CN1279668A - 环胺衍生物及其作为药物的用途 - Google Patents

环胺衍生物及其作为药物的用途 Download PDF

Info

Publication number
CN1279668A
CN1279668A CN98811317A CN98811317A CN1279668A CN 1279668 A CN1279668 A CN 1279668A CN 98811317 A CN98811317 A CN 98811317A CN 98811317 A CN98811317 A CN 98811317A CN 1279668 A CN1279668 A CN 1279668A
Authority
CN
China
Prior art keywords
amino
alkyl
compound
group
phenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
CN98811317A
Other languages
English (en)
Inventor
盐田辰村
片冈健一郎
今井穣
堤贵春
须藤正树
十川亮
森田卓也
羽田尚彦
室贺由美子
竹之内修美
古屋实
远藤则明
克里斯琴·M·塔比
威尔纳·莫里
史蒂文·L·泰格
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Teijin Ltd
Original Assignee
Teijin Ltd
DuPont Pharmaceuticals Research Laboratories
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Teijin Ltd, DuPont Pharmaceuticals Research Laboratories filed Critical Teijin Ltd
Publication of CN1279668A publication Critical patent/CN1279668A/zh
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/416—2,5-Pyrrolidine-diones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/04—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with only hydrogen atoms, halogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D225/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D225/02—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/16—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/16—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/16—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D249/18—Benzotriazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/14—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/14—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/70—Nitro radicals
    • C07D307/71—Nitro radicals attached in position 5
    • C07D307/72—Nitro radicals attached in position 5 with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen-containing radicals, attached in position 2
    • C07D307/73—Nitro radicals attached in position 5 with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen-containing radicals, attached in position 2 by amino or imino, or substituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/42—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms with nitro or nitroso radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

由通式(Ⅰ)代表的化合物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学上可接受的C1－C6烷基加成盐及其医学应用。由于这些化合物抑制MIP－1α和/或MCP－1等化学因子对靶细胞的作用,因此可用作血液单核细胞和淋巴细胞浸润组织的疾病治疗药和/或预防药,例如动脉粥样硬化、类风湿性关节炎等。

