ES2261658T3 - Antagonistas nmda/nr2b heterociclicos no arilicos n-sustituidos. - Google Patents

Antagonistas nmda/nr2b heterociclicos no arilicos n-sustituidos.

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ES2261658T3 ES02721105T ES02721105T ES2261658T3 ES 2261658 T3 ES2261658 T3 ES 2261658T3 ES 02721105 T ES02721105 T ES 02721105T ES 02721105 T ES02721105 T ES 02721105T ES 2261658 T3 ES2261658 T3 ES 2261658T3
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Abstract

Uso de un compuesto con la fórmula (I): (Ver fórmula) o sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que NonAr es un anillo no aromático de 5-7 miembros que contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno anulares o un anillo azabiciclo octano; HetAr es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene 1-3 átomos de nitrógeno anulares, o isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, quinolinilo, quinazolinilo, purinilo, pteridinilo, bencimidazolilo, pirrolopirimidinilo, o imidazopiridinilo; HetAr está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, cada sustituyente que es independientemente alquilo C1 - 4, alcoxi C1 - 4, alquinilo C2 - 4, trifluorometilo, hidroxi, hidroxialquilo C1 - 4, flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, metilsulfanilo, ciclopropiletinilo-, feniletinilo-, heteroariletinilo-, -N(alquilo C0 - 4)(alquilo C0 - 4), nitro, (alquilo C1 - 2)(alquilo C1 - 2)NCH2-, (alquilo C1 - 2)HNCH2-, Si(CH3)3-C-, o NH2C(O)-; A es -alquilo C0 - 4-; B es aril(CH2)0 - 3-O-C(O)-, heteroaril(CH2)1 - 3-O-C(O)-,indanil(CH2)0 - 3-O-C(O)-, aril(CH2)1 - 3-C(O)-, aril-ciclo-propil-C(O)-, heteroaril-ciclopropil-C(O)-, heteroaril(CH2)1 - 3-C(O)-, aril(CH2)1 - 3-, heteroaril(CH2)1 - 3-, aril(CH2)1 - 3-NH-C(O)-, aril(CH2)1 - 3-NH-C(NCN)-, aril(CH2)1 - 3-SO2-, heteroaril(CH2)1 - 3-SO2-, en las que cualquiera de arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por 1-5 sustituyentes, cada sustituyente que es independientemente alquilo C1 - 4, cicloalquilo C3 - 6, alcoxi C1 - 4, trifluorometilo, bromo, flúor, o cloro; y X es H, OH, F, alquilo C1 - 4, alcoxi C1 - 4, NH2, o X tomado con un enlace adyacente es =O; para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del dolor, migrañas, depresión, ansiedad, esquizofrenia, enfermedad de Parkinson o ictus.

Description

Antagonistas NMDA/NR2B heterocíclicos no arílicos N-sustituidos.
Antecedentes de la invención Campo de la invención
Esta invención se refiere a compuestos heterocíclicos no arílicos N-sustituidos. En particular, esta invención se refiere a compuestos heterocíclicos no arílicos N-sustituidos que son eficaces como antagonistas NMDA NR2B útiles para el alivio del dolor.
Iones como el glutamato desempeñan un papel clave en procesos relacionados con el dolor crónico y la neurotoxicidad asociada al dolor - principalmente actuando a través de los receptores N-metil-D-aspartato ("NMDA"). Así, la inhibición de tal actividad - empleando antagonistas de los canales iónicos, particularmente antagonistas NMDA - puede ser beneficiosa en el tratamiento y el control del dolor.
Los antagonistas NMDA conocidos incluyen ketamina, dextromofán, y ácido 3-(2-carboxipiperacin-4-il)-propil-1-fosfónico ("CPP"). Aunque se ha informado de que estos compuestos (J. D. Kristensen, y col., Pain, 51:249-253 (1992); P. K. Eide, y col., Pain, 61:221-228 (1995); D. J. Knox, y col., Anaesth. Intensive Care 23:620-622 (1995); y M. B. Max, y col., Clin. Neuropharmacol. 18:360-368 (1995)) producen el alivio sintomático en una serie de neuropatías, incluyendo neuralgia post-herpética, dolor central por lesión de la médula espinal, y dolor por miembro fantasma, el uso generalizado de estos compuestos está excluido por sus efectos secundarios no deseables. Tales efectos secundarios a dosis analgésicas incluyen efectos psicotomiméticos como vértigos, dolores de cabeza, alucinaciones, disforia, y perturbaciones de las funciones cognitivas y motoras. Adicionalmente, se producen alucinaciones, sedación, y ataxia más graves a dosis sólo marginalmente superiores a las dosis analgésicas. Así, sería deseable suministrar nuevos antagonistas NMDA que careciesen de efectos secundarios no deseables o que produjesen menos efectos secundarios y/o más suaves.
Los receptores NMDA son ensamblajes heteroméricos de subunidades, de las cuales se han clonado dos familias de la subunidad principal denominadas NR1 y NR2. Sin estar delimitados por la teoría, de manera general se cree que los diversos receptores NMDA funcionales en el sistema nervioso central de mamíferos ("SNC") solamente están formados por combinaciones de las subunidades NR1 y NR2, que expresan respectivamente sitios de reconocimiento de glicina y glutamato. La familia de la subunidad NR2 está dividida a su vez en cuatro tipos de subunidades individuales: NR2A, NR2B, NR2C, y NR2D. T. Ishii, y col., J. Biol. Chem., 268:2836-2843 (1993), y D. J. Laurie y col., Mol. Brain Res., 51:23-32 (1997) describen cómo las diversas combinaciones resultantes producen una variedad de receptores NMDA que difieren en propiedades fisiológicas y farmacológicas tales como propiedades del paso de iones a través de los canales de membrana, sensibilidad al magnesio, perfil farmacológico, así como en la distribución anatómica.
Por ejemplo, aunque el NR1 se encuentra por todo el cerebro, las subunidades NR2 están distribuidas de manera diferencial. En particular, se cree que el mapa de distribución para el NR2B disminuye la probabilidad de experimentar efectos secundarios mientras produce el alivio del dolor. Por ejemplo, S. Boyce, y col., Neuropharmacology, 38:611-623 (1999) describe el efecto sobre el dolor de antagonistas NMDA NR2B selectivos con una reducción en los efectos secundarios. Así, sería deseable suministrar nuevos antagonistas NMDA que tuviesen como diana el receptor NR2B.
La patente de EE.UU. Nº 6.020.347 y la publicación de patente internacional WO99/25685 describen derivados de 4-piperidincarboxamida 4-sustituidos que son antagonistas del VLA-4 ("Very Late Antigen-4"). La publicación de patente internacional WO 01/00207 describe compuestos de pirimidina sustituidos que son inhibidores de tirosina quinasas. La publicación de patente internacional WO 00/61551 describe compuestos de oxopirimidinalcanoato que son ligandos del receptor integrina. La publicación de patente internacional EP 604800 describe compuestos de carboxialquil-fenilaminocarbonil-fenil-piperidina que son inhibidores de la agregación de las plaquetas sanguíneas. La publicación de patente internacional EP 611660 describe bencimidazoles, xantinas, y análogos como inhibidores de la agregación tisular. La publicación de patente internacional EP 771799 y la patente de EE.UU. Nº 5.861.396 describen derivados de purin-6-ona para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares y urogenitales. La publicación de patente internacional WO94/21615 describe compuestos de bencimidazol-piperidina utilizados como antagonistas D4 de la dopamina. La patente de Alemania Nº DE4241632 describe derivados de ácidos carboxílicos fenil o ciclohexil sustituidos que inhiben la agregación celular.
Compuestos fenólicos descritos como antagonistas NMDA se describen en las patentes de EE.UU. Nº 5.306.723 y 5.436.255, y en las publicaciones de patente internacionales WO91/17156, WO92/19502, WO93/02052, WO96/37226, y EP 441506. Bencilpiperidinas sustituidas con fenoles o imidazoles se describen en Z.-L. Zhou, y col., J. Medicinal Chemistry, 42:2993-3000 (1999); T. F. Gregory, y col., Poster 94, 218º National Meeting American Chemical Society, Nueva Orleans, Luisiana, 22-26 de agosto de 1999. Otros compuestos NMDA NR2B selectivos se describen en la publicación de patente europea EP 787493 y J. N. C. Kew y col., British J. Pharmacol., 123:463 (1998). No obstante, continúa habiendo una necesidad de nuevos antagonistas NMDA que tengan como diana el receptor NR2B.
Resumen de la invención
La presente invención se refiere a compuestos heterocíclicos no arílicos N-sustituidos representados por la Fórmula (I):
1
o sus sales farmacéuticamente aceptables. La presente invención también forma composiciones farmacéuticas que utilizan los compuestos. Además, esta invención incluye nuevos procedimientos para tratar el dolor utilizando los compuestos.
Descripción detallada de la invención
La presente invención suministra el uso de un compuesto representado por la Fórmula (I):
2
o sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que
NonAr es un anillo no aromático de 5-7 miembros que contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno anulares o un anillo azabiciclo octano;
HetAr es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene 1-3 átomos de nitrógeno anulares, o isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, quinolinilo, quinazolinilo, purinilo, pteridinilo, bencimidazolilo, pirrolopirimidinilo, o imidazopiridinilo;
HetAr está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, cada sustituyente que es independientemente alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alquinilo C_{2-4}, trifluorometilo, hidroxi, hidroxialquilo C_{1-4}, flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, metilsulfanilo, ciclopropiletinilo-, feniletinilo-, heteroariletinilo-, -N(alquilo C_{0-4})(alquilo C_{0-4}), nitro, (alquilo C_{1-2})(alquilo C_{1-2})NCH_{2}-, (alquilo C_{1-2})HNCH_{2}-, Si(CH_{3})_{3}-C-, o NH_{2}C(O)-;
A es -alquilo C_{0-4}-;
B es aril(CH_{2})_{0-3}-O-C(O)-, heteroaril(CH_{2})_{1-3}-O-C(O)-, indanil(CH_{2})_{0-3}-O-C(O)-, aril(CH_{2})_{1-3}-C(O)-, aril-ciclopropil-C(O)-, heteroaril-ciclopropil-C(O)-, heteroaril(CH_{2})_{1-3}-C(O)-, aril(CH_{2})_{1-3}-, heteroaril(CH_{2})_{1-3}-, aril(CH_{2})_{1-3}-NH-C(O)-, aril(CH_{2})_{1-3}-NH-C(NCN)-, aril(CH_{2})_{1-3}-SO_{2}-, heteroaril(CH_{2})_{1-3}-SO_{2}-, en las que cualquiera de arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por 1-5 sustituyentes, cada sustituyente que es independientemente alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6}, alcoxi C_{1-4}, trifluorometilo, bromo, flúor, o cloro; y
X es H, OH, F, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, NH_{2}, o X tomado con un enlace adyacente es =O;
para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del dolor, migrañas, depresión, ansiedad, esquizofrenia, enfermedad de Parkinson o ictus.
\newpage
La presente invención también suministra un compuesto con la Fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para su uso como medicamento con la condición de que:
(i) cuando HetAr es quinazolin-4-ilo, opcionalmente sustituido en la posición 2 por hidroxi, metilo, cloro o metoxi, estando HetAr opcionalmente sustituido de manera adicional por halo, metilo o alcoxi C_{1-4}, estando HetAr aún opcionalmente sustituido de manera adicional por halo; NonAr es pirrolidilo; y
B es fenil(CH_{2})_{1-3}-;
entonces A no es CH_{2};
(ii) cuando HetAr es quinolin-4-ilo, opcionalmente sustituido en la posición 2 por hidroxi, metilo, cloro o metoxi y opcionalmente en la posición 3 por metilo, estando HetAr opcionalmente sustituido de manera adicional por halo, metilo o alcoxi C_{1-4}, estando HetAr aún opcionalmente sustituido de manera adicional por halo; NonAr es pirrolidilo; y
B es fenil(CH_{2})_{1-3}-;
entonces A no es CH_{2}; y
(iii) cuando HetAr es pirimidin-2-ilo;
A es alquilo C_{0}, y
NonAr es piperidina;
entonces B no es fenilmetilo, 2-metilfenilmetilo, 3-metilfenilmetilo, 4-metilfenilmetilo, 2-clorofenilmetilo, 3-clorofenilmetilo, 4-clorofenilmetilo, 2-metoxifenilmetilo, 3-metoxifenilmetilo, 4-metoxifenilmetilo, 2-metoxi-5-clorofenilmetilo, 3,4-diclorofenilmetilo o 3,4-dimetoxifenilmetilo;
para su uso en un procedimiento de tratamiento por terapia del cuerpo humano o de un animal.
La presente invención suministra adicionalmente una composición farmacéutica que comprende un vehículo inerte y una cantidad eficaz de un compuesto con la Fórmula I como se ha definido anteriormente o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
La presente invención también suministra un compuesto con la Fórmula I como se ha definido anteriormente o una de sus sales farmacéuticamente aceptables con la condición adicional de que:
(iv) cuando HetAr es piridin-2-ilo no sustituido;
A es alquilo C_{0}, y
NonAr es piperidina;
entonces B no es fenil(CH_{2})_{1-3}-, y
(v) cuando HetAr es 6-cloropiridacin-3-ilo;
A es (CH_{2})_{2}; y
NonAr es piperidina;
entonces B no es fenil-CH_{2}-.
Lo que se suministra como la presente invención mediante la descripción detallada de la invención, a continuación, se debe entender en vista de las condiciones anteriores.
En un aspecto, los compuestos de esta invención están representados por la Fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que
NonAr es un anillo no aromático de 6 miembros que contiene 1 átomo de nitrógeno anular;
HetAr es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene 1-3 átomos de nitrógeno anulares, o isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, quinolinilo, quinazolinilo, purinilo, pteridinilo, bencimidazolilo, pirrolopirimidinilo, o imidazopiridinilo;
\newpage
HetAr está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, cada sustituyente que es independientemente alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alquinilo C_{2-4}, trifluorometilo, hidroxi, hidroxialquilo C_{1-4}, flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, metilsulfanilo, ciclopropiletinilo-, feniletinilo-, heteroariletinilo-, -N(alquilo C_{0-4})(alquilo C_{0-4}), nitro, (alquilo C_{1-2})(alquilo C_{1-2})NCH_{2}-, (alquilo C_{1-2})HNCH_{2}-, Si(CH_{3})_{3}-C-, o NH_{2}C(O)-;
A es -alquilo C_{0-4}-;
B es aril(CH_{2})_{0-3}-O-C(O)-, en la que el arilo está opcionalmente sustituido por 1-5 sustituyentes, cada sustituyente que es independientemente alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6}, alcoxi C_{1-4}, trifluorometilo, bromo, flúor, o cloro; y
X es H, OH, F, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, NH_{2}, o X tomado con un enlace adyacente es =O.
En una forma de realización de este primer aspecto, los compuestos de esta invención están representados por la Fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que
NonAr es un anillo no aromático de 6 miembros que contiene 1 átomo de nitrógeno anular;
HetAr es un anillo heteroaromático de 6 miembros que contiene 1 átomo de nitrógeno anular;
HetAr está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, cada sustituyente que es independientemente alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alquinilo C_{2-4}, trifluorometilo, hidroxi, hidroxialquilo C_{1-4}, flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, metilsulfanilo, ciclopropiletinilo-, feniletinilo-, heteroariletinilo-, -N(alquilo C_{0-4})(alquilo C_{0-4}), nitro, (alquilo C_{1-2})(alquilo C_{1-2})NCH_{2}-, (alquilo C_{1-2})HNCH_{2}-, Si(CH_{3})_{3}-C-, o NH_{2}C(O)-;
A es -alquilo C_{0-4}-;
B es aril(CH_{2})_{0-3}-O-C(O)-, en la que el arilo está opcionalmente sustituido por 1-5 sustituyentes, cada sustituyente que es independientemente alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6}, alcoxi C_{1-4}, trifluorometilo, bromo, flúor, o cloro; y
X es H, OH, F, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, NH_{2}, o X tomado con un enlace adyacente es =O.
En otra forma de realización de este primer aspecto, los compuestos de esta invención están representados por la Fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que
NonAr es un anillo no aromático de 6 miembros que contiene 1 átomo de nitrógeno anular;
HetAr es isoxazolilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, cada sustituyente que es independientemente alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alquinilo C_{2-4}, trifluorometilo, hidroxi, hidroxialquilo C_{1-4}, flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, metilsulfanilo, ciclopropiletinilo-, feniletinilo-, heteroariletinilo-, -N(alquilo C_{0-4})(alquilo C_{0-4}), nitro, (alquilo C_{1-2})(alquilo C_{1-2})NCH_{2}-, (alquilo C_{1-2})HNCH_{2}-, Si(CH_{3})_{3}-C-, o NH_{2}C(O)-;
A es -alquilo C_{0-4}-;
B es aril(CH_{2})_{0-3}-O-C(O)-, en la que el arilo está opcionalmente sustituido por 1-5 sustituyentes, cada sustituyente que es independientemente alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6}, alcoxi C_{1-4}, trifluorometilo, bromo, flúor, o cloro; y
X es H, OH, F, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, NH_{2}, o X tomado con un enlace adyacente es =O.
En todavía otra forma de realización de este primer aspecto, los compuestos de esta invención están representados por la Fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que
NonAr es un anillo no aromático de 6 miembros que contiene 1 átomo de nitrógeno anular;
HetAr es tiadiazolilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, cada sustituyente que es independientemente alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alquinilo C_{2-4}, trifluorometilo, hidroxi, hidroxialquilo C_{1-4}, flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, metilsulfanilo, ciclopropiletinilo-, feniletinilo-, heteroariletinilo-, -N(alquilo C_{0-4})(alquilo C_{0-4}), nitro, (alquilo C_{1-2})(alquilo C_{1-2})NCH_{2}-, (alquilo C_{1-2})HNCH_{2}-, Si(CH_{3})_{3}-C-, o NH_{2}C(O)-;
A es -alquilo C_{0-4}-;
B es aril(CH_{2})_{0-3}-O-C(O)-, en la que el arilo está opcionalmente sustituido por 1-5 sustituyentes, cada sustituyente que es independientemente alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6}, alcoxi C_{1-4}, trifluorometilo, bromo, flúor, o cloro; y
X es H, OH, F, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, NH_{2}, o X tomado con un enlace adyacente es =O.
En aún otra forma de realización de este primer aspecto, los compuestos de esta invención están representados por la Fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que
NonAr es un anillo no aromático de 6 miembros que contiene 1 átomo de nitrógeno anular;
HetAr es un anillo heteroaromático de 5 miembros que contiene 2 átomos de nitrógeno anulares;
HetAr está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, cada sustituyente que es independientemente alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alquinilo C_{2-4}, trifluorometilo, hidroxi, hidroxialquilo C_{1-4}, flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, metilsulfanilo, ciclopropiletinilo-, feniletinilo-, heteroariletinilo-, -N(alquilo C_{0-4})(alquilo C_{0-4}), nitro, (alquilo C_{1-2})(alquilo C_{1-2})NCH_{2}-, (alquilo C_{1-2})HNCH_{2}-, Si(CH_{3})_{3}-C-, o NH_{2}C(O)-;
A es -alquilo C_{0-4}-;
B es aril(CH_{2})_{0-3}-O-C(O)-, en la que el arilo está opcionalmente sustituido por 1-5 sustituyentes, cada sustituyente que es independientemente alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6}, alcoxi C_{1-4}, trifluorometilo, bromo, flúor, o cloro; y
X es H, OH, F, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, NH_{2}, o X tomado con un enlace adyacente es =O.
En otra forma de realización de este primer aspecto, los compuestos de esta invención están representados por la Fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que
NonAr es un anillo no aromático de 6 miembros que contiene 1 átomo de nitrógeno anular;
HetAr es quinolinilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, cada sustituyente que es independientemente alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alquinilo C_{2-4}, trifluorometilo, hidroxi, hidroxialquilo C_{1-4}, flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, metilsulfanilo, ciclopropiletinilo-, feniletinilo-, heteroariletinilo-, -N(alquilo C_{0-4})(alquilo C_{0-4}), nitro, (alquilo C_{1-2})(alquilo C_{1-2})NCH_{2}-, (alquilo C_{1-2})HNCH_{2}-, Si(CH_{3})_{3}-C-, o NH_{2}C(O)-;
A es -alquilo C_{0-4}-;
B es aril(CH_{2})_{0-3}-O-C(O)-, en la que el arilo está opcionalmente sustituido por 1-5 sustituyentes, cada sustituyente que es independientemente alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6}, alcoxi C_{1-4}, trifluorometilo, bromo, flúor, o cloro; y
X es H, OH, F, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, NH_{2}, o X tomado con un enlace adyacente es =O.
En todavía otra forma de realización de este primer aspecto, los compuestos de esta invención están representados por la Fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que
NonAr es un anillo no aromático de 6 miembros que contiene 1 átomo de nitrógeno anular;
HetAr es purinilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, cada sustituyente que es independientemente alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alquinilo C_{2-4}, trifluorometilo, hidroxi, hidroxialquilo C_{1-4}, flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, metilsulfanilo, ciclopropiletinilo-, feniletinilo-, heteroariletinilo-, -N(alquilo C_{0-4})(alquilo C_{0-4}), nitro, (alquilo C_{1-2})(alquilo C_{1-2})NCH_{2}-, (alquilo C_{1-2})HNCH_{2}-, Si(CH_{3})_{3}-C-, o NH_{2}C(O)-;
A es -alquilo C_{0-4}-;
B es aril(CH_{2})_{0-3}-O-C(O)-, en la que el arilo está opcionalmente sustituido por 1-5 sustituyentes, cada sustituyente que es independientemente alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6}, alcoxi C_{1-4}, trifluorometilo, bromo, flúor, o cloro; y
X es H, OH, F, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, NH_{2}, o X tomado con un enlace adyacente es =O.
En todavía otra forma más de realización de este primer aspecto, los compuestos de esta invención están representados por la Fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que
NonAr es un anillo no aromático de 6 miembros que contiene 1 átomo de nitrógeno anular;
HetAr es un anillo heteroaromático de 6 miembros que contiene 2 átomos de nitrógeno anulares;
HetAr está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, cada sustituyente que es independientemente alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alquinilo C_{2-4}, trifluorometilo, hidroxi, hidroxialquilo C_{1-4}, flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, metilsulfanilo, ciclopropiletinilo-, feniletinilo-, heteroariletinilo-, -N(alquilo C_{0-4})(alquilo C_{0-4}), nitro, (alquilo C_{1-2})(alquilo C_{1-2})NCH_{2}-, (alquilo C_{1-2})HNCH_{2}-, Si(CH_{3})_{3}-C-, o NH_{2}C(O)-;
A es -alquilo C_{0-4}-;
B es aril(CH_{2})_{0-3}-O-C(O)-, en la que el arilo está opcionalmente sustituido por 1-5 sustituyentes, cada sustituyente que es independientemente alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6}, alcoxi C_{1-4}, trifluorometilo, bromo, flúor, o cloro; y
X es H, OH, F, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, NH_{2}, o X tomado con un enlace adyacente es =O.
En aún otra forma de realización de este primer aspecto, los compuestos de esta invención están representados por la Fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que
NonAr es un anillo no aromático de 6 miembros que contiene 1 átomo de nitrógeno anular;
HetAr es tiazolilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, cada sustituyente que es independientemente alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alquinilo C_{2-4}, trifluorometilo, hidroxi, hidroxialquilo C_{1-4}, flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, metilsulfanilo, ciclopropiletinilo-, feniletinilo-, heteroariletinilo-, -N(alquilo C_{0-4})(alquilo C_{0-4}), nitro, (alquilo C_{1-2})(alquilo C_{1-2})NCH_{2}-, (alquilo C_{1-2})HNCH_{2}-, Si(CH_{3})_{3}-C-, o NH_{2}C(O)-;
A es -alquilo C_{0-4}-;
B es aril(CH_{2})_{0-3}-O-C(O)-, en la que el arilo está opcionalmente sustituido por 1-5 sustituyentes, cada sustituyente que es independientemente alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6}, alcoxi C_{1-4}, trifluorometilo, bromo, flúor, o cloro; y
X es H, OH, F, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, NH_{2}, o X tomado con un enlace adyacente es =O.
En otra forma de realización de este primer aspecto, los compuestos de esta invención están representados por la Fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que
NonAr es un anillo no aromático de 6 miembros que contiene 1 átomo de nitrógeno anular;
HetAr es pteridinilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, cada sustituyente que es independientemente alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alquinilo C_{2-4}, trifluorometilo, hidroxi, hidroxialquilo C_{1-4}, flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, metilsulfanilo, ciclopropiletinilo-, feniletinilo-, heteroariletinilo-, -N(alquilo C_{0-4})(alquilo C_{0-4}), nitro, (alquilo C_{1-2})(alquilo C_{1-2})NCH_{2}-, (alquilo C_{1-2})HNCH_{2}-, Si(CH_{3})_{3}-C-, o NH_{2}C(O)-;
A es -alquilo C_{0-4}-;
B es aril(CH_{2})_{0-3}-O-C(O)-, en la que el arilo está opcionalmente sustituido por 1-5 sustituyentes, cada sustituyente que es independientemente alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6}, alcoxi C_{1-4}, trifluorometilo, bromo, flúor, o cloro; y
X es H, OH, F, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, NH_{2}, o X tomado con un enlace adyacente es =O.
En todavía otra forma de realización de este primer aspecto, los compuestos de esta invención están representados por la Fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que
NonAr es un anillo no aromático de 6 miembros que contiene 1 átomo de nitrógeno anular;
HetAr es pirrolopirimidinilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, cada sustituyente que es independientemente alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alquinilo C_{2-4}, trifluorometilo, hidroxi, hidroxialquilo C_{1-4}, flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, metilsulfanilo, ciclopropiletinilo-, feniletinilo-, heteroariletinilo-, -N(alquilo C_{0-4})(alquilo C_{0-4}), nitro, (alquilo C_{1-2})(alquilo C_{1-2})NCH_{2}-, (alquilo C_{1-2})HNCH_{2}-, Si(CH_{3})_{3}-C-, o NH_{2}C(O)-;
A es -alquilo C_{0-4}-;
B es aril(CH_{2})_{0-3}-O-C(O)-, en la que el arilo está opcionalmente sustituido por 1-5 sustituyentes, cada sustituyente que es independientemente alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6}, alcoxi C_{1-4}, trifluorometilo, bromo, flúor, o cloro; y
X es H, OH, F, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, NH_{2}, o X tomado con un enlace adyacente es =O.
En todavía otra forma más de realización de este primer aspecto, los compuestos de esta invención están representados por la Fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que
NonAr es un anillo no aromático de 6 miembros que contiene 1 átomo de nitrógeno anular;
HetAr es imidazopiridinilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, cada sustituyente que es independientemente alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alquinilo C_{2-4}, trifluorometilo, hidroxi, hidroxialquilo C_{1-4}, flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, metilsulfanilo, ciclopropiletinilo-, feniletinilo-, heteroariletinilo-, -N(alquilo C_{0-4})(alquilo C_{0-4}), nitro, (alquilo C_{1-2})(alquilo C_{1-2})NCH_{2}-, (alquilo C_{1-2})HNCH_{2}-, Si(CH_{3})_{3}-C-, o NH_{2}C(O)-;
A es -alquilo C_{0-4}-;
B es aril(CH_{2})_{0-3}-O-C(O)-, en la que el arilo está opcionalmente sustituido por 1-5 sustituyentes, cada sustituyente que es independientemente alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6}, alcoxi C_{1-4}, trifluorometilo, bromo, flúor, o cloro; y
X es H, OH, F, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, NH_{2}, o X tomado con un enlace adyacente es =O.
En todavía otra forma más de realización de este primer aspecto, los compuestos de esta invención están representados por la Fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que
NonAr es un anillo no aromático de 6 miembros que contiene 1 átomo de nitrógeno anular;
HetAr es bencimidazolilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, cada sustituyente que es independientemente alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alquinilo C_{2-4}, trifluorometilo, hidroxi, hidroxialquilo C_{1-4}, flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, metilsulfanilo, ciclopropiletinilo-, feniletinilo-, heteroariletinilo-, -N(alquilo C_{0-4})(alquilo C_{0-4}), nitro, (alquilo C_{1-2})(alquilo C_{1-2})NCH_{2}-, (alquilo C_{1-2})HNCH_{2}-, Si(CH_{3})_{3}-C-, o NH_{2}C(O)-;
A es -alquilo C_{0-4}-;
B es aril(CH_{2})_{0-3}-O-C(O)-, en la que el arilo está opcionalmente sustituido por 1-5 sustituyentes, cada sustituyente que es independientemente alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6}, alcoxi C_{1-4}, trifluorometilo, bromo, flúor, o cloro; y
X es H, OH, F, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, NH_{2}, o X tomado con un enlace adyacente es =O.
En un segundo aspecto, los compuestos de esta invención están representados por la Fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que
NonAr es un anillo no aromático de 6 miembros que contiene 1 átomo de nitrógeno anular;
HetAr es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene 1-3 átomos de nitrógeno anulares, o isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, quinolinilo, quinazolinilo, purinilo, pteridinilo, bencimidazolilo, pirrolopirimidinilo, o imidazopiridinilo;
HetAr está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, cada sustituyente que es independientemente alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alquinilo C_{2-4}, trifluorometilo, hidroxi, hidroxialquilo C_{1-4}, flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, metilsulfanilo, ciclopropiletinilo-, feniletinilo-, heteroariletinilo-, -N(alquilo C_{0-4})(alquilo C_{0-4}), nitro, (alquilo C_{1-2})(alquilo C_{1-2})NCH_{2}-, (alquilo C_{1-2})HNCH_{2}-, Si(CH_{3})_{3}-C-, o NH_{2}C(O)-;
A es -alquilo C_{0-4}-;
B es aril(CH_{2})_{1-3}-SO_{2}-, en la que el arilo está opcionalmente sustituido por 1-5 sustituyentes, cada sustituyente que es independientemente alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6}, alcoxi C_{1-4}, trifluorometilo, bromo, flúor, o cloro; y
X es H, OH, F, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, NH_{2}, o X tomado con un enlace adyacente es =O.
En una forma de realización de este segundo aspecto, los compuestos de esta invención están representados por la Fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que
NonAr es un anillo no aromático de 6 miembros que contiene 1 átomo de nitrógeno anular;
HetAr es un anillo heteroaromático de 6 miembros que contiene 2 átomos de nitrógeno anulares;
HetAr está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, cada sustituyente que es independientemente alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alquinilo C_{2-4}, trifluorometilo, hidroxi, hidroxialquilo C_{1-4}, flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, metilsulfanilo, ciclopropiletinilo-, feniletinilo-, heteroariletinilo-, -N(alquilo C_{0-4})(alquilo C_{0-4}), nitro, (alquilo C_{1-2})(alquilo C_{1-2})NCH_{2}-, (alquilo C_{1-2})HNCH_{2}-, Si(CH_{3})_{3}-C-, o NH_{2}C(O)-;
A es -alquilo C_{0-4}-;
B es aril(CH_{2})_{1-3}-SO_{2}-, en la que el arilo está opcionalmente sustituido por 1-5 sustituyentes, cada sustituyente que es independientemente alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6}, alcoxi C_{1-4}, trifluorometilo, bromo, flúor, o cloro; y
X es H, OH, F, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, NH_{2}, o X tomado con un enlace adyacente es =O.
En otra forma de realización del segundo aspecto, los compuestos de esta invención están representados por la Fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que
NonAr es un anillo no aromático de 6 miembros que contiene 1 átomo de nitrógeno anular;
HetAr es quinazolinilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, cada sustituyente que es independientemente alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alquinilo C_{2-4}, trifluorometilo, hidroxi, hidroxialquilo C_{1-4}, flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, metilsulfanilo, ciclopropiletinilo-, feniletinilo-, heteroariletinilo-, -N(alquilo C_{0-4})(alquilo C_{0-4}), nitro, (alquilo C_{1-2})(alquilo C_{1-2})NCH_{2}-, (alquilo C_{1-2})HNCH_{2}-, Si(CH_{3})_{3}-C-, o NH_{2}C(O)-;
A es -alquilo C_{0-4}-;
B es aril(CH_{2})_{1-3}-SO_{2}-, en la que el arilo está opcionalmente sustituido por 1-5 sustituyentes, cada sustituyente que es independientemente alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6}, alcoxi C_{1-4}, trifluorometilo, bromo, flúor, o cloro; y
X es H, OH, F, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, NH_{2}, o X tomado con un enlace adyacente es =O.
En aún otra forma de realización del segundo aspecto, los compuestos de esta invención están representados por la Fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que
NonAr es un anillo no aromático de 6 miembros que contiene 1 átomo de nitrógeno anular;
HetAr es purinilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, cada sustituyente que es independientemente alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alquinilo C_{2-4}, trifluorometilo, hidroxi, hidroxialquilo C_{1-4}, flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, metilsulfanilo, ciclopropiletinilo-, feniletinilo-, heteroariletinilo-, -N(alquilo C_{0-4})(alquilo C_{0-4}), nitro, (alquilo C_{1-2})(alquilo C_{1-2})NCH_{2}-, (alquilo C_{1-2})HNCH_{2}-, Si(CH_{3})_{3}-C-, o NH_{2}C(O)-;
A es -alquilo C_{0-4}-;
B es aril(CH_{2})_{1-3}-SO_{2}-, en la que el arilo está opcionalmente sustituido por 1-5 sustituyentes, cada sustituyente que es independientemente alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6}, alcoxi C_{1-4}, trifluorometilo, bromo, flúor, o cloro; y
X es H, OH, F, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, NH_{2}, o X tomado con un enlace adyacente es =O.
En todavía otra forma de realización del segundo aspecto, los compuestos de esta invención están representados por la Fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que
NonAr es un anillo no aromático de 6 miembros que contiene 1 átomo de nitrógeno anular;
HetAr es imidazopiridinilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, cada sustituyente que es independientemente alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alquinilo C_{2-4}, trifluorometilo, hidroxi, hidroxialquilo C_{1-4}, flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, metilsulfanilo, ciclopropiletinilo-, feniletinilo-, heteroariletinilo-, -N(alquilo C_{0-4})(alquilo C_{0-4}), nitro, (alquilo C_{1-2})(alquilo C_{1-2})NCH_{2}-, (alquilo C_{1-2})HNCH_{2}-, Si(CH_{3})_{3}-C-, o NH_{2}C(O)-;
A es -alquilo C_{0-4}-;
B es aril(CH_{2})_{1-3}-SO_{2}-, en la que el arilo está opcionalmente sustituido por 1-5 sustituyentes, cada sustituyente que es independientemente alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6}, alcoxi C_{1-4}, trifluorometilo, bromo, flúor, o cloro; y
X es H, OH, F, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, NH_{2}, o X tomado con un enlace adyacente es =O.
En todavía otra forma más de realización del segundo aspecto, los compuestos de esta invención están representados por la Fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que
NonAr es un anillo no aromático de 6 miembros que contiene 1 átomo de nitrógeno anular;
HetAr es un anillo heteroaromático de 6 miembros que contiene 1 átomo de nitrógeno anular;
HetAr está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, cada sustituyente que es independientemente alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alquinilo C_{2-4}, trifluorometilo, hidroxi, hidroxialquilo C_{1-4}, flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, metilsulfanilo, ciclopropiletinilo-, feniletinilo-, heteroariletinilo-, -N(alquilo C_{0-4})(alquilo C_{0-4}), nitro, (alquilo C_{1-2})(alquilo C_{1-2})NCH_{2}-, (alquilo C_{1-2})HNCH_{2}-, Si(CH_{3})_{3}-C-, o NH_{2}C(O)-;
A es -alquilo C_{0-4}-;
B es aril(CH_{2})_{3}-SO_{2}-, en la que el arilo está opcionalmente sustituido por 1-5 sustituyentes, cada sustituyente que es independientemente alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6}, alcoxi C_{1-4}, trifluorometilo, bromo, flúor, o cloro; y
X es H, OH, F, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, NH_{2}, o X tomado con un enlace adyacente es =O.
En un tercer aspecto, los compuestos de esta invención están representados por la Fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que
NonAr es un anillo no aromático de 5 miembros que contiene 1 átomo de nitrógeno anular;
HetAr es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene 1-3 átomos de nitrógeno anulares, o isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, quinolinilo, quinazolinilo, purinilo, pteridinilo, bencimidazolilo, pirrolopirimidinilo, o imidazopiridinilo;
\newpage
HetAr está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, cada sustituyente que es independientemente alquilo C_{1-4}, trifluorometilo, hidroxi, hidroxialquilo C_{1-4}, flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, metilsulfanilo, amino, nitro, (alquilo C_{1-2})(alquilo C_{1-2})NCH_{2}-, (alquilo C_{1-2})HNCH_{2}-, o NH_{2}C(O)-;
A es -alquilo C_{0-4}-;
B es aril(CH_{2})_{3}-O-C(O)-, en la que el arilo está opcionalmente sustituido por 1-5 sustituyentes, cada sustituyente que es independientemente alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6}, alcoxi C_{1-4}, trifluorometilo, bromo, flúor, o cloro; y
X es H, OH, F, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, NH_{2}, o X tomado con un enlace adyacente es =O.
En una forma de realización del tercer aspecto, los compuestos de esta invención están representados por la Fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que
NonAr es un anillo no aromático de 5 miembros que contiene 1 átomo de nitrógeno anular;
HetAr es un anillo heteroaromático de 6 miembros que contiene 2 átomos de nitrógeno anulares;
HetAr está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, cada sustituyente que es independientemente alquilo C_{1-4}, trifluorometilo, hidroxi, hidroxialquilo C_{1-4}, flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, metilsulfanilo, amino, nitro, (alquilo C_{1-2})(alquilo C_{1-2})NCH_{2}-, (alquilo C_{1-2})HNCH_{2}-, o NH_{2}C(O)-;
A es -alquilo C_{0-4}-;
B es aril(CH_{2})_{0-3}-O-C(O)-, en la que el arilo está opcionalmente sustituido por 1-5 sustituyentes, cada sustituyente que es independientemente alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6}, alcoxi C_{1-4}, trifluorometilo, bromo, flúor, o cloro; y
X es H, OH, F, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, NH_{2}, o X tomado con un enlace adyacente es =O.
En otra forma de realización del tercer aspecto, los compuestos de esta invención están representados por la Fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que
NonAr es un anillo no aromático de 5 miembros que contiene 1 átomo de nitrógeno anular;
HetAr es pteridinilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, cada sustituyente que es independientemente alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alquinilo C_{2-4}, trifluorometilo, hidroxi, hidroxialquilo C_{1-4}, flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, metilsulfanilo, ciclopropiletinilo-, feniletinilo-, heteroariletinilo-, -N(alquilo C_{0-4})(alquilo C_{0-4}), nitro, (alquilo C_{1-2})(alquilo C_{1-2})NCH_{2}-, (alquilo C_{1-2})HNCH_{2}-, Si(CH_{3})_{3}-C-, o NH_{2}C(O)-;
A es -alquilo C_{0-4}-;
B es aril(CH_{2})_{0-3}-O-C(O)-, en la que el arilo está opcionalmente sustituido por 1-5 sustituyentes, cada sustituyente que es independientemente alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6}, alcoxi C_{1-4}, trifluorometilo, bromo, flúor, o cloro; y
X es H, OH, F, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, NH_{2}, o X tomado con un enlace adyacente es =O.
En todavía otra forma de realización del tercer aspecto, los compuestos de esta invención están representados por la Fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que
NonAr es un anillo no aromático de 5 miembros que contiene 1 átomo de nitrógeno anular;
HetAr es purinilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, cada sustituyente que es independientemente alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alquinilo C_{2-4}, trifluorometilo, hidroxi, hidroxialquilo C_{1-4}, flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, metilsulfanilo, ciclopropiletinilo-, feniletinilo-, heteroariletinilo-, -N(alquilo C_{0-4})(alquilo C_{0-4}), nitro, (alquilo C_{1-2})(alquilo C_{1-2})NCH_{2}-, (alquilo C_{1-2})HNCH_{2}-, Si(CH_{3})_{3}-C-, o NH_{2}C(O)-;
A es -alquilo C_{0-4}-;
B es aril(CH_{2})_{0-3}-O-C(O)-, en la que el arilo está opcionalmente sustituido por 1-5 sustituyentes, cada sustituyente que es independientemente alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6}, alcoxi C_{1-4}, trifluorometilo, bromo, flúor, o cloro; y
X es H, OH, F, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, NH_{2}, o X tomado con un enlace adyacente es =O.
En todavía otra forma de realización del tercer aspecto, los compuestos de esta invención están representados por la Fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que
NonAr es un anillo no aromático de 5 miembros que contiene 1 átomo de nitrógeno anular;
HetAr es bencimidazolilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, cada sustituyente que es independientemente alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alquinilo C_{2-4}, trifluorometilo, hidroxi, hidroxialquilo C_{1-4}, flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, metilsulfanilo, ciclopropiletinilo-, feniletinilo-, heteroariletinilo-, -N(alquilo C_{0-4})(alquilo C_{0-4}), nitro, (alquilo C_{1-2})(alquilo C_{1-2})NCH_{2}-, (alquilo C_{1-2})HNCH_{2}-, Si(CH_{3})_{3}-C-, o NH_{2}C(O)-;
A es -alquilo C_{0-4}-;
B es aril(CH_{2})_{0-3}-C(O)-, en la que el arilo está opcionalmente sustituido por 1-5 sustituyentes, cada sustituyente que es independientemente alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6}, alcoxi C_{1-4}, trifluorometilo, bromo, flúor, o cloro; y
X es H, OH, F, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, NH_{2}, o X tomado con un enlace adyacente es =O.
En un cuarto aspecto, los compuestos de esta invención están representados por la Fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que
NonAr es un anillo azabiciclo octano;
HetAr es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene 1-3 átomos de nitrógeno anulares, o isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, quinolinilo, quinazolinilo, purinilo, pteridinilo, bencimidazolilo, pirrolopirimidinilo, o imidazopiridinilo;
HetAr está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, cada sustituyente que es independientemente alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alquinilo C_{2-4}, trifluorometilo, hidroxi, hidroxialquilo C_{1-4}, flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, metilsulfanilo, ciclopropiletinilo-, feniletinilo-, heteroariletinilo-, -N(alquilo C_{0-4})(alquilo C_{0-4}), nitro, (alquilo C_{1-2})(alquilo C_{1-2})NCH_{2}-, (alquilo C_{1-2})HNCH_{2}-, Si(CH_{3})_{3}-C-, o NH_{2}C(O)-;
A es -alquilo C_{0-4}-;
B es aril(CH_{2})_{0-3}-O-C(O)-, en la que el arilo está opcionalmente sustituido por 1-5 sustituyentes, cada sustituyente que es independientemente alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6}, alcoxi C_{1-4}, trifluorometilo, bromo, flúor, o cloro; y
X es H, OH, F, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, NH_{2}, o X tomado con un enlace adyacente es =O.
En una forma de realización del cuarto aspecto, los compuestos de esta invención están representados por la Fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que
NonAr es un anillo azabiciclo octano;
HetAr es un anillo heteroaromático de 6 miembros que contiene 1 átomo de nitrógeno anular;
HetAr está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, cada sustituyente que es independientemente alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alquinilo C_{2-4}, trifluorometilo, hidroxi, hidroxialquilo C_{1-4}, flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, metilsulfanilo, ciclopropiletinilo-, feniletinilo-, heteroariletinilo-, -N(alquilo C_{0-4})(alquilo C_{0-4}), nitro, (alquilo C_{1-2})(alquilo C_{1-2})NCH_{2}-, (alquilo C_{1-2})HNCH_{2}-, Si(CH_{3})_{3}-C-, o NH_{2}C(O)-;
A es -alquilo C_{0-4}-;
B es aril(CH_{2})_{0-3}-O-C(O)-, en la que el arilo está opcionalmente sustituido por 1-5 sustituyentes, cada sustituyente que es independientemente alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6}, alcoxi C_{1-4}, trifluorometilo, bromo, flúor, o cloro; y
X es H, OH, F, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, NH_{2}, o X tomado con un enlace adyacente es =O.
