BG108113A - N-заместени неарилови хетероциклени nmda/nr2b антагонисти - Google Patents

N-заместени неарилови хетероциклени nmda/nr2b антагонисти Download PDF

Info

Publication number
BG108113A
BG108113A BG108113A BG10811303A BG108113A BG 108113 A BG108113 A BG 108113A BG 108113 A BG108113 A BG 108113A BG 10811303 A BG10811303 A BG 10811303A BG 108113 A BG108113 A BG 108113A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
alkyl
chloro
fluoro
compound
alkoxy
Prior art date
Application number
BG108113A
Other languages
English (en)
Inventor
Christopher Claiborne
John Butcher
David Claremon
Brian Libby
Nigel Liverton
Peter Munson
Kevin Nguyen
Brian Phillips
Wayne Thompson
John Mccauley
Original Assignee
Merck & Co., Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23034191&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BG108113(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Merck & Co., Inc. filed Critical Merck & Co., Inc.
Publication of BG108113A publication Critical patent/BG108113A/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/16—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
    • C07D475/06—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with a nitrogen atom directly attached in position 4
    • C07D475/08—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with a nitrogen atom directly attached in position 4 with a nitrogen atom directly attached in position 2

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Emulsifying, Dispersing, Foam-Producing Or Wetting Agents (AREA)

Abstract

Съединенията с формула или техните фармацевтично приемливи соли са ефективни като ангагонисти на NMDA NR2B и се използват за облекчаване на болка. а