Description

环胺衍生物及其作为药物的用途
发明领域
本发明涉及新颖的环胺衍生物。
本发明也涉及化学因子受体拮抗剂，它们是例如下述的疾病的有效治疗剂和/或预防剂：动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、牛皮癣、气喘、溃疡性结肠炎、肾炎(肾病)、多发性硬化、肺纤维症、心肌炎、肝炎、胰腺炎、肉样瘤病、克罗恩氏病、子宫内膜异位、充血性心力衰竭、病毒性脑膜炎、脑梗塞、神经病、川崎病和败血症，这些疾病中血液单核细胞和淋巴细胞等白细胞的组织浸润作用在疾病的发生、发展或维持中起主要作用。
有关领域的说明
化学因子是一类分子量为6-15kD的炎性/免疫调节性多肽因子，是在炎性部位由多种类型细胞产生的，例如巨噬细胞、单核细胞、嗜曙红细胞、嗜中性白细胞、成纤维细胞、血管内皮细胞、平滑肌细胞和肥大细胞。化学因子可以分为两个主要的小类，CXC化学因子(或α化学因子)和CC化学因子(或β化学因子)，分类依据是四个保存的半胱氨酸残基的共同位置和编码它们的基因的染色体位置差异。CXC化学因子的前两个半胱氨酸被一个氨基酸分开，CC化学因子的前两种半胱氨酸是相邻的。例如，IL-8(白介素-8的缩写)是一种CXC化学因子，而CC化学因子包括MIP-1α/β(巨噬细胞炎性蛋白-1α/β的缩写)、MCP-1(单核细胞化学引诱蛋白-1的缩写)和RANTES(正常T细胞表达和分泌的活化调节的缩写)。也有不属于这两小类之一的化学因子。它们是：lymphotactin，仅具有两个半胱氨酸，因此定义为C化学因子；和fractalkine，在粘蛋白结构中具有一个化学因子样结构域，其中前两个半胱氨酸被三个氨基酸分开，因此定义为CX3C化学因子。这些化学因子促进趋化性、细胞移行，提高整联蛋白等细胞粘连分子的表达和细胞粘连，被认为是密切参与白细胞向炎性组织等病原部位粘连和浸润的蛋白因子(参考文献例如Vaddi,K.等，《化学因子论文》，Academic Press,1997；《化学引诱剂配体及其受体》，Horuk,R.,Ed.,CRC Press,1996；Ward,G.W.等，《生物化学杂志》，1998,333,4571；Luster,A.D.,《新英格兰医学杂志》，1998,338,436；Baggiolini,M.,《自然》，1998,392,565；Rollins,B.J.,《血液》，1997,90,909；Alam,R.,《变态反应临床免疫学杂志》，1997,99,273；Hancock,W.W.,《美国病理学杂志》，1996,148,681；Taub,D.D.,《细胞因子与生长因子评论》，1996,7,335；Strieter,R.M.等，《免疫学杂志》，1996,156,3583；Furie,M.B.等，《美国病理学杂志》，1995,146,1287；Schall,T.J.等，《免疫学中的流行观点》，1994,6,865；Edginton,S.M.,《生物工程》，1993,11,676)。
例如，MIP-1α导致细胞内钙离子浓度水平短暂升高，诱导T淋巴细胞、B淋巴细胞的移行(例如参见Taub,D.D.等，《科学》，1993,260,355；Schall,T.J.等，《实验医学杂志》，1993,177,1821)和嗜曙红细胞的移行(例如参见Rot,A.等，《实验医学杂志》，1992,176,1489)，自然杀伤细胞的趋化性(例如参见Maghazachi,A.A.等，《免疫学杂志》，1994,153,4969)，整联蛋白的表达(例如参见Vaddi,K.等，《免疫学杂志》，1994,153,4721)，和破骨细胞的分化(例如参见Kukita,T.等，《实验室研究》，1997,76,399)。MIP-1α也增加B细胞内IgE和IgG4的产生(例如参见Kimata,H.等，《实验医学杂志》，1996,183,2397)和抑制造血干细胞的增殖(例如参见Mayani,H.等，《实验血液学》，1995,23,422；Keller,J.R.等《血液》，1994,84,2175；Eaves,C.J.等，《美国国家科学院院报》，1993,90,12015；Bodine,D.M.等，《血液》，1991,78,914；Broxmeyer,H.E.等，《血液》，1990,76,1110)。
关于MIP-1α的体内活性和在发病机理中的作用，据报道，它在兔子内是一种热原(例如参见Davatelis,G.等，《科学》1989,243,1066)；MIP-1α注入小鼠足垫导致炎性反应，例如嗜中性白细胞和单核细胞的浸润(例如参见Alam,R.等，《免疫学杂志》1994,152,1298)；MIP-1α中和抗体对下列动物模型具有抑制作用或治疗作用：肉芽肿(例如参见Lukacs,N.W.等，《实验医学杂志》1993,177,1551)，气喘(例如参见Lukacs,N.W.等，《欧洲免疫学杂志》1995,25,245；Lukacs,N.W．等，《免疫学杂志》1997,158,4398)，多发性硬化(例如参见Karpus,W.J.等，《免疫学杂志》1995,155,5003；Karpus,W.J.等，《白细胞生物学杂志》1997,62,681)，自发性肺纤维症(例如参见Smith,R.E.等，《免疫学杂志》1994,153,4704；Smith,R.E.,《生物学信号》1996,5,223)，急性肺损伤(例如参见Shanley,T.P.等，《免疫学杂志》1995,154,4793；Standiford,T.J.等,《免疫学杂志》1995,155,1515)，和类风湿性关节炎(例如参见Kasama,T.等，《临床研究杂志》1995,95,2868)；柯萨奇病毒诱发的小鼠心肌炎和角膜基质疱疹被破裂的MIP-1α基因抑制(例如参见Cook,D.N.等，《科学》1995,269,1583；Tumpey,T.M.等，《病毒学杂志》1998,72,3705)；下列患者观察到MIP-1α的显著表达：慢性肺部炎性疾病(例如参见Standiford,T.J.等，《免疫学杂志》1993,151,2852)，过敏性肺炎(例如参见Denis,M.,《Am.J.Respir．Crit.Care Med.》1995,151,164)，类风湿性关节炎(例如参见Koch,A.E.等，《临床研究杂志》1994,93,921)，传染性脑膜炎(例如参见Lahrtz,F.等，《神经免疫学杂志》1998,85,33)，和慢性肌肉炎症(例如参见Adams,E.M.等，《Proc.Assoc.Am.Physicians》1997,109,275)。这些研究指出，MIP-1α密切参与了不同白细胞亚型的局部吸引作用和所致炎性反应的发生、发展和维持。
MCP-1(已知也叫MCAF(巨噬细胞趋化性与活化因子的缩写)或JE)是一种由单核细胞/巨噬细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞和血管内皮细胞产生的CC化学因子，它引起下列细胞的细胞移行和细胞粘连：单核细胞(例如参见Valente,A.J.等，《生物化学》1988,27,4162；Matsushima,K.等，《实验医学杂志》,1989,169,1485；Yoshimura,T.等,《免疫学杂志》，1989,142,1956；Rollins,B.J.等,《美国国家科学院院报》，1988,85,3738；Rollins,B.J.等，《血液》，1991,78,1112；Jiang,Y.等，《免疫学杂志》，1992,148,2423；Vaddi,K.等，《免疫学杂志》，1994,153,4721)，记忆T淋巴细胞(例如参见Carr,M.W.等，《美国国家科学院院报》，1994,91,3652)，T淋巴细胞(例如参见Loetscher,P.等，《美国实验生物学会联合会会志》，1994,8,1055)，和自然杀伤细胞(例如参见Loetscher,P.等，《免疫学杂志》，1996,156,322；Allavena,P.等，《欧洲免疫学杂志》，1994,24,3233)，以及介导嗜碱细胞释放组胺(例如参见Alam,R.等，《临床研究杂志》，1992,89,723；Bischoff,S.C.等，《实验医学杂志》，1992,175,1271；Kuna,P.等，《实验医学杂志》，1992,175,489)。
另外，在某些疾病中报道了MCP-1的高度表达，在这些疾病中，单核细胞/巨噬细胞和/或T细胞的蓄积对疾病的发生或发展来说被认为是重要的，例如动脉粥样硬化(例如参见Hayes,I.M.等，《Arterioscler.Thromb.Vase.Biol.》，1998,18,397；Takeya,M.等，《人的病理学》，1993,24,534；Yla-Herttuala,S.等,《美国国家科学院院报》，1991,88,5252；Nelken,N.A.,《临床研究杂志》，1991,88,1121)，类风湿性关节炎(例如参见Koch,A.E.等，《临床研究杂志》，1992,90,772；Akahoshi,T.等，《类风湿性关节炎》，1993,36,762；Robinson,E.等，《临床实验免疫学》，101,398)，肾炎(例如参见Noris,M.等，《实验室研究》，1995,73,804；Wada,T.等，《肾炎研究》，1996,49,761；Gesualdo,L.等，《肾炎研究》，1997,51,155)，肾病(例如参见Saitoh,A.等，《临床实验室分析杂志》，1998,12,1；Yokoyama,H.等，《白细胞生物学杂志》，1998,63,493)，肺纤维症、肺肉样瘤病(例如参见Sugiyama,Y.等,《内科学》，1997,36,856)，气喘(例如参见Karina,M.等，《变应性学临床免疫学研究杂志》，1997,7,254；Stephene,T.H.,《Am.J.Respir.Crit.CareMed.》，1997,156,1377；Sousa,A.R.等，《美国呼吸细胞分子生物学杂志》，1994,10,142)，多发性硬化(例如参见McManus,C.等，《神经免疫学杂志》，1998,86,20)，牛皮癣(例如参见Gillitzer,R.等，《皮科学研究杂志》，1993,101,127)，炎性肠疾病(例如参见Grimm,M.C.等，《白细胞生物学杂志》，1996,59,804；Reinecker，H.C.等，《胃肠病学》，1995,106,40)，心肌炎(例如参见Seino,Y.等，《细胞因子》，1995,7,301)，子宫内膜异位(例如参见Jolicoeur，C.等，《美国病理学杂志》，1998,152,125)，腹膜内粘连(例如参见Zeyneloglu,H.B.等，《人的生殖》，1998,13,1194)，充血性心力衰竭(例如参见Aurust,P.等，《循环》，1998,97,1136)，慢性肝疾病(例如参见Marra,F.等，《美国病理学杂志》，1998,152,423)，病毒性脑膜炎(例如参见Lahrtz,F.等，《欧洲免疫学杂志》，1997,27,2484)，川崎病(例如参见Wong,M.等，《风湿病学杂志》，1997,24,1179)，和败血症(例如参见Salkowski,C.A.等，《感染性免疫学》，1998,66,3569)。而且据报道，抗MCP-1抗体显示对下列动物模型的抑制作用或治疗作用：类风湿性关节炎(例如参见Schimmer,R.C.等，《免疫学杂志》,1998,160,1466；Schrier，D.J.,《白细胞生物学杂志》，1998,63,359；Ogata,H.等，《病理学杂志》，1997,182,106)，多发性硬化(例如参见Karpus,W．J.等,《白细胞生物学杂志》，1997,62,681)，肾炎(例如参见Lloyd,C.M.等，《实验医学杂志》，1997,185，1371；Wada,T.等，《美国实验生物学会联合会会志》，1996,10,1418)，气喘(例如参见Gonzalo,J.-A.等，《实验医学杂志》，1998,188,157；Lukacs,N.W.等，《免疫学杂志》，1997,158,4398)，动脉粥样硬化(例如参见Guzman,L.A.等，《循环》，1993,88(增刊),1-371)，延迟型过敏症(例如参见Rand,M.L.等，《美国病理学杂志》，1996,148,855)，肺动脉高血压(例如参见Kimura,H.等，《实验室研究》，1998,78,571)，和腹膜内粘连(例如参见Zeyneloglu,H.B.等，《美国产科学与妇科学杂志》，1998,179,438)。也有报道MCP-1的肽拮抗剂MCP-1(9-76)抑制小鼠模型关节炎(例如参见Gong,J.-H.,《实验医学杂志》，1997,186,131)，以及对MCP-1缺陷小鼠的研究表明，MCP-1是体内单核细胞募集所必需的(例如参见Lu，B.等，《实验医学杂志》，1998,187,601；Gu,L.等，《(Moll.Cell》，1998,2,275)。
这些资料指出，MIP-1α和MCP-1等化学因子将单核细胞和淋巴细胞吸引到疾病部位，介导它们的活化作用，因此被认为密切参与了与单核细胞和淋巴细胞密切有关的疾病的发生、发展和维持，例如动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、牛皮癣、气喘、溃疡性结肠炎、肾炎(肾病)、多发性硬化、肺纤维症、心肌炎、肝炎、胰腺炎、肉样瘤病、克罗恩氏病、子宫内膜异位、充血性心力衰竭、病毒性脑膜炎、脑梗塞、神经病、川崎病和败血症(例如参见Rovin,B.H.等，《美国肾疾病杂志)》，1998,31,1065；Lloyd,C.等，《肾性高血压中的流行观点》，1998,7,281；Conti,P.等，《Allergy and AsthmaProc.》，1998,19,121；Ransohoff,R.M.等，《神经科学趋势》，1998,21,154；MacDermott,R.P.等，《炎性肠疾病》，1998,4,54)。因此，抑制化学因子对靶细胞的作用的药物可能是这些疾病的有效治疗和/或预防药。
编码特异性化学因子受体的基因已经被克隆，现在知道，这些受体是与G蛋白偶联的七种跨膜受体，存在于不同的白细胞种群上。迄今，已经鉴定了至少五种CXC化学因子受体(CXCR1-CXCR5)和八种CC化学因子受体(CCR1-CCR8)。例如，IL-8是CXCR1和CXCR2的配体，MIP-1α是CCR1和CCR5的配体，MCP-1是CCR2A和CCR2B的配体(参考文献例如Holmes,W.E.等，《科学》，1991,253,1278-1280；Murphy,P.M.等，《科学》，253,1280-1283；Neote,K.等，《细胞》，1993,72,415-425；Charo,I.F.等，《美国国家科学院院报》，1994,91,2752-2756；Yamagami,S.等，《生物化学与生物物理学研究通讯》，1994,202,1156-1162；Combadier,C.等，《生物化学杂志》，1995,270,16491-16494；Power,C.A.等，《生物化学杂志》，1995,270,19495-19500；Samson,M.等，《生物化学》，1996,35,3362-3367；Murphy,P.M.,《免疫学年鉴》，1994,12,592-633)。据报道，肺部炎症和肉芽肿形成在CCR1缺陷小鼠中被抑制了(见Gao,J.-L.等，《实验医学杂志》，1997,185,1959；Gerard,C.等，《临床研究杂志》，1997,100,2022)，巨噬细胞的募集和动脉粥样硬化损害的形成在CCR2缺陷小鼠中减少了(见Boring,L.等，《自然》，1998,394,894；Kuziel,W.A.等，《美国国家科学院院报)》，1997,94,12053；Kurihara,T.等，《(实验医学杂志》，1997,186,1757；Boring,L.等，《临床研究杂志)》，1997,100,2552)。因此，抑制MIP-1α和/或MCP-1等化学因子与这些受体结合的化合物、也就是化学因子受体拮抗剂可用作抑制MIP-1α和/或MCP-1等化学因子对靶细胞作用的药物，但是已知还没有药物具有这样的作用。
由本发明所提供的环胺衍生物是相当新颖的。最近报道，下列化合物对CXCR1、CXCR4、CCR1、CCR2、CCR3和CCR5等化学因子受体具有拮抗活性：二苯基甲烷衍生物(WO9724325；Hesselgesser，J.等，《生物化学杂志》，1998,273,15687)，哌啶衍生物(JP9-249566)，咪唑并苯并二氮杂�衍生物(JP9-249570)，苯并吖辛因衍生物(JP9-255572)，具有环氨基的三环化合物(WO9804554)，吩噻嗪衍生物(Bright,C.等，《生物有机与医药化学快报》，1998,8,771)，哌嗪衍生物(WO9744329)，苯并咪唑衍生物(WO9806703)，偏端霉素类似物(Howard,O.M.Z.等，《医药化学杂志》，1998,41,2184)，双吖啶衍生物(WO9830218)，螺取代的氮杂环(WO9825604；WO9825605)，取代的芳基哌嗪(WO9825617)，氨基喹啉衍生物(WO9827815)，3-芳基哌啶衍生物(WO9831364)，已酰胺衍生物(WO9838167)，和其他小分子(WO9744329；WO9802151；WO9804554)。不过，这些化合物不同于本发明的化合物。
发明概述
因此，本发明的一个目的是提供抑制MIP-1α和/或MCP-1等化学因子与其靶细胞上受体结合的小分子化合物。
本发明的另一个目的是建立抑制MIP-1α和/或MCP-1等化学因子与靶细胞上受体结合和/或抑制其对靶细胞的作用的方法。
本发明还有一个目的是提出用于疾病治疗的方法，该疾病的病因之一是MIP-1α和/或MCP-1等化学因子与靶细胞上受体的结合。
作为深入研究的结果，本发明人发现，具有芳烷基的环胺衍生物、其药学上可接受的C1-C6烷基加成盐或其药学上可接受的酸加成盐对抑制MIP-1α和/或MCP-1等化学因子与靶细胞受体的结合具有极佳的活性，从而完成了本发明。
也就是说，本发明是下式(Ⅰ)化合物：
Figure 9881131700171
其药学上可接受的酸加成盐或其药学上可接受的C1-C6烷基加成盐(发明1)，
其中R1是苯基、C3-C8环烷基或具有1-3个杂原子的芳族杂环基，杂原子选自由氧原子、硫原子、氮原子或其组合组成的组，其中该苯基或芳族杂环基可以与苯环或具有1-3个杂原子的芳族杂环基稠合形成稠合环，杂原子选自由氧原子、硫原子、氮原子或其组合组成的组，该苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠合环可以被一个或多个下列取代基取代：卤原子、羟基、氰基、硝基、羧基、氨基甲酰基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C3-C5亚烷基、C2-C4亚烷氧基、C1-C3亚烷二氧基、苯基、苯氧基、苯硫基、苄基、苄氧基、苯甲酰氨基、C2-C7烷酰基、C2-C7烷氧羰基、C2-C7烷酰氧基、C2-C7烷酰氨基、C2-C7N-烷基氨基甲酰基、C4-C9 N-环烷基氨基甲酰基、C1-C6烷磺酰基、C3-C8(烷氧羰基)甲基、N-苯基氨基甲酰基、哌啶子基羰基、吗啉代羰基、1-吡咯烷基羰基、由式-NH(C=O)O-代表的二价基团、由式-NH(C=S)O-代表的二价基团、氨基、单(C1-C6烷基)氨基、或二(C1-C6烷基)氨基，其中该苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠合环的取代基可选地被一个或多个卤原子、羟基、氨基、三氟甲基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代；
R2是氢原子、C1-C6烷基、C2-C7，烷氧羰基、羟基或苯基，其中该C1-C6烷基或苯基可以被一个或多个卤原子、羟基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代，且当j=0时，R2不是羟基；
j代表0-2的整数；
k代表0-2的整数；
m代表2-4的整数；
n代表0或1；
R3是氢原子或可选被一个或两个苯基取代的C1-C6烷基，该苯基各自可以被一个或多个卤原子、羟基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代；
R4和R5是彼此相同或不同的，是氢原子、羟基、苯基或C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基可选地被一个或多个下列取代基取代：卤原子，羟基，氰基，硝基，羧基，氨基甲酰基，巯基，胍基，C3-C8环烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫基，可选被一个或多个卤原子、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或苄氧基取代的苯基，苯氧基，苄氧基，苄氧羰基，C2-C7烷酰基，C2-C7烷氧羰基，C2-C7烷酰氧基，C2-C7烷酰氨基，C2-C7 N-烷基氨基甲酰基，C1-C6烷磺酰基，氨基，单(C1-C6烷基)氨基，二(C1-C6烷基)氨基，或具有1-3个杂原子且可选与苯环稠合的芳族杂环基，杂原子选自由氧原子、硫原子、氮原子或其组合组成的组，或者R4和R5一起形成3至6元环烃；
p代表0或1；
q代表0或1；
G是由下式代表的基团：-CO-、-SO2-、-CO-O-、-NR7-CO-、-CO-NR7-、-NH-CO-NH-、-NH-CS-NH-、-NR7-SO2-、-SO2-NH-、-NH-CO-O-、或-O-CO-NH-，其中R7是氢原子或C1-C6烷基，或者R7与R5一起代表C2-C5亚烷基；
R6是苯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、苄基或具有1-3个杂原子的芳族杂环基，杂原子选自由氧原子、硫原子、氮原子或其组合组成的组，其中该苯基、苄基或芳族杂环基可以与苯环或具有1-3个杂原子的芳族杂环基稠合形成稠合环，杂原子选自由氧原子、硫原子、氮原子或其组合组成的组，该苯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、苄基、芳族杂环基或稠合环可以被一个或多个下列取代基取代：卤原子、羟基、巯基、氰基、硝基、氰硫基、羧基、氨基甲酰基、三氟甲基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C3亚烷二氧基、苯基、苯氧基、苯氨基、苄基、苯甲酰基、苯亚磺酰基、苯磺酰基、3-苯脲基、C2-C7烷酰基、C2-C7烷氧羰基、C2-C7烷酰氧基、C2-C7烷酰氨基、C2-C7 N-烷基氨基甲酰基、C1-C6烷磺酰基、苯基氨基甲酰基、N，N-二(C1-C6烷基)氨磺酰基、氨基、单(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、苄氨基、C2-C7(烷氧羰基)氨基、C1-C6(烷磺酰)氨基、或双C1-C6(烷磺酰)氨基，其中该苯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、苄基、芳族杂环基或稠合环的取代基可选地被一个或多个卤原子、氰基、羟基、氨基、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、单(C1-C6烷基)氨基或二(C1-C6烷基)氨基取代。
本发明也是一种方法，该方法使用含有治疗上有效量的由上式(Ⅰ)代表的化合物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学上可接受的C1-C6烷基加成盐的药物制剂抑制化学因子与靶细胞受体结合和/或抑制其对靶细胞的作用(发明2)。
这里，由上式(Ⅰ)代表的化合物具有抑制MIP-1α和/或MCP-1等化学因子与靶细胞受体结合的活性和抑制由MIP-1α和/或MCP-1等化学因子引起的细胞生理学活性的活性。
优选实施方式的说明
(1)发明1
上式(Ⅰ)中，R1是苯基、C3-C8环烷基或具有1-3个杂原子的芳族杂环基，杂原子选自由氧原子、硫原子、氮原子或其组合组成的组，其中该苯基或芳族杂环基可以与苯环或具有1-3个杂原子的芳族杂环基稠合形成稠合环，杂原子选自由氧原子、硫原子、氮原子或其组合组成的组，该苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠合环可以被一个或多个下列取代基取代：卤原子、羟基、氰基、硝基、羧基、氨基甲酰基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C3-C5亚烷基、C2-C4亚烷氧基、C1-C3亚烷二氧基、苯基、苯氧基、苯硫基、苄基、苄氧基、苯甲酰氨基、C2-C7烷酰基、C2-C7烷氧羰基、C2-C7烷酰氧基、C2-C7烷酰氨基、C2-C7N-烷基氨基甲酰基、C4-C9 N-环烷基氨基甲酰基、C1-C6烷磺酰基、C3-C8(烷氧羰基)甲基、N-苯基氨基甲酰基、哌啶子基羰基、吗啉代羰基、1-吡咯烷基羰基、由式-NH(C=O)O-代表的二价基团、由式-NH(C=S)O-代表的二价基团、氨基、单(C1-C6烷基)氨基、或二(C1-C6烷基)氨基。
R1代表的“C3-C8环烷基”指的是一种环状烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环已基、环庚基和环辛基，具体包括环丙基、环戊基和己基。
R1代表的“具有1-3个杂原子的芳族杂环基，杂原子选自由氧原子、硫原子、氮原子或其组合组成的组”具体例如噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、三唑基、噁二唑基(呋咱基)、噻二唑基等，优选包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、异噁唑基和吡啶基。
R1代表的“稠合环”指的是，苯基或具有1-3个杂原子的芳族杂环基，杂原子选自由氧原子、硫原子和/或氮原子组成的组，通过在任意可能的位置与苯环或具有1-3个杂原子的芳族杂环基，杂原子选自由氧原子、硫原子、氮原子组成的组，进行稠合作用所得到的环，适当地和具体例如萘基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并三唑基、苯并噁二唑基(苯并呋咱基)和苯并噻二唑基。
其中，苯基和异噁唑基可以列为R1代表的优选具体实例。
作为R1中苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠合环的取代基的“卤原子”包括氟原子、氯原子、溴原子和碘原子，适当地包括氟原子、氯原子和溴原子。
作为R1的取代基的“C1-C6环烷基”指的是C1-C6直链或支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、新戊基、叔戊基、异己基、2-甲基戊基、1-乙基丁基等，适当地具体包括甲基、乙基、丙基和异丙基。
作为R1的取代基的“C3-C8环烷基”与上述R1代表的“C3-C8环烷基”所定义的相同，优选的具体实例也可以给出相同的实例。
作为R1的取代基的“C2-C6烯基”指的是C2-C6直链或支链烯基，例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、4-戊烯基、5-己烯基、4-甲基-3-戊烯基等，适当地具体包括乙烯基和2-甲基-1-丙烯基。
作为R1的取代基的“C1-C6烷氧基”指的是由上述C1-C6烷基和氧基组成的基团，具体例如甲氧基和乙氧基。
作为R1的取代基的“C1-C6烷硫基”指的是由上述C1-C6烷基和硫基组成的基团，具体例如甲硫基和乙硫基。
作为R1的取代基的“C3-C5亚烷基”指的是C3-C5二价亚烷基，例如三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基和1-甲基三亚甲基，具体例如三亚甲基和四亚甲基。
作为R1的取代基的“C2-C4亚烷氧基”指的是由上述C2-C4二价亚烷基和氧基组成的基团，例如亚乙氧基(-CH2CH2O-)、三亚甲氧基(-CH2CH2CH2O-)、四亚甲氧基(-CH2CH2CH2CH2O-)和1，1-二甲基亚乙氧基(-CH2C(CH3)2O-)，具体例如亚乙氧基和三亚甲氧基。
作为R1的取代基的“C1-C3亚烷二氧基”指的是由C1-C3二价亚烷基和两个氧基组成的基团，例如亚甲二氧基(-OCH2O-)、亚乙二氧基(-OCH2CH2O-)、三亚甲二氧基(-OCH2CH2CH2O-)和亚丙二氧基(-OCH2CH(CH3)O-)，具体例如亚甲二氧基和亚乙二氧基。
作为R1的取代基的“C2-C7烷酰基”指的是C2-C7直链或支链烷酰基，例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基、庚酰基、异丁酰基、3-甲基丁酰基、2-甲基丁酰基、新戊酰基、4-甲基戊酰基、3，3-二甲基丁酰基、5-甲基已酰基等，其中优选的和具体的实例包括乙酰基。
作为R1的取代基的“C2-C7烷氧羰基”指的是由上述C1-C6烷氧基和羰基组成的基团，优选地和具体例如甲氧羰基和乙氧羰基。
作为R1的取代基的“C2-C7烷酰氧基”指的是由上述C2-C7烷酰基和氧基组成的基团，具体例如乙酰氧基。
作为R1的取代基的“C2-C7烷酰氨基”指的是由上述C2-C7烷酰基和氨基组成的基团，具体例如乙酰氨基。
作为R1的取代基的“C2-C7 N-烷基氨基甲酰基”指的是由上述C1-C6烷基和氨基甲酰基组成的基团，具体例如N-甲基氨基甲酰基和N-乙基氨基甲酰基。
作为R1的取代基的“C4-C9 N-环烷基氨基甲酰基”指的是由上述C3-C8环烷基和氨基甲酰基组成的基团，具体例如N-环戊基氨基甲酰基和N-环己基氨基甲酰基。
作为R1的取代基的“C1-C6烷磺酰基”指的是由上述C1-C6烷基和磺酰基组成的基团，优选地和具体例如甲磺酰基。
作为R1的取代基的“C3-C8(烷氧羰基)甲基”指的是由上述C2-C7烷氧羰基和甲基组成的基团，优选地和具体例如(甲氧羰基)甲基和(乙氧羰基)甲基。
作为R1的取代基的“单(C1-C6烷基)氨基”指的是被上述C1-C6烷基之一取代的氨基，优选地和具体例如甲氨基和乙氨基。
作为R1的取代基的“二(C1-C6烷基)氨基”指的是被相同或不同的两个上述C1-C6烷基取代的氨基，优选地和具体例如二甲氨基、二乙氨基和N-乙基-N-甲氨基。
其中，卤原子、羟基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C2-C4亚烷氧基、亚甲二氧基、N-苯基氨基甲酰基、氨基、单(C1-C6烷基)氨基和二(C1-C6烷基)氨基可以列为R1中苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠合环的取代基的优选具体实例。
而且，上述R1中苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠合环的取代基可选地被一个或多个卤原子、羟基、氨基、三氟甲基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代。卤原子、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基与上述R1中苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠合环的取代基所定义的相同，并且相同的实例可以列为优选的具体实例。
上式(I)中，R2代表氢原子、C1-C6烷基、C2-C7烷氧羰基、羟基或苯基，其中该C1-C6烷基或苯基可以被一个或多个卤原子、羟基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代，且当j=0时，R2不是羟基。
R2代表的C1-C6烷基和C2-C7烷氧羰基与上述R1中苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠合环的取代基所定义的相同，并且相同的实例可以列为优选的具体实例。
作为R2中C1-C6烷基或苯基的取代基的卤原子、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基与上述R1中苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠合环的取代基所定义的相同，并且相同的实例可以列为优选的具体实例。
其中，氢原子是R2代表的优选具体实例。
上式(Ⅰ)中，j代表0-2的整数。特别优选的j是0。
上式(Ⅰ)中，k代表0-2的整数，m代表2-4的整数。优选使用的是2-取代的吡咯烷、其中k是0且m是3，3-取代的吡咯烷、其中k是1且m是2，3-取代的哌啶、其中k是1且m是3，4-取代的哌啶、其中k是2且m是2，或3-取代的六氢氮杂�、其中k是1且m是4。
上式(Ⅰ)中的n代表0或1。
尤其，3-酰氨基吡咯烷、其中k是1、m是2且n是0，和4-(酰氨甲基)哌啶、其中k是2、m是2且n是1可以列为特别优选的实例。
上式(Ⅰ)中的R3代表氢原子或可选被一个或两个苯基取代的C1-C6烷基，该苯基各自可以被一个或多个卤原子、羟基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代。
R3代表的C1-C6烷基与上述R1中苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠合环的取代基所定义的相同，具体例如甲基、乙基和丙基。
R3中C1-C6烷基的取代基是苯基，作为该苯基取代基的卤原子、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基与上述R1中苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠合环的取代基所定义的相同，并且相同的实例可以列为优选的具体实例。
其中，氢原子是R3代表的优选具体实例。
上式(Ⅰ)中，R4和R5是彼此相同或不同的，是氢原子、羟基、苯基或C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基可选地被一个或多个下列取代基取代：卤原子，羟基，氰基，硝基，羧基，氨基甲酰基，巯基，胍基，C3-C8环烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫基，可选被一个或多个卤原子、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或苄氧基取代的苯基，苯氧基，苄氧基，苄氧羰基，C2-C7烷酰基，C2-C7烷氧羰基，C2-C7烷酰氧基，C2-C7烷酰氨基，C2-C7 N-烷基氨基甲酰基，C1-C6烷磺酰基，氨基，单(C1-C6烷基)氨基，二(C1-C6烷基)氨基，或具有1-3个杂原子且可选与苯环稠合的芳族杂环基，杂原子选自由氧原子、硫原子、氮原子或其组合组成的组，或者R4和R5一起形成3至6元环烃。
R4和R5代表的C1-C6烷基与上述R1中苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠合环的取代基所定义的相同，并且相同的实例可以列为优选的具体实例。
作为R4和R5中C1-C6烷基取代基的卤原子、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C2-C7烷酰基、C2-C7烷氧羰基、C2-C7烷酰氧基、C2-C7烷酰氨基、C2-C7 N-烷基氨基甲酰基、C1-C6烷磺酰基、单(C1-C6烷基)氨基和二(C1-C6烷基)氨基上述R1中苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠合环的取代基所定义的相同，并且相同的实例可以列为优选的具体实例。
作为R4和R5中C1-C6烷基取代基的C3-C8环烷基和具有1-3个杂原子的芳族杂环基，杂原子选自由氧原子、硫原子、氮原子或其组合组成的组，与上述R1代表的基团所定义的相同，并且相同的实例可以列为优选的具体实例。
R4和R5中C1-C6烷基的取代基是苯基，作为该苯基取代基的卤原子、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基与上述R1中苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠合环的取代基所定义的相同，并且相同的实例可以列为优选的具体实例。
由R4、R5和相邻碳原子组成的“3至6元环烃”包括环丙烷、环丁烷、环戊烷和环己烷。
其中，氢原子和C1-C6烷基可以列为R4和R5的优选具体实例。
上式(Ⅰ)中，p代表0或1，q代表0或1。特别优选的是p和q都是0。
上式(Ⅰ)中，G是由下式代表的基团：-CO-、-SO2-、-CO-O-、-NR7-CO-、-CO-NR7-、-NH-CO-NH-、-NH-CS-NH-、-NR7-SO2-、-SO2-NH-、-NH-CO-O-或-O-CO-NH-，其中R7是氢原子或C1-C6烷基，或者R7与R5一起代表C2-C5亚烷基。
上式中，-CO-指羰基，-SO2-指磺酰基，-CS-指硫代羰基。优选的G基团具体例如由式-NR7-CO-和-NH-CO-NH-代表的基团。
R7代表的C1-C6烷基与上述R1中苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠合环的取代基所定义的相同，并且相同的实例可以列为优选的具体实例。
由R5和R7组成的“C2-C5亚烷基”指的是C2-C5直链或支链亚烷基，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、三亚甲基、四亚甲基、1-甲基三亚甲基、五亚甲基等，适当地和具体包括亚乙基、三亚甲基和四亚甲基。
氢原子是R7代表的优选具体实例。
上式(Ⅰ)中，R6是苯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、苄基或具有1-3个杂原子的芳族杂环基，杂原子选自由氧原子、硫原子、氮原子或其组合组成的组，其中该苯基、苄基或芳族杂环基可以与苯环或具有1-3个杂原子的芳族杂环基稠合形成稠合环，杂原子选自由氧原子、硫原子、氮原子或其组合组成的组，并且该苯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、苄基、芳族杂环基或稠合环可以被一个或多个下列取代基取代：卤原子、羟基、巯基、氰基、硝基、氰硫基、羧基、氨基甲酰基、三氟甲基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C3亚烷二氧基、苯基、苯氧基、苯氨基、苄基、苯甲酰基、苯亚磺酰基、苯磺酰基、3-苯脲基、C2-C7烷酰基、C2-C7烷氧羰基、C2-C7烷酰氧基、C2-C7烷酰氨基、C2-C7 N-烷基氨基甲酰基、C1-C6烷磺酰基、苯基氨基甲酰基、N，N-二(C1-C6烷基)氨磺酰基、氨基、单(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、苄氨基、C2-C7(烷氧羰基)氨基、C1-C6(烷磺酰)氨基、或双C1-C6(烷磺酰)氨基。
R6代表的C3-C8环烷基、具有1-3个杂原子的芳族杂环基和稠合环，杂原子选自由氧原子、硫原子、氮原子或其组合组成的组，与上述R1所定义的相同，并且相同的实例可以列为优选的具体实例。
R6代表的“C3-C8环烯基”指的是环状烯基，例如环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基，具体包括1-环戊烯基和1-环己烯基。
其中，苯基、呋喃基和噻吩基可以列为R6代表的优选具体实例。
作为R6中苯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、苄基、芳族杂环基或稠合环的取代基的卤原子、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C3亚烷二氧基、C2-C7烷酰基、C2-C7烷氧羰基、C2-C7烷酰氧基、C2-C7烷酰氨基、C2-C7 N-烷基氨基甲酰基、C1-C6烷磺酰基、单(C1-C6烷基)氨基和二(C1-C6烷基)氨基与上述R1中苯基、C3-C8环烷基，芳族杂环基或稠合环的取代基所定义的相同，并且相同的实例可以列为优选的具体实例。
作为R6的取代基的C3-C8环烷基与上述R1代表的C3-C8环烷基所定义的相同，其中优选的具体实例可以给出相同的实例。
作为R6的取代基的“C3-C8环烷氧基”指的是由上述C3-C8环烷基和氧基组成的基团，具体例如环丙氧基、环戊氧基和环己氧基。
作为R6的取代基的“N，N-二(C1-C6烷基)氨磺酰基”指的是被相同或不同的两个上述C1-C6烷基取代的氨磺酰基，优选地和具体例如N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基和N-乙基-N-甲基氨磺酰基。
作为R6的取代基的“C2-C7(烷氧羰基)氨基”指的是由上述C2-C7烷氧羰基和氨基组成的基团，具体例如(甲氧羰基)氨基和(乙氧羰基)氨基。
作为R6的取代基的“C1-C6(烷磺酰)氨基”指的是由上述C1-C6烷磺酰基和氨基组成的基团，具体例如(甲磺酰)氨基。
作为R6的取代基的“双(C1-C6烷磺酰)氨基”指的是被相同或不同的两个上述C1-C6烷磺酰基取代的氨基，优选地和具体例如双(甲磺酰)氨基。
其中，卤原子、巯基、硝基、氰硫基、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基、苯磺酰基、C2-C7烷酰氨基或氨基可以列为上述R6中苯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、苄基、芳族杂环基或稠合环的取代基的优选具体实例。
而且，上述R6中苯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、苄基、芳族杂环基或稠合环的取代基可选地被一个或多个卤原子、氰基、羟基、氨基、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、单(C1-C6烷基)氨基或二(C1-C6烷基)氨基取代。
该卤原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、单(C1-C6烷基)氨基和二(C1-C6烷基)氨基与上述R1中苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠合环的取代基所定义的相同，并且相同的实例可以列为优选的具体实例。
(2)发明2
由上式(Ⅰ)代表的化合物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学上可接受的C1-C6烷基加成盐可用于制备本发明的化学因子受体拮抗剂，方法是将治疗上的有效量与载体和/或稀释剂配制成药物组合物。因此，由上式(Ⅰ)表示的环胺衍生物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学上可接受的C1-C6烷基加成盐可以口服或胃肠外给药，例如静脉内、皮下、肌内、经皮或直肠内给药。
实现口服给药的剂型可以是片剂、丸剂、颗粒、药粉、溶液、混悬液、胶囊等。
制备片剂的方法例如可以使用赋形剂，如乳糖、淀粉和晶性纤维素；黏合剂，如羧甲基纤维素、甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮；崩解剂，如藻酸钠、碳酸氢钠和月桂基硫酸钠等。
丸剂，药粉和颗粒剂可以用上述赋形剂按照标准方法制备。溶液或混悬液可以用甘油三辛酸酯和甘油三乙酸酯等甘油酯或乙醇等醇类按照标准方法制备。胶囊可以通过将颗粒、药粉或溶液装填在明胶等内进行制备。
皮下、肌内或静脉内制剂可以用含水或不含水溶液制成注射剂。含水溶液例如可以包括等渗的氯化钠溶液。不含水溶液例如可以包括丙二醇、聚乙二醇、橄榄油、油酸乙酯等，可选地可以加入抗菌剂和稳定剂。注射剂的灭菌方法可以是通过细菌滤器过滤或结合使用消毒剂。
经皮给药可以是软膏或霜剂的剂型，软膏可以用蓖麻油和橄榄油等脂肪油或凡士林按照标准方法制备，霜剂可以用脂肪油或二甘醇和脂肪酸的脱水山梨醇酯等乳化剂进行制备。
直肠内给药可以使用标准的栓剂，用明胶软胶囊等制得。
本发明的环胺衍生物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学上可接受的C1-C6烷基加成盐的给药剂量因疾病类型、给药途径、患者年龄与性别、和疾病的严重性而异，不过1-500mg/天对普通成人来说是合适的。
(3)贯穿发明1和发明2的共同物质
上式(Ⅰ)中环胺化合物的优选具体实例包括具有下表1.1-1.201所示取代基的化合物。
表1.1-1.201中，“手性”指的是环胺上不对称碳原子的构型。“R”表示不对称碳原子具有R构型，“S”表示不对称碳原子具有S构型，“-”指的是外消旋物或含氮环上不具有不对称碳原子的化合物。
表1.1表1.2表1.3表1.4
Figure 9881131700311
表1.5表1.6表1.7
Figure 9881131700341
表1.8
Figure 9881131700351
表1.9表1.10
Figure 9881131700371
表1.11
Figure 9881131700381
表1.12
Figure 9881131700391
表1.13
Figure 9881131700401
表1.14
Figure 9881131700411
表1.15表1.16
Figure 9881131700431
表1.17
Figure 9881131700441
表1.18表1.19表1.20
Figure 9881131700471
表1.21
Figure 9881131700481
表1.22
Figure 9881131700491
表1.23表1.24
Figure 9881131700511
表1.25
Figure 9881131700521
表1.26表1.27
Figure 9881131700541
表1 28
Figure 9881131700551
表1.29表1.30
Figure 9881131700571
表1.31
Figure 9881131700581
表1.32表1.33表1.34表1.35表1.36表1.37
Figure 9881131700641
表1.38
Figure 9881131700651
表1.39表1.40
Figure 9881131700671
表1.41
Figure 9881131700681
表1.42
Figure 9881131700691
表1.43表1.44表1.45
Figure 9881131700721
表1.46
Figure 9881131700731
表1.47表1.48表1.49表1.50
Figure 9881131700771
表1.51表1.52
Figure 9881131700791
表1.53表1.54
Figure 9881131700811
表1.55表1.56表1.57
Figure 9881131700841
表1.58
Figure 9881131700851
表1.59
Figure 9881131700861
表1.60表1.61
Figure 9881131700881
表1.62
Figure 9881131700891
表1.63
Figure 9881131700901
表1.64
Figure 9881131700911
表1.65
Figure 9881131700921
表1.66表1.67表1.68表1.69表1.70
Figure 9881131700971
表1.71
Figure 9881131700981
表1.72
Figure 9881131700991
表1.73表1.74
Figure 9881131701011
表1.75表1.76
Figure 9881131701031
表1.77
Figure 9881131701041
表1.78
Figure 9881131701051
表1.79
Figure 9881131701061
表1.80
Figure 9881131701071
表1.81表1 82
Figure 9881131701091
表1.83
Figure 9881131701101
表1.84
Figure 9881131701111
表1.85表1.86
Figure 9881131701131
表1.87
Figure 9881131701141
表1.88
Figure 9881131701151
表1.89
Figure 9881131701161
表1.90表1.91表1.92表1.93
Figure 9881131701201
表1.94表1.95
Figure 9881131701221
表1.96
Figure 9881131701231
表1.97
Figure 9881131701241
表1.98表1.99表1.100
Figure 9881131701271
表1.101表1.102
Figure 9881131701291
表1.103
Figure 9881131701301
表1.104
Figure 9881131701311
表1.105
Figure 9881131701321
表1.106
Figure 9881131701331
表1.107表1.108表1.109表1.110
Figure 9881131701371
表1.111表1.112表1.113表1.114
Figure 9881131701411
表1.115
Figure 9881131701421
表1.116表1.117
Figure 9881131701441
表1.118
Figure 9881131701451
表1.119
Figure 9881131701461
表1.120
Figure 9881131701471
表1.121
Figure 9881131701481
表1.122
Figure 9881131701491
表1.123表1.124
Figure 9881131701511
表1.125
Figure 9881131701521
表1.126
Figure 9881131701531
表1.127
Figure 9881131701541
表1.128
Figure 9881131701551
表1.129
Figure 9881131701561
表1.130
Figure 9881131701571
表1.131
Figure 9881131701581
表1.132
Figure 9881131701591
表1.133
Figure 9881131701601
表1.134
Figure 9881131701611
表1.135表1.136表1.137
Figure 9881131701641
表1.138表1.139
Figure 9881131701661
表1.140表1.141表1.142
Figure 9881131701691
表1.143表1.144表1.145表1.146
Figure 9881131701731
表1.147
Figure 9881131701741
表1.148表1.149表1.150表1.151
Figure 9881131701781
表1.152表1.153
Figure 9881131701801
表1．154表1．155表1．156表1．157表1．158
Figure 9881131701851
表1．159
Figure 9881131701861
表1．160
Figure 9881131701871
表1．161
Figure 9881131701881
表1．162表1．163
Figure 9881131701901
表1．164表1．165
Figure 9881131701921
表1．166
Figure 9881131701931
表1．167
Figure 9881131701941
表1．168表1．169
Figure 9881131701961
表1．170
Figure 9881131701971
表1．171
Figure 9881131701981
表1．172
Figure 9881131701991
表1．173表1．174
Figure 9881131702011
表1．175
Figure 9881131702021
表1．176表1．177表1．178
Figure 9881131702051
表1．179
Figure 9881131702061
表1．180表1．181表1．182
Figure 9881131702091
表1．183表1．184
Figure 9881131702111
表1．185
Figure 9881131702121
表1．186表1．187表1．188表1．189表1．190
Figure 9881131702171
表1．191表1．192
Figure 9881131702191
表1．193
Figure 9881131702201
表1．194表1．195表1．196表1．197
Figure 9881131702241
表1．198
Figure 9881131702251
表1．199
Figure 9881131702261
表1．200
Figure 9881131702271
表1．201
本发明也可以使用该环胺化合物的酸加成盐，其中的酸例如包括无机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、碳酸等，以及有机酸，如马来酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、富马酸、甲磺酸、三氟乙酸、甲酸等。
而且，本发明也可以使用该环胺化合物的C1-C6烷基加成盐，例如1-(4-氯苄基)-1-甲基-4-[{N-(3-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶鎓碘化物，其中的烷基例如包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、新戊基、叔戊基、2-甲基戊基、1-乙基丁基等，适当地具体包括甲基和乙基。作为铵阳离子的反离子的优选具体实例，可以列举卤阴离子，例如氟、氯、溴或碘。
本发明可以使用由上式(Ⅰ)代表的化合物的外消旋物和所有可能的旋光活性形式。
由上述通式(Ⅰ)代表的化合物可以按照下面给出的任意一般制备方法合成。
制备方法1
该方法要求，将一当量由下式(Ⅱ)代表的化合物：
Figure 9881131702291
(其中R1、R2、R3、j、k、m和n是分别如上式(Ⅰ)所定义的)用0.1-10当量由下式(Ⅲ)代表的羧酸或其反应性衍生物进行处理：
Figure 9881131702292
(其中R4、R5、R6、G、p和q是分别如上式(Ⅰ)所定义的)，反应在有或没有溶剂的存在下进行。
上式(Ⅲ)中羧酸的反应性衍生物包括常用于有机化学合成的高度反应性羧酸衍生物，例如酰卤、酸酐、混合酸酐。
使用适量下列试剂可以使该反应进行得更顺利：脱水剂、如分子筛，偶联剂、如二环己基碳二亚胺(DCC)、N-乙基-N’-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(EDCI或WSC)、羰基二咪唑(CDI)、N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)、N-羟基苯并三唑(HOBt)、苯并三唑-1-基氧基三(吡咯烷基)六氟磷酸鏻(PyBOP�)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基六氟磷酸脲(HBTU)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基四氟硼酸脲(TBTU)、2-(5-降冰片烯-2,3-二羧基亚氨基)-1,1,3,3-四甲基四氟硼酸脲(TNTU)、O-(N-琥珀酰亚胺基)-1,1,3,3-四甲基四氟硼酸脲(TSTU)、溴三(吡咯烷基)六氟磷酸鏻(PyBroP�)等，或基质，包括无机盐、如碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠等，胺、如三乙胺、二异丙基乙胺和吡啶等，或聚合物载体基质、如(哌啶子基甲基)聚苯乙烯、(吗啉代甲基)聚苯乙烯、(二乙氨基甲基)聚苯乙烯、聚(4-乙烯基吡啶)等。
制备方法2
该方法要求，将1当量由下式(Ⅳ)给出的烷基化剂：
(其中R1、R2和j是分别如上式(Ⅰ)所定义的；X代表卤原子、烷磺酰氧基或芳磺酰氧基)用0.1-10当量由下式(Ⅴ)代表的化合物进行处理：
(其中R3、R4、R5、R6、G、k、m、n、p和q是分别如上式(Ⅰ)所定义的)，反应在有或没有溶剂的存在下进行。
如果存在类似于上述制备方法1所用的基质，该反应能进行得更顺利。另外，这些制备方法中的反应也可以用碘化物促进其进行，例如碘化钾、碘化钠等。
上式(Ⅳ)中，X代表卤原子、烷磺酰氧基、芳磺酰氧基。该卤原子优选包括氯、溴和碘原子。烷磺酰氧基的适当具体实例包括甲磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基等。芳磺酰氧基的优选具体实例包括甲苯磺酰氧基。
制备方法3
该方法要求，将1当量由下式(Ⅵ)代表的醛：
Figure 9881131702311
(其中R1和R2是分别如上式(Ⅰ)所定义的；j代表1或2)或由下式(Ⅶ)代表的醛：
R1-CHO    (Ⅶ)
(其中R1是如上式(Ⅰ)所定义的；j代表0)用0.1-10当量由式(Ⅴ)代表的化合物进行处理，反应在还原性条件下，在有或没有溶剂的存在下进行。
该反应一般被称为还原性胺化反应，该还原性条件可以由催化氢化提供，其中使用含有一种金属的催化剂、例如钯、铂、镍、铑等，使用复合氢化物、例如氢化锂铝、硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠等，硼烷，或由电解还原提供。
制备方法4
该方法要求，将一当量由下式(Ⅷ)代表的化合物：
(其中R1、R2、R3、R4、R5、R7、j、k、m、n、p和q是分别如上式(Ⅰ)所定义的)用0.1-10当量由下式(Ⅸ)代表的羧酸或磺酸或其反应性衍生物进行处理：
HO-A-R6    (Ⅸ)
(其中R6是如上式(Ⅰ)所定义的；“A”代表羰基或磺酰基)，反应在有或没有溶剂的存在下进行。
上式(Ⅸ)中羧酸或磺酸的反应性衍生物包括常用于有机化学合成的高度反应性羧酸或磺酸衍生物，例如酰卤、酸酐、混合酸酐。
使用适量类似于制备方法1所用的脱水剂、偶联剂或基质可以使该反应进行得更顺利。
制备方法5
该方法要求，将1当量由上式(Ⅷ)代表的化合物用0.1-10当量由下式(Ⅹ)代表的异氰酸酯或异硫氰酸酯进行处理：
Z=C=N-R6    (Ⅹ)
(其中R6是如上式(Ⅰ)所定义的；Z代表氧原子或硫原子)，反应在有或没有溶剂的存在下进行。
制备方法6
该方法要求，将1当量由下式(Ⅺ)代表的化合物：
Figure 9881131702321
(其中R1、R2、R3、R4、R5、j、k、m、n、p和q是分别如上式(Ⅰ)所定义的；“A”代表羰基或磺酰基)用0.1-10当量由下式(Ⅻ)代表的胺进行处理：
R6-NH2    (Ⅸ)
(其中R6是如上式(Ⅰ)所定义的)，反应在有或没有溶剂的存在下进行。
使用适量类似于制备方法1所用的脱水剂、偶联剂或基质可以使该反应进行得更顺利。
在一般有机化学合成中，如果用于参加上述各制备方法的反应物含有在各反应条件下反应的取代基或者被认为对反应产生不利影响，该官能团可以用已知的适当保护基团保护起来，然后进行上述制备反应，再用已知操作进行去保护，得到所需化合物。
而且，本发明化合物可以通过进一步转化由上述制备方法1-6制得的化合物的取代基进行制备，转化使用已知的常用于有机化学合成的反应，例如烷基化、酰化、还原等。
上述各制备方法都可以使用反应溶剂，例如卤代烃，如二氯甲烷、氯仿等；芳族烃，如苯、甲苯等；醚，如二乙醚、四氢呋喃等；酯，如乙酸乙酯；极性非质子传递溶剂，如二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈等；醇，如甲醇、乙醇、异丙醇等。
各制备方法中的反应温度应当在-78℃至+150℃范围内，优选为0℃-100℃。反应完成后，可以进行常用的分离和纯化操作，例如浓缩、过滤、萃取、固相萃取、重结晶、色谱等，以分离所需的由上式(Ⅰ)代表的环胺化合物。利用常用方法可将它们转化为药学上可接受的酸加成盐或C1-C6烷基加成盐。
潜在的工业实用性
含有抑制MIP-1α和／或MCP-1等化学因子对靶细胞作用的本发明环胺化合物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学上可接受的C1-C6烷基加成盐的化学因子受体拮抗剂，可用作下列疾病的治疗剂和／或预防剂：动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、牛皮癣、气喘、溃疡性结肠炎、肾炎(肾病)、多发性硬化、肺纤维症、心肌炎、肝炎、胰腺炎、肉样瘤病、克罗恩氏病、子宫内膜异位、充血性心力衰竭、病毒性脑膜炎、脑梗塞、神经病、川崎病、败血症等，这些疾病中血液单核细胞、淋巴细胞等的组织浸润作用在疾病的发生、发展和维持中起主要作用。
实施例
现在用下列实施例对本发明进行具体描述。不过，本发明不限于这些实施例中描述的这些化合物。这些实施例中的化合物编号与列在表1.1-1.201中的适当优选化合物实例编号是一致的。
参考例1：二盐酸3-氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷
向3-[(叔丁氧羰基)氨基]吡咯烷(4.81g,25.8mmol)的DMF(50ml)溶液中加入4-氯苄基氯(4.15g,25.8mmol)和iPr2NEt(6.67g,51.6mmol)。反应混合物在70℃下搅拌15小时，在减压下除去溶剂。重结晶(CH3CN,50ml)得到所需物质3-(叔丁氧羰基)氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷，为淡黄色固体(6.43g,80.2％)：1H NMR(CDCl3,300 Mhz)δ1.37(s,9H),1.5-1.7(br,1H),2.1-2.4(m,2H),2.5-2.7(m,2H),2.83(br,1H),3.57(s,2H),4.1-4.3(br,1H),4.9-5.1(br,1H),7.15-7.35(br,4H)；纯度用RPLC/MS测定(98％)；ESI/MS m/e 311.0(M++H,C16H24ClN2O2).
将3-(叔丁氧羰基)氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷(6.38g,20.5mmol)的CH3OH(80ml)溶液用1N HCl-Et2O(100ml)处理，在25℃下搅拌15小时。在减压下除去溶剂，得到一固体，用重结晶法(1∶2 CH3OH-CH3CN,150ml)纯化，得到二盐酸3-氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷，为白色粉末(4.939g,84.9％)：1H NMR(d6-DMSO,300Mhz)δ3.15(br,1H),3.3-3.75(br-m,4H),3.9(br,1H),4.05(br,1H),4.44(br,1H),4.54(br,1H),7.5-7.7(m,4H),8.45(br,1H),8.60(br,1H)；纯度用RPLC/MS测定(99％)；ESI/MS m/e211.0(M++H,C11H16ClN2).
依据上述方法，分别使用相应的试剂，也制备了旋光活性的二盐酸(R)-3-氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷和二盐酸(S)-3-氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷。产物与外消旋物显示相同的1HNMR。
实施例1:3-(N-苯甲酰基甘氨酰)氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷(1号化合物)的制备
向二盐酸3-氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷(14.2mg,0.050mmol)与Et3N(15.2mg)的CHCl3(2.5ml)溶液中加入N-苯甲酰基甘氨酸(9.9mg,0.055mmol)、盐酸3-乙基-1-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(EDCI)(10.5mg)和1-羟基苯并三唑水合物(HOBt)(7.4mg)。反应混合物在25℃下搅拌16小时，用2NNaOH水溶液(2ml×2)和盐水(1ml)洗涤。通过PTFE滤膜过滤后，在减压下除去溶剂，得到3-(N-苯甲酰基甘氨酰)氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷(1号化合物)，为淡黄色油(17.7mg，95％)。纯度用RPLC/MS测定(95％)；ESI/MSm/e372.0(M++H,C20H22ClN3O2)
实施例2-32
依据实施例1的方法，分别使用相应的试剂，合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表2中。
表2
化合物编号 分子式 ESI/MSm/e 产量(mg) 产率(％)
实施例2     2 C21 H24 C1 N3 O2     386  16.4  85
实施例3     3 C19 H21 C1 N4 O2     373  18.7  100
实施例4     4 C21 H21 C1 F3 N3 02     440  57.2  69
实施例5     82 C22 H23 C1 F3 N3 O2     454  5.6  11
实施例6     85 C21 H24 C1 N3 O2     386  22.6  59
实施例7     86 C21 H23 C1 N4 O4     431  21.2  98
实施例8     214 C22 H25 C1 N2 O2     385  23.9  62
实施例9     215 C23 H27 C1 N2 O3     415  17.4  84
实施例10     216 C20 H23 C1 N2 O2 S     391  21.6  quant
实施例11     217 C23 H27 C1 N2 O4     431  15.3  66
实施例12     218 C23 H27 C1 N2 O2     399  12.8  64
实施例13     219 C22 H424 C1 F N2 O3     419  18.1  86
实施例14     220 C22 H25 C1 N2 O2     385  16.4  85
实施例15     221 C2l H23 C1 N2 O2     371  14.9  80
实施例16     222 C21 H22 C12 N2 O2     405  13.3  65
实施例17     223 C25 H31 C1 N2 O3     443  18.4*  63
实施例18     224 C20 H23 C1 N2 O3 S     407  11.2  28
实施例19     225 C22 H26 C1 N3 O2     400  22.7 quant
实施例20     226 C23 H28 C1 N3 O3     430  21.0  98
实施例21     227 C22 H25 C12 N3 O2     434  21.9  100
实施例22     228 C23 H28 C1 N3 O3     430  20.8  97
实施例23     229 C25 H32 C1 N3 O2     462  25.4 quant
实施例24     230 C26 H31 C1 F N3 O2     472  26.0 quant
实施例25     231 C24 H28 C1 N3 O3     442  30.3* quant
实施例26     232 C22 H32 C1 N3 O2     406  3.9  19
实施例27     233 C23 H28 C1 N3 O2     414  8.5  41
实施例28     234 C22 H27 C1 N4 O2     415  7.3  35
实施例29     235 C24 H29 C12 N3 O2     462  9.0  39
实施例30     236 C25 H29 C1 N4 O3 S     501  17.4  69
实施例3l     237 C21 H24 C1 N3 O3     402  14.2  71
实施例32     238 C21 H23 C12 N3 O3     436  23.4  quant
*TFA盐的产量
参考例2：(R)-3-[N-(叔丁氧羰基)甘氨酰]氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷的制备
摇动二盐酸(R)-3-氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷(4.54g,16.0mmol)、2NNaOH溶液(80ml)和乙酸乙酯(80ml)的混合物，分离有机层，含水层用乙酸乙酯萃取(80ml×2)。合并了的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并蒸发，得到游离的(R)-3-氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷(3.35g,99％)。
将(R)-3-氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷(3.35g,16mmol)的CH2Cl2(80ml)溶液用Et3N(2.5ml,17.6mmol)、N-叔丁氧羰基甘氨酸(2.79g,16.0mmol)、EDCI(3.07g,16.0mmol)和HOBt(2.16g,16mmol)处理。反应混合物在25℃下搅拌16小时后，加入2NNaOH溶液(80ml)。分离有机层，含水层用二氯甲烷萃取(100ml×3)。合并了有机层用水(100ml×2)和盐水(100ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。柱色谱(SiO2，乙酸乙酯)得到所需的(R)-3-[N-(叔丁氧羰基)甘氨酰]氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷(5.40g,92％)。
参考例3：(R)-1-(4-氯苄基)-3-(甘氨酰氨基)吡咯烷的制备
向(R)-3-[N-(叔丁氧羰基)甘氨酰]氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷(5.39g,14.7mmol)的甲醇(60ml)溶液中加入4N HCl的二噁烷(38ml)溶液。溶液在室温下搅拌2小时。反应混合物浓缩，加入2NNaOH溶液(80ml)。混合物用二氯甲烷萃取(80ml×3)，合并了的有机萃取液经无水硫酸钠干燥，并浓缩。柱色谱(SiO2,EtOAc/EtOH/Et3N=90/5/5)得到(T)-1-(4-氯苄基)-3-(甘氨酰氨基)吡咯烷(3.374g,86％)：1H NMR(CDCl3,270Mhz)δ1.77(dd,J=1.3 and 6.9Hz,1H),2.20-3.39(m,2H),2.53(dd,J=3.3 and 9.6Hz,1H),2.62(dd,J=6.6 and9.6Hz,1H),2.78-2.87(m,1H),3.31(s,2H),3.57(s,2H),4.38-4.53(br,1H),7.18-7.32(m,4H),7.39(br.s,1H).
依据参考例2和3的方法，分别使用相应的试剂，也合成了其他3-酰氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷。
(S)-1-(4-氯苄基)-3-(甘氨酰氨基)吡咯烷：3.45g，79％(2步)。
(R)-3-(β-丙氨酰氨基)-1-(4-氯苄基)吡咯烷：3.79g，85％(2步)。
(S)-3-(β-丙氨酰氨基)-1-(4-氯苄基)吡咯烷：3.72g，86％(2步)。
(R)-3-[(S)-丙氨酰氨基]-1-(4-氯苄基)吡咯烷：368mg，65％(2步)。
(R)-3-[(R)-丙氨酰氨基]-1-(4-氯苄基)吡咯烷：425mg，75％(2步)。
(R)-3-[(2S)-2-氨基-3-噻吩基丙酰]氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷：566mg，78％(2步)。
(R)-3-[(2R-)-2-氨基-3-噻吩基丙酰]氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷：585mg，81％(2步)。
(R)-3-(2-氨基-2-甲基丙酰]氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷：404mg，66％(2步)。
(R)-3-[(2S)-2-氨基-4-(甲磺酰基)丁酰]氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷：535mg，72％(2步)。
而且，依据参考例1、2和3的方法，分别使用相应的试剂，也合成了(R)-3-(甘氨酰氨基)-1-(4-甲基苄基)吡咯烷、(R)-1-(4-溴苄基)-3-(甘氨酰氨基)吡咯烷、(R)-1-(2,4-二甲基苄基)-3-(甘氨酰氨基)吡咯烷和(R)-1-(3,5-二甲基异噁唑-4-基甲基)-3-(甘氨酰氨基)吡咯烷。
(R)-3-(甘氨酰氨基)-1-(4-甲基苄基)吡咯烷：4.65g，以3-[(叔丁氧羰基)氨基]吡咯烷为原料的产率为62％。
(R)-1-(4-溴苄基)-3-(甘氨酰氨基)吡咯烷：2.55g，以(R)-3-氨基-1-(4-溴苄基)吡咯烷为原料的产率为68％；1H NMR(CDCl3,270MHz)δ1.37-1.78(m,3H),2.23-2.39(m,2H),2.50-2.67(m,2H),2.80-2.89(m,1H),3.32(s,2H),3.58(s,2H),4.39-4.55(m,1H),7.21(d,J=6.5 Hz,2H),7.45(d,J=6.5 Hz,2H).
(R)-1-(2,4-二甲基苄基)-3-(甘氨酰氨基)吡咯烷：1.56g，以3-[(叔丁氧羰基)氨基]吡咯烷为原料的产率为58％；1H NMR(CDCl3,270MHz)δ1.55-1.78(m,3H),2.30(s,3H),2.23-2.31(m,2H),2.33(s,3H),2.51-2.63(m,2H),2.78-2.87(m,1H),3.30(s,2H),3.55(s,2H),4.38-4.60(m,1H),6.95(d,J=7.6Hz,1H),6.97(s,1H),7.13(d,J=7.6 Hz,1H),7.43(br-s,1H).
(R)-1-(3,5-二甲基异噁唑-4-基甲基)-3-(甘氨酰氨基)吡咯烷：3.14g，以3-[(叔丁氧羰基)氨基]吡咯烷为原料的产率为45％。
实施例33：(S)-3-[N-{3,5-双(三氟甲基)苯甲酰基}甘氨酰]氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷(5号化合物)的制备
向(S)-1-(4-氯苄基)-3-(甘氨酰氨基)吡咯烷(0.050mmol)与三乙胺(0.070mmol)的氯仿(1.0ml)溶液中加入3,5-双(三氟甲基)苯甲酰氯(0.060mmol)的氯仿(0.4ml)溶液。反应混合物在室温下搅拌2.5小时后，加入(氨甲基)聚苯乙烯树脂(1.04mmol/g,50mg,50mmol)，混合物在室温下搅拌12小时。反应混合物过滤，树脂用二氯甲烷(0.5ml)洗涤。合并滤液和洗液，加入二氯甲烷(4ml)，溶液用2NNaOH水溶液(0.5ml)洗涤，得到(S)-3-[N-{3,5-双(三氟甲基)苯甲酰基}甘氨酰]氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷(5号化合物)(14.4mg,57％)。纯度用RPLC/MS测定(97％)；ESI/MS m/e 508.0(M++H,C22H20ClF6N3O2)
实施例34-239
依据实施例33的方法，分别使用相应的试剂，合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表3中。
表3
Figure 9881131702371
Figure 9881131702391
Figure 9881131702411
Figure 9881131702421
实施例235     209 C23H26Cl3N3O4S     546.0     7.3     27
实施例236     210 C24H26ClF4N3O4S     564.0     19.2     68
实施例237     211 C23H27Cl2N3O4S     512.0     7.9     31
实施例238     212 C23H26ClN3O4S     478.0     13.7     57
实施例239     213 C23H27ClN4O4S     523.0     5.5     21
实施例240：(R)-3-[N-{3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰基}甘氨酰]氨基-1-(3,5-二甲基异噁唑-4-基甲基)吡咯烷(1191号化合物)的制备
向(R)-1-(3,5-二甲基异噁唑-4-基甲基)-3-(甘氨酰氨基)吡咯烷(0.050mmol)与(哌啶子基甲基)聚苯乙烯(58mg)在氯仿(0.2ml)与二氯甲烷(0.75ml)中的混合物中加入3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氯(0.058mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液。反应混合物在室温下搅拌2小时后，加入甲醇(1.0ml)，混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物装上VarianTMSCX柱，用CH3OH(16ml)洗涤。用2N NH3的CH3OH(6ml)溶液洗脱产物，并浓缩，得到(R)-3-[N-{3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰基}甘氨酰]氨基-1-(3，5-二甲基异噁唑-4-基甲基)吡咯烷(1191号化合物)(19.5mg，88％)。纯度用RPLC/MS测定(100％)；ESI/MS m/e 443.2(M++H,C20H22F4N4O3)
实施例241-265
依据实施例240的方法，分别使用相应的试剂，合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表4中。
表4
化合物号     分子式 ESI/MS m/e 产量(mg) 产率(％)
实施例241       1192 C20 H22 F4 N4 O3     443.2     19.2     87
实施例242       1193 C20 H23 F3 N4 O4     441.0     17.5     79
实施例243       1194 C21 H22 F6 N4 O3     493.0     20.4     83
实施例244       1195 C19 H23 Br N4 O3     435.1     16.8     77
实施例245       1196 C19 H23 N5 O5     402.2     16.2     81
实施例246       1197 C20 H22 F4 N4 O3     443.2     17.6     80
实施例247       1198 C19 H23 Cl N4 O3     391.0     16.5     84
实施例248       1199 C20 H26 N4 O3     371.0     16.1     87
实施例249       1200 C19 H22 Cl2 N4 O3     425.0     18.0     85
实施例250       1201 C19 H22 F2 N4 O3     393.0     16.6     85
实施例251       1202 C20 H22 F4 N4 O3     443.2     16.8     76
实施例252       1203 C22 H24 F3 N3 O3     436.2     17.1     79
实施例253       1204 C23 H23 F6 N3 O2     488.2     18.1     74
实施例254       1205 C21 H24 Br N3 O2     430.0     17.5     81
实施例255       1206 C21 H24 N4 O4     397.0     16.2     82
实施例256       1207 C22 H23 F4 N3 O2     438.2     17.5     80
实施例257       1208 C21 H24 Cl N3 O2     386.0     15.8     82
实施例258       1209 C22 H27 N3 O2     366.0     15.7     86
实施例259       1210 C21 H23 Cl2 N3 O2     420.0     17.8     85
实施例260       1211 C21 H23 F2 N3 O2     388.0     16.3     84
实施例261       1212 C22 H23 F4 N3 O2     438.2     17.4     80
实施例262       1213 C24 H24 Cl F6 N3 O2     536.2     24.0     90
实施例263       1214 C23 H24 Cl F4 N3 O3     486.2     22.2     91
实施例264       1215 C22 H24 Cl3 N3 O2     467.9     20.9     89
实施例265       1216 C22 H24 Cl F2 N3 O2     436.0     19.3     89
实施例266：(R)-1-(4-氯芐基)-3-[{N-(4-(二甲氨基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷(952号化合物)的制备
将(R)-1-(4-氯苄基)-3-(甘氨酰氨基)吡咯烷(13.8mg,0.052mmol)的CHCl3(2ml)溶液用Et3N(0.021ml,0.15mmol)、4-(二甲氨基)苯甲酸(10mg,0.061mmol)、EDCI(10.2mg,0.053mmol)和HOBt(7.5mg,0.055mmol)处理。反应混合物在室温下搅拌16小时。溶液用2NNaOH水溶液(2ml×2)和盐水(2ml)洗涤，用CH2Cl2(3ml)通过PTFE膜过滤进行干燥。浓缩得到所需物质(952号化合物)(24.9mg，定量)。纯度用RPLC/MS测定(91％)；ESI/MS m/e415.0(M++H,C22H27ClN4O2)
实施例267-347
依据实施例266的方法，分别使用相应的试剂，合成本发明的化合物。必要时使用固相萃取法(VarianTMSCX柱)或色谱法(HPLC-C18)得到所需物质。ESI/MS数据和产率总结在表5中。
表5
化合物号     分子式 ESI/MS m/e 产量(mg) 产率(％)
实施例267     951 C22 H24 Cl N3 O4     430.0     26.3     quant
实施例268     953 C23 H29 Cl N4 O2     429.0     28.8     quant
实施例269     954 C2l H25 Cl N4 O2     401.0     27.9     quant
实施例270     955 C22 H27 Cl N4 O2     415.0     26.8     quant
实施例271     956 C21 H24 Cl N3 O3     402.0     10.3     51
实施例272     957 C20 H22 Cl N3 O3     388.0     1.4     7
实施例273     958 C21 H24 Cl N3 O3     402.5     1.2     6
实施例274     959 C22 H25 Cl N4 O3     429.5     4.7     22
实施例275     960 C23 H27 Cl N4 O3     443.0     10.9     49
实施例276     961 C21 H25 Cl N4 O2     401.0     28.4     quant
实施例277     962 C22 H27 Cl N4 O2     415.0     24.9     quant
实施例278     963 C21 H24 Cl N3 O3     402.0     4.4     22
实施例279     964 C22 H24 Cl N3 O4     430.0     29.5     quant
实施例280     965 C23 H26 Cl N3 O4     444.0     27.2     quant
实施例281     966 C22 H24 Cl N3 O3     414.0     27.0     quant
实施例282     967 C23 H26 Cl N3 O3     428.0     27.0     quant
实施例283     968 C22 H23 Cl N4 O2     411.0     21.4     quant
实施例284     969 C23 H25 Cl N4 O2     425.0     27.6     quant
实施例285     970 C22 H27 Cl N4 O2     415.0     28.6     quant
实施例286     971 C23 H29 Cl N4 O2     429.0     27.9     quant
实施例287     972 C20 H23 Cl N4 O2     387.0     26.2     quant
实施例288     973 C21 H25 Cl N4 O2     401.0     26.8     quant
实施例289     974 C20 H23 Cl N4 O2     387.0     26.6     quant
实施例290     975 C21 H25 Cl N4 O2     401.0     28.2     quant
实施例291     976 C22 H23 Cl N4 O2     411.0     29.2     quant
实施例292     977 C23 H25 Cl N4 O2     425.0     29.5     quant
实施例293     978 C20 H21 Cl N6 O2     413.0     2.2     11
实施例294     979 C21 H23 Cl N6 O2     427.0     10.2     48
实施例295     980 C22 H25 Cl N4 O3     429.0     28.8     quant
实施例296     981 C23 H27 Cl N4 O3     443.0     11.9     54
实施例297     982 C22 H27 Cl N4 O2     415.0     27.4     quant
实施例298     983 C23 H29 Cl N4 O2     429.5     28.1     quant
实施例299     984 C21 H24 Cl N3 O3     402.0     27.7     quant
实施例300     985 C22 H26 Cl N3 O3     416.0     28.6     quant
实施例301     1149 C21 H28 N4 O4     401     15.5*     38
实施例302     1150 C21 H28 N4 O3     385     10.9*     28
