葡萄糖轉運蛋白2(SGLT2)抑制劑包括但不限於在US 8,163,704(代理人案卷號PAT053854-WO-PCT)、WO2011/048112、WO2011/048148、或WO2010/128152中揭露的化合物。
用於在組合中使用的合適β2-激動劑包括但不限於阿福特羅(arformoterol)、班布特羅、比托特羅、溴沙特羅、卡布特羅、克倫特羅、多培沙明(dopexamine)、非諾特羅、福莫特羅、己雙腎上腺素(hexoprenaline)、異丁特羅(ibuterol)、新異丙腎上腺素、異丙腎上腺素、左旋沙丁胺醇、馬布特羅(mabuterol)、美盧君(meluadrine)、間羥異丙基腎上腺素(metaprotenerol)、
諾洛米羅(nolomirole)、奧西那林、吡布特羅、丙卡特羅、瑞普特羅、利托君(ritodrine)、利米特羅(rimoterol)、沙丁胺醇、沙甲胺醇、沙美特羅、西貝奈迪(sibenadet)、索特羅特(sotenerot)、磺醯特羅(sulfonterol)、特布他林、噻拉米特(tiaramide)、妥洛特羅(tulobuterol)、GSK-597901、GSK-159797、GSK-678007、GSK-642444、GSK-159802、HOKU-81、(-)-2-[7(S)-[2(R)-羥基-2-(4-羥基苯基)乙基胺基]-5、6,7,8-四氫-2-萘氧基]-N,N-二甲基乙醯胺鹽酸鹽一水合物、卡莫特羅(carmoterol)、QAB-149和5-[2-(5,6-二乙基茚滿-2-基胺基)-1-羥乙基]-8-羥基-1H-喹啉-2-酮、4-羥基-7-[2-{[2-{[3-(2-苯基乙氧基)丙基]磺醯基}乙基]胺基}乙基]-2(3H)-苯并噻唑酮、1-(1-氟-4-羥基苯基)-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁基胺基]乙醇、1-[3-(4-甲氧基苄胺基)-4-羥基苯基]-2-[4(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁基胺基]乙醇、1-[2H-5-羥基-3-側氧基-4H-1,4-苯并-8-基]-2-[3-(4-N,N-二甲基胺基苯基)-2-甲基-2-丙基胺基]乙醇、1-[2H-5-羥基-3-側氧基-4H-1,4-苯并-8-基]-2-[3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-2-丙基胺基]乙醇、1-[2H-5-羥基-3-側氧基-4H-1,4-苯并-8-基]-2-[3-(4-n-丁氧基苯基)-2-甲基-2-丙基胺基]乙醇、1-[2H-5-羥基-3-側氧基-4H-1,4-苯并-8-基]-2-{4-[3-(4-甲氧基苯基)-1,2,4-三唑-3-基]-2-甲基-2-丁基胺基}乙醇,5-羥基-8-(1-羥基-2-異丙基胺基丁基)-2H-1,4苯并-3-(4H)-酮、1-(4-胺基-3-氯-5三氟甲基苯基)-2-三級丁基胺基)乙醇、1-(4-乙氧基羰基胺基-3-氰基-5-氟苯基)-2-(三級丁基胺基)乙醇、及其組合,其中每一種視需要呈外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物或其混合物的形式,並且還視需要呈藥理學上相容的酸加成鹽的形式。
用於在組合中使用的合適的軟骨再生療法包括但不限於WO2014/138687(代理人案卷號PAT055625-WO-PCT)中揭露的ANGPTL3模擬肽、或WO2015/175487(代理人案卷號PAT055940-WO-PCT)中揭露的軟骨形成激活因子。
用於在組合中使用的合適的檢查點抑制劑包括但不限於抗PD1抑制劑、抗LAG-3抑制劑、抗TIM-3抑制劑、抗PDL1抑制劑。合適的抗PD1抑制劑包括但不限於WO2015/112900中揭露的抗體分子。合適的抗LAG-3抑制劑包括但不限於WO2015/138920中揭露的抗體分子。合適的抗TIM-3抑制劑包括但不限於WO2015/117002中揭露的抗體分子。合適的抗TIM-3抑制劑包括但不限於WO2015/117002中揭露的抗體分子。合適的抗PDL1抑制劑包括但不限於WO2016/061142中揭露的抗體分子。
用於在組合中使用的合適的Toll樣受體抑制劑(TLR7/8抑制劑)包括但不限於WO2018/04081中揭露的化合物。
用於在組合中使用的合適的FXR激動劑包括但不限於奧貝膽酸(OCA)、GS9674、依拉雷諾(elafibranor)(GFT505)、GW4064、UPF987、FXR-450、非那明(fexaramine)、膽酸甲酯(methylcolate)、去氧膽酸甲酯、5β-膽烷酸、5β-膽烷酸7α,12α二醇、NIHS700、地錢素A、地錢素E、MFA-1 INT767(也稱為WO2014/085474中揭露的6α-乙基-CDCA)、MET409(梅塔科林公司(Metacrine))、EDP-305(英安塔公司(Enanta))、2-[(1R,3r,5S)-3-({5-環丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-唑-4-基}甲氧基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-甲酸(也以名稱卓匹非索(Tropifexor)已知)、或其藥學上可接受的鹽、或WO2012/087519中揭露的化合物、或WO2015/069666中揭露的化合物。
用於在組合中使用的合適的JAK抑制劑包括但不限於盧梭利替尼(Ruxolitinib)。
用於在組合中使用的合適的NSAID包括但不限於醋氯芬酸、阿西美辛(acemetacin)、乙醯水楊酸、阿氯芬酸、阿明洛芬、胺芬酸(amfenac)、安吡昔康(Ampiroxicam)、安妥汀哌(Antolmetinguacil)、阿尼祿酸(Anirolac)、
安曲非甯、阿紮丙宗(azapropazone)、貝諾酯、柏莫洛芬(Bermoprofen)、賓達利(bindarit)、溴芬酸、布氯酸、布可龍(Bucolom)、丁苯羥酸、布馬地宗(Bumadizon)、布替布芬(butibufen)、布替西雷(Butixirat)、卡巴匹林鈣(Carbasalatcalcium)、卡洛芬(carprofen)、三水楊酸膽鹼鎂(cholinemagnesium trisalicylate)、塞來昔布(celecoxib)、桂美辛(Cinmetacin)、辛諾昔康(Cinnoxicam)、氯環茚酸(clidanac)、氯丁紮利(Clobuzarit)、地波沙美(Deboxamet)、右伊布洛芬(dexibuprofen)、右酮洛芬(Dexketoprofen)、雙氯芬酸(diclofenac)、二氟尼柳(diflunisal)、屈唵昔康(droxicam)、依爾替酸(Eltenac)、恩芬那酸(Enfenaminsaure)、依特柳酯(Etersalat)、依託度酸(etodolac)、依託芬那酯(etofenamate)、依託考昔(etoricoxib)、苯氯布宗(Feclobuzon)、聯苯乙酸(felbinac)、芬布芬(fenbufen)、芬氯酸(fenclofenac)、非諾洛芬(fenoprofen)、芬替酸(fentiazac)、非普地醇(Fepradinol)、非普拉宗(Feprazon)、氟布芬(Flobufen)、夫洛非寧(floctafenine)、氟芬那酸(flufenamic acid)、氟苯柳(flufenisal)、氟諾洛芬(Flunoxaprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、氟比洛芬酯(Flurbiprofenaxetil)、呋羅芬酸(Furofenac)、呋洛芬(Furprofen)、葡美辛(Glucametacin)、異丁芬酸(ibufenac)、伊布洛芬(ibuprofen)、吲哚布芬(Indobufen)、吲哚美辛(indomethacin)、吲哚美辛法呢酯(Indometacinfarnesil)、吲哚洛芬(indoprofen)、伊索克酸(Isoxepac)、伊索昔康(Isoxicam)、酮洛芬(ketoprofen)、酮咯酸(ketorolac)、氯苯紮利(lobenzarit)、氯那唑酸(Lonazolac)、氯諾昔康(lornoxicam)、洛索洛芬(Loxoprofen)、羅美考昔(lumiracoxib)、甲氯芬那酸(meclofenamic)、甲氯芬(Meclofen)、甲芬那酸(mefenamic acid)、美洛昔康(meloxicam)、美沙拉秦(mesalazine)、咪洛芬(Miroprofen)、莫苯唑酸(Mofezolac)、萘丁美酮(nabumeton)、萘普生(naproxen)、尼氟滅酸、奧沙拉秦(olsalazine)、奧沙普秦(oxaprozin)、
奧昔平酸(Oxipinac)、羥基保泰松(oxyphenbutazone)、帕瑞考昔(parecoxib)、保泰松(phenylbutazone)、培比洛芬(Pelubiprofen)、匹美諾芬(Pimeprofen)、吡拉唑酸(Pirazolac)、吡羅昔康(Priroxicam)、吡丙芬(pirprofen)、普拉洛芬(Pranoprofen)、普力非隆(Prifelon)、普力諾莫(Prinomod)、丙穀美辛(Proglumetacin)、丙喹宗(Proquazon)、丙替酸(Protizininsaure)、羅非考昔(rofecoxib)、氯馬紮利(Romazarit)、水楊醯胺(salicylamide)、水楊酸(salicylic acid)、沙米司坦(SalmiStein)、沙那西定(Salnacedin)、雙水楊酯(salsalate)、蘇靈大(sulindac)、舒多昔康(sudoxicam)、舒洛芬(suprofen)、他尼氟酯(Talniflumate)、替尼達普(tenidap)、替諾柳(Tenosal)、替諾昔康(tenoxicam)、替泊沙林(tepoxalin)、噻洛芬酸(tiaprofenic acid)、塔羅米德(Taramid)、替洛芬阿酯(Tilnoprofenarbamel)、替美加定(timegadine)、替諾立定(Tinoridin)、硫平酸(Tiopinac)、托芬那酸(tolfenamic acid)、托美丁(tolmetin)、烏芬那酯(Ufenamat)、瓦德考昔(valdecoxib)、希莫洛芬(Ximoprofen)、紮托洛芬(zaltoprofen)、唑利洛芬(Zoliprofen)及其組合。
