NL2000323C2 - Pyrimidine-derivaten. - Google Patents

Pyrimidine-derivaten. Download PDF

Info

Publication number
NL2000323C2
NL2000323C2 NL2000323A NL2000323A NL2000323C2 NL 2000323 C2 NL2000323 C2 NL 2000323C2 NL 2000323 A NL2000323 A NL 2000323A NL 2000323 A NL2000323 A NL 2000323A NL 2000323 C2 NL2000323 C2 NL 2000323C2
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
pyrimidine
diamine
methylamino
alkyl
azetidin
Prior art date
Application number
NL2000323A
Other languages
English (en)
Other versions
NL2000323A1 (nl
Inventor
Andrew Simon Bell
Charles Eric Mowbray
Matthew Duncan Selby
Charlotte Alice Louise Lane
David Howard Williams
Nigel Alan Swain
Original Assignee
Pfizer Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Ltd filed Critical Pfizer Ltd
Publication of NL2000323A1 publication Critical patent/NL2000323A1/nl
Application granted granted Critical
Publication of NL2000323C2 publication Critical patent/NL2000323C2/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/50—Three nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D497/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D497/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D497/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Pvrimidine-derivaten
Deze uitvinding heeft betrekking op pyrimidine-derivaten en op werkwijzen voor de bereiding van dergelijke derivaten, samenstellingen die dergelijke derivaten bevatten 5 en de toepassingen van dergelijke derivaten.
De pyrimidine-derivaten volgens de onderhavige uitvinding zijn histamine-tL-receptor-liganden en hebben derhalve een aantal therapeutische toepassingen, in het bijzonder bij de behandeling van astma, allergische rhinitis, chronische obstructieve pulmonaire aandoening (COPD) en door histamine teweeggebrachte ontstekingsziek-10 tes.
De histamine-Rt-receptor is een aan zeven-transmembraan-G-eiwit gekoppelde receptor van 390 aminozuren met ongeveer 40% homologie met de histamine-H3-receptor. In tegenstelling tot de H3-receptor, welke zich in hoofdzaak in de hersenen bevindt, wordt de H4-receptor in grotere gehaltes tot expressie gebracht in eosinofielen 15 en mastcellen, naast andere ontstekingscellen. Rj-receptor-liganden zouden dus geschikt moeten zijn voor de behandeling van verschillende ontstekingsaandoeningen. Voorbeelden van ziektes waarbij de behandeling met Kj-liganden bijzonder geschikt is zijn maagontsteking, ziekte van Crohn, maagzweer, dermatitis, psorias, conjunctivitis, rheumatische artritis, ademhalingsziektes zoals volwassen ademnoodsyndroom, acuut 20 ademnoodsyndroom, bronchitis, chronische bronchitis, chronische obstructieve pulmonaire ziekte, cystische fibrose, astma, emfyseem, rhinitis, chronische sinusitis, allergie, door allergie geïnduceerde luchtwegresponsen, allergische rhinitis, virale rhinitis, niet-allergische rhinitis, blijvende en seizoengebonden rhinitis, neusverstopping en allergische verstopping.
25 Recent zijn enkele histamine-H^receptor-liganden ontwikkeld. Een ovezicht van de huidige voortgang in H4-ligand-onderzoek en -patentering wordt gegeven in Expert Opin. Ther. Patents (2003) 13(6). Voorbeelden van histamine-H4-receptor-liganden kunnen worden gevonden in WO 02/072548, WO 04/022537 en in Terzioglu et al., J. Bioorg. Med. Chem. Lett. 14 (2004), 5251-5256.
30 Hoewel FL-liganden bekend zijn is er nog steeds behoefte aan het verder ver schaffen van nieuwe FL-liganden welke goede medicament-kandidaten zijn. In het bijzonder dienen voorkeursverbindingen krachtig te binden aan de histamine-H4-receptor terwijl ze weinig affiniteit vertonen voor andere receptoren. Ze dienen goed geabsor- 2000323 2 beerd te worden uit het maag-darm-kanaal, metabolisch stabiel te zijn en gunstige far-macokinetische eigenschappen te bezitten. Ze dienen niet-toxisch te zijn en weinig bijwerkingen te vertonen.
De onderhavige uitvinding heeft aldus betrekking op pyrimidine-derivaten met de 5 formule (I): 5
R
la U L
R R R
of een farmaceutisch en/of veterinair aanvaardbaar derivaat daarvan, waarbij: R1 Ci .8 alkyl, C3.7 cycloalkyl-Co-6 alkyl- eventueel gesubstitueerd met methyl, alkoxy-alkyl dat 3 tot 8 koolstofatomen bevat, het-Co-6 alkyl-, CF3-C1-6 alkyl-, CF3OC2-3 alkyl-, 10 aryl-Co-6 alkyl- of C1.6 hydroxyalkyl is; R2 het is, vooropgesteld dat de het-groep ten minste een stikstofatoom bevat of gesubstitueerd is met een groep die ten minste een stikstofatoom bevat; of R2 NH(CH2)2NH2, NH(CH2)2NHCH3 of NH(CH2)2NH(CH3)2 is, R3 H, Ci-8 alkyl, (CH2)pC3-7 cycloalkyl, alkoxyalkyl dat 3 tot 8 koolstofatomen bevat, 15 (CH2)nCF3, (CH2)xOCF3 of C1-6 hydroxyalkyl is; of R3 en R2 samen met het stikstofatoom waaraan ze gebonden zijn een 4 tot 8 leden tellende niet-aromatische heterocyclische groep vormen die eventueel een of meer verdere heteroatomen of groepen die onafhankelijk worden gekozen uit N, O, S, S(O) en S(0)2 bevat, waarbij de heterocyclische groep eventueel een overbrugde bicyclische groep, een spiro-bicyclische groep 20 is of eventueel geanelleerd is aan een 3, 4, 5 of 6 leden tellende carbocyclische groep of een 4, 5 of 6 leden tellende heterocyclische groep welke ten minste een ring-lid bevat dat onafhankelijk wordt gekozen uit N, O, S, S(O) en S(0)2, en waarbij het ringsysteem in zijn geheel eventueel gesubstitueerd is met een of meer substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit Ci_6 alkyl, NR6R7, (CH2)aC3-7 cycloalkyl, alkoxyalkyl dat 2 tot 25 8 koolstofatomen bevat, (CH2)bhetl, (CH2)cCF3, (CH2)yOCF3, (CH2)aaryl en Ci_6 hy droxyalkyl, vooropgesteld dat het ringsysteem in zijn geheel ten minste twee stikstofatomen bevat of een stikstofatoom bevat en gesubstitueerd is met een groep die ten minste een stikstofatoom bevat; 3 R4 H is; of R1 en R4 samen met het stikstofatoom waaraan ze gebonden zijn een 4 tot 8 leden tellende niet-aromatische heterocyclische groep vormen die eventueel een of meer verdere heteroatomen of groepen die onafhankelijk worden gekozen uit N, O, S, S(O) en S(0)2 bevat, waarbij de heterocyclische groep eventueel een overbrugde bicy-5 clische groep is of eventueel geanelleerd is aan een 3, 4, 5 of 6 leden tellende carbocy-clische groep of een 4, 5 of 6 leden tellende heterocyclische groep welke ten minste een ring-lid bevat dat onafhankelijk wordt gekozen uit N, O, S, S(O) en S(0)2, en waarbij het ringsysteem in zijn geheel eventueel gesubstitueerd is met een of meer substituen-ten die onafhankelijk worden gekozen uit Cm alkyl, fluor, NR9R10, (CH2)eC3.7 cyclo-10 alkyl, alkoxyalkyl dat 2 tot 8 koolstofatomen bevat, (CH^fhet1, (CH2)gCF3, (CH2)zOCF3, (CH2)haryl en Ci-6 hydroxyalkyl; R5HofNRuR12is; R6 en R7 ieder onafhankelijk worden gekozen uit H, Cm alkyl en (CH2)jC3_7 cycloalkyl; of R6 en R7, samen met het stikstofatoom waaraan ze gebonden zijn, een 4, 5 of 6 leden 15 tellende heterocyclische groep vormen; R8 H of C,.3 alkyl is; R9 en R10 ieder onafhankelijk worden gekozen uit H, Cm alkyl en (CH2)kC3.7 cycloalkyl; of R9 en R10, samen met het stikstofatoom waaraan ze gebonden zijn, een 4, 5 of 6 leden tellende heterocyclische groep vormen; 20 R11 en R12 ieder onafhankelijk worden gekozen uit H, Cm alkyl en (CH2)]C3_7 cyclo alkyl; of R11 en R12, samen met het stikstofatoom waaraan ze gebonden zijn, een 4, 5 of 6 leden tellende heterocyclische groep vormen; R13 en R14 ieder onafhankelijk worden gekozen uit H, Cm alkyl en (CH2)mC3.7 cycloalkyl; of R13 en R14, samen met het stikstofatoom waaraan ze gebonden zijn, een 4, 5 of 25 6 leden tellende heterocyclische groep vormen; a, b, c, d, e, f, g, h, j, k, 1, m en p ieder onafhankelijk worden gekozen uit 0, 1,2 en 3; η 1, 2 of 3 is; x 2 of 3 is, waarbij als x 3 is, de (CH2)3 groep vervangen kan worden door een vertakte alkylgroep die 3 koolstofatomen bevat; 30 y en z ieder onafhankelijk worden gekozen uit 1, 2 en 3; aryl fenyl, naftyl, antracyl of fenantryl is, die ieder eventueel zijn gesubstitueerd met een of meer groepen die onafhankelijk worden gekozen uit Cm alkyl, Cm alkoxy, OH, halogeen, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, SCF3, hydroxy-Ci.6 alkyl, Cm alkoxy-Ci-6 alkyl, 4
Cm alkyl-S-CM alkyl, aryl1, het1, Oaryl1, Ohet1, Saryl1, Shet1, CF2CF3, CH2CF3, CF2CH3, C(0)NR,3R14, C3.8 cycloalkyl, C3-7 cycloalkyl-CM alkyl, C3.7 cycloalkyl-CM alkoxy, C3.7 cycloalkyl-O-CM alkyl, C3.7 cycloalkyl-CM alkoxy-CM alkyl, OC3.7 cycloalkyl en SC3.7 cycloalkyl, waarbij de aryl1 en het1 groepen eventueel gesubstitueerd 5 zijn met ten minste een groep die wordt gekozen uit Cm alkyl, C3_7 cycloalkyl, Cm alkoxy, OC3.7 cycloalkyl, halogeen, CN, OH, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, hydroxy-Ci-6 alkyl, CM alkoxy-CM alkyl, SCm alkyl e SCF3; het een 4 tot 8 leden tellende niet-aromatische heterocyclische groep is die ten minste een heteroatoom of een groep die onafhankelijk wordt gekozen uit N, O, S, S(O) en 10 S(0)2 is, waarbij de heterocyclische groep eventueel een overbrugde bicyclische groep is of eventueel geanelleerd is aan een 3, 4, 5 of 6 leden tellende carbocyclische groep of een 4, 5 of 6 leden tellende heterocyclische groep welke ten minste een ring-lid bevat dat onafhankelijk wordt gekozen uit N, O, S, S(O) en S(0)2, en waarbij het ringsysteem in zijn geheel eventueel gesubstitueerd is met een of meer substituenten die onafhanke-15 lijk worden gekozen uit Cm alkyl, NR6R7, (CH2)aC3.7 cycloalkyl, alkoxyalkyl dat 2 tot 8 koolstofatomen bevat, (CH2)bhet1, (CH2)cCF3, (CH2)yOCF3, (CH2)daryl en Cm hy-droxyalkyl; aryl1 fenyl, naftyl, antracyl of fenantryl is; en het1 een aromatische of niet-aromatische 4, 5 of 6 leden tellende heterocyclische groep 20 is die ten minste een N, O of S heteroatoom bevat, eventueel geanelleerd aan een 4, 5 of 6 leden tellende carbocyclische groep of een tweede 4, 5 of 6 leden tellende heterocyclische groep die ten minste een N, O of S heteroatoom bevat.
Bij voorkeur is aryl fenyl.
Voor uitvoeringsvormen waarbij de groepen "aryl", "aryl1", "het" en "het1" een 25 substituent kunnen zijn aan meer dan een deel van de verbinding zal het duidelijk zijn dat iedere afzonderlijke substituent hetzelfde of verschillend kan zijn van de andere subsituent(en) die wordt(worden) gedefinieerd met dezelfde uitdrukking. Als R en R bijvoorbeeld beide een "het" groep omvatten kunnen de twee het groepen hetzelfde of verschillend zijn.
30 Er is gevonden dat de hiervoor gedefinieerde verbindingen liganden zijn van de histamine-H4-receptor.
In een uitvoeringsvorm van de uitvinding zijn R1, R2, R3, R4 en R5 zoals hiervoor
Q
gedefinieerd en is R waterstof.
5
In een verdere uitvoeringsvorm zijn R , R , R , R en R zoals hiervoor gedefinieerd en is R4 waterstof.
Λ i c o
In een verdere uitvoeringsvorm zijn R , R , R en R zoals hiervoor gedefinieerd, is R4 waterstof en is R1 C3.7 cycloalkyl-Co-6 alkyl- dat eventueel is gesubstitueerd met 5 methyl.
Λ 1 i o
In een verdere uitvoeringsvorm zijn R , R , R en R zoals hiervoor gedefinieerd, is R4 waterstof en is R1 C3.5 cycloalkyl-Co-i alkyl- dat eventueel is gesubstitueerd met methyl.
In een verdere uitvoeringsvorm zijn R , R , R en R zoals hiervoor gedefinieerd, 10 is R4 waterstof en is R1 cyclopropyl, cyclopropyl-methyl of methyl-cyclopropyl.
In een verdere uitvoeringsvorm zijn R , R , R en R zoals hiervoor gedefinieerd, is R4 waterstof en is R1 Ci-Ce alkyl.
In een verdere uitvoeringsvorm zijn R2, R3, R5 en R8 zoals hiervoor gedefinieerd, is R4 waterstof en is R1 Cj-Cö alkyl.
15 In een verdere uitvoeringsvorm zijn R2, R3, R5 en R8 zoals hiervoor gedefinieerd, is R4 waterstof en is R1 ethy, propyl, butyl, 1-methylpropy, 2-methylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 2-methylbutyl, tert-butyl, 1-methylbutyl, 3-methylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 1,2-dimethylpropyl of isopropyl.
In een verdere uitvoeringsvorm zijn R1, R4, R5 en R8 zoals hiervoor gedefinieerd 20 en is R2 het, vooropgesteld dat de het-groep ten minste een stikstofatoom bevat of is gesubstitueerd met een groep die ten minste een stikstofatoom bevat en is R3 H,
Ci-8 alkyl, (CH2)pC3-7 cycloalkyl, alkoxyalkyl dat 3 tot 8 koolstofatomen bevat, (CH2)nCF3, (CH2)xOCF3 of C1-6 hydroxyalkyl; of vormen R3 en R2 samen met het stikstofatoom waaraan ze gebonden zijn een 4 tot 8 leden tellende niet-aromatische hetero-25 cyclische groep die eventueel een of meer verdere heteroatomen of groepen die onafhankelijk worden gekozen uit N, O, S, S(O) en S(0)2 bevat, waarbij de heterocyclische groep eventueel een overbrugde bicyclische groep, een spiro-bicyclische groep is of eventueel geanelleerd is aan een 3, 4, 5 of 6 leden tellende carbocyclische groep of een 4, 5 of 6 leden tellende heterocyclische groep welke ten minste een ring-lid bevat dat 30 onafhankelijk wordt gekozen uit N, O, S, S(O) en S(0)2, en waarbij het ringsysteem in zijn geheel eventueel gesubstitueerd is met een of meer substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit Ci-6 alkyl, NR6R7, (CH2)aC3.7 cycloalkyl, alkoxyalkyl dat 2 tot 8 koolstofatomen bevat, (CH2)bhetl, (CH2)cCF3, (CH2)yOCF3, (CH2)<jaryl en C1-6 hy- 6 droxyalkyl, vooropgesteld dat het ringsysteem in zijn geheel ten minste twee stikstofatomen bevat of een stikstofatoom bevat en gesubstitueerd is met een groep die ten minste een stikstofatoom bevat.
In nog een verdere uitvoeringsvorm zijn R1, R4, R5 en R8 zoals hiervoor gedefini-5 eerd en vormen R en R , samen met het stikstofatoom waaraan ze gebonden zijn, een 4 tot 8 leden tellende niet-aromatische heterocyclische groep die eventueel een of meer verdere heteroatomen of groepen die onafhankelijk worden gekozen uit N, O, S, S(O) en S(0)2 bevat, waarbij de heterocyclische groep eventueel een overbrugde bicyclische groep is of eventueel geanelleerd is aan een 3, 4, 5 of 6 leden tellende carbocyclische 10 groep of een 4, 5 of 6 leden tellende heterocyclische groep welke ten minste een ring-lid bevat dat onafhankelijk wordt gekozen uit N, O, S, S(O) en S(0)2, en waarbij het ringsysteem in zijn geheel eventueel gesubstitueerd is met een of meer substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit Ci_6 alkyl, NR R , (CH2)aC3-7 cycloalkyl, al-koxyalkyl dat 2 tot 8 koolstofatomen bevat, (CH2)bhet', (CH2)cCF3, (CH2)yOCF3, 15 (CH2)daryl en Ci-6 hydroxyalkyl, vooropgesteld dat het ringsysteem in zijn geheel ten minste twee stikstofatomen bevat of een stikstofatoom bevat en gesubstitueerd is met een groep die ten minste een stikstofatoom bevat.
In een verdere uitvoeringsvorm zijn R1, R4, R5 en R8 zoals hiervoor gedefinieerd en vormen R2 en R3, samen met het stikstofatoom waaraan ze gebonden zijn, een 4 tot 20 8 leden tellende niet-aromatische heterocyclische groep die eventueel een of meer ver dere stikstofatomen bevat, waarbij de heterocyclische groep eventueel een overbrugde bicyclische groep is of eventueel geanelleerd is aan een 3, 4, 5 of 6 leden tellende carbocyclische groep of een 4, 5 of 6 leden tellende heterocyclische groep welke ten minste een stikstofatoom bevat, en waarbij het ringsysteem in zijn geheel eventueel gesub-25 stitueerd is met een of meer substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit Ci-6 alkyl, NR6R7, (CH2)aC3.7 cycloalkyl, alkoxyalkyl dat 2 tot 8 koolstofatomen bevat, (CH2)bhet\ (CH2)cCF3, (CH2)yOCF3, (CH2)daryl en Ci^ hydroxyalkyl, vooropgesteld dat het ringsysteem in zijn geheel ten minste twee stikstofatomen bevat of een stikstofatoom bevat en gesubstitueerd is met een groep die ten minste een stikstofatoom bevat. 30 In nog een verdere uitvoeringsvorm zijn R1, R4, R5 en R8 zoals hiervoor gedefini eerd en is R2 NH(CH2)2NH2, NH(CH2)2NHCH3, NH(CH2)2NH(CH3)2 en is R3 H.
In nog een verdere uitvoeringsvorm zijn R1, R4, R5 en R8 zoals hiervoor gedefinieerd en vormen R2 en R3, samen met het stikstofatoom waaaan ze zijn gebonden, een 4 tot 8 leden tellende niet-aromatische heterocyclische groep die wordt gekozen uit de volgende ringsystemen: 7 6 ά,
Ie N"r R le
R R
* f /R Jv
'co- B
N
1«
R
ia, 'ö xn.
v ^ * t ^ α waarbij het ringsysteem in zijn geheel kan zijn gesubstitueerd met een of meer Ci-6 5 alkyl- of (CH2)aC3-6 cycloalkylgroepen.
In nog een verdere uitvoeringsvorm zijn R1, R4, R5 en R8 zoals hiervoor gedefini-eerd en vormen R en R , samen met het stikstofatoom waaraan ze gebonden zijn, een 4 tot 8 leden tellende niet-aromatische heterocyclische groep die wordt gekozen uit de volgende ringsystemen: Φ R I6 "οί 9
XN
te
R
Ό XV
v * ^N^'i n ^ α waarbij R6 en R7 onafhankelijk worden gekozen uit H of CH3.
In een verdere uitvoeringsvorm zijn R1, R4, R5 en R8 zoals hiervoor gedefinieerd, is R3 H en is R2 een pyrrolidinylgroep, eventueel gesubstitueerd met een of meer subsi-5 tuenten die onafhankelijk worden gekozen uit Ci.6 alkyl, NR6R7, (CH2)aC3-7 cycloalkyl, alkoxyalkyl dat 2 tot 8 koolstofatomen bevat, (CF^bhet1, (CH2)cCF3, (CH2)yOCF3, (CH2)daryl en Ci-6 hydroxyalkyl.
In een verdere uitvoeringsvorm zijn R1, R4, R5 en R8 zoals hiervoor gedefinieerd, is R3 H en is R2 een pyrrolidinylgroep, eventueel gesubstitueerd met een of meer subsi-10 tuenten die onafhankelijk worden gekozen uit Ci-6 alkyl, NR^7, (CH2)aC3-7 cycloalkyl en alkoxyalkyl dat 2 tot 8 koolstofatomen bevat.
9
In een verdere uitvoeringsvorm zijn R1, R2, R3, R4 en R8 zoals hiervoor gedefinieerd en is R5 H of NH2.
In de voorgaande formule duidt "halo" op een halogeenatoom dat wordt gekozen uit de groep die bestaat uit fluor, chloor, broom en jood, in het bijzonder fluor of 5 chloor.
De uitdrukking "alkyl" omvat zowel rechte als vertakte groepen. Dit geldt ook als ze substituenten zoals een hydroxylsubstituent bevatten of voorkomen als substituenten van andere resten, bijvoorbeeld alkoxygroepen. De uitdrukking Cm alkyl omvat bijvoorbeeld methyl-, ethyl-, n-propyl-, isopropyl-, n-butyl-, isobutyl-, sec-butyl- en tertio butylresten. Voorbeelden van de overeenkomende alkoxyresten zijn methoxy, ethoxy, n-propyloxy, isopropyloxy, n-butyloxy, isobutyloxy, sec-butyloxy en tert-butyloxy. Verder zijn voorbeelden van geschikte Cm alkylresten die zijn gesubstitueerd met een hydroxylgroep hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl, 1-hydroxypropyl, 2-hydroxypropyl, 3-hydroxypropyl, enz.
15 De uitdrukking C3-C7 cycloalkyl omvat overbrugd bicyclisch cycloalkyl zoals bicyclo[l.l.l]pentyl. Cycloalkylgroepen die de voorkeur hebben zijn cyclopropyl, cy-clobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl en bicyclo[l.l.l]pentyl.
"4 tot 8 leden tellende heterocyclische groep die eventueel een of meer verdere heteroatomen of groepen die onafhankelijk worden gekozen uit N, O, S, S(O) en S(0)2 20 bevat, waarbij de heterocyclische groep een spiro-bicyclische groep is" welke de voorkeur hebben zijn 2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-yl en 2,7-diaza-spiro[4.4]non-2-yl.
Voor de deskundige is het natuurlijke duidelijk dat het niet mogelijk is om enkele van de gedefinieerde heterocyclische ring-groepen met de formule I op alle plaatsen te substitueren met enkele van de eventuele substituenten die hiervoor zijn gedefinieerd. 25 Het zal duidelijk zijn dat dergelijke substituties geen onderdeel van de uitvinding zijn.
Voorbeelden van verbindingen die binnen de voorgaande definitie volgens de uitvinding vallen omvatten: N-(3)3-dimethylbutyl)-6-(4-methylpiperazine-l-yl)pyrimidine-4-amine, 6-[3-(dimethylamino)pyrrolidine-l-yl]-N-(3,3-dimethylbutyl)pyrimidine-4-amine, 30 N-(3,3-dimethylbutyl)-6-[(5-methylhexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrool-2(lH)-yljpyrimidine-4-ainine, 6-[3-(dimethylamino)azetidine-l-yl]-N-(3,3-dimethylbutyl)pyrimidine-4-amine, 10 N-(3,3-dimethylbutyl)-6-[5-methyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]pyrimidine-4- amine, N-(3,3-dimethylbutyl)-N'-[pyrrolidine-3-yl]pyrimidine-4,6-diamine, N-(3J3-dimethylbutyl)-N,-[l-methylpynOlidine-3-yl]pyrimidine-4,6-diamine, 5 N4-(cyclopropylmethyl)-6-[3-(methylamino)pyrrolidine-1 -yl]pyrimidine-2,4-diamine, N4-isobutyl-6-[3-(methylamino)pyrrolidine-1 -yl]pyrimidine-2,4-diamine, N4-(2,2-dimethylpropyl)-6-[3-(methylamino)pyrrolidine-l-yl]pyrimidine-2,4-diamine, N4-ethyl-6-[3-(methylamino)pyrrolidine-1 -yl]pyrimidine-2,4-diamine, N-ethyl-6-[3-(methylamino)pynOlidine-1 -yl]pyrimidine-4-amine, 10 N-isobutyl-6-[3-(methylamino)pyrrolidine-1 -yl]pyrimidine-4-amine, N-(cyclopropylmethyl)-6-[3-(methylamino)pyrrolidine-l-yl]pyrimidine-4-amine, N-(3,3-dimethylbutyl)-6-[3-(methylamino)pyrrolidine-l-yl]pyrimidine-4-amine, 6-[3-(dimethylamino)pyiTolidine-l-yl]-N-(3,3-dimethylbutyl)pyrimidme-4-amine, N-(cyclopropylmethyl)-6-[3-(dimethylamino)pyrrolidine-l-yl]pyrimidine-4-amme, 15 6-[3-(dimethylamino)pyrrolidine-l-yl]-N-isobutylpyrimidine-4-amine, 6-[3-(dimethylamino)pyrrolidine-l-yl]-N-ethylpyrimidine-4-amine, 6-[3-(dimethylamino)pyrrolidine-l-yl]-N-(2,2-dimethylpropyl)pyrimidine-4-amine, 1^-(3,3-dimethylbutyl)-6-[octahydro-6H-pyrrolo[3,4-b]pyridine-6-yl]pyrimidine-2,4-diamine, 20 N4-isopropyl-6-[octahydro-6H-pyrrolo[3,4-b]pyridine-6-yl]pyrimidine-2,4-diamine, N4-methyl-6-[octahydro-6H-pyrrolo[3,4-b]pyridine-6-yl]pyrimidine-2,4-diamine, N4-ethyl-6-[octahydro-6H-pynOlo[3,4-b]pyridine-6-yl]pyrimidine-2,4-diamine, N4-isobutyl-6-[octahydro-6H-pyrrolo[3,4-b]pyridine-6-yl]pyrimidine-2,4-diamine, N4-(cyclopropylmethyl)-6-[octahydro-6H-pyrrolo[3,4-b]pyridine-6-yl]pyrimidine-2,4-25 diamine, N4-(3-methylbutyl)-6-[octahydro-6H-pyrrolo[3,4-b]pyridine-6-yl]pyrimidine-2,4- diamine, 1^-(2,2-dimethylpropyl)-6-[octahydro-6H-pyrrolo[3,4-b]pyridine-6-yl]pyrimidine-2,4-diamine, 30 N4-cyclopropyl-6-[octahydro-6H-pyrrolo[3,4-b]pyridine-6-yl]pyrimidine-2,4-diamine, N4-cyclobutyl-6-[octahydro-6H-pyrrolo[3,4-b]pyridine-6-yl]pyrimidine-2,4-diamine, N4-(cyclopentylmethyl)-6-[octahydro-6H-pyrrolo[3,4-b]pyridine-6-yl]pyrimidine-2,4-diamine, 11 6-[5-methylhexhydropyrrolo[3,4-c]pynOol-2(lH)-yl]-N4-propylpyrimidine-2,4- diamine, N4-methyl-6-[5-methylhexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrool-2(lH)-yl]pyrimidine-2,4-di amine, 5 N4-ethyl-6-[5-methylhexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrool-2(lH)-yl]pyrimidine-2,4-diamine, N4-isobutyl-6-[5-methylhexahydropyrrolo[3?4-c]pyrrool-2(lH)-yl]pyrimidine-2,4- diamine, ^-(cyclopropylmethyl)-6-[5-methylhexahydropyrrOlo[3,4-c]pyrrool-2(lH)-10 yl]pyrimidine-2,4-diamine, N4-(2,2-dimethylpropyl)-6-[5-methylhexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrool-2(lH)- yl]pyrimidine-2,4-diamine, 1^-(3,3-dimethylbutyl)-6-[5-methylhexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrool-2( 1H)-yl]pyrimidine-2,4-diamine, 15 N4-(3-methylbutyl)-6-[5-methylhexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrool-2(lH)-yl]pyrimidine- 2,4-diamine, N4-cyclopropyl-6-[5-methylhexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrool-2(lH)-yl]pyrimidine-2,4- diamine, N4-cyclobutyl-6-[5-methylhexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrool-2(lH)-yl]pyrimidine-2,4-20 diamine,
Cyclopropylmethyl-[6-(3-methylamino-azetidine-l-yl)pyrimidine-4-yl]amine, (3 -fluorbenzyl)-[6-(3-methylamino-azetidine-1 -yl)pyrimidine-4-yl] amine, N-isopropyl-6-[3-(methylamino)azetidine-1 -yl]pyrimidine-4-amine, N-(4-fluorbenzyl)-6-[3-(methylamino)azetidine-l-yl]pyrimidine-4-amine, 25 N-ethyl-6-[3-(methylamino)azetidine-l-yl]pyrimidine-4-amine, N-isobutyl-6-[3-(methylamino)azetidine-l-yl]pyrimidine-4-amine, 2-( {6-[3-(methylamino)azetidine-1 -yl]pyrimidine-4-yl} amino)ethanol, N-benzyl-6-[3-(methylamino)azetidine-1 -yl]pyrimidine-4-amine, N-(2-chloorbenzyl)-6-[3-(methylamino)azetidine-l-yl]pyrimidine-4-amine, 30 N-methyl-l-[6-(4-methylpiperidine-l-yl)pyrimidine-4-yl]azetidine-3-amine, N-(2-methoxyethyI)-6-[3-(methylamino)azetidine-l-yl]pyrimidine-4-amine, 6-[3-(methylamino)azetidine-l-yl]-N-(3-methylbutyl)pyrimidine-4-amine, N-methyl-l-(6-piperidine-l-ylpyrimidine-4-yl)azetidine-3-amine, 12 N-(2,2-dimethylpropyl)-6-[3-(methylammo)azetidine-l-yl]pyrimidine-4*amine, N-methyl-6-[3-(methylamino)azetidine-1 -yl]pyrimidine-4-amme, N-(3,3-dimethylbutyl)-6- [3-(methylamino)azetidine-1 -yl]pyrimidine-4-amine, N^isopropyl-ö-P-methylamino-azetidine-1 -yl)pyrimidine-2,4-diamine, 5 N4-(2,2-dimethylpropyl)-6-[3-(methylamino)azetidine-l-yl)pyrimidine-2,4-diamine, 6-(3-methylamino-azetidine-l-yl)-N4-(3,3,3-trifluorpropyl)pyrimidine-2,4-diamine, N4-cyclopropylmethyl-6-(3-methylamino-azetidine-l-yl)pyrimidine-2,4-diamine, N4-(3,3-dimethylbutyl)-6-(3-methylamino-azetidine-l-yl)pyrimidme-2,4-diamine, 1^-(3-fluorbenzyl)-6-(3-methylamino-azetidine-1-yl)pyrimidine-2,4-diamine, 10 N4-(3-methoxybenzyl)-6-(3-methylamino-azetidine-1 -yl)pyrimidine-2,4-diamine, N4-cyclobutylmethyl-6-(3 -methylamino-azetidine-1 -yl)pyrimidine-2,4-diamine, N4-cyclopentylmethyl-6-(3-methylamino-azetidine-1 -yl)pyrimidine-2,4-diamine, N4-methyl-6-[3-(methylamino)azetidine-l-yl]pyrimidine-2,4-diamine, N4-ethyI-6-[3-(methyiamino)azetidine-1 -yl]pyrimidine-2,4-diamine, 15 N4-isobutyl-6-[3-(methylamino)azetidine-1 -yl]pyrimidine-2,4-diamine, N4-cyclopropyl-6-[3-(methylamino)azetidme-l-yl]pyrimidine-2,4-diamine, 6-[3-(methylamino)azetidine-l-yl]-N4-propylpyrimidine-2,4-diamine, 6-[3-(methylamino)azetidine-1 -ylJ-N4-(3-methylbutyl)pyrimidine-2,4-diamine, N4-cyclobutyl-6-[3-(methylamino)azetidine-l-yl]pyrimidine-2,4-diamine, 20 6-[3-(methylamino)azetidine-l-yl]-N4-[4-(trifluomethoxy)benzyl]pyrimidine-2,4-diamine, 4-[( {2-amino-6-[3-(methylamino)azetidine-1 -yl]pyrimidine-4-yl} amino)methyl]benzonitril, N4-(2-fluorbenzyl)-6-[3-(methylamino)azetidine-l-yl]pyrimidine-2,4-diainiiie, 25 N4-benzyl-6-[3-(methylamino)azetidine-1 -yl]pyrimidine-2,4-diamine, 6-[3-(methylamino)azetidine-1 -ylJ-N4 -[3-(trifluomethyl)benzyl]pyrimidine-2,4-diamine, N4-(4-chlooibenzyl)-6-[3-(methylamino)azetidine-l-yl]pyrimidine-2,4-diainine, 6-[3-(methylamino)azetidine-1 -ylJ-N4 -(2-methylbenzyl)pyrimidine-2,4-diamine, 30 6-[3-(methylamino)azetidine-1 -ylJ-N4-(3-methylbenzyl)pyrimidine-2,4-diamine, 6-[3-(methyIamino)azetidine-1 -ylj-N4 -[2-(trifluormethyl)benzyl]pyrimidine-2,4-diamine, 13 6-[3-(methylamino)azetidine-l-yl]-N4-[4-(trifluormethyl)benzyl]pyrimidine-2,4- diamine, N4-(3-chloorbenzyl)-6-[3-(methylamino)azetidine-l-yl]pyrimidine-2,4-diamine, N4-(2-methoxybenzyl)-6-[3-(methylamino)azetidine-l-yl]pyrimidine-2,4-diamine, 5 6-[3-(methylamino)azetidine-1 -yl]-N4-(4-methylbenzyl)pyrimidine-2,4-diamine, N4-(2-chloorbenzyl)-6-[3-(methylamino)azetidine-l-yl]pyrimidine-2,4-diamine, N4-(4-fluorbenzyl)-6-[3-(methylamino)azetidine-l-yl]pyrimidine-2,4-diamine, N4-^-fluorbenzyl)-6-(4-methylpiperazine-1 -yl)pyrimidine-2,4-diamine, N4-(3-fluorbenzyl)-6-[5-methylhexahydropynOlo[3,4-c]pyrrool-2(lH)-yl]pyrimidine-10 2,4-diamine, N4-(3,3-dimethylbenzyl)-6-[3-rnethylpiperazine-l-yl]pyrimidine-2,4-diamine, N4-(2,2-dimethylpropyl)-6-[3-methylpiperazine-l-yl]pyrimidine-2,4-diamine, N4-ethyl-6-[3-methylpiperazine-l-yl]pyrimidine-2,4-diamine, N-(2,2-dimethylpropyl)-6-(4-methylpiperazine-l-yl)pyrimidine-4-amine, 15 N-(3 -methylbutyl)-6-(4-methylpiperazine-1 -yl)pyrimidine-4-amine, N4-(3,3-dimethylbutyl)-N6-[pyrrolidine-3-yl]pyrimidme-2,4,6-triamine, N4-(3,3-dimethylbutyl)-6-(4-methylpiperazme-l-yl)pyrimidine-2,4-diamine, N-ethyl-6-(4-methylpiperazine-1 -yl)pyrimidine-4-amine, N-isopropyl-6-(4-methylpiperazine-l-yl)pyrimidine-4-ainine, 20 N-isobutyl-6-(4-methylpiperazine-1 -yl)pyrimidine-4-amine, N-(cyclopropylmethyl)-6-(4-methylpiperazine-1 -yl)pyrimidine-4-amine, N-(3-methylbutyl)-N,-[pyrrolidine-3-yl]pyrimidine-4,6-diamine, N4-(3-methylbutyl)-6-(4-methylpiperzine-1 -yl)pyrimidine-2,4-diamine, N-(2-methoxyethyl)-6-(4-methylpiperazine-1 -yl)pyrimidine-4-amine, 25 N-(3,3-dimethylbutyl)-6-piperazine-l -ylpyrimidine-4-amine, 6-(4-methylpiperazine-1 -yl)-N- [tetrahydrofuran-2-ylmethyl]pyrimidine-4-amine, 4-(4-methylpiperazine-1 -yl)-6-pyrrolidine-1 -ylpyrimidine, 6-(4-methylpiperazine-l-yl)-N-(3,3,3-trifluorpropyl)pyrimidine-4-amine, N-isobutyl-5-methyl-6-(methylpiperazine-1 -yl)pyrimidine-4-amine, 30 N-ethyU6-[5-methylhexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrool-2(lH)-yl]pyrimidine-4-amine, 6-(3-aminoazetidine-l-yl)-N-(3,3-dimethylbutyl)pyrimidine-4-amine, N4-isopropyl-6-(4-methylpiperazine-1 -yl)pyrimidine-2,4-diamine, N4-ethyl-6-(4-methylpiperazine-1 -yl)pyrimidine-2,4-diamine, 14 N4-isobutyl-6-(4-methylpiperazine-1 -yl)pyrimidine-2,4-diamine, N4-(cyclopropylmethyl)-6-(4-methylpiperazine-l-yl)pyrimidine-2,4-diamine, N-(cyclopropylmethyl)-6-[octahydro-6H-pyrrolo[3,4-b]pyridine-6-yl]pyrimidine-4-amine, 5 1^-(3,3-dimethylbutyl)-6-[3,4-dimethylpiperazine-l-yl]pyrimidine-2,4-diamine, N-isobutyl-6-[octahydro-6H-pyrrolo[3,4-b]pyridine-6-yl]pyrimidine-4-amine, 6-[6-amino-3-azabicyclo[3.1.0]hex-3-yl]-N4-(2,2-dimethylpropyl)pyrimidine-2,4-diamine, N-(2,2-dimethylpropyl)-6-[octahydro-6H-pyrrolo[3,4-b]pyridine-6-yl]pyrimidine-4-10 amine, 6-[3-(methylamino)azetidine-l-yl]-N4-(2-methylbutyl)pyrimidine-2,4-di amine, N4-[(lS)-l,2-dimethylpropyl]-6-[3-(methylamino)azetidine-l-yl]pyrimidine-2,4- diamine, N4-(2,5 -difluorbenzyl)-6-[3-(methylamino)azetidine-1 -yl]pyrimidine-2,4-diamine, 15 1^-(2,3-difluorbenzyl)-6-[3-(methylamino)azetidine-l-yl]pyrimidine-2,4-diamine, N4-butyl-6-[3-(methylamino)azetidine-l-yl]pyrimidine-2,4-diamine, 6-( 1,4-diazepan-1 -ylJ-N4-isobutylpyrimidine-2,4-diamine, 6-[(3R)-3-(methylamino)pyrrolidine-l-yl]-N4-(2-methylcyclopropyl)pyrimidine-2,4- diamine, 20 N4-isobutyl-6-(4-methyl-1,4-diazepan-1 -yl)pyrimidine-2,4-diamine, N4-(cyclopropylmethyl)-6-(3-pyrrolidine-1 -ylazetidine-1 -yl)pyrimidine-2,4-diamine, N4-isopropyl-6-[(3aR*,7aS*)-octahydro-5H-pyrrolo[3,2-c]pyridine-5-yl]pyrimidine- 2,4-diamine, N4-bicyclo[ 1.1.1 ]pent-1 -yl-6-[(3R)-3-(methylamino)pyrrolidine-1 -yl]pyrimidine-2,4-25 diamine, 6-(4-aminopiperidine-1 -yl)-N4-ethylpyrimidine-2,4-diamine, 6-[3-methyl-3-(methylamino)azetidine-l-yl]-N4-propylpyrimidine-2,4-diamine, N4-(2,2-dimethylpropyl)-6-(hexahydropyrrolo[l,2-a]pyrazine-2(lH)-yl)pyrimidine-2,4-diamine, 30 N4-(2,2-dimethylpropyl)-6-(3-pyrrolidine-l-ylazetidine-l-yl)pyrimidine-2,4-diamine, N4-(2,2-dimethylpropyl)-N6-[2-(methylamino)ethyl]pyrimidine-2,4,6-triamine, N4-[2-(dimethylamino)ethyl]-N6-(2,2-dimethylpropyl)pyrimidine-2,4,6-triamine, N4-(2,2-dimethylpropyl)-6-(3-(isopropylamino)azetidine-l-yl]pyrimidine-2,4-diamine, 15 6-[(3R)-3-(methylamino)pyrrolidine-1 -yl]-N-[( 1R)-1 -methylpropyl]pyrimidine-4-amine, N-butyl-6-[(3R)-3-(methylamino)pyrrolidine-1 -yl]pyrimidine-4-amine, N4-(tert-butyl)-6-[(3R)-3-(methylamino)pyrrolidine-l-yl]pyrimidine-2,4-diamine, 5 6-[(3R)-3-(methylamino)pyrrolidine-l-yl]-N4-(l-methylcyclopropyl)pyrimidine-2,4-diamine, N4-(tert-butyl)-6-[(4aS*,7aS*)-octahydro-6H-pyrrolo[3,4-b]pyridine-6-yl]pyrimidine- 2.4- diamine, 6-[(3R)-3-(methylamino)pyrrolidine-l -ylJ-N4^ 1S)-1 -methylpropyl]pyrimidine-2,4-10 diamine, 6-[(3R)-3-(methylamino)pyrrolidine-l-yl]-N4-[(lR)-l-methylpropyl)pyrimidine-2,4-diamine en N-(sec-butyl)-6-[3-(methylamino)azetidine-l -yl]pyrimidine-4-amine, of een farmaceutisch en/of veterinair aanvaardbaar derivaat daarvan.