实施例303     1151 C21 H25 F3 N4 O3     439     17.3*     39
实施例304     1152 C21 H24 F N5 O3     415     12.7*     30
实施例305     1153 C21 H24 Cl N5 O3     430     17.5*     41
实施例306     1154 C22 H27 N5 O3     410     20.6*     50
实施例307     1155 C19 H23 F3 N4 O4     429     13.8*     32
实施例308     1156 C21 H30 N4 O4     403     17.7*     43
实施例309     1157 C18 H24 N4 O3 S2     409     12.6*     30
实施例310     1158 C19 H23 Cl2 N5 O3     440     16.9*     38
实施例311     1159 C22 H31 N5 O6     462     38.6*     85
实施例312     1160 C20 H26 Br N5 O3     464     20.4     45
实施例313     1289 C20 H27  N5 O4     403     5.8*     14
实施例314     1290 C21 H29 N5 O3     400     6.9*     17
实施例315     1291 C24 H28 N4 O2     405     22.4     68
实施例316     1292 C22 H27 Br N4 O2     461     23.8     15
实施例317     1293 C22 H23 F4 N3 O2     438     20.9     59
实施例318     1294 C22 H23 F4 N3 O2     438     20.8     59
实施例319     1295 C23 H31 N3 O3     398     17.5     54
实施例320     1296 C20 H25 N3 O2 S2     404     18.8     58
实施例321     1297 C21 H24 F3 N3 O3     424     18.1     53
实施例322     1388 C21 H32 N6 O3     417     7.4*     24
实施例323     1389 C19 H22 N6 O4     399     15.2     48
实施例324     1401 C23 H25 Cl N4 O2     425     8.3*     16
实施例325     1402 C24 H32 N4 O5     457     8.3*     15
实施例326     1403 C20 H24 N4 O2     353     14.8     52
实施例327     1404 C20 H24 N4 O2     353     17.0     60
实施例328     1405 C21 H26 N4 O2 S     399     17.3     54
实施例329     1407 C22 H28 N4 O2 S     413     19.1     57
实施例330     1410 C19 H24 N4 O3     357     9.7*     59
实施例331     1769 C22 H26 Cl F3 N4 O5     519     11.6*     20
实施例332     1770 C26 H28 Cl2 N6 O4     559     13.1*     21
实施例333     1771 C26 H37 N5 O4     484     12.7*     23
实施例334     1772 C28 H39 N5 O4     510     5.5*     9
实施例335     1773 C28 H37 N5 O4     509     6.2*     11
实施例336     1774 C28 H34 N6 O6     551     13.6*     22
实施例337     2039 C19 H24 N4 O2     341     5.2*     14
实施例338     2040 C22 H27 N3 O4     398     2.0*     5
实施例339     2041 C23 H29 N3 O3     396     6.2*     15
实施例340     2042 C25 H37 N3 O2     413     2.6*     6
实施例341     2043 C24 H31 N3 O2     394     6.8*     17
实施例342     2044 C25 H28 N4 O4     449     8.7*     16
实施例343     2045 C26 H29 Cl N6 O4     525     11.4*     19
实施例344     2046 C27 H32 N6 04     505     7.7*     13
Figure 9881131702481
*TFA盐的产量
实施例348：(R)-1-(4-氯苄基)-3-[{N-(2-氨基-5-氯苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷(1084号化合物)的制备
将(R)-1-(4-氯苄基)-3-(甘氨酰氨基)吡咯烷(0.050mmol)的CHCl3(2ml)溶液用2-氨基-5-氯苯甲酸(0.060mmol)和二异丙基碳二亚胺(0.060mmol)处理。反应混合物在室温下搅拌15小时。将反应混合物装上VarianTMSCX柱，用CH3OH(15ml)洗涤。用2N NH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物，并浓缩，得到(R)-1-(4-氯苄基)-3-[{N-(2-氨基-5-氯苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷(1084号化合物)(12.7mg,60％)。纯度用RPLC/MS测定(87％)；ESI/MS m/e421.0(M++H,C20H22Cl2N4O2)
实施例349-361
依据实施例348的方法，分别使用相应的试剂，合成本发明的化合物。如果残留原料胺，在室温下用异氰酰甲基化的聚苯乙烯(50mg)的CHCl3(1ml)溶液处理，过滤，并浓缩，得到所需物质。ESI/MS数据和产率总结在表6中。
表6
化合物号 分子式 ESI/MS m/e 产量(mg) 产率(％)
实施例349     1085 C20H22ClN3O4     432.0     4.1     19
实施例350     1086 C20H23ClN4O2     387.0     7.9     41
实施例351     1087 C22H23ClN4O2     411.0     15.0     73
实施例352     1088 C18H20ClN3O3     362.0     12.9     71
实施例353     1089 C22H22ClFN4O2     429.0     16.0     75
实施例354     1090 C22H26ClN3O3     416.0     15.8     76
实施例355     1091 C21H24Cl2N4O2     435.0     10.9     50
实施例356     1092 C21H24ClN5O4     446.0     7.9     35
实施例357     1093 C21H25ClN4O2     401.0     9.5     47
实施例358     1094 C22H25ClN4O2     425.0     15.8     74
实施例359     1095 C19H22ClN3O3     376.0     13.5     72
实施例360     1096 C23H24ClFN4O2     443.0     11.8     53
实施例361     1097 C23H28ClN3O3     430.0     15.1     70
实施例362：(R)-1-(4-氯苄基)-3-[{N-(3-溴-4-甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷(1098号化合物)的制备
将(R)-1-(4-氯苄基)-3-(甘氨酰氨基)吡咯烷(0.050mmol)的CHCl3(1.35ml)与叔丁醇(0.15ml)溶液用3-溴-4-甲基苯甲酸(0.060mmol)、二异丙基碳二亚胺(0.060mmol)和HOBt(0.060mmol)处理。反应混合物在室温下搅拌15小时。将反应混合物装上VarianTMSCX柱，用CH3OH／CHCl3 1∶1(12ml)和CH3OH(12ml)洗涤。用2N NH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物，并浓缩，得到(R)-1-(4-氯苄基)-3-[{N-(3-溴-4-甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷(1098号化合物)(11.6mg,50％)。纯度用RPLC/MS测定(94％)；ESI/MS m/e 466.0(M++H,C21H23BrClN3O2)
实施例363-572
依据实施例362的方法，分别使用相应的试剂，合成本发明的化合物。必要时使用制备型TLC得到所需物质。ESI/MS数据和产率总结在表7中。
作为1415、1416和1417号化合物的副产物，分别得到下列3种化合物。
1419∶7.9mg，产率38％；ESI/MS m/e 419.0(C20H23ClN4O2S)
1420∶7.1mg，产率36％；ESI/MS m/e 399.2(C21H26N4O2S)
1421∶7.4mg，产率37％；ESI/MS m/e 404.2(C19H25N5O3S)
表7
化合物号     分子式 ESI/MS m/e 产量(mg) 产率(％)
实施例363     1099 C20H20BrClFN3O2     470.0     3.1     13
实施例364     1100 C20H20Cl2FN3O2     424.0     3.1     15
实施例365     1101 C21H23ClIN3O2     512.0     12.5     49
实施例366     1102 C21H23ClN4O4     431.2     7.7     36
实施例367     1103 C22H26BrN3O2     446.0     13.8     62
实施例368     1104 C21H23BrFN5O2     450.0     16.5     74
实施例369     1105 C21H23ClFN3O2     404.2     14.7     73
实施例370     1106 C22H26IN3O2     492.0     18.5     75
Figure 9881131702501
Figure 9881131702531
例如，1583号化合物显示下列NMR谱：
                                                     1H NMR(400MHz,CD3OD)δ1.64-1.72(m,1H),2.20-2.30(m,1H),2.41-2.51(m,2H),2.71-2.78(m,2H),3.59(dd,J=15.4,12.9Hz,2H),3.94(s,2H),4.35-4.41(m,1H),6.82(d,J=8.6Hz,1H),7.29(s,4H),7.40(dd,J=8.6,1.7Hz,1H),7.85(d,J=0.96Hz,1H).
参考例4：(S)-3-[N-{3-(三氟甲基)苯甲酰基}甘氨酰]氨基吡咯烷的制备
将(S)-1-(4-氯苄基)-3-[N-{3-(三氟甲基)苯甲酰基}甘氨酰]氨基吡咯烷(2.93g,6.66mmol)与Pd(OH)2在5％HCO2H/甲醇(70ml)中的混悬液在60℃下搅拌3小时。通过硅藻土滤出Pd催化剂，滤液浓缩。向残余物中加入2NNaOH水溶液(100ml)，混合物用乙酸乙酯萃取(100ml×3)。合并了的萃取液用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。柱色谱(SiO2,EtOAc/MeOH/Et3N=85/10/5-60/30/5)得到(S)-3-[N-{3-(三氟甲基)苯甲酰基}甘氨酰]氨基吡咯烷(1.70g,81％)，为一种油：    1HNMR(CDCl3,270MHz)δ1.76(d,J=7.3Hz,1H),2.07-2.25(m,1H),2.81-2.98(m,2H),3.02-3.11(m,2H),4.12(s,2H),4.41(br,1H),6.90(br,1H),7.45(br,1H),7.58(dd,J=7.3 and 7.3Hz,1H),7.77(d,J=7.3Hz,1H),8.02(d,J=7.3Hz,1H),8.11(s,1H);ESI/MS m/e 316.0(M-+H,C14H16F3N3O2).
依据上述方法，使用相应的试剂，也制备了(R)-3-[N-{3-(三氟甲基)苯甲酰基}甘氨酰]氨基吡咯烷：1.49g,68％；该产物显示与(S)-异构体相同的1H NMR和ESI/MS。
依据上述方法，使用相应的试剂，也制备了(R)-3-[N-{2-氨基-5-(三氟甲基)苯甲酰基}甘氨酰]氨基吡咯烷：316mg,93％；ESI/MS m/e 331.2(M++H,C14H17F3N4O2)。
依据上述方法，使用相应的试剂，也制备了(R)-3-[N-{2-(叔丁氧羰基氨基)-5-(三氟甲氧基)苯甲酰基}甘氨酰]氨基吡咯烷：定量；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ1.51(s,9H),1.60-1.70(m,2H),2.10-2.25(m,1H),2.80-2.88(m,1H),2.89-2.98(m,1H),3.04-3.18(m,2H),4.05(d,J=4.9Hz,2H),4.43(br,1H),6.15 (br,1H),7.03(br,1H),7.32(d,J=9.3Hz,1H),7.38(s,1H),8.42(d,J=9.3Hz,1H).
实施例573：(R)-3-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(4-氯苄基)吡咯烷的制备
将(R)-1-(4-氯苄基)-3-(甘氨酰氨基)吡咯烷(5.0g,18.7mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液用Et3N(2.9ml,20.5mmol)、2-(叔丁氧羰基氨基)-5-(三氟甲基)苯甲酸(6.27g,20.5mmol)、EDCI(3.9g,20.5mmol)和HOBt(2.8g,20.5mmol)处理。反应混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入2NNaOH水溶液(80ml)，混合物用二氯甲烷萃取。萃取液经无水Na2SO4干燥，过滤，并蒸发。柱色谱(SiO2，己烷/乙酸乙酯=1/1-1/4)得到(R)-3-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(4-氯苄基)吡咯烷(9.41g,91％)，为白色无定形固体：ESI/MS m/e 555.2(M++H,C26H30ClF3N4O4)。
参考例5：(R)-3-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷的制备
将(R)-3-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(4-氯苄基)吡咯烷(6.3g,11.4mmol)、Pd(OH)2(1.68g)、HCO2H(3.7ml)和甲醇(80ml)的混合物在50℃下搅拌过夜。混合物冷却至室温后，通过硅藻土滤出Pd催化剂，滤液浓缩。柱色谱(SiO2,AcOEt,AcOEt/MeOH=5/1-4/1)得到(R)-3-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷(4.42g,90％)，为白色固体：1H NMR(CDCl3,400MHz)δ1.48(s,9H),2.0-2.4(m,2H),3.42-3.71(m,5H),4.00-4.22(m,2H),4.56(br,1H),7.48(d,J=9.0Hz,1H),7.93(s,1H),8.17(br,1H),8.33(d,J=9.0Hz,1H),8.45(br,1H).
实施例574：(S)-1-苄基-3-[N-{3-(三氟甲基)苯甲酰基}甘氨酰]氨基吡咯烷(239号化合物)的制备
向苄基溴(0.050mmol)的CH3CN(0.4ml)溶液中加入(S)-3-[N-{3-(三氟甲基)苯甲酰基}甘氨酰]氨基吡咯烷(0.060mmol)在CH3CN(1.1ml)与哌啶子基甲基聚苯乙烯(2.6-2.8mmol/g,30mg)中的溶液。反应混合物在45℃下搅拌5小时。混合物冷却至室温后，过滤除去树脂，滤液浓缩。将残余物溶于CH3CN(1.0ml)，加入异氰酸苯基酯(0.008ml,0.05mmol)。混合物在室温下搅拌1小时，装上VarianTMSCX柱，用CH3OH(15ml)洗涤。用2NNH3的CH3OH(6ml)溶液洗脱产物，并浓缩，得到(S)-1-苄基-3-[N-{3-(三氟甲基)苯甲酰基}甘氨酰]氨基吡咯烷(239号化合物)(9.0mg,44％)：纯度用RPLC/MS测定(99％)；ESI/MS m/e 406.0(M++H,C21H22F3N3O2)。
实施例575：(R)-1-(4-丁基苄基)-3-[{N-(3-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷(1648号化合物)的制备
向(R)-3-[N-{3-(三氟甲基)苯甲酰基}甘氨酰]氨基吡咯烷(0.050mmol)、4-丁基苯甲醛(0.18mmol)、NaBH3CN(0.23mmol)和甲醇(1.85ml)的混合物中加入乙酸(0.060ml)。反应混合物在60℃下搅拌12小时。混合物冷却至室温，装上VarianTMSCX柱，用CH3OH(15ml)洗涤。用2NNH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物，并浓缩，得到(R)-1-(4-丁基苄基)-3-[{N-(3-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷(1648号化合物)(20.6mg,89％)：纯度用RPLC/MS测定(91％)；ESI/MS m/e 462.2(M++H,C25H30F3N3O2)。
实施例576-738
依据实施例574或575的方法，分别使用相应的试剂，合成本发明的化合物。必要时使用制备型TLC或色谱法(HPLC-C18)得到所需物质。ESI/MS数据和产率总结在表8中。
表8
化合物号     分子式 ESI/MS m/e 产量(mg) 产率(％)
实施例576     240 C21H21F4N3O2     424.0     10.2     48
实施例577     241 C21H21ClF3N3O2     440.0     12.1     55
实施例578     242 C21H20Cl2F3N3O2     474.0     13.9     59
实施例579     243 C21H20Cl2F3N3O2     474.0     13.8     58
实施例349     244 C22H24F3N3O2     420.0     13.1     62
实施例581     245 C21H21F4N3O2     424.0     11.9     56
实施例582     246 C21H21ClF3N3O2     440.0     8.5     39
实施例583     247 C21H20Cl2F3N3O2     474.0     10.5     44
实施例584     248 C22H24CF3N3O2     436.0     11.0     51
Figure 9881131702581
Figure 9881131702601
Figure 9881131702611
*TFA盐的产量
实施例739-748
依据实施例738的方法，分别使用相应的试剂，合成本发明的化合物。必要时使用制备型TLC得到所需物质。ESI/MS数据和产率总结在表9中。
表9
化合物号     分子式 ESI/MSm/e     产量(mg) 产率(％)
实施例739     1650 C24H28F3N3O2  448.0     20.4     91
实施例740     1706 C23H25F3N4O3  463.2     3.7     11
实施例741     1707 C22H25F3N4O2S  467.0     10.3     29
实施例742     1708 C23H27F3N4O2  449.2     11.4     34
实施例743     1709 C24H29F3N4O2  463.2     15.2     44
实施例744     1775 C22H25F3N4O4  467.2     9.2     26.3
实施例745     1776 C22H25F3N4O4  467.2     8.9     25.4
实施例746     1787 C24H29F3N4O2  463.2     5.6     16.1
实施例747     1802 C23H27F3N4O4  481.2     11.7     32.5
实施例748     1803 C22H25F3N4O3  451.2     9.6     28.4
实施例749：(R)-3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲氧基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(3-羟基-4-甲氧基苄基)吡咯烷(1896号化合物)的制备
向(R)-3-[N-{2-(叔丁氧羰基氨基)-5-(三氟甲氧基)苯甲酰基}甘氨酰]氨基吡咯烷(0.050mmol)、3-羟基-4-甲氧基苯甲醛(0.060mmol)、NaBH3CN(0.15mmol)和甲醇(1.3ml)的混合物中加入乙酸(0.050ml)。反应混合物在60℃下搅拌8小时。混合物冷却至室温，装上VarianTMSCX柱，用CH3OH(10ml)洗涤。用2NNH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物，并浓缩。向所得物质中加入4NHCl的1,4-二噁烷溶液，溶液在室温下搅拌过夜。经过浓缩和制备型TLC得到(R)-3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲氧基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(3-羟基-4-甲氧基苄基)吡咯烷(1896号化合物)(9.1mg,38％)：纯度用RPLC/MS测定(93％)；ESI/MS m/e 483(M++H,C22H25F3N4O5)。
实施例750-757
依据实施例749的方法，分别使用相应的试剂，合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表10中。
表10
化合物号     分子式 ESI/MSm/e     产量(mg) 产率(％)
实施例750     1897 C22 H25 F3 N4 O3 S     483     22.7     94.1
实施例751     1898 C23 H27 F3 N4 O3     465     12.2     52.5
实施例752     1899 C24 H29 F3 N4 O3     479     14.4     60.2
实施例753     1900 C22 H25 F3 N4 O5     483     2.6     10.8
实施例754     1901 C24 H29 F3 N4 O3     479     14.5     60.6
实施例755     1902 C23 H25 F3 N4 O4     479     12.0     50.2
实施例756     1915 C23 H27 F3 N4 O5  467.2     2.5     6.7
实施例757     1916 C22 H25 F3 N4 O4  467.2     3.1     8.9
实施例758：(R)-3-[{N-(2-氨基-5-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(4-乙烯基苄基)吡咯烷(1701号化合物)的制备
将(R)-3-[{N-(2-氨基-5-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷(0.050mmol)、4-乙烯基苄基氯(9.9mg,0.065mmol)、哌啶子基甲基聚苯乙烯(60mg)、乙腈(1.0ml)和氯仿(0.30ml)的混合物在50℃下搅拌12小时。反应混合物冷却，装上VarianTMSCX柱，用CH3OH(15ml)洗涤。用2NNH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物，并浓缩，得到(R)-3-[{N-(2-氨基-5-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(4-乙烯基苄基)吡咯烷(1701号化合物)(19.6mg,88％)：纯度用RPLC/MS测定(92％)；ESI/MS m/e 547.2(M++H,C23H25ClF3N4O2)。
实施例759-762
依据实施例758的方法，分别使用相应的试剂，合成本发明的化合物。必要时使用制备型TLC得到所需物质。ESI/MS数据和产率总结在表11中。
表11
化合物号     分子式 ESI／MS m／e 产量(mg) 产率(％)
实施例759     1702 C22 H25 F3 N4 O3     451.2     5.3     24
实施例760     1703 C22 H23 F3 N4 O4     465.2     5.0     22
实施例761     1704 C21 H23 F3 N4 O3     437.2     20.9     96
实施例762     1705 C21 H21 Cl2 F3 N4 O2     489.2     9.3     38
实施例763：(R)-3-[{N-(2-氨基-5-(三氟甲氧基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(2,4-二氯苄基)吡咯烷(1905号化合物)的制备
将(R)-3-[{N-(2-氨基-5-(三氟甲氧基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷(0.050mmol)、2,4-二氯苄基氯(0.060mmol)、哌啶子基甲基聚苯乙烯(60mg)、乙腈(0.8ml)和氯仿(0.50ml)的混合物在60℃下搅拌12小时。反应混合物冷却，装上VarianTMSCX柱，用50％CHCl3/CH3OH(10ml)和CH3OH(10ml)洗涤。用2NNH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物，溶液在室温下搅拌过夜。经过浓缩和制备型TLC，得到(R)-3-[{N-(2-氨基-5-(三氟甲氧基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(2,4-二氯苄基)吡咯烷(1905号化合物)(17.6mg,70％)：纯度用RPLC/MS测定(93％)；ESI/MS m/e 505(M++H,C21H21Cl2F3N4O3)。
实施例764-770
依据实施例763的方法，分别使用相应的试剂，合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表12中。
表12
化合物号     分子式 ESI/MS m/e 产量(mg) 产率(％)
实施例764     1906 C22 H23 F3 N4 O5     481     9.4     39.1
实施例765     1907 C21 H23 F3 N4 O4     453     7.5     33.2
实施例766     1908 C22 H25 F3 N4 O4     467     7.7     33.0
实施例767     2180 C22 H24 Cl F3 N4 O2     469     1.3     26
实施例768     2181 C23 H25 F3 N6 O3     491     4.3     52
实施例769     2182 C19 H22 F3 N5 O2 S     442     7.0     51
实施例770     1909 C23 H25 F3 N4 O3     463     8.7     37.6
实施例771：(R)-3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲氧基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(2-氨基-4-氯苄基)吡咯烷(1921号化合物)的制备
将(R)-3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲氧基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷(0.050mmol)、4-氯-2-硝基苄基氯(0.050mmol)、哌啶子基甲基聚苯乙烯(60mg)、乙腈(1.0ml)和氯仿(0.7ml)的混合物在50℃下搅拌过夜。反应混合物冷却，装上VarianTMSCX柱，用50％CHCl3/CH3OH(10ml)和CH3OH(10ml)洗涤。用2NNH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物，并浓缩。向所得物质中加入乙醇(3ml)和10％Pd-C(15mg)，混合物在室温H2下搅拌1.5小时。经过过滤、浓缩和制备型TLC，得到(R)-3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲氧基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(2-氨基-4-氯苄基)吡咯烷(1921号化合物)(2.2mg，6％)：纯度用RPLC/MS测定(81％)；ESI/MS m/e 486.2(M++H,C21H23ClF3N5O3)。
实施例772：(R)-3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(2-溴-4-氟苄基)吡咯烷(2120号化合物)的制备
向(R)-3-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷(0.050mmol)、4-溴-2-氟苯甲醛(0.15mmol)、甲醇(1.5ml)和乙酸(0.016ml)的混合物中加入NaBH3CN(0.25mmol)的甲醇(0.50ml)溶液。反应混合物在50℃下搅拌过夜。混合物冷却至室温，装上VarianTMSCX柱，用CH3OH洗涤(5ml×2)。用2N NH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物，并浓缩。将残余物溶于甲醇(0.25ml)，加入4N HCl的二噁烷(0.50ml)溶液。溶液在室温下搅拌5小时，并浓缩。将残余物溶于甲醇，装上VarianTMSCX柱，用CH3OH洗涤(5ml×2)。用2N NH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物，并浓缩。将所得物质溶于乙酸乙酯(0.5ml)，装上VarianTMSi柱，用乙酸乙酯/甲醇=5∶1(6ml)洗脱，并浓缩，得到(R)-3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(2-溴-4-氟苄基)吡咯烷(2120号化合物)(16.0mg,31％)：纯度用RPLC/MS测定(99％)；ESI/MS m/e 517.0(M++H,C21H21BrF4N4O2)。
实施例773-793
依据实施例772的方法，分别使用相应的试剂，合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表13中。
表13
化合物号     分子式 ESI/MSm/e     产率(％)
实施例773     2083 C22 H24 Br F3 N4 O4  545.2     2.9     11
实施例774     2084 C23 H27 F3 N4 O5  497.2     5.1     21
实施例775     2085 C22 H25 F3 N4 O4  467.2     3.1     13
实施例776     2086 C21 H22 Cl F3 N4 O3  471.0     4.6     20
实施例777     2087 C23 H28 F3 N5 O2  464.2     5.6     24
实施例778     2088 C25 H32 F3 N5 O2  492.2     5.9     24
实施例779     2089 C21 H21 F5 N4 O2  457.2     4.5     20
实施例780     2090 C27 H27 F3 N4 O3  513.2     8.0     31
实施例781     2118 C21 H23 F3 N4 O4  453.1     2.7     12
实施例782     2119 C21 H23 F3 N4 O4  453.1     4.3     19
实施例783     2121 C22 H25 F3 N4 O4  467.0     1.2     2
实施例784     2122 C21 H21 C1 F4 N4 O2  472.9     13.1     28
实施例785     2123 C22 H22 F3 N5 O6  510.1     13.1     51
实施例786     2124 C21 H21 Cl F3 N5 O4  500.1     15.6     62
实施例787     2125 C22 H24 F3 N5 O5  496.0     16.0     65
实施例788     2126 C22 H24 F3 N5 O4  480.1     15.6     65
实施例789     2137 C22 H24 Cl F3 N4 O2  469.2     2.6     11
实施例790     2138 C26 1H29 F3 N6 O2  515.3     25.1     98
实施例791     2139 C20 H24 Cl F3 N6 O2  473.2     25.0     98
实施例792     2149 C21 H22 F3 N5 O5  482.3     4.9     34
实施例793     2157 C22 H25 F3 N4 O3  451.2     15.5     70
实施例794：(R)-3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基甲基)吡咯烷(2175号化合物)的制备
将(R)-3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷(17.2mg,0.04mmol)溶于THF(1ml)，加入2,4-二甲氧基-5-嘧啶甲醛(6.7mg,0.04mmol)，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(12.7mg,0.06mmol)和冰乙酸(2.4mg,0.04mmol)。混合物在室温下搅拌24小时，并蒸发。然后将残余物溶于二氯甲烷(1ml)，用1N NaOH溶液(1ml)洗涤。回收有机相，蒸发，然后在室温下用25％三氟乙酸的二氯甲烷(1ml)溶液处理1小时，并蒸发。残余物用LC/MS纯化，得到(R)-3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基甲基)吡咯烷(2175号化合物)(18.6mg,78％)：纯度用RPLC/MS测定(98％)；ESI/MS m/e 483(M++H,C21H25F3N6O4)。
实施例795-803
依据实施例794的方法，分别使用相应的试剂，合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表14中。
表14
化合物号     分子式 ESI/MSm/e     产量(mg) 产率(％)
实施例795     2165 C18 H21 F3 N6 O2     411     2.0     27
实施例796     2166 C18 H20 F3 N5 O2 S     428     9.9     66
实施例797     2167 C24 H25 F3 N6 O2     487     15.1     73
实施例798     2169 C24 H29 F3 N4 O2     463     1.2     24
实施例799     2170 C26 H25 Cl F3 N5 O2     520     6.0     40
实施例800     2171 C19 H23 F3 N6 O2     425     16.8     88
实施例801     2174 C23 H24 Br F3 N4 O2 S2     591     5.3     53
实施例802     2178 C25 H28 F3 N5 O4     518     5.4     62
实施例803     2179 C25 H28 F3 N5 O3     502     6.3     60
实施例804：(R)-1-(2-氨基-4,5-亚甲二氧基苄基)-3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷(2127号化合物)的制备
将(R)-3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(4,5-亚甲二氧基-2-硝基苄基)吡咯烷(30.5mg)、10％Pd-活性碳(6mg)和甲醇(3ml)的混合物在室温氢气氛下搅拌10小时。通过硅藻土滤出Pd催化剂，滤液浓缩。固相萃取(Bond ElutTMSI,20％甲醇／AcOEt)，得到(R)-1-(2-氨基-4,5-亚甲二氧基苄基)-3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷(2127号化合物)(21.9mg,76％)：纯度用RPLC/MS测定(95％)；ESI/MS m/e 480.1(M++H,C22H24F3N5O4)。
实施例805和806
依据实施例804的方法，分别使用相应的试剂，合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表15中。
表15
化合物号     分子式 ESI/MSm/e 产量(mg) 产率(％)
实施例805     2128 C22 H26 F3 N5 O3  466.0    8.6     30
实施例806     2129 C22 H26 F3 N5 O2  450.1    13.1     37
实施例807：(R)-1-(3-氨基-4-氯苄基)-3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷(2132号化合物)的制备
将(R)-3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(4-氯-3-硝基苄基)吡咯烷(32.6mg)、10％Pd-活性碳(8mg)、乙酸乙酯(2.7ml)和甲醇(0.3ml)的混合物在室温氢气氛下搅拌15小时。滤出Pd催化剂，滤液浓缩。固相萃取(Bond ElutTMSI,20％甲醇/AcOEt)，得到(R)-1-(3-氨基-4-氯苄基)-3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷(2132号化合物)(10.5mg,34％)：纯度用RPLC/MS测定(84％)；ESI/MS m/e 470.2(M++H,C21H23ClF3N5O2)。
实施例808：(R)-1-(2-氨基-4,5-亚甲二氧基苄基)-3-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷的制备
向(R)-3-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷(0.150mmol)、4，5-亚甲二氧基-2-硝基苯甲醛(0.45mmol)、甲醇(4.5ml)和乙酸(0.048ml)的混合物中加入NaBH3CN(0.75mmol)的甲醇(1.50ml)溶液。反应混合物在50℃下搅拌过夜。混合物冷却至室温，装上VarianTMSCX柱，用CH3OH洗涤。用2NNH3的CH3OH溶液洗脱产物，并浓缩，得到(R)-3-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(4，5-亚甲二氧基-2-硝基苄基)吡咯烷。
将上面制备的(R)-3-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(4，5-亚甲二氧基-2-硝基苄基)吡咯烷、10％Pd-活性碳(22mg)和甲醇(3.0ml)的混合物在室温氢气氛下搅拌过夜。滤出Pd催化剂，滤液浓缩，得到(R)-1-(2-氨基-4，5-亚甲二氧基苄基)-3-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷(87.1mg，定量)：TLC没有检测到任何明显的副产物。
依据实施例808的方法，分别使用相应的试剂，也合成了(R)-1-(3-氨基-4-甲氧基苄基)-3-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷和(R)-1-(3-氨基-4-甲基苄基)-3-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷。
(R)-1-(3-氨基-4-甲氧基苄基)-3-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷：101mg，定量；TLC没有检测到任何明显的副产物。
(R)-1-(3-氨基-4-甲基苄基)-3-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷：97.2mg，定量；TLC没有检测到任何明显的副产物。
实施例809：(R)-1-(3-氨基-4-氯苄基)-3-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷的制备
向(R)-3-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷(0.150mmol)、4-氯-3-硝基苯甲醛(0.45mmol)、甲醇(4.5ml)和乙酸(0.048ml)的混合物中加入NaBH3CN(0.75mmol)的甲醇(1.50ml)溶液。反应混合物在50℃下搅拌过夜。混合物冷却至室温，装上VarianTMSCX柱，用CH3OH洗涤。用2N NH3的CH3OH溶液洗脱产物，并浓缩，得到(R)-3-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(4-氯-3-硝基苄基)吡咯烷。
将上面制备的(R)-3-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(4-氯-3-硝基苄基)吡咯烷、10％Pd-活性碳(22mg)、乙酸乙酯(2.7ml)和甲醇(0.3ml)的混合物在室温氢气氛下搅拌15小时。滤出Pd催化剂，滤液浓缩，得到(R)-1-(3-氨基-4-氯苄基)-3-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷(89.7mg，定量)：TLC没有检测到任何明显的副产物。
实施例810：(R)-1-(3-氨基-4-羟基苄基)-3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷(2187号化合物)的制备
将依据实施例808方法制备的(R)-1-(3-氨基-4-羟基苄基)-3-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷(20mg)的4NHCl二噁烷(2.0ml)溶液在室温下搅拌过夜。溶液浓缩后，将残余物溶于甲醇，装上VarianTMSCX柱，用CH3OH洗涤，用2NNH3的CH3OH溶液洗脱。经过浓缩和制备型TLC(SiO2，AcOEt/MeOH=4/1)得到(R)-1-(3-氨基-4-羟基苄基)-3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷(2187号化合物)(9.6mg,59％)：纯度用RPLC/MS测定(86％)；ESI/MS m/e 452.3(M++H,C21H24F3N5O3)。
实施例811：(R)-3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-{4-氯-3-(二甲氨基)苄基}吡咯烷(2133号化合物)的制备
向(R)-1-(3-氨基-4-氯苄基)-3-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷(44.9mg)、甲醇(0.95ml)、乙酸(0.05ml)和37％HCHO水溶液(0.15ml)的混合物中加入NaBH3CN(38mg)。反应混合物在50℃下搅拌过夜。混合物冷却至室温，并蒸发。向残余物中加入2NNaOH水溶液和乙酸乙酯，分离有机层，含水层用乙酸乙酯萃取。合并了的有机层干燥并浓缩，将残余物装上VarianTMSCX柱，用CH3OH洗涤。用2NNH3的CH3OH溶液洗脱产物，并浓缩。将残余物溶于50％浓HCl/二噁烷，溶液在室温下搅拌1小时。用5N NaOH水溶液调反应混合物的pH为10，用乙酸乙酯萃取(2次)。合并了的萃取液经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发。经过制备型TLC(SiO2,20％MeOH/AcOEt)得到(R)-3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-{4-氯-3-(二甲氨基)苄基}吡咯烷(2133号化合物)(10.9mg,28％)：纯度用RPLC/MS测定(95％)；ESI/MS m/e 498.3(M++H,C23H27ClF3N5O2)。
实施例812-814
依据实施例811的方法，分别使用相应的试剂，合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表16中。
表16
化合物号     分子式 ESI/MSm/e     产量(mg)     产率(％)
实施例812     2134 C24H28F3N5O4 508.4  19.0     50
实施例813     2135 C24H34F3N5O3 494.4  21.8     50
实施例814     2136 C24H30F3N5O2 478.4  29.2     69
实施例815：(R)-3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰)氨基]-1-(3-甲氨基-4-羟基苄基)吡咯烷(2158号化合物)的制备
向(R)-1-(3-氨基-4-羟基苄基)-3-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷(27.3mg,0.049mmol)、37％HCHO溶液(4.0mg,0.049mmol)、乙酸(0.10ml)和甲醇(1.3ml)的混合物中加入NaBH3CN(9.2mg)的甲醇(0.2ml)溶液。反应混合物在60℃下搅拌过夜。混合物冷却至室温，装上VarianTMSCX柱，用CH3OH洗涤(5ml×2)。用2NNH3的CH3OH(8ml)溶液洗脱产物，并浓缩。
将所得物质溶于甲醇(1ml)，加入4N HCl的二噁烷(1.0ml)溶液。溶液在室温下搅拌3小时。溶液浓缩后，将残余物溶于甲醇(1ml)，装上VarianTMSCX柱，用CH3OH洗涤(5ml×2)，用2NNH3的CH3OH(8ml)溶液洗脱。经过浓缩和制备型TLC(SiO2)得到(R)-3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(3-甲氨基-4-羟基苄基)吡咯烷(2158号化合物)(4.3mg,19％)：纯度用RPLC/MS测定(71％)；ESI/MS m/e 480.3(M++H,C22H26F3N5O3)。
实施例816：(R)-1-(3-乙酰氨基-4-甲氧基苄基)-3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷(2152号化合物)的制备
向(R)-1-(3-氨基-4-甲氧基苄基)-3-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷(50.5mg)的吡啶(1ml)溶液中加入乙酸酐(1ml)。反应混合物在室温下搅拌过夜，加入甲醇。混合物蒸发，加入1NNaOH溶液。混合物用乙酸乙酯萃取，有机层浓缩。经过制备型TLC得到(R)-1-(3-乙酰氨基-4-甲氧基苄基)-3-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷。
将所得(R)-1-(3-乙酰氨基-4-甲氧基苄基)-3-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷溶于50％6N盐酸的二噁烷溶液，溶液在室温下搅拌2小时。用5M NaOH溶液调混合物的pH为10，用乙酸乙酯萃取。有机层蒸发，经过制备型TLC(SiO2,AcOEt/MeOH=4∶1)得到(R)-1-(3-乙酰氨基-4-甲氧基苄基)-3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷(2152号化合物)(3.7mg,8％)：纯度用RPLC/MS测定(100％)；ESI/MS m/e 508.3(M++H,C24H28F3N5O4)。
实施例817-819
依据实施例816的方法，分别使用相应的试剂，合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表17中。
表17
化合物号     分子式 ESI/MSm/e     产量(mg)     产率(％)
实施例817  2150 C23H25C1F3N5O3  512.3     3.8     9
实施例818  2151 C24H26F3N5O5  522.2     3.1     8
施例819  2153 C24H28F3N5O3  492.3     4.3     10
实施例820：(R)-3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(苯并[d]噁唑-5-基)吡咯烷(2189号化合物)的制备
将依据实施例808方法制备的(R)-1-(3-氨基-4-羟基苄基)-3-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷(20mg)的THF(2ml)溶液用原甲酸三乙酯(0.020ml,3.3当量)和吡啶鎓对甲苯磺酸酯(1.2mg,0.4当量)处理。反应混合物在回流下搅拌过夜。冷却至室温后，混合物浓缩。将残余物溶于AcOEt，装上BondElutTMSi柱，用乙酸乙酯/甲醇=4/1洗脱，并浓缩。
将所得物质溶于AcOEt(1.5ml)，加入4NHCl的二噁烷(0.5ml)溶液。溶液在室温下搅拌过夜，用5MNaOH水溶液调pH为10，用AcOEt萃取。萃取液浓缩，用PTLC纯化(SiO2,AcOEt/MeOH=4∶1)，得到(R)-3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(苯并[d]噁唑-5-基)吡咯烷(2189号化合物)(0.5mg,3％)：纯度用RPLC/MS测定(97％)；ESI/MS m/e 462.3(M++H,C22H22F3N5O3)。
实施例821：(R)-3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(苯并[c]噻二唑-5-基)吡咯烷(2183号化合物)的制备
向5-(羟甲基)苯并[c]噻二唑(8.3mg,0.050mmol)、(哌啶子基甲基)聚苯乙烯(86mg)和氯仿(1ml)的混合物中加入甲磺酰氯(0.0042ml)，混合物在室温下搅拌1.5小时。加入乙腈(1ml)和(R)-3-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷(0.060mmol)，反应混合物在50℃下搅拌3小时。冷却至室温后，加入异氰酸苯基酯(30mg)，混合物在室温下搅拌1小时，装上VarianTMSCX柱，用CH3OH(5ml)和CHCl3(5ml)洗涤。用2NNH3的CH3OH(3ml)溶液洗脱产物，并浓缩。
将所得物质溶于二氯甲烷(1ml)，加入1M氯三甲基硅烷和1M苯酚的二氯甲烷(1ml)溶液。溶液在室温下搅拌5小时，装上VarianTMSCX柱，用CH3OH和二氯甲烷洗涤。用2NNH3的CH3OH溶液洗脱产物，并浓缩。经过制备型TLC(SiO2,AcOEt/MeOH=3∶1)得到(R)-3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(苯并[c]噻二唑-5-基)吡咯烷(2183号化合物)(11.5mg,48％)：纯度用RPLC/MS测定(86％)；ESI/MS m/e 479.2(M++H,C21H21F3N6O2S)。
参考例6：4-[{N-(1-(9-芴基(fuluorenyl)甲氧羰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酰基甲基}氨甲基]-3-甲氧基苯氧基甲基-聚苯乙烯的制备
向盐酸(R)-1-(9-芴基甲氧羰基)-3-甘氨酰氨基吡咯烷(4.38g,10mmol)的DMF(65ml)溶液中加入乙酸(0.3ml)、三乙酰氧基硼氢化钠(1.92g)和4-甲酰基-3-(甲氧基苯氧基甲基)-聚苯乙烯(1mmol/g,200g)。混合物摇动2小时，过滤。树脂用MeOH、DMF、CH2Cl2和甲醇洗涤，干燥，得到所需物质(2.73g)。
实施例822-912：用于3-氨基吡咯烷的固相合成的通用操作
向相应的酸(1.6mmol)、HBTU(1.6mmol)和DMF(6ml)的混合物中加入二异丙基乙胺(3.6mmol)，混合物摇动2分钟。加入4-[{N-(1-(9-芴基(fuluorenyl)甲氧羰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酰基甲基}氨甲基]-3-甲氧基苯氧基甲基-聚苯乙烯(400mg,0.4mmol)，混合物摇动1小时，过滤。树脂用DMF和CH2Cl2漂洗，干燥。
将所得树脂、吡咯烷(原文为哌啶--译者注)(3.2ml)和DMF(12.8ml)的混合物摇动10分钟，过滤。树脂用DMF和CH2Cl2洗涤，干燥。
向干燥树脂(0.05mmol)中加入NaBH(OAc)3(0.25mmol)、AcOH(0.025mmol)和DMF(1ml)的混合物。加入相应的醛(2.5mmol)，混合物摇动2小时，然后过滤，用CH3OH、10％二异丙乙胺的DMF溶液、DMF、CH2Cl2和CH3OH洗涤。将树脂、水(0.050ml)和三氟乙酸(0.95ml)的混合物摇动1小时，过滤。树脂用CH2Cl2和CH3OH洗涤。合并滤液和洗液，浓缩。将粗物质装上VarianTMSCX柱，用CH3OH(15ml)洗涤。用2NNH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物，浓缩。必要时使用制备型TLC或HPLC，得到所需物质。ESI/MS数据和产率总结在表18中。
表18
化合物号     分子式 ESI/MS m/e 产量(mg) 产率(％)
实施例822     1805 C21 H21 Br F3 N3 O2 S     516     13.3     76
实施例823     1806 C22 H24 F3 N3 O3 S     468     12.8     81
实施例824     1807 C22 H24 F3 N3 O4 S     484     13.7     83
实施例825     1808 C22 H24 F3 N3 O4 S     484     14.9     91
实施例826     1809 C21 H22 F3 N3 O3 S     454     12.9     84
实施例827     1810 C22 H22 F3 N3 O4 S     482     12.9     79
实施例828     1811 C24 H26 F3 N3 O2 S     478     12.9     79
实施例829     1812 C22 H24 F3 N3 O2 S2     484     5.3     32
实施例830     1813 C23 H26 F3 N3 O2 S     466     12.8     81
实施例831     1814 C23 H24 F3 N3 O3 5     480     9.7     59
实施例832     1815 C23 H26 F3 N3 O2 S     466     12.7     80
实施例833     1816 C24 H28 F3 N3 O2 S     480     14.4     88
实施例834     1817 C25 H30 F3 N3 O2 S     494     14.1     84
实施例835     1818 C21 H22 Br F2 N3 O3     482     13.4     82
实施例836     1819 C22 H25 F2 N3 O4     434     11.7     79
实施例837     1820 C22 H25 F2 N3 O5     450     11.8     77
实施例838     1821 C22 H25 F2 N3 O5     450     13.3     87
实施例839     1822 C21 H23 F2 N3 O4     420     11.9     83
实施例840     1823 C22 H23 F2 N3 O5     448     11.9     78
实施例841     1824 C24 H27 F2 N3 O3     444     9.1     60
实施例842     1825 C22 H25 F2 N3 O3 S     450     11.3     74
实施例843     1826 C23 H27 F2 N3 O3     432     10.8     74
实施例844     1827 C23 H25 F2 N3 O4     446     12.7     84
实施例845     1828 C23 H27 F2 N3 O3     432     11.7     80
实施例846     1829 C24 H29 F2 N3 O3     446     14.3     94
实施例847     1830 C2 4 H29 F2 N3 O3     446     10.0     66
实施例848     1831 C22 H28 Br N3 O3     462     4.8     31
实施例849     1832 C23 H31 N3 O4     414     10.4     74
实施例850     1833 C23 H31 N3 O5     430     12.1     83
实施例851     1834 C23 H31 N3 O5     430     12.0     82
实施例852     1835 C22 H29 N3 O4     400     7.9     58
实施例853     1836 C23 H29 N3 O5     428     11.1     76
实施例854     1837 C25 H33 N3 O3     424     13.3     92
实施例855     1838 C23 H31 N3 O3 S     430     8.7     60
实施例856     1839 C24 H33 N3 O3     412     11.3     81
实施例857     1840 C24 H31 N3 O4     426     12.9     89
实施例858     1841 C24 H33 N3 O3     413     12.8     91
实施例859     1842 C25 H35 N3 O3     426     8.7     60
实施例860     1843 C25 H35 N3 O3     426     12.2     84
实施例861     1844 C26 H37 N3 O3     440     11.3     76
实施例862     1845 C31 H37 Br N4 O2     577     6.4     30
实施例863     1846 C23 H28 F3 N3 O2 S     480     12.8     81
实施例864     1847 C25 H31 F2 N3 O3     460     12.2     78
实施例865     1848 C27 H29 N3 O4     460     6.1     39
实施例866     1849 C29 H31 N3 O2     454     15.1     98
实施例867     185O C28 H31 N3 O2     442     12.7     85
实施例868     1851 C28 H31 N3 O2     442     14.3     95
实施例869     1852 C28 H29 N3 O3     456     3.4     22
实施例870     1853 C27 H29 N3 O6 S     524     15.4     87
实施例871     1854 C29 H31 N3 O4 S     518     15.8     90
实施例872     1855 C28 H31 N3 O4 S     506     17.0     99
实施例873     1856 C28 H31 N3 O4 S     506     3.0     17
实施例874     1857 C28 H29 N3 O5 S     520     10.0     57
实施例875     1858 C20 H22 Br2 N4 O2     511     9.3*     37
实施例876     1859 C21 H25 Br N4 O3     461     6.7*     29
实施例877     1860 C21 H25 Br N4 O4     477     9.5*     40
实施例878     1861 C21 H25 Br N4 O4     477     10.0*     42
实施例879     1862 C20 H23 Br N4 O3     447     7.8*     34
实施例880     1863 C21 H23 Br N4 O4     475     3.4*     14
实施例881     1864 C21 H25 Br N4 O2 5     477     3.9*     16
实施例882     1865 C22 H25 Br N4 O3     473     6.4*     27
实施例883     1866 C23 H29 Br N4 O2     472     7.0*     29
实施例884     1867 C23 H29 Br N4 O2     473     7.6*     32
实施例885     1868 C24 H31 Br N4 O2     487     9.1*     37
实施例886     1869 C20 H22 Br I N4 O2     557     8.9*     33
实施例887     1870 C21 H25 I N4 O3     509     9.2*     37
实施例888     1871 C21 H25 I N4 O4     525     6.3*     25
实施例889     1872 C21 H25 I N4 O4     525     5.9*     23
实施例890     1873 C20 H23 I N4 O3     495     7.7*     31
实施例891     1874 C21 H23 I N4 O4     523     8.2*     32
实施例892     1875 C23 H27 I N4 O2     519     6.7*     26
实施例893     1876 C21 H25 I N4 O2     525     4.3*     17
实施例894     1877 C22 H27 I N4 O2     507     7.9*     32
实施例895     1878 C22 H25 I N4 O3     521     8.4*     33
实施例896     1879 C23 H29 I N4 O2     521     8.2*     32
实施例897     1880 C23 H29 I N4 O2     521     8.1*     32
实施例898     1881 C24 H31  N4 O2     535     8.6*     33
实施例899     1882 C20 H22 Br N5 O4     476     5.3*     22
实施例900     1883 C21 H25 N5 O5     428     5.7*     26
实施例901     1884 C21 H25 N5 O6     444     8.2*     36
实施例902     1885 C21 H25 N5 O6     444     5.0*     22
实施例903     1886 C20 H23 N5 O5     414     8.7*     40
实施例904     1887 C21 H23 N5 O6     442     7.8*     34
实施例905     1888 C23 H27 N5 O4     438     5.6*     25
实施例906     1889 C21 H25 N5 O4 S     444     13.2*     58
实施例907     1890 C22 H27 N5 O4     426     11.3*     51
实施例908     1891 C22 H25 N5 O5     440     7.4*     33
实施例909     1892 C22 H27 N5 O4     426     5.5*     25
实施例910     1893 C23 H29 N5 O4     440     5.7*     25
实施例911     1894 C23 H29 N5 O4     440     9.4*     41
实施例912     1895 C24 H31 N5 O4     455     8.5*     37
*TFA盐的产量
参考例7:2-氨基甲酰基-1-(4-氯苄基)吡咯烷的制备
将盐酸dl-脯氨酰胺(2.5g,21.8mmol)的CH3CN(35ml)溶液用Et3N(7.45ml)和4-氯苄基氯(3.88g,24.1mmol)处理。反应混合物在70℃下搅拌4小时，然后在25℃下搅拌16小时。所得混合物用CH2Cl2(20ml)稀释，用水洗涤(3×30ml)。有机相干燥(MgSO4)并浓缩。经过色谱法(SiO2,1％CH3OH-CH2Cl2)得到2-氨基甲酰基-1-(4-氯苄基)吡咯烷(5.21g,81％)。
参考例8:2-(氨甲基)-1-(4-氯苄基)吡咯烷的制备
将2-氨基甲酰基-1-(4-氯苄基)吡咯烷溶于1M BH3-THF(9.4ml)，加热至70℃。16小时和25小时后，另加入0.5当量1M BH3-THF。40小时后，加入1NHCl水溶液(14ml)，反应物加热回流3小时，加入3NHCl水溶液(6ml)，反应物再加热3小时。反应混合物冷却至25℃，用4N NaOH水溶液碱化，用CH2Cl2萃取(4×15ml)。经过色谱法(SiO2,8∶1∶1PrOH-H2O-NH4OH)得到2-(氨甲基)-1-(4-氯苄基)吡咯烷(1.21g,86％)。
依据上述方法，分别使用相应的试剂，也制备了旋光活性的(S)-2-(氨甲基)-1-(4-氯苄基)吡咯烷和(R)-2-(氨甲基)-1-(4-氯苄基)吡咯烷。
(S)-2-(氨甲基)-1-(4-氯苄基)吡咯烷：    1H NMR(CDCl3,400MHz)δ1.40-1.80(m,5H),1.80-1.95(m,1H),2.12-2.21(m,1H),2.48-2.65(m,1H),2.66-2.78(m,2H),2.85-2.95(m,1H),3.26(d,J=13.2Hz,1H),3.93(d,J=13.2Hz,1H),7.20-7.40(m,4H).
(R)-2-(氨甲基)-1-(4-氯苄基)吡咯烷显示与(S)-异构体相同的1HNMR。
实施例913:2-{(N-苯甲酰基亮氨酰)氨基甲基}-1-(4-氯苄基)吡咯烷(344号化合物)的制备
将2-(氨甲基)-1-(4-氯苄基)吡咯烷(22.5mg,0.10mmol)和dl-苯甲酰亮氨酸(0.12mmol)的CHCl3(1ml)溶液用EDCI(23mg)、HOBt(16.2mg)和Et3N(15.2μl)处理，在25℃下搅拌16小时。反应混合物用CH2Cl2(0.5ml)稀释，用2NNaOH水溶液洗涤(2×0.75ml)，通过PTFE膜过滤进行干燥，并浓缩，得到2-{(N-苯甲酰基亮氨酰)氨基甲基}-1-(4-氯苄基)吡咯烷(344号化合物)(74mg，定量)：纯度用RPLC/MS测定(85％)；ESI/MS m/e 442(M++H,C25H32ClN3O2)。
实施例914-935
依据实施例913的方法，分别使用相应的试剂，合成本发明的化合物。必要时使用色谱法(HPLC-C18,CH3CN/H2O/TFA)得到所需物质的TFA盐。ESI/MS数据和产率总结在表19中，339和340号化合物分别显示如下1HNMR谱。
表19
化合物号     分子式 ESI/MS m/e 产量(mg) 产率(％)
实施例914     330 C21 H24 Cl N3 O2     386     75*     quant
实施例915     331 C22 H26 Cl N3 O2     400     44*     70
实施例916     332 C24 H30 Cl N3 O5     476     57     quant
实施例917     333 C20 H23 Cl N4 O2     387     40     quant
实施例918     334 C22 H26 Cl N3 O2     400     68     quant
实施例919     335 C21 H23 Cl N4 O4     431     73     quant
实施例920     336 C22 H23 Cl F3 N3 O2     454     75     quant
实施例921     337 C22 H26 Cl N3 O2     400     68     quant
实施例922     338 C22 H26 Cl N3 O2     400     70     quant
实施例923     341 C22 H26 Cl N3 O2     400     80*     quant
实施例924     342 C22 H26 Cl N3 O2     400     68     quant
实施例925     343 C24 H30 Cl N3 O2     428     63     quant
实施例926     345 C23 H27 Cl N2 O2     399     68*     quant
实施例927     346 C23 H26 Cl F N2 O3     433     51     quant
实施例928     347 C24 H29 Cl N2 O2     413     47     quant
实施例929     348 C23 H27 Cl N2 O2     399     26     quant
实施例930     349 C21 H25 Cl N2 O3 S     421     42     quant
实施例931     350 C26 H33 Cl N2 O3     457     12.4     54
实施例932     35l C22 H26 Cl N3 O3     416     34     81
实施例933     352 C22 H25 Cl2 N3 O3     450     51     quant
*TFA盐的产量
参考例9:3-(氨甲基)-1-(4-氯苄基)吡咯烷的制备
向4-羧基-1-(4-氯苄基)吡咯烷-2-酮(5.05g,20mmol)、EDCI(2.85g,22mmol)、HOBt(2.97g,22mmol)和二氯甲烷(100ml)的混合物中加入0.5M氨的二噁烷溶液(60ml,30mmol)。反应混合物在室温下搅拌15小时，用2NHCl(3次)和2N NaOH水溶液(100ml×4)洗涤。有机层经无水硫酸镁干燥，过滤，并浓缩，得到3-氨基甲酰基-1-(4-氯苄基)吡咯烷-2-酮(1.49g)，为无色固体。
向3-氨基甲酰基-1-(4-氯苄基)吡咯烷-2-酮(1.45g)的THF(15ml)溶液中加入1.0N BH3的THF(25ml)溶液。反应混合物在65℃下搅拌15小时。冷却至室温后，在减压下除去溶剂。加入水(30ml)和浓HCl(10ml)，混合物在100℃下搅拌2小时，在室温下搅拌1小时。加入2N NaOH水溶液(100ml)，混合物用AcOEt萃取(50ml×3)。合并了的有机层经K2CO3干燥，过滤，并浓缩。经过柱色谱法(SiO2,15％CH3OH-5％Et3N的CH2Cl2溶液)得到3-(氨甲基)-1-(4-氯苄基)吡咯烷(860mg,19％)，为无色的油。
参考例10:1-(4-氯苄基)-3-{(甘氨酰氨基)甲基}吡咯烷的制备
将3-(氨甲基)-1-(4-氯苄基)吡咯烷(860mg,3.8mmol)、Et3N(5.7mmol)、N-叔丁氧羰基甘氨酸(704mg)、EDCI(594mg)、HOBt(673mg)和二氯甲烷(20ml)的混合物在室温下搅拌15小时。加入二氯甲烷(50ml)，溶液用2NNaOH溶液洗涤(50ml×2)，经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，得到3-[{N-(叔丁氧羰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-氯苄基)吡咯烷(1.31g,90％)。
向3-[{N-(叔丁氧羰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-氯苄基)吡咯烷(804mg,2.11mmol)的甲醇(10ml)溶液中加入4N HCl的二噁烷(5ml)溶液。溶液在室温下搅拌3.5小时。反应混合物浓缩，加入1NNaOH溶液(20ml)。混合物用二氯甲烷萃取(20ml×3)，合并了的萃取液经硫酸钠干燥，并浓缩，得到所需的1-(4-氯苄基)-3-{(甘氨酰氨基)甲基}吡咯烷(599mg,100％)：纯度用RPLC/MS测定(100％)；ESI/MS m/e 282.2(M++H,C14H20ClN3O)。
实施例936:3-[{N-(3-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-氯苄基)吡咯烷(1463号化合物)的制备
向1-(4-氯苄基)-3-{(甘氨酰氨基)甲基}吡咯烷(0.050mmol)和哌啶子基甲基聚苯乙烯(60mg)在氯仿(0.2ml)与二氯甲烷(1ml)中的混合物中加入3-(三氟甲基)苯甲酰氯(0.058mmol)的二氯甲烷(0.2ml)溶液。反应混合物在室温下搅拌2.5小时后，加入甲醇(0.30ml)，混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物装上VarianTMSCX柱，用CH3OH(15ml)洗涤。用2NNH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物，并浓缩，得到3-[{N-(3-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-氯苄基)吡咯烷(1463号化合物)(22.4mg,99％)：纯度用RPLC/MS测定(97％)；ESI/MS m/e 454.2(M++H,C22H23ClF3N3O2)。
实施例937-944
依据实施例936的方法，分别使用相应的试剂，合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表20中。
表20
化合物号     分子式 ESI/MS m/e 产量(mg) 产率(％)
实施例937     1464 C22 H23 Cl F3 N3 O3     470.0     21.0     89
实施例938     1465 C23 H22 Cl F6 N3 O2     522.0     24.5     94
实施例939     1466 C21 H23 Br Cl N3 O2     466.0     20.8     90
实施例940     1467 C21 H23 Cl2 N3 O2     420.0     19.6     93
实施例941     1468 C21 H23 Cl N4 O4     431.2     19.5     91
实施例942     1469 C22 H22 Cl F4 N3 O2     472.0     21.8     92
实施例943     1470 C21 H22 C13 N3 O2     456.0     22.1     97
实施例944     1471 C21 H22 C1 F2 N3 O2     422.0     20.9     99
实施例945:3-[{N-(2-氨基-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-氯苄基)吡咯烷(1506号化合物)的制备
将1-(4-氯苄基)-3-{(甘氨酰氨基)甲基}吡咯烷(0.050mmol)在CHCl3(1.35ml)与叔丁醇(0.05ml)中的溶液用2-氨基-4,5-二氟苯甲酸(0.060mmol)、二异丙基碳二亚胺(0.060mmol)和HOBt(0.060mmol)处理。反应混合物在室温下搅拌19小时。将混合物装上VariarnTMSCX柱，用CH3OH/CHCl31∶1(10ml)和CH3OH(10ml)洗涤。用2N NH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物，并浓缩，得到3-[{N-(2-氨基-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-氯苄基)吡咯烷(1506号化合物)(22.0mg，定量)：纯度用RPLC/MS测定(92％)；ESI/MSm/e 437(M++H,C21H23ClF2N4O2)。
实施例946-952
依据实施例945的方法，分别使用相应的试剂，合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表21中。
表21
化合物号     分子式 ESI/MS m/e 产量(mg) 产率(％)
实施例946     1506 C21 24 Br Cl N4 O2     481     20.6     86
实施例947     1507 C21 H24 F Cl N4 O2     419     21.7     quant
实施例948     1509 C27 H28 Cl N3 O2     462     26.5     quant
实施例949     1510 C21 H24 Cl I N4 O2     527     22.0     84
实施例950     1511 C19 H21 Br Cl N3 O2 S     472     23.7     quant
实施例95l     1512 C21 H24 C12 N4 O2     435     22.3     quant
实施例952     1513 C27 H28 Cl N3 O4 S     526     24.6     94
参考例11:1-(4-氯苄基)-3-哌啶甲酸的制备
向3-哌啶甲酸乙酯(6.29g,40.0mmol)的CH3CN(15ml)的溶液中加入4-氯苄基氯(6.42g,39.9mmol)和iPr2NEt(7.74g,40.0mmol)。反应混合物在70℃下搅拌1.5小时。在减压下除去溶剂。向残余物中加入饱和NaHCO3水溶液(50ml)，混合物用乙酸乙酯(100ml)萃取。有机相用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥。在减压下除去溶剂，得到1-(4-氯苄基)-3-哌啶甲酸乙酯，为红黄色油(11.025g,97.8％)，不用进一步纯化。纯度用RPLC/MS测定(97％)；ESI/MS m/e 382.2(M++H,C15H21ClNO2)。
向1-(4-氯苄基)-3-哌啶甲酸乙酯在THF(60ml)与CH3OH(20ml)中的溶液中加入LiOH(1.66g)的H2O(25ml)溶液。反应混合物在室温下搅拌15小时。在减压下除去溶剂，得到无定形固体，用柱色谱法纯化(SiO2,50％CH3OH-CH2Cl2)，得到1-(4-氯苄基)-3-哌啶甲酸(9.75g,98.2％)，为淡黄色无定形固体。纯度用RPLC/MS测定(&#6295％)；ESI/MS m/e 254.0(M++H,C13H17ClNO2)。
参考例12:1-(4-氯苄基)-3-{(叔丁氧羰基)氨基}哌啶的制备
将1-(4-氯苄基)-3-哌啶甲酸(7.06g,27.8mmol)的tBuOH(500ml)溶液用Et3N(3.38g)和活化3A分子筛(30g)处理。加入二苯基磷酰叠氮化物(8.58g)，反应混合物加热回流18小时。混合物冷却，溶剂回流18小时。混合物冷却，在真空下除去溶剂。将残余物溶于EtOAc(500ml)，有机相用饱和NaHCO3水溶液(2×100ml)和盐水(50ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，并在真空中浓缩。经过色谱法(SiO2,25％EtOAc-己烷)得到1-(4-氯苄基)-3-{(叔丁氧羰基)氨基}哌啶(2.95g,32.6％)，为白色晶性固体：H1NMR(CDCl3,300Mhz)δ1.4-1.75(br,4H),2.2-2.7(br,4H),3.5(br,2H),3.8(br,1H),7.3(br,4H)；纯度用RPLC/MS测定(&#6299％)；ESI/MS m/e 269.2(M++H-56,C17H26ClN2O2)。
参考例13:3-氨基-1-(4-氯苄基)哌啶的制备
将1-(4-氯苄基)-3-{(叔丁氧羰基)氨基}哌啶(2.55g,7.85mmol)的CH3OH(25ml)溶液用1N HCl-Et2O(50ml)处理。反应混合物在25℃下搅拌15小时。在减压下除去溶剂，得到二盐酸3-氨基-1-(4-氯苄基)哌啶，为无定形固体(2.49g，定量)。纯度用RPLC/MS测定(&#6295％)；ESI/MS m/e 225.2(M++H,C12H18ClN2)。
实施例953:1-(4-氯苄基)-3-[{N-(3-甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]哌啶(355号化合物)的制备
向二盐酸1-(4-氯苄基)-3-氨基哌啶(14.9mg,0.050mmol)和Et3N(15.2mg)的CHCl3(2.5ml)溶液中加入N-(3-甲基苯甲酰基)甘氨酸(10.6mg,0.055mmol)、EDCI(10.5mg)和1-羟基苯并三唑水合物(7.4mg)。反应混合物在25℃下搅拌16小时，用2NNaOH水溶液(2ml×2)和盐水(1ml)洗涤。通过PTFE滤膜过滤后，在减压下除去溶剂，得到1-(4-氯苄基)-3-[{N-(3-甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]哌啶(355号化合物)，为淡黄色油(17.4mg,87％)：纯度用RPLC/MS测定(97％)；ESI/MS m/e 400.0(M++H,C22H26ClN3O2)。
实施例954-982
依据实施例953的方法，分别使用相应的试剂，合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表22中，358号化合物显示如下1HNMR谱。
表22
化合物号     分子式 EsI/Ms m/e 产量(mg) 产率(％)
实施例954     354 C21 H24 Cl N3 O2     386     16.1     83
实施例955     356 C20 H2 3 Cl N4 O2     387     19.4     100
实施例956     357 C22 H26 Cl N3 O2     400     16.8     84
实施例957     359 C22 H26 Cl N3 O2     400     8.9     17
实施例958     360 C22 H25 Cl N4 O4     445     25.6     quant
实施例959     361 C23 H27 Cl N2 O2     399     15.5     29
实施例960     362 C24 H29 Cl N2 O3     429     12.4     58
实施例961     363 C21 H25 Cl N2 O2 S     405     22.2     quant
实施例962     364 C24 H29 Cl N2 O4     445     20.7     93
实施例963     365 C24 H29 Cl N2 O2     413     15.6     75
实施例964     366 C23 H26 Cl F N2 O3     433     21.6     100