Description

Изобретението се отнася до N-заместени неарилови хетероциклени съединения. По-специално това изобретение се отнася до N-заместени неарилови хетероциклени съединения, които са ефективни като NMDA NR2B антагонисти, полезни за лечение на болка.
Йони, като глутаматният, играят ключова роля в процесите, отнасящи се до хронична болка и до свързана с болка невротоксичност - главно чрез въздействие посредством рецепторите на Nметил-Б-аспартата (NMDA). Следователно инхибирането на такова действие - чрез използване на антагонисти на йонните канали, поточно NMDA антагонисти - може да бъде от полза при лечението и контрола на болка.
Предшестващо състояние на техниката
Познатите NMDA антагонисти включват кетамин, декстромофан и 3 -(2-карбоксипиперазин-4-ил)-пропил-1-фосфорна киселина (СРР). Въпреки че тези съединения са докладвани (J. D.
Kristensen, et al.. Pain, 51:249-253 (1992); P. K. Eide, et al.. Pain,
61:221-228 (1995); D. J. Knox, et al., Anaesth. Intensive Care 23:620622 (1995); и Μ. B. Max, et al., Clin.Neuropharniacol. 18:360-368 (1995)) като предизвикващи облекчаване на симптомите в редица
невротични пациенти, в това число постхерпетична невралгия, централна болка от увреждане на гръбначния стълб и фантомна лимбична болка, възможността за широко използване на тези съединения е изключена поради нежеланите им странични ефекти. Такива странични ефекти при аналгетични дози включват психотомиметични ефекти като виене на свят, главоболие, халюцинации, дисфория и нарушение на познавателната и моторната дейност. Освен това при дози съвсем малко по-високи от аналгетичните се предизвикват по-тежки халюцинации, седиране и атаксия. Следователно е желателно да се осигурят нови NMDA антагонисти, при които липсват нежелани странични ефекти или които предизвикват по-малко и/или по-меки странични ефекти.
NMDA рецепторите са хетеромерни съвкупности от субединици, от които са отделени две главни фамилии субединици, означени като NR1 и NR2. Без обвързване с теорията обикновено се счита, че редица функционални NMDA рецептори в централната нервна система (CNS) на бозайници са образувани чрез комбиниране на NR1 и NR2 субединици, които съответно експресират глицинови и глутаматни места на разпознаване. Фамилията NR2 субединици на свой ред се разделя на четири отделни типа субединици: NR2A, NR2B, NR2C и NR2D. Т. Ishii, et al., J. Biol. Chem., 268:2836-2843 (1993) и D. J. Laurie et al., Mol. Brain Res., 51:23-32 (1997) описват как редицата получени комбинации продуцират множество NMDA рецептори, различаващи се по физиологични и фармакологични свойства, като йон-пропускащите свойства, чувствителност на магнезий, фармакологичен профил, както и по анатомичното разпределение.
Например, докато NR1 се открива навсякъде в мозъка, NR2 субединиците са различно разпределени. По-точно се счита, че картата на разпределение на NR2B намалява вероятността от
Ши· ч»· странични ефекти, като предизвиква облекчаване на болката. Например S. Boyce, et al., Neuropharmacology, 38:611-623(1999) описва ефекта на селективни NMDA NR2B антагонисти върху болка при намалени странични ефекти. Така, желателно е да се осигурят нови NMDA антагонисти, чиято мишена да е NR2B рецепторът.
Патент на САЩ No. 6,020,347 и Международна патентна публикация WO99/25685 описват 4-заместени-4-пиперидинкарбоксамидни производни, които са антагонисти на VLA-4 (Veiy Late Antigen-4). Международна патентна публикация WO 01/00207 описва заместени пиримидинови съединения, които са инхибитори на тирозин кинази. Международна патентна публикация WO 00/61551 описва оксопиримидиналканоатни съединения, които са лиганди на интегринов рецептор. Международна патентна публикация ЕР 604800 описва карбоксиалкилфенил аминокарбонилфенил-пиперидинови съединения, които са инхибитори на агрегацията на червените кръвни клетки. Международна патентна публикация ЕР 611660 описва бензимидазоли, ксантини и аналози като инхибитори на тъканна агрегация. Международна патентна публикация ЕР 771799 и Патент на САЩ No. 5,861,396 описват пурин-6-онови производни за лечение на сърдечно-съдови и урогенитални болести. Международна патентна публикация WO94/21615 описва бензимидазол-пиперидинови съединения, използвани като антагонисти на допамин D4. Немски патент No. DE4241632 описва производни на заместена фенил- или циклохексил-карбоксилна киселина, които инхибират клетъчна агрегация.
Фенолни съединения са описани като NMDA антагонисти в патенти на САЩ №№ 5,306,723 и 5,436,255 и в Международни патентни публикации WO91/17156, WO92/19502, W093/02052,
WO96/37226 и ЕР 441506. Бензилпиперидин, заместен с феноли или имидазоли, са описани в Z. -L. Zhou, et al., J. Medicinal Chemistry, 42:2993-3000(1999); T. F. Gregory, et al., Poster #94, 218th National Meeting American Chemical Society, New Orleans, La., Aug. 22-26, 1999. Други селективни към NMDA NR2B съединения са описани в Европейска патентна публикация ЕР 787493 и J. N. С. Kew et al., British J.Pharmacol., 123:463(1998). Продължава обаче да съществува необходимостта от нови NMDA антагонисти, насочени към NR2B рецептора.
Техническа същност на изобретението
Настоящото изобретение се отнася до N-заместени неарилхетероциклени съединения, представени с формула (I):
(I) или до техни фармацевтично приемливи соли. Настоящото изобретение създава също така фармацевтични състави, използващи тези съединения. Освен това изобретение включва нови методи за лечение на болка чрез използване на съединенията.
Подробно описание на изобретението
Съединенията от това изобретение са представени с формула (I):
или с техни фармацевтично приемливи соли, където
NonAr (неарилов радикал) е неароматен 5-7-членен пръстен, съдържащ 1 или 2 азотни пръстенни атома или азабициклооктанов пръстен;
HetAr (хетероарилов радикал) е 5 или 6-членен хетероароматен пръстен, съдържащ 1-3 азотни пръстенни атома, или изоксазолил, тиазолил, тиадиазолил, хинолинил, хиназолинил, пуринил, птеридинил, бензимидазолил, пиролопиримидинил или имидазопиридинил;
HetAr е евентуално заместен с 1 или 2 заместителя, като всеки заместител е независимо Смалкил, Смалкокси, С2-43Лкинил, трифлуорометил, хидрокси, хидроксиСмалкил, флуоро, хлоро, бромо, йодо, циано, метилсулфанил, циклопропилетинилфенилетинил-, хетероарилетинил-, -Н(Со.4алкил)(Со-4алкил), нитро, (С|.2алкил)(Сь2алкил)МСН2-, (С].2алкил)НМСН2-, Si(CH3)3-C- или NH2C(O)-;
А е -Со-4алкил-;
В е арил(СН2)о-з-0-С(0)-, хетероарил(СН2)1.3-О-С(О)-, инданил(СН2)0-з-О-С(О)-, арил(СН2)1.3-С(О)-, арил-циклопропилС(О)-, хетероарил-циклопропил-С(О)-, хетероарил(СН2)1-з-С(О)-, арил(СН2)1.3-, хетероарил(СН2)1.3-, арил(СН2)1-з-ИН-С(О)-, apHn(CH2)|.3-NH-C(NCN)-, aprni(CH2)i.3-SO2-, хетероарил(СН2)1.3SO2-, където всеки арил или хетероарил е евентуално заместен с 1-5 заместителя, като всеки заместител е независимо С1_4алкил, С3.6циклоалкил, Смалкокси, трифлуорометил, бромо, флуоро или хлоро; и
X е Н, OH, F, Смалкил, Смалкокси, NH2 или X, взет със съседната връзка, е =0.
Като първи аспект съединенията от това изобретение са представени с формула (I) или техни фармацевтично приемливи соли, където
NonAr е неароматен 6-членен пръстен, съдържащ 1 азотен пръстенен атом;
HetAr е 5 или 6-членен хетероароматен пръстен, съдържащ 1-3 азотни пръстенни атома или изоксазолил, тиазолил, тиадиазолил, хинолинил, хиназолинил, пуринил, птеридинил, бензимидазолил, пиролопиримидинил или имидазопиридинил;
HetAr е евентуално заместен с 1 или 2 заместителя, като всеки заместител е независимо Смалкил, Смалкокси, С2_далкинил, трифлуорометил, хидрокси, хидроксиСцдалкил, флуоро, хлоро, бромо, йодо, циано, метилсулфанил, циклопропилетинил-, фенилетинил-, хетероарилетинил-, ^(Со-4алкил)(Со.далкил), нитро, (С1.2алкил)(С|.2алкил)ХСН2-, (С].2алкил)НМСН2-, Si(CH3)3-C- или NH2C(O)-;
А е -Со-далкил-;
В е арил(СН2)о-з-0-С(0)-, където арилът е евентуално заместен с 1-5 заместителя, като всеки заместител е независимо Сьдалкил, С3.6циклоалкил, Смалкокси, трифлуорометил, бромо, флуоро или хлоро; и
X е Н, OH, F, Смалкил, Смалкокси, NH2 или X, взет със съседната връзка, е =0.
В едно изпълнение на този първи аспект съединенията от изобретението са представени с формула (I) или с техни фармацевтично приемливи соли, където
NonAr е неароматен 6-членен пръстен, съдържащ 1 азотен пръстенен атом;
HetAr е 6-членен хетероароматен пръстен, съдържащ 1 азотен пръстенен атом;
HetAr е евентуално заместен с 1 или 2 заместителя, като всеки заместител е независимо С малкия, Смалкокси, С2-4алкинил, трифлуорометил, хидрокси, хидроксиС малкия, флуоро, хлоро, бромо, йодо, циано, метилсулфанил, циклопропилетинилфенилетинил-, хетероарилетинил-, -1\[(Со-4алкил)(Со.4алкил), нитро, (С1_2алкил)(С1.2алкил)ХСН2-, (С1.2алкил)НМСН2-, Si(CH3)3-C- или NH2C(O)-;
А е -Со^алкил-;
В е арил(СН2)о-3-0-С(0), където арилът е евентуално заместен с 1-5 заместителя, като всеки заместител е независимо Смалкил, С3.бЦиклоалкил, Смалкокси, трифлуорометил, бромо, флуоро или хлоро; и
X е Н, OH, F, Смалкил, Смалкокси, NH2 или X, взет със съседната връзка, е =0.
В друго изпълнение на този първи аспект съединенията от това изобретение са представени с формула (I) или с техни фармацевтично приемливи соли, където
NonAr е неароматен 6-членен пръстен, съдържащ 1 азотен пръстенен атом;
HetAr е изоксазолил, евентуално заместен с 1 или 2 заместителя, като всеки заместител е независимо Смалкил, Смалкокси, С2.4алкинил, трифлуорометил, хидрокси, хидроксиСмалкил, флуоро, хлоро, бромо, йодо, циано, метилсулфанил, циклопропилетинил- фенилетинил-, хетероарилетинил-, -М(Со-4алкил)(Со-4алкил), нитро, (С].2алкил)(С1.2алкил)МСН2-, (С1_2алкил)НХСН2-, Si(CH3)3-C- или NH2C(O)-;
А е -Со-далкил-;
В е арил(СН2)о-з-0-С(0)-, където арилът е евентуално заместен с 1-5 заместителя, като всеки заместител е независимо
Смалкил, Сз.бЦиклоалкил, Смалкокси, трифлуорометил, бромо, флуоро или хлоро; и
X е Н, OH, F, С1.4алкил, Сь4алкокси, NH2 или X, взет със съседната връзка, е =0.
В едно друго изпълнение на този първи аспект съединенията от изобретението са представени с формула (I) или с техни фармацевтично приемливи соли, където
NonAr е неароматен 6-членен пръстен, съдържащ 1 азотен пръстенен атом;
HetAr е тиадиазолил, евентуално заместен с 1 или 2 заместителя, като всеки заместител е независимо Сь4алкил, С].4алкокси, С2.4алкинил, трифлуорометил, хидрокси, хидроксиСмалкил, флуоро, хлоро, бромо, йодо, циано, метилсулфанил, циклопропилетинил-, фенилетинил-, хетероарилетинил-, -К(Со.4алкил)(Со-4алкил), нитро, (С1.2алкил)(С1.2алкил)Ь1СН2(С1.2алкил)НМСН2-, Si(CH3)3-C- или NH2C(O)-;
А е -С0.4алкил-;
В е арил(СН2)0-3-О-С(О)-, където арилът е евентуално заместен с 1-5 заместителя, като всеки заместител е независимо С].4алкил, С3.6циклоалкил, Смалкокси, трифлуорометил, бромо, флуоро или хлоро; и
X е Н, OH, F, С1.4алкил, С1_4алкокси, NH2 или X, взет със съседната връзка, е =0.
В едно друго изпълнение на този първи аспект съединенията от изобретението са представени с формула (I) или с техни фармацевтично приемливи соли, където
NonAr е неароматен 6-членен пръстен, съдържащ 1 азотен пръстенен атом;
HetAr е 5-членен хетероароматен пръстен, съдържащ 2 азотни пръстенни атома;
HetAr е евентуално заместен с 1 или 2 заместителя, като всеки заместител е независимо С^алкил, С1.4алкокси, С2.4алкинил, трифлуорометил, хидрокси, хидроксиС^алкил, флуоро, хлоро, бромо, йодо, циано, метилсулфанил, циклопропилетинил-, фенилетинил-, хетероарилетинил-, -М(Со^алкил)(Со-4алкил), нитро, (С1.2алкил)(С].2алкил)НСН2-, (С1_2алкил)НМСН2-, Si(CH3)3-C- или NH2C(O)-;
А е -Ссмалкил-;
В е арил(СН2)о-з-0-С(0)-, където арилът е евентуално заместен с 1-5 заместителя, като всеки заместител е независимо Смалкил, С3.6циклоалкил, Сщалкокси, трифлуорометил, бромо, флуоро или хлоро; и
X е Н, OH, F, Сщалкил, Сщалкокси, NH2 или X, взет със съседната връзка, е =0.
В друго изпълнение на този първи аспект съединенията от изобретението са представени с формула (I) или с техни фармацевтично приемливи соли, където
NonAr е неароматен 6-членен пръстен, съдържащ 1 азотен пръстенен атом;
HetAr е хинолинил, евентуално заместен с 1 или 2 заместителя, като всеки заместител е независимо Смалкил,
С1_4алкокси, С2.4алкинил, трифлуорометил, хидрокси, хидроксиС1_4алкил, флуоро, хлоро, бромо, йодо, циано, метилсулфанил, циклопропилетинил-, фенилетинил-, хетероарилетинил-,
-Н(С0-4алкил)(С0-4алкил), нитро, (С1.2алкил)(С1_2алкил)МСН2-, (С1.2алкил)НМСН2- Si(CH3)3-C- wihNH2C(O)-;
А е -Со-4алкил-;
В е арил(СН2)0-з-О-С(О)-, където арилът е евентуално заместен с 1-5 заместителя, като всеки заместител е независимо С1.4алкил, Сз-бЦиклоалкил, Смалкокси, трифлуорометил, бромо, флуоро или хлоро; и
X е Н, OH, F, С1.4алкил, С1_4алкокси, NH2 или X, взет със съседната връзка, е =0.
В едно друго изпълнение на този първи аспект съединенията от изобретението са представени с формула (I) или с техни фармацевтично приемливи соли, където
NonAr е неароматен 6-членен пръстен, съдържащ 1 азотен пръстенен атом;
HetAr е пуринил, евентуално заместен с 1 или 2 заместителя, като всеки заместител е независимо С1_4алкил, Смалкокси, С2-4алкинил, трифлуорометил, хидрокси, хидроксиС1.4алкил, флуоро, хлоро, бромо, йодо, циано, метилсулфанил, циклопропилетинил-, фенилетинил-, хетероарилетинил-, -М(С0.4алкил)(С0.4алкил), нитро, (С1-2алкил)(С1.2алкил)ЬГСН2- (С1.2алкил)НКСН2-, Si(CH3)3-C- или NH2C(O)-;
А е -С0-4алкил-;
В е арил(СН2)0_з-О-С(О)-, където арилът е евентуално заместен с 1-5 заместителя, като всеки заместител е независимо Смалкил, Сз-бЦиклоалкил, Сь4алкокси, трифлуорометил, бромо, флуоро или хлоро; и
X е Н, OH, F, С1_4алкил, Сь4алкокси, NH2 или X, взет със съседната връзка, е =0.
В едно друго изпълнение на този първи аспект съединенията от изобретението са представени с формула (I) или с техни фармацевтично приемливи соли, където
NonAr е неароматен 6-членен пръстен, съдържащ 1 азотен пръстенен атом;
HetAr е 6-членен хетероароматен пръстен, съдържащ 2 азотни пръстенни атома;
HetAr е евентуално заместен с 1 или 2 заместителя, като всеки заместител е независимо См алкил, Смалкокси, С2-4алкинил, трифлуорометил, хидрокси, хидроксиСмалкия, флуоро, хлоро, бромо, йодо, циано, метилсулфанил, циклопропилетинил-, фенилетинил-, хетероарилетинил-, -М(С<малкил)(С(малкил), нитро, (С1.2алкил)(С1.2алкил)КСН2-, (С1.2алкил)НМСН2-, Si(CH3)3-C- или NH2C(O)-;
А е -Со-4алкил-;
В е арил(СН2)о-з~0-С(0)-, където арилът е евентуално заместен с 1-5 заместителя, като всеки заместител е независимо С малкия, С3.6циклоалкил, Смалкокси, трифлуорометил, бромо, флуоро или хлоро; и
X е Н, OH, F, Смалкил, Смалкокси, NH2 или X, взет със съседната връзка, е =0.
В едно друго изпълнение на този първи аспект съединенията от изобретението са представени с формула (I) или с техни фармацевтично приемливи соли, където
NonAr е неароматен 6-членен пръстен, съдържащ 1 азотен пръстенен атом;
HetAr е тиазолил, евентуално заместен с 1 или 2 заместителя, като всеки заместител е независимо Смалкил, Смалкокси, С2_4алкинил, трифлуорометил, хидрокси, хидроксиС малкия, флуоро, хлоро, бромо, йодо, циано, метилсулфанил, циклопропилетинил-, фенилетинил-, хетероарилетинил-, -Н(Со-4алкил)(Со^алкил), нитро, (С1.2алкил)(С1.2алкил)КСН2-, (С1.2алкил)НМСН2- , Si(CH3)3-C- или NH2C(O)~;
А е -С0.4алкил-;
В е арил(СН2)о-з-0~С(0)-, където арилът е евентуално заместен с 1-5 заместителя, като всеки заместител е независимо Смалкил, С3_бЦиклоалкил, Смалкокси, трифлуорометил, бромо, флуоро или хлоро; и
X е Н, OH, F, Смалкил, Смалкокси, NH2 или X, взет със съседната връзка, е =0.
В друго изпълнение на този първи аспект съединенията от изобретението са представени с формула (I) или с техни фармацевтично приемливи соли, където
NonAr е неароматен 6-членен пръстен, съдържащ 1 азотен пръстенен атом;
HetAr е птеридинил, евентуално заместен с 1 или 2 заместителя, като всеки заместител е независимо Смалкил, Смалкокси, С2.4алкинил, трифлуорометил, хидрокси, хидроксиСмалкил, флуоро, хлоро, бромо, йодо, циано, метилсулфанил, циклопропилетинил-, фенилетинил-, хетероарилетинил-, -Н(Со.4алкил)(Со-4алкил), нитро, (С1.2алкил)(С1.2алкил)НСН2-, (С1.2алкил)ННСН2-, Si(CH3)3-C- или NH2C(O)-;
А е -С0.4алкил-;
В е арил(СН2)о.3-0-С(0)~, където арилът е евентуално заместен с 1-5 заместителя, като всеки заместител е независимо Смалкил, С3.бЦиклоалкил, Смалкокси, трифлуорометил, бромо, флуоро или хлоро; и
X е H, OH, F, Смалкил, C малко кси, NH2 или X, взет със съседната връзка, е =0.
В едно друго изпълнение на този първи аспект съединенията от изобретението са представени с формула (I) или с техни фармацевтично приемливи соли, където
NonAr е неароматен 6-членен пръстен, съдържащ 1 азотен пръстенен атом;
HetAr е пиролопиримидинил, евентуално заместен с 1 или 2 заместителя, като всеки заместител е независимо Смалкил, С Смалкокси, С2.4алкинил, трифлуорометил, хидрокси, хидроксиСмалкил, флуоро, хлоро, циклопропилетинил-,
-Н(Со.4алкил)(Со-4алкил), (C,.2anKwi)HNCH2-, Si(CH3)3-C- или NH2C(O)-;
бромо, йодо, циано, метилсулфанил, фенилетинил-, хетероарилетинил-, нитро, (С1.2алкил)(С1.2алкил)МСН2-,
А е -Содалкил-;
В е арил(СН2)о-з~0-С(0)-, където арилът е евентуално заместен с 1-5 заместителя, като всеки заместител е независимо С|.4алкил, Сз-бНиклоалкил, С1_4алкокси, трифлуорометил, бромо, флуоро или хлоро; и
X е Н, OH, F, Смалкил, Смалкокси, NH2 или X, взет със съседната връзка, е =0.
В друго изпълнение на този първи аспект съединенията от изобретението са представени с формула (I) или с техни фармацевтично приемливи соли, където
NonAr е неароматен 6-членен пръстен, съдържащ 1 азотен пръстенен атом;
HetAr е имидазопиридинил, евентуално заместен с 1 или 2 заместителя, като всеки заместител е независимо Смалкил, Смалкокси, С2.4ялкинил, трифлуорометил, хидрокси, хидрокси
Сщалкил, флуоро, хлоро, бромо, йодо, циано, метилсулфанил, циклопропилетинил-, фенилетинил-, хетероарилетинил-, -Н(С0-4алкил)(С0-4алкил), нитро, (С1.2алкил)(С].2алкил)МСН2-, (С1.2алкил)НМСН2-, Si(CH3)3-C- илиМН2С(О)-;
А е -С0.4алкил-;
В е арил(СН2)0.3-О-С(О)-, където арилът е евентуално заместен с 1-5 заместителя, като всеки заместител е независимо Смалкил, С3.6циклоалкил, Смалкокси, трифлуорометил, бромо, флуоро или хлоро; и
X е Н, OH, F, Смалкил, Смалкокси, NH2 или X, взет със съседната връзка, е =0.
В едно друго изпълнение на този първи аспект съединенията от изобретението са представени с формула (I) или с техни фармацевтично приемливи соли, където
NonAr е неароматен 6-членен пръстен, съдържащ 1 азотен пръстенен атом;
HetAr е бензимидазолил, евентуално заместен с 1 или 2 заместителя, като всеки заместител е независимо Смалкил, Смалкокси, С2.4алкинил, трифлуорометил, хидрокси, хидроксиСмалкил, флуоро, хлоро, бромо, йодо, циано, метилсулфанил, циклопропилетинил-, фенилетинил-, хетероарилетинил-, -Н(Со.4алкил)(Со-4алкил), нитро, (С1.2алкил)(С1.2алкил)НСН2-, (С|.2алкил)ННСН2-, Si(CH3)3-C- или NH2C(0)-;
А е -Со-4алкил-;
В е арил(СН2)0.3-О-С(О)-, където арилът е евентуално заместен с 1-5 заместителя, като всеки заместител е независимо Смалкил, Сз_6циклоалкил, Смалкокси, трифлуорометил, бромо, флуоро или хлоро; и
X е H, OH, F, Смалкил, Смалкокси, NH2 или X, взет със съседната връзка, е =0.
Като втори аспект съединенията от това изобретение са представени с формула (I) или с техни фармацевтично приемливи соли, където
NonAr е неароматен 6-членен пръстен, съдържащ 1 азотен пръстенен.атом;
HetAr е 5 или 6-членен хетероароматен пръстен, съдържащ 1-3 азотни пръстенни атома или изоксазолил, тиазолил, тиадиазолил, хинолинил, хиназолинил, пуринил, птеридинил, бензимидазолил, пиролопиримидинил или имидазопиридинил;
HetAr е евентуално заместен с 1 или 2 заместителя, като всеки заместител е независимо Смалкил, Смалкокси, С2.4алкинил, трифлуорометил, хидрокси, хидроксиСмалкил, флуоро, хлоро, бромо, йодо, циано, метилсулфанил, циклопропилетинил-, фенилетинил-, хетероарилетинил-, -М(СОцалкил)(Со-4алкил), нитро, (С1.2алкил)(С1_2алкил)КСН2-, (С1.2алкил)НКСН2-, Si(CH3)3-C- или NH2C(O)-;
А е -С0.4алкил-;
В е apnn(CH2)i_3-SO2-, където арилът е евентуално заместен с
1-5 заместителя, като всеки заместител е независимо С1.4алкил, С3.6циклоалкил, Сь4алкокси, трифлуорометил, бромо, флуоро или хлоро;и
X е Н, OH, F, Смалкил, С].4алкокси, NH2 или X, взет със съседната връзка, е =0.
В едно изпълнение на този втори аспект съединенията от това изобретение са представени с формула (I) или с техни фармацевтично приемливи соли, където
NonAr е неароматен 6-членен пръстен, съдържащ 1 азотен пръстенен атом;
HetAr е 6-членен хетероароматен пръстен, съдържащ 2 азотни пръстенни атома;
HetAr е евентуално заместен с 1 или 2 заместителя, като всеки заместител е независимо Смалкил, Смалкокси, С^алкинил, трифлуорометил, хидрокси, хидроксиС малкил, флуоро, хлоро, бромо, йодо, циано, метилсулфанил, циклопропилетинил-, фенилетинил-, хетероарилетинил-, -М(С0-4алкил)(С0^алкил), нитро, (Сь2алкил)(С1.2алкил)КСН2-, (Сь2алкил)ННСН2-, Si(CH3)3-C- или NH2C(O)-;
А е -Со-далкил-;
В е apHn(CH2)i.3-SO2-, където арилът е евентуално заместен с
1-5 заместителя, като всеки заместител е независимо Смалкил, С3.бциклоалкил, Смалкокси, трифлуорометил, бромо, флуоро или хлоро;и
X е Н, OH, F, Смалкил, Смалкокси, NH2 или X, взет със съседната връзка, е =0.
В друго изпълнение на втория аспект съединенията от това изобретение са представени с формула (I) или с техни фармацевтично приемливи соли, където
NonAr е неароматен 6-членен пръстен, съдържащ 1 азотен пръстенен атом;
HetAr е хиназолинил, евентуално заместен с 1 или 2 заместителя, като всеки заместител е независимо Смалкил, Смалкокси, С2.4алкинил, трифлуорометил, хидрокси, хидроксиСмалкил, флуоро, хлоро, бромо, йодо, циано, метилсулфанил, циклопропилетинил-, фенилетинил-, хетероарилетинил-,
-К(Со.4алкил)(Со-4алкил), нитро, (С1.2алкил)(С1.2алкил)МСН2-, (С1.2алкил)НЬ1СН2-, Si(CH3)3-C- или NH2C(O)-;
А е -Со-4злкил-;
В е apHn(CH2)i.3-SO2-, където арилът е евентуално заместен с
1-5 заместителя, като всеки заместител е независимо С^алкил, С3-бДиклоалкил, С1_4алкокси, трифлуорометил, бромо, флуоро или хлоро;и
X е Н, OH, F, С1_4алкил, Смалкокси, NH2 или X, взет със съседната връзка, е =0.
В едно друго изпълнение на втория аспект съединенията от това изобретение са представени с формула (I) или с техни фармацевтично приемливи соли, където
NonAr е неароматен 6-членен пръстен, съдържащ 1 азотен пръстенен атом;
HetAr е пуринил, евентуално заместен с 1 или 2 заместителя, като всеки заместител е независимо Смалкил, С1_4алкокси, С2.4алкинил, трифлуорометил, хидрокси, хидроксиСмЯлкил, флуоро, хлоро, бромо, йодо, циано, метилсулфанил, циклопропилетинил-, фенилетинил-, хетероарилетинил-, -Н(Со-4Ялкил)(Со-4Ялкил), нитро, (С1.2алкил)(С].2алкил)МСН2-, (С1_2алкил)НЬ1СН2-, Si(CH3)3-C- или NH2C(O);
А е —Со-4алкил—;
В е apnn(CH2)i_3-SO2-, където арилът е евентуално заместен с
1-5 заместителя, като всеки заместител е независимо Смялкил,
С3.6циклоалкил, С].4алкокси, трифлуорометил, бромо, флуоро или хлоро;и
X е Н, OH, F, Смалкил, Смалкокси, NH2 или X, взет със съседната връзка, е =0.
В едно друго изпълнение на втория аспект съединенията от това изобретение са представени с формула (I) или с техни фармацевтично приемливи соли, където
NonAr е неароматен 6-членен пръстен, съдържащ 1 азотен пръстенен атом;
HetAr е имидазопиридинил, евентуално заместен с 1 или 2 заместителя, като всеки заместител е независимо Смалкил, Смалкокси, С2-4алкинил, трифлуорометил, хидрокси, хидроксиСмалкил, флуоро, хлоро, бромо, йодо, циано, метилсулфанил, w циклопропилетинил-, фенилетинил-, хетероарилетинил-, -N(C0.4алкил)(С0.4алкил), нитро, (С1.12алкил)(С1.2алкил)КСН2-, (Сь2алкил)НПСН2- Si(CH3)3-C- или NH2C(O)-;
А е -Со-далкил-;
В е apnn(CH2)i.3-SO2-, където арилът е евентуално заместен с
1-5 заместителя, като всеки заместител е независимо С1.4алкил, С3.6циклоалкил, Смалкокси, трифлуорометил, бромо, флуоро или хлоро;
и
X е Н, OH, F, Смалкил, Смалкокси, NH2 или X, взет със съседната връзка, е =0.
В едно друго изпълнение на втория аспект съединенията от това изобретение са представени с формула (I) или с техни фармацевтично приемливи соли, където
NonAr е неароматен 6-членен пръстен, съдържащ 1 азотен пръстенен атом;
HetAr е 6-членен хетероароматен пръстен, съдържащ 1 азотен пръстенен атом;
HetAr е евентуално заместен с 1 или 2 заместителя, като всеки заместител е независимо Смалкил, Смалкокси, С2.4алкинил, трифлуорометил, хидрокси, хидроксиСмЛлкил, флуоро, хлоро, бромо, йодо, циано, метилсулфанил, цикпопропилетинил-, фенилетинил-, хетероарилетинил-, -Н(Со-4алкил)(Со.4алкил), нитро, (С1.2алкил)(С1_2алкил)МСН2-, (С1.2алкил)НМСН2-, Si(CH3)3-C- или NH2C(O)-;
А е -Со-далкил-;
В е арил(СН2)1.3-8О2-, където арилът е евентуално заместен с
1-5 заместителя, като всеки заместител е независимо С1.4алкил, С3_бциклоалкил, С1.4алкокси, трифлуорометил, бромо, флуоро или хлоро; и **** X е Н, OH, F, Смалкил, Смалкокси, NH2 или X, взет със съседната връзка, е =0.
Като трети аспект съединенията от това изобретение са представени с формула (I) или с техни фармацевтично приемливи соли, където
NonAr е неароматен 5-членен пръстен, съдържащ 1 азотен пръстенен атом;
HetAr е 5 или 6-членен хетероароматен пръстен, съдържащ 1-3 азотни пръстенни атома или изоксазолил, тиазолил, тиадиазолил, хинолинил, хиназолинил, пуринил, птеридинил, бензимидазолил, пиролопиримидинил или имидазопиридинил;
HetAr е евентуално заместен с 1 или 2 заместителя, като всеки заместител е независимо С1_4алкил, трифлуорометил, хидрокси, хидроксиС1_4алкил, флуоро, хлоро, бромо, йодо, циано, метилсулфанил, амино, нитро, (С1-2алкил)(С1_2алкил)КСН2-, (С1_2алкил)НМСН2- или NH2C(O)~;
А е -Со.4алкил-;
В е арил(СН2)0.3-О-С(О)-, където арилът е евентуално заместен с 1-5 заместителя, като всеки заместител е независимо
Смалкил, Сз-бИиклоалкил, Смалкокси, трифлуорометил, бромо, флуоро или хлоро; и
X е Н, OH, F, Смалкил, Смалкокси, NH2 или X, взет със съседната връзка, е =0.
В едно изпълнение на третия аспект съединенията от това изобретение са представени с формула (I) или с техни фармацевтично приемливи соли, където
NonAr е неароматен 5-членен пръстен, съдържащ 1 азотен пръстенен атом;
HetAr е 6-членен хетероароматен пръстен, съдържащ 2 азотни пръстенни атома;
HetAr е евентуално заместен с 1 или 2 заместителя, като всеки заместител е независимо Смалкил, трифлуорометил, хидрокси, хидроксиСмалкил, флуоро, хлоро, бромо, йодо, циано, метилсулфанил, амино, нитро, (С1.2алкил)(С].2алкил)ЖН2-, (С1.2алкил)1ШСН2- или NH2C(O)-;
А е -Со-далкил-;
В е арил(СН2)о_з-0-С(0)-, където арилът е евентуално заместен с 1-5 заместителя, като всеки заместител е независимо Смалкил, Сз-бЦиклоалкил, Смалкокси, трифлуорометил, бромо, флуоро или хлоро; и
X е Н, OH, F, Смалкил, Смалкокси, NH2 или X, взет със съседната връзка, е =0.
В друго изпълнение на третия аспект съединенията от това изобретение са представени с формула (I) или с техни фармацевтично приемливи соли, където
NonAr е неароматен 5-членен пръстен, съдържащ 1 азотен пръстенен атом;
HetAr е птеридинил, евентуално заместен с 1 или 2 заместителя, като всеки заместител е независимо Смалкил, Смалкокси, С2.4алкинил, трифлуорометил, хидрокси, хидроксиСмалкил, флуоро, хлоро, бромо, йодо, циано, метилсулфанил, циклопропилетинил-, фенилетинил-, хетероарилетинил-М(Со-4алкил)(Со-4алкил), нитро, (С1.2алкил)(С1.2алкил)КСН2-, (Смалкил)№СН2-, Si(CH3)3-C- или NH2C(O)-;
А е -Со^алкил-;
В е арил(СН2)0-з-О-С(О)-, където арилът е евентуално заместен с 1-5 заместителя, като всеки заместител е независимо Смалкил, Сз-бЦиклоалкил, Смалкокси, трифлуорометил, бромо, флуоро или хлоро; и
X е Н, OH, F, Смалкил, Смалкокси, NH2 или X, взет със съседната връзка, е =0.
В едно друго изпълнение на третия аспект съединенията от това изобретение са представени с формула (I) или с техни фармацевтично приемливи соли, където
NonAr е неароматен 5-членен пръстен, съдържащ 1 азотен пръстенен атом;
HetAr е пуринил, евентуално заместен с 1 или 2 заместителя, като всеки заместител е независимо Смалкил, Смалкокси, С2.4алкинил, трифлуорометил, хидрокси, хидроксиСмалкил, флуоро, хлоро, бромо, йодо, циано, метилсулфанил, циклопропилетинил-, фенилетинил-, хетероарилетинил-, -^Со-4алкил)(Со.4алкил), нитро, (С|.2алкил)(С1<>алкил)М?Н2-, (С1_2алкил)НМСН2-, Si(CH3)3-C- или NH2C(O)-;
А е -Со^алкил-;
В е арил(СН2)0-з-О-С(О)-, където арилът е евентуално заместен с 1-5 заместителя, като всеки заместител е независимо
Смалкил, С3.6циклоалкил, Смалкокси, трифлуорометил, бромо, флуоро или хлоро; и
X е Н, OH, F, Смалкил, Смалкокси, NH2 или X, взет със съседната връзка, е =0.
В едно друго изпълнение на третия аспект съединенията от това изобретение са представени с формула (I) или с техни фармацевтично приемливи соли, където
NonAr е неароматен 5-членен пръстен, съдържащ 1 азотен пръстенен атом;
ч- HetAr е бензимидазолил, евентуално заместен с 1 или 2 заместителя, като всеки заместител е независимо Смалкил, Смалкокси, С2.4алкинил, трифлуорометил, хидрокси, хидроксиСмалкил, флуоро, хлоро, бромо, йодо, циано, метилсулфанил, циклопропилетинил-, фенилетинил-, хетероарилетинил-, -Х(Со-4алкил)(Со-4алкил), нитро, (С1.2алкил)(С1.2алкил)МСН2-, (С|.2алкил)НЬ[СН2-, Si(CH3)3-C- илиТ<Н2С(О)-;
А е -Со.4алкил-;
В е арил(СН2)0.3-О-С(О)-, където арилът е евентуално заместен с 1-5 заместителя, като всеки заместител е независимо th
Смалкил, Сз-бциклоалкил, Смалкокси, трифлуорометил, бромо, флуоро или хлоро; и
X е Н, OH, F, Смалкил, Смалкокси, NH2 или X, взет със съседната връзка, е =0.
Като четвърти аспект съединенията от това изобретение са представени с формула (I) или с техни фармацевтично приемливи соли, където
NonAr е азабициклооктанов пръстен;
HetAr е 5 или 6-членен хетероароматен пръстен, съдържащ 1-3 азотни пръстенни атома или изоксазолил, тиазолил, тиадиазолил, хинолинил, хиназолинил, пуринил, птеридинил, бензимидазолил, пиролопиримидинил или имидазопиридинил;
HetAr е евентуално заместен с 1 или 2 заместителя, като всеки заместител е независимо С1.4алкил, Смалкокси, С2.4алкинил, трифлуорометил, хидрокси, хидроксиС малкил, флуоро, хлоро, бромо, йодо, циано, метилсулфанил, циклопропилетинил-, фенилетинил-, хетероарилетинил-, -К(Со.4алкил)(Со^алкил), нитро, (С1.2алкил)(С1-2алкил)Т\[СН2-, (Сь2алкил)НМСН2-, Si(CH3)3-C- или NH2C(O)-;
А е -Со^алкил-;
В е арил(СН2)о-з-0-С(0)-, където арилът е евентуално заместен с 1-5 заместителя, като всеки заместител е независимо Смалкил, С3.бЦиклоалкил, Смалкокси, трифлуорометил, бромо, флуоро или хлоро; и
X е Н, OH, F, Смалкил, Смалкокси, NH2 или X, взет със съседната връзка, е =0.
В едно изпълнение на четвъртия аспект съединенията от това изобретение са представени с формула (I) или с техни фармацевтично приемливи соли, където
NonAr е азабициклооктанов пръстен;
HetAr е 6-членен хетероароматен пръстен, съдържащ 1 азотен пръстенен атом;
HetAr е евентуално заместен с 1 или 2 заместителя, като всеки заместител е независимо Смалкил, Смалкокси, С2.4алкинил, трифлуорометил, хидрокси, хидроксиС малкил, флуоро, хлоро, бромо, йодо, циано, метилсулфанил, циклопропилетинил-, фенилетинил-, хетероарилетинил-, ^(Со^алкил)(СО4алкил), нитро, (С1.2алкил)(С1.2алкил)^Н2-, (С1.2алкил)Н№СН2-, Si(CH3)3-C- или NH2C(O)-;
А е -С0.4алкил-;
В е арил(СН2)о-з-0-С(0)-, където арилът е евентуално заместен с 1-5 заместителя, като всеки заместител е независимо Смалкил, Сз-бциклоалкил, Смалкокси, трифлуорометил, бромо, флуоро или хлоро; и
X е Н, OH, F, С1.4алкил, Смалкокси, NH2 или X, взет със съседната връзка, е =0.
В друго изпълнение на четвъртия аспект съединенията от това изобретение са представени с формула (I) или с техни фармацевтично приемливи соли, където
NonAr е азабициклооктанов пръстен;
HetAr е пуринил, евентуално заместен с 1 или 2 заместителя, като всеки заместител е независимо Смалкил, Смалкокси, С2.4алкинил, трифлуорометил, хидрокси, хидроксиСмалкил, флуоро, хлоро, бромо, йодо, циано, метилсулфанил, циклопропилетинил-, фенилетинил-, хетероарилетинил-, -Н(Со.4алкил)(Со-4алкил), нитро, (С1.2алкил)(С1.2алкил)КСН2-, (С].2алкил)НМСН2-, Si(CH3)3-C- или NH2C(O)-;
А е -Со-4алкил-;
В е арил(СН2)0.3-С(О)-, където арилът е евентуално заместен с
1-5 заместителя, като всеки заместител е независимо Смалкил, С3.бЦиклоалкил, Смалкокси, трифлуорометил, бромо, флуоро или хлоро;и
X е Н, OH, F, Смалкил, Смалкокси, NH2 или X, взет със съседната връзка, е -0.
В едно друго изпълнение на четвъртия аспект съединенията от това изобретение са представени с формула (I) или с техни фармацевтично приемливи соли, където
NonAr е азабициклооктанов пръстен;
HetAr е 6-членен хетероароматен пръстен, съдържащ 2 азотни пръстененни атома;
HetAr е евентуално заместен с 1 или 2 заместителя, като всеки заместител е независимо Смалкил, Смалкокси, С^алкинил, трифлуорометил, хидрокси, хидроксиСмалкил, флуоро, хлоро, бромо, йодо, циано, метилсулфанил, циклопропилетинил-, фенилетинил-, хетероарилетинил-, -К(Со.4алкил)(Со-4алкил), нитро, (С1.2алкил)(С1.2алкил)НСН2-, (С[.2алкил)ННСН2-, Si(CH3)3-C- или NH2C(O)-;
С> А е -Со^алкил-;
В е арил(СН2)о-3-С(0)-, където арилът е евентуално заместен с
1-5 заместителя, като всеки заместител е независимо Смалкил, Сз-бциклоалкил, Смалкокси, трифлуорометил, бромо, флуоро или хлоро;и
X е Н, OH, F, Сц4алкил, Смалкокси, NH2 или X, взет със съседната връзка, е =0.
Като пети аспект съединенията от това изобретение са представени с формула (I) или с техни фармацевтично приемливи ф соли,където
NonAr е азабициклооктанов пръстен;
HetAr е 5 или 6-членен хетероароматен пръстен, съдържащ 1-3 азотни пръстенни атома или изоксазолил, тиазолил, тиадиазолил, хинолинил, хиназолинил, пуринил, птеридинил, бензимидазолил, пиролопиримидинил или имидазопиридинил;
HetAr е евентуално заместен с 1 или 2 заместителя, като всеки заместител е независимо Смалкил, Смалкокси, С2.4алкинил, трифлуорометил, хидрокси, хидроксиСмалкил, флуоро, хлоро, бромо, йодо, циано, метилсулфанил, циклопропилетинил-, фенилетинил-, хетероарилетинил-, -М(С0^алкил)(С0-4алкил), нитро, (С1.2алкил)(С1.2алкил)КСН2- (С1.2алкил)НМСН2-, Si(CH3)3-C- или NH2C(O)~;
А е -С0.4алкил-;
В е арил(СН2)1.3-8О2-, където арилът е евентуално заместен с 1-5 заместителя, като всеки заместител е независимо С^алкил, С3.6циклоалкил, С^алкокси, трифлуорометил, бромо, флуоро или хлоро;и
X е Н, OH, F, Смалкил, Смалкокси, NH2 или X, взет със съседната връзка, е =0.
V В изпълнение на петия аспект съединенията от това изобретение са представени с формула (I) или с техни фармацевтично приемливи соли, където
NonAr е азабициклооктанов пръстен;
HetAr е 6-членен хетероароматен пръстен, съдържащ 2 азотни пръстенни атома;
HetAr е евентуално заместен с 1 или 2 заместителя, като всеки заместител е независимо Сладкия, Смалкокси, Смалкинил, трифлуорометил, хидрокси, хидроксиСмалкил, флуоро, хлоро, бромо, йодо, циано, метилсулфанил, циклопропилетинил-, фенилетинил-, хетероарилетинил-, -Н(Со-4алкил)(Со-4алкил), нитро, (С1.2алкил)(С].2алкил)НСН2-, (Ср2алкил)НМСН2-, Si(CH3)3-C- или NH2C(0)-;
А е -С0.4алкил-;
В е арил(СН2)1.3-8О2-, където арилът е евентуално заместен с 1-5 заместителя, като всеки заместител е независимо Смалкил, С3.6циклоалкил, Смалкокси, трифлуорометил, бромо, флуоро или хлоро;и
X е Н, OH, F, Смалкил, Смалкокси, NH2 или X, взет със съседната връзка, е =0.
Като шести аспект съединенията от това изобретение са представени с формула (I) или с техни фармацевтично приемливи соли, където
NonAr е неароматен 6-членен пръстен, съдържащ 1 азотен пръстенен атом;
HetAr е 5 или 6-членен хетероароматен пръстен, съдържащ 1-3 азотни пръстенни атома или изоксазолил, тиазолил, тиадиазолил, хинолинил, хиназолинил, пуринил, птеридинил, бензимидазолил, пиролопиримидинил или имидазопиридинил;
r HetAr е евентуално заместен с 1 или 2 заместителя, като всеки заместител е независимо Смалкил, Смалкокси, С2.4алкинил, трифлуорометил, хидрокси, хидроксиС малкил, флуоро, хлоро, бромо, йодо, циано, метилсулфанил, циклопропилетинил-, фенилетинил-, хетероарилетинил-, -^С0цалкил)(С0^алкил), нитро, (Сь2алкил)(С1.2алкил^СН2-, (С1.2алкил)НМСН2-, Si(CH3)3-C- или NH2C(O)-;
А е -С0.4алкил-;
В е хетероарил(СН2)1.3-С(О)-, където хетероарилът е евентуално заместен с 1-5 заместителя, като всеки заместител е * независимо Смалкил, С3_бциклоалкил, С1_4алкокси, трифлуорометил, бромо, флуоро или хлоро; и
X е Н, OH, F, Смалкил, Смапкокси, NH2 или X, взет със съседната връзка, е =0.
В изпълнение на шестия аспект съединенията от това изобретение са представени с формула (I) или с техни фармацевтично приемливи соли, където
NonAr е неароматен 6-членен пръстен, съдържащ 1 азотен пръстенен атом;
HetAr е 6-членен хетероароматен пръстен, съдържащ 2 азотни пръстенни атома;
HetAr е евентуално заместен с 1 или 2 заместителя, като всеки заместител е независимо Смалкил, Смалкокси, Сг^алкинил, трифлуорометил, хидрокси, хидроксиСмалкил, флуоро, хлоро, бромо, йодо, циано, метилсулфанил, циклопропилетинил-, фенилетинил-, хетероарилетинил-, -К(Со-4алкил)(Со.4алкил), нитро, (С1.2алкил)(С].2алкил)МСН2-, (C].2anKwi)HNCH2-, Si(CH3)3-C- или NH2C(O)-;
w А е — Со^алкил-;
В е хетероарил(СН2)1.3-С(О)-, където хетероарилът е евентуално заместен с 1-5 заместителя, като всеки заместител е независимо Смалкил, С3.6циклоалкил, Смалкокси, трифлуорометил, бромо, флуоро или хлоро; и
X е Н, OH, F, Смалкил, Смалкокси, NH2 или X, взет със съседната връзка, е =0.
Като седми аспект съединенията от това изобретение са представени с формула (I) или с техни фармацевтично приемливи соли,където
NonAr е неароматен 6-членен пръстен, съдържащ 1 азотен пръстенен атом;
HetAr е 5 или 6-членен хетероароматен пръстен, съдържащ 1-3 азотни пръстенни атома или изоксазолил, тиазолил, тиадиазолил, хинолинил, хиназолинил, пуринил, птеридинил, бензимидазолил, пиролопиримидинил или имидазопиридинил;
HetAr е евентуално заместен с 1 или 2 заместителя, като всеки заместител е независимо Смалкил, Смалкокси, Сг-далкинил, трифлуорометил, хидрокси, хидроксиСмалкил, флуоро, хлоро, бромо, йсдо, циано, метилсулфанил, циклопропилетинил-, фенилетинил-, хетероарилетинил-, -К(С0^алкил)(Со^алкил), нитро, (С1.2алкил)(С].2алкил)МСН2-, (С1.2алкил)НМСН2-, 81(СНз)з-С- или NH2C(O)~;
А е -Со-далкил-;
В е арил(СН2)1-з-С(О)-, където арилът е евентуално заместен с 1-5 заместителя, като всеки заместител е независимо Смалкил, Сз-бНиклоалкил, Смалкокси, трифлуорометил, бромо, флуоро или хлоро; и
X е Н, OH, F, Смалкил, Смалкокси, NH2 или X, взет със съседната връзка, е =0.
В изпълнение на седмия аспект съединенията от това изобретение са представени с формула (I) или с техни фармацевтично приемливи соли, където
NonAr е неароматен 6-членен пръстен, съдържащ 1 азотен пръстенен атом;
HetAr е 6-членен хетероароматен пръстен, съдържащ 2 азотни пръстенни атома;
HetAr е евентуално заместен с 1 или 2 заместителя, като всеки заместител е независимо Смалкил, Смалкокси, С2.далкинил, трифлуорометил, хидрокси, хидроксиСмалкил, флуоро, хлоро, бромо, йодо, циано, метилсулфанил, циклопропилетинил-, фенилетинил-, хетероарилетинил-, -^С0-далкил)(С0-далкил), нитро, (С1_2алкил)(С1.2алкил^СН2-, (С1.2алкил)НИСН2-, Si(CH3)3-C- или NH2C(O)-;
А е -Со.далкил-;
В е арил(СН2)1.3-С(О)-, където арилът е евентуално заместен с
1-5 заместителя, като всеки заместител е независимо Смалкил,
Сз-бНиклоалкил, Смалкокси, трифлуорометил, бромо, флуоро или хлоро;и
Че»·
X е Н, OH, F, Смалкил, Смалкокси, NH2 или X, взет със съседната връзка, е =0.
Като осми аспект съединенията от това изобретение са представени с формула (I) или с техни фармацевтично приемливи соли,където
NonAr е неароматен 6-членен пръстен, съдържащ 1 азотен пръстенен атом;
HetAr е 5 или 6-членен хетероароматен пръстен, съдържащ 1-3 азотни пръстенни атома или изоксазолил, тиазолил, тиадиазолил, хинолинил, хиназолинил, пуринил, птеридинил, бензимидазолил, пиролопиримидинил или имидазопиридинил;
HetAr е евентуално заместен с 1 или 2 заместителя, като всеки заместител е независимо Смалкил, Смалкокси, С2.4алкинил, трифлуорометил, хидрокси, хидроксиСмалкил, флуоро, хлоро, бромо, йодо, циано, метилсулфанил, циклопропилетинилфенилетинил-, хетероарилетинил-, -Ъ1(Со.4алкил)(Со-4алкил), нитро, (С1.2алкил)(С1.2алкил)КСН2-, (С1.2алкил)НКСН2-, Si(CH3)3-C- или NH2C(O)-;
А е -Со^алкил-;
В е арил-циклопропил-С(О)-, където арилът е евентуално заместен с 1-5 заместителя, като всеки заместител е независимо Смалкил, С3.6циклоалкил, Смалкокси, трифлуорометил, бромо, флуоро или хлоро; и
X е Н, OH, F, Смалкил, Смалкокси, NH2 или X, взет със съседната връзка, е =0.
В изпълнение на осмия аспект съединенията от това изобретение са представени с формула (I) или с техни фармацевтично приемливи соли, където
4tr·
NonAr е неароматен 6-членен пръстен, съдържащ 1 азотен пръстенен атом;
HetAr е 6-членен хетероароматен пръстен, съдържащ 2 азотни пръстенни атома;
HetAr е евентуално заместен с 1 или 2 заместителя, като всеки заместител е независимо Смалкил, Смалкокси, Смалкинил, трифлуорометил, хидрокси, хидроксиСмалкил, флуоро, хлоро, бромо, йодо, циано, метилсулфанил, циклопропилетинил-, фенилетинил-, хетероарилетинил-, -Я(Со.4алкил)(Со-4алкил), нитро, (С1.2алкил)(С1.2алкил)МСН2- (С1_2алкил)НМСН2-, Si(CH3)3-C- или NH2C(O)-;
А е -Со-далкил-;
В е арил-циклопропил-С(О)-, където арилът е евентуално заместен с 1-5 заместителя, като всеки заместител е независимо Смалкил, С3.6циклоалкил, Смалкокси, трифлуорометил, бромо, флуоро или хлоро; и
X е Н, OH, F, Смалкил, Смалкокси, NH2 или X, взет със съседната връзка, е =0.
В изпълнение на осмия аспект съединенията от това изобретение са представени с формула (I) или с техни фармацевтично приемливи соли, където
NonAr е неароматен 6-членен пръстен, съдържащ 1 азотен пръстенен атом;
HetAr е пиримидинилов пръстен, евентуално заместен с 1 или 2 заместителя, като всеки заместител е независимо Смалкил, Смалкокси, С2.4алкинил, трифлуорометил, хидрокси, хидроксиСмалкил, флуоро, хлоро, бромо, йодо, циано, метилсулфанил, циклопропилетинил-, фенилетинил-, хетероарилетинил-,
-К(Со-4алкил)(Со.4алкил), нитро, (С1_2алкил)(С1.2алкил)НСН2-, (Сь2алкил)ННСН2-, Si(CH3)3-C- или ИН2С(О)-;
А е -С0.4алкил-;
В е арил-циклопропил-С(О)-, където арилът е евентуално заместен с 1-5 заместителя, като всеки заместител е независимо С1_4алкил, С3.6циклоалкил, Смалкокси, трифлуорометил, бромо, флуоро или хлоро; и
X е Н, OH, F, Смалкил, Смалкокси, NH2 или X, взет със съседната връзка, е =0.
В друго изпълнение на осмия аспект съединенията от това изобретение са представени с формула (I) или с техни фармацевтично приемливи соли, където
NonAr е неароматен 6-членен пръстен, съдържащ 1 азотен пръстенен атом;
HetAr е пиразинилов пръстен, евентуално заместен с 1 или 2 заместителя, като всеки заместител е независимо Смалкил, Смалкокси, С2.4алкинил, трифлуорометил, хидрокси, хидроксиСмалкил, флуоро, хлоро, бромо, йодо, циано, метилсулфанил, циклопропилетинил-, фенилетинил-, хетероарилетинил-, -^Со-4алкил)(Со.4алкил), нитро, (С].2алкил)(С1.2алкил)ЖН2-, (Сь2алкил)1ШСН2-, Si(CH3)3-C- или NH2C(0)~;
А е -С0-4алкил-;
В е арил-циклопропил-С(О)-, където арилът е евентуално заместен с 1-5 заместителя, като всеки заместител е независимо Смалкил, С3.6циклоалкил, Смалкокси, трифлуорометил, бромо, флуоро или хлоро; и
X е Н, OH, F, Смалкил, Смалкокси, NH2 или X, взет със съседната връзка, е =0.
В едно друго изпълнение на осмия аспект съединенията от това изобретение са представени с формула (I) или с техни фармацевтично приемливи соли, където
NonAr е неароматен 6-членен пръстен, съдържащ 1 азотен пръстенен атом;
HetAr е пиридазинилов пръстен, евентуално заместен с 1 или 2 заместителя, като всеки заместител е независимо С1.4алкил, Смалкокси, С2.4алкинил, трифлуорометил, хидрокси, хидроксиСмалкил, флуоро, хлоро, бромо, йодо, циано, метилсулфанил, циклопропилетинил-, фенилетинил-, хетероарилетинил-, -^(Со-4алкил)(СО-4алкил), нитро, (С1.2алкил)(С1.2алкил^СН2-, (Сь2алкил)НКСН2-, Si(CH3)3-C- или NH2C(O)-;
А е -С0.4алкил-;
В е арил-циклопропил-С(О)-, където арилът е евентуално заместен с 1-5 заместителя, като всеки заместител е независимо Смалкил, С3.6циклоалкил, Смалкокси, трифлуорометил, бромо, флуоро или хлоро; и
X е Н, OH, F, Смалкил, Смалкокси, NH2 или X, взет със съседната връзка, е =0.
В друго изпълнение осмия аспект съединенията от това изобретение са представени с формула (I) или с техни фармацевтично приемливи соли, където
NonAr е неароматен 6-членен пръстен, съдържащ 1 азотен пръстенен атом;
HetAr е пиридилов пръстен, евентуално заместен с 1 или 2 заместителя, като всеки заместител е независимо Смалкил, Смалкокси, С2.4алкинил, трифлуорометил, хидрокси, хидроксиСмалкил, флуоро, хлоро, бромо, йодо, циано, метилсулфанил, циклопропилетинил-, фенилетинил-, хетероарилетинил-,
-К(Со.4алкил)(Со-4алкил), нитро, (С1.2алкил)(С1.2алкил)МСН2-, (С^алкил^СН,- Si(CH3)3-C- илиНН2С(О)-;
А е -Со-4алкил-;
В е арил-циклопропил-С(О)-, където арилът е евентуално заместен с 1-5 заместителя, като всеки заместител е независимо Смалкил, Сз-бЦиклоалкил, С1.4алкокси, трифлуорометил, бромо, флуоро или хлоро; и
X е Н, OH, F, Смалкил, Смалкокси, NH2 или X, взет със съседната връзка, е =0.
Като девети аспект съединенията от това изобретение са представени с формула (I) или с техни фармацевтично приемливи соли, където
NonAr е неароматен 6-членен пръстен, съдържащ 1 азотен пръстенен атом;
HetAr е 5 или 6-членен хетероароматен пръстен, съдържащ 1-3 азотни пръстенни атома или изоксазолил, тиазолил, тиадиазолил, хинолинил, хиназолинил, пуринил, птеридинил, бензимидазолил, пиролопиримидинил или имидазопиридинил;
HetAr е евентуално заместен с 1 или 2 заместителя, като всеки χ*<₽· заместител е независимо Смалкил, Сладко кси, С2.4алкинил, трифлуорометил, хидрокси, хидроксиС1_4алкил, флуоро, хлоро, бромо, йодо, циано, метилсулфанил, циклопропилетинил-, фенилетинил-, хетероарилетинил-, -М(Со.4алкил)(Со-4алкил), нитро, (С].2алкил)(С|.2алкил)НСН2-, (С1.2алкил)НМСН2-, Si(CH3)3-C- или NH2C(O)-;
А е -С0-4алкил-;
В е хетероарил(СН2)1.3-О-С(О)-, където хетероарилът е евентуално заместен с 1-5 заместителя, като всеки заместител е независимо Смалкил, С3.бциклоалкил, С 1.4алкокси, трифлуорометил, бромо, флуоро или хлоро; и
X е Н, OH, F, Смалкил, С1.4алкокси, NH2 или X, взет със съседната връзка, е =0.
В изпълнение на деветия аспект съединенията от това изобретение са представени с формула (I) или с техни фармацевтично приемливи соли, където
NonAr е неароматен 6-членен пръстен, съдържащ 1 азотен пръстенен атом;
HetAr е 6-членен хетероароматен пръстен, съдържащ 1 азотен пръстенен атом;
HetAr е евентуално заместен с 1 или 2 заместителя, като всеки заместител е независимо Смалкил, Смалкокси, Смалкинил, трифлуорометил, хидрокси, хидроксиС малкил, флуоро, хлоро, бромо, йодо, циано, метилсулфанил, циклопропилетинил-, фенилетинил-, хетероарилетинил-, -№(Со.4алкил)(Со-4алкил), нитро, (С1.2алкил)(С1.2алкил)ЖН2-, (С1_2алкил)НМСН2-, Si(CH3)3-C- или NH2C(O)-;
А е -С0-4алкил-;
В е хетероарил(СН2)1-3-О-С(О)-, където хетероарилът е евентуално заместен с 1-5 заместителя, като всеки заместител е независимо Смалкил, С3.6циклоалкил, Смалкокси, трифлуорометил, бромо, флуоро или хлоро; и
X е Н, OH, F, Смалкил, Смалкокси, NH2 или X, взет със съседната връзка, е =0.
Като десети аспект съединенията от това изобретение са представени с формула (I) или с техни фармацевтично приемливи соли, където
NonAr е неароматен 6-членен пръстен, съдържащ 1 азотен пръстенен атом;
HetAr е 5 или 6-членен хетероароматен пръстен, съдържащ 1-3 азотни пръстенни атома или изоксазолил, тиазолил, тиадиазолил, хинолинил, хиназолинил, пуринил, птеридинил, бензимидазолил, пиролопиримидинил или имидазопиридинил;
HetAr е евентуално заместен с 1 или 2 заместителя, като всеки заместител е независимо Смалкил, См алкокси, Сг-далкинил, трифлуорометил, хидрокси, хидроксиСмалкил, флуоро, хлоро, бромо, йодо, циано, метилсулфанил, циклопропилетинил-, фенилетинил-, хетероарилетинил-, -М(Со-4алкил)(Со-4алкил), нитро, (С1_2алкил)(Сь2алкил)МСН2-, (С].2алкил)НКСН2-, Si(CH3)3-C- или NH2C(O)-;
А е -Со-далкил-;
В е apHn(CH2)i_3-NH-C(NCN)-, където арилът е евентуално заместен с 1-5 заместителя, като всеки заместител е независимо Смалкил, С3.6циклоалкил, Смалкокси, трифлуорометил, бромо, флуоро или хлоро; и
X е Н, OH, F, Смалкил, Смалкокси, NH2 или X, взет със съседната връзка, е =0.
В изпълнение на десетия аспект съединенията от това изобретение са представени с формула (I) или с техни фармацевтично приемливи соли, където
NonAr е неароматен 6-членен пръстен, съдържащ 1 азотен пръстенен атом;
HetAr е 6-членен хетероароматен пръстен, съдържащ 1 азотен пръстенен атом;
HetAr е евентуално заместен с 1 или 2 заместителя, като всеки заместител е независимо Смалкил, Смалкокси, С2_далкинил, трифлуорометил, хидрокси, хидроксиСмалкил, флуоро, хлоро, бромо, йодо, циано, метилсулфанил, циклопропилетинил-, фенилетинил-, хетероарилетинил-, -К(Со4алкил)(Со-4алкил), нитро, (С1.2алкил)(С].2алкил)МСН2-, (С1_2алкил)НМСН2-, Si(CH3)3-C- или NH2C(O)~;
А е -Со^алкил-;
В е apHn(CH2)i_3-NH-C(NCN)-, където арилът е евентуално заместен с 1-5 заместителя, като всеки заместител е независимо Смалкил, Сз-бпиклоалкил, С1_4алкокси, трифлуорометил, бромо, флуоро или хлоро; и
X е Н, OH, F, Смалкил, Смалкокси, NH2 или X, взет със съседната връзка, е =0.
Както е използван тук алкил, както и другите групи, съдържащи префикса алк, например като алкокси, алканоил, алкенил, алкинил и др., означават въглеродни вериги, които могат да бъдат прави или разклонени или комбинации от тях. Примерите за алкилови групи включват метил, етил, пропил, изопропил, бутил, втор- и трет-бутил, пентил, хексил, хептил и др. Алкенил, алкинил и други подобни термини включват въглеродни вериги, съдържащи най-малко една ненаситена С-С връзка.
Терминът циклоалкил означава карбоцикли, които не съдържат хетероатоми, и включва моно-, би- и трициклени наситени карбоцикли, както и кондензирани пръстенни системи. Такива кондензирани пръстенни системи могат да съдържат един пръстен, който е отчасти или напълно ненаситен, като бензенов пръстен, образувайки кондензирани пръстенни системи, такива като бензокондензирани карбоцикли. “Циклоалкил” включва такива кондензирани пръстенни системи като спиро-кондензирани пръстенни системи. Примерите за циклоалкил обхващат циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклохексил, декахидронафтален, адамантан, инданил, инденил, флуоренил,
1,2,3,4-тетрахидронафтален и др. Подобно на това циклоалкенил означава несъдържащи хетероатоми карбоцикли, с най-малко една неароматна С-С двойна връзка и включва моно-, би- и трициклени отчасти наситени карбоцикли, както и бензокондензирани циклоалкени. Примерите за циклоалкенил включват циклохексенил, инденил и др.
Терминът циклоалкилокси, ако специално не е посочено друго, включва циклоалкилова група, свързана със съединяващия кислороден атом.
Терминът алкокси, ако специално не е посочено друго, включва алкилова група, свързана със съединяващия кислород атом.
Терминът арил, ако специално не е посочено друго, включва множествени пръстенни системи както и единични пръстенни системи, например като фенил или нафтил.
Терминът арилокси, ако специално не е посочено друго, включва множествени пръстенни системид както и единични пръстенни системи, например като фенил или нафтил, свързани посредством съединяващия кислороден атом към мястото на свързване.
Терминът Co означава, че въглеродният атом липсва. Така С0-С5 означава, че участват от нула до пет въглеродни атома, което ще рече пет, четири, два, един или нито един. Когато в свързващата алкилова група не присъстват въглеродни атоми, връзката е директна. Когато в крайната алкилова група не присъстват въглеродни атоми, крайната група е водород.
Терминът хетеро, ако специално не е посочено друго, включва един или повече 0, S или N атома. Например хетероциклоалкил и хетероарил включват пръстенни системи, които съдържат един или повече О, S или N атома в пръстена, включително комбинации от такива атоми. Хетероатомите заместват пръстенните въглеродни атоми. Така например хетероциклоС5алкил е 5-членен пръстен, съдържащ от 5 до 0 въглеродни атоми.
Примерите за хетероарил включват пиридинил, хинолинил, изохинолинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, хиноксалинил, фурил, бензофурил, дибензофурил, тиенил, бензтиенил, пиролил, индолил, пиразолил, индазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, имидазолил, бензимидазолил, охадиазолил, тиадиазолил, триазолил, тетразолил.
Терминът хетероарилокси, ако специално не е посочено друго, описва хетероарилова група, свързана посредством съединяващ кислороден атом към мястото на свързване.
Примерите за хетероарил(С]_б)алкил включват фурилметил, фурилетил, тиенилметил, тиенилетил, пиразолилметил, оксазолилметил, оксазолилетил, изоксазолилметил, тиазолилметил, тиазолилетил, имидазолилметил, имидазолилетил, бензимидазолилметил, оксадиазолилметил, оксадиазолетил, тиадиазолилметил, тиадиазолилетил, триазолилметил, триазолилетил, тетразолилметил, тетразолилетил, пиридинилметил, пиридинилетил, пиридазинилметил, пиримидинилметил, пиразинилметил, хинолинилметил, изохинолинилметил и хиноксалинилметил.