En otra forma de realización del cuarto aspecto, los compuestos de esta invención están representados por la Fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que
NonAr es un anillo azabiciclo octano;
HetAr es purinilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, cada sustituyente que es independientemente alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alquinilo C_{2-4}, trifluorometilo, hidroxi, hidroxialquilo C_{1-4}, flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, metilsulfanilo, ciclopropiletinilo-, feniletinilo-, heteroariletinilo-, -N(alquilo C_{0-4})(alquilo C_{0-4}), nitro, (alquilo C_{1-2})(alquilo C_{1-2})NCH_{2}-, (alquilo C_{1-2})HNCH_{2}-, Si(CH_{3})_{3}-C-, o NH_{2}C(O)-;
A es -alquilo C_{0-4}-;
B es aril(CH_{2})_{0-3}-O-C(O)-, en la que el arilo está opcionalmente sustituido por 1-5 sustituyentes, cada sustituyente que es independientemente alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6}, alcoxi C_{1-4}, trifluorometilo, bromo, flúor, o cloro; y
X es H, OH, F, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, NH_{2}, o X tomado con un enlace adyacente es =O.
En todavía otra forma de realización del cuarto aspecto, los compuestos de esta invención están representados por la Fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que
NonAr es un anillo azabiciclo octano;
HetAr es un anillo heteroaromático de 6 miembros que contiene 2 átomos de nitrógeno anulares;
HetAr está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, cada sustituyente que es independientemente alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alquinilo C_{2-4}, trifluorometilo, hidroxi, hidroxialquilo C_{1-4}, flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, metilsulfanilo, ciclopropiletinilo-, feniletinilo-, heteroariletinilo-, -N(alquilo C_{0-4})(alquilo C_{0-4}), nitro, (alquilo C_{1-2})(alquilo C_{1-2})NCH_{2}-, (alquilo C_{1-2})HNCH_{2}-, Si(CH_{3})_{3}-C-, o NH_{2}C(O)-;
A es -alquilo C_{0-4}-;
B es aril(CH_{2})_{0-3}-O-C(O)-, en la que el arilo está opcionalmente sustituido por 1-5 sustituyentes, cada sustituyente que es independientemente alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6}, alcoxi C_{1-4}, trifluorometilo, bromo, flúor, o cloro; y
X es H, OH, F; alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, NH_{2}, o X tomado con un enlace adyacente es =O.
En un quinto aspecto, los compuestos de esta invención están representados por la Fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que
NonAr es un anillo azabiciclo octano;
HetAr es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene 1-3 átomos de nitrógeno anulares, o isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, quinolinilo, quinazolinilo, purinilo, pteridinilo, bencimidazolilo, pirrolopirimidinilo, o imidazopiridinilo;
HetAr está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, cada sustituyente que es independientemente alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alquinilo C_{2-4}, trifluorometilo, hidroxi, hidroxialquilo C_{1-4}, flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, metilsulfanilo, ciclopropiletinilo-, feniletinilo-, heteroariletinilo-, -N(alquilo C_{0-4})(alquilo C_{0-4}), nitro, (alquilo C_{1-2})(alquilo C_{1-2})NCH_{2}-, (alquilo C_{1-2})HNCH_{2}-, Si(CH_{3})_{3}-C-, o NH_{2}C(O)-;
A es -alquilo C_{0-4}-;
B es aril(CH_{2})_{1-3}-SO_{2}-, en la que el arilo está opcionalmente sustituido por 1-5 sustituyentes, cada sustituyente que es independientemente alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6}, alcoxi C_{1-4}, trifluorometilo, bromo, flúor, o cloro; y
X es H, OH, F, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, NH_{2}, o X tomado con un enlace adyacente es =O.
En una forma de realización del quinto aspecto, los compuestos de esta invención están representados por la Fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que
NonAr es un anillo azabiciclo octano;
HetAr es un anillo heteroaromático de 6 miembros que contiene 2 átomos de nitrógeno anulares;
HetAr está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, cada sustituyente que es independientemente alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alquinilo C_{2-4}, trifluorometilo, hidroxi, hidroxialquilo C_{1-4}, flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, metilsulfanilo, ciclopropiletinilo-, feniletinilo-, heteroariletinilo-, -N(alquilo C_{0-4})(alquilo C_{0-4}), nitro, (alquilo C_{1-2})(alquilo C_{1-2})NCH_{2}-, (alquilo C_{1-2})HNCH_{2}-, Si(CH_{3})_{3}-C-, o NH_{2}C(O)-;
A es -alquilo C_{0-4}-;
B es aril(CH_{2})_{1-3}-SO_{2}-, en la que el arilo está opcionalmente sustituido por 1-5 sustituyentes, cada sustituyente que es independientemente alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6}, alcoxi C_{1-4}, trifluorometilo, bromo, flúor, o cloro; y
X es H, OH, F, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, NH_{2}, o X tomado con un enlace adyacente es =O.
En un sexto aspecto, los compuestos de esta invención están representados por la Fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que
NonAr es un anillo no aromático de 6 miembros que contiene 1 átomo de nitrógeno anular;
HetAr es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene 1-3 átomos de nitrógeno anulares, o isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, quinolinilo, quinazolinilo, purinilo, pteridinilo, bencimidazolilo, pirrolopirimidinilo, o imidazopiridinilo;
HetAr está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, cada sustituyente que es independientemente alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alquinilo C_{2-4}, trifluorometilo, hidroxi, hidroxialquilo C_{1-4}, flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, metilsulfanilo, ciclopropiletinilo-, feniletinilo-, heteroariletinilo-, -N(alquilo C_{0-4})(alquilo C_{0-4}), nitro, (alquilo C_{1-2})(alquilo C_{1-2})NCH_{2}-, (alquilo C_{1-2})HNCH_{2}-, Si(CH_{3})_{3}-C-, o NH_{2}C(O)-;
A es -alquilo C_{0-4}-;
B es heteroaril(CH_{2})_{1-3}-C(O)-, en la que el heteroarilo está opcionalmente sustituido por 1-5 sustituyentes, cada sustituyente que es independientemente alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6}, alcoxi C_{1-4}, trifluorometilo, bromo, flúor, o cloro; y
X es H, OH, F, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, NH_{2}, o X tomado con un enlace adyacente es =O.
En una forma de realización del sexto aspecto, los compuestos de esta invención están representados por la Fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que
NonAr es un anillo no aromático de 6 miembros que contiene 1 átomo de nitrógeno anular;
HetAr es un anillo heteroaromático de 6 miembros que contiene 2 átomos de nitrógeno anulares;
HetAr está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, cada sustituyente que es independientemente alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alquinilo C_{2-4}, trifluorometilo, hidroxi, hidroxialquilo C_{1-4}, flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, metilsulfanilo, ciclopropiletinilo-, feniletinilo-, heteroariletinilo-, -N(alquilo C_{0-4})(alquilo C_{0-4}), nitro, (alquilo C_{1-2})(alquilo C_{1-2})NCH_{2}-, (alquilo C_{1-2})HNCH_{2}-, Si(CH_{3})_{3}-C-, o NH_{2}C(O)-;
A es -alquilo C_{0-4}-;
B es heteroaril(CH_{2})_{1-3}-C(O)-, en la que el heteroarilo está opcionalmente sustituido por 1-5 sustituyentes, cada sustituyente que es independientemente alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6}, alcoxi C_{1-4}, trifluorometilo, bromo, flúor, o cloro; y
X es H, OH, F, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, NH_{2}, o X tomado con un enlace adyacente es =O.
En un séptimo aspecto, los compuestos de esta invención están representados por la Fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que
NonAr es un anillo no aromático de 6 miembros que contiene 1 átomo de nitrógeno anular;
HetAr es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene 1-3 átomos de nitrógeno anulares, o isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, quinolinilo, quinazolinilo, purinilo, pteridinilo, bencimidazolilo, pirrolopirimidinilo, o imidazopiridinilo;
HetAr está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, cada sustituyente que es independientemente alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alquinilo C_{2-4}, trifluorometilo, hidroxi, hidroxialquilo C_{1-4}, flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, metilsulfanilo, ciclopropiletinilo-, feniletinilo-, heteroariletinilo-, -N(alquilo C_{0-4})(alquilo C_{0-4}), nitro, (alquilo C_{1-2})(alquilo C_{1-2})NCH_{2}-, (alquilo C_{1-2})HNCH_{2}-, Si(CH_{3})_{3}-C, o NH_{2}C(O)-;
A es -alquilo C_{0-4}-;
B es aril(CH_{2})_{1-3}-C(O)-, en la que el arilo está opcionalmente sustituido por 1-5 sustituyentes, cada sustituyente que es independientemente alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6}, alcoxi C_{1-4}, trifluorometilo, bromo, flúor, o cloro; y
X es H, OH, F, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, NH_{2}, o X tomado con un enlace adyacente es =O.
En una forma de realización del séptimo aspecto, los compuestos de esta invención están representados por la Fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que
NonAr es un anillo no aromático de 6 miembros que contiene 1 átomo de nitrógeno anular;
HetAr es un anillo heteroaromático de 6 miembros que contiene 2 átomos de nitrógeno anulares;
HetAr está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, cada sustituyente que es independientemente alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alquinilo C_{2-4}, trifluorometilo, hidroxi, hidroxialquilo C_{1-4}, flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, metilsulfanilo, ciclopropiletinilo-, feniletinilo-, heteroariletinilo-, -N(alquilo C_{0-4})(alquilo C_{0-4}), nitro, (alquilo C_{1-2})(alquilo C_{1-2})NCH_{2}-, (alquilo C_{1-2})HNCH_{2}-, Si(CH_{3})_{3}-C-, o NH_{2}C(O)-;
A es -alquilo C_{0-4}-;
B es aril(CH_{2})_{1-3}-C(O)-, en la que el arilo está opcionalmente sustituido por 1-5 sustituyentes, cada sustituyente que es independientemente alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6}, alcoxi C_{1-4}, trifluorometilo, bromo, flúor, o cloro; y
X es H, OH, F, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, NH_{2}, o X tomado con un enlace adyacente es =O.
En un octavo aspecto, los compuestos de esta invención están representados por la Fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que
NonAr es un anillo no aromático de 6 miembros que contiene 1 átomo de nitrógeno anular;
HetAr es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene 1-3 átomos de nitrógeno anulares, o isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, quinolinilo, quinazolinilo, purinilo, pteridinilo, bencimidazolilo, pirrolopirimidinilo, o imidazopiridinilo;
HetAr está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, cada sustituyente que es independientemente alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alquinilo C_{2-4}, trifluorometilo, hidroxi, hidroxialquilo C_{1-4}, flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, metilsulfanilo, ciclopropiletinilo-, feniletinilo-, heteroariletinilo-, -N(alquilo C_{0-4})(alquilo C_{0-4}), nitro, (alquilo C_{1-2})(alquilo C_{1-2})NCH_{2}-, (alquilo C_{1-2})HNCH_{2}-, Si(CH_{3})_{3}-C-, o NH_{2}C(O)-;
A es -alquilo C_{0-4}-;
B es aril-ciclopropil-C(O)-, en la que el arilo está opcionalmente sustituido por 1-5 sustituyentes, cada sustituyente que es independientemente alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6}, alcoxi C_{1-4}, trifluorometilo, bromo, flúor, o cloro; y
X es H, OH, F, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, NH_{2}, o X tomado con un enlace adyacente es =O.
En una forma de realización del octavo aspecto, los compuestos de esta invención están representados por la Fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que
NonAr es un anillo no aromático de 6 miembros que contiene 1 átomo de nitrógeno anular;
HetAr es un anillo heteroaromático de 6 miembros que contiene 2 átomos de nitrógeno anulares;
HetAr está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, cada sustituyente que es independientemente alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alquinilo C_{2-4}, trifluorometilo, hidroxi, hidroxialquilo C_{1-4}, flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, metilsulfanilo, ciclopropiletinilo-, feniletinilo-, heteroariletinilo-, -N(alquilo C_{0-4})(alquilo C_{0-4}), nitro, (alquilo C_{1-2})(alquilo C_{1-2})NCH_{2}-, (alquilo C_{1-2})HNCH_{2}-, Si(CH_{3})_{3}-C-, o NH_{2}C(O)-;
A es -alquilo C_{0-4}-;
B es aril-ciclopropil-C(O)-, en la que el arilo está opcionalmente sustituido por 1-5 sustituyentes, cada sustituyente que es independientemente alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6}, alcoxi C_{1-4}, trifluorometilo, bromo, flúor, o cloro; y
X es H, OH, F, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, NH_{2}, o X tomado con un enlace adyacente es =O.
En una forma de realización del octavo aspecto, los compuestos de esta invención están representados por la Fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que
NonAr es un anillo no aromático de 6 miembros que contiene 1 átomo de nitrógeno anular;
HetAr es un anillo pirimidinilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, cada sustituyente que es independientemente alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alquinilo C_{2-4}, trifluorometilo, hidroxi, hidroxialquilo C_{1-4}, flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, metilsulfanilo, ciclopropiletinilo-, feniletinilo-, heteroariletinilo-, -N(alquilo C_{0-4})(alquilo C_{0-4}), nitro, (alquilo C_{1-2})(alquilo C_{1-2})NCH_{2}-, (alquilo C_{1-2})HNCH_{2}-, Si(CH_{3})_{3}-C-, o NH_{2}C(O)-;
A es -alquilo C_{0-4}-;
B es aril-ciclopropil-C(O)-, en la que el arilo está opcionalmente sustituido por 1-5 sustituyentes, cada sustituyente que es independientemente alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6}, alcoxi C_{1-4}, trifluorometilo, bromo, flúor, o cloro; y
X es H, OH, F, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, NH_{2}, o X tomado con un enlace adyacente es =O.
En otra forma de realización del octavo aspecto, los compuestos de esta invención están representados por la Fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que
NonAr es un anillo no aromático de 6 miembros que contiene 1 átomo de nitrógeno anular;
\newpage
HetAr es un anillo piracinilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, cada sustituyente que es independientemente alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alquinilo C_{2-4}, trifluorometilo, hidroxi, hidroxialquilo C_{1-4}, flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, metilsulfanilo, ciclopropiletinilo-, feniletinilo-, heteroariletinilo-, -N(alquilo C_{0-4})(alquilo C_{0-4}), nitro, (alquilo C_{1-2})(alquilo C_{1-2})NCH_{2}-, (alquilo C_{1-2})HNCH_{2}-, Si(CH_{3})_{3}-C-, o NH_{2}C(O)-;
A es -alquilo C_{0-4}-;
B es aril-ciclopropil-C(O)-, en la que el arilo está opcionalmente sustituido por 1-5 sustituyentes, cada sustituyente que es independientemente alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6}, alcoxi C_{1-4}, trifluorometilo, bromo, flúor, o cloro; y
X es H, OH, F, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, NH_{2}, o X tomado con un enlace adyacente es =O.
En todavía otra forma de realización del octavo aspecto, los compuestos de esta invención están representados por la Fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que
NonAr es un anillo no aromático de 6 miembros que contiene 1 átomo de nitrógeno anular;
HetAr es un anillo piridacinilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, cada sustituyente que es independientemente alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alquinilo C_{2-4}, trifluorometilo, hidroxi, hidroxialquilo C_{1-4}, flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, metilsulfanilo, ciclopropiletinilo-, feniletinilo-, heteroariletinilo-, -N(alquilo C_{0-4})(alquilo C_{0-4}), nitro, (alquilo C_{1-2})(alquilo C_{1-2})NCH_{2}-, (alquilo C_{1-2})HNCH_{2}-, Si(CH_{3})_{3}-C-, o NH_{2}C(O)-;
A es -alquilo C_{0-4}-;
B es aril-ciclopropil-C(O)-, en la que el arilo está opcionalmente sustituido por 1-5 sustituyentes, cada sustituyente que es independientemente alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6}, alcoxi C_{1-4}, trifluorometilo, bromo, flúor, o cloro; y
X es H, OH, F, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, NH_{2}, o X tomado con un enlace adyacente es =O.
En otra forma de realización del octavo aspecto, los compuestos de esta invención están representados por la Fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que
NonAr es un anillo no aromático de 6 miembros que contiene 1 átomo de nitrógeno anular;
HetAr es un anillo piridilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, cada sustituyente que es independientemente alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alquinilo C_{2-4}, trifluorometilo, hidroxi, hidroxialquilo C_{1-4}, flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, metilsulfanilo, ciclopropiletinilo-, feniletinilo-, heteroariletinilo-, -N(alquilo C_{0-4})(alquilo C_{0-4}), nitro, (alquilo C_{1-2})(alquilo C_{1-2})NCH_{2}-, (alquilo C_{1-2})HNCH_{2}-, Si(CH_{3})_{3}-C-, o NH_{2}C(O)-;
A es -alquilo C_{0-4}-;
B es aril-ciclopropil-C(O)-, en la que el arilo está opcionalmente sustituido por 1-5 sustituyentes, cada sustituyente que es independientemente alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6}, alcoxi C_{1-4}, trifluorometilo, bromo, flúor, o cloro; y
X es H, OH, F, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, NH_{2}, o X tomado con un enlace adyacente es =O.
En un noveno aspecto, los compuestos de esta invención están representados por la Fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que
NonAr es un anillo no aromático de 6 miembros que contiene 1 átomo de nitrógeno anular;
HetAr es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene 1-3 átomos de nitrógeno anulares, o isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, quinolinilo, quinazolinilo, purinilo, pteridinilo, bencimidazolilo, pirrolopirimidinilo, o imidazopiridinilo;
HetAr está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, cada sustituyente que es independientemente alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alquinilo C_{2-4}, trifluorometilo, hidroxi, hidroxialquilo C_{1-4}, flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, metilsulfanilo, ciclopropiletinilo-, feniletinilo-, heteroariletinilo-, -N(alquilo C_{0-4})(alquilo C_{0-4}), nitro, (alquilo C_{1-2})(alquilo C_{1-2})NCH_{2}-, (alquilo C_{1-2})HNCH_{2}-, Si(CH_{3})_{3}-C-, o NH_{2}C(O)-;
A es -alquilo C_{0-4}-;
B es heteroaril(CH_{2})_{1-3}-O-C(O)-, en la que el heteroarilo está opcionalmente sustituido por 1-5 sustituyentes, cada sustituyente que es independientemente alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6}, alcoxi C_{1-4}, trifluorometilo, bromo, flúor, o cloro; y
X es H, OH, F, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, NH_{2}, o X tomado con un enlace adyacente es =O.
En una forma de realización del noveno aspecto, los compuestos de esta invención están representados por la Fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que
NonAr es un anillo no aromático de 6 miembros que contiene 1 átomo de nitrógeno anular;
HetAr es un anillo heteroaromático de 6 miembros que contiene 1 átomo de nitrógeno anular;
HetAr está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, cada sustituyente que es independientemente alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alquinilo C_{2-4}, trifluorometilo, hidroxi, hidroxialquilo C_{1-4}, flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, metilsulfanilo, ciclopropiletinilo-, feniletinilo-, heteroariletinilo-, -N(alquilo C_{0-4})(alquilo C_{0-4}), nitro, (alquilo C_{1-2})(alquilo C_{1-2})NCH_{2}-, (alquilo C_{1-2})HNCH_{2}-, Si(CH_{3})_{3}-C-, o NH_{2}C(O)-;
A es -alquilo C_{0-4}-;
B es heteroaril(CH_{2})_{1-3}-O-C(O)-, en la que el heteroarilo está opcionalmente sustituido por 1-5 sustituyentes, cada sustituyente que es independientemente alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6}, alcoxi C_{1-4}, trifluorometilo, bromo, flúor, o cloro; y
X es H, OH, F, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, NH_{2}, o X tomado con un enlace adyacente es =O.
En un décimo aspecto, los compuestos de esta invención están representados por la Fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que
NonAr es un anillo no aromático de 6 miembros que contiene 1 átomo de nitrógeno anular;
HetAr es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene 1-3 átomos de nitrógeno anulares, o isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, quinolinilo, quinazolinilo, purinilo, pteridinilo, bencimidazolilo, pirrolopirimidinilo, o imidazopiridinilo;
HetAr está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, cada sustituyente que es independientemente alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alquinilo C_{2-4}, trifluorometilo, hidroxi, hidroxialquilo C_{1-4}, flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, metilsulfanilo, ciclopropiletinilo-, feniletinilo-, heteroariletinilo-, -N(alquilo C_{0-4})(alquilo C_{0-4}), nitro, (alquilo C_{1-2})(alquilo C_{1-2})NCH_{2}-, (alquilo C_{1-2})HNCH_{2}-, Si(CH_{3})_{3}-C-, o NH_{2}C(O)-;
A es -alquilo C_{0-4}-;
B es aril(CH_{2})_{1-3}-NH-C(NCN)-, en la que el arilo está opcionalmente sustituido por 1-5 sustituyentes, cada sustituyente que es independientemente alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6}, alcoxi C_{1-4}, trifluorometilo, bromo, flúor, o cloro; y
X es H, OH, F, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, NH_{2}, o X tomado con un enlace adyacente es =O.
En una forma de realización del décimo aspecto, los compuestos de esta invención están representados por la Fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que
NonAr es un anillo no aromático de 6 miembros que contiene 1 átomo de nitrógeno anular;
HetAr es un anillo heteroaromático de 6 miembros que contiene 1 átomo de nitrógeno anular;
HetAr está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, cada sustituyente que es independientemente alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alquinilo C_{2-4}, trifluorometilo, hidroxi, hidroxialquilo C_{1-4}, flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, metilsulfanilo, ciclopropiletinilo-, feniletinilo-, heteroariletinilo-, -N(alquilo C_{0-4})(alquilo C_{0-4}), nitro, (alquilo C_{1-2})(alquilo C_{1-2})NCH_{2}-, (alquilo C_{1-2})HNCH_{2}-, Si(CH_{3})_{3}-C-, o NH_{2}C(O)-;
A es -alquilo C_{0-4}-;
B es aril(CH_{2})_{1-3}-NH-C(NCN)-, en la que el arilo está opcionalmente sustituido por 1-5 sustituyentes, cada sustituyente que es independientemente alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6}, alcoxi C_{1-4}, trifluorometilo, bromo, flúor, o cloro; y
X es H, OH, F, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, NH_{2}, o X tomado con un enlace adyacente es =O.
Como se usa en el presente documento, "alquilo", así como otros grupos que tienen el prefijo "alc" como, por ejemplo, alcoxi, alcanoilo, alquenilo, alquinilo y similares, significa cadenas carbonadas que pueden ser lineales o ramificadas o sus combinaciones. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec- y terc-butilo, pentilo, hexilo, heptilo y similares. "Alquenilo", "alquinilo" y otros términos similares incluyen cadenas carbonados que contienen al menos un enlace C-C insaturado.
El término "cicloalquilo" significa carbociclos que no contienen heteroátomos, e incluyen carbociclos saturados mono-, bi- y tricíclicos, así como sistemas anulares fusionados. Tales sistemas anulares fusionados pueden incluir un anillo que esté parcial o completamente insaturado, como un anillo benceno, para formar sistemas anulares fusionados como carbociclos benzofusionados. Cicloalquilo incluye tales sistemas anulares fusionados como sistemas anulares espirofusionados. Los ejemplos de cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, decahidronaftaleno, adamantano, indanilo, indenilo, fluorenilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno y similares. De manera similar, "cicloalquenilo" significa carbociclos que no contienen heteroátomos y al menos un doble enlace C-C no aromático, e incluye carbociclos parcialmente saturados mono-, bi-, y tricíclicos, así como cicloalquenos benzofusionados. Los ejemplos de cicloalquenilo incluyen ciclohexenilo, indenilo, y similares.
El término "cicloalquiloxi", a menos que se indique específicamente otra cosa, incluye un grupo cicloalquilo conectado al átomo de conexión de oxígeno.
El término "alcoxi", a menos que se indique específicamente otra cosa, incluye un grupo alquilo conectado al átomo de conexión de oxígeno.
El término "arilo", a menos que se indique específicamente otra cosa, incluye sistemas anulares múltiples así como sistemas anulares sencillos tales como, por ejemplo, fenilo o naftilo.
El término "ariloxi", a menos que se indique específicamente otra cosa, incluye sistemas anulares múltiples así como sistemas anulares sencillos tales como, por ejemplo, fenilo o naftilo, conectados a través del átomo de conexión de oxígeno al sitio de conexión.
El término "C_{0}" significa que el carbono no está presente. Así, "C_{0}-C_{5}" significa que hay desde ninguno a cinco carbonos presentes - esto es, cinco, cuatro, tres, dos, uno, o ningún carbono presente. Cuando no hay carbonos presentes en un grupo de unión alquilo, la unión es un enlace directo. Cuando no hay carbonos presentes en un grupo alquilo terminal, el extremo es hidrógeno.
El término "hetero", a menos que se indique específicamente otra cosa, incluye uno o más átomos de O, S, o N. Por ejemplo, heterocicloalquilo y heteroarilo incluyen sistemas anulares que contienen uno o más átomos de O, S, o N en el anillo, incluyendo mezclas de tales átomos. Los heteroátomos reemplazan a los átomos de carbono anulares. Así, por
ejemplo, un heterocicloalquilo C_{5} es un anillo de cinco miembros que contiene entre 5 y ningún átomo de carbono.
Los ejemplos de heteroarilo incluyen, por ejemplo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, piridacinilo, pirimidinilo, piracinilo, quinoxalinilo, furilo, benzofurilo, dibenzofurilo, tienilo, benzotienilo, pirrolilo, indolilo, pirazolilo, indazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo.
El término "heteroariloxi", a menos que se indique específicamente otra cosa, describe un grupo heteroarilo conectado a través de un átomo de conexión de oxígeno al sitio de conexión.
Los ejemplos de heteroarilalquilo (C_{1-6}) incluyen, por ejemplo, furilmetilo, furiletilo, tienilmetilo, tieniletilo, pirazolilmetilo, oxazolilmetilo, oxazoliletilo, isoxazolilmetilo, tiazolilmetilo, tiazoliletilo, imidazolilmetilo, imidazoliletilo, bencimidazolilmetilo, oxadiazolilmetilo, oxadiazoliletilo, tiadiazolilmetilo, tiadiazoliletilo, triazolilmetilo, triazoliletilo, tetrazolilmetilo, tetrazoliletilo, piridinilmetilo, piridiniletilo, piridacinilmetilo, pirimidinilmetilo, piracinilmetilo, quinolinilmetilo, isoquinolinilmetilo y quinoxalinilmetilo.
Los ejemplos de heterocicloalquilo C_{3-7} incluyen, por ejemplo, acetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperacinilo, morfolinilo, tetrahidrofuranoilo, imidazolinilo, pirrolidin-2-ona, piperidin-2-ona, y tiomorfolinilo.
Los ejemplos de arilalquilo (C_{1-6}) incluyen, por ejemplo, fenilalquilo (C_{1-6}), y naftilalquilo (C_{1-6}).
Los ejemplos de heterocicloalquil (C_{3-7})-carbonilalquilo (C_{1-6}) incluyen, por ejemplo, acetidinil carbonilalquilo (C_{1-6}), pirrolidinil carbonilalquilo (C_{1-6}), piperidinil carbonilalquilo (C_{1-6}), piperacinil carbonilalquilo (C_{1-6}), morfolinil carbonilalquilo (C_{1-6}), y tiomorfolinil carbonilalquilo (C_{1-6}).
El término "amina", a menos que se indique específicamente otra cosa, incluye aminas primarias, secundarias y terciarias.
A menos que se indique otra cosa, el término "carbamoilo" se usa para que incluya -NHC(O)O-alquilo C_{1}-C_{4}, y -OC(O)NH-alquilo C_{1}-C_{4}.
El término "halógeno" incluye átomos de flúor, cloro, bromo y yodo.
El término "opcionalmente sustituido" está previsto que incluya tanto sustituido como no sustituido. Así, por ejemplo, arilo opcionalmente sustituido podría representar un anillo pentafluorofenilo o un anillo fenilo. Además, la sustitución se puede realizar en cualquiera de los grupos. Por ejemplo, arilalquilo (C_{1-6}) sustituido incluye la sustitución sobre el grupo arilo así como la sustitución sobre el grupo alquilo.
Los compuestos descritos en el presente documento contienen uno o más dobles enlaces y así pueden dar lugar a isómeros cis/trans, así como otros isómeros conformacionales. La presente invención incluye todos de tales posibles isómeros, así como las mezclas de tales isómeros.
Los compuestos descritos en el presente documento pueden contener uno o más centros asimétricos y así pueden dar lugar a diasterómeros e isómeros ópticos. La presente invención incluye todos de tales posibles diasterómeros, así como sus mezclas racémicas, sus enantiómeros resueltos sustancialmente puros, todos los posibles isómeros geométricos, y sus sales farmacéuticamente aceptables. La Fórmula I anterior se muestra sin una estereoquímica definitiva en ciertas posiciones. La presente invención incluye todos los esteroisómeros con la Formula I y sus sales farmacéuticamente aceptables. Además, también están incluidas las mezclas de esteroisómeros, así como esteroisómeros específicos aislados. Durante el transcurso de los procedimientos sintéticos usados para preparar tales compuestos, o durante el uso de los procedimientos de racemización o epimerización conocidos por aquellos expertos en la materia, los productos de tales procedimientos pueden ser una mezcla de esteroisómeros.
El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales preparadas a partir de ácidos o bases no tóxicos farmacéuticamente aceptables. Cuando el compuesto de la presente invención es ácido, su sal correspondiente se puede preparar de manera conveniente a partir de sus bases no tóxicas farmacéuticamente aceptables, incluyendo bases inorgánicas y bases orgánicas. Las sales derivadas de tales bases inorgánicas incluyen sales de aluminio, amonio, calcio, cobre (cúpricas y cuprosas), férricas, ferrosas, litio, magnesio, manganeso (manganésicas y manganosas), potasio, sodio, cinc y sales similares. Las sales de amonio, calcio, magnesio, potasio y sodio son sales particularmente preferidas. Las sales derivadas de bases orgánicas no tóxicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias, y terciarias, así como aminas cíclicas y aminas sustituidas tales como aminas sustituidas de origen natural y sintéticas. Otras bases orgánicas no tóxicas farmacéuticamente aceptables a partir de las cuales se pueden formar sales incluyen resinas de intercambio iónico como, por ejemplo, arginina, betaína, cafeína, colina, N,N-dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperacina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina y similares.
Cuando el compuesto de la presente invención es básico, su sal correspondiente se puede preparar de manera conveniente a partir de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables, incluyendo ácidos orgánicos e inorgánicos. Tales ácidos incluyen, por ejemplo, ácido acético, bencenosulfónico, benzoico, canforsulfónico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maléico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, p-toluensulfónico y ácidos similares. Los ácidos cítrico, bromhídrico, clorhídrico, maléico, fosfórico, sulfúrico, y tartárico son particularmente preferidos.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden como principio activo un compuesto representado por la Fórmula I (o sus sales farmacéuticamente aceptables), un vehículo farmacéuticamente aceptable y opcionalmente otros principios terapéuticos o adyuvantes. Las composiciones incluyen composiciones adecuadas para la administración oral, rectal, tópica y parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, e intravenosa), aunque la vía más adecuada en cualquier caso dado dependerá del hospedador particular, y de la naturaleza y la gravedad de las dolencias por las cuales se administra el principio activo. Las composiciones farmacéuticas se pueden presentar de manera conveniente en una forma de dosificación unitaria y se pueden preparar mediante cualquiera de los procedimientos bien conocidos en materia de farmacia.
En la práctica, los compuestos representados por la Fórmula I, o sus sales farmacéuticamente aceptables, de esta invención se pueden combinar como principio activo en mezcla íntima con un vehículo farmacéutico según las técnicas de composición farmacéutica convencionales. El vehículo puede adoptar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración, por ejemplo, administración oral o parenteral (incluyendo intravenosa). Así, las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden presentar como unidades discretas adecuadas para la administración oral en forma de cápsulas, sellos o comprimidos, conteniendo cada uno una cantidad predeterminada del principio activo. Además, las composiciones se pueden presentar en forma de polvo, gránulos, disolución, suspensión en un líquido acuoso, un líquido no acuoso, emulsión de aceite en agua o emulsión líquida de agua en aceite. Además de las formas de dosificación habituales expuestas anteriormente, el compuesto representado por la Fórmula I, o sus sales farmacéuticamente aceptables, también se puede administrar por medios y/o dispositivos de administración de liberación controlada. Las composiciones se pueden preparar mediante cualquiera de los procedimientos de farmacia. En general, tales procedimientos incluyen una etapa de puesta en contacto del principio activo con el vehículo, que constituye uno o más principios necesarios. En general, las composiciones se preparan mezclando el principio activo uniforme e íntimamente con vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos, o ambos. A continuación el producto se puede conformar de manera conveniente en la presentación
deseada.
Así, las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden incluir un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable con la Fórmula I. Los compuestos con la Fórmula I, o sus sales farmacéuticamente aceptables, también se pueden incluir en composiciones farmacéuticas en combinación con uno o más de otros compuestos terapéuticamente activos.
El vehículo farmacéutico empleado puede ser, por ejemplo, un sólido, un líquido, o un gas. Los ejemplos de vehículos sólidos incluyen lactosa, terra alba, sacarosa, talco, gelatina, agar, pectina, goma arábiga, estearato de magnesio, y ácido esteárico. Los ejemplos de vehículos líquidos son jarabe de azúcar, aceite de cacahuete, aceite de oliva, y agua. Los ejemplos de vehículos gaseosos incluyen dióxido de carbono y nitrógeno.
En la preparación de las composiciones para las formas de dosificación oral se puede emplear cualquier medio farmacéutico conveniente. Por ejemplo, se puede usar agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes aromatizantes, preservantes, agentes colorantes y similares para formar preparaciones líquidas orales tales como suspensiones, elixires y disoluciones; mientras que se pueden usar vehículos tales como féculas, azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes granulantes, lubricantes, aglutinantes, agentes desagregantes y similares para formar preparaciones sólidas orales tales como polvos, cápsulas y comprimidos. Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y las cápsulas son las unidades de dosificación orales preferidas en las que se emplean vehículos farmacéuticos sólidos. Opcionalmente, los comprimidos se pueden recubrir mediante técnicas acuosas o no acuosas estándares.
Un comprimido que contiene la composición de esta invención se puede preparar por compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más principios accesorios o adyuvantes. Los comprimidos comprimidos se pueden preparar comprimiendo, en una máquina adecuada, el principio activo en una forma suelta tal como polvos o gránulos, opcionalmente mezclado con un agente aglutinante, lubricante, diluyente inerte, de superficie activa o dispersante. Los comprimidos moldeados se pueden preparar moldeando una mezcla del compuesto pulverizado empapado con un diluyente líquido inerte en una máquina adecuada. Cada comprimido contiene preferentemente entre 1 mg aproximadamente y 500 mg aproximadamente del principio activo y cada sello o cápsula contiene preferentemente entre 1 aproximadamente y 500 mg aproximadamente del principio activo.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención adecuadas para la administración parenteral se pueden preparar en forma de disoluciones o suspensiones de los compuestos activos en agua. Se puede incluir un tensioactivo adecuado como, por ejemplo, hidroxipropilcelulosa. Las dispersiones también se pueden preparar en glicerol, polietilenglicoles líquidos, y sus mezclas en aceites. Además, se puede incluir un agente preservante para prevenir el crecimiento perjudicial de microorganismos.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención adecuadas para su uso inyectable incluyen disoluciones o dispersiones acuosas estériles. Además, las composiciones pueden estar en forma de polvos estériles para la preparación extemporánea de tales disoluciones o dispersiones inyectables estériles. En todos los casos, la forma inyectable final debe estar estéril y debe ser eficazmente fluida para poder usarse fácilmente con una jeringa. Las composiciones farmacéuticas deben ser estables en las condiciones de fabricación y almacenamiento; así, preferentemente deberían estar preservadas frente a la acción contaminante de microorganismos como bacterias y hongos. El vehículo puede ser un disolvente o un medio de dispersión que contiene, por ejemplo, agua, etanol, polioles (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido), aceites vegetales y sus mezclas adecuadas.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden estar en una forma adecuada para uso tópico como, por ejemplo, un aerosol, crema, ungüento, loción, polvos secantes, o similares. Además, las composiciones pueden estar en una forma adecuada para uso en dispositivos transdérmicos. Estas formulaciones se pueden preparar, utilizando un compuesto representado por la Fórmula I de esta invención, o sus sales farmacéuticamente aceptables, mediante procedimientos de procesamiento convencionales. A modo de ejemplo, una crema o ungüento se prepara mezclando un material hidrófilo y agua, junto con el 5% aproximadamente al 10% del compuesto aproximadamente, para producir una crema o ungüento con la consistencia deseada.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden estar en una forma adecuada para la administración rectal en la que el vehículo es un sólido. Es preferible que la mezcla forme supositorios de dosificación unitaria. Los vehículos adecuados incluyen manteca de coco y otros materiales usados habitualmente en la materia. Los supositorios se pueden formar de manera conveniente mezclando primero la composición con el vehículo(s) ablandado o fundido, seguido del enfriamiento y conformado en moldes.
Además de los principios portadores anteriormente mencionados, las formulaciones farmacéuticas descritas anteriormente pueden incluir, según sea apropiado, uno o más principios portadores adicionales tales como diluyentes, tampones, agentes aromatizantes, aglutinantes, agentes de superficie activa, espesantes, lubricantes, preservantes (incluyendo antioxidantes) y similares. Además, se pueden incluir otros adyuvantes para producir una formulación isotónica con la sangre del receptor previsto. Las composiciones que contienen un compuesto descrito por la Fórmula I, o sus sales farmacéuticamente aceptables, también se pueden preparar en forma concentrada líquida o en polvo.
Protocolos experimentales Valoración de la actividad de compuestos seleccionados para inhibir la activación del receptor NR1A/2B NMDA (Ensayo FLIPR)
La actividad de compuestos seleccionados para inhibir la activación del receptor NR1A/2B NMDA medida como entrada de Ca^{2+} mediada por el receptor NR1A/2B se valoró mediante el siguiente proceso:
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Células L(tk) transfectadas con el receptor NR1A/2B se pusieron en placas de 96 pocillos a una concentración de 3 x 10^{6} células por placa y se crecieron durante 1-2 días en medio de crecimiento normal (MEM de Dulbecco con piruvato sódico, 4500 mg de glucosa, pen/estrep, glutamina, 10% de FCS y 0,5 mg/ml de geneticina). Se indujo la expresión de NR1A/2B en estas células mediante la adición de dexametasona 4 nM en presencia de ketamina 500 \muM durante 16-24 horas. Después de la inducción del receptor, las células se lavaron dos veces usando un Labsystem Cellwasher con tampón de ensayo (solución salina balanceada de Hanks (HBSS exenta de Mg^{++}) que contiene HEPES 20 mM, 0,1% de BSA, CaCl_{2} 2 mM y probenecid 250 \muM). Las células de cada una de las placas celulares de 96 pocillos se cargaron con el colorante Fluo-3 sensible a Ca^{++} (Molecular Probes, Inc.) a una concentración de 4 \muM en tampón de ensayo que contenía el 0,5% de FBS, y el 0,04% de Pluronic F-127 (Molecular Probes, Inc.) durante 1 h a 37ºC en ausencia de luz. A continuación las células se lavaron con el Cellwasher cuatro veces con el tampón de ensayo dejándolas en 100 \muL de tampón. Los compuestos de prueba en disolución se pipetearon para el FLIPR (lector de placas para la obtención de imágenes fluorométricas) en cada pocillo de prueba para un tratamiento previo de 2 min. Durante este tiempo se registró la intensidad de la fluorescencia (excitación a 488 nm y emisión a 530 nm). A continuación se añadieron 50 \muL de disolución agonista de glutamato/glicina (concentración final 1 \muM/1 \muM) para el FLIPR en cada pocillo que ya contenía 150 \muL de tampón (que contenía el compuesto de prueba o el vehículo) y la fluorescencia se controló de manera continua durante 10 min. Los valores finales de la fluorescencia se usaron para determinar un valor de CI_{50} que compara la señal estimulada por el agonista para la muestra con el vehículo solo y aquella para las células incubadas con cada concentración del compuesto de prueba.
Determinación de la constante de disociación aparente (Ki) de los compuestos para los receptores NR1A/NR2B humanos (ensayo de unión):
El ensayo de unión del radioligando se llevó a cabo a temperatura ambiente en placas de microvaloración de 96 pocillos con un volumen de ensayo final de 1,0 ml en tampón Hepes 20 mM (pH 7,4) que contenía NaCl 150 mM. Las disoluciones de los compuestos de prueba se prepararon en DMSO y se diluyeron seriadamente con DMSO dando 20 \muL de cada una de 10 disoluciones que diferían en 3 órdenes de concentración. La unión no específica (UNE) usando AMD-1 caliente (concentración final 10 \muM) y la unión total (UT) usando DMSO (concentración final del 2%). Se añadió una disolución de receptores NR1A/NR2B (concentración final 40 pM) y AMD-2 tritiado (concentración final 1 nM) a los compuestos de prueba. Después de 3 h de incubación a temperatura ambiente, las muestras se filtraron a través de filtros Packard GF/B (empapados previamente en el 0,05% de PEI, polietileninina Sigma P-3143) y se lavaron 10 veces con 1 ml de tampón frío Hepes 20 mM por lavado. Después del secado al vacío de las placas del filtro, se añadieron 40 \muL de Packard Microscint-20 y se determinó la radiactividad unida en un Packard TopCount. La constante de disociación aparente (Ki), el porcentaje de inhibición mínimo (%I_{min}) y la pendiente del pico (nH) se determinaron mediante mínimos cuadrados no lineal ajustando los datos de CPM unidas a la Ecuación 1 siguiente.
Ecuación 1
\text{CPM unidas} = \frac{(UE) (%I_{max} - %I_{min})}{(1+([Fármaco]/(Ki[AMD-2]/K_{D}))^{nH})} + UNE +(UE)(1 -%I_{max})
en la que, K_{D} es la constante de disociación aparente para el radioligando del receptor determinada por saturación caliente y UE son las CPM unidas específicamente determinadas a partir de la diferencia de UT y UNE.
AMD-1
3
AMD-2
4
Los compuestos AMD-1 y AMD-2 se pueden sintetizar según los siguientes esquemas de reacción generales.
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Esquema 1
5
Según el esquema 1, se burbujea cloruro de hidrógeno a través de una disolución del benzonitrilo 1 apropiadamente sustituido en metanol a temperatura ambiente. Los compuestos volátiles se retiran a presión reducida y el residuo resultante se tritura con éter y se filtra dando el imidato 2 deseado. El imidato 2 se disuelve en metanol a temperatura ambiente, se trata con la amina 3 a temperatura ambiente y se agita en atmósfera de argón. Los compuestos volátiles se retiran a presión reducida y el residuo se purifica por HPLC preparativa o por trituración con éter dando la amidina Ia.
Esquema 2
6
Según el esquema 2, a temperatura ambiente en atmósfera de argón, la amina 3a se disuelve en éter y se trata con cloruro de hidrógeno 1 M en éter (1 equiv.) en una única fracción. El precipitado resultante se agita vigorosamente durante 10 minutos. Los compuestos volátiles se retiran a presión reducida. El residuo se suspende en tolueno, se enfría a 0ºC en atmósfera de argón, se trata con trimetilaluminio 2,0 M (1,05 equiv.) gota a gota, y se agita durante 45 minutos a temperatura ambiente dando el intermedio 6 (no aislado). El compuesto 6 se añade a una disolución del nitrilo 1 en tolueno. La reacción se calienta a 80ºC sin agitación en un tubo sellado durante 18 h, se enfría a temperatura ambiente, se vierte en una columna de gel de sílice y se eluye con metanol/diclorometano dando la amidina 4.
Preparación de [^{125}I]AMD-1
7
El AMD-1 tritiado se preparó mediante el siguiente proceso: Una mezcla de AMD-1, sal clorhidrato, (5 mg, 0,012 mmol) en dioxano (0,2 ml) que contenía trietilamina (4 \muL) se trató con hexametildiestaño (5 \muL), una cantidad catalítica de catalizador de paladio y se calentó a 100ºC durante 45 minutos. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de un tapón de lana de vidrio, se enjuagó con metanol y se concentró al vacío dando 10,7 mg de un aceite pardo. El aceite se disolvió en cloruro de metileno y se pasó a través de una pequeña columna de sílice eluyendo con cloruro de metileno, seguido de metanol al 5%/cloruro de metileno. Las fracciones que contenían el trimetilestannano (Rf 0,26 en metanol al 10%/cloruro de metileno) se juntaron y se concentraron al vacío dando 4,5 mg del trimetilestannano como un aceite claro incoloro. Este material se purificó adicionalmente por HPLC (C18 Econosil, 1 x 250 mm, gradiente lineal de 20 minutos, 30% de MeCN:70% de H_{2}O (TFA al 0,1%) al 90% de MeCN, 3 ml/min, 254 nm, tiempo de retención de 15 minutos) dando 3 mg del trimetilestannano.