15 Een uitvoeringsvorm van de uitvinding verschaft de volgende verbindingen: N4-(cyclopropylmethyl)-6-[(3R)-3-(methylamino)pyrrolidine-l-yl]pyrimidine-2,4-diamine, N4-(cyclopropylmethyl)-6-[(3R)-3-(methylamino)pyrrolidine-l-yl]pyrimidine-2,4- diaminetartraat, 20 N4-isobutyl-6-[(3R)-3-(methylamino)pyrrolidine-l-yl]pyrimidine-2,4-diamine, N4-(2,2-dimethylpropyl)-6-[(3R)-3-(methylamino)pyrrolidine-1 -yl]pyrimidine-2,4-diamine, N4-isobutyl-6-[(3R)-3-(methylamino)pyrrolidine-1 -yl]pyrimidine-4-amine, N4-(cyclopropylmethyl)-6-[(3R)-3-(methylamino)pyrrolidine-l-yl]pyrimidine-4-amine, 25 N4-^, 2-dimethylpropyl)-6-[(4aR*,7aR*)-octahydro-6H-pyrrolo[3,4-b]pyridine-6- yl]pyrimidine-2,4-diamine, N4-cyclopropyl-6-[(4aR*,7aR*)-octahydro-6H-pyrrolo[3,4-b]pyridine-6-yl]pyrimidine- 2.4- diamine, N4-cyclobutyl-6-[(4aR’|,,7aR*)-octahydro-6H-pyrrolo[3,4-b]pyridine-6-yl]pyrimidine-30 2,4-diamine, N4-(2,2-dimethylpropyl)-6-[3-(methylamino)azetidine-l-yl]pyrimidine-2,4-diamine, 6-(3-methylamino-azetidine-l-yl)-N4-(3,3,3-trifluorpropyl)pyrimidine-2,4-diamine, N4-cyclopropylmethyl-6-(3-methylamino-azetidine-l-yl)pyrimidine-2,4-diamine, 16 1^-(3,3-dimethylbutyl)-6-(3-methylamino-azetidine-l-yl)pyrimidine-2,4-diamine, N4-(3-fluorbenzyl)-6-(3-methylamino-azetidine-l-yl)pyrimidine-2,4-diamine, N4-cyclopentylmethyl-6-(3-methylamino-azetidine-l-yl)pyrimidine-2,4-diamine, N4-isobutyl-6-[3-(methylamino)azetidine-1 -yl]pyrimidine-2,4-diamine, 5 6-[3-(methylamino)azetidine-1 -yl]-N4-propylpyrimidine-2,4-diamine, N4-(2-methoxybenzyl)-6-[3-(methylamino)azetidine-l-yl]pyrimidine-2,4-diamine, N4-(2,2-dimethylpropyl)-6-[(3R)-3-methylpiperazine-l-yl]pyrimidine-2,4-diamine, N4-ethyl-6-(4-methylpiperazine-1 -yl)pyrimidine-2,4-diamine, N4-(cyclopropylmethyl)-6-(4-methylpiperazine-l-yl)pyrimidine-2,4-diamine, 10 6-[3-(methylamino)a2etidine-l-yl]-N4-(2-methylbutyl)pyrimidine-2,4-diamine, ^-(2,5-difluorbenzyl)-6-[3-(methylamino)azetidine-l-yl]pyrimidine-2,4-diamine, >^-(2,3-difluorbenzyl)-6-[3-(methylamino)azetidine-l-yl]pyrimidine-2,4-diamine, I^-butyl-ó-fS -(methylamino)azetidine-1 -yl]pyrimidine-2,4-diamine, 6-[(3R)-3-(methylamino)pyrrolidine-l-yl]-N4-(2-methylcyclopropyl)pyrimidine-2,4-15 diamine, N4-isobutyl-6-(4-methyl-1,4-diazepan-1 -yl)pyrimidine-2,4-diamine, ^-(cyclopropylmethy^-ó-Q-pyrrolidine-1 -ylazetidine-1 -yl)pyrimidine-2,4-diamine, N4-bicyclo[ 1.1. l]pent-l-yl-6-[(3R)-3-(methylamino)pyrrolidine-l-yl]pyrimidine-2,4-diamine, 20 6-[3-methyl-3-(methylamino)azetidine-l-yl]-N4-propylpyrimidine-2,4-diamine, N4-(2,2-dimethylpropyl)-6-(hexahydropyrrolo[ 1,2-a]pyrazine-2( 1 H)-yl)pyrimidine-2,4-diamine, N4-(2,2-dimethylpropyl)-6-(3-pyrrolidine-1 -ylazetidine-1 -yl)pyrimidine-2,4-diamine, 1^-(2,2-dimethylpropyl)-6-[3-(isopropylamino)azetidine-l-yl]pyrimidine-2,4-diamine, 25 N4-(tert-butyl)-6-[(3R)-3-(methylamino)pyrrolidine-1 -yl]pyrimidine-2,4-diamine, 6-[(3R)-3-(methylamino)pyrrolidine-l-yl]-N4-(l-methylcyclopropyl)pyrimidine-2,4-diamine, N4-(tert-butyl)-6-[(4aS*,7aS*)-octahydro-6H-pyrrolo[3,4-b]pyridine-6-yl]pyrimidine- 2,4-diamine, 3 0 N4-(2,2-dimethylpropyl)-6-piperazine-1 -ylpyrimidine-2,4-diamine, N4-(2,2-dimethylpropyl)-6-[3-(methylamino)azetidine-l-yl]pyrimidine-2,4-diamine-hydrochloride, 17 N4-(2,2-dimethylpropyl)-6-[(3aR*,7aS*)-octahydro-5H-pym>lo[3,2-c]pyridine-5- yl]pyrimidine-2,4-diamine, 6-piperazine-1 -yl-N4-propylpyrimidine-2,4-diamine, N4-(cyclopropylmethyl)-6-[(4aR,7aR)-octahydro-6H-pyrrolo[3,4-b]pyridine-6-5 yl]pyrimidine-2,4-diamine, N4-(2,2-dimethylpropyl)-6-[(4aS,7aS)-octahydro-6H-pyrrolo[3,4-b]pyridine-6- yl]pyrimidine-2,4-diamine, N4-(cyclopropylmethyl)-6-[(3R)-3-(methylamino)pyrrolidine-l-yl]pyrimidine-2,4- diamine, 10 N4-isopropyl-6-[(4aS,7aS)-octahydro-6H-pyrrolo[3,4-b]pyridine-6-yl]pyrimidine-2,4-diamine, 4-[3-(methylamino)azetidine-1 -yl]-6-(4-methylpiperidine-1 -yl)pyrimidine-2-amine, N4-(cyclopentylmethyl)-6-[(3R)-3-(methylamino)pyrrolidine-l-yl]pyrimidine-2,4- diamine, 15 N4-cyclobutyl-6-[(4aS,7aS)-octahydro-6H-pyrrolo[3,4-b]pyridine-6-yl]pyrimidine-2,4-diamine, 6-[(3R)-3-(methylamino)pynOlidine-l-yl]-N4-propylpyrimidine-2,4-diamine en N4-ethyl-6-(4-methyl-1,4-diazepan-1 -yl)pyrimidine-2,4-diamine, of een farmaceutisch en/of veterinair aanvaardbaar derivaat daarvan.
20 Een verdere uitvoeringsvorm van de uitvinding verschaft de volgende verbindin gen: N4-(cyclopropylmethyl)-6-[(3R)-3-(methylamino)pyrrolidine-l-yl]pyrimidine-2,4- diamine, N4-(cyclopropylmethyl)-6-[(3R)-3-(methylamino)pyrrolidine-l-yl]pyrimidine-2,4-25 diaminetartraat, N4-(2,2-dimethylpropyl)-6-[3-(methylamino)azetidine-1 -yl]pyrimidine-2,4-diamine en 1^-(2,2-dimethylpropyl)-6-[3-(methylamino)azetidine-l-yl]pyrimidine-2,4-diamine-hydrochloride, of een farmaceutisch en/of veterinair aanvaardbaar derivaat daarvan.
30 Met farmaceutisch en/of veterinair aanvaardbaar derivaat bedoelt men ieder far maceutisch of veterinair aanvaardbaar zout, solvaat, ester of amide, of zout of solvaat van een dergelijke ester of amide, van de verbindingen met de formule (I) of iedere andere verbinding die bij toediening aan de ontvanger in staat is tot het verschaffen 18 (direct of indirect) van een verbinding met de formule (I) of een werkzame metaboliet of rest daarvan. Bij voorkeur betekent farmaceutisch en/of veterinair aanvaardbaar derivaat ieder farmaceutisch of veterinair aanvaardbaar zout of solvaat van de verbindingen met de formule (I).
5 Farmaceutisch aanvaardbare zouten van de verbindingen met de formule (I) om vatten de zuur-additie- en base-zouten daarvan.
Geschikte zuur-additiezouten worden gevormd uit zuren die niet-toxische zouten vormen. Voorbeelden omvatten de acetaat-, aspartaat-, benzoaat-, besylaat-, waterstof-carbonaat/carbonaat-, waterstofsulfaat/sulfaat-, boraat-, camsylaat-, citraat-, edisylaat-, 10 esylaat-, formiaat-, fumaraat-, gluceptaat-, gluconaat-, glucuronaat-, hexafluorfosfaat-, hibenzaat-, hydrochloride/chloride-, hydrobromide/bromide-, hydrojodide/jodide-, isethionaat-, lactaat-, malaat-, maleaat-, malonaat-, mesylaat-, methylsulfaat-, naflylaat-, 2-napsylaat-, nicotinaat-, nitraat-, orotaat-, oxalaat-, palmitaat-, pamoaat-, fos-faat/waterstoffosfaat/diwaterstoffosfaat-, sacharaat-, stearaat-, succinaat-, tartraat-, 15 tosylaat- en trifluoracetaatzouten.
Geschikte base-zouten worden gevormd uit basen die niet-toxische zouten vormen. Voorbeelden omvatten de aluminium-, arginine-, benzathine-, calcium-, choline-, diethylamine-, diolamine-, glycine-, lysine-, magnesium-, meglumine-, olamine-, kalium-, natrium-, tromethamine- en zinkzouten.
20 Hemizouten van zuren en basen kunnen eveneens worden gevormd, zoals bij voorbeeld hemisulfaat- en hemicalciumzouten.
Voor een overzicht van geschikte zouten zie Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties. Selection and Use van Stahl en Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Duitsland, 2002).
25 Farmaceutisch aanvaardbare zouten van verbindingen met de formule (I) kunnen worden bereid volgens een of meer van drie werkwijzen: (i) door het laten reageren van de verbinding met de formule (I) met het gewenste zuur of base; 30 (ii) door het verwijderen van een zuur- of base-labiele beschermende groep van een geschikte precursor van de verbinding met de formule (I) of door ring-opening van een geschikte cyclische precursor, bijvoorbeeld een lacton of lactam, onder toepassing van het gewenste zuur of base; of 19 (iii) door het omzetten van een zout van de verbinding met de formule (I) in een ander door reactie met een geschikt zuur of base of door middel van een geschikte ionenui twisselingskolom.
5 Alle drie de reacties worden gewoonlijk uitgevoerd in oplossing. Het verkregen zout kan pecipiteren en worden verzameld door filtratie of kan worden gewonnen door verdamping van het oplosmiddel. De ionisatiegraad in het verkregen zout kan variëren van volledig geïoniseerd tot vrijwel niet geïoniseerd.
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen bestaan in niet gesolvateerde en 10 gesolvateerde vormen. De uitdrukking 'solvaat' wordt hierin gebruikt voor het beschrijven van een moleculair complex dat de verbinding volgens de uitvinding en een stoi-chiometrische hoeveelheid van een of meer farmaceutisch aanvaardbare oplosmiddel-moleculen, bijvoorbeeld ethanol, omvat. De uitdrukking 'hydraat' wordt gebruikt als het oplosmiddel water is.
15 Opgenomen binnen de omvang van de uitvinding zijn complexen zoals clathra- ten, medicament-gastheer-complexen waarbij, in tegenstelling tot de hiervoor genoemde solvaten, het medicament en de gastheer aanwezig zijn in stoichiometrische of niet-stoichiometrische hoeveelheden. Ook omvat worden complexen van het medicament die twee of meer organische en/of anorganische componenten bevatten welke aanwezig 20 kunnen zijn in stoichiometrische of niet-stoichiometrische hoeveelheden. De resulterende complexen kunnen geïoniseerd, gedeeltelijk geïoniseerd of niet-geïoniseerd zijn. Voor een overzicht van dergelijke complexen zie J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288, van Halblian (Augustus 1975).
Hierna omvatten alle verwijzingen naar verbindingen met de formule (I) deriva-25 ten daarvan en complexen van de verbinding of derivaten daarvan.
De verbindingen volgens de uitvinding omvatten verbindingen met de formule (I) zoals hiervoor gedefinieerd, waaronder alle polymorfen en kristal-uitvoeringsvormen daarvan, promedicamenten en isomeren daarvan (waaronder optische, geometrische en tautomere isomeren) zoals hierna gedefinieerd en met isotopen gemerkte verbindingen 30 met de formule (I).
Zoals weergegeven vallen zogenaamde 'precursors' van de verbindingen met de formule (I) eveneens binnen de omvang van de uitvinding. Aldus kunnen bepaalde derivaten van verbindingen met de formule (I), die zelf weinig of geen farmacologische 20 werkzaamheid bezitten, bij toediening aan of op het lichaam worden omgezet in verbindingen met de formule (I) met de gewenste werkzaamheid, bijvoorbeeld door hydro-lytische splitsing. Dergelijke derivaten worden aangeduid als 'precursors'. Verdere informatie met betrekking tot de toepassing van precursors kan worden gevonden in Pro-5 drugs as Novel Delivery Systems, deel 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi en W. Stella) en Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (ed. E.B. Roche, American Pharmaceutical Association).
Precursors volgens de uitvinding kunnen bijvoorbeeld worden bereid door het vervangen van de desbetreffende functionaliteiten die aanwezig zijn in de verbinding 10 met de formule (I) door bepaalde resten die bij de deskundige bekend staan als 'pre-groepen', zoals bijvoorbeeld wordt beschreven in Design of Prodrugs van H. Bund-gaard (Elsevier, 985).
Enkele voorbeelden van precursors volgens de uitvinding omvatten: (i) als de verbinding met de formule (I) een carbonzuur-functionaliteit (-COOH) bevat, 15 een ester daarvan, bijvoorbeeld een verbinding waarbij de waterstof van de carbonzuur- functionaliteit van de verbinding met de formule (I) is vervangen door (Ci-Cg)alkyl; (ii) als de verbinding met de formule (I) een alcohol-functionaliteit (-OH) bevat, een ether daarvan, bijvoorbeeld een verbinding waarbij de waterstof van de alcohol-functionaliteit van de verbinding met de formule (I) is vervangn door 20 (Ci-Cójalkanoyloxymethyl; en (iii) als de verbinding met de formule (I) een primaire of secundaire amino-functionaliteit (-NH2 of -NHR, waarbij R geen H is) bevat, een amide daarvan, bijvoorbeeld een verbinding waarbij, zoals het geval kan zijn, een of beide waterstoffen van de amino-functionaliteit van de verbinding met de formule (I) is/zijn vervangen door (Ci- 25 Cio)alkanoyl.
Verdere voorbeelden van vervangingsgroepen volgens de voorgaande voorbeelden en voorbeelden van andere precursors-types kunnen worden gevonden in de hiervoor genoemde referenties.
Verder kunnen bepaalde verbindingen met de formule (I) zelf werkzaam zijn als 30 precursors van andere verbindingen met de formule (I).
Eveneens omvat binnen de omvang van de uitvinding worden metabolieten van verbindingen met de formule (I), dat wil zeggen verbindingen die in vivo worden ge- 21 vormd bij toediening van het medicament. Enkele voorbeelden van metabolieten volgens de uitvinding omvatten: (i) als de verbinding met de formle (I) een methylgroep bevat, een hydroxymethyl-derivaat daarvan (-CH3 -* -CH2OH); 5 (ii) als de verbinding met de formule (I) een alkoxygroep bevat, een hydroxy-derivaat aarvan (-OR -» -OH); (iii) als de verbinding met de formule (I) een tertiaire aminogroep bevat, een secundair amino-derivaat daarvan (-NRaRb -NHRa of -NHRb); (iv) als de verbinding met de formule (I) een secundaire aminogroep bevat, een primair 10 derivaat daarvan (-NHRa -» -NH2); (v) als de verbinding met de formule (I) een fenylrest bevat, een fenol-derivaat daarvan (-Ph -* -PhOH); en (vi) als de verbinding met de formule (I) een amidegroep bevat, een carbonzuur-derivaat daarvan (-CONRcRd -* COOH).
15 Verbindingen met de formule (I) die een of meer asymmetrische koolstofatomen bevatten kunnen bestaan als twee of meer stereoisomeren. Als structurele isomeren in elkaar omgezet kunnen worden via een laag-energetische barrière kan tautomere isome-rie ('tautomerie') voorkomen. Dit kan de vorm hebben van proton-tautomerie in verbindingen met de formule (I) die bijvoorbeeld een imino-, keto- of oximgroep bevatten, of 20 zogenaamde valentie-tautomerie in verbindingen die een aromatische rest bevatten. Hieruit volgt dat een enkele verbinding meer dan een type van isomerie kan vertonen.
Omvat binnen de omvang van de onderhavige uitvinding worden alle stereoisomeren, geometrische isomeren en tautomere vormen van de verbindingen met de formule (I), waaronder verbindingen die meer dan een type van isomerie vertonen, en 25 mengsels van een of meer daarvan. Ook omvat worden zuur-additie- en base-zouten waarbij het tegen-ion optisch actief is, zoals bijvoorbeeld d-lactaat, 1-tartraat of 1-lysine, of racemisch is, zoals bijvoorbeeld dl-tartraat of dl-arginine.
Gebruikelijke technieken voor de bereiding/isolatie van afzonderlijke enantiome-ren omvatten de chirale synthese uit een geschikte optisch zuivere precursor of het op-30 lossen van het racemische mengsel (of het racemische mengsel van een zout of derivaat) onder toepassing van bijvoorbeeld chirale hoge-druk-vloeistofchromatografie (HPLC).
22
Daarnaast kan men het racemische mengsel (of een racemische precursor) laten reageren met een geschikte optisch actieve verbinding, bijvoorbeeld een alcohol, of, in het geval dat de verbinding met de formule (I) een zure of basische rest bevat, een base of zuur zoals 1-fenylethylamine of wijnsteenzuur. Het verkregen diastereomere meng-5 sel kan worden gescheiden door chromatografie en/of fractionele kristallisatie en een van de of beide diastereoisomeren kan/kunnen op een wijze die bekend is bij de deskundige worden omgezet in het/de zuivere enantiomeer/enantiomeren.
Chirale verbindingen volgens de uitvinding (en chirale precursors daarvan) kunnen in een qua enantiomeren verrijkte vorm worden verkregen onder toepassing van 10 chromatografie, gewoonlijk HPLC, over een asymmetrische hars.
Stereoisomere conglomeraten kunnen worden gescheiden volgens gebruikelijke technieken die bekend zijn bij de deskundige - zie bijvoorbeeld Stereochemistry of Organic Compounds van E.L. Eliel en S.H. Wilen (Wiley, New York, 1994).
De onderhavige uitvinding omvat alle farmaceutisch aanvaardbare, met isotopen 15 gemerkte verbindingen met de formule (I), waarbij een of meer atomen zijn vervangen door atomen met hetzelfde atoomgetal, maar een atoommassa of massagetal verschillend van de atoommassa of het massagetal dat overheerst in de natuur.
Voorbeelden van isotopen die geschikt zijn voor opnemen in de verbindingen volgens de uitvinding omvatten isotopen van waterstof, zoals 2H en 3H, koolstof, zoals 20 UC, 13C en '4C, chloor, zoals 36C1, fluor, zoals 18F, jood, zoals 123I en 125I, stikstof, zoals 13N en 15N, zuurstof, zoals 150, ,70 en 180, fosfor, zoals 32P, en zwavel, zoals 35S.
Bepaalde met isotopen gemerkte verbindingen met de formule (I), bijvoorbeeld die welke een radioactief isotoop omvatten, zijn bruikbaar bij medicament- en/of sub-straat-weefselverdelingsonderzoeken. De radioactieve isotopen tritium, d.w.z. 3H, en 25 koolstof-14, d.w.z. 14C, zijn ten aanzien van het gemak van opnemen en geschikte manieren van detectie daarvan bijzonder bruikbaar voor dit doel.
Substitutie met zwaardere isotopen zoals deuterium, d.w.z. 2H, kan bepaalde therapeutische voordelen geven als gevolg van de grotere metabolische stabiliteit, zoals bijvoorbeeld een grotere in vivo halfwaardetijd of lagere dosis, en kan dus in sommige 30 gevallen de voorkeur hebben.
Substitutie met positron uitzendende isotopen, zoals UC, 18F, 150 en 13N, kan bruikbaar zijn bij Positron Emissie Topografie (PET) onderzoeken voor het onderzoeken van substraat-receptor-bezetting.
23
Met isotopen gemerkte verbindingen met de formule (I) kunnen in het algemeen worden bereid volgens gebruikelijke technieken die bekend zijn bij de deskundige of volgens werkwijzen die analoog zijn aan de werkwijzen die zijn beschreven in de begeleidende voorbeelden en bereidingen onder toepassing van een geschikt, met isotopen 5 gemerkt reagens in plaats van het niet gemerkte reagens dat voorheen werd toegepast.
Farmaceutisch aanvaardbare solvaten volgens de uitvinding omvatten die waarbij het oplosmiddel van de kristallisatie met isotopen gesubstitueerd kan zijn, zoals b.v. D2O, dé-aceton, d$-DMSO.
Verbindingen met de formule (I) kunnen worden bereid volgens het volgende 10 schema 1.
17 f R*
N^N ___ N"^N
R (HO 0I) R R
ft ft
R R
N^N _^ N^N
vY^ yyy
R* R* (IV) R* R R
Schema 1 ® waarbij R1, R2, R3, R4, R5 en R8 zijn zoals hiervoor gedefinieerd en X en Y uittredende groepen zijn.
Volgens schema 1 kunnen verbindingen met de formule (I) worden bereid door 15 de reactie van een verbinding met de formule (II) met een geschikt amine. Geschikt wordt de reactie uitgevoerd door toepassing van een overmaat van het amine of een stoichiometrische hoeveelheid van het amine bij aanwezigheid van een base zoals een tertiaire amine-base (b.v. triethylamine of N-ethyl-N-isopropylpropaan-2-amine); eventueel bij aanwezigheid van een geschikt oplosmiddel (b.v. dimethylsulfoxide of 1- 24 methylpyrrolidine-2-on); eventueel bij aanwezigheid van een katalysator (zoals cesium-fluoride); en bij verhoogde temperatuur, zoals 120°C tot 150°C.
Verbindingen met de formule (Π) kunnen worden bereid door reactie van een verbinding met de formule (III) met een geschikt amine. Geschikt wordt de reactie uit-5 gevoerd onder toepassing van een ovemaat van het amine of een stoichiometrische hoeveelheid van het amine bij aanwezigheid van een base zoals een tertiaire amine-base (b.v. triethylamine of N-ethyl-N-isopropylpropaan-2-amine); bij aanwezigheid van een geschikt oplosmiddel (b.v. ethanol, 2-propanol of l-methylpyrrolidine-2-on); en bij omfevingstemperatuur of verhoogde temperatuur, zoals omgevingstemperatuur tot 10 85°C.
Volgens schema 1 vertegenwoordigen de groepen X en Y een halogeenatoom (b.v. chloor) of een andere uittredende groep zoals een sulfonaatester (b.v. 4-methylfenylsulfonaat) of een sulfonylgroep (b.v. methaansulfonyl of fenylsulfonyl) of een sulfinylgroep (b.v. methaansulfinyl).
15 Het is duidelijk voor de deskundige dat de beschreven omzettingen kunnen wor den uitgevoerd op een wijze die geen isolatie of zuivering van de tussenverbinding met de formule (II) vereist, maar die de achtereenvolgende toediening van geschikte ami-nen, met of zonder extra base (b.v. triethylamine of N-ethyl-N-isopropylpropaan-2-amine) of oplosmiddel, aan een verbinding met de formule (III) bij aanwezigheid van 20 een geschikt oplosmiddel (b.v. l-methylpyrrolidine-2-on of dimethylsulfoxide) met of zonder verwarmen van het reactiemengsel tussen de toevoeging van de twee aminen, en met of zonder de toevoeging van een katalysator (zoals cesiumfluoride) vereist.
Het is verder duidelijk voor de deskundige dat het noodzakelijk of gewenst kan zijn om de omzettingen die zijn beschreven in de schema's in een andere volgorde dan 25 is beschreven uit te voeren, of om een of meer van de omzettingen te modificeren, voor het verschaffen van de gewenste verbinding met de formule (I).
Het is duidelijk voor de deskundige dat, zoals wordt geïllustreerd in de voorgaande schema's, het in enig stadium van de synthese van de verbindingen met de formule (I) noodzakelijk of wenselijk kan zijn om een of meer gevoelige groepen in de mole-30 cuul te beschermen teneinde ongewenste nevenreacties te voorkomen. In het bijzonder kan het noodzakelijk of gewenst zijn om aminogroepen te beschermen. De beschermende groepen die worden toegepast bij de bereiding van verbindingen met de formule (I) kunnen op gebruikelijke wijze worden toegepast. Zie bijvoorbeeld die welke worden 25 beschreven in 'Protective Groups in Organic Synthesis' door Theodora W Green en Peter G M Wuts, derde druk, (John Wiley and Sons, 1999), in het bijzonder hoofdstuk 7, bladzijden 494-653 ("Protection for the Amino Group"), welke als hierin ingelast dient te worden beschouwd, waarin tevens werkwijzen voor de verwijdering van derge-5 lijke groepen worden beschreven.
Verbindingen met de formule (III) zijn bekend uit de literatuur of kunnen eenvoudig worden bereid volgens werkwijzen die bekend zijn bij de deskundige.
De verbindingen volgens de uitvinding die bedoeld zijn voor farmaceutische toepassing kunnen worden toegediend als kristallijne of amorfe producten. Ze kunnen bij-10 voorbeeld worden verkregen als vaste propjes, poeders of films, volgens werkwijzen zoals precipitatie, kristallisatie, vriesdrogen, sproeidrogen of verdampingsdrogen. Microgolf- of radiofrequentie-drogen kan worden toegepast voor dit doel.
Ze kunnen afzonderlijk of in combinatie met een of meer andere verbindingen volgens de uitvinding of in combinatie met een of meer andere medicamenten (of als 15 iedere combinatie daarvan) worden toegediend. In het algemeen worden ze als een formulering samen met een of meer farmaceutisc aanvaardbare excipiëntia toegediend. De uitdrukking 'excipiëns' wordt hierin gebruikt voor het beschrijven van een bestanddeel anders dan de verbinding(en) volgens de uitvinding. De keuze van het excipiëns hangt grotendeels af van factoren zoals de desbetreffende wijze van toediening, het 20 effect van het excipiëns op de oplosbaarheid en stabiliteit en de aard van de toedieningsvorm.
Farmaceutische samenstellingen die geschikt zijn voor de afgifte van verbindingen volgens de onderhavige uitvinding en werkwijzen voor de bereiding daarvan zijn bekend bij de deskundige. Dergelijke samenstellingen en werkwijzen voor de bereiding 25 daarvan kunnen bijvoorbeeld worden gevonden in Remington's Pharmaceutical Sciences, 19c druk (Mack Publishing Company, 1995).
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen oraal worden toegediend. Orale toediening kan slikken omvatten, zodat de verbinding het maag-darm-kanaal binnengaat, of buccale of sublinguale toediening kan worden toegepast, waarbij de verbinding 30 rechtstreeks vanuit de mond de bloedstroom binnengaat.
Formuleringen die geschikt zijn voor orale toediening omvatten vaste formuleringen, zoals tabletten, capsules die deeltjes bevatten, vloeistoffen of poeders, hoestta- 26 bletten (waaronder met vloeistof gevulde), kauwformuleringen, multi- en nanodeeltjes, gels, vaste oplossing, liposoom, films, ovula, sprays en vloeibare formuleringen.
Vloeibare formuleringen omvatten suspensies, oplossingen, siropen en elixers. Dergelijke formuleringen kunnen worden toegepast als vulmiddelen in zachte of harde 5 capsules en omvatten gewoonlijk een drager, bijvoorbeeld water, ethanol, polyethy-leenglycol, propyleenglycol, methylcellulose, of een geschikte olie, en een of meer emulgerende middelen en/of suspenderende middelen, Vloeibare formuleringen kunnen ook worden bereid door de reconstitutie van een vaste stof, bijvoorbeeld uit een ampul.
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen ook worden toegepast in snel op-10 lossende, snel desintegrerende toedieningsvormen zoals die welke worden beschreven in Expert Opinion in Therapeutic Patents, U. (6), 981-986, van Liang en Chen (2001).
Voor tablet-toedieningsvormen kan, afhankelijk van de dosis, het medicament 1 gew.% tot 80 gew.% van de toedieningsvorm, meer gebruikelijk 5 gew.% tot 60 gew.% van de toedieningsvorm bedragen. Naast het medicament bevatten tabletten in het al-15 gemeen een desintegreermiddel. Voorbeelden van desintegreermiddelen omvatten na-triumzetmeelglycolaat, natriumcarboxymethylcellulose, calciumcarboxymethylcellu-lose, croscarmellose-natrium, crospovidon, polyvinylpyrrolidon, methylcellulose, mi-crokristallijne cellulose, met klein alkyl gesubstitueerd hydroxypropylcellulose, zetmeel, voorgegeleerde zetmeel en natriumalginaat. In het algemeen omvat het desinte-20 greermiddel 1 gew.% tot 25 gew.%, bij voorkeur 5 gew.% tot 20 gew.% van de toedieningsvorm.
Bindmiddelen worden in het algemeen toegepast voor het verlenen van cohesie-eigenschappen aan een tabletformulering. Geschikte bindmiddelen omvatten microkris-tallijne cellulose, gelatine, suikers, polyethyleenglycol, natuurlijke en synthetische 25 gomsoorten, polyvinlpyrrolidon, pre-gegeleerde zetmeel, hydroxypropylcellulose en hydroxypropylmethylcellulose. Tabletten kunnen tevens verdunningsmiddelen bevatten, zoals lactose (monohydraat, gesproeidroogd monohydraat, watervrij en dergelijke), mannitol, xylitol, dextrose, sucrose, sorbitol, microkristallijne cellulose, zetmeel en tweebasisch calciumfosfaat-dihydraat.
30 Tabeltten kunnen eventueel ook oppervlakte-actieve middelen, zoals natrium- laurylsulfaat en polysorbaat 80, en glijmiddelen zoals siliciumdioxide en talk omvatten. Indien aanwezig kunnen de oppervlakte-actieve middelen 0,2 gew.% tot 5 gew.% van 27 de tablet omvatten en kunnen de glijmiddelen 0,2 gew.% tot 1 gew.% van de tablet omvatten.
Tabletten bevatten in het algemeen ook smeermiddelen zoals magnesiumstearaat, calciumstearaat, zinkstearaat, natriumstearylfumaraat en mengsels van magnesiumstea-5 raat met natriumlaurylsulfaat. Smeermiddelen omvatten in het algemeen 0,25 gew.% tot 10 gew.%, bij voorkeur 0,5 gew.% tot 3 gew.% van de tablet.
Andere mogelijke bestanddelen omvatten antioxidantia, kleurstoffen, smaakstoffen, conserveermiddelen en smaak-maskerende middelen.
Voorbeelden van tabletten bevatten tot ongeveer 80% medicament, ongeveer 10 10 gew.% tot ongeveer 90 gew.% bindmiddel, ongeveer 0 gew.% tot ongeveer 85 gew.% verdunningsmiddel, ongeveer 2 gew.% tot ongeveer 10 gew.% desintegreermiddel en ongeveer 0,25 gew.% tot ongeveer 10 gew.% smeermiddel.
Tabletmengsels kunnen rechtstreeks of met een wals worden samengeperst voor het vormen van tabletten. Tabletmengsels of delen van mengsels kunnen daarnaast nat, 15 droog of in de smelt worden gegranuleerd, in de smelt worden ingevroren of geëxtru-deerd voor het tabletteren. De uiteindelijke formulering kan een of meer lagen omvatten en kan bekleed of niet bekleed zijn; deze kan zelfs zijn ingekapseld.
De formulering van tabletten wordt besproken in Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, deel 1, door H. Lieberman en L. Lachman (Marcel Dekker, New York, 1980). 20 Consumeerbare orale films voor menselijke of veterinaire toepassing zijn ge woonlijk flexibele, in water oplosbare of in water opzwelbare dunne filmvormige toedieningsvormen die snel oplossend of aan slijmvlies hechtend kunnen zijn en omvatten gewoonlijk een verbinding met de formule (I), een filmvormend polymeer, een bindmiddel, een oplosmiddel, een bevochtigingsmiddel, een weekmaker, een stabilisator of 25 emulgator, een middel voor het modificeren van de viscositeit en een oplosmiddel. Enkele componenten van de formulering kunnen meer dan een functie uitoefenen.