Примерите за хетероциклоСз.7алкил включват, например азетидинил, пиролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тетрахидрофуранил, имидазолинил, пиролидин-2-он, пиперидин-2он и тиоморфолинил.
Примерите за арил(С1.б)алкил включват например фенил(С1-6)алкил и нафтил(С1.6)алкил.
Примерите за хетероциклоСз.7алкилкарбонил(С1.б)алкил включват, например азетидинил карбонил(Сьб)алкил, пиролидинил карбонил(С1.6)алкил, пиперидинил карбонил(С1.6)алкил, пиперидинил карбонил(С1-б)алкил, морфолинил карбонил(С1_6)алкил и тиоморфолинил карбонил(С1_б)алкил.
Терминът амин, ако специално не е посочено друго, включва първични, вторични и третични амини.
Ако не е посочено друго, терминът карбамоил е използван да включва -КНС(О)ОС1-С4алкил и -ОС(О)МНСгС4алкил.
Терминът халоген включва флуорни, хлорни, бромни и йодни атоми.
Терминът евентуално заместен е предназначен да обхваща както заместен, така и незаместен. Така например евентуално заместен арил би представлявал пентафлуорофенилов или фенилов пръстен. Освен това заместването може да бъде направено при всяка от групите. Например заместен арил(С1.6)алкил включва заместване w при ариловата група, както и заместване при алкиловата група.
Описаните тук съединения могат да съдържат една или повече двойни връзки и следователно могат да се явяват като цис или транс изомери както и като други конформационни изомери. Настоящото изобретение включва всички такива възможни изомери, както и смеси от тези изомери.
Описаните тук съединения могат да съдържат един или повече асиметрични центрове и следователно могат да съществуват като диастереомери и оптични изомери. Настоящото изобретение включва всички такива възможни диастереомери, както и техните рацемични и практически чисти разделени енантиомери, всички възможни геометрични изомери и техни фармацевтично приемливи соли. Горната формула I е показана без точната стереохимия на някои позиции. Настоящото изобретение включва всички стереоизомери с формула I и техни фармацевтично приемливи соли. Доипълнително се включват и смеси от стереоизомери, както и изолирани специфични стереоизомери. В хода на синтезните процедури, използвани за получаването на такива съединения, или при използването на процедури на рацемизация или епимеризация, известни на специалиста в тази област, продуктите от тези процедури могат да бъдат смеси от стереоизомери.
Терминът фармацевтично приемливи соли се отнася до соли, получени от фармацевтично приемливи нетоксични бази или киселини. Когато съединението от настоящото изобретение е киселинно, съответстващата му сол може да бъде получена удобно от фармацевтично приемливи нетоксични бази, включващи неорганични бази и органични бази. Солите, получени от такива неорганични бази включват алуминиеви, амониеви, калциеви, медни (купро- и купри-), фери-, феро-, литиеви, магнезиеви, манганови (мангано- и мангани-), калиеви, натриеви, цинкови и др. соли, w Особено предпочитани са амониевите, калциевите, магнезиевите, калиевите и натриевите соли. Солите, получени от фармацевтично приемливи органични нетоксични бази, включват соли на първични, вторични и третични амини, както и циклични амини и заместени амини като срещаните в природата и синтезираните заместени амини. Други фармацевтично приемливи органични нетоксични бази, от които могат да бъдат получени соли, включват йонообменни смоли, например като аргинин, бетаин, кафеин, холин, Ν,Ν'дибензилетилендиамин, диетиламин, 2-диетиламиноетанол, 2диметиламиноетанол, етаноламин, етилендиамин, N-етилморфолин, N-етилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, хистидин, хидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминни смоли, прокаин, пурини, теобромин, триетиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин и др.
Когато съединението от настоящото изобретение е базично, съответстващата му сол може да бъде получена удобно от фармацевтично приемливи нетоксични киселини, включващи неорганични и органични киселини. Такива киселини включват например оцетна, бензенсулфонова, бензоена, камфорсулфонова, лимонена, етансулфонова, фумарова, глюконова, глутамова, бромоводородна, солна, изетионова, млечна, малеинова, ябълчена, бадемена, метансулфонова, лигава, азотна, памоена, пантотенова, фосфорна, янтарна, сярна, винена, р-толуенсулфонова киселина и др. Особено предпочитани са лимонената, бромоводородната, солната, малеиновата, фосфорната, сярната и винената киселини.
Фармацевтичните състави от настоящото изобретение съдържат съединение, представено с формула I (или негови фармацевтично приемливи соли) като активна съставка, фармацевтично приемлив носител и евентуално или други терапевтични съставки или адюванти. Съставите включват препарати, подходящи за орално, ректално, топично и парентерално (в това число подкожно, интрамускулно и интравенозно) прилагане, въпреки че най-подходящия път на въвеждане за всеки даден случай ще зависи от отделния гостоприемник и естеството и остротата на състоянията, за които ще бъде прилагана активната съставка. Фармацевтичните състави могат да бъдат предоставени в единична дозирана форма и получени по всеки един от методите, известни във фармацевтичната практика.
На практика съединенията, представени с формула I, или техните фармацевтично приемливи соли от това изобретение могат да бъдат комбинирани като активна съставка в интимна смес с фармацевтичен носител съгласно конвенционалните фармацевтични методи на смесване. Носителят може да бъде в различна форма, в зависимост желаната форма на въвеждане на препарата, например орална или парентерална (включително интравенозна). Така фармацевтичните състави от настоящото изобретение могат да бъдат предоставени под формата на дискретни единици, подходящи за орално прилагане, например като капсули, прахчета или таблетки, всяка съдържаща предварително определено количество от активната съставка. Освен това съставите могат да бъдат представени под формата на прах, като гранули, като разтвор, като суспензия във водна среда, като неводна течност, като емулсия масло във вода или емулсия вода в масло. В допълнение към обичайните дозирани форми, изложени по-горе, съединението, представено с формула I, или неговите фармацевтично приемливи соли могат да бъдат прилагани също така и чрез средства и/или устройства за контролирано освобождаване. Съставите могат да бъдат получени по всеки от фармацевтичните методи. Обикновено такива методи включват етап на привеждане в контакт на активната съставка с носителя, който съдържа един или повече необходими компонента. Най-общо съставите се получават чрез равномерно и интимно смесване на активната съставка с течни или с фино раздробени твърди носители или и с двата вида. Полученият продукт впоследствие може да бъде подходящо оформен в желания вид.
Следователно фармацевтичните състави от това изобретение могат да включват фармацевтично приемлив носител и съединение или негова фармацевтично приемлива сол с формула I.
Съединенията с формула I или техните фармацевтично приемливи соли могат също да бъдат включени във фармацевтични състави в комбинация с едно или повече други терапевтично активни съединения.
Използваният фармацевтичен носител може да бъде например твърдо вещество, течност или газ. Примерите за твърди носители включват лактоза, тера алба, захароза, талк, желатин, агар, пектин, акация, магнезиев стеарат и стеаринова киселина. Примерите за течни носители са захарен сироп, фъстъчено масло, зехтин и вода. Примерите за газообразни носители включват въглероден диоксид и азот.
При получаване на съставите в орална дозирана форма може да бъде използвана всяка подходяща фармацевтична среда. Например за получаване на течни орални препарати като суспензии, еликсири и разтвори могат да бъдат използвани вода, гликоли, масла, алкохоли, ароматизиращи средства, консерванти, оцветители и др.; за получаване на твърди орални препарати като прахове, капсули и таблетки могат да бъдат използвани носители като нишестета, захари, микрокристалинна целулоза, разредители, гранулиращи средства, мазилни средства, свързващи вещества, дезинтегриращи средства и др. Поради лесното им въвеждане, таблетките и капсулите са предпочитаните орални дозирани форми, при които се използват твърди фармацевтични носители. Евентуално таблетките могат да бъдат обвити по стандартните методи за нанасяне на водно или неводно покритие.
Таблетка, съдържаща състава от това изобретение, може да бъде получена чрез пресоване или формуване евентуално с една или повече необходими съставки или адюванти. Пресовани таблетки могат да бъдат получени чрез пресоване на подходяща машина на активната съставка в свободна течаща форма като прах или гранули, евентуално смесена със свързващо вещество, мазилно средство, инертен разредител, повърхностно активно или дезинтегриращо средство. Формуваните таблетки могат да бъдат произведени чрез формуване на подходяща машина на смес от прахообразното съединение, навлажнено с течен инертен разредител. Всяка таблетка за предпочитане съдържа от около 1 mg до около 500 mg от активната съставка и всяко прахче или капсула за предпочитане съдържа от около 1 mg до около 500 mg от активната съставка.
Фармацевтични състави от настоящото изобретение, подходящи за парентерално въвеждане, могат да бъдат получени като разтвори или суспензии на активните съединения във вода. Може да бъде включено подходящо повърхностно активно вещество като хидроксипропилцелулоза. Могат да бъдат получени също така и дисперсии в глицерол, течни полиетилен гликоли и техни смеси в масла. Допълнително може да бъде включен и консервант за предотвратяване на нежелателното развитие на микроорганизми.
Фармацевтичните състави от настоящото изобретение, подходящи за инжекционна употреба, включват стерилни водни разтвори или суспензии. Освен това съставите могат да бъдат под формата на стерилни прахове за импровизирано получаване на такива стерилни инжекционни разтвори или дисперсии. Във всички случаи крайната инжекционна форма трябва да бъде стерилна и достатъчно течна за лесното й инжектиране със спринцовка. Фармацевтичните състави трябва да бъдат стабилни в условията на производство и съхранение; така за предпочитане е те да бъдат осигурени срещу замърсяващото действие на микроорганизми като бактерии и гъбички. Носителят може да бъде разтворител или дисперсионна среда, съдържаща например вода, етанол, полиол (например глицерол, пропиленгликол и течен полиетиленгликол), растителни масла и подходящи смеси от тях.
Фармацевтичните състави от настоящото изобретение могат да бъдат във форма, подходяща за топично (локално) приложение, например като аерозол, крем, мехлем, лосион, пудра или др. Освен това съставите могат да бъдат във форма, подходяща за използване в трансдермални устройства. Тези форми могат да бъдат получени, използвайки съединение, представено с формула I от това изобретение, или на негови фармацевтично приемливи соли, чрез конвенционалните методи на обработка. Например крем или мехлем могат да се получат чрез смесване на хидрофилно вещество и вода с около 5 тегл. % до около 10 тегл. % от съединението до получаване на крем или мехлем с желаната консистенция.
Фармацевтичните състави от това изобретение могат да бъдат във форма, подходяща за ректално въвеждане, като носителят е твърдо вещество. За предпочитане е от сместа да се получат единични дозирани супозитории. Подходящите носители включват какаово масло и други вещества, обикновено използвани в практиката. Супозиториите могат да бъдат подходящо формувани чрез първоначално смесване на състава с размекнатия или стопен носител(и) и следващо охлаждане и формуване във форми.
В допълнение към споменатите по-горе компоненти на носителя фармацевтичните описаните състави могат да включват, когато е уместно, един или повече допълнителни компоненти в носителя като разредители, буфери, ароматизиращи средства, свързващи вещества, повърхностно активни вещества, сгъстители, мазилни средства, консерванти (включващи антиоксиданти) и др. Освен това могат да бъдат включени и други адюванти, които да направят формата изотонична с кръвта на предвидения реципиент. Състави, съдържащи съединение, описано с формула I, или негови фармацевтично приемливи соли, могат да бъдат получени под формата на прахообразен или течен концентрат.
Опитен протокол
Оценка на активността на избрани съединения да инхибират активацията на NR1А/2В NMDA рецептор (FLIPR анализ)
Активността на избрани съединения да инхибират активацията на NR1A/2B NMDA рецептор, определена като медииран от NR1А/2В рецептор Са инфлукс, е оценена чрез следната методика:
L(tk) клетки, трансфектирани с NR1A/2B рецептор са поставени в 96-ямкови плата 3 х 106 клетки на плато и са култивирани в продължение на един-два дни в нормална растежна среда (Dulbecco MEM с Na пируват, 4500 mg глюкоза, пеницилин/стрептомицин, глутамин, 10% FCS и 0.5 mg/mL генетицин). В тези клетки е индуцирана М<1А/2В-експресия чрез прибавяне на 4 пМ дексаметазон в присъствието на 500 μΜ кетамин в продължение на 16-24 часа. След рецепторната индукция клетките се промиват двукратно с използване на лабораторна система за измиване на клетки (Labsystem Cellwasher) с буфер за анализ (балансиран солев разтвор на Hank (HBSS - свободен от Mg^), съдържащ 20 тМ HEPES, 0.1% BSA, 2 тМ СаС12 и 250 μΜ probenecid). Клетките на всичките 96-ямкови плата за клетки се натоварват с чувствително на Са^ багрило Fluo-3 (Molecular Probes, Inc.) при концентрация 4 μΜ в буфер за анализ, съдържащ 0.5% FBS и 0.04% плуроник F-127 (Molecular Probes, Inc.) в продължение на 1 час при 37°С при избягване на светлина. Клетките след това се промиват четирикратно посредством система за измиване на клетки с буфер за анализ, като се оставят в 100 pL буфер. Изпитваните съединения в разтвор се накапват посредством FLIPR (Fluorometric Imaging Plate Reader) във всяка тестова ямка за 2-минутна предварителна обработка. В това време се записва интензитета на флуоресценция (възбуждане при 488 nm и емисия при 530 шп). Посредством FLIPR във всяка ямка, вече съдържаща 150 pL буфер (съдържащ изпитваното съединение или разредител), след това се прибавя 50 pL разтвор на глутамат/глицинов агонист (крайна концентрация 1 μΜ/l μΜ) и в продължение на 10 минути се следи непрекъснато флуоресценцията. Стойностите за флуоресценцията в крайната точка се използват за определяне на стойността на 1С50, чрез сравняване на агонист-стимулирания сигнал на пробата само с разредител и този на клетките, инкубирани с всяка концентрация на изпитваното съединение.
Определяне на привидната дисоциационна константа (Ki) на съединенията за човешки NR1A/NR2B рецептори (анализ на свързване)
Радиолигандният анализ на свързване се провежда при стайна температура в 96-ямкови микротитърни плата при краен обем за анализа 1.0 mL в 20 mM буфер Hepes (pH 7.4), съдържащ 150 тМ NaCl. Приготвят се разтвори на тестваните съединения в DMSO и се разреждат серийно с DMSO до получаване на 20 pL от всеки един от 10 разтвора, различаващи се 3-кратно в концентрацията. Определят се неспецифичното свързване (NSB) чрез използване на горещ AMD1 (10 μΜ крайна концентрация) и общото свързване (ТВ) чрез използване на DMSO (2% крайна концентрация). Към изпитваните съединения се прибавя разтвор на NR1A/NR2B рецептори (40 рМ крайна концентрация) и тритиран AMD-2 (1 пМ крайна концентрация). След три часа инкубация при стайна температура пробите се филтруват през филтри Packard GF/В (предварително накиснати в 0.05% PEI, полиетиленимин Sigma Р-З 143) и се измиват 10-кратно с по 1 mL студен 20 mM буфер Hepes на измиване. След вакуумно изсушаване на филтърните плата се прибавят 40 pL Packard Microscint-20 и свързаната радиоактивност се измерва в броячен уред Packard TopCount. Привидната дисоциационна константа (Ki), максималното процентно инхибиране (%1тах), минималното процентно инхибиране (%Imin) и наклонът на кривата (пН) се определят чрез построяване на нелинейна крива по метода на най-малките квадрати от данните за свързването СРМ от уравнение #1 по-долу.
Уравнение #1 :
(SB) (%Iniax %Imin) СРМ свързване = --------------------------------- + NSB + (SB) (1 - %Imax) (1 + ([лекарство]/(К1[АМО - 2]/KD))nH) където, KD е привидната дисоциационна константа за радиолиганда за рецептора, както е определена чрез горещото насищане и SB е специфичното свързване СРМ, определено от разликата между ТВ и
NSB.
AMD-1
Чел»’
AMD-2
Съединения AMD-1 и AMD-2 могат да бъдат синтезирани съгласно следните общи реакционни схеми.
{ЩС^алкил-ЖЩ
Схема 1
В съответствие със Схема 1 през разтвор на съответния заместен бензонитрил 1 в метанол при стайна температура се пропуска хлороводород. Летливите вещества се отстраняват при понижено налягане и полученият остатък се разпрашава с етер и се филтрува, давайки желаното междинно съединение 2. Междинно съединение 2 се разтваря в метанол при температурата на околната среда, третира се с амина 3 също при температурата на околната среда и се разбърква под аргон. Летливите вещества се отстраняват при понижено налягане и остатъкът се пречиства чрез препаративна HPLC или чрез разпрашаване с етер, при което се получава амидинът 1а.
Схема 2
R2-C(Wam-NR3H · HCI > MejClAl-NH^C^anKun-R2 la
В съответствие със схема 2 аминът За се разтваря при стайна температура под аргон в етер и се третира с 1М хлороводород в етер (1 екв.) на една порция. Получената утайка се разбърква енергично в продължение на 10 минути. Летливите вещества се отстраняват при понижено налягане. Остатъкът се суспендира в толуен, охладен до
0°С под аргон, третира се на капки с 2.0 mL триметилалуминий (1.05 екв.) и се разбърква в продължение на 45 минути при стайна температура, при което се получава междинно съединение 6 (не е изолирано). Съединение 6 се прибавя към разтвор на нитрил 1 в толуен. Реакционната смес се загрява до 80°С без разбъркване в плътно затворена епруветка в продължение на 18 часа, охлажда се до температурата на околната среда, излива се в колона със силикагел и се елуира с метанол/дихлорометан, давайки амидина 4.
Получаване на [125J]AMD-1
Me6Sn2
Pd(PPh3)4 f X = J, AMD-1 диоксан i
Et3N
X = SnMe3
Nai25J ( йодни зърна k
МеОН/TFA Ν·*. χ = i25j; [125JJAMD-1
Тритиран AMD-1 се получава по следния метод: Смес от AMD-1, хидрохлоридна сол, (5 mg, 0.012 mmol) в диоксан (0.2 mL), съдържащ триетиламин (4 pL), се третира с хексаметилдикалай (5 pL) и с каталитично количество от паладиев катализатор и се загрява при 100°С в продължение на 45 минути. Реакционната смес се охлажда до стайна температура, филтрува се през сбит слой от стъклени влакна, изплаква се с метанол и се концентрира във вакуум, давайки 10.7 mg кафяво масло. Маслото се разтваря в метиленхлорид и се прекарва през малка колона със силикагел, елуиран с метиленхлорид и след това с 5% метанол/метиленхлорид. Фракциите, съдържащи триметилстанан (Rf 0.26 в 10% метанол/метиленхлорид), се обединяват и се концентрират във вакуум, давайки 4.5 mg от триметилстанана под формата на бистро безцветно масло. Това вещество се пречиства допълнително чрез HPLC (Cl8 Econosil, 10 х 250 mm, 20-минутен линеен градиент, 30% MeCN:70% Н2О (0.1% TFA) до 90% MeCN, 3 mL/min, 254 nm, време на задържане 15 минути), давайки 3 mg от триметилстанана.
В стъкленица, заредена с Na125J (10 mCi, Amersham), със пръчка за разбъркване се капва една капка йод, прибавят се 50 pL метанол и се разбърква пет минути при стайна температура. Прибавя се разтвор на триметилстанан (0.1 mg) в 50 pL метанол, съдържащ 5 pL трифлуорооцетна киселина и реакционната смес се разбърква в продължение на 5 минути. Реакционната смес се гаси с 50 pL амониев хидроксид и се пречиства чрез HPLC (Cl8 Vydac протеинова и пептидна колона, 4.6 х 250 mm, 20-минутен линеен градиент, 30% MeCN:70% Н2О (0.1% TFA) до 90% MeCN, 1 mL/min, време на задържане 11 минути). Фракциите, съдържащи радиоктивния продукт, се обединяват и се концентрират във вакуум, ι ос давайки 989 pCi [ JJAMD-1 със специфична активност 898 Ci/mmol, измерена посредством UV абсорбция при 272 пт.
Синтез на тритиран AMD-2
Тритиран AMD-2 се получава по следния метод: Фенолът на AMD-2 (2 mg, 0.008 mmol), разтворен в диметилформамид (0.6 mL) и калиев карбонат (1.2 mg) се разбъркват в продължение на 1 час. При стайна температура се прибавя тритиран метилйодид с високоспецифична активност (50 mCi, 0.0006 mmol, в толуен 1 mL, American Radiolabeled Chemicals) и се разбърква в продължение на 2 часа. Реакционната смес се филтрува с използване на Whatman PTFE 0.45 pm филтруващо устройство без помпа за отстраняване на всякакъв неразтворим калиев карбонат, измива се с абсолютен етанол (2 mL, Pharmco) и смесените филтрати се концентрират до сухо при стайна температура с използване на ротационен изпарител;
при това се отстранява също и всеки нереагирал тритиран метилйодид. Остатъкът се пречиства чрез HPLC хроматография в Phenomenx Luna С8 полупрепаративна колона (Luna 5 micro С8(2), 250 х 10.0 mm) с използване в продължение на 20 минути на градиентна система 20/80 ацетонитрил/вода с 0.1% трифлуорооцетна киселина до 100% ацетонитрил с 0.1% трифлуорооцетна киселина. Общата активност на продукта е 8 mCi. Следващото пречистване се извършва чрез абсорбция в Waters С-18 Sep-pak колона (Waters SepPak PLUS Cl8) и елуиране c вода и след това с абсолютен етанол. Продуктът се разрежда с абсолютен етанол (10 mL) преди подаването му за краен анализ.
Съединенията от това изобретение показват стойности за 1С50 по-малки от 50 μΜ. Препоръчително е при FLIPR и при анализа на свързванията 1С5о да бъде по-малко от 5 μΜ. По-благоприятно е при FLIPR и анализа на свързванията стойностите за 1С50 да бъдат помалки от 1 μΜ. Още по-багоприятно е при FLIPR и анализа на свързванията стойностите за 1С50 да бъдат по-малки от 0.1 μΜ. По този начен е установено, че съединенията и фармацевтичните състави от това изобретение проявяват биологична активност като NMDA NR2B антагонисти. Съответно един друг аспект на изобретението е лечението на болка, мигрена, депресия, безпокойство, шизофрения, болест на Parkinson или удар, които се подават на подобрение чрез инхибиране на NMDA NR2B рецептори - чрез прилагане на ефективно количество от съединенията от това изобретение.
Следователно болка може да бъде лекувана чрез прилагане един или два пъти дневно на съединение от това изобретение в количество 0.1 mg, 1 mg, 5 mg, 10 mg или 25 mg на kg телесно тегло.
Мигрена може да бъде лекувана чрез прилагане един или два пъти дневно на съединение от това изобретение в количество 0.1 mg, 1 mg, 5 mg, 10 mg или 25 mg на kg телесно тегло.
Депресия може да бъде лекувана чрез прилагане един или два пъти дневно на съединение от това изобретение в количество 0.1 mg, 1 mg, 5 mg, 10 mg или 25 mg на kg телесно тегло.
Безпокойство може да бъде лекувана чрез прилагане един или два пъти дневно на съединение от това изобретение в количество 0.1 mg, 1 mg, 5 mg, 10 mg или 25 mg на kg телесно тегло.
Шизофрения може да бъде лекувана чрез прилагане един или два пъти дневно на съединение от това изобретение в количество 0.1 mg, 1 mg, 5 mg, 10 mg или 25 mg на kg телесно тегло.
Болест на Parkinson може да бъде лекувана чрез прилагане един или два пъти дневно на съединение от това изобретение в количество 0.1 mg, 1 mg, 5 mg, 10 mg или 25 mg на kg телесно тегло.
Удар може да бъде лекувана чрез прилагане един или два пъти дневно на съединение от това изобретение в количество 0.1 mg, 1 mg, 5 mg, 10 mg или 25 mg на kg телесно тегло.
Ако не е специфицирано друго, използваните тук съкращения са както следва:
BH3*THF Тетрахидрофуран/боранов комплекс
BINAP 2,2'-Бис(дифенилфосфино)-1,1 '-бинафтил
ВОС щрет-Бутоксикарбонил
ВОС2О mpem-Бутоксикарбонил анхидрид
CBZ Карбобензилокси
CBZ-C1 Карбобензилхлорид
DCM Дихлорометан
DIPEA Диизопропилетиламин
DMAP 4-Диметиламинопиридин
DMF Ν,Ν-Диметилформамид
DMF-DMA Диметилформамид-диметилацетал
DMSO Диметилсулфоксид
EDC 3 -Етил-З -(3 -диметиламинопропил)карбодиимид хидрохлорид
h часове
HOAt 1 -Хидрокси-7-азабензотриазол
HOBt Хидроксибензоксазол
IPA Изопропанол
mCPBA m-Хлоропербензоена киселина
min минути
MeCN Ацетонитрил
NMR ядрено-магнитен резонанс
r.t., RT или rt стайна температура
sat. наситен
TEA Триетиламин
TFA Трифлуорооцетна киселина
THF Т етрахидрофуран
Следващите примери са дадени за по-пълна илюстрация на настоящото изобретение и не трябва да се тълкуват като ограничаващи обхвата на претенциите по какъвто и да било начин. Примери за изпълнение на изобретениео
Съединенията от това изобретение могат да бъдат получени по показаните по-долу методи.
Междинни съединения
МЕЖДИННО СЪЕДИНЕНИЕ 1а
2,5-Диоксо-пиролидин-1-илестер 4-метил-бензилестер на
Дисукцинимидилкарбонат (5.03 g, 19.65 mmol) в 30 mL MeCN и 30 mL DCM се третира с 4-метилбензилалкохол (2.4 g, 19.6 mmol), последван от DMAP (1.20 g, 9.82 mmol). Получената мътна реакционна смес се избистря за 2 минути, разбърква се една нощ при стайна температура, след което се излива в 100 mL вода и се разделя. Органичният слой се изсушава над безводен натриев сулфат и разтворителят се изпарява. Така полученото твърдо вещество се разбърква с около 25 mL етер, филтрува се, измива се с малко количество етер и се изсушава, давайки 2,5-диоксо-пиролидин-1илестер 4-метил-бензилестер на въглеродната киселина под формата на бяло твърдо вещество. Справка: Chem. Pharm. Bull., 38(1):110115(1990).
Следващите съединения са получени по подобен начин на описания по-горе за МЕЖДИННО СЪЕДИНЕНИЕ 1а: МЕЖДИННО СЪЕДИНЕНИЕ lb:
2,5-Диоксо-пиролидин-1-илестер 4-хлоро-бензилестер на въглеродната киселина
МЕЖДИННО СЪЕДИНЕНИЕ 1с:
2,5-Диоксо-пиролидин-1-илестер 4-флуоро-бензилестер на въглеродната киселина
МЕЖДИННО СЪЕДИНЕНИЕ Id:
2,5-Диоксо-пиролидин-1-илестер 4-етил-бензилестер на въглеродната киселина
МЕЖДИННО СЪЕДИНЕНИЕ 1е:
2,5-Диоксо-пиролидин-1-илестер 4-изопропил-бензилестер на въглеродната киселина
Като се използват производните на въглеродната киселина, описани по-горе при МЕЖДИННИ СЪЕДИНЕНИЯ 1а-1е и се следват процедурите, описани по-долу в ПРИМЕР 13, Етап 1, са получени следните МЕЖДИННИ СЪЕДИНЕНИЯ 2а-2е
МЕЖДИННО СЪЕДИНЕНИЕ 2а:
4-Метилбензилов 4-(аминометил)пиперидин-1 -карбоксилат
МЕЖДИННО СЪЕДИНЕНИЕ 2Ь:
4-Хлоробензилов 4-(аминометил)пиперидин-1 -карбоксилат
МЕЖДИННО СЪЕДИНЕНИЕ 2с:
4-Флуоробензилов 4-(аминометил)пиперидин-1 -карбоксилат
МЕЖДИННО СЪЕДИНЕНИЕ 2d:
4-Етилбензилов 4-(аминометил)пиперидин-1 -карбоксилат
МЕЖДИННО СЪЕДИНЕНИЕ 2е:
4-Изопропилбензилов 4-(аминометил)пиперидин-1 карбоксилат
ПРИМЕР 1:
Бензилов 4-[(4-пиридиниламино)метил]-1 -пиперидинкарбоксилат
Етап 1:
Бензилов 4-[(4-пиридиниламино)карбонил]-1 -пиперидинкарбоксилат ο
Β DMF (5 mL) се смесват 1-[(бензилокси)карбонил]-4пиперидинкарбоксилна киселина (Р. Е. Maligres et al., Tetrahedron, 53:10983(1997)) (1.00 g, 3.80 mmol), 4-аминопиридин (572 mg, 6.08 mmol), EDC (801 mg, 4.18 mmol) и HO At (569 mg, 4.18 mmol) и се разбъркват под N2 в продължение на 4 часа. Реакционната смес се разделя между наситен разтвор на NaHCO3 и етилацетат. Слоевете се разделят и водният слой се екстрахира с етилацетат (2 х). Смесените органични екстракти се измиват с вода и с луга, след което се изсушават над Na2SO4, филтруват се и се концентрират при понижено налягане, давайки 1.16 g бензил 4-[(4-пиридиниламино)карбонил]-1-пиперидинкарбоксилат под формата на жълто масло, което се използва без допълнително пречистване.
Етап 2:
Бензилов 4-[(4-пиридиниламино)метил]-1 -пиперидинкарбоксилат о
Амидът, получен както е описано в Етап 1 по-горе (17.82 g, 52.50 mmol) се разтваря в THF (50 mL), третира се с BH3-THF (200 mmol, 200 mL, 1М в THF) в продължение на 10 минути и се разбърква при стайна температура в продължение на 3 часа. Реакционната смес се гаси чрез бавно прибавяне на 2N НС1 и се разбърква енергично 15 часа. Реакционната смес се алкализира с 1М NaOH и се екстрахира с етилацетат (3 х ). Смесените органични екстракти се измиват с луга, изсушават се над Na2SO4, филтруват се и се концентрират във вакуум, давайки бяла пяна, която се пречиства чрез силикагелна хроматография (99:1:0.1 до 90:10:1 CH2C12:CH3OH:NH4OH), при което се получават 11.53 g бензилов 4[(4-пиридиниламино)метил]-1-пиперидинкарбоксилат под формата на вискозно бледожълто масло.
Ή NMR (HCl-сол 400 MHz, CD3OD): δ 8.09 (brs, 1H, Руг-Я),
7.97 (brs, 1H, Pyr-77), 7.35-7.28 (m, 5H, Ar-H), 6.88 (brs, 2H, Pyr-77),
5.11 (s, 2H, СЯ2-Аг), 4.18 (brd, J = 11.70 Hz, 2H, СЯН), 3.25 (d,J =
6.77 Hz, 2H, СЯг-N), 2.86 (brs, 2H, СЯН), 1.90-1.77 (m, ЗН, СЯН, СЯ), 1.29-1.16 (dq, 12.36 Hz, 4.16 Hz, 2Н,СЯН).
M.S. (M+l): 326.47.
ПРИМЕР 2:
Бензилестер на 4-[(3-метилпиридин-4-иламино)метил]пиперидин-1-карбоксилна киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава както е описано в ПРИМЕР 1, но със заместване на 4-аминопиридина с 4амино-3-метилпиридин (Malinowski et al., J. Prakt. Chem., 330:154158(1988)).
Ή NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.74 (d, J = 5.85 Hz, 1H, Pyr-77), 7.66 (brs, 1H, Pyr-77), 7.36-7.29 (m, 5H, Аг-Я), 6.77 (brs, 1H, Руг-Я),
5.11 (s, 2H, СЯ2-Аг), 4.19 (brd, J = 13.81 Hz, 3H), 3.31-3.20 (m, 2H, СЯ2-№СН3ОН), 2.84 (brs, 2H, СЯН), 2.22 (brs, 2H, СЯН), 1.98-1.85 (m, 1H, СЯ), 1.82 (brd, J = 12.89 Hz, 2H, СЯН), 1.22-1.14 (m, 2H, СЯН).
M.S. (M+l): 340.27.
ПРИМЕР 3.
Бензилов 4- {[(2-пиридинил)амино]метил } -1 -пиперидинкарбоксилат
Съединението, посочено в заглавието, се получава както е описано в ПРИМЕР 1, но със заместване на 4-аминопиридин с 2аминопиридин.
Ή NMR (400 MHz, CD3OD): δ 10.00 (brs, 1Η, NH), 7.82-7.75 (m, 2H, Pyr-Я, Руг-Я), 7.38-7.30 (m, 5H, Аг-Я), 6.76-6.70 (m, 2H, Руг-Я, Pyr-Я), 5.12 (s, 2H, СЯ2-Аг), 4.24 (brs, 2H, СЯН), 3.16 (brs, 2H, СЯз-N), 2.84 (brs, 2H, СЯН), 2.01-1.80 (m, ЗН, СЯ, СЯН+Н2О),
1.26-1.18 (m, 2H, СЯН).
M.S. (M+l): 326.28.
ПРИМЕР 4:
Бензилов 4- {[(3 -пиридинил)амино]метил} -1 -пиперидинкарбоксилат
О
Съединението, посочено в заглавието, се получава както е описано в ПРИМЕР 1, но със заместване на 4-аминопиридин с 3аминопиридин.
Ή NMR (500 MHz, CD3OD): δ 8.01 (d, J = 2.93 Hz, 1H, Руг-Я),
7.95 (dd, J = 4.63 Hz, 1.46 Hz, 1H, Руг-Я), 7.37-7.30 (m, 5H, Аг-Я),
7.08 (dd, J = 8.30 Hz, 4.59 Hz, 1H, Руг-Я), 6.86-6.84 (m, 1H, Руг-Я), 5.13 (s, 2H, СЯ2-Аг), 4.25 (brs, 2H, СЯН), 3.80 (brt, J = 5.86 Hz, 1H, Ntf), 3.04 (t, J = 6.33 Hz, 2H, СЯг-N), 2.78 (brs, 2H, СЯН), 1.78 (brs, ЗН, СЯ, СЯН+Н2О), 1.27-1.13 (m, 2H, СЯН).
M.S. (M+l): 326.31.
ПРИМЕР 5:
Бензилов 4- {[(4-метил-2-пиридинил)амино]метил } -1 пиперидинкарбоксилат
Ο
Съединението, посочено в заглавието, се получава както е описано в ПРИМЕР 1, но със заместване на 4-аминопиридин с 2амино-4-метилпиридин (Fluka Co.). M.S. (M+l): 340.40.
ПРИМЕР 6.
Бензилов 4- {[(4-етил-2-пиридинил)амино]метил} -1 пиперидинкарбоксилат
О
Съединението, посочено в заглавието, се получава както е описано в ПРИМЕР 1, но със заместване на 4-аминопиридин с 2амино-4-етилпиридин (Maybridge Chemicals). M.S. (M+l): 354.41.
ПРИМЕР 7.
Бензилов 4-[(3-изоксазолиламино)метил]-1 -пиперидинкарбоксилат
Съединението, посочено в заглавието, се получава както е описано в ПРИМЕР 1, но със заместване на 4-аминопиридин с 3аминоизоксазол (Sigma-Aldrich Co.). M.S. (М+1): 316.29.
ПРИМЕР 8:
Бензилов 4-[( 1,3,4-тиадиазол-2-иламино)метил]-1 -пиперидинкарбоксилат
Съединението, посочено в заглавието, се получава както е описано в ПРИМЕР 1, но със заместване на 4-аминопиридин с 2амино-1,3,4-тиадиазол. M.S. (М+1): 333.35.
ПРИМЕР 9:
Бензилов 4- {[(5-метил-2-пиридинил)амино]метил} -1 пиперидинкарбоксилат
Съединението, посочено в заглавието, се получава както е описано в ПРИМЕР 1, но със заместване на 4-аминопиридин с 2амино-5-метилпиридин. M.S. (М+1): 340.40.
ПРИМЕР 10:
Бензилов 4- {[(1 -метил-1 Н-имидазол-2-ил)амино]метил}-1 пиперидинкарбоксилат
Съединението, посочено в заглавието, се получава както е описано в ПРИМЕР 1, Етап 1, но със заместване на 4аминопиридин с 2-амино-имидазол хемисулфат, което дава EDCсвързания продукт. Този продукт се загрява на обратен хладник в DMF-DMA в продължение на 90 минути, разрежда се с етилацетат, измива се с наситен разтвор на NaHCO3, изсушава се над Na2SO4, филтрува се и след това се концентрира при понижено налягане. Полученото червено масло се пречиства чрез силикагелна хроматография. 50 mg (mmol) от пречистения продукт се привеждат във взаимодействие с боран, както е описано в ПРИМЕР 1, Етап 2, давайки 26 mg бензилов 4-{[(1-метил-1Н-имидазол-2ил)амино]метил} -1 -пиперидинкарбоксилат.
'н NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.36-7.27 (m, 5Н, Ar-Я), 6.65 (d, J = 1.55 Hz, 1H, имидазол-#), 6.49 (d, J = 1.56 Hz, 1H, имидазол-Я),
5.12 (s, 2H, СЯ2-Аг), 4.19 (brs, 2H, СЯН), 3.58 (brs, 1H, NH), 3.34 (s, ЗН, СЯД 3.23 (m, 2H, C#2-N), 2.79 (brs, 2H, СЯН), 1.85-1.70 (m, 3H, СЯН, СЯ), 1.23-1.13 (m, 2H, СЯН).
M.S. (M+l): 329.27.
ПРИМЕР 11:
Бензилов естер на 4-(хинолин-4-иламинометил)-пиперидин-1карбоксилна киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава както е описано в ПРИМЕР 1, при заместване на 4-аминопиридин с 4аминохинолин. M.S. (М+1): 376.39.
ПРИМЕР 12:
Бензилов 4- {[(1 -оксидо-4-пиридинил)амино]метил} -1 пиперидинкарбоксилат
Етап 1:
Бензилов 4- {[(1 -оксидо-4-пиридинил)амино]карбонил} -1 -
пиперидинкарбоксилат
Vv/ 0 М<0-
Бензилов 4-[(4-пиридиниламино)карбонил]-1 -пиперидинкарбоксилат (ПРИМЕР 1, Етап 1) (615 mg, 1.81 mmol) се разтваря в СН2С12, третира се с mCPBA (3.12 g, 18.10 mmol) и се разбърква 18 часа. Реакционната смес се разрежда с етилацетат и се измива с наситен разтвор на NaHCO3. Органичните фази се разделят, изсушават се над Na2SO4, филтруват се и се концентрират при понижено налягане. Полученото масло се пречиства чрез силикагелна хроматография, при което се получава бензилов 4-{[(1оксидо-4-пиридинил)амино]карбонил} -1 -пиперидинкарбоксилат под формата на бистро масло.
Ή NMR (400 MHz, CDC13): δ 10.72 (s, 1H, NH), 8.03 (d, J = 7.50 Hz, 2H, Руг-Я), 7.80 (d, J = 7.50 Hz, 2H, Руг-Я), 7.38-7.28 (m, 5H, Аг-Я), 5.12 (s, 2H, СЯ2-Аг), 4.18 (brd, J = 13.25 Hz, 2H, СЯН), 2.81 (brs, 2H, СЯН), 2.57-2.45 (m, 1H, CH), 1.86-1.68 (m, 4H, СЯН, СНЯ).
M.S. (M+l): 356.28.
Етап 2
Бензилов 4-{ [(1 -оксидо-4-пиридинил)амино]метил} -1 пиперидинкарбоксилат
Ο
Бензилов 4- {[(1 -оксидо-4-пиридинил)амино]карбонил} -1 пиперидинкарбоксилат (62 mg, 0.17 mmol) се редуцира с боран, както е описано в ПРИМЕР 1, Етап 2, при което се получава бензилов 4- {[(1 -оксидо-4-пиридинил)амино]метил} -1 -пиперидинкарбоксилат под формата на бистро масло.
Ή NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7.99 (d, J = 7.31 Hz, 2H, Руг-Я),
7.88 (brs, 1H, NH), Ί3Ζ-Ί30 (m, 5H, Аг-Я), 6.66 (brs, 2H, Руг-Я), 5.12 (s, 2H, СЯг-Аг), 4.22 (brs, 2H, СЯН), 3.09 (brs, 2H, СЯг-N), 2.77 (brs, 2Н.СЯН),), 1.87-1.71 (m, ЗН, СЯН, CH), 1.26-1.11 (т,2Н,СЯН).
M.S. (M+l): 342.33.
ПРИМЕР 13:
Бензилов 4-[(9Н-пурин-6-иламино)метил]-1 -пиперидинкарбоксилат
Етап 1:
Бензилов 4-(аминометил)пиперидин-1 -карбоксилат
4-Аминометилпиперидин (40 g, 350 mmol) и бензалдехид (37.3 mL, 368 mmol) в толуен (600 mL) се загряват при кипене в условия на Dean Stark в продължение на 2 часа. Получената реакционна смес се охлажда до стайна температура и се прибавят 500 mL дихлорометан. Полученият разтвор се охлажда до 5°С и се третира с К-(бензилоксикарбонилокси)сукцинимид (91.7 g, 368 mmol). След 10 минути охлаждащата баня се отстранява и получената реакционна смес се разбърква в продължение на 1 час. Разтворителите се изпаряват и остатъкът се разбърква в продължение на 1 час с 400 mL THF и 400 mL 2М НС1. Сместа се концентрира за отстраняване на органичните вещества и се екстрахира с етер (3 х 300 mL). Водната фаза се довежда до рН14 с 50% NaOH и се екстрахира с етилацетат. Органичният слой се измива с вода и с луга, изсушава се над безводен натриев сулфат и разтворителят се изпарява, давайки бензилов 4-(аминометил)пиперидин-1-карбоксилат под формата на масло.
‘н NMR (500 MHz CDC13) δ : 7.4-7.2 (m, 5H); 5.12 (s, 2H); 4.20 (brs, 2H); 2.77 (brs, 2H); 2.58 (d, J = 6.6 Hz, 2H) 1.9-1.7 (m, 2H); 1.0-1.5 (m, 5H).
Етап 2:
Бензилов 4- [(9Н-пурин-6-иламино)метил] -1 -пиперидинкарбоксилат
B DMF (5 mL) се смесват бензилов 4-(аминометил)-1пиперидинкарбоксилат (1.20 g, 4.83 mmol) и 6-хлоропурин (448 mg, 2.49 mmol), третират се с TEA, прибавен на една порция, и се разбъркват под N2 при 100°С в продължение на 18 часа. Получената реакционна смес се разрежда с наситен разтвор на NaHCO3 и се екстрахира с етилацетат (3 х ). Смесените органични екстракти се измиват с луга, изсушават се над Na2SO4, филтруват се и се концентрират във вакуум, давайки кафяво масло, което се пречиства чрез силикагелна хроматография (20 g, 32-60 pm силикагел, 99:1:0.1 до 90:10:1 CH2C12:CH3OH:NH4OH), при което се получава бензилов 4-[(9Н-пурин-6-иламино)метил]-1 -пиперидинкарбоксилат под формата на кафяво масло.
‘Н NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.42 (s, 1H, пурин-Я), 7.97 (s, 1H, пурин-Я), 7.36-7.29 (m, 5H, Аг-Я), 6.21 (brs, 1H), 5.13 (s, 2H, СЯ2-Аг), 4.22 (brs, 2H, СЯН), 3.43 (brs, 2H, СЯ2-И), 2.80 (brs, 2H, СЯН), 1.95-1.79 (m, ЗН, СЯН, CH), 1.34-1.21 (m, 2H, СЯН).
M.S. (M+l): 367.31.
ПРИМЕР 14:
4-Метилбензилов 4-[(4-пиримидиниламино)метил]-1 пиперидинкарбоксилат
Етап 1:
4-Метил-бензилов естер на 4-[(2-метилсулфанил-пиримидин-4иламино)-метил]-пиперидин-1 -карбоксилна киселина
SCH3
4-Метил-бензилов естер на 4-[(2-метилсулфанил-пиримидин-4иламино)-метил]-пиперидин-1-карбоксилна киселина се получава както е описано в ПРИМЕР 13, Етап 2, но със заместване на 6хлоропурина с 4-хлоро-2-метилтиопиримидин и на бензиловия 4(аминометил)-1-пиперидинкарбоксилат с 4-метилбензилов 4(аминометил)-1-пиперидинкарбоксилат. M.S. (М+1): 387
Етап 2:
4-Метилбензилов 4-[(4-пиримидиниламино)метил]-1пиперидинкарбоксилат о
4-Метил-бензилов естер на 4-[(2-метилсулфанил-пиримидин4-иламино)-метил]-пиперидин-1 -карбоксилна киселина (550 mg, 1.42 mmol) се разтваря в EtOH (15 mL) и третира се при стайна температура в продължение на 3 часа с раней-никел (834 mg, 14.20 mmol), филтрува се, концентрира се и се пречиства чрез силикагелна хроматография, давайки ПРИМЕР 14 под формата на жълто масло.
’Н NMR (400 MHz, CDC13); δ 8.53 (s, Ш, Pyr-77), 8.13 (brd, J = 4.48 Hz, 1H, Руг-Я), 7.24 (d, J = 7.86 Hz, 2H, Аг-Я), 7.16 (d, J = 7.68 Hz, 2H, Ar-H), 6.31 (dd, J = 6.00 Hz, 1.20 Hz, 1H, Руг-Я), 5.57 (s, 1H, NH), 5.08 (s, 2H, СЯ2-Аг), 4.20 (brs, 2H, СЯН), 3.23 (brs, 2H, СЯг-N),
2.75 (brs, 2H, СЯН), 2.34 (s, 3H, CH3), 1.82-1.65 (m, ЗН, СЯН, CH), 1.23-1.09 (m, 2H, СЯН). M.S. (M+l): 341.35.
ПРИМЕР 15:
Бензилов 4-[(4-пиримидиниламино)метил]-1 -пиперидинкарбоксилат о
Съединението, посочено в заглавието, се получава както е описано в ПРИМЕР 14, но със заместване на 4-метилбензиловия 4(аминометил)-1-пиперидинкарбоксилат с бензилов 4-(аминометил)1 -пиперидинкарбоксилат.
’HNMR (400 MHz, CDC13): δ 8.53 (s, 1H, Руг-Я), 8.13 (brd, J = 4.85 Hz, 1H, Руг-Я), 7.38-7.28 (m, 5H, Аг-Я), 6.32 (d, J = 6.03 Hz, 1H, Руг-Я), 5.51 (brs, 1H, ИЯ), 5.12 (s, 2H, СЯ2-Аг), 4.21 (brs, 2H, СЯН), 3.24 (brs, 2H, C#2-N), 2.77 (brs, 2H, СЯН), 1.85-1.70 (m, ЗН, СЯН, CH), 1.27-1.10 (m, 2H, СЯН). M.S. (M+l): 327.29.
ПРИМЕР 16:
Бензилов 4-[(2-пиримидиниламино)метил]-1 -пиперидинкарбоксилат
Съединението, посочено в заглавието, се получава както е описано в ПРИМЕР 13, с тази разлика, че като изходни вещества се използват бензилов 4-(аминометил)-1-пиперидинкарбоксилат (6.50 g, 26.19 mmol) и 2-хлоропиримидин (990 mg, 8.64 mmol) без разтворител, при което се получава съединението, посочено в заглавието, под формата на жълто масло.
'н NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8.26 (d, J = 4.85 Hz, 1H, Руг-Й), 7.36-7.29 (m, 5H, Аг-Й), 6.52 (t, J = 4.85 Hz, 1H, Руг-Й), 5.12 (s, 2H, Сйг-Аг), 4.21 (brs, 2H, СЯН), 3.30 (t, J = 6.26 Hz, 2H, Cft-N), 2.78 (brs, 2H, СЙН), 1.76-1.62 (m, ЗН, СЯН, СЙ), 1.28-1.12 (m, 2H, СЯН). M.S. (M+l): 327.33.
ПРИМЕР 17:
4-Метилбензилов 4-[(2-пиримидиниламино)метил]-1пиперидинкарбоксилат
Ο
Съединението, посочено в заглавието, се получава както е описано в ПРИМЕР 13, с тази разлика, че като изходни вещества се използват 4-метилбензилов 4-(аминометил)-1-пиперидинкарбоксилат (300 mg, 1.14 mmol) и 2-хлоропиримидин (131 mg, 1.14 mmol), при което се получава съединението, посочено в заглавието, под формата на жълто масло.
'Н NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.26 (d, J = 4.76, 2H, Pyr-Я), 7.26 (d, J = 8.96 Hz, 2H, Аг-Я), 7.17 (d, J = 8.96 Hz, 2H, Аг-Я), 6.31 (dd, J = 4.85 Hz, 1H, Руг-Я), 5.28 (s, 1H, NH), 5.08 (s, 2H, CH2-Ar), 4.19 (brs, 2H, СЯН), 3.32 (d, J = 6.36 Hz, 2H, CH2-N), 2.76 (brs, 2H, СЯН),
2.35 (s, ЗН, СЯ5), 1.82-1.60 (m, ЗН, СЯН, CH), 1.25-1.13 (m, 2H, СЯН).
M.S. (M+1): 341.37.
ПРИМЕР 18:
Бензилов 4- {[(5-метил-2-пиримидинил)амино]метил}-1 пиперидинкарбоксилат
Съединението, посочено в заглавието, се получава както е описано в ПРИМЕР 13, с тази разлика, че като изходни вещества се използват бензилов 4-(аминометил)-1 -пиперидинкарбоксилат (298 mg, 1.20 mmol) и 2-хлоро-5-метилпиримидин (ПРИМЕР 144, Етап 1) (51 mg, 0.40 mmol) без разтворител, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на жълто масло.
’H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8.10 (s, 2H, Руг-Н), 7.36-7.28 (m, 5Н, Ar-H), 5.47 (bt, J = 4.98 Hz, 1H, NH), 5.12 (s, 2H, CH2-Ar), 4.19 (brs, 2H, CHH), 3.32 (d, J = 6.22 Hz, 2H, CH2-N), 2.76 (brs, 2H, CHH), 2.10 (s, ЗН, CH5), 1.82-1.63 (m, 3H, CHH, CH), 1.25-1.12 (m, 2H, CHH).
M.S. (M+l): 341.40.
ПРИМЕР 19:
4-Метилбензилов 4-( {[2-(метилсулфанил)-4-пиримидинил]амино} метил)-1 -пиперидинкарбоксилат
Съединението, посочено в заглавието, се получава както е описано в ПРИМЕР 13, с тази разлика, че като изходни вещества се използват 4-метилбензилов 4-(аминометил)-1-пиперидинкарбоксилат (600 mg, 2.29 mmol) и 4-хлоро-2-метилтиопиримидин (386 mg, 2.40 mmol) и дават съединението, посочено в заглавието, под формата на жълто масло.
Ή NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7.99 (bs, 1Η, Pyr-77), 7.25 (d, J = 8.69 Hz, 2H, Ar-77), 7.17 (d, J = 8.95 Hz, 2H, Ar-77), 6.00 (d, J = 5.94 Hz, 1H, Pyr-77), 5.08 (s, 2H, CT/j-Ar), 4.97 (bs, 1H, N77), 4.21 (brs, 2H, CHH), 3.24 (brs, 2H, CHj-N), 2.75 (brs, 2H, СЯН), 2.48 (s, 3H, CH;),
2.35 (s, 3H, CHj), 1.82-1.65 (m, 3H, CHH, CH), 1.27-1.12 (m, 2H, C77H).
M.S. (M+l): 387.34.
ПРИМЕР 20:
Бензилов 4-{[(6-хлоро-4-пиримидинил)амино]метил} -1 пиперидинкарбоксилат
Съединението, посочено в заглавието, се получава както е описано в ПРИМЕР 13, с тази разлика, че като изходно вещество се използва 4,6-дихлоропиримидин (1.26 g, 8.45 mmol) на мястото на 6хлоропурин и се прибавя TEA (2.80 mL, 20.13 mmol) в 10 mL DMF. Методът дава съединението, посочено в заглавието, под формата на жълто масло.
Ή NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.32 (s, 1Η, Pyr-H), 7.37-7.28 (m, 5H, Ar-H), 6.35 (s, 1H, Pyr-H), 5.72 (s, 1H, NH), 5.13 (s, 2H, CH2-Ar), 4.22 (brs, 2H, CHH), 3.23 (brs, 2H, CH2-N), 2.78 (brs, 2H, CHH),1.851.66 (m, 3H, CHH, CH), 1.27-1.10 (m, 2H, CHH).
M.S. (M+l): 361.32.
ПРИМЕР 21:
Бензилов 4- {[(2-амино-9Н-пурин-6-ил)амино]метил} -1 пиперидинкарбоксилат
Съединението, посочено в заглавието, се получава както е описано в ПРИМЕР 13, с тази разлика, че като изходни вещества се използват бензилов 4-(аминометил)-1-пиперидинкарбоксилат (300 mg, 1.21 mmol) и 4-амино-6-хлоропурин (68 mg, 0.40 mmol). Методът дава съединението, посочено в заглавието, под формата на жълто масло.
Ή NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.60 (s, Ш, пурин-77), 7.38-7.28 (m, 5Н, Ar-Я), 6.01 (vbs, 1Н, N77), 5.12 (s, 2H, CH^Ax), 4.86 (vbs, 2H, NH2), 4.19 (brs, 2H, C77H), 3.48 (brs, 2H, СЯ2-И), 2.77 (brs, 2H, C77H),1.88-1.70 (m, ЗН, C77H, C77), 1.30-1.13 (m, 2H, C77H).
M.S. (M+l): 382.31.
ПРИМЕР 22:
Бензилов 4- {[(6-хлоро-3-пиридазинил)амино]метил} -1 пиперидинкарбоксилат
Съединението, посочено в заглавието, се получава както е описано в ПРИМЕР 13, с тази разлика, че като изходни вещества се използват бензилов 4-(аминометил)-1-пиперидинкарбоксилат (1.08 g, 4.34 mmol), 3,6-дихлоропиридиазин (636 mg, 4.34 mmol), които дават съединението, посочено в заглавието, под формата на жълто масло.
Ή NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7.38-7.28 (m, 6Η, Pyr-Я, Ar-Я),
7.15 (d, J = 9.24 Hz, 1H, Pyr-77), 5.12 (s, 2H, СЯ2-Аг), 4.89 (bs, 1H, N77), 4.22 (brs, 2H, C77H), 3.32 (brs, 2H, СЯ2-И), 2.78 (brs, 2H, C77H), 1.96-1.82 (m, 1H, CH), 1.77 (brd, J= 12.34 Hz, 2H, C77H), 1.27-1.12 (m, 2H, СЯН).
M.S. (M+l): 361.27.
ПРИМЕР 23:
Бензилов 4-[(3-пиридазиниламино)метил]-1 -пиперидинкарбоксилат
Бензилов 4- {[(6-хлоро-3-пиридазинил)амино]метил} -1 пиперидинкарбоксилат (ПРИМЕР 22) (400 mg, 1.11 mmol) се разтваря в абсолютен етанол. Прибавя се раней-никел (65 mg, 1.11 mmol) и получената реакционна смес се разбърква в продължение на 18 часа под водород с налягане 1 атм. Катализаторът се филтрува и филтратът се концентрира при понижено налягане. Полученото бистро масло се пречиства чрез силикагелна хроматография, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на бистро масло.
Ή NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.54 (dd, J = 4.48 Hz, 1.28 Hz, 1H, Руг-Я), 7.38-7.29 (m, 5H, Аг-Я), 7.14 (dd, J = 9.05 Hz, 4.48 Hz, 1H, Руг-Я), 6.61 (dd, J = 8.96 Hz, 1.28 Hz, 1H, Руг-Я), 5.12 (s, 2H, СЯ2-Аг), 4.83 (bs, 1H, ИЯ), 4.22 (brs, 2H, СЯН), 3.33 (brs, 2H, СЯз-N), 2.78 (brs, 2H, СЯН), 1.96-1.71 (m, ЗН, СЯН,СЯ), 1.27-1.12 (m, 2H, СЯН).
M.S. (M+l): 327.25.
ПРИМЕР 24:
Бензилов 4- {[(6-хидрокси-3-пиридазинил)амино]метил} -1 пиперидинкарбоксилат
Бензилов 4-{[(6-хлоро-3-пиридазинил)амино]метил}-1пиперидинкарбоксилат (ПРИМЕР 22) (37 mg, 0.10 mmol) се разтваря в оцетна киселина (5 mL) с натриев ацетат (82 mg, 1.00 mmol) и се загрява до 100°С в продължение на 18 часа. Летливите вещества се отстраняват при понижено налягане и остатъкът се разделя между наситен разтвор на NaHCO3 и етилацетат. Органичните фази се изсушават над Na2SO4, филтруват се и се концентрират при понижено налягане, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на бистро масло.
Ή NMR (400 MHz, CDC13): δ 10.78 (brs, 1H, OH), 738-Ί.29 (m, 5H, Ar-77), 6.83 (d, J = 10.01 Hz, 1H, Pyr-H), 6.78 (d, J = 9.77 Hz, 1H, Pyr-77), 5.12 (s, 2H, СЯ2-Аг), 4.20 (brs, ЗН, СЯН, N77), 3.11 (brs, 2H, CH2-N), 2.78 (brs, 2H, C77H), 1.87-1.65 (m, 3H, C77H,C77), 1.23-1.13 (m, 2H, СЯН).
M.S. (M+l): 343.34.
ПРИМЕР 25:
Бензилов естер на 4-(пиразин-2-иламинометил)-пиперидин-1карбоксилна киселина
Бензилов 4-формил-1-пиперидинкарбоксилат (Р. Е. Maligres, Tetrahedron, 53(32):10983-10992(1997)) (100 mg, 0.40 mmol) и аминопиразин (46 mg, 0.48 mmol) се разтварят в толуен под N2 и се загряват при кипене в условия на Dean Stark в продължение на 18 часа. Летливите вещества се отстраняват във вакуум и остатъкът се смесва с етанол и се третира на малки порции с твърд NaBEU (76 mg, 2.00 mmol). Реакционната смес се разбърква при 20°С в продължение на 1 час и след това се гаси с 2N НС1. Реакционната смес се алкализира с IM NaOH и се екстрахира с етилацетат (2 х ). Смесените органични екстракти се изсушават над Na2SO4, филтруват се и се концентрират във вакуум. Полученият остатък се пречиства чрез обратнофазова HPLC, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на жълто масло.
Ή NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.08 (d, J = 1.01 Hz, 1H, Руг-Я),
7.95 (dd, J = 3.29 Hz, 1.37 Hz, 1H, Руг-Я), 7.71 (d, J = 3.29 Hz, 1H, Руг-Я), 7.35-7.28 (m, 5H, Аг-Я), 5.10 (s, 2H, СЯ2-Аг), 4.18-4.14 (m, 2H, СЯН), 3.27 (d, J= 2.14 Hz, 2H, CH2-N), 2.83 (brs, 2H, СЯН), 1.88-
1.65 (m, ЗН, СЯН, СЯ), 1.23-1.09 (m, 2H, СЯН).
M.S. (M+l): 327.26.
ПРИМЕР 26:
Бензилов 4-[( 1,3-тиазол-2-иламино)метил]-1 -пиперидинкарбоксилат
Съединението, посочено в заглавието, се получава както е описано в ПРИМЕР 25 с тази разлика, че като изходни вещества се използват бензилов 4-формил-1 -пиперидинкарбоксилат (300 mg, 1.21 mmol) и 2-амино-1,3-тиазол (133 mg, 1.33 mmol), при което се получава съединението, посочено в заглавието, под формата на жълто масло.
Ή NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7.38-7.28 (m, 5Η, Ar-Я), 7.07 (d, J = 3.66 Hz, 1H, тиазол-Я), 6.45 (d, J = 3.66 Hz, 1H, тиазол-Я), 6.39 (brs, 1H, NH), 5.12 (s, 2H, СЯ2-Аг), 4.20 (brs, 2H, СЯН), 3.15 (d, J = 6.58 Hz, 2H, CH2-N), 2.77 (brs, 2H, СЯН), 1.89-1.71 (m, ЗН, СЯН, СЯ),
1.26-1.10 (m, 2H, СЯН). M.S. (M+l): 332.34.
ПРИМЕР 27:
4-Метилбензилов 4- {[(3 -метил-2-пиридинил)амино]метил} -1 77 пиперидинкарбоксилат
Ο
Етап 1:
Бензилов 4- {[(3-метил-2-пиридинил)амино]карбонил}-1 пиперидинкарбоксилат
Бензилов 4- {[(3-метил-2-пиридинил)амино]карбонил} -1 пиперидинкарбоксилат се получава както е описано в ПРИМЕР 1, с тази разлика, че като изходни вещества се използват 1-[(бензилокси)карбонил]-4-пиперидинкарбоксилна киселина (5.00 g, 18.99 mmol), 2-амино-З-метилпиридин (2.16 g, 19.94 mmol), EDC (4.37 g, 22.79 mmol), HO At (2.71 g, 19.94 mmol) и DMF (3 mL). Бензиловият 4- {[(3 -метил-2-пиридинил)амино]карбонил} -1 -пиперидинкарбоксилат се изолира под формата на белезникаво твърдо вещество и се използва без допълнително пречистване.
Етап 2:
(3-Метил-пиридин-2-ил)-амид на пиперидин-4-карбоксилна киселина
Бензиловият 4- {[(3-метил-2-пиридинил)амино]карбонил} -1 78 пиперидинкарбоксилат от Етап 1 по-горе (5.45 g, 15.42 mmol) се суспендира в абсолютен етанол (250 mL), третира се с 10% паладий върху въглен (1.50 g) и се разбърква енергично в продължение на 18 часа под водород с налягане 1 атм. Катализаторът се отфилтрува и филтратът се концентрира при понижено налягане, давайки (3метил-пиридин-2-ил)-амида на пиперидин-4-карбоксилна киселина под формата на жълто масло.
Етап 3:
4-Метил-бензилов естер на 4-(3-метил-пиридин-2илкарбамоил)-пиперидин-1 -карбоксилна киселина
(3-Метил-пиридин-2-ил)-амидът на пиперидин-4-карбоксилна киселина от Етап 2 по-горе (100 mg, 0.46 mmol) и N-[4(метилбензилокси)-карбонилокси]сукцинимид (127 mg, 0.48 mmol) се смесват в DMF при стайна температура и се разбъркват енергично в продължение на 15 минути. Получената реакционна смес се пречиства чрез обратнофазова препаративна HPLC, давайки 4-метилбензилов естер на 4-(3-метил-пиридин-2-илкарбамоил)-пиперидин-1карбоксилна киселина под формата на бистро масло.
Етап 4:
4-Метил-бензилов естер на 4-[(3-метил-пиридин-2-иламино)метил]-пиперидин-1 -карбоксилна киселина
4-Метил-бензиловият естер на 4-(3-метил-пиридин-279 илкарбамоил)-пиперидин-1-карбоксилна киселина от Етап 3 по-горе (65 mg, 0.18 mmol) се третира с IM BH3-THF (1.80 mmol, 1.80 mL, 1М в THF) в продължение на 10 минути и се разбърква 4 часа при стайна температура. Реакционната смес се гаси чрез бавно прибавяне на 2N НС1 и се разбърква енергично в продължение на 30 минути. Реакционната смес се алкализира с наситен разтвор на NaHCO3 и се екстрахира с етилацетат (2 х ). Смесените органични екстракти се измиват с луга, изсушават се над Na2SO4, филтруват се и се концентрират във вакуум, давайки бяла пяна, която се пречиства чрез силикагелна хроматография (99:10.1 до 95:5:0.5 СН2С12: CH3OH:NH4OH), давайки ПРИМЕР 27 под формата на жълто масло.
*Н NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.00 (d, J = 2.47 Hz, 1H, Руг-Я),
7.26-7.15 (m, 6H, Pyr-Я, Аг-Я), 6.88 (dd, J = 7.03 Hz, 5.12 Hz, 1H, Руг-Я), 5.08 (s, 2H, СЯ2-Аг), 4.18 (brs, 2H, СЯН), 3.39 (brs, 2H, CH2-N), 2.78 (brs, 2H, СЯН), 2.35 (s, 3H, CH3), 2.07 (s, 3H, CH3), 1.90-
1.60 (m, ЗН, СЯН, СЯ), 1.30-1.10 (m, 4.16 Hz, 2H, СЯН).
M.S. (M+l): 354.41.
ПРИМЕР 28:
4-Флуоробензилов 4- {[(3-метил-2-пиридинил)амино]метил} -1 пиперидинкарбоксилат
Пиперидиновото съединение (600 mg, 2.74 mmol) от
ПРИМЕР 27, Етап 2, се третира съгласно Етапи 3 и 4 от ПРИМЕР
27, с тази разлика, че се използва 18[-[4-(флуоробензилокси)карбонилокси]сукцинимид (805 mg, 3.01 mmol) вместо N-[4(метилбензилокси)карбонилокси]сукцинимида от Етап 3, при което се получава 4-флуоробензилов 4-{[(3-метил-2-пиридинил)амино]метил}-1-пиперидинкарбоксилат под формата на бистро масло.
Ή NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.99 (d, J = 4.29 Hz, 1H, Pyr-H), 7.34-7.31 (m, 2H, Ar-H), 7.20-7.18 (m, 1H, Pyr-H), 7.05-7.00 (m, 1H, Pyr-H), 6.50 (dd, J = 7.13 Hz, 5.12 Hz, 2H, Ar-H), 5.08 (s, 2H, CH2-Ar), 4.22 (brs, ЗН, CHH, NH), 3.38 (brs, 2H, CH2-N), 2.77 (brs, 2H, CHH), 2.06 (s, 3H, CH3), 1.84-1.77 (m, 3H, CHH, CH), 1.26-1.12 (m, 2H, CHH).
M.S. (M+1): 358.35.
ПРИМЕР 29:
4-Хлоробензилов 4- {[(3-метил-2-пиридинил)амино]метил} -1 пиперидинкарбоксилат
Пиперидиновото съединение (600 mg, 2.74 mmol) от ПРИМЕР 27, Етап 2, се третира съгласно Етапи 3 и 4 с тази разлика, че се използва К-[4-(хлоробензилокси)карбонилокси]сукцинимид (855 mg, 3.01 mmol) вместо К-[4-(метилбензилокси)карбонилокси]сукцинимида от Етап 3, при което се получава 4хлоробензилов 4- {[(3 -метил-2-пиридинил)амино]метил} -1 пиперидинкарбоксилат под формата на бистро масло.
Ή NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7.99 (dd, J = 4.90 Hz, 1.23 Hz, 1H, Pyr-H), 7.32-7.27 (m, 4H, Ar-H), 7.20-7.18 (m, 1H, Pyr-H), 6.50 (dd, J = 7.18 Hz, 5.08 Hz, 1H, Pyr-H), 5.08 (s, 2H, CH2-Ar), 4.20 (brs, 3H, CHH, NH), 3.38 (brs, 2H, CH2-N), 2.78 (brs, 2H, CHH), 2.06 (s, 3H, CH?), 1.90-1.72 (m, 3H, CHH, CH), 1.26-1.12 (m, 2H CHH).
M.S. (M+1): 374.31.
ПРИМЕР 30:
З-Флуоробензилов 4-[(4-пиридиниламино)метил]-1 пиперидинкарбоксилат
Етап 1:
?4-(4-пиперидинилметил)-4-пиридинамин
Бензилов 4-[(4-пиридиниламино)метил]-1 -пиперидинкарбоксилат (ПРИМЕР 1) (7 g, 21 mmol) се разтваря в абсолютен етанол (150 mL) с 10% паладий върху въглен (700 mg) и се разбърква под водород с налягане 1 атм в продължение на 2 часа. Катализаторът се отделя чрез филтруване, а филтратът се концентрира при понижено налягане, при което се получава N-(4пиперидинилметил)-4-пиридинамина под формата на бистро масло, което се използва без допълнително пречистване.
Етап 2:
З-Флуоробензилов 4-[(4-пиридиниламино)метил]-1 пиперидинкарбоксилат
З-Флуоробензилов алкохол (30 mg, 0.24 mmol) се третира с трифосген (24 mg, 0.08 mmol) и №(4-пиперидинилметил)-4пиридинамин (50 mg, 0.26 mmol) и се разбърква при 40°С в продължение на 45 минути. Полученият реакционен разтвор се разделя между 0.5М NaOH и етилацетат. Органичните фази се разделят, изсушават се над Na2SO4, филтруват се и се концентрират при понижено налягане. Полученото масло се пречиства чрез препаративна HPLC, давайки трифлуороацетатната сол на ПРИМЕР 30 под формата на жълто масло. M.S. (М+1): 344.36.
Следващите ПРИМЕРИ 32-36 са получени както е описано по-горе в ПРИМЕР 30, но със заместване на 3-флуоробензиловия алкохол с подходящия алкохол:
ПРИМЕР 31:
2-Метилбензилов 4-[(4-пиридиниламино)метил]-1 -пиперидинкарбоксилат
M.S. (М+1): 340.38.
ПРИМЕР 32:
З-Метилбензилов 4-[(4-пиридиниламино)метил]-1 -пиперидинкарбоксилат
M.S. (М+1): 340.39.
ПРИМЕР 33:
4-Метилбензилов 4-[(4-пиридиниламино)метил]-1 -пиперидинкарбоксилат
M.S. (М+1): 340.29.
ПРИМЕР 34:
2-Метоксибензилов 4-[(4-пиридиниламино)метил]-1 пиперидинкарбоксилат
M.S. (М+1): 356.37.
ПРИМЕР 35:
-Метоксибензилов 4- [(4-пиридиниламино)метил] -1 пиперидинкарбоксилат
M.S. (М+1): 356.37.
ПРИМЕР 36:
4-Метоксибензилов 4-[(4-пиридиниламино)метил]-1 пиперидинкарбоксилат
M.S. (М+1): 356.36.
ПРИМЕР 37:
4-Флуоробензилов 4-[(2-пиримидиниламино)метил]-1 пиперидинкарбоксилат
Бензилов 4-[(2-пиримидиниламино)метил]-1 -пиперидин карбоксилат (ПРИМЕР 16) се хидрогенира, както е описано в ПРИМЕР 30, Етап 1. Третирането с Я-[4-(флуоробензилокси)карбонилокси]сукцинимид, както е описано в ПРИМЕР 27, Етап 3, дава 4-флуоробензиловия 4-[(2-пиримидиниламино)метил]-1пиперидинкарбоксилат.
Ή NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.26 (d, J = 4.89 Hz, 2H, Руг-Я), 7.35-7.27 (m, 2H, Аг-Я), 7.05-7.01 (m, 2H, Аг-Я), 6.53 (t, J = 4.76 Hz, 1H, Руг-Я), 5.45 (bit, J = 5.73 Hz, 1H, Nfl), 5.08 (s, 2H, СЯ2-Аг), 4.20 (brd, J = 27.6 Hz, 2H, СЯН), 3.32 (t, J = 6.22 Hz, 2H, СЯг-N), 2.77 (brs, 2H, СЯН), 1.83-1.75 (m, ЗН, СЯН, СЯ), 1.26-1.15 (m, 2H СЯН).
M.S. (М+1): 345.35.
ПРИМЕР 38:
4-Хлоробензилов 4- [(2-пиримидиниламино)метил] -1 пиперидинкарбоксилат
О
CI
Съединението, посочено в заглавието, се получава както е описано в ПРИМЕР 37, с тази разлика, че се замества N-[4(флуоробензилокси)карбонилокси]сукцинимид с Ν-[4-(χποροбензи локси)карбонилокси] сукцинимид.
*Н NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.25 (d, J = 4.75 Hz, 2H, Руг-Я),
7.33-7.27 (m, 4H, Аг-Я), 6.51 (t, J = 4.84 Hz, 1H, Руг-Я), 5.77 (bs, 1H,
NH), 5.08 (s, 2H, СЯ2-Аг), 4.18 (brs, 2H, СЯН), 3.32 (brt, J = 6.12 Hz, 2H, CH2-N), 2.77 (brs, 2H, СЯН), 1.84-1.75 (m, ЗН, СЯН, СЯ), 1.26-
1.12 (m, 2НСЯН).
M.S. (M+l): 361.32.
ПРИМЕР 39:
Бензилов естер на (цис)-3-хидрокси-4-(пиридин-4-иламинометил)-пиперидин-1 -карбоксилна киселина
Етап 1:
1-Бензил-4-хидроксиметил-пиперидин-3-ол
НО.
ОН
Натриев борохидрид (40 g) се прибавя на порции за 2 часа към разбъркван разтвор на етилов М-бензил-3-оксопиперидин-4карбоксилат хидрохлорид (23.6 g, 90 mmol) в метанол (500 mL). Бавно се прибавя вода (300 mL), сместа се разбърква в продължение на 15 минути и след това органичните фази се изпаряват. Остатъкът се разделя между DCM и вода ( х 3), смесените органични слоеве се изсушават над безводен натриев сулфат и разтворителят се изпарява, давайки 1-бензил-4-хидроксиметил-пиперидин-3-оловия продукт под формата на цис/транс смес, която се използва в следващия етап без допълнително пречистване. M.S. (М+1): 222.
Етап 2
Бензилов естер на 3-хидрокси-4-хидроксиметил-пиперидин-1карбоксилна киселина о
но.
он
Разтвор на 1-бензил-4-хидроксиметил-пиперидин-3-ола от Етап 1 по-горе (13.5 g) в метанол (450 mL) се хидрогенира при 50 psi над 20% паладиев хидроксид върху въглен (10 g) в продължение на 48 часа на три партиди. Смесените реакционни смеси се филтруват и филтратът се изпарява, давайки масло. Последното се разтваря във вода (100 mL) и диоксан (100 mL), охладен до 5°С, и бавно се прибавя бензилов хлороформат (7.8 mL) с добавка на IM NaOH за поддържане на pH 10-11. След 30 минути охлаждащата баня се отстранява и реакционната смес се разбърква в продължение на 30 минути. Реакционната смес се концентрира за отстраняване на диоксана и остатъкът се екстрахира с EtOAc ( х 3). Смесените екстракти се измиват с луга, изсушават се над безводен натриев сулфат и разтворителят се изпаярява, давайки смес от бензилестерни продукти на цис и транс 3-хидрокси-4-хидроксиметил-пиперидин-1карбоксилна киселина. Пречистването чрез бърза колонна хроматография (80% EtOAc хексан до 5% МеОН EtOAc) дава горния Rf цис-изомер (основния) и долния Rf транс-изомер (второстепенния).
M.S. (М+1): 266.
Етап 3:
Бензилов естер на (цис)-3-хидрокси-4-(толуен-4-сулфонилоксиметил)-пиперидин-1 -карбоксилна киселина
Разтвор на бензиловия естер на (цис)-3-хидрокси-4хидроксиметил-пиперидин-1-карбоксилна киселина от Етап 2 погоре (7.65 g) в хлороформ (200 mL) се третира с пиридин (2.6 mL) и 4-толуенсулфонилхлорид (6.05 g) и реакционната смес се загрява до
60°С в продължение на 18 часа. Към охладената реакционна смес допълнително се прибавят пиридин (0.85 mL) и 4-толуенсулфонилхлорид (2.0 g) и загряването продължава още 24 часа. Получената реакционна смес се охлажда до стайна температура и се измива с 10% воден разтвор на лимонена киселина и вода, изсушава се над безводен натриев сулфат и разтворителят се изпарява, давайки след бърза колонна хроматография бензиновия естер на (цис)-Зхидрокси-4-(толуен-4-сулфонилоксиметил)-пиперидин-1 карбоксилна киселина.
Етап 4:
Бензилов естер на (цис)-4-аминометил-3-хидрокси-пиперидин1-карбоксилна киселина
Разтвор на тозилатното съединение (6.80 g) от Етап 3 по-горе се разтваря в DMF (50 mL) и се третира с натриев азид (3.16 g). Реакционната смес след това се загрява до 50°С в продължение на 48 часа, охлажда се до стайна температура и се разделя между разреден воден разтвор на натриев карбонат и EtOAC. Органичният слой се измива с луга, изсушава се над безводен натриев сулфат и разтворителят се изпарява, давайки азида (5.23 g), който се разтваря в THF (50 mL) и се третира с трифенилфосфин (14.07 g) и вода (3.25 mL). Реакционната смес се разбърква в продължение на 18 часа при стайна температура, летливите вещества се изпаряват и остатъкът се пречиства чрез бърза колонна хроматография (DCM до 80/20/2 DCM МеОН NH4OH), давайки бензилов естер на (цис)-4-аминометил-3хидрокси-пиперидин-1-карбоксилна киселина под формата на масло.
M.S. (М+1): 265.
Етап 5:
Бензилов естер на (цис)-3-хидрокси-4-(пиридин-4иламинометил)-пиперидин-1 -карбоксилна киселина
Смес от бензилов естер на цис 4-аминометил-З-хидроксипиперидин-1-карбоксилна киселина (245 mg) от Етап 4 по-горе, 4хлоропиридин (105 mg) и изопропанол (0.4 mL) се загрява до 120°С в плътно затворена стъкленица в продължение на 24 часа, охлажда се до стайна температура и разтворителите се изпаряват. Получената сурова смес се пречиства чрез бърза колонна хроматография (DCM до 80/20/2 DCM МеОН NH4OH), давайки онечистен бензилов естер на цис 3 -хидрокси-4-(пиридин-4-иламинометил)-пиперидин-1 карбоксилна киселина. Последният се пречиства чрез препаративна обратнофазова HPLC (95% Н2О 5% MeCN до 100% MeCN, и двата съдържащи 0.1% TFA). Изпаряването дава масло, което се разделя между DCM и воден разтвор на натриев бикарбонат. Органичният слой се изсушава над безводен натриев сулфат и разтворителят се изпарява, давайки бяло твърдо вещество. M.S. (М+1): 342.
ПРИМЕР 40:
Бензилов естер на (-)-(цис)-3-хидрокси-4-(пиридин-4иламинометил)-пиперидин-1-карбоксилна киселина и бензилов естер на (+)-(цис)-3 -хидрокси-4-(пиридин-4-иламинометил)пиперидин-1 карбоксилна киселина
Енантиомерите на бензилов естер на (цис)-3-хидрокси-4(пиридин-4-иламинометил)пиперидин-1-карбоксилна киселина се разделят чрез препаративна HPLC в колона Chiralpak® AD, елуирана с 70% (0.1% диетиламин в хексан) 30% изопропанол, давайки порано елуиращия се (-) енантиомер, последван от (+)-енантиомера.
ПРИМЕР 41:
4-Метил-бензилов естер на (цис)-3-хидрокси-4-(пиридин-4иламинометил)-пиперидин-1 -карбоксилна киселина
Етап 1:
Бензилов естер на 3-хидрокси-4-[(2,3,5,6-тетрахлоро-пиридин4-иламино)-метил]-пиперидин-1 -карбоксилна киселина
2,3,5,6-Тетрахлоро-4-нитропиридин (S. М. Roberts et al., J. Chem. Soc. C, 2844-2848(1968)) (1.7 g, 6.5 mmol) се прибавя при стайна температура към разтвор на бензилов естер на (цис)-4аминометил-3-хидрокси-пиперидин-1 -карбоксилна киселина (1.71 g, 6.49 mmol) и N-метилморфолин (0.785 mL, 7.15 mmol) в THF (50 mL). Получената реакционна смес се разбърква в продължение на 18 часа при стайна температура, след което се разделя между EtOAc и вода. Органичният слой се измива с наситен разтвор на натриев бикарбонат, изсушава се над безводен натриев сулфат и разтворителят се изпарява, давайки суровия продукт, който се пречиства чрез бърза колонна хроматография (20-80% EtOAc хексан), при което се получава бензилестерното съединение на 3хидрокси-4-[(2,3,5,6-тетрахлоро-пиридин-4-иламино)-метил]пиперидин-1-карбоксилна киселина. M.S. (М+1): 478.
Етап 2:
4-(Пиридин-4-иламинометил)-пиперидин-3-ол
Суспензия от бензилестерното съединение на З-хидрокси-4[(2,3,5,6-тетрахлоро-пиридин-4-иламино)метил]-пиперидин-1карбоксилна киселина от Етап 1 по-горе (1.64 g) и калиев карбонат (6 g) в етанол (200 mL) се хидрогенира при 60 psi над 1 g 10% паладий върху въглен в продължение на 5 часа. Реакционната смес се филтрува и твърдите вещества се измиват добре с етанол. Филтратът се изпарява, смесва се с 40% МеОН DCM и се филтрува отново. Филтратът се изпарява, давайки суров 4-(пиридин-4иламинометил)-пиперидин-3-олов продукт, който се използва в следващия етап без допълнително пречистване.
Етап 3:
4-Метил-бензилов естер на (цис)-3-хидрокси-4-(пиридин-4иламинометил)-пиперидин-1 -карбоксилна киселина
Суспензия от 4-(пиридин-4-иламинометил)-пиперидин-3-ола от Етап 2 по-горе (0.076 g, 0.367 mmol) в DMF (1.5 mL) се третира с
2,5-диоксо-пиролидин-1-илестер 4-метил-бензилов естер на въглеродната киселина (0.097 g, 0.37 mmol) (МЕЖДИННО СЪЕДИНЕНИЕ 1А) и получената реакционна смес се разбърква при стайна температура в продължение на 5 минути. Сместа след това се разделя между разреден разтвор на натриев карбонат и EtOAC. Органичният слой се измива с наситен разтвор на натриев бикарбонат и с луга, изсушава се над безводен натриев сулфат и разтворителят се изпарява, при което се получава суровият продукт. Пречистването чрез бърза колонна хроматография (DCM до 80/20/2 DCM/MeOH/NHgOH) дава 4-метил-бензилестерното съединение на цис 3 -хидрокси-4-(пиридин-4-иламинометил)-пиперидин-1 карбоксилна киселина. M.S. (М+1): 356.
ПРИМЕР 42:
4-Етил-бензилов . естер на (цис)-3-хидрокси-4-(пиридин-4иламинометил)-пиперидин-1 -карбоксилна киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава както е описано в ПРИМЕР 41, Етап 3, но със заместване на 2,5-диоксопиролидин-1-илестер 4-метил-бензилов естер на въглеродната киселина с 2,5-диоксо-пиролидин-1-илестер 4-етил-бензилов естер на въглеродната киселина (МЕЖДИННО СЪЕДИНЕНИЕ 1D). M.S. (М+1): 370.
ПРИМЕР 43:
Бензилов естер на (цис)-3-хидрокси-4-(пиридин-2иламинометил)-пиперидин-1 -карбоксилна киселина
Смес от бензилов естер на (цис)-4-аминометил-3-хидрокси92 пиперидин-1-карбоксилна киселина (0.1 g, 378 mmol) и 2флуоропиридин (0.25 mL) се загрява до 120°С в продължение на 24 часа. Реакционната смес се разделя между EtOAc и вода. Органичният слой се измива с луга, изсушава се над безводен натриев сулфат и разтворителят се изпарява, давайки суровия бензилестерен продукт на (цис)-3-хидрокси-4-(пиридин-2иламинометил)-пиперидин-1-карбоксилна киселина, който се пречиства чрез бърза колонна хроматография (50% EtOAc хексан до 5% МеОН EtOAc). M.S. (M+l): 342.
ПРИМЕР 44:
Бензилов естер на 4-[(3-циано-пиридин-2-иламино)-метил]пиперидин-1-карбоксилна киселина
Смес от бензилов 4-(аминометил)пиперидин-1-карбоксилат (ПРИМЕР 13, Етап 1) (1 g, 4 .03 mmol) и 3-цианопиридин (0.25 g) се загрява до 100°С в продължение на 30 минути. Реакционната смес се разделя между EtOAc и цитратен буфер с pH 5.2. Органичният слой се измива с луга, изсушава се над безводен натриев сулфат и разтворителят се изпарява, давайки твърдо вещество, което се разбърква с 5 mL етер и 0.5 mL EtOAc в продължение на 1 час и се филтрува, при което се получава съединението, посочено в заглавието, под формата на твърдо вещество. M.S. (М+1): 351.
ПРИМЕР 45:
Бензилов естер на 4-[(3-хлоро-пиридин-2-иламино)-метил]пиперидин-1-карбоксилна киселина
Смес от бензилов 4-(аминометил)пиперидин-1-карбоксилат (ПРИМЕР 13, Етап 1) (1 g, 4 .03 mmol) и 2,3-дихлоропиридин (0.25 g) се загрява до 100°С в продължение на 12 часа. Реакционната смес се охлажда и се разделя между EtOAc и цитратен буфер с pH 5.2. Органичният слой се измива с луга, изсушава се над безводен натриев сулфат и разтворителят се изпарява, давайки суровия продукт. Пречистването чрез бърза колонна хроматография (5-50% EtOAc хексан) дава съединението, посочено в заглавието. M.S. (М+1): 360.
ПРИМЕР 46:
Бензилов естер на 4-[(3-трифлуорометил-пиридин-2-иламино)метил]-пиперидин-1 -карбоксилна киселина
Смес от бензилов 4-(аминометил)пиперидин-1-карбоксилат (ПРИМЕР 13, Етап 1) (1 g, 4.03 mmol) и 2-хлоро-Зтрифлуорометилпиридин (0.25 g) се загрява до 100°С в продължение на 12 часа. Реакционната смес се охлажда и се разделя между EtOAc и цитратен буфер pH 5.2. Органичният слой се измива с луга, изсушава се над безводен натриев сулфат и разтворителят се изпарява, давайки суровия продукт. Пречистването чрез бърза колонна хроматография (5-50% EtOAc хексан) дава съединението, посочено в заглавието. M.S. (М+1): 394.
ПРИМЕР 47:
Бензилов естер на 4-[(3-хлоро-пиразин-2-иламино)-метил]пиперидин-1-карбоксилна киселина
Смес от Бензилов 4-(аминометил)пиперидин-1-карбоксилат (ПРИМЕР 13, Етап 1) (1.25 g, 5.04 mmol) и 2,3-дихлоропиразин (0.25 g) се загрява за 1 час до 100°С. Реакционната смес се охлажда и се разделя между EtOAc и цитратен буфер с рН5.2. Органичният слой се измива с луга, изсушава се над безводен натриев сулфат и разтворителят се изпарява, давайки суровия продукт. Пречистването чрез бърза колонна хроматография (5-50% EtOAc хексан) дава съединението, посочено в заглавието. M.S. (М+1): 361.
ПРИМЕР 48:
Бензилов естер на 4-[(3-хидрокси-пиразин-2-иламино)-метил]пиперидин-1-карбоксилна киселина
Етап 1:
3-[(Пиперидин-4-илметил)-амино]-пиразин-2-ол
Бензилов естер на 4-[(3-хлоро-пиразин-2-иламино)-метил]пиперидин-1-карбоксилна киселина (ПРИМЕР 47) (2.21 g, 6.12 mmol) и ЗМ НС1 (200 mL) се загрява при кипене в продължение на часа, охлажда се до стайна температура и летливите вещества се изпаряват. Остатъкът се азеотропизира с етанол (3 х 100 mL) и след това се разбърква с 50 mL етер в продължение на 1 час, филтрува се и твърдата фаза се изсушава, при което се получава кремаво твърдо вещество.
Етап 2:
Бензилов естер на 4-[(3-хидрокси-пиразин-2-иламино)-метил]пиперидин-1-карбоксилна киселина
Към разтвор на 3-[(пиперидин-4-илметил)-амино]-пиразин-2ола от Етап 1 по-горе (0.287 g, 1.021 mmol) в DMF (5 mL) се прибавя триетиламин (0.356 mL, 2.55 mmol), последван от М-(бензилоксикарбонилокси)сукцинимид (0.305 g, 1.23 mmol). Получената реакционна смес се разбърква при стайна температура в продължение на 15 минути, след което се разделя между EtOAc и вода. Органичният слой се измива с вода и с луга, изсушава се над безводен натриев сулфат и суровият продукт се пречиства чрез бърза колонна хроматография (50% EtOAc хексан до 5% МеОН EtOAc), давайки масло, което при стоене се втвърдява. M.S. (М+1): 343.24.
ПРИМЕР 49:
Бензилов естер на 4-[(5-хлоро-пиримидин-4-иламино)-метил]пиперидин-1-карбоксилна киселина
Етап 1:
Бензилов естер на 4-[(2,5,6-трихлоро-пиримидин-4-иламино)метил]-пиперидин-1 -карбоксилна киселина
карбоксилат (ПРИМЕР 13, Етап 1) и Ν,Ν-диизопропилетиламин (2.6 g, 20 mmol) в THF (40 mL) при -78°С се прибавя разтвор на тетрахлоропиримидин (4.4 g, 20 mmol). Охлаждащата баня се отстранява и разтворът се разбърква в продължение на 45 минути Разтворът се концентрира и се пречиства чрез филтруване през слой от силикагел с използване на етер.
Етап 2:
Бензилов естер на 4-[(5-хлоро-2,6-бис-метилсулфанилпиримидин-4-иламино)-метил]-пиперидин-1 -карбоксилна киселина
Към бензилов естер на 4-[(2,5,6-трихлоро-пиримидин-4иламино)-метил]-пиперидин-1-карбоксилна киселина (1 g, 2.33 mmol) в DMF се прибавя натриев тиометоксид (0.4 g, 5.8 mmol). Получената реакционна смес се разбърква в продължение на 2 часа и се гаси с воден разтвор на амониев хлорид. Продуктът се екстрахира с етилацетат, изсушава се (Na2SO4), концентрира се и се пречиства чрез силикагелна хроматография (етер/хексани).
Етап 3:
Бензилов естер на 4-[(5-хлоро-пиримидин-4-иламино)-метил]пиперидин-1-карбоксилна киселина
Бензилов естер на 4-[(5-хлоро-2,6-бис-метилсулфанилпиримидин-4-иламино)-метил]-пиперидин-1 -карбоксилна киселина (1.0 g, 2.2 mmol) се суспендира в етанол (15 mL) и се прибавя етилацетат, при което се получава хомогенен разтвор и към него се прибавя излишък от раней-никел. Получената реакционна смес се разбърква в продължение на една нощ. Прибавя се още раней-никел и реакционната смес се загрява до 80°С в продължение на 3 часа. Сместа се филтрува и твърдите вещества се измиват няколко пъти с гореща смес етанол/етилацетат. Органичните фази се концентрират и полученият остатък се пречиства чрез силикагелна хроматография (изопропанол/метиленхлорид). Продуктът се разтваря в етер и се третира с етерна HCI (2.2 mmol) до получаване на хидрохлоридната сол, която се изолира чрез филтруване. Получената хидрохлоридна сол на бензиловия естер на 4-[(5-хлоро-пиримидин-4-иламино)метил]-пиперидин-1-карбоксилна киселина се изолира чрез филтруване под формата на безцветно твърдо вещество.
’Н NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.67 (s, lh, пиримидин), 8.45 (s, lh, пиримидин), 7.32 (m, 5h, Ar), 5.10 (s, 2h, СЯН), 4.15 (d, J = 13.0 Hz, 2h, СЯН), 3.58 (d, J = 7.2 Hz, 2h, СЯН), 2.83 (m, 2h, СЯН), 1.97 (m, lh, CH), 1.74 (d, J - 12.0 Hz, 2h, СЯН).
M.S. (M+l): 361.3.
ПРИМЕР 50:
Бензилов естер на 4-[(2-хидроксиметил-пиридин-4-иламино)метил]-пиперидин-1 -карбоксилна киселина
Етап 1:
Бензилов 4-(аминометил)пиперидин-1 -карбоксилат
War'
ο
4-Аминометилпиперидин (40 g, 350 mmol) и бензалдехид (37.3 mL, 368 mmol) в толуен (600 mL) се загряват при кипене в продължение на 2 часа в условията на Dean Stark. Реакционната смес се охлажда до стайна температура и се прибавят 500 mL дихлорометан. Разтворът се охлажда до 5°С и се третира с N(бензилоксикарбонилокси)сукцинимид (91.7 g, 368 mmol). След 10 минути охлаждащата баня се отстранява и реакционната смес се разбърква в продължение на 1 час. Разтворителите се изпаряват и остатъкът се разбърква 1 час с 400 mL THF и 400 mL 2М НС1. Сместа се концентрира за отстраняване на органичните вещества и се екстрахира с етер (3 х 300 mL). Водната фаза се довежда до pH 14 с 50% NaOH и се екстрахира с етилацетат. Органичният слой се измива с вода и с луга, изсушава се над безводен натриев сулфат и разтворителят се изпарява, като се получава бензил-4(аминометил)пиперидин-1 -карбоксилатното съединение.
Етап 2:
4-[( 1 -Бензилоксикарбонил-пиперидин-4-илметил)-амино]пиридин-2-карбоксилна киселина
Към разтвор на 4-хлоропиколинова киселина (0.8 g, 0.0051 mol) в DMSO (4 mL) се прибавя бензилов 4-(аминометил)пиперидин-1-карбоксилат (2.5 g, 0.010 mol) и сместа се загрява до 140°С в продължение на 18 часа. Реакционната смес се охлажда, разрежда се с 10% натриев бикарбонат (100 mL) и се измива с етер (2 х 25 mL). Водният екстракт се измива с дихлорометан (3 х 50 mL), дихлорометановият екстракт се изсушава над натриев сулфат и се концентрира до масло (2.4 g). Маслото се хроматографира върху силикагел с използване на дихлорометан/метанол/оцетна киселина/вода 90/10/1/1, давайки 4-[(1-бензилоксикарбонилпиперидин-4-илметил)-амино] -пиридин-2-карбоксилна киселина.
Ή NMR 400 MHz (δ , DMSO) δ : 8.98 (s, 1H); 8.2-8.0 (m, Ш);
7.6-7.2 (m, 5H); 7.01 (brs, 1H); 5.08 (s, 2H); 4.02 (brd, 2H); 2.80 (brs, 2H); 1.8-1.6 (m, ЗН); 1.3-1.1 (m,2H).
M.S. (M+1): 370.
Етап 3:
Бензилов естер на 4-[(2-хидроксиметил-пиридин-4-иламино)метил]-пиперидин-1 -карбоксилна киселина
Към разтвор на 4-[(1-бензилоксикарбонил-пиперидин-4илметил)-амино]-пиридин-2-карбоксилна киселина (0.59 g, 0.0016 mol) в THF (2 mL) с температура 0°С под азот се прибавя разтвор на 1.0М боран-тетрахидрофуран (6 mL) и сместа се оставя на разбъркване при стайна температура в продължение на 1 час. Реакционната смес се охлажда до 0°С, гаси се с IN НС1 (10 mL), концентрира се и се разрежда с 10% воден разтвор на натриев бикарбонат. Екстрахира се с дихлорометан (2 х 50 mL) и органичният слой се концентрира, давайки 540 mg сурово вещество. Колонната хроматография с използване на дихлорометан/метанол/ амониев хидроксид 90/10/2 и прекристализацията в диетилетер дават бензилов естер на 4-[(2-хидроксиметил-пиридин-4-иламино)-метил]пиперидин-1-карбоксилна киселина.
100 ’H NMR (400 MHz CDC13) δ : 8.13 (d, 1H, J = 6.8 Hz ); 7.5-7.1 (m, 5H); 6.35 (m, 2H); 5.12 (s, 2H); 4.61 (s, 2H); 4.20 (brm, 3H); 3.08 (m, 2H); 2.78(m, 2H) 1.8-1.6 (m, ЗН); 1.3-1.1 (m, 2H).
M.S. (M+l): 356.
ПРИМЕР 51:
Бензилов естер на 4-[(2-диметиламинометил-пиридин-4иламино)-метил]-пиперидин-1 -карбоксилна киселина
Етап 1:
Бензилов естер на 4-[(2-диметилкарбамоил-пиридин-4иламино)-метил]-пиперидин-1 -карбоксилна киселина
Към смес от 4-[(1-бензилоксикарбонил-пиперидин-4илметил)-амино]-пиридин-2-карбоксилна киселина (ПРИМЕР 50, Етап 2) (50 mg, 0.000135 mol), 1-хидроксибензотриазол хидрат (31 mg, 0.0002 mol), 2.0 mL диметиламин/THF (0.100 mL, 0.0002 mol) и триетиламин (0.048 mL, 0.0002 mol) в DMF (2 mL) се прибавя 1-етил3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид хидрохлорид (39 mg, 0.0002 mol) и сместа се оставя на разбъркване при стайна температура в продължение на 7 дни. Сместа се гаси във вода (10 mL) и се екстрахира с етилацетат (20 mL). Етилацетатният екстракт се измива с 10% воден разтвор на натриев бикарбонат (10 mL) и с луга (5 mL), изсушава се над натриев сулфат и се филтрува. Филтратът се концентрира във вакуум и остатъкът се хроматографира (обратнофазова С-18 с използване на ацетонитрил/0.1% трифлуорооцетна киселина във вода), давайки бензиловия естер на 4[(2-диметилкарбамоил-пиридин-4-иламино)-метил]-пиперидин-1
101 карбоксилна киселина под формата на трифлуороацетатната му сол. M.S. (М+1): 397.
Етап 2:
Бензилов естер на 4-[(2-диметиламинометил-пиридин-4иламино)-метил]-пиперидин-1 -карбоксилна киселина
Към бензилов естер на 4-[(2-диметилкарбамоил-пиридин-4иламино)-метил]-пиперидин-1-карбоксилна киселина (28 mg, 0.05 mmol) се прибавя разтвор на 1.0М боран-тетрахидрофуран (2 mL). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 24 часа. Гаси се с IN HCI (2 mL) и се концентрира във вакуум до масло. Обратнофазовата хроматография (С-18 с използване на ацетонитрил/0.1% трифлуорооцетна киселина във вода) дава след концентриране във вакуум ПРИМЕР 51.
Ή NMR (400 MHz CD3OD) δ : 8.10 (m, 1H); 7.4-7.2 (m, 5H); 7.2-6.8 (m, 2H); 5.12(s, 2H); 4.41 (s, 2H); 4.18 (m, 2H); 3.30 (m, 2H);
2.78 (m, 2H) 1.8-1.6 (m, ЗН); 1.3-1.1 (m, 2H).
M.S. (M+l): 383.
ПРИМЕР 52:
Бензилов естер на 4-[(2-метиламинометил-пиридин-4иламино)-метил]-пиперидин-1 -карбоксилна киселина
102
Съединението, посочено в заглавието, се получава по подобен начин на този от ПРИМЕР 51 с тази разлика, че в Етап 1 диметиламин се замества с метиламин. M.S. (М+1): 369.
ПРИМЕР 53:
4-Флуоро-бензилов естер на 4-[(3-хлоро-пиразин-2-иламино)метил]-пиперидин-1 -карбоксилна киселина о
Към 2,3-дихлоропиразин (0.160 g, 0.00107 mol) се прибавя 4флуоробензилов 4-(аминометил)пиперидин-1 -карбоксилат (МЕЖДИННО СЪЕДИНЕНИЕ 2С) (0.86 g, 0.00322 mol) и получената смес се загрява в продължение на 30 минути под азот при 110°С. Реакционната смес се охлажда, разрежда се с етилацетат (50 mL) и се измива с 10% воден разтвор на натриев бикарбонат /лимонена киселина рН=5.2 (3 х 30 mL) и 10% воден разтвор на натриев бикарбонат (30 mL). Етилацетатният екстракт се изсушава над натриев сулфат, филтрува се през слой от силикагел и се концентрира до масло. Прекристализацията в етер/хексан дава 4 флуоро-бензилов естер на 4-[(3-хлоро-пиразин-2-иламино)-метил]пиперидин-1 -карбоксилна киселина.
Ή NMR (400 MHz DMSO d6) δ : 7.99 (d, 1H, J = 2.7 Hz); 7.52 (d, 1H, J = 2.7 Hz); 7.41 (d, 1H, J = 5.7 Hz); 7.3 9(d, 1H, J = 5.7 Hz); 7.19 (m, 2H); 7.16 (m, 1H); 5.03 (s, 2H); 3.97 (m, 2H); 3.25 (m, 2H); 2.75 (m, 2H); 1.9 (m, 1H); 1.7 (m, 2H); 1.1-0.9 (m, 2H).
M.S. (M+l): 379.
ПРИМЕР 54:
Бензилов естер на 4-хидрокси-4-(пиридин-4-иламинометил)пиперидин-1-карбоксилна киселина * трифлуороацетатна сол
103
Етап 1:
4-Аминометил-1 -бензил-пиперидин-4-ол
Смес от 1-бензил-4-хидрокси-пиперидин-4-карбонитрил (5.00 g, 19.78 mmol) и BH3.THF (59.35 mmol, 59.35 mL, IM в THF) се загрява при 80°С в продължение на 1 час. Охлажда се до 0°С и се гаси с концентрирана НС1 (20 mL), след което реакционният разтвор се разбърква в продължение на 1 час при стайна температура. Реакционният разтвор се алкализира с ION NaOH до pH 8 и се екстрахира с етилацетат (3 х 100 mL). Смесените екстракти се измиват с вода (50 mL) и с луга (30 mL), изсушават се над Na2SO4, филтруват се и се концентрират във вакуум, давайки 4-аминометил1 -бензил-пиперидин-4-ол.
M.S. (М+1): 221.31.
Етап 2:
4-ВОС-аминометил-1 -бензил-пиперидин-4-ол
Към охладен (0°С) разбъркван разтвор на 4-аминометил-1бензил-пиперидин-4-ол (4.00 g, 18.16 mmol) в сух СН2С12 (40 mL), под N2 се прибавя бавно ВОС2О (4.36 g, 19.97 mmol), разтворен в сух СН2С12 (5 mL). Ледената баня се отстранява и реакционният разтвор се оставя да се затопли до стайна температура за 1 час, след което се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез силикагелна хроматография, 1-10 (10% NH4OH в МеОН)/99-90 СН2С12), давайки 4-ВОС-аминометил-1 -бензил-пиперидин-4-ол.
M.S. (М+1): 321.41.
104
Етап 3:
4-ВОС-аминометил-пиперидин-4-ол
Смес от 4-ВОС-аминометил-1-бензил-пиперидин-4-ол (0.50 g, 1.56 mmol), Pd(OH)2 (20% върху въглен, 0.05 g) в абсолютен етанол (15 mL) се рзклаща в продължение на 3 часа в атмосфера на Н2 с налягане 60 psi. След филтруване и концентриране реакционната смес дава 4-ВОС-аминометил-пиперидин-4-ол. M.S. (М+1): 231.28.
Етап 4:
4-ВОС-аминометил-1 -СВ2-пиперидин-4-ол
Към охладен (0°С) разбъркван разтвор на 4-ВОС-аминометилпиперидин-4-ол (0.35 g, 1.52 mmol) в изсушен СН2С12 (5 mL) под N2 се прибавя бавно CBZ-C1 (0.24 mL, 1.67 mmol), последван от триетиламин (0.42 mL, 3.04 mmol). Ледената баня се отстранява и реакционният разтвор се разбърква 1 час при стайна температура, след което се концентрира. Остатъкът се пречиства чрез силикагелна хроматография (10 СН2С12 : 1-20 IPA : 89 - 10 хексан), давайки 4ВОС-аминометил-1-СВ2-пиперидин-4-ол. M.S. (M+l): 365.39.
Етап 5:
4-Аминометил-1 -СВ/-пиперидин-4-ол
105
Към разбъркван разтвор на 4-ВОС-аминометил-1-СВ7пиперидин-4-ол (0.50 g, 1.37 mmol) в изсушен СН2С12 (3 mL) се прибавя бавно трифлуорооцетна киселина (3 mL). Полученият реакционен разтвор се разбърква при стайна температура в продължение на 20 минути, след което се концентрира във вакуум. Остатъкът се разтваря в етилацетат (100 mL), измива се с наситен воден разтвор на NaHCO3 (20 mL), с вода (20 mL) и с луга (10 mL), изсушава се над Na2SO4, филтрува се и се концентрира, давайки 4аминометил-1-СВ2-пиперидин-4-ол. M.S. (М+1): 265.32.
Етап 6:
Бензилов естер на 4-хидрокси-4-(пиридин-4-иламинометил)пиперидин-1-карбоксилна киселина * трифлуороацетатна сол
Разтвор на 4-аминометил-1-СВ7-пиперидин-4-ол (0.10 g, 0.38 mmol) и 4-бромо-пиридин (0.06 g, 0.38 mmol) в IPA (2 mL) се загрява при 100°С в плътно затворена реакционна епруветка в продължение на 7 часа. Охладената до стайна температура реакционна смес се w разрежда с етилацетат (100 mL), измива се с наситен воден разтвор на NaHCO3 (20 mL), с вода (20 mL) и с луга (10 mL), изсушава се над Na2SO4, филтрува се и се концентрира. Остатъкът се пречиства чрез обратнофазова хроматография, давайки бензилов естер 4-хидрокси4-(пиридин-4-иламинометил)-пиперидин-1 -карбоксилна киселина под формата на трифлуороацетатна сол. M.S. (М+1): 342.35.
ПРИМЕР 55:
Бензилов естер на 4-[(3-бромо-пиридин-4-иламино)-метил]пиперидин-1-карбоксилна киселина
106
Смес от бензил-4-(аминометил)пиперидин-1 -карбоксилат (ПРИМЕР 13, Етап 1, 0.20 g, 0.81 mmol), 3,4-дибромо-пиридин (Chem. Abstracts, 58:5627) (0.19 g, 0.81 mmol) в IPA (0.5 mL) ce загрява при 100°C в плътно затворена реакционна епруветка в продължение на 7 часа, след което се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез силикагелна хроматография (DCM IPA хексан), давайки бензилов естер на 4-[(3-бромо-пиридин-4-иламино)метил]-пиперидин-1-карбоксилна киселина. M.S. (М+1): 405.27.
ПРИМЕР 56:
Бензилов естер на 4-[(3-флуоро-пиридин-4-иламино)-метил]пиперидин-1-карбоксилна киселина трифлуороацетатна сол
Смес от бензил-4-(аминометил)пиперидин-1-карбоксилат (ПРИМЕР 13, Етап 1, 0 .20 g, 0.81 mmol), З-флуоро-4-йодо-пиридин (Tetrahedron, 49:49-64(1993) (0.18 g, 0.81 mmol) в IPA (0.1 mL) ce загрява при 100°C в плътно затворена реакционна епруветка в продължение на 100 часа, след което се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез обратнофазова хроматография, давайки бензилов естер на 4-[(3-флуоро-пиридин-4-иламино)-метил]пиперидин-1-карбоксилна киселина под формата на трифлуороацетатна сол. M.S. (М+1): 344.36.
107
ПРИМЕР 57:
Бензилов естер на 4-[(2-хлоро-6-метил-пиримидин-4-иламино)метил]-пиперидин-1 -карбоксилна киселина
Към разбъркван разтвор на 2,4-дихлоро-6-метил-пиримидин (3.61 g, 22.15 mmol) и триетиламин (7.02 mL, 50.34 mmol) в DMF (15 mL) се прибавя бавно бензил-4-(аминометил)пиперидин-1карбоксилат (ПРИМЕР 13, Етап 1, 5.00 g, 20.13 mmol). Полученият реакционен разтвор се разбърква при стайна температура в продължение на 2 часа, след което се разрежда с етилацетат (400 mL), измива се с вода (3 х 30 mL) и с луга (30 mL), изсушава се над Na2SO4, филтрува се и се концентрира. Остатъкът се пречиства чрез силикагелна хроматография (20-80% етилацетат в хексан), давайки бензилов естер на 4-[(2-хлоро-6-метил-пиримидин-4-иламино)метил]-пиперидин-1-карбоксилна киселина. M.S. (М+1): 375.36.
ПРИМЕР 58:
Бензилов естер на 4-[(6-метил-пиримидин-4-иламино)-метил]пиперидин-1-карбоксилна киселина
Етап 1:
4-[(6-Метил-пиримидин-4-иламино)-метил]-пиперидин
Смес от бензилов естер на 4-[(2-хлоро-6-метил-пиримидин-4иламино)-метил]-пиперидин-1-карбоксилна киселина (ПРИМЕР 57, 0.50 g, 1.33 mmol) и Pd/C (10%, 0.05 g) в абсолютен етанол (15 mL) се
108 разбърква енергично под Н2 с налягане 1 атм в продължение на 6 часа. След филтруване и концентриране реакционната смес дава 4[(6-метил-пиримидин-4-иламино)-метил]-пиперидин. M.S. (М+1):
207.30.
Етап 2:
Бензилов естер на 4-[(6-метил-пиримидин-4-иламино)-метил]пиперидин-1-карбоксилна киселина
Към разбъркван разтвор на 4-[(6-метил-пиримидин-4 иламино)-метил]-пиперидин (0.15 g, 0.73 mmol) в DMF (1 mL) се прибавя бензилестер 2,5-диоксо-пиролидин-1-илестер на въглеродната киселина (0.18 g, 0.73 mmol). Полученият реакционен разтвор се разбърква при стайна температура в продължение на 0.5 часа, след което се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез силикагелна хроматография (90:10:1 DCM МеОН NH4OH), давайки бензилов естер на 4-[(6-метил-пиримидин-4-иламино)метил]-пиперидин-1-карбоксилна киселина. M.S. (М+1): 341.37.
ПРИМЕР 59:
Бензилов естер на 4-[(2-хлоро-5-метил-пиримидин-4-иламино)метил]-пиперидин-1 -карбоксилна киселина
Към разбъркван разтвор на 2,4-дихлоро-5-метил-пиримидин (3.61 g, 22.15 mmol) и триетиламин (7.02 mL, 50.34 mmol) в DMF (15
109 mL) се прибавя бавно бензил-4-(аминометил)пиперидин-1карбоксилат (ПРИМЕР 13, Етап 1, 5.00 g, 20.13 mmol). Полученият реакционен разтвор се разбърква при стайна температура в продължение на 2 часа, след което се разрежда с етилацетат (400 mL), измива се с вода (3 х 30 mL) и с луга (30 mL), изсушава се над Na2SO4, филтрува се и се концентрира. Остатъкът се пречиства чрез силикагелна хроматография (20-80% етилацетат в хексан), давайки бензилов естер на 4-[(2-хлоро-5-метил-пиримидин-4-иламино)метил]-пиперидин-1-карбоксилна киселина. M.S. (М+1): 375.36.
ПРИМЕР 60:
Бензилов естер на 4-[(5-метил-пиримидин-4-иламино)-метил]пиперидин-1-карбоксилна киселина
Етап 1:
4-[(5-Метил-пиримидин-4-иламино)-метил]-пиперидин
Смес от бензилов естер на 4-[(2-хлоро-5-метил-пиримидин-4иламино)-метил]-пиперидин-1-карбоксилна киселина (ПРИМЕР 59, 2.00 g, 5.34 mmol) и Pd/C (10%, 0.20 g) в абсолютен етанол (15 mL) се разбърква енергично под Н2 с налягане 1 атм. След филтруване и концентриране реакционната смес дава 4-[(5-метил-пиримидин-4иламино)-метил]-пиперидин. M.S. (М+1 ):207.29.
Етап 2:
Бензилов естер на 4-[(5-метил-пиримидин-4-иламино)-метил]пиперидин-1 -карбоксилна киселина
110
Към разбъркван разтвор на 4-[(5-метил-пиримидин-4иламино)-метил]-пиперидин (0.20 g, 0.97 mmol) в DMF (3 mL) се прибавя бензилестер 2,5-диоксо-пиролидин-1-илестер на въглеродната киселина (0.24 g, 0.97 mmol). Полученият реакционен разтвор се разбърква в продължение на 0.5 часа при стайна температура, след което се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез силикагелна хроматография (1-10 (10% NH4OH в МеОН)/99-90 СН2С12), давайки бензилов естер на 4-[(5-метилпиримидин-4-иламино)-метил]-пиперидин-1 -карбоксилна киселина.
Ή NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8.50 (s, lh, Pyr), 7.97 (s, lh, Pyr),
7.35 (m, 5h, Ar), 5.13 (s, 2h, АгСЯ2О), 4.62 (s, lh, N77), 4.22 (br s, 2h, NC#2CH2), 3.43 (s, 2h, NHCH2CH), 2.79 (br s, 2h, ЖЯ2СН2), 2.02 (s, 3h, CH3), 1.86 (m, lh, CH), 1.76 (d, J = 11.7 Hz, 2h, СНСЯ2СН2), 1.21 (q, J= 9.7 Hz, 2h, СНСЯ2СН2); M.S. (M+l): 341.39.
ПРИМЕРИ 61-63 са получени както е описано по-горе в ПРИМЕР 60, но със заместване на бензилестер 2,5-диоксопиролидин-1-илестера на въглеродната киселина с подходящо заместен аналог:
ПРИМЕР 61:
4-Метил-бензилов естер на 4-[(5-метил-пиримидин-4иламино)-метил]-пиперидин-1 -карбоксилна киселина о
ΉNMR (400 MHz, CDClj) δ 8.49 (s, lh, Pyr), 7.97 (s, lh, Pyr),
Ill
7.25 (d, J = 8.5 Hz, 2h, Ar), 7.16 (d, J = 7.9 Hz, 2h, Ar), 5.08 (s, 2h,
АгСЯ2О), 4.62 (s, lh, N/7), 4.20 (br s, 2h, ЬГСЯ2СН2), 3.43 (s, 2h,
Ь1НСЯ2СН), 2.77 (t, J = 11.0 Hz, 2h, NCtf2CH2), 2.35 (s, 3h, РугСЯ5),
2.02 (s, 3h, АгСЯД 1.84 (m, lh, CH), 1.74 (d, J = 9.7 Hz, 2h,
СНСЯ2СН2), 1.20 (q, J = 10.6 Hz, 2h, СНСЯ2СН2); M.S. (M+l): 355.39.
ПРИМЕР 62:
4-Хлоро-бензилов естер на 4-[(5-метил-пиримидин-4иламино)-метил]-пиперидин-1 -карбоксилна киселина ‘н NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.50 (s, lh, Pyr), 7.97 (s, lh, Pyr), 7.34-7.26 (m, 4h, Ar), 5.08 (s, 2h, ArCftO), 4.62 (s, lh, N77), 4.20 (br s, 2h, NCH2CH,), 3.43 (s, 2h, NHCftCH), 2.79 (br s, 2h, NC772CH2), 2.02 (s, 3h, Cft), 1.85 (m, lh, CH), 1.76 (d, J = 12.6 Hz, 2h, CHCTf2CH2), 1.20 (q, 7 = 10.0 Hz, 2h, СНСЯ2СН2); M.S. (M+l): 375.35.
ПРИМЕР 63:
4-Флуоро-бензилов естер на 4-[(5-Метил-пиримидин-4иламино)-метил]-пиперидин-1 -карбоксилна киселина о
'н NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.56 (s, lh, Pyr), 7.96 (s, lh, Pyr),
7.38 (dd, J = 5.6 & 5.4 Hz, 2h, Ar), 7.08 (t, J = 8.7 Hz, 2h, Ar), 5.08 (s,
2h, АгСЯ2О), 4.14 (d, J = 13.3 Hz, 2h, NCH2CH2), 6.94 (d, J = 6.9 Hz,
2h, NHCftCH), 2.81 (br s, 2h, NCTAC'HJ, 2.15 (s, 3h, СЯД 1.95 (m, lh,
CH), 1.74 (d, J = 11.4 Hz, 2h, СНСЯСН,). 1.17 (q, J = 9.2 Hz, 2h,
CHC772CH2); M.S. (M+l): 359.36.
112
ПРИМЕР 64:
Бензилов естер на 4-[(2-амино-6-метил-пиримидин-4иламино)-метил]-пиперидин-1 -карбоксилна киселина
Етап 1:
Бензилов естер на 4-{[2-(2,4-диметокси-бензиламино)-6-метилпиримидин-4-иламино]-метил}-пиперидин-1 -карбоксилна киселина
Разбъркван разтвор на бензилов естер на 4-[(2-хлоро-6-метилпиримидин-4-иламино)-метил]-пиперидин-1 -карбоксилна киселина (ПРИМЕР 57, 0.5 g, 1.33 mmol) в 2,4-диметоксибензиламин (1.00 mL, 6.67 mmol) се загрява при 100°С в продължение на 6 часа, след което се охлажда до стайна температура и се пречиства чрез силикагелна хроматография [1-10 (10% NH4OH в МеОН)/99-90 CH2CI2)], давайки бензилов естер на 4-{[2-(2,4-диметоксибензиламино)-6-метил-пиримидин-4-иламино]-метил} -пиперидин-1карбоксилна киселина. M.S. (М+1): 506.46.
Етап 2:
Бензилов естер на 4-[(2-амино-6-метил-пиримидин-4иламино)-метил]-пиперидин-1 -карбоксилна киселина
113
Към разбъркван разтвор на бензиновия естер на 4-{[2-(2,4диметокси-бензиламино)-6-метил-пиримидин-4-иламино]-метил}пиперидин-1-карбоксилна киселина от Етап 1 по-горе (0.4 g, 0.79 mmol) в CH2CI2 (5 mL) се прибавя трифлуорооцетна киселина (1 mL). Полученият реакционен разтвор се разбърква при стайна температура в продължение на 1 час, след което се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез силикагелна хроматография (110 (10% NH4OH в МеОН) / 99-90 СН2С12), давайки бензилов естер на 4-[(2-амино-6-метил-пиримидин-4-иламино)-метил]-пиперидин-1 карбоксилна киселина. M.S. (М+1): 356.36.
ПРИМЕР 65:
Бензилов естер на 4-[(5,6-дихлоро-пиридазин-4-иламино)метил]-пиперидин-1 -карбоксилна киселина
Етап 1:
3,4,5 -Трихлоропиридазин
CI
Разбъркван разтвор на 4,5-дихлоро-2,3-дихидро-3пиридазинон (15.00 g, 90.92 mmol) в POCI3 (100 mL) се загрява при кипене в продължение на 1.5 часа, след което се концентрира във вакуум. Остатъкът се разтваря в СН2С12 (400 mL), промива се с вода (100 mL), изсушава се над Na2SO4, филтрува се и се концентрира, давайки 3,4,5-трихлоропиридазин. M.S. (М+1): 185.00.
Етап 2:
Бензилов естер на 4-[(5,6-дихлоро-пиридазин-4-иламино)метил]-пиперидин-1 -карбоксилна киселина
114
Към разбъркван разтвор на 3,4,5-трихлоропиридазин (2.22 g, 12.08 mmol) и DIPEA (4.21 mL, 24.16 mmol) в IPA (25 mL) се прибавя бензил-4-(аминометил)пиперидин-1-карбоксилат (ПРИМЕР 13, Етап 1, 3.00 g, 12.08 mmol). Полученият реакционен разтвор се разбърква в продължение на 5 часа при стайна температура, след което се концентрира във вакуум. Остатъкът се разтваря в CH2CI2 (200 mL), промива се с вода (50 mL), изсушава се над Na2SO4, филтрува се и се концентрира. Суровият продукт се пречиства чрез силикагелна хроматография (1-7 (10% NH4OH в МеОН)/99-93 СН2С12), давайки бензилов естер на 4-[(5,6-дихлоро-пиридазин-4иламино)-метил]-пиперидин-1 -карбоксилна киселина. M.S. (М+1): 395.28.
ПРИМЕР 66:
Бензилов естер 4-[(пиридазин-4-иламино)-метил]-пиперидин-1карбоксилна киселина
Етап 1:
4-[(Пиридазин-4-иламино)-метил]-пиперидин
Смес от бензилов естер на 4-[(5,6-дихлоро-пиридазин-4иламино)-метил]-пиперидин-1-карбоксилна киселина (ПРИМЕР 65, 2.00 g, 5.06 mmol), Pd/C (10%, 0.20 g) в абсолютен етанол (15 mL) се разбърква енергично под Н2 с налягане 1 атм, подаван от бутилка с Н2 в продължение на 7 часа. След филтруване и концентриране
115 реакционната смес дава 4-[(пиридазин-4-иламино)-метил]пиперидин. M.S. (М+1): 193.25.
Етап 2:
Бензилов естер на 4-[(пиридазин-4-иламино)-метил]пиперидин-1-карбоксилна киселина
Към разбъркван разтвор на 4-[(пиридазин-4-иламино)-метил]пиперидин (0.20 g, 1.04 mmol) в DMF (3 mL) се прибавя бензилестер 2,5-диоксо-пиролидин-1-илестер на въглеродната киселина (0.26 g, 1.04 mmol). Полученият реакционен разтвор се разбърква при стайна температура в продължение на 0.5 часа, след което се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез силикагелна хроматография (1-7 (10% NH4OH в МеОН) / 99-93 СН2С12), давайки бензилов естер на 4-(пиридазин-4-иламино)-метил]-пиперидин-1 -карбоксилна киселина.
’Н NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8.65 (d, J = 6.1 Hz, lh, Pyr), 8.57 (d, J = 3.1 Hz, lh, Pyr), 7.36 (m, 5h, Ar), 6.46 (dd, J = 6.1 & 2.9 Hz, lh, Pyr), 5.13 (s, 2h, АгСЯ2О), 4.40 (s, lh, ИЯ), 4.25 (br s, 2h, NC#2CH2), 3.10 (t, J = 6.0 Hz, 2h, ИНСЯ2СН), 2.78 (br s, 2h, NC#2CH2), 1.81 (m, lh, СЯ), 1.77 (d, J = 12.5 Hz, 2h, СНСЯ2СН2), 1.23 (q, J= 10.3 Hz, 2h, СНСЯ2СН2); M.S. (M+l): 327.28.
ПРИМЕР 67:
4-Флуоро-бензилестер на 4-[(пиридазин-4-иламино)-метил]пиперидин-1-карбоксилна киселина
116
Към разбъркван разтвор на 4-[(пиридазин-4-иламино)-метил]пиперидин (0.20 g, 1.04 mmol, от ПРИМЕР 66, Етап 1) в DMF (3 mL) се прибавя 4-флуоро-бензилов естер 2,5-диоксо-пиролидин-1илестер на въглеродната киселина (0.28 g, 1.04 mmol). Полученият реакционен разтвор се разбърква при стайна температура в продължение на 0.5 часа, след което се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез силикагелна хроматография (1-7 (10% NH4OH в МеОН) / 99-93 ΟΗ2Ο12), давайки 4-флуоро-бензилестер на 4-[(пиридазин-4-иламино)-метил]-пиперидин-1 -карбоксилна киселина. M.S. (М+1): 345.29.
ПРИМЕРИ 68А и 68В:
ПРИМЕР 68А: Бензилов естер на 4-[(6-хлоро-пиридазин-4иламино)-метил]-пиперидин-1 -карбоксилна киселина о
ПРИМЕР 68В: Бензилов естер на 4-[(5-хлоро-пиридазин-4иламино)-метил]-пиперидин-1 -карбоксилна киселина
Смес от бензилов естер на 4-[(5,6-дихлоро-пиридазин-4иламино)-метил]-пиперидин-1-карбоксилна киселина (ПРИМЕР 65,
117
0.15 g, 0.38 mmol) и измит раней никел (0.15 g), NH4OH (1 mL) в абсолютен етанол (10 mL) се разбърква енергично под Н2 с налягане 1 атм в продължение на 7 часа. Реакционната смес се филтрува и се концентрира, а остатъкът се пречиства чрез силикагелна хроматография (1-7 (10% NH4OH в МеОН) / 99-93 СН2С12), давайки бензилов естер на 4-[(6-хлоро-пиридазин-4-иламино)-метил]пиперидин-1-карбоксилна киселина. M.S. (М+1): 361.25 и бензилов естер на 4-[(5-хлоро-пиридазин-4-иламино)-метил]-пиперидин-1карбоксилна киселина. M.S. (М+1): 361.25.
ПРИМЕР 69:
Бензилов естер на 4-[(2-хлоро-5-флуоро-пиримидин-4иламино)-метил]-пиперидин-1 -карбоксилна киселина
Етап 1:
2,4-Дихлоро-5-флуоро-пиримидин
Разтвор на 5-флуоро-урацил (5.00 g, 38.44 mmol) и Ν,Νдиметиланилин (5 mL) в РОС13 (20 mL) се загрява при кипене в . продължение на 1 час. Разтворът след това се концентрира във вакуум. Полученият остатък се гаси с вода (20 mL) при 0°С и се екстрахира с етер (3 х 150 mL). Смесените етерни слоеве се измиват с вода (2 х 50 mL), с наситен воден разтвор на NaHCO3 и с вода (5 mL), изсушават се над Na2SO4, филтруват се и се концентрират, давайки 2,4-дихлоро-5-флуоро-пиримидиново съединение.
Етап 2:
Бензилов естер на 4-[(2-хлоро-5-флуоро-пиримидин-4иламино)-метил]-пиперидин-1 -карбоксилна киселина
118
Към разбъркван разтвор на 2,4-дихлоро-5-флуоро-пиримидин (0.67 g, 4.03 mmol) и триетиламин (0.84 mL, 6.04 mmol) в DMF (5 mL) се прибавя бензилов 4-(аминометил)пиперидин-1 -карбоксилат (ПРИМЕР 13, Етап 1) (1.00 g, 4.03 mmol). Полученият реакционен разтвор се разбърква при стайна температура в продължение на 1 час и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез силикагелна хроматография (СЬЬСГЛРА/хексани), давайки бензилов естер на 4-[(2-хлоро-5-флуоро-пиримидин-4-иламино)-метил]пиперидин-1-карбоксилна киселина. M.S. (М+1): 379.25.
ПРИМЕР 70:
Бензилов естер на 4-[(5-флуоро-пиримидин-4-иламино)метил]-пиперидин-1 -карбоксилна киселина о
Смес от бензилов естер на 4-[(2-хлоро-5-флуоро-пиримидин-4иламино)-метил]-пиперидин-1-карбоксилна киселина (ПРИМЕР 69, 0.15 g, 0.40 mmol), измит раней никел® (0.15 g) и NH4OH (1 mL) в абсолютен етанол (10 mL) се разбърква енергично под Н2 с налягане 1 атм в продължение на 2 часа. Реакционната смес се филтрува и се концентрира, а остатъкът се пречиства чрез силикагелна хроматография (1-10 (10% NH4OH в МеОН) / 99-90 СН2С12), давайки бензилов естер на 4-[(5-флуоро-пиримидин-4-иламино)-метил]пиперидин-1-карбоксилна киселина. M.S. (М+1): 345.28.
ПРИМЕР 71:
Бензилов естер на 4-[(5-флуоро-пиримидин-2-иламино)119 метил]-пиперидин-1 -карбоксилна киселина
Етап 1:
2-Хлоро-5-флуоро-пиримидин с|—У-F N-+
Към кипяща смес от 2,4-дихлоро-5-флуоро-пиримидин (ПРИМЕР 69, Етап 1, 3.25 g, 19.47 mmol) и цинк (8-30 меша, 3.82 g, 58.39 mmol) в THF (30 mL) се прибавя бавно оцетна киселина (1.11 mL, 19.47 mmol). Реакционната смес се загрява при кипене в продължение на 7 часа, след което се охлажда до стайна температура, филтрува се и се концентрира, давайки 2-хлоро-5ф лу оро-пиримидиновото съединение.
Етап 2:
Бензилов естер на 4-[(5-флуоро-пиримидин-2-иламино)метил]-пиперидин-1 -карбоксилна киселина
Разтвор на бензил-4-(аминометил)пиперидин-1 -карбоксилат (ПРИМЕР 13, Етап 1, 0.10 g, 0.40 mmol), 2-хлоро-5-флуоропиримидин (0.053 g, 0.40 mmol) и триетиламин (0.11 mL, 0.81 mmol) в DMF (0.5 mL) се загрява при 100°С в продължение на 6 часа, след което се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез силикагелна хроматография (10 СН2С12 : 1-20 IPA : 89-70 хексан), давайки бензилов естер на 4-[(5-флуоро-пиримидин-2-иламино)метил]-пиперидин-1 -карбоксилна киселина. M.S. (М+1): 345.29.
ПРИМЕР 72:
120
4-Метил-бензилов естер на 4-[(5-флуоро-пиримидин-2иламино)-метил]-пиперидин-1 -карбоксилна киселина
Разтворът на (4-метил-бензил)-4-(аминометил)пиперидин-1карбоксилат (МЕЖДИННО СЪЕДИНЕНИЕ 2а) (0.20 g, 0.76 mmol), 2-хлоро-5-флуоро-пиримидин (ПРИМЕР 71, Етап 1) (0.10 g, 0.76 mmol) и триетиламин (0.21 mL, 1.53 mmol) в DMF (1 mL) се загрява при 100°С в продължение на 6 часа, след което се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез силикагелна хроматография (10 СН2С12 : 1-10 IPA : 89-80 хексан), давайки 4метил-бензилов естер на 4-[(5-флуоро-пиримидин-2-иламино)метил]-пиперидин-1-карбоксилна киселина. M.S. (М+1): 359.33.
ПРИМЕР 73:
4-Циклопропил-бензилов естер на 4-[(5-флуоро-пиримидин-2иламино)-метил]-пиперидин-1 -карбоксилна киселина
Етап 1:
Етилестер на 4-циклопропил-бензоена киселина
Индиев трихлорид (2.2 g, 10 mmol) и THF (50 mL) се смесват под азот и се охлаждат до -70°С. На капки се прибавя разтвор на циклопропилмагнезиев бромид (33 mL, 30 mmol, 0.92 М), като реакционната температура се поддържа < -60°С. След като завърши прибавянето, реакционната смес се разбърква 0.5 часа с охлаждане и след 0.5 часа охлаждащата баня се отстранява. Полученият разтвор
121 се прибавя през тръбичка под азот към кипящ разтвор на етил-4йодобензоат (5.5 g, 20 mmol), транс-дихлоробис(трифенилфосфин)паладий(П) (421 mg, 0.60 mmol) и THF (100 mL). След 24 часа съдържанието на реакционната колба се охлажда и разтворителят се отстранява във вакуум. Прибавят се вода (100 mL) и 5% KHSO4 и сместа се екстрахира с СН2С12 (3 х 100 mL). Смесените органични екстракти се измиват с луга, изсушават се с NaSO4 и се филтруват. Филтратът се отстранява във вакуум и остатъкът се пречиства чрез бърза колонна хроматография (хексан:ЕЮАс 95:5), давайки етилестер на 4-циклопропил-бензоена киселина под формата на оранжево масло.
Етап 2:
(4-Циклопропил-фенил)-метанол
Етилестер на 4-циклопропил-бензоена киселина (2.46 g, 13 mmol) и THF (250 mL) се смесват под азот и се охлаждат на баня IPA/cyx лед до -70°С. На капки се прибавя разтвор на литиевоалуминиев хидрид (20 mL, 20 mmol, 1 .ОМ). След 2 часа излишният литиево-алуминиев хидрид се гаси чрез прибавяне на капки на EtOAc. Реакционната смес се загрява до 25°С, след което разтворителят се отстранява във вакуум. Прибавят се вода (200 mL) и няколко капки НС1 (воден разтвор, 6N). Сместа се екстрахира с EtOAc (3 х 100 mL). Смесените органични екстракти се измиват с луга, изсушава се с Na2SO4 и се филтруват. Филтратът се отстранява във вакуум и остатъкът се пречиства чрез бърза колонна хроматография (хексан:ЕЮАс 40:60), давайки (4-циклопропилфенил)-метанол под формата на безцветно масло.
Етап 3:
4-Циклопропил-бензилестер 2,5-диоксо-пиролидин-1 -илестер
122 на въглеродната киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава от (4циклопропил-фенил)-метанол, както е описано преди това при подобни съединения (Chem. Pharm. Bull., 38(1):110-115(1990) и МЕЖДИННО СЪЕДИНЕНИЕ 1А).
Етап 4:
4-Циклопропил-бензилестер на 4-аминометил-пиперидин-1карбоксилна киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава от 4циклопропил-бензилестер 2,5-диоксо-пиролидин-1-илестер на въглеродната киселина, както е описано в ПРИМЕР 13, Етап 1.
Етап 5:
4-Циклопропил-бензилов естер на 4-[(5-флуоро-пиримидин-2иламино)-метил] -пиперидин-1 -карбоксилна киселина
Разтвор на (4-циклопропил-бензил)-4-(аминометил)пиперидин-1-карбоксилат (0.10 g, 0.35 mmol), 2-хлоро-5-флуоропиримидин (ПРИМЕР 71, Етап 1, 0.046 g, 0.35 mmol) и триетиламин (0.097 mL, 0.69 mmol) в DMF (1 mL) се загрява при
123
100°С в продължение на 6 часа, след което се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез силикагелна хроматография (СН2С12/1РА/хексани), давайки 4-циклопропил-бензилов естер на 4[(5-флуоро-пиримидин-2-иламино)-метил]-пиперидин-1 карбоксилна киселина.
M.S. (М+1): 385.31.
ПРИМЕР 74:
4-Хлоро-бензилестер на 4-[(5-флуоро-пиримидин-2-иламино)метил]-пиперидин-1 -карбоксилна киселина о
CI
Разтвор на (4-хлоро-бензил)-4-(аминометил)пиперидин-1карбоксилат (МЕЖДИННО СЪЕДИНЕНИЕ 2В) (0.10 g, 0.35 mmol), 2-хлоро-5-флуоро-пиримидин (0.047 g, 0.35 mmol) и триетиламин (0.099 mL, 0.71 mmol) в DMF (1 mL) се загрява при 100°С в продължение на 6 часа, след което се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез силикагелна хроматография (СН2С12/1РА/хексани), давайки 4-хлоро-бензилестер на 4-[(5-флуоропиримидин-2-иламино)-метил]-пиперидин-1 -карбоксилна киселина. M.S. (М+1): 379.26.
ПРИМЕР 75:
4-Флуоро-бензилестер на 4-[(5-флуоро-пиримидин-2-иламино)-метил]-пиперидин-1 -карбоксилна киселина о
124
Разтвор на (4-флуоро-бензилов )-4-(аминометил)пиперидин-1карбоксилат (МЕЖДИННО СЪЕДИНЕНИЕ 2С) (0.10 g, 0.38 mmol), 2-хлоро-5-флуоро-пиримидин (0.05 g, 0.38 mmol) и триетиламин (0.11 mL, 0.75 mmol) в DMF (1 mL) се загрява при 100°С в продължение на 6 часа, след което се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез силикагелна хроматография (СН2С12/1РА/хексани), давайки 4-флуоро-бензилов естер на 4-[(5флуоро-пиримидин-2-иламино)-метил]-пиперидин-1 -карбоксилна киселина. M.S. (М+1): 363.31.
ПРИМЕР 76:
4-Метилбензилов 4-[(2-пиримидиниламино)метил]-1 пиперидинкарбоксилат
Разбъркван разтвор на 4-метилбензилов 4-(аминометил)-1пиперидинкарбоксилат (МЕЖДИННО СЪЕДИНЕНИЕ 2А) (20.00 g, 76.23 mmol), 2-хлоро-пиримидин (8.73 g, 76.23 mmol) и триетиламин (21.25 mL, 152.46 mmol) в DMF (40 mL) се загрява при 100°С в продължение на 6 часа. Реакционният разтвор се охлажда до стайна температура, след което се разрежда с етилацетат (800 mL), промива се с наситен воден разтвор на NaHCO3 (100 mL), с вода (3 х 100 mL) и с луга (100 mL), изсушава се над Na2SO4, филтрува се и се концентрира. Остатъкът се пречиства чрез силикагелна хроматография (СН2С12/1РА/хексани), давайки 4-метилбензилов 4[(2-пиримидиниламино)метил]-1-пиперидинкарбоксилат. M.S. (М+1) :341.30.
ПРИМЕР 77:
[ 1 -(2-Фенил-етансулфонил)-пиперидин-4-илметил]
125 пиримидин-2-ил-амин
Етап 1:
Трет-бутилов естер на 4-аминометил-пиперидин-1карбоксилна киселина
11 Г4 о 1
Към смес от 4-аминометилпиперидин (15 g) в 250 mL безводен тетрахидрофуран, охладен до -78°С, на капки за 45 минути се прибавя разтвор на ди-трет-бутил дикарбонат (24 g) в 100 mL безводен тетрахидрофуран. След разбъркване в продължение на 1 час при -78°С сместа се оставя да се затопли до стайна температура и се разбърква в продължение на една нощ. Сместа се концентрира почти до сухо и се разрежда с 200 mL 10% воден разтвор на лимонена киселина. Сместа се екстрахира с 3 х 100 mL етер, след което се алкализира с натриев хидроксид на пелети и се екстрахира с 3 х 200 mL хлороформ. Смесените хлороформени екстракти се изсушават над магнезиев сулфат и се концентрират до сухо при понижено налягане. Полученото масло според TLC е хомогенно (проявяване с 90:10 наситен с амоняк хлороформ:метанол).
‘н NMR (400 MHz, CDC13): δ 4.1 (br s, 2 Η), 2.7 (br m, 2H), 2.6 (d, 2H), 1.7 (m, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.1 (m, 2H).
Етап 2:
Трет-бутилестер на 4-(бензилоксикарбониламино-метил)пиперидин-1-карбоксилна киселина
Към разтвор на трет-бутилестер на 4-аминометил-пиперидин1-карбоксилна киселина (21 g) в 100 mL етилацетат, охладен до 0°С,
126 се прибавят 100 mL наситен разтвор на натриев карбонат и бензилов хлороформат (17 g). Разтворът се разбърква в продължение на 3 часа, след което се разделя. Органичният слой се изсушава над магнезиев сулфат и се концентрира при понижено налягане. Изсушаването под вакуум дава продукта под формата на масло.
Ή NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7.35 (m, 5Н), 5.3 (d, 1Н), 5.1 (s, 2H), 4.1 (br s, 2 H), 3.0 (br m, 2H), 2.6 (br m, 2H), 1.7 (m, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.1 (m, 2H).
Етап 3:
Бензилов естер на пиперидин-4-илметил-карбамова киселина