Un vial con Na^{125}I (10 mCi, Amersham) se cargó con un agitador magnético, una perla de yodo, 50 \muL de metanol y se agitó cinco minutos a temperatura ambiente. Se añadió una disolución del trimetilestannano (0,1 mg) en 50 \muL de metanol que contenía 5 \muL de ácido trifluoroacético y la reacción se agitó durante cinco minutos. La reacción se inactivó con 50 \muL de hidróxido de amonio y se purificó por HPLC (columna C18 de proteína y péptido Vydac, 4,6 x 250 mm, gradiente lineal de 20 minutos, 30% de MeCN:70% de H_{2}O (TFA al 0,1%) al 90% de MeCN, 1 ml/min, tiempo de retención de 11 minutos). Las fracciones que contenían el producto radiactivo se juntaron y se concentraron al vacío
dando 989 \muCi de [^{125}I]AMD-1 con una actividad específica de 898 Ci/mmol medida por absorbancia UV a 272 nm.
Síntesis de AMD-2 tritiado
El AMD-2 tritiado se preparó mediante el siguiente proceso: El fenol de AMD-2 (2 mg, 0,008 mmol) se disolvió en dimetilformamida (0,6 ml) y carbonato de potasio (1,2 mg) durante 1 h. Se añadió yoduro de metilo tritiado de actividad específica elevada (50 mCi, 0,0006 mmol, 1 ml de tolueno, American Radiolabeled Chemicals) a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró usando un dispositivo de filtro sin jeringa Whatman PTFE de 0,45 \mum para retirar todo el carbonato de potasio insoluble, se lavó con etanol puro (2 ml, Pharmco), y los filtrados combinados se concentraron hasta sequedad a temperatura ambiente usando un evaporador rotatorio, éste también retiró todo el yoduro de metilo tritiado sin reaccionar. El residuo se purificó por cromatografía HPLC en una columna semipreparativa C8 Phenomenx Luna (Luna 5 micro C8 (2), 250 x 10,0 mm) usando un sistema gradiente de acetonitrilo/agua 20/80 con el 0,1% de ácido trifluoroacético al 100% de acetonitrilo con el 0,1% de ácido trifluoroacético en 20 min. La actividad total del producto fue de 8 mCi. Se llevó a cabo una purificación adicional en una columna Waters C-18 Sep-pak (Waters Sep-Pak PLUS C18) y elución con agua, seguido de etanol puro. El producto se diluyó con etanol puro (10 ml) antes de someterlo al análisis final.
Los compuestos de esta invención presentan unos valores de CI_{50} inferiores a 50 \muM en el FLIPR y en los ensayos de unión. Es ventajoso que los valores de CI_{50} sean inferiores a 5 \muM en el FLIPR y en los ensayos de unión. Es más ventajoso que los valores de CI_{50} sean inferiores a 1 \muM en el FLIPR y en los ensayos de unión. Aún es más ventajoso que los valores de CI_{50} sean inferiores a 0,1 \muM en el FLIPR y en los ensayos de unión. Así, se ha encontrado que los compuestos y composiciones farmacéuticas de esta invención presentan actividad biológica como antagonistas NMDA NR2B. Por consiguiente, otro aspecto de la invención es el tratamiento del dolor, migrañas, depresión, ansiedad, esquizofrenia, enfermedad de Parkinson o ictus que son susceptibles de mejorar a través de la inhibición de los receptores NMDA NR2B mediante la administración de una cantidad eficaz de los compuestos de esta invención.
Así, el dolor se puede tratar administrando una o dos veces al día, un compuesto de esta invención a 0,1 mg, 1 mg, 5 mg, 10 mg, o 25 mg por kg de peso corporal.
La migraña se puede tratar administrando una o dos veces al día, un compuesto de esta invención a 0,1 mg, 1 mg, 5 mg, 10 mg, o 25 mg por kg de peso corporal.
La depresión se puede tratar administrando una o dos veces al día, un compuesto de esta invención a 0,1 mg, 1 mg, 5 mg, 10 mg, o 25 mg por kg de peso corporal.
La ansiedad se puede tratar administrando una o dos veces al día, un compuesto de esta invención a 0,1 mg, 1 mg, 5 mg, 10 mg, o 25 mg por kg de peso corporal.
La esquizofrenia se puede tratar administrando una o dos veces al día, un compuesto de esta invención a 0,1 mg, 1 mg, 5 mg, 10 mg, o 25 mg por kg de peso corporal.
La enfermedad de Parkinson se puede tratar administrando una o dos veces al día, un compuesto de esta invención a 0,1 mg, 1 mg, 5 mg, 10 mg, o 25 mg por kg de peso corporal.
El ictus se puede tratar administrando una o dos veces al día, un compuesto de esta invención a 0,1 mg, 1 mg, 5 mg, 10 mg, o 25 mg por kg de peso corporal.
Las abreviaturas usadas en el presente documento son como sigue, a menos que se especifique otra cosa:
BH_{3}*THF
Complejo de tetrahidrofurano/borano
BINAP
2,2'-Bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo
BOC
t-Butoxicarbonilo
BOC_{2}O
Anhídrido de t-butoxicarbonilo
CBZ
Carbobenciloxi
CBZ-Cl
Cloruro de carbobenciloxi
DCM
Diclorometano
DIPEA
Diisopropiletilamina
DMAP
4-dimetilaminopiridina
DMF
N,N-dimetilformamida
DMF-DMA
Dimetilformamida-dimetilacetal
DMSO
Dimetilsulfóxido
EDC
Clorhidrato de 3-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida
h
horas
HOAt
1-Hidroxi-7-azabenzotriazol
HOBt
Hidroxibenzoxazol
IPA
Isopropanol
mCPBA
Ácido meta-cloroperbenzoico
min
minutos
MeCN
Acetonitrilo
RMN
Resonancia magnética nuclear
r.t., RT, o rt
Temperatura ambiente
sat.
Saturado
TEA
Trietilamina
TFA
Ácido trifluoroacético
THF
Tetrahidrofurano.
Los siguientes ejemplos se suministran para ilustrar en mayor profundidad la presente invención, y no se deben interpretar como limitantes del alcance de las reivindicaciones de ninguna forma.
Ejemplos
Los compuestos de esta invención se pueden preparar mediante los procesos presentados a continuación.
Intermedios
Intermedio 1a
Éster de 2,5-dioxo-pirrolidin-1-ilo éster de 4-metil-bencilo del ácido carbónico
8
El carbonato de disuccinimidilo (5,03 g, 19,65 mmol) en 30 ml de MeCN y 30 ml de DCM se trató con alcohol 4-metilbencílico (2,4 g, 19,6 mmol), seguido de DMAP (1,20 g, 9,82 mmol). La mezcla de reacción nebulosa resultante clarificó en 2 min, se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente, y a continuación se vertió en 100 ml de agua y se repartió. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se evaporó. El sólido así obtenido se agitó con 25 ml de éter aproximadamente, se filtró, se lavó con un pequeño volumen de éter y se secó dando el éster de 2,5-dioxo-pirrolidin-1-ilo éster de 4-metil-bencilo del ácido carbónico en forma de un sólido blanco. Ref: Chem. Pharm. Bull., 38 (1): 110-115 (1990).
Los siguientes compuestos se prepararon de una manera similar a aquella descrita anteriormente para el Intermedio 1a:
Intermedio 1b
Éster de 2,5-dioxo-pirrolidin-1-ilo éster de 4-cloro-bencilo del ácido carbónico
Intermedio 1c
Éster de 2,5-dioxo-pirrolidin-1-ilo éster de 4-fluoro-bencilo del ácido carbónico
Intermedio 1d
Éster de 2,5-dioxo-pirrolidin-1-ilo éster de 4-etil-bencilo del ácido carbónico
Intermedio 1e
Éster de 2,5-dioxo-pirrolidin-1-ilo éster de 4-isopropil-bencilo del ácido carbónico
Utilizando los derivados del ácido carbónico descritos anteriormente para los Intermedios 1a-1e, y siguiendo el proceso descrito a continuación en el Ejemplo 13, etapa 1, se obtuvieron los siguientes Intermedios 2a-2e
\vskip1.000000\baselineskip
9 
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 2a
4-(aminometil)piperidin-1-carboxilato de 4-metilbencilo
Intermedio 2b
4-(aminometil)piperidin-1-carboxilato de 4-clorobencilo
Intermedio 2c
4-(aminometil)piperidin-1-carboxilato de 4-fluorobencilo
Intermedio 2d
4-(aminometil)piperidin-1-carboxilato de 4-etilbencilo
Intermedio 2e
4-(aminometil)piperidin-1-carboxilato de 4-isopropilobencilo 
\newpage
Ejemplo 1 4-[(4-piridinilamino)metil]-1-piperidincarboxilato de bencilo
Etapa 1
4-[(4-piridinilamino)carbonil]-1-piperidincarboxilato de bencilo
10
En DMF (5 ml), se combinaron ácido 1-[(benciloxi)carbonil]-4-piperidincarboxílico (P. E. Maligres y col., Tetrahedron, 53:10983 (1997))(1,00 g, 3,80 mmol), 4-aminopiridina (572 mg, 6,08 mmol), EDC (801 mg, 4,18 mmol), y HOAt (569 mg, 4,18 mmol) y se mantuvo en atmósfera de N_{2} durante 4 h. La reacción se repartió entre NaHCO_{3} sat. y acetato de etilo. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera y a continuación se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron a presión reducida, dando 1,16 g de 4-[(4-piridinilamino)carbonil]-1-piperidincarboxilato de bencilo en forma de un aceite amarillo que se usó sin purificación adicional.
Etapa 2
4-[(4-piridinilamino)metil]-1-piperidincarboxilato de bencilo
11
La amida preparada como se ha descrito en la Etapa 1 anterior (17,82 g, 52,50 mmol) se disolvió en THF (50 ml) y se trató con BH_{3}-THF (200 mmol, 200 ml, 1 M en THF) durante 10 min y se mantuvo a temperatura ambiente 3 h. La reacción se inactivó añadiendo lentamente HCl 2 N y agitando vigorosamente 15 h. La reacción se basificó con NaOH 1 M y se extrajo con acetato de etilo (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron al vacío, dando una espuma blanca que se purificó por cromatografía en gel de sílice (99:1:0,1 a 90:10:1 de CH_{2}Cl_{2}:CH_{3}OH:NH_{4}OH) dando 11,53 g de 4-[(4-piridinilamino)metil]-1-piperidincarboxilato de bencilo en forma de un aceite amarillo pálido.
RMN ^{1}H (sal de HCl 400 MHz, CD_{3}OD): \delta 8,09 (sa, 1H, Pyr-H), 7,97 (sa, 1H, Pyr-H), 7,35-7,28 (m, 5H, Ar-H), 6,88 (sa, 2H, Pyr-H), 5,11 (s, 2H, CH_{2}-Ar), 4,18 (da, J = 11,70 Hz, 2H, CHH), 3,25 (d, J = 6,77 Hz, 2H, CH_{2}-N), 2,86 (sa, 2H, CHH), 1,90-1,77 (m, 3H, CHH, CH), 1,29-1,16 (dc, J = 12,36 Hz, 4,16 Hz, 2H, CHH).
M.S. (M+1): 326,47.
Ejemplo 2 Éster bencílico del ácido 4-[(3-metilpiridin-4-ilamino)metil]piperidin-1-carboxílico
12
El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 1, pero sustituyendo la 4-aminopiridina por 4-amino-3-metilpiridina (Malinowski y col., J. Prakt. Chem., 330:154-158 (1988)).
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD): \delta 7,74 (d, J = 5,85 Hz, 1H, Pyr-H), 7,66 (sa, 1H, Pyr-H), 7,36-7,29 (m, 5H, Ar-H), 6,77 (sa, 1H, Pyr-H), 5,11 (s, 2H, CH_{2}-Ar), 4,19 (da, J = 13,81 Hz, 3H), 3,31-3,20 (m, 2H, CH_{2}-N+CH_{3}OH), 2,84 (sa, 2H, CHH), 2,22 (sa, 2H, CHH), 1,98-1,85 (m, 1H, CH), 1,82 (da, J = 12,89 Hz, 2H, CHH), 1,22-1,14 (m, 2H, CHH).
M.S. (M+1): 340,27.
Ejemplo 3 4-{[(2-piridinil)amino]metil}-1-piperidincarboxilato de bencilo
13
El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 1, pero sustituyendo la 4-aminopiridina por 2-aminopiridina.
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD): \delta 10,00 (sa, 1H, NH), 7,82-7,75 (m, 2H, Pyr-H, Pyr-H), 7,38-7,30 (m, 5H, Ar-H), 6,76-6,70 (m, 2H, Pyr-H, Pyr-H), 5,12 (s, 2H, CH_{2}-Ar), 4,24 (sa, 2H, CHH), 3,16 (sa, 2H, CH_{2}-N), 2,84 (sa, 2H, CHH), 2,01-1,80 (m, 3H, CH, CHH+H_{2}O), 1,26-1,18 (m, 2H, CHH).
M.S. (M+1): 326,28.
Ejemplo 4 4-{[(3-piridinil)amino]metil}-1-piperidincarboxilato de bencilo
14
El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 1, pero sustituyendo la 4-aminopiridina por 3-aminopiridina.
RMN ^{1}H (500 MHz, CD_{3}OD): \delta 8,01 (d, J = 2,93 Hz, 1H, Pyr-H), 7,95 (dd, J = 4,63 Hz, 1,46 Hz, 1H, Pyr-H), 7,37-7,30 (m, 5H, Ar-H), 7,08 (dd, J = 8,30 Hz, 4,59 Hz, 1H, Pyr-H), 6,86-6,84 (m, 1H, Pyr-H), 5,13 (s, 2H, CH_{2}-Ar), 4,25 (sa, 2H, CHH), 3,80 (ta, J = 5,86 Hz, 1H, NH), 3,04 (t, J = 6,33 Hz, 2H, CH_{2}-N), 2,78 (sa, 2H, CHH), 1,78 (sa, 3H, CH, CHH+H_{2}O), 1,27-1,13 (m, 2H, CHH).
M.S. (M+1): 326,31.
Ejemplo 5 4-{[(4-metil-2-piridinil)amino]metil}-1-piperidincarboxilato de bencilo
15
El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 1, pero sustituyendo la 4-aminopiridina por 2-amino-4-metilpiridina (Fluka Co.). M.S. (M+1): 340,40.
Ejemplo 6 4-{[(4-etil-2-piridinil)amino]metil}-1-piperidincarboxilato de bencilo
16
El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 1, pero sustituyendo la 4-aminopiridina por 2-amino-4-etilpiridina (Maybridge Chemicals). M.S. (M+1): 354,41.
Ejemplo 7 4-[(3-isoxazolilamino)metil]-1-piperidincarboxilato de bencilo
17
El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 1, pero sustituyendo la 4-aminopiridina por 3-aminoisoxazol (Sigma-Aldrich Co.). M.S. (M+1): 316,29.
Ejemplo 8 4-[(1,3,4-tiadiazol-2-ilamino)metil]-1-piperidincarboxilato de bencilo
18
El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 1, pero sustituyendo la 4-aminopiridina por 2-amino-1,3,4-tiadiazol. M.S. (M+1): 333,35.
Ejemplo 9 4-{[(5-metil-2-piridinil)amino]metil}-1-piperidincarboxilato de bencilo
19
El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 1, pero sustituyendo la 4-aminopiridina por 2-amino-5-metilpiridina. M.S. (M+1): 340,40.
Ejemplo 10 4-{[(1-metil-1H-imidazol-2-il)amino]metil}-1-piperidincarboxilato de bencilo
20
El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 1, etapa 1, pero sustituyendo la 4-aminopiridina por hemisulfato de 2-amino-imidazol y dio el producto de acoplamiento con EDC. Este producto se calentó a temperatura de reflujo en DMF-DMA durante 90 min, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con NaHCO_{3} sat., se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y a continuación se concentró a presión reducida. El aceite rojo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice. 50 mg (mmol) del producto purificado se hicieron reaccionar con borano como se ha descrito en el Ejemplo 1, etapa 2, dando 26 mg de 4-{[(1-metil-1H-imidazol-2-il)amino]metil}-1-piperidincarboxilato de bencilo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,36-7,27 (m, 5H, Ar-H), 6,65 (d, J = 1,55 Hz, 1H, imidazol-H), 6,49 (d, J = 1,56 Hz, 1H, imidazol-H), 5,12 (s, 2H, CH_{2}-Ar), 4,19 (sa, 2H, CHH), 3,58 (sa, 1H, NH), 3,34 (s, 3H, CH_{3}), 3,23 (m, 2H, CH_{2}-N), 2,79 (sa, 2H, CHH), 1,85-1,70 (m, 3H, CHH, CH), 1,23-1,13 (m, 2H, CHH).
M.S. (M+1). 329,27.
Ejemplo 11 Éster bencílico del ácido 4-(quinolin-4-ilaminometil)-piperidin-1-carboxílico
21
El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 1, sustituyendo la 4-aminopiridina por 4-aminoquinolina. M.S. (M+1): 376,39.
Ejemplo 12 4-{[(1-oxido-4-piridinil)amino]metil}-1-piperidincarboxilato de bencilo
Etapa 1
4-{[(1-oxido-4-piridinil)amino]carbonil}-1-piperidin-carboxilato de bencilo
22
Se disolvió 4-[(4-piridinilamino)carbonil]-1-piperidincarboxilato de bencilo (Ejemplo 1, Etapa 1) (615 mg, 1,81 mmol) en CH_{2}Cl_{2} y se trató con mCPBA (3,12 g, 18,10 mmol) y se mantuvo 18 h. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con NaHCO_{3} sat. Los extractos orgánicos se separaron, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El aceite resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice proporcionando 4-{[(1-oxido-4-piridinil)amino]carbonil}-1-piperidincarboxilato de bencilo en forma de un aceite claro.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 10,72 (s, 1H, NH), 8,03 (d, J = 7,50 Hz, 2H, Pyr-H), 7,80 (d, J = 7,50 Hz, 2H, Pyr-H), 7,38-7,28 (m, 5H, Ar-H), 5,12 (s, 2H, CH_{2}-Ar), 4,18 (da, J = 13,25 Hz, 2H, CHH), 2,81 (sa, 2H, CHH), 2,57-2,45 (m, 1H, CH), 1,86-1,68 (m, 4H, CHH, CHH). M.S. (M+1): 356,28.
Etapa 2
4-{[(1-oxido-4-piridinil)amino]metil}-1-piperidincarboxilato de bencilo
23
El 4-{[(1-oxido-4-piridinil)amino]carbonil}-1-piperidincarboxilato de bencilo (62 mg, 0,17 mmol) se redujo con borano como se ha descrito en el Ejemplo 1, etapa 2, dando 4-{[(1-oxido-4-piridinil)amino]metil}-1-piperidincarboxilato de bencilo en forma de un aceite claro.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,99 (d, J = 7,31 Hz, 2H, Pyr-H), 7,88 (sa, 1H, NH), 7,38-7,30 (m, 5H, Ar-H), 6,66 (sa, 2H, Pyr-H), 5,12 (s, 2H, CH_{2}-Ar), 4,22 (sa, 2H, CHH), 3,09 (sa, 2H, CH_{2}-N), 2,77 (sa, 2H, CHH), 1,87-1,71 (m, 3H, CHH, CH), 1,26-1,11 (m, 2H, CHH). M.S. (M+1): 342,33.
Ejemplo 13 4-[(9H-purin-6-ilamino)metil]-1-piperidincarboxilato de bencilo
Etapa 1
4-(aminometil)piperidin-1-carboxilato de bencilo
24
Se calentó 4-aminometilpiperidina (40 g, 350 mmol) y benzaldehído (37,3 ml, 368 mmol) en tolueno (600 ml) a temperatura de reflujo en condiciones de Dean Stark durante 2 h. La mezcla de reacción resultante se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron 500 ml de diclorometano. La disolución resultante se enfrió a 5ºC y se trató con N-(benciloxicarboniloxi)succinimida (91,7 g, 368 mmol). Después de 10 min, se retiró el baño de enfriamiento y la mezcla de reacción resultante se agitó durante 1 h. Los disolventes se evaporaron y el residuo se agitó con 400 ml de THF y 400 ml de HCl 2 M durante 1 h. La mezcla se concentró para retirar los compuestos orgánicos y se extrajo con éter (3 x 300 ml). La fase acuosa se ajustó a pH 14 con NaOH al 50% y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, y el disolvente se evaporó dando 4-(aminometil)piperidin-1-carboxilato de bencilo en forma de un aceite.
RMN ^{1}H (500 MHz CDCl_{3}) \delta: 7,4-7,2 (m, 5H); 5,12 (s, 2H); 4,20 (sa, 2H); 2,77 (sa, 2H); 2,58 (d, J = 6,6 Hz, 2H) 1,9-1,7 (m, 2H); 1,0-1,5 (m, 5H).
Etapa 2
4-[(9H-purin-6-ilamino)metil]-1-piperidincarboxilato de bencilo
25
En DMF (5 ml), se combinaron 4-(aminometil)-1-piperidincarboxilato de bencilo (1,20 g, 4,83 mmol) y 6-cloropurina (448 mg, 2,49 mmol) y se trató con TEA en una sola fracción y se mantuvo en atmósfera de N_{2} a 100ºC durante 18 h. La reacción resultante se diluyó con NaHCO_{3} sat. y se extrajo con acetato de etilo (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron al vacío dando un aceite pardo que se purificó por cromatografía en gel de sílice (20 g, sílice de 32-60 \mum, 99:1:0,1 a 90:10:1 de CH_{2}Cl_{2}:CH_{3}OH:NH_{4}OH) dando 4-[(9H-purin-6-ilamino)metil]-1-piperidincarboxilato de bencilo en forma de un aceite pardo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,42 (s, 1H, purina-H), 7,97 (s, 1H, purina-H), 7,36-7,29 (m, 5H, Ar-H), 6,21 (sa, 1H), 5,13 (s, 2H, CH_{2}-Ar), 4,22 (sa, 2H, CHH), 3,43 (sa, 2H, CH_{2}-N), 2,80 (sa, 2H, CHH), 1,95-1,79 (m, 3H, CHH, CH), 1,34-1,21 (m, 2H, CHH). M.S. (M+1): 367,31.
Ejemplo 14 4-[(4-pirimidinilamino)metil]-1-piperidincarboxilato de 4-metilbencilo
Etapa 1
Éster de 4-metil-bencilo del ácido 4-[(2-metilsulfanil-pirimidin-4-ilamino)-metil]-piperidin-1-carboxílico
26
El éster de 4-metil-bencilo del ácido 4-[(2-metilsulfanil-pirimidin-4-ilamino)-metil]-piperidin-1-carboxílico se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 13, Etapa 2, pero sustituyendo la 6-cloropurina por 4-cloro-2-metiltiopirimidina y sustituyendo el 4-(aminometil)-1-piperidincarboxilato de bencilo por 4-(aminometil)-1-piperidincarboxilato de 4-metilbencilo. M.S. (M+1): 387.
Etapa 2
4-[(4-pirimidinilamino)metil]-1-piperidincarboxilato de 4-metilbencilo
27
Se disolvió el éster de 4-metil-bencilo del ácido 4-[(2-metilsulfanil-pirimidin-4-ilamino)-metil]-piperidin-1-carboxílico (550 mg, 1,42 mmol) en EtOH (15 ml) y se trató con níquel Raney (834 mg, 14,20 mmol) a temperatura ambiente durante 3 h, se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía en gel de sílice dando el Ejemplo 14 en forma de un aceite amarillo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,53 (s, 1H, Pyr-H), 8,13 (da, J = 4,48 Hz, 1H, Pyr-H), 7,24 (d, J = 7,86 Hz, 2H, Ar-H), 7,16 (d, J = 7,68 Hz, 2H, Ar-H), 6,31 (dd, J = 6,00 Hz, 1,20 Hz, 1H, Pyr-H), 5,57 (s, 1H, NH), 5,08 (s, 2H, CH_{2}-Ar), 4,20 (sa, 2H, CHH), 3,23 (sa, 2H, CH_{2}-N), 2,75 (sa, 2H, CHH), 2,34 (s, 3H, CH_{3}), 1,82-1,65 (m, 3H, CHH, CH), 1,23-1,09 (m, 2H, CHH). M.S. (M+1): 341,35.
Ejemplo 15 4-[(4-pirimidinilamino)metil]-1-piperidincarboxilato de bencilo
28
El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 14, pero sustituyendo el 4-(aminometil)-1-piperidincarboxilato de 4-metilbencilo por 4-(aminometil)-1-piperidincarboxilato de bencilo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,53 (s, 1H, Pyr-H), 8,13 (da, J = 4,85 Hz, 1H, Pyr-H), 7,38-7,28 (m, 5H, Ar-H), 6,32 (d, J = 6,03 Hz, 1H, Pyr-H), 5,51 (sa, 1H, NH), 5,12 (s, 2H, CH_{2}-Ar), 4,21 (sa, 2H, CHH), 3,24 (sa, 2H, CH_{2}-N), 2,77 (sa, 2H, CHH), 1,85-1,70 (m, 3H, CHH, CH), 1,27-1,10 (m, 2H, CHH). M.S. (M+1): 327,29.
Ejemplo 16 4-[(2-pirimidinilamino)metil]-1-piperidincarboxilato de bencilo 
\vskip1.000000\baselineskip
29
El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 13, excepto por el uso de 4-(aminometil)-1-piperidincarboxilato de bencilo (6,50 g, 26,19 mmol) y 2-cloropirimidina (990 mg, 8,64 mmol) como materiales de partida sin ningún disolvente dando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,26 (d, J = 4,85 Hz, 1H, Pyr-H), 7,36-7,29 (m, 5H, Ar-H), 6,52 (t, J = 4,85 Hz, 1H, Pyr-h), 5,12 (s, 2H, CH_{2}-Ar), 4,21 (sa, 2H, CHH), 3,30 (t, J = 6,26 Hz, 2H, CH_{2}-N), 2,78 (sa, 2H, CHH), 1,76-1,62 (m, 3H, CHH, CH), 1,28-1,12 (m, 2H, CHH). M.S. (M+1): 327,33.
Ejemplo 17 4-[(2-pirimidinilamino)metil]-1-piperidincarboxilato de 4-metilbencilo 
\vskip1.000000\baselineskip
30
El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 13, excepto por el uso de 4-(aminometil)-1-piperidincarboxilato de 4-metilbencilo (300 mg, 1,14 mmol), 2-cloropirimidina (131 mg, 1,14 mmol) como materiales de partida dando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,26 (d, J = 4,76, 2H, Pyr-H), 7,26 (d, J = 8,96 Hz, 2H, Ar-H), 7,17 (d, J = 8,96 Hz, 2H, Ar-H), 6,31 (dd, J = 4,85 Hz, 1H, Pyr-H), 5,28 (s, 1H, NH), 5,08 (s, 2H, CH_{2}-Ar), 4,19 (sa, 2H, CHH), 3,32 (d, J = 6,36 Hz, 2H CH_{2}-N), 2,76 (sa, 2H, CHH), 2,35 (s, 3H, CH_{3}), 1,82-1,60 (m, 3H, CHH, CH), 1,25-1,13 (m, 2H, CHH). M.S. (M+1): 341,37.
Ejemplo 18 4-{[(5-metil-2-pirimidinil)amino]metil}-1-piperidincarboxilato de bencilo 
\vskip1.000000\baselineskip
31
El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 13, excepto por el uso de 4-(aminometil)-1-piperidincarboxilato de bencilo (298 mg, 1,20 mmol), y 2-cloro-5-metilpirimidina (Ejemplo 144, Etapa 1) (51 mg, 0,40 mmol) como materiales de partida y sin usar ningún disolvente dando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,10 (s, 2H, Pyr-H), 7,36-7,28 (m, 5H, Ar-H), 5,47 (ta, J = 4,98 Hz, 1H, NH), 5,12 (s, 2H, CH_{2}-Ar), 4,19 (sa, 2H, CHH), 3,32 (d, J = 6,22 Hz, 2H, CH_{2}-N), 2,76 (sa, 2H, CHH), 2,10 (s, 3H, CH_{3}), 1,82-1,63 (m, 3H, CHH, CH), 1,25-1,12 (m, 2H, CHH). M.S. (M+1): 341,40.
Ejemplo 19 4-({[2-(metilsulfanil)-4-pirimidinil]amino}metil)-1-piperidincarboxilato de 4-metilbencilo 
\vskip1.000000\baselineskip
32
El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 13, excepto por el uso de 4-(aminometil)-1-piperidincarboxilato de 4-metilbencilo (600 mg, 2,29 mmol), y 4-cloro-2-metiltiopirimidina (386 mg, 2,40 mmol) como materiales de partida dando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,99 (sa, 1H, Pyr-H), 7,25 (d, J = 8,69 Hz, 2H, Ar-H), 7,17 (d, J = 8,95 Hz, 2H, Ar-H), 6,00 (d, J = 5,94 Hz, 1H, Pyr-H), 5,08 (s, 2H, CH_{2}-Ar), 4,97 (sa, 1H, NH), 4,21 (sa, 2H, CHH), 3,24 (sa, 2H, CH_{2}-N), 2,75 (sa, 2H, CHH), 2,48 (s, 3H, CH_{3}), 2,35 (s, 3H, CH_{3}), 1,82-1,65 (m, 3H, CHH, CH), 1,27-1,12 (m, 2H, CHH). M.S. (M+1): 387,34.
Ejemplo 20 4-{[(6-cloro-4-pirimidinil)amino]metil}-1-piperidincarboxilato de bencilo 
\vskip1.000000\baselineskip
33
El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 13, excepto por el uso de 4,6-dicloropirimidina (1,26 g, 8,45 mmol) en lugar de 6-cloropurina como materiales de partida y añadiendo TEA (2,80 ml, 20,13 mmol) en 10 ml de DMF. El procedimiento dio el compuesto del título en forma de un aceite amarillo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,32 (s, 1H, Pyr-H), 7,37-7,28 (m, 5H, Ar-H), 6,35 (s, 1H, Pyr-H), 5,72 (s, 1H, NH), 5,13 (s, 2H, CH_{2}-Ar), 4,22 (sa, 2H, CHH), 3,23 (sa, 2H, CH_{2}-N), 2,78 (sa, 2H, CHH), 1,85-1,66 (m, 3H, CHH, CH), 1,27-1,10 (m, 2H, CHH). M.S. (M+1): 361,32.
Ejemplo 21 4-{[(2-amino-9H-purin-6-il)amino]metil}-1-piperidincarboxilato de bencilo 
\vskip1.000000\baselineskip
34
El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 13, excepto por el uso de 4-(aminometil)-1-piperidincarboxilato de bencilo (300 mg, 1,21 mmol) y 4-amino-6-cloropurina (68 mg, 0,40 mmol) como material de partida. El procedimiento dio el compuesto del título en forma de un aceite amarillo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,60 (s, 1H, purina-H), 7,38-7,28 (m, 5H, Ar-H), 6,01 (svb, 1H, NH), 5,12 (s, 2H, CH_{2}-Ar), 4,86 (svb, 2H, NH_{2}), 4,19 (sa, 2H, CHH), 3,48 (sa, 2H, CH_{2}-N), 2,77 (sa, 2H, CHH), 1,88-1,70 (m, 3H, CHH, CH), 1,30-1,13 (m, 2H, CHH). M.S. (M+1): 382,31.
Ejemplo 22 4-{[(6-cloro-3-piridacinil)amino]metil}-1-piperidincarboxilato de bencilo
35
El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 13, excepto por el uso de 4-(aminometil)-1-piperidincarboxilato de bencilo (1,08 g, 4,34 mmol), 3,6-dicloropiridiacina (636 mg, 4,34 mmol) como materiales de partida que dieron el compuesto del título en forma de un aceite amarillo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,38-7,28 (m, 6H, Pyr-H, Ar-H), 7,15 (d, J = 9,24 Hz, 1H, Pyr-H), 5,12 (s, 2H, CH_{2}-Ar), 4,89 (sa, 1H, NH), 4,22 (sa, 2H, CHH), 3,32 (sa, 2H, CH_{2}-N), 2,78 (sa, 2H, CHH), 1,96-1,82 (m, 1H, CH), 1,77 (da, J = 12,34 Hz, 2H,CHH), 1,27-1,12 (m, 2H, CHH). M.S. (M+1): 361,27.
Ejemplo 23 4-[(3-piridacinilamino)metil]-1-piperidincarboxilato de bencilo
36
Se disolvió 4-{[(6-cloro-3-piridacinil)amino]metil}-1-piperidincarboxilato de bencilo (Ejemplo 22) (400 mg, 1,11 mmol) en etanol puro. A continuación se añadió níquel Raney (65 mg, 1,11 mmol) y la reacción resultante se agitó a 1 atm (101,3 kPa) de hidrógeno durante 18 h. El catalizador se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El aceite claro resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice dando el compuesto del título en forma de un aceite claro.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,54 (dd, J = 4,48 Hz, 1,28 Hz, 1H, Pyr-H), 7,38-7,29 (m, 5H, Ar-H), 7,14 (dd, J = 9,05 Hz, 4,48 Hz, 1H, Pyr-H), 6,61 (dd, J = 8,96 Hz, 1,28 Hz, 1H, Pyr-H), 5,12 (s, 2H, CH_{2}-Ar), 4,83 (sa, 1H, NH), 4,22 (sa, 2H, CHH), 3,33 (sa, 2H, CH_{2}-N), 2,78 (sa, 2H, CHH), 1,96-1,71 (m, 3H, CHH, CH), 1,27-1,12 (m, 2H, CHH). M.S. (M+1): 327,25.
Ejemplo 24 4-{[(6-hidroxi-3-piridacinil)amino]metil}-1-piperidincarboxilato de bencilo
37
Se disolvió 4-{[(6-cloro-3-piridacinil)amino]metil}-1-piperidincarboxilato de bencilo (Ejemplo 22) (37 mg, 0,10 mmol) en ácido acético (5 ml) con acetato sódico (82 mg, 1,00 mmol) y se calentó a 100ºC durante 18 h. Los compuestos volátiles se retiraron a presión reducida y el residuo se repartió entre NaHCO_{3} sat. y acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron a presión reducida, dando el compuesto del título en forma de un aceite claro.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 10,78 (sa, 1H, OH), 7,38-7,29 (m, 5H, Ar-H), 6,83 (d, J = 10,01 Hz, 1H, Pyr-H), 6,78 (d, J = 9,77 Hz, 1H, Pyr-H), 5,12 (s, 2H, CH_{2}-Ar), 4,20 (sa, 3H, CHH, NH), 3,11 (sa, 2H, CH_{2}-N), 2,78 (sa, 2H, CHH), 1,87-1,65 (m, 3H, CHH, CH), 1,23-1,13 (m, 2H, CHH). M.S. (M+1): 343,34.
Ejemplo 25 Éster bencílico del ácido 4-(piracin-2-ilaminometil)-piperidin-1-carboxílico
38
Se disolvió 4-formil-1-piperidincarboxilato de bencilo (P. E. Maligres, Tetrahedron, 53 (32):10983-10992 (1997)) (100 mg, 0,40 mmol) y aminopiracina (46 mg, 0,48 mmol) en tolueno en atmósfera de N_{2} y se calentó a temperatura de reflujo en condiciones de Dean Stark durante 18 h. Los compuestos volátiles se retiraron al vacío y el residuo se recogió en etanol y se trató con NaBH_{4} sólido (76 mg, 2,00 mmol) en fracciones pequeñas. La reacción se mantuvo a 20ºC durante 1 h y a continuación se inactivó con HCl 2 N. La reacción se basificó con NaOH 1 M y se extrajo con acetato de etilo (2x). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó por HPLC en fase inversa dando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD): \delta 8,08 (d, J = 1,01 Hz, 1H, Pyr-H), 7,95 (dd, J = 3,29 Hz, 1,37 Hz, 1H, Pyr-H), 7,71 (d, J = 3,29 Hz, 1H, Pyr-H), 7,35-7,28 (m, 5H, Ar-H), 5,10 (s, 2H, CH_{2}-Ar), 4,18-4,14 (m, 2H, CHH), 3,27 (d, J = 2,14 Hz, 2H, CH_{2}-N), 2,83 (sa, 2H, CHH), 1,88-1,65 (m, 3H, CHH, CH), 1,23-1,09 (m, 2H, CHH). M.S. (M+1): 327,26.
Ejemplo 26 4-[(1,3-tiazol-2-ilamino)metil]-1-piperidincarboxilato de bencilo
39
El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 25, excepto por el uso de 4-formil-1-piperidincarboxilato de bencilo (300 mg, 1,21 mmol) y 2-amino-1,3-tiazol (133 mg, 1,33 mmol) como materiales de partida dando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,38-7,28 (m, 5H, Ar-H), 7,07 (d, J = 3,66 Hz, 1H, tiazol-H), 6,45 (d, J = 3,66 Hz, 1H, tiazol-H), 6,39 (sa, 1H, NH), 5,12 (s, 2H, CH_{2}-Ar), 4,20 (sa, 2H, CHH), 3,15 (d, J = 6,58 Hz, 2H, CH_{2}-N), 2,77 (sa, 2H, CHH), 1,89-1,71 (m, 3H, CHH, CH), 1,26-1,10 (m, 2H, CHH). M.S. (M+1): 332,34.
Ejemplo 27 4-{[(3-metil-2-piridinil)amino]metil}-1-piperidin-carboxilato de 4-metilbencilo
40 
\newpage
Etapa 1
4-{[(3-metil-2-piridinil)amino]carbonil}-1-piperidincarboxilato de bencilo
41
El 4-{[(3-metil-2-piridinil)amino]carbonil}-1-piperidincarboxilato de bencilo se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 1, excepto que se usaron ácido 1-[(benciloxi)carbonil]-4-piperidincarboxílico (5,00 g, 18,99 mmol), 2-amino-3-metilpiridina (2,16 g, 19,94 mmol), EDC (4,37 g, 22,79 mmol), y HOAt (2,71 g, 19,94 mmol) y DMF (3 ml) como materiales de partida. Se aisló 4-{[(3-metil-2-piridinil)amino]carbonil}-1-piperidincarboxilato de bencilo en forma de un sólido blanquecino y se usó sin purificación adicional.
Etapa 2
(3-metil-piridin-2-il)-amida del ácido piperidin-4-carboxílico
42
El 4-{[(3-metil-2-piridinil)amino]carbonil}-1-piperidincarboxilato de bencilo de la Etapa 1 anterior (5,45 g, 15,42 mmol) se suspendió en etanol puro (250 ml) y se trató con paladio sobre carbón al 10% (1,50 g) y se agitó vigorosamente durante 18 h a 1 atm (101,3 kPa) de hidrógeno. El catalizador se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida dando la (3-metil-piridin-2-il)-amida del ácido piperidin-4-carboxílico en forma de un aceite amarillo.
Etapa 3
Éster de 4-metil-bencilo del ácido 4-(3-metil-piridin-2-ilcarbamoil)-piperidin-1-carboxílico
43
La (3-metil-piridin-2-il)-amida del ácido piperidin-4-carboxílico de la Etapa 2 anterior (100 mg, 0,46 mmol) y la N-[4-(metilbenciloxi)-carboniloxi]succinimida (127 mg, 0,48 mmol) se combinaron en DMF a temperatura ambiente y se agitaron vigorosamente durante 15 min. A continuación la mezcla de reacción resultante se purificó por HPLC preparativa en fase inversa dando el éster de 4-metil-bencilo del ácido 4-(3-metil-piridin-2-ilcarbamoil)-piperidin-1-carboxílico en forma de un aceite claro.
Etapa 4
Éster de 4-metil-bencilo del ácido 4-[(3-metil-piridin-2-ilamino)-metil]-piperidin-1-carboxílico
44
El éster de 4-metil-bencilo del ácido 4-(3-metil-piridin-2-ilcarbamoil)-piperidin-1-carboxílico de la Etapa 3 anterior (65 mg, 0,18 mmol) se trató con BH_{3}-THF 1 M (1,80 mmol, 1,80 ml, 1 M en THF) durante 10 min. y se mantuvo a temperatura ambiente 4 h. La reacción se inactivó añadiendo lentamente HCl 2 N y agitando vigorosamente durante 30 min. La reacción se basificó con NaHCO_{3} sat. y se extrajo con acetato de etilo (2x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron al vacío, dando una espuma blanca que se purificó por cromatografía en gel de sílice (99:1:0,1 a 95:5:0,5 de CH_{2}Cl_{2}:CH_{3}OH:NH_{4}OH) dando el Ejemplo 27 en forma de un aceite amarillo.
RMN ^{1}H (400MH, CD_{3}OD): \delta 8,00 (d, J = 2,47 Hz, 1H, Pyr-H), 7,26-7,15 (m, 6H, Pyr-H, Ar-H), 6,88 (dd, J = 7,03 Hz, 5,12 Hz, 1H, Pyr-H), 5,08 (s, 2H, CH_{2}-Ar), 4,18 (sa, 2H, CHH), 3,39 (sa, 2H, CH_{2}-N), 2,78 (sa, 2H, CHH), 2,35 (s, 3H, CH_{3}), 2,07 (s, 3H, CH_{3}), 1,90-1,60 (m, 3H, CHH, CH), 1,30-1,10 (m, 4,16 Hz, 2H, CHH). M.S. (M+1): 354,41.
Ejemplo 28 4-{[(3-metil-2-piridinil)amino]metil}-1-piperidin-carboxilato de 4-fluorobencilo 
\vskip1.000000\baselineskip
45
El compuesto de piperidina (600 mg, 2,74 mmol) del Ejemplo 27, Etapa 2, se trató según las Etapas 3 y 4 del Ejemplo 27, excepto que se usó N-[4-(fluorobenciloxi)-carboniloxi]succinimida (805 mg, 3,01 mmol) en lugar de N-[4-(metilbenciloxi)-carboniloxi]succinimida en la Etapa 3 dando 4-{[(3-metil-2-piridinil)amino]metil}-1-piperidincarboxilato de 4-fluorobencilo en forma de un aceite claro.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,99 (d, J = 4,29 Hz, 1H, Pyr-H), 7,34-7,31 (m, 2H, Ar-H), 7,20-7,18 (m, 1H, Pyr-H), 7,05-7,00 (m, 1H, Pyr-H), 6,50 (dd, J = 7,13 Hz, 5,12 Hz, 2H, Ar-H), 5,08 (s, 2H, CH_{2}-Ar), 4,22 (sa, 3H, CHH, NH), 3,38 (sa, 2H, CH_{2}-N), 2,77 (sa, 2H, CHH), 2,06 (s, 3H, CH_{3}), 1,84-1,77 (m, 3H, CHH, CH), 1,26-1,12 (m, 2H CHH). M.S. (M+1): 358,35.
Ejemplo 29 4-{[(3-metil-2-piridinil)amino]metil}-1-piperidin- carboxilato de 4-clorobencilo 
\vskip1.000000\baselineskip
46
El compuesto de piperidina (600 mg, 2,74 mmol) del Ejemplo 27, Etapa 2, se trató según las Etapas 3 y 4, excepto que se usó N-[4-(clorobenciloxi)carboniloxi]succinimida (855 mg, 3,01 mmol) en lugar de N-[4-(metilbenciloxi)-carboniloxi]succinimida en la Etapa 3 dando 4-{[(3-metil-2-piridinil)amino]metil}-1-piperidincarboxilato de 4-clorobencilo en forma de un aceite claro.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,99 (dd, J = 4,90 Hz, 1,23 Hz, 1H, Pyr-H), 7,32-7,27 (m, 4H, Ar-H), 7,20-7,18 (m, 1H, Pyr-H), 6,50 (dd, J = 7,18 Hz, 5,08 Hz, 1H, Pyr-H), 5,08 (s, 2H, CH_{2}-Ar), 4,20 (sa, 3H, CHH, NH), 3,38 (sa, 2H, CH_{2}-N), 2,78 (sa, 2H, CHH), 2,06 (s, 3H, CH_{3}), 1,90-1,72 (m, 3H, CHH, CH), 1,26-1,12 (m, 2H CHH). M.S. (M+1): 374,31.
\newpage
Ejemplo 30 4-[(4-piridinilamino)metil]-1-piperidincarboxilato de 3-fluorobencilo
Etapa 1
N-(4-piperidinilmetil)-4-piridinamina
47
Se disolvió 4-[(4-piridinilamino)metil]-1-piperidincarboxilato de bencilo (Ejemplo 1) (7 g, 21 mmol) en etanol puro (150 ml) con paladio sobre carbón al 10% (700 mg) y se agitó a 1 atm (101,3 kPa) de hidrógeno durante 2 h. El catalizador se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida dando N-(4-piperidinilmetil)-4-piridinamina en forma de un aceite claro que se usó sin purificación adicional.
