TW202220990A - 雜芳基取代的螺哌啶基衍生物及其藥物用途 - Google Patents

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Abstract

本發明提供了一種具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽；
Figure 110129822-A0101-11-0001-1
其中R 1、R 2、R 4和X 1係本文定義的，一種製造本發明之化合物的方法，及該等化合物的治療用途。本發明進一步提供了藥理活性劑和藥物組成物的組合。

Description

雜芳基取代的螺哌啶基衍生物及其藥物用途
本發明關於具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受鹽，及其抑制LTC4S的用途。因此，本發明之化合物可以用於治療涉及LTC4S的疾病和/或障礙。此類疾病和/或障礙典型地包括呼吸系統疾病/障礙、炎症和/或具有炎症成分的疾病/障礙。本發明進一步關於包含具有式 (I) 之雜芳基取代的螺哌啶基化合物的藥物組成物，在各種疾病和障礙的治療中使用所述化合物之方法以及製備所述新穎化合物的工藝。
半胱胺醯白三烯（cys-LT）、白三烯C4（LTC4）及其代謝物LTD4和LTE4係氣喘和其他炎性疾病中的促炎脂質介質。它們通過5-脂氧合酶/LTC4合酶（LTC4S）途徑產生並且經由至少兩種不同的G蛋白偶聯受體起作用。白三烯（LT）C 4合酶（LTC4S）催化脂肪酸LTA 4和GSH之間的軛合反應以形成促炎性LTC 4（氣喘的重要介質）。
有許多疾病/障礙本質上是炎症性的或具有炎症成分。與炎性病症的現有治療相關的主要問題之一係缺乏療效和/或普遍存在副作用。
氣喘係影響工業化世界6%至8%的成年人群的慢性炎性疾病。兒童中發病率甚至更高，在大多數國家接近10%。氣喘係十五歲以下的兒童住院的最常見原因。氣喘的治療方案取決於病症的嚴重程度。輕度病例未經治療，或僅用吸入的P-促效劑治療。典型地定期用抗炎化合物治療患有更嚴重氣喘的患者。
而氣喘的治療嚴重不足，這至少部分是由於察覺到現有維持療法（主要是吸入性皮質類固醇）的風險。該等包括兒童生長遲緩和骨礦物質密度減小的風險，導致不必要的發病率和死亡率。作為類固醇的替代品，已經開發了LTRA。該等藥物可以口服給藥，但有效性遠遠小於吸入式類固醇，並且通常不能令人滿意地控制氣道炎症。該等因素的組合導致所有氣喘患者的至少50%得不到充分治療。
類似的治療不足模式也與過敏性障礙相關地存在，其中藥物可用於治療許多常見病症，但鑒於明顯的副作用而未充分利用。例如，鼻炎、結膜炎和皮炎可能有過敏成分，但也可能在沒有潛在過敏的情況下出現。實際上，此類非過敏性病症在許多情況下更難治療。
可能提到的其他炎性障礙包括：慢性阻塞性肺病（COPD）係一種常見疾病，影響著世界6%至8%的人群。該疾病係潛在致死的，並且該病症的發病率和死亡率相當可觀。目前，沒有已知的藥物治療能改變以下的病程：COPD；肺纖維化（比COPD少見，但是一種預後極差的嚴重障礙）；炎性腸病（一組發病率高的障礙——當前僅對此類障礙的對症治療可用）；類風濕性關節炎和骨關節炎（關節的常見致殘炎性障礙——目前無治癒性，並且僅中等有效的對症治療可用於管理此類病症）；糖尿病（影響超過3%的世界人群的疾病並且正在增長，導致相當大的發病率和死亡率）；和心血管疾病。
炎症也是疼痛的常見原因。炎性疼痛可能由多種原因（如感染、手術或其他創傷）引起。此外，幾種惡性腫瘤具有增加患者症狀的炎性成分。炎症也可能在癌症中發揮作用，其中白三烯參與癌細胞增殖和延長癌細胞壽命。因此，呼吸和/或炎性障礙的新的和/或替代的治療將有益於所有上述患者組。特別地，對能治療炎性障礙，特別是氣喘和異位性皮炎，無實際或覺察到的副作用的有效抗炎藥，存在真實且大量未滿足的臨床需求。
因此，LTC4S的抑制可以用於治療cys-LT相關炎性疾病，如氣喘、過敏性鼻炎、異位性皮炎、過敏性結膜炎、類風濕性關節炎、慢性阻塞性肺病。 半胱胺醯白三烯和LTC4的綜述參見B. Lam 等人 Clinical and Experimental Allergy Reviews [臨床和實驗過敏學綜述], 2004, 4, 89 - 95；B. Lam 等人, Prostaglandins & Other Lipid Mediators [前列腺素和其他脂質介質 ], 2002, 68-69, 511-520; H.-E. Claesson 等人, Journal of Internal Medicine [內科醫學雜誌] 1999, 245, 205 - 277
仍然需要用於與LTC4S相關的疾病或障礙的新治療或療法。本發明提供了化合物、其藥學上可接受的鹽、其藥物組成物及其組合，該等化合物係LTC4S抑制劑。本發明進一步提供了治療、預防或改善與LTC4S相關的疾病和/或障礙之方法，該等方法包括向有需要的受試者投與有效量的LTC4S抑制劑。
本文描述了本發明之多個實施方式。
在某些方面中，本文提供了具有式I之化合物或其藥學上可接受的鹽：
Figure 02_image001
(I) 或其藥學上可接受的鹽，其中： R 1係視需要被一或多個鹵代取代基取代的苯基； R 2係H或氟； X 1係CH 2或O； R 4係單環或雙環雜芳基，其視需要被一或多個R3取代基取代； 每個R 3獨立地選自C 6-10芳基、苄基、C 1-6烷基、C 3-7環烷氧基、羥基C 1-6烷基、C 1-6烷氧基C 1-6烷基、鹵代、鹵代C 1-6烷基、OR 5、CN、C(O)OC 1-6烷基、OH、C 3-7環烷基、C 3-7環烯基、5至10員雜芳基、4-10員雜環基、-C(O)NH 2、和NR aR b，其中R a和R b獨立地是H、C 1-6烷基、C 3-7環烷基、C 3-7環烷基-C 1-6烷基或鹵代C 1-6烷基； 其中所述芳基、雜環基、雜芳基、C 3-7環烷基、C 3-7環烯基、C 3-7環烷氧基進一步視需要被獨立地選自以下的一或多個取代基取代：OH、CN、C 3-7環烷基、C3-7環烷氧基、NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷氧基、羥基C1-6烷基、-S-C 1-6烷基；-S-(鹵代C 1-6烷基)、鹵代、鹵代C 1-6烷基、-C(O)-C 1-6烷基、視需要進一步被鹵代取代的苯基；和雜芳基，該雜芳基視需要被以下取代：鹵代、C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基或C 3-7環烷基； R 5係C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、羥基C 1-6烷基、烷氧基C 1-6烷基、C 3-7環烷基、C 3-7環烯基、C 3-7環烷基C 1-6烷基、苯基、苄基、4-10員雜環基、5-10員雜芳基； 其中苯基、雜環基和C 3-7環烷基、C 3-7環烷基C 1-6烷基、C 3-7環烷基C 1-6烯基視需要被選自以下的一或多個取代基取代：C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代、視需要進一步被鹵代取代的苯基；視需要進一步被C 1-6烷基或鹵代C 1-6烷基取代的雜環基； 條件是當R 2係F時，則X 1係CH 2。
在另一方面，本發明提供了藥物組成物，該藥物組成物包含治療有效量的根據式 (I) 所定義的化合物或其藥學上可接受的鹽或其子式和一或多種藥學上可接受的載體。該藥物組成物可用於治療與LTC4S活性相關的疾病和/或障礙。
在另一方面，本發明提供了組合，特別是藥物組合，該組合包含治療有效量的根據式 (I) 所定義的化合物或其藥學上可接受的鹽或其子式和一或多種治療劑。
本發明之另一方面涉及調節LTC4S活性之方法，更特別地是抑制LTC4S活性之方法。該方法包括向有需要的受試者投與具有式 (I) 或其子式的化合物，或其藥學上可接受的鹽。
本發明之另一方面涉及治療選自以下的疾病或障礙之方法：呼吸系統疾病/障礙、炎症和/或具有炎症成分的疾病/障礙，例如過敏性障礙、氣喘、兒童喘鳴、慢性阻塞性肺病、阿司匹靈加重性呼吸系統疾病（aspirin exacerbated respiratory disease）、支氣管肺發育不良（bronchopulmonary dysplasia）、囊性纖維化、間質性肺病（例如結節病、肺纖維化、硬皮病肺病（scleroderma lung disease）、和普通型間質性肺炎）、耳鼻喉病（例如鼻竇炎、鼻炎、鼻瘜肉病、鼻腔鼻竇炎（rhinosinusitis）、中耳炎、和變應性嗜酸性食管炎）、眼疾病（例如結膜炎和巨乳頭狀結膜炎）、皮膚病（例如銀屑病、異位性皮炎、濕疹和慢性蕁麻疹）、風濕病（例如類風濕性關節炎、關節病、銀屑病關節炎、骨關節炎、全身性紅斑狼瘡、系統性硬化症）、血管炎（例如過敏性紫癜、呂弗琉綜合症（Loffler's syndrome）和川崎病）、心血管病（例如動脈粥樣硬化、腦血管疾病、急性缺血性心臟病發作和心臟病發作後治療）、胃腸病（例如胃腸系統中的嗜酸性病、炎性腸病、腸易激綜合症、結腸炎、腹腔和胃出血）、泌尿系疾病（例如腎小球腎炎、間質性膀胱炎、腎炎、腎病、腎病綜合症、肝腎綜合症和腎毒性）、中樞神經系統的疾病（例如腦缺血、脊椎損傷、偏頭痛、多發性硬化、和睡眠障礙性呼吸）、內分泌疾病（例如自體免疫性甲狀腺炎、糖尿病相關炎症）、蕁麻疹、過敏反應、血管性水腫、紅孩症中的水腫、痛經、燒傷誘導的氧化損傷、多發性創傷、疼痛（炎性和神經性）、內毒素休克、膿毒症、細菌感染（例如來自幽門螺旋桿菌、銅綠假單孢菌或痢疾志賀氏菌）、真菌感染（例如外陰陰道念珠菌病）、病毒感染（例如肝炎、腦膜炎、副流感和呼吸道合胞病毒）、嗜酸性球增多綜合症（hypereosinofilic syndrome）、和惡性腫瘤（例如何杰金氏淋巴瘤、白血病（例如嗜酸性球白血病和慢性髓細胞性白血病）、肥大細胞增多症（mastocytos）、真性紅血球增多症（polycytemi vera）、和卵巢癌）。
特別地，本發明之化合物在以下的治療中係有用的：過敏性障礙、氣喘、阿司匹靈加重性呼吸系統疾病（AERD）、COPD、囊性纖維化、皮炎、蕁麻疹、鼻炎（過敏性鼻炎）、鼻瘜肉病、鼻腔鼻竇炎、結膜炎、嗜酸性胃腸病和炎性腸病。在一個特定實施方式中，本發明之化合物在氣喘的治療中係有用的。在另一個特定實施方式中，本發明之化合物在異位性皮炎或慢性蕁麻疹的治療中係有用的。
本發明之另一方面涉及具有式 (I) 或其子式的化合物或其藥學上可接受的鹽在製造用於治療疾病或障礙的藥物中的用途，該疾病或障礙選自呼吸系統疾病/障礙、炎症和/或具有炎症成分的疾病/障礙，例如過敏性障礙、氣喘、兒童喘鳴、慢性阻塞性肺病、阿司匹靈加重性呼吸系統疾病、支氣管肺發育不良、囊性纖維化、間質性肺病（例如結節病、肺纖維化、硬皮病肺病、和普通型間質性肺炎）、耳鼻喉病（例如鼻竇炎、鼻炎、鼻瘜肉病、鼻腔鼻竇炎、中耳炎、和變應性嗜酸性食管炎）、眼疾病（例如結膜炎和巨乳頭狀結膜炎）、皮膚病（例如銀屑病、異位性皮炎、濕疹和慢性蕁麻疹）、風濕病（例如類風濕性關節炎、關節病、銀屑病關節炎、骨關節炎、全身性紅斑狼瘡、系統性硬化症）、血管炎（例如過敏性紫癜、呂弗琉綜合症和川崎病）、心血管病（例如動脈粥樣硬化、腦血管疾病、急性缺血性心臟病發作和心臟病發作後治療）、胃腸病（例如胃腸系統中的嗜酸性病、炎性腸病、腸易激綜合症、結腸炎、腹腔和胃出血）、泌尿系疾病（例如腎小球腎炎、間質性膀胱炎、腎炎、腎病、腎病綜合症、肝腎綜合症和腎毒性）、中樞神經系統的疾病（例如腦缺血、脊椎損傷、偏頭痛、多發性硬化、和睡眠障礙性呼吸）、內分泌疾病（例如自體免疫性甲狀腺炎、糖尿病相關炎症）、蕁麻疹、過敏反應、血管性水腫、紅孩症中的水腫、痛經、燒傷誘導的氧化損傷、多發性創傷、疼痛（炎性和神經性）、內毒素休克、膿毒症、細菌感染（例如來自幽門螺旋桿菌、銅綠假單孢菌或痢疾志賀氏菌）、真菌感染（例如外陰陰道念珠菌病）、病毒感染（例如肝炎、腦膜炎、副流感和呼吸道合胞病毒）、嗜酸性球增多綜合症、和惡性腫瘤（例如何杰金氏淋巴瘤、白血病（例如嗜酸性球白血病和慢性髓細胞性白血病）、肥大細胞增多症、真性紅血球增多症、和卵巢癌）。
本揭露還提供了具有式 (I) 或其子式的化合物或其藥學上可接受的鹽用於在選自以下的疾病或障礙的治療中使用：呼吸系統疾病/障礙、炎症和/或具有炎症成分的疾病/障礙，例如過敏性障礙、氣喘、兒童喘鳴、慢性阻塞性肺病、阿司匹靈加重性呼吸系統疾病、支氣管肺發育不良、囊性纖維化、間質性肺病（例如結節病、肺纖維化、硬皮病肺病、和普通型間質性肺炎）、耳鼻喉病（例如鼻竇炎、鼻炎、鼻瘜肉病、鼻腔鼻竇炎、中耳炎、和變應性嗜酸性食管炎）、眼疾病（例如結膜炎和巨乳頭狀結膜炎）、皮膚病（例如銀屑病、異位性皮炎、濕疹和慢性蕁麻疹）、風濕病（例如類風濕性關節炎、關節病、銀屑病關節炎、骨關節炎、全身性紅斑狼瘡、系統性硬化症）、血管炎（例如過敏性紫癜、呂弗琉綜合症和川崎病）、心血管病（例如動脈粥樣硬化、腦血管疾病、急性缺血性心臟病發作和心臟病發作後治療）、胃腸病（例如胃腸系統中的嗜酸性病、炎性腸病、腸易激綜合症、結腸炎、腹腔和胃出血）、泌尿系疾病（例如腎小球腎炎、間質性膀胱炎、腎炎、腎病、腎病綜合症、肝腎綜合症和腎毒性）、中樞神經系統的疾病（例如腦缺血、脊椎損傷、偏頭痛、多發性硬化、和睡眠障礙性呼吸）、內分泌疾病（例如自體免疫性甲狀腺炎、糖尿病相關炎症）、蕁麻疹、過敏反應、血管性水腫、紅孩症中的水腫、痛經、燒傷誘導的氧化損傷、多發性創傷、疼痛（炎性和神經性）、內毒素休克、膿毒症、細菌感染（例如來自幽門螺旋桿菌、銅綠假單孢菌或痢疾志賀氏菌）、真菌感染（例如外陰陰道念珠菌病）、病毒感染（例如肝炎、腦膜炎、副流感和呼吸道合胞病毒）、嗜酸性球增多綜合症、和惡性腫瘤（例如何杰金氏淋巴瘤、白血病（例如嗜酸性球白血病和慢性髓細胞性白血病）、肥大細胞增多症、真性紅血球增多症、和卵巢癌）。
因此，本發明提供了具有式 (I) 之化合物：
Figure 02_image001
(I) 或其藥學上可接受的鹽，其中： R 1係視需要被一或多個鹵代取代基取代的苯基； R 2係H或氟； X 1係CH 2或O； R 4係單環或雙環雜芳基，其視需要被一或多個R3取代基取代； 每個R 3獨立地選自C 6-10芳基、苄基、C 1-6烷基、C 3-7環烷氧基、羥基C 1-6烷基、C 1-6烷氧基C 1-6烷基、鹵代、鹵代C 1-6烷基、OR 5、CN、C(O)OC 1-6烷基、OH、C 3-7環烷基、C 3-7環烯基、5至10員雜芳基、4-10員雜環基、-C(O)NH 2、和NR aR b，其中R a和R b獨立地是H、C 1-6烷基、C 3-7環烷基、C 3-7環烷基-C 1-6烷基或鹵代C 1-6烷基； 其中所述芳基、雜環基、雜芳基、C 3-7環烷基、C 3-7環烯基、C 3-7環烷氧基進一步視需要被獨立地選自以下的一或多個取代基取代：OH、CN、C 3-7環烷基、C3-7環烷氧基、NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷氧基、羥基C1-6烷基、-S-C 1-6烷基；-S-(鹵代C 1-6烷基)、鹵代、鹵代C 1-6烷基、-C(O)-C 1-6烷基、視需要進一步被鹵代取代的苯基；和雜芳基，該雜芳基視需要被以下取代：鹵代、C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基或C 3-7環烷基； R 5係C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、羥基C 1-6烷基、烷氧基C 1-6烷基、C 3-7環烷基、C 3-7環烯基、C 3-7環烷基C 1-6烷基、苯基、苄基、4-10員雜環基、5-10員雜芳基； 其中苯基、雜環基和C 3-7環烷基、C 3-7環烷基C 1-6烷基、C 3-7環烷基C 1-6烯基視需要被選自以下的一或多個取代基取代：C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代、視需要進一步被鹵代取代的苯基；視需要進一步被C 1-6烷基或鹵代C 1-6烷基取代的雜環基； 條件是當R 2係F時，則X 1係CH 2。
除非另有指明，否則術語「本發明化合物」係指具有式 (I) 及其子式的化合物、及其鹽，以及所有的立體異構物（包括非鏡像異構物和鏡像異構物）、旋轉異構物、互變異構物和同位素標記的化合物（包括氘取代物）以及固有形成的部分。
出於解釋本說明書之目的，除非另有指明，否則將應用下面的定義，並且不論適當，以單數形式使用的術語還包括複數形式，反之亦然。
必須注意的是，如本文和所附請求項所用，單數形式「一種」、「一個」和「該（the）」包括複數指示物，除非上下文另有明確規定。因此，例如，提及「該化合物」包括提及一或多種化合物；等等。 定義
如本文所用，術語「C 1-6烷基」係指僅由碳和氫原子組成的直鏈或支鏈烴鏈基團，該基團中不存在不飽和，具有從一至六個碳原子，並且藉由單鍵附接到分子的其餘部分。術語「C 1-2烷基」應相應地解釋。C 1-6烷基之實例包括但不限於：甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基（異丙基）、正丁基、正戊基和1,1-二甲基乙基（三級丁基）。
如本文所用，術語「C 1-6烷氧基」係指具有式-OR a的基團，其中R a是如以上通常所定義的C 1-6烷基基團。C 1-6烷氧基之實例包括但不限於：甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、戊氧基和己氧基。
如本文所用，術語「C 3-7環烷基」係指穩定的單環或雙環飽和烴基，該烴基僅由碳原子和氫原子組成、具有從三至十個碳原子。應以相同方式理解C 3-6環烷基。環烷基基團可以包括橋連的環以及螺環。C 3-7環烷基之實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基和環庚基。
「鹵素」係指溴、氯、氟或碘。
如本文所用，術語「鹵代C 1-6烷基」係指被一或多個如以上所定義的鹵代基團取代的如以上所定義的C 1-6烷基基團。鹵素C 1-6烷基之實例包括但不限於：三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,3-二溴丙-2-基、3-溴-2-氟丙基、和1,4,4-三氟丁-2-基。
如本文所用，術語「鹵代C 1-6烷氧基」係指被一或多個如以上所定義的鹵代基團取代的如以上所定義的C 1-6烷氧基。鹵代C 1-6烷基之實例包括但不限於三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟甲氧基、三氯甲氧基、和2,2,2-三氟乙氧基。
如本文所用，術語「雜環基」係指飽和的或部分飽和的雜環基團，且較佳的是單環或多環（在多環情況下，特別係雙環、三環或螺環）；並且具有3至24個、更較佳的是4至16個、最較佳的是5至10個且最較佳的是5或6個環原子；其中一或多個、較佳的是一至四個、尤其是一個或兩個環原子係雜原子（因此剩餘環原子係碳）。術語雜環基不包括雜芳基。雜環基團可以附接在雜原子或碳原子上。雜環基可以包括稠合的或橋連的環以及螺環。
在一個實施方式中，雜環基係含有1或2個雜原子的5-7單環。在另一個實施方式中，雜環基係6-10螺雜環基。
雜環之實例包括二氫呋喃基、二氧戊環基、二㗁𠮿基、二噻烷基、二哌𠯤基、吡咯啶、二氫哌喃基、氧硫雜環戊基、二硫戊環、氧硫雜環戊基、硫代𠰌啉代、環氧乙烷基、吖丙啶基、環氧丙烷基、氧雜環庚基、氮雜環丁基、四氫呋喃基、四氫苯硫基、吡咯啶基、四氫哌喃基、哌啶基、𠰌啉代、哌𠯤基、氮雜環庚三烯基、氧雜炔基（oxapinyl）、氮雜環庚烷基、氧硫雜環戊基、硫雜環庚烷基、氮雜環庚烷基、二氧雜環庚基、和二氮雜卓基。螺雜環基之非限制性實例係氮雜螺[2.3]己烷基。橋接雜環之非限制性實例係二環[1.1.1]戊烷基。
如本文所用，術語「雜芳基」係指5-14員單環或雙環芳族環系統，其具有1至8個雜原子。每個雜原子獨立地選自：O、N或S，其中S和N可以被氧化成各種氧化態。典型地，雜芳基係5-10員環系統（例如5或6員單環或8-10員二環）。
典型地，單環雜芳基含有選自碳原子和1至4個雜原子的5或6個環成員，並且典型的單環雜芳基基團包括噻吩基，呋喃基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，噻唑基，異噻唑基，氧雜-2,3-二唑基，氧雜-2,4-二唑基，氧雜-2,5-二唑基，氧雜-3,4-二唑基，硫雜-2,3-二唑基，硫雜-2,4-二唑基，硫雜-2,5-二唑基，硫雜-3,4-二唑基，3-、4-或5-異噻唑基，2-、4-或5-㗁唑基，3-、4-或5-異㗁唑基，3-或5-1,2,4-三唑基，4-或5-1,2,3-三唑基，四唑基，2-、3-或4-吡啶基，3-或4-嗒𠯤基，3-、4-或5-吡𠯤基，2-吡𠯤基，2-、4-或5-嘧啶基。
當雜芳基被羥基基團取代時，化合物可以以各種互變異組態式存在。互變異構化（tautomerisation）的一個非限制性實例係以下：
Figure 02_image005
如本文所用，術語「芳基」係指在環部分中具有6-20個碳原子的芳族烴基。典型地，芳基係具有6-20個碳原子的單環、雙環或三環芳基。非限制性實例包括苯基、萘基。在較佳的實施方式中，芳基係苯基。
本文描述了本發明之多個實施方式。應認識到，每個實施方式中指定的特徵可以與其他指定特徵組合以提供本發明之另外實施方式。
在實施方式1中，本發明提供了如上所述之具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽。
在實施方式2中，本發明提供了如實施方式1所述之具有式 (I) 化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 4選自由以下組成之群組嘧啶基、吡𠯤基、三唑基、三𠯤基、吡啶基、吡啶氧化物、嘧啶氧化物、吡𠯤氧化物、喹啉基、喹唑啉基、喹㗁啉基、吲唑基、吡唑并嘧啶基、吡啶并吡𠯤基、三唑并嗒𠯤基、苯并㗁唑基、㗁二唑基、四唑基、噻二唑基、㗁唑基、和噻唑基，其各自視需要被一或多個R 3取代基取代； 每個R 3獨立地選自C 6-10芳基、苄基、C 1-6烷基、C 3-7環烷氧基、羥基C 1-6烷基、C 1-6烷氧基C 1-6烷基、鹵代、鹵代C 1-6烷基、OR 5、CN、C(O)OC 1-6烷基、OH、C 3-7環烷基、C 3-7環烯基、5至10員雜芳基、4-10員雜環基、-C(O)NH 2、和NR aR b，其中R a和R b獨立地是H、C 1-6烷基、C 3-7環烷基、C 3-7環烷基-C 1-6烷基或鹵代C 1-6烷基； 其中所述芳基、雜環基、雜芳基、C 3-7環烷基、C 3-7環烯基、C 3-7環烷氧基進一步視需要被獨立地選自以下的一或多個取代基取代：OH、CN、C 3-7環烷基、C3-7環烷氧基、NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷氧基、羥基C1-6烷基、-S-C 1-6烷基；-S-(鹵代C 1-6烷基)、鹵代、鹵代C 1-6烷基、-C(O)-C 1-6烷基、視需要進一步被鹵代取代的苯基；和雜芳基，該雜芳基視需要被以下取代：鹵代、C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基或C 3-7環烷基；並且其中 R 5係C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、羥基C 1-6烷基、烷氧基C 1-6烷基、C 3-7環烷基、C 3-7環烯基、C 3-7環烷基C 1-6烷基、苯基、苄基、4-10員雜環基、5-10員雜芳基； 其中苯基、雜環基和C 3-7環烷基、C 3-7環烷基C 1-6烷基、C 3-7環烷基C 1-6烯基視需要被選自以下的一或多個取代基取代：C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代、視需要進一步被鹵代取代的苯基；視需要進一步被C 1-6烷基或鹵代C 1-6烷基取代的雜環基。
在實施方式3中，本發明提供了如實施方式1或2所述之具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 4選自
Figure 02_image007
Figure 02_image009
Figure 02_image011
其中*描繪了與螺哌啶基部分的氮的附接點；並且 其中n係1與3之間的整數；p係1或2，s係1與4之間的整數；並且R 3a、R 3b和R 3c獨立地選自由以下組成之群組：H、C 6-10芳基、苄基、C 1-6烷基、C 3-7環烷氧基、羥基C 1-6烷基、C 1-6烷氧基C 1-6烷基、鹵代、鹵代C 1-6烷基、OR 5、CN、C(O)OC 1-6烷基、OH、C 3-7環烷基、C 3-7環烯基、5至10員雜芳基、4-10員雜環基、-C(O)NH 2、和NR aR b，其中R a和R b獨立地是H、C 1-6烷基、C 3-7環烷基、C 3-7環烷基-C 1-6烷基或鹵代C 1-6烷基； 其中所述芳基、雜環基、雜芳基、C 3-7環烷基、C 3-7環烯基、C 3-7環烷氧基進一步視需要被獨立地選自以下的一或多個取代基取代：OH、CN、C 3-7環烷基、C 3-7環烷氧基、NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷氧基、羥基C1-6烷基、-S-C 1-6烷基；-S-(鹵代C 1-6烷基)、鹵代、鹵代C 1-6烷基、-C(O)-C 1-6烷基、視需要進一步被鹵代取代的苯基；和雜芳基，該雜芳基視需要被以下取代：鹵代、C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基或C 3-7環烷基； R 5係C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、羥基C 1-6烷基、烷氧基C 1-6烷基、C 3-7環烷基、C 3-7環烯基、C 3-7環烷基C 1-6烷基、苯基、苄基、4-10員雜環基、5-10員雜芳基； 其中苯基、雜環基和C 3-7環烷基、C 3-7環烷基C 1-6烷基、C 3-7環烷基C 1-6烯基視需要被選自以下的一或多個取代基取代：C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代、視需要進一步被鹵代取代的苯基；視需要進一步被C 1-6烷基或鹵代C 1-6烷基取代的雜環基；並且其中 R 3d選自H、C 6-10芳基、C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、C 3-6環烷基、5或6員雜芳基；並且其中所述芳基、環烷基、雜芳基進一步視需要被獨立地選自以下的一或多個取代基取代：C 3-6環烷基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷氧基、鹵代和鹵代C 1-6烷基；或其藥學上可接受的鹽。
在實施方式4中，本發明關於如實施方式1至3中任一項所述之化合物，其中該化合物具有式 (II)：
Figure 02_image013
(II) 其中R 3a、R 3b和R 3c獨立地選自由以下組成之群組：H、C 6-10芳基、苄基、C 1-6烷基、C 3-7環烷氧基、羥基C 1-6烷基、C 1-6烷氧基C 1-6烷基、鹵代、鹵代C 1-6烷基、OR 5、CN、C(O)OC 1-6烷基、OH、C 3-7環烷基、C 3-7環烯基、5至10員雜芳基、4-10員雜環基、-C(O)NH 2、和NR aR b，其中R a和R b獨立地是H、C 1-6烷基、C 3-7環烷基、C 3-7環烷基-C 1-6烷基或鹵代C 1-6烷基； 其中所述芳基、雜環基、雜芳基、C 3-7環烷基、C 3-7環烯基、C 3-7環烷氧基進一步視需要被獨立地選自以下的一或多個取代基取代：OH、CN、C 3-7環烷基、C 3-7環烷氧基、NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷氧基、羥基C1-6烷基、-S-C 1-6烷基；-S-(鹵代C 1-6烷基)、鹵代、鹵代C 1-6烷基、-C(O)-C 1-6烷基、視需要進一步被鹵代取代的苯基；和雜芳基，該雜芳基視需要被以下取代：鹵代、C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基或C 3-7環烷基； R 5係C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、羥基C 1-6烷基、烷氧基C 1-6烷基、C 3-7環烷基、C 3-7環烯基、C 3-7環烷基C 1-6烷基、苯基、苄基、4-10員雜環基、5-10員雜芳基； 其中苯基、雜環基和C 3-7環烷基、C 3-7環烷基C 1-6烷基、C 3-7環烷基C 1-6烯基視需要被選自以下的一或多個取代基取代：C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代、視需要進一步被鹵代取代的苯基；視需要進一步被C 1-6烷基或鹵代C 1-6烷基取代的雜環基；或其藥學上可接受的鹽。
在此實施方式的特定方面，R 3a、R 3b和R 3c中的至少一個不是氫。
在實施方式5中，本發明關於具有式 (II) 的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 3a係H；NH 2或羥基C 1-3烷基； R 3b選自由以下組成之群組：鹵代、C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、C 3-7環烷基、OR 5、4-10員雜環基、5至10員雜芳基、苯基，並且其中所述雜環基、雜芳基、苯基和環烷基進一步視需要被獨立地選自以下的一或多個取代基取代：C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷氧基、鹵代和鹵代C 1-6烷基；其中 R 5係C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、C 3-7環烷基、苯基、苄基、4-10員雜環基、5-10員雜芳基； 其中苯基、雜環基或C 3-7環烷基視需要被獨立地選自以下的一或多個取代基取代：C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代；並且 R 3c係H或鹵代。
在實施方式5的另一方面，本發明關於具有式 (II) 的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 4a係H或NH 2，-CH 2OH； R 3b選自由以下組成之群組：鹵代、C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、C 3-7環烷基、OR 5、4-10員雜環基，該雜環基選自：
Figure 02_image015
其中R 3’係H、C 1-6烷基或鹵代C 1-6烷基； 或R 3b係選自以下的5至10員雜芳基：
Figure 02_image017
；或 R 3b係苯基； 其中上述雜環基、雜芳基、苯基和環烷基進一步視需要被獨立地選自以下的一或多個取代基取代：C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷氧基、鹵代和鹵代C 1-6烷基； R 5係C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、C 3-7環烷基、苯基、苄基、4-10員雜環基，該雜環基選自：
Figure 02_image019
或R 5係苯基、苄基或吡啶基； 其中環烷基、雜環基、苯基、苄基和吡啶基視需要被獨立地選自以下的一或多個取代基取代：鹵代、C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基和C 3-7烷氧基；並且 並且R 4c係H或鹵代。
在實施方式6中，本發明關於如實施方式1至3中任一項所述之化合物，其中該化合物具有式 (III)：
Figure 02_image021
(III)；其中 其中Y 1係N或CR 3c；並且其中R 3a、R 3b和R 3c獨立地選自由以下組成之群組：H、C 6-10芳基、苄基、C 1-6烷基、C 3-7環烷氧基、羥基C 1-6烷基、C 1-6烷氧基C 1-6烷基、鹵代、鹵代C 1-6烷基、OR 5、CN、C(O)OC 1-6烷基、OH、C 3-7環烷基、C 3-7環烯基、5至10員雜芳基、4-10員雜環基、-C(O)NH 2、和NR aR b，其中R a和R b獨立地是H、C 1-6烷基、C 3-7環烷基、C 3-7環烷基-C 1-6烷基或鹵代C 1-6烷基； 其中所述芳基、雜環基、雜芳基、C 3-7環烷基、C 3-7環烯基、C 3-7環烷氧基進一步視需要被獨立地選自以下的一或多個取代基取代：OH、CN、C 3-7環烷基、C 3-7環烷氧基、NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷氧基、羥基C1-6烷基、-S-C 1-6烷基；-S-(鹵代C 1-6烷基)、鹵代、鹵代C 1-6烷基、-C(O)-C 1-6烷基、視需要進一步被鹵代取代的苯基；和雜芳基，該雜芳基視需要被以下取代：鹵代、C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基或C 3-7環烷基； R 5係C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、羥基C 1-6烷基、烷氧基C 1-6烷基、C 3-7環烷基、C 3-7環烯基、C 3-7環烷基C 1-6烷基、苯基、苄基、4-10員雜環基、5-10員雜芳基； 其中苯基、雜環基和C 3-7環烷基、C 3-7環烷基C 1-6烷基、C 3-7環烷基C 1-6烯基視需要被選自以下的一或多個取代基取代：C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代、視需要進一步被鹵代取代的苯基；視需要進一步被C 1-6烷基或鹵代C 1-6烷基取代的雜環基；或其藥學上可接受的鹽。
在此實施方式的特定方面，R 3a、R 3b和R 3c中的至少一個不是氫。
在實施方式6的一個特定方面；本發明關於具有式 (III) 的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 3a、R 3b和R 3c獨立地選自H、C 6-10芳基、C 3-6環烷氧基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、OH、C 3-6環烷基、5或6員雜芳基、5-10員雜環基和NR aR b，其中R a和R b獨立地是H、C 1-6烷基、C 3-6環烷基、C 3-7環烷基-C 1-6烷基或鹵代C 1-6烷基或a；並且 其中所述芳基、雜環基、雜芳基、C 3-6環烷基、C 3-6環烷氧基進一步視需要被獨立地選自以下的一或多個取代基取代：C 3-6環烷基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷氧基、鹵代和鹵代C 1-6烷基；或其藥學上可接受的鹽。在此實施方式的特定方面，當Y 1係CR 3c時；R 3a、R 3b和R 3c中的至少一個不是氫。在此實施方式的又另一方面，當Y 1係N時，R 3a和R 3b中的至少一個不是氫。
在實施方式6的另一方面，本發明關於具有式 (III) 的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Y 1係CR 3c；R 3b和R 3c係H；R 3a選自由以下組成之群組：H、鹵代、鹵代C 1-6烷基、C 3-6環烷基、鹵代C 1-6烷氧基、5-10員雜環基、NR aR b，其中R a和R b獨立地是H、C 1-6烷基、C 3-6環烷基、C 3-7環烷基-C 1-6烷基或鹵代C 1-6烷基；並且其中所述環烷基、雜環基進一步視需要被獨立地選自以下的一或多個取代基取代：C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷氧基、鹵代和鹵代C 1-6烷基。
在實施方式6的另一方面，本發明關於如子實施方式6中任一項所述之根據式 (III) 的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Y 1係CR 3c。
在實施方式6的另一方面，本發明關於如子實施方式6中任一項所述之根據式 (III) 的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Y 1係N。
在實施方式7中，本發明關於如實施方式1至3中任一項所述之化合物（其中該化合物具有式 (IV)）或其藥學上可接受的鹽；
Figure 02_image023
(IV)；並且其中 R 1如式I中所定義， Y 2係N或CR 3b；並且其中 R 3a、R 3b、R 3c和R 3e獨立地選自：H、C 6-10芳基、苄基、C 1-6烷基、C 3-7環烷氧基、羥基C 1-6烷基、C 1-6烷氧基C 1-6烷基、鹵代、鹵代C 1-6烷基、OR 5、CN、C(O)OC 1-6烷基、OH、C 3-7環烷基、C 3-7環烯基、5至10員雜芳基、4-10員雜環基、-C(O)NH 2、和NR aR b，其中R a和R b獨立地是H、C 1-6烷基、C 3-7環烷基、C 3-7環烷基-C 1-6烷基或鹵代C 1-6烷基； 其中所述芳基、雜環基、雜芳基、C 3-7環烷基、C 3-7環烯基、C 3-7環烷氧基進一步視需要被獨立地選自以下的一或多個取代基取代：OH、CN、C 3-7環烷基、C 3-7環烷氧基、NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷氧基、羥基C1-6烷基、-S-C 1-6烷基；-S-(鹵代C 1-6烷基)、鹵代、鹵代C 1-6烷基、-C(O)-C 1-6烷基、視需要進一步被鹵代取代的苯基；和雜芳基，該雜芳基視需要被以下取代：鹵代、C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基或C 3-7環烷基； R 5係C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、羥基C 1-6烷基、烷氧基C 1-6烷基、C 3-7環烷基、C 3-7環烯基、C 3-7環烷基C 1-6烷基、苯基、苄基、4-10員雜環基、5-10員雜芳基； 其中苯基、雜環基和C 3-7環烷基、C 3-7環烷基C 1-6烷基、C 3-7環烷基C 1-6烯基視需要被選自以下的一或多個取代基取代：C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代、視需要進一步被鹵代取代的苯基；視需要進一步被C 1-6烷基或鹵代C 1-6烷基取代的雜環基；或其藥學上可接受的鹽。
在實施方式7的一方面，本發明關於根據式 (IV) 的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 3a、R 3b、R 3c和R 3e獨立地選自H、C 6-10芳基、C 3-6環烷氧基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、OH、C 3-6環烷基、5或6員雜芳基、5-10員雜環基和NR aR b，其中R a和R b獨立地是H、C 1-6烷基、C 3-6環烷基、C 3-7環烷基-C 1-6烷基或鹵代C 1-6烷基；並且 其中所述芳基、雜環基、雜芳基、C 3-6環烷基、C 3-7環烷基-C 1-6烷基、C 3-6環烷氧基進一步視需要被獨立地選自以下的一或多個取代基取代：C 3-6環烷基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷氧基、鹵代和鹵代C 1-6烷基；或其藥學上可接受的鹽。在此實施方式的特定方面，當Y 2係CR 3b時；R 3a、R 3b、R 3c和R 3e中的至少一個不是氫。在此實施方式的又另一方面，當Y 2係N時，R 3a、R 3c和R 3d中的至少一個不是氫。較佳的是，在R 3b位置（即間位）處取代吡啶或吡𠯤環。
在實施方式7的一方面，和實施方式6的子實施方式中，本發明關於根據式 (IV) 的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Y 2係CR 3b。
在實施方式7的另一方面，和實施方式6的子實施方式中，本發明關於根據式 (IV) 的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Y 2係N。
在實施方式8中，本發明關於如實施方式1至3中任一項所述之化合物，其中該化合物具有式 (V)：
Figure 02_image025
(V)；其中 Y 3係N、NR 3d或CR 3a； Y 4係N、NR 3f或CR 3b； Y 5係N、NR 3g或CR 3c； Y 6係N、NR 3h或CR 3e； 其中R 3a、R 3b、R 3c、R 3e獨立地選自H、C 6-10芳基、苄基、C 1-6烷基、C 3-7環烷氧基、羥基C 1-6烷基、C 1-6烷氧基C 1-6烷基、鹵代、鹵代C 1-6烷基、OR 5、CN、C(O)OC 1-6烷基、OH、C 3-7環烷基、C 3-7環烯基、5至10員雜芳基、4-10員雜環基、-C(O)NH 2、和NR aR b，其中R a和R b獨立地是H、C 1-6烷基、C 3-7環烷基、C 3-7環烷基-C 1-6烷基或鹵代C 1-6烷基； 其中所述芳基、雜環基、雜芳基、C 3-7環烷基、C 3-7環烯基、C 3-7環烷氧基進一步視需要被獨立地選自以下的一或多個取代基取代：OH、CN、C 3-7環烷基、C3-7環烷氧基、NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷氧基、羥基C1-6烷基、-S-C 1-6烷基；-S-(鹵代C 1-6烷基)、鹵代、鹵代C 1-6烷基、-C(O)-C 1-6烷基、視需要進一步被鹵代取代的苯基；和雜芳基，該雜芳基視需要被以下取代：鹵代、C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基或C 3-7環烷基； R 5係C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、羥基C 1-6烷基、烷氧基C 1-6烷基、C 3-7環烷基、C 3-7環烯基、C 3-7環烷基C 1-6烷基、苯基、苄基、4-10員雜環基、5-10員雜芳基； 其中苯基、雜環基和C 3-7環烷基、C 3-7環烷基C 1-6烷基、C 3-7環烷基C 1-6烯基視需要被選自以下的一或多個取代基取代：C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代、視需要進一步被鹵代取代的苯基；視需要進一步被C 1-6烷基或鹵代C 1-6烷基取代的雜環基； 其中R 3d、R 3f、R 3g、R 3h獨立地選自H、C 6-10芳基、C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、C 3-6環烷基、5或6員雜芳基； 並且其中所述芳基、雜芳基、C 3-6環烷基進一步視需要被獨立地選自以下的一或多個取代基取代：C 3-6環烷基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷氧基、鹵代和鹵代C 1-6烷基；或其藥學上可接受的鹽。
式 (V) 所示的5員環中的內環意指該環係芳族環，並且因此必須相應地選擇成員Y 3、Y 4、Y 5和/或Y 6以不破壞芳香性。
在實施方式9中，本發明關於如實施方式8所述之化合物；或其藥學上可接受的鹽，其中部分
Figure 02_image027
選自以下：
Figure 02_image029
其中*描繪了與螺哌啶基部分的氮的附接點並且R 3a、R 3b、R 3c、R 4e和R 4f是如實施方式8中所定義的並且*描繪了與螺哌啶基部分的氮的附接點。
在實施方式9的一些方面，R 3a係H；R 3b或R 3c選自視需要被一或多個鹵代取代的苯基；C 1-6烷基；CN、鹵代C 1-6烷基；C 3-6環烷基、5-10員雜環基；和NR aR b，其中R a和R b獨立地是H、C 1-6烷基、C 3-6環烷基或鹵代C 1-6烷基；其中雜環基視需要被鹵代C 1-6烷基或C 1-6烷基取代；並且R 3f係視需要被一或多個鹵代取代的苯基。
在實施方式10中，本發明關於前述實施方式和子實施方式中任一項所述之化合物（例如根據式 (I) 至 (V) 中之任一種的化合物）或其藥學上可接受的鹽，其中R 1係視需要被獨立地選自F和Cl的一個或兩個取代基取代的苯基。
在實施方式10的一方面，本發明關於如實施方式10所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 1選自：
Figure 02_image031
； 其中*描繪了苯基與螺哌啶基部分的內醯胺氮的附接點。
在實施方式11中，本發明關於如前述實施方式和子實施方式中任一項所述之化合物（其中X 1係CH 2並且R 2係F或H）或其藥學上可接受的鹽。在實施方式11的一方面，R 2係H。在實施方式11的另一方面，R 2係F；或其藥學上可接受的鹽。
在實施方式12中，本發明關於如前述實施方式和子實施方式中任一項所述之化合物（其中X 1係O並且R 2係H）或其藥學上可接受的鹽。
在實施方式13中，本發明如實施方式1所述之及具有式 (I) 之化合物，其中該化合物選自： 1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(1-(4-氟苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(6-(三氟甲基)苯并[d]㗁唑-2-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(2-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 1-(3,4-二氟苯基)-9-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(6-(2,2-二氟乙氧基)嘧啶-4-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(5-氟-6-(吡咯啶-1-基)嘧啶-4-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(5-氟-6-(3-(三氟甲基)氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-4-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(4-(吡咯啶-1-基)-1,3,5-三𠯤-2-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 2-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-側氧基-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)-4-(4-氟苯基)吡啶 1-氧化物； 9-(2-(5-氮雜螺[2.3]己烷-5-基)嘧啶-4-基)-1-(4-氯-3-氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 9-(4-(5-氮雜螺[2.3]己烷-5-基)嘧啶-2-基)-1-(4-氯-3-氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(2-(3,3-二甲基氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-4-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(5-((1R,2R/1S,2S)-2-(三氟甲基)環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(5-(3-(三氟甲基)二環[1.1.1]戊烷-1-基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(6-羥基-3-(吡咯啶-1-基)-1,2,4-三𠯤-5-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(6-(4-氟苯基)-4-甲基-3-側氧基-3,4-二氫吡𠯤-2-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(5-環戊基-1,2,4-三𠯤-3-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 1-(4-氯苯基)-9-(6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮 1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(7-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(5-(4-氟苯基)㗁唑-2-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(2-苯基-2H-四唑-5-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(5-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-1,2,4-噻二唑-3-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(3-(4-氟苯基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(5-環己基㗁唑-2-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(5-(3-(三氟甲基)氮雜環丁烷-1-基)-1,2,4-噻二唑-3-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(5-(吡咯啶-1-基)-1,2,4-噻二唑-3-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(5-苯基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(1-(4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(2-(4-氟苯基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 1-(4-氯苯基)-9-(6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 2-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-側氧基-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)-4-(4-氟苯基)吡啶 1-氧化物； 4-(3-氯苯氧基)-2-(1-(3,4-二氟苯基)-2-側氧基-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)吡啶 1-氧化物； 9-(2-(5-氮雜螺[2.3]己烷-5-基)嘧啶-4-基)-1-(4-氯-3-氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 9-(4-(5-氮雜螺[2.3]己烷-5-基)嘧啶-2-基)-1-(4-氯-3-氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(5-氟-6-(吡咯啶-1-基)嘧啶-4-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(5-氟-6-(3-(三氟甲基)氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-4-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(4-(吡咯啶-1-基)-1,3,5-三𠯤-2-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 9-(4-(4-胺基-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 1-(3,4-二氟苯基)-9-(4-(4-羥基-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-1,3,5-三𠯤-2-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 9-(2-胺基-5-氟-6-(4-羥基-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 1-(3,4-二氟苯基)-9-(6-(4-羥基-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)嗒𠯤-4-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 9-(6-胺基-2-(3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(6-(3,3,4,4-四氟吡咯啶-1-基)嘧啶-4-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 9-(6-(1,4-氧雜氮雜環庚-4-基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； rac-9-(2-胺基-6-((1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚烷-5-基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 1-(3,4-二氟苯基)-9-(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 1-(3,4-二氟苯基)-9-(2-甲基-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 4-(1-(3,4-二氟苯基)-2-側氧基-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-甲腈； 1-(3,4-二氟苯基)-9-(2-甲氧基-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 9-(6-(1H-吡唑-1-基)-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 1-(3,4-二氟苯基)-9-(2-𠰌啉代-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 1-(3,4-二氟苯基)-9-(2-(二甲基胺基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 9-(6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 9-(6-(4-氯-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 9-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 1-(3,4-二氟苯基)-9-(6-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 1-(3,4-二氟苯基)-9-(6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)嘧啶-4-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 9-(2-胺基-5-氟-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 9-(4-胺基-6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)-1,3,5-三𠯤-2-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 1-(3,4-二氟苯基)-9-(6-(氧雜環丁烷-3-基氧基)-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 1-(3,4-二氟苯基)-9-(6-(㗁唑-2-基)嘧啶-4-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 9-(6-胺基-2-(吡啶-2-基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 9-(2-胺基-6-(4-(三氟甲基)-1 H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 1-(3,4-二氟苯基)-9-(2-(2-羥基丙-2-基)-6-(4-(三氟甲基)- 1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 合成1-(3,4-二氟苯基)-9-(2-(羥基甲基)-6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； rac-1-(3,4-二氟苯基)-9-(2-(1-羥基甲基)-6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 4-(1-(3,4-二氟苯基)-2-側氧基-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-基-6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-甲醯胺； 9-(2-氯-6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； (R)-9-(2-氯-6-((四氫呋喃-3-基)氧基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； (S)-9-(2-氯-6-((四氫呋喃-3-基)氧基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； (R)-9-(4-氯-6-((四氫呋喃-3-基)氧基)嘧啶-2-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 1-(3,4-二氟苯基)-9-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)-2-𠰌啉代嘧啶-4-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 9-(2-胺基-6-(4,4-二氟環己-1-烯-1-基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 9-(2-胺基-6-(4-氟苯基-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 9-(2-胺基-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 9-(2-胺基-6-(全氟乙基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 9-(2-胺基-6-(1,1,2,2-四氟乙基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 1-(3,4-二氟苯基)-9-(2-(羥基n乙基)-6-(全氟乙基)嘧啶-4-基)- 1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 1-(3,4-二氟苯基)-9-(2-(2-羥基丙-2-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(6-(2,2-二氟乙氧基)嘧啶-4-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 1-(3,4-二氟苯基)-9-(4-丙氧基嘧啶-2-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； rac-1-(3,4-二氟苯基)-9-(6-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)嘧啶-4-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 1-(3,4-二氟苯基)-9-(6-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)嘧啶-4-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 9-(2-氯-6-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； (S)-9-(2-胺基-6-(2,2,2-三氟-1-(氧雜環丁烷-3-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； (R)-9-(2-胺基-6-(2,2,2-三氟-1-(氧雜環丁烷-3-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； (R)-9-(2-胺基-6-(2,2,2-三氟-1-(氧雜環丁烷-3-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； (S)-9-(2-胺基-6-(2,2,2-三氟-1-(氧雜環丁烷-3-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 9-(2-胺基-6-(3,3-二氟環丁氧基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 9-(2-胺基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 9-(2-胺基-6-(2,2,2-三氟乙氧基-1,1-d2)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 9-(2-胺基-6-異丙氧基嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 9-(2-胺基-6-(2-羥基乙氧基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； rac-9-(2-胺基-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； rac-9-(2-胺基-6-(2,2,2-三氟-1-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 9-(2-胺基-6-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； rac-9-(2-胺基-6-((4,4-二氟四氫呋喃-3-基)氧基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； rac-9-(2-胺基-6-(((3S,4S)-3-氟四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； (R)-9-(2-胺基-6-((四氫-2H-哌喃-3-基)氧基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 9-(2-胺基-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； rac-9-(2-胺基-6-(((3R,4R)-4-氟四氫呋喃-3-基)氧基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 9-(2-胺基-6-((四氫-2H-哌喃-4-基-4-d)氧基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； rac-9-(2-胺基-6-((3-甲基四氫呋喃-3-基)氧基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； r ac-9-(2-胺基-6-(((3S,4R)-4-氟四氫呋喃-3-基)氧基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 1-(3,4-二氟苯基)-9-(2-(羥基甲基)-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)嘧啶-4-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； rac-1-(3,4-二氟苯基)-9-(6-(((3S,4R)-3-氟四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)-2-(羥基甲基)嘧啶-4-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； rac-1-(3,4-二氟苯基)-9-(6-(((3R,4R)-4-氟四氫呋喃-3-基)氧基)-2-(羥基甲基)嘧啶-4-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； (S)-1-(3,4-二氟苯基)-9-(2-(羥基甲基)-6-((四氫呋喃-3-基)氧基)嘧啶-4-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； (S)-1-(3,4-二氟苯基)-9-(2-(羥基甲基)-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)嘧啶-4-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； (R)-1-(3,4-二氟苯基)-9-(2-(羥基甲基)-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)嘧啶-4-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； (R)-1-(3,4-二氟苯基)-9-(2-(羥基甲基)-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)嘧啶-4-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； (S)-1-(3,4-二氟苯基)-9-(2-(羥基甲基)-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)嘧啶-4-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； rac乙基 4-(1-(3,4-二氟苯基)-2-側氧基-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)-6-(((3S,4S)-4-氟四氫呋喃-3-基)氧基)嘧啶-2-甲酸酯； (R)-9-(2-胺基-6-((四氫呋喃-3-基)胺基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； (R)-9-(2-胺基-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-3-氧雜-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； (S)-9-(2-胺基-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-3-氧雜-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； (S)-9-(2-胺基-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-3-氧雜-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； (R)-9-(2-胺基-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-3-氧雜-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 1-(3,4-二氟苯基)-9-(2-(羥基甲基)-6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)-3-氧雜-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 9-(2-胺基-6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-3-氧雜-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； ( R)-9-(2-胺基-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-4-氟-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； ( S)-9-(2-胺基-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-4-氟-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； ( S)-9-(2-胺基-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-4-氟-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； ( R)-9-(2-胺基-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-4-氟-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； rac-9-(2-胺基-6-(全氟乙基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-4-氟-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； rac-1-(3,4-二氟苯基)-4-氟-9-(6-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)嘧啶-4-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 9-(2-胺基-6-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮；以及 1-(3,4-二氟苯基)-4-氟-9-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮；或其藥學上可接受的鹽。
