CN100360521C - 具有ccr3拮抗作用的4,4-二取代的哌啶衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供具有抑制CCR3配体与在靶细胞上的CCR3结合活性的低分子化合物，即CCR3拮抗剂。本发明还提供下式(I)代表的4，4-(二取代的)哌啶衍生物化合物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C1-C6烷基加成物，以及含有它们作为有效成分的药用组合物，该组合物可用于治疗或预防与CCR3相关的疾病如哮喘和过敏性鼻炎。

Description

具有CCR3拮抗作用的4，4-二取代的哌啶衍生物
技术领域
本发明涉及具有CCR3(C-C趋化因子受体3)拮抗作用的4，4-(二取代的)哌啶衍生物。更详细地讲，本发明涉及具有作为以下疾病的治疗和/或预防药物预期作用的CCR3拮抗剂，所述疾病为如过敏性疾病诸如支气管哮喘、过敏性鼻炎、特应性皮炎、荨麻疹、接触性皮炎或过敏性结膜炎，炎性肠疾病诸如溃疡性结肠炎或局限性回肠炎，主要病因是嗜曙红细胞、嗜碱性细胞或激活的T细胞的加速或持续增加或组织浸润的疾病诸如嗜曙红细胞增多症、嗜曙红细胞肠胃炎、嗜曙红细胞肠道病、嗜曙红细胞筋膜炎、嗜曙红细胞肉芽肿、嗜曙红细胞脓疱性毛囊炎、嗜曙红细胞肺炎或嗜曙红细胞白血病，或者由HIV(人体免疫缺陷病毒)感染引起的AIDS(获得性免疫缺陷综合征)。
背景技术
近年来，过敏性疾病如支气管哮喘是慢性炎症的基础疾病的概念已经确立，现认为嗜曙红细胞在炎症局部位置的聚集是其主要的特征(例如，参见Busse，W.W.J.Allergy Clin.Immunol.1998，102，S17-S22；Fujisawa，T。Gendai Iryou 1999，31，1297)。例如，在猴哮喘模型中，给予抗-粘附分子(ICAM-1)抗体能抑制嗜曙红细胞的聚集并能抑制后期的哮喘症状，暗示嗜曙红细胞在过敏性疾病中的重要性(Wegner，C.D.等，Science，1990，247，456)。
现已将嗜曙红趋化原(eotaxins)鉴定为包括嗜曙红细胞的聚集和/或迁移的特异性趋化因子(例如，参见Jose，P.J.等，J.Exp.Med.1994，179，881；Garcia-Zepda，E.A.等，Nature Med.1996，2，449；Ponath，P.D.等，J.Clin.Invest.1996，97，604；Kitaura，M等，J.Biol.Chem.1996，271，7725)。也已证实嗜曙红趋化原结合到在嗜曙红细胞上表达的CCR3上，显示促进嗜曙红细胞的聚集和/或迁移的作用。另外，也已知趋化因子诸如嗜曙红趋化原-2、RANTES(调节激活、正常T-细胞表达和分泌的缩写)抗体、MCP-2(单核细胞化学引诱性蛋白-2的缩写)、MCP-3(单核细胞趋化蛋白-3的缩写)、MCP-4(单核细胞趋化蛋白-4的缩写)等通过CCR3显示出与嗜曙红趋化原类似的作用，尽管它们的效力比嗜曙红趋化原弱(例如，参见Kitaura，M等，J.Biol.Chem.1996，271，7725；Daugherty，B.L.等，J.Exp.Med.1996，183，2349；Ponath，P.D.等，J.Exp.Med.1996，183，2437；Hiath，H.等，J.Clin.Invest.1997，99，178；Patel，V.P.等，J.Exp.Med.1997，185，1163；Forssmann，U.等，J.Exp.Med.185，2171，1997)。
所报道的嗜曙红趋化原对嗜曙红细胞的作用不仅包括诱发嗜曙红细胞的迁移，还包括涉及嗜曙红细胞的激活的作用，例如增加粘附分子受体的表达(CD11b)(例如，参见Tenscher，K等，Blood，1996，88，3195)、加速活性氧的生成(例如，参见Elsner，J.等，Eur.J.Immunol.1996，26，1919)以及促进EDN的释放(嗜曙红细胞源神经毒素)(参见El-Shazly，等，Int.Arch.Allergy Immunol.1998，117(suppl.1)，55)。也已报道嗜曙红趋化原能加速嗜曙红细胞及其前体从骨髓向血液中释放(例如，参见Palframan，R.T.等，B1ood，1998，91，2240)。
大量报道表明，嗜曙红趋化原和CCR3在过敏性疾病如支气管哮喘中起着重要的作用。例如，已有报道：在小鼠哮喘模型中通过抗-嗜曙红趋化原抗体抑制嗜曙红细胞的浸润(Gonzalo，J.-A.等，J.Clin.Invest.1996，98，2332)，在小鼠皮肤过敏模型中通过抗-嗜曙红趋化原抗血清抑制嗜曙红细胞的浸润(Teixeira，M.M.等，J.Clin.Invest.1997，100，1657)，通过在小鼠模型中抗-嗜曙红趋化原抗体抑制肺肉芽瘤的形成参见(Ruth，J.H.等，J.Immunol.1998，161，4276)，在嗜曙红趋化原基因缺陷小鼠哮喘模型和间质角膜炎模型中抑制嗜曙红细胞的浸润(参见Rothenberg，M.E.等，J.Exp.Med.1997，185，785)，与健康对照组相比，在哮喘性支气管炎中，嗜曙红趋化原和CCR3在基因和蛋白水平上的表达增加(参见Ying，S.等，Eur.J.Immunol.1997，27，3507)，以及在慢性窦炎患者的鼻上皮下组织中嗜曙红趋化原表达增加(Am.J.Respir.Cell Mol.Biol. 1997，17，683)。
另外，根据嗜曙红趋化原在溃疡性结肠炎和局限性回肠炎的炎性肠疾病中的炎症部位大量表达的有关报道(参见Garcia-Zepda，E.A.等，Nature Med.1996，2，449)，确信嗜曙红趋化原在这类炎性肠疾病中起着重要作用。
这些数据强烈表明通过在损害部位上CCR3介导的聚集和嗜曙红细胞的激活，嗜曙红趋化原密切参与其中嗜曙红细胞与损害的发展密切相关的疾病的发生、发展或维持过程，所述损害包括，例如，过敏性疾病诸如支气管哮喘、过敏性鼻炎、特应性皮炎、荨麻疹、接触性皮炎或过敏性结膜炎，炎性肠疾病诸如溃疡性结肠炎或局限性回肠炎，以及嗜曙红细胞增多症、嗜曙红细胞肠胃炎、嗜曙红细胞肠病、嗜曙红细胞筋膜炎、嗜曙红细胞肉芽肿、嗜曙红细胞脓疱性毛囊炎、嗜曙红细胞肺炎或嗜曙红细胞白血病。另外，由于CCR3不仅表达于嗜曙红细胞上，而且还表达于嗜碱性细胞和Th2淋巴细胞上，并且嗜曙红趋化原诱发胞内钙离子浓度增加和这些细胞的迁移，因此确信嗜曙红趋化原和CCR3参与与这些细胞相关的疾病如过敏性疾病的发生、发展或维持过程也通过嗜碱性细胞和Th2淋巴细胞的聚集和激活(例如，参见Sallusto，F.等，Science 1997，277，2005；Gerber，B.O.等，Current Biol.1997，7，836；Sallusto，F.等，J.Exp.Med.1998，187，875；Uguccioni，M.等，J.Clin.Invest.1997，100，1137；Yamada，H.等，Biochem Biophys.Res.Commun.1997，231，365)。
因此，抑制CCR3结合到CCR3配体上的化合物如嗜曙红趋化原，换言之，CCR3拮抗剂，可以抑制靶细胞上CCR3配体的作用，因此期望用作过敏性疾病和炎性肠疾病的治疗和/或预防的药物。然而，尚未知具有这种活性的药物。
另外，也已报道HIV-1(人体免疫缺陷病毒-1)可利用CCR3感染宿主细胞，因此还期望CCR3拮抗剂可用作由HIV感染引起的AIDS(获得性免疫缺陷综合征)的治疗或预防的药物(例如，参见Choe，H.等，Cell 1996，85，1135；Doranz，B.J.等，Cell 1996，85，1149)。
近来，已报道哌啶衍生物(参见专利说明书号WO9802151、专利说明书号WO9804554、专利说明书号WO0029377、专利说明书号WO0031033、专利说明书号WO0035449、专利说明书号WO0035451、专利说明书号WO0035452、专利说明书号WO0035453、专利说明书号WO0035454、专利说明书号WO0035876、专利说明书号WO0035877、专利说明书号WO0051607、专利说明书号WO0051608、专利说明书号WO0051609、专利说明书号WO0051610、专利说明书号WO0053600、专利说明书号WO0058305、专利说明书号WO0059497、专利说明书号WO0059498、专利说明书号WO0059502、专利说明书号WO0059503、专利说明书号WO0076511、专利说明书号WO0076512、专利说明书号WO0076513、专利说明书号WO0076514、专利说明书号WO0076972、专利说明书号WO0076973、专利说明书号WO0105782、专利说明书号WO0114333、专利说明书号WO0164216、专利说明书号WO0177101、专利说明书号WO0192227、专利说明书号WO0198268、专利说明书号WO0198269、专利说明书号WO0198270、专利说明书号WO0202525、专利说明书号WO0204420)、哌嗪衍生物(参见专利说明书号EP0903349、专利说明书号WO0034278、专利说明书号WO0102381)和其它低分子化合物(参见专利说明书号WO9955324、专利说明书号WO9955330、专利说明书号WO0004003、专利说明书号WO0027800、专利说明书号WO0027835、专利说明书号WO0027843、专利说明书号WO0031032、专利说明书号WO0041685、专利说明书号WO0053172、专利说明书号WO0109088、专利说明书号WO0128987、专利说明书号WO0129000)对CCR3显示出拮抗作用。但是这些化合物与本发明化合物不同。
专利说明书号WO0107436和专利说明书号WO9937304描述了对Xa因子具有抑制活性的氧代哌嗪衍生物，但它们并未特别指出本发明的哌啶衍生物，也未了解是否这些氧代哌嗪衍生物对CCR3显示竞争性抑制作用。专利说明书号WO0132615和专利说明书号WO0268409描述了具有NMDA/NR2B拮抗作用的N-取代的哌啶衍生物，但并未特别指出本发明的4，4-(二取代的)哌啶衍生物，也未了解是否这些N-取代的哌啶衍生物对CCR3显示竞争性抑制作用。
本发明的一个目的是提供具有抑制CCR3配体结合到靶细胞上CCR3的活性的低分子化合物，即CCR3拮抗剂。
本发明的另一个目的是提供其中病因是CCR3配体结合到靶细胞上CCR3的疾病的治疗和/或预防的药物。
发明公开
本发明提供下列内容：
(1)下式(I)代表的化合物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C1-C6烷基加成物：
[其中：R1代表苯基、C3-C8环烷基或芳族杂环基(具有1-3个选自作为杂原子的氧、硫和氮)，
R1的苯基或芳族杂环基可任选与苯环或芳族杂环基(具有1-3个选自作为杂原子的氧、硫和氮)稠合形成稠合环，
R1中的苯基、C3-C8环烷基或芳族杂环基或稠合环可未被取代或被一个或更多个选自下列的取代基取代：卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6链烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C3-C5亚烷基、C2-C4亚烷基氧基、C1-C3亚烷基二氧基、苯基、苯氧基、苯硫基、苄基、苄氧基、苯甲酰基氨基、甲酰基、C2-C7烷酰基、C2-C7烷氧基羰基、C2-C7烷酰基氧基、C2-C7烷酰基氨基、C1-C6烷基磺酰基、C3-C8(烷氧基羰基)甲基、氨基、单(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、氨基甲酰基、C2-C7 N-烷基氨基甲酰基、C4-C9 N-环烷基氨基甲酰基、N-苯基氨基甲酰基、哌啶基羰基、吗啉基羰基、吡咯烷基羰基、哌嗪基羰基、N-甲氧基氨基甲酰基、(甲酰基)氨基和脲基，R1的苯基、C3-C8环烷基或芳族杂环基或稠合环的取代基可未被取代或被一个或更多个选自下列的取代基取代：C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、苯基、C3-C5亚烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基、单(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、吡咯烷基、哌啶基、C3-C7内酰胺基、氨基甲酰基、C2-C7 N-烷基氨基甲酰基、C2-C7烷氧基羰基、羧基、羟基、苯甲酰基、氰基、三氟甲基、卤素和叔丁氧基羰基氨基，
前提是当R1是C3-C8环烷基时，所述取代基不包括氨基、单(C1-C6烷基)氨基或二(C1-C6烷基)氨基；
p代表1-6的整数；
R2和R3可以相同或不同，各自独立代表氢、C1-C6烷基或苯基，其中R2和R3的C1-C6烷基或苯基可未被取代或被一个或更多个选自下列的取代基取代：卤素、羟基、C1-C6烷基、C2-C7烷氧基羰基、氨基、氨基甲酰基、羧基、氰基和C1-C6烷氧基；
X代表-CO-、-SO2-、-CH2-、-CS-或单键；
q代表0或1；
r代表0或1；
Y代表-(R4)C＝C(R5)-、-S-或-NR8-；
R4、R5、R6和R7可以相同或不同，各自独立代表氢、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6链烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C3-C5亚烷基、C2-C4亚烷基氧基、C1-C3亚烷基二氧基、苯基、苯氧基、苯硫基、苯基磺酰基、苄基、苄氧基、苯甲酰基氨基、甲酰基、C2-C7烷酰基、C2-C7烷氧基羰基、C2-C7烷酰基氧基、C2-C7烷酰基氨基、C4-C10环烷酰基氨基、C3-C7链烯酰基氨基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基磺酰基氨基、C3-C8(烷氧基羰基)甲基、氨基、单(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、氨基甲酰基、C2-C7 N-烷基氨基甲酰基、C4-C9 N-环烷基氨基甲酰基、N-苯基氨基甲酰基、N-(C7-C12苯基烷基)氨基甲酰基、哌啶基羰基、吗啉基羰基、吡咯烷基羰基、哌嗪基羰基、N-甲氧基氨基甲酰基、氨磺酰基、C1-C6N-烷基氨磺酰基、(甲酰基)氨基、(硫代甲酰基)氨基、脲基或硫脲基，其中R4、R5、R6和R7的上述基团各自独立可未被取代或被一个或更多个选自下列的取代基取代：C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、苯基、C3-C5亚烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、C1-C6烷氧基、(C1-C6烷氧基)(C1-C6烷氧基)、苯基(C1-C6烷氧基)、C1-C6烷硫基、氨基、单(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、吡咯烷基、哌啶基、(C2-C7烷酰基)哌啶基、C3-C7内酰胺基、氨基甲酰基、C2-C7 N-烷基氨基甲酰基、C4-C9N-环烷基氨基甲酰基、N-苯基氨基甲酰基、N-(C7-C12苯基烷基)氨基甲酰基、C2-C7烷酰基氨基、C2-C7烷氧基羰基、羧基、羟基、苯甲酰基、氰基、三氟甲基、卤素、叔丁氧基羰基氨基、C1-C6烷基磺酰基和杂环或芳族杂环(其中杂环或芳族杂环具有1-3个选自作为杂原子的氧、硫和氮，并可被C1-C6烷基取代)；以及
R8代表氢或C1-C6烷基，其中R8的C1-C6烷基可未被取代或被一个或更多个选自下列的取代基取代：卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、氨基甲酰基、巯基、胍基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、苯基(其中苯基可未被取代或被一个或更多个选自卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和苄氧基的取代基取代)、苯氧基、苄氧基、苄氧基羰基、C2-C7烷酰基、C2-C7烷氧基羰基、C2-C7烷酰基氧基、C2-C7烷酰基氨基、C2-C7 N-烷基氨基甲酰基、C2-C6烷基磺酰基、氨基、单(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基和脲基]。