Etapa 2
4-[(4-piridinilamino)metil]-1-piperidincarboxilato de 3-fluorobencilo
48
Se trató alcohol de 3-fluorobencilo (30 mg, 0,24 mmol) con trifosgeno (24 mg, 0,08 mmol) y N-(4-piperidinilmetil)-4-piridinamina (50 mg, 0,26 mmol), y se mantuvo a 40ºC durante 45 min. La disolución de reacción resultante se repartió entre NaOH 0,5 M y acetato de etilo. Los extractos orgánicos se separaron, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El aceite resultante se purificó por HPLC preparativa dando la sal de TFA del Ejemplo 30 en forma de un aceite amarillo. M.S. (M+1): 344,36.
Los siguientes Ejemplos 32-36 se prepararon como se ha descrito anteriormente en el Ejemplo 30, pero sustituyendo el alcohol de 3-fluorobencilo por el alcohol apropiado:
Ejemplo 31 4-[(4-piridinilamino)metil]-1-piperidincarboxilato de 2-metilbencilo
49
M.S. (M+1): 340,38.
Ejemplo 32 4-[(4-piridinilamino)metil]-1-piperidincarboxilato de 3-metilbencilo
50
M.S. (M+1): 340,39.
Ejemplo 33 4-[(4-piridinilamino)metil]-1-piperidincarboxilato de 4-metilbencilo
51
M.S. (M+1): 340,29.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 34 4-[(4-piridinilamino)metil]-1-piperidincarboxilato de 2-metoxibencilo
52
M.S. (M+1): 356,37.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 35 4-[(4-piridinilamino)metil]-1-piperidincarboxilato de 3-metoxibencilo
53
M.S. (M+1): 356,37.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 36 4-[(4-piridinilamino)metil]-1-piperidincarboxilato de 4-metoxibencilo
54
M.S. (M+1): 356,36.
Ejemplo 37 4-[(2-pirimidinilamino)metil]-1-piperidincarboxilato de 4-fluorobencilo
55
El 4-[(2-pirimidinilamino)metil]-1-piperidincarboxilato de bencilo (Ejemplo 16) se hidrogenó como se ha descrito en el Ejemplo 30, Etapa 1. El tratamiento con N-[4-(fluorobenciloxi)-carboniloxi]succinimida como se ha descrito en el Ejemplo 27, Etapa 3, dio el 4-[(2-pirimidinilamino)metil]-1-piperidincarboxilato de 4-fluorobencilo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,26 (d, J = 4,89 Hz, 2H, Pyr-H), 7,35-7,27 (m, 2H, Ar-H), 7,05-7,01 (m, 2H, Ar-H), 6,53 (t, J = 4,76 Hz, 1H, Pyr-H), 5,45 (ta, J = 5,73 Hz, 1H, NH), 5,08 (s, 2H, CH_{2}-Ar), 4,20 (da, J = 27,6 Hz, 2H, CHH), 3,32 (t, J = 6,22 Hz, 2H, CH_{2}-N), 2,77 (sa, 2H, CHH), 1,83-1,75 (m, 3H, CHH, CH), 1,26-1,15 (m, 2H CHH). M.S. (M+1): 345,35.
Ejemplo 38 4-[(2-pirimidinilamino)metil]-1-piperidincarboxilato de 4-clorobencilo
56
El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 37, excepto que se sustituyó la N-[4-(fluorobenciloxi)-carboniloxi]succinimida por N-[4-(clorobenciloxi)carboniloxi]succinimida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,25 (d, J = 4,75 Hz, 2H, Pyr-H), 7,33-7,27 (m, 4H, Ar-H), 6,51 (t, J = 4,84 Hz, 1H, Pyr-H), 5,77 (sa, 1H, NH), 5,08 (s, 2H, CH_{2}-Ar), 4,18 (sa, 2H, CHH), 3,32 (ta, J = 6,12 Hz, 2H, CH_{2}-N), 2,77 (sa, 2H, CHH), 1,84-1,75 (m, 3H, CHH, CH), 1,26-1,12 (m, 2H CHH). M.S. (M+1): 361,32.
Ejemplo 39 Éster bencílico del ácido (cis)-3-hidroxi-4-(piridin-4-ilaminometil)-piperidin-1-carboxílico
Etapa 1
1-bencil-4-hidroximetil-piperidin-3-ol
57
Se añadió borohidruro sódico (40 g) en fracciones a una disolución agitada del clorhidrato de N-bencil-3-oxopiperidin-4-carboxilato de etilo (23,6 g, 90 mmol) en metanol (500 ml), durante 2 h. Se añadió agua (300 ml) lentamente, la mezcla se agitó durante 15 min y a continuación los extractos orgánicos se evaporaron. El residuo se repartió entre DCM y agua (3x), las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro, y el disolvente se evaporó dando el producto 1-bencil-4-hidroximetil-piperidin-3-ol como una mezcla cis/trans, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. M.S (M+1): 222.
\newpage
Etapa 2
Éster bencílico del ácido 3-hidroxi-4-hidroximetil-piperidin-1-carboxílico
58
Una disolución del 1-bencil-4-hidroximetil-piperidin-3-ol de la Etapa 1 anterior (13,5 g) en metanol (450 ml) se hidrogenó a 50 psi (344,7 kPa) en hidróxido de paladio sobre carbón al 20% (10 g) durante 48 h en tres tandas. Las mezclas de reacción combinadas se filtraron y el filtrado se evaporó dando un aceite. Esto se disolvió en agua (100 ml) y dioxano (100 ml), se enfrió a 5ºC, y se añadió lentamente cloroformato de bencilo (7,8 ml), con la adición de NaOH 1 M para mantener un pH de 10-11. Después de 30 min, se retiró el baño de enfriamiento y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró para retirar el dioxano y el residuo se extrajo con EtOAc (3x). Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se evaporó dando una mezcla de productos cis y trans del éster bencílico del ácido 3-hidroxi-4-hidroximetil-piperidin-1-carboxílico. La purificación por cromatografía súbita en columna (80% de EtOAc en hexano al 5% de MeOH en EtOAc) dio el isómero cis de Rf superior (principal) y el isómero trans de Rf inferior (secundario).
M.S (M+1): 266.
Etapa 3
Éster bencílico del ácido (cis)-3-hidroxi-4-(toluen-4-sulfoniloximetil)-piperidin-1-carboxílico
59
Una disolución del éster bencílico del ácido (cis)-3-hidroxi-4-hidroximetil-piperidin-1-carboxílico de la Etapa 2 anterior (7,65 g) en cloroformo (200 ml) se trató con piridina (2,6 ml) y cloruro de 4-toluensulfonilo (6,05 g) y la mezcla de reacción se calentó a 60ºC durante 18 h. Se añadieron piridina (0,85 ml) y cloruro de 4-toluensulfonilo (2,0 g) adicionales a la reacción enfriada y se prosiguió con el calentamiento durante 24 h más. La mezcla de reacción resultante se enfrió a temperatura ambiente y se lavó con una disolución acuosa de ácido cítrico al 10% y agua, se secó sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se evaporó dando, después de la cromatografía súbita en columna, el éster bencílico del ácido (cis)-3-hidroxi-4-(toluen-4-sulfoniloximetil)-piperidin-1-carboxílico.
Etapa 4
Éster bencílico del ácido (cis)-4-aminometil-3-hidroxi-piperidin-1-carboxílico
60
Una disolución del compuesto tosilato (6,80 g) de la Etapa 3 anterior se disolvió en DMF (50 ml) y se trató con azida sódica (3,16 g). A continuación la mezcla de reacción se calentó a 50ºC durante 48 h, se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre bicarbonato sódico acuoso diluido y EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se evaporó dando la azida (5,23 g) que se disolvió en THF (50 ml) y se trató con trifenilfosfina (14,07 g) y agua (3,25 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 18 h a temperatura ambiente, los compuestos volátiles se evaporaron y el residuo se purificó por cromatografía súbita en columna (DCM a DCM/MeOH/NH_{4}OH 80/20/2) dando el éster bencílico del ácido (cis)-4-aminometil-3-hidroxi-piperidin-1-carboxílico en forma de un aceite.
M.S (M+1): 265.
Etapa 5
Éster bencílico del ácido (cis)-3-hidroxi-4-(piridin-4-ilaminometil)-piperidin-1-carboxílico
61
Una mezcla del éster bencílico del ácido cis-4-aminometil-3-hidroxi-piperidin-1-carboxílico (245 mg) de la Etapa 4 anterior, 4-cloropiridina (105 mg) e isopropanol (0,4 ml) se calentó a 120ºC en un vial sellado durante 24 h, se enfrió a temperatura ambiente y los disolventes se evaporaron. La mezcla en bruto resultante se purificó por cromatografía súbita en columna (DCM a DCM/MeOH/NH_{4}OH 80/20/2) dando el éster bencílico del ácido cis-3-hidroxi-4-(piridin-4-ilaminometil)-piperidin-1-carboxílico impuro. Éste se purificó por HPLC preparativa en fase inversa (95% de H_{2}O/5% de MeCN al 100% de MeCN, conteniendo ambos el TFA al 0,1%). La evaporación dio un aceite que se repartió entre DCM y una disolución acuosa de bicarbonato sódico. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se evaporó dando un sólido blanco. M.S (M+1): 342.
Ejemplo 40 Éster bencílico del ácido (-)-(cis)-3-hidroxi-4-(piridin-4-ilaminometil)-piperidin-1-carboxílico y éster bencílico del ácido (+)-(cis)-3-hidroxi-4-(piridin-4-ilaminometil)-piperidin-1-carboxílico
Los enantiómeros del éster bencílico del ácido (cis)-3-hidroxi-4-(piridin-4-ilaminometil)-piperidin-1-carboxílico se separaron por HPLC preparativa en una columna Chiralpak® AD, eluyendo con el 70% de (0,1% de dietilamina en hexano)/30% de isopropanol dando el (-)-enantiómero que eluye primero seguido del (+)-enantiómero.
Ejemplo 41 Éster de 4-metil-bencilo del ácido(cis)-3-hidroxi-4-(piridin-4-ilaminometil)-piperidin-1-carboxílico
Etapa 1
Éster bencílico del ácido 3-hidroxi-4-[(2,3,5,6-tetracloro-piridin-4-ilamino)-metil]-piperidin-1-carboxílico
62
Se añadió 2,3,5,6-tetracloro-4-nitropiridina (S. M. Roberts y col., J. Chem. Soc. C, 2844-2848 (1968)) (1,7 g, 6,5 mmol) a una disolución del éster bencílico del ácido (cis)-4-aminometil-3-hidroxi-piperidin-1-carboxílico (1,71 g, 6,49 mmol) y N-metilmorfolina (0,785 ml, 7,15 mmol) en THF (50 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción resultante se agitó durante 18 h a temperatura ambiente y a continuación se repartió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se lavó con una disolución saturada de bicarbonato sódico, se secó sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se evaporó dando el producto en bruto que se purificó por cromatografía súbita en columna (20-80% de EtOAc/hexano) dando el compuesto éster bencílico del ácido 3-hidroxi-4-[(2,3,5,6-tetracloro-piridin-4-ilamino)-metil]-piperidin-1-carboxílico. M.S (M+1): 478.
Etapa 2
4-(piridin-4-ilaminometil)-piperidin-3-ol
63
Una suspensión del compuesto éster bencílico del ácido 3-hidroxi-4-[(2,3,5,6-tetracloro-piridin-4-ilamino)-metil]-piperidin-1-carboxílico de la Etapa 1 anterior (1,64 g) y carbonato de potasio (6 g) en etanol (200 ml) se hidrogenó a 60 psi (413,7 kPa) con 1 g de paladio sobre carbón al 10% durante 5 h. La mezcla de reacción se filtró y los sólidos se lavaron bien con etanol. El filtrado se evaporó, se recogió en el 40% de MeOH en DCM y se volvió a filtrar. El filtrado se evaporó dando el producto 4-(piridin-4-ilaminometil)-piperidin-3-ol en bruto que se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa.
Etapa 3
Éster de 4-metil-bencilo del ácido (cis)-3-hidroxi-4-(piridin-4-ilaminometil)-piperidin-1-carboxílico
64
Una suspensión del 4-(piridin-4-ilaminometil)-piperidin-3-ol de la Etapa 2 anterior (0,076 g, 0,367 mmol) en DMF (1,5 ml) se trató con el éster de 2,5-dioxo-pirrolidin-1-ilo éster de 4-metil-bencilo del ácido carbónico (0,097 g, 0,37 mmol) (Intermedio 1A) y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 min. A continuación la mezcla se repartió entre una disolución diluida de carbonato sódico y EtOAc. La fase orgánica se lavó con una disolución saturada de bicarbonato sódico y salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, y el disolvente se evaporó dando un producto en bruto. La purificación por cromatografía súbita en columna (DCM a DCM/MeOH/NH_{4}OH 80/20/2) dio el compuesto éster de 4-metil-bencilo del ácido cis 3-hidroxi-4-(piridin-4-ilaminometil)-piperidin-1-carboxílico. M.S (M+1): 356.
Ejemplo 42 Éster de 4-etil-bencilo del ácido (cis)-3-hidroxi-4-(piridin-4-ilaminometil)-piperidin-1-carboxílico
65
El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 41, Etapa 3, pero sustituyendo el éster de 2,5-dioxo-pirrolidin-1-ilo éster de 4-metil-bencilo del ácido carbónico por el éster de 2,5-dioxo-pirrolidin-1-ilo éster de 4-etil-bencilo del ácido carbónico (Intermedio 1D). M.S (M+1): 370.
Ejemplo 43 Éster bencílico del ácido (cis)-3-hidroxi-4-(piridin-2-ilaminometil)-piperidin-1-carboxílico
66
Una mezcla del éster bencílico del ácido de (cis)-4-aminometil-3-hidroxi-piperidin-1-carboxílico (0,1 g, 378 mmol) y 2-fluoropiridina (0,25 ml) se calentó a 120ºC durante 24 h. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, y el disolvente se evaporó dando un producto éster bencílico del ácido (cis)-3-hidroxi-4-(piridin-2-ilaminometil)-piperidin-1-carboxílico en bruto, que se purificó por cromatografía súbita en columna (50% de EtOAc/hexano al 5% de MeOH/EtOAc). M.S (M+1): 342.
Ejemplo 44 Éster bencílico del ácido 4-[(3-ciano-piridin-2-ilamino)-metil]-piperidin-1-carboxílico
67
Una mezcla de 4-(aminometil)piperidin-1-carboxilato de bencilo (Ejemplo 13, Etapa 1) (1 g, 4,03 mmol) y 3-cianopiridina (0,25 g) se calentó a 100ºC durante 30 min. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y tampón citrato a pH 5,2. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, y el disolvente se evaporó dando un sólido que se agitó con 5 ml de éter y 0,5 ml de EtOAc durante 1 h y se filtró dando el compuesto del título en forma de un sólido. M.S (M+1): 351.
Ejemplo 45 Éster bencílico del ácido 4-[(3-cloro-piridin-2-ilamino)-metil]-piperidin-1-carboxílico
68
Una mezcla de 4-(aminometil)piperidin-1-carboxilato de bencilo (Ejemplo 13, Etapa 1) (1 g, 4,03 mmol) y 2,3-dicloropiridina (0,25 g) se calentó a 100ºC durante 12 h. La mezcla de reacción se enfrió y se repartió entre EtOAc y tampón citrato a pH 5,2. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se evaporó dando un producto en bruto. La purificación por cromatografía súbita en columna (5-50% de EtOAc/hexano) dio el compuesto del título. M.S (M+1): 360.
Ejemplo 46 Éster bencílico del ácido 4-[(3-trifluorometil-piridin-2-ilamino)-metil]-piperidin-1-carboxílico
69
Una mezcla de 4-(aminometil)piperidin-1-carboxilato de bencilo (Ejemplo 13, Etapa 1) (1 g, 4,03 mmol) y 2-cloro-3-trifluorometilpiridina (0,25 g) se calentó a 100ºC durante 12 h. La mezcla de reacción se enfrió y se repartió entre EtOAc y tampón citrato a pH 5,2. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, y el disolvente se evaporó dando un producto en bruto. La purificación por cromatografía súbita en columna (5-50% de EtOAc/hexano) dio el compuesto del título. M.S (M+1): 394.
Ejemplo 47 Éster bencílico del ácido 4-[(3-cloro-piracin-2-ilamino)-metil]-piperidin-1-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
70
Una mezcla de 4-(aminometil)piperidin-1-carboxilato de bencilo (Ejemplo 13, Etapa 1) (1,25 g, 5,04 mmol) y 2,3-dicloropiracina (0,25 g) se calentó a 100ºC durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió y se repartió entre EtOAc y tampón citrato a pH 5,2. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, y el disolvente se evaporó dando un producto en bruto. La purificación por cromatografía súbita en columna (5-50% de EtOAc/hexano) dio el compuesto del título. M.S (M+1): 361.
Ejemplo 48 Éster bencílico del ácido 4-[(3-hidroxi-piracin-2-ilamino)-metil]-piperidin-1-carboxílico
Etapa 1
3-[(piperidin-4-ilmetil)-amino]-piracin-2-ol 
\vskip1.000000\baselineskip
71
El éster bencílico del ácido 4-[(3-cloro-piracin-2-ilamino)-metil]-piperidin-1-carboxílico (Ejemplo 47) (2,21 g, 6,12 mmol) y HCl 3 M (200 ml) se calentó a temperatura de reflujo durante 18 h, se enfrió a temperatura ambiente y los compuestos volátiles se evaporaron. El residuo se sometió a destilación azeotrópica con etanol (3 x 100 ml) y a continuación se agitó con 50 ml de éter durante 1 h, se filtró y el sólido se secó dando un sólido color crema.
Etapa 2
Éster bencílico del ácido 4-[(3-hidroxi-piracin-2-ilamino)-metil]-piperidin-1-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
72
A una disolución del 3-[(piperidin-4-ilmetil)-amino]-piracin-2-ol de la Etapa 1 anterior (0,287 g, 1,021 mmol) en DMF (5 ml) se le añadió trietilamina (0,356 ml, 2,55 mmol), seguido de N-(benciloxicarboniloxi)succinimida (0,305 g, 1,23 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 min, y a continuación se repartió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y el producto en bruto se purificó por cromatografía súbita en columna (50% de EtOAc/hexano al 5% de MeOH/EtOAc) dando un aceite que solidificó al permanecer en reposo. M.S (M+1): 343,24.
\newpage
Ejemplo 49 Éster bencílico del ácido 4-[(5-cloro-pirimidin-4-ilamino)-metil]-piperidin-1-carboxílico
Etapa 1
Éster bencílico del ácido 4-[(2,5,6-tricloro-pirimidin-4-ilamino)-metil]-piperidin-1-carboxílico
73
A una disolución de 4-(aminometil)piperidin-1-carboxilato de bencilo (Ejemplo 13, Etapa 1) y N,N-diisopropiletilamina (2,6 g, 20 mmol) en THF (40 ml) a -78ºC se le añadió una disolución de tetracloropirimidina (4,4 g, 20 mmol). Se retiró el baño de enfriamiento y la disolución se agitó durante 45 min. La disolución se concentró y se purificó filtrando a través de un lecho de gel de sílice usando éter.
Etapa 2
Éster bencílico del ácido 4-[(5-cloro-2,6-bis-metilsulfanil-pirimidin-4-ilamino)-metil]-piperidin-1-carboxílico
74
Al éster bencílico del ácido 4-[(2,5,6-tricloro-pirimidin-4-ilamino)-metil]-piperidin-1-carboxílico (1 g, 2,33 mmol) en DMF se le añadió trimetóxido sódico (0,4 g, 5,8 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó durante 2 h y se inactivó con cloruro de amonio acuoso. El producto se extrajo con acetato de etilo, se secó (Na_{2}SO_{4}), se concentró, y se purificó por cromatografía en gel de sílice (éter/hexanos).
Etapa 3
Éster bencílico del ácido 4-[(5-cloro-pirimidin-4-ilamino)-metil]-piperidin-1-carboxílico
75
Se suspendió el éster bencílico del ácido 4-[(5-cloro-2,6-bis-metilsulfanil-pirimidin-4-ilamino)-metil]-piperidin-1-carboxílico (1,0 g, 2,2 mmol) en etanol (15 ml) y se añadió acetato de etilo dando una disolución homogénea, y se añadió níquel Raney en exceso. La mezcla de reacción resultante se agitó durante toda la noche. Se añadió más níquel Raney y la mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante 3 h. La mezcla se filtró y los sólidos se lavaron varias veces con etanol/acetato de etilo caliente. Los extractos orgánicos se concentraron y el residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice (isopropanol/cloruro de metileno). El producto se disolvió en éter y se trató con HCl en éter (2,2 mmol) para formar la sal de HCl que se recogió por filtración. La sal de clorhidrato del éster bencílico del ácido 4-[(5-cloro-pirimidin-4-ilamino)-metil]-piperidin-1-carboxílico resultante se recogió por filtración en forma de un sólido incoloro.
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD): \delta 8,67 (s, 1H, pirimidina), 8,45 (s, 1H, pirimidina), 7,32 (m, 5H, Ar), 5,10 (s, 2H, CHH), 4,15 (d, J = 13,0 Hz, 2H, CHH), 3,58 (d, J = 7,2 Hz, 2H, CHH), 2,83 (m, 2H, CHH), 1,97 (m, 1H, CH), 1,74 (d, J = 12,0 Hz, 2H, CHH). M.S (M+1): 361,3.
Ejemplo 50 Éster bencílico del ácido 4-[(2-hidroximetil-piridin-4-ilamino)-metil]-piperidin-1-carboxílico
Etapa 1
4-(aminometil)piperidin-1-carboxilato de bencilo
76
Se calentó 4-aminometilpiperidina (40 g, 350 mmol) y benzaldehído (37,3 ml, 368 mmol) en tolueno (600 ml) a temperatura de reflujo en condiciones de Dean Stark durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron 500 ml de diclorometano. La disolución se enfrió a 5ºC y se trató con N-(benciloxicarboniloxi)succinimida (91,7 g, 368 mmol). Después de 10 min., se retiró el baño de enfriamiento y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h. Los disolventes se evaporaron y el residuo se agitó con 400 ml de THF y 400 ml de HCl 2 M durante 1 h. La mezcla se concentró para retirar los compuestos orgánicos y se extrajo con éter (3 x 300 ml). La fase acuosa se ajustó a pH 14 con NaOH al 50% y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, y el disolvente se evaporó dando el compuesto 4-(aminometil)piperidin-1-carboxilato de bencilo.
Etapa 2
Ácido 4-[(1-benciloxicarbonil-piperidin-4-ilmetil)-amino]-piridin-2-carboxílico
77
A una disolución de ácido 4-cloropicolínico (0,8 g, 0,0051 mol) en DMSO (4 ml) se le añadió 4-(aminometil)piperidin-1-carboxilato de bencilo (2,5 g, 0,010 mol) y la mezcla se calentó a 140ºC durante 18 h. La reacción se enfrió y se diluyó con bicarbonato sódico al 10% (100 ml) y se lavó con éter (2 x 25 ml). El extracto acuoso se lavó con diclorometano (3 x 50 ml), y el extracto de diclorometano se secó sobre sulfato sódico y se concentró hasta un aceite (2,4 g). El aceite se sometió a cromatografía en sílice usando diclorometano/metanol/ácido acético/agua 90/10/1/1 dando el ácido 4-[(1-benciloxicarbonil-piperidin-4-ilmetil)-amino]-piridin-2-carboxílico.
RMN ^{1}H 400 MHz (\delta, DMSO) \delta: 8,98 (s, 1H); 8,2-8,0 (m, 1H); 7,6-7,2 (m, 5H); 7,01 (sa, 1H); 5,08 (s, 2H); 4,02 (da, 2H); 2,80 (sa, 2H); 1,8-1,6 (m, 3H), 1,3-1,1 (m, 2H). M.S. (M+1): 370.
Etapa 3
Éster bencílico del ácido 4-[(2-hidroximetil-piridin-4-ilamino)-metil]-piperidin-1-carboxílico
78
A una disolución a 0ºC del ácido 4-[(1-benciloxicarbonil-piperidin-4-ilmetil)-amino]-piridin-2-carboxílico (0,59 g, 0,0016 mol) en THF (2 ml) en atmósfera de nitrógeno se le añadió una disolución de borano-tetrahidrofurano 1,0 M (6 ml) y la mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se enfrió a 0ºC, se inactivó con HCl 1 N (10 ml), se concentró y se diluyó con bicarbonato sódico acuoso al 10%. La extracción con diclorometano (2 x 50 ml) y la concentración de la fase orgánica dieron 540 mg de material en bruto. La cromatografía en columna usando diclorometano/metanol/hidróxido de amonio 90/10/2 y la cristalización en dietiléter dio el éster bencílico del ácido 4-[(2-hidroximetil-piridin-4-ilamino)-metil]-piperidin-1-carboxílico.
RMN ^{1}H (400 MHz CDCl_{3}) \delta: 8,13 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 7,5-7,1 (m, 5H); 6,35 (m, 2H); 5,12 (s, 2H); 4,61 (s, 2H); 4,20 (ma, 3H); 3,08 (m, 2H); 2,78 (m, 2H); 1,8-1,6 (m, 3H); 1,3-1,1 (m, 2H). M.S. (M+1): 356.
Ejemplo 51 Éster bencílico del ácido 4-[(2-dimetilaminometilpiridin-4-ilamino)-metil]-piperidin-1-carboxílico
Etapa 1
Éster bencílico del ácido 4-[(2-dimetilcarbamoil-piridin-4-ilamino)-metil]-piperidin-1-carboxílico
79
A una mezcla del ácido 4-[(1-benciloxicarbonil-piperidin-4-ilmetil)-amino]-piridin-2-carboxílico (Ejemplo 50, Etapa 2) (50 mg, 0,000135 mol), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (31 mg, 0,0002 mol), dimetilamina/THF 2,0 M (0,100 ml, 0,0002 mol) y trietilamina (0,048 ml, 0,0002 mol) en DMF (2 ml) se le añadió clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (39 mg, 0,0002 mol) y la mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 7 días. La mezcla se inactivó en agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (20 ml). El extracto de acetato de etilo se lavó con bicarbonato sódico acuoso al 10% (10 ml), salmuera (5 ml), se secó sobre sulfato sódico y se filtró. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se sometió a cromatografía (fase inversa C-18 usando acetonitrilo/0,1% de ácido trifluoroacético en agua) dando el éster bencílico del ácido 4-[(2-dimetilcarbamoil-piridin-4-ilamino)-metil]-piperidin-1-carboxílico en forma de su sal de trifluoroacetato. M.S. (M+1): 397.
Etapa 2
Éster bencílico del ácido 4-[(2-dimetilaminometil-piridin-4-ilamino)-metil]-piperidin-1-carboxílico
80
Al éster bencílico del ácido 4-[(2-dimetilcarbamoil-piridin-4-ilamino)-metil]-piperidin-1-carboxílico (28 mg, 0,05 mmol) se le añadió una disolución de borano-tetrahidrofurano 1,0 M (2 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. La reacción se inactivó con HCl 1 N (2 ml) y se concentró al vacío hasta un aceite. La cromatografía en fase inversa (C-18 usando acetonitrilo/0,1% de ácido trifluoroacético en agua) dio el Ejemplo 51 tras la concentración al vacío.
RMN ^{1}H (400 MHz CD_{3}OD) \delta: 8,10 (m, 1H); 7,4-7,2 (m, 5H); 7,2-6,8 (m, 2H); 5,12 (s, 2H); 4,41 (s, 2H); 4,18 (m, 2H); 3,30 (m, 2H); 2,78 (m, 2H); 1,8-1,6 (m, 3H); 1,3-1,1 (m, 2H). M.S. (M+1): 383.
Ejemplo 52 Éster bencílico del ácido 4-[(2-metilaminometil-piridin-4-ilamino)-metil]-piperidin-1-carboxílico
81
El compuesto del título se preparó de una manera similar al Ejemplo 51, excepto que se sustituyó la dimetilamina por metilamina en la Etapa 1. M.S. (M+1): 369.
Ejemplo 53 Éster de 4-fluoro-bencilo del ácido 4-[(3-cloro-piracin-2-ilamino)-metil]-piperidin-1-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
82
A la 2,3-dicloropiracina (0,160 g, 0,00107 mol) se le añadió 4-(aminometil)piperidin-1-carboxilato de 4-fluorobencilo (Intermedio 2C) (0,86 g, 0,00322 mol) y la mezcla resultante se calentó en atmósfera de nitrógeno a 110ºC durante 30 min. La reacción se enfrió, se diluyó con acetato de etilo (50 ml), y se lavó con bicarbonato sódico acuoso al 10%/ácido cítrico a pH = 5,2 (3 x 30 ml), y bicarbonato sódico acuoso al 10% (30 ml). El extracto de acetato de etilo se secó sobre sulfato sódico, se filtró a través de un lecho de sílice y se concentró hasta un aceite. La cristalización en éter/hexano dio el éster de 4-fluoro-bencilo del ácido 4-[(3-cloro-piracin-2-ilamino)-metil]-piperidin-1-carboxílico.
RMN ^{1}H (400 MHz DMSO d_{6}) \delta: 7,99 (d, 1H, J = 2,7 Hz); 7,52 (d, 1H, J = 2,7 Hz); 7,41 (d, 1H, J = 5,7 Hz);7,39 (d, 1H, J = 5,7 Hz); 7,19 (m, 2H); 7,16 (m, 1H); 5,03 (s, 2H); 3,97 (m, 2H); 3,25 (m, 2H); 2,75 (m, 2H); 1,9 (m, 1H); 1,7 (m, 2H); 1,1-0,9 (m, 2H). M.S. (M+1): 379.
Ejemplo 54 Éster bencílico del ácido 4-hidroxi-4-(piridin-4-ilaminometil)-piperidin-1-carboxílico, sal de TFA
Etapa 1
4-aminometil-1-bencil-piperidin-4-ol 
\vskip1.000000\baselineskip
83
Una mezcla de 1-bencil-4-hidroxi-piperidin-4-carbonitrilo (5,00 g, 19,78 mmol) y BH_{3}\cdotTHF (59,35 mmol, 59,35 ml, 1 M en THF) se calentó a 80ºC durante 1 h. Se enfrió a 0ºC y se inactivó con HCl conc. (20 ml), y a continuación la disolución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La disolución de reacción se basificó con NaOH 10 N a pH 8, y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (50 ml), salmuera (30 ml), se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron al vacío dando 4-aminometil-1-bencil-piperidin-4-ol. M.S. (M+1): 221,31.
Etapa 2
4-BOC-aminometil-1-bencil-piperidin-4-ol 
\vskip1.000000\baselineskip
84
A una disolución agitada y fría (0ºC) de 4-aminometil-1-bencil-piperidin-4-ol (4,00 g, 18,16 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (40 ml), en atmósfera de N_{2} se le añadió lentamente BOC_{2}O (4,36 g, 19,97 mmol) disuelto en CH_{2}Cl_{2} seco (5 ml). Se retiró el baño de hielo y la disolución de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 1 h, y a continuación se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice, 1-10 de (10% de NH_{4}OH en MeOH) 99-90 de CH_{2}Cl_{2}) dando 4-BOC-aminometil-1-bencil-piperidin-4-ol. M.S. (M+1): 321,41.
\newpage
Etapa 3
4-BOC-aminometil-piperidin-4-ol
85
Una mezcla de 4-BOC-aminometil-1-bencil-piperidin-4-ol (0,50 g, 1,56 mmol), Pd(OH)_{2} (20% sobre carbón, 0,05 g) en etanol puro (15 ml) se agitó en atmósfera de H_{2} a 60 psi (413,7 kPa) durante 3 h. Se filtró y se concentró, y la reacción dio 4-BOC-aminometil-piperidin-4-ol. M.S. (M+1): 231,28.
Etapa 4
4-BOC-aminometil-1-CBZ-piperidin-4-ol
86
A una disolución agitada y fría (0ºC) de 4-BOC-aminometil-piperidin-4-ol (0,35 g, 1,52 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (5 ml), en atmósfera de N_{2} se le añadió lentamente CBZ-Cl (0,24 ml, 1,67 mmol), seguido de trietilamina (0,42 ml, 3,04 mmol). Se retiró el baño de hielo y la disolución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, y a continuación se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (10 de CH_{2}Cl_{2}: 1-20 de IPA: 89-10 de hexano) dando 4-BOC-aminometil-1-CBZ-piperidin-4-ol. M.S. (M+1): 365,39.
Etapa 5
4-aminometil-1-CBZ-piperidin-4-ol
87
A una disolución agitada de 4-BOC-aminometil-1-CBZ-piperidin-4-ol (0,50 g, 1,37 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (3 ml) se le añadió lentamente ácido trifluoroacético (3 ml). La disolución de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 min., y a continuación se concentró al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo (100 ml), se lavó con NaHCO_{3} ac. sat. (20 ml), agua (20 ml), salmuera (10 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró dando 4-aminometil-1-CBZ-piperidin-4-ol. M.S. (M+1): 265,32.
Etapa 6
Éster bencílico del ácido 4-hidroxi-4-(piridin-4-ilaminometil)-piperidin-1-carboxílico, sal de TFA
88
Una disolución de 4-aminometil-1-CBZ-piperidin-4-ol (0,10 g, 0,38 mmol), y 4-bromo-piridina (0,06 g, 0,38 mmol) en IPA (2 ml) se calentó a 100ºC en un tubo de reacción sellado durante 7 h. Se enfrió a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 ml), se lavó con NaHCO_{3} ac. sat. (20 ml), agua (20 ml), salmuera (10 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en fase inversa dando el éster bencílico del ácido 4-hidroxi-4-(piridin-4-ilaminometil)-piperidin-1-carboxílico en forma de la sal de TFA. M.S. (M+1): 342,35.
Ejemplo 55 Éster bencílico del ácido 4-[(3-bromo-piridin-4-ilamino)-metil]-piperidin-1-carboxílico 
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89
Una mezcla de 4-(aminometil)piperidin-1-carboxilato de bencilo (Ejemplo 13, Etapa 1, 0,20 g, 0,81 mmol), y 3,4-dibromo-piridina (Chem. Abstracts, 58:5627) (0,19 g, 0,81 mmol) en IPA (0,5 ml) se calentó a 100ºC en un tubo de reacción sellado durante 7 h, y a continuación se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (DCM/IPA/hexano)) dando el éster bencílico del ácido 4-[(3-bromo-piridin-4-ilamino)-metil]-piperidin-1-carboxílico. M.S. (M+1): 405,27.
Ejemplo 56 Éster bencílico del ácido 4-[(3-fluoro-piridin-4-ilamino)-metil]-piperidin-1-carboxílico, sal de TFA 
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90
Una mezcla de 4-(aminometil)piperidin-1-carboxilato de bencilo (Ejemplo 13, Etapa 1, 0,20 g, 0,81 mmol), y 3-fluoro-4-yodo-piridina (Tetrahedron, 49:49-64 (1993) (0,18 g, 0,81 mmol) en IPA (0,1 ml) se calentó a 100ºC en un tubo de reacción sellado durante 10 h, y a continuación se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en fase inversa dando el éster bencílico del ácido 4-[(3-fluoro-piridin-4-ilamino)-metil]-piperidin-1-carboxílico en forma de la sal de TFA. M.S. (M+1): 344,36.
Ejemplo 57 Éster bencílico del ácido 4-[(2-cloro-6-metil-pirimidin-4-ilamino)-metil]-piperidin-1-carboxílico 
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91
A una disolución agitada de 2,4-dicloro-6-metil-pirimidina (3,61 g, 22,15 mmol), y trietilamina (7,02 ml, 50,34 mmol) en DMF (15 ml) se le añadió lentamente 4-(aminometil)piperidin-1-carboxilato de bencilo (Ejemplo 13, Etapa 1, 5,00 g, 20,13 mmol). La disolución de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, y a continuación se diluyó con acetato de etilo (400 ml), se lavó con agua (3 x 30 ml), salmuera (30 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (20-80% de acetato de etilo en hexano) dando el éster bencílico del ácido 4-[(2-cloro-6-metil-pirimidin-4-ilamino)-metil]-piperidin-1-carboxílico. M.S. (M+1): 375,36.
\newpage
Ejemplo 58 Éster bencílico del ácido 4-[(6-metil-pirimidin-4-ilamino)-metil]-piperidin-1-carboxílico
Etapa 1
4-[(6-metil-pirimidin-4-ilamino)-metil]-piperidina 
\vskip1.000000\baselineskip
92
Una mezcla del éster bencílico del ácido 4-[(2-cloro-6-metil-pirimidin-4-ilamino)-metil]-piperidin-1-carboxílico (Ejemplo 57, 0,50 g, 1,33 mmol), y Pd/C (10%, 0,05 g) en etanol puro (15 ml) se agitó vigorosamente a 1 atm (101,3 kPa) de H_{2} durante 6 h. Se filtró y se concentró, y la reacción dio 4-[(6-metil-pirimidin-4-ilamino)-metil]-piperidina. M.S. (M+1): 207,30.
Etapa 2
Éster bencílico del ácido 4-[(6-metil-pirimidin-4-ilamino)-metil]-piperidin-1-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
93
A una disolución agitada de 4-[(6-metil-pirimidin-4-ilamino)-metil]-piperidina (0,15 g, 0,73 mmol), en DMF (1 ml) se le añadió éster de bencilo éster de 2,5-dioxo-pirrolidin-1-ilo del ácido carbónico (0,18 g, 0,73 mmol). La disolución de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h, y a continuación se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (DCM/MeOH/NH_{4}OH 90:10:1) dando el éster bencílico del ácido 4-[(6-metilpirimidin-4-ilamino)-metil]-piperidin-1-carboxílico. M.S. (M+1): 341,37.
Ejemplo 59 Éster bencílico del ácido 4-[(2-cloro-5-metil-pirimidin-4-ilamino)-metil]-piperidin-1-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
94
A una disolución agitada de 2,4-dicloro-5-metil-pirimidina (3,61 g, 22,15 mmol), y trietilamina (7,02 ml, 50,34 mmol) en DMF (15 ml) se le añadió lentamente 4-(aminometil)piperidin-1-carboxilato de bencilo (Ejemplo 13, Etapa 1, 5,00 g, 20,13 mmol). La disolución de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, y a continuación se diluyó con acetato de etilo (400 ml), se lavó con agua (3 x 30 ml), salmuera (30 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (20-80% de acetato de etilo en hexano) dando el éster bencílico del ácido 4-[(2-cloro-5-metil-pirimidin-4-ilamino)-metil]-piperidin-1-carboxílico. M.S. (M+1): 375,36.
\newpage
Ejemplo 60 Éster bencílico del ácido 4-[(5-metil-pirimidin-4-ilamino)-metil]-piperidin-1-carboxílico
Etapa 1
4-[(5-metil-pirimidin-4-ilamino)-metil]-piperidina
95
Una mezcla del éster bencílico del ácido 4-[(2-cloro-5-metil-pirimidin-4-ilamino)-metil]-piperidin-1-carboxílico (Ejemplo 59, 2,00 g, 5,34 mmol), Pd/C (10%, 0,20 g) en etanol puro (15 ml) se agitó vigorosamente a 1 atm (101,3 kPa) de H_{2}. Se filtró y se concentró, y la reacción dio 4-[(5-metil-pirimidin-4-ilamino)-metil]-piperidina. M.S. (M+1): 207,29.
Etapa 2
Éster bencílico del ácido 4-[(5-metil-pirimidin-4-ilamino)-metil]-piperidin-1-carboxílico
96
A una disolución agitada de 4-[(5-metil-pirimidin-4-ilamino)-metil]-piperidina (0,20 g, 0,97 mmol), en DMF (3 ml) se le añadió éster de bencilo éster de 2,5-dioxo-pirrolidin-1-ilo del ácido carbónico (0,24 g, 0,97 mmol). La disolución de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h, y a continuación se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (1-10 de (10% de NH_{4}OH en MeOH)/99-90 de CH_{2}Cl_{2}) dando el éster bencílico del ácido 4-[(5-metil-pirimidin-4-ilamino)-metil]-piperidin-1-carboxílico.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,50 (s, 1H, Pyr), 7,97 (s, 1H, Pyr), 7,35 (m, 5H, Ar), 5,13 (s, 2H, ArCH_{2}O), 4,62 (s, 1H, NH), 4,22 (sa, 2H, NCH_{2}CH_{2}), 3,43 (s, 2H, NHCH_{2}CH), 2,79 (sa, 2H, NCH_{2}CH_{2}), 2,02 (s, 3H, CH_{3}), 1,86 (m, 1H, CH), 1,76 (d, J = 11,7 Hz, 2H, CHCH_{2}CH_{2}), 1,21 (c, J = 9,7 Hz, 2H, CHCH_{2}CH_{2}); M.S. (M+1): 341,39.
Los Ejemplos 61-63 se prepararon como se ha descrito anteriormente en el Ejemplo 60, pero sustituyendo el éster de bencilo éster de 2,5-dioxo-pirrolidin-1-ilo del ácido carbónico por el análogo apropiadamente sustituido:
Ejemplo 61 Éster de 4-metil-bencilo del ácido 4-[(5-metil-pirimidin-4-ilamino)-metil]-piperidin-1-carboxílico
97
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,49 (s, 1H, Pyr), 7,97 (s, 1H, Pyr), 7,25 (d, J = 8,5 Hz, 2H, Ar), 7,16 (d, J = 7,9 Hz, 2H, Ar), 5,08 (s, 2H, ArCH_{2}O), 4,62 (s, 1H, NH), 4,20 (sa, 2H, NCH_{2}CH_{2}), 3,43 (s, 2H, NHCH_{2}CH), 2,77 (t, J = 11,0 Hz, 2H, NCH_{2}CH_{2}), 2,35 (s, 3H, PyrCH_{3}), 2,02 (s, 3H, ArCH_{3}), 1,84 (m, 1H, CH), 1,74 (d, J = 9,7 Hz, 2H, CHCH_{2}CH_{2}), 1,20 (c, J = 10,6 Hz, 2H, CHCH_{2}CH_{2}); M.S. (M+1): 355,39.
Ejemplo 62 Éster de 4-cloro-bencilo del ácido 4-[(5-metil-pirimidin-4-ilamino)-metil]-piperidin-1-carboxílico
98
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,50 (s, 1H, Pyr), 7,97 (s, 1H, Pyr), 7,34-7,26 (m, 4H, Ar), 5,08 (s, 2H, ArCH_{2}O), 4,62 (s, 1H, NH), 4,20 (sa, 2H, NCH_{2}CH_{2}), 3,43 (s, 2H, NHCH_{2}CH), 2,79 (sa, 2H, NCH_{2}CH_{2}), 2,02 (s, 3H, CH_{3}), 1,85 (m, 1H, CH), 1,76 (d, J = 12,6 Hz, 2H, CHCH_{2}CH_{2}), 1,20 (c, J = 10,0 Hz, 2H, CHCH_{2}CH_{2}); M.S. (M+1): 375,35.
Ejemplo 63 Éster de 4-fluoro-bencilo del ácido 4-[(5-metil-pirimidin-4-ilamino)-metil]-piperidin-1-carboxílico
99
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,56 (s, 1H, Pyr), 7,96 (s, 1H, Pyr), 7,38 (dd, J = 5,6 y 5,4 Hz, 2H, Ar), 7,08 (t, J = 8,7 Hz, 2H, Ar), 5,08 (s, 2H, ArCH_{2}O), 4,14 (d, J = 13,3 Hz, 2H, NCH_{2}CH_{2}), 6,94 (d, J = 6,9 Hz, 2H, NHCH_{2}CH), 2,81 (sa, 2H, NCH_{2}CH_{2}), 2,15 (s, 3H, CH_{3}), 1,95 (m, 1H, CH), 1,74 (d, J = 11,4 Hz, 2H, CHCH_{2}CH_{2}), 1,17 (c, J = 9,2 Hz, 2H, CHCH_{2}CH_{2}); M.S. (M+1): 359,36.
Ejemplo 64 Éster bencílico del ácido 4-[(2-amino-6-metil-pirimidin-4-ilamino)-metil]-piperidin-1-carboxílico
Etapa 1
Éster bencílico del ácido 4-{[2-(2,4-dimetoxi-bencilamino)-6-metil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-piperidin-1-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
100
Una disolución agitada del éster bencílico del ácido 4-[(2-cloro-6-metil-pirimidin-4-ilamino)-metil]-piperidin-1-carboxílico (Ejemplo 57, 0,5 g, 1,33 mmol) en 2,4-dimetoxibencilamina (1,00 ml, 6,67 mmol) se calentó a 100ºC durante 6 h, y a continuación se enfrió a temperatura ambiente y se purificó por cromatografía en gel de sílice [1-10 de (10% de NH_{4}OH en MeOH)/99-90 de CH_{2}Cl_{2})] dando el éster bencílico del ácido 4-{[2-(2,4-dimetoxi-bencilamino)-6-metil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-piperidin-1-carboxílico. M.S. (M+1): 506,46.