在實施方式14中，本發明關於具有式I之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該化合物選自 1-(3,4-二氟苯基)-9-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 9-(2-胺基-6-(4-(三氟甲基)-1 H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； (R)-9-(2-胺基-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-3-氧雜-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮， (S)-9-(2-胺基-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-3-氧雜-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 9-(2-胺基-6-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮；以及 9-(2-胺基-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮；或其藥學上可接受的鹽。
在實施方式14的另一方面，本發明關於如實施方式1所述之具有式 (I) 之化合物，其中該化合物係1-(3,4-二氟苯基)-9-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮或其藥學上可接受的鹽。
在實施方式14的另一方面，本發明關於如實施方式1所述之具有式 (I) 之化合物，其中該化合物係9-(2-胺基-6-(4-(三氟甲基)-1 H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮；或其藥學上可接受的鹽。
在實施方式14的另一方面，本發明關於如實施方式1所述之具有式 (I) 之化合物，其中該化合物係(R)-9-(2-胺基-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-3-氧雜-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮或其藥學上可接受的鹽。
在實施方式14的另一方面，本發明關於如實施方式1所述之具有式 (I) 之化合物，其中該化合物係(S)-9-(2-胺基-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-3-氧雜-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮或其藥學上可接受的鹽。
在實施方式14的另一方面，本發明關於如實施方式14所述之具有式 (I) 之化合物，其中該化合物係9-(2-胺基-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮或其藥學上可接受的鹽。
在實施方式14的另一方面，本發明關於如實施方式14所述之具有式 (I) 之化合物，其中該化合物係9-(2-胺基-6-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮；或其藥學上可接受的鹽。
根據起始材料和程序的選擇，化合物可以呈可能的立體異構物之一的形式或作為其混合物（例如作為純的光學異構物或作為立體異構物混合物，如外消旋物和非鏡像異構物混合物）存在，這取決於不對稱碳原子的數目。本發明旨在包括所有此類可能的立體異構物，包括外消旋混合物、非鏡像異構物混合物和光學純的形式。光學活性( R)-和( S)-立體異構物可以使用手性合成子或手性試劑製備，或使用常規技術拆分。如果化合物含有雙鍵，則取代基可為E或Z構型。如果化合物含有二取代的環烷基，則環烷基取代基可以具有順式或反式構型。所有互變異組態式也旨在包括在內。
如本文所用，術語「鹽（salt或salts）」係指本發明化合物的酸加成鹽或鹼加成鹽。「鹽」特別包括「藥學上可接受的鹽」。術語「藥學上可接受的鹽」係指保留本發明化合物的生物有效性和特性，並且通常不是生物學上或其他方面不合需要的鹽。在許多情況下，由於胺基和/或羧基基團或與其類似的基團的存在，本發明之化合物能夠形成酸鹽和/或鹼鹽。
可以用無機酸和有機酸形成藥學上可接受的酸加成鹽。
可以衍生出鹽的無機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。
可以衍生出鹽的有機酸包括，例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、延胡索酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、苦杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水楊酸等。
可以用無機鹼和有機鹼形成藥學上可接受的鹼加成鹽。
可以衍生出鹽的無機鹼包括例如銨鹽和來自元素週期表第I至XII列的金屬。在某些實施方式中，鹽衍生自鈉、鉀、銨、鈣、鎂、鐵、銀、鋅和銅；特別合適的鹽包括銨鹽、鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽和鎂鹽。
可以衍生出鹽的有機鹼包括例如一級胺、二級胺和三級胺；取代胺（包括天然存在的取代胺）；環胺；鹼性離子交換樹脂等。某些有機胺包括異丙胺、苄星、膽鹼鹽、二乙醇胺、二乙胺、離胺酸、葡甲胺、哌𠯤和胺丁三醇。
在另一方面，本發明提供了呈以下形式的具有式 (I) 至 (V) 中之任一種的化合物：乙酸鹽、抗壞血酸鹽、己二酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、溴化物/氫溴酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、樟腦磺酸鹽、癸酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、氯脲鎓酸鹽（chlortheophyllonate）、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、延胡索酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、麩胺酸鹽、戊二酸鹽、乙醇酸、馬尿酸鹽、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖醛酸鹽、十二烷基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、苦杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、黏酸鹽、萘甲酸鹽、萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、十八烷酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、癸二酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、磺基水楊酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽三氟甲磺酸鹽、三氟乙酸鹽或昔萘酸鹽形式。
在另一方面，本發明提供了呈以下形式的式 (I) 至 (V) 中任一種的化合物：鈉、鉀、銨、鈣、鎂、鐵、銀、鋅、銅、異丙胺、苄星、膽鹼鹽、二乙醇胺、二乙胺、離胺酸、葡甲胺、哌𠯤或胺丁三醇鹽形式。
本文中給出的任何式還旨在代表化合物的非標記形式以及同位素標記形式。除了一或多個原子被具有選定原子量或質量數的原子替換以外，同位素標記的化合物具有本文中給出的式所描述的結構。可以摻入本發明化合物中的同位素包括例如氫的同位素。
此外，摻入某些同位素，特別是氘（即 2H或D）可以提供由更大代謝穩定性產生的某些治療優點，例如增加的體內半衰期或減少的劑量要求或治療指數或耐受性的改善。應理解，在此上下文中的氘被認為是具有式 (I) 之化合物的取代基。氘的濃度可以由同位素富集因子定義。如本文所用，術語「同位素富集因子」意指同位素豐度與指定同位素的天然豐度之間的比率。如果本發明之化合物中的取代基指示為氘，則這種化合物具有的針對每個指定的氘原子的同位素富集因子為至少3500（在每個指定的氘原子上52.5%氘摻入）、至少4000（60%氘摻入）、至少4500（67.5%氘摻入）、至少5000（75%氘摻入）、至少5500（82.5%氘摻入）、至少6000（90%氘摻入）、至少6333.3（95%氘摻入）、至少6466.7（97%氘摻入）、至少6600（99%氘摻入）、或至少6633.3（99.5%氘摻入）。應當理解，術語「同位素富集因子」可以以與對氘描述的相同方式應用於任何同位素。
可以摻入本發明之化合物的同位素的其他實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，如分別是 3H、 11C、 13C、 14C、 15N、 18F、 31P、 32P、 35S、 36Cl、 123I、 124I、 125I。因此，應當理解，本發明包括摻入任何上述同位素中的一或多種的化合物，包括例如放射性同位素如 3H和 14C，或其中存在非放射性同位素如 2H和 13C的那些。這種同位素標記的化合物可用於代謝研究（用 14C）、反應動力學研究（例如用 2H或 3H）、檢測或成像技術，例如正電子發射斷層掃描（PET）或單光子發射電腦斷層掃描（SPECT），包括藥物或底物組織分佈測定，或用於患者的放射治療。特別地， 18F或標記的化合物對於PET或SPECT研究可能是特別期望的。同位素標記的具有式 (I) 之化合物通常可以藉由熟悉該項技術者已知的常規技術或藉由與所附實例和製備中所述之那些類似的工藝，使用適當的同位素標記的試劑代替未標記的先前使用的試劑來製備。 藥物組成物
如本文所用，術語「藥物組成物」係指呈適於口服或腸胃外投與的形式的本發明化合物、或其藥學上可接受的鹽，以及至少一種藥學上可接受的載體。
如本文所用，術語「藥學上可接受的載體」係指可用於製備或使用藥物組成物的物質，並且包括例如合適的稀釋劑、溶劑、分散介質、界面活性劑、抗氧化劑、防腐劑、等滲劑、緩衝劑、乳化劑、吸收延遲劑、鹽、藥物穩定劑、黏合劑、賦形劑、崩解劑、潤滑劑、潤濕劑、甜味劑、調味劑、染料及其組合，如熟悉該項技術者已知的（參見，例如，Remington The Science and Practice of Pharmacy [雷明頓：藥劑學科學與實踐], 第22版, Pharmaceutical Press [藥物出版社], 2013, 第1049-1070頁）。
術語「治療有效量」的本發明之化合物係指將引起受試者的生物或醫學應答（例如，酶或蛋白活性的減小或抑制，或改善症狀、緩解病症、減緩或延遲疾病進展或預防疾病等）的本發明之化合物的量。在一個非限制性實施方式中，術語「治療有效量」係指本發明之化合物的以下量，當向受試者投與時，該量有效地：(1) 至少部分地緩解、抑制、預防和/或改善 (i) 由LTC4S介導、或 (ii) 與LTC4S活性相關、或 (iii) 以LTC4S的活性（正常或異常）為特徵的病症或障礙或疾病；或 (2) 降低或抑制LTC4S活性；或 (3) 降低或抑制LTC4S表現的量。在另一個非限制性實施方式中，術語「治療有效量」係指當被投與至細胞、或組織、或非細胞生物材料、或介質時，有效地至少部分降低或抑制LTC4S活性；或至少部分地降低或抑制LTC4S的表現。
如本文所用，術語「受試者」係指靈長類（例如，人（男性或女性））、狗、兔、豚鼠、豬、大鼠和小鼠。在某些實施方式中，受試者係靈長類動物。在又其他實施方式中，受試者係人。
如本文所用，術語「抑制（inhibit、inhibition或inhibiting）」係指減少或抑制給定的病症、症狀、或障礙、或疾病，或生物活性或過程的基礎活性的顯著降低。
如本文所用，術語任何疾病或障礙的「治療（treat、treating或treatment）」係指緩解或改善疾病或障礙（即，減慢或阻止疾病或其至少一種臨床症狀的發展）；或緩解或改善與該疾病或障礙相關的至少一種物理參數或生物標記，包括患者可能無法辨別的那些物理參數或生物標記。
如本文所用，術語任何疾病或障礙的「預防（prevent、preventing或prevention）」係指疾病或障礙的預防性治療；或延遲疾病或障礙的發作或進展
如本文所用，如果受試者將在生物學上、在醫學上或在生活品質上從治療中獲益，則這種受試者係「需要」這種治療的。
如本文所用，術語「一個/種（a，an）」，「該（the）」以及在本發明之上下文中使用的類似術語（特別是在請求項的上下文中）應被解釋為涵蓋單數和複數兩者，本文中除非另外指示或與上下文明顯相矛盾。
在本文描述的所有方法能夠以任何合適順序進行，除非本文另外指示或另外與上下文明顯矛盾。本文提供的任何和所有實例或示例性語言（例如「諸如」）的使用僅旨在更好地說明本發明，而不對另外要求保護的本發明範圍做出限制。
本發明之一或多種化合物的任何非對稱原子（例如，碳等）可以以外消旋或鏡像異構物富集的形式存在，例如( R)-、( S)-或( R,S)-構型。在某些實施方式中，每個非對稱原子具有至少50%鏡像異構物過量、至少60%鏡像異構物過量、至少70%鏡像異構物過量、至少80%鏡像異構物過量、至少90%鏡像異構物過量、至少95%鏡像異構物過量、或至少99%鏡像異構物過量的( R)-或( S)-構型。如果可能，在具有不飽和雙鍵的原子上的取代基可以以順式 -( Z)-或反式 -( E)-形式存在。
因此，如本文所用，本發明之化合物可以呈可能的立體異構物、旋轉異構物、阻轉異構物、互變異構物或其混合物之一的形式，例如，作為基本上純的幾何（順式或反式）立體異構物、非鏡像異構物、光學異構物（對映體）、外消旋物或其混合物。
可以基於組分的物理化學差異，例如藉由層析法和/或分級結晶法將任何所得的立體異構物混合物分離成純的或基本上純的幾何或光學異構物、非鏡像異構物、外消旋物。
可以藉由已知方法將任何所得的最終產物或中間體的外消旋物拆分成旋光對映體，例如藉由分離用光學活性酸或鹼獲得的其非鏡像異構物鹽，並釋放出光學活性的酸性或鹼性化合物來拆分。特別地，因此可以採用鹼性部分將本發明之化合物拆分成它們的旋光對映體，例如藉由用光學活性酸形成的鹽的分級結晶，該光學活性酸例如酒石酸、二苯甲醯酒石酸、二乙醯酒石酸、二- O,O'-對甲苯甲醯酒石酸、苦杏仁酸、蘋果酸或樟腦-10-磺酸。外消旋產物還可以藉由手性層析法分離，例如使用手性吸附劑的高壓液相層析法（HPLC）。 合成本發明之螺哌啶基衍生物之方法。
可以藉由以下反應方案1和2的反應次序製備本發明之藥劑（例如根據式 (I) 的定義的化合物，其中X1係CH 2並且R 2係H）：
Figure 02_image033
方案1 其中PG係氮保護基團（例如，苄基（Bn），苄氧羰基（Cbz），三級丁基氧基羰基（BOC）和其他熟知的氮保護基團），並且R 1如實施方式1中式I所定義的，並且其中R係羧酸保護基團，例如C 1-6烷基或苄基。
在方法A中，藉由以下來形成中間體 9：使N-保護的哌啶酮（ 1）與適當取代的苯胺（ 2）（通常係可商購的）反應以形成中間體 3，該中間體 3與格氏試劑（例如烯丙基溴化鎂）反應以形成中間體 4。 4與合適的丙烯酸酯的交叉複分解反應提供 5。在合適的催化劑（如鈀碳或亞當士催化劑）存在下氫化 5產生中間體 6，隨後使用合適的試劑（如SOCl 2）來羧酸去保護（ 7）和脫水環化。由此形成的螺環內醯胺（ 8）可以被去保護以形成中間體 9。
取決於對哌啶的胺基基團和對羧酸的保護基團的選擇，必須根據眾所周知的方法（例如氫化、酸或鹼性去保護方法）來調整去保護方法。例如，可以藉由皂化除去羧酸的甲酯或乙酯保護，並且可以藉由在合適的溶劑（如二㗁𠮿或二乙醚）中用鹽酸處理來除去哌啶氮的三級丁基氧基羰基（Boc）保護基團。
對於某些苯胺（ 2），可以遵循替代路線（方法B），其中中間體 4與丙烯醯氯進行N-醯化，隨後使用Grubb’s II催化劑進行閉環複分解反應，以提供不飽和內醯胺 11。在合適的條件（如氫化，或藉由與原位生成的硼化鎳共軛還原）下，中間體 11可為飽和。在如以上所述之合適的條件下，將哌啶氮去保護提供中間體 9。
中間體 9可以方便地與多種底物反應以形成本發明之化合物，如例如帶有雜芳族環的化合物（方案2）。
Figure 02_image035
方案2 其中R 1和R 4如實施方式1式I中所定義的。
根據方案3和4來製備具有式 (I) 之化合物（其中X1係O並且R 2係H）：
Figure 02_image037
方案3
中間體 4 進行二羥基化，隨後使用高碘酸鈉氧化裂解所得二醇，來提供不穩定的醛 13，使用硼氫化鈉將其還原為醇 14。藉由使用光氣等效的羰基二咪唑（CDI）以形成咪唑基胺基甲酸酯 15，隨後用吡啶鹽酸鹽處理，來分兩步實現中間體 16的環化。藉由在適當條件（取決於如方案1中對中間體 9所述之保護基團的性質）下哌啶氮的去保護來獲得中間體 17。
中間體 17可以方便地與多種底物反應以形成本發明之化合物，如例如帶有雜芳族環的化合物（方案4）。
Figure 02_image039
方案4
可以根據方案5和6來製備具有式 (I) 之化合物（其中X 1係CH 2並且R 2係F）：
Figure 02_image041
方案5
不飽和內醯胺 11的銅催化共軛硼化提供硼酸酯 18。在合適的條件（如用過硼酸鈉）下氧化硼酸酯，導致形成β-羥基內醯胺，隨後如上所述之哌啶氮去保護提供中間體 20。
可以藉由中間體 20與多種底物（如例如攜帶雜芳族環的化合物）反應，然後用DAST或類似試劑去氧氟化來方便地形成本發明之具有式 (I) 之化合物（方案6）。
Figure 02_image043
方案6.
在另外的實施方式中，提供了選自由以下組成之群組的化合物或其鹽：
Figure 02_image045
、
Figure 02_image047
、
Figure 02_image049
、
Figure 02_image051
、
Figure 02_image053
、
Figure 02_image055
、
Figure 02_image057
；
Figure 02_image059
；
Figure 02_image061
，
Figure 02_image063
其中PG係氮保護基團（例如苄基（Bn）、苄氧羰基（Cbz）、三級丁基氧基羰基（BOC）等）；並且PG 2係羧酸保護基團（例如C 1-6烷基或苄基；PG 3係苄氧羰基（Cbz）或三級丁氧基羰基（BOC）；每個R 1a係鹵代，每個R 1b獨立地選自F和Cl；v係1-3，並且R 1係視需要被一個、兩個或三個鹵代取代基取代的苯基。
在又另一個實施方式中，提供了選自由以下組成之群組的化合物或其鹽：
Figure 02_image065
、
Figure 02_image067
、
Figure 02_image069
和
Figure 02_image071
。
Figure 02_image073
Figure 02_image075
Figure 02_image077
Figure 02_image079
Figure 02_image081
其中PG和PG 2如以上所述。
此實施方式的化合物可用於製備本發明之化合物，例如，具有式 (I) 或式 (II) 至 (V) 中的任一個的化合物。
本發明進一步包括本發明工藝的任何變型，其中將可在其任何階段獲得的中間體產物用作起始材料並進行其餘步驟，或其中起始材料在反應條件下原位形成，或其中將反應組分以其鹽或光學純物質的形式使用。本發明化合物和中間體還可以根據熟悉該項技術者通常已知的方法彼此轉化。
在另一方面，本發明提供了藥物組成物，該藥物組成物包含本發明化合物、或其藥學上可接受的鹽，和藥學上可接受的載體。在另一個實施方式中，組成物包含至少兩種藥學上可接受的載體（如本文所述之那些）。藥物組成物可以配製用於特定的投與途徑，如口服投與、腸胃外投與（例如藉由注射、輸注、經皮或局部投與）和直腸投與。局部投與還可以涉及吸入或鼻內應用。本發明之藥物組成物可以以固體形式（包括但不限於膠囊、片劑、丸劑、顆粒、粉末或栓劑）、或以液體形式（包括但不限於溶液、混懸液或乳液）製成。片劑可以根據本領域已知的方法進行薄膜包衣或腸溶包衣。典型地，藥物組成物係包含活性成分及以下中的一或多種的片劑或明膠膠囊： a) 稀釋劑，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纖維素和/或甘胺酸； b) 潤滑劑，例如二氧化矽、滑石、硬脂酸、其鎂鹽或鈣鹽和/或聚乙二醇；就片劑而言還包含 c) 黏合劑，例如矽酸鎂鋁、澱粉糊、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯啶酮；如果需要 d) 崩解劑，例如澱粉、瓊脂、海藻酸或其鈉鹽，或泡騰混合物；並且 e) 吸附劑、著色劑、調味劑及甜味劑。 本發明之使用方法
呈游離形式或藥學上可接受的鹽形式的具有式 (I) 至 (V) 中任一種的化合物顯示出有價值的藥理學特性，例如，LTC4S調節特性，例如，如在下面部分中提供的體外測試所示，並且因此指示用於治療或用作研究化學品，例如作為工具化合物。
本發明化合物可用於治療選自以下的適應症：呼吸系統疾病/障礙、炎症和/或具有炎症成分的疾病/障礙，例如過敏性障礙、氣喘、兒童喘鳴、慢性阻塞性肺病、阿司匹靈加重性呼吸系統疾病（aspirin exacerbated respiratory disease）、支氣管肺發育不良（bronchopulmonary dysplasia）、囊性纖維化、間質性肺病（例如結節病、肺纖維化、硬皮病肺病（scleroderma lung disease）、和普通型間質性肺炎）、耳鼻喉病（例如鼻竇炎、鼻炎、鼻瘜肉病、鼻腔鼻竇炎（rhinosinusitis）、中耳炎、和變應性嗜酸性食管炎）、眼疾病（例如結膜炎和巨乳頭狀結膜炎）、皮膚病（例如銀屑病、異位性皮炎、濕疹和慢性蕁麻疹）、風濕病（例如類風濕性關節炎、關節病、銀屑病關節炎、骨關節炎、全身性紅斑狼瘡、系統性硬化症）、血管炎（例如過敏性紫癜、呂弗琉綜合症（Loffler's syndrome）和川崎病）、心血管病（例如動脈粥樣硬化、腦血管疾病、急性缺血性心臟病發作和心臟病發作後治療）、胃腸病（例如胃腸系統中的嗜酸性病、炎性腸病、腸易激綜合症、結腸炎、腹腔和胃出血）、泌尿系疾病（例如腎小球腎炎、間質性膀胱炎、腎炎、腎病、腎病綜合症、肝腎綜合症和腎毒性）、中樞神經系統的疾病（例如腦缺血、脊椎損傷、偏頭痛、多發性硬化、和睡眠障礙性呼吸）、內分泌疾病（例如自體免疫性甲狀腺炎、糖尿病相關炎症）、蕁麻疹、過敏反應、血管性水腫、紅孩症中的水腫、痛經、燒傷誘導的氧化損傷、多發性創傷、疼痛（炎性和神經性）、內毒素休克、膿毒症、細菌感染（例如來自幽門螺旋桿菌、銅綠假單孢菌或痢疾志賀氏菌）、真菌感染（例如外陰陰道念珠菌病）、病毒感染（例如肝炎、腦膜炎、副流感和呼吸道合胞病毒）、嗜酸性球增多綜合症（hypereosinofilic syndrome）、和惡性腫瘤（例如何杰金氏淋巴瘤、白血病（例如嗜酸性球白血病和慢性髓細胞性白血病）、肥大細胞增多症（mastocytos）、真性紅血球增多症（polycytemi vera）、和卵巢癌）。
因此，作為另外的方面，本發明提供了具有式 (I) 或式 (II) 至 (V) 中任一個的化合物在療法中的用途。在另外的實施方式中，該療法選自可以藉由抑制LTC4S而治療的疾病。在另一個實施方式中，該疾病選自前述列表，合適地是過敏性障礙、氣喘、阿司匹靈加重性呼吸系統疾病（AERD）、COPD、囊性纖維化、皮炎、蕁麻疹、鼻炎（過敏性鼻炎）、鼻瘜肉病、鼻腔鼻竇炎、結膜炎、嗜酸性胃腸病和炎性腸病，以及更合適地是氣喘、異位性皮炎或慢性蕁麻疹。
因此，作為另外的方面，本發明提供了具有式 (I) 至 (V) 中任一個的化合物，用於在療法中使用。在另外的實施方式中，該療法選自可以藉由抑制LTC4S而治療的疾病。在另一個實施方式中，該疾病選自前述列表，合適地是過敏性障礙、氣喘、阿司匹靈加重性呼吸系統疾病（AERD）、COPD、囊性纖維化、皮炎、蕁麻疹、鼻炎（過敏性鼻炎）、鼻瘜肉病、鼻腔鼻竇炎、結膜炎、嗜酸性胃腸病和炎性腸病，以及更合適地是氣喘、異位性皮炎或慢性蕁麻疹。
在另一方面，本發明提供了對藉由抑制LTC4S來治療的疾病進行治療之方法，該方法包括投與治療有效量的具有式 (I) 至 (V) 中任一個的化合物。在另外的實施方式中，該疾病選自前述列表，合適地是過敏性障礙、氣喘、阿司匹靈加重性呼吸系統疾病（AERD）、COPD、囊性纖維化、皮炎、蕁麻疹、鼻炎（過敏性鼻炎）、鼻瘜肉病、鼻腔鼻竇炎、結膜炎、嗜酸性胃腸病和炎性腸病，以及更合適地是氣喘、異位性皮炎或慢性蕁麻疹。
因此，作為另外的方面，本發明提供了具有式 (I) 至 (V) 中任一個的化合物在製備藥物中的用途。在進一步的實施方式中，藥物用於可以藉由抑制LTC4S來治療的疾病的治療。在另一個實施方式中，該疾病選自前述列表，合適地是過敏性障礙、氣喘、阿司匹靈加重性呼吸系統疾病（AERD）、COPD、囊性纖維化、皮炎、蕁麻疹、鼻炎（過敏性鼻炎）、鼻瘜肉病、鼻腔鼻竇炎、結膜炎、嗜酸性胃腸病和炎性腸病，以及更合適地是氣喘、異位性皮炎或慢性蕁麻疹。
在本發明之另一個實施方式中，提供了9-(2-胺基-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮，用於在選自前述列表的疾病的治療中使用，合適地用於治療過敏性障礙、氣喘、阿司匹靈加重性呼吸系統疾病（AERD）、COPD、囊性纖維化、皮炎、蕁麻疹、鼻炎（過敏性鼻炎）、鼻瘜肉病、鼻腔鼻竇炎、結膜炎、嗜酸性胃腸病和炎性腸病，以及更合適地氣喘、異位性皮炎或慢性蕁麻疹。
在本發明之另一個實施方式中，提供了(S)-9-(2-胺基-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-3-氧雜-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮，用於在選自前述列表的疾病的治療中使用，合適地用於治療過敏性障礙、氣喘、阿司匹靈加重性呼吸系統疾病（AERD）、COPD、囊性纖維化、皮炎、蕁麻疹、鼻炎（過敏性鼻炎）、鼻瘜肉病、鼻腔鼻竇炎、結膜炎、嗜酸性胃腸病和炎性腸病，以及更合適地氣喘、異位性皮炎或慢性蕁麻疹。
在本發明之另一個實施方式中，提供了(R)-9-(2-胺基-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-3-氧雜-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮，用於在選自前述列表的疾病的治療中使用，合適地用於治療過敏性障礙、氣喘、阿司匹靈加重性呼吸系統疾病（AERD）、COPD、囊性纖維化、皮炎、蕁麻疹、鼻炎（過敏性鼻炎）、鼻瘜肉病、鼻腔鼻竇炎、結膜炎、嗜酸性胃腸病和炎性腸病，以及更合適地用於治療氣喘、異位性皮炎或慢性蕁麻疹。
在本發明之另一個實施方式中，提供了1-(3,4-二氟苯基)-9-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮，用於在選自前述列表的疾病的治療中使用，或用於治療過敏性障礙、氣喘、阿司匹靈加重性呼吸系統疾病（AERD）、COPD、囊性纖維化、皮炎、蕁麻疹、鼻炎（過敏性鼻炎）、鼻瘜肉病、鼻腔鼻竇炎、結膜炎、嗜酸性胃腸病和炎性腸病，以及更合適地用於治療氣喘、異位性皮炎或慢性蕁麻疹。
在本發明之另一個實施方式中，提供了9-(2-胺基-6-(4-(三氟甲基)-1 H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮，用於在疾病的治療中使用，該疾病選自前述列表，合適地是過敏性障礙、氣喘、阿司匹靈加重性呼吸系統疾病（AERD）、COPD、囊性纖維化、皮炎、蕁麻疹、鼻炎（過敏性鼻炎）、鼻瘜肉病、鼻腔鼻竇炎、結膜炎、嗜酸性胃腸病和炎性腸病，以及更合適地用於治療氣喘、異位性皮炎或慢性蕁麻疹。
對於約50-70 kg的受試者，本發明之藥物組成物或組合可以處於單位劑量為約1-1000 mg一或多種活性成分，或約1-500 mg或約1-250 mg或約1-150 mg或約0.5-100 mg，或約1-50 mg的活性成分。化合物、藥物組成物、或其組合的治療有效劑量取決於受試者的物種、體重、年齡和所治療的個體病症、障礙或疾病或其嚴重程度。具有普通技能的醫師、臨床醫生或獸醫可以容易地確定預防、治療或抑制障礙或疾病進展所必需的每種活性成分的有效量。
使用有利的哺乳動物（例如，小鼠、大鼠、狗、猴）或其分離的器官、組織和製品在體外和體內測試中證明上述劑量特性。本發明之化合物可以以溶液（例如水溶液）的形式體外應用，和例如以懸浮液或以水溶液的形式腸內、腸胃外（有利地，靜脈內）體內應用。體外劑量可以在約10 -3莫耳濃度與10 -9莫耳濃度之間之範圍內。取決於投與途徑，體內治療有效量可以在約0.1-500 mg/kg之間，或在約1-100 mg/kg之間之範圍內。 本發明之組合產品和組合療法：
「組合」係指呈一種劑量單位形式的固定組合，或組合投與（其中本發明化合物與組合配偶體（partner）（例如下文所解釋的另一種藥物，也稱為「治療劑」或「共藥劑（co-agent）」）可以在同一時間獨立地投與或在時間間隔內分開地投與，特別是在該等時間間隔允許組合配偶體顯示協作（例如協同）效應的情況下）。單獨組分可以包裝在套組（kit）中或分開包裝。可以在投與之前將一種或兩種組分（例如，粉末或液體）重構或稀釋至所希望的劑量。如本文所用的術語「共同投與」或「組合投與」等意在涵蓋向有需要的單個受試者（例如患者）投與所選擇的組合配偶體，並且旨在包括其中藥劑不一定藉由相同的投與途徑投與或同時投與的治療方案。如本文所用，術語「藥物組合」意指由多於一種治療劑的混合或組合所產生的產品，並且包括治療劑的固定和非固定組合兩者。術語「固定組合」意指治療劑（例如，本發明之化合物和組合配偶體）以單一實體或劑量的形式同時地投與至患者。術語「非固定組合」意指治療劑（例如，本發明之化合物和組合配偶體）作為分開的實體同時地、並行地或順序地投與至患者（沒有特定的時間限制），其中這種投與在患者體內提供治療有效水平的兩種化合物。後者也適用於雞尾酒療法，例如三種或更多種治療劑的投與。
如本文所用，術語「藥物組合」係指在一個劑量單位形式中的固定組合、或用於組合投與的非固定組合或成套套組，其中兩種或更多種治療劑可以在同一時間獨立地投與或在時間間隔內分別投與，特別地其中該等時間間隔允許組合配偶體顯示合作性例如協同效應。
術語「組合療法」係指投與兩種或更多種治療劑以治療在本揭露中描述的治療性病症或障礙。這種投與涵蓋以基本上同時的方式共同投與該等治療劑，如以具有固定比例的活性成分的單個膠囊投與。可替代地，這種投與涵蓋在多個容器中或在每種活性成分的獨立容器（例如，片劑、膠囊、粉末、和液體）中共同投與。可以將粉末和/或液體在投與之前重構或稀釋到所期望的劑量。此外，這種投與也涵蓋在大致相同的時間或在不同的時間以依序方式使用每種類型的治療劑。在任何一種情況下，治療方案將在治療本文所述之病症或障礙方面提供藥物組合的有益作用。
本發明化合物可以與一或多種其他的治療劑同時投與、或在其之前或之後投與。本發明化合物可以與其他藥劑藉由相同或不同的投與途徑分開投與，或在相同的藥物組成物中一起投與。治療劑係例如化學化合物、肽、抗體、抗體片段或核酸，當將該治療劑與本發明之化合物組合投與患者時，該治療劑具有治療活性或增強治療活性。
在一個實施方式中，本發明提供了包含具有式 (I) 之化合物和至少一種其他的治療劑的產品，作為組合製劑用於在療法中同時的、分開的或順序的使用。在一個實施方式中，療法係治療由LTC4S介導的疾病或病症。作為組合製劑提供的產品包括組成物，該組成物包含具有式 (I) 至 (V) 中任一種的化合物和一起在相同的藥物組成物中的一或多種其他治療劑，或具有式 (I) 至 (V) 中任一種的化合物和呈分開形式（例如，呈套組的形式）的一或多種其他治療劑。
在一個實施方式中，本發明提供了藥物組合，該藥物組合包含具有式 (I) 至 (V) 中任一種的化合物和一或多種另外的治療劑。視需要，該藥物組合可以包含如上所述之藥學上可接受的載體。
在一個實施方式中，本發明提供了套組，該套組包含兩種或更多種分開的藥物組成物，其中至少一種藥物組成物包含具有式 (I) 至 (V) 中任一種的化合物。在一個實施方式中，該套組包含用於分開保存所述組成物的裝置（如容器、分開的瓶子、或分開的箔包）。這種套組的實例係泡罩包裝，如典型地用於片劑、膠囊等的包裝。
本發明之套組可以用於投與不同劑型（例如，口服和腸胃外），用於以不同劑量間隔投與單獨的組成物或用於相互滴定單獨的組成物。為了有助於依從性，本發明之套組典型地包含用於投與的用法說明書。
在本發明之組合療法中，本發明之化合物和其他治療劑可以由相同或不同的製造商製造和/或配製。此外，可以以下述方式將本發明化合物和其他治療劑一起形成組合療法：(i) 在將組合產品發放給醫師之前（例如在包括本發明化合物和其他治療劑的套組的情況下）；(ii) 在投與前不久，由醫師自己（或在醫師的指導下）進行；(iii) 由患者自己，例如在依序投與本發明之化合物和其他治療劑期間進行。
因此，本發明提供了具有式 (I) 至 (V) 中任一種的化合物用於治療由LTC4S介導的疾病或病症的用途，其中該藥物被製備成與另一種治療劑一起投與。本發明還提供了另一種治療劑用於治療由LTC4S介導的疾病或病症的用途，其中該藥物與具有式 (I) 至 (V) 中任一種的化合物一起投與。
本發明還提供了具有式 (I) 至 (V) 中任一個的化合物，用於在治療由LTC4S介導的疾病或病症的方法中使用，其中製備具有式 (I)、(II)、(III)、(IV) 或 (V) 的化合物以用於與另一種治療劑一起投與。本發明還提供了用於在治療由LTC4S介導的疾病或病症的方法中使用的另一種治療劑，其中製備該另一種治療劑以用於與具有式 (I)、(II)、(III)、(IV) 或 (V) 的化合物一起投與。本發明還提供了具有式 (I) 之化合物，用於在治療由LTC4S介導的疾病或病症的方法中使用，其中將具有式 (I)、(II)、(III)、(IV) 或 (V) 的化合物與另一種治療劑一起投與。本發明還提供了用於在治療由LTC4S介導的疾病或病症的方法中使用的另一種治療劑，其中將另一種治療劑與具有式 (I)、(II)、(III)、(IV) 或 (V) 的化合物一起投與。
本發明還提供具有式 (I) 至 (V) 中任一個的化合物用於治療由LTC4S介導的疾病或病症的用途，其中患者先前（例如在24 h內）已經用另一種治療劑治療。本發明還提供了另一種治療劑用於治療由LTC4S介導的疾病或病症的用途，其中患者先前（例如在24 h內）已經用具有式 (I)、(II)、(III)、(IV) 或 (V) 的化合物治療。
在一個實施方式中，另一種治療劑係用於治療呼吸障礙的治療劑和/或用於治療炎症和具有炎症成分的障礙的治療劑（抗炎藥）。
在一個實施方式中，可用於組合療法的其他治療劑選自類固醇；皮質類固醇；糖皮質類固醇；非甾體類糖皮質素受體促效劑；包括以下的白三烯受體拮抗劑（LTRA）：LTB4拮抗劑、LTD4拮抗劑、白三烯A4水解酶（LTA4H）抑制劑、半胱胺醯-白三烯受體拮抗劑（包括孟魯司特、普魯司特、紮魯司特）；前列腺素途徑的調節劑（例如CRTH2/DP2受體拮抗劑）；布魯頓酪胺酸激酶抑制劑（BTK抑制劑）；PDE4抑制劑；抗組織胺藥；組胺H4受體拮抗劑；H1受體拮抗劑；β-腎上腺素能藥物，例如β（beta）-2-腎上腺素能受體促效劑；抗膽鹼能藥物或和抗膽鹼能劑或抗毒蕈鹼劑（例如M2和/或M3拮抗劑）；非甾體類抗炎藥（「NSAID」）；鎮痛藥；5-脂氧合酶的抑制劑；FLAP（5-脂氧合酶激活蛋白）的抑制劑；COX-2選擇性抑制劑和他汀。
合適的類固醇特別地是糖皮質類固醇，如布地奈德、二丙酸倍氯米松、丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松、環索奈德或糠酸莫米松；或非甾體類糖皮質素受體促效劑，如velsecorat（AZD7594）
合適的PDE4抑制劑包括，例如羅氟司特、aprelimast、克利保洛、lotamilast、ensifentrine（RPL554）和CHF 6001。
合適的β（beta）-2-腎上腺素能受體促效劑，例如舒喘甯（沙丁胺醇）、異丙喘寧、特布他林、沙美特羅、非諾特羅、丙卡特羅，並且尤其是福莫特羅及其藥學上可接受的鹽，以及WO 0075114（將此文件藉由引用併入本文）的具有式 (I) 之化合物（呈游離形式或鹽形式或溶劑化物形式），較佳的是其實例的化合物，尤其是具有下式的化合物：
Figure 02_image083
及其藥學上可接受鹽，以及WO 04/16601的具有式 (I) 之化合物（游離或鹽或溶劑化物形式）。β-2-腎上腺素能受體促效劑進一步包括維蘭特羅、奧達特羅和阿貝特羅。
合適的支氣管擴張藥包括抗膽鹼能劑或抗毒蕈鹼劑，特別是異丙托溴銨、氧托溴銨、噻托溴銨鹽、格隆溴銨、蕪地溴銨和阿利溴銨， 合適的抗組織胺藥（H1拮抗劑）原料藥包括鹽酸西替利𠯤、延胡索酸氯馬斯汀、異丙𠯤、羅拉他定、desloratidine、苯海拉明和鹽酸非索非那定。
用於在本發明中使用的合適的β 2-促效劑包括，但不限於阿福特羅（arformoterol）、班布特羅（bambuterol）、比托特羅（bitolterol）、溴沙特羅（broxaterol）、卡布特羅（carbuterol）、克倫特羅（clenbuterol）、多培沙明（dopexamine）、非諾特羅（fenoterol）、福莫特羅（formoterol）、己雙腎上腺素（hexoprenaline）、異丁特羅（ibuterol）、新異丙腎上腺素（Isoetharine）、異丙腎上腺素（isoprenaline）、左旋沙丁胺醇（levosalbutamol）、馬布特（mabuterol）、美盧君（meluadrine）、間羥異丙基腎上腺素（metaprotenerol）、諾洛米羅（nolomirole）、奧西那林（orciprenaline）、吡布特羅（pirbuterol）、丙卡特羅（procaterol）、瑞普特羅（reproterol）、利托君（ritodrine）、利米特羅（rimoterol）、沙丁胺醇、沙甲胺醇、沙美特羅（salmeterol）、西貝奈迪（sibenadet）、索特羅特（sotenerot）、磺醯特羅（sulfonterol）、特布他林（terbutaline）、噻拉米特（tiaramide）、妥洛特羅（tulobuterol）、卡莫特羅（carmoterol）、QAB-149（也稱為茚達特羅）、奧達特羅（olodaterol）、阿貝特羅（abediterol）和維蘭特羅（vilanterol）和l、及其組合，其各自視需要呈外消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物或其混合物的形式，並且還視需要呈藥理學上相容的酸加成鹽的形式。
用於在本發明中使用的合適的皮質類固醇和糖皮質素包括，但不限於，強體松龍、甲基強體松龍、地塞米松、萘非可特（naflocort）、地夫可特（deflazacort）、醋酸鹵強體松、布地奈德（budesonide）、二丙酸倍氯米松、氫化皮質酮、丙炎松、膚輕鬆、醋酸氟輕鬆、氯可托龍三甲基乙酸酯、醋丙甲潑尼龍、地塞米松棕櫚酸酯、替潑尼旦、醋丙氫化皮質酮、潑尼卡酯、雙丙酸阿氯米松、鹵米松、磺庚甲潑尼龍、糠酸莫米松、利美索龍、強體松龍法呢酸酯、環索奈德、丙酸地潑羅酮,丙酸氟替卡松,糠酸氟替卡松、丙酸鹵倍他松、依碳酸氯替潑諾、丙丁貝皮質醇、氟尼縮松、強體松、地塞米松磷酸鈉、去炎松、貝皮質醇 17-戊酸酯、貝皮質醇、雙丙酸貝皮質醇、醋酸氫化皮質酮、氫化皮質酮琥珀酸鈉、普賴蘇龍磷酸鈉、丁丙氫化皮質酮、及其組合。
用於在本發明中使用的合適的LTD4拮抗劑包括，但不限於，托魯司特、異丁司特、泊比司特（pobilukast）、泊比司特水合物、紮魯司特（zafirlukast）、利托司特（ritolukast）、維魯司特（verlukast）、硫魯司特（sulukast）、西那司特（cinalukast）、伊拉司特鈉（iralukast sodium）、孟魯司特鈉（montelukast sodium）、4-[4-[3-(4-乙醯基-3-羥基-2-丙基苯氧基)丙基磺醯基]苯基]-4-側氧基丁酸、[[5-[[3-(4-乙醯基-3-羥基-2-丙基苯氧基)丙基]硫代]-l,3,4-噻二唑-2-基]硫代]乙酸、9-[(4-乙醯基-3-羥基-2-n-丙基苯氧基)甲基]-3-(lH-四唑-5-基)-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-4-酮、5-[3-[2-(7- 氯喹啉-2-基)乙烯基]苯基]-8-(N,N-二甲基胺基甲醯基)-4,6-二硫雜辛酸鈉鹽；3-[l-[3-[2-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基]苯基]-l-[3-(二甲基胺基)-3-側氧基丙基氫硫基]甲基氫硫基]丙酸鈉鹽、6-(2-環己基乙基)-[l,3,4]噻二唑并[3,2-a]-l,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-9(lH-酮、4-[6-乙醯基-3-[3-(4-乙醯基-3-羥基-2-丙基苯基硫代)丙氧基]-2-丙基苯氧基]丁酸、(R)-3-甲氧基-4-[1-甲基-5-[N-(2-甲基-4,4,4-三氟丁基)胺基甲醯基]吲哚-3-基甲基]-N-(2-甲基苯基磺醯基)苯甲醯胺、(R)-3-[2-甲氧基-4-[N-(2-甲基苯基磺醯基)胺基甲醯基]苄基]-1-甲基-N-(4,4,4-三氟-2-甲基丁基)吲哚-5-甲醯胺、(+)-4(S)-(4-羧苯基硫代)-7-[4-(4-苯氧基丁氧基)苯基]-5(Z)-庚烯酸、化合物國際申請案號PCT/EP03/12581、及其組合。
用於在本發明中使用的合適的NSAID包括但不限於醋氯芬酸、阿西美辛（acemetacin）、乙醯水楊酸、阿氯芬酸、阿明洛芬、胺芬酸（amfenac）、安吡昔康（Ampiroxicam）、安妥汀哌（Antolmetinguacil）、阿尼祿酸（Anirolac）、安曲非甯、阿紮丙宗（azapropazone）、貝諾酯、柏莫洛芬（Bermoprofen）、賓達利（bindarit）、溴芬酸、布氯酸、布可龍（Bucolom）、丁苯羥酸、布馬地宗（Bumadizon）、布替布芬（butibufen）、布替西雷（Butixirat）、卡巴匹林鈣（Carbasalatcalcium）、卡洛芬（carprofen）、三水楊酸膽鹼鎂（choline magnesium trisalicylate）、塞來昔布（celecoxib）、桂美辛（Cinmetacin）、辛諾昔康（Cinnoxicam）、氯環茚酸（clidanac）、氯丁紮利（Clobuzarit）、地波沙美（Deboxamet）、右伊布洛芬（dexibuprofen）、右酮洛芬（Dexketoprofen）、雙氯芬酸（diclofenac）、二氟尼柳（diflunisal）、屈唵昔康（droxicam）、依爾替酸（Eltenac）、恩芬那酸（Enfenaminsaure）、依特柳酯（Etersalat）、依託度酸（etodolac）、依託芬那酯（etofenamate）、依託考昔（etoricoxib）、苯氯布宗（Feclobuzon）、聯苯乙酸（felbinac）、芬布芬（fenbufen）、芬氯酸（fenclofenac）、非諾洛芬（fenoprofen）、芬替酸（fentiazac）、非普地醇（Fepradinol）、非普拉宗（Feprazon）、氟布芬（Flobufen）、夫洛非寧（floctafenine）、氟芬那酸（flufenamic acid）、氟苯柳（flufenisal）、氟諾洛芬（Flunoxaprofen）、氟比洛芬（flurbiprofen）、氟比洛芬酯（Flurbiprofenaxetil）、呋羅芬酸（Furofenac）、呋洛芬（Furprofen）、葡美辛（Glucametacin）、異丁芬酸（ibufenac）、伊布洛芬（ibuprofen）、吲哚布芬（Indobufen）、吲哚美辛（indomethacin）、吲哚美辛法呢酯（Indometacinfarnesil）、吲哚洛芬（indoprofen）、伊索克酸（Isoxepac）、伊索昔康（Isoxicam）、酮洛芬（ketoprofen）、酮咯酸（ketorolac）、氯苯紮利（lobenzarit）、氯那唑酸（Lonazolac）、氯諾昔康（lornoxicam）、洛索洛芬（Loxoprofen）、羅美考昔（lumiracoxib）、甲氯芬那酸（meclofenamic）、甲氯芬（Meclofen）、甲芬那酸（mefenamic acid）、美洛昔康（meloxicam）、美沙拉秦（mesalazine）、咪洛芬（Miroprofen）、莫苯唑酸（Mofezolac）、萘丁美酮（nabumeton）、萘普生（naproxen）、尼氟滅酸、奧沙拉秦（olsalazine）、奧沙普秦（oxaprozin）、奧昔平酸（Oxipinac）、羥基保泰松（oxyphenbutazone）、帕瑞考昔（parecoxib）、保泰松（phenylbutazone）、培比洛芬（Pelubiprofen）、匹美諾芬（Pimeprofen）、吡拉唑酸（Pirazolac）、吡羅昔康（Priroxicam）、吡丙芬（pirprofen）、普拉洛芬（Pranoprofen）、普力非隆（Prifelon）、普力諾莫（Prinomod）、丙谷美辛（Proglumetacin）、丙喹宗（Proquazon）、丙替𠯤酸（Protizininsaure）、羅非考昔（rofecoxib）、氯馬紮利（Romazarit）、水楊醯胺（salicylamide）、水楊酸（salicylic acid）、沙米司坦（Salmi Stein）、沙那西定（Salnacedin）、雙水楊酯（salsalate）、蘇靈大（sulindac）、舒多昔康（sudoxicam）、舒洛芬（suprofen）、他尼氟酯（Talniflumate）、替尼達普（tenidap）、替諾柳（Tenosal）、替諾昔康（tenoxicam）、替泊沙林（tepoxalin）、噻洛芬酸（tiaprofenic acid）、塔羅米德（Taramid）、替洛芬阿酯（Tilnoprofenarbamel）、替美加定（timegadine）、替諾立定（Tinoridin）、硫平酸（Tiopinac）、托芬那酸（tolfenamic acid）、托美丁（tolmetin）、烏芬那酯（Ufenamat）、瓦德考昔（valdecoxib）、希莫洛芬（Ximoprofen）、紮托洛芬（zaltoprofen）、唑利洛芬（Zoliprofen）及其組合。
合適的白三烯A4水解酶抑制劑包括以下中所述之化合物：WO 2015/092740、WO 2014/164658、WO 2014/152536、WO 2014/152518、WO 2014/152229、WO 2012/125598、WO 2013/012844、WO 2014/014874、WO 2013/134226、WO 2015/009609、WO 2015/009611、WO 2013/131901。
特別感興趣的是WO 2015/092740中所述之化合物；例如，選自以下的化合物：( S)-3-胺基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2 H-四唑-2-基)丁酸；( S)-3-胺基-4-(5-(4-(4-氯苯氧基)-苯基)-2 H-四唑-2-基)丁酸；( R)-3-胺基-4-(5-(3-苯乙氧基苯基)-2 H-四唑-2-基)丁酸；( S)-3-胺基-4-(5-(4-( p-甲苯基氧基)苯基)-2 H-四唑-2-基)丁酸；( R)-3-胺基-4-(5-(4-丁氧基苯基)-2 H-四唑-2-基)丁酸；酸；( R)-3-胺基-4-(5-(4-苯乙氧基苯基)-2 H-四唑-2-基)丁酸；( R)-3-胺基-4-(5-(4-(4-氯苯氧基)-苯基)-2 H-四唑-2-基)丁酸；或其藥學上可接受的鹽）。
其他特別感興趣的LTA4H抑制劑包括阿比司他（Acebilustat）、CTX-3397或WO 2014/164658中揭露的化合物，以及更特別地以下化合物：4-(((1 S,4 S)-5-(4-(4-(㗁唑-2-基)苯氧基)苄基)-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-基)甲基)苯甲酸：
Figure 02_image085
；或其藥學上可接受的鹽。
合適的組胺H4受體拮抗劑包括，例如US 7,943,628中所述之化合物；和較佳的是實例9的化合物，其係N 4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺：
Figure 02_image087
或其藥學上可接受的鹽，較佳的是其L-滴定鹽。
合適的BTK抑制劑包括例如依魯替尼（Ibrutinib）、阿卡拉布替尼（Acalabrutinib）（ACP-196）、依沃盧替尼（Evobrutinib）；Fenebrutinib；替盧替尼（Tirabrutinib）（ONO-4059、GS-4059）；澤布替尼（Zanubrutinib）（BGB-3111）、司培盧替尼（Spebrutinib）（CC-292、AVL-292）、珀舍替尼（Poseltinib）（HM-71224、LY3337641）、維卡布瑞替尼（Vecabrutinib）（SNS-062）、BMS-986142；BMS986195；PRN2246；PRN1008、M7583、CT1530、BIIBO68、AC-0058TA、ARQ-531、TAK-020、TG1701或以下中所述之化合物：WO 2015/079417、WO 2015/083008、WO 2015/110923、WO 2014/173289、WO 2012/021444、WO 2013/081016、WO 2013/067274、WO 2012/170976、WO 2011/162515、US 2017/119766、WO 2016/065226、US 9,688,676、WO 2016/201280、WO 2017/059702、US 9,630,968、US2014/0256734、WO 2017118277、WO 2014/039899、WO /16/105531、WO 2018/005849、WO 2013/185082或Journal of Medicinal Chemistry [醫藥化學雜誌] 2016 59 (19) 9173 - 9200。
在特別感興趣的之中，BTK抑制劑包括WO 2014/039899中所述之實例31的化合物、具有以下結構的化合物：
Figure 02_image089
如Journal of Medicinal Chemistry [藥物化學雜誌], 2016, 59 (19), 9173-9200中作為化合物14f所述之；US 2017/119766中所述之實例2的化合物、WO 2016/065226中所述之實例223的為以下的化合物：
Figure 02_image091
、或WO 2016/201280中所述之化合物1、WO 2017/059702中所述之化合物1、或WO 2017/118277中所述之化合物1；或其藥學上可接受的鹽。
在其他特別感興趣的之中，BTK抑制劑包括WO2015/079417中所述之化合物，例如選自以下的化合物： N-(3-(5-((1-丙烯醯氮雜環丁-3-基)氧基)-6-胺基嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺； N-(3-(6-胺基-5-((1-丙炔醯基氮雜環丁烷-3-基)氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺； N-(3-(6-胺基-5-(2-( N-甲基丙烯醯基醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺； N-(3-(6-胺基-5-(2-( N-甲基丙炔醯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺； N-(3-(6-胺基-5-(2-( N-甲基丁-2-炔醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺； N-(3-(6-胺基-5-(2-( N-乙基丙烯醯基醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺； N-(3-(6-胺基-5-(2-( N-(2-氟乙基)丙烯醯基醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺；( S)- N-(3-(6-胺基-5-(2-(丁-2-炔醯胺基)丙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺；( S)- N-(3-(6-胺基-5-(2-( N-甲基丁-2-炔醯胺基)丙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺和 N-(3-(6-胺基-5-(3-( N-甲基丙烯醯基醯胺基)丙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺；或其藥學上可接受的鹽。
合適的CRTH2/DP2受體拮抗劑包括菲維匹侖（Fevipiprant）、替瑪匹侖（Timapiprant）或[8-氯-3-(4-氯苄基)-4-二氟甲氧基-2-乙基喹啉-5-基氧基]乙酸 L-離胺酸鹽（GB001）或其藥學上可接受的鹽。
在較佳的實施方式中，第二治療劑選自： 1.  前列腺素途徑的調節劑（例如CRTH2/DP2受體拮抗劑，例如菲維匹侖）； 2.  白三烯A4水解酶抑制劑（更特別地，WO 2015/092740中所述之化合物；較佳的是選自以下的化合物：( S)-3-胺基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2 H-四唑-2-基)丁酸；( S)-3-胺基-4-(5-(4-(4-氯苯氧基)-苯基)-2 H-四唑-2-基)丁酸；( R)-3-胺基-4-(5-(3-苯乙氧基苯基)-2 H-四唑-2-基)丁酸；( S)-3-胺基-4-(5-(4-( p-甲苯基氧基)苯基)-2 H-四唑-2-基)丁酸；( R)-3-胺基-4-(5-(4-丁氧基苯基)-2 H-四唑-2-基)丁酸；酸；( R)-3-胺基-4-(5-(4-苯乙氧基苯基)-2 H-四唑-2-基)丁酸；( R)-3-胺基-4-(5-(4-(4-氯苯氧基)-苯基)-2 H-四唑-2-基)丁酸；或其藥學上可接受的鹽）； 3.  組胺H4受體拮抗劑（例如US 7,943,628中所述之化合物；和較佳的是實例9的化合物，其係N 4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺：
Figure 02_image087
或其藥學上可接受的鹽，較佳的是其L-滴定鹽；以及 4.  BTK抑制劑（例如WO 2015/079417中所述之化合物，和較佳的是選自以下的化合物： N-(3-(5-((1-丙烯醯基氮雜環丁烷-3-基)氧基)-6-胺基嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺； N-(3-(6-胺基-5-((1-丙炔醯基氮雜環丁烷-3-基)氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺； N-(3-(6-胺基-5-(2-( N-甲基丙烯醯基醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺； N-(3-(6-胺基-5-(2-( N-甲基丙炔醯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺； N-(3-(6-胺基-5-(2-( N-甲基丁-2-炔醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺； N-(3-(6-胺基-5-(2-( N-乙基丙烯醯基醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺； N-(3-(6-胺基-5-(2-( N-(2-氟乙基)丙烯醯基醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺；( S)- N-(3-(6-胺基-5-(2-(丁-2-炔醯胺基)丙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺；( S)- N-(3-(6-胺基-5-(2-( N-甲基丁-2-炔醯胺基)丙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺和 N-(3-(6-胺基-5-(3-( N-甲基丙烯醯基醯胺基)丙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺；或其藥學上可接受的鹽。
在本發明之一個實施方式中，提供了產品，該產品包含1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(1-(4-氟苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮或其藥學鹽和選自以下的第二治療劑：菲維匹侖，( S)-3-胺基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2 H-四唑-2-基)丁酸；( S)-3-胺基-4-(5-(4-(4-氯苯氧基)-苯基)-2 H-四唑-2-基)丁酸；( R)-3-胺基-4-(5-(3-苯乙氧基苯基)-2 H-四唑-2-基)丁酸；( S)-3-胺基-4-(5-(4-( p-甲苯基氧基)苯基)-2 H-四唑-2-基)丁酸；( R)-3-胺基-4-(5-(4-丁氧基苯基)-2 H-四唑-2-基)丁酸；酸；( R)-3-胺基-4-(5-(4-苯乙氧基苯基)-2 H-四唑-2-基)丁酸；( R)-3-胺基-4-(5-(4-(4-氯苯氧基)-苯基)-2 H-四唑-2-基)丁酸；N 4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺， N-(3-(5-((1-丙烯醯基氮雜環丁烷-3-基)氧基)-6-胺基嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺； N-(3-(6-胺基-5-((1-丙炔醯基氮雜環丁烷-3-基)氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺； N-(3-(6-胺基-5-(2-( N-甲基丙烯醯基醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺； N-(3-(6-胺基-5-(2-( N-甲基丙炔醯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺； N-(3-(6-胺基-5-(2-( N-甲基丁-2-炔醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺； N-(3-(6-胺基-5-(2-( N-乙基丙烯醯基醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺； N-(3-(6-胺基-5-(2-( N-(2-氟乙基)丙烯醯基醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺；( S)- N-(3-(6-胺基-5-(2-(丁-2-炔醯胺基)丙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺；( S)- N-(3-(6-胺基-5-(2-( N-甲基丁-2-炔醯胺基)丙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺和 N-(3-(6-胺基-5-(3-( N-甲基丙烯醯基醯胺基)丙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺；或其藥學上可接受的鹽，作為組合製劑用於在療法中同時地、分開地或順序地使用。
在本發明之一個實施方式中，提供了產品，該產品包含9-(2-胺基-6-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮或其藥學鹽和選自以下的第二治療劑：菲維匹侖，( S)-3-胺基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2 H-四唑-2-基)丁酸；( S)-3-胺基-4-(5-(4-(4-氯苯氧基)-苯基)-2 H-四唑-2-基)丁酸；( R)-3-胺基-4-(5-(3-苯乙氧基苯基)-2 H-四唑-2-基)丁酸；( S)-3-胺基-4-(5-(4-( p-甲苯基氧基)苯基)-2 H-四唑-2-基)丁酸；( R)-3-胺基-4-(5-(4-丁氧基苯基)-2 H-四唑-2-基)丁酸；酸；( R)-3-胺基-4-(5-(4-苯乙氧基苯基)-2 H-四唑-2-基)丁酸；( R)-3-胺基-4-(5-(4-(4-氯苯氧基)-苯基)-2 H-四唑-2-基)丁酸；N 4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺， N-(3-(5-((1-丙烯醯基氮雜環丁烷-3-基)氧基)-6-胺基嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺； N-(3-(6-胺基-5-((1-丙炔醯基氮雜環丁烷-3-基)氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺； N-(3-(6-胺基-5-(2-( N-甲基丙烯醯基醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺； N-(3-(6-胺基-5-(2-( N-甲基丙炔醯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺； N-(3-(6-胺基-5-(2-( N-甲基丁-2-炔醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺； N-(3-(6-胺基-5-(2-( N-乙基丙烯醯基醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺； N-(3-(6-胺基-5-(2-( N-(2-氟乙基)丙烯醯基醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺；( S)- N-(3-(6-胺基-5-(2-(丁-2-炔醯胺基)丙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺；( S)- N-(3-(6-胺基-5-(2-( N-甲基丁-2-炔醯胺基)丙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺和 N-(3-(6-胺基-5-(3-( N-甲基丙烯醯基醯胺基)丙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺；或其藥學上可接受的鹽，作為組合製劑用於在療法中同時地、分開地或順序地使用。
在本發明之一個實施方式中，提供了產品，該產品包含1-(3,4-二氟苯基)-9-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮或其藥學鹽和選自以下的第二治療劑：菲維匹侖，( S)-3-胺基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2 H-四唑-2-基)丁酸；( S)-3-胺基-4-(5-(4-(4-氯苯氧基)-苯基)-2 H-四唑-2-基)丁酸；( R)-3-胺基-4-(5-(3-苯乙氧基苯基)-2 H-四唑-2-基)丁酸；( S)-3-胺基-4-(5-(4-( p-甲苯基氧基)苯基)-2 H-四唑-2-基)丁酸；( R)-3-胺基-4-(5-(4-丁氧基苯基)-2 H-四唑-2-基)丁酸；酸；( R)-3-胺基-4-(5-(4-苯乙氧基苯基)-2 H-四唑-2-基)丁酸；( R)-3-胺基-4-(5-(4-(4-氯苯氧基)-苯基)-2 H-四唑-2-基)丁酸；N 4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺， N-(3-(5-((1-丙烯醯基氮雜環丁烷-3-基)氧基)-6-胺基嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺； N-(3-(6-胺基-5-((1-丙炔醯基氮雜環丁烷-3-基)氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺； N-(3-(6-胺基-5-(2-( N-甲基丙烯醯基醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺； N-(3-(6-胺基-5-(2-( N-甲基丙炔醯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺； N-(3-(6-胺基-5-(2-( N-甲基丁-2-炔醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺； N-(3-(6-胺基-5-(2-( N-乙基丙烯醯基醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺； N-(3-(6-胺基-5-(2-( N-(2-氟乙基)丙烯醯基醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺；( S)- N-(3-(6-胺基-5-(2-(丁-2-炔醯胺基)丙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺；( S)- N-(3-(6-胺基-5-(2-( N-甲基丁-2-炔醯胺基)丙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺和 N-(3-(6-胺基-5-(3-( N-甲基丙烯醯基醯胺基)丙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺；或其藥學上可接受的鹽，作為組合製劑用於在療法中同時地、分開地或順序地使用。
在本發明之一個實施方式中，提供了產品，該產品包含9-(2-胺基-6-(4-(三氟甲基)-1 H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮或其藥學鹽和選自以下的第二治療劑：菲維匹侖，( S)-3-胺基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2 H-四唑-2-基)丁酸；( S)-3-胺基-4-(5-(4-(4-氯苯氧基)-苯基)-2 H-四唑-2-基)丁酸；( R)-3-胺基-4-(5-(3-苯乙氧基苯基)-2 H-四唑-2-基)丁酸；( S)-3-胺基-4-(5-(4-( p-甲苯基氧基)苯基)-2 H-四唑-2-基)丁酸；( R)-3-胺基-4-(5-(4-丁氧基苯基)-2 H-四唑-2-基)丁酸；酸；( R)-3-胺基-4-(5-(4-苯乙氧基苯基)-2 H-四唑-2-基)丁酸；( R)-3-胺基-4-(5-(4-(4-氯苯氧基)-苯基)-2 H-四唑-2-基)丁酸；N 4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺， N-(3-(5-((1-丙烯醯基氮雜環丁烷-3-基)氧基)-6-胺基嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺； N-(3-(6-胺基-5-((1-丙炔醯基氮雜環丁烷-3-基)氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺； N-(3-(6-胺基-5-(2-( N-甲基丙烯醯基醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺； N-(3-(6-胺基-5-(2-( N-甲基丙炔醯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺； N-(3-(6-胺基-5-(2-( N-甲基丁-2-炔醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺； N-(3-(6-胺基-5-(2-( N-乙基丙烯醯基醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺； N-(3-(6-胺基-5-(2-( N-(2-氟乙基)丙烯醯基醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺；( S)- N-(3-(6-胺基-5-(2-(丁-2-炔醯胺基)丙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺；( S)- N-(3-(6-胺基-5-(2-( N-甲基丁-2-炔醯胺基)丙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺和 N-(3-(6-胺基-5-(3-( N-甲基丙烯醯基醯胺基)丙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺；或其藥學上可接受的鹽，作為組合製劑用於在療法中同時地、分開地或順序地使用。
在本發明之一個實施方式中，提供了產品，該產品包含(R)-9-(2-胺基-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-3-氧雜-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮,或(S)-9-(2-胺基-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-3-氧雜-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮；或其藥學上可接受的鹽，和選自以下的第二治療劑：菲維匹侖，( S)-3-胺基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2 H-四唑-2-基)丁酸；( S)-3-胺基-4-(5-(4-(4-氯苯氧基)-苯基)-2 H-四唑-2-基)丁酸；( R)-3-胺基-4-(5-(3-苯乙氧基苯基)-2 H-四唑-2-基)丁酸；( S)-3-胺基-4-(5-(4-( p-甲苯基氧基)苯基)-2 H-四唑-2-基)丁酸；( R)-3-胺基-4-(5-(4-丁氧基苯基)-2 H-四唑-2-基)丁酸；酸；( R)-3-胺基-4-(5-(4-苯乙氧基苯基)-2 H-四唑-2-基)丁酸；( R)-3-胺基-4-(5-(4-(4-氯苯氧基)-苯基)-2 H-四唑-2-基)丁酸；N 4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺， N-(3-(5-((1-丙烯醯基氮雜環丁烷-3-基)氧基)-6-胺基嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺； N-(3-(6-胺基-5-((1-丙炔醯基氮雜環丁烷-3-基)氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺； N-(3-(6-胺基-5-(2-( N-甲基丙烯醯基醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺； N-(3-(6-胺基-5-(2-( N-甲基丙炔醯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺； N-(3-(6-胺基-5-(2-( N-甲基丁-2-炔醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺； N-(3-(6-胺基-5-(2-( N-乙基丙烯醯基醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺； N-(3-(6-胺基-5-(2-( N-(2-氟乙基)丙烯醯基醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺；( S)- N-(3-(6-胺基-5-(2-(丁-2-炔醯胺基)丙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺；( S)- N-(3-(6-胺基-5-(2-( N-甲基丁-2-炔醯胺基)丙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺和 N-(3-(6-胺基-5-(3-( N-甲基丙烯醯基醯胺基)丙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺；或其藥學上可接受的鹽，作為組合製劑用於在療法中同時地、分開地或順序地使用。