(2)根据(1)的化合物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中的X为-SO2-。
(3)根据(1)的化合物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中的X为-CO-。
(4)根据(1)的化合物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中的X为-CH2-。
(5)根据(1)的化合物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中的X为-CS-。
(6)根据(1)的化合物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中的X为单键。
(7)根据(1)-(6)中任一项的化合物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中的Y为-(R4)C＝C(R5)-。
(8)根据(1)-(6)中任一项的化合物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中的Y为-S-。
(9)根据(1)-(6)中任一项的化合物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中的Y为-NR8-。
(10)根据(1)-(9)中任一项的化合物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中的R1为取代的或未取代的苯基。
(11)根据(1)-(10)中任一项的化合物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中的R2为氢。
(12)根据(1)-(11)中任一项的化合物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中的R3为氢。
(13)根据(1)-(12)中任一项的化合物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中q＝0且r＝0。
(14)根据(1)-(12)中任一项的化合物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中q＝1且r＝0。
(15)根据(1)-(12)中任一项的化合物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中q＝0且r＝1。
(16)根据(1)-(15)中任一项的化合物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中p＝1。
(17)根据(2)的化合物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中Y为-(R4)C＝C(R5)-，R1为取代的或未取代的苯基，R2为氢，R3为氢，q＝0，r＝0以及p＝1。
(18)根据(3)的化合物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中Y为-(R4)C＝C(R5)-，R1为取代的或未取代的苯基，R2为氢，R3为氢，q＝0，r＝0以及p＝1。
(19)根据(4)的化合物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中Y为-(R4)C＝C(R5)-，R1为取代的或未取代的苯基，R2为氢，R3为氢，q＝0，r＝0以及p＝1。
(20)根据(6)的化合物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中Y为-(R4)C＝C(R5)-，R1为取代的或未取代的苯基，R2为氢，R3为氢，q＝0，r＝0以及p＝1。
(21)根据(17)-(20)中任一项的化合物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中的R4和R5可以相同或不同，各自独立为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧基羰基、C2-C7烷酰基氨基、C1-C6烷基磺酰基、氨基、氨基甲酰基、C2-C7 N-烷基氨基甲酰基、氨磺酰基或C1-C6 N-烷基氨磺酰基。
(22)根据(17)-(20)中任一项的化合物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中的R4和R5可以相同或不同，各自独立为卤素、羟基、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧基羰基、C1-C6烷基磺酰基或C1-C6 N-烷基氨磺酰基。
(23)根据(17)-(22)中任一项的化合物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C1-C6烷基加成物，其中上式(I)中的R1的取代基可以相同或不同，且各自独立为卤素、羟基、氰基、硝基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。
(24)具有CCR3拮抗作用的药用组合物，该组合物包含作为其有效成分的根据(1)-(23)中任一项的式(I)代表的化合物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C1-C6烷基加成物。
(25)预防和/或治疗任何与CCR3相关疾病的药用组合物，该组合物包含作为其有效成分的根据(1)-(23)中任一项的式(I)代表的化合物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C1-C6烷基加成物。
(26)根据(25)的预防和/或治疗组合物，其中所述疾病为过敏性疾病。
(27)根据(26)的预防和/或治疗组合物，其中所述过敏性疾病为支气管哮喘、过敏性鼻炎、特应性皮炎、荨麻疹、接触性皮炎或过敏性结膜炎。
(28)根据(25)的预防和/或治疗性的药用组合物，其中所述疾病为炎性肠疾病。
(29)根据(25)的预防和/或治疗组合物，其中所述疾病为AIDS(获得性免疫缺陷综合征)。
(30)根据(25)的预防和/或治疗组合物，其中所述疾病为嗜曙红细胞增多症、嗜曙红细胞肠胃炎、嗜曙红细胞肠病、嗜曙红细胞筋膜炎、嗜曙红细胞肉芽肿、嗜曙红细胞脓疱性毛囊炎、嗜曙红细胞肺炎或嗜曙红细胞白血病。
进行本发明的最佳方式
R1的苯基、C3-C8环烷基或芳族杂环基或稠合环上的取代基数目以及R1的苯基、C3-C8环烷基或芳族杂环基或稠合环的取代基上的取代基数目可以是任何化学上可能的数目，但优选0-15，更优选0-10，并最优选0-7。
对于R1的术语“C3-C8环烷基”指环烷基如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基，可提及的优选实例为环丙基、环戊基和环己基。
R1的术语“芳族杂环基(具有1-3个选自作为杂原子的氧、硫和氮)”指芳族杂环基如噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、_唑基、异_唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、三唑基、_二唑基(呋咱基)或噻二唑基，可提及的优选实例为噻吩基、呋喃基、吡咯基和吡啶基。
对于R1的术语“稠合环”指在任何可能的位置上通过苯基或芳族杂环基与苯环或芳族杂环基(具有1-3个选自作为杂原子的氧、硫和氮)稠合形成的双环芳族杂环基，可提及的优选实例为萘基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基和苯并咪唑基。
本发明的R1最优选苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、萘基、苯并噻吩基、苯并呋喃基或吲哚基。
作为在R1的苯基、C3-C8环烷基或芳族杂环基或稠合环上的取代基，术语“卤素”指氟、氯、溴和碘等，可提及的优选实例为氟、氯、溴和碘。
作为R1上的取代基，术语“C1-C6烷基”指C1-C6直链或支链烷基例如甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、新戊基、叔戊基、异己基、2-甲基戊基或1-乙基丁基，可提及的优选实例为甲基、乙基、丙基和异丙基。
作为R1上的取代基，术语“C3-C8环烷基”具有与对于R1本身为“C3-C8环烷基”相同的意义，可以提及相同的优选实例。
作为R1上的取代基，术语“C2-C6链烯基”指C2-C6直链或支链链烯基，例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、4-戊烯基、5-己烯基或4-甲基-3-戊烯基，可提及的优选实例为乙烯基和2-甲基-1-丙烯基。
作为R1上的取代基，术语“C1-C6烷氧基”指包含C1-C6烷基和氧基的基团，可提及的优选实例为甲氧基和乙氧基。
作为R1上的取代基，术语“C1-C6烷硫基”指包含C1-C6烷基和硫的基团，可提及的优选实例为甲硫基和乙硫基。
作为R1上的取代基，术语“C3-C5亚烷基”指C3-C5二价亚烷基，例如三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基或1-甲基三亚甲基，可提及的优选实例为三亚甲基和四亚甲基。
作为R1上的取代基，术语“C2-C4亚烷基氧基”指包含C2-C4二价亚烷基和氧基的基团，例如亚乙基氧基(-CH2CH2O-)、三亚甲基氧基(-CH2CH2CH2O-)、四亚甲基氧基(-CH2CH2CH2CH2O-)或1，1-二甲基亚乙基氧基(-CH2C(CH3)2O-)，可提及的优选实例为亚乙基氧基和三亚甲基氧基。
作为R1上的取代基，术语“C1-C3亚烷基二氧基”指包含C1-C3二价亚烷基和两个氧基的基团，例如亚甲基二氧基(-OCH2O-)、亚乙基二氧基(-OCH2CH2O-)、三亚甲基二氧基(-OCH2CH2CH2O-)或亚丙基二氧基(-OCH2CH(CH3)O-)，可提及的优选实例为亚甲基二氧基和亚乙基氧基。
作为R1上的取代基，术语“C2-C7烷酰基”指C2-C7直链或支链烷酰基，例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基、庚酰基、异丁酰基、3-甲基丁酰基、2-甲基丁酰基、新戊酰基、4-甲基戊酰基、3，3-二甲基丁酰基或5-甲基己酰基，可提及的优选实例为乙酰基。
作为R1上的取代基，术语“C2-C7烷氧基羰基”指包含上述C1-C6烷氧基和羰基的基团，可提及的优选实例为甲氧基羰基和乙氧基羰基。
作为R1上的取代基，术语“C2-C7烷酰基氧基”指包含上述C2-C7烷酰基和氧基的基团，可提及的优选实例为乙酰氧基。
作为R1上的取代基，术语“C2-C7烷酰基氨基”指包含以上所提的C2-C7烷酰基和氨基的基团，可提及的优选实例为乙酰氨基。
作为R1上的取代基，术语“C1-C6烷基磺酰基”指包含以上所提的C1-C6烷基和磺酰基的基团，可提及的优选实例为甲磺酰基。
作为R1上的取代基，术语“C3-C8(烷氧基羰基)甲基”指包含以上所提的C2-C7烷氧基羰基和甲基的基团，可提及的优选实例为(甲氧基羰基)甲基和(乙氧基羰基)甲基。
作为R1上的取代基，术语“单(C1-C6烷基)氨基”指被以上所提的C1-C6烷基取代的氨基，可提及的优选实例为甲氨基和乙氨基。
作为R1上的取代基，术语“二(C1-C6烷基)氨基”指被两个相同或不同的C1-C6烷基取代的氨基，可提及的优选实例为二甲氨基、二乙氨基和N-乙基-N-甲氨基。
作为R1上的取代基，术语“C2-C7 N-烷基氨基甲酰基”指包含以上所提的C1-C6烷基和氨基甲酰基的基团，可提及的优选实例为N-甲基氨基甲酰基和N-乙基氨基甲酰基。
作为R1上的取代基，术语“C4-C9 N-环烷基氨基甲酰基”指包含以上所提的C3-C8环烷基和氨基甲酰基的基团，可提及的优选实例为N-环戊基甲酰基和N-环己基氨基甲酰基。
作为R1上的取代基，术语“哌啶基羰基”指由哌啶基和羰基键合形成的基团，可提及的优选实例为(1-哌啶基)羰基。
作为R1上的取代基，术语“吗啉基羰基”指由吗啉基和羰基键合形成的基团，可提及的优选实例为(1-吗啉基)羰基。
作为R1上的取代基，术语“吡咯烷基羰基”指由吡咯烷基和羰基键合形成的基团，可提及的优选实例为(1-吡咯烷基)羰基。
作为R1上的取代基，术语“哌嗪基羰基”指由哌嗪基和羰基键合形成的基团，可提及的优选实例为(1-哌嗪基)羰基。
作为R1上的特别优选的取代基，可提及的有卤素、羟基、氰基、硝基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基。
作为进一步在R1的苯基、C3-C8环烷基或芳族杂环基或稠合环上的取代基上取代的取代基，术语“C2-C6炔基”指C2-C6炔基，例如乙炔基、甲基乙炔基和乙基乙炔基，可提及的优选实例为乙炔基。
作为进一步在R1上的取代基上取代的取代基，术语“C3-C8环烯基”指C3-C8环烯基，例如环戊烯基、环己烯基或1，3-环己二烯基，可提及的优选实例为环己烯基。
作为进一步在R1上的取代基上取代的取代基，术语“C3-C7内酰胺基”指从环酰胺基团上如3-丙基内酰胺、4-丁基内酰胺、5-戊基内酰胺或6-己基内酰胺上除去一个氢原子衍生的基团，可提及的优选实例为“从4-丁基内酰胺上除去一个氢原子衍生的基团”。
作为进一步在R1上的取代基上取代的取代基，C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C3-C5亚烷基、C3-C8环烷基、单(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C2-C7烷氧基羰基或C2-C7 N-烷基氨基甲酰基具有与R1上的取代基相同的定义，可以提及相同的优选实例。
在式(I)中，p代表1-6的整数，优选1或3。
本发明R2和R3的在C1-C6烷基或苯基上取代基的数目可以是任何化学上可能的数目，但优选0-13，更优选0-10并最优选0-7。
R2和R3的C1-C6烷基具有在R1上取代基的相同的定义，可以提及相同的优选实例。
作为R2和R3的C1-C6烷基或苯基上的取代基，卤素、C1-C6烷基、C2-C7烷氧基羰基和C1-C6烷氧基具有与在R1上取代基的相同的定义，可以提及相同的优选实例。
式(I)的R2和R3之一优选代表氢，最优选两者都代表氢。
在式(I)中，X代表-CO-、-SO2-、-CH2-、-CS-或单键，它们均可作为优选的实例被提及。在此，-CO-代表羰基，-SO2-代表磺酰基，-CS-代表硫代羰基。
在式(I)中，q代表0或1，r代表0或1。其中q＝0且r＝0，q＝1且r＝0以及q＝0且r＝1的情况可以作为优选的实例被提及。
在式(I)中，Y代表-(R4)C＝C(R5)-、-S-或-NR8，其全部均可作为优选的实例被提及。
根据本发明，R4、R5、R6和R7基团上的取代基数目可以是任何化学上可能的数目，但优选0-15，更优选0-10，并更优选0-7。
对于R4、R5、R6和R7的C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6链烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C3-C5亚烷基、C2-C4亚烷基氧基、C1-C3亚烷基二氧基、C2-C7烷酰基、C2-C7烷氧基羰基、哌啶基羰基、吗啉基羰基、吡咯烷基羰基、哌嗪基羰基、C2-C7烷酰基氧基、C2-C7烷酰基氨基、C1-C6烷基磺酰基、C3-C8(烷氧基羰基)甲基、单(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、氨基甲酰基、C2-C7 N-烷基氨基甲酰基或C4-C9 N-环烷基氨基甲酰基具有R1上的取代基或进一步取代于那些取代基上的取代基相同的各自定义，可以提及相同的优选实例。