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Etapa 2
Éster bencílico del ácido 4-[(2-amino-6-metil-pirimidin-4-ilamino)-metil]-piperidin-1-carboxílico
101
A una disolución agitada del éster bencílico del ácido 4-{[2-(2,4-dimetoxi-bencilamino)-6-metil-pirimidin-4-ilamino)-metil}-piperidin-1-carboxílico de la Etapa 1 anterior (0,4 g, 0,79 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (1 ml). La disolución de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, y a continuación se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (1-10 de (10% de NH_{4}OH en MeOH)/99-90 de CH_{2}Cl_{2}) dando el éster bencílico del ácido 4-[(2-amino-6-metil-pirimidin-4-il-amino)-metil]-piperidin-1-carboxílico. M.S. (M+1): 356,36.
Ejemplo 65 Éster bencílico del ácido 4-[(5,6-dicloro-piridacin-4-ilamino)-metil]-piperidin-carboxílico
Etapa 1
3,4,5-tricloropiridacina 
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102
Una disolución agitada de 4,5-dicloro-2,3-dihidro-3-piridacinona (15,00 g, 90,92 mmol) en POCl_{3} (100 ml) se calentó a temperatura de reflujo durante 1,5 h, y a continuación se concentró al vacío. El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (400 ml), se lavó con agua (100 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró dando 3,4,5-tricloropiridacina. M.S. (M+1): 185,00
Etapa 2
Éster bencílico del ácido 4-[(5,6-dicloro-piridacin-4-ilamino)-metil]-piperidin-1-carboxílico 
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103
A una disolución agitada de 3,4,5-tricloropiridacina (2,22 g, 12,08 mmol) y DIPEA (4,21 ml, 24,16 mmol) en IPA (25 ml) se le añadió 4-(aminometil)piperidin-1-carboxilato de bencilo (Ejemplo 13, Etapa 1, 3,00 g, 12,08 mmol). La disolución de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 h, y a continuación se concentró al vacío. El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (200 ml), se lavó con agua (50 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (1-7 de (10% de NH_{4}OH en MeOH)/99-93 de CH_{2}Cl_{2}) dando el éster bencílico del ácido 4-[(5,6-dicloro-piridacin-4-ilamino)-metil]-piperidin-1-carboxílico. M.S. (M+1): 395,28
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Ejemplo 66 Éster bencílico del ácido 4-[(piridacin-4-ilamino)-metil]-piperidin-1-carboxílico
Etapa 1
4-[(piridacin-4-ilamino)-metil]-piperidina 
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104
Una mezcla del éster bencílico del ácido 4-[(5,6-dicloro-piridacin-4-ilamino)-metil]-piperidin-1-carboxílico (Ejemplo 65, 2,00 g, 5,06 mmol), Pd/C (10%, 0,20 g) en etanol puro (15 ml) se agitó vigorosamente a 1 atm (101,3 kPa) de H_{2} suministrado por un balón de H_{2} durante 7 h. Se filtró y se concentró, y la reacción dio 4-[(piridacin-4-ilamino)-metil]-piperidina. M.S. (M+1): 193,25
Etapa 2
Éster bencílico del ácido 4-[(piridacin-4-ilamino)-metil]-piperidin-1-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
105
A una disolución agitada de 4-[(piridacin-4-ilamino)-metil]-piperidina (0,20 g, 1,04 mmol), en DMF (3 ml) se le añadió éster de bencilo éster de 2,5-dioxo-pirrolidin-1-ilo del ácido carbónico (0,26 g, 1,04 mmol). La disolución de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h, y a continuación se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (1-7 de (10% de NH_{4}OH en MeOH)/99-93 de CH_{2}Cl_{2}) dando el éster bencílico del ácido 4-(piridacin-4-ilamino)-metil]-piperidin-1-carboxílico.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,65 (d, J = 6,1 Hz, 1H, Pyr), 8,57 (d, J = 3,1 Hz, 1H, Pyr), 7,36 (m, 5H, Ar), 6,46 (dd, J = 6,1 & 2,9 Hz, 1H, Pyr), 5,13 (s, 2H, ArCH_{2}O), 4,40 (s, 1H, NH), 4,25 (sa, 2H, NCH_{2}CH_{2}), 3,10 (t, J = 6,0 Hz, 2H, NHCH_{2}CH), 2,78 (sa, 2H, NCH_{2}CH_{2}), 1,81 (m, 1H, CH), 1,77 (d, J = 12,5 Hz, 2H, CHCH_{2}CH_{2}), 1,23 (c, J = 10,3 Hz, 2H, CHCH_{2}CH_{2}); M.S. (M+1): 327,28.
Ejemplo 67 Éster de 4-fluoro-bencilo del ácido 4-[(piridacin-4-ilamino)-metil]-piperidin-1-carboxílico 
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106
A una disolución agitada de 4-[(piridacin-4-ilamino)-metil]-piperidina (0,20 g, 1,04 mmol, del Ejemplo 66, Etapa 1) en DMF (3 ml) se le añadió éster de 4-fluoro-bencilo éster de 2,5-dioxo-pirrolidin-1-ilo del ácido carbónico (0,28 g, 1,04 mmol). La disolución de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h, y a continuación se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (1-7 de (10% de NH_{4}OH en MeOH)/99-93 de CH_{2}Cl_{2}) dando el éster de 4-fluoro-bencilo del ácido 4-[(piridacin-4-ilamino)-metil]-piperidin-1-carboxílico. M.S. (M+1): 345,29.
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Ejemplos 68A y 68B
Ejemplo 68A
Éster bencílico del ácido 4-[(6-cloro-piridacin-4-ilamino)-metil]-piperidin-1-carboxílico
107
Ejemplo 68B
Éster bencílico del ácido 4-[(5-cloro-piridacin-4-ilamino)-metil]-piperidin-1-carboxílico
108
Una mezcla del éster bencílico del ácido 4-[(5,6-dicloro-piridacin-4-ilamino)-metil]-piperidin-1-carboxílico (Ejemplo 65, 0,15 g, 0,38 mmol), lavada con níquel Raney (0,15 g), y NH_{4}OH (1 ml) en etanol puro (10 ml) se agitó vigorosamente a 1 atm (101,3 kPa) de H_{2} durante 7 h. La mezcla de reacción se filtró y se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (1-7 de (10% de NH_{4}OH en MeOH)/99-93 de CH_{2}Cl_{2}) dando el éster bencílico del ácido 4-[(6-cloro-piridacin-4-ilamino)-metil]-piperidin-1-carboxílico. M.S. (M+1): 361,25 y el éster bencílico del ácido 4-[(5-cloro-piridacin-4ilamino)-metil]-piperidin-1-carboxílico. M.S. (M+1): 361,25.
Ejemplo 69 Éster bencílico del ácido 4-[(2-cloro-5-fluoro-pirimidin-4-ilamino)-metil]-piperidin-1-carboxílico
Etapa 1
2,4-dicloro-5-fluoro-pirimidina 
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109
Una disolución de 5-fluoro-uracilo (5,00 g, 38,44 mmol) y N,N-dimetilanilina (5 ml) en POCl_{3} (20 ml) se calentó a temperatura de reflujo durante 1 h. A continuación la disolución se concentró al vacío. El residuo resultante se inactivó con agua (20 ml) a 0ºC, y se extrajo con éter (3 x 150 ml). Las fases etéreas combinadas se lavaron con agua (2 x 50 ml), NaHCO_{3} ac. sat., agua (50 ml), se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron dando el compuesto 2,4-dicloro-5-fluoro-pirimidina.
Etapa 2
Éster bencílico del ácido 4-[(2-cloro-5-fluoro-pirimidin-4-ilamino)-metil]-piperidin-1-carboxílico 
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110
A una disolución agitada de 2,4-dicloro-5-fluoro-pirimidina (0,67 g, 4,03 mmol) y trietilamina (0,84 ml, 6,04 mmol) en DMF (5 ml) se le añadió 4-(aminometil)piperidin-1-carboxilato de bencilo (Ejemplo 13, Etapa 1) (1,00 g, 4,03 mmol). La disolución de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/IPA/hexanos) dando el éster bencílico del ácido 4-[(2-cloro-5-fluoro-pirimidin-4-ilamino)-metil]-piperidin-1-carboxílico. M.S. (M+1): 379,25.
Ejemplo 70 Éster bencílico del ácido 4-[(5-fluoro-pirimidin-4-ilamino)-metil]-piperidin-1-carboxílico 
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111
Una mezcla del éster bencílico del ácido 4-[(2-cloro-5-fluoro-pirimidin-4-ilamino)-metil]-piperidin-1-carboxílico (Ejemplo 69, 0,15 g, 0,40 mmol), lavada con níquel Raney (0,15 g), y NH_{4}OH (1 ml) en etanol puro (10 ml) se agitó vigorosamente a 1 atm (101,3 kPa) de H_{2} durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró y se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (1-10 de (10% de NH_{4}OH en MeOH)/99-90 de CH_{2}Cl_{2}) dando el éster bencílico del ácido 4-[(5-fluoro-pirimidin-4-ilamino)-metil]-piperidin-1-carboxílico. M.S. (M+1): 345,28.
Ejemplo 71 Éster bencílico del ácido 4-[(5-fluoro-pirimidin-2-ilamino)-metil]-piperidin-1-carboxílico
Etapa 1
2-cloro-5-fluoro-pirimidina 
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112
A una mezcla a temperatura de reflujo de 2,4-dicloro-5-fluoro-pirimidina (Ejemplo 69, Etapa 1, 3,25 g, 19,47 mmol) y cinc (red 8-30, 3,82 g, 58,39 mmol) en THF (30 ml) se le añadió lentamente ácido acético (1,11 ml, 19,47 mmol). Esta mezcla de reacción se calentó a temperatura de reflujo durante 7 h, y a continuación se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se concentró dando el compuesto 2-cloro-5-fluoro-pirimidina.
Etapa 2
Éster bencílico del ácido 4-[(5-fluoro-pirimidin-2-ilamino)-metil]-piperidin-1-carboxílico 
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113
Una disolución de 4-(aminometil)piperidin-1-carboxilato de bencilo (Ejemplo 13, Etapa 1, 0,10 g, 0,40 mmol), 2-cloro-5-fluoro-pirimidina (0,053 g, 0,40 mmol) y trietilamina (0,11 ml, 0,81 mmol) en DMF (0,5 ml) se calentó a 100ºC durante 6 h, y a continuación se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (10 de CH_{2}Cl_{2}: 1-20 de IPA: 89-70 de hexano) dando el éster bencílico del ácido 4-[(5-fluoro-pirimidin-2-ilamino)-metil]-piperidin-1-carboxílico. M.S. (M+1): 345,29
Ejemplo 72 Éster de 4-metil-bencilo del ácido 4-[(5-fluoro-pirimidin-2-ilamino)-metil]-piperidin-1-carboxílico
114
La disolución de 4-(aminometil)piperidin-1-carboxilato de 4-metil-bencilo (Intermedio 2a) (0,20 g, 0,76 mmol), 2-cloro-5-fluoro-pirimidina (Ejemplo 71, Etapa 1) (0,10 g, 0,76 mmol) y trietilamina (0,21 ml, 1,53 mmol) en DMF (1 ml) se calentó a 100ºC durante 6 h, y a continuación se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (10 de CH_{2}Cl_{2}: 1-10 de IPA: 89-80 de hexano) dando el éster de 4-metil-bencilo del ácido 4-[(5-fluoro-pirimidin-2-ilamino)-metil]-piperidin-1-carboxílico. M.S. (M+1): 359,33.
Ejemplo 73 Éster de 4-ciclopropil-bencilo del ácido 4-[(5-fluoro-pirimidin-2-ilamino)-metil]-piperidin-1-carboxílico
Etapa 1
Éster de etilo del ácido 4-ciclopropil-benzoico 
\vskip1.000000\baselineskip
115
Se combinaron tricloruro de indio (2,2 g, 10 mmol) y THF (50 ml) en atmósfera de nitrógeno y se enfrió a -70ºC. Se añadió gota a gota una disolución de bromuro de ciclopropilmagnesio (33 ml, 30 mmol, 0,92 M) mientras se mantenía la temperatura de reacción \leq-60ºC. Después de que la adición se hubo completado, la reacción se agitó 0,5 h enfriando, y a continuación 0,5 h sin el baño de enfriamiento. La disolución resultante se añadió mediante una cánula a una disolución a temperatura de reflujo de 4-yodobenzoato de etilo (5,5 g, 20 mmol), trans-diclorobis(trifenilfosfina) de paladio (II) (421 mg, 0,60 mmol) y THF (100 ml) en atmósfera de nitrógeno. Después de 24 h, los contenidos del matraz de reacción se enfriaron y el disolvente se retiró al vacío. Se añadieron agua (100 ml) y KHSO_{4} al 5% y la mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con Na_{2}SO_{4} y se filtraron. El filtrado se retiró al vacío y el residuo remanente se purificó por cromatografía súbita en columna (hexano:EtOAc 95:5) dando el éster de etilo del ácido 4-ciclopropil-benzoico en forma de un aceite naranja.
Etapa 2
(4-Ciclopropil-fenil)-metanol 
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116
Se combinaron el éster de etilo del ácido 4-ciclopropil-benzoico (2,46 g, 13 mmol), y THF (250 ml) en atmósfera de nitrógeno y se enfrió en un baño de IPA/hielo seco a -70ºC. Se añadió gota a gota una disolución de hidruro de litio y aluminio (20 ml, 20 mmol, 1,0 M). Después de 2 h el hidruro de litio y aluminio en exceso se inactivó añadiendo EtOAc gota a gota. La reacción se calentó a 25ºC, y a continuación el disolvente se retiró al vacío. Se añadieron agua (200 ml) y unas pocas gotas de HCl (ac, 6 N). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con NaSO_{4} y se filtraron. El filtrado se retiró al vacío y el residuo remanente se purificó por cromatografía súbita en columna (hexano:EtOAc 40:60) dando (4-ciclopropil-fenil)-metanol en forma de un aceite incoloro.
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Etapa 3
Éster 4-ciclopropil-bencilo éster de 2,5-dioxo-pirrolidin-1-ilo del ácido carbónico
117
El compuesto del título se preparó a partir de (4-ciclopropil-fenil)metanol como se ha descrito previamente para compuestos similares (Chem. Pharm. Bull., 38 (1):110-115 (1990) e Intermedio 1A).
Etapa 4
Éster de 4-ciclopropil-bencilo del ácido 4-aminometil-piperidin-1-carboxílico
118
El compuesto del título se preparó a partir de éster de 4-ciclopropil-bencilo éster de 2,5-dioxo-pirrolidin-1-ilo del ácido carbónico como se ha descrito en el Ejemplo 13, Etapa 1.
Etapa 5
Éster 4-ciclopropil-bencilo del ácido 4-[(5-fluoro-pirimidin-2-ilamino)-metil]-piperidin-1-carboxílico
119
Una disolución de 4-(aminometil)piperidin-1-carboxilato de 4-ciclopropil-bencilo (0,10 g, 0,35 mmol), 2-cloro-5-fluoro-pirimidina (Ejemplo 71, Etapa 1, 0,046 g, 0,35 mmol) y trietilamina (0,097 ml, 0,69 mmol) en DMF (1 ml) se calentó a 100ºC durante 6 h, y a continuación se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/IPA/hexanos) dando el éster de 4-ciclopropil-bencilo del ácido 4-[(5-fluoro-pirimidin-2-ilamino)-metil]-piperidin-1-carboxílico. M.S. (M+1): 385,31.
Ejemplo 74 Éster de 4-cloro-bencilo del ácido 4-[(5-fluoro-pirimidin-2-ilamino)-metil]-piperidin-1-carboxílico
120
Una disolución de 4-(aminometil)piperidin-1-carboxilato de 4-cloro-bencilo (Intermedio 2B) (0,10 g, 0,35 mmol), 2-cloro-5-fluoro-pirimidina (0,047 g, 0,35 mmol) y trietilamina (0,099 ml, 0,71 mmol) en DMF (1 ml) se calentó a 100ºC durante 6 h, y a continuación se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/IPA/hexanos) dando el éster de 4-cloro-bencilo del ácido 4-[(5-fluoro-pirimidin-2-ilamino)-metil]-piperidin-1-carboxílico. M.S. (M+1): 379,26.
Ejemplo 75 Éster de 4-fluoro-bencilo del ácido 4-[(5-fluoro-pirimidin-2-ilamino)-metil]-piperidin-1-carboxílico
121
Una disolución de 4-(aminometil)piperidin-1-carboxilato de 4-fluoro-bencilo (Intermedio 2C) (0,10 g, 0,38 mmol), 2-cloro-5-fluoropirimidina (0,05 g, 0,38 mmol) y trietilamina (0,11 ml, 0,75 mmol) en DMF (1 ml) se calentó a 100ºC durante 6 h, y a continuación se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/IPA/hexanos) dando el éster de 4-fluoro-bencilo del ácido 4-[(5-fluoro-pirimidin-2-ilamino)-metil]-piperidin-1-carboxílico. M.S. (M+1): 363,31.
Ejemplo 76 4-[(2-pirimidinilamino)metil]-1-piperidincarboxilato de 4-metilbencilo
122
Una disolución agitada del 4-(aminometil)-1-piperidincarboxilato de 4-metilbencilo (Intermedio 2A) (20,00 g, 76,23 mmol), 2-cloro-pirimidina (8,73 g, 76,23 mmol) y trietilamina (21,25 ml, 152,46 mmol) en DMF (40 ml) se calentó a 100ºC durante 6 h. La disolución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y a continuación se diluyó con acetato de etilo (800 ml), se lavó con NaHCO_{3} ac. sat. (100 ml), agua (3 x 100 ml), salmuera (100 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/IPA/hexanos) dando 4-[(2-pirimidinilamino)metil]-1-piperidincarboxilato de 4-metilbencilo. M.S. (M+1): 341,30.
Ejemplo 77 [1-(2-fenil-etanosulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-pirimidin-2-il-amina
Etapa 1
Éster de terc-butilo del ácido 4-aminometil-piperidin-1-carboxílico
123
A una mezcla de 4-aminometilpiperidina (15 g) en 250 ml de tetrahidrofurano anhidro enfriada a -78ºC se le añadió, gota a gota durante 45 min., una disolución de di-carbonato de di-terc-butilo (24 g) en 100 ml de tetrahidrofurano anhidro. Después de agitar durante 1 h a -78ºC, la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. La mezcla se concentró hasta casi sequedad y se diluyó con 200 ml de ácido cítrico acuoso al 10%. La mezcla se extrajo con 3 x 100 ml de éter, y a continuación se hizo básica con perlas de hidróxido sódico y se extrajo con 3 x 20 ml de cloroformo. Los extractos de cloroformo combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron hasta sequedad a presión reducida. El aceite resultante era homogéneo por TLC (desarrollo con cloroformo saturado con amoniaco:metanol 90:10).
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 4,1 (sa, 2H), 2,7 (ma, 2H), 2,6 (d, 2H), 1,7 (m, 3H), 1,42 (s, 9H), 1,1 (m, 2H).
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Etapa 2
Éster de terc-butilo del ácido 4-(benciloxicarbonilamino-metil)-piperidin-1-carboxílico
124
A una disolución del éster de terc-butilo del ácido 4-aminometil-piperidin-1-carboxílico (21 g) en 100 ml de acetato de etilo enfriada a 0ºC se le añadió 100 ml de carbonato sódico saturado y cloroformato de bencilo (17 g). La disolución se agitó durante 3 h, y a continuación se separó. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El secado al vacío dio el producto en forma de un aceite:
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,35 (m, 5H), 5,3 (d, 1H), 5,1 (s, 2H), 4,1 (sa, 2H), 3,0 (ma, 2H), 2,6 (ma, 2H), 1,7 (m, 3H), 1,42 (s, 9H), 1,1 (m, 2H).
Etapa 3
Éster bencílico del ácido piperidin-4-ilmetil-carbámico
125
Una mezcla del éster de terc-butilo del ácido 4-(benciloxicarbonilamino-metil)-piperidin-1-carboxílico (35 g) y 50 ml de HCl 4 N en dioxano se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, y a continuación se diluyó con 200 ml de éter y se filtró. Se obtuvo la sal de clorhidrato del éster bencílico del ácido piperidin-4-ilmetil-carbámico en forma de un sólido mullido blanco. La base libre se obtuvo repartiendo el clorhidrato entre cloroformo (50 ml) y Na_{2}CO_{3} acuoso saturado (50 ml).
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,35 (m, 5H), 5,15 (s, 2H), 4,9 (sa, 1H), 3,1 (m, 2H), 2,6 (m, 3H), 1,7 (m, 2H), 1,6 (m, 2H), 1,1 (m, 2H). MS (M+1) = 249.
Etapa 4
Éster bencílico del ácido [1-(2-fenil-etenosulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-carbámico
126
Una mezcla del clorhidrato del éster bencílico del ácido piperidin-4-ilmetil-carbámico (2 g), 25 ml de diclorometano, cloruro de trans-2-estirenosulfonilo (1,5 g), y 3 ml de N,N-diisopropiletilamina se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche, y a continuación se diluyó con 200 ml de cloroformo y se lavó con 100 ml de carbonato sódico saturado. Los extractos de cloroformo se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. Se obtuvo el éster bencílico del ácido [1-(2-fenil-etenosulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-carbámico en forma de un sólido blanco.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,5-7,2 (m, 10H), 6,65 (m, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,8 (sa, 1H), 3,8 (d, 2H), 3,1 (dd, 2H), 2,6 (dd, 2H), 1,8 (d, 2H), 1,6 (m, 2H), 1,35 (m, 2H). MS (M+1) = 415.
Etapa 5
C-[1-(2-fenil-etanosulfonil)-piperidin-4-il]-metilamina
127
Una mezcla del éster bencílico del ácido [1-(2-fenil-etenosulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-carbámico (2,5 g), hidróxido de paladio (1 g) sobre carbón al 20%, 200 ml de metanol y 50 ml de tetrahidrofurano se agitó a 50 psi (344,7 kPa) de hidrógeno durante 2 días a temperatura ambiente. El catalizador se filtró y se lavó con 250 ml de metanol. La concentración a presión reducida dio C-[1-(2-fenil-etanosulfonil)-piperidin-4-il]-metilamina en forma de un sólido blanco.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,4-7,2 (m, 5H), 5,1 (s, 2H), 3,8 (d, 2H), 3,1 (m, 4H), 2,7 (dd, 2H), 1,8 (d, 2H), 1,6 (m, 5H), 1,3 (m, 2H). MS (M+1) = 283.
Etapa 6
[1-(2-fenil-etanosulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-pirimidin-2-il-amina
128
Una mezcla de 0,5 g de [1-(2-fenil-etanosulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-pirimidin-2-il-amina, 0,56 g de 2-bromopirimidina, 25 ml de 2-propanol y 0,5 ml de N,N-diisopropiletilamina se calentó a temperatura de reflujo durante toda la noche. La purificación del residuo obtenido después de la concentración a presión reducida por cromatografía en sílice, eluyendo con acetato de etilo dio [1-(2-fenil-etanosulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-pirimidin-2-il-amina en forma de un sólido blanco.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,15 (d, 2H), 7,3-7,18 (m, 5H), 6,5 (dd, 1H), 5,5 (dd, 1H), 3,8 (d, 2H), 3,35 (d, 2H), 3,15 (dd, 4H), 2,7 (m, 2H), 1,9 (d, 2H), 1,8 (m, 1H), 1,3 (m, 2H). MS (M+1) = 361.
Ejemplo 78 {1-[2-(4-fluoro-fenil)-etanosulfonil]-piperidin-4-ilmetil}-pirimidin-2-il-amina
Etapa 1
1-(2-cloro-etil)-4-fluoro-benceno
129
Una mezcla de 7 g de 2-(4-fluoro-fenil)-etanol, 25 ml de clorobenceno, 42 ml de HCl al 37%, y 0,9 g de Aliquat® 336 (cloruro de tricaprililmetilamonio) se calentó a temperatura de reflujo durante 3 días, se enfrió y se extrajo con 3 x 100 ml de hexano. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a presión reducida. El aceite resultante era principalmente 1-(2-cloro-etil)-4-fluoro-benceno:
RMN ^{1}H (400 MH, CDCl_{3}): \delta 7,3 (dd, 2H), 7,0 (dd, 2H), 3,7 (t, 2H), 3,05 (t, 2H).
Etapa 2
Éster de S-[2-(4-fluoro-fenil)-etilo] del ácido tioacético
130
Una mezcla de 2,4 g de 1-(2-cloro-etil)-4-fluoro-benceno, 30 ml de DMF y 25 ml de tioacetato de potasio se agitó en atmósfera de nitrógeno durante 24 h. La mezcla se diluyó con 200 ml de agua y se extrajo con 3 x 50 ml de diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a presión reducida. El secado al vacío dio un aceite:
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,18 (dd, 2H), 6,98 (dd, 2H), 3,08 (t, 2H), 2,81 (t, 2H), 2,32 (s, 3H).
\newpage
Etapa 3
Cloruro de 2-(4-fluoro-fenil)-etanosulfonilo 
\vskip1.000000\baselineskip
131
Una corriente de cloro gaseoso se dispersó en una mezcla agitada enfriada en hielo de 2,5 g del éster de S-[2-(4-fluoro-fenil)-etilo] del ácido tioacético, 30 ml de diclorometano y 30 ml de agua durante 1 h. La mezcla se diluyó con 200 ml de diclorometano, se removió y se separó. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a presión reducida. La trituración con hexano dio un sólido blanco:
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,2 (dd, 2H), 7,0 (dd, 2H), 3,1 (dd, 2H), 3,3 (dd, 2H), 2,32 (s, 3H).
Etapa 4
Éster bencílico del ácido 4-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-piperidin-1-carboxílico
132
A una disolución agitada enfriada en hielo de 21 g de 4-(aminometil)piperidin-1-carboxilato de bencilo (Ejemplo 13, Etapa 1) en 250 ml de diclorometano se le añadió 18 g de dicarbonato de di-terc-butilo en 100 ml de diclorometano durante 30 min. Después de agitar durante toda la noche, la mezcla se concentró hasta sequedad. La trituración con hexano dio un sólido blanco:
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,4 (m, 5H), 5,15 (s, 2H), 4,6 (sa, 1H), 4,2 (sa, 2H), 3,0 (sa, 2H), 2,8 (m, 2H), 1,7 (m, 3H), 1,42 (s, 9H), 1,15 (m, 2H).
Etapa 5
Éster de terc-butilo del ácido piperidin-4-ilmetil-carbámico
133
Una mezcla de 28 g del éster bencílico del ácido 4-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-piperidin-1-carboxílico, 1 g de paladio sobre carbón al 10%, 100 ml de THF y 200 ml de metanol se agitó en atmósfera de hidrógeno durante 2 días. La mezcla filtrada se concentró a presión reducida. El secado a presión reducida dio un sólido blanco:
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 4,8 (sa, 1H), 3,05 (d, 2H), 2,9 (dd, 2H), 2,6 (m, 3H), 1,6 (d, 2H), 1,5 (m, 1H), 1,4 (s, 9H), 1,05 (m, 2H).
Etapa 6
Éster de terc-butilo del ácido {1-[2-(4-fluoro-fenil)-etanosulfonil]-piperidin-4-ilmetil}-carbámico
134
A una disolución agitada enfriada en hielo de 0,2 g del éster de terc-butilo del ácido piperidin-4-ilmetil-carbámico y 0,2 ml de N,N-diisopropiletilamina en 20 ml de diclorometano se le añadió 0,3 g de cloruro de 2-(4-fluoro-fenil)-etanosulfonilo. Después de agitar durante toda la noche, la mezcla se diluyó con 50 ml de cloroformo, se lavó con 50 ml de carbonato sódico saturado, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró hasta sequedad a presión reducida. La trituración con hexano dio un sólido blanco:
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,2 (m, 2H), 7,0 (dd, 2H), 4,6 (ma, 1H), 3,8 (d, 2H), 3,1 (m, 3H), 3,0 (m, 2H), 2,7 (dd, 2H), 1,8 (d, 2H), 1,6 (ma, 2H), 1,42 (s, 9H), 1,3 (m, 2H).
Etapa 7
C-{1-[2-(4-fluoro-fenil)-etanosulfonil]-piperidin-4-il}-metilamina
135
Una mezcla de 0,4 g del éster de terc-butilo del ácido {1-[2-(4-fluoro-fenil)-etanosulfonil]-piperidin-4-ilmetil}-carbámico y 5 ml de HCl 4 N en dioxano se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, y a continuación se diluyó con 50 ml de cloroformo, se lavó con 50 ml de carbonato sódico saturado, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró hasta sequedad a presión reducida. El producto era un sólido blanco:
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,2 (m, 2H), 7,0 (dd, 2H), 3,92 (d, 2H), 3,1 (s, 4H), 2,7 (dd, 2H), 2,6 (d, 2H), 1,8 (d, 2H), 1,5 (ma, 3H), 1,3 (m, 2H). MS (M+1) = 301.
Etapa 8
{1-[2-(4-fluoro-fenil)-etanosulfonil]-piperidin-4-ilmetil}-pirimidin-2-il-amina
136
Una mezcla de 0,3 g de C-{1-[2-(4-fluoro-fenil)-etanosulfonil]-piperidin-4-il}-metilamina, 0,3 g de 2-bromopirimidina, 25 ml de 2-propanol y 0,3 ml de N,N-diisopropiletilamina se calentó a temperatura de reflujo durante toda la noche. La purificación del residuo obtenido después de la concentración a presión reducida por cromatografía preparativa, eluyendo con acetato de etilo dio un sólido blanco.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,25 (d, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,0 (dd, 2H), 6,58 (dd, 1H), 5,25 (ma, 1H), 3,82 (d, 2H), 3,4 (dd, 2H), 3,15 (s, 4H), 2,75 (dd, 2H), 1,9 (d, 2H), 1,8 (m, 1H), 1,3 (m, 2H). MS (M+1) = 379.
Ejemplo 79 Éster bencílico del ácido 3-(pirimidin-2-ilaminometil)-pirrolidin-1-carboxílico
Etapa 1
Amida del ácido 1-bencil-pirrolidin-3-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
137
A una mezcla de 4,4 g del éster metílico del ácido 1-bencil-pirrolidin-3-carboxílico (M. J. Kornet, P. A. Thio, S. E. Tan, J. Organic Chemistry, 33:3637-3639 (1968)) y 3 g de formamida en 10 ml de DMF anhidra calentada a 100ºC, se le añadió gota a gota durante 20 minutos una disolución de metóxido sódico, a partir de 0,33 g de sodio disuelto en metanol. Después de agitar durante 1 h a 100ºC, la mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se añadió a 100 ml de isopropanol. La mezcla se concentró hasta sequedad. El residuo se trituró con 200 ml de cloroformo, se filtró y se concentró hasta sequedad a presión reducida. El aceite resultante era bastante homogéneo por TLC (desarrollo con cloroformo saturado con amoniaco:metanol 90:10).
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,1 (5H), 4,3 (sa, 2H), 3,5 (d, 2H), 3,4 (m, 1H), 2,6 (m, 2H), 2,5 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 1,9 (m, 1H).
Etapa 2
Éster bencílico del ácido 3-carbamoil-pirrolidin-1-carboxílico
138
Una mezcla de 4,5 g de la amida del ácido 1-bencil-pirrolidin-3-carboxílico, 200 ml de THF, 20 ml de metanol y 1 g de hidróxido de paladio sobre carbón al 20% se agitó a 50 psi (344,7 kPa) de hidrógeno durante 12 h. El catalizador se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El secado al vacío dio 3 g de un aceite. A una disolución agitada del residuo en bruto en 500 ml de cloroformo se le añadió 5,5 g de N-(benciloxicarboniloxi)succinimida y 2,2 ml de trietilamina. La mezcla se dejó en agitación durante toda la noche y a continuación se lavó con 50 ml de carbonato sódico saturado, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró hasta sequedad. La purificación por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:metanol 90:10, dio el éster bencílico del ácido 3-carbamoil-pirrolidin-1-carboxílico.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,35 (m, 5H), 5,6 (ma, 2H), 3,6 (m, 3H), 3,4 (m, 1H), 2,9 (ma, 1H), 2,1 (m, 2H).
Etapa 3
Éster bencílico del ácido 3-aminometil-pirrolidin-1-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
139
Una mezcla de 1 g del éster bencílico del ácido 3-carbamoil-pirrolidin-1-carboxílico y 24 ml de borano-THF 1 M se agitó a temperatura ambiente durante 24 h, y a continuación se inactivó cuidadosamente con 50 ml de HCl 3 N. La mezcla se concentró a presión reducida, y a continuación se repartió entre 50 ml de cloroformo y 25 ml de carbonato sódico acuoso saturado. La concentración de los extractos combinados después del secado sobre sulfato de magnesio dio el éster bencílico del ácido 3-aminometil-pirrolidin-1-carboxílico.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,35 (m, 5H), 5,15 (s, 2H), 3,7-4 (complejo, 4H), 2,7 (m, 1H), 2,4-2,0 (complejo, 2H), 1,6 (m, 4H).
Etapa 4
Éster bencílico del ácido 3-(pirimidin-2-ilaminometil)-pirrolidin-1-carboxílico
140
Una mezcla del éster bencílico del ácido 3-aminometil-pirrolidin-1-carboxílico (0,15 g), 2-bromopirimidina (0,25 g), 2-propanol (10 ml), y N,N-diisopropiletilamina (0,1 ml) se calentó a temperatura de reflujo durante toda la noche. La purificación del residuo obtenido después de la concentración a presión reducida por cromatografía preparativa, y eluyendo con acetato de etilo, dio el éster bencílico del ácido 3-(pirimidin-2-ilaminometil)-pirrolidin-1-carboxílico en forma de un sólido:
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,15 (d, 2H), 7,3 (m, 5H), 6,5 (dd, 1H), 5,8 (m, 1H), 5,1 (s 2H), 3,5 (m, 2H), 3,4 (m, 3H), 3,2 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,0 (m, 1H), 1,7 (m, 1H). MS (M+1) = 313.
Ejemplo 80 Éster bencílico del ácido (R,S) 4-[1-(piridin-4-ilamino)-etil]-piperidin-1-carboxílico
Etapa 1
Éster bencílico del ácido 4-acetil-piperidin-1-carboxílico
141
A una disolución de 5 g del éster bencílico del ácido 4-(N-metoxi-N-metil-carbamoil)-piperidin-1-carboxílico (S. Nahm y S. W. Weinreb, Tetrahedron Letters, 22:3815-3818 (1981)) en 50 ml de THF anhidro enfriada a 0ºC, se le añadió gota a gota 6 ml de bromuro de metilmagnesio 3 M en éter durante 10 minutos. Después de agitar durante 1 h a 0ºC, la mezcla resultante se inactivó con 50 ml de HCl 1 N y se extrajo con 3 x 50 ml de éter. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron hasta sequedad a presión reducida. El secado al vacío dio el éster bencílico del ácido 4-acetil-piperidin-1-carboxílico en forma de un sólido blanco:
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,35 (m, 5H), 5,15 (s, 2H), 4,2 (sa, 2H), 2,9 (ta, 2H), 2,5 (m, 1H), 2,2 (s, 3H), 1,9 (m, 2H), 1,6 (m, 21).
Etapa 2
Éster bencílico del ácido 4-(1-hidroxiimino-etil)-piperidin-1-carboxílico
142
Una mezcla de 4,0 g del éster bencílico del ácido 4-acetil-piperidin-1-carboxílico, 25 ml de piridina, y 6 g de clorhidrato de hidroxilamina se calentó a 100ºC durante 12 h. La mezcla se concentró a presión reducida y se repartió entre 200 ml de acetato de etilo y 50 ml de HCl 1 N. El extracto orgánico se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró hasta sequedad a presión reducida. El secado al vacío dio el éster bencílico del ácido 4-(1-hidroxiimino-etil)-piperidin-1-carboxílico en forma de un sólido:
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,35 (m, 5H), 5,15 (s, 2H), 4,3 (sa, 2H), 2,8 (ta, 2H), 2,3 (m, 1H), 2,05 y 1,85 (2s, 3H), 1,8 (m, 2H), 1,5 (m, 2H).
Etapa 3
Éster de terc-butilo del ácido 4-(1-hidroxiimino-etil)-piperidin-1-carboxílico
143
Una mezcla de 3,2 g del éster bencílico del ácido 4-(1-hidroxiimino-etil)-piperidin-1-carboxílico, 0,4 g de dicarbonato de di-terc-butilo, 0,15 g de paladio sobre carbón al 10% y 20 ml de THF se agitó en atmósfera de hidrógeno durante 2 h. La mezcla se filtró y se concentró a presión reducida. El secado al vacío dio el éster de terc-butilo del ácido 4-(1-hidroxiimino-etil)-piperidin-1- carboxílico:
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 4,15 (sa, 2H), 2,7 (ta, 2H), 2,25 (m, 1H), 1,8 (s, 3H), 1,7 (m, 2H), 1,42 (m, 2H), 1,4 (s, 9H).
\newpage
Etapa 4
Éster de terc-butilo del ácido (R,S) 4-(1-amino-etil)-piperidin-1-carboxílico
144
Una mezcla de 3 g del éster de terc-butilo del ácido 4-(1-hidroxiimino-etil)-piperidin-1-carboxílico, 5 g de níquel Raney húmedo y 100 ml de amoniaco en etanol al 5% se agitó a 55 psi (379,2 kPa) de hidrógeno durante 12 h. La mezcla se filtró y se concentró a presión reducida. El producto en bruto resultante se recogió en 250 ml de cloroformo, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró a presión reducida. El secado al vacío dio el éster de terc-butilo del ácido (R,S) 4-(1-amino-etil)-piperidin-1-carboxílico:
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 4,05 (sa, 2H), 2,6 (ma, 3H), 2,25 (m, 1H), 1,6 (dd, 2H), 1,4 (s, 9H), 1,2 (m, 2H), 1,1 (m, 2H), 1,0 (d, 3H).
Etapa 5
Éster de terc-butilo del ácido (R,S) 4-[1-(piridin-4-ilamino)-etil]-piperidin-1-carboxílico
145
Una mezcla de 3 g del éster de terc-butilo del ácido 4-(1-amino-etil)-piperidin-1-carboxílico, 2,5 g de 4-clorhidrato de bromopiridina, 3,6 g de terc-butóxido sódico, 0,14 g de acetato de paladio, 0,38 g de BINAP racémico y 50 ml de THF se calentó a temperatura de reflujo durante 12 h. La mezcla se enfrió, se diluyó con 50 ml de agua y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se repartió entre 500 ml de cloroformo y 200 ml de agua. Los extractos se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a presión reducida. La purificación por cromatografía, eluyendo con cloroformo saturado con amoniaco:metanol 90:10 dio la resina del éster de terc-butilo del ácido (R,S) 4-[1-(piridin-4-ilamino)-etil]-piperidin-1-carboxílico:
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,15 (d, 2H), 6,4 (d, 2H), 4,3 (d, 1H), 4,15 (sa, 2H), 3,2 (m, 1H), 2,65 (m, 2H), 2,5 (m, 1H), 1,7 (dd, 2H), 1,6 (m, 1H), 1,42 (s, 9H), 1,25 (m, 2H), 1,15 (m, 2H), 1,1 (d, 3H).
Etapa 6
Éster bencílico del ácido (R,S) 4-[1-(piridin-4-ilamino)-etil]-piperidin-1-carboxílico
146
Una mezcla de 0,1 g del éster de terc-butilo del ácido 4-[1-(piridin-4-ilamino)-etil]-piperidin-1-carboxílico y 10 ml de HCl 4 N en dioxano se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, y a continuación se concentró hasta sequedad. El residuo se diluyó con 50 ml de cloroformo y 1 ml de carbonato sódico saturado, se enfrió a 0ºC y se trató con 0,05 ml de cloroformato de bencilo. La disolución resultante se dejó en agitación durante 3 h y a continuación se separó. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. La purificación por cromatografía preparativa eluyendo con cloroformo saturado con amoniaco:metanol 90:10 dio el éster bencílico del ácido (R,S) 4-[1-(piridin-4-ilamino)-etil]-piperidin-1-carboxílico:
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,15 (d, 2H), 7,3 (m, 5H), 6,4 (d, 2H), 4,38 (d, 1H), 4,15 (sa, 2H), 3,4 (m, 1H), 2,9 (m, 1H), 2,75 (m, 2H), 1,65 (dd, 2H), 1,6 (m, 1H), 1,32 (m, 4H), 1,1 (d, 3H). MS (M+1) = 340.
Los siguientes Ejemplos 81-103 se prepararon a partir de una amina primaria descrita en el presente documento y un heterociclo sustituido con cloro usando condiciones y procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 77, Etapa 6, a menos que se indique otra cosa:
Ejemplo 81 N2-[1-(2-fenil-etanosulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-quinazolin-2,4-diamina
147
El Ejemplo 81 se preparó a partir de C-[1-(2-fenil-etanosulfonil)-piperidin-4-il]-metilamina y 2-cloro-quinazolin-4-il-amina. (La 2-cloro-quinazolin-4-ilamina se preparó a partir de 2,4-dicloroquinazolina y amoniaco en THF a temperatura ambiente; N. B. Chapman, G. M. Gibson, F. G. Mann, J. Chem. Soc., 1947, 890-899): MS (M+1) = 426.
Ejemplo 82 [1-(2-fenil-etanosulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-(9H-purin-2-il)amina
148
El Ejemplo 82 se preparó a partir de C-[1-(2-fenil-etanosulfonil)-piperidin-4-il]-metilamina y 2-cloro-9H-purina. (La 2-cloro-9H-purina se preparó según S. R. Brashears, S. S. Wang, S. G. Bechtolt, B. E. Christensen, J. Am. Chem. Soc., 81:3789-3792 (1959)): MS (M+1) = 401.
Ejemplo 83 Amida del ácido 2-{[1-(2-fenil-etanosulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-amino}-pirimidin-4-carboxílico
149
El Ejemplo 83 se preparó a partir de C-[1-(2-fenil-etanosulfonil)-piperidin-4-il]-metilamina y la amida del ácido 2-cloro-pirimidin-4-carboxílico. (La amida del ácido 2-cloro-pirimidin-4-carboxílico se preparó según G. D. Davies, D. E. O'Brien, L. R. Lewis, C. C. Cheng, J. Heterocyclic Chem., 1:130-131 (1964): MS (M+1) = 404.
Ejemplo 84 (9-metil-9H-purin-6-il)-[1-(2-fenil-etanosulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-amina 150
150
El Ejemplo 84 se preparó a partir de C-[1-(2-fenil-etanosulfonil)-piperidin-4-il]-metilamina y 6-cloro-9-metil-9H-purina. (La 6-cloro-9-metil-9H-purina se preparó según G. B. Eilon, J. Org. Chem., 27:2478-2491 (1962): MS (M+1) = 415.
Ejemplo 85 (7-metil-7H-purin-6-il)-[1-(2-fenil-etanosulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-amina 151
151
El Ejemplo 85 se preparó a partir de C-[1-(2-fenil-etanosulfonil)-piperidin-4-il]-metilamina y 6-cloro-7-metil-7H-purina. (La 6-cloro-7-metil-7H-purina se preparó según G. B. Eilon, J. Org. Chem., 27:2478-2491 (1962): MS (M+1) = 415.
Ejemplo 86 Éster bencílico del ácido 4-(pteridin-4-ilaminometil)-piperidin-1-carboxílico
152
El Ejemplo 86 se preparó a partir del éster bencílico del ácido 4-aminometil-piperidin-1-carboxílico y 4-metiltio-pteridina. (La 4-metiltio-pteridina se preparó según A. A. Brown, D. J. Brown, H. C. S. Wood, J. Chem. Soc., 1954, 3832-3839): MS (M+1) = 379.
Ejemplo 87 Éster bencílico del ácido 4-[(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-metil]-piperidin-1-carboxílico
153
El Ejemplo 87 se preparó a partir del éster bencílico del ácido 4-aminometil-piperidin-1-carboxílico y 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (La 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina se preparó según U. Lupke, F. Seela, Chem. Ber., 112:3832-3839 (1979): MS (M+1) = 366.