De verbinding met de formule (I) kan in water oplosbaar of onoplosbaar zijn. Een in water oplosbare verbinding omvat gewoonlijk 1 gew.% tot 80 gew.%, meer gebruikelijk 20 gew.% tot 50 gew.% van de opgeloste componenten. Minder oplosbare ver-30 bindingen kunnen een hoger gehalte van de samenstelling, gewoonlijk tot 88 gew.% van de opgeloste componenten, omvatten. Daarnaast kan de verbinding met de formule (I) de vorm hebben van uit meerdere deeltjes bestaande korrels.
28
Het filmvormende polymeer kan worden gekozen uit natuurlijke polysachariden, eiwitten of synthetische hydrocolloiden en is gewoonlijk aanwezig in het traject van 0,01 tot 99 gew.%, meer gebruikelijk in het traject van 30 tot 80 gew.%.
Andere mogelijke bestanddelen omvatten antioxidantia, kleurstoffen, smaakstof-5 fen en smaakversterkers, conserveermiddelen, speeksel stimulerende middelen, koel-middelen, co-oplosmiddelen (waaronder oliën), verwekingsmiddelen, ballaststoffen, schuimwerende middelen, oppervlakte-actieve stoffen en smaak-maskerende middelen.
Films volgens de uitvinding worden gewoonlijk bereid door verdampend drogen van dunne waterige films die als bekleding zijn aangebracht op een afpel-bekleding of 10 papier. Dit kan gebeuren in een droogoven of tunnel, gewoonlijk een gecombineerde bekledingsinrichting-droger, of door vriesdrogen of afzuigen.
Vaste formuleringen voor orale toediening kunnen zodanig worden geformuleerd, dat ze onmiddellijk en/of gemodificeerd afgevend zijn. Formuleringen met gemodificeerde afgifte omvatten vertraagde, langdurige, pulsvormige, geregelde, doelgerichte 15 en geprogrammeerde afgifte.
Geschikte formuleringen met gemodificeerde afgifte voor de doeleinden van de uitvinding worden beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 6106864. Details van andere geschikte afgifte-technologieën zoals hoog-energetische dispersies en osmotische en beklede deeltjes kunnen worden gevonden in Pharmaceutical Technology On-20 line. 25(2), 1-14, door Venna et al. (2001). De toepassing van kauwgom voor het bereiken van geregelde afgifte wordt beschreven in WO 00/35298.
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen ook rechtstreeks aan de bloedstroom, waaronder spieren, of aan een inwendig orgaan worden toegediend. Geschikte manieren voor parenterale toediening omvatten intraveneus, intra-arterieel, intraperito-25 neaal, intrathecaal, intraventriculair, intra-urethraal, intrastemaal, intracraniaal, intra-musculair en subcutaan. Geschikte inrichtingen voor parenterale toediening omvatten naald- (waaronder micronaald-) injecteren, naald-vrije injecteren en infusietechnieken.
Parenterale formuleringen zijn gewoonlijk waterige oplossingen die excipiëntia zoals zouten, koolhydraten en buffermiddelen (bij voorkeur tot een pH van 3 tot 9) 30 kunnen bevatten, maar voor enkele toepassingen kunnen ze geschikter worden geformuleerd als een steriele niet-waterige oplossing of als een gedroogde vorm die samen met een geschikt medium zoals steriel, pyrogeen-vrij water toegepast dient te worden.
29
De bereiding van parenterale formuleringen onder steriele omstandigheden, bijvoorbeeld door lyofilisatie, kan eenvoudig tot stand worden gebracht onder toepassing van standaard farmaceutische technieken die bekend zijn bij de deskundige.
De oplosbaarheid van verbindingen met de formule (I) die worden toegepast bij 5 de bereiding van parenterale oplossingen kan worden vergroot door de toepassing van geschikte formuleringstechnieken, zoals het opnemen van de oplosbaarheid bevorderende middelen.
Formuleringen voor parenterale toediening kunnen zodanig worden geformuleerd, dat ze onmiddellijk afgevend en/of gemodificeerd afgevend zijn. Formuleringen 10 met gemodificeerde afgifte omvatten vertraagde, langdurige, pulsvormige, geregelde, doelgerichte en geprogrammeerde afgifte. Aldus kunnen verbindingen volgens de uitvinding worden geformuleerd als een vaste stof, halfvaste stof of thixotrope vloeistof voor toediening als een geïmplanteerd depot dat zorgt voor de gemodificeerde afgifte van de werkzame verbinding. Voorbeelden van dergelijke formuleringen omvatten met 15 medicament beklede prothesen en microbolletjes van poly(dl-melk-co-glycol)zuur (PGLA).
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen ook topikaal aan de huid of het slijmvlies worden toegediend, dat wil zeggen dermaal of transdermaal. Gebruikelijke formuleringen voor dit doel omvatten gels, hydrogels, lotions, oplossingen, cremes, 20 zalven, stuifpoeders, verbanden, schuimen, films, huidpleisters, wafels, implantaten, sponsen, vezels, verbanden en micro-emulsies. Er kunnen ook liposomen worden toegepast. Gebruikelijke dragers omvatten alcohol, water, anorganische olie, vloeibare petrolatum, witte petrolatum, glycerine, polyethyleenglycol en propyleenglycol. Pene-tratie-bevorderende middelen kunnen zijn opgenomen - zie bijvoorbeeld J Phaim Sci, 25 88 (10), 955-958, door Finnin en Morgan (October 1999).
Andere manieren van topikale toediening omvatten afgifte door elektroporatie, iontoforese, fonoforese, sonoforese en micronaald- of naald-vrije (b.v. Powderject™, Bioject™, enz.) injectie.
Formuleringen voor topikale toediening kunnen zodanig worden geformuleerd, 30 dat ze onmiddellijk afgevend en/of gemodificeerd afgevend zijn. Formuleringen met gemodificeerde afgifte omvatten vertraagde, langdurige, pulsvormige, geregelde, doelgerichte en geprogrammeerde afgifte.
30
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen ook intranasaal of door inhalatie worden toegediend, gewoonlijk in de vorm van een droog poeder (ofwel afzonderlijk, als een mengsel, bijvoorbeeld in een droog mengsel met lactose, ofwel als een deeltje van gemengde componenten, bijvoorbeeld gemengd met fosfolipiden, zoals fosfatidyl-5 choline) uit een inhalator voor droog poeder of als een aerosolspray uit een onder druk staande houder, pomp, spray, verstuiver (bij voorkeur een verstuiver waarbij elektrohy-drodynamica wordt toegepast voor het produceren van een fijne mist), of nebulisator, met of zonder de toepassing van een geschikt drijfmiddel, zoals 1,1,1,2-tetrafluorethaan of 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropaan. Voor intranasale toepassing kan het poeder een bio-10 hechtmiddel, bijvoorbeeld chitosan of cyclodextrien, omvatten.
De onder druk staande houder, pomp, spray, verstuiver of nebulisator bevat een oplossing of suspensie van de verbinding(en) volgens de uitvinding, welke bijvoorbeeld ethanol, waterige ethanol, of een geschikt alternatief middel voor het dispergeren, oplossen of het verlengen van de afgifte van het werkzame middel, een drijfstof(fen) als 15 oplosmiddel en een eventuele oppervlakte-actieve stof, zoals sorbitantrioleaat, oliezuur, of een oligomelkzuur, omvat.
Voor toepassing in een droge poeder- of suspensie-formulering wordt het medicament-product microfijn gemaakt tot een grootte die geschikt is voor afgifte door inhalatie (gewoonlijk kleiner dan 5 micron). Dit kan worden bereikt door een geschikte 20 comminutiewerkwijze, zoals malen met een spiraalstraal, straal-malen met een gefluï-diseerd bed, superkritische fluïdumverwerking voor het vormen van nanodeeltjes, ho-ge-druk-homogenisatie of sproeidrogen.
Capsules (bijvoorbeeld gemaakt van gelatine of hydroxypropylmethylcellulose), doordrukverpakkingen en vullingen voor toepassing in een inhalator of insufflator kun-25 nen zodanig worden geformuleerd, dat ze een poedermengsel bevatten van de verbinding volgens de uitvinding, een geschikte poederbasis zoals lactose of zetmeel en een middel voor het modificeren van het gedrag zoals 1-leucine, mannitol of magnesi-umstearaat. Het lactose kan watervrij zijn of de vorm hebben van het monohydraat, bij voorkeur het laatste. Andere geschikte excipiëntia omvatten dextran, glucose, maltose, 30 sorbitol, xylitol, fructose, sucrose en trehalose.
Een geschikte oplossingsformulering voor toepassing in een verstuiver voor het produceren van een fijne mist kan 1 μg tot 20 mg van de verbinding volgens de uitvinding per bediening bevatten en het bedieningsvolume kan variëren va 1 μΐ tot 100 31 μΐ. Een gebruikelijke formulering kan een verbinding met de formule (I), propyleenglycol, steriel water, ethanol en natriumchloride omvatten. Andere oplosmiddelen die toegepast kunnen worden in plaats van propyleenglycol omvatten glycerol en polyethyleenglycol.
5 Geschikte smaakstoffen, zoals menthol en levomenthol, of zoetstoffen, zoals sa charine of sacharine-natrium, kunnen worden toegevoegd aan die formuleringen volgens de uitvindng, die bedoeld zijn voor geïnhaleerde/intranasale toediening.
Formuleringen voor geïnhaleerde/intranasale toediening kunnen zodanig onder toepassing van bijvoorbeeld PGLA worden geformuleerd, dat ze onmiddellijk afgevend 10 en/of gemodificeerd afgevend zijn. Formuleringen met gemodificeerde afgifte omvatten vertraagde, langdurige, pulsvormige, geregelde, doelgerichte en geprogrammeerde afgifte.
In het geval van droge-poeder-inhalatoren en aerosols wordt de toedieningseen-heid bepaald door middel van een klep welke een afgemeten hoeveelheid afgeeft of het 15 medicamentproduct is verpakt als discrete afzonderlijke toedieningseenheden voor toepassing in de inhalator-inrichting. Eenheden volgens de uitvinding worden gewoonlijk gearrangeerd voor het toedienen van een afgemeten dosis of "puf’, welke 1 μg tot 4000 μg van de verbinding met de formule (I) bevat. De totale dagelijkse dosis ligt gewoonlijk in het traject van 1 μg tot 20 mg, welke kan worden toegediend in een enkele dosis 20 of, gebruikelijker, als opgedeelde doses gedurende de dag.
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen rectaal of vaginaal worden toegediend, bijvoorbeeld in de vorm van een zetpil, pessarium of klysma. Cacaoboter is een traditionele zetpilbasis, maar desgewenst kunnen verschillende alternatieven worden toegepast.
25 Formuleringen voor rectale/vaginale toediening kunnen zodanig worden gefor muleerd, dat ze onmiddellijk afgevend en/of gemodificeerd afgevend zijn. Formuleringen met gemodificeerde afgifte omvatten vertraagde, langdurige, pulsvormige, geregelde, doelgerichte en geprogrammeerde afgifte.
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen ook rechtstreeks aan het oog of 30 oor worden toegediend, gewoonlijk in de vorm van druppels van een microfijn gemaakte suspensie of oplossing in een isotone, qua pH ingestelde, steriele zoutoplossing. Andere formuleringen die geschikt zijn voor oculaire en aurale toediening omvatten zalven, gels, biologisch afbreekbare (b.v. absorbeerbare gelsponsen, collageen) en niet- 32 biologisch afbreekbare (b.v. polysiloxaan) implantaten, wafels, lenzen en deeltjesvor-mige of vesiculaire systemen, zoals niosomen of liposomen. Een polymeer zoals verknoopt polyacrylzuur, polyvinylalcohol, hyaluronzuur, een cellulose-polymeer, bijvoorbeeld hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose, of methylcellulose, of 5 een heteropolysacharidepolymeer, bijvoorbeeld gelangom, kan samen met een conserveermiddel, zoals benzalkoniumchloride, worden opgenomen. Dergelijke formuleringen kunnen ook worden afgegeven door iontoforese.
Formuleringen voor oculaire/aurale toedieningen kunnen zodanig worden geformuleerd, dat ze onmiddellijk afgevend en/of gemodificeerd afgevend zijn. Formulerin-10 gen met gemodificeerde afgifte omvatten vertraagde, langdurige, pulsvormige, geregelde, doelgerichte en geprogrammeerde afgifte.
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen worden gecombineerd met oplosbare macromoleculaire entiteiten, zoals cyclodextrien en geschikte derivaten daarvan of polyethyleenglycol bevattende polymeren, voor het verbeteren van de oplosbaarheid, 15 oplossnelheid, smaak-maskering, biologische beschikbaarheid en/of stabiliteit daarvan voor toepassing bij een van de hiervoor genoemde wijzen van toediening.
Medicament-cyclodextrien-complexen blijken bijvoorbeeld in het algemeen bruikbaar te zijn voor de meeste toedieningsvormen en toedieningsroutes. Zowel inslui-tings- als niet-insluitingscomplexen kunnen worden toegepast. Als alternatief voor di-20 recte complexering met het medicament kan cyclodextrien worden toegepast als een hulp-additief, d.w.z. als een drager, verdunningsmiddel of oplosmiddel. Hiervoor worden meestal alfa-, beta- en gamma-cyclodextrienen toegepast, waarvan voorbeelden kunnen worden gevonden in de Internationale octrooiaanvragen WO 91/11172, WO 94/02518 en WO 98/55148.
25 Voor zover als het wenselijk is om een combinatie van werkzame verbindingen toe te dienen, bijvoorbeeld voor het behandelen van een bepaalde ziekte of aandoening, valt het binnen de omvang van de onderhavige uitvinding dat twee of meer farmaceutische samenstellingen, waarvan er ten minste een een verbinding volgens de uitvinding bevat, geschikt worden gecombineerd in de vorm van een kit welke geschikt is voor 30 gezamenlijk toediening van de samenstellingen.
Aldus omvat de kit volgens de uitvinding twee of meer afzonderlijke farmaceutische samenstellingen, waarvan er ten minste een een verbinding met de formule (I) volgens de uitvinding omvat, en middelen voor het gescheiden houden van de samen- 33 stellingen, zoals een houder, verdeelde fles of verdeelde foelieverpakking. Een voorbeeld van een dergelijke kit is de bekende doordrukverpakking die wordt gebruikt voor het verpakken van tabletten, capsules en dergelijke.
De kit volgens de uitvinding is in het bijzonder geschikt voor het toedienen van 5 verschillende toedieningsvormen, bijvoorbeeld oraal en parenteraal, voor het toedienen van de afzonderlijke samenstellingen met verschillende toedieningsintervallen of voor het titreren van de afzonderlijke samenstellingen tegen elkaar. Om te helpen bij de compliantie omvat de kit gewoonlijk aanwijzingen voor de toediening en kan deze worden voorzien van een zogenaamde geheugensteun.
10 Voor toediening aan menselijke patiënten ligt de totale dagelijkse dosis van de verbindingen volgens de uitvinding gewoonlijk in het traject van 0,001 mg tot 2000 mg, afhankelijk, natuurlijk, van de wijze van toediening. Orale toediening kan bijvoorbeeld een totale dagelijkse dosis van 0,1 mg tot 2000 mg vereisen, terwijl een intraveneuze dosis slechts 0,01 mg tot 100 mg kan vereisen. De totale dagelijkse dosis kan 15 worden toegediend in enkele of opgedeelde doses en kan, naar oordeel van de arts, buiten het gebruikelijke traject dat hierin wordt gegeven vallen.
Deze doses zijn gebaseerd op een gemiddeld menselijk object met een gewicht van ongeveer 60 kg tot 70 kg. De arts kan eenvoudig doses bepalen voor objecten waarvan het gewicht buiten dit traject valt, zoals zuigelingen en ouderen.
20 Voor het vermijden van twijfel omvatten verwijzingen hierin naar "behandeling" verwijzingen naar genezende, palliatieve en profylactische behandeling.
Volgens een andere uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding kunnen de verbindingen volgens de uitvinding ook worden toegepast als een combinatie met een of meer extra therapeutische middelen om gezamenlijk te worden toegediend aan een 25 patiënt voor het verkrijgen van een bepaald gewenst therapeutisch eindresultaat. Het tweede en meer extra therapeutische middelen kan eveneens een verbinding met de formule (I) of een farmaceutisch en/of veterinair aanvaardbaar derivaat daarvan, of een of meer histamine-H4-receptor-liganden die bekend zijn uit de stand der techniek zijn. Meer gebruikelijk worden het tweede en meer therapeutische middelen gekozen uit een 30 andere klasse van therapeutische middelen.
Zoals hierin gebruikt betekenen de uitdrukkingen "gezamenlijke toediening", "gezamenlijk toegediend" en "in combinatie met", verwijzend naar de verbindingen volgens de uitvinding en een of meer andere therapeutische middelen, en verwijzen deze naar en omvatten deze het volgende: 34 • gelijktijdige toediening van een dergelijke combinatie van (een) verbinding(en) 5 met de formule (I) en (een) therapeutisch(e) middel(en) aan een patiënt die be hoefte heeft aan een dergelijke behandeling, als dergelijke componenten samen worden geformuleerd in een enkele toedieningsvorm welke de componenten op vrijwel hetzelfde moment afgeeft aan de patiënt, • vrijwel gelijktijdige toediening van een dergelijke combinatie van (een) verbin- 10 ding(en) met de formule (I) en (een) therapeutisch(e) middel(en) aan een patiënt die behoefte heeft aan een dergelijke behandeling, als dergelijke componenten afzonderlijk van elkaar worden geformuleerd in afzonderlijke toedieningsvormen die op vrijwel hetzelfde moment worden ingenomen door de patiënt, waarop de componenten op vrijwel hetzelfde moment worden afgegeven aan de patiënt, 15 · opeenvolgende toediening van een dergelijke combinatie van (een) verbin dingen) met de formule (I) en (een) therapeutisch(e) middel(en) aan een patiënt die behoefte heeft aan een dergelijke behandeling, als dergelijke componenten afzonderlijk van elkaar worden geformuleerd in afzonderlijke toedieningsvormen die op opeenvolgende tijdstippen worden ingenomen door de patiënt, met een 20 significant interval tussen iedere toediening, waarop de componenten op in hoofdzaak verschillende tijdstippen worden afgegeven aan de patiënt; en • opeenvolgende toediening van een dergelijke combinatie van (een) verbindingen) met de formule (I) en (een) therapeutisch(e) middel(en) aan een patiënt die behoefte heeft aan een dergelijke behandeling, als dergelijke componenten 25 samen worden geformuleerd in een enkele toedieningsvorm welke de componen ten op een geregelde wijze afgeeft, waarop ze gelijktijdig, opeenvolgend en/of overlappend op dezelfde en/of verschillende tijdstippen worden toegediend aan de patiënt, 1 waarbij ieder onderdeel volgens ofwel dezelfde ofwel een verschillende route kan worden toegediend.
35
Geschikte voorbeelden van andere therapeutische middelen die toegepast kunnen worden in combinatie met de verbinding(en) volgens de uitvinding of samenstellingen daarvan omvatten, maar zijn op generlei wijze beperkt tot: 5 · Histamine-Hi-recepor-antagonisten, in het bijzonder loratidine, desloratidine, fexofenadine en cetirizine • Histamine-H3-recepor-antagonisten • Histamine-H2-recepor-antagonisten • Leukotriene-antagonisten, waaronder antagonisten van LTB4, LTC4, LTD4 en 10 LTE4; bij voorbeeld Montelukast • Fosfodiesterase-inhibitoren, waaronder PDE3-inhibitoren, PDE4-inhibitoren, PDE5-inhibitoren, PDE7-inhibitoren en inhibitoren van twee of meer fosfodies-terasen, zoals duale PDE3/PDE4-inhibitoren • neurotransmitter-heropname-inhibitoren, in het bijzonder fluoxetine, setraline, 15 paroxetine, ziprasidon • 5-Lipoxygenase (5-LO) inhibitoren of 5-lipoxygenase-activerend-eiwit (FLAP) antagonisten • Ofi- en a2-adrenoceptor-agonist-vasoconstrictor-sympathomimetische middelen voor toepassing als anticongestiemiddelen 20 · Muscarine-M3-receptor-antagonisten of anticholinerge middelen • /32-adrenoceptor-agonisten • Tweevoudig werkzame ft/MT-middelen • Xanthinen, zoals theofylline en aminofylline • Niet-steroidale ontstekingsremmers, zoals natriumcromoglycaat en nedocromil- 25 natrium • Ketotifen • COX-1-inhibitoren (NSAID's) en COX-2-selectieve inhibitoren • Orale of geïnhaleerde glucocorticosteroiden • Monoklonale antilichamen die werkzaam zijn tegen endogene ontstekingsentitei- 30 ten • Anti-tumor-necrosefactor (anti-TNF-θί) middelen • Hechtingsmolecuul-inhibitoren, waaronder VLA-4-antagonisten • Kinine-Βι- en -B2-receptor-antagonisten 36 • Immuno-onderdrukkende middelen • Inhibitoren van matrix-metalloproteasen (MMP's) • Tachykinine-NKi-, -NK2- en -NK3-receptor-antagonisten • Elastase-inhibitoren 5 · Adenosine-A2a-receptor-agonisten • Inhibitoren van urokinase • Verbindingen die werkzaam zijn op dopamine-receptoren, b.v. D2-agonisten • Modulatoren van de NF*b-route, b.v. IKK-inhibitoren • Middelen die kunnen worden ingedeeld als mucolytica of antitussiva 10 · Antibiotica • Modulatoren van cytokine-signaal routes, zoals p38-MAP-kinase-inhibitoren, syk-tyrosine-kinase-inhibitoren of JAK-kinase-inhibitoren • Modulatoren van de prostaglandine-routes, waaronder inhibitoren van H-PDGS en antagonisten van DP-1 en CRTH2 15 · Antagonisten van chemokine-receptoren CXCR1 en CXCR2 • Antagonisten van chemokine-receptoren CCR3, CCR4 en CCR5 • Inhibitoren van cytosool en oplosbaar fosfolipase A2 (CPLA2 en sPLA2) • Prostaglandine-D2-receptor-antagonisten (DPI en CRTH2) • Inhibitoren van prostaglandine-D-synthase (PGDS) 20 · Inhibitoren van fosfoinositide-3-kinase, • HDAC-inhibitoren, • p38-inhibitoren en/of • CXCR2-antagonisten. 1 2 3 4 5 6
Volgens de onderhavige uitvinding vormen de combinatie van de verbindingen 2 met de formule (I) met: 3 • Histamine-Hi-recepor-antagonisten, in het bijzonder loratidine, desloratidine, 4 fexofenadine en cetirizine 5 • Histamine-H3-recepor-antagonisten 6 · Histamine-H2-recepor-antagonisten • Leukotriene-antagonisten, waaronder antagonisten van LTB4, LTC4, LTD4 en LTE4; bijvoorbeeld Montelukast, en/of 37 • Fosfodiesterase-PDE4-inhibitoren een verdere uitvoeringsvorm van de uitvinding.
De verbindingen met de formule (I) bezitten het vermogen om een interactie aan 5 te gaan met de H4-receptor en hebben daardoor een breed traject van therapeutische toepassingen, zoals hierna wordt beschreven, vanwege de essentiële rol die de H4-receptor speelt bij de fysiologie van alle zoogdieren. Volgens deze uitvinding omvatten H4-liganden H4-receptor-antagonisten, -agonisten en -omgekeerde agonisten. Er wordt aangenomen dat FE-antagonisten het beste geschikt zijn voor de voorkeursindicaties die 10 behandeld dienen te worden volgens de uitvinding.
Derhalve heeft een verder aspect van de onderhavige uitvinding betrekking op de verbindingen met de formule (I) of farmaceutisch aanvaardbare zouten, afgeleide vormen of samenstellingen daarvan, voor toepassing als medicamenten, meer in het bijzonder bij de behandeling van ziektes, aandoeningen en toestanden waarbij de H4-15 receptor is betrokken. Meer in het bijzonder heeft de onderhavige uitvinding tevens betrekking op de verbindingen volgens de uitvinding voor toepassing bij de behandeling van ziektes, aandoeningen en toestanden die worden gekozen uit de groep die bestaat uit: 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 · ontstekingen; 2 • aandemhalingsziektes (b.v. volwassen ademnoodsyndroom, acuut ademnoodsyn- 3 droom, bronchitis, chronische bronchitis, chronische obstructieve pulmonaire 4 ziekte, cystische fibrose, astma, emfyseem, rhinitis, chronische sinusitis), allergie, 5 door allergie geïnduceerde luchtweg-responsen, allergische rhinitis, virale rhini- 6 tis, niet-allergische rhinitis, blijvende en seizoengebonden rhinitis, neusverstop 7 ping en allergische verstopping; 8 • vrouwelijke en mannelijke sexuele stoornis; 9 • huidziektes zoals dermatitis en psorias; 10 • hartstoomissen zoals myocardiale ischemie en arrythmie; 11 · ziektes van het maag-darm-kanaal zoals maagontsteking, ziekte van Crohn en maagzweer; • kanker; • rheumatische artritis; 38 • hypotensie; • ontstekingspijn en • oveactieve blaas-toestanden.
5 De verbindingen met de formule (I) volgens de onderhavige uitvinding zijn in het bijzonder geschikt voor de behandeling van astma, allergie, door allergie geïnduceerde luchtwegresponsen, allergische rhinitis, virale rhinitis, niet-allergische rhinitis, blijvende en seizoengebonden rhinitis, neusverstopping en allergische verstopping.
Nog een verder aspect van de onderhavige uitvinding heeft eveneens betrekking 10 op de toepassing van de verbindingen volgens de uitvinding voor de bereiding van een medicament dat een FLi-ligande is. In het bijzonder heeft de onderhavige uitvinding betrekking op de toepassing van de verbindingen met de formule (I), of farmaceutisch en/of veterinair aanvaardbare derivaten daarvan, voor de bereiding van een medicament voor de behandeling van door H4 gemedieerde ziektes en/of aandoeningen, in het bij-15 zonder de ziektes en/of aandoeningen die hiervoor zijn vermeld.
Als gevolg daarvan verschaft de onderhavige uitvinding een bijzonder interessante werkwijze voor het behandelen van een zoogdier, waaronder een mens, met een werkzame hoeveelheid van een verbinding met de formule (I), of een farmaceutisch en/of veterinair aanvaardbaar derivaat daarvan. Meer in het bijzonder verschaft de on-20 derhavige uitvinding een bijzonder interessante werkwijze voor de behandeling van door H4 gemedieerde ziektes en/of aandoeningen bij een zoogdier, waaronder een mens, in het bijzonder de ziektes en/of aandoeningen die hiervoor zijn vermeld, die het toedienen van een werkzame hoeveelheid van een verbinding volgens de uitvinding aan het zoogdier omvat.
25 De verbindingen volgens de uitvinding kunnen het voordeel hebben dat ze krach tiger zijn, een langere werkingsduur hebben, een breder traject van werkzaamheid hebben, gemakkelijker en/of veiliger bereid kunnen worden, minder bijwerkingen hebben of selectiever zijn of andere meer bruikbare eigenschappen hebben dan de verbindingen volgens de stand der techniek.
30 De volgende voorbeelden illustreren de bereiding van verbindingen met de for mule (I) volgens de onderhavige uitvinding.
'H-kemmagnetische resonantie (NMR) spectra kwamen in alle gevallen overeen met de voorgestelde structuren. Kenmerkende chemische verschuivingen (δ) worden 39 gegeven in delen-per-miljoen (ppm) veldafwaarts van tetramethylsilaan, onder toepassing van gebruikelijke afkortingen voor aanduidingen van belangrijke pieken: b.v. s (singlet), d (doublet), t (triplet), q (quartet), m (multiplet) en br (breed). De massaspec-tra (m/z) werden opgetekend onder toepassing van ofwel elektrospray-ionisatie (ESI) 5 ofwel atmosferische-druk-chemische ionisatie (APCI). Zuivering door SCX duidt op de toepassing van een sterke kation-uitwisselingshars.
In de voorbeeldensectie worden de volgende afkortingen toegepast: DCM dichloormethaan DIPEA N-ethyl-N-isopropylpropaan-2-amine DMSO dimethyl sulfoxide IPA 2-propanol NMP l-methylpyrrolidine-2-on SCX sterke kation-uitwisseling TEA triethylamine THF tetrahydrofuran TLC dunne-laag-chromatografie 40
Voorbeelden
Bereiding 1: tert-butvl-f l-(6-chloorpvrimidine-4-vDazetidine-3-vnmethvlcarbamaat
N^N
αΛΛ^ο^
Azetidine-3-yl-methylcarbaminezuur-tert-butylester (1,97 g, 11 mmol) in IP A (5 5 ml) werd druppelsgewijs toegevoegd aan een geroerde oplossing van 4,6-dichloorpyrimidine (1,49 g, 10 mmol) in IPA (20 ml), gevolgd door het druppelsgewijs toevoegen van TEA (2,11 ml, 15,1 mmol) bij omgevingstemperatuur onder N2. De verkregen melkachtige gele oplossing werd verwarmd op 80°C en 2 uur op 80°C gehou-denMen liet de oplossing afkoelen en deze werd tot droogte ingedampt, waarbij een 10 gele olie werd verkregen. Het ruwe materiaal werd verdeeld tussen DCM (70 ml) en water (30 ml). Het waterige extract werd opnieuw geëxtraheerd met DCM (70 ml). Het samengevoegde organische extract werd gewassen met verzadigd waterig natriumwa-terstofcarbonaat (30 ml), gedroogd (MgS04), gefiltreerd en ingedampt, waarbij een goud gekleurde olie werd verkregen. De ruwe olie werd gezuiverd door verdampings-15 kolomchromatografie over silikagel onder elutie met DCM:MeOH (99:1 veranderend naar 96:4, volume), waarbij de titelverbinding als een vaste stof (1,93 g, 64%) werd verkregen.
'H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8,25 (1H, d), 6,47 (1H, s), 4,9 (1H, br s), 4,31 (2H, t), 4,21 (2H, m), 2,94 (3H, s), 1,45 (9H, s) ppm.
20 MS (ESI) m/z 299 [M+H]+
Bereidingen 2 tot en met 11
De volgende verbindingen met de algemene formule die hierna wordt getoond 25 werden bereid volgens een werkwijze die overeenkomt met die welke is beschreven voor bereidign 1, onder toepassing van het desbetreffende uitgangsmateriaal en 4,6-dichloorpyrimidine. De reacties werden gevolgd door TLC-analyse en werden 3 tot 18 uur onder terugvloei gekookt.
41
N^N
L II .
Cr NRR'
Nr. NRR’ Naam Opbrengst LRMS
m/z 2 (3R)-l-(6-chloorpyrimidine-4-yl)-N,N- 66% 227 . / dimethylpyrrolidine-3-amine nO" n 3 (3S)-l-(6-chloorpyrimidine-4-yl)-N,N- 81% 227 I dimethylpyrrolidine-3-amine
Cr"·' 4 (3aR*,6aS*)-2-(6-chloorpyrimidine-4-yl)-5- 77% 239 N N » methyloctahydropyrrolo[3,4-c]pyrrool 5 l-(6-chloorpyrimidine-4-yl)-N,N- 55% 213 ^ dimethylazetidine-3-amine ΊΓ 6 4-chloor-6-(4-methylpiperazine-l- 77% 213 yl)pyrimidine 7 (lS,4S)-2-(6-chloorpyrimidine-4-yl)-5- 97% 225 Ömethyl-2,5-diazabicyclo[2.2. l]heptaan
T
8 N-[(3R)-l-benzylpyrrolidine-3-yl]-6- 64% 289 Γ ·ΝΗ chloorpyrimidine-4-amine
N-J
16 1_ 1 42
Nr. NRR' Naam Opbrengst LRMS
m/z 9 N-[(3S)-l-benzylpyrrolidine-3-yl]-6- 49% 289 Q""NH chloorpyriinidine-4-amine .
ó 10 tert-butyl-[(3R)-l-(6-chloorpyriimdine-4- 86% 313 J yl)pyrrolidine-3-yl]methylcarbamaat ovr "Yï tert-butyl-[(3S)-l-(6-chloorpyriinidine-4- 95% 313 yl)pynOlidine-3-yl]methylcarbaimat w ï^\_'_ |
Bereiding 12: tert-butvl-i l-(2-amino-6-chloon)vrimidine-4-vBazetidine-3-vl]- methvlcarbamaat
X
Ρϊ α 5 2-amino-4,6-dichloorpyrimidine (26,2 g, 160 mmol) werd portiegewijs toege voegd aan een geroerde oplossing van azetidine-3-yl-methylcarbaminezuur-tert-butylester-HCl-zout (37,4 g, 168 mmol) in absolute EtOH (400 ml), gevogd door het druppelsgewijs toevoegen van TEA (55,6 ml, 400 mmol) bij omgevingstemperatuur. De verkregen suspensie werd gekookt onder terugvloei (aanvankelijk werd een heldere 10 oplossing waargenomen bij verwarmen), hetgeen resulteerde in de geleidelijke vorming van een precipitaat. Het mengsel werd in totaal 2 uur onder terugvloeikoeling gekookt. Men liet het mengsel afkoelen en het werd in 30 min druppelsgewijs met water (200 ml) verdund en er werd nog 45 min geroerd. De verkregen vaste stof werd gefiltreerd, gewassen met water (150 ml) en gedroogd onder afzuiging, waarbij de titelverbinding 15 als een witte vaste stof (42,74 g, 85%) werd verkregen.