对于R4、R5、R6和R7的术语“C4-C10环烷酰基氨基”指包括C4-C10环烷酰基和氨基的基团，可以提及相同的优选实例为环丙酰基氨基、环丁酰基氨基、环戊酰基氨基和环己酰基氨基。
对于R4、R5、R6和R7的术语“C3-C7链烯酰基氨基”指包括C3-C7链烯酰基和氨基的基团，可以提及的优选实例为丙烯酰基氨基。
对于R4、R5、R6和R7的术语“C1-C6烷基磺酰基氨基”指包括C1-C6烷基磺酰基和氨基的基团，可以提及的优选实例为甲磺酰基氨基、乙磺酰基氨基、丙磺酰基氨基和丁磺酰基氨基。
对于R4、R5、R6和R7的术语“N-(C7-C12苯基烷基)氨基甲酰基”指包括氨基甲酰基和C7-C12苯基烷基的基团，可以提及的优选实例为苯甲基氨基甲酰基和苯乙基氨基甲酰基。
对于R4、R5、R6和R7的术语“C1-C6N-烷基氨磺酰基”指包括具有与R1上的取代基“C1-C6烷基”相同定义的C1-C6烷基和氨磺酰基的基团，可以提及的优选实例为N-甲基氨磺酰基和N，N-二甲基氨磺酰基。
作为R4、R5、R6和R7的特别优选基团，可提及的有卤素、羟基、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧基羰基、C1-C6烷基磺酰基和C1-C6 N-烷基氨磺酰基。
作为R4、R5、R6和R7上的取代基，C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C5亚烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、单(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C3-C7内酰胺基、C2-C7 N-烷基氨基甲酰基、C4-C9 N-环烷基氨基甲酰基、N-(C7-C12苯基烷基)氨基甲酰基或C2-C7烷氧基羰基具有与R1上的取代基、进一步取代于那些取代基上的取代基或者R4、R5、R6和R7本身相同的各自定义，可以提及相同的优选实例。
作为R4、R5、R6和R7上的取代基，术语“(C1-C6烷氧基)(C1-C6烷氧基)”指包括一个C1-C6烷氧基和一个C1-C6烷氧基的基团，可以提及相同的优选实例为甲氧基甲氧基、甲氧基乙氧基和乙氧基乙氧基。
作为R4、R5、R6和R7上的取代基，术语“苯基(C1-C6烷氧基)”指包括一个苯基和一个C1-C6烷氧基的基团，可以提及相同的优选实例为苄氧基、苯乙氧基和苯丙氧基。
作为R4、R5、R6和R7上的取代基，术语“(C2-C7烷酰基)哌啶基”指包括一个C2-C7烷酰基和一个哌啶基的基团，可以提及相同的优选实例为1-(乙酰基)-4-哌啶基。
对于R8的C1-C6烷基上的取代基数目以及根据本发明的R8的C1-C6烷基上的取代基的苯基上的取代基数目可以是任何化学上可能的数目，但优选0-15，更优选0-10，并更优选0-7。
对于R8的C1-C6烷基具有在R1上的取代基相同的定义，可以提及相同的优选实例。
作为R8的C1-C6烷基上的取代基卤素、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C2-C7烷酰基、C2-C7烷氧基羰基、C2-C7烷酰基氧基、C2-C7烷酰基氨基、C2-C7N-烷基氨基甲酰基、C2-C6烷基磺酰基、单(C1-C6烷基)氨基和二(C1-C6烷基)氨基具有与R1的取代基相同的各自定义，并且可提及相同优选的实例。
作为R8的取代C1-C6烷基的苯基上的取代基，术语“卤素”、“C1-C6烷基”和“C1-C6烷氧基”具有与R1上取代基相同的定义，并且可提及相同优选的实例。
可提及的作为式(I)的4，4-(二取代的)哌啶衍生物的优选实例是含有下表1-8中所列的取代基的化合物。在表1-8中，在标题为“Compd.No.”的列中列出了化合物的编号。
表1中列出优选的化合物实例，其中X＝单键，q＝0，r＝0和Y＝-(R4)C＝C(R5)-。表2列出优选的化合物实例，其中X＝-CO-，q＝0，r＝0和Y＝-(R4)C＝C(R5)-。表3列出优选的化合物实例，其中X＝-SO2-，q＝0，r＝0和Y＝-(R4)C＝C(R5)-。表4列出优选的化合物实例，其中X＝-CH2-，q＝0，r＝0和Y＝-(R4)C＝C(R5)-。表5列出优选的化合物实例，其中X＝-CO-，q＝0，r＝0和Y＝-S-。表6列出优选的化合物实例，其中X＝-CO-，q＝0，r＝0和Y＝-N(R8)-。表7列出优选的化合物实例，其中X＝-CO-，q＝1，r＝0和Y＝-(R4)C＝C(R5)-。表8列出优选的化合物实例，其中X＝-CS-，q＝0，r＝0和Y＝-(R4)C＝C(R5)-。
X＝单键，q＝0，r＝0，Y＝(R4)C＝C(R5)-
表1
Figure C0381452800261
Figure C0381452800271
Figure C0381452800291
Figure C0381452800301
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Figure C0381452800361
Figure C0381452800371
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Figure C0381452800411
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Figure C0381452800441
Figure C0381452800451
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Figure C0381452800491
Figure C0381452800511
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Figure C0381452800631
Figure C0381452800641
X＝-CO-，q＝0，r＝0，Y＝-(R4)C＝C(R5)-
表2
Figure C0381452800651
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Figure C0381452801251
X＝-SO2-，q＝0，r＝0，Y＝-(R4)C＝C(R5)-
表3
Figure C0381452801271
Figure C0381452801281
Figure C0381452801291
Figure C0381452801311
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Figure C0381452801551
Figure C0381452801561
Figure C0381452801571
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Figure C0381452801781
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Figure C0381452801821
Figure C0381452801831
Figure C0381452801841
Figure C0381452801861
Figure C0381452801871
X＝-CH2-，q＝0，r＝0，Y＝-(R4)C＝C(R5)-
表4
Figure C0381452801891
Figure C0381452801911
Figure C0381452801921
Figure C0381452801931
Figure C0381452801941
Figure C0381452801951
Figure C0381452801961
Figure C0381452801971
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Figure C0381452801991
Figure C0381452802001
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Figure C0381452802031
Figure C0381452802061
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Figure C0381452802101
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Figure C0381452802121
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Figure C0381452802191
Figure C0381452802201
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Figure C0381452802221
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Figure C0381452802271
Figure C0381452802281
Figure C0381452802301
Figure C0381452802311
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Figure C0381452802341
X＝-CO-，q＝0，r＝0，Y＝-S-
表5
Figure C0381452802371
Figure C0381452802381
Figure C0381452802391
Figure C0381452802401
Figure C0381452802411
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Figure C0381452802501
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Figure C0381452802521
Figure C0381452802531
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Figure C0381452802551
Figure C0381452802561
Figure C0381452802571
Figure C0381452802591
X＝-CO-，q＝0，r＝0，Y＝-N(R8)-
表6
Figure C0381452802601
Figure C0381452802611
Figure C0381452802621
Figure C0381452802631
Figure C0381452802641
Figure C0381452802651
Figure C0381452802661
Figure C0381452802681
Figure C0381452802691
Figure C0381452802701
Figure C0381452802711
Figure C0381452802721
Figure C0381452802731
Figure C0381452802741
Figure C0381452802751
Figure C0381452802761
Figure C0381452802771
Figure C0381452802791
Figure C0381452802801
Figure C0381452802811
Figure C0381452802821
Figure C0381452802831
X＝-CO-，q＝1，r＝0，Y＝-(R4)C＝C(R5)-
表7
Figure C0381452802841
Figure C0381452802851
Figure C0381452802861
Figure C0381452802871
Figure C0381452802881
Figure C0381452802891
Figure C0381452802901
Figure C0381452802911
Figure C0381452802921
Figure C0381452802931
Figure C0381452802941
Figure C0381452802951
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Figure C0381452802971
Figure C0381452802981
Figure C0381452802991
Figure C0381452803001
Figure C0381452803011
Figure C0381452803031
Figure C0381452803041
Figure C0381452803051
Figure C0381452803061
Figure C0381452803071
Figure C0381452803081
Figure C0381452803091
Figure C0381452803111
Figure C0381452803121
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Figure C0381452803151
Figure C0381452803161
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Figure C0381452803201
Figure C0381452803211
Figure C0381452803221
Figure C0381452803231
Figure C0381452803251
Figure C0381452803261
Figure C0381452803271
Figure C0381452803281
Figure C0381452803301
Figure C0381452803311
X＝-CS-，q＝0，r＝0，Y＝-(R4)C＝C(R5)-
表8
Figure C0381452803321
Figure C0381452803331
Figure C0381452803341
Figure C0381452803351
Figure C0381452803371
Figure C0381452803381
Figure C0381452803391
Figure C0381452803401
Figure C0381452803411
Figure C0381452803421
Figure C0381452803431
Figure C0381452803441
Figure C0381452803451
Figure C0381452803471
Figure C0381452803481
Figure C0381452803491
Figure C0381452803501
Figure C0381452803511
Figure C0381452803531
Figure C0381452803541
Figure C0381452803551
Figure C0381452803561
Figure C0381452803571
Figure C0381452803581
Figure C0381452803591
Figure C0381452803601
Figure C0381452803611
Figure C0381452803621
Figure C0381452803631
Figure C0381452803641