Смес от трет-бутилестер на 4-(бензилоксикарбониламинометил)-пиперидин-1-карбоксилна киселина (35 g) и 50 mL 4N НС1 в диоксан се разбърква в продължение на 3 часа при стайна температура, след което се разрежда с 200 mL етер и се филтрува. Получава се хидрохлоридна сол на бензилов естер на пиперидин-4илметил-карбамова киселина под формата на пухкаво бяло вещество. Свободната база се получава чрез разделяне на хидрохлорида между хлороформ (50 mL) и наситен воден разтвор на Na2CO3 (50 mL).
*Н NMR (400 MHz, CDC13)): δ 7.35 (m, 5H), 5.15 (s, 2H), 4.9 (br s, 1 Η), 3.1 (m, 2H), 2.6 (m, 3H), 1.7 (m, 2H), 1.6 (m, 2H), 1.1 (m, 2H).
M.S. (m+l) = 249.
Етап 4:
Бензилов естер на [1-(2-фенил-етансулфонил)-пиперидин-4илметилфкарбамова киселина
127
Смес от бензилов естер хидрохлорид на пиперидин-4илметил-карбамова киселина (2 g), 25 mL дихлорометан, транс-2стиренсулфонилхлорид (1.5 g) и 3 mL Ν,Ν-диизопропилетиламин се разбърква една нощ при стайна температура, след което се разрежда с 200 mL хлороформ и се измива със 100 mL наситен разтвор на натриев карбонат. Хлороформените екстракти се изсушават над магнезиев сулфат и се концентрират. Получава се бензилов естер на [ 1 -(2-фенил-етансулфонил)-пиперидин-4-илметил]-карбамова киселина под формата на бяло твърдо вещество.
'Н NMR (400 MHz, CDC13)): δ 7.5-7.2 (m, 10 Η), 6.65 (m, 1Η),
5.15 (s, 2H), 4.8 (br s, 1 H), 3.8 (d, 2H), 3.1 (dd, 2H), 2.6 (dd, 2H), 1.8 (d, 2H), 1.6 (m, 2H), 1.35 (m, 2H)
M.S. (m+l) = 415.
Етап 5:
С-[1-(2-Фенил-етансулфонил)-пиперидин-4-ил]-метиламин
Смес от бензилов естер на [1-(2-фенил-етансулфонил)пиперидин-4-илметил]-карбамова киселина (2.5 g), 20% паладиев хидроксид (1 g) върху въглен, 200 mL метанол и 50 mL тетрахидрофуран се разклащат под водород с налягане 50 psi в продължение на 2 дни при стайна температура. Катализаторът се отфилтрува и се измива с 250 mL метанол. Концентрирането при понижено налягане дава С-[1-(2-фенил-етансулфонил)-пиперидин-4ил]-метиламин под формата на бяло твърдо вещество.
128
Ή NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7.4-7.2 (m, 5H), 5.1 (s, 2H), 3.8 (d, 2H), 3.1 (m, 4H), 2.7 (dd, 2H), 1.8 (d, 2H), 1.6 (m, 5H), 1.3 (m, 2H)
M.S. (m+l) = 283.
Етап 6:
[ 1 -(2-Фенил-етансулфонил)-пиперидин-4-илметил]пиримидин-2-ил-амин
Смес от 0.5 g [1-(2-фенил-етансулфонил)-пиперидин-4илметил]-пиримидин-2-ил-амин, 0.56 g 2-бромопиримидин, 25 mL 2пропанол и 0.5 mL Ν,Ν-диизопропилетиламин се загрява една нощ при кипене. Пречистването на остатъка, получен след концентриране при понижено налягане, чрез хроматографиране върху силикагел, елуиран с етилацетат, дава [1-(2-фенил-етансулфонил)-пиперидин-4илметил]-пиримидин-2-ил-амин под формата на бяло твърдо вещество.
'н NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8.15 (d, 2Н), 7.3-7.18 (m, 5Н), 6.5 (dd, 1Н), 5.5 (dd, 1H), 3.8 (d, 2H), 3.35 (d, 2H), 3.15 (dd, 4H), 2.7 (m, 2H), 1.9 (d, 2H), 1.8 (m, 1H), 1.3 (m, 2H)
M.S. (m+l) = 361.
ПРИМЕР 78:
{1 -[2-(4-Флуоро-фенил)-етансулфонил]-пиперидин-4-илметил} -пиримидин-2-ил-амин
Етап 1:
-(2-Хлоро-етил)-4-флуоро-бензен
129
Смес от 7 g 2-(4-флуоро-фенил)-етанол, 25 mL хлоробензен, 42 mL 37% НС1 и 0.9 g Aliquat® 336 (трикаприлилметиламониев хлорид) се загрява при кипене в продължение на 3 дни, охлажда се и се екстрахира с 3 х 100 mL хексан. Смесените екстракти се изсушават над магнезиев сулфат и се концентрират при понижено налягане. Полученото масло представлява основно 1-(2-хлоро-етил)4-флуоро-бензен:
Ή NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.3 (dd, 2H), 7.0 (dd, 2H), 3.7 (t, 2H), 3.05 (t, 2H).
Етап 2:
8-[2-(4-Флуоро-фенил)-етил]естер на тиооцетна киселина
Смес от 2.4 g 1-(2-хлоро-етил)-4-флуоро-бензен, 30 mL DMF и 25 mL калиев тиоацетат се разбърква под азот в продължение на 24 часа. Сместа се разрежда с 200 mL вода и се екстрахира с 3 х 50 mL дихлорометан. Смесените органични слоеве се изсушават над магнезиев сулфат и се концентрират при понижено налягане. Изсушаването под вакуум дава масло:
Ή NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7.18 (dd, 2Η), 6.98 (dd, 2Н), 3.08 (t, 2Н), 2.81 (t, 2Н), 2.32 (s, ЗН).
Етап 3:
2-(4-Флуоро-фенил)-етансулфонилхлорид
Струя от хлорен газ се диспергира в продължение на 1 час в разбърквана леденостудена смес от 2.5 g тиооцетна киселина S-[2-(4
130 флуоро-фенил)-етил]естер, 30 mL дихлорометан и 30 mL вода. Сместа се разрежда с 200 mL дихлорометан, разклаща се и се разделя. Смесените органични слоеве се изсушават над магнезиев сулфат и се концентрират при понижено налягане. Разпрашаването с хексан дава бяло твърдо вещество:
Ή NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7.2 (dd, 2Η), 7.0 (dd, 2Н), 3.1 (dd, 2Н), 3.3 (dd, 2Н), 2.32 (s, ЗН).
Етап 4:
Бензилов естер на 4-(трет-бутоксикарбониламино-метил)пиперидин-1 -карбоксилна киселина
Към ледено студен разбъркван разтвор на 21 g бензилов 4(аминометил)пиперидин-1-карбоксилат (ПРИМЕР 13, Етап 1) в 250 mL дихлорометан за 30 минути се прибавят 18 g ди-третбутилдикарбонат в 100 mL дихлорометан. След разбъркване в продължение на една нощ сместа се концентрира до сухо. Разпрашаването с хексан дава бяло твърдо вещество:
!Н NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.4 (m, 5Н), 5.15 (s, 2Н), 4.6 (br s, 1H), 4.2 (br s, 2H), 3.0 (br s, 2H), 2.8 (m, 2H), 1.7 (m, 3H), 1.42 (s, 9H),
1.15 (m, 2H).
Етап 5:
Трет-бутилестер на пиперидин-4-илметил-карбамова киселина
Смес от 28 g бензилов естер на 4-(третбутоксикарбониламино-метил)-пиперидин-1 -карбоксилна киселина, 1 g 10% паладий върху въглен, 100 mL THF и 200 mL метанол се разбърква под водород с налягане 1 атмосфера в продължение на 2
131 дни. Сместа се филтрува и се концентрира при понижено налягане. Изсушаването при понижено налягане дава бяло твърдо вещество:
'н NMR (400 MHz, CDCI3): δ 4.8 (br s, 1H), 3.05 (d, 2H), 2.9 (dd, 2H), 2.6 (m, 3H), 1.6 (d, 2H), 1.5 (m, 1H), 1.4 (s, 9H), 1.05 (m, 2H).
Етап 6:
Трет-бутилестер на {1-[2-(4-флуоро-фенил)-етансулфонил]пиперидин-4-илметил} -карбамова киселина 1 о
Към ледено студен разбъркван разтвор на 0.2 g третбутилестер на пиперидин-4-илметил-карбамова киселина и 0.2 mL Ν,Ν-диизопропилетиламин в 20 mL дихлорометан се прибавя 0.3 g 2(4-флуоро-фенил)-етансулфонилхлорид. След разбъркване в продължение на една нощ сместа се разрежда с 50 mL хлороформ, промива се с 50 mL наситен разтвор на натриев карбонат, изсушава се над магнезиев сулфат и се концентрира до сухо при понижено налягане. Разпрашаването с хексан дава бяло твърдо вещество:
'н NMR (400 MHz, CDClj): δ 7.2 (m, 2H), 7.0 (dd, 2H), 4.6 (br m, Ш), 3.8 (d, 2H), 3.1 (m, 3H), 3.0 (m, 2H), 2.7 (dd, 2H), 1.8 (d, 2H), 1.6 (br m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.3 (m, 2H).
Етап 7:
С-{1-[2-(4-Флуоро-фенил)-етансулфонил]-пиперидин-4-ил}метиламин
Смес от 0.4 g трет-бутилестер на {1-[2-(4-флуоро-фенил)етансулфонил]-пиперидин-4-илметил}-карбамова киселина и 5 mL
132
4N НС1 в диоксан се разбърква при стайна температура в продължение на 3 часа, след което се разрежда с 50 mL хлороформ, промива се с 50 mL наситен разтвор на натриев карбонат, изсушава се над магнезиев сулфат и се концентрира до сухо при понижено налягане. Полученият продукт представлява бяло твърдо вещество:
ΉNMR (400 MHz, CDClj): δ 7.2 (m, 2H), 7.0 (dd, 2H), 3.92 (d, 2H), 3.1 (s, 4H), 2.7 (dd, 2H), 2.6 (d, 2H), 1.8 (d, 2H), 1.5 (br m, ЗН), 1.3 (m,2H)
M.S. (m+l) = 301.
Етап 8:
{1 -[2-(4-Флуоро-фенил)-етансулфонил]-пиперидин-4илметил} -пиримидин-2-ил-амин
II
Ο
Смес от 0.3 g С-{1-[2-(4-Флуоро-фенил)-етансулфонил]пиперидин-4-ил}-метиламин, 0.3 g 2-бромопиримидин, 25 mL 2пропанол и 0.3 mL Ν,Ν-диизопропилетиламин се загрява в продължение на една нощ при кипене. Пречистването на остатъка, получен след концентриране при понижено налягане, чрез препаративна хроматография, при елуиране с етилацетат дава бяло твърдо вещество.
Ή NMR (400 MHz, CDClj): δ 8.25 (d, 2H), 7.2 (m, 2H), 7.0 (dd, 2H), 6.58 (dd, 1H), 5.25 (br m, 1H), 3.82 (d, 2H), 3.4 (dd, 2H), 3.15 (s, 4H), 2.75 (dd, 2H), 1.9 (d, 2H), 1.8 (m, 1H), 1.3 (m, 2H). M.S. (m+l) = 379.
ПРИМЕР 79:
Бензилов естер на 3-(пиримидин-2-иламинометил)-пиролидин133
1-карбоксилна киселина
Етап 1:
Амид на 1-бензил-пиролидин-З -карбоксилна киселина
Към смес от 4.4 g метил естер на 1-бензил-пиролидин-З карбоксилна киселина (М. J. Komet, Р. A. Thio, S. Е. Tan, J. Organic Chemistry, 33:3637-3639(1968) и 3 g формамид в 10 mL безводен DMF, загрята до 100°С, на капки за 20 минути се прибавя разтвор на натриев метоксид от 0.33 g натрий, разтворен в метанол. След разбъркване в продължение на 1 час при 100°С сместа се оставя да се охлади до стайна температура и се прибавя към 100 mL изопропанол. Сместа се концентрира до сухо. Остатъкът се разпрашава с 200 mL хлороформ, филтрува се и се концентрира до сухо при понижено налягане. Полученото масло е почти хомогенно според TLC (проявяване с 90:10 наситен с амоняк хлороформ‘.метанол):
Ή NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.1 (5H), 4.3 (br s, 2H), 3.5 (d, 2H), 3.4 (m, 1H), 2.6 (m, 2H), 2.5 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 1.9 (m, 1H).
Етап 2:
Бензилов естер на З-карбамоил-пиролидин-1-карбоксилна киселина
Смес от 4.5 g амид на 1-бензил-пиролидин-З-карбоксилна киселина, 200 mL THF, 20 mL метанол и 1 g 20% паладиев хидроксид върху въглен се разклаща под водород с налягане 50 psi в продължение на 12 часа. Катализаторът се отфилтрува и филтратът се концентрира при понижено налягане. Изсушаването под вакуум дава 3 g масло. Към разбъркван разтвор на суровия остатък в 500 mL
134 хлороформ се прибавят 5.5 g 14-(бензилоксикарбонилокси)сукцинимид и 2.2 mL триетиламин. Сместа се оставя една нощ на разбъркване, след което се промива с 50 mL наситен разтвор на натриев карбонат, изсушава се над магнезиев сулфат и се концентрира до сухо. Пречистването чрез хроматография върху силикагел, елуиран с 90:10 етилацетат:метанол, дава бензилов естер на З-карбамоил-пиролидин-1-карбоксилна киселина:
‘н NMR (400 MHz, CDCb): δ 7.35 (m, 5H), 5.6 (br m, 2H), 3.6 (m, 3H), 3.4 (m, 1H), 2.9 (br m, 1H), 2.1 (m, 2H).
Етап 3:
Бензилов естер на З-аминометил-пиролидин-1-карбоксилна киселина
Смес от 1 g бензилов естер на З-карбамоил-пиролидин-1карбоксилна киселина и 24 mL 1М боран-THF се разбърква при стайна температура в продължение на 24 часа, след което се гаси внимателно с 50 mL 3N НС1. Сместа се концентрира при понижено налягане и след това се разделя между 50 mL хлороформ и 25 mL наситен разтвор на натриев карбонат. Концентрирането на смесените екстракти след изсушаване над магнезиев сулфат дава бензилов естер на З-аминометил-пиролидин-1-карбоксилна киселина:
'н NMR (400 MHz, CDCb)): δ 7.35 (m, 5H), 5.15 (s, 2H), 3.7-4 (комплекс, 4Н), 2.7 (m, 1Н), 2.4-2.0 (комплекс, 2Н), 1.6 (m, 4Н).
Етап 4:
Бензилов естер на 3-(пиримидин-2-иламинометил)-пиролидин1-карбоксилна киселина
135
Смес от бензилов естер на З-аминометил-пиролидин-1карбоксилна киселина (0.15 g), 2-бромопиримидин (0.25 g), 2пропанол (10 mL) и Ν,Ν-диизопропилетиламин (0.1 mL) се загрява в продължение на една нощ при кипене. Пречистването на остатъка, получен след концентриране при понижено налягане, чрез препаративна хроматография и елуиране с етилацетат, дава бензилов естер на 3-(пиримидин-2-иламинометил)-пиролидин-1 -карбоксилна киселина под формата на твърдо вещество:
Ή NMR (400 MHz, CDC13)): δ 8.15 (d, 2Η), 7.3 (m, 5Н), 6.5 (dd, 1Н), 5.8 (m, 1H), 5.1 (s 2H), 3.s (m, 2H), 3.4 (m, 3H), 3.2 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.0 (m, 1H), 1.7 (m, 1H)
M.S. (m+l) = 313.
ПРИМЕР 80:
Бензилов естер на (R,S) 4-[1-(пиридин-4-иламино)-етил]пиперидин-1-карбоксилна киселина
Етап 1:
Бензилов естер на 4-ацетил-пиперидин-1-карбоксилна киселина
Към разтвор на 5 g бензилов естер на 4-(Н-метокси-К-метилкарбамоил)-пиперидин-1-карбоксилна киселина (S. Nahm и S. W. Weinreb, Tetrahedron Letters, 22:3815-3818(1981)) в 50 mL безводен THF, охладен до 0°С, се прибавят за 10 минути на капки 6 mL ЗМ метилмагнезиев бромид в етер. След разбъркване в продължение на 1 час при 0°С получената смес се гаси с 50 mL IN НС1 и се екстрахира с 3 х 50 mL етер. Смесените екстракти се изсушават над
136 магнезиев сулфат и се концентрират до сухо при понижено налягане. Изсушаването под вакуум дава бензилов естер на 4-ацетилпиперидин-1-карбоксилна киселина под формата на бяло твърдо вещество:
Ή NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7.35 (m, 5Η), 5.15 (s, 2Н), 4.2 (br s, 2 Η), 2.9 (br t, 2H), 2.5 (m, 1H), 2.2 (s, 3H), 1.9 (m, 2H), 1.6 (m, 2H). Етап 2:
Бензилов естер на 4-(1-хидроксиимино-етил)-пиперидин-1-
Смес от 4.0 g бензилов естер на 4-ацетил-пиперидин-1карбоксилна киселина, 25 mL пиридин и 6 g хидроксиламин хидрохлорид се загрява в продължение на 12 часа при 100°С. Сместа се концентрира при понижено налягане и се разделя между 200 mL етилацетат и 50 mL IN НС1. Органичният екстракт се изсушава над магнезиев сулфат и се концентрира до сухо при понижено налягане. Изсушаването под вакуум дава бензилов естер на 4-(1хидроксиимино-етил)-пиперидин-1-карбоксилна киселина под формата на твърдо вещество:
’Н NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.35 (m, 5Н), 5.15 (s, 2Н), 4.3 (br s, 2 Η), 2.8 (br t, 2H), 2.3 (m, 1H), 2.05 и 1.85 (2s, 3H), 1.8 (m, 2H), 1.5 (m, 2H).
Етап 3:
Трет-бутилестер на 4-(1-хидроксиимино-етил)-пиперидин-1карбоксилна киселина
Смес от 3.2 g бензилов естер на 4-(1-хидроксиимино-етил)
137 пиперидин-1-карбоксилна киселина, 0.4 g ди-трет-бутилдикарбонат, 0.15 g 10% паладий върху въглен и 20 mL THF се разбърква във водородна атмосфера в продължение на 2 часа. Сместа се филтрува и се концентрира при понижено налягане. Изсушаването под вакуум дава трет-бутилестер на 4-(1-хидроксиимино-етил)-пиперидин-1карбоксилна киселина:
'Н NMR (400 MHz, CDCb): δ 4.15 (br s, 2 H), 2.7 (br t, 2H), 2.25 (m, 1H), 1.8 (s, 3H), 1.7 (m, 2H), 1.42 (m, 2H), 1.4 (s, 9H).
Етап 4:
Трет-бутилестер на (R,S) 4-(1-амино-етил)-пиперидин-1карбоксилна киселина
Смес от 3 g трет-бутилестер на 4-(1-хидроксиимино-етил)пиперидин-1-карбоксилна киселина, 5 g мокър раней-никел и 100 mL 5% амоняк в етанол се разклаща под водород с налягане 55 psi в продължение на 12 часа. Сместа се филтрува и се концентрира при понижено налягане. Полученият суров продукт се смесва с 250 mL хлороформ, изсушава се над магнезиев сулфат и се концентрира при понижено налягане. Изсушаването под вакуум дава трет-бутилестер на (R,S) 4-(1-амино-етил)-пиперидин-1-карбоксилна киселина:
*Н NMR (400 MHz, CDC13): δ 4.05 (br s, 2 Η), 2.6 (br m, ЗН), 2.25 (m, 1H), 1.6 (dd, 2H), 1.4 (s, 9H), 1.2 (m, 2H), 1.1 (m, 2H), 1.0 (d, 3H).
Етап 5:
Трет-бутилестер на (R,S) 4-[1-(пиридин-4-иламино)-етил]пиперидин-1-карбоксилна киселина
138
'W·
Смес от 3 g трет-бутилестер на 4-(1-амино-етил)-пиперидин-1карбоксилна киселина, 2.5 g 4-бромопиридин хидрохлорид, 3.6 g натриев трет-бутоксид, 0.14 g паладий ацетат, 0.38 g рацемичен BINAP и 50 mL THF се загрява при кипене в продължение на 12 часа. Сместа се охлажда, разрежда се с 50 mL вода и се концентрира при понижено налягане. Полученият остатък се разделя между 500 mL хлороформ и 200 mL вода. Екстрактите се изсушават над магнезиев сулфат и се концентрират при понижено налягане. Пречистването чрез хроматография при елуиране с 90:10 наситен с амоняк хлороформ:метанол, дава трет-бутилестер на (R,S) 4-[1(пиридин-4-иламино)-етил]-пиперидин-1-карбоксилна киселина под формата на смола:
'Н NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.15 (d, 2Н), 6.4 (d, 2Н), 4.3 (d, 1Н), 4.15 (br s, 2 H), 3.2 (m, 1H), 2.65 (m, 2H), 2.5 (m, 1H), 1.7 (dd, 2H), 1.6 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.25 (m, 2H), 1.15 (m, 2H), 1.1 (d, 3H).
Етап 6:
Бензилов естер на (R,S) 4-[1-(пиридин-4-иламино)-етил]пиперидин-1 -карбоксилна киселина
Смес от 0.1 g трет-бутилестер на 4-[1-(пиридин-4-иламино)етил]-пиперидин-1 -карбоксилна киселина и 10 mL 4N НС1 в диоксан се разбърква при стайна температура в продължение на 2 часа, след което се концентрира до сухо. Остатъкът се разрежда с 50 mL хлороформ и 1 mL наситен разтвор на натриев карбонат, охладен до 0°С и се третира с 0.05 mL бензилов хлороформат. Полученият разтвор се оставя на разбъркване в продължение на 3 часа, след
139 което се разделя. Органичният слой се изсушава над магнезиев сулфат и се концентрира при понижено налягане. Пречистването чрез препаративна хроматография при елуиране с 90:10 наситен с амоняк хлороформ:метанол, дава бензилов естер на (R,S) 4-[1(пиридин-4-иламино)-етил]-пиперидин-1 -карбоксилна киселина:
‘Н NMR (400 MHz, CDClj) δ 8.15 (d, 2H), 7.3 (m, 5H), 6.4 (d, 2H), 4.38 (d, 1H), 4.15 (br s, 2 H), 3.4 (m, 1H), 2.9 (m, 1H), 2.75 (m, 2H),
1.65 (dd, 2H), 1.6 (m, 1H), 1.32 (m, 4H), 1.1 (d, 3H)
M.S. (m+l) = 340.
Следващите ПРИМЕРИ 81-103 са получени от описания тук първичен амин и хлоро-заместен хетероцикъл, като в случай, че не е указано друго, са използвани условия и процедури, подобни на описаните в ПРИМЕР 77, Етап 6,:
ПРИМЕР 81:
N2-[ 1 -(2-Фенил-етансулфонил)-пиперидин-4-илметил]хиназолин-2,4-диамин
ПРИМЕР 81 се получава от С-[1-(2-фенил-етансулфонил)пиперидин-4-ил]-метиламин и 2-хлоро-хиназолин-4-иламин (2хлоро-хиназолин-4-иламин е получен от 2,4-дихлорохиназолин и амоняк в THF при стайна температура; N. В. Chapman, G. М. Gibson, F. G. Mann, J. Chem. Soc., 1947, 890-899): M.S. (m+l) = 426.
ПРИМЕР 82:
[ 1 -(2-Фенил-етансулфонил)-пиперидин-4-илметил]-(9Н-пурин-
2-ил)-амин
140
ПРИМЕР 82 се получава от С-[1-(2-фенил-етансулфонил)пиперидин-4-ил]-метиламин и 2-хлоро-9Н-пурин (2-хлоро-9Н-пурин е получен съгласно S. R. Brashears, S. S. Wang, S. G. Bechtolt, В. E. Christensen, J. Am. Chem. Soc., 81:3789-3792(1959)): M.S. (m+1) = 401.
ПРИМЕР 83:
2-{[1-(2-Фенил-етансулфонил)-пиперидин-4-илметил] -амино }пиримидин-4-карбоксилна киселина амид
ПРИМЕР 83 се получава от С-[1-(2-фенил-етансулфонил)пиперидин-4-ил]-метиламин и 2-хлоро-пиримидин-4-карбоксилна киселина амид (2-хлоро-пиримидин-4-карбоксилна киселина амид е получен съгласно G. D. Davies, D. Е. O'Brien, L. R. Lewis, С.С. Cheng, J. Xemepocyclic Chem., 1:130-131(1964):
M.S. (m+1) = 404.
ПРИМЕР 84:
(9-Метил-9Н-пурин-6-ил)-[ 1 -(2-фенил-етансулфонил)пиперидин-4-илметил- ]-амин
ПРИМЕР 84 се получава от С-[1-(2-фенил-етансулфонил)пиперидин-4-ил]-метиламин и 6-хлоро-9-метил-9Н-пурин (6-хлоро-
9-метил-9Н-пурин, получен съгласно G. В. Eilon, J. Org. Chem.,
141
27:2478-2491(1962);
M.S. (m+l) = 415.
ПРИМЕР 85:
(7-Метил-7Н-пурин-6-ил)-[ 1 -(2-фенил-етансулфонил)пиперидин-4-илметил] -амин
ПРИМЕР 85 се получава от С-[1-(2-фенил-етансулфонил)пиперидин-4-ил]-метиламин и 6-хлоро-7-метил-7Н-пурин (6-хлоро7-метил-7Н-пурин се получава съгласно G. В. Eilon, J. Org. Chem., 27:2478-2491 (1962): M.S. (m+l) = 415.
ПРИМЕР 86:
Бензилов естер на 4-(птеридин-4-иламинометил)-пиперидин-1карбоксилна киселина
ПРИМЕР 86 се получава от бензилов естер на 4-аминометилпиперидин-1-карбоксилна киселина и 4-метилтио-птеридин (4метилтио-птеридин е получен съгласно A. A. Brown, D. J. Brown, h. С
S. Wood, J. Chem. Soc., 1954, 3832-3839): M.S. (m+l) = 379.
ПРИМЕР 87:
Бензилов естер на 4-[(7Н-пироло[2,3^]пиримидин-4-иламино)метил]-пиперидин-1 -карбоксилна киселина
ПРИМЕР 87 се получава от бензилов естер на 4-аминометил142 пиперидин-1-карбоксилна киселина и 4-хлоро-7Н-пироло[2,3<1]пиримидин (4-хлоро-7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин е получен съгласно U. Lupke, F. Seela, Chem. Ber., 112:3832-3839(1979): M.S. (m+l) = 366.
ПРИМЕР 88:
Бензилов естер на 4-[(1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-иламино)метил]-пиперидин-1 -карбоксилна киселина
ПРИМЕР 88 се получава от бензилов естер на 4-аминометилпиперидин-1-карбоксилна киселина и 7-хлоро-ЗН-имидазо[4,5Ь]пиридин (7-хлоро-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин е получен съгласно Y. Mizuno, Т. Itoh, К. Saito, Chem. Pharm. Bull., 12:866-872(1964): M.S. (m+l) = 366.
ПРИМЕР 89:
(3-Хлоро-пиразин-2-ил)-[1-(2-фенил-етансулфонил)пиперидин-4-и лметил] -амин
ПРИМЕР 89 се получава от С-[1-(2-фенил-етансулфонил)пиперидин-4-ил]-метиламин и 2,3-дихлоропиразин (кипящ 2бутанол):
M.S. (m+l) = 396.
ПРИМЕР 90:
[ 1 -(2-Фенил-етансулфонил)-пиперидин-4-илметил]-пиразин-2ил-амин
143
ПРИМЕР 90 се получава от (3-хлоро-пиразин-2-ил)-[1-(2фенил-етансулфонил)-пиперидин-4-илметил]-амин чрез хидрогениране в етанол-триетиламин над 5% паладий върху въглен, при налягане на водород 1 атм: M.S. (m+l) = 361.
ПРИМЕР 91:
(2-Хлоро-5-метил-пиримидин-4-ил)-[ 1 -(2-фенил-етансулфонил)-пиперидин-4-илметил]-амин
ПРИМЕР 91 се получава от С-[1-(2-фенил-етансулфонил)пиперидин-4-ил]-метиламин и 2,4-дихлоро-5-метил-пиримидин: M.S. (m+l) = 410.
ПРИМЕР 92:
(5-Метил-пиримидин-4-ил)-[1-(2-фенил-етансулфонил)пиперидин-4-илметил]-амин
ПРИМЕР 92 се получава от (2-хлоро-5-метил-пиримидин-4ил)-[ 1 -(2-фенил-етансулфонил)-пиперидин-4-илметил]-амин чрез хидрогениране в етанол-триетиламин над 5% паладий върху въглен, водород с налягане 1 атм: M.S. (m+l) = 375.5.
ПРИМЕР 93:
[ 1 -(2-Фенил-етансулфонил)-пиперидин-4-илметил]пиримидин-4-ил-амин
144
ПРИМЕР 93 се получава от С-[1-(2-фенил-етансулфонил)пиперидин-4-ил]-метиламин и 2,4-дихлоро-пиримидин и следващо хидрогениране в етанол-триетиламин над 5% паладий върху въглен, водород с налягане 1 атм: M.S. (m+l) = 361.5.
ПРИМЕР 94:
(4-Метил-пиримидин-2-ил)-[ 1 -(2-фенил-етансулфонил)пиперидин-4-илметил]-амин
ПРИМЕР 94 се получава от С-[1-(2-фенил-етансулфонил)пиперидин-4-ил]-метиламин и 2-хлоро-4-метил-пиримидин: M.S. (m+l) = 375.5.
ПРИМЕР 95:
5-Флуоро-М2-[1 -(2-фенил-етансулфонил)-пиперидин-4илметил]-пиримидин-2,4-диамин
ПРИМЕР 95 се получава от С-[1-(2-фенил-етансулфонил)пиперидин-4-ил]-метиламин и 2-хлоро-5-флуоро-пиримидин-4иламин: M.S. (m+l) = 394.5.
ПРИМЕР 96:
N2-[ 1 -(2-Фенил-етансулфонил)-пиперидин-4-илметил]пиримидин-2,4-диамин
145
ПРИМЕР 96 се получава от С-[1-(2-фенил-етансулфонил)пиперидин-4-ил]-метиламин и 2-хлоро-пиримидин-4-иламин (получен от 2,4-хлоро-пиримидин-4-иламин чрез хидрогениране в етанол над 5% паладий върху въглен, водород с налягане. 1 атм): M.S. (m+l) = 376.5.
ПРИМЕР 97:
(3-Метил-пиразин-2-ил)-[ 1 -(2-фенил-етансулфонил)пиперидин-4-илметил]-амин
ПРИМЕР 97 се получава от С-[1-(2-фенил-етансулфонил)пиперидин-4-ил]-метиламин и метилестер на З-бромо-пиразин-2карбоксилна киселина и следваща редукция с литиев три-вторбутилборохидрид при 0°С в THF: M.S. (m+1) = 375.5.
ПРИМЕР 98:
{1-[2-(2-Флуоро-фенил)-етансулфонил]-пиперидин-4илметил} -пиримидин-2-ил-амин
ПРИМЕР 98 се получава от 2-(2-флуоро-фенил)-етанол както е описано в ПРИМЕР 78, Етапи 1-7 по-горе: M.S. (m+1) = 378.5.
ПРИМЕР 99:
{1 -[2-(4-Хлоро-фенил)-етансулфонил]-пиперидин-4-илметил}пиримидин-2-ил-амин
146
ПРИМЕР 99 се получава от 2-(4-хлоро-фенил)-етанол както е описано в ПРИМЕР 78, Етапи 1-7 по-горе: M.S. (m+l) = 396.
ПРИМЕР 100:
Пиримидин-2-ил-[ 1 -(2-р-толил-етансулфонил)-пиперидин-4-
ПРИМЕР 100 се получава от 2-(4-метил-фенил)-етанол както е описано в ПРИМЕР 78, Етапи 1-7 по-горе: M.S. (m+l) = 375.5.
ПРИМЕР 101:
Бензилов естер на 3-(птеридин-4-иламинометил)-пиролидин-1карбоксилна киселина
аминометил-пиролидин-1-карбоксилна киселина (ПРИМЕР 79, Етап 3) и 4-метилтио-птеридин (A. A. Brown, D. J. Brown,h. С S. Wood, J. Chem. Soc., 1954, 3832-3839): M.S. (m+l) = 365.4.
ПРИМЕР 102:
Бензилов естер на 3-[(9Н-пурин-6-иламино)-метил]пиролидин-1-карбоксилна киселина
147
ПРИМЕР 102 се получава от бензилов естер на 3аминометил-пиролидин-1-карбоксилна киселина (ПРИМЕР 79, Етап 3) и 6-хлоро-9Н-пурин:
M.S. (m+l) = 353.4.
ПРИМЕР 103:
3-Нитро-М6-[1-(2-фенил-етансулфонил)-пиперидин-4илметил]-пиридин-2,6-диамин
ПРИМЕР 103 се получава от С-[1-(2-фенил-етансулфонил)пиперидин-4-ил]-метиламин и 6-хлоро-3-нитро-пиридин-2-иламин: M.S. (m+l) = 420.5.
ПРИМЕР 104:
(1 Н-Имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил)-[ 1 -(2-фенил-етансулфонил)пиперидин-4-илметил]-амин
ПРИМЕР 104 се получава от 3-нитро-К6-[1-(2-фенилетансулфонил)-пиперидин-4-илметил]-пиридин-2,6-диамин (ПРИМЕР 103) (1 mmol) чрез хидрогениране в 15 mL THF/метанол над 0.5 Раней-никел под водород с налягане 1 атм в продължение на час, последвано от незабавно превръщане на суровия, чувствителен
148 на въздух триаминопиридин в имидазо[4,5Ь]пиридина чрез загряване с 5 mL 96% мравчена киселина и 2 mL 37% солна киселина при кипене в продължение на една нощ. Свободната база се филтрува с натриев хидроксид и се пречиства чрез препаративна хроматография, елуиране с 90:10 хлороформ:метанол: M.S. (m+1) =
400.5.
ПРИМЕР 105:
Бензилов естер на 4-[(1Н-Бензоимидазол-4-иламино)-метил]пиперидин-1-карбоксилна киселина
ПРИМЕР 105 се получава от Ш-бензоимидазол-4-иламин (1Н-бензоимидазол-4-иламинът се получава чрез загряване на 1.5 g
3-нитро-бензен-1,2-диамин в 50 mL триетил ортоформат с 10 mg ртолуенсулфонова киселина монохидрат при кипене в продължение на една нощ, концентриране до сухо при понижено налягане, хидролиза с кипяща 3N НС1 в продължение на 1 час и неутрализация с NaOH. Следва охлаждане и изолиране на получения 4-нитробензимидазолов продукт чрез филтруване. Каталитичната редукция с използване на раней-никел в етанол под водород с налягане 1 атм в продължение на 1 час дава 1Н-бензоимидазол-4-иламин във вид на чувствителен на въздуха продукт) и бензилов естер на 4-формилпиперидин-1-карбоксилна киселина (получен от бензилов естер на 4(Ь[-метокси-М-метил-карбамоил)-пиперидин-1 -карбоксилна киселина при използване на процедурите, описани от S. Nahm и S. W. Weinreb, Tetrahedron Letters, 22:3815-3818(1981)) за партида 1 mmol чрез редукционно аминиране в 5 mL 1,2-дихлорометан с използване на натриев триацетоксиборохидрид над 0.5 раней-никел под водород с налягане 1 атм в продължение на 1 час, последвано от незабавно
149 превръщане на суровия, чувствителен на въздуха триаминопиридин в имидазо[4,5Ь]пиридин чрез загряване с 51 mL 96% мравчена киселина и 2 mL 37% солна киселина при кипене в продължение на една нощ. Свободната база се освобождава с натриев хидроксид и се пречиства чрез препаративна хроматография, елуиране с 90:10 хлороформ:метанол: M.S. (m+1) = 365.5.
ПРИМЕР 106:
Бензилов естер на 4-[(3-хидрокси-пиридин-4-иламино)-метил]пиперидин-1-карбоксилна киселина
ПРИМЕР 106 се получава от бензилов естер на 4-(3хидрокси-пиридин-4-илкарбамоил)-пиперидин-1 -карбоксилна киселина (получен чрез свързване с EDC на 4-амино-пиридин-З-ол и ЬГ-бензилоксикарбонилпиперидин-4-карбоксилна киселина) чрез редукция с боран-THF в продължение на една нощ при стайна температура. Реакционната смес се гаси чрез бавно прибавяне на 1N НС1 до рН=2, след което се алкализира до рН=10 с 10 N NaOH. Екстракцията с хлороформ дава суровия продукт, който се пречиства чрез препаративна хроматография, елуиране с 90:10 наситен с амоняк хлороформ:метанол, като се получава бензилов естер на 4[(3 -хидрокси-пири дин-4-иламино)-метил] -пиперидин-1 -карбоксилна киселина: M.S. (m+1) = 342.4.
ПРИМЕР 107:
Бензилов естер хидрохлорид на 3-екзо-(пиридин-4иламинометил)-8-аза-бицикло[3.2.1 ]октан-8-карбоксилна киселина Етап 1:
(8-Бензил-8-азабицикло [3.2.1 ]окт-3 -екзо-ил)метиламин
150
В тригърла колба, снабдена с делителна фуния, входящ отвор за азот и каучукова преграда, се поставя 1М разтвор на литиевоалуминиев хидрид в тетрахидрофуран (5.5 mL, 5.5 mmol). Към този разтвор на капки със спринцовка се прибавя разтвор на 8-бензил-8азабицикло[3.2.1]октан-3-екзо-карбонитрил (ЕР 31219 А1 19810701) (1.13 g, 5.0 mmol) в сух тетрахидрофуран. Получената смес се разбърква 3 часа при 60°С. Сместа се охлажда на ледена баня и на капки се прибавя 3N разтвор на натриев хидроксид (25 mL). Сместа се екстрахира с етилацетат (2 х 100 mL). Смесените екстракти се измиват с вода (50 mL) и с луга (50 mL), изсушават се (натриев сулфат), филтруват се и разтворителят се изпарява при понижено налягане, давайки суровия (8-бензил-8-азабицикло[3.2.1]-окт-3-екзоил)метиламин продукт под формата на масло.
Ή NMR (CDC13) δ 7.38 (2Η, d, J 7 Hz), 7.34-7.23 (3H, m), 3.54 (2H, s), 3.21 (2H, m), 2.55 (2H, d, J 6.5 Hz), 2.01 (2H, m), 1.67 (1H, m),
1.60 (2H, d, J 8 Hz), 1.56-1.34 (6H, m).
MS: 231.50 (M+l).
Етап 2:
(8-Бензил-8-аза-бицикло[3.2.1 ]окт-3-екзо-илметил)пиридин-4ил-амин
Ph—\
Към смес от (8-бензил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-екзоил)метиламин (0.999 g, 4.3 mmol), 4-бромопиридин хидрохлорид
151 (0.719 g, 3.7 mmol), паладиев ацетат (0.033 g, 0.15 mmol) и (±)-BINAP (0.092 g, 0.15 mmol) в тетрахидрофуран (34 mL) под азот се прибавя натриев трет-бутоксид (0.86 g, 8.9 mmol). Сместа се разбърква в продължение на 18 часа при 70°С под азот. Разрежда се с етер (35 mL), промива се с луга (2 х 35 mL), изсушава се (натриев сулфат), филтрува се и разтворителят се изпарява при понижено налягане, давайки суровия продукт (1.42 g) под формата на кафява смола. Суровият продукт се хроматографира бързо върху силикагел, елуиран първо с метанол:метиленхлорид (10:90) за отстраняване на онечистванията и след това с метанол:метиленхлорид:амониев хидроксид (10:90:1 с нарастване до 20:80:2), давайки жълта пяна (1.08 g). Пяната се разпрашава с етер, давайки кристално твърдо вещество. Твърдото вещество се изолира чрез филтруване и се изсушава във вакуум, давайки (8-бензил-8-аза-бицикло[3.2.1]окт-3екзо-илметил)пиридин-4-ил-аминов продукт под формата на жълто твърдо вещество.
’Н NMR (CDC13) δ 8.16 (2Н, т), 7.39 (2Н, d, J 1.5 Hz), 7.32 (2Н, т), 7.26 (1Н, т), 6.41 (2Н, т), 4.25 (1Н, br s), 3.55 (2Н, s), 3.25 (2Н, т), 3.02 (2Н, t, J6 Hz), 2.05 (2Н, т), 1.97 (1Н, т), 1.55 (6Н, т).
MS: 308.36 (М+1).
Етап 3:
Трет-бутилестер на (8-бензил-8-аза-бицикло[3.2.1]окт-3-екзоилметил)пиридин-4-ил-карбамова киселина
Смес от (8-бензил-8-аза-бицикло[3.2.1]окт-3-екзоилметил)пиридин-4-ил-амин (0.707 g, 2.3 mmol), 4-диметиламино
152 пиридин (0.037 g, 0.30 mmol, 0.13 екв.) и ди-трет-бутил дикарбонат (0.79 g, 3.6 mmol) в ацетонитрил се разбърква под азот в продължение на 18 часа при температурата на околната среда. Сместа се концентрира при понижено налягане, а остатъкът се смесва с метиленхлорид (60 mL). Сместа се измива с наситен разтвор на натриев бикарбонат (30 mL), с вода (30 mL) и с луга (30 mL), изсушава се (натриев сулфат), филтрува се и разтворителят се изпарява при понижено налягане, давайки суровия продукт (0.96 g) под формата на оранжева смола. Суровият продукт се хроматографира бързо върху силикагел, елуиран първо с метанол :метиленхлорид (10:90) и след това с метанол: метиленхлорид:амониев хидроксид (10:90:1), като се получава третбутилестерния продукт на (8-бензил-8-аза-бицикло[3.2.1]окт-3-екзоилметил)пиридин-4-ил-карбамова киселина под формата на жълто масло.
'Н NMR (CDC13) δ 8.52 (2Н, m), 7.40-7.23 (5Н, m), 7.19 (2Н, m),
3.60 (2Н, d, J 7 Hz), 3.51 (2H, m), 3.18 (2H, br s), 1.99 (ЗН, m), 1.48 (9H, s), 1.42 (6H, m).
Етап 4:
Трет-бутилестер на (8-аза-бицикло[3 пиридин-4-ил-карбамова киселина екзо-илметил)Смес от трет-бутилестер на (8-бензил-8-аза-бицикло[3.2.1]окт-
3-екзо-илметил)пиридин-4-ил-карбамова киселина (0.917 g, 2.25 mmol) и 10% паладий върху въглен (0.60 g) в метанол (25 mL) се хидрогенира (53 psi водород) в продължение на 18 часа.
153
Катализаторът се отстранява чрез филтруване през целит. Утайката на филтъра се измива с метанол (3 х 25 mL) и филтратът се концентрира при понижено налягане, давайки суровия продукт (0.592 g) под формата на смола. Суровият продукт се хроматографира бързо върху силикагел, елуиран с метанол:метиленхлорид:амониев хидроксид (10:90:1 с нарастване до 20:80:2), давайки продукт под формата на твърдо вещество бяла пяна.
ΉNMR (CDC13) δ 8.53 (2Н, m), 7.19 (2Н, m), 3.80 (2Н, s), 3.64 (2Н, d, J7 Hz), 2.6-2.0 (1H, br s), 2.10 (1H, m), 2.07 (2H, m), 1.63 (6H, m), 1.48 (9H, s).
Етап 5
Бензилов естер на 3-екзо-[(трет-бутоксикарбонил-пиридин-4ил-амино)метил]-8-аза-бицикло[3.2.1 ]октан-8-карбоксилна киселина
Към бързо разбърквана смес от трет-бутилестер на (8-азабицикло[3.2.1 ]окт-3-екзо-илметил)пиридин-4-ил-карбамова киселина (95 mg, 0.30 mmol), натриев бикарбонат (76 mg, 0.90 mmol), метиленхлорид (0.8 mL) и вода (0.8 mL), охладена на ледена баня, се прибавя бензилов хлороформат (57 pL, 68 mg, 0.40 mmol). Сместа се разбърква 18 часа, при което се затопля от температурата на ледената баня до температурата на околната среда. Сместа се разрежда с дихлорометан (5 mL) и слоевете се разделят. Органичният слой се
154 измива с вода (2 mL) и с луга (2mL), изсушава се (натриев сулфат), филтрува се и разтворителят се изпарява при понижено налягане, давайки суровия продукт (112 mg) под формата на бледожълто масло. Суровият продукт се хроматографира върху 2 mm препаративни силикагелни плочки при елуиране с етилацетат:хексан (3:2), давайки бензилестерен продукт на 3-екзо-[(третбутоксикарбонил-пиридин-4-ил-амино)метил]-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилна киселина под формата на безцветна смола.
'HNMRtCDCh) δ 8.53 (2Н, d, J6 Hz), 7.34 (5H, m), 7.17 (2H, d, J6 Hz), 5.12 (2H, s), 4.29 (2H, br s), 3.56 (2H, d, JI Hz), 2.17 (1H, m), 1.92 (2H, m), 1.55-1.31 (15H,m).
Етап 6:
Бензилестер хидрохлорид на 3-екзо-(пиридин-4иламинометил)-8-аза-бицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилна киселина
В разтвор на бензилов естер на 3-екзо-[(трет-бутоксикарбонилпиридин-4-ил-амино)метил]-8-аза-бицикло[3.2.1]октан-8карбоксилна киселина (54 mg, 0.12 mmol) в етилацетат (1 mL), охладен на ледена баня, в продължение на 2 минути се пропуска хлороводород. Разтворът се разбърква един час при охлаждане на ледена баня, обезвъздушава се с азот, след което се концентрира при понижено налягане. Оставащата смола се разтваря в метиленхлорид (0.5 mL) и разтворът се разрежда с етер (5 mL) за отлагане на смолата. Надутайковата течност се отдекантира, смолата се
155 разпрашава с етер и полученото твърдо вещество се отфилтрува и се изсушава във вакуум, давайки бензилестер хидрохлорид на 3-екзо(пиридин-4-иламинометил)-8-аза-бицикло[3.2.1 ]октан-8-карбоксилна киселина под формата на белезникаво твърдо вещество.
Ή NMR (DMSO-d6) δ 13.34 (1Η, br s), 8.68 (1H, m), 8.19 (1H, br s), 8.06 (1H, br s), 7.36 (5H, m), 6.90 (2H, d, J 7 Hz), 5.08 (2H, s), 4.20 (2H, br s), 3.11 (2H, t, J 6 Hz), 2.17 (1H, m), 1.88 (2H, m), 1.65 (4H, m), 1.31 (2H, m).
MS: 352.41 (M+l).
ПРИМЕР 108:
Бензилов естер на 3-екзо-[(9Н-пурин-6-иламино)-метил]-8-азабицикло[3.2.1 ]октан-8-карбоксилна киселина
Етап 1:
Трет-бутилестер на (8-бензил-8-аза-бицикло[3.2.1]окт-3-екзоилметил)карбамова киселина
Към разтвор на (8-бензил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-екзоил)метиламин (ПРИМЕР 107, Етап 1) (0.65 g, 2.8 mmol) в дихлорометан (30 mL) се прибавя ди-трет-бутил дикарбонат (0.65 mL, 0.69 g, 3.0 mmol). Разтворът се разбърква 18 часа под азот. Разтворът се разрежда с дихлорометан (50 ml), промива се с наситен разтвор на натриев бикарбонат (25 mL), с вода (25 mL) и с луга (25 mL), изсушава се (натриев сулфат), филтрува се и разтворителят се изпарява при понижено налягане, давайки суровия продукт (0.993 g) под формата на бледожълто твърдо вещество. Разтвор на суровия продукт в етилацетат (5 mL) се филтрува през слой от силикагел, елуиран с етилацетат: хексан (2:1). Филтратът се изпарява при
156 понижено налягане, давайки трет-бутилестерен продукт (8-бензил-8аза-бицикло[3.2.1]окт-3-екзо-илметил)карбамова киселина под формата на бяло твърдо вещество.
Ή NMR (CDC13) δ 7.37 (2Н, d, J 7 Hz), 7.30 (2H, t, J 7 Hz), 7.24 (1H, m), 4.55 (1H, br s), 3.53 (2H, s), 3.19 (2H, s), 2.99 (2H, m), 2.00 (2H, m), 1.80 (1H, m), 1.55 (4H, m), 1.44 (11H, m).
Етап 2:
Трет-бутилестер на (8-аза-бицикло[3.2.1]окт-3-екзо-илметил)карбамова киселина
Смес от трет-бутил (8-бензил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-екзоил)метилкарбамат (0.892 g, 2.7 mmol) и 10% паладий върху въглен (0.55 g) в метанол (50 mL) се хидрогенира в продължение на 18 часа под водород от бутилка. Катализаторът се отстранява чрез филтруване през целит. Утайката на филтъра се измива с метанол (3 х 25 mL) и филтратът се концентрира при понижено налягане, давайки суров трет-бутилестерен продукт на (8-аза-бицикло[3.2.1]окт-3-екзо-илметил)карбамова киселина под формата на бяло твърдо вещество.
Ή NMR (CDCI3) δ 4.57 (1Н, br s), 3.53 (2H, s), 2.96 (2H, m), 1.95-1.77 (4H, m), 1.72-1.50 (4H, m), 1.44 (9H, m), 1.24 (2H, m).
MS: 241.32 (M+l).
Етап 3:
Бензилов естер на З-екзо-(трет-бутоксикарбониламино-метил)8-аза-бицикло[3.2.1 ]октан-8-карбоксилна киселина
157
Към смес от трет-бутилов 8-азабицикло[3.2.1]окт-3-екзоилметилкарбамат (0.84 g, 3.5 mmol) в ацетонитрил (35 mL) се прибавя 1-{[(бензилокси)карбонил]окси}пиролидин-2,5-дион (0.87 g,
3.5 mmol). Сместа се разбърква 18 часа под азот. Полученият разтвор се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се разделя между етилацетат (150 mL) и вода (75 mL) и слоевете се разделят. Органичният слой се измива с вода (2 х 75 mL) и с луга (50 mL), изсушава се (натриев сулфат), филтрува се и разтворителят се изпарява при понижено налягане, давайки суровия продукт (1.31 g) под формата на бяло твърдо вещество. Суровият продукт се пречиства чрез бърза колонна хроматография върху силикагел, елуиран с етилацетат:хексан (30:70 с нарастване до 50:50), давайки бензилестерния продукт на 3-екзо-(трет-бутоксикарбониламинометил)-8-аза-бицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилна киселина под формата на бяло твърдо вещество.
'Н NMR (CDC13) δ 7.36 (5Н, m), 5.13 (2Н, s), 4.56 (1Н, br s), 4.32 (2H, br s), 2.94 (2H, m), 2.00 (3H, m), 1.62 (4H, tn), 1.48-1.25 (11H, m).
MS: 375.39 (M+l).
Етап 4:
Бензилов естер на 3-екзо-аминометил-8-аза-бицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилна киселина
158
Бензилов 3-екзо- {[(трет-бутоксикарбонил)амино] метил} -8азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат (0.94 g, 2.5 mmol) се поставя в облодънна колба под азот и се охлажда на ледена баня. На капки се прибавя трифлуорооцетна киселина (6 mL) и сместа се разбърква един час при охлаждане на ледена баня. Сместа се излива в леденостуден 5N разтвор на натриев хидроксид (16 mL) и водната смес се екстрахира с метиленхлорид (4 х 50 mL). Екстрактът се измива с луга (50 mL), изсушава се (натриев сулфат), филтрува се и разтворителят се изпарява при понижено налягане, давайки продукт под формата на безцветно масло.
Ή NMR (CDC13) δ 7.36 (5Н, т), 5.14 (2Н, s), 4.33 (2Н, br s), 2.52 (2Н, d, J 6 Hz), 1.96 (2H, m), 1.88 (1H, m), 1.67 (2H, d, JI Hz),
1.61 (2H, m), 1.42-1.25 (4H, m).
MS: 275.34 (M+l).
Етап 5:
Бензилов естер на 3-екзо-[(9Н-пурин-6-иламино)-метил]-8-азабицикло[3.2.1 ]октан-8-карбоксилна киселина
Разтвор на бензилов естер на З-екзо-аминометил-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилна киселина (27 mg, 0.10 mmol), 6хлоропурин (31 mg, 0.20 mmol) и диизопропилетиламин (35 μι, 0.20
159 mmol) в изопропанол (2 mL) се загрява при кипене в продължение на 18 часа. Получената смес се концентрира при понижено налягане и остатъкът се смесва с етилацетат (3 mL). Получената смес се измива с наситен разтвор на натриев бикарбонат (1 mL), с вода (2 х 1 mL) и с луга (1 mL), изсушава се (натриев сулфат), филтрува се и разтворителят се изпарява при понижено налягане, давайки суровия продукт (39 mg) под формата на жълто твърдо вещество. Твърдото вещество се разпрашава в горещ етилацетат (1 mL), сместа се охлажда до температурата на околната среда и твърдата утайка се изолира чрез филтруване и се изсушава във вакуум, давайки бензилестерния продукт на 3-екзо-[(9Н-пурин-6-иламино)метил]-8аза-бицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилна киселина под формата на бяло твърдо вещество.
Ή NMR (DMSO-d6) δ 12.86 (1Н, br s), 8.16 (1H, s), 8.07 (1H, s),
7.61 (1H, br s), 7.35 (5H, m), 5.08 (2H, d, J 2 Hz), 4.17 (2H, br s), 3.32 (2H, m), 2.26 (1H, m), 1.86 (2H, br s), 1.61 (4H, m), 1.34 (2H, m).
MS: 393.36 (M+l).
ПРИМЕР 109:
Бензилов естер на 3-екзо-[(3-хлоропиразин-2-иламино)метил]8-аза-бицикло[3.2.1 ]октан-8-карбоксилна киселина
Ph
Като се използва метода, както е описан основно за бензиловия естер на 3-екзо-[(9Н-пурин-6-иламино)-метил]-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилна киселина (ПРИМЕР 108), но със заместване на 6-хлоропурин с 2,3-дихлоропиразин, се получава суровия продукт (51 mg) под формата на масло. Суровият продукт се
160 филтрува през слой от силикагел, елуиран с етилацетат:хексан (2:1) и филтратът се концентрира при понижено налягане. Оставащото масло се разтваря в етер, разтворителят се изпарява при понижено налягане и остатъкът изсушава се във вакуум, давайки бензилов естер на 3-екзо-[(3-хлоропиразин-2-иламино)метил]-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилна киселина под формата на жълта смола.
]Н NMR (CDC13) δ 7.93 (1Н, d, J3 Hz ), 7.56 (1Н, d, J3 Hz), 7.36 (5H, m), 5.20 (1H, m), 5.15 (2H, s), 4.34 (2H, br s), 3.32 (2H, m), 2.21 (1H, m), 1.97 (2H, m), 1.66 (4H, m), 1.60-1.40 (2H, m).
MS: 387.27 (M+1).
ПРИМЕР 110 [8-(2-Фенилетансулфонил)-8-аза-бицикло[3.2.1 ]окт-3-екзоилметил]пиримидин-2-ил-амин
Етап 1:
Трет-бутилестер на [8-(2-транс-фенилетансулфонил)-8-азабицикло[3.2.1 ]окт-3-екзо-илметил]карбамова киселина
Към разтвор на трет-бутилов 8-азабицикло[3.2.1]окт-3-екзоилметилкарбамат (ПРИМЕР 107, Етап 1) (0.60 g, 2.5 mmol) и диизопропилетиламин (0.52 mL, 0.39 g, 3.0 mmol) в метиленхлорид (15 mL) под азот при охлаждане на ледена баня се прибавя на капки за 10 минути разтвор на транс-2-фенилетансулфонилхлорид (0.57 g,
2.8 mmol) в метиленхлорид (10 mL). Получената смес се разбърква 18 часа под азот, при което се затопля оттемпературата на ледената баня до температурата на околната среда. Разтворът се разрежда с
161 дихлорометан (125 mL), промива се с 1N разтвор на натриев хидроксид (50 mL), с вода (50 mL) и с луга (50 mL), изсушава се (натриев сулфат), филтрува се и разтворителят се изпарява при понижено налягане, давайки суровия продукт (0.95 g) под формата на жълта смола. Суровият продукт се пречиства чрез бърза колонна хроматография върху силикагел, елуиран с етилацетат:хексан (33:67 с нарастване до 50:50), давайки трет-бутилестерния продукт на [8-(2транс-фенилетансулфонил)-8-аза-бицикло[3.2.1 ]окт-3-екзо-илметил]карбамова киселина под формата на безцветна смола.
'н NMR (CDC13) δ 7.50-7.40 (6Н, m), 6.65 (1Н, d, J15 Hz), 4.58 (1H, br s), 4.24 (2H, br s), 3.00 (2H, m), 1.96 (3H, m), 1.69 (3H, m), 1.54 (3H, m), 1.44 (9H, m).
Етап 2:
Трет-бутилестер на [8-(2-Фенилетансулфонил)-8-аза-бицикло [3.2.1 ]окт-3-екзо-илметил]карбамова киселина
Смес от трет-бутилестер на [8-(2-транс-фенилетансулфонил)8-аза-бицикло[3.2.1]-окт-3-екзо-илметил]карбамова киселина (0.61 g,
1.5 mmol) и 20% паладиев хидроксид върху въглен (0.30 g) в етанол (50 mL) се хидрогенира (водород, 52 psi) в продължение на 18 часа. Катализаторът се отстранява чрез филтруване през целит. Утайката на филтъра се измива с етанол (3 х 25 mL) и филтратът се концентрира при понижено налягане, давайки суров третбутилестерен продукт на [8-(2-фенилетансулфонил)-8-аза
162 бицикло[3.2.1]окт-3-екзо-илметил]карбамова киселина под формата на смола.
*Н NMR (CDC13) δ 7.35-7.20 (5Н, ш), 4.56 (1Н, br s), 4.24 (2Н, br s), 3.24 (2Н, т), 3.11 (2Н, т), 2.98 (2Н, t, J 6 Hz), 2.02 (2Н, т), 1.92 (1Н, т), 1.74-1.51 (4Н, т), 1.44 (9Н, s), 1.37 (2Н, т).
Етап 3:
С-[8-(2-Фенилетансулфонил)-8-аза-бицикло[3.2.1 ]окт-3-екзо-
и л] метиламин Ph> ^S==O I Ν
μ
Разтвор на суровия трет-бутилестер на [8-(2-
фенилетансулфонил)-8-аза-бицикло[3.2.1]окт-3-екзо-илметил]карбамова киселина (0.64 g, 1.5 mmol) в диоксан (2 mL) и 3N солна киселина (2 mL) се загрява при кипене в продължение на 3 часа. Разтворителят се отстранява при понижено налягане. Водният остатък се охлажда на ледена баня и се алкализира с 3N разтвор на натриев хидроксид. Водната смес се екстрахира с метиленхлорид (4 х 20 mL). Органичният слой се измива с луга (20 mL), изсушава се (натриев сулфат), филтрува се и разтворителят се изпарява при понижено налягане, давайки суровия продукт (0.404 g) под формата на бледожълто масло. Разтвор на суровия продукт в метиленхлорид се филтрува през слой от силикагел, елуиран с метанол: метиленхлорид-.амониев хидроксид (20:80:2), давайки С-[8-(2фенилетансулфонил)-8-аза-бицикло[3.2.1 ]окт-3-екзо-ил]метиламин продукт под формата на жълто масло.
Ή NMR (CDC13) δ 7.32 (2Η, m), 7.26 (1H, m), 7.21 (2H, d, 77 Hz), 4.24 (2H, m), 3.24 (2H, m), 3.11 (2H, m), 2.56 (2H, d, 76 Hz), 2.03
163 (2Н, m), 1.82-1.65 (5Н, m), 1.37 (4Н, m).
MS: 309.33 (М+1).
Етап 4:
[8-(2-Фенилетансулфонил)-8-аза-бицикло[3.2.1]окт-3-екзоилметил]пиримидин-2-ил-амин
Разтвор на С-[8-(2-фенилетансулфонил)-8-аза-бицикло[3.2.1]окт-3-екзо-ил]метиламин (31 mg, 0.10 mmol), 2-бромопиримидин (32 mg, 0.20 mmol) и диизопропилетиламин (35 pL, 0.20 mmol) в изопропанол (2 mL) се загрява при кипене в продължение на 18 часа. Сместа се концентрира при понижено налягане и остатъкът се смесва с етилацетат (3 mL). Получената смес се измива с наситен разтвор на натриев бикарбонат (1 mL), с вода (2x1 mL) и с луга (1 mL), изсушава се (натриев сулфат), филтрува се и разтворителят се изпарява при понижено налягане, давайки суровия продукт (39 mg) под формата на жълто твърдо вещество. Суровият продукт се хроматографира върху препаративна силикагелна плочка 1 mm, елуирана с етилацетат:хексан (2:1), давайки безцветна смола (27 mg). Смолата изкристализира от етилацетат, утайката се изолира чрез филтруване и се изсушава във вакуум, давайки [8-(2фенилетансулфонил)-8-аза-бицикло[3.2.1]окт-3-ехо-илметил]пиримидин-2-ил-амин продукт под формата на бяло твърдо вещество.
Ή NMR (CDClj) δ 8.26 (2Η, d, J 5 Hz), 7.32 (2H, m), 7.26 (1H, m), 7.21 (2H, d, ./7 Hz), 6.53 (1H, t, J5 Hz),5.11 (lH,m), 4.25 (2H, m), 3.31 (2H, t, t, J6.5 Hz), 3.24 (2H, m), 3.12 (2H, m), 2.03 (3H, m), 1.74
164 (4Н, m), 1.46 (2H,m).
MS: 387.31 (M+1).
ПРИМЕР 111:
-[4-(Пиримидин-2-иламинометил)-пиперидин-1 -ил]-4-тиофен-
2-ил-бутан-1-он
Бензилов 4-[(2-пиримидиниламино)метил]-1 -пиперидинкарбоксилат (ПРИМЕР 16) се хидрогенира както е описано в ПРИМЕР 30, Етап 1. Полученият пиперидин се смесва с EDC (1.3 екв.), НОВТ (1.0 екв.) и 4-тиофен-2-ил-маслена киселина (1.0 екв.) в DMF и се разбърква в продължение на 2 часа. Полученият реакционен разтвор се разделя в етилацетат и воден разтвор на натриев бикарбонат. Органичният слой се отделя и се измива с лимоненокисел буфер с pH 4.5 (10% лимонена киселина и натриев хидроксид), изсушава се (натриев сулфат) и се концентрира, давайки желания 1 - [4-(пиримидин-2-иламинометил)-пиперидин-1 -ил] -4тиофен-2-ил-бутан-1-он. M.S. (М+1): 345.25.
ПРИМЕР 112
З-Фенил-1 -[4-(пиримидин-2-иламинометил)-пиперидин-1 -ил]пропан-1-он о
Съединението, посочено в заглавието, се получава както е описано в ПРИМЕР 111, но със заместване на 4-тиофен-2-илмаслена киселина с 3-фенилпропионова киселина. M.S. (М+1): 325.28.
165
ПРИМЕР 113:
(2-Фенил-циклопропил)-[4-(пиримидин-2-иламинометил)пиперидин-1 -ил]-метанон о
Съединението, посочено в заглавието, се получава както е описано в ПРИМЕР 111, но със заместване на 4-тиофен-2-илмаслена киселина с 2-фенил-циклопропанкарбоксилна киселина. M.S. (М+1): 337.27.
ПРИМЕР 114:
2-Фенокси-1 -[4-(пиримидин-2-иламинометил)-пиперидин-1 ил]-етанон о
Съединението, посочено в заглавието, се получава както е описано в ПРИМЕР 111, но със заместване на 4-тиофен-2-илмаслена киселина с феноксиоцетна киселина.
M.S. (М+1): 341.27.
ПРИМЕР 115
Тиофен-З-илметилестер на 4-(пиридин-4-иламинометил)пиперидин-1-карбоксилна киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава както е
166 описано в ПРИМЕР 30, но със заместване на 3-флуоробензилалкохол с тиофен-3-ил-метанол.
M.S. (М+1): 332.31.
ПРИМЕР 116:
К-бензил-КГ-циано-Н-[4-(пиридин-4-иламинометил)пиперидинил]гуанидин
Към разтвор на дифенилцианокарбонимидат (0.44 mmol) в THF (3 mL) при -78°С на капки се прибавя бензиламин (0.44 mmol, в 2 mL THF). Охлаждащата баня се отстранява и след като температурата достигне 20°С, се прибавя пиперидин-4-илметилпиридин-4-ил-амин (0.44 mmol, в 2 mL DMF, ПРИМЕР 30). Получената реакционна смес се загрява до 90°С в продължение на 14 часа, охлажда се, летливите вещества се отстраняват под вакуум и полученият остатък се пречиства чрез силикагелна хроматография.
M.S. (М+1): 349.38.
ПРИМЕР 117
4-Хлоро-бензилестер на 4-[(3-хлоро-пиразин-2-иламино)метил]-пиперидин-1 -карбоксилна киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава както е
167 описано в ПРИМЕР 47 чрез взаимодействие на 2,3-дихлоропиразин с МЕЖДИННО СЪЕДИНЕНИЕ 2Ь, което дава съединението, посочено в заглавието.
M.S. (М+1): 395.
ПРИМЕР 118:
4-Метил-бензилестер на 4-[(3-хлоро-пиразин-2-иламино)метил]-пиперидин-1 -карбоксилна киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава както е описано в ПРИМЕР 47, чрез взаимодействие на 2,3-дихлоропиразин с МЕЖДИННО СЪЕДИНЕНИЕ 2а, което дава съединението, посочено в заглавието.
M.S. (М+1): 375.
ПРИМЕР 119:
Индан-2-илестер на 4-[(3-хлоро-пиразин-2-иламино)-метил]пиперидин-1-карбоксилна киселина
Етап 1:
Индан-2-илестер на 4-аминометил-пиперидин-1-карбоксилна киселина
168
Съединението, посочено в заглавието, се получава по същия начин, както е описано при получаването на МЕЖДИННИ СЪЕДИНЕНИЯ 2А-Е.
Етап 2:
Индан-2-илестер на 4-[(3-хлоро-пиразин-2-иламино)-метил]пиперидин-1 -карбоксилна киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава както е описано в ПРИМЕР 47, чрез взаимодействие на 2,3-дихлоропиразин с амина, описан в Етап 1. M.S. (М+1): 387.
ПРИМЕР 120:
Бензиламид на 4-[(3-хлоро-пиразин-2-иламино)-метил]пиперидин-1-карбоксилна киселина
Етап 1:
Бензамид на 4-аминометил-пиперидин-1-карбоксилна киселина о
Съединението, посочено в заглавието, се получава по същия начин, както е описано при получаването на МЕЖДИННИ
169
СЪЕДИНЕНИЯ 2А-Е , със замесване на МЕЖДИННО СЪЕДИНЕНИЕ 1А-Е с бензилов изоцианат.
Етап 2:
Бензамид на 4-[(3-хлоро-пиразин-2-иламино)-метил]пиперидин-1 -карбоксилна киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава както е описано в ПРИМЕР 47, чрез взаимодействие на 2,3-дихлоропиразин с амина, описан в Етап 1, което дава съединението, посочено в заглавието. M.S. (М+1): 360
ПРИМЕР 121:
Бензилов естер на 4-[(3-циано-пиразин-2-иламино)-метил]пиперидин-1-карбоксилна киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава по начин, подобен на описания при получаването на ПРИМЕР 47, с използване на 2-хлоро-З-цианопиразин (Maybridge Chemicals) на мястото на 2,3-дихлоропиразин. M.S. (М+1): 352.
ПРИМЕР 122:
Бензилов естер на 4-[(3-аминометил-пиразин-2-иламино)метил]-пиперидин-1 -карбоксилна киселина, трифлуороацетатна сол
170
Към разтвор на бензилов естер на 4-[(3-циано-пиразин-2иламино)-метил]-пиперидин-1-карбоксилна киселина (130 mg) (ПРИМЕР 121) в етанол (10 mL) под азот, се прибавя раней-никел (20 mg) и сместа се разбърква под водород (1 атм) в продължение на 8 часа. Реакционната смес се филтрува, концентрира се във вакуум и след това се пречиства с използване на обратнофазова хроматография С-18 (градиентно елуиране 0.1% водна трифлуорооцетна киселина/ацетонитрил), давайки съединението, посочено в заглавието под формата на трифлуороацетатна сол. M.S. (М+1): 356.
ПРИМЕР 123:
Бензилов естер на 4-[(6-аминометил-пиразин-2-иламино)метил]-пиперидин-1-карбоксилна киселина, трифлуороацетатна сол
Получава се по начин, подобен на описания при получаването на ПРИМЕР 122, от 2-хлоро-6-цианопиразин (L. Bemadi et al Gazz. Chim. Ital., 91, 1431 (1961) и бензилов 4-(аминометил)пиперидин-1карбоксилат (ПРИМЕР 13, Етап 1). M.S. (М+1): 356.
ПРИМЕР 124:
Бензилов естер на 4-[(3-метокси-пиразин-2-иламино)-метил]пиперидин-1-карбоксилна киселина
171
Бензилов естер на 4-[(3-хлоро-пиразин-2-иламино)-метил]пиперидин-1-карбоксилна киселина (2.72 g, 7.54 mmol) и 0.5 mL натриев метоксид в метанол (40 mL) се загряват под азот при 60°С в продължение на 2 дни, охлаждат се, изпаряват се и остатъкът се разделя между EtOAc и вода. Органичният слой се измива с луга, изсушава се и разтворителят се изпарява, при което се получава суровото вещество, което се пречиства чрез бърза хроматография върху силикагел (градиент 25 до 100% EtOAc хексан), давайки желаното съединение под формата на твърдо вещество. Твърдото вещество се разбърква с около (10 mL) 2:1 изопропил ацетат:хексан и се филтрува, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество. M.S. (М+1): 357.
ПРИМЕР 125.
Бензилов естер на 4-[(3-етокси-пиразин-2-иламино)-метил]пиперидин-1 -карбоксилна киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава както е описано при ПРИМЕР 124, с използване на натриев етоксид в етанол на мястото на натриев метоксид в метанол. M.S. (М+1): 371.
172
ПРИМЕР 126:
Бензилов естер на 4-[(3-изопропокси-пиразин-2-иламино)метил]-пиперидин-1 -карбоксилна киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава както е описано при ПРИМЕР 124, с използване на натриев изопропоксид в изопропанол на мястото на натриев метоксид в метанол. M.S. (М+1): 385.
ПРИМЕР 127:
{4-[(3-Метокси-пиразин-2-иламино)-метил]-пиперидин-1 -ил}((1 К,21<)-2-фенил-циклопропил)-метанон
Етап 1:
Трет-бутилестер на 4-[(3-хлоро-пиразин-2-иламино)-метил]пиперидин-1-карбоксилна киселина