实施例965     367 C23 H27 Cl N2 O2     399     11.9     60
实施例966     368 C22 H25 Cl N2 O2     385     16.0     83
实施例967     369 C22 H24 Cl2 N2 O2     419     13.9     60
实施例968     370 C26 H33 Cl N2 O3     457     15.9     54
实施例969     37l C25 H3l Cl N2 O3     443     19.6     84
实施例970     372 C21 H25 Cl N2 O3 S     421     23.0     quant
实施例971     373 C23 H28 Cl N3 O2     414     19.1     92
实施例972     374 C24 H30 Cl N3 O3     444     18.6     84
实施例973     375 C23 H27 C12 N3 O2     448     18.0     80
实施例974     376 C24 H30 Cl N3 O3     444     19.6     88
实施例975     377 C25 H31 Cl2 N3 O2     476     20.7     87
实施例976     378 C27 H33 Cl F N3 O2     486     23.9     98
实施例977     379 C25 H30 Cl N3 O3     456     33.3     quant
实施例978     380 C24 H30 Cl N3 O2     428     9.8     46
实施例979     381 C21 H26 Cl N3 O3 S     436     10.3     47
实施例980     382 C22 H26 Cl N3 O3     416     24.4     quant
实施例981     383 C22 H25 Cl2 N3 O3     450     27.5     quant
将4-氨基-1-苄基哌啶(3.80g,20mmol)的CH2Cl2(40ml)溶液用N-(叔丁氧羰基)甘氨酸(3.48g,20mmol)、EDCI(4.02g,2lmmol)和HOBt(2.83g,21mmol)处理。反应混合物在室温下搅拌12小时后，加入2NNaOH溶液(20ml)。分离有机层，含水层用二氯甲烷萃取(20ml×2)。合并了的有机层用水(20ml)和盐水(20ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。经过柱色谱法(SiO2，乙酸乙酯/MeOH/Et3N=85/12/3)得到1-苄基-4-[{N-(叔丁氧羰基)甘氨酰}氨基]哌啶(6.59g,95％)。
参考例15:1-(4-氯苄基)-4-(甘氨酰氨基)哌啶的制备
向1-苄基-4-[{N-(叔丁氧羰基)甘氨酰}氨基]哌啶(6.59g)的甲醇(80ml)溶液中加入4N HCl的二噁烷(19ml)溶液。溶液在室温下搅拌2小时。反应混合物浓缩，加入2NNaOH水溶液(20ml)。混合物用二氯甲烷萃取(40ml×3)，合并了萃取液经无水硫酸钠干燥，并浓缩。经过柱色谱法(SiO2,AcOEt/MeOH/Et3N=85/12/3)得到1-(4-氯苄基)-4-(甘氨酰氨基)哌啶(3.91g,83％)
                                          1H NMR(CDCl3,400MHz)d1.47-1.59(m,2H),1.59(br,2H),1.76-1.96(m,2H),2.10-2.19(m,2H),2.75-2.87(m,2H),3.29(s,2H),3.50(s,2H),3.65-3.89(m,1H),7.15-7.23(m,1H),7.23-7.33(m,5H).
依据参考例13和14的方法，分别使用相应的试剂，也合成了其他4-酰氨基-1-苄基哌啶。
4-(β-丙氨酰氨基)-1-苄基哌啶：2.46g,51％(2步)。
1-苄基-4-((S)-亮氨酰氨基)哌啶：1.78g,74％(2步)。
1-苄基-4-((R)-亮氨酰氨基)哌啶：1.48g,61％(2步)。
实施例983:4-(N-苯甲酰基甘氨酰)氨基-1-苄基哌啶(386号化合物)
向1-(4-氯苄基)-4-(甘氨酰氨基)哌啶(0.050mmol)与三乙胺(0.070mmol)的氯仿(1.0ml)溶液中加入苯甲酰氯0.060mmol)的氯仿(0.4ml)溶液。反应混合物在室温下搅拌2.5小时，加入(氨甲基)聚苯乙烯树脂(1.04mmol/g,50mg,50mmol)，混合物在室温下搅拌12小时。反应混合物过滤，树脂用二氯甲烷(0.5ml)洗涤。合并滤液和洗液，加入二氯甲烷(4ml)，溶液用2N NaOH水溶液(0.5ml)洗涤得到4-(N-苯甲酰基甘氨酰)氨基-1-苄基哌啶(386号化合物)(11.3mg,64％)：纯度用RPLC/MS测定(94％)；ESI/MS m/e 352.0(M++H,C21H25N3O2)。
实施例984-1034
依据实施例983的方法，分别使用相应的试剂，合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表23中。
表23
化合物号     分子式 E5I/Ms m/e 产量(mg) 产率(％)
实施例984     384 C22 H26 Cl N3 O2     400     60.0     quant
实施例985     385 C21 H23 Cl N4 O4     431     58.7     91
实施例986     387 C25 H27 N3 O2     402.5     15.5     77
实施例987     388 C21 H24 N4 O4     397.0     16.2     82
实施例988     389 C23 H27 N3 O4     410.0     16.2     79
实施例989     390 C22 H24 F3 N3 O2     420.0     17.4     83
实施例990     391 C22 H23 F4 N3 O2     438.0     18.4     84
实施例991     392 C22 H24 F3 N3 O3     436.0     17.1     79
实施例992     393 C21 H24 Br N3 O2     430.0     18.0     84
实施例993     394 C21 H24 Cl N3 O2     386.0     16.4     85
实施例994     395 C21 H24 Br N3 O2     430.0     17.2     80
实施例995     396 C21 H23 F2 N3 O2     388.0     15.1     78
实施例996     397 C21 H23 C12 N3 O2     420.0     11.7     56
实施例997     398 C22 H27 N3 O2     366.0     13.1     72
实施例998     399 C26 H29 N3 O2     416.0     15.8     76
实施例999     400 C22 H26 N4 O4     411.0     17.4     85
实施例1000     401 C24 H29 N3 O4     424.0     16.9     80
实施例1001     402 C23 H26 F3 N3 O2     434.0     17.7     82
实施例1002     403 C23 H25 F4 N3 O2     452.0     18.6     82
实施例1003     404 C23 H26 F3 N3 O3     450.0     17.8     79
实施例1004     405 C22 H26 Br N3 O2     444.0     17.9     81
实施例1005     406 C22 H26 Cl N3 O2     400.0     15.5     78
实施例1006     407 C22 H26 Br N3 O2     444.0     17.8     80
实施例1007     408 C22 H25 F2 N3 O2     402.0     15.6     78
实施例1008     409 C22 H25 Cl2 N3 O2     434.0     17.6     81
实施例1009     410 C25 H33 N3 O2     408.0     16.2     79
实施例1010     411 C29 H35 N3 O2     458.5     18.8     82
实施例1011     412 C25 H32 N4 O4     453.0     19.4     86
实施例1012     413 C27 H35 N3 O4     466.0     19.8     85
实施例1013     414 C26 H32 F3 N3 O2     476.0     20.2     85
实施例1014     415 C26 H31 F4 N3 O2     494.0     20.5     83
实施例1015     416 C26 H32 F3 N3 O3     492.0     19.5     79
实施例1016     417 C25 H32 8r N3 O2     486.0     29.1     79
实施例1017     418 C25 H32 Cl N3 O2     442.0     17.7     80
实施例1018     419 C25 H32 Br N3 O2     486.0     20.3     83
实施例1019     420 C25 H31 F2 N3 O2     444.0     18.6     84
实施例1020     421 C25 H31 C12 N3 O2     476.0     19.4     81
实施例1021     422 C25 H33 N3 O2     408.0     14.4     71
实施例1022     423 C29 H35 N3 O2     458.0     16.4     72
实施例1023     424 C25 H32 N4 O4     453.0     18.1     80
实施例1024     425 C27 H35 N3 O4     466.0     16.4     70
实施例1025     426 C26 H32 F3 N3 O2     476.0     17.3     73
实施例1026     427 C26 H31 F4 N3 O2     494.0     18.8     76
实施例1027     428 C26 H32 F3 N3 O3     492.0     18.4     75
实施例1028     429 C25 H32 Br N3 O2     486.0     17.9     74
实施例1029     430 C25 H32 Cl N3 O2     442.0     15.7     71
实施例1030     431 C25 H32 Br N3 O2     486.0     17.7     73
实施例1031     432 C25 H31 F2 N3 O2     444.0     16.6     75
实施例1032     433 C25 H31 Cl2 N3 O2     476.0     18.7     78
实施例1033     1016 C22 H23 Cl F3 N3 O2     454     32.5*     53
实施例1034     1017 C21 H24 Cl N3 O2     386     55.2*     quant
*TFA盐的产量
参考例16:3-氨基甲酰基-1-(4-氯苄基)哌啶的制备
将3-哌啶甲酰胺(6.40g,50mmol)在CH3CN(150ml)与乙醇(20ml)中的溶液用Et3N(7.0ml,50mmol)和4-氯苄基氯(8.05g,50mmol)处理。反应混合物在50℃下搅拌16小时。冷却至室温后，向反应混合物中加入饱和NaHCO3水溶液(50ml)和水(150ml)。混合物用乙酸乙酯萃取(150ml×3)，合并了的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩，得到淡红色固体。粗固体用乙醚(100ml)洗涤，得到3-氨基甲酰基-1-(4-氯苄基)哌啶(6.98g,54％)。
参考例17:3-(氨甲基)-1-(4-氯苄基)哌啶的制备
将3-氨基甲酰基-1-(4-氯苄基)哌啶(3.80g,15mmol)溶于THF(30ml)，向溶液中加入1M BH3-THF(9.4ml)。反应混合物在70℃下搅拌15小时。混合物冷却至0℃后，加入2N HCl水溶液(50ml)，混合物在室温下再搅拌3小时，用4N NaOH水溶液碱化，用乙酸乙酯萃取(100ml×3)。合并了萃取液用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。经过柱色谱法(SiO2，乙酸乙酯/EtOH/Et3N=80/15/5)得到3-(氨甲基)-1-(4-氯苄基)哌啶(2.05g,55％)
                                              1H NMR(CDCl3,400MHz)δ1.00-1.09(m,1H),1.50-1.87(m,7H),1.97-2.06(m,1H),2.65-2.77(m,2H),3.16-3.26(m,2H),3.32(s,2H),3.40(d,J=13.3Hz,1H),3.49(d,J=13.3Hz,1H),7.22-7.33(m,5H).
实施例1035:3-{(N-苯甲酰基甘氨酰)氨基}甲基-1-(4-氯苄基)哌啶(434号化合物)的制备
向3-(氨甲基)-1-(4-氯苄基)哌啶(0.050mmol)和三乙胺(0.070mmol)的氯仿(1.0ml)溶液中加入苯甲酰氯(0.060mmol)的氯仿(0.4ml)溶液。反应混合物在室温下搅拌2.5小时后，加入(氨甲基)聚苯乙烯树脂(1.04mmol/g,50mg,50mmol)，混合物在室温下搅拌12小时。反应混合物过滤，树脂用二氯甲烷(0.5ml)洗涤。合并滤液和洗液，加入二氯甲烷(4ml)，溶液用2NNaOH水溶液(0.5ml)洗涤，得到3-{(N-苯甲酰基甘氨酰)氨基}甲基-1-(4-氯苄基)哌啶(434号化合物)(14.7mg,74％)：纯度用RPLC/MS测定(91％)；ESI/MS m/e 400(M++H,C22H26ClN3O2)。
实施例1036-1058
依据实施例1035的方法，分别使用相应的试剂，合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表24中。
表24
化合物号     分子式 ESI/MS m/e 产量(mg) 产率(％)
实施例1036     435 C26 H28 Cl N3 O2     450     16.0     71
实施例1037     436 C22 H25 Cl N4 O4     445     18.9     85
实施例1038     437 C24 H28 Cl N3 O4     458     18.2     79
实施例1039     438 C23 H25 Cl F3 N3 O2     468     19.0     81
实施例1040     439 C23 H24 Cl F4 N3 O2     486     20.2     83
实施例1041     440 C23 H25 Cl F3 N3 O3     484     18.9     78
实施例1042     441 C22 H25 Br Cl N3 O2     478     19.2     80
实施例1043     442 C22 H25 Cl2 N3 O2     434     17.3     80
实施例1044     443 C22 H25 Br C1 N3 O2     478     18.8     79
实施例1045     444 C22 H24 Cl F2 N3 O2     436     16.7     77
实施例1046     445 C22 H24 Cl3 N3 O2     468     17.9     76
实施例1047     446 C23 H28 Cl N3 O2     414     14.6     71
实施例1048     447 C27 H30 Cl N3 O2     464     17.0     73
实施例1049     448 C23 H27 Cl N4 O4     459     19.5     85
实施例1050     449 C25 1H30 Cl N3 O4     472     17.1     72
实施例1051     450 C24 H27 Cl F3 N3 O2     482     19.4     81
实施例1052     451 C24 H26 Cl F4 N3 O2     500     18.2     73
实施例1053     452 C24 H27 Cl F3 N3 O3     498     18.8     76
实施例1054     453 C25 H27 Br Cl N3 O2     492     19.4     79
实施例1055     454 C23 H27 Cl2 N3 O2     448     16.5     74
实施例1056     455 C23 H27 Br Cl N3 O2     492     19.3     78
实施例1057     456 C23 H26 Cl F2 N3 O2     450     17.1     76
实施例1058     457 C23 H26 Cl3 N3 O2     482     16.9     70
参考例18:4-(氨甲基)-1-(4-氯苄基)哌啶的制备
将4-(氨甲基)哌啶(7.00g,61.3mmol)的CH3CN(100ml)溶液按顺序用K2CO3(3.02g)和4-氯苄基氯(3.52g,21.8mmol)处理。反应混合物在60℃下加热16小时，冷却至25℃后浓缩。使残余物在CH2Cl2(75ml)与水(50ml)之间分布，用水(2×50ml)和盐水(1×50ml)洗涤。有机相干燥(MgSO4)，并浓缩。经过色谱法(SiO2,4％H2O-1PrOH)得到4-(氨甲基)-1-(4-氯苄基)哌啶(3.58g,69％)。
实施例1059:4-{(N-苯甲酰基甘氨酰)氨基}甲基-1-(4-氯苄基)哌啶(458号化合物)的制备
将4-(氨甲基)-1-(4-氯苄基)哌啶(50mg,0.21mmol)的CH2Cl2(1ml)溶液用马尿酸(38mg,0.21mmol)、EDCI(48mg,0.24mmol)、HOBt(31mg,0.23mmol)和Et3N(38μl,0.27mmol)处理。反应混合物在25℃下搅拌16小时，用1mlCH2Cl2稀释，用2NNaOH水溶液洗涤(2×0.75ml)，干燥(MgSO4)，并浓缩。经过色谱法(SiO2,6至8％CH3OH/CH2Cl2梯度洗脱)得到4-{(N-苯甲酰基甘氨酰)氨基}甲基-1-(4-氯苄基)哌啶(458号化合物)，用TFA处理得到TFA盐(105mg,97％)：纯度用RPLC/MS测定(85％)；ESI/MS m/e 400(M++H,C22H26ClN3O2)。
实施例1060-1086
依据实施例1059的方法，分别使用相应的试剂，合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表25中。
表25
化合物号     分子式 ESI/MS m/e 产量(mg) 产率(％)
实施例1060     459 C23 H28 Cl N3 O2     414     86*     78
实施例1061     460 C23 H28 Cl N3 O2     414     55     quant
实施例1062     461 C23 H25 Cl F3 N3 O2     468     65     quant
实施例1063     462 C23 H28 Cl N3 O2     414     61     quant
实施例1064     463 C23 H28 Cl N3 O2     414     54     quant
实施例1065     464 C25 H32 Cl N3 O5     490     56     quant
实施例1066     465 C21 H 25 Cl N4 O2     401     38     96
实施例1067     466 C22 H25 Cl N4 O4     445     15     34
实施例1068     557 C23 H28 Cl N3 O2     414     58*     66
实施例1069     558 C23 H 28 Cl N3 O2     414     55     quant
实施例1070     618 C25 H32 Cl N3 O2     442     58     quant
实施例1071     686 C26 H34 Cl N3 O2     456     62     quant
实施例1072     749 C34 H37 Cl N4 O2     569     7.2*     18
实施例1073     750 C24 H30 Cl N3 O3     444     4.7*     14
实施例1074     840 C24 H29 Cl N2 O2     413     52*     58
实施例1075     841 C23 H27 Cl N2 O2     399     52     quant
实施例1076     842 C23 H26 Cl2 N2 O2     433     55     quant
实施例1077     843 C25 H31 Cl N2 O2     427     58     quant
实施例1078     844 C24 H29 Cl N2 O2     413     56     quant
实施例1079     845 C24 H29 Cl N2 O4 S     477     62     quant
实施例1080     846 C29 H31 Cl N2 O3     491     43     88
实施例1081     847 C24 H28 Cl F N2 O3     447     54     quant
实施例1082     848 C25 H3l Cl N2 O2     427     47     quant
实施例1083     849 C25 H31 Cl N2 O4     459     55     quant
实施例1084     850 C22 H27 Cl N2 O3 S     435     46     quant
实施例1085     873 C20 H28 Cl N3 O2     378     44.8     quant
实施例1086     874 C23 H27 Cl2 N3 O3     464     51     quant
*TFA盐的产量
参考例19:1-(4-氯苄基)-4-{N-(3,3-二苯丙基)氨甲基}哌啶的制备
在NaI(2.6当量)的存在下，在70℃CH3CN中将4-(氨甲基)-1-(4-氯苄基)哌啶(120mg)用甲磺酸3,3-二苯丙基酯(1.0当量)进行烷基化16小时。经过一般操作和柱色谱法(SiO2)得到1-(4-氯苄基)-4-{N-(3,3-二苯丙基)氨甲基}哌啶(118mg,54％)：纯度用RPLC测定(98％)。
参考例20:1-(4-氯苄基)-4-{N-(2,2-二苯乙基)氨甲基}哌啶的制备
在25℃甲醇中，将4-(氨甲基)-1-(4-氯苄基)哌啶(120mg)用2,2-二苯基乙醛(0.66当量)和以聚合物为载体的硼氢化物进行还原性胺化16小时，然后经过一般操作和柱色谱法(SiO2)得到1-(4-氯苄基)-4-{N-(2,2-二苯乙基)氨甲基}哌啶(70mg,49％)：纯度用RPLC测定(98％)。
实施例1087:4-{N-(N-苯甲酰基甘氨酰)-N-(2,2-二苯乙基)氨甲基}-1-(4-氯苄基)哌啶(524号化合物)的制备
将1-(4-氯苄基)-4-{N-(2,2-二苯乙基)氨甲基}哌啶(0.084mmol)的CH2Cl2溶液用马尿酸(1.1当量)、HBTU(1.1当量)、HOBt(1.1当量)处理。反应混合物在40℃下搅拌24小时。经过一般操作和制备型TLC(SiO2)得到4-{N-(N-苯甲酰基甘氨酰)-N-(2,2-二苯乙基)氨甲基}-1-(4-氯苄基)哌啶(524号化合物)(8.5mg,17％)：纯度用RPLC/MS测定(98％)；ESI/MS m/e 580(M++H,C36H38ClN3O2)。
实施例1088-1090
依据实施例1087的方法，分别使用相应的试剂，合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表26中。
表26
化合物号     分子式 FSI/MS m/e 产量(mg) 产率(％)
实施例1088     521 C38 H39 Cl F3 N3 O2     662     5.5     10
实施例1089     522 C37 H37 Cl F3 N3 O2     648     8.6     16
实施例1090     523 C37 H40 Cl N3 O2     594     4.8     10
参考例21:1-(4-氯苄基)-4-{(缬氨酰氨基)甲基}哌啶的制备
将4-(氨甲基)-1-(4-氯苄基)哌啶(1.0g,4.2mmol)的CH2Cl2(21ml)溶液用Et3N(0.76ml,5.44mmol)、dl-N-(叔丁氧羰基)缬氨酸(1.09g,5.03mmol)、EDCI(883mg,4.61mmol)和HOBt(623mg,4.61mmol)处理。反应混合物在25℃下搅拌16小时。所得溶液用CH2Cl2(20ml)稀释，用2N NaOH溶液(2×20ml)和盐水(1×20ml)洗涤，干燥(MgSO4)。经过浓缩和色谱法(SiO2,3％CH3OH/CH2Cl2)得到1-(4-氯苄基)-4-[{(N-Boc-缬氨酰)氨基}甲基]哌啶(1.1g,60％)，为淡琥珀色油：ESI/MS m/e 438(M++H)。
将1-(4-氯苄基)-4-[{(N-Boc-缬氨酰)氨基}甲基]哌啶(1.1g,2.51mmol)溶于3MHCl-CH3OH溶液(25ml)，在25℃下搅拌1小时。反应混合物浓缩，将所得盐溶于3∶1tBuOH-H2O(25ml)。加入阴离子(OH-)交换树脂，直到溶液微呈碱性时为止。经过过滤和浓缩得到1-(4-氯苄基)-4-{(缬氨酰氨基)甲基}哌啶(819mg,97％)，不需要进一步纯化：RPLC(97％)；ESI/MS m/e 338.1(M++H,C18H28ClN3O)。
依据参考例20的方法，分别使用相应的试剂，也合成了其他4-{(酰氨基)甲基}-1-(4-氯苄基)哌啶。
1-(4-氯苄基)-4-{(甘氨酰氨基)甲基}哌啶：0.830g,67％(2步)；ESI/MS269(M++H)。
1-(4-氯苄基)-4-{(丝氨酰氨基)甲基}哌啶：0.286g,20％(2步)；ESI/MS326(M++H)。
4-{(丙氨酰氨基)甲基}-1-(4-氯苄基)哌啶：1.20g,65％(2步)；ESI/MS310(M++H)。
1-(4-氯苄基)-4-{(脯氨酰氨基)甲基}哌啶：1.48g,86％(2步)；ESI/MS336(M++H)。
1-(4-氯苄基)-4-{(谷氨酰氨基)甲基}哌啶：0.830g,27％(2步)；ESI/MS367(M++H)。
1-(4-氯苄基)-4-{((2-甲基丙氨酰)氨基)甲基}哌啶：2.24g,62％(2步)；ESI/MS 324(M++H)。
1-(4-氯苄基)-4-{((O-甲基丝氨酰)氨基)甲基}哌啶：0.686g,38％(2步)；ESI/MS 340(M++H)。
1-(4-氯苄基)-4-{((1-氨基环丙基羰基)氨基)甲基}哌啶：2.03g,82％(2步)；ESI/MS 322(M++H)。
1-(4-氯苄基)-4-{(亮氨酰氨基)甲基}哌啶：1.30g,58％(2步)；ESI/MS352(M++H)。
1-(4-氯苄基)-4-{((O-苄基丝氨酰)氨基)甲基}哌啶：1.34g,56％(2步)；ESI/MS 416(M++H)。
参考例22∶1-(叔丁氧羰基)-4-[{N-(9-芴基甲氧羰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶的制备
将4-(氨甲基)-1-(叔丁氧羰基)哌啶(5.72g)的CH2Cl2(150ml)溶液用Et3N(3.51g)、N-(9-芴基甲氧羰基)甘氨酸(7.93g,26.7mmol)、EDCI(3.80g)和HOBt(4.33g)处理。反应混合物在室温下搅拌5小时后，混合物用水(100ml×3)和盐水(100ml×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。从0℃CH3CN／CH3OH(150ml/1ml)中重结晶，得到1-(叔丁氧羰基)-4-[{N-(9-芴基甲氧羰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(5.75g,44％)，为淡黄色晶体。
参考例23:4-[{N-(9-芴基甲氧羰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶的制备
向1-(叔丁氧羰基)-4-[{N-(9-芴基甲氧羰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(3.17g,6.42mmol)中加入4N HCl的二噁烷(50ml)溶液。溶液在室温下搅拌5小时。反应混合物浓缩，得到4-[{N-(9-芴基甲氧羰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(3.85g)，为白色固体。该产物在使用时不经进一步纯化。
参考例24:4-[{N-(9-芴基甲氧羰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-甲硫基苄基)哌啶的制备
向4-[{N-(9-芴基甲氧羰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(1.00g,2.33mmol)的1％AcOH/DMF(15ml)溶液中加入4-甲硫基苯甲醛(1.24g)和NaBH(OAc)3(2.56g)。反应混合物在60℃下搅拌1小时，冷却至室温，并浓缩。加入饱和NaHCO3水溶液(50ml)，混合物用AcOEt萃取(50ml×2)。合并后的萃取液经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。经过柱色谱法(SiO2,5％-10％CH3OH/CH2Cl2)得到4-[{N-(9-芴基甲氧羰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-甲硫基苄基)哌啶(602mg)，为无色的油。
参考例25:1-(4-乙基苄基)-4-[{N-(9-芴基甲氧羰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶的制备
向4-[{N-(9-芴基甲氧羰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(1.00g,2.33mmol)的2.5％AcOH/CH3OH(15ml)溶液中加入4-乙基苯甲醛(1.09g,8.16mmol)和NaBH3CN(6.59g,10.5mmol)。反应混合物在60℃下搅拌13小时。混合物冷却至室温后，加入1N NaOH水溶液(50ml)和二氯甲烷(50ml)。分离有机层，含水层用二氯甲烷萃取(50ml×3)。合并后的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。经过柱色谱法(SiO2,CH3OH/AcOEt 2∶8)得到1-(4-乙基苄基)-4-[{N-(9-芴基甲氧羰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(740mg,62％)。
参考例26:4-{(甘氨酰氨基)甲基}-1-(4-甲硫基苄基)哌啶的制备
将4-[{N-(9-芴基甲氧羰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-甲硫基苄基)哌啶(590mg)和哌啶(1ml)的DMF(4ml)溶液在室温下搅拌2小时。经过浓缩和柱色谱法(SiO2,Et3N∶CH3OH∶CH2Cl2=1∶1∶9)得到4-{(甘氨酰氨基)甲基}-1-(4-甲硫基苄基)哌啶(365mg)，为白色固体：    1H NMR(CDCl3,270MHz)δ1.25(dd,J=12Hz,4.1Hz,2H),1.34(dd,J=12Hz,4.1Hz,2H),1.51(br-s,2H),1.66(d,J=12Hz,2H),1.77(d,J=7.3Hz,1H),1.94(t,J=9.5Hz,2H),2.48(s,3H),2.80(d,J=12Hz,2H),3.18(t,J=6.2Hz,2H),3.35(s,2H),3.45(s,2H),7.18-7.29(m,4H),7.35(br-s,1H).
依据参考例25的方法，使用相应的试剂，也合成了1-(4-乙基苄基)-4-{(甘氨酰氨基)甲基}哌啶：333mg,79％。
参考例27:4-{(甘氨酰氨基)甲基}-1-(4-氟苄基)哌啶的制备
将4-[{N-(9-芴基甲氧羰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(1.50g,3.49mmol)、4-氟苄基溴(0.478ml,3.84mmol)和Et3N(1.47ml,10.5mmol)的CH3CN(200ml)溶液在室温下搅拌13小时，浓缩。经过柱色谱法(SiO2,10％CH3OH/CH2Cl2)得到4-[{N-(9-芴基甲氧羰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-氟苄基)哌啶。
将4-[{N-(9-芴基甲氧羰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-氟苄基)哌啶和哌啶(5ml)的DMF(5ml)溶液在室温下搅拌17小时。经过浓缩和柱色谱法(SiO2,Et3N∶CH3OH∶CH2Cl2=0.5∶2∶8)得到4-{(甘氨酰氨基)甲基}-1-(4-氟苄基)哌啶(453mg,46％)。
参考例28:4-{(甘氨酰氨基)甲基}-1-{4-(N-苯基氨基甲酰基)苄基}哌啶的制备
向4-[{N-(9-芴基甲氧羰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(1.27g,2.96mmol)、Et3N(1.25ml,8.88mmol)、KI(50mg,0.30mmol)和CH3CN(200ml)的混合物中滴加4-(N-苯基氨基甲酰基)苄基氯(800mg,3.26mmol)的CH3CN(100ml)溶液。混合物在室温下搅拌19小时，再在60℃下搅拌5小时。经过浓缩和柱色谱法(SiO2,5％CH3OH/CH2Cl2-Et3N∶CH3OH∶CH2Cl2=2∶2∶96)得到4-{(甘氨酰氨基)甲基}-1-{4-(N-苯基氨基甲酰基)苄基}哌啶(340mg,30％)。
实施例1091:1-(4-氯苄基)-4-[{N-(3-氰基苯甲酰基)缬氨酰}氨基甲基]哌啶(619号化合物)的制备
将1-(4-氯苄基)-4-{(缬氨酰氨基)甲基}哌啶(20mg,0.059mmol)的CH2Cl2(0.60ml)溶液用Et3N(0.011ml,0.077mmol)、间氰基苯甲酸(28mg,0.071mmol)、EDCI(13mg,0.065mmol)和HOBt(9mg,0.065mmol)处理。反应混合物在25℃下搅拌16小时。所得溶液用CH2Cl2(0.75ml)稀释，用2NNaOH水溶液洗涤(2×0.75ml)，通过PTFE膜过滤进行干燥。经过浓缩得到1-(4-氯苄基)-4-[{N-(3-氰基苯甲酰基)缬氨酰}氨基甲基]哌啶(619号化合物)(24.2mg,88％)，不需要进一步纯化：纯度用RPLC/MS测定(85％)；ESI/MS m/e 467(M++H,C26H31CIN4O2)。
实施例1092-1543
依据实施例1091的方法，分别使用相应的试剂，合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表27中。
表27
化合物号     分子式 ESI/MS m/e 产量(mg) 产率(％)
实施例1092     467 C22 H25 Br Cl N3 O2     478     11     46
实施例1093     468 C24 H31 Cl N4 O2     443     9     41
实施例1094     469 C23 H28 Cl N3 O3     430     7*     27
实施例1095     470 C23 H25 Cl N4 O2     425     21     quant
实施例1096     471 C24 H28 Cl N3 O4     458     7     29
实施例1097     472 C29 H31 N3 O3     504     5*     21
实施例1098     473 C24 H28 Cl N3 O3     442     16     71
实施例109     474 C23 H25 Cl F3 N3 O2     468     14     60
实施例1110     475 C25 H32 Cl N3 O2     442     5     22
实施例1101     476 C22 H25 Cl N4 O4     445     4     17
实施例1102     477 C25 H32 Cl N3 O3     458     10*     36
实施例1103     478 C21 H27 Cl N4 O2     403     9     47
实施例1104     479 C20 H24 Cl N3 O3     390     17     87
实施例1105     480 C20 H23 Br Cl N3 03     470     23     quant
实施例1106     481 C20 H24 ClN3 02 S     406     7     33
实施例1107     482 C2l H26 Cl N3 O2 S     420     9     45
实施例1108     483 C2l H26 Cl N3 O2 S     420     8     40
实施例1109     484 C24 H27 Cl N4 O2     439     9*     34
实施例1110     485 C24 H24 Cl F6 N3 O2     536     13     49
实施例1111     486 C23 H25 Cl N4 O2     425     16     74
实施例ll12     487 C22 H25 Cl2 N3 O2     434     5     24
实施例1113     488 C22 H27 Cl N4 O2     415     7     32
实施例1114     489 C24 H24 Cl F6N3 O2     536     21     78
实施例1115     490 C24 H30 Cl N3 O3     444     8     35
实施例1116     491 C23 H24 Cl F4 N3 O2     486     19     79
实施例1117     492 C23 H25 Cl F3 N3 O3     484     18     76
实施例1118     493 C23 H24 Cl2 F3 N3 O2     502     23     92
实施例1119     494 C23 H24 Cl F4 N3 O2     486     19     79
实施例1120     495 C23 H24 Cl F4 N3 O2     486     20     83
实施例1121     496 C23 H24 Cl F4 N3 O2     486     12     48
实施例1122     497 C25 H32 Cl N3 O3     458     4     16
实施例1123     498 C23 H26 Cl F3 N4 O2     483     13     52
实施例1124     499 C24 H31 Cl N4 O2     443     8     36
实施例1125     500 C23 H28 Cl N3 O3     430     10     48
实施例1126     501 C22 H24 Br Cl N4 04     523     10     39
实施例1127     502 C22 H24 Cl F N4 O4     463     4     17
实施例1128     503 C22 H24 Cl2 N4 04     479     12     52
实施例1129     504 C24 H30 Cl N3 O4     460     11     43
实施例1130     505 C22 H24 Br Cl N4 O4     523     2     8
实施例1131     506 C20 H23 Cl N4 O5     435     2     10
实施例1132     507 C21 H26 Cl N3 O3     404     9     44
实施例1133     508 C24 H26 Cl N3 O2 S     456     1     5
实施例1134     509 C20 H23 Br Cl N3 O2 S     484     12     48
实施例1135     510 C22 H28 Cl N3 O3     418     9     44
实施例1136     511 C24 H32 Cl N3 O3     446     9     40
实施例1137     512 C25 H29 Cl N4 O2     453     10     45
实施例1138     513 C24 H28 Cl N3 O3     442     9     41
实施例1139     514 C26 H34 Cl N3 O2     456     11     49
实施例1140     515 C23 H28 Cl N3 O3     430     5     24
实施例1141     525 C23 H2 8 Cl N3 O4 S     47 8     20     85
实施例1142     526 C20 H24 Cl N3 O3     390     6     31
实施例1143     527 C20 H24 Cl N3 O2 S     406     8     39
实施例1144     528 C25 H30 Cl F3 N4 O4     543     28.2     95
实施例1145     529 C20 H23 Cl N4 O4 S     451     9     39
实施例1146     530 C31 H33 Cl N4 O2     529     5     17
实施例1147     531 C21 H26 Cl N3 O3 S     436     8     37
实施例1148     532 C22 H28 Cl N3 O3     418     8     40
实施例1149     533 C21 H26 Cl N3 O3     404     6     32
实施例1150     534 C21 H25 Cl N4 O5     449     5     20
实施例1151     535 C22 H26 Cl N3 O3 S     448     8     37
实施例1152     536 C23 H31 Cl N4 O2     431     6     28
实施例1153     537 C25 H34 ClN3 O3     460     8     34
实施例1154     538 C27 H30 Cl N3 O3     480     9     36
实施例1155     539 C22 H25 Cl F3 N3 O3     472     18     75
实施例1156     540 C25 H29 Cl N4 O2     453     8     36
实施例1157     541 C22 H26 Cl N5 O4     460     2.4     10
实施例1158     542 C24 H30 Cl N3 O2     428     4.6*     51
实施例1159     543 C24 H30 Cl N3 O2     428     20.6*     71
实施例1160     544 C22 H25 Cl F N3 O2     418     15.8*     56
实施例1161     545 C22 H24 Cl3 N3 O2     468     7.3*     23
实施例1162     546 C22 H24 Cl3 N3 O2     468     17.4*     55
实施例1163     547 C22 H24 Cl3 N3 O2     468     14.1*     44
实施例1164     548 C22 H24 Cl3 N3 O2     468     6.8*     22
实施例1165     549 C22 H24 Cl2 N4 O4     479     5.7*     18
实施例1166     550 C22 H24 Cl2 N4 O4     479     18.9*     58
实施例1167     551 C24 H30 Cl N3 O2     428     14.2*     49
实施例1168     552 C24 H27 Cl F3 N3 O2     482     30.6*     94
实施例1169     553 C25 H26 Cl F6 N3 O2     550     38.0*     quant
实施例1170     554 C2 4 H26 Cl F N4 O2     457     0.9*     3
实施例1171     555 C24 H26 Cl2 N4 O2     473     11.1*     35
实施例1172     556 C25 H29 Cl N4 O2     453     12.5*     41
实施例1173     559 C25 H26 Cl F6 N3 O2     550     15     72
实施例1174     560 C24 H27 Cl N4 O2     439     12     68
实施例1175     561 C23 H27 Br Cl N3 O2     494     14     73
实施例1176     562 C23 H27 Cl2 N3 O2     448     13     75
实施例1177     563 C25 H26 Cl F6 N3 O2     550     14     66
实施例1178     564 C25 H32 Cl N3 O3     458     5     28
实施例1179     565 C24 H26 Cl F4 N3 O2     500     12     61
实施例1180     566 C24 H27 Cl F3 N3 O3     498     12     62
实施例1181     567 C24H26 Cl2 F3 N3 O2     516     12     61
实施例1182     568 C24 H26 Cl F4 N3 O2     500     15     77
实施例1183     569 C24 H26 Cl F4 N3 O2     500     11     59
实施例1184     570 C24 H26 Cl F4 N3 O2     500     16     84
实施例1185     571 C26 H34 Cl N3 O3     472     14     77
实施例1186     572 C24 H28 Cl F3 N4 O2     497     11     55
实施例1187     573 C21 H25 Br Cl N3 O2 5     500     12     64
实施例1188     574 C21 H25 Br Cl N3 O2 S     500     15     75
实施例1189     575 C25 H34 Cl N3 O3     460     16     87
实施例1190     576 C22 H28 Cl N3 O2 S2     466     13     71
实施例1191     577 C22 H28 Cl N3 O3     418     12     72
实施例1192     578 C25 H28 Cl N3 O2 S     470     15     81
实施例1193     579 C25 H29 Cl N4 O2     453     17     94
实施例1194     580 C22 H28 Cl N3 O2 S     434     15     91
实施例1195     581 C21 H26 Cl N3 O2 S     420     13     80
实施例1196     582 C22 H28 Cl N3 O2 5     434     10     59
实施例1197     583 C26 H31 Cl N4 O2     467     6     31
实施例1198     584 C30 H32 Cl N3 O3     518     18     92
实施例1199     585 C24 H27 Cl N4 O2     439     14     85
实施例1200     586 C23 H27 Cl2 N3 O2     448     17     97
实施例1201     587 C24 H27 Cl F3 N3 O2     482     17     91
实施例1202     588 C23 H29 Cl N4 O2     429     5     29
实施例1203     589 C27 H36 Cl N3 O2     470     4     24
实施例1204     590 C26 H34 Cl N3 O2     456     6     36
实施例1205     591 C25 H33 Cl N4 O2     457     7     38
实施例1206     592 C24 H30 Cl N3 O3     444     4     20
实施例1207     593 C24 H30 Cl N3 O3     444     2     14
实施例1208     594 C23 H28 Cl N3 O3     430     4     25
实施例1209     595 C25 H30 Cl N3 O4     472     7     38
实施例1210     596 C25 H30 Cl N3 O3     456     7     40
实施例1211     597 C25 H30 Cl N3 O3     456     15     85
实施例1212     598 C21 H26 Cl N3 O3     404     15     94
实施例1213     599 C22 H29 Cl N4 O2     417     5     30
实施例1214     600 C21 H25 Br Cl N3 O3     484     6     34
实施例1215     601 C24 H30 Cl N3 O3     444     5     28
实施例1216     602 C25 H33 Cl N4 O2     457     5     28
实施例1217     603 C23 H29 Cl N4 O2     429     4     22
实施例1218     604 C21 H27 Cl N4 O2     403     9     58
实施例1219     605 C21 H26 Cl N3 O3     404     17     87
实施例1220     606 C21 H26 Cl N3 O2 S     420     15     74
实施例1221     607 C22 H28 Cl N3 O3 S     450     31     quant
实施例1222     608 C23 H30 Cl N3 O3     432     17     80
实施例1223     609 C22 H28 Cl N3 O3     418     18     89
实施例1224     610 C23 H28 Cl N3 O3 S     462     20     86
实施例1225     611 C26 H36 Cl N3 O3     474     21     90
实施例1226     612 C28 H32 Cl N3 O3     494     20     84
实施例1227     613 C23 H27 Cl F3 N3 O3     486     19     81
实施例1228     614 C24 H33 Cl N4 O2     445     23     quant
实施例1229     615 C25 H29 Cl N4 O2     453     4     20
实施例1230     616 C32 H35 Cl N4 O2     543     11     40
实施例1231     617 C25 H27 Cl F3 N3 O2     482     6.7     37
实施例1232     620 C25 H31 Br Cl N3 O2     520     15     49
实施例1233     621 C25 H31 Cl2 N3 O2     476     18     64
实施例1234     622 C27 H37 Cl N4 O2     485     14     50
实施例1235     623 C26 H34 Cl N3 O3     472     19     69
实施例1236     624 C25 H31 Cl N4 O4     487     21     73
实施例1237     625 C25 H33 Cl N4 O2     457     19     69
实施例1238     626 C27 H30 Cl F6 N3 O2     578     8     25
实施例1239     627 C27 H36 Cl N3 O3     486     16     55
实施例1240     628 C27 H34 Cl N3 O4     500     24     80
实施例1241     629 C26 H30 Cl F4 N3 O2     528     18     56
实施例1242     630 C26 H31 Cl F3 N3 O3     526     21     68
实施例1243     631 C26 H30 C12 F3 N3 O2     544     15     48
实施例1244     632 C26 H30 Cl F4 N3 O2     528     13     41
实施例1245     633 C26 H30 Cl F4 N3 O2     528     20     63
实施例1246     634 C26 H30 Cl F4 N3 O2     528     19     62
实施例1247     635 C28 H38 Cl N3 O3     500     11     36
实施例1248     636 C26 H34 Cl N3 O2     456     21     89
实施例1249     637 C26 H31 Cl F3 N3 O2     510     20     95
实施例1250     638 C26 H31 Cl N4 O2     467     15     54
实施例1251     639 C27 H37 Cl N4 O2     485     19     66
实施例1252     640 C26 H34 Cl N3 O3     472     16     56
实施例1253     641 C27 H34 Cl N3 O4     500     18     59
实施例1254     642 C32 H36 Cl N3 O3     546     24     73
实施例1255     643 C26 H31 Cl F3 N3 O2     510     16     54
实施例1256     644 C29 H40 Cl N3 O2     498     18     61
实施例1257     645 C25 H33 Cl N4 O2     457     22     78
实施例1258     646 C26 H34 Cl N3 O3     472     13     47
实施例1259     647 C27 H34 Cl N3 O3     500     13     46
实施例1260     648 C28 H38 Cl N3 O2     484     17     60
实施例1261     649 C28 H38 Cl N3 O3     500     12.5     42
实施例1262     650 C32 H36 Cl N3 O3     546     1*     2
实施例1263     651 C28 H35 Cl N4 O2     495     4*     12
实施例1264     652 C25 H3l Cl N4 O4     487     5*     14
实施例1265     653 C30 H42 Cl N3 O3     528     1*     3
实施例1266     654 C27 H34 Cl N3 O3     484     7*     21
实施例1267     655 C26 H32 Cl F3 N4 O2     525     6*     16
实施例1268     656 C23 H30 Cl N3 O3     432     6*     18
实施例1269     657 C23 H30 Cl N3 O2 S     448     4*     13
实施例1270     658 C27 H33 Cl N4 O2     48     1*     4
实施例1271     659 C23 H29 Cl N4 O4 S     493     4*     10
实施例1272     660 C34 H39 Cl N4 O2     571     3*     7
实施例1273     66l C24 H32 Cl N3 O3 S     478     3*     7
实施例1274     662 C25 H34 Cl N3 O3     46O     2*     6
实施例1275     663 C24 H32 Cl N3 O3     446     2*     5
实施例1276     664 C24 H3l Cl N4 O5     491     2*     5
实施例1277     665 C25 H32 Cl N3 O3 S     490     1*     3
实施例1278     666 C26 H37 Cl N4 O2     473     3*     7
实施例1279     667 C30 H36 Cl N3 O3     522     3*     7
实施例1280     668 C25 H3l Cl F3 N3 O3     514     2*     6
实施例1281     669 C24 H33 Cl N4 O2     445     15*     45
实施例1282     670 C23 H29 Br C1 N3 O3     510     3*     7
实施例1283     67l C23 H29 Cl N4 O5     477     2*     5
实施例1284     672 C23 H31 Cl N4 O2     431     2*     7
实施例1285     673 C23 H30 Cl N3 O2 S     448     2*     6
实施例1286     674 C24 H32 Cl N3 O2 5     462     3*     9
实施例1287     675 C24 H32 Cl N3 O2 S     462     1*     4
实施例1288     676 C27 H33 Cl N4 O2     482     28*     6
实施例1289     677 C28 H35 Cl N4 O2     495     2*     6
实施例1290     678 C24 H32 Cl N3 O3     446     3*     9
实施例1291     679 C27 H32 Cl N3 O2 S     498     1*     3
实施例1292     680 C23 H29 Br Cl N3 O2 S     526     2*     6
实施例1293     681 C25 H34 Cl N3 O3     460     2*     5
实施例1294     682 C27 H38 Cl N3 O3     488     2*     4
实施例1295     683 C24 H32 Cl N3 O2 S2     494     1*     4
实施例1296     684 C26 H36 Cl N3 O4 S2     554     2*     5
实施例1297     685 C24 H32 Cl N3 O4 S2     526     3*     7
实施例1298     687 C25 H30 Cl N3 O2     440     24     quant
实施例1299     688 C27 H28 Cl F6 N3 O2     576     28     98
实施例1300     689 C26 H29 Cl N4 O2     465     23     99
实施例1301     690 C25 H29 Br Cl N3 O2     518     26     99
实施例1302     691 C27 H35 Cl N4 O2     483     24     97
实施例1303     692 C26 H32 Cl N3 O3     470     24     quant
实施例1304     693 C27 H28 Cl F6 N3 O2     576     16     55
实施例1305     694 C27 H34 Cl N3 O3     484     25     quant
实施例1306     695 C27 H32 Cl N3 O4     498     12     47
实施例1307     696 C26 H29 Cl F3 N3 O3     524     25     95
实施例1308     697 C26 H29 Cl N4 O2     465     15     64
实施例1309     698 C27 H35 Cl N4 O2     483     24     quant
实施例1310     699 C26 H32 Cl N3 O3     470     26     quant
实施例1311     700 C27 H32 Cl N3 O4     498     15     62
实施例1312     701 C27 H32 Cl N3 O3     482     11     44
实施例1313     702 C26 H29 Cl F3 N3 O2     508     23     94
实施例1314     703 C28 H36 Cl N3 O2     482     26     quant
实施例1315     704 C25 H29 Cl N4 O4     485     11     43
实施例1316     705 C24 H30 Cl N3 O2 S     460     25     quant
实施例1317     706 C24 H30 Cl N3 O2 S     460     25     quant
实施例1318     707 C26 H29 Cl F3 N3 O2     508     15     55
实施例1319     708 C23 H27 Br Cl N3 O2 S     526     25     92
实施例1320     709 C24 H30 Cl N3 O2 S2     492     26     quant
实施例1321     710 C23 H27 Br Cl N3 O2 S     526     25     94
实施例1322     711 C25 H32 Cl N3 O3     458     26     quant
实施例1323     712 C27 H30 Cl N3 O2 S     496     26     quant
实施例1324     713 C24 H30 Cl N3 O3     444     26     quant
实施例1325     714 C28 H33 Cl N4 O2     493     12     50
实施例1326     715 C23 H28 Cl H3 O2 S     446     24     quant
实施例1327     716 C27 H31 Cl N4 O2     479     32     quant
实施例1328     717 C23 H27 Cl N4 O5     475     23     95
实施例1329     718 C23 H29 Cl N4 O2     429     24     quant
实施例1330     719 C23 H28 Cl N3 O3     430     24     quant
实施例1331     720 C23 H27 Br Cl N3 O3     510     24     95
实施例1332     721 C24 H31 Cl N4 O2     443     22     98
实施例1333     722 C26 H32 Cl N3 O3     470     9     37
实施例1334     723 C25 H31 Cl N4 O2     455     10     44
实施例1335     724 C29 H38 Cl N3 O2     496     28     quant
实施例1336     725 C32 H34 Cl N3 O3     544     26     95
实施例1337     726 C27 H33 Cl N4 O3     497     3     11
实施例1338     727 C25 H29 Cl2 N3 O2     474     25     quant
实施例1339     728 C25 H31 Cl N4 O2     455     21     92
实施例1340     729 C25 H29 Cl N4 O4     485     26     quant
实施例1341     730 C25 H29 Cl2 N3 O2     474     21     90
实施例1342     731 C27 H32 Cl N3 O3     482     10     41
实施例1343     732 C26 H28 Cl F4 N3 O2     526     27     quant
实施例1344     733 C28 H36 Cl N3 O3     498     22     89
实施例1345     734 C26 H28 Cl F4 N3 O2     526     25     94
实施例1346     735 C26 H28 Cl F4 N3 O2     526     23     87
实施例1347     736 C26 H30 Cl F3 N4 O2     523     24     78
实施例1348     737 C26 H28 Cl F4 N3 O2     526     21     66
实施例1349     738 C25 H32 Cl N3 O3     458     23     84
实施例1350     739 C27 H31 Cl N4 O2     479     19     66
实施例1351     740 C24 H31 Cl N4 O5     489     23     77
实施例1352     741 C23 H27 Cl N4 O4 S     491     26     88
实施例1353     742 C24 H30 Cl N3 O3 S     476     23     82
实施例1354     743 C23 H28 Cl N3 O3     430     21     81
实施例1355     744 C26 H32 Cl N3 O2     454     25     91
实施例1356     745 C27 H36 Cl N3 O3     486     23     80
实施例1357     746 C26 H35 Cl N4 O2     471     27     96
实施例1358     747 C25 H29 Cl F3 N3 O3     512     23     74
实施例1359     748 C23 H28 Cl N3 O2 S     446     22     82
实施例1360     751 C24 H30 Cl N3 O3     444     3     11
实施例1361     752 C25 H26 Cl F6 N3 O3     566     7     20
实施例1362     753 C24 H27 Cl N4 03     455     6     22
实施例1363     754 C23 H27 Cl2 N3 O3     464     8     29
实施例1364     755 C24 H30 Cl N3 O4     460     6     22
实施例1365     756 C23 H27 Cl N4 O5     475     5     18
实施例1366     757 C25 H32 Cl N3 O4     474     5     18
实施例1367     758 C25 H30 Cl N3 O5     488     5     18
实施例1368     759 C24 H27 Cl F3 N3 O4     514     6     20
实施例1369     760 C24 H26 Cl F4 N3 O3     516     6     18
实施例1370     761 C24 H26 Cl F4 N3 O3     516     3     10
实施例1371     762 C24 H27 Cl F3 N3 O3     498     2     95
实施例1372     763 C23 H28 Cl N3 O3     430     4     95
实施例1373     764 C24 H30 Cl N3 O2     428     9     42
实施例1374     765 C25 H32 Cl N3 O2     442     10     47
实施例1375     766 C25 H29 Cl F3 N3 O2     496     10     42
实施例1376     767 C25 H32 Cl N3 O4 S     506     8     32
实施例1377     768 C24 H29 Br Cl N3 O2     506     9     35
实施例1378     769 C25 H29 Cl F3 N3 O3     512     6     22
实施例1379     770 C25 H28 Cl F4 N3 O2     514     3     10
实施例1380     771 C25 H28 Cl F4 N3 O2     514     10     37
实施例1381     772 C25 H29 Cl F3 N3 O2     496     8     33
实施例1382     773 C26 H36 Cl N3 O3     474     10     41
实施例1383     774 C23 H30 Cl N3 O2 S2     480     12     50
实施例1384     775 C27 H38 Cl N3 O3     488     14     57
实施例1385     776 C29 H34 Cl N3 O3     508     12     49
实施例1386     777 C24 H29 Cl F3 N3 O3     500     22     87
实施例1387     778 C24 H28 Cl2 N4 O4     507     6     22
实施例1388     779 C24 H29 Cl2 N3 O2     462     10     46
实施例1389     780 C24 H29 Cl N4 O4     473     15     65
实施例1390     781 C26 H31 Cl N4 O2     467     7*     20
实施例1391     782 C25 H32 Cl N3 O3     458     8*     23
实施例1392     783 C26 H34 Cl N3 O3     472     7*     19
实施例1393     784 C26 H31 Cl F3 N3 O2     510     7*     17
实施例1394     785 C26 H34 Cl N3 O4     488     6*     17
实施例1395     786 C24 H28 Cl N3 O2     426     22     9
实施例1396     787 C25 H30 Cl N3 O2     440     21     94
实施例1397     788 C25 H27 Cl F3 N3 O2     494     4*     14
实施例1398     789 C25 H30 Cl N3 O4 S     504     9     35
实施例1399     790 C24 H27 Cl2 N3 O2     460     5*     16
实施例1400     791 C24 H27 Cl N4 O4     471     3*     10
实施例1401     792 C25 H27 Cl F3 N3 O3     510     5*     16
实施例1402     793 C25 H26 Cl F4 N3 O2     511     5*     16
实施例1403     794 C25 H26 Cl F4 N3 O2     512     5*     16
实施例1404     795 C25 H27 Cl F3 N3 O2     494     6*     21
实施例1405     796 C23 H28 Cl N3 O2 S2     478     4*     14
实施例1406     797 C27 H36 Cl N3 O3     486     7*     29
实施例1407     798 C29 H32 Cl N3 O3     506     3     13
实施例1408     799 C24 H27 Cl F3 N3 O3     498     3*     11
实施例1409     800 C24 H26 Cl2 N4 O4     505     5*     15
实施例1410     801 C26 H29 Cl N4 O2     465     12     41
实施例1411     802 C25 H30 Cl N3 O3     456     5*     15
实施例1412     803 C26 H32 Cl N3 O3     470     6*     16
实施例1413     804 C26 H29 Cl F3 N3 O2     508     8*     20
实施例1414     805 C26 H32 Cl N3 O4     486     6*     15
实施例1415     806 C24 H27 Br Cl N3 O2     506     5*     14
实施例1416     807 C27 H32 Cl N5 O3     510     29.7     quant
实施例1417     808 C26 H33 Cl N4 O3     485     29.9     quant
实施例1418     809 C25 H30 Cl2 N4 O3     505     30.2     quant
实施例1419     810 C30 H35 Cl N4 O4     551     31.0     quant
实施例1420     811 C25 H29 Cl2 N5 O5     550     30.4     quant
实施例1421     812 C24 H31 Cl N4 O3 S2     523     25.0     88
实施例1422     813 C26 H30 Cl F3 N4 O3     539     20.5     70
实施例1423     814 C26 H30 Cl F3 N4 O4     555     22.7     75
实施例1424     815 C26 H29 Cl F4 N4 O3     557     25.8     85
实施例1425     816 C26 H30 Cl F3 N4 O3     539     25.3     86
实施例1426     817 C26 H29 Cl F4 N4 O3     557     26.8     88
实施例1427     818 C25 H30 Br Cl N4 O3     551     27.1     90
实施例1428     819 C27 H29 Cl F6 N4 O3     607     13.9     42
实施例1429     820 C25 H30 Cl N5 O5     516     14.1     51
实施例1430     82l C24 H28 Cl2 N4 O5     523     40     86
实施例1431     822 C23 H30 Cl N3 O3 S2     496     41     93
实施例1432     823 C26 H31 Cl N4 O3     483     43     quant
实施例1433     824 C27 H38 Cl N3 O4     503     37     83
实施例1434     825 C29 H34 Cl N3 O4     524     28     61
实施例1435     826 C24 H29 Cl F3 N3 O4     516     40     87
实施例1436     827 C26 H31 Cl N4 O3     483     31     72
实施例1437     828 C25 H29 Cl F3 N3 O4     528     40     86
实施例1438     829 C25 H28 Cl F4 N3 O3     530     45     97
实施例1439     830 C25 H28 Cl F4 N3 O3     530     35     74
实施例1440     831 C24 H29 Br Cl N3 O3     523     45     98
实施例1441     832 C24 H29 Cl2 N3 O3     478     38     91
实施例1442     833 C24 H29 Cl N4 O5     488     38     87
实施例1443     834 C25 H29 Cl F3 N3 O3     512     42     93
实施例1444     835 C24 H30 Cl N3 O3     444     43     quant
实施例1445     636 C25 H32 Cl N3 O3     458     37     91
实施例1446     837 C25 H29 Cl F3 N3 O3     512     41     91
实施例1447     838 C26 H34 Cl N3 O4     488     34     78
实施例1448     839 C27 H36 Cl N3 O6     534     37     71
实施例1449     942 C27 H30 Cl F6 N3 O2     578     17     48
实施例1450     997 C26 H34 Cl N3 O2     456     7.6*     23
实施例1451     998 C27 H33 Cl F3 N3 O2     524     6     15
实施例1452     999 C27 H36 Cl N3 O2     470     8     24
实施例1453     1000 C27 H36 Cl N3 O3     486     9     24
实施例1454     1001 C28 H38 Cl N3 O3     500     4     10
实施例1455     1002 C27 H33 Cl F3 N3 O3     540     9     23
实施例1456     1003 C28 H38 Cl N3 O2     484     7     21
实施例1457     1004 C28 H38 Cl N3 O4     516     11     30
实施例1458     1005 C29 H40 Cl N3 O5     547     9     23
实施例1459     1006 C30 H42 Cl N3 O4     544     8     21
实施例1460     1007 C32 H46 Cl N3 O5     589     7     17
实施例1461     1008 C25 H31 Cl N4 O3     471     25     79
实施例1462     1009 C26 H33 Cl N4 O4     50l     35     97
实施例1463     1010 C27 H35 Cl N4 O4     515     35     9
实施例1464     1011 C27 H35 Cl N4 O3     499     32     54
实施例1465     1012 C27 H35 Cl N4 O5     531     27     77
实施例1466     1013 C28 H37 Cl N4 O6     561     14     37
实施例1467     1014 C29 H39 Cl N4 O5     559     24     66
实施例1468     1015 C31 H43 Cl N4 O6     603     25     65
实施例1469     1018 C26 H34 Cl N3 O4     488     13.0*     39
实施例1470     1019 C28 H38 Cl N3 O5     532     13.4*     37
实施例1471     1020 C25 H32 Cl N3 O4     474     12.7*     40
实施例1472     102l C26 H28 Cl F6 N3 O4     596     13.8*     34
实施例1473     1022 C25 H32 Cl N3 O4     474     14.2*     37
实施例1474     1023 C25 H32 Cl N3 O2     442     11.5*     32
实施例1475     1024 C26 H34 Cl N3 O5     504     12.0*     30
实施例1476     1025 C27 H36 Cl N3 O4     502     14.7*     37
实施例1477     1026 C29 H40 Cl N3 O5     546     13.5*     32
实施例1478     1027 C26 H34 Cl N3 O4     488     11.9*     31
实施例1479     1028 C27 H30 Cl F6 N3 O4     610     14.6*     31
实施例1480     1029 C25 H32 Cl N3 O3     458     14.0*     38
实施例1481     1030 C24 H27 Cl F3 N3 O3     498     14.0*     35
实施例1482     1031 C24 H30 Cl N3 O3     444     10.4*     29
实施例1483     1032 C25 H32 Cl N3 O4     474     14.9*     39
实施例1484     1033 C25 H32 Cl N3 O2     442     13.3*     37
实施例1485     1034 C26 H34 Cl N3 O5     504     13.7*     34
实施例1486     1035 C27 H36 Cl N3 O4     502     16.7*     42
实施例1487     1036 C29 H40 Cl N3 O5     547     15.5*     36
实施例1488     1037 C26 H34 Cl N3 O4     488     14.1*     36