合適的BTK抑制劑包括例如依魯替尼(Ibrutinib)、阿卡拉布替尼(Acalabrutinib)(ACP-196)、依沃盧替尼(Evobrutinib);Fenebrutinib;替盧替尼(Tirabrutinib)(ONO-4059、GS-4059);澤布替尼(Zanubrutinib)(BGB-3111)、司培盧替尼(Spebrutinib)(CC-292、AVL-292)、珀舍替尼(Poseltinib)(HM-71224、LY3337641)、維卡布瑞替尼(Vecabrutinib)(SNS-062)、BMS-986142;BMS986195;PRN2246;PRN1008、M7583、CT1530、BIIBO68、AC-0058TA、ARQ-531、TAK-020、TG1701或WO2015/079417、WO2015/083008、WO2015/110923、WO2014/173289、WO2012/021444、WO2013/081016、WO2013/067274、WO2012/170976、WO2011/162515、US2017/119766、WO2016/065226、US9,688,676、WO2016/201280、WO2017/059702、US9,630,968、
US2014/0256734、WO2017/118277、WO2014/039899、WO/16/105531、WO2018/005849、WO2013/185082中或J.Med.Chem.[藥物化學雜誌],2016,59(19),9173-9200中所述的化合物。
在特別感興趣的之中,BTK抑制劑包括WO2014/039899中所述的實例31的化合物、具有以下結構的化合物:
如Journal of Medicinal Chemistry[藥物化學雜誌],2016,59(19),9173-9200中作為化合物14f所述的;US2017/119766中所述的實例2的化合物、WO2016/065226中所述的實例223的為以下的化合物:
或WO2016/201280中所述的化合物1、WO2017/059702中所述的化合物1、或WO2017/118277中所述的化合物1;或其藥學上可接受的鹽。
在其他特別感興趣的之中,BTK抑制劑包括WO2015/079417中所述的化合物,例如選自以下的化合物:N-(3-(5-((1-丙烯醯氮雜環丁-3-基)氧基)-6-胺基嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺;N-(3-(6-胺基-5-((1-丙炔醯氮雜環丁-3-基)氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺;N-(3-(6-胺基-5-(2-(N-甲基丙烯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺;N-(3-(6-胺基-5-(2-(N-甲基丙炔醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-
氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺;N-(3-(6-胺基-5-(2-(N-甲基丁-2-炔醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺;N-(3-(6-胺基-5-(2-(N-乙基丙烯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺;N-(3-(6-胺基-5-(2-(N-(2-氟乙基)丙烯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺;(S)-N-(3-(6-胺基-5-(2-(丁-2-炔醯胺基)丙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺;(S)-N-(3-(6-胺基-5-(2-(N-甲基丁-2-炔醯胺基)丙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺和N-(3-(6-胺基-5-(3-(N-甲基丙烯醯胺基)丙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺;或其藥學上可接受的鹽。
實例
本發明的實例
藉由以下實例和合成方案進一步說明本揭露,該等實例和合成方案不應被解釋為將本揭露的範圍或精神限制於本文所述的特定程序。應理解的是,提供該等實例係為了說明某些實施方式,並且不旨在由其限制本揭露的範圍。應進一步理解的是,可以採用熟悉該項技術者自身可以想到的各種其他實施方式、修改及其等效物,而不脫離本揭露的精神和/或所附申請專利範圍的範圍。
本揭露的化合物可以藉由有機合成領域已知的方法製備。在所有方法中,應理解的是,根據一般化學原理,在必要時可使用敏感基團或反應性基團的保護基團。根據有機合成的標準方法(T.W.Green和P.G.M.Wuts(2014)Protective Groups in Organic Synthesis[有機合成中的保護基團],第5版,John Wiley & Sons[約翰威立父子出版公司])操作保護基團。使用熟悉該項技術者顯而易見的方法,在化合物合成的方便階段除去該等基團。
除非另有說明,否則使用從商業供應商處收到的試劑和溶劑。
化學名稱使用來自劍橋軟體(CambridgeSoft)的ChemBioDraw Ultra v14生成。
溫度以攝氏度給出。如果沒有另外提及,所有蒸發均在減壓下,典型地在約15mm Hg與100mm Hg(=20-133毫巴)之間進行。最終產物、中間體和起始材料的結構藉由標準分析方法(例如,微量分析和光譜特徵(例如,MS、IR、NMR))確認。使用的縮寫係本領域常規的縮寫。
縮寫
AcOH 乙酸
ASC 細胞凋亡相關斑點樣蛋白
ATCC 美國典型培養物保藏中心
CAPS 隱熱蛋白相關週期性綜合症
DAMP 危險激活的分子模式
DCM 二氯甲烷
DIPEA N-二異丙基乙胺
DMF N,N-二甲基甲醯胺
DMSO 二甲亞碸
EDC N-(3-二甲基胺基丙基)-N′-乙基碳二亞胺鹽酸鹽
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
HATU 2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸鹽
HOBt 1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇
HTRF 均相時間分辨螢光
Hz/MHz 赫茲/兆赫茲
IC50 半數最大抑制濃度
IL-1ß 介白素1β
IR 紅外
LC-MS 液相層析-質譜法
LPS 來自大腸桿菌O111:B4的脂多糖
LRR 富含白胺酸重複序列
M 莫耳
MEK 甲基乙基酮;丁-2-酮
MeOH 甲醇
min 分鐘
mL 毫升
mmol 毫莫耳
NaOEt 乙醇鈉
NASH 非酒精性脂肪性肝炎
NBD 核苷酸結合位點結構域
NCS N-氯代琥珀醯亞胺
NLR NOD樣受體
NMR 核磁共振
PAD 外周動脈疾病
PAMP 病原體激活的分子模式
Pd/C 鈀碳
PMA 佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯
ppm 百萬分率
RPMI 羅斯威爾公園紀念研究所(Roswell Park Memorial Institute)
RT 室溫-以攝氏度計
Rt 保留時間
SLE 全身性紅斑狼瘡
TBAB 溴化四丁基銨
TFA 三氟乙酸
THF 四氫呋喃
TMS 四甲基矽烷
TNF-α 腫瘤壞死因子-α
分析細節
NMR:在布魯克公司(Bruker)Ultrashield TM 400(400MHz)分光儀上,使用或不使用四甲基矽烷(TMS)作為內部標準來進行測量。將化學位移(δ值)以TMS的低場ppm報告,光譜分裂模式被指定為,單訊號(s)、雙訊號(d)、三重訊號(t)、四重訊號(q)、五重訊號(quint)、七重訊號(sept)、多重訊號、未解析的或重疊訊號(m)、寬訊號(br)。氘代溶劑在括弧內給出並且具有二甲亞碸(δ 2.50ppm)、甲醇(δ 3.31ppm)、氯仿(δ 7.26ppm)或如NMR光譜數據中所指示的其他溶劑的化學位移。
製備方法和分析方法
LC-MS:系統:帶沃特世(Waters)SQ檢測器的沃特斯Acquity UPLC。
柱:Acquity HSS T3 1.8μm 2.1×50mm,柱溫:60℃。
梯度:1.4min內從5% B到98% B,A=水+0.05%甲酸+3.75mM乙酸銨,
B=乙腈+0.04%甲酸,流速:1.0mL/min。
質譜結果作為質荷比報告。
快速柱層析系統:
系統:泰裡迪尼愛斯科公司(Teledyne ISCO),CombiFlash Rf。
柱:預裝填的RediSep Rf濾筒。
典型地將樣本吸附在Isolute上。
反相(RP)層析:
系統:沃特世自動純化-MS系統
XBridge C18 OBD 5um 30x100mm柱。
檢測:沃特世2998光電二極體陣列檢測器
沃特世MS單一四極檢測
柱溫:RT
洗脫液A:水+0.1%TFA
洗脫液B:乙腈+0.1% TFA
流速:49mL/min
梯度:
用於合成本發明化合物的所有起始物質、結構單元、試劑、酸、鹼、脫水劑、溶劑和催化劑係可商購獲得的或可藉由熟悉該項技術者已知的有機合成方法製備。
中間體的合成
將異丁亞胺酸甲酯(methyl isobutyrimidate)鹽酸鹽(1.822g,13.24mmol)和4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-5-甲醯肼(2g,11.04mmol)於DMF(15mL)中的懸浮液在RT下劇烈攪拌20分鐘。完成向中間體(Z)-N-(4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-5-羰基)異丁肼酸(hydrazonate)甲酯的轉化。然後,添加固體KOtBu(2.72g,24.28mmol)並且將混合物置於在90℃下的預熱油浴中並且攪拌1小時。將深棕色混合物在冰浴中冷卻至0℃、用水(50mL)稀釋並且用2M HCl酸化至pH 5。形成沈澱物,將其濾出並且用水和DCM充分洗滌,得到呈米色固體的標題化合物,將其不經進一步純化而使用。
1
H-NMR(400MHz,DMSO-d
6
):δ(ppm)11.77(s,1H),7.79(d,1H),7.56(dd,1H),7.47(d,1H),3.63(sept,1H),1.32(d,6H)。LC-MS:Rt=0.81min;MS m/z[M+H]
+
234.1
將中間體2(0.928g,3.98mmol)和Cs
2
CO
3
(3.89g,11.93mmol)於DMF(10mL)中的懸浮液用2-碘乙酸乙酯(0.470mL,3.98mmol)處理。將混合物在RT下攪拌20分鐘。將反應混合物用水稀釋、用2M HCl酸化並且用EtOAc萃取兩次。將合併的有機萃取物用10% NaHCO
3
溶液和鹽水洗滌、經Na
2
SO
4
乾燥、過濾且蒸發,提供粗製標題化合物,將其不經進一步純化而使用。
1
H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)7.84(d,1H),7.59(d,1H),7.55(s,1H),4.75(s,2H),4.20-4.14(m,2H),3.71-3.63(m,1H),1.32(d,6H),1.21(dd,3H)。LC-MS:Rt=1.07min;MS m/z[M+H]