2,3-Дихлоропиразин (1.0 g, 0.0067 mol), трет-бутил-4(аминометил)пиперидин-1-карбоксилат (1.6 g, 0.0075 mol) (Astatech) \Ί3 и цезиев карбонат (2.4 g, 0.0075 mol) в ацетонитрил (10 mL) се загряват до 90°С под азот в продължение на 18 часа. Реакционната смес се концентрира във вакуум, разрежда се с етилацетат (50 mL) и се измива с вода (50 mL). Органичният екстракт се изсушава над натриев сулфат, филтрува се и се хроматографира върху силикагел с използване на градиент от 10 до 30% етилацетат/хексан, при което се получава съединението, посочено в заглавието, под формата на пяна. M.S. (М+1): 327.
Етап 2:
г Трет-бутилестер на 4-[(3-метокси-пиразин-2-иламино)-метил]пиперидин-1-карбоксилна киселина
Трет-бутилестер на 4-[(3-хлоро-пиразин-2-иламино)-метил]пиперидин-1-карбоксилна киселина (3.0 g, 0.0092 mol) и 0.5М натриев метоксид в метанол (40 mL) се загряват в продължение на 18 часа под азот при 75°С. Реакционната смес се концентрира във вакуум, разрежда се с метиленхлорид (100 mL) и се измива с вода (рН=9, настроено с NaOH). Органичният екстракт се изсушава над натриев сулфат, филтрува се и се концентрира, давайки съединението, посочено в заглавието. M.S. (М+1): 323.
Етап 3:
4-[(3-Метокси-пиразин-2-иламино)-метил]-пиперидин
Трет-бутилестер на 4-[(3-метокси-пиразин-2-иламино)-метил]пиперидин-1-карбоксилна киселина (0.5 g, 0.0015 mol) и
174 трифлуорооцетна киселина (5 mL) се оставят на разбъркване под азот в продължение на 0.5 часа. Реакционната смес се концентрира във вакуум и се хроматографира върху силикагел с използване на метиленхлорид/метанол/амониев хидроксид (90/10/2), давайки съединението, посочено в заглавието. M.S. (М+1): 223.
Етап 4:
{4-[(3-Метокси-пиразин-2-иламино)-метил]-пиперидин-1 -ил} ((11<,2К)-2-фенил-циклопропил)-метанон
Смес от 4-[(3-метокси-пиразин-2-иламино)-метил] -пиперидин (0.093 g, 0.00042 mol), 1-хидроксибензотриазол (0.078 g, 0.0005 mol), 1-етил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид хидрохлорид (0.097 g, 0.0005 mol) и (11<,2К)-2-фенилциклопропанкарбоксилна киселина (Т. Riley et al., J. Med. Chem., 15, 1187, 1972) (0.072 g, 0.00044 mol) в DMF (2 mL) се разбърква при стайна температура в продължение на 18 часа. Реакционната смес се разрежда с етилацетат (30 mL), промива се с 10% воден разтвор на натриев бикарбонат (20 mL), последван от луга (10 mL), концентрира се във вакуум и се хроматографира върху силикагел с използване на 50-100% етилацетат/хексан. Кристализацията от етер/хексан дава съединението, посочено в заглавието. M.S. (М+1): 367.
ПРИМЕР 128:
[2-((1 R,2R)-(2-Ony оро-фенил))-циклопропил]- {4- [(3 -метоксипиразин-2-иламино)-метил]-пиперидин-1 -ил} -метанон
175
Съединението, посочено в заглавието, се получава по начин, подобен на описания при получаването на ПРИМЕР 127, Етап 4 с използване на (1К,2К)-2-(2-флуорофенил)циклопропанкарбоксилна киселина, получена както е описано по-долу: M.S. (М+1): 385.
Етап 1:
Трет-бутилестер на (КД)-2-(2-флуоро-фенил)-циклопропанкарбоксилна киселина
Към разтвор на меден трифлат(трифлуорометан сулфонат) (2:1 бензенов комплекс) (21 mg, 0.041 mmol) в хлороформ (20 mL) под азот се прибавя 2,2’-изопропилиденбис-(48)-4-трет-бутил-2оксазолин (12.5 mg, 0.042 mmol) и сместа се оставя на разбъркване при стайна температура в продължение на 1 час. Реакционната смес се филтрува под азот във колба и се прибавя 2-флуоростирен (1.0 g, 8.19 mmol). На капки за 1.5 часа се прибавя разтвор на трет-бутил диазоацетат (0.63 mL, 4.09 mmol) в хлороформ (10 L) и сместа се оставя на разбъркване в продължение на една нощ при стайна температура. Реакционната смес се концентрира във вакуум и се хроматографира върху силикагел с използване на 3-10% етилацетат/хексан, давайки (високо-Rf (О.б)-транс) съединението, посочено в заглавието, под формата на масло.
Ή NMR 400 ΜΗζ (δ, CDC13) δ : 1.22 (m, 1Η), 1.48 (s, 9H), 1.54 (m, 1H), 1.84 (m, !H),2.58(m, 1H), 6.9-7.1 (m, 3H), 7.17 (m,lH).
176
Етап 2:
2-(2-Флуоро-фенил)-циклопропанкарбоксилна киселина
Към трет-бутилестера от Етап 1 (0.52 g, 0.0022 mol) в дихлорометан при 0°С се прибавя трифлуорооцетна киселина и сместа се разбърква в продължение на 30 минути при стайна температура. Реакционната смес се концентрира във вакуум, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на масло. Анализа на киселината чрез хирална HPLC (Chirapak AD, 250 х 4.6 mm) с използване на 95/5(А/В), 0.2% трифлуорооцетна киселина в хексан(А) и етанол(В), 1 mL/минута, показва, че веществото е с чистота > 94% ЕЕ (енантиомерен излишък). M.S. (М+1): 181.
ПРИМЕР 129:
[2-((1 R,2R)-(2,6-Диф луоро-фенил))-циклопропил] - {4-[(3 метокси-пиразин-2-иламино)-метил]-пиперидин-1 -ил} -метанон
Съединението, посочено в заглавието, се получава по начин, подобен на описания при получаването на ПРИМЕР 127, Етап 4 с използване на (lR,2R)-2-(2,6-диφлyopoφeнил)циκлoπpoπaнкарбоксилна киселина (получена по подобен начин на описания за 2(2-флуоро-фенил)-циклопропанкарбоксилна киселина (ПРИМЕР 128).
M.S. (М+1): 403.
ПРИМЕР 130.
4-Метил-бензилов естер на 4-[(3-метокси-пиразин-2-иламино)177 метил]-пиперидин-1 -карбоксилна киселина
Смес от 4-[(3-метокси-пиразин-2-иламино)-метил]-пиперидин (ПРИМЕР 127, Етап 3) (0.093 g, 0.00042 mol) и N-(4метилбензилоксикарбонилокси)сукцинимид (МЕЖДИННО
СЪЕДИНЕНИЕ 1А) (118 mg) в DMF (2 mL) се разбърква при стайна температура в продължение на 18 часа. Реакционната смес се разрежда с етилацетат (30 mL), промива се с 10% воден разтвор на натриев бикарбонат (20 mL), последван от луга (10 mL), концентрира се във вакуум и се хроматографира върху силикагел с използване на градиентно елуиране с 5-15% ацетон/дихлорометан. Концентрирането във вакуум, последвано от кристализация в етер/хексан дава съединението, посочено в заглавието. M.S. (М+1): 371.
ПРИМЕР 131:
Бензилов естер на 4-[(5-циано-3-метокси-пиразин-2-иламино)метил]-пиперидин-1 -карбоксилна киселина
Етап 1:
Трет-бутилестер на
4- [(5-бромо-З -метокси-пиразин-2 иламино)-метил]-пиперидин-1 -карбоксилна киселина
178
Към трет-бутилестер на 4-[(3-метокси-пиразин-2-иламино)метил]-пиперидин-1-карбоксилна киселина (ПРИМЕР 127, Етап 2) (2.0 g, 0.0062 mol) в хлороформ (160 mL) под азот се прибавя пиридин (0.528 mL, 0.0064 mol), последван от бавно прибавяне (~ 1 час) на разтвор на бром (1.044 g, 0.0064 mol) в хлороформ (16 mL). Реакционната смес се разрежда с вода (100 mL) и органичният слой се отстранява, изсушава се над натриев сулфат, филтрува се и се концентрира до масло. Маслото се хроматографира върху силикагел с използване на градиент от 0 до 4% ацетон/дихлорометан, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на пяна. M.S. (М+1): 401.
Етап 2:
Трет-бутилестер на 4-[(5-циано-3-метокси-пиразин-2иламино)-метил]-пиперидин-1 -карбоксилна киселина
Към трет-бутилестер на 4-[(5-бромо-3-метокси-пиразин-2иламино)-метил]-пиперидин-1-карбоксилна киселина (0.5 g, 0.00125 mol) в DMSO (10 L) под азот се прибавя меден цианид (0.565g, 0.00625 mol) и сместа се загрява до 150°С в продължение на 1.5 часа. Реакционната смес се охлажда до стайна температура, разрежда се
179 със смес от 20% амониев хидроксид във вода (50 mL) и дихлорометан (50 mL) и се оставя на разбъркване в продължение на 1 час. Органичният слой се отстранява, изсушава се над натриев сулфат, филтрува се и се концентрира до масло. Маслото се хроматографира върху силикагел с използване на градиент 20-40% етилацетат/хексан, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на пяна. M.S. (М+1): 348.
Етап 3:
4-[(5-Циано-3-метокси-пиразин-2-иламино)-метил]-пиперидин
Горното съединение се получава по подобен начин на описания в ПРИМЕР 127, Етап 3 от трет-бутилестер на 4-[(5-циано-
3-метокси-пиразин-2-иламино)-метил]-пиперидин-1 -карбоксилна киселина. M.S. (М+1): 248.
Етап 4:
Бензилов естер на 4-[(5-циано-3-метокси-пиразин-2-иламино)~ метилфпиперидин-1 -карбоксилна киселина
Горното съединение се получава по подобен начин на описания в ПРИМЕР 130 от 4- [(5 -циано-3 -метокси-пиразин-2иламино)-метил]-пиперидин при използване на ЬЦбензилоксикарбонилокси)сукцинимид (Sigma-Aldrich).
M.S. (M+l): 382.
ПРИМЕР 132:
6-Метокси-5- {[ 1 -(2-( 1 К,211)-фенил-циклопропанкарбонил)пиперидин-4-илметил]-амино}-пиразин-2-карбонитрил
180
Горното съединение се получава по подобен начин на описания в ПРИМЕР 127, Етап 4 от 4-[(5-циано-3-метокси-пиразин2-иламино)-метил]-пиперидин (ПРИМЕР 131, Етап 3). M.S. (М+1): 392.
ПРИМЕР 133:
Бензилов естер на 4-[(3-метокси-5-метил-пиразин-2-иламино)метил]-пиперидин-1 -карбоксилна киселина
Етап 1:
Трет-бутилестер на 4-[(3-метокси-5-метил-пиразин-2иламино)-метил]-пиперидин-1 -карбоксилна киселина
Към трет-бутилестер на 4-[(5-бромо-3-метокси-пиразин-2иламино)-метил]-пиперидин-1 -карбоксилна киселина (ПРИМЕР
181
131, Етап 1) (0.20 g, 0.0005 mol) в тетрахидрофуран (1 mL) под азот се прибавя 1,3-бис(дифенилфосфино)пропанникел(П) хлорид (0.034 g, 0.0625 mmol), последван от прибавяне на капки на 2.0 М диметилцинк в толуен (0.313 mL, 0.000625 mol). Реакционната смес се разбърква в продължение на 1.5 часа и се разрежда с вода (5 mL) и етилацетат (30 mL). Органичният слой се отстранява, изсушава се над натриев сулфат, филтрува се и се концентрира до масло. Маслото се хроматографира върху силикагел с използване на градиент 20-50% етилацетат/хексан, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на пяна. M.S. (М+1): 337.
Етап 2:
4-[(3-Метокси-5-метил-пиразин-2-иламино)-метил]-пиперидин
Горното съединение се получава по подобен начин на описания в ПРИМЕР 127, Етап 3 от трет-бутилестер на 4-((3метокси-5-метил-пиразин-2-иламино)-метил-]-пиперидин-1 карбоксилна киселина. M.S. (М+1): 237.
Етап 3:
Бензилов естер на 4-[(3-метокси-5-метил-пиразин-2-иламино)метил]-пиперидин-1 -карбоксилна киселина
182
Горното съединение се получава по подобен начин на описания в ПРИМЕР 130 от 4- [(3 -метокси-5 -метил-пиразин-2иламино)-метил]-пиперидин с използване на М-(бензилоксикарбонилокси)сукцинимид (Sigma-Aldrich). M.S. (M+l): 371.
ПРИМЕР 134:
4-Метил-бензилестер на 4-[(3-метокси-5-метил-пиразин-2иламино)-метил]-пиперидин-1 -карбоксилна киселина
Горното съединение се получава по подобен начин на описания в ПРИМЕР 130 от 4-[(3-метокси-5-метил-пиразин-2иламино)-метил]-пиперидин (ПРИМЕР 130, Етап 2) с използване на М-(4-метилбензилоксикарбонилокси)сукцинимид (МЕЖДИННО СЪЕДИНЕНИЕ 1А). M.S. (М+1): 385.
ПРИМЕР 135:
{4-[(3-Метокси-5-метил-пиразин-2-иламино)-метил]-пиперидин-1ил}-(2-(( 1К,2Я)-фенил)-циклопропил)-метанон
Горното съединение се получава по подобен начин на описания в ПРИМЕР 127, Етап 4, от 4-[(3-метокси-5-метилпиразин-2-иламино)-метил]-пиперидин (ПРИМЕР 133, Етап 2).
183
M.S. (М+1): 381.
ПРИМЕР 136:
Транс М-[(1-([2-(2-флуорофенил)циклопропил]карбонил}пиперидин-4-ил)метил]-5-флуоропиримидин-2-амин
Етап 1:
Метил (2Е)-3-(2-флуорофенил)проп-2-еноат
Хлороводороден газ се пропуска през разбъркван разтвор на 2флуороканелена киселина в безводен метанол. Реакционната смес се оставя да се охлади до стайна температура, след което се концентрира, давайки съединението, посочено в заглавието. M.S. (М+1): 181.
Етап 2:
Метил 2-(2-флуорофенил)циклопропанкарбоксилат
Диазометан се получава както следва: Към разбъркван разтвор на етер (290 mL) и 40% КОН (воден разтвор, 90 mL) при 0°С на порции се прибавя 1-метил-З-нитро-1-нитрозогуанидин (24.42 g, 166.53 mmol). След разбъркване в продължение на 1 час сместа се охлажда до -78°С и се оставя на разбъркване още десет минути. След това етерният слой и паладиев ацетат (около 200 mg) се прибавят заедно на около десет порции при 0°С към разбъркван разтвор на
184 метилов (2Е)-3-(2-флуорофенил)проп-2-ен-оат (3.0 g, 16.65 mmol) в етер (20 mL). След разбъркване в подължение на около 30 минути при стайна температура реакционната смес се филтрува през силикагел и се концентрира. M.S. (М+1).
Етап 3:
Получаване на 2-(2-флуорофенил)циклопропанкарбоксилна киселина
О
Към разбъркван разтвор на метил 2-(2-флуорофенил)циклопропанкарбоксилат (4.8 g, 24.72 mmol) в тетрахидрофуран (25 mL) се прибавя 10 М разтвор на натриев хидроксид (около 2 mL), малко количество вода и достатъчно метанол до получаване на хомогенна реакционна смес. Реакционната смес след това се оставя на разбъркване при стайна температура в продължение на около 2 часа. След концентриране към нея се прибавя IN НС1, докато сместа стане кисела. Органичният слой се екстрахира два пъти с етилацетат, след което се промива с луга, изсушава се над безводен Na2SO4 и се концентрира, при което се получава съединението, посочено в заглавието. M.S. (М+1): 181.
Етап 4:
N- [(1 - {[2-(2-ф луорофенил)циклопропил]карбонил } пиперидин4-ил)метил]-5-флуоропиримидин-2-амин
185
Разтвор на бензилов естер на 4-[(5-флуоро-пиримидин-2иламино)-метил]-пиперидин-1 -карбоксилна киселина (ПРИМЕР 71, Етап 2) се хидрогенира с водород с налягане 1 атм над 10% Pd/C в етанол, докато завърши дебензилирането. Реакционната смес след това се филтрува, катализаторът се промива с етанол и разтворителят се изпарява, при което се получава освободения от защита амин, който се свързва с 2-(2-флуорофенил)циклопропанкарбоксилна киселина при използване на условията, описани в ПРИМЕР 127, Етап 4, давайки след хроматография върху силикагел съединението, посочено в заглавието.
lH NMR (400 ΜΗζ): δ 8.15 (m, 2Н); 7.17 (brs, 1Н); 7.04 (m, 2Н); 5.47 (brs, 1Н); 4.65 (brs, 1Н); 4.15 (d, 1H); 3.31 (m, 2H); 3.08 (t, 1H); 2.56 (m, 2H); 2.02 (brs, 1H); 1.90 (m, 3H); 1.67 (m, 1H); 1.22 (m, 4H).
M.S. (M+1): 373.
ПРИМЕР 137:
(S,S) и (К,К)Н-[(1-[[2-(2-флуорофенил)циклопропил]карбонил} пиперидин-4-и л)метил] - 5 -ф луоропиримидин-2-амин
флуорофенил)циклопропил]карбонил}пиперидин-4-ил)метил]-5флуоропиримидин-2-амин се извършва в колона Chiralpak AD при елуиране с 0.1% диетиламин в хексан/2-пропанол.
ПРИМЕР 138:
Н-[(1-([2-(2,6-Дифлуорофенил)циклопропил]карбонил} пиперидин-4-ил)метил]-5-флуоропиримидин-2-амин
186
Съединението, посочено в заглавието, се получава по начин, подобен на описания при ПРИМЕР 136, като се излезе от 2,6дифлуороканелена киселина.
*Н NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.16 (s, 2Н); 7.13 (brs, 1Н); 6.82 (dd, 2H); 5.20 (s, 1H); 4.67 (m, 1H); 4.23 (m, 1H); 3.32 (dd, 2H); 3.11 (m, 1H); 2.64 (m, 1H); 2.38 (m, 1H); 2.30 (m, 1H); 1.94-1.80 (m, 2H); 1.66 (m, 2H); 1.40-1.39 (m, 1H); 1.27-1.22 (m, 2H).
M.S. (M+l): 391.
ПРИМЕР 139:
(S,S) и (R,R) N-[(l-{[2-(2,6-Дифлуорофенил)циклопропил]карбонил} пиперидин-4-ил)метил]-5-флуоропиримидин-2-амин
фл у орофенил)циклопропил] карбонил} пиперидин-4-ил)метил] -5 флуоропиримидин-2-амин се извършва в колона Chiralpak AD колона при елуиране с 0.1% диетиламин в хексан/2-пропанол.
ПРИМЕР 140:
N- [(1 - {[2-(2,3 -Дифлуорофенил)циклопропил]карбонил} пипери дин-4-ил)метил]-5-флуоропиримидин-2-амин
Съединението, посочено в заглавието, се получава по начин,
187 подобен на описания при ПРИМЕР 136, с използване на 2,3дифлуороканелена киселина.
*Н NMR (400 ΜΗζ): δ 8.15 (s, 2Н); 7.00 (m, 2Н); 6.77 (brs, 1Н); 5.44 (brs, 1H); 4.65 (brs, 1H); 4.14 (d, 1H1); 3.09 (t, 1H); 2.59 (m, 2H); 2.05 (brs, 1H); 1.89 (m, 3H); 1.69 (brs, 1H); 1.26 (m, 3H).
M.S. (M+l): 391.
ПРИМЕР 141:
(S,S) и (R,R) Н-[(1-{[2-(2,3-Дифлуорофенил)циклопропил]карбонил}пиперидин-4-ил)метил]-5-флуоропиримидин-2-амин
диф лу орофени л)циклопропи л ]карбони л} пиперидин-4-ил)метил]- 5 флуоропиримидин-2-амин се извършва в колона Chiralpak AD при елуиране с 0.1% диетиламин в хексан/2-пропанол.
ПРИМЕР 142:
Бензилов 4-{[(5-флуоро-пиримидин-2-ил)амино]метил}пиперидин-1 -карбоксилат
Етап 1:
2,4-Дихлоро-5-флуоропиримидин
188
Разбъркван разтвор на 5-флуороурацил (15.0 g, 0.115 mol) и Ν,Ν-диметиланилин (7.31 mL, 0.058 mol) в РОС13 (107 mL) се загрява при кипене в продължение на 1 час. Реакционната смес се концентрира във вакуум и остатъкът се гаси с лед (100 g) при 0°С Разтворът след това се екстрахира с етилетер (3 х 200 mL). Смесеният етерен слой се измива с наситен воден разтвор на NaHCOs (100 mL), с вода (100 mL) и с луга (50 mL), изсушава се над Na2SO4, филтрува се и се концентрира, давайки съединението, посочено в заглавието.
Ή NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.49 (s, 1H, Ar).
Етап 2:
2-Хлоро-5-флуоропиримидин (7)
Към разбърквана кипяща смес от 2,4-дихлоро-5флуоропиримидин (17.0 g, 0.102 mol) и цинк (100 меша, 20.0 g, 0.305 mol) в THF (100 mL) се прибавя бавно оцетна киселина (5.8 mL, 0.102 mol). Получената реакционна смес се загрява при кипене в продължение на 3 часа, след което се охлажда до стайна температура. Твърдите вещества се отстраняват чрез филтруване и филтратът се концентрира във вакуум. Остатъкът се хроматографира върху силикагел 60 (200 g), елуиран с 10-50% етилацетат в хексан, давайки съединението, посочено в заглавието. !Н NMR (400 MHz,
CDC13): δ 8.53 (s, 2Н, Ar).
Етап 3:
Бензилов 4-{[(5-флуоро-пиримидин-2-ил)амино]метил}пиперидин-1 -карбоксилат
189
Разбърквана смес от бензилов 4-(аминометил)пиперидин-1карбоксилат (ПРИМЕР 13, Етап 1) (10.0 g, 0.040 mol), 2-хлоро-5флуоропиримидин (5.3 g, 0.040 mol) и цезиев карбонат (26.2 g, 0.081 mol) в DMF (100 mL) се загрява при 100°С в продължение на 2 часа. Реакционната смес се охлажда до стайна температура, разрежда се с етилацетат (400 mL), промива се с наситен воден разтвор на NaHCO3 (100 mL), с вода (5 х 100 mL) и с луга (50 mL), изсушава се над безводен Na2SO4, филтрува се и се концентрира. Остатъкът се хроматографира върху силикагел 60 (0.5 kg), елуиран с 50-100% етилацетат в хексан, давайки съединението, посочено в заглавието. M.S. (М+1): 345.
'HNMR (400 MHz, CDC13): δ 8.15 (s, 2H,Pyr), 7.35 (m, 5 H, Ar),
5.12 (s, 2H, АгСЯ2), 4.21 (brs, 2H, ИСЯ2), 3.29 (t, J = 6.4 Hz, 2H, ИНСЯ2), 2.78 (brs, 2H, NC#2), 1.80 (m, 2H, CH), 1.77 (m, 2H, СНСЯ2СН2), 1.20 (m, 2H, СНСЯ2СН2).
ПРИМЕР 143:
5-Флуоро-2- {[(1 - {[(1 R,2R)-2^eHHnnHioionponHn]Kap6oHwi}пиперидин-4-и л)метил]амино} пиримидин
Етап 1:
5-Флуоро-Я-(пиперидин-4-илметил)пиримидин-2-амин
190
HN )—< N=\
Смес от бензилов 4-{[(5-флуоропиримидин-2-ил)амино]метил}пиперидин-1 -карбоксилат (ПРИМЕР 142, Етап 3) (9.0 g, 0.026 mol) и Pd/C (10%, 0.9 g) в безводен метанол (250 mL) се разбърква енергично в продължение на 2 часа във водородна атмосфера, осигурена от водородна бутилка. Реакционната смес се филтрува и филтратът се концентрира, давайки съединението, посочено в заглавието. M.S. (М+1): 211.
*Н NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.15 (s, 2Н, Pyr), 5.19 (s, 1H, N/7),
3.27 (t, J = 6.3 Hz, 2H, NHC^CH), 3.11 (d, J = 9.1 Hz, 2H, NHC//2CH2), 2.61 (t, J = 12.1 Hz, 2H, NHC#2CH2), 1.77 (d, J = 12.7 Hz, 2H, СН2СЯ2СН), 1.73 (m, 1H, СЯ), 1.24(m, 2H, СН2СЯ2СН).
Етап 2:
5-Флуоро-2- {[(1 - {[(11<,2К)-2-фенилциклопропил]карбонил} пиперидин-4-ил)метил] амино} пиримидин
Разтвор на 5-флуоро-М-(пиперидин-4-илметил)пиримидин-2амин (1.00 g, 4.76 mmol), (1К,2К)-2-фенилциклопропанкарбоксилна киселина (Т. Riley et al., J. Med. Chem., 15, 1187, 1972) (0.77 g, 4.76 mmol), EDC (1.37 g, 7.13 mmol) и HOBt (0.96 g, 7.13 mmol) в DMF (10 mL) се разбърква при стайна температура в продължение на 2 часа. Реакционната смес се разрежда с етилацетат (200 mL), промива се с наситен воден разтвор на NaHCCh (50 mL), с вода (5 х 50 mL) и с луга (20 mL), изсушава се над Na2SO4, филтрува се и се концентрира. Остатъкът се хроматографира върху силикагел 60 (90 g), елуиран с
191
10:1-15:89-75 СН2С12:2-пропанол:хексан, давайки съединението, посочено в заглавието .M.S. (М+1):355.
*Н NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.15 (s, 2Н, Pyr), 7.28 (t, J = 7.6 Hz, 2H, Ar), 7.19 (t, J = 6.6 Hz, 1H, Ar), 7.10 (d, J = 7.4 Hz, 2H, Ar),
5.15 (s, 1H, N77), 4.64 (d, J = 13.5 Hz, 1H, NC#2), 4.14 (d, J = 12.7 Hz, 1H, N(Y72), 3.30 (s, 2H, C#2NH), 3.06 (q, J = 12.8 Hz, 1H, NC77), 2.62 (t, J = 12.1 Hz, 1H, NC^), 2.46 (brs, 1H, ArCTT), 1.98 (m, 1H, СЯСО),
1.87 (m, 1H, СН2СЯСН2), 1.82 (m, 2H, СН2СЯ2СН), 1.65 (m, 1H, СНСЯ2СН), 1.26 (m, 1H, CHCH2CH), 1.21 (m, 2H, СН2СЯ2СН).
ПРИМЕР 144:
Бензилов 4-{[(5-метилпиримидин-2-ил)амино]метил}пиперидин-1 -карбоксилат о
Етап 1:
2-Хлоро- 5 -метилпиримидин
Νς
Към разбърквана кипяща смес от 2,4-дихлоро-5метилпиримидин [1780-3 l-0](Sigma-Aldrich) (40.0 g, 0.245 mol) и цинк (100 меша, 48.1 g, 0.736 mol) в THF (250 mL) се прибавя бавно оцетна киселина (14.0 mL, 0.245 mol). Получената реакционна смес се загрява при кипене в продължение на 3 часа, след което се охлажда до стайна температура. Твърдите вещества се отстраняват чрез филтруване и филтратът се концентрира във вакуум. Остатъкът се хроматографира върху силикагел 60 (0.5 kg), елуиран с градиент
10-50% етилацетат в хексан, давайки съединението, посочено в заглавието. M.S. (М+1): 129.
192
Ή NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.47 (s, 2H, Ar), 2.32 (s, ЗН, СЯ3).
Етап 2:
Бензилов 4-{[(5-метилпиримидин-2-ил)амино]метил} пиперидин-1 -карбоксилат
Разбърквана смес от бензилов 4-(аминометил)пиперидин-1карбоксилат (ПРИМЕР 13, Етап 1) (20.0 g, 0.081 mol), 2-хлоро-5метилпиримидин (10.4 g, 0.081 mol) и цезиев карбонат (52.5 g, 0.161 mol) в DMF (200 mL) се загрява при 150°С в продължение на 6 часа. Реакционната смес се охлажда до стайна температура, разрежда се с етилацетат (700 mL), промива се с наситен воден разтвор на NaHCO3 (200 mL), с вода (5 х 200 mL) и с луга (100 mL), изсушава се над безводен натриев сулфат, филтрува се и се концентрира. Остатъкът се хроматографира върху силикагел 60 (1 kg), елуиран с 50-100% етилацетат в хексан, давайки съединението, посочено в заглавието. M.S. (М+1): 341.
lH NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8.11 (s, 2Н, Pyr), 7.35 (m, 5 H, Ar),
5.12 (s, 2H, АгСЯ2), 5.00 (s, 1H, N77), 4.20 (brs, 2H, NCH2), 3.31 (t, J = 6.3 Hz, 2H, NH№2), 2.77 (brs, 2H, ЖЯ2), 2.12 (s, ЗН, СЯ5), 1.78 (m, 1H, C/7), 1.77 (m, 2H, СНСЯ2СН2), 1.20 (m, 2H, СНСЯ2СН2).
ПРИМЕР 145:
-Мети л-2- {[(1 - {[(1 Р^)-2-фенилциклопропил]карбонил} пиперидин-4-ил)метил]амино}пиримидин
193
Етап 1:
5-Метил-М-(пиперидин-4-илметил)пиримидин-2-амин
Смес от бензилов 4-{[(5-метилпиримидин-2-ил)амино]метил} пиперидин-1-карбоксилат (ПРИМЕР 144) (13.0 g, 0.038 mol) и Pd/C (10%, 1.3 g) в безводен метанол (500 mL) се разбърква енергично в продължение на 6 часа във водородна атмосфера, осигурена от бутилка с водород. Реакционната смес се филтрува и филтратът се концентрира, давайки 5-метил-М-(пиперидин-4илметил)пиримидин-2-амин. M.S. (М+1): 207.
’Н NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.11 (s, 2 Η), 5.10 (s, 1 Η), 3.30 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.20 (d, J = 12.3 Hz, 2 H), 2.65 (dt, J = 12.3 & 2.6 Hz, 2 H), 2.12 (s, 3 H), 1.82 (d, J = 13.5 Hz, 2 H), 1.77 (m, 1 H), 1.31(q d, J = 12.1 & 3.7 Hz, 2H).
Етап 2:
-Мети л-2- {[(1 - {[(1 К,2Я)-2-фенилциклопропил]карбонил} пиперидин-4-ил)метил]амино}пиримидин
Разтвор на 5-метил-Н-(пиперидин-4-илметил)пиримидин-2амин (5.00 g, 0.024 mol), (1К,2К)-2-фенилциклопропанкарбоксилна киселина (Т. Riley et al., J. Med Chem., (1972), 15, 1187) (3.93 g, 0.024 mol), EDC (6.97 g, 0.036 mol) и HOBt (4.91 g, 0.036 mol) в DMF (50 mL) се разбърква в продължение на 2 часа при стайна температура. Реакционната смес се разрежда с етилацетат (400 mL), промива се с наситен воден разтвор на NaHCO3 (100 mL), с вода (5 х 100 mL) и с луга (50 mL), изсушава се над безводен натриев сулфат, филтрува се
194 и се концентрира. Остатъкът се хроматографира върху силикагел 60 (400 g), елуиран с 50-100% етилацетат в хексан, давайки 5-метил-2{[(1 - {[(1 К,21<)-2-фенилциклопропил]карбонил} пиперидин-4ил)метил]амино}пиримидин. M.S. (М+1): 351.
Ή NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8.11 (s, 2 Η), 7.28 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 7.19 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.11 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 5.01 (s, 1 H), 4.63 (d, J = 12.1 Hz, 1 H), 4.13 (d, J = 13.2 Hz, 1 H), 3.31 (s, 2 H), 3.05 (q, J = П2 Hz, 1 H), 2.62 (t, J = 12.5 Hz, 1 H), 2.46 (brs, 1 H), 2.12 (s, 3 H),
1.97 (s, 1 H), 1.86 (m, 1 H), 1.81 (d, J= 13.3 Hz, 2 H), 1.64 (s, 1 H), 1.26 (s, 1 Η), 1.22 (m, 2 H).
ПРИМЕР 145A:
5-Метил-2- {[(1 - {[(1 R,2R)-2^eHwnjHKnonponmi]Kap6oHmi} пиперидин-4-ил)метил]амино}пиримидиниев хлорид .HCI
5-Метил-2- {[(1 - {[(1 К2К)-2-фенилциклопропил]карбонил} пиперидин-4-у1)метил]амино}пиримидин (6.81 g, 19.4 mmol) (ПРИМЕР 145) се разтваря в EtOH (400 mL) и се прибавя IM НС1 в етер (19.4 mL, 19.4 mmol). Разтворът след това се концентрира се и остатъкът изкристализира в 30% 2-пропанол в етер (100 mL), давайки съединението, посочено в заглавието. Температура на топене: 157.5°С
M.S. (М+1): 351.
'н NMR (500 MHz, CD3OD): δ 8.42 (s, 2 Η), 7.25 (m, 2 Η), 7.17 (m, 1 Η), 7.14 (m, 2 Η), 4.55 (d, J = 12.9 Hz, 1 H), 4.26 (m, 1 H), 3.38 (m, 2 H), 3.14 (q, J = 12.9 Hz, 1 H), 2.69 (t, J = 12.1 Hz, 1 H), 2.33 (m, 1 H), 2.24 (s, 3 H), 2.19 (brs, 1 H), 1.97 (m, 1 H), 1.82 (d, J = 12.9 Hz, 2 H), 1.53 (m, 1 H), 1.29 (m, 1 H), 1.17 (m, 2 H).
195
ПРИМЕР 146:
5-Метил-№-[( 1 - {[2-(5-метилтиен-2-ил)циклопропил]- карбонил}пиперидин-4-ил)метил]пиримидин-2-амин
Етап 1:
Трет-бутил (2Е)-3-(5-метилтиен-2-ил)проп-2-еноат
Към разтвор на трет-бутил диетилфосфоноацетат (1.12 mL,
4.76 mmol) в THF (5 mL) при -78°С се прибавя LHMDS (1.0М в THF,
4.76 mL, 4.76 mmol). След 5 минути при -78°С се прибавя 5-метил-2тиофен-карбоксалдехид (0.43 mL, 3.96 mmol). Реакционната смес се затопля до стайна температура, разбърква се в продължение на 10 минути и се излива върху EtOAc/H2O. Слоевете се разделят и органичният слой се измива с Н2О, изсушава се над Na2SO4, филтрува се и се концентрира. Остатъкът се хроматографира върху силикагел (градиентно елуиране; хексани до 4:1 хексани:ЕЮАс), давайки трет-бутилов (2Е)-3-(5-метилтиен-2-ил)проп-2-еноат под формата на бистро масло.
Етап 2:
Трет-бутилов 2-(5-метилтиен-2-ил)циклопропанкарбоксилат трет-Бутилов (2Е)-3-(5-метилтиен-2-ил)проп-2-еноат се циклизира до циклопропан съгласно метода, описан при ПРИМЕР 136, Етап 2, давайки след хроматографиране трет-бутил 2-(5196
метилтиен-2-ил)циклопропанкарбоксилат.
Етап 3:
2-(5 -Метилтиен-2-ил)циклопропанкарбоксилна киселина
Към разтвор на трет-бутил 2-(5-метилтиен-2ил)циклопропанкарбоксилат (100 mg, 0.42 mmol) в СН2С12 (3 mL) при стайна температура се прибавя трифлуорооцетна киселина (1 mL). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 10 минути и се концентрира във вакуум. Суровата 2(5-метилтиен-2-ил)циклопропанкарбоксилна киселина се използва без допълнително пречистване. M.S. (М+1) 182
Етап 4:
-Мети л-N - [(1 - {[2-(5 -мети лтиен-2-и л)циклопропил]карбонил} пиперидин-4-ил)метил]пиримидин-2-амин
w 2-(5-Метилтиен-2-ил)циклопропанкарбоксилна киселина се свързва с амин 5-метил-Н-(пиперидин-4-илметил)пиримидин-2-амин (ПРИМЕР 144, Етап 3) съгласно процедурата, описана в ПРИМЕР 144, Етап 4, давайки след хроматографиране 5-метил-К-[(1-{[2-(5метилтиен-2-ил)циклопропил]карбонил}пиперидин-4-ил)метил]пиримидин-2-амин. M.S. (М+1): 371.
ПРИМЕР 147:
И-[(4-флуоро-1 - {[(1К,21<)-2-фенилциклопропил]карбонил} пиперидин-4-ил)метил]-5-метилпиримидин-2-амин
197
:|W>'
Етап 1:
трет-Бутилов 1 -окса-6-азаспиро[2.5]октан-6-карбоксилат
Към разтвор на трет-бутил 4-оксопиперидин-1-карбоксилат (0.50 g, 2.51 mmol) в THF/DMF (2:1, 6 mL) при 60°С се прибавя триметилсулфоксониев йодид (0.58 g, 2.63 mmol) и натриев третбутоксид (0.25 g, 2.63 mmol). Реакционната смес се разбърква при 60°С в продължение на 30 минути, охлажда се до стайна температура и се концентрира. Прибавя се вода и сместа се екстрахира два пъти с EtOAc. Смесените органични екстракти се изсушават над Na2SO4, филтруват се и се концентрират. Пречистването върху силикагел (3:1, хексани:ЕЮАс) дава трет-бутилов 1-окса-6-азаспиро[2.5]октан-
6-карбоксилат под формата на бистро масло, което при стоене се втвърдява.
Етап 2:
Бензилов 4-флуоро-4-(хидроксиметил)пиперидин-1 карбоксилат
Към разтвор на трет-бутил 4-оксопиперидин-1-карбоксилат (7.0 g, 32.8 mmol) в СН2С12 (14 mL) при -10°С на порции се прибавя HF-пиридин (11.6 mL, 82.1 mmol). Реакционната смес се разбърква в продължение на 10 минути при -10°С и се загрява до стайна
198 температура. След разбъркване в продължение на 16 часа реакционната смес се гаси с воден разтвор на NaCO3 и се екстрахира с СН2С12. Водният слой се концентрира до бяла паста, която се суспендира в СН2С12 (100 mL). Прибавя се Nбензилоксикарбонилоксисукцинимид (8.2 g, 32.8 mmol) и сместа се разбърква 3 часа при стайна температура. Реакционната смес се разделя между EtOAc и Н2О и органичният слой се изсушава над Na2SO4, филтрува се и се концентрира. Пречистването върху силикагел (10:1 до 1:1 хексани:ЕЮАс) дава бензилов 4-флуоро-4(хидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилат под формата на бистро масло. M.S. (М+1): 268
Етап 3:
Бензилов 4-флуоро-4- {[(мети лсул фони л)окси] метил} пиперидин-1 -карбоксилат
о
Към разтвор на бензилов 4-флуоро-4-(хидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилат (1.0 g, 3.7 mmol) в СН2С12 (10 mL) при Чг стайна температура се прибавя метансулфонилхлорид (0.29 mL, 3.7 mmol) и триетиламин (1.04 mL, 7.5 mmol). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 5 минути и се разделя между етилацетат и вода. Органичният слой се изсушава над Na2SO4, филтрува се, концентрира се и се пречиства върху силикагел (10:1 до 1:2 хексани:EtOАс), давайки бензилов 4-флуоро-4{[(метилсулфонил)окси]метил} пиперидин-1 -карбоксилат.
M.S. (М+1): 346
Етап 4:
Бензилов 4-(азидометил)-4-флуоропиперидин-1 -карбоксилат
199
Към разтвор на бензилов 4-флуоро-4-{ [(метил сулфонил)окси]метил}пиперидин-1-карбоксилат (1.3 g, 3.7 mmol) в DMF (10 mL) при стайна температура се прибавя NaN3 (2.4 g, 37.0 mmol). Реакционната смес се загрява до 110°С и се разбърква в продължение на 60 часа, охлажда се и се разделя между EtOAc и Н2О. Органичният слой се изсушава над Na2SO4, филтрува се, концентрира се и се пречиства върху силикагел (10:1 до 1:2 хексани :EtO Ас), давайки бензилов 4-(азидометил)-4-флуоропиперидин-1-карбоксилат. (0.86 g, 80% добив). M.S. (М+1): 293
Етап 5:
Бензилов 4-(аминометил)-4-флуоропиперидин-1 -карбоксилат
Към разтвор на бензилов 4-(азидометил)-4-флуоропиперидин1-карбоксилат (1.5 g, 5.1 mmol) в THF (10 mL.) при стайна Ч температура се прибавя вода (0.92 mL, 0.92 mmol) и трифенилфосфин (4.3 g, 15.4 mmol). Реакционната смес се разбърква в продължение на 60 часа, концентрира се, разтваря се в HCI (1М) и се екстрахира четирикратно с Et2O. Водният слой се алкализира до pH 11 и се екстрахира двукратно с EtOAc. Органичният слой се изсушава над Na2SO4, филтрува се и се концентрира. Суровата смес се хроматографира върху силикагел (СН2С12 до 80:20:2 СН2С12: MeOH:NH4OH), давайки бензилов 4-(аминометил)-4-флуоропиперидин-1-карбоксилат. M.S. (М+1): 267
Етап 6:
1М-[(4-флуоро-1 - {[(11<,2К)-2-фенилциклопропил]карбонил} 200 пиперидин-4-ил)метил]-5-метилпиримидин-2-амин
Бензилов 4-(аминометил)-4-флуоропиперидин-1 -карбоксилат се свързва с 2-хлоро-5-метилпиримидин, освобождава се от защита и се свързва с (11<,2К)-2-фенилциклопропанкарбоксилна киселина съгласно процедурата, описана при ПРИМЕР 144, Етапи 2,3,4, давайки след хроматографиране N-[(4^nyopo-l-{[(lR,2R)-2фенилциклопропил]карбонил}пиперидин-4-ил)метил]-5метилпиримидин-2-амин. M.S. (М+1): 369.
ПРИМЕР 148:
Бензилов естер на 4-[(4,5-диметил-пиримидин-2-иламино)метил]-пиперидин-1 -карбоксилна киселина у-О~4
Етап 1:
2-Хлоро-4,5-диметилпиримидин
Към 2-хлоро-5-метилпиримидин (ПРИМЕР 144, Етап 1) (0.50 g, 0.00389 mol) в диетилетер (12 mL) при -30°С и под азот се прибавя на капки 1.4М метиллитий (2.90 mL, 0.00405 mol) и реакционната смес се оставя на разбъркване 30 минути при -30°С и 30 минути при
201
0°С. Гаси се с разтвор на оцетна киселина (0.242 mL), с вода (0.039 mL и с THF (0.8 mL) и след това се прибавя разтвор на DDQ (0.92 g, 0.00405 mol) в THF. Реакционната смес се разбърква 5 минути при стайна температура, отново се охлажда до 0°С и се прибавя 3N натриев хидроксид. Реакционната смес се оставя на разбъркване в продължение на 30 минути при 0°С, при което се образува плътна маслообразна утайка. Органичната надутайкова течност се отдекантира, а остатъкът се промива с диетилетер (2 х 20 mL). Органичните слоеве се изсушават над натриев сулфат, филтруват се през слой от силикагел и силикагелният слой се промива с диетилетер. Филтратът се концентрира във вакуум, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на масло. M.S. (М+1): 143.
Ή NMR 400 MHz (δ, CDC13) δ : 2.22(s, ЗН), 2.44(s, ЗН), 8.27(s, 1H).
Етап 2:
Бензилов естер на 4-[(4,5-диметил-пиримидин-2-иламино)метил]-пиперидин-1 -карбоксилна киселина
Горното съединение се получава по начин, подобен на използвания за получаването на ПРИМЕР 144, Етап 2 с използване на 2-хлоро-4,5-диметилпиримидин на мястото на 2-хлоро-5метилпиримидин, при което се получава съединението, посочено в заглавието. M.S. (М+1): 355.
202
ПРИМЕР 149:
4-Метил-бензилов естер на 4-[(4,5-диметил-пиримидин-2иламино)-метил]-пиперидин-1 -карбоксилна киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава от 2-хлоро4,5-диметилпиримидин (ПРИМЕР 148, Етап 1) и МЕЖДИННО СЪЕДИНЕНИЕ 2А по начин, подобен на описания при ПРИМЕР 144, Етап 2, който дава съединението, посочено в заглавието. M.S. (М+1): 369
Следващите ПРИМЕРИ 150-152 са получени от бензилов естер на 4-[(4,5-диметил-пиримидин-2-иламино)-метил]-пиперидин1 -карбоксилна киселина (ПРИМЕР 148) чрез хидрогениране на CBZ групата, както е описано в ПРИМЕР 145, Етап 1, последвано от свързване с подходящата киселина, както е описано в ПРИМЕР 145, Етап 2.
ПРИМЕР 150:
Транс {4- [(4,5-диметил-пиримидин-2-иламино)-метил] пиперидин-1 -ил}-(2-фенил-циклопропил)-метанон
203
M.S. (M+l): 365.
ПРИМЕР 151:
{4- [(4,5 - Диметил-пиримидин-2-иламино)-метил] -пиперидин-1 ил}-[2-(2-флуоро-фенил)-циклопропил]-метанон
M.S. (М+1): 383.
ПРИМЕР 152:
{4-[(4,5-Диметил-пиримидин-2-иламино)-метил]-пиперидин-1ил} - [2 -(2,6-ди флу оро-фенил)-циклопропил] -метанон
M.S. (М+1): 401.
204
ПРИМЕР 153:
5-Bp0M0-N-[( 1 - {[(1 К,2К)-2-фенилциклопропил]карбонил} пиперидин-4-ил)метил]пиримидин-2-амин
Етап 1:
Трет-бутилестер на [1-(2-Фенил-циклопропанкарбонил)пиперидин-4-илметил]-карбамова киселина
Смес от трет-бутилов пиперидин-4-илметилкарбамат (Epsilon, 0.80 g, 3.73 mmol), (1К,2К)-2-фенилциклопропанкарбоксилна киселина (Т. Riley et al, J. Med. Chem., 15, 1187, 1972) (0.61 g, 3.73 mmol), EDC (1.07 g, 5.60 mmol) и HOBt (0.76 g, 5.60 mmol) в DMF (10 mL) се разбърква при стайна температура в продължение на 2 часа. Реакционната смес се разрежда с етилацетат (200 mL), промива се с наситен воден разтвор на NaHCO3 (50 mL), с вода (5 х 50 mL) и с луга (50 mL), изсушава се над Na2SO4, филтрува се и се концентрира. Остатъкът се хроматографира върху силикагел 60 (90 g), елуиран с 10:1-10:89-80 СН2С12:2-пропанол:хексан, давайки съединението, посочено в заглавието. (1.22 g, 91.0%). M.S. (M+l): 359.
Етап 2:
(1 - {[(1 Е,2Е)-2-Фенилциклопропил]карбонил}пиперидин-4ил)метиламин
205
Разтвор на трет-бутил (1-{[(1К,2К)-2-фенилциклопропил]карбонил}пиперидин-4-ил)метилкарбамат (1.00 g, 2.79 mmol) в TFA (3 mL) и CH2CI2 (3 mL) се разбърква при стайна температура в продължение на 0.5 часа. Реакционната смес след това се концентрира, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на трифлуороацетатна сол.
Етап 3:
-Бромо-N- [(1 - {[(1 К,21<)-2-фенилциклопропил]карбонил} пиперидин-4-ил)метил]пиримидин-2-амин
Смес от (1-{[(1К,2К)-2-фенилциклопропил]карбонил}пиперидин-4-ил)метиламин, трифлуороацетатна сол (1.00 g, 2.69 mmol), 5-бромо-2-хлоро-пиримидин [32779-36-5], 0.519 g, 2.69 mmol) и цезиев карбонат (1.75 g, 5.37 mmol) в DMF (7 mL) се загрява при 100°С в продължение на 1.5 часа. Реакционната смес се охлажда до стайна температура, разрежда се с етилацетат (200 mL), промива се с вода (5 х 20 mL) и с луга (10 mL), след което се изсушава над Na2SO4, филтрува се и се концентрира. Остатъкът се хроматографира върху силикагел 60, елуиране с 10:1-20:89-70 СН2С12:2-пропанол: хексан, давайки съединението, посочено в заглавието. (0.31 g, 28.1%). M.S. (M+l): 416.
'Н NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8.26 (s, 2H, Pyr), 7.28 (t, J = 7.3 Hz, 2H, Ar), 7.19 (t, J = 7.7 Hz, 1H, Ar), 7.11 (d, J = 7.6 Hz, 2H, Ar), 5.21 (s, 1H, N77), 4.64 (d, J = 11.9 Hz, 1H, NC772), 4.13 (d, J = 12.9 Hz,
206
1Н, NCH2), 3.31 (s, 2H, NHCH2), 3.05 (q, J = 12.6 Hz, 1H, NC#2), 2.62 (t, J = 12.3 Hz, 1H, ВД), 2.46 (brs, 1H, АгСЯ), 1.98 (m, 1H, СЯСО),
1.87 (m, 1H, СН2СЯСН2), 1.80 (d, J = 13.1 Hz, 2H, СНСЯ2СН2), 1.65 (s, 1H, СНСЯ2СН), 1.25 (s, 1H, СНСЯ2СН), 1.21 (m, 2H, СНСЯ2СН2).
ПРИМЕР 154:
N-[( 1 - {[(1 К,2К)-2-Фенилциклопропил]карбонил}пиперидин-4ил)метил]-5-[(триметилсилил)етинил]пиримидин-2-амин
Смес от 5-бромо-К-[(1-{[(1К,2К)-2-фенилциклопропил]карбонил} пиперидин-4-ил)метил]пиримидин-2-амин (ПРИМЕР
153) (0.300 g, 0.722 mmol), триметилсилилацетилен (0.177 g, 1.81 mmol), Pd(PPh3)4 (0.083 g, 0.072 mmol) и меден йодид (0.007 g, 0.036 mmol) в DMSO (1 mL) и диетиламин (1 mL) се загрява в продължение на 3 часа при 100°С в плътно затворена епруветка. Реакционната смес се охлажда до стайна температура, разрежда се с етилацетат (50 mL), промива се с вода (10 mL) и с луга (10 mL), след което се изсушава над Na2SO4, филтрува се и се концентрира. Остатъкът се хроматографира върху силикагел 60 (35 g), елуиран с 10:1-10:89-80 СН2С12:2-пропанол:хексан, давайки съединението, посочено в заглавието.
ПРИМЕР 155:
5-Етинил-И-[( 1 - {[(1 К,21<)-2-фенилциклопропил]карбонил} пиперидин-4-ил)метил]пиримидин-2-амин
207
Смес от Н-[(1-{[(1К,2К)-2-фенилциклопропил]карбонил}пиперидин-4-ил)метил]-5-[(триметилсилил)етинил]пиримидин-2амин (ПРИМЕР 154) (0.200 g, 0.462 mmol) и калиев карбонат (0.128 g, 0.924 mmol) в метанол (3 mL) се разбърква при стайна температура в продължение на 0.5 часа. Реакционната смес се концентрира във вакуум, разрежда се с етилацетат (50 mL), промива се с вода (20 mL) и с луга (10 mL), след което се изсушава над Na2SO4, филтрува се и се концентрира. Остатъкът се хроматографира върху силикагел 60 (35 g), елуиран с 10:1-20:89-70 СН2С12:2пропанол:хексан, давайки съединението, посочено в заглавието. M.S. (М+1): 361.
*Н NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8.37 (s, 2Н, Pyr), 7.28 (t, J = 7.1 Hz, 2H, Ar), 7.19 (t, J = 7.0 Hz, 1H, Ar), 7.11 (d, J = 7.4 Hz, 2H, Ar), 5.38 (s, 1H, N/7), 4.65 (d, J = 12.6 Hz, 1H, ИСЯ2), 4.14 (d, J = 14.1 Hz, 1H, NCH2), 3.36 (m, 2H, NHCH2), 3.17 (s, 1H, CCH), 3.05 (q, J = 12.2 Hz, 1H, NCH2), 2.62 (t, J = 12.5 Hz, 1H, NC#2), 2.46 (brs, 1H, ArCH),
1.97 (m, 1H, СЯСО), 1.86 (m, 1H, СН2СЯСН2), 1.80 (d, J = 12.5 Hz, 2H, СНСЯ2СН2), 1.65 (m, 1H, СНСЯ2СН), 1.26 (m, 1H, СНСЯ2СН), 1.23 (m, 2H, СНСЯ2СН2).
ПРИМЕР 156:
2- {[(1 - {[(11<,2К)-2-Фенилциклопропил]карбонил}пиперидин-4ил)мети л] амино} -пиримидин-5-карбонитрил
Етап 1:
4-Хлоро-2-(метилтио)пиримидин-5-карбонитрил
208
Разбъркван разтвор на 4-хидрокси-2-(метилтио)пиримидин-5карбонитрил (Английски патент GB901749) (1.00 g, 5.98 mmol) в РОС13 (5 mL) се загрява при кипене в продължение на 2 часа. Реакционната смес се концентрира във вакуум и остатъкът се гаси с лед (100 g). Разтворът след това се алкализира до pH 8 с наситен воден разтвор на NaHCO3 и се екстрахира с етилацетат (3 х 50 mL). Смесените етилацетатни слоеве се измиват с вода (20 mL) и с луга (10 mL), изсушават се над Na2SO4, филтруват се и се концентрират, давайки съединението, посочено в заглавието.
'н NMR (400 MHz, CDjOD): δ 8.84 (s, 1H, Ar), 2.62 (s, ЗН, СЯ3) Етап 2:
2-(Метилтио)пиримидин-5-карбонитрил
Към разбърквана смес от 4-хлоро-2-(метилтио)пиримидин-5карбонитрил (0.843 g, 4.54 mmol) и цинков прах (1.48 g, 22.71 mmol) в етанол (7.5 mL) и вода (1.4 mL) се прибавя бавно оцетна киселина (0.29 mL, 5.13 mmol). Получената реакционна смес се разбърква енергично в продължение на 3 часа. Твърдите вещества се отстраняват чрез филтруване и филтратът се концентрира във вакуум. Остатъкът се хроматографира върху силикагел 60 (35 g), елуиран с 10:1-20:89-70 СН2С12:2-пропанол:хексан, давайки съединението, посочено в заглавието. M.S. (М+1): 152.
'Н NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.72 (s, 2H, Ar), 2.61 (s, ЗН, СЯ5). Етап 3:
2- {[(1 - {[(1 R,2R)-2-OeHwnjHKnonponmi]Kap6oHHn} пиперидин-4ил)метил]амино}пиримидин-5-карбонитрил
209
Смес от (1-{[(1К,2К)-2-фенилциклопропил]карбонил}~ пиперидин-4-ил)метиламин (ПРИМЕР 153, Етап 2) (0.100 g, 0.387 mmol), 2-(метилтио)пиримидин-5-карбонитрил (0.059 g, 0.387 mmol) и цезиев карбонат (0.252 g, 0.774 mmol) в DMF (1 mL) се загрява 1 час при 70°С. Реакционната смес се охлажда до стайна температура, разрежда се с етилацетат (5 mL), промива се с вода (5x10 mL) и с луга (10 mL), след което се изсушава над Na2SO4, филтрува се и се концентрира. Остатъкът се хроматографира в колона за обратнофазова хроматография, елуирана с 5-95% 0.1% TFA в CH3CN/0.1%TFA във вода, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на трифлуороацетатна сол. M.S. (М+1): 362.
Ή NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.52 (s, 1H, Pyr), 8.45 (s, 1H, Pyr),
7.28 (t, J = 7.9 Hz, 2H, Ar), 7.20 (t, J = 6.6 Hz, 1H, Ar), 7.11 (d, J = 7.3 Hz, 2H, Ar),5.78 (s, ΙΗ,ΝΗ),4.66 (d,J= 12.2 Hz, 1H, ЖЯ2), 4.15(d,J = 13.1 Hz, 1H, NCtt), 3.41 (m, 2H, NHC#2), 3.06 (q, J = 12.4 Hz, 1H, NCH2), 2.62 (t, J = 12.7 Hz, 1H, ИСЯ2), 2.47 (brs, 1H, АгСЯ), 1.96 (m, 1H, СЯСО), 1.91 (m, 1H, СН2СЯСН2), 1.80 (d, J = 13.2 Hz, 2H, СНСЯ2СН2), 1.65 (s, 1H, СНСЯ2СН), 1.27 (s, 1H, СНСЯ2СН), 1.25 (m, 2H, СНСЯ2СН2).
ПРИМЕР 157:
-Етил-N - [(1 - {[(1 К,2К)-2-фенилциклопропил]карбонил} пиперидин-4-ил)метил]пиримидин-2-амин
Разбъркваната реакционна смес от (l-{[(lR,2R)-2
210 фенилциклопропил]карбонил}пиперидин-4-ил)метиламин (ПРИМЕР 154, Етап 2) (0.100 g, 0.387 mmol), 2-хлоро-5-етилпиримидин ([111196-81-7], 0.055 g, 0.387 mmol) и цезиев карбонат (0.252 g, 0.774 mmol) в DMF (5 mL) се загрява при 150°С в продължение на 7 часа. Реакционната смес се охлажда до стайна температура, разрежда се с етилацетат (100 mL), промива се с вода (5 х 20 mL) и с луга (10 mL), след което се изсушава над Na2SO4, филтрува се и се концентрира. Остатъкът се хроматографира върху силикагел 60, елуиран с 10:1-20:89-70 СН2С12:2-пропанол:хексан, давайки съединението, посочено в заглавието. M.S. (М+1): 365.
Ή NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.13 (s, 2Η, Pyr), 7.28 (t, J = 6.6 Hz, 2H, Ar), 7.19 (t, J = 7.2 Hz, 1H, Ar), 7.11 (d, J = 7.3 Hz, 2H, Ar), 5.05 (s, 1H, NH), 4.64 (d, J = 12.9 Hz, 1H, NCH2), 4.14(d, J = 12.8 Hz, 1H, NCH2), 3.32 (s, 2H, NHCH2), 3.05 (q, J = 12.5 Hz, 1H, NCH2), 2.62 (t, J = 12.6 Hz, 1H, NCH2), 2.46 (q, J = 7.5 Hz, 2H, CH2CH3), 2.43 (brs, 1H, ArCH), 1.97 (m, 1H, CHCO), 1.86 (m, 1H, CH2CHCH2), 1.82 (d, J =
13.5 Hz, 2H,CHCH2CH2), 1.64 (m, 1H, CHCH2CH), 1.26 (m, 1H, CHCH2CH), 1.22 (m, 2H, CHCH2CH2), 1.19 (t, J = 7.6 Hz, 3H, CH2CH2),
ПРИМЕР 158:
-(Цикл опропилетинил)-М- [(1 - {[(1 R,2R)-2^eHmiциклопропил]карбонил}пиперидин-4-ил)метил]пиримидин-2-амин
Смес от 5-бромо-Н-[(1-{[(Ш,2К)-2-фенилциклопропил]карбонил}пиперидин-4-ил)метил]пиримидин-2-амин (ПРИМЕР 153) (0.050 g, 0.120 mmol), етинилциклопропан (0.020 g, 0.301 mmol), Pd(PPh3)4 (0.014 g, 0.012 mmol), меден йодид (0.001 g, 0.006 mmol) в
211
DMSO (1 mL) и диетиламин (1 mL) се загрява 3 часа при 100°С в плътно затворена епруветка. Реакционната смес се охлажда до стайна температура, разрежда се с етилацетат (50 mL), промива се с вода (10 mL) и с луга (10 mL), след което се изсушава над Na2SO4, филтрува се и се концентрира. Остатъкът се хроматографира в колона за обратнофазова хроматография, елуирана с 5-95% 0.1% TFA в CH3CN/0.1% TFA във вода, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на трифлуороацетатна сол. M.S. (М+1): 401.
Ή NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.56 (s, 1Η, Pyr), 8.02 (s, 1H, Pyr),
7.28 (t, J7.4 Hz, 2H, Ar), 7.20 (t, J = 7.2 Hz, 1H, Ar), 7.11 (d, J = 7.5 Hz, 2H, Ar), 4.64 (d, J = 13.0 Hz, 1H, Щ), 4.15 (d, J = 11.7 Hz, 1H, NCH2), 3.50 (s, 1H, NHCH2), 3.41 (s, 1H, 1МНСЯ2), 3.07 (q, J= 12.8 Hz, 1H, ЖЯ2), 2.64 (t, J = 12.7 Hz, 1H, NCH2), 2.47 (brs, 1H, АгСЯ), 1.98 (m, 1H, СЯСО), 1.92 (m, 1H, СН2СЯСН2), 1.79 (d, J = 13.6 Hz, 2H, СНСЯ2СН2), 1.64 (s, 1H, СНСЯ2СН), 1.44 (m, 1H, СЯСН), 1.28 (m, 1H, СНСЯСН), 1.26 (m, 2H, СНСЯ2СН2), 0.83 (m, 4 H, СЯ2).
ПРИМЕР 159:
N-[( 1 - {[(1 Р,2К)-2-Фенилциклопропил]карбонил }пиперидин-4ил)метил]-5-(фенилетинил)пиримидин-2-амин
Смес от 5-бромо-№[(1-{[(^,2К)-2-фенилциклопропил]карбонил}пиперидин-4-ил)метил]пиримидин-2-амин (ПРИМЕР 153) (0.200 g, 0.482 mmol), етинилбензен (0.123 g, 0.132 mmol), Pd(PPh3)4 (0.056 g, 0.048 mmol) и меден йодид (0.005 g, 0.024 mmol) в DMSO (1 mL) и диетиламин (1 mL) се загрява в плътно затворена епруветка в продължение на 3 часа при 100°С. Реакционната смес се охлажда до стайна температура, разрежда се с етилацетат (50 mL), промива се с вода (10 mL) и с луга (10 mL), след което се изсушава
212 над Na2SO4, филтрува се и се концентрира. Остатъкът се хроматографира в колона за обратнофазова хроматография, елуирана с 5-95% 0.1% TFA в CH3CN/0.1% TFA във вода, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на трифлуороацетатна сол. M.S. (М+1): 437.
!Н NMR (400 М, CDC13): δ 8.50 (brs, 2Н, Pyr), 7.50 (m, 2H, Ar), 7.38 (m, ЗН, Ar), 7.28 (t, J = 7.9 Hz, 2H, Ar), 7.20 (t, J = 73 Hz, 1H, Ar), 7.11 (d, J = 7.5 Hz, 2H, Ar), 4.66 (d, J = 11.7 Hz, 1H, NCH2), 4.16 (d, J = 13.2 Hz, 1H, NCH2), 3.46 (m, 2H, ШСЯ2), 3.10 (m, 1H, ВД), 2.64 (t, J = 11.9 Hz, 1H, ИСЯ2), 2.47 (brs, 1H, АгСЯ), 1.97 (m, 1H, СЯСО), 1.93 (m, 1H, СН2СЯСН2), 1.81 (d, J = 11.5 Hz, 2H, СНСЯ2СН2), 1.65 (brs, 1H, СНСЯ2СН), 1.28 (m, 1H, СНСЯ2СН), 1.25 (m, 2H, СНСЯ2СН2).
ПРИМЕР 160 до ПРИМЕР 180
Следващите примери са получени чрез свързване на съответния амин (ПРИМЕР 143, Етап 1, ПРИМЕР 145, Етап 1 или пиперидин-4-илметил-пиримидин-2-ил-амин, който се получава по начин, аналогичен на описания в ПРИМЕР 143, Етап 1, при заместване на 2-хлоро-5-метилпиримидин с 2-хлоропиримидин в Етап 1) със подходящата заместена транс- фенилциклопропанкарбоксилна киселина (получена по подобен начин на този, описан в (ПРИМЕР 136).
Пр. Структура Наименование M.S. (М+1)
160 л++а [4-(Пиримидин-2-иламинометил)-пиперидин1-ил]-(2-р-толилциклопропил)-метанон 351.2
213
161 [4-(Пиримидин-2-иламинометил)-пиперидин1-ил]-(2-о-толилциклопропил)-метанон 351.4
162 [4-(Пиримидин-2-иламинометил)-пиперидин1 -ил]-(2-т-толилциклопропил)-метанон 351.4
163 ,γΧ+Ό, [2-(4-Флуоро-фенил)циклопропил]-[4(пиримидин-2-иламинометил)-пиперидин-1 -ил]метанон 355.2
164 MN [2-(4-Хлоро-фенил)цикл опропил] - [4(пиримидин-2-иламинометил)-пиперидин-1 -ил]метанон 371.1
165 .уУУ+Т чД (2-(3-Хлоро-фенил)циклопропил]-[4(пиримидин-2-иламинометил)-пиперидин-1 -ил]метанон 371.3
166 .^хжтУ чД [2-(3-Флуоро-фенил)циклопропи л] - [4(пиримидин-2-иламинометил)-пиперидин-1 -ил]метанон 355.3
214
167 ,.Y!xrS5 [2-(2-Метокси-фенил)циклопропил]-[4(пиримидин-2-иламинометил)-пиперидин-1 -ил]метанон 367.3
168 ,νχ+V' [2-(3-Метокси-фенил)циклопропил]-[4(пиримидин-2-иламинометил)-пиперидин-1 -ил]метанон 367.3
169 r-Y:jOb0 [2-(2,6-Дифлуоро-фенил)циклопропи л] - [4(пиримидин-2-иламинометил)-пиперидин-1 -ил]метанон 373.3
170 [2-(2,4-Дифлуоро-фенил)циклопропил]-[4(пиримидин-2-иламинометил)-пиперидин-1 -ил]метанон 373.4
171 ,.Y:X+O (2-Фенил-циклопропил)[4-(пиримидин-2иламинометил)пиперидин-1 -ил]-метанон 337.2
172 ,γΧτ+ότ’ [2-(2,3 -Дифлу оро-фенил)циклопропил]-[4(пиримидин-2-иламинометил)-пиперидин-1 -ил]метанон 373.3
215
173 ,γχ+α АА {4-[(5-Метил-пиримидин2-иламино)-метил]пиперидин-1 -ил} -(2-штолил-циклопропил)метанон 365.4
174 0 1 {4- [(5-Метил-пиримидин2-иламино)-метил]пиперидин-1 -ил } -(2-отолил-циклопропил)метанон 365.3
175 ΑΑ (2-(2-Флуоро-фенил)циклопропил] - {4- [(5 метил-пиримидин-2ил амино)-мети л] пиперидин-1 -ил} -метанон 369.3
176 ΑΑ [2-(2,3-Дифлуоро-фенил)~ циклопропил]-{4-[(5метил-пиримидин-2и л амино)-мети л] пиперидин-1 -ил} -метанон 387.3
177 ΑΑ [2-(2,6-Дифлуоро-фенил)~ циклопропил]- {4-[(5 метил-пиримидин-2иламино)-метил]пиперидин-1 -ил} -метанон 387.3
178 0 F ДА Д> f {4-[(5-Флуоропиримидин-2-иламино)метил]-пиперидин-1 -ил} (2-пентафлуорофенилциклопропил)-метанон 445.3
216
179 (4-[(5-Флуоропиримидин-2-иламино)метил]-пиперидин-1 -ил} (2-о-толил-циклопропил)метанон 369.3
180 {4-[(5-Флуоропиримидин-2-иламино)метилфпиперидин-1 -ил} (2-т-толил-циклопропил)метанон 369.4
ПРИМЕР 181:
Бензилов естер на 4-[(3-флуоро-пиридин-2-иламино)-метил]пиперидин-1-карбоксилна киселина
Разтвор на 2-хлоро-З-флуоропиридин (получен по начин, подобен на описания от W. J. Link, R. F. Borne and F. L. Setliff, J. Heterocyclic Chem. 4, 641-3, 1967) (131 mg, 1 mmol), бензилов 4(аминометил)пиперидин- 1-карбоксилат (ПРИМЕР 13, Етап 1) (248 mg, 1 mol) и диизопропилетиламин (129 mg, 1 mmol) се загрява при кипене в 2-метоксиетанол в продължение на 2 дни под азот. Реакционната смес се концентрира, разделя се между етилацетат и вода, органичният слой промива се с луга, изсушава се над безводен натриев сулфат и разтворителят се изпарява, давайки суровия продукт, пречистен чрез хроматография върху силикагел. M.S. (М+1): 344.3
217
ПРИМЕР 182:
{4-[(3-Флуоро-пиридин-2-иламино)-метил]-пиперидин-1-ил}(2-фенил-циклопропил)-метанон
О
Съединението, посочено в заглавието, се получава от бензилов естер на 4-[(3-флуоро-пиридин-2-иламино)-метил]пиперидин-1карбоксилна киселина (ПРИМЕР 181) по подобен начин на описания в ПРИМЕР 145). M.S. (М+1): 354.3.
ПРИМЕР 183:
Бензилов естер на 4-[(3-флуоро-пиридин-2-иламино)-метил]пиперидин-1-карбоксилна киселина о
Етап 1:
2-Хлоро-З-флуоропиридин
Получен по начин, подобен на описания от W. J. Link, R. F. Borne and F. L. Setliff, J. Heterocyclic Chem. 4, 641-3, (1967).
Етап 2:
Смес от 2 mmol бензилов естер на 4-аминометил-пиперидин-1карбоксилна киселина, 1 mmol 2-хлоро-З-флуоропиридин и 1 mmol трибутиламин се загрява при кипене в 2 mL циклохексанол в продължение на 3 дни (или 2-метоксиетанол в продължение на 14
218 дни) под азот. Препаративната TLC при елуиране с 75:25 етер:хексан дава бензилов естер на 4-[(3-флуоро-пиридин-2-иламино)-метил]пиперидин-1 -карбоксилна киселина:
'н NMR (CDClj) δ 7.85 (1Н, d,), 7.4-7.35 (5Н, m), 7.1 (1Н, dd),
6.5 (1H, m), 5.15 (2H, s), 4.65 (1H, br m), 4.2 (2H, br s), 3.4 (2H, br m),
2.8 (2H, br m), 1.8 (3H, m), 1.2 (2H, m). M.S. 344.32 (M+l).
По-ниската ивица дава бензилов естер на 4-[(2-хлоропиридин-3-иламино)-метил]пиперидин-1 -карбоксилна киселина:
Ή NMR (CDC13) 87.7 (1Н, d,), 7.4-7.35 (5H, m), 7.1 (1H, dd), 6.82 (1H, d), 5.15 (2H, s), 4.4 (1H, br m), 4.2 (2H, br s), 3.05 (2H, m), 2.8 (2H, br m), 1.8 (3H, m), 1.2 (2H, m). M.S.: 360.29 (M+l).
Алтернативно използването на 2,3-дифлуоропиридин [Finger, G. C.; Starr, L. D.; Roe, A.; Link, W. J., J. Organic Chem, 27, 3965-68, 1962.) на мястото на 2-хлоро-З-флуоропиридин в кипящ 2-бутанол дава по-високи добиви от продукта без страничния продукт бензилов естер на 4-[(2-хлоро-пиридин-3-иламино)-метил]пиперидин-1карбоксилна киселина.
ПРИМЕР 184:
[R,R] {4-[(3-Флуоро-пиридин-2-иламино)-метил]-пиперидин-1 ил} -(2-фенил-циклопропил)-метанон
Получен от бензилов естер на 4-[(3-флуоро-пиридин-2иламино)-метил]-пиперидин-1-карбоксилна киселина чрез хидрогенолиза на бензилоксикарбонилнага група, последвана от EDC, HOBt свързване с [R,R] транс-2-фенил-1-циклопропанкарбоксилна киселина в DMF в по обичайния начин, както е описано преди това в ПРИМЕР 143:
219 'H NMR (CDC13)6 7.85 (1H, d,), 7.35 (2H, m), 7.2 (1H, dd), 7.1 (3H, m), 6.5 (1H, m), 4.65 (2H, br m), 4.18 (1H, br d), 3.4 (2H, br m), 3.1 (1H, комплекс m), 2.6 (1H, m), 2.45 (1H, m), 2.0-1.8 (4H, m), 1.62 (1H, m), 1.2 (3H, m). M.S.: 354.35 (M+l).
ПРИМЕР 185:
Бензилов естер на 4-[(4-метил-пиримидин-2-иламино)-метил]пиперидин-1 -карбоксилна киселина о
Смес от 1.6 mmol бензилов естер на 4-аминометил-пиперидин1-карбоксилна киселина, 2.4 mmol 2-метансулфонил-4-метилпиримидин и 3 mmol Ν,Ν,-диетилетиламин се загрява при кипене в 5 mL 2-бутанол в продължение на 24 под азот. Препаративната TLC при елуиране с етилацетат дава 460 mg бензилов естер на 4-[(3флуоро-пиридин-2-иламино)-метил]-пиперидин-1 -карбоксилна киселина:
1HNMR(CDC13) δ 8.1 (1Н, d,), 7.4-7.35 (5H, m), 6.4 (1H, d), 5.15 (2H, s), 4.2 (2H, br s), 3.35 (2H, m), 2.8 (2H, br m), 2.3 (3H, s), 1.8 (4H, m), 1.2 (2H, m). M.S.: 341.4 (M+l).
ПРИМЕР 186:
|К^]{4-[(4-Метил-пиримидин-2-иламино)-метил]-пиперидин1 -ил} -(2-фенил-циклопропил)-метанон ο
Получен от бензилов естер на 4-[(4-метил-пиримидин-2иламино)-метил]-пиперидин-1-карбоксилна киселина чрез
220 хидрогенолиза на бензилоксикарбонилната група, последвана от EDC, HOBt свързване с [R,R] транс-2-фенил-1-циклопропанкарбоксилна киселина в DMF, както е описано по-горе в ПРИМЕР 143. Препаративната TLC с използване на 90:10 етилацетат:метанол дава продукта:
Ή NMR (CDC13) δ 8.1 (1Η, d,), 7.35 (2H, m), 7.2 (1H, dd), 7.1 (2H, m), 6.4 (1H, d), 5.3 (1H, br m), 4.6 (1H, br d), 4.15 (1H, br d), 3.35 (2H, m), 3.05 (1H, dd), 2.6 (1H, t), 2.45 (1H, m), 2.3 (3H, s), 2.0 (1H, m),
1.8 (4H, m), 1.6 (1H, s), 1.2 (4H, m). M.S.: 351.4 (M+l).
ПРИМЕР 187:
(±)-N-( {8-[(транс-2-фенилциклопропил)карбонил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-екзо-ил}метил)пиримидин-2-амин се получава подобно на описаното по-горе.
Ή NMR (CDClj) δ 8.25 (2Η, m), 7.28 (2H, m), 7.19 (1H, m), 7.11 (2H, m), 6.52 (1H, m), 5.13 (1H, m), 4.71 (1H, br s), 4.39 (1H, br s), 3.32 (2H, m), 2.51 (1H, m), 2.23 (1H, m), 2.05-1.88 (3H, m), 1.80-1.32 (7H, m), 1.25 (1H, m).
M.S.:363.4 (M+l).