Figure C0381452803651
Figure C0381452803661
Figure C0381452803671
Figure C0381452803681
Figure C0381452803691
Figure C0381452803701
Figure C0381452803711
Figure C0381452803731
Figure C0381452803741
Figure C0381452803751
Figure C0381452803761
Figure C0381452803781
Figure C0381452803791
本发明还包括以上所提的吡啶化合物的药学上可接受的酸加成物。可提及的适合的酸的实例为无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸和碳酸，或有机酸如马来酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、富马酸、甲磺酸、三氟乙酸和甲酸。
本发明还包括环胺化合物的C1-C6烷基加成物，例如碘化1-(4-氯苄基)-1-甲基-4-[{2-苯并咪唑基}氨基甲基]哌啶_。可提及的对于C1-C6烷基加成物的烷基部分的优选实例为甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、新戊基、叔戊基、2-甲基戊基和1-乙基丁基，其中特别优选甲基和乙基。可提及的铵阳离子的相反阴离子的优选实例为卤阴离子如氟、氯、溴和碘。
由本发明的式(I)代表的化合物可包含光学活性碳原子，因此包括外消旋形式和所有可能的光学活性形式。
当式(I)代表的化合物的R3是氢时，式(I)代表的结构不能与下式(II)代表的结构区别，式(I)和(II)代表相同的化合物。因此，当R3是氢时，本发明包括式(I)和式(II)两种结构。
Figure C0381452803801
由式(I)代表的化合物可通过下述的任何通用制备方法制备。
<制备方法1>
在溶剂存在或不存在下，将1当量下式(III)代表的化合物：
Figure C0381452803802
(其中R2、R3、X、q、r、Y、R6和R7具有式(I)中相同的定义)，用0.1-10当量的下式(IV)代表的烷化剂处理：
R1-(CH2)p-Z          (IV)
(其中R1和p具有式(I)中相同的定义，Z代表卤素、烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基)，生成式(I)代表的化合物。
可采用包含无机盐的碱(如碳酸钾、碳酸钙或碳酸氢钠)、胺(如三乙胺、二异丙基乙胺或吡啶)或者以多聚合物为载体的碱(如(哌啶子基甲基)聚苯乙烯、(吗啉代甲基)聚苯乙烯、(二乙氨基甲基)聚苯乙烯或聚(4-乙烯基吡啶))，顺利进行制备方法1的反应。
有时可通过加入碘化物(如碘化钾或碘化钠)加速制备方法1的反应。
式(III)化合物可通过相关文献说明的已知方法合成。
<制备方法2>
在溶剂存在或不存在下，将1当量的下式(V)代表的醛：
R1-(CH2)p-1-CHO    (V)
(其中R1和p具有式(I)中各自相同的定义)，
用0.1-10当量的下式(III)代表的化合物处理，生成式(I)代表的化合物。
通常将制备方法2的反应称之为还原胺化反应，该反应通常可在具有含金属(如钯、铂、镍或铑)催化剂、氢化物复合物(如氢化铝锂、硼氢化钠、氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠)、用硼烷催化氢化或电解还原条件下进行。
<制备方法3>
在溶剂存在或不存在下，将1当量下式(VI)代表的化合物：
Figure C0381452803811
(其中R1、p、R2、R3、X、q和r具有式(I)中相同的定义)，
用0.1-10当量的羧酸或其活性衍生物处理，生成式(I)代表的化合物。
羧酸的活性衍生物包含通常用于有机合成化学中的高活性羧酸衍生物，如酰卤、酸酐或混合酸酐。
制备方法3的反应可通过采用适量的脱水剂(如分子筛)和下列缩合剂顺利进行：二环己基碳二亚胺(DDC)、N-乙基-N’-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(EDCI或WSC)、羰基二咪唑(CDI)、N-羟基琥珀酰胺(HOSu)、N-羟基苯并三唑(HOBT)、六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(吡咯烷基)_(PyBOP)、六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲_(HBTU)、四氟硼酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲_(TBTU)、四氟硼酸2-(5-降冰片烷-2，3-二甲酰亚胺基)-1，1，3，3-四甲基脲_(TNTU)、四氟硼酸O-(N-琥珀酰亚胺基)-1，1，3，3-四甲基脲_(TSTU)或六氟磷酸溴代三(吡咯烷基)_(PyBrop)。
采用制备方法1指定的碱可顺利进行制备方法3的反应。
式(VI)的化合物可通过相关文献说明的已知方法合成。
<制备方法4>
在溶剂存在或不存在下，将1当量下式(VII)代表的化合物：
Figure C0381452803821
(其中R1、p、R2、R3、X、q和r具有式(I)中相同的定义)，
用0.1-10当量的胺处理，生成式(I)代表的化合物。
制备方法4的反应可通过采用适量的制备方法3中使用的相同的脱水剂、缩合剂或碱顺利进行。
式(VII)化合物可通过相关文献说明的已知方法合成。
<制备方法5>
在溶剂存在或不存在下，将1当量下式(VIII)代表的化合物：
Figure C0381452803822
(其中R1、R2和p具有式(I)中相同的定义)，
用0.1-10当量的下式(IX)代表的酸酐处理，
Figure C0381452803823
(其中R3、q和r具有式(I)中相同的定义，X代表CO)，生成式(I)代表的化合物。
制备方法5的反应可通过采用制备方法1中指定的碱顺利进行。
式(VIII)和(IX)的化合物可通过相关文献说明的已知方法合成。
<制备方法6>
在溶剂存在或不存在下，将1当量下式(X)代表的化合物：
Figure C0381452803824
(其中R1、R2和p具有式(I)中相同的定义)，
用0.1-10当量的下式(XI)代表的硫烷基或亚磺酰基化合物处理，
Figure C0381452803831
(其中R3、X、q和r具有式(I)中相同的定义，s代表0或1)，生成式(I)代表的化合物。
制备方法6的反应可通过采用制备方法1中指定的碱、或适合的酸(盐酸、硫酸、乙酸、苯甲酸、甲苯磺酸、甲磺酸等)顺利进行。
式(X)和(XI)化合物可通过相关文献说明的已知方法合成。
当制备方法1-6各自的化合物包含与在各自反应条件下使用的底物进行反应的官能团或者包含在有机合成化学中通常可逆向影响反应的官能团时，可将这些官能团用适当的已知的保护基进行保护，然后使之进行制备方法的反应，随后采用已知的步骤脱保护，得到式(I)的化合物。
还可通过利用有机合成化学中通常使用的已知反应，例如烷基化反应、酰基化反应或还原反应，对制备方法1-6制备的化合物的(一个或更多个)取代基进行进一步的转化，制备本发明化合物。
在制备方法1-6的各方法中，可利用卤代碳化合物(如二氯甲烷或氯仿)、芳烃(如苯或甲苯)、醚(如乙醚或四氢呋喃)、酯(如乙酸乙酯)、非质子极性溶剂(如二甲基甲酰胺、二甲亚砜或乙腈)或醇(如甲醇、乙醇或异丙醇)进行所述反应。
在制备方法1-6各方法中，反应温度范围在-78℃至+150℃之间，优选在0℃至100℃之间。反应完成后，可利用通常的分离和纯化方法，如浓缩、过滤、萃取、固相萃取、重结晶或层析，分离式(I)代表的哌啶衍生物。然后通过常规方法将它们转化为药学上可接受的酸加成物或C1-C6烷基加成物。
可以使用治疗有效量的式(I)代表的化合物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C1-C6烷基加成物与药学上可接受的载体和/或稀释剂一起制备药用组合物，作为抑制CCR3配体(如嗜曙红趋化原)与靶细胞上CCR3结合的药物，作为具有抑制CCR3配体(如嗜曙红趋化原)与其靶细胞上CCR3结合的生理学效应活性的药物作为具有抑制CCR3配体(如嗜伊红趋化原)与它的靶细胞结合生理效应活性的药物，以及作为治疗和/或预防据信与CCR3相关疾病的药物。特别是，式(I)代表的4，4-(二取代的)哌啶衍生物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C1-C6烷基加成物可通过口服或肠胃外(如静脉内、皮下、肌内、经皮或直肠内)给药。
口服给药的剂型可以是例如片剂、丸剂、颗粒剂、粉末剂、溶液剂、混悬剂、胶囊剂等。
片剂可通过常规方法，采用诸如赋形剂(如乳糖、淀粉或微晶纤维素)、粘合剂(如羧甲基纤维素、甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮)和崩解剂(如藻酸钠、碳酸氢钠或十二烷基硫酸钠)模压制备。
丸剂、粉末剂或颗粒剂也可通过常规方法，采用以上所提及的赋形剂等模压制备。溶液剂和混悬剂可通过常规方法，采用诸如甘油酯(如三辛酸甘油酯或甘油三乙酸酯)和/或醇(如乙醇)形成。胶囊剂可通过将颗粒、粉末和/或溶液填充至明胶等制成的胶囊中制备。
皮下、肌内或静脉内给药的剂型包括水性溶液或非水性溶液形式的注射剂。水性溶液剂可以利用如生理盐水。非水性溶液剂可以利用如丙二醇、聚乙二醇、橄榄油或油酸乙酯，必要时可添加防腐剂和/或稳定剂等。注射剂的灭菌可通过经捕菌过滤器适当地过滤或用添加的灭菌剂处理进行。
可提及的经皮给药的剂型的实例为软膏剂和霜剂，其中软膏剂可采用脂肪或油类(如蓖麻油或橄榄油)或凡士林形成，霜剂可通过常规方法，采用乳化剂(如脂肪油类或二甘醇)或山梨聚糖单脂肪酸酯形成。
用于直肠内给药的剂型为常规的栓剂，如明胶软胶囊。
本发明的哌啶衍生物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C1-C6烷基加成物的剂量将依据疾病的类型、给药的途径、患者的年龄和性别以及疾病的严重程度而变化，但每个成人的剂量通常为每日1-500mg。
实施例
现通过下列实施例更详细地说明本发明。但本发明并不限于这些在实施例中所列出的化合物。实施例中涉及的化合物编号为表中作为优选实施例所列的化合物的指定的编号。这些实施例编号与那些在实施例中制备的化合物的化合物编号对应。
[参考实施例1]
6-氮杂-1-氧杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸叔丁酯的合成
将在油中的60％NaH(5.28g，132mmol)溶解于冷却至0℃的DMSO(二甲亚砜)(250mL)后，加入碘化三甲基锍(29.0g，132mmol)。然后使该反应混合物升温至室温，搅拌该混合物40分钟。将N-Boc-哌啶酮(Boc＝叔丁氧基羰基)(25.0g，125mmol)加入到反应混合物中，然后于室温下搅拌1小时，然后在55℃搅拌1.5小时。然后将反应混合物倾入到冰冷却的水(500ml)中，用AcOEt(乙酸乙酯)(500ml×3)提取。合并获得的有机层，用水洗涤乙酸乙酯层，然后用饱和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。过滤后，浓缩滤液，得到6-氮杂-1-氧杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸叔丁酯。该化合物经1H-NMR鉴定。得量：26.4g(99％)。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)：1.40-1.49(m，2H)，1.46(s，9H)，1.74-1.85(m，2H)，2.69(s，2H)，3.37-3.48(m，2H)，3.68-3.77(m，2H).
[参考实施例2]
4-氟-4-(羟甲基)哌啶甲酸叔丁酯的合成
将6-氮杂-1-氧杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸叔丁酯(10.0g，46.9mmol)在苯-乙醚(2∶1)(750mL)中的混合溶液冷却至0℃，向该溶液中加入BF3·OEt2(29.6ml，234mmol)后，将其搅拌1小时。将该反应化合物倾入到冰冷却的1N氢氧化钠(500ml)中并搅拌。用AcOEt(500ml×3)提取后，用水和饱和盐水依次洗涤提取物，最后经无水硫酸镁干燥。蒸馏掉溶剂，粗产物经硅胶柱层析纯化(30％乙酸乙酯/己烷)，得到4-氟4-(羟甲基)哌啶甲酸叔丁酯。经1H-NMR鉴定该化合物。得量：4.26g(39％)。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)：1.45-1.70(m，2H)，1.46(s，9H)，1.83-1.93(m，2H)，3.10(brt，2H，J＝11.3Hz)，3.60(d，2H，J＝20.3Hz)，3.94(brd，2H，J＝11.3Hz)
[参考实施例3]
4-(氨基甲基)-4-氟代哌啶甲酸叔丁酯的合成
将4-氟-4-(羟甲基)哌啶甲酸叔丁酯(4.26g，18.3mmol)溶解于THF(183mL)后，将该溶液冷却至0℃。然后向该溶液中加入三苯膦(7.19g，27.4mmol)和DLAD(偶氮二甲酸二异丙基酯)(5.39ml，27.4mmol)。搅拌20分钟后，加入邻苯二甲酰亚胺(4.03g，27.4mmol)后，于室温下搅拌该混合物2.5小时。浓缩反应混合物，粗产物经硅胶柱层析初步纯化(20％乙酸乙酯/己烷)，得到4-[(1，3-二氧代异吲哚-2-基)甲基]-4-氟代哌啶甲酸叔丁酯。
将4-[(1，3-二氧代异吲哚-2-基)甲基]-4-氟代哌啶甲酸叔丁酯溶于乙醇(200ml)中，然后加入腈一水合物(10.0ml)。于室温下搅拌该混合物2小时后，过滤沉淀的固体，减压浓缩滤液。得到的粗产物经硅胶柱层析进一步纯化(5％甲醇/二氯甲烷)，得到4-(氨基甲基)-4-氟代哌啶甲酸叔丁酯。经1H-NMR鉴定该化合物。得量：3.23g(76％)。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)：1.36-1.70(m，4H)，1.46(s，9H)，1.80-1.93(m，2H)，2.79(d，2H，J＝20.3Hz)，3.08(brt，2H，J＝11.0Hz)，3.95(brd，2H，J＝11.0Hz).
[参考实施例4]
4-氟-4-({[5-(甲氧基羰基)苯并咪唑-2-基]氨基}甲基)哌啶甲酸叔丁酯的合成
将4-(氨基甲基)-4-氟代哌啶甲酸叔丁酯(3.23g，13.9mmol)溶解于乙腈(50mL)中。然后于0℃、用3分钟滴加入硫代羰基二咪唑(2.73g，15.3mmol)和三乙胺(4.27ml，30.6mmol)的乙腈(20ml)溶液。于室温下搅拌1小时后，将3，4-二氨基苯甲酸甲酯二盐酸盐(3.66g，15.3mmol)加入到反应混合物中，于50℃搅拌该混合物5.5小时。再加入二异丙基羰基二咪唑(0.32ml，15.3mmol)，将该混合物于50℃搅拌过夜。将饱和盐水加入到得到的反应混合物中，用乙酸乙酯(200ml)提取，有机层经无水硫酸钠干燥过夜。用干燥剂(无水硫酸钠)过滤后，浓缩滤液，得到的棕色油状物经硅胶柱层析初步纯化(二氯甲烷/甲醇＝49∶1→19∶1)，得到4-氟-4-({[5-(甲氧基羰基)苯并咪唑-2-基]氨基}甲基)哌啶甲酸叔丁酯。得量：0.838g(60％)。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)：δ1.43-1.95(m，5H)，1.45(s，9H)，3.06(brt，2H，J＝11.3Hz)，3.50(s，3H)，3.67(d，2H，J＝21.6Hz)，3.83-3.96(m，2H)，3.90(s，2H)，7.28(d，1H，J＝8.4Hz)，7.81(dd，1H，J＝1.6，8.4Hz)，7.90(brs，1H).