实施例1489     1038 C27 H30 Cl F6 N3 O4     610     17.5*     37
实施例1490     1039 C25 H32 Cl N3 O3     458     15.1*     41
实施例1491     1040 C24 H27 Cl F3 N3 O3     498     15.4*     39
实施例1492     1041 C24 H30 Cl N3 O3     444     12.7*     35
实施例1493     1042 C22 H26 Br Cl N4 O2     495     10.4*     25
实施例1494     1043 C22 H26 Cl2 N4 O2     449     11.1*     29
实施例1495     l044 C23 H29 Cl N4 O2     429     5.2*     14
实施例1496     1045 C23 H29 Cl N4 O3     445     12.4 *     33
实施例1497     1046 C22 H25 Cl3 N4 O2     483     10.0*     25
实施例1498     1047 C24 H31 Cl N4 O2     443     12.1*     32
实施例1499     1048 C25 H33 Cl N4 O5     505     16.1*     39
实施例1500     1049 C23 H28 Br Cl N4 O2     507     12.0*     29
实施例1501     1050 C28 H38 Cl N3 O4     516     39.2*     quant
实施例1502     1051 C28 H38 Cl N3 O2     484     34.0*     quant
实施例1503     1052 C29 H40 Cl N3 O5     546     14.5*     39
实施例1504     1053 C30 H42 Cl N3 O4     544     11.8*     32
实施例1505     1054 C32 H46 Cl N3 O5     588     12.2*     31
实施例1506     1055 C29 H40 Cl N3 O4     530     44.5*     quant
实施例1507     1056 C30 H36 Cl F6 N3 O4     652     46.0*     quant
实施例1508     1057 C28 H38 Cl N3 O3     500     11.2*     32
实施例1509     1058 C27 H36 Cl N3 O3     486     35.5*     quant
实施例1510     1059 C27 H33 Cl F3 N3 O3     540     41.4*     quant
实施例1511     1060 C29 H40 Cl N3 O4     530     13.6*     37
实施例1512     1061 C30 H36 Cl F6 N3 O4     652     44.2*     quant
实施例1513     1062 C28 H38 Cl N3 O3     500     39.9*     quant
实施例1514     1063 C27 H36 Cl N3 O3     486     12.0*     35
实施例1515     1064 C27 H33 Cl F3 N3 O3     540     37.8*     quant
实施例1516     1065 C28 H38 Cl N3 O4     516     12.3*     34
实施例1517     1066 C28 H38 Cl N3 O2     484     30.7*     90
实施例1518     1067 C29 H40 Cl N3 O5     546     13.8*     37
实施例1519     1068 C30 H42 Cl N3 O4     544     13.1*     35
实施例1520     1069 C32 H46 Cl N3 O5     589     14.1*     35
实施例1521     1070 C29 H34 Cl N3 O3 S2     572     38.3     93
实施例1522     1071 C32 H35 Cl N4 O3     559     39.6     98
实施例1523     1072 C33 H42 Cl N3 O4     580     40.9     98
实施例1524     1073 C35 H38 Cl N3 O4     600     40.5     94
实施例1525     1074 C30 H33 Cl F3 N3 O4     592     38.7     91
实施例1526     1075 C31 H33 Cl F3 N3 O4     604     38     87
实施例1527     1076 C30 H33 Cl N4 O5     565     38.5     94
实施例1528     1077 C31 H33 Cl F3 N3 O3     588     35.8     84
实施例1529     1078 C30 H34 Cl N3 O3     520     34.7     93
实施例1530     1079 C31 H36 Cl N3 O3     534     38.4     quant
实施例1531     1080 C32 H38 Cl N3 O4     564     39.3     97
实施例1532     1081 C33 H40 Cl N3 O6     610     45.5     quant
实施例1533     1082 C28 H36 Cl N3 O3     498     4.1*     10
实施例1534     1083 C28 H36 Cl N3 O3     498     6.4*     16
实施例1535     1125 C30 H32 Cl2 N4 O5     599     3.4*     8
实施例1536     1126 C30 H32 Br Cl N4 O5     644     3.4*     7
实施例1537     1127 C32 H35 Cl N4 O3     559     1.6*     4
实施例1538     1128 C31 H32 Cl F4 N3 O3     606     4.3*     10
实施例1539     1129 C31 H32 Cl F4 N3 O3     606     5.9*     14
实施例1540     1130 C30 H33 Br Cl N3 O3     599     5.7*     13
实施例1541     1131 C30 H33 Cl2 N3 O3     554     6.4*     16
实施例1542     1132 C31 H33 Cl F3 N3 O3     588     6.3*     15
实施例1543     1167 C27 H34 Cl N3 O3     484     1.8*     4
*TFA盐的产量
实施例1544:1-(4-氯苄基)-4-[{N-(3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(1213号化合物)的制备
向1-(4-氯苄基)-4-{(甘氨酰氨基)甲基}哌啶(0.050mmol)与哌啶子基甲基聚苯乙烯(58mg)在氯仿(0.2ml)与二氯甲烷(0.75ml)中的混合物中加入3,5-双(三氟甲基)苯甲酰氯(0.058mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液。反应混合物在室温下搅拌2小时后，加入甲醇(1.0ml)，混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物装上VarianTMSCX柱，用CH3OH(16ml)洗涤。用2NNH3的CH3OH(6ml)溶液洗脱产物，并浓缩，得到1-(4-氯苄基)-4-[{N-(3,5-双(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(1213号化合物)(24.0mg,90％)：纯度用RPLC/MS测定(100％)；ESI/MS m/e 536.2(M++H,C24H24ClF6N3O2)。
实施例1545-1547
依据实施例1544的方法，分别使用相应的试剂，合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表28中。
表28
化合物号     分子式 ESI/MS m/e 产量(mg) 产率(％)
实施例1545     1214 C23 H24 Cl F4 N3 O3     486.2     22.2     91
实施例1546     1215 C22 H24 Cl3 N3 O2     467.9     20.9     89
实施例1547     1216 C22 H24 Cl F2 N3 O2     436.0     19.3     89
实施例1548∶4-[{N-(3-溴-4-甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-氯苄基)哌啶(1113号化合物)的制备
将1-(4-氯苄基)-4-{(甘氨酰氨基)甲基}哌啶(0.050mmol)在CHCl3(1.35ml)与叔丁醇(0.15ml)中的溶液用3-溴-4-甲基苯甲酸(0.060mmol)、二异丙基碳二亚胺(0.060mmol)和HOBt(0.060mmol)处理。反应混合物在室温下搅拌15小时。将混合物装上VarianTMSCX柱，用CH3OH/CHCl3 1∶1(12ml)和CH3OH(12ml)洗涤。用2N NH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物，并浓缩，得到4-[{N-(3-溴-4-甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-氯苄基)哌啶(1113号化合物)(16.1mg,65％)：纯度用RPLC/MS测定(95％)；ESI/MS m/e 494.0(M++H,C23H27BrClN3O2)。
实施例1549-1619
依据实施例1548的方法，分别使用相应的试剂，合成本发明的化合物。必要时使用制备型TLC得到所需物质。ESI/MS数据和产率总结在表29中。
所得1422号化合物是1418号化合物的副产物：5.6mg产率25％；ESI/MS m/e 447.2(C22H27ClN4O2S)。
表29
化合物号     分子式 SSI/MS m/e 产量(mg) 产率(％)
实施例1549     1114 C22H24BrClFN3O2     498.0     20.2     81
实施例1550     1115 C22H24Cl2FN3O2     452.2     18.6     82
实施例1551     1116 C23H27ClIN2O2     539.1     21.9     81
实施例1552     1117 C23H22ClN4O4     459.2     18.7     81
Figure 9881131703071
实施例1593     1665 C24 H29 F3 N4 O3 S     511.2     14.9     58
实施例1594     1666 C23 H28 F2 N4 O2 S     463.2     12.9     56
实施例1595     1667 C22 H27 Br2 N3 O3     542     26.1     96
实施例1596     1668 C24 H30 F2 N4 O2     445     22.9     quant
实施例1597     1669 C24 H31 F N4 O2     427     24.0     quant
实施例l598     1670 C24 H31 I N4 O2     535     28.1     quant
实施例1599     1671 C25 H31 F3 N4 O3     493     26.8     quant
实施例1600     1672 C25 H31 F3 N4 O2     478     24.7     quant
实施例1601     1673 C24 H29 Br Cl N3 O2     508     24.9     98
实施例1602     1674 C20 H22 Br2 F N3 O3     532     25.6     96
实施例1603     1675 C22 H25 F3 N4 O2     435     21.5     99
实施例1604     1676 C22 H26 F2 N4 O2     417     21.4     quant
实施例1605     1677 C22 H26 Br F N4 O2     479     23.4     98
实施例1606     1678 C22 H26 F I N4 O2     525     27.4     quant
实施例1607     1679 C22 H26 Cl F N4 O2     433     22.4     quant
实施例1608     1680 C23 H26 F4 N4 O3     483     25.5     quant
实施例1609     1681 C23 H26 F4 N4 O2     467     23.2     99
实施例1610     1682 C23 H26 Br Cl F N3 O     498     24.2     98
实施例1611     1683 C27 H28 Br2 N4 O4     633     31.8     quant
实施例1612     1684 C29 H31 F2 N5 O3     536     28.3     quant
实施例1613     1685 C29 H32 F N5 O3     518     31.1     quant
实施例1614     1686 C29 H32 Br N5 O3     578     29.6     quant
实施例1615     1687 C29 H32 I N5 O3     626     32.4     quant
实施例1616     1688 C29 H32 Cl N5 O3     534     28.2     quant
实施例1617     1689 C30 H32 F3 N5 O4     584     31.7     quant
实施例1618     1690 C30 H32 F3 N5 O3     568     30.6     quant
实施例1619     1691 C29 H30 Br Cl N4 O3     599     31.4     quant
例如，1245和1600号化合物显示下列NMR谱。
1245号化合物：1H NMR(270MHz,CDCl3)δ1.20-1.97(m,7H),2.80-2.86(m,2H),3.19 (t,J=6.5Hz,2H),3.43(5,2H),4.02(d,J=5.3Hz,2H),5.52(brs,2H),6.44(d,J=11.9,6.6Hz,1H),7.02(brs,1H),7.21-7.32(m,5H).
1600号化合物：    1H NMR(270MHz,CDCl3)δ1.25-1.97(m,9H),2.82-2.87(m,2H),3.21(t,J=6.5Hz,2H),3.44(s,2H),4.06(d,J=5.1Hz,2H),5.98(brs,1H),6.71(d,J=8.3Hz,1H),6.87(brs,1H),7.26(s,4H),7.43(dd,J=5.9Hz,1H),7.64(s,1H).
实施例1620:1-(4-氯苄基)-4-[{N-(4-异丙基苯磺酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(869号化合物)的制备
将1-(4-氯苄基)-4-((甘氨酰氨基)甲基}哌啶(14.8mg,0.05mmol)的CHCl3(2ml)溶液用(哌啶子基甲基)聚苯乙烯树脂(28mg,2.8mmol/g)、4-异丙基苯磺酰氯(1.5当量)处理，在25℃下搅拌16小时。加入(氨甲基)聚苯乙烯以清除残留的磺酰氯，反应混合物在25℃下搅拌16小时。过滤并浓缩，得到1-(4-氯苄基)-4-[{N-(4-异丙基苯磺酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(869号化合物)(22.1mg,92％)：纯度用RPLC/MS测定(86％)；ESI/MS m/e 478(M++H,C24H32ClN3O3S)。
实施例1621-1627
依据实施例1620的方法，分别使用相应的试剂，合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表30中。
表30
化合物号     分子式 ESI/MS m/e 产量(mg) 产率 (％)
实施例1621     865 C22 H28 Cl N3 O3 S     450     16.2     72
实施例1622     866 C22 H25 Cl F3 N3 O3 S     504     8.8     35
实施例1623     867 C23 H24 Cl F6 N3 O3 S     572     8.0     28
实施例1624     868 C23 H30 Cl N3 O3 S     464     9.6     41
实施例1625     870 C22 H28 Cl N3 O3 S     450     8.8     39
实施例1626     871 C25 H34 Cl N3 O3 S     492     11.1     45
实施例1627     872 C21 H26 Cl N3 O3 S     436     9.6     44
实施例1628:1-(4-氯苄基)-4-[{2-(3-(4-三氟甲基苯基)脲基)乙酰氨基}甲基]哌啶(852号化合物)的制备
将1-(4-氯苄基)-4-{(甘氨酰氨基)甲基}哌啶(14.8mg,0.05mmol)的CHCl3(2ml)溶液用(哌啶子基甲基)聚苯乙烯树脂(28mg,2.8mmol/g)、异氰酸3-(三氟甲基)苯基酯(1.3当量)处理，在25℃下搅拌16小时。加入(氨甲基)聚苯乙烯以清除残留的异氰酸酯，反应混合物在25℃下搅拌16小时。过滤并浓缩，得到1-(4-氯苄基)-4-[{2-(3-(4-三氟甲基苯基)脲基)乙酰氨基}甲基]哌啶(852号化合物)(19mg,78％)：纯度用RPLC/MS测定(92％)；ESI/MS m/e483(M++H,C23H26ClF3N4O2)。
实施例1629-1641
依据实施例1628的方法，分别使用相应的试剂，合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表31中。
表31
化合物号     分子式 ESI/Ms m/e 产量 (mg) 产率 (％)
实施例1629     851 C23 H26 Cl F3 N4 O2     483     13.2     55
实施例1630     853 C22 H27 Cl N4 O2     416     8.5*     32
实施例1631     854 C23 H29 Cl N4 O2     429     11.4*     42
实施例1632     855 C23 H29 Cl N4 O2     429     10.1*     37
实施例1633     856 C24 H29 Cl N4 O3     457     10.3*     36
实施例1634     857 C23 H29 Cl N4 O3     445     10.9*     39
实施例1635     858 C23 H29 Cl N4 O3     445     8.6*     31
实施例1636     859 C22 H26 Cl2 N4 O2     449     11.0*     39
实施例1637     860 C23 H26 Cl N5 O2     440     9.2*     33
实施例1638     861 C22 H27 Cl N4 O S     431     13.3     62
实施例1639     862 C23 H29 Cl N4 O S     445     15.3     69
实施例1640     863 C23 H29 Cl N4 O2 S     461     14.7     64
实施例1641     864 C23 H29 Cl N4 O2 S     461     13.1     57
*TFA盐的产量
实施例1642:1-(4-氯苄基)-4-[{N-(3-乙氧基苯甲酰基)-D-苯丙氨酰}氨基甲基]哌啶(2091号化合物)的制备
将1-(4-氯苄基)-4-(氨甲基)哌啶(100mg)的CHCl3(3ml)溶液用Et3N(0.090ml)、N-(叔丁氧羰基)-D-苯丙氨酸(122mg)、EDCI(89mg)和HOBt(62mg)处理。反应混合物在室温下搅拌17小时。反应混合物用1N NaOH水溶液(2ml×2)和盐水(2ml)洗涤。有机层干燥，并浓缩，得到1-(4-氯苄基)-4-[{N-(叔丁氧羰基)-D-苯丙氨酰}氨基甲基]哌啶。
将所得1-(4-氯苄基)-4-[{N-(叔丁氧羰基)-D-苯丙氨酰}氨基甲基]哌啶溶于甲醇(5ml)，加入4N HCl的二噁烷(1.5ml)溶液。溶液在室温下搅拌19小时，浓缩。
将所得物质和3-乙氧基苯甲酸(80mg,0.48mmol)的CHCl3(1ml)溶液用Et3N(0.090ml)、EDCI(90mg)和HOBt(68mg)处理。反应混合物在室温下搅拌11小时。反应混合物用1N NaOH水溶液(1.5ml×2)和盐水(1.5ml)洗涤。有机层干燥并浓缩。经过柱色谱法(SiO2,CH2Cl2/MeOH=95∶5)得到1-(4-氯苄基)-4-[{N-(3-乙氧基苯甲酰基)-D-苯丙氨酰}氨基甲基]哌啶(2091号化合物)：纯度用RPLC/MS测定(99％)；    ESI/MS m/e 534.0(M++H,C31H36ClN3O3)。
实施例1643-1657
依据实施例1642的方法，分别使用相应的试剂，合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表32中。
表32
化合物号     分子式 ESI/Ms m/e 产量(mg) 产率(％)
实施例1643     2092 C33 H37 Cl N4 O3     572.8     152.9     64
实施例1644     2093 C27 H36 Cl N3 O3 S     518.0     177.4     82
实施例1645     2094 C29 H34 Cl N3 O3 S     539.9     164.41     73
实施例1646     2095 C28 H38 Cl N3 O3     500.0     139.1     66
实施例1647     2096 C31 H42 Cl N3 O3     540.0     161.7     71
实施例1648     2097 C27 H36 Cl N3 O3     485.8     157.8     78
实施例1649     2098 C31 H35 Cl2 N3 O3     567.9     172.2     72
实施例1650     2099 C30 H34 Cl N3 O3     519.8     144.7     66
实施例165l     2100 C32 H36 Cl N3 O4     564.0     181.5     77
实施例1652     2101 C38 H42 Cl N3 O4     639.9     192.3     72
实施例1653     2103 C33 H40 Cl N3 O4     577.8     159.9     66
实施例1654     2104 C28 H36 Cl N3 O5     530.1     99.7     45
实施例1655     2115 C27 H36 Cl N3 O3     486.2     122.9     60
实施例1656     2116 C28 H38 Cl N3 O3     500.1     118.3     57
实施例1657     2117 C28 H34 Cl N5 O3     524.1     98.3     45
参考例29:1-(叔丁氧羰基)-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶的制备
向1-(叔丁氧羰基)-4-(氨甲基)哌啶(4.03g)的无水CH2Cl2(200ml)溶液中加入N-{3-(三氟甲基)苯甲酰基}甘氨酸(4.22g,17.0mmol)、EDCI(4.25g,22.1mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(2.99g,22.1mmol)和Et3N(1.72g)。反应混合物在25℃下搅拌20小时。向反应混合物中加入H2O(100ml)，混合物用CH2Cl2(2×50ml)萃取。合并后的萃取液用H2O(2×50ml)、盐水(50ml)洗涤，并干燥(MgSO4)。在减压下除去溶剂，得到黄色的油，用柱色谱法纯化(SiO2,70％EtOAc-已烷)，得到1-(叔丁氧羰基)-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶，为白色固体(6.39g,85％)：
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ1.4(s,9H),1.0-1.8(m,5H),2.6-2.8(m,2H),3.15-3.3(m,2H),4.0-4.3(m,4H),6.6-6.7(m,1H),7.64(s,1H),7.60(dd,1H,J=7.2,7.2Hz),7.79(d,1H,J=7.2Hz),8.0(d,1H,J=7.2Hz),8.11(s,1H).
纯度用RPLC/MS测定(97％)；    ESI/MS m/e 444.3(M++H,C21H28F3N3O4)。
参考例30:4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶的制备
将1-(叔丁氧羰基)-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(2.29g,5.16mmol)的CH3OH(40ml)溶液用1N HCl-Et2O(55ml)处理。反应混合物在25℃下搅拌15小时，在减压下除去溶剂。向反应混合物中加入2N NaOH水溶液(100ml)，混合物用EtOAc萃取(3×100ml)。合并了萃取液用盐水洗涤，干燥(K2CO3)。在减压下除去溶剂，得到白色固体，用柱色谱法纯化(SiO2,CH3OH/CH2Cl2/Et3N=7/6/1)，得到4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶，为白色固体(1.27g,72％)：纯度用RPLC/MS测定(98％)；ESI/MS m/e 344.1(M++H,C16H20F3N3O2)。
实施例1658:1-{3-(三氟甲氧基)苄基}-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(927号化合物)的制备
向3-(三氟甲氧基)苄基溴(12.3mg,0.048mmol)的CH3CN(1.0ml)溶液中加入4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(19.9mg,0.058mmol)的CH3CN(1.0ml)溶液和(哌啶子基甲基)聚苯乙烯(55mg,2.7mmol基质/g树脂)。反应混合物在60℃下搅拌2.5小时。向冷却后的反应混合物中加入异氰酸苯基酯(6.9mg,0.048mmol)，混合物在25℃下搅拌1小时。将反应混合物装上VarianTMSCX柱，用CH3OH(20ml)洗涤。用2NNH3的CH3OH(6ml)溶液洗脱产物，并浓缩，得到1-{3-(三氟甲氧基)苄基}-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(927号化合物)(22.8mg,91％)，为淡黄色油：纯度用RPLC/MS测定(99％)；ESI/MS m/e 518.1(M++H,C24H25F6N3O3)。
实施例1659-1710
依据实施例1658的方法，分别使用相应的试剂，合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表33中。
表33
化合物号     分子式 ESI/MS m/e 产量(mg) 产率(％)
实施例1659     875 C23 H26 F3 N3 O2     434     6.3     40
实施例1660     876 C23 H25 Br F3 N3 O2     512     4.3     23
实施例1661     877 C24 H25 F3 N4 O2     459     11.3     68
实施例1662     878 C23 H25 F3 N4 O4     479     8.3     48
实施例1663     884 C25 H29 F3 N4 O3     491     10.8     61
实施例1664     885 C24 H28 F3 N3 O4 S     512     9.0     49
实施例1665     886 C23 H25 F4 N3 O2     452     12.7     78
实施例1666     887 C24 H25 F6 N3 O2     502     13.9     77
实施例1667     888 C23 H26 F3 N3 O3     450     11.5     71
实施例1668     889 C29 H30 F3 N3 O2     510     12.4     68
实施例1669     890 C27 H28 F3 N3 O2     484     12.0     69
实施例1670     891 C23 H24 Cl2 F3 N3 O2     502     11.4     63
实施例1671     892 C24 H28 F3 N3 O3     464     11.7     70
实施例1672     893 C24 H26 F3 N5 O5     522     13.9     74
实施例1673     894 C26 H32 F3 N3 O3     492     11.3     64
实施例1674     895 C24 H28 F3 N3 O2     448     4.8     30
实施例1675     896 C24 H25 F3 N4 O2     459     17.5     quant
实施例1676     897 C24 H26 F3 N3 O4     478     9.2     57
实施例1677     898 C24 H26 F3 N3 O4     478     8.9     55
实施例1678     899 C24 H28 F3 N3 O3     464     13.7     82
实施例1679     900 C25 H28 F3 N3 O4     492     18.6     quant
实施例1680     901 C29 H30 F3 N3 O2     510     13.7     75
实施例1681     902 C23 H24 F3 N5 O6     524     12.6     67
实施例1682     903 C25 H30 F3 N3 O4     494     14.0     79
实施例1683     906 C25 H30 F3 N3 O2     462     11.2     67
实施例1684     907 C31 H34 F3 N3 O2     538     19.6     75
实施例1685     908 C30 H31 F3 N4 O3     553     30.4     76
实施例1686     909 C30 H31 F3 N4 O3     553     12.6     63
实施例1687     910 C23 H24 Cl2 F3 N3 O2     502     11.0     61
实施例1688     911 C23 H25 Cl F3 N3 O2     468     20.2     89
实施例1689     912 C23 H24 Br2 F3 N3 O2     590     20.2     95
实施例1690     913 C24 H28 F3 N3 O3     464     12.6     76
实施例1691     914 C30 H32 F3 N3 O3     540     13.9     72
实施例1692     915 C24 H28 F3 N3 O3     464     8.3     25
实施例1693     916 C22 H25 F3 N4 O2     435     2.5     8
实施例1694     917 C22 H25 F3 N4 O2     435     2.7     9
实施例1695     918 C26 H30 F3 N3 O4     506     3.9     22
实施例1696     919 C24 H28 F3 N3 O2     448     15.9     99
实施例1697     920 C24 H25 F6 N3 O3     518     20.3     81
实施例1698     921 C27 H28 F3 N3 O2     484     15.5     89
实施例1699     922 C20 H26 F3 N3 O2     398     7.3     51
实施例1700     923 C29 H29 Cl F3 N3 O2     544     12.5     48
实施例1701     928 C24 H25 F6 N3 O3     518     21.4     86
实施例1702     929 C24 H28 F3 N3 O2 S     480     23.7     quant
实施例1703     930 C24 H28 F3 N3 O2     448      21.3     99
实施例1704     931 C24 H25 F3 N4 O2     459     21.4      97
实施例1705     932 C23 H24 Cl F3 N4 O4     513     15.6     63
实施例1706     933 C24 H28 F3 N3 O2     448     16.6     77
实施例1707     934 C22 H25 F3 N4 O2     435     18.0     43
实施例1708     935 C23 H25 F3 N4 O4     479     15.1     65
实施例1709     936 C23 H25 F3 N4 O4     479     15.4     67
实施例1710     1615 C24 H25 F6 N3 O2 S     534.2     26.3     99
实施例1711:1-{4-(二甲氨基)苄基}-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(937号化合物)的制备
向4-(二甲氨基)苯甲醛(30.4mg,0.204mmol)的5％CH3COOH/CH3OH(1.0ml)溶液中加入4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基1哌啶(20.0mg,0.058mmol)的CH3CN(1.0ml)溶液和NaBH3CN(16.5mg)。反应混合物在60℃下搅拌19小时。蒸发溶剂得到一固体。向该固体加入CH3CN(2.0ml)和异氰酸苯基酯(6.9mg,0.048mmol)，混合物在25℃下搅拌1小时。将反应混合物装上VarianTMSCX柱，用CH3OH(20ml)洗涤。用2NNH3-CH3OH(6ml)洗脱产物，浓缩洗脱液，得到1-{4-(二甲氨基)苄基}-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(937号化合物)(13.5mg,49％)，为淡黄色油：纯度用RPLC/MS测定(87％)；ESI/MS m/e 477.3(M++H,C25H31F3N4O2)。
实施例1712-1729
依据实施例1711的方法，分别使用相应的试剂，合成本发明的化合物。必要时使用制备型TLC(SiO2)得到所需物质。ESI/MS数据和产率总结在表34中。
表34
化合物号     分子式 ESI/Ms m/e 产量(mg) 产率(％)
实施例1712     879 C24 H26 F3 N3 O4     478     13.0     62
实施例1713     880 C24 H26 F3 N3 O4     478     16.3     78
实施例1714     881 C23 H25 Br F3 N3 O2     S12     11.4     51
实施例1715     882 C29 H30 F3 N3 O3     526     13.4     58
实施例1716     883 C23 H25 Cl F3 N3 O2     468     7.9     39
实施例1717     904 C23 H26 F3 N3 O3     450     3.3     17
实施例1718     905 C21 H23 F3 N4 O4 S     485     27.7     98
实施例1719     938 C23 H24 Cl F4 N3 O2     486     8.6     30
实施例1720     939 C23 H24 Cl F3 N4 O4     513     11.0     37
实施例1721     940 C23 H26 F3 N3 O3     450     5.5     21
实施例1722     941 C24 H24 Cl F6 N3 O2     536     11.2     36
实施例1723     987 C30 H32 F3 N3 O2     524     17.5     76
实施例1724     1449 C25 H30 F3 N3 O2     462     21.6     80
实施例1725     1450 C26 H32 F3 N3 O2     476     23.5     85
实施例1726     1452 C27 H35 F3 N4 O2     505     5.1     17
实施例1727     1453 C26 H32 F3 N3 O3     492     22.0     77
实施例1728     1454 C25 H30 F3 N3 O3     478     21.4     77
实施例1729     1456 C25 H28 F3 N3 O4     492     23.8     83
实施例1730:1-(3-羟基-4-甲氧基苄基)-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(1452号化合物)的制备
向4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(20.0mg,0.058mmol)和3-羟基-4-甲氧基苯甲醛(33mg)的5％CH3COOH/CH3OH(1.0ml)溶液中加入NaBH3CN(16.5mg)的5％CH3COOH/CH3OH(1.0ml)溶液。反应混合物在60℃下搅拌15小时。将反应混合物装上VarianTMSCX柱，用CH3OH(15ml)洗涤。用2N NH3-CH3OH(5ml)洗脱产物，浓缩洗脱液，得到1-(3-羟基-4-甲氧基苄基)-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(1452号化合物)(25.8mg,92％)：纯度用RPLC/MS测定(91％)；ESI/MSm/e 480(M++H,C24H28F3N3O4)。
实施例1731-1733
依据实施例1730的方法，分别使用相应的试剂，合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表35中。
表35
化合物号     分子式 ESI/MS m/e 产量(mg) 产率(％)
实施例1731     1455 C24 H28 F3 N3 O4     480     24.0     86
实施例1732     1647 C27 H34 F3 N3 O2     490.2     23.6     96
实施例1733     1649 C26 H32 F3 N3 O2     476.2     23.1     97
实施例1734:1-(4-苄基苄基)-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(926号化合物)的制备
向4-(苄基)苯甲醇(8.7mg,0.044mmol)的CHCl3(1.0ml)溶液中加入甲磺酰氯(4.2mg,0.037mmol)的CHCl3(1.0ml)溶液和(哌啶子基甲基)聚苯乙烯(54mg,2.7mmol基质/g树脂)。反应混合物在25℃下搅拌15小时。向反应混合物中加入4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(15.1mg,0.044mmol)的CH3CN(1.0ml)溶液和KI(2mg)，混合物在65℃下搅拌5小时。向冷却后的反应混合物中加入异氰酸苯基酯(5.2mg)，混合物在25℃下搅拌1小时。将反应混合物装上VarianTMSCX柱，用CH3OH(20ml)洗涤。用2NNH3的CH3OH(6ml)溶液洗脱产物，并浓缩，得到1-(4-苄基苄基)-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(926号化合物)(5.6mg,29％)，为淡黄色油：纯度用RPLC/MS测定(94％)；ESI/MS m/e 524.1(M++H,C30H32F3N3O2)。
参考例31:4-[{(N-(苄氧羰基)甘氨酰)氨基}甲基]-1-(叔丁氧羰基)哌啶的制备
将4-(氨甲基)-1-(叔丁氧羰基)哌啶(3.54g,16.5mmol)的CH2Cl2(80ml)溶液用Et3N(2.8ml,20mmol)、N-(苄氧羰基)甘氨酸(3.77g,18mmol)、EDCI(3.45g,18mmol)和HOBt(2.43g,18mmol)处理。反应混合物在室温下搅拌15小时后，加入2NNaOH水溶液(100ml)。分离有机层，含水层用二氯甲烷萃取(100ml×3)。合并了有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。经过柱色谱法(SiO2，乙酸乙酯)得到4-[{(N-(苄氧羰基)甘氨酰)氨基}甲基-1-(叔丁氧羰基)哌啶(6.27g,94％)，为无定形固体。
参考例32:4-{(甘氨酰氨基)甲基}-1-(叔丁氧羰基)哌啶的制备
在5％钯碳(620mg)的存在下，将4-[{(N-(苄氧羰基)甘氨酰)氨基}甲基]-1-(叔丁氧羰基)哌啶(6.26g,15.4mmol)的甲醇(100ml)溶液在室温、1atm下氢化7小时。通过硅藻土过滤除去催化剂，合并后的滤液浓缩，得到4-{(甘氨酰氨基)甲基}-1-(叔丁氧羰基)哌啶(3.84g,92％)，为一固体。
参考例33:4-[{(N-(2-氨基-5-氯苯甲酰基)甘氨酰)氨基}甲基]-1-(叔丁氧羰基)哌啶的制备
将4-{(甘氨酰氨基)甲基}-1-(叔丁氧羰基)哌啶(1.33g,4.90mmol)的CH2Cl2(25ml)溶液用Et3N(0.75ml,5.4mmol)、2-氨基-5-氯苯甲酸(840mg,4.9mmol)、EDCI(940mg,4.9mmol)和HOBt(660mg,4.9mmol)处理。反应混合物在室温下搅拌3小时后，加入2N NaOH水溶液(20ml)。分离有机层，含水层用二氯甲烷萃取(20ml×3)。合并后的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。经过柱色谱法(SiO2，乙酸乙酯)得到4-[{(N-(2-氨基-5-氯苯甲酰基)甘氨酰)氨基}甲基]-1-(叔丁氧羰基)哌啶(1.63g,78％)，为一固体。
参考例34:4-[{(N-(2-氨基-5-氯苯甲酰基)甘氨酰)氨基}甲基]哌啶的制备
向4-[{(N-(2-氨基-5-氯苯甲酰基)甘氨酰)氨基}甲基]-1-(叔丁氧羰基)哌啶(1.63g,3.84mmol)的甲醇(20ml)中加入4NHCl的二噁烷(9.5ml)溶液。溶液在室温下搅拌6小时。反应混合物浓缩，加入2NNaOH水溶液(20ml)。混合物用二氯甲烷萃取(20ml×3)，合并后的萃取液经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，得到4-[{(N-(2-氨基-5-氯苯甲酰基)甘氨酰)氨基}甲基]哌啶(1.19g,95％)                                          1H NMR(CDCl3,270MHz)δ1.10-1.76(m,4H),2.55(td,J=2.4 and 122Hz,2H),3.00-3.10(m,2H),3.17(t,J=6.2Hz,2H),3.48(s,2H),4.03(d,J=4.9H2,2H),5.50(br.s,2H),6.11-6.23(m,1H),6.60(d,J=8.8Hz,1H),6.85-7.02(m,1H),7.15(dd,J=2.7 and 8.8Hz,1H),7.38(d,J=2.4Hz,1H)；ESI/Ms m/e325.2(C15H21ClN4O2).
依据参考例32和33的方法，使用相应的试剂，也合成了4-[{(N-(2-氨基-5-溴苯甲酰基)甘氨酰)氨基}甲基]哌啶：951mg,64％(2步)；ESI/MS m/e369.2(C15H21BrN4O2)。
实施例1735:4-[{(N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰)氨基}甲基]-1-(4-氯苄基)哌啶的制备
将二盐酸1-(4-氯苄基)-4-{(甘氨酰氨基)甲基}哌啶(738mg,2mmol)的CH2Cl2(20ml)溶液用Et3N(1.1ml,8mmol)、2-(叔丁氧羰基氨基)-4,5-二氟苯甲酸(607mg,2.2mmol)、EDCI(422mg,2.2mmol)和HOBt(337mg,2.2mmol)处理。反应混合物在室温下搅拌14小时后，加入0.6NNaOH水溶液(50ml)，混合物用二氯甲烷萃取(3次)。合并后的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。经过柱色谱法(SiO2，乙酸乙酯然后是乙酸乙酯/甲醇=92/8)得到4-[{(N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰)氨基}甲基]-1-(4-氯苄基)哌啶(1.01g,92％)：ESI/MS m/e 551.3(M++H,C27H33ClF2N4O4)。
依据上述方法，使用相应的试剂，也合成了4-[{(N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰)氨基}甲基]-1-(4-氯苄基)哌啶：3.03g,82％；ESI/MS m/e 583.2(M++H,C28H34ClF3N4O4)。
参考例35:4-[{(N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰)氨基}甲基]哌啶的制备
将1-(4-氯苄基)-4-[{(N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰)氨基}甲基]哌啶(447mg,0.93mmol)与Pd(OH)2(60mg,0.23mmol)在5％HCO2H/甲醇(10ml)中的混悬液在50℃下搅拌14小时。通过硅藻土滤出Pd催化剂，浓缩滤液。向残余物中加入1N NaOH水溶液(15ml)，混合物用乙酸乙酯萃取(30ml×3)。合并后的萃取液经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。经过柱色谱法(SiO2,AcOEt/MeOH/Et3N=70/25/5)得到4-[{(N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰)氨基}甲基]哌啶(284mg,86％)：ESI/MS m/e 359.0(M++H,C16H21F3N4O2)。
依据上述方法，分别使用相应的试剂，也制备了4-[{(N-(2-氨基-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰)氨基}甲基]哌啶、4-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲氧基苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶、4-[{(N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰)氨基}甲基]哌啶和4-[{(N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰)氨基}甲基]哌啶。
4-[{(N-(2-氨基-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰)氨基}甲基]哌啶：564mg,89％；ESI/MS m/e 327.2(M++H,C15H2OF2N4O2)。
4-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲氧基苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶：定量；                                         1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ1.10-1.25(m,2H),1.45-1.73(m,3H),1.51(s,9H),2.53-2.64(m,2H),3.04-3.13(m,2H),3.22(t,J=6.3Hz,2H),4.09(d,J=4.6Hz,2H),5.91(br.s,1H),7.08(br.s.,1H),7.32(d,J=9.0Hz,1H),7.38(s,1H),8.43(d,J=9.0Hz,1H).
4-[{(N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰)氨基}甲基]哌啶：3l0mg,40％；ESI/MS m/e 427.3(M-+H,C20H28F2N4O4)。
4-[{(N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰)氨基}甲基]哌啶：1.35g,57％；ESI/MS m/e 459.3(M++H,C21H29F3N4O4)。
实施例1736:4-[{N-(2-氨基-5-氯苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-乙氧基苄基)哌啶(1429号化合物)和1-(4-乙氧基苄基)-4-[{N-(2-(4-乙氧基苄基)氨基-5-氯苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(1433号化合物)的制备
向4-[{N-(2-氨基-5-氯苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(0.10mmol)、4-乙氧基苯甲醛(0.10mmol)、乙酸(0.050ml)和甲醇(1.6ml)的混合物中加入氰基硼氢化钠(140mmol)的甲醇(0.4ml)溶液。反应混合物在60℃下搅拌14小时。将反应混合物装上VarianTMSCX柱，用CH3OH(20ml)洗涤。用2NNH3的CH3OH(6ml)溶液洗脱产物，并浓缩。经过制备型TLC(SiO2,AcOEt/CH3OH5∶1)得到4-[{N-(2-氨基-5-氯苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-乙氧基苄基)哌啶(1429号化合物)和1-(4-乙氧基苄基)-4-[{N-(2-(4-乙氧基苄基)氨基-5-氯苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(1433号化合物)。
1429号化合物：4.5mg,20％；纯度用RPLC/MS测定(95％)；ESI/MSm/e 459.2(M++H,C24H31ClN4O3)。
1433号化合物：8.4mg,28％；纯度用RPLC/MS测定(98％)；ESI/MSm/e 593.2(M++H,C33H41ClN4O4)。
实施例1737-1779
依据实施例1736的方法，分别使用相应的试剂，合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表36中。
表36
化合物号     分子式 ESI/Ms m/e 产量(mg) 产率(％)
实施例1737     1430 C24 H29 Cl N4 O4     473.0     3.1     13
实施例1738     1431 C24 H31 Br N4 O3     505.2     5.8     23
实施例1739     1432 C24 H29 Br N4 O4     517.0     4.1     16
实施例1740     1434 C33 H41 Br N4 O6     637.2     9.7     30
实施例1741     1435 C24 H31 Cl N4 O2     443.2     9.7     44
实施例1742     1436 C25 H33 Cl N4 O2     457.2     12.5     55
实施例1743     1437 C25 H33 Cl N4 O3     473.2     9.4     40
实施例1744     1438 C24 H31 Br N4 O2     489.2     5.9     24
实施例1745     1439 C25 H33 Br N4 O2     503.2     15.2     61
实施例1746     1440 C25 H33 Br N4 O3     519.2     11.0     43
实施例1747     1441 C23 H29 Br N4 O2 S     507.2     9.3     37
实施例1748     1442 C33 H41 Cl N4 O2     561.4     6.8     24
实施例1749     1443 C35 H45 Cl N4 O2     589.4     9.8     33
实施例1750     1444 C35 H45 Cl N4 O4     621.4     9.4     30
实施例1751     1445 C33 H41 Br N4 O2     605.2     6.5     21
实施例1752     1446 C35 H45 Br N4 O2     635.2     10.7     34
实施例1753     1447 C35 H45 Br N4 O4     665.4     12.4     37
实施例1754     1448 C31 H37 Br N4 O2 52     643.2     7.6     24
实施例1755     1457 C24 H32 Cl N5 O2     458.2     4.5     20
实施例1756     1458 C23 H29 Cl N4 O4     461.2     6.0     26
实施例1757     1459 C24 H32 Br N5 O2     504.0     6.8     27
实施例1758     1460 C23 H29 Br N4 O4     505.0     8.0     32
实施例1759     1461 C31 H37 Cl N4 O6     597.2     5.9     20
实施例1760     1462 C31 H37 Br N4 O6     643.2     6.0     19
实施例1761     1514 C26 H36 Cl N5 O2     486.2     5.5     23
实施例1762     1515 C23 H29 Cl N4 O4     463.0     5.8     25
实施例1763     1516 C26 H36 Br N5 O2     530.2     4.2     16
实施例1764     1517 C23 H29 Br N4 O4     505.0     6.5     26
实施例1765     1518 C31 H37 Cl N4 O6     597.2     4.3     14
实施例1766     1519 C31 H37 Br N4 O6     641.2     5.3     17
实施例1767     1570 C23 H29 Cl N4 O2 S     461.0     2.7     12
实施例1768     1571 C31 H37 Cl N4 O2 S2     597.2     4.9     16
实施例1769     1651 C37 H49 Br N4 O2     663.2     5.5     17
实施例1770     1652 C26 H35 Br N4 O2     515.2     6.0     23
实施例1771     1653 C35 H45 Br N4 O2     633.2     5.0     16
实施例1772     1654 C25 H33 Br N4 O2     501.0     6.2     25
实施例1773     1655 C37 H49 Cl N4 O2     617.4     5.6     18
实施例1774     1656 C26 H35 Cl N4 O2     471.2     5.9     25
实施例1775     1657 C35 H45 Cl N4 O2     589.2     4.6     16
实施例1776     1658 C25 H33 Cl N4 O2     457.2     5.3     23
实施例1777     1785 C26 H33 F3 N4 O2     491.2     4.7     12.8
实施例1778     1786 C25 H29 F3 N4 O3     491.2     3.7     10.1
实施例1779     1804 C25 H32 F2 N4 O2     459.2     3.3     9.6
实施例1780∶4-[{N-(2-氨基-5-三氟甲氧基苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-异丙基苄基)哌啶(1903号化合物)的制备
向4-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲氧基)苯甲酰基甘氨酰}氨基甲基]哌啶(0.050mmol)、4-异丙基苯甲醛(0.060mmol)、NaBH3CN(0.15mmol)和甲醇(1.3ml)的混合物中加入乙酸(0.050ml)。反应混合物在60℃下搅拌8小时。混合物冷却至室温，装上VarianTM SCX柱，用CH3OH(10ml)洗涤。用2N NH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物，并浓缩。向所得物质中加入4N HCl的1,4-二噁烷(2ml)溶液，溶液在室温下搅拌过夜。经过浓缩和制备型TLC得到4-[{N-(2-氨基-5-三氟甲氧基苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-异丙基苄基)哌啶(1903号化合物)(6.6mg,28％)：纯度用RPLC/MS测定(93％)；ESI/MS m/e 507(M++H,C26H33F3N4O3)。
实施例1781-1783
依据实施例1780的方法，分别使用相应的试剂，合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表37中。
表37
化合物号     分子式 ESI/MSm/e 产量(mg) 产率(％)
实施例1781     1904 C26 H33 F3 N4 O3  507     9.6     37.9
实施例1782     1917 C25 H31 F3 N4 O5  525.2     1.2     3.1
实施例1783     1918 C24 H29 F3 N4 O4  495.2     2.8     7.5
实施例1784:4-[{N-(2-氨基-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(5-溴-2-乙氧基苄基)哌啶(2052号化合物)的制备
向4-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(0.050mmol)、5-溴-2-乙氧基苯甲醛(0.15mmol)、甲醇(1.2ml)和乙酸(0.030ml)的混合物中加入NaBH3CN(0.25mmol)的甲醇(0.50ml)溶液。反应混合物在50℃下搅拌13小时。混合物冷却至室温，装上VarianTMSCX柱，用CH3OH洗涤(5ml×3)。用2NNH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物，并浓缩。向所得物质中加入二氯甲烷(1ml)和三氟乙酸(TFA)(0.50ml)，溶液在室温下搅拌10分钟。反应混合物浓缩，将残余物溶于甲醇，装上VarianTMSCX柱，用CH3OH洗涤(5ml×2)。用2N NH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物，并浓缩。经过制备型TLC(SiO2，乙酸乙酯/甲醇=10/1)得到4-[{N-(2-氨基-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(5-溴-2-乙氧基苄基)哌啶(2052号化合物)(10.2mg,38％)：纯度用RPLC/MS测定(96％)；ESI/MS m/e 539.2(M++H,C24H29F2N4O3)。
实施例1785-1792
依据实施例1784的方法，分别使用相应的试剂，合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表38中。
表38
化合物号     分子式 ESI/MSm/e   产量(mg) 产率(％)
实施例1785  2053 C30 H34 F2 N4 O4  553.4  12.7     46
实施例1786  2054 C27 H30 F2 N4 O3  497.2  13.7     55
实施例1787  2055 C23 H28 F2 N4 O4  463.2  10.1     44
实施例1788  2056 C22 H24 Br F3 N4 O2  515.2  7.7     30
实施例1789  2057 C23 H27 Br F2 N4 O3  527.0  8.6     33
实施例1790  2058 C24 H30 F2 N4 O4  477.2  6.4     27
实施例1791  2059 C28 H30 F2 N4 O3  509.4  6.7     26
实施例1792  2060 C25 H32 F2 N4 O5  507.2  7.2     28
实施例1793:4-[{N-(2-氨基-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(3,4-二乙氧基苄基)哌啶(2065号化合物)的制备
向4-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(0.050mmol)、3,4-二乙氧基苯甲醛(0.15mmol)、甲醇(1.2ml)和乙酸(0.050ml)的混合物中加入NaBH3CN(0.25mmol)的甲醇(0.50ml)溶液。反应混合物在50℃下搅拌过夜。混合物冷却至室温，装上VarianTMSCX柱，用CH3OH洗涤(5ml×2)。用2N NH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物，并浓缩。向所得物质中加入二氯甲烷(2ml)和异氰酸苯基酯(0.10ml)，溶液在室温下搅拌1小时，装上VarianTMSCX柱，用CH3OH洗涤(5ml×2)。用2NNH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物，并浓缩。将残余物溶于甲醇(0.25ml)，加入4NHCl的二噁烷(0.125ml)溶液。溶液在室温下搅拌过夜，并浓缩。将残余物溶于甲醇，装上VarianTMSCX柱，用CH3OH洗涤(5ml×2)。用2NNH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物，并浓缩，得到4-[{N-(2-氨基-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(3,4-二乙氧基苄基)哌啶(2065号化合物)(21.2mg,84％)：纯度用RPLC/MS测定(97％)；ESI/MS m/e 505.2(M++H,C26H34F2N4O4)。
实施例1794-18O8
依据实施例1793的方法，分别使用相应的试剂，合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表39中。
表39
化合物号     分子式 ESI/MSm/e     产量(mg)     产率(％)
实施例1794  2061 C23 H27 F3 N4 O2  449.2  12.6     56
实施例1795  2062 C23 H27 F3 N4 O3  465.2  19.7     85
实施例1796  2063 C25 H32 F2 N4 O4  491.2  19.8     81
实施例1797  2064 C22 H24 Br F3 N4 O2  515.2  17.5     68
实施例1798  2066 C29 H32 F2 N4 O3  523.2  18.0     69
实施例1799  2067 C26 H34 F2 N4 O2  473.2  21.9     93
实施例1800  2068 C22 H24 Cl F3 N4 O2  469.2  11.2     48
实施例1801  2069 C24 H30 F2 N4 03  461.4  20.2     88
实施例1802  2070 C23 H27 Br F2 N4 03  527.2  17.7     67
实施例1803  2071 C24 H30 F2 N4 O4  477.2  10.9     46
实施例1804  2072 C25 H32 F2 N4 O3  475.2  19.3     81
实施例1805  2073 C29 H32 F2 N4 O3  523.2  22.8     87
实施例1806  2074 C29 H32 F2 N4 O4  539.2  22.5     84
实施例1807  2075 C23 H27 F3 N4 O3  465.2  14.9     64
实施例1808  2076 C22 H24 F4 N4 O2  453.2  21.9     97
实施例1809:4-[{N-(2-氨基-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(2-羟基-3-甲基苄基)哌啶(2106号化合物)的制备
向4-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(0.050mmol)、2-羟基-3-甲基苯甲醛(0.25mmol)、甲醇(1.0ml)和乙酸(0.040ml)的混合物中加入NaBH3CN(0.40mmol)的甲醇(0.50ml)溶液。反应混合物在50℃下搅拌过夜。混合物冷却至室温，装上VarianTMSCX柱，用CH3OH洗涤(5ml×2)。用2N NH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物，并浓缩。将所得物质溶于乙酸乙酯/甲醇=5∶1(1ml)，装上VarianTMSi柱，用乙酸乙酯/甲醇=5∶1(5ml)洗脱，并浓缩。将残余物溶于甲醇(2ml)，加入4NHCl的二噁烷(0.50ml)溶液。溶液在室温下搅拌过夜，并浓缩。将残余物溶于甲醇，装上VarianTMSCX柱，用CH3OH洗涤(5ml×2)。用2N NH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物，并浓缩。经过制备型TLC得到4-[{N-(2-氨基-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(2-羟基-3-甲基苄基)哌啶(2106号化合物)：纯度用RPLC/MS测定(97％)；ESI/MS m/e 447.0(M++H,C23H28F2N4O3)。
实施例1810-1823
依据实施例1809的方法，分别使用相应的试剂，合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表40中。
表40
化合物号     分子式 ESI/MS 产量 产率
m/e  (mg)  (％)
实施例1810    2077 C22 H25 Cl F2 N4 O3  467.2     3.7     16
实施例1811    2078 C24 H30 F2 N4 O4  477.2     1.9     8
实施例1812    2079 C30 H34 F2 N4 O4  553.4     4.8     17
实施例1813    2080 C22 H25 Cl F2 N4 O3  467.2    13.5     58
实施例1814    2081 C22 H25 Cl F2 N4 O3  467.2    13.8     59
实施例1815    2082 C23 H28 F2 N4 O4  463.2     9.6     42
实施例1816    2105 C23 H28 F2 N4 O4  463.2     ND     ND
实施例1817    2106 C23 H28 F2 N4 O3  447.0     ND     ND
实施例1818    2107 C20 H23 Br F2 N4 O2 S  503.1     ND     ND
实施例1819    2108 C25 H28 F2 N4 O2 S  487.2     ND     ND
实施例1820    2109 C20 H23 Br F2 N4 O3  487.0     ND     ND
实施例1821    2110 C22 H28 F2 N4 O3  435.1     ND     ND
实施例1822    2111 C22 H24 Cl F3 N4 O2  469.0     ND     ND
实施例1823    2112 C24 H29 Br F2 N4 O4  557.0     ND     ND
ND：没有测定
实施例1824:4-[{N-(2-氨基-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(3-氨基-4-甲基苄基)哌啶(2114号化合物)的制备
向4-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4,5-二氟笨甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(0.050mmol)、4-甲基-3-硝基苯甲醛(0.25mmol)、甲醇(1.2ml)和乙酸(0.050ml)的混合物中加入NaBH3CN(0.50mmol)的甲醇(1.0ml)溶液。反应混合物在50℃下搅拌过夜。混合物冷却至室温，装上VarianTMSCX柱，用CH3OH洗涤(5ml×2)。用2NNH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物，并浓缩。将所得物质溶于乙酸乙酯/甲醇=2/1(2ml)，装上VarianTMSi柱，用乙酸乙酯/甲醇=2/1(6ml)洗脱，并浓缩。将残余物溶于甲醇(1ml)，加入4NHCl的二噁烷(0.50ml)溶液。溶液在室温下搅拌过夜，并浓缩。将残余物溶于甲醇，装上VarianTMSCX柱，用CH3OH洗涤(5ml×2)。用2NNH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物。经过浓缩得到4-[{N-(2-氨基-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-甲基-3-硝基苄基)哌啶。
将上面制备的4-[{N-(2-氨基-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-甲基-3-硝基苄基)哌啶、5％钯-活性碳(15mg)和甲醇(2ml)的混合物在室温氢气氛下搅拌4小时。通过硅藻土滤出Pd催化剂，浓缩滤液。经过制备型TLC(SiO2，乙酸乙酯/MeOH=3/1)得到4-[{N-(2-氨基-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基基]-1-(3-氨基-4-甲基苄基)哌啶(2114号化合物)(2.9mg,13％)：纯度用RPLC/MS测定(100％)；ESI/MS m/e 446.1(M++H,C23H29F2N5O2)。
实施例1825:4-[{N-(2-氨基-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(3-氨基-4-甲氧基苄基)哌啶(2113号化合物)的制备
依据实施例1824的方法，使用相应的试剂，合成标题化合物：4-[{N-(2-氨基-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(3-氨基-4-甲氧基苄基)哌啶(2113号化合物)：4.6mg，产率20％；ESI/MS m/e 462.2(M++H,C23H29F2N5O3)。
实施例1826:1-(3-氨基-4-羟基苄基)-4-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶的制备
向4-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(0.35mmol)、4-羟基-3-硝基苯甲醛(1.22mmol)、甲醇(3.8ml)和乙酸(0.175ml)的混合物中加入NaBH3CN(1.58mmol)的甲醇(3.2ml)溶液。反应混合物在50℃下搅拌过夜。混合物冷却至室温，装上VarianTMSCX柱，用CH3OH洗涤。用2NNH3的CH3OH溶液洗脱产物，并浓缩。将所得物质溶于乙酸乙酯/甲醇=5/1，装上VarianTMSi柱，用乙酸乙酯/甲醇=5/1(10ml)洗脱，并浓缩，得到4-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-羟基-3-硝基苄基)哌啶(175mg,87％)。
将上面制备的4-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-羟基-3-硝基苄基)哌啶、10％钯-活性碳(45mg)和甲醇(5ml)的混合物在室温氢气氛下搅拌2小时。滤出Pd催化剂，浓缩滤液，得到1-(3-氨基-4-羟基苄基)-4-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(100mg,60％)。
实施例1827:4-[{N-(2-氨基-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(3-氨基-4-羟基苄基)哌啶(2141号化合物)的制备
向1-(3-氨基-4-羟基苄基)-4-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(20.0mg,0.035mmol)的甲醇(1ml)溶液中加入4NHCl的二噁烷(0.50ml)溶液，溶液在室温下搅拌过夜。溶液浓缩后，将残余物溶于甲醇，装上VarianTMSCX柱，用CH3OH(5ml×2)洗涤。用2NNH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物。经过浓缩得到4-[{N-(2-氨基-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(3-氨基-4-羟基苄基)哌啶(2141号化合物)(17.6mg,定量)：纯度用RPLC/MS测定(85％)；ESI/MS m/e 448.3(M++H,C22H27F2N5O3)。
实施例1828-1831
依据实施例1826和1827的方法，分别使用相应的试剂，合成本发明的化合物。必要时使用制备型TLC(SiO2)得到所需物质。ESI/MS数据和最后步骤的产率总结在表41中。
表41
化合物号     分子式 ESI/MSm/e     产量(mg)     产率(％)
实施例1828     2140 C23 H27 F2 N5 O4  476.3     6.7     28.4
实施例1829     2144 C24 H30 F3 N5 O3  494.2     18.7     82.0
实施例1830     2145 C23 H28 F3 N5 O3  480.3     19.8     63.7
实施例1831     2146 C24 H28 F3 N5 O4  508.3     13.5     81.7
实施例1832:1-(3-氨基-4-氯苄基)-4-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶的制备
向4-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(0.14mmol)、4-氯-3-硝基苯甲醛(0.50mmol)、甲醇(1.5ml)和乙酸(0.070ml)的混合物中加入NaBH3CN(0.63mmol)的甲醇(1.3ml)溶液。反应混合物在50℃下搅拌过夜。混合物冷却至室温，装上VarianTMSCX柱，用CH3OH洗涤。用2NNH3的CH3OH溶液洗脱产物，并浓缩。将所得物质溶于乙酸乙酯/甲醇=5/1，装上VarianTMSi柱，用乙酸乙酯/甲醇=5/1(6ml)洗脱，并浓缩，得到4-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-氯-3-硝基苄基)哌啶(44mg,53％)：ESI/MS m/e 596.3(M++H)。
将上面制备的4-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-氯-3-硝基苄基)哌啶(121mg,0.20mmol)、10％钯-活性碳(85mg)、乙酸乙酯(10ml)和甲醇(1ml)的混合物在室温氢气氛下搅拌19小时。滤出Pd催化剂，浓缩滤液，得到1-(3-氨基-4-氯苄基)-4-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(78mg,68％)。
实施例1833:1-(3-氨基-4-氯苄基)-4-[{N-(2-氨基-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(2142号化合物)的制备
依据实施例1832的方法，使用相应的试剂，合成标题化合物：1-(3-氨基-4-氯苄基)-4-[{N-(2-氨基-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(2142号化合物)：13.7mg,98％；纯度用RPLC/MS测定(83％)；ESI/MS m/e466.2(M++H,C22H26ClF2N5O2)。
实施例1834:1-(3-乙酰氨基-4-羟基苄基)-4-[{N-(2-氨基-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(2148号化合物)的制备
向1-(3-氨基-4-羟基苄基)-4-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(27mg,0.049mmol)、(哌啶子基甲基)聚苯乙烯(2.7mmol/g,60mg,0.15mmol)和二氯甲烷(2ml)的混合物中加入乙酸酐(0.12mmol)的二氯甲烷(0.12ml)溶液。反应混合物在室温下搅拌3小时。将混合物装上VarianTMSCX柱，用CH3OH洗涤。用2NNH3的CH3OH溶液洗脱产物，并浓缩，得到1-(3-乙酰氨基-4-羟基苄基)-4-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(30mg，定量)：ESI/MS m/e590.4(M++H,C29H37F2N5O6)。
向上面得到的1-(3-乙酰氨基-4-羟基苄基)-4-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶的甲醇(1ml)溶液中加入4NHCl的二噁烷(0.50ml)溶液，溶液在室温下搅拌过夜。溶液浓缩后，将残余物溶于甲醇，装上VarianTMSCx柱，用CH3OH(5ml×2)洗涤。用2NNH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物。经过浓缩和制备型TLC(SiO2,AcOEt/MeOH=3∶2)得到1-(3-乙酰氨基-4-羟基苄基)-4-[{N-(2-氨基-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(2148号化合物)(2.3mg,9.2％)：纯度用RPLC/MS测定(98％)；ESI/MSm/e 490.3(M++H,C24H29F2N5O4)。
实施例1835-1839
依据实施例1826和1834的方法，分别使用相应的试剂，合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表42中。
表42
化合物号     分子式 ESI/MSm/e     产量(mg)    产率(％)
实施例1835  2143 C25 H29 F2 N5 O5  518.3     4.8     45
实施例1836  2147 C25 H31 F2 N5 O4  504.3     3.0     23
实施例1837  2154 C26 H32 F3 N5 O4  536.4     4.1     66
实施例1838  2155 C25 H3O F3 N5 O4  522.3     5.5     71
实施例1839  2156 C26 H30 F3 N5 O5  550.3     7.0     78
实施例1840:4-[{N-(2-氨基-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(3-甲氨基-4-羟基苄基)哌啶(2160号化合物)的制备
向1-(3-氨基-4-羟基苄基)-4-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(20.4mg,0.037mmol)、37％HCHO溶液(3.0mg,0.037mmol)、乙酸(0.10ml)和甲醇(1.3ml)的混合物中加入NaBH3CN(7.0mg)的甲醇(0.2ml)溶液。反应混合物在60℃下搅拌过夜。混合物冷却至室温，装上VarianTMSCX柱，用CH3OH洗涤(5ml×2)。用2NNH3的CH3OH(8ml)溶液洗脱产物，并浓缩，得到4-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(3-甲氨基-4-羟基苄基)哌啶。
向上面得到的4-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(3-甲氨基-4-羟基苄基)哌啶的甲醇(1.0ml)溶液中加入4NHCl的二噁烷(1.0ml)溶液，溶液在室温下搅拌3小时。溶液浓缩后，将残余物溶于甲醇(1ml)，装上VarianTMSCX柱，用CH3OH(5ml×2)洗涤。用2NNH3的CH3OH(8ml)溶液洗脱产物。经过浓缩和制备型TLC(SiO2)得到4-[{N-(2-氨基-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(3-甲氨基-4-羟基苄基)哌啶(2160号化合物)(3.4mg,20％)：纯度用RPLC/MS测定(96％)；ESI/MS m/e462.4(M++H,C23H29F2N5O3)。
实施例1841-1844
依据实施例1826和1840的方法，分别使用相应的试剂，合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表43中。
表43
化合物号     分子式 ESI/MSm/e     产量(mg)     产率(％)
实施例1841  2159 C24 H31 F2 N5 O3  476.3     7.6     48
实施例1842  2161 C23 H28 Cl F2 N5 O2  480.3     7.3     45
实施例1843  2162 C25 H32 F3 N5 O3  508.4     6.0     24
实施例1844  2163 C24 H30 F3 N5 O3  494.3     4.3     15
实施例1845:4-[{N-(2-氨基-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(苯并[c]呋咱-5-基)哌啶(2130号化合物)的制备