Claims (52)

  1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
    1. Съединение с формула (I):
    а) или негови фармацевтично приемливи соли, където
    NonAr (неарилов радикал) е неароматен 5-7-членен пръстен, съдържащ 1 или 2 азотни пръстенни атома или азабициклооктанов пръстен;
    HetAr (хетероарилов радикал) е 5 или 6-членен хетероароматен пръстен, съдържащ 1 -3 азотни пръстенни атома, или изоксазолил, тиазолил, тиадиазолил, хинолинил, хиназолинил, пуринил, птеридинил, бензимидазолил, пиролопиримидинил или имидазопиридинил;
    HetAr е евентуално заместен с 1 или 2 заместителя, като всеки заместител е независимо С1_4алкил, С1_4алкокси, С2.4алкинил, трифлуорометил, хидрокси, хидроксиС].4алкил, флуоро, хлоро, бромо, йодо, циано, метилсулфанил, циклопропилетинил-, фенилетинил-, хетероарилетинил-, -Н(Со-4алкил)(Со.4алкил), нитро, (С|.2алкил)(С1.2алкил)КСН2-, (С1_2алкил)НМСН2-, Si(CH3)3-C- или NH2C(O)-;
    А е -Со-4алкил-;
    В е арил(СН2)0.3-О-С(О)-, хетероарил(СН2)].3-О-С(О)-, инданил(СН2)о-3-0-С(0)-, арил(СН2)1_3-С(О)-, арил-циклопропилС(О)-, хетероарил-циклопропил-С(О)-, хетероарил(СН2)].3-С(О)-, арил(СН2)!.3-, хетероарил(СН2)]_3-, арил(СН2)!_3-МН-С(О)-,
    222 apHn(CH2)i.3-NH-C(NCN)-, apHn(CH2)i.3-SO2-, хетероарил(СН2)1.3S02-, където всеки арил или хетероарил е евентуално заместен с 1-5 заместителя, като всеки заместител е независимо Смалкил, С3.6циклоалкил, Смалкокси, трифлуорометил, бромо, флуоро или хлоро; и
    X е Н, OH, F, Смалкил, Смалкокси, NH2 или X, взет със съседната връзка, е =0.
  2. 2. Съединение съгласно претенция 1 или негови фармацевтично приемливи соли, където
    NonAr е неароматен 6-членен пръстен, съдържащ 1 азотен пръстенен атом; и
    В е арил(СН2)0-з-О-С(О)-, където арилът е евентуално заместен с 1-5 заместителя, като всеки заместител е независимо Смалкил, Сз-бЦиклоалкил, Смалкокси, трифлуорометил, бромо, флуоро или хлоро.
  3. 3. Съединение съгласно претенция 2 или негови фармацевтично приемливи соли, където
    CHetAr е 6-членен хетероароматен пръстен, съдържащ 1 азотен пръстенен атом;
    HetAr е евентуално заместен с 1 или 2 заместителя, като всеки заместител е независимо Смалкил, Смалкокси, С2.4алкинил, трифлуорометил, хидрокси, хидроксиСмалкил, флуоро, хлоро, бромо, йодо, циано, метилсулфанил, циклопропилетинил-, фенилетинил-, хетероарилетинил-, ^(Со.4алкил)(Со-4алкил), нитро, (С1.2алкил)(С1_2алкил^СН2-, (С].2алкил)ЬШСН2-, Si(CH3)3-C- или NH2C(O)-.
  4. 4. Съединение съгласно претенция 2 или негови фармацевтично приемливи соли, където
    223
    HetAr е изоксазолил, евентуално заместен с 1 или 2 заместителя, като всеки заместител е независимо Ср4алкил, Смалкокси, С2.4алкинил, трифлуорометил, хидрокси, хидроксиСмалкил, флуоро, хлоро, бромо, йодо, циано, метилсулфанил, циклопропилетинил-, фенилетинил-, хетероарилетинил-, -N(Co-4алкил)(С0.4алкил), нитро, (С].2алкил)(С|.2алкил)НСН2-, (С1.2алкил)HNCH2-, Si(CH3)3-C- или NH2C(O)-.
  5. 5. Съединение съгласно претенция 2 или негови фармацевтично приемливи соли, където
    HetAr е тиадиазолил, евентуално заместен с 1 или 2 заместителя, като всеки заместител е независимо Смалкил, С|.4алкокси, С2.4алкинил, трифлуорометил, хидрокси, хидроксиСмалкил, флуоро, хлоро, бромо, йодо, циано, метилсулфанил, циклопропилетинил-, фенилетинил-, хетероарилетинил-, -N(Co.4алкил)(С0.4алкил), нитро, (С].2алкил)(С1.2алкил)>ГСН2-, (Ci.2алкил)НМСН2-, Si(CH3)3-C- или NH2C(O)-.
  6. 6. Съединение съгласно претенция 2 или негови фармацевтично приемливи соли, където
    С HetAr е 5-членен хетероароматен пръстен, съдържащ 2 азотни пръстенни атома;
    HetAr е евентуално заместен с 1 или 2 заместителя, като всеки заместител е независимо С].4алкил, С1_4алкокси, С2.4алкинил, трифлуорометил, хидрокси, хидроксиС1.4алкил, флуоро, хлоро, бромо, йодо, циано, метилсулфанил, циклопропилетинил-, фенилетинил-, хетероарилетинил-, -1М(Со.4алкил)(Со-4алкил), нитро, (С1.2алкил)(С1.2алкил)МСН2-, (С1.2алкил)НМСН2-, Si(CH3)3-C- или NH2C(O)-.
    224
  7. 7. Съединение съгласно претенция 2 или негови фармацевтично приемливи соли, където
    HetAr е хинолинил, евентуално заместен с 1 или 2 заместителя, като всеки заместител е независимо Смалкил, Смалкокси, С2-4алкинил, трифлуорометил, хидрокси, хидроксиСмалкил, флуоро, хлоро, бромо, йодо, циано, метилсулфанил, циклопропилетинил-, фенилетинил-, хетероарилетинил-, -Н(Со-4алкил)(Со-4алкил), нитро, (С1.2алкил)(С1-2алкил)НСН2-, (С].2алкил)НКСН2-, Si(CH3)3-C- или NH2C(O)-.
  8. 8. Съединение съгласно претенция 2 или негови фармацевтично приемливи соли, където
    HetAr е пуринил, евентуално заместен с 1 или 2 заместителя, като всеки заместител е независимо Смалкил, Смалкокси, С2.4алкинил, трифлуорометил, хидрокси, хидроксиСмалкил, флуоро, хлоро, бромо, йодо, циано, метилсулфанил, циклопропилетинил-, фенилетинил-, хетероарилетинил-, -№(Со-4алкил)(Со-4алкил), нитро, (С1.2алкил)(С].2алкил)КСН2-, (С1.2алкил)Н>1СН2-, Si(CH3)3-C- или NH2C(O)-.
  9. 9. Съединение съгласно претенция 2 или негови фармацевтично приемливи соли, където
    HetAr е 6-членен хетероароматен пръстен, съдържащ 2 азотни пръстенни атома;
    HetAr е евентуално заместен с 1 или 2 заместителя, като всеки заместител е независимо Смалкил, Смалкокси, С2.4алкинил, трифлуорометил, хидрокси, хидроксиСмалкил, флуоро, хлоро, бромо, йодо, циано, метилсулфанил, циклопропилетинил-, фенилетинил-, хетероарилетинил-, -К(Со.4алкил)(Со-4алкил), нитро,
    225 (С1.2алкил)(С1.2алкил)КСН2-, (С1-2алкил)НМСН2-, Si(CH3)3-C- или NH2C(O)-.
  10. 10. Съединение съгласно претенция 2 или негови фармацевтично приемливи соли, където
    HetAr е тиазолил, евентуално заместен с 1 или 2 заместителя, като всеки заместител е независимо Сь4алкил, С1.4алкокси, С2-4алкинил, трифлуорометил, хидрокси, хидроксиС1_4алкил, флуоро, хлоро, бромо, йодо, циано, метилсулфанил, циклопропилетинил-, фенилетинил-, хетероарилетинил-, -К(Со-4алкил)(СО-4алкил), нитро, (С|_2алкил)(С|.2алкил)НСН2-, (С1.2алкил)НМСН2-, Si(CH3)3-C- или NH2C(O)-.
  11. 11. Съединение съгласно претенция 2 или негови фармацевтично приемливи соли, където
    HetAr е птеридинил, евентуално заместен с 1 или 2 заместителя, като всеки заместител е независимо С].4алкил, С1_4алкокси, С2.4алкинил, трифлуорометил, хидрокси, хидроксиС1_4алкил, флуоро, хлоро, бромо, йодо, циано, метилсулфанил, циклопропилетинил-, фенилетинил-, хетероарилетинил-, -N(C0.4алкил)(С0.4алкил), нитро, (С1.2алкил)(С1_2алкил)К[СН2-, (Сь2алкил)HNCH2- Si(CH3)3-C- или NH2C(O)-.
  12. 12. Съединение съгласно претенция 2 или негови фармацевтично приемливи соли, където
    HetAr е пиролопиримидинил, евентуално заместен с 1 или 2 заместителя, като всеки заместител е независимо С^алкил,
    С|.4алкокси, С2.4алкинил, трифлуорометил, хидрокси, хидроксиС].4алкил, флуоро, хлоро, бромо, йодо, циано, метилсулфанил, циклопропилетинил-, фенилетинил-, хетероарилетинил-, -N(C0.4226 алкил)(Со.4алкил), нитро, (С1.2алкил)(С1.2алкил)КСН2-, (С].2алкил)HNCH2-, Si(CH3)3-C- или NH2C(O)-.
  13. 13. Съединение съгласно претенция 2 или негови фармацевтично приемливи соли, където
    HetAr е имидазопиридинил, евентуално заместен с 1 или 2 заместителя, като всеки заместител е независимо Смалкил, Смалкокси, С2.4алкинил, трифлуорометил, хидрокси, хидроксиС|.4алкил, флуоро, хлоро, бромо, йодо, циано, метилсулфанил, циклопропилетинил-, фенилетинил-, хетероарилетинил-, -N(C0.4алкил)(С0.4алкил), нитро, (С1.2алкил)(С].2алкил)МСН2-, (С1.2алкил)HNCH2-, Si(CH3)3-C- или NH2C(O)-.
  14. 14. Съединение съгласно претенция 2 или негови фармацевтично приемливи соли, където
    HetAr е бензимидазолил, евентуално заместен с 1 или 2 заместителя, като всеки заместител е независимо Смалкил, Смалкокси, С2.4алкинил, трифлуорометил, хидрокси, хидроксиСмалкил, флуоро, хлоро, бромо, йодо, циано, метилсулфанил, циклопропилетинил-, фенилетинил-, хетероарилетинил-, -N(C0.4алкил)(С0.4алкил), нитро, (С].2алкил)(С1.2алкил)МСН2-, (С1.2алкил)HNCH2-, Si(CH3)3-C- или NH2C(O)-.
  15. 15. Съединение съгласно претенция 1 или негови фармацевтично приемливи соли, където
    NonAr е неароматен 6-членен пръстен, съдържащ 1 азотен пръстенен атом; и
    В е apHn(CH2)i.3-SO2-, където арилът е евентуално заместен с 1-5 заместителя, като всеки заместител е независимо Смалкил, С3.бциклоалкил, Смалкокси, трифлуорометил, бромо, флуоро или хлоро.
    227
  16. 16. Съединение съгласно претенция 15 или негови фармацевтично приемливи соли, където
    HetAr е 6-членен хетероароматен пръстен, съдържащ 2 азотни пръстенни атома;
    HetAr е евентуално заместен с 1 или 2 заместителя, като всеки заместител е независимо Смалкил, Смалкокси, Смалкинил, трифлуорометил, хидрокси, хидроксиСмалкил, флуоро, хлоро, бромо, йодо, циано, метилсулфанил, циклопропилетинил-, фенилетинил-, хетероарилетинил-, -МСо.далкилХСо-далкил), нитро, (С].2алкил)(С1.2алкил)ИСН2-, (С].2алкил)Н№СН2-, Si(CH3)3-C- или NH2C(O)-.
  17. 17. Съединение съгласно претенция 15 или негови фармацевтично приемливи соли, където
    HetAr е хиназолинил, евентуално заместен с 1 или 2 заместителя, като всеки заместител е независимо Смалкил, Смалкокси, С2.4алкинил, трифлуорометил, хидрокси, хидроксиСмалкил, флуоро, хлоро, бромо, йодо, циано, метилсулфанил, циклопропилетинил-, фенилетинил-, хетероарилетинил-, -N(Co-4алкил)(С0-4алкил), нитро, (С1.2алкил)(С1.2алкил)КСН2-, (С1.2алкил)HNCH2-, Si(CH3)3-C- или NH2C(O)-.
  18. 18. Съединение съгласно претенция 15 или негови фармацевтично приемливи соли, където
    HetAr е пуринил, евентуално заместен с 1 или 2 заместителя, като всеки заместител е независимо Смалкил, Смалкокси,
    С2.4алкинил, трифлуорометил, хидрокси, хидроксиСмалкил, флуоро, хлоро, бромо, йодо, циано, метилсулфанил, циклопропилетинил-, фенилетинил-, хетероарилетинил-, -К(С0-4алкил)(С0-4алкил), нитро,
    228 (С1.2алкил)(С].2алкил)КСН2-, (С].2алкил)1ШСН2-, Si(CH3)3-C- или NH2C(O)-.
  19. 19. Съединение съгласно претенция 15 или негови фармацевтично приемливи соли, където
    HetAr е имидазопиридинил, евентуално заместен с 1 или 2 заместителя, като всеки заместител е независимо Смалкил, Смалкокси, С2.4алкинил, трифлуорометил, хидрокси, хидроксиСмалкил, флуоро, хлоро, бромо, йодо, циано, метилсулфанил, циклопропилетинил-, фенилетинил-, хетероарилетинил-, -N(C0.4алкил)(С0.4алкил), нитро, (С1.2алкил)(С].2алкил)КСН2-, (С].2алкил)HNCH2-, Si(CH3)3-C- или NH2C(O)-.
  20. 20. Съединение съгласно претенция 15 или негови фармацевтично приемливи соли, където
    HetAr е 6-членен хетероароматен пръстен, съдържащ 1 азотен пръстенен атом; и
    HetAr е евентуално заместен с 1 или 2 заместителя, като всеки заместител е независимо Смалкил, Смалкокси, С2.4алкинил, трифлуорометил, хидрокси, хидроксиСмалкил, флуоро, хлоро, бромо, йодо, циано, метилсулфанил, циклопропилетинил-, фенилетинил-, хетероарилетинил-, -К(СО-4алкил)(Со-4алкил), нитро, (Сь2алкил)(С1_2алкил)КСН2-, (С1.2алкил)Н№СН2-, Si(CH3)3-C- или NH2C(O)-.
  21. 21. Съединение съгласно претенция 1 или негови фармацевтично приемливи соли, където
    NonAr е неароматен 5-членен пръстен, съдържащ 1 азотен пръстенен атом; и
    В е арил(СН2)0.3-О-С(О)-, където арилът е евентуално заместен с 1-5 заместителя, като всеки заместител е независимо
    229
    Смалкил, Сз.6-циклоалкил, Сщалкокси, трифлуорометил, бромо, флуоро или хлоро.
  22. 22. Съединение съгласно претенция 21 или негови фармацевтично приемливи соли, където
    HetAr е 6-членен хетероароматен пръстен, съдържащ 2 азотни пръстенни атома;
    HetAr е евентуално заместен с 1 или 2 заместителя, като всеки заместител е независимо С].4алкил, Смалкокси, С2.4алкинил, трифлуорометил, хидрокси, хидроксиС1_4алкил, флуоро, хлоро, бромо, йодо, циано, метилсулфанил, циклопропилетинил-, фенилетинил-, хетероарилетинил-, -К(С0-4алкил)(С0-4алкил), нитро, (С].2алкил)(С].2алкил)Ь1СН2-, (С1.2алкил)ННСН2-, Si(CH3)3-C- или NH2C(O)-.
  23. 23. Съединение съгласно претенция 21 или негови фармацевтично приемливи соли, където
    HetAr е птеридинил, евентуално заместен с 1 или 2 заместителя, като всеки заместител е независимо Смалкил, С1.4алкокси, С2.4алкинил, трифлуорометил, хидрокси, хидроксиС].4алкил, флуоро, хлоро, бромо, йодо, циано, метилсулфанил, циклопропилетинил-, фенилетинил-, хетероарилетинил-, -N( Совалки л)(С0.4ал кил), нитро, (С|.2алкил)(С].2алкил)НСН2-, (С1.2алкил)ННСН2-, Si(CH3)3-C- или NH2C(O)-.
  24. 24. Съединение съгласно претенция 21 или негови фармацевтично приемливи соли, където
    HetAr е пуринил, евентуално заместен с 1 или 2 заместителя, като всеки заместител е независимо Смалкил, С1_4алкокси, С2.4алкинил, трифлуорометил, хидрокси, хидроксиСмалкил, флуоро, хлоро, бромо, йодо, циано, метилсулфанил, циклопропилетинил-,
    230 фенилетинил-, хетероарилетинил-, -К(Со-4алкил)(Со-4алкил), нитро, (С].2алкил)(С1.2алкил^СН2-, (С].2алкил)НМСН2-, Si(CH3)3-C- или NH2C(O)-.
  25. 25. Съединение съгласно претенция 21 или негови фармацевтично приемливи соли, където
    HetAr е бензимидазолил, евентуално заместен с 1 или 2 заместителя, като всеки заместител е независимо Смалкил, Смалкокси, Смалкинил, трифлуорометил, хидрокси, хидроксиСмалкил, флуоро, хлоро, бромо, йодо, циано, метилсулфанил, циклопропилетинил-, фенилетинил-, хетероарилетинил-, -М(Со.4алкил)(Со.4алкил), нитро, (С].2алкил)(С].2алкил)НСН2-, (С1.2алкил)Н1ЧСН2-, Si(CH3)3-C- или NH2C(O)-.
  26. 26. Съединение съгласно претенция 1 или негови фармацевтично приемливи соли, където
    NonAr е азабициклооктанов пръстен; и
    В е арил(СН2)о-з-0-С(0)-, където арилът е евентуално заместен с 1-5 заместителя, като всеки заместител е независимо Смалкил, С3.6циклоалкил, Смалкокси, трифлуорометил, бромо, флуоро или хлоро.
  27. 27. Съединение съгласно претенция 26 или негови фармацевтично приемливи соли, където
    HetAr е 6-членен хетероароматен пръстен, съдържащ 1 азотен пръстенен атом; и
    HetAr е евентуално заместен с 1 или 2 заместителя, като всеки заместител е независимо Смалкил, Смалкокси, С2.4алкинил, трифлуорометил, хидрокси, хидроксиСмалкил, флуоро, хлоро, бромо, йодо, циано, метилсулфанил, циклопропилетинил-, фенилетинил-, хетероарилетинил-, -Ь1(Со.4алкил)(Со.4алкил), нитро,
    231 (С1.2алкил)(С1.2алкил)МСН2-, (С1_2алкил)НМСН2-, Si(CH3)3-C- или NH2C(O)-.
  28. 28. Съединение съгласно претенция 26 или негови фармацевтично приемливи соли, където
    HetAr е пуринил, евентуално заместен с 1 или 2 заместителя, като всеки заместител е независимо С].4алкил, Смалкокси, С2.4алкинил, трифлуорометил, хидрокси, хидроксиС малкил, флуоро, хлоро, бромо, йодо, циано, метилсулфанил, циклопропилетинил-, фенилетинил-, хетероарилетинил-, -Н(Со-4алкил)(Со.4алкил), нитро, (С1-2алкил)(С1.2алкил)КСН2-, (С].2алкил)НМСН2-, Si(CH3)3-C- или NH2C(O)-.
  29. 29. Съединение съгласно претенция 26 или негови фармацевтично приемливи соли, където
    HetAr е 6-членен хетероароматен пръстен, съдържащ 2 азотни пръстенни атома; и
    HetAr е евентуално заместен с 1 или 2 заместителя, като всеки заместител е независимо Смалкил, Смалкокси, С2.4алкинил, трифлуорометил, хидрокси, хидроксиСмалкил, флуоро, хлоро, бромо, йодо, циано, метилсулфанил, циклопропилетинил-, фенилетинил-, хетероарилетинил-, -К(Со-4алкил)(СО-4алкил), нитро, (С1.2алкил)(С1.2алкил)КСН2-, (С]-2алкил)ННСН2-, Si(CH3)3-C- или NH2C(O)-.
  30. 30. Съединение съгласно претенция 1 или негови фармацевтично приемливи соли, където
    NonAr е азабициклооктанов пръстен; и
    В е apHii(CH2)i.3-SO2-, където арилът е евентуално заместен с 1-5 заместителя, като всеки заместител е независимо Смалкил,
    232
    Сз-бЦиклоалкил, Смалкокси, трифлуорометил, бромо, флуоро или хлоро.
  31. 31. Съединение съгласно претенция 1 или негови фармацевтично приемливи соли, където
    NonAr е неароматен 6-членен пръстен, съдържащ 1 азотен пръстенен атом; и
    В е хетероарил (СН2)1-з-С(О)-, където хетероарилът е евентуално заместен с 1-5 заместителя, като всеки заместител е независимо Смалкил, Сз_6циклоалкил, Смалкокси, трифлуорометил, бромо, флуоро или хлоро.
  32. 32. Съединение съгласно претенция 1 или негови фармацевтично приемливи соли, където
    NonAr е неароматен 6-членен пръстен, съдържащ 1 азотен пръстенен атом; и
    В е арил(СН2)1.3-С(О)-, където арилът е евентуално заместен с 1-5 заместителя, като всеки заместител е независимо Смалкил, С3.6циклоалкил, Смалкокси, трифлуорометил, бромо, флуоро или хлоро.
  33. 33. Съединение съгласно претенция 1 или негови фармацевтично приемливи соли, където
    NonAr е неароматен 6-членен пръстен, съдържащ 1 азотен пръстенен атом; и
    В е арил-циклопропил-С(О)-, където арилът е евентуално заместен с 1-5 заместителя, като всеки заместител е независимо Смалкил, Сз-бЦиклоалкил, Смалкокси, трифлуорометил, бромо, флуоро или хлоро.
  34. 34. Съединение съгласно претенция 33 или негови фармацевтично приемливи соли, където
    233
    HetAr е пиридил, евентуално заместен с 1 или 2 заместителя, като всеки заместител е независимо Смалкил, Смалкокси, С2-4алкинил, трифлуорометил, хидрокси, хидроксиС1_4алкил, флуоро, хлоро, бромо, йодо, циано, метилсулфанил, циклопропилетинил-, фенилетинил-, хетероарилетинил-, -М(Со4алкил)(СО-4алкил), нитро, (С1.2алкил)(С1.2алкил)КСН2-, (С1_2алкил)ННСН2-, Si(CH3)3-C- или NH2C(O)-.
  35. 35. Съединение съгласно претенция 33 или негови фармацевтично приемливи соли, където
    HetAr е пиразинил, евентуално заместен с 1 или 2 заместителя, като всеки заместител е независимо Смалкил, Смалкокси, С2.4алкинил, трифлуорометил, хидрокси, хидроксиСмалкил, флуоро, хлоро, бромо, йодо, циано, метилсулфанил, циклопропилетинил-, фенилетинил-, хетероарилетинил-, -М(Со-4алкил)(Со.4алкил), нитро, (Сь2алкил)(С1.2алкил)КСН2-, (С].2алкил)НКСН2-, Si(CH3)3-C- или NH2C(O)-.
  36. 36. Съединение съгласно претенция 33 или негови фармацевтично приемливи соли, където
    HetAr е пиридазинил, евентуално заместен с 1 или 2 заместителя, като всеки заместител е независимо Смалкил, Смалкокси, Смалкинил, трифлуорометил, хидрокси, хидроксиСмалкил, флуоро, хлоро, бромо, йодо, циано, метилсулфанил, циклопропилетинил-, фенилетинил-, хетероарилетинил-, -1Ч(Со.4алкил)(СО-4алкил), нитро, (С1.2алкил)(С1.2алкил)КСН2-, (С1.2алкил)ННСН2-, Si(CH3)3-C- или NH2C(O)-.
  37. 37. Съединение съгласно претенция 33 или негови фармацевтично приемливи соли, където
    234
    HetAr е пиримидинил, евентуално заместен с 1 или 2 заместителя, като всеки заместител е независимо Смалкил, Смалкокси, С2.4алкинил, трифлуорометил, хидрокси, хидроксиСмалкил, флуоро, хлоро, бромо, йодо, циано, метилсулфанил, циклопропилетинил-, фенилетинил-, хетероарилетинил-, -Н(Со-4алкил)(СО-4алкил), нитро, (С1.2алкил)(С1.2алкил)НСН2-, (С1_2алкил)НМСН2-, Si(CH3)3-C- илиТ4Н2С(О)-.
  38. 38. Съединение съгласно претенция 1 или негови фармацевтично приемливи соли, където
    NonAr е неароматен 6-членен пръстен, съдържащ 1 азотен пръстенен атом; и
    В е хетероарил(СН2)1_3-О-С(О)-, където хетероарилът е евентуално заместен с 1-5 заместителя, като всеки заместител е независимо Смалкил, С3.6циклоалкил, Смалкокси, трифлуорометил, бромо, флуоро или хлоро.
  39. 39. Съединение съгласно претенция 1 или негови фармацевтично приемливи соли, където
    NonAr е неароматен 6-членен пръстен, съдържащ 1 азотен пръстенен атом; и
    В е apHn(CH2)i_3-NH-C(NCN)-, където арилът е евентуално заместен с 1-5 заместителя, като всеки заместител е независимо Смалкил, С3.6циклоалкил, Смалкокси, трифлуорометил, бромо, флуоро или хлоро.
  40. 40. Съединение съгласно претенция 1, където споменатото съединение е
    235
    0 ГА°ЛО н kJ / ρ ΝΖ Υ-ΝΗ /—\ О-/ '—/ Ο оАъ.^ nJ ο сс°ло н Μ N с+ол^, nJ iAjv nJ σ^ΐΧΚγ. N-J 0 ΡΡ°Ρ'1 Η Τ ζ,Ν S-4 с+и„ nJ / ρ ΡΝ(5θ4° CJNCU fj cAu 0 iAjAj η η Μ kJJJyNH nJ 0 сгА^ “ N J СГлО.у.Гй nJ 0 ΓΑ°ΛΑι н nJ 0 ГГ°ЛО н nJ Aj nJ
    236
    N^N 0 N^N nh2 N^N н/j [fY4! ГИ o νΆ> cr+x^ N4 s N <Х°лСк^ n'iA>h (Τ°ΛΐΧγ. XAX>..« s-/ 0 ХУ'тАЗх 1 Nx> 0 II fV° Ο Η I fA> д+ш V σ+χ F k^N ,/χ+'ό ij φ^Οαθ 0 rvAk н /V kxk^N^rx кД Λ, „ W )—\ г\ O '—' HN—? N Χθχ /0 k^N 4χΝ
    237
    238
    ο _ X Ν'4 u Cl fAJ ΟΧγ4 Χο л ρ r/y—ΝΗ r—X 0-2 \=/ \—1 ν_7 '—7 4 0 / ρ X Ν^Ν ΑλΝζγκ Η Χ^ΝγΑ/ζ3 0 σΑΧιφ^ Ν^Ν ν 9 ЧЧН ХС1.Ц Ν^Ν χιΑχχ. ΝχΑ ,Χ'Άφ, Ν^Ν χΑχχ Ν^Ν νη2 Ν^Ν Ч\аА (AS Η kAyO^XJ Ο 0 _ _ χ _ ΑΑο νΑ CI ίχχ PA^-NsJ^ci V (4°ΛΐΧχ V 0 ίΎ°ΛΟ н ΡΛ> ΧΧΝγγ Μ 0 rv°Ao н Ο X/kAy^yCi Μ σΑχα, ν я 9 ЧЧХ
    239
    0 н ? оАхйуч, 0 гу°ло н /М Οχ/ΝγΝ jr° nCoyn n^Af 'tAp 0 н 0 Й+oj ^—Ν .сГ<+<Х1 ,+’^ο+α α°+χϊ^ Ό
    или негова фармацевтично приемлива сол.
    240
  41. 41. Съединение съгласно претенция 1, където споменатото съединение е
    £ II 0 u 0 HjN ί-Ν N-< Vnh t_o <Γ ^-ΟψΊΟ 0 0 P* N?—NH _ O WK0 0 N/%- NZ 7—NH , , O WO 0 Cl w <z У-NH _0 N ЧЖ0 0 ΓVnh 0 WO o C1\ V-N N V-NH ___. 0 0 л-N +-Μ24-Ό л-Ν N 'J»—NH , t 0 WO o v f~ У-NH ,__0 /B ЧУгЛ) 0 0 .Р~Ч>Ио N—/ ( Vnh __, o o λ—N p f NH tk O 1 4>ηι5 л-N f >-NH „ o c waa л-N / NH __ 0 0 h2n >-N OaN-? y—NH , . 0 A-* HN~# V—NH ,___ 0
    или негова фармацевтично приемлива сол.
    241
  42. 42. Съединение съгласно претенция 1, където споменатото съединение е
  43. 43. Съединение съгласно претенция 1, където споменатото съединение е или негова фармацевтично приемлива сол.
    242
  44. 44. Съединение съгласно претенция 1, където споменатото съединение е
    0 лн лн N '---' 0 т-ш^ N '---' 0 С1Л р .хн X р ,гОЛ. Р .XX н/“Ъ 0Р р N '---' 0 лЛ р лн р лн р N 4---' 0 Χΐ Np ч
    243
    я N '---' 0 АЛ У 0 н я II г~оч N '---' 0 сг+х^ Νγ*1
    или негова фармацевтично приемлива сол.
  45. 45. Съединение съгласно претенция 1, където споменатото съединение е
    244
    / θΛθ γ· Un P 4> o \ rVxA0 fJUn Λϊ /Vn4J \zP Д4 ^.χ+ύ 0 F xn<j1znn^x4 pJl^N rVxr4y fJU»N rVXrMr JU 4'N'Jtx<J’z4z'F ,J4’a u CH r. H >-л ,N=\ 0 '—' HN—<\ /)—F N-^ O.....Ял. n 0HJb 44- N-^ F Ϋ’Ύ' 0 из/O N '---' 0 \k rO4^ N '---' 0 O......Я .. „ 0^~O^-N_(^Br l\R
    245
    У-N У-д Ν=\ 1 0 ΗΝ_Ζ .\_=_Si_ Ν-^ 1 ®Λ<Η J4 0 HN—<\ />-= N-^ о-ч^, οΗχ-Η>4γ5Ν 0......4 Ν 0 ΗΝ-<\ >~\ cTXQn-(^z>-=-<| N—z ,γχ+α чД ,ψχ+ύ кД ,yX?St Vn (Vx+ό, чД ,γχ+σ' f.YiX++ 4Д χΑτ чД χ+ό Ι^Ν /vsX,bAf 4^N ..„ο+ό η n’^biY χΝγΝ4Χ4> Ο /U rV=XrS0 АД
    246
    JU* 0 F FAN f ,.ταΑό /J (χσϊ? 0 0 c.^crA o
    или негова фармацевтично приемлива сол.
  46. 46. Съединение съгласно претенция съединение е където споменатото или негова фармацевтично приемлива сол.
  47. 47. Съединение съгласно претенция 1, където споменатото съединение е
    247
    Η или негова фармацевтично приемлива сол.
  48. 48. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа инертен носител и ефективно количество от съединение съгласно претенция 1.
  49. 49. Фармацевтичен състав съгласно претенция 48, полезен за лечение на болка.
  50. 50. Фармацевтичен състав съгласно претенция 48, полезен за лечение на мигрена, депресия, безпокойство, шизофрения, болест на Parkinson или удар.
  51. 51. Използване на съединение съгласно претенция 1 за получаване на медикамент за лечение на болка, включващо етап на прилагане на пациент, нуждаещ се от такова лечение, на ефективно с
    количество от съединение съгласно претенция 1.
  52. 52. Използване на съединение съгласно претенция 1 за получаване на медикамент за лечение на мигрена, депресия, безпокойство, шизофрения, болест на Parkinson или удар, включващо етап на прилагане на пациент, нуждаещ се от такова лечение, на ефективно количество от съединение съгласно претенция 1.
BG108113A 2001-02-23 2003-08-19 N-заместени неарилови хетероциклени nmda/nr2b антагонисти BG108113A (bg)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US27110001P 2001-02-23 2001-02-23