+
320.1
將中間體3(1.2g,3.76mmol)於THF(20mL)中的溶液用固體NCS(0.502g,3.76mmol)處理並且在55℃下加熱3小時。添加另一批NCS(0.151g,1.127mmol)並且繼續加熱1小時。將溶液用10% Na
2
CO
3
溶液淬滅並且用EtOAc萃取兩次。將合併的有機萃取物用鹽水洗滌、經Na
2
SO
4
乾燥、過濾且蒸發。將殘餘物藉由柱層析法在矽膠上使用環己烷和EtOAc(從0%至30%)進行純化,得到呈白色固體的標題化合物。
1
H NMR(400MHz,CDCl
3
)δ 7.41(d,1H),7.22(d,1H),4.81(s,2H),4.27(q,2H),3.39(sept,1H),1.44(d,6H),1.31(t,3H)。LC-MS:Rt=1.2min;MS m/z[M+H]
+
354.1
將中間體4(1.1g,3.11mmol)於THF(100mL)中的溶液用1M LiOH(12.44mL,12.44mmol)處理並且在RT下攪拌1小時。添加另一批1M LiOH(6.22mL,6.22mmol)並且再繼續攪拌一小時。形成了粘稠的白色漿料。添加水並且蒸發一部分THF。將混合物用2M HCl酸化並且用EtOAc萃取兩次。將合併的萃取物用鹽水洗滌、經Na
2
SO
4
乾燥、過濾且蒸發,提供呈灰白色固體的標題化合物,將其不經進一步純化而使用。
1
H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ(ppm)13.03(s,1H),7.81(s,1H),7.50(s,1H),4.64(s,2H),3.61(sept,1H),1.29(d,6H)。LC-MS:Rt=0.93min;MS m/z[M+H]
+
326.0
將中間體2(100mg,0.429mmol)於10mL THF中的溶液用NCS(57.2mg,0.429mmol)處理並且在RT下攪拌過夜。在4小時的間隔內添加另外兩批的NCS(19mg,0.142mmol)。將反應混合物在EtOAc與飽和NaHCO
3
溶液之間分配。將有機層經Na
2
SO
4
乾燥、過濾且蒸發。將粗產物藉由柱層析法在矽膠上使用環己烷和EtOAc從0%至50%進行純化,提供呈淡黃色固體的標題化合物。
1
H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)11.83(s,1H),7.79(d,1H),7.44(d,1H),3.59(sept,1H),1.31(d,6H)。LC-MS:Rt=0.97min;MS m/z[M+H]
+
268.1
將環丙烷甲亞胺酸乙酯鹽酸鹽(0.99g,6.62mmol)和4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-5-甲醯肼(1g,5.52mmol)於DMF(20mL)中的懸浮液在RT下劇烈攪拌。在1小時後,完成向中間體(Z)-N-(4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-5-羰基)環丙烷甲肼酸乙酯的轉化。添加固體KOtBu(2.17g,19.31mmol)並且將所得混合物置於在100℃下的預熱油浴中並且攪拌18小時。將混合物冷卻至RT、用EtOAc稀釋並且用10% NaHCO
3
溶液洗滌。將有機層經Na
2
SO
4
乾燥、過濾且蒸發,提供標題產物。LC-MS:Rt=0.75min;MS m/z[M+H]
+
232.1
向中間體7(1.30g,2.92mmol)和Cs
2
CO
3
(2.38g,7.31mmol)於DMF(30mL)中的懸浮液中添加2-碘乙酸乙酯(0.45mL,3.22mmol)。將所得混合物在RT下攪拌18小時。將其用EtOAc稀釋並且用水洗滌。將有機層經Na
2
SO
4
乾燥、過濾且蒸發,得到標題產物。LC-MS:Rt=1.00min;MS m/z[M+H]
+
318.2
將中間體8(550mg,1.73mmol)於THF(50mL)中的溶液加熱至60℃並且用NCS(1.25g,9.36mmol)處理,將NCS在5.5小時的時段內分4批添加。將混合物冷卻至RT、用EtOAc稀釋並且用10% NaHCO
3
溶液洗滌。將有機層經Na
2
SO
4
乾燥、過濾且蒸發。將粗製物藉由柱層析法在矽膠上使用環己烷和EtOAc(從0%至45%)進行純化,得到呈白色固體的標題產物。
1
H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)7.93(s,1H),7.49(s,1H),4.71(s,2H),4.16(q,2H),2.53(m,1H與DMSO訊號重疊),1.21(t,3H),1.18-1.12(m,2H),1.02-0.95(m,2H)。LC-MS:Rt=1.14min;MS m/z[M+H]
+
352.1
向中間體9(445mg,1.27mmol)於THF(3mL)中的溶液中添加1M LiOH溶液(1.27mL,1.27mmol)。將混合物在RT下攪拌45分鐘。然後用2M HCl(2mL)酸化並且用EtOAc萃取。將有機萃取物經Na2SO
4
乾燥、過濾且蒸發,得到呈白色固體的粗製標題產物。
1
H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)12.99(br s,1H),7.93(s,1H),7.47(s,1H),4.61(s,2H),2.53(m,1H與DMSO訊號重疊),1.25-1.08(m,2H),1.04-0.95(m,2H)。LC-MS:Rt=0.88min;MS m/z[M+H]
+
324.0
將異丁亞胺酸甲酯鹽酸鹽(284mg,2.064mmol)和2-甲基-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-5-甲醯肼(310mg,1.588mmol)於DMF(5mL)中的懸浮液在RT下攪拌20分鐘。完成向中間體(Z)-N-(2-甲基-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-5-羰基)異丁肼酸甲酯的轉化。然後,添加KOtBu(410mg,3.65mmol)並且將混合物置於在90℃下的預熱油浴中並且攪拌2小時。將深棕色混合物在冰浴中冷卻至5℃、用水(約15mL)稀釋並且將pH用2M HCl(約1.5mL)調節至約5。形成褐色沈澱物,將其濾出並且用水充分洗滌。然後將其溶解在DCM中並且緩慢蒸發。在蒸發後,標題化合物作為細小灰白色針狀物結晶,將其濾出。將母液藉由柱層析法在矽膠上使用環己烷和EtOAc(從0%至40%)進一步純化,提供更多的標題化合物。
1
H NMR(400MHz,CDCl
3
)δ(ppm)9.24(s,1H),7.46(d,1H),6.99(s,1H),3.49(sept,1H),2.67(d,3H),1.45(d,7H)。LC-MS:Rt=0.57min;MS m/z[M+H]
+
236.1
向中間體11(180mg,0.728mmol)於DMF(3mL)中的溶液中添加Cs
2
CO
3
(1.186g,3.64mmol),之後添加2-碘乙酸乙酯(0.103mL,0.873mmol)於DMF(2mL)中的溶液。將混合物在RT下攪拌3小時,然後用水淬滅並且用EtOAc萃取兩次。將有機萃取物用鹽水洗滌、經Na
2
SO
4
乾燥、過濾且蒸發,提供呈淡黃色固體的標題化合物。
1
H NMR(400MHz,CDCl
3
)δ(ppm)7.41(s,1H),6.96(s,1H),4.80(s,2H),4.25(q,2H),3.45(sept,1H),2.65(s,3H),1.42(d,6H),1.30(t,3H)。LC-MS:Rt=1.15min;MS m/z[M+H]
+
334.1
將中間體12(225mg,0.675mmol)於THF(7mL)中的溶液用1M LiOH(3.4mL,3.4mmol)處理並且在RT下攪拌16小時。將混合物用0.1M HCl酸化並且.用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌、經Na2SO
4
乾燥、過濾且蒸發,提供呈白色固體的標題化合物。
1
H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)12.97(br s,1H),7.45(s,1H),7.36(s,1H),4.63(s,2H),3.61(sept,1H),2.63(s,3H),1.32(d,6H)。LC-MS:Rt=0.89min;MS m/z[M+H]
+
306.1
(1)2-羥基丙亞胺酸乙酯,中間體14
將2-羥基丙腈(50g,703mmol)於Et2O(200mL)和EtOH(45mL,774mmol)中的溶液在乾冰浴中冷卻至約0℃-5℃。將該溶液用HCl氣體吹掃,直到飽和。將溶液在5℃下儲存2天。形成結晶沈澱物,將其濾出、用Et2O洗滌且乾燥,提供標題化合物的HCl鹽。將其不經進一步純化而使用。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)11.40(s,2H),4.58-4.46(m,3H),1.39-1.31(m,6H)。
向中間體14鹽酸鹽(1.297g,8.44mmol)於DMF(10mL)中的懸浮液中添加4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-5-甲醯肼(1.02g,5.63mmol)。在RT下攪拌20分鐘後,在5分鐘的時段內分小批(放熱反應)添加KOtBu(1.579g,14.07mmol)。將混合物置於油浴中、預熱至90℃,並且攪拌90分鐘。將反應混合物置於冰浴中並且將pH用2M HCl(約5mL)調節至5。在攪拌的同時將其用50mL水進一步稀釋。形成沈澱物,將其濾出並且用水和DCM充分洗滌,提供呈淡棕色固體的標題化合物。
1
H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)11.83(s,1H),7.73(d,1H),7.60(d,1H),7.48(s,1H),5.80(d,1H),5.19(qd,1H),1.56(d,3H)。LC-MS:Rt=0.57min;MS m/z[M+H]
+
236.1
將中間體15(45mg,0.191mmol)和戴斯-馬丁過碘烷(122mg,0.287mmol)於DMF(2mL)中的懸浮液在RT下攪拌30分鐘。在攪拌的同時將反應混合物用飽和NaHCO
3
溶液(約10mL)小心淬滅。形成米色沈澱物,將其濾出並且用很少的DCM洗滌,提供標題化合物。
1
H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)12.42(s,1H),7.69(d,1H),7.59(s,1H),7.50(d,1H),2.63(s,3H)。LC-MS:Rt=0.78min;MS m/z[M+H]
+