在本發明之一個實施方式中，提供了藥物組成物，該藥物組成物包含9-(2-胺基-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮，或其藥學鹽；選自以下的第二治療劑：菲維匹侖，( S)-3-胺基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2 H-四唑-2-基)丁酸；( S)-3-胺基-4-(5-(4-(4-氯苯氧基)-苯基)-2 H-四唑-2-基)丁酸；( R)-3-胺基-4-(5-(3-苯乙氧基苯基)-2 H-四唑-2-基)丁酸；( S)-3-胺基-4-(5-(4-( p-甲苯基氧基)苯基)-2 H-四唑-2-基)丁酸；( R)-3-胺基-4-(5-(4-丁氧基苯基)-2 H-四唑-2-基)丁酸；酸；( R)-3-胺基-4-(5-(4-苯乙氧基苯基)-2 H-四唑-2-基)丁酸；( R)-3-胺基-4-(5-(4-(4-氯苯氧基)-苯基)-2 H-四唑-2-基)丁酸；N 4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺， N-(3-(5-((1-丙烯醯基氮雜環丁烷-3-基)氧基)-6-胺基嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺； N-(3-(6-胺基-5-((1-丙炔醯基氮雜環丁烷-3-基)氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺； N-(3-(6-胺基-5-(2-( N-甲基丙烯醯基醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺； N-(3-(6-胺基-5-(2-( N-甲基丙炔醯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺； N-(3-(6-胺基-5-(2-( N-甲基丁-2-炔醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺； N-(3-(6-胺基-5-(2-( N-乙基丙烯醯基醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺； N-(3-(6-胺基-5-(2-( N-(2-氟乙基)丙烯醯基醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺；( S)- N-(3-(6-胺基-5-(2-(丁-2-炔醯胺基)丙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺；( S)- N-(3-(6-胺基-5-(2-( N-甲基丁-2-炔醯胺基)丙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺和 N-(3-(6-胺基-5-(3-( N-甲基丙烯醯基醯胺基)丙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺；或其藥學上可接受的鹽，和藥學上可接受的載體。
在本發明之一個實施方式中，提供了藥物組成物，該藥物組成物包含9-(2-胺基-6-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮，或其藥學鹽；選自以下的第二治療劑：菲維匹侖，( S)-3-胺基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2 H-四唑-2-基)丁酸；( S)-3-胺基-4-(5-(4-(4-氯苯氧基)-苯基)-2 H-四唑-2-基)丁酸；( R)-3-胺基-4-(5-(3-苯乙氧基苯基)-2 H-四唑-2-基)丁酸；( S)-3-胺基-4-(5-(4-( p-甲苯基氧基)苯基)-2 H-四唑-2-基)丁酸；( R)-3-胺基-4-(5-(4-丁氧基苯基)-2 H-四唑-2-基)丁酸；酸；( R)-3-胺基-4-(5-(4-苯乙氧基苯基)-2 H-四唑-2-基)丁酸；( R)-3-胺基-4-(5-(4-(4-氯苯氧基)-苯基)-2 H-四唑-2-基)丁酸；N 4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺， N-(3-(5-((1-丙烯醯基氮雜環丁烷-3-基)氧基)-6-胺基嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺； N-(3-(6-胺基-5-((1-丙炔醯基氮雜環丁烷-3-基)氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺； N-(3-(6-胺基-5-(2-( N-甲基丙烯醯基醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺； N-(3-(6-胺基-5-(2-( N-甲基丙炔醯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺； N-(3-(6-胺基-5-(2-( N-甲基丁-2-炔醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺； N-(3-(6-胺基-5-(2-( N-乙基丙烯醯基醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺； N-(3-(6-胺基-5-(2-( N-(2-氟乙基)丙烯醯基醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺；( S)- N-(3-(6-胺基-5-(2-(丁-2-炔醯胺基)丙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺；( S)- N-(3-(6-胺基-5-(2-( N-甲基丁-2-炔醯胺基)丙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺和 N-(3-(6-胺基-5-(3-( N-甲基丙烯醯基醯胺基)丙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺；或其藥學上可接受的鹽，和藥學上可接受的載體。
在本發明之一個實施方式中，提供了藥物組成物，該藥物組成物包含(R)-9-(2-胺基-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-3-氧雜-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮,或(S)-9-(2-胺基-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-3-氧雜-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮，或其藥學鹽；選自以下的第二治療劑：菲維匹侖，( S)-3-胺基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2 H-四唑-2-基)丁酸；( S)-3-胺基-4-(5-(4-(4-氯苯氧基)-苯基)-2 H-四唑-2-基)丁酸；( R)-3-胺基-4-(5-(3-苯乙氧基苯基)-2 H-四唑-2-基)丁酸；( S)-3-胺基-4-(5-(4-( p-甲苯基氧基)苯基)-2 H-四唑-2-基)丁酸；( R)-3-胺基-4-(5-(4-丁氧基苯基)-2 H-四唑-2-基)丁酸；酸；( R)-3-胺基-4-(5-(4-苯乙氧基苯基)-2 H-四唑-2-基)丁酸；( R)-3-胺基-4-(5-(4-(4-氯苯氧基)-苯基)-2 H-四唑-2-基)丁酸；N 4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺， N-(3-(5-((1-丙烯醯基氮雜環丁烷-3-基)氧基)-6-胺基嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺； N-(3-(6-胺基-5-((1-丙炔醯基氮雜環丁烷-3-基)氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺； N-(3-(6-胺基-5-(2-( N-甲基丙烯醯基醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺； N-(3-(6-胺基-5-(2-( N-甲基丙炔醯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺； N-(3-(6-胺基-5-(2-( N-甲基丁-2-炔醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺； N-(3-(6-胺基-5-(2-( N-乙基丙烯醯基醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺； N-(3-(6-胺基-5-(2-( N-(2-氟乙基)丙烯醯基醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺；( S)- N-(3-(6-胺基-5-(2-(丁-2-炔醯胺基)丙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺；( S)- N-(3-(6-胺基-5-(2-( N-甲基丁-2-炔醯胺基)丙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺和 N-(3-(6-胺基-5-(3-( N-甲基丙烯醯基醯胺基)丙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺；或其藥學上可接受的鹽，和藥學上可接受的載體。
在本發明之一個實施方式中，提供了藥物組成物，該藥物組成物包含9-(2-胺基-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮，或其藥學鹽；選自以下的第二治療劑：菲維匹侖，( S)-3-胺基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2 H-四唑-2-基)丁酸；( S)-3-胺基-4-(5-(4-(4-氯苯氧基)-苯基)-2 H-四唑-2-基)丁酸；( R)-3-胺基-4-(5-(3-苯乙氧基苯基)-2 H-四唑-2-基)丁酸；( S)-3-胺基-4-(5-(4-( p-甲苯基氧基)苯基)-2 H-四唑-2-基)丁酸；( R)-3-胺基-4-(5-(4-丁氧基苯基)-2 H-四唑-2-基)丁酸；酸；( R)-3-胺基-4-(5-(4-苯乙氧基苯基)-2 H-四唑-2-基)丁酸；( R)-3-胺基-4-(5-(4-(4-氯苯氧基)-苯基)-2 H-四唑-2-基)丁酸；N 4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺， N-(3-(5-((1-丙烯醯基氮雜環丁烷-3-基)氧基)-6-胺基嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺； N-(3-(6-胺基-5-((1-丙炔醯基氮雜環丁烷-3-基)氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺； N-(3-(6-胺基-5-(2-( N-甲基丙烯醯基醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺； N-(3-(6-胺基-5-(2-( N-甲基丙炔醯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺； N-(3-(6-胺基-5-(2-( N-甲基丁-2-炔醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺； N-(3-(6-胺基-5-(2-( N-乙基丙烯醯基醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺； N-(3-(6-胺基-5-(2-( N-(2-氟乙基)丙烯醯基醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺；( S)- N-(3-(6-胺基-5-(2-(丁-2-炔醯胺基)丙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺；( S)- N-(3-(6-胺基-5-(2-( N-甲基丁-2-炔醯胺基)丙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺和 N-(3-(6-胺基-5-(3-( N-甲基丙烯醯基醯胺基)丙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺；或其藥學上可接受的鹽，和藥學上可接受的載體。
在本發明之一個實施方式中，提供了藥物組成物，該藥物組成物包含1-(3,4-二氟苯基)-9-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮，或其藥學鹽；選自以下的第二治療劑：菲維匹侖，( S)-3-胺基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2 H-四唑-2-基)丁酸；( S)-3-胺基-4-(5-(4-(4-氯苯氧基)-苯基)-2 H-四唑-2-基)丁酸；( R)-3-胺基-4-(5-(3-苯乙氧基苯基)-2 H-四唑-2-基)丁酸；( S)-3-胺基-4-(5-(4-( p-甲苯基氧基)苯基)-2 H-四唑-2-基)丁酸；( R)-3-胺基-4-(5-(4-丁氧基苯基)-2 H-四唑-2-基)丁酸；酸；( R)-3-胺基-4-(5-(4-苯乙氧基苯基)-2 H-四唑-2-基)丁酸；( R)-3-胺基-4-(5-(4-(4-氯苯氧基)-苯基)-2 H-四唑-2-基)丁酸；N 4-(環丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺， N-(3-(5-((1-丙烯醯基氮雜環丁烷-3-基)氧基)-6-胺基嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺； N-(3-(6-胺基-5-((1-丙炔醯基氮雜環丁烷-3-基)氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺； N-(3-(6-胺基-5-(2-( N-甲基丙烯醯基醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺； N-(3-(6-胺基-5-(2-( N-甲基丙炔醯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺； N-(3-(6-胺基-5-(2-( N-甲基丁-2-炔醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺； N-(3-(6-胺基-5-(2-( N-乙基丙烯醯基醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺； N-(3-(6-胺基-5-(2-( N-(2-氟乙基)丙烯醯基醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺；( S)- N-(3-(6-胺基-5-(2-(丁-2-炔醯胺基)丙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺；( S)- N-(3-(6-胺基-5-(2-( N-甲基丁-2-炔醯胺基)丙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺和 N-(3-(6-胺基-5-(3-( N-甲基丙烯醯基醯胺基)丙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺；或其藥學上可接受的鹽，和藥學上可接受的載體。 生物學測定和數據
根據本發明化合物的活性可以藉由以下體外方法進行評估。具有式 (I) 之化合物、或其藥學上可接受的鹽展現出有價值的藥理學特性，例如對LTC4S敏感的特性（例如如下面章節中提供的測試中所指出的），並且因此被指定用於與LTC4S相關的療法。 A. 人 LTC4S 酶測定：
在還原型麩胱甘肽（GSH）（作為共底物）存在下，LTC4合酶催化白三烯A 4（LTA 4）向白三烯C 4（LTC 4）的轉化。對於化合物測試，在基質管中化合物以90% DMSO中的10 mM儲備溶液遞送。由此，以30 µM至0.1 nM的起始濃度製備1 : 3稀釋劑量響應系列。對於酶測定，將97.5 nL的化合物/DMSO溶液轉移到每個孔中並將5 µL的酶溶液（測定緩衝液：50 mM 雙-三丙烷 pH 7.3，250 mM NaCl，10 mM MgCl 2，0.001% MGN3）添加至孔中。測定中最終的酶濃度係0.75 nM。在添加5 µL底物溶液前，將酶化合物混合物在室溫下孵育15分鐘。由於主要底物LTA 4係花生四烯酸途徑的高度不穩定中間體，因此為了篩選目的，LTA 4被更穩定的LTA 4甲酯形式（LTA 4-Me）取代。選擇400 µM GSH和5 µM LTA 4-Me的最終底物濃度。
LTA 4-Me係商業獲得的（在2%三乙胺/己烷溶劑中）。由於此溶劑與HTRF測定不相容，因此必須按照以下程序與DMSO交換：將50 µL的100% DMSO添加到在2 mL Eppendorf管中的50 µL LTA 4-Me（3 mM）中並藉由顛倒管輕輕混合。在室溫下在恒定的氬氣流下蒸發三乙胺/己烷。將DMSO-LTA 4-Me（3 mM）等分並在-20°C下儲存不超過4週，因為其在DMSO中不穩定（由於其氧化特性）。
添加底物後，在室溫下立即將板置於振盪器上5 min。孵育5 min後，立即將5 µL的H 2O 2溶液添加至所有孔中以停止反應。在添加檢測試劑前混合板內容物。使用範圍從1.5 µM至0.08 nM的LTC 4-Me標準曲線量化從LTA 4-Me和GSH到LTC 4-Me的轉化。對於酶反應LTC 4-Me的產物的檢測，使用Cisbio LTC 4-HTRF套組，因為該測定與LTC 4-Me的檢測相容。將5 µL的稀釋LTC 4-d2軛合物（根據製造商方案）添加到測定板的所有孔中，並將內容物輕輕混合且在室溫下孵育5分鐘。將5 µL的稀釋LTC 4-Eu3+穴狀化合物（根據製造商方案）添加到所有孔中，並將板的內容物輕輕混合且在室溫下孵育60 min，然後在Spectramax Paradigm（分子儀器公司（Molecular Devices））上在使用比率計分析（665/616 nM）和以下設置讀取板：30次閃光/孔，0.3 ms的積分時間，0.05 ms的激發時間，0.03 ms的定位延遲，和10000的比率乘數。在使用LTC 4-Me標準曲線進行數據內插以將HTRF信號轉換為每個板上LTC 4S催化反應內產生的LTC 4-Me量後，計算抑制曲線每個點的抑制百分比。使用參數曲線擬合來分析數據以確定LTC 4S抑制劑的IC 50值。由於測定設置，化合物的最大可檢測效力約為2-4 nM。因此，從稀釋的儲備溶液（通常在測定中用1 µM起始濃度）中測量理論上可能導致IC 50值低於2 nM的化合物。 B. 人全血 HTRF 測定
在還原型麩胱甘肽（GSH）（作為共底物）存在下，LTC4合酶催化白三烯A 4（LTA 4）向白三烯C 4（LTC 4）的轉化。為了測試LTC 4S的抑制作用，在384孔Labcyte低死體積（low dead volume）（LDV）板中製備用於八點或十六點劑量響應研究的化合物。對於八點劑量響應研究，將化合物在90% DMSO中從1 µM濃度開始以1 : 5稀釋。對於十六點劑量響應研究，將化合物在90% DMSO中從10 µM濃度開始以1 : 3.333稀釋。一式兩份地研究化合物。用90% DMSO填充十個孔，其對應於受刺激和未受刺激的對照孔。在運行測定的前一天，將來自每個孔的100 nL（即每個濃度的每種化合物）從Labcyte LDV板印到測定板（Greiner BioOne #784201）上的每個相應孔中（使用Labcyte Echo 650聲學液體處理器）並在4°C下儲存。測定的早晨，從三個人供體中收集全血。供體必須是非吸煙者並且必須在血液採集前48小時內未服用NSAID。每個供體收集的血液量取決於要測試的化合物的量和劑量響應格式（以該劑量響應格式研究化合物）（對於8點劑量響應格式的22種化合物或16點劑量響應格式的11種化合物，為約8 mL的全血）。將來自三個供體的全血在RPMI 1640培養基（Gibco #72400-047）中以1 : 3稀釋。然後將50 µL稀釋的血液使用Thermo Scientific™ Multidrop™ Combi試劑分配器分配到有預分配的化合物和DMSO（用於刺激和未刺激對照）的每個測定板孔中，並在37°C下孵育4小時。將鈣離子載體A23187用於誘導細胞內Ca 2+水平的快速增加。Ca 2+在各種免疫細胞（如T細胞、B細胞和肥大細胞）中用作通用第二信使，並用於誘導藉由全血樣本中含有的細胞的去顆粒和類二十烷酸（包括LTC 4）的釋放。在4小時孵育完成前不久，藉由混合（1 mL）在950 µL的溫熱（37°C）RPMI 1640培養基中的20 µL的25 mg/mL鈣離子載體A23187儲備溶液（西格瑪奧德里奇公司（Sigma-Aldrich）#C-7522）和30 µL的二甲基亞碸（DMSO）來製備0.5 mg/mL鈣離子載體A23187。隨後藉由使用Thermo Scientific™ Multidrop™ Combi試劑分配器分配1 µL的0.5 mg/mL鈣離子載體懸浮液來刺激所有孔（除未受刺激的對照孔之外）。將板在37°C下孵育15分鐘。然後將板在室溫下以300 g離心10分鐘以沈澱血細胞並停止反應。最後，使用Beckman Coulter Biomek FX P自動液體處理器從每個孔中收集25 µL的所得上清液，放入空的384孔板（Greiner BioOne #781281）中儲存。將板密封並在-80°C下儲存。
為了測量鈣離子載體刺激過程中人血液樣本中細胞釋放的LTC 4量，使用Cisbio LTC 4均相時間分辨FRET（HTRF）套組（Cisbio #64LC4PEH）分析上清液。將來自人全血的上清液解凍並藉由將3.5 µL從每個孔中轉移到已含有6.5 µL的Diluent #3溶液（Cisbio #62DL3DDD）的高基座、低容量白板（Greiner BioOne #784075）中來稀釋。按照協議中的說明，還將十個連續稀釋的標準曲線溶液一式兩份地分配到每個板中。還製備了空白對照和穴狀化合物對照孔。然後，將5 µL的抗LTC 4-d2工作溶液分配到所有孔中，但穴狀化合物對照孔除外。隨後，將5 µL的抗LTC 4-Eu3+穴狀化合物工作溶液分配到所有孔中。然後將板用蓋覆蓋並在室溫下在溫和的回轉式振盪（約450 rpm）下孵育一小時。孵育後，使用BMG LABTECH CLARIOstar®測量665和620 nm的時間分辨螢光（每孔50次閃爍，從60 µs開始，積分400 µs，12.0 mm焦高（focal height））。藉由將665 nm強度除以620 nm強度，並將所得比率乘以10,000來計算每個孔的HTRF比率。將LTC 4標準曲線針對每個板進行內推，並用於將HTRF比率讀數轉換為每個孔中存在的LTC 4量（ng/mL）。將參數曲線擬合用於獲得抑制曲線和IC 50值。 [表1]
實例 # 人 LTC4S IC 50 （酶測定） 人全血 HTRF IC 50
1 6 13
2 36 -
3 8 180
4 7 50
5 5 10
6a 190 310
6b 44 -
7 76 100
8 7 -
9 2 48
10 - 5
11 - 6
12 - 2
13 - 36
14 - 1
15a - 1
15b - 180
16 - 16
17 - 9
18 - 2
19 - 3
20 12 64
21 4 7
22 11 530
23 61 45
24 33 110
25 62 170
26 16 110
27 25 59
28 110 450
29 57 180
30 13 360
31 15 120
32 7 170
33 24 56
34 - 2
35a 12 40
35b 3 -
36 6 44
37 12 120
38 8 86
39 - 4
40 - 4
41 - 5
42 - 410
43 - 400
44 13 -
45 - 620
46 - 490
47 - 7
48 - 45
49 - 88
50 - 45
51 - 70
52 - 29
53 - 1140
54 - 300
55 - 6
56 - 17
57 - 850
58 - 560
59 - 640
60 - 680
61 - 29
62 - 410
63 - 430
64 - 2
65 - 1
66 - 1
67 ，外消旋的 - 2
68 - 120
69 - 35
70 - 110
71 - 580
72 - 760
73 - 68
74 - 4
75 - 4
76 - 57
77 - 31
78 - 24
79 - 56
80 - 24
81 13 72
82 12 21
83 9 9
84 8 9
85 - 430
86 ，外消旋的 - 2
87 - 7
88 - 1370
89a - 1
89b - 5
90 - 4
91 - 3
92 - 5
93 - 10
94 - 830
95 ，外消旋的 - 2
96 ，外消旋的 - 3
97 - 3
98 - 3
99 - 4
100 - 2
101 - 5
102 ，外消旋的 - 9
103 - 8
104 ，外消旋的 - 5
105 ，外消旋的 - 6
106 - 69
107 - 6
108 ，外消旋的 - 22
109 - 15
110a - 3
110b - 5
111 ，外消旋的 - 17
112 - 67
113a - 15
113b - 36
114 - 7
115 - 28
116a - 13
116b - 33
117 - 18
118 - 8
119 - 29
120 - 32
本發明之實例：
藉由以下實例和合成方案進一步說明本揭露，該等實例和合成方案不應被解釋為將本揭露之範圍或精神限制於本文描述的特定程序。應理解的是，提供該等實例是為了說明某些實施方式，並且不旨在由其限制本揭露之範圍。應進一步理解的是，可以採用多種其他實施方式、修改及其等效物，熟悉該項技術者可以想到該等實施方式、修改及其等效物，而不脫離本揭露之精神和/或所附申請專利範圍的範圍。
本揭露之化合物可以藉由有機合成領域已知的方法製備。在所有方法中，應理解的是，根據一般化學原理，在必要時可使用敏感基團或反應性基團的保護基團。根據有機合成的標準方法（T. W. Green和P. G. M. Wuts (1999) Protective Groups in Organic Synthesis [有機合成中的保護基團], 第3版, John Wiley & Sons [約翰威立父子出版公司]）操作保護基團。使用熟悉該項技術者顯而易見的方法，在化合物合成的方便階段除去該等基團。
除非另有說明，否則使用從商業供應商處收到的試劑和溶劑。質子核磁共振（NMR）光譜以ppm（δ）給出，並且以赫茲報告偶合常數J。將四甲基矽烷（TMS）用作內標。相對於二甲基亞碸（δ 2.50）、甲醇（δ 3.31）、氯仿（δ 7.26）或NMR光譜數據中所示的其他溶劑，以ppm報告化學位移。將少量乾燥樣本（2-5 mg）溶於適當的氘代溶劑（1 mL）中。化學名稱使用來自CambridgeSoft的ChemBioDraw Ultra v12生成。
溫度以攝氏度給出。如果沒有另外提及，所有蒸發都在減壓下進行，典型地在約15 mm Hg與100 mm Hg（= 20-133毫巴）之間進行。最終產物、中間體和起始材料的結構藉由標準分析方法（例如，微量分析和光譜特徵（例如，MS、IR、NMR））確認。所使用的縮寫係本領域常規的縮寫。
用於合成本發明化合物的所有起始材料、結構單元、試劑、酸、鹼、脫水劑、溶劑和催化劑係可商購獲得的或可藉由熟悉該項技術者已知的有機合成方法製備。 以下實例和本文其他地方使用的縮寫詞係： 2-MeTHF 2-甲基四氫呋喃 ACN         乙腈 AcOH       乙酸 Bn或Bzl   苄基 Boc           三級丁基氧基羰基 Boc 2O      二碳酸二三級丁酯 B 2Pin 24,4,4,4,5,5,5,5-八甲基-2,2-雙-1,3,2-二氧雜環戊硼烷，雙(酉品合)二硼 br             寬峰 鹽水         飽和水性NaCl溶液 cHex         環己烷 d               雙重峰 DAST       (二乙基胺基)三氟化硫 DBU         1,8-二氮雜雙環(5.4.0)十一-7-烯 DCE         二氯乙烷 DCM        二氯甲烷 dd             雙二重峰 DIAD       偶氮二甲酸二異丙酯 DIBAH    氫化二異丁基鋁 DIPEA     二異丙基乙胺 DMAP      二甲基胺基吡啶 DME        1,2-二甲氧基乙烷 DMF        N,N-二甲基甲醯胺 DMSO      二甲亞碸 DPEPhos  雙[(2-二苯基膦基)苯基] 醚 EDC.HCl  N-(3-二甲基胺基丙基)-N-乙基碳二亞胺鹽酸鹽 Et 2O         二乙醚 EtOAc      乙酸乙酯 EtOH        乙醇 eq             當量 equiv.       當量 Ex            實例 h               小時 HCI          鹽酸 HOBt        1-羥基苯并三唑 HPLC       高效液相層析法 IPA          異丙醇 LC            液相層析 LiHMDS  雙(三甲基矽基)醯胺鋰 m              多重峰/毫，取決於上下文 mCPBA    3-氯過氧苯甲酸 MeCN      乙腈 MeOH      甲醇 mg            毫克 min           分鐘 MS           質譜法 mL           毫升 mmol        毫莫耳 MTBE      甲基三級丁醚 m/z           質荷比 NMR        核磁共振 ppm          百萬分率 PyBrop     溴-三-吡咯啶基-磷鎓六氟磷酸鹽 q               四重峰 quint         五重峰 RT            室溫 RP            逆相 s               單峰 SFC          超臨界液相層析法 t                三重峰 TBME      三級丁基甲基醚 tBu           三級丁基 TEA         三乙胺 TFA         三氟乙酸 THF         四氫呋喃 TLC          薄層層析法 TMSCN    三甲基矽基氰化物 t R滯留時間 UPLC       超高效液相層析法 分析細節
NMR ：在 Bruker Ultrashield TM400 （400 MHz）、 Bruker Ultrashield TM600 （600 MHz）、安捷倫（Agilent）VNMRS-300（300 MHz）光譜儀上進行測量，使用或不使用三甲基矽烷作為內標。將化學位移（δ值）以四甲基矽烷的低場ppm報告，光譜分裂模式被指定為，單信號（ s）、雙信號（ d）、三重信號（ t）、四重信號（ q）、五重信號（ quint）、多重信號、未解析的或重疊信號（m）、寬信號（ br）。氘代溶劑在括弧中給出。 LC-MS ：LCMS方法a：
系統：帶沃特世（Waters）SQ檢測器的沃特斯Acquity UPLC。
柱：Acquity HSS T3，2.1 × 50 mm，1.8 µm；柱溫：60°C。
梯度：1.4 min內從5%到98% B，A = 水 + 0.05%甲酸 + 3.75 mM乙酸銨，B = 乙腈 + 0.04%甲酸，流速：1.0 mL/min。 LCMS方法b：
系統：帶沃特世SQ檢測器的沃特斯Acquity UPLC。
柱：Acquity CSH C18，2.1 × 50 mm，1.7 µm；柱溫：50°C。
梯度：1.8 min內從5%至98% B，A = 水 + 0.1% NH 3，B = 乙腈 + 0.1% NH 3，流速：1.0 mL/min。 LCMS方法c：
系統：帶沃特世SQ檢測器的沃特斯Acquity UPLC。
柱：Acquity BEH C18，2.1 × 50 mm；柱溫：50°C。
梯度：4.8 min內從3%至98% B，A = 水 + 0.05%甲酸，B = 乙腈 + 0.05%甲酸，流速：0.6 mL/min。 LCMS方法d：
系統：帶沃特世SQ檢測器的沃特斯Acquity UPLC。
柱：Acquity BEH C18，2.1 × 50 mm，1.7 µm；柱溫：40°C。
梯度：2.8 min內從3%至98% B，A = 水 + 0.1%甲酸，B = 乙腈 + 0.1%甲酸，流速：0.8 mL/min。 LCMS方法e：
系統：帶沃特世SQ檢測器的沃特斯Acquity UPLC。
柱：Acquity BEH C18，2.1 × 30 mm，1.7 µm；柱溫：40°C。
梯度：2.8 min內從3%至98% B，A = 水 + 0.1%甲酸，B = 乙腈 + 0.1%甲酸，流速：1 mL/min。 LCMS方法f：
系統：安捷倫（Agilent）LC/MSD
柱：Zorbax C18，4.6 × 150 mm，5 µm；柱溫：40°C。
梯度：1 min內30%至70% B，5 min內70%至100% B；A = 水 + 0.1% TFA，B = 乙腈；流速：1.0 mL/min。 LCMS方法g：
系統：安捷倫（Agilent）LC/MSD
柱：Kinetex C18 4.6 × 100 mm，5 µm；柱溫：40°C。
梯度：2 min內0-20% B，8 min內20%-70% B，3 min內70%-100% B；A = 水，B = 乙腈；流速：0.75 mL/min。 LCMS方法h：
系統：帶沃特世SQ檢測器的沃特斯Acquity UPLC。
柱：Acquity BEH C18，2.1 × 30 mm，1.7 µm；柱溫：40°C。
梯度：1.5 min內從2%至98% B，A = 水 + 5 mM氫氧化銨，B = 乙腈 + 5mM氫氧化銨，流速：1.0 mL/min。 LCMS方法i：
系統：帶沃特世SQ檢測器的沃特斯Acquity UPLC
柱：Acquity BEH C18，2.1 × 30 mm，1.7 µm
流動相，梯度：A = 水 + 0.05%甲酸，B = 甲醇 + 0.04%甲酸；B的時間（min）/%：0.0/2、0.10/2、0.50/80、0.60/95、0.80/95、0.90/2、1.15/2
流速：1.0 mL/min LCMS方法j：
系統：Shimadzu LCMS 2020
柱：Synergi max-RP 100Å Mercury，4.0 × 30 mm，2.5 µm；柱溫：40°C
流動相，梯度：A = 水中的0.1% HCOOH，B = 乙腈；B的時間（min）/%：0/5、0.1/5、0.5/5、1.0/95、1.5/95、2.0/5、3.0/5
流速：2.0 mL/min
檢測：PDA，210 nm LCMS方法k：
系統：安捷倫（Agilent）LC/MSD
柱：Kinetex EVO，4.6 × 50 mm，2.6 µm；柱溫：40°C
流動相，梯度：A = 水中的0.1% HCOOH，B = 乙腈；B的時間（min）/%：0.0/20、0.25/20、01.0/95.0、2.5/95、3.0/20、4/20
流速：1.5 mL/min
檢測：PDA，210 nm LCMS方法l：
系統：Sciex API-2000
柱：Synergi max-RP 100Å Mercury，4.0 × 30 mm，2.5 µm；柱溫：30°C
流動相，梯度：A = 水中的0.1% HCOOH，B = 乙腈；B的時間（min）/%：0/30、0.5/30、1.5/95、2.4/95、2.5/30、3.0/30
流速：2.0 mL/min
檢測：TWC PDA LCMS方法m：
系統：安捷倫1200-6120
柱：Poroshell 120 EC-C18，4.6 × 50 mm，2.7 µm；柱溫：40°C
流動相，梯度：A = 水中的0.1%甲酸，B = 乙腈中的0.1%甲酸；B的時間（min）/%：0/5、4.0/95、6.0/95
流速：1.2 mL/min
檢測：PDA，210 nm 製備型方法： 快速層析系統：
系統：泰裡迪尼愛斯科公司（Teledyne ISCO），CombiFlash Rf。
柱：預裝填的RediSep Rf濾筒。 SFC ：
系統：          沃特世製備型SFC-100-MS系統：
檢測：          沃特世2998光電二極體陣列檢測器 沃特世MS單一四極檢測
修飾劑：      甲醇
ABPR：        120巴
柱溫：          40°C
流速：          100 g/min。 製備型 HPLC （ RP ）：
系統：          沃特世自動純化-MS系統
檢測：          沃特世2998光電二極體陣列檢測器 沃特世MS單一四極檢測
柱溫：          RT
洗脫液A：  水
洗脫液B：   乙腈，均含有0.1% TFA或0.1% NH 4OH
該等實例中使用的所有試劑、起始材料和中間體均可以從商業來源獲得或藉由熟悉該項技術者已知的方法容易地製備。 中間體 A ： 1-(3,4- 二氟苯基 )-1,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷 -2- 酮
Figure 02_image093
步驟A：三級丁基 4-氰基-4-((3,4-二氟苯基)胺基)哌啶-1-甲酸酯)
將TMSCN（20.2 ml，151 mmol）添加至三級丁基 4-側氧基哌啶-1-甲酸酯（15 g，75 mmol）和3,4-二氟苯胺（7.5 mL，75 mmol）在10 ml的AcOH中之溶液中。將反應混合物在100°C下攪拌3 h，在水和DCM之間分配並萃取三次。將合併的有機萃取物經Na 2SO 4乾燥，過濾，並濃縮。將殘餘物用二乙醚研磨並將產物並濾出呈米色固體的產物（19.25 g，55.9 mmol）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 7.27 (dd, 1H), 6.84 (ddd, 1H), 6.69 (m, 1H), 6.29 (s, 1H), 3.78 (m, 2H), 3.16 (m, 2H), 2.27 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.44 (s, 9H) ppm；m/z = 382.3 [M+HCO 2] -；t R= 1.13 min（LCMS方法a）。 步驟B：三級丁基 4-烯丙基-4-((3,4-二氟苯基)胺基)哌啶-1-甲酸酯
將烯丙基溴化鎂（1.0 M，在二乙醚中，86 mL，86 mmol）在氬氣氣氛下滴加至在冷卻至0°C的300 mL的THF中的三級丁基 4-氰基-4-((3,4-二氟苯基)胺基)哌啶-1-甲酸酯)（19.3 g，57.1 mmol）的攪拌溶液中。使反應混合物接近RT並攪拌16 h。將混合物用2 M HCl水溶液酸化，用DCM稀釋，用水和鹽水洗滌。將水層用DCM萃取兩次。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，並濃縮。藉由矽膠層析法（在EtOAc中的0-40% MeOH）純化，提供三級丁基 4-烯丙基-4-((3,4-二氟苯基)胺基)哌啶-1-甲酸酯（7.38 g，20.5 mmol）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 7.07 (dt, 1H), 6.71 (m, 1H), 6.54 (dt, 1H), 5.7 (m, 1H), 5.34 (s, 1H), 5.01 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.09 (m, 2H), 2.43 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.42 (m, 2H), 1.40 (s, 9H) ppm；m/z = 353.2 [M+H] +；t R= 1.32 min（LCMS方法a）。 步驟C：三級丁基 (E)-4-((3,4-二氟苯基)胺基)-4-(4-乙氧基-4-側氧基丁-2-烯-1-基)哌啶-1-甲酸酯
在氬氣下，將丙烯酸乙酯（2.5 ml，23.0 mmol）和Hoveyda-Grubbs催化劑第二代（Hoveyda-Grubbs Catalyst 2nd Generation）（656 mg，1.05 mmol）添加至三級丁基 4-烯丙基-4-((3,4-二氟苯基) 胺基)哌啶-1-甲酸酯（7.38 g，20.9 mmol）在200 mL的甲苯中之溶液中。將反應混合物在110°C下攪拌16 h，冷卻至RT，吸附在Isolute上並蒸發至乾燥。藉由矽膠層析法（在環己烷中的0-45% EtOAc）純化，提供三級丁基 (E)-4-((3,4-二氟苯基)胺基)-4-(4-乙氧基-4-側氧基丁-2-烯-1-基)哌啶-1-甲酸酯（5.00 g，11.2 mmol）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 7.09 (dd, 1H), 6.76 (m, 2H), 6.56 (m, 1H), 5.86 (d, 1H), 5.50 (s, 1H), 4.07 (q, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 2.64 (d, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.20 (t, 3H) ppm；m/z = 425.3 [M+H] +；t R= 1.28 min（83%，反式），1.30 min（14%順式）（LCMS方法a）。 步驟D：三級丁基 4-((3,4-二氟苯基)胺基)-4-(4-乙氧基-4-側氧基丁基)哌啶-1-甲酸酯
在氬氣氣氛下，將PtO 2（1.34 g，0.589 mmol）添加至三級丁基 ( E)-4-((3,4-二氟苯基)胺基)-4-(4-乙氧基-4-側氧基丁-2-烯-1-基)哌啶-1-甲酸酯（5.0 g，11.78 mmol）在75 mL的MeOH中之溶液中。將反應混合物抽真空並用H 2通風三次。然後將反應混合物在RT下再攪拌1 h。添加另外的PtO 2（1.337 g，0.589 mmol）並將反應混合物在40°C下再攪拌一小時。然後將反應混合物用氬氣沖洗並經Hyflo®助濾劑過濾。將濾液吸附在Isolute®上並蒸發至乾燥。藉由矽膠層析法（在環己烷中的0-40% EtOAc）純化，提供三級丁基 4-((3,4-二氟苯基)胺基)-4-(4-乙氧基-4-側氧基丁基)哌啶-1-甲酸酯（4.42 g，9.84 mmol）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 7.06 (dd, 1H), 6.66 (m, 1H), 6.49 (m, 1H), 5.34 (s, 1H), 4.07和4.00 (q, 2H), 3.57 (m, 2H), 3.06 (m, 2H), 2.21 (t, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.64 (m, 2H), 1.4 - 1.5 (m, 4H), 1.40 (s, 9H), 1.20和1.15 (t, 3H) ppm；m/z = 427.4 [M+H] +；t R= 1.29 min（UPLC-MS方法a）。 步驟E：4-(1-(三級丁氧基羰基)-4-((3,4-二氟苯基)胺基)哌啶-4-基)丁酸
將LiOH（496 mg，20.71 mmol）添加至三級丁基 4-((3,4-二氟苯基) 胺基)-4-(4-乙氧基-4-側氧基丁基)哌啶-1-甲酸酯（4.42 g，10.35 mmol）在40 mL的THF/水（1 : 1）中之溶液中並將反應混合物在55°C下攪拌16 h。將反應混合物用檸檬酸酸化並用DCM稀釋。將水層用DCM萃取三次。將合併的有機萃取物用Na 2SO 4乾燥，過濾，並濃縮。將所得固體真空乾燥。將粗4-(1-(三級丁氧基羰基)-4-((3,4-二氟苯基)胺基)哌啶-4-基)丁酸（3.81 g，9.08 mmol）不經純化而用於下一步驟。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 11.89 (br s, 1H), 7.06 (m, 1H), 6.67 (m, 1H), 6.50 (m, 1H), 5.33 (s, 1H), 3.58 (m, 2H), 3.07 (m, 2H), 2.13 (t, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.41 (m, 2H), 1.40 (s, 9H) ppm；m/z = 399.4 [M+H] +；t R= 1.13 min（LCMS方法a）。 步驟F：三級丁基 1-(3,4-二氟苯基)-2-側氧基-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸酯
向4-(1-(三級丁氧基羰基)-4-((3,4-二氟苯基)胺基)哌啶-4-基)丁酸（3.81 g，9.56 mmol）在100 mL的幹EtOAc中之溶液中添加SOCl 2（2.4 mL，33.5 mmol）並將反應混合物在RT下攪拌2 h。將反應混合物用水處理並用乙酸乙酯萃取三次。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，並濃縮。藉由逆相柱層析法（RP C18，在水中的10%-100% MeOH）純化，提供三級丁基 1-(3,4-二氟苯基)-2-側氧基-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸酯（3.64 g，9.57 mmol）；m/z = 381.2 [M+H] +；t R= 1.00 min（LCMS方法a）。 步驟G：1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮
向三級丁基 1-(3,4-二氟苯基)-2-側氧基-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸酯（3.64 g，9.57 mmol）在二㗁𠮿（25 mL）中之溶液中添加HCl（4 M，在二㗁𠮿中，25 mL）。將反應混合物在RT下攪拌2 h。將固體藉由過濾收集，並用二㗁𠮿洗滌。將HCl鹽在水和DCM中溶解。藉由添加2 M Na 2CO 3溶液來將pH調節至約10。將水層用DCM反萃取三次。將合併的有機萃取物經Na 2CO 3乾燥，過濾，並濃縮以提供1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮（3.00 g，9.00 mmol）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 7.46 (dd, 1H), 7.20 (m, 1H), 6.90 (m, 1H), 2.74 (m, 2H), 2.62 (m, 2H), 2.38 (t, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.62 - 1.81 (m, 4H), 1.46 (m, 2H) ppm，未觀察到NH；m/z = 281.2 [M+H] +；t R= 0.49 min（LCMS方法a）。 中間體 B ： 1-(4- 氯 -3- 氟苯基 )-1,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷 -2- 酮
Figure 02_image095
步驟A：三級丁基 4-((4-氯-3-氟苯基)胺基)-4-氰基哌啶-1-甲酸酯)
將TMSCN（5.97 g，60.2 mmol）添加至三級丁基 4-側氧基哌啶-1-甲酸酯（10 g，50 mmol）和4-氯-3-氟苯胺（8.77 g，60.2 mmol）在100 mL的乙酸中之溶液中。將所得反應混合物在RT下攪拌23 h。然後將混合物冷卻至0°C並添加濃縮的氫氧化銨溶液直至pH 12。將沈澱物用水洗滌並真空乾燥以提供三級丁基 4-((4-氯-3-氟苯基)胺基)-4-氰基哌啶-1-甲酸酯)（16.23 g，45.0 mmol）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 7.35 (dd, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.61 (s, 1H), 3.77 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 2.31 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.41 (s, 9H) ppm；m/z = 398.3 [M+H] +；t R= 1.22 min（LCMS方法a）。 步驟B：三級丁基 4-烯丙基-4-((4-氯-3-氟苯基)胺基)哌啶-1-甲酸酯
將三級丁基 4-((4-氯-3-氟苯基)胺基)-4-氰基哌啶-1-甲酸酯)（12 g，33.9 mmol）溶解於125 mL的幹THF中並在氬氣下冷卻至0°C。在0°C下滴加烯丙基溴化鎂（1.0 M溶液，在二乙醚中，51 mL，51 mmol）。將反應混合物在0°C下攪拌2 h，然後允許溫熱至RT。將反應混合物用飽和NH 4Cl水溶液淬滅並用乙酸乙酯萃取三次。將有機萃取物經Na 2SO 4乾燥，過濾，並濃縮。藉由矽膠層析法（在環己烷中的0-10% EtOAc）純化，提供三級丁基 4-烯丙基-4-((4-氯-3-氟苯基)胺基)哌啶-1-甲酸酯（7.76 g，19.8 mmol）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 7.15 (dd, 1H), 6.69 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 5.67 (s, 1H), 5.63-5.73 (m, 1H), 4.97 - 5.04 (m, 2H), 4.01 (m, 1H), 3.59 (m, 2H), 3.30 (m, 1H), 2.46 (m, 2H), 1.88 - 1.91 (m, 2H), 1.43 - 1.50 (m, 2H), 1.39 (s, 9H) ppm；m/z = 369.4 [M+H] +；t R= 1.4 min（LCMS方法a）。 步驟C：三級丁基 4-烯丙基-4-(N-(4-氯-3-氟苯基)丙烯醯基醯胺基)哌啶-1-甲酸酯
將三級丁基 4-烯丙基-4-((4-氯-3-氟苯基)胺基)哌啶-1-甲酸酯（8.54 g，23.2 mmol）和丙烯醯氯（5.6 mL，70 mmol）在200 mL的甲苯中之溶液中加熱至回流持續1 h。添加三乙胺（16.1 mL，116 mmol）並將混合物回流4 h。在冷卻至RT後，將混合物用水稀釋並用DCM萃取兩次。將有機萃取物經Na 2SO 4乾燥，過濾，並濃縮。藉由矽膠層析法（在環己烷中的0-60% EtOAc）純化，提供三級丁基 4-烯丙基-4-(N-(4-氯-3-氟苯基)丙烯醯基醯胺基)哌啶-1-甲酸酯（5.86 g，13.6 mmol）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 7.67 (t, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.17 - 7.07 (m, 1H), 6.05 (dd, 1H), 6.02 - 5.84 (m, 1H), 5.67 (dd, 1H), 5.42 (dd, 1H), 5.26 - 5.07 (m, 2H), 3.66 (d, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.05 (t, 1H), 2.09 (s, 2H), 1.98 (s, 1H), 1.49 - 1.36 (m, 1H), 1.36 (s, 9H) ppm；m/z = 423.4 [M+H] +；t R= 1.36 min（LCMS方法a）。 步驟D：三級丁基 1-(4-氯-3-氟苯基)-2-側氧基-1,9-二氮雜螺[5.5]十一-3-烯-9-甲酸酯
在氬氣下，將Grubbs II催化劑（0.859 g，1.37 mmol）添加至三級丁基 4-烯丙基-4-(N-(4-氯-3-氟苯基)丙烯醯基醯胺基)哌啶-1-甲酸酯（5.8 g，14 mmol）在20 mL的甲苯中之溶液中。將溶液加熱至110°C並攪拌4 h。將反應混合物冷卻至RT，吸附在矽膠上，並蒸發至乾燥。藉由矽膠層析法（在環己烷中的0-100% EtOAc）純化，提供三級丁基 1-(4-氯-3-氟苯基)-2-側氧基-1,9-二氮雜螺[5.5]十一-3-烯-9-甲酸酯（2.90 g，6.98 mmol）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 7.64 (dd, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 5.98 (d, 1H), 2.8 - 3.3 (m, 4H), 1.86 (m, 2H), 1.33 (s, 9H), 1.40 - 1.16 (m, 4H) ppm；m/z = 395.4 [M+H] +；t R= 1.09 min（LCMS方法a）。 步驟E：三級丁基 1-(4-氯-3-氟苯基)-2-側氧基-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸酯
將三級丁基 1-(4-氯-3-氟苯基)-2-側氧基-1,9-二氮雜螺[5.5]十一-3-烯-9-甲酸酯（2.9 g，7.34 mmol）溶解於25 mL的MeOH中並冷卻至0°C。添加NiCl 2·6 H 2O（0.476 g，3.67 mmol）並將所得反應混合物攪拌10 min。緩慢添加NaBH 4（0.556 g，14.7 mmol）並將混合物在0°C下攪拌2 hr。將反應混合物在減壓下蒸發。將粗產物溶解於乙酸乙酯中，用鹽水洗滌並經Na 2SO 4乾燥。在減壓下除去溶劑，產生粗三級丁基 1-(4-氯-3-氟苯基)-2-側氧基-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸酯（2.54 g，6.27 mmol），將其不經純化而用於下一步驟。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 7.62 (dd, 1H), 7.23 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 3.76 (m, 2H), 2.87 (m, 2H), 2.41 (t, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.79 (m, 4H), 1.42 (m, 2H), 1.30 (s, 9H) ppm；m/z = 397.4 [M+H] +；t R= 1.08 min（LCMS方法a）。 步驟F：1-(4-氯-3-氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮
在氬氣下，將三氟乙酸（3.88 mL，50.4 mmol）添加至三級丁基 1-(4-氯-3-氟苯基)-2-側氧基-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸酯（2.00 g，5.04 mmol）在冷卻至0°C的DCM（20 mL）中之溶液中。使反應混合物溫熱至RT並攪拌2 h。將反應混合物用飽和NaHCO 3水溶液淬滅並用DCM萃取三次。將合併的有機萃取物經Na 2SO 4乾燥，過濾，並濃縮。將所得固體用二乙醚研磨，藉由過濾分離，並真空乾燥以提供1-(4-氯-3-氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮（1.32 g，4.36 mmol）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.59 (br, 1 H), 7.98 (br, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.29 (dd, 1H), 6.99 (dd, 1H), 2.95 - 3.20 (m, 4H), 2.40 (t, 2H), 2.07 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.74 - 1.83 (m, 4H) ppm；m/z = 297.3 [M+H] +；t R= 0.39 min（LCMS方法a）。 中間體 C ： 1-(4- 氯苯基 )-1,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷 -2- 酮的合成
Figure 02_image097
類似於 中間體 B，用4-氯苯胺開始合成標題化合物。 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.5 (br, 1H), 7.89 (br, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 3.13 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 2.41 - 2.37 (m, 2H), 2.11 - 2.05 (m, 2H), 1.95 - 1.88 (m, 2H), 1.83 - 1.76 (m, 2H), 1.72 (m, 2H) ppm；m/z = 279.2 [M+H] +；t R= 0.38 min（LCMS方法a）。 中間體 D ： 1-(3,4- 二氟苯基 )-4- 羥基 -1,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷 -2- 酮
Figure 02_image099
步驟A：三級丁基 4-烯丙基-4-(N-(3,4-二氟苯基)丙烯醯基醯胺基)哌啶-1-甲酸酯
在氮氣氣氛下，將DIEA（193 g，1490 mmol）添加至三級丁基 4-烯丙基-4-((3,4-二氟苯基)胺基)哌啶-1-甲酸酯（105 g，298 mmol）在冷卻至0°C的DCM（1.0 L）中之溶液中。將混合物在25°C下攪拌1 h。將丙烯醯氯（135 g，1490 mmol）添加至溶液中並將反應在25°C下攪拌11 h。將反應倒入水（1.0 L）中，然後將混合物用DCM（500 mL x 3）萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌（1.0 L），經Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。矽膠層析法（10 : 1 石油醚 : EtOAc），提供呈白色固體的三級丁基 4-烯丙基-4-(N-(3,4-二氟苯基)丙烯醯基醯胺基)哌啶-1-甲酸酯（80.1 g，197 mmol）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 7.55 - 7.44 (m, 1H), 7.44 - 7.35 (m, 1H), 7.13 - 7.03 (m, 1H), 6.09 - 5.99 (m, 1H), 5.98 - 5.84 (m, 1H), 5.71 - 5.59 (m, 1H), 5.44 - 5.34 (m, 1H), 5.24 - 5.16 (m, 1H), 5.15 - 5.06 (m, 1H), 3.80 - 3.53 (m, 2H), 3.14 - 2.80 (m, 4H), 2.18 - 1.87 (m, 2H), 1.52 - 1.37 (m, 2H), 1.37 - 1.31 (m, 9H)。 步驟B：三級丁基 1-(3,4-二氟苯基)-2-側氧基-1,9-二氮雜螺[5.5]十一-3-烯-9-甲酸酯
在25°C下，向三級丁基 4-烯丙基-4-(N-(3,4-二氟苯基)丙烯醯基醯胺基)哌啶-1-甲酸酯（50 g，123 mmol）在甲苯（500 mL）中之溶液中添加Grubbs-II（7.70 g，12.3 mmol）。在N 2下將混合物在120°C下攪拌12小時。將溶液冷卻至RT，在減壓下濃縮，並將殘餘物藉由二氧化矽層析法（在石油醚中的15%-100% EtOAc）純化以提供呈灰色固體狀的三級丁基 1-(3,4-二氟苯基)-2-側氧基-1,9-二氮雜螺[5.5]十一-3-烯-9-甲酸酯（35 g，93 mmol）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 7.52 - 7.41 (m, 1H), 7.39 - 7.29 (m, 1H), 7.07 - 6.96 (m, 1H), 6.76 - 6.64 (m, 1H), 6.02 - 5.90 (m, 1H), 3.90 - 3.65 (m, 2H), 3.01 - 2.79 (m, 2H), 2.78 - 2.73 (m, 2H), 1.90 - 1.79 (m, 2H), 1.39 - 1.25 (m, 11H)；m/z = 379.1 [M+H] +步驟C：三級丁基 1-(3,4-二氟苯基)-2-側氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸酯。
在氮氣氣氛下，將在THF（50 mL）中的B 2Pin（7.4 g，29 mmol）滴加至CuCl（130 mg，1.32 mmol）、NaOt-Bu（7.60 g，79.2 mmol）和DPEPhos（7.12 g，13.2 mmol）在THF（50 mL）中之攪拌溶液中。添加在MeOH（30 mL）中的1-(3,4-二氟苯基)-2-側氧基-1,9-二氮雜螺[5.5]十一-3-烯-9-甲酸酯（10 g，26.4 mmol）隨後是THF（20 mL）。將反應混合物在80°C下加熱12 h。LCMS分析表明起始材料完全轉化為酉品硼酸酯（m/z = 507.2 [M+H] +）。將反應過濾，並將濾液直接用於下一步驟。 步驟D：三級丁基 1-(3,4-二氟苯基)-4-羥基-2-側氧基-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸酯
向NaBO 3·4H 2O（11.7 g，52.8 mmol）在H 2O（120 mL）中的溶液中添加三級丁基 1-(3,4-二氟苯基)-2-側氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸酯（來自步驟C）的THF溶液。然後將反應混合物在25°C下加熱12 h。將混合物傾倒入水（100 mL）中，並用DCM（3 x 100 mL）萃取。將合併的有機萃取物用鹽水洗滌（200 mL），經Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法（DMC/MeOH = 1 : 0至10 : 1）純化，提供呈白色固體的三級丁基 1-(3,4-二氟苯基)-4-羥基-2-側氧基-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸酯（6.0 g，15 mmol）。 步驟E：1-(3,4-二氟苯基)-4-羥基-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮
將在二㗁𠮿（4.0 M，50 mL）中的HCl添加至三級丁基 1-(3,4-二氟苯基)-4-羥基-2-側氧基-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸酯（10.0 g，25.2 mmol）在二㗁𠮿（50 mL）中之攪拌溶液中。然後將反應混合物在25°C下加熱6 h。將反應在減壓下濃縮並將殘餘物在MTBE（100 mL）中在25°C下漿化1 h。將固體藉由過濾分離提供呈白色固體的1-(3,4-二氟苯基)-4-羥基-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮， 鹽酸鹽（8.0 g，24 mmol）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 9.13 - 8.81 (m, 1H), 8.41 - 8.11 (m, 1H), 7.62 - 7.42 (m, 1H), 7.37 - 7.20 (m, 1H), 7.04 - 6.83 (m, 1H), 4.13 - 4.06 (m, 1H), 3.22 - 3.09 (m, 2H), 3.07 - 2.90 (m, 2H), 2.76 - 2.63 (m, 1H), 2.49 - 2.45 (m, 1H), 2.38 - 2.26 (m, 1H), 2.01 - 1.65 (m, 5H)；m/z = 297.1 [M+H] + 中間體 E ： 1-(3,4- 二氟苯基 )-3- 氧雜 -1,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷 -2- 酮
Figure 02_image101
步驟A：三級丁基 4-((3,4-二氟苯基)胺基)-4-(2,3-二羥基丙基)哌啶-1-甲酸酯
在-7°C下在氬氣氣氛下，將N-甲基𠰌啉 N-氧化物（8.043 g，68.75 mmol）在水（20 mL）中之溶液添加至三級丁基 4-烯丙基-4-((3,4-二氟苯基) 胺基) 哌啶-1-甲酸酯（11 g，31 mmol）在THF（35 mL）中之攪拌溶液中。在-9°C下，將OsO 4（1.56 mmol）在t-BuOH（24 mL）中之溶液滴加至反應混合物中。然後允許混合物在-9°C下攪拌12小時，在此之後添加亞硫酸氫鈉溶液以淬滅反應。將溶液用EtOAc萃取，將有機層用鹽水溶液洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並濃縮至棕色黏性固體（12.2 g，31.6 mmol）。將此粗材料不經純化用於下一步驟。m/z = 387.15 [M+H] +步驟B：三級丁基 4-((3,4-二氟苯基)胺基)-4-(2-側氧基乙基)哌啶-1-甲酸酯
將NaIO 4（2.64 g，12.4 mmol）在水（20 mL）中之溶液添加至三級丁基 4-((3,4-二氟苯基)胺基)-4-(2,3-二羥基丙基)哌啶-1-甲酸酯（4.0 g，10 mmol）在MeOH（20 mL）中之攪拌溶液中。在氬氣氣氛下，將反應混合物在RT下攪拌2 h。將混合物用水稀釋，用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮以提供呈棕色黏性固體的粗產物（3.17 g，8.94 mmol）。將粗品不經進一步純化即可直接用於下一步驟。 步驟C：三級丁基 4-((3,4-二氟苯基)胺基)-4-(2-羥基乙基)哌啶-1-甲酸酯
在0°C下，將硼氫化鈉（0.20 g，5.4 mmol）添加至三級丁基 4-((3,4-二氟苯基)胺基)-4-(2-側氧基乙基)哌啶-1-甲酸酯（1.6 g，4.5 mmol）在MeOH（10 mL）中之攪拌溶液中。在氬氣氣氛下，將反應混合物在RT下攪拌12 h。將反應混合物用水稀釋，用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以提供呈棕色黏性物質的粗三級丁基 4-((3,4-二氟苯基)胺基)-4-(2-羥基乙基)哌啶-1-甲酸酯（1.14 g，3.20 mmol）。將粗產物不經進一步純化即用於下一步驟。m/z = 357.15 [M+H] +步驟D：三級丁基 4-(2-((1H-咪唑-1-羰基)氧基)乙基)-4-((3,4-二氟苯基)胺基)哌啶-1-甲酸酯
在RT下，將1,1'-羰基二咪唑（1.04 g，6.40 mmol）添加至三級丁基 4-((3,4-二氟苯基)胺基)-4-(2-羥基乙基)哌啶-1-甲酸酯（1.14 g，3.20 mmol）在DCM（10 mL）中之攪拌溶液中。在氬氣氣氛下，將反應混合物在RT下攪拌12 h。將反應用水稀釋，用DCM萃取，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以提供呈棕色黏性固體的粗三級丁基 4-(2-((1H-咪唑-1-羰基)氧基)乙基)-4-((3,4-二氟苯基)胺基)哌啶-1-甲酸酯（1.31 g，2.91 mmol）。將粗產物不經純化直接用於下一步驟。m/z = 451.20 [M+H] +步驟E：三級丁基 1-(3,4-二氟苯基)-2-側氧基-3-氧雜-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸酯
在RT下，將吡啶鹽酸鹽（1.00 g，8.65 mmol）添加至三級丁基 4-(2-((1 H-咪唑-1-羰基)氧基)-4-((3,4-二氟苯基)胺基)哌啶-1-甲酸酯（1.29 g，2.88 mmol）在MeCN（10 mL）中之攪拌溶液中。在氬氣氣氛下，將反應混合物在RT下攪拌24 h。將混合物用水稀釋，用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以提供呈黏性棕色固體的三級丁基 1-(3,4-二氟苯基)-2-側氧基-3-氧雜-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸酯的粗品（1.07 g，2.80 mmol）。將粗品不經進一步純化即用於下一步驟。m/z = 383.1 [M+H] +步驟F：1-(3,4-二氟苯基)-3-氧雜-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮
在0°C下，將在二㗁𠮿（4.0 M，6.0 mL）中的HCl添加至三級丁基 1-(3,4-二氟苯基)-2-側氧基-3-氧雜-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸酯（0.600 g，1.57 mmol）中。在氬氣氣氛下，將反應混合物在RT下攪拌2小時。將混合物在減壓下濃縮。將固體藉由過濾分離，用二乙醚洗滌以提供呈淺棕色固體的標題化合物（鹽酸鹽）（0.350 g，1.24 mmol）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.83 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.54 (dt, J = 10.9, 9.0 Hz, 1H), 7.46 (ddd, J = 11.6, 7.4, 2.5 Hz, 1H), 7.11 (ddt, J = 8.4, 3.9, 2.0 Hz, 1H), 4.44 - 4.26 (m, 2H), 3.17 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.08 - 2.91 (m, 2H), 2.31 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.09 - 1.94 (m, 2H), 1.77 (td, J = 13.8, 4.5 Hz, 2H)；m/z = 283.1 [M+H] +；t R= 1.32 min（LCMS方法m） 實例 1 ： 1-(4- 氯 -3- 氟苯基 )-9-(1-(4- 氟苯基 )-1H-1,2,4- 三唑 -3- 基 )-1,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷 -2- 酮
Figure 02_image103
步驟A：(E)-胺基(2-(4-氟苯基)亞肼基)甲磺酸
將2-(4-氟苯基)1-硫代胺基脲（hydrazinecarbothiomide）（2.5 g，14 mmol）、Na 2MoO 4·2H 2O（163 mg，0.675 mmol）和NaCl（316 mg，5.40 mmol）在7 mL的水中之混合物冷卻至0°C。將過氧化氫的30%溶液（6.9 mL，68 mmol）滴加至冷卻的懸浮液中。在添加前一半期間，溫度保持低於7°C。然後反應變得放熱並且溫度達到76°C，同時用冰浴冷卻。一旦完成添加，則將懸浮液在冰浴冷卻下攪拌1.5 h。過濾懸浮液並將固體用10-15 mL冷鹽水洗滌以給出米色固體（1.76 g），將其不經純化而用於下一步驟。m/z = 493.3 [M+H] +；t R= 0.38 min（LCMS方法a）。 步驟B：1-(4-氯-3-氟苯基)-N'-(4-氟苯基)-2-側氧基-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-羧醯亞胺醯肼（carboximidhydrazide）
將1-(4-氯-3-氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮（ 中間體 B，1.95 g，6.58 mmol）、(E)-胺基(2-(4-氟苯基)亞肼基)-甲磺酸（1.76 g，7.56 mmol）和吡啶（1.17 mL，14.5 mmol）在9 mL的乙腈中之混合物在120°C下在微波輻射下攪拌1 h。將反應混合物濃縮並不經進一步純化即用於下一步驟。m/z = 448.2 [M+H] +；t R= 0.67 min（LCMS方法a）。 步驟C：1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(1-(4-氟苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮
在90°C下在微波輻射下，將1-(4-氯-3-氟苯基)-N'-(4-氟苯基)-2-側氧基-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-羧醯亞胺醯肼（2.95 g，6.58 mmol）和三甲基原甲酸酯（1.5 mL，6.58 mmol）加熱24 h。將反應混合物藉由短的矽膠墊過濾，藉由在DCM中的20% MeOH洗脫並蒸發。藉由矽膠層析法（在DCM中的0-10% MeOH）純化，提供標題化合物（140 mg，0.291 mmol）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.85 (s, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.60 (dd, 1H), 7.34 (dd, 2H), 7.24 (dd, 1H), 6.98 (d, 1H), 3.85 - 3.88 (m, 2H), 2.99 (t, 2H), 2.42 (m, 2H), 2.09 (m, 2H) 1.85 - 1.88 (m, 4H), 1.64 (td, 2H) ppm。m/z = 458.1 [M+H] +；t R= 1.06 min（LCMS方法a）。 實例 2 ： 1-(4- 氯 -3- 氟苯基 )-9-(6-( 三氟甲基 ) 苯并 [d] 㗁唑 -2- 基 )-1,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷 -2- 酮
Figure 02_image105
在160°C下在微波輻射下，將1-(4-氯-3-氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮（ 中間體 B，80 mg，0.27 mmol）、2-氯-6-(三氟甲基)苯并[d]㗁唑（60 mg，0.27 mmol）和三乙胺（0.11 mL，0.81 mmol）溶解於1.5 mL的EtOH中並攪拌30 min。將反應混合物濃縮並藉由矽膠層析法（在EtOAc中的0-20% MeOH）純化，提供標題化合物（49 mg，0.097 mmol）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 7.73 (d, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.24 (dd, 1H), 6.96 (dd, 1H), 4.04 (m, 2H), 3.36 (m, 2H) 2.45 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 1.95 (br d, 2H), 1.82 - 1.91 (m, 2H), 1.66 (m, 2H) ppm；m/z = 482.2 [M+H] +；t R= 1.22 min（LCMS方法a）。
藉由使用與製備 實例 2所述之類似方法，使用合適的可商購的氯雜環和 中間體 B，來製備以下化合物：
實例 結構和名稱 MS ， m/z [M+H] + ； t R ，方法 1 H NMR
3   
Figure 02_image107
1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮    		443.2；1.19 min，LCMS方法a 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.59 (d, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.20 (d, 1H), 6.93 (m, 2H), 4.50 (m, 2H), 3.07 (t, 2H), 2.45 (t, 2H), 2.16 (m, 2H), 1.86 - 1.93 (m, 4H), 1.49 - 1.56 (dt, 2H) ppm。
4   
Figure 02_image109
1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(7-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮    		493.3；1.31 min，LCMS方法a 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 9.22 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.53 (dd, 1H),7.41 (dd, 1H), 7.22 (dd, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.74 (m, 2H), 3.12 (t, 2H), 2.46 (t, 2H), 2.2 (m, 2H), 1.89 - 1.99 (m, 4H), 1.56 (m, 2H) ppm。
實例 5 ： 1-(4- 氯 -3- 氟苯基 )-9-(2-( 三氟甲基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -5- 基 )-1,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷 -2- 酮
Figure 02_image111
步驟A：2-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將1,3-二甲基尿嘧啶（1.855 g，13.24 mmol）和乙醇鈉（在EtOH中的21%溶液，13.6 mL，36.4 mmol）添加至3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-胺（1.00 g，6.62 mmol）在30 mL的EtOH中之溶液中。將反應混合物在60°C下攪拌12 h。將混合物濃縮，用乙酸乙酯稀釋並用1 M HCl（40 mL）和鹽水洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，並濃縮。藉由矽膠層析法（在環己烷中的20%-80% EtOAc，然後在EtOAc中的0-20% MeOH）純化，提供2-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮（188 mg，0.463 mmol）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 12.47 (br s, 1H), 8.59 (d, J= 8Hz, 1H), 6.33 - 6.11 (m, 2H) ppm；m/z = 202.1 [M-H] -，t R= 0.65 min（LCMS方法a）。 步驟B：5-氯-2-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
在80°C下，將POCl 3（5.0 mL，54 mmol）和2-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮（188 mg，0.463 mmol）的混合物攪拌1 h。將混合物冷卻至RT並濃縮。藉由矽膠層析法（在環己烷中的0-50% EtOAc）純化，提供5-氯-2-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶（98 mg，0.44 mmol）。 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ = 9.34 (dd, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.31 (s, 1H) ppm；t R= 1.03 min（LCMS方法a）。 步驟C：1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(2-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮
將5-氯-2-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶（95 mg，0.43 mmol）和TEA（0.16 mL，1.1 mmol）添加至1-(4-氯-3-氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮（ 中間體 B，85 mg，0.29 mmol）在4 mL的EtOH中之溶液中。將反應混合物在150°C下在微波輻射下加熱2 h，蒸發，用EtOAc稀釋並用飽和的NaHCO 3水溶液和鹽水洗滌。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，並濃縮。藉由SFC（普林斯頓（Princeton）4-乙基吡啶，30 × 250，5 µm；在CO 2中的15%-25% MeOH，10 min）純化，提供標題化合物（122 mg，0.248 mmol）。 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.69 (dd, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.24 (dd, 1H), 6.96 (dd, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.31 (m, 2H), 3.09 (t, 2H), 2.43 (t, 2H), 2.15 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.55 (m, 2H) ppm；m/z = 482.3 [M+H] +；t R= 1.14 min（LCMS方法a）。 實例 6a ： 1-(4- 氯 -3- 氟苯基 )-9-(5-((1R,2R)-2-( 三氟甲基 ) 環丙基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 )-1,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷 -2- 酮 , 或 1-(4- 氯 -3- 氟苯基 )-9-(5-((1S,2S)-2-( 三氟甲基 ) 環丙基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 )-1,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷 -2- 酮， 以及 實例 6b ： 1-(4- 氯 -3- 氟苯基 )-9-(5-((1S,2S)-2-( 三氟甲基 ) 環丙基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 )-1,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷 -2- 酮 , 或 1-(4- 氯 -3- 氟苯基 )-9-(5-((1R,2R)-2-( 三氟甲基 ) 環丙基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 )-1,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷 -2- 酮
Figure 02_image113
步驟A：1-(4-氯-3-氟苯基)-2-側氧基-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲腈
將溴化氰（3.0 M，在DCM中，1.12 mL，3.37 mmol）滴加至1-(4-氯-3-氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮（ 中間體 B，1.00 g，3.37 mmol）和DIPEA（0.589 mL，3.37 mmol）在35 mL的DCM中之溶液中。將反應混合物在RT下攪拌1 h。將鹽水添加至反應混合物中。將有機層分離，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並濃縮。將粗產物不經進一步純化而用於下一步驟。m/z = 322.2 [M+H] +；t R= 0.77 min（LCMS方法a）。 步驟B：1-(4-氯-3-氟苯基)-N-羥基-2-側氧基-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲脒
將羥胺（50%，在水中，0.89 mL，15 mmol）添加至1-(4-氯-3-氟苯基)-2-側氧基-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲腈（1.17 g，3.64 mmol）在30 mL的EtOH中之溶液中。將反應混合物在80°C下攪拌1 h，濃縮並不經純化而用於下一步驟。m/z = 355.3 [M+H] +；t R= 0.47 min（LCMS方法a）。 步驟C：1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(5-((1R,2R/1S,2S)-2-(三氟甲基)環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮
將HOBt（926 mg，6.05 mmol）、EDC.HCl（1160 mg，6.05 mmol）和DIPEA（1.2 mL，7.00 mmol）添加至外消旋的(1R,2R)-2-(三氟甲基)環丙烷甲酸（754 mg，4.65 mmol）在DMF（30 mL）中之溶液中。將反應混合物在RT下攪拌10 min。添加1-(4-氯-3-氟苯基)-N-羥基-2-側氧基-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲脒（1.23 g，2.67 mmol）並將混合物在RT下攪拌72 h。將混合物濃縮，用TBME稀釋並用水和鹽水洗滌兩次。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。將粗產物藉由矽膠層析法（在EtOAc中的0-6% MeOH）純化以提供rac-1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(5-((1R,2R)-2-(三氟甲基)環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮（794 mg）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 7.61 (dd, 1H), 7.23 (dd, 1H), 6.96 (m, 1H), 3.64 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 2.70 (m, 1H), 2.59 (m, 1H), 2.4 (t, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.87 - 1.78 (m, 4H), 1.58 - 1.46 (m, 4H) ppm；m/z 473.3 [M+H] ] +；t R= 1.14 min（LCMS方法a）。製備型手性HPLC（Chiralpak AD-H，5 µm，20 × 250 mm，流動相庚烷 : EtOH : MeOH 70 : 15 : 15；流速15 mL/min；60 min洗脫）提供 實例 6a（峰1，304 mg，t R= 40.6 min）和 實例 6b（峰2，303 mg，t R= 50.0 min）。 實例 7 ： 1-(4- 氯 -3- 氟苯基 )-9-(5-(3-( 三氟甲基 ) 二環 [1.1.1] 戊烷 -1- 基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 )-1,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷 -2- 酮
Figure 02_image115
類似於 實例 6a和 6b，使用3-(三氟甲基)二環[1.1.1]戊烷-1-甲酸合成此化合物。 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ = 7.61 (dd, 1H), 7.23 (dd, 1H), 6.96 (dd, 1H), 3.65 (m, 2H), 3.07 (dd, 2H), 2.41 (m, 8H), 2.08 (m, 2H), 1.86 - 1.81 (m, 4H), 1.57 - 1.53 (m, 2H) ppm；m/z = 499.2 [M+H] +；t R= 1.24 min（LCMS方法a）。 實例 8 ： 1-(4- 氯 -3- 氟苯基 )-9-(6- 羥基 -3-( 吡咯啶 -1- 基 )-1,2,4- 三 𠯤 -5- 基 )-1,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷 -2- 酮
Figure 02_image117
步驟A：9-(6-氯-3-(吡咯啶-1-基)-1,2,4-三𠯤-5-基)-1-(4-氯-3-氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮
將1-(4-氯-3-氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮（ 中間體 B，100 mg，0.337 mmol）在DMF（0.5 mL）中之溶液滴加至三氯-1,2,4-三𠯤（93 mg，0.505 mmol）和TEA（0.094 mL，0.674 mmol）在DMF（0.5 mL）中之溶液中並冷卻至0°C。移走冰浴並使反應混合物達到RT並攪拌20 min。添加吡咯啶（0.28 mL，3.4 mmol）並將反應混合物在RT下攪拌20 min。將反應混合物用EtOAc稀釋並用水洗滌。將有機層分離，並且將剩餘的水層用EtOAc萃取兩次。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，並濃縮。藉由矽膠層析法（在環己烷中的10%-100% EtOAc）純化，提供呈黃色粉末的9-(6-氯-3-(吡咯啶-1-基)-1,2,4-三𠯤-5-基)-1-(4-氯-3-氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮（98 mg，0.20 mmol）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 7.61 (dd, 1H), 7.23 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 4.21 (m, 2H), 3.3 - 3.5 (m, 4H), 3.12 (t, 2H), 2.43 (t, 2H), 2.13 (m, 2H), 1.8 - 1.95 (m, 8H), 1.7 (m, 2H) ppm；m/z = 479.2 [M+H] +；t R= 0.96 min（LCMS方法a）。 步驟B：1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(6-羥基-3-(吡咯啶-1-基)-1,2,4-三𠯤-5-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮
將9-(6-氯-3-(吡咯啶-1-基)-1,2,4-三𠯤-5-基)-1-(4-氯-3-氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮（78 mg，0.163 mmol）溶解於2 mL的乙酸/0.1 mL的水的混合物中並在120°C下在微波輻射下加熱11 h。蒸發後，將殘餘物溶解於DCM中並用三乙胺處理。將所得混合物蒸發並藉由SFC（Reprospher PEI 100Å，5 µm，30 × 250 mm；14%-18% MeOH，在CO 2中，10 min）純化。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 11.7 (s, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.23 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 5.7 (br, 1H), 4.6 (br, 1H), 3.18 (m, 4H), 3.1 (br, 2H), 2.43 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 1.75 - 1.95 (m, 8H), 1.6 (m, 2H) ppm；m/z = 461.2 [M+H] +；t R= 0.90 min（LCMS方法a）。 實例 9 ： 1-(4- 氯 -3- 氟苯基 )-9-(6-(4- 氟苯基 )-4- 甲基 -3- 側氧基 -3,4- 二氫吡 𠯤 -2- 基 )-1,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷 -2- 酮
Figure 02_image119
步驟A：9-(6-溴-4-甲基-3-側氧基-3,4-二氫吡𠯤-2-基)-1-(4-氯-3-氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮
將3,5-二溴-1-甲基吡𠯤-2(1H)-酮（1 g，3.73 mmol）、1-(4-氯-3-氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮（ 中間體 B，1.11 g，0.373 mmol）和K 2CO 3（1.55 g，11.2 mmol）在DMF（11 mL）中之混合物在微波輻射下在160°C下加熱1 h。將反應混合物過濾並濃縮。藉由矽膠層析法（在DCM中的0-10% MeOH）純化，提供9-(6-溴-4-甲基-3-側氧基-3,4-二氫吡𠯤-2-基)-1-(4-氯-3-氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮（770 mg，1.51 mmol）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 7.61 (dd, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.23 (dd, 1H), 6.97 (m, 1H), 4.55 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.94 (t, 2H), 2.42 (t, 2H), 2.11 (m, 2H), 1.64 - 1.83 (m, 4H), 1.6 - 1.63 (m, 2H) ppm；m/z = 483.0，485.0 [M+H] +；t R= 1.02 min（LCMS方法a）。 步驟B：1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(6-(4-氟苯基)-4-甲基-3-側氧基-3,4-二氫吡𠯤-2-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮
在90°C下，將9-(6-溴-4-甲基-3-側氧基-3,4-二氫吡𠯤-2-基)-1-(4-氯-3-氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮（150 mg，0.31 mmol）、(4-氟苯基)硼酸（45 mg，0.31 mmol）、K 3PO 4（132 mg，0.62 mmol）和PdCl 2(dtbpf)（20 mg，0.031 mmol）在3:1 二㗁𠮿/水（2.7 mL）中之混合物加熱20 min。然後將反應混合物冷卻，用水稀釋並用EtOAc萃取。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，並濃縮。藉由矽膠層析法（在DCM中的0-5% MeOH）純化，提供1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(6-(4-氟苯基)-4-甲基-3-側氧基-3,4-二氫吡𠯤-2-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮（34 mg，0.065 mmol）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 7.76 - 7.78 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.18 - 7.26 (m, 3H), 6.98 (m, 1H), 4.58 (m, 2H), 3.4 (s, 3H), 2.95 (t, 2H), 2.44 (t, 2H), 2.15 (m, 2H), 1.86 (m, 4H), 1.66 - 1.73 (m, 2H) ppm；m/z = 499.1 [M+H] +；t R= 1.13 min（LCMS方法a）。 實例 10 ： 9-(2- 苄基 -3- 側氧基 -6-(2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 基 )-2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 基 )-1-(3,4- 二氟苯基 )-1,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷 -2- 酮
Figure 02_image121
步驟A：9-(6-氯-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-  二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮
將1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮（ 中間體 A，0.673 g，2.41 mmol）、4-溴-6-氯嗒𠯤-3(2 H)-酮（0.500 g，2.41 mmol）和DIPEA（1.3 mL，7.2 mmol）在DMF（8 mL）中之混合物在100°C下加熱12小時。在冷卻至RT後，添加水並將混合物用EtOAc萃取，用鹽水洗滌並經Na 2SO 4乾燥。過濾後，在減壓下濃縮，提供呈淺黃色膠狀固體的粗9-(6-氯-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9- 二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮（1.355 g），將其不經純化而使用。m/z = 272 [M+H] +步驟B：9-(2-苄基-6-氯-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮
將氫化鈉（0.070 g，2.94 mmol）和苄基溴（0.249 g，1.47 mmol添加至9-(6-氯-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮（0.400 g，0.980 mmol）在冷卻至0°C的THF（8 mL）中之攪拌溶液中。允許反應混合物經五小時溫熱至RT。將水添加至反應混合物中並將其用EtOAc萃取。將萃取物用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法（60%-70% EtOAc:己烷）純化，提供呈膠狀白色固體的9-(2-苄基-6-氯-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮（1.355 g，2.716 mmol）。m/z = 499.2 [M+H] +步驟C：9-(2-苄基-3-側氧基-6-(2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)-(2,3-二氫嗒𠯤-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮
將9-(2-苄基-6-氯-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮（0.100 g，0.200 mmol）和2-氮雜螺[3.3]庚烷 鹽酸鹽（0.053 g，0.40 mmol）在二㗁𠮿（6 mL）中之溶液用氬氣吹掃攪拌十分鐘。在氬氣吹掃下將Cs 2CO 3（0.195 g，0.600 mmol）添加至反應混合物，隨後添加Pd 2(dba) 3（30 mg，0.040 mmol）和JohnPhos（10 mg，0.040 mmol）。將混合物在100°C下加熱16 h。在冷卻至RT後，將水添加至反應混合物中並將其用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法（60%-70% EtOAc : 己烷）純化，提供呈白色固體的標題化合物（0.068 g，0.12 mmol）。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.46 - 7.34 (m, 2H), 7.24 - 7.09 (m, 2H), 6.95 - 6.82 (m, 1H), 6.82 - 6.69 (m, 1H), 5.64 (s, 1H), 5.09 (s, 2H), 3.9 - 4.05 (m, 3H), 3.8 (s, 3H), 2.65 - 2.75 (m, 2H), 2.58 - 2.61 (m, 2H), 2.14 (t, 3H), 1.98 - 2.12 (m, 4H), 1.8 - 1.92 (m, 4H), 1.7 - 1.78 (m, 3H)；m/z = 560.3 [M+H] +；t R= 1.64 min（LCMS方法j） 實例 11 ： 1-(3,4- 二氟苯基 )-9-(6-(4- 氟苯基 )-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 基 )-1,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷 -2- 酮
Figure 02_image123
在RT下在氬氣吹掃下，將9-(6-氯-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮（0.200 g，0.489 mmol）和4-氟苯基硼酸（0.342 g，2.45 mmol）在二㗁𠮿（5 mL）和H 2O（2 mL）中攪拌10 min。在氬氣吹掃下，將K 3PO 4（0.311 g，1.47 mmol）添加至反應混合物中，隨後添加XPhosPd G2（77 mg，0.097 mmol）。將混合物在110°C下回流48 h。在冷卻至RT後，將水添加至反應混合物中並將其用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC（LUNA Phoenomenex，5 µm，21.2 × 250 mm，H 2O : MeCN 洗脫）純化提供呈灰白色固體的標題化合物（60 mg，0.13 mmol）。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 11.19 (s, 1H), 7.68 (dd, 2H), 7.09 - 7.25 (m, 3H), 6.92 (t, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.21 (brs, 2H), 2.91 (t, 2H), 2.62 (t, 2H), 2.10 - 2.19 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.93 (m2H), 1.83 (d, 2H)；m/z = 469.1 [M+H] +；t R= 1.47 min（LCMS方法j）。 實例 12 ： 1-(3,4- 二氟苯基 )-9-(3- 側氧基 -6-(4-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -1- 基 )-2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 基 )-1,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷 -2- 酮
Figure 02_image125
步驟 A ：6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2,3-二氫嗒𠯤-3-胺
將6-氯嗒𠯤-3-胺（1.0 g，0.77 mmol）、4-(三氟苯基)-1 H-吡唑（0.210 g，15.4 mmol）和Cs 2CO 3（0.754 g，2.32 mmol）在二㗁𠮿（4 mL）中之混合物在120°C下加熱12 h。在冷卻至RT後，將水添加至反應混合物中並將其用EtOAc萃取。將萃取物用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法（35%-40% EtOAC : 己烷）純化，提供6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2,3-二氫嗒𠯤-3-胺（0.400 g，1.73 mmol）。m/z = 230.1 [M+H] +步驟B：6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嗒𠯤-3(2H)-酮
將6-(4-(三氟甲基)-1 H-吡唑-1-基)-2,3-二氫嗒𠯤-3-胺（0.020 g，0.087 mmol）、NaNO 2（0.012 g，0.471 mmol）和濃縮的H 2SO 4（0.5 mL）在AcOH（1 mL）中之混合物在80°C下加熱16 h。在冷卻至RT後，將水添加至反應混合物中並將其用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法（40%-50% EtOAC : 己烷）純化，提供6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嗒𠯤-3(2H)-酮（0.010 g，0.43 mmol）。m/z = 231.0 [M+H] +步驟C：4-溴-6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嗒𠯤-3(2H)-酮
將6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嗒𠯤-3(2H)-酮（0.20 g，0.87 mmol）、KOAc（0.640 g，6.73 mmol）和Br 2（7.0 mL，7.4 mmol）在AcOH（2 mL）中之混合物在80°C下加熱24 h。在冷卻至RT後，將水添加至反應混合物中並將其用EtOAc萃取。將萃取物用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以提供粗4-溴-6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嗒𠯤-3(2H)-酮（170 mg），將其不經純化而用於下一步驟。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 8.77 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.06 (s, 1H)。m/z = 311.0 [M+2] +。 步驟D：1-(3,4-二氟苯基)-9-(3-側氧基-6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2,3-二氫嗒𠯤-4-基)-1,9-二氮雜螺 [5.5] 十一烷-2-酮。
將在DMF（3 mL）中的1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮（ 中間體 A，0.090 g，0.32 mmol）、4-溴-6-(4-(三氟甲基)-1 H-吡唑-1-基)-2-嗒𠯤-3(2 H)-酮（0.170 g，0.550 mmol）和DIPEA（0.13 mL，0.75 mmol）在80°C下回流12小時。在冷卻至RT後，將反應混合物用冷水稀釋，用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，並經Na 2SO 4乾燥。在過濾後，將濾液在減壓下濃縮以提供標題化合物（85 mg，0.17 mmol）。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.8 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 6.9 (m, 2H), 4.16 (d, 2H), 2.96 (t, 2H), 2.41 (m, 2H), 2.04-2.18 (m, 2H), 1.83-1.91 (m, 4H), 1.61-1.76 (m, 2H)；m/z = 509.15 [M+H] +；t R= 1.50 min（LCMS方法j） 實例 13 ： 1-(3,4- 二氟苯基 )-9-(3- 側氧基 -6-(2,2,2- 三氟乙氧基 )-2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 基 )-1,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷 -2- 酮
Figure 02_image127
類似於 實例 12，使用2,2,2-三氟乙-1-醇合成此化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.1 (s, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.62 - 4.78 (m, 2H), 4.01 - 4.12 (m, 2H), 2.74 - 2.88 (m, 2H), 2.41 (t, 2H), 2.07 (brs, 2H), 1.78 - 1.88 (m, 4H), 1.54 - 1.7 (m, 2H)；m/z = 473.4 [M+H] +；t R= 0.66 min（LCMS方法i） 實例 14 ： 1-(3,4- 二氟苯基 )-9-(2- 甲基 -3- 側氧基 -6-(4-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -1- 基 )-2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 基 )-1,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷 -2- 酮
Figure 02_image129
將碘甲烷（0.018 g，0.129 mmol）滴加至1-(3,4-二氟苯基)-9-(3-側氧基-6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2,3-二氫嗒𠯤-4-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮（0.040 g，0.078 mmol）和Cs 2CO 3（0.084 g，0.259 mmol）在冷卻至0°C的DMF（4 mL）中之攪拌溶液中。將反應混合物經4 h溫熱至RT。將水添加至反應混合物中並將其用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮以提供標題化合物（25 mg，0.48 mmol）。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.93 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 6.92 - 7 (m, 2H), 4.12 (d, 2H), 3.6 (s, 3H), 2.98 (t, 2H), 2.42 (t, 2H), 2.08 (brs, 2H), 1.7- 1.92 (m, 4H), 1.68 (t, 2H)；m/z = 523.3 [M+H] +；t R= 1.64 min（LCMS方法l）。 實例 15a ： 1-(3,4- 二氟苯基 )-9-(3- 側氧基 -6-(( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 氧基 )-2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 基 )-1,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷 -2- 酮 以及 實例 15b ： 9-(1- 苄基 -6- 側氧基 -3-(( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 氧基 )-1,6- 二氫嗒 𠯤 -4- 基 )-1-(3,4- 二氟苯基 )-1,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷 -2- 酮
Figure 02_image131
步驟A：1-苄基-5-溴-1,2-二氫嗒𠯤-3,6-二酮和1-苄基-4-溴-1,2-二氫嗒𠯤-3,6-二酮
將3-溴呋喃-2,5-二酮（5 g，28.25 mmol）和苄基肼·2HCl（8.20 g，42.4 mmol）在水（45 mL）中之混合物在100°C下加熱16 h。將反應混合物冷卻至RT並過濾。將澄清的濾液在減壓下濃縮以提供位置異構物產物的粗混合物（4.4 g，粗品）。m/z = 283 [M+2] +步驟B：2-苄基-4-溴-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)嗒𠯤-3(2H)-酮和2-苄基-5-溴-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)嗒𠯤-3(2H)-酮
將1-苄基-5-溴-1,2-二氫嗒𠯤-3,6-二酮和1-苄基-4-溴-1,2-二氫嗒𠯤-3,6-二酮（2.00 g，7.14 mmol）在DMF（25 mL）中之攪拌溶液用4-溴-四氫哌喃（1.70 g，10.3 mmol）和K 2CO 3（2.90 g，20.9 mmol）處理。將反應混合物在85°C下加熱48 h。冷卻後，將反應混合物用水稀釋並且用EtOAc萃取兩次。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮以提供呈白色黏性固體的位置異構物產物的混合物（0.576 g，1.58 mmol）。m/z = 367.0 [M+H] +步驟C：9-(1-苄基-6-側氧基-3-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)-1,6-二氫嗒𠯤-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮和9-(2-苄基-3-側氧基-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)-2,3-二氫嗒𠯤-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮
將2-苄基-4-溴-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)嗒𠯤-3(2H)-酮和2-苄基-5-溴-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)嗒𠯤-3(2H)-酮（100 mg，0.273 mmol）在DMF（2 mL）中之攪拌溶液用1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮（ 中間體 A，77 mg，0.27 mmol）和DIPEA（72 µL，0.41 mmol）處理。將反應混合物在80°C下加熱48 h。在冷卻至RT後，將反應混合物用水稀釋並用EtOAc萃取兩次。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將粗材料藉由製備型HPLC（YMC，5 µm，21.2 × 150 mm；0.02% NH 4OH水溶液 : MeCN洗脫）純化以分離兩種位置異構物產物： 實例 15a：分離為淺黃色固體的9-(2-苄基-3-側氧基-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)-2,3-二氫嗒𠯤-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮（115 mg，0.203 mmol）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.3 - 7.47 (m, 1H), 7.22 - 7.30 (m, 6H), 6.94 6.96 (m, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.72 - 4.81 (m, 1H), 3.9 - 4.05 (brs, 2H), 3.74 - 3.82 (m, 2H), 3.41 (t, 2H), 2.78 (t, 2H), 2.41 (t, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.82 - 1.92 (m, 6H), 1.6 - 1.71 (m, 2H), 1.48 - 1.56 (m, 2H)；m/z = 565.2 [M+H]+；t R= 1.71 min（LCMS方法l）。 實例 15b：9-(1-苄基-6-側氧基-3-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)-1,6-二氫嗒𠯤-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮： 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.4 - 7.48 (m, 1H), 7.2 - 7.34 (m, 6H), 6.84 - 6.89 (m, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.77 - 4.84 (m, 1H), 3.52 - 3.63 (m, 4H), 3.38 - 3.47 (m, 2H), 2.86 (t, 2H), 2.40 (t, 3H), 2.07 (m, 2H), 1.75 - 1.9 (m, 5H), 1.58 - 1.72 (m, 2H), 1.4 - 1.53 (m, 2H)，m/z = 565.4 [M+H]+，t R= 2.13 min（LCMS方法l） 實例 16 ： 1-(3,4- 二氟苯基 )-9-(3- 側氧基 -6-(( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 氧基 )-2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 基 )-1,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷 -2- 酮
Figure 02_image133
將9-(2-苄基-3-側氧基-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)-2,3-二氫嗒𠯤-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮（100 mg，0.177 mmol）在EtOH（15 mL）中之攪拌溶液用Pd(OH) 2（200 mg）處理並在H 2氣氛（1 atm）下攪拌48 h。將反應混合物用氮氣沖洗，通過矽藻土床過濾並將濾液在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC（LUNA OMEGA C18，5.0 µm，21.2×250 mm；水:MeCN 洗脫）純化，給出呈灰白色固體的標題化合物（40 mg，0.084 mmol）。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.84 (s, 1H), 7.4 - 7.46 (m, 1H), 7.10 - 7.15 (m, 1H), 6.95 - 7.0 (m, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.70 - 4.82 (m, 1H), 4.01 (d, 1H), 3.76 - 3.83 (m, 1H), 3.50 - 3.38 (m, 2H), 3.29 - 3.21 (m, 1H), 2.76 (t, 2H), 2.01 - 2.11 (m, 2H), 1.72 - 1.98 (m, 8H), 1.52 - 1.7 (m, 5H)；m/z = 475.4 [M+H] +；t R= 0.45 min（LCMS方法l）。 實例 17 ： 1-(3,4- 二氟苯基 )-9-(2- 甲基 -3- 側氧基 -6-(( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 氧基 )-2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 基 )-1,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷 -2- 酮
Figure 02_image135
將1-(3,4-二氟苯基)-9-(3-側氧基-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)-2,3-二氫嗒𠯤-4-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮（30 mg，0.063 mmol）、Cs 2CO 3（61 mg，0.19 mmol）和碘甲烷（6 µL，0.096 mmol）在DMF（1 mL）中之混合物在RT下攪拌16 h。將反應混合物用水稀釋並用EtOAc萃取兩次。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC（ZORBAX，5 µm，21.2 × 150 mm；水 : ACN 洗脫）純化，給出呈灰白色固體的標題化合物（8 mg，0.016 mmol）。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.68 (dd, 1H), 7.10 - 7.15 (m, 1H), 6.96 - 7.0 (m, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.72 -4.84 (m, 1H), 3.92 - 4.2 (m, 2H), 3.38 - 3.47 (m, 4H), 2.77 (t, 2H), 2.4 (t, 2H), 2.06 (d, 2H), 1.9 - 2.0 (m, 2H), 1.8 - 1.84 (m, 4H), 1.52 - 1.68 (m, 4H)；m/z = 489.2 [M+H] +；t R= 1.3 min（LCMS方法k）。 實例 18 ： 9-(6-(4,4- 二氟環己 -1- 烯 -1- 基 )-3- 側氧基 -3,4- 二氫吡 𠯤 -2- 基 )-1-(3,4- 二氟苯基 )-1,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷 -2- 酮
Figure 02_image137
步驟A：9-(6-溴-3-側氧基-3,4-二氫吡𠯤-2-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮
將在EtOH（10 mL）中的1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮（ 中間體 A，0.870 g，3.10 mmol）、5-溴-3-氯吡𠯤-2(1H)-酮（0.650 g，3.10 mmol）和DIPEA（1.6 mL，9.3 mmol）在80°C下加熱12 h。將反應混合物用水稀釋並用EtOAc萃取兩次。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法（在DCM中的2%-8% MeOH）純化，提供呈白色固體的9-(6-溴-3-側氧基-3,4-二氫吡𠯤-2-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮（0.460 g，1.01 mmol）。m/z = 455.05 [M+H] +步驟B：9-(6-(4,4-二氟環己-1-烯-1-基)-3-側氧基-3,4-二氫吡𠯤-2-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮。
在RT下在氬氣吹掃下，將9-(6-溴-3-側氧基-3,4-二氫吡𠯤-2-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮（0.050 g，0.110 mmol）和2-(4,4-二氟環己-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷（0.081 g，0.331 mmol）的混合物在DME（1 mL）和H 2O（0.5 mL）中攪拌10分鐘。在氬氣吹掃下，將K 2CO 3（0.046 g，0.33 mmol）添加至反應混合物中，隨後添加Pd(dppf)Cl 2·DCM（0.018 g，0.022 mmol）。將混合物在100°C下加熱16 h。在冷卻至RT後，將反應混合物用水稀釋並用EtOAc萃取兩次。將萃取物用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC（LUNA C18，5 µm，21.2 × 250 mm；水 : ACN 洗脫）純化，提供呈白色固體的標題化合物（21 mg，0.043 mmol）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.72 (s, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.25 (ddd, 1H), 6.93 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.50 (d, 2H), 2.85 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.41 (m, 4H), 2.09 (m, 4H), 1.91 - 1.77 (m, 4H), 1.63 (m, 2H)。m/z = 491.2 [M+H] +；t R= 1.49 min（LCMS方法j）。 實例 19 ： 9-(6-(4,4- 二氟環己 -1- 烯 -1- 基 )-4- 甲基 -3- 側氧基 -3,4- 二氫吡 𠯤 -2- 基 )-1-(3,4- 二氟苯基 )-1,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷 -2- 酮
Figure 02_image139
步驟A：9-(6-溴-4-甲基-3-側氧基-3,4-二氫吡𠯤-2-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮
將1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮（ 中間體 A，0.630 g，2.24 mmol）、3,5-二溴-1-甲基吡𠯤-2(1H)-酮（0.600 g，2.24 mmol）和DIPEA（1.2 mL，6.7 mmol）在EtOH（8 mL）中之混合物在80°C下加熱12 h。在冷卻至RT後，將反應混合物用水稀釋並用EtOAc萃取兩次。將萃取物用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法（在DCM中的2%-7% MeOH）純化，提供呈淺棕色固體的9-(6-溴-4-甲基-3-側氧基-3,4-二氫吡𠯤-2-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮（0.770 g，1.65 mmol）。m/z = 469.05 [M+2] +步驟B：9-(6-(4,4-二氟環己-1-烯-1-基)-4-甲基-3-側氧基-3,4-二氫吡𠯤-2-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮。
在RT下在氬氣吹掃下，將9-(6-溴-4-甲基-3-側氧基-3,4-二氫吡𠯤-2-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮（0.310 g，0.660 mmol）和2-(4,4-二氟環己-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷（0.200 g，0.820 mmol）在DME（2.5 mL）和水（1 mL）中攪拌10 min。在氬氣吹掃下，將K 2CO 3（0.177 g，1.28 mmol）添加至反應混合物中，隨後添加Pd(dppf)Cl 2·DCM（0.070 g，0.086 mmol）。將混合物在100°C下加熱16 h。在冷卻至RT後，將反應混合物用水稀釋並用EtOAc萃取兩次。將合併的萃取物用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC（沃特世ATLANTIS C18，5 µm，21.2 × 250 mm；水/（1 : 1 ACN/MeOH）洗脫）純化，提供呈棕色固體的標題化合物（0.118 g，0.233 mmol）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.42 - 7.47 (m, 1H), 7.2 - 7.28 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.88 - 6.92 (m, 1H), 6.2 (m, 1H), 4.46 (d, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.88 (t, 2H), 2.68 (t, 2H), 2.49 - 2.51 (m, 1H), 2.39 - 2.43 (m, 4H), 2.07 - 2.18 (m, 4H), 1.81 - 1.84 (m, 3H), 1.58 - 1.68 (m, 2H)；m/z = 505.2 [M+H] +；t R= 1.59 min（LCMS方法k）。 實例 20 ： 1-(4- 氯 -3- 氟苯基 )-9-(5- 環戊基 -1,2,4- 三 𠯤 -3- 基 )-1,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷 -2- 酮
Figure 02_image141
步驟A：2-環戊基-2-側氧基乙醛
將1-環戊基乙酮（236 mg，2.10 mmol）和二氧化硒（244 mg，2.20 mmol）在1 mL的二㗁𠮿和0.1 mL的水中之混合物在80°C下攪拌過夜。將深棕色反應混合物經脫脂棉過濾並用4 mL的水洗滌。將濾液不經進一步純化而用於下一步驟。 步驟B：5-環戊基-3-(甲基硫代)-1,2,4-三𠯤
將碳酸氫鈉（168 mg，2.00 mmol）添加至先前步驟的反應混合物中。將白色懸浮液冷卻至0-5°C並添加甲基肼碳醯亞胺硫醇酯氫碘化物（methyl hydrazinecarbimidothioate hydroiodide）（373 mg，1.60 mmol）在2 mL的水中之溶液。將反應混合物在0-5°C下攪拌2 h並且然後用DCM和水稀釋。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，並濃縮。將粗產物吸附在矽膠上並藉由矽膠層析法（在環己烷中的0-50% EtOAc）純化。m/z = 196.2 [M+H] +；t R= 1.02 min（LCMS方法a）。 步驟C：1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(5-環戊基-1,2,4-三𠯤-3-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮
將MCPBA（134 mg，0.584 mmol）添加至5-環戊基-3-(甲基硫代)-1,2,4-三𠯤（100 mg，0.486 mmol）在冷卻至0°C的DMF（1 mL）中之溶液中。將反應混合物溫熱至RT並攪拌1.5 h。添加三乙胺（340 µL，2.43 mmol）和1-(4-氯-3-氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮（ 中間體 B，144 mg，0.486 mmol）並將混合物在RT下攪拌兩天。將溶液用冰水淬滅，用DCM萃取，並將萃取物濃縮。將粗產物吸附在矽膠上並藉由矽膠層析法（在環己烷中的0-50% EtOAc）隨後藉由SFC（普林斯頓4-乙基吡啶 100Å，30 × 250 mm，5 µm；在CO 2中的9%-14% MeOH，10 min）純化以提供標題化合物（28 mg，0.060 mmol）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.54 (s, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.23 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 4.54 (m, 1H), 4.08 (m, 2H), 3.18 (m, 4H), 3.05 (m, 3H), 2.45 (t, 2H), 2.18 (m, 2H), 1.9 (m, 4H), 1.5 - 1.7 (m, 5H) ppm；m/z = 444.2 [M+H] +；t R= 1.16 min（LCMS方法a）。 實例 21 ： 1-(4- 氯 -3- 氟苯基 )-9-(5-(4- 氟苯基 ) 㗁唑 -2- 基 )-1,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷 -2- 酮
Figure 02_image143
步驟A：5-(4-氟苯基)㗁唑
將甲苯磺醯基甲基異氰酸酯（787 mg，3.95 mmol）和K 2CO 3（655 mg，4.74 mmol）添加至4-氟苯甲醛（0.425 mL，3.95 mmol）在20 mL的MeOH中之溶液中。將反應混合物在80°C下攪拌3 h，然後在RT下攪拌16 h。將反應混合物濃縮，用水稀釋並用乙酸乙酯萃取三次。將有機萃取物經Na 2SO 4乾燥，過濾，並濃縮。藉由矽膠層析法（在環己烷中的10%-60% EtOAc）純化，提供5-(4-氟苯基)㗁唑（539 mg，3.14 mmol）。 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.45 (s, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.34 (m, 2H) ppm；m/z = 164.1 [M+H] +；t R= 0.88 min（LCMS方法d）。 步驟B：2-氯-5-(4-氟苯基)㗁唑
將LiHMDS（1.0 M，在THF中，1.53 mL，1.53 mmol）滴加至5-(4-氟苯基)㗁唑（200 mg，1.23 mmol）在冷卻至-78°C的10 mL THF中之溶液中。將反應混合物在-78°C下攪拌30 min。然後在-78°C下，將此溶液滴加至六氯乙烷（580 mg，2.45 mmol）在5 mL的THF中之懸浮液中。將反應混合物溫熱至RT並在此溫度下進一步攪拌12 h。將混合物用飽和NH 4Cl水溶液淬滅並用EtOAc萃取兩次。將合併的萃取物經Na 2SO 4乾燥，過濾，並濃縮。將粗產物藉由矽膠層析法（在環己烷中的50%-100% DCM）純化以提供2-氯-5-(4-氟苯基)㗁唑（61 mg，0.31 mmol）。 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ = 7.78 (s, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.36 (m, 2H) ppm；m/z = 未檢測到分子離子；t R= 1.09 min（LCMS方法a）。 步驟C：1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(5-(4-氟苯基)㗁唑-2-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮
將2-氯-5-(4-氟苯基)㗁唑（57 mg，0.288 mmol）、三乙胺（0.11 mL，0.81 mmol）和1-(4-氯-3-氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮（ 中間體 B，80 mg，0.27 mmol）在4 mL的EtOH中之混合物在160°C下攪拌3 h。在冷卻至RT後，將反應濃縮，用乙酸乙酯稀釋，並用鹽水洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，並濃縮。藉由SFC（普林斯頓2-乙基吡啶 100Å，5 µm，30 × 250 mm；在CO 2中的13%-18% MeOH，13 min）純化，提供呈白色固體的標題化合物（76 mg，0.17 mmol）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 7.61 (dd, 1H), 7.54 (dd, 2H), 7.27 (dd, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.22 (dd, 2H), 6.98 (dd, 1H), 4.89 (m, 2H), 3.17 (m, 2H), 2.43 (t, 2H), 2.11 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.61 (m, 2H) ppm；m/z = 458.3 [M+H] +；t R= 1.12 min（LCMS方法a）。 實例 22 ： 1-(4- 氯 -3- 氟苯基 )-9-(2- 苯基 -2H- 四唑 -5- 基 )-1,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷 -2- 酮
Figure 02_image145
步驟A：1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(1H-四唑-5-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮
將疊氮化鈉（515 mg，7.92 mmol）、三乙胺鹽酸鹽（1.09 g，7.92 mmol）和1-(4-氯-3-氟苯基)-2-側氧基-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲腈（850 mg，2.64 mmol）在10 mL的DMF中之混合物在微波輻射下在130°C下加熱2 h。將反應混合物過濾，用EtOAc稀釋並藉由添加4 N HCl來將pH調節至5。將水層用EtOAc萃取兩次。將合併的有機萃取物經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠層析法（在DCM中的0-30% MeOH）純化，提供1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(1H-四唑-5-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 14.95 (br s, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.26 (d, 1H), 6.98 (dd, 1H), 3.67 (m, 2H), 3.17 (t, 2H), 2.43 (t, 2H), 2.09 (m, 2H), 1.8 - 1.88 (m, 4H), 1.62 (m, 2H) ppm；m/z = 365.2 [M+H] +；t R= 0.65 min（LCMS方法a）。 步驟C：1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(2-苯基-2H-四唑-5-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮
在氬氣下，將K 2CO 3（62.5 mg，0.452 mmol）、[Cu(OH)(TMEDA)] 2Cl 2（23 mg，0.049 mmol）和苯基硼酸（158 mg，1.23 mmol）添加至1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(1H-四唑-5-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮（ 中間體 B，150 mg，0.411 mmol）在3 mL的DCM中之溶液中。將所得混合物短暫地置於真空下（在添加O 2氣球前）並在RT下攪拌48 h。將反應混合物通過矽藻土過濾並濃縮。藉由矽膠層析法（在DCM中的0-5% MeOH）純化，提供標題化合物（32 mg，0.070 mmol）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 7.93 (d, 2H), 7.58 - 7.62 (m, 3H), 7.51 (t, 1H), 7.26 (dd, 1H), 6.98 (d, 1H), 3.90 (m, 2H), 3.17-3.19 (m, 2H), 2.45 (t, 2H), 2.13 (m, 2H), 1.86-1.95 (m, 4H), 1.6-1.75 (m, 2H) ppm；m/z = 441.2 [M+H] +；t R= 1.19 min（LCMS方法a）。 實例 23 ： 1-(4- 氯 -3- 氟苯基 )-9-(5-(3,3- 二氟吡咯啶 -1- 基 )-1,2,4- 噻二唑 -3- 基 )-1,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷 -2- 酮
Figure 02_image147
步驟A：3-氯-5-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-1,2,4-噻二唑
將3,5-二氯-1,2,4-噻二唑（150 mg，0.968 mmol）、3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽（167 mg，1.16 mmol）和三乙胺（0.67 mL，4.8 mmol）在EtOH（1.5 mL）中之混合物在RT下攪拌1 h。將反應用EtOAc稀釋並用水洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發。藉由矽膠層析法（在環己烷中的0-15% EtOAc）純化，提供呈白色結晶固體的3-氯-5-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-1,2,4-噻二唑（165 mg，0.731 mmol）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 3.95 (t, 2H), 3.70 (m, 2H), 2.6 - 2.7 (m, 2H) ppm；m/z = 226.0 [M+H] +；t R= 0.84 min（LCMS方法a）。 步驟B：1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(5-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-1,2,4-噻二唑-3-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮
將1-(4-氯-3-氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮（ 中間體 B，100 mg，0.337 mmol）、3-氯-5-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-1,2,4-噻二唑（114 mg，0.505 mmol）和三乙胺（0.14 mL，1.0 mmol）在DMF（1.5 mL）中之溶液在微波輻射下在160°C下加熱3 h。在冷卻至RT後，將反應混合物用EtOAc稀釋並用水洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，並濃縮。藉由SFC（沃特世Atlantis HILIC silica，30 × 250 mm，5 μm，在CO 2中的11%-16% MeOH，10 min）純化，提供標題化合物（29 mg，0.059 mmol）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 7.60 (t, 1H), 7.23 (dd, 1H), 6.95 (dd, 1H), 4.05 (m, 2H), 3.8 (m, 2H), 3.55 (t, 2H), 3.0 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 2.45 (t, 2H), 2.1 (m, 2H), 1.8 - 1.9 (m, 4H), 1.45 - 1.6 (m, 2H) ppm；m/z = 486.2 [M+H] +；t R= 1.10 min（LCMS方法a）。
藉由使用與製備 實例 23所述之類似方法，使用合適的起始材料，來製備以下化合物：
實例 結構和名稱 MS ， m/z [M+H] + ； t R ，方法 1 H NMR
24
Figure 02_image149
1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(5-(3-(三氟甲基)氮雜環丁烷-1-基)-1,2,4-噻二唑-3-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮 		504.1；1.14 min，LCMS方法a 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 7.62 (t, 1H), 7.23 (dd, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.25 (t, 2H), 4.0 - 4.1 (m, 4H), 3.8 (m, 1H), 3.01 (m, 2H), 2.43 (t, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.80 - 1.85 (m, 4H), 1.56 (m, 2H) ppm
25   
Figure 02_image151
1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(5-(吡咯啶-1-基)-1,2,4-噻二唑-3-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮 		450.5；1.09 min，LCMS方法a 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 7.62 (t, 1H), 7.23 (dd, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.09 (m, 2H), 3.25 (m, 4H), 3.00 (m, 2H), 2.45 (t, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.93 (m, 4H), 1.8 (m, 4H), 1.51 (m, 2H) ppm
實例 26 ： 1-(4- 氯 -3- 氟苯基 )-9-(3-(4- 氟苯基 )-1H-1,2,4- 三唑 -5- 基 )-1,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷 -2- 酮
Figure 02_image153
步驟A：雙(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)甲亞胺
將苯并三唑（5.96 g，50 mmol）溶解於EtOH（100 mL）中並在0°C下攪拌。添加BrCN（2.656 g，25 mmol）在10 mL的丙酮中之溶液，隨後添加NaOH水溶液（8.0 M，3.1 mL，25 mmol）。將所得懸浮液在0°C下攪拌20 min。將白色沈澱物濾出，用冰冷EtOH洗滌，並在減壓下乾燥，以提供粗雙(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)甲亞胺。m/z = 264.2 [M+H] +；t R= 0.92 min（LCMS方法a）。 步驟B：9-((1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)(亞胺基)甲基)-1-(4-氯-3-氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮
將1-(4-氯-3-氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮（ 中間體 B，100 mg，0.337 mmol）在THF（1 mL）中之懸浮液滴加至雙(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)甲亞胺在幹THF（2.5 mL）中之懸浮液中。將反應混合物在RT下攪拌過夜，用DCM稀釋，用Na 2CO 3溶液洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。將粗產物不經純化而用於下一步驟。m/z = 441.2 [M+H] +；t R= 0.65 min（LCMS方法a）。 步驟C：(E)-N-((1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-側氧基-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)亞甲基)-4-氟苯甲醯胺
將4-氟苯甲醯基氯（37 mg，0.23 mmol）和TEA（32 µL，0.23 mmol）添加至9-((1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)(亞胺基)甲基)-1-(4-氯-3-氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮（170 mg，0.231 mmol）在DCM（2.5 mL）中之溶液中。將所得混合物在RT下攪拌過夜，用DCM稀釋並用水洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，並濃縮。藉由矽膠層析法（在環己烷中的0-100% EtOAc，隨後在DCM中的0-10% MeOH）純化，提供(E)-N-((1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-側氧基-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)亞甲基)-4-氟苯甲醯胺（31 mg，0.05 mmol）。m/z = 563.3 [M+H] +；t R= 1.10 min（LCMS方法a）。 步驟D：1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(3-(4-氟苯基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮
將肼（1.0 M，在THF中，0.06 mL，0.06 mmol）添加至(E)-N-((1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-側氧基-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)亞甲基)-4-氟苯甲醯胺（34 mg，0.06 mmol）在DCM（0.5 mL）中之溶液中。在RT下攪拌過夜後，添加另外的肼（1.0 M，在THF中，0.06 mL，0.06 mmol）並繼續再攪拌一小時。將反應混合物用DCM稀釋，用Na 2CO 3水溶液洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠層析法（在DCM中的0-20% MeOH）純化，提供標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 12.55 (s, 1H), 7.90 (dd, 2H), 7.60 (t, 1H), 7.24 (m, 3H), 6.98 (d, 1H), 3.75 (m, 2H), 3.0 (m, 2H), 2.43 (t, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.85 (m, 4H), 1.63 (m, 2H) ppm；m/z = 458.2 [M+H] +；t R= 0.96 min（LCMS方法a）。 實例 27 ： 1-(4- 氯 -3- 氟苯基 )-9-(5- 環己基㗁唑 -2- 基 )-1,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷 -2- 酮
Figure 02_image155
將甲磺酸（0.017 mL，0.26 mmol）添加至1-(4-氯-3-氟苯基)-2-側氧基-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲腈（140 mg，0.435 mmol）、2-甲基吡啶 N-氧化物（47 mg，0.44 mmol）、Ph 3PAuNTf 2（2 : 1甲苯加合物，17 mg，0.019 mmol）和乙炔基環己烷（0.028 mL，0.218 mmol）在2 mL的氯苯中之混合物中。將反應混合物在60°C下攪拌16 h。在冷卻至RT後，將混合物用DCM稀釋並用5% K 2CO 3溶液和鹽水洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，並濃縮。藉由矽膠層析法（在DCM中的0-10% MeOH）隨後藉由SFC（Reprospher PEI 100Å，5 um，30 × 250 mm；在CO 2中的7%-17% MeOH，10 min）純化，提供標題化合物（7 mg，0.012 mmol）。 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ = 7.60 (dd, 1H), 7.23 (dd, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.33 (d, 1H), 3.68 (m, 2H), 3.03 (t, 2H), 2.41 (t, 2H), 2.07 (m, 2H), 1.80 - 1.84 (m, 5H), 1.56 - 1.67 (m, 6H), 1.15 - 1.29 (m, 6H) ppm；m/z = 446.4 [M+H] +；t R= 1.23 min（LCMS方法a）。 實例 28 ： 1-(4- 氯 -3- 氟苯基 )-9-(5- 苯基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 )-1,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷 -2- 酮
Figure 02_image157
將5-苯基-1,3,4-㗁二唑-2-硫醇（54 mg，0.303 mmol）和1-(4-氯-3-氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮（ 中間體 B，90 mg，0.30 mmol）在EtOH（0.8 mL）中之溶液在微波輻射下在160°C下加熱8 h。在冷卻至RT後，濃縮反應混合物。藉由SFC（Reprosphere PEI 100Å，30 × 250，5 µm，在CO 2中的11%-16% MeOH，10 min）純化，提供標題化合物（33 mg，0.071 mmol）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 7.82 - 7.86 (m, 2H), 7.61 (t, 1H), 7.51 (m, 3H), 7.26 (dd, 1H), 6.99 (d, 1H), 3.83 (m, 2H), 3.29 (m, 2H), 2.45 (t, 2H), 2.13 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.68 (m, 2H) ppm；m/z = 441.2 [M+H] +；t R= 0.99 min（LCMS方法a）。 實例 29 ： 1-(4- 氯 -3- 氟苯基 )-9-(1-(4- 氟苯基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-1,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷 -2- 酮
Figure 02_image159
步驟A：1-(4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑
將丙炔酸（0.20 mL，3.3 mmol）、抗壞血酸鈉（174 mg，0.875 mmol）、DBU（0.17 mL，1.1 mmol）和碘化銅(I)（83 mg，0.44 mmol）添加至1-疊氮基-4-氟苯（4.38 mL，2.19 mmol）在DMF（10 mL）中之溶液中。將反應混合物在60°C下攪拌3 h，冷卻至RT，用EtOAc稀釋並用水洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥並濃縮。藉由矽膠層析法（在環己烷中的20%-70% EtOAc）純化，提供呈黃色固體的1-(4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑（295 mg，1.77 mmol）。 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.82 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.97 - 7.91 (m, 2H), 7.48 - 7.45 (m, 2H) ppm；m/z = 164.1 [M+H] +；t R= 0.70 min（LCMS方法a）。 步驟B：1-(4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑 3-氧化物
將MCPBA（402 mg，2.33 mmol）添加至1-(4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑（292 mg，1.79 mmol）在EtOAc（2 mL）中之溶液。將反應混合物在RT下攪拌72 h。將混合物用DCM稀釋並用1 M NaOH洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥並濃縮。藉由矽膠層析法（在環己烷中的80%-100% EtOAc，隨後藉由DCM中的0-20% MeOH）純化，提供呈白色固體的1-(4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑 3-氧化物（177 mg，0.988 mmol）。 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.92 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.87 - 7.80 (m, 2H), 7.50 - 7.42 (m, 2H) ppm；m/z = 180.1 [M+H] +；t R= 0.46 min（LCMS方法a）。 步驟C：4-溴-1-(4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑 3-氧化物
將溴（0.204 mL，3.95 mmol）滴加至1-(4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑 3-氧化物（177 mg，0.988 mmol）和Na 2CO 3（209 mg，1.98 mmol）在CHCl 3（0.6 mL）和水（0.8 mL）的冷卻至0°C的混合物中之溶液中。將反應混合物在RT下攪拌12 h。添加硫代硫酸鈉的10%水溶液並在RT下繼續攪拌30 min。將混合物用DCM萃取三次。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，並濃縮。藉由矽膠層析法（在DCM中的0-6% MeOH）純化，提供呈白色結晶固體的4-溴-1-(4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑 3-氧化物（204 mg，0.791 mmol）。 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ = 9.24 (s, 1H), 7.85 - 7.78 (m, 2H), 7.52 - 7.43 (m, 2H) ppm。m/z = 258.1, 260.1 [M+H] +；t R= 0.59 min（LCMS方法a）。 步驟D：4-溴-1-(4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑
將PCl 3（2.00 mL，22.9 mmol）添加至4-溴-1-(4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑 3-氧化物（200 mg，0.775 mmol）並將反應混合物在80°C下攪拌1 h。將混合物用水淬滅並用DCM萃取兩次。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥並濃縮。將獲得的粗4-溴-1-(4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑（177 mg）不經純化而用於下一步驟。 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ = 9.12 (s, 1H), 7.98 - 7.92 (m, 2H), 7.54 - 7.45 (m, 2H) ppm；m/z = 242.1, 244.1 [M+H] +；t R= 0.94 min（LCMS方法a）。 步驟E：1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(1-(4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮
將4-溴-1-(4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑（80 mg，0.329 mmol）、BrettPhos Precat G1（22.42 mg，0.025 mmol）和三級丁醇鈉（60.7 mg，0.632 mmol）添加至1-(4-氯-3-氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮（ 中間體 B，75 mg，0.253 mmol）在二㗁𠮿（3 mL）中之溶液中。將反應混合物在微波輻射下在120°C下加熱2 h，冷卻至RT，蒸發，用EtOAc稀釋並用飽和NaHCO 3水溶液洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥並濃縮。藉由SFC（普林斯頓4-乙基吡啶 60Å，30 × 250 mm，5 µm，在CO 2中的5%-25% MeOH，17 min）純化，提供呈白色固體的標題化合物（8 mg，0.02 mmol）。 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.11 (s, 1H), 7.87 - 7.81 (m, 2H), 7.62 (dd, 1H), 7.42 (dd, 2H), 7.27 (dd, 1H), 7.00 (m, 1H), 3.55 (m, 2H), 2.87 (m, 2H), 2.43 (t, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.90 - 1.82 (m, 4H), 1.72 (m, 2H) ppm；m/z = 458.1 [M+H] +；t R= 1.05 min（LCMS方法a）。 實例 30 ： 1-(4- 氯 -3- 氟苯基 )-9-(1-(4- 氟苯基 )-1H- 吡唑 -3- 基 )-1,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷 -2- 酮
Figure 02_image161
步驟A：1-(4-氟苯基)-3-碘-1H-吡唑
將1-氟-4-碘苯（0.476 mL，4.08 mmol）、CuI（13 mg，0.068 mmol）、反式-N,N'-二甲基環己烷-1,2-二胺（0.043 mL，0.27 mmol）和K 2CO 3（564 mg，4.08 mmol）添加至3-溴-1H-吡唑（200 mg，1.36 mmol）在甲苯（12 mL）中之溶液中。將反應混合物在100°C下攪拌72 h，冷卻至RT，濃縮，用EtOAc稀釋並用鹽水洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥並濃縮。藉由矽膠層析法（在環己烷中的0-20% EtOAc）純化，提供呈淺黃色固體的1-(4-氟苯基)-3-碘-1H-吡唑（204 mg，0.673 mmol）。 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.40 (d, 1H), 7.83 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 6.78 (d, 1H) ppm；m/z = 289.1 [M+H] +；t R= 1.13 min（LCMS方法a）。 步驟B：1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮
將1-(4-氟苯基)-3-碘-1H-吡唑（93 mg，0.323 mmol）、BrettPhos Precat G1（24 mg，0.027 mmol）和三級丁醇鈉（78 mg，0.81 mmol）添加至1-(4-氯-3-氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮（ 中間體 B，80 mg，0.27 mmol）在二㗁𠮿（4 mL）中之溶液中。將反應混合物在微波輻射下在100°C下加熱12 h，冷卻至RT，濃縮，用EtOAc稀釋並用鹽水洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥並濃縮。藉由SFC（Reprospher PEI，30 × 205 mm，5 µm，在CO 2中的10%-15% MeOH，10 min）純化，提供呈白色固體的標題化合物（39 mg，0.083 mmol）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.21 (s, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.61 (m, 1H), 7.24 (m, 3H), 6.98 (m, 1H), 6.01 (s, 1H), 3.60 (m, 2H), 2.85 (t, 2H), 2.42 (m, 2H), 2.07 (m, 2H), 1.85 (m, 4H), 1.67 (m, 2H) ppm；m/z = 457.4 [M+H] +；t R= 1.21 min（LCMS方法a）。 實例 31 ： 1-(4- 氯 -3- 氟苯基 )-9-(2-(4- 氟苯基 )-2H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-1,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷 -2- 酮
Figure 02_image163
步驟A：2-(4-氟苯基)-4-硝基-2H-1,2,3-三唑
將(4-氟苯基)硼酸（6.13 g，43.8 mmol）、乙酸銅(II)（5.97 g，32.9 mmol）和吡啶（3.6 mL，44 mmol）添加至4-硝基-2H-1,2,3-三唑（2.50 g，21.9 mmol）在DCE（70 mL）中之溶液中。將反應混合物在RT下攪拌12 h，經矽藻土床過濾，用DCM稀釋並用水、NaHCO 3溶液和鹽水洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥並濃縮。藉由矽膠層析法（在環己烷中的0-30% EtOAc）純化，提供呈白色固體的2-(4-氟苯基)-4-硝基-2H-1,2,3-三唑（930 mg，4.47 mmol）。m/z = 未檢測到分子離子；t R= 1.05 min（LCMS方法a）。 步驟B：2-(4-氟苯基)-2H-1,2,3-三唑-4-胺
將乙酸（2.6 mL，45 mmol）和鐵（1.25 g，22.3 mmol）添加至2-(4-氟苯基)-4-硝基-2H-1,2,3-三唑（930 mg，4.47 mmol）在THF（30 mL）中之溶液中。將反應混合物在80°C下攪拌12 h。添加另外的AcOH（2.56 mL，44.7 mmol）和鐵（500 mg，8.95 mmol）並將混合物在80°C下攪拌3 h。將混合物經矽藻土床過濾，用EtOAc稀釋並用飽和NaHCO 3溶液和鹽水洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥並濃縮。藉由矽膠層析法（在環己烷中的0-56% EtOAc）純化，提供呈白色固體的2-(4-氟苯基)-2H-1,2,3-三唑-4-胺（690 mg，3.37 mmol）。 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ = 7.80 (m, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 5.52 (br s, 2H) ppm；m/z = 179.1 [M+H] +；t R= 0.80 min（LCMS方法a）。 步驟C：4-溴-2-(4-氟苯基)-2H-1,2,3-三唑
將2-(4-氟苯基)-2H-1,2,3-三唑-4-胺（300 mg，1.68 mmol）在7 mL的乙腈中之溶液滴加至溴化銅(II)（451 mg，2.02 mmol）和亞硝酸三級丁酯（0.36 mL，2.7 mmol）在乙腈（7 mL）中之溶液中。將反應混合物在RT下攪拌2 h，用EtOAc稀釋並用鹽水洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥並濃縮。藉由矽膠層析法（在環己烷中的0-24% EtOAc）純化，提供4-溴-2-(4-氟苯基)-2H-1,2,3-三唑（330 mg，1.27 mmol）。 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.35 (s, 1H), 8.01 (m, 2H), 7.43 (m, 2H) ppm；t R= 0.80 min（LCMS方法a） 步驟D：1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(2-(4-氟苯基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮
將4-溴-2-(4-氟苯基)-2H-1,2,3-三唑（73.4 mg，0.303 mmol）、BrettPhos Precat G1（29.9 mg，0.034 mmol）和三級丁醇鈉（81 mg，0.842 mmol）添加至1-(4-氯-3-氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮（ 中間體 B，100 mg，0.337 mmol）在二㗁𠮿（3 mL）中之溶液中。將反應混合物在微波輻射下在120°C下加熱3 h，冷卻至RT，濃縮，用EtOAc稀釋並用飽和NaHCO 3溶液和鹽水洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥並濃縮。藉由矽膠層析法（在環己烷中的50%-100% EtOAc，隨後在EtOAc中的0-5% MeOH），然後藉由SFC（Reprosil NH2，5 µm，30 × 250 mm；在CO 2中的18%-23% MeOH，10 min）純化，提供呈白色固體的標題化合物（8 mg，0.02 mmol）。 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ = 7.83 (dd, 2H), 7.61 (m, 2H), 7.32 (dd, 2H), 7.27 (dd, 1H), 6.99 (d, 1H), 3.62 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.43 (t, 2H), 2.09 (m, 2H), 1.82 - 1.88 (m, 4H), 1.66 - 1.72 (m, 2H) ppm；m/z = 458.3 [M+H] +；t R= 1.27 min（LCMS方法a）。 實例 32 ： 1-(4- 氯苯基 )-9-(6-(4- 氟苯基 ) 吡啶 -2- 基 )-1,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷 -2- 酮
Figure 02_image165
步驟A：2-氯-6-(4-氟苯基)吡啶
將2-溴-6-氯吡啶（1.00 g，5.19 mmol）、(4-氟苯基)硼酸（1.09 g，7.79 mmol）和2 M Na 2CO 3溶液（2 mL，4 mmol）溶解於甲苯和EtOH的10 mL的混合物中並用氬氣吹掃30 min。然後添加Pd(PPh 3) 4（300 mg，0.25 mmol）並將反應混合物在100°C下攪拌12 h。在冷卻至RT後，濃縮反應混合物。藉由矽膠層析法（在石油醚中的1%-2% EtOAc）純化，提供2-氯-6-(4-氟苯基)吡啶。m/z = 184.1 [M+H] +，t R= 2.23 min（LCMS方法a） 步驟B：1-(4-氯苯基)-9-(6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮
將2-氯-6-(4-氟苯基)吡啶（50 mg，0.241 mmol）、1-(4-氯苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮（ 中間體 C，99 mg，0.27 mmol）和NaOtBu（35 mg，0.36 mmol）溶解於甲苯和EtOH的10 mL的混合物中並用氬氣吹掃30 min。然後添加Pd 2(dba) 3（12 mg，0.012 mmol）和Dave-phos（10 mg，0.024 mmol）並將反應混合物在100°C下攪拌16 h。將反應混合物冷卻至RT並濃縮。藉由製備型HPLC純化，提供呈白色固體的標題化合物（14 mg，0.030 mmol）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.03 (dd, 2H), 7.55 (dd, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.25 (dd, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.09 (d, 2H), 6.70 (d, 1H), 4.25 (m, 2H), 2.95 (br t, 2H), 2.44 (t, 2H), 2.13 (m, 2H), 1.85 - 1.90 (m, 4H), 1.57 - 1.64 (dt, 2H) ppm；m/z = 450.2 [M+H] +；t R= 2.38 min（LCMS方法d） 實例 33 ： 2-(1-(4- 氯 -3- 氟苯基 )-2- 側氧基 -1,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷 -9- 基 )-4-(4- 氟苯基 ) 吡啶 1- 氧化物
Figure 02_image167
步驟A：4-溴-2-氯吡啶 1-氧化物
將MCPBA（1.569 g，9.09 mmol）分批添加至4-溴-2-氯吡啶（0.50 g，2.6 mmol）在DCM（24 mL）中之溶液中。將反應混合物在50°C下攪拌過夜，冷卻至RT，用EtOAc稀釋並用水、飽和亞硫酸氫鈉水溶液、和NaHCO 3溶液洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，並濃縮。藉由矽膠層析法（在環己烷中的50%-75% EtOAc）隨後藉由SFC（Reprosphere PEI 100Å，5 μm，30×250 mm；在CO 2中的2%-7% MeOH，10 min）純化，提供4-溴-2-氯吡啶1-氧化物（78 mg，0.37 mmol）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.36 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.66 (dd, 1H) ppm；m/z = 208.0、210.0、212.0 [M+H] +；t R= 0.45 min（LCMS方法a） 步驟B：4-溴-2-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-側氧基-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)吡啶1-氧化物
將1-(4-氯-3-氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮（ 中間體 B，111 mg，0.374 mmol）和NaHCO 3（29 mg，0.34 mmol）添加至4-溴-2-氯吡啶 1-氧化物（65 mg，0.31 mmol）在1 mL的叔戊醇中之溶液中。將反應混合物在110°C下回流過夜。在冷卻至RT後，將混合物用EtOAc稀釋並用水洗滌。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，並濃縮。將粗產物藉由矽膠層析法（在環己烷中的0-10% EtOAc）純化。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 7.99 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.14 - 7.16 (m, 2H), 7.01 (d, 1H), 3.76 (m, 2H), 2.84 (br t, 2H), 2.43 (t, 2H), 2.10 - 2.18 (m, 2H), 1.8 - 1.9 (m, 4H), 1.7 (m, 2H) ppm；m/z = 468.2、470.2 [M+H] +；t R= 0.80 min（LCMS方法a）。 步驟C：2-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-側氧基-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)-4-(4-氟苯基)吡啶 1-氧化物
將K 3PO 4（160 mg，0.755 mmol）和PdCl 2(dtbpf)（16 mg，0.025 mmol）添加至4-溴-2-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-側氧基-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)吡啶 1-氧化物（118 mg，0.250 mmol）和4-氟苯基硼酸酉品酯（56 mg，0.25 mmol）在1.3 mL的二㗁𠮿和0.43 mL的水中之溶液中。將反應混合物在微波輻射下在110°C下加熱45 min。在冷卻至RT後，濃縮混合物。藉由矽膠層析法（在DCM中的0-7% MeOH）純化，提供標題化合物（52 mg，0.11 mmol）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.12 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.66 (t, 1H), 7.2 - 7.35 (m, 5H), 7.03 (d, 1H), 3.84 (m, 2H), 2.87 (br t, 2H), 2.43 (t, 2H), 2.15 (m, 2H), 1.8 - 1.9 (m, 4H), 1.7 - 1.8 (m, 2H) ppm；m/z = 484.3 [M+H] +；t R= 0.92 min（LCMS方法a）。 實例 34 ： 4-(3- 氯苯氧基 )-2-(1-(3,4- 二氟苯基 )-2- 側氧基 -1,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷 -9- 基 ) 吡啶 1- 氧化物
Figure 02_image169
類似於 實例 33，用2-氯-4-(3-氯苯氧基)吡啶開始合成標題化合物。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (d, 1H), 7.56 - 7.41 (m, 2H), 7.35 - 7.21 (m, 3H), 7.07 - 7.10 (m, 1H), 6.95 - 6.98 (m, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.57 (dd, 1H), 3.83 (d, 2H), 2.77 (t, 2H), 2.41 (t, 2H), 2.02 - 2.12 (m, 2H), 1.62 - 1.86 (m, 6H)；m/z = 500.2 [M+H] +；t R= 1.34 min（LCMS方法l） 實例 35a ： 9-(2-(5- 氮雜螺 [2.3] 己烷 -5- 基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1-(4- 氯 -3- 氟苯基 )-1,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷 -2- 酮 以及 實例 35b ： 9-(4-(5- 氮雜螺 [2.3] 己烷 -5- 基 ) 嘧啶 -2- 基 )-1-(4- 氯 -3- 氟苯基 )-1,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷 -2- 酮
Figure 02_image171
步驟A：2-氯-4-(5-氮雜螺[2.3]己烷-5-基)嘧啶和5-(4-氯嘧啶-2-基)-5-氮雜螺[2.3]己烷
將2,4-二氯嘧啶（96 mg，0.52 mmol）、5-氮雜螺[2.3]己烷（60 mg，0.47 mmol）和三乙胺（65 µL，0.47 mmol）在DMF（1.5 mL）中之混合物在RT下攪拌18 h。矽膠層析法（乙酸乙酯）提供了5-(2-氯嘧啶-4-基)-5-氮雜螺[2.3]己烷和5-(4-氯嘧啶-2-基)-5-氮雜螺[2.3]己烷的混合物，將其直接用於下一步驟。m/z = 195.9。 步驟B：9-(2-(5-氮雜螺[2.3]己烷-5-基)嘧啶-4-基)-1-(4-氯-3-氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮和9-(4-(5-氮雜螺[2.3]己烷-5-基)嘧啶-2-基)-1-(4-氯-3-氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮
將來自步驟A的5-(2-氯嘧啶-4-基)-5-氮雜螺[2.3]己烷和5-(4-氯嘧啶-2-基)-5-氮雜螺[2.3]己烷、1-(4-氯-3-氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮（ 中間體 B，111 mg，0.375 mmol）和三乙胺（0.16 mL，1.1 mmol）在1 mL的EtOH中之混合物在微波爐中在160°C下攪拌1 h。將反應混合物濃縮並將粗產物藉由矽膠層析法（在DCM中的0-15% MeOH），隨後藉由製備型HPLC（XBridge Phenyl OBD，5 µm，30 × 100 mm；流動相A：0.1% NH4OH，流動相B：ACN；30 mL/min；28%-58% ACN經15 min）純化，以提供位置異構物產物:
實例 35a：9-(2-(5-氮雜螺[2.3]己烷-5-基)嘧啶-4-基)-1-(4-氯-3-氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ ppm 7.73 (d, J=6.36 Hz, 1 H) 7.51 (t, J=8.38 Hz, 1 H) 7.07 (dd, J=9.90, 2.20 Hz, 1 H) 6.93 (dt, J=8.44, 1.04 Hz, 1 H) 6.01 (d, J=6.36 Hz, 1 H) 4.30 (br d, J=12.35 Hz, 2 H) 4.04 (s, 4 H) 3.01 (br t, J=12.41 Hz, 2 H) 2.57 (t, J=6.79 Hz, 2 H) 2.24 (br s, 2 H) 1.86 - 2.02 (m, 4 H) 1.62 - 1.75 (m, 2 H) 0.66 (s, 4 H)；m/z = 456.2 [M+H] +；t R= 0.77 min（LCMS方法a）。
實例 35b：9-(4-(5-氮雜螺[2.3]己烷-5-基)嘧啶-2-基)-1-(4-氯-3-氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ ppm 7.73 (d, J=5.87 Hz, 1 H) 7.49 (t, J=8.15 Hz, 1 H) 7.06 (dd, J=9.90, 2.20 Hz, 1 H) 6.91 (d, J=8.68 Hz, 1 H) 5.63 (d, J=5.99 Hz, 1 H) 4.41 - 4.55 (m, 2 H) 3.96 - 4.09 (m, 4 H) 2.90 - 3.00 (m, 2 H) 2.57 (t, J=6.79 Hz, 2 H) 2.16 - 2.28 (m, 2 H) 1.81 - 2.04 (m, 4 H) 1.67 (td, J=12.65, 4.40 Hz, 2 H) 0.63 - 0.71 (m, 4 H)；m/z = 456.3 [M+H] +；t R= 0.81 min（LCMS方法a）。
藉由使用與製備 實例 35a和 35b所述之類似方法，使用合適的螺環哌啶中間體和可商購的胺（針對步驟A），來製備以下化合物：
實例 結構和名稱 MS ， m/z [M+H] + ； t R ，方法 1 H NMR
36
Figure 02_image173
1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(5-氟-6-(吡咯啶-1-基)嘧啶-4-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮 		462.1；1.12 min，LCMS方法a 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 7.78 (d, 1H), 7.6 (t, 1H), 7.23 (dd, 1H), 6.96 (dd, 1H), 3.95 (m, 2H), 3.5 (m, 4H), 3.05 (m, 2H), 2.43 (t, 2H), 2.13 (m, 2H), 1.82 (m, 8H) 1.6 (m, 2H). ppm
37
Figure 02_image175
1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(5-氟-6-(3-(三氟甲基)氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-4-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮 		516.2；1.12 min，LCMS方法a 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 7.82 (d, 1H), 7.6 (t, 1H), 7.22 (dd, 1H), 6.96 (dd, 1H), 4.31 (m, 2H), 4.0 - 4.1 (m, 4H), 3.7 (m, 1H), 3.08 (m, 2H), 2.43 (t, 2H), 2.13 (m, 2H), 1.82 (m, 4H), 1.5 - 1.6 (m, 2H). ppm
38
Figure 02_image177
1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(4-(吡咯啶-1-基)-1,3,5-三𠯤-2-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮 		445.2；0.97 min，LCMS方法a 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.01 (s, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.22 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.56 (m, 2H), 3.38 (m, 4H), 2.94 (br t, 2H), 2.43 (t, 2H), 2.14 (m, 2H), 1.84 - 1.87 (m, 8H) 1.42 (m, 2H) ppm
39
Figure 02_image179
9-(4-(4-胺基-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮 		525.3；0.48 min，LCMS方法i 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.79 (d, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.30 - 7.15 (m, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.05 (d, 1H),4.47 (d, 2H), 4.13 (brs, 2H), 3.12 (dt, 2H), 2.87 (t, 2H), 2.42 (t, 2H), 2.05 - 2.11 (m, 4H), 1.79 - 1.88 (m, 3H), 1.4 - 1.52 (m, 4H) ppm
40
Figure 02_image181
1-(3,4-二氟苯基)-9-(4-(4-羥基-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-1,3,5-三𠯤-2-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮 		527.4；0.65 min，LCMS方法i 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (s, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 6.91 (d, 1H), 4.42 - 4.62 (m, 4H), 3.12 - 2.78 (m, 3H), 2.42 (t, 2H), 2.20 - 2.02 (m, 2H), 1.92 - 1.79 (m, 4H), 1.62 - 1.75 (m, 4H), 1.32 - 1.54 (m, 4H)。   
41
Figure 02_image183
9-(2-胺基-5-氟-6-(4-羥基-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮 		559.4；0.58 min，LCMS方法i 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.44 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 6.91 (d, 1H), 5.99 (s, 1H), 5.70 (s, 2H), 3.82 - 4.0 (m, 4H), 2.91 - 3.07 (m, 4H), 2.41 (t, 2H), 2.09 (m, 2H), 1.75 - 1.88 (m, 4H), 1.51 - 1.62 (m, 6H)。   
42
Figure 02_image185
1-(3,4-二氟苯基)-9-(6-(4-羥基-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)嗒𠯤-4-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮 		526.3；1.28 min，LCMS方法j 1H NMR (氯仿-d, 300 MHz) δ 8.3 (s, 1H), 7.25 - 7.1 (m, 1H), 6.94 - 6.9 (m, 1H), 6.8 (m, 1H), 4.26 - 4.23 (m, 2H), 3.70 (d, 2H), 3.25 (t, 2H), 2.99 (t, 2H), 2.62 (t, 2H), 2.1 (br, 2H), 1.98 - 1.88 (m, 4H), 1.79 - 1.7 (m, 4H), 1.32 - 1.25 (m, 2H)。
43
Figure 02_image187
9-(6-胺基-2-(3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮 		459.3；0.48 min，LCMS方法i    1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7.5 - 7.38 (m, 1H), 7.3 - 7.18 (m, 1H), 6.92 (br, 1H), 5.63 (brs, 2H), 5.5 (s, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.09 (d, 2H), 3.64 (s, 4H), 2.79 (t, 2H), 2.41 (m, 2H), 2.08 (br, 2H), 1.81 - 1.77 (m, 4H), 1.5 - 1.35 (m, 4H)
44
Figure 02_image189
1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(6-(3,3,4,4-四氟吡咯啶-1-基)嘧啶-4-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮 		516.1；0.66 min，LCMS方法i 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.06 (s, 1 H) 7.59 (t, J=8.44 Hz, 1 H) 7.24 (dd, J=10.27, 2.08 Hz, 1 H) 6.96 (d, J=8.65 Hz, 1 H) 5.70 - 5.76 (m, 1 H) 4.25 (br d, J=12.59 Hz, 2 H) 4.09 (br t, J=15.16 Hz, 4 H) 2.94 (br t, J=12.47 Hz, 2 H) 2.39 - 2.47 (m, 2 H) 1.93 - 2.19 (m, 2 H) 1.82 - 1.92 (m, 4 H) 1.48 (td, J=12.84, 4.28 Hz, 2 H)
45
Figure 02_image191
9-(6-(1,4-氧雜氮雜環庚-4-基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮 		458.4；0.47 min，LCMS方法i 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 (s, 1H), 7.42 (dt, J = 10.9, 8.8 Hz, 1H), 7.31 - 7.13 (m, 1H), 6.92 (dq, J = 6.5, 2.3 Hz, 1H), 5.66 (s, 1H), 4.20 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 3.64 (t, J = 9.5 Hz, 6H), 3.57 - 3.46 (m, 2H), 2.96 - 2.79 (m, 2H), 2.42 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.11 (s, 2H), 1.81 (td, J = 12.3, 5.6 Hz, 6H), 1.50 (dd, J = 14.4, 9.9 Hz, 2H)。
46
Figure 02_image193
rac-9-(2-胺基-6-((1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚烷-5-基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮 		471.3；0.44 min，LCMS方法i 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7.47 - 7.38 (m, 1H), 7.28 - 7.2 (m, 1H), 6.94 - 6.88 (m, 1H), 5.55 (br, 2H), 4.95 (br, 1H), 4.73 (br, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.12 (d, 2H), 3.7 - 3.52 (m, 2H), 3.25 (s, 1H), 3.17 - 3.09 (m, 1H), 2.78 (t, 2H), 2.41 (t, 2H), 2.07 (br, 2H), 1.9 - 1.75 (m, 5H), 1.5 - 1.38 (m, 2H)。
實例 47 ： 1-(3,4- 二氟苯基 )-9-(6-(4-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷 -2- 酮
Figure 02_image195
步驟A：(9-(6-氯嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮
將4,6-二氯嘧啶（0.188 g，1.26 mmol）和1-(3,4-二氟苯基-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮鹽酸鹽（ 中間體 A，0.564，1.26 mmol）在EtOH（2 mL）中之溶液用TEA（0.642 g，1.50 mmol）處理並將反應混合物在RT下攪拌2 h。將混合物濃縮並將殘餘物在水和EtOAc之間分配。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮以提供呈白色固體的(9-(6-氯嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮（0.410 g，粗品）。m/z = 393.1 [M+H] +；t R= 1.43 min（LCMS方法j） 步驟B：1-(3,4-二氟苯基)-9-(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮
將(9-(6-氯嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮（0.10 g，0.25 mmol）、4-三氟甲基吡唑（0.041 g mmol，0.30 mmol）和Cs 2CO 3（0.165 g，0.5 mmol）在DMF（1 mL）中之混合物在120°C下加熱12 h。將混合物冷卻至RT，在水與EtOAc之間分配。將有機層經Na 2SO 4乾燥並且減壓濃縮。藉由製備型HPLC（沃特世Xbridge，5 µm，21.2 x 150 mm；水/ACN 洗脫）純化，提供呈灰白色固體的標題化合物（24 mg，0.048 mmol）。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 8.92 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.24 - 7.31 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.08-7.14 (m 1H), 6.92 (d, 1H), 4.40 (brs, 2H), 3.16 (t, 2H), 2.58 (t, 2H), 2.27 (brs, 2H), 1.96 - 2.02 (m, 4H), 1.68 - 1.81 (m, 2H)；m/z = 493.2 [M+H] +；t R= 1.25 min（LCMS方法j）
藉由使用與製備 實例 47所述之類似方法，使用合適的起始材料，來製備以下化合物：
實例 結構和名稱 MS ， m/z [M+H] + ； t R ，方法 1 H NMR
48
Figure 02_image197
1-(3,4-二氟苯基)-9-(2-甲基-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮 		439.2；1.53 min，LCMS方法g 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.30 (brs, 2H), 3.06 (t, 3H), 2.40 (m, 3H), 2.15 (brs, 2H), 1.8 - 1.95 (m, 4H), 1.53 (t, 2H)。
49   
Figure 02_image199
4-(1-(3,4-二氟苯基)-2-側氧基-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-甲腈 		450.2；4.50 min，LCMS方法f 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (d, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.30 - 7.17 (m, 1H), 7.72(s, 1H), 6.60 (dd, 1H), 3.41 (m, 2H), 3.30 - 3.07 (brs, 2H), 2.45 (t, 2H), 2.12 - 2.2 (m, 2H), 1.8 - 1.98 (m, 4H), 1.5 - 1.62 9 (m, 2H)
實例 50 ： 1-(3,4- 二氟苯基 )-9-(2- 甲氧基 -6-(1H- 吡唑 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷 -2- 酮
Figure 02_image201
步驟A. 4-氯-2-甲氧基-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶
將碳酸銫（71.8 mg，0.220 mmol）、1H-吡唑（15 mg，0.22 mmol）和4,6-二氯-2-甲氧基嘧啶（39 mg，0.22 mmol）在DMF（0.9 mL）中之混合物在RT下攪拌兩小時。LCMS分析表明完全轉化為4-氯-2-甲氧基-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶，其未被分離。m/z = 211.1 [M+H] +；t R= 0.93 min（LCMS方法e） 步驟B. 1-(3,4-二氟苯基)-9-(2-甲氧基-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮
向步驟A中的反應混合物中添加1-(3,4-二氟苯基-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮（ 中間體 A，62 mg，0.22 mmol），DIEA（0.13 mL，0.74 mmol）。將混合物在50°C下加熱過夜。在冷卻至RT後，將混合物在2 : 1 EtOAc/庚烷之間分配，用水（5x）、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。藉由矽膠層析法（在EtOAc中的0-100% MeOH），隨後逆相層析法（RediSep® Rf Gold®逆相C18 50 g柱，在水中的0-100% ACN）純化，提供呈白色固體的標題化合物（30 mg，0.065 mmol）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (dd, J = 2.7, 0.7 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 1.6, 0.7 Hz, 1H), 7.42 (dt, J = 10.7, 8.9 Hz, 1H), 7.25 (ddd, J = 11.5, 7.4, 2.4 Hz, 1H), 6.93 (dtd, J = 7.0, 2.5, 1.3 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.54 (dd, J = 2.7, 1.6 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 100.0 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.09 (t, J = 13.1 Hz, 2H), 2.44 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.15 (s, 2H), 1.98 - 1.80 (m, 4H), 1.65 - 1.46 (m, 2H)；m/z = 455.3 [M+H] +；t R= 1.01 min（LCMS方法e）。
藉由使用與製備 實例 50所述之類似方法，使用合適的起始材料，來製備以下化合物：
實例 結構和名稱 MS ， m/z [M+H] + ； t R ，方法 1 H NMR
51   
Figure 02_image203
9-(6-(1H-吡唑-1-基)-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮 		493.2；1.19 min，LCMS方法e 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (dd, J = 2.7, 0.7 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 1.6, 0.7 Hz, 1H), 7.42 (dt, J = 10.7, 8.9 Hz, 1H), 7.25 (ddd, J = 11.6, 7.4, 2.4 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.94 (ddd, J = 8.7, 3.8, 1.8 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 2.7, 1.6 Hz, 1H), 4.96 - 3.72 (m, 2H), 3.18 (s, 2H), 2.44 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.16 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 2.01 - 1.91 (m, 2H), 1.86 (p, J = 6.6 Hz, 2H), 1.72 - 1.50 (m, 2H)。
52   
Figure 02_image205
1-(3,4-二氟苯基)-9-(2-𠰌啉代-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮 		510.4；1.08 min，LCMS方法e 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (dd, J = 2.6, 0.7 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 1.6, 0.7 Hz, 1H), 7.42 (dt, J = 10.6, 8.9 Hz, 1H), 7.24 (ddd, J = 11.6, 7.4, 2.4 Hz, 1H), 6.93 (ddd, J = 9.6, 4.5, 2.4 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 2.6, 1.6 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.71 - 3.58 (m, 8H), 3.02 (t, J = 13.1 Hz, 2H), 2.43 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.13 (s, 2H), 1.99 - 1.75 (m, 4H), 1.62 - 1.45 (m, 2H)。
53   
Figure 02_image207
1-(3,4-二氟苯基)-9-(2-(二甲基胺基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮 		468.4；1.18 min，LCMS方法e 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (dd, J = 2.6, 0.8 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 1.6, 0.7 Hz, 1H), 7.42 (dt, J = 10.7, 8.9 Hz, 1H), 7.24 (ddd, J = 11.6, 7.4, 2.4 Hz, 1H), 6.99 - 6.88 (m, 1H), 6.49 (dd, J = 2.6, 1.6 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.07 (s, 6H), 3.00 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 2.43 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.14 (s, 2H), 1.96 - 1.75 (m, 4H), 1.54 (d, J = 13.8 Hz, 2H)。
54   
Figure 02_image209
9-(6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮    		426.2；0.80 min，LCMS方法e 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.31 (s, 1H), 8.43 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.42 (dt, J = 10.7, 8.9 Hz, 1H), 7.25 (ddd, J = 11.6, 7.5, 2.5 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.93 (ddt, J = 8.6, 3.9, 1.9 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.12 (t, J = 13.2 Hz, 2H), 2.44 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.16 (s, 2H), 2.00 - 1.78 (m, 4H), 1.67 - 1.46 (m, 2H)。
55   