[参考实施例5]
2-{[(4-氟-4-哌啶)甲基]氨基}苯并咪唑-5-甲酸甲酯盐酸盐的合成
将4-氟-4-({[5-(甲氧基羰基)苯并咪唑-2-基]氨基}甲基)哌啶甲酸叔丁酯(1.2g，2.95mmol)溶解于甲醇(6mL)中，加入4N氯化氢/1，4-二氧六环溶液(3.7ml，14.7mmol)，于室温下搅拌该混合物过夜。浓缩反应混合物，得到2-{[(4-氟-4-哌啶)甲基]氨基}苯并咪唑-5-甲酸甲酯盐酸盐。经LC-MS鉴定该化合物。
得量：1.14g(定量)，M+1＝307.1。
[实施例1-1]
2-[({1-[(3，5-二氯-2-羟苯基)甲基]-4-氟-4-哌啶基}甲基)氨基]苯并咪唑-5-甲酸甲酯(化合物号1-1)的合成
将3，5-二氯-2-羟苯甲醛(57.3mg，0.3mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(64mg，0.3mmol)加入到2-{[(4-氟-4-哌啶)甲基]氨基}苯并咪唑-5-甲酸甲酯盐酸盐(30mg，0.1mmol)的DMF-乙酸(10∶1)(1.0ml)溶液后，于室温下搅拌该混合物过夜。将甲醇(1.0ml)加入到反应混合物中以中止反应，然后搅拌1小时，使该溶液通过SCX(Bond Elute SCX500MG：阳离子交换树脂，Varian)。用甲醇洗涤SCX，然后用氯仿/甲醇(1/1)的混合溶液洗涤，用0.5N氨-二氧六环溶液进行洗脱，得到2-[({1-[(3，5-二氯-2-羟苯基)甲基]-4-氟-4-哌啶基}甲基)氨基]苯并咪唑-5-甲酸甲酯。经LC-MS鉴定该化合物。
得量：5.1mg(11％)，M+1＝481.1。
[实施例1-2、1-3、1-4、1-5、1-6]
按实施例1-1中相同的方式，采用相应的反应物，合成化合物1-2、1-3、1-4、1-5、1-6号。结果见表9中所示。
表9
化合物号1-   得量(mg)   收率(％)     MW     M+1
    1     5.1     11     480.1     481.1
    2     3.8     9     446.2     447.1
    3     4.5     10     446.2     447.2
    4     10.4     24     424.2     425.2
    5     20.3     45     449.2     450.2
    6     9.3     21     452.2     453.1
<喹唑啉-4-酮衍生物(1)的合成>
[参考实施例6]
4-[({[(芴-9-基甲氧基)羰基氨基]硫代甲基}氨基)甲基]-4-氟代哌啶甲酸叔丁基酯的合成
将4-(氨基甲基)-4-氟代哌啶甲酸叔丁基酯(1071mg，4.61mmol)溶解于四氢呋喃(10mL)中后，加入FmocNCS(9-芴基甲氧基羰基异硫氰酸酯(1425mg，5.07mmol)，室温下将该混合物搅拌过夜。反应完毕后，将反应混合物浓缩，然后经硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝10/1-5/1)纯化，得到4-[({[(芴-9-基甲氧基)羰基氨基]硫代甲基}氨基)甲基]-4-氟代哌啶甲酸叔丁基酯。经LC-MS鉴定该化合物。
得量：1896mg(80％)，M+1＝514.2。
[参考实施例7]
4-{[(氨基硫代甲基)氨基]甲基}-4-氟代哌啶甲酸叔丁基酯的合成将4-[({[(芴-9-基甲氧基)羰基氨基]硫代甲基}氨基)甲基]-4-氟代哌啶甲酸叔丁基酯(1896mg，3.69mmol)溶于DMF(15mL)后，加入哌啶(1.8ml，18.5mmol)，室温下将混合物搅拌过夜。反应完成后，加入水(100ml)，用乙酸乙酯(100ml×3)进行提取。将提取的有机层用水(300ml×2)和饱和盐水依次洗涤，经无水硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩。经硅胶柱层析纯化(己烷/乙酸乙酯＝1/1，乙酸乙酯)，得到4-{[(氨基硫代甲基)氨基]甲基}-4-氟代哌啶甲酸叔丁基酯。经LC-MS鉴定该化合物。得量：900mg(84％)，M+1＝292.1。
[参考实施例8]
4-((2Z)-3-氨基-2-氮杂-3-甲硫基-丙-2-烯基)-4-氟代哌啶甲酸叔丁基酯氢碘酸盐的合成
将4-{[(氨基硫代甲基)氨基]甲基}-4-氟代哌啶甲酸叔丁基酯(900mg，3.09mmol)溶于四氢呋喃(15ml)并加入碘甲烷(202μl，3.24mmol)后，室温下将混合物搅拌过夜。反应完成后，将混合物浓缩，在干燥器中减压干燥，得到4-((2Z)-3-氨基-2-氮杂-3-甲硫基-丙-2-烯基)-4-氟代哌啶甲酸叔丁基酯氢碘酸盐。经LC-MS鉴定该化合物。
得量：1280mg(96％)，M+1＝306.1。
[参考实施例9]
4-氟-4-{[(4-氧代氢化喹唑啉-2-基)氨基]甲基}哌啶甲酸叔丁酯的合成
将4-((2Z)-3-氨基-2-氮杂-3-甲硫基-丙-2-烯基)-4-氟代哌啶甲酸叔丁基酯氢碘酸盐(1280mg，2.95mmol)溶解于DMA(15mL)后，加入三乙胺(0.616ml，4.42mmol)和靛红酸酐(isatoic anhydride)(1440mg，8.85mmol)并于80℃将混合物搅拌2小时。加入2N氢氧化钠水溶液(10ml)以中止反应。加入水(100ml)，用乙酸乙酯(100ml×3)进行提取。将提取的有机层用水(100ml×2)、然后用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，然后过滤并浓缩。经硅胶柱层析进行纯化(己烷/乙酸乙酯＝1/1→1/2)，得到4-氟-4-{[(4-氧代氢化喹唑啉-2-基)氨基]甲基}哌啶甲酸叔丁酯。经LC-MS鉴定该化合物。
得量：473mg(42％)，M+1＝377.1。
[参考实施例10]
2-{[(4-氟-4-哌啶基)甲基]氨基}氢化喹唑啉-4-酮盐酸盐的合成
按参考实施例5相同的方式，由4-氟-4-{[(4-氧代氢化喹唑啉-2-基)氨基]甲基}哌啶甲酸叔丁酯获得2-{[(4-氟-4-哌啶基)甲基]氨基}氢化喹唑啉-4-酮盐酸盐。
得量：183mg(83％)，M+1＝277.1。
[实施例2-1]
2-[({1-[(3，5-二氯-2-羟苯基)甲基]-4-氟-4-哌啶基}甲基)氨基]氢化喹唑啉-4-酮(化合物2-1号)的合成
按实施例1相同的方式，由2-{[(4-氟-4-哌啶基)甲基]氨基}氢化喹唑啉-4-酮盐酸盐获得2-[({1-[(3，5-二氯-2-羟苯基)甲基]-4-氟-4-哌啶基}甲基)氨基]氢化喹唑啉-4-酮。
得量：5.2mg(38％)，M+1＝451.1。
[实施例2-2至2-4]
按实施例2-1中相同的方式，采用相应的反应物，合成2-2、2-3和2-4号化合物。结果见表10中所示。
表10
    化合物号2-     得量(mg)     收率(％)     MW     M+1
    1     5.2     38     450.1     451.1
    2     6.0     48     416.1     417.1
    3     1.4     17     416.2     417.1
    4     2.8     18     394.2     395.1
    210     18.0     37     465.4     465.1
    211     37.0     50     469.3     469.1
    227     29.0     62     430.9     431.1
    228     29.0     60     434.9     435.1
    275     226     30     530.2     529.2
    283     300     94     508.4     508.3
    290     120     35     479.4     479.2
    291     80     28     479.4     479.1
    292     120     43     479.4     479.1
    299     95     30     483.3     483.2
    302     11     3     495.4     495.1
    511     7.0     23     452.9     453.1
    513     7.0     23     448.9     449.1
    596     95     28     544.3     545.1
    600     160     55     483.3     483.1
    603     170     60     479.4     479.1
    604     52     18     495.4     495.1
    607     32     40     466.3     466.3
    610     68     24     479.4     479.1
    613     116     40     493.4     493.1
    619     20     41     495.4     495.1
    628     60     19     529.4     529.3
    636     120     34     591.5     591.1
648     95     30     558.5     558.1
<取代的靛红酸酐(1)的合成>
[参考实施例11]
6-氟靛红酸酐的合成
将5-氟邻氨基苯甲酸(2.03g，13.09mmol)溶于THF(40mL)中，加入三光气(4.08g)，室温下将混合物搅拌过夜。反应完成后，除去溶剂，减压干燥残留物。然后用丙酮和己烷依次洗涤减压干燥后得到的残余物，随后在干燥器中减压干燥，得到6-氟靛红酸酐。经LC-MS鉴定该化合物。
得量：1.516g(61％)，M+1＝181.9。
按参考实施例11中相同的方式，采用相应的反应物，合成下列靛红酸酐衍生物。
6-甲基靛红酸酐：得量＝1.251g(70％)，M+1＝178.0。
6-硝基靛红酸酐：得量＝0.889g(43％)，M+1＝208.9。
6-甲基靛红酸酐：得量＝1.251g(70％)，M+1＝178.0。
5-羧基靛红酸酐：得量＝1.352g(65％)，M+1＝208.0。
6-氟靛红酸酐：M+1＝182.0。
6-羟基靛红酸酐：M+1＝180.0。
6-甲氧基靛红酸酐：M+1＝194.0。
5-甲基靛红酸酐：M+1＝178.0。
6-乙酰胺基靛红酸酐：得量＝0.4g(9％)
1H-NMR(200MHz，DMSO)：δ2.05(s，3H)，7.05(d，1H)，7.85(dd，1H)，8.25(d，1H)，10.15(s，1H).
[参考实施例12]
2-{[(4-氟-4-哌啶基)甲基]氨基}氢化喹唑啉-4-酮盐酸盐类似物的合成
按参考实施例9和参考实施例10中相同的方式，采用在参考实施例11中合成的靛红酸酐，合成下列类似物。
6-氟-2-{[(4-氟-4-哌啶基)甲基]氨基}氢化喹唑啉-4-酮盐酸盐：得量：310mg(95％)，M+1＝295.0。
6-甲基-2-{[(4-氟-4-哌啶基)甲基]氨基}氢化喹唑啉-4-酮盐酸盐得量：257mg(62％)，M+1＝291.1。
[实施例2-210、2-211、2-227、2-228、2-511和2-513]
按实施例1中相同的方式，采用在参考实施例12中获得的相应的2-{[(4-氟-4-哌啶基)甲基]氨基}氢化喹唑啉-4-酮盐酸盐类似物，合成2-210、2-211、2-227、2-228、2-511和2-513号化合物。结果见表10中所示。
<喹唑啉-4-酮衍生物(2)的合成>
[参考实施例13]
2-(4-氟-哌啶-4-基甲基)-异吲哚-1，3-二酮的合成
将三氟乙酸(30ml)加入到4-[(1，3-二氧代异吲哚-2-基)甲基]-4-氟代哌啶甲酸叔丁酯(23g)的二氯甲烷(250ml)溶液中，于室温下搅拌该混合物5小时。浓缩得到的溶液，将残留物从乙醚中重结晶，得到2-(4-氟-哌啶-4-基甲基)-异吲哚-1，3-二酮的三氟乙酸盐。
得量：22.6g
1H-NMR(200MHz，DMSO)：δ1.90-2.20(m，4H)，3.00(m，2H)，3.35(m，2H)，3.85(d，2H，J＝20Hz)，7.92(m，4H)，8.75(bs，1H)，9.05(bs，1H).
[参考实施例14]
2-[1-(3，5-二氯-2-羟基-苄基)-4-氟-哌啶-4-基甲基]-异吲哚-1，3-二酮的合成
将三乙胺(9ml)加入到2-(4-氟-哌啶-4-基甲基)-异吲哚-1，3-二酮(22.6g)的三氟乙酸盐的二氯甲烷(300ml)溶液中，将获得的溶液搅拌5分钟，然后加入3，5-二氯-2-羟基苯甲醛(12.4g)和NaBH(OAc)3(19g)，于室温下将混合物搅拌3小时。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤获得的溶液，浓缩出二氯甲烷，将残留物从乙醚中重结晶，得到2-[1-(3，5-二氯-2-羟基-苄基)-4-氟-哌啶-4-基甲基]-异吲哚-1，3-二酮。
得量：20.7g
1H-NMR(200MHz，DMSO)：δ1.80-2.20(m，4H)，2.30(m，2H)，2.78(m，2H)，3.74(s，2H)，3.85(d，2H，J＝20Hz)，7.10(d，1H，J＝3Hz)，7.35(d，1H，J＝3Hz)，7.92(m，4H).
[参考实施例15]
2-(4-氨基甲基-4-氟-哌啶-1-基甲基)-4，6-二氯苯酚的合成将肼(10ml)加入到2-[1-(3，5-二氯-2-羟基-苄基)-4-氟-哌啶-4-基甲基]-异吲哚-1，3-二酮(20.7g)的乙醇(600ml)溶液中。在加热至回流下将得到的溶液搅拌5小时，然后进行热过滤。浓缩滤液，将水加入到残留物中，然后用二氯甲烷提取，接着浓缩。得到的残留物从异丙醇中重结晶，得到2-(4-氨基甲基-4-氟-哌啶-1-基甲基)-4，6-二氯苯酚。
得量：12.7g
1H-NMR(200MHz，DMSO)：δ1.60-1.75(m，1H)，1.75-1.95(m，3H)，2.30-2.40(m，2H)，2.50-2.85(m，4H)，3.80(d，2H，J＝20Hz)，7.15(d，1H，J＝3Hz)，7.45(d，1H，J＝3Hz).
[参考实施例16]
N-{[({1-[(3，5-二氯-2-羟苯基)甲基](4-哌啶基)}甲基)氨基]硫代甲基}(芴-9-基甲氧基)甲酰胺的合成
按参考实施例6中相同的方式，使用2-(4-氨基甲基-4-氟-哌啶-1-基甲基)-4，6-二氯苯酚(6g)，合成N-{[({1-[(3，5-二氯-2-羟苯基)甲基](4-哌啶基)}甲基)氨基]硫代甲基}(芴-9-基甲氧基)甲酰胺。
得量：9.1g
1H-NMR(200MHz，DMS0)：δ1.75-1.85(m，4H)，2.35(m，2H)，2.80(m，2H)，3.75(s，2H)，4.00(dd，2H)，4.35(dd，2H)，7.15(d，1H)，7.40(m，5H)，7.90(m，4H)，10.15(t，1H)，11.5(s，1H).
[参考实施例17]
[1-(3，5-二氯-2-羟基-苄基)-4-氟哌啶-4-基甲基]-硫脲的合成
按参考实施例7中相同的方式，使用N-{[({1-[(3，5-二氯-2-羟苯基)甲基](4-哌啶基)}甲基)氨基]硫代甲基}(芴-9-基甲氧基)甲酰胺(9.1g)，合成[1-(3，5-二氯-2-羟基-苄基)-4-氟哌啶-4-基甲基]-硫脲。
得量：4.95g
1H-NMR(200MHz，DMSO)：δ1.75-1.85(m，4H)，2.35-2.45(m，2H)，2.75-2.85(m，2H)，3.75(dd，2H)，3.80(s，2H)，6.45(bs，2H)，7.10(bs，1H)，7.15(d，1H)，7.45(d，1H)，7.80(t，1H).
[参考实施例18]
1-[1-(3，5-二氯-2-羟基-苄基)-4-氟哌啶-4-基甲基]-2-甲基-异硫脲的合成
按参考实施例8中相同的方式，使用[1-(3，5-二氯-2-羟基-苄基)-4-氟哌啶-4-基甲基]-硫脲(4.95g)，合成1-[1-(3，5-二氯-2-羟基-苄基)-4-氟哌啶-4-基甲基]-2-甲基-异硫脲。
1H-NMR(200MHz，DMSO)：δ1.75-1.85(m，4H)，2.35-2.40(m，2H)，2.55(s，3H)，2.75-2.85(m，2H)，3.70(dd，2H)，3.85(s，2H)，6.15(bs，2H)，7.15(d，1H)，7.40(d，1H)，9.20(bs，2H).
[参考实施例2-283]
将三乙胺(0.15ml)和6-乙酰胺靛红酸酐(0.32g，0.63mmol)加入到1-[1-(3，5-二氯-2-羟基-苄基)-4-氟哌啶-4-基甲基]-2-甲基-异硫脲(0.5g，0.98mmol)的THF(50ml)溶液中，在加热至回流下，将混合物搅拌24小时。将水加入到得到的溶液中，滤出得到的沉淀物，用甲醇洗涤，得到2-283号化合物。
得量：300mg(94％)，M+1＝508.3.
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：1.75-1.85(m，4H)，2.05(s，3H)，2.35-2.40(m，2H)，2.75-2.85(m，2H)，3.65(dd，2H)，3.85(s，2H)，6.40(bs，1H)，7.15(d，1H)，7.20(d，1H)，7.40(d，1H)，7.75(d，1H)，8.25(s，1H)，10.0(bs，1H)，10.95(bs，1H).
[参考实施例2-607]
将浓盐酸(3ml)加入到实施例2-283号的化合物(90mg，0.17mmol)的乙醇溶液中，在加热至回流下，将混合物搅拌6小时。将氨水加入到得到的溶液中，用二氯甲烷提取。滤出得到的沉淀物，用甲醇洗涤，得到2-607号化合物。
得量：32mg(40％)，M+1＝466.3.
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：1.85-2.00(m，4H)，2.75-2.85(m，2H)，3.05-3.15(m，2H)，3.65(dd，2H)，4.15(s，2H)，6.50(bs，1H)，6.95(d，1H)，7.00(d，1H)，7.45(d，1H)，7.55(d，1H).