将4-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(0.050mmol)、5-(溴甲基)苯并[c]呋咱(0.75mmol)、(哌啶子基甲基)聚苯乙烯(2.6-2.8mmol/g,60mg,0.15mmol)、甲醇(0.2ml)、乙腈(1.0ml)和氯仿(0.50ml)的混合物在50℃下搅拌过夜。混合物冷却至室温，装上VarianTMSCX柱，用CH3OH洗涤(5ml×2)。用2N NH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物，并浓缩。向所得物质中加入氯仿(1.5ml)和异氰酸苯基酯(0.075ml)，溶液在室温下搅拌1小时，装上VarianTMSCX柱，用CH3OH洗涤(5ml×2)。用2NNH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物，并浓缩。将残余物溶于甲醇(1ml)，加入4NHCl的二噁烷(0.50ml)溶液。溶液在室温下搅拌过夜，并浓缩。将残余物溶于甲醇，装上VarianTMSCX柱，用CH3OH(5ml×2)洗涤。用2NNH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物。经过浓缩和制备型TLC(SiO2，乙酸乙酯/MeOH=5/1)得到4-[{N-(2-氨基-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(苯并[c]呋咱-5-基)哌啶(2130号化合物)(3.6mg,16％)：纯度用RPLC/MS测定(87％)；ESI/MS m/e459.3(M++H,C22H24F2N6O3)。
实施例1846:4-[{N-(2-氨基-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)哌啶(2131号化合物)的制备
依据实施例1845的方法，使用相应的试剂，合成标题化合物：4-[{N-(2-氨基-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)哌啶(2131号化合物)：3.8mg，产率18％；ESI/MS m/e 436.2(M++H,C21H27F2N5O3)。
实施例1847:4-[{N-(2-氨基-5-氯苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-{4-(三氟甲硫基)苄基}哌啶(1616号化合物)的制备
将4-[{N-(2-氨基-5-氯苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(16.2mg,0.050mmol)、4-(三氟甲硫基)苄基溴(20.3mg,0.075mmol)、哌啶子基甲基聚苯乙烯(60mg)、乙腈(1.0ml)和氯仿(0.50ml)的混合物在60℃下搅拌15小时。反应混合物冷却，装上VarianTMSCX柱，用CH3OH(15ml)洗涤。用2NNH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物，并浓缩，得到4-[{N-(2-氨基-5-氯苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-{4-(三氟甲硫基)苄基}哌啶(1616号化合物)(21.9mg,85％)：纯度用RPLC/MS测定(96％)；ESI/MS m/e 545.2(M++H,C23H26ClF3N4O2S)。
实施例1848-1868
依据实施例1847的方法，使用相应的试剂，合成本发明的化合物。必要时使用制备型TLC得到所需物质。ESI/MS数据和产率总结在表44中。
表44
化合物号     分子式 E5I/Ms m/e 产量(mg) 产率(％)
实施例1848     1617 C23 H26 Br F3 N4 O2 S     559.0     21.0     75
实施例1849     1777 C23 H25 Cl2 F3 N4 O2     517.0     16.3     63.0
实施例1850     1778 C24 H29 F3 N4 O2     463.2     9.5     41.1
实施例1851     1779 C24 H27 F3 N4 O4     493.2     12.7     51.6
实施例1852     1780 C23 H26 Br F3 N4 O2     527.0     16.4     62.2
实施例1853     1781 C23 H27 F3 N4 O3     465.2     10.0     28.7
实施例1854     1782 C25 H29 F3 N4 O2     475.2     12.2     34.3
实施例1855     1783 C24 H26 F3 N5 O2     474.2     17.2     48.4
实施例1856     1784 C23 H27 F3 N4 O2     449.2     11.3     33.6
实施例1857     1788 C25 H31 F3 N4 O2     477.2     10.0     42.0
实施例1858     1789 C24 H29 F3 N4 O3     479.2     10.0     27.9
实施例1859     1792 C24 H30 F2 N4 O2     445.2     5.9     26.5
实施例1860     1793 C22 H24 Cl2 F2 N4 O2     485.2     9.2     37.9
实施例1861     1794 C23 H28 F2 N4 O2     431.2     5.7     26.5
实施例1862     1795 C23 H26 F2 N4 O4     461.2     6.0     26.1
实施例1863     1796 C22 H25 Br F2 N4 O2     497.0     10.5     42.4
实施例1864     1797 C22 H26 F2 N4 O3     433.2     3.5     16.2
实施例1865     1798 C23 H28 F2 N4 O3     447.2     5.6     25.1
实施例1866     1799 C24 H28 F2 N4 O2     443.2     5.5     24.9
实施例1867     1800 C23 H25 F2 N5 O2     442.2     9.4     42.6
实施例1868     1801 C22 H26 F2 N4 O2     417.2     6.5     31.2
实施例1869:4-[{N-(2-氨基-5-三氟甲氧基苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-溴苄基)哌啶(1910号化合物)的制备
将4-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲氧基苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(0.050mmol)、4-溴苄基溴(0.060mmol)、哌啶子基甲基聚苯乙烯(60mg)、乙腈(0.8ml)和氯仿(0.5ml)的混合物在60℃下搅拌12小时。反应混合物冷却，装上VarianTMSCX柱，用50％CHCl3/CH3OH(10ml)和CH3OH(10ml)洗涤。用2NNH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物，并浓缩。向所得物质中加入4NHCl的1,4-二噁烷(2ml)溶液，溶液在室温下搅拌过夜。经过浓缩和制备型TLC得到4-[{N-(2-氨基-5-三氟甲氧基苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-溴苄基)哌啶(1910号化合物)(6.5mg,24％)：纯度用RPLC/MS测定(96％)；ESI/MS m/e 545(M++H,C23H26BrF3N4O3)。
实施例1870-1873
依据实施例1869的方法，分别使用相应的试剂，合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表45中。
表45
化合物号     分子式 ESI/MS m/e 产量(mg) 产率(％)
实施例1870     1911 C23 H25 Cl2 F3 N4 O3     533     10.6     39.7
实施例187l     1912 C23 H27 F3 N4 O4     481     12.5     52.0
实施例1872     1913 C25 H31 F3 N4 O3     493     7.5     30.5
实施例1873     1914 C24 H29 F3 N4 O3     479     11.0     46.0
实施例1874:4-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(苯并[d]咪唑-5-基)哌啶(2186号化合物)的制备
将4-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(0.060mmol)、1-(叔丁氧羰基)-6-(溴甲基)苯并[d]咪唑(15.6mg,0.050mmol)、(哌啶子基甲基)聚苯乙烯(86mg)和乙腈(2ml)的混合物在50℃下搅拌3小时。冷却至室温后，加入异氰酸苯基酯(30mg)，混合物在室温下搅拌1小时，装上VarianTMSCX柱，用CH3OH(5ml)和CHCl3(5ml)洗涤。用2NNH3的CH3OH(3ml)溶液洗脱产物，并浓缩。
将所得物质溶于甲醇(1ml)，加入4N HCl的二噁烷(1ml)溶液。溶液在室温下搅拌过夜，装上VarianTMSCX柱，用CH3OH和二氯甲烷洗涤。用2NNH3的CH3OH溶液洗脱产物，并浓缩。经过制备型TLC(SiO2,AcOEt/MeOH=3∶1)得到4-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(苯并[d]咪唑-5-基)哌啶(2186号化合物)(1.9mg,7.8％)：纯度用RPLC/MS测定(100％)；ESI/MS m/e 489.4(M++H,C24H27F3N6O2)。
实施例1875:4-[{N-(2-氨基-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(苯并[c]噻二唑-5-基)哌啶(2184号化合物)的制备
向5-(羟甲基)苯并[c]噻二唑(8.3mg,0.050mmol)、(哌啶子基甲基)聚苯乙烯(86mg)和氯仿(1ml)的混合物中加入甲磺酰氯(0.0042ml)，混合物在室温下搅拌1.5小时。加入乙腈(1ml)和4-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(0.060mmol)，反应混合物在50℃下搅拌3小时。冷却至室温后，加入异氰酸苯基酯(30mg)，混合物在室温下搅拌1小时，装上VarianTMSCX柱，用CH3OH(5ml)和CHCl3(5ml)洗涤。用2NNH3的CH3OH(3ml)溶液洗脱产物，并浓缩。
将所得物质溶于二氯甲烷(1ml)，加入1M氯三甲基硅烷和1M苯酚的二氯甲烷(1ml)溶液。溶液在室温下搅拌5小时，装上VarianTMSCX柱，用CH3OH和二氯甲烷洗涤。用2NNH3的CH3OH溶液洗脱产物，并浓缩。经过制备型TLC(SiO2,AcOEt/MeOH=3∶1)得到4-[{N-(2-氨基-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(苯并[c]噻二唑-5-基)哌啶(2184号化合物)(1.3mg,5.5％)：纯度用RPLC/MS测定(100％)；ESI/MS m/e 475.2(M++H,C22H24F2N6O2S)。
实施例1876：4-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(苯并[c]噻二唑-5-基)哌啶(2185号化合物)的制备
依据实施例1875的方法，使用相应的试剂，合成标题化合物：4-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(苯并[c]噻二唑-5-基)哌啶(2185号化合物)：7.2mg，产率28％；ESI/MS m/e 507.4(M++H,C23H25F3N6O2S)。
实施例1877：4-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(2-氨基-4-氯苄基)哌啶(1919号化合物)的制备
将4-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(0.050mmol)、4-氯-2-硝基苄基氯(0.050mmol)、哌啶子基甲基聚苯乙烯(60mg)、乙腈(1.0ml)和氯仿(0.7ml)的混合物在50℃下搅拌过夜。反应混合物冷却，装上VarianTMSCX柱，用50％CHCl3/CH3OH(10ml)和CH3OH(10ml)洗涤。用2N NH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物，并浓缩。向所得物质中加入乙醇(3ml)和10％Pd-C(15mg)，混合物在室温H2下搅拌1.5小时。经过过滤、浓缩和制备型TLC得到4-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(2-氨基-4-氯苄基)哌啶(1919号化合物)(5.1mg,14％)：纯度用RPLC/MS测定(90％)；    1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.09-1.32(m,4H),1.41-1.59(m,1H),1.66(d,J=12.5Hz,2H),1.88(t,J=11.5Hz,2H),2.82(d,J=11.5Hz,2H),3.17(t,J=6.5Hz,2H),3.42(s,2H),4.05(d,J=5.5Hz,2H),4.85(brs,1H),5.92(brs,2H),6.25-6.36(m,1H),6.55-6.66(m,1H),6.70(d,J=8.5Hz,1H),6.85(d,J=8.5Hz,1H),7.26(s,1H),7.42(d,J=8.5Hz,1H),7.68(s,1H)；ESI/MS m/e 498.2(M++H,C23H23ClF3N5O3).
实施例1878和1879
依据实施例1877的方法，分别使用相应的试剂，合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表46中。
表46
化合物号     分子式 ESI/MS m/e 产量(mg) 产率(％)
实施例1878     1920 C22 H26 Cl F2 N5 O2     466.2     3.5     10.0
实施例1879     1922 C23 H27 Cl F3 N5 O3     514.2     1.2     3.1
实施例1880：4-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(苯并[d]噁唑-5-基)哌啶(2188号化合物)的制备
将依据实施例1826方法制备的1-(3-氨基-4-羟基苄基)-4-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(34.8mg,0.060mmol)的THF(2ml)溶液用原甲酸三乙酯(0.033ml,3.3当量)和对甲苯磺酸吡啶鎓(2mg,0.4当量)处理。反应混合物在回流下搅拌过夜。冷却至室温后，混合物浓缩。将残余物溶于AcOEt，装上BondElutTMSi柱，用乙酸乙酯/甲醇=4/1洗脱，并浓缩。
将所得物质溶于AcOEt(1.5ml)，加入4NHCl的二噁烷(0.5ml)溶液。溶液在室温下搅拌过夜，用5MNaOH水溶液调PH为10，用AcOEt萃取。萃取液浓缩，用PTLC纯化(SiO2,AcOEt/MeOH=4∶1)，得到4-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(苯并[d]噁唑-5-基)哌啶(2188号化合物)(1.6mg,5％)：纯度用RPLC/MS测定(94％)；ESI/MS m/e 490.3(M++H,C24H26F3N5O3)。
实施例1881：4-[{N-(2-氨基-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(2-酮基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-5-基)哌啶(2190号化合物)的制备
向1-(3-氨基-4-羟基)-4-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(22mg,0.040mmol)、NaHCO3(0.040mmol)、水(0.7ml)和甲醇(1.5ml)的混合物中加入氯甲酸苯基酯(0.046mmol)，混合物在室温下搅拌3小时。加入1N NaOH溶液(0.040ml)，反应混合物再搅拌1.5小时。混合物用乙酸乙酯萃取，蒸发。将残余物溶于甲醇，装上VarianTMSCX柱，用CH3OH洗涤(5ml×2)。用2N NH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物，并浓缩。
向所得物质中加入1M氯三甲基硅烷和1M苯酚的二氯甲烷(2ml)溶液。溶液在室温下搅拌2小时，蒸发。将残余物溶于甲醇，装上VarianTMSCX柱，用CH3OH洗涤(5ml×2)。用2N NH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物，并浓缩。经过制备型TLC(SiO2,AcOEt/MeOH=5∶2)得到4-[{N-(2-氨基-4,5-二氟苯甲酰基)甘氨酰)氨基甲基]-1-(2-酮基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-5-基)哌啶(2190号化合物)(4.1mg,22％)：纯度用RPLC/MS测定(100％)；ESI/MS m/e474.2(M++H,C23H25F2N5O4)。
实施例1882-1884
依据实施例1881的方法，分别使用相应的试剂(在制备2192和2193号化合物时，用氯硫甲酸苯基酯(chlorothionoformate)代替氯甲酸苯基酯)，合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表47中。
表47
化合物号     分子式 ESI/MS m/e 产量(mg) 产率(％)
实施例1882  2191 C24 H26 F3 N5 O4     506.3     3.1     10
实施例1883  2192 C23 H25 F2 N5 O3 S     490.2     6.9     35
实施例1884  2193 C24 H26 F3 N5 O3 S     522.2     3.6     11
参考例36：4-[{N-(1-(9-芴基甲氧羰基)哌啶-4-基甲基)氨基甲酰基甲基}氨基甲基]-3-甲氧基苯氧基甲基-聚苯乙烯的制备
向盐酸1-(9-芴基甲氧羰基)-4-(甘氨酰氨基甲基)哌啶(10mmol)的DMF(65ml)溶液中加入乙酸(0.3ml)、三乙酰氧基硼氢化钠(1.92g)和4-甲酰基-3-(甲氧基苯氧基甲基)-聚苯乙烯(1mmol/g,200g)。混合物摇动2小时，过滤。树脂用MeOH、DMF、CH2Cl2和甲醇洗涤，并干燥，得到所需物质。
实施例1885-2000：用于4-氨甲基哌啶的固相合成的通用操作
向相应的酸(1.6mmol)、HBTU(1.6mmol)和DMF(6ml)的混合物中加入二异丙基乙胺(3.6mmol)，混合物摇动2分钟。加入4-[{N-(1-(9-芴基甲氧羰基)哌啶-4-基甲基)氨基甲酰基甲基}氨甲基]-3-甲氧基苯氧基甲基-聚苯乙烯(0.4mmol)，混合物摇动1小时，过滤。树脂用DMF和CH2Cl2漂洗，干燥。
将所得树脂、哌啶(3.2ml)和DMF(12.8ml)的混合物摇动10分钟，过滤。树脂用DMF和CH2Cl2洗涤，干燥。
向干燥树脂(0.05mmol)中加入NaBH(OAc)3(0.25mmol)、AcOH(0.025mmol)和DMF(1ml)的混合物。加入相应的醛(2.5mmol)，混合物摇动2小时，然后过滤，用CH3OH、10％二异丙乙胺的DMF溶液、DMF、CH2Cl2和CH3OH洗涤。将树脂、水(0.050ml)和三氟乙酸(0.95ml)的混合物摇动1小时，过滤。树脂用CH2Cl2和CH3OH洗涤。合并滤液和洗液，浓缩。将粗物质装上VarianTMSCX柱，用CH3OH(15ml)洗涤。用2N NH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物，浓缩。必要时使用制备型TLC或HPLC，得到所需物质。ESI/MS数据和产率总结在表48中。
表48
化合物号     分子式 ESI/MS m/e 产量(mg) 产率(％)
实施例1885     1923 C23 H25 Br F3 N3 O2 S     544     15.7     87
实施例1886     1924 C24 H28 F3 N3 O3 S     496     14.6     89
实施例1887     1925 C23 H25 F4 N3 O2 S     484     11.7     73
实施例1888     1926 C23 H24 F5 N3 O2 S     502     13.9     84
实施例1889     1927 C23 H26 F3 N3 O3 S     482     10.7     67
实施例1890     1928 C24 H26 F3 N3 O4 S     510     14.3     85
实施例1891     1929 C26 H30 F3 N3 O2 S     506     14.7     88
实施例1892     1930 C24 H28 F3 N3 O2 S2     512     14.4     85
实施例1893     1931 C25 H30 F3 N3 O2 S     494     14.3     88
实施例1894     1932 C25 H28 F3 N3 O3 S     509     7.1*     35
实施例1895     1933 C25 H30 F3 N3 O2 S     494     14.3     88
实施例1896     1934 C26 H32 F3 N3 O2 S     509     14.4     86
实施例1897     1935 C23 H25 F3 N4 O4 S     511     14.9     88
实施例1898     1936 C24 H28 F3 N3 O2 S     480     13.3     84
实施例1899     1937 C26 H32 F3 N3 O2 S     509     11.1     66
实施例1900     1938 C23 H27 Br2 N3 O2     538     5.3*     25
实施例1901     1939 C24 H30 Br N3 O3     488     5.0*     25
实施例1902     1940 C23 H27 Br F N3 O2     476     4.9*     25
实施例1903     1941 C23 H26 Br F2 N3 O2     494     6.1*     30
实施例1904     1942 C23 H28 Br N3 O3     474     1.7*     9
实施例1905     1943 C24 H28 Br N3 O4     502     6.6*     32
实施例1906     1944 C26 H32 Br N3 O2     498     7.0*     35
实施例1907     1945 C24 H30 Br N3 O2 S     504     11.1     67
实施例1908     1946 C25 H32 Br N3 O2     488     3.2*     16
实施例1909     1947 C25 H30 Br N3 O3     500     5.7     35
实施例1910     1948 C25 H32 Br N3 O2     486     4.9*     25
实施例1911     1949 C26 H34 Br N3 O2     500     6.7*     33
实施例1912     1950 C23 H27 Br N4 O4     503     5.0*     25
实施例1913     1951 C24 H30 Br N3 O2     472     5.1*     26
实施例1914     1952 C22 H24 Br2 F N3 O2     542     14.9     83
实施例1915     1953 C23 H27 Br F N3 O3     492     13.9     86
实施例1916     1954 C22 H24 Br F2 N3 O2     480     12.5     79
实施例1917     1955 C22 H23 Br F3 N3 O2     498     13.2     80
实施例1918     1956 C22 H25 Br F N3 O3     478     7.0     44
实施例1919     1957 C23 H25 Br F N3 O4     506     4.0*     20
实施例1920     1958 C25 H29 Br F N3 O2     502     14.6     88
实施例1921     1959 C23 H27 Br F N3 O2 S     508     13.1     78
实施例1922     1960 C24 H29 Br F N3 O2     490     13.8     85
实施例1923     1961 C24 H27 Br F N3 O3     504     2.7*     13
实施例1924     1962 C24 H29 Br F N3 O2     490     12.7     78
实施例1925     1963 C25 H31 Br F N3 O2     504     13.5     81
实施例1926     1964 C22 H24 Br F N4 O4     507     14.8     88
实施例1927     1965 C23 H27 Br F N3 O2     476     12.1     77
实施例1928     1966 C25 H31 Br F N3 O2     504     13.4     80
实施例1929     1967 C22 H26 Br F N4 O2     477     4.7*     20
实施例1930     1968 C23 H29 F N4 O3     429     6.9*     32
实施例1931     1969 C22 H27 F N4 O3     415     3.7*     17
实施例1932     1970 C23 H27 F N4 O4     443     5.4*     24
实施例1933     1971 C25 H31 F N4 O2     439     4.3*     20
实施例1934     1972 C23 H29 F N4 O2 S     445     6.2*     28
实施例1935     1973 C24 H31 F N4 O2     427     6.3*     29
实施例1936     1974 C24 H31 F N4 O2     427     4.9*     23
实施例1937     1975 C22 H26 F N5 O4     444     5.9*     27
实施例1938     1976 C23 H29 F N4 O2     413     6.7*     32
实施例1939     1977 C23 H26 F N5 O2     424     5.1*     24
实施例1940     1978 C25 H33 F N4 O2     441     6.3*     29
实施例1941     1979 C25 H30 F2 N4 O2     457     8.0*     35
实施例1942     1980 C24 H28 F2 N4 O3     459     6.0*     26
实施例1943     1981 C22 H25 F2 N5 O4     462     9.3*     41
实施例1944     1982 C23 H25 F2 N5 O2     442     6.0*     27
实施例1945     1983 C25 H32 F2 N4 O2     459     8.3*     37
实施例1946     1984 C22 H26 Br I N4 O2     585     9.7*     36
实施例1947     1985 C23 H29 I N4 O3     537     9.2*     36
实施例1948     1986 C22 H27 I N4 O3     523     5.8*     23
实施例1949     1987 C23 H27 I N4 O4     551     8.2*     32
实施例1950     1988 C25 H31 I N4 O2     547     6.7*     26
实施例1951     1989 C23 H29 I N4 O2 S     553     6.4*     25
实施例1952     1990 C24 H31 I N4 O2     535     7.2*     29
实施例1953     1991 C24 H29 I N4 O3     549     5.6*     22
实施例1954     1992 C24 H31 I N4 O2     535     6.2*     25
实施例1955     1993 C22 H26 I N5 O4     552     10.2*     40
实施例1956     1994 C23 H29 I N4 O2     521     7.5*     30
实施例1957     1995 C23 H26 I N5 O2     532     6.8*     27
实施例1958     1996 C25 H33 I N4 O2     549     7.1*     28
实施例1959     1997 C25 H33 I N4 O2     549     3.0*     12
实施例1960     1998 C22 H25 Br Cl N3 O2     478     7.6*     39
实施例1961     1999 C23 H28 Cl N3 O3     430     7.0*     39
实施例1962     2000 C22 H25 Cl F N3 O2     418     14.1     102
实施例1963     2001 C22 H26 Cl N3 O3     416     6.3*     36
实施例1964     2002 C23 H26 Cl N3 O4     444     7.1*     39
实施例1965     2003 C25 H30 Cl N3 O2     440     15.3     105
实施例1966     2004 C23 H28 Cl N3 O2 S     446     8.4*     45
实施例1967     2005 C24 H30 Cl N3 O2     428     7.4*     41
实施例1968     2006 C24 H30 Cl N3 O2     428     13.8     98
实施例1969     2007 C22 H25 Cl N4 O4     445     16.0     109
实施例1970     2008 C23 H28 Cl N3 O2     414     14.1     103
实施例1971     2009 C23 H25 Cl N4 O2     425     14.8     106
实施例1972     2010 C25 H32 Cl N3 O2     442     14.5     99
实施例1973     2011 C25 H32 Cl N3 O2     442     14.5     99
实施例1974     2012 C22 H24 Br2 Cl N3 O2     558     12.8*     58
实施例1975     2013 C23 H27 Br Cl N3 O3     508     8.6*     42
实施例1976     2014 C22 H25 Br Cl N3 O3     494     6.0*     30
实施例1977     2015 C23 H25 Br Cl N3 O4     522     8.4*     40
实施例1978     2016 C25 H29 Br Cl N3 O2     518     17.6     103
实施例1979     2017 C23 H27 Br Cl N3 O2 S     524     17.1     99
实施例1980     2018 C24 H29 Br Cl N3 O2     506     14.7     88
实施例1981     2019 C24 H27 Br Cl N3 O3     520     8.0*     38
实施例1982     2020 C24 H29 Br Cl N3 O2     506     14.7     88
实施例1983     2021 C22 H24 Br Cl N4 O4     523     12.0*     57
实施例1984     2022 C23 H27 Br Cl N3 O2     492     8.5*     42
实施例1985     2023 C23 H24 Br Cl N4 O2     503     6.3*     31
实施例1986     2024 C25 H31 Br Cl N3 O2     520     9.6*     46
实施例1987     2025 C25 H31 Br Cl N3 02     520     15.0     87
实施例1988     2026 C22 H23 Br Cl F2 N3 02     514     15.8     93
实施例1989     2027 C22 H26 Br2 N4 O2     537     10.7*     42
实施例1990     2028 C23 H29 Br N4 O3     489     8.5*     36
实施例1991     2029 C22 H27 Br N4 O3     475     7.5*     32
实施例1992     2030 C23 H27 Br N4 O4     503     6.8*     28
实施例1993     2031 C25 H31 Br N4 O2     499     6.2*     26
实施例1994     2032 C24 H29 Br N4 O3     501     8.9*     37
实施例1995     2033 C24 H31 Br N4 O2     487     9.1*     39
实施例1996     2034 C22 H26 Br N5 O4     504     6.4*     26
实施例1997     2035 C23 H29 Br N4 O2     473     6.5*     28
实施例1998     2036 C23 H26 Br N5 O2     484     6.3*     27
实施例1999     2037 C25 H33 Br N4 O2     501     5.4*     22
实施例2000     2038 C22 H25 Br F2 N4 O2     495     5.4*     23
*TFA盐的产量
实施例2001：1-(3-氨基甲酰基苄基)-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(924号化合物)的制备
向1-(3-羧基苄基)-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(19.4mg,0.041mmol)的CHCl3(2.5ml)的溶液中加入EDCI(10.7mg)、1-羟基苯并三唑水合物(7.5mg)、Et3N(15.4mg)、0.5MNH3的二噁烷溶液(0.1ml,0.05mmol)和DMF(0.5ml)。反应混合物在25℃下搅拌20小时，用2NNaOH水溶液(2×2ml)和盐水(1ml)洗涤。通过PTFE滤膜过滤后，在减压下除去溶剂，得到1-(3-氨基甲酰基苄基)-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(924号化合物)，为淡黄色固体(17.9mg,92％)：纯度用RPLC/MS测定(89％)；ESI/MS m/e 447.3(M++H,C24H27F3N4O3)。
实施例2002：1-(4-氨基甲酰基苄基)-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(925号化合物)的制备
依据实施例2001的方法，使用相应的试剂，合成了925号化合物：14.2mg，72％；纯度用RPLC/MS测定(86％)；ESI/MS m/e 447(M++H,C24H27F3N4O3)。
实施例2003：1-(4-氨基苄基)-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(516号化合物)的制备
在5％钯碳(10mg)的存在下，将1-(4-硝基苄基)-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(22.4mg,0.047mmol)的EtOH(3ml)溶液在25℃1atm下氢化1小时。过滤除去催化剂，用EtOH(5ml)洗涤。合并后的滤液蒸发，得到1-(4-氨基苄基)-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(516号化合物)，为淡黄色固体(20.1mg,96％)。纯度用RPLC/MS测定(99％)；ESI/MS m/e 449.1(M++H,C23H27F3N4O2)。
实施例2004和2005
依据实施例2003的方法，分别使用相应的试剂，合成了517和518号化合物。ESI/MS数据和产率总结在表49中。
表49
实施例2004 517 C23 H27 F3 N4 O2 449 26.5 78
实施例2005 518 C23 H27 F3 N4 O2 449 25.3 71
实施例2006：1-{4-(苯甲酰氨基)苄基}-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(519号化合物)的制备
向1-(4-氨基苄基)-4-[{N-3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(10.1mg,0.023mmol)的CH2Cl2(2.5ml)溶液中加入EDCI(4.7mg)、1-羟基苯并三唑水合物(3.3mg)、Et3N(2.5mg)和苯甲酸(3.0mg)。反应混合物在25℃下搅拌16小时，用2NNaOH水溶液(2×2ml)和盐水(1ml)洗涤。通过PTFE滤膜过滤后，在减压下除去溶剂，得到1-{4-(苯甲酰氨基)苄基}-4-{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(519号化合物)，为无色的油(4.6mg,36％)：纯度用RPLC/MS测定(99％)；ESI/MS m/e 553.2(M++H,C30H31F3N4O3)。
实施例2007：1-{4-(哌啶子基羰基)苄基}-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(1572号化合物)的制备
向1-(4-羧基苄基)-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(0.040mmol)的DMF(1.0ml)溶液中加入哌啶(0.048mmol)、二异丙基碳二亚胺(0.45mmol)的DMF(0.15ml)溶液、1-羟基苯并三唑水合物(0.45mmol)的DMF(0.15ml)溶液。反应混合物在室温下搅拌17小时，装上VarianTMSCX柱，用CHCl3/CH3OH 1∶1(5ml)和CH3OH(5ml)洗涤。用2NNH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物，并浓缩，得到1-{4-(哌啶子基羰基)苄基}-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(1572号化合物)(14.3mg,66％)：纯度用RPLC/MS测定(99％)；ESI/MS m/e 545(M++H,C29H35F3N4O3)。
实施例2008-2015
依据实施例2007的方法，分别使用相应的试剂，合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表50中。
表50
化合物号     分子式 ESI/MS m/e 产量(mg) 产率(％)
实施例2008  1573 C31 H33 F3 N4 O4     583     17.6     76
实施例2009  1574 C31 H33 F3 N4 O3     567     18.8     83
实施例2010  1575 C30 H30 Cl F3 N4 O3     587     3.2     14
实施例2011  1576 C28 H33 F3 N4 O4     547     21.1     97
实施例2012  1577 C26 H31 F3 N4 O4     521     5.1     24
实施例2013  1578 C31 H33 F3 N4 O3     567     16.9     75
实施例2014  1579 C31 H33 F3 N4 O3     567     6.0     26
实施例2015  1580 C29 H35 F3 N4 O3     545     15.1     69
实施例2016：1-[4-(氯甲酰基)苄基]-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶的制备
将1-(4-羧基苄基)-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(240mg)和亚硫酰氯(1ml)的混合物在室温下搅拌12小时，在减压下除去过量的亚硫酰氯，得到所需的1-[4-(氯甲酰基)苄基]-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶。酰氯在使用时不经过进一步纯化。
实施例2017：1-[4-{N-(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基}苄基]-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(1612号化合物)的制备
将1-[4-(氯甲酰基)苄基]-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(0.042mmol)、2-甲氧基乙胺(3.8mg,0.050mmol)、哌啶子基甲基聚苯乙烯(46mg)和二氯甲烷(1.5ml)的混合物在室温下搅拌17小时。加入水(0.020ml)，混合物搅拌30分钟。加入甲醇(1ml)，将混合物装上VarianTMSCX柱，用CH3OH(10ml)洗涤。用2NNH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物，并浓缩，得到1-[4-{N-(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基}苄基]-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(1612号化合物)(26.7mg,100％)：纯度用RPLC/MS测定(92％)；ESI/MS m/e 535.2(M++H,C27H33F3N4O4)。
实施例2018-2020
依据实施例2017的方法，分别使用相应的试剂，合成本发明的化合物。必要时使用制备型TLC得到所需物质。ESI/MS数据和产率总结在表51中。
表51
化合物号     分子式 ESI/MS m/e 产量(mg) 产率(％)
实施例2018     1610 C31 H30 F6 N4 O3     621.2     4.4     14
实施例2019     1611 C30 H29 Cl2 F3 N4 O3     621.2     35.7     quant
实施例2020     1613 C32 H35 F3 N4 O3     581.2     29.9     quant
实施例2021：4-[N-{5-溴-2-(甲氨基)苯甲酰基}甘氨酰]氨基甲基-1-(4-氯苄基)哌啶(1427号化合物)的制备
将4-{N-(2-氨基-5-溴苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基-1-(4-氯苄基)哌啶(1042号化合物)(50mg,0.10mmol)的原甲酸三乙酯(6.5ml)溶液在150℃下搅拌17小时。浓缩得到黄色固体。向该黄色固体的乙醇(3ml)溶液中加入硼氢化钠(7.6mg,0.2mmol)，混合物在室温下搅拌14小时。将所得白色沉淀溶于二氯甲烷，溶液用1NNaOH水溶液(2ml)洗涤。分离有机层，经K2CO3干燥，过滤并蒸发。经过柱色谱法(SiO2,20％MeOH/CHCl3)得到4-[N-{5-溴-2-(甲氨基)苯甲酰基}甘氨酰]氨基甲基-1-(4-氯苄基)哌啶(1427号化合物)(40mg,80％)：纯度用RPLC/MS测定(100％)；ESI/MS m/e 505(M++H,C23H28BrClF6N4O2)。
实施例2022：4-[N-{5-溴-2-(二甲氨基)苯甲酰基}甘氨酰]氨基甲基-1-(4-氯苄基)哌啶(1428号化合物)的制备
向4-{N-(2-氨基-5-溴苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基-1-(4-氯苄基)哌啶(1042号化合物)(67mg,0.14mmol)、37％甲醛水溶液(0.112ml,1.4mmol)、乙腈(2ml)和甲醇(1.5ml)的混合物中连续加入氰基硼氢化钠(26mg,0.42mmol)和乙酸(14μl)。溶液在50℃下搅拌30小时后，加入1NNaOH水溶液和二氯甲烷。分离含水层，有机层经K2CO3干燥，过滤并蒸发。经过柱色谱法(SiO2,20％MeOH/AcOEt)得到4-[N-{5-溴-2-(二甲氨基)苯甲酰基}甘氨酰]氨基甲基-1-(4-氯苄基)哌啶(1428号化合物)(60mg,82％)：纯度用RPLC/MS测定(100％)；ESI/MS m/e 523(M++H,C24H30BrClF6N4O2)。
实施例2023：4-[{N-(5-溴-2-(甲磺酰氨基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-氯苄基)哌啶(1581号化合物)的制备
将4-[{N-(2-氨基-5-溴苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-氯苄基)哌啶(25mg,0.05mmol)、甲磺酰氯(0.0045ml)、三乙胺(0.026ml)和二氯甲烷(2ml)的混合物在室温下搅拌17小时。反应混合物用柱色谱法(SiO2)纯化，装上VarianTMSAX柱，用CH3OH(5ml)洗涤。用0.1NHCl的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物，并浓缩，得到4-[{N-(5-溴-2-(甲磺酰氨基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-氯苄基)哌啶(1581号化合物)(5.4mg,19％)：ESI/MS m/e 573.0(M++H,C23H28BrClN4O4S)。
实施例2024：4-[{N-(5-溴-2-(双(甲磺酰)氨基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-氯苄基)哌啶(1582号化合物)的制备
将4-[{N-(2-氨基-5-溴苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-氯苄基)哌啶(57mg,0.10mmol)、甲磺酰氯(0.018ml,0.24mmol)、三乙胺(0.068ml)和二氯甲烷(2ml)的混合物在室温下搅拌8小时。加入1NNaOH水溶液(1ml)，混合物用二氯甲烷萃取(2ml×3)。合并后的萃取液经K2CO3干燥，过滤并蒸发。经过柱色谱法(SiO2)得到4-[{N-(5-溴-2-(双(甲磺酰)氨基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-氯苄基)哌啶(1582号化合物)(40mg,62％)：ESI/MS m/e 651(M++H,C24H30BrClN4O6S2)。
实施例2025：1-(4-氯苄基)-1-甲基-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶鎓碘化物(461号化合物的甲基碘化铵)的制备
向4-氯苄基氯(11.7mg,0.073mmol)的CH3CN(1.0ml)溶液中加入4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(30mg,0.087mmol)的CH3CN(1.0ml)溶液和(哌啶子基甲基)聚苯乙烯(80mg,2.7mmol基质/g树脂)。反应混合物在60℃下搅拌2小时。向冷却后的反应混合物中加入异氰酸苯基酯(10.4mg,0.087mmol)，混合物在25℃下搅拌1小时。将反应混合物装上VarianTMSCX柱，用CH3OH(20ml)洗涤。用2NNH3的CH3OH(6ml)溶液洗脱产物，并浓缩，得到1-(4-氯苄基)-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶，为无色的油，使用时不经过纯化。向1-(4-氯苄基)-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶的CH3CN(2.0ml)溶液中加入碘甲烷(28mg,0.20mmol)，反应混合物在70℃下搅拌4小时。在减压下除去溶剂，得到1-(4-氯苄基)-1-甲基-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶鎓碘化物，为淡黄色油(31.7mg,71％)：纯度用RPLC/MS测定(99％)；ESI/MS m/e 482.1(M+,C24H28ClF3N3O2)。
实施例2026：1-(4-氯苄基)-4-[N-甲基-N-{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(520号化合物)的制备
向1-(4-氯苄基)-4-(氨甲基)哌啶(318mg,1.33mmol)与NaBH3CN(668mg)的10％CH3COOH/CH3OH(3ml)溶液中加入甲醛(108mg,1.33mmol,37wt％H2O溶液)。反应混合物在25℃下搅拌1小时。将反应混合物装上DOWEXTM50Wx2柱(10ml)，用CH3OH(100ml)洗涤。用2NNH3的CH3OH(100ml)溶液洗脱产物，并浓缩，得到173mg粗的1-(4-氯苄基)-4-{(甲氨基)甲基}哌啶，为无色的油，使用时不经过纯化。
向1-(4-氯苄基)-4-{(甲氨基)甲基}哌啶(111mg,0.44mmol)的CH2Cl2(4ml)溶液中加入EDCI(85mg)、1-羟基苯并三唑水合物(60mg)。反应混合物在25℃下搅拌1小时，然后用2NNaOH水溶液(2ml×2)和盐水(1ml)洗涤。通过PTFE滤膜过滤后，在减压下除去溶剂，得到黄色的油，用制备型TLC纯化(SiO2,5％CH3OH/CH2Cl2)，得到1-(4-氯苄基)-4-[N-甲基-N-{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(520号化合物)，为淡黄色油(14.0mg,3.4％)：纯度用RPLC/MS测定(99％)；ESI/MS m/e 482.1(M++H,C24H27ClF3N3O2)。
参考例37：3-氨基高哌啶的制备
将DL-α-氨基-ε-己内酰胺(2g,16mmol)的THF(70ml)溶液用1M BH3-THF溶液(80ml)处理，并加热回流3小时。加入2NHCl溶液(50ml)，反应物再加热回流一小时，然后冷却至25℃。向反应物中加入4NNaOH溶液进行碱化(pH10)，用EtOAc萃取(3×200ml)。合并后的有机相用饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，并浓缩，得到所需物质(990mg,54％)，使用时不经过任何进一步纯化。
参考例38：3-氨基-1-(4-氯苄基)高哌啶的制备
将3-氨基高哌啶(1.71g,15mmol)的CH3CN(45ml)溶液用对氯苄基氯(463mg,2.9mmol)和K2CO3(828mg(原文为828g--译者注)，6mmol)处理，并在70℃下加热9小时。反应混合物冷却至25℃，并浓缩，得到黄色固体。使残余物在H2O(5ml)与EtOAc(50ml)之间分布，用EtOAc萃取(2×50ml)。合并后的有机萃取液用盐水(20ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩。所得黄色的油用色谱法纯化(SiO2,5-20％CH3OH-CH2Cl2梯度洗脱)，得到所需产物，为黄色的油(639mg,93％)。
实施例2027：1-(4-氯苄基)-3-{(4-苯甲酰基丁酰)氨基}高哌啶(994号化合物)的制备
将3-氨基-1-(4-氯苄基)高哌啶(24mg,0.10mmol)与4-苯甲酰基丁酸(1.2当量)的CHCl3(1ml)溶液用EDCI(23mg)、HOBt(16.2mg)和Et3N(15.2μl)处理，在25℃下搅拌16小时。反应混合物用CH2Cl2(0.5ml)稀释，用2NNaOH水溶液洗涤(2×0.75ml)，通过PTFE膜过滤进行干燥，并浓缩，得到1-(4-氯苄基)-3-{(4-苯甲酰基丁酰)氨基}高哌啶(994号化合物)(43mg,99％)：纯度用RPLC/MS测定(98％)；ESI/MS m/e 413(M++H,C24H29ClN2O2)。
实施例2028-2042
依据实施例2027的方法，分别使用相应的试剂，合成本发明的化合物。必要时使用色谱法(HPLC-C18)得到所需物质的TFA盐。ESI/MS数据和产率总结在表52中。
表52
化合物号     分子式 ESI/MS m/e 产量(mg) 产率(％)
实施例2028     943 C23 H25 Cl F3 N3 O2     468     6     28
实施例2029     944 C23 H28 Cl N3 O2     414     5     29
实施例2030     945 C22 H25 Cl N4 O4     445     6     30
实施例2031     946 C23 H27 Cl N4 O4     459     5     24
实施例2032     947 C25 H31 Cl N2 O4     459     4     20
实施例2033     948 C24 H29 Cl2 N3 O2     462     6     32
实施例2034     949 C25 H32 Cl N3 O2     442     6     31
实施例2035     988 C23 H25 Cl F3 N3 O2     468     45     92
实施例2036     989 C23 H28 Cl N3 O3     430     44     97
实施例2037     990 C22 H26 Cl N3 O2     400     41     99
实施例2038     991 C23 H27 Cl N2 O2     399     41     97
实施例2039     992 C25 H31 Cl N2 O4     459     47     98
实施例2040     993 C25 H31 Cl N2 O2     427     44     98
实施例2041     995 C25 H31 Cl N2 O3     443     44     95
实施例2042     996 C24 H31 Cl N4 O2     443     5*     11
*TFA盐的产量
实施例2043：供试化合物对MIP-1α与THP-1细胞结合的抑制作用的测量
将人单核细胞白细胞系THP-1悬浮在测定缓冲液(RPMI-1640(Gibco-BRLCo.)，含有0.1％BSA和25mM HEPES,pH调为7.4)中，得到浓度为1×107个细胞/ml的细胞混悬液。将供试化合物稀释在测定缓冲液中，用作供试化合物溶液。将碘化人MIP-1α(DuPont NEN Co.)稀释在测定缓冲液中，浓度为250nCi／ml，用作标记配体溶液。在96孔滤板(Millipore Co.)中，向每孔中按顺序等量加入25μl供试化合物溶液、25μl标记配体溶液和50μl细胞混悬液，搅拌(总反应体积为100μl)，在18℃下恒温一小时。
反应后，过滤反应溶液，滤器用200μl冷PBS洗涤两次(加入200μl冷PBS，然后过滤)。滤器风干，向每孔中加入25μl液体闪烁剂。用TopCount(PackardInstrument Co.)测量滤器上细胞保留的放射性。
为了计算供试化合物抑制人MIP-1α与THP-1细胞结合的能力，减去由加入100ng未标记的人MIP-1α(Peprotech Co.)代替供试化合物所测定的非特异性结合，将没有加入供试化合物的读数作为100％。
抑制率(％)={1-(A-B)/(C-B)}×100
(A：加入供试化合物的读数；B：加入100ng未标记的人MIP-1α的读数；C：加入[125I]-标记的人MIP-1α的读数)。
在测量本发明的环胺衍生物的抑制作用时，例如，下列化合物在2μM或5μM下分别证实了20％-50％、50％-80％和&#6280％的抑制活性。这些化合物是：
10μM下抑制率为20％-50％的化合物：29,37,41,45,46,47,50,82,85,107,120,134,214,217,218,220,222,225,226,227,228,229,230,231,233,234,236,237,238,333,334,335,336,338,340,342,347,348,349,350,352,357,359,361,366,372,374,375,376,380,382,383,385,470,471,472,473,474,483,484,488,489,491,497,499,500,502,506,508,510,514,515,518,524,543,553,554,555,556,563,571,575,576,578,579,580,583,586,587,588,590,591,592,595,596,598,603,610,611,612,614,624,625,626,629,635,638,639,640,641,642,643,644,646,647,648,649,652,653,658,659,660,665,666,669,671,675,677,679,681,682,684,691,695,696,700,702,704,706,711,712,714,717,721,723,724,726,727,728,729,731,737,739,740,741,742,744,746,765,767,772,773,774,775,776,780,781,785,786,787,788,790,791,792,793,795,796,797,798,805,806,807,810,813,820,821,822,824,825,827,829,830,833,834,837,838,844,853,855,873,877,878,880,882,887,888,891,894,901,903,904,905,911,929,932,933,935,938,940,948,993,996,1006,1018,1026,1028,1035,1048,1053,1054,1055,1056,1068,1070,1071,1072,1073,1075,1076,1081,1763,1764.
10μM下抑制率为50％-80％的化合物：1,2,3,4,7,13,22,23,24,25,27,31,32,38,48,83,119,121,123,131,215,216,221,235,33,351,354,358,362,363,365,367,368,369,373,378,381,384,458,459,463,465,466,467,468,478,479,480,482,485,486,487,492,493,494,495,496,498,501,503,504,507,511,512,513,520,523,527,529,530,531,532,533,534,535,536,537,538,539,540,541,542,545,546,547,548,549,550,551,552,558,559,560,561,562,565,567,568,569,570,572,573,574,577,581,582,594,597,599,600,602,604,606,607,608,609,613,615,616,618,619,620,621,628,630,631,632,633,634,636,637,645,651,654,655,657,661,662,664,673,674,676,678,680,683,685,687,688,689,693,703,705,707,708,709,710,713,716,718,719,720,725,730,732,733,734,735,736,749,750,751,752,753,754,756,758,760,762,763,764,766,768,769,770,771,777,778,779,784,794,799,800,802,804,808,809,811,812,815,816,819,828,831,832,835,836,839,840,845,846,847,848,850,851,854,857,858,859,860,861,862,863,865,866,867,868,872,874,876,886,899,910,942,998,1004,1005,1007,1013,1015,1016,1017,1019,1020,1021,1022,1024,1030,1037,1042,1043,1044,1045,1046,1047,1049,1050,1052,1059,1060,1061,1067,1069,1074,1078,1079,1080,1766.
10μM下抑制率&#6280％的化合物：461,464,469,481,490,505,509,521,526,528,544,564,566,601,605,617,622,623,627,650,656,663,668,672,686,690,692,694,715,743,747,748,755,757,759,761,782,783,803,814,817,818,826,849,856,864,869,870,871,999,1000,1001,1002,1003,1008,1009,1010,1011,1012,1023,1029,1031,1032,1033,1034,1036,1038,1039,1040,1041,1051,1057,1058,1062,1063,1064,1065,1066,1082,1083.
2μM下抑制率为20％-50％的化合物：1042,1043,1244,1245,1416,1435,1436,1438,1441,1480,1570,1583,1584,1589,1590,1594,1595,1601,1660,1672,1687,1724,1779,1780,1787,1795,1796,1798,1799,1802,1893,1894,1898,1900,1915,1919,1920,2092,2096,2098,2100.
2μM下抑制率为50％-80％的化合物：1190,1414,1600,2091,2094,2095.
2μM下抑制率&#6280％的化合物：2093,2097,2099,2103,2104.
实施例2044：MCP-1与THP-1细胞结合的抑制作用的测量
1、携带人MCP-1基因的重组杆状病毒的构造
基于以前公开的人MCP-1基因序列(例如T.Yoshimura等《FEBSLett.》1989,244,487-493)，使用两种侧面连接限制酶部位的合成DNA引物(5’-CACTCTAGACTCCAGCATGA-3’    和                  5’-TAGCTGCAGATTCTTGGGTTG-3’)扩增来源于人内皮细胞cDNA(购自Kurabow Co.)的DNA片段；扩增后的片段用限制酶(PstI和XbaI)切割，与转移载体pVL1393(Invitrogen Co.)结合，将所得载体与传染性杆状病毒共同转染给Sf-9昆虫细胞，上清液进行噬斑测定，得到人MCP-1基因杆状病毒重组体。
2、杆状病毒内表达的[125I]-标记的人MCP-1的合成
利用K.Ishii等的方法(《生物化学与生物物理学研究通讯》1995,206,955-961)，用5×107PFU(噬斑形成单位)上述人MCP-1重组杆状病毒感染5×106Sf-9昆虫细胞，在Ex-Cell 401培养基中培养7天。培养物上清液用肝素琼脂糖柱(Pharmacia Co.)亲和法纯化，然后进一步用反相HPLC(Vydac Cl8柱)纯化，制备纯化后的人MCP-1。纯化后的人MCP-1通过Amersham Co.用Bolton Hunter法进行蛋白质标记，得到[125I]-标记的杆状病毒表达的人MCP-1(比活度为2000Ci/mmol)。
3-1、对[125I]-标记的杆状病毒表达的人MCP-1与THP-1细胞结合的抑制作用的测量(方法1)
将人单核细胞白细胞系THP-1悬浮在测定缓冲液(RPMI-1640(Gibco-BRL Co.)，含有0.1％BSA和25mMHEPES,pH调为7.4)中，得到浓度为1×107个细胞/ml的细胞混悬液。将供试化合物稀释在测定缓冲液中，用作供试化合物溶液。将上述[125I]-标记的人MCP-1稀释在测定缓冲液中，浓度为1mCi/ml，用作标记配体溶液。在96孔滤板(Millipore Co.)中，向每孔中按顺序等量加入25μl供试化合物溶液、25μl标记配体溶液和50μl细胞混悬液，搅拌(总反应体积为100μl)，在18℃下恒温一小时。
反应后，过滤反应溶液，滤器用200μl冷PBS洗涤两次(加入200μl冷PBS，然后过滤)。滤器风干，向每孔中加入25μl液体闪烁剂。用TopCount(Packard Instrument Co.)测量滤器上细胞保留的放射性。
为了计算供试化合物抑制人MCP-1与THP-1细胞结合的能力，减去由加入100ng未标记的人MCP-1代替供试化合物所测定的非特异性结合，将没有加入供试化合物的读数作为100％。
抑制率(％)={1-(A-B)/(C-B)}×100
(A：加入供试化合物的读数；B：加入100ng未标记的人MCP-1的读数；C：加入[125I]-标记的人MCP-1的读数)。
在测量本发明的环胺衍生物的抑制作用时，例如，下列化合物在1μM、10μM或100μM下分别证实了20％-50％、50％-80％和&#6280％的抑制活性。这些化合物是
100μM下抑制率为20％-50％的化合物：3,6,11,15,16,19,28,44,88,92,94,104,111,112,124,125,133,219,220,224,228,236,338,343,346,347,348,349,362,363,367,368,371,373,381,618,847,849,850,866,867,869,870,871,872,873.
100μM下抑制率为50％-80％的化合物：1,8,10,12,18,21,26,30,33,35,39,84,89,90,91,96,97,98,99,100,101,103,106,108,109,110,116,122,126,216,218,221,225,226,231,330,332,333,334,337,341,342,350,352,354,356,359,360,361,364,366,374,375,379,382,462,463,464,557,686,840,841,842,843,844,845,846,848,862,863,864,865,868.
100μM下抑制率&#6280％的化合物：                                           2,4,5,7,13,14,17,20,22,23,24,25,27,29,31,32,34,36,38,40,41,42,43,45,46,47,48,49,50,83,85,86,95,102,105,107,113,114,115,119,120,121,123,127,128,129,130,131,132,134,214,215,217,227,237,238,331,335,336,339,340,345,351,355,357,358,383,458,459,460,466,558,851,852,861,874,
10μM下抑制率为20％-50％的化合物：12,18,30,34,40,42,43,51,52,53,54,55,56,57,59,60,64,66,75,76,77,78,79,82,89,90,97,98,102,103,116,127,128,129,130,132,135,136,140,141,144,156,157,159,160,161,162,163,166,167,168,169,170,171,172,173,174,175,176,178,179,190,191,192,195,197,200,202,203,204,205,208,233,234,235,239,240,241,242,243,245,247,249,250,255,263,264,269,274,278,279,282,306,316,317,323,324,380,404,409,433,446,448,449,451,470,471,473,476,479,486,488,489,497,498,499,501,504,507,508,509,510,512,514,516,519,527,530,532,542,545,560,563,564,565,566,568,569,572,573,574,575,578,583,584,586,587,589,590,599,600,601,603,606,612,613,620,621,622,624,625,627,629,630,632,634,636,637,640,641,642,643,644,645,646,647,648,649,658,678,682,687,692,694,764,775,856,857,860,881,882,883,884,890,892,899,900,903,905,907,908,911,912,916,917,921,922,923,925,927,931,932,935,939,940,968,986,1039,1041,1045,1047,1062,1063,1083.
10μM下抑制率为50％-80％的化合物：7,32,36,61,62,63,65,67,69,70,71,72,73,74,81,91,105,114,121,123,134,137,138,139,146,147,148,149,151,154,165,177,232,244,248,251,252,253,256,259,261,266,267,276,286,292,293,295,301,305,307,310,314,315,320,322,328,434,435,436,437,439,440,443,447,450,452,453,454,455,456,468,469,472,474,475,477,478,480,481,482,483,485,490,493,494,500,505,511,517,520,529,534,540,543,544,548,555,556,561,562,570,576,579,611,617,853,854,855,858,859,875,877,879,880,885,886,887,888,891,894,895,904,906,909,910,913,914,918,928,930,933,937,938,945,970,1040,1044,1046.
10μM下抑制率&#6280％的化合物：31,45,46,48,58,68,80,83,113,115,142,143,145,150,152,265,268,272,275,283,285,287,288,290,291,294,296,297,302,308,309,313,321,325,326,358,438,441,442,444,445,457,466,467,484,487,491,492,495,496,503,518,537,538,547,554,876,878,919,929,943.
1μM下抑制率为20％-50％的化合物：1118,1121,1136,1143,1146,1158,1159,1167,1170,1359,1361,1362,1363.
1μM下抑制率为50％-80％的化合物：1133,1134,1137,2141,1156,1161,1162,1163,1164,1166.
1μM下抑制率&#6280％的化合物：1147。
3-2、对[125I]-标记的杆状病毒表达的人MCP-1与THP-1细胞结合的抑制作用的测量(方法2)
将人单核细胞白细胞系THP-1悬浮在测定缓冲液(50mM HEPES,pH7.4,1.0mM CaCl2,5.0mM MgCl2,0.5％BSA)中，得到浓度为1×107个细胞/ml的细胞混悬液。将供试化合物稀释在测定缓冲液中，用作供试化合物溶液。将上述[125I]-标记的人MCP-1稀释在测定缓冲液中，浓度为1mCi/ml，用作标记配体溶液。在96孔滤板(Millipore Co.)中，向每孔中按顺序等量加入25μl供试化合物溶液、25μl标记配体溶液和50μl细胞混悬液，搅拌(总反应体积为100μl)，在18℃下恒温一小时。
反应后，过滤反应溶液，滤器用200μl冷PBS洗涤两次(加入200μl冷PBS，然后过滤)。滤器风干，向每孔中加入25μl液体闪烁剂。用TopCount(Packard Instrument Co.)测量滤器上细胞保留的放射性。
为了计算供试化合物抑制人MCP-1与THP-1细胞结合的能力，减去由力加入100ng未标记的人MCP-1代替供试化合物所测定的非特异性结合，将没有加入供试化合物的读数作为100％。
抑制率(％)={1-(A-B)/(C-B)}×100
(A：加入供试化合物的读数；B：加入100ng未标记的人MCP-1的读数；C：加入[125I]-标记的人MCP-1的读数)。
在测量本发明的环胺衍生物的抑制作用时，例如，下列化合物在0.2μM、1μM或10μM下分别证实了20％-50％、50％-80％和&#6280％的抑制活性。这些化合物是
10μM下抑制率为20％-50％的化合物：1560
10μM下抑制率为50％-80％的化合物：1550，
10μM下抑制率&#6280％的化合物：541,1042,1043,1559
1μM下抑制率为20％-50％的化合物：1098,1100,1101,1104,1105,1109,1110,1116,1174,1175,1176,1178,1187,1188,1189,1197,1198,1199,1200,1201,1202,1209,1210,1211,1212,1222,1225,1229,1230,1237,1238,1243,1250,1259,1261,1265,1266,1272,1277,1282,1294,1299,1302,1307,1315,1318,1319,1320,1329,1330,1335,1336,1337,1343,1344,1353,1355,1356,1357,1358,1368,1372,1385,1386,1392,1400,1413,1422,1423,1425,1426,1429,1430,1432,1437,1440,1445,1446,1447,1448,1450,1452,1453,1455,1458,1459,1461,1463,1464,1466,1468,1469,1470,1471,1474,1479,1482,1485,1507,1508,1510,1511,1512,1513,1514,1515,1516,1518,1519,1521,1522,1524,1535,1538,1540,1542,1544,1571,1573,1574,1575,1576,1577,1578,1579,1580,1581,1582,1585,1587,1598,1602,1603,1604,1609,1611,1612,1613,1614,1615,1616,1617,1618,1622,1627,1630,1643,1646,1662,1669,1716,1717,1723,1728,1731,1733,1736,1739,1740,1747,1750,1755,1757,1758,1759,1760,1761,1762,1769,1770,1771,1772,1773,1774,1777,1783,1784,1785,1791,1793,1904,1911,1917,2057,2061,2063,2064,2065,2066,2067,2068,2069,2071,2072,2073,2074,2075,2076,2080,2081,2082,2110,2112,2123,2130,2131,2139.
1μM下抑制率为50％-80％的化合物：37,298,318,1084,1091,1103,1106,1108,1111,1113,1114,1115,1138,1142,1165,1179,1190,1192,1193,1195,1196,1204,1205,1206,1207,1208,1245,1246,1255,1257,1258,1262,1263,1293,1300,1342,1351,1352,1354,1370,1371,1373,1375,1377,1378,1380,1381,1383,1384,1391,1411,1412,1414,1417,1418,1419,1421,1424,1431,1436,1439,1449,1454,1456,1457,1460,1462,1472,1473,1487,1502,1504,1506,1517,1525,1526,1527,1529,1530,1531,1532,1533,1534,1536,1537,1539,1541,1545,1593,1600,1601,1606,1608,1619,1620,1621,1623,1624,1625,1626,1628,1629,1645,1650,1654,1658,1663,1664,1665,1670,1671,1672,1673,1675,1678,1679,1681,1684,1687,1688,1689,1690,1711,1712,1714,1718,1722,1725,1726,1727,1729,1730,1732,1734,1735,1737,1741,1742,1743,1744,1745,1746,1748,1751,1753,1754,1756,1779,1781,1782,1786,1788,1789,1790,1792,1795,1797,1798,1800,1801,1804,1848,1862,1883,1885,1886,1887,1889,1893,1894,1903,1905,1910,1912,1913,1914,1918,1922,1976,1985,2027,2035,2062,2083,2084,2088,2089,2090,2111,2124,2125,2126,2135.
1μM下抑制率&#6280％的化合物：299,311,312,329,1042,1043,1085,1119,1191,1203,1220,1228,1236,1244,1256,1288,1295,1308,1310,1376,1382,1393,1395,1415,1416,1420,1435,1438,1441,1480,1481,1570,1583,1584,1589,1590,1594,1595,1607,1634,1660,1661,1666,1668,1695,1696,1697,1698,1699,1701,1702,1703,1704,1705,1706,1707,1708,1709,1713,1724,1749,1752,1775,1776,1778,1780,1787,1794,1796,1799,1802,1803,1841,1869,1870,1871,1872,1876,1877,1892,1896,1897,1898,1399,1900,1901,1902,1906,1907,1908,1909,1915,1916,1919,1920,1921,2085,2086,2087,2113,2114,2118,2119,2120,2121,2122,2127,2128,2129,2132,2133,2136,2137,2138,2159,2161,2162,2187,2189,2193.
0.2μM下抑制率为20％-50％的化合物：1680,1682,1686,1691,1694,1700,1805,1810,1811,1812,1813,1815,1816,1817,1818,1819,1820,1824,1825,1826,1827,1828,1832,1833,1834,1835,1836,1839,1840,1842,1843,1851,1852,1853,1854,1855,1856,1858,1859,1860,1863,1864,1865,1866,1868,1874,1878,1879,1880,1888,1890,1891,1895,1926,1927,1928,1929,1930,1934,1935,1937,1945,1946,1951,1952,1953,1954,1959,1960,1961,1962,1966,1969,1970,1971,1972,1973,1977,1978,1979,1980,1981,1985,2014,2027,2028,2033,2035,2039,2040,2041,2042,2044,2045,2046.
0.2μM下抑制率为50％-80％的化合物：1677,1678,1679,1681,1687,1688,1689,1690,1695,1697,1808,1809,1841,1848,1861,1862,1869,1870,1871,1872,1873,1876,1877,1883,1884,1885,1886,1887,1889,1893,1894,1976.
0.2μM下抑制率&#6280％的化合物：1696,1892
实施例2045：对[125I]-标记的人MCP-1与表达MCP-1受体的细胞结合的抑制作用的测量
1、表达MCP-1受体的细胞的衍生
将含有MCP-1受体的cDNA片段(由S.Yamagami等《生物化学与生物物理学研究通讯》1994,202,1156-1162报道)克隆到NotI部位的表达质粒pCEP4(Invitrogen Co.)中，使用脂转染试剂Lipofectamine(Gibco-BRL Co.)将所得质粒转染给人肾上皮细胞系293-EBNA。在选择剂(潮霉素)的存在下培养细胞，得到稳定表达的转染子系。受体的表达通过[125I]-标记的人MCP-1的结合得以确认。
2、对[125I]-标记的杆状病毒表达的人MCP-1与MCP-1受体表达细胞结合的抑制作用的测量
用细胞刮棒刮取组织培养皿上的MCP-1受体表达细胞，将其悬浮在测定缓冲液(D-MEM(Gibco-BRLCo.)，含有0.1％BSA和25mM HEPES，pH调为7.4)中，得到浓度为6×106个细胞/ml的细胞混悬液。将供试化合物稀释在测定缓冲液中。其余操作同实施例2044。
在测量本发明某些典型化合物的抑制作用时，抑制活性基本上分别等于实施例2044。
实施例2046：对细胞趋化性的抑制作用的测量
为了测定本发明化合物对细胞趋化性的抑制作用，我们按照Fall等的方法(《免疫学方法杂志)》190,33,239-247)，使用人单核细胞白细胞系THP-1作为趋化细胞，测量了由单核细胞趋化因子MCP-1引起的细胞趋化性。将2×106个细胞/ml的THP-1细胞(悬浮在RPMI-1640(FlOW Laboratories Co.)+10％FCS中)置于96孔微趋化性腔(Neuroprobe，注册商标)的上腔(200μl)中，将在相同溶液中的最终浓度为20ng/ml的人重组MCP-1(Peprotech Co.)置于下腔中，将聚碳酸酯滤器(无PVP,Neuroprobe；注册商标)置于两腔之间。将这些在37℃5％CO2中恒温2小时。
除去滤器，将已经移行至滤器下侧的细胞固定，用Diff Quick(KokusaiShiyaku Co.)染色，然后用平板读数器(Molecular Device Co.)在550nm波长下定量测定细胞移行指数，为3孔的平均值。另外，将供试化合物分别与THP-1和MCP-1置于上腔和下腔，测定对细胞移行的抑制作用(抑制IC50(μM))。抑制作用被定义为{(没有供试化合物的上腔和下腔中由MCP-1诱导的细胞移行)一(没有加入MCP-1的下腔中的细胞移行)=100％}，供试化合物给出50％抑制作用的浓度被指定为IC50。
在测量本发明的环胺衍生物的抑制作用时，例如，下列化合物的50％抑制作用浓度(IC50)是IC50&#600.1μM。
IC50&#600.1μM的化合物：4,37,298,299,311,312,318,329,461,886,909,1042,1043,1085,1119,1138,1142,1165,1179,1191,1203,1205,1220,1228,1236,1244,1245,1256,1288,1293,1295,1308,1310,1352,1376,1382,1393,1395,1416,1420,1435,1436,1438,1441,1480,1531,1532,1570,1583,1584,1589,1590,1594,1595,1600,1601,1607,1660,1661,1664,1666,1668,1698,1699,1701,1702,1703,1704,1706,1707,1708,1709,1713,1775,1776,1778,1779,1787,1794,1796,1799,1802,1803,1896,1898,1899,1900,1901,1902,1906,1907,1908,1909,1915,1916,1919,1920,1921,2087,2114,2128,2129,2132,2137,2141,2144,2157,2158,2189.