‘H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ 5,66 (1H, s), 5,02 (1H, br s), 4,86 (2H, br s), 4,20 (2H, t), 4,04 (2H, m), 2,91 (3H, s), 1,47 (9H, s) ppm.
MS (APCI) m/z 314 [M+H]+ 43
Bereiding 13: 4-chloor-6-[GaR.6aSV5-methvlhexahvdropvrrolor3.4-c1pvrrool-2(THV vnpvrimidine-2-amine NH.
JC
5 2-amino-4,6-dichloorpyrimidine (1,64 g, 10 mmol) werd portiegewijs toegevoegd aan een geroerde oplossing van (3aR,6aS)-2-methyloxtahydropyrrolo[3,4-c]pyrrool (1,6 g, 12,5 mmol) in absolute EtOH (10 ml), gevolgd oor het druppelsgewijs toevoegen van TEA (1,8 ml, 12,5 mmol) bij omgevingstemperatuur. De verkregen suspensie werd onder terugvloei gekookt (aanvankelijk werd een heldere oplossing waargenomen 10 bij verwarmen) en dit resulteerde in de geleidelijke vorming van een geelbruin gekleurd precipitaat. Het mengsel werd in totaal 3 uur onder terugvloeikoeling gekookt. Men liet het mengsel afkoelen, er werd EtOH (30 ml) aan het mengsel toegevoegd en er werd verwarmd, waarbij een oplossing werd verkregen, en deze liet men afkoelen tot omgevingstemperatuur. De verkregen vaste stof werd verzameld door filtratie, gewassen met 15 koude EtOH (50 ml) en gedroogd onder afzuiging, waarbij de titelverbinding als een vaste stof92,07 g, 82%) werd verkregen.
'H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 5,88 (1H, s), 3,62 (2H, m), 3,41 (2H, m), 3,0 (2H, m), 2,78 (2H, m), 2,47 ((2H, dd), 2,33 (3H, s) ppm.
MS (APCI) m/z 254,256 [M+H]+ 20
Bereiding 14: tert-butvl-(4aR*.7aR*)-6-(2-amino-6-chloorpvrimidine-4-vDoctahvdro-1 H-pyrroloi 3.4-blpvridine-1 -carboxvlaat NHa ίο
Aan een oplossing van racemisch tert-butyl-(4aR*,7aR*)-octahydro-lH-25 pyrrolo[3,4-b]pyridine-l-carboxylaat (460 mg, 2,03 mmol) in EtOH (1 ml) dat DIPEA (590 μΐ, 3,39 mmol) bevat onder roeren toegevoegd aan een oplossing van 2-amino- 44 4,6-dichloorpyrimidine (277 mg, 169 mmol) in EtOH (9 ml) en de oplossing werd 24 uur onder erugvloei gekookt. De oplossing werd afgekoeld en verdund met water (10 ml) en de verkregen vaste stof werd verzameld door filtratie, gewassen met water (20 ml) en onder vacuüm bij 60°C gedroogd, waarbij de titelverbinding als een witte vaste 5 stof (558 mg, 93%) werd verkregen.
'H-NMR (400 MHz, CD3OD): 6 5,85 (1H, s), 4,7 (1H, m), 3,98 (1H, m), 3,8-3,55 (1H, m), 3,47 (1H, m), 3,45-3,15 (1H, m), 2,85 (1H, m), 2,25 (1H, m), 1,85-1,65 (2H, m), 1,5-1,15 (12H, m).
MS (APCI) m/z 354, 356 [M+H]+ 10
Bereidingen 15 tot en met 19
De volgende vebindingn met de algemene formule die hierna wordt getoond werden bereid volgens een werkwijze die overeenkomt met die welke is beschreven voor 15 bereidign 1, onder toepassing van het desbetreffende amine en 2-amino-4,6-dichloorpyrimidine. De reacties werden gevolgd door TLC-analyse en werden 3 tot 18 uur onder terugvloei gekookt.
w*
N^N
lï a-^^^ NRR' "Nr NRRï ----------------
Naam Opbrengst LRMS
--__ m/z 15 --—____ q tert-butyl-[(3R)-l-(2-amino-6- 100% 328 chloorpyrimidine-4-yl)pyrrolidine-3- ^ yljmethylcarbamaat 16 ""_________ 6-chloor-N4-(3,3-dimethy lbutyl)pyrimidine- 99% 229 2,4-diamine 6-chloor-N4-ethylpyrimidine-2,4-diamine 73% 173 ~Ï8 .........._ 6-chloor-N4-(3-fluorbenzyl)pyrimidine-2,4- 75% 253 NR diamine 45
Nr. NRR' Naam Opbrengst LRMS
m/z 19 6-chloor-N4-(2,2- 66% 2Ï3 nhJC dimethylpropyl)pyrimidme-2,4-diamine
Alternatieve werkwijze voor bereiding 15: tert-butvl-f(3R)-l-(2-amino-6- chloorpvrimidine-4-vlpvrrolidine-3-vnmethylcarbamaat f* N^N O.
5 Een suspensie van 2-amino-4,6-dichloorpyrimidine (3,62 g, 22,1 mmol) en het amine van bereiding 47 (5,40 g, 27,0 mmol) in ethanol (45 ml) werd behandeld met TEA (4,62 ml, 33,1 mmol) en het verkregen mengsel werd 1 uur op 80°C verwarmd. De reactie werd afgekoeld tot kamertemperatuur en verdeeld tussen ethylacetaat en water. De organische fase werd afgescheiden en de waterige fase werd verder geëxtra-10 heerd met ethylacetaat. De samengevoegde organische extracten werden gedroogd (magnesiumsulfaat) en het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd, waarbij een oranje olie werd verkregen. Trituratie met diisopropylether gaf een lichtgele vaste stof die werd gefiltreerd en onder vacuüm gedroogd, waarbij de titelverbinding (7,0 g, 87%) werd ver kregen.
15 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ 5,77 (1H, s), 4,60 (1H, br m), 3,27 (4H, br m), 2,70 (3H, s), 2,02 (2, br m), 1,39 (9H, s) ppm.
MS (ESI) m/z 327 [M+H]+
Bereiding 20: N-ff3S)-l-benzvlpvrrolidine-3-vn-N,-('3.3-dimethvlbutvnpvrimidine-4.6-20 diamine 46
Een oplossing van de titelverbinding van bereiding 9 (2,7 g, 9,4 mmol), 3,3-dimethylbutaan-1-amine (6,3 ml, 46 mmol) en DIPEA (1,63 ml, 9,4 mmol) in NMP (100 ml) werd 24 uur in een afgesloten vat op 150°C verhit. Het reactiemengsel werd verdund met water (500 ml) en geëxtraheerd met ethylacetaat (3 x 250 ml). De samen-5 gevoegde organische lagen werden gewassen met water (2 x 400 ml) gevolgd door verzadigd waterig natriumchloride (500 ml), gedroogd (MgS04) en onder vacuüm geconcentreerd. Het residu werd getritureerd met diethylether en de verkregen vaste stof werd verzameld door filtratie, waarbij de titelverbinding als een wit poeder (2,15 g, 65%) werd verkregen.
10 MS (APCI) m/z 354 [M+H]+
Bereiding 21: N-i(3R)-l-benzvlpvrrolidine-3-vll-N'-(3.3-dimethvlbutvl)pvrimidine- 4.6-diamine / 15 De titelverbinding werd bereid volgens een werkwijze die overeenkomt met die welke is bechreven voor bereiding 20, onder toepassing van de titelverbinding van bereiding 8, in een pbrengst van 48%.
MS (APCI) m/z 354 [M+H]+ 20 Bereiding 22: tert-butvl-fl-r6-(cvclopropvlmethvlaminolpvrimidine-4-vllazetidine-3-yl} methvlcarbamaat
Aan een reacti-vial™ van 5 ml welke de titelverbinding van bereiding 1 (100 mg, 0,33 mmol) en cyclopropylmethylamine (50 mg, 0,68 mmol) in DMSO (3 ml) bevat 25 werd TEA (94 μΐ, 0,68 mmol) toegevoegd en de oplossing werd 18 uur op 140°C ver- 47 hit. Men liet de reactie afkoelen tot omgevingstemperatuur, deze werd toegevoerd aan een SCX-kolom van 5 g en geëlueerd met MeOH (100 ml) gevolgd door 2 M ammoniak in MeOH (100 ml). Fracties die product bevatten (zoals beoordeeld volgens TLC) werden samengevoegd en ingedampt, waarbij een ruwe oranje olie werd verkregen. Het 5 ruwe product werd gezuiverd door verdampingschromatografie over silikagel onder elutie met DCM:MeOH (99:1 veranderend naar 96:4, volume), waarbij de titelverbin-ding als een kleurloze olie (75 mg, 67%) werd verkregen.
'H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,13 (1H, s), 5,08 (1H, s), 4,79 (1H, br s), 4,20 (2H, t), 4,01 (2H, m), 3,04 (2H, t), 2,93 (3H, s), 1,46 (9H, s), 1,05 (1H, m), 0,55 (2H, m), 0,24 10 (2H, m)ppm.
MS (APCI) m/z 334 [M+H]+
Bereiding 23: tert-butvl-1 l-r6-(3-fluorbenzvlaminok>vrimidine-4-vllazetidine-3- vll methvlcarbamaat
XX
F
15
Aan een reacti-vial™ van 5 ml welke de titelverbinding van bereiding 1 (100 mg, 0,33 mmol) en 3-fluorbenzylamine (76 μΐ, 0,68 mmol) in DMSO (3 ml) bevat werd TEA (9 μΐ, 0,68 mmol) toegevoegd en de oplossing werd 18 uur op 140°C verhit. Men liet de reactie afkoelen tot omgevingstemperatuur en deze werd onder vacuüm gecon-20 centreerd, waarbij het ruwe product als een viskeuze oranje olie werd verkregen. Het ruwe product werd gezuiverd door verdampingschromaografie over silikagel onder elutie met DCM:MeOH (99:1 veranderend naar 97:3, volume), waabij de titelverbin-ding als een lichtbeige gekleurde vaste stof (49 mg, 38%) werd verkregen.
'H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 8,18 (1H, s), 7,30 (1H, m), 7,09 (1H, m), 7,02 (1H, d), 25 6,97 (1H, m), 5,09 (1, s), 5,0 (1H, br d), 4,46 (2H, d), 4,17 (2H, t), 3,98 (2H, m), 2,92 (3H, s), 1,47 (9H, s) ppm.
MS (APCI) m/z 388 [M+H]+ 48
Bereiding_24:_tert-butvl-('4aR*.7aR*V6- (2-amino-6-i(3,3- dimethvlbutvllaminolnvrimidine-4-vl) octahydro-1 H-pvrrolof 3,4-blpvridine-1 -carboxvlaat JH, 5 Aan een oplossing van de titelveibinding van bereiding 14 (60 mg, 0,17 mmol) in DMSO (150 μΐ) werd 3,3-dimethylbutaan-l-amine (229 μΐ, 1,7 mmol) toegevoegd en het reactiemengsel werd 48 uur in een afgesloten vat op 120°C verhit. Het reactiemeng-sel werd verdund met water (4 ml) en geëxtraheerd met ethylacetaat (4 ml). Het organische extract werd gedroogd (MgS04) en onder vacuüm geconcentreerd. Het residu 10 werd opgelost in MeOH (0,5 ml) en gezuiverd onder toepassing van een phenomomnex HPLC C-18-kolom onder elutie met acetonitril:water (5:95 veranderend naar 95:5, volume, dat 0,1 vol% TFA bevat), waarbij de titelverbinding als gom (45 mg, 63%) wer verkregen.
‘H-NMR (400 MHz, CDCU): δ 8,41-8,33 (1H, m), 7,6-7,3 (1H, m), 6,15 (1H, br s), 15 4,92-4,69 (1H, m), 4,65 (1H, s), 4,05 (1H, d), 3,89-3,19 (5H, m), 3,17-3,09 (2H, m), 2,77 (1H, t), 2,39-2,19 (1H, m), 1,88-1,65 (2H, m), 1,62-1,51 (2H, m), 1,49 (9H, s), 1,44-1,17 (1H, m), 0,97 (9H, s) ppm.
MS (ESI) m/z 419 [M+H]+ 20 Bereiding 25: tert-butvl-n-l2-amino-6-i(2.2-dimethvlpropvl)aminolpvrimidine-4- vH azetidine-3-vl)methvlcarbamaat NH,
TiS
Aan een oplossing van de titelverbinding van bereiding 12 (40 mg, 0,13 mmol) in DMSO (150 μΐ) werd isopropylamine (150 μΐ, 1,7 mmol) toegevoegd en het verkregen 25 mengsel werd 48 uur in een afgesloten vat op 120°C verhit. Het reactiemengsel werd 49 onder vacuüm geconcentreerd, waarbij een bruine gom werd verkregen. De resterende gom werd gezuiverd door verdampingskolomchromatografie over silikagel onder elutie met DCM : MeOH : 0,880 ammoniak (990 : 10 : 1 veranderend naar 190 : 10 : 1, volume), waarbij de titelverbinding als gom (20 mg, 42%) werd verkregen.
5 'H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 4,83 (1H, s), 4,13 (2H, t), 3,97 (2H, dd), 3,01 (2H, s), 2,93 (3H, s), 1,46 (9H, s), 0,94 (9H, s) ppm.
MS (ESI) m/z 365 [M+H]+
Bereiding 26: tert-butvl-fl -(2-amino-6-isopropvlaminopvrimidine-4-vDazetidine-3- 10 vllmethylcarbamaat
Aan een oplossing van de titelvebinding van bereiding 12 (40 mg, 0,13 mmol) in DMSO (150 μΐ) werd isopropylamine (150 μΐ, 1,7 mmol) toegevoegd en het verkregen mengsel werd 48 uur in een afgesloten vat op 120°C verhit. Het reactiemengsel werd 15 onder vacuüm geconcentreerd, waarbij een bruine gom werd verkregen. De resterende gom werd gezuiverd door verdampingskolomchromatografie over silikagel onder elutie met DCM : MeOH : 0,880 ammoniak (990 : 10 : 1 veranderend naar 190 : 10 : 1, volume), waarbij de titelverbinding als gom (22 mg, 50%) werd verkregen.
'H-NMR (400 MHz, CDC13): 6 4,95 (1H, br s), 4,67 (1H, s), 4,48 (2H, br s), 4,33 (1H, 20 br d), 4,16 (2H, br t), 3,95 (2H, dd), 3,72 (1H, m), 2,92 (3H, s), 1,46 (9H, s), 1,19 (6H, d) ppm.
MS (APCI) m/z 337 [M+H]+
Bereiding 27: tert-butvl-ί l-[2-amino-6-(3.3.3-trifluorpropvlamino)pyrimidine-4- vnazetidine-3-vUmethylcarfaamaat 50
X X
Aan een oplossing van de titelverbinding van bereiding 12 (30 mg, 0,1 mmol) in 5 EtOH (200 μΐ) werd 3,3,3-trifluorpropylamine-hydrochloride (48 mg, 0,3 mmol), gevolgd door TEA (100 μ\, 0,7 mmol), toegevoegd en het verkregen mengsel werd 90 min in een afgesloten vat onder microgolfstraling op 130°C verhit. Het reactiemengsel werd onder vacuüm geconcentreerd, waarbij een bruine gom werd verkregen. De resterende gom werd gezuiverd door verdampingskolomchromatografie onder elutie met 10 DCM : MeOH : 880 ammoniak (99 : 1 : 0,1 veranderend naar 95 : 5 : 0,5, volume), waarbij de titelverbinding als gom (15 mg, 38%) werd verkregen.
'H-NMR (400 MHz, CD3COCD3): δ 5,71 (1H, br t), 5,13 (2H, br s), 4,87 (1H, br s), 4,84 (1H, s), 4,04 (2H, t), 3,88 (2H, dd), 3,54 (2H, q), 2,91 (3H, s), 2,52 (2H, m), 1,44 (9H, s) ppm.
15 MS (APCI) m/z 391 [M+H]+
Bereiding 28: tert-butvl-ll-r2-amino-6-(cvclopropvhnethvlaminolpvrimidine-4- vllazetidine-3-vl)methvlcarbamaat \P r° 20 De titelverbinding werd bereid volgens een werkwijze die overeenkomt met die welke is beschreven voor bereiding 26, onder toepassing van de titelverbinding van bereiding 12 en cyclopropylmethylamine, in een opbrengst van 48%.
'H-NMR (400 MHz, CD3COCD3): δ 5,51 (1H, m), 5,08 (2H, br s), 4,87 (1H, br s), 4,79 (1H, s), 4,03 (2H, t), 3,87 (2H, dd), 3,08 (2H, t), 2,90 (3H, s), 1,43 (9H, s), 1,02 (1H, 25 m), 0,42 (2H, m), 0,19 (2H, m) ppm. MS (APCI) m/z 349 [M+H]+ 51
Bereiding 29: tert-butvMl-r2-amino-6-(3.3-dimethvlbutvlamino)pvrimidine-4- vllazetidine-3-vl) methvlcarbamaat NH,
De titelverbinding werd bereid volgens een werkwijze die overeenkomt met die 5 welke is beschreven voor bereiding 26, onder toepassing van de titelverbinding van bereiding 12 en 3,3-dimethylbutaan-l-amine, in een opbrengst van 58%.
'H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 5,0 (1H, br s), 4,67 (1H, s), 4,52 (2H, br s), 4,36 (1H, br t), 4,16 (2H, t), 3,96 (2H, m), 3,13 (2H, m), 2,92 (3H, s), 1,50-1,45 (11H, m), 0,95 (9H, s) ppm.
10 MS (APCI) m/z 379 [M+H]+
Bereiding 30: tert-butvl-n-i2-amino-6-(3-fluorbenzvlamino)pvrimidine-4-vllazetidine-3-vl) methvlcarbamaat NH,
XT/'AoyL
15 De titelverbinding werd bereid volgens een werkwijze die overeenkomt met die welke is beschreven voor bereiding 26, onder toepassing van de titelverbinding van bereiding 12 en 3-fluorbenzylamine onder toepassing van 1,2-diethoxyethaan als reac-tie-oplosmiddel, in een opbrengst van $3%.
'H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,28 (1H, m), 7,08 (1H, d), 7,01 (1H, br d), 6,95 (1H, 20 br t), 5,15 (1H, br t), 5,00 (1H, br s), 4,80 (2H, br s), 4,64 (1H, s), 4,41 (2H, br d), 4,13 (2H, t), 3,96 (2H, dd), 2,90 (3H, s), 1,45 (9H, s) ppm.
MS (ESI) m/z 403 [M+H]+
Bereiding-31j-tert-butyl-{l-r2-amino.6-n-methoxvbenzvlamino)pyrimidine-4- yll azetidine-3 - vl \ methvlcarbamaat 52 WH,
i rS
De titelverbinding werd bereid volgens een werkwijze die overeenkomt met die 5 welke is beschreven voor bereiding 26, onder toepassing van de titelverbinding van bereiding 12 en 3-methoxybenzylamine, in een opbrengst van 17%.
‘H-NMR (400 MHz, CD3COCD3): 6 7,20 (1H, t), 6,93-6,89 (2H, m), 6,78 (1H, dd), 5,96 (1H, br t), 5,12 (2H, br s), 5,00-4,70 (2H, m), 4,46 (2H, d), 4,01 (2H, t), 3,86 (2H, m), 3,76 (3H, s), 2,90 (3H, s), 1,44 (9H, s) ppm.
10
Bereiding_32:_tert-butyl-1 l-r2-amino-6-fcvclohutvlmethvlaminolpyrimidine-4- vll azetidine-3 - vl) methvlcarbamaat
X
il
Aan een oplossing van de titelverbinding van bereiding 1 (30 mg, 0,10 mmol) in 15 DMSO (150 μΐ) werd cyclobutylmethylamine-waterstofchloride (127 mg, 1 mmol), gevolgd door DIPEA (300 μΐ, 1,76 mmol), toegevoegd en het verkregen mengsel werd 48 uur in een afgesloten vat op 120°C verhit. Het reactiemengsel werd onder vacuüm geconcentreerd, waarbij een bruine gom werd verkregen. De resterende gom werd gezuiverd door verdampingskolomchromatografie over silikagel onder elutie met DCM : 20 MeOH : 0,880 ammoniak (990 :10:1 veranderend naar 190 : 10 : 1, volume), waarbij de titelverbinding als gom (12 mg, 33%) werd verkregen.
'H-NMR (400 MHz, CD3COCD3); 6 5,52 (1H, m), 5,13 (2H, br s), 4,87 (1H, br s), 4,79 (1H, s), 4,05 (2H, t), 3,86 (2H, dd), 3,25 (2H, t), 2,91 (3H, s), 2,56 (1, m), 2,05-1,97 (H, m), 1,89-1,80 (2H, m), 1,77-1,69 (2H, m), 1,44 (9H, s) ppm.
25 MS (ESI) m/z 363 [M+H]+
Bereiding 33: tert-butYl-il-[2-amino-6-(cvclopentvlmethvlamino')pvrimidine-4- vll azetidine-3 - vl 1 methvlcarbamaat 53
De titelverbinding werd bereid volgens een werkwijze die overeenkomt met die 5 welke is beschreven voor bereiding 26, onder toepassing van de titelverbinding van bereiding 12 en cyclopentylmethylamine-waterstofchloride, in een opbrengst van 16%. 'H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 4,79 (1H, s), 4,15 (2H, t), 4,00 (2H, dd), 3,10 (2H, d), 2,93 (3H, s), 2,14 (1, m), 1,83-1,75 (2H, m), 1,69-1,53 (4H, m), 1,46 (9H, s), 1,30-1,22 (2H, m) ppm.
10 MS (APCI) m/z 377 [M+H]+
Bereidingen 34 tot 42
De volgende verbindingen met de algemene formule die hierna wordt getoond 15 werden bereid volgens een werkwijze die overeenkomt met die welke is beschreven voor bereiding 1, onder toepassing van het desbetreffende amine en 2-amino-4,6-dichloorpyrimidine. De reacties werden gevolgd door TLC-analyse.
NHj Λ
NRR' Naam LRMS
m/z 34 tert-butyl-4-(2-amino-6-ch]oorpyrimidine-4- 328 \Lo O yl)-1,4-diazepaan-1-caboxylaat / /TVv
O
~35 6-chloor-N4-(2- Ï99 (\. methylcyclopropyl)pyriimdine-2,4-diamine 54
"Nr! NRR’ Naam LRMS
m/z 36 4-chloor-6-(4-methyl-l,4-diazepan-l- 242 ΓΛ yl)pyrimidine-2-amine 37 6-chloor-N4-(cyclopropylmethyl)pyrimidine- 254 2,4-dïamine 38 tert-butyl-(3aR’t',7aS*)-5-(2-ainino-6- 354 *j* chloorpyrimidme-4-yl)octahydro-lH- pyrrolo[3,2-c]pyridine-l-carboxylaat
O
39 N4-bicyclo[ 1.1.1 ]pent-1 -yl-6- 211 clüooipyrimidine-2,4-diamine 40 tert-butyl-[l-(2-amino-6-chlooipyrimidine- 328 | π I 4-yl)piperidine-4-yl]carbamaat 41 tert-butyl-[l-(2-amino-6-chloorpyrimidine- 328
Jj 4-yl)-3-methylazetidine-3- ' ® ' yl]methylcarbamaat 42 4-chloor-6-(hexahydropyrrolo[l,2- 254 N a]pyrazine-2(lH)-yl)pyrimidine-2-amine
Bereiding 43: ^-(tertdmtvlV6-chloorpyrimidine-2.4-diamine
N
ΛΝ^Ν NA^ka
Een oplossing van 2-amino-4,6-dichloorpyrimidine (400 mg, 2,44 mmol) en tert-5 butylamine (2,6 ml, 25,0 mmol) in NMP (1 ml) werd 60 minuten op 150°C verhit in een magnetron. Het reactiemengsel werd verdeeld tussen water (10 ml) en ethylacetaat (10 ml), de organische fase werd afgescheiden, gedroogd en onder acuüm ingedampt. Zuivering door verdampingskolomchromatografie over silikagel onder elutie met ethylacetaat:pentaan (30:70 veranderend naar 80:20, volume) gaf de titelverbinding als 10 een kleurloze vaste stof (494 mg, 100%).
55 'H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 5,80 (1H, s), 4,78 (2H, bs), 1,42 (9H, s) ppm.
MS (ESI) m/z 201 [M+H]+
Bereiding 44: 6-chloor-N4-( 1 -methvlcvclopropvl)pvrimidine-2.4-diamine
N
ΧΛΧ.
5 2-amino-4,6-dichloorpyrimidine (508 mg, 3,1 mmol) werd toegevoegd aan een suspensie van 1-methylcyclopropylamine-hydrochloride (1,0 g, 9,3 mmol) en natrium-methoxide (502 mg, 9,30 mmol) in NMP (3 ml). Het verkregen mengsel werd 16 uur op 90°C verwarmd en vervolgens afgekoeld tot kamertemperatuur. Het reactiemengsel 10 werd verdund met water (20 ml) en het verkregen precipitaat werd afgefiltreerd, gewassen met meer water (20 ml) en onder vacuüm gedroogd, waarbij de titelverbinding als een kleurloze vaste stof (280 mg, 15%) werd verkregen.
'H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ 6,71 (1H, s), 1,37 (3H, s), 0,83-0,79 (2H, m), 0,72-0,65 (2H, m) ppm.
15 MS (ESI) m/z 199 [M+H]+
Bereiding 45: Benzvl-f3RI-3-i(tert-butoxvcarbonvBamino1pvrrolidine-l-carboxvlaat
Jf °V-o / CTo O-« 'h
Een oplossing van tert-butyl-(3S)-pyrrolidine-3-ylcarbamaat (10,0 g, 53,7 mmol) 20 in DCM (40 ml) werd behandeld met TEA (14,9 ml, 107 mmol) en afgekoeld tot 0°C. Benzylchloorformiaat (7,6 ml, 53,7 mmol) werd druppelsgewijs toegevoegd en men liet de verkregen suspensie geleidelijk in een periode van 18 uur opwarmen tot kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd verdund met water (100 ml) en de organische fase werd afgescheiden. De waterige fase werd geëxtraheerd met meer DCM (2 x 50 ml) en 25 de samengevoegde organische extracten werden gedroogd (natriumsulfaat) en onder vacuüm geconcentreerd, waarbij een lichtgele vaste stof (14,6 g, 85%) werd verkregen. ’H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,39-7,29 (5H, m), 5,13 (2H, s), 4,58 (1H, m), 4,19 (1H, m), 3,66 (1H, m), 3,49 (1H, m), 3,25 (1H, m), 2,14 (1H, m), 1,82 (1H, m), 1,44 (9H, s) ppm.
56 MS (ESI) m/z 321 [M+H]+
Bereiding 46: Benzvl-(3RV3-r(tert-butoxvcarbonvl)aminolpvrrolidine-l-carboxvlaat CT^O<l·
5 Een oplossing van het carbamaat van bereiding 45 (14,6 g, 45,6 mmol) in THF
(85 ml) werd afgekoeld tot 0°C en behandeld met kalium-tert-butoxide (4,38 g, 59,27 mmol). De reactie werd 30 minuten geroerd voordat methyljodide (4,26 ml, 59,3 mmol) werd toegevoegd en vervolgens liet men deze geleidelijk opwarmen tot kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd verdeeld tussen ethylacetaat (200 ml) en water 10 (100 ml). De waterige fase werd afgescheiden en geëxtraheerd met meer ethylacetaat (100 ml). De samengevoegde organische extracten werden gewassen met verzadigd waterig natriumchloride (100 ml), gedroogd (magnesiumsulfaat) en onder vacuüm ingedampt, waarbij een oranje olie werd verkregen. De olie werd opnieuw opgelost in THF (85 ml), afgekoel tot 0°C en behandeld met kalium-tert-butoxide (3,00 g, 40,6 15 mmol). De reactie werd 30 minuten geroerd voordat methyljodide (3,0 ml, 41,7 mmol) werd toegevoegd en vervolgens geleidelijk opewarmd tot kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd verdeeld tussen ethylacetaat (200 ml) en water (100 ml). De waterige fase werd afgescheiden en geëxtraheerd met meer ethylacetaat (100 ml). De samengevoegde organische extracten werden gewassen met verzadigd waterig natriumchloride 20 (100 ml), gedroogd (magnesiumsulfaat) en onder vacuüm ingedampt, waarbij de titel- verbinding als een oranje olie (15,3 g, 100%) werd verkregen.
’H-NMR (400 MHz, CDC13): 6 7,35-7,26 (5H, m), 5,11 (2H, s), 4,70 (1H, m), 3,58 (2H, m), 3,34 (1H, m), 3,29 (1H, m), 2,74 (3H, s), 1,98 (2H, m), 1,43 (9H, s) ppm.
MS (ESI) m/z 335 [M+H]+ 25
Bereiding 47: tert-butvl-methyir(3RVpvrrolidine-3-vl]carbamaat
Een oplossing van het carbamaat van bereiding 46 (15,58 g, 46,6 mmol) in ethanol (150 ml) werd gedurende een periode van 18 uur bij 50 psi bij kamertemperatuur 57 bij aanwezigheid van 5% Pd/C (1 g) gehydrogeneerd. Er werd verder Pd/C (500 mg) toegevoegd en het verkregen mengsel werd nog 26 uur onder dezelfde omstandigheden gehydrogeneerd. De katalysator werd afgefiltreerd en het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd. Zuivering door chromatografie (DCM:MeOH:0,880 ammoniak 5 (100:0:0 veranderend naar 90:10:1, volume) gaf de titelverbindingen al een lichtgele olie (5,85 g, 62%).
'H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 4,56 (1H, m), 3,06 (2H, m), 2,87 (1H, m), 2,79 (1H, m), 2,78 (3H, s), 2,54 (1H, s), 1,95 (1H, m), 1,73 (1, m), 1,43 (9H, s) ppm.
MS (ESI) m/z 201 [M+H]+ 10
Voorbeeld 1: N-i3.3-dimethvlbutv1V6-(4-methylpiperazine-l-yl)pyrimidine-4-amine
JOU
Een oplossing van de titelverbinding (110 mg, 0,52 mmol) van bereiding 6 in NMP (2 ml) werd behandeld met DIPEA (135 μΐ, 0,78 mmol) en 3,3-dimethylbutaan-l-15 amine (347 μ\, 2,6 mmol) en 18 uur in een afgesloten vat op 150°C verhit. Het reactie-mengsel werd afgekoeld tot omgevingstemperatuur en verdeeld tussen ethylacetaat (20 ml) en water (20 ml). De organische fractie werd gewassen met verzadigd waterig na-triumchloride (20 ml), gedroogd (MgSCU) en onder vacuüm geconcentreerd. Het residu werd gezuiverd door verdampingskolomchromatografie over silikagel onder elutie met 20 DCM : MeOH : 0,880 ammoniak (90 : 10 : 1, volume), waarbij de titelverbinding als gom (57 mg, 40%) werd verkregen.
'H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7,95 (1H, s), 5,56 (1H, s), 3,51 (4H, m), 3,23 (2H, m), 2,47 (4H, m), 2,30 (3H, s), 1,49 (2H, m), 0,95 (9H, s) ppm.
MS (APCI) m/z 278 [M+H]+ 25
Voorbeelden 2 tot en met 5
De volgende verbindingen werden bereid volgens een werkwijze die overeenkomt met die welke is beschreven voor voorbeeld 1, onder toepassing van het desbe-30 treffende uitgangsmateriaal.
58
XX
ΗΙ|Γ ^NRïR3
Nr. Bereiding nr. van NR2^3 Naam Op- LRMS
uitgangs- brengst m/z materiaal.
~2 3 6-[(3 S)-3 -(dimethyl- 20% 292 jyj' >S amino)pyrrolidine-l-yl]- \ ( N-(3,3-dimethyl- N—Me butyl)pyrimidine-4- /
Me anune 1 4 N-(3,3-dimethyl-butyl)- 24% 304 6-[(3aR*, 6aS*)-5- \.....methylhexa- hydropyrrolo[3,4-c]- pyrrool-2(lH)-yl]- pyrimidine-4-amine 4 5 6-[3-(dimethyl- 41% 278
1 I
I amino)azetidine-l-yl]-N- (3,3-dimethyl- ƒ butyl)pyrimidine-4- amine 1 7 N-(3,3-dimethyl-butyl)- 3% 29Ö 6-[( 1 S,4S)-5-methyl-2,5-diaza-bicyclo[2.2.1]hept- v Me 2-yl]pyrimidine-4-amine
Voorbeeld 6: N-('3.3-dimethvlbutvl)-N'-l'(3S)-pvrrolidine-3-yl1pyrimidine-4.6-diamine J' «o-j6 59
Een oplossing van de verbinding van bereiding 20 (2,15 g, 6,1 mmol) in EtOH (40 ml) en MeOH (20 ml) werd afgekoeld tot 0°C en behandeld met palladiumhydroxi-de (20% op koolstof 100 mg) gevolgd door ammoniumformiaat (5,8 g, 91 mmol) en 2 uur onder terugvloei gekookt. Het reactiemengsel werd afgekoeld tot omgevingstempe-5 ratuur, gefiltreerd en het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd. Het residu werd direct gezuiverd met SCX-hars, onder elutie van niet-basische verbindingen met MeOH en de basische verbindingen met IN ammoniak in MeOH. De basische wasvloeistoffen werden onder vacuüm geconcentreerd en gezuiverd door verdampingskolomchromato-grafie over silikagel onder elutie met DCM : MeOH : 0,880 ammoniak (1:0:0 veran-10 derend naar 80 : 20 : 1, volume), waarbij de titelverbinding als een witte poedervormige vaste stof (1,2 g, 75%) werd verkregen.
'H-NMR (400 MHz, CDjOD): Ö 7,9 (1H, s), 5,4 (1H, s), 4,1 (1H, m), 3,2 (2H, m), 3,1 (1H, m), 3,0 (1H, m), 2,9 (1H, m), 2,7 (1H, m), 2,1 (1H, m), 1,7 (1H, m), 1,5 (2H, m), 1.0 (9H, s) ppm.
15 Nauwkeurige massa: gevonden 264,2181, C14H26N5 vereist 264,2183.
Voorbeeld 7: N-(3.3-dimethvlbutvll-N,-r(3Rl-pvrrolidine-3-vllpvrimidine-4,6-diamine f' m
"C
H
De titelverbinding werd bereid volgens een werkwijze die overeenkomt met die 20 welke is beschreven voor voorbeeld 6, onder toepassing van de titelverbinding van bereiding 21, in een opbrengst van 70%.
'H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7,9 (1H, s), 5,4 (1H, s), 4,1 (1H, m), 3,2 (2H, m), 3,1 (1H, m), 3,0 (1H, m), 2,9 (1H, m), 2,7 (1H, m), 2,1 (1H, m), 1,7 (1H, m), 1,5 (2H, m), 1.0 (9H, s) ppm.
25 MS (APCI) m/z 264 [M+H]+
Voorbeeld 8: N-(3.3-dmethvlbutvlVN'-r(3RVl-methvlpvrrolidine-3-vllpvrimidine-4.6- diamine 60 f' ύ
HN N
O
\
Een suspensie van de verbinding van voorbeeld 7 (38 mg, 0,144 mmol) in THF 5 (1,5 ml) welke waterig formaldehyde (11 μΐ, 0,144 mmol, 37% in water) en azijnzuur (8,3 μΐ, 0,144 mmol) bevat werd behandeld met natriumtriacetoxyboorhydride (37 mg, 0,173 mmol) en 10 min bij omgevingstemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd direct toegevoerd aan SCX-hars, onder elutie van de niet-basische verbindingen met MeOH en de basische verbindingen met IN ammoniak in MeOH. De basische was-10 vloeistoffen werden onder vacuüm geconcentreerd en gezuiverd door verdampingsko-lomchromatografie over silikagel onder elutie met DCM : MeOH : 0,880 ammoniak (1 : 0 : 0 veranderend naar 40 : 10 : 1, volume), verdere zuivering over omgekeerde-fase-siliciumdioxide onder elutie met water : acetonitril (1:0 veranderend naar 19:1, volume) gaf de titelverbinding als een witte vaste stof (14 mg, 35%).
15 'H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7,9 (1H, s), 5,4 (1H, s), 4,2 (1H, m), 3,2 (2H, m), 2,9 (1H, m), 2,8 (1H, m), 2,5 (2H, m), 2,4 (4H, m), 1,7 (1H, m), 1,5 (2H, m), 1,1 (9H, s) ppm.
MS (APCI) m/z 278 [M+H]+, 276 (m-H]* 20 Voorbeeld 9: N4-(cvclopropvhnethvlV6-r(3R)-3-('methvlamino)pvrrolidine-l- vllpvrimidine-2.4-diamine Γ / 61
Een oplossing van de verbinding van bereiding 15 (120 mg, 0,38 mmol) in NMP (2 ml) werd behandeld met DIPEA (191 μΐ, 1,1 mmol) en 1-cyclopropylmethylamine (99 μΐ, 1,15 mmol) en 18 uur in een afgesloten vat op 150°C verhit. Het reactiemengsel werd verdund met ethylacetaat (50 ml) en gewassen met water (4 x 50 ml) en verzadigd 5 waterig natriumchloride (50 ml), gedroogd (MgS04) en onder vacuüm geconcentreerd, waarbij de ruwe, met tert-butyloxycarbonyl beschermde tussenverbinding werd verkregen. Dit ruwe materiaal werd opgelost in DCM (2 ml), behandeld met trifluorazijnzuur (2 ml) en 3 uur bij omgevingstemperatuur geroerd, waarna het reactiemengsel onder vacuüm werd geconcentreerd. Het residu werd direct gezuiverd met SCX-hars, onder 10 elutie van de niet-basische verbindingen met MeOH en de basische verbindingen met 2N ammoniak in MeOH. De basische wasvloeistoffen werden onder vacuüm geconcentreerd en gezuiverd door verdampingskolomchromatografie over silikagel onder elutie met DCM : MeOH : 0,880 ammoniak (1:0:0 veranderend naar 170 : 30 : 3, volume), waarbij de titelverbinding als een witte schuim (16 mg, 17%) werd verkregen.
15 ‘H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 4,89 (1H, s), 3,63 (1H, m), 3,55 (1H, m), 3,47 (1H, m), 3,39 (1H, m), 3,23 (1H, m), 3,05 (2H, d), 2,42 (3H, s), 2,21 (1H, m), 1,88 (1H, m), 1,06 (1H, m), 0,52 (2H, q), 0,23 (2H, q) ppm.
MS (APCI) m/z 248 [M+H]+ 20 Alternatieve werkwijze voor voorbeeld 9: N4^ cvcloprop vlmethvD-6-Γ (3RV3- fmethylaminolpvrrolidine-1 - vl1pvrimidine-2.4-diamine Γ* 1 1 Y^r^o
Een suspensie van de verbinding van bereiding 15 (1,8 g, 5,5 mmol) in cyclopro-pylmethaanamine (5,4 ml, 62,3 mmol) en TEA (1,53 ml, 11 mmol) werd 24 uur in een 25 afgesloten drukvat op 120°C verhit. De overmaat amine werd onder vacuüm verwijderd en het residu werd verdeeld tussen water (100 ml) en DCM (100 ml). De waterige fase werd afgescheiden en geëxtraheerd met meer DCM (100 ml). De samengevoegde organische extracten werden gewassen met verzadigd waterig natriumchloride (100 ml) en het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd. Zuivering door verdampingskolom- 62 chromatografie over silikagel onder elutie met DCM : MeOH : 0,880 ammoniak (98 : 2 : 0 veranderend naar 95 : 5 : 0,2, volume) gaf de met tert-butyloxycarbonyl beschermde tussenverbinding (1,55 g, 77%).