234.1
向中間體16(1g,4.29mmol)於THF(20mL)中的溶液中添加LaCl
3
-2LiCl配合物(0.6M,於THF中,28.6mL,17.15mmol)並且將混合物在RT下攪拌30min。然後在15分鐘的時段內將該溶液藉由移液管緩慢地引入到CH
3
MgCl(3M,於THF中,17.15mL,51.4mmol)和THF(20mL)的冰冷溶液中,使得溫度保持在5℃-8℃之間。完成添加後,移去冰浴並且繼續攪拌1小時。將反應用10% NH
4
Cl溶液小心淬滅並且用2M HCl酸化,然後用DCM萃取3次。將合併的有機萃取物經Na
2
SO
4
乾燥、過濾且蒸發,提供呈棕色固體的標題化合物。LC-MS:Rt=0.68min;MS m/z[M+H]
+
250.1
將中間體17(235mg,0.943mmol)、Cs
2
CO
3
(921mg,2.83mmol)和2-碘乙酸乙酯(0.111mL,0.943mmol)於DMF(4mL)中的懸浮液在RT下攪拌10分鐘。將反應混合物用水稀釋、用2M HCl酸化並且用EtOAc萃取。將有機萃取物用鹽水洗滌、經Na
2
SO
4
乾燥、過濾且蒸發。將粗製物藉由柱層析法在矽膠上使用環己烷和EtOAc(從0%至30%)進一步純化,提供呈灰白色固體的標題化合物。
1
H NMR(400MHz,CDCl
3
)δ(ppm)7.88(dd,1H),7.45(d,1H),7.42(d,1H),4.70(s,2H),4.25(q,2H),2.67(s,1H),1.78(s,6H),1.30(t,3H)。LC-MS:Rt=0.94min;MS m/z[M+H]
+
336.1
將中間體18(218mg,0.650mmol)於THF(10mL)中的溶液用NCS(87mg,0.650mmol)處理並且在RT下攪拌30分鐘,然後在50℃下攪拌3小時並且最終在RT下攪拌過週末。添加另一批NCS(26.0mg,0.195mmol)並且在50℃下繼續攪拌90分鐘。再添加5mg NCS並且繼續攪拌30分鐘。將螢光橙色溶液用10% Na
2
CO
3
溶液淬滅並且用EtOAc萃取。將有機萃取物用鹽水洗滌、經Na
2
SO
4
乾燥、過濾且蒸發。將粗製物藉由柱層析法在矽膠上使用環己烷和EtOAc(從0%至25%)進一步純化,提供呈白色固體的標題化合物。
1
H NMR(400MHz,CDCl
3
)δ(ppm)7.84(s,1H),7.29(s,1H),4.72(s,2H),4.25(q,2H),2.79(s,1H),1.75(s,6H),1.31(t,3H)。LC-MS:Rt=1.09min;MS m/z[M+H]
+
370.1
將中間體19(196mg,0.530mmol)於THF(10mL)中的溶液用1M LiOH(1.590mL,1.590mmol)處理並且在RT下攪拌過夜。將溶液用2M HCl酸化、用水稀釋並且用DCM萃取兩次。將合併的有機萃取物經Na
2
SO
4
乾燥、過濾且蒸發,提供呈白色固體的標題化合物中間體13。
1
H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)13.05(s,1H),7.93(d,1H),7.57(d,1H),6.10(s,1H),4.66(s,2H),1.60(s,6H)。LC-MS:Rt=0.83min;MS m/z[M+H]
+
342.1
將中間體17(200mg,0.562mmol)於THF(10mL)中的溶液用NCS(75.0mg,0.562mmol)處理並且在RT下攪拌90分鐘。添加另一批NCS(75.0mg,0.562mmol)並且繼續攪拌4小時。將螢光橙色溶液用10% NaHCO
3
溶液和水淬滅,之後用EtOAc萃取。將有機萃取物用水和鹽水進一步洗滌、經Na
2
SO
4
乾燥、過濾且蒸發。將粗製物用DCM研磨、過濾且乾燥,得到標題化合物。LC-MS:Rt=0.85min;MS m/z[M+H]
+
284.1
將中間體15(88mg,0.374mmol)於THF(14mL)中的細懸浮液用NCS(54.9mg,0.411mmol)處理並且在60℃下攪拌1小時。添加另一批NCS(54.9mg,0.411mmol)並且繼續加熱2.5小時。將反應物用EtOAc稀釋並且用10% NaHCO
3
溶液、水和鹽水洗滌。將有機層經Na
2
SO
4
乾燥、過濾且蒸發。將粗製物用DCM/MeOH的4/1混合物研磨,得到呈灰色固體的標題化合物。
1
H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)11.91(s,1H),7.68(s,1H),7.45(s,1H),5.91-5.73(m,1H),5.22-5.11(m,1H),1.54(d,3H)。LC-MS:Rt=0.74min;MS m/z[M+H]
+
270.1
將中間體22(110mg,0.408mmol)、Cs 2 CO 3 (399mg,1.224mmol)和2-碘乙酸乙酯(0.053mL,0.449mmol)於DMF(4mL)中的懸浮液在60℃下加熱30分鐘。然後將其用水和1mL 2M HCl稀釋,之後用EtOAc萃取。將有機萃取物用水和鹽水洗滌、經Na 2 SO 4 乾燥、過濾且蒸發。將粗產物藉由柱層析法在矽膠上使用環己烷和EtOAc進行純化,得到呈灰白色固體的標題化合物中間體23。 1 H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ(ppm)7.41(s,1H),7.39(s,1H),5.17(dq,1H),4.88-
4.74(m,2H),4.27(q,2H),2.70(d,1H),1.72(d,3H),1.32(t,3H)。LC-MS:Rt=0.97min;MS m/z[M+H]+ 356.1
將中間體23(79mg,0.222mmol)於THF(3mL)和MeOH(1mL)中的溶液用1M LiOH(0.7mL,0.7mmol)處理。將其在RT下攪拌30分鐘。將乳狀溶液用2M HCL酸化並且用EtOAc萃取。將有機萃取物用鹽水洗滌、經Na
2
SO
4
乾燥、過濾且蒸發,得到呈白色固體的標題化合物。
1
H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 13.06(s,1H),7.71(s,1H),7.51(s,1H),5.96(d,1H),5.18(dq,1H),4.73-4.61(m,2H),1.53(d,3H)。LC-MS:Rt=0.72min;MS m/z[M+H]
+
328.1
(1)(Z)-2-疊氮基-3-(5-氟噻吩-2-基)丙烯酸乙酯,中間體25
將NaOEt的溶液(21%,於EtOH中,7.9mL,21.15mmol)用EtOH(40mL)稀釋並且在冰浴中冷卻至0℃。在攪拌的同時向其中滴加5-氟噻吩-2-甲醛(688mg,5.29mmol)和2-疊氮基乙酸乙酯(30%,於DCM中,10.6mL,21.15mmol)的混合物。1小時後,移去冰浴並且繼續攪拌1小時。將反應混合物用飽和NH 4 Cl溶液淬滅並且用Et 2 O萃取。將有機層經Na 2 SO 4 乾燥、過濾且蒸發。將粗製物藉由柱層析法在矽膠上使用環己烷和EtOAc(從0%至25%)進行純化,
提供標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.01(d,1H),6.95(t,1H),6.50(dd,1H),4.38(q,2H),1.41(t,3H)。
(2)2-氟-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-5-甲酸乙酯,中間體26
將中間體25(880mg,3.65mmol)於二甲苯(10mL)中的溶液在140℃下攪拌16小時。將反應混合物蒸發,提供粗製標題化合物,將其不經進一步純化而使用。
1
H NMR(400MHz,CDCl
3
)δ(ppm)9.04(br s,1H),7.07(d,1H),6.55(d,1H),4.38(q,2H),1.40(t,3H)。LC-MS:Rt=1.01min;MS m/z[M+H]
+
214.0
(3)2-氟-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-5-甲醯肼,中間體27
將中間體26(775mg,3.63mmol)於EtOH(10mL)和一水合肼(1.78mL,36.3mmol)中的溶液在80℃下加熱過夜。形成白色固體,將其濾出、用水洗滌且乾燥,提供粗製標題化合物,將其不經進一步純化而使用。
1
H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ(ppm)11.83(br s,1H),9.44(s,1H),7.00(s,1H),6.75(d,1H),4.37(br s,2H)。LC-MS:Rt=0.58min;MS m/z[M+H]
+
200.1
向中間體27(575mg,2.89mmol)於DMF(5mL)中的懸浮液中添加異丁亞胺酸甲酯鹽酸鹽(477mg,3.46mmol)並且將混合物在RT下攪拌20分鐘。然後,添加KOtBu(551mg,4.91mmol)並且將混合物置於在90℃下的預熱油浴中。將其攪拌30分鐘。將反應混合物冷卻至RT、用水稀釋且用EtOAc萃取。將有機萃取物經Na
2
SO
4
乾燥、過濾且蒸發。將粗製物藉由柱層析法在矽膠上使用DCM和MeOH(從0%至10%)進行純化,得到標題化合物。
1
H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)11.77(s,1H),7.54(d,1H),7.45(s,1H),3.53(sept,1H),1.30(d,6H)。LC-MS:Rt=0.88min;MS m/z[M+H]
+
252.1
將中間體28(470mg,1.870mmol)於DMF(15mL)中的溶液在冰浴中冷卻並且滴加LiHMDS(1M,於THF中,3.29mL,3.29mmol)以保持溫度在0℃與2℃之間。將混合物攪拌10分鐘,然後滴加2-碘乙酸乙酯(0.22mL,1.87mmol)於DMF(7mL)中的溶液。移去冰浴並且繼續攪拌30分鐘。將反應混合物蒸發並且在水與EtOAc之間分配。將有機層用鹽水洗滌、經Na
2
SO
4
乾燥、過濾且蒸發。將粗製物藉由柱層析法在矽膠上使用環己烷和EtOAc(從0%至40%)進行純化,得到標題化合物。
1
H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)7.56(br d,1H),7.53(s,1H),4.75(s,2H),4.17(q,2H),3.56(sept,1H),1.3(d,6H),1.22(t,3H)。LC-MS:Rt=1.13min;MS m/z[M+H]
+
338.1
將中間體29(370mg,1.097mmol)於THF(10mL)和1M LiOH(5.48mL,5.48mmol)中的混合物在RT下攪拌16小時。將溶液用0.1M HCl酸化、用水稀釋並且用EtOAc萃取。在萃取後,形成固體,將其濾出。將有機萃取物經Na