Claims (54)

1．下式(Ⅰ)化合物：
Figure 9881131700021
其药学上可接受的酸加成盐或其药学上可接受的C1-C6烷基加成盐，
其中R1是苯基、C3-C8环烷基或具有1-3个杂原子的芳族杂环基，杂原子选自由氧原子、硫原子、氮原子或其组合组成的组，其中该苯基或芳族杂环基可以与苯环或具有1-3个杂原子的芳族杂环基稠合形成稠合环，杂原子选自由氧原子、硫原子、氮原子或其组合组成的组，该苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠合环可以被一个或多个下列取代基取代：卤原子、羟基、氰基、硝基、羧基、氨基甲酰基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C3-C5亚烷基、C2-C4亚烷氧基、C1-C3亚烷二氧基、苯基、苯氧基、苯硫基、苄基、苄氧基、苯甲酰氨基、C2-C7烷酰基、C2-C7烷氧羰基、C2-C7烷酰氧基、C2-C7烷酰氨基、C2-C7N-烷基氨基甲酰基、C4-C9 N-环烷基氨基甲酰基、C1-C6烷磺酰基、C3-C8(烷氧羰基)甲基、N-苯基氨基甲酰基、哌啶子基羰基、吗啉代羰基、1-吡咯烷基羰基、由式-NH(C=O)O-代表的二价基团、由式-NH(C=S)O-代表的二价基团、氨基、单(C1-C6烷基)氨基、或二(C1-C6烷基)氨基，其中该苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠合环的取代基可选地被一个或多个卤原子、羟基、氨基、三氟甲基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代；
R2是氢原子、C1-C6烷基、C2-C7烷氧羰基、羟基或苯基，其中该C1-C6烷基或苯基可以被一个或多个卤原子、羟基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代，且当j=0时，R2不是羟基；
j代表0-2的整数；
k代表0-2的整数；
m代表2-4的整数；
n代表0或1；
R3是氢原子或可选被一个或两个苯基取代的C1-C6烷基，该苯基各自可以被一个或多个卤原子、羟基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代；
R4和R5是彼此相同或不同的，是氢原子、羟基、苯基或C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基可选地被一个或多个下列取代基取代：卤原子，羟基，氰基，硝基，羧基，氨基甲酰基，巯基，胍基，C3-C8环烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫基，可选被一个或多个卤原子、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或苄氧基取代的苯基，苯氧基，苄氧基，苄氧羰基，C2-C7烷酰基，C2-C7烷氧羰基，C2-C7烷酰氧基，C2-C7烷酰氨基，C2-C7 N-烷基氨基甲酰基，C1-C6烷磺酰基，氨基，单(C1-C6烷基)氨基，二(C1-C6烷基)氨基，或具有1-3个杂原子且可选与苯环稠合的芳族杂环基，杂原子选自由氧原子、硫原子、氮原子或其组合组成的组，或者R4和R5一起形成3至6元环烃；
p代表0或1；
q代表0或1；
G是由下式代表的基团：-CO-、-SO2-、-CO-O-、-NR7-CO-、-CO-NR7-、-NH-CO-NH-、-NH-CS-NH-、-NR7-SO2-、-SO2-NH-、-NH-CO-O-或-O-CO-NH-，其中R7是氢原子或C1-C6烷基，或者R7与R5一起代表C2-C5亚烷基；
R6是苯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、苄基或具有1-3个杂原子的芳族杂环基，杂原子选自由氧原子、硫原子、氮原子或其组合组成的组，其中该苯基、苄基或芳族杂环基可以与苯环或具有1-3个杂原子的芳族杂环基稠合形成稠合环，杂原子选自由氧原子、硫原子、氮原子或其组合组成的组，该苯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、苄基、芳族杂环基或稠合环可以被一个或多个下列取代基取代：卤原子、羟基、巯基、氰基、硝基、氰硫基、羧基、氨基甲酰基、三氟甲基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C3亚烷二氧基、苯基、苯氧基、苯氨基、苄基、苯甲酰基、苯亚磺酰基、苯磺酰基、3-苯脲基、C2-C7烷酰基、C2-C7烷氧羰基、C2-C7烷酰氧基、C2-C7烷酰氨基、C2-C7 N-烷基氨基甲酰基、C1-C6烷磺酰基、苯基氨基甲酰基、N，N-二(C1-C6烷基)氨磺酰基、氨基、单(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、苄氨基、C2-C7(烷氧羰基)氨基、C1-C6(烷磺酰)氨基、或双C1-C6(烷磺酰)氨基，其中该苯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、苄基、芳族杂环基或稠合环的取代基可选地被一个或多个卤原子、氰基、羟基、氨基、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、单(C1-C6烷基)氨基或二(C1-C6烷基)氨基取代。
2．如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学上可接受的C1-C6烷基加成盐，其中在上式(Ⅰ)中，k=1，m=2。
3．如权利要求2所述的化合物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学上可接受的C1-C6烷基加成盐，其中在上式(Ⅰ)中，n=0。
4．如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学上可接受的C1-C6烷基加成盐，其中在上式(Ⅰ)中，k=0，m=3，n=1。
5．如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学上可接受的C1-C6烷基加成盐，其中在上式(Ⅰ)中，k=1，m=3。
6．如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学上可接受的C1-C6烷基加成盐，其中在上式(Ⅰ)中，k=2，m=2。
7．如权利要求6所述的化合物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学上可接受的C1-C6烷基加成盐，其中在上式(Ⅰ)中，n=1。
8．如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学上可接受的C1-C6烷基加成盐，其中在上式(Ⅰ)中，k=1，m=4。
9．如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学上可接受的C1-C6烷基加成盐，其中在上式(Ⅰ)中，j=0。
10．如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学上可接受的C1-C6烷基加成盐，其中在上式(Ⅰ)中，p=0，q=0，G是由-NR7-CO-代表的基团。
11．如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学上可接受的C1-C6烷基加成盐，其中在上式(Ⅰ)中，R2是氢原子，R3是氢原子，R7是氢原子。
12．如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学上可接受的C1-C6烷基加成盐，其中在上式(Ⅰ)中，R1中苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠合环的取代基是一个或多个卤原子、羟基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C2-C4亚烷氧基、亚甲二氧基、N-苯基氨基甲酰基、氨基、单(C1-C6烷基)氨基、或二(C1-C6烷基)氨基。
13．如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学上可接受的C1-C6烷基加成盐，其中在上式(Ⅰ)中，R6中苯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、苄基、芳族杂环基或稠合环的取代基是一个或多个卤原子、硝基、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯磺酰基、C2-C7烷酰氨基、或氨基。
14．如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学上可接受的C1-C6烷基加成盐，其中在上式(Ⅰ)中，R1是苯基或异噁唑基。
15．如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学上可接受的C1-C6烷基加成盐，其中在上式(Ⅰ)中，R6是苯基、呋喃基或噻吩基。
16．用含有治疗上有效量的由下式(Ⅰ)代表的化合物的药物制剂抑制化学因子与靶细胞受体结合和/或抑制其对靶细胞的作用的方法：
Figure 9881131700051
其药学上可接受的酸加成盐或其药学上可接受的C1-C6烷基加成盐，
其中R1是苯基、C3-C8环烷基或具有1-3个杂原子的芳族杂环基，杂原子选自由氧原子、硫原子、氮原子或其组合组成的组，其中该苯基或芳族杂环基可以与苯环或具有1-3个杂原子的芳族杂环基稠合形成稠合环，杂原子选自由氧原子、硫原子、氮原子或其组合组成的组，该苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠合环可以被一个或多个下列取代基取代：卤原子、羟基、氰基、硝基、羧基、氨基甲酰基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C3-C5亚烷基、C2-C4亚烷氧基、C1-C3亚烷二氧基、苯基、苯氧基、苯硫基、苄基、苄氧基、苯甲酰氨基、C2-C7烷酰基、C2-C7烷氧羰基、C2-C7烷酰氧基、C2-C7烷酰氨基、C2-C7N-烷基氨基甲酰基、C4-C9 N-环烷基氨基甲酰基、C1-C6烷磺酰基、C3-C8(烷氧羰基)甲基、N-苯基氨基甲酰基、哌啶子基羰基、吗啉代羰基、1-吡咯烷基羰基、由式-NH(C=O)O-代表的二价基团、由式-NH(C=S)O-代表的二价基团、氨基、单(C1-C6烷基)氨基、或二(C1-C6烷基)氨基，其中该苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠合环的取代基可选地被一个或多个卤原子、羟基、氨基、三氟甲基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代；
R2是氢原子、C1-C6烷基、C2-C7烷氧羰基、羟基或苯基，其中该C1-C6烷基或苯基可以被一个或多个卤原子、羟基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代，且当j=0时，R2不是羟基；
j代表0-2的整数；
k代表0-2的整数；
m代表2-4的整数；
n代表0或1；
R3是氢原子或可选被一个或两个苯基取代的C1-C6烷基，该苯基各自可以被一个或多个卤原子、羟基、C1-C6烷基或C1-C6炕氧基取代；
R4和R5是彼此相同或不同的，是氢原子、羟基、苯基或C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基可选地被一个或多个下列取代基取代：卤原子，羟基，氰基，硝基，羧基，氨基甲酰基，巯基，胍基，C3-C8环烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫基，可选被一个或多个卤原子、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或苄氧基取代的苯基，苯氧基，苄氧基，苄氧羰基，C2-C7烷酰基，C2-C7烷氧羰基，C2-C7烷酰氧基，C2-C7烷酰氨基，C2-C7 N-烷基氨基甲酰基，C1-C6烷磺酰基，氨基，单(C1-C6烷基)氨基，二(C1-C6烷基)氨基，或具有1-3个杂原子且可选与苯环稠合的芳族杂环基，杂原子选自由氧原子、硫原子、氮原子或其组合组成的组，或者R4和R5一起形成3至6元环烃；
p代表0或1；
q代表0或1；
G是由下式代表的基团：-CO-、-SO2-、-CO-O-、-NR7-CO-、-CO-NR7-、-NH-CO-NH-、-NH-CS-NH-、-NR7-SO2-、-SO2-NH-、-NH-CO-O-或-O-CO-NH-，其中R7是氢原子或C1-C6烷基，或者R7与R5一起代表C2-C5亚烷基；
R6是苯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、苄基或具有1-3个杂原子的芳族杂环基，杂原子选自由氧原子、硫原子、氮原子或其组合组成的组，其中该苯基、苄基或芳族杂环基可以与苯环或具有1-3个杂原子的芳族杂环基稠合形成稠合环，杂原子选自由氧原子、硫原子、氮原子或其组合组成的组，该苯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、苄基、芳族杂环基或稠合环可以被一个或多个下列取代基取代：卤原子、羟基、巯基、氰基、硝基、氰硫基、羧基、氨基甲酰基、三氟甲基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C3亚烷二氧基、苯基、苯氧基、苯氨基、苄基、苯甲酰基、苯亚磺酰基、苯磺酰基、3-苯脲基、C2-C7烷酰基、C2-C7烷氧羰基、C2-C7烷酰氧基、C2-C7烷酰氨基、C2-C7 N-烷基氨基甲酰基、C1-C6烷磺酰基、苯基氨基甲酰基、N，N-二(C1-C6烷基)氨磺酰基、氨基、单(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、苄氨基、C2-C7(烷氧羰基)氨基、C1-C6(烷磺酰)氨基、或双C1-C6(烷磺酰)氨基，其中该苯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、苄基、芳族杂环基或稠合环的取代基可选地被一个或多个卤原子、氰基、羟基、氨基、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、单(C1-C6烷基)氨基或二(C1-C6烷基)氨基取代。
17．如权利要求16所述的抑制化学因子与靶细胞受体结合和/或抑制其对靶细胞的作用的方法，其中在上式(Ⅰ)中，k=1，m=2。
18．如权利要求17所述的化合物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学上可接受的C1-C6烷基加成盐，其中在上式(Ⅰ)中，n=0。
19．如权利要求16所述的抑制化学因子与靶细胞受体结合和/或抑制其对靶细胞的作用的方法，其中在上式(Ⅰ)中，k=0，m=3，n=1。
20．如权利要求16所述的抑制化学因子与靶细胞受体结合和/或抑制其对靶细胞的作用的方法，其中在上式(Ⅰ)中，k=1，m=3。
21．如权利要求16所述的抑制化学因子与靶细胞受体结合和/或抑制其对靶细胞的作用的方法，其中在上式(Ⅰ)中，k=2，m=2。
22．如权利要求21所述的化合物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学上可接受的C1-C6烷基加成盐，其中在上式(Ⅰ)中，n=1。
23．如权利要求16所述的抑制化学因子与靶细胞受体结合和/或抑制其对靶细胞的作用的方法，其中在上式(Ⅰ)中，k=1，m=4。
24．如权利要求16所述的抑制化学因子与靶细胞受体结合和/或抑制其对靶细胞的作用的方法，其中在上式(Ⅰ)中，j=0。
25．如权利要求16所述的抑制化学因子与靶细胞受体结合和/或抑制其对靶细胞的作用的方法，其中在上式(Ⅰ)中，p=0，q=0，G是由-NR7-CO-代表的基团。
26．如权利要求16所述的抑制化学因子与靶细胞受体结合和/或抑制其对靶细胞的作用的方法，其中在上式(Ⅰ)中，R2是氢原子，R3是氢原子，R7是氢原子。
27．如权利要求16所述的抑制化学因子与靶细胞受体结合和/或抑制其对靶细胞的作用的方法，其中在上式(Ⅰ)中，R1中苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠合环的取代基是一个或多个卤原子、羟基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C2-C4亚烷氧基、亚甲二氧基、N-苯基氨基甲酰基、氨基、单(C1-C6烷基)氨基、或二(C1-C6烷基)氨基。
28．如权利要求16所述的抑制化学因子与靶细胞受体结合和/或抑制其对靶细胞的作用的方法，其中在上式(Ⅰ)中，R6中苯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、苄基、芳族杂环基或稠合环的取代基是一个或多个卤原子、硝基、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯磺酰基、C2-C7烷酰氨基、或氨基。
29．如权利要求16所述的抑制化学因子与靶细胞受体结合和/或抑制其对靶细胞的作用的方法，其中在上式(Ⅰ)中，R1是苯基或异噁唑基。
30．如权利要求16所述的抑制化学因子与靶细胞受体结合和/或抑制其对靶细胞的作用的方法，其中在上式(Ⅰ)中，R6是苯基、呋喃基或噻吩基。
31．如权利要求16所述的抑制化学因子与靶细胞受体结合和/或抑制其对靶细胞的作用的方法，其中该化学因子是MIP-1α。
32．如权利要求16所述的抑制化学因子与靶细胞受体结合和/或抑制其对靶细胞的作用的方法，其中该化学因子是MCP-1。
33．如权利要求16所述的抑制化学因子与靶细胞受体结合和/或抑制其对靶细胞的作用的方法，其中该化学因子是CCR1。
34．如权利要求16所述的抑制化学因子与靶细胞受体结合和/或抑制其对靶细胞的作用的方法，其中该化学因子是CCR2A或CCR2B。
35．如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学上可接受的C1-C6烷基加成盐，其中该化合物是4-[{N-(2-氨基-5-氯苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-氯苄基)哌啶。
36．权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学上可接受的C1-C6烷基加成盐，其中该化合物是4-[{N-(2-氨基-4，5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-氯苄基)哌啶。
37．如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学上可接受的C1-C6烷基加成盐，其中该化合物是4-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-氯苄基)哌啶。
38．如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学上可接受的C1-C6烷基加成盐，其中该化合物是4-[{N-(2-氨基-5-三氟甲氧基苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-氯苄基)哌啶。
39．如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学上可接受的C1-C6烷基加成盐，其中该化合物是4-[{N-(2-氨基-4，5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-溴苄基)哌啶。
40．如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学上可接受的C1-C6烷基加成盐，其中该化合物是1-(2-氨基-4-氯苄基)-4-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶。
41．如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学上可接受的C1-C6烷基加成盐，其中该化合物是1-(3-氨基-4-甲氧基苄基)-4-[{N-(2-氨基-4，5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶。
42．如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学上可接受的C1-C6烷基加成盐，其中该化合物是4-[{N-(2-氨基-4，5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-{4-氯-3-(甲氨基)苄基}哌啶。
43．如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学上可接受的C1-C6烷基加成盐，其中该化合物是4-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(2-硫代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基甲基)哌啶。
44．如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学上可接受的C1-C6烷基加成盐，其中该化合物是3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(4-氯苄基)吡咯烷。
45．如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学上可接受的C1-C6烷基加成盐，其中该化合物是3-[{N(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(4-甲氧基苄基)吡咯烷。
46．如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学上可接受的C1-C6烷基加成盐，其中该化合物是3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(3，4-亚甲二氧基苄基)吡咯烷。
47．如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学上可接受的C1-C6烷基加成盐，其中该化合物是3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基甲基)吡咯烷。
48．如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学上可接受的C1-C6烷基加成盐，其中该化合物是3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(4-甲硫基苄基)吡咯烷。
49．如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学上可接受的C1-C6烷基加成盐，其中该化合物是3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(4-乙基苄基)吡咯烷。
50．如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学上可接受的C1-C6烷基加成盐，其中该化合物是3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲氧基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(4-乙基苄基)吡咯烷。
51．如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学上可接受的C1-C6烷基加成盐，其中该化合物是1-(3-氨基-4-甲氧基苄基)-3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷。
52．如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学上可接受的C1-C6烷基加成盐，其中该化合物是3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(4-氯-3-甲基苄基)吡咯烷。
53．如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学上可接受的C1-C6烷基加成盐，其中该化合物是3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-{4-羟基-3-(甲氨基)苄基}吡咯烷。
54．如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学上可接受的C1-C6烷基加成盐，其中该化合物是3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(1，3-苯并噁唑-5-基甲基)吡咯烷。
CN98811317A 1997-11-18 1998-11-17 环胺衍生物及其作为药物的用途 Withdrawn CN1279668A (zh)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US97248497A 1997-11-18 1997-11-18
US08/972,484 1997-11-18
US5528598A 1998-04-06 1998-04-06
US09/055,285 1998-04-06
US13343498A 1998-08-13 1998-08-13
US09/133,434 1998-08-13