‘H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 4,89 (1H, s), 4,71 (1H, m), 3,64 (2H, m), 3,32 (2H, 5 m), 3,07 (2H, d), 2,80 (3H, s), 2,13 (2H, m), 1,46 (9H, s), 1,05 (1H, m), 0,52 (2, m), 0,23 (2H, m) ppm.
MS (APCI) m/z 363 [M+H]+
Een oplossing van de met tert-butyloxycarbonyl beschermde tussenverbinding (6,18 g, 16,6 mmol) in methanol (15 ml) werd behandeld met 4M HC1 in 1,4-dioxaan 10 (42 ml, 168 mmol) en men het de verkregen oplossing 18 uur bij kamertemperatuur (exotherm waargenomen bij het toevoegen van de HC1) roeren. Het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd en het residu werd verdeeld tussen 0,880 ammoniak (50 ml) en DCM (400 ml). De waterige fase werd afgescheiden en geëxtraheerd met meer DCM (200 ml). De samengevoegde organische extracten werden gedroogd (natrium-15 sulfaat) en het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd, waarbij een lichtgele olie (4,00 g, 92%) werd verkregen.
Voorbeeld 9a: NVcvclopropvlmethvlV6-r(3RV3-(methvlaminoiDvnOlidine-l- vllpvrimidine-2.4-diamine-L-tartraat m,
vA
20
Een oplossing van de verbinding van voorbeeld 9 (10,14 g, 38,65 mmol) in methanol (340 ml) werd behandeld met een oplossing van L-(+)-wijnsteenzuur (5,8 g, 38,65 mmolO in methanol (50 ml). De verkregen suspensie werd 30 inuten bij kamertemperatuur geroerd en de verkregen vaste stof werd afgefïltreerd en onder vacuüm 25 gedroogd. De vaste stof werd opgelost in de minimale hoeveelheid kokend water (22 ml) en vervolgens werd methanol toegevoegd totdat een permanent ppt werd waargenomen (102 ml). Men liet de verkregen suspensie geleidelijk afkoelen tot kamertemperatuur en de vaste stof werd gefiltreerd en 3 dagen bij 50°C onder vacuüm gedroogd en 63 vervolgens nog 2 dagen bij kamertemperatuur aan de lucht geëquilibreerd, waarbij de titelverbinding als een kleurloze vaste stof (14,15 g, 89%) werd verkregen.
'H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 6,41 (1H, br s), 5,72 (2H, br s), 4,81 (1H, s), 3,92 (2H, s), 3,58 (2H, m), 3,40 (1H, m), 3,32 (2H, m), 3,03 (2H, m), 2,48 (3H, s), 2,18 (1H, m), 5 1,95 (1H, m), 0,96 (1H, m), 0,39 (2H, m), 0,12 (2H, m) ppm.
MS (APCI) m/z 263 [M+H]+
Voorbeelden 10 tot en met 12 10 De volgende verbindingen werden bereid volgens een werkwijze die overeen komt met die welke is beschreven voor voorbeeld 9, onder toepassing van de titelverbinding van bereiding 15 en het desbetreffende amine-uitgangsmateriaal.
Jnh
Nr. T Naam Opbrengst LRMS
m/z 10 N4-isobutyl-6-(3R)-3-methylamino)- 24% 265 Y* pyrrolidine-1-yl]pyrimidine-2,4-diamine ~ÏÏ ' ' N4-(2,2-dimethylpropyl)-6-[(3R)-3- 34% 279 (methylamino)pyrrolidine-1 -yljpyrimidine-/ 2,4-diamine 12 N4-ethyl-6-[(3R)-3-(methylamino)- 27% 237
Et pyrrolidine-1 -yl]pyrimidine-2,4-diamine 15 Voorbeelden 13 tot en met 15
De volgende verbindingen werden bereid volgens een werkwijze die overeenkomt met die welke is beschreven voor voorbeeld 9, onder toepassing van de titelverbinding van bereiding 10 en het desbetreffende amine-uitgangsmateriaal.
20 64
N^N
H Q
NH
/
Nr. ^R1 Naam Opbrengst LRMS
m/z 13 N-ethyl-6-[(3R)-3-(methylamino)- 64% 222
Et pyrrolidine-1 -yl]pyrimidine-4-amme ~ÏÏ N-isobutyl-6-[(3R)-3- 32% 25Ö (methylamino)pyrrolidine-1 -yl]pyrimidine-ƒ 4-amine 15 N-(cyclopropylmethyl)-6-[(3R)-3- 17% 248 r—/ ^ (methylamino)pyrrolidine-l-yl]pyrimidine- 4-amine
Voorbeelden 16 tot en met 17 5 De volgende verbindingen werden bereid volgens een werkwijze die overeen komt met die welke is beschreven voor voorbeeld 9, onder toepassing van de titelver-binding van bereiding 11 en het desbetreffende amine-uitgangsmateriaal.
N^N
/H
Nr. ~R1 Naam Opbrengst LRMS
m/z ~Ï6 Ët N-ethyl-6-[(3S)-3-(methylamino)- 28% 222 pyrrolidine-1-yl]pyrimidine-4-amine ~Ï7 N-(3,3-dimethylbutyl)-6-[(3S)-3- 26% 278 (methylamino)pynolidine-1 -yljpyrimidine-/ \ 4-amine 65
Voorbeeld_18j_ 6-fnR)-Wdimethvlamino)pvrrolidine-l-vll-N-(3.3- dimethvlbut vl)p vrimidine-4-amin p.
*P*1
X
Een oplossing van de titelverbinding van bereiding 2 (120 mg, 0,53 mmol) in 5 NMP (2 ml) werd behandeld met DIPEA (276 μΐ, 1,59 mmol), 3,3-dimethylbutaan-l-amine (213 μΐ, 1,59 mmol) en 72 uur in een afgesloten vat op 150°C verhit. Het reac-tiemengsel werd afgekoeld en direct gezuiverd met SCX-hars, onder elutie van de niet-basische verbindingen met MeOH en de basische verbindingen met 2N ammoniak in MeOH. De basische wasvloeistoffen werden onder vacuüm geconcentreerd en gezui-10 verd door verdampingskolomchromatografie over silikagel onder elutie met DCM : MeOH : 0,880 ammoniak (1 -.0:0 veranderend naar 40 : 10 : 1, volume), waarbij de titelverbinding als gom (72 mg, 47%) werd verkregen.
'H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7,92 (1H, s), 5,30 (1H, s), 3,72 (1H, m), 3,61 (1H, m), 3,37 (1H, m), 3,24 (2H, m), 3,17 (1H, m), 2,89 (1H, m), 2,32 (6H, s), 2,25 (1H, m), 15 1,87 (1H, m), 1,52 (2H, m), 0,98 (9H, s) ppm.
MS (APCI) m/z 292 [M+H]+
Voorbeelden 19 tot en met 22 20 De volgende verbindingen werden bereid volgens een werkwijze die overeen komt met die welke is beschreven voor voorbeeld 18, onder toepassing van de titelver-binding van bereiding 2.
66
Nr. "δ1 Naam Opbrengst LRMS
m/z 19 N-(cyclopropylmethyl)-6-[(3R)-3- 64% 262 ./^ (dimethylamino)-pyrrolidine-l- V yl]pyrimidine-4-amine 20 6-[(3R)-3-(dimethylamino)-pyrrolidine-1 - 60% 264 Τ' yl]-N-isobutylpyrimidine-4-amine 21 6-[(3R)-3-(dimethylamino)-pym>lidme-l- 55% 236
Et yl]-N-ethylpyrimidine-4-amine 22 6-[(3R)-3-(dimethylammo)-pyrrolidine-l- 41% 278 yl]-N-(2,2-dimethylpropyl)pyrimidine-4- / ' amine
Voorbeeld 23: N4-(3.3-dimethylbutvlV6-r(4aR*.7aR*Voctahvdro-6H-pyiTolor3.4- b)p vridine-6-vllp vrimidine-2.4-diamine NH, 5
De titelverbinding van bereiding 24 (45 mg, 0,1 mmol) werd opgelost in triflu-orazijnzuur (2 ml) en 1 uur bij omgevingstemperatuur geroerd, waarna het reactie-mengsel onder vacuüm werd geconcentreerd. Het residu werd direct gezuiverd met SCX-hars, onder elutie van de niet-basische verbindingen met MeOH en de basische 10 verbindingen met IN ammoniak in MeOH, waarbij fracties van 4 ml worden genomen voor het geven van de titelverbinding als een vaste stof (25 mg, 71%).
'H-NMR (400 MHz, CD3OD): 5 3,52-3,33 (5H, m), 3,22-3,14 (2H, m), 2,97-2,86 (1H, m), 2,66-2,57 (1H, m), 2,40-2,29 (1H, m), 1,80-1,72 (2H, m), 1,70-1,55 (1H, m), 1,53-1,43 (3H, m), 0,97 (9H, s) ppm.
15 MS (ESI) m/z 319 [M+H]+
Voorbeeld 24: N4-isoproDvl-6-f('4aR*.7aR*Voctahvdro-6H-pvrrolor3.4-b1pvridine-6- vl1pvrimidine-2.4-diamine 67 NH,
De titelverbinding werd bereid volgens een werkwijze die overeenkomt met die 5 welke is beschreven voor voorbeeld 23 en bereiding 24, door reactie van de verbinding van bereiding 14 met isopropylamine en erop volgende verwijdering van de bescherming, in een opbrengst van 28%.
^-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 4,77 (1H, s), 3,86-3,74 (1H, m), 3,51-3,34 (5H, m), 2,96-2,86 (1H, m), 2,66-2,56 (1H, m), 2,40-2,26 (1H, m), 1,81-1,72 (2H, m), 1,70-1,57 10 (1H, m), 1,54-1,41 (1H, m), 1,18 (6H, d) ppm.
MS (ESI) m/z 277 [M+H]+
Voorbeelden 25 tot en met 33 15 De volgende verbindingen werden bereid volgens een werkwijze die overeen komt met die welke is beschreven voor voorbeeld 23 en bereiding 24, door reactie van de verbinding van bereiding 14 met een geschikt amine en erop volgende verwijdering van de bescherming.
NH,
Nr. It1 Naam Opbrengst LRMS
m/z 25 Me N4-methyl-6-[(4aR*,7aR*)-octahydro-6H- 36% 249 pyrrolo[3)4-b]pyridine-6-yl]pyrimidine-2,4-diamine 26 Et N4-ethyl-6-[(4aR*,7aR*)-octahydro-6H-pyrrolo[3,4- 11% 263 b]pyridine-6-yl]pyrimidine-2,4-diamine
Nr.
68
—---- Naam Opbrengst LRMS
v m/z y., ·—·. N4-isobutyl-6-[(4aR*,7aR*)-octahydro-6H- 32% 291 _ / pynolo[3,4-b]pyridine-6-yl]pyrirnidine-2,4-diamine 28 \r\ N4-(cyclopropylmethyl)-6-[(4aR*,7aR*)-octahydro- 39% 289 — —6H-pynolo[3,4-b]pyridine-6-yI]pyriimdine-2,4-diamine I N4-(3-methylbutyl)-6-[(4aR*,7aR*)-octahydro-6H- 62% 305 \ ^ pyrrolo[3,4-b]pyridine-6-yl]pyrimidine-2,4-diamine lö
Nk N4-(2,2-dimethylpropyl)-6-[(4aR*,7aR*)-octahydro- 29% 305 T 6H-pyrrolo[3,4-b]pyridine-6-yl]pyrimidine-2,4- 31 diamine N4-cyclopropyl-6-[(4aR*,7aR*)-octahydro-6H- 19% 275 pyrrolo[3,4-b]pyridine-6-yl]pyrimidine-2,4-diamine Γ l N4-cyclobutyl-6-[(4aR*,7aR*)-octahydro-6H- 43% 289 *^-1 pyrrolo[3,4-b]pyridine-6-yl]pyrimidine-2,4-diamine ~33 __ N4-(cyclopentylmethyl)-6-[(4aR*,7aR*)-octahydro- 11% 317 \ J ' 6H-pyirolo[3,4-b]pyridine-6-yl]pyrimidine-2,4-diamine
Voorbeeld A. , ., .
—-k-JjJ(3aR*-6aS*V5-methvlhexahvdropvrrolof3.4-clpvrrool-2(lHVvll-N4- NH, vv.
5 Aan een oplossing van de titelverbinding van bereiding 13 (20 mg, 0,08 mmol) in DMSO (75 μΐ) werd propylamine (75 μΐ, 1 mmol) toegevoegd en het mengsel werd 48 uur in een afgesloten vat op 120°C verhit. Het reactiemengsel werd onder vacuüm geconcentreerd, waarbij een bruine gom werd verkregen. De resterende gom werd gezuiverd door verdampingskolomchromatografie over silikagel onder elutie met DCM : 69
MeOH : 0,880 ammoniak (990 :10:1 veranderend naar 90 : 10 : 1, volume), waarbij de titelverbinding als gom (10 mg, 45%) werd verkregen.
'H-NMR (400 MHz, CD3COCD3): 5 5,28 (1H, br t), 4,97 (3H, m), 3,51 (2H, m), 3,20 (4H, m), 2,83 (H, m), 2,51 (2H, m), 2,41 (2H, m), 2,22 (3H, s), 1,56 (2H, m), 0,92 (3H, 5 t) ppm.
MS (ESI) m/z 277 [M+H]+
Voorbeelden 35 tot en met 43 10 De volgende verbindingen werden bereid volgens een werkwijze die overeen komt met die welke is beschreven voor voorbeeld 34, onder toepassing van de verbinding van bereiding 13 en het desbetreffende amine-uitgangsmateriaal.
15
Nr. “ïï1 Naam Opbrengst LRMS
m/z __ N4-methyl-6-[(3aR*,6aS*)-5- 3Ö% 249 methylhexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrool- 2(lH)-yl]pyrimidine-2,4-diamine “36 N4-ethyl-6-[(3aR*,6aS*)-5- 62% 263
Et methylhexahydropyrrolo[3,4-c]pyirool-2( 1 H)-yl]pyrimidine-2,4-diamine “37 N4-isobutyl-6-[(3aR*,6aS*)-5- 52% 29Ï methylhexahydropyrTolo[3,4-c]pyrrool-I 2(lH)-yl]pyrimidme-2,4-diamine 38 N4-(cyclopropylmethyl)-6-[(3aR*,6aS*)-5- 78% 289 r—jr methylhexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrool- V 2(lH)-yl]pyrimidine-2,4-diamine 70
Nr. "ïï1 Naam Opbrengst LRMS
m/z 39 N4-(2,2-dimethylpropyl)-6-[(3aR*,6aS*)-5- 46% 305 methyIhexahydropynOlo[3,4-c]pyirool' ƒ * 2(1 H)-yl]pyrimidine-2,4-diamine "4Ö ^-(3,3-dimethylbutyl)-6-[(3aR*,6aS*)-5- 48% 3Ï9 [/ methylhexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrool- /n/'X 2( lH)-yl]pyrimidine-2,4-diamine "41 " N4-(3-methylbutyl)-6-[(3aR*,6aS*)-5- 54% 305 I methylhexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrool- 2( lH)-yl]pyrimidine-2,4-diamine “42 " N4-cyclopropyl-6-[(3aR*,6aS*)-5- 27% 275 V y methylhexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrool- 2( 1 H)-yl]pyrimidine-2,4-diamine "43 N4-cyclobutyl-6-[(3aR*,6aS*)-5- 48% 289 I Γ methylhexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrool- 2( 1 H)-yl]pyrimidine-2,4-diamine V oorbeeld 44: C vcloorop vlmeth vl- Γ6-(3 -methvlamino-azetidine-1 - vl)pvrimidine-4- vll amine
N^N
NH
5 Een oplossing van de titelverbinding van bereiding 22 (70 mg, 0,21 mmol) in DCM (5 ml) werd behandeld met trifluorazijnzuur (0,5 ml) en 2 uur bij omgevingstemperatuur geroerd, waarna het reactiemengsel onder vacuüm werd geconcentreerd. Het residu werd direct gezuiverd met SCX-hars, onder elutie van de niet-basische verbindingen met MeOH en de basische verbindingen met 2N ammoniak in meOH, waarbij 10 fracties van 20 ml worden genomen voor het geven van de titelverbinding (45 mg, 92%).
'H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 8,12 (1H, s), 5,06 (1H, s), 4,89 (1H, br s, 4,20 (2H, m), 3,71 (3H, m), 3,03 (2H, m), 2,42 (3H, s), 1,05 (1H, m), 0,54 (2H, m), 0,24 (2H, m) Ppm.
15 Nauwkeurige massa: gevonden 234,1709, C12H20N5 vereist 234,1719.
Voorbeeld 45: (3-fluorbenzvlVr6-f3-methvlamino-azetidine-l-vllDvrimidine-4- vllamine 71
jfX
cnr-v
F
Een oplossing van de titelverbinding van bereiding 23 (42 mg, 0,11 mmol) in 5 DCM (5 ml) werd behandeld met trifluorazijnzuur (0,5 ml) en 2 uur bij omgevingstemperatuur geroerd, waarna het reactiemengsel onder vacuüm werd geconcentreerd. De resterende olie werd gezuiverd door verdampingskolomchromatografie over silikagel onder elutie met DCM : MeOH : 0,880 amoniak (1 : 0 : 0 veranderend naar 182 : 15 : 3, volume), waarbij de titelverbinding als een vaste stof (29 mg, 94%) werd verkregen.
10 'H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 8,17 (1H, s), 7,29 (1H, m), 7,09 (1H, d), 7,02 (1H, d), 6,97 (1H, m), 5,07 (1H, d), 5,02 (1H, br s), 4,45 (2H, d), 4,16 (2H, m), 3,69 (3H, m), 2,42 (3H, s) ppm.
MS (APCI) m/z 288 [M+H]+ 15 Voorbeelden 46 tot en met 59
De volgende verbindingen werden bereid volgens een werkwijze die overeenkomt met die welke is beschreven voor voorbeeld 44 en bereiding 22, door reactie van de verbinding van bereiding 1 met een geschikt amine en erop volgende verwijdering 20 van de bescherming.
N^N
^NH
72
Nr. R4R'N Naam Opbrengst LRMS m/z 46 N-isopropyl-6-[3- 74% 222 iPrNH (methylamino)azetidine-1 -yl]pyrimidine- 4-amine “47 N-(4-fluorbenzyl)-6-[3- 38% 288 fj (methylamino)azetidine-l-yl]pyrimidine- 4-amine 48 N-ethyl-6-[3-(methylamino)azetidine-l- 92% 208
EtNH yl]pyrimidine-4-amine 49 N-isobutyl-6-[3-(methylamino)azetidine- 12% 236 l-yl]pyrimidine-4-amine 50 2-({6-[3-(methylamino)azetidine-l- 41% 224 ho-^Nh yl]pyrimidine-4-yl}amino)ethanol 51 N-bezyl-6-[3-(methylamino)azetidine-l- 27% 270 (l NH yl]pyrimidine-4-amine 52 N-(2-chloorbenzyl)- 6-[3- 42% 304 T (methylamino)azetidine-l-yl]pyrimidine- ί NH 4-amine 53 N-methyl-l-[6-(4-methylpiperidine-l- 46% 262 X) — 54 N-(2-methoxyethyl)- 6-[3-(methyl- 77% 238 \ /v .NH ..,. , O v amino)azetidme-l-yl]pynmidine-4- amine 55 6-[3-(methylamino)azetidine-l-yl]-N-(3- 85% 250 I methylbutyl)pyrimidine-4-amine 56 N-methyl-1-(6-piperidine-1- 45% 248 ylpyrimidine-4-yl)azetidine-3-amine 57 N-(2,2-dimethylpropyl)- 6-[3- 84% 250 \! (methylamino)azetidine-l-yl]pyrimidine- />/ 4-amine 73
Nr. R4R'N Naam Opbrengst LRMS m/z 58 N-methyl-6-[3-(methylamino)azetidine- 88% 195
MeNH . n ·,· A
1 -yIJpynmidine-4-aimne 59 N-(3,3-dimethylbutyl-6-[3- 81% 264 (methylamino)azetidine-1 -yl]pyrimidine- 4-amine _ ·,___
Voorbeeld 60: N4-isoproDvl-6-f3-methvlamino-azetidine-l-vl>)pvrimidine-2.4-diamine Γ*
vV
VNH
De titelverbinding van bereiding 26 (22 mg, 0,07 mmol) werd opgelost in triflu-5 orazijnzuur (1 ml) en 2 uur bij omgevingstemperatuur geroerd, waarna het reactie-mengsel onder vacuüm werd geconcentreerd. De resterende gom werd gezuiverd door verdampingskolomchromatografie over silikagel onder elutie met DCM : MeOH : 0,880 ammoniak (98 : 2 : 0,2 veranderend naar 90 : 10 : 1, volume), waarbij de titelver-binding als gom (12 mg, 73%) werd verkregen.
10 'H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 4,74 (1H, s), 4,1 (2H, dd), 3,82 (1H, m), 3,67 (2H, m), 3,61 (1H, m), 2,33 (3H, s), 1,16 (6H, d) ppm.
MS (APCI) m/z 237 [M+H]+
Voorbeeld 61: N4-(2,2-dimethvlDropvlV6-r3-(methvlaminolazetidine-l-vl1pvrimidine-15 2.4-diamine NH,
W
IjJH
De titelverbinding werd bereid volgens een werkwijze die overeenkomt met die welke is beschreven voor voorbeeld 60, onder toepassing van de verbinding van bereiding 25, in een opbrengst van 91%.
74 'H-NMR (400 MHz, CD3COCD3): δ 5,29 (1H, br t), 4,97 (2H, br s), 4,79 (1H, s), 3,97 (2H, t), 3,56-3,49 (3H, m), 3,08 (2H, br d), 2,32 (3H, s), 0,93 (9H, s) ppm. MS (ESI) m/z 265 [M+H]+ 5 Voorbeeld 62: 6-(3-methvlamino-azetidine-l-vl)-N4-(3.3.3-trifluorpropvl)pvrimidine- 2.4-diamine X X.
De titelverbinding werd bereid volgens een werkwijze die overeenkomt met die welke is beschreven voor voorbeeld 60, onder toepassing van de verbinding van berei-10 ding 27, in een opbrengst van 92%.
'H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 4,78 (1H, s), 4,11 (2H, m), 3,68 (2H, dd), 3,62 (1H, m), 3,48 (2H, t), 2,42 (2H, m), 2,34 (3H, s) ppm.
MS (ESI) m/z 291 [M+H]+ 15 Voorbeeld 63: N4-cvclopropv1methvl-6-(3-methvlamino-azetidine-1 -vllpvrimidine-2.4-diamine NH,
3 JL
v tH
De titelverbinding werd bereid volgens een werkwijze die overeenkomt met die welke is beschreven voor voorbeeld 60, onder toepassing van de verbinding van berei-20 ding 28, in een opbrengst van 85%.
’H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 4,17 (2H, m), 3,76 (2H, m), 3,70 (1H, m), 3,06 (2H, d), 2,39 (3H, s), 1,01 (1H, m), 0,52 (2H, m), 0,22 (2H, m) ppm.
MS (APCI) m/z 249 [M+H]+
Voorbeeld 64: ί^-Π l-dimethvlbutvlV6-(3-methvlamino-azetidine-l-vl)pyrimidine- 2.4-diamine 75 HHj I Hl Ϋ
De titelverbinding werd bereid volgens een werkwijze die overeenkomt met die 5 welke is beschreven voor voorbeeld 60, onder toepassing van de verbinding van bereiding 29, in een opbrengst van 87%.
'H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 4,73 (1H, s), 4,11 (2H, m), 3,68 (2H, m), 3,62 (1H, m), 3,18 (2H, m), 2,33 (3H, s), 1,48 (2H, m), 0,96 (9H, s) ppm.
MS (APCI) m/z 279 [M+H]+ 10
Voorbeeld 65: N4-(3-fluorbenzvD-6-(3-methvlamino-azetidine-1 -vllpvrimidine-2.4-diamine Γ , JLl
De titelverbinding werd bereid volgens een werkwijze die overeenkomt met die 15 welke is beschreven voor voorbeeld 60, onder toepassing van de verbinding van bereiding 30, in een opbrengst van 84%.
’H-NMR (400 MHz, CD3COCD3): δ 7,32 (1H, m), 7,16 (1H, d), 7,10 (1H, br d), 6,96 (1H, m), 6,01 (1H, m), 5,06 (2H, br s), 4,79 (1H, s), 4,51 (2H, d), 3,96 (2H, t), 3,57- 3,48 (3H, m), 2,31 (3H, s) ppm.
20 MS (APCI) m/z 303 [M+H]+
Voorbeeld 66: N4-^ -methox vfaenzvl V6-(3 -methyl amino-azetidine-1 -vOpyrimidine-2,4- diamine 76 NH,
De titelverbinding werd bereid volgens een werkwijze die overeenkomt met die 5 welke is beschreven voor voorbeeld 60, onder toepassing van de verbinding van bereiding 31, in een opbrengst van 72%.
^-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7,20 (1H, t), 6,89-6,85 (2H, m), 6,78 (1H, dd), 4,73 (1H, s), 4,37 (2H, s), 4,07 (2H, t), 3,76 (3H, s), 3,65-3,55 (3H, m), 2,31 (3H, s) ppm.
MS (APCI) m/z 315 [M+H]+ 10
Voorbeeld 67: N4-cvclobutvlmethvl-6-(3-methvlamino-azetidine-l-vl)pvrimidine-2.4-diamine X'
Ni ï cr 'r
De titelverbinding werd bereid volgens een werkwijze die overeenkomt met die 15 welke is beschreven voor voorbeeld 60, onder toepassing van de verbinding van bereiding 32, in een opbrengst van 86%.
‘H-NMR (400 MHz, CD3COCD3): δ 5,31 (1H, m), 4,99 (2H, br s), 4,73 (1H, s), 3,96 (2H, t), 3,58-3,50 (3H, m), 3,23 (2H, t), 2,55 (1H, m), 2,32 (3H, s), 2,05-1,97 (H, m), 1,90-1,82 (2H, m), 1,77-1,68 (2H, m) ppm.
20 MS (APCI) m/z 263 [M+H]+ 77
Voorbeeld 68: N^cvclopentvlmethvl-ó-G-methvlamino-azetidine-1 -vl)pvrimidine-2.4-diamine
O X
Y N^N
ΐν^ΛΛ
IjlH
De titelverbinding werd bereid volgens een werkwijze die overeenkomt met die 5 welke is beschreven voor voorbeeld 60, onder toepassing van de verbinding van bereiding 33, in een opbrengst van 81%.
'H-NMR (400 MHz, CD3OD): 6 4,75 (1H, s), 4,11 (2H, dd), 3,68 (2H, dd), 3,61 (1H, m), 3,09 (2H, d), 2,33 (3H, s), 2,13 (1H, m), 1,83-1,75 (2H, m), 1,70-1,53 (4H, m), 1,29-1,21 (2H, m) ppm.
10 MS (APCI) m/z 277 [M+H]+
Voorbeelden 69 tot en met 90
De volgende verbindingen werden bereid volgens een werkwijze die overeen-15 komt met die welke is beschreven voor voorbeeld 60 en bereiding 26, door reactie van de verbinding van bereiding 12 met een geschikt amine en erop volgende verwijdering van de bescherming.
NH,
Nr. ^R1 Naam Opbrengst LRMS
m/z 69 N4-methyl-6-[3-(methylamino)azetidine-1 - 78% 209
Me yl]pyrimidine-2,4-diamine 70 N4-ethyl-6-[3-(methylamino)azetidine-l- 83% 223
Et yl]pyrimidine-2,4-dianune 78
Nr. "Ίΐ1 Naam Opbrengst LRMS
m/z 71 N^isobutyl-ó-^-imethylamintOazetidine-1 - 87% 251 Y* yl]pyrimidine-2,4-diamine 72 N4-cyclopropyl-6-[3- * _ 74% 235 /\ (methylamino)azetidine-l-yl]pyrimidine- ^ 2,4-diamine 73 6-[3-(methylamino)azetidine-1 -yl]-N4- 85% 237 propylpyrimidine-2,4-diamine 74 6-[3-(methylamino)azetidine-1 -ylJ-N4-(3- 81% 265 f methylbutyl)pyrimidine-2,4-diamine 75 N4-cyclobutyl-6-[3-(methylamino)azetidine- 72% 249 cT 1-yl]pyrimidine-2)4-diamine 76 6-[3-(methylamino)azetidine-1 -yl] -N4 - [4- 76% 369 J| (trifluormethoxy)benzyl]pyrimidine-2,4- F diamine 77 4-[({2-amino-6-[3-(methylamino)azetidine- 79% 310 lj l-yl]pyrimidine-4- yl}amino)methyl]benzonitril ~78 N4-(2-fluorbenzyl)-6-[3 - 77% 303
F
J (methylamino)azetidine-l-yl]pyrimidine- 2.4- diamine 79 N4-benzyl-6- [3-(methylamino)azetidine-1 - 65% 285 yl]pyrimidine-2,4-diamine 80 6-[3-(methylamino)azetidine-1 -yl]-N4-[3- 81% 353 (trifluormethyl)benzyl]pyrimidine-2,4- F diamine ~81 N4-(4-chloorbenzyl)-6-[3- 73% 3Ϊ9 ij ^ (methylamino)azetidine-1 -yl]pyrimidine- 2.4- diamine cr __ 79
Nr. "I1 Naam Opbrengst LRMS
m/z 82 6-[3-(methylamino)azetidine-1 -ylJ-N4-(2- 68% 299 methylbenzyl)pyrimidine-2,4-diamine 83 6-[3-(methylamino)azetidine-1 -yl]-N4-(3- 79% 299 methylbenzyl)pyrimidine-2,4-diamine 84 6-[3 -(methylamino)azetidine-1 -yl] -N4-[2- 74% 353
P. JP
(trifluormethyl)benzyl]pyrimidine-2,4- diamine 85 6-[3-(methylamino)azetidine-1 -yl]-N4-[4- 77% 353 p ij (trifluormethyl)benzyl]pyrimidine-2,4- diamine
F
~86 N4-(3-chloorbenzyl)-6-[3- 71% 319 ^ij (methylamino)azetidine-1 -yl]pyrimidine- 2.4- diamine 87 N4-(2-methoxybenzyl)-6-[3- 68% 315 ^ Q (methylamino)azetidine-1 -yl]pyrimidine- __ 2,4-diamine 88 6-[3-(methylamino)azetidine-1 -yl]-N4-(4- 70% 299 methylbenzyl)pyrimidine-2,4-diamine “89 N4-(2-chloorbenzyl)-6-[3- 72% 3Ϊ9 T* (methylamino)azetidine-1 -yljpyrimidine- 2.4- diamine _ N4-(4-fluorbenzyl)-6-[3- 83% 303 j| ’^ (methylamino)azetidine-l-yl]pyrimidine- 2.4- diamine 80
Voorbeeld 91: N4-(3-fluorbenzvlV6-(4-methvlniperazine-l-yl)pvrimidine-2.4-diamine
De titelverbinding van bereiding 18 (20 mg, 0,08 mmol) werd behandeld met DMSO (150 μΐ) en N-methylpiperazine (88 μΐ, 0,79 mmol) en 16 uur in een afgesloten 5 vat op 120°C verhit. Het reactiemengsel werd afgekoeld tot omgevingstemperatuur, verdeeld tussen water (2 ml) en ethylacetaat (2 ml) en gefiltreerd door diatomeeënaarde en gewassen met meer ethylacetaat (15 ml). De organische fractie van het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd en gezuiverd door verdampingskolomchromatografie over silikagel onder elutie met DCM : MeOH : 0,880 ammoniak (90 :10:1 verande-10 rend naar 90 : 10 : 1, volume), waarbij de titelverbinding als gom (20 mg, 79%) werd verkregen.
'H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7,34-7,27 (1H, m), 7,14-7,10 (1H, m), 7,08-7,01 (1H, m), 6,98-6,89 (1H, m), 5,11 (1H, s), 4,45 (2H, s), 3,51-3,42 (4H, m), 2,48-2,41 (4H, m), 2,30 (3H, s) ppm.
15 MS (APCI) m/z [M-C7H6Fi+2H]+
Voorbeelden 92 tot en met 98
De volgende voorbeelden werden bereid volgens een werkwijze die overeenkomt 20 met die welke is beschreven voor voorbeeld 91, onder toepassing van het desbetreffende pyrimidine-uitgangsmateriaal en het desbetreffende amine-uitgangsmateriaal.
NH, ff
Η I
R» 81
Nr. R'NH Nffi Naam Op- Bereiding LRMS
brengst nr. van m/z uitgangsmateriaal ~92 N4-(3-fluor- 73% 18 343 benzyl)-6- FVVX N^N—^ [(3aR*,6aS*)-5- '—Ss_/N''f^e methylhexahy-dropyrrool[3,4-c]pyrrool-2(lH)-yl]pyrimidine-2,4-diamine "93 1^-(3,3^1- 92% 16 293 . methylbutyl)-6- N'^Y^ [(3R)-3-methyl- piperazine-1 -yl]pyrimidine-2,4-diamine ~94 N4-(3,3-di- 89% 16 293 methylbutyl)-6- Ν'^ΝνΤ,’'%% [(3S)-3-methyl- piperazine-1 -yl]pyrimidine-2,4-diamine ~95 N4-(2,2-di- 85% 19 279 methylpropyl)-6- ^ ^ I methylpipera-zine- l-yl]-pyrimidine- 2.4- diamine ~96 N4-(2,2-di- 77% Ï9 279 methylpropyl)-6-
Hj-—·γ°** [(35)-3- methylpipera-zine- l-yl]-pyrimidine- 2.4- diamine 82
Nr. R'NH NR2R3 Naam Op- Bereiding LRMS
brengst nr. van m/z uitgangsmateriaal "97 EtNH N4-ethyl-6-[(3R)-3- 85% 17 237 methyl-piperazine- l-yl]-pyrimidine- 2.4- diamine “98 EtNH N4-ethyl-6-[(3S)-3- 73% 17 237 nr methyl-piperazine- l-yl]-pyrimidine- 2.4- diamine
Voorbeelden 99 tot en met 127
De volgende verbindingen werden bereid volgens een werkwijze die overeen-5 komt met die welke werd toegepast voor het bereiden van de voorgaande verbindingen.
Nr. Structuur Naam LRMS m/z 99 N-(2,2-dimethylpropyl)-6-(4- 264 . methylpiperazine-l-yl)pyrimidine-4-amine 100 N-(3-methylbutyl)-6-(4-methylpiperazine- 264 ""“V 1 l-yl)pyrimidine-4-amine
Xj " 101 N4-(3,3-dimethylbutyl)-N6-[(3S)- 279 ^JL pyrrolidine-3-yl]pyrimidme-2,4,6-triamine 102 N4-(3,3 -dimethylbutyl)-6-(4- 293 1 methylpiperazine-l-yl)pyrimidine-2,4-
. N^N
_ J! JL diamine 83
Nr. Structuur Naam LRMS m/z 103 N-ethyl-6-(4-methylpiperazine-l- 222 ij I yl)pyTimidine-4-amine 104 N-isopropyl-6-(4-methylpiperazine-l- 236 n ¥ I yl)pyrimidine-4-amme 105 N-isobutyl-6-(4-methylpiperazine-l- 250 m i yl)pyrimidine-4-ainine 106 N-(cyclopropyImethyl)-6-(4- 248 ¥ ^ ¥ methylpiperazine-1 -yl)pyrimidine-4 -amine 107 N-(3-methylbutyl)-N'-[(3S)-pyrrolidine-3- 250 yl]pyrimidme-4,6-diamine 108 N4-(3-methylbutyl)-6-(4-methylpiperazine- 279 NM, 1 l-yl)pyrimidine-2,4-diamine !x 109 N-(3,3-dimethylbutyl)-6-[(3R)-3- 278 ->1^ (methylamino)pyrrolidine-l- yl]pyrimidine-4-amine Λ ,K)“ 110 N-(2-methoxyethyl)-6-(4- 252 ï| I methylpiperazme-l-yl)pyrimidme-4-amine xr^r-^ 111 N-(3,3-dimethylbutyl)-6-piperazine-l- 264 η r ylpyrimidine-4-amine k I__ 84
Nr. Structuur Naam LRMS m/z 112 6-(4-methylpiperazine-l-yl)-N-[(2S)- 278 ff^ ff tetrahydrofuran-2-ylmethyl]pyrimidine-4- 113 6-(4-methylpiperazine-l-yl)-N-[(2R)- 278 |" ff tetrahydrofuran-2-ylmethyl]pyrimidine-4-
XrVt> — 114 4-(4-methylpiperazine-l-yl)-6-pyrrolidine- 248 j| 1-ylpyrimidine 115 6-(4-methylpiperazine-l-yl)-N-(3,3,3- 290 V ff fj: trifluorpropyl)pyrimidine-4-amine 116 N-isobutyl-5-methyl-6-(4- 263 methylpiperazine-1-yl)pyrimidine-4-amine TÏ7 N-ethyl-6-[(3aR*,6aS*)-5- 248 methylhexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrool-H 2(lH)-yl]pyrimidine-4-amine 118 6-(3-aminoazetidine-l-yl)-N-(3,3- 250 ff ff dimethylbutyl)pyrimidme-4-amine 119 N4-isopropyl-6-(4-methylpiperazine-1 - 251 NH, yl)pyrimidine-2,4-diamine .0¾ 120 N4-ethyl-6-(4-methylpiperazine-1 - 237
NHX
Λ, yl)pyrimidine-2,4-diamine k 85 ~Nr [ Structuur Naam LRMS m/z 121 N4-isobutyl-6-(4-methylpiperazine-1 - 265 I yl)pyriinidine-2,4-diamine
r-A
x y 122 ^ N4-(cyclopropylmethyl)-6-(4- 263 methylpiperazine-l-yl)pyrimidine-2,4- 123 ’ N-(cyclopropylmethyl)-6-[(4aR*,7aR*)- 274 octahydro-6H-pyrrolo[3,4-b]pyridine-6- yl]pyrimidine-4-amine ~Ï24 ‘ N4-(3,3-dimethylbutyl)-6-[(3R)-3,4- 3Ö7
NHU
I dimethylpiperazine-1 -yl]pyrimidine-2,4- B I Λ ^ diamine ν-α 125 N-isobutyl-6-[(4aR*,7aR*)-octahydro-6H- 276 pyrrolo[3,4-b]pyridine-6-yl]pyriniidme-4- ττπΛ — 126 6-[( 1 R*,5S*,6S*)-6-amino-3- 277
NH
I * azabicyclo[3.1.0]hex-3-yl]-N4-(2,2- y Jl u dimethylpropyl)pyrimidme-2,4-diamine π Qv j~m· 127 N-(2,2-dimethylpropyl)-6-[(4aR*,7aR*)- 290 octahydro-6H-pyrrolo[3,4-b]pyridme-6- yl]pyrimidine-4-amine
Voorbeelden 128 tot en met 132
De volgende verbindingen werden bereid volgens een werkwijze die overeen-5 komt met die welke is beschreven voor voorbeeld 60 en bereiding 26, door reactie van 86 de verbinding van bereiding 12 met een geschikt amine en erop volgende verwijdering van de bescherming.
NH,
*f\N
"ΥΛχ
NH
Nr. T Naam LRMS m/z 128 6-[3-(methylammo)azetidine-1 -yl]-N4-(2- 265 methylbutyl)pyrimidine-2,4-diamine 129 ‘ N“-[( 1S)-1,2-dimethylpropyl]-6-[3- 265 I (methylamino)azetidine-1 -yl]pyrimidine-2,4- dian™ "Ï3Ö N*-(2,5-difluorbenzyl)-6-[3- 321 (metbylamino)azetidine-1 -yl]pyrimidine-2,4-diamine 131 N4-(2,3-difluorbenzyl)-6-[3- 321 ^ (methylamino)azetidme-l-yl]pyrimidine-2,4- diamine "Ï32 bT-butyl-ó-P-i methylamino)azetidme-1 - 251 'x/"s's^"'s'NH2 yl]pyrimidine-2,4-diamine 5 Voorbeelden 133 tot en met 153
De volgende verbindingen werden bereid volgens een werkwijze die overeenkomt met die welke is beschreven voor bereiding 26 (oplosmiddel en temperatuur weergegeven in de tabel gedurende een periode tussen 10 en 72 uur) onder toepassing 10 van het desbetreffende pyrimidine-uitgangsmateriaal en het desbetreffende amine. Verwijdering van de bescherming (depr.) (indien noodzakelijk) werd uitgevoerd onder toepassing van de omstandigheden die zijn beschreven voor voorbeeld 60.
87
Nr. Structuur Naam Omst. Ber. Depr. LRMS
m/z 133 6-( 1,4-diazepan-1 -yl)-N4- onver- 34 Y 265 isobutylpyrimidi-ne-2,4- dund/ diamine 120°c ~Ï34 6-[(3R)-3-(methyl- DMSO/ 35 Ϋ 263
amino)pyrrolidme-l-yl]-N4- 130°C
(2-methyl-cyclopropyl)-ΓΗ^Υ[Υ-·\ pyrimi-dine-2,4-diamine 135 N4-isobutyl-6-(4-methyl- onver- 36 N 279
V
I 1,4-diazepan-1- dund/
N^N
- JU A * yl)pyrimidine-2,4-diamine 120°C
136 N4-(cyclopropylme-thyl)-6- NMP/ 37 N 289 H............
ï (3-pyrrolidine-l- 150°C
ylazetidine-l-yl)- V H V-Λ. pyrimidine-2,4-diamine
O
137 N N4-isopropyl-6- DMSO/ 38 Y 277
hj^'N [(3aR*,7aS*)-octahydro- 120°C
5H-pyrrolo[3,2-c]pyridine-'sSrf^*-N/ 5-yl]pyrimidine-2,4- diamine 138 N4-bicyclo[ 1.1.1 ]pent-1 -yl- DMSO/ 39 Ϋ 275 *
6-[(3R)-3-(methylamino)- 120°C
λ pyrroli-dine-1- " L_/ yl]pyrimidine-2,4-diamine 139 6-(4-aminopiperidine-l-yl)- onver- 40 Y 237
N
N4-ethylpyrimidine-2,4- dund/ ___ jf λ _ diamine 120°C 1 6-[3-methyl-3- DMSO/ 41 Y 251 tf
X (methylamino)-azetidine-l- 120°C
.XL yl]-N4-propylpyrimidine- 2,4-diamine 88
Nr. Structuur Naam Omst. Ber. Depr. LRMS
m/z 141 N4-(2,2-dimethyl-propyl)- NMP/ 42 N 305
N
Jj^, 6-(hexahydro-pyrrolo[l,2- 145°C
a]pyrazine-2(lH)- ' " yl)pyrimidine-2,4-diamine ~Ï42 N4-(2,2-dimethyl-propyl)- NMP/ 19 N 3Ö5
6-(3-pyrrolidine-l- 150°C
ylazetidine-1- n''^ yl)pyrimidine-2,4-diamine 143 N4-(2,2-dimethyl-propyl)- onver- 19 Y 253 N6-[2-(methylamino)ethyl]- dund/
pyrirnidine-2,4,6-triamine 120°C
144 N4-[2-(dimethyl- onver- 19 N 267
N
^4¾. amino)ethyl]-N6-(2,2- dund/
vLs dimethylpropyl)- 120°C