Figure 02_image211
9-(6-(4-氯-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮 		459.2；1.15 min，LCMS方法e 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.41 (dt, J = 10.7, 8.9 Hz, 1H), 7.24 (ddd, J = 11.6, 7.5, 2.5 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.97 - 6.85 (m, 1H), 3.38 (s, 2H), 3.10 (t, J = 13.1 Hz, 2H), 2.43 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.15 (s, 2H), 2.00 - 1.75 (m, 4H), 1.55 (td, J = 12.9, 4.7 Hz, 2H)。
56   
Figure 02_image213
9-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮 		443.2；1.06 min，LCMS方法e 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (dd, J = 4.5, 0.9 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 4.3, 0.9 Hz, 1H), 7.41 (dt, J = 10.7, 8.9 Hz, 1H), 7.24 (ddd, J = 11.6, 7.5, 2.5 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.93 (ddt, J = 8.7, 3.8, 1.6 Hz, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.10 (t, J = 13.1 Hz, 2H), 2.43 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.15 (s, 2H), 1.97 - 1.75 (m, 4H), 1.55 (td, J = 13.1, 12.4, 4.3 Hz, 2H)。
57   
Figure 02_image215
1-(3,4-二氟苯基)-9-(6-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮    		493.1；1.60 min，LCMS方法f 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ8.65-8.64 (m, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.32 - 7.25 (m, 1H), 7.14 - 7.08 (m, 2H), 6.93 - 6.91 (m, 1H), 6.82 (m, 1H), 4.45 (brs, 2H), 3.16 (t, 2H), 2.58 (t, 2H), 2.27 (br, 2H), 2.03 - 1.96 (m, 4H), 1.82 - 1.7 (m, 2H)。   
58   
Figure 02_image217
1-(3,4-二氟苯基)-9-(6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)嘧啶-4-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮    		492.9；0.65 min，LCMS方法i 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ8.44 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.21 - 7.12 (m, 1H), 6.92 - 6.86 (m, 1H), 6.82 - 6.74 (m, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.45 (brs, 2H), 3.1 (t, 2H), 2.64 - 2.62 (m, 2H), 2.2 - 2.17 (m, 2H), 1.99 - 1.81 (m, 6H)。   
59   
Figure 02_image219
9-(2-胺基-5-氟-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮 		458.3；0.58 min，LCMS方法i 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.21 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.5 - 7.39 (m, 1H), 7.3 - 7.2 (m, 1H), 6.96 - 6.9 (m, 1H), 6.5 - 6.49 (m, 1H), 6.32 (s, 2H), 4.2 (d, 2H), 3.12 (t, 2H), 2.42 (t, 2H), 2.2 - 2.1 (m, 2H), 1.89 - 1.84 (m, 4H), 1.68 - 1.52 (m, 2H)。
60   
Figure 02_image221
9-(4-胺基-6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)-1,3,5-三𠯤-2-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮 		459.3；0.65 min，LCMS方法l 1H NMR (氯仿-d, 300 MHz) δ  8.25 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.2 - 7.12 (m, 1H), 6.9 - 6.84 (m, 1H), 6.8 - 6.72 (m, 1H), 5.3 (br, 2H), 4.8 (br, 2H), 3.05 - 2.9 (m, 2H), 2.62 (t, 2H), 2.2 - 2.12 (br, 2H), 1.97 - 1.92 (m, 2H), 1.81 - 1.7 (m, 4H)。
61   
Figure 02_image223
1-(3,4-二氟苯基)-9-(6-(氧雜環丁烷-3-基氧基)-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮    		499.3；1.11 min，LCMS方法e 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.29 (dt, J = 10.5, 8.8 Hz, 1H), 7.16 - 7.05 (m, 1H), 6.92 (ddt, J = 8.3, 3.9, 2.0 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.57 (p, J = 5.7 Hz, 1H), 4.92 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.63 (dd, J = 7.6, 5.1 Hz, 2H), 4.29 (s, 2H), 3.10 (td, J = 13.3, 2.8 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.35 - 2.16 (m, 2H), 1.97 (td, J = 13.3, 7.6 Hz, 4H), 1.73 (s, 2H)。   
Figure 02_image225
實例 62 ： 1-(3,4- 二氟苯基 )-9-(6-( 㗁唑 -2- 基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷 -2- 酮
將9-(6-氯嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮（0.15 g，0.38 mmol）在DMF（2 mL）中之溶液用氬氣吹掃並用2-(三丁基甲錫烷基)㗁唑（0.273 g，0.76 mmol）和四(三苯基膦)鈀(0)（0.080 g，0.11 mmol）處理。將反應混合物加熱至100°C保持16小時。將反應混合物冷卻至RT，用水稀釋，並用EtOAc萃取兩次。將合併的有機萃取物用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC（LUNA 5.0 µ，21.2 × 250 mm，0.1% HCOOH水溶液:ACN洗脫）純化，提供呈灰白色固體的標題化合物（44 mg）。 1H NMR (氯仿-d, 600 MHz) δ8.64 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.25 - 7.24 (m, 1H), 7.25 - 7.14 (m, 1H), 6.89 - 6.88 (m, 1H), 6.78 - 6.77 (m, 1H), 4.41 (brs, 2H), 3.1 (t, 2H), 2.63 - 2.62 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 2.00 - 1.94 (m, 2H), 1.87 - 1.78 (m, 4H)；m/z = 426.2 [M+H] +；t R= 1.33 min（LCMS方法j）。 實例63：9-(6-胺基-2-(吡啶-2-基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮
Figure 02_image227
步驟A：6-氯-2-(吡啶-2-基)嘧啶-4-胺
將4,6-二氯-2-(吡啶-2-基)嘧啶（112 mg，0.495 mmol）在異丙醇（0.5 mL）和氫氧化銨（33%，0.5 mL，4.24 mmol）中之懸浮液在50°C下攪拌。在3 h後，添加另外部分的氫氧化銨溶液（0.25 mL）並繼續攪拌3 h。將溶液冷卻至RT，用飽和碳酸氫鈉稀釋並用DCM萃取。將有機萃取物經硫酸鎂乾燥並濃縮以提供呈棕褐色固體的6-氯-2-(吡啶-2-基)嘧啶-4-胺（85 mg，0.41 mmol）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (ddd, J = 4.7, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 8.21 (dt, J = 8.0, 1.1 Hz, 1H), 7.93 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.50 (ddd, J = 7.5, 4.7, 1.2 Hz, 1H), 7.40 (s, 2H), 6.48 (s, 1H)；m/z = 207.1 [M+H] +；t R= 0.48 min（LCMS方法e）。 步驟B：9-(6-胺基-2-(吡啶-2-基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮
將1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮（ 中間體 A，56 mg，0.20 mmol）、6-氯-2-(吡啶-2-基)嘧啶-4-胺（41 mg，0.20 mmol）和DIEA（104 µL，0.595 mmol）在DMF（0.7 mL）中之溶液在100°C下加熱過夜。在冷卻至RT後，將混合物用DCM稀釋並用水，然後用鹽水洗滌。將有機層經硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠層析法（在EtOAc中的0-100% MeOH），隨後逆相層析法（RediSep® Rf Gold®逆相C18 50 g柱，在水中的0-100% ACN）純化，提供呈白色固體的標題化合物（16 mg，0.034 mmol）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (ddd, J = 4.8, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 8.23 - 8.08 (m, 1H), 7.83 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.51 - 7.34 (m, 2H), 7.25 (ddd, J = 11.5, 7.5, 2.4 Hz, 1H), 7.00 - 6.88 (m, 1H), 6.32 (s, 2H), 5.56 (s, 1H), 4.18 (s, 2H), 2.95 (t, J = 12.9 Hz, 2H), 2.43 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.13 (s, 2H), 1.88 (t, J = 9.5 Hz, 4H), 1.55 (t, J = 11.1 Hz, 2H)；m/z = 451.3 [M+H] +；t R= 1.29 min（LCMS方法e）。 實例 64 ： 9-(2- 胺基 -6-(4-( 三氟甲基 )-1 H- 吡唑 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1-(3,4- 二氟苯基 )-1,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷 -2- 酮
Figure 02_image229
步驟A：4-氯-6-(4-三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-胺
將4-(三氟甲基)-1 H-吡唑（0.183 g，1.35 mmol）、2-胺基-4,6-二氯嘧啶（0.200 g，1.23 mmol）和Cs 2CO 3（0.799 g，2.45 mmol）在二㗁𠮿（4 mL）中之混合物在100°C下攪拌12 h。在冷卻至RT後，將反應混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。將萃取物用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮以提供呈白色固體的4-氯-6-(4-三氟甲基)-1H 吡唑-1-基)嘧啶-2-胺。將粗品不經純化即用於下一步驟。m/z = 264.0 [M+H] +步驟B：9-(2-胺基-6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮
將在EtOH（3 mL）中的1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮（ 中間體 A，0.150 g，0.535 mmol）、4-氯-6-(4-三氟甲基)-1 H吡唑-1-基)嘧啶-2-胺（0.197 g，0.749 mmol）和DIPEA（0.28 mL，1.61 mmol）在80°C下攪拌12 h。將反應用水稀釋並且用EtOAc萃取。將萃取物用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC（KINETEX EVO C18，5 µm，21.2 × 150 mm；水 : ACN 洗脫）純化，提供呈白色固體的標題化合物（97 mg，0.19 mmol）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 6.91 (m, 1H), 6.41 (d, 3H), 4.24 (m, 2H), 3.01 (t, 2H), 2.42 (t, 2H), 2.13 (d, 2H), 1.85 (m, 4H), 1.50 (m, 2H)；m/z = 508.15 [M+H] +；t R= 1.50 min（LCMS方法j） 實例 65 ： 1-(3,4- 二氟苯基 )-9-(2-(2- 羥基丙 -2- 基 )-6-(4-( 三氟甲基 )- 1H- 吡唑 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 基 )1,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷 -2- 酮
Figure 02_image231
步驟A：甲基 4-氯-6-(4-三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-甲酸酯
將甲基 4,6-二氯嘧啶-2-甲酸酯（0.500 g，2.66 mmol）、4-(三氟甲基)-1H-吡唑（0.360 g，2.66 mmol）和Cs 2CO 3（1.70 g，5.31 mmol）在二㗁𠮿（5 mL）中之混合物在RT下攪拌三小時。將水添加至反應混合物中並將其用EtOAc萃取。將萃取物用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以提供呈白色固體的甲基 4-氯-6-(4-三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-甲酸酯（0.550 g）。將粗品不經進一步純化而使用。 步驟B：甲基 4-(1-(3,4-二氟苯基)-2-側氧基-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)-6-(4-氯-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-甲酸酯。
將1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮（ 中間體 A，0.370 g，1.35 mmol）、甲基-4-氯-6-(4-三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-甲酸酯（0.550 g，1.79 mmol）和DIPEA（0.700 g，5.37 mmol）在EtOH（5 mL）中之混合物在80°C下加熱兩小時。將混合物用水稀釋並用EtOAc萃取兩次。將萃取物用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以提供呈白色固體的甲基 4-(1-(3,4-二氟苯基)-2-側氧基-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)-6-(4-氯-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-甲酸酯（0.350 g，0.636 mmol）。m/z = 551.2 [M+H] +
步驟C：1-(3,4-二氟苯基)-9-(2-(2-羥基丙-2-基)-6-(4-(三氟甲基)- 1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮。
將甲基溴化鎂（3.0 M溶液，在二乙醚中，0.034 mL，0.10 mmol）添加至甲基 4-(1-(3,4-二氟苯基)-2-側氧基-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)-6-(4-氯-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-甲酸酯（0.050 g，0.034 mmol）在冷卻至0°C的THF（2 mL）中之攪拌溶液中。然後將反應混合物在RT下攪拌三小時。將反應用NH 4Cl水溶液淬滅並用EtOAc萃取。將萃取物用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC（LUNA Phenomenex，5 µm，21.2×250 mm；在H 2O中的0.02% NH 4OH:ACN 洗脫）純化，提供呈白色固體的標題化合物（3 mg，0.006 mmol）。 1H NMR (300 MHz, 甲醇-d 4) δ 9.16 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.23 - 7.28 (m, 1H), 7.07 - 7.14 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.90 - 6.94 (m, 1H), 4.45 (brs, 2H), 3.16 (t, 2H), 2.58 (t, 2H), 2.19 - 2.35 (m, 2H), 1.88 - 2.09 (m, 4H), 1.76 (brs, 2H), 1.51 (s, 6H)；m/z = 551.2 [M+H] +；t R= 1.80 min（LCMS方法l）。 實例 66 ：合成 1-(3,4- 二氟苯基 )-9-(2-( 羥基甲基 )-6-(4-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 基 )1,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷 -2- 酮
Figure 02_image233
步驟A：1-(3,4-二氟苯基)-9-(2-(羥基甲基)-6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮。
向甲基 4-(1-(3,4-二氟苯基)-2-側氧基-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)-6-(4-氯-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-甲酸酯（1.100 g，1.998 mmol）在冷卻至0°C的MeOH（15 mL）中之攪拌溶液中，分批添加NaBH 4（0.230 g，5.99 mmol）。將反應混合物在RT下攪拌兩小時。將反應用水淬滅並用EtOAc萃取。將萃取物用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。用戊烷洗滌所得固體，提供呈灰白色固體的標題化合物（0.950 g，1.82 mmol）。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.30 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 6.9 - 6.96 (m, 2H), 4.97 (t, 1H), 4.37 (d, 2H), 3.10 - 3.18 (m, 2H), 2.40 - 2.45 (m, 2H), 2.1 -2.2 (m, 2H), 1.8 - 1.98 (m, 4H), 1.49 - 1.6 (m, 2H)（2個脂肪族質子與DMSO峰合併）；m/z = 523.2 [M+H] +；t R= 1.64 min（LCMS方法l） 實例 67 ： rac -1-(3,4- 二氟苯基 )-9-(2-(1- 羥基甲基 )-6-(4-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 基 )1,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷 -2- 酮
Figure 02_image235
步驟A：4-(1-(3,4-二氟苯基)-2-側氧基-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)-6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-甲醛(1p)。
將MnO 2（0.230 g，2.6 mmol）添加至1-(3,4-二氟苯基)-9-(2-(羥基甲基)-6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮（0.020 g，0.038 mmol）在冷卻至0°C的DCM（5 mL）中之攪拌溶液中。將反應混合物在RT下攪拌12 h。將反應混合物傾倒入水中並用EtOAc萃取。將萃取物用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以提供呈黃色膠狀固體的粗產物（0.025 g），將其不經純化即使用。m/z = 523.2 [M+H] +步驟B： rac-1-(3,4-二氟苯基)-9-(2-(1-羥基甲基)-6-(4-(三氟甲基)- 1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮。
將MeMgBr（3.0 M，在二乙醚中，170 µL，0.52 mmol）添加至4-(1-(3,4-二氟苯基)-2-側氧基-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)-6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-甲醛（0.080 g，0.172 mmol）在冷卻至0°C的THF（2 mL）中之攪拌溶液中。將反應混合物在RT下攪拌3小時。將反應用NH 4Cl水溶液淬滅並用EtOAc萃取。將萃取物用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC（LUNA Phenomenex，5 µm，21.2 × 250 mm；在H 2O中的0.02% NH 4OH : ACN洗脫）純化，提供呈灰白色固體的標題化合物（2 mg，0.004 mmol）。 1H NMR (300 MHz, 甲醇-d 4) δ 9.13 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.92 (m, 1H), 4.65 (q, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.58 (t, 2H), 2.27 (d, 2H), 1.98 (dd, 4H), 1.75 (s, 2H), 1.46 (d, 3H)；m/z = 537.3 [M+H] +；t R= 1.74 min（LCMS方法l）。 實例 68 ： 4-(1-(3,4- 二氟苯基 )-2- 側氧基 -1,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷 -9- 基 -6-(4-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 嘧啶 -2- 甲醯胺
Figure 02_image237
步驟A：4-(1-(3,4-二氟苯基)-2-側氧基-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-基-6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-甲醯胺。
將胺（2.0 M，在乙醇中，3 mL）添加至甲基 4-(1-(3,4-二氟苯基)-2-側氧基-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)-6-(4-氯-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-甲酸酯（0.085 g，0.15 mmol）中並將混合物在50°C下加熱4小時。將混合物在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC（沃特世Xbridge，5 µm，21.2 x 150 mm；在H 2O中的0.02% NH 3: ACN 洗脫）純化，提供呈灰白色固體的標題化合物（0.028 g，0.052 mmol）。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.58 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.2 - 7.3 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.9 - 6.94 (m, 1H), 3.14 (s, 2H), 2.44 (t, 3H), 2.17 (m, 2H), 2.00 - 1.86 (m, 4H), 1.56 (t, 2H)；m/z = 536.4 [M+H] +；t R= 1.47 min（LCMS方法l） 實例 69 ： 9-(2- 氯 -6-(4-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1-(3,4- 二氟苯基 )-1,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷 -2- 酮
Figure 02_image239
步驟A：2,4-二氯-6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶
將2,4,6-三氯嘧啶（0.50 g，2.7 mmol）、4-(三氟甲基)-1H-吡唑（0.27 g，2.0 mmol）和Cs 2CO 3（1.70 g，5.45 mmol）在二㗁𠮿（5 mL）中之混合物在RT下攪拌3 h。將反應混合物用水稀釋並用EtOAc萃取兩次。將萃取物用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮以提供粗產物（0.20 g），將其不經進一步純化用於下一步驟。 步驟B：9-(2-氯-6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮
將2,4-二氯-6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶（0.20 g，0.71 mmol）、1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮（ 中間體 A，0.197 g，0.706 mmol）和DIPEA（0.27 mL，2.1 mmol）在EtOH（3 mL）中之混合物在80°C下加熱2 h。將反應混合物冷卻至RT，用水稀釋，並用EtOAc萃取兩次。將合併的萃取物用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC（YMC-ACTUS TRIART，5.0 µm，20 × 150 mm；在水中的0.02% NH 4OH:ACN洗脫）純化，提供標題化合物（85 mg，0.16 mmol）。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.17 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 6.99 - 6.83 (m, 2H), 4.82 (s, 1H), 3.96 (s, 1H), 3.10 (brs, 2H), 2.42 (t, 2H), 2.14 (d, 2H), 2.01 - 1.72 (m, 4H), 1.53 (m, 2H)；m/z = 527.1 [M+H] +；t R= 1.74 min（LCMS方法l）。
藉由使用與製備 實例 69所述之類似方法，使用合適的起始材料，來製備以下化合物：
實例 結構和名稱 MS ， m/z [M+H] + ； t R ，方法 1 H NMR
70   
Figure 02_image241
(R)-9-(2-氯-6-((四氫呋喃-3-基)氧基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮 		479.2；1.47 min，LCMS方法j    1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.43 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.32 (t, 1H), 3.66 - 3.86 (m, 4H), 3.03 (t, 2H), 3.21 - 3.13 (m, 1H), 2.42 (t, 2H), 2.25 - 2.02 (m, 3H), 1.71 - 1.98 (m, 5H), 1.46 - 1.52 (m, 2H)
71   
Figure 02_image243
(S)-9-(2-氯-6-((四氫呋喃-3-基)氧基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮 		479.2；1.47 min，LCMS方法j    1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz) δ  7.46 - 7.38 (m, 1H), 7.24 - 7.2 (m, 1H), 6.84 (m, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.32 - 5.28 (m, 1H), 4.5 - 3.62 (m, 6H), 3.0 (br, 2H), 2.42 - 2.39 (m, 2H), 2.18 - 2.07 (m, 3H), 1.92 - 1.74 (m, 5H), 1.52 - 1.4 (m, 2H)。
72   
Figure 02_image245
(R)-9-(4-氯-6-((四氫呋喃-3-基)氧基)嘧啶-2-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮    		479.4；1.74 min，LCMS方法l 1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz) δ  7.44 - 7.3 (m, 1H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 6.92 - 6.88 (m, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.4 (m, 1H), 4.42 - 4.32 (m, 2H), 3.88 - 3.62 (m, 4H), 3.0 (t, 2H), 2.42 - 2.40 (m, 3H), 2.25 - 2.08 (m, 3H), 1.88 - 1.84 (m, 4H), 1.51 - 1.4 (m, 2H)。
實例 73 ： 1-(3,4- 二氟苯基 )-9-(6-(4- 氟 -1H- 吡唑 -1- 基 )-2- 𠰌 啉代嘧啶 -4- 基 )-1,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷 -2- 酮
Figure 02_image247
步驟A：2,4-二氯-6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)嘧啶
將2,4,6-三氯嘧啶（0.200 g，1.09 mmol）、Cs 2CO 3（1.42 g，2.18 mmol）和4-氟-1H-吡唑（0.18 g，2.2 mmol）在二㗁𠮿（6 mL）中之混合物在RT下攪拌12 h。將反應混合物用水稀釋並用EtOAc萃取兩次。將萃取物用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。藉由用1 : 1 EtOAc/己烷洗脫的製備型TLC純化，提供呈灰白色固體的2,4-二氯-6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)嘧啶（60 mg，0.26 mmol）；m/z = 233.0，[M+H] +步驟B：9-(2-氯-6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮
將2,4-二氯-6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)嘧啶（60 mg，0.26 mmol）在EtOH（5 mL）中之溶液用1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮（ 中間體 A，72 mg，0.26 mmol）和DIPEA（0.10 mL，0.77 mmol）處理，並在80°C下加熱2 h。將反應混合物冷卻至RT，用水稀釋，並用EtOAc萃取兩次。將萃取物用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將粗固體用戊烷洗滌，以提供呈灰白色固體的9-(2-氯-6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮（110 mg，0.231 mmol）。m/z = 476.9 [M+H] +步驟C：1-(3,4-二氟苯基)-9-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)-2-𠰌啉代嘧啶-4-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮
將9-(2-氯-6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮（100 mg，0.209 mmol）在正丁醇（2 mL）中之溶液用𠰌啉（91 mg，1.0 mmol）和DIPEA（80 µL，0.45 mmol）處理並將反應混合物在120°C下加熱12 h。將反應混合物冷卻至RT，用水稀釋，並用EtOAc萃取兩次。將萃取物用鹽水溶液洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將粗固體用戊烷洗滌以給出呈棕色固體的標題化合物（34 mg，0.064 mmol）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.60 (dd, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.39 - 7.45 (m, 1H), 7.1 - 7.26 (m, 1H), 6.92 - 6.94 (m, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.33 (brs, 2H), 3.63 (m, 4H), 3.53 (m, 4H), 2.96 (t, 2H), 2.43 (t, 2H), 2.14 (brs, 2H), 1.95 - 1.78 (m, 3H), 1.50 (m, 2H)；m/z = 528.3 [M+H] +；t R= 1.37 min（LCMS方法k）。 實例 74 ： 9-(2- 胺基 -6-(4,4- 二氟環己 -1- 烯 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1-(3,4- 二氟苯基 )-1,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷 -2- 酮
Figure 02_image249
步驟A：9-(2-胺基-6-氯嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-  二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮
將1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮（ 中間體 A，0.513 g，1.83 mmol）、2-胺基-4,6-二氯嘧啶（0.300 g，1.83 mmol）和DIPEA（0.64 mL，3.7 mmol）在EtOH（7 mL）中之混合物在80°C下加熱12小時。在冷卻至RT後，將混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。將萃取物用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法（在DCM中的2%-5% MeOH）純化，提供呈白色固體的9-(2-胺基-6-氯嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮（0.520 g，1.27 mmol）。m/z = 410.3 [M+2] 步驟B：9-(2-胺基-6-(4,4-二氟環己-1-烯-1-基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮
將9-(2-胺基-6-氯嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮（0.300 g，0.735 mmol）和2-(4,4-二氟環己-1-烯-1-基))-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷（0.540 g，2.21 mmol）在DME（6 mL）和H 2O（2 mL）中在RT下伴隨氬氣吹掃攪拌10 min。在氬氣吹掃下，將K 2CO 3（0.304 g，2.21 mmol）添加至反應混合物中，隨後添加Pd(dppf)Cl 2·DCM（0.120 g，0.147 mmol）。將混合物在100°C下加熱16 h。在冷卻至RT後，將水添加至反應混合物中並將其用EtOAc萃取。將萃取物用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC（沃特世Xbridge，5 µm，21.2 × 150 mm；在H 2O中的0.02% NH 4OH : ACN洗脫）純化，提供呈白色固體的標題化合物（17 mg，0.035 mmol）。 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 7.17 (m, 1H), 6.72 - 6.92 (m, 2H), 6.53 (s, 1H), 5.88 (s, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.26 (d, 2H), 3.53 (brs, 2H), 2.90 - 2.96 (m, 2H), 2.59 - 2.81 (m, 6H), 2.1 - 2.22 (m, 2H), 1.92 - 1.96 (m, 2H), 1.74 - 1.92 (m, 2H)；m/z = 490.25 [M+H] +；t R= 1.32 min（LCMS方法j） 實例 75 ： 9-(2- 胺基 -6-(4- 氟苯基 -4- 基 )-1-(3,4- 二氟苯基 )-1,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷 -2- 酮
Figure 02_image251
將9-(2-胺基-6-氯嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮（0.100 g，0.245 mmol）和4-氟苯基硼酸（0.068 g，0.49 mmol）在DME（0.9 mL）和H 2O（2.1 mL）中在RT下伴隨氬氣吹掃攪拌10 min。在氬氣吹掃下，將K 2CO 3（0.101 g，0.735 mmol）添加至反應混合物中，隨後添加Pd(dppf)Cl 2·DCM（0.035 g，0.049 mmol）。將混合物在90°C下加熱16 h。在冷卻至RT後，將水添加至反應混合物中並將其用EtOAc萃取。將萃取物用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC（Gemini，5 µm，21.2 × 250 mm；在H 2O中的0.02% NH 4OH : ACN洗脫）純化，提供呈白色固體的標題化合物（50 mg，0.11 mmol）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.05 (m, 2H), 7.36 - 7.48 (m, 1H), 7.21 - 7.35 (m, 3H),6.9 - 6.94 (m, 1H), 6.92 6.49 (s, 1H), 6.05 (s, 2H), 4.3 - 4.62 (m, 2H), 2.93 (t, 2H), 2.41 - 2.43 (m, 2H), 2.07 - 2.15 (m, 2H), 1.79 - 1.93 (m, 4H), 1.57 - 1.35 (m, 2H)；m/z = 468.25 [M+H] +；t R= 1.30 min（LCMS方法j） 實例 76 ： 9-(2- 胺基 -6-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1-(3,4- 二氟苯基 )-1,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷 -2- 酮
Figure 02_image253
將1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮（ 中間體 A，50 mg，0.18 mmol）、4-氯-6-(三氟甲基)嘧啶-2-胺（49 mg，0.25 mmol）和碳酸銫（106 mg，0.325 mmol）在DMF（0.7 mL）中的混合物在50°C下加熱三小時。將反應冷卻至RT，用水稀釋，用DCM萃取，經硫酸鎂乾燥並濃縮。藉由逆相層析法（RediSep® Rf Gold®逆相C18 50 g柱，在水中的0-100% ACN）純化，提供呈白色固體的標題化合物（55 mg，0.125 mmol）。1H NMR (400 MHz) δ 7.38 - 7.22 (m, 1H), 7.17 - 7.03 (m, 1H), 6.98 - 6.85 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.20 (t, J = 13.6 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.26 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 2.10 - 1.89 (m, 4H), 1.75 (s, 2H)；m/z = 242.3 [M+H] +；t R= 0.88 min（LCMS方法h） 實例 77 ： 9-(2- 胺基 -6-( 全氟乙基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1-(3,4- 二氟苯基 )-1,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷 -2- 酮
Figure 02_image255
步驟A：2-胺基-6-(全氟乙基)嘧啶-4-醇
將乙基 4,4,5,5,5-五氟-3-側氧基戊酸酯（3.00 g，12.8 mmol）、胍鹽酸鹽（3.65 g，38.4 mmol）和NaOMe（1.30 g，24.0 mmol）在MeOH（10 mL）中之混合物在80°C下攪拌12 h。將水添加至反應混合物中並將其用EtOAc萃取。將萃取物用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以提供呈膠狀棕色物質的2-胺基-6-(全氟乙基)嘧啶-4-醇（2.645 g）。將粗產物不經純化進一步使用。m/z = 230.2 [M+H] +步驟B：4-氯-6-(全氟乙基)嘧啶-2-胺
將POCl 3（39 mL，30 v）和2-胺基-6-(全氟乙基)嘧啶-4-醇（1.30 g，5.67 mmol）的混合物在100°C下回流12 h。在冷卻至RT後，添加NaHCO 3水溶液並將混合物用EtOAc萃取。將萃取物用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法（在己烷中的8%-12% EtOAc）純化，提供呈黃色液體的4-氯-6-(全氟乙基)嘧啶-2-胺（0.180 g，0.728 mmol）。m/z = 248.1 [M+H] +步驟C：9-(2-胺基-6-(全氟乙基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮
將4-氯-6-(全氟乙基)嘧啶-2-胺（0.180 g，0.725 mmol）、1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮（ 中間體 A，0.163 g，0.581 mmol）和DIPEA（0.38 mL，2.2 mmol）在EtOH（5 mL）中之混合物在80°C下攪拌12 h。將水添加至反應混合物中並將其用EtOAc萃取。將萃取物用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC（沃特世Xbridge，5 µm，20 × 150 mm；在H 2O中的0.02% NH 4OH : ACN洗脫）純化，提供呈白色固體的標題化合物（16 mg，0.033 mmol）。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.42 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 6.97 - 6.84 (m, 1H), 6.55 (s, 2H), 6.33 (s, 1H), 2.97 (m, 2H), 2.42 (t, 4H), 2.12 (m, 2H), 1.86 (d, 4H), 1.49 (m, 2H)；m/z = 492.4 [M+H] +；t R= 2.12 min（LCMS方法l） 實例 78 ： 9-(2- 胺基 -6-(1,1,2,2- 四氟乙基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1-(3,4- 二氟苯基 )-1,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷 -2- 酮
Figure 02_image257
步驟A：乙基 4,4,5,5-四氟-3-側氧基戊酸酯
將NaH（1.125 g，46.88 mmol）添加至甲基 2,2,3,3-四氟丙酸酯（2.50 g，15.6 mmol）在EtOAc（10 mL）中之攪拌溶液中。將反應混合物在70°C下回流12小時。將水添加至反應混合物中並將其用EtOAc萃取。將萃取物用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以提供呈黃色液體的粗產物（4.361 g）。將粗品不經純化即用於下一步驟。m/z = 215.1 [M+H] +步驟B：2-胺基-6-(1,1,2,2-四氟乙基)嘧啶-4-醇
將乙基 4,4,5,5-四氟-3-側氧基戊酸酯（2.00 g，9.24 mmol）、胍鹽酸鹽（2.638 g，27.77 mmol）和NaOMe（0.749 g，13.9 mmol）在MeOH（20 mL）中之混合物在80°C下攪拌12 h。將水添加至反應混合物中並將其用EtOAc萃取。將萃取物用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。用戊烷和EtOAc洗滌所得固體，提供呈黃色固體的2-胺基-6-(1,1,2,2-四氟乙基)嘧啶-4-醇（0.728 g，3.45 mmol）。m/z = 212.05 [M+H] +步驟C：9-(2-胺基-6-(1,1,2,2-四氟乙基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮
將2-胺基-6-(1,1,2,2-四氟乙基)嘧啶-4-醇（0.200 g，0.947 mmol）、1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮（ 中間體 A，0.265 g，0.947 mmol）、PyBrop（0.485 g，1.04 mmol）和TEA（0.40 mL，2.8 mmol）在MeCN（4 mL）中之混合物在80°C下加熱24 h。將水添加至反應混合物中並將其用EtOAc萃取。將萃取物用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法（EtOAc洗脫）純化，提供呈淺黃色固體的標題化合物（0.231 g，0.489 mmol）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.41 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 6.90 - 6.92 (m, 1H), 6.42 - 6.7 (m, 3H), 6.27 (s, 1H), 4.25 (brs, 2H), 2.97 (t, 2H), 2.42 (t, 2H), 2.19 - 2.05 (m, 2H), 1.93 - 1.75 (m, 4H), 1.58 - 1.38 (m, 2H)；m/z = 474.2 [M+H] +；t R= 1.28 min（LCMS方法j） 實例 79 ： 1-(3,4- 二氟苯基 )-9-(2-( 羥基 n 乙基 )-6-( 全氟乙基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷 -2- 酮
Figure 02_image259
步驟A：2-(氯甲基)-6-(全氟乙基)嘧啶-4-醇
將乙基 4,4,5,5,5-五氟-3-側氧基戊酸酯（5.0 g，21 mmol）、2-氯乙脒鹽酸鹽（chloroacetimidamide hydrochloride）（5.89 g，45.7 mmol）和NaOMe（1.73 g，32.0 mmol）在MeOH（20 mL）中的混合物在80°C下攪拌12 h。將水添加至反應混合物中並將其用EtOAc萃取。將萃取物用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法（在己烷中的35%-40% EtOAc）純化，提供呈橙色固體的2-(氯甲基)-6-(全氟乙基)嘧啶-4-醇（0.254 g，0.977 mmol）。m/z = 260.95, [M+H] +步驟B：9-(2-(氯甲基)-6-(全氟乙基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮
將2-(氯甲基)-6-(全氟乙基)嘧啶-4-醇（0.100 g，0.381 mmol）、1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮（ 中間體 A，0.106 g，0.381 mmol）、PyBrop（0.266 g，0.571 mmol）和TEA（0.16 mL，1.1 mmol）在二㗁𠮿（5 mL）中之混合物在RT下攪拌12 h。將水添加至反應混合物中並將其用EtOAc萃取。將萃取物用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。藉由用EtOAc洗脫的製備型TLC純化，提供呈黃色固體的9-(2-(氯甲基)-6-(全氟乙基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮（0.091 g，1.91 mmol）。m/z = 525.1 [M+H] +步驟C：(4-(1-(3,4-二氟苯基)-2-側氧基-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)-6-(全氟乙基)嘧啶-2-基)甲基乙酸酯
將KOAc（0.044 g，0.458 mmol）添加至9-(2-(氯甲基)-6-(全氟乙基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮（0.080 g，0.152 mmol）在DMF（4 mL）中之攪拌溶液中。允許反應混合物在RT下攪拌12 h。將冰水添加至反應混合物中並將其用EtOAc萃取。將萃取物用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以提供呈黃色黏性固體的(4-(1-(3,4-二氟苯基)-2-側氧基-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)-6-(全氟乙基)嘧啶-2-基)甲基乙酸酯（0.045 g，0.082 mmol），將其不經純化即用於下一步驟。m/z = 549.1 [M+H] +；t R= 1.55 min（LCMS方法j）。 步驟D：1-(3,4-二氟苯基)-9-(2-(羥基n乙基)-6-(全氟乙基)嘧啶-4-基)- 1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮
將NaOMe（6 mg，0.116 mmol）添加至(4-(1-(3,4-二氟苯基)-2-側氧基-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)-6-(全氟乙基)嘧啶-2-基)甲基乙酸酯（0.080 g，0.15 mmol）在MeOH（4 mL）中之攪拌溶液中。允許反應混合物在RT下攪拌12 h。將水添加至反應混合物中並將其用EtOAc萃取。將萃取物用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。藉由用EtOAc洗脫的製備型TLC純化，提供呈灰白色固體的標題化合物（19 mg，0.038 mmol）。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.40 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.89 - 6.92 (m, 1H), 5.02 (t, 1H), 4.33 (d, 2H), 3.06 (brs, 2H), 2.41 (t, 2H), 2.10 (d, 2H), 1.97 - 1.74 (m, 4H), 1.4 - 1.58 (m, 2H)；m/z = 507.1 [M+H] +；t R= 1.48 min（LCMS方法j）。 實例 80 ： 1-(3,4- 二氟苯基 )-9-(2-(2- 羥基丙 -2- 基 )-6-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷 -2- 酮
Figure 02_image261
步驟A：2,4-二氯-6-(三氟甲基)嘧啶
將6-(三氟甲基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（5.00 g，27.7 mmol）、N,N-二甲基苯胺（0.260 g，25.0 mmol）和POCl 3（15.7 g，103 mmol）在MeCN（25 mL）中之混合物在80°C下加熱6 h。在冷卻至RT後，將反應混合物在減壓下濃縮，用水稀釋並用EtOAc萃取兩次。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以提供呈棕色油狀物的粗2,4-二氯-6-(三氟甲基)嘧啶（6.0 g），將其不經進一步純化即用於下一步驟。 步驟B：9-(2-氯-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮
將1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮（ 中間體 A，1.50 g，5.35 mmol）、2,4-二氯-6-(三氟甲基)嘧啶（1.16 g，5.35 mmol）和DIPEA（2.8 mL，16 mmol）在EtOH（20 mL）中之混合物在80°C下加熱16 h。在冷卻至RT後，將反應混合物用水稀釋並用EtOAc萃取兩次。將有機層合併，用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法（在DCM中的4%-12%MeOH）純化，提供呈灰白色固體的9-(2-氯-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮（1.37 g）。m/z = 461.00 [M+H] +步驟C：9-(2-((苄基氧基)甲基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮
向9-(2-氯-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮（0.65 g，1.4 mmol）在二㗁𠮿（4 mL）和水（4 mL）中之攪拌溶液中添加苄基氧基甲基三氟硼酸鉀（0.97 g，4.2 mmol）和Cs 2CO 3（1.4 g，4.2 mmol）。將反應混合物用氬氣吹掃5 min。添加CataCXium-A ®（0.10 g，0.28 mmol）和Pd(OAc) 2（0.032 g，0.14 mmol）並繼續氬氣吹掃5 min。將反應混合物在120°C下加熱18 h。將反應混合物冷卻至RT，用水稀釋，並用EtOAc萃取兩次。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法（在己烷中的12%-65% EtOAc）純化，提供9-(2-((苄基氧基)甲基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮（1.36 g）。m/z = 547.2 [M+H] +步驟D：1-(3,4-二氟苯基)-9-(2-(羥基甲基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮
將9-(2-((苄基氧基)甲基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮（1.36 g）和Pd(OH) 2（2.72 g）在EtOH（40 mL）中之混合物置於氫氣氣氛（1 atm，氣球）下18 h。將反應混合物用氮氣吹掃，通過矽藻土床過濾，用EtOAc洗滌並將澄清的濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法（在DCM中的4%-12% MeOH）純化，提供呈灰白色固體的1-(3,4-二氟苯基)-9-(2-(羥基甲基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮（0.61 g，1.1 mmol）。m/z = 547.1 [M+H] +步驟E：4-(1-(3,4-二氟苯基)-2-側氧基-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-甲酸
將鐘斯（Jones）試劑（1.8 mL）添加至1-(3,4-二氟苯基)-9-(2-(羥基甲基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮（0.33 g，0.72 mmol）在丙酮（7 mL）中之攪拌溶液中。將反應混合物在RT下攪拌2 h，隨後添加異丙醇（1.5 mL）。將反應混合物用水稀釋並用EtOAc萃取兩次。將合併的有機萃取物用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以提供粗4-(1-(3,4-二氟苯基)-2-側氧基-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-甲酸（0.230 g，0.489 mmol），將其不經純化而用於下一步驟。 步驟F：乙基 4-(1-(3,4-二氟苯基)-2-側氧基-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-甲酸酯
將4-(1-(3,4-二氟苯基)-2-側氧基-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-甲酸（0.230 g，0.489 mmol）、Cs 2CO 3（0.160 g，0.489 mmol）和乙基碘（0.060 mL，0.73 mmol）在DMF（6 mL）中之混合物在RT下攪拌16 h。將反應混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。將有機萃取物用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以提供呈膠狀棕色液體的乙基 4-(1-(3,4-二氟苯基)-2-側氧基-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-甲酸酯。（0.21 g，0.42 mmol）。m/z = 499.1 [M+H] +步驟G：1-(3,4-二氟苯基)-9-(2-(2-羥基丙-2-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮
將乙基 4-(1-(3,4-二氟苯基)-2-側氧基-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-甲酸酯（0.21 g，0.42 mmol）在THF（10 mL）中之攪拌溶液冷卻至0°C並用MeMgBr（3.0 M，在醚中，4 mL，12 mmol）處理。將反應溫度升至RT並繼續攪拌18 h。將反應混合物用飽和NH 4Cl水溶液淬滅並用EtOAc萃取兩次。將合併的萃取物用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC（LUNA OMEGA，5.0 µ，21.2 × 250 mm；水/ACN洗脫）純化，提供呈灰白色固體的標題化合物（5 mg，0.010 mmol）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.28 - 7.45 (m, 1H), 7.23 - 7.27 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.93 (d, 1H), 3.07 (brs, 2H), 2.43 (t, 2H), 2.14 (brs, 2H), 1.84 - 1.93 (m, 4H), 1.5 - 1.62 (m, 2H), 1.37 (s, 6H)。2個質子被DMSO峰掩蓋；m/z = 485.2 [M+H] +；t R= 1.54 min（LCMS方法j）。 實例 81 ： 1-(4- 氯 -3- 氟苯基 )-9-(4-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-1,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷 -2- 酮
Figure 02_image263
步驟A：2-溴-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶
將NaOtBu（0.529 g，5.50 mmol）在DMSO（3 mL）中之溶液滴加至2-溴-4-氟吡啶（0.52 mL，5 mmol）和2,2,2-三氟乙醇（0.54 mL，7.5 mmol）在1 mL的DMSO中之溶液中。將反應混合物在RT下攪拌2 h，用冰水淬滅，並用DCM萃取。將合併的有機萃取物小心地蒸發（產物係揮發性的）。將粗產物藉由矽膠層析法（在環己烷中的0-50% EtOAc）純化，提供呈無色液體的2-溴-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶（1.02 g，3.78 mmol）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.28 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.19 (dd, 1H), 4.97 (q, 2H) ppm；m/z = 256.1 [M+H] +；t R= 0.96 min（LCMS方法a）。 步驟B：1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮
將1-(4-氯-3-氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮（ 中間體 A）（119 mg，0.40 mmol）和NaOtBu（67 mg，0.70 mmol）在甲苯（3 mL）中攪拌15 min。將2-溴-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶（138 mg，0.540 mmol）和雙(三-三級丁基膦)鈀(0)（10 mg，0.020 mmol）添加至白色懸浮液中並將混合物在90°C下加熱1 h。在冷卻至RT後，將反應經矽藻土過濾並濃縮濾液。藉由SFC（Reprosphere PEI 100Å，5 μm，30 × 250 mm；在CO 2中的6%-16% MeOH經10min）純化，提供呈白色粉末的標題化合物（97 mg，0.20 mmol）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 7.91 (d, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.24 (dd, 1H), 6.98 (dd, 1H), 6.33 (m, 2H), 4.77 (q, 2H), 4.07 - 4.18 (m, 2H), 2.89 (m, 2H), 2.44 (t, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.84 - 1.88 (m, 4H) 1.51 - 1.59 (m, 2H) ppm；m/z = 472.4 [M+H] +；t R= 0.98 min（LCMS方法a）。 實例 82 ： 1-(3,4- 二氟苯基 )-9-(6-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷 -2- 酮
Figure 02_image265
步驟A：4-氯-6-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶
在0°C下，將NaH（60%，在礦物油中，831 mg，20.8 mmol）分批添加至4,6-二氯嘧啶（1.769 g，11.88 mmol）和2,2,2-三氟乙醇（1.0 g，9.9 mmol）在THF（100 mL）中之攪拌溶液中。允許將反應混合物溫熱至RT並攪拌過夜。將反應混合物用飽和的NH 4Cl溶液淬滅，用EtOAc稀釋並用EtOAc萃取兩次。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，並濃縮。藉由矽膠層析法（在環己烷中的0-7% EtOAc）純化，提供4-氯-6-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶（1.51 g，6.75 mmol）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.77 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 5.12 (q, 2H) ppm；m/z = 213.0 [M+H] +；t R= 0.96 min（LCMS方法a）。 步驟B：1-(3,4-二氟苯基)-9-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮
將1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮（ 中間體A，750 mg，2.68 mmol）、4-氯-6-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶（1.137 g，3.75 mmol）和三乙胺（1.12 mL，8.03 mmol）溶解EtOH（10 mL）並在微波輻射下在160°C下加熱30 min。在冷卻至RT後，濃縮反應混合物。藉由矽膠層析法（在DCM中的0-10% MeOH）純化，提供標題化合物（667 mg，2.26 mmol）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.20 (s, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 6.87 - 6.94 (m, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.93 (q, 2H), 4.11 - 4.34 (m, 2H), 2.99 (br t, 2H), 2.42 (t, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.80 - 1.90 (m, 4H) 1.42 - 1.56 (m, 2H) ppm；m/z = 457.2 [M+H] +；t R= 1.07 min（LCMS方法a）。