<取代的靛红酸酐的合成(2)>
[参考实施例19]
N-(3，4-二甲苯基)-2-羟基亚氨基-乙酰胺的合成
向含有氯醛(73.8g，0.41mol)和硫酸钠(1066g)的水溶液(2.5mL)和含有3，4-二甲胺(50g，0.41mol)和浓盐酸(35.4ml)的水溶液(600ml)的混合溶液中加入羟胺(90g，0.41mmol)的水溶液(500ml)，加热回流下将该混合物搅拌1小时。将得到的热溶液过滤，将得到的沉淀用水、然后用二氯甲烷依次洗涤，得到N-(3，4-二甲基苯基)-2-羟基亚氨基-乙酰胺。
得量：63g(80％)。
[参考实施例20]
4，5-二甲基-1H-吲哚-2，3-二酮的合成
向浓硫酸(85mL)的水溶液(17mL)中慢慢加入N-(3，4-二甲苯基)-2-羟基亚氨基-乙酰胺(30g，0.156mmol)，在85℃下将混合物搅拌2小时。将得到的溶液倒入冰水中，滤出沉淀的橙色固体。将得到的固体溶解于10％氢氧化钠水溶液中，加入活性炭，搅拌混合物。将得到的溶液过滤，用乙酸将pH调节至3，得到晶体的4，5-二甲基-1H-吲哚-2，3-二酮。
得量：9.8g(30％)。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：2.25(s，3H)，2.55(s，3H)，6.95(d，2H)，7.50(d，2H)，10.55(bs，1H)。
[参考实施例21]
6-氨基-2，3-二甲基苯甲酸的合成
将含有4，5-二甲基-1H-吲哚-2，3-二酮(9.8g，0.056mmol)和氢氧化钠(8.1g，0.2mol)的水溶液(80ml)加热至85℃，然后慢慢加入10％过氧化氢水溶液(43ml)。将得到的溶液在85℃下搅拌2小时，冷却至室温，过滤。用硫酸将滤液调节至pH 1，得到晶体的6-氨基-2，3-二甲基苯甲酸。得量：3.6g(38％)。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：2.05(s，3H)，2.15(s，3H)，6.50(d，2H)，6.92(d，2H)。
[参考实施例22]
5，6-二甲基-靛红酸酐的合成
按参考实施例11中相同的方式，采用6-氨基-2，3-二甲基苯甲酸(1g，6mmol)，合成5，6-二甲基-靛红酸酐。
得量：500mg(92％)。
1H-NMR(200MHz，DMSO)：2.25(s，3H)，2.55(s，3H)，6.92(d，2H)，7.50(d，2H)，10.65(bs，1H)。
按参考实施例19-22中相同的方式，采用相应的反应物，合成下列-靛红酸酐。
5-甲基-6-氟-靛红酸酐：
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：2.45(s，3H)，6.75(dd，1H)，7.45(dd，1H)，11.0(bs，1H)。
5-甲基-6-溴-靛红酸酐：
1H-NMR(200MHz，DMSO)：2.75(s，3H)，6.85(d，1H)，7.95(d，1H)，10.75(bs，1H)。
6-(N，N-二甲氨基-磺酰基)-靛红酸酐：
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：2.65(s，6H)，7.35(d，1H)，8.05(s，1H)，8.15(d，1H)，11.2(bs，1H)。
6-甲氧基-7-甲基-靛红酸酐：
M+1＝208.0
5-甲基-6-甲氧基-靛红酸酐：
M+1＝208.0
6，7-二甲基-靛红酸酐：
1H-NMR(200MHz，DMSO)：2.24(s，3H)，2.29(s，3H)，6.91(s，1H)，7.66(s，1H)，10.60(bs，1H)。
5，7-二甲基-靛红酸酐：
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：6.91(s，1H)，6.79(s，1H)，2.56(s，3H)，2.32(s，3H)。
6-乙基-靛红酸酐：
1H-NMR(200，DMSO)：7.73(s，1H)，7.65(d，1H)，7.09(d，1H)，2.64(q，2H)，1.18(t，3H)。
6-乙氧基-靛红酸酐：
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：1.35(t，3H)，4.05(q，2H)，7.05(d，1H)，7.35(d，1H)，7.45(dd，1H)，10.5(bs，1H)。
5-甲基-8-氟-靛红酸酐：
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：2.56(s，3H)，7.05(dd，1H)，7.55(dd，1H)。
5，8-二甲基-靛红酸酐：
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：2.27(s，3H)，2.56(s，3H)，7.00(d，1H)，7.45(d，1H)。
6-异丙基-靛红酸酐：
1H-NMR(200MHz，DMSO)：7.73(s，1H)，7.65(d，1H)，7.10(d，1H)，2.95(h，1H)，1.20(d，6H)。
6-磺酰基苯基-靛红酸酐：
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：7.35(d，1H)，7.65(m，3H)，8.00(m，2H)，8.25(dd，1H)，8.35(d，1H)，11.30(s，1H)。
[实施例2-290、291、292、299、302、596、600、603、604、610、613、619、636、648]
按实施例2-283中相同的方式，采用在参考实施例22中获得的相应的靛红酸酐和1-[1-(3，5-二氯-2-羟基-苄基)-4-氟哌啶-4-基甲基]-2-甲基-异硫脲，合成化合物2-290、2-291、2-292、2-299、2-302、2-596、2-600、2-603、2-604、2-610、2-613、2-619、2-636、2-648号。
化合物号2-290：得量＝120mg(35％)，M+1＝479.2.
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：1.85-1.95(m，4H)，2.15(s，3H)，2.35-2.40(m，2H)，2.65(s，3H)，2.75-2.85(m，2H)，3.65(dd，2H)，3.75(s，2H)，6.32(bs，1H)，7.10(d，1H)，7.15(d，1H)，7.35(d，1H)，7.40(d，1H)，10.50(bs，1H).
化合物号2-291：得量-80mg(28％)，M+1＝479.1
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：1.69-1.90(m，4H)，2.30(s，3H)，2.45-2.33(m，2H)，2.63(s，3H)，2.76-2.82(m，2H)，3.57(t，1H)，3.68(d，1H)，3.81(s，2H)，6.34(brs，1H)，6.69(s，1H)，6.93(s，1H)，7.15(d，1H)，7.39(d，1H).
化合物号2-292：得量＝120mg(43％)，M+1＝479.1.
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：1.82-1.99(m，2H)，2.24-2.27(d，4H)，2.39(m，1H)，2.50(s，3H)，2.76-2.81(m，2H)，3.56(d，1H)，3.67(d，1H)，3.80(s，2H)，6.35(bs，1H)，7.10(s，1H)，7.15(d，1H)，7.39(d，1H)，7.62(s，1H)，10.60(bs，1H).
化合物号2-299：得量＝95mg(30％)，M+1＝483.2.
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：1.85-1.95(m，4H)，2.35-2.45(m，2H)，2.55(s，3H)，2.75-2.85(m，2H)，3.65(dd，2H)，3.85(s，2H)，6.40(bs，1H)，7.10(m，2H)，7.35(d，1H)，7.4(dd，1H)，10.10(bs，1H).
化合物号2-302：得量＝11mg(3％)，M+1＝495.1.
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：1.85-2.05(m，4H)，2.49(s，3H)，3.05-3.25(m，2H)，3.25-3.48(m，2H)，3.12-3.86(s，5H)，4.34(bs，2H)，7.23(d，1H)，7.49(s，1H)，7.66(s，1H).
化合物号2-596：得量＝95mg(28％)，M+1＝545.1.
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：1.85-1.95(m，4H)，2.35-2.40(m，2H)，2.55(s，3H)，2.75-2.85(m，2H)，3.65(dd，2H)，3.85(s，2H)，6.50(bs，1H)，7.10(d，1H)，7.15(d，1H)，7.45(d，1H)，7.70(d，1H)，10.80(bs，1H).
化合物号2-600：得量＝160mg(55％)，M+1＝483.1.
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：1.85-1.95(m，4H)，2.35-2.40(m，2H)，2.65(s，3H)，2.75-2.85(m，2H)，3.7(dd，2H)，3.8(s，2H)，6.6(m，1H)，6.85(dd，1H)，7.15(d，1H)，7.35(dd，1H)，7.40(d，1H).
化合物号2-603：得量＝170mg(60％)，M+1＝479.1.
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：1.85-1.95(m，4H)，2.35(s，3H)，2.35-2.40(m，2H)，2.6(s，3H)，2.75-2.85(m，2H)，3.70(dd，2H)，3.8(s，2H)，6.4(m，1H)，6.75(d，1H)，7.15(d，1H)，7.35(d，1H)，7.40(d，1H).
化合物号2-604：得量＝52mg(18％)，M+1＝495.1.
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：1.85-2.05(m，4H)，2.05(s，3H)，2.35-2.40(m，2H)，2.75-2.85(m，2H)，3.65(dd，2H)，3.80-3.87(brs，5H)，6.28(brs，1H)，7.13(brs，2H)，7.30(s，1H)，7.40(s，1H)，10.66(brs，1H).
化合物号2-610：得量＝68mg(24％)，M+1＝479.1.
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：1.21(t，3H)，1.65-2.00(m，4H)，2.30-2.55(m，2H)，2.65(q，2H)，2.75-2.90(m，2H)，3.70(dd，2H)，3.84(s，2H)，6.30(brs，1H)，7.13(s，1H)，7.22(d，1H)，7.37-7.50(m，2H).
化合物号2-613：得量＝116mg(40％)，M+1＝493.1.
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：1.21(d，6H)，1.65-2.00(m，4H)，2.30-2.55(m，2H)，2.70-3.00(m，3H)，3.70(dd，2H)，3.84(s，2H)，6.40(bs，1H)，7.13(s，1H)，7.22(d，1H)，7.40(s，1H)，7.50(d，1H).
化合物号2-619：得量＝20mg(41％)，M+1＝495.1.
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：1.25(t，3H)，1.85-1.95(m，4H)，2.35-2.45(m，2H)，2.75-2.85(m，2H)，3.60(dd，2H)，3.80(s，2H)，4.05(q，2H)，6.30(bs，1H)，7.15(s，1H)，7.20(m，2H)，7.25(d，1H)，7.40(d，1H)，10.80(bs，1H).
化合物号2-636：得量＝120mg(34％)，M+1＝591.1.
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：1.75-2.00(m，4H)，2.30-2.55(m，2H)，2.70-2.80(m，2H)，3.70(dd，2H)，3.75(s，2H)，6.80(bs，1H)，7.13(s，1H)，7.45(m，2H)，7.65(m，3H)，7.90(m，3H)，8.85(s，1H).
化合物号2-648：得量＝95mg(30％)，M+1＝558.1.
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：1.85-2.05(m，4H)，2.50-2.60(m，2H)，2.75(s，6H)，2.75-2.95(m，2H)，3.65(s，2H)，3.75(dd，2H)，6.75(bs，1H)，6.80(d，1H)，7.25(d，1H)，7.50(d，1H)，7.95(d，1H)，8.45(d，1H)，11.50(bs，1H).
<取代的靛红酸酐(3)的合成>
[参考实施例23]
2-氨基-5-甲硫基(methylsulfanyl)苯甲酸的合成
将4N氢氧化钠水溶液(42mL)加入到含有5-氯-2-硝基苯甲酸(50g，0.25mmol)的水溶液(500mL)中。加入含有Na2S(66g，0.8mol)的水溶液(150ml)后，将混合物在55℃下搅拌2.5小时。然后向得到的溶液中加入20％氢氧化钠水溶液(50mL)和二甲基硫酸(dimethylsulfuricacid)(63ml，0.66mmol)，将混合物在80℃下搅拌1小时。向得到的溶液中加入盐酸，滤出分离的沉淀，用乙醚洗涤，得到2-氨基-5-甲硫基苯甲酸。
得量：14g(26％)
[参考实施例24]
2-氨基-5-甲磺酰基苯甲酸的合成
将间氯过苯甲酸(42.7g，0.165mmol)加入到2-氨基-5-甲硫基苯甲酸(12g，0.055mol)的二氯甲烷和丙酮溶液中，将混合物室温下搅拌3小时。过滤沉淀的固体，用乙醚和二氯甲烷洗涤，得到2-氨基-5-甲磺酰基苯甲酸。
得量：4g(30％)
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：3.15(s，3H)，6.95(dd，1H)，7.55(bs，2H)，7.77(dd，1H)，8.25(d，1H)。
[参考实施例25]
6-甲磺酰基靛红酸酐的合成
按参考实施例11中相同的方式，采用2-氨基-5-甲磺酰基苯甲酸(2g，9.6mmol)，合成6-甲磺酰基-靛红酸酐。
得量：1500mg(66％)
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：3.35(s，3H)，7.35(d，1H)，8.25(dd，1H)，8.35(d，1H)，9.90(s，1H)。
[实施例2-628]
按实施例2-607中相同的方式，采用在参考实施例25中获得的靛红酸酐和1-[1-(3，5-二氯-2-羟基-苄基)-4-氟哌啶-4-基甲基]-2-甲基-异硫脲，合成2-628号化合物。
得量：60mg(19％)，M+1＝529.3.
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：1.85-2.05(m，4H)，2.45-2.55(m，2H)，2.75-2.85(m，2H)，3.15(s，3H)，3.75(s，2H)，3.85(dd，2H，6.80(bs，1H)，7.20(m，2H)，7.45(d，1H)，8.0(d，1H).
<喹唑啉-4-酮衍生物(3)的合成>
[参考实施例26]
6-溴-2-硫代-2，3-二氢-1H-喹唑啉-4-酮的合成
将亚硫酰氯(20ml)加入到2-氨基-5-溴代苯甲酸(4.3g，19mmol)中，在加热至回流下，将该混合物搅拌1小时。减压除去亚硫酰氯，将丙酮(50ml)加入到残基中。将硫氰酸铵(2.2g)加入到得到的溶液中，于室温下搅拌该混合物4小时。滤出分离的沉淀物，用酸性水和丙酮依次洗涤，得到6-溴-2-硫代-2，3-二氢-1H-喹唑啉-4-酮。
得量：3.95g(80％)。
[参考实施例27]
6-溴-2-甲硫基-3H-喹唑啉-4-酮的合成
将饱和氢氧化钠水溶液加入到含有6-溴-2-硫代-2，3-二氢-1H-喹唑啉-4-酮(4.3g，16.7mmol)的水溶液(50ml)中，将该混合物于室温下搅拌5小时。滤出分离的沉淀物，用丙酮洗涤，得到6-溴-2-甲硫基-3H-喹唑啉-4-酮。
得量：2.5g(55％)。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：2.65(s，3H)，7.45(d，1H)，7.85(d，1H)，8.05(s，1H)，11.55(bs，1H).