Related Child Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2004100820134A Division CN1660815A (zh) 1997-11-18 1998-11-17 环胺衍生物及其作为药物的用途
CNB021185468A Division CN100418951C (zh) 1997-11-18 1998-11-17 环胺衍生物及其作为药物的用途

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1279668A true CN1279668A (zh) 2001-01-10

Family

ID=27368813

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN98811317A Withdrawn CN1279668A (zh) 1997-11-18 1998-11-17 环胺衍生物及其作为药物的用途
CN2004100820134A Pending CN1660815A (zh) 1997-11-18 1998-11-17 环胺衍生物及其作为药物的用途
CNB021185468A Expired - Fee Related CN100418951C (zh) 1997-11-18 1998-11-17 环胺衍生物及其作为药物的用途

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2004100820134A Pending CN1660815A (zh) 1997-11-18 1998-11-17 环胺衍生物及其作为药物的用途
CNB021185468A Expired - Fee Related CN100418951C (zh) 1997-11-18 1998-11-17 环胺衍生物及其作为药物的用途

Country Status (23)

Country Link
US (1) US6451842B1 (zh)
EP (3) EP1535909A3 (zh)
JP (1) JP3786578B2 (zh)
KR (2) KR20010032253A (zh)
CN (3) CN1279668A (zh)
AU (1) AU744685B2 (zh)
BG (1) BG64848B1 (zh)
BR (1) BR9814645A (zh)
CA (1) CA2309328C (zh)
EE (1) EE200000294A (zh)
HK (1) HK1062827A1 (zh)
HR (1) HRP20000214A2 (zh)
HU (1) HUP0004200A3 (zh)
ID (1) ID24475A (zh)
IL (2) IL135488A0 (zh)
IS (1) IS5433A (zh)
NO (1) NO317920B1 (zh)
NZ (1) NZ503782A (zh)
PL (1) PL192083B1 (zh)
SK (1) SK285729B6 (zh)
TR (1) TR200001399T2 (zh)
UA (1) UA67757C2 (zh)
WO (1) WO1999025686A1 (zh)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100360521C (zh) * 2002-04-25 2008-01-09 帝人株式会社 具有ccr3拮抗作用的4,4-二取代的哌啶衍生物
US7390830B1 (en) 1999-05-18 2008-06-24 Teijin Limited Remedies or prophylactics for diseases in association with chemokines
CN100398535C (zh) * 2001-11-15 2008-07-02 阿斯特拉泽尼卡公司 哌啶衍生物及其作为趋化因子受体(尤其是ccr5)活性调节剂的用途
US7517875B2 (en) 2002-04-16 2009-04-14 Teijin Limited Piperidine derivatives having CCR3 antagonism
US7576117B1 (en) 1999-08-04 2009-08-18 Teijin Limited Cyclic amine CCR3 antagonist

Families Citing this family (94)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI245035B (en) 1998-06-26 2005-12-11 Ono Pharmaceutical Co Amino acid derivatives and a pharmaceutical composition comprising the derivatives
US6011035A (en) * 1998-06-30 2000-01-04 Neuromed Technologies Inc. Calcium channel blockers
US6387897B1 (en) 1998-06-30 2002-05-14 Neuromed Technologies, Inc. Preferentially substituted calcium channel blockers
US6492375B2 (en) 1998-06-30 2002-12-10 Neuromed Technologies, Inc. Partially saturated calcium channel blockers
US6951862B2 (en) 1998-06-30 2005-10-04 Neuromed Technologies, Inc. Calcium channel blockers comprising two benzhydril moieties
US7186726B2 (en) 1998-06-30 2007-03-06 Neuromed Pharmaceuticals Ltd. Preferentially substituted calcium channel blockers
US6310059B1 (en) 1998-06-30 2001-10-30 Neuromed Technologies, Inc. Fused ring calcium channel blockers
US6943168B2 (en) 1998-06-30 2005-09-13 Neuromed Technologies Inc. Calcium channel inhibitors comprising benzhydril spaced from piperazine
US6903119B1 (en) 1998-07-14 2005-06-07 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Amino acid derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
CA2350903A1 (en) * 1998-11-20 2000-06-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolidine derivatives-ccr-3 receptor antagonists
WO2000069815A1 (en) * 1999-05-13 2000-11-23 Teijin Limited Ureido-substituted cyclic amine derivatives and their use as drug
ES2225143T3 (es) * 1999-05-14 2005-03-16 Bristol-Myers Squibb Pharma Research Labs, Inc. Derivados de aminas ciclicas y sus usos.
US20080234247A1 (en) * 1999-05-25 2008-09-25 Sepracor, Inc. Heterocyclic analgesic compounds and methods of use thereof
US7361666B2 (en) * 1999-05-25 2008-04-22 Sepracor, Inc. Heterocyclic analgesic compounds and methods of use thereof
US6677332B1 (en) * 1999-05-25 2004-01-13 Sepracor, Inc. Heterocyclic analgesic compounds and methods of use thereof
EP1192132B1 (en) * 1999-06-14 2005-09-07 Eli Lilly And Company Serine protease inhibitors
SE9902987D0 (sv) 1999-08-24 1999-08-24 Astra Pharma Prod Novel compounds
ES2276706T3 (es) * 1999-12-08 2007-07-01 Teijin Limited Antagonistas del receptor ccr5 de aminas ciclicas.
JP2004502642A (ja) * 2000-02-11 2004-01-29 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー カンナビノイドレセプターモジュレーター、それらの製造方法、および呼吸系および非呼吸系疾患の処置のためのカンナビノイドレセプターモジュレーターの使用
CO5300399A1 (es) 2000-02-25 2003-07-31 Astrazeneca Ab Heterocicliocs que contienen nitrogeno, proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen
GB0011838D0 (en) * 2000-05-17 2000-07-05 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7309693B2 (en) * 2000-05-26 2007-12-18 Kensuke Egashira Preventives and remedies for pulmonary hypertension
EP1162194A1 (en) * 2000-06-06 2001-12-12 Aventis Pharma Deutschland GmbH Factor VIIa inhibitory (thio)urea derivatives, their preparation and their use
GB0030305D0 (en) 2000-12-13 2001-01-24 Lilly Co Eli Compounds
US7005439B2 (en) 2000-06-20 2006-02-28 Astrazeneca Ab Compounds
US8211916B2 (en) 2000-06-20 2012-07-03 Wayne State University N- and O-substituted 4-[2-(diphenylmethoxy)-ethyl]-1-[(phenyl)methyl]piperidine analogs and methods of treating CNS disorders therewith
WO2001098266A2 (en) * 2000-06-20 2001-12-27 Wayne State University N-and o-substituted 4-[2-(diphenylmethoxy)-ethyl]-1-[(phenyl)methyl]piperidine analogs and methods of treating cns disorders therewith
AR028948A1 (es) 2000-06-20 2003-05-28 Astrazeneca Ab Compuestos novedosos
US6492521B2 (en) * 2000-11-03 2002-12-10 Cytec Technology Corp. Hindered amine light stabilizers based on multi-functional carbonyl compounds and methods of making same
CA2432908A1 (en) 2000-12-20 2002-06-27 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Diamines as modulators of chemokine receptor activity
EP1343751A2 (en) 2000-12-20 2003-09-17 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity
GB0104050D0 (en) 2001-02-19 2001-04-04 Astrazeneca Ab Chemical compounds
MXPA03008109A (es) 2001-03-07 2003-12-12 Pfizer Prod Inc Moduladores de la actividad de receptores de quimiocinas.
AR035230A1 (es) 2001-03-19 2004-05-05 Astrazeneca Ab Compuestos de bencimidazol, proceso para su preparacion, composicion farmaceutica, proceso para la preparacion de dicha composicion farmaceutica, y usos de estos compuestos para la elaboracion de medicamentos
GB0107228D0 (en) 2001-03-22 2001-05-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0101038D0 (sv) 2001-03-23 2001-03-23 Astrazeneca Ab Novel compounds
WO2002083071A2 (en) * 2001-04-17 2002-10-24 Sepracor, Inc. Heterocyclic analgesic compounds and methods of use thereof
WO2002088111A1 (fr) * 2001-04-27 2002-11-07 Mitsubishi Pharma Corporation Nouveaux composes de benzylpiperidine
US6825228B2 (en) 2001-06-13 2004-11-30 Genesoft Pharmaceuticals, Inc. Benzothiophene compounds having antiinfective activity
SE0103819D0 (sv) * 2001-11-15 2001-11-15 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2003075853A2 (en) * 2002-03-08 2003-09-18 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity
US7589199B2 (en) 2002-06-12 2009-09-15 Chemocentryx, Inc. Substituted piperazines
KR101255356B1 (ko) 2002-06-12 2013-04-17 케모센트릭스, 인크. 염증 및 면역 질병의 치료를 위한 ｃｃｒ１ 길항물질로서사용하기 위한 1-아릴-4-치환된 피페라진 유도체
US7842693B2 (en) 2002-06-12 2010-11-30 Chemocentryx, Inc. Substituted piperazines
US7498349B2 (en) 2002-08-02 2009-03-03 Genesoft Pharmaceuticals, Inc. Biaryl compounds having anti-infective activity
AU2003285958A1 (en) 2002-10-25 2004-05-25 Genesoft Pharmaceuticals, Inc. Anti-infective biaryl compounds
WO2004050024A2 (en) 2002-11-27 2004-06-17 Incyte Corporation 3-aminopyrrolidine derivatives as modulators of chemokine receptors
GB0228410D0 (en) 2002-12-05 2003-01-08 Glaxo Group Ltd Novel Compounds
CA2508769A1 (en) 2002-12-10 2004-06-24 Oscient Pharmaceuticals Corporation Antibacterial compounds having a (pyrrole carboxamide)-(benzamide)-(imidazole carboxamide) motif
US7338975B2 (en) 2003-02-12 2008-03-04 Bristol-Myers Squibb Co. Lactams as modulators of chemokine receptor activity
TW200508224A (en) 2003-02-12 2005-03-01 Bristol Myers Squibb Co Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity
JP4736043B2 (ja) * 2003-03-14 2011-07-27 小野薬品工業株式会社 含窒素複素環誘導体およびそれらを有効成分とする薬剤
US8017791B2 (en) 2003-03-28 2011-09-13 Wayne State University Tri-substituted 2-benzhydryl-5-benzylamino-tetrahydro-pyran-4-ol and 6-benzhydryl-4-benzylamino-tetrahydro-pyran-3-ol analogues, and novel, 3,6-disubstituted pyran derivatives
US7230133B2 (en) * 2003-05-01 2007-06-12 Bristol-Myers Squibb Company Malonamides and malonamide derivatives as modulators of chemokine receptor activity
US7291615B2 (en) 2003-05-01 2007-11-06 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity
SE0301369D0 (sv) 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7378409B2 (en) * 2003-08-21 2008-05-27 Bristol-Myers Squibb Company Substituted cycloalkylamine derivatives as modulators of chemokine receptor activity
EP1676837A4 (en) * 2003-10-08 2008-09-10 Teijin Pharma Ltd METHOD FOR PRODUCING AN AMINOPYRROLIDINE DERIVATIVE AND AN INTERMEDIATE COMPOUND
US7291744B2 (en) 2003-11-13 2007-11-06 Bristol-Myers Squibb Company N-ureidoalkyl-amino compounds as modulators of chemokine receptor activity
WO2005060665A2 (en) * 2003-12-18 2005-07-07 Incyte Corporation 3-cycloalkylaminopyrrolidine derivatives as modulators of chemokine receptors
US7230022B2 (en) 2004-02-19 2007-06-12 Bristol-Myers Squibb Company Substituted fused bicyclic amines as modulators of chemokine receptor activity
US7479496B2 (en) 2004-02-19 2009-01-20 Bristol-Myers Squibb Company Substituted spiro azabicyclics as modulators of chemokine receptor activity
US7288563B2 (en) 2004-02-19 2007-10-30 Bristol-Myers Squibb Company Substituted bicycloalkylamine derivatives as modulators of chemokine receptor activity
US7381738B2 (en) 2004-02-19 2008-06-03 Bristol-Myers Squibb Company Substituted bicycloalkylamine derivatives as modulators of chemokine receptor activity
US7435831B2 (en) 2004-03-03 2008-10-14 Chemocentryx, Inc. Bicyclic and bridged nitrogen heterocycles
JP4845873B2 (ja) 2004-03-03 2011-12-28 ケモセントリックス インコーポレーティッド 二環式および架橋した窒素複素環
US7915433B2 (en) 2004-04-16 2011-03-29 Wayne State University Tri-substituted 2-benzhydryl 5-benzlamino-tetrahydro-pyran-4-OL and 6-benzhydryl-4-benzylamino-tetrahydro-pyran-3-OL analogues, and novel 3,6 disubstituted pyran derivatives
TW200610761A (en) 2004-04-23 2006-04-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US8481035B2 (en) 2004-04-27 2013-07-09 Northwestern University Methods for treating chronic pelvic pain syndrome with antibodies that binds MCP-1 or MIP-1A
MXPA06013112A (es) 2004-05-11 2007-02-14 Incyte Corp 3-(4-heteroarilciclohexilamino)ciclopentanocarboxamidas como moduladores de receptores de quimiocinas.
EP1600447A1 (en) * 2004-05-28 2005-11-30 Neuropharma S.A.U. Butyrylcholinesterase selective inhibitors
JP4760139B2 (ja) * 2004-05-28 2011-08-31 田辺三菱製薬株式会社 ピロリジン誘導体およびその製法
TW200602314A (en) 2004-05-28 2006-01-16 Tanabe Seiyaku Co A novel pyrrolidine compound and a process for preparing the same
SG136139A1 (en) * 2004-06-14 2007-10-29 Teijin Pharma Ltd Method for producing acetamidopyrrolidine derivative and intermediate compound thereof
SE0401656D0 (sv) * 2004-06-24 2004-06-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0401657D0 (sv) * 2004-06-24 2004-06-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
UY29219A1 (es) * 2004-11-22 2006-04-28 Incyte Corp Sales de la n-(2- (((3r)-1-(trans-4-hidroxi-4-(6-metoxipiridin-3-il)-cilohexil) pirrolidin-3-il)amino)-2-oxoetil)-3- (trifluorometil) benzamida
TW200633998A (en) * 2004-12-08 2006-10-01 Nissan Chemical Ind Ltd Substituted heterocyclic compounds and thrombopoietin receptor activators
TW200738634A (en) 2005-08-02 2007-10-16 Astrazeneca Ab New salt
EP1915988A4 (en) 2005-08-18 2012-07-25 Teijin Pharma Ltd COMPRESSOR COMPRISING MULTIPLE SEGMENTS CONTAINING MEDICAMENTS
CN101291656B (zh) 2005-08-18 2012-11-07 帝人制药株式会社 具有准确的用量分割功能的制剂
TW200800895A (en) * 2005-11-02 2008-01-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
FR2892722B1 (fr) * 2005-11-02 2008-08-15 Clinigenetics Sa Composes de type methanone et leur utilisation dans des compositions pharmaceutiques notamment pour le traitement des maladies cardiovasculaires
PE20070698A1 (es) 2005-11-14 2007-08-17 Teijin Pharma Ltd Comprimido de disgregacion rapida intraoral que contiene hidrocloruro de ambroxol
JP4943826B2 (ja) * 2005-11-25 2012-05-30 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
EP1994002A1 (en) * 2006-03-07 2008-11-26 AstraZeneca AB Piperidine derivatives, their process for preparation, their use as therapeutic agents and pharmaceutical compositions containing them
US20090197914A1 (en) * 2006-03-07 2009-08-06 Peter Cage Piperidine Derivatives, Their Process for Preparation, Their Use as Therapeutic Agents and Pharmaceutical Compositions Containing Them
CN101432261A (zh) * 2006-05-19 2009-05-13 惠氏公司 作为组织胺-3拮抗剂的n-苯甲酰基-吡咯烷-3-基胺和n-苄基-吡咯烷-3-基胺
HUP0600809A3 (en) * 2006-10-27 2008-09-29 Richter Gedeon Nyrt New phenylsulfamoyl-benzamide derivatives as bradykinin antagonists, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
MX2010001692A (es) 2007-08-15 2010-04-22 Cytokinetics Inc Ciertas entidades quimicas, composiciones y metodos.
KR101151415B1 (ko) 2009-07-10 2012-06-01 양지화학 주식회사 Ｃｃｒ２ 길항제로서의 피페라지닐에틸 3-아미노피롤리딘 유도체
US20120123128A1 (en) * 2009-07-21 2012-05-17 Sumitomo Chemical Company, Limited Process for production of optically active nipecotamide
EP2832373B1 (en) * 2013-08-02 2017-04-12 Experimentelle Pharmakologie & Onkologie Berlin Buch Liposome for blocking site-specifically chemokine-related inflammatory processes in vascular diseases and metastasis
BR112018008630A2 (pt) * 2015-11-06 2018-10-30 Neurocrine Biosciences Inc derivados de n-[2-(1-benzilpiperidin-4-il)etil]-4-(pirazin-2-il)-piperazina-1-carboxamida, seus usos, composição farmacêutica

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1297633C (en) 1985-09-27 1992-03-17 Shosuke Okamoto Phenylalanine derivative and proteinase inhibitor
DE59010189D1 (de) 1989-09-12 1996-04-18 Hoechst Ag Aminosäurederivate mit reninhemmenden Eigenschaften, Verfahren zu deren Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung
WO1997024325A1 (en) 1995-12-28 1997-07-10 Takeda Chemical Industries, Ltd. DIPHENYLMETHANE DERIVATIVES AS MIP-1α/RANTES RECEPTOR ANTAGONISTS
JPH09249570A (ja) 1996-03-19 1997-09-22 Takeda Chem Ind Ltd ベンゾジアゼピン化合物含有ケモカイン受容体拮抗剤
JPH09249566A (ja) * 1996-03-19 1997-09-22 Takeda Chem Ind Ltd ピペリジン化合物含有ケモカイン受容体拮抗剤
JPH09255572A (ja) 1996-03-26 1997-09-30 Takeda Chem Ind Ltd ケモカイン受容体拮抗剤
WO1997044329A1 (en) 1996-05-20 1997-11-27 Teijin Limited Diarylalkyl cyclic diamine derivatives as chemokine receptor antagonists
CA2259927A1 (en) 1996-07-12 1998-01-22 Leukosite, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
CA2261633A1 (en) 1996-07-29 1998-02-05 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Chemokine receptor antagonists
WO1998006703A1 (en) 1996-08-14 1998-02-19 Warner-Lambert Company 2-phenyl benzimidazole derivatives as mcp-1 antagonists
WO1998025604A1 (en) 1996-12-13 1998-06-18 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as modulators of chemokine receptor activity
WO1998025605A1 (en) 1996-12-13 1998-06-18 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as modulators of chemokine receptor activity
AU5522498A (en) 1996-12-13 1998-07-03 Merck & Co., Inc. Substituted aryl piperazines as modulators of chemokine receptor activity
AU5812498A (en) 1996-12-20 1998-07-17 Merck & Co., Inc. Substituted aminoquinolines as modulators of chemokine receptor activity
AR011057A1 (es) 1997-01-08 2000-08-02 Smithkline Beecham Corp Uso de bis-acridinas sustituidas y compuestos afines para la preparacion de medicamentos y dichos compuestos
WO1998031364A1 (en) 1997-01-21 1998-07-23 Merck & Co., Inc. 3,3-disubstituted piperidines as modulators of chemokine receptor activity
CN1248968A (zh) 1997-02-26 2000-03-29 辉瑞大药厂 杂芳基－己酸酰胺衍生物、其制备方法及其作为MIP－1α与其CCRI受体结合的选择性抑制剂的用途
US6369077B1 (en) * 1997-05-08 2002-04-09 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitors

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7390830B1 (en) 1999-05-18 2008-06-24 Teijin Limited Remedies or prophylactics for diseases in association with chemokines
US7576117B1 (en) 1999-08-04 2009-08-18 Teijin Limited Cyclic amine CCR3 antagonist
CN100398535C (zh) * 2001-11-15 2008-07-02 阿斯特拉泽尼卡公司 哌啶衍生物及其作为趋化因子受体(尤其是ccr5)活性调节剂的用途
US7517875B2 (en) 2002-04-16 2009-04-14 Teijin Limited Piperidine derivatives having CCR3 antagonism
CN100360521C (zh) * 2002-04-25 2008-01-09 帝人株式会社 具有ccr3拮抗作用的4,4-二取代的哌啶衍生物

Also Published As

Publication number Publication date
BR9814645A (pt) 2001-07-31
KR100622613B1 (ko) 2006-09-11
IL135488A0 (en) 2001-05-20
BG64848B1 (bg) 2006-06-30
PL342207A1 (en) 2001-05-21
NO20002486D0 (no) 2000-05-12
NO20002486L (no) 2000-07-18
KR20010032253A (ko) 2001-04-16
CA2309328C (en) 2008-10-14
HUP0004200A3 (en) 2001-04-28
HRP20000214A2 (en) 2001-12-31
EP1030840A1 (en) 2000-08-30
EP1535909A3 (en) 2005-07-13
NO317920B1 (no) 2005-01-03
SK285729B6 (sk) 2007-07-06
CN100418951C (zh) 2008-09-17
EP1535909A2 (en) 2005-06-01
AU744685B2 (en) 2002-02-28
US6451842B1 (en) 2002-09-17
NZ503782A (en) 2002-03-28
HK1062827A1 (en) 2004-11-26
EP1553085A1 (en) 2005-07-13
CN1660815A (zh) 2005-08-31
PL192083B1 (pl) 2006-08-31
BG104441A (en) 2001-01-31
CA2309328A1 (en) 1999-05-27
WO1999025686A1 (en) 1999-05-27
JP2001523661A (ja) 2001-11-27
TR200001399T2 (tr) 2000-11-21
SK5532000A3 (en) 2001-02-12
JP3786578B2 (ja) 2006-06-14
IL135488A (en) 2006-08-20
EE200000294A (et) 2001-08-15
WO1999025686B1 (en) 1999-07-08
HUP0004200A2 (en) 2001-03-28
AU1374199A (en) 1999-06-07
CN1496981A (zh) 2004-05-19
ID24475A (id) 2000-07-20
KR20010032213A (ko) 2001-04-16
IS5433A (is) 2000-04-07
UA67757C2 (uk) 2004-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1279668A (zh) 环胺衍生物及其作为药物的用途
CN1240699C (zh) 与趋化因子有关的疾病的治疗或预防药物
CN1144791C (zh) 三唑化合物及其作为多巴胺d3配体的应用
CN1067071C (zh) 咔啉衍生物
CN1267430C (zh) 与多巴胺d3受体具有亲和力的三唑化合物
CN1183119C (zh) 作为金属蛋白酶抑制剂(mmp)的芳基哌嗪和它们的用途
CN1185229C (zh) 用作糖原合酶激酶－3β抑制剂的3－吲哚基－4－苯基－1H－吡咯－2,5－二酮衍生物
CN1203069C (zh) 经取代的哌啶,含有这些化合物的药物组合物,及其制备方法
CN1662236A (zh) 组蛋白脱乙酰基转移酶抑制剂
CN1642915A (zh) 用作组蛋白脱乙酰基酶抑制剂的苯甲酰胺衍生物
CN1898239A (zh) 新的二氮杂螺烷及其在治疗ccr8介导的疾病中的用途
CN1681804A (zh) 乙内酰脲衍生物以及用作tace抑制剂的用途
CN1930144A (zh) 可用作细胞因子产生抑制剂用于治疗慢性炎性疾病的3,4’－杂环基－1,2,3－三唑－1－基－n－芳基苯甲酰胺
CN1350534A (zh) 作为整联蛋白拮抗剂的取代双环杂芳基化合物
CN1246856A (zh) 芳基和杂芳基取代的稠合吡咯抗炎药
CN101031559A (zh) 氨基环脲衍生物和其制法及作为激酶抑制剂的医药用途
CN1976904A (zh) 哒嗪－3(2h)－酮衍生物及其作为pde4抑止剂的应用
CN1950085A (zh) 作为趋化因子受体调节剂的3－(4－杂芳基环己基氨基)环戊烷羧酰胺
CN1909902A (zh) 用于治疗糖尿病的作为ppar调节剂的三唑、噁二唑和噻二唑衍生物
CN1633433A (zh) N－芳酰基环胺
CN87100707A (zh) 含氮稠合杂环化合物，其制备方法及含有它们的药物配方
CN1867553A (zh) 作为cdk 和/或vegf 抑制剂的氨基亚砜取代的嘧啶化合物、其制备方法以及作为药物的用途
CN1471511A (zh) 用作半光氨酸蛋白酶可逆抑制剂的螺杂环腈
CN1930126A (zh) 吡啶酮衍生物
CN1118595A (zh) 氨茴酸衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: BMSPRL CO.,LTD.

Free format text: FORMER OWNER: DUPONT PHARMACEUTICAL RESEARCH LABS

Effective date: 20030709

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20030709

Address after: Osaka

Applicant after: teijin limited

Co-applicant after: BMSPRL company

Address before: Osaka

Applicant before: teijin limited

Co-applicant before: DuPont Pharmaceutical Research Laboratory

C04 Withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WW01 Invention patent application withdrawn after publication