藉由使用與製備 實例 82所述之類似方法，使用合適的起始材料，來製備以下化合物：
實例 結構和名稱 MS ， m/z [M+H] + ； t R ，方法 1 H NMR
83
Figure 02_image267
1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮 		473.3；1.14 min，LCMS方法a 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.21 (s, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.24 (dd, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.94 (q, 2H), 4.14 - 4.32 (m, 2H), 2.99 (br t, 2H), 2.43 (t, 2H), 2.14 (m, 2H), 1.86 (m, 4H) 1.50 (m, 2H). ppm。
84
Figure 02_image269
1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(6-(2,2-二氟乙氧基)嘧啶-4-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮 		455.2；1.05 min，LCMS方法a 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.19 (s, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.23 (dd, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.31 (m, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.51 (dt, 2H), 4.48 (m, 2H), 2.98 (br t, 2H), 2.43 (t, 2H), 2.13 (m, 2H), 1.86 (m, 4H) 1.53 - 1.50 (m, 2H). ppm。
85   
Figure 02_image271
1-(3,4-二氟苯基)-9-(4-丙氧基嘧啶-2-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮 		417.3；0.68 min，LCMS方法i 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.42 (dt, J = 10.8, 9.0 Hz, 1H), 7.23 (ddd, J = 11.4, 7.5, 2.5 Hz, 1H), 6.92 (ddd, J = 8.3, 4.2, 2.1 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.58 - 4.41 (m, 2H), 4.15 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.97 (td, J = 13.3, 2.5 Hz, 2H), 2.43 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.14 (s, 2H), 1.95 - 1.77 (m, 4H), 1.66 (h, J = 7.1 Hz, 2H), 1.49 (td, J = 13.5, 4.9 Hz, 2H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
86   
Figure 02_image273
rac-1-(3,4-二氟苯基)-9-(6-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)嘧啶-4-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮 		471.2；0.68 min，LCMS方法i 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.22 (s, 1H), 7.17 (m, 1H), 6.89 (m, 1H), 6.76 - 6.78 (m, 1H), 5.81 (s, 1H), 5.73 (m, 1H), 4.22 (t, 2H), 3.05 - 2.89 (m, 2H), 2.61 (t, 2H), 2.13 - 2.15 (m, 2H), 1.93 - 1.98 (m, 2H), 1.85 - 1.71 (m, 4H), 1.44 (d, 3H)。   
87   
Figure 02_image275
1-(3,4-二氟苯基)-9-(6-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)嘧啶-4-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮 		459.4；1.94 min，LCMS方法k 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ8.11 (s, 1H), 7.44 - 7.36 (m, 1H), 7.28 - 7.2 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 5.98 (s, 1H), 5.28 - 5.15 (m, 1H), 4.24 - 4.1 (m, 2H), 3.83 - 3.79 (m, 2H), 3.43 (t, 2H), 2.93 (t, 2H), 2.41 (t, 2H), 2.12 (br, 2H), 1.98 - 1.8 (m, 6H), 1.6 - 1.41 (m, 4H)。
88   
Figure 02_image277
9-(2-氯-6-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮 		491.08；0.71 min，LCMS方法i 1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz) δ 7.46 - 7.40 (m, 1H), 7.28 - 7.2 (m, 1H), 6.93 - 6.91 (m, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.98 (q, 2H), 4.4 (br, 2H), 3.04 (t, 2H), 2.43 (t, 2H), 2.13 (br, 2H), 1.9 - 1.83 (m, 4H), 1.48 (br, 2H)。
實例 89a ： (S)-9-(2- 胺基 -6-(2,2,2- 三氟 -1-( 氧雜環丁烷 -3- 基 ) 乙氧基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1-(3,4- 二氟苯基 )-1,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷 -2- 酮或 (R)-9-(2- 胺基 -6-(2,2,2- 三氟 -1-( 氧雜環丁烷 -3- 基 ) 乙氧基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1-(3,4- 二氟苯基 )-1,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷 -2- 酮， 以及 實例 89b ： (R)-9-(2- 胺基 -6-(2,2,2- 三氟 -1-( 氧雜環丁烷 -3- 基 ) 乙氧基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1-(3,4- 二氟苯基 )-1,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷 -2- 酮或 (S)-9-(2- 胺基 -6-(2,2,2- 三氟 -1-( 氧雜環丁烷 -3- 基 ) 乙氧基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1-(3,4- 二氟苯基 )-1,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷 -2- 酮
Figure 02_image279
步驟A：2,2,2-三氟-1-(氧雜環丁烷-3-基)乙-1-醇
將氧雜環丁烷-3-甲醛（1.80 g，20.9 mmol）在THF（8 mL）中之溶液冷卻至-70°C並用三甲基(三氟甲基)矽烷（5.94 g，41.8 mmol）處理，隨後用四丁基氟化銨（5.46 g，20.9 mmol）處理。將反應溫熱至RT，並攪拌3 h。將反應混合物用水稀釋，並用EtOAc萃取兩次。將合併的有機層用鹽水溶液洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以給出2,2,2-三氟-1-(氧雜環丁烷-3-基)乙-1-醇（2.8 g，粗品）。 步驟B：4-氯-6-(2,2,2-三氟-1-(氧雜環丁烷-3-基)乙氧基)嘧啶-2-胺 將4,6-二氯嘧啶-2-胺（2.20 g，13.4 mmol）和2,2,2-三氟-1-(氧雜環丁烷-3-基)乙-1-醇（2.72 g，17.4 mmol）在1,4-二㗁𠮿（10 mL）中之攪拌溶液用Cs 2CO 3（13.11 g，40.24 mmol）處理。將反應混合物加熱至80°C保持12小時。將反應混合物冷卻至RT，用水稀釋，並用EtOAc萃取兩次。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法（在DCM中的1% MeOH）純化，提供4-氯-6-(2,2,2-三氟-1-(氧雜環丁烷-3-基)乙氧基)嘧啶-2-胺（2.10 g，55.2 %）。m/z = 284.0, [M-H] +；t R= 1.45 min（LCMS方法l） 步驟C：9-(2-胺基-6-(2,2,2-三氟-1-(氧雜環丁烷-3-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮
將4-氯-6-(2,2,2-三氟-1-(氧雜環丁烷-3-基)乙氧基)嘧啶-2-胺（0.303 g，1.07 mmol）和1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮（ 中間體 A，0.300 g，1.07 mmol）的攪拌溶液用Cs 2CO 3（1.04 g，3.21 mmol）處理。將反應混合物加熱至80°C保持15小時。將混合物冷卻至RT，用水稀釋，並用EtOAc萃取兩次。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC（GEMINI，5 µm，21.2 × 150 mm；水/ACN洗脫）純化，提供純的外消旋材料。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.40 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 6.94 - 6.82 (m, 1H), 6.22 (s, 2H), 6.12 (m, 1H), 5.44 (s, 1H), 4.69 - 4.47 (m, 3H), 4.35 (t, 1H), 4.13 (brs, 2H), 3.57 (m, 1H), 2.87 (t, 2H), 2.39 (t, 2H), 2.08 (s, 2H), 1.72 - 1.82 (m, 4H), 1.55 - 1.34 (m, 2H)。m/z = 528.1, [M+H] +，t R= 1.53 min（LCMS方法l）。手性SFC（CHIRAL PAK IA，10 µm，10 × 250 mm；流動相A：CO 2，流動相B：IPA；流速15 mL/min；等度洗脫A : B 77 : 23）提供 實例 89a（峰1，27 mg；SFC t R= 10.23 min）和 實例 89b（峰2，28 mg；SFC t R= 10.94 min）。
藉由使用與製備 實例 89a和 89b所述之類似方法，使用合適的起始材料，來製備以下化合物：
實例 結構和名稱 MS ， m/z [M+H] + ； t R ，方法 1 H NMR
90   
Figure 02_image281
9-(2-胺基-6-(3,3-二氟環丁氧基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮 		480.3；0.55 min，LCMS方法i    1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.42 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 6.91 (m, 1H), 6.03 (s, 2H), 5.28 (s, 1H),5.03 - 4.88 (m, 1H), 4.11 (brs, 2H), 2.97 - 3.06 (m, 2H), 2.84 (t, 2H), 2.55 - 2.63 (m, 2H), 2.41 (t, 2H), 2.08 (d, 2H), 1.78 - 1.85 (m, 4H), 1.43 (t, 2H)。
91   
Figure 02_image283
9-(2-胺基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮 		472.2；0.61 min，LCMS方法i    1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.21 (dtd, J = 10.0, 8.6, 3.4 Hz, 1H), 6.90 (ddd, J = 10.6, 7.1, 2.5 Hz, 1H), 6.80 (dddd, J = 8.4, 4.0, 2.5, 1.7 Hz, 1H), 5.37 (s, 1H), 4.68 (dq, J = 12.9, 8.5 Hz, 2H), 4.16 (dd, J = 28.3, 13.7 Hz, 2H), 3.01 (d, J = 14.5 Hz, 2H), 2.62 (td, J = 6.8, 3.6 Hz, 2H), 2.19 - 2.10 (m, 2H), 2.01 - 1.86 (m, 3H), 1.83 (s, 3H)。
92   
Figure 02_image285
9-(2-胺基-6-(2,2,2-三氟乙氧基-1,1-d2)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮 		474.2；0.59 min，LCMS方法i    1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.42 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 6.91 (m, 1H), 6.18 (s, 2H), 5.40 (s, 1H), 4.1 - 4.18 (m, 2H), 2.87 (t, 2H), 2.41 (t, 2H), 2.08 - 2.12 (m, 2H), 1.82 (m, 4H), 1.38 - 1.5 (m, 2H)。
93   
Figure 02_image287
9-(2-胺基-6-異丙氧基嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮 		432.3；0.49 min，LCMS方法i    1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.42 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 6.91 (m, 1H), 5.92 (s, 2H), 5.18 (s, 1H), 5.12 (h, 1H), 4.18 - 3.97 (m, 2H), 2.82 (t, 2H), 2.41 (t, 2H), 2.15 - 2.02 (m, 2H), 1.91 - 1.75 (m, 4H), 1.4 - 1.45 (m, 2H), 1.16 (d, 6H)。
94   
Figure 02_image289
9-(2-胺基-6-(2-羥基乙氧基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮 		434.1；0.42 min，LCMS方法i    1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz) δ 7.42 - 7.36 (m, 1H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 6.91 - 6.88 (m, 1H), 6.17 (br, 2H), 5.3 (s, 1H), 4.7 (br, 1H), 4.18 - 4.08 (m, 4H), 3.57 (t, 2H), 2.86 (t, 2H), 2.41 - 2.37 (m, 2H), 2.07 (br, 2H), 1.81 - 1.77 (m, 4H), 1.46 - 1.38 (m, 2H)。   
95   
Figure 02_image291
rac-9-(2-胺基-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮 		486.2；0.68 min，LCMS方法i    1H NMR (600 MHz, 氯仿-d) δ 7.16 (m, 1H), 6.87 (m, 1H), 6.76 (d, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.69 - 4.56 (m, 4H), 3.06 (t, 2H), 2.86 (t, 2H), 2.60 (t, 2H), 2.13 (brs, 2H), 1.88 - 1.98 (m, 4H), 1.80 - 1.72 (m, 6H)。
96   
Figure 02_image293
rac-9-(2-胺基-6-(2,2,2-三氟-1-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮 		542.3；2.05 min，LCMS方法k 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.41 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 6.91 (m, 1H), 6.25 (s, 2H), 6.14 (m, 1H), 5.44 (s, 1H), 4.61 (d, 1H), 4.47 (d, 1H), 4.21 (d, 2H), 4.13 (d, 2H), 2.88 (t, 2H), 2.41 (t, 2H), 2.15 - 2.04 (m, 2H), 1.89 - 1.76 (m, 3H), 1.46 (s, 4H)。   
97   
Figure 02_image295
9-(2-胺基-6-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮 		522.2；0.64 min，LCMS方法i    1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.41 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 6.91 (m, 1H), 6.20 (s, 2H), 5.38 (s, 1H), 4.92 (t, 2H), 4.25 - 4.00 (m, 2H), 2.88 (t, 2H), 2.41 (t, 2H), 2.18 - 2.04 (brs, 2H), 1.72 - 1.9 (m, 4H), 1.36 - 1.5 (m, 2H)。
98   
Figure 02_image297
rac-9-(2-胺基-6-((4,4-二氟四氫呋喃-3-基)氧基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮 		496.3；1.16 min，LCMS方法k 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.45 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 6.91 (m, 1H), 6.11 (s, 2H), 5.49 (dt, 1H), 5.36 (s, 1H), 4.29 (m, 1H), 4.22 - 3.69 (m, 4H), 2.87 (t, 2H), 2.47 - 2.33 (m, 2H), 2.09 (d, 2H), 1.72 - 1.88 (m, 4H), 1.38 - 1.5 (m, 2H)。   
99   
Figure 02_image299
rac-9-(2-胺基-6-(((3S,4S)-3-氟四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮 		492.3；0.51 min，LCMS方法i 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.42 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.05 (s, 2H), 5.29 (s, 1H), 5.19 - 5.22 (m, 1H), 4.58 (d, 1H), 4.11 (brs, 2H), 3.82 - 3.94 (m, 2H), 3.77 - 3.64 (m, 1H), 3.55 - 3.42 (m, 2H), 2.85 (t, 2H), 2.41 (t, 2H), 2.15 - 2.01 (m, 3H), 1.77 - 1.88 (m, 3H)   
100   
Figure 02_image301
(R)-9-(2-胺基-6-((四氫-2H-哌喃-3-基)氧基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮 		474.3；0.79 min，LCMS方法k 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.39 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 6.94 - 6.81 (m, 1H), 5.96 (s, 2H), 5.21 (s, 1H), 4.8 - 4.9 (m, 1H), 3.74 (dd, 2H), 3.51 - 3.62 (m, 1H), 3.35 - 3.46 (m, 1H), 3.26 - 3.32 (m, 1H), 2.81 (t, 2H), 2.39 (t, 3H), 1.67 - 1.88 (m, 8H), 1.32 - 1.5 (m, 4H)。
101   
Figure 02_image303
9-(2-胺基-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮 		474.4；0.17 min，LCMS方法l 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.37 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 6.90 (m, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.98 - 5.03 (m, 1H), 4.09 (d, 2H), 3.75 - 3.82 (m, 2H), 3.42 - 3.34 (m, 4H), 2.82 (t, 2H), 2.40 (t, 2H), 2.15 - 1.99 (m, 2H), 1.93 - 1.71 (m, 5H), 1.41 - 1.52 (m, 3H)。   
102   
Figure 02_image305
rac-9-(2-胺基-6-(((3R,4R)-4-氟四氫呋喃-3-基)氧基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮 		478.3；0.52 min，LCMS方法i 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.42 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 6.91 (m, 1H), 6.11 (s, 2H), 5.41 (dd, 2H), 5.28 (m, 1H), 5.14 (d, 1H), 4.02 - 4.14 (m, 2H), 3.86 - 3.94 (m, 2H), 3.68 - 3.72 (m, 1H), 3.62 - 3.68 (m, 1H), 2.85 (t, 2H), 2.41 (t, 2H), 2.09 (s, 2H), 1.77 - 1.81 (m, 4H), 1.48 - 1.52 (d, 2H)。
實例 103 ： 9-(2- 胺基 -6-(( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 -4-d) 氧基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1-(3,4- 二氟苯基 )-1,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷 -2- 酮
Figure 02_image307
步驟A：三級丁基 (三級丁氧基羰基)(4,6-二氯嘧啶-2-基)胺基甲酸酯
將4,6-二氯嘧啶-2-胺（10.00 g，60.97 mmol）在THF（100 mL）中之攪拌溶液用DMAP（0.744 g，6.10 mmol）和二-三級丁基二碳酸酯（29.27 g，134.1 mmol）處理並在RT下攪拌12 h。將反應藉由添加冰淬滅並且然後將其用EtOAc萃取。將合併的萃取物用NaHCO 3水溶液洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法（在己烷中的10% EtOAc）純化，提供呈淡棕色液體的三級丁基 (三級丁氧基羰基)(4,6-二氯嘧啶-2-基)胺基甲酸酯（16.23 g）。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.01 (s, 1H), 1.4 (s, 18 H)。 步驟B：三級丁基 (三級丁氧基羰基)(4-氯-6-((四氫-2H-哌喃-4-基-4-d)氧基)嘧啶-2-基)胺基甲酸酯
將三級丁基 (三級丁氧基羰基)(4,6-二氯嘧啶-2-基)胺基甲酸酯（0.500 g，1.37 mmol）在二㗁𠮿（7 mL）中之攪拌溶液用四氫-2H-哌喃-4-d-4-醇（0.170 g，1.65 mmol）和Cs 2CO 3（1.342 g，4.118 mmol）處理。將反應混合物在80°C下攪拌12 h。將反應混合物冷卻至RT，用水稀釋，並用EtOAc萃取兩次。將合併的有機萃取物用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將粗材料（0.56 g）不經任何純化原樣用於下一步驟。m/z = 431.1, [M+H] +；t R= 1.68 min（LCMS方法j）。 步驟C：三級丁基 (三級丁氧基羰基)(4-(1-(3,4-二氟苯基)-2-側氧基-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)-6-((四氫-2H-哌喃-4-基-4-d)氧基)嘧啶-2-基)胺基甲酸酯
將1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮（ 中間體 A，0.300 g，1.07 mmol）和DIPEA（0.56 mL，3.2 mmol）添加至三級丁基 (三級丁氧基羰基)(4-氯-6-((四氫-2H-哌喃-4-基-4-d)氧基)嘧啶-2-基)胺基甲酸酯（0.553 g，1.28 mmol）在EtOH（7 mL）中之攪拌溶液中。將反應混合物加熱至80°C保持12小時。將反應混合物冷卻至RT，用水稀釋並用EtOAc萃取兩次。將合併的有機萃取物用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將粗材料（0.788 g）不經純化原樣用於下一步驟。m/z = 675.2, [M+H] +；t R= 1.60 min（LCMS方法j）。 步驟D：9-(2-胺基-6-((四氫-2H-哌喃-4-基-4-d)氧基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮
將鹽酸溶液（4.0 M，在二㗁𠮿中，15 mL）添加至三級丁基 (三級丁氧基羰基)(4-(1-(3,4-二氟苯基)-2-側氧基-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)-6-((四氫-2H-哌喃-4-基-4-d)氧基)嘧啶-2-基)胺基甲酸酯（0.780 g，1.16 mmol）在二㗁𠮿（5 mL）中之攪拌溶液中。將反應混合物在RT下攪拌12 h。將反應混合物在減壓下濃縮並將殘餘物用飽和NaHCO 3水溶液漿化。將混合物用EtOAc萃取。將合併的萃取物用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC（LUNA Phenomenex，5.0 µm，21.2 × 250 mm；在水中的0.01% HCOOH : ACN洗脫）純化，提供呈灰白色固體的標題化合物（78 mg）。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.26 (brs, 2H), 7.42 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 6.91 (m, 1H), 5.23 (s, 1H), 4.11 (d, 2H), 3.80 (dt, 2H), 3.40 (t, 2H), 2.83 (t, 2H), 2.41 (t, 2H), 2.02 - 2.12 (m, 2H), 1.71 - 1.9 (m, 6H), 1.35 - 1.52 (m, 4H)；m/z = 475.2 [M+H] +；t R= 1.31 min（LCMS方法j）。 實例 104 ： rac-9-(2- 胺基 -6-((3- 甲基四氫呋喃 -3- 基 ) 氧基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1-(3,4- 二氟苯基 )-1,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷 -2- 酮
Figure 02_image309
步驟A：4-氟-6-((3-甲基四氫呋喃-3-基)氧基)嘧啶-2-胺
在0°C下，將氫化鈉（0.183 g，7.63 mmol）分批添加至3-甲基四氫呋喃-3-醇（0.311 g，3.05 mmol）在THF（5 mL）中之攪拌溶液中，並在相同溫度下攪拌30分鐘。添加4,6-二氟嘧啶-2-胺（0.200 g，1.52 mmol）在THF（5 mL）中之溶液並將混合物在RT下攪拌16 h。添加飽和NH 4Cl水溶液並將混合物用EtOAc萃取兩次。將合併的有機萃取物用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。藉由製備型TLC（在己烷中的30% EtOAc）純化，提供呈灰白色固體的4-氟-6-((3-甲基四氫呋喃-3-基)氧基)嘧啶-2-胺（0.163 g）。m/z = 214.2 [M+H] +；t R= 0.41 min（LCMS方法l）。 步驟B：9-(2-胺基-6-((3-甲基四氫呋喃-3-基)氧基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮
在RT下，將1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮（ 中間體 A，0.214 mg，0.764 mmol）和DIPEA（0.40 mL，2.3 mmol）添加至4-氟-6-((3-甲基四氫呋喃-3-基)氧基)嘧啶-2-胺（0.163 mg，0.764 mmol）在EtOH（1 mL）中之攪拌溶液中。將反應混合物在80°C下加熱48 h。將混合物冷卻至RT，用水稀釋並用EtOAc萃取兩次。將合併的有機萃取物用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將粗產物藉由製備型TLC（在DCM中的10% MeOH）純化，以提供呈灰白色固體的標題化合物（0.125 mg）。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.42 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 6.91 (ddd, 1H), 5.93 (s, 2H), 5.19 (s, 1H), 4.09 (d, 2H), 3.92 (d, 1H), 3.70 - 3.78 (m, 3H), 2.82 (t, 2H), 2.48 - 2.27 (m, 4H), 2.05 - 2.15 (m, 2H), 1.72 - 1.9 (m, 4H), 1.59 (s, 3H), 1.32 - 1.5 (m, 2H)；m/z = 474.3 [M+H] +；t R= 0.50 min（LCMS方法i）。 實例 105 ： r ac-9-(2- 胺基 -6-(((3S,4R)-4- 氟四氫呋喃 -3- 基 ) 氧基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1-(3,4- 二氟苯基 )-1,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷 -2- 酮
Figure 02_image311
步驟A：6-氯-2-(甲基硫代)嘧啶-4-醇
將4,6-二氯-2 (甲基硫代)嘧啶（5.0 g，25.6 mmol）在2 M NaOH（125 mL）中之攪拌溶液在120°C下加熱5 h。將反應混合物冷卻至RT並藉由緩慢添加AcOH酸化至pH 6。將獲得的白色固體藉由過濾分離並真空乾燥以提供呈灰白色固體的6-氯-2-(甲基硫代)嘧啶-4-醇（4.07 g，粗品）。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.1 (brs, 1H), 6.22 (s, 1H), 2.5 (s, 3H)。 步驟B：4-氯-6-(((3S,4R)-4-氟四氫呋喃-3-基)氧基)-2-(甲基硫代)嘧啶
將6-氯-2-(甲基硫代)嘧啶-4-醇（3.40 g，32.0 mmol）和三苯基膦（11.6 g，44.2 mmol）在THF（100 mL）中之攪拌溶液用(3R,4R)-4-氟四氫呋喃-3-醇（2.00 g，11.3 mmol）和DIAD（7.67 g，37.9 mmol）處理。將反應混合物加熱至80°C保持12小時。在冷卻至RT後，將混合物用戊烷稀釋並傾析溶劑。將傾析的溶劑在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法（在己烷中的10% EtOAc）純化，提供呈灰白色固體的4-氯-6-(((3S,4R)-4-氟四氫呋喃-3-基)氧基)-2-(甲基硫代)嘧啶（1.82 g）。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 6.96 (s, 1H), 5.59 - 5.32 (m, 2H), 4.11 - 4.01 (m, 2H), 3.97 - 3.78 (m, 2H), 2.53 (s, 3H)。 步驟C：4-氯-6-(((3S,4R)-4-氟四氫呋喃-3-基)氧基)-2-(甲基磺醯基)嘧啶
將4-氯-6-(((3S,4R)-4-氟四氫呋喃-3-基)氧基)-2-(甲基硫代)嘧啶（1.80 g，6.80 mmol）在THF（30 mL）和水（7 mL）中之攪拌溶液用Oxone ®（6.20 g，20.4 mmol）處理。將反應混合物在RT下攪拌3 h，在此之後將其用水稀釋並用EtOAc萃取兩次。將有機萃取物用NaHCO 3溶液、鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將粗材料（1.86 g）不經任何純化原樣用於下一步驟。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.68 (s, 1H), 5.65 - 5.41 (m, 2H), 4.14 - 3.87 (m, 4H), 3.45 (s, 3H)。 步驟D：1-(3,4-二氟苯基)-9-(6-(((3S,4R)-4-氟四氫呋喃-3-基)氧基)-2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮
將4-氯-6-(((3S,4R)-4-氟四氫呋喃-3-基)氧基)-2-(甲基磺醯基)嘧啶（1.00 g，3.57 mmol）、1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮（ 中間體 A，1.06 g，3.57 mmol）和DIPEA（1.38 g，10.7 mmol）在EtOH（8 mL）中之混合物在80°C下加熱1 h。將反應混合物冷卻至RT，用水稀釋，並用EtOAc萃取兩次。將合併的萃取物用NaHCO3溶液、鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以提供1-(3,4-二氟苯基)-9-(6-(((3S,4R)-4-氟四氫呋喃-3-基)氧基)-2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮（0.643 g）。m/z = 541.1 [M+H] +；t R= 0.93 min（LCMS方法l）。 步驟E：9-(2-疊氮基-6-(((3S,4R)-4-氟四氫呋喃-3-基)氧基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮
將1-(3,4-二氟苯基)-9-(6-(((3S,4R)-4-氟四氫呋喃-3-基)氧基)-2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮（0.640 g，1.18 mmol）和疊氮化鈉（0.900 g，13.8 mmol）在DMF（15 mL）中之混合物在50°C下加熱24 h。將反應混合物冷卻至RT，用水稀釋，並用EtOAc萃取兩次。將萃取物用NaHCO 3水溶液、鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將粗材料（0.651 g）不經進一步純化原樣用於下一步驟。m/z = 504.4 [M+H] +；t R= 2.18 min（LCMS方法l）。 步驟F：9-(2-胺基-6-(((3S,4R)-4-氟四氫呋喃-3-基)氧基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮
將9-(2-疊氮基-6-(((3S,4R)-4-氟四氫呋喃-3-基)氧基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮（0.651 g，1.29 mmol）在THF（6 mL）中之攪拌溶液冷卻至-78°C。添加三甲基膦（0.108 g，1.42 mmol）並將溫度逐漸升至RT。將混合物在RT下攪拌12 h，然後在50°C下加熱24 h。將反應混合物冷卻至RT，用水稀釋，並用EtOAc萃取兩次。將萃取物用NaHCO 3溶液、鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC（Acquity XSelect，5.0 µm，21.2 × 250 mm；流動相係在水中的0.02% NH 4OH : ACN）純化，提供呈灰白色固體的標題化合物（0.356 g）。 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 7.17 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.77 (m, 1H), 5.34 (m, 2H), 5.17 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.22 - 4.07 (m, 3H), 4.06 - 3.94 (m, 1H), 3.87 - 3.76 (m, 2H), 2.8 - 2.95 (m, 2H), 2.60 (t, 2H), 2.18 - 2.05 (m, 2H), 1.88 - 1.95 (m, 2H), 1.7 - 1.78 (m, 4H)；m/z = 478.2 [M+H] +, t R= 0.50 min（LCMS方法i）。 實例 106 ： 1-(3,4- 二氟苯基 )-9-(2-( 羥基甲基 )-6-(( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 氧基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷 -2- 酮
Figure 02_image313
步驟A：甲基 4-氯-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)嘧啶-2-甲酸酯
將甲基 4,6-二氯嘧啶-2-甲酸酯（300 mg，1.45 mmol）、四氫-2H-哌喃-4-醇（148 mg，1.45 mmol）和Cs 2CO 3（944 mg，2.90 mmol）在二㗁𠮿（5 mL）中之混合物加熱至80°C持續2 h。將反應混合物冷卻至RT，用水稀釋並用EtOAc萃取兩次。將合併的有機萃取物用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以提供甲基 4-氯-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)嘧啶-2-甲酸酯（130 mg），將其不經純化使用。 步驟B：甲基 4-(1-(3,4-二氟苯基)-2-側氧基-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)嘧啶-2-甲酸酯
將甲基 4-氯-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)嘧啶-2-甲酸酯（130 mg，0.476 mmol）、1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮（ 中間體 A，133 mg，0.476 mmol）和DIPEA（0.18 mL，1.4 mmol）在EtOH中之混合物在80°C下加熱2 h。將反應混合物冷卻至RT，用水稀釋並用EtOAc萃取兩次。將合併的有機萃取物用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以提供甲基 4-(1-(3,4-二氟苯基)-2-側氧基-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)嘧啶-2-甲酸酯（120 mg，粗品）。m/z = 517.2 [M+H] +；t R= 1.31 min（LCMS方法k）。 步驟C：1-(3,4-二氟苯基)-9-(2-(羥基甲基)-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)嘧啶-4-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮
在0°C下，將甲基 4-(1-(3,4-二氟苯基)-2-側氧基-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)嘧啶-2-甲酸酯（120 mg，0.232 mmol）在MeOH（5 mL）中之攪拌溶液用硼氫化鈉（35 mg，0.93 mmol）處理。將混合物在RT下攪拌2 h。將混合物用水稀釋並用EtOAc萃取兩次。將合併的有機萃取物用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC（LUNA C18，5 µm，21.2 × 250 mm；0.1% HCOOH : MeCN洗脫）純化，提供標題化合物（5 mg）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.42 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 6.90 - 6.92 (m, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.11 - 5.2 (m, 1H), 4.70 (t, 1H), 4.23 (d, 3H), 3.78 - 3.83 (m, 2H), 3.45 (t, 2H), 2.92 (t, 2H), 2.42 (t, 2H), 2.11 (brs, 2H), 1.83 - 1.92 (m, 5H), 1.57 - 1.57 (m, 4H)；m/z = 489.3 [M+H] +；t R= 1.1 min（LCMS方法k）。
藉由使用與製備 實例 106所述之類似方法，使用合適的起始材料，來製備以下化合物：
實例 結構和名稱 MS ， m/z [M+H] + ； t R ，方法 1 H NMR
107   
Figure 02_image315
rac-1-(3,4-二氟苯基)-9-(6-(((3S,4R)-3-氟四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)-2-(羥基甲基)嘧啶-4-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮 		507.3；0.57 min，LCMS方法i 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.42 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 6.92 (d, 1H), 5.92 (s, 1H), 5.25 - 5.32 (m, 1H), 4.82 (d, 1H), 4.74 (t, 1H), 4.24 (d, 3H), 3.84 - 3.98 (m, 2H), 3.46 - 3.65 (m, 2H), 2.94 (t, 2H), 2.42 (t, 2H), 2.11 (brs, 2H), 1.83 - 1.91 (m, 4H), 1.41 - 1.52 (m, 2H)。
108   
Figure 02_image317
rac-1-(3,4-二氟苯基)-9-(6-(((3R,4R)-4-氟四氫呋喃-3-基)氧基)-2-(羥基甲基)嘧啶-4-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮 		493.2；0.58 min，LCMS方法i 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.42 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 6.92 (d, 1H), 5.92 (s, 1H), 5.52 (d, 1H), 5.25 (d, 1H), 4.78 (t, 1H), 4.26 (d, 2H), 4.13 (dd, 1H), 4.02 - 3.78 (m, 2H), 3.68 (d, 1H), 2.94 (t, 2H), 2.42 (t, 2H), 2.12 (brs, 2H), 1.80 - 1.88 (m, 3H), 1.46 (t, 2H)。
109   
Figure 02_image319
(S)-1-(3,4-二氟苯基)-9-(2-(羥基甲基)-6-((四氫呋喃-3-基)氧基)嘧啶-4-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮 		475.2；0.55 min，LCMS方法i 1H NMR (300 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.27 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.52 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.3 (m, 2H), 3.82 - 3.95 (m, 4H), 3.02 (t, 2H), 2.56 (t, 2H), 2,18 - 2.25 (m, 3H), 1.88 - 2.01 (m, 5H), 1.7 (brs, 2H)。
實例 110a ： (S)-1-(3,4- 二氟苯基 )-9-(2-( 羥基甲基 )-6-((1,1,1- 三氟丙 -2- 基 ) 氧基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷 -2- 酮或 (R)-1-(3,4- 二氟苯基 )-9-(2-( 羥基甲基 )-6-((1,1,1- 三氟丙 -2- 基 ) 氧基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷 -2- 酮 以及 實例 110b ： (R)-1-(3,4- 二氟苯基 )-9-(2-( 羥基甲基 )-6-((1,1,1- 三氟丙 -2- 基 ) 氧基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷 -2- 酮或 (S)-1-(3,4- 二氟苯基 )-9-(2-( 羥基甲基 )-6-((1,1,1- 三氟丙 -2- 基 ) 氧基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷 -2- 酮
Figure 02_image321
以類似於用於 實例 106的方式，使用 rac-1,1,1-三氟丙-2-醇合成外消旋1-(3,4-二氟苯基)-9-(2-(羥基甲基)-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)嘧啶-4-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮或(R)-1-(3,4-二氟苯基)-9-(2-(羥基甲基)-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)嘧啶-4-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.42 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 6.98 - 6.84 (m, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.94 (m, 1H), 4.84 (t, 1H), 4.26 (d, 3H), 2.96 (t, 2H), 2.42 (t, 2H), 2.18 - 2.04 (m, 2H), 1.91 - 1.78 (m, 4H), 1.47 (t, 2H), 1.37 (d, 3H)；m/z = 501.1 [M+H] +；t R= 1.63（LCMS方法l）。將外消旋產物藉由手性HPLC（Phenomenex Lux Cellulose，4 µm，21.2×250 mm；流動相A：己烷，流動相B：EtOH；等度洗脫70(A):30(B)；流速15 mL/min）純化，以提供 實例 110b（峰1；手性HPLC t R= 3.57 min），和 實例 110a（峰2；手性HPLC t R= 3.94 min）。 實例 111 ： rac 乙基 4-(1-(3,4- 二氟苯基 )-2- 側氧基 -1,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷 -9- 基 )-6-(((3S,4S)-4- 氟四氫呋喃 -3- 基 ) 氧基 ) 嘧啶 -2- 甲酸酯
Figure 02_image323
步驟A： rac-(3R,4R)-4-氟四氫呋喃-3-醇。
在RT下，將三乙胺三氫氟化物（60 mL）添加至3,6-二氧雜二環[3.1.0]己烷（10.00 g，116.1 mmol）中。然後將混合物在120°C下加熱12 h。將反應藉由冰冷的水淬滅並用EtOAc萃取。將萃取物用鹽水洗滌，並經Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法（100% EtOAc）純化，提供呈棕色液體的 rac-(3R,4R)-4-氟四氫呋喃-3-醇（8.0 g）。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 5.42 (d, 1H), 5.21 - 5.25 (m, 1H), 3.77 - 3.9 (m, 2H), 3.53 - 3.56 (m, 1H), 3.34 (br s, 1H)。 步驟B： rac-甲基 4-氯-6-(((3R,4R)-4-氟四氫呋喃-3-基)氧基)嘧啶-2-甲酸酯。
將甲基 4,6-二氯嘧啶-2-甲酸酯（0.150 g，0.724 mmol）、 rac-(3R,4R)-4-氟四氫呋喃-3-醇（0.076 g，0.72 mmol）和Cs 2CO 3（0.472 g，1.45 mmol）在二㗁𠮿（5 mL）中之混合物在RT下攪拌3 h。將反應用水稀釋並且用EtOAc萃取。將萃取物用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以提供呈黃色膠狀固體的 rac-甲基 4-氯-6-(((3R,4R)-4-氟四氫呋喃-3-基)氧基)嘧啶-2-甲酸酯（0.160 g），將其不經進一步純化而使用。m/z = 277.1 [M+H] +；t R= 0.47 min（LCMS方法l）。 步驟C： rac-乙基 4-(1-(3,4-二氟苯基)-2-側氧基-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)-6-(((3S,4S)-4-氟四氫呋喃-3-基)氧基)嘧啶-2-甲酸酯。
將1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮（ 中間體 A，0.045 g，0.16 mmol）、 rac-甲基 4-氯-6-(((3R,4R)-4-氟四氫呋喃-3-基)氧基)嘧啶-2-甲酸酯（0.060 g，0.22 mmol）和DIPEA（110 µL，0.65 mmol）在EtOH（2 mL）中之混合物在80°C下加熱2小時。將混合物冷卻至RT，用水稀釋並用EtOAc萃取。將萃取物用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC（LUNA Phenomenex，5 µm，21.2 × 250 mm；在H 2O中的0.1% HCOOH : ACN洗脫）純化，提供呈灰白色固體的標題化合物（3 mg）。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.24 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 6.91 (m, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.54 - 5.58 (m, 1H), 5.2 (d, 1H), 4.22 - 4.34 (m, 4H), 4.17 - 4.22 (m, 1H), 4.03 (s, 1H), 3.92 - 3.94 (m, 1H), 3.8 (d, 1H), 3.07 (t, 2H), 2.57 (t, 2H), 2.18 - 2.3 (m, 2H), 1.91 - 2.01 (m, 4H), 1.7 (brs, 2H), 1.29 (m, 3H)；m/z = 535.3 [M+H] +；t R= 2.13 min（LCMS方法l）。 實例 112 ： (R)-9-(2- 胺基 -6-(( 四氫呋喃 -3- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1-(3,4- 二氟苯基 )-1,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷 -2- 酮。
Figure 02_image325
步驟A：( R)-6-氯-N4-(四氫呋喃-3-基)嘧啶-2,4-二胺
將4,6-二氯嘧啶-2-胺（0.300 g，1.83 mmol）、(R)-四氫呋喃-3-胺（0.120 g，1.37 mmol）和DIPEA（0.96 mL，5.5 mmol）在EtOH（5 mL）中之混合物在80°C下加熱12 h。將反應混合物冷卻至RT，用水稀釋並用EtOAc萃取兩次。將合併的有機萃取物用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將粗產物用戊烷研磨，以給出呈灰白色固體的( R)-6-氯-N4-(四氫呋喃-3-基)嘧啶-2,4-二胺（0.25 g，64 %）。m/z = 215.0 [M+H] +；t R= 0.64 min（LCMS方法l）。 步驟B：( R)-6-氟-N4-(四氫呋喃-3-基)嘧啶-2,4-二胺
將( R)-6-氯-N4-(四氫呋喃-3-基)嘧啶-2,4-二胺（0.100 g，0.465 mmol）和CsF（0.283 g，1.86 mmol）在DMSO（5 mL）中之混合物在150°C下加熱24 h。將反應混合物冷卻至RT，用水稀釋並用EtOAc萃取兩次。將合併的有機萃取物用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。用戊烷洗滌粗產物，以提供( R)-6-氟-N4-(四氫呋喃-3-基)嘧啶-2,4-二胺（0.15 g，粗品）。m/z = 199.2 [M+H] +；t R= 0.43 min（LCMS方法k）。 步驟C：( R)-9-(2-胺基-6-((四氫呋喃-3-基)胺基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮
將( R)-6-氟-N4-(四氫呋喃-3-基)嘧啶-2,4-二胺（0.100 g，0.502 mmol）、1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮（ 中間體 A，0.106 g，0.376 mmol）和DIPEA（0.26 mL，1.5 mmol）在EtOH（3 mL）中的混合物在80°C下加熱72 h。將反應混合物冷卻至RT，用水稀釋並用EtOAc萃取兩次。將合併的有機萃取物用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC（沃特世XSelect，5 µm，21.2 × 250 mm；流動相係在H 2O中的0.02% NH 4OH : ACN）純化，提供呈灰白色固體的標題化合物（20 mg）。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.43 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.34 (d, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.94 (s, 1H), 4.26 (s, 1H), 4.01 (d, 1H), 3.6 - 3.82 (m, 2H), 2.87 - 2.56 (m, 3H), 2.32 - 2.54 (m, 2H), 2.16 - 1.92 (m, 3H), 1.6 - 1.76 (m, 4H), 1.44 (s, 3H), 1.32 - 1.5 (m, 2H)；m/z = 459.2 [M+H] +；t R= 1.30 min（LCMS方法j）。 實例 113a ： (R)-9-(2- 胺基 -6-((1,1,1- 三氟丙 -2- 基 ) 氧基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1-(3,4- 二氟苯基 )-3- 氧雜 -1,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷 -2- 酮，或 (S)-9-(2- 胺基 -6-((1,1,1- 三氟丙 -2- 基 ) 氧基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1-(3,4- 二氟苯基 )-3- 氧雜 -1,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷 -2- 酮， 以及 實例 113b ： (S)-9-(2- 胺基 -6-((1,1,1- 三氟丙 -2- 基 ) 氧基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1-(3,4- 二氟苯基 )-3- 氧雜 -1,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷 -2- 酮，或 (R)-9-(2- 胺基 -6-((1,1,1- 三氟丙 -2- 基 ) 氧基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1-(3,4- 二氟苯基 )-3- 氧雜 -1,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷 -2- 酮
Figure 02_image327
步驟A： rac-4-氯-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)嘧啶-2-胺
向4,6-二氯嘧啶-2-胺（5.00 g，30.5 mmol）在1,4-二㗁𠮿（125 mL）中之溶液中添加1,1,1-三氟丙-2-醇（5.20 g，45.7 mmol）和Cs 2CO 3（29.80 g，91.46 mmol）。將混合物在80°C下攪拌16h。將反應混合物冷卻至RT，用水稀釋，並用EtOAc萃取。將合併的有機萃取物用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以提供呈黃色固體的4-氯-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)嘧啶-2-胺（7.40 g）。m/z = 242.1 [M+H] +；t R= 0.76 min（LCMS方法l）。 步驟B： rac-9-(2-胺基-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-3-氧雜-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮
向 rac-4-氯-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)嘧啶-2-胺（7.40 g，29.4 mmol）在EtOH（200 mL）中之懸浮液中添加1-(3,4-二氟苯基)-3-氧雜-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮（ 中間體 E，9.40 g，29.4 mmol）。在25°C下滴加DIEA（26.60 g，205.7 mmol）。將混合物在80°C下攪拌24 h。在冷卻至RT後，將反應混合物在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法（100% EtOAc）純化，提供呈黃色固體的外消旋9-(2-胺基-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-3-氧雜-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮（4.4 g）。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.49 - 7.29 (m, 2H), 7.00 - 7.03 (m, 1H), 6.17 (s, 2H), 5.65 - 5.78 (m, 1H), 5.37 (s, 1H), 4.35 (t, 2H), 4.15 (brs, 2H), 2.83 (t, 2H), 2.30 (t, 2H), 1.84 (d, 2H), 1.47 - 1.35 (m, 2H), 1.32 (d, 3H)；m/z = 488.2 [M+H] +；t R= 0.64 min（LCMS方法i）。手性SFC（沃特世UPCC；Chiralpak IG-3，3 µm，4.6 × 250 mm，35°C；流動相A：CO 2，流動相B：在MeOH中的0.1% DEA，等度洗脫：40% B保持7 min；流速2.5 mL/min；UV檢測，210 nm）提供 實例 113a（峰1，0.974 g；SFC t R= 4.41 min），和 實例 113b（峰2，1.20 g；SFC t R= 5.10 min）。
藉由使用與製備 實例 65和 66所述之類似方法，使用 中間體 E，來完成 實例 114的合成。藉由使用與製備 實例64所述之類似方法，使用 中間體 E，來完成 實例 115的合成。
實例 結構和名稱 MS ， m/z [M+H] + ； t R ，方法 1 H NMR
114   
Figure 02_image329
1-(3,4-二氟苯基)-9-(2-(羥基甲基)-6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)-3-氧雜-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮 		525.2；0.64 min，LCMS方法i    1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.30 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.51 - 7.32 (m, 2H), 7.03 - 7.07 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.98 (brs, 1H), 4.49 - 4.24 (m, 5H), 3.08 (t, 2H), 2.38 (t, 3H), 1.98 (d, 2H), 1.42 - 1.6 (m, 2H)。
115   
Figure 02_image331
9-(2-胺基-6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-3-氧雜-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮 		510.2；0.65 min，LCMS方法i 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 8.72 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.13 - 7.22 (m, 1H), 6.86 - 7.01 (m, 2H), 6.52 (s, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.52 - 4.31 (m, 4H), 2.94 - 3.0 (m, 2H), 2.35 (t, 2H), 1.74 - 1.82 (m, 4H)。   
實例 116a ： ( R)-9-(2- 胺基 -6-(( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 氧基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1-(3,4- 二氟苯基 )-4- 氟 -1,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷 -2- 酮，或 ( S)-9-(2- 胺基 -6-(( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 氧基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1-(3,4- 二氟苯基 )-4- 氟 -1,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷 -2- 酮 以及 實例 116b ： ( S)-9-(2- 胺基 -6-(( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 氧基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1-(3,4- 二氟苯基 )-4- 氟 -1,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷 -2- 酮，或 ( R)-9-(2- 胺基 -6-(( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 氧基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1-(3,4- 二氟苯基 )-4- 氟 -1,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷 -2- 酮
Figure 02_image333
步驟A：4-氟-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)嘧啶-2-胺
將氫化鈉（5.48 g，137 mmol）分批添加至四氫-2H-哌喃-4-醇（11.7 g，114 mmol）在冷卻至0°C的THF（150 mL）中之溶液中。添加4,6-二氟嘧啶-2-胺（15 g，114 mmol）並將混合物在RT下攪拌12 h。將混合物傾倒入水並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機萃取物用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法（在石油醚中的0-20% EtOAc）純化，提供呈白色固體的4-氟-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)嘧啶-2-胺（10.5 g，49 mmol）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 7.18 - 6.91 (m, 2H), 5.72 - 5.57 (m, 1H), 5.23 - 5.05 (m, 1H), 3.92 - 3.77 (m, 2H), 3.52 - 3.37 (m, 2H), 2.06 - 1.88 (m, 2H), 1.66 - 1.51 (m, 2H)。 步驟B：9-(2-胺基-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-4-羥基-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮
將1-(3,4-二氟苯基)-4-羥基-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮（ 中間體 D，9.3 g，28 mmol）、DIEA（1.2 mL，70 mmol）和4-氟-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)嘧啶-2-胺（6.0 g，28 mmol）在EtOH（70 mL）中之混合物在80°C下攪拌12 h。在冷卻至RT後，將混合物用水稀釋並用EA萃取。將合併的有機萃取物用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法（在DCM中的0-5% MeOH）純化，提供呈白色固體的9-(2-胺基-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-4-羥基-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮（10 g，20 mmol）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 7.50 - 7.37 (m, 1H), 7.30 - 7.17 (m, 1H), 6.97 - 6.84 (m, 1H), 6.08 - 5.90 (m, 2H), 5.78 - 5.74 (m, 2H), 5.29 - 5.22 (m, 1H), 5.09 (d, 1H), 5.07 - 5.00 (m, 1H), 4.27 - 3.97 (m, 3H), 3.85 - 3.75 (m, 2H), 3.43 - 3.36 (m, 2H), 2.94 - 2.79 (m, 2H), 2.76 - 2.66 (m, 1H), 2.59 (m, 1H), 2.38 - 2.21 (m, 1H), 1.92 - 1.82 (m, 3H), 1.80 - 1.63 (m, 2H), 1.54 - 1.47 (m, 2H), 1.39 - 1.20 (m, 1H)；m/z = 490.2 步驟C：9-(2-胺基-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-4-氟-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮
在0°C下，將DAST（3.96 g，24.6 mmol）添加至9-(2-胺基-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-4-羥基-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮（6.0 g，12 mmol）在DCM（60 mL）中之攪拌溶液中。允許將混合物溫熱至25°C並攪拌一小時。將反應混合物傾倒入水中並用DCM萃取。將合併的有機萃取物用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法（在DCM中的0-5% MeOH）純化，提供呈黃色固體的外消旋9-(2-胺基-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-4-氟-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮（5.8 g，11.8 mmol）。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ = 7.25 - 7.14 (m, 1H), 7.00 - 6.87 (m, 1H), 6.86 - 6.72 (m, 1H), 5.32 - 5.08 (m, 3H), 4.69 - 4.44 (m, 2H), 4.32 - 4.10 (m, 2H), 3.99 - 3.89 (m, 2H), 3.61 - 3.49 (m, 2H), 3.09 - 2.86 (m, 4H), 2.66 - 2.47 (m, 1H), 2.45 - 2.21 (m, 1H), 2.07 - 1.95 (m, 3H), 1.81 - 1.65 (m, 5H)；m/z = 492.2 [M+H] +；t R= 0.48 min（LCMS方法i）。手性SFC（Chiralpak AD-3，3 um，4.6 × 50 mm，35°C；流動相A：CO 2，流動相B：在EtOH中的0.05% DEA；等度洗脫，在A中的40% B；流速：3 mL/min；檢測器：DAD）提供 實例 116a（峰1，6.473 g；SFC t R= 1.54 min；m/z = 492.2 [M+H] +）和 實例 116b（峰2，5.998 g；SFC t R= 3.55 min；m/z = 492.2 [M+H] +）。
藉由使用與製備 實例 116所述之類似方法，使用本文所述之合適的起始材料，來製備以下化合物：
實例 結構和名稱 MS ， m/z [M+H] + ； t R ，方法 1 H NMR
117   
Figure 02_image335
rac-9-(2-胺基-6-(全氟乙基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-4-氟-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮 		510.2；1.57 min，LCMS方法l 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.42 (m, 1H), 7.24 (brs, 1H), 6.93 (brs, 1H), 6.53 (brs, 2H), 6.32 (s, 1H), 5.25 (d, 1H), 4.25 (brs, 2H), 2.9 - 3.11 (m, 3H), 2.48 - 2.78 (m, 4H), 1.88 (t, 2H), 1.32 - 1.52 (m, 2H)。
118   
Figure 02_image337
rac-1-(3,4-二氟苯基)-4-氟-9-(6-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)嘧啶-4-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮 		477.2；1.99 min，LCMS方法k 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.15 (s, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.35 - 7.16 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.42 - 5.12 (m, 2H), 4.21 (brs, 2H), 3.81 (dt, 2H), 3.55 - 3.34 (m, 2H), 3.14 - 2.88 (m, 3H), 2.58 - 2.7 (m, 2H), 1.8 - 1.95 (m, 4H), 1.38 - 1.6 (m, 4 H)。
實例 119 ： 1-(3,4- 二氟苯基 )-4- 氟 -9-(6-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷 -2- 酮
Figure 02_image339
步驟A：1-(3,4-二氟苯基)-4-羥基-9-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮
向125 mL的表現細胞色素P450 3A4b5 [1]（80 ＜ OD 600＜ 100）的解凍大腸桿菌中添加375 mL的PSE緩衝液、25 mL的檸檬酸鈉（50 g/100 mL）和在3 mL DMSO中的200 mg的1-(3,4-二氟苯基)-9-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮。將混合物在配備有4個擋板和透氣密封物的3 L塑膠錐形瓶中攪拌。將1-辛醇（50 µL）作為消泡劑添加。將混合物在HT Multitron振盪器中在30°C下在100 rpm下攪拌5 h。將混合物用2 x 1 L EtOAc萃取。將有機萃取物經MgSO 4乾燥，過濾，並濃縮至乾，以給出600 mg的藍色固體。將粗材料溶解於4 mL DMSO中並藉由製備型HPLC（Vario-Prep HPLC柱VP 250/21 Nucleodur® 100-10 C18ec；流動相A：水 + 0.1% HCOOH，流動相B：ACN + 0.1% HCOOH；流速：40 mL/min；梯度洗脫0-70% B經25 min，70% B保持5 min）純化。分離具有82%的UV純度的1-(3,4-二氟苯基)-4-羥基-9-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮。使分離的材料進行第二次製備型HPLC純化（梯度洗脫20%-60% B經20 min，60% B保持5 min），其提供1-(3,4-二氟苯基)-4-羥基-9-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮（40.5 mg，18.6%產率，＞ 95% UV純度）。 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 8.21 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.50 - 7.37 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.20 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.93 (q, J = 9.1 Hz, 2H), 4.24 (s, 2H), 4.13 (dt, J = 13.9, 7.1 Hz, 1H), 3.00 (t, J = 13.2 Hz, 2H), 2.72 (dd, J = 17.1, 5.6 Hz, 1H), 2.61 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 2.36 - 2.28 (m, 1H), 1.93 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.85 (d, 1H), 1.75 (s, 1H), 1.57 (t, 1H), 1.36 (s, 1H)；m/z = 473.2 [M+H] +；t R= 0.63 min（LCMS方法i） 步驟B：1-(3,4-二氟苯基)-4-氟-9-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮
在10 mL小瓶中，將1-(3,4-二氟苯基)-4-羥基-9-(6-(2,2,2-三氟乙氧基) 嘧啶-4-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮（19 mg，0.040 mmol）溶解於DCM（0.40 mL）中，並在0°C下，添加在DCM中的DAST（11 µL，0.080 mmol）。在攪拌10 min後，允許將反應混合物溫熱至RT並攪拌過夜。將混合物用飽和NaHCO 3淬滅，攪拌20 min，並用EtOAc萃取。將萃取物用鹽水洗滌，經MgSO 4乾燥，過濾，並濃縮。藉由逆相快速層析法（RediSep® Rf Gold® Reversed Phase C18，在水中的0-90% ACN）純化。將含有產物的級分合併，冷凍並凍乾以提供標題化合物（10 mg，0.020 mmol）。請注意，未確定步驟A的CYP450氧化過程中可能引入的任何鏡像異構物過量。 1H NMR (400 MHz, 二氯甲烷-d2) δ 7.12 (dd, J = 8.5, 4.3 Hz, 1H), 6.93 - 6.82 (m, 1H), 6.82 - 6.69 (m, 1H), 5.81 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 23.9 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.19 (dd, J = 27.7, 13.5 Hz, 2H), 3.12 - 2.66 (m, 4H), 2.44 (dt, J = 15.4, 7.8 Hz, 1H), 2.39 - 2.25 (m, 1H), 1.99 - 1.86 (m, 1H), 1.69 (ddd, J = 24.1, 10.9, 4.2 Hz, 3H), 1.53 (d, J = 20.5 Hz, 1H)；m/z = 475.3 [M+H] +；t R= 0.65 min（LCMS方法i）。 實例 120 ： 9-(2- 胺基 -6-(1,1- 二氟乙基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1-(3,4- 二氟苯基 )-1,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷 -2- 酮
Figure 02_image341
步驟A：2-胺基-6-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-醇
將乙基 4,4-二氟-3-側氧基戊酸酯（3.00 g，16.6 mmol）、胍鹽酸鹽（3.2 g，33 mmol）和乙醇鈉（2.7 g，50 mmol）在EtOH（40 mL）中之混合物在80°C下加熱5 h。將反應混合物在減壓下濃縮並用水和EtOAc稀釋。將有機層分離，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以提供呈灰白色固體的2-胺基-6-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-醇（5.4 g）。/z = 176.1 [M+H] +；t R= 0.87 min（LCMS方法j）。 步驟B：9-(2-胺基-6-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮
將2-胺基-6-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-醇（1.50 g，7.75 mmol）、1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮（ 中間體 A，1.08 g，3.87 mmol）、PyBrop（5.40 g，11.6 mmol）和三乙胺（2.3 mL，23 mmol）在二㗁𠮿（10 mL）中之混合物在RT下攪拌12 h。將反應混合物傾倒入冰冷的水中並用EtOAc萃取兩次。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法（EtOAc）純化，提供標題化合物（0.42 g）。 1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 7.41 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 6.28 (s, 2H), 6.12 (s, 1H), 4.31 (brs, 2H), 2.91 (t, 2H), 2.41 (t, 2H), 2.20 (br s, 2H), 1.71 - 1.9 (m, 7H), 1.4 - 1.52 (m, 2H)；m/z = 438.2 [M+H] +；t R= 0.61 min（LCMS方法l）。
無
無
無
Figure 110129822-A0101-11-0002-3

Claims (23)

  1. 一種具有式 (I) 之化合物
    Figure 03_image001
    (I) 或其藥學上可接受的鹽，其中： R 1係視需要被一或多個鹵代取代基取代的苯基； R 2係H或氟； X 1係CH 2或O； R 4係單環或雙環雜芳基，其視需要被一或多個R 3取代基取代； 每個R 3獨立地選自C 6-10芳基、苄基、C 1-6烷基、C 3-7環烷氧基、羥基C 1-6烷基、C 1-6烷氧基C 1-6烷基、鹵代、鹵代C 1-6烷基、OR 5、CN、C(O)OC 1-6烷基、OH、C 3-7環烷基、C 3-7環烯基、5至10員雜芳基、4-10員雜環基、-C(O)NH 2、和NR aR b，其中R a和R b獨立地是H、C 1-6烷基、C 3-7環烷基、C 3-7環烷基-C 1-6烷基或鹵代C 1-6烷基； 其中所述芳基、雜環基、雜芳基、C 3-7環烷基、C 3-7環烯基、C 3-7環烷氧基進一步視需要被獨立地選自以下的一或多個取代基取代：OH、CN、C 3-7環烷基、C3-7環烷氧基、NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷氧基、羥基C1-6烷基、-S-C 1-6烷基；-S-(鹵代C 1-6烷基)、鹵代、鹵代C 1-6烷基、-C(O)-C 1-6烷基、視需要進一步被鹵代取代的苯基；和雜芳基，該雜芳基視需要被以下取代：鹵代、C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基或C 3-7環烷基； R 5係C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、羥基C 1-6烷基、烷氧基C 1-6烷基、C 3-7環烷基、C 3-7環烯基、C 3-7環烷基C 1-6烷基、苯基、苄基、4-10員雜環基、5-10員雜芳基； 其中苯基、雜環基和C 3-7環烷基、C 3-7環烷基C 1-6烷基、C 3-7環烷基C 1-6烯基視需要被選自以下的一或多個取代基取代：C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代、視需要進一步被鹵代取代的苯基；視需要進一步被C 1-6烷基或鹵代C 1-6烷基取代的雜環基； 條件是當R 2係F時，則X 1係CH 2。
  2. 如請求項1所述之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R 4選自由以下組成之群組：嘧啶基、吡𠯤基、三唑基、三𠯤基、吡啶基、吡啶氧化物、嘧啶氧化物、吡𠯤氧化物、喹啉基、喹唑啉基、喹㗁啉基、吲唑基、吡唑并嘧啶基、吡啶并吡𠯤基、三唑并嗒𠯤基、苯并㗁唑基、㗁二唑基、四唑基、噻二唑基、㗁唑基、和噻唑基，其各自視需要被一或多個R 3取代基取代； 每個R 3獨立地選自C 6-10芳基、苄基、C 1-6烷基、C 3-7環烷氧基、羥基C 1-6烷基、C 1-6烷氧基C 1-6烷基、鹵代、鹵代C 1-6烷基、OR 5、CN、C(O)OC 1-6烷基、OH、C 3-7環烷基、C 3-7環烯基、5至10員雜芳基、4-10員雜環基、-C(O)NH 2、和NR aR b，其中R a和R b獨立地是H、C 1-6烷基、C 3-7環烷基、C 3-7環烷基-C 1-6烷基或鹵代C 1-6烷基； 其中所述芳基、雜環基、雜芳基、C 3-7環烷基、C 3-7環烯基、C 3-7環烷氧基進一步視需要被獨立地選自以下的一或多個取代基取代：OH、CN、C 3-7環烷基、C3-7環烷氧基、NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷氧基、羥基C1-6烷基、-S-C 1-6烷基；-S-(鹵代C 1-6烷基)、鹵代、鹵代C 1-6烷基、-C(O)-C 1-6烷基、視需要進一步被鹵代取代的苯基；和雜芳基，該雜芳基視需要被以下取代：鹵代、C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基或C 3-7環烷基；並且其中 R 5係C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、羥基C 1-6烷基、烷氧基C 1-6烷基、C 3-7環烷基、C 3-7環烯基、C 3-7環烷基C 1-6烷基、苯基、苄基、4-10員雜環基、5-10員雜芳基； 其中苯基、雜環基和C 3-7環烷基、C 3-7環烷基C 1-6烷基、C 3-7環烷基C 1-6烯基視需要被選自以下的一或多個取代基取代：C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代、視需要進一步被鹵代取代的苯基；視需要進一步被C 1-6烷基或鹵代C 1-6烷基取代的雜環基；或其藥學上可接受的鹽。
  3. 如請求項1或2所述之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R 4選自：
    Figure 03_image007
    Figure 03_image009
    Figure 03_image346
    其中*描繪了與螺哌啶基部分的氮的附接點；並且 其中n係1與3之間的整數；p係1或2，s係1與4之間的整數；並且R 3a、R 3b和R 3c獨立地選自由以下組成之群組：H、C 6-10芳基、苄基、C 1-6烷基、C 3-7環烷氧基、羥基C 1-6烷基、C 1-6烷氧基C 1-6烷基、鹵代、鹵代C 1-6烷基、OR 5、CN、C(O)OC 1-6烷基、OH、C 3-7環烷基、C 3-7環烯基、5至10員雜芳基、4-10員雜環基、-C(O)NH 2、和NR aR b，其中R a和R b獨立地是H、C 1-6烷基、C 3-7環烷基、C 3-7環烷基-C 1-6烷基或鹵代C 1-6烷基； 其中所述芳基、雜環基、雜芳基、C 3-7環烷基、C 3-7環烯基、C 3-7環烷氧基進一步視需要被獨立地選自以下的一或多個取代基取代：OH、CN、C 3-7環烷基、C3-7環烷氧基、NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷氧基、羥基C1-6烷基、-S-C 1-6烷基；-S-(鹵代C 1-6烷基)、鹵代、鹵代C 1-6烷基、-C(O)-C 1-6烷基、視需要進一步被鹵代取代的苯基；和雜芳基，該雜芳基視需要被以下取代：鹵代、C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基或C 3-7環烷基； R 5係C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、羥基C 1-6烷基、烷氧基C 1-6烷基、C 3-7環烷基、C 3-7環烯基、C 3-7環烷基C 1-6烷基、苯基、苄基、4-10員雜環基、5-10員雜芳基； 其中苯基、雜環基和C 3-7環烷基、C 3-7環烷基C 1-6烷基、C 3-7環烷基C 1-6烯基視需要被選自以下的一或多個取代基取代：C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代、視需要進一步被鹵代取代的苯基；視需要進一步被C 1-6烷基或鹵代C 1-6烷基取代的雜環基；並且其中 R 3d選自H、C 6-10芳基、C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、C 3-6環烷基、5或6員雜芳基；並且其中所述芳基、環烷基、雜芳基進一步視需要被獨立地選自以下的一或多個取代基取代：C 3-6環烷基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷氧基、鹵代和鹵代C 1-6烷基；或其藥學上可接受的鹽。
  4. 如請求項1至3中任一項所述之化合物，其中該化合物具有式 (II)；或其藥學上可接受的鹽：
    Figure 03_image013
    (II) 其中R 3a、R 3b和R 3c獨立地選自由以下組成之群組：H、C 6-10芳基、苄基、C 1-6烷基、C 3-7環烷氧基、羥基C 1-6烷基、C 1-6烷氧基C 1-6烷基、鹵代、鹵代C 1-6烷基、OR 5、CN、C(O)OC 1-6烷基、OH、C 3-7環烷基、C 3-7環烯基、5至10員雜芳基、4-10員雜環基、-C(O)NH 2、和NR aR b，其中R a和R b獨立地是H、C 1-6烷基、C 3-7環烷基、C 3-7環烷基-C 1-6烷基或鹵代C 1-6烷基； 其中所述芳基、雜環基、雜芳基、C 3-7環烷基、C 3-7環烯基、C 3-7環烷氧基進一步視需要被獨立地選自以下的一或多個取代基取代：OH、CN、C 3-7環烷基、C3-7環烷氧基、NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷氧基、羥基C1-6烷基、-S-C 1-6烷基；-S-(鹵代C 1-6烷基)、鹵代、鹵代C 1-6烷基、-C(O)-C 1-6烷基、視需要進一步被鹵代取代的苯基；和雜芳基，該雜芳基視需要被以下取代：鹵代、C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基或C 3-7環烷基； R 5係C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、羥基C 1-6烷基、烷氧基C 1-6烷基、C 3-7環烷基、C 3-7環烯基、C 3-7環烷基C 1-6烷基、苯基、苄基、4-10員雜環基、5-10員雜芳基； 其中苯基、雜環基和C 3-7環烷基、C 3-7環烷基C 1-6烷基、C 3-7環烷基C 1-6烯基視需要被選自以下的一或多個取代基取代：C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代、視需要進一步被鹵代取代的苯基；視需要進一步被C 1-6烷基或鹵代C 1-6烷基取代的雜環基；或其藥學上可接受的鹽。
  5. 如請求項4所述之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中 R 3a係H；NH 2或羥基C 1-3烷基； R 3b選自由以下組成之群組：鹵代、C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、C 3-7環烷基、OR 5、4-10員雜環基、5至10員雜芳基、苯基，並且其中所述雜環基、雜芳基、苯基和環烷基進一步視需要被獨立地選自以下的一或多個取代基取代：C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷氧基、鹵代和鹵代C 1-6烷基；其中 R 5係C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、C 3-7環烷基、苯基、苄基、4-10員雜環基、5-10員雜芳基； 其中苯基、雜環基或C 3-7環烷基視需要被獨立地選自以下的一或多個取代基取代：C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基和鹵代；並且 R 3c係H或鹵代。
  6. 如請求項1至3中任一項所述之化合物，其中該化合物具有式 (III)；或其藥學上可接受的鹽：
    Figure 03_image021
    (III)；其中 其中Y 1係N或CR 3c；並且其中R 3a、R 3b和R 3c獨立地選自由以下組成之群組：H、C 6-10芳基、苄基、C 1-6烷基、C 3-7環烷氧基、羥基C 1-6烷基、C 1-6烷氧基C 1-6烷基、鹵代、鹵代C 1-6烷基、OR 5、CN、C(O)OC 1-6烷基、OH、C 3-7環烷基、C 3-7環烯基、5至10員雜芳基、4-10員雜環基、-C(O)NH 2、和NR aR b，其中R a和R b獨立地是H、C 1-6烷基、C 3-7環烷基、C 3-7環烷基-C 1-6烷基或鹵代C 1-6烷基； 其中所述芳基、雜環基、雜芳基、C 3-7環烷基、C 3-7環烯基、C 3-7環烷氧基進一步視需要被獨立地選自以下的一或多個取代基取代：OH、CN、C 3-7環烷基、C 3-7環烷氧基、NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷氧基、羥基C1-6烷基、-S-C 1-6烷基；-S-(鹵代C 1-6烷基)、鹵代、鹵代C 1-6烷基、-C(O)-C 1-6烷基、視需要進一步被鹵代取代的苯基；和雜芳基，該雜芳基視需要被以下取代：鹵代、C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基或C 3-7環烷基； R 5係C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、羥基C 1-6烷基、烷氧基C 1-6烷基、C 3-7環烷基、C 3-7環烯基、C 3-7環烷基C 1-6烷基、苯基、苄基、4-10員雜環基、5-10員雜芳基； 其中苯基、雜環基和C 3-7環烷基、C 3-7環烷基C 1-6烷基、C 3-7環烷基C 1-6烯基視需要被選自以下的一或多個取代基取代：C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代、視需要進一步被鹵代取代的苯基；視需要進一步被C 1-6烷基或鹵代C 1-6烷基取代的雜環基；或其藥學上可接受的鹽。
  7. 如請求項1至3中任一項所述之化合物，其中該化合物具有式 (IV)；或其藥學上可接受的鹽：
    Figure 03_image023
    (IV)；並且其中 R 1如式I中所定義， Y 2係N或CR 3b；並且其中 R 3a、R 3b、R 3c和R 3e獨立地選自：H、C 6-10芳基、苄基、C 1-6烷基、C 3-7環烷氧基、羥基C 1-6烷基、C 1-6烷氧基C 1-6烷基、鹵代、鹵代C 1-6烷基、OR 5、CN、C(O)OC 1-6烷基、OH、C 3-7環烷基、C 3-7環烯基、5至10員雜芳基、4-10員雜環基、-C(O)NH 2、和NR aR b，其中R a和R b獨立地是H、C 1-6烷基、C 3-7環烷基、C 3-7環烷基-C 1-6烷基或鹵代C 1-6烷基； 其中所述芳基、雜環基、雜芳基、C 3-7環烷基、C 3-7環烯基、C 3-7環烷氧基進一步視需要被獨立地選自以下的一或多個取代基取代：OH、CN、C 3-7環烷基、C 3-7環烷氧基、NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷氧基、羥基C1-6烷基、-S-C 1-6烷基；-S-(鹵代C 1-6烷基)、鹵代、鹵代C 1-6烷基、-C(O)-C 1-6烷基、視需要進一步被鹵代取代的苯基；和雜芳基，該雜芳基視需要被以下取代：鹵代、C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基或C 3-7環烷基； R 5係C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、羥基C 1-6烷基、烷氧基C 1-6烷基、C 3-7環烷基、C 3-7環烯基、C 3-7環烷基C 1-6烷基、苯基、苄基、4-10員雜環基、5-10員雜芳基； 其中苯基、雜環基和C 3-7環烷基、C 3-7環烷基C 1-6烷基、C 3-7環烷基C 1-6烯基視需要被選自以下的一或多個取代基取代：C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代、視需要進一步被鹵代取代的苯基；視需要進一步被C 1-6烷基或鹵代C 1-6烷基取代的雜環基；或其藥學上可接受的鹽。
  8. 如請求項1至3中任一項所述之化合物，其中該化合物具有式 (V)；或其藥學上可接受的鹽：
    Figure 03_image025
    (V)；其中 Y 3係N、NR 3d或CR 3a； Y 4係N、NR 3f或CR 3b； Y 5係N、NR 3g或CR 3c； Y 6係N、NR 3h或CR 3e； 其中R 3a、R 3b、R 3c、R 3e獨立地選自H、C 6-10芳基、苄基、C 1-6烷基、C 3-7環烷氧基、羥基C 1-6烷基、C 1-6烷氧基C 1-6烷基、鹵代、鹵代C 1-6烷基、OR 5、CN、C(O)OC 1-6烷基、OH、C 3-7環烷基、C 3-7環烯基、5至10員雜芳基、4-10員雜環基、-C(O)NH 2、和NR aR b，其中R a和R b獨立地是H、C 1-6烷基、C 3-7環烷基、C 3-7環烷基-C 1-6烷基或鹵代C 1-6烷基； 其中所述芳基、雜環基、雜芳基、C 3-7環烷基、C 3-7環烯基、C 3-7環烷氧基進一步視需要被獨立地選自以下的一或多個取代基取代：OH、CN、C 3-7環烷基、C3-7環烷氧基、NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷氧基、羥基C1-6烷基、-S-C 1-6烷基；-S-(鹵代C 1-6烷基)、鹵代、鹵代C 1-6烷基、-C(O)-C 1-6烷基、視需要進一步被鹵代取代的苯基；和雜芳基，該雜芳基視需要被以下取代：鹵代、C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基或C 3-7環烷基； R 5係C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、羥基C 1-6烷基、烷氧基C 1-6烷基、C 3-7環烷基、C 3-7環烯基、C 3-7環烷基C 1-6烷基、苯基、苄基、4-10員雜環基、5-10員雜芳基； 其中苯基、雜環基和C 3-7環烷基、C 3-7環烷基C 1-6烷基、C 3-7環烷基C 1-6烯基視需要被選自以下的一或多個取代基取代：C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代、視需要進一步被鹵代取代的苯基；視需要進一步被C 1-6烷基或鹵代C 1-6烷基取代的雜環基； 其中R 3d、R 3f、R 3g、R 3h獨立地選自H、C 6-10芳基、C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、C 3-6環烷基、5或6員雜芳基； 並且其中所述芳基、雜芳基、C 3-6環烷基進一步視需要被獨立地選自以下的一或多個取代基取代：C 3-6環烷基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷氧基、鹵代和鹵代C 1-6烷基；或其藥學上可接受的鹽。
  9. 如請求項8所述之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中該部分
    Figure 03_image352
    選自以下：
    Figure 03_image354
    其中R 3a、R 3b、R 3c、R 4e和R 4f如請求項8中所定義的並且其中*描繪了與螺哌啶基部分的氮的附接點。
  10. 如前述請求項中任一項所述之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R 1係視需要被獨立地選自F和Cl的一個或兩個取代基取代的苯基。
  11. 如前述請求項中任一項所述之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中X 1係CH 2並且R 2係F或H。
  12. 如前述請求項中任一項所述之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中X 1係O並且R 2係H。
  13. 如請求項1所述之化合物，其中該化合物選自： 1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(1-(4-氟苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(6-(三氟甲基)苯并[d]㗁唑-2-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(2-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 1-(3,4-二氟苯基)-9-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(6-(2,2-二氟乙氧基)嘧啶-4-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(5-氟-6-(吡咯啶-1-基)嘧啶-4-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(5-氟-6-(3-(三氟甲基)氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-4-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(4-(吡咯啶-1-基)-1,3,5-三𠯤-2-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 2-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-側氧基-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)-4-(4-氟苯基)吡啶 1-氧化物； 9-(2-(5-氮雜螺[2.3]己烷-5-基)嘧啶-4-基)-1-(4-氯-3-氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 9-(4-(5-氮雜螺[2.3]己烷-5-基)嘧啶-2-基)-1-(4-氯-3-氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(2-(3,3-二甲基氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-4-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(5-((1R,2R/1S,2S)-2-(三氟甲基)環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(5-(3-(三氟甲基)二環[1.1.1]戊烷-1-基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(6-羥基-3-(吡咯啶-1-基)-1,2,4-三𠯤-5-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(6-(4-氟苯基)-4-甲基-3-側氧基-3,4-二氫吡𠯤-2-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(5-環戊基-1,2,4-三𠯤-3-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 1-(4-氯苯基)-9-(6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮 1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(7-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(5-(4-氟苯基)㗁唑-2-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(2-苯基-2H-四唑-5-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(5-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-1,2,4-噻二唑-3-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(3-(4-氟苯基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(5-環己基㗁唑-2-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(5-(3-(三氟甲基)氮雜環丁烷-1-基)-1,2,4-噻二唑-3-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(5-(吡咯啶-1-基)-1,2,4-噻二唑-3-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(5-苯基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(1-(4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(2-(4-氟苯基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 1-(4-氯苯基)-9-(6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 2-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-側氧基-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)-4-(4-氟苯基)吡啶 1-氧化物； 4-(3-氯苯氧基)-2-(1-(3,4-二氟苯基)-2-側氧基-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)吡啶 1-氧化物； 9-(2-(5-氮雜螺[2.3]己烷-5-基)嘧啶-4-基)-1-(4-氯-3-氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 9-(4-(5-氮雜螺[2.3]己烷-5-基)嘧啶-2-基)-1-(4-氯-3-氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(5-氟-6-(吡咯啶-1-基)嘧啶-4-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(5-氟-6-(3-(三氟甲基)氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-4-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(4-(吡咯啶-1-基)-1,3,5-三𠯤-2-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 9-(4-(4-胺基-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 1-(3,4-二氟苯基)-9-(4-(4-羥基-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-1,3,5-三𠯤-2-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 9-(2-胺基-5-氟-6-(4-羥基-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 1-(3,4-二氟苯基)-9-(6-(4-羥基-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)嗒𠯤-4-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 9-(6-胺基-2-(3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(6-(3,3,4,4-四氟吡咯啶-1-基)嘧啶-4-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 9-(6-(1,4-氧雜氮雜環庚-4-基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； rac-9-(2-胺基-6-((1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚烷-5-基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 1-(3,4-二氟苯基)-9-(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 1-(3,4-二氟苯基)-9-(2-甲基-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 4-(1-(3,4-二氟苯基)-2-側氧基-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-甲腈； 1-(3,4-二氟苯基)-9-(2-甲氧基-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 9-(6-(1H-吡唑-1-基)-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 1-(3,4-二氟苯基)-9-(2-𠰌啉代-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 1-(3,4-二氟苯基)-9-(2-(二甲基胺基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 9-(6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 9-(6-(4-氯-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 9-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 1-(3,4-二氟苯基)-9-(6-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 1-(3,4-二氟苯基)-9-(6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)嘧啶-4-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 9-(2-胺基-5-氟-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 9-(4-胺基-6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)-1,3,5-三𠯤-2-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 1-(3,4-二氟苯基)-9-(6-(氧雜環丁烷-3-基氧基)-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 1-(3,4-二氟苯基)-9-(6-(㗁唑-2-基)嘧啶-4-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 9-(6-胺基-2-(吡啶-2-基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 9-(2-胺基-6-(4-(三氟甲基)-1 H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 1-(3,4-二氟苯基)-9-(2-(2-羥基丙-2-基)-6-(4-(三氟甲基)- 1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 合成1-(3,4-二氟苯基)-9-(2-(羥基甲基)-6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； rac-1-(3,4-二氟苯基)-9-(2-(1-羥基甲基)-6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 4-(1-(3,4-二氟苯基)-2-側氧基-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-基-6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-甲醯胺； 9-(2-氯-6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； (R)-9-(2-氯-6-((四氫呋喃-3-基)氧基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； (S)-9-(2-氯-6-((四氫呋喃-3-基)氧基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； (R)-9-(4-氯-6-((四氫呋喃-3-基)氧基)嘧啶-2-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 1-(3,4-二氟苯基)-9-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)-2-𠰌啉代嘧啶-4-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 9-(2-胺基-6-(4,4-二氟環己-1-烯-1-基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 9-(2-胺基-6-(4-氟苯基-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 9-(2-胺基-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 9-(2-胺基-6-(全氟乙基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 9-(2-胺基-6-(1,1,2,2-四氟乙基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 1-(3,4-二氟苯基)-9-(2-(羥基n乙基)-6-(全氟乙基)嘧啶-4-基)- 1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 1-(3,4-二氟苯基)-9-(2-(2-羥基丙-2-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(6-(2,2-二氟乙氧基)嘧啶-4-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 1-(3,4-二氟苯基)-9-(4-丙氧基嘧啶-2-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； rac-1-(3,4-二氟苯基)-9-(6-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)嘧啶-4-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 1-(3,4-二氟苯基)-9-(6-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)嘧啶-4-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 9-(2-氯-6-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； (S)-9-(2-胺基-6-(2,2,2-三氟-1-(氧雜環丁烷-3-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； (R)-9-(2-胺基-6-(2,2,2-三氟-1-(氧雜環丁烷-3-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； (R)-9-(2-胺基-6-(2,2,2-三氟-1-(氧雜環丁烷-3-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； (S)-9-(2-胺基-6-(2,2,2-三氟-1-(氧雜環丁烷-3-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 9-(2-胺基-6-(3,3-二氟環丁氧基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 9-(2-胺基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 9-(2-胺基-6-(2,2,2-三氟乙氧基-1,1-d2)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 9-(2-胺基-6-異丙氧基嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 9-(2-胺基-6-(2-羥基乙氧基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； rac-9-(2-胺基-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； rac-9-(2-胺基-6-(2,2,2-三氟-1-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 9-(2-胺基-6-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； rac-9-(2-胺基-6-((4,4-二氟四氫呋喃-3-基)氧基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； rac-9-(2-胺基-6-(((3S,4S)-3-氟四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； (R)-9-(2-胺基-6-((四氫-2H-哌喃-3-基)氧基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 9-(2-胺基-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； rac-9-(2-胺基-6-(((3R,4R)-4-氟四氫呋喃-3-基)氧基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 9-(2-胺基-6-((四氫-2H-哌喃-4-基-4-d)氧基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； rac-9-(2-胺基-6-((3-甲基四氫呋喃-3-基)氧基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； r ac-9-(2-胺基-6-(((3S,4R)-4-氟四氫呋喃-3-基)氧基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 1-(3,4-二氟苯基)-9-(2-(羥基甲基)-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)嘧啶-4-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； rac-1-(3,4-二氟苯基)-9-(6-(((3S,4R)-3-氟四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)-2-(羥基甲基)嘧啶-4-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； rac-1-(3,4-二氟苯基)-9-(6-(((3R,4R)-4-氟四氫呋喃-3-基)氧基)-2-(羥基甲基)嘧啶-4-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； (S)-1-(3,4-二氟苯基)-9-(2-(羥基甲基)-6-((四氫呋喃-3-基)氧基)嘧啶-4-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； (S)-1-(3,4-二氟苯基)-9-(2-(羥基甲基)-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)嘧啶-4-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； (R)-1-(3,4-二氟苯基)-9-(2-(羥基甲基)-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)嘧啶-4-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； (R)-1-(3,4-二氟苯基)-9-(2-(羥基甲基)-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)嘧啶-4-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； (S)-1-(3,4-二氟苯基)-9-(2-(羥基甲基)-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)嘧啶-4-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； rac乙基 4-(1-(3,4-二氟苯基)-2-側氧基-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)-6-(((3S,4S)-4-氟四氫呋喃-3-基)氧基)嘧啶-2-甲酸酯； (R)-9-(2-胺基-6-((四氫呋喃-3-基)胺基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； (R)-9-(2-胺基-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-3-氧雜-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； (S)-9-(2-胺基-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-3-氧雜-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； (S)-9-(2-胺基-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-3-氧雜-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； (R)-9-(2-胺基-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-3-氧雜-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 1-(3,4-二氟苯基)-9-(2-(羥基甲基)-6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)-3-氧雜-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 9-(2-胺基-6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-3-氧雜-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； ( R)-9-(2-胺基-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-4-氟-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； ( S)-9-(2-胺基-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-4-氟-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； ( S)-9-(2-胺基-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-4-氟-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； ( R)-9-(2-胺基-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-4-氟-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； rac-9-(2-胺基-6-(全氟乙基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-4-氟-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； rac-1-(3,4-二氟苯基)-4-氟-9-(6-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)嘧啶-4-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 9-(2-胺基-6-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮；以及 1-(3,4-二氟苯基)-4-氟-9-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮；或其藥學上可接受的鹽。
  14. 如請求項1所述之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中該化合物選自由以下組成之群組： 1-(3,4-二氟苯基)-9-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 9-(2-胺基-6-(4-(三氟甲基)-1 H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； (R)-9-(2-胺基-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-3-氧雜-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮， (S)-9-(2-胺基-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-3-氧雜-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮； 9-(2-胺基-6-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮；以及 9-(2-胺基-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1-(3,4-二氟苯基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮。
  15. 一種藥物組成物，該藥物組成物包含治療有效量的如請求項1至14中任一項所述之化合物，和一或多種藥學上可接受的載體。
  16. 一種組合，該組合包含治療有效量的如請求項1至14中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，和一或多種治療劑。
  17. 如請求項16所述之組合，其中一或多種治療劑獨立地選自類固醇；皮質類固醇；糖皮質類固醇；非甾體類糖皮質素受體促效劑；包括以下的白三烯受體拮抗劑（LTRA）：LTB4拮抗劑、LTD4拮抗劑、白三烯A4水解酶（LTA4H）抑制劑、半胱胺醯-白三烯受體拮抗劑（包括孟魯司特、普魯司特、紮魯司特）；前列腺素途徑的調節劑（例如CRTH2/DP2受體拮抗劑）；布魯頓酪胺酸激酶抑制劑（BTK抑制劑）；PDE4抑制劑；抗組織胺藥；組胺H4受體拮抗劑；H1受體拮抗劑；β-腎上腺素能藥物，例如β（beta）-2-腎上腺素能受體促效劑；抗膽鹼能藥物或和抗膽鹼能劑或抗毒蕈鹼劑（例如M2和/或M3拮抗劑）；非甾體類抗炎藥（「NSAID」）；鎮痛藥；5-脂氧合酶的抑制劑；FLAP（5-脂氧合酶激活蛋白）的抑制劑；COX-2選擇性抑制劑和他汀。
  18. 如請求項16所述之組合，該組合包含治療有效量的如請求項1至14中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，和選自由以下組成之群組的白三烯A4水解酶抑制劑：( S)-3-胺基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2 H-四唑-2-基)丁酸；( S)-3-胺基-4-(5-(4-(4-氯苯氧基)-苯基)-2 H-四唑-2-基)丁酸；( R)-3-胺基-4-(5-(3-苯乙氧基苯基)-2 H-四唑-2-基)丁酸；( S)-3-胺基-4-(5-(4-( p-甲苯基氧基)苯基)-2 H-四唑-2-基)丁酸；( R)-3-胺基-4-(5-(4-丁氧基苯基)-2 H-四唑-2-基)丁酸；酸；( R)-3-胺基-4-(5-(4-苯乙氧基苯基)-2 H-四唑-2-基)丁酸；和( R)-3-胺基-4-(5-(4-(4-氯苯氧基)-苯基)-2 H-四唑-2-基)丁酸；或其藥學上可接受的鹽。
  19. 一種調節受試者中LTC4S活性的方法，其中該方法包括向該受試者投與治療有效量的如請求項1至14中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽。
  20. 一種治療障礙的方法，該障礙選自：過敏性障礙、氣喘、兒童喘鳴、慢性阻塞性肺病、阿司匹靈加重性呼吸系統疾病、支氣管肺發育不良、囊性纖維化、間質性肺病（例如結節病、肺纖維化、硬皮病肺病、和普通型間質性肺炎）、耳鼻喉病（例如鼻竇炎、鼻炎、鼻瘜肉病、鼻腔鼻竇炎、中耳炎、和變應性嗜酸性食管炎）、眼疾病（例如結膜炎和巨乳頭狀結膜炎）、皮膚病（例如銀屑病、異位性皮炎、濕疹和慢性蕁麻疹）、風濕病（例如類風濕性關節炎、關節病、銀屑病關節炎、骨關節炎、全身性紅斑狼瘡、系統性硬化症）、血管炎（例如過敏性紫癜、呂弗琉綜合症和川崎病）、心血管病（例如動脈粥樣硬化、腦血管疾病、急性缺血性心臟病發作和心臟病發作後治療）、胃腸病（例如胃腸系統中的嗜酸性病、炎性腸病、腸易激綜合症、結腸炎、腹腔和胃出血）、泌尿系疾病（例如腎小球腎炎、間質性膀胱炎、腎炎、腎病、腎病綜合症、肝腎綜合症和腎毒性）、中樞神經系統的疾病（例如腦缺血、脊椎損傷、偏頭痛、多發性硬化、和睡眠障礙性呼吸）、內分泌疾病（例如自體免疫性甲狀腺炎、糖尿病相關炎症）、蕁麻疹、過敏反應、血管性水腫、紅孩症中的水腫、痛經、燒傷誘導的氧化損傷、多發性創傷、疼痛（炎性和神經性）、內毒素休克、膿毒症、細菌感染（例如來自幽門螺旋桿菌、銅綠假單孢菌或痢疾志賀氏菌）、真菌感染（例如外陰陰道念珠菌病）、病毒感染（例如肝炎、腦膜炎、副流感和呼吸道合胞病毒）、嗜酸性球增多綜合症、和惡性腫瘤（例如何杰金氏淋巴瘤、白血病（例如嗜酸性球白血病和慢性髓細胞性白血病）、肥大細胞增多症、真性紅血球增多症、和卵巢癌），其中該方法包括向所述受試者投與治療有效量的如請求項1至14中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽。
  21. 如請求項1至14中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，用作藥物，特別是用於抑制LTC4S活性。
  22. 如請求項1至14中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於在選自以下的障礙的治療中使用：過敏性障礙、氣喘、兒童喘鳴、慢性阻塞性肺病、阿司匹靈加重性呼吸系統疾病、支氣管肺發育不良、囊性纖維化、間質性肺病（例如結節病、肺纖維化、硬皮病肺病、和普通型間質性肺炎）、耳鼻喉病（例如鼻竇炎、鼻炎、鼻瘜肉病、鼻腔鼻竇炎、中耳炎、和變應性嗜酸性食管炎）、眼疾病（例如結膜炎和巨乳頭狀結膜炎）、皮膚病（例如銀屑病、異位性皮炎、濕疹和慢性蕁麻疹）、風濕病（例如類風濕性關節炎、關節病、銀屑病關節炎、骨關節炎、全身性紅斑狼瘡、系統性硬化症）、血管炎（例如過敏性紫癜、呂弗琉綜合症和川崎病）、心血管病（例如動脈粥樣硬化、腦血管疾病、急性缺血性心臟病發作和心臟病發作後治療）、胃腸病（例如胃腸系統中的嗜酸性病、炎性腸病、腸易激綜合症、結腸炎、腹腔和胃出血）、泌尿系疾病（例如腎小球腎炎、間質性膀胱炎、腎炎、腎病、腎病綜合症、肝腎綜合症和腎毒性）、中樞神經系統的疾病（例如腦缺血、脊椎損傷、偏頭痛、多發性硬化、和睡眠障礙性呼吸）、內分泌疾病（例如自體免疫性甲狀腺炎、糖尿病相關炎症）、蕁麻疹、過敏反應、血管性水腫、紅孩症中的水腫、痛經、燒傷誘導的氧化損傷、多發性創傷、疼痛（炎性和神經性）、內毒素休克、膿毒症、細菌感染（例如來自幽門螺旋桿菌、銅綠假單孢菌或痢疾志賀氏菌）、真菌感染（例如外陰陰道念珠菌病）、病毒感染（例如肝炎、腦膜炎、副流感和呼吸道合胞病毒）、嗜酸性球增多綜合症、和惡性腫瘤（例如何杰金氏淋巴瘤、白血病（例如嗜酸性球白血病和慢性髓細胞性白血病）、肥大細胞增多症、真性紅血球增多症、和卵巢癌）。
  23. 一種化合物，該化合物選自由以下組成之群組：
    Figure 03_image045
    、
    Figure 03_image047
    、
    Figure 03_image049
    、
    Figure 03_image051
    、
    Figure 03_image053
    、
    Figure 03_image055
    、
    Figure 03_image057
    ；
    Figure 03_image059
    ；
    Figure 03_image061
    ，
    Figure 03_image063
    其中PG係氮保護基團；並且PG 2係羧酸保護基團；PG 3係苄氧羰基（Cbz）或三級丁氧基羰基（BOC）；每個R 1a係鹵代，每個R 1b獨立地選自F和Cl；v係1-3，並且R 1係視需要被一個、兩個或三個鹵代取代基取代的苯基。 [1] 生物催化劑的製備，請參見：Recombinant Human Cytochrome P450 Monooxygenases for Drug Metabolite Synthesis [用於藥物代謝物合成的重組人細胞色素P450單加氧酶], Biotechnol Bioeng. [生物技術與生物工程] 2010年8月1日; 106(5):699-706. doi: 10.1002/bit.22775，和Recombinant Yeast and Bacteria that Express Human P450s: Bioreactors for Drug Discovery, Development, and Biotechnology [表現人類P450的重組酵母和細菌：用於藥物發現、開發和生物技術的生物反應器] Steven P. Hanlon, Thomas Friedberg, C. Roland Wolf, Oreste Ghisalba, Matthias Kittelmann圖書編輯: Prof. Dr. Rolf D. Schmid, Dr. Vlada B. Urlacher; 首次出版: 2007年6月21日
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