Ejemplo 88 Éster bencílico del ácido 4-[(1H-imidazo[4,5c]piridin-4-ilamino)-metil]-piperidin-1-carboxílico
154
El Ejemplo 88 se preparó a partir del éster bencílico del ácido 4-aminometil-piperidin-1-carboxílico y 7-cloro-3H-imidazo[4,5-b]piridina. (La 7-cloro-3H-imidazo[4,5-b]piridina se preparó según Y. Mizuno, T. Itoh, K. Saito, Chem. Pharm. Bull., 12:866-872 (1964): MS (M+1) = 366.
Ejemplo 89 (3-cloro-piracin-2-il)-[1-(2-fenil-etanosulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-amina
155
El Ejemplo 89 se preparó a partir de C-[1-(2-fenil-etanosulfonil)-piperidin-4-il]-metilamina y 2,3-dicloropiracina (2-butanol a reflujo): MS (M+1) = 396.
Ejemplo 90 [1-(2-fenil-etanosulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-piracin-2-il-amina
156
El Ejemplo 90 se preparó a partir de (3-cloro-piracin-2-il)-[1-(2-fenil-etanosulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-amina por hidrogenación en etanol-trietilamina en paladio sobre carbón al 5%, 1 atm (101,3 kPa) de hidrógeno: MS (M+1) = 361.
Ejemplo 91 (2-cloro-5-metil-pirimidin-4-il)-[1-(2-fenil-etanosulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-amina
157
El Ejemplo 91 se preparó a partir de C-[1-(2-fenil-etanosulfonil)-piperidin-4-il]-metilamina y 2,4-dicloro-5-metil-pirimidina: MS (M+1) = 410.
Ejemplo 92 (5-metil-pirimidin-4-il)-[1-(2-fenil-etanosulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-amina
158
El Ejemplo 92 se preparó a partir de (2-cloro-5-metil-pirimidin-4-il)-[1-(2-fenil-etanosulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-amina por hidrogenación en etanol-trietilamina en paladio sobre carbón al 5%, 1 atm (101,3 kPa) de hidrógeno: MS (M+1) = 375,5.
Ejemplo 93 [1-(2-fenil-etanosulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-pirimidin-4-il-amina 
\vskip1.000000\baselineskip
159
El Ejemplo 93 se preparó a partir de C-[1-(2-fenil-etanosulfonil)-piperidin-4-il]-metilamina y 2,4-dicloro-pirimidina seguido de hidrogenación en etanol-trietilamina en paladio sobre carbón al 5%, 1 atm (101,3 kPa) de hidrógeno: MS (M+1) = 361,5.
Ejemplo 94 (4-metil-pirimidin-2-il)-[1-(2-fenil-etanosulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-amina 
\vskip1.000000\baselineskip
160
El Ejemplo 94 se preparó a partir de C-[1-(2-fenil-etanosulfonil)-piperidin-4-il]-metilamina y 2-cloro-4-metil-pirimidina: MS (M+1) = 375,5.
Ejemplo 95 5-fluoro-N2-[1-(2-fenil-etanosulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-pirimidin-2,4-diamina 
\vskip1.000000\baselineskip
161
El Ejemplo 95 se preparó a partir de C-[1-(2-fenil-etanosulfonil)-piperidin-4-il]-metilamina y 2-cloro-5-fluoro-pirimidin-4-ilamina: MS (M+1) = 394,5.
Ejemplo 96 N2-[1-(2-fenil-etanosulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-pirimidin-2,4-diamina 
\vskip1.000000\baselineskip
162
El Ejemplo 96 se preparó a partir de C-[1-(2-fenil-etanosulfonil)-piperidin-4-il]-metilamina y 2-cloro-pirimidin-4-ilamina (preparada a partir de 2,4-cloro-pirimidin-4-ilamina por hidrogenación en etanol en paladio sobre carbón al 5%, 1 atm (101,3 kPa) de hidrógeno): MS (M+1) = 376,5.
Ejemplo 97 (3-metil-piracin-2-il)-[1-(2-fenil-etanosulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-amina 
\vskip1.000000\baselineskip
163
El Ejemplo 97 se preparó a partir de C-[1-(2-fenil-etanosulfonil)-piperidin-4-il]-metilamina y el éster metílico del ácido 3-bromo-piracin-2-carboxílico seguido de reducción con tri-sec-butilborohidruro de litio a 0ºC en THF: MS (M+1) = 375,5.
Ejemplo 98 {1-[2-(2-fluoro-fenil)-etanosulfonil]-piperidin-4-ilmetil}-pirimidin-2-il-amina 
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164
El Ejemplo 98 se preparó a partir de 2-(2-fluoro-fenil)-etanol como se ha descrito en el Ejemplo 78, Etapas 1-7 anteriormente: MS (M+1) = 378,5.
Ejemplo 99 {1-[2-(4-cloro-fenil)-etanosulfonil]-piperidin-4-ilmetil}-pirimidin-2-il-amina 
\vskip1.000000\baselineskip
165
El Ejemplo 99 se preparó a partir de 2-(4-cloro-fenil)-etanol como se ha descrito en el Ejemplo 78, Etapas 1-7 anteriormente: MS (M+1) = 396.
Ejemplo 100 Pirimidin-2-il-[1-(2-p-tolil-etanosulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-amina 
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166
El Ejemplo 100 se preparó a partir de 2-(4-metil-fenil)-etanol como se ha descrito en el Ejemplo 78, Etapas 1-7 anteriormente: MS (M+1) = 375,5.
Ejemplo 101 Éster bencílico del ácido 3-(pteridin-4-ilaminometil)-pirrolidin-1-carboxílico
167
El Ejemplo 101 se preparó a partir del éster bencílico del ácido 3-aminometil-pirrolidin-1-carboxílico (Ejemplo 79, Etapa 3) y 4-metiltio-pteridina (A. A. Brown, D. J. Brown, H. C. S. Wood, J. Chem. Soc., 1954, 3832-3839): MS (m+1) = 365,4.
Ejemplo 102 Éster bencílico del ácido 3-[(9H-purin-6-ilamino)-metil]-pirrolidin-1-carboxílico
168
El Ejemplo 102 se preparó a partir del éster bencílico del ácido 3-aminometil-pirrolidin-1-carboxílico (Ejemplo 79, Etapa 3) y 6-cloro-9H-purina: MS (M+1) = 353,4.
Ejemplo 103 3-nitro-N^{6}-[1-(2-fenil-etanosulfonil)-piperidin-4-ilmetil]- piridina-2,6-diamina
169
El Ejemplo 103 se preparó a partir de C-[1-(2-fenil-etanosulfonil)-piperidin-4-il]-metilamina y 6-cloro-3-nitro-piridin-2-ilamina: MS (M+1) = 420,5.
Ejemplo 104 (1H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)-[1-(2-fenil-etanosulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-amina
170
El Ejemplo 104 se preparó a partir de 3-nitro-N^{6}-[1-(2-fenil-etanosulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-piridin-2,6-diamina (Ejemplo 103) (escala de 1 mmol) por hidrogenación en 15 ml de THF/metanol sobre 0,5 g de níquel Raney a 1 atm (101,3 kPa) de hidrógeno durante 1 h, seguido de la conversión inmediata de la triaminopiridina en bruto, sensible al aire, en la imidazo[4,5b]piridina calentando con 5 ml de ácido fórmico al 96% y 2 ml de ácido clorhídrico al 37% a temperatura de reflujo durante toda la noche. La base libre se liberó con hidróxido sódico y se purificó por cromatografía preparativa, eluyendo con cloroformo:metanol 90:10: MS (M+1) = 400,5.
Ejemplo 105 Éster bencílico del ácido 4-[(1H-benzoimidazol-4-ilamino)-metil]-piperidin-1-carboxílico
171
El Ejemplo 105 se preparó a partir de 1H-benzoimidazol-4-ilamina (La 1H-benzoimidazol-4-il-amina se preparó calentando 1,5 g de 3-nitrobenceno-1,2-diamina en 50 ml de ortoformato de trietilo con 10 mg de ácido p-toluensulfónico monohidratado a temperatura de reflujo durante toda la noche, la concentración hasta sequedad a presión reducida, la hidrólisis con HCl 3 N a reflujo durante 1 h y la neutralización con NaOH. A continuación, el enfriamiento y la recolección dio el producto 4-nitro-bencimidazol por filtración. La reducción catalítica usando níquel Raney® en etanol a 1 atm (101,3 kPa) de hidrógeno durante 1 h dio 1H-benzoimidazol-4-ilamina en forma de un sólido sensible al aire) y el éster bencílico del ácido 4-formil-piperidin-1-carboxílico (preparado a partir del éster bencílico del ácido 4-(N-metoxi-N-metil-carbamoil)-piperidin-1-carboxílico, usando los procedimientos descritos por S. Nahm y S. W. Weinreb, Tetrahedron Letters, 22:3815-3818 (1981)) en una escala de 1 mmol por aminación reductora en 5 ml de 1,2-diclorometano usando triacetoxiborohidruro sódico sobre 0,5 g de níquel Raney® a 1 atm (101,3 kPa) de hidrógeno durante 1 h, seguido de la conversión inmediata de la triaminopiridina en bruto, sensible al aire, en la imidazo[4,5b]piridina calentando con 5 ml de ácido fórmico al 96% y 2 ml de ácido clorhídrico al 37% a temperatura de reflujo durante toda la noche. La base libre se liberó con hidróxido sódico y se purificó por cromatografía preparativa, eluyendo con cloroformo:metanol 90:10: MS (M+1) = 365,5.
Ejemplo 106 Éster bencílico del ácido 4-[(3-hidroxi-piridin-4-ilamino)-metil]-piperidin-1-carboxílico
172
El Ejemplo 106 se preparó a partir del éster bencílico del ácido 4-(3-hidroxi-piridin-4-ilcarbamoil)-piperidin-1-carboxílico (que se preparó mediante el acoplamiento con EDC de 4-amino-piridin-3-ol y ácido N-benciloxicarbonil-piperidin-4-carboxílico) por reducción en borano-THF durante toda la noche a temperatura ambiente. La reacción se inactivó mediante la adicción lenta de HCl 1 N hasta pH = 2, y a continuación se basificó a pH = 10 con NaOH 10 N. La extracción con cloroformo dio un producto en bruto que se purificó por cromatografía preparativa, eluyendo con cloroformo saturado con amoniaco:metanol 90:10 dando el éster bencílico del ácido 4-[(3-hidroxi-piridin-4-ilamino)-metil]-piperidin-1-carboxílico: MS (M+1) = 342,4.
Ejemplo 107 Clorhidrato del éster bencílico del ácido 3-exo-(piridin-4-ilaminometil)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico
Etapa 1
(8-bencil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-exo-il)metilamina 
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173
En un matraz de 3 bocas equipado con un embudo de adición, una entrada de nitrógeno, y un tabique de goma se puso una disolución de hidruro de litio y aluminio 1 M en tetrahidrofurano (5,5 ml, 5,5 mmol). A esa disolución se le añadió gota a gota mediante una jeringa una disolución de 8-bencil-8-azabiciclo[3.2.1]octano-3-exo-carbonitrilo (EP 31219 A1 19810701) (1,13 g, 5,0 mmol) en tetrahidrofurano seco. La mezcla resultante se agitó 3 horas a 60ºC. La mezcla se enfrió en un baño de hielo y se le añadió gota a gota una disolución de hidróxido sódico 3 N (25 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). El extracto combinado se lavó con agua (50 ml) y salmuera (50 ml), se secó (sulfato sódico), se filtró, y el disolvente se evaporó a presión reducida dando el producto (8-bencil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-exo-il)metilamina en bruto en forma de un aceite.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,38 (2H, d, J = 7 Hz), 7,34-7,23 (3H, m), 3,54 (2H, s), 3,21 (2H, m), 2,55 (2H, d, J = 6,5 Hz), 2,01 (2H, m), 1,67 (1H, m), 1,60 (2H, d, J 8 Hz), 1,56-1,34 (6H, m). M. S.: 231,50 (M+1).
Etapa 2
(8-bencil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-exo-ilmetil)piridin-4-il-amina
174
A una mezcla de (8-bencil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-exo-il)metilamina (0,999 g, 4,3 mmol), 4-clorhidrato de bromopiridina (0,719 g, 3,7 mmol), acetato de paladio (0,033 g, 0,15 mmol), y (\pm)-BINAP (0,092 g, 0,15 mmol) en tetrahidrofurano (34 ml) en atmósfera de nitrógeno, se le añadió t-butóxido sódico (0,86 g, 8,9 mmol). La mezcla se agitó a 70ºC en atmósfera de nitrógeno durante 18 h. La mezcla se diluyó con éter (35 ml), se lavó con salmuera (2 x 35 ml), se secó (sulfato sódico), se filtró, y el disolvente se evaporó a presión reducida dando el producto en bruto (1,42 g) en forma de una goma parda. El producto en bruto se sometió a cromatografía súbita en gel de sílice, eluyendo primero con metanol: cloruro de metileno (10:90) para retirar las impurezas, y a continuación con metanol: cloruro de metileno: hidróxido de amonio (10:90:1 incrementando a 20:80:2) dando una espuma amarilla (1,08 g). La espuma se trituró con éter dando un sólido cristalino. El sólido se filtró y se secó al vacío dando el producto (8-bencil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-exo-ilmetil)piridin-4-il-amina en forma de un sólido amarillo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,16 (2H, m), 7,39 (2H, d, J = 1,5 Hz), 7,32 (2H, m), 7,26 (1H, m), 6,41 (2H, m), 4,25 (1H, sa), 3,55 (2H, s), 3,25 (2H, m), 3,02 (2H, t, J = 6 Hz), 2,05 (2H, m), 1,97 (1H, m), 1,55 (6H, m). M. S.: 308,36 (M+1).
Etapa 3
Éster de terc-butilo del ácido (8-bencil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-exo-ilmetil)piridin-4-il-carbámico
175
Una mezcla de (8-bencil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-exo-ilmetil)piridin-4-il-amina (0,707 g, 2,3 mmol), 4-dimetilaminopiridina (0,037 g, 0,30 mmol, 0,13 equiv.), y dicarbonato de di-terc-butilo (0,79 g, 3,6 mmol) en acetonitrilo se agitó en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se recogió en cloruro de metileno (60 ml). La mezcla se lavó con una disolución saturada de bicarbonato sódico (30 ml), agua (30 ml), y salmuera (30 ml), se secó (sulfato sódico), se filtró, y el disolvente se evaporó a presión reducida dando un producto en bruto (0,96 g) en forma de una goma naranja. El producto en bruto se sometió a cromatografía súbita en gel de sílice eluyendo, primero con metanol: cloruro de metileno (10:90), y a continuación con metanol: cloruro de metileno: hidróxido de amonio (10:90:1) dando el producto éster de terc-butilo del ácido (8-bencil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-exo-ilmetil)piridin-4-il-carbámico en forma de un aceite amarillo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,52 (2H, m), 7,40-7,23 (5H, m), 7,19 (2H, m), 3,60 (2H, d, J = 7 Hz), 3,51 (2H, m), 3,18 (2H, sa), 1,99 (3H, m), 1,48 (9H, s), 1,42 (6H, m).
\newpage
Etapa 4
Éster de terc-butilo del ácido (8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-exo-ilmetil)piridin-4-il-carbámico 
\vskip1.000000\baselineskip
176 
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del éster de terc-butilo del ácido (8-bencil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-exo-ilmetil)piridin-4-il-carbámico (0,917 g, 2,25 mmol) y paladio sobre carbón al 10% (0,60 g) en metanol (25 ml) se hidrogenó (53 psi, 365,4 kPa, de hidrógeno) durante 18 h. El catalizador se retiró por filtración a través de Celite. La pasta del filtro se lavó con metanol (3 x 25 ml) y el filtrado se concentró a presión reducida dando el producto en bruto (0,592 g) en forma de una goma. El producto en bruto se sometió a cromatografía súbita en gel de sílice eluyendo con metanol: cloruro de metileno: hidróxido de amonio (10:90:1 incrementando a 20:80:2) dando el producto en forma de una espuma blanca sólida.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,53 (2H, m), 7,19 (2H, m), 3,80 (2H, s), 3,64 (2H, d, J = 7 Hz), 2,6-2,0 (1H, sa), 2,10 (1H, m), 2,07 (2H, m), 1,63 (6H, m), 1,48 (9H, s).
Etapa 5
Éster bencílico del ácido 3-exo-[(terc-butoxicarbonil-piridin-4-il-amino)metil]-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico 
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177 
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A una mezcla agitada rápidamente del éster de terc-butilo del ácido (8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-exo-ilmetil)piridin-4-il-carbámico (95 mg, 0,30 mmol), bicarbonato sódico (76 mg, 0,90 mmol), cloruro de metileno (0,8 ml), y agua (0,8 ml) enfriada en un baño de hielo, se le añadió cloroformato de bencilo (57 \muL, 68 mg, 0,40 mmol). La mezcla se agitó 18 h mientras se calentaba desde temperatura del baño de hielo a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con diclorometano (5 ml) y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con agua (2 ml), y salmuera (2 ml), se secó (sulfato sódico), se filtró, y el disolvente se evaporó a presión reducida dando un producto en bruto (112 mg) en forma de un aceite amarillo pálido. El producto en bruto se sometió a cromatografía en una placa preparativa de gel de sílice de 2 mm eluyendo con acetato de etilo:hexano (3:2) dando el producto éster bencílico del ácido 3-exo-[(terc-butoxicarbonil-piridin-4-il-amino)metil]-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico en forma de una goma incolora.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,53 (2H, d, J = 6 Hz), 7,34 (5H, m), 7,17 (2H, d, J = 6 Hz), 5,12 (2H, s), 4,29 (2H, sa), 3,56 (2H, d, J = 7 Hz), 2,17 (1H, m), 1,92 (2H, m), 1,55-1,31 (15H, m).
\newpage
Etapa 6
Clorhidrato del éster bencílico del ácido 3-exo-(piridin-4-ilaminometil)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico
178
En una disolución del éster bencílico del ácido 3-exo-[(terc-butoxicarbonil-piridin-4-il-amino)metil]-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico (54 mg, 0,12 mmol) en acetato de etilo (1 ml), enfriada en un baño de hielo, se burbujeó cloruro de hidrógeno durante 2 minutos. La disolución se agitó una hora con enfriamiento en baño de hielo, se desgasificó con nitrógeno, y a continuación se concentró a presión reducida. La goma residual se disolvió en cloruro de metileno (0,5 ml) y la disolución se diluyó con éter (5 ml) para depositar una goma. El sobrenadante se decantó, la goma se trituró con éter, y el sólido resultante se filtró y se secó al vacío dando el clorhidrato del éster bencílico del ácido 3-exo-(piridin-4-ilaminometil)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico en forma de un sólido blanquecino.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 13,34 (1H, sa), 8,68 (1H, m), 8,19 (1H, sa), 8,06 (1H, sa), 7,36 (5H, m), 6,90 (2H, d, J = 7 Hz), 5,08 (2H, s), 4,20 (2H, sa), 3,11 (2H, t, J = 6 Hz), 2,17 (1H, m), 1,88 (2H, m), 1,65 (4H, m), 1,31 (2H, m). M. S.: 352,41 (M+1).
Ejemplo 108 Éster bencílico del ácido 3-exo-[(9H-purin-6-ilamino)-metil]-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico
Etapa 1
Éster de terc-butilo del ácido (8-bencil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-exo-ilmetil)carbámico
179
A una disolución de (8-bencil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-exo-il)metilamina (Ejemplo 107, Etapa 1) (0,65 g, 2,8 mmol) en diclorometano (30 ml) se le añadió dicarbonato de di-terc-butilo (0,65 ml, 0,69 g, 3,0 mmol). La disolución se agitó 18 h en atmósfera de nitrógeno. La disolución se diluyó con diclorometano (50 ml), se lavó con una disolución saturada de bicarbonato sódico (25 ml), agua (25 ml), y salmuera (25 ml), se secó (sulfato sódico), se filtró, y el disolvente se evaporó a presión reducida dando un producto en bruto (0,993 g) en forma de un sólido amarillo pálido. Una disolución del producto en bruto en acetato de etilo (5 ml) se filtró a través de un lecho de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo: hexano (2:1). El filtrado se evaporó a presión reducida dando el producto éster de terc-butilo del ácido (8-bencil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-exo-ilmetil)carbámico en forma de un sólido blanco.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,37 (2H, d, J = 7 Hz), 7,30 (2H, t, J = 7 Hz), 7,24 (1H, m), 4,55 (1H, sa), 3,53 (2H, s), 3,19 (2H, s), 2,99 (2H, m), 2,00 (2H, m), 1,80 (1H, m), 1,55 (4H, m), 1,44 (11H, m).
Etapa 2
Éster de terc-butilo del ácido (8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-exo-ilmetil)carbámico
180 
\newpage
Una mezcla de (8-bencil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-exo-il)metilcarbamato de terc-butilo (0,892 g, 2,7 mmol) y paladio sobre carbón al 10% (0,55 g) en metanol (50 ml) se hidrogenó en un balón de hidrógeno durante 18 h. El catalizador se retiró por filtración a través de Celite. La pasta del filtro se lavó con metanol (3 x 25 ml) y el filtrado se concentró a presión reducida dando el producto éster de terc-butilo del ácido (8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-exo-ilmetil)carbámico en bruto en forma de un sólido blanco.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 4,57 (1H, sa), 3,53 (2H, s), 2,96 (2H, m), 1,95-1,77 (4H, m), 1,72-1,50 (4H, m), 1,44 (9H, m), 1,24 (2H, m). M. S.: 241,32 (M+1).
Etapa 3
Éster bencílico del ácido 3-exo-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico
181
A una mezcla de 8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-exo-ilmetilcarbamato de terc-butilo (0,84 g, 3,5 mmol) en acetonitrilo (35 ml) se le añadió 1-{[(benciloxi)carbonil]oxi}pirrolidin-2,5-diona (0,87 g, 3,5 mmol). La mezcla se agitó 18 h en atmósfera de nitrógeno. La disolución resultante se concentró a presión reducida. El residuo se repartió entre acetato de etilo (150 ml) y agua (75 ml) y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con agua (2 x 75 ml) y salmuera (50 ml), se secó (sulfato sódico), se filtró, y el disolvente se evaporó a presión reducida dando un producto en bruto (1,31 g) en forma de un sólido blanco. El producto en bruto se purificó por cromatografía súbita en columna en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo: hexano (30:70 incrementando a 50:50) dando el producto éster bencílico del ácido 3-exo-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico en forma de un sólido blanco.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,36 (5H, m), 5,13 (2H, s), 4,56 (1H, sa), 4,32 (2H, sa), 2,94 (2H, m), 2,00 (3H, m), 1,62 (4H, m), 1,48-1,25 (11H, m). M. S.: 375,39 (M+1).
Etapa 4
Éster bencílico del ácido 3-exo-aminometil-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico
182
Se puso 3-exo-{[(terc-butoxicarbonil)amino]metil}-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de bencilo (0,94 g, 2,5 mmol) en un matraz de fondo redondo en atmósfera de nitrógeno y enfriado en un baño de hielo. Se añadió gota a gota ácido trifluoroacético (6 ml) y la mezcla se agitó una hora con enfriamiento en baño de hielo. La mezcla se vertió en una disolución de hidróxido sódico 5 N enfriada en hielo (16 ml) y la mezcla acuosa se extrajo con cloruro de metileno (4 x 50 ml). El extracto se lavó con salmuera (50 ml), se secó (sulfato sódico), se filtró, y el disolvente se evaporó a presión reducida dando producto en forma de un aceite incoloro.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,36 (5H, m), 5,14 (2H, s), 4,33 (2H, sa), 2,52 (2H, d, J = 6 Hz), 1,96 (2H, m), 1,88 (1H, m), 1,67 (2H, d, J = 7 Hz), 1,61 (2H, m), 1,42-125 (4H, m). M. S.: 275,34 (M+1).
\newpage
Etapa 5
Éster bencílico del ácido 3-exo-[(9H-purin-6-ilamino)-metil]-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico
183
Una disolución del éster bencílico del ácido 3-exo-aminometil-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico (27 mg, 0,10 mmol), 6-cloropurina (31 mg, 0,20 mmol), y diisopropiletilamina (35 \muL, 0,20 mmol) en isopropanol (2 ml) se calentó a temperatura de reflujo durante 18 h. La mezcla resultante se concentró a presión reducida y el residuo se recogió en acetato de etilo (3 ml). La mezcla resultante se lavó con una disolución saturada de bicarbonato sódico (1 ml), agua (2 x 1 ml), y salmuera (1 ml), se secó (sulfato sódico), se filtró, y el disolvente se evaporó a presión reducida dando un producto en bruto (39 mg) en forma de un sólido amarillo. El sólido se trituró en acetato de etilo caliente (1 ml), la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, y el precipitado sólido se filtró y se secó al vacío dando el producto éster bencílico
del ácido 3-exo-[(9H-purin-6-ilamino)-metil]-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico en forma de un sólido blanco.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 12,86 (1H, sa), 8,16 (1H, s), 8,07 (1H, s), 7,61 (1H, sa), 7,35 (5H, m), 5,08 (2H, d, J = 2 Hz), 4,17 (2H, sa), 3,32 (2H, m), 2,26 (1H, m), 1,86 (2H, sa), 1,61 (4H, m), 1,34 (2H, m). M. S.: 393,36 (M+1).
Ejemplo 109 Éster bencílico del ácido 3-exo-[(3-cloropiracin-2-ilamino)metil]-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico
184
Empleando sustancialmente un procedimiento como el descrito para el éster bencílico del ácido 3-exo-[(9H-purin-6-ilamino)-metil]-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico (Ejemplo 108), pero sustituyendo la 2,3-dicloropiracina por 6-cloropurina, se obtuvo el producto en bruto (51 mg) en forma de un aceite. El producto en bruto se filtró a través de un lecho de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo: hexano (2:1), y el filtrado se concentró a presión reducida. El aceite residual se disolvió en éter, el disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se secó al vacío dando el éster bencílico del ácido 3-exo-[(3-cloropiracin-2-ilamino)metil]-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico en forma de una goma amarilla.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,93 (1H, d, J = 3 Hz), 7,56 (1H, d, J = 3 Hz), 7,36 (5H, m), 5,20 (1H, m), 5,15 (2H, s), 4,34 (2H, sa), 3,32 (2H, m), 2,21 (1H, m), 1,97 (2H, m), 1,66 (4H, m), 1,60-1,40 (2H, m). M. S.: 387,27 (M+1).
Ejemplo 110 [8-(2-feniletanosulfonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-exo-ilmetil]-pirimidin-2-il-amina
Etapa 1
Éster de terc-butilo del ácido [8-(2-trans-feniletenosulfonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-exo-ilmetil]carbámico
185
A una disolución de 8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-exo-ilmetilcarbamato de terc-butilo (Ejemplo 107, Etapa 1) (0,60 g, 2,5 mmol) y diisopropiletilamina (0,52 ml, 0,39 g, 3,0 mmol) en cloruro de metileno (15 ml), en atmósfera de nitrógeno enfriada en un baño de hielo, se le añadió gota a gota durante 10 minutos una disolución de cloruro de trans-2-feniletenosulfonilo (0,57 g, 2,8 mmol) en cloruro de metileno (10 ml). La mezcla resultante se agitó 18 h en atmósfera de nitrógeno mientras se calentaba desde temperatura del baño de hielo a temperatura ambiente. La disolución se diluyó con diclorometano (125 ml), se lavó con una disolución de hidróxido sódico 1 N (50 ml), agua (50 ml), y salmuera (50 ml), se secó (sulfato sódico), se filtró, y el disolvente se evaporó a presión reducida dando un producto en bruto (0,95 g) en forma de una goma amarilla. El producto en bruto se purificó por cromatografía súbita en columna en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo: hexano (33:67 incrementando a 50:50) dando el producto éster de terc-butilo del ácido [8-(2-trans-feniletenosulfonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-exo-ilmetil]-carbámico en forma de una goma incolora.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,50-7,40 (6H, m), 6,65 (1H, d, J = 15 Hz), 4,58 (1H, sa), 4,24 (2H, sa), 3,00 (2H, m), 1,96 (3H, m), 1,69 (3H, m), 1,54 (3H, m), 1,44 (9H, m).
Etapa 2
Éster de terc-butilo del ácido [8-(2-feniletanosulfonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-exo-ilmetil]-carbámico
186
Una mezcla del éster de terc-butilo del ácido [8-(2-trans-feniletenosulfonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]-oct-3-exo-ilmetil]carbámico (0,61 g, 1,5 mmol) e hidróxido de paladio sobre carbón al 20% (0,30 g) en etanol (50 ml) se hidrogenó (52 psi, 358,5 kPa, de hidrógeno) durante 18 h. El catalizador se retiró por filtración a través de Celite. La pasta del filtro se lavó con etanol (3 x 25 ml) y el filtrado se concentró a presión reducida dando el producto éster de terc-butilo del ácido [8-(2-feniletanosulfonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-exo-ilmetil]carbámico en bruto en forma de una goma.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,35-7,20 (5H, m), 4,56 (1H, sa), 4,24 (2H, sa), 3,24 (2H, m), 3,11 (2H, m), 2,98 (2H, t, J = 6 Hz), 2,02 (2H, m), 1,92 (1H, m), 1,74-1,51 (4H, m), 1,44 (9H, s), 1,37 (2H, m).
Etapa 3
C-[8-(2-feniletanosulfonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-exo-il]metilamina
187
Una disolución del éster de terc-butilo del ácido [8-(2-feniletanosulfonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-exo-ilmetil]carbámico en bruto (0,64 g, 1,5 mmol) en dioxano (2 ml) y ácido clorhídrico 3 N (2 ml) se calentó a temperatura de reflujo durante 3 h. El disolvente se retiró a presión reducida. El residuo acuoso se enfrió en un baño de hielo y se hizo básico con una disolución de hidróxido sódico 3 N. La mezcla acuosa se extrajo con cloruro de metileno (4 x 20 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (20 ml), se secó (sulfato sódico), se filtró, y el disolvente se evaporó a presión reducida dando un producto en bruto (0,404 g) en forma de un aceite amarillo pálido. Una disolución del producto en bruto se filtró en cloruro de metileno a través de un lecho de gel de sílice eluyendo con metanol: cloruro de metileno: hidróxido de amonio (20:80:2) dando el producto C-[8-(2-feniletanosulfonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-exo-il]metilamina en forma de un aceite amarillo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,32 (2H, m), 7,26 (1H, m), 7,21 (2H, d, J = 7 Hz), 4,24 (2H, m), 3,24 (2H, m), 3,11 (2H, m), 2,56 (2H, d, J = 6 Hz), 2,03 (2H, m), 1,82-1,65 (5H, m), 1,37 (4H, m). M. S.: 309,33 (M+1).
\newpage
Etapa 4
[8-(2-feniletanosulfonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-exo-ilmetil]-pirimidin-2-il-amina
188
Una disolución de C-[8-(2-feniletanosulfonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-exo-il]metilamina (31 mg, 0,10 mmol), 2-bromopirimidina (32 mg, 0,20 mmol), y diisopropiletilamina (35 \muL, 0,20 mmol) en isopropanol (2 ml) se calentó a temperatura de reflujo durante 18 h. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se recogió en acetato de etilo (3 ml). La mezcla resultante se lavó con una disolución saturada de bicarbonato sódico (1 ml), agua (2 x 1 ml), y salmuera (1 ml), se secó (sulfato sódico), se filtró, y el disolvente se evaporó a presión reducida dando un producto en bruto (39 mg) en forma de un sólido amarillo. El producto en bruto se sometió a cromatografía en una placa preparativa de gel de sílice de 1 mm eluyendo con acetato de etilo: hexano (2:1) dando una goma incolora (27 mg). La goma se cristalizó en acetato de etilo, el precipitado se filtró, y se secó al vacío dando el producto [8-(2-feniletanosulfonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-exo-ilmetil]pirimidin-2-il-amina en forma de un sólido blanco.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,26 (2H, d, J = 5 Hz), 7,32 (2H, m), 7,26 (1H, m), 7,21 (2H, d, J = 7 Hz), 6,53 (1H, t, J = 5 Hz), 5,11 (1H, m), 4,25 (2H, m), 3,31 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,24 (2H, m), 3,12 (2H, m), 2,03 (3H, m), 1,74 (4H, m), 1,46 (2H, m). M. S.: 387,31 (M+1).
Ejemplo 111 1-[4-(piridin-2-ilaminometil)-piperidin-1-il]4-tiofen-2-il-butan-1-ona
189
Se hidrogenó el 4-[(2-pirimidinilamino)metil]-1-piperidincarboxilato de bencilo (Ejemplo 16) como se ha descrito en el Ejemplo 30, Etapa 1. La piperidina resultante se combinó con EDC (1,3 equiv.), HOBT (1,0 equiv.), y ácido 4-tiofen-2-il-butírico (1,0 equiv.) en DMF y se agitó durante 2 h. La disolución de reacción resultante se repartió en acetato de etilo y bicarbonato sódico acuoso. La fase orgánica se separó y se lavó con tampón de ácido cítrico a pH 4,5 (10% de ácido cítrico e hidróxido sódico), se secó (sulfato sódico), y se concentró dando la 1-[4-(pirimidin-2-ilaminometil)-piperidin-1-il]4-tiofen-2-il-butan-1-ona deseada. M.S. (M+1): 345,25.
Ejemplo 112 3-fenil-1-[4-(pirimidin-2-ilaminometil)-piperidin-1-il]-propan-1-ona
190
El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 111, excepto que se sustituyó el ácido 4-tiofen-2-il-butírico por el ácido 3-fenilpropiónico.
M.S. (M+1): 325,28.
Ejemplo 113 (2-fenil-ciclopropil)-[4-(pirimidin-2-ilaminometil)-piperidin-1-il]-metanona
191
El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 111, excepto que se sustituyó el ácido 4-tiofen-2-il-butírico por el ácido 2-fenil-ciclopropanocarboxílico. M.S. (M+1): 337,27.
Ejemplo 114 2-fenoxi-1-[4-(pirimidin-2-ilaminometil)-piperidin-1-il]-etanona
192
El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 111, excepto que se sustituyó el ácido 4-tiofen-2-il-butírico por el ácido fenoxiacético.
MS. (M+1): 341,27.
Ejemplo 115 Éster de tiofen-3-ilmetilo del ácido 4-(piridin-4-ilaminometil)-piperidin-1-carboxílico
193
El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 30, excepto que se sustituyó el alcohol de 3-fluorobencilo por tiofen-3-il-metanol.
M.S. (M+1): 332,31.
Ejemplo 116 N-bencil-N'-ciano-N''-[4-(piridin-4-ilaminometil)-piperidinil]guanidina
194
A una disolución de cianocarbonimidato de difenilo (0,44 mmol) en THF (3 ml) a -78ºC se le añadió gota a gota bencilamina (0,44 mmol, en 2 ml de THF). Se retiró el baño de enfriamiento, y después de alcanzar 20ºC, se añadió piperidin-4-ilmetil-piridin-4-il-amina (0,44 mmol, en 2 ml de DMF, Ejemplo 30). La mezcla de reacción resultante se calentó a 90ºC durante 14 h, se enfrió, los compuestos volátiles se retiraron al vacío, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice.
M.S. (M+1): 349,38.
Ejemplo 117 Éster de 4-cloro-bencilo del ácido 4-[(3-cloro-piracin-2-ilamino)-metil]-piperidin-1-carboxílico
195
El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 47, haciendo reaccionar 2,3-dicloropiracina con el Intermedio 2b dando el compuesto del título. M.S. (M+1): 395.
Ejemplo 118 Éster de 4-metil-bencilo del ácido 4-[(3-cloro-piracin-2-ilamino)-metil]-piperidin-1-carboxílico
196
El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 47, haciendo reaccionar 2,3-dicloropiracina con el Intermedio 2a dando el compuesto del título. M.S. (M+1): 375.
Ejemplo 119 Éster de indan-2-ilo del ácido 4-[(3-cloro-piracin-2-ilamino)-metil]-piperidin-1-carboxílico
197
Etapa 1
Éster de indan-2-ilo del ácido 4-aminometil-piperidin-1-carboxílico
198
El compuesto del título se preparó de la misma forma que se ha descrito para la preparación de los Intermedios 2A-E.
Etapa 2
Éster de indan-2-ilo del ácido 4-[(3-cloro-piracin-2-ilamino)-metil]-piperidin-1-carboxílico
El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 47, haciendo reaccionar 2,3-dicloropiracina con la amina descrita en la Etapa 1. M.S. (M+1): 387.
Ejemplo 120 Bencilamida del ácido 4-[(3-cloro-piracin-2-ilamino)-metil]-piperidin-1-carboxílico
199
Etapa 1
Bencilamida del ácido 4-aminometil-piperidin-1-carboxílico
200
El compuesto del título se preparó de la misma forma que se ha descrito para la preparación de los Intermedios 2A-E, sustituyendo el Intermedio 1A-E por isocianato de bencilo
Etapa 2
Bencilamida del ácido 4-[(3-cloro-piracin-2-ilamino)-metil]-piperidin-1-carboxílico
El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 47, haciendo reaccionar 2,3-dicloropiracina con la amina descrita en la Etapa 1, dando el compuesto del título. M.S. (M+1): 360.
Ejemplo 121 Éster bencílico del ácido 4-[(3-ciano-piracin-2-ilamino)-metil]-piperidin-1-carboxílico
201
El compuesto del título se preparó de manera similar a aquella descrita para la preparación del Ejemplo 47, utilizando 2-cloro-3-cianopiracina (Maybridge Chemicals) en lugar de 2,3-dicloropiracina. M.S. (M+1): 352.
Ejemplo 122 Éster bencílico del ácido 4-[(3-aminometil-piracin-2-ilamino)-metil]-piperidin-1-carboxílico, sal del ácido trifluoroacético
202
A una disolución del éster bencílico del ácido 4-[(3-ciano-piracin-2-ilamino)-metil]-piperidin-1-carboxílico (130 mg) (Ejemplo 121) en etanol (10 ml) en atmósfera de nitrógeno, se le añadió níquel Raney (20 mg) y la mezcla se agitó en hidrógeno (1 atm, 101,3 kPa) durante 8 h. La reacción se filtró, se concentró al vacío, y a continuación se purificó usando cromatografía en fase inversa C-18 (elución en gradiente de ácido trifluoroacético acuoso al 0,1%/acetonitrilo) dando el compuesto del título en forma de la sal del ácido trifluoroacético. M.S. (M+1): 356.
Ejemplo 123 Éster bencílico del ácido 4-[(6-aminometil-piracin-2-ilamino)-metil]-piperidin-1-carboxílico, sal del ácido trifluoroacético
203
Ésta se preparó de manera similar a aquella descrita para la preparación del Ejemplo 122, a partir de 2-cloro-6-cianopiracina (L. Bernadi y col., Gazz. Chim. Ital., 91, 1431 (1961) y 4-(aminometil)-piperidin-1-carboxilato de bencilo (Ejemplo 13, Etapa 1). M.S. (M+1): 356
Ejemplo 124 Éster bencílico del ácido 4-[(3-metoxi-piracin-2-ilamino)-metil]-piperidin-1-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
204
Se calentó el éster bencílico del ácido 4-[(3-cloro-piracin-2-ilamino)-metil]-piperidin-1-carboxílico (2,72 g, 7,54 mmol) y metóxido sódico 0,5 M en metanol (40 ml) en atmósfera de nitrógeno a 60ºC durante 2 días, se enfrió, se evaporó y el residuo se repartió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó y el disolvente se evaporó dando un material en bruto, y se purificó por cromatografía súbita en sílice (gradiente del 25 al 100% de EtOAc/hexano) dando el compuesto deseado en forma de un sólido. El sólido se agitó con acetato de isopropilo: hexano 2:1 (10 ml) y se filtró dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco. M.S. (M+1): 357
Ejemplo 125 Éster bencílico del ácido 4-[(3-etoxi-piracin-2-ilamino)-metil]-piperidin-1-carboxílico
205
El compuesto del título se preparó como se ha descrito para el Ejemplo 124, usando etóxido sódico en etanol en lugar de metóxido sódico en metanol. M.S. (M+1): 371.
Ejemplo 126 Éster bencílico del ácido 4-[(3-isopropoxi-piracin-2-ilamino)-metil]-piperidin-1-carboxílico
206
El compuesto del título se preparó como se ha descrito para el Ejemplo 124, usando isopropóxido sódico en isopropanol en lugar de metóxido sódico en metanol. M.S. (M+1): 385.
Ejemplo 127 {4-[(3-metoxi-piracin-2-ilamino)-metil]-piperidin-1-il}-((1R,2R)-2-fenil-ciclopropil)-metanona 
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207
Etapa 1
Éster de terc-butilo del ácido 4-[(3-cloro-piracin-2-ilamino)-metil]-piperidin-1-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
208
Se calentó 2,3-dicloropiracina (1,0 g, 0,0067 mol), 4-(aminometil)-piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,6 g, 0,0075 mol) (Astatech) y carbonato de cesio (2,4 g, 0,0075 mol) en acetonitrilo (10 ml) a 90ºC en atmósfera de nitrógeno durante 18 h. La reacción se concentró al vacío, se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y se lavó con agua (50 ml). El extracto orgánico se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se sometió a cromatografía en sílice usando un gradiente del 10 al 30% de acetato de etilo/hexano dando el compuesto del título en forma de una espuma. M.S. (M+1): 327.
Etapa 2
Éster de terc-butilo del ácido 4-[(3-metoxi-piracin-2-ilamino)-metil]-piperidin-1-carboxílico 
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209
Se calentó el éster de terc-butilo del ácido 4-[(3-cloro-piracin-2-ilamino)-metil]-piperidin-1-carboxílico (3,0 g, 0,0092 mol) y metóxido sódico 0,5 M en metanol (40 ml) en atmósfera de nitrógeno a 75ºC durante 18 h. La reacción se concentró al vacío, se diluyó con cloruro de metileno (100 ml) y se lavó con agua (pH = 9, ajustado con NaOH). El extracto orgánico se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró dando el compuesto del título. M.S. (M+1): 323.
Etapa 3
4-[(3-metoxi-piracin-2-ilamino)-metil]-piperidina 
\vskip1.000000\baselineskip
210
Se dejó en agitación el éster de terc-butilo del ácido 4-[(3-metoxi-piracin-2-ilamino)-metil]-piperidin-1-carboxílico (0,5 g, 0,0015 mol) y ácido trifluoroacético (5 ml) en atmósfera de nitrógeno durante 0,5 h. La reacción se concentró al vacío, y se sometió a cromatografía en sílice usando cloruro de metileno/metanol/hidróxido de amonio (90/10/2) dando el compuesto del título. M.S. (M+1): 223.
Etapa 4
{4-[(3-metoxi-piracin-2-ilamino)-metil]-piperidin-1-il}-((1R,2R)2-fenil-ciclopropil)-metanona 
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211
Una mezcla de 4-[(3-metoxi-piracin-2-ilamino)-metil]-piperidina (0,093 g, 0,00042 mol), 1-hidroxibenzotriazol (0,078 g, 0,0005 mol), clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida (0,097 g, 0,0005 mol) y ácido (1R,2R)-2-fenilciclopropropanocarboxílico (T. Riley y col., J. Med. Chem., 15, 1187, 1972) (0,072 g, 0,00044 mol) en DMF (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La reacción se diluyó con acetato de etilo (30 ml), se lavó con bicarbonato sódico acuoso al 10% (20 ml), seguido de salmuera (10 ml), se concentró al vacío y se sometió a cromatografía en sílice usando el 50-100% de acetato de etilo/hexano. La cristalización en éter/hexano dio el compuesto del título. M.S. (M+1): 367.
Ejemplo 128 [2-((1R,2R)-(2-fluoro-fenil))-ciclopropil]-{4-[(3-metoxi-piracin-2-ilamino)-metil]-piperidin-1-il}-metanona
212
El compuesto del título se preparó de manera similar a aquella descrita para la preparación del Ejemplo 127, Etapa 4 usando ácido (1R,2R)-2-(2-fluorofenil)-ciclopropropanocarboxílico, preparado como se describe a continuación: M.S. (M+1): 385.
Etapa 1
Éster de terc-butilo del ácido (R,R)-2-(2-fluoro-fenil)-ciclopropanocarboxílico
213
A una disolución de triflato de cobre (complejo con benceno 2:1) (21 mg, 0,041 mmol) en cloroformo (20 ml) en atmósfera de nitrógeno se le añadió 2,2'-isopropilidenbis-(4S)-4-t-butil-2-oxazolina (12,5 mg, 0,042 mmol) y la mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se filtró en atmósfera de nitrógeno en un matraz y se añadió 2-fluoroestireno (1,0 g, 8,19 mmol). Se añadió gota a gota una disolución de diazoacetato de t-butilo (0,63 ml, 4,09 mmol) en cloroformo (10 ml) durante 1,5 h y la mezcla se dejó en agitación durante toda la noche a temperatura ambiente. La reacción se concentró al vacío y se sometió a cromatografía en sílice usando el 3-10% de acetato de etilo/hexano dando (hi-Rf (0,6)-trans del compuesto del título en forma de un aceite.