2
SO
4
乾燥、過濾、蒸發並且與上述固體合併,提供標題化合物。
1
H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)13.0(br s,1H),7.56(d,1H),7.51(s,1H),4.65(s,2H),3.56(sept,1H),1.30(d,6H)。LC-MS:Rt=0.86min;MS m/z[M+H]
+
310.1
將中間體27(107mg,0.537mmol)於DMF(3mL)中的懸浮液用(三甲氧基甲基)環丙烷(0.135mL,0.645mmol)處理並且在100℃下加熱。在30分鐘後,完成向中間體(Z)-N-(2-氟-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-5-羰基)環丙烷甲肼酸甲酯的轉化。使溶液冷卻至RT並且添加KOtBu(60.3mg,0.537mmol)。將混合物在RT下攪拌10分鐘,然後將其置於在100℃下的油浴中。在1小時後,將反應混合物在冰浴中冷卻、用水(約10mL)稀釋並且藉由添加0.2M HCl(3mL)酸化。將棕色沈澱物濾出並且用水洗滌。將母液用EtOAc萃取。將有機萃取物用
鹽水洗滌、經Na2SO4乾燥、過濾且蒸發,並且與上述沈澱物合併,得到標題化合物。LC-MS:Rt=0.82min;MS m/z[M+H]+ 250.1
將中間體31(48mg,0.193mmol)、Cs
2
CO
3
(188mg,0.578mmol)和2-碘乙酸乙酯(0.023mL,0.193mmol)於DMF(5mL)中的懸浮液在RT下攪拌15分鐘。將反應混合物用水稀釋且用2M HCl酸化並且用EtOAc萃取。將有機萃取物用水和鹽水洗滌、經Na
2
SO
4
乾燥、過濾且蒸發。將粗製物藉由柱層析法在矽膠上使用環己烷和EtOAc(從0%至15%)進行純化,得到標題化合物。LC-MS:Rt=1.07min;MS m/z[M+H]
+
336.1
將中間體32(69mg,0.206mmol)於THF(6mL)中的溶液用1M LiOH(0.62mL,0.62mmol)處理並且在RT下攪拌2小時。白色沈澱物沿著燒瓶壁沈積,因此,添加更多的THF(6mL),以及另一批1M LiOH(0.62mL,0.62mmol)並且繼續攪拌3小時。將反應混合物0.2M HCl酸化並且用DCM萃取兩次。將合併的有機萃取物經Na
2
SO
4
乾燥、過濾且蒸發,得到呈白色固體的標題化合物
1
H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)12.97(s,1H),7.65(d,1H),7.48(s,1H),4.60(s,2H),2.48-2.40(m,1H與DMSO訊號重疊),1.18-1.10(m,2H),1.01-0.94(m,2H)。LC-MS:Rt=0.80min;MS m/z[M+H]
+
308.1
將中間體27(620mg,3.11mmol)和中間體15(717mg,4.67mmol)於DMF(15mL)中的溶液在RT下劇烈攪拌30分鐘。然後,添加KOtBu(873mg,7.78mmol)並且將混合物置於在90℃下的預熱油浴中並且攪拌4小時。將反應混合物在冰浴中冷卻至0℃、用75ml水稀釋、且用2M HCl酸化。形成沈澱物,將其濾出並且用水充分洗滌,提供呈米色固體的標題化合物。
1
H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)11.84(s,1H),7.45(s,1H),7.37(d,1H),5.80(d,1H),5.17-5.02(m,1H),1.52(d,3H)。LC-MS:Rt=0.75min;MS m/z[M+H]
+
422.2
將中間體34(110mg,0.434mmol)於DMF(5mL)中的溶液用戴斯-馬丁過碘烷(221mg,0.521mmol)處理。將懸浮液在RT下攪拌過夜,然後用10% NaHCO 3 溶液(10mL)淬滅。將細懸浮液過濾並且將濾餅藉由製備型
RP層析法進行純化,提供標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)12.45(s,1H),7.57(s,1H),7.21(d,1H),2.60(s,3H)。LC-MS:Rt=0.85min;MS m/z[M+H]+ 252.2
將中間體35(70mg,0.279mmol)於2-甲基四氫呋喃(10mL)中的懸浮液用LiCl溶液(0.5M,於THF中,5.57mL,2.79mmol)處理並且攪拌1小時。向該溶液中添加來自ABCR股份有限公司(ABCR GmbH)的「超乾」氯化鈰(III)CeCl
3
(76mg,0.306mmol)並且將懸浮液在RT下攪拌過夜。然後將細懸浮液在冰浴中冷卻並且滴加CH
3
MgBr(3.4M,於2-甲基四氫呋喃中,0.41mL,1.393mmol)。數分鐘後,初始氣體形成停止。以30分鐘為間隔,添加另外四批的於2-甲基四氫呋喃中的3.4M CH
3
MgBr(0.410mL,1.393mmol)。然後在0℃下將溶液用10% NH
4
Cl溶液小心淬滅,之後用EtOAc萃取。將有機萃取物用水和鹽水洗滌、經Na
2
SO
4
乾燥、過濾且蒸發,得到呈淡棕色固體的標題化合物,該固體混雜有15%的起始物質。將該粗製物不經進一步純化而使用。LC-MS:Rt=0.79min;MS m/z[M+H]
+
268.1
向中間體36(90mg,0.337mmol)和Cs
2
CO
3
(219mg,0.673mmol)於DMF(5mL)中的懸浮液中添加2-碘乙酸乙酯(0.048mL,0.404mmol)。將該混合物在RT下攪拌1小時,然後用水淬滅並且用EtOAc萃取。將有機萃取物經Na
2
SO
4
乾燥、過濾且蒸發。將粗製物藉由柱層析法在矽膠上使用環己烷和EtOAc(從0%至30%)進行純化,提供呈白色固體的標題化合物。
1
H NMR(400MHz,CDCl
3
)δ(ppm)7.51(d,1H),7.37(s,1H),4.74(s,2H),4.2(q,2H),2.57(s,1H),1.75(s,6H),1.31(t,3H)。LC-MS:Rt=1.02min;MS m/z[M+H]
+
354.2
將中間體37(36mg,0.102mmol)於THF(1mL)和1M LiOH(0.2mL,0.2mmol)中的溶液在RT下攪拌2小時。然後用1M HCl(2mL)酸化並且用EtOAc萃取。將有機層經Na
2
SO
4
乾燥、過濾且蒸發,得到呈淡黃色固體的標題化合物,將其不經進一步純化而使用。LC-MS:Rt=0.77min;MS m/z[M+H]
+
326.1
(1)4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲醯肼,中間體39
向4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酸甲酯(Enamine EN300-175043;300mg,1.65mmol)於EtOH(3mL)中的溶液中添加水合肼(3.42mL,69.2mmol)並且將混合物在80℃下加熱72小時。將懸浮液冷卻至RT並且將固體濾出、用
EtOH洗滌且乾燥,得到呈白色固體的標題化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)12.39(s,1H),9.52(s,1H),8.92(s,1H),7.09(s,1H),4.42(s,2H)。LC-MS:Rt=0.38min;MS m/z[M+H]+ 183.2
將環丙烷甲亞胺酸甲酯鹽酸鹽(128mg,0.94mmol)和中間體39(120mg,0.66mmol)於DMF(4mL)中的懸浮液在RT下劇烈攪拌2.5小時。然後,添加KOtBu(103mg,0.922mmol)並且將混合物置於在90℃下的油浴中並且攪拌72小時。將混合物冷卻至RT並且在EtOAc與水之間分配。將有機層經Na
2
SO
4
乾燥、過濾且蒸發。將粗製物藉由柱層析法在矽膠上使用環己烷和EtOAc(從0%至100%)進行純化,提供呈棕色固體的標題化合物。LC-MS:Rt=0.71min;MS m/z[M+H]
+
233.2
將異丁亞胺酸甲酯鹽酸鹽(344mg,2.50mmol)和中間體39(380mg,2.09mmol)於DMF(5mL)中的懸浮液在RT下劇烈攪拌30分鐘。然後,添加KOtBu(398mg,3.55mmol)並且將混合物置於在90℃下的預熱油浴中並且
攪拌2小時。將溶劑蒸發並且將殘餘物藉由柱層析法在矽膠上使用環己烷和EtOAc(從0%至80%)進一步純化,提供呈無色固體的標題化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)11.87(s,1H),9.30(s,1H),7.49(s,1H),4.2(sept,1H),1.35(d,6H)。LC-MS:Rt=0.76min;MS m/z[M+H]+ 235.2
向中間體41(340mg,1.45mmol)和Cs
2
CO
3
(2.36g,7.26mmol)於DMF(3mL)中的懸浮液中添加於DMF(2mL)中的2-碘乙酸乙酯(0.206mL,1.742mmol)。將混合物在RT下攪拌10分鐘,然後用水淬滅並且用EtOAc萃取兩次。將合併的有機萃取物用水和鹽水洗滌、經Na
2
SO
4
乾燥、過濾且蒸發。藉由柱層析法在矽膠上使用環己烷和EtOAc(從0%至50%)進行純化提供了標題化合物。LC-MS:Rt=1.04min;MS m/z[M+H]
+
321.2
向中間體42(378mg,1.18mmol)於THF(10mL)中的溶液中添加1M LiOH(5.90ml,5.90mmol)並且將混合物在RT下攪拌72小時。然後將其用0.1M HCl酸化並且用EtOAc萃取。在兩層之間形成沈澱物並且將其濾出。將母液的有機層分離並且用鹽水洗滌、經Na
2
SO
4
乾燥、過濾且蒸發。將該殘餘物與來自上面的沈澱物合併,得到標題化合物。
1
H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)13.05(br s,1H),9.33(s,1H),7.55(s,1H),4.68(s,2H),4.21(sept,1H),1.35(d,6H)。LC-MS:Rt=0.74min;MS m/z[M+H]
+
293.1
(1)(Z)-2-疊氮基-3-(2-甲基噻唑-5-基)丙烯酸乙酯,中間體44
在0°下將2-甲基噻唑-5-甲醛(1g,7.86mmol)和2-疊氮基乙酸乙酯(30%,於DCM中,15.8mL,31.5mmol)的溶液滴加至NaOEt(21%,於EtOH中,11.7mL,31.5mmol)和EtOH(40mL)的溶液中。在0℃下攪拌1小時後,使溫度回到RT並且再繼續攪拌一小時。將混合物用NH
4
Cl飽和溶液淬滅並且用Et
2
O萃取。將有機萃取物經Na
2
SO
4
乾燥、過濾且蒸發。藉由柱層析法在矽膠上使用環己烷和EtOAc(從0%至30%)進行純化提供了呈棕色固體的標題化合物。