pyrimidine-2,4,6-triamine 145 ' N4-(2,2-dimethylpro-pyl)- NMP/ 19 Ϋ 293
6-[3-(isopropyl- 150°C
amino)azetidine-l-yl]-M'^· pyrirnidine-2,4-diamine 146 6-[(3R)-3-(methyl- onver- 10 Y 250 ! amino)pyrrolidine-l-yl]-N- dund/
[(1R)-1-methyl- 120°C
propyl]pyrimidine-4-amine 147 N-butyl-6-[(3R)-3- onver- 10 Y 250 (methylamino)-pyrrolidine- dund/
l-yl]pyrimidine-4-amine 120°C
Ï48 N4-(tert-butyl)-6-[(3R)-3- NMP/ 43 Ϋ 265 7
^JL (methyl-amino)pyrrolidine- 160°C
1 -yl]pyrimidine-2,4-H LV N\ diamine ~Ï49 6-[(3R)-3-(methyl- DMSO/ 44 Ϋ 263
7 aminoJpyrrolidLne-1 -yl]-N4- 130°C
(1-methyl- cyclopropyl)pyrimidi-ne- 2,4-diamine 89
-i-r---- Γ Naam Omst. Ber. Depr. LRMS
Nr. Structuur m/z — ---------^-(tert-butyO-ó- NMP/ 43 Ϋ 291
N [(4aS*,7aS*)-octa-hydro- 170°C
I ^ V 6H-pyrrolo[3,4-b]pyridine- 6-yl]-pyrimidine-2,4-H '—' diamine — -----" 6-[(3R)-3-(methyl- DMSO/ 15 Ϋ 265
N amino)pyrrolidine-1 -yl]-N4- 120°C
f [(lSj-l-methyl- propyl]pyrimidine-2,4- diamine — ----" 6-[(3R)-3-(methyl- DMSO/ 15 Ϋ 265
N amino)pyrrolidine-1 -yl]-N4- 120°C
• 8*^11 [(IR)-l-methylpropyl]- pyrimidine-2,4-diamine ---" N-(sec-butyl)-6-[3- onver- 1 Y 235 i n (methylamino)azeti-dine-l- dund/
^ yl]pyrimidine-4-amine 120°C
N
De volgende verbindingen werden bereid volgens een werkwijze die overeenkomt met die welke werden toegepast voor het bereiden van de voorgaande verbindingen, onder toepassing van het desbetreffende pyrimidine-uitgangsmateriaal en het des-5 betreffende amine:
Voorbeeld Naam 154 N4-(cyclopropylmethyl)-6-piperazine-1 -ylpyrimidine-2,4-diamine 155 N4-(4-fluorbenzyl)-6-[(3R)-3-(methylamino)pyrrolidine-1 -yl]pyrimidine-2,4-diamine 156 N4-(2,2-dimethylpropyl)-6-piperazine-1 -ylpyrimidine-2,4-diamine 157 N4-(2,4-difluorbenzyl)-6-[3-(methylamino)azetidine-l -yljpyrimidine- 2,4-diamine 158 6-[3-(methylamino)azetidine-1 -yl]-N4-( 1 -methylbutyl)pyrimidine-2,4-diamine 90
Voorbeeld Naam 159 N4-^, 2-dimethylpropyl)-6-[3-(methylamino)azetidine-1 -yljpyrimidine- 2,4-diamine-hydrochloride 160 ^-[(1R)-1,2-dimethylpropyl]-6-[3-(methylamino)azetidine-1 -yl]pyrimidine-2,4-diamine 161 6- [3-(methylamino)azetidine-1 -yl]-N4-[( 1S)-1-methylpropyl]]pyrimidine-2,4-diamine 162 N4-(2,2-dimethylpropyl)-6-[(3aR*,7aS*)-octahydro-5H-pyrrolo[3,2-c]pyridine-5-y;]pyrimidine-2,4-diamine 163 6-piperazine-l-yl-N4°/propy,pynmidine/2'4/diamine 164 N4-ethyl-6-[3-(methylamino)azetidine-1 -yl]pyrimidine-2,4-diamine 165 N4-(cyclopropylmethyl)-6-[(4aR,7aR)-octahydro-6H-pyrrolo[3,4-b]pyridine-6-yl]pyrimidine-2,4-diamine 166 N4-(2,2-dimethylpropyl)-6-[(4aS,7aS)-octahydro-6H-pyrrolo[3,4-b]pyridine-6-yl]pyrimidine-2,4-diamine 167 N4-(cyclopropylmethyl)-6-[(3R)-3-(methylamino)pyrrolidine-1 -yl]pyrimidine-2,4-diamine 168 N4-(tert-butyl)-6-[3-(methylamino)azetidine-1 -yl]pyrimidine-2,4-diamine 169 N4-isopropyl-6-[(4aS,7aS)-octahydro-6H-pyrrolo[3,4-b]pyridine-6-yl]pyrimidine-2,4-diamine 170 6-(3-aminoazetidine-1 -yl)-N4-ethylpyrimidine-2,4-diamine 171 6-(3-aminoazetidine-1 -yl)-N4-(cyclopropylmethyl)pyrimidine-2,4-diamine 172 N4-cyclopropyl-6-[(3aR*,7aS*)-octahydro-5H-pyrrolo[3,2-c]pyridine-5-yl]pyrimidine-2,4-diamine 173 4-[3-(methylamino)azetidine-l-yl]-6-(4-methylpiperidine-l-yl)pyrimidine-2-amine 174 N4-(cyclopentylmethyl)-6-[(3R)-3-(methylamino)pyrrolidine-1 -yl]pyrimidine-2,4-diamine 175 6-( 1,4-diazepan-1 -yty-N^ethylpyrimidine^^-diamine 176 N4-(cyclopropylmethyl)-N6-[2-(dimethylamino)ethyl]pyrimidine-2,4,6-tri amine 91
Voorbeeld Naam 177 ^-(2,2-dimethylpropyl)-6-[(3 S)-3-(methylamino)pyrrolidine-1 -yl]pyrimidine-2,4-diamine 178 N4-cyclobutyl-6-[(4aS,7aS)-octahydro-6H-pyrrolo[3,4-b]pyridine-6-yl]pyrimidine-2,4-diamine 179 N-cyclobutyl-6-[3-(methylamino)azetidine-1 -yl]pyrimidine-4-amine 180 6-[(3R)-3-(methylamino)pyrrolidine-l-yl]-N4-propylpyrimidine-2,4-diamine 181 N-cyclobutyl-6-[(3R)-3 -(methylamino)pyrrolidine-1 -yl]pyrimidine-4-amine 182 N4-(2-methoxyethyl)-6-[3-(methylamino)azetidine-l-yl]pyrimidine-2,4-diamine 183 N-(2,2-dimethylpropyl)-6-[(3R)-3-(methylamino)pyrrolidine-l-yl]pyrimidine-4-amine 184 N4-(cyclopropylmethyl)-6-[(3S)-3-methylpiperazine-1 -yl]pyrimidine- 2,4-diamine 185 N4-ethyl-6-(4-methyl-1,4-diazepan-1 -yl)pyrimidine-2,4-diamine 186 N4-(2,2-dimethylpropyl)-6-[3-methyl-3-(methylamino)azetidine-1 -yl]pyrimidine-2,4-diamine 187 NMsopropyl-ö-piperazine-1 -ylpyrimidine-2,4-diamine 188 N4-(cyclopropylmethyl)-6-[(3aR*,7aS*)-octahydro-5H-pyrrolo[3,2-c]pyridine-5-yl]pyrimidine-2,4-diamine 189 N-cyclopropyl-6-[3-(methylamino)azetidine-l -yl]pyrimidine-4-amine 190 6-(3-aminoazetidine-l-yl)-N4-(2,2-dimethylpropyl)pyrimidine-2,4-diamine 191 N4-(2,2-dimethylpropyl)-6-[(lS,4S)-5-methyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1 ]hept-2-yl]pyrimidine-2,4-diamine 192 N-(2,2-dimethylpropyl)-6-(3-pyrrolidine-1 -ylazetidine-1 -yl)pyrimidine- 4-amine 193 N4-ethyl-6-[(3aR*,7aS*)-octahydro-5H-pyrrolo[3,2-c]pyridine-5-yl]pyrimidine-2,4-diamine 194 N-(cyclopropylmethyl)-N'-[2-(dimethylamino)ethyl]pyrimidine-4,6-diamine 92
Voorbeeld Naam 195 6-[(3R)-3-aminopyrrolidine-1 -yl]-N4-(2-methylbutyl)pyrimidine-2,4-diamine 196 N4-(cyclopropylmethyl)-6-[3-methyl-3-(methylamino)azetidine-1 -yl]pyrimidine-2,4-diamine 197 N4-ethyl-6-(3-pyrrolidine-1 -ylazetidine-1 -yl)pyrimidine-2,4-diamine 198 N4-isopropyl-6-(4-methyl-1,4-diazepan-1 -yl)pyrimidine-2,4-diamine 199 N4-cyclobutyl-6-[(3R)-3-(methylamino)pyrrolidine-l-yl]pyrimidine-2,4-diamine 200 N4-methyl-6-[(3aR*,7aS*)-octahydro-5H-pyrrolo[3,2-c]pyridine-5-yl]pyrimidine-2,4-diamine 201 6-(4-aminopiperidine-1 -yl)-N4-(2,2-dimethylpropyl)pyrimidine-2,4-diamine 202 N-isopropyl-6-[(3R)-3-(methylamino)pyrrolidine-1 -yl]pyrimidine-4-amine 203 N-cyclopropyl-6-[(3R)-3-(methylamino)pyrrolidine-1 -yl]pyrimidine-4-amine 204 N4-(cyclopropylmethyl)-6-[(3S)-3-(methylamino)pyrrolidine-l-yl]pyrimidine-2,4-diamine 205 N4-ethyl-6-[(3S)-3-(methylamino)pyrrolidine-l-yl]pyrimidine-2,4-diamine 206 6-[3-(methylamino)azetidine-l-yl]-N-propylpyrimidine-4-amine 207 N4-(tert-butyl)-6-[(3S)-3-(methylamino)pyrrolidine-l-yl]pyrimidine- 2,4-amine 208 N4-methyl-6-piperazine-1 -ylpyrimidine-2,4-diamine 209 N4-(2,2-dimethylpropyl)-6- {3-[(methylamino)methyl]azetidine-l -yl} pyrimidine-2,4-diamine 210 N4-(cyclopropylmethyl)-6-[(4aS,7aS)-octahydro-6H-pyrrolo[3,4-b]pyridine-6-yl]pyrimidine-2,4-diamine 211 N4-^, 3-dimethylbutyl)-6-[(3S)-3-(methylamino)pyrrolidine-1 -yl]pyrimidine-2,4-diamine 212 N4-(2-aminoethyl)-N6-(cyclopropylmethyl)pyrimidine-2,4,6-triamine 93
Voorbeeld Naam 213 N4-(2-fluorbenzyl)-6-[(3S)-3-methylpiperazine-l-yl]pyrimidine-2,4-diamine 214 N4-ethyl-6-piperazine-1 -ylpyrimidine-2,4-diamine 215 6-[(3R)-3-aminopyrrolidine-1 -ylJ-N4-(cyclopropylmethyl)pyrimidine- 2.4- diamine 216 6-[(3R)-3-aminopyrrolidine-l-yl]-N4-isobutylpyrimidine-2,4-diamine 217 6-[(3aR*,6aS*)-hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrool-2(lH)-yl]-N4-isobutylpyrimidine-2,4-diamine 218 6-[(3R)-3-aminopyrrolidine-1 -yl]-N4-(cyclopentylmethyl)pyrimidine- 2.4- diamine 219 6-[(3R)-3-aminopyrrolidine-l-yl]-N4-propylpyrimidine-2,4-diamine 220 N-(2-aminoethyl)-N'-(cyclopropylmethyl)pyrimidine-4,6-diamine 221 N4-methyl-6-[(3R)-3-(methylamino)pyrrolidine-1 -yl]pyrimidine-2,4-di amine 222 N4-[(lR*,5S*,6S*)-3-azabicyclo[3.1.0]hex-6-yl]-N6-(2,2-dimethylpropyl)pyrimidine-2,4,6-triamine 223 N4-(tert-butyl)-6-(4-methylpiperazine-1 -yl)pyrimidine-2,4-diamine 224 N-cyclopropyl-6-(4-methyl-1,4-diazepan-1 -yl)pyrimidine-4-amine 225 6-[(3R)-3-aminopyrrolidine-1 -yl]-N4-(3,3-dimethylbutyl)pyrimidine- 2.4- diamine 226 N-(2,2-dimethylpropyl)-6-[3-(isopropylamino)azetidine-1 -yl]pyrimidine-4-amine 227 N^cyclopropylmethyO-ó- {3-[(methylamino)methyl]azetidine-1 -yl} pyrimidine-2,4-diamine 228 N4-(3-fluorbenzyl)-6-[(3S)-3-methylpiperazine-1 -yl]pyrimidine-2,4-diamine 229 6-(4-aminopiperidine-1 -yl)-N4-isobutylpyrimidine-2,4-diamine 230 N4-cyclobutyl-6-[(4aR,7aR)-octahydro-6H-pyrrolo[3,4-b]pyridine-6-yl]pyrimidine-2,4-diamine 231 ^-isopropyl-ó-ioctahydro-SH-pyrrolotS^-clpyridine-S-ylipyrimidine- 2.4- diamine 232 6-(3-aminoazetidine-1 -yl)-N4-propylpyrimidine-2,4-diamine 94
Voorbeeld Naam 233 ^-(3,4-difluorbenzyl)-6-[3-(methylamino)azetidine-l-yl]pyrimidine- 2,4-diamine 234 6-(4-aminopiperidine-1 -yl)-N4-isopropylpyrimidine-2,4-diamine 235 6-[(3R)-3 -(methylamino)pyrrolidine-1 -yl] -N4-(3,3,3-trifluorpropyl)pyrimidine-2,4-diamine 236 4-(3,3-difluorazetidine-l-yl)-6-[3-(methylamino)azetidine-l-yl]pyrimidine-2-amine 237 N4-(2-fluorbenzyl)-6-[(3R)-3-methylpiperazine-1 -yl]pyrimidine-2,4-diamine 238 6-[(3aR*,6aS*)-hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrool-2(lH)-yl]-N4-isopropylpyrimidine-2,4-diamine 239 N-(2,2-dimethylpropyl)-6-(4-methyl-l,4-diazepan-l-yl)pyrimidine-4-amine 240 N4-(4-fluorbenzyl)-6-[(3S)-3-methylpiperazine-l-yl]pyrimidine-2,4-diamine 241 N4-isopropyl-6-[(3aR*,6aS*)-5-methylhexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrool-2( lH)-yl]pyrimidine-2,4-diamine 242 4-[3-(methylamino)azetidine-1 -yl]-6-[(3 S)-3-methylmorfoline-4-yl]pyrimidine-2-amine 243 N4-(cyclobutylmethyl)-6-[(3R)-3-(methylamino)pyrrolidine-1 -yl]pyrimidine-2,4-di amine 244 N-(3,3-dimethylbutyl)-6-(3-pyrrolidine-l-ylazetidine-l-yl)pyrimidine-4-amine 245 N4-(2,5-difluorbenzyl)-6-[(3R)-3-(methylamino)pyrrolidine-l-yl]pyrimidine-2,4-diamine 246 6-(3-amino-3-methylpyrrolidine-1 -y^-N4 -(cyclopropylmethyl)pyrimidine-2,4-diamine 247 N4-(4-fluorbenzyl)-6-[(3R)-3-methylpiperazine-1 -yl]pyrmidine-2,4-diamine 248 N4-methyl-6-[3-methyl-3-(methylamino)azetidine-1 -yl]pyrimidine-2,4-diamine 95
Voorbeeld Naam 249 N4-(3-fluorbenzyl)-6-[(3R)-3-(methylamino)pyrrolidine-1 -yl]pyrimidine-2,4-diamine 250 N4-(2,2-dimethylpropyl)-6-[3-(methylamino)piperidine-1 -yl]pyrimidine-2,4-diamme 251 N^benzyl-ó-fP S)-3-methylpiperazine-1 -yl]pyrimidine-2,4-diamine 252 N-cyclopropyl-6-[(3S)-3-methylpiperazine-1 -yl]pyrimidine-4-amine 253 N4-(2-fluorbenzyl)-6-[(3R)-3-(methylamino)pyrrolidine-1 -yl]pyrimidine-2,4-diamine 254 N4-benzyl-6-[(3R)-3-(methylamino)pyrrolidine-l-yl]pyrimidine-2,4-diamine 255 6-[(3R)-3-aminopyrrolidine-1 -yl]-N4-(2,3-difluorbenzyl)pyrimidine-2,4-diamine 256 N4-cyclopropyl-6-[(3R)-3-(methylamino)pyrrolidine-l -yljpyrimidine- 2,4-diamine 257 N4-ethyl-6-[3-methyl-3-(methylamino)azetidine-l-yl]pyrimidine-2,4-diamine 258 6-[(3S)-3-methylpiperazine-l-yl]-N-propylpyrimidine-4-amine 259 N4-benzyl-6-[(3R)-3-methylpiperazine-l-yl]pyrimidine-2,4-diamine 260 6-(4-cyclohexylpiperazine-l-yl)-N-(2,2-dimethylpropyl)pyrimidine-4-amine 261 N-isopropyl-6-[3-methyl-3-(methylamino)azetidine-l-yl]pyrimidine-4-amine 262 N-methyl-6-[(3R)-3-(ethylamino)pyrrolidine-1 -yl]pyrimidine-4-amine 263 4-[3-(methylamino)azetidine-l-yl]-6-[(3R)-3-methylmorfoline-4-yl]pyrimidine-2-amine 264 6-(3-amino-3 -methylpyrrolidine-1 -y^-N4-propylpyrimidine-2,4-diamine 265 6-(3-amino-3-methylpyrrolidine-1 -yl)-N4-ethylpyrimidine-2,4-diamine 266 6-(4-aminopiperidine-1 -yl)-N4-propylpyrimidine-2,4-diamine 267 N4-(3-fluorbenzyl)-6-[(3R)-3-methylpiperazine-l-yl]pyrimidine-2,4-diamine 268 4-[3-(methylamino)azetidine-l-yl]-6-morfoline-4-ylpyrimidine-2-amine 269 6-(4-aminopiperidine-l -yl)-N4-cyclopropylpyrimidine-2,4-diamine 96
Voorbeeld Naam 270 N-(3,3-dimethylbutyl)-6-(4-ethylpiperazine-l-yl)pyrimidine-4-amine 271 N4-(2,6-difluorbenzyl)-6-[(3R)-3-(methylamino)pyrrolidine-1 -yl]pyrimidine-2,4-diamine 272 N4-(2,3-difluorbezyl)-6-[(3R)-3-(methylamino)pyrrolidine-1 -yl]pyrimidine-2,4-diamine 273 N4-(3,5-difluorbenzyl)-6-[(3R)-3-(methylamino)pyrrolidine-l-yl]pyrimidine-2,4-diamine 274 (5- {[(3S)-3-( {6-[(3,3-dimethylbutyl)amino]pyrimidine-4-yl} amino)pyrrolidine-1 -yl]methyl} -2-fury l)methanol 275 4-(3,3-difluorazetidine-1 -yl)-6-[(3R)-3-(methylamino)pyrrolidine-1 -yl]pyrimidine-2-amine 276 N,N'-bis(cyclopropylmethyl)-6-[3-(methylamino)azetidinel -yl]pyrimidine-2,4-di amine 277 N4-^ ,4-difluorbenzyl)-6- [(3R)-3-(methylamino)pyrrolidine-1 -yl]pyrimidine-2,4-diamine 278 N4-isobutyl-6-[3-(methylamino)piperidine-l -yl]pyrimidine-2,4-diamine 279 N’-(3,3-dimethylbutyl)-N-methyl-N-(l-methylpiperidine-4-yl)pyrimidine-4,6-diamine 280 6-(l,4-diazepan-l-yl)-N-(3,3-dimethylbutyl)pyrimidine-4-amine 281 N-benzyl-N,-[(3S)-pynOlidine-3-yl]pyrimidine-4,6-diamine 282 4-[(3R)-3-(methylamino)pyrrolidine-l -yl]-6-morfoline-4-ylpyrimidine-2-amine 283 6-(4-aminopiperidine-1 -yl)-N4-(cyclopropylmethyl)pyrimidine-2,4-diamine 284 6-(4-aminopiperidine-1 -yl)-N4-methylpyrimidine-2,4-diamine 285 N-(cyclopropylmethyl)-6-piperazine-1 -ylpyrimidine-4-amine 286 N4-isopropyl-6-[(3R)-3-(methylamino)pyrrolidine-1 -yl]pyrimidine-2,4-diamine 287 N4-(2,2-dimethylpropyl)-6-(3-morfoline-4-ylazetidine-1 -yl)pyrimidine- 2,4-diamine 288 N-(3,3-dimethylbutyl)-N'-( 1 -methylpiperidine-3-yl)pyrimidine-4,6-diamine 97
Voorbeeld Naam 289 N-[(3S)-l-benzylpyrrolidine-3-yl]-N'-(3,3-dimethylbutyl)pyrimidine- 4.6- diamine 290 N-[(3S)-pyrrolidine-3-yl]-N'-[(2S)-tetrahydrofiiran-2-ylmethyl]pyrimidine-4,6-diamine 291 N-(cyclopropylmethyl)-5-methyl-6-[(3R)-3-(methylamino)pyrrolidine-1 -yl]pyrimidine-4-amine 292 6-(3-aminopyrrolidine-l-yl)-N-(3,3-dimethylbutyl)pyrimidine-4-amine 293 4-[6-(4-methylpiperzine-1 -yl)pyrimidine-4-yl]morfoline 294 N4-(cyclopropylmethyl)-6-[3-(methylamino)piperidine-1 -yljpyrimidine- 2,4-diamine 295 4-[3-(methylamino)azetidine-1 -yl]-6-piperdine-1 -ylpyrimidine-2-amine 296 N-(3,3-dimethylbutyl)-N'-[(3S)-l-methylpyrrolidine-3-yl]pyrimidine- 4.6- diamine 297 (lS,5R)-3-{6-[(2,2-dimethylpropyl)amino]pyrimidine-4-yl}-3-azabicyclo[3.1 .Ojhexaan-1 -amine 298 N4-(3,3-dimethylbutyl)-6-[3-methyl-3-(methylamino)azetidine-l -yl]pyrimidine-2,4-diamine 299 N-(3,3-dimethylbutyl)-6- {4-[(l-methyl-lH-imidazool-2-yl)methyl]piperazine-1 -yl} pyrimidine-4-amine 300 (lR*,5S*,6S*)-3-{6-[(3,3-dimethylbutyl)amino]pyrimidine-4-yl}-N,N-dimethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexaan-6-amine 301 N-(3,3-dimethylbutyl)-6-(4-pyrrolidine-1 -ylpiperidine-1 -yl)pyrimidine- 4-amine 302 6-[3-(diethylamino)pyrrolidine-l-yl]-N-(2,2-dimethylpropyl)pyrimidine-4-amine 303 6-(4-azetidine-3-ylpiperazine-1 -yl)-N-(2,2-dimethylpropyl)pyrimidine- 4-amine 304 (1 S*,5R*)-3- {6-[(cyclopropylmethyl)amino]pyrimidine-4-yl} -3-azabicyclo[3.1 .Ojhexaan-1-amine 305 6-(4-cyclohexylpiperazine-1 -yl)-N-(cyclopropylmethyl)pyrimidine-4-amine 98
Voorbeeld Naam 306 N'-(cyclopropylmethyl)-N-[2-(diethylamino)ethyl]-N-methylpyrimidine-4,6-diamine 307 2-(4- {6-[(3,3-dimethylbutyl)amino]pyrimidine-4-yl} piperazine-1 -yl)ethanol 308 6-(4-azetidine-3-ylpiperazine-1 -yl)-N-(cyclopropylmethyl)pyrimidine- 4-amine 309 N4-(3,3-dimethylbutyl)-6-[(lR,5S,6S)-6-(methylamino)-3-azabicyclo[3.1.0]hex-3-yl]pyrimidine-2,4-diamine 310 N4-(cyclopropylmethyl)-6-[(3R)-3-methylpiperazine-1 -yl]pyrimidine- 2.4- diamine 311 6-[(3R)-3-aminopyrrolidine-1 -yl]-N4-(2,5-difluorbenzyl)pyrimidine-2,4-diamine 312 N-(3,3-diethylbutyl)-6-(3 -morfoline-4-ylazetidine-1 -yl)pyrimidine-4-amine 313 6-[(3R)-3-methylpiperazine-1 -yl]-N-propylpyrimidine-4-amine 314 N-cyclopropyl-6-( 1,4-diazepan-1 -yl)pyrimidine-4-amine 315 N-(2-fenylethyl)-N,-[(3S)-pynOlidine-3-yl]pyrimidine-4,6-diamine 316 N4-(3,5-di£luorbenzyl)-6-[3-(methylamino)azetidine- l-yl]pyrimidine- 2.4- diamine 317 1^-(2,6-difluorbenzyl)-6-[3-(methylamino)azetidine-1 -yljpyrimidine- 2.4- diamine 318 N4-(2,2-dimethylpropyl)-6-[(4aR,7aR)-octahydro-6H-pyrrolo[3,4-b]pyridine-6-yl]pyrimidine-2,4-diamine 319 N-[(3S)-pyrrolidine-3-yl]-N'-[(2R)-tetrahydrofuran-2-ylmethyl]pyrimidine-4,6-diamine 320 6-(3-amino-3-methylpyrrolidine-1 -yl)-N4-methylpyrimidine-2,4-diamine 321 N4-methyl-6-[3-(methylamino)piperidine-1 -yl]pyrimidine-2,4-diamine 322 N4-(cyclopropylmethyl)-6-(3-morfoline-4-ylazetidine-1 -yl)pyrimidine- 2.4- diamine 323 6-[3-(methylamino)piperidine-l-yl]-N4-propylpyrimidine-2,4-diamine 324 N4-ethyl-6-[3-(methylamino)piperidine-l-yl]pyrimidine-2,4-diamine 99
Voorbeeld Naam 325 ^-(2,4-difluorbenzyl)-6[(3R)-3-(methylamino)pyrrolidine-l -yl]pyrimidine-24-diamine 326 N-(2,2-dimethylpropyl)-5-methyl-6-[(3R)-3-(methylamino)pyrrolidine-1 -yl]pyrimidine-4-amine 327 6-[(3'S)-l ^'-bipyrrolidine-r-ylj-^^^-dimethylpropyOpyrimidine- 2,4-diamine 328 N-(3,3-dimethylbutyl)-6-[(4aR*,7aR*)-octahydro-6H-pyrrolo[3,4-b]pyridine-6-yl]pyrimidine-4-amine 329 N-(3-methylbutyl)-N'-[(3R)-pyrrolidine-3-yl]pyrimidine-4,6-diamine 330 N4-(3,3-dimethylbutyl0-N2,N2-dimethyl-6-(4-methylpiperazine-1 -yl)pyrimidine-2,4-diamine 331 N-isopropyl-5 -methyl-6-(4-methylpiperazine-1 -yl)pyrimidine-4-amine 332 6-[(3'S)-l,3'-bipyrrolidine-l'-yl]-N4-(3,3-dimethylbutyl)pyrimidine-2,4-diamine 333 6-[(lR*,5S*,6S*)-6-amino-3-azabicyclo[3.1.0]hex-3-yl]-N4-(3,3-dimethylbutyl)pyrimidine-2,4-diamine 334 N-(cyclopropylmethyl)-N-methyl-6-(4-methylpiperazine-1 -yl)pyrimidine-4-amine 335 N-(2-methoxyethyl)-N'-[(3R)-pyrrolidine-3-yl]pyrimidine-4,6-diamine 336 N-methyl-1 -(6-pyrrolidine-1 -ylpyrimidine-4-yl)azetidine-3 -amine 337 N-benzyl-N'-[(3R)-pyrrolidine-3-yl]pyrimidine-4,6-diamine 338 N^fpSi-l-benzylpyiTolidine-S-ylJ-N^P^-dimethylbuty^pyrirnidine- 2,4,6-triamine 339 N4-(3,3 -dimethylbutyl)-N2-methyl-6-(4-methylpiperazine-1 -yl)p yrimidine-2,4-di amine 340 6-(4-aminopiperidine-l-yl)-N-(3,3-dimethylbutyl)pyrimidine-4-amine 341 N-[(3R)-pyrrolidine-3-yl]-N'-[(2S)-tetrahydrofuran-2-ylmethyl]pyrimidine-4,6-diamine 342 6-[(3'S)-l,3'-bipyrrolidine-r-yl]-N-(3,3'dimethylbuyl)pyrimidine-4-amine 343 N-(3,3-dimethylbutyl)-N'-( 1 -methylpiperidine-4-yl)pyrimidine-4,6-diamine 100
Voorbeeld Naam 344 N-(2-methoxyethyl)-N'-[(3S)-pyrrolidme-3-yl]pyrimidine-4,6-diamine 345 N-[(3R)-pyrrolidine-3-yl]-N'-[(2R)-tetrahydrofuran-2-ylmethyl]pyrimidine-4,6-diamine 346 N-(2-fenylethyl)-N'-[(3R)-pyrrolidine-3-yl]pyrimidine-4,6-diamine 347 N-(cyclopropylmethyl)-N’-[2-(methylamino)ethyl]pyrimidine-4,6-diamine 348 N-[(3R)-1 -benzylpyrrolidine-3-yl]-N’-(3,3-dimethylbutyl)pyrimidine- 4.6- diamine 349 (5- {[(3R)-3-( {6-[(3,3-dimethylbutyl)amino]pyrimidine-4-yl} amino)pyrrolidine-1 -yl]methyl} -2-furyl)methanol 350 N-(2,3-dihydro-lH-indeen-2-yl)-N,-[(3R)-pyrrolidine-3-yl]pyrimidine- 4.6- diamine 351 6-(3,4-dihydroisochinoline-2(lH)-yl)-N-[(3R)-pyrrolidine-3-yl]pyrimidine-4-amine 352 N4-(3-fluorbenzyl)-6-[3-(methylamino)azetidine-1 -yl]pyrimidine-2,4-di amine 353 N-(2,2-dimethylpropyl)-6-[(lR,5S)-l,2,4,5-tetrahydro-3H-l,5-epimino-3-benzazepine-3-yl]pyrimidine-4-amine 354 N4-cyclobutyl-6-[(4aS,7aS)-octahydro-6H-pyrrolo[3,4-b]pyrdine-6-yl]pyrimidine-2,4-diamine 355 N4-(cyclopropylmethyl)-6-[(4aS,7aS)-octahydro-6H-pyrrolo[3,4-b]pyridine-6-yl]pyrimidine-2,4-diamine 356 N4-(tert-butyl)-6-(4-methylpiperazine-l-yl)pyrimidine-2J4-diamine 357 N4-(tert-butyl)-6-[(4aS,7aS)-octahydro-6H-pyrrolo[3,4-b]pyridine-6-yl]pyrimidine-2,4-diamine 358 N4-(2,2-dimethylpropyl)-6-[( 1R*,5S*,6S* )-6-(methylamino)-3 -azabicyclo[3.1.0]hex-3*yl]pyrimidine-2,4-diamine 359 N4-cyclopropyl-6-[(4aR,7aR)-octahydro-6H-pyrrolo[3,4-b]pyridine-6-yl]pyrimidine-2,44-diamine 360 2-( {2-amino-6-[3-(methylamino)azetidine-1 -yl]pyrimidine-4-yl}amino)ethanol 361 6-( 1,4-diazepan-1 -yl)-N4-isopropylpyrimidine-2,4-diamine 101
Voorbeeld Naam 362 6-[(lR,4R)-2,5-diazabicyclo[2.2.1 ]hept-2-yl]-N4-(2,2-dimethylpropyl)pyrimidine-2,4-diamine 363 6-[(3R)-3-aminopyrrolidine-l-yl]-N4-(2,2-dimethylpropyl)pyrimidme- 2.4- diamine 364 4-[(3R)-3-(methylamino)pyrrolidine-1 -yl]-6-(2-methyl-1 H-imidazool-1 -yl)pyrimidine-2-amine 365 6-[3-(methylamino)azetidine-1 -yl]-N4-[(lR)-l-methylpropyl]pyrimidine-2,4-diamine 366 6-[(3R)-3-aminopyirolidine-l -yl]-N4-ethylpyrimidine-2,4-diamine 367 6-[(3R)-3-aminopyrrolidine-l -yll-N^S^jS-trifluorpropyOpyrimidine- 2.4- diamine 368 6-[(3R)-3-(methylamino)pyrrolidine-l-yl]-N-[(lS)-l-methylpropyl]pyrimidine-4-amine 369 6-[3-(methylamino)azetidine-1 -yl]-N-[( 1 R)-l-methylpropyl]pyrimidine- 4-amine 370 6-[(3R)-3-(methylamino)pyrrolidine-l-yl]-N-propylpyrimidine-4-amine 371 6-(3-aminoazetidine-l-yl)-N-(2,2-dimethylpropyl)pyrimidine-4-amine 372 N4-(cyclopropylmethyl)-5-methyl-6-[(3R)-3-(methylamino)pyrrolidine-1 -yl]pyrimidine-2,4-diamine 373 N4-(cyclopropylmethyl)-6-(2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-yl)pyrimidine-2,4-diamine 374 6-(2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-yl)-N4-isobutylpyrimidine-2,4-diamine 375 N4-(cyclopropylmethyl)-6-(2,7-diazaspiro[4.4]non-2-yl)pyrimidine-2,4-di amine 376 6-(2,7-diazaspiro[4.4]non-2-yl)-N4-isobutylpyrimidine-2,4-diamine
Biologie
Ha-binding
Cel-pellets van CHO-cellen die de histamine-H4-receptor tot expressie brengen werden onder toepassing van een matglas-homogeniseerinrichting gehomogeniseerd in 5 102 ijskoude 50 mM Tris-HCl/0,5 mm CaC^-buffer welke een protease-inhibitor-cocktail (Roche®, Verenigd Koninkrijk) bevat. Homogenaten werden 30 min bij 4°C bij 48.000 g gecentrifugeerd. De membraanpellet werd hersuspendeerd in verse buffer en de cen-trifugatiestap werd herhaald zoals hiervoor is beschreven. De membraanpellet werd 5 hersuspendeerd in 50 mM Tris-HCl in hetzelfde volume als de oorspronkelijke cel-pellet. Hoeveelheden van de membraanbereidingen werden bewaard bij -80°C en wer-den gebruikt voor [ H]-histamme-bmdingsexperimenten.
Werkwijze 1 10
Celmembranen (20-35 μg/putje) werden 90 minuten onder schudden bij kamertemperatuur geïncubeerd met 3 nM [2,5-3H]histamine-dihydrochloride (30-60 Ci/mmol) in 50 mM Tris-HCl (pH 7,4), met of zonder wedijverende FLrliganden. De reactie werd beëindigd door snelle filtratie door in 0,5% polyethyleenimine geweekte 15 Unifilter-GF/B-platen (Packard), gevolgd door drie wasbeurten met 1 ml ijskoude 50 mM Tris-HCl. De filters werden 45 min bij 45°C gedroogd en gebonden radioactief merkmiddel werd bepaald onder toepassing van scintillatie-tel-technieken. Niet-specifieke binding werd gedefinieerd met 10 μΜ JNJ7777120. Voor competitie-bindingsonderzoeken werden Ki-waarden berekend uit de iCso-waarde die is gebaseerd 20 op een experimenteel bepaalde ligande-Kj van 5,2 nM en een ligande-concentratie van 5 nM volgens de vergelijking van Cheng-Prussoff, waarbij; Ki = (IC5o)/(1+([L]/K<j)).
Werkwijze 2 25 Celmembranen (15 μg/putje) werden 120 min onder schudden bij 4°C met Ysi- WGA-korrels (250 μg/putje) in 50 mM Tris-HCl (pH 7,4) voorgeïncubeerd, gevolgd door 5 minuten centrifugeren bij 1500 opm en hersuspenderen in 50 mM Tris-HCl (pH 7,4). Het membraan/korrel-mengsel (15 μg membraan / 250 μg korrels putje) werd 90 minuten onder schudden bij kamertemperatuur geïncubeerd met 6,5 nM [2,5-30 3H]histamine-dihydrochloride (30-60 Ci/mmol) in 50 mM Tris-HCl (pH 7,4), met of zonder wedijverende H4-liganden. Niet-specifieke binding werd gedefinieerd met 10 μΜ JNJ7777120. Gebonden radioactief merkmiddel werd na 90 minuten bepaald onder toepassing van scintillatie-tel-technieken. Voor competitie-bindingsonderzoeken 103 werden Ki-waarden berekend uit de ICso-waarde die is gebaseerd op een experimenteel bepaalde ligande-Kd van 5,2 nM en een ligande-concentratie van 5 nM volgens de vergelijking van Cheng-Prussoff, waarbij; Kj = (IC5o)/(l+([L]/K<j)).
De verbindingen van de voorbeelden zijn onder toepassing van ofwel werkwijze 5 1 ofwel werkwijze 2 getest in de hiervoor beschreven H4-bindingsassay. Voorbeelden die de voorkeur hebben, hebben een Kj-waarde lager dan 1 μΜ in de Ri-bindingsassay. Voorbeelden die de meeste voorkeur hebben, hebben een Kj-waarde lager dan 500 nM in de Hf-bindingsassay (werkwijze 2). De specifieke Kj-waarden van de verbindingen van de voorbeelden die zijn getest volgens werkwijze 1 en werkwijze 2 worden gege-10 ven in de volgende tabel:
Voor- Werkwijze 2 Werkwijze 1 Voor- Werkwijze 2 Werkwijze 1 beeld (Ki (nM)) (Ki (nM)) beeld (Ki (nM)) (Ki (nM)) 1 335 823 1Ö Ï93 336
~2 NT 485 ~3Ï 2Ï3 NT
1 NT 220 "32 203 NT
~4 NT 374 “33 843 NT
~5 NT 263 “34 452 NT
~6 NT 502 “35 662 NT
1 NT 939 “36 Ï62Ö NT
"8 NT 593 “37 Ï8Ï NT
"9 193 2/7 “38 128 NT
1Ö 4jl 2^85 “39 883 NT
Ί1 3T6 ÏÖ^6 Ύ\ 202 NT
“Ï2 52^4 NT ~4Ö Ï92 NT
~Ï3 5Ü8 NT “42 433 NT
~Ï4 233 ïXó “43 236 NT
“Ï5 193 NT “44 2Ö3 NT "
“Ï6 Ï74Ö NT “45 420 NT
~Ï7 483 NT "46 403 NT
“Ï8 387 NT "47 256 NT
~Ï9 132 NT “48 49/7 NT
~2Ö 583 303 "49 293 ÏÖ/7
~2Ï 722 NT “5Ö 279 NT
104
Voor- Werkwijze 2 Werkwijze 1 Voor- Werkwijze 2 Werkwijze 1 beeld (Ki (nM)) (Ki(nM)) beeld (Ki (nM)) (Ki (nM>)
“22 59^3 58/) ~5Ï 161 NT
“23 824 NT ”52 99/7 NT
"24 3Ö8 NT ~53 Ï94Ö NT
~25 Ï54 NT ”54 4Ï4 NT
"26 3Ö NT “55 28/? NT
“27 22^4 NT ~56 159Ö NT
"28 2Ü NT ~57 20/ï NT
"29 82/) NT ~58 301 NT
105
Voor- Werkwijze 2 Werkwijze 1 Voor- Werkwijze 2 Werkwijze 1 beeld (Ki(nM)) (Ki (nM)) beeld (Ki (nM)) (Ki (nM))
~59 593 37/7 ”ÖÏ 386 NT
~6Ö 283 357 "92 135Ö NT
“óï Ü3 Ü66 "93 256 NT
"62 Ï43 8^94 ”94 6Ï3 NT
"63 Ï23 Ü95 “95 9JÏ NT
“64 M3 M3 "96 3/77 NT
“65 Ï93 Ï75 ”97 43/7 NT
"66 6Ü NT “98 56/ï NT
"67 13 0,278 "99 383 233 "68 636 0,979 “TÖÖ NT 4Ö3 "69 9/38 NT 1ÖÏ NT 463 "TÖ 234 3/79 "TÖ2 NT 573 Ύ\ 14 Ü9 TÖ3 NT 873 "72 Ü3 NT 1Ö4 NT 118 “73 NT Ö38 1Ö5 NT 683 “74 163 Ö38 1Ö6 NT 663 “75 NT Ï37 “ÏÖ7 NT 27Ï
"76 Ï25 NT "TÖ8 M2 NT
”77 255 NT "TÖÖ 42J NT
“78 336 NT "TTÖ 89 NT
"79 ΓÏ3 NT "ΤΠ 1800 201
”8Ö Ï03 NT "TÏ2 635 NT
“8Ï Ï23 NT 1Τ3 1480 NT
”82 938 NT “TÏ4 1030 NT
“83 623 NT "TÏ5 494 NT
”84 2T3 NT "TÏ6 426 NT
”85 156 NT TÏ7 Ï62Ö NT
”86 Ï42 NT “ÏÏ8 1Ö9Ö NT
”87 fM NT "TTÖ 73 344 ”88 353 NT l2Ö ÏÏ3 439 "89 Ï33 NT I2Ï 634 238 ”ÖÖ M2 NT 122 835 335 106
Voor- Werkwijze 2 Werkwijze 1 Voor- Werkwijze 2 Werkwijze 1 beeld (Ki (nM)) (Ki (nM)) beeld (Ki (nM)) (Ki (nM)) 123 ÏÖ3 NT "Ï55 NT Π78 ~Ï24 537 NT 156 NT 2/4 ~Ï25 223 NT 157 NT 2/9 ~l26 6ÏÏ NT 158 NT 2/9 127 65/ NT 159 NT 2/2 128 NT 0,805 lóÖ NT 2/5 ~Ï29 NT 3/78 l6Ï NT 2/5 ~Ï3Ö NT 9/59 ~Ï62 NT 2/ï 13Ï NT 17/ 163 NT 3J8 132 NT ÖJ9Ï 164 24/ 3/2 "T33 NT 0,653 165 NT 3/3 "T34 NT 4/5 ~Ï66 NT 3/9 "T35 NT M3 ~167 NT 6/ 136 NT 72Ί 168 NT 6/ "T37 NT 8/5 ~Ï69 NT 6J7 "T38 NT 5/ 17Ö NT 8/5 "T39 NT 12/ Ί/Ι NT 9/ï 14Ö NT 12/ T72 NT 9/ ”Ï4Ï 4/7 l73 NT ÏÖ/ 142 NT 3/4 TM NT ÏÖ/ 143 NT 72/ T75 NT 12/ 144 NT 16/ 176 NT 15/ 145 NT 14/ "Ï77 NT 16 ÏÏ46 NT 13J 178 NT 16/ 147 NT 17/ 179 NT 16/ ~148 NT 4/9 18Ö NT 17/ T49 NT 5/ 181 NT 17/ ~Ï5Ö NT ff/ 182 NT 19/ ~Ï5\ NT 12/ T83 NT 2Ö 152 NT 16/ ~Ö84 NT 20/ 153 NT Π/ "Ï85 NT 20/ 154 NT ijl ~Ï86 NT 22/ 107
Voor- Werkwijze 2 Werkwijze 1 Voor- Werkwijze 2 Werkwijze 1 beeld (Ki (nM)) (Ki (nM)) beeld (Ki (nM)) (Ki (nM)) 187 NT 22! ~22Ö NT 88 188 NT 257 ~221 NT 9Ö7 189 NT 257 "222 NT 957 19Ö NT 27J ~223 NT 13% bij ΙΟμΜ 19Ï NT 287 ~224 NT ÏÖÏ 192 NT 287 ~225 NT ÏÖ2 193 NT 3X ~226 NT ÏÏ3 194 NT 327 ~227 NT ÏÏ5 195 NT 327 ~228 NT ΓΪ7 ~Ï96 NT 33T “229 NT 127 197 NT 337 ~23Ö OT 127 198 NT 337 ~231 NT Ï3Ï 199 NT 337 ~232 NT 13,88 ~~2ÖÖ NT 34 "233 NT 307 "2ÖI NT 35 "234 NT 177 "2Ö2 NT 367 "235 NT Ï98 ~2Ö3 NT 377 “236 NT 2Ö5 ~2Ö4 NT 39 ~237 NT 2Π ~205 NT 397 ~238 NT 222 "2Ö6 NT 397 ~239 NT 235 ~2Ö7 NT 437 ~24Ö NT 238 ”208 NT 457 "241 NT 45% bij ΙμΜ ~2Ö9 NT 467 "242 NT 258 ~2ÏÖ NT 487 243 NT 266 ~2Π NT 497 "244 NT 297 1Ï2 NT 50 "245 NT 298 ~2Ï3 NT 527 ~246 NT 3ÖÏ ~2Ï4 NT 547 "247 NT 3X2 ~2Ï5 NT 577 "248 NT 329 ~2Ï6 NT 7Ö7 "249 NT 343 ~2T7 NT 8Ö7 ~25Ö NT 353 ~2Ï8 NT 8Ö7 ~25Ï NT 355 ~2Ï9 NT 827 ~252 NT 370 108
Voor- Werkwijze 2 Werkwijze 1 Voor- Werkwijze 2 Werkwijze 1 beeld (Ki (nM)) (Ki (nM)) beeld (Ki (nM)) (Ki (nM)) ~253 NT 380 “286 NT 194Ö "254 NT 380 ~287 NT 2000 "255 NT 452 ”288 NT 24ÖÖ "256 NT 5Ö1 ~2S9 NT 44% bij ΙΟμΜ ”257 NT 100% bij 10μΜ ~29Ö NT 24% bij 10μΜ 258 NT 509 291 NT geen activiteit 259 NT 577 bij hoogste do- ~26Ö NT 100% bij 10μΜ sis (6,3/iM) ~26\ NT 617 ”292 NT 259Ö ~262 NT 623 "293 NT 3040 ”263 NT 626 ~294 NT 91% bij 20μΜ ”264 NT 7Ö4 ”295 NT 318Ö "265 NT 705 "296 NT 3300 ”266 NT 708 ”297 NT 30% bij 10μΜ 267 NT 715 298 NT geen activiteit 268 NT 16% bij 10μΜ bij hoogste do- ~269 NT 839 sis (1 ΟμΜ) 270 >16200 839 299 NT geen activiteit 271 NT 870 bij hoogste do- ~272 NT 9ÖÏ sis (10μΜ) ~273 NT 95Ö ^ÖÖ NT 35% bij 10μΜ 274 NT 1070 301 NT geen activiteit 275 NT 1160 bij hoogste do- ~276 NT 14% bij 3,16μΜ sis (10μΜ) ~Tiï NT Ï23Ö ~3Ö2 NT 20% bij 10μΜ ”278 NT 126Ö ~3Ö3 NT 38% bij 10μΜ ~279 >9130 1370 ΊΪ04 NT 19% bij 10μΜ 280 NT 1430 305 NT geen activiteit 281 NT 1550 bij hoogste do- ~282 NT Ï66Ö sis (1 ΟμΜ) ~283 NT 17ÖÖ 1Ö6 NT 18% bij 10μΜ ”284 NT Ï72Ö ”307 NT 24% bij 10μΜ ”285 NT 18ÖÖ 109
Voor- Werkwijze 2 Werkwijze 1 Voor- Werkwijze 2 Werkwijze 1 beeld (Ki (nM)) (Ki (nM)) beeld (Ki (nM)) (Ki (nM))
308 NT geen activiteit 328 554 NT
bij hoogste do- 329 1420 NT
sis (ΙΟμΜ) ~33Ö Ï44Ö NT
~3Ö9 NT 26% bij ΙΟμΜ "33Ï 267Ö NT
310 NT geen activiteit 332 2690 NT
bij hoogste do- 333 3120 NT
sis (ΙΟμΜ) ”334 5Ö7Ö NT
"Hl NT 80% bij 20μΜ ^35 535Ö NT
"3Ï2 NT 21% bij 20μΜ Hó 633Ö NT
"3Ï3 NT 70% bij 20μΜ "Ή 722Ö NT
314 NT geen activiteit 338 7930 NT
bij hoogste do- 339 9070 NT
sis (ΙΟμΜ) ”340 50% bij 40μΜ NT
3Ï5 NT 5Ï9Ö "341 16300 NT
316 NT geen activiteit 342 13% bij 40μΜ NT
bij hoogste do- 343 53% bij 40μΜ NT
sis (ΙΟμΜ) "344 40% bij 40μΜ NT
317 NT geen activiteit 345 49% bij 40μΜ NT
bij hoogste do- 346 38400 NT
sis (ΙΟμΜ) "347 NT NT
318 NT geen activiteit 348 NT NT
bij hoogste do- 349 NT NT
sis (1 ΟμΜ) ~350 NT NT
”319 NT 6ÖÏ0 ”351 NT NT
“32Ö NT 46% bij 6,3μΜ ~Ï52 NT NT
”321 NT 15% bij 20μΜ "353 NT NT
"322 NT 57% bij 20μΜ ”354 NT NT
”323 NT 85% bij 20μΜ "355 NT NT
”324 NT 55% bij 20μΜ ~356 NT NT
"325 NT 43% bij 20μΜ ~357 NT NT
”326 NT 48% bij 20μΜ “358 NT NT
"327 376 NT ”359 NT NT
110
Voor- Werkwijze 2 Werkwijze 1 Voor- Werkwijze 2 Werkwijze 1 beeld (Ki (nM)) (Ki (nM)) beeld (Ki (nM)) (Ki (nM))
~36Ö NT NT ~369 NT NT
lól NT NT ”370 NT NT
~362 NT NT ~rn NT NT
~363 NT NT "T72 NT NT
"364 NT NT ”373 NT NT
”365 NT NT *374 NT NT
~366 NT NT ~~375 NT NT
"367 NT NT ~376 NT NT
368 NT NT NT: niet getest 2000323