RMN ^{1}H 400 MHz (\delta, CDCl_{3}) \delta: 1,22 (m, 1H), 1,48 (s, 9H), 1,54 (m, 1H), 1,84 (m, 1H), 2,58 (m, 1H), 6,9-7,1 (m, 3H), 7,17 (m,1H).
Etapa 2
Ácido 2-(2-fluoro-fenil)-ciclopropanocarboxílico
214
Al éster de t-butilo de la Etapa 1 (0,52 g, 0,0022 mol) en diclorometano a 0ºC se le añadió ácido trifluoroacético y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La reacción se concentró al vacío dando el compuesto del título en forma de un aceite. El análisis del ácido por HPLC quiral (Chirapak AD, 250 x 4,6 mm) usando 95/5 (A/B), 0,2% de ácido trifluroacético en hexano (A) y etanol (B), 1 ml/min, mostró que el material tenía una pureza del \geq94% de EE. M.S. (M+1): 181.
Ejemplo 129 [2-((1R,2R)-(2,6-difluoro-fenil))-ciclopropil]-{4-[(3-metoxi-piracin-2-ilamino)-metil]-piperidin-1-il}-metanona
215
El compuesto del título se preparó de manera similar a aquella descrita para la preparación del Ejemplo 127, Etapa 4 usando ácido (1R,2R)-2-(2,6-difluorofenil)-ciclopropropanocarboxílico (preparado de una manera similar a aquella descrita para el ácido 2-(2-fluoro-fenil)-ciclopropanocarboxílico (Ejemplo 128). M.S. (M+1): 403.
Ejemplo 130 Éster de 4-metil-bencilo del ácido 4-[(3-metoxi-piracin-2-ilamino)-metil]-piperidin-1-carboxílico
216
Una mezcla de 4-[(3-metoxi-piracin-2-ilamino)-metil]-piperidina (Ejemplo 127, Etapa 3) (0,093 g, 0,00042 mol) y N-(4-metilbenciloxicarboniloxi)succinimida (Intermedio 1A)(118 mg) en DMF (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La reacción se diluyó con acetato de etilo (30 ml), se lavó con bicarbonato sódico acuoso al 10% (20 ml), seguido de salmuera (10 ml), se concentró al vacío y se sometió a cromatografía en sílice usando un gradiente de elución del 5-15% de acetona/diclorometano. La concentración al vacío seguido de la cristalización en éter/hexano dio el compuesto del título. M.S. (M+1): 371.
Ejemplo 131 Éster bencílico del ácido 4-[(5-ciano-3-metoxi-piracin-2-ilamino)-metil]-piperidin-1-carboxílico
217
Etapa 1
Éster de terc-butilo del ácido 4-[(5-bromo-3-metoxi-piracin-2-ilamino)-metil]-piperidin-1-carboxílico
218
Al éster de terc-butilo del ácido 4-[(3-metoxi-piracin-2-ilamino)-metil]-piperidin-1-carboxílico (Ejemplo 127, Etapa 2) (2,0 g, 0,0062 mol) en cloroformo (160 ml) y en atmósfera de nitrógeno se le añadió piridina (0,528 ml, 0,0064 mol), seguido de la adición lenta (\sim1 h) de una disolución de bromo (1,044 g, 0,0064 mol) en cloroformo (16 ml). La reacción se diluyó con agua (100 ml) y la fase orgánica se retiró, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró hasta un aceite. El aceite se sometió a cromatografía en sílice usando un gradiente del 0 al 4% de acetona/diclorometano dando el compuesto del título en forma de una espuma. M.S. (M+1): 401.
\newpage
Etapa 2
Éster de terc-butilo del ácido 4-[(5-ciano-3-metoxi-piracin-2-ilamino)-metil]-piperidin-1-carboxílico
219
Al éster de terc-butilo del ácido 4-[(5-bromo-3-metoxi-piracin-2-ilamino)-metil]-piperidin-1-carboxílico (0,5 g, 0,00125 mol) en DMSO (10 ml), en atmósfera de nitrógeno, se le añadió cianuro de cobre (0,565 g, 0,00625 mol) y la mezcla se calentó a 150ºC durante 1,5 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con una mezcla de hidróxido de amonio al 20% en agua (50 ml) y diclorometano (50 ml) y se dejó en agitación durante 1 h. La fase orgánica se retiró, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró hasta un aceite. El aceite se sometió a cromatografía en sílice usando un gradiente del 20-40% de acetato de etilo/hexano dando el compuesto del título en forma de una espuma. M.S. (M+1): 348.
Etapa 3
4-[(5-ciano-3-metoxi-piracin-2-ilamino)-metil]-piperidina
220
El compuesto anterior se preparó de una manera similar a como se ha descrito en el Ejemplo 127, Etapa 3 a partir del éster de terc-butilo del ácido 4-[(5-ciano-3-metoxi-piracin-2-ilamino)-metil]-piperidin-1-carboxílico. M.S. (M+1): 248.
Etapa 4
Éster bencílico del ácido 4-[(5-ciano-3-metoxi-piracin-2-ilamino)-metil]-piperidin-1-carboxílico
El compuesto anterior se preparó de una manera similar a como se ha descrito en el Ejemplo 130 a partir de 4-[(5-ciano-3-metoxi-piracin-2-ilamino)-metil]-piperidina usando N-(benciloxicarboniloxi)succinimida (Sigma-Aldrich). M.S. (M+1): 382.
Ejemplo 132 6-metoxi-5-{[1-(2-(1R,2R)-fenil-ciclopropanocarbonil)-piperidin-4-ilmetil]-amino}-piracin-2-carbonitrilo
221
El compuesto anterior se preparó de una manera similar a como se ha descrito en el Ejemplo 127, Etapa 4 a partir de 4-[(5-ciano-3-metoxi-piracin-2-ilamino)-metil]-piperidina (Ejemplo 131, Etapa 3). M.S. (M+1): 392.
Ejemplo 133 Éster bencílico del ácido 4-[(3-metoxi-5-metil-piracin-2-ilamino)-metil]-piperidin-1-carboxílico
222
Etapa 1
Éster de terc-butilo del ácido 4-[(3-metoxi-5-metil-piracin-2-ilamino)-metil]-piperidin-1-carboxílico
223
Al éster de terc-butilo del ácido 4-[(5-bromo-3-metoxi-piracin-2-ilamino)-metil]-piperidin-1-carboxílico (Ejemplo 131, Etapa 1) (0,20 g, 0,0005 mol) en tetrahidrofurano (1 ml), en atmósfera de nitrógeno, se le añadió cloruro de 1,3-bis(difenilfosfino)propano níquel (II) (0,034 g, 0,0625 mmol), seguido de la adición gota a gota de dimetilcinc 2,0 M en tolueno (0,313 ml, 0,000625 mol). La mezcla de reacción se agitó durante 1,5 h, y se diluyó con agua (5 ml) y acetato de etilo (30 ml). La fase orgánica se retiró, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró hasta un aceite. El aceite se sometió a cromatografía en sílice usando un gradiente del 20-50% de acetato de etilo/hexano dando el compuesto del título en forma de una espuma. M.S. (M+1): 337.
Etapa 2
4-[(3-metoxi-5-metil-piracin-2-ilamino)-metil]-piperidina
224
El compuesto anterior se preparó de una manera similar a como se ha descrito en el Ejemplo 127, Etapa 3 a partir de éster de terc-butilo del ácido 4-[(3-metoxi-5-metil-piracin-2-ilamino)-metil]-piperidin-1-carboxílico. M.S. (M+1): 237
\newpage
Etapa 3
Ester bencílico del ácido 4-[(3-metoxi-5-metil-piracin-2-ilamino)-metil]-piperidin-1-carboxílico
225
El compuesto anterior se preparó de una manera similar a como se ha descrito en el Ejemplo 130 a partir de 4-[(3-metoxi-5-metil-piracin-2-ilamino)-metil]-piperidina usando N-(benciloxicarboniloxi)succinimida (Sigma-Aldrich). M.S. (M+1): 371.
Ejemplo 134 Éster de 4-metil-bencilo del ácido 4-[(3-metoxi-5-metil-piracin-2-ilamino)-metil]-piperidin-1-carboxílico
226
El compuesto anterior se preparó de una manera similar a como se ha descrito en el Ejemplo 130 a partir de 4-[(3-metoxi-5-metil-piracin-2-ilamino)-metil]-piperidina (Ejemplo 130, Etapa 2) usando N-(4-metilbenciloxicarboniloxi)-succinimida (Intermedio 1A). M.S.(M+1): 385.
Ejemplo 135 {4-[(3-metoxi-5-metil-piracin-2-ilamino)-metil]-piperidin-1-il}-(2-((1R,2R)-fenil)-ciclopropil)-metanona
227
El compuesto anterior se preparó de una manera similar a como se ha descrito en el Ejemplo 127, Etapa 4, a partir de 4-[(3-metoxi-5-metil-piracin-2-ilamino)-metil]-piperidina (Ejemplo 133, Etapa 2). M.S. (M+1): 381.
Ejemplo 136 trans-N-[(1-{[2-(2-fluorofenil)ciclopropil]carbonil}-piperidin-4-il)-metil]-5-fluoropirimidin-2-amina
228
Etapa 1
(2E)-3-(2-fluorofenil)prop-2-enoato de metilo
229
Se burbujeó HCl gaseoso a través de una disolución en agitación de ácido 2-fluorocinnámico en metanol anhidro. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, y a continuación se concentró dando el compuesto del título. M.S. (M+1): 181.
Etapa 2
2-(2-fluorofenil)ciclopropanocarboxilato de metilo
230
El diazometano se preparó de la siguiente manera: A una disolución en agitación de éter (290 ml) y KOH al 40% (ac, 90 ml) a 0ºC, se le añadió 1-metil-3-nitro-1-nitrosoguanidina (24,42 g, 166,53 mmol), de forma fraccionada. Después de agitar durante 1 h, la mezcla se enfrió a -78ºC y se dejó en agitación durante diez minutos más. A continuación se añadieron la fase etérea y el acetato de paladio (200 mg aprox.) en 10 fracciones aprox. a una disolución agitada del (2E)-3-(2-fluorofenil)prop-2-enoato de metilo (3,0 g, 16,65 mmol) en éter (20 ml) a 0ºC. Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos aproximadamente, la mezcla de reacción se filtró a través de gel de sílice y se concentró. M.S. (M+1): 195.
Etapa 3
Preparación del ácido 2-(2-fluorofenil)-ciclopropanocarboxílico
231
A una disolución agitada de 2-(2-fluorofenil)ciclopropanocarboxilato de metilo (4,8 g, 24,72 mmol) en tetrahidrofurano (25 ml), se le añadió una disolución de hidróxido sódico 10 M (2 ml aproximadamente), una pequeña cantidad de agua, y metanol suficiente para conseguir una mezcla de reacción homogénea. A continuación la mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 2 h aproximadamente. Después de concentrar la mezcla de reacción, se añadió HCl 1 N hasta que la mezcla se volvió ácida. La fase orgánica se extrajo dos veces con acetato de etilo, y a continuación se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, y se concentró dando el compuesto del título. M.S. (M+1): 181.
\newpage
Etapa 4
N-[(1-{[2-(2-fluorofenil)ciclopropil]carbonil}piperidin-4-il)metil]-5-fluoropirimidin-2-amina
232
Una disolución del éster bencílico del ácido 4-[(5-fluoro-pirimidin-2-ilamino)-metil]-piperidin-1-carboxílico
(Ejemplo 71, Etapa 2) se hidrogenó a 1 atm (101,3 kPa) de hidrógeno en Pd/C al 10% en etanol hasta que se hubo completado la desbencilación. A continuación la mezcla de reacción se filtró, el catalizador se lavó con etanol y el disolvente se evaporó dando la amina desprotegida, que se acopló con el ácido 2-(2-fluorofenil)ciclopropanocarboxílico usando las condiciones descritas en el Ejemplo 127, Etapa 4 dando el compuesto del título después de la cromatografía en sílice.
RMN ^{1}H (400 MHz): \delta 8,15 (m, 2H); 7,17 (sa, 1H); 7,04 (m, 2H); 5,47 (sa, 1H); 4,65 (sa, 1H); 4,15 (d, 1H); 3,31 (m, 2H); 3,08 (t, 1H); 2,56 (m, 2H); 2,02 (sa, 1H); 1,90 (m, 3H); 1,67 (m, 1H); 1,22 (m, 4H). M.S. (M+1): 373.
Ejemplo 137 (S,S) y (R,R) N-[(1-{[2-(2-fluorofenil)ciclopropil]-carbonil}piperidin-4-il)metil]-5-fluoropirimidin-2-amina 
\vskip1.000000\baselineskip
233
La separación de los dos enantiómeros de la N-[(1-{[2-(2-fluorofenil)ciclopropil]carbonil}piperidin-4-il)metil]-5-fluoropirimidin-2-amina se consiguió en una columna Chiralpak AD, eluyendo con dietilamina al 0,1% en hexano/2-propanol.
Ejemplo 138 N-[(1-{[2-(2,6-difluorofenil)ciclopropil]carbonil}-piperidin-4-il)metil]-5-fluoropirimidin-2-amina 
\vskip1.000000\baselineskip
234
El compuesto del título se preparó de una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo 136, partiendo de ácido 2,6-difluorocinnámico.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,16 (s, 2H); 7,13 (sa, 1H); 6,82 (dd, 2H); 5,20 (s, 1H); 4,67 (m, 1H); 4,23 (m, 1H); 3,32 (dd, 2H); 3,11 (m, 1H); 2,64 (m, 1H); 2,38 (m, 1H); 2,30 (m, 1H); 1,94-1,80 (m, 2H); 1,66 (m, 2H); 1,40-1,39 (m, 1H); 1,27-1,22 (m, 2H). M.S. (M+1): 391.
Ejemplo 139 (S,S) y (R,R) N-[(1-{[2-(2,6-difluorofenil)ciclopropil]-carbonil}-piperidin-4-il)metil]-5-fluoropirimidin-2-amina
235
La separación de los dos enantiómeros de la N-[(1-{[2-(2-fluorofenil)ciclopropil]carbonil}piperidin-4-il)metil]-5-fluoropirimidin-2-amina se consiguió en una columna Chiralpak AD, eluyendo con dietilamina al 0,1% en hexano/2-propanol.
Ejemplo 140 N-[(1-{[2-(2,3-difluorofenil)ciclopropil]carbonil}-piperidin-4-il)metil]-5-fluoropirimidin-2-amina
236
El compuesto del título se preparó de una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo 136 usando ácido 2,3-difluorocinnámico.
RMN ^{1}H (400 MHz): \delta 8,15 (s, 2H); 7,00 (m, 2H); 6,77 (sa, 1H); 5,44 (sa, 1H); 4,65 (sa, 1H); 4,14 (d, 1H); 3,09 (t, 1H); 2,59 (m, 2H); 2,05 (sa, 1H); 1,89 (m, 3H); 1,69 (sa, 1H); 1,26 (m, 3H). M.S. (M+1): 391.
Ejemplo 141 (S,S) y (R,R) N-[(1-{[2-(2,3-difluorofenil)ciclopropil]-carbonil}-piperidin-4-il)metil]-5-fluoropirimidin-2-amina
237
La separación de los dos enantiómeros de la N-[(1-{[2-(2,3-difluorofenil)-ciclopropil]carbonil}piperidin-4-il)metil]-5-fluoropirimidin-2-amina se consiguió en una columna Chiralpak AD, eluyendo con dietilamina al 0,1% en hexano/2-propanol.
Ejemplo 142 4-{[(5-fluoro-pirimidin-2-il)amino]metil}piperidin-1-carboxilato de bencilo
238
Etapa 1
2,4-dicloro-5-fluoropirimidina
239
Una disolución agitada del 5-fluorouracilo (15,0 g, 0,115 mol), y N,N-dimetilanilina (7,31 ml, 0,058 mol) en POCl_{3} (107 ml) se calentó a temperatura de reflujo durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se inactivó con hielo (100 g) a 0ºC. A continuación la disolución se extrajo con etiléter (3 x 200 ml). La fase etérea combinada se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado (100 ml), agua (100 ml), salmuera (50 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró dando el compuesto del título.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,49 (s, 1H, Ar).
Etapa 2
2-cloro-5-fluoropirimidina (7) 
\vskip1.000000\baselineskip
240
A una mezcla agitada a temperatura de reflujo de 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina (17,0 g, 0,102 mol) y cinc (red 100, 20,0 g, 0,305 mol) en THF (100 ml) se le añadió lentamente ácido acético (5,8 ml, 0,102 mol). La mezcla de reacción resultante se calentó a temperatura de reflujo durante 3 h, y a continuación se enfrió a temperatura ambiente. Los sólidos se retiraron por filtración y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice 60 (200 g), eluyendo con el 10-50% de acetato de etilo en hexano dando el compuesto del título. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,53 (s, 2H, Ar).
Etapa 3
4-{[(5-fluoro-pirimidin-2-il)amino]metil}piperidin-1-carboxilato de bencilo
241
Una mezcla agitada de 4-(aminometil)-piperidin-1-carboxilato de bencilo (Ejemplo 13, Etapa 1) (10,0 g, 0,040 mol), 2-cloro-5-fluoropirimidina (5,3 g, 0,040 mol) y carbonato de cesio (26,2 g, 0,081 mol) en DMF (100 ml) se calentó a 100ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (400 ml), se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado (100 ml), agua (5 x 100 ml), y salmuera (50 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice 60 (0,5 kg), eluyendo con el 50-100% de acetato de etilo en hexano dando el compuesto del título. M.S. (M+1): 345.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,15 (s, 2H, Pyr), 7,35 (m, 5H, Ar), 5,12 (s, 2H, ArCH_{2}), 4,21 (sa, 2H, NCH_{2}), 3,29 (t, J = 6,4 Hz, 2H, NHCH_{2}), 2,78 (sa, 2H, NCH_{2}), 1,80 (m, 2H, CH), 1,77 (m, 2H, CHCH_{2}CH_{2}), 1,20 (m, 2H, CHCH_{2}CH_{2}).
Ejemplo 143 5-fluoro-2-{[(1-{[(1R,2R)-2-fenilciclopropil]-carbonil}piperidin-4-il)metil]amino}pirimidina
242 
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 1
5-fluoro-N-(piperidin-4-ilmetil)pirimidin-2-amina 
\vskip1.000000\baselineskip
243
Una mezcla de 4-{[(5-fluoropirimidin-2-il)amino]metil}piperidin-1-carboxilato de bencilo (Ejemplo 142, Etapa 3) (9,0 g, 0,026 mol) y Pd/C (10%, 0,9 g) en metanol anhidro (250 ml) se agitó vigorosamente en atmósfera de hidrógeno suministrada por un balón de hidrógeno durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró dando el compuesto del título. M.S. (M+1): 211.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,15 (s, 2H, Pyr), 5,19 (s, 1H, NH), 3,27 (t, J = 6,3 Hz, 2H, NHCH_{2}CH), 3,11 (d, J = 9,1 Hz, 2H, NHCH_{2}CH_{2}), 2,61 (t, J = 12,1 Hz, 2H, NHCH_{2}CH_{2}), 1,77 (d, J = 12,7 Hz, 2H, CH_{2}CH_{2}CH), 1,73 (m, 1H, CH), 1,24 (m, 2H, CH_{2}CH_{2}CH).
Etapa 2
5-fluoro-2-{[(1-{[(1R,2R)-2-fenilciclopropil]carbonil}-piperidin-4-il)metil]amino}-pirimidina
244
Una disolución de 5-fluoro-N-(piperidin-4-ilmetil)pirimidin-2-amina (1,00 g, 4,76 mmol), ácido (1R,2R)-2-fenilciclopropanocarboxílico (T. Riley y col., J. Med. Chem., 15, 1187, 1972) (0,77 g, 4,76 mmol), EDC (1,37 g, 7,13 mmol) y HOBt (0,96 g, 7,13 mmol) en DMF (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (200 ml), se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado (50 ml), agua (5 x 50 ml), salmuera (20 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice 60 (90 g), eluyendo con CH_{2}Cl_{2}:2-propanol:hexano 10:1-15:89-75 dando el compuesto del título. M.S. (M+1): 355.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,15 (s, 2H, Pyr), 7,28 (t, J = 7,6 Hz, 2H, Ar), 7,19 (t, J = 6,6 Hz, 1H, Ar), 7,10 (d, J = 7,4 Hz, 2H, Ar), 5,15 (s, 1H, NH), 4,64 (d, J = 13,5 Hz, 1H, NCH_{2}), 4,14 (d, J = 12,7 Hz, 1H, NCH_{2}), 3,30 (s, 2H, CH_{2}NH), 3,06 (c, J = 12,8 Hz, 1H, NCH_{2}), 2,62 (t, J = 12,1 Hz, 1H, NCH_{2}), 2,46 (sa, 1H, ArCH), 1,98 (m, 1H, CHCO), 1,87 (m, 1H, CH_{2}CHCH_{2}), 1,82 (m, 2H, CH_{2}CH_{2}CH), 1,65 (m, 1H, CHCH_{2}CH), 1,26 (m, 1H, CHCH_{2}CH), 1,21 (m, 2H, CH_{2}C H_{2}CH).
Ejemplo 144 4-{[(5-metilpirimidin-2-il)amino]metil}piperidin-1-carboxilato de bencilo
245 
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 1
2-cloro-5-metilpirimidina 
\vskip1.000000\baselineskip
246
A una mezcla agitada a temperatura de reflujo de 2,4-dicloro-5-metilpirimidina [1780-31-0](Sigma-Aldrich) (40,0 g, 0,245 mol) y cinc (red 100, 48,1 g, 0,736 mol) en THF (250 ml) se le añadió lentamente ácido acético (14,0 ml, 0,245 mol). La mezcla de reacción resultante se calentó a temperatura de reflujo durante 3 h, y a continuación se enfrió a temperatura ambiente. Los sólidos se retiraron por filtración y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice 60 (0,5 kg), eluyendo con un gradiente del 10-50% de acetato de etilo en hexano dando el compuesto del título. M.S. (M+1): 129.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,47 (s, 2H, Ar), 2,32 (s, 3H, CH_{3}).
\newpage
Etapa 2
4-{[(5-metilpirimidin-2-il)amino]metil}piperidin-1-carboxilato de bencilo
247
Una mezcla agitada de 4-(aminometil)-piperidin-1-carboxilato de bencilo (Ejemplo 13, Etapa 1) (20,0 g, 0,081 mol), 2-cloro-5-metilpirimidina (10,4 g, 0,081 mol) y carbonato de cesio (52,5 g, 0,161 mol) en DMF (200 ml) se calentó a 150ºC durante 6 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (700 ml), se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado (200 ml), agua (5 x 200 ml), y salmuera (100 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice 60 (1 kg), eluyendo con el 50-100% de acetato de etilo en hexano dando el compuesto del título. M.S. (M+1): 341.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,11 (s, 2H, Pyr), 7,35 (m, 5H, Ar), 5,12 (s, 2H, ArCH_{2}), 5,00 (s, 1H, NH), 4,20 (sa, 2H, NCH_{2}), 3,31 (t, J = 6,3 Hz, 2H, NHCH_{2}), 2,77 (sa, 2H, NCH_{2}), 2,12 (s, 3H, CH_{3}), 1,78 (m, 1H, CH), 1,77 (m, 2H, CHCH_{2}CH_{2}), 1,20 (m, 2H, CHCH_{2}CH_{2}).
Ejemplo 145 5-metil-2-{[(1-{[(1R,2R)-2-fenilciclopropil]carbonil}-piperidin-4-il)metil]amino}pirimidina
248
Etapa 1
5-metil-N-(piperidin-4-ilmetil)pirimidin-2-amina
249
Una mezcla de 4-{[(5-metilpirimidin-2-il)amino]metil}piperidin-1-carboxilato de bencilo (Ejemplo 144) (13,0 g, 0,038 mol) y Pd/C (10%, 1,3 g) en metanol anhidro (500 ml) se agitó vigorosamente en atmósfera de hidrógeno suministrada por un balón de hidrógeno durante 6 h. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró dando 5-metil-N-(piperidin-4-ilmetil)pirimidin-2-amina. M.S. (M+1): 207.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,11 (s, 2H), 5,10 (s, 1H), 3,30 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,20 (d, J = 12,3 Hz, 2H), 2,65 (dt, J = 12,3 & 2,6 Hz, 2H), 2,12 (s, 3H), 1,82 (d, J = 13,5 Hz, 2H), 1,77 (m, 1H), 1,31 (cd, J = 12,1 & 3,7 Hz, 2H).
Etapa 2
5-metil-2-{[(1-{[(1R,2R)-2-fenilciclopropil]carbonil}-piperidin-4-il)metil]amino}pirimidina
250
Una disolución de 5-metil-N-(piperidin-4-ilmetil)pirimidin-2-amina (5,00 g, 0,024 mol), ácido (1R,2R)-2-fenilciclopropanocarboxílico (T. Riley y col., J. Med. Chem., (1972), 15, 1187) (3,93 g, 0,024 mol), EDC (6,97 g, 0,036 mol) y HOBt (4,91 g, 0,036 mol) en DMF (50 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (400 ml), se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado (100 ml), agua (5 x 100 ml), salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice 60 (400 g), eluyendo con el 50-100% de acetato de etilo en hexano dando 5-metil-2-{[(1-{[(1R,2R)-2-fenilciclopropil]carbonil}piperidin-4-il)metil]amino}pirimidina. M.S. (M+1): 351.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,11 (s, 2H), 7,28 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 7,19 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 5,01 (s, 1H), 4,63 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 4,13 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,31 (s, 2H), 3,05 (c, J = 12,2 Hz, 1H), 2,62 (t, J = 12,5 Hz, 1H), 2,46 (sa, 1H), 2,12 (s, 3H), 1,97 (s, 1H), 1,86 (m, 1H), 1,81 (d, J = 13,3 Hz, 2H), 1,64 (s, 1H), 1,26 (s, 1H), 1,22 (m, 2 H).
Ejemplo 145A
Cloruro de 5-metil-2-{[(1-{[(1R,2R)-2-fenilciclopropil]-carbonil}piperidin-4-il)metil]amino}-pirimidinio
251
Se disolvió 5-metil-2-{[(1-{[(1R,2R)-2-fenilciclopropil]carbonil}piperidin-4-il)metil]amino}-pirimidina (6,81 g, 19,4 mmol) (Ejemplo 145) en EtOH (400 ml) y se añadió HCl 1 M en éter (19,4 ml, 19,4 mmol). A continuación la disolución se concentró y el residuo se cristalizó en 2-propanol al 30% en éter (100 ml) dando el compuesto del título. Punto de fusión 157,5ºC. M.S. (M+1): 351.
RMN ^{1}H (500 MHz, CD_{3}OD): \delta 8,42 (s, 2H), 7,25 (m, 2H), 7,17 (m, 1H), 7,14 (m, 2H), 4,55 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 4,26 (m, 1H), 3,38 (m, 2H), 3,14 (c, J = 12,9 Hz, 1H), 2,69 (t, J = 12,1 Hz, 1H), 2,33 (m, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,19 (sa, 1H), 1,97 (m, 1H), 1,82 (d, J = 12,9 Hz, 2H), 1,53 (m, 1H), 1,29 (m, 1H), 1,17 (m, 2 H).
Ejemplo 146 5-metil-N-[(1-{[2-(5-metiltien-2-il)ciclopropil]carbonil}-piperidin-4-il)metil]pirimidin-2-amina
252
Etapa 1
(2E)-3-(5-metiltien-2-il)prop-2-enoato de terc-butilo
253
A una disolución de dietilfosfonoacetato de terc-butilo (1,12 ml, 4,76 mmol) en THF (5 ml) a -78ºC se le añadió LHMDS (1,0M en THF, 4,76 ml, 4,76 mmol). Después de 5 min a -78ºC se añadió 5-metil-2-tiofen-carboxaldehído (0,43 ml, 3,96 mmol). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 10 min y se vertió en EtOAc/H_{2}O. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con H_{2}O, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en sílice (gradiente de elución; hexanos a hexanos:EtOAc 4:1) dando (2E)-3-(5-metiltien-2-il)prop-2-enoato de terc-butilo en forma de un aceite claro.
Etapa 2
2-(5-metiltien-2-il)ciclopropanocarboxilato de terc-butilo
254
El (2E)-3-(5-metiltien-2-il)prop-2-enoato de terc-butilo se sometió a ciclopropanación según el procedimiento descrito para el Ejemplo 136, Etapa 2, dando, después de la cromatografía, 2-(5-metiltien-2-il)ciclopropanocarboxilato de terc-butilo.
Etapa 3
Ácido 2-(5-metiltien-2-il)ciclopropanocarboxílico
255
A una disolución de 2-(5-metiltien-2-il)ciclopropanocarboxilato de terc-butilo (100 mg, 0,42 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (3 ml) a temperatura ambiente se le añadió ácido trifluoroacético (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min y se concentró al vacío. El ácido 2-(5-metiltien-2-il)ciclopropanocarboxílico en bruto se usó sin purificación adicional. M.S. (M+1) 182.
Etapa 4
5-metil-N-[(1-{[2-(5-metiltien-2-il)ciclopropil]carbonil}-piperidin-4-il)metil]pirimidin-2-amina
256
El ácido 2-(5-metiltien-2-il)ciclopropanocarboxílico se acopló a la amina 5-metil-N-(piperidin-4-ilmetil)pirimidin-2-amina (Ejemplo 144, Etapa 3) según el procedimiento descrito para el Ejemplo 144, Etapa 4, dando, después de la cromatografía, 5-metil-N-[(1-{[2-(5-metiltien-2-il)ciclopropil]carbonil}piperidin-4-il)metil]pirimidin-2-amina. M.S. (M+1): 371.
Ejemplo 147 N-[(4-fluoro-1-{[(1R,2R)-2-fenilciclopropil]carbonil}-piperidin-4-il)metil]-5-metilpirimidin-2-amina
257
Etapa 1
1-oxa-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de terc-butilo
258
A una disolución de 4-oxopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,50 g, 2,51 mmol) en THF/DMF (2:1, 6 ml) a 60ºC se le añadió yoduro de trimetilsulfoxonio (0,58 g, 2,63 mmol) y t-butóxido sódico (0,25 g, 2,63 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 60ºC durante 30 min, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. Se añadió agua y la mezcla se extrajo dos veces con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron. La purificación en gel de sílice (hexanos:EtOAc, 3:1) dio 1-oxa-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de terc-butilo en forma de un aceite claro que solidificó tras permanecer en reposo.
\newpage
Etapa 2
4-fluoro-4-(hidroximetil)-piperidin-1-carboxilato de bencilo
259
A una disolución de 4-oxopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (7,0 g, 32,8 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (14 ml) a -10ºC se le añadió HF-piridina (11,6 ml, 82,1 mmol) de forma fraccionada. La mezcla de reacción se agitó durante 10 min a -10ºC, se calentó a temperatura ambiente. Después de agitar durante 16 h, la reacción se inactivó con NaCO_{3} acuoso, y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La fase acuosa se concentró hasta una pasta blanca que se suspendió en CH_{2}Cl_{2} (100 ml). Se añadió N-benciloxicarboniloxisuccinimida (8,2 g, 32,8 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y H_{2}O, la fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. La purificación en gel de sílice (hexanos:EtOAc de 10:1 a 1:1) dio 4-(hidroximetil)-piperidin-1-carboxilato de 4-fluorobencilo en forma de un aceite claro. M.S. (M+1): 268.
Etapa 3
4-fluoro-4-{[(metilsulfonil)oxi]metil}piperidin-1-carboxilato de bencilo
260
A una disolución de 4-fluoro-4-(hidroximetil)-piperidin-1-carboxilato de bencilo (1,0 g, 3,7 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) a temperatura ambiente se le añadió cloruro de metanosulfonilo (0,29 ml, 3,7 mmol) y trietilamina (1,04 ml, 7,5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 min, y se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, se concentró y se purificó en gel de sílice (hexanos:EtOAc de 10:1 a 1:2) dando 4-fluoro-4-{[(metilsulfonil)oxi]metil}piperidin-1-carboxilato de bencilo. M.S. (M+1): 346.
Etapa 4
4-(azidometil)-4-fluoropiperidin-1-carboxilato de bencilo
261
A una disolución de 4-fluoro-4-{[(metilsulfonil)oxi]metil}piperidin-1-carboxilato de bencilo (1,3 g, 3,7 mmol) en DMF (10 ml) a temperatura ambiente se le añadió NaN_{3} (2,4 g, 37,0 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 110ºC y se agitó durante 60 h, se enfrió y se repartió entre EtOAc y H_{2}O. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, se concentró y se purificó en gel de sílice (hexanos:EtOAc de 10:1 a 1:2) dando 4-(azidometil)-4-fluoropiperidin-1-carboxilato de bencilo. (0,86 g, 80% de rendimiento). M.S. (M+1): 293.
Etapa 5
4-(aminometil)-4-fluoropiperidin-1-carboxilato de bencilo
262
A una disolución de 4-(azidometil)-4-fluoropiperidin-1-carboxilato de bencilo (1,5 g, 5,1 mmol) en THF (10 ml) a temperatura ambiente se le añadió agua (0,92 ml, 0,92 mmol) y trifenilfosfina (4,3 g, 15,4 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 60 h, se concentró, se disolvió en HCl (1 M) y se extrajo cuatro veces con Et_{2}O. La fase acuosa se basificó a pH 11 y se extrajo dos veces con EtOAc. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. La mezcla en bruto se sometió a cromatografía en gel de sílice (CH_{2}Cl_{2} a CH_{2}Cl_{2}:MeOH:NH_{4}OH 80:20:2) dando 4-(aminometil)-4-fluoropiperidin-1-carboxilato de bencilo. M.S. (M+1): 267.
Etapa 6
N-[(4-fluoro-1-{[(1R,2R)-2-fenilciclopropil]carbonil}-piperidin-4-il)metil]-5-metilpirimidin-2-amina
263
Se acopló 4-(aminometil)-4-fluoropiperidin-1-carboxilato de bencilo a 2-cloro-5-metilpirimidina, se desprotegió y se acopló al ácido (1R,2R)-2-fenilciclopropanocarboxílico según el procedimiento descrito para el Ejemplo 144, Etapas 2, 3, 4, dando, después de la cromatografía, N-[(4-fluoro-1-{[(1R,2R)-2-fenilciclopropil]carbonil}piperidin-4-il)metil]-5-metilpirimidin-2-amina. M.S. (M+1): 369.
Ejemplo 148 Éster bencílico del ácido 4-[(4,5-dimetil-pirimidin-2-ilamino)-metil]-piperidin-1-carboxílico
264
Etapa 1
2-cloro-4,5-dimetilpirimidina
265
A 2-cloro-5-metilpirimidina (Ejemplo 144, Etapa 1) (0,50 g, 0,00389 mol) en dietiléter (12 ml) a -30ºC y en atmósfera de nitrógeno se le añadió gota a gota metil-litio 1,4 M (2,90 ml, 0,00405 mol) y la reacción se dejó en agitación a -30ºC durante 30 min y a 0ºC durante 30 min. La reacción se inactivó con una disolución de ácido acético (0,242 ml), agua (0,039 ml), y THF (0,8 ml) y a continuación se añadió una disolución de DDQ (0,92 g, 0,00405 mol) en THF. La reacción se agitó 5 min a temperatura ambiente, se volvió a enfriar a 0ºC y se añadió hidróxido sódico 3 N. La reacción se dejó en agitación a 0ºC durante 30 min, tras los cuales se formó un precipitado oleoso espeso. El sobrenadante orgánico se decantó y el residuo se lavó con dietiléter (2 x 20 ml). Las fases orgánicas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron a través de un lecho de sílice y el lecho de sílice se lavó con dietiléter. El filtrado se concentró al vacío dando el compuesto del título en forma de un aceite. M.S. (M+1): 143.
RMN ^{1}H 400 MHz (\delta, CDCl_{3}) \delta: 2,22 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 8,27 (s, 1H).
Etapa 2
Éster bencílico del ácido 4-[(4,5-dimetil-pirimidin-2-ilamino)-metil]-piperidin-1-carboxílico
266
El compuesto anterior se preparó de una manera similar a aquella utilizada para la preparación del Ejemplo 144, Etapa 2 usando 2-cloro-4,5-dimetilpirimidina en lugar de 2-cloro-5-metilpirimidina, dando el compuesto del título. M.S. (M+1): 355.
Ejemplo 149 Éster de 4-metil-bencilo del ácido 4-[(4,5-dimetil-pirimidin-2-ilamino)-metil]-piperidin-1-carboxílico
267
El compuesto del título se preparó a partir de 2-cloro-4,5-dimetilpirimidina (Ejemplo 148, Etapa 1) y del Intermedio 2A de una manera similar a aquella descrita en el Ejemplo 144, Etapa 2 dando el compuesto del título. M.S. (M+1): 369.
Los siguientes Ejemplos 150-152 se prepararon a partir del éster bencílico del ácido 4-[(4,5-dimetil-pirimidin-2-ilamino)-metil]-piperidin-1-carboxílico (Ejemplo 148) por hidrogenación del grupo CBZ como se ha descrito en el Ejemplo 145, Etapa 1, seguido del acoplamiento con ácido apropiado como se ha descrito en el Ejemplo 145, Etapa 2.
Ejemplo 150 trans-{4-[(4,5-dimetil-pirimidin-2-ilamino)-metil]-piperidin-1-il}-(2-fenil-ciclopropil)-metanona
268
M.S. (M+1): 365.
Ejemplo 151 {4-[(4,5-dimetil-pirimidin-2-ilamino)-metil]-piperidin-1-il}-[2-(2-fluoro-fenil)-ciclopropil]-metanona
269
M.S.(+1): 383.
Ejemplo 152 {4-[(4,5-dimetil-pirimidin-2-ilamino)-metil]-piperidin-1-il}-[2-(2,6-difluoro-fenil)-ciclopropil]-metanona
270
M.S. (M+1): 401.
Ejemplo 153 5-bromo-N-[(1-{[(1R,2R)-2-fenilciclopropil]carbonil}-piperidin-4-il)-metil]pirimidin-2-amina
271
Etapa 1
Éster de terc-butilo del ácido [1-(2-fenil-ciclopropanocarbonil)-piperidin-4-ilmetil]-carbámico
272
Una mezcla de piperidin-4-ilmetilcarbamato de terc-butilo (Epsilon, 0,80 g, 3,73 mmol), ácido (1R,2R)-2-fenilciclopropanocarboxílico (T. Riley y col., J. Med. Chem., 15, 1187, 1972) (0,61 g, 3,73 mmol), EDC (1,07 g, 5,60 mmol) y HOBt (0,76 g, 5,60 mmol) en DMF (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (200 ml), se lavó con NaHCO_{3} ac. sat. (50 ml), agua (5 x 50 ml), salmuera (50 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice 60 (90 g), eluyendo con CH_{2}Cl_{2}:2-propanol:hexano 10:1-10:89-80 dando el compuesto del título. (1,22 g, 91,0%). M.S. (M+1): 359.
Etapa 2
(1-{[(1R,2R)-2-fenilciclopropil]carbonil}piperidin-4-il)metilamina
273
Una disolución de (1-{[(1R,2R)-2-fenilciclopropil]carbonil}-piperidinil-4-il)metilcarbamato de terc-butilo (1,00 g, 2,79 mmol) en TFA (3 ml) y CH_{2}Cl_{2} (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h. A continuación la mezcla de reacción se concentró dando el compuesto del título en forma de la sal de trifluoroacetato.
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Etapa 3
5-bromo-N-[(1-{[(1R,2R)-2-fenilciclopropil]carbonil}-piperidin-4-il)-metil]pirimidin-2-amina 
\vskip1.000000\baselineskip
274 
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de la sal de trifluoroacetato de (1-{[(1R,2R)-2-fenilciclopropil]carbonil)}piperidin-4-il)metilamina (1,00 g, 2,69 mmol), 5-bromo-2-cloro-pirimidina ([32779-36-5], 0,519 g, 2,69 mmol) y carbonato de cesio (1,75 g, 5,37 mmol) en DMF (7 ml) se calentó a 100ºC durante 1,5 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (200 ml), se lavó con agua (5 x 20 ml), y salmuera (10 ml), y a continuación se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice 60, eluyendo con CH_{2}Cl_{2}:2-propanol:hexano 10:1-20:89-70 dando el compuesto del título. (0,31 g, 28,1%). M.S. (M+1): 416.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,26 (s, 2H, Pyr), 7,28 (t, J = 7,3 Hz, 2H, Ar), 7,19 (t, J = 7,7 Hz, 1H, Ar), 7,11 (d, J = 7,6 Hz, 2H, Ar), 5,21 (s, 1H, NH), 4,64 (d, J = 11,9 Hz, 1H, NCH_{2}), 4,13 (d, J = 12,9 Hz, 1H, NCH_{2}), 3,31 (s, 2H, NHCH_{2}), 3,05 (c, J = 12,6 Hz, 1H, NCH_{2}), 2,62 (t, J = 12,3 Hz, 1H, NCH_{2}), 2,46 (sa, 1H, ArCH), 1,98 (m, 1H, CHCO), 1,87 (m, 1H, CH_{2}CHCH_{2}), 1,80 (d, J = 13,1 Hz, 2H, CHCH_{2}CH_{2}), 1,65 (s, 1H, CHCH_{2}CH), 1,25 (s, 1H, CHCH_{2}CH), 1,21 (m, 2H, CHCH_{2}CH_{2}).
Ejemplo 154 N-[(1-{[(1R,2R)-2-fenilciclopropil]carbonil}piperidin-4-il)metil]-5-[(trimetilsilil)etinil]pirimidin-2-amina 
\vskip1.000000\baselineskip
275 
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Una mezcla de 5-bromo-N-[(1-{[(1R,2R)-2-fenilciclopropil]carbonil}piperidin-4-il)metil]pirimidin-2-amina
(Ejemplo 153) (0,300 g, 0,722 mmol), trimetilsililacetileno (0,177 g, 1,81 mmol), Pd(PPh_{3})_{4} (0,083 g, 0,072 mmol), y yoduro de cobre (0,007 g, 0,036 mmol) en DMSO (1 ml) y dietilamina (1 ml) se calentó en un tubo sellado a 100ºC durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (50 ml), se lavó con agua (10 ml), y salmuera (10 ml), y a continuación se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice 60 (35 g), eluyendo con CH_{2}Cl_{2}:2-propanol:hexano 10:1-10:89-80 dando el compuesto del título.
Ejemplo 155 5-etinil-N-[(1-{[(1R,2R)-2-fenilciclopropil]carbonil}-piperidin-4-il)metil]pirimidin-2-amina 
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276 
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Una mezcla de N-[(1-{[(1R,2R)-2-fenilciclopropil]carbonil}piperidin-4-il)metil]-5-[(trimetilsilil)etinil]pirimidin-2-amina (Ejemplo 154) (0,200 g, 0,462 mmol) y carbonato de potasio (0,128 g, 0,924 mmol) en metanol (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío, se diluyó con acetato de etilo (50 ml), se lavó con agua (20 ml), y salmuera (10 ml), y a continuación se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice 60 (35 g), eluyendo con CH_{2}Cl_{2}:2-propanol:hexano 10:1-20:89-70 dando el compuesto del título. M.S. (M+1): 361.
\newpage
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,37 (s, 2H, Pyr), 7,28 (t, J = 7,1 Hz, 2H, Ar), 7,19 (t, J = 7,0 Hz, 1H, Ar), 7,11 (d, J = 7,4 Hz, 2H, Ar), 5,38 (s, 1H, NH), 4,65 (d, J = 12,6 Hz, 1H, NCH_{2}), 4,14 (d, J = 14,1 Hz, 1H, NCH_{2}), 3,36 (m, 2H, NHCH_{2}), 3,17 (s, 1H, CCH), 3,05 (c, J = 12,2 Hz, 1H, NCH_{2}), 2,62 (t, J = 12,5 Hz, 1H, NCH_{2}), 2,46 (sa, 1H, ArCH), 1,97 (m, 1H, CHCO), 1,86 (m, 1H, CH_{2}CHCH_{2}), 1,80 (d, J = 12,5 Hz, 2H, CHCH_{2}CH_{2}), 1,65 (m, 1H, CHCH_{2}CH), 1,26 (m, 1H, CHCH_{2}CH), 1,23 (m, 2H, CHCH_{2}CH_{2}).