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG108113A true BG108113A (bg) 2005-04-30

Family

ID=23034191

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG108113A BG108113A (bg) 2001-02-23 2003-08-19 N-заместени неарилови хетероциклени nmda/nr2b антагонисти

Country Status (33)

Country Link
US (2) US7217716B2 (bg)
EP (1) EP1379520B2 (bg)
JP (1) JP4179879B2 (bg)
KR (1) KR100849839B1 (bg)
CN (1) CN100567293C (bg)
AT (1) ATE324371T1 (bg)
AU (1) AU2002252053B2 (bg)
BG (1) BG108113A (bg)
BR (1) BR0207526A (bg)
CA (1) CA2438895A1 (bg)
CZ (1) CZ20032258A3 (bg)
DE (1) DE60210944T3 (bg)
DK (1) DK1379520T3 (bg)
EA (1) EA005974B1 (bg)
EC (1) ECSP034744A (bg)
EE (1) EE200300403A (bg)
ES (1) ES2261658T3 (bg)
GE (1) GEP20063741B (bg)
HR (1) HRP20030669A2 (bg)
HU (1) HUP0303258A3 (bg)
IL (2) IL157254A0 (bg)
IS (1) IS6902A (bg)
MX (1) MXPA03007621A (bg)
NO (1) NO20033732L (bg)
NZ (1) NZ527365A (bg)
PL (1) PL364625A1 (bg)
PT (1) PT1379520E (bg)
SI (1) SI1379520T1 (bg)
SK (1) SK10542003A3 (bg)
UA (1) UA75392C2 (bg)
WO (1) WO2002068409A1 (bg)
YU (1) YU64303A (bg)
ZA (1) ZA200306159B (bg)

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002100352A2 (en) * 2001-06-12 2002-12-19 Merck & Co., Inc. Nr2b receptor antagonists for the treatment or prevention of migraines
AU2002349705A1 (en) * 2001-12-03 2003-06-17 Japan Tobacco Inc. Azole compound and medicinal use thereof
TWI329105B (en) * 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
AU2003214110A1 (en) * 2002-03-15 2003-09-29 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. 4-aminopyrimidines and their use for the antimicrobial treatment of surfaces
US6924285B2 (en) 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
WO2003087089A1 (fr) 2002-04-16 2003-10-23 Teijin Limited Derives de piperidine possedant un antagonisme de ccr3
CN100360521C (zh) 2002-04-25 2008-01-09 帝人株式会社 具有ccr3拮抗作用的4,4-二取代的哌啶衍生物
JP2004315511A (ja) * 2003-03-31 2004-11-11 Taisho Pharmaceut Co Ltd Ｍｃｈ受容体アンタゴニスト
US7592360B2 (en) 2003-06-04 2009-09-22 Merck & Co., Inc. 3-fluoro-piperidines as NMDA/NR2B antagonists
WO2004108705A1 (en) * 2003-06-04 2004-12-16 Merck & Co., Inc. 3-fluoro-piperidines as nmda/nr2b antagonists
EP1656372B1 (en) 2003-07-30 2013-04-10 Rigel Pharmaceuticals, Inc. 2,4-pyrimidinediamine compounds for use in the treatment or prevention of autoimmune diseases
US7632840B2 (en) 2004-02-03 2009-12-15 Astrazeneca Ab Quinazoline compounds for the treatment of hyperproliferative disorders
WO2006017409A2 (en) * 2004-08-03 2006-02-16 Merck & Co., Inc. 1,3-disubstituted heteroaryl nmda/nr2b antagonists
JP2008512417A (ja) * 2004-09-10 2008-04-24 ユセベ ファルマ ソシエテ アノニム シグマ受容体リガンド
US7776869B2 (en) 2004-10-18 2010-08-17 Amgen Inc. Heteroaryl-substituted alkyne compounds and method of use
CA2613235A1 (en) 2005-06-30 2007-01-11 Prosidion Limited Gpcr agonists
JO2769B1 (en) 2005-10-26 2014-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Rapid decomposition of physiologically antagonistic agents of the 2-dopamine receptor
CN101346368A (zh) * 2005-12-21 2009-01-14 詹森药业有限公司 作为α2C－肾上腺素受体拮抗剂的取代的吡嗪酮衍生物
EP2520567A3 (en) * 2006-02-23 2012-12-12 Shionogi & Co., Ltd. Nitrogen-containing heterocycle derivatives substituted with cyclic group
CN101460161A (zh) * 2006-03-29 2009-06-17 弗尔德里克斯制药股份有限公司 α-突触核蛋白毒性的抑制
EP1921070A1 (de) 2006-11-10 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung
JO2642B1 (en) 2006-12-08 2012-06-17 جانسين فارماسوتيكا ان. في Dopamine 2 receptor antagonists are rapidly hydrolyzed
RU2493155C2 (ru) * 2006-12-08 2013-09-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Замещенные пиримидины и их применение в качестве модуляторов jnk
EA200901041A1 (ru) 2007-02-06 2010-02-26 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Бициклические гетероциклы, содержащие эти соединения лекарственные средства, их применение и способ их получения
JO2849B1 (en) 2007-02-13 2015-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Dopamine 2 receptor antagonists are rapidly hydrolyzed
KR101506156B1 (ko) 2007-04-23 2015-03-26 얀센 파마슈티카 엔.브이. 속해리성 도파민 2 수용체 길항제로서의 티아(디아)졸
AU2008240728B2 (en) * 2007-04-23 2013-01-10 Janssen Pharmaceutica N.V. 4-alkoxypyridazine derivatives as fast dissociating dopamine 2 receptor antagonists
PL2195293T3 (pl) * 2007-08-22 2014-03-31 Astrazeneca Ab Pochodne cyklopropyloamidu
WO2009058261A1 (en) * 2007-10-31 2009-05-07 Merck & Co., Inc. Modulation of sleep with nr2b receptor antagonists
BRPI0907916A2 (pt) 2008-02-07 2015-07-28 Boehringer Ingelheim Int Heterociclos espirociclos, medicamentos contendo esses compostos, e processos para preparar os mesmos
NZ589883A (en) 2008-05-13 2012-06-29 Astrazeneca Ab Fumarate salt of 4- (3-chloro-2-fluoroanilino) -7-methoxy-6- { [1- (n-methylcarbamoylmethyl) piperidin- 4-yl] oxy} quinazoline
BRPI0915834A2 (pt) 2008-07-03 2015-11-03 Janssen Pharmaceutica Nv 6-(1-piperazinil)-piridazinas substituídas como antagonistas do receptor de 5-ht6
DK2307374T3 (en) 2008-07-31 2017-05-01 Janssen Pharmaceutica Nv PIPERAZIN-1-YLTRIFLUORMETHYL-SUBSTITUTED PYRIDINES AS QUICK DISSOCATING DOPAMIN-2 RECEPTOR ANTAGONISTS
EP2313397B1 (de) 2008-08-08 2016-04-20 Boehringer Ingelheim International GmbH Cyclohexyloxy-substituierte heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
TW201039825A (en) * 2009-02-20 2010-11-16 Astrazeneca Ab Cyclopropyl amide derivatives 983
US8389536B2 (en) * 2009-10-27 2013-03-05 Hoffmann-La Roche Inc. Positive allosteric modulators (PAM)
ES2541857T3 (es) * 2010-02-18 2015-07-27 Astrazeneca Ab Procesos para preparar ciclopropilamidas e intermedios asociados con estas
MX2012009537A (es) * 2010-02-18 2012-08-31 Astrazeneca Ab Formas solidas que comprenden un derivado de ciclopropilamida.
CA2816957A1 (en) 2010-11-07 2012-05-10 Targegen, Inc. Compositions and methods for treating myelofibrosis
EP2691375B1 (en) * 2011-03-31 2016-03-16 Bayer Intellectual Property GmbH Substituted benzimidazoles as mps-1 kinase inhibitors
EP2760856B1 (en) * 2011-09-30 2016-09-14 Bristol-Myers Squibb Company Selective nr2b antagonists
CA2869216A1 (en) 2012-04-20 2013-10-24 Ucb Pharma S.A. Methods for treating parkinson's disease
JP2016028017A (ja) * 2012-12-13 2016-02-25 大正製薬株式会社 フッ素置換ピペリジン化合物
JP2017001954A (ja) * 2013-11-08 2017-01-05 石原産業株式会社 含窒素飽和複素環化合物
JP6500201B2 (ja) * 2014-05-28 2019-04-17 トーアエイヨー株式会社 置換トロパン誘導体
CN106795163B (zh) * 2014-06-04 2019-07-30 卢郡控股(开曼)有限公司 作为nr2b nmda受体拮抗剂的二氟乙基吡啶衍生物
KR102569031B1 (ko) * 2014-09-15 2023-08-22 뤼겐 홀딩스 (케이맨) 리미티드 Nr2b nmda 수용체 길항제로서의 피롤로피리미딘 유도체
WO2016100349A2 (en) * 2014-12-16 2016-06-23 Rugen Holdings (Cayman) Limited Bicyclic azaheterocyclic compounds as nr2b nmda receptor antagonists
US10221182B2 (en) 2015-02-04 2019-03-05 Rugen Holdings (Cayman) Limited 3,3-difluoro-piperidine derivatives as NR2B NMDA receptor antagonists
CN107592859A (zh) 2015-05-11 2018-01-16 巴斯夫欧洲公司 制备4‑氨基哒嗪类的方法
ES2784398T3 (es) 2015-06-01 2020-09-24 Rugen Holdings Cayman Ltd Compuestos heterocíclicos de 3,3-difluoropiperidina carbamato como antagonistas del receptor de NMDA NR2B
US11000526B2 (en) 2016-11-22 2021-05-11 Rugen Holdings (Cayman) Limited Treatment of autism spectrum disorders, obsessive-compulsive disorder and anxiety disorders
BR112020017159A2 (pt) * 2018-02-23 2020-12-22 Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. Inibidores de glutaminil ciclases bacterianas para uso no tratamento de doenças periodontais e relacionadas

Family Cites Families (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL265777A (bg) * 1960-06-09
DE2341965C3 (de) * 1973-08-20 1979-01-25 C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim 4- [N- (o-PyridyD- N-acyl] -aminolphenäthylpiperidine, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung bei der Bekämpfung von Schmerzzuständen
US4197304A (en) 1975-09-23 1980-04-08 Janssen Pharmaceutica N.V. N-Aryl-N-(1-L-4-piperidinyl)-arylacetamides
EP0126087A1 (en) * 1982-09-24 1984-11-28 Beecham Group Plc Amino-azabicycloalkyl derivatives as dopamine antagonists
WO1991012005A1 (en) 1990-02-06 1991-08-22 Pfizer Inc. Neuroprotective 3-piperidino-4-hydroxychroman derivatives and analogs
EP0554247B1 (en) 1990-05-10 2000-04-26 Pfizer Inc. Neuroprotective indolone and related derivatives
US5189036A (en) 1990-06-20 1993-02-23 Schering Ag Imidazolylbenzoyl substituted heterocycles
EP0584192A1 (en) 1991-04-18 1994-03-02 Pfizer Inc. Prodrug esters of phenolic 2-piperidino-1-alkanols
PL169884B1 (pl) 1991-07-17 1996-09-30 Pfizer Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2-(4-hydroksypiperydyno)-1-alkanolowych PL PL PL
MY110227A (en) 1991-08-12 1998-03-31 Ciba Geigy Ag 1-acylpiperindine compounds.
SI9300097B (en) * 1992-02-27 2001-12-31 Janssen Pharmaceutica Nv (benzodioxan, benzofuran or benzopyran) alkylamino) alkyl substituted guanidines
DK55192D0 (da) * 1992-04-28 1992-04-28 Lundbeck & Co As H 1-piperazino-1,2-dihydroindenderivater
US5436255A (en) 1992-07-23 1995-07-25 Pfizer Inc. Method of treating diseases susceptable to treatment by blocking NMDA-receptors
DE4241632A1 (de) 1992-12-10 1994-06-16 Thomae Gmbh Dr K Carbonsäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
KR100318572B1 (ko) 1992-12-21 2002-04-22 스튜어트 알. 수터, 스티븐 베네티아너, 피터 존 기딩스 비시클릭피브리노겐길항제
DE4304650A1 (de) 1993-02-16 1994-08-18 Thomae Gmbh Dr K Kondensierte 5-gliedrige Heterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
AU6252794A (en) 1993-03-03 1994-09-26 Eli Lilly And Company Balanoids
ATE171447T1 (de) 1993-03-18 1998-10-15 Merck Sharp & Dohme Benzimidazole derivate
WO1996002250A1 (en) 1994-07-20 1996-02-01 Acea Pharmaceuticals Inc. Haloperidol analogs and the use thereof
US5661161A (en) 1994-09-29 1997-08-26 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
EP0742208A1 (en) 1995-05-05 1996-11-13 Grelan Pharmaceutical Co., Ltd. 2-Ureido-benzamide derivatives
MX9709112A (es) 1995-05-26 1998-02-28 Pfizer Combinacion para el tratamiento de parkinsonismo que contienen antagonistas selectivos de n-metil-d-aspartato.
DE69620974T2 (de) 1995-11-06 2003-01-16 Kuraray Co., Ltd Verfahren zur Herstellung von Acetalen
DE19541264A1 (de) 1995-11-06 1997-05-07 Bayer Ag Purin-6-on-derivate
GB9523675D0 (en) * 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
ZA9610745B (en) 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co 4-Subsituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists
FR2744449B1 (fr) 1996-02-02 1998-04-24 Pf Medicament Nouvelles piperazines aromatiques derivees de cycloazanes substitues, ainsi que leur procede de preparation, les compositions pharmaceutiques et leur utilisation comme medicaments
EP0787493A1 (en) 1996-02-03 1997-08-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Tetrahydroisoquinoline derivatives
TW504510B (en) * 1996-05-10 2002-10-01 Janssen Pharmaceutica Nv 2,4-diaminopyrimidine derivatives
AU2898297A (en) 1996-05-24 1998-01-05 Novartis Ag Use of substance p antagonists for treating social phobia
KR100637110B1 (ko) 1996-07-25 2006-10-23 바이오겐 아이덱 엠에이 인코포레이티드 세포 유착 억제제
DZ2285A1 (fr) 1996-08-08 2002-12-25 Smithkline Beecham Corp Inhibiteurs de protéase de la cystéine.
EP0846683B1 (en) 1996-12-03 2001-09-19 F. Hoffmann-La Roche Ag 4-Hydroxy-piperidine derivatives
FR2758327B1 (fr) 1997-01-15 1999-04-02 Pf Medicament Nouvelles arylpiperazines derivees de piperidine
FR2758328B1 (fr) 1997-01-15 1999-04-02 Pf Medicament Nouvelles amines aromatiques derivees d'amines cycliques utiles comme medicaments
IT1291569B1 (it) 1997-04-15 1999-01-11 Angelini Ricerche Spa Indazolammidi come agenti serotoninergici
AU1415099A (en) 1997-11-18 1999-06-07 Merck & Co., Inc. 4-substituted-4-piperidine carboxamide derivatives
US6020347A (en) 1997-11-18 2000-02-01 Merck & Co., Inc. 4-substituted-4-piperidine carboxamide derivatives
DE19815026A1 (de) * 1998-04-03 1999-10-07 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Substituierte Piperidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel und Fungizide
PE20000728A1 (es) 1998-06-26 2000-08-21 Cocensys Inc Heterociclos 4-bencil piperidina alquilsulfoxido y su uso como antagonistas receptores subtipo-selectivo nmda
IL141063A (en) 1998-08-07 2005-06-19 Applied Research Systems Derivatives of pyrrolidine-2-carboxylic acid and piperidine-2-carboxylic acids and pharmaceutical compositions comprising said derivatives for treating infertility
DE19838300A1 (de) 1998-08-24 2000-03-02 Bayer Ag 9-Dialkylaminopurinon-derivate
US6303637B1 (en) 1998-10-30 2001-10-16 Merck & Co., Inc. Heterocyclic potassium channel inhibitors
HUP0203338A2 (hu) 1999-04-13 2003-03-28 Abbott Gmbh & Co. Kg Integrin receptor ligandumok
US6329380B1 (en) 1999-06-30 2001-12-11 Merck & Co., Inc. SRC kinase inhibitor compounds

Also Published As

Publication number Publication date
DK1379520T3 (da) 2006-08-21
EP1379520A1 (en) 2004-01-14
IL157254A0 (en) 2004-02-19
ATE324371T1 (de) 2006-05-15
DE60210944D1 (de) 2006-06-01
AU2002252053B2 (en) 2006-09-14
KR100849839B1 (ko) 2008-08-01
ES2261658T3 (es) 2006-11-16
EP1379520B2 (en) 2014-04-09
EE200300403A (et) 2003-12-15
HUP0303258A3 (en) 2004-06-28
CA2438895A1 (en) 2002-09-06
US7053089B2 (en) 2006-05-30
KR20030076703A (ko) 2003-09-26
EP1379520B1 (en) 2006-04-26
WO2002068409A1 (en) 2002-09-06
US20020165241A1 (en) 2002-11-07
NO20033732L (no) 2003-10-22
IS6902A (is) 2003-07-31
EA200300919A1 (ru) 2004-02-26
EA005974B1 (ru) 2005-08-25
AU2002252053C1 (en) 2002-09-12
CZ20032258A3 (cs) 2004-01-14
JP2004524314A (ja) 2004-08-12
ZA200306159B (en) 2004-07-05
CN100567293C (zh) 2009-12-09
ECSP034744A (es) 2003-10-28
US20040209889A1 (en) 2004-10-21
CN1503793A (zh) 2004-06-09
SK10542003A3 (sk) 2004-03-02
NO20033732D0 (no) 2003-08-22
PT1379520E (pt) 2006-08-31
UA75392C2 (en) 2006-04-17
NZ527365A (en) 2005-08-26
PL364625A1 (en) 2004-12-13
GEP20063741B (en) 2006-02-10
BR0207526A (pt) 2004-03-09
HUP0303258A2 (hu) 2004-01-28
HRP20030669A2 (en) 2005-06-30
MXPA03007621A (es) 2003-12-04
US7217716B2 (en) 2007-05-15
SI1379520T1 (sl) 2006-08-31
YU64303A (sh) 2006-05-25
JP4179879B2 (ja) 2008-11-12
IL157254A (en) 2008-11-26
DE60210944T3 (de) 2015-07-23
DE60210944T2 (de) 2007-04-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG108113A (bg) N-заместени неарилови хетероциклени nmda/nr2b антагонисти
AU2002252053A1 (en) N-substituted nonaryl-heterocyclic NMDA/NR2B antagonists
JP6570001B2 (ja) Ａｌｋキナーゼ阻害剤
AU2017258187B2 (en) Isoquinolin-3-yl carboxamides and preparation and use thereof
RU2568434C2 (ru) Пиримидиновые соединения для использования в качестве модуляторов дельта-опиоидных рецепторов
JP5166280B2 (ja) ピリミジン誘導体
AU2002338334B8 (en) N-substituted nonaryl-heterocyclo amidyl NMDA/NR2B antagonists
AU2010313397B2 (en) Phenoxy-substituted pyrimidines as opioid receptor modulators
JP2018035184A (ja) Ｂｔｋ阻害剤としての４−イミダゾピリダジン−１−イル−ベンズアミドおよび４−イミダゾトリアジン−１−イル−ベンズアミド
CA2603876A1 (en) N-alkyl-azacycloalkyl nmda/nr2b antagonists
JPWO2002040019A1 (ja) ベンズイミダゾール誘導体
KR101794321B1 (ko) 바이사이클릭 그룹 치환된 피리미딘 화합물
WO2020085234A1 (ja) モルヒナン誘導体
US20090124600A1 (en) N-Alkyl-Azacycloalkyl NMDA/NR2B Antagonists
JP2002161095A (ja) １ｈ−イミダゾピリジン誘導体