1
H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)8.07(d,1H),7.27(d,1H),4.31(q,2H),2.69(s,3H),1.32(t,3H)。LC-MS:Rt=1.05min;MS m/z[M+H]
+
239.1
(2)2-甲基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酸乙酯,中間體45
將中間體44(550mg,2.31mmol)於二甲苯(10mL)中的溶液在140℃下攪拌4小時。將溶劑蒸發,提供呈米色固體的粗製標題化合物。
1
H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)12.62(s,1H),7.04(s,1H),4.28(q,2H),2.73(s,3H),1.30(t,3H)。LC-MS:Rt=0.86min;MS m/z[M+H]
+
211.1
(3)2-甲基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲醯肼,中間體46
將中間體45(798mg,3.80mmol)和一水合肼(3.72mL,76.0mmol)的懸浮液在RT下攪拌2小時,然後在80℃下攪拌1小時。使其冷卻至RT並且將沈澱物濾出且乾燥,提供標題化合物。
1
H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)11.86(br s,1H),9.43(s,1H),6.98(s,1H),4.37(br s,2H),2.69(s,3H)。LC-MS:Rt=0.46min;MS m/z[M+H]
+
197.0
將異丁亞胺酸甲酯鹽酸鹽(353mg,2.57mmol)和中間體46(420mg,2.14mmol)於DMF(20mL)中的懸浮液在RT下劇烈攪拌15分鐘。然後,添加KOtBu(408mg,3.64mmol)並且將混合物在90℃下加熱3小時。將其在冰浴中冷卻至0℃、用水稀釋(20mL)且用2M HCl(5mL)酸化。將懸浮液過濾並且將沈澱物用水洗滌且乾燥,提供呈米色固體的標題化合物。
1
H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)11.80(s,1H),7.39(s,1H),4.15(sept,1H),2.84(s,3H),1.32(d,6H)。LC-MS:Rt=0.88min;MS m/z[M+H]
+
249.1
向中間體47(390mg,1.571mmol)於DMF(15mL)中的溶液中添加Cs
2
CO
3
(2.56g,7.85mmol),之後滴加於DMF(10mL)中的2-碘乙酸乙酯(0.223mL,1.885mmol)。將混合物在RT下攪拌30分鐘,然後用水淬滅並且用EtOAc萃取兩次。將合併的有機萃取物用水和鹽水洗滌、經Na
2
SO
4
乾燥、過濾且蒸發。藉由柱層析法在矽膠上使用環己烷和EtOAc(從0%至50%)進行純化提供了呈白色固體的標題化合物。LC-MS:Rt=1.15min;MS m/z[M+H]
+
335.2
向中間體48(401mg,1.199mmol)於THF(10mL)中的溶液中添加1M LiOH(6mL,6mmol)。將所得混合物在RT下攪拌過夜,然後用2M HCl酸化並且用EtOAc萃取。將有機萃取物用鹽水洗滌、經Na
2
SO
4
乾燥、過濾且蒸發,得到呈白色固體的標題化合物。
1
H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)13.02(br s,1H),7.46(s,1H),4.65(s,2H),4.16(sept,1H),2.86(s,3H),1.33(d,6H)。MS:Rt=0.86min;MS m/z[M+H]
+
307.1
實例的合成
實例1
將中間體5(70mg,0.261mmol)於DMF(5mL)中的溶液在冰浴中冷卻至0℃並且滴加LiHMDS(1M,於THF中,0.680mL,0.680mmol)。將
混合物在0℃下攪拌20分鐘,然後緩慢添加2-氯-N-(嘧啶-4-基)乙醯胺(65.3mg,0.314mmol)於DMF(1mL)中的溶液。移去冰浴並且將溶液在RT下攪拌過夜。將反應混合物在EtOAc與水之間分配。將有機層經Na2SO4乾燥、過濾且蒸發。將殘餘物藉由製備型RP層析法進行純化,得到呈白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)11.24(s,1H),8.92(d,1H),8.67(d,1H),8.00(dd,1H),7.82(s,1H),7.50(s,1H),4.90(s,2H),3.62(sept,1H),1.31(d,6H)。LC-MS:Rt=1.0min;MS m/z[M+H]+ 403.2
類似於實例1的程序,使用適當中間體和2-氯-乙醯胺合成以下實例:
實例5
向中間體28(40mg,0.148mmol)於DMF(3mL)中的溶液中添加Cs
2
CO
3
(241mg,0.740mmol),之後添加2-氯-N-(吡啶-3-基)乙醯胺鹽酸鹽(36.8mg,0.178mmol)於DMF(2mL)中的溶液。將混合物在60℃下攪拌1小時,然後用水淬滅並且用EtOAc萃取兩次。將合併的有機萃取物用水然後用鹽水洗滌、經Na
2
SO
4
乾燥、過濾且蒸發。將粗製物藉由柱層析法在矽膠上使用DCM和MeOH(從0%至10%)進行純化,得到呈黃色固體的標題化合物。
1
H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.39(s,1H),8.73(s,1H),8.29(m,1H),8.01(m,1H),7.56(s,1H),7.51(s,1H),7.36(m,1H),4.81(s,2H),3.73-3.51(m,1H),1.30(d,6H)。LC-MS:Rt=0.89min;MS m/z[M+H]
+
386.2
類似於實例5的程序,使用適當中間體和2-氯-乙醯胺合成以下實例:
實例10
向中間體1(100mg,0.307mmol)和(R)-3-胺基哌啶-1-甲酸三級丁酯(61.5mg,0.307mmol)於DMF(2mL)中的溶液中添加DIPEA(0.161mL,0.921mmol),之後添加HATU(140mg,0.368mmol)。將溶液在RT下攪拌1小時。將反應混合物用EtOAc稀釋並且用鹽水洗滌。將有機萃取物經Na
2
SO
4
乾燥、過濾且蒸發。將粗製物藉由柱層析法在矽膠上使用DCM和MeOH(從0%至10%)進行純化,產生呈白色粉末的標題化合物。LC-MS:Rt=1.20min;MS m/z[M+H]
+
525.2
向中間體49(159mg,0.297mmol)於DCM(5mL)中的溶液中添加於二
(0.743mL,2.97mmol)中的4M HCl。將反應混合物在RT下攪拌16小時,之後蒸發至乾。將組製物在DCM與飽和NaHCO
3
溶液之間分配。將有機層分離、經Na
2
SO
4
乾燥、過濾且蒸發,得到呈無色固體的標題化合物。
1
H NMR(400MHz,CDCl
3
)δ(ppm)7.43(d,1H),7.22(d,1H),6.56(br s,1H),4.87-4.61(m,2H),4.03-3.92(m,1H),3.40(sept,1H),2.99(dd,1H),2.82-2.69(m,2H),2.61(dd,1H),1.81-1.48(m,4H,與水訊號重疊),1.45(d,6H)。LC-MS:Rt=0.75min;MS m/z[M+H]
+
408.2
類似於以上的偶聯程序(實例10,步驟1),使用適當的胺和甲酸中間體,視需要之後進行去保護步驟來合成以下實例:
實例60
向中間體13(342mg,1.001mmol)和(R)-1-甲基哌啶-3-胺(149mg,1.301mmol)於DMF(8mL)中的溶液中添加DIPEA(0.524mL,3.00mmol)、HOBt(169mg,1.101mmol)和EDC(249mg,1.301mmol)。將溶液在RT下攪拌過夜。將反應混合物用5% Na
2
CO
3
溶液稀釋並且用EtOAc萃取。將有機層用5% Na
2
CO
3
溶液,然後用鹽水洗滌兩次。將在兩層之間形成的白色沈澱物濾出。將剩餘的有機萃取物經Na
2
SO
4
乾燥、過濾且蒸發,在用DCM研磨後得到灰白色固體。將粗產物與第一沈澱物合併並且藉由從熱的MEK中結晶進一步純化,提供呈白色結晶固體的標題化合物。
1
H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)7.98(d,J=8.0Hz,1H),7.91(s,1H),7.53(s,1H),6.09(s,1H),4.54(d,J=1.9Hz,2H),3.81-3.66(m,1H),2.66-2.57(m,1H),2.48-2.45(m,與DMSO訊號重疊,1H)2.13(s,3H),1.98-1.87(m,1H),1.86-1.76(m,1H),1.71-1.60(m,2H),1.58(s,6H),1.52-1.38(m,1H),1.27-1.11(m,1H)。LC-MS:Rt=0.69min;MS m/z[M+H]
+
438.2
類似於以上的偶聯程序(實例60),使用適當的胺和甲酸中間體,視需要之後進行去保護步驟來合成以下實例:
用於以上實例的胺結構單元的合成:
(1R,3R)-3-胺基-1-甲基環己-1-醇,中間體50
(1)(R)-(3-側氧基環己基)胺基甲酸苄酯,中間體51
將草醯氯(0.386mL,4.41mmol)溶解在DCM(15mL)中並且冷卻至-78℃。在-78℃下滴加DMSO(0.626mL,8.82mmol)於DCM(2mL)中的溶液並且將混合物攪拌15分鐘。然後,滴加於DCM(10mL)中的((1R,3S)-3-羥基環己基)胺基甲酸苄酯(1g,4.01mmol),繼續攪拌15分鐘,之後添加三乙胺(2.80mL,20.06mmol)。在-78℃下將混合物攪拌1小時,然後在RT下攪拌過週末。將反應混合物用DCM稀釋並用鹽水洗滌3次。將有機層經Na
2
SO
4
乾燥、過濾且蒸發,提供無色油狀物。將殘餘物藉由柱層析法在矽膠上使用環己烷和EtOAc(從0%至70%)進行純化,提供了呈無色固體的標題化合物
1
H NMR(400MHz,CDCl
3
)δ(ppm)7.45-7.32(m,5H),5.12(s,2H),4.76(s,1H),4.02(s,1H),2.74(dd,1H),2.46-2.23(m,3H),2.19-1.94(m,2H),1.83-1.63(m,2H)。LC-MS:Rt=0.85min;MS m/z[M+H]
+
248.3
(2)((1R,3S)-3-羥基-3-甲基環己基)胺基甲酸苄酯,中間體52
將中間體51(790mg,3.19mmol)於THF(20mL)中的溶液冷卻至-78℃。然後,在該溫度下滴加CH 3 Li-LiBr配合物的溶液(2.2M,於Et 2 O中,4.36mL,9.58mmol)。繼續攪拌3.5小時,之後將反應混合物用10% NH 4 Cl淬滅並且使其達到RT。將混合物在EtOAc與水之間分配。將有機層分離、經Na 2 SO 4 乾燥、過濾且蒸發。將粗製物藉由柱層析法在矽膠上使用環己烷和EtOAc(從0%至