Claims (10)

1. Verbinding met de formule (I): S R N^N lt la 1« R R R 5 of een farmaceutisch en/of veterinair aanvaardbaar zout of solvaat daarvan, waarbij: R1 Ci-8 alkyl, C3.7 cycloalkyl-Co-6 alkyl- eventueel gesubstitueerd met methyl, alkoxy-alkyl dat 3 tot 8 koolstofatomen bevat, het-Co-6 alkyl-, CF3-C1-6 alkyl-, CF3OC2-3 alkyl-, aryl-Co-6 alkyl- of C1-6 hydroxyalkyl is; R2 het is, vooropgesteld dat de het-groep ten minste een stikstofatoom bevat of gesub-10 stitueerd is met een groep die ten minste een stikstofatoom bevat; of R2 NH(CH2)2NH2, NH(CH2)2NHCH3 of NH(CH2)2NH(CH3)2 is, R3 H, Ci-8 alkyl, (CH2)pC3.7 cycloalkyl, alkoxyalkyl dat 3 tot 8 koolstofatomen bevat, (CH2)nCF3, (CH2)xOCF3 of C]-6 hydroxyalkyl is; of R3 en R2 samen met het stikstofatoom waaraan ze gebonden zijn een 4 tot 8 leden tellende niet-aromatische heterocy-15 clische groep vormen die eventueel een of meer verdere heteroatomen of groepen die onafhankelijk worden gekozen uit N, O, S, S(O) en S(0)2 bevat, waarbij de heterocyclische groep eventueel een overbrugde bicyclische groep, een spiro-bicyclische groep is of eventueel geanelleerd is aan een 3, 4, 5 of 6 leden tellende carbocyclische groep of een 4, 5 of 6 leden tellende heterocyclische groep welke ten minste een ring-lid bevat 20 dat onafhankelijk wordt gekozen uit N, O, S, S(O) en S(0)2, en waarbij het ringsysteem in zijn geheel eventueel gesubstitueerd is met een of meer substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit Ci.6 alkyl, NR6R7, (CH2)aC3-7 cycloalkyl, alkoxyalkyl dat 2 tot 8 koolstofatomen bevat, (CHhjbhet1, (CH2)cCF3, (CH2)yOCF3, (CH2)daryl en C1-6 hydroxyalkyl, vooropgesteld dat het ringsysteem in zijn geheel ten minste twee stikstof-25 atomen bevat of een stikstofatoom bevat en gesubstitueerd is met een groep die ten minste een stikstofatoom bevat; R4 H is; of R1 en R4 samen met het stikstofatoom waaraan ze gebonden zijn een 4 tot 8 leden tellende niet-aromatische heterocyclische groep vormen die eventueel een of meer verdere heteroatomen of groepen die onafhankelijk worden gekozen uit N, O, S, 2000323 S(O) en S(0)2 bevat, waarbij de heterocyclische groep eventueel een overbrugde bicy-clische groep is of eventueel geanelleerd is aan een 3, 4, 5 of 6 leden tellende carbocy-clische groep of een 4, 5 of 6 leden tellende heterocyclische groep welke ten minste een ring-lid bevat dat onafhankelijk wordt gekozen uit N, O, S, S(O) en S(0)2, en waarbij 5 het ringsysteem in zijn geheel eventueel gesubstitueerd is met een of meer substituen-ten die onafhankelijk worden gekozen uit Cm alkyl, fluor, NR9R10, (CH2)eC3-7 cyclo-alkyl, alkoxyalkyl dat 2 tot 8 koolstofatomen bevat, (CH^jfhet1, (CH2)gCF3, (CH2)zOCF3, (CH2)haryl en Cm hydroxyalkyl; R5HofNRuR12is;
10 R6 en R7 ieder onafhankelijk worden gekozen uit H, Ci-6 alkyl en (CH2)jC3-7 cycloalkyl; of R6 en R7, samen met het stikstofatoom waaraan ze gebonden zijn, een 4, 5 of 6 leden tellende heterocyclische groep vormen; R8 H of Cu alkyl is; R9 en R10 ieder onafhankelijk worden gekozen uit H, Cm alkyl en (CH2)kC3-7 cyclo-15 alkyl; of R9 en R10, samen met het stikstofatoom waaraan ze gebonden zijn, een 4, 5 of 6 leden tellende heterocyclische groep vormen; Ru en R12 ieder onafhankelijk worden gekozen uit H, Ci-6 alkyl en (CH2)|C3.7 cycloalkyl; of R11 en R12, samen met het stikstofatoom waaraan ze gebonden zijn, een 4, 5 of 6 leden tellende heterocyclische groep vormen;
20 R13 en R14 ieder onafhankelijk worden gekozen uit H, Cm alkyl en (CH2)mC3-7 cyclo alkyl; of R13 en R14, samen met het stikstofatoom waaraan ze gebonden zijn, een 4, 5 of 6 leden tellende heterocyclische groep vormen; a, b, c, d, e, f, g, h, j, k, 1, m en p ieder onafhankelijk worden gekozen uit 0, 1, 2 en 3; η 1, 2 of 3 is; 25 x 2 of 3 is, waarbij als x 3 is, de (CH2)3 groep vervangen kan worden door een vertakte alkylgroep die 3 koolstofatomen bevat; y en z ieder onafhankelijk worden gekozen uit 1, 2 en 3; aryl fenyl, naftyl, antracyl of fenantryl is, die ieder eventueel zijn gesubstitueerd met een of meer groepen die onafhankelijk worden gekozen uit Ci-8 alkyl, Ci-8 alkoxy, OH, 30 halogeen, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, SCF3, hydroxy-Ci-6 alkyl, Cm alkoxy-Ci-6 alkyl, Cm alkyl-S-CM alkyl, aryl1, het1, Oaryl1, Ohet1, Saryl1, Shet1, CF2CF3, CH2CF3, CF2CH3, C(0)NR13R14, C3-8 cycloalkyl, C3.7 cycloalkyl-CM alkyl, C3.7 cycloalkyl-CM alkoxy, C3.7 cycloalkyl-O-CM alkyl, C3-7 cycloalkyl-CM alkoxy-CM alkyl, OC3-7 cy- cloalkyl en SC3.7 cycloalkyl, waarbij de aryl1 en het1 groepen eventueel gesubstitueerd zijn met ten minste een groep die wordt gekozen uit Cm alkyl, C3.7 cycloalkyl, C1.6 alkoxy, OC3.7 cycloalkyl, halogeen, CN, OH, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, hydroxy-Ci-6 alkyl, Cm alkoxy-CM alkyl, SCm alkyl e SCF3; 5 het een 4 tot 8 leden tellende niet-aromatische heterocyclische groep is die ten minste een heteroatoom of een groep die onafhankelijk wordt gekozen uit N, O, S, S(O) en S(0)2 is, waarbij de heterocyclische groep eventueel een overbrugde bicyclische groep is of eventueel geanelleerd is aan een 3, 4,5 of 6 leden tellende carbocyclische groep of een 4, 5 of 6 leden tellende heterocyclische groep welke ten minste een ring-lid bevat 10 dat onafhankelijk wordt gekozen uit N, O, S, S(O) en S(0)2, en waarbij het ringsysteem in zijn geheel eventueel gesubstitueerd is met een of meer substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit Cm alkyl, NR1R2, (CH2)aC3-7 cycloalkyl, alkoxyalkyl dat 2 tot 8 koolstofatomen bevat, (CH2)bhet', (CH2)cCF3, (CH2)yOCF3, (CH2)daryl en Cm hy-droxyalkyl; 15 aryl1 fenyl, naftyl, antracyl of fenantryl is; en het1 een aromatische of niet-aromatische 4, 5 of 6 leden tellende heterocyclische groep is die ten minste een N, O of S heteroatoom bevat, eventueel geanelleerd aan een 4, 5 of 6 leden tellende carbocyclische groep of een tweede 4, 5 of 6 leden tellende heterocyclische groep die ten minste een N, O of S heteroatoom bevat. 20
2. Verbinding volgens conclusie 1, of een farmaceutisch en/of veterinair aanvaard- o baar zout of solvaat daarvan, waarbij R waterstof is.
3. Verbinding volgens conclusie 1 of conclusie 2, of een farmaceutisch en/of veteri-25 nair aanvaardbaar zout of solvaat daarvan, waarbij R3 4 waterstof is. veterinair aanvaardbaar zout of solvaat daarvan, waarbij R1 C3.5 cycloalkyl-Co-i alkyl-, 2 eventueel gesubstitueerd met methyl, is. 3 Verbinding volgens een der conclusies 1 tot en met 3, of een farmaceutisch en/of veterinair aanvaardbaar zout of solvaat daarvan, waarbij R1 C3-7 cycloalkyl-Co-6 alkyl-, eventueel gesubstitueerd met methyl, is. 30
4 Verbinding volgens een der conclusies 1 tot en met 3, of een farmaceutisch en/of
5 R (III) met een amine HN(R2)(R3) voor het verschaffen van een verbinding met de formule (IV) X R R* (IV) gevolgd door reactie met een amine HN(R1)(R4) voor het verschaffen van een verbin-10 ding met de formule (I). 1 Combinatie van een verbinding volgens een der conclusies 1 tot en met 16, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan, met (een) ander(e) therapeutisch^) middel(en), gekozen uit: 15 • Histamine-Hi-recepor-antagonisten, in het bijzonder loratidine, desloratidine, fexofenadine en cetirizine • Histamine-H3-recepor-antagonisten • Histamine-H2-recepor-antagonisten
20. Leukotriene-antagonisten, waaronder antagonisten van LTB4, LTC4, LTD4 en LTE4; bijvoorbeeld Montelukast • Fosfodiesterase-inhibitoren, waaronder PDE3-inhibitoren, PDE4-inhibitoren, PDE5-inhibitoren, PDE7-inhibitoren en inhibitoren van twee of meer fosfodies-terasen, zoals duale PDE3/PDE4-inhibitoren • neurotransmitter-heropname-inhibitoren, in het bijzonder fluoxetine, setraline, 5 paroxetine, ziprasidon • 5-Lipoxygenase (5-LO) inhibitoren of 5-lipoxygenase-activerend-eiwit (FLAP) antagonisten • «i- en ok-adrenoceptor-agonist-vasoconstrictor-sympathomimetische middelen voor toepassing als anticongestiemiddelen
10. Muscarine-M3-receptor-antagonisten of anticholinerge middelen • ft-adrenoceptor-agonisten • Tweevoudig werkzame /?2/M3-middelen • Xanthinen, zoals theofylline en aminofylline • Niet-steroidale ontstekingsremmers, zoals natriumcromoglycaat en nedocromil- 15 natrium • Ketotifen • COX-1 -inhibitoren (NS ADD's) en COX-2-selectieve inhibitoren • Orale of geïnhaleerde glucocorticosteroiden • Monoklonale antilichamen die werkzaam zijn tegen endogene ontstekingsentitei- 20 ten • Anti-tumor-necrosefactor (anti-TNF-α) middelen • Hechtingsmolecuul-inhibitoren, waaronder VLA-4-antagonisten • Kinine-Βι- en -B2-receptor-antagonisten • Immuno-onderdrukkende middelen
25. Inhibitoren van matrix-metalloproteasen (MMP's) • Tachykinine-NKi-, -NK2- en -NK3-receptor-antagonisten • Elastase-inhibitoren • Adenosine-A2a-receptor-agonisten • Inhibitoren van urokinase
30. Verbindingen die werkzaam zijn op dopamine-receptoren, b.v. D2-agonisten • Modulatoren van de NF*b-route, b.v. IKK-inhibitoren • Middelen die kunnen worden ingedeeld als mucolytica of antitussiva • Antibiotica • Modulatoren van cytokine-signaal routes, zoals p38-MAP-kinase-inhibitoren, syk-tyrosine-kinase-inhibitoren of JAK-kinase-inhibitoren • Modulatoren van de prostaglandine-routes, waaronder inhibitoren van H-PDGS 5 en antagonisten van DP-1 en CRTH2 • Antagonisten van chemokine-receptoren CXCR1 en CXCR2 • Antagonisten van chemokine-receptoren CCR3, CCR4 en CCR5 • Inhibitoren van cytosool en oplosbaar fosfolipase A2 (CPLA2 en SPLA2) • Prostaglandine-D2-receptor-antagonisten (DPI en CRTH2)
6. Verbinding volgens een der conclusies 1 tot en met 3, of een farmaceutisch en/of veterinair aanvaardbaar zout of solvaat daarvan, waarbij Rl cyclopropyl, cyclopropyl-methyl of methyl-cyclopropyl is. 5
7. Verbinding volgens een der conclusies 1 tot en met 3, of een farmaceutisch en/of veterinair aanvaardbaar zout of solvaat daarvan, waarbij R1 Ci-Ce alkyl is.
8. Verbinding volgens een der conclusies 1 tot en met 3, of een farmaceutisch en/of 10 veterinair aanvaardbaar zout of solvaat daarvan, waarbij R1 ethyl, propyl, butyl, 1- methylpropyl, 2-methylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 2-methylbutyl, tert-butyl, 1-methylbutyl, 3-methylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 1,2-dimethylpropyl of isopropyl is.
9. Verbinding volgens een der conclusies 1 tot en met 8, of een farmaceutisch en/of 15 veterinair aanvaardbaar zout of solvaat daarvan, waarbij R2 en R3, samen met het stikstofatoom waaraan ze gebonden zijn, een 4 tot 8 leden tellende niet-aromatische heterocyclische groep vormen die eventueel een of meer verdere heteroatomen of groepen die onafhankelijk worden gekozen uit N, O, S, S(O) en S(0)2 bevat, waarbij de heterocyclische groep eventueel een overbrugde bicyclische groep is of eventueel geanelleerd 20 is aan een 3, 4, 5 of 6 leden tellende carbocyclische groep of een 4, 5 of 6 leden tellende heterocyclische groep welke ten minste een ring-lid bevat dat onafhankelijk wordt gekozen uit N, O, S, S(O) en S(0)2, en waarbij het ringsysteem in zijn geheel eventueel gesubstitueerd is met een of meer substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit Ci-6 alkyl, NR6R7, (CH2)aC3.7 cycloalkyl, alkoxyalkyl dat 2 tot 8 koolstofatomen bevat, 25 (CH2)bhet', (CH2)cCF3, (CH2)yOCF3, (CH2)daryl en Ci-6 hydroxyalkyl, vooropgesteld dat het ringsysteem in zijn geheel ten minste twee stikstofatomen bevat of een stikstofatoom bevat en gesubstitueerd is met een groep die ten minste een stikstofatoom bevat.
10. Verbinding volgens conclusie 9, of een farmaceutisch en/of veterinair aanvaard-30 baar zout of solvaat daarvan, waarbij R2 en R3, samen met het stikstofatoom waaraan ze gebonden zijn, een 4 tot 8 leden tellende niet-aromatische heterocyclische groep vormen die eventueel een of meer verdere stikstofatomen bevat, waarbij de heterocyclische groep eventueel een overbrugde bicyclische groep is of eventueel geanelleerd is aan een 3, 4, 5 of 6 leden tellende carbocyclische groep of een 4, 5 of 6 leden tellende heterocyclische groep welke ten minste een stikstofatoom bevat, en waarbij het ringsys-teem in zijn geheel eventueel gesubstitueerd is met een of meer substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit C|_6 alkyl, NR6R7, (CH2)aC3_7 cycloalkyl, alkoxyalkyl dat 5 2 tot 8 koolstofatomen bevat, (CF^jbhet1, (CH2)cCF3, (CH2)yOCF3, (CH2)daryl en Cj.6 hydroxyalkyl, vooropgesteld dat het ringsysteem in zijn geheel ten minste twee stikstofatomen bevat of een stikstofatoom bevat en gesubstitueerd is met een groep die ten minste een stikstofatoom bevat.
11. Verbinding volgens een der conclusies 1 tot en met 8, of een farmaceutisch en/of veterinair aanvaardbaar zout of solvaat daarvan, waarbij R2 NH(CH2)2NH2, NH(CH2)2NHCH3, NH(CH2)2NH(CH3)2 is en R3 H is.
12. Verbinding volgens een der conclusies 1 tot en met 8, of een farmaceutisch en/of 15 veterinair aanvaardbaar zout of solvaat daarvan, waarbij R2 en R3, samen met het stikstofatoom waaraan ze gebonden zijn, een 4 tot 8 leden tellende heterocyclische groep vormen die wordt gekozen uit de volgende ringsystemen: è N It R 'u „· Ύ> R 'O '03, V ^ c“x waarbij het ringsysteem in zijn geheel gesubstitueerd kan zijn met een of meer Ci-6 alkyl- of (CH2)aC3.7 cycloalkylgroepen.
13. Verbinding volgens conclusies 12, of een farmaceutisch en/of veterinair aan vaardbaar zout of solvaat daarvan, waarbij R6 en R7 onafhankelijk worden gekozen uit HofCH3.
14. Verbinding volgens een der conclusies 1 tot en met 3, of een farmaceutisch en/of 10 veterinair aanvaardbaar zout of solvaat daarvan, waarbij R3 H is en R2 een pyrrolidi- nylgroep is, welke eventueel is gesubstitueerd met een of meer substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit Ci_6 alkyl, NR6R7, (CH2)aC3_7 cycloalkyl, alkoxyalkyl dat 2 tot 8 koolstofatomen bevat, (CFkjbhet1, (CH2)cCF3, (CH2)yOCF3, (CH2)(jaryl en Ci-6 hydroxyalkyl. 15
15. Verbinding volgens een der voorgaande conclusies, of een farmaceutisch en/of veterinair aanvaardbaar zout of solvaat daarvan, waarbij R5 H of NH2 is.
16. Verbinding volgens conclusie 1, of een farmaceutisch en/of veterinair aanvaard-20 baar zout of solvaat daarvan, waarbij de verbinding wordt gekozen uit N4-(cyclopropylmethyl)-6-[(3R)-3-(methylamino)pyrrolidine-l-yl]pyrimidine-2,4- diamine, N4-(cyclopropylmethyl)-6-[(3R)-3-(methylamino)pyrrolidine-l-yl]pyrimidine-2,4-25 diaminetartraat, l^-isobutyl-ó-tiSRj-S-(methylamino)pyrrolidine-1-yl]pyrimidine-2,4-diamine, N4-(2,2-dimethylpropyl)-6-[(3R)-3-(methylamino)pyiTolidine-l-yl]pyrimidine-2,4- diamine, N-isobutyl-6-[(3R)-3-(methylamino)pyrrolidine-l-yl]pyrimidine-4-amine, N-(cyclopropylmethyl)-6-[(3R)-3-(methylamino)pyrrolidine-l-yl]pyrimidine-4-amine, 5 N4-(2,2-dimethylpropyl)-6-[(4aR*,7aR*)-octahydro-6H-pyrrolo[3,4-b]pyridine-6-yl]pyrimidine-2,4-diamine, N4-cyclopropyl-6-[(4aR*,7aR*)-octahydro-6H-pyrrolo[3,4-b]pyridine-6-yl]pyrimidine- 2,4-diamine, N4-cyclobutyl-6-[(4aR*,7aR*)-octahydro-6H-pyrrolo[3,4-b]pyridine-6-yl]pyrimidine-10 2,4-diamine, N4-(2,2-dimethylpropyl)-6-[3-(methylamino)azetidine-l-yl]pyrimidine-2,4-diamine, 6-(3-methylamino-azetidine-l-yl)-N4-(3,3,3-trifluorpropyl)pyrimidine-2,4-diamine, N4-cyclopropylmethyl-6-(3-methylamino-azetidine-1 -yl)pyrimidine-2,4-diamine, 1^-(3,3-dimethylbutyl)-6-(3-methylamino-azetidine-l-yl)pyrimidine-2,4-diamine,
15 N4-(3-fluorbenzyl)-6-(3-methylamino-azetidine-1 -yl)pyrimidine-2,4-diamine, N4-cyclopentylmethyl-6-(3-methylamino-azetidine-l-yl)pyrimidine-2,4-diamine, N4-isobutyl-6-[3-(methylamino)azetidine-1 -yl]pyrimidine-2,4-diamine, 6-[3-(methylamino)azetidine-1 -yl]-N4-propylpyrimidine-2,4-diamine, N4-(2-methoxybenzyl)-6-[3-(methylamino)azetidine-l-yl]pyrimidine-2,4-diamine,
20 N4-(2,2-dimethylpropyl)-6-[(3R)-3-methylpiperazine-1 -yl]pyrimidine-2,4-diamine, N4-ethyl-6-(4-methylpiperazine-1 -yl)pyrimidine-2,4-diamine, N4-(cyclopropylmethyl)-6-(4-methylpiperazine-l-yl)pyrimidine-2,4-diamine, 6-[3-(methylamino)azetidine-l-yl]-N4-(2-methylbutyl)pyrimidine-2,4-di amine, N4-^,5-difluorbenzyl)-6-[3-(methylamino)azetidine-l-yl]pyrimidine-2,4-diamine,
25 N4-(2,3-difluorbenzyl)-6-[3-(methylamino)azetidine-1 -yl]pyrimidine-2,4-diamine, N4-butyl-6-[3-(methylamino)azetidine-1 -yl]pyrimidine-2,4-diamine, 6-[(3R)-3-(methylamino)pyrrolidine-l-yl]-N4-(2-methylcyclopropyl)pyrimidine-2,4-diamine, N4-isobutyl-6-(4-methyl-1,4-diazepan-1 -yl)pyrimidine-2,4-diamine,
30 N4-(cyclopropylmethyl)-6-(3-pyrrolidine-1 -ylazetidine-1 -yl)pyrimidine-2,4-diamine, N4-bicyclo[ 1.1.1 ]pent-1 -yl-6-[(3R)-3-(methylamino)pyrrolidine-1 -yl]pyrimidine-2,4-diamine, 6-[3-methyl-3-(methylamino)azetidine-l-yl]-N4-propylpyrimidine-2,4-diamine, 1^-(2,2-dimethylpropyl)-6-(hexahydropyrrolo[l,2-a]pyrazine-2(lH)-yl)pyrimidine-2,4-diamine, ^-(2,2-dimethylpropyl)-6-(3-pynOlidine-l-ylazetidine-l-yl)pyrimidine-2,4-diamine, 1^-(2,2-dimethylpropyl)-6-[3-(isopropylamino)azetidine-l-yl]pyrimidine-2,4-diamine, 5 N4-(tert-butyl)-6-[(3R)-3-(methylamino)pyrrolidine-1 -yl]pyrimidine-2,4-diamine, 6-[(3R)-3-(methylamino)pyrrolidine-1 -yl]-N4-( 1 -methylcyclopropyl)pyrimidine-2,4-di amine, N4-(tert-butyl)-6-[(4aS* ,7aS *)-octahydro-6H-pyrrolo [3,4-b]pyridine-6-yl]pyrimidine- 2,4-diamine, 10 1^-(2,2-dimethylpropyl)-6-piperazine-1 -ylpyrimidine-2,4-diamine, 1^-(2,2-dimethylpropyl)-6-[3-(methylamino)azetidine-l-yl]pyrimidine-2,4-diamine-hydrochloride, N4-(2,2-dimethylpropyl)-6-[(3aR*,7aS*)-octahydro-5H-pyrrolo[3,2-c]pyridine-5- yl]pyrimidine-2,4-diamine, 15 6-piperazine-1 -yl-N4-propylpyrimidine-2,4-diamine, N4-(cyclopropylmethyl)-6-[(4aR,7aR)-octahydro-6H-pyiTOlo[3,4-b]pyridine-6- yl]pyrimidine-2,4-diamine, N4-(2,2-dimethylpropyl)-6-[(4aS ,7 aS)-octahydro-6H-pyrrolo [3,4-b]pyridine-6-yl]pyrimidine-2,4-diamine,
20 N4-(cyclopropylmethyl)-6-[(3R)-3-(methylamino)pyrrolidine-1 -yl]pyrimidine-2,4- diamine, N4-isopropyl-6-[(4aS,7aS)-octahydro-6H-pyrrolo[3,4-b]pyridine-6-yl]pyrimidine-2,4- diamine, 4-[3-(methylamino)azetidine-l-yl]-6-(4-methylpiperidine-l-yl)pyrimidine-2-amine,
25 N4-(cyclopentylmethyl)-6-[(3R)-3-(methylamino)pyrrolidine-1 -yl]pyrimidine-2,4-diamine, N4-cyclobutyl-6-[(4aS,7aS)-octahydro-6H-pyrrolo[3,4-b]pyridine-6-yl]pyrimidine-2,4- diamine, 6-[(3R)-3-(methylamino)pyrrolidine-l-yl]-N4-propylpyrimidine-2,4-diamine en 30 N4-ethyl-6-(4-methyl-1,4-diazepan-1 -yl)pyrimidine-2,4-diamine.
17. Farmaceutische samenstelling welke een verbinding volgens een der conclusies 1 tot en met 16, of een farmaceutische en/of veterinair aanvaardbaar zout of solvaat daarvan, samen met een farmaceutisch aanvaardbaar excipiëns omvat.
18. Verbinding volgens een der conclusies 1 tot en met 16, of een farmaceutisch en/of veterinair aanvaardbaar zout of solvaat daarvan, voor toepassing als een medicament.
19. Toepassing van een verbinding volgens een der conclusies 1 tot en met 16, of een 10 farmaceutisch en/of veterinair aanvaardbaar zout of solvaat daarvan, voor de bereiding van een medicament voor de behandeling van een ziekte waarvoor een Hj-ligande is geïndiceerd.
20. Toepassing volgens conclusie 19, voor de bereiding van een medicament voor het 15 behandelen van een ziekte die wordt gekozen uit ontstekingen, aandemhalingsziektes (b.v. volwassen ademnoodsyndroom, acuut ademnoodsyndroom, bronchitis, chronische bronchitis, chronische obstructieve pulmonaire ziekte, cystische fibrose, astma, emfyseem, rhinitis, chronische sinusitis), allergie; door allergie geïnduceerde luchtweg-responsen, allergische rhinitis, virale rhinitis, niet-allergische rhinitis, blijvende en sei-20 zoengebonden rhinitis, neusverstopping, allergische verstopping, vrouwelijke en mannelijke sexuele stoornis, huidziektes zoals dermatitis en psorias, hartstoomissen zoals myocardiale ischemie en arrythmie, ziektes van het maag-darm-kanaal zoals maagont-steking, ziekte van Crohn en maagzweer, kanker, rheumatische artritis, hypotensie, pijn en overactieve blaasaandoeningen. 25
21. Werkwijze voor het bereiden van een verbinding volgens een der conclusies 1 tot en met 16, welke de stappen omvat van: (a) het laten reageren van een verbinding met de formule (III) 4 R N^N M R (lil) 30 met een amine HN(R')(R4) voor het verschaffen van een verbinding met de formule (II) N^N •'VV (II) R R Λ Λ gevolgd door reactie met een amine HN(R )(R ) voor het verschaffen van een verbinding met de formule (I); of (b) het laten reageren van een verbinding met de formule (ΙΠ) R N^N xMv
10. Inhibitoren van prostaglandine-D-synthase (PGDS) • Inhibitoren van fosfoinositide-3-kinase, • HDAC-inhibitoren, • p38-inhibitoren en/of • CXCR2-antagonisten. 2000323
NL2000323A 2005-12-20 2006-11-20 Pyrimidine-derivaten. NL2000323C2 (nl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US75261205P 2005-12-20 2005-12-20
US75261205 2005-12-20