Ejemplo 156 2-{[(1-{[(1R,2R)-2-fenilciclopropil]carbonil}piperidin-4-il)metil]amino}pirimidin-5-carbonitrilo 
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277 
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Etapa 1
4-cloro-2-(metiltio)pirimidin-5-carbonitrilo 
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278 
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Una disolución agitada de 4-hidroxi-2-(metiltio)pirimidin-5-carbonitrilo (patente británica GB901749) (1,00 g, 5,98 mmol) en POCl_{3} (5 ml) se calentó a temperatura de reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se inactivó con hielo (100 g). A continuación la disolución se basificó a pH 8 con NaHCO_{3} ac. sat. y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Las fases de acetato de etilo combinadas se lavaron con agua (20 ml), salmuera (10 ml), se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron dando el compuesto del título.
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD): \delta 8,84 (s, 1H, Ar), 2,62 (s, 3H, CH_{3}).
Etapa 2
2-(metiltio)pirimidin-5-carbonitrilo 
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279
A una mezcla agitada de 4-cloro-2-(metiltio)pirimidin-5-carbonitrilo (0,843 g, 4,54 mmol) y polvo de cinc (1,48 g, 22,71 mmol) en etanol (7,5 ml) y agua (1,4 ml) se le añadió lentamente ácido acético (0,29 ml, 5,13 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó vigorosamente durante 3 h. Los sólidos se retiraron por filtración y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice 60 (35 g), eluyendo con CH_{2}Cl_{2}:2-propanol:hexano 10:1-20:89-70 dando el compuesto del título. M.S. (M+1): 152.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,72 (s, 2H, Ar), 2,61 (s, 3H, CH_{3}).
Etapa 3
2-{[(1-{[(1R,2R)-2-fenilciclopropil]carbonil}piperidin-4-il)metil]amino}pirimidin-5-carbonitrilo
280
Una mezcla de (1-{[(1R,2R)-2-fenilciclopropil]carbonil}piperidin-4-il)metilamina (Ejemplo 153, Etapa 2) (0,100 g, 0,387 mmol), 2-(metiltio)pirimidin-5-carbonitrilo (0,059 g, 0,387 mmol) y carbonato de cesio (0,252 g, 0,774 mmol) en DMF (1 ml) se calentó a 70ºC durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (50 ml), se lavó con agua (5 x 10 ml), y salmuera (10 ml), y a continuación se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de fase inversa, corriendo el 5-95% de TFA al 0,1% en CH_{3}CN/TFA al 0,1% en agua dando el compuesto del título en forma de la sal de TFA. M.S. (M+1): 362.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,52 (s, 1H, Pyr), 8,45 (s, 1H, Pyr), 7,28 (t, J = 7,9 Hz, 2H, Ar), 7,20 (t, J = 6,6 Hz, 1H, Ar), 7,11 (d, J = 7,3 Hz, 2H, Ar), 5,78 (s, 1H, NH), 4,66 (d, J = 12,2 Hz, 1H, NCH_{2}), 4,15 (d, J = 13,1 Hz, 1H, NCH_{2}), 3,41 (m, 2H, NHCH_{2}), 3,06 (c, J = 12,4 Hz, 1H, NCH_{2}), 2,62 (t, J = 12,7 Hz, 1H, NCH_{2}), 2,47 (sa, 1H, ArCH), 1,96 (m, 1H, CHCO), 1,91 (m, 1H, CH_{2}CHCH_{2}), 1,80 (d, J = 13,2 Hz, 2H, CHCH_{2}CH_{2}), 1,65 (s, 1H, CHCH_{2}CH), 1,27 (s, 1H, CHCH_{2}CH), 1,25 (m, 2H, CHCH_{2}CH_{2}).
Ejemplo 157 5-etil-N-[(1-{[(1R,2R)-2-fenilciclopropil]carbonil}-piperidin-4-il)-metil]pirimidin-2-amina 
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281
La mezcla de reacción agitada de (1-{[(1R,2R)-2-fenilciclopropil]carbonil}piperidin-4-il)metilamina (Ejemplo 154, Etapa 2) (0,100 g, 0,387 mmol), 2-cloro-5-etil-pirimidina ([111196-81-7], 0,055 g, 0,387 mmol) y carbonato de cesio (0,252 g, 0,774 mmol) en DMF (5 ml) se calentó a 150ºC durante 7 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (100 ml), se lavó con agua (5 x 20 ml), y salmuera (10 ml), y a continuación se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice 60, eluyendo con CH_{2}Cl_{2}:2-propanol:hexano 10:1-20:89-70 dando el compuesto del título. M.S. (M+1): 365.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,13 (s, 2H, Pyr), 7,28 (t, J = 6,6 Hz, 2H, Ar), 7,19 (t, J = 7,2 Hz, 1H, Ar), 7,11 (d, J = 7,3 Hz, 2H, Ar), 5,05 (s, 1H, NH), 4,64 (d, J = 12,9 Hz, 1H, NCH_{2}), 4,14 (d, J = 12,8 Hz, 1H, NCH_{2}), 3,32 (s, 2H, NHCH_{2}), 3,05 (c, J = 12,5 Hz, 1H, NCH_{2}), 2,62 (t, J = 12,6 Hz, 1H, NCH_{2}), 2,46 (c, J = 7,5 Hz, 2H, CH_{2}CH_{3}), 2,43 (sa, 1H, ArCH), 1,97 (m, 1H, CHCO), 1,86 (m, 1H, CH_{2}CHCH_{2}), 1,82 (d, J = 13,5 Hz, 2H, CHCH_{2}CH_{2}), 1,64 (m, 1H, CHCH_{2}CH), 1,26 (m, 1H, CHCH_{2}CH), 1,22 (m, 2H, CHCH_{2}CH_{2}), 1,19 (t, J = 7,6 Hz, 3H, CH_{3}CH_{2}).
Ejemplo 158 5-(ciclopropiletinil)-N-[(1-{[(1R,2R)-2-fenilciclopropil]-carbonil}-piperidin-4-il)metil]pirimidin-2-amina 
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282
Una mezcla de 5-bromo-N-[(1-{[(1R,2R)-2-fenilciclopropil]carbonil}piperidin-4-il)metil]pirimidin-2-amina
(Ejemplo 153) (0,050 g, 0,120 mmol), etinilciclopropano (0,020 g, 0,301 mmol), Pd(PPh_{3})_{4} (0,014 g, 0,012 mmol), yoduro de cobre (0,001 g, 0,006 mmol) en DMSO (1 ml) y dietilamina (1 ml) se calentó en un tubo sellado a 100ºC durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (50 ml), se lavó con agua (10 ml), y salmuera (10 ml), y a continuación se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de fase inversa, corriendo el 5-95% de TFA al 0,1% en CH_{3}CN/TFA al 0,1% en agua dando el compuesto del título en forma de la sal de TFA. M.S. (M+1): 401.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,56 (s, 1H, Pyr), 8,02 (s, 1H, Pyr), 7,28 (t, J = 7,4 Hz, 2H, Ar), 7,20 (t, J = 7,2 Hz, 1H, Ar), 7,11 (d, J = 7,5 Hz, 2H, Ar), 4,64 (d, J = 13,0 Hz, 1H, NCH_{2}), 4,15 (d, J = 11,7 Hz, 1H, NCH_{2}), 3,50 (s, 1H, NHCH_{2}), 3,41 (s, 1H, NHCH_{2}), 3,07 (c, J = 12,8 Hz, 1H, NCH_{2}), 2,64 (t, J = 12,7 Hz, 1H, NCH_{2}), 2,47 (sa, 1H, ArCH), 1,98 (m, 1H, CHCO), 1,92 (m, 1H, CH_{2}CHCH_{2}), 1,79 (d, J = 13,6 Hz, 2H, CHCH_{2}CH_{2}), 1,64 (s, 1H, CHCH_{2}CH), 1,44 (m, 1H, CCCH), 1,28 (m, 1H, CHCH_{2}CH), 1,26 (m, 2H, CHCH_{2}CH_{2}), 0,83 (m, 4H, CH_{2}).
Ejemplo 159 N-[(1-{[(1R,2R)-2-fenilciclopropil]carbonil}piperidin-4-il)metil]-5-(feniletinilo)pirimidin-2-amina
283
Una mezcla de 5-bromo-N-[(1-{[(1R,2R)-2-fenilciclopropil]carbonil}piperidin-4-il)metil]pirimidin-2-amina
(Ejemplo 153) (0,200 g, 0,482 mmol), etinilbenceno (0,123 g, 0,132 mmol), Pd(PPh_{3})_{4} (0,056 g, 0,048 mmol), y yoduro de cobre (0,005 g, 0,024 mmol) en DMSO (1 ml) y dietilamina (1 ml) se calentó en un tubo sellado a 100ºC durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (50 ml), se lavó con agua (10 ml), y salmuera (10 ml), y a continuación se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de fase inversa, corriendo el 5-95% de TFA al 0,1% en CH_{3}CN/TFA al 0,1% en agua dando el compuesto del título en forma de la sal de TFA. M.S. (M+1): 437.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,50 (sa, 2H, Pyr), 7,50 (m, 2H, Ar), 7,38 (m, 3H, Ar), 7,28 (t, J = 7,9 Hz, 2H, Ar), 7,20 (t, J = 7,3 Hz, 1H, Ar), 7,11 (d, J = 7,5 Hz, 2H, Ar), 4,66 (d, J = 11,7 Hz, 1H, NCH_{2}), 4,16 (d, J = 13,2 Hz, 1H, NCH_{2}), 3,46 (m, 2H, NHCH_{2}), 3,10 (m, 1H, NCH_{2}), 2,64 (t, J = 11,9 Hz, 1H, NCH_{2}), 2,47 (sa, 1H, ArCH), 1,97 (m, 1H, CHCO), 1,93 (m, 1H, CH_{2}CHCH_{2}), 1,81 (d, J = 11,5 Hz, 2H, CHCH_{2}CH_{2}), 1,65 (sa, 1H, CHCH_{2}CH), 1,28 (m, 1H, CHCH_{2}CH), 1,25 (m, 2H, CHCH_{2}CH_{2}).
Ejemplo 160 a Ejemplo 180
Los siguientes ejemplos se prepararon acoplando la amina apropiada (Ejemplo 143, Etapa 1, Ejemplo 145, Etapa 1), o la piperidin-4-ilmetil-pirimidin-2-il-amina que se preparó de una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo 143, Etapa 1, sustituyendo la 2-cloro-5-metilpirimidina por 2-cloropirimidina en la Etapa 1 por el ácido trans-fenilciclopropanocarboxílico apropiadamente sustituido (preparado de una manera similar a aquella descrita en el Ejemplo 136).
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(Tabla pasa a página siguiente)
285
286 
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Ejemplo 181 Éster bencílico del ácido 4-[(3-fluoro-piridin-2-ilamino)-metil]-piperidin-1-carboxílico
287
Una disolución de 2-cloro-3-fluoropiridina (preparada de una manera similar a aquella descrita por W. J. Link, R. F. Borne y F. L. Setliff, J. Heterocyclic Chem. 4, 641-3, 1967) (131 mg, 1 mmol), 4-(aminometil)-piperidin-1-carboxilato de bencilo (Ejemplo 13, Etapa 1) (248 mg, 1 mol) y diisopropiletilamina (129 mg, 1 mmol) se calentó a temperatura de reflujo en 2-metoxietanol durante 2 días en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se concentró, se repartió entre acetato de etilo y agua, la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se evaporó dando el producto en bruto se purificó por cromatografía en sílice. M.S. (M+1): 344,3.
Ejemplo 182 {4-[(3-fluoro-piridin-2-ilamino)-metil]-piperidin-1-il}-(2-fenilciclopropil)-metanona
288
El compuesto del título se preparó a partir de éster bencílico del ácido 4-[(3-fluoro-piridin-2-ilamino)-metil]-piperidin-1-carboxílico (Ejemplo 181) de una manera similar a aquella descrita en el Ejemplo 145). M.S. (M+1): 354,3.
Ejemplo 183 Éster bencílico del ácido 4-[(3-fluoro-piridin-2-ilamino)-metil]-piperidin-1-carboxílico 
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289 
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Etapa 1
2-cloro-3-fluoropiridina 
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290
Preparada de una manera similar a aquella descrita por W. J. Link, R. F. Borne y F. L. Setliff, J. Heterocyclic Chem. 4, 641-3, (1967).
Etapa 2
Una mezcla de 2 mmol del éster bencílico del ácido 4-aminometil-piperidin-1-carboxílico, 1 mmol de 2-cloro-3-fluoropiridina, y 1 mmol de tributilamina se calentó a temperatura de reflujo en 2 ml de ciclohexanol durante 3 días (o 2-metoxietanol durante 14 días) en atmósfera de nitrógeno. La TLC preparativa eluyendo con éter:hexano 75:25 dio el éster bencílico del ácido 4-[(3-fluoro-piridin-2-ilamino)-metil]-piperidin-1-carboxílico:
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,85 (1H, d), 7,4-7,35 (5H, m), 7,1 (1H, dd), 6,5 (1H, m), 5,15 (2H, s), 4,65 (1H, ma), 4,2 (2H, sa), 3,4 (2H, ma), 2,8 (2H, ma), 1,8 (3H, m), 1,2 (2H, m). M. S.: 344,32 (M+1).
Una banda inferior dio el éster bencílico del ácido 4-[(2-cloro-piridin-3-ilamino)-metil]-piperidin-1-carboxílico:
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,7 (1H, d), 7,4-7,35 (5H, m), 7,1 (1H, dd), 6,82 (1H, d), 5,15 (2H, s), 4,4 (1H, ma), 4,2 (2H, sa), 3,05 (2H, m), 2,8 (2H, ma), 1,8 (3H, m), 1,2 (2H, m). M. S.: 360,29 (M+1).
Alternativamente, el uso de 2,3-difluorpiridina [Finger, G. C.; Starr, L. D.; Roe, A.; Link, W. J., J. Organic Chem, 27, 3965-68, 1962.] en lugar de 2-cloro-3-fluoropiridina en 2-butanol a temperatura de reflujo dio mayores rendimientos del producto sin el subproducto éster bencílico del ácido 4-[(2-cloro-piridin-3-ilamino)-metil]-piperidin-1-carboxílico.
Ejemplo 184 [R,R]{4-[(3-fluoro-piridin-2-ilamino)-metil]-piperidin-1-il}-(2-fenil-ciclopropil)-metanona
291
Preparada a partir del éster bencílico del ácido 4-[(3-fluoro-piridin-2-ilamino)-metil]-piperidin-1-carboxílico por hidrogenolisis del grupo benciloxicarbonilo seguido de EDC, HOBt acoplado con ácido [R,R]trans-2-fenil-1-ciclopropanocarboxílico en DMF de la forma usual como se ha descrito previamente en el Ejemplo 143 anterior-
mente:
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,85 (1H, d), 7,35 (2H, m), 7,2 (1H, dd), 7,1 (3H, m), 6,5 (1H, m), 4,65 (2H, ma), 4,18 (1H, da), 3,4 (2H, ma), 3,1 (1H, m complejo), 2,6 (1H, m), 2,45 (1H, m), 2,0-1,8 (4H, m), 1,62 (1H, m), 1,2 (3H, m). M. S.: 354,35 (M+1).
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Ejemplo 185 Éster bencílico del ácido 4-[(4-metil-pirimidin-2-ilamino)-metil]-piperidin-1-carboxílico
292
Una mezcla de 1,6 mmol del éster bencílico del ácido 4-aminometil-piperidin-1-carboxílico, 2,4 mmol de 2-metanosulfonil-4-metilpirimidina, y 3 mmol de N,N-dietiletilamina se calentó a temperatura de reflujo en 5 ml de 2-butanol durante 24 h en atmósfera de nitrógeno. La TLC preparativa eluyendo con acetato de etilo dio 460 mg del éster bencílico del ácido 4-[(3-fluoro-piridin-2-ilamino)-metil]-piperidin-1-carboxílico:
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,1 (1H, d), 7,4-7,35 (5H, m), 6,4 (1H, d), 5,15 (2H, s), 4,2 (2H, sa), 3,35 (2H, m), 2,8 (2H, ma), 2,3 (3H, s), 1,8 (4H, m), 1,2 (2H, m). M. S.: 341,4 (M+1).
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Ejemplo 186 [R,R]{4-[(4-metil-pirimidin-2-ilamino)-metil]-piperidin-1-il}-(2-fenil-ciclopropil)-metanona
293
Preparada a partir del éster bencílico del ácido 4-[(4-metil-pirimidin-2-ilamino)-metil]-piperidin-1-carboxílico por hidrogenolisis del grupo benciloxicarbonilo seguido de EDC, y HOBt acoplado con el ácido [R,R] trans-2-fenil-1-ciclopropanocarboxílico en DMF como se ha descrito anteriormente en el Ejemplo 143. La TLC preparativa usando acetato de etilo:metanol 90:10 dio el producto:
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,1 (1H, d), 7,35 (2H, m), 7,2 (1H, dd), 7,1 (2H, m), 6,4 (1H, d), 5,3 (1H, ma), 4,6 (1H, da), 4,15 (1H, da), 3,35 (2H, m), 3,05 (1H, dd), 2,6 (1H, t), 2,45 (1H, m), 2,3 (3H, s), 2,0 (1H, m), 1,8 (4H, m), 1,6 (1H, s), 1,2 (4H, m). M. S.: 351,4 (M+1).
Ejemplo 187
294
La (\pm)-N-({8-[(trans-2-fenilciclopropil)carbonil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-exo-il}metil)pirimidin-2-amina se preparó de manera similar a como se ha descrito previamente.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,25 (2H, m), 7,28 (2H, m), 7,19 (1H, m), 7,11 (2H, m), 6,52 (1H, m), 5,13 (1H, m), 4,71 (1H, sa), 4,39 (1H, sa), 3,32 (2H, m), 2,51 (1H, m), 2,23 (1H, m), 2,05-1,88 (3H, m), 1,80-1,32 (7H, m), 1,25 (1H, m). M. S.: 363,4 (M+1).

Claims (50)

1. Uso de un compuesto con la fórmula (I):
295
o sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que
NonAr es un anillo no aromático de 5-7 miembros que contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno anulares o un anillo azabiciclo octano;
HetAr es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene 1-3 átomos de nitrógeno anulares, o isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, quinolinilo, quinazolinilo, purinilo, pteridinilo, bencimidazolilo, pirrolopirimidinilo, o imidazopiridinilo;
HetAr está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, cada sustituyente que es independientemente alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alquinilo C_{2-4}, trifluorometilo, hidroxi, hidroxialquilo C_{1-4}, flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, metilsulfanilo, ciclopropiletinilo-, feniletinilo-, heteroariletinilo-, -N(alquilo C_{0-4})(alquilo C_{0-4}), nitro, (alquilo C_{1-2})(alquilo C_{1-2})NCH_{2}-, (alquilo C_{1-2})HNCH_{2}-, Si(CH_{3})_{3}-C-, o NH_{2}C(O)-;
A es -alquilo C_{0-4}-;
B es aril(CH_{2})_{0-3}-O-C(O)-, heteroaril(CH_{2})_{1-3}-O-C(O)-, indanil(CH_{2})_{0-3}-O-C(O)-, aril(CH_{2})_{1-3}-C(O)-, aril-ciclopropil-C(O)-, heteroaril-ciclopropil-C(O)-, heteroaril(CH_{2})_{1-3}-C(O)-, aril(CH_{2})_{1-3}-, heteroaril(CH_{2})_{1-3}-, aril(CH_{2})_{1-3}-NH-C(O)-, aril(CH_{2})_{1-3}-NH-C(NCN)-, aril(CH_{2})_{1-3}-SO_{2}-, heteroaril(CH_{2})_{1-3}-SO_{2}-, en las que cualquiera de arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por 1-5 sustituyentes, cada sustituyente que es independientemente alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6}, alcoxi C_{1-4}, trifluorometilo, bromo, flúor, o cloro; y
X es H, OH, F, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, NH_{2}, o X tomado con un enlace adyacente es =O;
para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del dolor, migrañas, depresión, ansiedad, esquizofrenia, enfermedad de Parkinson o ictus.
2. El uso según la reivindicación 1, en el que
NonAr es un anillo no aromático de 6 miembros que contiene 1 átomo de nitrógeno anular; y
B es aril(CH_{2})_{0-3}-O-C(O)-, en la que el arilo está opcionalmente sustituido por 1-5 sustituyentes, cada sustituyente que es independientemente alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6}, alcoxi C_{1-4}, trifluorometilo, bromo, flúor, o cloro.
3. El uso según la reivindicación 2, en el que
HetAr es un anillo heteroaromático de 6 miembros que contiene 1 átomo de nitrógeno anular;
HetAr está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, cada sustituyente que es independientemente alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alquinilo C_{2-4}, trifluorometilo, hidroxi, hidroxialquilo C_{1-4}, flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, metilsulfanilo, ciclopropiletinilo-, feniletinilo-, heteroariletinilo-, -N(alquilo C_{0-4})(alquilo C_{0-4}), nitro, (alquilo C_{1-2})(alquilo C_{1-2})NCH_{2}-, (alquilo C_{1-2})HNCH_{2}-, Si(CH_{3})_{3}-C-, o NH_{2}C(O)-.
4. El uso según la reivindicación 2, en el que
HetAr es isoxazolilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, cada sustituyente que es independientemente alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alquinilo C_{2-4}, trifluorometilo, hidroxi, hidroxialquilo C_{1-4}, flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, metilsulfanilo, ciclopropiletinilo-, feniletinilo-, heteroariletinilo-, -N(alquilo C_{0-4})(alquilo C_{0-4}), nitro, (alquilo C_{1-2})(alquilo C_{1-2})NCH_{2}-, (alquilo C_{1-2})HNCH_{2}-, Si(CH_{3})_{3}-C-, o NH_{2}C(O)-.
5. El uso según la reivindicación 2, en el que
HetAr es tiadiazolilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, cada sustituyente que es independientemente alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alquinilo C_{2-4}, trifluorometilo, hidroxi, hidroxialquilo C_{1-4}, flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, metilsulfanilo, ciclopropiletinilo-, feniletinilo-, heteroariletinilo-, -N(alquilo C_{0-4})(alquilo C_{0-4}), nitro, (alquilo C_{1-2})(alquilo C_{1-2})NCH_{2}-, (alquilo C_{1-2})HNCH_{2}-, Si(CH_{3})_{3}-C-, o NH_{2}C(O)-.
6. El uso según la reivindicación 2, en el que
HetAr es un anillo heteroaromático de 5 miembros que contiene 2 átomos de nitrógeno anulares;
HetAr está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, cada sustituyente que es independientemente alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alquinilo C_{2-4}, trifluorometilo, hidroxi, hidroxialquilo C_{1-4}, flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, metilsulfanilo, ciclopropiletinilo-, feniletinilo-, heteroariletinilo-, -N(alquilo C_{0-4})(alquilo C_{0-4}), nitro, (alquilo C_{1-2})(alquilo C_{1-2})NCH_{2}-, (alquilo C_{1-2})HNCH_{2}-, Si(CH_{3})_{3}-C-, o NH_{2}C(O)-.
7. El uso según la reivindicación 2, en el que
HetAr es quinolinilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, cada sustituyente que es independientemente alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alquinilo C_{2-4}, trifluorometilo, hidroxi, hidroxialquilo C_{1-4}, flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, metilsulfanilo, ciclopropiletinilo-, feniletinilo-, heteroariletinilo-, -N(alquilo C_{0-4})(alquilo C_{0-4}), nitro, (alquilo C_{1-2})(alquilo C_{1-2})NCH_{2}-, (alquilo C_{1-2})HNCH_{2}-, Si(CH_{3})_{3}-C-, o NH_{2}C(O)-.
8. El uso según la reivindicación 2, en el que
HetAr es purinilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, cada sustituyente que es independientemente alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alquinilo C_{2-4}, trifluorometilo, hidroxi, hidroxialquilo C_{1-4}, flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, metilsulfanilo, ciclopropiletinilo-, feniletinilo-, heteroariletinilo-, -N(alquilo C_{0-4})(alquilo C_{0-4}), nitro, (alquilo C_{1-2})(alquilo C_{1-2})NCH_{2}-, (alquilo C_{1-2})HNCH_{2}-, Si(CH_{3})_{3}-C-, o NH_{2}C(O)-.
9. El uso según la reivindicación 2, en el que
HetAr es un anillo heteroaromático de 6 miembros que contiene 2 átomos de nitrógeno anulares;
HetAr está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, cada sustituyente que es independientemente alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alquinilo C_{2-4}, trifluorometilo, hidroxi, hidroxialquilo C_{1-4}, flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, metilsulfanilo, ciclopropiletinilo-, feniletinilo-, heteroariletinilo-, -N(alquilo C_{0-4})(alquilo C_{0-4}), nitro, (alquilo C_{1-2})(alquilo C_{1-2})NCH_{2}-, (alquilo C_{1-2})HNCH_{2}-, Si(CH_{3})_{3}-C-, o NH_{2}C(O)-.
10. El uso según la reivindicación 2, en el que
HetAr es tiazolilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, cada sustituyente que es independientemente alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alquinilo C_{2-4}, trifluorometilo, hidroxi, hidroxialquilo C_{1-4}, flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, metilsulfanilo, ciclopropiletinilo-, feniletinilo-, heteroariletinilo-, -N(alquilo C_{0-4})(alquilo C_{0-4}), nitro, (alquilo C_{1-2})(alquilo C_{1-2})NCH_{2}-, (alquilo C_{1-2})HNCH_{2}-, Si(CH_{3})_{3}-C-, o NH_{2}C(O)-.
11. El uso según la reivindicación 2, en el que
HetAr es pteridinilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, cada sustituyente que es independientemente alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alquinilo C_{2-4}, trifluorometilo, hidroxi, hidroxialquilo C_{1-4}, flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, metilsulfanilo, ciclopropiletinilo-, feniletinilo-, heteroariletinilo-, -N(alquilo C_{0-4})(alquilo C_{0-4}), nitro, (alquilo C_{1-2})(alquilo C_{1-2})NCH_{2}-, (alquilo C_{1-2})HNCH_{2}-, Si(CH_{3})_{3}-C-, o NH_{2}C(O)-.
12. El uso según la reivindicación 2, en el que
HetAr es pirrolopirimidinilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, cada sustituyente que es independientemente alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alquinilo C_{2-4}, trifluorometilo, hidroxi, hidroxialquilo C_{1-4}, flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, metilsulfanilo, ciclopropiletinilo-, feniletinilo-, heteroariletinilo-, -N(alquilo C_{0-4})(alquilo C_{0-4}), nitro, (alquilo C_{1-2})(alquilo C_{1-2})NCH_{2}-, (alquilo C_{1-2})HNCH_{2}-, Si(CH_{3})_{3}-C-, o NH_{2}C(O)-.
13. El uso según la reivindicación 2, en el que
HetAr es imidazopiridinilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, cada sustituyente que es independientemente alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alquinilo C_{2-4}, trifluorometilo, hidroxi, hidroxialquilo C_{1-4}, flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, metilsulfanilo, ciclopropiletinilo-, feniletinilo-, heteroariletinilo-, -N(alquilo C_{0-4})(alquilo C_{0-4}), nitro, (alquilo C_{1-2})(alquilo C_{1-2})NCH_{2}-, (alquilo C_{1-2})HNCH_{2}-, Si(CH_{3})_{3}-C-, o NH_{2}C(O)-.
14. El uso según la reivindicación 2, en el que
HetAr es bencimidazolilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, cada sustituyente que es independientemente alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alquinilo C_{2-4}, trifluorometilo, hidroxi, hidroxialquilo C_{1-4}, flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, metilsulfanilo, ciclopropiletinilo-, feniletinilo-, heteroariletinilo-, -N(alquilo C_{0-4})(alquilo C_{0-4}), nitro, (alquilo C_{1-2})(alquilo C_{1-2})NCH_{2}-, (alquilo C_{1-2})HNCH_{2}-, Si(CH_{3})_{3}-C-, o NH_{2}C(O)-.
15. El uso según la reivindicación 1, en el que
NonAr es un anillo no aromático de 6 miembros que contiene 1 átomo de nitrógeno anular; y
B es aril(CH_{2})_{1-3}-SO_{2}-, en la que el arilo está opcionalmente sustituido por 1-5 sustituyentes, cada sustituyente que es independientemente alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6}, alcoxi C_{1-4}, trifluorometilo, bromo, flúor, o cloro.
16. El uso según la reivindicación 15, en el que
HetAr es un anillo heteroaromático de 6 miembros que contiene 2 átomos de nitrógeno anulares;
HetAr está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, cada sustituyente que es independientemente alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alquinilo C_{2-4}, trifluorometilo, hidroxi, hidroxialquilo C_{1-4}, flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, metilsulfanilo, ciclopropiletinilo-, feniletinilo-, heteroariletinilo-, -N(alquilo C_{0-4})(alquilo C_{0-4}), nitro, (alquilo C_{1-2})(alquilo C_{1-2})NCH_{2}-, (alquilo C_{1-2})HNCH_{2}-, Si(CH_{3})_{3}-C-, o NH_{2}C(O)-.
17. El uso según la reivindicación 15, en el que
HetAr es quinazolinilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, cada sustituyente que es independientemente alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alquinilo C_{2-4}, trifluorometilo, hidroxi, hidroxialquilo C_{1-4}, flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, metilsulfanilo, ciclopropiletinilo-, feniletinilo-, heteroariletinilo-, -N(alquilo C_{0-4})(alquilo C_{0-4}), nitro, (alquilo C_{1-2})(alquilo C_{1-2})NCH_{2}-, (alquilo C_{1-2})HNCH_{2}-, Si(CH_{3})_{3}-C-, o NH_{2}C(O)-.
18. El uso según la reivindicación 15, en el que
HetAr es purinilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, cada sustituyente que es independientemente alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alquinilo C_{2-4}, trifluorometilo, hidroxi, hidroxialquilo C_{1-4}, flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, metilsulfanilo, ciclopropiletinilo-, feniletinilo-, heteroariletinilo-, -N(alquilo C_{0-4})(alquilo C_{0-4}), nitro, (alquilo C_{1-2})(alquilo C_{1-2})NCH_{2}-, (alquilo C_{1-2})HNCH_{2}-, Si(CH_{3})_{3}-C-, o NH_{2}C(O)-.
19. El uso según la reivindicación 15, en el que
HetAr es imidazopiridinilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, cada sustituyente que es independientemente alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alquinilo C_{2-4}, trifluorometilo, hidroxi, hidroxialquilo C_{1-4}, flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, metilsulfanilo, ciclopropiletinilo-, feniletinilo-, heteroariletinilo-, -N(alquilo C_{0-4})(alquilo C_{0-4}), nitro, (alquilo C_{1-2})(alquilo C_{1-2})NCH_{2}-, (alquilo C_{1-2})HNCH_{2}-, Si(CH_{3})_{3}-C-, o NH_{2}C(O)-.
20. El uso según la reivindicación 15, en el que
HetAr es un anillo heteroaromático de 6 miembros que contiene 1 átomo de nitrógeno anular; y
HetAr está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, cada sustituyente que es independientemente alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alquinilo C_{2-4}, trifluorometilo, hidroxi, hidroxialquilo C_{1-4}, flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, metilsulfanilo, ciclopropiletinilo-, feniletinilo-, heteroariletinilo-, -N(alquilo C_{0-4})(alquilo C_{0-4}), nitro, (alquilo C_{1-2})(alquilo C_{1-2})NCH_{2}-, (alquilo C_{1-2})HNCH_{2}-, Si(CH_{3})_{3}-C-, o NH_{2}C(O)-.
21. El uso según la reivindicación 1, en el que
NonAr es un anillo no aromático de 5 miembros que contiene 1 átomo de nitrógeno anular; y
B es aril(CH_{2})_{0-3}-O-C(O)-, en la que el arilo está opcionalmente sustituido por 1-5 sustituyentes, cada sustituyente que es independientemente alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6}, alcoxi C_{1-4}, trifluorometilo, bromo, flúor, o cloro.
22. El uso según la reivindicación 21, en el que
HetAr es un anillo heteroaromático de 6 miembros que contiene 2 átomos de nitrógeno anulares;
HetAr está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, cada sustituyente que es independientemente alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alquinilo C_{2-4}, trifluorometilo, hidroxi, hidroxialquilo C_{1-4}, flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, metilsulfanilo, ciclopropiletinilo, feniletinilo-, heteroariletinilo-, -N(alquilo C_{0-4})(alquilo C_{0-4}), nitro, (alquilo C_{1-2})(alquilo C_{1-2})NCH_{2}-, (alquilo C_{1-2})HNCH_{2}-, Si(CH_{3})_{3}-C-, o NH_{2}C(O)-.
23. El uso según la reivindicación 21, en el que
HetAr es pteridinilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, cada sustituyente que es independientemente alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alquinilo C_{2-4}, trifluorometilo, hidroxi, hidroxialquilo C_{1-4}, flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, metilsulfanilo, ciclopropiletinilo-, feniletinilo-, heteroariletinilo-, -N(alquilo C_{0-4})(alquilo C_{0-4}), nitro, (alquilo C_{1-2})(alquilo C_{1-2})NCH_{2}-, (alquilo C_{1-2})HNCH_{2}-, Si(CH_{3})_{3}-C-, o NH_{2}C(O)-.
24. El uso según la reivindicación 21, en el que
HetAr es purinilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, cada sustituyente que es independientemente alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alquinilo C_{2-4}, trifluorometilo, hidroxi, hidroxialquilo C_{1-4}, flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, metilsulfanilo, ciclopropiletinilo-, feniletinilo-, heteroariletinilo-, -N(alquilo C_{0-4})(alquilo C_{0-4}), nitro, (alquilo C_{1-2})(alquilo C_{1-2})NCH_{2}-, (alquilo C_{1-2})HNCH_{2}-, Si(CH_{3})_{3}-C-, o NH_{2}C(O)-.
25. El uso según la reivindicación 21, en el que
HetAr es bencimidazolilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, cada sustituyente que es independientemente alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alquinilo C_{2-4}, trifluorometilo, hidroxi, hidroxialquilo C_{1-4}, flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, metilsulfanilo, ciclopropiletinilo-, feniletinilo-, heteroariletinilo-, -N(alquilo C_{0-4})(alquilo C_{0-4}), nitro, (alquilo C_{1-2})(alquilo C_{1-2})NCH_{2}-, (alquilo C_{1-2})HNCH_{2}-, Si(CH_{3})_{3}-C-, o NH_{2}C(O)-.
26. El uso según la reivindicación 1, en el que
NonAr es un anillo azabiciclo octano; y
B es aril(CH_{2})_{0-3}-O-C(O)-, en la que el arilo está opcionalmente sustituido por 1-5 sustituyentes, cada sustituyente que es independientemente alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6}, alcoxi C_{1-4}, trifluorometilo, bromo, flúor, o cloro.
27. El uso según la reivindicación 26, en el que
HetAr es un anillo heteroaromático de 6 miembros que contiene 1 átomo de nitrógeno anular; y
HetAr está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, cada sustituyente que es independientemente alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alquinilo C_{2-4}, trifluorometilo, hidroxi, hidroxialquilo C_{1-4}, flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, metilsulfanilo, ciclopropiletinilo-, feniletinilo-, heteroariletinilo-, -N(alquilo C_{0-4})(alquilo C_{0-4}), nitro, (alquilo C_{1-2})(alquilo C_{1-2})NCH_{2}-, (alquilo C_{1-2})HNCH_{2}-, Si(CH_{3})_{3}-C-, o NH_{2}C(O)-.
28. El uso según la reivindicación 26, en el que
HetAr es purinilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, cada sustituyente que es independientemente alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alquinilo C_{2-4}, trifluorometilo, hidroxi, hidroxialquilo C_{1-4}, flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, metilsulfanilo, ciclopropiletinilo-, feniletinilo-, heteroariletinilo-, -N(alquilo C_{0-4})(alquilo C_{0-4}), nitro, (alquilo C_{1-2})(alquilo C_{1-2})NCH_{2}-, (alquilo C_{1-2})HNCH_{2}-, Si(CH_{3})_{3}-C-, o NH_{2}C(O)-.
29. El uso según la reivindicación 26, en el que
HetAr es un anillo heteroaromático de 6 miembros que contiene 2 átomos de nitrógeno anulares; y
HetAr está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, cada sustituyente que es independientemente alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alquinilo C_{2-4}, trifluorometilo, hidroxi, hidroxialquilo C_{1-4}, flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, metilsulfanilo, ciclopropiletinilo-, feniletinilo-, heteroariletinilo-, -N(alquilo C_{0-4})(alquilo C_{0-4}), nitro, (alquilo C_{1-2})(alquilo C_{1-2})NCH_{2}-, (alquilo C_{1-2})HNCH_{2}-, Si(CH_{3})_{3}-C-, o NH_{2}C(O)-.
30. El uso según la reivindicación 1, en el que
NonAr es un anillo azabiciclo octano; y
B es aril(CH_{2})_{1-3}-SO_{2}-, en la que el arilo está opcionalmente sustituido por 1-5 sustituyentes, cada sustituyente que es independientemente alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6}, alcoxi C_{1-4}, trifluorometilo, bromo, flúor, o cloro.
31. El uso según la reivindicación 1, en el que
NonAr es un anillo no aromático de 6 miembros que contiene 1 átomo de nitrógeno anular; y
B es heteroaril(CH_{2})_{1-3}-C(O)-, en la que el heteroarilo está opcionalmente sustituido por 1-5 sustituyentes, cada sustituyente que es independientemente alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6}, alcoxi C_{1-4}, trifluorometilo, bromo, flúor, o cloro.
\newpage
32. El uso según la reivindicación 1, en el que
NonAr es un anillo no aromático de 6 miembros que contiene 1 átomo de nitrógeno anular; y
B es aril(CH_{2})_{1-3}-C(O)-, en la que el arilo está opcionalmente sustituido por 1-5 sustituyentes, cada sustituyente que es independientemente alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6}, alcoxi C_{1-4}, trifluorometilo, bromo, flúor, o cloro.
33. El uso según la reivindicación 1, en el que
NonAr es un anillo no aromático de 6 miembros que contiene 1 átomo de nitrógeno anular; y
B es aril-ciclopropil-C(O)-, en la que el arilo está opcionalmente sustituido por 1-5 sustituyentes, cada sustituyente que es independientemente alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6}, alcoxi C_{1-4}, trifluorometilo, bromo, flúor, o cloro.
34. El uso según la reivindicación 33, en el que
HetAr es piridilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, cada sustituyente que es independientemente alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alquinilo C_{2-4}, trifluorometilo, hidroxi, hidroxialquilo C_{1-4}, flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, metilsulfanilo, ciclopropiletinilo-, feniletinilo-, heteroariletinilo-, -N(alquilo C_{0-4})(alquilo C_{0-4}), nitro, (alquilo C_{1-2})(alquilo C_{1-2})NCH_{2}-, (alquilo C_{1-2})HNCH_{2}-, Si(CH_{3})_{3}-C-, o NH_{2}C(O)-.
35. El uso según la reivindicación 33, en el que
HetAr es piracinilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, cada sustituyente que es independientemente alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alquinilo C_{2-4}, trifluorometilo, hidroxi, hidroxialquilo C_{1-4}, flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, metilsulfanilo, ciclopropiletinilo-, feniletinilo-, heteroariletinilo-, -N(alquilo C_{0-4})(alquilo C_{0-4}), nitro, (alquilo C_{1-2})(alquilo C_{1-2})NCH_{2}-, (alquilo C_{1-2})HNCH_{2}-, Si(CH_{3})_{3}-C-, o NH_{2}C(O)-.
36. El uso según la reivindicación 33, en el que
HetAr es piridacinilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, cada sustituyente que es independientemente alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alquinilo C_{2-4}, trifluorometilo, hidroxi, hidroxialquilo C_{1-4}, flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, metilsulfanilo, ciclopropiletinilo-, feniletinilo-, heteroariletinilo-, -N(alquilo C_{0-4})(alquilo C_{0-4}), nitro, (alquilo C_{1-2})(alquilo C_{1-2})NCH_{2}-, (alquilo C_{1-2})HNCH_{2}-, Si(CH_{3})_{3}-C-, o NH_{2}C(O)-.
37. El uso según la reivindicación 33, en el que
HetAr es pirimidinilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, cada sustituyente que es independientemente alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alquinilo C_{2-4}, trifluorometilo, hidroxi, hidroxialquilo C_{1-4}, flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, metilsulfanilo, ciclopropiletinilo-, feniletinilo-, heteroariletinilo-, -N(alquilo C_{0-4})(alquilo C_{0-4}), nitro, (alquilo C_{1-2})(alquilo C_{1-2})NCH_{2}-, (alquilo C_{1-2})HNCH_{2}-, Si(CH_{3})_{3}-C-, o NH_{2}C(O)-.
38. El uso según la reivindicación 1, en el que
NonAr es un anillo no aromático de 6 miembros que contiene 1 átomo de nitrógeno anular; y
B es heteroaril(CH_{2})_{1-3}-O-C(O)-, en la que el heteroarilo está opcionalmente sustituido por 1-5 sustituyentes, cada sustituyente que es independientemente alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6}, alcoxi C_{1-4}, trifluorometilo, bromo, flúor, o cloro.
39. El uso según la reivindicación 1, en el que
NonAr es un anillo no aromático de 6 miembros que contiene 1 átomo de nitrógeno anular; y
B es aril(CH_{2})_{1-3}-NH-C(NCN)-, en la que el arilo está opcionalmente sustituido por 1-5 sustituyentes, cada sustituyente que es independientemente alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6}, alcoxi C_{1-4}, trifluorometilo, bromo, flúor, o cloro.
\newpage
40. El uso según la reivindicación 1, en el que dicho compuesto es
296
297
298
299
300
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
\newpage
41. El uso según la reivindicación 1, en el que dicho compuesto es
301
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
\newpage
42. El uso según la reivindicación 1, en el que dicho compuesto es
302
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
43. El uso según la reivindicación 1, en el que dicho compuesto es
303
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
\newpage
44. El uso según la reivindicación 1, en el que dicho compuesto es
304
305
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
45. El uso según la reivindicación 1, en el que dicho compuesto es
306
307
308
309
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
46. El uso según la reivindicación 1, en el que dicho compuesto es
310
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
47. El uso según la reivindicación 1, en el que dicho compuesto es
311
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
48. Un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 47 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para su uso como medicamento con la condición de que:
(i) cuando HetAr es quinazolin-4-ilo, opcionalmente sustituido en la posición 2 por hidroxi, metilo, cloro o metoxi, estando HetAr opcionalmente sustituido de manera adicional por halo, metilo o alcoxi C_{1-4}, estando HetAr aún opcionalmente sustituido de manera adicional por halo; NonAr es pirrolidilo; y
B es fenil(CH_{2})_{1-3}-;
entonces A no es CH_{2};
(ii) cuando HetAr es quinazolin-4-ilo, opcionalmente sustituido en la posición 2 por hidroxi, metilo, cloro o metoxi y opcionalmente en la posición 3 por metilo, estando HetAr opcionalmente sustituido de manera adicional por halo, metilo o alcoxi C_{1-4}, estando HetAr aún opcionalmente sustituido de manera adicional por halo; NonAr es pirrolidilo; y
B es fenil(CH_{2})_{1-3}-;
entonces A no es CH_{2}; y
(iii) cuando HetAr es pirimidin-2-ilo;
A es alquilo C_{0}, y
NonAr es piperidina;
entonces B no es fenilmetilo, 2-metilfenilmetilo, 3-metilfenilmetilo, 4-metilfenilmetilo, 2-clorofenilmetilo, 3-clorofenilmetilo, 4-clorofenilmetilo, 2-metoxifenilmetilo, 3-metoxifenilmetilo, 4-metoxifenilmetilo, 2-metoxi-5-clorofenilmetilo, 3,4-diclorofenilmetilo o 3,4-dimetoxifenilmetilo.
49. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo inerte y una cantidad eficaz de un compuesto como se ha definido en la reivindicación 48 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
50. Un compuesto como se ha definido en la reivindicación 48 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables con la condición adicional de que:
(iv) cuando HetAr es piridin-2-ilo no sustituido;
A es alquilo C_{0}, y
NonAr es piperidina;
entonces B no es fenil(CH_{2})_{1-3}-, y
(v) cuando HetAr es 6-cloropiridacin-3-ilo;
A es (CH_{2})_{2}; y
NonAr es piperidina;
entonces B no es fenil-CH_{2}-.
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