60%)進行純化,提供呈無色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)7.47-7.23(m,5H),7.04(d,1H),5.05-4.93(m,2H),4.06(s,1H),3.69-3.57(m,1H),1.79-1.53(m,3H),1.49-1.41(m,2H),1.15-1.05(m,5H),1.05-0.91(m,1H)。LC-MS:Rt=0.90min;MS m/z[M+H]+ 264.3
(3)(1R,3R)-3-胺基-1-甲基環己-1-醇,中間體50
向中間體52(550mg,2.089mmol)於MeOH(50mL)中的溶液中添加HCl(1.25M,於MeOH中,1.671mL,2.089mmol)。用氬氣吹掃燒瓶,然後添加Pd/C(222mg,2.089mmol),並且將懸浮液在大氣壓下氫化1.5小時。將反應混合物通過Hyflo墊、用更多的MeOH洗滌且蒸發,得到呈鹽酸鹽的標題化合物。
1
H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)3.85(s,3H),3.18(s,1H),2.99-2.86(m,1H),1.83-1.37(m,5H),1.17-0.86(m,6H)。MS m/z[M+H]
+
130.2
(R)-1-(2-氟乙基)哌啶-3-胺,中間體53
(1)(R)-(1-(2-氟乙基)哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯,中間體54
將(R)-哌啶-3-基胺基甲酸三級丁酯(500mg,2.497mmol)、1-溴-2-氟乙烷(0.200mL,2.497mmol)、TBAB(161mg,0.499mmol)和K 2 CO 3 (1725mg,12.48mmol)在丙酮(20mL)中的懸浮液在RT下攪拌16小時。將反應混合物蒸發並且用水和EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌、經Na 2 SO 4 乾燥、過濾且蒸發。將殘餘物藉由柱層析法在矽膠上使用環己烷和EtOAc(從0%至100%)進行純化,提供呈無色固體的標題化合物。 1 H NMR(400MHz,DMSO-
d6)δ(ppm)6.65(d,1H),4.56(t,1H),4.44(t,1H),3.41-3.33(m,1H),2.88-2.76(m,1H),2.75-2.67(m,1H),2.63(t,1H),2.56(t,1H),1.99-1.90(m,1H),1.87-1.77(m,1H),1.72-1.57(m,2H),1.44-1.36(m,10H),1.19-1.07(m,1H)。LC-MS:Rt=0.47min;MS m/z[M+H]+ 247.3
(2)(R)-1-(2-氟乙基)哌啶-3-胺,中間體53
將反應混合物蒸發,得到呈粗製鹽酸鹽的標題化合物。MS m/z[M+H]
+
147.1
(R)-1-(2-(三氟甲氧基)乙基)哌啶-3-胺,中間體55
(1)(R)-(1-(2-(三氟甲氧基)乙基)哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯,中間體56
將1-溴-2-(三氟甲氧基)乙烷(347mg,1.798mmol)於EtOAc(1.5mL)和含有NaHCO 3 (629mg,7.49mmol)的水(1.5mL)中的懸浮液加熱至50℃。在30分鐘的時段內滴加(R)-哌啶-3-基胺基甲酸三級丁酯(300mg,1.498mmol)於EtOAc(7mL)中的溶液。將懸浮液攪拌過夜。將反應混合物在水與EtOAc之間分配。將水層再一次用EtOAc萃取。將合併的有機萃取物用鹽水洗滌、經Na 2 SO 4 乾燥、過濾且蒸發。將殘餘物藉由柱層析法在矽膠上使用環己烷和
EtOAc(從0%至50%)進行純化,得到呈無色油狀物的標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)6.66(d,1H),4.17-4.05(m,2H),2.82-2.57(m,4H),2.00-1.90(m,1H),1.89-1.77(m,1H),1.73-1.56(m,2H),1.47-1.39(m,1H),1.37(s,9H),1.19-1.04(m,1H)。未觀察到哌啶-CH質子。
(2)(R)-1-(2-(三氟甲氧基)乙基)哌啶-3-胺,中間體55
將中間體56(131mg,0.419mmol)於DCM(5mL)中的溶液用HCl(4M,於二
中,1.049mL,4.19mmol)處理並且在RT下攪拌4天。將懸浮液蒸發,提供呈鹽酸鹽的標題化合物。
1
H NMR(400MHz,DMSO-d6加D2O)寬的未解析訊號δ(ppm)4.42(s,2H),3.69-3.32(m,5H),3.12-2.83(m,2H),2.13-1.85(m,2H),1.86-1.42(m,2H)。MS m/z[M+H]
+
213.1
實例124
向實例10(55mg,0.135mmol)於MeOH(2.5mL)中的溶液中添加AcOH(6μL,0.105mmol)和(1-乙氧基環丙基)三甲基矽烷(149μL,0.742mmol),之後添加NaCNBH 3 (33.9mg,0.539mmol)。將溶液在45℃下攪拌過夜。將反應混合物用DCM稀釋並且用10% NaHCO 3 溶液洗滌。將有機萃取物經Na 2 SO 4 乾燥、過濾且蒸發。將殘餘物經由製備型RP層析法進行純化,提供呈TFA
鹽的標題化合物。藉由在10% Na2CO3與DCM之間分配獲得游離鹼。將有機層乾燥且蒸發,得到呈黃色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)7.86-7.78(m,2H),7.47(s,1H),4.53(s,2H),3.70-3.52(m,2H),2.88-2.80(m,1H),2.75-2.64(m,1H),2.21-2.11(m,1H),2.08-1.98(m,1H),1.70-1.52(m,3H),1.47-1.32(m,1H),1.29(d,6H),1.26-1.17(m,1H),0.44-0.32(m,2H),0.29-0.19(m,2H)。LC-MS:Rt=0.8min;MS m/z[M+H]+ 448.2
類似於以上還原胺化程序,使用先前所述的哌啶衍生物(實例10、實例79或實例88)和適當酮合成以下實例:
實例128
將實例10(50mg,0.123mmol)和(R)-2-甲基環氧乙烷(0.058mL,0.981mmol)於DCM(2mL)和MeOH(2mL)的混合物中的溶液在55℃下攪拌過週末。將混合物用EtOAc稀釋並且用水洗滌。將有機層經Na
2
SO
4
乾燥、過濾且蒸發,得到呈白色固體的標題化合物
1
H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)7.88(d,1H),7.80(s,1H),7.47(s,1H),4.60-4.48(m,2H),4.26(d,1H),3.81-3.66(m,2H),3.6(sept,1H),2.70-2.62(m,1H),2.61-2.53(m,1H),2.24-1.94(m,4H),1.68-1.58(m,2H),1.50-1.38(m,1H),1.29(d,6H),1.26-1.19(m,1H),0.98(d,3H)。LC-MS:Rt=0.76min;MS m/z[M+H]
+
466.2
類似於實例128的程序,使用先前所述的哌啶衍生物(實例10)和適當環氧乙烷合成以下實例:
實例132
將實例79(35mg,0.083mmol)、Na
2
CO
3
(26.3mg,0.248mmol)和溴乙烷(8.01μL,0.107mmol)於乙腈(3mL)中的混合物在60℃下攪拌過夜。添加更多的溴乙烷(20μL),並且將反應混合物再攪拌6小時。將其在EtOAc與10% NaHCO
3
溶液之間分配。將有機層經Na
2
SO
4
乾燥、過濾且蒸發。將粗製物藉由柱層析法在矽膠上使用DCM和MeOH(從0%至25%)進行純化,提供標題化合物。
1
H NMR(400MHz,DMSO-d6)寬的,未解析訊號δ(ppm)8.02-7.85(m,2H),7.53(s,1H),6.08(s,1H),4.64-4.40(m,2H),3.80-3.65(m,1H),2.81-2.58(m,2H),2.39-2.23(m,2H),2.01-1.76(m,2H),1.73-1.39(m,8H),1.31-1.17(m,2H),1.03-0.89(m,3H)。LC-MS:Rt=0.72min;MS m/z[M+H]
+
452.3
類似於實例132的程序,使用先前所述的哌啶衍生物(實例10)和適當烷基溴化物合成以下實例:
生物學測定和數據
根據本發明的化合物的活性可以藉由以下體外方法進行評估。具有式(I)之化合物、或其藥學上可接受的鹽展現出有價值的藥理學特性,例如易於抑制NLRP3活性的特性(例如如下面章節中提供的測試中所指出的),並且因此被指定用於與NLRP3炎性小體活性相關的療法。
IL-1β分泌測定:
將單核細胞的THP-1細胞(ATCC:TIB-202)根據提供商的說明書維持在RPMI培養基(RPMI/Hepes+10%胎牛血清+丙酮酸鈉+0.05mM β-巰基乙醇(1000x原液)+青黴素-鏈黴素)中。將細胞用0.5μM佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯(PMA;西格瑪公司(Sigma)# P8139)批量分化3小時,更換培養基,並且將細胞以50,000個細胞/孔鋪種在384孔平底細胞培養板(葛萊娜公司(Greiner),#781986)中,並且使其分化過夜。將化合物於DMSO中的1:3.16連續稀釋系列以1:100添加至細胞並且孵育1小時。將NLRP3炎性小體藉由添加15μM(最終濃度)奈及利亞菌素(恩佐生命科學公司(Enzo Life Sciences),
#BML-CA421-0005)激活,並且將細胞孵育3小時。移取出10μL上清液,並且使用HTRF測定(CisBio公司,#62IL1PEC)根據製造商的說明書監測IL-1β水平。藉由向細胞培養板中直接添加PrestoBlue細胞生活力試劑(生命技術公司(Life Technologies),#A13261)來監測生活力和細胞焦亡。
TNF-α分泌測定:
將單核細胞的THP-1細胞根據提供商的說明書維持在如上所述的RPMI培養基中。將未分化的細胞以50,000個細胞/孔鋪種在384孔平底細胞板(葛萊娜公司,#781986)中,並且使其靜置過夜。如上所述那樣製備實驗化合物並進行添加。根據實驗,藉由添加1μg/mLLPS(西格瑪公司,#L4391)或100ng/mL Pam3CSK4(安維沃根公司(Invivogen),#tlrl-pms)來觸發TNF-α分泌,並且將細胞孵育3小時。移取出10μL上清液,並且使用HTRF測定(CisBio公司,#62TNFPEC)根據製造商的說明書監測TNF-α水平。如上所述那樣監測生活力。