[参考实施例28]
6-溴-2-甲基亚硫酰基-3H-喹唑啉-4-酮的合成
将间-氯-过苯甲酸(3.3g，19mmol)加入到6-溴-2-甲硫基-3H-喹唑啉-4-酮(2.5g，9.2mmol)的二氯甲烷(200ml)溶液中，将混合物室温下搅拌24小时。用饱和碳酸钾水溶液洗涤得到的溶液，然后浓缩，过滤沉淀的固体，用盐酸水溶液洗涤，得到6-溴-2-甲基亚硫酰基-3H-喹唑啉-4-酮。
得量：0.4g(15％)
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：2.95(s，3H)，7.45(d，1H)，8.00(d，1H)，8.25(s，1H)，11.55(bs，1H).
[参考实施例2-275]
6-溴-2-甲硫基-3H-喹唑啉-4-酮的合成
将6-溴-2-甲基亚硫酰基-3H-喹唑啉-4-酮(0.4g，1.39mmol)加入到2-(4-氨基甲基-4-氟-哌啶-1-基甲基)-4，6-二氯苯酚(0.43g，1.4mmol)的DMF溶液中，在加热至回流的同时，将混合物搅拌8小时。将水加入到得到的溶液中，滤出分离的沉淀物，从甲醇中重结晶，以合成2-275号化合物。
得量：226mg(30％)，M+1＝529.2
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：1.80-1.90(m，4H)，2.35-2.40(m，2H)，2.80(m，2H)，3.65(dd，2H)，3.80(s，2H)，6.65(bs，1H)，7.15(d，1H)，7.20(d，1H)，7.42(d，1H)，7.70(d，1H)，7.95(d，1H).
[参考实施例29]
7-氟-2H，4H-苯并[e]1，2，4-噻二嗪-1，1，3-三酮的合成
将氯磺酰基异氰酸酯(3.29mL，37.8mmol)溶解于硝基乙烷(45mL)中后，将混合物冷却至-80℃。然后用10分钟向其中滴加入4-氟苯胺(3.50g，31.5mmol)的硝基甲烷(5mL)溶液。将反应混合物加热至0℃，加入三氯化铝(5.33g，40.0mmol)。加热回流30分钟后，将反应混合物冷却至室温，然后倒入冰水(120mL)中。滤出沉淀的晶体，干燥得到7-氟-2H，4H-苯并[e]1，2，4-噻二嗪-1，1，3-三酮。
得量：3.72g(55％)，M+1＝217.0。
按参考实施例29中相同的方式，合成以下的2H，4H-苯并[e]1，2，4-噻二嗪-1，1，3-三酮衍生物。
7-甲基-2H，4H-苯并[e]1，2，4-噻二嗪-1，1，3-三酮
得量：4.24g(67％)，M+1＝213.0。
[参考实施例30]
2-氨基-5-氟苯磺酰胺的合成
将7-氟-2H，4H-苯并[e]1，2，4-噻二嗪-1，1，3-三酮(3.00g，13.9mmol)悬浮于50％硫酸(90mL)中后，在130℃下将混合物搅拌1小时。将反应混合物在冰浴中冷却，同时加入40％氢氧化钠水溶液中和。将该水溶液减压浓缩至200mL，滤出沉淀。然后将其悬浮于乙酸乙酯(100mL)中，滤出不溶解的部分。减压浓缩滤液，干燥得到2-氨基-5-氟苯磺酰胺。
得量：2.27g(86％)，M+1＝191.0。
按参考实施例30中相同的方式，合成以下的2-氨基-苯磺酰胺衍生物。
2-氨基-5-甲基苯磺酰胺：得量＝958mg(55％)，M+1＝187.0。
[参考实施例31]
2-溴-4，5-二甲基硝基苯的合成
称取10.02g的4，5-二甲基-2-硝基苯胺(60.3mmol)置于装备有磁力搅拌器的300mL圆底烧瓶中，然后加入30mL 48％的氢溴酸水溶液和30mL水，剧烈搅拌该混合物。该悬浮液为橙色。将该橙色悬浮液在冰水-盐水浴中冷却，然后向该悬浮液中滴加溶于24mL水中的4.422g亚硝酸钠(64.1mmol)水溶液，同时保持液体温度不超过5℃。滴加完毕后，反应混合物转变为棕色溶液。将该溶液在冰水浴中搅拌。
然后，将30mL48％的氢溴酸水溶液和11.85g溴化铜(I)(82.6mmol)置于1L装备有磁力搅拌器的锥形烧瓶中，用5分钟的时间滴加先前得到的棕色溶液，同时在冰水浴中冷却和搅拌。滴加完毕后，将混合物在冰水浴中搅拌20分钟，然后在剧烈搅拌下在80℃油浴中加热。
1小时后终止加热，室温下搅拌过夜，将反应混合物用乙酸乙酯(300mL×2)提取，合并提取的有机层，用5N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水依次洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，然后经减压过滤除去干燥剂，浓缩滤液，得到黄棕色固体。该黄棕色固体经硅胶柱层析(Hex∶EtOAc＝10∶1)，纯化，得到浅棕色针状晶体。将该棕色针状晶体用己烷重结晶，得到黄色针状晶体。得量：6.637g(47.9％)。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)：δ2.29(3H，s)，2.31(3H，s)，7.49(1H，s)，7.69(1H，s)。
[参考实施例32]
2-溴-4，5-二甲基苯胺的合成
称取1.006g的2-溴-4，5-二甲基硝基苯(4.375mmol)置于装备有磁力搅拌器的100mL圆底烧瓶中，然后加入10mL 2-甲氧基乙醇和10mL水，搅拌该混合物生成悬浮液。向该悬浮液中加入2.799g(10.07mmol)的连二亚硫酸钠后，在剧烈搅拌下，在100℃油浴中加热。2.5小时后，将得到的微黄色悬浮液加热并搅拌，同时加入10mL水直至不溶性部分消失，得到微黄色溶液。用5分钟的时间，向该微黄色溶液中滴加10mL浓盐酸，然后将混合物回流20分钟。
然后，将反应混合物的温度冷却至室温，加入粉末状碳酸钠中和该反应混合物，在pH约为7-8下分离微棕白色沉淀。将收集的沉淀物干燥，得到白色固体的目标物质(2-溴-4，5-二甲基苯胺)。
得量：0.832g(95.0％)。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)：δ2.13(6H，s)，6.59(1H，s)，7.16(1H，s)。
[参考实施例33]
5-溴-7，8-二甲基-2H，4H-苯并[e]1，2，4-噻二嗪-1，1，3-三酮的合成
按参考实施例29相同的方式，得到标题化合物。
得量：5.27g(83％)，M+1＝304.9。
1H-NMR(270MHz，CD3OD)：δ7.69(1H，s)，2.55(3H，s)，2.31(3H，s)。
[参考实施例34]
7，8-二甲基-2H，4H-苯并[e]1，2，4-噻二嗪-1，1，3-三酮的合成
将5-溴-7，8-二甲基-2H，4H-苯并[e]1，2，4-噻二嗪-1，1，3-三酮(5.27g，17.3mmol)悬浮于甲醇(60mL)中，然后加入甲酸铵(5.45g，86.5mmol，5eq)，进行氮取代反应。然后加入10％钯-碳粉末(1.84g，1.73mmol，10mol％)，将该混合物加热其回流4小时。将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤。将滤液在冰上冷却，滤出沉淀的晶体并干燥得到标题化合物。
得量：3.66g(94％)，M+1＝227.0。
1H-NMR(270MHz，CD3OD)：δ7.19(1H，d，J＝8.3Hz)，6.78(1H，d，J＝8.3Hz)，2.57(3H，s)，2.26(3H，s)。
[参考实施例35]
2-氨基-5，6-二甲基苯磺酰胺的合成
按参考实施例30相同的方式，得到标题化合物。
得量：1.98g(61％)，M+1＝201.1。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)：δ7.20(2H，s)，6.98(1H，d，J＝8.4Hz)，6.55(1H，d，J＝8.4Hz)，5.98(2H，s)，2.39(3H，s)，2.10(3H，s)。
按参考实施例30-35相同的方式，用4-甲基-2-硝基苯胺为原料，合成2-氨基-6-甲基苯磺酰胺。
得量：555mg(45％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO)：δ2.48(3H，s)，6.12(2H，s)，6.40(1H，d，J＝7.0Hz)，6.62(1H，d，J＝8.1Hz)，6.99-7.04(1H，dd，J＝8.1Hz，J＝7.0Hz)，7.19(2H，s)。
[参考实施例36]
4-氟-4-{[(7-氟-1，1-二氧代-4H-苯并[e]1，2，4-噻二嗪-3-基)氨基]甲基}哌啶甲酸叔丁基酯的合成
将在参考实施例3中合成的4-(氨基甲基)-4-氟代哌啶甲酸叔丁酯(1.0g，4.30mmol)溶解于乙腈(30.0mL)中后，将该溶液冷却至0℃。向其中滴加入1，1’-硫代羰基二咪唑(844mg，4.73mmol)和咪唑(88mg，1.30mmol)的乙腈(10mL)溶液，室温下将混合物搅拌2小时。然后，向该反应混合物中加入2-氨基-5-氟苯磺酰胺(981mg，5.16mmol)和二甲氨基吡啶(630mg，5.16mmol)，然后在80℃下将反应混合物搅拌过夜。向其中加入二异丙基碳二亚胺(0.662mL，4.30mmol)，将混合物搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，然后减压浓缩，将残留物溶于乙酸乙酯(50mL)中。用水(20mL)和饱和盐水(20mL)洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。将减压浓缩得到残留物经硅胶柱层析(正己烷∶乙酸乙酯＝3∶2→2∶3纯化)，得到4-氟-4-{[(7-氟-1，1-二氧代-4H-苯并[e]1，2，4-噻二嗪-3-基)氨基]甲基}哌啶甲酸叔丁基酯。
得量：1.27g(69％)，M-Boc+2H＝331.1。
按参考实施例36中相同的方式，使用相应的2-氨基苯磺酰胺衍生物，合成下列化合物。
4-氟-4-{[(7-甲基-1，1-二氧代-4H-苯并[e]1，2，4-噻二嗪-3-基)氨基]甲基}哌啶甲酸叔丁基酯：得量＝133mg(56％)，M+1＝327.1。
4-氟-4-{[(8-甲基-1，1-二氧代-4H-苯并[e]1，2，4-噻二嗪-3-基)氨基]甲基}哌啶甲酸叔丁基酯：得量＝989mg(54％)，M-Boc+2H＝327.0。
4-氟-4-{[(7，8-甲基-1，1-二氧代-4H-苯并[e]1，2，4-噻二嗪-3-基)氨基]甲基}哌啶甲酸叔丁基酯：得量＝121mg(42％)，M+1＝341.1。
[参考实施例37]
7-氟-3-{[(4-氟-4-哌啶基甲基)氨基]-4H-苯并[e]1，2，4-噻二嗪-1，1-二酮盐酸盐的合成
按参考实施例5中相同的方式，由4-氟-4-{[(7-氟-1，1-二氧代-4H-苯并[e]1，2，4-噻二嗪-3-基)氨基]甲基}哌啶甲酸叔丁基酯，得到标题化合物。得量：689mg(58％)，M+1＝331.0。
按参考实施例37中相同的方式合成下列化合物。
7-甲基-3-[(4-氟-4-哌啶基甲基)氨基]-4H-苯并[e]1，2，4-噻二嗪-1，1-二酮盐酸盐：得量＝136mg(98％)，M+1＝327.1。
8-甲基-3-[(4-氟-4-哌啶基甲基)氨基]-4H-苯并[e]1，2，4-噻二嗪-1，1-二酮盐酸盐：得量＝730mg(79％)，M+1＝327.0。
7，8-二甲基-3-[(4-氟-4-哌啶基甲基)氨基]-4H-苯并[e]1，2，4-噻二嗪-1，1-二酮盐酸盐：得量＝62mg(67％)，M+1＝341.1。
[实施例3-5、3-6、3-8、3-9、3-220、3-235、3-368、3-507、3-519和3-551]
按实施例1中相同的方式，采用参考实施例37中用于获得3-{[(4-氟-4-哌啶基甲基)氨基]-4H-苯并[e]1，2，4-噻二嗪-1，1-二酮盐酸盐衍生物的相应反应物，合成3-5、3-6、3-8、3-9、3-220、3-235、3-368、3-507、3-519和3-551号化合物。结果见表11中所示。
表11
化合物号3-   得量(mg)   收率(％)     MW     M+1
    5     33.5     97     501.4     501.0
    6     18.4     57     467.0     467.1
    8     30.4     89     505.4     505.0
    9     24.9     78     470.9     471.1
    220     22.0     35     501.4     501.1
    235     16.6     41     467.0     467.1
    368     4.3     21     481.0     481.1
    507     20.0     33     485.0     485.1
    519     10.0     34     488.9     489.0
    551     36.0     75     499.0     499.1
[实施例4]
试验化合物对表达CCR3细胞中嗜曙红趋化原诱发的胞内钙浓度增加的抑制力的测定
在下列方法中，采用稳定表达CCR3受体的K562细胞测定本发明化合物对胞内钙浓度增加的抑制力。
将CCR3表达的K562细胞悬浮于含有10mM HEPES(N-[2-羟乙基]哌嗪-N’-[2-乙磺酸])的HBSS溶液(Hanks平衡盐溶液，Gibco BRL)中，然后加入1mM Fura-2-乙酰氧基甲酯(Dojin Kagaku的产品)，将混合物在37℃下温育30分钟。然后使其在340nm和380nm处激发，监测340/380比率以测定胞内钙浓度。采用人嗜曙红趋化原(GenzymeTechne的产品)(0.5μg/ml)作为激动剂，并通过测定嗜曙红趋化原刺激前5分钟用试验化合物处理CCR3表达的K562细胞的胞内钙浓度，并通过下列方程计算抑制率，确定试验化合物的抑制力。
抑制率(％)＝{1-(A-B)/(C-B)}×100
(A：试验化合物处理后用嗜曙红趋化原刺激时胞内钙浓度，B：无刺激时胞内钙浓度，C：不用试验化合物处理用嗜曙红趋化原刺激时的胞内钙浓度。)
测定本发明的环胺衍生物的抑制力，且下列化合物在浓度为2μM时，显示出80％或80％以上的抑制力。
化合物号1-：1-6
化合物号2-：1-3，210，211，227，228，275，283，290，291，299，302，511，513，596，600，604，607，610，613，619，628，636，648
化合物号3-：5，6，8，9，220，235，368，507，519，551
[实施例5]
对嗜曙红趋化原结合CCR3表达的细胞膜部分的抑制力的测定
将人的CCR3表达的L1.2细胞悬浮于测定缓冲液[RPMI 1640(无酚红)、25mM HEPES(pH 7.4)、0.1％NaN3、0.1％明胶、0.08％CHAPS]中，制成5×105/mL细胞悬浮液。制备用试验缓冲液稀释的试验化合物的溶液，作为试验化合物溶液。制备用试验缓冲液稀释至1μCi/mL的[125I]-标记的人嗜曙红趋化原(Amersham)的溶液，作为标记配体溶液。将25μL试验化合物溶液、25μL标记配体溶液和50μL细胞膜部分悬浮液依次分散于覆盖有0.5％BSA的96孔微量滴定板(Falcon)的各孔中，搅拌(100μL反应溶液)，在25℃下进行温育90分钟。
反应完毕后，采用含有在0.5％聚乙烯亚胺溶液中沉浸的滤器的96孔滤器板(Millipore)过滤反应混合物，用150μL冷却的洗涤缓冲液(测定缓冲液+0.5M NaCl)洗涤滤器4次(加入150μL冷却的洗涤缓冲液后进行过滤)。将滤器吹干，然后向每孔中加入25μL液体闪烁剂(MicroScient-O，Packard)，通过Top计数器(Packard)测定滤器各膜部分结合的放射活性。