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NL2000323A1 NL2000323A1 (nl) 2007-06-21
NL2000323C2 true NL2000323C2 (nl) 2007-11-20

Family

ID=38124887

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL2000323A NL2000323C2 (nl) 2005-12-20 2006-11-20 Pyrimidine-derivaten.

Country Status (36)

Country Link
US (1) US7943628B2 (nl)
EP (1) EP1966162B1 (nl)
JP (1) JP5166280B2 (nl)
KR (2) KR101152719B1 (nl)
CN (1) CN101341134B (nl)
AP (1) AP2008004486A0 (nl)
AR (1) AR058557A1 (nl)
AU (1) AU2006327876B2 (nl)
BR (1) BRPI0620201A2 (nl)
CA (1) CA2634018C (nl)
CR (1) CR10061A (nl)
CY (1) CY1118987T1 (nl)
DK (1) DK1966162T3 (nl)
DO (1) DOP2006000288A (nl)
EA (1) EA200801381A1 (nl)
EC (1) ECSP088559A (nl)
ES (1) ES2628482T3 (nl)
GT (1) GT200600518A (nl)
HR (1) HRP20170896T1 (nl)
HU (1) HUE034650T2 (nl)
IL (1) IL191432A (nl)
LT (1) LT1966162T (nl)
MA (1) MA30082B1 (nl)
ME (1) ME00004B (nl)
NL (1) NL2000323C2 (nl)
NO (1) NO341075B1 (nl)
PE (1) PE20070848A1 (nl)
PL (1) PL1966162T3 (nl)
PT (1) PT1966162T (nl)
RS (2) RS56102B1 (nl)
SI (1) SI1966162T1 (nl)
TN (1) TNSN08269A1 (nl)
TW (1) TW200732306A (nl)
UY (1) UY30045A1 (nl)
WO (1) WO2007072163A2 (nl)
ZA (1) ZA200805294B (nl)

Families Citing this family (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090306038A1 (en) * 2005-09-13 2009-12-10 Carceller Gonzalez Elena 2-Aminopyrimidine derivatives as modulators of the histamine H4 receptor activity
NL2000323C2 (nl) * 2005-12-20 2007-11-20 Pfizer Ltd Pyrimidine-derivaten.
US20090069343A1 (en) * 2006-04-10 2009-03-12 Dunford Paul J Combination Histamine H1R and H4R Antagonist Therapy for Treating Pruritus
MX2009002046A (es) 2006-08-24 2009-03-06 Astrazeneca Ab Derivados de morfolino pirimidina utiles en el tratamiento de trastornos proliferativos.
US7985745B2 (en) * 2006-10-02 2011-07-26 Abbott Laboratories Method for pain treatment
CL2008000467A1 (es) 2007-02-14 2008-08-22 Janssen Pharmaceutica Nv Compuestos derivados de 2-aminopirimidina, moduladores del receptor histamina h4; su procedimiento de preparacion; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para tratar un trastorno inflamatorio seleccionado de alegia, asma
US20080217501A1 (en) * 2007-02-14 2008-09-11 Chad Jensen Power a-frame
US8637528B2 (en) 2007-03-27 2014-01-28 Omeros Corporation Use of PDE7 inhibitors for the treatment of movement disorders
ATE554075T1 (de) 2007-07-09 2012-05-15 Astrazeneca Ab Bei mit mtor-kinase und/oder pi3k in zusammenhang stehenden krankheiten angewendete morpholinopyrimidinderivate
AR069480A1 (es) * 2007-11-30 2010-01-27 Palau Pharma Sa Derivados de 2-amino-pirimidina
AR069813A1 (es) * 2007-12-19 2010-02-17 Palau Pharma Sa Derivados de 2- amino-pirimidina, una composicion farmaceutica, un metodo de preparacion del compuesto y uso del mismo para preparar un medicamento
US8278313B2 (en) 2008-03-11 2012-10-02 Abbott Laboratories Macrocyclic spiro pyrimidine derivatives
NZ589315A (en) 2008-04-16 2012-11-30 Portola Pharm Inc 2,6-diamino-pyrimidin-5-yl-carboxamides as Spleen tryosine kinase (syk) or Janus kinase (JAK) inhibitors
US8138339B2 (en) 2008-04-16 2012-03-20 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
AU2009257434B2 (en) * 2008-06-12 2014-12-11 Janssen Pharmaceutica Nv Diamino-pyridine, pyrimidine, and pyridazine modulators of the histamine H4 receptor
US8436008B2 (en) 2008-12-22 2013-05-07 Incyte Corporation Substituted heterocyclic compounds
EP2201982A1 (en) 2008-12-24 2010-06-30 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Histamine H4 receptor antagonists for the treatment of vestibular disorders
US8349852B2 (en) 2009-01-13 2013-01-08 Novartis Ag Quinazolinone derivatives useful as vanilloid antagonists
IT1393337B1 (it) 2009-03-06 2012-04-20 Italiana Sint Spa Sintesi di (4as, 7as)-ottaidro-1h-pirrolo[3,4-b]piridina
US8481732B2 (en) 2009-03-20 2013-07-09 Incyte Corporation Substituted heterocyclic compounds
FR2945533B1 (fr) * 2009-05-12 2011-05-27 Sanofi Aventis Derives de cyclopenta°c!pyrrolyl-alkylcarbamates d'heterocycles a 5 chainons, leur preparation et leur application en therapeutique
UA109775C2 (xx) 2009-10-29 2015-10-12 N-вмісні гетероарильні похідні як інгібітори jak3-кінази
TWI487697B (zh) 2009-12-23 2015-06-11 Palau Pharma Sa 作為組織胺ｈ受體拮抗劑之胺基烷基嘧啶衍生物類
EP2531510B1 (en) 2010-02-01 2014-07-23 Novartis AG Pyrazolo[5,1b]oxazole derivatives as crf-1 receptor antagonists
AR080056A1 (es) 2010-02-01 2012-03-07 Novartis Ag Derivados de ciclohexil-amida como antagonistas de los receptores de crf
US8835444B2 (en) 2010-02-02 2014-09-16 Novartis Ag Cyclohexyl amide derivatives as CRF receptor antagonists
JP5607241B2 (ja) 2010-05-21 2014-10-15 ケミリア・エービー 新規ピリミジン誘導体
SA111320519B1 (ar) 2010-06-11 2014-07-02 Astrazeneca Ab مركبات بيريميدينيل للاستخدام كمثبطات atr
EP2688883B1 (en) 2011-03-24 2016-05-18 Noviga Research AB Pyrimidine derivatives
EP2782579B1 (en) 2011-11-23 2019-01-02 Portola Pharmaceuticals, Inc. Pyrazine kinase inhibitors
US10213421B2 (en) * 2012-04-04 2019-02-26 Alkahest, Inc. Pharmaceutical formulations comprising CCR3 antagonists
CN103467482B (zh) 2012-04-10 2017-05-10 上海璎黎药业有限公司 稠合嘧啶类化合物，其制备方法，中间体，组合物和应用
WO2013172872A1 (en) * 2012-05-15 2013-11-21 Calasia Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine diamine derivatives as inhibitors of cytosolic hsp90
FR2990859B1 (fr) * 2012-05-24 2014-05-23 Gaetan Terrasse Utilisation d'une molecule h4 agoniste pour le traitement de la mucoviscidose
EP3378476A1 (en) 2012-06-08 2018-09-26 Sensorion H4 receptor inhibitors for treating tinnitus
US9974759B2 (en) 2013-05-31 2018-05-22 Indiana University Research And Technology Corporation Beta 2 adrenoceptor antagonists for treating orthostatic hypotension
CN104513254B (zh) 2013-09-30 2019-07-26 上海璎黎药业有限公司 稠合嘧啶类化合物、中间体、其制备方法、组合物和应用
US10125144B2 (en) 2013-10-07 2018-11-13 Kadmon Corporation, Llc Rho kinase inhibitors
CN106831722B (zh) 2013-10-16 2019-08-30 上海璎黎药业有限公司 稠合杂环化合物、其制备方法、药物组合物和用途
JP6535007B2 (ja) * 2013-12-20 2019-06-26 インスティテュート オブ ファーマコロジー アンド トキシコロジー アカデミー オブ ミリタリー メディカル サイエンシズ ピー．エル．エー．チャイナ 新規ピペリジンカルボキサミド化合物、その調製方法及び使用
SG11201700777VA (en) 2014-08-04 2017-02-27 Nuevolution As Optionally fused heterocyclyl-substituted derivatives of pyrimidine useful for the treatment of inflammatory, metabolic, oncologic and autoimmune diseases
NO2721710T3 (nl) 2014-08-21 2018-03-31
CN107207482A (zh) * 2015-02-13 2017-09-26 默克专利股份公司 用于治疗癌症的嘧啶衍生物
TW201729810A (zh) * 2015-10-26 2017-09-01 札爾科製藥公司 嘧啶組成物、其超純組成物及鹽類、製造彼之方法、及使用彼於治療組織胺h4受體(h 4 )仲介之疾病與病情之方法
MX394691B (es) * 2016-07-29 2025-03-24 Rapt Therapeutics Inc Moduladores de receptores de quimiocinas y usos de los mismos.
KR102571296B1 (ko) * 2016-09-07 2023-08-28 더 리전트 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 P-tau를 감소시키고 인지를 개선하는 알로스테릭 코르티코트로핀-방출 인자 수용체 1 (crfr1) 길항제
US10342786B2 (en) 2017-10-05 2019-07-09 Fulcrum Therapeutics, Inc. P38 kinase inhibitors reduce DUX4 and downstream gene expression for the treatment of FSHD
EP3692144A1 (en) 2017-10-05 2020-08-12 Fulcrum Therapeutics, Inc. Use of p38 inhibitors to reduce expression of dux4
GB201817047D0 (en) 2018-10-19 2018-12-05 Heptares Therapeutics Ltd H4 antagonist compounds
US11685727B2 (en) 2019-12-20 2023-06-27 Nuevolution A/S Compounds active towards nuclear receptors
JP2021098692A (ja) 2019-12-20 2021-07-01 ヌエヴォリューション・アクティーゼルスカブＮｕｅｖｏｌｕｔｉｏｎ Ａ／Ｓ 核内受容体に対して活性の化合物
JP7713954B2 (ja) 2020-03-31 2025-07-28 ヌエヴォリューション・アクティーゼルスカブ 核内受容体に対して活性な化合物
MX2022012260A (es) 2020-03-31 2022-11-30 Nuevolution As Compuestos activos frente a receptores nucleares.
GB202005858D0 (en) * 2020-04-22 2020-06-03 Heptares Therapeutics Ltd H4 Antagonist compounds
EP4153177A4 (en) * 2020-05-19 2024-09-04 Florida State University Research Foundation, Inc. ANTIFIBROTIC COMPOUNDS AND RELATED METHODS
AU2021325431B2 (en) 2020-08-14 2024-01-18 Novartis Ag Heteroaryl substituted spiropiperidinyl derivatives and pharmaceutical uses thereof

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004022537A2 (en) * 2002-09-06 2004-03-18 Janssen Pharmaceutica, N.V. Thienopyrrolyl and furanopyrrolyl compounds and their use as histamine h4 receptor ligands
EP1505064A1 (en) * 2003-08-05 2005-02-09 Bayer HealthCare AG 2-Aminopyrimidine derivatives
WO2005054239A1 (en) * 2003-12-05 2005-06-16 Bayer Healthcare Ag 2-aminopyrimidine derivatives

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60140435A (ja) * 1983-12-28 1985-07-25 Hitachi Ltd 命令処理装置
US5099019A (en) * 1985-09-12 1992-03-24 Upjohn Company Amines useful in producing pharmaceutically active CNS compounds
CA1338012C (en) * 1987-04-27 1996-01-30 John Michael Mccall Pharmaceutically active amines
KR927003545A (ko) * 1989-10-25 1992-12-18 로버트 에이. 아미테이지 약학적으로 활성인 아미노-치환된 헤테로아릴 아민
KR0166088B1 (ko) 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
US5376645A (en) 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
HUT64323A (en) * 1992-06-09 1993-12-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for production new piperazinyl-bis(alkyl-amino)-pyrimidine derivatives
HU212308B (en) * 1992-06-09 1996-05-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing novel pregnane steroids and pharmaceutical compositions containing the same
GB9518953D0 (en) 1995-09-15 1995-11-15 Pfizer Ltd Pharmaceutical formulations
WO2000035298A1 (en) 1996-11-27 2000-06-22 Wm. Wrigley Jr. Company Chewing gum containing medicament active agents
GB9711643D0 (en) 1997-06-05 1997-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Glass thermoplastic systems
JP4794793B2 (ja) 1999-12-28 2011-10-19 ファーマコペイア， インコーポレイテッド Ｎ−ヘテロ環ＴＮＦ−α発現阻害剤
CA2440438C (en) 2001-03-09 2011-05-03 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Heterocyclic compounds
JP4469179B2 (ja) * 2002-01-23 2010-05-26 バイエル ファーマセチカル コーポレーション Ｒｈｏキナーゼ阻害剤としてのピリミジン誘導体
DE10226943A1 (de) * 2002-06-17 2004-01-08 Bayer Ag Phenylaminopyrimidine und ihre Verwendung
ES2273047T3 (es) * 2002-10-28 2007-05-01 Bayer Healthcare Ag Fenilaminopirimidinas sustituidas con heteroariloxi como inhibidores de rho-cinasa.
AU2003288994A1 (en) * 2002-12-10 2004-06-30 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogen-containing heterocyclic compounds and medicinal use thereof
US20050014753A1 (en) * 2003-04-04 2005-01-20 Irm Llc Novel compounds and compositions as protein kinase inhibitors
WO2005028467A1 (en) * 2003-09-15 2005-03-31 Anadys Pharmaceuticals, Inc. Antibacterial 3,5-diaminopiperidine-substitute aromatic and heteroaromatic compounds
US20090306038A1 (en) * 2005-09-13 2009-12-10 Carceller Gonzalez Elena 2-Aminopyrimidine derivatives as modulators of the histamine H4 receptor activity
EP1767537A1 (en) 2005-09-21 2007-03-28 Cellzome (UK) Ltd. Pyrimidine compounds for the treatment of inflammatory disorders
NL2000323C2 (nl) * 2005-12-20 2007-11-20 Pfizer Ltd Pyrimidine-derivaten.

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004022537A2 (en) * 2002-09-06 2004-03-18 Janssen Pharmaceutica, N.V. Thienopyrrolyl and furanopyrrolyl compounds and their use as histamine h4 receptor ligands
EP1505064A1 (en) * 2003-08-05 2005-02-09 Bayer HealthCare AG 2-Aminopyrimidine derivatives
WO2005054239A1 (en) * 2003-12-05 2005-06-16 Bayer Healthcare Ag 2-aminopyrimidine derivatives

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
STARK H: "Recent advances in histamine H3/H4 receptor ligands", EXPERT OPINION ON THERAPEUTIC PATENTS, ASHLEY PUBLICATIONS, GB, vol. 13, no. 6, 2003, pages 851 - 865, XP002298271, ISSN: 1354-3776 *
TERZIOGLU N ET AL: "Synthesis and structure-activity relationships of indole and benzimidazole piperazines as histamine H4 receptor antagonists", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, OXFORD, GB, vol. 14, no. 21, 1 November 2004 (2004-11-01), pages 5251 - 5256, XP004580509, ISSN: 0960-894X *

Also Published As

Publication number Publication date
HK1120269A1 (en) 2009-03-27
CY1118987T1 (el) 2018-01-10
PT1966162T (pt) 2017-06-02
ECSP088559A (es) 2008-07-30
KR20120025010A (ko) 2012-03-14
WO2007072163A2 (en) 2007-06-28
KR101152719B1 (ko) 2012-06-18
CA2634018A1 (en) 2007-06-28
TNSN08269A1 (en) 2009-10-30
ME00004B (me) 2010-06-10
RS56102B1 (sr) 2017-10-31
US20070185075A1 (en) 2007-08-09
KR20080069260A (ko) 2008-07-25
GT200600518A (es) 2007-07-23
ZA200805294B (en) 2009-11-25
BRPI0620201A2 (pt) 2011-11-01
AU2006327876B2 (en) 2010-12-16
AR058557A1 (es) 2008-02-13
RS20080278A (sr) 2009-07-15
TW200732306A (en) 2007-09-01
PE20070848A1 (es) 2007-09-10
EP1966162A2 (en) 2008-09-10
UY30045A1 (es) 2007-07-31
AP2008004486A0 (en) 2008-06-30
NL2000323A1 (nl) 2007-06-21
CA2634018C (en) 2013-10-08
CN101341134B (zh) 2013-05-01
LT1966162T (lt) 2017-07-10
MEP0508A (xx) 2010-02-10
EA200801381A1 (ru) 2009-02-27
CR10061A (es) 2008-07-17
WO2007072163A3 (en) 2007-10-04
ES2628482T3 (es) 2017-08-03
US7943628B2 (en) 2011-05-17
AU2006327876A1 (en) 2007-06-28
NO20082980L (no) 2008-08-28
DOP2006000288A (es) 2007-07-31
JP2009520019A (ja) 2009-05-21
SI1966162T1 (sl) 2017-07-31
PL1966162T3 (pl) 2017-09-29
DK1966162T3 (en) 2017-06-19
CN101341134A (zh) 2009-01-07
MA30082B1 (fr) 2008-12-01
IL191432A (en) 2014-08-31
NO341075B1 (no) 2017-08-21
EP1966162B1 (en) 2017-03-15
JP5166280B2 (ja) 2013-03-21
HUE034650T2 (hu) 2018-02-28
HRP20170896T1 (hr) 2017-09-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL2000323C2 (nl) Pyrimidine-derivaten.
ES2261658T3 (es) Antagonistas nmda/nr2b heterociclicos no arilicos n-sustituidos.
NL1029016C2 (nl) Tetrahydronafthyridinederivaten.
ES2401192T3 (es) Deazapurinas útiles como inhibidores de janus cinasas
US20200087319A1 (en) Kinase Inhibitors and Uses Thereof
TW201028422A (en) Amino-heterocyclic compounds
JP2021528375A (ja) メラノコルチンサブタイプ−２受容体（ｍｃ２ｒ）アンタゴニストおよびその使用
JP2020506899A (ja) Ｍａｇｌ阻害薬としての１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イルカルバマート誘導体
TW200934763A (en) Peptide deformylase inhibitors
JP2017519030A (ja) 糖尿病、肥満症及び炎症性腸疾患の治療又は予防に有用な１，３−置換２−アミノインドール誘導体及び類似体
MX2008008283A (en) Pyrimidine derivatives
HK1120269B (zh) 嘧啶衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
AD1A A request for search or an international type search has been filed
RD2N Patents in respect of which a decision has been taken or a report has been made (novelty report)

Effective date: 20070718

PD2B A search report has been drawn up
V1 Lapsed because of non-payment of the annual fee

Effective date: 20100601