數據解釋:
根據以下公式藉由logistics擬合由抑制百分比相對於抑制劑濃度的曲線圖計算IC50值:
y=A2+(A1-A2)/(1+(x/IC50)^p)
其中y係抑制劑濃度x下的抑制%。A1係最低抑制值,即0%,並且A2係最大抑制值,即100%。指數p係希爾係數。用內部開發的軟體套件進行曲線擬合。
藉由添加奈及利亞菌素來在PMA分化的THP-1細胞中刺激NLRP3依賴性IL-1β分泌,並且3小時後在血清中測量細胞介素。如上所討論,NLRP3炎性小體的激活需要NF-kB依賴性引發步驟和NLRP3激活因子的添加兩者。為了確保抑制劑不干擾引發步驟,監測Pam3CSK4刺激的NF-kB-依賴性TNF-
α分泌以作為反篩選。針對兩種測定的本發明化合物的抑制作用(IC50)的數據在下表中給出。
Claims (25)
- 一種具有式(I)之化合物:或其藥學上可接受的鹽,其中:R1係H、鹵代、或甲基;R2係被-OH、C1-C4烷氧基、或被一個或多個鹵代基團取代的乙基;或者R2係視需要被OH、鹵代或C1-4烷氧基取代的C3-C6烷基;或者R2係C3-C6環烷基;R3係視需要被1至3個獨立地選自以下的取代基取代的C2-C8烷基:-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-NHC(O)O(C1-C4烷基)、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-OH、C1-C4烷氧基、鹵代C1-C4烷氧基、鹵代和C3-C5環烷基,該C3-C5環烷基進一步視需要被OH或鹵代取代;或者R3係C3-C10環烷基或C3-C5環烷基-CH2,其中每一個視需要被1至3個獨立地選自以下的取代基取代:-OH、C1-C4烷基、C3-C6環烷基、鹵代、-OC(O)(C1-C4烷基)、鹵代C1-C4烷基、-C(O)O(C1-C4烷基)、羥基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵代C1-C4烷氧基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-CO2H;或者R3係單環或雙環芳基、或單環或雙環雜芳基,其中每一個視需要被1至3個獨立地選自以下的取代基取代:-OH、C1-C4烷基、C3-C6環烷基、鹵代、-OC(O)(C1-C4烷基)、鹵代C1-C4烷基、-C(O)O(C1-C4烷基)、羥基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵代C1-C4烷氧基、-NH2、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-C(O)NH2、C(O)C1-C4烷基、-CO2H;或者R3係視需要被1至3個獨立地選自以下的取代基取代的單環或雙環雜環基:-OH、側氧基、C3-C6環烷基、鹵代、-C(O)O-C1-C4烷基、-C(O)C1-C4烷基、和C1-C4烷基,該C1-C4烷基進一步視需要被1至4個獨立地選自以下的取代基取代:C3-C6環烷基、鹵代、C1-C4烷氧基、鹵代C1-C4烷氧基和OH;X係N或CH。
- 如申請專利範圍第1、2或3項所述之化合物、或其藥學上可接受的鹽,其中,R3係視需要被1至3個獨立地選自以下的取代基取代的C2-C8烷基:NH2、NH(C1-C4烷基)、NHC(O)O(C1-C4烷基)、NHC(O)(C1-C4烷基)、OH、C1-C4烷氧基、鹵代C1-C4烷氧基、鹵代和C3-C5環烷基,該C3-C5環烷基視需要進一步被OH或鹵代取代。
- 如申請專利範圍第4項所述之化合物、或其藥學上可接受的鹽,其中,R3係視需要被1至2個獨立地選自以下的取代基取代的C2-C8烷基:OH、NH2、 NHC(O)(C1-C4烷基)、鹵代和C3-C5環烷基,該C3-C5環烷基視需要進一步被OH或鹵代取代。
- 如申請專利範圍第1、2或3項所述之化合物、或其藥學上可接受的鹽,其中,R3係C3-C10環烷基或C3-C5環烷基-CH2,該基團視需要被1至3個獨立地選自以下的取代基取代:-OH、C1-C4烷基、C3-C6環烷基、鹵代、-OC(O)(C1-C4烷基)、鹵代C1-C4烷基、-C(O)O(C1-C4烷基)、羥基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵代C1-C4烷氧基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)和CO2H。
- 如申請專利範圍第1、2或3項所述之化合物、或其藥學上可接受的鹽,其中,R3係單環或雙環芳基、單環或雙環雜芳基,其中每一個視需要被1至3個獨立地選自以下的取代基取代:-OH、C1-C4烷基、C3-C6環烷基、鹵代、-OC(O)(C1-C4烷基)、鹵代C1-C4烷基、-C(O)O(C1-C4烷基)、羥基C1-C4烷基、C1-C4 烷氧基、鹵代C1-C4烷氧基、-NH2、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-C(O)NH2、C(O)C1-C4烷基和-CO2H。
- 如申請專利範圍第1、2或3項所述之化合物、或其藥學上可接受的鹽,其中,R3係視需要被1至3個獨立地選自以下的取代基取代的單環或雙環雜環基:-OH、側氧基、C3-C6環烷基、鹵代、-C(O)O-C1-C4烷基、-C(O)C1-C4烷基、和C1-C4烷基,該C1-C4烷基進一步視需要被1至4個獨立地選自以下的取代基取代:C3-C6環烷基、鹵代、C1-C4烷氧基、鹵代C1-C4烷氧基和OH。
- 如申請專利範圍第1、2或3項所述之化合物,其中,R1係氯,或其藥學上可接受的鹽。
- 如申請專利範圍第1項所述之化合物、或其藥學上可接受的鹽,其中,該化合物選自:(R)-2-(2-氯-5-(2-羥基丙-2-基)-8-側氧基噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三-7(8H)-基)-N-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-3-基)乙醯胺;
- 一種藥物組成物,該藥物組成物包含治療有效量的如申請專利範圍第1至14項中任一項所述之化合物、或其藥學上可接受的鹽,和一種或多種藥學上可接受的載體。
- 一種組合,該組合包含治療有效量的如申請專利範圍第1至14項中任一項所述之化合物、或其藥學上可接受的鹽,和一種或多種治療劑。
- 如申請專利範圍第16項所述之組合,其中,一種或多種治療劑獨立地選自類法尼醇X受體(FXR)激動劑;抗脂肪變性劑;抗纖維化劑;JAK抑制劑;檢查點抑制劑;化學療法、放射療法和外科手術;降尿酸療法;合成代謝劑和軟骨再生療法;IL-17的阻斷劑;補體抑制劑;布魯頓酪胺酸激酶抑制劑(BTK抑制劑);Toll樣受體抑制劑(TLR7/8抑制劑);CAR-T療法;抗高血壓劑;降膽固醇劑;白三烯A4水解酶(LTAH4)抑制劑;SGLT2抑制劑;β2-激動劑;抗炎劑;非類固醇抗炎藥(「NSAID」);乙醯水楊酸藥(ASA);再生療法治療;囊性纖維化治療;和動脈粥樣硬化治療。
- 如申請專利範圍第1、2或3項所述之化合物、或其藥學上可接受的鹽,用於作為特別是用於抑制NLRP3活性的藥物使用。
- 如申請專利範圍第16至17項中任一項所述之組合,用於作為特別是用於抑制NLRP3活性的藥物使用。
- 如申請專利範圍第1、2或3項所述之化合物、或其藥學上可接受的鹽,用於在下述疾病或障礙的治療中使用,在所述疾病或障礙中,NLRP3傳訊促成該疾病或障礙的病理學、和/或症狀、和/或進展。
- 如申請專利範圍第1至14項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽在製造用於治療下述疾病或障礙的藥物中的用途,在所述疾病或障礙中,NLRP3傳訊促成該疾病或障礙的病理學、和/或症狀、和/或進展。
- 如申請專利範圍第20項所述之化合物,用於在選自以下的疾病或障礙的治療中使用:炎性小體相關疾病/障礙、免疫性疾病、炎症性疾病、自體免疫疾病、或自身炎症性疾病,例如,自身炎症性發熱綜合症(例如隱熱蛋白相關週期性綜合症)、肝相關疾病/障礙(例如慢性肝疾病、病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性脂肪性肝炎、和酒精性肝疾病)、炎症性關節炎相關障礙(例如痛風、假性痛風(軟骨鈣質沈著病)、骨關節炎、類風濕性關節炎、關節病例如急性、慢性)、腎臟相關疾病(例如高草酸鹽尿症、狼瘡性腎炎、I型/II型糖尿病及相關併發症(例如腎病、視網膜病)、高血壓性腎病、血液透析相關炎症)、神經炎症相關疾病(例如多發性硬化症、腦部感染、急性損傷、神經退行性疾病、阿茲海默氏症)、心血管/代謝疾病/障礙(例如心血管風險降低(CvRR)、高血壓、動脈粥樣硬化、I型和II型糖尿病及相關併發症、外周動脈疾病(PAD)、急性心臟衰竭)、炎症性皮膚疾病(例如化膿性汗腺炎、痤瘡)、創傷癒合和瘢痕形成、氣喘、類肉瘤病、年齡相關黃斑點退化、和癌症相關疾病/障礙(例如結腸癌、肺癌、骨髓增生性腫瘤、白血病、骨髓增生異常綜合症(MDS)、骨髓纖維化)。
- 如申請專利範圍第21項所述之用途,其中,該藥物係用於在選自以下的疾病或障礙的治療中使用:炎性小體相關疾病/障礙、免疫性疾病、炎症性疾病、自體免疫疾病、或自身炎症性疾病,例如,自身炎症性發熱綜合症(例如隱熱蛋白相關週期性綜合症)、肝相關疾病/障礙(例如慢性肝疾病、病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性脂肪性肝炎、和酒精性肝疾病)、炎症性關節炎相關障礙(例如痛風、假性痛風(軟骨鈣質沈著病)、骨關節炎、 類風濕性關節炎、關節病例如急性、慢性)、腎臟相關疾病(例如高草酸鹽尿症、狼瘡性腎炎、I型/II型糖尿病及相關併發症(例如腎病、視網膜病)、高血壓性腎病、血液透析相關炎症)、神經炎症相關疾病(例如多發性硬化症、腦部感染、急性損傷、神經退行性疾病、阿茲海默氏症)、心血管/代謝疾病/障礙(例如心血管風險降低(CvRR)、高血壓、動脈粥樣硬化、I型和II型糖尿病及相關併發症、外周動脈疾病(PAD)、急性心臟衰竭)、炎症性皮膚疾病(例如化膿性汗腺炎、痤瘡)、創傷癒合和瘢痕形成、氣喘、類肉瘤病、年齡相關黃斑點退化、和癌症相關疾病/障礙(例如結腸癌、肺癌、骨髓增生性腫瘤、白血病、骨髓增生異常綜合症(MDS)、骨髓纖維化)。
- 如申請專利範圍第1至14項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽在製造用於在有需要的受試者中抑制NLRP3炎性小體活性的藥物中之用途,該方法包括施用至有需要的受試者。
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