将减去代替试验化合物而加入的100ng未标记人嗜曙红趋化原的数目作为非特异性吸收，计算试验化合物对人嗜曙红趋化原结合到CCR3细胞膜部分的抑制力，将未加入试验化合物的数目作为100％。
抑制力(％)＝{1-(A-B)/(C-B)}×100
(A：加入试验化合物时的数目，B：加入100ng未标记人嗜曙红趋化原时的数目，C：单独加入[125I]-标记的人嗜曙红趋化原时的数目。)
[实施例6]
试验化合物对CCR3表达细胞的嗜曙红趋化原诱导的细胞迁移的抑制力的测定
通过下列方法，采用稳定表达CCR3受体的L1.2细胞测定本发明化合物对细胞迁移的抑制力。
将试验化合物悬浮于含有RPMI 1640(Gibco BRL)0.5％BSA的溶液中，加入作为激动剂的人嗜曙红趋化原(Genzyme Techne的产品)(20ng/mL)，然后将混合物置于一趋化性室的较低间隔内(Neuro Probe，Inc.)，在较高间隔内插入专用的过滤器。向较高的间隔内加入相同的试验化合物和CCR3表达的L1.2细胞，在37℃下进行培养2小时。
反应完毕后，用筛查血液染色溶液(DiffQuick，Kokusai Shiyaku Co.，Ltd.)将专用的滤器染色，测定550nm处吸收度，根据下列公式计算抑制率(％)。
抑制率(％)＝{1-(A-B)/(C-B)}×100
(A：用试验化合物处理后嗜曙红趋化原刺激CCR3表达的L1.2细胞时的细胞迁移，B：无刺激时的细胞迁移，C：不用试验化合物处理用嗜曙红趋化原刺激时的细胞迁移。)
经测定多个作为实施例5和6中试验化合物的本发明化合物，发现其抑制力基本与实施例4中化合物的抑制力相同。
工业应用
本发明的式(I)代表的化合物显示抑制CCR3配体(如嗜曙红趋化原)结合其靶细胞的活性以及抑制CCR3配体(如嗜曙红趋化原)结合其靶细胞的生理学作用，因此可用作CCR3拮抗剂，例如，用作至少部分病因是CCR3配体如嗜曙红趋化原与靶细胞上的CCR3结合引起的疾病的治疗和/或预防的药物。

Claims (30)

1一种下式(I)代表的4，4-(二取代的)哌啶衍生物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C1-C6烷基加成物：
Figure C038145280002C1
其中：R1代表苯基、C3-C8环烷基或具有1-3个选自作为杂原子的氧、硫和氮的原子的芳族杂环基，
R1的苯基或芳族杂环基可任选与苯环或具有1-3个选自作为杂原子的氧、硫和氮的原子的芳族杂环基稠合形成稠合环，
R1中的苯基、C3-C8环烷基或芳族杂环基或稠合环可未被取代或被一或多个选自下列的取代基取代：卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6链烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C3-C5亚烷基、C2-C4亚烷基氧基、C1-C3亚烷基二氧基、苯基、苯氧基、苯硫基、苄基、苄氧基、苯甲酰基氨基、甲酰基、C2-C7烷酰基、C2-C7烷氧基羰基、C2-C7烷酰基氧基、C2-C7烷酰基氨基、C1-C6烷基磺酰基、C3-C8(烷氧基羰基)甲基、氨基、单(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、氨基甲酰基、C2-C7N-烷基氨基甲酰基、C4-C9N-环烷基氨基甲酰基、N-苯基氨基甲酰基、哌啶基羰基、吗啉基羰基、吡咯烷基羰基、哌嗪基羰基、N-甲氧基氨基甲酰基、(甲酰基)氨基和脲基，R1的苯基、C3-C8环烷基或芳族杂环基或稠合环的取代基可未被取代或被一或多个选自下列的取代基取代：C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、苯基、C3-C5亚烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基、单(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、吡咯烷基、哌啶基、C3-C7内酰胺基、氨基甲酰基、C2-C7N-烷基氨基甲酰基、C2-C7烷氧基羰基、羧基、羟基、苯甲酰基、氰基、三氟甲基、卤素和叔丁氧基羰基氨基，
前提是当R1是C3-C8环烷基时，所述取代基不包括氨基、单(C1-C6烷基)氨基或二(C1-C6烷基)氨基；
p代表1-6的整数；
R2和R3可以相同或不同，各自独立代表氢、C1-C6烷基或苯基，其中R2和R3的C1-C6烷基或苯基可未被取代或被一个或更多个选自下列的取代基取代：卤素、羟基、C1-C6烷基、C2-C7烷氧基羰基、氨基、氨基甲酰基、羧基、氰基和C1-C6烷氧基；
X代表-CO-、-SO2-、-CH2-、-CS-或单键；
q代表0或1；
r代表0或1；
Y代表-(R4)C＝C(R5)-、-S-或-NR8-；
R4、R5、R6和R7可以相同或不同，各自独立代表氢、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6链烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C3-C5亚烷基、C2-C4亚烷基氧基、C1-C3亚烷基二氧基、苯基、苯氧基、苯硫基、苯基磺酰基、苄基、苄氧基、苯甲酰基氨基、甲酰基、C2-C7烷酰基、C2-C7烷氧基羰基、C2-C7烷酰基氧基、C2-C7烷酰基氨基、C4-C10环烷酰基氨基、C3-C7链烯酰基氨基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基磺酰基氨基、C3-C8(烷氧基羰基)甲基、氨基、单(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、氨基甲酰基、C2-C7N-烷基氨基甲酰基、C4-C9N-环烷基氨基甲酰基、N-苯基氨基甲酰基、N-(C7-C12苯基烷基)氨基甲酰基、哌啶基羰基、吗啉基羰基、吡咯烷基羰基、哌嗪基羰基、N-甲氧基氨基甲酰基、氨磺酰基、C1-C6N-烷基氨磺酰基、(甲酰基)氨基、(硫代甲酰基)氨基、脲基或硫脲基，其中R4、R5、R6和R7的以上所提基团各自独立可未被取代或被一个或更多个选自下列的取代基取代：C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、苯基、C3-C5亚烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、C1-C6烷氧基、(C1-C6烷氧基)(C1-C6烷氧基)、苯基(C1-C6烷氧基)、C1-C6烷硫基、氨基、单(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、吡咯烷基、哌啶基、(C2-C7烷酰基)哌啶基、C3-C7内酰胺基、氨基甲酰基、C2-C7N-烷基氨基甲酰基、C4-C9N-环烷基氨基甲酰基、N-苯基氨基甲酰基、N-(C7-C12苯基烷基)氨基甲酰基、C2-C7烷酰基氨基、C2-C7烷氧基羰基、羧基、羟基、苯甲酰基、氰基、三氟甲基、卤素、叔丁氧基羰基氨基、C1-C6烷基磺酰基和杂环或芳族杂环，其中杂环或芳族杂环具有1-3个选自作为杂原子的氧、硫和氮的原子，并可被C1-C6烷基取代；以及
R8代表氢或C1-C6烷基，其中R8的C1-C6烷基可未被取代或被一个或更多个选自下列的取代基取代：卤素；羟基；氰基；硝基；羧基；氨基甲酰基；巯基；胍基；C3-C8环烷基；C1-C6烷氧基；C1-C6烷硫基；苯基，其中苯基可未被取代或被一个或更多个选自卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和苄氧基的取代基取代；苯氧基；苄氧基；苄氧基羰基；C2-C7烷酰基；C2-C7烷氧基羰基；C2-C7烷酰基氧基；C2-C7烷酰基氨基；C2-C7 N-烷基氨基甲酰基；C2-C6烷基磺酰基；氨基；单(C1-C6烷基)氨基；二(C1-C6烷基)氨基和脲基。
2.一种根据权利要求1的4，4-(二取代的)哌啶衍生物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中的X为-SO2-。
3.一种根据权利要求1的4，4-(二取代的)哌啶衍生物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中的X为-CO-。
4.一种根据权利要求1的4，4-(二取代的)哌啶衍生物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中的X为-CH2-。
5.一种根据权利要求1的4，4-(二取代的)哌啶衍生物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中的X为-CS-。
6.一种根据权利要求1的4，4-(二取代的)哌啶衍生物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中的X为单键。
7.一种根据权利要求1-6中任一项的4，4-(二取代的)哌啶衍生物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中的Y为-(R4)C＝C(R5)-，其中R4、R5如权利要求1中所定义。
8.一种根据权利要求1-6中任一项的4，4-(二取代的)哌啶衍生物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中的Y为-S-。
9.一种根据权利要求1-6中任一项的4，4-(二取代的)哌啶衍生物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中的Y为-NR8，其中R8如权利要求1中所定义。
10.一种根据权利要求1-6中任一项的4，4-(二取代的)哌啶衍生物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中的R1为取代的或未取代的苯基。
11.一种根据权利要求1-6中任一项的4，4-(二取代的)哌啶衍生物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中的R2为氢。
12.一种根据权利要求1-6中任一项的4，4-(二取代的)哌啶衍生物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中的R3为氢。
13.一种根据权利要求1-6中任一项的4，4-(二取代的)哌啶衍生物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中q＝0且r＝0。
14.一种根据权利要求1-6中任一项的4，4-(二取代的)哌啶衍生物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中q＝1且r＝0。
15.一种根据权利要求1-6中任一项的4，4-(二取代的)哌啶衍生物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中q＝0且r＝1。
16.一种根据权利要求1-6中任一项的4，4-(二取代的)哌啶衍生物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中p＝1。
17.一种根据权利要求2的4，4-(二取代的)哌啶衍生物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中Y为-(R4)C＝C(R5)-，R1为取代的或未取代的苯基，R2为氢，R3为氢，q＝0，r＝0以及p＝1，其中R4、R5如权利要求1中所定义。
18.一种根据权利要求3的4，4-(二取代的)哌啶衍生物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中Y为-(R4)C＝C(R5)-，R1为取代的或未取代的苯基，R2为氢，R3为氢，q＝0，r＝0以及p＝1，其中R4、R5如权利要求1中所定义。
19.一种根据权利要求4的4，4-(二取代的)哌啶衍生物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中Y为-(R4)C＝C(R5)-，R1为取代的或未取代的苯基，R2为氢，R3为氢，q＝0，r＝0以及p＝1，其中R4、R5如权利要求1中所定义。
20.一种根据权利要求6的4，4-(二取代的)哌啶衍生物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中Y为-(R4)C＝C(R5)-，R1为取代的或未取代的苯基，R2为氢，R3为氢，q＝0，r＝0以及p＝1，其中R4、R5如权利要求1中所定义。
21.一种根据权利要求17-20任一项的4，4-(二取代的)哌啶衍生物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中的R4和R5可以相同或不同，且各自独立为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧基羰基、C2-C7烷酰基氨基、C1-C6烷基磺酰基、氨基、氨基甲酰基、C2-C7N-烷基氨基甲酰基、氨磺酰基或C1-C6 N-烷基氨磺酰基。
22.一种根据权利要求17-20任一项的4，4-(二取代的)哌啶衍生物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中的R4和R5可以相同或不同，且各自独立为卤素、羟基、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧基羰基、C1-C6烷基磺酰基或C1-C6 N-烷基氨磺酰基。
23.一种根据权利要求17-20任一项的4，4-(二取代的)哌啶衍生物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C1-C6烷基加成物，其中上式(I)中的R1的取代基可以相同或不同，且各自独立为卤素、羟基、氰基、硝基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。
24.一种具有CCR3拮抗作用的药用组合物，它包含作为其有效成分的根据权利要求1-23任一项的由上式(I)代表的4，4-(二取代的)哌啶衍生物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C1-C6烷基加成物。
25.一种用于预防和/或治疗任何与CCR3相关疾病的组合物，它包含作为其有效成分的根据权利要求1-23任一项的由上式(I)代表的4，4-(二取代的)哌啶衍生物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C1-C6烷基加成物。
26.一种根据权利要求25的预防和/或治疗组合物，其中所述疾病为过敏性疾病。
27.一种根据权利要求26的预防和/或治疗组合物，其中所述过敏性疾病为支气管哮喘、过敏性鼻炎、特应性皮炎、荨麻疹、接触性皮炎或过敏性结膜炎。
28.一种根据权利要求25的预防和/或治疗组合物，其中所述疾病为炎性肠道疾病。
29.一种根据权利要求25的预防和/或治疗组合物，其中所述疾病为AIDS。
30.一种根据权利要求25的预防和/或治疗组合物，其中所述疾病为嗜曙红细胞增多症、嗜曙红细胞肠胃炎、嗜曙红细胞肠病、嗜曙红细胞筋膜炎、嗜曙红细胞肉芽肿、嗜曙红细胞脓疱性毛囊炎、嗜曙红细胞肺炎或嗜曙红细胞白血病。
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